(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉ：2015513559.tif 000194[式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、請求項に定義された通りである。]の置換イミダゾピリダジン化合物、当該化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ剤、および、疾患、特に過増殖性および／または血管新生障害の処置または予防用医薬組成物を製造するための、単剤または他の活性成分との組み合わせでの当該化合物の使用に関する。
2015513559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2015513559.tif 000161
[式中、
Ａは、
【化２】
2015513559.tif 000162
を表し、
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２は、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し；
ここで、当該メチル−またはエチル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
ここで、当該シクロプロピル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか、
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ(Ｒ３ｄ)(Ｒ３ｅ)を表すか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し；
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、所望により１個または２個の同一または異なるＲ３ｄ基で置換されているか；
あるいは、Ｒ３は、
【化３】
2015513559.tif 000163
を表し；
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ｃは、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ５は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；
ここで、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ７は、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ８は、水素またはハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍは、整数０、１または２であり；
ｎは、整数０、１または２である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
ここで、当該−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ８基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ８が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基を表す、請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロプロピル−基を表す、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝ＣＨ２を表す、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−環を形成する、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ３ｃが、フェニル−基を表し；
ここで、当該フェニル−基が、１個、２個または３個の同一または異なるＲ７基で置換されている、
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ＨＯ−またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表す、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項９】
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ジフルオロ(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[フルオロ(３−フルオロフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[フルオロ(３−フルオロフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[フルオロ(３−フルオロフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ジフルオロ(３−フルオロフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−メトキシフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(４−メトキシフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,５−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,５−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,３−ジフルオロフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ジフルオロ(４−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,３−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,３−ジフルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,５−ジフルオロフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,５−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,５−ジフルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式Ia：
【化４】
2015513559.tif 000164
[式中、
Ｒ３およびＲ５は、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りであり；
Ａ'は、
【化５】
2015513559.tif 000165
であり、
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ４は、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りであり、
Ｚ'は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)から選択される基を表す。]
の中間体化合物を、一般式Ib：
【化６】
2015513559.tif 000166
[式中、Ｒ２は、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式Ｉ：
【化７】
2015513559.tif 000167
[式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物を得る工程を含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式VII：
【化８】
2015513559.tif 000168
[式中、
Ｒ３およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りであり；Ｑ１は、脱離基である。]
の中間体化合物を、一般式VIIa：
【化９】
2015513559.tif 000169
[式中、Ｒ５は、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式Ｉ：
【化１０】
2015513559.tif 000170
[式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項１２】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XVII：
【化１１】
2015513559.tif 000171
[式中、
Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りであり；
Ｒ'およびＲ''は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表すか；
あるいは、Ｒ'およびＲ''は、一体となって、アルキレン基、例えばエチレン基−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。]
の中間体化合物を、一般式XIII：
【化１２】
2015513559.tif 000172
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項１３】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XXI：
【化１３】
2015513559.tif 000173
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の中間体化合物を、一般式XX：
【化１４】
2015513559.tif 000174
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XIX：
【化１５】
2015513559.tif 000175
[式中、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の中間体化合物を、一般式XX：
【化１６】
2015513559.tif 000176
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XXII：
【化１７】
2015513559.tif 000177
[式中、
Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りであり；
Ｒ３ｇは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基である。]
の中間体化合物を、一般式XX：
【化１８】
2015513559.tif 000178
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XXI：
【化１９】
2015513559.tif 000179
[式中、Ｒ５、Ｒ３ｃおよびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の中間体化合物を、一般式XVIII：
【化２０】
2015513559.tif 000180
[式中、
Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りであり、
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子である。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XX：
【化２１】
2015513559.tif 000181
[式中、Ｒ５、Ｒ３ｃおよびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の中間体化合物を、一般式XVI：
【化２２】
2015513559.tif 000182
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項１８】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XVI：
【化２３】
2015513559.tif 000183
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の中間体化合物を、一般式XXV：
【化２４】
2015513559.tif 000184
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XVI：
【化２５】
2015513559.tif 000185
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の中間体化合物を、一般式XII：
【化２６】
2015513559.tif 000186
[式中、
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りであり、
Ｒ３ｆは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基である。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XVI：
【化２７】
2015513559.tif 000187
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の中間体化合物を、一般式XXVI：
【化２８】
2015513559.tif 000188
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項２１】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式XV：
【化２９】
2015513559.tif 000189
[式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の中間体化合物を、一般式XI：
【化３０】
2015513559.tif 000190
[式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、請求項１〜９の何れか１項で一般式Ｉについて定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法。
【請求項２２】
疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物。
【請求項２３】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、および、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
１種以上の請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物；および
タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン、例えばイキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara-C；２−クロロ−２'−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される１種以上の薬剤
を含む医薬組み合わせ剤。
【請求項２５】
疾患を予防または処置するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の使用。
【請求項２６】
疾患を予防または処置する医薬を製造するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の使用。
【請求項２７】
当該疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＥＫ−ＥＲＫ)経路によって媒介される疾患、より具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である、請求項２２、２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
一般式Ia、II、VII、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXIまたはXXII：
【化３１】
2015513559.tif 000191
【化３２】
2015513559.tif 000192
[式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３およびＲ５は、請求項１〜９の何れか１項において一般式Ｉについて定義された通りであり；
Ａ'は、
【化３３】
2015513559.tif 000193
であり、
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ４は、上記の一般式Ｉについて定義された通りであり；
Ｚ'は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)から選択される基を表し；
Ｑ２は、脱離基であり；
Ｑ１は、所望により保護されたＮＨ２基または脱離基を表し；
Ｒ'およびＲ''は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表すか；
あるいは、Ｒ'およびＲ''は、一体となって、アルキレン基を表し；
Ｒ３ｇは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項２９】
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸メチル、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(ヒドロキシメチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ヒドロキシ(３−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ヒドロキシ(４−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,５−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,３−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,３−ジフルオロフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,５−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,５−ジフルオロフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(２,５−ジフルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−(６−{１−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
４−(６−{１−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]エテニル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
４−{６−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロベンゾイル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項３０】
一般式Ｉの化合物を製造するための、請求項２８または２９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載し、かつ定義した一般式Ｉの置換イミダゾピリダジン化合物、当該化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ剤、疾患の処置または予防用医薬組成物を製造するための当該化合物の使用、ならびに当該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、Ｍｐｓ−１(単極性紡錘体１)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、ＴＴＫとしても知られる)を阻害する化合物に関する。Ｍｐｓ−１は二重特異性Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)の活性化において重要な役割を有し、これにより有糸分裂中の適切な染色体分離を確実にする[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。全ての分裂細胞は２個の娘細胞への複製染色体の等しい分離を確実にしなければならない。有糸分裂に入ることにより、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入り、これにより未結合染色体が有るにもかかわらず細胞分裂を終了させることを阻止する監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。全動原体が正しい両性(amphitelic)、即ち双極性形態で紡錘体と結合したら、チェックポイントを満足し、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。有糸分裂チェックポイントはＭＡＤ(有糸分裂停止不完全、ＭＡＤ１〜３)およびＢｕｂ(ベンズイミダゾールによって発芽が停止されない、Ｂｕｂ１〜３)ファミリーのメンバー、モータータンパク質ＣＥＮＰ−Ｅ、Ｍｐｓ−１キナーゼならびに他の要素を含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークから成り、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織において過発現している[Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントシグナリングにおけるＭｐｓ−１キナーゼ活性の必須の役割はｓｈＲＮＡサイレンシング、化学遺伝学ならびにＭｐｓ−１キナーゼの化学阻害剤によって示されている[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
【０００３】
減少した、しかし、不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成を結びつける十分な証拠がある[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重篤な染色体不分離およびアポトーシス誘発を起こすと考えられている[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。それ故に、Ｍｐｓ−１キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の要素の薬理学的阻害を介した有糸分裂チェックポイント抑止は、固形腫瘍、例えば癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性腫瘍または制御されない細胞増殖と関連する他の障害を含む増殖性障害の処置のための新規方法となり得る。
【０００４】
確立されている有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド、タキサンまたはエポチロンはＳＡＣを活性化し、微小管動態を安定化または脱安定化することによって有糸分裂停止を誘発する。この停止は姉妹染色分体が分節して２個の娘細胞を形成することを阻止する。有糸分裂の長期間の停止により、細胞は細胞質分裂を行うことなく有糸分裂を終了するか、または分裂死を起こして細胞死に至る。
対照的に、Ｍｐｓ−１阻害剤は、有糸分裂を介する細胞の進行を加速させるＳＡＣ不活性化を誘発し、重篤な染色体不分離および最終的には細胞死に至る。
【０００５】
これらの知見は、Ｍｐｓ−１阻害剤が、温血動物、例えばヒトにおける、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、心血管疾患または真菌疾患のような亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する増殖性障害の処置において治療上の価値があることを示唆する。
従って、Ｍｐｓ−１阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との組み合わせで治療選択肢を補完する価値ある化合物となる。
【０００６】
Ｍｐｓ−１キナーゼに対する阻害効果を示す種々の化合物が先行文献に開示されている。WO2010/124826A1は、Ｍｐｓ−１キナーゼまたはＴＴＫの阻害剤としての置換イミダゾキノキサリン化合物を開示する。WO2011/026579A1は、Ｍｐｓ−１阻害剤としての置換アミノキノキサリンを開示する。WO2011/063908A1、WO2011/064328A1およびWO2011/063907 A1は、Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン誘導体を開示する。
【０００７】
イミダゾピリダジン誘導体は、種々の疾患の処置または予防について開示されている。
WO 2007/038314 A2は、ＭＫ２調節を含むキナーゼモジュレーターとして有用な縮合ヘテロ環化合物に関する。特に、WO 2007/038314 A2は、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【０００８】
米国特許出願公開公報US 2008/0045536 A1は、同様に、ＭＫ２調節を含むキナーゼモジュレーターとして有用な縮合ヘテロ環化合物に関する。特に、それはイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【０００９】
WO 2010/042699 A1は、キナーゼモジュレーターとして、特にＣＫ２調節に有用な縮合ヘテロ環化合物に関する。特に、WO 2010/042699 A1は、３位をニトリル基で置換されたイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【００１０】
WO 2007/025090 A2は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤として有用なヘテロ環化合物に関する。特に、WO 2007/025090 A2は、とりわけイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
WO 1998/08847 A1は、コルチコトロピン放出因子(ホルモン)ＣＲＦ(ＣＲＨ)アンタゴニストとして有用なヘテロ環化合物に関する。特に、WO 1998/08847 A1は、とりわけイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【００１１】
WO 2011/013729A1は、Ｍｐｓ−１阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体を開示している。開示された縮合イミダゾール誘導体の中には、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンもある。例えば、WO 2011/013729A1は、式C1:
【化１】
2015513559.tif 000003
[式中、
(Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ)は、(−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝)、(−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝)、(−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝)または(−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝)であり；
Ｒ８は、置換または非置換シクロアルキルであり；
Ｚは、式：−ＮＲ３Ｒ４によって表される基であるか、または、式：−ＯＲ５によって表される基であり；
Ａは、置換または非置換芳香族炭化水素環、置換または非置換芳香族ヘテロ環式環、置換または非置換非芳香族炭化水素環、または、置換または非置換非芳香族ヘテロ環式環であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、多様な置換基を表す(WO 2011/013729A1の請求項１などを参照のこと)。]
の化合物を開示する。
しかし、WO 2011/013729A1は、何れの本発明の化合物も具体的に開示していない。
【００１２】
WO 2012/032031A1は、とりわけ、式C2：
【化２】
2015513559.tif 000004
のＭｐｓ−１阻害剤に関する。
該ＰＣＴ明細書は、Ｒ３が、置換フェニルを有するベンジル基である、下記の３つの化合物：
【化３】
2015513559.tif 000005
を含む。
【００１３】
驚くべきことに、ベンジルの水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基によって置換されることによって、当該化合物の代謝安定性が増大することが分かった。
【００１４】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載し、かつ定義した一般式Ｉの化合物が、高いＭｐｓ−１阻害活性と、高い代謝安定性を合わせ持つことを観察した。
【００１５】
上記先行文献は、本明細書に記載し、かつ定義した請求の範囲に記載するイミダゾピリダジン化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物(以後、“本発明の化合物”と呼ぶ)またはそれらの薬理学的活性および安定性を、具体的に記載していない。本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで見出され、その事実が本発明の基礎となっている。
【００１６】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことにＭｐｓ−１キナーゼを有効に阻害することが分かった。従って、本発明の化合物は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１キナーゼによって媒介される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺の腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移を処置または予防するために使用され得る。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の概要
本発明は、一般式Ｉ：
【化４】
2015513559.tif 000006
[式中、
Ａは、
【化５】
2015513559.tif 000007
を表し、
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２は、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し；
ここで、当該メチル−またはエチル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
ここで、当該シクロプロピル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
【００１８】
Ｒ３は、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表すか、
あるいは、Ｒ３は、
【化６】
2015513559.tif 000008
を表し；
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか、
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ(Ｒ３ｄ)(Ｒ３ｅ)を表すか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し；
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、所望により１個または２個の同一または異なるＲ３ｄ基で置換されており；
Ｒ３ｃは、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
【００１９】
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ５は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；
ここで、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
【００２０】
Ｒ７は、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ８は、水素原子またはハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍは、整数０、１または２であり；
ｎは、整数０、１または２である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
【００２１】
本発明はまた、当該化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ剤、疾患の処置または予防用医薬組成物を製造するための当該化合物の使用、ならびに、当該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の詳細な説明
本明細書に記載される用語は、好ましくは、次の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ−”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１,１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,１−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチルまたは１,２−ジメチルブチル基、またはそれらの異性体である。特に、当該基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”)、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より具体的には１個、２個または３個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ３−アルキル”)、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基である。
【００２３】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”が上で定義されたものであり、かつ、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子によって、すなわち１個のハロゲン原子が他と独立して置き換えられている、直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２４】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、式：−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル(ここで、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は上で定義されたものである。)の直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシまたはｎ−ヘキソキシ基、またはそれらの異性体である。
【００２５】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、同一または異なる１個以上のハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義された直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、または、−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２６】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、同一または異なる上で定義されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換えられている、上で定義された直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはそれらの異性体である。
【００２７】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、１個以上の同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義された直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２８】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、好ましくは、１個以上の二重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、特に２個または３個の炭素原子を有する(“Ｃ２−Ｃ３−アルケニル”)、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、当該アルケニル基が１個以上の二重結合を含む場合、当該二重結合は、互いに孤立していても共役していてもよいと理解される。当該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(Ｅ)−２−メチルビニル、(Ｚ)−２−メチルビニル、ホモアリル、(Ｅ)−ブタ−２−エニル、(Ｚ)−ブタ−２−エニル、(Ｅ)−ブタ−１−エニル、(Ｚ)−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、(Ｅ)−ペンタ−３−エニル、(Ｚ)−ペンタ−３−エニル、(Ｅ)−ペンタ−２−エニル、(Ｚ)−ペンタ−２−エニル、(Ｅ)−ペンタ−１−エニル、(Ｚ)−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−１−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−１−エニル、１,１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ���２−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、(Ｅ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−(１,１−ジメチルエチル)エテニル、ブタ−１,３−ジエニル、ペンタ−１,４−ジエニル、ヘキサ−１,５−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、当該基はビニルまたはアリルである。
【００２９】
用語“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”は、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環である。
【００３０】
用語“３〜７員ヘテロシクロアルキル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、および、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲａ(ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表す。)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；当該ヘテロシクロアルキル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残りに結合することができる。
【００３１】
特に、当該３〜７員ヘテロシクロアルキルは、２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含んでよく(“３〜６員ヘテロシクロアルキル”)、より具体的には、当該ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含んでよい(“５〜６員ヘテロシクロアルキル”)。
【００３２】
特に、それに限定されることなく、当該ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニルであるか、または、５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルであるか、または、６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはトリチアニルであるか、または、７員環、例えばジアゼパニル環などであり得る。
【００３３】
用語“アリール”は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する一価の芳香族または部分的芳香族単環式または二環式または三環式炭化水素環(“Ｃ６−Ｃ１４−アリール”基)を意味すると理解されるべきであり、特に６個の炭素原子を有する環(“Ｃ６−アリール”基)、例えばフェニル基；またはビフェニル基、または９個の炭素原子を有する環(“Ｃ９−アリール”基)、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環(“Ｃ１０−アリール”基)、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ１３−アリール”基)、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ１４−アリール”基)、例えばアントラニル基である。
【００３４】
用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子、特に５個または６個または９個または１０個の原子を有し、かつ、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含み、当該ヘテロ原子が例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらにそれぞれの場合でベンゾ縮合していてもよい、一価の単環式、二環式または三環式芳香環系(“５〜１４員ヘテロアリール”基)を意味すると理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。
【００３５】
一般的に、特に断りのない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体の形態、例えばその位置異性体を含む。従って、幾つかの非限定的な実例において、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含み；または、用語チエニルまたはチエニレンは、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
【００３６】
用語“Ｃ１−Ｃ６”は、本明細書を通して、例えば“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の定義の内容において用いられるとき、１〜６個の限定数の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ１−Ｃ６”は、それに含まれるあらゆるサブ範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６を含むと解釈されるべきであり；特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６であり；より具体的にはＣ１−Ｃ４であり；“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の場合には、さらにより具体的にはＣ１−Ｃ２であると理解されるべきである。
【００３７】
同様に、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ６”は、本明細書を通して、例えば “Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”および“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”の定義の内容において用いられるとき、２〜６個の限定数の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ２−Ｃ６”は、それに含まれるあらゆるサブ範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ２−Ｃ３であると理解されるべきである。
【００３８】
さらに、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ３−Ｃ６”は、本明細書を通して、例えば “Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”の定義の内容において用いられるとき、３〜６個の限定数の炭素原子、すなわち３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ３−Ｃ６”は、それに含まれるあらゆるサブ範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６を含むと解釈されるべきであり；特にＣ３−Ｃ６であると理解されるべきである。
【００３９】
用語“置換”は、指定した原子が存在する状況下でその通常の原子価を越えない条件で、かつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定した原子上の１個以上の水素が、示された基から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、当該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４０】
用語“所望により置換されている”は、特定の基または部分による任意の置換を意味する。
【００４１】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられるとき、用語“脱離基”は、結合電子を連れて化学反応中で安定な種として置き換えられる原子または複数原子の基を意味する。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、(４−ブロモ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ニトロ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２−ニトロ−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(４−イソプロピル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２,４,６−トリ−イソプロピル−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(２,４,６−トリメチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび(４−メトキシ−ベンゼン)スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００４３】
本明細書で用いられるとき、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、用語“１回以上”は、“１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、より具体的には１回、２回または３回、さらに具体的には１回または２回”を意味すると理解される。
【００４４】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形を本明細書で用いるとき、これは、１個の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとされる。
【００４５】
“安定な化合物”または“安定な構造”は、反応混合物からの有用な純度での単離や、有効な治療剤への製剤化にも存続できる程十分に強固な化合物を意味する。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体化合物(isotopic variations)を含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で通常にまたは主に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものと定義する。本発明の化合物に組み込める同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。或る本発明の化合物の同位体化合物、例えば１個以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウムおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、特に、その製造し易さおよび検出可能性のために好ましい。さらに、重水素のような同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少を提供し得て、従って、幾つかの状況下で好ましい。本発明の化合物の同位体化合物は、一般的に当業者に既知の慣用の方法によって、例えば例示的な方法によって、または、適当な反応材の適切な同位体化合物を使用して下の実施例に記載された製造によって製造できる。
【００４７】
第一の局面に従って、本発明は、一般式Ｉ：
【化７】
2015513559.tif 000009
[式中、
Ａは、
【化８】
2015513559.tif 000010
を表し、
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２は、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し；
ここで、当該メチル−またはエチル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
ここで、当該シクロプロピル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表すか；
あるいは、Ｒ３は、
【化９】
2015513559.tif 000011
を表し；
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ(Ｒ３ｄ)(Ｒ３ｅ)を表すか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し；
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、１個または２個の同一または異なるＲ３ｄ基で置換されており；
Ｒ３ｃは、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
【００４８】
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ５は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；
ここで、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
【００４９】
Ｒ７は、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ８は、水素またはハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍは、整数０、１または２であり； 
ｎは、整数０、１または２である。]
の化合物を目的とする。
【００５０】
好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化１０】
2015513559.tif 000012
(ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示す。)
から選択される基を表す、上記の式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
好ましくは、Ａは、
【化１１】
2015513559.tif 000013
(ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示す。)
を表す。
【００５２】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ２が、メチル−またはエチル−基を表し；ここで、当該メチル−またはエチル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ２がメチル−またはエチル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ２がシクロプロピル−基を表し；ここで、当該シクロプロピル−が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ２がシクロプロピル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３が、
【化１２】
2015513559.tif 000014
(式中、
＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、上または下で定義された通りである。)
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
好ましい態様において、本発明は、Ｒ３が、
【化１３】
2015513559.tif 000015
(式中、
＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、上または下で定義された通りである。)
から選択される基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同時に水素原子を表すことなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはない、上記式Ｉの化合物に関する。すなわち、Ｒ３ａが水素原子ならば、Ｒ３ｂは水素原子ではなく、かつ、Ｒ３ｂが水素原子ならば、Ｒ３ａは水素原子ではない；Ｒ３ａがヒドロキシ基ならば、Ｒ３ｂはヒドロキシ基ではなく、かつ、Ｒ３ｂがヒドロキシ基ならば、Ｒ３ａはヒドロキシ基ではない。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子である。
【００５７】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはない、上記式Ｉの化合物に関する。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子である。
【００５８】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはない、上記式Ｉの化合物に関する。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子である。
【００５９】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ(Ｒ３ｄ)(Ｒ３ｅ)を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し；ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環が所望によりＣ１−Ｃ３−アルキル−基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−環を形成する、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか；あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝ＣＨ２を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３が、
【化１４】
2015513559.tif 000016
(式中、
＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ｃは、上または下で定義された通りである。)
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
本発明は、Ｒ３ｃが、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基が、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。好ましくは、アリール−基はフェニル−基であり、ヘテロアリール−基はピリジル−基である。
【００６４】
好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃがアリール−基を表し；ここで、当該アリール−基が、１個、２個または３個の同一または異なるＲ７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃがフェニル−基を表し；ここで、当該フェニル−基が、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃがフェニル−基を表し；ここで、当該フェニル−基が、１個、２個または３個の同一または異なるＲ７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃがフェニル−基を表し；ここで、当該フェニル−基が１個または２個の同一または異なるＲ７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃが、
【化１５】
2015513559.tif 000017
(ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示す。)
から選択される基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
Ｒ３ｃが分子の残りとＲ３ｃの結合点に対してオルト位にヒドロキシ−基を含む本発明の化合物は、Ｍｐｓ−１に対して非常に高い阻害効果を示す。従って、他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃが、
【化１６】
2015513559.tif 000018
(式中、
＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
Ｒ７は、上または下で定義された通りであり、
ｐは、１または２である。)
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃが、
【化１７】
2015513559.tif 000019
(式中、
＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
Ｒ７は、フッ素原子を表し、
ｐは、１または２である。)
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃが、
【化１８】
2015513559.tif 000020
(式中、
＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
Ｒ７は、フッ素原子を表し、
ｐは、１である。)
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｃが、
【化１９】
2015513559.tif 000021
(ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示す。)
から選択される基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが共に水素原子を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ４が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ４がＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ４がメチル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；ここで、当該−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ８基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ５が、
【化２０】
2015513559.tif 000022
(ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示す。)
から選択される基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ５が、
【化２１】
2015513559.tif 000023
(ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示す。)
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ＨＯ−またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ７が、フッ素原子、または、ＨＯ−またはメトキシ−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ７がフッ素原子を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ８が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ８が、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関して、ｍは０である。
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関して、ｍは１である。
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関して、ｎは０である。
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関して、ｎは１である。
【００８５】
上記局面の一つの態様において、本発明は、上記態様の何れかに従う式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
【００８６】
本発明はまた、上記の好ましい態様のあらゆる組み合わせに関すると理解されるべきである。組み合わせの幾つかの例を下に示す。しかし、本発明は、これらの組み合わせに限定されない。
【００８７】
好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化２２】
2015513559.tif 000024
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し；
ここで、当該メチル−またはエチル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
ここで、当該シクロプロピル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ３が、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表すか；
あるいは、Ｒ３が、
【化２３】
2015513559.tif 000025
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ(Ｒ３ｄ)(Ｒ３ｅ)を表すか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し；
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環が、所望により１個または２個の同一または異なるＲ３ｄ基で置換されており；
Ｒ３ｃが、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基が、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
ここで、当該−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ８が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍが、整数０、１または２である、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
【００８８】
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化２４】
2015513559.tif 000026
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し；
ここで、当該メチル−またはエチル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
ここで、当該シクロプロピル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ３が、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ(Ｒ３ｄ)(Ｒ３ｅ)を表すか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し；
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、所望により１個または２個の同一または異なるＲ３ｄ基で置換されており；
Ｒ３ｃが、アリール−基を表し；
ここで、当該アリール−基が、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
ここで、当該−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ８が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍが、整数０、１または２である、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
【００８９】
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化２５】
2015513559.tif 000027
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、シクロプロピル−基を表し；
ここで、当該シクロプロピル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ３が、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ(Ｒ３ｄ)(Ｒ３ｅ)を表すか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−環を形成し；
ここで、当該シクロプロピル−環が、所望により１個または２個の同一または異なるＲ３ｄ基で置換されており；
Ｒ３ｃが、フェニル−基を表し；
ここで、当該フェニル−基が、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
ここで、当該−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ８が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍが、整数０、１または２である、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
【００９０】
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化２６】
2015513559.tif 000028
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、シクロプロピル−基を表し；
Ｒ３が、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝ＣＨ２を表し；
Ｒ３ｃが、フェニル−基を表し；
ここで、当該フェニル−基が、１個、２個または３個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
ここで、当該−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ８が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍが、整数０、１または２である、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
【００９１】
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化２７】
2015513559.tif 000029
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、シクロプロピル−基を表し；
Ｒ３が、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝ＣＨ２を表し；
Ｒ３ｃが、フェニル−基を表し；
ここで、当該フェニル−基が、１個、２個または３個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ４が、メチル−基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
ここで、当該−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ＨＯ−またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ８が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍが、整数０、１または２である、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
【００９２】
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化２８】
2015513559.tif 000030
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、シクロプロピル−基を表し；
ここで、当該シクロプロピル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ３が、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝ＣＨ２を表し；
Ｒ３ｃが、フェニル−基を表し；
ここで、当該フェニル−基が、１個、２個または３個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ４が、メチル−基を表し；
Ｒ５が、
【化２９】
2015513559.tif 000031
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ７が、ハロゲン原子またはＨＯ−またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ８が、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
【００９３】
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化３０】
2015513559.tif 000032
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、シクロプロピル−基を表し；
Ｒ３が、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−環を形成し；
Ｒ３ｃが、フェニル−基を表し；
ここで、当該フェニル−基が、１個または２個の同一または異なるＲ７基で置換されており；
Ｒ４が、メチル−基を表し；
Ｒ５が、
【化３１】
2015513559.tif 000033
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、または、ヒドロキシ−またはメトキシ−基を表す、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
【００９４】
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化３２】
2015513559.tif 000034
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、シクロプロピル−基を表し；
Ｒ３が、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)(Ｒ３ｃ)を表すか；
あるいは、Ｒ３が、
【化３３】
2015513559.tif 000035
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時にヒドロキシ基を表すことはないか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、一体となって、＝Ｏまたは＝Ｃ(Ｒ３ｄ)(Ｒ３ｅ)を表すか；
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し；
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、所望により１個または２個の同一または異なるＲ３ｄ基で置換されており；
Ｒ３ｃが、
【化３４】
2015513559.tif 000036
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅが、互いに独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
ここで、当該−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ８基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
Ｒ８が、ハロゲン原子、または、−ＣＮ、ヒドロキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基を表し；
ここで、当該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル−基で置換されており；
ｍが、整数０、１または２であり；
ｐが、整数１または２である、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。
【００９５】
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、
【化３５】
2015513559.tif 000037
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ２が、シクロプロピル−基を表し；
Ｒ３が、
【化３６】
2015513559.tif 000038
から選択される基を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ｃが、
【化３７】
2015513559.tif 000039
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ３ｄが、水素原子を表し；
Ｒ３ｅが、水素原子を表し；
Ｒ４が、メチル−基を表し；
Ｒ５が、
【化３８】
2015513559.tif 000040
を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を表し；
ｐが、整数１または２である、
上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。
【００９６】
本発明は、上記一般式Ｉの本発明の化合物のあらゆる態様または局面におけるあらゆるサブコンビネーションに関すると理解されるべきである。
さらに具体的には、本発明は、本明細書の下記の実験の章に開示した一般式Ｉの化合物を包含する。
【００９７】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に依存して、１個以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は(Ｒ)配置で存在しても(Ｓ)配置で存在してもよく、１個の不斉中心の場合にはラセミ混合物を得て、複数個の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物を得る。ある例では、ある結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限によっても不斉が存在し得る。
【００９８】
環上の置換基はまた、ｃｉｓ型で存在してもｔｒａｎｓ型で存在してもよい。全てのこのような立体配置(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)が本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００９９】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の分離した純粋なまたは一部精製した異性体および立体異性体、または、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当分野で既知の標準的な方法によって達成できる。
【０１００】
光学異性体は、慣用的な方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩基を使用したジアステレオアイソマー塩の形成または共有結合ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオアイソマー混合物を、物理的および／または化学的相違に基づいて、当分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶によって、個々のジアステレオマーに分離できる。光学活性な塩基または酸を、次いで、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。所望の異性体を分離するための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするよう最適に選択された慣用の誘導体化を伴うまたは伴わない、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用を含む。適当なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacel製、例えば、とりわけChiracel ODおよびChiracel OJであり、全て通常通り選択できる。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素の分離もまた有用である。光学活性な本発明の化合物は、同様に、光学活性な出発物質を使用するキラル合成によって得ることができる。
【０１０１】
種々のタイプの異性体を互いに限定するために、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11 30, 1976)を参照する。
【０１０２】
本発明は、単一の立体異性体としてまたはあらゆる比率の該立体異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの、あらゆる適当な当分野の方法によって達成され得る。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の化合物は何れも、例えば１Ｈ−互変異性体または２Ｈ−互変異性体として、または、さらにあらゆる量の２個の互変異性体の混合物として存在でき、あるいは、トリアゾール部分は、例えば１Ｈ−互変異性体、２Ｈ−互変異性体または４Ｈ−互変異性体、即ち
【化３９】
2015513559.tif 000041
として、またはあらゆる量の該１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−互変異性体の混合物として存在できる。
【０１０４】
本発明は、単一の互変異性体またはあらゆる比率の該互変異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義されるＮ−オキシドとして存在できる。本発明は、全てのこのような可能なＮ−オキシドを含む。
【０１０６】
さらに、本発明は、単一の多形としてまたはあらゆる比率の１種を越える多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールなどを化合物の結晶格子の構成要素として含む、水和物または溶媒和物として存在できる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ、ヘミ(セミ)、一、セスキ、二、三、四、五などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【０１０８】
上記局面の一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれかに従う式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。
【０１０９】
本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｍｐｓ−１キナーゼを有効に阻害することが判明し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１キナーゼによって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の処置または予防に使用され得る。
【０１１０】
それ故に、上記式Ｉの化合物は治療剤として価値があると予測される。
従って、他の態様において、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための、上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物に関する。
【０１１１】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする患者において、亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する障害を処置する方法であって、患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
本明細書を通して記載される用語“処置する”または“処置”は、慣例的に使用されており、癌などの疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理または世話である。
【０１１３】
用語“対象”または“患者”は、細胞増殖性障害に罹患し得る生物または他の点で本発明の化合物の投与により利益を受け得る生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載する細胞増殖性障害または関連状態に罹患しているまたは罹患し易いヒト患者を含む。用語“非ヒト動物”は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えばマウス、ならびに、非哺乳動物、例えば鳥類、両生類、爬虫類などを含む。
【０１１４】
用語“細胞増殖性障害”または“亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する障害”は、細胞の望ましくないまたは制御されない増殖が関与する障害を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、阻害、遮断、減少、低下、制御などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。本方法は、ヒトを含む哺乳動物を含む、処置を必要とする対象に、該障害の処置または予防に有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物または溶媒和物を投与することを含む。
【０１１５】
他の態様において、本発明は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＥＫ−ＥＲＫ)経路によって媒介される疾患、より具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である疾患の処置または予防に使用するための、一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩、または、それらの混合物を目的とする。
【０１１６】
本発明はまた、本明細書に開示された化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、インビボで加水分解可能なエステルおよび共沈殿物に関する。
【０１１７】
用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の、比較的に毒性のない無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０１１８】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば十分に塩基性である、例えば鎖内または環内に窒素原子を持つ本発明の化合物の酸付加塩であり得る。例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸との酸付加塩、または、有機酸、例えば蟻酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩であり得る。
【０１１９】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の他の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、ハロゲン化長鎖、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの反応材で四級化され得る。
【０１２０】
当業者は、さらに、請求項の化合物の酸付加塩が、多くの既知の方法の何れかを介して、本化合物を適当な無機または有機酸と反応させることによって製造され得ることを認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、多様な既知の方法を介して、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造される。
【０１２１】
本発明は、単一の塩としてまたはあらゆる比率の塩のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【０１２２】
本明細書で使用されるとき、用語“インビボで加水分解可能なエステル”は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルは、例えばアルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されているフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の何れのカルボキシ基と形成してもよい。
【０１２３】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについてインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのこのようなエステルを包含する。
【０１２４】
式Ｉの化合物は唯一の医薬としてまたは組み合わせが許容されない有害作用を起こさないとき１種以上のさらなる治療剤との組み合わせ剤として投与してよい。この組み合わせ治療は、式Ｉの化合物および１種以上のさらなる治療剤を含む単一の医薬投与製剤の投与、ならびに式Ｉの化合物とさらなる治療剤各々のそれ自体別個の医薬投与製剤の投与を含む。例えば、式Ｉの化合物および治療剤を、一つの経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤で患者に一緒に投与しても、各薬剤を別個の投与製剤で投与してもよい。
【０１２５】
別個の投与製剤を使用したとき、式Ｉの化合物および１種以上のさらなる治療剤を、本質的に同じ時間に(例えば同時に)、または、別々に時間をずらして(例えば連続して)投与してよい。
【０１２６】
他の局面において、本発明は、一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
好ましくは、医薬組み合わせは、
−  １種以上の一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物；および
−  タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン、例えばイキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara-C；２−クロロ−２'−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される１種以上の薬剤
を含む。
【０１２８】
さらに他の局面において、本発明は、医薬組成物を製造する方法を提供する。本方法は、少なくとも１種の上に定義した式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と合わせて、得られた組み合わせを適当な投与形とする工程を含む。
【０１２９】
さらに他の局面において、本発明は、細胞増殖性障害の処置または予防用医薬組成物を製造するための、上に定義した式Ｉの化合物の使用を提供する。或る態様において、細胞増殖性障害は癌である。
【０１３０】
式Ｉの活性成分は、全身におよび／または局所に作用できる。この目的のために、それは、適当な方法で、例えば経口で、非経腸で、肺に、鼻に、舌下に、舌側に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントまたはステントとして適用できる。
【０１３１】
本発明の化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与するとき、そのままで、または、例えば、０.１〜９９.５％(より好ましくは０.５〜９０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として与え得る。
【０１３２】
選択した投与経路と無関係に、適当な水和した形態で使用し得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物を、当業者に既知の慣用の方法によって、薬学的に許容される投与形態に製剤化する。
【０１３３】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルおよび投与時間経過は、患者に毒性とならずに、特定の患者に所望の治療応答を得るのに有効な活性成分の量、組成物および投与方法を得るように変化させ得る。
【０１３４】
他の局面に従って、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を包含する。
第１の態様に従って、本発明は、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式Ia：
【化４０】
2015513559.tif 000042
[式中、
Ｒ３およびＲ５は、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ａ'は、
【化４１】
2015513559.tif 000043
であり、
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
Ｒ４は、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｚ'は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)から選択される基を表す。]
の中間体化合物を、一般式Ib：
【化４２】
2015513559.tif 000044
[式中、Ｒ２は、上記一般式Ｉに関して定義された通りである。]
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式Ｉ：
【化４３】
2015513559.tif 000045
[式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
【０１３５】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式II：
【化４４】
2015513559.tif 000046
[式中、
Ｒ３およびＲ５は、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｑ２は、脱離基であり、好ましくはＱ２はハロゲン原子である。]
の中間体化合物を、一般式IIa：
【化４５】
2015513559.tif 000047
[式中、
Ａは、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｙは、カップリング反応で置き換えられる置換基、例えばボロン酸基またはボロン酸基のエステルである。]
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式Ｉ：
【化４６】
2015513559.tif 000048
[式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
【０１３６】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式VII：
【化４７】
2015513559.tif 000049
[式中、
Ｒ３およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｑ１は、脱離基、例えばハロゲン原子である。]
の中間体化合物を、一般式VIIa：
【化４８】
2015513559.tif 000050
[式中、Ｒ５は、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式Ｉ：
【化４９】
2015513559.tif 000051
[式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
【０１３７】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式VII：
【化５０】
2015513559.tif 000052
[式中、
Ｒ３およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｑ１は、所望により保護されたＮＨ２基である。]
の中間体化合物を、一般式VIIb：
【化５１】
2015513559.tif 000053
[式中、Ｒ５は、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式Ｉ：
【化５２】
2015513559.tif 000054
[式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
【０１３８】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XVII：
【化５３】
2015513559.tif 000055
[式中、
Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りであり；
Ｒ'およびＲ''は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表すか、
あるいは、Ｒ'およびＲ''は、一体となって、アルキレン基、例えばエチレン基−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。]
の化合物を、一般式XIII：
【化５４】
2015513559.tif 000056
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１３９】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XXI：
【化５５】
2015513559.tif 000057
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を、一般式XX：
【化５６】
2015513559.tif 000058
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４０】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XIX:
【化５７】
2015513559.tif 000059
[式中、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を、一般式XX：
【化５８】
2015513559.tif 000060
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４１】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XXII：
【化５９】
2015513559.tif 000061
[式中、
Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｒ３ｇは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基である。]
の化合物を、一般式XX：
【化６０】
2015513559.tif 000062
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４２】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XXI：
【化６１】
2015513559.tif 000063
[式中、Ｒ５、Ｒ３ｃおよびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を、一般式XVIII：
【化６２】
2015513559.tif 000064
[式中、
Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子である。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４３】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XX：
【化６３】
2015513559.tif 000065
[式中、Ｒ５、Ｒ３ｃおよびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を、一般式XVI：
【化６４】
2015513559.tif 000066
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４４】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XVI：
【化６５】
2015513559.tif 000067
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を、一般式XXV：
【化６６】
2015513559.tif 000068
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４５】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XVI：
【化６７】
2015513559.tif 000069
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を、一般式XII：
【化６８】
2015513559.tif 000070
[式中、
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｒ３ｆは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基である。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４６】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XVI：
【化６９】
2015513559.tif 000071
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を、一般式XXVI：
【化７０】
2015513559.tif 000072
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４７】
他の態様に従って、本発明はまた、上記一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式XV：
【化７１】
2015513559.tif 000073
[式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物を、一般式XI：
【化７２】
2015513559.tif 000074
[式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【０１４８】
さらなる局面に従って、本発明は、本発明の一般式Ｉの化合物の製造において、特に本明細書に記載された方法において有用である中間体化合物を包含する。
【０１４９】
特に、本発明は、一般式Ia：
【化７３】
2015513559.tif 000075
[式中、Ｒ３およびＲ５は、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ａ'は、
【化７４】
2015513559.tif 000076
であり、
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
Ｒ４は、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｚ'は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)から選択される基を表す。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５０】
また、他の局面に従って、本発明は、一般式II：
【化７５】
2015513559.tif 000077
[式中、Ｒ３およびＲ５は、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｑ２は、脱離基であり、好ましくはＱ２は、ハロゲン原子である。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５１】
さらなる局面に従って、本発明は、一般式VII：
【化７６】
2015513559.tif 000078
[式中、
ＡおよびＲ３は、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｑ１は、所望により保護されたＮＨ２基または脱離基を表す。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５２】
さらなる局面に従って、本発明は、一般式XV：
【化７７】
2015513559.tif 000079
[式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５３】
さらなる局面に従って、本発明は、一般式XVI：
【化７８】
2015513559.tif 000080
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５４】
さらなる局面に従って、本発明は、一般式XVII：
【化７９】
2015513559.tif 000081
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りであり；
Ｒ'およびＲ''は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表すか；
あるいは、Ｒ'およびＲ''は、一体となって、アルキレン基を表す。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５５】
さらなる局面に従って、本発明は、一般式XIX：
【化８０】
2015513559.tif 000082
[式中、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５６】
さらなる局面に従って、本発明は、一般式XX：
【化８１】
2015513559.tif 000083
[式中、Ｒ５、Ｒ３ｃおよびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５７】
さらなる局面に従って、本発明は、一般式XXI：
【化８２】
2015513559.tif 000084
[式中、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りである。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５８】
さらなる局面に従って、本発明は、一般式XXII：
【化８３】
2015513559.tif 000085
[式中、
Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉで定義された通りであり、
Ｒ３ｇは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−基である。]
の中間体化合物を包含する。
【０１５９】
さらなる局面に従って、本発明は、上記一般式Ｉの化合物を製造するための、上記一般式II、VII、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXIまたはXXIIの化合物の使用に関する。
【実施例】
【０１６０】
実験の章
下記の表は、この章と実施例で用いられる略号を記載している。
【表１】
2015513559.tif 000086
【０１６１】
本発明の一般式Ｉの化合物の合成
一般式Ｉの化合物は、スキーム１およびスキーム２で記載された通りに合成され得る。
スキーム中、
Ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ５は、上記一般式Ｉについて示された意味を有し；
Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ３'、Ｑ２は、脱離基を表し；
Ｑ１は、所望により保護されたＮＨ２基または脱離基を表す。
【０１６２】
典型的な脱離基の例は、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、または、メチルスルホニル−基、またはトリフレート−またはノナフレート−基を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
スキーム１
【化８４】
2015513559.tif 000087
【０１６４】
スキーム１は、合成の間でのＲ３、Ｒ３'、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２およびＡについての多様性を可能とする経路を例示している。Ｒ３、Ｒ３'、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２およびＡ中の官能基は、全ての合成の適当な段階で変換できる。
しかし、標的化合物の合成のために、他の経路も使用した。
【０１６５】
式Ｘの化合物は、市販されているか、または、当業者に既知の手順に従って、例えばWO 2007/38314A2に記載された手順を適用することによって合成できる。
【０１６６】
脱離基Ｑ２は、一般式Ｘ、VIまたはIIIの化合物において、当業者に既知の手順によって導入され、一般式IX、ＶまたはIIの化合物を生じ得る。例として、ハロゲンは、Ｎ−ヨードスクシンイミド(ＮＩＳ)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)またはＮ−クロロスクシンイミド(ＮＣＳ)などのハロゲン化剤を用いて、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン−２−オンなどの不活性溶媒中で、例えば室温から溶媒の沸点の範囲の温度で導入できる。
【０１６７】
一般式Ｉ、IVまたはVIIIの化合物は、一般式II、ＶまたはIXの化合物から、式：Ｙ−Ａ (式中、Ａは上で定義されたものであり、Ｙは基Ａを式II、ＶまたはIXの化合物のＱ基を有する炭素原子に変換できる適当な官能基を表す。)の反応材とのカップリング反応を介して得られる。Ａ−Ｙ中のＹについての適当な官能基の例は、ボロン酸：Ａ−Ｂ(ＯＨ)２、または、ボロン酸エステル：Ａ−Ｂ(ＯＣ１−Ｃ６−アルキル)２を含む。当該カップリング反応は、適当な触媒、例えばパラジウムをベースとする触媒、例えば酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、または、(１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)、および、所望により適当な添加物、例えばホスフィン、例えば、Ｐ(ｏＴｏｌ)３またはトリフェニルホスフィンの存在下で、所望により適当な塩基、例えば炭酸カリウム、ナトリウム ２−メチルプロパン−２−オレート、フッ化 テトラブチルアンモニウムまたはリン酸三カリウムと共に、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。
【０１６８】
このようなカップリング反応の例は、表題“Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor) September 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6の教科書で見出され得る。
【０１６９】
一般式Ｉ、II、IIIまたはVIIの化合物は、一般式IV、Ｖ、VIまたはVIIIの化合物から、カップリング反応を介して、式：Ｙ−Ｒ３ (式中、Ｒ３は上で定義されたものであり、Ｙは適当な塩基、例えば水素化ナトリウムによって、適当な溶媒、例えばＤＭＳＯまたはテトラヒドロフラン中で、室温から沸点の温度範囲で除去できる酸性の水素を表す。)の反応材を用いて得られる。得られた求核剤、例えば炭素アニオンを生じる基は、一般式IV、Ｖ、VIまたはVIIIの化合物中のＲ３'を置き換えて、炭素原子結合基を付加し、一般式Ｉ、II、IIIまたはVIIの化合物を生じ得る。
【０１７０】
Ｙ−Ｒ３中のＹはまた、リチウムカチオンまたはマグネシウムカチオンなどのカチオン部分を表してもよい。
【０１７１】
Ｑ１が脱離基を表す場合、Ｒ５−ＣＨ２基の導入は、式VII、VIII、IXまたはＸの化合物中のＱ１の求核置換によって、すなわち、適当なアミン：Ｒ５−ＣＨ２−ＮＨ２と、適当な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン−２−オン中で、室温から溶媒の沸点の温度範囲で反応させることによって達成でき、一般式Ｉ、IV、ＶまたはVIのアミンを生じ得る。
【０１７２】
Ｑ１が脱離基を表す場合、Ｒ５−ＣＨ２基の導入はまた、式VII、VIII、IXまたはＸの化合物中のＱ１が、適当なアミン：Ｒ５−ＣＨ２−ＮＨ２と、所望により適当な触媒、例えばＰｄ２ｄｂａ３およびＢＩＮＡＰの存在下で、所望により適当な塩基、例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレートと共に、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン−２−オン中で反応するカップリング反応において達成され、一般式Ｉ、IV、ＶまたはVIのアミンを生じ得る。
【０１７３】
Ｑ１が所望により保護されたＮＨ２基を表す場合、Ｒ５−ＣＨ２−基の導入は、脱保護してＮＨ２基とした後、還元アミノ化反応によって、式：Ｏ＝ＣＨＲ５のアルデヒド、適当な還元剤、例えばトリス(アセタト−κＯ)(ヒドリド)ホウ酸ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、適当な溶媒、例えば酢酸中で、室温から溶媒の沸点の範囲の反応温度で達成され得る。
【０１７４】
スキーム２は、合成の間の最終工程としてのＲ３の多様性を可能とする他の経路を例示している。Ｒ３、Ｒ５およびＡ中の官能基は、全ての適当な合成段階で変換できる。さらに、例示された経路を介したＲ３の導入は、他の合成段階で行うこともできる。
【０１７５】
スキーム２
【化８５】
2015513559.tif 000088
【０１７６】
簡潔に言えば、一般式IVの６位で適当に置換されたイミダゾピリダジン中間体は、一酸化炭素、および、水またはアルコール、例えばメタノールまたはエタノールと、適当な触媒系、優先的にはパラジウムをベースとする触媒、例えば塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)−ジクロロメタン錯体、および、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたは炭酸セシウムの存在下で、適当な溶媒中で、例えばＴＨＦ中で、大気圧から５０bar以下の範囲の圧力で、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることによって、対応する一般式XXIIのカルボン酸またはカルボン酸エステルに変換される。適当な脱離基の例は、ハライド、例えば塩素、臭素またはヨウ素である。
【０１７７】
式XXIIのエステルの対応する式XXIIIのアルコール中間体への変換は、適当な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムまたは水素化トリアルコキシアルミニウムリチウムによって、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で行われる。
【０１７８】
式XXIIIのアルコール中間体は、適当な酸化方法によって、例えばＴＰＡＰ／ＮＭＯの使用によって、または、塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを使用したスワーン法によって、適当な溶媒中で、例えばＤＣＭ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で、式XXIVのアルデヒド中間体に選択的に酸化できる。
【０１７９】
式XXIVのアルデヒドの式XXIのアルコール誘導体への変換は、適当な有機金属反応材、例えばグリニャール試薬またはアリール−リチウム化合物と、適当な溶媒中で、例えばＴＨＦ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で、反応させることによって行われる。グリニャール試薬は、市販されているか、または、様々な方法によって、例えば有機臭化物を、マグネシウムまたは有機マグネシウム塩、例えば塩化イソプロピルマグネシウムと反応させることによって得られる。
【０１８０】
式XXIのアルコールの対応する式XXのカルボニル誘導体への変換は、適当な酸化方法、例えば式XXIIIの酸化について記載したスワーン法またはＴＰＡＰ／ＮＭＯ法を用いて行われる。あるいは、式XXのカルボニル化合物の式XXIのアルコールへの還元は、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで、適当な溶媒中で、例えばメタノール中で、−４０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で達成できる。
【０１８１】
あるいは、式XXIIのエステルは、例えばＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩(１：１)を用いて、適当な反応材、例えば塩化 イソプロピルマグネシウム またはトリメチル アルミニウムの存在下で、適当な溶媒中で、例えばＴＨＦ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で、対応する式XIXのワインレブアミド中間体に変換できる。
【０１８２】
式XIXのワインレブ中間体は、適当な有機金属反応材、例えばグリニャール試薬を用いて、適当な溶媒中で、例えばＴＨＦ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で、対応する式XXのケト誘導体に変換できる。
【０１８３】
式XVの第３級アルコールは、式XXのカルボニル化合物から、適当な有機金属反応材、例えばグリニャール試薬またはアルキル リチウム試薬、例えばメチル リチウムを用いて、適当な溶媒中で、例えばＴＨＦ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で得られる。
【０１８４】
式XVのアルコールの式XIの化合物(Ｒ３ｂ＝Ｃ−置換基)へのさらなる変換は、アルコール基を脱離基、例えばトシレート、トリフレート、メシレートまたはノナフレート基に変換し、続いてこの基を適当な反応物、例えば有機金属反応材で置換させることによって行われる。続いて脱離基を水素化剤、例えば水素化ナトリウムで置換させて、式XIの水素置換化合物(Ｒ３ｂ＝Ｈ−置換基)が得られる。
【０１８５】
式XVIの化合物は、式XXのカルボニル化合物から、ウィッティヒ反応またはウィッティヒ・ホーナー反応によって、適切な燐イレンまたはホスホネートを用いて、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で得られる。燐イレンは、市販されているか、または、燐イリド、例えばハロゲン化 アルキル(トリフェニル)ホスホニウムと、適当な塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたはカリウム ｔ−ブタノレートとの反応によって得られる。
【０１８６】
式XVIのアルケンの対応する式XXVの飽和アルキルへの変換は、適当な触媒系、例えばパラジウムまたは白金の存在下、適当な溶媒、例えばエタノールまたは酢酸中で、大気圧から２０bar以下の範囲の圧力で、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で達成できる。
【０１８７】
適当な溶媒中、例えばＤＭＳＯ中で、−４０℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度での式XVIのアルケンと硫黄イリドとの反応(コーリー・チャイコフスキー反応)から、式XIIのシクロプロピル化合物を得る。硫黄イリドは、市販されているか、または、適切なハロゲン化 トリアルキルスルホキソニウムと適当な塩基、例えば水素化ナトリウムとの反応によって得ることができる。
【０１８８】
式XXの化合物は、適当なチオール、例えばエタンチオールまたはエタン−１,２−ジチオールと、所望により適当な溶媒および適当な酸、例えば三フッ化ホウ素−酢酸錯体の存在下で、−４０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることによって、式XVIIのビス−アルキルスルファニルまたはアルキレンスルファニル化合物に変換できる。
当業者には、式XVIIの化合物は、エチレン チオケタールに限定されないことが明らかである。他のアルキレン チオケタールもまた考えられる。
【０１８９】
式XVIIの化合物の式XIIIの化合物への変換は、適当なフッ素化反応材、例えばフッ化 テトラアルキルアンモニウム、例えばフッ化 テトラブチルアンモニウム、ＨＦ−ピリジン錯体、１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)または別のフッ素化反応材の組み合わせと、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で、反応させることによって達成できる。
【０１９０】
式XVIIの化合物の式XIVの化合物への還元は、適当な還元剤、例えばラネイニッケルのような適当な触媒の存在下の水素で、適当な溶媒、例えばエタノール中で、大気圧から２０bar以下の範囲の圧力で、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で行われるか、あるいは、例えば水素化ホウ素ナトリウムで、ジクロロニッケル六水和物の存在下で、メタノールなどの適当な溶媒中で、室温から溶媒の沸点の範囲の反応温度で行われる。
【０１９１】
式XVIIIの化合物は、式XXIの化合物から、適当なハロゲン化剤、例えばＨＦ−ピリジン錯体中のselectfluorと、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中で、−７８℃から溶媒の沸点の範囲の反応温度で直接反応させることによって得ることができる。あるいは、式XXIの化合物中のヒドロキシ基は、脱離基、例えばトシレート、トリフレート、メシレートまたはノナフレート基などに変換して、続いてハロゲン化剤のような適当な求核剤、例えばフッ化セシウムまたは臭化ナトリウムまたは塩化ナトリウムで置換して、式XVIIIの化合物を得ることができる。
【０１９２】
さらに、本発明のスキーム１および２における化合物は、当業者に既知の何れかの方法によって、本明細書に記載された何れかの塩に変換できる。同様に、本発明の式Ｉの化合物の塩は何れも、当業者に既知の何れかの方法によって、遊離化合物に変換できる。
【０１９３】
本発明の方法に従って合成された化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物を精製する幾つかの方法があり得る。幾つかの場合では、精製は必要とされない。幾つかの場合では、化合物は、結晶化によって精製され得る。幾つかの場合では、不純物は、適当な溶媒を用いて撹拌することによって除去され得る。幾つかの場合では、化合物は、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって、例えばSepartis社の予め充填されたシリカゲル・カートリッジ、例えばIsolute(登録商標) Flash シリカゲル、または、Isolute(登録商標) Flash NH2 シリカゲルを用いて、適当なクロマトグラフィー系、例えばFlashmaster II (Separtis)またはIsolera system (Biotage)、および、溶出液、例えばヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／メタノールの濃度勾配と組み合わせて精製され得る。幾つかの場合では、化合物は、分取ＨＰＬＣによって、例えばダイオード・アレイ検出器および／またはオンライン・エレクトロスプレーイオン化質量検出器を備えたWaters自動精製機を用いて、適当な予め充填された逆相カラム、および、溶出液、例えば、トリフルオロ酢酸、蟻酸またはアンモニア水などの添加物を含んでもよい水およびアセトニトリルの濃度勾配と組み合わせて精製され得る。
【０１９４】
実施例
分析的ＵＰＬＣ−ＭＳを下記の通り行った：
方法Ａ：系：PDA検出器およびWaters ZQ 質量分析器を有するUPLC Acquity (Waters)；カラム：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；温度：６０℃；溶媒Ａ：水＋０.１％蟻酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；濃度勾配：９９％  Ａ→１％  Ａ(１.６分)→１％  Ａ(０.４分)；流速：０.８ml/分；注入体積：１.０μｌ (０.１mg〜１mg/ml  サンプル濃度)；検出：ＰＤＡスキャン範囲  ２１０〜４００nm−FixedおよびESI(+), スキャン範囲170〜800 m/z
【０１９５】
全般：
全ての反応は、特に断りのない限り、アルゴン雰囲気下で、脱気した溶媒中で行った。
【０１９６】
比較実施例１：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８６】
2015513559.tif 000089
比較実施例１ａに従って製造された３００mg(６２２μmol)の４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、２.０mlのテトラヒドロフラン、８.２９mlのブロモ(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)マグネシウム(テトラヒドロフラン中０.７５Ｍ)を含む混合物を、２３℃で一夜撹拌した。５０℃で５時間撹拌を続け、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、２６１mg(７７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.32 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.80 (1H), 3.53 (2H), 3.76 (3H), 3.96 (2H), 6.20 (1H), 7.04-7.12 (2H), 7.20 (1H), 7.30 (1H), 7.46 (1H), 7.92-7.98 (3H), 8.27 (1H) ppm.
【０１９７】
比較実施例１ａ
４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化８７】
2015513559.tif 000090
比較実施例１ｂに従って製造された１.００ｇ(２.３mmol)の６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン、比較実施例１ｆに従って製造された９７６mgのＮ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド、５６４mgの(１,１,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)、３.４５mlの２Ｍ  炭酸セシウム水溶液および１５mlのテトラヒドロフランを含む混合物を４５℃で１２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで、そしてメタノールで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、５８０mg(５２％)の表題化合物を得た。
【０１９８】
比較実施例１ｂ
６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−８−アミン
【化８８】
2015513559.tif 000091
４０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の比較実施例１ｃに従って製造された２.３０ｇ(５.７１mmol)の６,８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの溶液に、２.０ｇの３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミンを加え、混合物を４０℃で一夜撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで、そしてメタノールで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、２.０ｇ(８１％)の表題化合物を得た。
【０１９９】
比較実施例１ｃ
６,８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化８９】
2015513559.tif 000092
比較実施例１ｄに従って製造された３.６４ｇ(１０.５mmol)の６,８−ジブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、２.８ｇのＮ−ヨードスクシンイミド、７２.６mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む混合物を、６０℃で３時間加熱した。１.４ｇのＮ−ヨードスクシンイミドを加え、さらに４時間加熱を続けた。大部分の溶媒を除去し、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で、そしてチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、３.６４ｇ(８６％)の表題化合物を得た。
【０２００】
比較実施例１ｄ
６,８−ジブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化９０】
2015513559.tif 000093
比較実施例１ｅに従って製造された５.０ｇ(１４.０mmol)の８−ブロモ−６−クロロ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、３０mlの臭化水素溶液(酢酸中３３％)の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、チオ硫酸ナトリウムで、そして炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、３.０ｇ(７８％)の表題化合物を得た。
【０２０１】
比較実施例１ｅ
８−ブロモ−６−クロロ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化９１】
2015513559.tif 000094
US2007/78136 (WO2007/38314)に記載された手順に従って製造された１００ｇ(４３０mmol)の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、１４５ｇのＮ−ヨードスクシンイミド、５重量％の濃塩酸および１Ｌのトリクロロメタンを含む混合物を、６時間還流した。２０ｇのＮ−ヨードスクシンイミドを加え、さらに３時間加熱を続けた。沈殿物を除去し、濾液を、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、ジイソプロピルエーテルを加え、残渣を２３℃で一夜撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥し、６６.６ｇ(４３％)の表題化合物を得た。
【０２０２】
比較実施例１ｆ
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド
【化９２】
2015513559.tif 000095
２Ｌのジオキサン中の比較実施例１ｇに従って製造された２６０ｇ(１.０２mol)の４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの溶液に、２３℃で、３９０ｇのビス−(ピナコラト)−ジボラン、１９.５ｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル、１５０ｇの酢酸カリウムおよび９.３７ｇのトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)を加え、混合物を６時間還流した。２３℃まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、混合物を１５分間撹拌した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、３０８ｇ(５６％)の表題化合物を得た。
【０２０３】
比較実施例１ｇ
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化９３】
2015513559.tif 000096
８.４Ｌのジクロロメタン中の３００ｇ(１.４mol)の４−ブロモ−２−メチル安息香酸の溶液に、撹拌しながら、２３℃で、７９.６ｇのシクロプロパンアミンおよび３２０.９ｇのＥＤＣを加えた。一夜撹拌した後、溶液を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残った固体をジイソプロピルエーテルで磨砕し、濾過し、洗浄し、真空で乾燥し、２６０ｇ(７３％)の表題化合物を得た。
【０２０４】
比較実施例２：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９４】
2015513559.tif 000097
１mlのジクロロメタン中の比較実施例２ａに従って製造された１４.２mg(２６μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシベンジル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの溶液に、１３１μｌのジクロロメタン中１Ｍ  三臭化ホウ素溶液を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、４.９mg(３２％)の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.20分; m/z (ES+) 528.5 [MH+]; 所要のMW = 527.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.29 (3H), 2.56-2.70 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), 4.04 (2H), 6.15 (1H), 6.74 (1H), 6.96-7.06 (2H), 7.26 (1H), 7.41 (1H), 7.88-7.96 (3H), 8.23 (1H), 8.70 (1H) ppm.
【０２０５】
比較実施例２ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシベンジル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９５】
2015513559.tif 000098
比較実施例２ｂに従って製造された３０mg(４８μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、８００μｌのメタノール、２００μｌのテトラヒドロフラン、１８.８mgのジクロロニッケル六水和物および１５.０mgの水素化ホウ素ナトリウムを含む混合物を、２３℃で２時間撹拌した。濾過後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、２４.２mg(９３％)の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。
UPLC-MS: RT = 1.30分; m/z (ES+) 542.6 [MH+]; 所要のMW = 541.6.
【０２０６】
比較実施例２ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９６】
2015513559.tif 000099
比較実施例２ｃに従って製造された１５０mg(２７０μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、３４０μｌのエタン−１,２−ジチオールおよび３７.５μｌの三フッ化ホウ素−酢酸錯体を含む混合物を、６０℃で１６時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで、水酸化ナトリウム溶液(１Ｍ)で、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、６３.０mg(３７％)の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.37分; m/z (ES+) 632.7 [MH+]; 所要のMW = 631.7.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.51 (2H), 0.59-0.68 (2H), 2.58-2.72 (3H), 2.77 (1H), 3.13 (2H), 3.32-3.40 (2H), 3.42 (3H), 3.50-3.69 (4H), 6.71 (1H), 7.06 (1H), 7.17 (1H), 7.23-7.33 (1H), 7.53-7.60 (2H), 7.69 (1H), 7.83 (1H), 8.00 (1H), 8.19 (1H) ppm.
【０２０７】
比較実施例２ｃ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９７】
2015513559.tif 000100
比較実施例２ｄに従って製造された４６０mg(９９７mmol)の３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸メチル、１０mlのテトラヒドロフランおよび１２６mgのＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩を含む混合物を、−５℃に冷却した。３５.９mlのテトラヒドロフラン中のブロモ(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)マグネシウム溶液(０.５Ｍ)を加え、混合物を２３℃で一夜撹拌し、冷塩酸に注いだ。酢酸エチルを加え、混合物を塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、３０６mg(５５％)の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.30分; m/z (ES+) 556.5 [MH+]; 所要のMW = 555.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.51 (2H), 0.59-0.70 (2H), 2.10 (3H), 2.64-2.83 (3H), 3.62 (3H), 3.72 (2H), 6.79 (1H), 7.00-7.06 (1H), 7.14 (1H), 7.26 (1H), 7.50 (1H), 7.54 (1H), 7.71 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H) ppm.
【０２０８】
比較実施例２ｄ
３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸メチル
【化９８】
2015513559.tif 000101
比較実施例１ａに従って製造された５.０ｇ(１０.３７mmol)の４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、１００mlのメタノール、１０mlのテトラヒドロフラン、１.７ｇの(１,１,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)、１.６mlのトリエチルアミンを含む混合物を、一酸化炭素雰囲気下、１００℃で、９〜１２barで２４時間反応させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、３.３２ｇ(６３％)の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.11分; m/z (ES+) 462.5 [MH+]; 所要のMW = 461.5.
【０２０９】
比較実施例３：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロベンジル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９９】
2015513559.tif 000102
比較実施例３ａに従って製造された４５mg(７５μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、比較実施例２ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、１６.３mg(４２％)の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.30分; m/z (ES+) 556.5 [MH+]; 所要のMW = 555.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.32 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.80 (1H), 3.54 (2H), 4.05 (2H), 6.22 (1H), 7.03 (1H), 7.15-7.23 (2H), 7.26-7.38 (2H), 7.46 (1H), 7.91-7.99 (3H), 8.24 (1H) ppm.
【０２１０】
比較実施例３ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１００】
2015513559.tif 000103
比較実施例３ｂに従って製造された８０mg(１５２μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、比較実施例２ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、４５mg(４９％)の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.39分; m/z (ES+) 602.7 [MH+]; 所要のMW = 601.7.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.46-0.53 (2H), 0.61-0.68 (2H), 2.30 (3H), 2.52-2.65 (2H), 2.76-2.85 (1H), 3.32-3.41 (2H), 3.48-3.62 (4H), 6.26 (1H), 7.06-7.13 (1H), 7.26 (1H), 7.34 (1H), 7.39-7.43 (1H), 7.48 (1H), 7.63 (1H), 7.91 (1H), 8.05 (2H), 8.25 (1H) ppm.
【０２１１】
比較実施例３ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０１】
2015513559.tif 000104
３０mlのＴＨＦ中の比較実施例３ｃに従って製造された４００mg(０.８１６mmol)の３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボキサミドの溶液に、１２.２３ml(１５当量)のブロモ(３−フルオロフェニル)マグネシウム(ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を−２０℃で加えた。この温度でさらに３０分間撹拌した後、溶液を、５０mlの氷冷した０.５Ｍ  ＨＣｌ溶液に滴下し、後処理して精製した後、３３４mg(７８％)の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.32分; m/z (ES+) 526.5 [MH+]; 所要のMW = 525.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.52 (2H), 0.59-0.69 (2H), 2.20 (3H), 2.62-2.84 (3H), 3.70 (2H), 6.74 (1H), 7.10 (1H), 7.24 (1H), 7.51-7.66 (2H), 7.79-7.96 (4H), 8.15 (1H), 8.23 (1H) ppm.
【０２１２】
比較実施例３ｃ
３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボキサミド
【化１０２】
2015513559.tif 000105
３０mlのＴＨＦ中の比較実施例２ｄに従って製造された６.６２ｇ(１４.３４mmol)の３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸メチルおよび２.１０ｇ(２１.５２mmol)のＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩(１：１)の懸濁液に、３３mlの塩化リチウム−クロロ(プロパン−２−イル)マグネシウム(１：１)(３当量, ＴＨＦ中１.３Ｍ溶液)を−２０℃で滴下した。この温度で２時間撹拌した後、さらに、５５ml(５当量)の塩化リチウム−クロロ(プロパン−２−イル)マグネシウム(１：１)溶液を加えた。４０分後、２０％  塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を停止し、後処理して精製した後、３.８ｇ(５５％)の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.05分; m/z (ES+) 491.5 [MH+]; 所要のMW = 490.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ=  0.44-0.53 (2H), 0.60-0.69 (2H), 2.35 (3H), 2.57-2.73 (2H), 2.81 (1H), 3.54-3.69 (5H), 6.36 (1H), 7.36 (1H), 7.81 (1H), 7.90 (1H), 7.95 (1H), 8.04 (1H), 8.28 (1H) ppm.
【０２１３】
比較実施例４：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシベンジル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０３】
2015513559.tif 000106
比較実施例１ａに従って製造された１００mg(２０７μmol)の４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを、比較実施例１と類似の方法で、ブロモ(３−メトキシベンジル)マグネシウムを用いて変換し、後処理して精製した後、２８.７mg(２５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.80 (1H), 3.53 (2H), 3.69 (3H), 3.99 (2H), 6.28 (1H), 6.77 (1H), 6.87-6.97 (2H), 7.20 (1H), 7.32 (1H), 7.54 (1H), 7.93-8.05 (3H), 8.28 (1H) ppm.
【０２１４】
比較実施例５
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(４−メトキシベンジル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０４】
2015513559.tif 000107
比較実施例５ａに従って製造された３０mg(４９μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、比較実施例２ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、７.９mg(２９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.55-2.71 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), 3.68 (3H), 3.94 (2H), 6.16 (1H), 6.85 (2H), 7.25 (2H), 7.31 (1H), 7.43 (1H), 7.91-8.01 (3H), 8.27 (1H) ppm.
【０２１５】
比較実施例５ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０５】
2015513559.tif 000108
実施例９に従って製造された１００mg(１８６μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、比較実施例２ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、６０.２mg(５３％)の表題化合物を得た。
【０２１６】
実施例１：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０６】
2015513559.tif 000109
６.８mlのテトラヒドロフラン中の３８６mgの臭化 メチル(トリフェニル)ホスホニウムの懸濁液に、−７８℃で、４２１μｌのｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ)を加えた。混合物を０℃で０.５時間撹拌した後、３.２mlのテトラヒドロフラン中の中間体実施例１ａに従って製造された１５０mg(２７０μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの溶液を加え、一夜撹拌を続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１２７mg(８１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.17 (3H), 2.61-2.73 (2H), 2.78 (1H), 3.61 (2H), 3.84 (3H), 5.73 (1H), 5.93 (1H), 6.36 (1H), 7.13-7.23 (3H), 7.30 (1H), 7.54 (1H), 7.82 (1H), 7.88 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H) ppm.
【０２１７】
中間体実施例１ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０７】
2015513559.tif 000110
２.５mlのジクロロメタン中の８２μｌの二塩化 エタンジオイルの溶液に、−７８℃で、１３３μｌのジメチルスルホキシドを、続いて２.５mlのジクロロメタンおよび０.６mlのジメチルスルホキシド中の中間体実施例１ｂに従って製造された２６２mg(４７０μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの溶液を加えた。１時間後、３９３μｌのトリエチルアミンを加え、混合物を２３℃で２０分間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンおよびメタノール(９：１)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、２１０mg(８０％)の表題化合物を得た。
【０２１８】
中間体実施例１ｂ
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０８】
2015513559.tif 000111
２０mlのテトラヒドロフラン中の中間体実施例１ｃに従って製造された５００mg(１.１６mmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの溶液に、０℃で、５９８μｌの４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン、１１３mgのマグネシウムおよび５mlのテトラヒドロフランから新しく製造されたブロモ(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)マグネシウムの溶液を加えた。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、３１９mg(４６％)の表題化合物を得た。
【０２１９】
中間体実施例１ｃ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０９】
2015513559.tif 000112
中間体実施例１ｄに従って製造された１.６０ｇ(３.６９mmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(ヒドロキシメチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、中間体実施例１ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、１.５０ｇ(９４％)の表題化合物を得た。
【０２２０】
中間体実施例１ｄ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(ヒドロキシメチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１０】
2015513559.tif 000113
２２０mlのテトラヒドロフラン中の比較実施例２ｄに従って製造された２.１７ｇ(４.７０mmol)の３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸メチルの溶液に、０℃で、２３.５mlの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(テトラヒドロフラン中１Ｍ)を加えた。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水を加え、混合物を酢酸エチルおよびメタノール(９：１)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１.５６ｇ(７３％)の表題化合物を得た。
【０２２１】
実施例２：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ジフルオロ(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１１】
2015513559.tif 000114
３２.５mgの１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン ジテトラフルオロボレートおよび１.１６mlのピリジンフッ化水素酸塩の混合物に、０℃で、０.５mlのジクロロメタン中の中間体実施例２ａに従って製造された２９mg(４６μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの溶液を加えた。混合物を２３℃で一夜撹拌し、水に注いだ。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１４.６mg(５２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.23 (3H), 2.61-2.84 (3H), 3.68 (2H), 3.86 (3H), 6.58 (1H), 7.24 (1H), 7.31 (1H), 7.42 (1H), 7.50 (1H), 7.72-7.81 (2H), 7.97 (1H), 8.09 (1H), 8.27 (1H) ppm.
【０２２２】
中間体実施例２ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１２】
2015513559.tif 000115
中間体実施例１ａに従って製造された５０mg(９０μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、比較実施例２ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、２９mg(５１％)の表題化合物を得た。
【０２２３】
実施例３：
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１３】
2015513559.tif 000116
中間体実施例３ａに従って製造された２５.０mg(４５μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、２５.１mgのナトリウム メタンチオラートおよび９００μｌのジメチルスルホキシドの混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で５分間加熱した。塩酸を加え、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、８.２mg(３２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.29 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.79 (1H), 3.57 (2H), 6.00 (1H), 6.33 (1H), 6.33 (1H), 6.79 (1H), 7.03 (1H), 7.24 (1H), 7.27 (1H), 7.44 (1H), 7.86-7.92 (2H), 8.96 (1H), 8.24 (1H) ppm.
【０２２４】
中間体実施例３ａ
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１４】
2015513559.tif 000117
中間体実施例１ｃに従って製造された５００mg(１.１６mmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、ブロモ(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)マグネシウムを用いて、中間体実施例１ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、５１９mg(８０％)の表題化合物を得た。
【０２２５】
実施例４：
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１５】
2015513559.tif 000118
中間体実施例４ａに従って製造された２３.５mg(４１μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例３と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、９.５mg(３９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.91 (3H), 2.32 (3H), 2.52-2.65 (2H), 2.80 (1H), 3.49 (2H), 6.22 (1H), 6.69 (1H), 7.00 (1H), 7.18 (1H), 7.28 (1H), 7.35 (1H), 7.93 (1H), 7.96-8.02 (2H), 8.25 (1H), 8.59 (1H) ppm.
【０２２６】
中間体実施例４ａ
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１６】
2015513559.tif 000119
２.５mlのテトラヒドロフラン中の中間体実施例４ｂに従って製造された５０mg(９０μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの溶液に、−７８℃で、２２５μｌのメチルリチウム(ジエチルエーテル中２.５Ｍ)を加えた。混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、２９mg(５６％)の表題化合物を得た。
【０２２７】
中間体実施例４ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１７】
2015513559.tif 000120
中間体実施例３ａに従って製造された４４２mg(７９３μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、中間体実施例１ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、３１７mg(７２％)の表題化合物を得た。
【０２２８】
実施例５：
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[フルオロ(３−フルオロフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１８】
2015513559.tif 000121
中間体実施例５ａに従って製造された５０mg(９５μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例２と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、４.３mg(７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.31 (3H), 2.50 (1H), 2.61-2.74 (2H), 2.80 (1H), 3.63 (2H), 6.41 (1H), 6.68 (1H), 7.22 (1H), 7.29 (1H), 7.33-7.39 (1H), 7.46 (1H), 7.75 (1H), 7.87-7.90 (2H), 8.02 (1H), 8.26 (1H) ppm.
【０２２９】
中間体実施例５ａ
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１９】
2015513559.tif 000122
５mlのジクロロメタン中の比較実施例３ｂに従って製造された２１０mg(４００μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの溶液に、３℃で、１５１mgの水素化ホウ素ナトリウムを加えて、１時間撹拌を続け、そして２３℃で１時間撹拌を続けた。水を加え、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、２０９mg(９６％)の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０２３０】
実施例６：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ジフルオロ(３−フルオロフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２０】
2015513559.tif 000123
比較実施例３ａに従って製造された２８mg(４６μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(３−フルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例２と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、７.９mg(３１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.24 (3H), 2.61-2.84 (3H), 3.70 (2H), 6.61 (1H), 7.23 (1H), 7.41 (1H), 7.46-7.53 (2H), 7.57 (1H), 7.74 (1H), 7.75 (1H), 7.97 (1H), 8.09 (1H), 8.24 (1H) ppm.
【０２３１】
実施例７：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２１】
2015513559.tif 000124
中間体実施例７ａに従って製造された５２mg(９６μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ヒドロキシ(３−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、中間体実施例１ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、３４mg(６２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.19 (3H), 2.62-2.82 (3H), 3.69 (2H), 3.76 (3H), 6.71 (1H), 7.23 (1H), 7.27 (1H), 7.48 (1H), 7.54 (1H), 7.61 (1H), 7.84 (1H), 7.89 (1H), 7.96 (1H), 8.15 (1H), 8.22 (1H) ppm.
【０２３２】
中間体実施例７ａ
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ヒドロキシ(３−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２２】
2015513559.tif 000125
中間体実施例１ｃに従って製造された１１０mg(２５５μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、ブロモ(３−メトキシフェニル)マグネシウムを用いて、中間体実施例１ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、７９mg(５５％)の表題化合物を得た。
【０２３３】
実施例８：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−メトキシフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２３】
2015513559.tif 000126
実施例７に従って製造された１７５mg(３２６μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、９６.３mg(５５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.18 (3H), 2.60-2.72 (2H), 2.78 (1H), 3.60 (2H), 3.71 (3H), 5.75 (1H), 5.98 (1H), 6.34 (1H), 6.92-6.99 (3H), 7.21 (1H), 7.29 (1H), 7.53 (1H), 7.84 (1H), 7.89 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H) ppm.
【０２３４】
実施例９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２４】
2015513559.tif 000127
中間体実施例９ａに従って製造された４００mg(７４１μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ヒドロキシ(４−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、中間体実施例１ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、２６４mg(６６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.34 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.81 (1H), 3.56 (2H), 3.68 (3H), 6.31 (1H), 6.86 (2H), 7.33 (1H), 7.38 (2H), 7.49 (1H), 7.93-8.02 (3H), 8.29 (1H) ppm.
【０２３５】
中間体実施例９ａ
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ヒドロキシ(４−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２５】
2015513559.tif 000128
中間体実施例１ｃに従って製造された５００mg(１.１６mmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、ブロモ(４−メトキシフェニル)マグネシウムを用いて、中間体実施例１ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、５０１mg(７２％)の表題化合物を得た。
【０２３６】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(４−メトキシフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２６】
2015513559.tif 000129
実施例９に従って製造された７３mg(１３６μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、３６.１mg(４５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47 (2H), 0.63 (2H), 2.17 (3H), 2.60-2.72 (2H), 2.78 (1H), 3.60 (2H), 3.76 (3H), 5.66 (1H), 5.85 (1H), 6.32 (1H), 6.93 (2H), 7.22 (1H), 7.35 (2H), 7.52 (1H), 7.84 (1H), 7.89 (1H), 8.00 (1H), 8.21 (1H) ppm.
【０２３７】
実施例１１
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,５−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２７】
2015513559.tif 000130
中間体実施例１ｃに従って製造された４００mg(９２７μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、ブロモ(２,５−ジフルオロフェニル)マグネシウムを用いて、中間体実施例１ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、３２６mg(６４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.27 (3H), 2.58-2.74 (2H), 2.79 (1H), 3.60 (2H), 5.94 (1H), 6.41 (1H), 6.54 (1H), 7.12-7.27 (3H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.82 (1H), 7.88 (1H), 7.99 (1H), 8.26 (1H) ppm.
【０２３８】
実施例１２
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,５−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２８】
2015513559.tif 000131
実施例１１に従って製造された３００mg(５５０μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,５−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、中間体実施例１ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、８２mg(２７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.14 (3H), 2.63-2.82 (3H), 3.71 (2H), 6.79 (1H), 7.18 (1H), 7.46 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 7.73 (1H), 7.81 (1H), 7.99 (1H), 8.18 (1H), 8.23 (1H) ppm.
【０２３９】
実施例１３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１２９】
2015513559.tif 000132
中間体実施例１ｂに従って製造された２６２mg(４７０μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、中間体実施例１ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、２１０mg(８０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.24 (3H), 2.64-2.75 (2H), 2.78 (1H), 3.68 (2H), 3.94 (3H), 6.67 (1H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.85 (1H), 7.89 (1H), 7.93-7.99 (3H), 8.13 (1H), 8.24 (1H) ppm.
【０２４０】
実施例１４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３０】
2015513559.tif 000133
中間体実施例１４ａに従って製造された２９６mg(５４３μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[(２,３−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、中間体実施例１ａと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、１６５mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.13 (3H), 2.63-2.82 (3H), 3.71 (2H), 6.80 (1H), 7.17 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 7.68-7.84 (3H), 8.04 (1H), 8.19 (1H), 8.26 (1H) ppm.
【０２４１】
実施例１４ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,３−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３１】
2015513559.tif 000134
中間体実施例１ｃに従って製造された４００mg(９２７μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−ホルミル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、ブロモ(２,３−ジフルオロフェニル)マグネシウムを用いて、中間体実施例１ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、３２６mg(６４％)の表題化合物を得た。
【０２４２】
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,３−ジフルオロフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３２】
2015513559.tif 000135
実施例１４に従って製造された７５mg(１３８μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、６７.２mg(８３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.66 (2H), 2.14 (3H), 2.68-2.83 (3H), 3.69 (2H), 5.81 (1H), 6.47 (1H), 6.65 (1H), 7.14 (1H), 7.22-7.32 (2H), 7.51 (1H), 7.58 (1H), 7.69 (1H), 7.75 (1H), 8.03 (1H), 8.24 (1H) ppm.
【０２４３】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[ジフルオロ(４−メトキシフェニル)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３３】
2015513559.tif 000136
比較実施例５ａに従って製造された３０mg(４９μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例２と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、６.０mg(２１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ=  0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.23 (3H), 2.61-2.84 (3H), 3.67 (2H), 3.77 (3H), 6.55 (1H), 7.04 (2H), 7.24 (1H), 7.55 (2H), 7.78 (2H), 7.94 (1H), 8.09 (1H), 8.26 (1H) ppm.
【０２４４】
実施例１７
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,３−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３４】
2015513559.tif 000137
６８.３mgの[ヨード(ジメチル)オキシド−λ６−スルファニル]メタン、１２.３mgの水素化ナトリウム(６０％)および０.８２mlのジメチルスルホキシドを含む混合物を、６０℃で１.５時間撹拌した。０.４３mlのジメチルスルホキシド中の実施例１５に従って製造された２１mg(３９μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,３−ジフルオロフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの溶液を加え、マイクロ波照射下、１３０℃で１.５時間撹拌を続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、９.８mg(４１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.36 (2H), 1.65 (2H), 2.24 (3H), 2.50-2.67 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), 5.73 (1H), 7.16 (1H), 7.22 (1H), 7.30 (1H), 7.34-7.49 (2H), 7.74 (1H), 7.79 (1H), 7.96 (1H), 8.26 (1H) ppm.
【０２４５】
実施例１８
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,３−ジフルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３５】
2015513559.tif 000138
中間体実施例１８ａに従って製造された２１mg(３４μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例２と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、７.８mg(４１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.15 (3H), 2.62-2.82 (3H), 3.71 (2H), 6.66 (1H), 7.14 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H), 7.65 (1H), 7.75 (1H), 8.07 (1H), 8.11 (1H), 8.26 (1H) ppm.
【０２４６】
実施例１８ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３６】
2015513559.tif 000139
実施例１４に従って製造された５０mg(９２μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、比較実施例２ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、２３.６mg(４１％)の表題化合物を得た。
【０２４７】
実施例１９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,５−ジフルオロフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３７】
2015513559.tif 000140
実施例１２に従って製造された１５０mg(２７６μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(２,５−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、９６.２mg(６１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ=  0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.12 (3H), 2.62-2.81 (3H), 3.66 (2H), 5.78 (1H), 6.42 (1H), 6.61 (1H), 7.12 (1H), 7.23-7.35 (3H), 7.56 (1H), 7.67 (1H), 7.75 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H) ppm.
【０２４８】
実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,５−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３８】
2015513559.tif 000141
実施例１９に従って製造された３０mg(５５μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[１−(２,５−ジフルオロフェニル)ビニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１７と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、９.９mg(３１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.36 (2H), 1.63 (2H), 2.26 (3H), 2.52-2.64 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), 5.75 (1H), 7.16-7.26 (3H), 7.35 (1H), 7.40 (1H), 7.75 (1H), 7.81 (1H), 7.95 (1H), 8.23 (1H) ppm.
【０２４９】
実施例２１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,５−ジフルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１３９】
2015513559.tif 000142
中間体実施例２１ａに従って製造された４８mg(７７μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(２,５−ジフルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、比較実施例２ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、１７.３mg(３８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.16 (3H), 2.64-2.82 (3H), 3.71 (2H), 6.65 (1H), 7.16 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.60-7.65 (2H), 7.67 (1H), 8.03 (1H), 8.11 (1H), 8.23 (1H) ppm.
【０２５０】
実施例２１ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(２,５−ジフルオロフェニル)−１,３−ジチオラン−２−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４０】
2015513559.tif 000143
実施例１２に従って製造された１００mg(１８４μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(２,５−ジフルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、比較実施例２ｂと類似の方法で変換し、後処理して精製した後、５４mg(４７％)の表題化合物を得た。
【０２５１】
実施例２２：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４１】
2015513559.tif 000144
中間体実施例２２ａに従って製造された２７.０mg(４９μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[１−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、８５.５mgのトリブロモボランおよび２０００μｌのＤＣＭの混合物を、氷冷しながら３０分間撹拌し、後処理して精製した後、５.７mg(２２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ=  0.44-0.52 (2H), 0.64 (2H), 2.15 (3H), 2.59-2.73 (2H), 2.78 (1H), 3.61 (2H), 5.59 (1H), 6.17 (1H), 6.41 (1H), 6.79 (1H), 7.00 (2H), 7.15 (1H), 7.41 (1H), 7.71-7.78 (1H), 7.84 (1H), 7.98 (1H), 8.20 (1H), 9.21 (1H) ppm.
【０２５２】
中間体実施例２２ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４２】
2015513559.tif 000145
中間体実施例２２ｂに従って製造された１７４０mg(１.１６mmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１と類似の方法で変換し、後処理した後、１２７０mg(７３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.43-0.52 (2H), 0.59-0.69 (2H), 2.14 (3H), 2.57-2.73 (2H), 2.73-2.84 (1H), 3.50 (3H), 3.56-3.67 (2H), 5.59 (1H), 6.25 (1H), 6.45 (1H), 6.98-7.16 (3H), 7.19 (1H), 7.46 (1H), 7.71 (1H), 7.78 (1H), 8.00 (1H), 8.23 (1H) ppm.
【０２５３】
中間体実施例２２ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４３】
2015513559.tif 000146
比較実施例３ｃに従って製造された２０００mg(４.０７８mmol)の３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボキサミドを、ブロモ(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)マグネシウムを用いて、比較実施例３ｂと類似の方法で変換し、後処理した後、１７４０mg(７７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.43-0.51 (2H), 0.60-0.69 (2H), 2.13 (3H), 2.62-2.83 (4H), 3.60 (3H), 3.70 (2H), 6.75 (1H), 7.15 (1H), 7.21 (1H), 7.33-7.46 (2H), 7.72 (1H), 7.80 (1H), 7.92 (1H), 8.18 (1H), 8.25 (1H) ppm.
【０２５４】
実施例２３：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４４】
2015513559.tif 000147
５０mlのエタノール：ＨＯＡＣ  ８：２中の、中間体実施例２３ａに従って製造された５８４mg(９０７μmol)の４−(６−{１−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドおよび５０mgのＰｄ／Ｃの混合物を、室温で、水素雰囲気下、１atmで、８日間撹拌し、後処理した後、６８mg(１４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47-0.58 (2H), 0.63-0.72 (2H), 1.21-1.29 (2H), 1.55-1.63 (2H), 2.51-2.65 (3H), 2.82 (1H), 3.46 (2H), 5.75 (1H), 6.81 (1H), 6.93-7.03 (1H), 7.11 (1H), 7.27 (1H), 7.37 (1H), 7.85-8.01 (3H), 8.30 (1H), 9.33 (1H) ppm.
【０２５５】
中間体実施例２３ａ
４−(６−{１−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化１４５】
2015513559.tif 000148
中間体実施例２３ｂに従って製造された２０６０mg(３.２７mmol)の粗製の４−(６−{１−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]エテニル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを、実施例１７と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、６９２mg(３３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49-0.57 (2H), 0.64-0.73 (2H), 1.26-1.33 (2H), 1.58-1.66 (2H), 2.31 (3H), 2.42-2.55 (2H), 2.83 (1H), 3.41 (2H), 4.98 (2H), 5.72 (1H), 6.97-7.04 (2H), 7.05-7.11 (4H), 7.14 (1H), 7.25-7.30 (2H), 7.32 (1H), 7.83-7.88 (1H), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.26 (1H) ppm.
【０２５６】
中間体実施例２３ｂ
４−(６−{１−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]ブタ−３−エン−１−イル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化１４６】
2015513559.tif 000149
中間体実施例２３ｃに従って製造された１４.０６ｇ(２２.２６mmol)−４−{６−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロベンゾイル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを、実施例１と類似の方法で変換し、後処理した後、２１.８３ｇ(１５０％)の粗製の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.46-0.54 (2H), 0.62-0.70 (2H), 2.14 (3H), 2.52-2.68 (2H), 2.74-2.87 (1H), 3.59 (2H), 4.84 (2H), 5.65 (1H), 6.16 (1H), 6.39 (1H), 6.77 (2H), 6.93 (2H), 7.02-7.29 (5H), 7.43 (1H), 7.74 (1H), 7.82 (1H), 8.03 (1H), 8.21 (1H) ppm.
【０２５７】
中間体実施例２３ｃ
４−{６−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロベンゾイル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化１４７】
2015513559.tif 000150
３００mlのＴＨＦ中の比較実施例３ｃに従って製造された１５.９６ｇ(３２.５４mmol)の３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボキサミドを、新しく製造された[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル](ブロモ)マグネシウムの溶液(２３１mmol, ２００mlのＴＨＦ中)を用いて、比較実施例３ｂと類似の方法で変換し、後処理した後、１３.２６ｇ(６４.５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47-0.56 (2H), 0.62-0.71 (2H), 2.12 (3H), 2.67 (2H), 2.80 (1H), 3.68 (2H), 4.96 (2H), 6.68 (1H), 6.83 (2H), 6.97 (2H), 7.07 (1H), 7.18 (1H), 7.32 (1H), 7.40-7.50 (2H), 7.73 (1H), 7.81 (1H), 7.88 (1H), 8.20 (1H), 8.24 (1H) ppm.
【０２５８】
中間体実施例２３ｄ
[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル](ブロモ)マグネシウム
【化１４８】
2015513559.tif 000151
１００mlのＴＨＦ中の５.６２ｇ(２３１mmol)のマグネシウムの懸濁液に、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、室温で、１個のヨウ素の結晶を加え、１００mlのＴＨＦ中の６４.９５ｇ(２３１mmol)の１−(ベンジルオキシ)−２−ブロモ−４−フルオロベンゼンの溶液４０mlを滴下した。混合物を脱色するまで６０℃で加熱し、１−(ベンジルオキシ)−２−ブロモ−４−フルオロベンゼンの残りの溶液を、５０℃の温度を保ちながら滴下した。室温に冷却した後、このグリニャール溶液を中間体実施例２３ｃに直接用いた。
【０２５９】
実施例２４：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４９】
2015513559.tif 000152
比較実施例３ｂに従って製造された８０.０mg(１５２μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロベンゾイル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、２７mg(３３.７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ=  0.44-0.51 (2H), 0.60-0.66 (2H), 2.16 (3H), 2.59-2.72 (2H), 2.77 (1H), 3.62 (2H), 5.81 (1H), 6.06 (1H), 6.41 (1H), 7.15-7.23 (2H), 7.23-7.30 (2H), 7.38-7.47 (1H), 7.55 (1H), 7.77-7.83 (1H), 7.85 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H) ppm.
【０２６０】
実施例２５：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロフェニル)シクロプロピル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５０】
2015513559.tif 000153
実施例２３に従って製造された２７.０mg(５２μmol)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[１−(３−フルオロフェニル)エテニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１と類似の方法で変換し、後処理して精製した後、９mg(３２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ=  0.47-0.53 (2H), 0.61-0.69 (2H), 1.32-1.38 (2H), 1.54-1.59 (2H), 2.32 (3H), 2.57 (2H), 2.80 (1H), 3.51 (2H), 5.99 (1H), 7.03-7.11 (1H), 7.14-7.23 (2H), 7.27-7.40 (2H), 7.51 (1H), 7.84-7.91 (2H), 8.08 (1H), 8.26 (1H) ppm.
【０２６１】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的において、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形を使用して、経口で、非経腸で、局所に、鼻に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣などに投与できる。
【０２６２】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶融物、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で既知の方法に従って製造できる。固体単位投与形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびとうもろこし澱粉を含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得るカプセル剤であり得る。
【０２６３】
他の態様において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびとうもろこし澱粉と共に、結合剤、例えばアカシア、とうもろこし澱粉またはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばじゃがいも澱粉、アルギン酸、とうもろこし澱粉およびグアーガム、トラガカント・ゴム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐことを意図する滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的質を高め、患者に受け入れやすくすることを意図する色素、着色料および風味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体投与形での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。
【０２６４】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上に記載されたものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、風味剤および着色料が存在してもよい。
【０２６５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、(１)天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカント・ゴム、(２)天然に存在するリン脂質、例えば大豆およびレシチン、(３)脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、(４) エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含んでよい。
【０２６６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、ミネラルオイル、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。
【０２６７】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、風味剤および着色料を含んでよい。
【０２６８】
本発明の化合物はまた、非経腸で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬アジュバントを伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る生理学的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【０２６９】
本発明の非経腸製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、例えばハロゲン化 ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化 アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０２７０】
本発明の非経腸組成物は、典型的に、約０.５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化または排除するために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０２７１】
非経腸製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０２７２】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアラビアゴム；天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿潤剤を使用して製剤化され得る。
【０２７３】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、慣例的に、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０２７４】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２７５】
本発明の方法で用いられる他の製剤は、経皮送達デバイス(“パッチ”)を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当分野で周知である(例えば、米国特許第5,023,252号(1991年6月11日発行)(引用により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０２７６】
非経腸投与のための制御放出製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０２７７】
医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要であり得る。薬剤送達用の機械的送達デバイスの構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのようなインプラント可能な送達系は、米国特許第5,011,472号(1991年4月30日発行)に記載されている。
【０２７８】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な投与形で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311；Strickley, R.G, “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) Part 1”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；および Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171(それぞれ引用により本明細書に組み込まれる)。
【０２７９】
組成物を意図された投与経路のために製剤化するために適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものを含む：
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない)；
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない)；
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない)；
エアロゾル噴霧剤(例は、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含むが、これらに限定されない)；
空気置換剤(例は、窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない)；
抗真菌保存料(例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
抗微生物保存料(例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない)；
抗酸化剤(例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
【０２８０】
結合物質(例は、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーを含むが、これらに限定されない)；
緩衝剤(例は、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない)；
輸送剤(例は、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水を含むが、これらに限定されない)；
キレート剤(例は、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない)；
着色料(例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を含むが、これらに限定されない)；
清澄剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない)；
【０２８１】
乳化剤(例は、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない)；
封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない)；
風味剤(例は、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない)；
湿潤剤(humectant)(例は、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない)；
研和剤(例は、ミネラルオイルおよびグリセリンを含むが、これらに限定されない)；
油(例は、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油を含むが、これらに限定されない)；
軟膏基剤(例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定されない)；
浸透促進剤(経皮送達)(例は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアを含むが、これらに限定されない)；
可塑剤(例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない)；
【０２８２】
溶媒(例は、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水を含むが、これらに限定されない)；
硬化剤(例は、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない)；
坐薬基剤(例は、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)を含むが、これらに限定されない)；
界面活性剤(例は、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール(oxtoxynol)９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない)；
懸濁化剤(例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない)；
甘味剤(例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含むが、これらに限定されない)；
【０２８３】
錠剤抗付着剤(例は、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤結合剤(例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化澱粉を含むが、これらに限定されない)；
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉を含むが、これらに限定されない)；
錠剤コーティング剤(例は、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むが、これらに限定されない)；
錠剤直接圧縮添加物(例は、リン酸水素カルシウムを含むが、これに限定されない)；
錠剤崩壊剤(例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース カルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉を含むが、これらに限定されない)；
【０２８４】
錠剤滑剤(例は、コロイド状シリカ、とうもろこし澱粉およびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤滑沢剤(例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない)；
錠剤／カプセル剤不透明化剤(例は、二酸化チタンを含むが、これに限定されない)；
錠剤艶出し剤(例は、カルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない)；
濃化剤(例は、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない)；
等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
増粘剤(例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない)；および
湿潤剤(wetting agent)(例は、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない)。
【０２８５】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
滅菌静脈内用溶液：所望の本発明の化合物の５mg/ml溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１〜２mg/mlに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【０２８６】
静脈内投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg/mlのクエン酸ナトリウム、および、(iii)３００〜３０００mgのデキストラン４０で製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０〜２０mg/mlの濃度に再構成し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４mg/mlに希釈し、静脈内ボラスまたは１５〜６０分間に亘る静脈内注入によって投与する。
【０２８７】
筋肉内懸濁液：筋肉内注射のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
５０mg/ml  所望の、水不溶性の本発明の化合物
５mg/ml  カルボキシメチルセルロース ナトリウム
４mg/ml  TWEEN 80
９mg/ml  塩化ナトリウム
９mg/ml  ベンジルアルコール
【０２８８】
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgの乳糖、５０mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２８９】
軟ゼラチンカプセル剤：可消化油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、１００mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。
【０２９０】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶性セルロース、１１mgの澱粉および９８.８mgの乳糖となるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見栄え(elegance)および安定性の改善または遅延吸収のために適用してよい。
【０２９１】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口投与形である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって、固体錠剤またはカプレットに固化される。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔性マトリックスを製造し得る。
【０２９２】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、または、組み合わせが許容されない有害作用を起こさないならば１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまた、このような組み合わせ剤に関する。例えば、本発明の化合物を、既知の抗過増殖剤または他の適応剤(indication agents)など、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせできる。他の適応剤は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤を含むが、これらに限定されない。
【０２９３】
さらなる薬剤は、131I-chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン(eptaplatin)、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキシペグ−エポエチンベ���タ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム(poliglusam)、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール ナトリウム(sodium glycididazole)、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンであり得る。
【０２９４】
好ましくは、さらなる薬剤は、次のものから選択される：アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、alfaferone、アリトレチノイン、アロプリノール、aloprim、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメット(anzmet)、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン(cerubidine)、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム(DaunoXome)、デカドロン、リン酸デカドロン、デルエストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック(elitek)、エレンス(ellence)、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン(epogen)、エプタプラチン、ergamisol、エストラース(estrace)、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、ethyol、エチドロン酸、etopophos、エトポシド、ファドロゾール、farston、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、一リン酸５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、fosteabine、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、ギリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、levothroid、levoxyl、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、metvix、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、Modrenal、Myocet、ネダプラチン、neulasta、neumega、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、orapred、オキサリプラ���ン、パクリタキセル、pediapred、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA 119、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ(roferon-A)、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、シンスロイド(synthroid)、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン(tastolactone)、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、testred、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、trexall、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、virulizin、zinecard、ジノスタチン スチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、affinitak、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ(BAY43-9006)、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン−ＭＴＣ、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ペグ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、libra、ロナファーニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、osidem、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タクサオプレキシン、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、バルスポダール(valspodar)、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせ。
【０２９５】
本組成物に追加できる任意の抗過増殖剤は、Merck Index第11版(1996)(引用により本明細書に組み込まれる)の癌化学療法剤レジメンに収載されている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含むが、これらに限定されない。
【０２９６】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗過増殖剤は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)(引用により本明細書に組み込まれる)において新生物疾患の処置への使用が認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２,２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、一リン酸５−フルオロデオキシウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート(ＰＡＬＡ)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
【０２９７】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗過増殖剤は、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンなどの他の抗癌剤を含むが、これらに限定されない。
【０２９８】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与してよい。癌または他の血管新生障害の処置および本発明の組成物と共に使用するのに適したこのようなタンパク質治療剤は、インターフェロン(例えば、インターフェロンα、βまたはγ)、(超作動性(supraagonistic)モノクローナル抗体、チュービンゲン(Tuebingen)、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、Colostrinin、抗ＦＡＰ抗体、YH-16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキン ジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE-CP1＋ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN-35、MT-103、リンファベート、AS-1402、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫療法剤、AC-9301、NY-ESO-1ワクチン、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、アビスクミン(aviscumine)、MDX-1307、Her-2ワクチン、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO-1762、レクサツムマブ、SGN-40、ペルツズマブ、EMD-273063、L19-IL-2融合タンパク質、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、チガポチド(tigapotide)、CAT-3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射線同位体架橋リンツズマブ、EM-1421、超急性ワクチン、ツコツズマブ セルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ガリキシマブ、HPV-16-E7、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、NY-ESO-1ワクチン、EGFワクチン、CYT-004-MelQbG10、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、WX-G250、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP-37、efungumabまたは131l-chTNT-1/Bを含むが、これらに限定されない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ(gentuzumab)、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ(bevicizumab)、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３(muromomab-CD3)、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブを含むが、これらに限定されない。
【０２９９】
本発明の化合物はまた、生物学的治療剤、例えば抗体(例えばアバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン)または組み換えタンパク質と組み合わせてよい。
【０３００】
本発明の化合物はまた、例えば、アバスチン、アキシチニブ、ＤＡＳＴ、recentin、ソラフェニブまたはスニチニブなどの抗血管形成剤と組み合わせてもよい。プロテアソーム群の阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤または抗ホルモン剤またはステロイド性代謝酵素阻害剤との組み合わせも可能である。
【０３０１】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、次の作用をする：
(１)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖減少について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失させる、
(２)より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする、
(３)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(４)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の種々の癌のタイプの処置を提供する、
(５)処置患者の中で高い応答率を提供する、
(６)標準化学療法処置と比較して、処置患者のより長い生存期間を可能にする、
(７)腫瘍進行までの期間を延長するおよび／または
(８)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
【０３０２】
放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作するために使用してよい。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することによって、細胞が、本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもＤＮＡ損傷および細胞死に感受性となる。一つの局面において、少なくとも１種の本発明の化合物で細胞を処置する。
【０３０３】
従って、本発明はまた、細胞に１種以上の本発明の化合物を慣用の放射線療法と組み合わせて投与する、細胞死滅方法を提供する。
【０３０４】
本発明はまた、細胞に細胞死を起こすまたは誘発する処置前に、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置する、細胞を細胞死により感受性とする方法を提供する。一つの局面において、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置した後、細胞を、正常細胞の機能を阻止するまたは細胞を死滅させることを目的としたＤＮＡ損傷を起こすための、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の方法またはその組み合わせで処置する。
【０３０５】
一つの態様において、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置することによって、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置して細胞を細胞死に対して感作した後、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置して細胞を死滅させる。本発明で有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤(例えば、シスプラスチン)、電離放射線(Ｘ線、紫外放射線)、発癌性剤および変異原性剤を含むが、これらに限定されない。
【０３０６】
他の態様において、細胞にＤＮＡ損傷を起こすまたは誘発する少なくとも１種の方法で処置することによって細胞を死滅させる。このような方法は、経路が活性化したときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の活性化、経路が阻害されたときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の阻害および変化がＤＮＡ損傷を起こすとき細胞における生化学変化の誘発を含むが、これらに限定されない。非限定的例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害でき、これによってＤＮＡ損傷の修復を阻止し、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
【０３０７】
本発明の一つの局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の他の局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに他の局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発の開始直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
【０３０８】
他の局面において、細胞はインビトロである。他の態様において、細胞はインビボである。
【０３０９】
上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことにＭｐｓ−１を効率的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１によって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移を処置または予防するために使用され得る。
【０３１０】
他の局面によって、それ故に、本発明は、上記疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載し、かつ定義した一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物を包含する。
【０３１１】
本発明の他の特定の局面は、それ故に、疾患を予防または処置するための、上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物の使用である。
【０３１２】
本発明の他の特定の局面は、それ故に、疾患の処置または予防用医薬組成物を製造するための、上記一般式Ｉの化合物の使用である。
【０３１３】
２段落前に記載した疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１によって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である。
【０３１４】
用語“不適切”は、本発明の内容で、特に“不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答”の内容で、本明細書で使用されるとき、好ましくは、正常より低くまたは高く、かつ該疾患の病状と関連する、該疾患の病状の原因となる、または該疾患の病状を生じる応答を意味すると理解されるべきである。
【０３１５】
好ましくは、使用は疾患の処置または予防におけるものであり、疾患は血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０３１６】
過増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含むが、これらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
【０３１７】
乳癌の例は、浸潤性管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性管癌および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。
【０３１８】
呼吸器の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含むが、これらに限定されない。
【０３１９】
脳の癌の例は、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０３２０】
男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０３２１】
消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むが、これらに限定されない。
【０３２２】
尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌を含むが、これらに限定されない。
【０３２３】
眼の癌は、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０３２４】
肝臓癌の例は、肝細胞癌(線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌を含むが、これらに限定されない。
【０３２５】
皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。
【０３２６】
頭頸部の癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞癌を含むが、これらに限定されない。リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【０３２７】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０３２８】
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
【０３２９】
これらの障害はヒトで十分に特徴付けされているが、他の哺乳動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与によって処置できる。
【０３３０】
本明細書を通して記載される用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理またはケアである。
【０３３１】
キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法を提供する。
【０３３２】
本発明の化合物の有効量を、上記背景技術の章に記載した疾患(例えば、癌)を含む、このような障害の処置に使用できる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患を、作用機序および／またはキナーゼと障害の関係にかかわらず、本発明の化合物で処置できる。
【０３３３】
句“異常なキナーゼ活性”または“異常なチロシンキナーゼ活性”は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過発現；遺伝子増幅；構成的活性型または機能亢進性キナーゼ活性を生ずる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含むが、これらに限定されない。
【０３３４】
本発明はまた、本発明の化合物(その塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えばエステル)およびそのジアステレオアイソマーの形態を含む)を有効量で投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性の阻害方法を提供する。キナーゼ活性は細胞(例えば、インビトロ)でまたは哺乳動物対象、特に処置を必要とするヒト患者の細胞で阻害できる。
【０３３５】
血管新生障害の処置方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
【０３３６】
血管形成の不適切なおよび異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病態が、外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症[Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]、加齢黄斑変性症[AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照]、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、癌性および新生物組織と関連する血液供給増加は増殖を促し、急速な腫瘍増大および転移にいたる。さらに、腫瘍における新血管およびリンパ管の増殖は反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。故に、本発明の化合物は、例えば、血管形成の阻害および／または減少によって、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプを阻止、遮断、減少、低下などすることによって、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを起こすことによって、上記血管新生障害のいずれかの処置および／または予防に使用できる。
【０３３７】
投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を処置するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲に変わり得る。
【０３３８】
投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない“休薬日”が、薬理学的効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点滴法を含む注射による投与のための平均１日投与量は、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日膣投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日局所投与レジメンは、好ましくは１日１〜４回投与で０.１〜２００mgである。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与レジメンは、好ましくは０.０１〜１００mg／kg総体重である。
【０３３９】
当然、各患者についての特定の開始および連続投与レジメンは、担当診断医によって決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物組み合わせなどに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、慣用の処置試験を使用して当業者が決定できる。
【０３４０】
好ましくは、該方法の該疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０３４１】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖が予め処置されていても処置されていなくても、全ての適応症および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止に使用できる。
【０３４２】
特定の薬理学的または薬剤学的性質の試験方法は当業者に周知である。
本明細書に記載する試験実験例は、本発明を説明するために提供し、本発明は示された実施例に限定されない。
【０３４３】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞(ＭＣＦ７、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22; NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177；DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81；HeLa-MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH, Berlin；HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH, Berlin；ＨｅＬａヒト子宮頸部腫瘍細胞、ATCC CCL-2；Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475)を、５０００細胞／ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、３０００細胞／ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)または１０００細胞／ウェル(B16F10)の密度で、９６ウェルマルチタイタープレートに、２００μｌの１０％ウシ胎児血清を添加した各増殖培地中で平板培養した。２４時間後、１プレートの細胞(０点プレート)をクリスタル・バイオレット(下記参照)で染色し、他方、他のプレートの培地を新しい培養培地(２００μｌ)に置き換えて、そこに種々の濃度(０μＭ、ならびに０.０１〜３０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった)で試験物質を加えた。細胞を、試験物質存在下で４日間インキュベートした。細胞をクリスタル・バイオレットで染色することによって、細胞増殖を決定した。測定点あたり２０μｌの１１％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって、細胞を室温で１５分間固定した。固定細胞の水での３回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μｌの０.１％クリスタル・バイオレット溶液(ｐＨ３.０)を添加することによって、細胞を染色した。染色細胞の水での３回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μｌの１０％酢酸溶液の添加によって色素を溶解した。吸光度を５９５nmの波長で測光法によって決定した。細胞数の変化(％)を、測定値を０点プレートの吸光度(＝０％)および未処置(０μＭ)細胞(＝１００％)の吸光度値に対して標準化することによって、計算した。ＩＣ５０値を、自社製ソフトウエアを使用する４パラメータフィットの手段によって決定した。
【０３４４】
Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１はビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出を、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニンで標識したストレプトアビジン(ＳＡ−ＸＬｅｎｔ)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)によって達成する。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
【０３４５】
Ｎ末端ＧＳＴタグ付きヒト完全長組み換えＭｐｓ−１キナーゼ(Invitrogen, Karslruhe, Germanyから購入, カタログ番号PV4071)を使用した。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列PWDPDDADITEILGのビオチン化ペプチド(Ｃ末端アミド形態、Biosynthan GmbH, Berlinから購入)を使用した。
【０３４６】
アッセイのために、試験化合物のＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液(５０nL)を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌのアッセイ緩衝液[０.１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ ７.７)、０.０５％  ＢＳＡ、０.００１％  Pluronic F-127]中のＭｐｓ−１溶液を添加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応開始前に試験化合物をＭｐｓ−１に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ、１６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度は１０μＭである)およびペプチド基質(１.６７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度は１μＭである)の溶液の添加によって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を、２２℃で反応時間６０分間でインキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１濃度は、酵素ロットの活性に対して調節し、アッセイが直線範囲となるよう適切に選択した。典型的な酵素濃度は約１ｎＭ(５μLアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。３μｌのＨＴＲＦ検出試薬(１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ ７.４)、０.１％  ＢＳＡ、４０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１４０ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ[#61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France]、１.５ｎＭ  抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−ユーロピウム抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany]の溶液の添加によって、反応を停止させた。
【０３４７】
得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ペプチドを抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−ユーロピウム抗体に結合させた。続いて、リン酸化基質の量をユーロピウム標識抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)抗体からストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの
共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。そのために、３５０nmで励起後の６２０nmおよび６６５nmの蛍光放出をViewlux TR-FRETリーダー(PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。“ブランク補正標準化比”(Viewlux特異的読み出しであり、比率計算前にブランクおよびＥｕ−ドナークロストークを６６５nmシグナルから引いた、６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の伝統的比に類似)を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。試験化合物を同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の濃度(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、アッセイ前に１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によって調製された希釈シリーズ)で、各濃度について２組測定し、自社製ソフトウエアを使用する４パラメータフィットによって、ＩＣ５０値を計算した。
【０３４８】
【表２】
2015513559.tif 000154
【０３４９】
紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化が附随する縮合を始める。セリン１０上のヒストンＨ３の脱リン酸化が分裂後期に始まり分裂終期初期に終わる。従って、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管脱安定化物質である。故に、ノコダゾールは微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は有糸分裂のＧ２／Ｍ移行時で停止し、セリン１０上のヒストンＨ３リン酸化を示す。Ｍｐｓ−１阻害剤による紡錘体形成チェックポイント阻害はノコダゾール存在下の有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させる。この変化を、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された細胞の減少によって検出する。この減少を本発明の化合物が有糸分裂妨害突破を誘発する能力を決定するためのマーカーとして使用する。
【０３５０】
ヒト子宮頚腫瘍細胞株ＨｅＬａ(ATCC CCL-2)の培養細胞を、２５００細胞／ウェル密度で、３８４ウェルマイクロタイタープレートに、１％(v/v)  グルタミン、１％(v/v)  ペニシリン、１％(v/v)  ストレプトマイシンおよび１０％(v/v)  ウシ胎児血清を添加した２０μｌのダルベッコ培地(フェノールレッド無し、ピルビン酸ナトリウム無し、１０００mg/ml  グルコース有り、ピリドキシン有り)で平板培養した。３７℃で一夜インキュベーションした後、最終濃度０.１μg/mlの１０μｌ／ウェルのノコダゾールを細胞に添加した。２４時間インキュベーションした後、細胞サイクル進行のＧ２／Ｍ期で細胞を停止させた。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に可溶化した試験化合物を種々の濃度(０μＭ、ならびに０.００５μＭ〜１０μＭの範囲；溶媒ＤＭＳＯの最終濃度は０.５％(v/v)であった)で添加した。細胞を、試験化合物存在下、３７℃で４時間インキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)中の４％(v/v)  パラホルムアルデヒドで、４℃で一夜固定し、ＰＢＳ中０.１％(v/v)のTriton X(商標) 100の溶液で室温で２０分間透過性化し、ＰＢＳ中０.５％(v/v)のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)の溶液で、室温で１５分間遮断した。ＰＢＳで洗浄後、２０μｌ／ウェルの抗体溶液(抗ホスホ−ヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Upstate, Cat# 16-222；１：２００希釈)を細胞に添加し、それを、室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、２０μｌ／ウェルのHOECHST 33342色素溶液(５μg／ml)を細胞に添加し、細胞を、室温で暗所で１２分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で貯蔵した。Perkin Elmer OPERA(商標) High-Content Analysisリーダーで画像を獲得した。画像を画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)(Molecular devices)で、Cell Cycle応用モジュールを使用して解析した。このアッセイで、HOECHST 33342およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両ラベルを測定した。HOECHST 33342はＤＮＡを標識し、細胞数計測に使用する。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。Ｍｐｓ−１阻害はノコダゾール存在下で有糸分裂細胞数を減少させ、不適当な有糸分裂進行を示す。生アッセイデータをさらに４パラメータロジスティック回帰分析で解析して、各試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０３５１】
当業者には、他のＭｐｓキナーゼのためのアッセイを適当な反応材を使用して同様に行い得ることは明らかであろう。
【０３５２】
故に、本発明の化合物は１種以上のＭｐｓ−１キナーゼを効率的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１によって媒介される疾患、さらに具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の処置または予防に適している。
【０３５３】
ラット肝細胞でのインビトロ代謝安定性試験(インビボ肝臓血中クリアランス(ＣＬ)の計算を含む)
Han Wistar ラットの肝細胞を、２工程灌流法によって単離した。灌流後、肝臓をラットから注意深く摘出し、肝臓被膜を開け、肝細胞を、氷冷ウィリアム培地Ｅ(ＷＭＥ)でペトリ皿に穏やかに揺すり出した。得られた細胞懸濁液を滅菌ガーゼで濾過して５０mlのファルコンチューブに入れ、５０×ｇで３分間、室温で遠心分離した。細胞ペレットを３０mlのＷＭＥに再懸濁し、Percoll(登録商標)勾配で、１００×ｇで２回遠心分離した。肝細胞を再びＷＭＥで洗浄し、５％ＦＣＳ含有培地に再懸濁した。細胞生存能をトリパンブルー排除によって決定した。
【０３５４】
代謝安定性アッセイのために、肝臓細胞を、ガラスバイアルに、５％ＦＣＳ含有ＷＭＥ中１.０×１０６生存細胞／mlの密度で分配した。試験化合物を添加して、最終濃度１μＭとした。インキュベーション中、肝細胞懸濁液を連続的に振盪させ、一定量を２分、８分、１６分、３０分、４５分および９０分で採り、それに等量の冷メタノールを直ぐに添加した。サンプルを−２０℃で一夜凍結させ、１５分間、３０００rpmで遠心した後、上清をＬＣＭＳ／ＭＳ検出を有するAgilent 1200 HPLC系で分析した。
【０３５５】
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期から、内因性クリアランスを計算した。さらなるパラメータである肝臓血流量、インビボおよびインビトロ肝臓細胞の量と共に、肝臓インビボ血中クリアランス(ＣＬ)および最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆｍａｘ)を計算した。次のパラメータ値を使用した。肝臓血流＝４.２Ｌ／時間／kgラット；特定肝臓重量＝３２g/kgラット体重；インビボ肝臓細胞＝１.１×１０８細胞／ｇ肝臓、インビトロ肝臓細胞＝０.５×１０６／ml。
【０３５６】
表２、表３、表４、表５および表６は、３セットの化合物について、肝臓インビボ血中クリアランス(ＣＬ)および最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆｍａｘ)として表される、ラットの幹細胞におけるインビトロ代謝安定性を比較している。
【０３５７】
各セットは、−Ｃ(Ｒ３ａ)(Ｒ３ｂ)−Ｒ３ｃ−基を有する２つの化合物と比較される、Ｒ３について−ＣＨ２−Ｒ３ｃ−基を有する比較化合物を含む。
肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティに対するＲ３ａおよびＲ３ｂの影響を評価するために、各セットの残りの置換パターンは保存される。
【０３５８】
表２に示された化合物のセットは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表さないとき、肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティの改善を明らかに示す。
【表３】
2015513559.tif 000155
【０３５９】
表３に示された化合物のセットは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個が水素原子を表さないとき、肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティの改善を明らかに示す。
【表４】
2015513559.tif 000156
【０３６０】
表４に示された化合物のセットは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個が水素原子を表さないとき、肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティの改善を明らかに示す。
【表５】
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【０３６１】
表５に示された化合物のセットは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表さないとき、肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティの改善を明らかに示す。
【表６】
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【０３６２】
表６に示された化合物のセットは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表さないとき、肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティの改善を明らかに示す。
【表７】
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【０３６３】
表７は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素原子を表さないさらなる化合物の肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティを記載する。
【表８】
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【０３６４】
表２、表３、表４、表５、表６および表７に示されたデータは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個が水素原子を表さないとき、全ての分子の肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティが驚くほど改善され得ることを明らかに示す。
【国際調査報告】
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