(57)【要約】  本発明は、容易に経口投与することができ、バルサルタンを活性成分として有する錠剤の提供に関する。具体的には、本発明は、唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊させて経口投与される、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる錠剤を提供する。また、本発明は、苦味を防止し、ＱＯＬの十分な向上することができ、バルサルタンを活性成分として有する有核剤の提供に関する。具体的には、本発明は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆し、口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなる外層と、を含む有核剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊させて経口投与されることを特徴とする、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる錠剤。
【請求項２】
バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する外層と、を含む口腔内崩壊性の錠剤。
【請求項３】
前記外層が、結晶セルロース、崩壊剤及び滑沢剤を含有する、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガムからなる群より選択される少なくとも一種を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記崩壊剤が、少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
前記流動化剤が、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも一種を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
前記流動化剤が、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項９】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリ（エチレングリコール）及びタルクからなる群より選択される少なくとも一種を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記滑沢剤が、少なくともステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、ヒドロクロロチアジド及び／若しくはアムロジピン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、アリスキレン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１３】
バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する、口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなる外層と、を含む、有核剤。
【請求項１４】
前記ｐＨ調整剤が、無水クエン酸、クエン酸水和物及びクエン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１３に記載の有核剤。
【請求項１５】
前記被覆組成物が甘味剤をさらに含有する、請求項１３又は１４に記載の有核剤。
【請求項１６】
前記甘味剤が、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア及びソーマチンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１５に記載の有核剤。
【請求項１７】
前記甘味剤が即効性甘味剤であり、前記医薬組成物が遅効性甘味剤をさらに含有する、請求項１５に記載の有核剤。
【請求項１８】
前記即効性甘味剤が、アスパルテーム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１７に記載の有核剤。
【請求項１９】
前記遅効性甘味剤が、サッカリン及び／又はサッカリンナトリウムを含む、請求項１７又は１８に記載の有核剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する錠剤に関する。また、本発明は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する有核剤（dry-coated agent）に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルサルタン（アンジオテンシン  ＩＩ  レセプターアンタゴニスト）は、鬱血性心不全処置に効果的であること、また、年齢、性別、人種に関係なく血圧を降下させることができることが知られている。例えば、国際公開第９７／４９３９４号パンフレット（対応特表２０００−５０６５４０号公報及び米国特許第６，２９４，１９７号）、特開２００３−２３１６３４号公報及び特開２００７−２３８６３７号公報には、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と、圧縮法により形成された固体経口剤が開示されている。
【０００３】
ところで、近年、口腔内崩壊錠（orally disintegrating tablet）（「ＯＤ錠」ともいう。）は服用のしやすさから用途が広がっている。ＯＤ錠としては、例えば特開平５−２７１０５４号公報には、薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠して得られる口腔内崩壊型錠剤が記載されている。国際公開第９５／２０３８０号パンフレットには、成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有してなる、口腔内において速やかな崩壊性（disintegrability）を有する口腔内崩壊型圧縮成型物が記載されている。
【０００４】
しかし、本発明者らが検討したところ、バルサルタンを活性成分とした場合、特開平５−２７１０５４号公報及び国際公開第９５／２０３８０号パンフレットを含む公知の方法では、ＯＤ錠を製造したとしても使用に適するものにならないことが明らかとなった。
【０００５】
具体的には、バルサルタンが疎水性で溶解性（solubility）が低いこと、かさ高く付着性が強いこと等の影響により、十分な崩壊性を有するＯＤ錠を製造しようとすると、十分量のバルサルタンを得るために錠剤のサイズを大きくする必要が生じ、服用や取扱いが困難となる。
【０００６】
ＯＤ錠の製造には、口腔内で錠剤が容易に崩壊するだけの十分な崩壊性及び錠剤としての十分な硬度とを両立する必要もある。従来の方法では、これらの特性を両立したバルサルタンを活性成分とするＯＤ錠の製造が困難であった。
【０００７】
また、近年、錠剤の自己投与が容易となり、生活の質（ＱＯＬ）が向上することから、口腔内崩壊錠（「ＯＤ錠」ともいう。）の利用が広がっている。
【０００８】
しかしながら、バルサルタンは苦味を呈する薬物である。そのため、従来の固体経口剤をそのまま口腔内崩壊錠としても、十分にＱＯＬが向上しないという問題がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、治療上有効量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する錠剤を提供し、当該錠剤は十分な崩壊性と口腔内崩壊錠（「ＯＤ錠」）としての使用に適する硬度とを有する。換言すると、当該錠剤は、経口投与することができ、患者の唾液又は相当量の水に暴露することで――咀嚼（chew）すること無しに、口腔内において崩壊することが可能である。
【００１０】
本発明は、一つの態様において、唾液又は唾液程度の量の水（water in a similar amount to the saliva）で口腔内で崩壊させて経口投与される、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤（disintegrant）、流動化剤（glidant）及び滑沢剤（lubricant）を含有する医薬組成物からなる錠剤を提供する。
【００１１】
このような錠剤は、十分な崩壊性及び錠剤硬度を有し、ＯＤ錠としての使用に適する。
【００１２】
具体的には、錠剤は、上記特定の組成を有することにより口腔内崩壊錠としての使用に適するものである。そのため、錠剤を、唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊させて経口投与するという用法で用いることで、バルサルタンを活性成分として含む錠剤の自己投与が容易となり、生活の質（ＱＯＬ）の向上、コンプライアンスの改善、ひいてはアドヒアランスの改善を図ることができる。
【００１３】
本発明は、他の態様において、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する外層と、を含む口腔内崩壊錠を提供する。
【００１４】
このような錠剤は、十分な崩壊性及び錠剤強度を有し、ＯＤ錠としての使用に適する。そして、上記錠剤によれば、バルサルタンを活性成分として含む錠剤の自己投与が容易となり、ＱＯＬの向上、コンプライアンスの改善、ひいてはアドヒアランスの改善を図ることができる。
【００１５】
例えば、本発明のＯＤ錠は、嚥下障害（嚥下が困難）を経験する患者に対する替わりの剤形として役立つことができる。加えて、本発明のＯＤ錠は、問題を抱える集団（例えば、高齢患者、子ども、発達障害患者、又は持続性嘔吐の患者、旅行中の患者、もしくは水分へのアクセスの制限された患者）におけるコンプライアンス及びアドヒアランスを改善することが可能である。本発明のＯＤ錠は、嚥下することが意図される従来の錠剤よりも容易に投与することができ、このことは処方されたとおりに服薬されるのに役立つ。
【００１６】
一つの態様において、ＯＤ錠の崩壊時間は約３０秒内である。別の態様において、錠剤が口内で唾液又は唾液程度の量の水に曝されることにより（by/upon）崩壊するのに必要な時間として測定した場合に崩壊時間は約１から約６０秒、約１から約３０秒、又は約１５から約３０秒である。ある態様において、錠剤硬度は、錠剤硬度計を用いて測定した場合に約３６Ｎから約９７Ｎの間である。
【００１７】
外層は、結晶セルロース、崩壊剤及び滑沢剤を含有する層であることが好ましい。このように構成された外層によれば、十分な崩壊性を維持しつつ、より高い錠剤強度を達成することができる。
【００１８】
崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガムからなる群より選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。
【００１９】
また、崩壊剤は、少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましく、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含んでいてもよい。
【００２０】
流動化剤は、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。
【００２１】
また、流動化剤は、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含むことが好ましい。
【００２２】
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリ（エチレングリコール）及びタルクからなる群より選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。
【００２３】
滑沢剤は、少なくともステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。
【００２４】
ある態様において、本発明のＯＤ錠中に存在する医薬組成物は、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）以外の１又は複数の追加の抗高血圧薬：ヒドロクロロチアジド又はアムロジピン（又はそれらの薬学的に許容される塩）などを含むことができる。
【００２５】
医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド及び／若しくはアムロジピン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有することが好ましい。
【００２６】
医薬組成物は、アリスキレン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有することが好ましい。
【００２７】
本発明はまた、治療上有効量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する有核剤を提供し、該有核剤は、患者に経口投与されると、バルサルタンの苦みが経験されるのを低減又は防止する。
【００２８】
本発明は、一つの態様において、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆し、かつ口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなる外層と、を含む有核剤を提供する。
【００２９】
このような有核剤によれば、口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いた場合であっても苦味が十分に防止される。したがって、ＱＯＬの向上、コンプライアンスの改善、ひいてはアドヒアランスの改善を図ることができる。
【００３０】
有核剤は、外層を構成する被覆組成物が口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する。そのため、有核剤を口腔内で崩壊させると口腔内がわずかに酸性化する。また、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）は、酸性薬物であるため、口腔内の酸性度が高いほど即溶性が低下すると考えられる。
【００３１】
具体的には、有核剤によれば、内核のバルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）が放出される前に、口腔内で崩壊した外層により口腔内が酸性化されることにより、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の口腔内での溶出（dissolution）が抑制され、苦味が防止されると考えられる。
【００３２】
上記ｐＨ調整剤は、無水クエン酸、クエン酸水和物、及びクエン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含むものであってもよい。
【００３３】
本発明の他の態様による有核剤においては、被覆組成物は甘味剤をさらに含有していてもよい。このような有核剤によれば、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）が放出される前に口腔内に甘味剤が拡散する。そのため、バルサルタンによる苦味が一層抑制され、ＱＯＬを一層向上させることができる。
【００３４】
上記甘味剤は、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア及びソーマチンからなる群より選択される少なくとも１種を含むものであってもよい。
【００３５】
また、本発明のさらなる態様による有核剤においては、被覆組成物が即効性甘味剤を含有し、医薬組成物が遅効性甘味剤を含有していてもよい。このような有核剤によれば、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）が放出される前に口腔内に即効性甘味剤が拡散することで、初期の苦味を抑制することができ；有核剤が完全に崩壊した後に口腔内に内核に含まれる遅効性甘味剤が拡散することで、投与後に残存する苦味を緩和することができる。
【００３６】
上記即効性甘味剤は、アスパルテーム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含むものであってもよい。
【００３７】
また、上記遅効性甘味剤は、サッカリン及び／又はサッカリンナトリウムを含むものであってもよい。
【発明の効果】
【００３８】
本発明によれば、十分な崩壊性及び錠剤硬度を有し、ＯＤ錠としての使用に適する、バルサルタンを活性成分として含有する錠剤が提供される。
【００３９】
また、本発明によれば、苦味が防止され、ＱＯＬの十分な向上を図ることが可能な、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する有核剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】（ａ）は本発明の錠剤の第一実施形態を示す斜視図であり、（ｂ）はその断面図である。
【図２】（ａ）は本発明の錠剤の第二実施形態を示す斜視図であり、（ｂ）はその断面図である。
【図３】（ａ）は本発明の有核剤の第一実施形態を示す斜視図であり、（ｂ）はその断面図である。
【図４】（ａ）は本発明の有核剤の第二実施形態を示す斜視図であり、（ｂ）はその断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の第１の一般的態様
本明細書にいて使用される場合、用語「唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊」とは、一般的な錠剤（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＫＫにより製造されるＤＩＯＶＡＮ（登録商標）などの従来の固形剤形やカプセル）における崩壊とは対照的に、口腔内に含んだ際の舌の動き等自然な口の動きに任せた場合、個人差もあるので一概に規定することはできないが、例えば、１〜６０秒程度、好ましくは１〜３０秒程度又は１５〜２９秒で錠剤が崩壊することを意味する。用語「唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊」には、唾液又は唾液相当量の水に曝した際の崩壊も含まれる。
【００４２】
崩壊時間の測定方法は、当分野で公知であり、例示的方法が実施例に記載されている。「崩壊時間」は、錠剤が口内で唾液又は唾液程度の量の水に曝されることにより／曝される際に崩壊するのに必要な時間を意味する。
【００４３】
また、用語「十分な崩壊性」とは、錠剤が唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊し得るような崩壊性を意味する。すなわち、本実施形態に係る錠剤と一般的な錠剤とは、一般的な錠剤を口腔内に含んだとしても咀嚼等をしない限り容易には崩壊や溶出しない点で、相違する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、治療される状態の進行を停止し、減少させ又は反転させるか、そうでなければ状態を完全又は部分的に治癒し又は対症療法的に機能する活性成分の量をいう。そのような量は、当業者であれば、所定の実験により過度の負担無しに容易に決定することができる。本明細書に開示される用量の範囲は、本発明のＯＤ上において使用することの出来る活性成分の「有効量」の非限定的な例である。
【００４５】
詳細な説明
本発明の実施形態について以下に説明する。
【００４６】
本実施形態に係る錠剤は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる錠剤であり、該錠剤は、唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊させて経口投与される。
【００４７】
ある実施形態において、本発明は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する外層と、を含む口腔内崩壊錠を提供する。
【００４８】
本実施形態に係る錠剤は、上記特定の組成を有することにより口腔内崩壊錠としての使用に適する。そのため、錠剤を、唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊させて経口投与するという用法で用いることで、バルサルタンを活性成分として含む錠剤の自己投与が容易となり、ＱＯＬの向上、コンプライアンスの改善、ひいてはアドヒアランスの改善を図ることができる。
【００４９】
本実施形態に係る錠剤は、収縮期、拡張期又はその両方において、血圧を下げるのに有用である。また、本実施形態に係る錠剤は、高血圧（悪性、本態性、腎−血管性、糖尿病性、単独収縮期又は他の２次型）、鬱血性心不全、狭心症（安定性又は不安定性）、心筋梗塞、動脈硬化症（arteriolosclerosis）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎機能不全、末梢性血管疾患、左心室肥大、認識機能不全（例えばアルツハイマー）、脳卒中等の病状に有用である。
【００５０】
本実施形態に係る錠剤からのバルサルタンの溶出性（dissolvability）は、バルサルタンを含む一般的な錠剤（例えば、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＫＫにより製造される）ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））からのバルサルタンの溶出性と同等レベルであることが望ましい。当該溶出性を確認する試験方法は、種々存在するが、一例を挙げるならば、試験液としてｐＨ３．０の緩衝液を採用し、日本薬局方のパドル法５０ｒｐｍで錠剤を試験した場合、試験開始から１２０分で７５％以上のバルサルタンを溶出することが好ましい。また、１２０分で８０％以上のバルサルタンを溶出することが更に好ましい。ヒトに投与した場合、本発明の錠剤は、ＤＩＯＶＡＮ（登録商標）錠と生物学的に同等な溶出性を受ける。
【００５１】
以下、上記の用法に用いることができる錠剤の好適な実施形態を説明する。
【００５２】
図１は、本発明の錠剤の第一実施形態を示す図である。錠剤１００は、内核１０と、内核１０を被覆する外層２０とを含む口腔内崩壊性の錠剤である。
【００５３】
以下に、本発明の他の特徴を、好適な実施形態を例示する図１を参照して例示する。
【００５４】
Ａ．内核１０
１．活性成分
バルサルタンは、アンジオテンシン  ＩＩ  レセプターアンタゴニストであり、高血圧の処置等に用いられるアシル化合物である。バルサルタンは、例えば特許第２７４９４５８号公報、米国特許５３９９５７８号明細書に記載され、下記式（１）で記載される。
【００５５】
【化１】
2015504878.tif 000002
【００５６】
本発明において使用するのに適するバルサルタンは、Ｎｏｖａｒｔｉｓより市販されているか、又は公知の方法に従い調製することができる。例えば、バルサルタンの調製は、米国特許５３９９５７８号明細書に記載されている。本発明の目的のためにバルサルタンは、そのフリー形態並びにいずれの薬学的に許容される塩形態で使用することができる。塩形態は、酸付加塩を含む。また、少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨや５−テトラゾリル）を有する化合物は、塩基との塩を形成することができる。適当な塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩）、又はアンモニア又は例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンなどの有機アミン（例えば、エチル−、tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、又はモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン（例えばモノ−、ジ−又はトリエタノールアミン））との塩である。対応する内部塩もまた使用し得る。一実施形態において、塩は、例えば非晶質形態のモノ−ナトリウム塩；非晶質形態又は結晶質形態のバルサルタンのジ−ナトリウム塩、特にその水和物形態から選択される。
【００５７】
一実施形態において、塩は、例えばバルサルタンの結晶質形態のカルシウム塩、特にその水和物形態、主に四水和物；バルサルタンの結晶質形態のマグネシウム塩、特にその水和物形態、主に六水和物；バルサルタンの結晶質形態のカルシウム／マグネシウム複合塩、特にその水和物形態；バルサルタンの結晶質形態のビス−ジエチルアンモニウム塩、特にその水和物形態；バルサルタンの結晶質形態のビス−ジプロピルアンモニウム塩、特にその水和物形態；バルサルタンの結晶質形態のビス−ジブチルアンモニウム塩、特にその水和物形態、主にそのヘミ水和物；バルサルタンの非晶質形態のモノ−Ｌ−アルギニン塩；バルサルタンの非晶質形態のビス−Ｌ−アルギニン塩；バルサルタンの非晶質形態のモノ−Ｌ−リジン塩；バルサルタンの非晶質形態のｄ／ｓ−Ｌ−リジン塩から選択される。
【００５８】
一実施形態において、バルサルタンはフリーの酸として使用される。
【００５９】
バルサルタンは、不斉炭素を一つ有するが、本実施形態において、バルサルタンはラセミ形態及び／又は１つの光学活性形態を使用することができる。バルサルタンは、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表される光学活性形態を有し、少なくとも式（１ａ）を含むことが好ましい。
【００６０】
【化２】
2015504878.tif 000003
【００６１】
内核１０は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物を含む。このような特定の組成の医薬組成物によれば、十分な崩壊性を有する内核１０を成型することができる。内核１０を十分な崩壊性を有するものとすることで、錠剤１００は、唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊させて経口投与され得る口腔内崩壊錠として、好適に用いることができる。
【００６２】
バルサルタン又はその薬学的に許容される塩の用量は、通常、バルサルタンとして１０〜２５０ｍｇであり、好ましくは４０〜１６０ｍｇである。したがって、内核１０におけるバルサルタン又はその薬学的に許容される塩の配合割合（proportion）は、バルサルタンとして１０〜２５０ｍｇであることが好ましく、４０〜１６０ｍｇであることがより好ましい。
【００６３】
また、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩の配合量（バルサルタンとしての配合割合）は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、３０〜７０質量％であることが好ましく、４０〜６０質量％であることがより好ましい。
【００６４】
内核１０を構成する医薬組成物は、上記以外の成分を含有していてもよい。例えば、内核１０を構成する医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、アムロジピン、アリスキレン等をさらに含有していてもよい。このような内核１０を含む錠剤は、高血圧の処置に有効に用いられる。ヒドロクロロチアジド、アムロジピンやアリスキレンを、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与すると、降圧作用がより効果的に得られる。
【００６５】
ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）は、利尿薬として知られており、アムロジピンはカルシウムチャネルブロッカーとして知られており、アリスキレンはレニン阻害剤として知られている。ヒドロクロロチアジド、アムロジピン又はアリスキレンの薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法を用いて選択又は得ることができる。
【００６６】
ヒドロクロロチアジドは、バルサルタン１０〜２５０ｍｇに対して６〜６０ｍｇの量で組み合わせることができる。また、バルサルタン５０〜１６０ｍｇに対して５〜２５ｍｇの量で組み合わせることもできる。アムロジピンは、バルサルタン４０〜３２０ｍｇに対して２．５〜１０ｍｇの量で組み合わせることができる。また、アリスキレンは、バルサルタン５０〜３５０ｍｇに対して１００〜３５０ｍｇの量で組み合わせることができる。ヒドロクロロチアジド、バルサルタン及びアムロジピンの全てを、それぞれ、１０〜２５０ｍｇ（好ましくは１０〜２５ｍｇ）、４０〜３２０ｍｇ、及び５〜１０ｍｇの量で組み合わせることもできる。このような用量範囲によれば、高血圧を正常レベルに下げる効果が一層顕著に奏される。
【００６７】
配合例としては、約８０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ又は約２５ｍｇのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ又は約２５ｍｇのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ又は約２５ｍｇのヒドロクロロチアジド及び約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジド及び約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ又は約２５ｍｇのヒドロクロロチアジド及び約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ等が挙げられる。また、配合例としては、約１５０ｍｇのアリスキレン及び約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンの組み合わせ、及び約３００ｍｇのアリスキレン及び約約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンの組み合わせが上げられる。
【００６８】
２．崩壊剤
内核１０においては、崩壊剤により、口腔内で容易に崩壊するだけの十分な崩壊性が付与される。具体的には、崩壊剤により、錠剤が口腔内で、例えば唾液又は相当量の水に曝される際に容易に崩壊するのに十分な崩壊性を内核１０に付与される。
【００６９】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等が挙げられる。崩壊剤は、これらのうち一種を単独で用いることもできるし、又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７０】
内核１０は、崩壊剤として少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。また、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含む。
【００７１】
崩壊剤の好適な混合例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース単独、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルスターチナトリウムとの組み合わせ、などが挙げられる。
【００７２】
なお、本明細書中、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、グルコース単位あたりのヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が５〜１６％、好ましくは７〜１３％であるヒドロキシプロピルセルロースを示す。
【００７３】
内核１０における崩壊剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１５〜６０質量％であることが好ましく、２０〜４０質量％であることがより好ましい。崩壊剤を二種以上組み合わせて用いる場合、崩壊剤の総量が上記の配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００７４】
上記の配合割合で崩壊剤を加える場合に、内核１０を独立して作製した後に外層２０を作製すると、内核１０の非常に壊れやすいことから内核１０の移送過程及び外層２０を作製する過程において内核１０が欠損するおそれがある。しかしながら、ＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機を用いたる場合、内核１０の欠損を生じさせることなく上記の配合割合で崩壊剤が内核１０に含有される錠剤を容易に得ることができる。
【００７５】
３．流動化剤
流動化剤はバルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の付着性を抑制する。具体的には、内核１０では、崩壊剤と流動化剤とを組み合わせることにより、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）を活性成分としつつも十分な崩壊性が得られる。
【００７６】
流動化剤としては、無機ケイ酸化合物、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。無機ケイ酸化合物としては、ケイ酸、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。流動化剤は、これらのうち一種を単独で用いることできるし、又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７７】
内核１０は、流動化剤として、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含むことが好ましい。
【００７８】
内核１０における流動化剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１〜１０質量％であることが好ましく、１〜６質量％であることがより好ましい。流動化剤を二種以上組み合わせて用いる場合、流動化剤の総量が上記の配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００７９】
４．滑沢剤
また、内核１０においては、滑沢剤により、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の口腔内での分散性が確保される。
【００８０】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリ（エチレングリコール）（例えば、ＰＥＧ４０００〜８０００）、タルク等が挙げられる。滑沢剤は、これらのうち一種を単独で用いることができるし、又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００８１】
内核１０は、少なくともステアリン酸塩を含むことが好ましく、少なくともステアリン酸マグネシウムを含むことがより好ましい。
【００８２】
内核１０における滑沢剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１〜７質量％であることが好ましく、２〜５質量％であることがより好ましい。滑沢剤を二種以上組み合わせて用いる場合、滑沢剤の総量が上記配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００８３】
５．他の成分
内核１０を構成する医薬組成物はまた、上記以外の成分として、賦形剤、甘味剤、味覚マスキング剤、着色剤、ｐＨ調整剤、又は結合剤等を含有していてもよい。結晶セルロース又は微結晶セルロースを内核１０を構成する医薬組成物に含有させてもよい。
【００８４】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
【００８５】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子、アラビアゴム粉末、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。
【００８６】
本発明において使用することのできるｐＨ調整剤は、以下の１又は複数を含むか以下の１又は複数からなることができる：クエン酸、リン酸、炭酸、酒石酸、フマル酸、酢酸、アミノ酸、コハク酸、乳酸、又は前記のいずれかの塩形態。
【００８７】
本発明において使用することのできる着色剤は、以下の１又は複数を含むか、１又は複数からなることができる：三二酸化鉄（iron sesquioxide）、黄色三二酸化鉄、Ｆｏｏｄ  Ｙｅｌｌｏｗ５番、Ｆｏｏｄ  Ｙｅｌｌｏｗ４番、アルミニウムキレート、チタニウムオキシド又はタルク。
【００８８】
Ｂ．外層２０
外層２０は、内核１０を被覆するように設けられており、錠剤１００に十分な錠剤硬度を付与する。外層２０の組成は、口腔内崩壊錠に適した速崩壊性、例えば、唾液又は相当量の水に暴露した際の速崩壊性を生み出し、かつ、必要な硬度を有することのできる組成であれば、特に限定されず、錠剤に用いられる公知の成分を適宜組み合わせた組成とすることができる。
【００８９】
外層２０は、例えば崩壊剤と、滑沢剤と、結晶セルロース（より好ましくは微結晶セルロース）とを含有する被覆組成物を成型して形成することができる。このような組成された被覆組成物は、十分な速崩壊性と錠剤硬度とを容易に両立することができる。
【００９０】
外層２０を構成する被覆組成物は、崩壊剤としてクロスポビドンを含有することが好ましい。また、外層２０を構成する被覆組成物は、流動化剤としてステアリン酸塩を含有することが好ましく、ステアリン酸マグネシウムを含有することがより好ましい。
【００９１】
また、外層２０を構成する被覆組成物は、上記以外の成分として、結合剤、流動化剤、発泡剤等の賦形剤（例えば乳糖一水和物）、香料、甘味剤、ｐＨ調整剤等の添加剤；などを含有していてもよい。これらは、一種又は二種以上を適量加えることができ、後述する錠剤製造過程において、適宜、粉体、液体、顆粒等の状態で加えることができる。
【００９２】
発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。また、香料としては、例えば、メントール、レモン、レモンライム、オレンジ等が挙げられる。また、ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。甘味剤としては例えば、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウムなどの即効性甘味剤が上げられる。
【００９３】
Ｃ．他の性質及び属性
本発明のＯＤ錠の硬度は、容易かつ便利な貯蔵、パッケージからの離脱、続いて錠剤を壊すことなく扱うことを可能にするのに十分なものであることが好ましい。一実施態様において、本発明の口腔内崩壊錠は、従来の非ＯＤ錠のように扱い、包装し得るのに十分に堅い。
【００９４】
本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、錠剤の形、大きさ及び重量などの因子に依存して変化する。一実施態様において、直径約６．０〜１０．０ｍｍ、約３．０〜６．０ｍｍの厚さ、及び約７０〜３２０ｍｇ（２０ｍｇ〜８０ｍｇのバルサルタン）の重量を有する丸い（round）錠剤の硬度は、例えば、Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｃｈｅｃｋｅｒ（ＰＣ−３０、岡田精工（株）、日本）等の錠剤硬度測定機器を用いて測定した場合に約３０Ｎ〜約５５Ｎである。別の実施態様において、約１５．０及び８．０ｍｍの寸法、約５．０〜１０．０ｍｍの厚さ、及び約５００〜６００ｍｇ（１６０ｍｇのバルサルタン）を有する楕円形錠剤の硬度は、例えば、Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｃｈｅｃｋｅｒ（ＰＣ−３０、岡田精工（株）、日本）等の錠剤硬度測定機器を用いて測定した場合に約５０Ｎ〜約１００Ｎである。
【００９５】
本発明のＯＤ錠は、種々の形、例えば丸、楕円、カプレット、ドーナツ型などを取り得るが、いずれの特定な形に限定されない。
【００９６】
本発明のＯＤ錠の大きさは、錠剤が経口投与に適合し、患者の口腔内で崩壊し得るような許容可能な大きさの中で変化する。
【００９７】
また、本発明のＯＤ錠の重量は、存在する活性及び非活性成分の量に依存して変化するが、唾液又は相当量の水に曝された際に錠剤が患者の口腔内で崩壊し得るような許容可能な重量範囲内である。例えば、本発明のＯＤ錠は、約７０ｍｇ〜約６００ｍｇの重量を有することができる。
【００９８】
Ｄ．製造
本発明のＯＤ錠は、当分野で公知のいずれの方法によって製造することができる。錠剤１００は、例えば、二重構造の杵を有するＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機で、外層用粉体及び内核用粉体を打錠して製造することができる。
【００９９】
具体的には、下中心杵を下外杵より低下させた状態で、下中心杵と下外杵とにより囲まれる空間に、外層用粉体を供給し、下外杵面上（臼面上）で擦り切りし、余剰の粉体を排除する。次に、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動させ、規定した圧縮圧で外層底面部を仮成型する。
【０１００】
次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ、先に仮成型した外層底面部上の空間に内核用粉体を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動させ、規定した圧縮圧で内核を仮成型する。
【０１０１】
最後に、下杵（下中心杵及び下外杵）を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及びその回りの空間に、残りの外層用粉体を供給して、仮成型した内核が仮成型した外層底面部と供給された外層用粉体とで完全に覆われた状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、規定した圧縮圧で成型する。
【０１０２】
このような製造方法によれば、内核を杵内から移動させることなく外層で被覆することができる。したがって、内核１０が高い崩壊性を有していても、容易且つ確実に錠剤１００を成型することができる。
【０１０３】
以上のように、錠剤１００は多層錠である。しかしながら、単層で提供され得る錠剤を内核１０とし、その表面に外層２０を設けたとしても、それだけでは口腔内崩壊錠とすることはできない。単層で提供され得る錠剤が口腔内崩壊性を有するのであれば、多層にして口腔内崩壊錠にする必要はない。したがって、錠剤の硬度や形状保持性能の点で単層では実用上口腔内崩壊錠となり得ない成分について、多層とすることで口腔内崩壊性を付与させている点に、本実施形態に係る錠剤１００の特徴がある。
【０１０４】
具体的には、内核１０と同一成分で単層の錠剤を形成しようとするとき、例えば崩壊剤を上述の好適な範囲内として錠剤に適用すると、錠剤の硬度が成形するのに満足に得られず錠剤を作製することは不可能である。これにより、単層の非口腔内崩壊錠と同じ成分から多層の口腔内崩壊錠を形成することができるという有利な効果が得られる。
【０１０５】
本発明の錠剤は、例えば、２つの内核を有する錠剤であってもよい。図２は、本発明の錠剤の第二実施形態を示す図である。図２に示す錠剤１１０は、２つの内核１１と、２つの内核１１を被覆する外層２１と、を含む。錠剤１１０には、外層２１で被覆された内核１１を１つ各々含む、独立した２つの錠剤に容易に分割できるように、溝３０が設けられている。錠剤１１０は、必要な用量に応じてそのまま投与されてもよく、２つに分割してその一方のみが投与されてもよい。
【０１０６】
内核１１及び外層２１は、それぞれ上記内核１０を構成する医薬組成物又は外層２０を構成する被覆組成物と同様の組成の組成物により構成することができる。
【０１０７】
以上、本発明の好適な実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。
【０１０８】
本発明の第２の一般的態様
本明細書にいて使用される場合、用語「唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊」とは、一般的な錠剤（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＫＫにより製造されるＤＩＯＶＡＮ（登録商標）などの従来の固形剤形やカプセル）における崩壊とは対照的に、口腔内に含んだ際の舌の動き等自然な口の動きに任せた場合、個人差もあるので一概に規定することはできないが、例えば、１〜６０秒程度、好ましくは１〜３０秒程度又は１５〜２９秒で錠剤が崩壊することを意味する。用語「唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊」には、唾液又は唾液相当量の水に曝した際の崩壊も含まれる。
【０１０９】
崩壊時間の測定方法は、当分野で公知であり、例示的方法が実施例に記載されている。「崩壊時間」は、錠剤が口内で唾液又は唾液程度の量の水に曝されることにより／曝される際に崩壊するのに必要な時間を意味する。
【０１１０】
本明細書にいて使用される場合、用語「十分な崩壊性」とは、一般的な錠剤（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＫＫにより製造されるＤＩＯＶＡＮ（登録商標）などの従来の固形剤形やカプセル）における崩壊とは対照的に、口腔内に含んだ際の舌の動き等自然な口の動きに任せた場合、個人差もあるので一概に規定することはできないが、例えば、１〜６０秒程度、好ましくは１〜３０秒程度又は１５〜２９秒で錠剤が崩壊することを意味する。換言すれば、本明細書で使用される場合、用語「十分な崩壊性」とは、有核剤が唾液又は唾液程度の量の水で口腔内に曝されることにより／曝される際に崩壊し得るような崩壊性を意味する。すなわち、本実施形態に係る有核剤と一般的な錠剤とは、一般的な錠剤を口腔内に含んだとしても咀嚼等をしない限り容易には崩壊や溶出しない点で、相違する。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、治療される状態の進行を停止し、減少させ又は反転させるか、そうでなければ状態を完全又は部分的に治癒し又は対症療法的に機能する活性成分の量をいう。そのような量は、当業者であれば、所定の実験により過度の負担無しに容易に決定することができる。本明細書に開示される用量の範囲は、本発明のＯＤ上において使用することの出来る活性成分の「有効量」の非限定的な例である。
【０１１２】
本発明の有核剤の好適な実施形態について以下に説明する。
【０１１３】
図３は、本発明の有核剤の第一実施形態を示す図である。有核剤１００は、有効量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核１０と、内核１０を被覆する外層２０と、を含有する有核剤である。
【０１１４】
Ａ．内核
内核１０は、例えば、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、流動化剤と、滑沢剤と、を含有する医薬組成物を含むことができる。有核剤は、経口投与され、唾液又は唾液相当量の水で口腔内で崩壊させることができる。
【０１１５】
バルサルタンは、疎水性で溶解性が低く、かさ高く付着性が強いため、十分な崩壊性を有する口腔内崩壊錠を製造することが難しい。しかし、医薬組成物からなる内核１０によれば、十分な崩壊性が得られる。そのため、内核１０を含む有核剤は、口腔内で崩壊させて経口投与される口腔内崩壊錠として特に好適である。以下、医薬組成物が含有する各成分について詳述する。
【０１１６】
１．活性成分
バルサルタンは、アンジオテンシン  ＩＩ  レセプターアンタゴニストであり、高血圧の処置等に用いられ得るアシル化合物である。バルサルタンは、例えば特許第２７４９４５８号公報、米国特許５３９９５７８号明細書に記載される化合物であり、下記式（１）で記載される。
【０１１７】
【化３】
2015504878.tif 000004
【０１１８】
本発明において使用するのに適するバルサルタンは、Ｎｏｖａｒｔｉｓより市販されているか、又は公知の方法に従い調製することができる。例えば、バルサルタンの調製は、米国特許５３９９５７８号明細書に記載されている。本発明の目的のためにバルサルタンは、そのフリー形態並びにいずれの薬学的に許容される塩形態で使用することができる。塩形態は、酸付加塩を含む。また、少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨや５−テトラゾリル）を有する化合物は、塩基との塩を形成することができる。適当な塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩）、又はアンモニア又は例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンなどの有機アミン（例えば、エチル−、tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、又はモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン（例えばモノ−、ジ−又はトリエタノールアミン））との塩である。対応する内部塩もまた使用し得る。一実施形態において、塩は、例えば非晶質形態のモノ−ナトリウム塩；非晶質形態又は結晶質形態のバルサルタンのジ−ナトリウム塩、特にその水和物形態から選択される。
【０１１９】
一実施形態において、塩は、例えばバルサルタンの結晶質形態のカルシウム塩、特にその水和物形態、主に四水和物；バルサルタンの結晶質形態のマグネシウム塩、特にその水和物形態、主に六水和物；バルサルタンの結晶質形態のカルシウム／マグネシウム複合塩、特にその水和物形態；バルサルタンの結晶質形態のビス−ジエチルアンモニウム塩、特にその水和物形態；バルサルタンの結晶質形態のビス−ジプロピルアンモニウム塩、特にその水和物形態；バルサルタンの結晶質形態のビス−ジブチルアンモニウム塩、特にその水和物形態、主にそのヘミ水和物；バルサルタンの非晶質形態のモノ−Ｌ−アルギニン塩；バルサルタンの非晶質形態のビス−Ｌ−アルギニン塩；バルサルタンの非晶質形態のモノ−Ｌ−リジン塩；バルサルタンの非晶質形態のｄ／ｓ−Ｌ−リジン塩から選択される。
【０１２０】
一実施形態において、バルサルタンはフリーの酸として使用される。
【０１２１】
バルサルタンは、不斉炭素を一つ有するが、本実施形態において、バルサルタンはラセミ形態及び／又は１つの光学活性形態を使用することができる。バルサルタンは、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表される光学活性形態を有し、少なくとも式（１ａ）を含むことが好ましい。
【０１２２】
【化４】
2015504878.tif 000005
【０１２３】
バルサルタン又はその薬学的に許容される塩の用量は、通常、バルサルタンとして１０〜２５０ｍｇであり、好ましくは４０〜１６０ｍｇである。したがって、内核１０におけるバルサルタン又はその薬学的に許容される塩の配合割合（proportion）は、バルサルタンとして１０〜２５０ｍｇであることが好ましく、４０〜１６０ｍｇであることがより好ましい。
【０１２４】
また、バルサルタンとしての配合割合に注目したバルサルタン又はその薬学的に許容される塩の割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、３０〜７０質量％であることが好ましく、４０〜６０質量％であることがより好ましい。
【０１２５】
内核１０を構成する医薬組成物は、上記以外の成分を含有していてもよい。例えば、内核１０を構成する医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、アムロジピン、アリスキレン等をさらに含有していてもよい。このような内核１０を含む有核剤１００は、高血圧の処置に有効に用いられる。ヒドロクロロチアジド、アムロジピンやアリスキレンを、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与すると、降圧作用がより効果的に得られる。
【０１２６】
ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）は、利尿薬として知られており、アムロジピンはカルシウムチャネルブロッカーとして知られており、アリスキレンはレニン阻害剤として知られている。ヒドロクロロチアジド、アムロジピン又はアリスキレンの薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法を用いて選択又は得ることができる。
【０１２７】
ヒドロクロロチアジドは、バルサルタン１０〜２５０ｍｇに対して６〜６０ｍｇの量で組み合わせることができる。また、バルサルタン５０〜１６０ｍｇに対して５〜２５ｍｇの量で組み合わせることもできる。アムロジピンは、バルサルタン４０〜３２０ｍｇに対して２．５〜１０ｍｇの量で組み合わせることができる。また、アリスキレンは、バルサルタン５０〜３５０ｍｇに対して１００〜３５０ｍｇの量で組み合わせることができる。ヒドロクロロチアジド、バルサルタン及びアムロジピンの全てを、それぞれ、１０〜２５０ｍｇ（好ましくは１０〜２５ｍｇ）、４０〜３２０ｍｇ、及び５〜１０ｍｇの量で組み合わせることもできる。このような用量範囲によれば、高血圧を正常レベルに下げる効果が一層顕著に奏される。
【０１２８】
配合例としては、約８０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ又は約２５ｍｇのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ又は約２５ｍｇのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ又は約２５ｍｇのヒドロクロロチアジド及び約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジド及び約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ又は約２５ｍｇのヒドロクロロチアジド及び約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ等が挙げられる。また、配合例としては、約１５０ｍｇのアリスキレン及び約２．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンの組み合わせ、及び約３００ｍｇのアリスキレン及び約約５ｍｇ又は約１０ｍｇのアムロジピンの組み合わせが上げられる。
【０１２９】
２．崩壊剤
内核１０においては、崩壊剤により、口腔内で容易に崩壊するだけの十分な崩壊性が付与される。具体的には、崩壊剤により、活性成分（特にそのフリー形態又は塩形態のバルサルタン）が口腔内で、例えば唾液又は相当量の水に曝される際に容易に崩壊するのに十分な崩壊性を内核１０に付与される。
【０１３０】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等が挙げられる。崩壊剤は、これらのうち一種を単独で用いることもできるし、又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１３１】
内核１０は、崩壊剤として少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。また、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含む。
【０１３２】
崩壊剤の好適な混合例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース単独、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルスターチナトリウムとの組み合わせ、などが挙げられる。
【０１３３】
なお、本明細書中、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、グルコース単位あたりのヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が５〜１６％、好ましくは７〜１３％であるヒドロキシプロピルセルロースを示す。
【０１３４】
内核１０における崩壊剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１５〜６０質量％であることが好ましく、２０〜４０質量％であることがより好ましい。崩壊剤を二種以上組み合わせて用いる場合、崩壊剤の総量が上記の配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【０１３５】
上記の配合割合で崩壊剤を加える場合に、内核１０を独立して作製した後に外層２０を作製すると、内核１０の非常に壊れやすいことから内核１０の移送過程及び外層２０を作製する過程において内核１０が欠損するおそれがある。しかしながら、ＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機を用いたる場合、内核１０の欠損を生じさせることなく上記の配合割合で崩壊剤が内核１０に含有される錠剤を容易に得ることができる。
【０１３６】
３．流動化剤
流動化剤はバルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の付着性を抑制する。具体的には、内核１０では、崩壊剤と流動化剤とを組み合わせることにより、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）を活性成分としつつも高い崩壊性が得られる。
【０１３７】
流動化剤としては、無機ケイ酸化合物、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。無機ケイ酸化合物としては、ケイ酸、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。流動化剤は、これらのうち一種を単独で用いることできるし、又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１３８】
内核１０は、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含むことが好ましい。
【０１３９】
内核１０における流動化剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１〜１０質量％であることが好ましく、１〜６質量％であることがより好ましい。流動化剤を二種以上組み合わせて用いる場合、流動化剤の総量が上記の配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【０１４０】
４．滑沢剤
滑沢剤により、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の口腔内での分散性が確保される。
【０１４１】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリ（エチレングリコール）（例えば、ＰＥＧ４０００〜８０００）、タルク等が挙げられる。滑沢剤は、これらのうち一種を単独で用いることができるし、又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１４２】
内核１０は、少なくともステアリン酸塩を含むことが好ましく、少なくともステアリン酸マグネシウムを含むことがより好ましい。
【０１４３】
内核１０における滑沢剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１〜７質量％であることが好ましく、２〜５質量％であることがより好ましい。滑沢剤を二種以上組み合わせて用いる場合、滑沢剤の総量が上記配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【０１４４】
５．甘味剤
内核１０を構成する医薬組成物は、遅効性甘味剤を含有していてもよい。遅効性甘味剤を含有する内核１０と即効性甘味剤を含有する外層２０との組み合せによれば、薬物が放出される前に口腔内に即効性甘味剤が拡散することで初期の苦味を抑制することができ；有核剤が完全に崩壊した後に口腔内で内核に含まれる遅延性甘味剤が拡散することで、投与後に残存する苦味を緩和することができる。
【０１４５】
遅効性甘味剤としては、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらのうちサッカリンナトリウムが好ましい。遅効性甘味剤は、一種を単独で用いることができるし、又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１４６】
遅効性甘味剤の配合割合は、その甘味度に応じて調整することができ、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、ショ糖１００〜５０００質量部に相当する甘さとなる量が好ましく、ショ糖５００〜２０００質量部に相当する甘さとなる量がより好ましい。サッカリンはショ糖の３００倍の甘味度であり、スクラロースはショ糖の５００倍の甘味度である。
【０１４７】
遅効性甘味剤としてサッカリンナトリウムを用いる場合、サッカリンナトリウムの配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、０．５〜５．０質量部であることが好ましく、１．５〜２．５質量部であることがより好ましい。
【０１４８】
６．他の成分
内核１０を構成する医薬組成物はまた、上記以外の成分として、賦形剤、他の甘味剤、味覚マスキング剤、着色剤、ｐＨ調整剤、又は結合剤等を含有していてもよい。結晶セルロース又は微結晶セルロースを内核１０を構成する医薬組成物に含有させてもよい。
【０１４９】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子、アラビアゴム粉末、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。
【０１５０】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
【０１５１】
本発明において使用することのできるｐＨ調整剤は、以下の１又は複数を含むか以下の１又は複数からなることができる：クエン酸、リン酸、炭酸、酒石酸、フマル酸、酢酸、アミノ酸、コハク酸、乳酸、又は前記のいずれかの塩形態。
【０１５２】
本発明において使用することのできる着色剤は、以下の１又は複数を含むか、１又は複数からなることができる：三二酸化鉄（iron sesquioxide）、黄色三二酸化鉄、Ｆｏｏｄ  Ｙｅｌｌｏｗ５番、Ｆｏｏｄ  Ｙｅｌｌｏｗ４番、アルミニウムキレート、チタニウムオキシド又はタルク。
【０１５３】
Ｂ．外層
外層２０は、口腔内を弱酸性（すなわち、２．０〜５．０の範囲のｐＨ、より好ましくは３．０〜４．０の範囲のｐＨ）にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなり、内核１０を被覆して有核剤１００に十分な硬度を付与する。
【０１５４】
１．ｐＨ調整剤
外層２０を構成する被覆組成物にｐＨ調整剤を含有することで、有核剤を口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いた場合であっても苦味が十分に防止され、ＱＯＬの向上を図ることができる。
【０１５５】
有核剤１００が口腔内で崩壊すると、ｐＨ調整剤により口腔内がわずかに酸性化する。そして、バルサルタンは酸性薬物であるため、口腔内の酸性度が高いほど即溶性が低下すると考えられる。具体的には、内核１０のバルサルタンが放出される前に、口腔内で崩壊した外層２０により口腔内が酸性化されることにより、バルサルタンの口腔内での溶出が抑制され、苦味が防止されると考えられる。
【０１５６】
ｐＨ調整剤としては、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸二水素ナトリウム等のクエン酸塩、リン酸二水素ナトリウム等のリン酸塩等が挙げられ、これらのうち無水クエン酸、クエン酸水和物が好ましい。ｐＨ調整剤は、一種を単独で用いることができるし、又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１５７】
ｐＨ調整剤の量は、ｐＨ調整剤を精製水５ｍＬのｐＨが弱酸性の範囲、すなわち、２．０〜５．０及びより好ましくは３．０〜４．０のｐＨ範囲に変化させる量により好ましくは決定される。
【０１５８】
無水クエン酸がｐＨ調整剤として使用される場合、無水クエン酸の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、０．５〜１０質量部の無水クエン酸が好ましく、０．５〜５質量部の無水クエン酸がより好ましい。
【０１５９】
２．甘味剤
外層２０を構成する被覆組成物は、甘味剤を含有することが好ましい。外層２０は、内核１０が崩壊してバルサルタンが放出される前に、口腔内で崩壊する。そのため、外層２０が甘味剤を含有することで、バルサルタンが放出される前に口腔内に甘味剤が拡散され、バルサルタンにより呈される苦味を一層抑制することができる。
【０１６０】
甘味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
【０１６１】
また外層２０を構成する被覆組成物は、上記の甘味剤のうち、即効性甘味剤を含有することが好ましい。即効性甘味剤によれば、上述した甘味剤による苦味抑制効果を一層有効に得ることができる。
【０１６２】
また、遅効性甘味剤（例えば、サッカリン及び／又はサッカリンナトリウム）を含有する内核１０と即効性甘味剤を含有する外層２０との組み合せによれば、薬物が放出される前に口腔内に即効性甘味剤が拡散することで初期の苦味を抑制することができ；有核剤が完全に崩壊した後に内核に含まれる遅延性甘味剤が口腔内で拡散することで、投与後に残存する苦味を緩和することができる。
【０１６３】
即効性甘味剤としては、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム等が挙げられる。
【０１６４】
外層における甘味剤の配合割合は、その甘味度に応じて調整することができ、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、ショ糖１００〜５０００質量部に相当する甘さとなる量が好ましく、ショ糖１０００〜３０００質量部に相当する甘さとなる量がより好ましい。アスパルテーム及びアセスルファムカリウムはショ糖の２００倍の甘味度であり、スクラロースはショ糖の６００倍の甘味度である。
【０１６５】
即効性甘味剤としてアスパルテームを用いる場合、その配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、１〜２０質量部であることが好ましく、５〜１０質量部であることがより好ましい。
【０１６６】
３．他の成分
外層２０を構成する被覆組成物の上記以外の成分は、特に限定されず、錠剤に用いられる公知の成分を適宜組み合わせた組成とすることができる。組成は、口腔内崩壊錠に適した速崩壊性が得られる組成とすることがより好ましい。
【０１６７】
外層２０を構成する被覆組成物は、例えば、上記以外の成分として、崩壊剤（例えばクロスポビドン）と、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩）と、結晶セルロース（好ましくは微結晶セルロース）とを含有することができる。このような組成の被覆組成物によれば、十分な速崩壊性と剤強度とを容易に両立することができる。
【０１６８】
外層２０を構成する被覆組成物は、崩壊剤としてクロスポビドンを含有することが好ましい。また、外層２０を構成する被覆組成物は、ステアリン酸塩を含有することが好ましく、ステアリン酸マグネシウムを含有することがより好ましい。
【０１６９】
また、外層２０を構成する被覆組成物は、上記以外の成分として、結合剤、流動化剤、発泡剤等の賦形剤；香料及びｐＨ調整剤等の添加剤；などを含有していてもよい。これらは、一種又は二種以上を適量加えることができ、後述する錠剤製造過程において、適宜、粉体、液体、顆粒等の状態で加えることができる。
【０１７０】
発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、香料としては、例えば、メントール、レモン、レモンライム、オレンジ等が挙げられる。
【０１７１】
Ｃ．他の性質及び特性
本発明の有核剤の硬度は、容易かつ便利な貯蔵、パッケージからの離脱、続いて錠剤を壊すことなく扱うことを可能にするのに十分であるように調製することができる。一実施態様において、有核剤は、従来の非ＯＤ錠のように扱い、包装し得るのに十分に堅い。
【０１７２】
本発明の有核剤の硬度は、その形、寸法及び重量などの因子に依存して変化する。一実施態様において、直径約６．０〜１０．０ｍｍ、約３．０〜６．０ｍｍの厚さ、及び約７０〜３２０ｍｇ（２０ｍｇ〜８０ｍｇのバルサルタン）の重量を有する丸い（round）錠剤の硬度は、例えば、Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｃｈｅｃｋｅｒ（ＰＣ−３０、岡田精工（株）、日本）等の錠剤硬度測定機器を用いて測定した場合に約３０Ｎ〜約５５Ｎである。別の実施態様において、約１５．０及び８．０ｍｍの寸法、約５．０〜１０．０ｍｍの厚さ、及び約５００〜６００ｍｇ（１６０ｍｇのバルサルタン）を有する楕円形錠剤の硬度は、例えば、Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｃｈｅｃｋｅｒ（ＰＣ−３０、岡田精工（株）、日本）等の錠剤硬度測定機器を用いて測定した場合に約５０Ｎ〜約１００Ｎである。
【０１７３】
本発明の有核剤は、種々の形、例えば丸、楕円、カプレット、ドーナツ型などを取り得るが、いずれの特定な形に限定されない。
【０１７４】
本発明の有核剤の大きさは、有核剤が経口投与に適合し、患者の口腔内で崩壊し得るような許容可能な大きさの中で変化する。
【０１７５】
また、本発明の有核剤の重量は、活性及び非活性成分の量に依存して変化するが、患者の口腔内で崩壊するのに許容可能な重量範囲内である。例えば、本発明の有核剤は、約７０ｍｇ〜約６００ｍｇの重量を有することができる。
【０１７６】
本実施形態に係る有核剤からのバルサルタンの溶出性は、バルサルタンを含む一般的な錠剤（例えば、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＫＫにより製造される）ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））からのバルサルタンの溶出性と同等レベルであることが望ましい。当該溶出性を確認する試験方法は、種々存在するが、一例を挙げるならば、試験液としてｐＨ３．０の緩衝液を採用し、日本薬局方のパドル法５０ｒｐｍで錠剤を試験した場合、試験開始から１２０分で７５％以上のバルサルタンを溶出することが好ましい。また、１２０分で８０％以上のバルサルタンを溶出することが更に好ましい。ヒトに投与した場合、本発明の錠剤は、ＤＩＯＶＡＮ（登録商標）錠と生物学的に同等な溶出性を受ける。
【０１７７】
Ｄ．製造
本発明のＯＤ錠は、当分野で公知のいずれの方法によって製造することができる。有核剤１００は、例えば、二重構造の杵を有するＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機で、外層用粉体及び内核用粉体を打錠して製造することができる。
【０１７８】
具体的には、下中心杵を下外杵より低下させた状態で、下中心杵と下外杵とにより囲まれる空間に、外層用粉体を供給し、下外杵面上（臼面上）で擦り切りし、余剰の粉体を排除する。次に、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動させ、規定した圧縮圧で外層底面部を仮成型する。
【０１７９】
次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ、先に仮成型した外層底面部上の空間に内核用粉体を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動させ、規定した圧縮圧で内核を仮成型する。
【０１８０】
最後に、下杵（下中心杵及び下外杵）を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及びその回りの空間に、残りの外層用粉体を供給して、仮成型した内核が仮成型した外層底面部と供給された外層用粉体とで完全に覆われた状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、規定した圧縮圧で成型する。
【０１８１】
このような製造方法によれば、内核を杵内から移動させることなく外層で被覆することができる。したがって、内核１０が高い崩壊性を有していても、容易且つ確実に有核剤１００を成型することができる。
【０１８２】
本発明の有核剤は、例えば、２つの内核を有する有核剤であってもよい。図４は、本発明の有核剤の第二実施形態を示す図である。図４に示す有核剤１１０は、２つの内核１１と、２つの内核１１を被覆する外層２１と、を含む。有核剤１１０には、外層２１で被覆された内核１１を１つ各々含む、独立した２つの錠剤に容易に分割できるように、溝３０が設けられている。錠剤１１０は、必要な用量に応じてそのまま投与されてもよく、２つに分割してその一方のみが投与されてもよい。
【０１８３】
内核１１及び外層２１は、いずれも内核１０を構成する医薬組成物又は外層２０を構成する被覆組成物と同様の組成の組成物により構成することができる。
【０１８４】
本実施形態に係る有核剤は、収縮期、拡張期又はその両方において、血圧を下げるのに有用である。また、本実施形態に係る有核剤は、高血圧（悪性、本態性、腎−血管性、糖尿病性、単独収縮期又は他の２次型）、鬱血性心不全、狭心症（安定性又は不安定性）、心筋梗塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎機能不全、末梢性血管疾患、左心室肥大、認識機能不全（例えばアルツハイマー）、脳卒中等の病状に有用である。
【０１８５】
以上、本発明の好適な実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。
【実施例】
【０１８６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【０１８７】
（実施例Ｉ−１）
バルサルタン５５．７重量部、軽質無水ケイ酸５．１重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２９．１重量部及びステアリン酸マグネシウム２．０重量部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン７．０重量部及びサッカリンナトリウム１．０重量部を添加した後、混合し、この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉末１０−Ａとした。
【０１８８】
次いで、乳糖１水和物４４．０重量部、結晶セルロース４０．０重量部、クロスポビドン１０．０重量部、アスパルテーム４．０重量部、香料０．５重量部、無水クエン酸０．７重量部及び軽質無水ケイ酸０．５重量部を混合し、ステアリン酸マグネシウム０．３重量部を添加した後、さらに混合し、外層用粉末２０−Ａとした。
【０１８９】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（１４３．５ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７６．５ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０１９０】
（実施例Ｉ−２）
バルサルタン５５．５重量部、軽質無水ケイ酸５．１重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２９．０重量部及びステアリン酸マグネシウム２．０重量部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン６．９重量部、サッカリンナトリウム１．０重量部及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部を添加した後、混合し、この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉末１０−Ｂを得た。
【０１９１】
次いで、実施例Ｉ−１と同様にして外層用粉末２０−Ａを得た。
【０１９２】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｂ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｂを圧縮してなる医薬組成物（１４４．２ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７５．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０１９３】
（実施例Ｉ−３）
バルサルタン６０．０重量部、軽質無水ケイ酸５．５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２３．２重量部及びステアリン酸マグネシウム２．２重量部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン７．５重量部、サッカリンナトリウム１．１重量部及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部を添加した後、混合し、この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉末１０−Ｃを得た。
【０１９４】
次いで、実施例Ｉ−１と同様にして外層用粉末２０−Ａを得た。
【０１９５】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｃ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｃを圧縮してなる医薬組成物（１３３．３ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７５．０ｍｇ）を外層とする有核錠（３０８．３ｍｇ）を製造した。
【０１９６】
（実施例Ｉ−４）
バルサルタン６０．０重量部、軽質無水ケイ酸５．５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．８重量部及びステアリン酸マグネシウム２．２重量部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン７．５重量部、サッカリンナトリウム１．１重量部、ステアリン酸マグネシウム１．１重量部及び結晶セルロース３．８重量部を添加した後、混合し、この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉末１０−Ｄを得た。
【０１９７】
次いで、実施例Ｉ−１と同様にして外層用粉末２０−Ａを得た。
【０１９８】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（１３３．３ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７５．０ｍｇ）を外層とする有核錠（３０８．３ｍｇ）を製造した。
【０１９９】
（実施例Ｉ−５）
実施例Ｉ−１と同様にして内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵６．０ｍｍΦ、中心杵４．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（３５．９ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（４４．１ｍｇ）を外層とする有核錠（８０．０ｍｇ）を製造した。
【０２００】
（実施例Ｉ−６）
実施例Ｉ−１と同様にして内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵６．０ｍｍΦ、中心杵４．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（３５．９ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（６０．６ｍｇ）を外層とする有核錠（９６．５ｍｇ）を製造した。
【０２０１】
（実施例Ｉ−７）
実施例Ｉ−４と同様にして内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵６．０ｍｍΦ、中心杵４．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（３３．３ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（４３．８ｍｇ）を外層とする有核錠（７７．１ｍｇ）を製造した。
【０２０２】
（実施例Ｉ−８）
実施例Ｉ−４と同様にして内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵６．０ｍｍΦ、中心杵４．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（３３．３ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（６２．７ｍｇ）を外層とする有核錠（９６．０ｍｇ）を製造した。
【０２０３】
（実施例Ｉ−９）
実施例Ｉ−１と同様にして内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵８．０ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（７１．７５ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（８８．２５ｍｇ）を外層とする有核錠（１６０．０ｍｇ）を製造した。
【０２０４】
（実施例Ｉ−１０）
実施例Ｉ−４と同様にして内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵８．０ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（６６．６５ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（８７．５５ｍｇ）を外層とする有核錠（１５４．２ｍｇ）を製造した。
【０２０５】
（実施例Ｉ−１１）
実施例Ｉ−１と同様にして内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを得た。長径１５ｍｍで短径８ｍｍの異型外杵と、長径１３ｍｍで短径６ｍｍの異型中心杵と、の２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（２８７．０ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（３０３．０ｍｇ）を外層とする有核錠（５９０．０ｍｇ）を製造した。
【０２０６】
（実施例Ｉ−１２）
実施例Ｉ−４と同様にして内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを得た。長径１５ｍｍで短径８ｍｍの異型外杵と、長径１３ｍｍで短径６ｍｍの異型中心杵と、の２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（２６６．６ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（３１３．４ｍｇ）を外層とする有核錠（５８０．０ｍｇ）を製造した。
【０２０７】
表Ｉ−２は、内核用粉末１０−Ａ〜１０Ｄの組成を記載する。表Ｉ−３は、外層用粉末２０−Ａの組成を記載する。
【０２０８】
【表１】
2015504878.tif 000006
【０２０９】
【表２】
2015504878.tif 000007
【０２１０】
表Ｉ−４は、実施例Ｉ−１〜Ｉ−１２の有核剤の組成を記載する。
【０２１１】
【表３】
2015504878.tif 000008
【０２１２】
＜硬度の測定＞
実施例で得られた有核錠について、錠剤硬度計（ＰＣ−３０、岡田精工(株)製）を用いて直径方向の硬度を測定した。測定結果は表Ｉ−１に示すとおりである。
【０２１３】
＜摩損度の測定＞
実施例で得られた有核錠について、錠剤の摩損度試験法（日局参考情報）に従い摩損度を測定した。測定結果は表Ｉ−１に示すとおりである。
【０２１４】
＜口腔内崩壊時間の測定＞
実施例で得られた有核錠について、成人男性による口腔内崩壊にかかる時間を評価した。詳細な手法は以下のとおりである。有核錠を口腔内に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させた。各錠剤について、完全に崩壊するのに要した時間を測定した。測定結果は表Ｉ−１に示すとおりである
【０２１５】
【表４】
2015504878.tif 000009
【０２１６】
（実施例）
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【０２１７】
（比較例II-１）
バルサルタン５５．１重量部、軽質無水ケイ酸４．６重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２３．３重量部及びステアリン酸マグネシウム３．０重量部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、スクラロース４．０重量部及びクロスポビドン１０．０重量部を添加した後、混合した。この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉体１０−Ａとした。
【０２１８】
次いで、乳糖１水和物４６．９重量部、結晶セルロース４０．０重量部、クロスポビドン１０．０重量部、アスパルテーム１．４重量部、サッカリンナトリウム１．０重量部及び香料０．５重量部を混合し、ステアリン酸マグネシウム０．２重量部を添加した後、さらに混合し、外層用粉体２０−Ａとした。
【０２１９】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ａ及び外層用粉体２０−Ａを打錠し、内核用粉体１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２２０】
（実施例II-１）
比較例II-１と同様にして内核用粉体１０−Ａを得た。また、ステアリン酸マグネシウムを添加する際に併せて無水クエン酸０．７重量部を添加したこと以外は、比較例II-１と同様にして、外層用粉体２０−Ｂを得た。
【０２２１】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ａ及び外層用粉体２０−Ｂを打錠し、内核用粉体１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｂを圧縮してなる被覆組成物（１７６．１ｍｇ）を外層とする有核錠（３２１．３ｍｇ）を製造した。
【０２２２】
（苦味評価１）
比較例II-１及び実施例II-１の有核錠について官能試験を行ったところ、実施例II-１の有核剤は、比較例II-１の有核錠と比較して苦味の程度が低いという結果が得られた。
【０２２３】
表ＩＩ−３は、比較例II-１及び実施例II-１の有核錠の組成を示す。
【０２２４】
【表５】
2015504878.tif 000010
【０２２５】
（実施例II-２）
バルサルタン５５．２重量部、軽質無水ケイ酸４．６重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２７．２重量部及びステアリン酸マグネシウム３．０重量部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン１０．０重量部を添加した後、さらに混合した。この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉体１０−Ｂとした。
【０２２６】
次いで、実施例II-１と同様にして、外層用粉体２０−Ｂを得た。
【０２２７】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｂ及び外層用粉体２０−Ｂを打錠し、内核用粉体１０−Ｂを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｂを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２２８】
（実施例II-３）
クロスポビドンの添加量を９．０重量部とし、サッカリンナトリウム１．０重量部をさらに添加したこと以外は、実施例II-２と同様に内核用粉体を作製し、内核用粉体１０−Ｃを得た。次いで、実施例II-１と同様にして外層用粉体２０−Ｂを得た。
【０２２９】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｃ及び外層用粉体２０−Ｂを打錠し、内核用粉体１０−Ｃを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｂを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２３０】
（比較例II-２）
クロスポビドンを８．０重量部の量で添加し、サッカリンナトリウム２．０重量部をさらに添加したこと以外は、実施例II-２と同様に内核用粉体を作製し、内核用粉体１０−Ｄを得た。次いで、比較例II-１と同様にして外層用粉体２０−Ａを得た。
【０２３１】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｄ及び外層用粉体２０−Ａを打錠し、内核用粉体１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２３２】
（比較例II-３）
クロスポビドンの添加に際してクロスポビドンの添加量を６．９重量部とし、サッカリンナトリウム３．１重量部をさらに添加したこと以外は、実施例II-２と同様に内核用粉体を作製し、内核用粉体１０−Ｅを得た。次いで、比較例II-１と同様にして外層用粉体２０−Ａを得た。
【０２３３】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｅ及び外層用粉体２０−Ａを打錠し、内核用粉体１０−Ｅを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２３４】
（苦味評価２）
被験者４名で、実施例II-２及びII-３の有核錠並びに比較例II-２及びII-３の有核錠について、官能試験を行った。苦味の程度が低いものから順位をつけ、４名の順位の和で評価した。結果は表ＩＩ−１に示すとおりである。
【０２３５】
【表６】
2015504878.tif 000011
【０２３６】
表ＩＩ−４は、実施例II-２及びII-３の有核錠、並びに比較例II-２及びII-３の有核錠の組成を示す。
【０２３７】
【表７】
2015504878.tif 000012
【０２３８】
（実施例II-４）
バルサルタン５５．２重量部、軽質無水ケイ酸５．０重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８．８重量部及びステアリン酸マグネシウム３．０重量部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン６．９重量部及びサッカリンナトリウム１．０重量部を添加した後、混合した。この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉体１０−Ｇとした。
【０２３９】
ついで、乳糖１水和物４６．９重量部、結晶セルロース４０．０重量部、クロスポビドン１０．０重量部、アスパルテーム１．４重量部、サッカリンナトリウム１．０重量部、無水クエン酸０．７重量部及び香料０．５重量部を混合し、ステアリン酸マグネシウム０．２重量部を添加した後、さらに混合して、外層用粉体２０−Ｃを得た。
【０２４０】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｇ及び外層用粉体２０−Ｃを打錠し、内核用粉体１０−Ｇを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｃを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２４１】
（実施例II-５）
実施例II-４と同様にして内核用粉体１０−Ｇを得た。乳糖１水和物の添加量を４６．３重量部とし、アスパルテームの添加量を２．０重量部としたこと以外は、実施例II-４と同様にして外層用粉体２０−Ｄを得た。
【０２４２】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｇ及び外層用粉体２０−Ｄを打錠し、内核用粉体１０−Ｇを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｄを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２４３】
（実施例II-６）
実施例II-４と同様にして内核用粉体１０−Ｇを得た。次いで、乳糖１水和物の添加量を４４．３重量部とし、アスパルテームの添加量を４．０重量部としたこと以外は、実施例II-４と同様にして外層用粉体２０−Ｅを得た。
【０２４４】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｇ及び外層用粉体２０−Ｅを打錠し、内核用粉体１０−Ｇを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｅを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２４５】
（実施例II-７）
実施例II-４と同様にして内核用粉体１０−Ｇを得た。次いで、乳糖１水和物の添加量を４２．３重量部とし、アスパルテームの添加量を６．０重量部としたこと以外は、実施例II-４と同様にして外層用粉体２０−Ｆを得た。
【０２４６】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｇ及び外層用粉体２０−Ｆを打錠し、内核用粉体１０−Ｇを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｆを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０２４７】
（苦味評価２）
被験者４名で、実施例II-４〜II-７の有核錠について、官能試験を行った。苦味の程度が低いものから順位をつけ、４名の順位の和で評価した。結果は表ＩＩ−２に示すとおりであった。
【０２４８】
【表８】
2015504878.tif 000013
【０２４９】
表ＩＩ−５は、実施例II-４〜II-７の有核錠の組成を示す。
【０２５０】
【表９】
2015504878.tif 000014
【０２５１】
（実施例III）
表ＩＩＩに示す組成を有する有核錠ＰＴ１及びＰＴ２を製造した。
【０２５２】
【表１０】
2015504878.tif 000015
【０２５３】
符号の説明
１００，１１０・・・錠剤；１０，１１・・・内核；２０，２１・・・外層；３０・・・溝。
【０２５４】
本明細書にて言及される特許、特許出願、出版物等は、その全体が参照により本明細書に引用される。
【０２５５】
本発明は以下の態様を含む：
［１］  唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊させて経口投与されることを特徴とする、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる錠剤。
［２］  バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する外層と、を含む口腔内崩壊性の錠剤。
［３］  前記外層が、結晶セルロース、崩壊剤及び滑沢剤を含有する、［２］に記載の錠剤。
［４］  前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガムからなる群より選択される少なくとも一種を含む、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の錠剤。
［５］  前記崩壊剤が、少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の錠剤。
［６］  前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の錠剤。
［７］  前記流動化剤が、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも一種を含む、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の錠剤。
［８］  前記流動化剤が、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含む、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の錠剤。
［９］  前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリ（エチレングリコール）及びタルクからなる群より選択される少なくとも一種を含む、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の錠剤。
［１０］  前記滑沢剤が、少なくともステアリン酸マグネシウムを含む、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の錠剤。
［１１］  前記医薬組成物が、ヒドロクロロチアジド及び／若しくはアムロジピン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有する、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の錠剤。
［１２］  前記医薬組成物が、アリスキレン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有する、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の錠剤。
［１２−１］  前記外層が、口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなる、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の錠剤。
［１２−２］  前記ｐＨ調整剤が、無水クエン酸、クエン酸水和物及びクエン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１２−１］に記載の錠剤。
［１２−３］前記被覆組成物が甘味剤をさらに含有する、［１２−１］又は［１２−２］に記載の錠剤。
［１２−４］前記甘味剤が、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア及びソーマチンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１２−３］に記載の錠剤。
［１２−５］  前記甘味剤が即効性甘味剤であり、前記医薬組成物が遅効性甘味剤をさらに含有する、［１２−３］に記載の錠剤。
［１２−６］前記即効性甘味剤が、アスパルテーム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１２−５］に記載の錠剤。
［１２−７］前記遅効性甘味剤が、サッカリン及び／又はサッカリンナトリウムを含む、［１２−５］又は［１２−６］に記載の錠剤。
［１３］  バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する、口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなる外層と、を含む、有核剤。
［１４］  前記ｐＨ調整剤が、無水クエン酸、クエン酸水和物及びクエン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１３］に記載の有核剤。
［１５］  前記被覆組成物が甘味剤をさらに含有する、［１３］又は［１４］に記載の有核剤。
［１６］    前記甘味剤が、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア及びソーマチンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１５］に記載の有核剤。
［１７］  前記甘味剤が即効性甘味剤であり、前記医薬組成物が遅効性甘味剤をさらに含有する、［１５］に記載の有核剤。
［１８］  前記即効性甘味剤が、アスパルテーム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１７］に記載の有核剤。
［１９］  前記遅効性甘味剤が、サッカリン及び／又はサッカリンナトリウムを含む、［１７］又は［１８］に記載の有核剤。
［１９−１］  医薬組成物からなる前記内核がバルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有し、唾液又は唾液程度の量の水で口腔内で崩壊させて経口投与されることを特徴とする、［１３〜１９］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−２］  医薬組成物からなる内核が、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する、［１３〜１９］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−３］  前記外層が、結晶セルロース、崩壊剤及び滑沢剤を含有する、［１９−２］に記載の有核剤。
［１９−４］  前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガムからなる群より選択される少なくとも一種を含む、［１９−１］〜［１９−３］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−５］  前記崩壊剤が、少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、［１９−１］〜［１９−４］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−６］  前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、［１９−１］〜［１９−５］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−７］  前記流動化剤が、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも一種を含む、［１９−１］〜［１９−６］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−８］  前記流動化剤が、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含む、［１９−１］〜［１９−７］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−９］  前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリ（エチレングリコール）及びタルクからなる群より選択される少なくとも一種を含む、［１９−１］〜［１９−８］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−１０］  前記滑沢剤が、少なくともステアリン酸マグネシウムを含む、［１９−１］〜［１９−９］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−１１］  前記医薬組成物が、ヒドロクロロチアジド及び／若しくはアムロジピン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有する、［１９−１］〜［１９−１０］のいずれか一項に記載の有核剤。
［１９−１２］  前記医薬組成物が、アリスキレン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有する、［１９−１］〜［１９−１１］のいずれか一項に記載の有核剤。
【図１】
2015504878.tif 000016
【図２】
2015504878.tif 000017
【図３】
2015504878.tif 000018
【図４】
2015504878.tif 000019
【国際調査報告】
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