(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書で定義される値のいずれかを有する。化合物は、癌および他の疾病の処置に有用である。本発明はまた、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、癌を処置するための治療法を提供する。2015512404.tif 000041
2015512404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化３１】
2015512404.tif 000034
であって、式中、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
化合物か、
またはその塩であり、
ただし、式（Ｉ）の前記化合物は、
【化３２−１】
2015512404.tif 000035
【化３２−２】
2015512404.tif 000036
ではない、化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物：
【化３３】
2015512404.tif 000037
またはその塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、（Ｃ５）アルケニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、フェニル、４−フルオロフェニル、または２−メチル−２（Ｈ）−インダゾール−４−イルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、フェニル、４−フルオロフェニル、または２−メチル−２（Ｈ）−インダゾール−４−イルであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、メチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化３４−１】
2015512404.tif 000038
【化３４−２】
2015512404.tif 000039
、ならびにその塩
から選択される、化合物。
【請求項１２】
【化３５】
2015512404.tif 000040
、およびその塩
から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、動物（例えば、哺乳動物）に投与することを含む、癌を処置するための方法。
【請求項１５】
前記癌は、乳癌またはＣＮＳもしくは腎臓系の癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
癌の予防的または治療的処置のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
動物（例えば、哺乳動物）における癌を処置するための薬剤の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
内科的治療で使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１２年３月２６日出願の米国仮特許出願第６１／６１５，７２５号の優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
シュワインフルチンとして既知の天然物群は、アフリカの植物Ｍａｃａｒａｎｇａ  ｓｃｈｗｅｉｎｆｕｒｔｈｉｉ  Ｐａｘから単離された４つの化合物を含む（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９８，６１，１５０９−１５１２、およびＢｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｌｅｔｔ．２０００，１４，３４９−４０４を参照されたい）。シュワインフルチンＡ、Ｂ、およびＤは、ＮＣＩの６０細胞株抗癌アッセイにおいて有意な活性を示す（平均ＧＩ５０が＜１μＭ）。これら化合物に対して最も感受性の高い種類の中には、いくつかのＣＮＳ癌、腎臓癌、および乳癌細胞株があるため、それらの生物学的活性は、関心を集めてきた。活性範囲の調査は、任意の現在使用されている薬剤との相関関係も示さず、これら化合物がこれまで認識されていない標的において、または新規の機構を介して作用し得ることを示唆する。
２００９年６月２５日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８６９０号は、これらの特異的な抗癌剤の作用機構を解明するためのプローブとして使用され得る、シュワインフルチン化合物に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８６９０号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９８，６１，１５０９−１５１２
【非特許文献２】Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｌｅｔｔ．２０００，１４，３４９−４０４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
出願者は、有意な抗癌活性を有する、一連の修飾シュワインフルチン類似体を発見した。したがって、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015512404.tif 000003
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルは任意に、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはＮＲａＲｂで置換され、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、化合物、
またはその塩を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０００６】
加えて、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、癌を処置するための治療法を提供する。
【０００７】
本発明はまた、内科的治療で使用するための（例えば、癌の処置で使用するための）式（Ｉ）の化合物、ならびにヒト等の哺乳動物における癌の処置に有用な薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０００８】
本発明はまた、癌の予防的または治療的処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物ならびに他のシュワインフルチン類似体を調整するのに有用である、本明細書に開示される過程および中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
別段の記載がない限り、以下の定義が使用される。アルキル、アルケニル等は、直鎖および分枝鎖の両方を表すが、プロピル等の個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを含み、イソプロピル等の分枝鎖異性体は、具体的に言及される。アルケニルは、１個以上（１、２、３、または４）の二重結合を有する炭化水素鎖を表す。同様に、アルキニルは、１個以上（１、２、３、または４個）の三重結合を有する炭化水素鎖を表す。
【００１１】
キラル中心を有する本発明の化合物が、光学的に活性なかつラセミの形態で存在し、かつ単離され得ることは、当業者によって理解される。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本発明が、本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学的に活性な形態、多形形態、もしくは立体異性体形態、またはこれらの混合物を包含し、それらが、本明細書に記載される有用な特性を有し、光学的に活性な形態をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィ分離によって）は、当該技術分野でよく知られているということを理解されたい。
【００１２】
用語「鏡像異性的に濃縮された」は、本明細書で使用される場合、一方の鏡像異性体が、他方の鏡像異性体より大いに存在する混合物を指す。本発明の一実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約２％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約５％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約２０％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約５０％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約８０％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約９０％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約９５％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約９８％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約９９％ｅｅを有する混合物を指す。
【００１３】
用語「鏡像異性的に濃縮された」は、反対の光学活性の種が実質的にないか、または一方の鏡像異性体が、非常に低量、例えば、０．０１％、０．００１％、もしくは０．０００１％で存在する混合物である、鏡像異性的に純粋な混合物を含む。
【００１４】
ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙される具体的な値は、例示目的に過ぎず、それらは、他の規定値、またはラジカルおよび置換基に対する規定範囲内の他の値を除外しない。
【００１５】
具体的に、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド−デシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシルであってもよく、（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであってもよい。
【００１６】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2015512404.tif 000004
の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００１８】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【００１９】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００２０】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、３−メチル−２−ブテニルである。
【００２１】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【００２２】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、３−メチル−２−ブテニルである。
【００２３】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【００２４】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【００２５】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【００２６】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。
【００２７】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルである。
【００２８】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルである。
【００２９】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルである。
【００３０】
本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルであり、他方は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。
【００３１】
本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。
【００３２】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルである。
【００３３】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルである。
【００３４】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ２は、３−メチル−２−ブテニルである。
【００３５】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１０）アルケニルである。
【００３６】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１５）アルケニルである。
【００３７】
本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。
【００３８】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ５）アルケニルである。
【００３９】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ３は、３−メチル−２−ブテニルである。
【００４０】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ５）アルケニルである。
【００４１】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１５）アルケニルである。
【００４２】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、４−フルオロフェニル、または２−メチル−２（Ｈ）−インダゾール−４−イルである。
【００４３】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、５員環ヘテロアリールである。
【００４４】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、５員環ヘテロアリールである。
【００４５】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、チエニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルであり、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４６】
本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、５員環ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。
【００４７】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、５員環ヘテロアリールである。
【００４８】
上記のさらなる実施形態では、Ｒ２は、チエニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルであり、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４９】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、それは、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、またはＮＲａＲｂで任意に置換される。
【００５０】
本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、それは、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、またはＮＲａＲｂで任意に置換され、
各ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。
【００５１】
本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、フェニルまたはインダゾリルであり、それらのいずれも、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。
【００５２】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、フェニル、４−フルオロフェニル、または２−メチル−２（Ｈ）−インダゾール−４−イルであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルである。
【００５３】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルである。
【００５４】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ５）アルケニルである。
【００５５】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１０）アルケニルである。
【００５６】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１５）アルケニルである。
【００５７】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００５８】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
【００５９】
本発明の１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化３−１】
2015512404.tif 000005
【化３−２】
2015512404.tif 000006
ならびにその塩から選択される。
【００６０】
本発明の１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
2015512404.tif 000007
およびその塩から選択される。
【００６１】
本発明の１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化５】
2015512404.tif 000008
から選択される。
【００６２】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
2015512404.tif 000009
の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、任意のアリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、化合物、
またはその塩を提供する。
【００６３】
本発明の１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離および精製される。
【００６４】
１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に濃縮され、少なくとも約９０％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。
【００６５】
１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に濃縮され、少なくとも約９５％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。
【００６６】
１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に濃縮され、少なくとも約９８％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。
【００６７】
１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に濃縮され、少なくとも約９９％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。
【００６８】
１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に純粋である化合物を提供する。
【００６９】
１つの特定の実施形態において、本発明は、２Ｒ  ４ａＲ  ９ａＲ鏡像異性体である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７０】
１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化７−１】
2015512404.tif 000010
【化７−２】
2015512404.tif 000011
ではない。
【００７１】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。加えて、薬学的に許容される酸または塩基塩としての式Ｉの化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に許容される塩の例としては、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。好適な無機塩もまた形成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられる。
【００７２】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを提供する好適な酸と反応させることによって、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）塩、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作製され得る。
【００７３】
好適な酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等、反応を触媒するのに好適な任意の有機酸が挙げられる。好適な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）等、反応を触媒するのに好適な任意の塩基が挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「単離された」および「精製された」は、他の生物学的因子を実質的に含まない、例えば、少なくとも約９５％、約９８％、もしくは約９９％純粋である、物質を指す。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防にも及び、処置されている状態または症状の進行もしくは重症度を予防する、予防、予防すること、低下させること、停止させること、または回復することを含む。したがって、用語「処置」は、必要に応じて、医学的、治療的、および／または予防的投与の両方を含む。
【００７６】
本発明での使用に好適な化合物および医薬組成物は、活性化合物がその意図された目的を達成するための有効量で投与されるものを含む。より具体的には、「治療有効量」とは、疾病、疾患、および／または状態を処置するのに有効な量を意味する。治療有効量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７７】
本発明の薬学的に活性な化合物は、医薬組成物として製剤化され得、例えば、経口的または非経口的な、静脈内経路、筋肉内経路、局所経路、または皮下経路による、選択された投与経路に適合された種々の形態で、ヒト患者等の哺乳動物宿主に投与され得る。
【００７８】
したがって、本化合物は、例えば経口的に、不活性希釈剤または同化可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体と組み合わせて、全身投与され得る。それらは、硬質もしくは軟質のシェルゼラチンカプセル中に封入されてもよく、錠剤へと圧縮されるか、または患者の食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口の治療的投与に対して、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされてもよく、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハ等の形態で使用されてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は、当然のことながら多様であり得、便利に、所与の単位投与形態の重量の約２〜約６０％の間であってもよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが維持されるようなものである。
【００７９】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等はまた、以下のものを含有してもよい。トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等の甘味剤、またはペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ香味料等の香味剤が添加され得る。単位投与形態がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物性油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含んでもよい。種々の他の材料が、コーティングとして、または別様に固体単位投与形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖等でコーティングされ得る。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、サクランボまたはオレンジ味等の色素および香味料を含有し得る。当然のことながら、任意の単位投与形態の調製で使用される任意の材料は、採用される量において、薬学的に許容され、かつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性調製物およびデバイスに組み込まれ得る。
【００８０】
活性化合物はまた、注入もしくは注射によって、静脈内または腹腔内投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、任意に非毒性界面活性剤と混合されて調製され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００８１】
注射または注入に好適な医薬投与形態は、任意にリポソーム中に封入される、滅菌注射用または注入用の溶液または分散液の即座調製に適した活性成分を含む、滅菌水溶液もしくは分散液、または滅菌粉末を含み得る。全ての場合において、注射または注入のための最終投与形態は、滅菌、流体、ならびに製造および貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物性油、非毒性のグリセリルエステル、およびこれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性が、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合に必要とされる粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によってもたらされ得る。
【００８２】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、種々の上記に列挙された他の成分と、適切な溶媒中の必要とされる量の活性化合物を組み合わせ、続いて、濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは、活性成分の粉末、および予め滅菌濾過された溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分を生じる。
【００８３】
局所投与に対して、本化合物は、純粋な形態で適用され得る。しかしながら、それらを組成物または製剤として、皮膚科学的に許容できる担体と組み合わせて、皮膚に投与することが概して望ましく、それは、固体または液体であってもよい。有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等、微粉化した固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、ここで、本化合物は、任意に非毒性界面活性剤の助けを用いて、有効レベルで溶解または分散させられ得る。芳香剤およびさらなる抗菌剤等の補助剤は、所与の使用に対する特性を最適化するために添加され得る。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用され得るか、救急絆および他の包帯を含浸するために使用され得るか、またはポンプタイプもしくはエアロゾルスプレーを使用して、患部にスプレーされ得る。
【００８４】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロース、または改変無機物質等の増粘剤もまた、ユーザーの皮膚への直接的適用のために、塗り広げることができるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成するための液体担体と共に採用され得る。
【００８５】
本発明の薬学的に活性な化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【００８６】
本発明の薬学的に活性な化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒト用に外挿する方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００８７】
処置での使用に必要とされる化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には、主治医または臨床医の判断による。
【００８８】
本発明の化合物はまた、癌を処置するために有効である他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
【００８９】
所望の用量は、便利に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量、例えば、１日に２回、３回、４回、またはそれ以上の分割用量として提供され得る。分割用量自体は、例えば、多くの別個の緩い間隔の投与へとさらに分割され得、例えば、吸入器からの複数回の吸入または目への複数の液滴の適用による。
一般的合成法
【００９０】
概して、式（Ｉ）の化合物は、式１００のアルデヒドを式１０１のホスホン酸塩と結合させることによって調製され得、
【化８】
2015512404.tif 000012
式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書中で定義される値または特定の値のうちのいずれかを有する。
【００９１】
式（１０１ａ）：
【化９】
2015512404.tif 000013
の中間体化合物は、式（Ｉａ）の化合物を調製するのに有用である。
【００９２】
例えば、化合物１７、２０、および２１のように、Ｒ２がアミンで置換されるアルキル基である、式（Ｉ）の化合物は、以下に例示されるように調製され得る。
【化１０】
2015512404.tif 000014
【００９３】
Ｒ２がヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、以下に例示されるように調製され得、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを含有する環は、例えば、化合物１８および１９のように、ヘテロアリール環を表す。
【化１１】
2015512404.tif 000015
【００９４】
特定の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを含有する環は、
【化１２】
2015512404.tif 000016
からなる群から選択される環を表す。
【００９５】
本発明の化合物の抗癌活性は、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデル、例えば、ＮＣＩ  ６０細胞株抗癌アッセイを使用して決定されてもよい。代表的な式（Ｉ）の化合物を試験し、このアッセイにおいて抗癌活性を有することがわかった。
【００９６】
本発明の化合物の抗癌効果はまた、以下の試験Ａで考察されるアッセイスキームを使用して決定され得る。
試験Ａ
【００９７】
米国国立癌研究所６０ヒト腫瘍細胞株抗癌アッセイが、種々の類似体のシュワインフルチン様活性を示すために使用されてきた。加えて、より迅速な転換を可能にする３方面からのアプローチが使用され得る。この３方面からの試験スキームは、１）シュワインフルチン感受性のヒト神経膠腫由来のＳＦ−２９５細胞株におけるＭＴＴアッセイ、２）シュワインフルチン耐性のヒト非小細胞肺癌由来の細胞株Ａ５４９におけるＭＴＴアッセイ、および３）２４時間および４８時間での細胞形態変化の顕微鏡観察を伴う。シュワインフルチン様活性を示す化合物は、抗癌活性と一致する濃度で、細胞形態の劇的な変化を示す。この３方面からの試験スキームは、シュワインフルチン様活性ありおよびなしで、うまく同定された化合物を有する非常に単純な方法である。したがって、一実施形態において、本発明は、シュワインフルチン様活性を有する化合物を同定するための方法を提供し、上記化合物を、１）シュワインフルチン感受性のヒト神経膠腫由来のＳＦ−２９５細胞株におけるＭＴＴアッセイ、２）シュワインフルチン耐性のヒト非小細胞肺癌由来の細胞株Ａ５４９におけるＭＴＴアッセイ、および３）１つ以上の事前に選択された時点（例えば、約２４時間または４８時間）での細胞形態変化の顕微鏡観察に供することを含む。
【数１】
2015512404.tif 000017
【数２】
2015512404.tif 000018
【００９８】
化合物７、９、および１０は、動的溶解性クリーンおよびＣＡＣＯ−２細胞透過性アッセイを使用して、溶解性および透過性に対して試験され、それらは、化合物４（ここで、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれＨである）と比較して改善された溶解性または透過性を示す。加えて、化合物４は、排出ポンプ基質であることがわかっている。ある特定の疾病の処置のために、排出ポンプ基質ではない治療薬を有することが有利であり得る。代表的な本発明の化合物（例えば、化合物７、９、および１０）が試験され、化合物４と比較して、排出ポンプ基質として減少した活性を有することがわかった。したがって、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも２つがＨ以外である式Ｉの化合物は、排出ポンプ基質として、減少した活性を有する可能性があり、したがって、治療薬として特に有用であり得る。本発明の一実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルである。本発明の一実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニルである。本発明の一実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【実施例】
【００９９】
ここで、本発明が以下の非限定的な実施例によって例示される。
実施例
実施例１  化合物１０の合成。
【化１３】
2015512404.tif 000019
【０１００】
Ｂの合成。室温のトルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）の９：２混合物中のインドールＡ（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７３９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＯＴｆ）２（８７８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌させた。プレニルブロミド（２９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中１０％〜１５％のＥｔＯＡｃ）は、回収された出発物質Ａ（５４０ｍｇ）と共に、プレニル化インドールＢ（４１５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  δ１６７．６，１５１．４，１３７．４，１３１．５，１２４．６，１２３．８，１２３．７，１２１．３，１１６．７，１０８．２，１０２．８，９４．２，６０．７，５６．２，２５．７，２５．４，１７．７，１４．４；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値３１７．１６２７、実測値３１７．１６３１。
【０１０１】
アルコールＣ。０℃のＴＨＦ中のインドールＢ（３１５ｍｍｏｌ、０．９９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６０％分散油）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌させた。ＴｓＣｌ（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を３０分間撹拌し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに３０分後、ＨＣｌで酸性化したＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中３４％のＥｔＯＡｃ）は、ベンジル型アルコールＣ（３４８ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５１．８，１４４．６，１３９．１，１３７．０，１３５．２，１３２．９，１２９．７（２Ｃ），１２６．６（２Ｃ），１２２．７，１２１．９，１２１．８，１２０．２，１０５．９，１０５．７，９４．１，６５．５，５６．１，２５．７，２５．６，２１．４，１７．７；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５Ｓ［Ｍ＋］に対する計算値４２９．１６１０、実測値４２９．１６０９。
【０１０２】
インドールホスホン酸塩Ｄ。０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアルコールＣ（３３２ｍｇ）に、ＬｉＢｒ（５３７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで、ＭｓＣｌ（０．１８ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を室温まで温め、２時間後、それを、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をＰ（ＯＥｔ）３（３ｍＬ）中に溶解し、加熱還流した。翌日、溶液を室温まで冷却し、次いで、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（Ｅｔ２Ｏ中２％のＥｔＯＨ）は、白色ろう状固体としてインドールホスホン酸塩Ｄ（３７４ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０，（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｄ，ＪＰＨ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５１．６（ｄ，ＪＣＰ＝２．９Ｈｚ）１４４．８，１３７．１（ｄ，ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ），１３５．４，１３３．０，１２９．７（２Ｃ），１２９．２（ｄ，ＪＣＰ＝９．３Ｈｚ），１２６．８（２Ｃ），１２２．７（ｄ，ＪＣＰ＝１．６Ｈｚ），１２１．８，１２１．７（ｄ，ＪＣＰ＝１．８Ｈｚ），１１９．７（ｄ，ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ），１０８．９（ｄ，ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ），１０８．７（ｄ，ＪＣＰ＝７．６Ｈｚ），９４．３，６２．１（ｄ，ＪＣＰ＝６．７Ｈｚ，２Ｃ），５６．１，３４．２（ｄ，ＪＣＰ＝１３８．３Ｈｚ），２５．７，２５．６，２１．４，１７．７，１６．３（ｄ，ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ，２Ｃ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  δ２６．９；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２７Ｈ３６ＮＯ７ＰＳ［Ｍ＋］に対する計算値５４９．１９５０、実測値５４９．１９５９。  
【０１０３】
保護類似体Ｇ。０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のアルデヒドＥ（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｄ（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（２滴）を添加した。反応混合物を２時間撹拌させた。次いで、それを、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により、油として、Ｎ−Ｔｓ保護類似体Ｆおよび非保護インドール類似体Ｇの混合物（５５ｍｇ）を得た。得られた混合残渣を０℃のＴＨＦおよび２−プロパノールの１：１混合物（５ｍＬ）中に溶解し、それに、ＮａＨ（１５０ｍｇ、過剰）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。翌日、反応混合物を、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、油として類似体Ｇ（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５６（ｍ，１１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５２．１，１４８．９，１４２．３，１３８．６，１３３．０，１３１．２，１２９．４，１２７．６，１２６．８，１２４．１，１２２．６，１２０．９，１２０．２，１１７．５，１１６．７，１０６．９，１０３．８，１００．９，９４．３，７８．０，７７．０，５６．１，５６．０，４６．８，３８．４，３７．７，２８．３，２７．３，２５．７，２５．６，２３．２，１９．８，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３４Ｈ４３ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値５４５．３１４１、実測値５４５．３１３５。
【０１０４】
化合物１０。室温のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の類似体Ｇ（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応フラスコをホイルで包んだ。１０時間後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和）に注入することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として化合物１０（８ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．９０（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５０．１，１４８．９，１３９．２，１３５．１，１３３．６，１２９．８，１２９．４，１２７．３，１２７．１，１２５．１，１２２．６，１２１．０，１２０．３，１１６．４，１１５．２，１０６．９，１０２．８，１０２．８，７８．１，５６．０，４６．８，３８．４，３７．７，２８．３，２７．４，２５．８，２５．７，２３．２，１９．８，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値５０１．２８７９、実測値５０１．２８７４。
実施例２  化合物６の合成。
【化１４】
2015512404.tif 000020
【０１０５】
シリル保護アルコールＢ。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルコールＡ（１．０９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（５０２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液を室温まで温めた。翌日、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の追加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中８％のＥｔＯＡｃ）は、シリル保護アルコールＢ（１．３９ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０，（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  δ１５０．３，１４４．８，１３９．８，１３６．１，１３５．３，１２９．８（２Ｃ），１６８．８（２Ｃ），１２４．９，１２０．７，１０５．８，１０５．９，１０４．９，９４．７，６５．２，５６．１，２５．９（３Ｃ），２１．５，１８．３，−５．２（２Ｃ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ５ＳＳｉ［Ｍ＋］に対する計算値４７５．１８４９、実測値４７５．１８５６。
【０１０６】
プレニル化インドールＣ。ＴＨＦ中のシリル保護インドールＢ（７２４ｍｍｏｌ、１．５２ｍｍｏｌ）に、数個の４A分子篩を加え、混合物を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．７５ｍＬ、２．３Ｍヘキサン中）を添加した後、混合物を２０分間撹拌し、プレニルブロミド（４２０ｍｍｏｌ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。翌日、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）は、プレニルインドールＣ（５６０ｍｇ、６８％）ならびに回収された出発物質（７６ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５，（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）１．０５（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４９．５，１４４．５，１３９．９，１３８．７，１３８．６，１３６．５，１３４．５，１２９．７（２Ｃ），１２６．３（２Ｃ），１１９．８，１１９．６，１０６．５，１０６．３，１０５．３，９４．８，６５．５，５６．０，２７．９，２５．９（３Ｃ），２５．７，２１．４，１８．３，１７．７，−５．２（２Ｃ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ５ＳＳｉ［Ｍ＋］に対する計算値５４３．２４７５、実測値５４３．２４７６。
【０１０７】
アルコールＤ。室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシリル保護アルコールＣ（６８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．８８ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。２時間後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中３０〜４５％のＥｔＯＡｃ）は、アルコールＤ（４６１ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７，（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  δ１４９．５，１４４．６，１４０．１，１３８．５，１３８．１，１３６．２，１３４．７，１２９．７（２Ｃ），１２６．２（２Ｃ），１１９．９，１１９．５，１０７．２，１０６．７，１０５．２，９４．５，６５．７，５６．１，２７．８，２５．７，２１．４，１７．６；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５Ｓ［Ｍ＋］に対する計算値３１７．１６２７、実測値３１７．１６３１。
【０１０８】
ホスホン酸塩Ｆ。ＴＨＦ中のベンジル型アルコールＤ（３３３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢｒ（５４０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。１５分後、ＭｓＣｌ（０．１９ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を撹拌させ、室温までゆっくり温めた。２時間後、ＴＬＣ分析によって完了したとき、それをＨ２Ｏの添加によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣に、Ｐ（ＯＥｔ）３（３ｍＬ）を添加し、溶液を一晩還流加熱した。翌日、溶液を室温まで冷却し、次いで、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０〜７０％のＥｔＯＡｃ）は、インドールホスホン酸塩Ｆ（３８４ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，ＪＰＨ＝２１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４９．３（ｄ，ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ）１４４．６，１４０．０（ｄ，ＪＣＰ＝１．９Ｈｚ），１３８．５（ｄ，ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ），１３６．２，１３４．７，１２９．９（２Ｃ），１２８．１（ｄ，ＪＣＰ＝９．３Ｈｚ），１２６．３（２Ｃ），１１９．５，１１９．４（ｄ，ＪＣＰ＝３．１Ｈｚ），１０９．９（ｄ，ＪＣＰ＝７．４Ｈｚ），１０９．５（ｄ，ＪＣＰ＝６．１Ｈｚ），１０５．２，９４．８，６２．２（ｄ，ＪＣＰ＝６．９Ｈｚ，２Ｃ），５６．２，３４．２（ｄ，ＪＣＰ＝１３７．７Ｈｚ），２７．８，２５．６，２１．４，１７．７，１６．２（ｄ，ＪＣＰ＝５．９Ｈｚ，２Ｃ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  δ２７．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２７Ｈ３６ＮＯ７ＰＳ［Ｍ＋］に対する計算値５４９．１９５０、実測値５４９．１９４３。
【０１０９】
保護類似体Ｈ。０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｆ（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＥ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（３滴）を添加した。反応混合物を４時間撹拌させ、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、Ｎ−トシルインドールＧおよび非保護インドールＨの混合物を得た。０℃の１：１のＴＨＦおよび２−プロパノール（３ｍＬ）の混合残渣に、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩室温まで温めた。翌日、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、油としてインドールＨ（２０ｍｇ、３７％（２工程））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５０．１，１４８．９，１４２．３，１３８．３，１３７．５，１３４．６，１３２．１，１２９．５，１２７．８，１２６．４，１２２．６，１２０．１，１２０．１，１１９．９，１０７．１，１０６．９，１０３．５，１０２．３，９５．０，７８．１，７７．０，５６．１，５６．０，４６．８，３８．４，３７．７，２８．３，２７．４，２７．１，２５．７，２３．２，１９．９，１７．８，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３４Ｈ４３ＮＯ５［Ｍ＋］に対する計算値５４５．３１４１、実測値５４５．３１３５。  
【０１１０】
化合物６。ホイルに包まれたフラスコ中のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の類似体Ｈ（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を撹拌させた。１０時間後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として化合物６（５ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．４６−５．４１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５０．５，１５０．１，１４３．２，１４０．１，１３９．４，１３４．３，１３２．９，１３１．４，１２９．３，１２６．６，１２４．０，１２２．２，１２１．４，１１９．４，１０８．０，１０３．４，１０２．０，９６．７，７８．７，７８．１，５６．４，〜４９＊，３９．５，３８．９，２９．０，２８．０，２７．９，２５．９，２４．１，２０．２，１７．８，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ６［Ｍ＋］に対する計算値５０２．２９５７、実測値５０２．２９５６。＊溶媒によって不明瞭。
実施例３  化合物７の合成。
【化１５】
2015512404.tif 000021
【０１１１】
アルコールＢ。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のインドールＡ（２０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６０％の鉱油中分散）、続いて５分後、ＭｅＩ（０．０６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌させた。ＬｉＡｌＨ４（９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を１時間撹拌させ、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色固体として、ベンジル型アルコールＢ（１４６ｍｇ、８１％、２工程）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５０．３，１３８．１，１３５．７，１２７．８，１１８．９，１０２．６，１０２．２，９７．９，９４．４，６５．８，５６．０，３２．８；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３［Ｍ＋］に対する計算値２２１．１０５２、実測値２２１．１０４２。  
【０１１２】
アルデヒドＣ。室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコールＢ（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ２（４３０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌させ、次いで、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、淡黄色固体としてアルデヒドＣ（５８ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８，（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１９２．２，１５０．７，１３７．４，１３１．８，１３１．７，１２４．８，１０８．５，１０２．０，９９．２，９４．５，５６．２，３３．２；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３［Ｍ＋］に対する計算値２１９．０８９５、実測値２１９．０８８９。
【０１１３】
スチルベンＥ。室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のアルデヒドＣ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｄ（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を添加した。反応混合物を６時間撹拌させた後、それをＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔ２Ｏ）は、淡黄色油として、スチルベンＥ（１９ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０，Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５０．７，１４８．９，１４２．３，１３８．４，１３２．７，１２９．３，１２８．２，１２７．７，１２６．８，１２２．６，１２０．２，１１９．５，１０６．７，１０２．３，１０１．５，９８．４，９６．１，９４．８，７６．９，５６，１，５５．７，５５．６，４７．０，３８．２，３７．６，３３．０，３０．３，２９．７，２５．３，２３．１，１９．８，１５．１；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３２Ｈ４１ＮＯ６［Ｍ＋］に対する計算値５３５．２９３４、実測値５３５．２９１９。  
【０１１４】
化合物７。ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の１：１混合物中のスチルベンＥ（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩室温で撹拌させた。次いで、それをＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）は、ＭＯＭ保護類似体Ｆ（２ｍｇ、１２％）と共に、淡黄色油として、化合物７（８ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ  １Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ  ５Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４８．９，１４８，９，１４２．３，１３８．８，１３２．９，１２９．３，１２８．２，１２７．５，１２７．０，１２２．６，１２０．３，１１７．８，１０６．６，１０１．６，１０１．５，９７．４，７８．０，５６，０，４６．７，３８．４，３７．６，３３．１，２９．７，２８．２，２７．３，１９．８，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値４４７．２４１０、実測値４４７．２４２２。  
実施例４  化合物８の合成
【化１６】
2015512404.tif 000022
【０１１５】
ジメチルインドールＢの合成。０℃のＴＨＦおよびＤＭＦ（５：１）の混合物中のインドールＡ（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、６０％油中分散として）、続いて２０分後、ＭｅＩ（０．３４ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、最後にＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）は、白色固体として、インドールＢ（４６０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、代替経路を介してすでに合成された材料と同一である。
【０１１６】
アルデヒドＣ。０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のインドールＢ（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＡｌＨ４（２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０分にわたって室温まで温めた。次いで、それをＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（３１５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌させた後、それをセライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、淡黄色固体として、アルデヒドＣ（２工程に対して３８ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１９２．２，１５３．５，１３７．０，１３２．０，１３１．４，１２４．２，１０９．３，９９．４，９７．１，５５．４  ３３．２；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２［Ｍ＋］に対する計算値１８９．０７９０、実測値１８９．０７８７。  
【０１１７】
ホスホン酸塩Ｅ。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｄ４５（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応フラスコをホイルで包んだ。溶液を２日間撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（Ｅｔ２Ｏ中３％のＥｔＯＨ）は、無色油として、ホスホン酸塩Ｅ（６２ｍｇ、８５％）を得た。その１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、別の経路によって調製された材料と一致した。
【０１１８】
化合物８。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｅ（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＣ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％油中分散）および１５−クラウン−５（１滴）を添加した。溶液を一晩撹拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、最後にＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃ）は、黄色油として、化合物８（１５ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ  １Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５３．３，１４８．９，１４２．３，１３８．３，１３２．６，１２９．４，１２８．０，１２７．９，１２６．６，１２２．６，１２０．２，１１８．８，１０６．７，１０１．８，９８．５，９７．２，７８．０，７７．０，５６，０，５５．３，４６．７，３８．４，３７．６，３３．１，２８．３，２７．４，２３．２，１９．８，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値４６１．２５６６、実測値４６１．２５６９。
実施例５  化合物１１の合成
【化１７】
2015512404.tif 000023
【０１１９】
プレニル化インドールＢ。室温のトルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）の５：１混合物中のインドールＡ（３８８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＯＴｆ）２（４３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌させた。プレニルブロミド（１２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中１０％〜１５％のＥｔＯＡｃ）は、予想通り回収されたインドールＡ９４（１４９ｍｇ）と共に、プレニル化インドールＢ（２０９ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６７．８，１５４．４，１３７．１，１３１．５，１２４．６，１２３．７，１２３．２，１２０．８，１１７．１，１０７．４，９９．８，６０．７，５５．３，２５．７，２５．４，１７．７，１４．４；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３［Ｍ＋］に対する計算値２８７．１５２１、実測値２８７．１５２３。
【０１２０】
アルコールＣ。室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中のインドールＢ（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６０％分散油）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌させた。ＴｓＣｌ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を２時間撹拌し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに３０分後、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃに注入し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中の３５％のＥｔＯＡｃ）は、ベンジル型アルコールＣ（１９ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５４．７，１４４．６，１３９．０，１３６．９，１３５．２，１３２．９，１２９．７（２Ｃ），１２６．６，（２Ｃ），１２３．１，１２１．８，１２１．５，１１９．８，１０４．９，１０２．９，６５．７，５５．２，２５．７，２５．６，２１．４，１７．７；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋］に対する計算値３９９．１５０４、実測値３９９．１５０８。
【０１２１】
ホスホン酸塩Ｄ。０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルコールＣ（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢｒ（１３３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、ＭｓＣｌ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を室温まで温めた。２時間後、それをＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣に、Ｐ（ＯＥｔ）３（２ｍＬ）を添加し、溶液を１３０℃まで加熱し、一晩撹拌させた。翌日、溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（Ｅｔ２Ｏ中２％のＥｔＯＨ）は、無色油として、インドールホスホン酸塩Ｄ（１１１ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，ＪＨＰ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，ＪＨＰ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５４．３（ｄ，ＪＣＰ＝２．９Ｈｚ），１４４．４，１３６．９（ＪＣＰ＝２．９Ｈｚ），１３５．２，１３２．９，１２９．７（２Ｃ），１２９．１（ＪＣＰ＝９．８Ｈｚ），１２６．７（２Ｃ），１２３．１（ｄ，ＪＣＰ＝１．７Ｈｚ），１２１．７，１２１．３（ｄ，ＪＣＰ＝１．６Ｈｚ），１１９．３（ｄ，ＪＣＰ＝３．２Ｈｚ），１０７．８（ｄ，ＪＣＰ＝７．８Ｈｚ），１０５．８（ｄ，ＪＣＰ＝５．６Ｈｚ），６２．０（ｄ，ＪＣＰ＝２．９Ｈｚ，２Ｃ），５５．２，３４．２（ｄ，ＪＣＰ＝１３８．２Ｈｚ），２５．７，２５．６，２１．４，１７．７，１６．３（ｄ，ＪＣＰ＝６．０Ｈｚ，２Ｃ）；３１Ｐ  ＮＭＲ  δ２６．２；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２６Ｈ３４ＮＯ６ＰＳ［Ｍ＋］に対する計算値５１９．１８４４、実測値５１９．１８４３。
【０１２２】
化合物１１。０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｄ（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＥ（２１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（２滴）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）は、保護および非保護インドールの混合物（２６ｍｇ）を得た。この混合物を、ＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｏｌ、６０％分散油）およびｉ−ＰｒＯＨから原位置で生成された、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＯｉ−Ｐｒで処理し、反応混合物を一晩撹拌させた。翌日、反応混合物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として、インドール１１（１３．５ｍｇ、３８％（２工程））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）５．４９−５．４４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５５．０，１４８．９，１４２．３，１３８．３，１３２．９，１３１．２，１２９．５，１２７．９，１２６．５，１２４．０，１２２．６，１２０．５，１２０．２，１１７．２，１１７．０，１０６．９，１０３．３，９７．４，７８．１，７７．０，５６．０．５５．１，４６．８，３８．３，３７．７，２８．３，２７．３，２５．８，２５．６，２３．３，１９．８，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３３Ｈ４１ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値５１５．３０３６、実測値５１５．３０４０。
実施例６  化合物９の合成
【化１８】
2015512404.tif 000024
【０１２３】
化合物Ｃ。０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のアルデヒドＢ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ａ（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（２滴）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。翌日、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として、類似体Ｃ（１８ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ａ１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５３．３，１４６．２，１４３．６，１３８．３，１３２．７，１２９．６，１２８．２，１２７．８，１２６．４，１２３．２，１２１．７，１１８．９，１１３．４，１０１．８，９８．５，９７．３，９６．２，９５．９，８４．０，７６．９，５６．２，５５．６，５５．３，４７．１，３８．３，３７．７，３３．０，２７．３，２５．３，２３．２，１９．９，１５．１；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３２Ｈ４１ＮＯ６［Ｍ＋］に対する計算値５３５．２９３４、実測値５３５．２９３３。
【０１２４】
化合物９。周辺光から保護された１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のジ−ＭＯＭ保護類似体Ｃ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（５０ｍｇ、過剰）を添加し、得られた溶液を一晩撹拌させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、淡緑色油として、化合物９（９ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，１ＯＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｓ，１ＯＨ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５３．３，１４５．２，１３９．７，１３８．４，１３２．７，１３０．３，１２８．３，１２７．９，１２６．５，１２２．０，１１９．２，１１８．９，１１９．４，１０１．８，９８．５，９７．３，７７．９，７７．９，５５．３，４７．２，３８．５，３７．７，３３．０，２８．２，２７．３，２２．７，２０．２，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値４４７．２４１０、実測値４４７．２４０４。
実施例７  化合物１２の合成
【化１９】
2015512404.tif 000025
【０１２５】
化合物Ｃ。０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｂ（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＡ（２５．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（２滴）を添加した。反応を室温まで温め、次いで４時間撹拌させた。反応混合物に、２−プロパノール（３ｍＬ）およびＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％分散油）を添加し、溶液を撹拌させた。２０時間後、反応をＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として、インドールＣ（２工程に対して２０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５５．０，１４６．２，１４３．６，１３８．３，１３２．９，１３１．２，１２９．６，１２８．０，１２６．３，１２４．７，１２３．３，１２１．７，１２０．５，１１７．２，１１７．０，１１３．４，１０３．４，９７．４，９６．２，９５．９，８４．０，７６．９，５６．２，５５．６，５５．１，４７．１，３８．３，３７．７，２７．４，２５．８，２５．６，２５．３，２３．２，１９．９，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３６Ｈ４７ＮＯ６［Ｍ＋］に対する計算値５８９．３４２６、実測値５８９．３４１６。
【０１２６】
化合物１２。保護類似体Ｃ（１２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴｓＯＨ（３５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させた。翌日、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ）は、油として、化合物１２（６．４ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．４４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５５．０，１４５．２，１３９．７，１３８．３，１３２．９，１３１．２，１３０．３，１２８．２，１２６．４，１２４．１，１２２．０，１２０．５，１１９．２，１１７．２，１１７．１，１０９．４，１０３．４，９７．４，７７．９，７７．８，５５．１，４７．２，３８．５，３７．７，２８．２，２７．３，２５．８，２５．６，２２．７，２０．２，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ４［Ｍ＋］に対する計算値５０１．２８７９、実測値５０１．２８８１。
実施例８  化合物１３の合成
【化２０】
2015512404.tif 000026
【０１２７】
化合物Ｂ。ホイルに包まれたフラスコ中のＤＭＦ（７０ｍＬ）中のフェノールＡ（２．７３１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に、Ｂｒ２（０．６８ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させた。翌日、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって部分的に精製し（ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）、固体を得、それをさらなる精製なしで次の工程で使用した。次いで、得られた固体をＴＨＦ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）の３：１混合物中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＭｅＩ（２．０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（１．２７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２、３時間撹拌させた。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）は、固体として、ブロミドＢ（１．３６４ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  １６７．２，１５３．４，１３７．２，１３０．２，１２５．５，１１９．８，１０５．７，１００．７，８６．９，６１．０，５５．７，３３．４，１４．４。
【０１２８】
化合物Ｄ。２：１のＤＭＥ：２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（６ｍＬ）中のブロミドＢ（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ボロン酸Ｃ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を数時間８０℃まで加熱した。反応がＴＬＣ分析によって完了したと判断された後、それを室温まで冷却し、次いで、水を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる部分精製（ヘキサン中０％〜１０％のＥｔＯＡｃ）は、固体を得た。得られた固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させ、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）は、次の工程で直接使用した物質を得た。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（０．４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を一晩撹拌させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでパッドを数回洗浄した。得られた濾液を濃縮し、白色固体として、アルデヒドＤ（３１ｍｇ、２８％、３工程）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ１０．０１（ｓ  １Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  １９２．２，１５４．８，１３８．０，１３４．９，１３２．０，１３０．７，１２９．６（２Ｃ），１２７．６（２Ｃ），１２６．０，１２０．５，１１８．４，１０９．０，９７．９，５５．２，３３．３。
【０１２９】
化合物１３。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアルデヒドＤ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｅ（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、６０％分散油としてＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いて２、３滴の１５−クラウン−５を添加した。反応混合物を２時間撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣を１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）は、固体として、類似体１３（５ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。  
実施例９  化合物１４の合成
【化２１】
2015512404.tif 000027
【０１３０】
化合物Ｄ。１：１のＤＭＥ：２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）中のブロミドＢ（３３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびボロン酸Ｃ（２２７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を９０分間６０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチした。得られた溶液に、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、固体を粉砕し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色固体として、アルコールＤ（１５８ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  δ１６１．４（ｄ，ＪＣＦ＝２４３．７Ｈｚ），１５４．５，１３８．８，１３６．１，１３１．８（ｄ，ＪＣＦ＝３．０Ｈｚ），１３０．８（ｄ，ＪＣＦ＝７．６Ｈｚ，２Ｃ），１２６．７，１１６．３，１１５．３，１１４．３（ｄ，ＪＣＦ＝２１．１Ｈｚ，２Ｃ），１０１．４，９９．５，６６．３，５５．１，３３．１；１９Ｆ  δ−１１８．２。
【０１３１】
化合物Ｅ。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコールＤ（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ２（７００ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させ、次いで反応をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでパッドを数回洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮し、淡黄色固体として、アルデヒドＥ（１２７ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  δ１９２．１，１６１．６（ｄ，ＪＣＦ＝２４４．７Ｈｚ），１５４．５，１３７．９，１３２．０，１３１．０（ｄ，ＪＣＦ＝７．８Ｈｚ，２Ｃ），１３０．９（ｄ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１３０．５，１２０．４，１１７．３，１１４．４（ｄ，ＪＣＦ＝２１．３Ｈｚ，２Ｃ），１０９．０，９７．８，５６．２，３３．２；１９Ｆ  δ−１１７．２。
【０１３２】
化合物１４。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒドＥ（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｆ（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、６０％分散油としてＮａＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて２、３滴の１５−クラウン−５を添加した。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで反応混合物を撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）は、結合生成物を得、次いで、それを１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。翌日、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中０％〜４５％のＥｔＯＡｃ）は、固体として、化合物１４（１３．８ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  δ１６１．５（ｄ，ＪＣＦ＝２４３．４Ｈｚ），１５４．５，１４５．３，１３９．２，１３９．２，１３０．０，１３１．８，１３０．８（ｄ，ＪＣＦ＝７．８Ｈｚ，２Ｃ），１３０．２，１２７．９，１２７．０，１２０．０  １１９．３，１１６．７，１１５．６，１１４．４（ｄ，ＪＣＦ＝２１．１Ｈｚ，２Ｃ），１０９．５，９８．２，７７．９，５５．２，４７．２，３８．５，３７．７，３３．０，２８．２，２７．４，２２．７，２０．２，１４．３；１９Ｆ  δ−１１８．２。
実施例１０  化合物１５の合成
【化２２】
2015512404.tif 000028
【０１３３】
化合物Ｄ。１：１のＤＭＥ：２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）中のブロミドＢ（１５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステルＣ（１１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで撹拌させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水の追加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中４０％〜９０％のＥｔＯＡｃ）は、次の工程で直接使用した結合生成物を得た。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いでＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させた。翌日、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでパッドを数回洗浄し、次いで濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色固体として、アルデヒドＤ（３０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  δ１９２．０，１５４．７，１４９．１，１３８．０，１３２．３，１３０．９，１２７．５，１２５．９，１２４．４，１２３．５，１２２．５，１２１．３，１１６．０，１１５．２，１０８．８，９８．２，５５．２，４０．２，３３．３。
【０１３４】
化合物１５。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルデヒドＤ（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｅ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、６０％分散油としてＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いて、２、３滴の１５−クラウン−５を添加した。次いで反応混合物を一晩撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＥｔＯＨ）は、結合生成物を得、次いで、それを１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をホイルに包まれたフラスコ中で一晩撹拌させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＥｔＯＨ）は、固体として、類似体１５（７．４ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  δ１５４．４，１４５．３，１３９．８，１３９．２，１３７．０，１３３．２，１３０．１，１２８．５，１２７．９，１２７．６，１２７．０，１２６．１，１２４．９，１２３．５，１２２．１，１２２．１  １１９．３，１１６．４，１１５．３，１１４．６，１０９．５，１０１．８，９８．５，７７．９，５５．１，４７．２，４０．２  ３８．５，３７．７，３３．１  ２８．２，２７．４，２２．７，２０．２，１４．３。
【０１３５】
実施例１１  以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物（「化合物Ｘ」）を含む、代表的な医薬投与形態を示す。
【表１】
2015512404.tif 000029
【表２】
2015512404.tif 000030
【表３】
2015512404.tif 000031
【表４】
2015512404.tif 000032
【表５】
2015512404.tif 000033
【０１３６】
上記の剤形は、医薬技術分野においてよく知られている従来の手順によって得られ得る。
【国際調査報告】
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