(57)【要約】  式（Ｉ）で表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、その光学異性体又はプロドラッグ、並びに、その調製法、中間体、組成物、及び使用が開示される。本発明の縮合ピリミジン化合物は、ＰＩ３キナーゼの活性を阻害することができ、ＰＩ３キナーゼの異常活性により引き起こされる癌などの疾患を治療するために使用することができ、又はこれらの疾患を治療するための薬剤を調製するために使用することができる。
2015512920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015512920.tif 000067
［式中、
ＸはＳ又はＯであり；
Ｒ1は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＳ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＳ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＯＲ5）Ｒ6Ｒ8、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ7ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール、又はＣ1-20ヘテロアリールであり；
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3により置換されることを示し、各々のＲ3は互いに同じであるか又は異なってもよく、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ3の任意の２つは、単結合、Ｃ1-6アルキレン又は１つ又はそれ以上のヘテロ原子で置換されたＣ1-6アルキレンにより連結されてもよく、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳであり；
Ａは、Ｎ又はＣＲ4aであり；
Ｄは、Ｎ又はＣＲ4bであり；
Ｅは、Ｎ又はＣＲ4dであり；
Ｇは、Ｎ又はＣＲ4eであり；
Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＧは、同時にＮではなく；
各Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4d、及びＲ4eは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ6）2、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ5’Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6であるか、或いは
Ｒ4又はＲ4dは、Ｒ4e及びそれらと結合した原子とともに、飽和、不飽和、又は部分不飽和の５員又は６員複素環を形成し、前記５員又は６員複素環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を含有し、前記５員又は６員複素環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＧを含有する６員環に縮合しており；
各Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ7’は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール、又はＣ1-20ヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ5及びＲ6は、これらが結合している窒素とともに、オキソ、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ7’、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ7’、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ7’、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ7Ｒ7’、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール、及びＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換された複素環を形成し；
Ｒ8は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ，アルコキシ、シクロアルコキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル又は５〜１２員環ヘテロアリールであり；
（ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、同じであるか又は互いに異なり、かつ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ，アルコキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル又は５〜１２員環ヘテロアリールから選択され；又はＲ8、Ｒ9は、それらが結合している原子とともに、飽和又は部分不飽和のＣ3-12炭素環もしくはＣ2-20複素環を形成し；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
ｍ及びｋは、独立して０、１、２、３、４、５又は６である］
で表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1がアルキルである場合、前記アルキルはＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ1がアルキルである場合、前記Ｃ1-6アルキルはＣ1-3アルキルである、請求項２に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項４】
各Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4d及びＲ4eが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
そして／或いは、各Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4d、Ｒ4eが独立してアルキルである場合、前記アルキルはＣ1-6アルキルであり；
そして／或いは、各Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4d、Ｒ4eが独立してアルコキシである場合、前記アルコキシはＣ1-6アルコキシである、請求項１に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項５】
各Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’が独立してＣ1-12アルキルである場合、前記Ｃ1-12アルキルはＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項６】
各Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’が独立してＣ1-6アルキル又はＣ6-20アリールである場合、前記Ｃ1-12アルキルはＣ1-4アルキルであり、前記Ｃ6-20アリールはＣ6-10アリールである、請求項１に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項７】
各Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’が独立してＣ1-4アルキル又はＣ6-10アリールである場合、前記Ｃ1-4アルキルはｔｅｒｔ−ブチル又はメチルであり、Ｃ6-10アリールはフェニルである、請求項６に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項８】
各Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’が独立してアルキルである場合、前記アルキルの置換基はヒドロキシである、請求項１及び５〜７のいずれか１項に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項９】
各Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’が独立してアルキルである場合、前記アルキルは（Ｓ）−α−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−α−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はヒドロキシイソプロピルである、請求項８に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ2がＣ1-12アルキルである場合、前記Ｃ1-12アルキルはＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ2がＣ1-6アルキルである場合、前記Ｃ1-6アルキルはＣ1-3アルキルである、請求項１０に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ2がＣ1-12アルキルである場合、前記Ｃ1-12アルキルの置換基はＣ2-20ヘテロシクリル又は−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5である、請求項１、１０又は１１のいずれか１項に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基がＣ2-20ヘテロシクリルである場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されている、請求項１２に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基がＣ2-20ヘテロシクリルであり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルがＣ1-12アルキルにより置換される場合、前記Ｃ1-12アルキルはＣ1-6アルキルである、請求項１３に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基がＣ2-20ヘテロシクリルであり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルがＣ1-6アルキルにより置換される場合、前記Ｃ1-6アルキルはＣ1-3アルキルである、請求項１４に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基はＣ2-20ヘテロシクリルであり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルがＣ1-12アルキルにより置換される場合、前記Ｃ1-12アルキルはヒドロキシにより置換される、請求項１３、１４又は１５に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基がＣ2-20ヘテロシクリルであり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルがＣ1-12アルキルにより置換される場合、前記Ｃ1-12アルキルは、ヒドロキシにより置換されてヒドロキシエチル又はα−ヒドロキシイソプロピルを形成する、請求項１６に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基がＣ2-20ヘテロシクリルである場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルはＣ2-8飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル中のヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳであり、
そして／或いは、
Ｒ2がＣ2-20ヘテロシクリルである場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルはＣ（＝Ｙ）ＯＲ5により置換され、ここで前記ヘテロシクリル中のヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳである、請求項１３に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基がＣ2-20ヘテロシクリルである場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルはＣ4-5飽和ヘテロシクリルであり、
Ｒ2がＣ2-20ヘテロシクリルであり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルがＣ（＝Ｙ）ＯＲ5により置換される場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルはＣ2-8飽和ヘテロシクリル又はＣ2-8不飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル中のヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳである、請求項１８に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基がＣ2-20ヘテロシクリルである場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルは、２つのヘテロ原子を有するＣ4-5飽和ヘテロシクリルであり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルが１つのヘテロ原子を有する場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルの置換位置は、その炭素原子上又はそのヘテロ原子上にあり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルが２つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルの置換位置はそのヘテロ原子上にあり、
Ｒ2がＣ2-20ヘテロシクリルであり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルがＣ（＝Ｙ）ＯＲ5により置換される場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルはＣ4-5部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル中のヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳである、請求項１９に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ2がＣ1-12アルキルであり、前記Ｃ1-12アルキルの置換基がＣ2-20ヘテロシクリルである場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルはピペラジニル又はピペリジニルであり、
Ｒ2がＣ2-20ヘテロシクリルであり、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルがＣ（＝Ｙ）ＯＲ5により置換される場合、前記Ｃ2-20ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子と１つのみの２重結合を有するＣ4-5飽和ヘテロシクリルである、請求項２０に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物が、以下の式ＩＡ：
【化２】
2015512920.tif 000068
［式中、
Ｑは、Ｃ2-20ヘテロシクリルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されており；Ｌは、Ｃ1-3アルキレンであるか、又は存在せず；
或いは、Ｑは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5であり、その他の基及び文字の定義は、請求項１〜２１のいずれか１項に記載したものと同一である］
で表される、請求項１に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２３】
式ＩＡで表される化合物は、以下のいずれか１つの式：
【化３】
2015512920.tif 000069
【化４】
2015512920.tif 000070
［式中、
ＺはＮ又はＣＨであり、Ｚａは−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、又はＣ1-12アルキルであり；その他の基及び文字の定義は、前記したものと同一であり；
【化５】
2015512920.tif 000071
は、飽和、部分不飽和、又は不飽和の複素環である］
で表される、請求項１に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２４】
ＺａがＣ1-12アルキルである場合、前記Ｃ1-12アルキルは、その置換基がヒドロキシルである置換Ｃ1-3アルキルであるか又は非置換Ｃ1-3アルキルであり、前記ヒドロキシルは前記アルキルと共にヒドロキシルエチル又はα−ヒドロキシイソプロピルを形成し、
そして／或いは、
【化６】
2015512920.tif 000072
が、部分不飽和の複素環である場合、１つのみの２重結合が含まれる、請求項２３に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２５】
前記式ＩＩＣが、以下のいずれか１つの式：
【化７】
2015512920.tif 000073
で表される、請求項２３に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２６】
【化８】
2015512920.tif 000074
が、以下のいずれか１つの式：
【化９】
2015512920.tif 000075
で表される、請求項１、２２、及び２３〜２５のいずれか１項に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物が、以下のいずれか１つの化合物：
【化１０】
2015512920.tif 000076
【化１１】
2015512920.tif 000077
【化１２】
2015512920.tif 000078
である、請求項１に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２８】
以下のいずれか１つの方法である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製方法：
方法１：化合物Ｉ−ａとＲ2ＢＦ3Ｋ又はＲ2Ｂ（ＯＲ10）2との間で以下のカップリング反応を行う：
【化１３】
2015512920.tif 000079
［式中、
Ｒ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、又は２つのＯＲ10基は、これらが結合しているホウ素原子とともに、以下に示すピナコールボロン酸エステル基
【化１４】
2015512920.tif 000080
を形成し；その他の基及び文字の定義は、請求項１〜２７のいずれか１項に記載したものと同一である］；
方法２：式Ｉの化合物（式中、Ｒ2は下記の基：
【化１５】
2015512920.tif 000081
である）をさらに誘導化し、すなわち−ＣＯ2ｔ−Ｂｕを脱保護し、その後、Ｎ−アルキル化、還元的アミノ化、又はＮ−アシル化反応により、前記式Ｉの化合物（式中、Ｒ2は下記の基：
【化１６】
2015512920.tif 000082
である）を得；ここで、その他の基及び文字の定義は、請求項１〜２７のいずれか１項に記載したものと同一であり、方法２における化合物Ｉの一般式は、以下：
【化１７】
2015512920.tif 000083
のように示される。
【請求項２９】
以下のいずれか１つ：
【化１８】
2015512920.tif 000084
［式中、各基及び文字の定義は、請求項１〜２７のいずれか１項に記載したものと同一である］
で表される、中間体化合物。
【請求項３０】
前記中間体化合物Ｉ−ｃは、以下のいずれか１つ：
【化１９】
2015512920.tif 000085
で表される化合物であり、前記中間体化合物Ｉ−ａは、以下のいずれか１つ：
【化２０】
2015512920.tif 000086
で表される化合物である、請求項２９に記載の中間体化合物。
【請求項３１】
キナーゼインヒビターの調製における、又はキナーゼに関連する疾患を治療及び／若しくは予防するために使用される薬剤の調製における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグの使用。
【請求項３２】
前記キナーゼがＰＩ３キナーゼである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記ＰＩ３キナーゼが、ＰＩ３ＫのクラスＩａサブタイプである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記疾患または障害が、癌、免疫障害、代謝／内分泌障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症又は神経学的障害、及びこれらの疾患又は障害の任意の組合せを含む、請求項３２又は請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、小児悪性腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、及びこれらの癌の任意の組み合わせを含む、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、及び溶媒和物、その光学異性体又はプロドラッグの治療的有効量と、医薬的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピリミジン化合物、その調製法、中間体、組成物、及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトールの３−ヒドロキシのリン酸化を触媒することができる細胞内ホスファチジルイノシトールキナーゼの１種である。ＰＩ３Ｋファミリーは３つのクラス（Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ）に分離することができ、最も広範に研究されているものは、細胞表面受容体により活性化することができるクラスＩ  ＰＩ３Ｋである。哺乳動物細胞中のクラスＩ  ＰＩ３Ｋは、その構造と受容体に基づいてさらに２つの群（クラスＩａとクラスＩｂ）に分類され、これは、それぞれチロシンキナーゼ共役受容体とＧタンパク質共役受容体からのシグナルを伝達する。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、さらにＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδに分類される（Trends Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272）。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、触媒性サブユニットｐ１１０と制御サブユニットｐ８５とのダイマーであり、脂質キナーゼとプロテインキナーゼとの２重の活性を有する（Nat.Rev.Cancer 2002, 2, 489-501）。ＰＩ３Ｋは２つの方法で活性化することができ、１つは、増殖因子受容体又はリン酸化チロシン残基を有する共役タンパク質との相互作用を介して、ダイマーのコンフォメーション変化を誘導する方法であり、他の方法は、ｐ１１０へのＲａｓの直接結合により、ＰＩ３Ｋの活性を誘導する方法である（Curr. Opin. Pharmacol., 2003, 3, 426-434）。ＰＩ３Ｋの活性化は、原形質膜において第２メッセンジャーであるＰＩＰ３を生成させる。ＰＨドメイン、Ａｋｔ及びＰＤＫ１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１）を含有する細胞内シグナル伝達タンパク質へのＰＩＰ３の結合は、Ａｋｔの活性化に関与するＰＤＫ１によるＡｋｔタンパク質のＳｅｒ３０８のリン酸化を引き起こす。Ａｋｔはまた、そのＴｈｒ４７３をＰＤＫ２（例えば、インテグリン結合キナーゼ、ＩＬＫ）によってリン酸化することにより活性化することができる（Cancer. Res., 2003, 63, 2139-2144）。活性化されたＡｋｔは、下流の標的タンパク質、例えばｍＴｏｒ、Ｂａｄ、Ｃａｓｐａｓｅ９、ＮＦ−ｋＢ、ＧＳＫ−３、ＦＫＨＲ、及びＭＤＭ２などを、リン酸化により活性化又は阻害し、こうして、細胞増殖、分化、アポトーシス、及び遊走を制御する（Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2011, 17, 615-675）。ＰＩ３Ｋの過剰活性化が、乳癌、肺癌、黒色腫、及びリンパ腫などのヒトの悪性腫瘍に密接に関連していることが、研究により証明されている（Leukemia, 2003, 17, 590-603）。
【０００３】
さらに、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）はＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の主要なエフェクターであるため、これは癌原遺伝子Ａｋｔ／ＰＫＢを部分的に仲介してリン酸化する。最近の研究は、ＰＩ３Ｋａの阻害が悪性腫瘍細胞の増殖の阻害に必須であることを証明している（Science, 1997, 276, 1848-1850）。ＰＩ３ＫはＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路の上流の分子であり、その異常な活性化は、細胞の成長、増殖、及び運動性、上皮細胞から間葉細胞への変化、及び血管形成、を含む一連の反応を引き起こし得る。すなわち、ＰＩ３Ｋインヒビターは、腫瘍細胞増殖を阻害し、腫瘍細胞アポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の薬剤耐性を逆転させることができる。ＰＩ３ＫとｍＴＯＲとの両方を阻害することは、腫瘍増殖について相乗的阻害作用を有する可能性があるという証拠がある（Cancer Res., 67, 7960-7965）。すなわち、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ  ２重インヒビターは、腫瘍標的療法の開発の将来の方向であるかも知れない。
【０００４】
例えば、ＷＯ２００８０６４０９３号、ＷＯ２００７０４４７２９号、ＷＯ２００８１２７５９４号、ＷＯ２００７１２７１８３号、ＷＯ２００７１２９１６１号、ＵＳ２００４０２６６７８０号、ＷＯ２００７０７２１６３号、ＷＯ２００９１４７１８７号、ＷＯ２００９１４７１９０号、ＷＯ２０１０１２０９８７号、ＷＯ２０１０１２０９９４号、ＷＯ２０１００９１８０８号などの既存の技術が、ＰＩ３Ｋインヒビターとして多くの化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これまでのところ、小分子ＰＩ３Ｋインヒビターは市場に出ていない。本発明の目的は、癌、感染症、炎症、及び自己免疫疾患などの細胞増殖疾患の治療のためのＰＩ３Ｋインヒビターの効率的な低毒性薬剤を提供することである。
【０００６】
本発明で解決すべき技術的問題は、先行技術とは完全に異なる縮合ピリミジン化合物、その調製法、中間体、組成物、及び使用を提供することである。本発明の縮合ピリミジン化合物Ｉは、癌、感染症、炎症、及び自己免疫疾患などの細胞増殖疾患を予防又は治療するために使用することができる効率的な低毒性のＰＩ３キナーゼインヒビターである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はプロドラッグを提供する：
【化１】
2015512920.tif 000003
【０００８】
式中、
ＸはＳ又はＯであり；
Ｒ1は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル（例えば、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1−3アルキル）、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＳ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＳ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＯＲ5）Ｒ6Ｒ8、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ7ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール、又はＣ1-20ヘテロアリールであり；
【０００９】
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3により置換されることを示し、各々のＲ3は互いに同じであるか又は異なってもよく、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はＲ3の任意の２つは、単結合、Ｃ1-6アルキレン、又は１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子で置換されたＣ1-6アルキレンにより連結されてもよく、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳであり；
Ａは、Ｎ又はＣＲ4aであり；
Ｄは、Ｎ又はＣＲ4bであり；
Ｅは、Ｎ又はＣＲ4dであり；
Ｇは、Ｎ又はＣＲ4eであり；
Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＧは、同時にＮではなく；
【００１０】
各Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4d、及びＲ4eは、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、−ＣＮ、アルキル（例えば、Ｃ1−6アルキル、好ましくは、Ｃ1−3アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ1−6アルコキシ、好ましくはＣ1−3アルコキシ）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ6）2、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ5’Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6であるか、又は
【００１１】
Ｒ4又はＲ4dは、Ｒ4e及びそこに結合した原子とともに、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員又は６員複素環を形成し、この５員又は６員複素環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を含有し、この５員又は６員複素環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＧを含有する６員環に縮合しており；
【００１２】
各Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ7’は、独立して、水素、Ｃ1-12アルキル（例えば、置換されているか又は置換されていないＣ1-6アルキル、好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ1-4アルキル、例えば、置換されているか又は置換されていないｔｅｒｔ−ブチル、又は置換されているか又は置換されていないメチルであり、その置換基は、ヒドロキシルでもよく、例えばアルキルとともに、（Ｓ）−α−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−α−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はα−ヒドロキシイソプロピルを形成する）、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール（好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ6-20アリール、例えば、置換されているか又は置換されていないフェニル）、又はＣ1-20ヘテロアリールであるか、又はＲ5、Ｒ6は、これらが結合している窒素とともに、オキソ、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ7’、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ7’、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ7’、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ7Ｒ7’、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール、及びＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換された複素環を形成し；
【００１３】
Ｒ8は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル又は５〜１２員環ヘテロアリールであり；
【００１４】
（ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、同じであるか又は互いに異なり、かつ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル又は５〜１２員環ヘテロアリールから選択され；又はＲ8、Ｒ9は、それらが結合している原子とともに、飽和又は部分的に不飽和のＣ3-12炭素環もしくはＣ2-20複素環を形成し；
【００１５】
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換され；
【００１６】
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
ｍ及びｋは、独立して０、１、２、３、４、５又は６である。
【００１７】
ここで、Ｒ2がＣ1-12アルキルである時、このＣ1-12アルキルは、好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ1-6アルキル、さらに好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ1-3アルキルであり；その置換基は、Ｃ2-20ヘテロシクリル又は−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5であり；このＣ2-20ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル（例えば、置換されているか又は置換されていないＣ1-6アルキル、好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ1-3アルキルであり、その置換基は好ましくはヒドロキシルであり、例えばアルキルとともに、ヒドロキシエチル又はα−ヒドロキシイソプロピルを形成する）、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換されており；他の基及び文字は、上記した意味を有する。Ｃ2-20ヘテロシクリルは、好ましくはＣ2-8飽和ヘテロシクリル、さらに好ましくは、Ｃ4-5飽和ヘテロシクリルであり（そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳである）、さらに好ましくは、２つのヘテロ原子を含むＣ4-5飽和ヘテロシクリル（例えばピペラジニル又はピペリジニル）である。ここで、Ｃ2-20ヘテロシクリルが１つのヘテロ原子を有する場合、その置換位置は、その炭素原子上又はヘテロ原子上であり；Ｃ2-20ヘテロシクリルが２つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する場合、その置換位置は、好ましくはヘテロ原子上である。
【００１８】
ここで、Ｒ2がＣ2-20ヘテロシクリルである場合、このＣ2-20ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル（例えば置換されているか又は置換されていないＣ1-6アルキル、好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ1-3アルキルであり、その置換基は好ましくはヒドロキシルであり、例えばアルキルとともに、ヒドロキシエチル又はα−ヒドロキシイソプロピルを形成する）、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換されており；他の基及び文字は、上記した意味を有する。Ｃ2-20ヘテロシクリルは、好ましくはＣ2-8飽和ヘテロシクリル又は不飽和ヘテロシクリルであり、さらに好ましくは、Ｃ4-5部分不飽和ヘテロシクリルであり（そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳである）、さらに好ましくは、１つのヘテロ原子と１つのみの２重結合を有するＣ4-5飽和ヘテロシクリルである。ここで、Ｃ2-20ヘテロシクリルが１つのヘテロ原子を有する場合、その置換位置は、その炭素原子上又はヘテロ原子上であり；Ｃ2-20ヘテロシクリルが２つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する場合、その置換位置は、好ましくはヘテロ原子上である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明において、溶媒和物は好ましくは水和物である。
本発明において、化合物Ｉは、好ましくは以下の構造ＩＡを有する：
【化２】
2015512920.tif 000004
式中、Ｑは、Ｃ2-20ヘテロシクリルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル（例えば、置換されているか又は置換されていないＣ1-6アルキル、好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ1-3アルキルであり、その置換基は好ましくはヒドロキシルであり、例えばアルキルとともに、ヒドロキシエチル又はα−ヒドロキシイソプロピルを形成する）、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換されており；Ｌは、Ｃ1-3アルキレンであるか、又は存在せず；
又はＱは、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5であり、他の基及び文字は、上記した意味を有する。
【００２０】
本発明において、化合物ＩＡは、好ましくは下記からなる群から選択される式で表される構造を有する：
【化３】
2015512920.tif 000005
【化４】
2015512920.tif 000006
【００２１】
式中、ＺはＮ又はＣＨであり、Ｚａは−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、又はＣ1-12アルキル（例えば、置換されているか又は置換されていないＣ1-6アルキル、好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ1-3アルキルであり、その置換基は好ましくはヒドロキシルであり、例えばアルキルとともに、ヒドロキシエチル又はα−ヒドロキシイソプロピルを形成する）であり；他の基及び文字は上記した意味を有し；
【化５】
2015512920.tif 000007
は、飽和又は不飽和の複素環（部分不飽和の複素環として、１つのみの２重結合を有してもよい）である。
【００２２】
本発明において、化合物ＩＩＣは、好ましくは以下からなる群から選択される式で表される構造を有する：
【化６】
2015512920.tif 000008
【００２３】
本発明において、
【化７】
2015512920.tif 000009
は、好ましくは以下からなる群から選択される式で表される構造を有する：
【化８】
2015512920.tif 000010
【００２４】
本発明において、化合物Ｉは、好ましくは以下からなる群から選択される式で表される構造を有する：
【化９】
2015512920.tif 000011
【化１０】
2015512920.tif 000012
【化１１】
2015512920.tif 000013
【００２５】
本発明はまた、以下の方法の任意の１つである、化合物Ｉを調製するための方法を提供する：
【００２６】
方法１：化合物Ｉ−ａとＲ2ＢＦ3Ｋ又はＲ2Ｂ（ＯＲ10）2との間でカップリング反応を行う：
【化１２】
2015512920.tif 000014
式中、Ｒ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、又は２つのＯＲ10基は、これらが結合しているホウ素原子とともに以下に示すピナコールボロン酸エステル基：
【化１３】
2015512920.tif 000015
を形成し；他の基及び文字は、上記した意味を有する。
【００２７】
ここで、このカップリング反応は、当業者に公知の有機化学反応であり、従って、この反応は、文献：Org. Lett., 2006, 8 (10), 2031-2034; 又はJ. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769; 又はTetrahedron 63 (2007) 3623-3658; 又はChem. Rev. 2008, 108, 288-325; 又はChem. Rev. 1995, 95, 2457-2483中のカップリング反応法に従って実施することができる。
【００２８】
方法２：化合物Ｉ（ここで、Ｒ2は下記の基：
【化１４】
2015512920.tif 000016
である）をさらに修飾、すなわち−ＣＯ2ｔ−Ｂｕを脱保護し、その後、当業者に公知のＮ−アルキル化、還元的アミノ化、又はＮ−アシル化反応により、標的化合物Ｉ（Ｒ2は下記の基：
【化１５】
2015512920.tif 000017
である）を得る；他の基の定義は上記と同一である。
【００２９】
化合物Ｉの一般式は、以下のように示される：
【化１６】
2015512920.tif 000018
【００３０】
本発明において、化合物Ｉ−ａは以下の方法により調製することができる：化合物Ｉ−ｃと化合物Ｉ−ｂとの間で求核置換反応を行う：
【化１７】
2015512920.tif 000019
ここで、各基と文字の定義は上記と同一である。
【００３１】
ここで、この求核置換反応は、当業者に公知の有機化学反応であり、従って、この反応は、文献：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2920-2923; 又はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2924-2929中の求核置換反応法に従って実施することができる。
【００３２】
本発明において、化合物Ｉ−ｃは以下の方法により調製することができる：化合物Ｉ−ｅと化合物Ｉ−ｄとの間でカップリング反応を行う：
【化１８】
2015512920.tif 000020
ここで、Ｒ10は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又は２つのＯＲ10基は、これらが結合しているホウ素原子とともにピナコールボロン酸エステル基を形成し（下記）；他の基及び文字は、上記した意味を有する。
【化１９】
2015512920.tif 000021
【００３３】
ここで、このカップリング反応は、当業者に公知の有機化学反応であり、従って、この反応は、文献：Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; 又はTetrahedron 68 (2012) 329-339；又はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2920-2923；又はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2924-2929中のカップリング反応法に従って実施することができる。
【００３４】
従って、本発明において、化合物Ｉを調製するための好適な反応経路は以下の通りである：
【化２０】
2015512920.tif 000022
この経路は、化合物Ｉ−ｅを出発物質として使用し、化合物Ｉ−ｅと化合物Ｉ−ｄとの間でカップリング反応を行い、化合物Ｉ−ｃを提供し；次に、化合物Ｉ−ｂと化合物Ｉ−ｃとの間で求核置換反応を行い、化合物Ｉ−ａを提供し、化合物Ｉ−ａを結合させ、一般式Ｉで表される化合物を提供する。
【００３５】
ここで、カップリング反応と求核置換反応は、当業者に公知の有機反応である。
【００３６】
ここで、出発物質である化合物Ｉ−ｅ（Ｒ1＝Ｈ）を調製するための方法は、文献（Tetrahedron 2007, 63, 3608-3614）を参照することができる；化合物Ｉ−ｅ（Ｒ1≠Ｈ）は、以下の方法により調製することができる：化合物Ｉ−ｆの臭素化反応を以下のように行う：
【化２１】
2015512920.tif 000023
ここで、Ｒ1は、水素を除いて、上記した意味を有する。
【００３７】
ここで、臭素化反応の方法と条件は、当該分野においてこの種の反応に通常使用できるものであるが、本発明には以下の方法と条件が好適である：溶媒中で、ルイス酸の存在下で、化合物Ｉ−ｆと臭素との反応を行う。ここで、溶媒は好ましくは酢酸又はプロピオン酸、さらに好ましくは酢酸である。溶媒の量は好ましくは、化合物Ｉ−ｆの質量に対して２〜２０ｍＬ／ｇの範囲である。ルイス酸は好ましくは、３塩化アルミニウム、４塩化チタン及び／又は塩化スズ、さらに好ましくは、３塩化アルミニウムからなる群から選択される。化合物Ｉ−ｆに対する臭素のモル比は、好ましくは１〜６、さらに好ましくは、２〜４である。反応の温度は、好ましくは０〜１２０℃、さらに好ましくは２０〜１００℃である。反応は好ましくは、完了が検出された時に停止され、これは一般に３〜２０時間かかる。
【００３８】
ここで、化合物Ｉ−ｆは、有機化学分野で公知の方法を使用して、例えば文献（ＷＯ２００７／０２３３８２号；ＣＮ１０１６７５０５３号）に記載の方法を参照して調製することができる。
【００３９】
本発明に開示された上記調製法において、当業者は、本発明の一般式Ｉで表される具体的な化合物を調製するための同じ原理と方法とを使用することができる。
【００４０】
本発明はさらに、以下からなる群から選択される式で表される構造を有する、上記化合物Ｉを調製するために使用される中間体化合物を提供する。
【化２２】
2015512920.tif 000024
ここで、各基と文字は上記した意味を有する。
【００４１】
本発明において、中間体化合物Ｉ−ｃは、好ましくは以下からなる群から選択される式で表される構造を有する：
【化２３】
2015512920.tif 000025
【００４２】
本発明において、中間体化合物Ｉ−ａは、好ましくは以下からなる群から選択される式で表される構造を有する：
【化２４】
2015512920.tif 000026
【００４３】
本発明はさらに、キナーゼインヒビターの調製における、又はキナーゼに関連する疾患を治療及び／又は予防するために使用される薬剤の調製における、一般式Ｉで表される化合物、その医薬的に許容し得る塩、及びその溶媒和物、その光学異性体又はプロドラッグの使用を提供し、ここで、キナーゼは、好ましくはＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、さらに好ましくは、ＰＩ３ＫのクラスＩａサブタイプである。
【００４４】
本発明に含まれる化学式は、互変異性、構造異性、及び立体異性を示してもよい。本発明は、任意の互変異性体、又は構造異性体、又は立体異性体、又はこれらの混合物を含み、これらは、キナーゼ活性を調節する能力を有し、この能力は、特定の型の異性体又はその混合物に限定されない。
【００４５】
本発明の別の形態は、キナーゼに関連する生物の疾患を治療又は予防するための方法であって、生物、例えば哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物Ｉの治療的有効量を含む薬剤を投与することを含む方法を提供することである。
【００４６】
本発明の別の形態では、キナーゼに関連する疾患は、ＰＩ３キナーゼに関連する疾患である。
【００４７】
本発明の別の形態は、一般式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又はその医薬的に許容し得る溶媒和物、又はそのプロドラッグの治療有効量と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供することである。本発明はさらに、キナーゼインヒビター、又は、キナーゼに関連する疾患を治療及び／又は予防するために使用される薬剤の調製における、特にＰＩ３キナーゼインヒビター、又はＰＩ３キナーゼに関連する疾患又は障害を治療又は予防するために使用される薬剤の調製における、上記医薬組成物の使用を提供する。
【００４８】
本出願において用語「治療的有効量」は、（ｉ）本出願に記載される具体的な疾患又は障害を予防又は治療するために必要な、本発明の化合物、その医薬的に許容し得る塩、及びその溶媒和物、その光学異性体又はプロドラッグの量；（ｉｉ）本出願に記載される具体的な疾患又は障害の１つ又はそれ以上の症状を軽減、改善、又は排除するために必要な、本発明の化合物、その医薬的に許容し得る塩、及びその溶媒和物、その光学異性体又はプロドラッグの量；（ｉｉｉ）本出願に記載される具体的な疾患又は障害の１つ又はそれ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させるために必要な、本発明の化合物、その医薬的に許容し得る塩、及びその溶媒和物、その光学異性体又はプロドラッグの量、を意味する。ヒト患者を治療するための量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でもよく、典型的な量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲でもよい。このような量は、例えば１日１〜５回投与してもよい。
【００４９】
本出願に記載の疾患又は障害は、特に限定されないが、癌、免疫障害、代謝／内分泌障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症又は神経学的障害、及びこれらの疾患又は障害の任意の組合せを含み、好ましくは、疾患は癌である。
【００５０】
本出願に記載の癌は、特に限定されないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、小児悪性腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、及びこれらの癌の任意の組み合わせを含む。好ましくは、癌は肺癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、又は乳癌である。
【００５１】
本発明の別の形態は、本発明の化合物（Ｉ）、又はその医薬的に許容し得る塩、又はその医薬的に許容し得る溶媒和物、又はそのプロドラッグが、単独で、又は他の医薬的に許容し得る治療薬と組み合わせて、特に他の抗癌剤と組み合わせて、投与され得ることである。治療薬は、特に限定されないが、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤（例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ＵＦＴ及びシタラビン）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン）、アジリジン（例えばベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ及びウレデパ）、エチレンイミンとメチルメラミン（例えばアルトレタミン、トレタミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリヒドロキシルメチルメラミン）、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、ノボエンビチン及びプレドニムスチン）、トリアジン（例えば、ダカルバジン）、代謝拮抗剤（例えば、メソトレキセート、プテロプテリン、メルカプトプリン及びチオグアニン）、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼインヒビター、生物反応修飾物質、抗体、サイトマイシン、微小管作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロン）、白金錯体（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）、抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン）、ホルモン（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、スチルベストロール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール）、植物（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、コルヒチン及びカンプトテシン）、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、グリーベック、エルロチニブ、アクリバスチン、イレッサ、イコチニブ、ハーセプチン、エルビタックス、スーテント、ソラフェニブ、スプリセル及びラパチニブ）、ヒストンデアセチラーゼインヒビター（例えば、ボリノスタット）、抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ及びイムレコキシブ）、及びこれらの薬剤の任意の組合せを含む。
【００５２】
本発明の医薬組成物はまた、経口投与に適した形態であってもよく、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。経口投与又は注射用水溶液は、当該技術分野で医薬組成物を調製するための任意の公知の方法に従って調製することができる。
【００５３】
特に別の指定がなければ、以下の用語は、本発明の明細書と特許請求の範囲で使用される時、以下の意味を有する。
【００５４】
本明細書において用語「アルキル」（単独で又は他の基の一部として）は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族ヒドロカルビル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル、及びこれらの種々の異性体など；並びに、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩが好ましい）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール又はアリールで置換されたジアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、任意に置換されたアミノ（例えば、１〜２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されたアミノ、又は上記した−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルデヒド基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ2-20ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、及び／又はアルキルチオ、からなる群から選択される１〜４個の置換基を含むアルキル基を指す。本発明に記載される、特定された炭素原子数の範囲を有する「Ｃx1〜ＣY1」アルキル（ｘ１とｙ１は整数である）、例えば「Ｃ1−Ｃ12アルキル」は、本段落で定義される「アルキル」の炭素原子数の範囲とは異なることを除いて、「アルキル」という用語と同じ定義を有する。
【００５５】
本明細書において用語「アルキレン」（単独で又は他の基の一部として）は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族ヒドロカルビル、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、４，４−ジメチルペンチレン、２，２，４−トリメチルペンチレン、ウンデシレン、ドデシレン、及びこれらの種々の異性体；並びに、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩが好ましい）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール又はアリールで置換されたジアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、任意に置換されたアミノ（例えば、１〜２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されたアミノ）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルデヒド基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、及び／又はアルキルチオ、からなる群から選択される１〜４個の置換基を含むアルキレンを指し；上記した基から選択される置換基は、アルキレン基とともに環を形成することもでき、こうして、スピロ環又は縮合環を形成する。
【００５６】
用語「アリシクリル」、「カルボシクリル」、又は「シクロアルキル」（単独で又は他の基の一部として）は、１〜３個の環を含有し、環を形成する場合全部で３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子を有する、飽和又は部分的に不飽和（１又は２個の２重結合を含有する）の環状炭化水素基（単環式アルキル、２環式アルキル、及び３環式アルキルを含む）、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、及びシクロドデシル、シクロヘキセニルを含み；シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、及び／又はアルキルチオ、及び／又は任意のアルキル置換基からなる群から選択される１〜４個の置換基により、任意に置換されてよい。さらに、任意のシクロアルキル環が，シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環に縮合してもよく、そして縮合環又はスピロ環を形成してもよい。
【００５７】
用語「アルコキシ」は、記載された数の炭素原子を含有し、酸素ブリッジを介する結合を有する環状又は非環状アルキル基を指す。従って「アルコキシ」は、上記「アルキル」及び「シクロアルキル」の定義を含む。
【００５８】
用語「アルケニル」は、記載された数の炭素原子を含有し、少なくとも１種の炭素−炭素２重結合を有する、直鎖、分枝鎖、又は環状非芳香族ヒドロカルビルを指す。好ましくは、１つの炭素−炭素２重結合があり、最大４つの非芳香族炭素−炭素２重結合を有することができる。従って「Ｃ2−Ｃ12アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、２−メチル−ブテニル、及びシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環状部分に２重結合が位置してもよく、特定される場合、アルケニル基は置換されてよい。
【００５９】
用語「アルキニル」は、記載された数の炭素原子を含有し、少なくとも１種の炭素−炭素３重結合を有する、直鎖、分枝鎖、又は環状ヒドロカルビルを指す。これは、最大３つの炭素−炭素３重結合を有することができる。従って「Ｃ2−Ｃ12アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチル−１−ブチニルなどを含む。
【００６０】
本明細書において用語「アリール」は、各環内に最大７つの原子を含む任意の安定な単環式又は２環式炭素環を指し、少なくとも１種の環は芳香環である。上記アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２，３−インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、又はアセナフチルを含む。アリール置換基が１つの非芳香環を有する２環である場合、結合は、芳香環を介すると理解することができる。これはまた、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩが好ましい）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール又はアリールで置換されたジアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルデヒド基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、及び／又はアルキルチオ、からなる群から選択される１〜４個の置換基により、任意に置換されたアリールを含む。
【００６１】
用語「アルキルチオ」は、記載された数の炭素原子を含有し、硫黄原子を介する結合を有する環状又は非環状アルキル基を指す。従って「アルキルチオ」は、上記「アルキル」及び「シクロアルキル」の定義を含む。
【００６２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はアスタチンを指す。
用語「ハロアルキル」は、任意の位置でハロゲンにより置換されたアルキル基を指す。従って「ハロアルキル」は、「ハロゲン」及び「アルキル」の定義を含む。
用語「ハロアルコキシ」は、任意の位置でハロゲンにより置換されたアルコキシ基を指す。従って、「ハロアルコキシ」は、「ハロゲン」及び「アルコキシ」の定義を含む。
【００６３】
用語「アリールオキシ」は、記載された数の炭素原子を含有し、酸素ブリッジを介する結合を有するアリール基を指す。従って「アリールオキシ」は、「アリール」の定義を含む。
【００６４】
本明細書において用語「アリールヘテロ」又は「ヘテロアリール」は、各環中に最大７個の原子を含む任意の安定な単環又は２環を指し、ここで、少なくとも１種の環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香環である。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、特に限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニルを含む。以下で定義される複素環として、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロ芳香族基のＮ−オキシド誘導体も含むと理解すべきである。ヘテロアリール置換基が、ヘテロ原子の無い１つの非芳香環又は１つの環を有する２環である場合、結合は、芳香環を介するか又は環内に含まれるヘテロ原子を介すると、理解することができる。ヘテロアリール基は、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、及び／又はアルキルチオ、及び／又は任意のアルキル置換基からなる群から選択される１〜４個の置換基により、任意に置換される。
【００６５】
本明細書において用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族もしくは非芳香族の複素環を指し、２環基も含まれる。従って「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリール基、並びにそのジヒドロもしくはテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」の他の例は、特に限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フリル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、シュードインドリル、イソキノリン、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレンピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びこれらのＮ−オキシドを含む。複素環基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、他の基に結合することができる。ヘテロシクリルとしてＣ2-20ヘテロシクリルがあり、これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2，オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル（例えば、置換されているか又は置換されていないＣ1-6アルキル、好ましくは、置換されているか又は置換されていないＣ1-3アルキルであり、その置換基は好ましくは、ヒドロキシルであり、例えばアルキルとともに、ヒドロキシエチル又はα−ヒドロキシイ��プロピルを形成する）、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール、又はＣ1-20ヘテロアリール、からなる群から選択される置換基により任意に置換され；他の基及び文字は、上記した意味を有する。Ｃ2-20ヘテロシクリルは、好ましくはＣ2-8飽和ヘテロシクリル、さらに好ましくはＣ4-5飽和ヘテロシクリル（ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳである）であり、さらに好ましくは、２つのヘテロ原子を含むＣ4-5飽和ヘテロシクリル、例えばピペラジニル又はピペリジニルである。Ｃ2-20ヘテロシクリルが１つのヘテロ原子を有する場合、その置換位置は、好ましくは炭素原子上又はヘテロ原子上である；Ｃ2-20ヘテロシクリルが２つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する場合、その置換位置は、好ましくはヘテロ原子上である。
【００６６】
本明細書において用語「ヘテロアリシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の基の一部として、１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含む４〜１２員の飽和又は部分的に不飽和の環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個の置換基、例えばアルキル、ハロゲン、オキソ、及び／又は上記した任意のアルキル置換基を含んでよい。さらに、任意のヘテロシクロアルキル環を、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環に縮合させ、縮合環又はスピロ環を形成することができる。ヘテロシクロアルキル置換基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して他の基の結合することができる。
【００６７】
本発明において、異なる基の基の定義に現れる同じ置換基の表示（例えば、Ｒ5、Ｒ6）は、これらがその定義の範囲内である限り、同じ特定の基でなければならないことを、意味するものではない（例えば、Ｒ2は−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6でもよく、Ｒ4も−ＮＲ5Ｒ6でもよい）。例えば、Ｒ5は、水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル、Ｃ2-20ヘテロシクリル、Ｃ6-20アリール、又はＣ1-20ヘテロアリールでもよい。Ｒ2が−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ4が−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ2中のＲ5が−ＣＦ3又はハロゲンである時（Ｒ5の定義の範囲内で）、Ｒ4中のＲ5は、−ＣＦ3又はハロゲンでもよく、またＣ1-12アルキルでもよい（すべてＲ5の定義の範囲内）。
【００６８】
本分野の常識に矛盾しないことに基づいて、上記の好適な条件は任意の方法で組合せて、本発明の好適な態様を提供することができる。
【００６９】
本発明で使用される材料と試薬は、すべて市販されている。
【００７０】
本発明の好適な効果は、以下の通りである：本発明の縮合ピリミジン化合物Ｉは、癌、感染症、炎症、及び自己免疫疾患などの細胞増殖疾患を予防又は治療するために使用することができる、１種の効率的な低毒性のＰＩ３キナーゼインヒビターである。
【実施例】
【００７１】
以下に、具体例とともに、本発明がさらに詳述される。しかし、本発明はこれらの態様の範囲内に限定されるものではない。以下の態様は、実験の具体的な条件を示すものではなく、通常、従来の方法と条件、又は製品マニュアルに従っている。
【００７２】
化合物１の合成経路
【化２５】
2015512920.tif 000027
【００７３】
化合物１−ｅの合成
反応フラスコに、化合物１−ｇ（文献Tetrahedron 2007, 63, 3608-3614の合成法に従う）（６．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（４．９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，３２ｍＬ，６３．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１．１６，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で、窒素下で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝２５：１〜１０：１）で精製して、化合物１−ｅ（３．９９ｇ，収率５５％）を得た。LC-MS (ESI): m/z = 341.9 [M+H] +。
【００７４】
化合物１−ｄの合成
反応フラスコに、１−ｅ（３．９９ｇ，１１．６５ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．４ｍＬ，２３．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（６０ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を９４℃で一晩攪拌した。翌日、室温まで冷却後、水（１２０ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、トルエンで同時蒸発して乾燥させ、次に１，４−ジオキサンから再結晶化して、化合物１−ｄ（２．３ｇ，収率５０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI)：m/z ＝393.0 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。
【００７５】
化合物１−ｂの合成
化合物１−ｄ（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、化合物１−ｃ（文献J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の合成法に従う）（１７ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１４．３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）とを含む密封管に加えた。窒素下で、８０℃で２４時間、反応を行った。冷却後、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、化合物１−ｂ（８ｍｇ，収率３１％）を白色の固体として得た。MS (ESI)：m/e 513.3(M+H) +。
【００７６】
化合物１−ａの合成
化合物１−ｂ（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して、化合物１−ａ（１２ｍｇ，収率７３％）を白色の固体として得た。MS (ESI)：m/e 413.2(M+H) +. 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 9.00 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 3.82 (t, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 2.85 (d, 4H), 2.49 (d, 4H)。
【００７７】
化合物１の合成
化合物１−ａ（６０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（０．１７４ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．１７４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、化合物１（２０ｍｇ，収率２８％）を白色の固体として得た。MS (ESI)：m/e 413.2(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.86 (t, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (t, 4H), 3.20 (d, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (d, 4H))。
【００７８】
化合物２の合成経路
【化２６】
2015512920.tif 000028
【００７９】
化合物２−ａの合成
密封管に、化合物２−ｅ（文献J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の合成法に従う）（２．２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、１−メタンスルホニル−ピペラジン（２．２７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）とｔ−ブタノール（３／１，ｖ／ｖ，１２ｍＬ）との混合物を加えた。反応混合物を１１０℃で窒素下で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮し、アセトン（１００ｍＬ）を加えた。還流後、混合物を濾過して、塩化カリウムを除去した。濾液を濃縮し、残渣をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルをゆっくり加えて（３０ｍＬ）沈殿を作成し、さらにエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。濾過後、フィルターケーキを乾燥して化合物２−ａ（３．２ｇ，収率７１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 3.59 (d, J=12.5Hz, 2H), 3.41 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.11 (t, J=11.5Hz, 2H), 2.87-3.07 (m, 2H), 2.96 (s, 3H)。
【００８０】
化合物２−ｃの合成
化合物１−ｇ（４００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、化合物１−ｄ（３１０ｍｇ，１．４１  ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2（１１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２．１ｍＬ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）を含有するフラスコに加えた。窒素下で反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）で精製して、化合物２−ｃ（１３３ｍｇ，収率２０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI)：m/e 343.0 (M+H) +。
【００８１】
化合物２−ｂの合成
反応フラスコに、化合物２−ｃ（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（５２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を９４℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、水（５ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、生じた固体をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン：ジクロロメタン＝１０：１）で精製して、化合物２−ｂ（４５ｍｇ，収率３７％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI)：m/z 418.0 (M+H) +。
【００８２】
化合物２の合成
マイクロ波管に、化合物２−ｂ（１０ｍｇ，０．００２４ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフランと水の混合物（１０／１，ｖ／ｖ，１ｍＬ）を加えた。窒素下で、混合物を１．５時間、８０℃、１５０Ｗのマイクロ波で攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、化合物２（７ｍｇ，収率５６％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z 516.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.73 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.73-4.91 (4H, m), 3.88 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.86 (2H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.22-3.31 (4H, m), 2.77 (3H, s), 2.70 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m)。
【００８３】
化合物３の合成経路
【化２７】
2015512920.tif 000029
【００８４】
化合物３−ｃの合成
反応フラスコに、化合物１−ｅ（３．９１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３．２ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を９４℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１２０ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥した。濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥し、フィルターケーキと一緒にして、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００：１〜２５：１）で精製し、次に１，４−ジオキサンから再結晶化して、化合物３−ｃ（２．２ｇ，収率４６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI)：m/z 419.0 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H)。
【００８５】
化合物３−ｂの合成
化合物３−ｃ（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、化合物１−ｃ（１９３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４６８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）とを有する反応管に加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物−３ｂ（２００ｍｇ，収率７８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 539.3 (M+H) +。
【００８６】
化合物３−ａの合成
化合物３−ｂ（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、次に２．６Ｍのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１５ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えた。室温で５分間攪拌後、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３−ａ（１２６ｍｇ，収率７８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 439.2 (M+H) +.
【００８７】
化合物３の合成
化合物３−ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合物にブロモエタノール（１７μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、直接ＨＰＬＣにより精製して、化合物３（３４ｍｇ，収率７９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 483.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, acetone-d6) : δ 9.07 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.56-2.50 (m, 8H), 2.46 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.08 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 1.99 (t, 2H, J = 5.0 Hz)。
【００８８】
化合物４の合成経路
【化２８】
2015512920.tif 000030
【００８９】
化合物４−ａの合成経路
反応管に、化合物２−ｅ（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（０．４６ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル（２．１ｍＬ）、ｔ−アミルアルコール（０．７ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮した。アセトン（６ｍＬ）を加えた。還流後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）をゆっくり加えて沈殿を作成し、さらにエーテル（９０ｍＬ）を加えた。室温まで冷却後、混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物４−ａ（０．７７ｇ，収率１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.38 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.36 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.02 ( s, 6H)。
【００９０】
化合物４の合成
マイクロ波管に、化合物３−ｃ（０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、化合物４−ａ（０．１０８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２３３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０１２ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフランと水の混合物（１０／１，ｖ／ｖ，１．１ｍＬ）を加えた。窒素下で、混合物を１２５℃、１５０Ｗでマイクロ波照射下で１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４（２０ｍｇ，収率１７％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z 496.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.64-3.73 (m, 4H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.85-2.03 (m, 6H), 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 1.05-1.16 (m, 1H), 1.01 (s, 6H)。
【００９１】
化合物５の合成経路
【化２９】
2015512920.tif 000031
【００９２】
化合物５の合成
水（１ｍＬ）と酢酸（０．６ｍＬ）中の化合物３−ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のシアン酸カリウム（３７１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物５（１４ｍｇ，収率３３％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 482.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 3.62 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 3.27 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.40 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 1.99 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 1.92 (t, 2H, J = 4.5 Hz)。
【００９３】
化合物６の合成経路
【化３０】
2015512920.tif 000032
【００９４】
化合物６−ｂの合成
ジオキサン（２５ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物６−ｃ（４３９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、化合物１−ｇ（３３８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．５ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。完了後、反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：  〜１：１）により精製して、化合物６−ｂ（２２０ｍｇ，収率５１％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 364.9 (M+H) +。
【００９５】
化合物６−ａの合成
フラスコに、化合物６−ｂ（１７３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を９４℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、水（１４ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝４：１〜２：１）により精製して、化合物６−ａ（１３７ｍｇ，収率７０％）を黄色の固体として得た。 LC-MS (ESI): m/z 416.0 (M+H) +。
【００９６】
化合物６の合成
マイクロ波管に、化合物６−ａ（３７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（４５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフランと水の混合物（１０／１，ｖ／ｖ，１ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を１２５℃、１５０Ｗでマイクロ波照射下で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、化合物６（６ｍｇ，収率１３％）を得た。(6 mg, 13% yield). LC-MS (ESI): m/z 514.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 6.5 Hz ), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.98 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (s, 4H)。
【００９７】
化合物７の合成経路
【化３１】
2015512920.tif 000033
【００９８】
化合物７−ｂの合成
ジオキサン（１６ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物１−ｇ（４００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ピリジン−５−ボロン酸（２３６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）.ＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．１ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製して、化合物７−ｂ（２３５ｍｇ，収率４９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 355.9 (M+H) +。
【００９９】
化合物７−ａの合成
反応フラスコに、化合物７−ｂ（２３５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１１８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，２００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を９４℃に加熱し、２４時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。沈殿した黄色固体を濾過し、フィルターケーキをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、化合物７−ａ（１７１ｍｇ，収率６０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 434.0(M+H) +。
【０１００】
化合物７の合成
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）とを含有する反応管に、化合物７−ａ（１７１ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１１７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６９ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を密封し、８０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物７（４５ｍｇ，収率２２％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI)：m/e 531.2(M+H) +。1H NMR (500 MHz，CDCl3) : δ 9.02(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.75(s, 1H), 6.91(d, 1H), 4.86(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.88(d, 4H), 3.68(d,2H), 3.27(s, 4H), 2.78(s, 3H), 2.71-2.69(m, 4H), 2.13(d, 2H), 2.04-2.02(m, 2H)。
【０１０１】
化合物８の合成経路
【化３２】
2015512920.tif 000034
【０１０２】
化合物８−ｂの合成
ジオキサン（２５ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物１−ｇ（３５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２０８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．５ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、化合物８−ｂ（３３６ｍｇ，８３％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 342.9 (M+H) +。
【０１０３】
化合物８−ａの合成
化合物８−ｂ（３５６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）の混合物を９５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物８−ａ（１２０ｍｇ，３０％収率）を得た。LC-MS (ESI): m/z 396.0 (M+H)+。
【０１０４】
化合物８の合成
化合物８−ａ（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１５３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１０ｍｇ，ｃａｔ）、炭酸セシウム（３０２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロ波装置に入れ、１２５℃に加熱し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物８（７７ｍｇ，５５％収率）を得た。LC-MS (ESI): m/z 492.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 8.17-8.14 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.0Hz, 4H)。
【０１０５】
化合物９の合成経路
【化３３】
2015512920.tif 000035
【０１０６】
化合物９−ａの合成
化合物７−ｂ（２１１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１２９ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を９４℃に加熱し、窒素下で２４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、化合物９−ａ（１３４ｍｇ，収率５６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI)：m/e 407.0 (M+H) +。
【０１０７】
化合物９の合成
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）とを含有するマイクロ波管に、化合物９−ａ（１３４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（８１．６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１５．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３２３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、混合物を密封し、８０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物９（１０ｍｇ，収率６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 505.1(M+H) +. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.88 (d, 2H), 3.85-3.83  (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.72-2.70 (m, 4H)。
【０１０８】
化合物１０の合成経路
【化３４】
2015512920.tif 000036
【０１０９】
化合物１０−ｄの合成
６−５−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３１０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（３２０ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で８時間攪拌し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：石油エーテル＝１：２）により精製して、化合物１０−ｄ（３００ｍｇ，収率７２％）を淡黄色の油として得た。LC-MS (ESI): m/e 329.2(M+H) +。
【０１１０】
化合物１０−ｃの合成
ジオキサン（１８ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物１−ｇ（２２５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、化合物１０−ｄ（２６０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2（６４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．２ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン）で精製して、化合物１０−ｃ（１３４ｍｇ，収率３８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 449.8(M+H) +。
【０１１１】
化合物１０−ｂの合成
化合物１０−ｃ（１３４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を９４℃に加熱し、窒素下で一晩攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、化合物１０−ｂ（１０５ｍｇ，収率７０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 500.1(M+H) +。
【０１１２】
化合物１０−ａの合成
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）とを含有する反応管に、化合物１０−ｂ（１０５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１０４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１０．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２０５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、管を密封し、混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）により精製して、化合物１０−ａ（６７ｍｇ，収率５３％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 598.2(M+H) +。
【０１１３】
化合物１０の合成
メタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）とを含有する丸底フラスコに、化合物１０−ａ（６７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホン酸（５４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に６５℃に加温し、さらに１６時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨ７〜８にした。水（２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物１０（４０ｍｇ，７０％収率）を得た。LC-MS (ESI): m/e 514.2(M+H) +. 1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ 10.9(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.93-7.89 (m. 2H), 7.78 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.33-3.31 (m. 4H), 2.770, 2.77-2.75(m, 7H)。
【０１１４】
化合物１１の合成経路
【化３５】
2015512920.tif 000037
【０１１５】
化合物１１−ｂの合成
反応フラスコに、化合物１−ｇ（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１７４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、８０℃で一晩攪拌した。翌日、室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝２５：１〜１０：１）により精製して、化合物１１−ｂ（１１１ｍｇ，４４％収率）を得た。MS (ESI): m/z 356 (M+H)+。
【０１１６】
化合物１１−ａの合成
化合物１１−ｂ（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を９４℃に加熱し、窒素下で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、化合物１１−ａ（９０ｍｇ，収率８７％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 407.0(M+H) +。
【０１１７】
化合物１１の合成
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）とを含有する反応管に、化合物１１−ａ（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１０９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１０．６ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２１６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を密封し、８０℃の油浴中で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝３５：１）により、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１１（２８ｍｇ，収率２５％）を白色の固体として得た。LC-MS (ESI)：m/e 505.2(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.53(s, 1H), 7.74(s, 1H), 5.24(s, 2H), 3.90-3.88(m, 4H), 3.86(s, 2H, 3.83-3.81(m. 4H), 3.28(s, 4H), 2.78(s, 3H), 2.71(s, 4H), 2.50(s, 3H)。
【０１１８】
化合物１２の合成経路
【化３６】
2015512920.tif 000038
【０１１９】
化合物１２−ａの合成
化合物２−ｃ（１３３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６７．８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（４ｍＬ）に溶解し、混合物を９４℃に加熱し、窒素下で一晩攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）により精製して、化合物１２−ａ（９０ｍｇ，収率５９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 393.0(M+H) +。
【０１２０】
化合物１２の合成
テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）とを有する反応管に、化合物１２−ａ（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１１２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、８０℃の油浴中で窒素下で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物１２（２０ｍｇ，２０％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 490.1(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95(s, 1H), 8.28-8.26(m, 1H), 7.72(s, 1H), 4.89(s, 2H), 3.94-3.93(m, 4H), 3.86-3.83(m, 6H), 3.28-3.26(m, 4H), 2.78(s, 3H), 2.71-2.69(m, 4H)。
【０１２１】
化合物１３の合成経路
【化３７】
2015512920.tif 000039
【０１２２】
化合物１３−ｂの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物１−ｇ（４００ｍｇ，１．４１ｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２１４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（１１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．１ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、化合物１３−ｂ（１９８ｍｇ，収率４１％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 340.9 (M+H) +。
【０１２３】
化合物１３−ａの合成
化合物１３−ｂ（１９８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２６ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）の混合物を９５℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：石油エーテル＝２：１）で精製して、化合物１３−ａ（１３７ｍｇ，収率６０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 392.0 (M+H)+。
【０１２４】
化合物１３の合成
反応管に、化合物１３−ａ（１３７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１７５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物を窒素下で加え、混合物を８０℃の油浴で加熱し、一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物１３（３６ｍｇ，２１％収率）を得た。LC-MS (ESI): m/z 490.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.05(s, 1H), 6.95(d, 1H), 3.85-3.84(m, 6H), 3.80-3.78(m, 4H), 3.33(s, 4H), 2.78-2.76(m, 6H)。
【０１２５】
化合物１４の合成経路
【化３８】
2015512920.tif 000040
【０１２６】
化合物１４−ｂの合成
ジオキサン（２５ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物１−ｇ（３３８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ｐ−シアノフェニルボロン酸（２１２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）を加えた。窒素下で、混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、化合物１４−ｂ（３７０ｍｇ，収率８８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 349.9 (M+H) +。
【０１２７】
化合物１４−ａの合成
化合物１４−ｂ（３７０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０５μＬ，２．３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（７ｍＬ）に溶解した。混合物を９４℃に加熱し、窒素下で２４時間攪拌した。冷却後、水（１４ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝４：１〜２：１）により精製して、化合物１４−ａ（２４３ｍｇ，収率５７％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 401.0(M+H) +。
【０１２８】
化合物１４の合成
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）とを含有するマイクロ波管に、化合物１４−ａ（２４３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（２９５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応が完了しなかったので、当該マイクロ波管をマイクロ波中に置いて１２５℃、１５０Ｗで１時間反応させた。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１４（５０ｍｇ，収率１７％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 499.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79 (s, 1H), 3.95 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.71 (t, 4H, J = 4.5 Hz)。
【０１２９】
化合物１５の合成経路
【化３９】
2015512920.tif 000041
【０１３０】
化合物１５-bの合成
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物１−ｇ（３３８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ピリジン５−ボロン酸（１７８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、化合物１５−ｂ（１５２ｍｇ，収率３９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 326.9 (M+H) +。
【０１３１】
化合物１５-ａの合成
化合物１５−ｂ（１５２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、モルホリン（９１μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（７ｍＬ）に溶解した。窒素下で混合物を９４℃に加熱し、２４時間攪拌した。冷却後、水（１４ｍＬ）加え、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝４：１〜２：１）により精製して、化合物１５−ａ（９３ｍｇ，収率５３％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 378.0 (M+H) +。
【０１３２】
化合物１５の合成
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）とを含有するマイクロ波管に、化合物１５−ａ（９３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応が完了しなかったので、当該マイクロ波管をマイクロ波中に置いて１２５℃、１５０Ｗで１時間反応させた。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液とを一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１５（２７ｍｇ，収率２３％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 476.1 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.96 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.71 (t, 4H, J = 4.5 Hz)。
【０１３３】
化合物１６の合成経路
【化４０】
2015512920.tif 000042
【０１３４】
化合物１６-ｄの合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１６−ｅ（４００ｍｇ，１．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロピラン（ＤＨＰ）（４１３ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）（３１ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）により精製して、化合物１６−ｄ（４０４ｍｇ，収率７６％）を無色の油として得た。LC-MS (ESI): m/e 329.2 (M+H)+。
【０１３５】
化合物１６-ｃの合成
ジオキサン（１８ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物１−ｇ（２５６ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）、化合物１６−ｄ（４０４ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2ＣＨ2（７４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、及び２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：石油エーテル＝２：１）により精製して、化合物１６−ｃ（１７０ｍｇ，収率４２％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 449.9 (M+H) +。
【０１３６】
化合物１６−ｂの合成
化合物１６−ｃ（１５０ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（７３ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（４ｍＬ）に溶解した。窒素下で、混合物を９４℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）により精製して、化合物１６−ｂ（１５０ｍｇ，収率９０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 500.1 (M+H) +。
【０１３７】
化合物１６−ａの合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）とを含有する反応管に、化合物１６−ｂ（１５０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１４８ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１４．５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２９３ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、混合物を８０℃の油浴で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）により精製して、化合物１６−ａ（５５ｍｇ，収率３１％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 598.3 (M+H) +。
【０１３８】
化合物１６の合成
メタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）とを含有する丸底フラスコに、化合物１６−ａ（５５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（４４ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。その後６５℃に加温し、さらに１６時間攪拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨ７〜８にした。水（２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物１６（３８ｍｇ，収率８０％）得た。LC-MS (ESI): m/e 514.2 (M+H)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.98-3.96 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 4H)。
【０１３９】
化合物１７の合成経路
【化４１】
2015512920.tif 000043
【０１４０】
化合物１７の合成
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）とを含有するマイクロ波管に、化合物１−ｄ（１５７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、化合物２−ａ（１８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応は完了しなかったので、当該マイクロ波管をマイクロ波中において１２５℃、１５０Ｗで１時間反応させた。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１７（８６ｍｇ，収率５０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/e 470.0 (M+H)+. 1HNMR (500 MHz，CDCl3) : δ 9.10 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 5.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.92 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.83 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.13 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 2.14 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.76-1.73 (m, 4H), 1.49 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 1.46 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 1.16 (s, 6H)。
【０１４１】
化合物１８の合成経路
【化４２】
2015512920.tif 000044
【０１４２】
化合物１８の合成
化合物１−ａ（６０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）及びＬ−乳酸（１３．２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次にＨＯＢｔ（２５ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３７２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３６ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物１８（３０ｍｇ，収率４２％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 485.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.47 (dd, 1H, J = 13.0 Hz, 6.5 Hz), 3.93 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 5.5 Hz), 3.78 (t, 1H, J = 3.5 Hz), 3.63 (t, 1H, J = 3.5 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 2.60 (s, 4H), 1.32 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
【０１４３】
化合物１９の合成経路
【化４３】
2015512920.tif 000045
【０１４４】
化合物１９の合成
化合物１−ａ（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＤ−乳酸（１６．２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次にＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４３４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４２ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物１９（５０ｍｇ，収率６１％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 485.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.39 (dd, 1H, J = 13.5 Hz, 7.0 Hz), 3.85 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.77 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 3.54 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.24 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
【０１４５】
化合物２０の合成経路
【化４４】
2015512920.tif 000046
【０１４６】
化合物２０の合成
化合物１９の合成法に従って、化合物１−ａ（６５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）及び乳酸２−メチル（１８ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、化合物２０（４０ｍｇ，５１％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 3.82 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.32 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 1.27 (s, 6H)。
【０１４７】
化合物２１の合成経路
【化４５】
2015512920.tif 000047
【０１４８】
化合物２１−ｂの合成
反応管に、化合物１１−ａ（３６６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、化合物１−ｃ（４８５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８７９ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．６ｍＬ），Ｈ2Ｏ（０．４ｍＬ）を加えた。窒素下で、混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を１００〜２００メッシュのシリカゲルプラグにより濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄し、一緒にした濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２１−ｂ（３８２ｍｇ，８１％）を得た。m/z 527.3(M+H) +。
【０１４９】
化合物２１−ａの合成
化合物２１−ｂ（３８２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次にＣＦ3ＣＯＯＨ／ＤＣＭ（２．６Ｍ，３ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。室温で５分間攪拌後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×６）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物２１−ａ（１８０ｍｇ，収率５８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 427.2(M+H) +。
【０１５０】
化合物２１の合成
化合物２１−ａ（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＬ−乳酸（２１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次にＨＯＢｔ（４３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。翌日、水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物２１（２５ｍｇ，収率２４％）を白色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 (重水素化メタノール２滴を加えた)): δ 8.43 (1H, s), 7.74 (1H, s), 4.39 (1H, q), 3.64-3.90 (12H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.34-3.48 (2H, m), 2.46-2.65 (4H, m), 2.43 (3H, s), 1.26 (3H, d)。
【０１５１】
化合物２２の合成経路
【化４６】
2015512920.tif 000048
【０１５２】
化合物２２の合成
化合物２１−ａ（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＤ−乳酸（２１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次にＨＯＢｔ（４３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。翌日、水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物２２（２９ｍｇ，収率２８％）を白色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 (重水素化メタノール２滴を加えた)): δ 8.44 (1H, s), 7.74 (1H, s), 4.39 (1H, q), 3.66-2.96 (12H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 2.47-2.66 (4H, m), 2.44 (3H, s), 1.26 (3H, d)。
【０１５３】
化合物２３の合成経路
【化４７】
2015512920.tif 000049
【０１５４】
化合物２３−ｂの合成
化合物２１−ｂの合成法に従って、化合物６−ａ（３７４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び化合物１−ｃ（４８５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、化合物２３−ｂ（１６９ｍｇ，収率３５％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 536.2 (M+H) +。
【０１５５】
化合物２３−ａの合成
化合物２１−ａの合成法に従って、化合物２３−ｂ（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、化合物２３−ａ（１０２ｍｇ，収率７８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 436.2 (M+H) +。
【０１５６】
化合物２３の合成
化合物２２の合成法に従って、化合物２３−ａ（３７．４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）及びＤ−乳酸（１６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、化合物２３（１５ｍｇ，収率３４％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 508.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 8.59 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.48-7.59 (1H, m), 4.45 (1H, q), 3.92-4.02 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.81-3.87 (4H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 2.52-2.73 (4H, m), 1.32 (3H, d), 3.75-3.82 (1H, m), 3.56-3.71 (1H, m)。
【０１５７】
化合物２４の合成経路
【化４８】
2015512920.tif 000050
【０１５８】
化合物２４−ｅの合成
２４−ｆ（ＷＯ２００７／０２３３８２Ａ２の合成法を参考にして合成）（９９２ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（１．２３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素の溶液（０．７２ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。滴下して加えた後、反応混合物を６時間８０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に注ぎ、水（４０ｍＬ）で洗浄し、次に５％チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ×２）で洗浄して、臭素を脱色させた。水相を酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物２４−ｅ（１．０３５ｇ，収率７６％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 296.9 (M+H)+。
【０１５９】
化合物２４−ｄの合成
化合物２４−ｅ（２８７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５１ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解した。室温で５分間攪拌後、化合物１−ｆ（２３７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１．４ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を９０℃で攪拌し、冷却し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、洗浄液と濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１／１）により精製して、標題の化合物２４−ｄ（１３７ｍｇ，収率４５％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 355.9 (M+H) +。
【０１６０】
化合物２４−ｃの合成
化合物２４−ｄ（１３７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（６ｍＬ）に溶解し、窒素下で、混合物を９４℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、水（１２ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、エーテルで洗浄し、乾燥して、標題の化合物２４−ｃ（１５２ｍｇ，収率９０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 407.1 (M+H) +。
【０１６１】
化合物２４−ｂの合成
ＴＨＦ（２．０ｍＬ洗浄）と水（０．２ｍＬ）とを含有する反応管に、化合物２４−ｃ（１５２ｍｇ，０．３７ｍｏｌ）、化合物１−ｃ（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３６２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物２４−ｂ（１４８ｍｇ，収率７５％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 527.2 (M+H) +。
【０１６２】
化合物２４−ａの合成
化合物２４−ｂ（１４８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＣＦ3ＣＯＯＨ／ＤＣＭ（２．６Ｍ，１０ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。室温で５分間攪拌後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物２４−ａ（１１３ｍｇ，収率９４％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 427.2 (M+H) +。
【０１６３】
化合物２４の合成
化合物２４−ａ（５７ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）及びＬ−乳酸（１３ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＯＢｔ（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３９ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水（６ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、標題の化合物２４（２０ｍｇ，収率３１％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.37 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.88 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.35 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.50 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.45 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 1.24 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０１６４】
化合物２５の合成経路
【化４９】
2015512920.tif 000051
【０１６５】
化合物２５の合成
化合物２４の合成法に従って、化合物２４−ａ（５６ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）及びＤ−乳酸（１３ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、標題化合物２５（２３ｍｇ，収率３５％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 499.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.38 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.83 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.50 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.45 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 1.24 (d, 3H, J = 6.4Hz)。
【０１６６】
化合物２６の合成経路
【化５０】
2015512920.tif 000052
【０１６７】
化合物２６の合成
化合物２３−ａ（０．１８５ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（２２ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、次にＨＯＢｔ（３８ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．８５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５４ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を一緒にし、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、標題の化合物２６（３０ｍｇ，収率３３％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 494.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.48-7.58 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.91-4.05 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.79-3.87 (4H, m), 3.72 (2H, t), 3.48 (1H, s), 3.32 (2H, t), 2.53-2.69 (4H, m)。
【０１６８】
化合物２７の合成経路
【化５１】
2015512920.tif 000053
【０１６９】
化合物２７の合成
化合物２３−ａ（０．１８５ｍｍｏｌ）及びＬ−乳酸（１６ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次にＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２５ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。翌日、水で反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１回目ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１；２回目ＴＨＦ）により精製して、標題の化合物２７（２０ｍｇ，収率４６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 508.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.59 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.48-7.59 (1H, m), 4.46 (1H, q), 3.92-4.50 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.80-3.87 (4H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 3.57-3.69 (1H, m), 3.36-3.53 (4H, m),2.50-2.75 (4H, m), 1.32 (3H, d)。
【０１７０】
化合物２８の合成経路
【化５２】
2015512920.tif 000054
【０１７１】
化合物２８の合成
化合物２６の合成法に従って、化合物１−ａ（０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、標題の化合物２８（４０ｍｇ，収率４７％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 471.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.15 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 3.88-3.97 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 6H), 3.67-3.74 (m, 2H), 3.62 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 3.30 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.53-2.63 (m, 4 H)。
【０１７２】
化合物２９の合成経路
【化５３】
2015512920.tif 000055
【０１７３】
化合物２９の合成
化合物２６の合成法に従って、化合物２４−ａ（０．１６４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、標題の化合物２９（４５ｍｇ，収率５７％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 485.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.84 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.27 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.55 (t, 4H, J = 5.0 Hz)。
【０１７４】
化合物３０の合成経路
【化５４】
2015512920.tif 000056
【０１７５】
化合物３０−ｃの合成
ジオキサン（２５ｍＬ）を含有するフラスコに、化合物２４−ｅ（２９０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、化合物３０−ｄ（６４２ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（８０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。完了後、反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、化合物３０−ｃ（１０６ｍｇ，収率２４％）を白色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 463.0 (M+H) +。
【０１７６】
化合物３０−ｂの合成
化合物３０−ｃ（１０６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（３ｍＬ）に溶解し、反応溶液を９４℃で窒素下で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を室温まで冷却した。水（６ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、化合物３０−ｂ（１２５ｍｇ，収率９０％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 514.1 (M+H) +。
【０１７７】
化合物３０−ａの合成
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）とを含有するマイクロ波管に、化合物３０−ｂ（１２５ｍｇ，０．２５ｍｏｌ）、化合物２−ａ（１２３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２４５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。当該マイクロ波管をマイクロ波中に置き、１２５℃、１５０Ｗで１時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物３０−ａ（７６ｍｇ，収率５１％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 612.2 (M+H) +。
【０１７８】
化合物３０の合成
化合物３０−ａ（７６ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、メタンスルホン酸（６０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を、最初に室温で１時間、次に６５℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下して加えてｐＨ７〜８にし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物３０（６０ｍｇ，収率９２％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 528.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.97 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.63 (s, 3H)。
【０１７９】
化合物３１の合成経路
【化５５】
2015512920.tif 000057
【０１８０】
化合物３１−ｃの合成
１０００ｍＬの乾燥フラスコに、化合物３１−ｅ（２０ｇ，１１５ｍｍｏｌ）、化合物３１−ｄ（３２．２ｇ，１２６．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（４．６８ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３３．８６ｇ，３４５ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を１１５℃で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波下に置き、濾過した。有機相を水（１０００ｍＬ×２）、食塩水（１０００ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリカゲルカラム（約５ｃｍの高さ）で濾過して、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／石油エーテル（１／３）で処理し、濾過し、石油エーテルで洗浄した。生じた固体をジエチルエーテル中で還流し、濾過して、標題の化合物３１−ｃ（１８．６５ｇ，収率４５％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.37 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 1.26 (s, 12H), 1.16 (s, 12H)。
【０１８１】
化合物３１−ａの合成
反応フラスコに、化合物３１−ｃ（０．０８８ｍｍｏｌ）、化合物３１−ｂ（ＷＯ２０１１／０７９２３０Ａ２中の合成法を参照して調製）（１５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。窒素下で、混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を水（１５ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を一緒にし、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物３１−ａ（３５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。LC-MS (ESI): m/z ＝248.1 [M+H] +。
【０１８２】
化合物３１の合成
化合物３１−ａ（３５ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、モルホリン（６２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の混合物を９４℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、アンモニア水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、化合物３１（８ｍｇ，１９．０％）を得た。LC-MS (ESI): m/z = 299.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (2H, s), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.32 (2H, s), 3.80-3.82 (4H, m), 3.75-3.77 (4H, m)。
【０１８３】
化合物３２の合成経路
【化５６】
2015512920.tif 000058
【０１８４】
化合物３２−ｃの合成
密封管に、化合物２−ｅ（３．１２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、メチルアリルアミン（３４ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１１ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮した。反応混合物にアセトンを加えた。還流後、ジエチルエーテルをゆっくり加えて沈殿を析出させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物３２−ｃ（３．１２ｇ，６９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (1H, brs), 5.77-5.99 (1H, m), 5.35-5.51 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.59 (3H, s), 1.92 (2H, brs)。
【０１８５】
化合物３２−ｂの合成
マイクロ波管に、化合物１−ｄ（１００ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、化合物３２−ｃ（１８９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０２４６ｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１２ｍｇ，０．０２４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４０ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。完了後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物３２−ｂ（２２ｍｇ，収率２３％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 398.2 [M+H]+。
【０１８６】
化合物３２−ａの合成
化合物３２−ｂ（４８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチル−バルビツール酸（５７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１２ｍＬ）で溶解し、反応混合物を３５℃で４時間窒素下で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、０．１Ｍ炭酸ナトリウムで洗浄した（１０ｍＬ×２）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３２−ａ（１３ｍｇ，収率３０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 358.1 [M+H]+。
【０１８７】
化合物３２の合成
化合物３２−ａ（１６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（４ｍｇ，０．０５５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＨＯＢｔ（１０ｍｇ，０．０６８ｍｏｌ）、ＮＭＭ（１５μｌ，０．１３５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１３ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌後、水（６ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３２（１４ｍｇ，収率７４％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-MeOD): δ 9.02 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 2.91 (s, 3H)。
【０１８８】
化合物３３の合成経路
【化５７】
2015512920.tif 000059
【０１８９】
化合物３３の合成
化合物１−ｄ（３００ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）、化合物３３−ａ（ＷＯ２００８／０８８８８１号の合成法を参照して調製）（２８４ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（６３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２５ｍＬ）をフラスコに加え、混合物を１１０℃で窒素下で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３３（１５１ｍｇ，収率４０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 496.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-MeOD): δ 9.09 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.70 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.66 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０１９０】
化合物３４の合成経路
【化５８】
2015512920.tif 000060
【０１９１】
化合物３４の合成
マイクロ波管に、化合物１−ｄ（６００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、化合物３４−ａ（文献J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の合成法を参照して調製）（４６６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７３ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４９５ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）、及び水（０．６ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、次に塩化メチレン／ジエチルエーテル（１／４）とエーテルで洗浄して、化合物３４（５１０ｍｇ，収率７５％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 448.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3-MeOD): δ 9.10 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.35 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 3.89 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.84 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.64 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
【０１９２】
化合物３５の合成経路
【化５９】
2015512920.tif 000061
【０１９３】
化合物３５−ｄの合成
反応フラスコに、化合物１−ｄ（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、化合物３５−ｅ（文献 ACS Med. Chem. Lett., 2011, 2, 774-779の合成法を参照して調製）（７１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、化合物３５−ｄ（３９ｍｇ，３９％）を得た。LC-MS (ESI): m/z = 408.9 [M+H]+。
【０１９４】
化合物３５−ｃの合成
ＤＭＡＣ（３ｍＬ）中の化合物３５−ｄ（４９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（４０μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、反応混合物を９４℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、水（６ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、化合物３５−ｃ（５１ｍｇ，９２％）を得た。LC-MS (ESI): m/z = 460.0 [M+H]+。
【０１９５】
化合物３５−ｂの合成
５ｍＬのマイクロ波管に、化合物３５−ｃ（５１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、化合物１−ｃ（５９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）を加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、化合物３５−ｂ（４９ｍｇ，７６％）を得た。LC-MS (ESI): m/z = 580.3 [M+H]+。
【０１９６】
化合物３５−ａの合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物３５−ｂ（４９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣に、塩化メチレンと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタン層を採取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３５−ａ（４４ｍｇ）を得て、次の反応で直接使用した。
【０１９７】
化合物３５の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３５−ａ（４４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（１０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３５μｌ，０．３１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２７ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２７℃で一晩攪拌した。反応混合物に、水とジクロロメタンを加えた。ジクロロメタン層を採取し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３５（２１ｍｇ，４８％）を得た。LC-MS (ESI): m/z = 538.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.46 (1H, s), 7.74 (1H, s), 6.90 (1H, s), 4.99 (2H, s), 4.15 (2H, s), 3.82-3.92 (6H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.31 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.51-2.68 (4H, m)。
【０１９８】
化合物３６の合成経路
【化６０】
2015512920.tif 000062
【０１９９】
化合物３６−ａの合成
密封管に、化合物２−ｅ（１．２６ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）、化合物３６−ｂ（１．０５ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭｅ）（２４ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−アミルアルコール（８ｍＬ）を加えた。窒素下で、混合物を１１℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にアセトンを加え、還流し、次にジエチルエーテルをゆっくり加えて沈殿を析出させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物３６−ａ（１．０４ｇ，４５％）を得て、これを次の反応で直接使用した。
【０２００】
化合物３６の合成
化合物２４−ｃ（１００ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、化合物３６−ａ（２６１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４０ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）を、マイクロ波管に加えた。窒素下で、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液と洗浄液とを濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３６（２０ｍｇ，収率１８％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 471.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 2H), 3.91 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.54 (t, 6H, J = 5.0 Hz)。
【０２０１】
生物学的効果の実施例１
ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋα酵素阻害活性ＩＣ５０アッセイ
１．  緩衝液調製：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５，３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ。
２．  化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で濃度勾配で調製し、３８４ウェルプレートに入れて、最終ＤＭＳＯ濃度１％を作成した。
３．  ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋδ酵素は、以下の緩衝液を用いて最適濃度に希釈した：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ。３８４ウェルプレートに移し、化合物と一定時間インキュベートした。
４．  基質を以下の緩衝液を用いて最適濃度に希釈した：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０μＭ  ＰＩＰ２、Ｋｍ  ＡＴＰ。反応は３８４ウェルプレート中で、ＰＩ３Ｋαについて室温で１時間、そしてＰＩ３Ｋδについて室温で２時間行った。
【０２０２】
５．Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｒｅａｄｅｒを用いて転換率を読み取り、２回の試験の平均値として阻害率を計算した。
表１は、代表的化合物とそのＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋα  ＩＣ50値を列記する：
【表１】
2015512920.tif 000063
【０２０３】
生物学的効果の実施例２
細胞増殖阻害アッセイ
対数増殖期の癌細胞株（Ａ５４９、ＰＣ３、又はＵ９７−ＭＧ）を、約３，０００／ウェルの密度で９６ウェルプレートに９０μＬ／ウェルで、各濃度について２つのウェルを使用して入れた。対応する濃度のビヒクルを含有し細胞を含有しない対照ウェルも調製した。２４時間後、陽性対照化合物と実施例の化合物を加えて、１０μＬ／ウェルと最終濃度０．５％とを作成した。細胞と化合物を、１０％Invitrogen胎児牛血清の存在下で３７℃、５％ＣＯ2で７２時間インキュベートした。５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ溶液を加えて１０μＬ／ウェルとし、３７℃で４時間インキュベートした。ｄｄＨ2Ｏ溶液（１０％ＳＤＳ、５％イソブタノール、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ）を加えて１００μＬ／ウェルとし、３７℃で一晩インキュベートした。マイクロプレートリーダーを使用して５８０ｎｍと６８０ｎｍでＯＤ値を測定し、癌細胞について実施例の化合物のＩＣ50値を計算した。実験データを表２に示す：
【０２０４】
【表２】
2015512920.tif 000064
【０２０５】
表１と表２に示されるように、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性と一部の癌細胞の増殖に対する非常に良好な阻害を有し、この種の化合物は、ＰＩ３キナーゼに関連する疾患又は障害、特に癌を治療又は予防するための薬剤候補である。
【０２０６】
生物学的効果の実施例３
ヌードマウス中の悪性神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧ異種移植片に対する化合物の増殖阻害作用
ヌードマウスの群の右後足の皮下に、４×１０6個のＵ８７ＭＧ細胞を移植した。腫瘍容積が約１５０（１００〜２００）ｍｍ3に達した時、投与を開始した。群分け法：投与前に、動物の体重を測定し、腫瘍のサイズを測定し、腫瘍サイズに応じて、１群８匹でランダムに分類した（ランダム化ブロック計画）。溶媒対照群に溶媒（０．５％ＣＭＣ−Ｎａ＋０．％ツイーン８０）を経口強制投与により１日１回、投与群には、あらかじめ決められた用量の試験化合物を経口強制投与により１日１回、２０日間連続して投与した。
【０２０７】
腫瘍の直径を、１週間に２回ノギスで測定した。腫瘍容積は、式Ｖ＝０．５ａ×ｂ2（ａとｂは、腫瘍の長径と短径を示す）を用いて計算した。試験化合物の抗腫瘍効力は、腫瘍増殖阻害率を反映するＴＧＩ（％）を用いて評価した。ＴＧＩは以下のように計算される：ＴＧＩ（％）＝［１−（投与期間の最後の処理群の腫瘍容積−投与開始時の処理群の腫瘍容積）／（投与期間の最後のビヒクル群の腫瘍容積−投与開始時のビヒクル群の腫瘍容積）］×１００％。一方、化合物毒性の予備評価のために、各群のヌードマウスの体重を毎週２回測定した。実験データを表３に示す。
【０２０８】
【表３】
2015512920.tif 000065
【０２０９】
ここで、化合物ＧＤＣ−０９４１（ＣＡＳ  Ｎｏ．：９５７０５４−３０−７）は、ＰＩ３Ｋの公知のインヒビターである。その構造は以下の通りである：
【化６１】
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【０２１０】
表３から明らかなように、化合物２９は強いインビボ抗腫瘍活性を有し、ヌードマウス中の悪性神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧ異種移植片の腫瘍増殖を阻害するその能力は、ＧＤＣ−０９４１より顕著に良好であり、毒性副作用はより小さく、試験されたマウスは、より高用量（１５０ｍｇ／ｋｇ）にも耐えることができる。
【国際調査報告】
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