(57)【要約】本発明は、下記の一般式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＡは、本明細書に記載される通りである］を有する新規化合物、該化合物が含まれる組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。2015527382.tif 000170【選択図】なし
2015527382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015527382.tif 000133
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
Ｒ４は、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり（ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａは、
【化２】
2015527382.tif 000134
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトリフルオロメチルメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はシアノによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ａが、
【化３】
2015527382.tif 000135
（これらは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方が、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり（ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａが、
【化４】
2015527382.tif 000136
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はシアノによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ａが、
【化５】
2015527382.tif 000137
（これらは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方が、ハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が
【化６】
2015527382.tif 000138
（これは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、又はシクロアルキルによって置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）であり；
Ａが、
【化７】
2015527382.tif 000139
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である、請求項１又は３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が
【化８】
2015527382.tif 000140
（これは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、又はメチルスルファニルによって置換される）であり；
Ａが、
【化９】
2015527382.tif 000141
（これらは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、ハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【化１０】
2015527382.tif 000142
であり；
Ａが
【化１１】
2015527382.tif 000143
（これは、未置換であるか又はＣ１−６アルキルによって置換される）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、又はブロモによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【化１２】
2015527382.tif 000144
であり；
Ａが
【化１３】
2015527382.tif 000145
（これは、未置換であるか又はメチルによって置換される）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が
【化１４】
2015527382.tif 000146
［式中：
Ａ１は、水素又はフルオロであり；
Ａ２は、水素又はフルオロであり；
Ａ３は、フルオロ、クロロ、又はブロモである；但し、Ａ１とＡ２の少なくとも一方は、水素である］であって、他方が水素であり；
Ｒ４が
【化１５】
2015527382.tif 000147
であり；
Ａが
【化１６】
2015527382.tif 000148
［式中、Ａ４は、水素又はメチルである］である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が
【化１７】
2015527382.tif 000149
であって、他方が水素であり；
Ｒ４が
【化１８】
2015527382.tif 000150
（これは、未置換であるか又はＣ１−６アルキルによって置換される）であり；
Ａが
【化１９】
2015527382.tif 000151
（これは、ハロゲンによって置換される）である、請求項１又は３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、ハロゲンによって置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【化２０】
2015527382.tif 000152
（これは、Ｃ１−６アルキルによって置換される）であり；
Ａが
【化２１】
2015527382.tif 000153
（これらは、未置換であるか又はハロゲンによって置換される）である、請求項１又は３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ又はクロロによって置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【化２２】
2015527382.tif 000154
であり；
Ａが
【化２３】
2015527382.tif 000155
（これらは、未置換であるか又はフルオロによって置換される）である、請求項１、２、３、４又は１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方がハロゲンによって置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【化２４】
2015527382.tif 000156
であり；
Ａが
【化２５】
2015527382.tif 000157
（これらは、未置換であるか又はハロゲンによって置換される）である、請求項１又は３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１４】
Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、又はブロモによって置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【化２６】
2015527382.tif 000158
であり；
Ａが
【化２７】
2015527382.tif 000159
（これらは、未置換であるか又はフルオロによって置換される）である、請求項１、２、３、４又は１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）：
【化２８】
2015527382.tif 000160
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方は、シアノ又はハロゲンによって２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
Ｒ４は、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ａは、
【化２９】
2015527382.tif 000161
（これらは、未置換であるか又は重水素又はハロゲンによって２回又は４回置換される）である］の請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、シアノ、フルオロ、クロロ、又はブロモによって２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが、
【化３０】
2015527382.tif 000162
（これらは、未置換であるか又は重水素又はフルオロによって２回又は４回置換される）である、請求項１５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、シアノ又はハロゲンによって２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、チアゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが、
【化３１】
2015527382.tif 000163
（これらは、未置換であるか又は重水素又はハロゲンによって２回又は４回置換される）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、シアノ、フルオロ、クロロ、又はブロモによって２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、チアゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが、
【化３２】
2015527382.tif 000164
（これらは、未置換であるか又は重水素又はフルオロによって２回又は４回置換される）である、請求項１５又は１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、ハロゲンによって２回置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、フェニル、オキサゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが
【化３３】
2015527382.tif 000165
（これらは、未置換であるか又はハロゲンによって２回置換される）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ又はクロロによって２回置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が、メチル、フルオロ、又はクロロによって１回又は２回置換される、フェニル、オキサゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが
【化３４】
2015527382.tif 000166
（これらは、未置換であるか又はフルオロによって２回置換される）である、請求項１５又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［４−２Ｈ］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−チオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｒ）−５−カルボキシ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−［３，３−２Ｈ２］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（４−シアノ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−６−（３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｒ）−５−カルボキシ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
３−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−１，３−チアジナン（thiazinane）−４−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（３Ｒ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］チオモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−プロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−イソプロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−イソプロピル−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−５−エトキシカルボニル−４−（２−ヨードフェニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；及び
（２Ｓ）−１−［［（４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸より選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法であって、
（ａ）式（ＸＺ）：
【化３５】
2015527382.tif 000167
の化合物の、塩基の存在下での
【化３６】
2015527382.tif 000168
との反応；
（ｂ）式（ＹＺ）：
【化３７】
2015527382.tif 000169
［式中、Ｒ１〜Ｒ４とＡは、請求項１〜２０のどの１項にもあるように定義される］の化合物のキラル分離条件下での反応を含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
治療的に有効な物質として使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と治療的に無効な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防への使用。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
【請求項２７】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂ型肝炎ウイルスの阻害剤としての、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１８の方法に従って製造される場合の、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２１のいずれか１項に定義されるような化合物の有効量を投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための方法。
【請求項３１】
本明細書の上記に記載されるような本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトにおける治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染症の治療のためにＨＢＶキャプシドを標的にすることによるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科ウイルスの１種である。ＨＢＶは、全世界で深刻な公衆衛生問題であって、特にアジア太平洋地域では、４億を超える人々がこの小型エンベロープＤＮＡウイルスに慢性的に感染されている。ほとんどの個体は、急性症状の後でこの感染を解決するように見えるが、１５〜４０％のＨＢＶ患者は、最終的には、その寿命の間に臨床疾患（特に注目すべきは、肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌）を発症するものである。ＨＢＶ感染によって引き起こされる末期の肝疾患により毎年５０万〜１００万人が亡くなっている。
【０００３】
ＨＢＶの生活環は、肝細胞の表面にある未同定受容体と「デーン（Dane）」粒子の結合より始まる。エントリーに続いて、ウイルスゲノムが核へ送達されて、そこでウイルスの弛緩型環状ＤＮＡのＤＮＡ修復を介して、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）が形成される。他のほとんどのＤＮＡウイルスの機序と異なり、ＨＢＶのｃｃｃＤＮＡは、１．１ゲノム単位長さのＲＮＡコピー（プレゲノムＲＮＡ）の逆転写（retrotranscription）を介して複製する。ウイルスのプレゲノムＲＮＡは、いくつかの宿主因子だけでなく、他の２つのウイルス成分であるキャプシドタンパク質とポリメラーゼと相互作用してキャプシド粒子を形成し、ここでウイルスのＤＮＡ複製が生じる。次いで、キャプシド形成ゲノムのほとんどのコピーはビリオンの組立て及び分泌のためにエンベロープタンパク質と効率的に会合するが、上記ゲノムのごく少数は、核へ分流して、そこでｃｃｃＤＮＡへ変換される。
【０００４】
現在、市場には、ウイルスのポリメラーゼを標的とするヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体（ラミブジン、アデフォビル、テノフォビル、テルビブジン、及びエンテカビル）と宿主の免疫機能を調節するインターフェロンという２種類の抗ＨＢＶ剤がある。ラミブジンとアデフォビルへの耐性を付与する、ウイルスポリメラーゼの一次配列における突然変異は、臨床的に確認されていて、ラミブジン療法の開始から３年以内で７０％の治療患者が体験する血清ウイルス力価の反跳の根底にある。テルビブジン、アデフォビル、及びエンテカビルへの耐性は、さほど頻繁には起こらないが、記録されてきた。インターフェロンαは、Ｂ型肝炎に対して利用し得る他の主要な療法であるが、長期で効き目が落ちることと衰弱させる副作用によって制限されている。インターフェロン療法に対して良好な応答を示さないウイルスの遺伝子型もある。現在、ＨＢＶ感染の臨床治癒の標準は、ＨＢｓＡｇの消失及び／又は血清変換である。治療患者の大多数（約９０％又はそれ以上）は、この目標に達することができない。この欠点は、主に、それ自体は複製しないのでヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体の影響を受けない、ウイルスｃｃｃＤＮＡの安定したプールが核中に存在していることによる。
【０００５】
従って、ＨＢＶ感染への療法の開発には、改善された特徴のある治療法とアプローチの多様化への医療ニーズが確かに存在する。
ＨＢＶキャプシドタンパク質は、ＨＢＶ複製において必須の役割を担っている。ＨＢＶは、２４０コピーのキャプシド（又はコア）タンパク質を含んでなる正二十面体のコアを有する。キャプシドタンパク質の最も重要な生物学的機能は、構造タンパク質として作用してプレゲノムＲＮＡをキャプシド化して、細胞質において未熟なキャプシド粒子を形成させることである。この工程は、ウイルスのＤＮＡ複製にとって前提条件である。ＨＢＶキャプシドは、細胞質中に存在するコア二量体の多数のコピーより自発的に自己組織化される。三量体の核の形成と後続する伸長反応は、それが完了するまでの時間で１つの二量体サブユニットを付加することによって生じることが示された。この機能以外に、キャプシドタンパク質は、そのＣ末端リン酸化部位の異なるリン酸化状態を介してウイルスのＤＮＡ合成を調節する。ほぼ全長の弛緩型環状ＤＮＡがウイルスのプレゲノムＲＮＡの逆転写を介して形成されるときに、未熟なキャプシドが成熟したキャプシドになる。一方で、キャプシドタンパク質は、キャプシドタンパク質のＣ末端領域のアルギニンリッチドメインに位置する核局在化シグナルを利用して、ウイルスの弛緩型環状ゲノムの核転座を促進する可能性がある。核中では、キャプシドタンパク質は、ウイルスのｃｃｃＤＮＡ微小染色体の成分として、ｃｃｃＤＮＡ微小染色体の機能において構造的で調節的な役割を担う可能性がある。キャプシドタンパク質はまた、小胞体においてウイルスの大型エンベロープタンパク質と相互作用して、インタクトなウイルス粒子の肝細胞からの放出を始動させる。
【０００６】
キャプシドに関連した抗ＨＢＶ阻害剤がいくつか報告されてきた。例えば、ＡＴ−６１及びＡＴ−１３０と命名された化合物が含まれる、フェニルプロペンアミド誘導体（Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177）と Valeant R&D 製の一群のチアゾリジン−４−オン類（ＷＯ２００６／０３３９９５）は、ｐｇＲＮＡパッケージングを阻害することが示された。最近の研究は、フェニルプロペンアミド類が実はＨＢＶキャプシド組立ての促進剤であって、それらの作用は空のキャプシドの形成をもたらすことを示唆した。上記の大変興味深い結果は、成功裡のウイルス組立てにおける動的経路の重要性を例証するものである。
【０００７】
組織培養ベースのスクリーニングにおいて、Ｂａｙ４１−４１０９、Ｂａｙ３８−７６９０、及びＢａｙ３９−５４９３と命名された化合物が含まれる、ヘテロアリールジヒドロピリミジン類又はＨＡＰが発見された（Deres K. et al. Science 2003, 893）。これらのＨＡＰ類似体は、合成のアロステリックアクチベータとして作用して、コアタンパク質の分解をもたらす異常なキャプシド形成を引き起こすことができる。ＨＡＰ類似体はまた、おそらくはキャプシドの「呼吸（breathing）」（個々のサブユニット間結合の一過性の切断）の間に解放される二量体とＨＡＰの相互作用によって、予め組み立てられたキャプシド由来のコアタンパク質を非キャプシドポリマーへ再構成した。Ｂａｙ４１−４１０９をＨＢＶ被感染トランスジェニックマウス又はヒト化マウスモデルへ投与すると、ＨＢＶ  ＤＮＡ低下を伴う生体内効力が実証された（Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096）。また、分子「くさび」として作用する低分子であるｂｉｓ−ＡＮＳが正常なキャプシド−タンパク質の幾何学とキャプシド形成に干渉することが示された（Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854）。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造法、本発明による化合物に基づいた医薬品とそれらの産生法、並びに、ＨＢＶ阻害剤として、そしてＨＢＶ感染症の治療又は予防のための式Ｉの化合物の使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。加えて、式Ｉの化合物はまた、高い選択指数と、より優れた溶解性及びマウスＳＤＰＫのプロフィールを示す。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、化合物ＥのＸ線結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
本明細書に使用するように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１１】
「ＣｘＨ２ｘ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和した炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【００１２】
「カルボキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
「シアノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＣＮ基を意味する。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、特に、フッ素、塩素、又は臭素である。
「スルファニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｓ−基を意味する。
【００１４】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラリティ（掌性）中心が有して、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を示す。
【００１５】
本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は Ansel, H., et. al.,「医薬剤形と薬物送達系（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」第６版（1995）, 196 及び 1456-1457 頁に記載されている。特別であるのは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００１６】
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。
【００１７】
ＨＢＶの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：
【００１８】
【化１】
2015527382.tif 000003
【００１９】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方は、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
Ｒ４は、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり（ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａは、
【００２０】
【化２】
2015527382.tif 000004
【００２１】
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である］を有する新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーを提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、
（ｉｉ）Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトリフルオロメチルメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はシアノによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ａが、
【００２３】
【化３】
2015527382.tif 000005
【００２４】
（これらは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００２５】
本発明の別の態様は、
（ｉｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方が、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり（ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａが、
【００２６】
【化４】
2015527382.tif 000006
【００２７】
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、
（ｉｖ）Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はシアノによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ａが、
【００２９】
【化５】
2015527382.tif 000007
【００３０】
（これらは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３１】
本発明の別の態様は、
（ｖ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり（ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａが、
【００３２】
【化６】
2015527382.tif 000008
【００３３】
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、
（ｖｉ）Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はメチルによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、又はフルオロによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ａが、
【００３５】
【化７】
2015527382.tif 000009
【００３６】
（これらは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３７】
本発明の別の態様は、
（ｖｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、ハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【００３８】
【化８】
2015527382.tif 000010
【００３９】
であり；
Ａが
【００４０】
【化９】
2015527382.tif 000011
【００４１】
（これは、未置換であるか又はＣ１−６アルキルによって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、又はブロモによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【００４３】
【化１０】
2015527382.tif 000012
【００４４】
であり；
Ａが
【００４５】
【化１１】
2015527382.tif 000013
【００４６】
（これは、未置換であるか又はメチルによって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、
（ｉｘ）Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が
【００４７】
【化１２】
2015527382.tif 000014
【００４８】
［式中：
Ａ１は、水素又はフルオロであり；
Ａ２は、水素又はフルオロであり；
Ａ３は、フルオロ、クロロ、又はブロモである；但し、Ａ１とＡ２の少なくとも一方は、水素である］であって、他方が水素であり；
Ｒ４が
【００４９】
【化１３】
2015527382.tif 000015
【００５０】
であり；
Ａが
【００５１】
【化１４】
2015527382.tif 000016
【００５２】
［式中、Ａ４は、水素又はメチルである］である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、
（ｘ）Ｒ１がＣ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方が、Ｃ１−６アルキル、シアノ、又はハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり（ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａが、
【００５３】
【化１５】
2015527382.tif 000017
【００５４】
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｉ）Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はシアノによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、フルオロ、又はクロロによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ａが、
【００５６】
【化１６】
2015527382.tif 000018
【００５７】
（これらは、未置換であるか又はメチル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５８】
本発明の別の態様は、
（ｘｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方が、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、ハロゲン、又はシクロアルキルによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり（ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）；
Ａが、
【００５９】
【化１７】
2015527382.tif 000019
【００６０】
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｉｉｉ）Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はメチルによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メチルスルファニル、又はフルオロによって置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ａが、
【００６２】
【化１８】
2015527382.tif 000020
【００６３】
（これらは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６４】
本発明の別の態様は、
（ｘｉｖ）Ｒ１がＣ１−６アルキル又はトリフルオロメチル−ＣｘＨ２ｘ−（ここでｘは、１〜６である）であり；
Ｒ２とＲ３の一方がハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が
【００６５】
【化１９】
2015527382.tif 000021
【００６６】
（これは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、又はシクロアルキルによって置換され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい）であり；
Ａが、
【００６７】
【化２０】
2015527382.tif 000022
【００６８】
（これらは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、重水素、及びハロゲンより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６９】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｖ）Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はトリフルオロメチルメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、
【００７０】
【化２１】
2015527382.tif 000023
【００７１】
（これは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、又はメチルスルファニルによって置換される）であり；
Ａが、
【００７２】
【化２２】
2015527382.tif 000024
【００７３】
（これらは、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、重水素、及びフルオロより選択される基によって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７４】
本発明の別の態様は、
（ｘｖｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が
【００７５】
【化２３】
2015527382.tif 000025
【００７６】
であって、他方が水素であり；
Ｒ４が
【００７７】
【化２４】
2015527382.tif 000026
【００７８】
（これは、未置換であるか又はＣ１−６アルキルによって置換される）であり；
Ａが
【００７９】
【化２５】
2015527382.tif 000027
【００８０】
（これは、ハロゲンによって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、
（ｘｖｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、ハロゲンによって置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【００８１】
【化２６】
2015527382.tif 000028
【００８２】
（これは、Ｃ１−６アルキルによって置換される）であり；
Ａが
【００８３】
【化２７】
2015527382.tif 000029
【００８４】
（これらは、未置換であるか又はハロゲンによって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ又はクロロによって置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【００８５】
【化２８】
2015527382.tif 000030
【００８６】
であり；
Ａが
【００８７】
【化２９】
2015527382.tif 000031
【００８８】
（これらは、未置換であるか又はフルオロによって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、
（ｘｉｘ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方がハロゲンによって置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【００８９】
【化３０】
2015527382.tif 000032
【００９０】
であり；
Ａが
【００９１】
【化３１】
2015527382.tif 000033
【００９２】
（これらは、未置換であるか又はハロゲンによって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘ）Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ、クロロ、又はブロモによって置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が
【００９３】
【化３２】
2015527382.tif 000034
【００９４】
であり；
Ａが
【００９５】
【化３３】
2015527382.tif 000035
【００９６】
（これらは、未置換であるか又はフルオロによって置換される）である、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、
（ｘｘｉ）式（Ｉｂ）：
【００９７】
【化３４】
2015527382.tif 000036
【００９８】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方は、シアノ又はハロゲンによって２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方は、水素又は重水素であり；
Ｒ４は、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ａは、
【００９９】
【化３５】
2015527382.tif 000037
【０１００】
（これらは、未置換であるか又は重水素又はハロゲンによって２回又は４回置換される）である］の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｉｉ）Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、シアノ、フルオロ、クロロ、又はブロモによって２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが、
【０１０２】
【化３６】
2015527382.tif 000038
【０１０３】
（これらは、未置換であるか又は重水素又はフルオロによって２回又は４回置換される）である、式Ｉｂの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【０１０４】
本発明の別の態様は、
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、シアノ又はハロゲンによって２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、チアゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが、
【０１０５】
【化３７】
2015527382.tif 000039
【０１０６】
（これらは、未置換であるか又は重水素又はハロゲンによって２回又は４回置換される）である、式Ｉｂの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【０１０７】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｉｖ）Ｒ１がメチル又はエチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、シアノ、フルオロ、クロロ、又はブロモによって２回又は３回置換されるフェニルであり；そして他方が水素又は重水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、チアゾリル又はイミダゾリルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが、
【０１０８】
【化３８】
2015527382.tif 000040
【０１０９】
（これらは、未置換であるか又は重水素又はフルオロによって２回又は４回置換される）である、式Ｉｂの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【０１１０】
本発明の別の態様は、
（ｘｘｖ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、ハロゲンによって２回置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルによって１回又は２回置換される、フェニル、オキサゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが
【０１１１】
【化３９】
2015527382.tif 000041
【０１１２】
（これらは、未置換であるか又はハロゲンによって２回置換される）である、式Ｉｂの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｖｉ）Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２とＲ３の一方が、フルオロ又はクロロによって２回置換されるフェニルであり；そして他方が水素であり；
Ｒ４が、メチル、フルオロ、又はクロロによって１回又は２回置換される、フェニル、オキサゾリル、チエニル、又はピリジニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ａが
【０１１４】
【化４０】
2015527382.tif 000042
【０１１５】
（これらは、未置換であるか又はフルオロによって２回置換される）である、式Ｉｂの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【０１１６】
式Ｉの特別な化合物について、ＮＭＲデータとＭＳデータを含めて、以下の表１と表２に要約する。
表１：特別な化合物の構造と名称
【０１１７】
【表１−１】
2015527382.tif 000043
【０１１８】
【表１−２】
2015527382.tif 000044
【０１１９】
【表１−３】
2015527382.tif 000045
【０１２０】
【表１−４】
2015527382.tif 000046
【０１２１】
【表１−５】
2015527382.tif 000047
【０１２２】
【表１−６】
2015527382.tif 000048
【０１２３】
【表１−７】
2015527382.tif 000049
【０１２４】
【表１−８】
2015527382.tif 000050
【０１２５】
【表１−９】
2015527382.tif 000051
【０１２６】
【表１−１０】
2015527382.tif 000052
【０１２７】
【表１−１１】
2015527382.tif 000053
【０１２８】
【表１−１２】
2015527382.tif 000054
【０１２９】
【表１−１３】
2015527382.tif 000055
【０１３０】
【表１−１４】
2015527382.tif 000056
【０１３１】
【表１−１５】
2015527382.tif 000057
【０１３２】
【表１−１６】
2015527382.tif 000058
【０１３３】
【表１−１７】
2015527382.tif 000059
【０１３４】
【表１−１８】
2015527382.tif 000060
【０１３５】
【表１−１９】
2015527382.tif 000061
【０１３６】
【表１−２０】
2015527382.tif 000062
【０１３７】
【表１−２１】
2015527382.tif 000063
【０１３８】
【表１−２２】
2015527382.tif 000064
【０１３９】
【表１−２３】
2015527382.tif 000065
【０１４０】
【表１−２４】
2015527382.tif 000066
【０１４１】
【表１−２５】
2015527382.tif 000067
【０１４２】
【表１−２６】
2015527382.tif 000068
【０１４３】
【表１−２７】
2015527382.tif 000069
【０１４４】
【表１−２８】
2015527382.tif 000070
【０１４５】
表２：特別な化合物のＮＭＲ及びＭＳデータ
【０１４６】
【表２−１】
2015527382.tif 000071
【０１４７】
【表２−２】
2015527382.tif 000072
【０１４８】
【表２−３】
2015527382.tif 000073
【０１４９】
【表２−４】
2015527382.tif 000074
【０１５０】
【表２−５】
2015527382.tif 000075
【０１５１】
【表２−６】
2015527382.tif 000076
【０１５２】
【表２−７】
2015527382.tif 000077
【０１５３】
【表２−８】
2015527382.tif 000078
【０１５４】
【表２−９】
2015527382.tif 000079
【０１５５】
【表２−１０】
2015527382.tif 000080
【０１５６】
【表２−１１】
2015527382.tif 000081
【０１５７】
【表２−１２】
2015527382.tif 000082
【０１５８】
【表２−１３】
2015527382.tif 000083
【０１５９】
【表２−１４】
2015527382.tif 000084
【０１６０】
【表２−１５】
2015527382.tif 000085
【０１６１】
【表２−１６】
2015527382.tif 000086
【０１６２】
【表２−１７】
2015527382.tif 000087
【０１６３】
【表２−１８】
2015527382.tif 000088
【０１６４】
【表２−１９】
2015527382.tif 000089
【０１６５】
【表２−２０】
2015527382.tif 000090
【０１６６】
【表２−２１】
2015527382.tif 000091
【０１６７】
【表２−２２】
2015527382.tif 000092
【０１６８】
【表２−２３】
2015527382.tif 000093
【０１６９】
【表２−２４】
2015527382.tif 000094
【０１７０】
式Ｉのより特別な化合物には、以下が含まれる：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［４−２Ｈ］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−チオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−［３，３−２Ｈ２］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−６−（３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−イソプロピル−モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−５−エトキシカルボニル−４−（２−ヨードフェニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸；及び
（２Ｓ）−１−［［（４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸。
【０１７１】
本発明の化合物は、Ｂａｙ４１−４１０９のような、これまで報告されたキャプシド組立てエフェクターと比べて、良好な抗ＨＢＶ活性、高い選択指数、優れた溶解性及びマウスＳＤＰＫプロフィールを有する。参考として、表３、４、５及び６には、Ｂａｙ４１−４１０９であるバイエル社の化合物の社内データも示す。
【０１７２】
表３：特別な化合物のＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ＨＢＶ活性データ
【０１７３】
【表３−１】
2015527382.tif 000095
【０１７４】
【表３−２】
2015527382.tif 000096
【０１７５】
薬物動態が好ましい化合物は、有効で安全である可能性がより高い。薬物にとって、中等度又は低度のクリアランスと適度の半減期を有することは、このことが良好な経口バイオアベイラビリティと高い全身曝露をしばしばもたらすので、きわめて重要である。化合物又は薬物のクリアランスを抑えれば、効能に必要とされる１日用量を低下させて、それ故により良好な効力及び安全性のプロフィールをもたらすことができよう。ＨＢＶ感染治療化合物にとっては、肝臓が標的化臓器であるので、良好な肝臓曝露を示すこともきわめて重要である。表４に示すように、本発明の化合物は、良好なマウスＳＤＰＫプロフィール、即ち、低度〜中等度のクリアランス、血漿と肝臓の両方における低用量での良好な曝露、及び良好なバイオアベイラビリティを明示する。表５に示すように、本発明の化合物はまた、試験管内ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイにおいて低いクリアランスを明示する。
【０１７６】
Ｂａｙ４１−４１０９、実施例２、実施例５、及び実施例１６のマウスの血漿及び肝臓における単回投与のＰＫパラメータを表４に示す。
表４：特別な化合物の雄性ＩＣＲマウスにおける薬物動態
【０１７７】
【表４】
2015527382.tif 000097
【０１７８】
表５：ヒトミクロソーム中の代謝安定性
【０１７９】
【表５】
2015527382.tif 000098
【０１８０】
水溶性は、様々な身体及び生体プロセスにおいて有意義な役割を担う重要な物理化学的性質である。良好な透過性及び胃腸吸収、線形の用量比例性、より少ないＰＫ変動性、及びＰＤ／ＰＫ試験用の容易な製剤化を可能にする良好な溶解性を有することが望ましい。医薬探索／開発プロセスの様々な段階で溶解性を決定しなければならず、特に早期（リード生成〜リード最適化）では、ハイスループット法が必要とされる。凍結乾燥溶解度アッセイ（Ｌｙｓａ）は、業界でよく採用されている、化合物の溶解性を測定するためのハイスループットアッセイである。
【０１８１】
Ｌｙｓａの結果を表６に示す。
表６：特別な化合物の溶解性データ
【０１８２】
【表６−１】
2015527382.tif 000099
【０１８３】
【表６−２】
2015527382.tif 000100
【０１８４】
ＦＤＡガイドラインに基づいてヒトでの臨床試験を支持するには、試験管内の抗ウイルス活性（ＥＣ５０）及び細胞毒性（ＣＣ５０）の明白な裏付けを提供することによって、受容可能なリスク−利益の評価を達成しなければならない。生体内で達成し得る濃度で、治験薬が細胞に対して有害な効果を引き起こさずに抗ウイルス活性を有することを立証することが重要である。さらに、細胞培養モデルでは、治験薬の見かけの抗ウイルス活性がその治験薬への曝露後の宿主細胞死の結果であり得る。細胞死を引き起こすことと比較してウイルス複製を阻害することにおける化合物の相対有効性は、選択指数（ＣＣ５０値／ＥＣ５０値）と定義される。最小の細胞毒性で最大の抗ウイルス活性をもたらす高い選択指数を有することが望ましい。
【０１８５】
ＣＣ５０と対応する選択指数の結果を表７に示す。
表７：特別な化合物のＣＣ５０と選択指数
【０１８６】
【表７−１】
2015527382.tif 000101
【０１８７】
【表７−２】
2015527382.tif 000102
【０１８８】
合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、Ｒ１〜Ｒ４とＡは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。
【０１８９】
Ａ．化合物Ｉａ、Ｉａａ、及びＩａｂの一般的な合成経路（スキーム１）
【０１９０】
【化４１】
2015527382.tif 000103
【０１９１】
スキーム１に従って、目的の化合物（Ｉａ）、（Ｉａａ）、及び（Ｉａｂ）を製造することができる。酢酸アセチル（ＩＩａ）、アルデヒド（ＩＩＩ）、及びアミジン（ＩＶ）より出発して、ワンポット縮合反応によってジヒドロピリミジン（Ｖａ）を合成することができる。化合物（Ｖａ）の臭化により、臭化物（ＶＩａ）を得る。臭化物（ＶＩａ）の環状アミノ酸（ＶＩＩ）とのカップリングにより、目的の化合物（Ｉａ）を生成する。（Ｉａ）のさらなるキラル分離により、２つの鏡像異性的に純粋な目的の化合物（Ｉａａ）及び（Ｉａｂ）を得る。
【０１９２】
ジヒドロピリミジン（Ｖａ）は、酢酸アセチル（ＩＩ）、アルデヒド（ＩＩＩ）、及びアミジン（ＩＶ）の縮合及び環化の連続より製造することができる。この反応は、トリフルオロエタノールのような好適なアルコール溶媒において酢酸カリウムのような塩基の存在下に数時間にわたる加熱条件の下で行うことができる。
【０１９３】
臭化物（ＶＩａ）は、四塩化炭素のような好適な不活性溶媒において８０〜１００℃で約１時間の、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような臭化試薬と（Ｖａ）の反応によって製造することができる。
【０１９４】
目的の化合物（Ｉａ）は、臭化物（ＶＩａ）を環状アミノ酸（ＶＩＩ）とカップリングさせることによって入手することができる。この反応は、典型的には、１，２−ジクロロエタンのような好適な溶媒においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下に室温で数時間にわたって実施する。
【０１９５】
さらなる目的の化合物（Ｉａａ）及び（Ｉａｂ）は、ジアステレオマーの混合物（Ｉａ）の分取用ＨＰＬＣ分離によって入手する。（Ｉａａ）の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータ及びＳＦＣ保持時間を合成経路Ｂによって作製した同じ化合物と比較することによって決定する。
【０１９６】
Ｂ．化合物（Ｉａａ）の代わりの一般的な合成経路（スキーム２）
【０１９７】
【化４２】
2015527382.tif 000104
【０１９８】
あるいは、目的の化合物（Ｉａａ）は、スキーム２に従って製造することができる。酢酸アセチル（ＩＩ）、アルデヒド（ＩＩＩ）、及びアミジン（ＩＶ）の間のワンポット反応により、ジヒドロピリミジン（Ｖａ）を得る。次いで、（Ｖａ）のＳＦＣキラル分離によって（−）−エナンチオマー（Ｖａａ）を入手して、そのＳＦＣ保持時間をＸ線回折試験によってその立体化学が決定されているその特別な化合物Ｅのそれと比較することによって、その立体化学を決定する（図１）。
【０１９９】
次いで、（Ｖａａ）の臭化によって（ＶＩａａ）を得る。（ＶＩａａ）を好適な環状アミノ酸（ＶＩＩ）とカップリングさせることによって、目的の化合物（Ｉａａ）を得る。
（Ｖａａ）から（Ｉａａ）への合成手順は、ラセミの（Ｖａ）の代わりにキラル中間体（Ｖａａ）を使用すること以外は、スキーム１に記載されるものと同一である。
【０２００】
Ｃ．化合物ＩＶの一般的な合成経路（スキーム３）
【０２０１】
【化４３】
2015527382.tif 000105
【０２０２】
どの市販されていないアミジン構成要素（ＩＶ）も、スキーム３に記載されるように、対応するニトリル（ＶＩＩＩ）より、最初にナトリウムメトキシドと反応させて、塩化アンモニウムでの処理を続けることによって製造することができる。
【０２０３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造のための方法に関し、該方法は：
（ａ）式（ＸＺ）：
【０２０４】
【化４４】
2015527382.tif 000106
【０２０５】
の化合物の、塩基の存在下での
【０２０６】
【化４５】
2015527382.tif 000107
【０２０７】
との反応；
（ｂ）式（ＹＺ）：
【０２０８】
【化４６】
2015527382.tif 000108
【０２０９】
の化合物のキラル分離条件下での反応を含んでなる［式中、Ｒ１〜Ｒ４とＡは、他に示さなければ、上記に定義される］。
工程（ａ）において、塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。
【０２１０】
式Ｉの化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式Ｉの化合物に関する。
【０２１１】
別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式Ｉの化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式Ｉの化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
【０２１２】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別なヒト、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、血清ＨＢＶ  ＤＮＡレベルの抑制、又はＨＢｅＡｇのＨＢｅＡｂへの血清変換、又はＨＢｓＡｇ消失、又はアラニンアミノトランスフェラーゼレベルの正常化、及び肝臓組織の改善に必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はそのヒト全体にとって有害である量未満であり得る。
【０２１３】
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．１〜１００ｍｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、約０．１〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０２１４】
本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【０２１５】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。
【０２１６】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。
【０２１７】
好適な経口剤形の例は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を約９０ｍｇ〜３０ｍｇの無水乳糖、約５ｍｇ〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５ｍｇ〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒して、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、５ｍｇ〜４００ｍｇ）を好適な緩衝剤溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。
【０２１８】
故に、ある態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【０２１９】
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢＶの新生（de novo）ＤＮＡ合成を阻害して、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルを低下させることができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療又は予防に有用である。
【０２２０】
本発明の化合物は、ＨＢＶの阻害剤として有用である。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防への使用に関する。
式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。
【０２２１】
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染症の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染症を治療するか又は予防するような治療の必要なヒトにおいてそれをする方法が含まれ、ここで該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を前記ヒトへ投与することを含む。
【０２２２】
組合せ療法
本発明の化合物は、ＨＢＶの治療又は予防のために、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ラミブジン、アデフォビル・ジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、及びテノフォビル・ジソプロキシルと一緒に使用することができる。
【実施例】
【０２２３】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
［α］Ｄ２０：    ２０℃での旋光度
ｃａｌｃ’ｄ：  計算値
ＣＣ５０：      ５０パーセントの細胞死をもたらす濃度
ＣＣＫ−８：    細胞計数キット−８
ＣＣｌ４：      四塩化炭素
ＣＤＣｌ３−ｄ：重水素化クロロホルム
ＣＬｈ：        肝クリアランス
ＣＭＶ：        サイトメガロウイルス
ＣｕＯＡｃ：    酢酸銅
ｄ：            日数
ＤＩＧ：        ジゴキシゲニン
ＤＩＰＥＡ：    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：        ジクロロメチレン
ＤＭＡｃ：      ジメチルアセトアミド
Ｄ２Ｏ：        重水素水
ＦＤＡ：        米国食品医薬品局
ＰＥ：          石油エーテル
ＤＭＳＯ：      ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ：        デオキシリボ核酸
ＥＤＴＡ：      エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ：      エタノール
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：  酢酸エチル
ｇ：            グラム
ＥＣ５０：        アセチル化チューブリンの５０％誘導に必要な濃度
ｈ又はｈｒ：    時間
ｈｒｓ：        時間（複数）
ＨＡＰ：        ヘテロアリールジヒドロピリミジン
ＨＢｅＡｂ：    Ｂ型肝炎ｅ抗体
ＨＢｅＡｇ：    Ｂ型肝炎ｅ抗原
ＨＢｓＡｇ：    Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣｌ：        塩化水素
ＨＰＬＣ：      高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＵＶ：  紫外線検出器付き高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：          ヘルツ
ＩＰＡ：        イソプロパノール
ＫＣＮ：        シアン化カリウム
ＭｅＯＤ−ｄ４：  重水素化メタノール
ＭｅＯＨ：      メタノール
ｍｇ：          ミリグラム
ＭＨｚ：        メガヘルツ
ｍｉｎ：        分
ｍｉｎｓ：      分（複数）
ｍＬ：          ミリリットル
ｍｍ：          ミリメートル
ｍＭ：          ミリモル濃度
ｍｍｏｌ：      ミリモル
ＭＳ：          質量分析法
ＭＷ：          分子量
ＮａＣｌ：      塩化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：    硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ：      水酸化ナトリウム
ＮＢＳ：        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：        核磁気共鳴
ＰＢＳ：        リン酸緩衝化生理食塩水
ＰＤ：          薬力学的
ＰＫ：          薬物動態的
分取用ＨＰＬＣ：  分取用高速液体クロマトグラフィー
Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ：  分取用薄層クロマトグラフィー
ｒｐｍ：        毎分回転数
ｒｔ：          室温
ｓａｔ．：      飽和
ＳＤＰＫ：      単回投与薬物動態
ＳＦＣ：        臨界流体クロマトグラフィー
ＳＳＣ：        食塩水−クエン酸ナトリウム緩衝液
ＴＥＡ：        トリエチルアミン
Ｔｅｔ：        テトラサイクリン
ＴＦＡ：        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：        テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ：      トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
μｇ：          マイクログラム
μＬ：          マイクロリットル
μＭ：          マイクロモル濃度
ＵＶ：          紫外線検出器
ＥＴＶ：        エンテカビル
ｍｐｋ：        ｍｇ／ｋｇ
ＯＤ：          光学密度
ｐｇＲＮＡ：    プレゲノムＲＮＡ
ｑＰＣＲ：      定量的ポリメラーゼ連鎖反応
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び粒径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。
【０２２４】
中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。Waters AutoP 精製システム（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，３０ｘ１００ｍｍ，Sample Manager 2767，Pump 2525，検出器：Micromass ZQ 及び UV 2487，溶媒系：アセトニトリルと水中０．１％水酸化アンモニウム）。ＳＦＣキラル分離のために、Mettler Toledo SFC-Multigram III システム、溶媒系：９５％  ＣＯ２と５％  ＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％  ＴＥＡ）、背圧１００バール、２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用するキラルカラム（Daicel chiralpak IC，５μｍ，３０ｘ２５０ｍｍ）によって中間体を分離した。
【０２２５】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（WatersＴＭ Alliance 2795-Micromass ZQ2000）を使用して入手し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【０２２６】
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
【０２２７】
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty マイクロ波合成機において行った。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
【０２２８】
以下の実施例は、上記のスキームにおいて概説した一般的な方法によって製造した。それらは、本発明の意義を例解することを企図しているが、決して本発明の意義内の限定事項を表すものではない。
【０２２９】
製造の実施例
実施例１及び２：
６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１）と（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２）
【０２３０】
【化４７】
2015527382.tif 000109
【０２３１】
手順Ａ：
表題化合物は、スキーム１とスキーム３に示す一般的な合成経路に従って製造した。詳細な合成経路をスキーム４に提供する。
【０２３２】
【化４８】
2015527382.tif 000110
【０２３３】
化合物Ａ１の製造：
５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中のチアゾール−２−カルボニトリル（１．５ｇ，１４ミリモル）の撹拌溶液へ１０ｍＬの乾燥メタノール中のナトリウムメトキシド（０．７４ｇ，１４ミリモル）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で、出発材料の消失がＬＣ／ＭＳによって確認されるまで撹拌した。その後で、塩化アンモニウム（１．５ｇ，２８ミリモル）を１分量で加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。不溶性の材料を濾過によって除去して濾液を濃縮して、チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（化合物Ａ１）を灰色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS: 計算値 128 (MH+), 測定値 128 (MH+)。
【０２３４】
化合物Ｂの製造：
ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（８ｍＬ）中のチアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（０．１３ｇ，１．０ミリモル）、アセト酢酸メチル（０．１２ｇ，１．０ミリモル）、及び２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド（０．１６ｇ，１．０ミリモル）の撹拌溶液へ酢酸カリウム（０．２０ｇ，２．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を、１６時間還流させるか又はマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で２時間加熱した。これを室温へ冷やした後で、この反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶かして、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルは、１／４〜１／２である）によって精製して、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ）を黄色の固形物として得た。MS: 計算値 (MH+) 366, 測定値 (MH+) 366. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 9.98 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
【０２３５】
化合物Ｃの製造：
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．３７ｇ，１．０ミリモル）の撹拌溶液へＮＢＳ（０．２０ｇ，１．１ミリモル）を数分量で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後で、溶媒を真空で除去して残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｃ）を黄色の固形物として得た。MS: 計算値 429 (MH+), 測定値 429 (MH+)。
【０２３６】
実施例１の製造：
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．０４９ｇ，０．１１ミリモル）と（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．０４４ｇ，０．１７ミリモル）の撹拌溶液へＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ，０．４５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で、出発材料の消失がＬＣ／ＭＳによって確認されるまで撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と塩水で連続的に洗浄した。有機層を分離させて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１）を得た。
【０２３７】
実施例２の製造：
水中１５％〜３５％アセトニトリル＋０．１％  ＴＦＡの混合溶媒で、４０ｍＬ／分の溶出速度で溶出させる逆相分取用ＨＰＬＣ（Waters，ＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｒｅｐ−Ｃ１８）による６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１）のジアステレオマー混合物の分離によって、高光学純度の（enantiopure）（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２）を入手した。実施例２のジアステレオマーとして（＋）−化合物Ｄを分離した。
【０２３８】
手順Ｂ：
実施例２の製造：
代わりの合成経路において、ジヒドロピリミジン（Ｂ）の立体混合物のＳＦＣキラル分離によって入手したキラル中間体Ｅを使用することによって、実施例２を合成した。詳細な合成経路をスキーム５に提供する。
【０２３９】
【化４９】
2015527382.tif 000111
【０２４０】
化合物Ｅの製造：
８５％超臨界ＣＯ２／１５％  ＥｔＯＨの混合溶媒で、１００ｍＬ／分の速度で溶出させる、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ）の立体混合物のＳＦＣ（SFC-Multigram；ＩＣ：５ｘ２５０ｍｍ，５μ）キラル分離により、高光学純度の（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ）を入手した。所望される（−）−エナンチオマーＥは、相対的に短い保持時間を有する。（−）−エナンチオマーＥの絶対立体化学は、Ｘ線回折試験によって決定した（図１）。
【０２４１】
化合物Ｅ：［α］Ｄ２０  −５５．０（ｃ０．８４５，ＭｅＯＨ）。
化合物Ｆ：［α］Ｄ２０  ＋４４．６（ｃ０．１７５，ＭｅＯＨ）。
化合物Ｇの製造：
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．３７ｇ，１．０ミリモル）の撹拌溶液へＮＢＳ（０．２０ｇ，１．１ミリモル）を数分量で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後で、溶媒を真空で除去して残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｇ）を黄色の固形物として得た。MS: 計算値 445 (MH+), 測定値 445 (MH+)。
【０２４２】
実施例２の製造：
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．０４９ｇ，０．１１ミリモル）と（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．０４４ｇ，０．１７ミリモル）の撹拌溶液へＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ，０．４５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で、出発材料の消失がＬＣ／ＭＳによって確認されるまで撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と塩水で連続的に洗浄した。有機層を分離させてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２）を淡黄色の固形物として得た。
【０２４３】
実施例３：
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［４−２Ｈ］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−４−フルオロ−［２Ｈ１］−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２４４】
２−クロロ−４−フルオロ−［２Ｈ１］−ベンズアルデヒド（化合物Ｈ）の製造：
【０２４５】
【化５０】
2015527382.tif 000112
【０２４６】
Ｄ２Ｏ（４．０ｍＬ）中のＫＣＮ（０．７０ｇ，１１ミリモル）の撹拌溶液へジエチルエーテル（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．６ｇ，４．２ｍＬ，１０ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を３日間激しく撹拌した後で、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で２回抽出した。水層をジエチルエーテル（１ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、２−クロロ−４−フルオロ−［２Ｈ１］−ベンズアルデヒド（１．７ｇ）を黄色の固形物として得て、これを次の工程にそのまま使用した。同位体純度は、１Ｈ  ＮＭＲによって９０％と決定された。1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz): δ ppm 7.99 (dd, J = 8.78, 6.27 Hz, 1H), 7.1-7.24 (m, 1H), 7.13 (td, J = 8.16, 2.26 Hz, 1H)。
【０２４７】
実施例４：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボキサミジン（その合成については、Stolting, J. et al. PCT Int. Appl. 2000, WO 2000058302 A1 20001005 を参照のこと）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２４８】
実施例５：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（アルドリッチ、ＣＡＳ：１０６８２５−７９−０）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０２４９】
実施例６：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボキサミジンと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２５０】
実施例７：
（Ｒ）−６−（２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに５，５−ジフルオロ−ピペリジン−２−カルボン酸（その合成については、Golubev, A. et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1445-1447 を参照のこと）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０２５１】
実施例８：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジンを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例８の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２５２】
４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン（化合物Ａ２）の製造：
【０２５３】
【化５１】
2015527382.tif 000113
【０２５４】
４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン（化合物Ａ２）は、スキーム５に示す手順で、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルを使用することによって、化合物：チアゾール−２−カルボキサミジンと同様に製造した。MS: 計算値 (MH+) 136, 測定値 (MH+) 136。
【０２５５】
実施例９：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジンと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例９の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２５６】
実施例１０：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに４−シクロプロピル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｍ）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１０の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２５７】
４−シクロプロピル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｍ）の製造：
【０２５８】
【化５２】
2015527382.tif 000114
【０２５９】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（１６ｇ，１００ミリモル）の撹拌溶液へチオ尿素（８．０ｇ，１０５ミリモル）とＣｕ（ＯＡｃ）２（０．９０ｇ，５．０ミリモル）を室温で連続的に加えた。この混合物を８０℃で１時間加熱した後で、溶媒を減圧下に除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でｐＨ＝８〜９へ中和してから、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離させて、水層をＤＣＭ（２００ｍＬｘ２）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製して、所望される生成物Ｊ（１１ｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz): δ ppm 6.06 (s, 1H), 4.86 (br s, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.84-0.74 (m, 4H)。
【０２６０】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物Ｊ（５．６ｇ，４０ミリモル）とＣｕＢｒ（８．５ｇ，６０ミリモル）の撹拌溶液へｔ−ＢｕＯＮＯ（６．２ｇ，７．２ｍＬ，６０ミリモル）を０℃で滴下した。次いで、この反応混合物を室温へ温めて、さらに３０分間撹拌した。その後で、沈殿を濾過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：１００％石油エーテル）によって精製して、所望される生成物Ｋ（３．５ｇ，４３％）を、少量の石油エーテルを含有する淡黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 (s, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 0.94-0.85 (m, 4H)。
【０２６１】
ＤＭＡｃ（１５ｍＬ）中の化合物Ｋ（３．３ｇ，１６ミリモル）とＣｕＣＮ（４．３ｇ，４９ミリモル）の混合物を１３５℃まで３時間加熱した。この反応混合物をＰＥで抽出してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物Ｌ（０．９ｇ，３８％）を黄色のオイルとして得て、これを次の工程にそのまま使用した。
【０２６２】
化合物Ｍは、スキーム５に示す手順で、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに４−シクロプロピル−チアゾール−２−カルボニトリルを使用することによって、チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ａ１）と同様に製造した。．1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz): δ 9.68 (br, 1H), 9.56 (br, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 4H)。
【０２６３】
実施例１１：
（Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−カルボキサミジンを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２６４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｎ）の製造：
【０２６５】
【化５３】
2015527382.tif 000115
【０２６６】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｎ）は、実施例１０に示す手順で、２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノンの代わりに１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンを使用することによって、化合物Ｍと同様に製造した。MS: 計算値 (MH+) 184, 測定値 (MH+) 184。
【０２６７】
実施例１２：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−チオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロ−チオフェン−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２６８】
実施例１３：
（Ｓ）−４−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例１と同様に製造した。
【０２６９】
実施例１４：
（Ｒ）−６−（（Ｒ）−５−カルボキシ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
【０２７０】
【化５４】
2015527382.tif 000116
【０２７１】
表題化合物は、（Ｒ）−６−（５−カルボキシ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｏ）のジアステレオマー混合物より、分取用ＨＰＬＣ分離によって製造した。［α］Ｄ２０−２６．９（ｃ０．１１０，ＭｅＯＨ）。
【０２７２】
（Ｒ）−６−（５−カルボキシ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｏ）の製造
化合物Ｏは、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸（Shanghai AQ BioPharma 株式会社、ＣＡＳ：１２５５６６６−９６−６）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０２７３】
実施例１５：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに４−メチル−オキサゾール−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２７４】
実施例１６：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに４−メチル−チアゾール−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１６の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２７５】
実施例１７：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−メチル−チアゾール−２−カルボニトリルと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２７６】
実施例１８：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１８の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２７７】
実施例１９：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−［３，３−２Ｈ２］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−［３，３−２Ｈ２］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０２７８】
（Ｒ）−［３，３−２Ｈ２］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物Ｒ）の製造：
【０２７９】
【化５５】
2015527382.tif 000117
【０２８０】
（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ，１４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＤ２Ｏ（１０ｍＬ）と（Ｄ２Ｏで）プレ洗浄したシリカゲル（４ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で８日間撹拌した後で、このシリカゲルを濾過によって除去した。濾液を酢酸エチルで抽出して有機相を濃縮して、（Ｒ）−［３，３−２Ｈ２］−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｐ）（４．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz): δ ppm 4.55-4.70 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.48 (s, 9H)。
【０２８１】
（Ｒ）−［３，３−２Ｈ２］−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．５ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１．４ｇ，１．２ｍＬ，８．７ミリモル）を氷冷却下に加えて、生じる混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、生じる混合物を氷上へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に続いて塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して真空で濃縮して、（Ｒ）−［３，３−２Ｈ２］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｑ）（０．９４ｇ）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz): δ ppm 4.32-4.47 (m, 1H), 3.74-3.90 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 18H)。
【０２８２】
５ｍＬのマイクロ波バイアルへ１，１，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（２ｍＬ）中の（Ｒ）−［３，３−２Ｈ２］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で４０分間加熱した。この淡黄色の反応混合物は、赤くなった。この反応混合物を濃縮した。残渣をメタノールに溶かして、１０Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．１０ｍＬ）で処理して、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、（Ｒ）−［３，３−２Ｈ２］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物Ｒ）（０．４０ｇ）を黒色の非晶性固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２８３】
実施例２０：
６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミジンを使用することによって、実施例１と同様に製造した。
【０２８４】
１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｔ）の製造：
【０２８５】
【化５６】
2015527382.tif 000118
【０２８６】
化合物Ｔは、実施例１０に示す手順で、２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノンの代わりに２−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールを直接使用することによって、化合物Ｍと同様に製造した。MS: 計算値 (MH+) 139, 測定値 (MH+) 139。
【０２８７】
実施例２１：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例２１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２８８】
実施例２２：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例２２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２８９】
実施例２３：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに４−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例２３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２９０】
実施例２４：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例２４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２９１】
実施例２５：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボキサミジンを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例２５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２９２】
４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｕ）の製造：
【０２９３】
【化５７】
2015527382.tif 000119
【０２９４】
４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｕ）は、実施例１０に示す手順で、実施例１０において２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノンより作製される２−ブロモ−４−シクロプロピル−チアゾールの代わりに２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール（ＣＡＳ：４１７３１−３９−９）を使用することによって、化合物Ｍと同様に製造した。MS: 計算値 (MH+) 196, 測定値 (MH+) 196。
【０２９５】
実施例２６：
６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例１と同様に製造した。
【０２９６】
実施例２７：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例２７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２９７】
実施例２８：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボキサミジンを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例２８の立体化学はその１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０２９８】
４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｖ）の製造：
【０２９９】
【化５８】
2015527382.tif 000120
【０３００】
４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｖ）は、実施例１０に示す手順で、２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノンの代わりに１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オンを使用することによって、化合物Ｍと同様に製造した。MS: 計算値 (MH+) 170, 測定値 (MH+) 170。
【０３０１】
実施例２９：
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、４−フルオロ−２−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例２９の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３０２】
実施例３０：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、４−フルオロ−２−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに４−シアノ−２−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例３０の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３０３】
実施例３１：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチルと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例３１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３０４】
実施例３２：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例３２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３０５】
実施例３３：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例３３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３０６】
実施例３４：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例３４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３０７】
実施例３５：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、チアゾール−２−カルボニトリル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例３５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３０８】
実施例３６：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルとチアゾール−２−カルボニトリルの代わりにアセト酢酸エチルと１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例３６の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３０９】
実施例３７：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、チアゾール−２−カルボニトリル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例３７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１０】
実施例３８：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルと２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例３８の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１１】
実施例３９：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例３９の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１２】
実施例４０：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルとチアゾール−２−カルボニトリルの代わりにアセト酢酸エチルと１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４０の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１３】
実施例４１：
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルと２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１４】
実施例４２：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１５】
実施例４３：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、３，４，５−トリフルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１６】
実施例４４：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、２，３，４−トリフルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１７】
実施例４５：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１８】
実施例４６：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４６の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３１９】
実施例４７：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２０】
実施例４８：
（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（４−シアノ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルと２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと４−ホルミル−ベンゾニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４８の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２１】
実施例４９：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例４９の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２２】
実施例５０：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルと２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５０の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２３】
実施例５１：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに３−オキソ−酪酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２４】
実施例５２：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２５】
実施例５３：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−６−（３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、３−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２６】
実施例５４：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−５−エトキシカルボニル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２７】
実施例５５：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルと２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと２−クロロ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２８】
実施例５６：
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及びチアゾール−２−カルボニトリルの代わりにアセト酢酸エチル、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５６の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３２９】
実施例５７：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、チアゾール−２−カルボニトリル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３３０】
実施例５８：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５８の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３３１】
実施例５９：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルと２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりにアセト酢酸エチルと２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例５９の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３３２】
実施例６０：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりにアセト酢酸エチル、２−クロロ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６０の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３３３】
実施例６１：
（２Ｓ）−１−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、チアゾール−２−カルボニトリルの代わりに４−メチルスルファニル−チアゾール−２−カルボニトリル（化合物Ｙ）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３３４】
４−メチルスルファニル−チアゾール−２−カルボニトリル（化合物Ｙ）の製造：
【０３３５】
【化５９】
2015527382.tif 000121
【０３３６】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−チアゾール−２−カルバルデヒド（５．０ｇ，２６ミリモル）の撹拌溶液へジエトキシメトキシ−エタン（１４ｍＬ）を室温で継続的に加えた。この混合物を８０℃で２４時間加熱した後で、溶媒を減圧下に除去した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離させて、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物Ｗ（７．０ｇ）をオイルとして得て、これを次の工程に使用した。
【０３３７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｗ（０．５０ｇ，１．９ミリモル）とＣｕＩ（０．３６ｇ，１．９ミリモル）の撹拌溶液へＭｅＳＮａ（０．５３ｇ，７．５ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を１３０℃まで１３時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離させて、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）によって精製して、所望される生成物Ｘ（２５０ｍｇ）をオイルとして得た。MS: 計算値 (MH+) 234, 測定値 (MH+) 234。
【０３３８】
化合物Ｘ（２．０ｇ，７．５ミリモル）の混合物に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｎ，５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を２４時間撹拌した後で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離させて、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去した。残渣を、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌとピリジンを添加したＤＣＭ（５０ｍＬ）に０℃で溶かしてから、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後で、さらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離させて、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、オイルを得た。このオイル化合物へ１，４−ジオキサン、無水トリフルオロ酢酸、及びトリエチルアミンを０℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後で、さらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離させて、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）によって精製して、所望される生成物Ｄ（１．２ｍｇ）をオイルとして得た。MS: 計算値 (MH+) 157, 測定値 (MH+) 157。
【０３３９】
実施例６２：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、チアゾール−２−カルボニトリルと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−メチルスルファニル−チアゾール−２−カルボニトリル（化合物Ｙ）と（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３４０】
実施例６３：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３４１】
実施例６４：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３４２】
実施例６５：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、チアゾール−２−カルボキサミジン、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド、５−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミジン（化合物ＡＢ）、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３４３】
５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミジン（化合物ＡＢ）の製造：
【０３４４】
【化６０】
2015527382.tif 000122
【０３４５】
５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（ＣＡＳ：３２９６８−４４−８）（２．５ｇ，１６ミリモル）とアンモニア（１００ｍＬ，ＭｅＯＨ中７Ｍ）の混合物を６５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、化合物Ｚ（１．９４ｇ，９８％）を得た。1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ ppm: 8.29 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). MS: 計算値 (MH+) 127, 測定値 (MH+) 127。
【０３４６】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（Ｚ）（１．３ｇ，１０ミリモル）の白色の懸濁液へ塩化シアヌール（３．８ｇ，２１ミリモル）を０℃で加えて、この反応物を０℃で２時間撹拌した。この反応物を氷水（２０ｍＬ）で慎重にクエンチしてから、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０へ塩基性にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬｘ２）、塩水（３０ｍＬｘ１）で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで濾過して減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage，４０ｇシリカゲル、ＰＥ中３０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色のオイル（ＡＡ）（０．８９ｇ，７９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 2.52 (s, 3H)。
【０３４７】
５−メチルオキサゾール−４−カルボニトリル（ＡＡ）（０．７６ｇ，７．０ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液へＭｅＯＮａ（０．５７ｇ，１０ミリモル）を加えて、その後窒素下に３５℃で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（０．７５ｇ，１４ミリモル）を加えて、２時間還流させた。溶媒を除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage，４０ｇシリカゲル、ＤＣＭ中５％〜３５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、茶褐色の固形物（ＡＢ）（５８７ｍｇ，６７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9.11-9.19 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 2.59 (s, 3H). MS: 計算値 (MH+) 126, 測定値 (MH+) 126。
【０３４８】
実施例６６：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６６の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３４９】
実施例６７：
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例６７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５０】
実施例６８：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミジン（化合物ＡＢ）と（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例６８の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５１】
実施例６９：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、チアゾール−２−カルボキサミジン、アセト酢酸メチル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド、５−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミジン（化合物ＡＢ）、アセト酢酸エチル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例１と同様に製造した。実施例６９の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５２】
実施例７０：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを、そして２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例７０の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５３】
実施例７１：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例７１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５４】
実施例７３：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を、そして２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例７３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５５】
実施例７４：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例７４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５６】
実施例７５：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を、そして２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例７５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５７】
実施例７７：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を、そして２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例７７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３５８】
実施例７８及び７９：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸（実施例７８）と（Ｒ）−４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸（実施例７９）
【０３５９】
【化６１】
2015527382.tif 000123
【０３６０】
表題化合物は、４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸（化合物ＡＣ）のジアステレオマー混合物より、分取用ＨＰＬＣ分離によって製造した。絶対立体化学は、ＳＡＲ情報に基づいて、暫定的に割り当てた。
【０３６１】
４−［（Ｒ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−３−メチル−モルホリン−３−カルボン酸（化合物ＡＣ）の製造
化合物ＡＣは、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルモルホリン−３−カルボン酸（化合物ＡＤ）を、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−クロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０３６２】
３−メチルモルホリン−３−カルボン酸（化合物ＡＤ）の製造：
【０３６３】
【化６２】
2015527382.tif 000124
【０３６４】
３−メチル−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］モルホリン−３−カルボン酸（Accela ChemBio 株式会社、ＣＡＳ：１０５２６８０−５３−１，５０ｍｇ，０．２０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で滴下した。生じる混合物を室温で１時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３６５】
実施例８０：
（Ｒ）−６−（（Ｒ）−５−カルボキシ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム６に示すように、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに４−メチル−チアゾール−２−カルボキサミジンを使用することによって、実施例１４と同様に製造した。
【０３６６】
実施例８１：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用して、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例８１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３６７】
実施例８２：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例８２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３６８】
実施例８３：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例８３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３６９】
実施例８４：
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例８４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３７０】
実施例８５：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例８５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３７１】
実施例８６：
３−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−１，３−チアジナン−４−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに１，３−チアジナン−４−カルボン酸（WuXi AppTec（Wuhan）株式会社、ＣＡＳ：６０１７５−９５−３）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０３７２】
実施例８７：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに４−シクロプロピル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｍ）を、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例８７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３７３】
実施例８８：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸とチアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに（３Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸と４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物ＡＬ）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０３７４】
４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物ＡＬ）の製造：
【０３７５】
【化６３】
2015527382.tif 000125
【０３７６】
３−ブロモ−２−オキソ−プロパン酸メチル（１０ｇ，５１ミリモル）及びチオ尿素（４．０ｇ，５５２ミリモル）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液にＣｕＯＡｃ（０．３ｇ，２．６２ミリモル）を加えてから、室温で１０時間撹拌した。この混合物を濃縮して、粗生成物（１６ｇ）を得た。この粗生成物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８へ塩基性にしてから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。この有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで濃縮して、生成物の化合物ＡＥ（８．０ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０３７７】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物ＡＥ（１５ｇ，８７ミリモル）の混合物へ（Ｂｏｃ）２Ｏ（２８．４８ｇ，１３０．６５ミリモル）とＤＭＡＰ（０．３７ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した後で、この混合物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥させてから濃縮して、淡黄色のオイルを得た。残渣をシリカゲル中のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、化合物ＡＦ（２０．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。
【０３７８】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物ＡＦ（１８ｇ，６６ミリモル）の混合物へＬＡＨ（３．０ｇ，７９ミリモル）を−７８℃で加えた。この混合物を２時間そのままにした。ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ，水中１５％）の添加後、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈してから、濾過した。濾液を濃縮して、淡黄色のオイルを得た。残渣をシリカゲル中のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製して、化合物ＡＧ（１４．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。
【０３７９】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物ＡＧ（１４ｇ，６０．７９ミリモル）の混合物へデス・マーチン（Dess-Martin）（３０．９ｇ，７２．９５ミリモル）を室温で加えた。この混合物を２時間そのままにした。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えてから、この混合物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥させて濃縮して、淡黄色のオイルを得た。残渣をシリカゲル中のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、化合物ＡＨ（７．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。
【０３８０】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物ＡＨ（７．０ｇ，３１ミリモル）の溶液へＤＡＳＴ（７．４ｇ，４６．０５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水へ注いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してから、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥させて濃縮して、淡黄色のオイルを得た。残渣をシリカゲル中のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製して、化合物ＡＩ（５．８ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０３８１】
化合物ＡＩ（６．０ｇ，２４ミリモル）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えて、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してから、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥させて濃縮して、淡黄色のオイルを得た。残渣をシリカゲル中のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製して、化合物ＡＪ（３．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。
【０３８２】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のＣｕＣＮ（３．６ｇ，４０ミリモル）、ＮａＣＮ（１．７ｇ，３５ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮＯ（４．１ｇ，４０ミリモル）の混合物へ化合物ＡＪ（３．０ｇ，２０ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを石油エーテル（１００ｍＬ）で希釈した後で、この混合物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、この有機層を乾燥させて濃縮して、淡黄色のオイル（１．０ｇ）を得た。この粗製の（ＡＫ）をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３８３】
６０ｍＬ  ＭｅＯＨを入れたフラスコへＮａ（１６ｍｇ，０．６９ミリモル，０．１１当量）を室温で加えた。次いで、生じるＮａＯＭｅ溶液の中へ上記の化合物ＡＫ（１．０ｇ，６．３ミリモル）を加えた。この反応物をＮ２下に室温で２４時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（２３０ｍｇ，４．３ミリモル）を加えた。この反応物を３０℃で２４時間撹拌した。この反応物を濃縮してから、１．０ｍＬのイソプロパノールと１０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルを撹拌しながら加えた。沈殿を採取して真空下に乾燥させて、所望される生成物ＡＬ（４９０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０３８４】
実施例８９：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ：１４０８２７８−２０−５，合成については、Hu, Shanghui; Martinez, Carlos A.; Kline, Billie; Yazbeck, Daniel; Tao, Junhua; Kucera, David J. Organic Process Research & Development, 2006, 10, 650-654 を参照のこと）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０３８５】
実施例９０：
（３Ｒ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（３Ｒ）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−カルボン酸（WuXi AppTec（Wuhan）株式会社、ＣＡＳ：７７４２４３−３５−５）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０３８６】
実施例９１：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］チオモルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム６に示すように、５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸の代わりにチオモルホリン−３−カルボン酸（PharmaBlock（Nanjing）Ｒ＆Ｄ株式会社、ＣＡＳ：２０９６０−９２−３）を使用することによって、実施例１４と同様に製造した。
【０３８７】
実施例９２：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、チアゾール−２−カルボニトリルと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例９２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３８８】
実施例９３：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例９３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３８９】
実施例９４：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドと（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例９４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９０】
実施例９５：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、チアゾール−２−カルボキサミジンと（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボキサミジン（化合物Ｕ）と（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例９５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９１】
実施例９６：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに３，４−ジフルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例９６の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９２】
実施例９７：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル、チアゾール−２−カルボニトリル、及び（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド、アセト酢酸エチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル、及び（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例９７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９３】
実施例９８：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルの代わりに３−オキソ−酪酸イソプロピルエステルを、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例９８の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９４】
実施例９９：
（Ｓ）−４−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−プロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルの代わりに３−オキソ−酪酸プロピルエステルを、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例１と同様に製造した。
【０３９５】
実施例１００：
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−イソプロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを、アセト酢酸メチルの代わりに３−オキソ−酪酸イソプロピルエステルを、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１００の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９６】
実施例１０１：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを、アセト酢酸メチルの代わりに３−オキソ−酪酸イソプロピルエステルを、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１０１の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９７】
実施例１０２：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに５−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミジン（化合物ＡＢ）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１０２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９８】
実施例１０３：
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、チアゾール−２−カルボキサミジンの代わりに５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミジン（化合物ＡＢ）を、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドを、そして（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（３Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１０３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０３９９】
実施例１０４：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
【０４００】
【化６４】
2015527382.tif 000126
【０４０１】
表題化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（エステル化合物ＡＮ）より、鹸化反応と分取用ＨＰＬＣ分離により製造した。
【０４０２】
メタノール（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物ＡＮ）（１００ｍｇ，０．１９ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（７８．４ｍｇ，１．９ミリモル）、水（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を塩酸（１０％）で処理して、約４のｐＨへ調整した。濾過後、濾液を分取用ＨＰＬＣ分離によって精製して、実施例１０４を黄色の固形物として得た。収量：６０％。
【０４０３】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（エステル化合物ＡＮ）の製造
化合物ＡＮは、スキーム５に示す手順Ｂで、（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル（その合成については、ＷＯ２０１１０２５８８９を参照のこと）を使用することによって、実施例２と同様に製造した。
【０４０４】
実施例１０５：
（Ｓ）−４−［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、アセト酢酸メチルの代わりに３−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、そして（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（３Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例１と同様に製造した。
【０４０５】
実施例１０６：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示すのと同じ手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４０６】
実施例１０７及び１０８：
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１０７）と（Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１０８）
【０４０７】
【化６５】
2015527382.tif 000127
【０４０８】
表題化合物は、スキーム６に示す手順Ｃで、５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及びアセト酢酸メチルの代わりに５，５−ジフルオロ−ピペリジン−２−カルボン酸（Nanjing Pharmablock 株式会社、ＣＡＳ：１２５５６６３−８９−８）、２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及びアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例１４と同様に製造した。
【０４０９】
実施例１０９及び１１０：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１０９）と（Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１１０）
【０４１０】
【化６６】
2015527382.tif 000128
【０４１１】
表題化合物は、スキーム６に示す手順Ｃで、５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸と２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに５，５−ジフルオロ−ピペリジン−２−カルボン酸（Nanjing Pharmablock 株式会社、ＣＡＳ：１２５５６６３−８９−８）と２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例１４と同様に製造した。
【０４１２】
実施例１１１：
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、スキーム６に示す手順Ｃで、５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−カルボン酸、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド、及びアセト酢酸メチルの代わりに５，５−ジフルオロ−ピペリジン−２−カルボン酸（Nanjing Pharmablock 株式会社、ＣＡＳ：１２５５６６３−８９−８）、２−クロロ−ベンズアルデヒド、及びアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例１４と同様に製造した。
【０４１３】
実施例１１２：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４１４】
実施例１１３：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４１５】
実施例１１４：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２，３，４−トリフルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４１６】
実施例１１５：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４１７】
実施例１１６：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４１８】
実施例１１７：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに２−クロロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４１９】
実施例１１８：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルの代わりに２−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４２０】
実施例１１９：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−ブロモ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４２１】
実施例１２０：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル］−２−イソプロピル−モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム８に示す手順で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−モルホリン−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロピル−モルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物ＡＯ）を使用することによって、実施例１０４と同様に製造した。
【０４２２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロピル−モルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物ＡＱ）の製造：
【０４２３】
【化６７】
2015527382.tif 000129
【０４２４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（化合物ＡＯ）の製造：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（０．５０ｇ，３．４ミリモル）とトリエチルアミン（０．６９ｇ，６．８ミリモル）の混合物に塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（０．７１ｇ，３．７ミリモル）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌後、この混合物を水で洗浄して有機層を分離させてから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を精製せずに次の工程に使用した。MS: 計算値 (MH+) 316, 測定値 (MH+) 316。
【０４２５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−モルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物ＡＰ）の製造：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（０．４ｇ，１．２７ミリモル）とジフェニルビニルスルホニウム・トリフラート（０．５ｇ，１．４ミリモル）の混合物にトリエチルアミンを０℃で滴下した。１２時間撹拌後、この混合物を水で希釈してから酢酸エチルで抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４で溶出させる）によって精製して、生成物を白色の固形物として得た。MS: 計算値 (MH+) 342, 測定値 (MH+) 342。
【０４２６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロピル−モルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物ＡＱ）の製造：
無水メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロピル−４−（トルエン−４−スルホニル）−モルホリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．５９ミリモル）とマグネシウム粉末（７０ｍｇ，２．９ミリモル）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。固形物を濾過によって除去して、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物としての残渣を精製せずに次の工程に使用した。MS: 計算値 (MH+) 188, 測定値 (MH+) 188。
【０４２７】
実施例１２１：
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、２−クロロ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用することによって、実施例７８での手順と同様に製造した。
【０４２８】
実施例１２２：
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２２の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４２９】
実施例１２３：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２３の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４３０】
実施例１２４：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２４の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４３１】
実施例１２５：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２５の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４３２】
実施例１２６：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２６の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４３３】
実施例１２７：
（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２７の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４３４】
実施例１２８：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−４−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム５に示す手順Ｂで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（化合物ＡＲ）を使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２８の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４３５】
２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（化合物ＡＳ）の製造：
【０４３６】
【化６８】
2015527382.tif 000130
【０４３７】
２−ブロモ−３，４−ジフルオロ安息香酸（３．７ｇ，１６ミリモル、当量：１．００）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かして、この溶液を０℃へ冷やした。ＢＨ３・ＴＨＦ（６２．６ｍｌ，６２．６ミリモル、当量：４）を滴下した。生じる溶液をそのまま室温まで温めて、一晩撹拌した。この溶液を氷浴で冷やしてから、１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）をゆっくり加えた。この懸濁液を真空で濃縮して、白色の固形物を得た。この残渣を３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、この混合物をセライトに通して濾過した。この有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過を続けた。生じる濾液を真空で濃縮して、灰白色の固形物（ＡＲ）（２．５ｇ）を得た。1H NMR (DMSO) δ 7.46-7.53 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.44-4.58 (m, 2H)。
【０４３８】
（２−ブロモ−３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（化合物ＡＲ）（２．５５ｇ，１１．４ミリモル、当量：１．００）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした。デス・マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（４．８５ｇ，１１．４ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過して、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、半固形物を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに溶かして、シリカゲルカラム（４ｇ）中へロードした。シリカゲルカラムをＥｔＯＡｃで流して、淡黄色の固形物（３ｇ）を得た。1H NMR (DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 9.5, 7.3, 0.8 Hz, 1H)。
【０４３９】
実施例１２９：
（３Ｓ）−４−［［（４Ｒ）−５−エトキシカルボニル−４−（２−ヨードフェニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］モルホリン−３−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ヨード−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用し、そして（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸を使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１２９の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４４０】
実施例１３０：
（２Ｓ）−１−［［（４Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
表題化合物は、スキーム４に示す手順Ａで、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用し、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを使用することによって、実施例２と同様に製造した。実施例１３０の立体化学は、その１Ｈ  ＮＭＲデータとＨＰＬＣ保持時間を実施例２と比較することによって決定した。
【０４４１】
実施例１３１：ＨＢＶ阻害アッセイ
細胞と培養条件：
ＨｅｐＧ２．２．１５とＨｅｐＤＥ１９は、ＨＢＶゲノムを含有する、安定的にトランスフェクトされた細胞系である。いずれの細胞系も、肝芽腫細胞系ＨｅｐＧ２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＢ−８０６５ＴＭ）より参考文献に記載される公知の手順によって誘導される（それぞれ、MA Selles et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009 と H Guo et al. Journal of Virology 2007, 81, 12472-12484）。いずれの細胞系も、１０％胎仔ウシ血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を補充した、ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）−Ｆ１２培地において維持した。
【０４４２】
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞がＨＢＶ複製とウイルス粒子の産生を恒常的に支持するのに対し、ＨｅｐＤＥ１９細胞は、テトラサイクリンによって誘導可能である。１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを培養基へ加えると、ＨｅｐＤＥ１９細胞におけるＨＢＶ複製が抑制される一方、テトラサイクリンフリー培地へスイッチすると、このプロセスが再開される。
【０４４３】
試験管内での抗ＨＢＶ活性：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を９６ウェルプレートに蒔いて（ウェルに付き１００μｌの培地中３ｘ１０４個の細胞）、３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯで連続的に半対数希釈してから、培養基で１００倍希釈した。１００μＬの希釈された化合物を先のプレート中へ加えて、各ウェルにおいてＤＭＳＯの０．５％最終濃度へ達せしめた。化合物処理から５日後、培養上清をさらなる分析用に採取した。
【０４４４】
細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡの定量的ＰＣＲ検出のために、１００μＬの培養上清を採取して、ウイルスＤＮＡ抽出のために MagNA Pure 96 Nucleic Acid Purification System（Roche Applied Science）において処理した。抽出した試料をｑＰＣＲによるＨＢＶ  ＤＮＡ定量へ処した。ＨＢＶ複製が５０％阻害される有効な化合物濃度（ＥＣ５０）を決定した。
【０４４５】
本発明の化合物について、本明細書に記載されるようなＨＢＶ活性及び活性化を阻害するそれらの能力を試験した。実施例について、本明細書に記載されるような上記アッセイにおいて試験して、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイにおいてＥＣ５０が０．１０μＭ未満であることを見出した。式Ｉの特別な化合物は、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイにおいてＥＣ５０が０．０２μＭ未満であることを見出した（表３を参照のこと）。
【０４４６】
細胞毒性と選択指数：
ある細胞培養モデルでは、化合物の見かけの抗ウイルス活性が該化合物への曝露後の宿主細胞死の結果であり得る。試験化合物の抗ＨＢＶ効果が細胞毒性によるのかどうかを判定するために、ＨｅｐＤＥ１９細胞を９６ウェルプレート中へ蒔いて（ウェルに付き５ｘ１０３個の細胞）、ＥＣ５０決定のために上記に記載した化合物で処理した。処理から５日後、２０μＬのＣＣＫ−８試薬の添加によって、細胞生存度を測定した。３７℃で２時間のインキュベーションの後で、４５０ｎｍと６３０ｎｍの波長での吸光度（ＯＤ４５０とＯＤ６３０）をプレートリーダーによって記録した。５０％の宿主細胞死をもたらす各化合物の濃度（ＣＣ５０）を決定した（表６を参照のこと）。
【０４４７】
細胞死を誘発することに比較してウイルス複製を阻害することにおける化合物の相対有効性は、選択指数（ＣＣ５０値／ＥＣ５０値）として定義される。最小の細胞毒性で最大の抗ウイルス活性をもたらす高い選択指数を有することが望ましい。ＣＣ５０とＥＣ５０のデータに基づいて、選択指数を表７に示すように決定した。
【０４４８】
ＣＣ５０とＥＣ５０のデータに基づいて、選択指数を表７に示すように決定した。
実施例１３２：マウスＳＤＰＫの記載：雄性ＩＣＲマウスにおいて単回投与ＰＫを実施して、それらの薬物動態特性を評価した。２群の動物に各化合物のボーラス静脈内（ＩＶ）又は経口ガバージュ（ＰＯ）のいずれかにより投薬した。経口投与用の動物は、投薬に先立って一晩絶食させて、投薬後４時間で食餌を再開した。ＩＶ群では、投薬後２分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間で、そしてＰＯ群では、投薬後５分間、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間の時点で、二酸化炭素吸入による安楽死後の心臓穿刺により血液試料（ほぼ４００μＬ）を採取した。ヘパリンナトリウム含有試験管の中へ血液試料を入れて、４℃で６分間、８０００ｒｐｍで遠心分離させて、この試料より血漿を分離させた。
【０４４９】
遠心分離に続いて、生じる血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳでの生体分析のためにクリーン試験管へ移した。薬物動態変数は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ５．２のノンコンパートメントモジュールを使用して計算した。
【０４５０】
ＳＤＰＫの結果を表４に示す。
実施例１３３：代謝安定性試験の記載：ヒトミクロソームを試験化合物とともに１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）において３７℃で１０分間プレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ又はＮＡＤＰＨ再生系を加えて４００μＬの最終インキュベーション量を得ることによって、反応を開始させた。ＮＡＤＰＨ系では、最終インキュベーション物に、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨが含まれた。ＮＡＤＰＨ再生系では、最終インキュベーション物に、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、３ｍＭのグルコース６−リン酸、１ｍＭ  ＮＡＤＰ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び０．０５ｍｇ／ｍＬのグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼが含まれた。３７℃で０、３、６、９、１５、及び３０分のインキュベーション時間の後で、５０μＬの試料を取り出して、２μＭトルブタミド（内部標準）を含有する、４℃に維持した１５０μＬメタノール溶液へ移して、この反応を止めた。沈殿と遠心分離に続いて、試料中に残存する化合物の量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。ＮＡＤＰＨを含まない対照、又は０及び３０分でのＮＡＤＰＨ再生系の対照も調製して分析した。
【０４５１】
ヒトミクロソームにおける代謝安定性試験の結果を表５に示す。
実施例１３４：ＬＹＳＡの記載：１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液より同一２検体で試料を調製する。遠心真空エバポレータでのＤＭＳＯの蒸発の後で、残渣を０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に溶かし、１時間撹拌して、２時間振り混ぜる。一晩後、マイクロタイターフィルタープレートを使用してこの溶液を濾過してから、濾液とその１／１０希釈液を直接のＵＶ測定によるか又はＨＰＬＣ−ＵＶによって分析する。加えて、１０ｍＭストック溶液より４点検量線を作成して、試験化合物の溶解度定量に使用する。この結果は、μｇ／ｍＬで示す。蒸発後の溶液の試料測定値を試料量の最大計算値で割った百分率が８０％より大きい場合、溶解度は、この値より大きいと報告する。
【０４５２】
Ｌｙｓａの結果を表６に示す。
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤の産生のために、それ自体を有効成分として既知のやり方で使用することができる：
【０４５３】
【表８】
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【０４５４】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤の産生のために、それ自体を有効成分として既知のやり方で使用することができる：
【０４５５】
【表９】
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【図１】
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【国際調査報告】
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