(57)【要約】特には流体として空気または窒素を使用する、粉末の機械的融合をさせ得るよう適切に改変された流体ジェットミルにおいて、薬物および担体の粉末の混合物を共粉砕することを含む、薬物／担体封入複合体の調製のための方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末の機械的融合を可能にするように適切に改変された、特には空気または窒素の、流体ジェットミル中で、薬物および担体の粉末の混合物を共粉砕にかけることを含む、薬物／担体封入複合体を調製する方法。
【請求項２】
粉末のメカノケミカル活性化を起こすのに十分な時間、共粉砕チャンバ中に薬物／担体粉末混合物が滞在し得るようにミルが改変された、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬物が水への難溶性または不溶性によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
薬物が、タキソール、ケトプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム、メゲストロールアセテート、デヒドロエピアンドロステロン、ラロキシフェン塩酸塩、シンバスタチン、アトルバスタチン、カンデサルタン、セレコキシブ、フェロジピン、ブデソニド、シスプラチン、リトナビル、トリアゾラム、サキナビル、シクロスポリン、エストラジオール、アミオダロン塩酸塩、イスラジピンおよびマレイン酸ロシグリタゾンから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
担体が、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、キトサン、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセテート、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアセテート、ポリビニルカプロラクタム／ポリビニルアセテート／ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、微孔シリカゲル、ポリオルガノシロキサン、医薬用クレイ、硫酸バリウムから選択される請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
薬剤が高水溶性によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
薬剤が、メトプロロール、シメチジン、テオフィリン、イソニアジド、ピンドロール、プロプラノロール、ヒドロクロロチアジド、アテノロール、ベラパミル、ジルチアゼム、アシクロビル、ラニチジン、メトホルミンから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
担体が、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、メチルセルロース、アクリレートコポリマー、アンモニウムメタクリレートコポリマー、アミノエチルメタクリレートコポリマー、疎水性シリカゲルから選択される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
薬剤と担体との間の重量比が、１／０．１ｗ／ｗから１／１００ｗ／ｗの範囲、好ましくは１／０．５ｗ／ｗから１／１０ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
粉砕チャンバ、グレーダ、複数の粉末用および加圧ガス用の入口を含み、グレーダ出口と粉砕チャンバとの間の再循環パイプによって特徴付けられる、請求項１から９のいずれかに記載の方法における使用のためのジェットミル。
【請求項１１】
請求項１から９の方法によって得られる封入製品。
【請求項１２】
薬剤と担体との間の重量比が、１／０．１ｗ／ｗから１／１００ｗ／ｗの範囲、好ましくは１／０．５ｗ／ｗから１／１０ｗ／ｗの範囲にある、請求項１１に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
薬物および担体材料（線状ポリマー、架橋ポリマー、および、例えばシクロデキストリンなどの複合化剤（complexing agent）から選択される）を含む薬物／担体封入複合体（drug/carrier inclusion composite）は、共粉砕（co-grinding）プロセスをメカノケミカル活性化（mechanochemical activation）へ転換するように適切に改変した流体ジェットミルを使用する高エネルギー共粉砕プロセスによって調製される。このようにして得られた活性化された（activated）薬物／担体複合体は、難溶性薬物の場合において、「そのまま」の薬物と比較して大幅に改善された化学物理的（chemico-physical）および生物薬剤学的特性：高い割合の非晶質相、ナノ結晶性、高い可溶化キネティクス（solubilisation kinetics）およびより良いバイオアベイラビリティを示す。
【０００２】
水溶性薬物の場合、疎水性担体を用いたメカノケミカル活性化は、調節された放出（modified release）（例えば、徐放）を生ずる。
【０００３】
緒言−先行技術
現在開発中の薬物の約４０％は、水に難溶性である（Lipinski、2002；Merisko-Liversidge & Liversidge、2008）；言い換えれば、それらは、ＡＰＩ（医薬品有効成分）のための生物薬剤学分類システム（Biopharmaceutical Classification System）（ＢＣＳ）のクラスＩＩに属する。このクラスは、例えば、低いバイオアベイラビリティおよびおそらく遅い吸収などの経口吸収の無視できない問題、患者間のより大きい変動性、ならびに食物摂取によって生じる影響の潜在的に大きい可能性を有する薬物を含む（Amidonら、1995）。
【０００４】
難溶性、難吸収性薬物の溶解性およびバイオアベイラビリティを改善するためにいくつかの製剤設計およびプロセスアプローチ：水溶性担体を用いる固体分散体の調製（CraigおよびNewton、1992；Weutsら、2005；Ahuyaら、2007）、シクロデキストリンを用いた錯体化（Veigaら、2001）、超臨界流体技術の適用（Husseinら、2008）、スプレー凍結技術（Rogers T.L.ら、2002）、および自動固体乳化システムの開発（Tangeら、2008）が提案されている。
【０００５】
微粉化（Chaumeil、1998）、すなわち、その表面積において増加をもたらす薬物の粒径の減少は、難溶性薬物の溶解速度および生物薬剤学的特性を改善するための技術として広く記載されている。
【０００６】
1977年に微結晶性セルロースと薬物の共粉砕（Chem. Pharm. Bull.、78、3340〜6、1977）および薬物とポリマー１−４グルカンとの混合物に対する振動ミルの使用（US4036990）が記述されて以来、親水性薬物／担体の共粉砕は繰り返し提唱されている（Friedrich、Bodmaier、2005）。β−シクロデキストリンとの錯体（complexes）は、高エネルギー振動ミル（EP0449167）を用いて得られ、シリカゲルに積載された薬物に基づく封入系もまた、やはり高エネルギーミル（EP129893）を用いて得られ；クロスポビドンなどの水に不溶であるが膨潤する架橋ポリマーは、US4639370において振動ミル技術を適用した担体として提案され；WO96/32931は、遠心または振動ミルなどの高エネルギーミル用担体として架橋されたデンプングリコール酸ナトリウムを提案している。US2005/0255163は、三成分の薬物／担体／アミノ酸混合物を使用する、より短い共粉砕時間で良い結果を得るために活性化プロセスの触媒としてのアミノ酸の使用を記載しているが、前と同じように、使用されるミルは、ボール、振動または遠心ミルである。活性化プロセスの技術的改変がUS5449521において提案されており、これは、振動ミルの共粉砕チャンバ（chamber）に水蒸気または溶媒を添加して、薬物結晶の破壊プロセスを促進することを開示した。
【０００７】
WO03/002097は、使用されるべき見込みのあるミルとして、エアジェットミルを一般的にのみ述べているが、このようなミルを使用する具体的な実験例は示されていない。この文書において、実際に、全ての実験例は、薬物および担体の粉末混合物全体への高密度媒体の非常に強い衝撃に基づく高エネルギー遠心分離ミルを用いて行われ、その結果、得られた活性化複合体が媒体材料および粉砕チャンバのライニング材料で汚染される可能性がある。さらに、この文書は、薬物と担体の共粉砕の第１ステップと、水蒸気へ曝露する第２ステップとの組み合わせに基づくプロセスを開示している。
【０００８】
WO03/082241はクラリスロマイシン（clarithtromycin）の制御放出製剤に言及しており、クラリスロマイシンは、薬物粒子の凝集を防止するために不活性物質の存在下で、エアジェットミルを用いて非常に微細な粒子サイズへ微粉化される。
【０００９】
薬物の結晶性の低減、および担体粒子への薬物の封入はなく：実際、高エネルギー衝撃への長時間の曝露および結果的な薬物の非晶質化および担体への封入を得るために改変されてはいない従来のエアジェットミルである。
【００１０】
EP2286797は、肺吸入用粉末を得るための薬物および不活性添加剤粒子の共粉砕を記載している。開示されたプロセスは、吸入後に肺に送達可能な割合を増加させるために、薬物の非常に微細な粒径を得ること、および、吸入後の担体粒子からの薬物粒子の分離を最適化することを目的としている。担体粒子への薬物の封入は生じず：反対に、担体粒子からの薬物粒子の分離を助けるために、潤滑性物質を用いて、封入を慎重に避ける。したがって、エアジェットミルは、薬物の非晶質化または担体粒子への封入を誘導するよう改変または最適化されていない（閉鎖系）。逆に、担体への薬物粒子の封入または強力な浸透を避けるために、出発材料の粒径および添加剤の潤滑特性を慎重に選択することによって、全体のプロセスを最適化させる。
【００１１】
WO96/32931は、単一の特定担体材料、デンプングリコール酸ナトリウムと共に薬物を高エネルギー共粉砕することを開示している。実験例において記載および使用されるミルは、高エネルギー振動ミルのみであり、このミルは、薬物と担体粉末への粉砕媒体の高い衝撃に基づいており、その結果、得られた複合薬物／担体複合体が媒体および粉砕チャンバのライニングから放出された物質で汚染される可能性がある。薬物の非晶質化および担体への封入を誘導するために十分なエネルギーレベルを得るためのエアジェットミルの使用についての言及はない。
【００１２】
US2008/031766は、結果として生じる最適な見かけ密度を有し、酸素の取り込みのないチタン粉末の縮小した粒径を得るために、不活性ガス下においてエアジェットミルを用いてチタン粉末を粉砕するプロセスに関する。担体粒子への目的の活性成分の封入を得るために、衝撃エネルギーを増大させるようにエアジェットミルを改変することに関してはやはり言及されていない。開示されたプロセスの目的は、他の担体材料へのチタンの封入ではなく、チタン粉末の見かけ密度の改変にのみ焦点を当てている。実際に、このプロセスは異なる材料の混合物の共粉砕ではなく、１つの単一材料（チタン）の粉砕を記述している。
【００１３】
したがって、従来技術は、その結果として生じる薬物非晶質化を伴う担体への薬物の封入を得るのに十分な高エネルギー衝撃および粉砕チャンバにおける滞留時間を効果的に得るために改変されたエアジェットミルを用いて薬物／担体共粉砕プロセスを最適化する方法を開示も示唆もしていない。
【００１４】
発明の開示
上記で報告したように、空気または他のガス状の流体のジェットを用いて作動するミルの使用は、難溶性薬物の生物薬剤学的特性の改善を目的とした薬物／担体共粉砕プロセスへの現在のアプローチの中にはない。なぜなら、今日までに使用された操作手順およびプロセスパラメータが、担体材料中の薬物の分子分散を誘導するために必要なエネルギーレベルに達することを妨げていたからである。
【００１５】
実際に、流体ジェットミルの微粉化の通常の操作方法において、粉砕チャンバに接続されたグレーディングシステム（grading system）は、最も細い粉末をチャンバから出させ；必要なサイズに到達すると、前記粉末はサイクロンフィルタに向かって移動する傾向があり、その結果、排出（expulsion）および外部収集（external collection）を生じ、それゆえ、効率的な連続プロセスを生じる。これらの操作方法を用いて、流体ジェットミルを用いて共粉砕された薬物／担体混合物は、単純な物理的な薬物／担体混合物よりも良いものの、例えば、ボールミル、振動ミル、遠心ミルなどのこの目的のために現在使用されている代替的なミルを用いて得られる高エネルギー活性化レベルに到達し得ない。
【００１６】
今や、薬物／担体混合物をチャンバ内において活性化させるような方法で、混合物が長くて調節可能な期間持続する流体の膨張量（expanding mass）の衝撃作用（shock action）を受けるようにガス状流体ジェットミルが変更され場合、ガス状流体ジェットミルを用いた薬物／担体混合物の共粉砕は、あらゆる目的のために、有効成分のかなりの非晶質化および担体中での薬物の分子分布につながる効率的なメカノケミカル活性化を行うことができることが驚くべきことに発見された。
【００１７】
特に、流体ジェットミルが、粉末混合物が長期間にわたって膨張した流体により生成された衝撃効果を受け得るようにするような方法で改変された場合、かなりのレベルのメカノケミカル活性化が、現在までに使用されている高エネルギーミルを用いて通常得られるもの（例えば、ボールミルの場合には、１２〜２４時間まで必要とされ得る）と少なくとも同程度、およびより短くなり得る時間（１〜４時間）で到達され得る。
【００１８】
したがって、本発明の第１の主題は、薬物および担体の粉末の混合物（mixture of drug and carrier powders）を、粉末の機械的融合（mechanical fusion of the powders）を可能にするように適切に改変された流体ジェットミル、特に、流体が空気または窒素である流体ジェットミルにおいて、共粉砕することを含む、薬物／担体封入複合体を調製するプロセスである。
【００１９】
ミルは、好ましくは、粉末の機械的融合を起こすのに十分な時間、共粉砕チャンバ中に薬物／担体粉末混合物が維持され得るように改変される。
【００２０】
前記プロセスは、水に難溶性または不溶性であることによって特徴付けられる薬物および水への高い溶解性によって特徴付けられる薬物に適用可能である。
【００２１】
本発明の第２の主題は、粉砕チャンバ、グレーダ（grader）、粉末入口（複数）および加圧ガス入口（複数）を含む、流体ジェットミルであり、グレーダ出口と粉砕チャンバとの間の再循環（recirculation）パイプによって特徴付けられる。
【００２２】
本発明はまた、そのプロセスから得られた封入の生成物（products of inclusion）にも関する。
【００２３】
他の高エネルギー共粉砕技術と比較した本発明によるプロセスの重要な利点は、活性化下で薬物および担体の粒子が、高い衝撃／ストレスエネルギーを受けるミルの部品、または機械的部品（ホソカワシステム（Hosokawa system）の中央ローターおよび円筒形チャンバの壁）、または粉砕手段（例えば、高密度の円筒形の媒体を伴う振動ミル、遠心式ボールミル）と接触するのではなく、ただそれらの間で衝撃を受けたままであり、それゆえ、衝撃ストレス下で機械的部品から、または粉砕手段から放出される可能性のある残留物によって粉末が汚染されるリスクを完全に防止することである。
【００２４】
それゆえ、全ての可能性のある汚染を排除することが、現在まで使用されている高エネルギープロセスを用いて生成されたものよりも優れた品質の薬物／担体複合体を生成し、品質管理の削減によるコストの面でさらなる利点を有することが明らかである。
【００２５】
従来技術による高エネルギープロセスと比較した本発明によるプロセスによって得られた薬物／担体複合体のもう１つの大きな利点は、共粉砕収率の増加である。その理由は、活性化プロセスを受ける粉末と衝突する際に強いストレスを受ける共粉砕チャンバの構造部品または粉砕装置（流体ジェットミルの場合には存在しない）に、活性化生成物が付着する可能性を大幅に減少させるからである。それゆえ、メインの活性化プロセスの前の「プレプロセス（pre-process）」段階（衝撃ストレスを受ける部品または粉砕装置を粉末のフィルムによって被覆するための十分な時間、活性化されるべき混合物と共に使用されるミルの「プライミング（priming）」）の必要性もまた排除される。
【００２６】
発明の詳細な説明
上記されたように改変された流体ジェットミルの概略図を、古典的な微粉化プロセスをメカノケミカル活性化プロセスへ変換することを実現し得る種々の可能な改変の一例として、図１に示す。
【００２７】
圧縮ガスは、パイプ（１）を介して、ミルチャンバ内（３）に配置された共粉砕チャンバ（２）へ供給される。粉末の混合物はミルに装填され、ガスの流れによって押されて、予め決められたサイズの粒子のみが通過し得るダイナミックグレーダ（dynamic grader）（４）を通過する。前記グレーディング装置は公知であり、例えば、その装置の回転速度またはインペラメッシュの大きさを変更することによって粒径を事前に決定するように調整され得る。グレーダから出た粒子は、次いで、セパレータフィルタ（５）とパイプ（６）を含む再循環系を通って粉砕チャンバ（２）に再導入し得る。パイプ（６）は、適切なシーケンスで駆動されて粉末が前記の共粉砕チャンバ（２）に再導入することを可能にするバルブ（７、８）を介して、共粉砕チャンバ（２）に連通する。このセパレータフィルタは、パイプ（９）を通り供給される加圧ガスの流れによって洗浄される。アブソリュートフィルタ（absolute filter）（１０）は、最も適切な条件がミルにおいて維持されることを確保する。
【００２８】
古典的な微粉化プロセスをメカノケミカル活性化プロセスへ変換することが可能な改変の第２の例は図２に示されている。
【００２９】
圧縮ガスは、同軸ノズル（７）を用いることにより、共粉砕チャンバ（２）内にパイプ（１）を介して供給される。同軸ノズル（７）は、粉末ポンピング装置（６）を用いることにより粉末混合物をポンピングするパイプ（８）にもまた接続されている
共粉砕チャンバ内でのダイナミックグレーダ（４）の存在により、回転速度を変化させることにより予め決められたサイズを有する粒子が通過し得る。
【００３０】
グレーダから出た粒子は、次いで、再循環系を通って粉砕チャンバ（２）に再導入し得る。再循環系は、セパレータフィルタ（５）と、連続的かつ規則的な粉末移送を可能にする粉末ポンピング装置（６）にセパレータフィルタの底部を接続するパイプラインとを含む。
【００３１】
セパレータフィルタは、パイプ（９）を通って供給される加圧ガスの流れによって洗浄される。アブソリュートフィルタ（１０）は、最も適切な条件がミルにおいて維持されることを確保する。
【００３２】
本発明によるプロセスで得られた薬物／担体複合体は、物理的な薬物／担体混合物のものおよび非改変流体ジェットミルを用いて得られた共粉砕薬物／担体のものより、はるかに優れた化学物理的および可溶化特性を有する。
【００３３】
図３〜１０に示すように、有効成分の実質的な全非晶質化がプロセス（いずれにしても約１〜３時間という短時間で完了する）の終了時に得られるまで、そのプロセスが進行するにつれて、本発明による薬物／担体複合体は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析における薬物結晶の劇的に減少した融解（fusion）エンタルピーを示す（薬物そのものと比較して、図３参照）。
【００３４】
本発明による薬物／担体複合体の可溶化キネティクスもまた、図６および図１０に示すように、対応する物理的薬物／担体混合物のものと比較して著しく改善されている。本発明によるプロセスにより生成された複合体を用いて得られた可溶化曲線の外観は、特に重要であり（図６）：短時間で過飽和を示し、その後、最終的な定常状態濃度に達するまで、溶液中の薬物の濃度がゆっくり低下している。
【００３５】
非改変流体ジェット共粉砕プロセスと比較して本発明によるプロセスにより調製された活性化された薬物／担体複合体の別の驚くべき態様は、活性成分の非晶質化と並行して、プロセスの終了時に、ナノメートルレベルに依然として存在する元の結晶のサイズを減らすこと、すなわち、ナノ結晶の生成を得ることの可能性である。本発明による活性化薬物／担体複合体中のナノ結晶の存在は、ＤＳＣ分析によって示されており（図５および図９を参照）：有効成分の融点よりはるかに低い温度における融解ピークの存在が、ナノ結晶の存在に起因するものとして解釈することができる（S.Xiaoら、2006、K.K. Nandaら、2002、および、Carli F.ら、1986によって示唆されるように）。ナノ結晶の存在（多形形態はない）は、同じサンプルのＸ線回折分析によって確認され（図５および９）、これは、残留結晶が常に元の結晶と同じ内部格子構造を有することを示す。
【００３６】
本発明によるプロセスで用いられ得る担体材料の例としては、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、キトサン、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセテート（acetate）およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの線状ポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン／ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール／ＰＥＧ、ポリビニルカプロラクタム／ポリビニルアセテート／ポリエチレングリコールなどのコポリマー；架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの水で膨潤する不溶性ポリマー；β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの複合化剤；コロイド状二酸化ケイ素、微孔シリカゲル、ポリオルガノシロキサン、医薬クレイ、硫酸バリウムなど無機材料を含む。
【００３７】
多数の難溶性薬物を本発明による活性化プロセスで有用に用いることができる；非網羅的な例は以下のとおりである：タキソール、ケトプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム、メゲストロールアセテート、デヒドロエピアンドロステロン、ラロキシフェン塩酸塩、シンバスタチン、アトルバスタチン、カンデサルタン、セレコキシブ、フェロジピン、ブデソニド、シスプラチン、リトナビル、トリアゾラム、サキナビル、シクロスポリン、エストラジオール、アミオダロン塩酸塩、イスラジピン、マレイン酸ロシグリタゾンなど。
【００３８】
本発明によるプロセスは、難溶性である場合、例えば、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどの生物工学的薬物にもまた、有用に適用され得る。
【００３９】
しかしながら、本発明によるプロセスを水溶性薬物に適用する場合、疎水性の担体材料を選択した場合、遅延放出および低下した薬物溶解を伴う封入複合体を得ることができ、それゆえ、長期時間の血中レベルが得られ、その結果、治療活性が延長される。
【００４０】
本発明によるプロセスにおいて用いることができる水溶性薬物の非網羅的な例は、メトプロロール、シメチジン、テオフィリン、イソニアジド、ピンドロール、プロプラノロール、ヒドロクロロチアジド、アテノロール、ベラパミル、ジルチアゼム、アシクロビル、ラニチジン、メトホルミンなどである。
【００４１】
疎水性担体材料の非網羅的な例には、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、エチルセルロース、アクリレートコポリマー、アンモニウムメタクリレートコポリマー、アミノエチルメタクリレートコポリマーおよび疎水性シリカゲルが含まれる。
【００４２】
薬物と担体との間の重量比は、１／０．１ｗ／ｗと１／１００ｗ／ｗの間、好ましくは１／０．５と１／１０の間である。
【００４３】
共粉砕チャンバに導入する前に、粉末の集合体（mass）への膨張流体のエネルギーの分布の均質性を高めること、および、同じ薬物粒子または同じ担体材料の粒子間での「非効率的な」衝突と比較して、薬物粒子と担体粒子との間の「効率的な」衝突の可能な限り多くの生成を促進するために、粉末を混合することができる。
【００４４】
活性化の、すなわち、担体中の有効成分の分布の良好なレベルを達成するのに必要な共粉砕時間は、例えば、薬物と担体との間の重量比（担体に有利になるように（in favour of the carrier）より希釈される割合は、より短い活性化時間につながる）、膨張流体の圧力値（より高い圧力は、通常は共粉砕時間の短縮を伴う）、ならびに非晶質化またはナノ結晶性の所望のレベルなどの、様々なパラメータに応じて変化し得る。共粉砕時間の範囲は、通常、０．１５と２４時間の間、好ましくは０．５と４時間の間である。
【００４５】
本発明によるプロセスを用いて得られた薬物／担体封入複合体の特性は、以下の方法の１つまたは複数により決定され得る：
−  薬物の残留結晶のエンタルピーを決定し、その結果として到達した非晶質化のレベルを決定する示差走査熱量測定。
−  残留結晶の融点を決定し、ナノ結晶の識別を可能にする示差走査熱量測定。
−  多形体（polymorphs）の形成を引き起こす可能性のある任意の残留結晶の結晶格子の内部構造の分析のためのＸ線回折。
−  薬物そのものと比較した、定常状態における封入複合体の溶解性の改善、および、可溶化薬物の濃度が増加する率を決定し、非晶質相の有意なレベルに関連付けられた過飽和の識別を可能にする、水または生理食塩水バッファー中における０から１２〜２４時間までの、非シンク（non-sink）条件下での可溶化キネティクス。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、長い共粉砕時間およびその結果としてのメカノケミカル活性化を可能にするように改変された共粉砕チャンバを伴う流体ジェットミルを示す図である。
【図２】図２は、共粉砕時間およびその結果としてのメカノケミカル化を可能にするように改変された流体ジェットミルの代替構成を示す図である。
【図３】図３は、ＤＨＥＡ／β−ＣＤ  １：５（ｗ／ｗ）の物理的混合物のＤＳＣサーモグラムである。
【図４】図４は、２時間のメカノケミカル活性化プロセス後のＤＨＥＡ／β−ＣＤ  １：５（ｗ／ｗ）複合体のＤＳＣサーモグラムである。
【図５】図５は、ＤＨＥＡそのもの、β−ＣＤ、および２時間のメカノケミカル活性化プロセス後のＤＨＥＡ／β−ＣＤ  １：５（ｗ／ｗ）複合体のＰＸＲＤプロファイルである。
【図６】図６は、ＤＨＥＡそのもの、ＤＨＥＡ／β−ＣＤ  １：５（ｗ／ｗ）物理的混合物、および２時間のメカノケミカル活性化プロセス後のＤＨＥＡ／β−ＣＤ  １：５（ｗ／ｗ）複合体の３７℃のｐＨ５．５バッファー中における可溶化キネティクス（非シンク条件）である。
【図７】図７は、２時間のメカノケミカル活性化プロセス後のＤＨＥＡ／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ  １：３（ｗ／ｗ）複合体のＤＳＣサーモグラムである。
【図８】図８は、２時間のメカノケミカル活性化プロセス後のＤＨＥＡ／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ  １：５（ｗ／ｗ）複合体のＤＳＣサーモグラムである。
【図９】図９は、ＤＨＥＡそのもの、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、および２時間のメカノケミカル活性化プロセス後のＤＨＥＡ／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ  １：５（ｗ／ｗ）複合体のＰＸＲＤプロファイルである。
【図１０】図１０は、ＤＨＥＡそのもの、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、および２時間のメカノケミカル活性化プロセス後のＤＨＥＡ／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ  １：５（ｗ／ｗ）複合体の３７℃のｐＨ５．５バッファー中における可溶化キネティクス（非シンク条件）である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明によるプロセスおよび得られる薬物／担体封入複合体を示すいくつかの例が、対応する特徴評価と共に以下に示される。
【００４８】
例１
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）１００ｇおよびβ−シクロデキストリン（ＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標））３００ｇをＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサー中で１５分間混合し、ベンチュリバルブにより生成される空気の流れによって、本発明に従って改変され図１に示されるオポジット式（opposite）ジェットミル、Ｊｅｔｍｉｌｌ  Ｍｏｄ  ＪＳ  １００（登録商標）（ＭｉｃｒｏＭａｃｉｎａｚｉｏｎｅ  Ｓ．Ａ．）の共粉砕チャンバ内へ供給する。
【００４９】
共粉砕プロセスを、以下のパラメータで３時間まで行う：Ｎ2圧：８バール（０．８ＭＰａ）、グレーダ回転速度：５０００ｒｐｍ。
【００５０】
活性化された粉末のサンプルをプロセスの中間時点および終了時において採取し、ＤＳＣによって分析する：ＤＨＥＡそのままの初期値すなわち７１．９Ｊ／ｇと比較して、３時間後に１４．６Ｊ／ｇの値に達するまで、ＤＨＥＡの融解エンタルピーの漸減が記録され、担体による希釈を考慮すると、約３０％の非晶質化に相当する。さらに、残存結晶の融点は、ＤＨＥＡそのままの１５０．２℃に完全に相当する１４９．４℃であり、ナノ結晶および多形体が存在しないことを実証している。
【００５１】
例２
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）１２０ｇおよびβ−シクロデキストリン（ＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標））６００ｇをＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサー中で１５分間混合し、ベンチュリバルブにより生成される空気の流れによって、本発明に従って改変され図１に示されるオポジット式ジェットミル、Ｊｅｔｍｉｌｌ  Ｍｏｄ  ＪＳ  ３００（登録商標）（ＭｉｃｒｏＭａｃｉｎａｚｉｏｎｅ  Ｓ．Ａ．）の共粉砕チャンバ内へ供給する。
【００５２】
共粉砕プロセスを、以下のパラメータで２時間まで行う：Ｎ2圧：８バール（０．８ＭＰａ）、グレーダ回転速度：５０００ｒｐｍ。
【００５３】
活性化された粉末のサンプルをプロセスの中間時点および終了時において採取し、ＤＳＣによって分析する：ＤＨＥＡそのままの初期値すなわち７１．９Ｊ／ｇと比較して、収集されたサンプルについて２時間後に２．１Ｊ／ｇの値に達するまでＤＨＥＡの融解エンタルピーの漸減が記録され、担体による希釈を考慮すると、約８０％の非晶質化に相当する（図４参照）。
【００５４】
残留結晶の融解ピークは１４９．２℃であり、１４０℃までテールを有する。最低融点が、多形体ではなくナノ結晶の存在に帰することは、Ｘ線回折分析によって支持されており（図５）、これは、内部の結晶構造が元のＤＨＥＡ結晶のものと同一であり、より少ない回折強度があることを示し、非晶質化の割合が高いことを確認している。
【００５５】
図６は、２時間の活性化後の複合体のｐＨ５．５、３７℃のバッファー（大過剰のサンプルを使用することによって生成された非シンク条件）における可溶化キネティクスデータを示しており；比較として、同図は、ＤＨＥＡ／シクロデキストリンの物理的混合物およびＤＨＥＡそのままに関するデータを示し：これは物理的混合物と比較して活性化された複合体では溶液中において濃度の大幅な増加（４〜５倍）を示しており、有効成分そのままと比較してさらに大きな増加を示している。
【００５６】
例３
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）１００ｇおよび架橋ポリビニルピロリドンＰＶＰｃｌ（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬ  ＳＦ（登録商標））３００ｇをＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサー中で１５分間混合し、ベンチュリバルブによって生成される空気の流れによって、本発明に従って改変され図１に示されるオポジット式ジェットミル、Ｊｅｔｍｉｌｌ  Ｍｏｄ  ＪＳ  １００（登録商標）（ＭｉｃｒｏＭａｃｉｎａｚｉｏｎｅ  Ｓ．Ａ．）の共粉砕チャンバ内へ供給する。
【００５７】
共粉砕プロセスを、以下のパラメータで２時間まで行う：Ｎ2圧：８バール（０．８ＭＰａ）、グレーダ回転速度：５０００ｒｐｍ。
【００５８】
活性化された粉末のサンプルがプロセスの中間時点および終了時において採取され、ＤＳＣによって分析される：ＤＨＥＡそのままの初期値すなわち７１．９Ｊ／ｇと比較して、収集されたサンプルについて２時間後に７．２Ｊ／ｇの値に達するまでＤＨＥＡの融解エンタルピーの漸減が記録され、担体による希釈を考慮すると、約８０％の非晶質化に相当する（図７参照）。結晶性残留物の割合が断然高い（約８０％）が、これはナノ結晶（１２５と１３５℃の間の融点）によるものであり、一部のみ（約２０％）が１４９．５℃の融点を有する元の結晶による。
【００５９】
例４
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）１２０ｇおよび架橋ポリビニルピロリドンＰＶＰｃｌ（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬ  ＳＦ（登録商標））６００ｇをＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサー中で１５分間混合し、ベンチュリバルブによって生成される空気の流れによって、本発明に従って改変され図１に示されるオポジット式ジェットミル、Ｊｅｔｍｉｌｌ  Ｍｏｄ  ＪＳ  １００（登録商標）（ＭｉｃｒｏＭａｃｉｎａｚｉｏｎｅ  Ｓ．Ａ．）の共粉砕チャンバ内へ供給する。
【００６０】
共粉砕プロセスを、以下のパラメータで２時間まで行う：Ｎ2圧：８バール（０．８ＭＰａ）、グレーダ回転速度：５０００ｒｐｍ。
【００６１】
活性化された粉末のサンプルがプロセスの中間時点および終了時において採取され、ＤＳＣによって分析される：ＤＨＥＡそのままの初期値すなわち８．５Ｊ／ｇと比較して、収集されたサンプルについて２時間後に１．７１Ｊ／ｇの値に達するまでＤＨＥＡの融解エンタルピーの漸減が記録され、担体による希釈を考慮すると、約９０％の非晶質化に相当する（図８参照）。結晶性残留物の割合が断然高い（約８６％）が、これはナノ結晶（１２０と１４５℃の間の融点）によるものであり、一部のみ（約１４％）が１４９．６℃の融点を有する元の結晶による。
【００６２】
最低融点が、多形体ではなくナノ結晶の存在に帰することは、Ｘ線回折分析によって支持されており（図９）、これは、内部の結晶構造が元のＤＨＥＡ結晶のものと同一であり、より少ない回折強度があることを示し、非晶質化の割合が高いことを確認している。
【００６３】
図１０は、２時間の活性化後の、ｐＨ５．５、３７℃のバッファー（大過剰のサンプルを使用することによって生成された非シンク条件）におけるＤＨＥＡ／ＰＶＰｃｌ  １／５複合体の可溶化キネティクスデータを示しており；比較として、同図は、ＤＨＥＡ／ＰＶＰｃｌ  １／５の物理的混合物およびＤＨＥＡそのままに関するデータを示し：これは物理的混合物と比較して活性化された複合体の溶液中での濃度の大幅な相対的増加（２〜３倍）を示しており、ＤＨＥＡそのままと比較してさらに大きな増加を示しており、ＤＨＥＡによって到達された活性化状態が溶液（ナノ結晶および分子分散）になるプロセスに対する非常に好ましい効果をここでも示している。
【００６４】
参照文献
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２３．Carli F.ら、Proceed. 13th Contr. Rel. Symp.、Norfolk、USA、1986年
【図１】
2015504911.tif 000002
【図２】
2015504911.tif 000003
【図３】
2015504911.tif 000004
【図４】
2015504911.tif 000005
【図５】
2015504911.tif 000006
【図６】
2015504911.tif 000007
【図７】
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【図８】
2015504911.tif 000009
【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年3月11日(2014.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉砕チャンバ、グレーダ、複数の粉末用および加圧ガス用の入口を含みグレーダ出口と粉砕チャンバとの間の再循環パイプによって特徴付けられる流体ジェットミル中で、薬物および担体の粉末の混合物を共粉砕にかけることを含む、薬物／担体封入複合体を調製する方法。
【請求項２】
粉末のメカノケミカル活性化を起こすのに十分な時間、共粉砕チャンバ中に薬物／担体粉末混合物が滞在し得るようにミルが改変された、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬物が特徴付けられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
薬物が、タキソール、ケトプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム、メゲストロールアセテート、デヒドロエピアンドロステロン、ラロキシフェン塩酸塩、シンバスタチン、アトルバスタチン、カンデサルタン、セレコキシブ、フェロジピン、ブデソニド、シスプラチン、リトナビル、トリアゾラム、サキナビル、シクロスポリン、エストラジオール、アミオダロン塩酸塩、イスラジピンおよびマレイン酸ロシグリタゾンから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
担体が、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、キトサン、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセテート、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアセテート、ポリビニルカプロラクタム／ポリビニルアセテート／ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、微孔シリカゲル、ポリオルガノシロキサン、医薬用クレイ、硫酸バリウムから選択される請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
薬剤が高水溶性によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
薬剤が、メトプロロール、シメチジン、テオフィリン、イソニアジド、ピンドロール、プロプラノロール、ヒドロクロロチアジド、アテノロール、ベラパミル、ジルチアゼム、アシクロビル、ラニチジン、メトホルミンから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
担体が、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、メチルセルロース、アクリレートコポリマー、アンモニウムメタクリレートコポリマー、アミノエチルメタクリレートコポリマー、疎水性シリカゲルから選択される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
薬剤と担体との間の重量比が、１／０．１ｗ／ｗから１／１００ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
粉砕チャンバ、グレーダ、複数の粉末用および加圧ガス用の入口を含み、グレーダ出口と粉砕チャンバとの間の再循環パイプによって特徴付けられる、請求項１から９のいずれかに記載の方法における使用のためのジェットミル。
【請求項１１】
請求項１から９の方法によって得られる封入製品。
【請求項１２】
薬剤と担体との間の重量比が、１／０．１ｗ／ｗから１／１００ｗ／ｗの範囲にある、請求項１１に記載の製品。
【国際調査報告】
2015504911.tif 000012
2015504911.tif 000013
2015504911.tif 000014