(57)【要約】本発明は、加齢性黄斑変性および病的近視以外の疾患に続発する脈絡膜血管新生の処置における非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する工程を含む、眼血管増殖性疾患を有する患者を処置するための方法。
【請求項２】
患者が、増殖性糖尿病網膜症、静脈閉塞性疾患、虹彩ルベオーシス、角膜血管新生、または血管新生緑内障に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
角膜血管新生が、炎症状態に続発する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
炎症状態が、感染性作用因子（infectious agent）により誘発される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
炎症状態が、ヘルペス性角膜炎、トラコーマ、またはオンコセルカ症である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
角膜血管新生が、コンタクトレンズの使用に続発する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが、角膜移植の前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが、点眼剤の形態で投与される、請求項３から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
患者に抗炎症剤を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
患者に、抗菌剤、抗ウイルス剤、または駆虫剤と組み合わせて投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
静脈閉塞性疾患が、網膜静脈分枝閉塞症または網膜中心静脈閉塞症に起因している、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
患者が、増殖性糖尿病網膜症に罹患しており、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが、レーザー光凝固治療と組み合わせて投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが、レーザー光凝固治療の前に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
非抗体アンタゴニストが、組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質およびＶＥＧＦ−Ａに結合するアンキリンリピートドメインを含む組換え結合タンパク質から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
患者が、請求項１４に記載の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト以外のＶＥＧＦアンタゴニストの３回を上回る注射を受けた、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストおよび抗炎症性化合物の両方が、硝子体内に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが、６週間毎、８週間毎、または１０週間毎に投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが、継続的に投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第１の用量が、眼血管増殖性疾患の初期診断後に投与され、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２の用量が、眼血管増殖性疾患が第１の用量の投与後に持続または再発する場合にだけ投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
第１の処置と第２の処置の間の間隔が、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１０週間である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第１の処置と第２の処置の間の間隔が、少なくとも３カ月間、６カ月間、または９カ月間である、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜障害の処置の分野にある。特に、本発明は、眼血管増殖性疾患の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
網膜または角膜における酸素の欠乏は、新たな血管の形成、すなわち血管新生（neovascularization）と呼ばれるプロセスをもたらしうる。低酸素条件は、新たな血管の増殖を刺激する、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の発現を誘導する。
【０００３】
網膜への不十分な酸素供給は、いくつかの条件により引き起こされる可能性がある。例えば、糖尿病患者において、不十分なインスリンレベルは、グルコースおよび／またはフルクトースの過剰蓄積をもたらし、それにより網膜の毛細血管が損傷を受ける。これは、典型的には、異常な血管成長を生じる。糖尿病性網膜症に罹患している患者において、疾患は、非増殖段階から増殖段階へ進行することが多い。増殖段階の間に、脆弱な新たな血管が、眼の内部を満たす透明なゲル状の硝子体液中に延び始める。
【０００４】
他の例において、酸素供給は、網膜静脈の閉塞に起因して、網膜の部分に限定される。閉塞によって、その下流領域への血液供給が遮断される。網膜静脈閉塞症は、高血圧、高コレステロールレベル、または糖尿病の患者においてより蔓延している。網膜動脈は、年齢とともに肥厚および硬化しうる。肥厚動脈は、視神経（ここで、動脈が網膜静脈に近接して位置している）において、または動脈が網膜中の静脈と交差する点で、網膜静脈を圧迫することがある。網膜静脈の圧迫は、究極的には、静脈の閉塞、すなわち静脈閉塞性疾患と呼ばれる状態を引き起こしうる。静脈の閉塞は、例えば、網膜の表面（網膜静脈分枝閉塞症（branch retinal vein occlusion））または視神経内（網膜中心静脈閉塞症（central retinal vein occlusion））に生じうる。静脈における血圧増加は、また、網膜において出血および腫脹を引き起こす。
【０００５】
糖尿病性網膜症および中心静脈閉塞症などの眼虚血性疾患は、血管新生緑内障をもたらしうる。血管新生緑内障は、深刻な状態であり、異常な血管新生組織の形成に起因しうる眼圧（ＩＯＰ）の上昇の結果である。これらの血管は虹彩の表面上にも出現しうる。これは虹彩ルベオーシスと呼ばれる状態である。
【０００６】
同様に、角膜を継続的に低酸素条件に曝すと、角膜縁血管叢から角膜中への血管内部成長が生じうる。虚血は、角膜血管新生の１つの原因である。各日、長時間にわたりヒドロゲルコンタクトレンズを着用する人には、角膜血管新生を発生する特定のリスクがある。しかし、感染、炎症、外傷、および角膜縁幹細胞障壁の喪失を含む他の状況も、ＶＥＧＦ放出を促進する環境を促進し、さらには角膜血管新生を引き起こしうる。
【０００７】
新たな血管のＶＥＧＦ誘導性形成は有害であり、網膜、小柱間、または角膜の血管新生は、最終的には、視力喪失をもたらしうる。最近の小規模臨床試験では、角膜血管新生の処置においてラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））の局所投与を試験した。ＶＥＧＦアンタゴニストは、適切な予防措置が観察された場合、角膜血管新生のための安全で効果的な処置であることが見出された（Stevensonら、Ocul Surf（2012年）10（2）：67〜83頁）。直接的な比較は決定的ではなかったが、結果は、ラニビズマブが、作用の発現および有効性の程度の両方に関して、ベバシズマブよりもやや優れているであろうことを示唆した。
【０００８】
Ghanemら（Middle East Afr J Ophthalmol（2009年）16（2）：75〜79頁）は、ベバシズマブの硝子体内注射が施された、虹彩ルベオーシスおよび続発性緑内障の１６人の患者の臨床症例シリーズを報告した。この処置により、虹彩血管新生が退縮し、その後、血管新生緑内障の眼におけるＩＯＰが降下した。
【０００９】
別の最近の小規模試験では、高リスクの増殖性糖尿病網膜症の患者において、汎網膜レーザー光凝固治療（ＬＰＴ）の効果が汎網膜ＬＰＴ＋０．５ｍｇのラニビズマブの硝子体内注射と比較して評価された（Filhoら、Acta Ophthalmol（2011年）89（7）：e567〜72頁）。この試験では、汎網膜ＬＰＴ後に投与された硝子体内ラニビズマブが、汎網膜ＬＰＴ単独と比較し、４８週目での漏出のより大きな低下と関連付けられることが見出された。硝子体内ラニビズマブの補助的使用は、汎網膜ＬＰＴ単独で処置された眼において通常観察される中程度の視力低下および黄斑の腫脹を防ぐと考えられた。
【００１０】
Dastjerdiら（Arch Ophthalmol（2009年）127（4）：381〜389頁）は、局所ベバシズマブが、浸潤領域および血管径の減少をもたらし、局所的または全身的な副作用を伴わず、角膜血管新生の重症度を低下させると報告している。
【００１１】
眼血管増殖性疾患は、未処置で放置した場合、永久的な視力喪失をもたらしうる。本発明の目的は、眼血管増殖性疾患のさらなる改善された処置を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の開示
本発明は、眼血管増殖性疾患の処置における非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。本発明は、さらに、医師を訪れる総数を減少させ、患者のコンプライアンスをより向上させ、視力の安定化または改善などの全体的な疾患のアウトカム（outcome）をより良好にする、処置スケジュールを提供する。
【００１３】
本発明は、また、患者の眼に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを投与する工程を含む、眼血管増殖性疾患を有する患者を処置するための方法における使用のための非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを提供する。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、硝子体内に、例えば注射を通じて、または局所的に、例えば点眼剤の形態で投与してもよい。
【００１４】
本発明は、さらに、眼血管増殖性疾患を有する患者を処置するための医薬の製造における非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用を提供する。
【００１５】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト
ＶＥＧＦは、血管形成（angiogenesis）を刺激する十分に特徴付けられたシグナルタンパク質である。２つの抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、すなわち、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））が、ヒト使用のために承認されている。眼血管増殖性疾患に罹患している患者は、ベバシズマブおよびラニビズマブを用いて処置されてきた（Filhoら、Acta Ophthalmol（2011年）89（7）：e567〜72頁；Stevensonら、Ocul Surf（2012年）10（2）：67〜83頁）。
【００１６】
本発明の一態様において、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、イムノアドヘシンである。そのようなイムノアドヘシンの一つは、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））であり、それは、ヒト使用のために最近承認されており、また、ＶＥＧＦ−トラップとして公知である（Holashら、（2002年）PNAS USA 99：11393〜98頁；Riely & Miller（2007年）Clin Cancer Res 13：4623〜7s頁）。アフリベルセプトは、本発明との使用のための好ましい非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである。アフリベルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたヒトＶＥＧＦ受容体１および２細胞外ドメインの部分からなる組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である。このタンパク質は、タンパク質分子量が９７キロダルトン（ｋＤａ）の二量体糖タンパク質であり、グリコシル化を含むと、全分子量の追加の１５％を構成して１１５ｋＤａの全分子量となる。このタンパク質は、好都合には、組換えＣＨＯ  Ｋ１細胞中での発現により糖タンパク質として産生される。各々の単量体は、以下のアミノ酸配列（配列番号１）：
【化１】
2015528454.tif 000002
を有することができ、ジスルフィド架橋は、各々の単量体内の残基３０−７９、１２４−１８５、２４６−３０６、および３５２−４１０の間と、単量体の間の残基２１１−２１１および２１４−２１４の間で形成されうる。
【００１７】
現在、前臨床開発中の別の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、イムノアドヘシンは、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲからの細胞外リガンド結合ドメイン３および４、ならびにＶＥＧＦＲ１／Ｆｌｔ−１からのドメイン２を含む、ＶＥＧＦ−トラップと類似の組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であり、これらのドメインは、ヒトＩｇＧ  Ｆｃタンパク質フラグメントに融合されている（Liら、2011年、Molecular Vision 17：797〜803頁）。このアンタゴニストは、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、およびＶＥＧＦ−Ｃアイソフォームに結合する。この分子は、２つの異なる産生プロセスを使用して調製され、最終的なタンパク質上に異なるグリコシル化パターンをもたらす。２つのグリコフォームは、ＫＨ９０２（ｃｏｎｂｅｒｃｅｐｔ）およびＫＨ９０６と呼ばれる。融合タンパク質は、以下のアミノ酸配列（配列番号２）：
【化２】
2015528454.tif 000003
を有することができ、ＶＥＧＦ−トラップと同様に、二量体として存在しうる。この融合タンパク質および関連分子は、ＥＰ１７６７５４６においてさらに特徴付けられている。
【００１８】
他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する抗体模倣物（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）分子、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、クニッツドメインペプチド、およびモノボディ）を含む。これは、ＶＥＧＦ−Ａに結合し、それがＶＥＧＦＲ−２に結合するのを防止するアンキリンリピートドメインを含む組換え結合タンパク質を含む。そのような分子についての１つの例は、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２である。アンキリン結合ドメインは、以下のアミノ酸配列（配列番号３）を有しうる：
【化３】
2015528454.tif 000004
【００１９】
ＶＥＧＦ−Ａに結合し、それがＶＥＧＦＲ−２に結合するのを防止するアンキリンリピートドメインを含む組換え結合タンパク質は、ＷＯ２０１０／０６０７４８およびＷＯ２０１１／１３５０６７においてより詳細に記載されている。
【００２０】
ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有するさらなる特異抗体模倣物は、４０ｋＤのペグ化アンチカリンＰＲＳ−０５０およびモノボディａｎｇｉｏｃｅｐｔ（ＣＴ−３２２）である。
【００２１】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、その薬物動態特性または生物学的利用能をさらに改善するように改変してもよい。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、そのインビボ半減期を延ばすように化学的に改変（例えば、ペグ化）してもよい。あるいはまたは加えて、それを、グリコシル化、または、ＶＥＧＦアンタゴニストが由来した天然タンパク質のタンパク質配列中に存在しない、さらなるグリコシル化部位の付加により改変してもよい。
【００２２】
所望の適用のための改善された特徴を有する上の特定のＶＥＧＦアンタゴニストの変異体は、アミノ酸の付加または欠失により産生されうる。通常は、これらのアミノ酸配列変異体は、配列番号１、配列番号２、または配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％（例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、および１００％を含む）のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するであろう。この配列に関する同一性または相同性は、配列をアラインメントし、必要な場合にギャップを導入して、最大のパーセント配列同一性を達成した後、配列同一性の部分としての任意の保存的置換を考慮せずに、配列番号１、配列番号２、または配列番号３と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして本明細書において定義する。
【００２３】
配列同一性は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位置における類似性を比較するために一般に使用される標準的な方法により決定することができる。ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡなどのコンピュータプログラムを使用し、２つのポリペプチドを、それらのそれぞれのアミノ酸の最適なマッチングのために（１つまたは両方の配列の全長に沿って、あるいは１つまたは両方の配列の所定の部分に沿って）アラインメントする。プログラムは、デフォルトオープニングペナルティーおよびデフォルトギャップペナルティーを提供し、ＰＡＭ２５０などのスコアリングマトリックス［標準スコアリングマトリックスについては、Dayhoffら、Atlas of Protein Sequence and Structure、5巻、付録3（1978年）を参照のこと］は、コンピュータプログラムと併せて使用することができる。次に、例えば、パーセント同一性は、以下の通り算出することができる：同一マッチの総数に１００を乗じ、次に、マッチしたスパン内のより長い配列の長さおよび２つの配列をアラインメントするためにより長い配列中に導入されたギャップの数の合計で割る。
【００２４】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、本明細書において、硝子体内に投与した場合のそれらの異なる薬物動態プロファイルに起因し、抗体ＶＥＧＦアンタゴニストよりも好ましい。好ましくは、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗体の抗原結合ドメインに由来していない１つまたは複数のタンパク質ドメインを介してＶＥＧＦに結合する。本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、好ましくはタンパク質性であるが、非タンパク質性である改変（例えば、ペグ化、グリコシル化）を含みうる。
【００２５】
患者
本発明の一態様において、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、眼血管増殖性疾患の患者を処置するために特に有用である。眼血管増殖性疾患の顕著な特徴は、しばしば、角膜または虹彩などの、通常は血管化されていない場所における、新たな血管の望ましくない増殖である。新たな血管の増殖は、網膜または角膜への不十分な酸素供給により誘発されうる。低酸素条件は、ＶＥＧＦの発現を直接的に誘導し、それにより血管新生を刺激する。
【００２６】
網膜、虹彩、小柱間隙、および角膜における新たな血管の増殖は、様々な多かれ少なかれ別個の状態、例えば増殖性糖尿病網膜症、静脈閉塞性疾患（最も一般に、網膜静脈分枝閉塞症または網膜中心静脈閉塞症に起因する）、虹彩ルベオーシス、および角膜血管新生などをもたらす。血管新生緑内障は、糖尿病性網膜症または網膜中心静脈閉塞症などの虚血性網膜症の後期合併症として発生しうる。角膜血管新生は、眼における感染もしくは炎症、眼への外傷（化学熱傷を含む）、または角膜縁幹細胞障壁の喪失に、続発的に生じうる。例えば、ヘルペス性角膜炎、トラコーマ、またはオンコセルカ症に罹患している患者は、典型的には、角膜血管新生にも罹患する。コンタクトレンズの着用者には、角膜血管新生を発生する増加リスクがある。コンタクトレンズの長期使用（例えば、１日当たり１２時間を上回る）は、角膜炎症を誘発する、眼の低酸素症および刺激をもたらしうる。コンタクトレンズ汚染も、角膜炎症を引き起こしうる。脈絡膜血管腫（良性血管腫瘍の型）は、新たな血管の増殖に関連付けられうる。
【００２７】
前の段落において言及する状態のいずれかを有する患者は、非抗体アンタゴニストの使用が有益であろう。
【００２８】
患者の病歴は、通常は、眼血管増殖性疾患の発生についての根底にある原因を決定するために使用する。病歴ならびに以前の処置は、特に、組み合わせ処置（combination treatment）のための、特定の処置の選択肢を知らせるものでありうる。
【００２９】
例えば、１回または複数回のレーザー処置を受けている患者は、特に、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療が有益であろう。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療をレーザー治療と組み合わせることによって、総処置時間、ならびに、レーザー治療単独を用いてしばしば観察される有害作用が低下しうる。
【００３０】
眼血管増殖性疾患が炎症反応により誘発された患者については、抗炎症剤との組み合わせ治療を考慮することができる。例えば、それぞれ、炎症を低下させ、新たな血管の形成を防止するためのステロイドおよび非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療の組み合わせ使用は、角膜血管新生を有する患者において特に有利でありうる。細菌、ウイルス、真菌、またはアカントアメーバ感染に続発する角膜血管新生に罹患した患者は、抗菌剤および、場合により、抗炎症剤と組み合わせた非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療が有益であろう。
【００３１】
角膜血管新生に起因する角膜実質血管（stromal blood vessel）を有する患者には、角膜移植後の免疫拒絶についての相当のリスクがある。したがって、角膜移植の前（および場合によりさらにその後）の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療の使用は、角膜血管新生の成功低下によって移植片拒絶のリスクが低下しうるため、角膜実質血管を有する患者に特に有益でありうる。
【００３２】
眼血管増殖性疾患を管理するために、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト以外のＶＥＧＦアンタゴニストの複数の硝子体内注射（例えば、３回を上回る注射、好ましくは、６回を上回る注射）を必要であろう患者は、特に、本発明の非抗体治療が有益であろう。
【００３３】
投与
本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、一般的に、硝子体内注射を介して患者に投与されるが、徐放デポー、眼プラグ／リザーバー、または点眼剤などの他の投与の経路を使用してもよい。水性形態における投与が通常であり、典型的な容量は２０〜１５０μｌ、例えば、４０〜６０μｌ、または５０μｌである。注射は、３０ゲージ×１／２インチ（１２．７ｍｍ）針を介することができる。例えば、アフリベルセプトは、一般的に、硝子体内注射を介して、２ｍｇの用量（１０ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０３％ポリソルベート２０、および５％スクロース、ｐＨ６．２において４０ｍｇ／ｍＬを含む０．０５ｍＬ緩衝液中に懸濁）で投与する。しかし、通常の用量は、より小さな小児、特に乳児の処置のために少なくしてもよい。本発明のＶＥＧＦアンタゴニストで乳児を処置するための用量は、通常は、成人に投与される用量の５０％である。より小さな用量（例えば、毎月の注射当たり０．５ｍｇ）を使用してもよい。角膜血管新生に罹患している患者は、特に、点眼の形態の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの局所投与が有益であろう。角膜血管新生を有する患者のためのさらなる好ましい投与様式は、結膜下注射または角膜内注射である。
【００３４】
あるいは、硝子体内デバイスを使用して、注射により補充することが必要になる前の数カ月間の期間にわたり、眼に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを継続的に送達する。種々の硝子体内送達系が、当技術分野において公知である。これらの送達系は、能動的または受動的でありうる。例えば、ＷＯ２０１０／０８８５４８には、治療的薬剤（therapeutic agent）を送達するための受動的拡散を使用した剛体を有する送達系が記載されている。ＷＯ２００２／１００３１８には、圧力差を介した能動的投与を可能にする可撓体を有する送達系が開示されている。あるいは、活性送達は、移植可能な小型ポンプにより達成することができる。治療的薬剤を送達するための小型ポンプを使用した硝子体内送達系についての例は、所定の回数について治療的薬剤の一定量を送達するようにプログラムすることができる、Ｒｅｐｌｅｎｉｓｈ，Ｉｎｃ．により販売されているＯｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ＭｉｃｒｏＰｕｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）である。
【００３５】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、典型的には、小さなカプセル様容器（例えば、シリコーンエラストマーカップ）中に収容する。容器は、通常は、眼の虹彩の上に移植する。容器は、放出開口部を含む。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと開口部の間に位置付けられる膜により、または容器に接続された小型ポンプを用いて制御しうる。あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、容器からのアンタゴニストの迅速な拡散を防止する徐放性マトリックスに付着させてもよい。
【００３６】
好ましくは、硝子体内デバイスは、最初の月においてより高い初期速度で非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを放出するように設計される。放出速度は、例えば、移植後の最初の月の間、初期速度より約５０％低い速度までゆっくりと減少する。容器は、約４カ月間から６カ月間にわたり持続する、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの供給を保持するために十分であるサイズを有しうる。ＶＥＧＦアンタゴニストの低下用量は、投与が継続的である場合、効果的な処置のために十分でありうるため、容器中の供給は、１年間またはそれより長く、好ましくは約２年間、より好ましくは約３年間にわたり持続しうる。
【００３７】
小さな手術だけが、送達系を移植するために要求され、硝子体内注射が回避されるため、繰り返しの硝子体内注射に伴う患者のコンプライアンスの問題を回避することができる。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内濃度が低下し、したがって、循環に入る非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストからの副作用の潜在的なリスクが減少する。この側面は、硝子体内注射のために全身麻酔を必要としうる小児において特に有利でありうる。全身的に上昇した非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストレベルは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストのより低い硝子体内濃度が有益であろう小児の正常な成長および発達に干渉しうる。
【００３８】
本発明の一態様において、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、すぐに投与できるプレフィルド滅菌シリンジ中で提供される。好ましくは、シリンジは、低いシリコーン含量を有する。より好ましくは、シリンジは、シリコーンを含まない。シリンジは、ガラス製でありうる。送達用プレフィルドシリンジを使用することは、投与に先立ち、滅菌アンタゴニスト溶液の汚染を回避することができるという利点を有する。プレフィルドシリンジは、また、投与する眼科医にとって取扱いがより簡単である。
【００３９】
徐放製剤（slow-release formulation）
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、徐放製剤として提供されうる。徐放製剤は、典型的には、治療的薬剤を生分解性ポリマーと混合する、または治療的薬剤を微粒子中にカプセル化することにより得られる。ポリマーベースの送達組成物の製造条件を変更することにより、結果として得られる組成物の放出動態特性を調節することができる。
【００４０】
本発明に従った徐放製剤は、典型的には、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、ポリマー担体、およびポリマー担体からの非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度を改変するための放出調節剤（release modifier）を含む。ポリマー担体は、通常は、１つまたは複数の生分解性ポリマーもしくはコポリマーまたはそれらの組み合わせを含む。例えば、ポリマー担体は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ−ラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトン、またはそれらの組み合わせから選択されうる。好ましいポリマー担体は、ＰＬＧＡである。放出調節剤は、典型的には、好ましくは１０〜４０個の炭素原子を含む、長鎖脂肪族アルコールである。一般に使用される放出調節剤は、カプリルアルコール、ペラルゴン酸アルコール、カプリンアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、多価不飽和エライドリノレイルアルコール、多価不飽和リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、多価不飽和リシノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、およびゲジルアルコールを含む。
【００４１】
好ましくは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ミクロスフェアベースの持続放出組成物中に組み入れられる。ミクロスフェアは、好ましくは、ＰＬＧＡから調製される。ミクロスフェア中に組み入れられた非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの量および非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度を、ミクロスフェアを調製するために使用される条件を変動させることにより制御することができる。そのような徐放製剤を製造するためのプロセスは、ＵＳ２００５／０２８１８６１およびＵＳ２００８／０１０７６９４において記載されている。
【００４２】
処置レジメン
抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと比較すると、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、投与の間隔を長くすることを可能にし、より費用効果のある治療をもたらす。さらに、より良い患者のコンプライアンスが、硝子体内注射をそれほど頻繁に実施する必要がない場合に達成される。これは、視力を改善する、または視力喪失を防止するために、複数回の注射を要求しうる、眼血管増殖性疾患に罹患している患者において特に有利である。
【００４３】
一部の場合において、本発明に従ったＶＥＧＦアンタゴニストの単一注射は、疾患を回復させ、または長年にわたり疾患進行を防止するために十分でありうる。他の場合において、３回の注射を各々１カ月間空けて患者に施し、任意のその後の注射は、より少ない頻度でまたは必要に応じて実施される。特定の場合において、６週間、好ましくは８週間、より好ましくは１０週間の間隔での２回の注射が、視力を改善させる、または疾患進行を停止させるために要求されうる。他の場合において、３回またはそれ以上の注射が必要とされうる。これらの場合において、注射間の時間は、少なくとも６週間、好ましくは８週間、より好ましくは１０週間空けるべきである。処置は、最大の視力が達成されるまで継続してもよい。例えば、処置は、視力が少なくとも３カ月間にわたり安定している（すなわち、視力の増加または減少が、この期間の間に観察されない）場合、中断してもよい。
【００４４】
一部の処置レジメンは、患者がＶＥＧＦアンタゴニストの５回または６回の硝子体内注射を受ける延長した負荷期間を含みうる。各々の注射は、少なくとも４週間空けて（例えば、１カ月間離して）投与する。負荷期間後、注射を４週間毎または毎月継続することができるが、より典型的には、それらを、より少ない頻度で、例えば、８週間毎または２カ月毎に投与しうる。
【００４５】
眼血管増殖性疾患の疾患進行または再発は、１つもしくは複数、または継続した処置サイクルを必要としうる。例えば、第１のサイクルにおいて、２回の注射を６週間、好ましくは８週間、より好ましくは１０週間の間隔で施してもよく、その後、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、９カ月間、１２カ月間、２４カ月間、または３６カ月間にわたり処置を中断する。眼血管増殖性疾患が再び現れた場合、第２のサイクルの処置を継続する。一部の場合において、３、４、５、またはそれ以上の処置サイクルが必要とされうる。例えば、視力の悪化が（例えば、処置を中断した後、患者の視力を毎月チェックすることにより）観察される場合、さらなる処置サイクルを開始してもよい。
【００４６】
本発明の別の態様において、本発明に従った非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、必要に応じて投与する。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、眼血管増殖性疾患の初期診断が下された後に初めて投与する。眼血管増殖性疾患の診断は、光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）および／またはフルオレセイン眼底血管造影を用いた、細隙灯評価および生体顕微鏡眼底検査の組み合わせによる眼の検査の間に下すことができる。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２、第３、またはさらなる投与は、眼の検査によって、持続性または再発性の眼血管増殖性疾患の徴候が明らかになる場合にだけ実施する。典型的には、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）レタースコアを、ベースラインおよび各々のその後の来診時に記録する。処置は、患者が、ベースラインからＢＣＶＡの５レターよりも多くを失った場合、継続または再開され得る。他の再処置基準は、（ｉ）ＯＣＴにより確認された通りの、最も低い網膜中心厚の測定値からの網膜中心厚の増加；（ｉｉ）新たな網膜下血液もしくは網膜内血液の存在、または最後の来診との比較における、網膜下血液または網膜内血液の増加；および／または（ｉｉｉ）フルオレセイン血管造影により確認された追加の血管新生を含みうる。
【００４７】
組み合わせ治療（Combination therapy）
本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の処置と組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
本発明の一態様において、本発明のＶＥＧＦアンタゴニストを用いた処置は、レーザー光凝固治療（ＬＰＴ）および光線力学的治療（ＰＤＴ）と組み合わせて実施してもよい。レーザー処置は、一部の場合において、それ自体が、脈絡膜血管新生をもたらしうる。ＬＰＴまたはＰＤＴを含むレーザー治療は、好ましくは、以前に、レーザー治療へ脈絡膜血管新生を伴い反応した患者においては使用すべきではない。
【００４９】
ＬＰＴでは、レーザー光を使用し、網膜の制御された損傷を引き起こして、有益な治療的効果を生じる。レーザー光の小さなバーストは、漏出性血管をシールし、異常な血管を破壊し、網膜裂孔をシールし、または眼の裏の異常組織を破壊することができる。それは、迅速で非侵襲的であり、通常は、麻酔点眼剤以外の麻酔を要しない。ＬＰＴ技術および装置は、眼科医には容易に利用可能である（Lockら、（2012年）Med J Malaysia 65：88〜94頁を参照のこと）。
【００５０】
ＬＰＴ技術は、焦点、汎網膜（または散乱）、またはグリッドに分類することができる。焦点ＬＰＴでは、黄斑における焦点漏出（毛細血管瘤）の特定領域に、小さな熱傷を適用する。汎網膜ＬＰＴでは、末梢眼底全体に熱傷を散乱させる。グリッドＬＰＴでは、びまん性毛細血管漏出または非灌流から生じる黄斑領域に、熱傷のパターンを適用し、各々の熱傷は、典型的には、２つの目に見える熱傷幅だけ離れて間隔が空いている。患者は、２種超のＬＰＴ（例えば、焦点ＬＰＴおよび汎網膜ＬＰＴの組み合わせ）を受けることができ、これらは、直接的に次々に、または遅延後に施してもよい。有用な汎網膜ＬＰＴは、１２００〜１６００の熱傷を含む。
【００５１】
５０〜５００μｍのレーザースポットサイズ（スポット径）は、典型的であり（より小さなスポットサイズが、焦点ＬＰＴについてより通常であり、汎網膜については、より大きい）、緑色から黄色の波長を使用し、例えば、アルゴンガス（５１４．５ｎｍ）レーザー、周波数倍増Ｎｄ−ＹＡＧ（５３２ｎｍ）レーザー、クリプトン黄色レーザー（５６８．２ｎｍ）、またはチューナブル色素レーザー（可変波長）を使用し、５０〜２００ｍｓについて（継続的にまたはマイクロパルスを介して）適用される。一部の場合において、緑色または黄色レーザーが妨げられた場合（例えば、硝子体出血が存在する場合）、赤色レーザーを使用することができる。
【００５２】
マイクロパルスレーザー治療（ＭＬＰ）では、８１０ｎｍまたは５７７ｎｍのレーザーを使用し、罹患組織上にレーザー光の不連続ビームを向ける（Kiireら、（2011年）Retina Today、67〜70頁）。これは、レーザー光凝固において、光熱効果を上回るより大きな程度の制御をもたらす。従来のＬＰＴの定常連続波放射が、短いレーザーパルスの形態において送達される。各々のパルスは、典型的には、１００〜３００μｓ長であり、各々のパルス間の間隔は１７００〜１９００μｓである。各々のパルスの「幅」（「ＯＮ」時間）およびパルス間の間隔（「ＯＦＦ」時間）は、外科医により調整可能である。より短いマイクロパルス「幅」は、レーザー誘導熱が隣接組織に広がる時間を限定する。パルス間のより長い間隔によって、次のパルスが送達される前に、冷却が起こることが可能になる。網膜内損傷は、このように回避することができる。ゆえに、ＭＬＰは、「閾値下レーザー処置」または「組織温存レーザー治療」とも呼ばれる。マイクロパルスパワーの１０〜２５％が、網膜色素上皮に限局され、網膜神経感覚上皮に影響を与えない、一貫した光熱効果を示すために十分である。
【００５３】
本発明の一態様において、患者は、ＬＰＴおよび非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの両方を受ける。ＬＰＴの投与および非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト投与は、互いに１２カ月間以内に、好ましくは互いに６カ月間以内に行い、理想的には、互いに１カ月間またはそれ以下以内に（例えば、１０日間以内に）行う。ＬＰＴおよび非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、同じ日に行うことができる。
【００５４】
典型的には、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療は、ＬＰＴの前に施される。ＬＰＴは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与後、速やかに（例えば、２〜２０日間以内、典型的には３〜１０日間以内）行うことができ、または、より長い遅延後（例えば、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、または少なくとも２４週間後）に行うことができる。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いた処置は、ＬＰＴの少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、または６カ月間前に開始してもよい。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、４週間毎、６週間毎、または８週間毎に投与してもよい。処置は、ＬＰＴ後、同じ間隔または延長した間隔で継続してもよい。間隔が延長された場合、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与間の期間は、５０％または１００％増加しうる。例えば、初期間隔が４週間であった場合、間隔は６または８週間まで延長してもよい。患者が、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを受けてから１２週間より後にＬＰＴを受ける場合、彼らの眼は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの検出可能なレベルをもはや含まないであろう。
【００５５】
あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療をＬＰＴの後に施してもよい。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＬＰＴ後１〜２時間以内に、典型的には、第１のＬＰＴセッションの完了後６０分以内に、患者に投与する。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、その後、４週間毎、６週間毎、８週間毎、１２週間毎、または好ましくは１６週間毎に投与してもよい。
【００５６】
一部の実施形態は、ＬＰＴのおよび／または非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの１回超の投与を含む。例えば、１つの有用な実施形態において、患者は、（ｉ）非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、（ｉｉ）ＬＰＴの少なくとも１回の投与、（ｉｉｉ）非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを連続して受ける。例えば、患者は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの初期の硝子体内注射を受けてもよく；次に、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを受けてから３〜１０日間以内に、焦点光凝固を受け；次に、焦点光凝固と同じ日に、またはそれより遅いが非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを受けてから１４日間以内に開始するために、患者は、汎網膜光凝固の少なくとも１つ（例えば、３つまで）の座位を受け（１を上回る座位において投与する場合、汎網膜光凝固は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを受けてから２〜４週間以内に完了すべきである）；次に、初期の注射の４週間または１カ月後、患者は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２の注射を受ける。このレジメンは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストのさらなる用量を用いて、例えば、１または２カ月毎の頻度で、継続してもよい。好ましくは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、最初の３カ月間にわたり４週間毎（毎月）である。その後、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、８週間毎に１回である。
【００５７】
あるいは、患者は、（ｉ）ＬＰＴの投与および（ｉｉ）非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの少なくとも１回の投与を連続して受ける。患者は、汎網膜光凝固治療後１または２時間以内に、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の硝子体内注射を受けてもよい。４〜１６週間後、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内注射を繰り返す。一部の例において、１つまたは複数の追加の注射は、新たな血管形成が継続する場合にだけ実施する。追加注射の必要性を、最後の注射以降４〜１６週間の追加期間後に再評価する。例えば、患者は、汎網膜光凝固治療を受け、レーザー処置を受けた約６０分間以内に、処置した眼において、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第１の硝子体内注射が投与される。追跡調査での検査の間に、例えば、臨床評価、カラー写真、フルオレセイン血管造影により、または隅角鏡検査で新たな血管が検出された場合、第１の注射の１６および３２週間後に、それぞれ第２の注射および第３の注射を投与する。
【００５８】
本発明の別の好ましい態様において、本発明に従った非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、必要に応じて投与する。例えば、第１のＬＰＴセッションの完了後、処置した眼を、光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）および／またはフルオレセイン眼底血管造影を用いた、細隙灯評価および生体顕微鏡眼底検査の組み合わせにより再評価しうる。再評価は、第１のＬＰＴセッションの４週間、６週間、８週間、１２週間、または１６週間後に行いうる。その後の追跡調査での再診は、最初の再評価の４週間、６週間、８週間、１２週間、または１６週間後に行いうる。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２、第３、またはさらなる投与は、眼の検査によって、持続性または再発性の血管新生の徴候が明らかになる場合にだけ実施する。
【００５９】
レーザー誘導組織損傷によって、血管形成促進因子の放出を刺激することができる。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストおよびＬＰＴの組み合わせ治療は、高リスクの増殖性糖尿病網膜症を処置するために特に適している。それは、また、角膜血管新生を処置するために適しており、合併症（例えば角膜出血、角膜菲薄化、虹彩萎縮、および壊死性強膜炎など）を低下させうる。
【００６０】
ＰＤＴでは、血管新生内皮に局在化した損傷を引き起こす光活性分子を使用することにより、血管閉塞症をもたらす。光は、適した眼科用拡大レンズを使用し、光ファイバーケーブルおよび細隙灯を介して、単一円形スポットとして網膜に送達される（レーザー処置）。レーザー処置に先立ち、光活性化合物を循環中に注射し、血管新生に罹患した領域における化合物の光活性化により損傷を受ける。一般に使用される光活性化合物の一つは、ベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））である。ベルテポルフィンは、主にリポタンパク質により血漿中で輸送される。ベルテポルフィンが、酸素の存在下において光により活性化されると、高度に反応性の、短寿命の一重項酸素および反応性酸素ラジカルが生成され、それらによって、血管を囲む内皮が損傷を受ける。損傷した内皮が、リポオキシゲナーゼ（ロイコトリエン）およびシクロオキシゲナーゼ（エイコサノイド、例えばトロンボキサンなど）経路を通じて凝血促進因子および血管作動性因子を放出することにより、血小板凝集、フィブリン血餅形成、および血管収縮が起こることが公知である。ベルテポルフィンは、いくらか優先的に新生血管中に蓄積するように考えられる。光活性化合物の光活性化のために使用されるレーザーの波長は、使用される特定の光活性化合物によって変わりうる。例えば、ベルテポルフィンを用いた１０分間の注入の開始から１５分後の患者への６８９ｎｍ波長のレーザー光送達を使用してもよい。光活性化は、送達される全光線量により制御される。ＰＤＴによる脈絡膜血管新生の処置においてベルテポルフィンを使用し、推奨される光線量は、８３秒間にわたり６００ｍＷ／ｃｍ２の強度で投与された新生血管病変１ｃｍ２あたり５０Ｊである。光線量、光強度、眼科用レンズの拡大率、およびズームレンズ設定が、ＰＤＴの間に、所定の処置スポットへの光の適切な送達のための重要なパラメータであり、治療のために使用するレーザーシステムに依存して適応させる必要がありうる。
【００６１】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、光線力学的治療の前または後に実施する。典型的には、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストおよびＰＤＴの投与は、同じ日に（例えば、互いの２４時間以内に）実施する。一実施形態において、非抗体アンタゴニストを用いた処置を、光線力学的治療の４８時間前までに開始する。あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いた処置を、ＰＤＴの少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月前に開始する。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、４週間毎、６週間毎、または８週間毎に投与してもよい。処置を、ＰＤＴ後に同じ間隔または延長した間隔で継続してもよい。間隔が延長された場合、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与間の期間は、５０％または１００％増加しうる。例えば、初期間隔が４週間であった場合、間隔を６または８週間まで延長してもよい。あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト投与は、例えば、硝子体内送達系が使用される場合、継続的でありうる。硝子体内デバイスは、ＰＤＴの前に移植してもよい。あるいは、ＰＤＴの直前または直後での非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単一投与は、所望の効果を達成するのに十分でありうる。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単一用量を、ＰＤＴの日に与えてもよい。
【００６２】
必要に応じて、ＰＤＴを繰り返してもよい。一般的に、ＰＤＴは、３カ月毎よりも頻繁には与えない。ＰＤＴは、３カ月毎に繰り返してもよい。例えば、処置は、処置した眼においてポリープの完全な退縮があるまで継続してもよい。あるいは、ＰＤＴは、特に、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト処置がＰＤＴ後も継続される場合、より少ない頻度で繰り返してもよい。例えば、ＰＤＴ間の間隔を、４カ月毎、５カ月毎、または６カ月毎まで延長してもよい。理想的には、ＰＤＴ後での非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いた継続的な処置によって、眼血管増殖性疾患の再発を防止する。
【００６３】
ＰＤＴを非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療と組み合わせることは、両方の治療の組み合わせ使用によって、処置の有効性が増加し、同時に、望ましくない副血管の発生が減少しうるため、脈絡膜血管腫を処置する際に特に有用である。
【００６４】
本発明のさらなる態様においては、処置時間および患者のコンプライアンスは、抗炎症剤と組み合わせて非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを使用することにより改善される。抗炎症剤と組み合わせてＶＥＧＦアンタゴニストを投与することは、血管新生の根底にある原因に依存し、相乗効果を有することができる。抗炎症剤の添加は、炎症性疾患または状態に続発する角膜血管新生において特に有利である。抗炎症剤は、ステロイドおよびＮＳＡＩＤを含む。眼疾患の処置において使用されるＮＳＡＩＤは、ケトロラク、ネパフェナク、およびジクロフェナクを含む。一部の例において、ジクロフェナクの使用が好ましい。眼疾患を処置する際に使用されるコルチコステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、およびフルオシノロンを含む。ＶＥＧＦアンタゴニスト処置と組み合わせて使用してもよい他のステロイドまたはその誘導体は、アネコルタブを含み、それは、血管形成抑制効果を有するが、本発明に従ったＶＥＧＦアンタゴニストとは異なる機構により作用する。好ましい抗炎症剤は、トリアムシノロンである。抗炎症剤は、また、ＴＮＦ−αアンタゴニストでありうる。例えば、ＴＮＦ−α抗体は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。ＴＮＦ−α抗体、例えば、商標名Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、およびＣｉｍｚｉａ（登録商標）の下で販売されているものは、当技術分野において周知である。あるいは、ＴＮＦ−α非抗体アンタゴニスト（例えばＥｎｂｒｅｌ（登録商標）など）は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。
【００６５】
抗炎症剤は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に投与してもよい。抗炎症剤は、全身的または局所的のいずれかで投与することができる。例えば、抗炎症剤は、経口的に、局所的に、または好ましくは硝子体内に投与してもよい。好ましい実施形態において、トリアムシノロンは、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に、硝子体内に投与する。
【００６６】
本発明のさらに別の態様において、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗菌剤の投与後に投与する。例えば、抗菌剤は、アジスロマイシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ポリミキシンＢ＋クロラムフェニコール、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、フルコナゾール、スルファセタミド、トブラマイシン、ネオマイシン＋ポリミキシンＢ、およびネチルマイシンから選択してもよい。アジスロマイシンは、典型的には、トラコーマに罹患している患者を処置するために使用される。あるいは、抗菌剤は、ピリメタミン、スルファジアジンおよびフォリン酸、またはそれらの組み合わせから選択してもよい。ピリメタミンとの組み合わせは、トキソプラズマ症に関連付けられる血管新生を伴う患者を処置する際に特に有利でありうる。一部の例において、広域スペクトル抗寄生虫アベルメクチン薬（例えばイベルメクチンなど）との組み合わせ処置が、（例えば、オンコセルカ症に罹患している患者において）有益でありうる。単純ヘルペスウイルス誘導性角膜炎に罹患している患者は、トリフルリジンを用いた局所治療または非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療を伴うアシクロビルもしくはバラシクロビルの経口投与のいずれかの形態において抗ウイルス処置を組み合わせることが有益であろう。
【００６７】
一般
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「なる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、Ｘから排他的になってもよいし、または、追加のものを含んでもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
【００６８】
用語「約」は、数値ｘに関連し、任意および平均値（例えば、ｘ±１０％）である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
発明を実施するための形態
比較例１
合計３９７人の患者を臨床試験に登録して、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）に続く黄斑浮腫の患者における０．３ｍｇまたは０．５ｍｇラニビズマブの眼内注射の有効性および安全性を評価した。適格患者は、ラニビズマブの０．３ｍｇまたは０．５ｍｇの毎月の眼内注射またはシャム注射を受けるように１：１：１に無作為化した。
【００７０】
有効性の主要評価項目（outcome）は、６カ月目でのベースラインの最高矯正視力（ＢＣＶＡ）レタースコアからの平均変化であった。副次的評価項目には、視覚機能および中心窩厚の他のパラメータが含まれた。
【００７１】
０．３ｍｇまたは０．５ｍｇのラニビズマブの眼内注射は、ＢＲＶＯに続く黄斑浮腫のための迅速で効果的な処置を実現し、低率の眼および非眼安全事象を伴った。６カ月目でのベースラインのＢＣＶＡレタースコアからの平均（９５％信頼区間［ＣＩ］）変化は、０．３ｍｇおよび０．５ｍｇラニビズマブ群において１６．６（１４．７〜１８．５）および１８．３（１６．０〜２０．６）ならびにシャム群において７．３（５．１〜９．５）であった（各々のラニビズマブ群対シャムについてＰ＜０．０００１）。６カ月目にＢＣＶＡにおいて≧１５レターを得た患者のパーセンテージは、ラニビズマブ群において５５．２％（０．３ｍｇ）および６１．１％（０．５ｍｇ）ならびにシャム群において２８．８％であった（各々のラニビズマブ群対シャムについてＰ＜０．０００１）。６カ月目に、シャム患者と比較して、有意に多いラニビズマブ処置患者（０．３ｍｇ、６７．９％；０．５ｍｇ、６４．９％）が≧２０／４０のＢＣＶＡを有した（４１．７％；各々のラニビズマブ群対シャムについてＰ＜０．０００１）。同じ時点で、中心窩厚は、ラニビズマブ群において３３７μｍ（０．３ｍｇ）および３４５μｍ（０．５ｍｇ）ならびにシャム群において１５８μｍの平均値だけ減少していた（各々のラニビズマブ群対シャムについてＰ＜０．０００１）。６カ月目での過剰な中心窩厚における低下パーセント中央値は、０．３ｍｇ群および０．５ｍｇ群において９７．０％および９７．６％ならびにシャム群において２７．９％であった。ラニビズマブ群における０．３ｍｇ（１８．７％）および０．５ｍｇ（１９．８％）と比較して、シャム群におけるより多くの患者（５４．５％）がレスキューグリッドレーザーを受けた。
【００７２】
比較例２
４０人の患者を臨床試験に登録した。事前にレーザー処置または硝子体切除を行っていない高リスクの増殖性網膜症患者だけを試験に含めた。患者は、汎網膜光凝固（ＰＲＰ）またはＰＲＰ＋硝子体内ＶＥＧＦアンタゴニスト治療を受けるように無作為に割り当てた。ＰＲＰを、２つのセッション（０および２週目）において施した。６００〜８００の５００μｍスポットを、セッション毎に実施した。硝子体内ラニビズマブは、硝子体内ＶＥＧＦアンタゴニスト治療を受けた群において、第１のレーザーセッションの終了時に投与した。１６および３２週目に、患者を再評価した。活性な新たな血管がフルオレセイン血管造影により検出された場合、眼を再処置した。ＰＲＰ／ＶＥＧＦアンタゴニスト群中の患者は、硝子体内ラニビズマブを受けた。ＰＲＰ群中の患者は、活性な新たな血管の四半部当たり５００μｍの追加スポットを受けた。
【００７３】
最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を、早期処置糖尿病性網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）において使用した方法に従って測定した。フルオレセイン血管造影を用いて、フルオレセイン漏出（ＦＬＡ）を測定した。光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）を使用して中央亜領域の黄斑厚（ＣＳＭＴ）を評価した。
【００７４】
試験に最初に登録された４０人の患者中２９人が、４８週間の追跡評価を完了した。ベースラインで、平均値±ＳＥ  ＦＬＡ（ｍｍ２）は９．０±１．３および１１．７±１．３（ｐ＝０．１５０２）であり；ＢＣＶＡ（ｌｏｇＭＡＲ）は０．３１±０．０５および０．２７±０．０６（ｐ＝０．６６４５）であり；ＣＳＭＴ（μｍ）は２１６．３±１０．７および２４９．４±３６．１（ｐ＝０．３９２５）であった（それぞれ、ＰＲＰ群およびＰＲＰ／ＶＥＧＦアンタゴニスト群において）。全ての試験来診時に両方の群において有意な（ｐ＜０．０５）ＦＬＡ低下があった。ＰＲＰ／ＶＥＧＦアンタゴニスト群において観察された低下は、４８週目で、ＰＲＰ群における低下よりも有意に大きかった（ＰＲＰ＝２．９±１．３ｍｍ２；ＰＲＰ／ＶＥＧＦアンタゴニスト群＝５．８±１．３ｍｍ２；ｐ＝０．０２９１）。ＢＣＶＡの悪化が、ＰＲＰ群において、処置の１６、３２、および４８週間後に観察されたが（ｐ＜０．０５）、有意なＢＣＶＡ変化は、ＰＲＰ／ＶＥＧＦアンタゴニスト群において観察されなかった。有意なＣＳＭＴ増加が、ＰＲＰ群において、全ての試験来診で観察された。対照的に、ＣＳＭＴの有意な減少が、ＰＲＰ／ＶＥＧＦアンタゴニスト群において、１６週目に観察されたが、ベースラインからのＣＳＭＴの有意な差は、３２および４８週目に観察されなかった。
【００７５】
実施例３
ラットモデルにおける角膜血管新生に対するＫＨ９０２の結膜下注射の阻害効果を試験した。角膜血管新生は、アルカリ熱傷により誘導した。ラットを無作為に４つの群に分けた：（１）１群は、ＫＨ９０２の結膜下注射（３０ｍｇ／ｍＬ）を受けた。（２）２群は、デキサメタゾン（１ｍｇ／ｍＬ）の結膜下注射を受けた。（３）３群は、１群においてＫＨ９０２を注射するために使用された溶媒の結膜下注射を受けた。（４）４群は、生理食塩水の結膜下注射を受け、それは、２群においてデキサメタゾン用の溶媒として使用された。
【００７６】
処置後２８日目に、４つの群における角膜血管新生の面積およびＶＥＧＦ免疫組織化学的染色の平均光学濃度値を測定した。
【００７７】
成形後２８日目に、角膜血管新生の面積は、２〜４群においてよりも１群において有意に小さかった（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）。ＶＥＧＦ発現レベルも、２〜４群よりも１群において有意に低かった（Ｐ＜０．０１）。ゆえに、ＫＨ９０２の結膜下注射は、ラットアルカリ熱傷モデルにおいて角膜血管新生を阻害する際に、デキサメタゾンよりも効果的である。
【００７８】
実施例４
２０人の患者が、非盲検パイロット試験に登録され、増殖性糖尿病網膜症の処置において、２．０ｍｇの硝子体内投与されたアフリベルセプトの使用を評価する。全ての患者が、登録時に活性な増殖性網膜症を呈する。患者を２つの群に無作為化する。
【００７９】
初期負荷期間後、第１群は４週間毎に硝子体内アフリベルセプトを受け、第２群は８週間毎に硝子体内アフリベルセプトを受ける。負荷期間の間に、両群中の患者は、１日目に開始し、次に、４、８、１２、および１６週目でのアフリベルセプトの５回の硝子体内注射を受ける。５回の初期注射に続き、第１群中の患者は、２０週目に開始し、４８週目を通じて、４週間毎に、硝子体内にアフリベルセプトを受けることを継続し、第２群中の患者は、２４週目に開始し、４８週目を通じて、８週間毎に、硝子体内にアフリベルセプトを受ける。
【００８０】
両群中の患者を、５２週目まで、４週間毎に追跡調査する。試験の主要評価項目は、５２週目であり、増殖性糖尿病網膜症の処置における硝子体内アフリベルセプト注射の有害事象の発生率および重症度を評価する。
【００８１】
副次的評価項目は（ｉ）ベースラインと比較した、ｍｍ２（血管新生の面積）におけるフルオレセイン漏出の面積の平均変化；（ｉｉ）血管新生の完全な退縮を伴う患者の割合；（ｉｉｉ）ベースラインからのＥＴＤＲＳ  ＢＣＶＡの平均変化；（ｉｖ）ベースラインからの＞５レター、＞１０レター、および＞１５レターを得る対象の割合；（ｖ）ベースラインから＞５レターを失う対象の割合；（ｖｉ）ＯＣＴイメージングにより実証される通りの、ベースラインからの網膜厚の平均変化；（ｖｉｉ）硝子体出血または以前の網膜出血を伴わない対象の割合；（ｖｉｉｉ）汎網膜レーザー光凝固（ＰＲＰ）／追加ＰＲＰの完全回避を伴う対象の割合；ならびに（ｉｘ）硝子体切除の回避を伴う対象の割合である。
【００８２】
実施例５
２０人の患者を、非盲検パイロット試験に登録し、血管新生緑内障（ＮＶＧ）の処置における２．０ｍｇ（０．０５ｍｌ）の硝子体内に投与されたアフリベルセプトの使用を評価する。患者を２つの群に無作為化する。第１群中の患者は、ベースラインでのアフリベルセプト注射の単一硝子体内注射を受け、標準治療（ＰＲＰ）が続く。第２群中の患者は、３回の硝子体内アフリベルセプト注射（ベースラインでの１回、４週目および８週目での２回の追加注射が続く）を受ける。追加注射は、８週間毎の間隔を空ける。両群が、合計５２週間にわたり処置される。
【００８３】
試験の主要評価項目は、有害事象の発生率および重症度を評価することによる、ＮＶＧを伴う患者における繰り返し硝子体内アフリベルセプト注射の安全性プロファイルの評価である。副次的評価項目は、（ｉ）血管新生の消散の速度および範囲；（ｉｉ）眼圧（ＩＯＰ）の平均変化；（ｉｉｉ）視力で＞５レターを失う患者の割合；（ｉｖ）視力での≧５レターを得る患者の割合；（ｖ）視力の平均変化；（ｖｉ）視野；（ｖｉｉ）平均網膜神経線維層および中心黄斑厚；（ｖｉｉｉ）追加のＩＯＰ低下薬剤の必要性；ならびに（ｉｘ）５２週間の期間の間での両群（both arms）における外科的介入の必要性である。
【００８４】
実施例６
２４人の患者を非盲検試験に登録し、増殖性糖尿病網膜症および網膜中心静脈閉塞性疾患に続発する増殖性網膜症および／または黄斑浮腫を伴う患者において、毛細血管非灌流に対するアフリベルセプトの繰り返し硝子体内注射の影響を評価する。患者を２つの群に無作為化する。第１群中の患者は、試験の１２カ月間の期間にわたり毎月、硝子体内アフリベルセプト注射を受ける。第２群中の患者は、最初の６カ月間にわたり毎月、次に、次の６カ月間にわたり隔月、硝子体内アフリベルセプト注射を受ける。再処置基準によって、患者を、必要に応じて、第２の６カ月間において毎月処置することを可能にする。主要評価項目は、ベースライン、３カ月目、６カ月目、および１２カ月目に広角血管造影により測定した毛細血管非灌流の存在および量により評価される通りの、毛細血管非灌流における平均変化を含む。
【００８５】
実施例７
角膜移植時に角膜縁にわたり０．５ｍｍを上回り横断する１つまたは複数の四半部において角膜血管新生を伴う１０人の患者を、第１相前向き無作為化非盲検臨床試験に登録する。患者を２つの群に無作為化する。第１群中の患者は、標準的治療処置（ステロイドおよびシクロスポリン）に加えて、結膜下注射を介して２ｍｇ（０．０５ｍＬ）アフリベルセプトを受ける。患者は、移植の４週間（±１週間）前に、１回の注射を受ける。患者は、角膜移植の終結時、第２の注射を受ける。患者は、追跡調査期間の間に、角膜血管新生の再発（角膜上で、角膜縁を過ぎて、または以前に文書化された範囲を超えた血管の延長を横断する＞１．０ｍｍとして定義する）のために、必要に応じた繰り返し注射（処置間において最低３０日間）を受けてもよい。第１群中の患者は、標準的治療（ステロイドおよびシクロスポリン）処置だけを受ける。本試験における主要評価項目は、角膜移植を受けている、角膜血管新生を伴う患者における有害事象の発生率および重症度により定義される通りの、安全性である。
【００８６】
本発明は、単に例示として上に記載され、本発明の範囲および精神内にとどまる改変がなされうることが理解されるであろう。
【配列表】
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【国際調査報告】
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2015528454.tif 000006
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