(57)【要約】  本発明は、新規キナゾリン、これらの誘導体、薬学的に許容される塩、溶媒和物およびその水和物に向けられる。本発明の化合物および組成物は、タンパク質キナーゼ阻害活性を有し、およびプロテインキナーゼを媒介した疾患および状態の治療のために有用であると予想される。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iに記載の化合物：
【化１】
2015515995.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグまたは立体異性体もしくは互変異性体または代謝産物、式中、
R1およびR2は、水素およびC1-C3アルキルから独立して選択され；
R3は、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン、CNおよびCF3から選択される。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、式中R1およびR2は、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され；
およびR3は、水素、メチル、Cl、およびFからなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物であって、R1およびR2は、両方ともエチルであり；
およびR3は、水素、メチル、ClまたはFである、化合物。
【請求項４】
請求項1に記載の化合物であって、R1およびR2は、両方ともエチルであり；
およびR3は、水素またはCF3である、化合物。
【請求項５】
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたは立体異性体もしくは互変異性体またはその代謝産物：
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジプロピルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（エチル（メチル）アミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-N-（4-（（4-クロロ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジメチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-メチルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（R,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（R,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジプロピルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（R,E）-4-（ジプロピルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチル（メチル）アミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-クロロ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジメチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-メチルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-クロロ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-シアノ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-メチルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（3-クロロ-5-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-メチルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（3-シアノ-5-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（2-クロロ-5-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（2-シアノ-5-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-クロロ-5-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（エチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2,3-ジフルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4,5-ジフルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-クロロ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（エチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチル（メチル）アミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
および（S,E）-N-（4-（（4-シアノ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（エチルアミノ）、ブタ-2-エンアミド。
【請求項６】
（RS,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミドである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；または、
（R,E）-4--（ジエチルアミノ）N-（4--（アミノ（3-エチニルフェニル））7-キナゾリン-（オキシ（テトラヒドロフラン3-イル））6-イル）ブタ-2-エンアミド、
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミドである、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬としての使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
過剰増殖障害の治療または予防のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または請求項9に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
キナーゼシグナル伝達を調節するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
HERキナーゼを媒介した障害を治療する、または予防するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
新形成を治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
非小細胞肺癌を治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
乳癌を治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
新形成を治療するための、1つまたは複数の抗癌薬剤と組み合わせた請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本発明は、2012年5月7日に出願の米国仮特許出願第61/687,981号および2013年1月4日に出願の第61/848,413号の利益を主張し、両方ともこれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、キナーゼの阻害剤、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび代謝産物、その製造方法および癌などのキナーゼ媒介疾患および状態を治療するためのこのような化合物の使用に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、酵素の大きなファミリーであり、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。通常、リン酸化は、ATPからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応である。プロテインキナーゼは、多数の細胞のプロセスにおけるこれらの活性のため、重要な治療上の標的として登場してきた。
【０００４】
上皮成長因子（EGF）は、広く分布された成長因子であり、癌において癌細胞増殖を刺激し、アポトーシスを遮断し、浸潤および転移を活性化し、および脈管形成を刺激することができる（Citri, et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 7:505, 2006; Hynes, et al., Nat. Rev. Cancer 5:341, 2005）。EGF受容体（EGFRまたはErbB）は、4つの関連した受容体のファミリーに属する膜貫通チロシンキナーゼ受容体である。大多数のヒト上皮癌は、成長因子およびこのファミリーの受容体の機能的活性化によって特徴付けられ（Ciardiello, et al., New Eng. J. Med. 358: 1160, 2008）、そのため、EGFおよびEGFRは、癌療法のための天然の標的である。ヒト表皮成長因子受容体（HER）チロシンキナーゼファミリーは、4つの構造的に関連した細胞受容体：表皮成長因子受容体（EGFR；HER1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）およびHER4からなる。
【０００５】
キナゾリンは、癌、脈管形成障害および炎症性障害の治療に対して有用性をもつ公知のキナーゼ阻害剤の分類である。この目的のために、タンパク質キナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定するための試みがなされてきた。たとえば、キナゾリン誘導体（PCT WO 00177104；US20050250761；WO2004069791）は、HERキナーゼ阻害剤として記述されている。EGFR阻害剤エルロチニブおよびゲフィチニブ、並びに二重EGFR/HER2阻害剤ラパチニブは、FDA認可の癌治療薬であり、複数の固形腫瘍癌に対して有効である。しかし、これらの有効性は、また、治療後に頻繁に現れる薬物耐性によって制限される。
【０００６】
したがって、改善された有効性をもつ、または薬物耐性を克服する、HERキナーゼ活性などのプロテインキナーゼを阻害することができる化合物が非常に望まれる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式Iの化合物：
【０００８】
【化１】
2015515995.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ、または立体異性体または互変異性体または代謝産物を提供し、式中、
R1およびR2は、水素およびC1-C3アルキルから独立して選択され；
R3は、水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、CNおよびCF3から選択される。
【０００９】
さらに、本発明は、上で記述した式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、上で記述した式Iの化合物のいずれかの治療上有効な量を哺乳動物被験体に投与することを含む、キナーゼシグナル伝達を調節するための方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明のいくつかの態様において、式Iの化合物：
【００１２】
【化２】
2015515995.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはプロドラッグまたは立体異性体または互変異性体または代謝産物を提供し、式中、
R1およびR2は、水素およびC1-C3アルキルから独立して選択され；
R3は、水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、CNおよびCF3から選択される。
【００１３】
一定の態様において、R1またはR2は、水素である。その他の態様において、R1およびR2は、メチルまたはエチルである。その他の態様において、R3は、Fである。いくつかの態様において、R3は、メチルである。その他の態様において、R3は、水素である。好ましい態様において、R1およびR2は、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され；およびR3は、水素、メチル、ClおよびFからなる群から選択される。最も好ましい態様において、R1およびR2は、両方ともエチルであり；およびR3は、水素、メチル、ClまたはFである。その他の態様において、式Iの化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの態様において、式Iの化合物は、溶媒和化合物の形態である。その他の態様において、式Iの化合物は、代謝産物の形態である。その他の態様において、式Iの化合物は、プロドラッグの形態である。いくつかの態様において、式Iの化合物は、立体異性体である。その他の態様において、式Iの化合物は、互変異性体である。もう一つの態様において、式Iの化合物における重水素濃縮は、少なくとも約1%である。
【００１４】
一定の態様において、限定されないが、以下からなる群より選択される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはプロドラッグまたは代謝産物が提供され：
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジプロピルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（エチル（メチル）アミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-N-（4-（（4-クロロ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジメチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-メチルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（RS,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（R,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（R,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジプロピルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（R,E）-4-（ジプロピルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチル（メチル）アミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-クロロ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジメチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-メチルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；および
（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-クロロ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-シアノ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-メチルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（3-クロロ-5-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-メチルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（3-シアノ-5-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-5-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（2-クロロ-5-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（2-シアノ-5-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（ジエチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-クロロ-5-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（エチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（5-エチニル-2,3-ジフルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4,5-ジフルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-フルオロフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-クロロ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（エチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-4-（エチル（メチル）アミノ）-N-（4-（（3-エチニル-4-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；
（S,E）-N-（4-（（4-シアノ-3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）-4-（エチルアミノ）ブタ-2-エンアミド；
およびこれらの化学的構造のいくつかを以下に列挙してある：
【００１５】
【化３】
2015515995.tif 000004
【００１６】
【化４】
2015515995.tif 000005
および同様のもの。いくつかの態様において、選択される化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの態様において、選択される化合物は、溶媒和化合物の形態である。その他の態様において、選択される化合物は、代謝産物の形態である。いくつかの態様において、選択される化合物は、立体異性体の形態である。その他の態様において、選択される化合物は、互変異性体である。その他の態様において、選択される化合物は、プロドラッグの形態である。もう一つの態様において、選択される化合物における重水素濃縮は、少なくとも約1%である。
【００１７】
好ましい態様において、本発明は、（RS,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド、（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド；または（R,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミドを提供する。
【００１８】
いくつかの態様において、本発明は、式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一定の態様において、組成物は、プロテインキナーゼによって調節される疾患の治療のためのものである。一定の態様において、組成物は、過剰増殖障害の治療のためのものである。その他の態様において、医薬組成物は、経口、非経口または静脈内の投与に適している。
【００１９】
いくつかの態様において、式Iの化合物は、医薬組成物として化合物を投与することによって被験体を治療するために使用される。この目的のためには、化合物を、一つの態様において、担体、希釈剤またはアジュバントを含む1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、本明細書においてさらに詳細に記述してある適切な組成物を形成する。
【００２０】
いくつかの態様において、本発明は、治療上有効な量の式Iの化合物を哺乳動物被験体に投与することを含むキナーゼシグナル伝達を調節するための方法を提供する。
【００２１】
その他の態様において、本明細書において、HERキナーゼ（全ての突然変異体キナーゼを含む）媒介障害を治療または予防するための方法を提供し、前記方法は、治療上有効な量の式Iの化合物を哺乳動物被験体に投与することを含む。
【００２２】
さらにもう一つの側面において、本明細書においてEGFRキナーゼを阻害するための方法を提供し、前記方法は、治療上有効な量の式Iの化合物を哺乳動物被験体に投与することを含む。
【００２３】
その他の態様において、本明細書において、その必要において、治療上有効な量の式Iの化合物を哺乳動物被験体に投与することを含む新形成を治療するための方法を提供する。一定の態様において、新形成は、肝癌、皮膚癌、白血病、結腸癌腫、腎細胞癌、胃腸支質癌、固形腫瘍癌、骨髄腫、乳癌、膵癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌および前立腺癌から選択される。一定の態様において、新形成は、皮膚癌である。いくつかの態様において、さらに、方法は、1つまたは複数の抗癌薬剤を投与することを含む。
【００２４】
その他の態様において、式Iの化合物の治療上有効な量を哺乳動物被験体に投与することを含む、過剰増殖を治療するまたは予防するための方法を、提供する。
【００２５】
以下の定義は、本明細書において記述した本発明を理解することにおいて、支援するべきである。
【００２６】
用語「アルキル」は、直鎖状、分枝、環状の炭化水素基を含むことを意図し、非置換または1つまたは複数の官能基で任意に置換されもよい。C1-C3アルキルは、C1、C2およびC3アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピルを含むが、限定されない。アルキルは、置換、または非置換でもよい。例示的な置換されたアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（hydoxy）メチル、メトキシメチル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、その他を含むが、限定されない。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２８】
また、本発明は、同位体的に標識された本発明の化合物であって、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然において見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置換された化合物を含む。本発明の化合物に包含されるのに適した同位体の例は、重水素（Deterium）および13Cなどの炭素などの水素の同位元素を含む。本発明の一定の同位元素的に標識された化合物、たとえば放射性同位元素を組み込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。重水素などのより重い同位元素との置換は、より大きな代謝性安定性から生じる一定の治療上の利点をもたらし得る；たとえば、インビボでの半減期を増加し、または投薬量要求を減少し、およびそれ故、いくつかの環境において好ましいであろう。一般に、本発明の同位元素的に標識された化合物は、別途用いられた非標識された試薬の代わりに、適切に同位元素的に標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術によって、または本明細書において記述されたものに類似のプロセスによって、製造することができる。
【００２９】
用語「含む」は、制限がないことを意味し、示した成分を含むが、その他のエレメントを除外しない。
【００３０】
用語「薬学的に許容される」は、式Iの化合物に関連して使用されるとき、被験体への投与にとって安全である化合物の形態をいうことが意図される。たとえば、式Iの化合物の遊離塩基、塩形態、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグまたは誘導体形態は、合衆国の食品医薬品局（FDA）などの管轄官庁または規制当局によって、経口摂取または任意のその他の投与経路を介する哺乳動物の使用について承認されており、薬学的に許容される。
【００３１】
用語「誘導体」は、広く本明細書において解釈され、および本発明の化合物の任意の塩、本発明の化合物の任意のエステルまたは患者への投与において本発明の化合物を（直接または間接的に）提供することができる任意のその他の化合物または代謝産物またはその残基を包含することが意図され、キナーゼ酵素を調節する能力に能力によって特徴づけられる。
【００３２】
本明細書に使用される用語「代謝産物」は、このような化合物が哺乳動物に投与されるときに本発明の化合物の代謝により生じる生理活性化合物を意味する。化合物の代謝産物は、当該技術分野において公知の通常の技術を使用して同定され得る。
【００３３】
本明細書に使用される用語「プロドラッグ」は、被験体または患者への投与により、本発明の化合物を（直接または間接的に）提供することができる化合物を意味する。プロドラッグの例は、腸において式Iに記載の化合物を産生するためなど、エステル化された、またはヒドロキシル化された化合物であって、インビボで、エステルまたはヒドロキシル基が切断するであろうものを含むであろう。本明細書に使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、薬学的に許容されているプロドラッグを意味する。
【００３４】
本明細書に使用される用語「賦形剤」は、活性な医薬品成分（API）以外の、任意の薬学的に許容される添加物、担体、アジュバントまたはその他の適切な成分を意味し、これは、典型的には製剤および／または投与目的のために含まれる。「希釈剤」および「アジュバント」は、以下に定義してある。
【００３５】
本明細書に使用される用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、「治療（treatment）」および「療法（therapy）」は、療法をいい、限定されないが、根治療法、予防的（prophylactic）療法および予防的（preventative）療法を含む。一般に、予防的治療は、個体において完全に障害の発症を予防すること、または障害の前臨床的に発覚する段階の発症を遅延させることのいずれかを構成する。
【００３６】
「有効な量」という句は、各薬剤の単独での治療を通じて障害の重症度および発病頻度における改善の目標を達成し、その一方で、典型的に代わりの療法に関連する有害な副作用を回避するであろう、各薬剤の量を定量化することが意図される。有効な量は、1つの態様において、単一の投薬形態で、または複数回の投薬形態で投与される。
【００３７】
たとえば、保護基による官能基の保護、保護基自体およびこれらの除去反応（一般に「脱保護」と呼ばれる）は、J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981)などの、標準的な参考研究において記述される。
【００３８】
本明細書において記述した全ての合成手順は、公知の反応条件下で、有利には本明細書において記述したものの下で、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下（通常）どちらかにおいて実施することができる。
【００３９】
さらに、本発明は、最終的に所望の化合物を得るより前に単離されたかどうかに関わらず、記述された合成手順から生成された構造を含む「中間体」化合物を包含する。過渡出発材料から工程を実施することにより生じる構造、任意の段階にて記述された方法からの分岐により生じる構造および反応条件下で出発材料を形成する構造は、全て「中間体」であり、本発明に含まれる。さらにまた、反応性誘導体または塩の形態で出発材料を使用することによって生成された、または本発明に従った方法を用いて得られる化合物によって生成された構造およびインサイチューで本発明の化合物のプロセシングにより生じる構造は、本発明の範囲内である。
【００４０】
同様に、新たな出発材料および／または中間体、並びにその製造のための方法は、本発明の対象である。選択された態様において、このような出発材料が使用され、および所望の化合物を得るように反応条件が選択される。
【００４１】
本発明の出発材料は、公知の、市販で入手可能であるか、または当該技術分野において公知である方法に類似してまたは従って合成することができる。多くの出発材料は、公知の方法に従って製造され得るし、および特に、実施例において記述された方法を使用して製造することができる。出発材料を合成する際に、官能基は、いくつかの場合において必要に応じて適切な保護基で保護される。保護基、これらの導入および除去は、上で記述してある。
【００４２】
また、本発明の化合物は、いくつかの態様において、複数の互変異性型で表される。本発明は、本明細書において記述した化合物の全ての互変異性型を明確に含む。
【００４３】
また、一つの態様における化合物は、シス-またはトランス-またはE-またはZ-二重結合異性体で存在する。このような化合物の全てのこのような異性体は、本発明に明確に包含される。
【００４４】
指標
本発明は、EGFRおよび／またはErbB2を含むが限定されない1つのまたは複数のシグナル伝達経路を調節することができる化合物を提供する。
【００４５】
用語「調節するは、経路（またはその構成要素）の機能的活性が、化合物の非存在下での正常な活性と比較して変化することを意味する。この効果は、増加すること、アゴナイズすること、増大すること、増強すること、容易にすること、刺激すること、低下すること、遮断すること、阻害すること、減少すること、減弱すること、アンタゴナイズすること、その他を含む、任意の質または程度の調整を含む。
【００４６】
また、本発明の化合物は、限定されないが、以下を含む1つまたは複数の以下のプロセスを調節することができる：たとえば、細胞成長（たとえば、分化、細胞生存および／または増殖を含む）、腫瘍細胞成長（たとえば、分化、細胞生存および／または増殖を含む）、腫瘍縮小、血管内皮細胞増殖（たとえば、分化、細胞生存および／または増殖を含む）、脈管形成（血管成長）、リンパ脈管新生（リンパ管成長）および／または血球新生（たとえば、TおよびB細胞発生、樹状細胞発生、その他）。
【００４７】
任意の理論または作用機構によって拘束されることは望まないが、本発明の化合物はキナーゼ活性を調整する能力を有することが見出された。しかし、本発明の方法は、任意の特定の機構または化合物がこれらの治療効果を達成する方法に限定されない。「キナーゼ活性」という句は、アデノシン三リン酸（ATP）からのγ-ホスフェートをタンパク質基質におけるアミノ酸残基（たとえば、セリン、スレオニンまたはチロシン）へ移す触媒活性を意味する。化合物は、キナーゼ活性を調整することができ、たとえば、不活性の立体配置にあるキナーゼに結合してロックすることなどにより、その活性に影響を及ぼす酵素の構造における立体構造変化を生じることによって（たとえば、生物的に活性な三次元構造を破壊することによって）、キナーゼのATP-結合ポケットに対してATPと直接的に競合することによりそれを阻害する。
【００４８】
上に述べたように、本発明において定義される化合物は、生物学的活性を有する。たとえば、これらの特性は、下に述べる1つまたは複数の手順を使用して評価され得る。
【００４９】
併用
本発明の化合物は、唯一の活性な薬学的薬剤として投薬すること、または投与することができるが、これらは、また、1つのまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて、またはその他の薬剤と併せて使用することができる。組み合わせとして投与されたとき、治療薬は、同時にまたは異なる時間にて順次投与する別々の組成物として製剤化することができ、または治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
【００５０】
いくつかの態様において、癌を含む増殖障害などのアンドロゲン受容体依存的な、またはアンドロゲン受容体を媒介した状態または疾患の治療のための方法は、哺乳動物への選択した少なくとも1つのさらなる薬剤、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたまたは非）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金をベースとした化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、またはホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、または性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ（gefinitinib）またはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤またはアロピュリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含むこのような療法により誘導される徴候または症候を治療するための薬剤と組み合わせて式Iの化合物の投与を含む。
【００５１】
具体的には、本発明の化合物の投与は、いくつかの態様において、癌の予防または治療において当業者に公知のさらなる療法と併せられる。前述のものは、単に本発明の例証であり、および本発明を開示された化合物、組成物および方法に限定することを意図しない。
【００５２】
化合物の合成
式Iの化合物は、当業者に以下のスキームにおいて記述される手順に従って合成され、さらに注記した場合を除き、置換基は、上の式Iについて定義されたものである。下で記述した合成方法は、単に例示的なだけであり、およびまた、本発明の化合物は、当業者によって認識されるように、代替経路によって合成してもよい。
【００５３】
化合物7の合成をスキーム1に記載されたような反応によって行った。式Iの化合物の製造を導くことができる少数の合成方法が文献において報告されている（US20050250761、US07019012またはUS20100240649）。
【００５４】
イソプロピルアルコールなどのアルコール中の市販の入手可能な、または文献公知の出発材料化合物1および2の反応は、化合物3の合成を導いた。熱を伴うテトラヒドロフラン-3-オルナトリウム塩での化合物3におけるフルオライドの置換は、化合物4を生じた。化合物4のニトロ基をFe、亜鉛またはSnCl2その他などの金属でアミノ基に選択的に還元して化合物5を生成した。（Tetrahedron, 64(44), 10195-10200, 2008; Tetrahedron Letters, 42(46), 8141-8142; 2001; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 1313274, 19 Sep 2001）。化合物6の合成は、文献において報告されており、およびDMFなどの溶媒中の化合物5および6の反応により、化合物7を与える。
【００５５】
【化５】
2015515995.tif 000006
【００５６】
化合物13の合成をスキーム2に記述する。化合物1を氷浴中でジクロロメタンに溶解させ、イソプロパノール中の化合物8の溶液を添加し、続いてトリエチルアミンを添加した。生じる混合物を、産物の沈殿物が形成されたときに、室温にて30分間撹拌した。さらに15分後、ヘキサンを、完全な沈澱を確実にするために添加し、および固形物を濾過によって収集し、化合物9を生じるためにた。ナトリウムを、低温において、（S）-テトラヒドロフラン-3-オルに一服において慎重に添加し、反応を、1時間、室温にて撹拌し、次いで化合物9を、添加した。最初に、反応混合物を、一晩、800Cにて加熱し、次いで、室温に冷却し、続いて水でクエンチングした。溶媒を、真空下で除去し、固形物を、化合物10を産出するために濾過した。メタノール、水および酢酸中の化合物10の溶液を、還流のために加熱し、続いて鉄を分けて添加した。反応を、さらに4時間、還流し、および室温に冷却した。精密検査およびCH2Cl2およびメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、化合物11を産出する。ジクロロメタン中の化合物12の溶液に、塩化オキサリルおよび数滴のDMFを、添加した。反応を、1〜2時間、室温にて撹拌し、および全ての溶媒を、除去した。生じる残留物を、THFに溶解し、および00Cまで冷却し、および化合物11およびトリエチルアミンの混合物を、添加した。反応を、1〜2時間、400Cにて撹拌し、水を添加し、および全ての溶媒を、真空下で除去した。産物を、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、化合物13を産出した。
【００５７】
【化６】
2015515995.tif 000007
【００５８】
13を合成する代替方法をスキーム3に記述した。EDCIを使用する2-（ジエトキシホスホリル）酢酸との化合物11のカップリング反応により化合物14を与えて、これを塩基性条件下でナトリウム2-（ジメチルアミノ）-1-ヒドロキシエタンスルホナートと反応して化合物13を生じる。
【００５９】
【化７】
2015515995.tif 000008
【００６０】
化合物20の合成をスキーム4に記述する。ジエチルアミン17との2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン16の反応により化合物18を与えて、これをさらにNaHSO3と反応して化合物19を生じた。化合物19と14との間の反応により、化合物20の製造を生じた。
【００６１】
【化８】
2015515995.tif 000009
【００６２】
態様の記述
これらの詳細な説明は、例証目的のためにのみ提示され、および本発明の範囲に対する限定として意図されない。
【００６３】
プロトンNMRスペクトル
特に明記しない限り、全ての1H NMRスペクトルは、Varian series Mercury 300、400MHzの機器またはBruker series 400MHzの機器で実行した。そのように特徴づけた場合、全ての観察されたプロトンは、テトラメチルシラン（TMS）または示された適切な溶媒中のその他の内部参照からの百万分率（ppm）低磁場として報告した。
【００６４】
略語
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。  
DCMは、ジクロロメタンを意味する。  
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。  
THFは、テトラヒドロフランを意味する。  
TEAは、トリエチルアミンを意味する。  
EAは、エチルアセテートを意味する。  
EDCは、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを意味する。  
ASTは、アスパラギン酸アミノ基移転酵素を意味する。  
ALTは、アラニンアミノ基アミノ基移転酵素を意味する。  
KIは、ヨウ化カリウムを意味する。
【００６５】
実施例1：4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン（化合物1）の製造。
【００６６】
【化９】
2015515995.tif 000010
【００６７】
7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-オル（15g、0.072mol）をSOCl2 150mLに添加し、および10滴のDMFを添加した。溶液を4時間加熱して還流し、次いで、SOCl2を減圧下で除去して、黄色粉15.4g（収率94.4%）として、4-クロロ-7-フルオロ-6ニトロキナゾリンを生じた。
【００６８】
実施例2：N-（3-エチニルフェニル）-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（化合物9）の製造。
【００６９】
【化１０】
2015515995.tif 000011
【００７０】
DCM 120mL中の4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン（12g、0.052mol）の溶液に、氷浴中でゆっくりと200mLイソプロパノール中の3-エチニルアニリン（7g、0.060mol）の溶液を添加した。反応溶液を1時間撹拌し、次いでTEA（7g、0.069mol）を添加し、およびさらに0.5時間室温にて撹拌した。生じる固体沈殿物を濾過し、および20mLイソプロパノールで2回、20mL H2Oで2回洗浄し、乾燥して黄色固体8.2g（収率50.3%）としてN-（3-エチニルフェニル）- 7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-アミンを生じた。
【００７１】
実施例3：（S）-N-（3-エチニルフェニル）-6-ニトロ-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4-アミン（化合物10）の製造。
【００７２】
【化１１】
2015515995.tif 000012
【００７３】
氷浴中でNaH（1.87g、60%、0.046mol）を慎重に無水THF 100mL中の（S）-テトラヒドロフラン-3-オル（3.43g、0.039mmol）の溶液に添加し、2時間室温にて撹拌した。次いで、N-（3-エチニルフェニル）-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン（10g、0.032mol）を添加し、および一晩60℃にて撹拌した。溶液をH2O 1mLで急冷し、および濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色固体7.1g（収率58.1%）として（S）-N-（3-エチニルフェニル）-6-ニトロ-7-（テトラヒドロフラン-3-イルオキシ）キナゾリン-4-アミンを生じた。
【００７４】
実施例4：（S）- N4-（3-エチニルフェニル）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-4,6-ジアミン（化合物11）の製造。
【００７５】
【化１２】
2015515995.tif 000013
【００７６】
（S）-N-（3-エチニルフェニル）-6-ニトロ-7-（テトラヒドロフラン-3-イルオキシ）キナゾリン-4-アミン（4g、0.011 mol）およびアンモニアハイドロクロライド（2.4g、0.045mol）をメタノール150mL、H2O 75mL、EA 50mlの溶液中で混合し、および次いで70℃まで加熱した。Fe（4.8g、0.085mol）を添加し、および反応混合物を、4時間加熱して還流した。生じる反応溶液を濾過し、および減圧下で濃縮して大部分の溶媒を除去した。残留物をH2O 100mL中で希釈し、エチルアセテート（3×100mL）で抽出し、有機層を濃縮して灰色固体1.8g（収率48.9%）として（S）- N4-（3-エチニルフェニル）-7-（テトラヒドロフラン-3-イルオキシ）キナゾリン-4,6-ジアミンを生じた。
【００７７】
実施例5：（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミドの製造（化合物13）。
【００７８】
【化１３】
2015515995.tif 000014
【００７９】
工程1：（S）-N4-（3-エチニルフェニル）-7-（テトラヒドロフラン-3-イルオキシ）キナゾリン- 4,6-ジアミン（1.4g、4.0mmol）、2-（ジエトキシホスホリル）酢酸（0.92g、4.7mmol）およびEDC.HCl（1.5g、7.7mmol）を15mL DMF 15mLに添加し、および次いで、DIPEA（1.0g、7.7mmol）を添加し、および4時間50度にて撹拌した。反応溶液をエチルアセテート200mLに注ぎ、および3×H2O 100mLで洗浄した。有機層を濃縮し、およびシリカゲルカラムに適用して、オフホワイト固体1.2g（収率57.1%）として（S）-ジエチル2-（4-（3-エチニルフェニルアミノ）-7-（テトラヒドロフラン-3-イルオキシ）キナゾリン-6-イルアミノ）-2-オキソエチルホスホネート（化合物14）を得た。
【００８０】
工程2.（S）-ジエチル2-（4-（3-エチニルフェニルアミノ）-7-（テトラヒドロフラン-3-イルオキシ）キナゾリン-6-イルアミノ）-2-オキソエチルホスホネート（1g、1.9mmol）およびLiCl（90mg、2.1mmol）をメタノール18mLに添加し、次いで、KOH水溶液（40%）（2.2g）を0℃にて添加した。次いで、H2O 20mL中のナトリウム2-（ジメチルアミノ）-1-ヒドロキシエタンスルホナート（0.73g、3.81mmol）を添加した。生じる溶液を2時間50度にて撹拌した。反応溶液をEA 200mLおよびH2O 200mL に注ぎ、有機層を濃縮し、およびシリカゲルカラムに適用して白固体220mg（収率24.4%）として（S,E）-4-（ジメチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミドを得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ2.12-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.30-2.39 (m, 1H), 3.09 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.75-3.82 (m,1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 5.29-5.30 (m,1H), 6.59 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 735-7.42 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.78 (s, 1H). MS m/z 458 [M+1]。
【００８１】
実施例6：2,2-ジエトキシ-N,N-ジエチルエタンアミン（化合物18）の製造。
【００８２】
【化１４】
2015515995.tif 000015
【００８３】
2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（10g、0.051mol）、ジエチルアミン（11g、0.15mol）およびKI（8.5g、0.051mol）をアセトン100mLに添加し、および一晩40度にて撹拌した。生じる溶液を濾過し、濃縮し、およびシリカゲルカラムで精製して、褐色油2.0g（収率20.8%）として2,2-ジエトキシ-N,N-ジエチルエタンアミンを生じた。
【００８４】
実施例7：ナトリウム2-（ジエチルアミノ）-1-ヒドロキシエタンスルホナート（化合物19）の製造。
【００８５】
【化１５】
2015515995.tif 000016
【００８６】
2,2-ジエトキシ-N,N-ジエチルエタンアミン（140mg、0.75mmol）をH2O 0.1mLに添加した。濃縮HCl（190mg）を氷浴中で滴状に添加した。溶液を2時間40度にて撹拌した。H2O 0.6mL中のNaHSO3（350mg、3.36mmol）を氷浴中で反応溶液に添加し、および1時間室温にて撹拌し、次いでエタノール0.6mlを添加し、および1時間室温にて撹拌した。この反応溶液を濃縮し、生じる残留物を次の工程のために直接使用した。
【００８７】
実施例8：（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミド（化合物20）の製造。
【００８８】
【化１６】
2015515995.tif 000017
【００８９】
（S）-ジエチル2-（4-（3-エチニルフェニルアミノ）-7-（テトラヒドロフラン-3-イルオキシ）キナゾリン-6-イルアミノ）-2-オキソエチルホスホネート（100mg、0.19mmol）およびLiCl（10mg、0.21mmol）をメタノール1mLに添加し、次いでKOH水溶液（40%）（400mg）を0℃にて添加した。反応をH2O 1mL中のナトリウム2-（ジエチルアミノ）-1-ヒドロキシエタンスルホナート（70mg）に添加した。生じる溶液を2時間50度にて撹拌した。反応溶液をEA 20mlおよびH2O 20mLの混合物に注いだ。有機層を濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体12mg（収率12.5%）として（S,E）-4-（ジエチルアミノ）-N-（4-（（3-エチニルフェニル）アミノ）-7-（（テトラヒドロフラン-3-イル）オキシ）キナゾリン-6-イル）ブタ-2-エンアミドを生じた。δ 9.17 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.78-7.76 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.37-7.34 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.12-7.07 (1H, m), 6.22(1H, d, J = 15.2Hz), 5.19-5.16(1H, m), 4.11-4.07 (1H, m), 4.05-4.04 (2H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.34-3,32 (2H, m), 3.10 (1H, s), δ2.59 (4H, q, J = 7.2Hz), 2.45-2.41 (1H, m), 2.29-2.25 (1H, m), 1.08 (6H, t, J = 7.2Hz). MS m/z 487 [M+1]。
【００９０】
生物学的アッセイ：
試験化合物がEGFR（T790M/L858R）キナーゼ活性を阻害する能力を決定するインチビトロアッセイ。
【００９１】
1. 材料：EGFR（T790M/L858R）（BPS#40350、Lot#101214、25ng/反応）；ポリ（Glu、Tyr）ナトリウム塩、（4：1、Glu：Tyr）（Sigma#P7244）Kinase-Glo Plus Luminescence；キナーゼアッセイキット（Promega#V3772）；基質、0.2mg/mlポリ（Glu、Tyr）；ATP、10μM；化合物試験範囲、0.1nM〜3μM）。
【００９２】
2.アッセイは、Kinase-Glo Plus発光キナーゼアッセイキット（Promega）を使用して行った。それは、キナーゼ反応の後、溶液に残ったATPの量を定量化することによって、キナーゼ活性を測定する。アッセイによる発光のシグナルは、存在するATPの量と相関し、およびキナーゼ活性の量と逆に相関する。化合物を10%DMSOに希釈し、5μlの希釈液を50μlの反応に添加し、その結果DMSOの終濃度は、反応の全てにおいて1%である。全ての酵素反応は、25分間30℃にて行った。50μlの反応混合物は、40mM Tris、pH 7.4、10mM MgCl2、0.1mg/ml BSA、1mM DTT、0.2mg/mlのPoly（Glu、Tyr）基質、10μM ATPおよびEGFRを含有する（表2.3.1）。酵素反応の後、Kinase-Glo Plus Luminescenceキナーゼアッセイ溶液（Promega）の50μlを各反応に添加し、室温にて5分間プレートをインキュベートした。発光シグナルは、BioTek Synergy 2マイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【００９３】
3.EGFR活性アッセイは、各濃度にて繰り返して行った。発光データは、コンピュータソフトウェア、Graphpad Prismを使用して解析した。EGFR（Lut）の非存在下での発光強度およびEGFR（Luc）の存在下での発光強度の間の相違は、100%の活性（Lut-Luc）として定義した。化合物の存在下での発光シグナル（Lu）を使用して、%活性は、以下のように算出した：%活性＝｛（Lut-Lu）/（Lut-Luc）｝×100%、式中、Lu＝化合物の存在下での発光強度（ゼロより低い全てのパーセント活性は、表においてゼロと示した）。次いで、一連の化合物濃度に対する%活性の値は、下記式Y＝B＋（T-B）/1＋10（（LogEC50-X）×Hill Slope）、式中、Y＝パーセント活性、B＝最小パーセント活性、T＝最大パーセント活性、X＝化合物の対数およびHill Slope＝勾配因子またはヒル係数、で生成されるS字形の用量反応曲線の非線形回帰分析法を使用してプロットした。IC50値は、半分の最大パーセント活性を生じさせる濃度によって決定した。
【００９４】
酵素アッセイ（EGFR/T790M）：化合物20および化合物13は、両方とも作用強度（IC50）＜100nMを有することが見出された。
【００９５】
いくつかの代表的な化合物を、細胞増殖アッセイを使用して、A431、BT474、NCI-H1975、SK-OV-3、SK-Br-3およびA549などの異なる癌細胞株に対して分析した：
1. 培地100μl中ウェルあたり5×103細胞を、96ウェルプレート中に播き、本明細書の培地は、5%FBSを含んだ。
【００９６】
2. 24時間後に、新鮮培地100μlを、それぞれのウェルに化合物の種々の濃度で添加し、一方、ここでの培地は、FBSはなかった。
【００９７】
3. 細胞を72時間化合物で処理した後、MTT（5mg/ml）20 μlをそれぞれのウェルに添加し、および次いでアッセイプレートをさらに4時間37℃にてインキュベートした。
【００９８】
4. アッセイプレートを10分間800gにて遠心分離した。培地を吸引し、DMSO 150μlをそれぞれのウェルに添加した。プレートを穏やかに10分間振盪した。
【００９９】
5. 570nmにての吸光度をプレートリーダーで測定した。
【０１００】
6. IR% =（WC-WT）/WC ：*100%。
【０１０１】
以下の表1は、本発明の化合物代表および細胞アッセイにおけるこれらの活性を収載する。
【０１０２】
【表１】
2015515995.tif 000018
【０１０３】
化合物20および化合物13は、NCI-H1975、SK-OV-3、SK-Br-3およびA549細胞アッセイを通して両方とも作用強度（IC50）＜10μMを有することが見出された。
【０１０４】
インビボでの異種移植アッセイ：
インビボ実験のための代表的なプロトコルは、以下の通り、ヌードマウスにおける皮下NCI-H1975細胞株異種移植モデルを確立し、およびインビボでの化合物の治療有効性を評価する：H1975細胞を10%ウシ胎児血清、1%L-グルタミン、100U/mLペニシリンGおよび100μg/mLストレプトマイシンを含むRPMI1640中で培養した。対数増殖期における細胞を収集し、移植のために1×PBS中で再懸濁した。
【０１０５】
腫瘍異種移植を無菌状態下で皮下によって右側腹部に腫瘍細胞5×106/マウス個を注射することによって確立した。腫瘍が適切なサイズ（100〜200mm3）に達したとき、マウスを群あたりマウス6匹にランダム化した（対照群においてマウス8匹）。腫瘍を、ノギスを使用して二次元で長さ（a）および幅（b）で測定した。腫瘍容積を、以下の通りに、個々の腫瘍の2つの直径の測定から見積もった：
腫瘍容積（mm3）=（a×b2）/2
【０１０６】
腫瘍サイズおよび動物体重量を1週につき2回測定した。マウスを臨床的徴候について毎日観察した。血液試料を最後の治療の2時間後に収集し、血漿試料を製造し、および-80℃にて貯蔵した。腫瘍組織を分離し、重さを計り、画像を取得し、およびその後さらなる解析のために-80℃にて貯蔵した。全ての動物実験は、Guidelines for Use and Care of Animals of the University of Traditional Medicineに従って行った。インビボでの有効性評価のためのパラメーターは、SFDAの手引きに従って算出した。パーセントT/C（%）は、以下の式で算出した：T/C（%）=（TRTV/CRTV）×100%、式中それぞれ、TRTVおよびCRTVは、治療群および媒体対照群における相対的腫瘍容積の略語である。相対的腫瘍容積（RTV）は、式：RTV =Vt/ V0を使用して算出し、式中Vtは、試験日における容積を表し、およびV0は、治療の初日における容積を表す。腫瘍増殖阻害（TGI、%）は、TGI（%）=（Ctw-Ttw）/Ctw×100%として算出し、式中それぞれ、CtwおよびTtwは、媒体対照および治療群における平均腫瘍重量を表す。
【０１０７】
研究の最後にて、血液採取後、マウスを頚部脱臼による安楽死を実行（practicsed）し、腫瘍組織を最初に収集し、次いで腹腔を切断して開き、肝臓および脾臓を切除し、次いで胆嚢（gallblader）をそれぞれ取り除いた後に重量を計った。治療された対対照群の間の器官重量を比較した。化合物20および化合物13は、NCI-H1975異種移植研究において優れた有効性を示した。
【０１０８】
15mg/kgの同等の用量にて、化合物 20は、化合物13またはアファチニブより非常に小さな体重量減少を有した（表2）。
【０１０９】
【表２】
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【０１１０】
15mg/kgの同等の用量にて、化合物20は、アファチニブより、アスパラギン酸アミノ基移転酵素（AST）レベルをはるかに増加させなかった（表3）。
【０１１１】
【表３】
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【０１１２】
ヌードマウスにおける皮下A431細胞株異種移植モデルを確立するための、およびインビボでの化合物の治療有効性を評価するためのインビボでの実験のための代表的なプロトコルは、ヌードマウスにおける皮下NCI-H1975細胞株異種移植モデルのために記述したプロトコルに類似する。化合物20を14日間、1日1回経口胃管栄養法によって10mg/kgにて投与した。腫瘍増殖阻害（TGI、%）を算出した。化合物20は、有意な腫瘍増殖阻害、TGI = 94%を示した。
【０１１３】
10mg/kgの同等の用量にて、化合物 20は、アファチニブより非常に小さな体重量減少を有する（表4）。
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
溶解性測定：
参照標準溶液の製造：化合物13 9.45 mgまたは化合物20 9.22mgを個々にそれぞれ100mLメスフラスコに添加した。化合物を100mLまでアセトニトリルで希釈した。
【０１１６】
試料溶液の製造：化合物13 5.26mgまたは化合物20 6.24mgを個々に2mLエッペンドルフチューブ（EP）に添加し、続いてpH 6.8緩衝液溶液（20mM）1mLを添加した。溶液を2分間振盪し、および30分間25℃にて放置した。30分間置いた後、沈殿物をEPの底面に形成した。溶液を0.2umメンブランフィルターを介して濾過し、および次いで水で50倍に希釈した。
【０１１７】
標準および試料溶液を、同じ容積でShim-Pack CLC-ODS C18カラム（150mm×6.0mm、5um）でのHPLCに注射した。移動相は、1mL/分（40：60）の流速にて2%トリクロロメタン-20mM KH2PO4緩衝液（pH = 6.8）を伴うアセトニトリルからなった。検出波長は、264nmである。算出：試料溶解性=標準の濃度×試料の範囲×50/標準の範囲。化合物20は、化合物13より高い溶解性を有する。
【０１１８】
【表５】
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【国際調査報告】
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