(57)【要約】本発明は、吸湿性マトリックスをベースとした組成物、その調製プロセス、および疾病の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  クロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む組成物。
【請求項２】
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  クロスカルメロースナトリウム
を含むコアまたは１つの層；および
ｂ）  アトルバスタチンを含む活性コーティングまたは別の層
を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  クロスカルメロースナトリウム
を含むコア；および
ｂ）  アトルバスタチンを含む活性コーティング
を含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  クロスカルメロースナトリウム
を含む１つの層；および
ｂ）  アトルバスタチンを含む別の層
を含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの追加の吸湿性高分子賦形剤をさらに含み、特に吸湿性高分子賦形剤がコアまたはダルセトラピブ層に存する、請求項１〜４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも２つの吸湿性高分子賦形剤をさらに含み、特に吸湿性高分子賦形剤がコアまたはダルセトラピブ層に存する、請求項１〜５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも３つの追加の吸湿性高分子賦形剤をさらに含み、その２つが８００g/L未満の容積密度を有する希釈剤であり、特に吸湿性高分子賦形剤がコアまたはダルセトラピブ層に存する、請求項１〜６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
ａ）  −  コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して５０重量％超のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％超の水不溶性の吸湿性高分子；
−  コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％超の水溶性吸湿性高分子；
−  ６％未満の他の賦形剤；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
ａ）  −  コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム；
−  コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して３２重量％〜４１重量％の水不溶性吸湿性高分子；
−  コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜５重量％の水溶性吸湿性高分子；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
吸湿性高分子賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファー化デンプンから選択される、請求項２〜９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートが結晶形である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
活性コーティングが、
ａ）  アトルバスタチン；
ｂ）  ポリビニルアルコール；
ｃ）  クロスカルメロースナトリウム；
ｄ）  トリアセチン；
ｅ）  タルカム；および
ｆ）  シメチコン
を含む、請求項２〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
活性コーティングがコアから隔離層によって隔離されている、請求項２〜１２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
アトルバスタチンを含む別の層が、
−  アトルバスタチン；
−  乳糖；
−  微結晶セルロース；
−  クロスカルメロースナトリウム；
−  炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは酸化マグネシウム；
−  ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；
−  ポリソルベート８０；および
−  ステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項２〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
アトルバスタチンが、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物、最も特定すると結晶形Ｉである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
吸湿性高分子賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンである、請求項２〜１５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
ｂ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  微結晶セルロース；
−  微粒子化クロスポビドン；
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
−  クロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、請求項１〜１６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
ａ）  コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  ４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム；
−  ３５重量％〜４４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化クロスポビドン；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、請求項１〜１７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が錠剤の剤形である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して１０重量％〜６９重量％、特に４０重量％〜６０重量％、より特定すると４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して１重量％〜１０重量％、特に５重量％〜１０重量％、より特定すると４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
３０％〜７０％、特に３０％〜６０％、より特定すると４０％〜５０％の８００g/L未満の容積密度を有する少なくとも２つの希釈剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも３０重量％、特に３４重量％〜４４重量％、より特定すると４０重量％〜４４重量％の吸湿性高分子賦形剤が存する、請求項１〜９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
吸湿性高分子賦形剤が、室温で５０％という低い相対的湿度でさえ吸収または吸着によって湿気を取り込む高分子賦形剤である、請求項２〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
心血管疾患を治療または予防するための請求項１〜２４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
心血管疾患の治療または予防に使用するための請求項１〜２４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症（例えば高脂血症）、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成術の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、高脂タンパク血症、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症である、請求項２５または２６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれか一項の組成物を含む錠剤。
【請求項２９】
心血管疾患の治療または予防のための医薬品を調製するための請求項１〜２４のいずれか一項の組成物の使用。
【請求項３０】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症（例えば高脂血症）、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成術の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、高脂タンパク血症、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症である、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
１００mg〜１８００mg、特に３００mg〜９００mg、より特定すると６００mgの１日量のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートが投与される、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートが食物と共に投与される、請求項３０または３１のいずれか記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固定用量多剤混合製剤、その調製プロセス、および疾病の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートなどのエステル、アミドまたはチオエステル官能性を示す活性な医薬成分は湿気に敏感であることが多く、頻繁に多種多様な一般的に使用される医薬賦形剤との化学的不適合性を示し、よって脂質をベースとしたドラッグデリバリーシステムなどの典型的な組成物のアプローチは考慮できない。吸湿性高分子マトリックスへの薬物の取り込みは、化学的並びに物理的安定性のために非常に重要であり得る。固体剤形における賦形剤による湿気の吸収は、含まれる活性医薬が水中で加水分解に感受性の官能基の存在により不安定である場合、考慮すべき安定性の問題を引き起こし得る。理論的には吸湿性高分子は組成物中の湿気に結合することができ、よって加水分解から活性な医薬成分を保護するが、かなり多量の高分子がこれを達成するために必要とされ、これにより通常、即放性錠剤組成物のキャッピングまたはクラッキングが引き起こされる。従って、適切な組成物および一次包装の両方によって、保存中の湿気の吸収を防ぐことが通常必須である。
【０００３】
本発明による組成物の製造は、ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物を含む過去の組成物と比べて、驚くべきほどにより良好な流動性を示す。例えば、本発明による組成物は、極端なファンネルフローを示さない。
【０００４】
第１の局面において、本発明は、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート（ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物）、スーパー崩壊剤およびアトルバスタチンを含む組成物を提供する。
【０００５】
第２の局面において、本発明は、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート（ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物）、スーパー崩壊剤、アトルバスタチンおよび８００g/L未満の容積密度を有する少なくとも２つの希釈剤を含む組成物を提供する。
【０００６】
本発明はまた、心血管疾患の治療を必要とする哺乳動物に、本発明によって提供される治療有効量の組成物を投与することによって、哺乳動物の心血管疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、心血管疾患を治療または予防するための組成物を提供する。心血管疾患の治療または予防に使用するための本発明による組成物もまた本発明の一部である。
【０００８】
吸湿性マトリックスをベースとした組成物は、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートなどのろう状の粘度を有する疎水性で加水分解に感受性の化合物を化学的に安定化させ、そして前記組成物を含む錠剤の物理的特性を安定化させるのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例１に従って生産された錠剤の全てのＸ線スライスの三次元再構築画像である。
【図２】図２は、プラセボ実施例Ａによる錠剤の全てのＸ線スライスの三次元再構築画像である。
【図３】図３は、結晶形Ａとしても知られる、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４は、ダルセトラピブを含むコア（Ａ）、隔離層（Ｂ）、アトルバスタチンを含む活性コーティング（Ｃ）、およびシールコーティングまたはフィルムコーティング（Ｄ）を含む、本発明による組成物の図解である。
【図５】図５は、ダルセトラピブを含む１つの層（Ａ）、アトルバスタチンを含む別の層（Ｂ）およびシールコーティングまたはフィルムコーティング（Ｃ）を含む、本発明による組成物の図解である。
【００１０】
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は以下に示される意味を有する：
【００１１】
「容積密度」という用語は、ゆったりとした圧縮されていない物質の密度の測定値を指し、物質の容量は粒子間で捕捉された空気を含む。容積密度は、欧州薬局方に従ってメスシリンダーで測定される。
【００１２】
「希釈剤」という用語は、錠剤またはカプセル剤のサイズを膨らませる賦形剤を指し、これにより生産は実用的なものとなり、そして消費者にとっては使用が簡便となる。適切な希釈剤としては、例えば、薬学的に許容される充填剤、例えば微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標））、微粒子化クロスポビドン、セルロース粉末、噴霧乾燥乳糖、無水乳糖、乳糖一水和物、二塩基性リン酸カルシウム、糖、糖アルコール、コーンスターチ、デンプン、アルファー化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、多糖、およびその混合物が挙げられる。
【００１３】
「疎水性」という用語は、水に不溶性であるか、湿気を容易に吸収しないか、または水によって悪影響を受けないこと（水と混合できないか、または水に対する親和性が殆どないかのいずれか）を意味する。別の言葉で言えば、疎水性薬物または化合物は、水中に自発的に分散しない。特に疎水性とは、ｌｏｇＰ＞３を意味する。ｌｏｇＰは測定されるか、または実験データが存在しない場合には、Moriguchi (S. Moriguchi, S. Hirono, I. Nakagome, H. Hirano, (1994). "Comparison of reliability of log P values for drugs calculated by several methods" Chem Pharm Bull1994, 42 : 976-978)によって開発されたモデルに従ってｃｌｏｇＰとして計算される。
【００１４】
「吸湿性高分子賦形剤」という用語は、室温（例えば約２５℃）で５０％という低い相対的湿度でさえ例えば吸収または吸着によって湿気を取り込む高分子賦形剤（群）を意味する。湿気の取り込みは、例えば、室温における動的水蒸気吸着によって測定される。一例として吸湿性は、欧州薬局方第６版（２００８）、第５．１１章に開示された方法に従って測定することができる。動的水蒸気吸着技術は、製品の周辺の水蒸気の濃度を変化させることによって生じる質量の変化を測定する。適切な「吸湿性高分子賦形剤」はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファー化デンプン、またはその混合物である。特に、「吸湿性高分子賦形剤」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、および微粒子化架橋ポリビニルピロリドンを指す。室温（例えば約２５℃）における「水不溶性吸湿性高分子」の例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリメチレン、エチルセルロース、酢酸セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、およびデンプンが挙げられる。
【００１５】
「スーパー崩壊剤」という用語は、水との接触時に非常に急速に膨張する崩壊剤を指す。一般的に言えば、スーパー崩壊剤は、通常の崩壊剤の一部の量を使用して同じ効果を得ることができる崩壊剤である。スーパー崩壊剤の例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウムとしても知られる）、デンプングリコール酸ナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても知られる）が挙げられる。クロスカルメロースナトリウムはFMC社から商標名Ac-Di-Sol（登録商標）で、Avebe社から商標名Primellose（登録商標）で市販されている。デンプングリコール酸ナトリウムは、Penwest Pharmaceuticals社から商標名Explotab（登録商標）で、Avebe社から商標名Primojel（登録商標）で市販されている。クロスポビドンは、BASF社から商標名Kollidon（登録商標）CLで、International Specialty Chemicals社から商標名Polyplasdone（登録商標）で市販されている。クロスカルメロースも、Mingtai Chemical社から商標名DISOLCEL（登録商標）で、J. Rettenmaier & Sohne GmbH + Co (JRS)から商標名Vivasol（登録商標）で市販されている。最も好ましいスーパー崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンである。
【００１６】
「水に不安定」という用語は、エステル、アミドまたはチオエステルのような加水分解に感受性の官能基の存在を意味する。
【００１７】
「ろう状の粘度」という用語は、ガラス転移温度（Ｔｇ）が２５℃未満であることを意味する。
【００１８】
「薬学的に許容される金属塩」という用語は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩または亜鉛塩を指す。
【００１９】
「ＰＶＡ」および「ＰＶＯＨ」という用語は同義語であり、これはポリビニルアルコールを指し、これは特に、ヒドロキシル基を有するポリビニル樹脂であり、ポリ酢酸ビニル（重合した酢酸ビニル）のケン化を通して得られる。より特定すると、ポリビニルアルコールは日本合成（Gohsenol）から得られる。
【００２０】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートはまたチオイソ酪酸Ｓ−（２−｛［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−フェニル）エステル、ダルセトラピブまたは式Ｉ
【化１】
2015515498.tif 000002
で示される化合物としても知られる。
【００２１】
アトルバスタチンは、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、（２Ｒ−trans）５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈピラン−２−イル）エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドとしても知られる、アトルバスタチンの薬学的に許容される塩および／または水和物、アトルバスタチン酸または式（ＩＩ’）
【化２】
2015515498.tif 000003
で示される化合物、薬学的に許容される塩および／または水和物を指す。アトルバスタチンは、特に、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の薬学的に許容される塩および／または水和物を指す。薬学的に許容される塩は、一ナトリウム塩、一カリウム塩、ヘミカルシウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ヘミマグネシウム塩、またはヘミ亜鉛塩、特にヘミカルシウム塩またはヘミマグネシウム塩、より特定するとヘミカルシウム塩から選択される。より特定すると、アトルバスタチンは、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩としても知られる［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、または［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸のカルシウム塩（２：１）を指す。その化学構造は、式（ＩＩ）：
【化３】
2015515498.tif 000004
によって示され得る。
【００２２】
さらにより特定すると、アトルバスタチンは、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸のカルシウム塩（２：１）三水和物、最も特定すると国際公開公報第９７０３９５９号に開示された結晶形Ｉを指す。結晶形Ｉは、約９．２、９．５、１０．３、１０．６、１１．９、１２．２、１７．２、１９．５、２１．６、２２．０、２２．７、２３．３、２３．７、２４．４、２８．９および２９．２±０．２°にピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、特に、１１．９、１７．１および２１．６（±０．２°）の２θ回折角度で観察されたＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
【００２３】
アトルバスタチンカルシウムは、現在、リピトール（登録商標）として販売されている。リピトールアトルバスタチンは、欧州特許第１０６１０７３ Ｂ１号、欧州特許第０４０９２８１ Ｂ１号、欧州特許第０８４８７０５Ｂ１号、欧州特許第１１４８０４９ Ｂ１号、欧州特許第０２４７６３３Ｂ１号および国際公開公報第９４１６６９３号に記載されている。
【００２４】
アトルバスタチンは、ミクロソーム酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成可逆的阻害剤である。アトルバスタチンは、通常、１０〜８０mg/日の投与量範囲で活性ヒドロキシ酸のカルシウム塩として経口投与される。アトルバスタチン酸は、ヒトにおいてインビボでそのラクトンへと変換され、これらの２つの形態はほぼ同じＡＵＣ（曲線下面積）を有するようである。
【００２５】
経口投与用のリピトール（登録商標）錠剤は、１０mg、２０mg、４０mgまたは８０mgのアトルバスタチンおよび以下の賦形剤：炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、シメチコンエマルジョン、タルク、および二酸化チタンを含む。さらに、リピトール（登録商標）はカンデリラワックスを含んでいてもよい。
【００２６】
アトルバスタチンは、熱、湿気、低いｐＨ環境および光に対して感受性であるので不安定である。酸性環境において、アトルバスタチンはラクトンへと分解される。さらに、アトルバスタチンは、ＵＶまたは蛍光灯に曝されると、急速に分解する。アトルバスタチンは、コア層、ダルセトラピブ層またはアトルバスタチン層に使用される賦形剤または／およびダルセトラピブのような他の成分の分子部分との接触によって不安定化され得る。それ故、安定化手段が、効果的な製剤投与に必要とされ得る。
【００２７】
本発明の別の態様において、少なくとも１つの薬学的に許容される安定化添加剤が存在する。特に、薬学的に許容される安定化添加剤はアトルバスタチンの近くに存在する。より特定すると、薬学的に許容される安定化添加剤は、アトルバスタチンを含む活性コーティングまたはアトルバスタチン層に存在する。特に、薬学的に許容される安定化添加剤は、アルカリ土類金属塩、例えば、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、または水酸化アルミナマグネシウム、またはその混合物から選択される。より特定すると、薬学的に許容される安定化添加剤は炭酸カルシウムである。
【００２８】
本発明の別の態様において、活性コーティング中にポリエチレングリコールは存在しない。
【００２９】
本発明によると、前記組成物は、アトルバスタチンおよびダルセトラピブの良好な溶出速度、特に、アトルバスタチンおよびダルセトラピブの単剤療法組成物に類似した溶出速度を維持する必要がある。特に、本発明による組成物は、単剤療法の参照錠剤と類似したダルセトラピブおよびアトルバスタチンの露出を生じる。
【００３０】
より特定すると、本発明のより特定の態様によると、前記組成物は、単剤療法の参照錠剤、アトルバスタチンおよびダルセトラピブに類似した不純物プロファイルを示す。
【００３１】
炭酸カルシウムは、ダルセトラピブおよび／またはダルセトラピブのいくつかの不純物との幾分の不適合性を示す。それはイソ酪酸の形成を増加させ、続いてアトルバスタチンからのラクトンの形成を増加させる。
【００３２】
炭酸カルシウムが活性コーティングに存在しない場合、アトルバスタチンの溶出速度が増加し、続いてダルセトラピブの溶出が増加する。
【００３３】
特記しない限り、全ての比率は、組成物の全重量に対する重量％で示される。
【００３４】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートは、ヒト（de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002)）およびウサギ（Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002);およびOkamoto et al., Nature, 406 (13), 203-207 (2000)）においてＣＥＴＰ活性の阻害剤であることが示された。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートは、ヒト（de Grooth et al.、上記）およびウサギ（Shinkai et al.、上記; Kobayashi et al.、上記; Okamoto et al.、上記）における血漿中ＨＤＬコレステロールを増加させることが示された。さらに、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートは、ヒト（de Grooth et al.、上記）およびウサギ（Okamoto et al.、上記）においてＬＤＬコレステロールを減少させることが示された。さらに、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートはウサギにおいてアテローム性動脈硬化症の進行を阻害する（Okamoto et al.、上記）。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、並びに、前記化合物を製造および使用する方法は、欧州特許第１０２０４３９号、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)または国際公開公報第２００７／０５１７１４号、国際公開公報第２００８／０７４６７７号または国際公開公報第２０１１／０００７９３号に記載されている。
【００３５】
特定の態様において、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートは、結晶形または非晶形で、より特定すると結晶形で、固体である。特定の態様において、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートは結晶形Ａである。
【００３６】
結晶形Ａは、約７．９°、８．５°、１１．７°、１２．７°、１７．１°、１８．０°、１８．５°、２０．２°、２２．１°、２４．７°±０．２°においてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、特に７．９°、１１．７°、１７．１°、１８．５°(±０．２°)の２θ回折角度で観察されるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
【００３７】
前記組成物を使用して、哺乳動物、特にヒト（すなわち男性または女性のヒト）における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症（例えば高脂血症）、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成術の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、高脂タンパク血症、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症を含むがそれらに限定されない、心血管疾患を治療または予防することができる。前記組成物を使用して、心血管罹患率および死亡率を減少させることができる。
【００３８】
従って、本発明は、哺乳動物における心血管疾患の治療または予防のための方法を提供し、前記方法は、哺乳動物（特にそれを必要とする哺乳動物）に、治療有効量の組成物を投与することを含む。哺乳動物は特にヒト（すなわち男性または女性のヒト）である。ヒトは、任意の人種（例えば白人または東洋人）であり得る。心血管疾患は、特に、哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成術の再狭窄、高血圧、および糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症からなる群より選択される。より特定すると、心血管疾患は、心血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高トリグリセリド血症、高脂タンパク血症、末梢血管疾患、狭心症、虚血、および心筋梗塞からなる群より選択される。
【００３９】
本発明の特定の態様において、前記組成物は、ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含むコア、およびｂ）  アトルバスタチンを含む活性コーティングを含むか、または、前記組成物は、ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む１つの層（本明細書においてはダルセトラピブ層と称される）およびｂ）  アトルバスタチンを含む別の層（本明細書においてはアトルバスタチン層と称される）を含む。特に、アトルバスタチンを含む活性コーティングは、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートと接触しない。
【００４０】
本発明のある態様において、前記組成物は、特に二重層錠剤の形態または活性コーティング錠剤における、固定用量の錠剤である。
【００４１】
本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１０重量％〜６９重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜６０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。
【００４２】
本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１重量％〜１０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して５重量％〜１０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜８重量％のスーパー崩壊剤を含む。
【００４３】
本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３０重量％〜７０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３０重量％〜６０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜５０重量％の８００g/L未満の容積密度を有する少なくとも２つの希釈剤を含む。
【００４４】
特定の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１０重量％〜６９重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜６０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１重量％〜１０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して５重量％〜１０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜８重量％のスーパー崩壊剤、および
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３０重量％〜７０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３０重量％〜６０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜５０重量％の８００g/L未満の容積密度を有する少なくとも２つの希釈剤；および
ｂ）  −  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００４５】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、スーパー崩壊剤は吸湿性高分子賦形剤である。特に、スーパー崩壊剤としての吸湿性高分子賦形剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００４６】
特定の態様において、本発明は、
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  クロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；および
−  クロスカルメロースナトリウムを含む、コアすなわちダルセトラピブ層；および
ｂ）  アトルバスタチンを含む活性コーティングまたはアトルバスタチン層
を含む、組成物を提供する。
【００４８】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物はさらに、少なくとも１つの追加の吸湿性高分子賦形剤を、特にコアすなわちダルセトラピブ層に含む。
【００４９】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物はさらに、少なくとも２つの吸湿性高分子賦形剤を、特にコアすなわちダルセトラピブ層に含む。
【００５０】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物はさらに、少なくとも３つの吸湿性高分子賦形剤（その２つは、８００g/L未満の容積密度を有する希釈剤である）を、特にコアすなわちダルセトラピブ層に含む。
【００５１】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１０重量％〜６９重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。
【００５２】
本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１０重量％〜６９重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜６０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。
【００５３】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１重量％〜１０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して５重量％〜１０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。より特定すると、ある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して５重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００５４】
本明細書において定義されたようなある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも３０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４４重量％〜５０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４６重量％〜４８重量％の吸湿性高分子賦形剤を含み、吸湿性高分子賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンである。
【００５５】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも３０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３４重量％〜４４重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜４４重量％の吸湿性高分子賦形剤を含む。
【００５６】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも３０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３４重量％〜４４重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜４４重量％の追加の吸湿性高分子賦形剤を含む。
【００５７】
特定の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１０重量％〜６９重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜６０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１重量％〜１０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して５重量％〜１０重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３０重量％〜９０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３４重量％〜４４重量％、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜４４重量％の吸湿性高分子賦形剤；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００５８】
吸湿性高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンから選択される。
【００５９】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム、
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３２重量％〜４１重量％の水不溶性吸湿性高分子；および
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜５重量％の水溶性吸湿性高分子；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む。
【００６０】
本明細書において定義されたようなある態様において、吸湿性高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン、デンプン、およびアルファー化デンプンから選択される
【００６１】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、吸湿性高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンである。
【００６２】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、２つの希釈剤は吸湿性高分子賦形剤である。特に、希釈剤としての吸湿性高分子賦形剤は、エチルセルロース、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、デンプン、アルファー化デンプンである。
【００６３】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、少なくとも２つの吸湿性高分子賦形剤が存在する。
【００６４】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、スーパー崩壊剤および少なくとも１つの希釈剤または少なくとも２つの希釈剤は、吸湿性高分子賦形剤である。より特定すると、少なくともスーパー崩壊剤および希釈剤の１つは、吸湿性高分子賦形剤である。
【００６５】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、スーパー崩壊剤および２つの希釈剤は吸湿性高分子賦形剤である。
【００６６】
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも３０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４４重量％〜５０重量％の吸湿性高分子賦形剤が存在する。
【００６７】
本発明のある態様において、スーパー崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。特に、本発明は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して６重量％以下のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００６８】
本発明は、ａ）  少なくとも１つの吸湿性高分子、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン（微粒子化クロスポビドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム、ＣＭＣ Ｎａ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（クロスカルメロースカルシウム、ＣＭＣ Ｃａ）、架橋カルボキシメチルセルロース（架橋ＣＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ケイ化ＭＣＣ）、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン）、アルファー化デンプンまたはその組合せからなる、化学防御的な吸湿性高分子マトリックス錠剤に包埋された、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して特に４０重量％以上の量の、疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤である少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、およびｂ）  アトルバスタチン
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
【００６９】
本発明は、ａ）  少なくとも１つの吸湿性高分子、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン（微粒子化クロスポビドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム、ＣＭＣ Ｎａ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（クロスカルメロースカルシウム、ＣＭＣ Ｃａ）、架橋カルボキシメチルセルロース（架橋ＣＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ケイ化ＭＣＣ）、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン）、アルファー化デンプンまたはその組合せからなる、化学防御的な吸湿性高分子マトリックス錠剤に包埋された、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して特に４０重量％以上の量の、疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤である少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含むコアすなわちダルセトラピブ層；およびｂ）  アトルバスタチンを含む第２層または外層
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
【００７０】
特に、本発明は、ａ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンからなる化学防御的な吸湿性高分子マトリックス錠剤に包埋された少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
【００７１】
本発明は、ａ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンからなる化学防御的な吸湿性高分子マトリックス錠剤に包埋された、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して特に４０重量％以上の量の少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、およびｂ）  アトルバスタチンを含む、物理的に安定な組成物を提供する。
【００７２】
通常、湿気に敏感な活性医薬成分を、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＰ、クロスポビドン、ＣＭＣ、架橋ＣＭＣおよびＭＣなどの多量の吸湿性高分子と接触させることは、物理的安定性にとって重要であると考えられる。
【００７３】
驚くべきことに、疎水性で加水分解に感受性のＣＥＴＰ阻害剤であるＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートの場合、逆の効果が観察され得ることが判明した。以下を含む吸湿性高分子マトリックスに活性体を包埋することによって、活性な医薬成分および即放性錠剤の両方を安定化させることが可能であった：
【００７４】
【表１】
2015515498.tif 000005
【００７５】
さらに、驚くべきことに、疎水性化合物の存在下、吸湿性高分子の量を、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１０〜２０重量％のその通常の範囲から、３０重量％超まで増加させても、予想されたような即放性錠剤組成物のキャッピングまたはクラッキングが起こらなかったことが判明した。それ故、疎水性化合物は、錠剤のコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３０重量％超が吸湿性高分子賦形剤からなる場合に、即放性錠剤の亀裂の形成を防ぐ。
【００７６】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート（疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤）；および
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも３０重量％、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４４重量％〜５０重量％の重量組成の吸湿性高分子賦形剤；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４０重量％〜４５重量％の水不溶性の吸湿性高分子；および
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜５重量％の水溶性の吸湿性高分子；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート（疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤）；および
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも３０重量％、特に４４重量％〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、および微粒子化架橋ポリビニルピロリドン；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート（疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤）；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３５重量％〜４４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化クロスポビドン；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート（疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤）；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１２重量％未満の微粒子化クロスポビドン；および
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して３５重量％〜４４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００８１】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−クロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  微結晶セルロース；
−  微粒子化クロスポビドン；
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
−  クロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  マンニトール；
−  微粒子化クロスポビドン；
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
−  クロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  マンニトール；
−  微粒子化クロスポビドン；
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
−  クロスカルメロースナトリウム；
−  微結晶セルロース；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して２４重量％〜２６重量％の微結晶セルロース；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１１重量％〜１２重量％の微粒子化クロスポビドン；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、
ａ）  −  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して２４重量％〜２６重量％の微結晶セルロース；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して１１重量％〜１２重量％の微粒子化クロスポビドン；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して４重量％〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して０〜１重量％のステアリン酸マグネシウム；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して０〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；
−  コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して０〜１重量％のフマル酸ステアリルナトリウム；および
ｂ）  アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
【００８７】
本発明のある態様において、活性コーティングは、
−  活性コーティングの全重量に対して３重量％〜５５重量％のアトルバスタチン；
−  活性コーティングの全重量に対して１０重量％〜５０重量％の、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体またはコポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体）またはその組合せから選択されるフィルム形成高分子；
−  活性コーティングの全重量に対して０重量％〜５０重量％の充填剤、例えば乳糖一水和物または微結晶セルロース；
−  活性コーティングの全重量に対して０重量％〜５重量％の可塑剤、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール；
−  活性コーティングの全重量に対して０重量％〜４５重量％の流動促進剤／固着防止剤、例えばタルカム、モノステアリン酸グリセリンまたはその他；
−  活性コーティングの全重量に対して０重量％〜２重量％の増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシエチルセルロースまたはその他；
−  活性コーティングの全重量に対して０重量％〜２５重量％の着色剤、例えば二酸化チタン、酸化鉄、または任意の他の着色剤またはその混合物
を含む。
【００８８】
本発明のある態様において、活性コーティングは、
−  アトルバスタチン：
−  ポリビニルアルコール；
−  クロスカルメロースナトリウム；
−  トリアセチン；
−  タルカム；および
−  シメチコン
を含む。
本発明のある態様において、活性コーティングは、
−  アトルバスタチン：
−  ポリビニルアルコール；
−  クロスカルメロースナトリウム；
−  トリアセチン；
−  タルカム；および
−  シメチコン
を含む。
【００８９】
本発明のある態様において、活性コーティングは、
−  活性コーティングの全重量に対して４５重量％〜５５重量％のアトルバスタチン；
−  活性コーティングの全重量に対して１０重量％〜３０重量％のポリビニルアルコール；
−  活性コーティングの全重量に対して０重量％〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
−  活性コーティングの全重量に対して０重量％〜１重量％のトリアセチン；
−  活性コーティングの全重量に対して５重量％〜４０重量％、より特定すると１０重量％〜２５重量％、最も特定すると１８重量％〜２２重量％のタルカム；および
−  活性コーティングの全重量に対して３重量％〜８重量％、より特定すると４．５重量％〜５．５重量％のシメチコン
を含む。
【００９０】
本発明のある態様において、前記組成物は、
ａ）  −  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート；
−  微結晶セルロース；
−  微粒子化クロスポビドン；
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
−  クロスカルメロースナトリウム；および
ｂ）  −  アトルバスタチン；
−  ポリビニルアルコール；
−  クロスカルメロースナトリウム；
−  トリアセチン；
−  タルカム；および
−  シメチコン
を含む。
【００９１】
本発明による別の態様において、アトルバスタチンを含む活性コーティングは、
−  ５．４１、１０．８２、２１．６５または４３．２８mgのアトルバスタチン；
−０．６〜４．８mg（０．１８〜１．４４mg）１のシメチコン懸濁液ＵＳＰ（３０％の固体）；
−  ２０．００〜６０．００mgのＰＶＡ ＥＧ−０５ＰＷ；
−  ０．００〜４０．００mgの乳糖一水和物；
−  ２．００〜６．００mgのトリアセチン；
−  １８．００〜５４．００mgのタルカム；および
−  ０．００〜０．５０mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム
を含む。
【００９２】
本発明による別の態様において、アトルバスタチンを含むアトルバスタチン層は、
−  アトルバスタチン；
−  乳糖；
−  微結晶セルロース；
−  クロスカルメロースナトリウム；
−  炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは酸化マグネシウム；
−  ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；
−  ポリソルベート８０；および
−  ステアリン酸マグネシウム
を含む。
【００９３】
本発明のある態様において、アトルバスタチン層は、
−  アトルバスタチン層の全重量に対して１重量％〜１８重量％のアトルバスタチン；
−  アトルバスタチン層の全重量に対して５重量％〜５０重量％の乳糖一水和物；
−  アトルバスタチン層の全重量に対して１０重量％〜５５重量％の微結晶セルロース；
−  アトルバスタチン層の全重量に対して３重量％〜１５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
−  アトルバスタチン層の全重量に対して３重量％〜５０重量％の薬学的に許容される安定化添加剤、特にＣａＣＯ３またはＭｇＣＯ３またはＭｇＯ；
−  アトルバスタチン層の全重量に対して０．３重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルセルロース；
−  アトルバスタチン層の全重量に対して０〜１重量％のポリソルベート８０：および
−  アトルバスタチン層の全重量に対して０〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【００９４】
特定の態様において、本明細書の組成物は、特にポリマーコーティング、例えばＨＰＭＣおよびＨＰＣまたはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール（Kollicoat（登録商標）ＩＲ）またはポリビニルアルコールをベースとしたコート（ＰＶＡをベースとしたコート）を用いて、特に３０mgまたはそれ以下のＰＶＡをベースとしたコート、より特定すると２０mgのＰＶＡをベースとしたコートを用いてフィルムコーティングされている。
【００９５】
特定の態様において、本明細書の組成物は、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（Kollidon（登録商標）ＶＡ６４としても知られるＰＶＰ ＶＡ ６４）、クエン酸トリエチル、タルカムおよび二酸化チタンでフィルムコーティングされている。
【００９６】
フィルム形成高分子、可塑剤、充填剤および着色添加剤の代わりに、Opadry II clearのようなすぐに使用できる混合物を使用することもできる。
【００９７】
本発明のある態様において、ダルセトラピブを含むコアは、隔離層によって、アトルバスタチンを含む活性コーティングから隔離されている。特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む。別の態様において、隔離層は、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（Kollidon（登録商標）ＶＡ６４としても知られるＰＶＰ ＶＡ６４）、トリアセチンおよびタルカムを含む。
【００９８】
本発明のある態様において、前記組成物は、図４で示されているようなシールコートまたはフィルムコートを含む。特に、シールコートは、ポリビニルアルコール、トリアセチン、二酸化チタンおよびタルカムを含む。
【００９９】
本発明のある態様において、前記組成物は薬学的組成物である。
【０１００】
薬学的組成物は、例えば、丸剤、カプセル剤または錠剤の形状であり得、各々が、予め決められた量のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチンを含み、特に、嚥下しやすくするために散剤または顆粒剤の形状でコーティングされ得る。特に、薬学的組成物は、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、アトルバスタチンおよび本明細書において使用および記載されている錠剤の成分を含む、錠剤の形状である。経口投与のために、細粒剤または顆粒剤は、希釈剤、分散剤および／または界面活性剤を含み得、例えば、乾燥状態でカプセル剤または分包剤（sachet）で、または錠剤で存在し得、結合剤および潤滑剤が含まれ得る。成分、例えば甘味剤、芳香剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤および／または乳化剤も、薬学的組成物に存在し得る。
【０１０１】
本発明のある態様において、前記組成物は、１００mg〜６００mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。特に、前記組成物は、１５０mg〜４５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。より特定すると、前記組成物は、２５０mg〜３５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。最も特定すると、前記組成物は２５０mg〜３５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。
【０１０２】
本発明のある態様において、前記組成物は３００mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよび５mg、１０mg、２０mgまたは４０mgのアトルバスタチンを含む。
【０１０３】
本発明の別の態様において、前記組成物は、小児使用のために２５mg〜３００mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。特に小児用組成物は、７５mg〜１５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを含む。
【０１０４】
本発明の別の態様において、前記組成物は小児使用のために１５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよび５mg、１０mgまたは２０mgのアトルバスタチンを含む。
【０１０５】
ＣＥＴＰ阻害剤は、任意の適切な投与量（例えば、治療有効量を達成する）で哺乳動物に投与することができる。例えば、患者に投与するための治療有効量の化合物Ｉの適切な投与量は、１日あたり約１００mg〜約１８００mgである。望ましい投与量は、特に、１日あたり約３００mg〜約９００mgである。好ましい投与量は１日あたり約６００mgである。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、治療有効量のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチンおよび組成物の重量に対して少なくとも３０重量％の吸湿性高分子賦形剤を含む組成物、「添付文書」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージまたは瓶（高密度ポリエチレンまたはガラス製）および容器を含む、キットを提供する。処方情報は、特にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートのバイオアベイラビリティを向上させるために、食物と共にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを投与することに関する患者への提言を含む。より特定すると、処方情報は、特にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートのバイオアベイラビリティを向上させるために、食物と共にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチンを投与することに関する患者への提言を含む。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているような組成物、「添付文書」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージまたは瓶（高密度ポリエチレンまたはガラス製）および容器を含む、キットを提供する。処方情報は、特にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートのバイオアベイラビリティを向上させるために、食物と共にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを投与することに関する患者への提言を含む。より特定すると、処方情報は、特にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートのバイオアベイラビリティを向上させるために、食物と共にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチンを投与することに関する患者への提言を含む。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、治療有効量のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチン、および組成物の重量に対して少なくとも３０重量％の吸湿性高分子賦形剤を含む組成物、処方情報、ブリスターパッケージまたは瓶および容器を含む、キットを提供する。特定の態様において、本発明は、本明細書に記載されているようなキットを提供し、処方情報は、食物と共にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを投与することに関する患者への提言を含む。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているような組成物を含む錠剤を提供する。
【０１１０】
別の態様において、本発明は、心血管疾患の治療または予防のための医薬品を調製するための本明細書に記載されているような組成物を提供し、特に、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートは、１００mg〜１８００mg、特に３００mg〜９００mg、より特定すると６００mgの１日量で投与され、より特定するとＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートは食物と共に投与される。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、前記組成物の調製プロセスを提供する：
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程；
ｂ）  工程ａ）に従って得られた顆粒上に、水中、または１０重量％〜３０重量％のエタノール／７０重量％〜９０重量％の水中の０．５重量％以下のＨＰＭＣを噴霧する工程；
ｃ）  顆粒を乾燥させる工程；
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程；
ｅ）  錠剤を圧縮する工程；
ｆ）  隔離層を用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む；
ｇ）  活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、トリアセチン、タルカム、シメチコンおよび場合によりクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、前記組成物の調製プロセスを提供する：
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程；
ｂ）  工程ａ）に従って得られた顆粒上に、水中、または１０重量％〜３０重量％のエタノール／７０重量％〜９０重量％の水中の０．５重量％以下のＨＰＭＣを噴霧する工程；
ｃ）  顆粒を乾燥させる工程；
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程；
ｅ）  錠剤を圧縮する工程；
ｆ）  隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む；
ｇ）  活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび／または場合によりクロスカルメロースナトリウムを含む；および
ｈ）  シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび／または着色剤を含む。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、本明細書に記載されているような組成物の調製プロセスを提供する：
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程；
ｂ）  工程ａ）に従って得られた顆粒上に、水中、または１０重量％〜３０重量％のエタノール／７０重量％〜９０重量％の水中、より特定すると２０重量％のエタノール／８０重量％の水中の０．５重量％以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程；
ｃ）  顆粒を乾燥させる工程；
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程；
ｅ）  錠剤を圧縮する工程；
ｆ）  隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む；
ｇ）  活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび／またはクロスカルメロースナトリウムを含む；
ｈ）  シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび／または着色剤を含む。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、本明細書に記載されているような組成物の調製プロセスを提供する：
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程；
ｂ）  工程ａ）に従って得られた顆粒上に、水中、または１０重量％〜３０重量％のエタノール／７０重量％〜９０重量％の水中、より特定すると２０重量％のエタノール／８０重量％の水中の０．５重量％以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程；
ｃ）  顆粒を乾燥させる工程；および
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程；
ｅ）  錠剤を圧縮する工程；
ｆ）  隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む；
ｇ）  活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび／またはクロスカルメロースナトリウムを含む；
ｈ）  シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび／または着色剤を含む。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、本明細書に記載されているような前記組成物の調製プロセスを提供する：
ａ）  ろう状の粘度を有する水に不安定な化合物、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを混合および造粒する工程；
ｂ）  工程ａ）に従って得られた顆粒上に、１０重量％〜３０重量％のエタノール／７０重量％〜９０重量％の水中、より特定すると２０重量％のエタノール／８０重量％の水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程；
ｃ）  顆粒を乾燥させる工程；
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程；
ｅ）  錠剤を圧縮する工程；
ｆ）  隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層はポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む；
ｇ）  活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび／またはクロスカルメロースナトリウムを含む；
ｈ）  シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび／または着色剤を含む。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、ダルセトラピブ層の調製プロセスを提供する：
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程；
ｂ）  工程ａ）に従って得られた顆粒上に、水中、または１０重量％〜３０重量％のエタノール／７０重量％〜９０重量％の水中の０．５重量％以下のＨＰＭＣを噴霧する工程；
ｃ）  顆粒を乾燥させる工程；
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、アトルバスタチン層の調製プロセスを提供する：
ａ）  以下の各成分［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたは酸化マグネシウム、およびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、それらを一緒に混合して、乾燥粉末ブレンドを得る工程；
ｂ）  工程ａ）に従って得られた乾燥粉末ブレンド上に、水中のＨＰＣおよびポリソルベート８０を噴霧することによって、高せん断造粒機で造粒する工程；
ｃ）  得られた顆粒を湿式ふるいにかけ、顆粒を乾燥させる工程；
ｄ）  ０．９mmのふるいに通して顆粒を乾式ふるいにかけ、微結晶セルロース（５mgおよび１０mgの用量強度のアトルバスタチンのために）、クロスカルメロースナトリウム、乳糖（５mgおよび１０mgの用量強度のアトルバスタチンのために）およびステアリン酸マグネシウムを、工程ｃ）に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、本発明による組成物の調製プロセスを提供する：
ａ）  ダルセトラピブ層の工程ｄ）から得られたブレンドおよびアトルバスタチン層の工程ｄ）から得られたブレンドを圧縮する工程；および
ｂ）  工程ａ）で得られた圧縮錠剤をフィルムコーティングする工程。
【０１１９】
製造プロセス：
本明細書において、ＡＰＩ１は、ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物である、活性物質のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを指す。ＡＰＩ２は、実施例２〜７０において、活性物質の［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物を指す。実施例１〜７０において、ＡＰＩ１は、結晶形の式（Ｉ’）で示されるＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートを指す。
【０１２０】
本発明の組成物は、ＡＰＩ１が実質的に結晶形で保持されるような（非晶形の疎水性ＡＰＩ１の量は、１０重量％を超えない）、任意の公知のプロセスに従って調製され得る。さらに、本発明の組成物は、ＡＰＩ１が実質的に結晶形で保持されるような（実質的に非晶形でろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物の量は、１０重量％を超えない）、任意の公知のプロセスに従って調製され得る。
【０１２１】
本発明の組成物は、ＡＰＩ２が実質的に結晶形で保持されるような（非晶形のＡＰＩ２の量は、１０重量％を超えない）、任意の公知のプロセスに従って調製され得る。さらに、本発明の組成物は、ＡＰＩ２が実質的に結晶形で保持されるような（非晶形のＡＰＩ２の量は、１０重量％を超えない）、任意の公知のプロセスに従って調製され得る。
【０１２２】
本発明に従ってコアすなわちダルセトラピブ層組成物を調製するためのプロセスは、以下の工程を含み得る：
１）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース（全ヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５重量％）を、２０重量％のエタノールおよび８０重量％の水に、常に撹拌しながら溶解する工程；
２）  ボトムドライブのインペラーを有する造粒機（高せん断ミキサー：例えばDiosna（登録商標））のバーティカルグラニュレーターに、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび残りのヒドロキシプロピルメチルセルロースをローディングする工程；
３）  インペラーおよびチョッパーを使用して乾燥顆粒成分を混合する工程；
４）  インペラーおよびチョッパーを使用して常に混合しながら顆粒液の噴霧によって、顆粒を加湿する工程；
５）  インペラーおよびチョッパーを使用して湿った顆粒を練る工程；
６）  湿った顆粒を放出し、それを１０mm平方のふるいの装着された円錐ミル［例えばFrewitt（登録商標）（回転インペラ―を有するスクリーニングミル）］上でふるいにかけ、それを流動層乾燥機にローディングする工程；
７）  ３．５％重量以下の最終ＬＯＤ（乾燥減量）に到達するまで、６０℃以下の吸気温度を用いて流動層乾燥機（例えばGlatt（登録商標））で顆粒を乾燥する工程；
８）  乾燥した顆粒を放出し、１．５mmの丸い穴の開いたふるいの装着された衝撃式製粉機（例えば、Frewitt（登録商標）（回転ハンマーを有する衝撃式製粉機））を使用してそれを製粉する工程；
９）  外相の成分（例えば微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウム）を、１mmの丸い穴の開いたふるいの装着されたふるいを通して顆粒に加える工程；
１０）  ビンブレンダー（例えばTumblemix（登録商標）（ビンブレンダーにおけるタンブルブレンド））において全成分をブレンドする工程；
１１）  低い圧縮力（約６ｋＮ）で回転式錠剤プレス機（例えばKorsch（登録商標）（パワーアシスト））で錠剤を圧縮する工程。
【０１２３】
本発明による活性コーティング組成物を調製するプロセスは、以下の工程を含み得る：
【０１２４】
本発明による積層錠剤組成物を調製するプロセスは、以下の工程を含み得る：
１２）  ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、隔離層のためのコーティング懸濁液を調製する工程；
１３）  タルカムをもう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程；
１４）  １２）で得られた水中に溶解したＰＶＡ、１３）で得られた水中に懸濁したタルカム、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程；
１５）  １１）で得られた錠剤を、穴の開いたコーティングドラムにローディングする工程；
１６）  ４０〜４５℃の排気温度に到達するまで、穴の開いたドラム中で錠剤を予備加熱する工程；
１７）  １４）で得られた隔離層のコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程；
１８）  穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥する工程；
１９）  ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、活性コーティング層のためのコーティング懸濁液を調製する工程；
２０）  シメチコン、アトルバスタチンおよびタルカムを、もう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程；
２１）  １９）で得られた水中に溶解したＰＶＡ、２０）で得られたアトルバスタチンを含む懸濁液、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程；
２２）  ２１）で得られた活性コーティング層のコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程；
２３）  穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥させる工程；
２４）  ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、シールコートのためのコーティング懸濁液を調製する工程；
２５）  タルカム、二酸化チタンおよび／または任意の着色剤を、もう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程；
２６）  ２４）で得られた水中に溶解したＰＶＡ、２５）で得られた懸濁液、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程；
２７）  ２６）で得られたシールコートのコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程；
２８）  穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥させる工程：
２９）  フィルムコーティング錠剤を放出する工程；
３０）  フィルムコーティング錠剤に刻印を付す工程。
【０１２５】
本発明の他の特徴および態様は、以下の実施例から明らかとなり、これらの実施例はその意図する範囲を制限するのではなく本発明を説明するために示されている。
【０１２６】
実施例１〜４６およびプラセボ実施例Ａは、上記の一般的なプロセスに従って調製され、実施例ＡのＡＰＩ１はマンニトールで置換されている。実施例４７〜７０は、上記の一般的なプロセスに従って調製された。実施例２２〜３０、３６〜４６、および６２〜７０は全て、２０mgのＰＶＡをベースとしたコートでフィルムコーティングされた（例えば、Opadry（登録商標）例えばOpadry II white 85F18422）。
【０１２７】
実施例１
【表２】
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【０１２８】
実施例２
【表３】
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【０１２９】
実施例３
【表４】
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【０１３０】
実施例４
【表５】
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【０１３１】
実施例５
【表６】
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【０１３２】
実施例６
【表７】
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【０１３３】
実施例７
【表８】
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【０１３４】
実施例８
【表９】
2015515498.tif 000013
【０１３５】
実施例９
【表１０】
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【０１３６】
実施例１０
【表１１】
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【０１３７】
実施例１１
【表１２】
2015515498.tif 000016
【０１３８】
実施例１２
【表１３】
2015515498.tif 000017
【０１３９】
実施例１３
【表１４】
2015515498.tif 000018
【０１４０】
実施例１４
【表１５】
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【０１４１】
実施例１５
【表１６】
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【０１４２】
実施例１６
【表１７】
2015515498.tif 000021
【０１４３】
実施例１７
【表１８】
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【０１４４】
実施例１８
【表１９】
2015515498.tif 000023
【０１４５】
実施例１９
【表２０】
2015515498.tif 000024
【０１４６】
実施例２０
【表２１】
2015515498.tif 000025
【０１４７】
実施例２１
【表２２】
2015515498.tif 000026
【０１４８】
実施例２２
【表２３】
2015515498.tif 000027
【０１４９】
実施例２３
【表２４】
2015515498.tif 000028
【０１５０】
実施例２４
【表２５】
2015515498.tif 000029
【０１５１】
実施例２５
【表２６】
2015515498.tif 000030
【０１５２】
実施例２６
【表２７】
2015515498.tif 000031
【０１５３】
実施例２７
【表２８】
2015515498.tif 000032
【０１５４】
実施例２８
【表２９】
2015515498.tif 000033
【０１５５】
実施例２９
【表３０】
2015515498.tif 000034
【０１５６】
実施例３０
【表３１】
2015515498.tif 000035
【０１５７】
実施例３１
【表３２】
2015515498.tif 000036
【０１５８】
実施例３２
【表３３】
2015515498.tif 000037
【０１５９】
実施例３３
【表３４】
2015515498.tif 000038
【０１６０】
実施例３４
【表３５】
2015515498.tif 000039
【０１６１】
実施例３５
【表３６】
2015515498.tif 000040
【０１６２】
実施例３６
【表３７】
2015515498.tif 000041
【０１６３】
実施例３７
【表３８】
2015515498.tif 000042
【０１６４】
実施例３８
【表３９】
2015515498.tif 000043
【０１６５】
実施例３９
【表４０】
2015515498.tif 000044
【０１６６】
実施例４０
【表４１】
2015515498.tif 000045
【０１６７】
実施例４１
【表４２】
2015515498.tif 000046
【０１６８】
実施例４２
【表４３】
2015515498.tif 000047
【０１６９】
実施例４３
【表４４】
2015515498.tif 000048
【０１７０】
実施例４４
【表４５】
2015515498.tif 000049
【０１７１】
実施例４５
【表４６】
2015515498.tif 000050
【０１７２】
実施例４６
【表４７】
2015515498.tif 000051
【０１７３】
実施例４７
【表４８】
2015515498.tif 000052
【０１７４】
実施例４８
【表４９】
2015515498.tif 000053
【０１７５】
実施例４９
【表５０】
2015515498.tif 000054
【０１７６】
実施例５０
【表５１】
2015515498.tif 000055
【０１７７】
実施例５１
【表５２】
2015515498.tif 000056
【０１７８】
実施例５２
【表５３】
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【０１７９】
実施例５３
【表５４】
2015515498.tif 000058
【０１８０】
実施例５４
【表５５】
2015515498.tif 000059
【０１８１】
実施例５５
【表５６】
2015515498.tif 000060
【０１８２】
実施例５６
【表５７】
2015515498.tif 000061
【０１８３】
実施例５７
【表５８】
2015515498.tif 000062
【０１８４】
実施例５８
【表５９】
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【０１８５】
実施例５９
【表６０】
2015515498.tif 000064
【０１８６】
実施例６０
【表６１】
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【０１８７】
実施例６１
【表６２】
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【０１８８】
実施例６２
【表６３】
2015515498.tif 000067
【０１８９】
実施例６３
【表６４】
2015515498.tif 000068
【０１９０】
実施例６４
【表６５】
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【０１９１】
実施例６５
【表６６】
2015515498.tif 000070
【０１９２】
実施例６６
【表６７】
2015515498.tif 000071
【０１９３】
実施例６７
【表６８】
2015515498.tif 000072
【０１９４】
実施例６８
【表６９】
2015515498.tif 000073
【０１９５】
実施例６９
【表７０】
2015515498.tif 000074
【０１９６】
実施例７０
【表７１】
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【０１９７】
実施例Ａ
【表７２】
2015515498.tif 000076
【０１９８】
実施例Ｂ：
実施例１および実施例Ａに従って産生された２つの錠剤をスライスし、そのＸ線写真を収集した。両方の図が、測定中に生じた全てのＸ線スライスを重層して、３次元錠剤を再構築したものを示す。図１は、いかなる欠陥も示さず平滑な表面を示すが、図２は多くの亀裂を有する。これらの亀裂はまた、肉眼でも検出可能である。
【０１９９】
実施例Ｃ：
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエート結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを、ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩＰ回折計（Ｃｕ Ｋアルファ放射線源、一次モノクロメーター、位置敏感型検出器、２θ角度範囲３°〜４２°、およそ６０分間の全測定時間）を用いて透過ジオメトリーで周囲条件で記録した。試料を調製し、物質をさらに加工する（例えば研磨またはふるいにかける）ことなく分析した。
【０２００】
【表７３】
2015515498.tif 000077
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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