(57)【要約】本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病態、特に睡眠障害の治療のための、式（Ｉ）：2010534705.tif 000074で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
2010534705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010534705.tif 000073
［式中：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
存在する場合、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
存在する場合、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
ｐが０である場合、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を有し、Ｎ、ＳまたはＯから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の複素環であり、該環は、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく；
ｐが１である場合、Ａは、スピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の炭素環であり；
存在する場合、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロゲンおよびＣ１−３アルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それら結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨ２またはＳである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ｎが０または１である、請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ｎが０または１である、請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がハロゲンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ｐが１である場合、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の飽和環であり、該環が、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ｐが１である場合、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員の飽和環を形成し、該環が、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
ｐが１である場合、Ａがシクロペンチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
ｐが０である場合、Ａが、少なくとも１個の窒素原子を含有し、Ｎ、ＳまたはＯから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和複素環であり、該環が、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
ｐが０である場合、Ａが、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択されるスピロ５または６員の飽和または部分不飽和の複素環であり、該環が、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
医薬として用いる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｈ１受容体の拮抗作用によって媒介される疾患または病態の治療に用いる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
疾患または病態が睡眠障害である、請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
ヒトを含む、哺乳動物におけるＨ１受容体の拮抗作用によって媒介される疾患または病態の治療または予防方法であって、治療上安全かつ有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
疾患または病態が睡眠障害である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｈ１受容体の拮抗作用によって媒介される疾患または病態の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
疾患または病態が睡眠障害である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を合することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規スピロ誘導体に関する。本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病態、特に睡眠障害を治療する際における該誘導体の使用にも関する。加えて、本発明は、該誘導体を含有する組成物およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠障害に罹患している人々の一般的症状は、異常睡眠行動、ならびに入眠、睡眠の維持、十分な時間の睡眠および回復睡眠の達成のうちの１つまたは複数における困難を含む。
【０００３】
睡眠障害に利用可能な治療は、処方睡眠薬、例えばベンゾジアゼピン系の使用を含む。しかしながら、これらは習慣性であり、長期の使用後はその有効性を失い、いくつかの指定群については代謝が遅くなり、持続的な薬効をもたらしうる。
【０００４】
その他の治療は、市販の抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミンおよびジメンヒドリナートを含む。これらは厳密に言えばその活性において鎮静薬となるように設計されてはおらず、そのため、この治療方法は、いくつかの有害な副作用、例えば所定の治療時間後の鎮静性投薬の持続、またはいわゆる「残存効果」に関連するとされている。これらの副作用の多くは、この長期投薬期間中の末梢およびＣＮＳの両方における非特異的活性に起因する。
【０００５】
したがって、睡眠障害の治療の改善に有用な新規化合物の開発の必要性が存在する。
【０００６】
脳ヒスタミンは、主としてＨ１受容体による睡眠覚醒サイクル、目覚め、認知および記憶の調節に関与し、睡眠潜時の減少を生じさせることが、前臨床（Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏら（２００４）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４９４（２〜３）：１６１〜５）および臨床研究（Ｓｉｍｏｎｓら（１９９６）、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２６（９）：１０９２〜７）の両方において示唆されている。
【０００７】
同時に、５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的遮断は、睡眠開始後の覚醒を減少させ、徐波睡眠および全睡眠時間を増大させる上で効果的であり、したがって睡眠の強化を提供することが、前臨床研究（Ｐｏｐａら（２００５）、Ｊ．Ｎｕｅｒｏｓｃ．、２５（４９）：１１２３１〜８）および臨床研究（Ｖｉｏｌａ  Ａ．ら（２００２）、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１１３（３）４２９〜４３４）の両方において証明されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏら（２００４）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４９４（２〜３）：１６１〜５
【非特許文献２】Ｓｉｍｏｎｓら（１９９６）、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２６（９）：１０９２〜７
【非特許文献３】Ｐｏｐａら（２００５）、Ｊ．Ｎｕｅｒｏｓｃ．、２５（４９）：１１２３１〜８
【非特許文献４】Ｖｉｏｌａ  Ａ．ら（２００２）、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１１３（３）４２９〜４３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010534705.tif 000003
［式中：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０または１であり；
存在する場合、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
存在する場合、Ｒ２は、独立して、ハロゲンＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択され；
ｐが０である場合、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を有し、Ｎ、ＳまたはＯから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の複素環であり、該環は、オキソＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよく；
ｐが１である場合、Ａは、スピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の炭素環であり；
存在する場合、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１−３アルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい４〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。１の実施態様において、特に明記しない限り、かかるハロ置換基は、フルオロまたはクロロである。
【００１１】
本明細書に用いられる、Ｃ１−３アルキル置換基は、非環状Ｃ１−３アルカンから水素原子の除去により得られた一価ラジカルである。かかるＣ１−３アルキル置換基には、メチルおよびエチルが含まれ、直鎖（すなわち、ｎ−プロピル）または分岐鎖（例えば、イソプロピル）であってもよい。１の実施態様において、特に明記しない限り、任意のＣ１−３アルキル置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１２】
本明細書に用いられる、Ｃ１−３アルコキシ置換基は、式「Ｒ−Ｏ−」の基（式中：Ｒは上記のＣ１−３アルキルである）である。かかるアルコキシ置換基には、メトキシおよびエトキシが含まれ、直鎖（すなわち、ｎ−プロポキシ）または分岐鎖（例えば、イソプロポキシ）であってもよい。１の実施態様において、特に明記しない限り、任意のＣ１−３アルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００１３】
本明細書に用いられる、「オキソ」なる語は、二価ラジカル＝Ｏである。
【００１４】
１の実施態様において、ＸはＣＨ２またはＳである。
【００１５】
１の実施態様において、ｎは０または１である。
【００１６】
１の実施態様において、ｎは０である。
【００１７】
１の実施態様において、ｎが１である場合、Ｒ１はハロゲンである。
【００１８】
１の実施態様において、ｍは０または１である。
【００１９】
１の実施態様において、ｍは０である。
【００２０】
１の実施態様において、ｍが１である場合、Ｒ２はハロゲンである。
【００２１】
１の実施態様において、ｐが１である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい４〜６員の飽和環を形成し、ここで、該環は、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい。
【００２２】
さらなる実施態様において、ｐが１である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜６員の飽和環を形成し、ここで、該環は、オキソおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい。
【００２３】
さらなる実施態様において、ｐが１である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびアゼチジニルからなる群より選択される４、５または６員環を形成し、ここで、該環は、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい。
【００２４】
１の実施態様において、ｐが１である場合、Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのいずれかである。さらなる実施態様において、Ａはシクロペンチルである。
【００２５】
１の実施態様において、ｐが０である場合、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和複素環であり、該環は、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい。
【００２６】
さらなる実施態様において、ｐが０である場合、Ａは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択されるスピロ５または６員の飽和または部分不飽和の複素環であり、該環は、オキソまたはＣ１−３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００２７】
１の実施態様において、化合物は、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）モルホリン；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）ピロリジン；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチルピペラジン；
Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）チオモルホリン；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）アゼチジン；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）ピペリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体４）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）モルホリン（異性体１）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）モルホリン（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）ピロリジン（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）ピロリジン（異性体２）；
Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体１）；
Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）アゼチジン（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）アゼチジン（異性体２）；
５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン；
５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体１）；
５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体２）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）チオモルホリン  １−オキシド；
５，１１−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］−６’−オン；
５，１１−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，４’−ピペリジン］−２’−オン；
５，１１−ジヒドロスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］；
１’−メチル−５，１１−ジヒドロスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］；
３’，４’−ジヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］−５’（６’Ｈ）−オン；
３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］；
８−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］−５’（６’Ｈ）−オン；
８−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］；および
１’−メチル−５，１１−ジヒドロスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，４’−ピペリジン］；
またはその医薬上許容される塩から選択される。
【００２８】
誤解を避けるために、特に明記しない限り、置換されたなる語は、１個または複数の定義された基で置換されていることを意味する。基が多くの別の基から選択されうる場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２９】
誤解を避けるために、独立としてなる語は、１個以上の置換基が多くの可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、医薬上または獣医学上許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、カルボン酸または有機スルホン酸とで形成される、非毒性酸付加塩を形成しうる。例として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。適当な医薬上の塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．、６６、１〜１９、１９７７；Ｐ  Ｌ  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３３（１９８６）、２０１〜２１７；およびＢｉｇｈｌｅｙら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６、１３巻、４５３〜４９７頁を参照。
【００３１】
以下、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、「本発明の化合物」と称する。
【００３２】
最終脱保護段階の前に生成されうる、本発明の化合物の特定の保護誘導体それ自体は薬理活性を有していなくてもよいが、ある場合において、経口または非経口投与し、その後、体内で代謝されて第１の態様に記載の薬理活性のある化合物を形成しうることが当業者には理解されよう。したがって、かかる誘導体は「プロドラッグ」と称されうる。第１の態様に記載の化合物のすべての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の適当なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ、１９巻、９号、１９８３、４９９〜５３８頁、およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３１章、３０６〜３１６頁、および「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５、１章（これらの文書における開示は、出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。「プロ部分」として当業者に既知の特定の部分は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書における開示は、出典明示により本明細書の一部とする）で記載されているように、第１の態様に記載の化合物中に適当な官能基が存在する場合、そのような官能基上に置いてよいことが当業者にはさらに理解されよう。
【００３３】
本発明の化合物は、溶媒和または水和した形態で存在しうる。
【００３４】
本発明の化合物または該化合物もしくは塩の溶媒和物／水和物は、１つまたは複数の多形体で存在しうる。
【００３５】
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含む。
【００３６】
本発明の特定の化合物は、１種または複数の互変異性体で存在しうる。すべての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有するため、多くの立体異性体が存在する。１つのキラル中心を有する化合物は、エナンチオマーまたはエナンチオマーを含有するラセミ混合物として存在しうる。２つまたは複数のキラル中心を有する化合物は、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーとして存在しうる。すべての立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。キラル固定相を有するカラムを使用する分取ＨＰＬＣを使用しラセミ混合物を分離して、それらの個々のエナンチオマーを得ることができ、または当業者に既知の方法を利用しラセミ混合物を分割して個々のエナンチオマーを得ることができる。加えて、キラル中間体化合物を分割および使用して、個々のエナンチオマーを調製することができる。
【００３８】
本発明は、本発明の化合物のすべての適当な同位体変化も含む。本発明の化合物の同位体変化は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが自然界で通常見られる原子量とは異なる原子量の原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。本発明の特定の同位体変化、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因する特定の治療的利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらしうるので、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変化は、一般には、従来の製法、例えば、事例的方法によって、または適当な試薬の適当な同位体変化を使用する以下の実施例および調製例に記載の調製によって調製されうる。
【００３９】
本発明の化合物は、多様な手法で調製されうる。下記の反応スキームおよび以下において、特に指定のない限り、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐは、本発明の第１の態様で定義のとおりである。これらの方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００４０】
本明細書全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって指定される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など…（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などとして定義される。
【００４１】
一般的には、式（Ｉ）の化合物（式中：Ａはスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の炭素環であり、ｐは１である）は、一般的反応スキーム１にしたがって調製されうる。スキーム１に適当な方法は、文献公知である（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９−３８６２）。例えば、酸（例えば、氷酢酸）および還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ４）の存在下において、適当な溶媒（例えば、ＤＣＥ）中室温にて１２〜２４時間、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによる。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者に周知の製法によって調製されうる。
【化２】
2010534705.tif 000004
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物（式中：Ａはスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の炭素環であり、ｐは１であり、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素である）の場合には、化合物は、２工程で調製されうる。最初に、スキーム１にしたがって、式（ＩＩ）の化合物をベンジルアミンで還元的アミノ化する。次いで、文献（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，５３１７−５３２８）に記載の方法の１つでベンジル保護を除去する。例えば、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下において、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中にて２時間、化合物を還元剤（例えば、ギ酸アンモニウム）と還流する。
【００４４】
一般的（Ｉ）の化合物（式中：Ａはスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の炭素環であり、ｐは１であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、スルフィニルまたはスルホニル官能基を含有する４〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成する）の場合には、化合物は、２工程で調製されうる。最初に、スキーム１にしたがって、式（ＩＩ）の化合物をチオモルホリンで還元的アミノ化する。次いで、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよび水）中で低温（例えば、−８／１０℃）にて１０分間化合物を酸化剤（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）溶液）と反応させることによって文献（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１０（６），１１５７−１１６６；２００６；ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００７０００４３２，２００７年１月４日）に記載の製法の１つで硫黄原子を酸化する。
【００４５】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物（式中：Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含有し、付加的な窒素または酸素原子を所望により含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の複素環であって、該環はオキソで置換されており、ｐは０である）は、反応スキーム２にしたがって調製されうる。
【化３】
2010534705.tif 000005
【００４６】
オキシム（ＩＶ）の合成（Ａ）およびベックマン転位（Ｂ）は、文献（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５；７（８），１６１７−１６１９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４（１０）；２６８０−２６８１）に記載の製法にしたがって調製されうる。例えば、
Ａ）適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよび水）中室温にて３日間、式（ＩＩ）の化合物を塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る；
Ｂ）高温（例えば、１００℃）にて１０分間、式（ＩＶ）の化合物を酸（例えば、ＰＰＡ）と反応させる。
【００４７】
一般式（Ｉ）のさらなる化合物は、反応スキーム３にしたがって調製されうる。
【化４】
2010534705.tif 000006
【００４８】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物（式中：Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含有し、付加的な窒素または酸素原子を所望により含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の複素環であって、該環はオキソで置換されており、ｐは０である）は、文献（例えば、Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｈｅｉｍ，Ｐ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８（５）；９１２−９１６）に記載の製法の１つにしたがって還元され（Ｃ）、式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物（式中：Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含有し、付加的な窒素または酸素原子を所望により含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の複素環であり、ｐは０である）が得られうる。式（Ｉｂ）の化合物は、所望によりアルキル化されてもよく（Ｄ）（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２（７），８３４−８３９）、式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物（式中：Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含有し、付加的な窒素または酸素原子を所望により含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の複素環であって、該環はアルキルで置換されており、ｐは０である）が得られうる。例えば、
Ｃ）適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中還流温度にて２時間、式（Ｉａ）の化合物を還元剤（例えば、ボラン）と反応させる；
Ｄ）適当な溶媒（例えば、ギ酸）中還流温度にて１６〜１８時間、式（Ｉｂ）の化合物をホルマリンと反応させる。
【００４９】
あるいは、式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物（式中：Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含有し、付加的な窒素または酸素原子を所望により含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の複素環であって、該環はアルキルで置換されており、ｐは０である）は、スキーム４にしたがって、対応するケトン、式（Ｖ）の化合物（その合成法は、文献（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２７（９），２０５６−６４；１９７９）に記載されている）を還元することによって合成されうる。
【化５】
2010534705.tif 000007
【００５０】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物（式中：Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含有し、付加的な窒素または酸素原子を所望により含有していてもよいスピロ５〜６員の飽和または部分不飽和の複素環であり、ｐは０である）は、反応スキーム５にしたがって調製されうる。
【化６】
2010534705.tif 000008
【００５１】
例えば、
Ｅ）適当な溶媒（例えば、トルエン）中４０℃にて３〜２４時間、式（ＸＩＩＩ）の化合物を適当なシアン化シリル（例えば、シアン化トリメチルシリル）および亜鉛塩（例えば、ヨウ化亜鉛）と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る；
Ｆ）適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）中還流温度にて２〜２４時間、式（ＶＩ）の化合物を還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４）と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得る；
Ｇ）適当な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン）の存在下において、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中０／２５℃にて２〜３時間、式（ＶＩＩ）の化合物をＺ’−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｚ（式中：ＺおよびＺ’は、脱離基、例えば、塩素、臭素などであり、ｐは０、１などである）と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る；
Ｈ）適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中還流温度にて１〜２時間、式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基（例えば、ＫＯＨ）と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００５２】
式（ＩＩａ）の化合物、すなわち、一般式（ＩＩ）の化合物（式中：Ａはシクロペンチルである）は、反応スキーム６にしたがって、文献（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００４，５２（１），７９−８８を参照）に記載の周知の方法の１つを用いて式（ＩＸ）の化合物を還元することによって調製されうる。例えば、酸（例えば、酢酸）の存在下において、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中適当なＨ２圧（例えば、４〜５ａｔｍ）で室温にて１〜４日間、式（ＩＸ）の化合物を触媒（Ｐｄ／Ｃ）と反応させる。
【化７】
2010534705.tif 000009
【００５３】
式（ＩＸ）の化合物は、反応スキーム７にしたがって、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中室温にて３〜１２時間、式（Ｘ）の化合物の混合物を適当な酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）と反応させることによって調製されうる。
【化８】
2010534705.tif 000010
【００５４】
式（Ｘ）の化合物の混合物は、反応スキーム８にしたがって、２工程で調製されうる：
１．適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中室温にて２〜３時間、式（ＸＩ）の化合物をボランと反応させる。
２．室温にて１６時間、水および水酸化ナトリウム、次いで、過酸化水素を加える。
【化９】
2010534705.tif 000011
【００５５】
式（ＸＩ）の化合物は、反応スキーム９にしたがって、脱気溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中室温または還流温度にて数時間（例えば、１日）、式（ＸＩＩ）の化合物を適当な触媒（例えば、第２世代グラブス触媒）と反応させることによって調製されうる。
【化１０】
2010534705.tif 000012
【００５６】
式（ＩＩｂ）の化合物、すなわち、一般式（ＩＩ）の化合物（式中：Ａはシクロヘキシルである）は、反応スキーム１０にしたがって、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶＩ）の化合物へのエステル化（一例として、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２７（５０），１７８７７−１７８８７；２００５を参照）、次いで、結晶化によって調製され、（ＩＩｂ）が得られうる（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（１１），３００６−３００９，２００７；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６５（６），１３５９−１３７１，２００５；Ｓｙｎｌｅｔｔ，（１２），２２２４−２２２６，２００４）。
【化１１】
2010534705.tif 000013
【００５７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、反応スキーム１１にしたがって、適当な溶媒（例えば、アセトン）中室温にて式（ＸＶ）の化合物を酸化剤（例えば、ジョーンズ試薬）と反応させることによって調製されうる。
【化１２】
2010534705.tif 000014
【００５８】
式（ＸＶ）の化合物は、反応スキーム１２にしたがって、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中における式（ＸＩＩ）の化合物とＢＨ３−ＴＨＦとの反応、次いで、Ｈ２Ｏ２酸化により調製されうる。
【化１３】
2010534705.tif 000015
【００５９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、反応スキーム１３にしたがって、適当な溶媒（例えば、ｔ−ブチルアルコールおよびトルエン）中適温（例えば、５５〜６０℃）にて４０〜６０分間、式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩基（例えば、新しく調製されたＫ−ｔ−ブトキシド）およびアリル化剤（例えば、臭化アリル）と反応させることによって調製されうる。
【化１４】
2010534705.tif 000016
【００６０】
ＸがＣＨ２である、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、文献の製法にしたがって調製されうる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１），２４（９），１０２１−６）。
【００６１】
ＸがＳである、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｓｐｅｃｓから商業的に入手可能であるか（ｎ、ｍが０である場合）または文献の製法にしたがって製造されうる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９７５），２３（１０），２２２３−３１）。
【００６２】
ＸがＯである、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、文献の製法にしたがって製造されうる（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５（２５），４９１１−４９１３；２００３）。
【００６３】
本発明の化合物は、Ｈ１受容体のアンタゴニストである。さらに、いくつかの本発明の化合物は、５ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストである。
【００６４】
本発明の化合物は、Ｈ１受容体の拮抗作用および所望により５ＨＴ２Ａ受容体の拮抗作用によって媒介される疾患および病態の治療に有用である。
【００６５】
したがって、実施態様によれば、本発明は、医薬、好ましくはヒト医薬として用いる本発明の化合物を提供する。
【００６６】
本発明の化合物は、以下からなる一覧から選択される疾患または病態を治療しうる［列挙された疾患の後ろの括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）の分類コードを示す］：
【００６７】
ｉ）精神病性障害、例えば、統合失調症（亜型である妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、非定型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（亜型である双極型および鬱型を含む）；妄想性障害（２９７．１）（亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および特定不能型を含む）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般的健康状態による精神病性障害（妄想および幻覚を伴う亜型を含む）；物質誘発性精神病性障害（妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む）；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００６８】
ｉｉ）鬱病および気分障害、例えば、鬱病エピソード（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む）；抑鬱障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑鬱障害（３１１）を含む）；双極性障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う反復性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）；その他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴う亜型を含む、一般的健康状態による気分障害（２９３．８３）を含む）；物質誘発性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴う亜型を含む）；ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）。
【００６９】
ｉｉｉ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖症、パニック障害；パニック障害の既往歴がない広場恐怖症（３００．２２）；特定の恐怖症（３００．２９）（亜型である動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型を含む）；社会恐怖症（３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的健康状態による不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；ならびに特定不能の不安障害（３００．００）。
【００７０】
ｉｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質渇望および物質乱用を含む）；物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）を含む）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）を含む）；大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）を含む）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）を含む）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）を含む）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）を含む）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）を含む）；オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）を含む）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を含む）；鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬関連障害（鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬関連障害（２９２．９）を含む）；多物質関連障害（多物質依存（３０４．８０）を含む）；ならびに他の（または未知の）物質関連障害（タンパク同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素を含む）。
【００７１】
ｖ）性機能不全、例えば、性的欲求障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）を含む）；性的興奮障害（女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）を含む）；オルガスム障害（女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）を含む）；性的疼痛障害（性交疼痛（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）を含む）；特定不能の性機能不全（３０２．７０）；性的倒錯（露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）を含む）；性同一性障害（小児における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）を含む）；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）。
【００７２】
ｖｉ）睡眠障害、例えば、睡眠異常症などの原発性睡眠障害（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）を含む）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）を含む）；別の精神障害に付随する睡眠障害（別の精神障害に付随する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に付随する過眠症（３０７．４４）を含む）；一般的健康状態による睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時異常行動型および混合型を含む）。
【００７３】
ｖｉｉ）摂食障害、例えば、神経性食欲不振症（３０７．１）（亜型である制限型および過食／瀉下型を含む）；神経性過食症（３０７．５１）（亜型である瀉下型および非瀉下型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）。
【００７４】
ｖｉｉｉ）自閉性障害（２９９．００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害を含む自閉症スペクトラム障害。
【００７５】
ｉｘ）注意力欠如／多動性障害（亜型である注意力欠如／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）を含む）；運動過剰障害；行為障害（亜型である小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症（３１２．８９）を含む、反抗的行為障害（３１３．８１）および特定不能の破壊行動障害などの破壊行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【００７６】
ｘ）亜型である妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１．２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害。
【００７７】
ｘｉ）統合失調症、双極性障害、鬱病、他の精神障害および認識機能障害に付随する精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認知機能障害の治療を含む、認知の向上。
【００７８】
１の実施態様において、本発明は、睡眠障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００７９】
１の実施形態において、睡眠障害は、睡眠異常症などの原発性睡眠障害（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）を含む）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）を含む）；別の精神障害に付随する睡眠障害（別の精神障害に付随する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に付随する過眠症（３０７．４４）を含む）；一般的健康状態による睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時異常行動型および混合型を含む）からなる群より選択される。
【００８０】
本発明の化合物は、精神病性障害を治療または予防するために、以下の薬剤と組み合わせて使用してもよい：ｉ）抗精神病剤；ｉｉ）錐体外路系副作用の治療剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）抗不安薬；ならびにｖ）向知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミン）。
【００８１】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害を治療または予防するために、抗鬱剤と組み合わせて使用してもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、双極性疾患を治療または予防するために、以下の薬剤と組み合わせて使用してもよい：ｉ）気分安定剤、ｉｉ）抗精神病剤およびｉｉｉ）抗鬱剤。
【００８３】
本発明の化合物は、不安障害を治療または予防するために、以下の薬剤と組み合わせて使用してもよい：ｉ）抗不安薬およびｉｉ）抗鬱剤。
【００８４】
本発明の化合物は、男性の性機能不全を治療または予防するために、以下の薬剤と組み合わせて使用してもよい：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミンアンタゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネおよびブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）アンドロゲン受容体モジュレーター、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニンアゴニスト／アンタゴニスト／モジュレーター／セロトニントランスポーター阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖｉｉ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；ｖｉｉｉ）オキシトシン受容体アンタゴニスト；（ｉｘ）ナトリウムおよびカルシウムチャネル阻害剤／遮断薬；ならびに（ｘ）オピオイド受容体アンタゴニスト。
【００８５】
本発明の化合物は、女性の性機能不全を治療または予防するために、男性の性機能不全用に特定されたのと同じ薬剤、加えてエストラジオールなどのエストロゲンアゴニストと組み合わせて使用してもよい。
【００８６】
抗精神病剤は、定型抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病剤（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を含む。
【００８７】
抗鬱剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピンおよびジメルジン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファクシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチンおよびベンラファクシン）；三環系抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；ならびにその他（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を含む。
【００８８】
気分安定剤は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラマートおよびチアガビンを含む。
【００８９】
抗不安薬は、アルプラゾラムおよびロラゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤を含む。
【００９０】
組合せまたは組成物の化合物は、同時に（同じまたは異なる医薬処方のいずれかで）、別々にまたは連続的に投与できることが理解されよう。
【００９１】
本明細書における「治療」への言及は、予防、再発防止および症状（軽度、中等度または重度にかかわらず）の抑制または寛解、ならびに確立した病態の治療にまで及ぶことが理解されよう。本発明の化合物は化学原料として投与できるが、活性成分は、適当には医薬処方として存在する。
【００９２】
本発明の化合物は、通常は適当な経路による患者への投与の前に医薬組成物中に配合されるが、必ずしもそうではない。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたは複数の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
本明細書において使用される場合、「医薬上許容される賦形剤」は、医薬組成物または剤形中に存在する本発明の化合物または複数の化合物以外の任意の医薬上許容される物質を意味する。典型的に、該物質は、形態、粘度および性能を医薬組成物に与える。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの本発明の化合物を含有する。しかしながら、いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、複数の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる医薬上活性な化合物を含みうる。
【００９５】
かかる本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてもよく、ここで、安全かつ治療有効量の本発明の化合物を調剤し、次いで粉末またはシロップなどで患者に与えることができる。別法として、本発明の医薬組成物は、剤形として調製および包装されてもよく、ここで、物理的に不連続な剤形のそれぞれは安全かつ有効量の本発明の化合物を含有する。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を含む剤形を提供する。
【００９６】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要としている正確な病態およびその重症度、組成物の性質ならびに投与経路を含むいくつかの要因によって決まり、最終的には担当医または獣医の裁量によることになる。しかしながら、Ｈ１アンタゴニスト活性に付随する障害または疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、概して、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０．１〜１００ｍｇの範囲内、さらに通常は１日当たり体重１ｋｇにつき１〜１０ｍｇの範囲内である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇとなり、この量を、１日当たりの単回量で、またはさらに通常は、総日用量が同じになるような、１日当たりいくつか（例えば、２、３、４、５または６つ）の分割量で与えてよい。その医薬上許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記で言及した他の状態の治療にも同様の用量が適していることが想定される。
【００９７】
本発明の化合物の個々の用量の最適な分量および間隔は、治療されている病態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療されている特定の哺乳動物によって決定されること、またそのような最適条件は従来の技術によって決定できることが当業者には認識されよう。最適な治療過程、すなわち、定義された日数にわたって１日当たり与えられる本発明の化合物の投薬回数は、当業者が従来の治療決定試験の過程を使用して確認できることも当業者には理解されよう。
【００９８】
本発明の組成物は、典型的に、剤形中に配合され、望ましい投与経路による患者への投与に適合される。例えば、剤形は、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、舐剤、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤およびカシェ剤など、経口投与；（２）滅菌溶液、懸濁液、移植片および再構成用粉末など、非経口投与；（３）経皮パッチなど、経皮投与；（４）坐薬、ペッサリーおよび泡状物など、直腸および膣内投与；（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液および溶液（スプレーおよび滴剤）など、吸入および鼻腔内；（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、滴剤、スプレー、泡状物およびゲルなど、局所投与；（７）滴剤、軟膏、スプレー、懸濁液および挿入片など、眼内投与；（８）舐剤、パッチ、スプレー、滴剤、チューインガムおよび錠剤など、口腔内および舌下投与に適合されるものを含む。
【００９９】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選定される特定の剤形によって異なる。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、組成物中で有用でありうる特定の機能で選定されうる。例えば、いくつかの医薬上許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にするその能力で選定されうる。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、安定な剤形の生成を容易にするその能力で選定されうる。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、一度患者に投与された本発明の化合物または複数の化合物の、１つの臓器または体の部分から別の臓器または体の部分への運搬または輸送を容易にするその能力で選定されうる。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるその能力で選定されうる。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、病態を治療するために適切な速度での本発明の化合物の放出を容易にするその能力で選定されうる。
【０１００】
適当な医薬上許容される賦形剤は、下記の種類の賦形剤を含む：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、速度調節剤、酸化防止剤、保存料、安定剤、界面活性物質および緩衝剤。当業者であれば、いくつかの医薬上許容される賦形剤は複数の機能を果たしてもよく、どのくらいの量の賦形剤が処方中に存在するかおよび他にどのような成分が処方中に存在するかによって代替機能を果たしてもよいことを理解するであろう。
【０１０１】
当業者は、本発明の化合物とともに使用するための適量の適当な医薬上許容される賦形剤を決定することを可能にするための、当該技術分野における知識および技量を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤について記載しており、適当な医薬上許容される賦形剤を選択する際に有用となりうる、当業者に利用可能な多数の資料が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を使用して調製できる。当該技術分野において一般に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１０２】
１の態様において、本発明は、安全かつ有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含む錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形を対象としている。適当な希釈剤および増量剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基リン酸カルシウムを含む。経口固体剤形は、結合剤をさらに含みうる。適当な結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グァーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含みうる。適当な崩壊剤は、デンプン、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む。経口固体剤形は、滑剤をさらに含みうる。適当な滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびドデシル硫酸ナトリウムを含む。経口固体剤形は、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤をさらに含みうる。経口固体剤形は、美容的または機能的特性を有しうる外側コーティングをさらに含みうる。
【０１０３】
本発明は下記のさらなる態様を含むことが理解されよう。上記した疾患および病態は、適切な場合には、これらのさらなる態様にまで及ぶ。
ｉ）Ｈ１受容体の拮抗作用によって媒介される疾患または病態を治療または予防する際に使用するための本発明の化合物。
ｉｉ）哺乳動物におけるＨ１受容体の拮抗作用によって媒介される疾患または病態の治療または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法。
【０１０４】
支持化合物および中間体
本発明は、下記の化合物によって支持されている。
【０１０５】
下記の製法において、各出発物質の後、典型的に中間体への言及がなされる。これは、熟練化学者を支援するために提供されるにすぎない。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製したとは限らない。
【０１０６】
試薬は商業用供給者（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から得られ、さらに精製することなく用いた。標準的製法にしたがって、ＤＣＭおよびＤＣＥを水素化カルシウムで乾燥した；ＴＨＦ、トルエンおよびジエチルエーテルをＮａ／ベンゾフェノンで乾燥し、ＥｔＯＨを使用前にＭｇ／Ｉ２で乾燥した。ＤＭＦはすでに無水になっていた。無水反応は、乾Ｎ２またはアルゴンの陽圧下で行われた。
【０１０７】
ＩＲスペクトルは、溶媒としてＣＨ３Ｃｌを用いてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＢＸ  ＦＴ−ＩＲシステム上で記録された。
【０１０８】
薄層クロマトグラフィーは、ＵＶ光で視覚化されたＭｅｒｃｋ  ＴＬＣプレート  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ−２５４、５％リンモリブテン酸、水性過マンガン酸カリウムを用いて実施された。クロマトグラフィー精製は、フラッシュ技法のために、Ｍｅｒｃｋ  ６０シリカゲル、２３−４００メッシュを備えたカラム上で実施された。
【０１０９】
分取ＴＬＣは、層厚２．０ｍｍおよび層厚０．２０−０．２５ｍｍのＭｅｒｃｋプレコートプレートＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ−２５４を用いて実施された。
【０１１０】
融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置を用いて得られ、修正されていない。融点測定は、適当な溶媒からの固体の再結晶の後に行われた。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲは、２９８Ｋで、ＡＣ２００Ｆ  ２００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ  ３００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  ４００  Ｕｌｔｒａ  ＳｈｉｅｌｄまたはＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ（登録商標）４００ＭＨｚ機器を用いて規定された周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤおよびＤＭＳＯ−ｄ６の希釈溶液で実施した。すべてのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０、δＣ  ０）を基準とした。化学シフトは、百万分の１単位（ｐｐｍ、δ単位）ごとに表される。すべてのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位ごとに記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）と分類される。
【０１１２】
化合物の純度は、逆相液体クロマトグラフィーおよび２００−２４５ｎｍのＵＶ検出範囲を有する質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ  シリーズ１１００  ＬＣ／ＭＳＤ）およびエレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）により評価された。ＬＣ溶出法（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ、４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ  Ｃ８カラムを用いて）は、以下のとおりあった：２５℃で１５〜３５分の方法、１ｍＬ／分の速度での異なるＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＨＣＯＯＨ  ０．１％混合物からなる移動相（すべての溶媒はＨＰＬＣグレードであった，Ｆｌｕｋａ）。質量スペクトル（ＭＳ）データは、９５：５  メチルアルコール／水の二成分溶媒系を用いて０．４ｍＬ／分の流速を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬシステム（Ｇ１９４６Ｃ）を用いて得られた。ＵＶ検出は、２５４ｎｍにてモニターされた。質量スペクトルは、５０〜１５００の質量範囲で正モードスキャンして得られた。以下のイオン源パラメータを用いた：乾燥気体流、１０ｍＬ／分；ネプライザー圧力、４０ｐｓｉｇ；乾燥気体温度、３５０℃。
【０１１３】
別法として、ＨＰＬＣスペクトルは、逆相液体クロマトグラフィー（ＰｒｏＳｔａｒ  ２１０／２１５  ＰｒｅｐＳｔａｒ２１８）および２００−２４５ｎｍのＵＶ検出範囲を有するＵＶ−Ｖｉｓ検出器（ＰｒｏＳｔａｒ  ３２５）を用いて行われた。ＬＣ溶出法（Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  ５  Ｃ−１８，１５０ｘ４．６ｍｍを用いて）は、以下のとおりであった：２５℃で１５〜３５分の方法、１ｍＬ／分の流速での異なるＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＨＣＯＯＨ  ０．１％混合物からなる移動相（すべての溶媒はＨＰＬＣグレードであった、Ｆｌｕｋａ）。
【０１１４】
必要に応じて、キャピラリーカラム（Ｆａｃｔｏｒ  Ｆｏｕｒ（商標）、ＶＦ−５ｍｓ、３０ｍ、０．２５ｍｍ、０．２５μｍ、Ｐａｒｔ  ＮｕｍｂｅｒＣＰ８９４４）に適したＤＣＭでの溶解後（ＧＣ  Ｖａｒｉａｎ  Ｓｔａｒ３４００Ｃｘ−  ＭＳ  Ｖａｒｉａｎ  Ｓａｔｕｒｎ  ３を用いて）に、ＧＣ−ＭＳを行った。注入時のおよび２０分間のオーブン温度は、６０℃であり、次いで、上昇した温度は、２０分の最終等温期間、２０°Ｃ／分で２８０℃になった。
【０１１５】
キラル分離およびキラル品質管理について、２種の異なる技法が用いられた：
１）超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）：分析的クロマトグラフィーは、Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  Ａｎａｌｙｔｉｘ上で行われたが一方、分取ＳＦＣについては、Ｇｉｌｓｏｎ  ＳＦＣシリーズＳＦ３を用いた。
２）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：キラル分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ６００  ＨＰＬＣシステムおよびＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００装置を用いて行われたが一方、分析的クロマトグラフィーについては、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＨＰＬＣを用いた。
【０１１６】
略語
用いられる略語を以下に記載する：
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ４            水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＫＯＨ                水酸化カリウム
ＫＣＮ                シアン化カリウム
ＣＨＣｌ３            クロロホルム
ＭｅＯＨ              メタノール
ＥｔＯＨ              エタノール
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＣＥ                ジクロロエタン
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＰＰＡ                ポリリン酸
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３            クロロホルム−ｄ
ＣＤ２Ｃｌ２            ジクロロメタン−ｄ２
ＣＤ３ＯＤ            メタノール−ｄ４
ＤＭＳＯ−ｄ６        ジメチルスルホキシド−ｄ６
ｃＨｅｘ              シクロヘキサン
ＢＯＣ２Ｏ            二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＳＣＸ                強カチオン樹脂
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＡｃＯＨ              酢酸
ｅ．ｅ．              エナンチオマー過剰率
ｄ．ｅ．              ジアステレオ異性体過剰率
【０１１７】
命名法
中間体１３（ラセミ体）とアキラルアミンとの還元的アミノ化反応（本明細書中のスキーム１）から、４種の生成物を得た：２種のジアステレオ異性体（通常、７５／２５と９２／８の間の範囲の比率）および対応するエナンチオマー。
【０１１８】
従来、主ジアステレオ異性体をジアステレオ異性体１と命名し、副ジアステレオ異性体をジアステレオ異性体２と命名する。各ジアステレオ異性体は、２種のエナンチオマー型として存在する：それらを、キラルクロマトグラフィーからの溶出順にエナンチオマー１およびエナンチオマー２と命名する。中間体１３から出発する具体的なスキームを提供する。
【化１５】
2010534705.tif 000017
【０１１９】
キラルクロマトグラフィーによる精製が、単一のエナンチオマーとして４種の生成物すべて単離する、化合物１は別として、主ジアステレオ異性体に対するエナンチオマーのみ（「ジアステレオ異性体１、エナンチオマー１」および「ジアステレオ異性体１，エナンチオマー２」）を回収した。
【０１２０】
読みやすくするために、該用語：
（ジアステレオ異性体１、エナンチオマー１）を今後は異性体１として命名するであろう；
（ジアステレオ異性体１、エナンチオマー２）を今後は異性体２として命名するであろう；
（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー１）を今後は異性体３として命名するであろう；
（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー２）を今後は異性体４として命名するであろう。
【０１２１】
中間体１：２−（フェニルメチル）安息香酸エチル
【化１６】
2010534705.tif 000018
エタノール（５０ｍＬ）および濃硫酸（２．５ｍＬ）中のＯ−ベンジル安息香酸（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を５時間還流した。冷却後、溶媒の大部分を蒸発させ、残渣を最小量の水で再溶解し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相をＮａＯＨの希釈溶液を用いて洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥した。有機相を蒸発乾固して、標題化合物を得（４．８６ｇ）、さらに精製することなく次の工程にて用いた；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１２６１，１７１３，３０１２，３０２８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８（ｔ，３Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
中間体２：［２−（フェニルメチル）フェニル］メタノール
【化１７】
2010534705.tif 000019
乾エーテル（１０ｍＬ）中の２−（フェニルメチル）安息香酸エチル（中間体１、４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２圧下０℃にてＬｉＡｌＨ４（０．８５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の乾エーテル（３０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を２．５時間還流温度に加熱した。冷却後、氷および希硫酸を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過して、アルミニウム塩を取り除いた。濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥し、蒸発乾固して、油状生成物として標題化合物を得た（３．９６ｇ）。それをさらに精製することなく次の工程にて用いた；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１２１７，１４５３，１４９４，３０１３，３６０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．４２（ｍ，９Ｈ）。
【０１２３】
中間体３：１−（ブロモメチル）−２−（フェニルメチル）ベンゼン
【化１８】
2010534705.tif 000020
［２−（フェニルメチル）フェニル］メタノール（中間体２、３．７０ｇ，１９ｍｍｏｌ）および４８％水性臭化水素酸（１５ｍＬ）の混合物を３時間還流した。冷却後、反応混合物を蒸留水で希釈した。分離された油を、ジクロロメタン抽出により回収し、次いで、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た（４．５３ｇ）。それをさらに精製することなく次の工程にて用いた；
ＧＣ−ＭＳ：１８１［Ｍ−Ｂｒ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１４５４，１４９４，３０１１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．３６（ｍ，９Ｈ）。
【０１２４】
中間体４：［２−（フェニルメチル）フェニル］アセトニトリル
【化１９】
2010534705.tif 000021
ＫＣＮ（０．９０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−（フェニルメチル）ベンゼン（中間体３、３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）中溶液を、８時間還流温度に加熱した。冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油として標題化合物を得た（１．９５ｇ）。それをさらに精製することなく次の工程にて用いた；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１４５４，１４９４，２２５２，２９２６，３０２４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．４３（ｍ，９Ｈ）。
【０１２５】
中間体５：［２−（フェニルメチル）フェニル］酢酸
【化２０】
2010534705.tif 000022
［２−（フェニルメチル）フェニル］アセトニトリル（中間体４、１．７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１．２２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の蒸留水（１．４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０時間還流温度に加熱した。冷却後、エタノールの大部分を蒸発させ、残渣をＤＣＭを用いて洗浄した。アルカリ水相を酸性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１．０９ｇ）。それをさらに精製することなく次の工程にて用いた；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１４５３，１４９５，１７１０，３０１３，３４９３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．３０（ｍ，９Ｈ）。
【０１２６】
中間体６：５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
【化２１】
2010534705.tif 000023
［２−（フェニルメチル）フェニル］酢酸（中間体５、０．１００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（０．５ｍＬ）に少しずつ加え、９０℃にて攪拌した。反応混合物を、９０℃にて３０分間勢いよく磁気攪拌し続けた。冷却後、水（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥した。有機溶媒を蒸発させて、固体残渣を得、エタノールから再結晶して、標題化合物を得た（０．０８２ｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１２８３，１４４７，１５９８，１６７３，３０１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．４８（ｍ，７Ｈ），８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
中間体７：１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
【化２２】
2010534705.tif 000024
この工程にて用いられる出発物質（５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン）は、前のバッチ（中間体６）と同一製法を用いて調製された別のパッチとの組み合わせから得られた。
【０１２８】
カリウム金属（０．０９３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を溶解することによって調製された、Ｋ−ｔ−ブトキシドのｔ−ブチルアルコール（９ｍＬ）および乾トルエン（２ｍＬ）中溶液に、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体６、０．１６６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。加え終わると、室温にて１時間反応を続け、次いで、それを４５分間５０〜６０℃に加熱した。次いで、それを室温に冷却し、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。メタノールから再結晶して、標題化合物を得た（０．１５６ｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１２４１，１４５１，１５９８，１６６９，２９２７，３０７７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７５−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，４Ｈ），５．４２−５．５５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，８Ｈ）。
【０１２９】
中間体８：スピロ［シクロペンテ−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オン
【化２３】
2010534705.tif 000025
この工程にて用いられる出発物質１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オンは、前のバッチ（中間体７）と同一製法で調製された別のものとの組み合わせから得られた。
【０１３０】
１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体７、０．３００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の脱気ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温にて第二世代グラブス触媒（０．０９ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。７時間後、出発物質はなおも存在していたので（ＴＬＣ確認：９／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）、さらなる触媒（０．０９ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を、室温にて一晩磁気攪拌し続け、次いで、それを１時間還流した。冷却後、溶液をシリカゲル（触媒に対して１０当量（ｅｑ  ｗｔ））上に吸着させ、６／１  石油エーテル／ジエチルエーテルで洗浄しながら、シリカゲルのパッドに通した。得られた溶液を、活性炭（粗製物に対して５０当量）と一緒に１２時間攪拌した。炭を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（９／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して精製し、標題化合物を得た（０．２２４ｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１２７０，１４５１，１６７４，３０１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．７４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．５１（ｍ，７Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３１】
中間体９：３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オンおよび中間体１０：５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’−ジオール
【化２４】
2010534705.tif 000026
１ＭボランのＴＨＦ中溶液（０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下室温にて、スピロ［シクロペンテ−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オン（中間体８、０．２００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。混合物を室温にて２．５時間攪拌し、次いで、水（０．０８ｍＬ）を、次いで、３Ｍ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ）を滴下した。次いで、過酸化水素（０．１２ｍＬ、３５％）を、混合物の温度が３０〜５０℃の間にあるような速度にて加えた。加え終わった後、反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（１．６ｍＬ）を反応混合物に加え、有機相をブラインおよび水で洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３／１〜１／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して精製し、標題化合物を得た。
【０１３２】
中間体９（０．０９１ｇ）：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋１］＋。３０１［Ｍ＋Ｎａ］＋；２６１［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋；５７９［２Ｍ＋Ｎａ］＋；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）（ν，ｃｍ−１）：１４５１，１５９６，１６７０，２９２９，３０１１，３６１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６６−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
中間体１０（０．０７９ｇ）：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８３−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．６１（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．６１（ｍ，８Ｈ）。
【０１３４】
中間体１１：３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’（５’Ｈ）−ジオン
【化２５】
2010534705.tif 000027
３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オンおよび５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’−ジオール（中間体９＆１０、０．１００ｇ）の混合物を、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．３８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の乾ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２５℃にて３．５時間攪拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を減圧下で除去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して精製し、標題化合物を得た（０．０９３ｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２６−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．５１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
中間体１２：１１’−ヒドロキシ−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オンおよび中間体１３：５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン
【化２６】
2010534705.tif 000028
３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’（５’Ｈ）−ジオン（中間体１１、０．０９２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気（４ａｔｍ）下で１６時間攪拌した。その後、さらに触媒（Ｐｄ／Ｃ）を加え（２０ｍｇ）、反応混合物を再度、水素雰囲気（４ａｔｍ）下で２４時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、溶液を蒸発させた。混合物を、分取ＴＬＣ（１／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して精製し、標題化合物を得た。
【０１３６】
中間体１２（０．０３２ｇ）：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．５９（ｍ，８Ｈ）。
【０１３７】
中間体１３（０．０１６ｇ）：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．３５（ｍ，８Ｈ）。
【０１３８】
次いで、中間体１２は、下記の典型的な製法を用いて中間体１３に変換された。
【０１３９】
１１’−ヒドロキシ−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体１２、０．１６０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（５ａｔｍ）下で２４時間室温に攪拌した。その後、さらに触媒（１６０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気（５ａｔｍ）下２４時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、溶液を蒸発させた。混合物を分取ＴＬＣ（１／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して精製し、中間体１３を得た（０．０５７ｇ）。
【０１４０】
中間体１４および中間体１５：（３Ｅ−Ｚ）−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン  オキシム
【化２７】
2010534705.tif 000029
５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体１３、０．１５０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（０．２３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて７２時間攪拌し、次いで、リン酸緩衝液ｐＨ７（８ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。二相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発乾固し、混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して精製し、中間体１４（０．０７６ｇ）および中間体１５（０．０５２ｇ）を得た。
【０１４１】
２種の異性体で行われたＮＭＲ分析は、二重結合の配置を定義しなかった。２種の中間体を合し、次の工程を実施した。
【０１４２】
中間体１４：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，１Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
中間体１５：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
中間体１６：［２−（フェニルチオ）フェニル］酢酸
【化２８】
2010534705.tif 000030
等モル量のＫＯＨ（４７５ｍｇ）の水（５ｍＬ）中溶液中の２−ヨードフェニル酢酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびチオフェノール（７８μＬ、０．７６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）ならびに青銅（ｃｏｐｐｅｒ  ｂｒｏｎｚｅ）（５ｍｇ、０．０７６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、それを水、希ＨＣＩ溶液およびブラインで洗浄した。水相を濃縮し、濾過した。１Ｎ  ＨＣＩを濾過溶液に加え、沈殿を形成した。濾過後、白色固体として標題化合物を回収した（１８０ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８８（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．４１−７．４５（ｄ，２Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
中間体１７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オン
【化２９】
2010534705.tif 000031
［２−（フェニルチオ）フェニル］酢酸（中間体１６、１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（０．５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（３ｍＬ）中攪拌および還流溶液に少しずつ加えた。混合物を１１０℃にて２４時間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させて、残渣を得、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を、水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、それを濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（９／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して精製し、標題化合物を得た（３０ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３４（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４６】
中間体１８：１０−［（トリメチルシリル）オキシ］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−カルボニトリル
【化３０】
2010534705.tif 000032
ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オン（中間体１７、３００ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）中溶液を、シアン化トリメチルシリル（４９８μＬ、３．９８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）およびヨウ化亜鉛（１２７ｍｇ、０．１３９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を４０℃にて２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０〜９５／５  石油エーテル／ジエチルエーテル）および分取ＴＬＣ（５／１  石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して精製し、標題化合物を得た；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋，３４８［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．１９（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．７７（ｍ，８Ｈ）。
【０１４７】
中間体１９：１０−（アミノメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オール
【化３１】
2010534705.tif 000033
ＬｉＡｌＨ４末（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中冷却（氷浴）懸濁液に、１０−［（トリメチルシリル）オキシ］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−カルボニトリル（中間体１８、８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を４時間攪拌しながら還流した。冷却後、過剰のＬｉＡｌＨ４を水でクエンチし、混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させた後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／０〜９８／２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、標題化合物を得た（１４０ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋，２８０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）。
【０１４８】
中間体２０：２−ブロモ−Ｎ−［（１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−イル）メチル］アセトアミド
【化３２】
2010534705.tif 000034
新たに蒸留されたＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１０−（アミノメチル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オール（中間体１９、５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液に加えた。塩化ブロモアセチル（１８μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ，Ｆｌｕｋａ）を加え、反応混合物を室温にて３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、二相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／０〜９：１  ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）に付して精製し、標題化合物を得た（５０ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｎａ］＋；７７９［２Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４３（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ）。
【０１４９】
中間体２１：｛２−［（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル｝酢酸
【化３３】
2010534705.tif 000035
ＫＯＨ（８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下で４−フルオロチオフェノール（４１μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、反応混合物を５０℃にて１５分間攪拌した。次いで、２−ヨードフェニル酢酸（１００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）および青銅（０．２４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を還流温度にて一晩加熱した。熱混合物を、フリット濾過漏斗で濾過し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た（５０ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３０６６，１７１３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８７（ｓ，２Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
中間体２２：８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オン
【化３４】
2010534705.tif 000036
｛２−［（４−フルオロフェニル）チオ］フェニル｝酢酸（中間体２１、４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（４ｍＬ）を２時間還流した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで抽出した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た（２８０ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋，５１１［２Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３６（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
中間体２３：８−フルオロ−１０−［（トリメチルシリル）オキシ］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−カルボニトリル
【化３５】
2010534705.tif 000037
８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オン（中間体２２、６８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）中溶液を、シアン化トリメチルシリル（１０５μＬ、０．８３６ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）およびヨウ化亜鉛（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応混合物を４０℃にて３．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルの分取ＴＬＣ（５／１  ヘキサン／ジエチルエーテル）に付して精製し、標題化合物を得た；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５２】
中間体２４：１０−（アミノメチル）−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オール
【化３６】
2010534705.tif 000038
ＬｉＡｌＨ４末（８０ｍｇ、２．０９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無水ジエチルエーテル（２ｍＬ）中冷却（氷浴）懸濁液に、８−フルオロ−１０−［（トリメチルシリル）オキシ］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−カルボニトリル（中間体２３、６００ｍｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３ｍＬ）中溶液を徐々に加え、反応混合物を還流温度にて２時間加熱した。冷却後、過剰のＬｉＡｌＨ４を水でクエンチし、混合物をジエチルエーテルで希釈した。二相を分離し、有機層を１５％ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル、次いで、１／０〜９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、標題化合物を得た（２２０ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋，２９８［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０１５３】
中間体２５：２−ブロモ−Ｎ−［（８−フルオロ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−イル）メチル］アセトアミド
【化３７】
2010534705.tif 000039
新たに蒸留されたＤＩＰＥＡ（１３９μＬ、０．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１０−（アミノメチル）−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オール（中間体２４、２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。塩化ブロモアセチル（７３μＬ、０．８８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を滴下し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）に付して精製し、標題化合物を得た（２９０ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．５６（ｍ，７Ｈ）。
【０１５４】
中間体２６：１−メチル−４−［２−（フェニルメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリル
【化３８】
2010534705.tif 000040
［２−（フェニルメチル）フェニル］アセトニトリル（中間体４、２．２７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１．０５ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温にて３０分間攪拌した後、塩酸メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）（２．００ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を室温にて１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／３／２  酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）に付して精製し、標題化合物を得た（０．６３６ｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
中間体２７：１−メチル−４−［２−（フェニルメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミドおよび中間体２８：１’−メチルスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，４’−ピペリジン］−１１（５Ｈ）−オン
【化３９】
2010534705.tif 000041
１−メチル−４−［２−（フェニルメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリル（中間体２６、０．５８０、２．００ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸（２０ｍＬ）中混合物を、１日間１１０℃に加熱した。ＴＬＣ分析（ＴＬＣ確認：９５／３／２  酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）は、出発物質の存在を明らかにしたので、さらなる量の４８％水性臭化水素酸（４ｘ１０ｍＬ）を加えながら反応混合物を６日以上還流した。反応混合物を室温まで冷却し、多量の揮発物を減圧下で除去した。水相を３２％ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５．５−５に酸性化し、ＣＨＣｌ３を用いて抽出した。水相を蒸発乾固して、できる限り高真空下で乾燥した白色固体を得、次いで、ＣＨＣｌ３を用いて３回洗浄し、濾紙で濾過した。濾液を、前の有機相（ＣＨＣｌ３）と合し、真空下で蒸発させて、残渣を得た。該固体を、予め９０〜９５℃に加熱された最小量のＰＰＡに加え、０．５時間加熱し続けた。冷却後、水を加え、溶液を３２％ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化した。次いで、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。多量の不純物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／３／２  酢酸エチル／メタノール／Ｅｔ３Ｎ）で除去して、油を得た。混合物をジエチルエーテルに溶解し、活性炭を溶液に加えた。混合物を、室温にて３０分間磁気攪拌し続けた。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、中間体２７（０．１６０ｇ）および中間体２８（０．１５７ｇ）を得た。
【０１５６】
中間体２７：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
中間体２８：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．９７−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １．７４−１．９９（ｍ，４Ｈ）  ２．０６（ｓ，３Ｈ）  ２．６０−２．６９（ｍ，４Ｈ）  ４．６４（ｓ，２Ｈ）  ７．２２（ｔ，１Ｈ）  ７．３１−７．４４（ｍ，５Ｈ）  ７．５４（ｔ，１Ｈ）  ７．６２（ｄ，１Ｈ）
【０１５８】
中間体２７は、以下の製法を用いて中間体２８に変換された：中間体２７（０．１６０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸（１５ｍＬ）中混合物を、密封チューブ中でマイクロ波照射した（１回目：Ｔ＝１３０℃、ｔ＝２０分；２回目：Ｔ＝１８０℃、ｔ＝２５分）。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、水相を３２％ＮＨ４ＯＨ溶液を用いて塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５．５〜５に酸性化し、次いで、それをＣＨＣｌ３で抽出した。水相を蒸発乾固して、白色固体を得、高真空下で乾燥し、ＣＨＣｌ３で洗浄し（３ｘ）、濾紙で濾過した。濾過溶液を、前の有機相（ＣＨＣｌ３）と合し、乾燥し、真空下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。固体を予め９０／９５℃に加熱された最小量のＰＰＡに溶解し、０．５時間加熱し続けた。冷却後、水を加え、溶液を３２％ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化した。次いで、水相を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。大部分の不純物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／３／２  酢酸エチル／メタノール／Ｅｔ３Ｎ）で除去して、油を得、ジエチルエーテルに溶解した。活性炭を溶液に加え、混合物を室温にて３０分間磁気攪拌し続けた。混合物を濾紙で濾過し、濾液を蒸発乾固して、中間体２８を得た（０．０３９ｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
中間体２９：Ｎ−（フェニルメチル）−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン
【化４０】
2010534705.tif 000042
ベンジルアミン（０．０８４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）および５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体１３、０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１６ｍＬ）および氷酢酸（０．０２８ｍＬ）中で合した。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１１４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、粗製物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）に付して精製し、標題化合物を得た（０．１３４ｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８２−２．３６（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．６６（ｍ，１３Ｈ）。
【０１６０】
化合物１〜８の一般構造：
【化４１】
2010534705.tif 000043
アミン合成の一般的製法：適当なアミン（Ｇ）（１〜３当量）および５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体１３、１当量）を、ＤＣＥおよび氷酢酸（１当量）中に合した。室温にて１〜２４時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４−２．８当量）を加え、得られた反応混合物を室温にて１２〜２４時間攪拌し、ＴＬＣ分析により反応物を確認した。１Ｎ水性ＮａＯＨを加え、次いで、ＤＣＭで抽出することにより、後処理を行った。生成物を、適当な溶出液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣに付して精製した。
【０１６１】
還元剤としてのＮａＢＨ４の使用は、化合物Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物５）を得るために必要であった。
【表１−１】
2010534705.tif 000044
【表１−２】
2010534705.tif 000045
【表１−３】
2010534705.tif 000046
【表１−４】
2010534705.tif 000047
【０１６２】
化合物９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体１）
【化４２】
2010534705.tif 000048
４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物１，０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［ＳＦＣクロマトグラフィー条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １０％］に付して精製した：Ｒｔ＝１１．６８分。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（７．９ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６４−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），６．９１−７．３２（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １０％］：Ｒｔ＝１２．４２分。（１００％ｅｅ）。
【０１６３】
化合物１０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体２）
【化４３】
2010534705.tif 000049
４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物１、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［ＳＦＣクロマトグラフィー条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １０％］に付して精製した：Ｒｔ＝１３．２３分。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（５．４ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６４−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），６．９１−７．３２（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １０％］：Ｒｔ＝１４．０５分。（１００％ｅｅ）。
【０１６４】
化合物１１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体３）
【化４４】
2010534705.tif 000050
４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物１、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［ＳＦＣクロマトグラフィー条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １０％］に付して精製した：Ｒｔ＝１４．７９分。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（１．５ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４９−２．２３（ｍ，１２Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．４３（ｍ，８Ｈ）。
【０１６５】
化合物１２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体４）
【化４５】
2010534705.tif 000051
４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物１、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［ＳＦＣクロマトグラフィー条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １０％］に付して精製した：Ｒｔ＝２１．６５分。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（０．７ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６５（ｄｄ，１Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０１６６】
化合物１３：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）モルホリン（異性体１）
【化４６】
2010534705.tif 000052
５３ｍｇの４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）モルホリン（化合物２、０．１６ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［セミ分取キラルＳＦＣ条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、圧力：１７６ｂａｒ、流速：２２ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  ８％］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（１０．２ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６４−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．７１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．３６（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２４０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  ８％］：Ｒｔ＝１３．５８分。（１００％ｅｅ）。
【０１６７】
化合物１４：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）モルホリン（異性体２）
【化４７】
2010534705.tif 000053
５３ｍｇの４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）モルホリン（化合物２、０．１６ｍｍｏｌ）を、［セミ分取キラルＳＦＣ条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、圧力：１７６ｂａｒ、流速：２２ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  ８％］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（１０．６ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６２−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．７１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．３６（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２４０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  ８％］：Ｒｔ＝１５．１６分。（１００％ｅｅ）。
【０１６８】
化合物１５：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）ピロリジン（異性体１）
【化４８】
2010534705.tif 000054
４４ｍｇの１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）ピロリジン（化合物３、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［セミ分取キラルＳＦＣ条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、圧力：１７３ｂａｒ、流速：２２ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １３％］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（４．６ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．３２（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２４０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １３％］：Ｒｔ＝１５．４０分。（１００％ｅｅ）。
【０１６９】
化合物１６：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）ピロリジン（異性体２）
【化４９】
2010534705.tif 000055
４４ｍｇの１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）ピロリジン（化合物３、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［セミ分取キラルＳＦＣ条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、圧力：１７３ｂａｒ、流速：２２ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １３％］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（６．７ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．３２（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２４０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １３％］：Ｒｔ＝１６．７５分。（８１％ｅｅ）。
【０１７０】
化合物１７：Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体１）
【化５０】
2010534705.tif 000056
４０ｍｇのＮ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物５、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［セミ分取キラルＳＦＣ条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、圧力：１８０ｂａｒ、流速：２２ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １３％］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（６．２ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２５ｎｍ、修飾剤：２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン  １３％］：Ｒｔ＝１２．３７分。（１００％ｅｅ）。
【０１７１】
化合物１８：Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体２）
【化５１】
2010534705.tif 000057
４０ｍｇのＮ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物５、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［セミ分取キラルＳＦＣ条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、圧力：１８０ｂａｒ、流速：２２ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １３％］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（７．３ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２５ｎｍ、修飾剤：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン  １３％］：Ｒｔ＝１４．６３分。（１００％ｅｅ）。
【０１７２】
化合物１９：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）アゼチジン（異性体１）
【化５２】
2010534705.tif 000058
３０ｍｇの１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）アゼチジン（化合物７、０．１ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［クロマトグラフィー条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、ｎ−ヘキサン／エタノール  ９５／５％ｖ／ｖ、流速：０．８ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２５ｎｍ］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（５．１ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．１４（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．３４（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、ｎ−ヘキサン／エタノール  ９５／５％ｖ／ｖ、流速：０．８ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２５ｎｍ］：Ｒｔ＝６．２分。（１００％ｅｅ）。
【０１７３】
化合物２０：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）アゼチジン（異性体２）
【化５３】
2010534705.tif 000059
３０ｍｇの１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）アゼチジン（化合物７、０．１ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［クロマトグラフィー条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、ｎ−ヘキサン／エタノール  ９５／５％ｖ／ｖ、流速：０．８ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２５ｎｍ］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、無色油として標題化合物を得た（６．６ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．８６−３．２５（ｍ，７Ｈ），３．９８−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．３３（ｍ，８Ｈ）、キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、ｎ−ヘキサン／エタノール  ９５／５％ｖ／ｖ、流速：０．８ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２５ｎｍ］：Ｒｔ＝６．９分。（１００％ｅｅ）。
【０１７４】
化合物２１：５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン
【化５４】
2010534705.tif 000060
Ｎ−（フェニルメチル）−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（中間体２９、０．０９０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１８ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．０８０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）および酢酸エチル（０．５０ｍＬ）中溶液を、２時間還流温度に加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／３／２  酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）に付して精製し、標題化合物を得た（０．０３３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０６（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０１７５】
化合物２２：５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体１）
【化５５】
2010534705.tif 000061
３０ｍｇの５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物２１、０．１１ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［ＳＦＣクロマトグラフィー条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、圧力：１６２ｂａｒ、流速：２２ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン  １７％］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（１．６ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４０−２．３０（ｍ，８Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２４（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．４１（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２５ｎｍ、修飾剤：２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン  １７％］：Ｒｔ＝１０．４７分；（１００％ｅ．ｅ．）。
【０１７６】
化合物２３：５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（異性体２）
【化５６】
2010534705.tif 000062
３０ｍｇの５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（化合物２１、０．１１ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー［ＳＦＣクロマトグラフィー条件  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、２５ｘ２．１ｃｍ、圧力：１６２ｂａｒ、流速：２２ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２０ｎｍ、修飾剤：２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン  １７％］に付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標題化合物を得た（３．７ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４−２．３０（ｍ，８Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２６（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．４１（ｍ，８Ｈ）；キラル分析、ＳＦＣクロマトグラフィー条件［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、２５ｘ０．４６ｃｍ、圧力：１００ｂａｒ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：ＣＤ２２５ｎｍ、修飾剤：２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン  １７％］：Ｒｔ＝１１．６６分；（５１％ｅ．ｅ）。
【０１７７】
化合物２４：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）チオモルホリン  １−オキシド
【化５７】
2010534705.tif 000063
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）チオモルホリン（化合物６、０．０４４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を−８℃まで冷却した。得られたスラリー溶液を、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の蒸留水（２ｍＬ）中溶液で温度を１０℃以下に維持しながらゆっくりと処理した。反応混合物を−１０℃にて１０分間攪拌し、次いで、それを５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ）を用いてクエンチした。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発乾固し、粗製物を分取ＴＬＣ（９５／５  ジクロロメタン／メタノール）に付して精製し、標題化合物を得た（０．０３２ｇ）。試験されたサンプルは、実際には、失敗した反応から回収した生成物であった；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋１］＋，３８８［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６２−２．１１（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）。
【０１７８】
化合物２５：５，１１−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］−６’−オンおよび化合物２６：５，１１−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，４’−ピペリジン］−２’−オン
【化５８】
2010534705.tif 000064
２種の異性体３Ｅおよび３Ｚ−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン  オキシム（中間体１４＆１５、０．０６７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１．３４ｍＬ）の混合物を、１００℃にて１０分間加熱した。室温に冷却した後、冷水を加え、均一溶液をＤＣＭを用いて抽出した。合した有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（１／２  石油エーテル／酢酸エチル）に付して精製し、２種の標題化合物を得た：５，１１−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］−６’−オンおよび５，１１−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，４’−ピペリジン］−２’−オン。
【０１７９】
化合物２５（０．０１５ｇ）：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｎａ］＋，５７７［２Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）。
【０１８０】
化合物２６（０．０１９ｇ）：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｎａ］＋，５７７［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９４−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．００−７．７０（ｍ，９Ｈ）。サンプルは、標的化合物（約８０ｍｏｌ％）および他の位置異性体化合物２５（約２０ｍｏｌ％）の混合物からなる。
【０１８１】
化合物２７：５，１１−ジヒドロスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］
【化５９】
2010534705.tif 000065
５，１１−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］−６’−オン（化合物２５、０．０１８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に、１Ｍボラン  ＴＨＦ複合体の溶液（０．０６６ｍＬ）を加え、反応混合物を還流温度にて２時間加熱した。冷却後、水を滴下し、反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣を、分取ＴＬＣ（９５／３／２  酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）に付して精製し、標題化合物を得た（２．３ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１８−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．７５−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｔ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），３．２４−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０１８２】
化合物２８：１’−メチル−５，１１−ジヒドロスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］
【化６０】
2010534705.tif 000066
５，１１−ジヒドロスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，３’−ピペリジン］（化合物２７、１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をギ酸（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２時間還流した。ホルマリン（Ｈ２Ｏ中３７％ＨＣＨＯ、１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１６時間攪拌および還流した。過剰量の試薬を真空下で除去し、水を残渣に加え、それを希ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。混合物をＤＣＭを用いて抽出し、有機相を水で洗浄し、最終的にそれを蒸発乾固した。粗製物を、分取ＴＬＣ（９５／３／２  酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）に付して精製し、標記化合物を得た（２．１ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ），４．０４−４．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ）。
【０１８３】
化合物２９：３’，４’−ジヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］−５’（６’Ｈ）−オン
【化６１】
2010534705.tif 000067
ＫＯＨ（７４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の水（０．１ｍＬ）中溶液を、２−ブロモ−Ｎ−［（１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−イル）メチル］アセトアミド（中間体２０、５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を、還流温度にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾固し、残渣をシリカの分取ＴＬＣ（９８／２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、標記化合物を得た（１３ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋；３２０［Ｍ＋Ｎａ］＋；６１７［２Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８４】
化合物３０：３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］
【化６２】
2010534705.tif 000068
ＬｉＡｌＨ４（２０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中攪拌かつ冷却した（氷浴）懸濁液に、３’，４’−ジヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］−５’（６’Ｈ）−オン（化合物２９、１３０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を、３時間還流温度に加熱した。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させた後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／０〜９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、標記化合物を得た（５０ｍｇ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５７（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）。
【０１８５】
化合物３１：８−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］−５’（６’Ｈ）−オン
【化６３】
2010534705.tif 000069
ＫＯＨ（４１１ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を、２−ブロモ−Ｎ−［（８−フルオロ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−イル）メチル］アセトアミド（中間体２５、２９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を、１時間還流温度に加熱した。溶媒を蒸発させた後、水を加え、沈殿を形成した。水で洗浄しながら濾過した後に固体を回収し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
化合物３２：８−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］
【化６４】
2010534705.tif 000070
ＬｉＡｌＨ４末（１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中攪拌かつ冷却した（氷浴）懸濁液に、８−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０，２’−［１，４］オキサジン］−５’（６’Ｈ）−オン（化合物３１、１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を１時間還流した。冷却後、水およびジエチルエーテルを加え、二相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０〜９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、標題化合物を得た（５０ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６１（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．８１−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｔｄ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ）。
【０１８７】
化合物３３：１’−メチル−５，１１−ジヒドロスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，４’−ピペリジン］
【化６５】
2010534705.tif 000071
亜鉛（０．１２１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０４３ｍＬ）の混合物を、室温にて５分間振盪した。次いで、水（０．０９２ｍＬ）、濃ＨＣｌ（０．２１６ｍＬ）および１’−メチルスピロ［ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，４’−ピペリジン］−１１（５Ｈ）−オン（中間体２８、０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．１２ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を１６時間還流した。冷却後、水を加え、混合物をＤＣＭで１回洗浄した。水相を３２％ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発乾固して、褐色油を得た。大部分の不純物を、分取ＴＬＣ（９５／３／２  酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により取り除き、得られた暗色油を、分取液体クロマトグラフィー（ＭＤＡＰ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標））［分取クロマトグラフィー条件  カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ，５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：４０％（Ｂ）  １分間、４０％〜５５％（Ｂ）で９分、５５％（Ｂ）  ２分間、５５％〜１００％（Ｂ）で０．１分、１００％（Ｂ）  １．９分間；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］に付して精製した。予測ｍ／ｚ比率のピークを含有する２つの画分を回収し、（面積が大きい）最初のピークを含有する溶液を蒸発させて、無色油として標題化合物を得た（３．３ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４７（ｄ，２Ｈ），２．０２（ｄｔ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ分析、分析的クロマトグラフィー条件（ＭＤＡＰ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標））［カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：４０％（Ｂ）  ０．５分間、４０％〜５５％（Ｂ）で４．５分、５５％〜９５％（Ｂ）で０．１分、９５％（Ｂ）  １．４分間；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００−９００ａｍｕ］：Ｒｔ＝４．５５分、ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
化合物３４：１１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０，３’−ピロリジン］
【化６６】
2010534705.tif 000072
標題化合物はまた、調製された。
【０１８９】
生物学的アッセイ
ａ）５ＨＴ２Ａアンタゴニストアッセイ
組換えヒト５−ＨＴ２Ａを安定発現する接着性ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清および４００マイクログラムのジェネティシンを補充したアルファ最小必須培地＋リボヌクレオシド（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、５％のＣＯ２下３７℃で培養維持した。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は神経芽細胞腫であり、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から市販されている。５−ＨＴ２Ａ受容体を発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、壁面が黒色で底面が透明の３８４ウェルプレートにウェル当たり１６，０００細胞の密度で播種し、５％のＣＯ２下３７℃で培養した。吸引により培地を除去し、次いで細胞を、細胞質カルシウム指示薬、アセチルメチル形態のフルオ−４（４ｍＭ）、２．５ｍＭのプロベネシドおよび２５０μＭのブリリアントブラックを含有するＨＢＳＳ培地（ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ  １．２６ｍＭ、グルコース  ５．５５ｍＭ、ＫＣｌ  ５．３６ｍＭ、ＭｇＳＯ４（無水）０．８１ｍＭ、ＮａＣｌ  １３６．８９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４（無水）０．４１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ４．１６ｍＭ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）とともに３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、充填された細胞を試験化合物とともに３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、プレートをアンタゴニストモードで試験するためのＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）に入れ、ここで、細胞の蛍光（λｅｘ４８８ｎｍ、λｅｍ５４０ｎｍ）をモニターしながら所定濃度の５−ＨＴ（約４ｘＥＣ５０）を添加した。
【０１９０】
アッセイａ）を用いて、いくつかの支持化合物は、５ＨＴ２Ａに対して５．５以上のｆｐＫｉを得た。
【０１９１】
ｂ）Ｈ１アンタゴニストアッセイ
組換えヒトＨ１受容体を安定発現する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンを補充したリボヌクレオシド不含アルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、５％のＣＯ２下３７℃で培養維持した。ヒトＨ１受容体を発現するこれらの細胞を、スナップ凍結し、アッセイの準備を整えて保存した。アッセイの２４または７２時間前、壁面が黒色で底面が透明の３８４ウェルプレートに細胞をウェル当たり（それぞれ）１２，０００または４０００細胞の密度で播種し、５％のＣＯ２下３７℃で培養した。細胞播種密度は、１２００細胞では約２４時間、または４０００細胞では７２時間の時点において、細胞の融合性単層をもたらした。吸引により培地を除去し、次いで細胞を、細胞質カルシウム指示薬、アセチルメチル形態のフルオ−４（４ｍＭ）、２．５ｍＭのプロベネシドおよび２５０ｕＭのブリリアントブラックを含有するＨＢＳＳ培地（ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ  １．２６Ｍｍ、グルコース  ５．５５ｍＭ、ＫＣｌ  ５．３６ｍＭ、ＭｇＳＯ４（無水）０．８１ｍＭ、ＮａＣｌ  １３６．８９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４（無水）０．４１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ４．１６ｍＭ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）とともに３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、充填された細胞を試験化合物とともに３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、プレートをアンタゴニストモードで試験するためのＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）に入れ、ここで、細胞の蛍光（λｅｘ４８８ｎｍ、λｅｍ５４０ｎｍ）をモニターしながら所定濃度のヒスタミン（約４ｘＥＣ５０）を添加した。
【０１９２】
アッセイｂ）を用いて、支持化合物は、Ｈ１に対して５．５以上のｆｐＫｉを得た。
【国際調査報告】
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