(57)【要約】本発明は、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ−ブトロール、ＢＯＰＴＡ等のポリアミノカルボキシレートの改良精製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ポリアミノカルボキシレート水溶液を無機酸で処理して、前記ポリアミノカルボキシレート水溶液のｐＨを０．７５未満に調整する工程と、
ｂ）沈殿したポリアミノカルボキシレート酸塩を水または水混合溶液内で再結晶化する工程と、
ｃ）前記ポリアミノカルボキシレート酸塩の水溶液を樹脂または塩基性溶液で処理し、ｐＨを１．５〜３．０に保つ工程と、
ｄ）純粋なポリアミノカルボキシレートであるキレートを単離する工程と
を含む、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＤＯ３Ａ−ブトロール、ＢＯＰＴＡなどのポリアミノカルボキシレートの精製方法。
【請求項２】
用いられる前記無機酸が、塩酸、臭化水素酸、及び硫酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
精製されるポリアミノカルボキシレートがＤＯＴＡであり、用いられる前記無機酸が塩酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
精製されるポリアミノカルボキシレートがＢＯＰＴＡであり、用いられる前記無機酸が塩酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
用いられる前記樹脂が、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２６  ＯＨ樹脂などの塩基性アニオン樹脂である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
単離されたポリアミノカルボキシレートが、不純物として２００ｐｐｍ未満のナトリウム、カリウム、硫酸塩、塩化物、臭化物、アンモニウム塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
硫酸塩灰分の含有量が０．１％未満であり、イオン不純物が２００ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の方法により得られる、実質的に純粋なポリアミノカルボキシレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＲＩ造影剤として使用可能なポリアミノカルボキシレートキレート剤の精製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリアミノカルボキシレートは、ガドテル酸、ガドブトロール、ガドベン酸、ガドペンテト酸、ガドベルセタミド、ガドジアミドなどの数種の薬剤の一部分である。すべてのガドリニウム系薬剤の主成分は、ガドリニウムが結合するキレートである。塩または金属を含まない高純度なキレートは、純粋なガドリニウム系ＭＲＩ製剤を調製するうえでの基礎となる。
【０００３】
前記キレートとしては、ガドテル酸について、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）；ガドペンテト酸について、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）；ガドベン酸について、ＢＯＰＴＡ；および、ガドブトロールについて、１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリ（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＤＯ３Ａ−ブトロール）が挙げられる。
【０００４】
先行技術文献に報告されているキレートの幾つかは、諸種の樹脂を要する複雑かつ高価な精製方法を伴う。
【０００５】
特許文献１では、ＤＯＴＡ及びその他サイクレン置換誘導体の精製手順が記述されている。特許文献１では、水に溶解させた粗生成物をＰＶＰ樹脂に通して溶離することにより無機塩を除去する手順が記述されている。
【０００６】
非特許文献１では、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ４樹脂を使用してＤＯＴＡを精製する手順が記述されている。
【０００７】
非特許文献２では、ＩＲ１２０Ｈ＋樹脂を用いてＤＯ３Ａ−ブトロールを精製して塩を除去する手順が記述されている。
【０００８】
同様に、キレートを精製して無機塩を除去するための、その他数種の樹脂が報告されている。樹脂を用いる前記方法は高価なうえ、キレートの一部は前記樹脂と結合し、この場合、アンモニア溶液又はギ酸溶液による洗浄が必要となる。リガンドがアンモニウム塩を形成するため、アンモニウムイオンの除去は著しく困難になる。
【０００９】
商業規模の製造で大型のイオン交換カラムが必要になると、前記キレートの製造は困難になる。前記キレートの多くは水溶性が高いため、水溶液の蒸留に時間がかかり、また、製品の劣化する可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，９２２，８６２号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Inorg. Chem. 1980, 19, 1319
【非特許文献２】Inorg. Chem. 1997, 36, 6086
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的のひとつは、前記キレートを、塩化物、臭化物、硫酸塩などの無機塩またはその他イオンのような不純物のない純粋な形で調製する方法を提供することである。
【００１３】
さらに、本発明の他の目的は、サイクル時間が短く、商業的に実現可能であり、低価格であり、かつ、樹脂を最小限もしくは全く使用しない精製方法を開発することである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
イオン交換カラムによる精製を利用しないキレートの精製手順は、所要時間が少なく、かつ、ある程度低価格であるため、特に好ましい。
【００１５】
驚くべきことに、ポリアミノカルボキシレート化合物は、高い酸性条件下、好ましくはｐＨ０．７５未満で単離すると、それらの酸塩として単離されること、および、当該塩を水または水混合溶液から再結晶化により精製すると、ポリアミノカルボキシレート化合物から、ナトリウム、カリウムなどの無機塩またはその他イオンの含有量が２００ｐｐｍ未満であるポリアミノカルボキシレートが得られることが分かった。前記塩の形成のために用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などでありうる。前記酸は塩酸であることが好ましく、同様に、単離される前記塩は塩酸塩であることが好ましい。
【００１６】
用いられる前記水混合溶液は、望まない塩化物イオンまたは臭化物イオンを含まない生成物を得るために、仕様が非常に厳格な水／アセトン、水／エタノール、水／メタノールなどである。
【００１７】
以上のように得られた塩を水に溶解し、塩基性の水溶液もしくは樹脂で、望ましいｐＨに調整する。ここで注目すべきは、最小限の樹脂量を、溶液のｐＨを１．５〜３．０に調整するために用いるため、余分な無機塩の形成が起こらないことである。用いる樹脂が最小限であるので、本精製方法は前記先行技術の欠点を被ることはない。ｐＨは、塩基性アニオン樹脂で調整することが好ましい。
【００１８】
現在の精製方法において用いられる樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２６  ＯＨ樹脂のような水酸化物形態の樹脂である。ｐＨ調整に使用可能な塩基には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、トリエチルアミンなどがある。
【００１９】
ＤＯＴＡについての精製方法の模式図例を下記に示す。ＤＯＴＡについての当該例は限定的なものではなく、同様の精製方法をすべてのポリアミノカルボキシレートに適用することができる。
【化１】
2015501807.tif 000002
【実施例】
【００２０】
（実施例１）
ＤＯＴＡの合成
１００ｍｌの水及び１００ｇのサイクレン塩酸塩をフラスコに投入する。反応物を０〜１０℃に冷却し、溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで１０〜１０．５に調整する。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で１０〜１０．５に保ちながら、クロロ酢酸を反応物に加える。徐々に反応物の温度を７０〜７５℃に上げ、反応完了まで維持する。反応物を冷却し、反応物のｐＨを濃塩酸で０．７５未満に調整し、分離した固体のＤＯＴＡ塩酸塩をろ取する。固体を水から再結晶化させ、硫酸塩灰分の含有が０．１０％未満であることを確認する。次いで、固体を８００ｍｌの水に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２６  ＯＨ樹脂で溶液のｐＨを２．５〜３．０程度に調整して、塩酸塩を含まないキレートを得る。次いで、生成物をろ過し、得られたろ液を２００〜３００ｍｌの水に蒸留し、アセトンを加えて固体を沈殿させる。固体をろ取・乾燥することで、硫酸塩灰分が０．１％未満であり、ナトリウム及び塩化物の含有量が２００ｐｐｍ未満である、望ましい純度の表題の生成物が得られる。
【００２１】
（実施例２）
ＢＯＰＴＡの合成
１００ｍｌの水及び５０ｇのＮ−［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（フェニルメチル）セリンをフラスコに投入する。反応物を０〜１０℃に冷却し、溶液のｐＨを水酸化ナトリウム溶液で１０．５〜１１．５に調整する。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で１０．５〜１１．５に保ちながら、クロロ酢酸を反応物に加える。徐々に反応物の温度を７０〜７５℃まで上げ、反応完了まで維持する。反応物を冷却し、反応物のｐＨを濃塩酸で０．７５未満に調整し、アセトンを投入する。分離した固体のＢＯＰＴＡ塩酸塩をろ過する。固体を水から再結晶化させ、硫酸塩灰分の含有が０．１０％未満であることを確認する。次いで、前記固体を８００ｍｌの水に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２６  ＯＨ樹脂で前記溶液のｐＨを２．０程度に調整する。次いで、生成物をろ過し、ろ液を２００〜３００ｍｌの水に蒸留し、アセトンを加えて固体を沈殿させる。以上のように得られる固体をろ取・乾燥することで、硫酸塩灰分が０．１％未満である、望ましい純度の生成物が得られる。
【国際調査報告】
2015501807.tif 000003
2015501807.tif 000004
2015501807.tif 000005
2015501807.tif 000006