(57)【要約】  メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法。１つの方法は、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル−ボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加えて、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む有機相および水相を形成する工程を含む。その有機相および水相を分離する。その４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を、メチルイソブチルケトン中でメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成し、それを脱アセチル化することにより、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートが生成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法であって：
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加えて、前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸を含む有機相および水相を形成する工程；
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む有機相を前記水相から分離する工程；
メチルイソブチルケトン中で前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸をメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程；および
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程
を含む、方法。
【請求項２】
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加える工程が、メチルイソブチルケトンおよび前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む有機相ならびに水および反応副産物を含む水相を形成する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加える工程が、前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸を前記メチルイソブチルケトンに分配する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
メチルイソブチルケトン中で前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル−ボロン酸をメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させる工程が、メチルイソブチルケトン中で４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸、メチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよびパラジウム触媒を反応させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化する工程が、メチルイソブチルケトン中で前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化する工程が、前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを無水塩酸と反応させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む有機相と前記水相との混合物に塩を加える工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む有機相と前記水相との混合物に塩を加える工程が、前記混合物にナトリウムクロライドの飽和溶液を加える工程を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法であって：
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液を生成する工程；
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加える工程；
前記メチルイソブチルケトンおよび４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を前記水から分離する工程；
メチルイソブチルケトン中で前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸をメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程；および
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程
を含む、方法。
【請求項１０】
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液を生成する工程が：
２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）をｎ−ブチルリチウムと接触させて、２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体を生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体をトリメチルボレートと接触させて、２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルを生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルをナトリウムヒドロキシド水溶液と接触させて、前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルのナトリウム塩を生成する工程；および
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルのナトリウム塩を塩酸水溶液と接触させる工程
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
メチルイソブチルケトン中で前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸をメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程が：
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸およびメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートの反応産物に塩基水溶液を加えて、第１の水相および第１の有機相を生成する工程；
前記第１の水相および前記第１の有機相を分離する工程；
前記第１の有機相にナトリウムビスルフィット水溶液を加えて、第２の水相および第２の有機相を生成する工程；
前記第２の水相および前記第２の有機相を分離する工程；および
前記第２の有機相を真空中で濃縮する工程
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液を生成する工程が：
２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）をｎ−ブチルリチウムと接触させて、２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体を生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体をトリメチルボレートと接触させて、２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルを生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルをカリウムヒドロキシド水溶液と接触させて、前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルのカリウム塩を生成する工程；および
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルのカリウム塩を塩酸水溶液と接触させる工程
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化する工程が、前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートにメタノールおよび無水塩酸を加える工程を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程が、メチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートに基づいて約８７％から約９０％の収率で前記メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを形成する工程を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法であって：
２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）をｎ−ブチルリチウムと接触させて、２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体を生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体をトリメチルボレートと接触させて、２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルを生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルをナトリウムヒドロキシド水溶液と接触させて、前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルのナトリウム塩を生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルのナトリウム塩を塩酸水溶液と接触させる工程；
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加える工程；
前記メチルイソブチルケトンおよび４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を前記水から分離する工程；
メチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート、パラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基水溶液を加えて、前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸およびメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートの反応産物を生成し、第１の水相および第１の有機相を得る工程；
前記第１の水相および前記第１の有機相を分離する工程；
前記第１の有機相にナトリウムビスルフィット水溶液を加えて、第２の水相および第２の有機相を生成する工程；
前記第２の水相および前記第２の有機相を分離する工程；および
前記第２の有機相を真空中で濃縮する工程；および
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程
を含む、方法。
【請求項１６】
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化する工程が、前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートにメチルイソブチルケトン、メタノールおよび無水塩酸を加える工程を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程が、メチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートに基づいて約８７％から約９０％の収率で前記メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを形成する工程を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法であって：
２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）をｎ−ブチルリチウムと接触させて、２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体を生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体をトリメチルボレートと接触させて、２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルを生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルをカリウムヒドロキシド水溶液と接触させて、前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルのカリウム塩を生成する工程；
前記２，６−ＣＦＡのボロン酸エステルのカリウム塩を塩酸水溶液と接触させる工程；
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加える工程；
前記メチルイソブチルケトンおよび４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を前記水から分離する工程；
メチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート、パラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基水溶液を加えて、前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸およびメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートの反応産物を生成し、第１の水相および第１の有機相を得る工程；
前記第１の水相および前記第１の有機相を分離する工程；
前記第１の有機相にナトリウムビスルフィット水溶液を加えて、第２の水相および第２の有機相を生成する工程；
前記第２の水相および前記第２の有機相を分離する工程；および
前記第２の有機相を真空中で濃縮する工程；および
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程
を含む、方法。
【請求項１９】
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化する工程が、前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートにメチルイソブチルケトン、メタノールおよび無水塩酸を加える工程を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する工程が、メチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートに基づいて約８７％から約９０％の収率で前記メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを形成する工程を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を回収する方法であって：
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加えて、前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸を含む有機相および水相を形成する工程；前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む有機相を前記水相から分離する工程を含む、方法。
【請求項２２】
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の回収率が、少なくとも８５％である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の回収率が、少なくとも９０％である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本願は、「METHODS OF PRODUCING METHYL 4-AMINO-3-CHLORO-6-(4- CHLORO-2-FLUORO-3-METHOXYPHENYL)PYRIDINE-2-CARBOXYLATE」に対して２０１１年１２月３０日出願の米国仮特許出願第６１／５８２，１６６号明細書の出願日の利益を主張する。
【０００２】
本開示の実施形態は、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する複数の作業においてメチルイソブチルケトンを溶媒として使用することによるなどの、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（ＰＢＡ）、他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体および２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（ＰＢＥ）は、除草剤として有用な６−（ポリ置換アリール）−４−アミノピリジン−２−カルボキシレート化合物および２−（ポリ置換アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物の調製において有用な中間体である。
【０００４】
ＰＢＡは、２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）をｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）と反応させることによって合成され得る。その後の反応の後、ＰＢＡは、固体として単離される。例えば、ＰＢＡは、エチルアセテートを使用して水相から抽出され、濃縮乾固される。あるいは、固体ＰＢＡは、結晶化プロセスによって単離される。次いで、その固体ＰＢＡは、その後の反応において使用されることにより、６−（ポリ置換アリール）−４−アミノピリジン−２−カルボキシレート化合物または２−（ポリ置換アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物を形成する。
【０００５】
ＰＢＡは、２，６−ＣＦＡをｎ−ＢｕＬｉおよびＢ（ＯＭｅ）３と反応させ、その反応混合物に塩基水溶液を加え、その反応混合物をアセトニトリルで希釈し、その反応混合物を塩酸で酸性化することによっても合成され得る。次いで、そのＰＢＡは、アセトニトリル層および水層を分離することによって単離される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示の実施形態は、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法を含む。その方法は、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加えて、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む有機相および水相を形成する工程を含む。その有機相および水相を分離する。その４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を、メチルイソブチルケトン中でメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成し、それを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートが生成される。
【０００７】
本開示の別の実施形態は、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法を含む。その方法は、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む水溶液を生成する工程を含む。その水溶液にメチルイソブチルケトンを加える。そのメチルイソブチルケトンおよび４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を、水から分離する。その４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を、メチルイソブチルケトン中でメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成し、それを脱アセチル化して、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートが生成される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
抽出溶媒、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応用の溶媒および／または脱アセチル化反応用の溶媒としてメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を使用してメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法が開示される。ＭＩＢＫは、４−メチルペンタン−２−オンとしても公知である。本開示の方法は、抽出溶媒、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応溶媒および脱アセチル化反応溶媒として異なる溶媒を使用する従来の手法と比べて高収率のメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを提供する。ＭＩＢＫを複数のプロセス作業のための溶媒として使用することによって、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの生成中の溶媒交換が最小限に抑えられ得る。さらに、中間生成物の損失が減少し得ることから、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの収率が上がる可能性がある。さらに、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する際に使用される溶媒の数が減少し得ることから、そのプロセスの複雑さおよびコストが減少し得る。
【０００９】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートは、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体、例えば、ＰＢＡから生成される。下記の反応スキームに示されるように、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物１）は、ＰＢＡ（化合物２）をメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート（化合物３）と反応させて、メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物４）を生成し、それを脱アセチル化して、化合物１を生成することによって、生成される：
【化１】
2015504059.tif 000002
【００１０】
本開示の実施形態は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体をＰＢＡとして記載するが、他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体も使用してよい。しかしながら、便宜上、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体をＰＢＡとして本明細書中に記載する。ＭＩＢＫは、化合物２を生成するための抽出溶媒、化合物４を生成するＳｕｚｕｋｉカップリング反応用の溶媒、および化合物１を生成する脱アセチル化反応用の溶媒として使用され得る。
【００１１】
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を回収する方法が本明細書中に提供され、その方法は、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸を含む水溶液にメチルイソブチルケトンを加えて、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸を含む有機相および水相を形成する工程、ならびに４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む有機相を水相から分離する工程を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態において、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の回収率が少なくとも８５％である回収が行われる。いくつかの実施形態において、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の回収率が少なくとも９０％である回収が行われる。
【００１３】
化合物２は、不活性な有機溶媒中で１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物をアルキルリチウム化合物および求電子試薬と反応させることによって合成され得る。化合物２は、水不混和性有機溶媒であるＭＩＢＫを使用して、化合物２、反応副産物および水を含む反応混合物から単離される。その反応混合物をＭＩＢＫと接触させることにより、水相（水および任意の反応副産物）および有機相（ＭＩＢＫおよび化合物２）を含む二相抽出系が形成される。
【００１４】
ＭＩＢＫは水不混和性であるので、その抽出は、抽出溶媒としてアセトニトリルを使用する場合と比較して、より良好に化合物２の分配を達成する。有機相および水相が分離されたら、化合物２は、有機相（ＭＩＢＫ）中の溶液として得られる。次いで、化合物２の溶液は、さらなる濃縮または単離の作業を行うことなく、さらなる反応、例えば、化合物４を形成する反応に直接使用され得る。固体としての化合物２の回収を排除することによって、化合物２の収率は、高められ得る。
【００１５】
１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼン出発物質、アルキルリチウム化合物および求電子試薬から４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体を調製するための反応スキームを下記に示す：
【化２】
2015504059.tif 000003
ここで、Ｘは、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ２Ｒ３であり、Ｙは、ＨまたはＦであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり、Ｚは、求電子試薬からの置換基である。そのアルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、シクロブチルまたは１−メチルプロピルを含むがこれらに限定されない、直鎖、分枝鎖または環状の基であり得る。そのアルキル基は、ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ）、第２級（ｓ）または第３級（ｔ）アルキル基とも称されることがある。Ｚは、ブロモ基、ヨード基、スルファニル基、ボロン酸またはボロネートエステル基、スルホニル基、ホスホリル基、アミノ基、アルキルもしくはアシル基、またはそれらの組み合わせであり得る。その反応産物を、塩基水溶液と接触させた後、酸水溶液と接触させることにより、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体が生成され得る。下記に詳細に記載されるように、ＭＩＢＫを抽出溶媒として使用することにより、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体が単離され得る。
【００１６】
１つの実施形態において、化合物２は、２，６−ＣＦＡをｎ−ＢｕＬｉおよびトリメチルボレート（Ｂ（ＯＭｅ）３）と接触させることによって、２，６−ＣＦＡから合成される。２，６−ＣＦＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＢ（ＯＭｅ）３から化合物２を合成するための反応スキームを下記に示す：
【化３】
2015504059.tif 000004
本明細書中の様々な実施形態が、２，６−ＣＦＡ、ｎ−ＢｕＬｉおよびＢ（ＯＭｅ）３からの化合物２の合成ならびにその後のその単離を記載するが、他の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸誘導体が、適切に選択された出発物質を使用することによって同様の様式で合成されてもよい。化合物２を合成するために、２，６−ＣＦＡを、反応容器内でアルキルリチウム化合物および求電子試薬と接触させ得る。その２，６−ＣＦＡは、本明細書中に詳細に記載されない従来の手法によって生成され得る。その反応は、２，６−ＣＦＡが少なくとも部分的に可溶性である不活性な有機溶媒中で行われ得る。その不活性な有機溶媒は、直鎖、分枝鎖または環状のＣ５−Ｃ８炭化水素溶媒、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、イソ−オクタン、エーテルまたはそれらの組み合わせであり得る。そのエーテルとしては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールエーテル、例えば、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＥである。２，６−ＣＦＡは、その不活性な有機溶媒に実質的に可溶性であり得、２，６−ＣＦＡがその不活性な有機溶媒に実質的に溶解された２，６−ＣＦＡ溶液を形成する。
【００１７】
アルキルリチウム化合物としては、メチルリチウム、ｎ−ＢｕＬｉまたはｓ−ブチルリチウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、アルキルリチウム化合物は、ｎ−ＢｕＬｉである。アルキルリチウム化合物は、薬品供給会社、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から商業的に入手可能である。少なくとも１モル当量のアルキルリチウム化合物が、２，６−ＣＦＡに対して使用され得る。完全な反応を確実にするために、アルキルリチウム化合物は、２，６−ＣＦＡに対してわずかに過剰量、例えば、２，６−ＣＦＡに対しておよそ１％からおよそ１０％モル過剰、または２，６−ＣＦＡに対しておよそ２％からおよそ５％モル過剰で加えられてもよい。
【００１８】
アルキルリチウム化合物によるリチオ化反応は、無水条件下で行われ得る。そのリチオ化反応は、およそ−１００℃からおよそ０℃、例えば、およそ−１００℃からおよそ−５０℃の温度において行われ得る。２，６−ＣＦＡ溶液は、アルキルリチウム化合物を加える前に、この範囲内の温度に冷却または維持され得る。その反応温度は、アルキルリチウム化合物を加えている間も、この温度範囲内に維持され得る。２，６−ＣＦＡおよびアルキルリチウム化合物は、この温度範囲内の反応温度を維持しつつ、２，６−ＣＦＡを脱プロトン化するのに十分な長さの時間にわたって反応され得る。この反応は、脱プロトン化が実質的に完了するまで、撹拌しながら進められ得る。リチオ化反応は、気圧またはそれ以上において行われ得る。その反応は、不活性雰囲気下において、例えば、その反応中、窒素（Ｎ２）または他の不活性ガスを反応容器に流すことによって行われ得る。
【００１９】
リチオ化反応は、フルオロ置換基が結合している炭素原子（Ｃ３）とＹ基が結合している炭素原子（Ｃ５）との間の位置（Ｃ４）における１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンの炭素原子を脱プロトン化し得る。次いで、リチウムがＣ４炭素原子に結合している中間化合物が形成され得る。次いで、リチオ化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンが、求電子試薬と接触され得、その求電子試薬は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンのＣ４位において反応する。その求電子試薬は、Ｚ基の供給源として機能し得、そのＺ基は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンのＣ４に結合する。その求電子試薬は、臭素、ヨウ素、硫黄、ジスルフィド、二酸化硫黄、ボロン酸エステル、二酸化炭素、スルフリルハライド、ホスホリルハライド、アルデヒド、アミド、アルキルハライド、アシルハライドまたはそれらの組み合わせであり得る。その求電子試薬は、アルキルボレート、例えば、Ｂ（ＯＭｅ）３であり得る。１つの実施形態において、求電子試薬は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンのＣ４と反応してボロン酸誘導体を生成する、Ｂ（ＯＭｅ）３である。リチオ化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを含む反応混合物は、求電子試薬を加える前に、例えばおよそ−１００℃からおよそ−５０℃に、冷却され得る。その反応混合物の温度をおよそ−６５℃以下に維持しつつ、求電子試薬がゆっくり加えられ得る。その反応混合物は、求電子試薬がリチオ化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンと反応するのに十分な長さの時間にわたって反応され得る。求電子試薬との反応中、反応混合物の温度を、室温（およそ２０℃からおよそ２５℃）にゆっくり上昇させてもよい。
【００２０】
その反応混合物に、塩基水溶液が室温において加えられ得る。その塩基水溶液は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび求電子試薬の反応産物を加水分解するのに十分な強度の塩基を含み得る。その塩基としては、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシドまたはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。その塩基水溶液および反応混合物は、塩基が１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび求電子試薬の反応産物を加水分解するのに十分な長さの時間にわたって撹拌され得る。次いで、その反応混合物は、容器に移され得、そこで、有機相（炭化水素およびいくらかのＤＭＥを含む）および水相（いくらかのＤＭＥが溶解した塩基水溶液）が別個の層に分離し、次いでそれらの層が分離される。例として、その容器は、分液漏斗であり得る。有機相（炭化水素およびいくらかのＤＭＥ）は、廃棄され得、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび求電子試薬の反応産物の荷電種を含む水相は、必要に応じて、少なくとも１体積の有機溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）と接触されて、未反応の２，６−ＣＦＡが回収され得る。未反応の２，６−ＣＦＡの量が少なく、かつその後の反応に関係ない場合、この有機溶媒の洗浄は省略されてもよい。１つの実施形態において、水相は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび求電子試薬の反応産物のカリウム塩を含む。
【００２１】
１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび求電子試薬の反応産物の荷電種を含む水相は、酸性化され、ＭＩＢＫで希釈され得る。ＭＩＢＫと水とは、実質的に混和性でないので、別個の水層および有機層が生じ得る。水相は、酸性化されて、次いで、ＭＩＢＫで希釈されてもよいし、ＭＩＢＫで希釈されて、次いで、酸性化されてもよい。その水相に酸水溶液が加えられることにより、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび求電子試薬の反応産物の荷電種がプロトン化されて、化合物２が生成され得る。その酸性化の後、ＭＩＢＫへの化合物２の溶解性は、アセトニトリルまたは水への化合物２の溶解性と比べて上昇し得る。その酸は、荷電種をプロトン化するのに十分な強度を有し得る。非限定的な例として、少なくとも１つの酸としては、塩酸（ＨＣｌ）が挙げられ得る。他の酸としては、臭化水素酸（ＨＢｒ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、メタンスルホン酸およびパラ−トルエンスルホン酸が挙げられる。その少なくとも１つの酸は、未希釈で使用されてもよいし、溶媒で希釈されてもよい。少なくともいくつかの実施形態において、その酸は、６Ｍ ＨＣｌ水溶液である。１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび求電子試薬の反応産物の荷電種に対して等モル量の酸が、使用され得る。しかしながら、完全なプロトン化を確実に行うために、過剰量の酸が使用され得る。荷電種を酸性化することによって、有機相（ＭＩＢＫ）に対する化合物２の溶解性と比べて、水相に対するその溶解性は、変化し得る。化合物２は、プロトン化されると、水相に実質的に不溶性になり得るが、ＭＩＢＫには実質的に可溶性になり得る。１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび求電子試薬の酸性化された反応産物を含むＭＩＢＫ／水混合物の塩含有量が十分に多い場合、別個の水層およびＭＩＢＫ層が生じ得る。
【００２２】
しかしながら、ＭＩＢＫが水相に加えられたときに２相が容易に生じない場合、そのＭＩＢＫ／水混合物に塩が加えられ得る。その塩は、ナトリウムクロライド、カリウムクロライド、カルシウムクロライド、ナトリウムブロマイド、カリウムブロマイド、ナトリウムスルフェート、カリウムスルフェート、アンモニウムクロライドまたはそれらの組み合わせであり得る。簡単にするために、その塩の金属は、塩基水溶液中で使用されている塩基の金属と同じ金属であり得る。例として、塩基がナトリウムヒドロキシドであった場合、その塩は、ナトリウム塩であり得る。同様に、塩基がカリウムヒドロキシドであった場合、その塩は、カリウム塩であり得る。塩の添加は、固体の形態の塩をＭＩＢＫ／水混合物に直接加えるか、または塩水溶液をＭＩＢＫ／水混合物に加えることによって、行われ得る。その塩水溶液は、塩の飽和水溶液であり得る。例として、塩がナトリウムクロライドである場合、塩水溶液は、およそ２０重量％からおよそ２７重量％のナトリウムクロライド、例えば、およそ２５重量％のナトリウムクロライドを水中に含むブライン溶液であり得る。そのブライン溶液は、飽和ナトリウムクロライド溶液としても公知であり得る。ＭＩＢＫ／水混合物に塩を加える際、その塩は、その水溶液を飽和させて、別個の水層および有機層を形成させ得る。ＭＩＢＫ／水混合物の塩含有量に応じて、塩を加えることなく、２つの異なる層が生じることがある。しかしながら、２つの異なる層が生じたとしても、確実にその水溶液を塩で飽和させるために、さらなる塩を加えてもよい。塩による水溶液の飽和を最大にすることによって、ＭＩＢＫ／水混合物からのＰＢＡの回収率が、最大になり得る。塩の添加によって、より容易に化合物２がＭＩＢＫに分配することもある。ＭＩＢＫ層および水層が、分離され得、溶液中の実質的にすべての化合物２がＭＩＢＫに入る。水溶液中に残存しているいずれの化合物２も回収するために、その水溶液をさらなる体積のＭＩＢＫと接触させてもよい。次いで、複数の体積のＭＩＢＫを合わせることにより、得られる化合物２の収率が上昇し得る。
【００２３】
下記の反応スキームに示されているように、２，６−ＣＦＡを、無水ＤＭＥ中のｎ−ＢｕＬｉでリチオ化することにより、２，６−ＣＦＡのリチオ化誘導体（Ｌｉ−２，６−ＣＦＡ）が形成され得る：
【化４】
2015504059.tif 000005
次いで、Ｂ（ＯＭｅ）３を加え、その反応混合物をゆっくり室温に温めることにより、Ｌｉ−２，６−ＣＦＡのボロン酸誘導体（ＰＢＡ−ジＭｅ）が形成され得る。そのＰＢＡ−ジＭｅにナトリウムヒドロキシドの水溶液を室温において加えることにより、ＰＢＡ−ジＭｅの荷電ナトリウム誘導体（ＰＢＡ−Ｎａ＋）が形成され得る。撹拌した後、そのＰＢＡ−Ｎａ＋を分液漏斗に移し得、そこで水層および有機層を分離させる。水層をＴＢＭＥで洗浄することにより、未反応の２，６−ＣＦＡが除去され得る。ＰＢＡ−Ｎａ＋を含むその水層を、エルレンマイヤーフラスコに移し、ＭＩＢＫで抽出し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下することによって酸性化することにより、ＰＢＡ（化合物２）が形成され得る。あるいは、ＰＢＡ−Ｎａ＋を含む水層を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下することによって酸性化し、次いで、ＭＩＢＫで希釈してもよい。本開示の実施形態は、抽出溶媒としてのＭＩＢＫの使用を記載するが、ＭＩＢＫは、他の有機溶媒と組み合わせて使用されてもよい（例えば、ＭＩＢＫとメタノールまたはＤＭＥとの混合物）。ＭＩＢＫが、別の溶媒と組み合わせて使用される場合、ＭＩＢＫは、組み合わせた溶媒の総体積の大部分を占め得る。他の溶媒が存在するとき、最終的に単離されるＰＢＡ溶液中のＭＩＢＫとＤＭＥまたは他の溶媒との比は、通常、２：１から０．７：１であり、より一般的には、１．６：１から１．２：１である。
【００２４】
ＭＩＢＫは、水と混和性でないので、水層を塩で飽和させることによる水層および有機層の形成を補助するために、必要に応じて飽和ＮａＣｌ溶液またはＮａＣｌ固体が加えられ得る。ＭＩＢＫ／水混合物の塩含有量に応じて、ＮａＣｌを加えることなく、２つの異なる層が生じることがある。しかしながら、２つの異なる層が生じたとしても、確実にその水層をＮａＣｌで飽和させるために、さらなるＮａＣｌを加えてもよい。ＭＩＢＫ層および水層が分離され得、水層は、さらなる体積のＭＩＢＫで抽出され得る。ＭＩＢＫ中の化合物２の収率を測定するために、蒸発などによってＭＩＢＫが除去され得る。得られる白色固体は、真空オーブン内でさらに乾燥されて、およそ９０％超の化合物２の収率が得られる。化合物２の純度は、およそ９０％超、例えば、およそ９５％超またはおよそ９８％超であり得る。あるいは、化合物２は、ＭＩＢＫ中の溶液に残存することがあり、さらに濃縮または乾燥せずにその後の反応において直接使用されてもよく、ゆえに、合成全体における作業の数が減少し得る。下記に記載されるように、ＭＩＢＫはその後の反応において溶媒として使用されるので、その方法のさらなる作業を行う前の溶媒交換は省略され得る。
【００２５】
ＭＩＢＫ中の化合物２は、化合物４を生成するＳｕｚｕｋｉカップリング反応において直接使用され得る。そのＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、ＭＩＢＫ単独で、または他の有機溶媒、例えば、アセトニトリルと組み合わせて行われ得ることから、化合物１の生成中の溶媒交換作業が排除され得る。化合物２は、ＭＩＢＫ中でメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート（化合物３）と反応することにより、化合物４を生成し得る。化合物３（４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートとしても公知である）は、トリフェニルホスフィンおよび触媒、例えば、パラジウム触媒と混和され得、それにＭＩＢＫ中の化合物２が加えられる。塩基水溶液、例えば、カリウムカーボネート水溶液が、撹拌しながら反応混合物に加えられ得、その反応は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によってモニターされたとき実質的に完了するまで進められる。そのカリウムカーボネート水溶液は、約２０％から約３０％のカリウムカーボネートを含み得る。その反応混合物は、約４０℃から約６５℃の温度などに加熱され得る。反応産物の実質的に完全な溶解を確実に行うために、反応混合物は、約６５℃の温度に加熱され得る。還元されたパラジウムおよび無機塩を濾過などによって除去した後、有機相および水相は、分離され得る。水相は、生成物の損失を最小限に抑えるために、複数の体積のＭＩＢＫで抽出され得、水相は廃棄され、その複数の体積のＭＩＢＫが合わされる。ナトリウムビスルフィット水溶液が、有機相に加えられ得、その混合物は、約７０℃から約９０℃の温度に加熱され得る。そのナトリウムビスルフィット水溶液は、約３０％から約５０％のナトリウムビスルフィット水溶液、いくつかの実施形態において、２０％から５０％のナトリウムビスルフィット水溶液を含み得る。還元されたパラジウムおよび無機塩を約６５℃から約８０℃の温度における濾過などによって除去した後、有機相および水相は、分離され得る（化合物４は、有機相に存在する）。脱アセチル化反応中の生成物の損失をもたらし得るさらなる水を除去するために、有機相を真空下で濃縮して、化合物４のスラリーが生成され得る。
【００２６】
化合物４は、脱アセチル化されることにより、化合物１を形成し得る。ＭＩＢＫは、脱アセチル化反応用の溶媒として使用され得る。ＭＩＢＫは、単独でまたは別の有機溶媒（例えば、ＤＭＥまたは過剰量のメタノール）と組み合わせて使用され得る。ＭＩＢＫが、別の溶媒と組み合わせて使用される場合、ＭＩＢＫは、ある特定の実施形態において、４：６のＭＩＢＫ：他の溶媒（ｖ／ｖ）から約６：４のＭＩＢＫ：他の溶媒の比で使用され得る。他の実施形態において、その比は、約１：２のＭＩＢＫ：他の溶媒である。化合物４を脱アセチル化するために、メタノールを、化合物４を含むスラリーに加えた後、過剰量の無水ＨＣｌが加えられ得る。そのスラリーは、約３時間から約６時間の範囲の長さの時間にわたって、約４０℃から約６０℃の温度に加熱され得る。その反応混合物は、反応の完了を判断するために、ＧＣによってモニターされ得る。反応混合物は、冷却され得、最終的な約７．９５のｐＨに到達するまで、その反応混合物にカリウムカーボネート水溶液が加えられ得る。そのカリウムカーボネート水溶液は、約５％のカリウムカーボネートから約１５％のカリウムカーボネートを含み得る。有機相および水相は、分離され得、有機相は、反応容器に移され得る。その有機相に飽和ナトリウムクロライド溶液が加えられ得、その混合物は、数分間撹拌され得る。得られた有機相および水相は、分離され得、有機相は、真空蒸留等によって濃縮され得る。その濃縮された有機相に、溶媒、例えば、ヘプタンまたは別の脂肪族炭化水素溶媒が、約６５℃から約８０℃の温度において加えられ得る。その溶媒の添加によって、化合物１が沈殿し得る。ヘプタンの添加が完了したら、そのスラリーは、約５℃などに冷却され得る。沈殿物は、濾過によって回収され、溶媒、例えば、さらなるヘプタンで洗浄され、乾燥されることにより、化合物３に基づいて約８７％から約９０％の収率で化合物１が生成され得る。
【００２７】
抽出溶媒、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応用の溶媒および脱アセチル化反応用の溶媒としてＭＩＢＫを使用することによって、化合物１の収率は、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピリジン−２−カルボキシレートを生成する従来の手法を使用して得られる収率と比べて高くなり得る。以前の方法は、約８０％から約９０％の収率で化合物４を単離された固体として生成するために、トルエンとアセトニトリルとの混合物（８：１から１０：１，トルエン：アセトニトリル）および添加物としてテトラブチルアンモニウムブロマイド（tetratbutylammonium bromide）（ＴＢＡＢ）（１ｍｏｌ％）を使用してＳｕｚｕｋｉカップリング反応を行うことに依存していた。化合物４を固体として単離する結晶化プロセスは、母液に対して約５％から約１０％の収率を失う。化合物４は、ＭＩＢＫに再溶解され、脱アセチル化されることにより、化合物３に基づいて７５〜８２％の収率でＸＤＥ７２９−Ｍｅをもたらす。複数のプロセス作業に対する溶媒としてＭＩＢＫを使用することによって、化合物１の生成中の溶媒交換の数が最小限に抑えられ得ることから、中間生成物の損失が減少し、そのプロセスの複雑さおよびコストが減少する。
【００２８】
以下の実施例は、本開示の実施形態を詳細に説明するのに役立つ。これらの実施例は、本発明の範囲に関して網羅的または排他的であると解釈されるべきでない。
（実施例）
【００２９】
実施例１
ＰＢＡ（化合物２）の合成および単離
２，６−ＣＦＡ（１０ｇ，６２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下の無水ＤＭＥ中、約−６５℃未満の温度でｎ−ＢｕＬｉを使用してリチオ化した。Ｂ（ＯＭｅ）３を加え、その反応混合物をゆっくり室温に温めた。その反応混合物に、ＫＯＨの水溶液を室温において加えた。加えた後、その反応混合物の温度を３０℃に上げた。その反応混合物を、冷水浴で冷却して、およそ２５℃からおよそ３０℃の温度を維持した。しかしながら、その反応は、冷水浴なしでも収率の変化は見られずに行われ得る。その反応混合物を９０分間撹拌し、内容物を分液漏斗に移し、そこで有機相および水相を分離させた。ＰＢＡ−Ｋを含む下の水層をフラスコに排出し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下することによって酸性化した。あるいは、酸性化前のフラスコに固体ＫＣｌを加えることにより、有機相に抽出される水の量を最小に抑えた。ＰＢＡ−ＫをＰＢＡに変換するための方法は、収率の差をもたらさなかった。滴下の後、その反応混合物の温度を３０℃に上げた。フラスコを冷水浴で冷却して、およそ２５℃からおよそ３０℃の温度を維持した。しかしながら、その反応は、冷水浴なしでも収率の変化は見られずに行われ得る。その混合物を１５分間撹拌して、完全な溶解を達成した。ＭＩＢＫを加え、その反応混合物を１５分間撹拌した。有機相および水相を分離することにより、ＰＢＡのＭＩＢＫ溶液を得た。その溶液の解析によって、９０％の収率でＰＢＡが回収されたことが判明した。
【００３０】
実施例２
ＰＢＡ（化合物２）の合成および単離
２，６−ＣＦＡ（１０ｇ，６２．２８ｍｍｏｌ）を別個のフラスコに計量し、熱電対温度プローブ、スターバーおよびＮ２入口を備えた３口５００ｍｌ丸底フラスコに移した。その２，６−ＣＦＡを、無水ＤＭＥを使用してその丸底フラスコに移した。その反応フラスコにさらなるＤＭＥを加えることにより、ＤＭＥの総体積を１０６ｍｌにした。その反応物を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。その反応物が、−７７℃に達したら、ｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍｌ，７１．６２ｍｍｏｌ，ヘキサン類中２．５Ｍ）を、シリンジポンプを使用して４５分間にわたってゆっくり滴下した。滴下中に達した最高温度は、−７０．１℃だった。ｎ−ＢｕＬｉの添加が完了した後、その反応物を、−７４．１℃において１時間撹拌したままにした。１時間後、Ｂ（ＯＭｅ）３（１０．５ｍｌ，９３．４２ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを使用して２２分間にわたって滴下した。Ｂ（ＯＭｅ）３滴下中に達した最高温度は、−６７．０℃だった。Ｂ（ＯＭｅ）３の添加が完了した後、ドライアイス／アセトン浴を取り除き、その反応混合物を室温（およそ２３．１℃）に温めた。その反応混合物が室温に達したら、その反応物を、その温度においてさらに１時間撹拌したままにした。この手順を数回繰り返すことにより、１，２−ＤＭＥ中に大量のＰＢＡ−ジＭｅが生成した。マグネチックスターラーを備えた１Ｌフラスコに、２４４．０ｇのＰＢＡ−ジＭｅ溶液（１０．３％ＰＢＡ基準）、２７．８２ｇの４５％ＫＯＨおよび１０８．７０ｇの脱イオンＨ２Ｏを加えた。そのフラスコを、冷水浴で冷却して、添加中、２５℃〜３０℃の温度を維持した。しかしながら、その反応は、冷水浴なしでも収率の変化は見られずに行われ得る。その混合物を約２時間撹拌し、真空濾過してリチウム塩を除去した。有機相および水相を分離した。水相に、４．５１ｇのＫＣｌ、次いで、４０．４８ｇの濃ＨＣｌを加えた。代替の手順では、酸性化前の水相に固体ＫＣｌを加えることにより、収率の変化は見られずに、有機相に抽出される水の量を最小に抑えた。添加中、その溶液を冷水浴で冷却して、添加中、２５℃〜３０℃の温度を維持した。しかしながら、その反応は、冷水浴なしでも収率の変化は見られずに行われ得る。その混合物を１５分間撹拌して、完全な溶解を達成した。ＭＩＢＫ（３５．９１ｇ）を加え、その溶液を約１５分間撹拌した。有機相および水相を分離することにより、１２７．６ｇの有機相を得た。その溶液の解析により、８９．１％というＰＢＡ回収率で１７．５７重量％のＰＢＡが得られた。
【００３１】
実施例３
メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物４）の合成
冷却器、熱電対温度プローブ、メカニカルスターラーおよびＮ２入口を備えた１Ｌのジャケット付き容器に、メチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート（ＡｃＡＰ−Ｍｅ，４０ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を加えた。その容器に、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３，５９８ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）に続いてテトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ，３６８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加える。それらの固体をトルエン（２２４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら（１８０ｒｐｍ）３０分間窒素を散布する。３０分間の散布の後、１，３−プロパンジイル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート（ＰＢＥ，４６．５ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を加える。別個のフラスコにおいて、パラジウム（ＩＩ）アセテート［Ｐｄ（ＯＡｃ）２，２５６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ］を加え、アセトニトリル（予め３０分間窒素を散布しておいた、２８ｍＬ）に溶解する。次いで、そのパラジウム（ＩＩ）アセテートのアセトニトリル溶液をその反応混合物に加え、撹拌を３００ＲＰＭに上げる。その反応混合物を５分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（２２．８％，２２８ｍＬ，予め３０分間窒素を散布しておいた）を加える。その反応混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌する。２時間後、反応の完了を判断するために、その反応物をＧＣによってサンプリングする。その反応が完了したら、撹拌をやめ、相を静置する。水層を高温で（約６０℃）フラスコに排出する。インポット収率（in-pot yield）を測定するために、有機相を、内標準（バレロフェノン）を使用するＧＣによってサンプリングする。ＧＣ解析は、５３．９８ｇ，９５％のＡｃ７２９−Ｍｅというインポット収率を示した。次いで、有機相を６５℃においてＮａＣｌの飽和水溶液（２６％，１５０ｍＬ）で洗浄する。３０分後、撹拌をやめ、層を静置する。水層を高温で（６０℃）ビーカーに排出する。次いで、サーキュレータ浴を４０．０℃に設定し、その反応混合物を放置して、ゆっくり４０℃に冷却する。反応温度が４５℃に達したら、その溶液は、濁りだし、最終的には４０℃において多数の固体生成物が結晶化する。次いで、４０℃において滴下漏斗を使用してＩｓｏｐａｒ  Ｃ（２６５ｍＬ）をゆっくり加える。ｉｓｏｐａｒ  Ｃの添加中に達する最低温度は、３７．６℃である。次いで、サーキュレータ浴を２４．０℃に設定し、その反応混合物を放置して一晩冷却する。翌朝、ブフナー漏斗および＃１濾紙を使用する濾過によって生成物を回収する。次いで、濾過ケークをトルエン：ｉｓｏｐａｒ  Ｃの１：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄する。その固体をさらに５５℃の真空オーブン内で一晩乾燥することにより、Ａｃ７２９−Ｍｅを薄茶色固体として得る（４５．６ｇ，８１％）。総収量（単離された収量＋濾液中の生成物）＝５２．８ｇ，Ａｃ７２９−Ｍｅの９３％の収率。
【００３２】
実施例４
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物１）の合成
メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物４）（９．０３５２ｇ）を、窒素雰囲気下において、マグネチックスターラー、マントルヒーター、温度計および冷却器を備えた１００ｍＬ三口フラスコに投入した。メタノール（８．１ｍＬ）を加えた後、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ，２６ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを混合し、シリンジを介して１．２ｍＬのアセチルクロライドを６分間にわたって加えることによって無水塩化水素を投入した。そのアセチルクロライドは、メタノールと反応して、１当量の無水塩化水素および１当量のメチルアセテートを形成する。アセチルクロライドの添加が完了したら、その混合物を５０℃に加熱し、その温度において７時間撹拌した。残留している固体の化合物４がはじめに溶解して透明の溶液が得られ、時間が経つにつれてその溶液は、再度スラリーを形成した。次いで、得られた混合物を外界温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。固体が溶解し、ガスの発生（ＣＯ２）が明らかだった。その混合物を分液漏斗に移し、分離した。有機相を飽和ナトリウムクロライド水溶液（２０．５ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた有機相を、マグネチックスターバー、温度計、マントルヒーターおよび蒸留ヘッドを備えた１００ｍＬ三口フラスコに移した。その系を真空下（１１５ｍｍＨｇ）に置き、加熱して溶媒の一部を蒸留した。およそ１５．５ｍＬの溶媒を上部で採取し、蒸留底にさらなるＭＩＢＫ（４．８ｍＬ）を加え、その混合物を５５℃に温めた。その透明の溶液にヘプタン（５０ｍＬ）を２０分間にわたって滴下したところ、生成物が沈殿した。その生成物を、ブフナー漏斗を使用するＷｈａｔｍａｎ＃５０ペーパーでの濾過によって回収した。濾過ケークをヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で一晩乾燥した。合計４．３５０６ｇのメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを得た（ＨＰＬＣアッセイによって９１．９％純粋，投入された化合物４に基づいて９２．６％の収率）。
【００３３】
実施例５
メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物４）の合成
冷却器、メカニカルスターラー、熱電対温度プローブおよび窒素入口を備えた１Ｌのジャケット付き反応容器に、窒素雰囲気下において４０．０ｇのメチル４−（アセチルアミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート（ＡｃＡＰ−Ｍｅ）、０．４ｇのトリフェニルホスフィンおよび０．１７ｇのパラジウム（ＩＩ）アセテートを加えた。アセトニトリルを含む２５ｍｌのリンス液（４５分間窒素を散布することによって予め脱気しておいた）を使用して、確実にすべての固体を反応容器に移した。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中の合計１５７．１ｇのＰＢＡの２２％溶液（実施例１または実施例２に記載されたように調製され、４５分間窒素を散布することによって予め脱気しておいた）をポンプによって窒素下で加えた。そのＰＢＡ溶液中のＭＩＢＫとＤＭＥとの比は、そのＰＢＡ溶液を調製するために使用される溶媒の当量に応じて２：１から０．７：１（ＭＩＢＫ：ＤＭＥ）、またはより一般的には１．６：１から１．２：１で変動する。３００ＲＰＭでの撹拌を開始した。さらなる１００ｍｌのアセトニトリル（４５分間窒素を散布することによって予め脱気しておいた）を加え、完全な溶解を達成した。合計２７５．３ｇの２２．９％カリウムカーボネート水溶液（４５分間窒素を散布することによって予め脱気しておいた）をポンプによって加えた。その溶液を２．５時間、約５０℃に加熱した。その反応の終わりごろに、生成物が沈殿する傾向があり、少量の生成物皮膜が、反応容器の壁に生じた。反応の完了を判断するために、混合物の有機相をサンプリングし、ＧＣによって解析した。
【００３４】
完全な生成物の溶解を確実に行うために、その混合物を約６５℃に加熱した。その混合物を６５℃において濾過（仕上げ（polish）濾過）することにより、還元されたパラジウムおよび無機塩を除去した。有機相および水相を６５℃において分離し、有機（上）相を、メカニカルスターラー、冷却器、熱電対温度プローブおよび窒素入口を備えた１Ｌ反応容器に移した。その移動を容易にするために、リンス液として合計７１．７ｇのＭＩＢＫを加えた。合計３８０ｍｌの４０％ナトリウムビスルフィット溶液を加え、混合物を約６時間、約８０℃に加熱した。その混合物を８０℃において濾過することにより、還元されたパラジウムおよび無機塩を除去し、相を分離した。相分離は、６５℃もの低い温度で行うことができる。有機相（上相）を、メカニカルスターラー、蒸留ヘッド、温度プローブおよび真空能力を備えた１Ｌ反応容器に移した。その混合物から水を除去するためにその混合物を真空下で濃縮したところ、メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートのスラリーが得られた。
【００３５】
実施例６
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物１）の合成
メチル４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（実施例５に記載されたように調製された）のスラリーに、２５℃において１４４ｍｌのメタノールを加えた。このスラリーに、６．０ｇ（１．３当量）の無水ＨＣｌを散布し、そのスラリーを４時間から５時間、５０℃に加熱した。反応の完了を判断するために、その溶液をサンプリングし、ＧＣによって解析した。反応時間は、その反応物において使用される無水ＨＣｌ当量に依存する。より多い過剰量のＨＣｌ、例えば、１．３当量超のＨＣｌを使用すると、反応時間は短くなる。しかしながら、その後、その過剰量の酸を中和する中和／ワークアップにおいて大きな体積の塩基が必要になる。その反応混合物を２５℃に冷却し、７．９５のｐＨに達するまで、１２７．１ｇの１０％カリウムカーボネート溶液をゆっくり加えた。有機相および水相を分離し、有機（上）相を１Ｌ反応容器に移した。合計１４０ｍｌの飽和ナトリウムクロライド溶液を加え、その混合物を数分間撹拌した。有機相および水相を分離し、有機（上）相を、メカニカルスターラー、蒸留ヘッド、温度プローブおよび真空能力を備えた１Ｌ反応容器に移した。その有機相を真空蒸留によって約３０重量％溶液に濃縮した。７０℃のその溶液に、６６２．８ｇのヘプタンを４５分間にわたって加えた。約半分のヘプタンを加えた後、溶液から生成物が沈殿し始めた。ヘプタン添加中の最低温度は、６５℃だった。ヘプタン添加が完了したら、そのスラリーを約５℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、１９５ｍｌのヘプタンで洗浄した。その生成物を５５℃の真空オーブン内で一晩乾燥することにより、８７％〜９０％の収率（ＡｃＡＰ−Ｍｅに基づいて）のメチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを得た。
【００３６】
本開示は、様々な改変および代替の形態を許容し得るが、本明細書中では例として特定の実施形態を詳細に記載してきた。しかしながら、本開示が開示された特定の形態に限定されないと意図されていることが理解されるべきである。むしろ、本開示は、以下の添付の請求項およびその法的等価物によって定義される本開示の範囲内に含まれるすべての改変、等価物および代替物を包含すべきである。
【国際調査報告】
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