(57)【要約】【課題】アリール及びヘテロアリールで置換されたベンゼン誘導体、それらを含む医薬組成物、そして、自食現象（ないしオートファジー）を調節するか、又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を阻止する、逆行させる、遅くする又は阻害する方法及び自食現象又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路と関連した病気を処置する方法を含む、それらを使用する方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。【選択図】図４
2015524483.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
2015524483.tif 000059
［上記式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ又は−ＮＲｘＲｙであり；
ここで、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立してＨ又は任意に置換されるＣ１−４アルキルであるか、又はＲｘ及びＲｙは、それらが結合した窒素と一緒になって任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、不在であるか、又はＣ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、
ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々独立してＣＲ１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、不在であるか、又はＣ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ５は、独立してＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、置換Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｍＲｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒｍ及びＲｎは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
2015524483.tif 000060
［上記式（ＩＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、ここで、各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、不在であるか又はＣ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、；
ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々独立してＣＲ１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、不在であるか又はＣ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ５は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｍＲｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒｍ及びＲｎは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして
各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル又はシクロアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｂＲｃ、一環式ヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換され；
該一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり；
各アルキルは、未置換であるか、又はヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換され；又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
該一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換され；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
2015524483.tif 000061
［上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ２は、Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｘは、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＯ−であり；
Ｇ２、Ｇ４及びＧ６は、各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、−ＮＲｂＲｃで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであるか；又はＲｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、未置換の又はＣ１−４アルキルで置換された一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；そして、
ｎは、０又は１である］。
【請求項４】
Ｘが−ＳＯ２−であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ４及びＧ６が各々ＣＨであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
以下の群の化合物及びその医薬的に許容可能な塩から選択される化合物：
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４´−クロロ−３´−（トリフルオロメチル）−［１，１´−ビフェニル］−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，４、５−テトラジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（アジリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（モルフォリノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール；
５−（アミノメチル）−Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−ブロモ−Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；及び
Ｎ−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。
【請求項８】
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つ、及び（ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
自食現象（ないしオートファジー）又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路と関連した病気又は病気状態を処置するための、
有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つをそのような処置の必要がある被験者に対して投与することを含む方法。
【請求項１０】
病気又は病気状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆、レビー小体型痴呆、ＰＤ痴呆、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染、クローン病、心臓病及び加齢であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互引用］
本出願は、２０１２年８月９日に出願された米国仮特許出願６１／６８１，５８５号の優先権を主張し、その全体が本願に組み込まれる。
【０００２】
本願は、アリール及びヘテロアリールで置換されたベンゼン化合物、それらを含む医薬組成物、そして、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を調節する方法、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を阻止する、逆行させる、遅くする又は阻害することによって自食現象（ないしオートファジー）を活性化する、増加させる又は刺激する方法、及びＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路の制御異常と関連する病気を処置する方法を含む、それらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
自食現象、細胞の構成要素のクリアランスに関する主要メカニズムは、発生、細胞の分化、恒常性維持及び細胞の生存において重要な役割を果たす。自食現象の制御異常は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病を含むいくつかの異なる神経変性疾患と関連付けられている。自食現象を活性化する治療剤は、これらの神経変性疾患の処置に有益であり得る（Martinez-Vicente et al. Nat. Neurosci. 2010, 13(5), 567-576）。
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ（ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ラパマイシン哺乳類ターゲット）経路は、細胞生存遺伝子の発現及び細胞エネルギー機構（energetics）を制御する。この経路は、自食現象のキーネガティブ制御因子でもある（Codogno and Meijer, Cell Death Differ. 2005, 12(S2), 1509-1518, Bhaskar, et al. Molecular Neurodegeneration 2009, 4, 14; Cherra and Chu, Future Neurol. 2008, 3(3), 309-323）。従って、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害は、自食現象をアップレギュレートする、細胞生存を促進する及び神経変性疾患を処置する理想的な仕方であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Martinez-Vicente et al. Nat. Neurosci. 2010, 13(5), 567-576
【非特許文献２】Codogno and Meijer, Cell Death Differ. 2005, 12(S2), 1509-1518
【非特許文献３】Bhaskar, et al. Molecular Neurodegeneration 2009, 4, 14
【非特許文献４】Cherra and Chu, Future Neurol. 2008, 3(3), 309-323
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
自食現象に望ましい医薬的特徴をもたらす化合物に対するニーズがある。あるアリール及びヘテロアリールで置換されたベンゼン化合物がＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を阻害することが発見されている。これらの化合物は、ＡＫＴ及びｍＴＯＲのリン酸化を阻害する。結果的に、これらの化合物は、自食現象のマーカーも増加させ、そして有毒なタンパク質集合体の細胞クリアランスも増加させる。従って、これらの化合物は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲシグナリング経路と関連した神経変性疾患及び他の疾患の処置における有用性を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの視点において、本願は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：
2015524483.tif 000003
［上記式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ又は−ＮＲｘＲｙであり；
ここで、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立してＨ又は任意に置換されるＣ１−４アルキルであるか、又はＲｘ及びＲｙは、それらが結合した窒素と一緒になって任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、不在であるか、又はＣ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、
ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々独立してＣＲ１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、不在であるか、又はＣ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ５は、独立してＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、置換Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｍＲｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒｍ及びＲｎは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
【０００７】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載された又は例示されたものから選択される化合物である。
【０００８】
更なる視点において、本願は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。実施形態に係る医薬組成物は医薬的に許容可能な賦形剤を更に含むことができる。本願は、薬剤として使用する式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩も提供する。
【０００９】
他の視点において、本願は、自食現象又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路と関連した病気又は病的状態（medical condition）を処置するための、有効量の、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つをそのような処置の必要がある被験者に対して投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、病気又は病的状態は、神経変性疾患又は神経変性症状態である。本願は、そのような病気及び病的状態の処置のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用、及びそのような病気及び病的状態の処置のためのそのような化合物の使用を提供する。
【００１０】
更なる他の視点において、本願は、自食現象のプロセスに干渉して、細胞における自食現象を調節、活性化、増加もしくは刺激するか、又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を阻止する、逆行（reversing）させる、遅くするもしくは阻害する方法を提供する。該方法は、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩の少なくとも１つ及び／又は実施形態の医薬組成物の少なくとも１つと接触させることを含み、接触は、インビトロ、エクスビボ又はインビボである。
【００１１】
本発明の更なる実施形態、特徴及び利点は、以下の詳細な記載から及び本発明の実施例を介して明確になるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴｏｒ経路の阻害における異なる化合物の効果の比較を示すグラフであり、棒グラフは、ｐＡＫＴ特異的ＥＬＩＳＡアッセイで決定される、Ｂ１０３細胞でのｐＡＫＴの相対濃度（ＲＦＵ）を表す（平均±ＳＥＭ）。ＬＹ２９４００２とラパマイシンは、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を調整することが知られている基準化合物である。
【００１３】
【図２】図２は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴｏｒ経路の阻害における異なる化合物の効果の比較を示すグラフであり、棒グラフは、ｐＭＴＯＲ特異的ＥＬＩＳＡアッセイで決定される、Ｂ１０３細胞でのｐＭＴＯＲの相対濃度（ＲＦＵ）を表す（平均±ＳＥＭ）。
【００１４】
【図３】図３は、細胞ごとの自食胞（オートファゴソーム）の数を示し、自食作用マーカーであり、棒グラフは、細胞ごとのＬＣ３−ＧＦＰ陽性斑の総数を表す（平均±ＳＥＭ）。
【００１５】
【図４】図４は、オリゴマーのアミロイドベータのクリアランスにおける化合物の比較を示すグラフであり、棒グラフは、アミロイドベータ（Ａβ）の濃度を表す（平均±ＳＥＭ）。
【００１６】
用語
以下の用語は、別に示されない限り以下の意味を有する。定義されない用語は、それらの分野で認識される意味を有する。
【００１７】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子及び好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、Ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、Ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、Ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）及びＮ−ヘキシル（ＣＨ３（ＣＨ２）５−）などの直線状及び分枝状のヒドロカルビル基を含む。
【００１８】
「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の何れかである、好ましくは１〜６個、及びより好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価の脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、Ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）及び同様のものを含む。
【００１９】
「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個以上の水素原子がハロ基で置換された上述のようなアルキル基を意味する。そのような基の例は、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル及び同様のものなどのフルオロアルキル基を含むがそれらに限定されない。
【００２０】
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所の及び好ましくは１〜２箇所の２重結合不飽和を有する直鎖状又は分枝状のヒドロカルビル基を意味する。この用語は、例として、ビビニル、アリル及びブタ３エン１イルを含む。この用語には、シス及びトランス異性体又はこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００２１】
「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子及び好ましくは２〜３個炭素原子を有し、かつ、少なくとも１箇所の及び好ましくは１〜２箇所の３重結合不飽和を有する直鎖状又は分枝状の一価のヒドロカルビル基を意味する。そのようなアルキニル基の例は、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。
【００２２】
「アルコキシ」とは、基：−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは本願に定義されるとおりである。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及び同様のものを含む。用語「アルコキシ」は、基：アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−及びアルキニル−Ｏ−も意味し、ここで、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアルキニルは本願に定義されるとおりである。
【００２３】
「アルコキシアミノ」は、基：−ＮＨ−アルコキシを意味し、ここでアルコキシは本願に定義されるとおりである。
【００２４】
「ハロアルコキシ」とは、基：アルキル−Ｏ−であって、アルキル基の１個以上の水素原子がハロ基で置換されたものを意味し、例として、トリフルオロメトキシ及び同様のものなどの基を含む。
【００２５】
「アシル」とは、基（groups）：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−及び置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本願に定義されるとおりである。例えば、アシルは、「アセチル」基：ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００２６】
「カルボキシル」、「カルボキシ」又は「カルボキシラート」とは、−ＣＯ２Ｈ又はその塩を意味する。
【００２７】
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」とは、基（複数）：− Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を意味する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本願に定義されるとおりである。
【００２８】
「アミノカルボニル」又は「アミノアシル」とは、基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を意味し、ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択される。そして、Ｒ２１及びＲ２２は、任意的（optionally）に、そこに結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環の基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本願に定義されるとおりである。
【００２９】
「アミノ」とは基：−ＮＨ２を意味する。
【００３０】
「置換アミノ」とは、基：−ＮＲＲを意味し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される。ただし、少なくとも１つのＲは、水素ではない。
【００３１】
「アシルアミノ」とは、基（複数）：−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環及び−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環を意味する。ここで、Ｒ２０は、水素又はアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本願に定義されるとおりである。
【００３２】
「スルホニルアミノ」とは、基：−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２を意味する。ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択される。そして、Ｒ２１及びＲ２２は、任意的に、そこに結合した原子（atoms）と一緒になってヘテロ環式の又は置換ヘテロ環式の基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本願に定義されるとおりである。
【００３３】
「アシルオキシ」とは、基：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、本願に定義されるとおりである。
【００３４】
「アリール」ないしは「Ａｒ」とは、単一の環（フェニル基の状態で存在するものなど）を有する６〜１８個の炭素原子の一価の芳香族のカルボ環式の基又は複数の縮合環を有する環式システム（そのような芳香族の環式システムの例は、ナフチル、アントリル及びインダニルを含む）を意味する。ここで、縮合環は、芳香族のものであってもなくても良いが、ただし、結合点は、芳香族の環の原子を介する。この用語は、例として、フェニル及びナフチルを含む。アリール置換基に関する定義が別段に無ければ、そのようなアリール基は、任意的に、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール及びトリハロメチルから選択される、１〜５個の置換基又は１〜３個の置換基で置換され得る。
【００３５】
「アリールオキシ」とは、基：−Ｏ−アリールを意味する。ここで、アリールは、本願に定義されるとおりであり、例として、フェノキシ、ナフトキシ及び同様のものを含み、同様に本願に定義される任意に置換されるアリール基を含む。
【００３６】
「シクロアルキル」とは、単一の環、又は、融合環式、架橋環式及びスピロ環式システムを含む複数の環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。適切なシクロアルキル基の例は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル及び同様のものを含む。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル及び同様のものなどの単一の環状構造、又はアダマンタニル及び同様のものなどの複数の環状構造を含む。
【００３７】
「シクロアルケニル」とは、単一の又は複数の環を有し、かつ、少なくとも１つの２重結合及び好ましくは１〜２個の２重結合を有する、３〜１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基を意味する。
【００３８】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、環の中に１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子とを有する１〜１５個の炭素原子の芳香族の基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（ピリジニル、イミダゾリル又はフリルなど）又は環式システムにおける複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリル又はベンゾチエニルなどの基として）を有することができる。ここで、環式システムの中の少なくとも１つの環は芳香族のものであるが、ただし、結合点は、芳香族の環の原子を介する。ある実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び／又は硫黄環原子（単数又は複数）は、任意的に酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル又はスルホニルモイエティをもたらす。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル及びフラニルを含む。ヘテロアリール置換基に関する定義が別段に無ければ、そのようなヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、スルホニルアミノ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール及びトリハロメチルら選択される１〜５個の置換基又は１〜３個の置換基で任意に置換され得る。
【００４０】
ヘテロアリールの例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、ピペリジン、ピペラジン、フタルイミド、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン及び同様のものを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロ環式化合物」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、単一の環、又は融合環式、架橋環式又はスピロ環式システムを含む複数の縮合環を有する飽和状の基又は部分的に不飽和の基を意味し、３〜２０個の環原子を有するとともに、１〜１０個のヘテロ原子を含む。これらの環原子は、炭素、窒素、硫黄又は酸素からなる群から選択される。融合環式システムにおいて、１以上の環は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり得るが、結合点は非芳香族の環を介する。ある実施形態において、ヘテロ環式の基の窒素及び／又は硫黄原子（単数又は複数）は、任意的に酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−モイエティをもたらす。
【００４２】
ヘテロ環式化合物の例は、アゼチジン、ジヒドロインドール、インダゾール、キノリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル及び同様のものを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
ヘテロアリール又はヘテロシクリル基が「置換」されている場合に、ヘテロアリール又はヘテロ環の置換基に関する定義が別段に無ければ、そのようなヘテロアリール又はヘテロ環の基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、スルホニルアミノ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール及び−ＳＯ２−ヘテロシクリルから選択される、１〜５個又は１〜３個の置換基で置換され得る。
【００４４】
「ヘテロアリールオキシ」とは、基：−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
【００４５】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、基：−Ｏ−ヘテロシクリル意味する。
【００４６】
「アジド」とは、基：−Ｎ３を意味する。
【００４７】
「シアノ」又は「ニトリル」とは、基：−ＣＮを意味する。
【００４８】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。 
【００４９】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とは、基：−ＯＨを意味する。
【００５０】
「ヒドロキシルアミン」とは、基：−ＮＨＯＨを意味する。
【００５１】
「ニトロ」とは、基：−ＮＯ２を意味する。
【００５２】
「オキソ」とは、原子：（＝Ｏ）を意味する。
【００５３】
「ケト」とは、基：（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００５４】
「スルホニル」とは、基：ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロ環及びＳＯ２−置換ヘテロ環を意味する。ここで、各アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本願に定義されるとおりである。スルホニルは、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−及び４−メチルフェニル−ＳＯ２−を含む。
【００５５】
「ポリ（アルキレングリコール）」とは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリブチレングリコールなどの、直鎖状又は分枝状のポリアルキレングリコールポリマーを意味する。ポリアルキレングリコールサブユニットは、単一のポリアルキレングリコールユニットである。例えば、ポリエチレングリコールサブユニットの例は、鎖の終点が水素でキャップされた、エチレングリコール：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−又はプロピレングリコール：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であるだろう。他のポリ（アルキレングリコール）の例は、ＰＥＧ、メトキシポリ（エチレングリコール）（ＭＰＥＧ）などのＰＥＧ誘導体、ポリ（エチレンオキシド）、ＰＰＧ、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ＣＯ−プロピレンオキシド）又はコポリマー及びその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００５６】
「チオール」とは、基：−ＳＨを意味する。
【００５７】
「チオキソ」又は「チオケト」とは、原子：（＝Ｓ）を意味する。
【００５８】
「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」とは、基：−Ｓ−アルキルを意味する。ここで、アルキルは、本願に定義されるとおりである。ある実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−へ酸化され得る。スルホキシドは、１以上の立体異性体として存在し得る。
【００５９】
「チオアリールオキシ」とは、基：アリール−Ｓ−を意味する。ここで、アリール基は、本願に定義されるとおりであり、本願に定義される任意に置換されるアリール基も含む。
【００６０】
「チオヘテロアリールオキシ」とは、基：ヘテロアリール−Ｓ−を意味する。ここで、ヘテロアリール基は、本願に定義されるとおりであり、本願に定義される任意に置換されるアリール基も含む。
【００６１】
「チオヘテロシクロオキシ」とは、基：ヘテロシクリル−Ｓ−を意味する。ここで、ヘテロシクリル基は、本願に定義されるとおりであり、本願に定義される任意に置換されるヘテロシクリル基も含む。
【００６２】
上記の開示に加えて、用語「置換」は、特定の基又はラジカルを改変することに使用される場合に、特定の基又はラジカルの１以上の水素原子が、各々独立して、以下に定義される同一の又は異なる置換基で置換されることも意味し得る。
【００６３】
上記において個々の用語に関して開示された基に加えて、特定の基又はラジカルの飽和炭素原子上の１以上の水素を置換する（単一の炭素上のいずれか２つの水素は、他に特定されない限り、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２又は＝Ｓで置換され得る）置換基は、Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７０、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０が、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される場合に、各Ｒ７０は、独立して水素又はＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立してＲ７０であるか、又はその代わりに２つのＲ８０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３、４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル（１〜４個のＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される同一の又は異なる追加のヘテロ原子を任意的に含むことができ、上記Ｎは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル置換を有し得る）を形成する。そして各Ｍ＋は、正味の（ないしはネットの）単一のポジティブ電荷の対イオンである。各Ｍ＋は、独立して例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン、又は［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであり得る。（下付き文字「０．５」は、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオン（counterions）の１つが、実施形態に係る化合物のイオン化状態であり、かつ他方がクロリドなどの典型的な対イオンであり得ること、上記のイオン化化合物の２つがそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとしての役割を果たすことができること、又は、実施形態に係る化合物の二重イオン化物がそのような二価のアルカリ土類イオンとしての役割を果たすことができること、を意味する。）特異的な実施例として、ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル及びＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【００６４】
上記に加えて、「置換された」アルケン、アルキン、アリール及びヘテロアリール基における不飽和炭素原子上の水素の置換基は、他に特定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７０、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は上記定義のものであるが、ただし、置換アルケン又はアルキンの場合には置換基は−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０又は−Ｓ−Ｍ＋ではない。
【００６５】
上記の置換基に加えて、「置換された」ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基の窒素原子上の水素の置換基は、他に特定されない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記定義のものである。
【００６６】
上記に加えて、ある実施形態において、置換された基は、１、２、３又は４個の置換基、１、２又は３個の置換基、１又は２個の置換基又は１個の置換基を有する。
【００６７】
上記定義の全ての置換基において、それ自身への更なる置換基で置換基を定義すること（例えば、それ自身が置換アリール基で置換される置換基としての置換アリール基を有する置換アリールであり、更に置換アリール基などによって更に置換される）によって到達するポリマーは、本願に包含することを意図しないと理解される。そのような場合に、そのような置換基の最大数は３である。例えば、本願において特に考慮される置換アリール基の一連の置換基は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【００６８】
他に示されない限り、本願において明確に定義される置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点へ向かって隣接する官能基を命名することによって達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、基：（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００６９】
本願に開示された１つ以上の置換基を含むいずれかの基に関して、もちろん、そのような基が、立体的に非実用的な及び／又は合成的に実現不可能ないずれかの置換基又は置換パターンを含まないことが理解される。更に、本発明の化合物は、それらの化合物の置換基から生じる全ての立体化学的異性体を含む。
【００７０】
用語「医薬的に許容可能な塩」とは、哺乳類などの患者への投与が許容可能な塩（所与の投与量レジームについて、許容な哺乳類安全性を有する対イオン（counterions）の塩）を意味する。そのような塩は、医薬的に許容可能な無機塩基又は有機塩基、及び医薬的に許容可能な無機酸又は有機酸に由来し得る。「医薬的に許容可能な塩」とは、化合物の医薬的に許容可能な塩を意味し、塩は、本発明の技術分野において良く知られた多種多様な有機の及び無機の対イオンに由来し、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム及び同様のものを含む。そして分子が塩基性官能基を含む場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ぎ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩及び同様のものなどの有機酸又は無機酸の塩を含む。
【００７１】
用語「その塩」とは、酸の陽子を金属カチオン又は有機カチオン及び同様のものなどのカチオンによって置き換える時に形成される化合物を意味する。患者への投与を意図しない中間の化合物の塩には必要無いことであるが、適用可能である場合には、塩は医薬的に許容可能な塩である。例として、本発明の化合物の塩は、化合物を無機酸又は有機酸によってプロトン化して、カチオンを形成した、塩のアニオン性構成要素としての無機酸又は有機酸の共役塩基を有するものを含む。
【００７２】
「溶媒和物」とは、溶媒分子と、溶質の分子又はイオンの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物又は両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例は、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及び水であり得るが、それらに限定されない。溶媒が水である場合には、形成される溶媒和物は水和物である。
【００７３】
「立体異性体（単数又は複数）」とは、同一の原子的結合性（atomic connectivity）を有するが、異なる原子の空間配置を有する化合物を意味する。立体異性体は、シス−トランス異性体、Ｅ及びＺ異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００７４】
「互変異性体（tautomer）」とは、エノール−ケト及びイミン−エナミン互変異性体、又は、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールなどの環原子配置：−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−を含むヘテロアリール基の互変異性体形態などの、原子の電子結合及び／又は陽子の位置のみが異なる分子の互変性形状を意味する。本発明の分野における通常の知識を有する者は、他の互変異性体の環原子配置もあり得ることを認識するだろう。
【００７５】
本願の所与の式は、化合物の非標識形態及び放射線同位体標識形態を示すことも意図される。放射線同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子の質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本願の所与の式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。そのような放射線同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬剤又は基質の組織分布アッセイを含む検出又は画像処理技術 ［ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一フォトン放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など］、又は、患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいものであり得る。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ研究は、例えば、Ｄ．Ｊ．氏による著書“Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development,” NeuroRx 2005, 2(2), 226-236及び本願において引用した文献に記載されるように実行され得る。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などの、より重い同位体を用いた置換は、より大きな代謝の安定性によって生じる治療上の利点、例えば、増加したインビボの半減期又は減少した必要投与量をもたらし得る。本発明の放射線同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、スキーム又は実施例に記載される手法を実行することによって、そして、以下に記載の調製物において容易に利用可能な放射線同位体標識試薬と非放射線同位体標識試薬とを置き換えることによって一般的に調製することができる。
【００７６】
用語「又はその塩又はその溶媒和物又はその立体異性体」とは、本発明の化合物の立体異性体の医薬的に許容可能な塩の溶媒和物などの塩、溶媒和物及び立体異性体の全ての置換物を含むこともわかるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本願は、アリール及びヘテロアリールで置換されるベンゼン化合物、それらを含む医薬組成物、及びＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を阻止する、逆行させる、遅くする又は阻害することによって自食現象（ないしオートファジー）を調節する、活性化する、増加させる又は刺激する方法、及び自食現象の制御と関連する病気を処置する方法を含む、それらを使用する方法に関連する。
【００７８】
本発明が、更に記載される前に、本発明が、記載される特定の実施形態に限定されず、もちろん変化し得ることが理解される。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本願において使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のものであり、限定を意図するものではないことも理解される。
【００７９】
本願において使用される場合、及び、特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に規定しない限り、複数のものを含むことに注意しなければならない。請求の範囲はいずれかの任意的な要素を除外するように記載され得ることが、更に特記される。かくて、この特記は、それ自体、請求の範囲に記載の要素の記載に関する排他的な用語「単独で」、「のみ」及び同様のもの、又は「ネガティブな」限定を使用するための前提的基礎としての役割を果たすことが意図される。
【００８０】
本願において使用される用語「〜を含む（including, containing及びcomprising）」は、それらの開放的表現で使用され、限定的な意味合いではない。
【００８１】
本願の所与の定量的な表現のいくつかは、より簡潔な記載を提供するために、用語「約」で修飾していない。用語「約」が明確に使用されるか否かにかかわらず、本願の所与の各量が実際の所与の値の言及を意味することが理解され、そして、本発明の分野における通常の知識を有する者によって合理的な程度に推論されるだろうそのような所与の値への近似（値の言及）を意味し、そのような所与の値に関する実験上の及び／又は測定上の条件に起因する均等物及び近似値を含む。産出量がパーセンテージとして与えられる場合に、そのような産出量は、特定の化学量論的な条件の下で取得され得た同一物の最大量の物質の量を意味する。パーセンテージとして与えられる濃度は、異なる態様で示されない限り、質量（mass）の比を意味する。
【００８２】
他に特記されない限り、本願において使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明の分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと、同一の意味を有する。本願に記載のものに類似又は均等のいずれかの方法及び材料も本発明の実施又は試験において使用され得るが、好ましい方法及び材料は本願に記載される。本願で引用した全ての刊行物は、刊行物が引用された文脈の方法及び／又は材料を開示及び記載する上で、引用によって本願に組み込まれる。
【００８３】
他に記載される場合を除いて、本発明の実施形態に係る方法及び技術は、一般的には本発明の技術分野において良く知られた従来の方法に従って、そして、本願明細書の全体に渡って引用及び議論される種々の一般的な及びより特別な引用文献に記載されるように、実行される。例えば、Loudon, Organic Chemistry, 4th edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, Wiley-Interscience, 2001を参照。
【００８４】
本発明の化合物を命名する際に本願において使用した命名法は、本願の実施例に記載される。この命名法は、一般的には商業的に利用可能なAutoNom software (MDL, San Leandro, Calif.)の使用に由来している。
【００８５】
明瞭化のために別々の実施形態の文脈に記載された本発明のある特徴も、単一の実施形態における組み合わせにおいて提供され得るものと評価される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載した本発明の種々の特徴も、別々に提供され得るし、又はいずれかの適切な部分的組合せ（subcombination）において提供され得る。変形ないし可変な態様（variables）で示された化学の基に関連する実施形態の全ての組み合わせが、特に本発明に含まれ、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、特徴付けられ、かつ、生物学的な活性についてテストされ得る化合物）を含む限りにおいて、各組み合わせ及び全ての組み合わせが、まさに個々に及び明確に開示されているかの如く本願に開示される。更に、そのような変形ないし可変な態様で記載される実施形態に列挙された化学の基全ての部分的組み合わせも、本発明に具体的に含まれ、そして化学基のそのような部分的組み合わせが、各々ごとに、個々に及び明示的に本願に開示されたているかの如く本願に開示される。
【００８６】
代表的な実施形態（複数）
式（Ｉ）
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又は置換Ｃ１−４アルコキシである。ある例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々に関して、置換Ｃ１−４アルキル基及び置換Ｃ１−４シクロアルコキシ基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。ここで、Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。
【００８７】
ある例において、Ｒ１は水素である。ある例において、Ｒ１は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ１はハロゲンである。ある例において、Ｒ１は、クロロである。
【００８８】
ある例において、Ｒ２は水素である。ある例において、Ｒ２は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ２はハロゲンである。ある例において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル又は置換Ｃ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ又は置換Ｃ１−４アルコキシである。ある例において、Ｒ２は、水素もしくはハロゲン、又はＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシであり、各々未置換であるか又は少なくとも１つのハロゲン置換基で置換される。ある例において、Ｒ２は、−ＣＦ３、クロロ又は水素である。ある例において、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。
【００８９】
ある例において、Ｒ３は、水素である。ある例において、Ｒ３は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ３は、ハロゲンである。ある例において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル又は置換Ｃ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ又は置換Ｃ１−４アルコキシである。ある例において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、各々未置換であるか、又はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。ある例において、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン、又はＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシであり、各々未置換であるか、又は少なくとも１つのハロゲン置換基で置換される。ある例において、Ｒ３は、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はフルオロである。
【００９０】
ある例において、Ｒ４は、水素である。ある例において、Ｒ４は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ４は、ハロゲンである。
【００９１】
ある例において、Ｒ１及びＲ４は、水素である。ある例において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ及びヒドロキシルから選択される。ある例において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される。
【００９２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｘは不在である。ある例において、Ｘは、Ｃ１−６アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される。ここでＲａは、水素又はＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｘは、Ｃ１−６アルキレンである。ある例において、Ｘは、Ｃ１−４アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、上述のように任意的に置換される。ある例において、Ｘは、Ｃ１−２アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、上述のように任意的に置換される。ある例において、Ｘは、Ｃ１−４アルキレンである。ある例において、Ｘは、−Ｏ−である。ある例において、Ｘは、−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素又はＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｘは、−ＳＯ２−である。ある例において、Ｘは、−ＣＯ−である。ある例において、Ｘは、不在であるか、又はＣ１−３アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ２−、及び−ＣＯ−から選択される。ある例において、Ｘは、不在であるか、又は−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である。ある例において、Ｘは、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である。
【００９３】
式（Ｉ）において、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々独立してＣＲ１０又はＮである。ある例において、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々ＣＨである。ある例において、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々Ｎである。ある例において、Ｇ４はＮであり；かつＧ５、Ｇ６及びＧ７は、各々ＣＨである。ある例において、Ｇ４及びＧ５は、各々Ｎであり；かつＧ６及びＧ７は各々ＣＨである。ある例において、Ｇ４及びＧ６は、各々Ｎであり；かつＧ５及びＧ７は、各々ＣＨである。ある例において、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６は、各々Ｎであり；かつＧ７はＣＨである。ある例において、いずれかのＧ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７はＣＲ１０であり、ここで各Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシである。
【００９４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｙは不在である。ある例において、Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換される。ある例において、Ｙは、Ｃ１−３アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換される。ある例において、Ｙは、Ｃ１−３アルキレンである。ある例において、Ｙは、−Ｏ−である。ある例において、Ｙは、−ＮＨ−である。ある例において、Ｙは、−ＳＯ２−である。ある例において、Ｙは、−ＣＯ−である。ある例において、Ｙは、−ＣＯ２−である。ある例において、Ｙは、−ＣＯＮＨ−である。ある例において、Ｙは、−ＮＨＣＯ−である。ある例において、Ｙは、−ＮＨＳＯ２−である。ある例において、Ｙは、−ＳＯ２ＮＨ−である。ある例において、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−ＳＯ２ＮＨ−から選択される。ある例において、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、及び−ＣＯ−から選択される。
【００９５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、環Ａは、５員のヘテロアリール環であり、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、１個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、２個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、３個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、４個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、炭素、窒素及び硫黄環メンバーを含む。ある例において、環Ａは、炭素及び窒素環メンバーを含む。ある例において、環Ａは、炭素、窒素及び酸素環メンバーを含む。
【００９６】
ある例において、環Ａは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、環Ａについて記載されるように、各々（Ｒ５）ｎで任意に置換される。ある例において、環Ａは、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、イミダゾリル又はピロリルであり、環Ａについて記載される場合に、各々（Ｒ５）ｎで任意に置換される。ある例において、環Ａは、以下のものから選択される：
2015524483.tif 000004
及び
2015524483.tif 000005
ここで、環Ａについて記載されるように、各々−（Ｒ５）ｎで任意に置換される。ある例において、環Ａは、以下のものから選択される：
2015524483.tif 000006
及び
2015524483.tif 000007
であり、ここでｎは、０である。ある例において、環は、
2015524483.tif 000008
又は
2015524483.tif 000009
であり、環Ａについて記載されるように、各々未置換であるか又は−（Ｒ５）ｎで置換されるある例において、環Ａは、
2015524483.tif 000010
又は
2015524483.tif 000011
であり、ここでｎは０である。
【００９７】
ある例において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルである。ある例において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ又は置換Ｃ１−６アルコキシである。ある例において、Ｒ５は、Ｃ３−８シクロアルキル又は置換Ｃ３−８シクロアルキルである。ある例において、Ｒ５は、Ｃ３−８シクロアルコキシ又は置換Ｃ３−８シクロアルコキシである。ある例において、Ｒ５は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ５は、ハロゲンである。ある例において、Ｒ５は、ブロモである。ある例において、Ｒ５は、−ＮＲｍＲｎであり、ここでＲｍ及びＲｎは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ５は、シアノである。
【００９８】
ある例において、Ｒ５は、置換されたアルキル、アルコキシ、シクロアルキル又はシクロアルコキシであり、Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、ポリ（アルキレングリコール）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して水素、任意的に置換された−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか；又はＲｂ及びＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキルを形成する。ここで、一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又はＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換される。
【００９９】
ある例において、Ｒ５は、ポリ（アルキレングリコール）で置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、ポリ（アルキレングリコール）は、１〜１０個のアルキレングリコールサブユニットを含む。ある例において、ポリ（アルキレングリコール）は、１〜５個のアルキレングリコールサブユニットを含む。ある例において、ポリ（アルキレングリコール）は、１又は２個のアルキレングリコールサブユニットを含む。ある例において、Ｒ５は、−Ｏ（ＣＨ２）２−３−（ＣＨ２）２−３−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＨ２）２−３−（ＣＨ２）２−３−ＯＣ１−４アルキルで置換される。
【０１００】
ある例において、Ｒ５は、ヒドロキシル、−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されるヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素であるか、もしくは、未置換であるか、又はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン又はアゼピン環を形成し、各環は、Ｃ１−４アルキル、アミノ、ヒドロキシル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで任意に置換される。ある例において、Ｒ５は、［未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換された］一環式の炭素連結ヘテロシクロアルキル環で置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ５は、（ジメチルアミノ）メチル、アジリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、モルフォリノメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、アセトアミドメチル、メタンスルホンアミドメチル又は（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチルである。
【０１０１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｎは、０である。ある例において、ｎは、０又は１である。ある例において、ｎは、１である。ある例において、ｎは、２である。ある例において、ｎは、３である。
【０１０２】
式（ＩＩ）
本願は、以下に示される式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
2015524483.tif 000012
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、不在であるか又はＣ１−６アルキレンであり、アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で任意的に置換され；Ｒａは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々独立してＣＲ１０又はＮであり；各Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、不在であるか又はＣ１−６アルキレンであり、アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換され；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ５は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲｍＲｎ又はシアノであり；
Ｒｍ及びＲｎは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；、そして
各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル又はシクロアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシル、ハロゲン、ＮＲｂＲｃ、一環式ヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール ）で置換され；
一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又はＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり；各アルキルは、未置換であるか、又はヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されるか；又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキルを形成し、一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又はＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換され；そして
ｎは、０〜３の数値である。
【０１０３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。ある例において、Ｒ１は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ１は、ハロゲンである。ある例において、Ｒ１は、クロロである。
【０１０４】
ある例において、Ｒ２は、水素である。ある例において、Ｒ２は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ２は、ハロゲンである。ある例において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル又は置換Ｃ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ又は置換Ｃ１−４アルコキシである。ある例において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、各々未置換であるか、又は少なくとも１つのハロゲン置換基で置換される。ある例において、Ｒ２は、−ＣＦ３、クロロ又は水素である。ある例において、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。
【０１０５】
ある例において、Ｒ３は、水素である。ある例において、Ｒ３は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ３は、ハロゲンである。ある例において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル又は置換Ｃ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ又は置換Ｃ１−４アルコキシである。ある例において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、各々未置換であるか、又はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。ある例において、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン、又はＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシであり、各々未置換であるか、又は少なくとも１つのハロゲン置換基で置換される。ある例において、Ｒ３は、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はフルオロである。
【０１０６】
ある例において、Ｒ４は、水素である。ある例において、Ｒ４は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ４は、ハロゲンである。
【０１０７】
ある例において、Ｒ１及びＲ４は、水素である。ある例において、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ及びヒドロキシルから選択される。ある例において、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される。
【０１０８】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、不在である。ある例において、Ｘは、Ｃ１−６アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される。ここでＲａは、水素又はＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｘは、Ｃ１−６アルキレンである。ある例において、Ｘは、Ｃ１−４アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、上述のように任意的に置換される。ある例において、Ｘは、Ｃ１−３アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、上述のように任意的に置換される。ある例において、Ｘは、Ｃ３−６アルキレンである。ある例において、Ｘは、−Ｏ−である。ある例において、Ｘは、−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素又はＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｘは、−ＳＯ２−である。ある例において、Ｘは、−ＣＯ−である。ある例において、Ｘは、不在であるか、又はＣ１−３アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ２−、及び−ＣＯ−から選択される。ある例において、Ｘは、不在であるか、又は−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である。ある例において、Ｘは、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である。
【０１０９】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々ＣＨである。ある例において、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々Ｎである。ある例において、Ｇ４はＮであり；かつＧ５、Ｇ６及びＧ７は、各々ＣＨである。ある例において、Ｇ４及びＧ５は、各々Ｎであり；かつＧ６及びＧ７は各々ＣＨである。ある例において、Ｇ４及びＧ６は、各々Ｎであり；かつＧ５及びＧ７は、各々ＣＨである。ある例において、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６は、各々Ｎであり；かつＧ７はＣＨである。ある例において、いずれかのＧ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７はＣＲ１０であり、ここでＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシである。
【０１１０】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｙは不在である。ある例において、Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換される。ある例において、Ｙは、Ｃ１−３アルキレンであり、ここでアルキレンの１つの炭素ユニットは、上述のように任意的に置換される。ある例において、Ｙは、Ｃ１−３アルキレンである。ある例において、Ｙは、−Ｏ−である。ある例において、Ｙは、−ＮＨ−である。ある例において、Ｙは、−ＳＯ２−である。ある例において、Ｙは、−ＣＯ−である。ある例において、Ｙは、−ＣＯ２−である。ある例において、Ｙは、−ＣＯＮＨ−である。ある例において、Ｙは、−ＮＨＣＯ−である。ある例において、Ｙは、−ＮＨＳＯ２−である。ある例において、Ｙは、−ＳＯ２ＮＨ−である。ある例において、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、及び−ＳＯ２ＮＨ−から選択される。ある例において、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、及び−ＣＯ−から選択される。
【０１１１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、環Ａは、５員のヘテロアリール環であり、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、１個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、２個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、３個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、４個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。ある例において、環Ａは、炭素、窒素及び硫黄環メンバーを含む。ある例において、環Ａは、炭素及び窒素環メンバーを含む。ある例において、環Ａは、炭素、窒素及び酸素環メンバーを含む。
【０１１２】
ある例において、環Ａは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、環Ａについて記載されるように、各々（Ｒ５）ｎで任意に置換される。ある例において、環Ａは、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾイル、テトラゾリル、イミダゾリル又はピロリルであり、環Ａについて記載されるように、各々（Ｒ５）ｎで任意に置換される。ある例において、環Ａは、以下のものから選択される：
2015524483.tif 000013
及び
2015524483.tif 000014
ここで、環Ａについて記載されるように、各々−（Ｒ５）ｎで任意に置換される。ある例において、環Ａは、以下のものから選択される：
2015524483.tif 000015
及び
2015524483.tif 000016
であり、ここでｎは、０である。ある例において、環は、
2015524483.tif 000017
又は
2015524483.tif 000018
であり、環Ａについて記載されるように、各々未置換であるか又は−（Ｒ５）ｎで置換される。ある例において、環Ａは、
2015524483.tif 000019
又は
2015524483.tif 000020
であり、ここでｎは０である。
【０１１３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルである。ある例において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ又は置換Ｃ１−６アルコキシである。ある例において、Ｒ５は、Ｃ３−８シクロアルキル又は置換Ｃ３−８シクロアルキルである。ある例において、Ｒ５は、Ｃ３−８シクロアルコキシ又は置換Ｃ３−８シクロアルコキシである。ある例において、Ｒ５は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ５は、ハロゲンである。ある例において、Ｒ５は、ブロモである。ある例において、Ｒ５は、−ＮＲｍＲｎであり、ここでＲｍ及びＲｎは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ５は、シアノである。
【０１１４】
ある例において、Ｒ５の置換基は、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ５の置換基は、−ＮＲｂＲｃである。ある例において、Ｒ５の置換基は、未置換の又は置換した一環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１１５】
ある例において、Ｒ５は、ポリ（アルキレングリコール）で置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、ポリ（アルキレングリコール）は、１〜１０個のアルキレングリコールサブユニットを含む。ある例において、ポリ（アルキレングリコール）は、１〜５個のアルキレングリコールサブユニットを含む。ある例において、ポリ（アルキレングリコール）は、１又は２個のアルキレングリコールサブユニットを含む。ある例において、Ｒ５は、−Ｏ（ＣＨ２）２−３−（ＣＨ２）２−３−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＨ２）２−３−（ＣＨ２）２−３−ＯＣ１−４アルキルで置換される。
【０１１６】
ある例において、Ｒ５は、ヒドロキシル、−ＮＲｂＲｃ、任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ５は、置換Ｃ１−４アルキルであり、かつＲ５の置換基が、ヒドロキシルである。ある例において、Ｒ５は、置換Ｃ１−４アルキルであり、かつＲ５の置換基が、−ＮＲｂＲｃである。ある例において、Ｒ５は、置換Ｃ１−４アルキルであり、かつＲ５の置換基が未置換の、又は置換した一環式ヘテロシクロアルキルである。ある例において、Ｒ５は、置換Ｃ１−４アルキルであり、かつＲ５の置換基がポリ（アルキレングリコール）である。
【０１１７】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシル、又は−ＮＲｂＲｃで置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素であるか、又は、未置換の、もしくはヒドロキシルないしは−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン又はアゼピン環を形成し、各々、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで任意に置換される。ある例において、Ｒ５は、［未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルもしくは−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換された］一環式の炭素連結ヘテロシクロアルキル環で置換されたＣ１−４アルキルである。ある例において、Ｒ５は、（ジメチルアミノ）メチル、アジリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、モルフォリノメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、アセトアミドメチル、アセトアミドメチル、メタンスルホンアミドメチル又は（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチルである。
【０１１８】
ある例において、ｎは１であり、かつ、Ｒ５が置換Ｃ１−４アルキルであり、かつＲ５の置換基は、ヒドロキシル又は−ＮＲｂＲｃである。ある例において、ｎは１であり、かつ、Ｒ５は、置換Ｃ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ５の置換基は、−ＮＲｂＲｃであり、かつ、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して水素であるか−Ｃ１−４アルキルである。ある例において、Ｒｂ及びＲｃは、各々水素である。ある例において、Ｒｂ及びＲｃは、各々−Ｃ１−４アルキルである。ある例において、ｎは１であり、かつＲ５は、置換Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５の置換基は、−ＮＲｂＲｃであり、かつ、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで一環式ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキルもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換される。ある例において、一環式ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−４アルキル、又は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換される。ある例において、ｎは１であり、かつ、Ｒ５は、（ジメチルアミノ）メチル、アジリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、モルフォリノメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、アセトアミドメチル、メタンスルホンアミドメチル又は（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチルである。
【０１１９】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ｎは、０である。ある例において、ｎは、０又は１である。ある例において、ｎは、１である。ある例において、ｎは、２である。ある例において、ｎは、３である。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）
本願は、以下に示される式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
2015524483.tif 000021
式（ＩＩＩ）において、
Ｒ２は、Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｘは、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＯ−であり；
Ｇ２、Ｇ４及びＧ６は、各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、−ＮＲｂＲｃで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであるか；又はＲｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、未置換であるか又はＣ１−４アルキルで置換され；そして、
ｎは、０又は１である。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。他の実施形態においてＲ２は、−ＣＦ３である。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、−ＳＯ２−である。他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。更なる他の実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−である。更なる他の実施形態において、Ｘは、−ＣＯ−である。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｇ４及びＧ６は、両方ともＣＨである。他の実施形態において、Ｇ４及びＧ６は、両方ともＮである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｇ２はＮである。他の実施形態において、Ｇ２はＣＨである。
【０１２４】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲｂＲｃで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。他の実施形態において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、未置換であるか又はＣ１−４アルキルで置換される。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは、１である。
【０１２６】
目的の特定の化合物は、以下の表に示される。
2015524483.tif 000022
2015524483.tif 000023
2015524483.tif 000024
2015524483.tif 000025
及びその医薬的に許容可能な塩。
【０１２７】
2015524483.tif 000026
及びその医薬的に許容可能な塩。
【０１２８】
ある例において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンであるか；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミンであるか；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンであるか；
Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンであるか；
Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンであるか；又は
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノンであるか；又はそれらの医薬的に許容可能な塩である。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容可能な塩として調製及び／又は製剤化され得る。医薬的に許容可能な塩は、所望の医薬的な活性の遊離塩基を有する化合物の遊離塩基状の無毒な塩である。これらの塩は、無機又は有機酸に由来し得る。医薬的に許容可能な塩の例は以下のものを含むが、それらに限定されない：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸物の塩、臭化物の塩、ヨウ化物の塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二ブチル塩、ヘキシン−１，６−二ブチル塩、安息香酸塩、安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩及びマンデル酸塩。他の適切な医薬的に許容可能な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985において見出される。
【０１３０】
式（Ｉ）−（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物は、塩基性窒素を含み、医薬的に許容可能な塩は、利用可能な本発明の技術分野におけるいずれかの適切な方法によって調製され得る。例えば、無機酸（臭化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、りん酸及び同様のものなど）での遊離塩基の処理、有機酸（酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸など、ピラノシジル酸（グルクロン酸又はガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（マンデル酸、クエン酸又は酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸又はグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又はけい皮酸など）、スルホン酸（ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸など）での遊離塩基の処理、又は、本願において例示された酸の相互親和性混合物（compatible mixture）での遊離塩基の処理、又はこの技術における通常の知識を有する者が均等物又は許容可能な置換物とみなすいずれかの他の酸及びその混合物。
【０１３１】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の医薬的に許容可能なプロドラッグ、及びそのような医薬的に許容可能なプロドラッグを採用する処置方法にも関連する。用語「プロドラッグ」とは、目的の化合物の前駆物質を意味し、被験者へ投与した後に加溶媒分解又は酵素切断などの化学的又は生理学的なプロセスを介してインビボにおいて、又は生理学的な状態の下で（例えば、プロドラッグは、生理学的なｐＨへ移した際に、式（Ｉ）の化合物へ転換される）本発明の化合物を産出する。「医薬的に許容可能なプロドラッグ」とは、無毒な、生物学的に許容可能な及び／又は被験者への投与に生物学的に適するプロドラッグを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する手法の例は、例えば、「Design of Prodrugs」, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
【０１３２】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の医薬的に活性な代謝産物、及び本発明の実施形態におけるそのような代謝産物の使用にも関連する。「医薬的に活性な代謝産物」とは、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその塩の体内での代謝による薬学的に活性な生産物を意味する。プロドラッグ及び化合物の活性代謝産物は、既知の又は本発明の技術分野において利用可能なルーチン的な技術を使用して決定され得る。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 及び Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照。
【０１３３】
医薬組成物
処置ないし治療目的のために、本発明による医薬組成物は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩を含む。医薬組成物は、さらに一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤（excipients）を含んでよい。薬学的に許容可能な賦形剤は、被験者ないし患者に無毒であるか、被験者ないし患者への投与のために生物学的に適切な物質である。そのような賦形剤は、ここに記載の化合物の投与を容易にして、活性成分と混合可能である。薬学的に許容可能な賦形剤の実施例は、安定化剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、充填剤ないし増量剤、乳化剤、または、味覚修飾剤を含む。好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に既知ないしは利用可能となる、配合技術を用いて調製できる。
【０１３４】
滅菌組成物も、そのような組成物を管理する国家および地方の規則に従って、組成物を含む実施態様によって計画される。
【０１３５】
ここに記載の医薬組成物および化合物は、適切な医薬溶剤ないしはキャリア中の溶液、エマルジョン、懸濁液、分散剤、若しくはシクロデキストリンなどの包接錯体として、または、様々な用量（dosage）形態の調製のために当該技術で既知の従来の方法による固体担体ないしキャリアに伴う、ピル、錠剤、トローチ剤、坐薬、小袋、糖衣錠、顆粒、粉体、粉体再構成若しくはカプセルとして、処方ないし調合できる。実施態様の医薬組成物は、経口、非経口、経直腸、経鼻、局所、もしくは眼を介する投与法などの適切な送達投与法によって、または、吸入によって、投与できる。好ましくは、組成物は、静脈内または経口投与のために処方ないし調合される。
【０１３６】
経口投与のために、実施態様の化合物は、錠剤もしくはカプセルなどの固体形状で、または、溶液、エマルジョン、懸濁液として提供できる。経口組成物を調製するために、実施態様の化合物は、例えば、一日に約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇまで、一日に約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇまで、または、一日に約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇまで、の用量を得るよう、処方ないし調合できる。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、平滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などの混合可能で薬学的に許容可能な賦形剤と混合された活性成分を含んでよい。適切な不活性充填剤は、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、スターチ、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マニトール、ソルビトール等を含む。典型的な液体経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを含む。スターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロースおよびアルギン酸は典型的な崩壊剤である。結合剤はスターチやゼラチンを含んでよい。存在する場合、平滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってよい。所望であれば、錠剤は、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンなどの物質でコーティングされてよく、消化管ないし胃腸管での吸収を遅くするか、または、腸溶性コーティングでコーティングできる。
【０１３７】
経口投与のためのカプセルは、硬いゼラチンカプセルや柔らかいゼラチンカプセルを含む。硬いゼラチンカプセルを調製するために、活性成分は、固体、半固体、または液体希釈剤で混合できる。柔らかいゼラチンカプセルは、活性成分を水、ピーナッツオイルやオリーブオイルなどのオイル、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコール４００若しくはプロピレングリコールの混合物と混合することによって調製できる。
【０１３８】
経口投与のための液体は、懸濁液、溶液、エマルジョンもしくはシロップの形態であってよく、または、水もしくは使用前の他の適切なビヒクル（vehicle）での再構成のため、凍結乾燥されるか、ないしは乾燥産物として提供されてもよい。そのような液体組成物は下記を任意に含んでよい：懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）；非水性ビヒクル、例えばオイル（例えば、アーモンドオイルや分画ココナッツオイル）、プロピレングリコール、エチルアルコール若しくは水；防腐剤ないし保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピルやソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；および所望であれば、香味剤、着色剤などの薬学的に許容可能な賦形剤。
【０１３９】
本発明の組成物は、坐薬として直腸投与のために処方ないし調合できる。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または皮下投与法を含む非経口使用のために、実施態様の薬剤は、無菌水性溶液や懸濁液で提供されてよく、最適なｐＨで等張性に緩衝化されてよく、または、非経口の許容可能なオイルで提供できる。適切な水性ビヒクルはリンガー溶液または等張食塩水を含む。そのような形態は、アンプル若しくは使い捨て注射装置などのユニットドース形態（unit-dose form）で、ないしは、適切な用量が引き抜かれてよいバイアルなどのマルチドース形態（multi-dose form）で、または、注射可能な薬剤を調製するために使用できる固形形体で、あるいは、濃縮前（pre-concentrate）状態で、存在してよい。例示的な注入量は、数分から数日の期間にわたって、薬学的な担体が添加されて薬剤（agent）の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲である。
【０１４０】
経鼻、吸入または経口投与のために、本発明の医薬組成物は、例えば、適切な担体も含有するスプレイ製剤を用いて投与できる。
【０１４１】
局所適用のために、本実施態様の化合物は、クリームないし軟膏、もしくは、局所投与のために適する同様のビヒクルとして、好適に製剤化される。適所投与のために、発明の化合物は、ビヒクルに対する薬剤（drug）が約０．１％乃至約１０％の濃度で、薬学的な担体と混合できる。本実施態様の薬剤の投与の別の形態は、経皮的送達をもたらすように、パッチ製剤を利用できる。
【０１４２】
ここに使われるように用語「処置すること」または「処置」は、「予防的な」処置と「治療可能な」処置の両者を包含する。「予防的な」治療が、疾病の進行の延期、疾病の徴候、もしくは病的状態、出現し得る徴候の抑制；疾病、疾患もしくは徴候の悪化または進行を遅らせること；または、疾病もしくは徴候の進行もしくは再発のリスクの減少を示すことを意味する。「治療可能な」処置は、既存の疾病、徴候、もしくは症状の悪化の深刻さを減じること、または既存の疾病、徴候、もしくは症状の悪化を抑制することを含む。従って、処置は、既存の疾病徴候の悪化の改善もしくは予防、発症からの追加の兆候の予防、徴候の根本的な全身的原因の改善もしくは予防、疾患もしくは疾病の抑制、例えば、疾患もしくは疾病の発展の阻止、疾患もしくは疾病の軽減、疾患もしくは疾病の退縮の引き起こし、疾患もしくは疾病の引き起こす症状の軽減、または、疾患もしくは疾病の兆候を止めることを含む。
【０１４３】
用語「被験者ないし患者」は、そのような処置の必要がある、ヒトなどの哺乳類の患者を意味する。
【０１４４】
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の調節因子（modulators）のための治療ターゲットとなりうる典型的な神経変性の疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症を含む。神経変性の疾病に加えて、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を調節（modulate）する化合物は、癌（特に、前立腺、結腸、すい臓、腎臓）、感染症、クローン病、心臓病、および老化の治療における有用性も有し得る。
【０１４５】
一局面において、本発明の化合物および医薬組成物は、特に、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよび／またはｍＴＯＲをターゲットとする。したがって、これらの化合物および医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を防ぐ、回復する（reverse）、遅らせる、または阻害することによって、例えば、タンパク質凝集体（aggregates）の不適切なクリアランスおよび／または損傷した細胞器官、遺伝子発現の生き残りパターン（survival pattern）の不十分な活性化および／または細胞エネルギー流れ（energetics）の不足などの自食作用の誤った調節（mis-regulations）に関連する、または、それらによって引き起こされる神経変性の疾病を処置ないし治療できる。好ましくは、本発明の方法は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路と関連する神経変性の疾病をターゲットとする。好適な実施態様において、処置ないし治療の方法は、パーキンソン病、アルツハイマー病、レヴィー小体病、多系統萎縮症、または、ハンチントン病をターゲットとする。本発明の化合物、組成物、および方法は、タンパク質凝集体のクリアランス障害（impaired clearance）または損傷した細胞器官などの自食作用を阻害する、有害な効果を和らげるためにも用いられる。本発明は作用（action）の如何なる特定のメカニズムによっても制限されないが、自食作用の調節異常は、アルファシヌクレインおよび／またはベータアミロイドにより引き起こされると考えられる。
【０１４６】
実施態様の方法において、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ調節因子の「有効量」は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の構成要素（複数）のリン酸エステル化を変更（alter）する、この経路により調節される生き残り遺伝子の発現を変更する、細胞のエネルギー流れを改善する、自食作用のマーカーを増加する、および／または、タンパク質凝集体の蓄積を減少するのに十分な量を意味する。ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲの調節の一つ以上のこれらのマーカーを測定することは、下記に記載のような日常的な分析方法によって実行されてよく、インビトロアッセイを含む各種の設定で有益である。
【０１４７】
実施態様による処置方法において、「有効量」とは、一般に、そのような処置が必要な被験者の所望の治療の利益がもたらされるのに十分な量または用量を意味する。実施態様の化合物の有効量ないし用量は、日常の要素、例えば、投与または薬物送達のモードもしくは投与法、薬剤の薬物動力学、感染の深刻さもしくはコース、被験者の健康状況、状態、および体重、治療医師の判断を考慮した日常の方法〈モデリング、用量エスカレーション、臨床試験など〉によって確認できる。典型的な用量は、一日に、被験者の体重１ｋｇにつき、約１μｇ乃至２ｍｇの活性成分（active agent）の範囲であり、好ましくは、約０．０５乃至１００ｍｇ／ｋｇ／日、または、約１乃至３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１乃至１０ｍｇ／ｋｇ／日である。総用量は、単一または分割した用量ユニット（dosage units）（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えられてよい。
【０１４８】
いったん被験者ないし患者の疾病の改善が起こったら、用量は予防的処置または維持処置ないし治療のために調整できる。例えば、投与の用量もしくは頻度、あるいは、その両者は、徴候の関数として、所望の治療効果または予防的効果が維持されるレベルに減られ得る。もちろん、もし徴候が適切なレベルに緩和されたならば、処置を止めてよい。しかしながら、被験者ないし患者は、徴候の再発の場合に間欠的治療を長期的ベースで必要とし得る。被験者ないし患者は慢性的な治療も長期的ベースで必要とし得る。
【０１４９】
薬剤の組合せ（Drug combinations）
ここに記載の本発明の化合物は、神経変性疾患の処置における、一つ以上の活性成分との組合せにおいて、医薬組成物または方法で使用できる。例えば、追加的な活性成分は、神経変性疾患の処置に効果的であると知られているか確認されたものであり、これらに限定されないが、疾病と関連した別のターゲットに対して活性な下記のものであり、ａ）タンパク質の誤った折り畳みに対応する化合物（これらのタンパク質のクリアランスを増大させる、またはそれらの凝集および／または伝播を変更する、これらのタンパク質の生産を減じる薬剤など）；ｂ）そのような疾病の兆候を処置する化合物（例えば、ドーパミン置換療法、コリンエステラーゼ抑制剤および予知的なグルタミン酸作動薬）；およびｃ）補足的なメカニズムによって神経保護剤としてとして作用する薬剤（例えば、自食作用をターゲットとしているもの、抗酸化剤であるもの、およびアデノシンＡ２Ａアンタゴニストなどの他のメカニズムによって作用するもの）、を含む。
【０１５０】
例えば、追加的な活性成分は、神経変性疾患の処置に効果的であると知られているか確認されたものであり、これらに限定されないが、疾病と関連した別の目標に対して活性な下記のものであり、ａ）タンパク質の誤った折り畳みの異なるメカニズムをターゲットとしている化合物（凝集および／または伝播など）；ｂ）そのような疾病の兆候を処置する化合物（例えば、ドーパミン置換療法）；およびｃ）補足的なメカニズムによって神経保護剤として作用する薬剤（例えば、自食作用をターゲットとしているもの、抗酸化剤、およびアデノシンＡ２Ａアンタゴニスト）、を含む。
【０１５１】
例えば、実施態様の組成物および製剤（formulations）は、処置ないし治療の方法と同様に、他の薬剤あるいは医薬品をさらに含むことができ、例えば、タンパク凝集体、例えば、シヌクレイン、β−アミロイド、および／またはタウタンパク質凝集体、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、レヴィー小体病（ＬＢＤ）、また、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、あるいは、関連する兆候や症状と関連するか、または、それらによって引き起こされる、変性的な神経の疾病の処理もしくは緩和に有用な他の活性成分（active agents）である。これに関して、ここに記載の一般的および特定の化合物の組成物と製剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、ガン、感染症、クローン病、心疾患および老化の処置方法で有用である。実施態様の医薬組成物は、一つ以上のそのような活性成分を追加的に含んでよく、処置の方法は、一つ以上のそのような有効量の活性成分を投与することを追加的に含んでよい。ある実施形態において、追加的な活性成分は抗生物質（例えば、抗菌性ないし静菌性のペプチドもしくはタンパク質）、例えば、グラム陽性もしくは陰性菌、流体、サイトカイン、免疫調節剤、抗炎症剤、補足的な活性成分〈コラーゲン似の領域、またはフィブリノゲン似の領域（例えばフィコリン（ficolin）を含むペプチドやタンパク質など〉、炭水化物結合領域、および同類のものと、それらの組み合わせに対して効果的なものであってよい。追加的な活性成分は、そのような組成物および方法で有用なものを含み、ドーパミン治療剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、認知エンハンサー（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤やメマンチンなど）、アデノシン２Ａレセプターアンタゴニスト、ベータセクレターゼ阻害剤、または、ガンマセクレターゼ阻害剤を含む。特定の実施態様において、本実施態様の少なくとも一つの化合物は、医薬組成物または処置の方法で、下記から構成される群から選択される一つ以上の薬剤（drugs）と組み合わせることができる：タクリン（Cognex）、ドネぺジル（donepezil）（Aricept）、リバスチグミン（rivastigmine）（Exelon）、ガランタミン（galantamine）（Reminyl）、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、アイコぺジル（Icopezil）（CP-118954、5、7ジヒドロ-3-[2-[l-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロロ-[4、5-f-]-l、2-ベンゾイソキサゾール-6-オンマレイン酸エステル）、ER-127528 （4-[（5、6-ジメトキシ−2−フルオロ-l-インダノン）-2-イル] メチル-l-（3−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩）、ザナぺジル（zanapezil）（TAK-147； 3−[l-（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル]−１−（2、3、4、5−テトラヒドロ−1H-1-ベンザゼピン-8-イル）-l-プロパンフマル酸塩）、メトリホナート（T-588；（-）-R-.アルファ.−[[-2（ジメチルアミノ）エトキシ]メチル]ベンゾ[b]チオフェン5メタノール塩酸塩）、FK-960 （Ｎ−（4−アセチル-l-ピペラジニル）-p-フルオロベンゾアミド-水和物）、TCH-346（Ｎ−メチル−Ｎ-2-ピロピニルジベンゾ[b、f]オキセピン-10-メタンアミン)、 SDZ-220-581、（（S）-.アルファ.-アミノ-5-（ホスホノメチル）-[l、l'-ビフ���ニール]-3-プロピオン酸）、メマンチン（Namenda/Exiba）、および1、3、3、5、5-ペンタメチルシクロヘキサン-l-アミン（Neramexane）、タレンフルビル（tarenflurbil）（Flurizan）、トラミプロサート（tramiprosate）（Alzhemed）、クリオキノール、PBT-2 （8-ヒドロキシキノロン派生物）、１-（２-（2-ナチフル）エチル）-４-（3-トリフルオロメチルフェニル）-l、2、3、6-テトラヒドロピリジン、フパージンＡ（Huperzine A）、ポサチレリン（posatirelin）、レウプロリド（leuprolide）またはそれの派生物、アイプロニクリン（ispronicline）（3-アミノプロピル）（n-ブチル）ホスフィン酸（SGS-742）、N-メチル-5-（3-（5-イソプロポキシピリジニル））-4-ペンテン-2アミン（アイプロニクリン）、1-デカンアミニウム、Ｎ-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-N-メチル-Ｎ-オクチル-、内塩（zt-1）、サリチル酸塩、アスピリン、アモキシピリン（amoxiprin）、ベノリライト（benorilate） 、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイルアミン（faislamine）、メチルサリチル酸塩、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸塩、ジクロフェナク、アセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシン、ブロムフェナク（bromfenac）、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾル（metamizole）、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン（sulfinprazone）、ピロキシカム、ロルノキシカム（lornoxicam）、メロキシカム（meloxicam）、テノキシカム、セレコキシブ（celecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、二メスリド（nimesulide）、アリルアルカン酸、2-アリルプロピオン酸（プロフェン）、N-アリルアントラニル酸（フェナム酸）、ピラゾリジン派生物、オキシカム（oxicams）、COX-2抑制剤、スルホンアニリド、必須の脂肪酸、およびミノザク（Minozac） （2-（4-（4-メチル−6-フェニルピリダジン-3-イル）ピぺラジン-l-イル）ピリミジンジヒドロクロリド水和物）。そのような組み合わせは、効力を増大させるか、他の疾病徴候を改善ないし向上させるか、1つ以上の副作用を減じるか、または発明化合物の必要な用量（ドース）を減じることに役立つことができる。追加的な活性成分は、実施態様の化合物から分離した医薬組成物として投与できるが、また、単一の医薬組成物において実施態様の化合物と共に含まれてもよい。追加的な活性成分は、式（Ｉ）の化合物の投与と同時に、あるいは、投与前に、ないしは、投与後に、投与できる。
【０１５２】
化学合成
実施態様は、また、対象化合物または塩または溶媒和物またはそれらの立体異性体を調製するために有用な工程と中間体に向けられる。
【０１５３】
開示の化合物を合成するために有用な一般的に既知の化学合成計画と条件を提供する多くの一般的な文献が入手可能である（例えば、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001を参照）。
【０１５４】
ここに記載される化合物は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、プレパラティブ薄膜クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーの手段を含み、当該技術で既知の任意の手段によって精製できる。如何なる適切な固定相も、イオン樹脂だけでなく通常のおよび逆相を含んで使用できる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナ・クロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; and Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969を参照のこと。
【０１５５】
対象化合物の調製のための任意のプロセス中、任意の関心のある分子で感受性または反応基を保護することが必要および／または望ましいかもしれない。これは、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 4th ed., Wiley, New York 2006などの標準作業に記載のような従来の保護基の手段によって達成されることができる。保護基は当該技術で既知の方法を用いて、好都合な後の段階で、取り除かれることができる。
【０１５６】
実施態様の方法で有用な典型的な化学物質は、ここの一般的な調製および特定の実施例における例示的な合成スキームを参照することによって記載されるであろう。ここに様々な化合物を得るために、所望の産物を産出する適切な保護の有無に関係なく、最終的に所望の置換基が反応スキームにより担持されるよう、出発物質が適切に選択できることを当業者は認識するであろう。代替として、最終的な所望の置換基の位置において、反応スキームによって担持（carry）され、所望の置換基で適切に置換され得る適当な基を採用することが必要であるか、望ましいかもしれない。さらに、下記のスキームにおいて示された変形ないし変化は、特定のペンダント基の機能と互換性がある、任意の状態で実行できることを当業者は認識するであろう。一般的なスキームにおいて計画された反応の各々は、好ましくは、使用された有機溶媒の約０℃からリフラックス（還流）温度で実行される。他に特定されない限り、変形は、式（Ｉ）に関連して、上記で定義される。ここに記載の同位元素で標識された化合物は、下記に記載の方法に従い、適切に標識された開始物質を使って調製される。 そのような物質は、一般的に、放射性標識の化学試薬の商業用の供給業者から入手可能である。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の代表的な合成は、スキーム１乃至２３および下記の特定の実施例に記載される。
【０１５８】
スキーム１
2015524483.tif 000027
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、環Ａ、Ｙおよびｎは、ここに記載されるものである。下記に記載のように、Ｘ１およびＸ２は、求核試薬及び脱離基を含み、Ｙ１は、式（Ｉ）の結合Ｙを形成する前駆体半部分（モイエティ）である。開始物質は市販供給源から、あるいは、確立した合成手順を介して得られてよい。
【０１５９】
スキーム１を参照するに、求核反応による化合物１−Ｂでの化合物１−Ａのアリール化は化合物１−Ｃを形成する。化合物１−Ａおよび１−Ｂにおいて、Ｘ１とＸ２の一つは求核試薬を含み、もう一方は脱離基を含む。求核試薬は、置換基Ｘに適切な官能基を提供するよう、選択される。Ｘ１および／またはＸ２は、アルキレン基を含むことができる。ある例において、ＸがＯを含むとき、Ｘ１またはＸ２はアルコールを含むことができる。ある例において、ＸがＳまたはＳＯ２を含むとき、Ｘ１またはＸ２はチオールまたはハロゲン化スルホニルを含むことができる。ある例において、ＸがＮＲａを含むとき、Ｘ１またはＸ２はアミノ基を含むことができる。求核試薬は、求核試薬が他の反応物の脱離基に置換する、求核の芳香置換において反応できる。脱離基の例は、下記に限定されないが、ハロゲン、トリフラート、フルオロスルホン酸、トシレート、またはメシラートを含む。ある例において、ＸがＣＯを含むとき、化合物１−Ａと１−Ｂの間のフリーデル・クラフツアシル化反応が使用できる。対応するスルホンまたはケトンで知られている方法を使い、その後酸化できる、硫化物や二次ヒドロキシル基などの所望よりも低い酸化状態の産物を産するカップリングを実行できることを当業者は認識するだろう。
【０１６０】
スキーム１をさらに続けて参照すると、化合物１−Ｃは式（Ｉ）の化合物に変換される。スキーム１において、Ｙ１は化合物（Ｉ）の結合Ｙを形成する、前駆体半部分を含む。Ｙ１はアルキレン基を含むことができる。
【０１６１】
例えば、Ｙ１は、結合Ｙおよび環Ａを形成する環化反応において容易に反応できる、官能基になり得るか、または、官能基に置換できる。ある例において、Ｙ１はチオシアン酸基に変換できるアミノ基を含む。チオシアン酸基はリンカーＹと環Ａを形成するために、ケミカルハンドル（chemical handle）として役立つことができる。
【０１６２】
別の実施例において、Ｙ１は、結合Ｙおよび環Ａを形成する求核反応で容易に反応できる、官能基になり得るか、または、官能基に置換できる。ある例において、Ｙ１は、環Ａに付加された活性アシル基またはスルホニル基によって反応できる、アミノ基を含む。ある例において、Ｙ１は、脱離基を置換し環Ａに直接的に付加するよう、環Ａで脱離基により求核置換反応において反応できる、アミノ基を含む。その場合において、結合Ｙを形成するカップリングに先だって、環Ａは調製される。未置換および置換５員ヘテロアリール環を調製するための一般的な方法は当該技術において周知である（例えば、Katritzky et al., Handbook of Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 2010, Chapter 4を参照）。ある例において、Ｙ１は、ＹがＳまたはＯである化合物を形成するよう、求核反応において反応できる、チオールまたはヒドロキシル基を含む。代替として、チオール基は環Ａを導入するさらなる反応のためにスルホニルまたはスルフォンアミド基に酸化できる。
【０１６３】
ある実施例において、Ｙ１は、リンカーＹと環Ａを形成するよう、ケミカルハンドルとして役立つことができる、活性化アシル基を含む。脱離基を有するアシル基は様々な試薬と反応でき、Ｙが−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−である、化合物を形成する。例えば、ハロゲン化アシルはフリーデル・クラフツアシル化手法で反応でき、環Ａを導入する。ハロゲン化アシルはアルコールと反応できてエステルを形成するか、または、アミンと反応できてアミド基を形成する。アルコールまたはアミノ基は環Ａに対して容易に付加できるか、または、環Ａを導入するよう、エステル若しくはアミド基はさらに反応できる。
【０１６４】
したがって、また、ここにより詳細に記載のように、本開示は本開示の化合物を調製するプロセスを提供し、該プロセスは
2015524483.tif 000028
の化合物が
2015524483.tif 000029
と反応することを含み、
それによって、式（Ｉ）：
2015524483.tif 000030
の化合物を生成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｘ、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、環Ａ、およびＹ２は、本書に記載されるものである。
スキーム２
2015524483.tif 000031
【０１６５】
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｙおよびｎは、本書に記載されるものである。下記に記載のように、Ｚは脱離基であり、Ｙ１は化合物２−Ｅで結合Ｙを形成する前駆体半部分（ないし部位）である。開始物質は市販供給源から、あるいは、確立した合成手順を介して得られてよい。
【０１６６】
スキーム２を参照するに、求核反応による化合物２−Ｂでの化合物２−Ａのアリール化は化合物２−Ｃを形成する。化合物２−Ｂにおいて、Ｚは、ハロゲン、トリフラート、フルオロスルホン酸、トシレート、またはメシラートなどの脱離基である。化合物２−Ｃのチオール基はスルホン基（またはスルホキシド、不図示）に酸化でき、化合物２−Ｄを形成する。チオール基の酸化のために最適な酸化剤は、限定されないが、過酸化水素およびｍＣＰＢＡを含む。
【０１６７】
スキーム２をさらに続けて参照すると、化合物２−Ｄは化合物２−Ｅに変換される。スキーム２において、Ｙ１は化合物２−Ｅで結合Ｙを形成する前駆体半部分である。例えば、Ｙ１はアミノ基になり得る。
【０１６８】
スキーム３は、中間化合物がアミノ基としてのＹ１を含み、環Ａとしてチアジアゾールおよびチアゾール環を含む化合物を形成するよう、反応される合成スキームを示す。
スキーム３
2015524483.tif 000032
【０１６９】
スキーム３を参照するに、化合物３−Ａのアミノ基は、リンカーＹと環Ａを形成するためにケミカルハンドルとして役立つことができる、イソチオシアネートに変換される。化合物３−Ｂはヒドラジンと反応して、ヒドラジンカルボチオアミド基を有する化合物３−Ｃを形成する。化合物３−Ｃがホルミルシントンで環化反応を受けることができ、化合物３−Ｄを形成する。反応のためのホルミルシントンとして使用できる化合物の例は、トリエトキシメタンおよびトリメトキシメタンを含む。
【０１７０】
スキーム３をさらに続けて参照すると、化合物３−Ｂはアンモニアと反応してチオ尿素基を有する化合物３−Ｅを形成する。化合物３−Ｆを形成するために、チオ尿素基はハンチュ（Hantzche）チアゾール反応を受けることができる。ハンチュチアゾール反応は、ハロケトンまたはハロケトン等価物を用いてチオ尿素と反応する。ハロケトン等価物はケトン部位で保護される、ハロケトンになり得る。ある例では、ハロケトンまたはハロケトン等価物は２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンである。スキーム３に示される変換は、Ｘが−ＳＯ２−以外の基であり、中心の芳香環がフェニル以外である、式（Ｉ）の化合物を生成するために使用されてもよいことを当業者は認識するであろう。
【０１７１】
したがって、また、ここにより詳細に記載のように、本開示は本開示の化合物を調製するプロセスを提供し、該プロセスは
式
2015524483.tif 000033
の化合物がホルミルシントンと反応することを含み、
それによって、式
2015524483.tif 000034
の化合物を生成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７は、本書に記載されるものである。
【０１７２】
ある実施例において、ホルミルシントンはトリエトキシメタンである。
【０１７３】
したがって、また、ここにより詳細に記載のように、本開示は本開示の化合物を調製するプロセスを提供し、該プロセスは
式
2015524483.tif 000035
の化合物がハロケトンまたはハロケトン等価物と反応することを含み、
それによって、式
2015524483.tif 000036
の化合物を生成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７は、本書に記載されるものである。
【０１７４】
ある実施例において、ハロケトンまたはハロケトン等価物は２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンである。
【０１７５】
ある実施例において、上記プロセスは、本開示の化合物の塩を形成するステップをさらに含む。実施態様はここに記載の別のプロセスに向けられ、また、ここに記載の任意のプロセスによって調製される生成物に向けられる。
【０１７６】
ある実施例において、上記プロセスは、本開示の化合物の塩を形成するステップをさらに含む。実施態様はここに記載の別のプロセスに向けられ、また、ここに記載の任意のプロセスによって調製される生成物に向けられる。
【実施例】
【０１７７】
下記の実施例は例示のために提供されるが、本発明を限定するものではない。
実施例１：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
【０１７８】
表題化合物はスキーム４に示されるように調製された。
スキーム４
2015524483.tif 000037
【０１７９】
ステップ１．機械式攪拌機と温度計を具備した１Ｌ丸底フラスコに、濃縮塩酸６０ｍＬ、水６０ｍＬおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１９．５ｇ、０．１モル）が添加された。混合液は溶解を促進するために加熱され、その後、氷水浴で０℃よりも低く冷却した。１０ｍＬの水に溶解した亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、０．１１モル）溶液が滴下で添加され、その間内部温度は５℃よりも低く保持され、混合液は５℃で３０分間攪拌された。その後、混合液は、３０ｍＬの水に溶解したエチル・キサンチン酸カリウム（１９．２ｇ、０．１２モル）混合液に対して２時間にわたって添加された。反応の終了次第（約３０分）、反応混合液の有機層は分離され、水層はジエチルエーテルで２度抽出された。組み合わされた有機層は、３０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄され、続いて、分離した水層が中性ｐＨに達するまで何回分か（several portions）の水で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮されて、粗残留物は９５％エタノール（１００ｍＬ）に溶解された。溶液は、溶解を助けるために、加熱還流された。すべての物質が水に完全に溶解するまで（約８時間）溶液が穏やかな還流を保持するように、この熱い溶液に対し、水酸化カリウムペレット（２３．５ｇ、０．４２モル）がゆっくりと添加された。その後、およそ８０ｍＬのエタノールがスチームバスで蒸留によって除去されて、残留物は最低限の水（約１００ｍＬ）に採取された。水性溶液はジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出された。水層は６Ｎ硫酸でｐＨ１に調節された。ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）での抽出が実行され、組み合わされた有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、粗生成物を得、それはカラムクロマトグラフィー（０−２％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、黄色固体として４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１６．１ｇ、７５％）を得た。
【０１８０】
ステップ２．４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１９．２ｇ、０．０９１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２５０ｍｌ）に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１２．８ｇ、０．０９１モル）およびＣｓ２ＣＯ３（５９．４ｇ、０．１８２モル）を添加し、反応混合液は薄膜クロマトグラフィー（１：３０酢酸エチル／石油エーテル）のモニタリング下において８０℃で攪拌された。反応の終了次第、混合液は室温まで冷却されて水（５００ｍＬ）で希釈された。水層は酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出され、組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過して濃縮し、黄色油として粗の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−ニトロフェニル）スルファン（２５ｇ、８２％）を得、さらなる精製無しで次のステップで使用された。
【０１８１】
ステップ３．４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−ニトロフェニル）スルファン（２５ｇ、０．０７５モル）の酢酸溶液（１００ｍＬ）に３０％Ｈ２Ｏ２を室温で滴下して（２０ｇ、０．３モル）添加した。次いで、反応混合液は薄膜クロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／石油エーテル）のモニタリング下において８５℃で攪拌された。反応の終了次第、水が、反応を停止するために追加された。水層は酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出され、組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過して濃縮し、粗生成物を得、それはフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、白色固体として１−クロロ−４−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．８ｇ、７６％）を得た。
【０１８２】
ステップ４．５滴の濃縮ＨＣｌを鉄粉（１６ｇ、０．２９モル）の水（１００ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）の混合液に添加した。混合液は加熱還流され、その間に、１−クロロ−４−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６．４ｇ、０．０７２モル）を添加した。反応混合液は薄膜クロマトグラフィー（１：５酢酸エチル／石油エーテル）のモニタリング下においてさらなる１時間の還流を保持された。反応の終了次第、熱い混合液はろ過されて、フィルターケーキはエタノールで洗浄された。ろ過液は２ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に調節され、水層が酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過して濃縮し、粗生成物を得、それはフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、白色固体として４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アニリン（１９．４ｇ、７９％）を得た。
【０１８３】
ステップ５．チオホスゲン（６．６ｇ、０．０５７モル）が４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アニリン（１９．２ｇ、０．０５７モル）のジクロロメタンと水分を含有する重炭酸ナトリウム（１３．４ｇ、０．１３モル）の２層溶液に０℃で添加された。反応混合液は０℃で２時間攪拌された。反応の終了次第、有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過して濃縮乾燥した。残留物はカラムクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、黄色固体として１−クロロ−４−（４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．５ｇ、５３％）を得た。
【０１８４】
ステップ６．ヒドラジン一水和物（５．２ｇ、０．０５８モル）は、１−クロロ−４−（４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１ｇ、０．０２９モル）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に０℃で滴下添加された。４時間後、反応混合液は水（１００ｍＬ）で希釈されジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過して濃縮し、粗のＮ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ヒドラジンカルボチオアミド（８．４ｇ、７０％）を得、それはさらなる精製をせずに次のステップで使用された。
【０１８５】
ステップ７．Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ヒドラジンカルボチオアミド（８．２ｇ、０．０２モル）はトリエトキシメタン（５０ｍＬ）で１４５℃で３時間処理された。水（１００ｍＬ）が添加され、混合液はジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過して濃縮し、粗生成物を得、それはカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、白色固体として表題化合物（５．４ｇ、６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.42-8.31 (m, 4H), 8.08-8.04 (m, 3H). LCMS ES+ (m/z), 419.9および421.9 (M+1)+, Cl パターンが見られた。
実施例２：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
【０１８６】
表題化合物はスキーム５に示されるように調製された。
スキーム５
2015524483.tif 000038
【０１８７】
ステップ１．アンモニア／エタノール溶液（アンモニアの１６ミリモルと同等）を１−クロロ−４−（４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、５．３ミリモル）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合液は薄層クロマトグラフィーでモニタリングしながら５０℃で加熱された。反応の終了次第、反応混合液は濃縮されて黄色固体として粗の１−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニル）チオ尿素（２．０８ｇ、定量）を得、さらなる精製をせずに次のステップで使用された。
【０１８８】
ステップ２．２−ブロモ−１．１−ジメトキシエタン（１．１ｇ、６．１ミリモル）を粗の１−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニル）チオ尿素（２．０ｇ、５．１ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合液は薄層クロマトグラフィーでモニタリングしながら２時間加熱還流された。反応終了後、反応混合液は濃縮され、残留物はジクロロメタンで採取され、濃縮水性重炭酸ナトリウムと食塩水で連続して洗浄し、乾燥濃縮して、粗生成物を得、それはカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製されて、白色まがいの固体として表題化合物（１．０２ｇ、４８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.26-8.03 (m, 2H), 8.03-8.01 (m, 3H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (d, 2H). LCMS ES+ (m/z), 419.0および421.0 (M+1)+, Clパターンが見られた。
実施例３：N-(4-((4-クロロフェニル)スルホニル)フェニル)−５−（（４−(メチルスルホニル)ピぺラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０１８９】
表題化合物はスキーム６に示されるように調製された。
スキーム６
2015524483.tif 000039
【０１９０】
ステップ１．化合物６−Ａ（５ｇ、０．０２モル）と化合物６−Ｂ（２０ｍＬ）の混合を５０℃まで温め、ＡｌＣｌ３（５．７ｇ、０．０４２モル）が何回分かに添加され、その間、反応混合液の温度は６５℃よりも低い温度に保持された。生じた混合液は約７０〜８０℃で３時間攪拌された。反応が終了したことを薄層クロマトグラフィーモニタリング（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、０．５でＲｆ）が示したとき、混合液は氷水（５０ｍＬ）と４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、白茶色固体として化合物６−Ｃ（５．５ｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz DMSO) δ 2.10 (s, 3H), 7.42-7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69-7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.77-7.84 (m, 4H), 9.75 (s, 1H)
【０１９１】
ステップ２．化合物６−Ｃ（５．５ｇ、０．０１４モル）の濃縮ＨＣｌ（７０ｍＬ）とエタノール（７０ｍＬ）との混合液はオーバーナイトで還流された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ０．３）でのモニタリングは、反応が完了したことを示した。混合液は濃縮された。残留物は飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨが７より上に中性化され、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は乾燥して濃縮し、淡茶色固体として化合物６−Ｄ（４．１ｇ、８７％）を得た。
【０１９２】
ステップ３．化合物６−Ｄ（４．１ｇ、０．０１５モル）、化合物６−Ｅ（２．３３ｇ、０．０１３モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（２．８５ｇ、０．０１５モル）のエタノール（７０ｍＬ）中の混合液がオーバーナイトで還流された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、０．５でＲｆ）でのモニタリングは、反応が完了したことを示した。混合液は飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分離されて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出された。組み合わされた有機層は乾燥して濃縮された。残留物は酢酸エチルで再結晶化され、淡茶色固体として化合物６−Ｆ（２．８ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 1.37-1.41 (m, 3H), 4.40-4.48 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.78-7.87 (m, 4H)
【０１９３】
ステップ４．化合物６−Ｆ（２．２ｇ、０．００５モル）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．６ｇ、０．０１５モル）を何回分かに添加した。生じた混合液は室温で１時間攪拌された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、０．６でＲｆ）でのモニタリングは、反応が終了したことを示した。混合液は水（０．６ｍＬ）と１０％ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）でクエンチされ、次いで、ろ過された。ろ過ケーキはテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄され、ろ過液は濃縮された。残留物はメチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で再結晶化され、黄色固体としての化合物６−Ｇ（１．６５ｇ、８３％）を得た。
【０１９４】
ステップ５．化合物６Ｇ（０．９ｇ、４．７ミリモル）のＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）の混合液は４０℃で２時間攪拌された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、０．３でＲｆ）でのモニタリングは、反応が終了したことを示した。混合液は飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７にクエンチされ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は乾燥して濃縮された。残留物はＭＴＢＥで洗浄され、淡茶色固体としての化合物６−Ｈ（０．８ｇ、８５％）を得た。
【０１９５】
ステップ６．化合物６Ｈ（０．８ｇ、２ミリモル）と化合物６Ｉ（０．３３ｇ、２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ミリモル）を０℃で添加した。生じた混合液は２５℃で１時間攪拌された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、０．６でＲｆ）でのモニタリングは、反応が終了したことを示した。混合液は水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分離されて、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は乾燥して濃縮された。残留物はプレパラティブＨＰＬＣによって精製され、白色まがいの固体として表題化合物（２６０ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.56 (br, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.10 (br, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.65-7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78-7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90-7.92 (m, 4H), 10.88 (s, 1H).  MS: 528.1 (M+1+)
実施例４：N-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０１９６】
表題化合物はスキーム７に示されるように調製された。
スキーム７
2015524483.tif 000040
【０１９７】
化合物７−Ａ（１．３５ｇ、６．２ミリモル）と化合物７−Ｂ（０．４ｇ、２．４ミリモル）のイソプロパノ−ル（２５ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１．１６ｇ、６．１ミリモル）を添加した。生じた混合液は、窒素の雰囲気下、約６０〜８０℃で一昼夜攪拌された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、０．５でＲｆ）でのモニタリングは、反応が終了したことを示した。混合液は飽和水性ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機層は濃縮され、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって精製されて、固体として表題化合物（２０６ｍｇ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.97-6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).  MS: 303.9 (M+1+)
実施例５：N1-(4-クロロフェニル)-N4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン
【０１９８】
表題化合物はスキーム８に示されるように調製された。
スキーム８
2015524483.tif 000041
【０１９９】
ステップ１．化合物８−Ａ（０．５ｇ、２．１ミリモル）、化合物８−Ｂ（０．３５ｇ、２．５ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１．３ｇ、６．３ミリモル）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (BINAP)（０．０７ｇ、０．１ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）の混合液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（０．０６ｇ、０．１ミリモル）を添加した。混合液は、窒素雰囲気下で、約８０−１００℃で一昼夜攪拌された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、０．５でＲｆ）でのモニタリングは、反応が終了したことを示した。混合液は水で洗浄され、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮された。残留物はシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）によって精製されて、黄色固体として化合物８−Ｃ（０．１２ｇ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.09-7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05-8.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 9.70-9.77 (m, 1H), 10.39 (s, 1H)
【０２００】
ステップ２．化合物８−Ｃ（４．５ｇ、１８．１ミリモル）と鉄粉（１．５２ｇ、２７．２ミリモル）のエタノール／水（５０ｍｌ／１００ｍｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（３．９ｇ、７２．６ミリモル）が添加された。混合液は５０℃で３時間攪拌された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、０．３でＲｆ）でのモニタリングは、反応が終了したことを示した。混合液は珪藻土によりろ過され、ろ過ケーキはエタノールで洗浄された。ろ液を濃縮して、粗の化合物８−Ｄを得、それはシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：３）でのクロマトグラフィーによって精製され、黒色油として化合物８−Ｄ（３．０ｇ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.79 (s, 2H), 6.54-6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71-6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78-6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H)
【０２０１】
ステップ３．化合物８−Ｄ（０．４ｇ、１．８ミリモル）と化合物８−Ｅ（０．３１ｇ、１．８ミリモル）のイソプロパノ−ル（８ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３６ｇ、１．９ミリモル）が添加された。混合液は密封されて、マイクロ波によって１２０℃で１時間加熱された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、０．６でＲｆ）でのモニタリングは、化合物８−Ｅが消費されたことを示した。混合液は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出された。有機層は濃縮され、残留物はプレパラティブＨＰＬＣによって精製されて、白色固体としての表題化合物（３８ｍｇ、１．３％、他の５バッチと一緒にした；ＨＰＬＣによる純度７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.94-6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).  MS: 302.9 (M+1+)
実施例６：(4-((1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)(4-クロロフェニル)メタノン
【０２０２】
表題化合物はスキーム９に示されるように調製された。
スキーム９
2015524483.tif 000042
【０２０３】
ステップ１．化合物９−Ａ（５．５５ｇ、０．０３モル）の化合物９−Ｂ（６．７２ｇ、０．０６モル）の溶液に、室温でＡｌＣｌ３（７．６１ｇ、０．０６モル）を１回で添加し、その後、混合液は一昼夜還流された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１、０．７でＲｆ）でのモニタリングは、反応が終了したことを示した。混合液は氷水（５０ｍＬ）に注がれ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出された。有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、黒ずんだ固体として化合物９−Ｃ（３．３ｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36-8.34 (m, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H)
【０２０４】
ステップ２．化合物９−Ｃ（１．１ｇ、４．２ミリモル）のエタノール／水（１０ｍＬ／２０ｍＬ）の溶液に、鉄粉（２．４ｇ、４２ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１．４ｇ、２６ミリモル）を添加した。その後、混合液は６０℃で３時間攪拌された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１、０．５でＲｆ）でのモニタリングは、反応が終了したことを示した。混合液は室温まで冷却されて、その後、ろ過された。ろ液は濃縮されて黄色固体として化合物９−Ｄ（０．９２ｇ、９５％）を得た。
【０２０５】
ステップ３．化合物９−Ｄ（０．２ｇ、０．８６ミリモル）のイソプロパノ−ル（９ｍＬ）の溶液に、化合物９−Ｅ（０．１４ｇ、０．８６ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸（０．１６ｇ、０．８６ミリモル）が添加された。次いで、混合液は一昼夜還流された。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１、０．２でＲｆ）でのモニタリングは、反応がほとんど終了したことを示した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーとプレパラティブＨＰＬＣによって精製され、黄色固体として表題化合物（１８１ｍｇ、他の２バッチと一緒にした、収率＝１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, J = 8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 4H).  MS: 316.0 (M+1+)
実施例７：N-(4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
【０２０６】
表題化合物はスキーム１０に示されるように調製された。
スキーム１０
2015524483.tif 000043
【０２０７】
スキーム１０を参照するに、化合物Ｓ−４は商業的に入手可能であるか、上記に示すように調製される。（Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2010, 53 (8), 3048-3064. Stanovic, B.; Tisler, M., J. Org. Chem., 1960, 25 (12), 2234-2236）化合物Ｓ−１とＳ−２は、実施例１の合成のために使用された中間体と同様の手法で合成できる。化合物Ｓ−３のアミンは保護化Ｎ−Ｂｏｃになり得る。表題化合物を得る、銅を介したジアリールエーテル構成は、バックワルドとその仲間による記載（Maiti, D.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem., 2010, 75, 1791-1794）のように達成できる。
実施例８：N1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン
【０２０８】
表題化合物はスキーム１１に示されるように化合物Ｓ−４から調製できる。
スキーム１１
2015524483.tif 000044
【０２０９】
スキーム１１を参照するに、実施例８の合成において、リガンドとしてＢｒｅｔＰｈｏｓでのパラジウムを介するカップリングはアミン結合アナログを提供できる。（Tsvelikhovsky, D.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc., 2011,133 (36), 14228-14231）
【０２１０】
化合物７と８の代替の合成はスキーム１２に示される。共通中間体としての化合物Ｓ−４に代わって、化合物Ｓ−９を共通中間体として使用してよい。（Yang, S.-W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22(1), 235-239.; Letavic, M. A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(17), 4799-4803; Ackerman, L. et al., Org. Lett., 2011, 13, (7), 1784-1786）
スキーム１２
2015524483.tif 000045
実施例９：N-(4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン  及び
実施例１０：(4-((1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)フェニル)(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン
【０２１１】
化合物９と１０はスキーム１３に示されるように調製できる。
スキーム１３
2015524483.tif 000046
【０２１２】
スキーム１３を参照するに、実施例１０（の化合物）は、一酸化炭素の大気圧下で、酢酸パラジウムとキサントホスを使用するアミノカルボニレーションを介して、化合物Ｓ−４をワインレブアミド（Weinreb amide）に変換することによって合成できる。（Martinelli, J. R.; Watson, D.A.; Freckmann, D. M. M.; Barder, T. E.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 2008, 73(18), 7102-7107）ワインレブアミドはグリニャール試薬で処理可能であり、化合物Ｓ−６を提供する。ＴＦＡでのＮ−Ｂｏｃ脱保護は実施例１０（の化合物）を提供できる。代替として、ＮａＢＨ４でのケトンの逐次還元と付随（同時）Ｎ−Ｂｏｃ脱保護は実施例９（の化合物）を提供できる。（Banka, Anna et al, ＰＣＴ国際出願2009/089454号）
実施例１１：N-(4'-クロロ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
【０２１３】
表題化合物は、Ｘがない式（Ｉ）の化合物を導く合成経路の例を提供する、スキーム１４に示されるように調製できる。
スキーム１４
2015524483.tif 000047
【０２１４】
合成はＳｕｚｕｋｉ反応（Suzuki reaction）によって達成できる。（Dorbec, Matthieu et al., Tetrahedron 2006, 62(50), 11766-11781）
実施例１２：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン  および
実施例１３：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-1H-テトラゾール-5-アミン
【０２１５】
実施例１２（の化合物）と１３（の化合物）は、環Ａのためのトリアゾールとテトラゾールを有する式（Ｉ）の化合物を導く合成経路の例を提供する、スキーム１５にしたがって調製できる。
スキーム１５
2015524483.tif 000048
【０２１６】
スキーム１５を参照するに、実施例１２のトリアゾールの合成スキームが示される。化合物Ｓ−１２は、臭化シアンで処理することができ、化合物Ｓ−１３を成す。ヒドラジンとホルムアルデヒドでの処理は実施例１２のトリアゾールを提供する。（Deng, X., et. al., ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 379-384）代替として、還流条件下の水中におけるアジ化ナトリウムと塩化亜鉛での化合物Ｓ−１３の処理は実施例１３のテトラゾールを提供する。（By Habibi, D. et al., Tetrahedron 2010, 66(21), 3866-3870）
実施例１４：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
【０２１７】
実施例１４（の化合物）は、環Ａのためのオキサジアゾールを有する式（Ｉ）の化合物を導く合成経路の例を提供する、スキーム１６に示されるように調製できる。
スキーム１６
2015524483.tif 000049
【０２１８】
スキーム１６を参照して、実施例１４のオキサジアゾールが合成できる。（Berdini, Valerio et al., ＰＣＴ国際出願2008078100号, 03 Jul 2008）ヒューニッヒ塩基によるヒドラジン水和物の付加が後続する、４−ニトロフェニルクロロギ酸エステルでの処理は、化合物Ｓ−１４を得ることができる。その後、エチルグリオキシル酸塩で処理された後、酢酸における臭素での環化が、化合物Ｓ−１５を提供することができる。化合物Ｓ−１５の脱カルボキシル化は実施例１４（の化合物）を得ることができる。
実施例１５：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-1H-イミダゾール-5- アミン および
2015524483.tif 000050
実施例１６：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-1H-ピロール-2-アミン
2015524483.tif 000051
【０２１９】
表題化合物（複数）は、一般スキームと実施例において記載されたそれらと類似した方法を使用して調製できる。
実施例１７：N-(6-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；
実施例１８：N-(2-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；および
実施例１９：N-(5-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
【０２２０】
実施例１７〜１９の化合物は、中心の芳香環のためのピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンを有する式（Ｉ）の化合物を導く合成経路の例を提供する、スキーム１７および１８にしたがって調製できる。
スキーム１７
2015524483.tif 000052
【０２２１】
スキーム１７を参照するに、３−トリフルオロメチル−４−クロロ−チオフェノールでの化合物Ｓ−１６、Ｓ−１７またはＳ−１８のＳＮＡｒ反応は、化合物Ｓ−１９乃至Ｓ−２１を提供できる。ＳＮＡｒ反応のための塩基の選択は、出発物質としての複素環に依存する。化合物Ｓ−１６において、塩基として炭酸カリウムが使用できる。（Trankle, W. G.; Kopach, M. E., Org. Process Res. Dev., 2007, 11 (5), 913-917）化合物Ｓ−１７において、ＳＮＡｒ（Ram, S. et al., J. Het. Chem., 1989, 26 (4), 1053-1059）のためにナトリウム・エトキシドが使用でき、一方で、化合物Ｓ−１８において、水酸化ナトリウムが使用され得る。（Charrier, Jean-Damien et al., ＰＣＴ国際出願2011/143419号）化合物Ｓ−１９乃至Ｓ−２１の酸化は、実施例１の合成において記載されるような過酸化水素で達成できるか、又は、Trankle（上記参照）によって記載される次亜塩素酸ナトリウムで達成できる。化合物Ｓ−１９からＳ−２１まで、化合物の合成は、実施例１の合成における記載と同様の方法を用いて達成される。
【０２２２】
実施例１９（の化合物）の代替の合成は、下記のスキーム１８に示される。（Wang, Tao et al., 米国特許出願公開2004/0110785号）
スキーム１８
2015524483.tif 000053
実施例２０：N-(3-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン  および
実施例２１：N-(6-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
【０２２３】
実施例２０と２１（の化合物）は、中心の芳香環がトリアジンまたはテトラジンである、式（Ｉ）の化合物の合成の例を提供する、スキーム１９に示されるように調製できる。
スキーム１９
2015524483.tif 000054
実施例２２：N-(5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；
実施例２３：N-(5-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；
実施例２４：N-(5-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；および
実施例２５：N-(5-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
【０２２４】
実施例２２乃至２５（の化合物）は、式（Ｉ）の様々なフェニル置換基Ｒ１−Ｒ４を有する化合物の合成の例を提供する、スキーム２０にしたがって調製できる。
スキーム２０  
2015524483.tif 000055
【０２２５】
スキーム２０を参照するに、合成は、前述の実施例に記載の化合物Ｓ−２５で開始し、ブロモ−ピラジンでのフェニルスルホン酸の反応を含む。（Maloney, Kevin M. et al., Org. Lett. 2011, 13(1), 102-105）
実施例２６：N-(5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；
実施例２７：5-(アジリジン-1-イルメチル)-N-(5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
実施例２８：N-(5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；
実施例２９：N-(5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-5-((4-メチルピぺラジン-1-イル)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；および
実施例３０：N-(5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-5-(モルホリノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン
【０２２６】
実施例２６乃至３０（の化合物）は、ｎがゼロでない場合の式（Ｉ）の化合物の合成の例を提供する、スキーム２１に示されるように調製できる。
スキーム２１
2015524483.tif 000056
【０２２７】
スキーム２１を参照するに、化合物Ｓ−３０は実施例１における合成で記載されるように合成できる。Ｄ−アラビノースでの化合物Ｓ−３０の凝縮は、チオセミカルバゾンを与え得、それは、酸化的環化と塩化鉄での糖鎖の開裂を受けることができる。その後、過ヨウ素酸塩酸化は化合物Ｓ−３２を与え得る。（Shaban, M. A. E. et al., Pharmazie 2003, 58(6), 367-371）化合物Ｓ−３２を得ると、アルデヒドは還元的アミノ化条件下で様々なアミンによって処理でき、実施例２６、２８、２９および３０（の化合物）を提供する。アジリジンの実施例２７は、まずハロアルキルイミン（haloalkylimine）を成し、その後、メタノール中のＮａＢＨ４での還元と環化によって、段階的に、化合物Ｓ−３２から合成できる。（De Kimpe, N.; De, Smaele, Tetrahedron 1994, 35(43), 8023-8026）
実施例３１：2-(5-((5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エタノール
【０２２８】
実施例３１（の化合物）は、スキーム２２にしたがって調製できる。
スキーム２２
2015524483.tif 000057
【０２２９】
スキーム２２を参照するに、化合物Ｓ−３０は氷酢酸中の３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸塩酸塩（3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride）で加熱でき、化合物Ｓ−３３を提供する。（Ahad, Ali Md. et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19(6), 2046-2054）水素化ホウ素ナトリウムでのエステルの還元により実施例３１（の化合物）が提供される。（Boechat, N. et al. Syn. Comm. 2005, 35(24), 3187-3190）
実施例３２：5-(アミノメチル)-N-(5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン；
実施例３３：N-((5-((5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)アセトアミド；および
実施例３４：N-((5-((5-((4-クロロフェニル)スルホニル)ピラジン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド
【０２３０】
実施例３２乃至３４（の化合物）は、スキーム２３に示されるように調製できる。
スキーム２３
2015524483.tif 000058
【０２３１】
スキーム２３を参照するに、加熱による塩化クロロアセチルでの化合物Ｓ−３０の処置は化合物Ｓ−３４を提供できる。ヘキサメチレンテトラミンでのデレピン反応は、アミノメチル誘導体の実施例３２（の化合物）を生成した。（Serban, Georgeta et al, Analele Universitatii din Oradea, Fascicula Chimie, 2009, 16, 91-95）この産物は塩化アセチルでの反応が可能で実施例３３（の化合物）を成すか、塩化メタンスルホニルでの反応が可能で実施例３４（の化合物）を成す。
【０２３２】
適切に置換したアニリン試薬から出発して、実施例３５〜４１（の化合物）は、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて調製できる。
アッセイ実施例１．ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴｏｒ経路の阻害−リン酸化ＡＫＴおよびｍＴＯＲの定量化
【０２３３】
Ｂ１０３神経芽腫細胞は、１×１０６／１０ｃｍディッシュの密度で蒔かれ、１０％ウシ胎仔血清（FBS; Life Technologies）と１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Life Technologies）を有するダルベッコ改変イーグル培地（DMEM; Fisher Scientific）で１６時間維持された。細胞は試験化合物で処理されて３０分間培養された。その後、細胞は細胞溶解液（Cell Signaling）で溶解され、溶解物は収集された。リン酸化ＡＫＴおよびｍＴＯＲの検出とＥＬＩＳＡ定量化は、製造者のプロトコールに従い、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴとＰｈｏｓｐｈｏ−ｍＴＯＲ抗体（Cell Signaling）を使用して行われた。それらのアッセイで試験された化合物のデータは図１および２に示される。ＬＹ２９４００２とラパマイシンは、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を変更（modulate）することが知られている基準化合物である。
アッセイ実施例２．ＧＦＰ−ＬＣ３の測定により自食作用において試験化合物の効果の決定
【０２３４】
Ｂ１０３神経芽腫細胞は、アッセイ実施例１で記載のＤＭＥＭで保持されて、ＭＯＩ４０でＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）により標識（タグ）化されたＬＣ３（微小管関連タンパク質１軽鎖３）を発現するレンチウィルスで感染された。自食胞への増大したＬＣ３の組込は、増大した自食作用のマーカーである。感染後４８時間で、Ｂ１０３細胞はポリ−Ｌ−リジン処理のカバースリップに置かれ、試験化合物で１６時間処理された。その後、細胞は４％パラホルムアルデヒドで固定された。カバースリップはデジタル的に画像化されて、自食胞でのＬＣ３−ＧＦＰの発現は細胞中の蛍光点を数えることによって定量化された。このアッセイで試験された化合物のデータは図３に示される。
アッセイ実施例３．オリゴマーのアミロイドベータのクリアランスにおける試験化合物の効果の決定
【０２３５】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞は、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２（Life Technologies）で、１０％ＦＢＳ（Life Technologies）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（Life Technologies）、０．１％非必須アミノ酸（Life Technologies）および１８μＭ重炭酸ナトリウムによって保持された。ゲンタマイシン処理（Life Technologies）は、それらの細胞によるＡＰＰ発現を誘発する。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＰＰ細胞は、１×１０６／１０ｃｍディッシュの密度で蒔かれ、試験化合物で１６時間処理された。その後、細胞はＰＤＧＦバッファー（HEPES 1.0 mM、ベンズアミジン 5.0 mM、2-メルカプトエタノール 2.0 mM、EDTA 3.0 mM、硫酸マグネシウム 0.5 mM、 アジ化ナトリウム 0.05% ｐＨは８．８まで）で溶解されて収集された。細胞溶解物のタンパク質濃度は、製造元のプロトコール（Thermo Scientific Pierce）に従うＢＣＡタンパク質アッセイを用いて決定された。その後、細胞に保持されたアミロイドベータの量は、製造元のプロトコール（Thermo Scientific Pierce）に従い、アミロイドベータに特異的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定された。このアッセイで試験された化合物のデータは図４に示される。
【図１】
2015524483.tif 000062
【図２】
2015524483.tif 000063
【図３】
2015524483.tif 000064
【図４】
2015524483.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月27日(2014.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
2015524483.tif 000066
（Ｉ）
［上記式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ又は−ＮＲｘＲｙであり；
ここで、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立してＨ又は任意に置換されるＣ１−４アルキルであるか、又はＲｘ及びＲｙは、それらが結合した窒素と一緒になって任意に置換される一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、
ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々独立してＣＲ１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ５は、独立してＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、置換Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｍＲｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒｍ及びＲｎは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
2015524483.tif 000067
（ＩＩ）
［上記式（ＩＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、ここで、各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲａ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で任意的に置換される）であり、；
ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７は、各々独立してＣＲ１０又はＮであり；
ここで、各Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンの１つの炭素ユニットは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−で任意的に置換される）であり；
環Ａは、５員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ５は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｍＲｎ又はシアノであり；
ここで、Ｒｍ及びＲｎは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして
各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル又はシクロアルコキシは、未置換であるか、又はヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｂＲｃ、一環式ヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換され；
該一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり；
各アルキルは、未置換であるか、又はヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換され；又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって一環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
該一環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル又は−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルで置換され；そして、
ｎは、０〜３の数値である］。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
2015524483.tif 000068
（ＩＩＩ）
［上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ２は、Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｘは、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＯ−であり；
Ｇ２、Ｇ４及びＧ６は、各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、−ＮＲｂＲｃで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであるか；又はＲｂ及びＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、未置換の又はＣ１−４アルキルで置換された一環式ヘテロシクロアルキル環を形成し；そして、
ｎは、０又は１である］。
【請求項４】
Ｘが−ＳＯ２−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ４及びＧ６が各々ＣＨであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の群の化合物及びその医薬的に許容可能な塩から選択される化合物：
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
（４−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）フェニル）（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（６−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，４、５−テトラジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（アジリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−５−（モルフォリノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール；
５−（アミノメチル）−Ｎ−（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（５−（（５−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−ブロモ−Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；及び
Ｎ−（４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン。
【請求項８】
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つ、及び（ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
自食現象（ないしオートファジー）又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路と関連した病気又は病的状態を処置するための、
有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１つをそのような処置の必要がある被験者に対して投与することを含む方法。
【請求項１０】
病気又は病的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆、レヴィー小体型痴呆、ＰＤ痴呆、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染、クローン病、心臓病及び加齢であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して（ａ）水素；（ｂ）ハロゲン；（ｃ）Ｃ１−４アルキル；又は（ｄ）Ｃ１−４アルコキシであり、
ここで、各アルキル又はアルコキシは、未置換であるか、又は少なくとも１つのハロゲン置換基で置換され、そして
Ｒ４は、（ａ）水素；又は（ｂ）ハロゲンであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６及びＧ７が、各々ＣＨであることを特徴とする請求項１〜６、１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙは、−ＮＨであることを特徴とする請求項１〜６、１１、１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ５は、独立して、ヒドロキシル、−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されるヘテロシクロアルキル又はポリ（アルキレングリコール）で置換されるＣ１−４アルキルであることを特徴とする請求項１、２、４〜６、１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａは、各々−（Ｒ５）ｎで任意に置換されるフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであることを特徴とする請求項１，２、４〜６、１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【国際調査報告】
2015524483.tif 000069
2015524483.tif 000070
2015524483.tif 000071