(57)【要約】  本発明は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量のフェノキシピリミジノン化合物を投与することによる上記処置方法、ならびにそれらの方法を実施するための製剤を提供する。
2015513310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の式Ｉの化合物：
【化１】
2015513310.tif 000024
（式中、
Ｒ１はアルキル基であり、
Ｘはハロゲンであり、
ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ＺはＯまたはＳであり、
ｎは０〜５の整数であり、ｍは０または１であり、但し、ｍ＋ｎは５以下である）
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法。
【請求項２】
アルキル基はメチルであり、ｎは１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲンは塩素であり、ｍは１である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＹはＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＺはＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１はメチルであり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、ｎは１であり、ｍは０である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１はメタ位にある、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｘは塩素であり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、ｎは０であり、ｍは１である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｘはメタ位にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物はヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
投与は経口である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の式ＩＩの化合物：
【化２】
2015513310.tif 000025
（式中、
Ｒ１はアルキル基であり、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５の整数であり、ｍは０または１であり、但し、ｍ＋ｎは５以下である）
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法。
【請求項１４】
アルキル基はメチルであり、ｎは１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ハロゲンは塩素であり、ｍは１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１はメチルであり、ｎは１であり、ｍは０である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１はメタ位にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
Ｘは塩素であり、ｎは０であり、ｍは１である請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
Ｘはメタ位にある、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物はヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩの化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
投与は経口である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2015513310.tif 000026
（式中、
Ｒ１はアルキル基であり、
ｎは０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法。
【請求項２４】
Ｒ１はメチルであり、ｎは１である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１はメタ位にある、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物はヒトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式ＩＩＩの化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
投与は経口である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の化合物：
【化４】
2015513310.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法。
【請求項３０】
哺乳動物はヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
投与は経口である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の式ＩＶの化合物：
【化５】
2015513310.tif 000028
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｍは０〜１の整数である）
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法。
【請求項３４】
Ｘはクロロであり、ｍは１である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｘはメタ位にある、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物はヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
式ＩＶの化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
投与は経口である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の化合物：
【化６】
2015513310.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置方法。
【請求項４０】
哺乳動物はヒトである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
投与は経口である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
インシュリンおよび約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物：
【化７】
2015513310.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩を含む、錠剤、ゲル−キャップまたはカプセル形態の経口投与用製剤であって、Ｉ型糖尿病の処置または予防に使用するための上記経口投与用製剤。
【請求項４４】
インシュリンおよび約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物：
【化８】
2015513310.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩を含む、錠剤、ゲル−キャップまたはカプセル形態の経口投与用製剤であって、Ｉ型糖尿病の処置または予防に使用するための上記経口投与用製剤。
【請求項４５】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病の処置のための、上述のフェノキシピリミジノン化合物のいずれか１つまたはそれ以上およびインシュリンを含む、組成物。
【請求項４６】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病を処置する医薬の製造に使用するための、上述のフェノキシピリミジノン化合物のいずれか１つまたはそれ以上およびインシュリンを含む、組成物。
【請求項４７】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病の処置のための、上述のフェノキシピリミジノン化合物のいずれか１つまたはそれ以上およびインシュリンの使用。
【請求項４８】
哺乳動物におけるＩ型糖尿病を処置する医薬の製造に使用するための、上述のフェノキシピリミジノン化合物のいずれか１つまたはそれ以上およびインシュリンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、該哺乳動物に、インシュリンおよびフェノキシピリミジノン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法、ならびにそれらの製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、最もよく見られる内分泌系障害であり、身体中の血糖レベルが一貫して正常より高く留まるときに起こる。米国だけで２３００万を超える人々が罹患している。糖尿病は、身体にインシュリンを生成する能力がない（Ｉ型糖尿病）または身体がインシュリンの作用に応答できない（ＩＩ型糖尿病）ことによりもたらされる疾患である。さらに、糖尿病は、妊娠中にも発病し得る。インシュリンは、血糖レベルを調整し、身体が砂糖を利用してエネルギーにすることを可能にする主要なホルモンの一つである。一旦、ＩＩ型糖尿病が発症すると、症状として、異常な口渇、頻繁な尿意、視力障害、または極端な倦怠感が挙げられる。Ｉ型糖尿病は、膵臓のインシュリン産生細胞であるβ細胞が、免疫系によって破壊されるために生じる。Ｉ型糖尿病罹患者では、インシュリンが産生されず、インシュリンを注射して血糖を制御しなければならない。Ｉ型糖尿病は、最も一般には２０歳未満で発症するが、あらゆる年齢で発症する可能性がある。したがって、Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病を処置するために使用し得る化合物および組成物が明らかに必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の式Ｉの化合物：
【化１】
2015513310.tif 000003
（式中、Ｒ１はアルキル基であり；Ｘはハロゲンであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり；ＺはＯまたはＳであり；ｎは０〜５の整数であり、ｍは０または１であり、但し、ｍ＋ｎは５以下である）
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法を提供する。
【０００４】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の式ＩＩの化合物：
【化２】
2015513310.tif 000004
（式中、Ｒ１はアルキル基であり；Ｘはハロゲンであり；ｎは０〜５の整数であり、ｍは０または１であり、但し、ｍ＋ｎは５以下である）
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法を提供する。
【０００５】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2015513310.tif 000005
（式中、Ｒ１はアルキル基であり；ｎは０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法を提供する。
【０００６】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の式ＩＶの化合物：
【化４】
2015513310.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲンであり；ｍは０または１である）
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法を提供する。
【０００７】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の化合物：
【化５】
2015513310.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法を提供する。
【０００８】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび有効量の化合物：
【化６】
2015513310.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記処置方法を提供する。
【０００９】
また本開示は、インシュリンおよび約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物：
【化７】
2015513310.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩を含む、錠剤、ゲル−キャップまたはカプセル形態の経口投与用製剤であって、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の処置または予防に使用するための上記経口投与用製剤を提供する。
【００１０】
また本開示は、インシュリンおよび約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物：
【化８】
2015513310.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩を含む、錠剤、ゲル−キャップまたはカプセル形態の経口投与用製剤であって、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の処置または予防に使用するための上記経口投与用製剤を提供する。
【００１１】
また本開示は、哺乳動物におけるＩまたはＩＩ型糖尿病の処置のための、上述のフェノキシピリミジノン化合物のいずれか１つもしくはそれ以上またはその薬学的に許容される塩およびインシュリンを含む、組成物を提供する。
【００１２】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病を処置する医薬の製造に使用するための、上述のフェノキシピリミジノン化合物のいずれか１つもしくはそれ以上またはその薬学的に許容される塩およびインシュリンを含む、組成物を提供する。
【００１３】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の処置のための、上述のフェノキシピリミジノン化合物のいずれか１つもしくはそれ以上またはその薬学的に許容される塩およびインシュリンの使用を提供する。
【００１４】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病を処置する医薬の製造に使用するための、上述のフェノキシピリミジノン化合物のいずれか１つもしくはそれ以上またはその薬学的に許容される塩およびインシュリンの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、式ＩＶの化合物とインシュリンとの共投与により、インシュリンの血糖低下反応が増強されたことを示す。＊ｐ＜０．０５；（インシュリンとインシュリン／化合物共投与との比較）。
【図２】図２は、式ＩＶの化合物とインシュリンとの共投与により、インシュリンの血糖低下反応が増強されたことを示す。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１（インシュリンとインシュリン／化合物共投与との比較）。
【図３】図３は、式ＩＶの化合物の投与により、インシュリン介在性血糖低下が強化および延長されたことを示す。＊ｐ＜０．０５（インシュリンの単独処置と比較するとき）。＊＊＊ｐ＜０．００１（インシュリンの単独処置と比較するとき）。データは平均±ＳＥＭとして表した。データは、二元配置分散分析、次いでボンフェローニ事後検定により分析した。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
別途、定義しない限り、全ての技術的および科学的用語は、開示された実施形態の属する分野の当業者が一般に理解している意味と同じ意味を有する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「ａ」または「ａｎ」は、文脈上明らかに別途指示しない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたはそれ以上」を意味する。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「約」は、数値が概数であって、わずかに変動しても開示された実施形態の実施に著しい影響は与えないことを意味する。数値限定が用いられるとき、文脈によって別途指示されていない限り、「約」は、数値が±１０％で変動し得るが、依然として開示された実施形態の範囲内であることを意味する。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合と、２〜２０個の炭素原子とを有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味し、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルケニル鎖は、２〜１０炭素原子長、２〜８炭素原子長、２〜６炭素原子長、または２〜４炭素原子長である。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のＯ−アルキル基を意味し、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。いくつかの実施形態において、アルコキシ鎖は、１〜１０炭素原子長、１〜８炭素原子長、１〜６炭素原子長、１〜４炭素原子長、２〜１０炭素原子長、２〜８炭素原子長、２〜６炭素原子長、または２〜４炭素原子長である。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１〜２０個、２〜２０個、１〜１０個、２〜１０個、１〜８個、２〜８個、１〜６個、２〜６個、１〜４個、２〜４個、１〜３個、または２もしくは３個の炭素原子を含有し得る。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合と２〜２０個の炭素原子とを有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味し、限定されないが、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル鎖は、２〜１０炭素原子長、２〜８炭素原子長、２〜６炭素原子長、または２〜４炭素原子長である。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「動物」には、限定されないが、ヒトおよび非ヒト脊椎動物、例えば、野生動物、家庭内動物、および農業用動物が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、単環式、二環式、または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を意味し、ここでアリールは本明細書で定義された通りである。アリールオキシ基は、置換されていなくてもよく、または１もしくは２つの適切な置換基で置換されていてもよい。アリールオキシ基のアリール環は、６個の炭素原子を含む単環式環（本明細書では、「（Ｃ６）アリールオキシ」と称する）でもよい。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「ベンジル」は、−ＣＨ２−フェニルを意味する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「炭素環」は、飽和または不飽和の、場合により環の一部としてＯ、ＳまたはＮ原子を含有している、５または６員環式環である。炭素環の例としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−１，３−ジエン、フェニル、および上に列挙された任意の複素環が挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「担体」は、投与される化合物と一緒に用いられる希釈剤、佐剤、または賦形剤を意味する。薬学的担体は、水または油のような液体であり得、石油、動物、植物または合成起源の油などが挙げられ、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油であり得る。また薬学的担体は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであってもよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用してもよい。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「化合物」は、本明細書に記載する化合物の全ての立体異性体、互変異性体および同位体を意味している。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ」のようなｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇの任意の形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「ｈａｖｅ」および「ｈａｓ」のようなｈａｖｉｎｇの任意の形態、）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」および「ｉｎｃｌｕｄｅ」のようなｉｎｃｌｕｄｉｎｇの任意の形態）または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「ｃｏｎｔａｉｎｓ」および「ｃｏｎｔａｉｎ」のようなｃｏｎｔａｉｎｉｎｇの任意の形態）は、包括的または開放的であり、列挙されていない要素または方法の工程の追加を除外するものではない。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、２０個までの環形成炭素原子を含有する環化されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基としては、単環式環系または多環式環系（例えば、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系）を挙げることができる。いくつかの実施形態において、多環式環系としては、２、３または４つの縮合環が挙げられる。シクロアルキル基は、３〜１５、３〜１０、３〜８、３〜６、４〜６、３〜５または５もしくは６個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、場合により、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、アダマンチルなどが挙げられる。さらにシクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（と共通の結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有する部分、例えばペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「糖尿病」は、「Ｉ型糖尿病」および「ＩＩ型糖尿病」を含み、しばしば関連する合併症、例えば、肥満および高コレステロールを伴う。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」は、ハロゲン基、限定されないが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、２０個までの環形成原子（例えばＣ）を有し、少なくとも１つのヘテロ原子環員（環形成原子）、例えば、硫黄、酸素または窒素を有する芳香族複素環を意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、それぞれ独立して硫黄、酸素または窒素である、１つまたはそれ以上のヘテロ原子環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３〜２０個の環形成原子、３〜１０個の環形成原子、３〜６個の環形成原子、または３〜５個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、２〜１４個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、または５もしくは６個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、単環式および多環式（例えば、２、３または４つの縮合環）系が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（インドール−３−イルなど）、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、ピラゾリル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル基などが挙げられる。適切なヘテロアリール基としては、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、および２−アミノピリジンが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「複素環」または「複素環式環」は、５〜７員の単環もしくは二環式、または７〜１０員の二環式複素環式環系を意味し、これらの環は飽和であっても不飽和であってもよく、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子とからなり、ＮおよびＳヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は場合により第四級化されていてもよく、例えば上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合されている二環式基が挙げられる。特に、１個の酸素または硫黄、１〜３個の窒素原子、または１もしくは２個の窒素原子と結合した１個の酸素または硫黄を含有する環が有用である。複素環式環は、安定した構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。複素環式基の例としては、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、２０個までの環形成原子を有する非芳香族複素環を意味し、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基であり、ここでは環形成炭素原子の１つまたはそれ以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、縮合系、架橋系またはスピロ系）であり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、または３〜２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１４個の環形成原子、３〜７個の環形成原子、または５もしくは６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン−２−オン−３−イルなどが挙げられる。さらに、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。例えば、環形成Ｓ原子は、１または２個の酸素で置換され得る（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を形成する）。別の例では、環形成Ｃ原子は、酸素によって置換され得る（カルボニルを形成する）。さらにヘテロシクロアルキルの定義には、限定されないが、ピリジニル、チオフェニル、フタリミジル、ナフタリミジル、および複素環のベンゾ誘導体（例えば、インドレン、イソインドレン、イソインドリン−１−オン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イルおよび３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３イル基）を含む非芳香族複素環式環に縮合した（と共通の結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有する部分が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「個体」または「患者」は、相互に交換可能に使用され、任意の動物を意味し、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類（例えば、ヒト）のような哺乳動物を意味する。
【００３８】
本明細書で使用するとき、句「必要とする」は、動物または哺乳動物が、特別な方法または処置を必要とするものとして特定されていることを意味する。いくつかの実施形態において、特定は、任意の診断手段によるものであり得る。本明細書に記載された方法および処置において、動物または哺乳動物は、それを必要とする動物または哺乳動物であり得る。
【００３９】
本明細書で使用するとき、句「１から５までの整数」は、１、２、３、４、または５を意味する。
【００４０】
本明細書で使用するとき、用語「単離された」は、本明細書に記載の化合物が、（ａ）天然資源（例えば植物もしくは細胞（例えば細菌培養物））または（ｂ）有機合成化学反応混合物（例えば、従来技術によるもの）のいずれかの他の成分から分離されたことを意味する。
【００４１】
本明細書で使用するとき、用語「哺乳動物」は、げっ歯動物（すなわち、マウス、ラットもしくはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
【００４２】
本明細書で使用するとき、用語「ｎ員」（ｎは整数）は、典型的には、ある部分の環形成原子の数を表し、ここでは環形成原子の数はｎである。例えば、ピリジンは、６員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員ヘテロアリール環の例である。
【００４３】
本明細書で使用するとき、句「場合により置換されている」は、置換が任意選択的であり、それゆえ置換されていない原子および部分ならびに置換されている原子および部分の両方を含むことを意味する。「置換されている」原子または部分は、指定された原子または分子上のいずれかの水素が、指定された原子また部分の正常な価数を超えないことおよび置換により安定した化合物が生じることを条件として、示された置換基から選択される基と置き換えられる場合があることを示す。例えば、メチル基が場合により置換されている場合、次いで炭素原子上の３つの水素原子が置換基と置き換えられる場合がある。
【００４４】
本明細書で使用するとき、句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断内で、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適切な化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を意味する。いくつかの実施形態において、「薬学的に許容される」とは、連邦政府または州政府の管理当局によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方において、動物（特にヒト）で使用するために列挙されていることを意味する。
【００４５】
本明細書で使用するとき、句「薬学的に許容される塩（複数可）」は、限定されないが、酸性または塩基性基の塩類を意味する。本質的に塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と、多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩の酸であり、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、限定されないが、硫酸塩、チオ硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、炭酸水素塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシレート、ナパジシル酸塩（ｎａｐｓｙｄｉｓｙｌａｔｅ）、トシル酸塩、ベシル酸塩、オルトリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩）を形成する酸である。アミノ部分を含む化合物は、前述の酸に加えて、様々なアミノ酸と一緒に薬学的に許容される塩を形成し得る。本質的に酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと、塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が挙げられる。また本発明は、本明細書に記載の化合物であって１つまたはそれ以上の第三級アミン部分を有する化合物の、第四級アンモニウム塩も含む。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「フェニル」は−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、置換されていなくてもよく、または１つ、２つもしくは３つの適切な置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「予防」または「予防すること」は、特別の疾患、病態または障害に罹患するリスクを低下させることを意味する。
【００４８】
本明細書で使用するとき、用語「精製された」は、単離されたとき、単離物が、本明細書に記載された化合物を、該単離物の重量を基準として、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％含有することを意味する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、句「第四級アンモニウム塩」は、１つまたはそれ以上の第三級アミン部分を有する開示された化合物の誘導体であって、親化合物の第三級アミン部分の少なくとも１つが、該第三級アミン部分のアルキル化（例えばメチル化、エチル化）による第四級アンモニウムカチオンへの変換（および該カチオンのＣｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−およびＣＦ３ＣＯＯ−のようなアニオンによる平衡化）により改変されている誘導体を意味する。
【００５０】
本明細書で使用するとき、句「実質的に単離された」は、化合物が、形成されたまたは検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されている化合物を意味する。
【００５１】
本明細書で使用するとき、句「適切な置換基」または「置換基」は、本明細書に記載した化合物またはそれらの調製に有用な中間体の合成的または薬学的有用性を無効にしない基を意味する。適切な置換基の例としては、限定されないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリールオキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ６アリール）、−Ｎ（Ｃ５〜Ｃ６アリール）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ５〜Ｃ６）アリール）、−ＣＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＣＯ２（（Ｃ５〜Ｃ６）アリール）が挙げられる。当業者は、本明細書に記載の化合物の安定性ならびに薬理学的および合成的活性に基づき、適切な置換基を容易に選び得る。
【００５２】
本明細書で使用するとき、句「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的もしくは医学的応答を誘発する、活性化合物または薬剤の量を意味する。治療的効果は、処置される障害または所望の生物学的効果によって変わる。そのように、治療的効果は、障害に関連する症状の重症度の低下、および／もしくは障害の進行の（部分的もしくは完全な）阻害、または、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防または除去の改良であり得る。治療反応を誘発するために必要とされる量は、対象の年齢、健康、大きさ、および性別に基づいて決定され得る。最適な量は、処置に対する対象の応答のモニタリングに基づいて決定し得る。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「処置する」、「処置された」または「処置すること」は、治療的処置と、望ましくない身体的状態、障害もしくは疾患の予防もしくは減速（縮小）または有益もしくは所望の臨床的結果を得ることを目標とする、防御もしくは予防的手段との両方を意味する。本発明の目的に関して、有益または所望の臨床的結果としては、限定されないが、症状の緩和；病態、障害、もしくは疾患の程度の減少；病態、障害、もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化がない）；病態、障害、もしくは疾患の進行の発現の遅延または減速；病態、障害もしくは疾患の状態の（部分的または全体的）改善または緩解、（検出できるものであっても検出できないものであってもよい）；少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善（患者が判別し得るものである必要はない）、または病態、障害もしくは疾患の増強もしくは改良が挙げられる。処置には、過剰レベルの副作用のない、臨床的に有意義な反応を誘発することが含まれる。処置には、さらに、処置を受けていない場合に予測される寿命と比較して、寿命を延ばすことが含まれる。
【００５４】
本開示の化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって本明細書において特定される。化合物が、化学構造と化学名の両方によって称されており、その化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造により、化合物のアイデンティティーを確定する。
【００５５】
本明細書の様々な箇所において、化合物の置換基は、グループ、または範囲で開示されている。本発明には、そのようなグループおよび範囲の構成要素の個別の組み合わせのいずれも全て含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルの直鎖および／または分岐鎖を個々に開示することが特に意図されている。
【００５６】
可変部分が２回以上現れる化合物については、各可変部分は、可変部分を定義するマーカッシュグループから選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物に同時に存在する２つのＲ基を有する構造と記載される場合、２つのＲ基は、Ｒを定義するマーカッシュグループから選択される異なる部分を表し得る。別の例では、場合により複数の置換基が形式、例えば
【化９】
2015513310.tif 000011
で指定される場合、置換基Ｒは、「ｓ」の回数、環の上に現れることができ、Ｒは各出現において異なる部分であり得る。さらに、上の例において、可変Ｔ１は水素を含むと定義され、Ｔ１がＣＨ２、ＮＨなどであるとき、任意のＨが置換基と置き換えられ得る。
【００５７】
さらに、明確性のために別々の実施形態の文脈で開示されている本開示の一定の特長が、単一の実施形態において組み合わせて与えられ得ることも、認められる。反対に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載されている本開示の様々な特長は、別々に、または任意の適切な部分的組み合わせで与えられ得る。
【００５８】
本開示には、適用できるのであれば、本開示の化合物の立体異性体、ジアステレオマーおよび光学的立体異性体ならびにそれらの混合物の使用も包含されることが理解される。さらに、本開示の化合物の立体異性体、ジアステレオマーおよび光学的立体異性体ならびにそれらの混合物も、本開示の範囲内である。非限定的な例において、混合物は、ラセミ体であってもよく、一方の立体異性体を他方と等しくない割合で含んでもよい。さらに、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマーおよび光学的立体異性体（例えば、エピマー）として提供されてもよい。
【００５９】
本明細書に記載される化合物は、非対称であってもよい（例えば、１つまたはそれ以上の立体中心を有してもよい）。全ての立体異性体、例えば、鏡像体およびジアステレオマーは、別途指示されていない限り、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。非対称的に置換されている炭素原子を含有する化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な出発原料から光学的に活性な形態を調製する方法は、当該分野で公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成による方法がある。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物中に存在でき、そのような安定な異性体の全てが本開示で企図されている。化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体も本開示の範囲内に含まれており、異性体の混合物または分離された異性体形態として単離され得る。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓまたはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ立体配置に言及していない構造または名称で指定されている場合、そのような異性体の全てが熟考されることが意図される。
【００６０】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野で公知の多数の方法のいずれによっても実施することができ、例えば、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶によって行うことができる。分別再結晶法に適切な分割剤としては、限定されないが、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸および乳酸のＤおよびＬ形態、ならびに様々な光学的に活性なカンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸が挙げられる。分別結晶方法に適している他の分割剤としては、限定されないが、α−メチルベンジルアミン（例えばＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体異性体的に純粋な形態が挙げられる。ラセミ混合物の分割も、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上の溶離によって実施することができる。適切な溶離溶剤組成物は、当業者によって決定され得る。
【００６１】
化合物は、互変異性形態も含み得る。互変異性形態は、プロトンの移動と付随して、単結合と隣接する二重結合が交換することにより生じる。互変異性形態は、同じ実験式および全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）を含む。プロトトロピー互変異性体としては、限定されないが、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、およびエナミン−イミン対、ならびに、プロトンが複素環系の２つまたはそれ以上の位置を占め得る環形態、例えば、限定されないが、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態であってもよく、適当な置換によって一方の形態に立体的に固定されていてもよい。
【００６２】
また化合物としては、水和物および溶媒和物ならびに酸無水物および非溶媒和物形態が挙げられる。
【００６３】
化合物は、さらに、中間体または最終化合物で生じる全ての原子の同位体を含み得る。同位体には、原子番号が同じで質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよびジューテリウムが挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、実質的に単離される。部分的な分離には、例えば、本開示の化合物が多く存在する組成物が含まれ得る。実質的な分離には、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。化合物とそれらの塩類を単離する方法は、当該技術分野で日常的に用いられている。
【００６５】
開示された化合物は適切であるが、他の官能基を組み入れた化合物も、類似した結果を奏することが予測される。特に、チオアミドとチオエステルは、非常に類似した特性を有することが想定される。芳香環の間の距離は、化合物の幾何学的パターンに影響を与える場合があり、当該距離は、可変長の脂肪族鎖を組み込むことによって変化させることができる。この脂肪族鎖は、場合により置換されていてもよく、もしくはアミノ酸、ジカルボン酸またはジアミンを含んでもよい。化合物内のモノマー間の距離および相対的な配向も、アミド結合を、さらなる追加の原子を有する代替物で置き換えることによって変化することができる。したがって、カルボニル基をジカルボニルで置き換えることにより、モノマー間の距離およびジカルボニル単位の傾向が変化し、２つのカルボニル部分が対峙する配置をとり、化合物の周期性が変わる。ピロメリット酸無水物は、化合物の高次構造と物理学的特性を変化させ得る単純なアミド結合への、さらに別の選択肢を示す。近代的な固相有機化学の方法（Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＲ．  Ｃ．  Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  Ｏｘｆｏｒｄ  １９８９）により、今や５，０００ダルトンに近い分子量の単分散化合物の合成が可能になっている。他の置換パターンも、同様に有効である。
【００６６】
本明細書に記載の化合物には、プロドラッグと称する誘導体も含まれる。プロドラッグは、化合物に存在する官能基を、親化合物が常法またはｉｎ  ｖｉｖｏでの切断により形成されるように改変することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基に付随した１つまたはそれ以上の分子部分を含有し、患者に投与したとき、インビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基をそれぞれ形成する本明細書に記載の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、本明細書に記載の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７で議論されている（これらの両方を、参照によって全体として本明細書に組み入れる）。
【００６７】
アミン官能基を含有する化合物は、Ｎ−オキシドを形成してもよい。本明細書において、アミン官能基を含有する化合物への言及には、そのＮ−オキシドも含まれる。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１つまたはそれ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−酸化物の例としては、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドが挙げられる。Ｎ−酸化物は、対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成し得る（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照）。
【００６８】
本発明は、式Ｖの化合物：
【化１０】
2015513310.tif 000012
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、適切な置換基であり、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ベンジル、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、もしくは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、アルキルまたは水素であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
Ｚは、ＯまたはＳである）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、アルキル、例えばメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｘは、酸素である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｚは、酸素である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、アルキル、例えばメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、ハロゲン、例えばクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−アルコキシである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８はそれぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲン（例えばクロロ）であり、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８はそれぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ８はそれぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ８は、それぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ８はそれぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ８はそれぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＣＦ３であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ８はそれぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ５−ＮＨ２、ならびにＲ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ８は、それぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＣＦ３であり、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ８はそれぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＮＨ２であり、ならびにＲ１〜Ｒ４およびＲ７〜Ｒ８は、それぞれ水素であり、ＸとＺはＯである。
【００７９】
また本開示は、式Ｉの化合物：
【化１１】
2015513310.tif 000013
（式中、
Ｒ１はアルキル基であり、
Ｘはハロゲンであり、
ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ＺはＯまたはＳであり、
ｎは０〜５の整数であり、ｍは０または１であり、但し、ｍ＋ｎは５以下である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、アルキル基はメチルであり、ｎは１である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、ハロゲンは塩素であり、ｍは１である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＹはＯである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＺはＯである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、ｎは１であり、ｍは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメタ位である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｘは塩素であり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、ｎは０であり、ｍは１である。いくつかの実施形態において、Ｘはメタ位である。
【００８６】
また本開示は、式ＩＩの化合物：
【化１２】
2015513310.tif 000014
（式中、
Ｒ１はアルキル基であり、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５の整数であり、ｍは０または１であり、但し、ｍ＋ｎは５以下である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、アルキル基はメチルであり、ｎは１である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ハロゲンは塩素であり、ｍは１である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、ｎは１であり、ｍは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメタ位である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｘは塩素であり、ｎは０であり、ｍは１である。いくつかの実施形態において、Ｘはメタ位である。
【００９１】
また本開示は、式ＩＩＩの化合物：
【化１３】
2015513310.tif 000015
（式中、
Ｒ１はアルキル基であり、
ｎは０〜５の整数である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、ｎは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメタ位である。
【００９３】
また本開示は、式ＩＶの化合物：
【化１４】
2015513310.tif 000016
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｍは０〜１の整数である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｘはクロロであり、ｍは１である。いくつかの実施形態において、Ｘはメタ位である。
【００９５】
式Ｉ〜ＩＶによって包含される化合物および本明細書に記載の方法で有用な化合物の実例としては、限定されないが、
【化１５】
2015513310.tif 000017
（この化合物は、トリミドン（Ｔｏｌｉｍｉｄｏｎｅ）、ＣＰ−２６１５４および２（１Ｈ）−ピリミジノン、５−（３−メチルフェノキシ）としても知られる）、
【００９６】
【化１６】
2015513310.tif 000018
【００９７】
【化１７】
2015513310.tif 000019
【００９８】
【化１８】
2015513310.tif 000020
が挙げられる。
【００９９】
本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の有機化学技術、例えば、米国特許第３，９２２，３４５号に記載の技術によって合成することができ、当該特許を、参照によって全体として本明細書に組み入れる。
【０１００】
開示の化合物は、インシュリンを含む組成物中に含まれ、組成物により哺乳動物に投与される。適切なインシュリンとしては、限定されないが、注射用インシュリン、経皮インシュリン、吸入インシュリン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。インシュリンの選択肢として、インシュリン誘導体、分泌促進薬、増感薬または摸倣薬が使用されてもよい。本開示の化合物と組み合わせて使用されるインシュリン分泌促進薬としては、限定されないが、ホルスコリン、ジブチルｃＡＭＰおよびイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）が挙げられる。
【０１０１】
インシュリンには、４種の型があり、これらはインシュリンの作用発現と作用期間によって区別されている。速効作用型インシュリン（例えば、Ｈｕｍａｌｏｇ）は、作用発現が早く（１５分以内）、作用持続時間が最大５時間で、注射時点で摂取した食事に対する必要性を満たす。短時間作用型インシュリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ）も作用発現が早く、投与後１時間以内に摂取した食事に対する必要性を満たすものであり、作用持続時間は最大８時間である。中間作用型インシュリン（例えば、ＮＰＨ）には、作用発現が遅く（１〜２時間）、作用持続時間は最大２４時間である。長時間作用型インシュリン（例えば、Ｌａｎｔｕｓ、Ｌｅｖｅｍｉｒ）は、作用発現が遅く、投与後の作用持続時間は最大３６時間である。これらのインシュリンは、血糖レベルを調節するために、典型的に、様々な組み合わせで投与される。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物は、化合物が活性となる任意の経路で任意の従来の様式によって投与され得る。投与は、全身性、局所性、または経口であり得る。例えば、投与は、限定されないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、経口、バッカル、舌下、または眼内経路、または膣内に、吸入、デポー注射、またはインプラントによるものであり得る。投与の仕方は、標的とする病原体か微生物に依存し得る。投与の特別な経路の選択は、臨床家に公知の方法にしたがって、所望の臨床的反応が得られるように、臨床家によって選択または調整し得るものである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、処置を必要とする領域に、局所的に、１つまたはそれ以上の化合物または薬学的に許容される塩を投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、制限的ではないが、手術中の局所注入によって、例えば手術の後の傷包帯と共に行う、局所適用によって、注射によって、カテーテルによって、坐薬によって、またはインプラントによって（ここで、インプラントは、多孔性、非多孔性、またはゼラチン性材料であり、膜（例えばシラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜）、または繊維が挙げられる）によって、達成し得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、インシュリンおよび少なくとも１つの他の治療薬との併用療法で使用することができる。本開示の化合物、インシュリンおよび治療薬は、相加的に、または相乗的に、作用し得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を含む組成物は、本開示の化合物と同じ組成物または異なる組成物の一部であり得るインシュリンおよび他の治療薬と同時にまたは連続的に投与される。別の実施形態において、本開示の化合物を含む組成物は、インシュリンおよび別の治療薬の投与の前にまたは後に投与される。本開示の化合物が処置に有用となる障害の多くは慢性障害であるので、一実施形態において、併用療法は、本開示の化合物を含む組成物、インシュリン、および他の治療薬を含む組成物を投与する間、例えば特定の治療薬に関連する毒性を最小限にするために、相互に変更することを含む。各薬物または治療薬の投与期間は、例えば、１カ月、３カ月、６カ月または１年であり得る。特定の実施形態において、本開示の組成物が、インシュリンと、有害な副作用（例えば、限定されないが、毒性）を産生する可能性のある他の治療薬と同時に投与されるとき、当該治療薬は、有害な副作用を誘発する量の閾値未満の量で投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、インシュリンならびに別の糖尿病薬、血圧薬および／またはコレステロール薬と組み合わせて投与することができる。
【０１０５】
本発明の組成物は、スタチンと一緒に投与することができる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるスタチンとしては、限定されないが、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、およびセリバスタチンが挙げられる。
【０１０６】
本発明の組成物は、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオンまたはフィブラート）と共にと投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるチアゾリジンジオンとしては、限定されないが、ピログリタゾン、シグリタゾン、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、トログリタゾン、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ５０７５、ダルグリタゾンおよびロシグリタゾンが挙げられる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるフィブラートとしては、限定されないが、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィブラート、またはシプロフィブラートが挙げられる。前述のように、治療上有効な量のフィブラートまたはチアゾリジンジオンには、しばしば有毒な副作用がある。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、インシュリンおよびＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて投与され、ここでＰＰＡＲアゴニストの投与量は、有害な副作用を伴う量より少ない量である。
【０１０７】
本発明の組成物は、胆汁酸結合樹脂と一緒に投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用される胆汁酸結合樹脂としては、限定されないが、コレスチラミン、コレスチポール塩酸塩が挙げられる。
【０１０８】
本発明の組成物は、ナイアシンまたはニコチン酸と一緒に投与することもできる。
【０１０９】
本発明の組成物は、ＲＸＲアゴニストと一緒に投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるＲＸＲアゴニストとしては、限定されないが、ＬＧ１００２６８、ＬＧＤ１０６９、９−ｃｉｓレチノイン酸、２−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル）−ピリジン−５−カルボキシル酸、または４−（（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）２−カルボニル）安息香酸が挙げられる。
【０１１０】
本発明の組成物は、抗肥満薬と一緒に投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用される抗肥満薬としては、限定されないが、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、例えば、β−３レセプターアゴニスト、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、およびフェンテルミンが挙げられる。
【０１１１】
本発明の組成物は、ホルモンと一緒に投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるホルモンとしては、甲状腺ホルモンおよびエストロゲンが挙げられる。
【０１１２】
本発明の組成物は、チルホスチン（ｔｙｒｏｐｈｏｓｔｉｎｅ）またはその類似体と一緒に投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるチルホスチン（ｔｙｒｏｐｈｏｓｔｉｎｅ）としては、限定されないが、チルホスチン（ｔｒｙｏｐｈｏｓｔｉｎｅ）５１が挙げられる。
【０１１３】
本発明の組成物は、スルホニル尿素系薬物と一緒に投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるスルホニル尿素系薬物としては、限定されないが、グリソキセピド、グリブライド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、およびトルシクラミドが挙げられる。
【０１１４】
本発明の組成物は、ビグアニドと一緒に投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるビグアニドとしては、限定されないが、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンが挙げられる。
【０１１５】
本発明の組成物は、α−グルコシダーゼ阻害剤と共に投与することもできる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用されるα−グルコシダーゼ阻害剤としては、アカルボースおよびミグリトールが挙げられる。
【０１１６】
本発明の組成物は、ａｐｏ  Ａ−Ｉアゴニストと一緒に投与することもできる。一実施形態において、ａｐｏ  Ａ−Ｉアゴニストは、ａｐｏ  Ａ−Ｉミラノ形態（ａｐｏ  Ａ−ＩＭ）である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物およびインシュリンと組み合わされる投与用のａｐｏＥは、Ａｂｒａｈａｍｓｅｎによる米国特許第５，７２１，１１４号に記載の方法によって産生される。いくつかの実施形態において、ａｐｏ  Ａ−Ｉアゴニストは、ペプチドアゴニストである。いくつかの実施形態において、本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて投与されるａｐｏ  Ａ−Ｉペプチドアゴニストは、米国特許第６，００４，９２５号または同第６，０３７，３２３号に記載のペプチドである。
【０１１７】
本発明の組成物は、アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用される投与用のａｐｏＥは、米国特許第５，８３４，５９６号に記載の方法によって産生される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬエンハンサー；またはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／もしくはアポリポタンパク質遺伝子のレギュレータと共に投与することができる。
【０１１９】
本発明の組成物は、公知の心血管薬と一緒に投与することができる。本開示の化合物およびインシュリンと組み合わせて使用される、心疾患を予防または処置するための心血管薬としては、限定されないが、末梢抗アドレナリン薬、中枢作用性抗高血圧薬（例えばメチルドパ、メチルドパＨＣＬ）、抗高血圧性直接血管拡張薬（例えば、ジアゾキシド、ヒドララジンＨＣＬ）、レニン−アンギオテンシン系作用薬、末梢血管拡張薬、フェントラミン、抗狭心症薬、強心性配糖体、強心性血管拡張薬（例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン、イマゾダン、サルマゾール（ｓｕｌｍａｚｏｌｅ）、抗心律不整薬（ａｎｔｉｄｙｓｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｄｒｕｇ）、カルシウム流入遮断薬、ラニチン、ボセンタンおよびレズリンが挙げられる。
【０１２０】
本発明の組成物は、照射を伴う処置または１つもしくはそれ以上の化学療法剤と共に投与され得る。放射線処置に関して、放射線は、γ線またはＸ線であり得る。放射線療法の一般的な概説については、Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｃｈａｐｔｅｒ  １２：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｃａｎｃｅｒ、ｉｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ＤｅＶｉｔａら、編集、第２版、Ｊ．Ｂ．  Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。有用な化学療法剤としては、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、エトポシド、カンプトテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、さらに１つまたはそれ以上の化学療法剤を含むか、および／または放射線療法と同時に投与される。いくつかの実施形態において、化学療法または放射線療法が、本発明の組成物の投与の前にまたは後で、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日間、１週間、１カ月間または数カ月間（例えば最大３カ月間）、本開示の組成物の投与に引き続き、投与される。
【０１２１】
投与される化合物、インシュリンおよび他の治療薬の量は、治療上有効な量である。投与される投与量は、処置される対象の特徴、例えば、処置される特定の動物、年齢、体重、健康状態、併用処置があればその種類、および処置の頻度に依存し、当業者（例えば、臨床家）が容易に決定し得るものである。特定の投与計画の選択は、所望の臨床的応答が得られるように、臨床家に公知の方法にしたがって、臨床家が選択または調整もしくは用量設定し得るものである。
【０１２２】
本明細書に記載の化合物、インシュリン、および特別な疾患、病態または障害の処置および／または予防に有効な他の治療薬の量は、疾患、病態または障害の性質および程度に依存し、標準的な臨床技術によって決定され得る。さらに、最適な投与量範囲の特定に役立てるために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ分析を場合により用いてもよい。
組成物中で用いられる正確な用量は、投与経路および障害の深刻度に依存し、担当医の判断および個々の患者の状況に従って決定されるべきものである。しかしながら、経口投与に適切な投与量範囲は、一般的に、体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラム〜約２００ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約７０ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約５０ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．５ミリグラム〜約２０ミリグラム、体重１キログラム当たり約１ミリグラム〜約１０ミリグラムである。いくつかの実施形態において、経口用量は、体重１キログラム当たり約５ミリグラムである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適した投与量範囲は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または体重１ｋｇ体重当たり約１０ｍｇ〜約３５ｍｇである。他の投与の仕方についての適切な投与量範囲は、当業者に公知の上記投与量に基づいて計算することができる。例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外麻酔、舌下腺、大脳内、膣内、経皮投与または吸入による投与の推奨用量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から推定してもよい。そのような動物モデルおよびシステムは、当該分野において周知である。
【０１２４】
本明細書に記載の化合物は、注射による非経口投与（例えばボーラス注射または連続注入）のために製剤化することができる。化合物は、約１５分から約２４時間の期間にわたって皮下に連続注入して投与してもよい。注入用製剤は、単位投薬形態で、例えばアンプルまたは複数回投与容器で、添加された保存剤と一緒に用いて、提供し得る。組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクルの乳剤の形態をとることができ、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。いくつかの実施形態において、注射剤は、短時間作用型、デポー、または皮下もしくは筋肉内に注射されるインプラントまたはペレット形態である。いくつかの実施形態において、非経口投薬形態は、溶液、懸濁液、乳剤または乾燥粉末の形態である。
【０１２５】
経口投与については、本明細書に記載される化合物は、当該分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化することができる。そのような担体により、化合物は、処置される患者によって経口摂取されるための、錠剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、乳剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、カシェ剤、ペレット剤、散剤、顆粒剤、スラリー、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液などに製剤化され得る。経口使用のための医薬調製物は、固体の賦形剤を加えて、場合により得られた顆粒の混合物を粉砕して、および所望であれば錠剤およびドラジェのコアを得るために適切な補助剤を添加して顆粒合剤に加工することにより、得ることができる。適切な賦形剤としては、限定されないが、充填剤、例えば、糖（限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；セルロース調製物、例えば、限定されないが、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望であれば、崩壊剤、例えば、限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）を添加することもできる。
【０１２６】
経口投与される組成物には、１つまたはそれ以上の任意選択的な薬剤、（例えば、甘味料（例えば果糖、アスパルテームもしくはサッカリン）；香料（例えば、ペパーミント、ウインターグリーンオイルもしくはチェリー）；着色剤；および保存剤を加えて、薬学的に口当たりの良い調製物を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態においては、組成物は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、延長された時間での持続的な作用を得るために、被覆してもよい。さらに、浸透圧的に活性が駆動される化合物を選択的透過膜により囲むことも、経口投与される化合物に対して適している。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準ビヒクルを含み得る。そのようなビヒクルは、適切な医薬品等級のものである。
【０１２７】
ドラジェコアは、適切なコーティングを施して提供され得る。この目的のために、濃縮された糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有して使用してもよい。染料または顔料は、活性化合物の用量が異なる組み合わせの特定または特徴付けを行うために、錠剤またはドラジェコーティングに添加することができる。
【０１２８】
経口で使用可能な医薬調製物としては、ゼラチンで作製されるプッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、およびゼラチンと、グリセリンまたはソルビトールなどの可塑化剤とで作製される軟質の密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセル剤には、有効成分と、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）、および／または潤滑剤（例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム）および場合により安定剤とを混合させて含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）中に、溶解または懸濁化し得る。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０１２９】
バッカル投与については、組成物は、例えば、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【０１３０】
吸入による投与については、本明細書に記載の化合物は、加圧されたパックまたは噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形態で、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガス）を用いて送達させることができる。加圧されたエアロゾルの場合には、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定し得る。吸入器または注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジは、化合物の粉末合剤および適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含有させて製剤化することができる。
【０１３１】
本明細書に記載される化合物は、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物、例えば、従来の坐剤基材（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する組成物に、製剤化することもできる。本明細書に記載された化合物は、膣用組成物、例えば、膣クリーム剤、坐剤、ペッサリー、膣内リングおよび子宮内避妊器具などに含めて製剤化することができる。
【０１３２】
経皮的な投与では、化合物は硬膏に適用することができ、または最終的に生物組織に供給される経皮的な治療システムによって適用することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、クリーム、溶液、粉末、乳濁液、懸濁液、半固形体、軟膏、ペースト、ゲル、ゼリー、およびフォーム、またはそれらのいずれかを含有するパッチで提供することができる。
【０１３３】
本明細書に記載される化合物は、デボー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型の製剤は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。デポー注射は、約１〜約６カ月またはより長い間隔で投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料を用いて（例えば、許容される油中の乳剤として）もしくはイオン交換樹脂を用いて、またはわずかに可溶性の誘導体（例えばわずかに可溶性の塩）として、製剤化することができる。
【０１３４】
また別の実施形態では、化合物は、制御放出システムで送達し得る。一実施形態において、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．、１９８７、１４、２０１頁；  Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９８０、８８、５０７頁；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、１９８９、３２１、５７４頁を参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用し得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４）；  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒら、Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９８３、２３、６１頁を参照；またＬｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５、２２８、１９０頁Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８９、２５、３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９８９、７１、１０５頁を参照）。また別の実施形態では、制御放出システムにおいて、本明細書に記載の化合物を標的（例えば、肝臓）の付近に置くことができ、したがって、必要とされる量は、全身用量のほんの一部となる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０、２４９、１５２７〜１５３３頁により概説において議論されている他の制御放出システムも使用し得る。
【０１３５】
そのような製剤において、化合物を、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、バッファー、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、および保存剤などとともに含有し得ることも、当該分野において公知である。医薬組成物は、さらに、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤も含むことができる。そのような担体または賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えばポリエチレングリコール）が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、薬剤、例えば限定されないが、局所的鎮痛剤（例えばリドカイン）、バリア装置（ｂａｒｒｉｅｒ  ｄｅｖｉｃｅ）（例えばＧｅｌＣｌａｉｒ）またはリンス（例えばＣａｐｈｏｓｏｌ）と共に使用することができる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ベシクル、特にリポソーム内に入れて送達させることができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０、２４９、１５２７〜１５３３頁；Ｔｒｅａｔら、ｉｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ編、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３５３〜３６５頁（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、前掲、３１７〜３２７頁を参照；一般的には前掲参照）。
【０１３７】
適切な組成物としては、限定されないが、経口の非吸収性組成物が挙げられる。適切な組成物には、限定されないが、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、ｐＨ３〜９の緩衝液も含み得る。
【０１３８】
本明細書に記載した化合物またはその薬学的に許容される塩は、複数の賦形剤、例えば限定されないが、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％生理食塩水、および１．２％生理食塩水、ならびにこれらの組み合わせと共に製剤化し得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水およびグリセリンから選ばれる。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、製剤は、固体に凍結乾燥されてもよく、使用に先立って例えば水で再構成されてもよい。
【０１４０】
哺乳動物に投与されるとき（例えば、獣医学的使用のために動物へ、または臨床的使用のためにヒトへ投与されるとき）、化合物は、単離形態で投与されてもよい。
【０１４１】
ヒトに投与されるとき、化合物は無菌であり得る。化合物を静脈内投与するとき、水が、適切な担体である。食塩水および水性デキストロースおよびグリセリン溶液も、特に注射溶液のための液状担体として、用いることができる。適切な薬学的担体としては、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。本発明の組成物は、所望であれば、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。
【０１４２】
本明細書に記載の組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル、粉末、徐放性製剤、坐薬、エアロゾル、スプレーまたは使用に適した任意の他の形態の形態をとり得る。適切な医薬的担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されている。
【０１４３】
一実施形態において、化合物は、常法に従って、ヒトへの投与に適した医薬組成物として、製剤化される。典型的に、化合物は、無菌の等張性水性緩衝液の溶液である。必要な場合、組成物は、さらに可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物は、場合により、注射部位の痛みを緩和するための局所麻酔薬（例えばリドカイン）を含んでもよい。一般的に、成分は、別々に、または単位投薬形態で一緒に混合して、凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、密閉容器（例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェ剤）に入れて、供給される。化合物を注入によって投与するとき、化合物を、例えば、無菌の医薬品等級の水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて、分配してもよい。化合物を注射によって投与する場合は、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを備えさせ、成分を投与前に混合させるようにしてもよい。
【０１４４】
医薬品組成物は、単位投薬形態であり得る。そのような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割されていてもよい。単位投薬形態は、パッケージされた調製物、個別の量の調製物を含むパッケージ（例えば、パケット化錠剤、カプセル剤）、およびバイアルもしくはアンプルに入れた散剤であり得る。単位投薬形態は、それ自体、カプセル、カシェ剤、または錠剤であり得、またはこれらのいずれかが適当な数でパッケージされた形態であり得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、液体の形態であり得、この場合、活性薬剤（すなわち、本明細書に開示の表面的に両親媒性のポリマーまたはオリゴマーの１つ）は、溶液に、懸濁液に、または乳剤として、または溶液／懸濁液として、存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態において、液体組成物は、水溶液である。別の実施形態において、組成物は、軟膏の形態である。
【０１４６】
適切な保存剤としては、限定されないが、水銀含有物質、例えば、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸塩および硝酸塩）およびチメロサール；安定化二酸化塩素；第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム）；イミダゾリジニル尿素；パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンならびにそれらの塩）；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウムまたはソルビン酸およびその塩類が挙げられる。
【０１４７】
場合により、１つまたはそれ以上の安定剤を組成物に含み、必要とされる化学的安定性を増強させてもよい。適切な安定剤としては、限定されないが、キレート剤または錯化剤、例えばカルシウム錯化剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられる。例えば、ＥＤＴＡまたはその塩（例えば二ナトリウム塩）の適当な量を、組成物に含み、超過カルシウムイオンと錯体形成させて保存中のゲル形成を防ぐこともできる。ＥＤＴＡまたはその塩を、約０．０１％〜約０．５％の量で含むことが適切であり得る。ＥＤＴＡ以外の保存剤を含有する実施形態の場合、ＥＤＴＡまたはその塩、より詳細には、ＥＤＴＡ二ナトリウムは、約０．０２５重量％〜約０．１重量％の量で存在することができる。
【０１４８】
１つまたはそれ以上の酸化防止剤を、組成物に含むこともできる。適切な酸化防止剤としては、限定されないが、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクオタニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に公知の他の薬剤を含むことができる。そのような保存剤は、典型的に、約０．００１重量％〜約１．０重量％で用いられる。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、化合物は、許容される可溶化剤によって少なくとも部分的に溶解される。特定の許容される非イオン界面活性剤（例えばポリソルベート８０）が、可溶化剤として有用であり得、同様に、許容されるグリコール、ポリグリコール（例えばポリエチレングリコール４００）（ＰＥＧ−４００）およびグリコールエーテルが有用であり得る。
【０１５０】
溶液および溶液／懸濁液組成物のための適切な可溶化剤は、シクロデキストリンである。適切なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシ−アルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）などから選ぶことができる。シクロデキストリンの適用は、Ｒａｊｅｗｓｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９６、８５、１１５５〜１１５９頁に概説されている。許容されるシクロデキストリンは、場合により、組成物中に、約１〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約５〜約１００ｍｇ／ｍｌ、または約１０〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、組成物は、場合により、懸濁化剤を含有する。例えば、これらの実施形態において、組成物が水性懸濁液または水溶液／懸濁液である場合、組成物は懸濁化剤として１つまたはそれ以上のポリマーを含有し得る。有用なポリマーとしては、限定されないが、水溶性ポリマー、例えばセルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および水不溶性ポリマー（例えば、架橋カルボキシル含有ポリマー）が挙げられる。しかしながら、いくつかの実施形態において、組成物は、抗微生物ポリマーまたはオリゴマー活性薬剤、賦形剤またはそれらの両方についても、実質的な量の固体粒子状物質を含有していないが、その理由は、固体粒子状物質がもし存在すれば、処置を受けた目に不快感および／または刺激を引き起こし得るためである。
【０１５２】
組成物に含むことができる１つまたはそれ以上の許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤としては、酸（例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸）；塩基（例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン）；および緩衝剤、（例えば、クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウム）が挙げられる。そのような酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを維持するために必要とされる量において許容される範囲で含まれる。
【０１５３】
場合により、１つまたはそれ以上の許容される界面活性剤（好ましくは非イオン性界面活性剤または共溶剤）を、組成物の成分の溶解性の増強、物理的安定性の付与、または他の目的のために、組成物に含むことができる。適切な非イオン界面活性剤としては、限定されないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えばオクトキシノール１０（オクトキシノール４０））；ポリソルベート２０、６０および８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ８４およびＰ−１０３）；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。典型的に、そのような共溶剤または界面活性剤は、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで、組成物中で用いられる。
【０１５４】
１つまたはそれ以上の潤滑剤も、場合により、涙液分泌を促進するため、または「ドライアイ」治療薬として、組成物に含むことができる。そのような薬剤としては、限定されないが、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。涙液分泌の促進は、涙液が生来不足していて、涙液の分泌を正常程度に回復させる場合のみ、本発明において有益であることが理解される。過度の涙液分泌が生じる場合には、眼中の組成物の滞留時間を低下させてもよい。
【０１５５】
また本開示は、本明細書に開示された１つまたはそれ以上の化合物または組成物が充填された１つまたはそれ以上の容器を含む医薬パックまたはキットも提供する。そのような容器（複数可）には、場合により、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形態の添付文書を付随させることができ、その添付文書は、本書に記載された病態、疾患または障害を処置するためのヒト投与についての製造、使用または販売に関する当局の承認を示すものである。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載の２つ以上の化合物または組成物を含有する。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載の化合物とインシュリン、および場合により別の治療薬とを、注射用単一投薬形態（例えば単回用量を注射可能装置、例えば針付き注射器に入れた形態）で含む。
【０１５６】
また本開示は、哺乳動物におけるＩ型および／またはＩＩ型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量のインシュリンおよび許容される量の１つまたはそれ以上の上記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置方法を提供する。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、処置前に、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病または糖尿病前症と予め診断されていてもよい。いくつかの実施形態において、正式な診断はなされていなくてもよく；いくつかの実施形態において、哺乳動物は、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病または糖尿病前症に罹患している疑いがあり、処置が望ましいと認識され得る。いくつかの実施形態において、方法は、肥満および糖尿病の合併症、例えば高コレステロール血症、高血圧症、冠性心疾患；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、勃起障害および腎臓病を処置するために使用することができる。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、インシュリンと同時にまたは連続的に投与することができる。したがって、いくつかの実施形態において、インシュリンが最初に投与され、その後、本明細書に記載の式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物が最初に投与され、その後、インシュリンが投与される。いくつかの実施形態において、インシュリンと本明細書に記載の式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物とは、同時に投与される。同時に投与されるとき、インシュリンおよび本明細書に記載の式Ｉ−Ｖのいずれか１つの化合物は、別々の医薬組成物中に存在してもよく、または一緒にして、本明細書に記載の多くの医薬組成物のいずれか１つのように、一つの医薬組成物中に存在させてもよい。いくつかの実施形態において、インシュリンのための投与計画は、インシュリンおよび本明細書に記載された式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の両方を投与するために使用し得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜Ｖの化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのいずれか１つである。
【０１５９】
インシュリン注射の用量レベルおよび頻度は、糖尿病の種類（Ｉ型またはＩＩ型）、インシュリン受容体の感度の状態、年齢、および血糖レベルに依存して変動し、個別の患者に応じて適合される。インシュリンについての開始用量は、以下のとおりである：速攻作用型インシュリン（例えば、Ｈｕｍａｌｏｇ）は開始用量０．５Ｕ／ｋｇ／日で投与され、短時間作用型のインシュリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ）は開始用量０．５Ｕ／ｋｇ／日で投与され、中間作用型インシュリン（例えば、ＮＰＨ）および長時間作用型インシュリン（例えば、Ｌａｎｔｕｓ）は開始用量０．２Ｕ／ｋｇ／日で投与される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、速効作用型インシュリン（例えば、Ｈｕｍａｌｏｇ）または短時間作用型インシュリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ）は、約０．０５Ｕ／ｋｇ／日〜約５Ｕ／ｋｇ／日、約０．１Ｕ／ｋｇ／日〜約２．５Ｕ／ｋｇ／日、または約０．３Ｕ／ｋｇ／日〜約０．８Ｕ／ｋｇ／日の開始用量で、（式Ｉ〜Ｖの化合物と共に）投与される。いくつかの実施形態において、速効型インシュリン（例えば、Ｈｕｍａｌｏｇ）または短時間作用型インシュリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ）は、約０．５Ｕ／ｋｇ／日の開始用量で、（式Ｉ−Ｖの化合物と共に）投与される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、中間作用型インシュリン（例えば、ＮＰＨ）および長時間作用型インシュリン（例えば、Ｌａｎｔｕｓ）は、約０．０１Ｕ／ｋｇ／日〜約３Ｕ／ｋｇ／日、約０．０５Ｕ／ｋｇ／日〜約０．６Ｕ／ｋｇ／日、または約０．１Ｕ／ｋｇ／日〜約０．３Ｕ／ｋｇ／日の開始用量で、（式Ｉ〜Ｖの化合物と共に）投与される。いくつかの実施形態において、中間作用型インシュリン（例えば、ＮＰＨ）、および長時間作用型インシュリン（例えば、Ｌａｎｔｕｓ）は、開始用量約０．０２Ｕ／ｋｇ／日で、（式Ｉ−Ｖの化合物と共に）投与される。
【０１６２】
本開示が、より効率的に理解されるために、実施例を下記に示す。これらの実施例が、例示のみを目的とするものであって、いかなる様式においても、特許請求されている実施形態を限定するものではないことが理解されるべきである。これらの実施例を通して、特に別途明記していない場合は、分子クローニング反応および他の標準的な組換えＤＮＡ技術は、Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  −  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８９）に記載の方法にしたがって、市販の試薬を使用して、実施した。
【実施例】
【０１６３】
実施例１：Ｄｂ／ｄｂ試験１
本試験では、およそ１６週齢の雄ＤｂＤｂ  Ｌｅｐ欠損マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。実験計画は表１に示した。
【０１６４】
【表１】
2015513310.tif 000021
【０１６５】
手法：マウスを、１グループ当たり６匹のマウスからなる４つのグループに分けた。血糖レベルは、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ  Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒｓ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して測定した。血糖レベルの時間は、投与後７２時間まで測定した。各試験の前に、血糖値測定器（Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）の較正を行った。血液（５μＬ）を、尾の切片から採取し、グルコース試験片に直接加えた。グルコースレベルは、ｍｇ／ｄＬで示した。
【０１６６】
試験１では、動物を４時間絶食させてから、試験物質を投与し、次いで、８時間点まで継続的に絶食させた。次いで、動物に、２８時間点の４時間前まで自由に摂食させ、その点から最後の血糖グルコース測定時間点まで、マウスを絶食させた。
【０１６７】
データは平均±ＳＥＭとして表した。データは、二元配置分散分析、次いでボンフェローニ事後検定により分析した。１グループ当たりＮ＝６。
【０１６８】
結果：試験１において、１６週齢のｄｂ／ｄｂマウスは、平均して４８２ｍｇ／ｄＬの、空腹時血糖レベルを示した。インシュリンにより、血糖レベルが低下し、投与後３時間で平均１６６．５ｍｇ／ｄＬとなった。血糖レベルは、８時間までに、インシュリン処置マウスの基線レベルに戻った。化合物１０２の投与は、投与後のどの時間点においても、血糖レベルに著しい影響を与えなかった。しかしながら、化合物１０２とインシュリンとを共投与することにより、インシュリンの応答が延長され、投与後、少なくとも５２時間まで、血糖の有意な低下が観察された。この研究所の過去のデータからは、１６週齢のｄｂ／ｄｂマウスのインシュリンレベルが１ｎｇ／ｍＬ以下であり、これに対し、７週齢のｄｂ／ｄｂマウスのインシュリンのピークレベルは約１０ｎｇ／ｍＬであり、糖尿病でない痩せた対照マウスのインシュリンレベルは、平均して約２〜５ｎｇ／ｍＬであることが示された。結果は図１に示した。
【０１６９】
化合物１０２とインシュリンとの共投与により、インシュリン血糖低下反応が増強された。＊ｐ＜０．０５（インシュリンとインシュリン／化合物１０２共投与との比較）。化合物１０２処置群の統計学的に有意でないわずかな血糖の低下は、依然として高齢ｄｂ／ｄ／ｂマウスにある低レベルのインシュリン産生の結果であると予測された。
【０１７０】
実施例２：Ｄｂ／ｄｂ試験２
本試験では、およそ１８週齢の雄ＤｂＤｂ  Ｌｅｐ欠損マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。実験計画は表２に示した。
【０１７１】
【表２】
2015513310.tif 000022
【０１７２】
手法：マウスを、１グループ当たり６匹のマウスからなる４つのグループに分けた。血糖レベルは、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ  Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒｓ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して測定した。血糖レベルの時間は、投与後７２時間まで測定した。各試験の前に、血糖値測定器の較正を行った。血液（５μＬ）は、尾の切片から採取し、グルコース試験片に直接加えた。グルコースレベルは、ｍｇ／ｄＬで示した。
【０１７３】
試験２では、動物は、各血糖測定時間点の４時間前に断食させ、後に、自由な摂食に戻した。
【０１７４】
データは平均±ＳＥＭとして表した。データは、二元配置分散分析、次いでボンフェローニ事後検定により分析した。１グループ当たりＮ＝６。
【０１７５】
結果：第２の試験は、２４〜７２時間の時間窓で化合物１０２がインシュリンの作用に与える効果を再度確認するために、特に、インシュリン／化合物１０２の組み合わせによる正常レベル（すなわち、ビヒクルで処置された動物のレベル）に戻るまでの効果を理解するために行った。第２の試験は、第１の試験と、以下の３点で異なっていた：１）マウスは試験時に１８週齢であった、２）インシュリン用量レベルは３から１．５Ｕ／ｋｇに低下させた、３）血糖レベルは投与後７２時間まで測定した。
【０１７６】
この試験において、空腹時血糖レベルは平均して４２０ｍｇ／ｄＬであった。インシュリン単独投与または化合物１０２単独投与の２４時間後において、血糖レベルは、ビヒクル対照と差異がなかった。しかしながら、インシュリンと化合物１０２との共投与においては、２４、３６および４８時間点で、顕著な血糖低下が誘発された。インシュリン／化合物１０２を共投与した動物の血糖レベルは、７２時間までに、基線レベルに戻った。結果を図２に示した。
【０１７７】
化合物１０２とインシュリンとを共投与することにより、インシュリンの血糖低下レベルが増強した。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１（インシュリンとインシュリン／化合
物共投与との比較）。インシュリン処置群は、血糖低下を示さなかった。その理由は、インシュリン活性は、通常、血糖低下作用が２〜４時間で最大となり、８時間までにはその作用が終了するためである。この試験では期間は調べなかった。２４および３６時間点におけるインシュリン処置群のわずかな血糖上昇は、インシュリン処置群でしばしば観察される「リバウンド」効果であった。
【０１７８】
実施例３：ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｏｉｎ）試験
本試験では、およそ８週齢の雄ＣＤ−１：ＩＣＲマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用した。実験計画は表３に示した。マウスへのストレプトゾシン投与により、膵臓のβ細胞が破壊されるため、これを利用してＩ型糖尿病モデルを作製した。膵臓β細胞の損失に応じて、マウスは高血糖になった。これらのマウスは、インシュリン応答性であった。
【０１７９】
【表３】
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【０１８０】
手法：ストレプトゾシン投与：マウスへのストレプトゾシン投与を、標準的方法にしたがって実施した。簡潔には、マウスに、ＳＴＺを、７０ｍｇ／ｋｇの用量で、１、３および８日目に投与した。各投与の前に１８時間の断食を行った。マウスに、インシュリン（０．５Ｕ）を、２および９日目に投与した。１１日目に、血糖レベルを測定した。血糖値が３００ｍｇ／ｄＬ未満のマウスは、試験から除外した。マウスを、無作為に、処置グループに分けた。
【０１８１】
マウスを、最初のＳＴＺ投与後１４日目に、インシュリン耐性試験で試験した。マウスに、インシュリン（０．３５Ｕ、皮下注射）を投与し、その３０分後に、化合物１０２（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を投与した。
【０１８２】
血糖は、化合物１０２またはビヒクルの投与後、５、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０および４８０分で測定した。血液を、尾の切片から採取し、グルコースレベルの低下を、血糖値測定器（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ  Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒｓ；Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で測定した。
【０１８３】
データは平均±ＳＥＭとして表した。データは、二元配置分散分析、次いでボンフェローニ事後検定により分析した。１グループ当たりＮ＝６。
【０１８４】
結果：ストレプトゾシン投与により、血糖レベルは、５００ｍｇ／ｄＬ超に増加した。血糖のこのレベルは、膵臓のβ細胞が、完全に破壊されたことを示していた。化合物１０２の投与では、投与後６時間までのどの時間点においても、血糖レベルは影響を受けなかった。インシュリン投与により、投与の９０分後に、血糖レベルが、５４６ｍｇ／ｄＬ（基線）から２６３ｍｇ／ｄＬへ低下した。血糖レベルは、投与後４．５時間で基線レベルに戻った。
【０１８５】
インシュリンとの併用において、化合物１０２は、インシュリン作用を強化させた。化合物１０２は、インシュリン投与の３０分後に投与した。化合物１０２は、インシュリン介在性血糖低下を増強させ、血糖を１５７ｍｇ／ｄＬまで低下させた（対照的に、インシュリン単独の場合は、２６３ｍｇ／ｄＬであった）。さらに、血糖レベルは、投与後６時間までさらに低下した。
【０１８６】
これらのデータは、化合物１０２が、Ｉ型糖尿病マウスにおけるインシュリンの作用を強化し、延長したことを示す。
【０１８７】
ストレプトゾシンＩ型糖尿病マウスにおけるビヒクル処置および化合物１０２の処置では、化合物１０２またはビヒクルを時間点０で投与した。血糖レベルは投与後６時間まで測定した。化合物１０２は、インシュリン欠損マウスの血糖レベルに影響を与えなかった。インシュリンと化合物１０２との組み合わせでは、インシュリンを投与してから３０分後に、化合物１０２を投与した。化合物１０２は時間点０で投与した。血糖レベルは投与後６時間まで測定した。化合物１０２の投与により、インシュリン介在性血糖低下が強化され、延長された。＊ｐ＜０．０５（インシュリンの単独処置と比較するとき）。＊＊＊ｐ＜０．００１（インシュリンの単独処置と比較するとき）。データは平均±ＳＥＭとして表した。データは、二元配置分散分析、次いでボンフェローニ事後検定により分析した。結果は図３に示した。
【０１８８】
これらの研究において、化合物１０２とインシュリンとの共投与により、ｄｂ／ｄｂマウスにおいてインシュリン介在性血糖低下応答の実質的な延長が生じ、さらに化合物１０２をインシュリン処置Ｉ型糖尿病マウスに投与することにより、インシュリンの作用が強化され、延長された。
【０１８９】
これらのデータは、化合物１０２が、後期ＩＩ型糖尿病患者およびＩ型糖尿病患者におけるインシュリンの作用を延長させるためのインシュリンの補助療法として使用し得ることを示唆している。
【０１９０】
本発明の様々な改変が、本明細書に記載されたものに加えて、上述の記載内容から当業者には明らかであろう。そのような改変も、添付の請求項の範囲に含まれることが意図されている。本出願において引用される各参照（例えば、限定されないが、刊行物、米国および米国以外の特許、特許出願公開、国際特許出願公開、遺伝子バンク受入番号など）を、参照によって全体として本明細書に組み入れる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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