(57)【要約】  本発明は、動物で使用するための医薬製剤に関し、それは、動物の毛皮または皮膚に適用され、その後その有効成分は経皮吸収を受ける。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分の塩および補助剤を、
ａ）４０％−６０％（ｍ／ｍ）の親油性成分、
ｂ）４０％−６０％（ｍ／ｍ）の鎖長Ｃ１−Ｃ６のアルコール、および、
ｃ）０％−１０％（ｍ／ｍ）の水
からなる混合物中に含む医薬製剤。
【請求項２】
親油性成分が脂肪酸エステルまたは中性の油である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
有効成分の塩が鎮痛物質の群からのものである、請求項１および請求項２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４】
鎮痛物質が非オピオイド鎮痛剤の群からのものである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
鎮痛物質がジクロフェナクＮａおよび／またはケトプロフェンＮａである、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
アルコールがイソプロパノールである、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
中性の油が Miglyol 840 である、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
無水である、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
外用使用のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の経皮浸透性を高め、かくして有効成分の浸透性の増加を導く組成物、および、外用使用のための医薬を製造するためのこれらの組成物の使用に関する。有効成分の経皮投与は、皮膚、特に角質層の浸透性の乏しさにより大幅に限定される。非常に制限された皮膚の浸透性のために、親油性の特徴を有する低分子（分子量＜５００Ｄａ）しか、この障壁を克服できない。経皮投与が望まれる他の全ての有効成分のために、皮膚を介する輸送を改善することが必要である。この理由で、経皮投与用の有効成分は、純粋な物質として使用されることは稀であり、しばしば、基剤および補助剤からなる複雑な製剤の構成成分である。基剤は、親水性（例えば、水、アルコール）および疎水性（例えば、トリグリセリド、蝋）の構成成分に区別される。適する補助剤は、乳化剤、ゲル形成剤、防腐剤および抗酸化剤である。
【背景技術】
【０００２】
皮膚を介する浸透を促進するひとつの可能な方法は、皮膚へのより良好な粘着を確実にするための増粘剤を含む経皮使用のための製剤を提供することである。これは、ヒトで、そして、獣医学分野で、医薬に利用されている［ＷＯ０４／０１７９９８、ＪＰ２００３０９５９８３、Ｕ.Ｓ.５,０９３１３３］。親油性成分およびアルコールは、角質層の浸透を改善するために使用できる。増粘剤を使用する場合、より良好な増粘を達成するために、アルコール成分の蒸発が望ましい［ＷＯ２００５−１２０４７３］。加えて、これらは、通常は水性の系であり、親水性と疎水性の両方の基剤を含み得［[Brinkmann (2003)］、ＷＯ９９／０２２７１６］、安定化のために乳化剤（界面活性剤）などのさらなる添加物を必要とする［ＷＯ０４／０１７９９８、ＷＯ０１／０８９４６９、ＷＯ９９／０２２７１６、ＷＯ９８／０５１２８０］。通常、少量のみの油およびアルコール成分を添加する［ＷＯ０２／０９６４３５、ＥＰ４２８３５２、ＥＰ９１９６４、ＷＯ９２／１６２３７、Ｕ.Ｓ.５,０９３,１３３］。パッチの形態の他の系は、製剤の揮発性成分の蒸発を防止する被覆と共に作用し、加えて、皮膚に閉鎖的条件をもたらすことにより、浸透の改善に貢献することを意図される［ＷＯ９４／０９７７７、ＥＰ１０４４６８４］。
【０００３】
経皮製剤での使用を意図される有効成分は、親油性の角質層を克服するために、親油性の特性を有さなければならない。この理由で、イオン性物質（有効成分の塩）は、この目的に適さず、せいぜい複雑な水性の系で採用できるのみである（[Bronaugh, 1984]、[Finnin, 1999]、[Magnusson, 2004]、[Naik, 2000]、[Roberts, 2002]）。多くの有効成分は、不適当な親油性しか有さないか、または、塩としてしか入手できない。このことは、経皮製剤におけるこれらの使用を困難にし、製剤化に複雑な組成物を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の根底にある目的は、上記の既知の製剤の欠点が排除または縮小された経皮投与用の製剤を提供することであった。この目的は、特に、有効成分の塩の浸透の改善をもたらし、それにより製剤の複雑さを低減できる製剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、この目的は、本発明に従い、１種またはそれ以上の有効成分の塩および補助剤を、
ａ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）の親油性成分、
ｂ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）の鎖長Ｃ１−Ｃ６のアルコール、および、
ｃ. ０％−１０％（ｍ／ｍ）の水
からなる混合物中に含む医薬製剤を提供することにより達成される。
本発明は、さらに、特許請求の範囲で定義する用途に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
好ましい実施態様では、本発明による製剤は、鎮痛物質（鎮痛剤）の群からの少なくとも１種の有効成分の塩を含む。鎮痛剤には、オピオイド、例えば、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、チリジン、トラマドール、および、非オピオイド鎮痛剤、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ブフェキサマク、カプロフェン、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ジクロフェナク、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フルフェナム酸、フルニキシン（flunixine）、フルピルチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、ナプロキセン、ネホパム、ニフルミン酸、オキサプロジン、パラセタモール、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プログルメタシン、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、テポキサリン（tepoxalin）、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、ベダプロフェンが含まれる。
【０００７】
該有効成分の塩は、それらの水和物の形態で用いることもでき、本発明は、同様に、エナンチオマーまたはラセミ体を包含する。これに関して、該有効成分のアルカリ土類およびアルカリ金属塩、特に、ジクロフェナクＮａ、ジクロフェナクＫ、ケトプロフェンＮａ、ケトプロフェンＫおよび有機アミン塩、例えば、ジクロフェナクジエチルアミンが好ましい。
【０００８】
本発明のある実施態様では、親油性成分は、中性の油および脂肪酸エステルからなる群から選択される。中性の油は、例えば、合成トリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、鎖長Ｃ８−Ｃ１２の脂肪酸または他の特別に選択された中性脂肪酸（例えば Miglyol 810）とのトリグリセリド混合物、または、例えば、プロピレングリコールジカプリレートおよびプロピレングリコールジカプレート、または、それらの混合物（例えば、Migylol 840）である。脂肪酸エステルの例は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸エチル、ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸塩ジプロピレングリコール、中鎖長の分枝脂肪酸と鎖長Ｃ１６−Ｃ１８の飽和脂肪アルコールとのエステル、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチルおよび蝋状脂肪酸エステル、例えば人工のアヒル尾脂腺の油、他のエステル、例えばアジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピルである。親油性成分の群には、また、飽和または不飽和の場合によりヒドロキシル基も含有する脂肪酸の部分グリセリド混合物、Ｃ８／Ｃ１０脂肪酸のモノ−およびジグリセリド、液体パラフィン、シリコン油、植物油、例えばゴマ油、アーモンド油、ヒマシ油、脂肪アルコール、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール、および、脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸も含まれる。該親油性成分は、単独で、または、混合物として用いることができる。
【０００９】
本発明のある実施態様では、アルコール成分は、鎖長Ｃ１−Ｃ６のアルコールである。イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびそれらの混合物からなる群から選択されるアルコールが好ましい。
【００１０】
好ましい実施態様では、親油性成分は、脂肪酸エステルまたは中性の油からなる群から選択され、１種またはそれ以上の有効成分の塩および補助剤を、
ａ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）の脂肪酸エステルまたは中性の油、
ｂ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）の鎖長Ｃ１−Ｃ６のアルコール、および、
ｃ. ０％−１０％（ｍ／ｍ）の水
からなる混合物中に含む医薬製剤をもたらす。
【００１１】
本発明は、好ましくは、１種またはそれ以上の有効成分の塩および補助剤を、
ａ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）の脂肪酸エステルまたは中性の油、および、
ｂ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）の鎖長Ｃ１−Ｃ６のアルコール
からなる混合物中に含む医薬製剤に関する。
本発明の特に好ましい実施態様では、アルコールはイソプロパノールである。
【００１２】
本発明は、特に好ましくは、１種またはそれ以上の有効成分の塩および補助剤を、
ａ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）のミリスチン酸イソプロピル、および、
ｂ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）のイソプロパノール
からなる混合物中に含む医薬製剤に関する。
【００１３】
本発明は、さらに特に好ましくは、１種またはそれ以上の有効成分の塩および補助剤を、
ａ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）の Miglyol 840、および、
ｂ. ４０％−６０％（ｍ／ｍ）のイソプロパノール
からなる混合物中に含む医薬製剤に関する。
【００１４】
ほぼ等しい割合のアルコールと親油性成分を含む製剤は、好ましくは、特に製剤が無水であるとき、良好に広がる粘稠度のものであり、有効成分の予想外に高い浸透をもたらすことが明らかになった。用語「無水」の使用は、水が製剤中に５重量％までの割合で存在することを妨げない。上記の製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満、特に好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満の水を含む場合に好ましい。
【００１５】
各々４５％−５５％（ｍ／ｍ）の親油性成分とアルコール、および０％−１０％（ｍ／ｍ）の水の混合物を、好ましくは使用する。各々５０％（ｍ／ｍ）の親油性成分およびアルコールの混合物を特に好ましくは使用する。
【００１６】
本発明のある実施態様では、添加し得るさらなる補助剤は、抗酸化剤、ＵＶ保護用の物質、防腐剤および増粘性物質である。抗酸化剤の例は、フマル酸、マレイン酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルである。防腐剤の例は、ソルビン酸、ベンジルアルコールまたはフェノキシエタノールである。増粘性物質の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ベントナイト、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、オレイン酸オレイル、パルミチン酸セチル、黄蝋または白蝋、エチレン／プロピレン／スチレンおよびブチレン／エチレン／スチレンのコポリマー、カルボポール類（Carbopols）、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリマー性アルコール、例えば、ポリビニルアルコールである。上記の製剤は、好ましくは、補助剤としての界面活性剤を必要とせず、従って、製剤の複雑さの低減をもたらす。上記の製剤は、特に好ましくは、ｐＨの調製に必要な、即ち、有効成分の塩のプロトン付加の度合いを変える補助剤を必要としない。
【００１７】
この医薬製剤は、毛皮または皮膚に適用する。これは、適切な有効成分を含む医薬製剤の動物への局所適用およびその後の毛皮の被覆への浸透を必要とする。有効成分は経皮的吸収を受ける。局所適用は、好ましくは、例えば、噴霧する、注ぐ、そして、すり込む形態で行う。本発明による製剤は、さらに、閉鎖を形成する被覆を必要としない。低粘度の製剤は、その良好な拡散性のために、毛皮の被覆に迅速に浸透する。皮膚を覆う毛皮の被覆は、その後、揮発性成分が角質層への浸透改善効果を発揮できる前に皮膚表面からあまりにも速く蒸発するのを防ぐ。本発明による製剤の局所適用は、障害に冒された身体の部分で、好ましくは関節の領域で、特に膝関節で行う。この医薬製剤は、好ましくは動物に、特に好ましくは、ウマ、イヌおよびネコに使用する。
【００１８】
本発明は、さらに、１種またはそれ以上の有効成分の塩および補助剤を含む、各場合で４０％−６０％（ｍ／ｍ）の割合の親油性成分および鎖長Ｃ１−Ｃ６のアルコール並びに０％−１０％（ｍ／ｍ）の割合の水からなる混合物の、医薬製剤の製造のための使用に関する。好ましい形態では、親油性成分は、脂肪酸エステルまたは中性の油である。さらに好ましい実施態様では、アルコールは、イソプロピルアルコールである。特に好ましい実施態様では、親油性成分はミリスチン酸イソプロピルまたは Migylol 840 であり、アルコールはイソプロパノールである。さらに特に好ましい形態では、上述の混合物は無水である。さらなる特に好ましい形態では、上述の混合物は非閉鎖的に使用される。０％−１０％（ｍ／ｍ）の水を含み得る、親油性成分とアルコールの各々４５％−５５％（ｍ／ｍ）の混合物を好ましくは使用する。各５０％（ｍ／ｍ）の親油性成分とアルコールの混合物を特に好ましくは使用する。
【００１９】
本発明による製剤の製造は、当業者に知られている方法で実施できる。液剤または懸濁剤は、親油性成分とアルコールを均一に混合し、この混合物に有効成分の塩を溶解することにより製造できる。有効成分の塩の量は、使用目的、物質および組成物を適用する皮膚領域の大きさに応じて変動する。当業者は、どれくらいの量の有効成分の塩を用途のために用いるべきかを知っている。当業者は、製剤の用途に応じて、さらなる補助剤を添加する必要があるか否かを知っている。
【実施例】
【００２０】
本発明を、以下の実施例により、より詳細に説明する：
実施例
実施例１
ケトプロフェンナトリウムを、Miglyol 840、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）および水の混合物（４５：４５：１０ｍ／ｍ／ｍ）、Miglyol 840、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の混合物（５０：５０ｍ／ｍ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）および水の混合物（５０：５０ｍ／ｍ）、並びに水に、飽和まで分散させる。得られる懸濁液は、熱力学的薬物活量（thermodynamic drug activity）１を有する。
１０００μｌ分を、ドナーおよびアクセプター区画を有する適当な測定セルに固定した、切り出された（dermatomized）（７００＋／−５０μｍ）ウマの皮膚に適用する。
３、６、９、１２、１５、１８、２１および２４時間後、サンプルをアクセプター培地（リン酸バッファー）から取り、有効成分含有量をＨＰＬＣにより調べる。
図１は、本発明による製剤からの浸透を示す。
浸透曲線は、無水の系からの浸透が水性製剤よりも優れていることを明確にする。
【００２１】
実施例２
ケトプロフェン酸またはケトプロフェンナトリウムを、実施例１と同様に、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の混合物（５０：５０ｍ／ｍ）またはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）および水の混合物（４５：４５：１０ｍ／ｍ／ｍ）に、飽和まで分散させる。得られる懸濁液は、熱力学的薬物活量１を有する。
図２は、本発明による製剤からのケトプロフェン酸およびケトプロフェンナトリウムの浸透を示す。
浸透曲線は、本発明による製剤が親水性および親油性の両方の有効成分に適することを明確にする。
最高値は、ミリスチン酸イソプロピルとイソプロピルアルコールの無水混合物中の有効成分のナトリウム塩で得ることができる。
【００２２】
実施例３
２.５％（ｍ／ｍ）ケトプロフェンナトリウムを、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）および水の混合物（４５：４５：１０ｍ／ｍ／ｍ）に溶解する。澄んだ溶液を得る。
１０００μｌ分を、ドナーおよびアクセプター区画を有する適当な測定セルに固定した、切り出された（７００＋／−５０μｍ）ウマの皮膚に適用する。
同じ方法を以下の商品に適用した：
２.５％ケトプロフェンを含む Phardol（登録商標） 疼痛ゲル
２.５％ケトプロフェンを含む Togal（登録商標） Mobil ゲル
２.５％ケトプロフェンを含む Effekton（登録商標） ゲル
（これらはアクリル酸塩のゲルであるので、ここで用いるケトプロフェンは、ナトリウム塩の形態でもある）
３、６、９、１２、１５、１８、２１および２４時間後、サンプルをアクセプター培地（リン酸バッファー）から取り、有効成分含有量をＨＰＬＣにより調べる。
表１：切り出された（７００＋／−５０μｍ）ウマの皮膚に対する実施例３に対応する製剤１０００μｌの適用後の有効成分流動、ｎ＝３−４
【表１】
2010534624.tif 000002
このデータは、本発明による製剤で、同じ有効成分含有量を有する商品よりも顕著に高い値の有効成分流動を達成できたことを示す。
【００２３】
実施例４
ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナク酸を、実施例２と同様に、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の混合物（５０：５０ｍ／ｍ）に飽和まで分散させる。得られる懸濁液は、熱力学的薬物活量１を有する。
図３は、本発明による製剤からの浸透を示す。
浸透曲線は、塩の浸透は酸のものより優れていることを明確にする。
【００２４】
実施例５
１％または４％（ｍ／ｍ）のジクロフェナクナトリウムを、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の混合物（５０：５０ｍ／ｍ）に溶解する。透明な溶液を得る。
１０００μｌ分を、ドナーおよびアクセプター区画を有する適当な測定セルに固定した、切り出された（７００＋／−５０μｍ）ウマの皮膚に適用する。
同じ方法を以下の商品に適用した：
１％ジクロフェナクジエチルアミンを含む Voltaren（登録商標）疼痛ゲル
１％ジクロフェナクジエチルアミン＋３％ジクロフェナクナトリウムを含む Voltaren（登録商標）疼痛ゲル
１％ジクロフェナクナトリウムを含む Diclac（登録商標）疼痛ゲル
１％ジクロフェナクナトリウムを含む Surpass（商標）ゲル
４％ジクロフェナクナトリウムを含む Dolaut（登録商標）ゲル
３、６、９、１２、１５、１８、２１および２４時間後、サンプルをアクセプター培地（リン酸バッファー）から取り、有効成分含有量をＨＰＬＣにより調べる。
図４は、本発明による製剤からの浸透を示す。
浸透曲線は、本発明による製剤で、同じ有効成分含有量を有する商品よりも顕著に高い値の有効成分流動を達成できたことを示す。
【００２５】
実施例６
ケトプロフェンを、様々な量比のミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の混合物に、飽和まで分散させる。得られる懸濁液は、熱力学的薬物活量１を有する。
１０００μｌ分を、ドナーおよびアクセプター区画を有する適当な測定セルに固定した、切り出された（７００＋／−５０μｍ）ウマの皮膚に適用する。
３、６、９、１２、１５、１８、２１および２４時間後、サンプルをアクセプター培地（リン酸バッファー）から取り、有効成分含有量をＨＰＬＣにより調べる。
表２：切り出されたウマの皮膚（７００＋／−５０μｍ）に対する実施例６に対応する製剤１０００μｌの適用後の有効成分流動、ｎ＝３−４
【表２】
2010534624.tif 000003
【００２６】
実施例７
ケトプロフェンを、様々な量比の Miglyol 840 とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の混合物に、飽和まで分散させる。得られる懸濁液は、熱力学的薬物活量１を有する。
１０００μｌ分を、ドナーおよびアクセプター区画を有する適当な測定セルに固定した、切り出された（７００＋／−５０μｍ）ウマの皮膚に適用する。
３、６、９、１２、１５、１８、２１および２４時間後、サンプルをアクセプター培地（リン酸バッファー）から取り、有効成分含有量をＨＰＬＣにより調べる。
表３：切り出されたウマの皮膚（７００＋／−５０μｍ）に対する実施例７に対応する製剤１０００μｌの適用後の有効成分流動、ｎ＝３−４
【表３】
2010534624.tif 000004
【００２７】
実施例８
ケトプロフェンを、Miglyol 840 とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の混合物（５０：５０ｍ／ｍ）に、飽和まで分散させる。得られる懸濁液は、熱力学的薬物活量１を有する。
同様の方法を、
Miglyol 840 およびエタノール（５０：５０ｍ／ｍ）
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５０：５０ｍ／ｍ）
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびエタノール（５０：５０ｍ／ｍ）
の混合物に適用する。
１０００μｌ分を、ドナーおよびアクセプター区画を有する適当な測定セルに固定した、切り出された（７００＋／−５０μｍ）ウマの皮膚に適用する。
３、６、９、１２、１５、１８、２１および２４時間後、サンプルをアクセプター培地（リン酸バッファー）から取り、有効成分含有量をＨＰＬＣにより調べる。
表４：切り出されたウマの皮膚（７００＋／−５０μｍ）に対する実施例８の製剤１０００μｌの適用後の有効成分流動、ｎ＝３−４
【表４】
2010534624.tif 000005
【００２８】
実施例９
ケトプロフェンナトリウムを、実施例８と同様に、Miglyol 840 とミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）の混合物（５０：５０ｍ／ｍ）に、飽和まで分散させる。得られる懸濁液は、熱力学的薬物活量１を有する。
同様の方法を、
Miglyol 840 およびエタノール（５０：５０ｍ／ｍ）
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５０：５０ｍ／ｍ）
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびエタノール（５０：５０ｍ／ｍ）
の混合物に適用する。
【００２９】
実施例１０
ケトプロフェンナトリウムを、流動パラフィンとイソプロピルアルコールの混合物（５０：５０ｍ／ｍ）に、不溶性の残渣を残して、飽和まで分散させる。得られる懸濁液は、熱力学的薬物活量１を有する。
実施例１１
ケトプロフェンナトリウムを、実施例１０と同様に、ゴマ油とイソプロピルアルコールの混合物（５０：５０ｍ／ｍ）に分散させる。
実施例１２
ケトプロフェンナトリウムを、実施例１０と同様に、ミリスチン酸イソプロピルとメタノールの混合物（５０：５０ｍ／ｍ）に分散させる。
実施例１３
ケトプロフェンナトリウムを、実施例１０と同様に、ミリスチン酸イソプロピルとブタノールの混合物（５０：５０ｍ／ｍ）に分散させる。
実施例１４
ジクロフェナクナトリウムを、実施例９−１３と同様の方法に付す。
実施例１５
ジクロフェナク酸を、実施例６−８と同様の方法に付す。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ウマの皮膚（ｎ＝３−４）を通して、時間表記の期間にわたり（ｔ［ｈ］）、Miglyol 840−イソプロピルアルコール−水４５：４５：１０％ｍ／ｍ／ｍ（白色四角形□）、Miglyol 840−イソプロピルアルコール５０：５０％ｍ／ｍ（黒色四角形■）、イソプロピルアルコール−水５０：５０％ｍ／ｍ（黒色三角形▲）、および、水（黒色円●）中のケトプロフェンＮａの懸濁液から浸透した有効成分の平均累積量（ＷＳｔ［μｇ／ｃｍ2］）の浸透曲線。
【図２】ウマの皮膚（ｎ＝３−４）を通して、時間表記の期間にわたり（ｔ［ｈ］）、ミリスチン酸イソプロピル−イソプロピルアルコール−水４５：４５：１０％ｍ／ｍ／ｍ中のケトプロフェン酸（実線、黒色三角形▲）、ミリスチン酸イソプロピル−イソプロピルアルコール−水４５：４５：１０％ｍ／ｍ／ｍ中のケトプロフェンナトリウム塩（実線、黒色四角形■）、ミリスチン酸イソプロピル−イソプロピルアルコール５０：５０％ｍ／ｍ中のケトプロフェン酸（破線、白色三角形△）、ミリスチン酸イソプロピル−イソプロピルアルコール５０：５０％ｍ／ｍ中のケトプロフェンナトリウム塩（破線、白色四角形□）の懸濁液から浸透した有効成分の平均累積量（ＷＳｔ［μｇ／ｃｍ2］）の浸透曲線。
【図３】ウマの皮膚（ｎ＝３−４）を通して、時間表記の期間にわたり（ｔ［ｈ］）、ミリスチン酸イソプロピル−イソプロピルアルコール５０：５０％ｍ／ｍ中のジクロフェナクＮａ（黒色四角形■）、および、ミリスチン酸イソプロピル−イソプロピルアルコール５０：５０％ｍ／ｍ中のジクロフェナク酸（白色四角形□）の懸濁液から浸透した有効成分の平均累積量（ＷＳｔ［μｇ／ｃｍ2］）の浸透曲線。
【図４】ウマの皮膚（ｎ＝３−４）を通して、時間表記の期間にわたり（ｔ［ｈ］）、浸透した有効成分の平均累積量（ＷＳｔ［μｇ／ｃｍ2］）の浸透曲線：ミリスチン酸イソプロピル−イソプロピルアルコール５０：５０％ｍ／ｍ（１％ジクロフェナクＮａ）（白色四角形□）、ミリスチン酸イソプロピル−イソプロピルアルコール５０：５０％ｍ／ｍ（４％ジクロフェナクＮａ）（黒色四角形■）、Diclac（登録商標） 疼痛ゲル、Hexal （１％ジクロフェナクＮａ）（白色円○）、Surpass（商標） ゲル、IDEXX（１％ジクロフェナクＮａ）（ｘ）、Voltaren（登録商標） 疼痛ゲル、Novartis （１％ジクロフェナクジエチルアミン）（白色三角形△）、Dolaut（登録商標）、GiEnne Pharma（４％ジクロフェナクＮａ）（黒色円●）、Voltaren（登録商標） 疼痛ゲル、Novartis（１％ジクロフェナクジエチルアミン、３％ジクロフェナクＮａを添加）（黒色三角形▲）。
【００３１】
参考文献のリスト：
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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