(57)【要約】式（Ｉ）で表され、式中Ｘ、Ｒ１およびＹは請求項１において示した意味を有する化合物は、タンキラーゼおよびＰＡＲＰ−１のインヒビターであり、とりわけ、がん、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症などの疾患の処置のために使用することができる。
2015515961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015515961.tif 000056
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＡを示し、
Ｙは、Ａｒ１、Ｈｅｔ１またはＣｙｃを示し、
Ａｒ１は、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ２は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮもしくはＡｒ２もしくはＨｅｔ２によって単置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＨｅｔ３、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ３は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、ＯＲ２、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ、ＣＯＡ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル基を示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、ＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示し、
ただし、Ｒ１が不在の場合、Ｙは、４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニルまたは５−クロロ−２−フルオロフェニルではない、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ａｒ１がフェニルを示し、それがＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２または［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２によって単置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｈｅｔ１がピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはＡによって単置換されている、
請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ２がピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々がＡによって単置換されている、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
ＸがＮ、ＣＨ、ＣＣＦ３またはＣＣＨ３を示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
ＸがＮ、ＣＨ、ＣＣＦ３またはＣＣＨ３を示し、
Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３を示し、
Ｒ２がＨを示し、
ＹがＡｒ１、Ｈｅｔ１またはＣｙｃを示し、
Ａｒ１がフェニルを示し、それがＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２または［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２によって単置換されており、
Ｈｅｔ１がピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはＡによって単置換されており、
Ｃｙｃが３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それが非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮもしくはＡｒ２もしくはＨｅｔ２によって単置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２がピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々がＡによって単置換されており、
Ａが１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基がＯ原子によって置き換えられていてもよく、ならびにここで１〜７個のＨ原子がＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよく、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｐが０または１を示し、
ただしＲ１が不在である場合、Ｙは４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニルまたは５−クロロ−２−フルオロフェニルではない、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
以下の群
【表１】
2015515961.tif 000057
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）  式ＩＩ
【化２】
2015515961.tif 000058
式中、Ｘ、Ｒ１およびＹは請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
ＮＨ３、有機塩基またはアルカリアルコラートと反応させ、
あるいは
ｂ）  ラジカルＹを別のラジカルＹに、
ｉ）  ハロゲン原子をエステル基に変換すること、
ｉｉ）  エステル基をアルコール基に変換すること、
ｉｉｉ）  鈴木カップリングにおいて、ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換すること
によって変換し、
かつ／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む、医薬。
【請求項１０】
がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置および／または防止のための使用のための、式Ｉで表される化合物、または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに、すべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種とを含む、医薬。
【請求項１３】
（ａ）式Ｉの化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに、すべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、タンキラーゼ（ＴＡＮＫ）およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性を阻害する二環式ピラジノン誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、疾患、例えばがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を処置するにあたり有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および、これらの化合物を含む医薬組成物を利用する、疾患を処置する方法をも提供する。
【背景技術】
【０００３】
核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーである。酵素のこの拡大しつつあるファミリーは、ＰＡＲＰ、例えば：ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３およびＶａｕｌｔ−ＰＡＲＰ；ならびにタンキラーゼ（ＴＡＮＫ）、例えば：ＴＡＮＫ−１およびＴＡＮＫ−２からなる。ＰＡＲＰはまた、ポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素）と称される。
【０００４】
ＴＡＮＫ−１は、紡錘体関連ポリ（ＡＤＰ−リボース）の重合に必要であると見られる。ＴＡＮＫ−１のポリ（ＡＤＰ−リボース）化活性は、紡錘体二極性の正確な形成および維持にとって重大であり得る。さらに、ＴＡＮＫ−１のＰＡＲＰ活性は、分裂後期の前の正常なテロメア分離に必要であると示された。タンキラーゼＰＡＲＰ活性への干渉の結果、異常な有糸分裂がもたらされ、それによって、場合によっては紡錘体チェックポイント活性化による一時的な細胞周期停止、続いて細胞死が生じる。したがって、タンキラーゼの阻害は、増殖する腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を有すると予測される（WO 2008/107478）。
【０００５】
ＰＡＲＰインヒビターは、M. Rouleau et al.によって、臨床学的がん研究におけるNature Reviews、第１０巻、293-301に記載されている（表２、２９８頁）。
【０００６】
HorvathおよびSzabo（Drug News Perspect 20(3)、２００７年４月、171-181）による調査において、つい最近の研究によって、ＰＡＲＰインヒビターが、主としてそれらが様々なレベルにおいてＤＮＡ修復に干渉するため、がん細胞死を増強することが例証された。より最近の研究によってもまた、ＰＡＲＰインヒビターが、成長因子発現を阻害するか、または成長因子誘発細胞増殖応答を阻害するかのいずれかにより、血管新生を阻害することが例証された。これらの発見はまた、in vivoでのＰＡＲＰインヒビターの抗がん作用機序において意味合いがあるかもしれない。
【０００７】
また、Tentori et al.による研究（Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133）によって、ＰＡＲＰインヒビターがＶＥＧＦまたは胎盤成長因子による誘導される遊走を抑止し、細胞ベースのシステムにおける尿細管様の回路網の形成を防止し、in vivoでの血管新生を損なうことが示される。また、当該研究によって、成長因子に誘導される血管新生がＰＡＲＰ−１ノックアウトマウスにおいて不完全であることも例証される。研究の結果は、ＰＡＲＰを抗血管新生のために標的するための証拠を提供し、がん治療におけるＰＡＲＰインヒビターの使用に、新規な治療的意味合いを追加する。
【０００８】
保存的シグナル経路における欠陥は、実質的にすべてのがんの起源および挙動において重要な役割を果たすことが周知である（E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368）。Ｗｎｔ経路は、抗がん治療のための標的である。Ｗｎｔ経路の重要な特徴は、β−カテニンのβ−カテニン崩壊複合体による調節されたタンパク質分解（分解）である。ＷＴＸ、ＡＰＣまたはＡｘｉｎのようなタンパク質は、分解プロセスに関与する。β−カテニンの適切な分解は、多くのがんにおいて観察されたＷｎｔ経路の不適切な活性化を回避するために重要である。タンキラーゼは、Ａｘｉｎの活性を阻害し、それ故にβ−カテニンの分解を阻害する。
【０００９】
したがって、タンキラーゼインヒビターによって、β−カテニンの分解が増大する。Nature誌中の最近の論文は、Ｗｎｔシグナル伝達を調節するタンパク質への重要な新たな洞察を提供するのみならず、さらに、β−カテニンレベルおよび小分子を介する局所化に拮抗するためのアプローチもまた支持する（Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620）。化合物ＸＡＶ９３９は、ＤＬＤ−１−がん細胞の成長を阻害する。彼らは、ＸＡＶ９３９３が、β−カテニンのＷｎｔで刺激された蓄積を、ＡＸＩＮ１タンパク質およびＡＸＩＮ２タンパク質のレベルを増加させることにより、阻止することを見出した。当該著者のその後の作業によって、ＸＡＶ９３９が、いずれもポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）タンパク質ファミリーのメンバーであるタンキラーゼ１および２（ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２）の阻害によって、ＡＸＩＮレベルを調節することが確立された（S.J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92）。
【００１０】
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
本発明は、特に、タンキラーゼ１および２を阻害する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、ＴＡＮＫに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のための方法に関する。
【００１１】
式Ｉで表される化合物を、さらに、ＴＡＮＫの活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたＴＡＮＫ活性と関連する疾患のための診断的方法において使用するのに特に好適である。
【００１２】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１３】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。
【００１４】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１５】
先行技術
他のピロロトリアジン誘導体は、WO 2004/087056およびWO 2008/092861に中間体として記載されている。
【発明の概要】
【００１６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
2015515961.tif 000003
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＡを示し、
Ｙは、Ａｒ１、Ｈｅｔ１またはＣｙｃを示し、
【００１７】
Ａｒ１は、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００１８】
Ａｒ２は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換もしくは二置換されており、
【００１９】
Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
【００２０】
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮもしくはＡｒ２もしくはＨｅｔ２によって単置換されていてもよく、
【００２１】
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＨｅｔ３、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
【００２２】
Ｈｅｔ３は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、ＯＲ２、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ、ＣＯＡ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
【００２３】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル基を示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、ＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示し、
【００２４】
ただし、Ｒ１が不在の場合、Ｙは、４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニルまたは５−クロロ−２−フルオロフェニルではない、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００２５】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。
本発明は、式Ｉで表される化合物および式Ｉａ
【化２】
2015515961.tif 000004
式中、Ｘ、Ｒ１およびＹは、式Ｉで表される化合物について示した意味を有する、
で表されるそれらの互変異性体に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００２７】
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
【００２８】
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）の下、反応することができる式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解性(biohydrolyzable)部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カルボナート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスファート類似体を含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【００２９】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編、2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法を使用して製造することができる。
【００３０】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【００３１】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
【００３２】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【００３３】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）  式ＩＩ
【化３】
2015515961.tif 000005
式中、Ｒ１およびＹは請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
ＮＨ３、有機塩基またはアルカリアルコラートと反応させ、
あるいは
【００３４】
ｂ）  ラジカルを別のラジカルＹに、
ｉ）  ハロゲン原子をエステル基に変換すること、
ｉｉ）  エステル基をアルコール基に変換すること、
ｉｉｉ）  鈴木カップリングにおいて、ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換すること
によって変換し、
かつ／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３５】
以上以下、ラジカルＲ１およびＹは、他に明確に述べない限り式Ｉについて示した意味を有する。
【００３６】
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３７】
Ａは、極めて特に好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００３８】
さらに、Ａは、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
環状アルキルは、３〜７個のＣ原子を有し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００３９】
Ｘは、好ましくはＮ、ＣＨ、ＣＣＦ３またはＣＣＨ３を示す。
Ｒ１は、特に好ましくはＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３を示す。
Ｒ２は、特に好ましくはＨまたはＣＨ３を示す。
【００４０】
Ａｒ１は、好ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、
【００４１】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４２】
Ａｒ１は、さらに好ましくはフェニルを示し、それは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２または［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２によって単置換されている。
【００４３】
Ａｒ２は、好ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、
【００４４】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４５】
Ａｒ２は、さらに好ましくはフェニルを示し、それは、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２によって単置換されている。
【００４６】
Ｈｅｔ１は、好ましくはピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２および／もしくは［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＡｒ２によって単置換もしくは二置換されている。
【００４７】
Ｈｅｔ１は、特に好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換されている。
【００４８】
Ｈｅｔ２は、好ましくはピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ３および／もしくは［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＯＨｅｔ３によって単置換もしくは二置換されている。
【００４９】
Ｈｅｔ２は、特に好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Ａによって単置換されている。
【００５０】
Ｈｅｔ３は、好ましくはジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示す。
Ｈｅｔ３は、特に好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを示す。
【００５１】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００５２】
本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５３】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｄによって表すことができ、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００５４】
Ｉａにおいて、Ａｒ１は、フェニルを示し、それは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２または［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２によって単置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換されており；
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Ａによって単置換されており；
【００５５】
Ｉｄにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３を示し、
Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＦ３またはＣＣＨ３を示し、
Ｙは、Ａｒ１、Ｈｅｔ１またはＣｙｃを示し、
【００５６】
Ａｒ１は、フェニルを示し、それは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＨｅｔ２または［Ｃ（Ｒ２）２］ｐＣＯＯＲ２によって単置換されており、
Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換されており、
【００５７】
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＣＮもしくはＡｒ２もしくはＨｅｔ２によって単置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Ａによって単置換されており、
【００５８】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｏ原子によって置き換えられていてもよく、ならびにここで１〜７個のＨ原子は、ＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｐは、０または１を示し、
ただしＲ１がＣＨ２ＯＨである場合、Ａｒ１は２，４−ジクロロフェニルではない；
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００５９】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
【００６０】
式ＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、それ自体公知の方法によって製造することができる。
【００６１】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは式ＩＩで表される化合物をＮＨ３、無機塩基またはアルカリアルコラートと反応させることにより得ることができる。
無機塩基は、好ましくは、アルカリ金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸のアルカリ金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または別の塩を示す。
アルカリアルコラートは、好ましくは、アルカリ金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのアルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールの塩を示す。
【００６２】
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−１０°〜１４０°、通常３０°〜１３０°特に約６０°〜約１２０°である。反応を、不活性溶媒中で行う。
【００６３】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、メタノールである。
【００６４】
式Ｉで表される化合物を、さらに、ラジカルＹを別のラジカルＹに、
ｉ）  ハロゲン原子をエステル基に変換すること、
ｉｉ）  エステル基をアルコール基に変換すること、
ｉｉｉ）  鈴木カップリングにおいて、ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換すること
によって変換することにより得ることができる。
【００６５】
ステップｉ）：  ハロゲン原子をエステル基に変換することを、好ましくは、一酸化炭素で、好ましくは有機溶媒中で；好ましくはメタノールおよび／またはトルエン中で標準条件下で行う。
好ましくは、反応を、好ましくは２〜４ｂａｒの圧力の下で行う。
【００６６】
好ましくは、パラジウムおよび／または鉄錯体を加え、好ましい錯体は、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンである。
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約４０°〜１４０°、通常６０°〜１３０°特に約９０°〜約１１０°である。
【００６７】
ステップｉｉ）：  エステル基をアルコール基に変換することを、好ましくは塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下で、ＴＨＦ中の塩化アルキルマグネシウムで標準条件下で、またはＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムで行う。
【００６８】
ステップｉｉｉ）：  ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換することを、鈴木カップリングについての標準条件の下で行う。
ステップｉｖ）：  ハロゲン化されたアルキル基をアルキル基に変換することを、好ましくはＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４で、または酢酸中の亜鉛で標準条件下で行う。
【００６９】
エステルを、例えば、酢酸を使用して、あるいは水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを使用して、０〜１００°の温度で鹸化することができる。
【００７０】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７１】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００７２】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７３】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７４】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
【００７６】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７７】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００７８】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００７９】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８０】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００８１】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８２】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００８３】
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Ｉで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【００８４】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【００８５】
例えば、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含された式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【００８６】
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。
【００８７】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【００８８】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００８９】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。
【００９０】
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
【００９１】
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【００９２】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。
【００９３】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【００９４】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００９５】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【００９６】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。このような製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【００９７】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００９８】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水和物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００９９】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。
【０１００】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【０１０１】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１０２】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１０３】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１０４】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
【０１０５】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１０６】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１０７】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１０８】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【０１０９】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１１０】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１１１】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１１２】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１１３】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１１４】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１１５】
このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。
【０１１６】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【０１１７】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１１８】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【０１１９】
本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
【０１２０】
式（Ｉ）で表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
【０１２１】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるタンキラーゼを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞におけるタンキラーゼを、処理していない細胞のタンキラーゼの活性と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。例えば医薬組成物中の有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、所望の効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇにあり得る。
【０１２２】
使用
本化合物は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
【０１２３】
本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置または予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【０１２４】
炎症性疾患の例は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
【０１２５】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳動物におけるタンキラーゼによって誘導される疾患またはタンキラーゼによって誘導される状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、治療的有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療量は特定の疾患に従って変化し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定することができる。
【０１２６】
表現「タンキラーゼに誘導される疾患または状態」は、１種または２種以上のタンキラーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。タンキラーゼ活性に関連した疾患は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を含む。
【０１２７】
本発明は、特に、タンキラーゼの阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、
式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２８】
本発明は、特にタンキラーゼの阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２９】
本発明は、特にがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１３０】
本発明は、特にがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を処置または防止する方法であって、その必要のある対象に、有効量の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１３１】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
【０１３２】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的な心血管疾患は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびその結果、例えば脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害を含むが、それらには限定されない。
【０１３３】
本発明は、増殖性、自己免疫、抗炎症性または感染性疾患障害を処置する方法であって、その必要のある対象に、治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１３４】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。
【０１３５】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【０１３６】
本明細書中で定義する抗がん処置を、単独の療法として適用してもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。かかる化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上を含んでもよい：
【０１３７】
（ｉ）医学的腫瘍学において使用する抗増殖／抗悪性腫瘍／ＤＮＡ損傷剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼインヒビター（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン）ならびに細胞分化剤（例えば全トランス型レチノイン酸、１３−シスレチノイン酸およびフェンレチニド）；
【０１３８】
（ｉｉ）細胞分裂インヒビター、例えば抗エストロゲン(antioestrogen)（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）ならびに５α還元酵素のインヒビター、例えばフィナステリド；
【０１３９】
（ｉｉｉ）がん細胞侵入を抑制する剤（例えばメタロプロテイナーゼインヒビター、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能のインヒビター）；
【０１４０】
（ｉｖ）成長因子機能のインヒビター、例えばかかるインヒビターは、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（商標）］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビター、例えば上皮成長因子ファミリーのインヒビター（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼインヒビター、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーのインヒビターおよび例えば肝細胞成長因子ファミリーのインヒビターを含む。
【０１４１】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を抑制するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（商標）］、化合物、例えば公表された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）および他の機構によって作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンのインヒビター）、
【０１４２】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物）；
【０１４３】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１４４】
（ｖｉｉｉ）例えば異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む、遺伝子療法アプローチ；ならびに
【０１４５】
（ｉｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのex-vivoおよびin vivoアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトした樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【０１４６】
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的でなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【０１４７】
【表１】
2015515961.tif 000006
【０１４８】
【表２】
2015515961.tif 000007
【０１４９】
【表３】
2015515961.tif 000008
【０１５０】
【表４】
2015515961.tif 000009
【０１５１】
【表５】
2015515961.tif 000010
【０１５２】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１５３】
in vitroアッセイの説明
略語：
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−転移酵素
ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝（均質時間分解蛍光）
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ＝洗浄剤；
ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
【０１５４】
Streptavidin-XLent（登録商標）は、カップリング条件がいくつかのアッセイについて増強された性能を有する複合体、特に高い感受性を必要とするものを生成するように最適化されている、高い階級のストレプトアビジン−ＸＬ６６５複合体である。
【０１５５】
タンキラーゼ１および２の生化学的活性試験：オートパラジレーション(autoparsylation)アッセイ
オートパラジレーションアッセイを、２ステップにおいて行う：それぞれＧＳＴタグ付加タンキラーゼ−１およびタンキラーゼ−２がビオチン化ＡＤＰ−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化ＮＡＤから移行させた酵素反応ならびに酵素のＧＳＴタグに結合したクリプテート標識抗ＧＳＴとビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent（登録商標）標識ストレプトアビジンとの間の時間分解ＦＲＥＴを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、ＨＴＲＦシグナルの増加によって直接検出可能であった。
【０１５６】
オートパラジレーションアッセイを、３８４ウェルＨＴＲＦ（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）アッセイ様式として、Greiner低容積ｎｂ３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行い、ハイスループットスクリーンのために使用する。補助基質としてのそれぞれ２５０ｎＭのＧＳＴタグ付加タンキラーゼ−１（１０２３〜１３２７ａａ）、約２５０ｎＭのＧＳＴタグ付加タンキラーゼ−２（８７３〜１１６６ａａ）および５μＭのbio-NAD（Biolog, Life science Inst., Bremen、ドイツ）を、５μｌの全容積（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、１．４ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ７．７）において、試験化合物（１０種の希釈濃度）の非存在下または存在下で、３０℃で９０ｍｉｎインキュベートする。反応を、１μｌの５０ｍＭのＥＤＴＡ溶液の添加によって停止する。
【０１５７】
２μｌの検出溶液（１．６μＭのSA-Xlent（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の７．４ｎＭの抗ＧＳＴ−Ｋ（登録商標）（Ｅｕ標識抗ＧＳＴ、Cisbio, Codolet、フランス）、８００ｍＭのＫＦ、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．０）を、加える。室温での１ｈのインキュベーションの後、ＨＴＲＦを、Envisionマルチモード読取機（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）で、励起波長３４０ｎｍ（レーザーモード）ならびに発光波長６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで測定する。発光シグナルの比を、決定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、５μＭの最終濃度におけるXAV-939(Tocris)である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。
【０１５８】
タンキラーゼの細胞阻害の測定
タンキラーゼがＡｘｉｎ２の細胞レベルを変調させると記載されている(Huang et al., 2009；Nature)ので、Ａｘｉｎ２レベルの増加を、Luminexに基づくアッセイにおいてタンキラーゼの細胞阻害の決定についての読み出しとして使用する。
【０１５９】
結腸がん細胞系ＤＬＤ１の細胞を、ウェルあたり１．５×１０４個の細胞で９６ウェルプレート中に播種する。翌日、細胞を、試験化合物の連続的希釈で７ステップにおいて３つ１組として０．３％の最終的ＤＭＳＯ濃度で処理する。２４時間後、細胞を、溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセリン）に溶解し、溶解物を、９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）による遠心分離によって除去する。Ａｘｉｎ２タンパク質を、細胞溶解物から、蛍光性カルボキシビーズ(carboxybeads)に結合したモノクローナル抗Ａｘｉｎ２抗体（R&D Systems #MAB6078）とのインキュベーションによって単離する。次に、結合したＡｘｉｎ２を、ポリクローナル抗Ａｘｉｎ２抗体（Cell Signaling #2151）および適切なＰＥ蛍光性二次抗体で特異的に検出する。
【０１６０】
単離したＡｘｉｎ２タンパク質の量を、Luminex200機械（Luminex Corporation）において製造者の指示に従ってウェルあたり１００の事象を計数することにより決定する。試験化合物によるタンキラーゼの阻害の結果、より高いレベルのＡｘｉｎ２がもたらされ、それは、検出可能な蛍光の増加と直接相関する。対照として、細胞を、溶媒のみで（中立の対照）、およびＡｘｉｎ２の最大の増加について対照として参照するタンキラーゼ基準インヒビターＩＷＲ−２（３Ｅ−０６  Ｍ）で処理する。分析のために、得られたデータを、未処理の溶媒対照に対して標準化し、Assay Explorer software (Accelrys)を使用してＥＣ５０値の決定のために適合させる。
【０１６１】
ＰＡＲＰ１アッセイの説明
ＰＡＲＰ−１の生化学的活性試験：オートパラジレーションアッセイ
オートパラジレーションアッセイを、２ステップにおいて行う：Ｈｉｓタグ付加Ｐａｒｐ−１がビオチン化ＡＤＰ−リボース／ＡＤＰ−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化ＮＡＤ／ＮＡＤから移行させた酵素反応ならびに酵素のＨｉｓタグに結合したクリプテート標識抗Ｈｉｓ抗体とビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent（登録商標）標識ストレプトアビジンとの間の時間分解ＦＲＥＴを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、ＨＴＲＦシグナルの増加によって直接検出可能である。
【０１６２】
オートパラジレーションアッセイを、３８４ウェルHTRF（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）アッセイ様式として、Greiner低容積ｎｂ３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。３５ｎＭのＨｉｓタグ付加Ｐａｒｐ−１（ヒト、組換え、Enzo Life Sciences GmbH, Loerrach、ドイツ）および１２５ｎＭのbio-NAD（Biolog, Life science Inst., Bremen、ドイツ）と補助基質としての８００ｎＭのＮＡＤとの混合物を、６μｌの全容積（１００ｍＭのトリス／ＨＣｌ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０１％のIGEPAL（登録商標）CA630、１ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ８、１３ｎｇ／μｌの活性化ＤＮＡ（BPS Bioscience, San Diego, US））において、試験化合物（１０種の希釈濃度）の非存在下または存在下で、２３℃で１５０ｍｉｎインキュベートする。
【０１６３】
反応を、４μｌの停止／検出溶液（７０ｎＭのSA-Xlent（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の２．５ｎＭのAnti-His-K（登録商標）（Ｅｕ標識抗Ｈｉｓ、Cisbio, Codolet、フランス）、４００ｍＭのＫＦ、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．０）の添加によって停止する。室温での１ｈのインキュベーションの後、ＨＴＲＦを、Envisionマルチモード読取機（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）で、励起波長３４０ｎｍ（レーザーモード）ならびに発光波長６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで測定する。発光シグナルの比を、決定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、１μＭの最終濃度におけるOlaparib（LClabs, Woburn, US）である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。
【０１６４】
ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２  ＥＬＩＳＡアッセイの説明
ＴＮＫＳ１および２の生化学的活性試験：活性ＥＬＩＳＡ（オートパラジレーションアッセイ）
ＴＮＫＳ１および２のオートパラジレーション活性の分析のために、活性ＥＬＩＳＡを行う：最初のステップにおいて、ＧＳＴタグ付加ＴＮＫＳを、グルタチオンでコーティングしたプレート上で捕獲する。次に、ビオチン化ＮＡＤでの活性アッセイを、化合物の非存在／存在下で行う。酵素反応の間に、ＧＳＴタグ付加ＴＮＫＳは、ビオチン化ＡＤＰリボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化ＮＡＤから移行させた。検出のために、ストレプトアビジン−ＨＲＰ複合体を加え、それはビオチン化ＴＮＫＳに結合し、それによってプレートに捕獲される。それぞれビオチン化された、およびオートパラジレートされたＴＮＫＳの量を、ＨＲＰについてのルミネセンス基質で検出する。ルミネセンスシグナルのレベルは、オートパラジレートされたＴＮＫＳの量と、およびしたがってＴＮＫＳの活性と直接相関している。
【０１６５】
活性ＥＬＩＳＡを、３８４ウェルグルタチオン被覆マイクロタイタープレート（Express capture Glutathione被覆プレート、Biocat, Heidelberg、ドイツ）において行う。プレートを、ＰＢＳで予め平衡化する。次に、プレートを、それぞれ５０μｌの２０ｎｇ／ウェルのＧＳＴタグ付加Ｔｎｋｓ−１（１０２３〜１３２７ａａ、社内で調製した）およびＧＳＴタグ付加Ｔｎｋｓ−２（８７３〜１１６６ａａ、社内で調製した）と共に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．７）中で、４℃で一晩インキュベートする。プレートを、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄する。ウェルを、５０μｌの遮断緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％のTween-20、０．５％のＢＳＡ）との２０分間室温でのインキュベーションによって遮断する。
【０１６６】
後に、プレートを、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄する。酵素反応を、５０μｌの反応溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、１．４ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ７．７）中で、補助基質としての１０μＭのbio-NAD（Biolog, Life science Inst., Bremen, ドイツ）と共に、試験化合物（１０種の希釈濃度）の非存在下または存在下で、３０℃で１時間行う。反応を、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄することによって停止する。５０μｌの２０ｎｇ／μｌストレプトアビジンの検出のために、ＰＢＳ／０．０５％Tween-20／０．０１％ＢＳＡ中のＨＲＰ複合体（MoBiTec, Goettingen、ドイツ）を加え、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
【０１６７】
ＰＢＳ−Tween-20での３回の洗浄の後、５０μｌのSuperSignal ELISA Femto Maximum感受性基質溶液（ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, ドイツ）を、加える。室温での１分間のインキュベーションに続いて、ルミネセンスシグナルを、Envisionマルチモード読取機（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）で、７００ｎｍで測定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、５μＭの最終濃度におけるXAV-939（Tocris）である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。
【０１６８】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用のワークアップ(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１６９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ａ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ２ 
勾配：Ａ：Ｂ ＝ ９６：４〜０：１００、２．８ｍｉｎにおいて
流量：２．４０ｍｌ／ｍｉｎ
溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード
【０１７０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ｂ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、１００×３ｍｍ２ 
勾配：Ａ：Ｂ ＝ ９９：１〜０：１００、３．５ｍｉｎにおいて
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード
【０１７１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件Ｃ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、１００×３ｍｍ２ 
勾配：Ａ：Ｂ ＝ ９９：１〜０：１００、１．８ｍｉｎにおいて
流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ
溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400またはAVII-400分光計に記録した。化学シフト（δ）を、ｐｐｍにおいて、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に相対して報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広い）。
【０１７３】
マイクロ波化学を、Personal Chemistryからの単一モードマイクロ波反応器EmrysTM Optimiserで行う。
【０１７４】
例１
２−ｐ−トリル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１」）の合成
【化４】
2015515961.tif 000011
トリエチルアミン（２７７μｌ、２．００ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に加える。氷での外部冷却の下で、４−メチルベンゾイルクロリド（２６４μｌ、２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍｌ）に溶解した溶液を、滴加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に吸収させる。沈殿物が生成し、それを濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥して、１−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミドを白色結晶として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．５７ｍｉｎ（Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］２４４；
【化５】
2015515961.tif 000012
【０１７５】
１−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１１１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を２５％アンモニア水溶液（０．７ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、閉じた反応バイアル中で１００℃に加熱し、この温度で４０時間撹拌する。反応混合物を室温に放冷し、窒素でパージする。水性１Ｎ塩化水素を加えて、２のｐＨ値に到達させる。固体を濾別し、水で洗浄する。メタノール／ジクロロメタンを溶離剤としてのシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、２−ｐ−トリル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンが白色結晶として得られる；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．４５ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］２２６；
【化６】
2015515961.tif 000013
【０１７６】
例２
４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（「Ａ２」）の合成
【化７】
2015515961.tif 000014
トリエチルアミン（５５４μｌ、４．００ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（５０１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に加える。次に、メチル４−クロロカルボニルベンゾエート（２６４μｌ、２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、ゆっくり加える。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を水で粉末にする。固体を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥して、メチル４−［（２−カルバモイルピロール−１−イル）カルバモイル］ベンゾエートを白色結晶として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．４５ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２８８。
【０１７７】
ナトリウム（６５．３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍｌ）に溶解する。次に、４−［（２−カルバモイルピロール−１−イル）カルバモイル］ベンゾエート（５４４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、加える。混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃で１時間照射する。溶媒を蒸発させ、残留物を水で粉末にする。固体を濾別し、水で洗浄する。残留物を、メタノール／ジクロロメタンを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを白色のけばのある固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．７２ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２７０；
【化８】
2015515961.tif 000015
【０１７８】
同様にして、以下の化合物を得る：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ３」）
ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．０５ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２６８；
【化９】
2015515961.tif 000016
【０１７９】
２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ４」）
ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．４１ｍｉｎ（Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］２６１；
【化１０】
2015515961.tif 000017
【０１８０】
【表６】
2015515961.tif 000018
【０１８１】
例３
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ５」）の合成
【化１１】
2015515961.tif 000019
４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１０９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）（１１０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で１時間撹拌する。次に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦに溶解した２０％溶液、６１７μｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌する。注意深く、水を反応混合物に加える。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌとジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンをベージュ色粉末として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．５８ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２７０；
【化１２】
2015515961.tif 000020
【０１８２】
以下の化合物を、同様にして製造する：２−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１４」）
【化１３】
2015515961.tif 000021
ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．８２ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２９８；
【化１４】
2015515961.tif 000022
【０１８３】
例４
２−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ６」）および２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ７」）の合成
【化１５】
2015515961.tif 000023
トリエチルアミン（３．１０ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に加える。次に、４−ブロモ−ベンゾイルクロリド（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ゆっくり加える。反応混合物を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を、水および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。有機相を蒸発させて、粗製の１−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミドを明るいオレンジ色の固体として得、それを、次の反応においてそれ自体で使用する；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．５６ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］３０８／３１０。
【０１８４】
前のステップにおいて得られた粗生成物を、メタノール（３０ｍｌ）中でスラリーにし、２Ｎ水性ＮａＯＨ（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、８０℃で６日間撹拌する。メタノールを、反応混合物から真空の下で蒸留して除去し、得られた水性懸濁液を、水性塩酸（２５重量％）で酸性化する。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。残留物を、２−プロパノールから結晶させて、２−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンをオフホワイト固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．８５ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２９０／２９２；
【化１６】
2015515961.tif 000024
【０１８５】
２−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（５８．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２０．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０．４ｍｌのＤＭＦおよび０．２ｍｌの水に懸濁させた懸濁液に、窒素を流し、４０℃に加熱する。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（２．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌する。混合物を室温に放冷し、過剰の水を加える。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥する。残留物を、メタノール／ジクロロメタンを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、２−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンをオフホワイト結晶として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．６４ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２９２；
【化１７】
2015515961.tif 000025
【０１８６】
例５
４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（「Ａ２」）の代替の合成
【化１８】
2015515961.tif 000026
オートクレーブ中で、２−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）およびトルエン（６ｍｌ）に溶解した溶液に、窒素を流す。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、加える。次に、オートクレーブに一酸化炭素を満たし、１００℃に加熱する。オートクレーブを、この温度で１６時間、２〜４ｂａｒの一酸化炭素圧力と共に保持する。オートクレーブを、大気圧にする。反応混合物を蒸発させ、残留物を２−プロパノールから結晶させて、４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを明るいオレンジ色の粉末として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．７３ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２７０。      
【０１８７】
例６
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−６−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１１」）の合成
【化１９】
2015515961.tif 000027
「Ａ１１」：
ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．２９ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］２８４；
【化２０】
2015515961.tif 000028
【０１８８】
同様にして、以下の化合物を得る：
６−フルオロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１２」）
【化２１】
2015515961.tif 000029
【０１８９】
例７
６−メチル−２−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−３Ｈ−ピロロ−［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１３」）の合成
【化２２】
2015515961.tif 000030
「Ａ１３」：
ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．４０ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］３０６；
【化２３】
2015515961.tif 000031
【０１９０】
例８
２−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１５」）の合成
【化２４】
2015515961.tif 000032
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（５３．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタン−１，２−ジオール（０．７ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（３．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）を加える。反応混合物を、周囲温度で７日間撹拌する。水を、反応混合物に加える。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥する。それを、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、２−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンを白色結晶として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．１８ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］３１４；
【化２５】
2015515961.tif 000033
【０１９１】
例９
２−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１６」）の合成
【化２６】
2015515961.tif 000034
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７１．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、トリフルオロ酢酸（３１６μｌ、４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍｌ）に溶解した溶液を、氷での外部冷却の下で滴加する。反応混合物を、室温で３日間撹拌する。水（５ｍｌ）および２５％アンモニア水（０．５ｍｌ）を、加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、２−［４−（１−アジド−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンを白色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．９８ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２９５。
【０１９２】
２−［４−（１−アジド−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、亜鉛ダスト（１２８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および酢酸（２２５μｌ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。懸濁液をＴＨＦで希釈し、少量の２５％塩酸で酸性化する。混合物を、吸引しながら濾過する。濾液を、飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンギ酸塩を白色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．２５ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ−ＮＨ２］＋２５２；
【化２７】
2015515961.tif 000035
ＮＨ−プロトン可視でない。
【０１９３】
例１０
６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−５Ｈ−１，５，７，７ａ−テトラアザ−インデン−４−オン（「Ａ１７」）の合成
【化２８】
2015515961.tif 000036
塩化アンモニウム（６．６９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、−５℃に冷却し、３２％アンモニア水（１０．４ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を、ゆっくり加える。次に、水性次亜塩素酸ナトリウム溶液（６〜１４％の活性塩素、１８５ｍｌ）を、１０分にわたって滴加する。混合物を、−５℃で２０分間撹拌する。分離した有機相を、ブラインで洗浄し、−６０℃で１時間塩化カルシウムで乾燥し、濾過して、クロロアミンをジエチルエーテルに溶解した約０．４５Ｍ溶液（２７０ｍｌ）を得、それを、次のステップにおいて直接使用する。
【０１９４】
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．６３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（６．７３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、窒素の下で加える。室温で２０分間撹拌した後に、上からのクロロアミン溶液（２７０ｍｌ、約１２０ｍｍｏｌ）を、ゆっくり加え、その後混合物を、室温で１０分間撹拌する。反応混合物を吸引しながら濾過し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾液を、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、２種の異性体を得る：
【０１９５】
第１の溶出した異性体：２−アミノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、茶色油として；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．８２ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］１７０；
【化２９】
2015515961.tif 000037
第２の溶出した異性体：１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、ベージュ色固体として；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．７０ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］１７０；
【化３０】
2015515961.tif 000038
【０１９６】
２−アミノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（８８７μｌ、６．４０ｍｍｏｌ）を加える。次に、４−ブロモベンゾイルクロリド（８０３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した溶液を、ゆっくり加える。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを茶色油として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．１０ｍｉｎ（Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］３５２／３５４。
【０１９７】
２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４４４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（６．５ｍｌ）に溶解した溶液に、３２％アンモニア水（１０ｍｌ、８０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色の溶液を、６０℃に加熱し、この温度で３日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させる。残留物を水中に吸収させ、固体を濾別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥して、２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド［ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．９０ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］３２３／３２５；２．４０ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］３０５／３０７］および６−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−５Ｈ−１，５，７，７ａ−テトラアザ−インデン−４−オンの混合物を白色固体として得、それを、次のステップにおいてそれ自体で使用する。
【０１９８】
上からの粗生成物（２０９ｍｇ）を２−プロパノール（４．４ｍｌ）に溶解した溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．６１ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで中和する。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルでのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、６−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−５Ｈ−１，５，７，７ａ−テトラアザ−インデン−４−オンを白色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．３９ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］３０５／３０７；
【化３１】
2015515961.tif 000039
【０１９９】
オートクレーブ中で、６−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−５Ｈ−１，５，７，７ａ−テトラアザ−インデン−４−オン（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液に、窒素を流す。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（２５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、加える。次に、オートクレーブに一酸化炭素を満たし、１００℃に加熱する。オートクレーブを、この温度で１６時間、２〜４ｂａｒの一酸化炭素圧力と共に保持する。オートクレーブを、大気圧にする。反応混合物を蒸発させ、残留物をメタノールから結晶させて、４−（２−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５，７，７ａ−テトラアザ−インデン−６−イル）−安息香酸メチルエステルを明るい灰色の固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．１９ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］２８５。
【０２００】
４−（２−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，５，７，７ａ−テトラアザ−インデン−６−イル）−安息香酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、窒素を流し、塩化セリウム（ＩＩＩ）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で１時間撹拌する。次に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦに溶解した２０％溶液、１９０μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌する。反応混合物を、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−５Ｈ−１，５，７，７ａ−テトラアザ−インデン−４−オンを白色粉末として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．７０ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］２８５；
【化３２】
2015515961.tif 000040
【０２０１】
例１１
６−フルオロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１２」）の代替の合成
【化３３】
2015515961.tif 000041
塩化アンモニウム（１．３４ｇ、２５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、−５℃に冷却し、３２％アンモニア水（２．０８ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ゆっくり加える。次に、水性次亜塩素酸ナトリウム溶液（６〜１４％の活性塩素、３７ｍｌ）を、１０分にわたって滴加する。混合物を、−５℃で２０分間撹拌する。分離した有機相を、ブラインで洗浄し、塩化カルシウムで−６０℃で２時間乾燥する。塩化カルシウムを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、濾液としてクロロアミンをジエチルエーテル（１１０ｍｌ）に溶解した約０．４５Ｍの溶液を得、それを、次のステップにおいて直接使用する。
【０２０２】
４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に、カリウムｔｅｒｔブチレート（２．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、窒素の下で加える。室温で９０分間撹拌した後に、上からのクロロアミン溶液（１１０ｍｌ、約２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その後混合物を室温で５分間撹拌する。反応混合物を、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／ジクロロメタンを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．２１ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］１７３；
【化３４】
2015515961.tif 000042
【０２０３】
以下の化合物を、同様にして製造する：
１−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル；白色固体；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．２０ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］１７５；
【化３５】
2015515961.tif 000043
１−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル；黄色油；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．７７ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］１６９。
【化３６】
2015515961.tif 000044
【０２０４】
１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（３．３４ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）を加える。次に、４−ブロモベンゾイルクロリド（３．０２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、分割して加える。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、１−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．７８ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］３５５／３５７。
【０２０５】
１−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５３３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解した溶液に、３２％アンモニア水（６．８ｍｌ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を８０℃に加熱し、この温度で３日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させて、１−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド［ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．２２ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］３２６／３２８；２．７８ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］３０８／３１０］および２−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの混合物を明るい黄色の固体として得、それを、次のステップにおいてそれ自体で使用する。
【０２０６】
１−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミドおよび２−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（３１７ｍｇ）の混合物を２−プロパノール（８ｍｌ）に溶解した溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（２．８２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、８０℃で３日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで中和する。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、２−プロパノールから結晶させて、２−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンを白色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．７７ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］３０８／３１０。
【０２０７】
オートクレーブ中で、２−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（４６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２０μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）に溶解した溶液に、窒素を流す。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、加える。次に、オートクレーブに一酸化炭素を満たし、１０５℃に加熱する。オートクレーブを、この温度で１６時間、２〜４．５ｂａｒの一酸化炭素圧力と共に保持する。オートクレーブを、大気圧にする。反応混合物を、室温に到達させる。沈殿物を濾別し、メタノールで洗浄し、真空の下で乾燥して、４−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを白色粉末として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．５３ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］２８８。
【０２０８】
４−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３９４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．８ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、窒素を流し、塩化セリウム（ＩＩＩ）（３７３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で１時間撹拌する。次に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１．９２ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化させて、６−フルオロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンを白色粉末として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．２９ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］２８８；
【化３７】
2015515961.tif 000045
【０２０９】
以下の化合物を、同様にして製造する：
６−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１８」）
【化３８】
2015515961.tif 000046
ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．７９ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］３０４；
【化３９】
2015515961.tif 000047
【０２１０】
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ１９」）
【化４０】
2015515961.tif 000048
ＨＰＬＣ／ＭＳ  ２．３９ｍｉｎ（Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］２８４；
【化４１】
2015515961.tif 000049
【０２１１】
例１２
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ２０」）の合成
【化４２】
2015515961.tif 000050
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフルオロメチルスルフィニルオキシ）亜鉛（４９７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）の二相混合物に懸濁させた懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水に溶解した７０％溶液、３４２μｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を、氷での外部冷却の下で加える。混合物を、室温に到達させる。ジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。固体を濾別し、濾液の有機相を分離する。濾液の水相を、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンを白色粉末として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．８９ｍｉｎ（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］３３８；
【化４３】
2015515961.tif 000051
【０２１２】
例１３
２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（「Ａ２１」）の合成
【化４４】
2015515961.tif 000052
１５ｍｌの反応バイアルに窒素を流し、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）、削り屑状マグネシウム（５５．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）（２０．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を投入する。懸濁液を０℃に冷却し、１，４−ジブロモブタン（１５７μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を室温に到達させ、この温度で３０分間撹拌し、再び０℃に冷却する。次に、４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した溶液を、滴加する。反応混合物を、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンを白色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．７５（Ｃ）、［Ｍ＋Ｈ］２９６；  
【化４５】
2015515961.tif 000053
【０２１３】
薬理学的データ
【表７】
2015515961.tif 000054
ＩＣ５０：＜０．３μＭ＝Ａ、０．３〜３μＭ＝Ｂ、３〜５０μＭ＝Ｃ
【０２１４】
表２に示した化合物は、本発明の特に好ましい化合物である。
【０２１５】
【表８】
2015515961.tif 000055
ＩＣ５０：＜０．３μＭ＝Ａ、０．３〜３μＭ＝Ｂ、３〜５０μＭ＝Ｃ
【０２１６】
表３に示した化合物は、本発明の特に好ましい化合物である。
【０２１７】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０２１８】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２１９】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２２０】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２２１】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２２２】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２２３】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２２４】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
2015515961.tif 000059
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2015515961.tif 000061