(57)【要約】  創傷を治療するための薬学的または医学的組成物が提供される。該組成物は、有効成分としてミクロスフェア、該ミクロスフェアの担体として水を含む。いくつかの実施形態において、水に溶解してミクロスフェアの比重と同様の比重を持つ溶液を形成する増粘剤を含む組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
負に帯電したポリスチレンミクロスフェア、水、および増粘剤を含む、創傷を治療するための医薬組成物であって、前記増粘剤が、ポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ溶液を形成する、医薬組成物。 
【請求項２】
前記増粘剤が、１．０２〜１．０７ｇ／ｃｍ３の範囲の比重の溶液を形成する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記増粘剤が、親水性合成ポリマー、糖またはその誘導体、およびグリセロールまたはグリセリン、それらの誘導体またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記親水性合成ポリマーが、プロピレングリコール（ＰＰＧ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から選択される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記糖またはその誘導体が、スクロース、グルコース、ソルビトール、およびマンニトールからなる群から選択される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記増粘剤が、グリセロールまたはグリセリンから選択される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記増粘剤の濃度が、前記組成物の約１重量％〜約５０重量％である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記増粘剤の濃度が、前記組成物の約１０重量％〜約３０重量％である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記水が、蒸留水である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記水が、注射用水（ＷＦＩ）である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
本質的に、負に帯電したポリスチレンミクロスフェアの入った低張液からなる、創傷を治療するための医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリスチレンミクロスフェアが、約０．０２μｍ〜約２０μｍの範囲の直径をもつ、請求項１または１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ポリスチレンミクロスフェアが、約１μｍ〜約１０μｍの範囲の直径をもつ、請求項１または１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ポリスチレンミクロスフェアが、前記組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項１または１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ポリスチレンミクロスフェアが、前記組成物の約０．００１重量％〜約０．０９重量％を構成する、請求項１または１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ポリスチレンミクロスフェアが、治療期間中は生分解性でない、請求項１または１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ｐＨが約４．５〜約７．５である、請求項１または１１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ｐＨが約４．５〜約５．５である、請求項１または１１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ｐＨが約６．５〜約７．５である、請求項１または１１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
それを必要とする被検者の創傷を治療するための方法であって、請求項１または１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を被検者に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
前記創傷が、治癒困難な熱傷、外傷、および慢性創傷から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記慢性創傷が、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍、動脈性潰瘍、静脈性潰瘍、深刻な創傷、外傷後および外科手術による創傷からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
被検者の創傷を治療するための、パッケージに含有された医薬組成物であって、前記組成物は、低張液に懸濁させた約０．００１重量％〜１０重量％の負に帯電したポリスチレンミクロスフェアを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記低張液が、滅菌水および蒸留水である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記低張液が、ＷＦＩである、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記低張液が水であり、前記医薬組成物が、前記ポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ溶液を形成する増粘剤をさらに含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２７】
被検者の創傷を治療するためのキットであって、前記キットが、（ｉ）容器、（ｉｉ）容器中の医薬組成物、および（ｉｉｉ）前記医薬組成物を前記創傷に適用するための説明書を含み、前記医薬組成物は、低張液に懸濁させた約０．００１重量％〜約１０重量％の負に帯電したポリスチレンミクロスフェアを含む、キット。
【請求項２８】
前記低張液が、滅菌水および蒸留水である、請求項２７記載のキット。
【請求項２９】
前記低張液が、ＷＦＩである、請求項２７記載のキット。
【請求項３０】
前記低張液が水であり、前記医薬組成物が、前記ポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を有する溶液を形成する増粘剤をさらに含む、請求項２７記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、創傷治癒の分野に関する。特に、本発明は、ミクロスフェアを含む、創傷を治療するための改良された組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性および治癒困難な創傷は、患者、医療従事者、および医療制度にとって重大な負担となっており、米国だけで年間、ほぼ６００万人の患者に影響を与え、また推定２００億ドルの費用がかかっている。基礎疾患を持つ個人は、慢性創傷に苦しむ傾向にあり、創傷治癒障害は、種々の医学的状態を示す特徴となっている。
【０００３】
通常、創傷治癒プロセスは、以下のステップからなる：（１）血管応答（血流遮断）；（２）炎症性応答（炎症）；（３）活動性成長フェーズとしても知られる増殖フェーズ（肉芽化、上皮ケラチン化）；および（４）成熟フェーズ（再建フェーズ）。創傷治癒ステージの持続時間、効率、および順序が乱されることもあり、それによって慢性創傷につながる。多くの外因性および内因性要因ならびに種々の医学的状態がそのような乱れを引き起こし得る。そのような要因の例としては、感染、潰瘍形成、循環障害、栄養不良、ストレス、癌の放射線治療および／または化学治療、加齢、ならびに外傷が挙げられる。 
【０００４】
本願発明者に付与された米国特許第５，８６１，１４９号および第６，０８６，８６３号は、主に細胞膜との多点接触を形成可能な作用物質からなる、創傷を治療するための組成物および方法に関し、前記作用物質は、治療期間中は実質的に生分解性でない。いくつかの特定の実施形態では、作用物質は、生分解性でないポリマー（例えば、ポリスチレン）からなり、大量の電荷を運ぶミクロスフェアである。
【０００５】
米国特許第７，４６５，４６３号は、眼の炎症または損傷に適用するための、抗炎症特性を持つ創傷治癒力を有するミクロスフェアの組成物、およびその組成物を単独または他の眼の炎症または損傷の予防や治療のための作用物質と組み合わせて使用する方法に関する。米国特許第５，８６１，１４９号、第６，０８６，８６３号、および第７，４６５，４６３号は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
利用可能な治療が増加しているにもかかわらず、慢性創傷や治癒困難な創傷などの創傷治癒は、依然として厳しい医学的、社会的および経済的負担となっている。現在、創傷治癒を促進する治療アプローチの必要性が増加している。その必要性は依然として満たされておらず、創傷治癒のための、長期保存ができ、かつ費用効率がよい、改良された組成物をもつことは非常に有利であろう。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、創傷を治療するための医薬組成物を提供する。該組成物は、有効成分としてポリスチレンミクロスフェアを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ミクロスフェアと、ミクロスフェアの担体としての低張液（例えば、水）を含む。さらに別のいくつかの実施形態において、組成物は、水に溶解してミクロスフェアの比重と同様の比重を持つ溶液を形成する作用物質（例えば、賦形剤）を含む。本発明はさらに、前記組成物を用いた被検者の創傷の治癒方法、および前記組成物の調製方法を提供する。
【０００８】
本発明は、低張液に懸濁させたポリスチレンミクロスフェアが、塩水、等張液に懸濁させたミクロスフェアよりも創傷治癒において有意に有効であるという驚くべき発見に一部基づいている。塩水は、損傷の洗浄、湿潤、浸漬、水和のためのケアの標準であると考えられているが、ミクロスフェアの担体として低張液を用いた場合、創傷治癒は有意に速かった。  
【０００９】
以下に例示するように、スプレーグ・ドーリーラットに誘発した全層創傷を、ポリスチレンミクロスフェアの塩水溶液またはポリスチレンミクロスフェアの蒸留水溶液を多数回適用することによって治療した。意外にも、ポリスチレンミクロスフェアの蒸留水溶液で治療した創傷は、塩水に懸濁させたポリスチレンミクロスフェアで治療した創傷よりも有意に速く５０％の創傷閉鎖に達した。 
【００１０】
さらに別のいくつかの実施形態において、本発明は、水に添加または溶解してポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ担体溶液を形成する増粘剤を含む、改善された組成物を提供する。いかなる理論や作用機序にも拘束されることを望むものではないが、ミクロスフェアの比重と同様の比重を持つ溶液を用いることによって、ミクロスフェアの経時的な凝集または沈降を防ぎ、それによって、創傷治癒のための組成物の正確かつ精密な適用を確実にするものと考えられる。
【００１１】
第１の態様によれば、本発明は、負に帯電したポリスチレンミクロスフェア、水、および水に溶解してポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ溶液を形成する増粘剤を含む、創傷を治療するための医薬組成物を提供する。いくつかの特定の実施形態において、ポリスチレンミクロスフェアの比重は、約１．０５ｇ／ｃｍ３である。いくつかの具体的な実施形態において、増粘剤は、比重が１．０２〜１．０７ｇ／ｃｍ３の範囲の溶液を形成する。 
【００１２】
水の比重を上昇させるのに有用な増粘剤の例としては、限定されないが、親水性合成ポリマー、糖またはその誘導体、グリセロールまたはグリセリン、それらの誘導体またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、親水性合成ポリマーは、プロピレングリコール（ＰＰＧ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から選択される。いくつかの実施形態において、糖は、スクロース、グルコース、ソルビトール、およびマンニトールからなる群から選択される。更なる増粘剤の例としては、限定されないが、クエン酸およびレゾルシノールが挙げられる。ある例示的な実施形態において、増粘剤はグリセロールまたはその誘導体である。 
【００１３】
いくつかの実施形態において、増粘剤は、組成物の約１重量％〜約５０重量％、組成物の約１０重量％〜約３０重量％、または組成物の約２０重量％〜約２５重量％を構成する。  
【００１４】
別の態様によれば、本発明は、本質的に、負に帯電したポリスチレンミクロスフェアの入った低張液からなる創傷を治療するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において該低張液は水、例えば、蒸留水である。ある例示的な実施形態では、該水は、無菌水である。ある例示的な実施形態では、該水は、注射用水（ＷＦＩ）である。 
【００１５】
別の一実施形態では、本発明の組成物のポリスチレンミクロスフェアは、約０．０２μｍ〜約２０μｍの範囲の直径をもつ。 別の一実施形態では、ポリスチレンミクロスフェアは、約０．１μｍ〜約２０μｍまたは約１μｍ〜約１０μｍの直径をもつ。
【００１６】
さらに別の一実施形態では、ポリスチレンミクロスフェアは、組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％を構成する。特定の一実施形態では、複数のポリスチレンミクロスフェアは、組成物の約０．００１重量％〜約０．０９重量％、または約０．０２５重量％を構成する。
【００１７】
いくつかの特定の実施形態において、本発明の組成物のミクロスフェアおよび方法は、細胞膜と多点接触を形成する。 別の一実施形態では、該ミクロスフェアは、負に帯電した表面基を有する。さらに別の一実施形態では、該ミクロスフェアは、治療期間中は実質的に生分解性でない。 
【００１８】
別の一実施形態では、組成物は、創傷に局所投与するために製剤される。
【００１９】
別の態様によれば、それを必要とする被検者の創傷を治療するための方法が提供され、該方法は、治療的に有効な量の本発明の医薬組成物を被検者に投与することを含む。
【００２０】
さらに別の態様によれば、それを必要とする被検者の創傷を治療するための医薬品の調製のための医薬組成物の使用が提供され、該組成物は、負に帯電したポリスチレンミクロスフェア、水、および任意に増粘剤を含み、該増粘剤は、ポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ溶液を形成する。
【００２１】
別の態様によれば、それを必要とする被検者の創傷の治療に使用する医薬組成物が提供され、該組成物は、負に帯電したポリスチレンミクロスフェア、水、および任意に増粘剤を含み、前記増粘剤は、ポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ溶液を形成する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、創傷は、治癒困難な（または治癒が遅い）熱傷、外傷、および慢性創傷からなる群から選択される。別の一実施形態において、慢性創傷は、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍、動脈性潰瘍、静脈性潰瘍、長期障害および圧迫潰瘍に伴う褥瘡、深刻な創傷、または外科手術による創傷からなる群から選択される。さらに別の一実施形態において、創傷は、正常な創傷修復力が低下した状態に関連する。 
【００２３】
別の態様によれば、被検者の創傷を治療するための、パッケージに含有された医薬組成物が提供され、該組成物は、低張液に懸濁させた約０．００１重量％〜１０重量％の負に帯電したポリスチレンミクロスフェアを含む。いくつかの実施形態において、低張液は滅菌水である。さらに別のいくつかの実施形態において、低張液は蒸留水である。いくつかの特定の実施形態において、前記低張液はＷＦＩである。さらに別の一実施形態によれば、前記低張液は水であり、医薬組成物は、ポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ溶液を形成する増粘剤をさらに含む。
【００２４】
別の態様によれば、被検者の創傷を治療するためのキットが提供される。該キットは、（ｉ）容器、（ｉｉ）容器中の医薬組成物、および（ｉｉｉ）前記医薬組成物を創傷に適用するための説明書を含み、医薬組成物は、低張液に懸濁させた約０．００１重量％〜約１０重量％の負に帯電したポリスチレンミクロスフェアを含む。いくつかの実施形態において、低張液は滅菌水である。さらに別のいくつかの実施形態において、低張液は蒸留水である。いくつかの特定の実施形態において、前記低張液はＷＦＩである。さらに別の一実施形態によれば、前記低張液は水であり、医薬組成物は、ポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を有する溶液を形成する増粘剤をさらに含む。
【００２５】
本発明の他の目的、特徴および効果は、以下の明細書および図面から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】注射用水（ＷＦＩ）中のポリスチレンミクロスフェアの創傷治癒効果を塩水と比較して示す図である。ラットに麻酔をかけ、その背部側に全層創傷を作製した（０日目）。各動物に対して、左側創傷にはポリスチレンミクロスフェアのＷＦＩを適用し、右側創傷には塩水を適用した。その後、創傷をガーゼでドレッシングした。０、２、４、７、９、１１および１４日目に、ラットに麻酔をかけ、写真を撮り、治療し、ドレッシングした。
【図２Ａ】ＷＦＩ中のポリスチレンミクロスフェアの創傷治癒カイネティクス（点線）を塩水（直線）と比較して示すグラフである。
【図２Ｂ】ＷＦＩ中のポリスチレンミクロスフェアの創傷治癒カイネティクス（直線）をミクロスフェアの塩水溶液（点線）と比較して示すグラフである。
【図３】ＷＦＩ中に懸濁したポリスチレンミクロスフェアおよび２２％グリセロールの創傷治癒カイネティクス（点線）をミクロスフェアのＤＭＥＭ液（直線）と比較して示すグラフである。
【図４】ＷＦＩ中に懸濁したポリスチレンミクロスフェアおよび２２％グリセロール（ｐＨ５）の創傷治癒カイネティクス（点線で示す）をミクロスフェアのＤＭＥＭ液（直線）と比較して示すグラフである。
【図５】ＷＦＩ中に懸濁したポリスチレンミクロスフェアおよび２２％グリセロール（ｐＨ７）の創傷治癒カイネティクス（点線で示す）をミクロスフェアのＤＭＥＭ液（直線）と比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、いくつかの実施形態において、水に懸濁させた負に帯電したポリスチレンミクロスフェアを含む、医学的および／または医薬組成物を提供する。本発明はさらに、ポリスチレンミクロスフェアと、水に溶解または分散させて前記ポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ溶液を形成する増粘剤を含む、医学的または医薬組成物を提供する。本発明はさらに、前記組成物を用いた、被検者の創傷治癒のための方法、前記組成物の調製方法、および前記組成物を含むキットを提供する。
【００２８】
以下に例示するように、スプレーグ・ドーリーラットに誘発した全層創傷を、ポリスチレンミクロスフェアの塩水溶液またはポリスチレンミクロスフェアの注射用水（ＷＦＩ）を多数回適用することによって治療した。意外にも、ポリスチレンミクロスフェアのＷＦＩで治療した創傷は、ポリスチレンミクロスフェアの塩水溶液で治療した創傷よりも有意に速く５０％の創傷閉鎖に達した。 
【００２９】
このように、本発明のいくつかの実施形態において、ミクロスフェアを水に懸濁又は分散させる。ミクロスフェア担体として水を利用することの利点により、組成物が容易に滅菌され、室温で保存してもよい（すなわち、冷凍の必要がない）。 いくつかの実施形態において、組成物は、国際特許出願公開公報ＷＯ９８／０５５１０８およびＷＯ００／０２４３７８に記載の組成物などの治療用組成物に過敏性を示す被検者による使用には有利である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、負に帯電したポリスチレンミクロスフェアおよび水を含む、または、それらからなる創傷を治療するための薬学的または医学的組成物を提供する。さらに別のいくつかの実施形態において、本発明の組成物は、水に添加または溶解してミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ溶液を形成する賦形剤 （例えば、水溶性増粘剤）をさらに含む。いくつかの実施形態において、増粘剤は、水に分散してポリスチレンミクロスフェアとほぼ同様の比重を持つ分散液を形成する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ミクロスフェアは、ミクロスフェアの比重とほぼ同様の比重を持つ溶液を用いた場合、長期間にわたり、懸濁液または分散液中に残留する。前記改善された組成物を使用することにより、創傷治癒用組成物が正確に適用される。例えば、（確実にミクロスフェアが懸濁／分散されるように）創傷への適用の前に組成物を混合するという不可欠のステップを省くことができる。これは慢性創傷をもつ被検者の大部分、例えば、高齢の被検者にとって特に有利である。
【００３２】
ある例示的な実施形態では、（ｉ）約０．００１重量％〜１０重量％の負に帯電したポリスチレンミクロスフェア、（ｉｉ）約１０重量％〜３０重量％のグリセロール、グリセリン、それらの混合体または誘導体、および（ｉｉｉ）前記ミクロスフェアの担体としての水を含む、医薬組成物が提供される。 
【００３３】
いくつかの特定の実施形態によれば、本発明の組成物を調製する方法が提供される。 いくつかの実施形態において、該方法は以下の一般的なステップを含む：増粘剤を低張液（例えば、蒸留水またはＷＦＩ）に添加して、ミクロスフェアとほぼ同様の比重（例えば、１．０２〜１．０７ｇ／ｃｍ３の範囲）を持つ溶液を形成する；前記負に帯電したミクロスフェアを該溶液に添加する。 
【００３４】
いくつかの実施形態において、担体溶液を調製し、次いで該溶液にミクロスフェアを添加する。他のいくつかの実施形態において、溶液の比重を調節する前に、溶液にミクロスフェアを添加する。好ましくは、ミクロスフェアの添加前、および／または添加後に、担体溶液の比重を調節し、任意に検査する。当業者は、増粘剤の種類によって、担体溶液の調製には種々の混合時間枠が必要であることを理解するであろう。限定されない実施形態において、ミクロスフェアの添加前に、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、または少なくとも６０分間、該増粘剤を添加し、混合する。
【００３５】
いくつかの特定の実施形態において、本発明の組成物は、ｐＨが約４〜約８、約４．５〜約７．５、または約５〜約７である。ある実施形態において、組成物は、ｐＨが約４．５〜約５．５（例えば、５）である。別の一実施形態において、組成物は、ｐＨが約６．５〜約７．５（例えば、７）である。
【００３６】
典型的に、本発明の組成物および方法に用いられる水は、滅菌水である。いくつかの実施形態において、水は蒸留水である。ある例示的な実施形態では、該水は注射用水（ＷＦＩ）である。
【００３７】
注射用水（ＷＦＩ）は、好適な溶質の添加後、静脈内投与のための単回用量用容器に入れられて市販されている無菌、非発熱性の蒸留水として、当該技術において公知である。ＷＦＩのｐＨは５．５（５．０〜７．０）であり、そのオスモル濃度は０である。 
【００３８】
「塩水溶液」は、約９グラムの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を１リットルの蒸留水に溶解させることによって得られる塩化ナトリウム溶液として、当該技術で公知である。
【００３９】
本明細書において用いられる用語「低張」、「等張」および「高張」は、細胞の細胞質中の溶質濃度に対する濃度に関する。 
【００４０】
比重
比重とは、同体積の水の重量に対する、ある物質の重量を表す。典型的に、比重は２５℃で測定される。例えば、水の比重は１である。本発明のいくつかの実施形態において、増粘剤を水担体に溶解して、好適な比重を持つ溶液を作成する。いくつかの特定の実施形態において、好適な比重は、本発明の組成物中のミクロスフェアの比重と同様である。ポリスチレンミクロスフェアの比重は、通常１．０５の範囲である。いくつかの特定の実施形態において、水溶性増粘剤は、溶液安定化効果を有する。用語「溶液安定化効果」は、かなり長期間、懸濁液／分散液に残る（即ち、凝固しない）ミクロスフェアことを言うものとする。ここで使用される「かなり長期間」は、増粘剤を含まないミクロスフェアを含む組成物より少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％長い期間と関連する。ここで開示される前記溶液安定化効果は、少なくとも３か月間保たれる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、溶液が１．０２〜１．０７ｇ／ｃｍ３、特に１．０３〜１．０６ｇ／ｃｍ３、より特に１．０４〜１．０６ｇ／ｃｍ３の比重を持つように、十分な量の溶媒（即ち、水溶性増粘剤）を水に溶解する。増粘剤は、溶液の比重を組成物中のミクロスフェアの比重とほぼ同様の比重に変更し得るものであればよい。好適な作用物質としては有機溶媒と塩がある。水の比重を増加させる好適な有機溶媒としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどのグリコールがある。
【００４２】
増粘剤およびそれらの比重の例は、限定されないが、グリセロール（２５℃で１．１２９）、プロピレングリコール（２５℃で１．０３６）、クエン酸（２５℃で１．６６５）、グリセリン（２５℃で１．２６３）、グリセリン５０％水（２０℃で１．１３）、レゾルシノール（２５℃で１．２７２）、ＰＥＧ３００（２５℃で１．１２〜１．１３）、糖蜜（１５．６℃で１．４０〜１．４９）、８６．４ブリックス、８４．４ブリックスおよび７８．４ブリックスから選択されるコーンシロップ（１５．６℃で１．４０５〜１．４５９）、６０ブリックス、６４ブリックス、６８ブリックス、７２ブリックス、７４ブリックス、７６ブリックスから選択されるスクロース（１５．６℃で１．２９〜１．３９）；グルコース（１５．６℃で１．３５〜１．４４）、ソルビトール（２０℃で１．２９）、マンニトール（２５℃で１．５０）、マンニトール２０％水（２５℃で０．９６５〜１．０７０）、およびメルトデキストリン（meltodextrin）（２５℃で２．９５）である。 
【００４３】
さらに、増粘剤は、好適な体積で組成物中に存在し、望ましい範囲の比重（例えば、ミクロスフェアの比重とほぼ同様）を得る。例えば、限定されないが、増粘剤は、溶液のおよそ０．７５〜７５．０体積％、１〜５０体積％、１０〜３５体積％、あるいは１５〜２５体積％である。いくつかの実施形態において、増粘剤は、溶液の少なくとも１体積％、少なくとも５体積％、少なくとも１０体積％、少なくとも１５体積％、少なくとも１６体積％、少なくとも１７体積％、少なくとも１８体積％、少なくとも１９体積％、少なくとも２０体積％である。別の一実施形態では、増粘剤は、溶液の多くて５０体積％、多くて４０体積％、多くて３５体積％、多くて３４体積％、多くて３３体積％、多くて３２体積％、多くて３１体積％、多くて３０体積％、多くて２９体積％、多くて２８体積％、多くて２７体積％、多くて２６体積％、多くて２５体積％である。ある例示的な実施形態では、増粘剤（例えば、グリセロール）は、溶液の約２２体積％である。
【００４４】
さらに別のいくつかの実施形態において、増粘剤は、組成物中のミクロスフェアが細胞膜との多点接触を形成する能力を妨げない。さらに別の一実施形態では、増粘剤は、該ミクロスフェアの負帯電を妨げない。いくつかの具体的な実施形態において、増粘剤は、非イオン性である。 
【００４５】
いくつかの実施形態において、担体の比重は、ミクロスフェアの比重の０．０４以内である。別の一実施形態では、担体の比重は、ミクロスフェアの比重の０．０３以内である。別の一実施形態では、担体の比重は、ミクロスフェアの比重の０．０２以内である。さらに別の一実施形態では、担体の比重は、ミクロスフェアの比重の０．０１以内である。「Ｘ」以内の比重とは、基準比重の−Ｘ〜＋Ｘの間である。
【００４６】
ここで使用される用語、ポリスチレンミクロスフェアの比重に対して「ほぼ同様」、「実質的に同一」または「実質的に等しい」とは、担体の比重をミクロスフェアの比重と類似させ、ミクロスフェアが懸濁液または分散液中に、（変更を加えない担体と比較して）より長期間存在するようにするようにした変更に関連する。例えば、ほぼ同様の比重は、基準比重の−０．０４〜＋０．０４の幅、または基準比重の−０．０３〜＋０．０３の幅、あるいは基準比重の−０．０２〜＋０．０２の幅である。 
【００４７】
ミクロスフェア
本発明の組成物中のミクロスフェアは、いかなる薬剤または治療用物質をさらに添加または包含することなく、創傷の治癒を促進することができる。該ミクロスフェアは、治療効果を生み出すために、変質やその他の化学変化をせず、他の異なる有効成分の担体として単に機能するというよりはむしろ、本発明の組成物の有効成分であると考えられる。 
【００４８】
ある実施形態において、本発明のミクロスフェアは、細胞膜、例えば、外側の細胞膜との多点接触を形成する。別の一実施形態では、該ミクロスフェアは、治療期間中（すなわち、創傷が本質的に治癒されるまで）は、実質的に生分解性でない。さらに別の一実施形態では、該ミクロスフェアは、重大な化学変化または分解を起こすことなく創傷治癒を促進する。ミクロスフェアは、水性媒体に実質的に不溶であり、そのような媒体中では懸濁液または分散液を形成する。
【００４９】
別の一実施形態では、該ミクロスフェアは、負に帯電した表面基を有する。典型的に、ミクロスフェアが担持する全体としての電荷は、ゼータマスター（ＺｅｔａＭａｓｔｅｒ）（マルバーンインスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）社、英国）により、電気泳動移動度（ｍＶ）等による、Ｚまたはゼータ電位として測定してもよい。いくつかの実施形態において、用語「帯電した」とは、少なくとも約−１ｍＶ、少なくとも−１０ｍＶ、または少なくとも約−２０ｍＶの値のＺ電位を意味する。他のいくつかの実施形態において、負電荷の範囲は、−３０ｍＶ〜約−８０ｍＶである。
【００５０】
これらミクロスフェアの構造は、コアと、ミクロスフェアのコアの少なくとも外部に存在する、少なくとも一つの型の帯電した表面基とを含む。コアの好適な材料の例は、限定されないが、ポリスチレン、誘導体化ポリスチレン、ラテックス、ポリ-β-アラニン、ポリリジン、ポリ-Ｎ-エチル-４-ビニルピリジニウムブロミド、ポリメチルアクリレート（ＰＭＭＡ）およびシリコーンなどの長鎖ポリマーを含む。好ましくは、材料は、ポリスチレンおよび誘導体化ポリスチレンからなる群から選択される。表面基の例は、限定されないが、硫酸塩、ポリ-Ｎ-エチル-４-ビニルピリジニウムブロミド、プロタミン、硫酸プロタミン、プロタミン塩、ポリリジン、カルボキシル、ポリスチレン、および誘導体化ポリスチレンを含む。さらに好ましくは、表面基は、ポリスチレン、誘導体化ポリスチレン、ポリリジンおよびカルボキシルからなる群から選択される。これら表面基は、ミクロスフェアのコアの一部であってもよいし、あるいは長鎖ポリマーの誘導体化などの化学的方法によって後に付加してもよい。以下において、用語「誘導体化」とは、分子またはその一部を化学的に変更、修飾または変化させる工程を言うものとする。
【００５１】
したがって、ミクロスフェアの構造は、２つの別個の要素である「コア」および「表面基」を含むが、これら要素のそれぞれの可能な種は重複する。例えば、ポリスチレンは、ミクロスフェアの表面基にもコア材料にもなり得る。
【００５２】
当業者は、より一般的には「作用物質」と記載されるこれらミクロスフェアが、中実もしくは中空のビーズ、粒子または小球体であり得ることを理解するであろう。作用物質の形状は、球状もしくは楕円状のような規則的な形状、または規則的な非球形状であり得、あるいは粒子の形状は、その表面が単一の連続な曲線ではなく、あるいは該表面が平滑ではないような、不規則なものであり得る。さらに、作用物質は、異なるポリマーの混合物であり得、また異なるサイズの種々の粒子、ビーズまたは小球体の混合物でもあり得る。作用物質はまた異なるサイズの孔を持つこともできる。 
【００５３】
いくつかの特定の実施形態において、本発明のミクロスフェアは、カルボキシルもしくはアミノ表面基をもつ、または更なる表面基を持たないポリスチレンからなる。
【００５４】
治療上の使用
いくつかの特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、それを必要とする被検者の創傷の治療に有用である。
【００５５】
本発明の組成物を用いて、多種多様な創傷を治療することができ、創傷は、限定されないが、全層熱傷および部分熱傷、日焼け、凍傷；圧迫（褥瘡）潰瘍および静脈瘤性潰瘍、血流停止性潰瘍、および栄養障害性潰瘍等の潰瘍性病変；切断術、切開、環状切除および会陰切開等の外科手術手順に伴う創傷；外傷性および化膿性創傷；膣炎；子宮頚管炎；毛巣嚢胞創傷；病理学的な裂け傷および病理学的痔疾を含む。
【００５６】
いくつかの特定の実施形態によれば、創傷は、正常な創傷修復力が低下した状態に関連する。典型的な実施形態によれば、創傷は、糖尿病等の状態に関連し、および／または、高齢患者、またはステロイド治療中もしくは化学治療中の患者において発生する。典型的な実施形態によれば、創傷は、本発明の別個の実施形態を表す、糖尿病性足潰瘍、神経病性前肢潰瘍を含む神経病性潰瘍、熱傷、糖尿病性圧迫潰瘍、または糖尿病性静脈性潰瘍；長期障害に伴う褥瘡または圧迫潰瘍からなる群から選択される。 
【００５７】
解剖学的に、本発明によって治療し得る組織は、限定されないが、皮膚および筋を含む。用語「被検者」は、いくつかの特定の実施形態において、哺乳類、好ましくは、ヒトを言うものとする。
【００５８】
本発明の方法は、美容的に、例えば、顔の皮膚などの皮膚の切傷またはその他の創傷における、過度の瘢痕形成を防止し、またニキビを治療するために用いてもよい。美容的な意味において、「過度の瘢痕形成」は、美容的に望ましくない、または許容し得ない任意の瘢痕を包含する。
【００５９】
ここで使用される用語「熱傷」は、熱、冷温、化学物質、電気、又は放射線照射作用によって引き起こされる、組織に対する傷害を言う。
【００６０】
ここで使用される用語「慢性創傷」または「治癒困難な創傷」は、創傷の治癒が長引き、再発の傾向があるかもしれないという特徴的症状を持つ臨床状態を言うものとする。慢性創傷は通常、糖尿病、高齢の患者、運動能力が限定されている患者、またはステロイド治療中もしくは化学治療中の患者といった、正常な創傷治癒力が低下した状態に関連する。したがって、このような治癒の悪い創傷の患者は、典型的に、糖尿病性足潰瘍、神経病性前肢潰瘍を含む神経病性潰瘍、糖尿病性圧迫潰瘍、または糖尿病性静脈性潰瘍を含む糖尿病性潰瘍に苦しむ患者、ならびに運動能力が限定されている褥瘡に苦しむ患者である。褥瘡は通常何らかの理由で長期間１つの場所にとどまる人々が冒される状態である。
【００６１】
ここで使用される用語「熱傷の重篤度」または「創傷の重篤度」は、熱傷または創傷を分類するために用いられる１以上のパラメータ、例えば、熱傷/創傷の程度、熱傷/創傷に冒されている全体表面積のパーセンテージ、および熱傷/創傷の深さなどを言う。
【００６２】
創傷または熱傷の重篤度はそれぞれ、典型的にステージおよび度に分類される。
【００６３】
ステージＩの創傷は、目に見える皮膚の切り傷はない。しかしながら、創傷を覆う皮膚には、周りの領域とは著名な違いが認められ得る。この違いは、皮膚の温度、硬さ、または色の違いかもしれない。創傷はまた痛みや痒みを伴うかもしれない。ステージＩＩの創傷では、最上層の皮膚（表皮および真皮）が重篤である。排膿が認められるものもある。ステージＩＩＩの創傷は、ステージＩＩの創傷より深い。それらは典型的に「脂肪」層（皮下）に及ぶが、それ以上には拡がっていない。壊死組織および排膿が認められるかもしれない。ステージＩＶの創傷は非常に重篤である。これら創傷は、骨や筋肉まで至ることを特徴とする。殆どの場合に壊死組織および排膿が認められる。このステージでは、創傷が感染していることも多い。
【００６４】
Ｉ度の熱傷は、損傷した部分にある程度の紅斑および浮腫を認めるが、組織壊死や水疱形成はない。ＩＩ度の熱傷は、真皮の部分に種々の破壊が生じ、水疱が形成される。そのような浅層熱傷の、再生による治癒には、二次感染を伴っていない場合は皮膚移植を要しない。ＩＩＩ度の熱傷は、毛髪や汗腺といった付属皮膚構造の壊死を含む皮膚領域の完全な破壊が起こる。茶色がかった黒色の痂皮（乾燥したかさぶたもしくは脱皮）が破壊された組織に残る。深いＩＩＩ度の熱傷は、ＩＶ度の熱傷と分類されることもあり、皮下脂肪の下の深層の筋膜および体の結合組織のレベルまたはその下まで破壊される。この重篤度の熱傷では 筋、骨、より深い神経、さらには臓器の損傷や破壊が認められることもある。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、皮膚および皮下創傷を治療することができる。
【００６６】
組成物の量および投与計画は、熱傷または創傷の種類および重篤度、ならびに年齢、性別、熟練医師により測定される一般的な健康状態を含む被検者のパラメータによって設定され、臨床治験において安全かつ有効であることが確立されるであろう。
【００６７】
いくつかの特定の実施形態によれば、組成物は、１日１〜２回の投薬計画により治療部位に適用される。さらに別のいくつかの実施形態によれば、組成物は、一日おきまたは週２回、治療部位に適用される。投与の繰り返し回数は、初期創傷の重篤度によって決まることになる。
【００６８】
用語「薬学的に許容し得る」は、動物およびさらに特にヒトでの使用について、連邦または州政府の規制局により承認されている、あるいは米国薬局方、欧州薬局方または他の一般的に認められている薬局方にリストされていることを意味する。用語「担体」は、それを用いてミクロスフェアが投与される希釈液、賦形剤、または分散媒を言うものとする。担体は、製剤に添加されたとき、好適な粘度を付与したり、製剤の形状を作る、ある程度不活性の物質である。
【００６９】
本発明の組成物との関係で用いられる用語「有効量」は、意図する創傷治癒効果を達成するために十分な組成物の量を意味する。したがって、「ある有効量」は、非毒性であるが、ここに記載の熱傷または創傷の治療において治療結果を達成するために十分な組成物の量である。種々の生物学的要因や担体の特性が意図されたタスクを果たす物質の能力に影響を及ぼし得る。したがって、ある「有効量」または「治療的に有効な量」はそのような生物学的要因に依存するかもしれない。医療機器、製薬、機能性食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｉ）、漢方薬、およびヘルスサイエンスの分野の当業者により適切に決定される。例えば、ＭｅｉｎｅｒとＴｏｎａｓｃｉａ，  ’’Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｃｏｎｄｕｃｔ，  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，’’  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．  ８  （１９８６）を参照されたい。本発明のいくつかの特定の態様によれば、用語「治療的有効量」は、創傷または熱傷の治癒を、皮膚組織の完全な治癒まで促進することができる量を意味する。
【００７０】
ここで使用される、数値「Ｘ」の前におかれている用語「約」「同様」または「およそ」は、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の幅、好ましくは、Ｘ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の幅を意味する。
【００７１】
濃度、量、率、および他の数字データは、ここでは、単一の数字または範囲の形式で表示または提示され得る。範囲の形式は単に便宜上および簡潔化のために用いられるものであって、したがって、数値の範囲の限定として明確に記載された数値を含むのみならず、全ての個別の数値、または各数値および部分範囲が明確に記載されているかのように、その範囲の部分範囲を含むものであると柔軟に解釈されるべきである。
【００７２】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態をより完全に説明するために提示するが、それらは決して、本発明の広い範囲を限定するものと解すべきではない。
【００７３】
実施例
材料と方法
動物：１１匹のスプレーグ・ドーリーラット（雌、２５０〜３００ｇ、ハーランラボラトリーズ（Harlan Laboratories）、エルサレム、イスラエル） 
試験品目：０．０２５％ポリスチレンミクロスフェア注射用水（ＷＦＩ）。
材料
麻酔混合物:１ｍＬのケタミン（１００ｍｇ／ｍｌ、フォート・ドッジアニマルヘルス（Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）、フォート・ドッジ、米国）、１ｍＬのキシラジン（２０ｍｇ／ｍｌ、ユーロペット（Ｅｕｒｏｐｅｔ））、および１３ｍＬの０．９％ＮａＣｌの混合物。 
無痛化剤:ブプリノルフィン（Ｂｕｐｒｉｎｏｒｐｈｉｎｅ）（０．３ｍｇ／ｍｌ、ベットマーケット（ＶｅｔＭａｒｋｅｔ）、ペタク・チクヴァ、イスラエル）。３．３ｍｌのブプリノルフィンを１リットルの飲用水で希釈した。 
０．０２５％ポリスチレンビーズの塩水。治療溶液を同じ白色のポリプロピレン点耳液１５ｍＬ容器に供給した。
【００７４】
創傷切開
ラットに番号を付し、別々のケージに入れ、食餌と水を自由摂取させた。ラットに麻酔をかけて、ドレッシングを交換した。
麻酔をかけたラットの背部を剃り、ＥｔＯＨ（７０％）で滅菌した。その皮膚を伸ばし、ラットの背部側の２箇所に１×２ｃｍの創傷を付けた。外科用メスとハサミで、筋膜（含まず）まで伸びる全層創傷を切開により作った。
各ラットの左右の創傷を、符号を付けた溶液（創傷部位を完全に覆うように４滴）で治療した。創傷をドレッシングした。実験中、ラットは、飲用水（ブプリノルフィン）で無痛状態にした。
【００７５】
創傷治療
各ドレッシングを除去後、０日目および一日おきに創傷の写真を撮った。
画像分析ソフトを用いて創傷面積を測定した。各創傷の創傷治癒速度を下記式：
【数１】
2015528492.tif 000002
（式中、面積ｔ０＝最初の創傷面積、ｔｘ＝創傷後の時間）。
により計算した。
【００７６】
実施例１
ポリスチレンミクロスフェアの注射用水（ＷＦＩ）または塩水で治療した創傷の創傷閉鎖速度
塩水またはミクロスフェアの塩水溶液で治療した創傷の創傷閉鎖速度と、ポリスチレンミクロスフェアのＷＦＩで治療した創傷とを比較した。実験は、上記詳述した手順に従い、ソロカ医療センター（Ｓｏｒｏｋａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）で行った。
【００７７】
創傷治癒試験（創傷閉鎖速度）
ラットに麻酔をかけ、背部側に全層創傷を作製した（０日目）。各動物に対して、左側創傷に、５μｍの、負に帯電したミクロスフェアを懸濁させたＷＦＩを適用し、右側創傷に塩水を適用した。第２の試験セットでは、左側創傷に、５μｍの、ポリスチレンミクロスフェアを懸濁させた塩水を適用し、右側創傷に、５μｍの、ポリスチレンミクロスフェアを懸濁させたＷＦＩを適用した。創傷をガーゼ、Ｋｅｒｌｅｘロール、およびドレッシングネットでドレッシングした。一日おきにラットに麻酔をかけ、写真を撮り、治療し、ドレッシングした。Ｘは、ラットが死んだことを示す。
【００７８】
図１は、１４日目までの創傷閉鎖の経過観察を示す。図２Ａは、ポリスチレンミクロスフェアのＷＦＩで治療した創傷と塩水で治療した創傷の治癒カイネティクスの比較を表す。５０％治癒時間の平均は、Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを用いて、グラフに記載の非線形回帰（三次多項式）により外挿計算した（点線に該当）。塩水で治療した創傷は、６．２３日目に５０％の創傷閉鎖に達したが（９５％ＣＩ、５．５９〜６．８４）、一方、ポリスチレンビーズのＷＦＩで治療した創傷は、５．３１日目に５０％の創傷閉鎖に達した（９５％ＣＩ、４．７１〜５．８９）。この差は、統計学的に有意である。ｐ＝０．０４７６（対応のあるｔ検定）またはｐ＝０．０４７６（符号順位検定）。 
【００７９】
図２Ｂは、ポリスチレンミクロスフェアのＷＦＩとミクロスフェアの塩水溶液の治癒カイネティクスの比較を表す。ポリスチレンミクロスフェアのＷＦＩで治療した創傷は、６．６２日目に５０％の創傷閉鎖に達した（９５％ＣＩ、６．０１〜７．２１）が、一方、ポリスチレンミクロスフェアの塩水溶液で治療した創傷は、７．４２日目に５０％の創傷閉鎖に達した（９５％ＣＩ、６．９７〜７．８８）。
【００８０】
実施例１は、意外にも、ポリスチレンミクロスフェアを懸濁させたＷＦＩが、創傷の治療および洗浄のケアの標準と考えられている塩水に懸濁させたミクロスフェアまたは塩水のみの場合と比較して、創傷閉鎖において有意に高い活性を実証したことを示している。 
【００８１】
実施例２
ポリスチレンミクロスフェア水溶液をベースとした製剤の適用後の創傷閉鎖速度のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
この研究の目的は、ポリスチレンミクロスフェアを懸濁させたＷＦＩ（０．０２５％）および２２％グリセロールの３つの別個の製剤：（ｉ）ｐＨを調節していない製剤；ｉｉ）ｐＨ５に調節した製剤；および（ｉｉｉ）ｐＨ７に調節した製剤の多数回適用後の創傷閉鎖速度を評価することであった。ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に懸濁させた負に帯電したミクロスフェア（５μｍ）を含む製剤を陽性対照として使用した。 
【００８２】
研究を始める前に、製剤の安定性を試験した。そして、ミクロスフェアの凝集や沈降が生ずることなく、少なくとも３か月安定であることが分かった。さらにこの期間中、有意なｐＨ変化も観察されなかった。
【００８３】
スプレーグ・ドーリーラットに誘発した全層創傷を、塩水またはポリスチレンビーズのＷＦＩを多数回適用することによって治療した。１４日目まで創傷閉鎖を経過観察した。創傷治癒速度は、最初の創傷面積からの％差として計算した。
【００８４】
ポリスチレンビーズのＷＦＩおよび２２％グリセロールを含む製剤（ｉ）は、７．４７日目に５０％の創傷閉鎖に達し（９５％ＣＩ、６．９８〜７．９７）、一方、対照製剤で治療した創傷は、７．５０日目に５０％の創傷閉鎖に達した（９５％ＣＩ、７．０７〜７．９４）（図３）。この結果から、ポリスチレンミクロスフェアを懸濁させたＷＦＩおよび２２％グリセロールは、陽性対照と比較した場合、創傷閉鎖について同一の有効性を示すことがわかる。
【００８５】
ポリスチレンビーズのＷＦＩおよび２２％グリセロール（ｐＨ５）を含む製剤（ｉｉ）は、６．５日目に５０％の創傷閉鎖に達した（９５％ＣＩ、５．９３〜７．０６）、一方、対照で治療した創傷は、７．０３日目に５０％の創傷閉鎖に達した（９５％ＣＩ、６．５７〜７．５０）（図４）。統計学によれば、この差は、統計学的に有意である。ｐ＝０．０４８（対応のあるｔ検定）。この結果から、ポリスチレンミクロスフェアを懸濁させたＷＦＩおよび２２％グリセロール（ｐＨ５）は、創傷閉鎖について、ＤＭＥＭ中に懸濁させたポリスチレンミクロスフェアに比べて優れた有効性を示すことがわかる。
【００８６】
ポリスチレンビーズのＷＦＩおよび２２％グリセロール（ｐＨ７）を含む製剤（ｉｉｉ）は、６．９５日目に５０％の創傷閉鎖に達した（９５％ＣＩ、６．３８〜７．５０）、一方、対照で治療した創傷は、７．９５日目に５０％の創傷閉鎖に達した（９５％ＣＩ、７．５１〜８．４１）（図５）。統計学によれば、この差は統計学的有意差ではない。ｐ＝０．０７２０（対応のあるｔ検定）。この結果から、ポリスチレンミクロスフェアを懸濁させたＷＦＩおよび２２％グリセロール（ｐＨ７）は、創傷閉鎖について、ＤＭＥＭ中に懸濁させたポリスチレンミクロスフェアと比べて同様の有効性を示すことがわかる。
【００８７】
特定の実施形態の説明により、本発明の一般的性質が完全に明らかになり、他の人も、現在の知識を応用することにより、過渡の実験をすることなく、一般的概念から逸脱することなく、そのような特定の実施形態を種々の応用に合わせて容易に修正し、および／または適合させることができるだろう。したがって、このような適合および修正は、開示されているいくつかの実施形態の均等物の意味および範囲内にあると解されるべきであり、またそのように解されることが意図されている。本明細書で採用した語句や表現または専門用語は、説明を目的とするものであり、制限することを目的としているものでないことが理解される。開示されている種々の機能を行うための手段、材料およびステップは、本発明から離れずに、種々の代替する形式をとってもよい。
【図１】
2015528492.tif 000003
【図２Ａ】
2015528492.tif 000004
【図２Ｂ】
2015528492.tif 000005
【図３】
2015528492.tif 000006
【図４】
2015528492.tif 000007
【図５】
2015528492.tif 000008
【国際調査報告】
2015528492.tif 000009
2015528492.tif 000010
2015528492.tif 000011
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