(57)【要約】  本発明は、脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物、当該化合物から得られる組成物、および、それらの使用を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る形態の化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る形態の化合物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子それぞれから転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る形態の化合物を提供する。
2015504057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2015504057.tif 000391
または、その一形態。
（ここで、ｗ１およびｗ２は、Ｃ−Ｒ１またはＣ−Ｒ２であり、ｗ１がＣ−Ｒ１である場合にｗ２はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ１がＣ−Ｒ２である場合にｗ２はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ１およびｗ２の一方はＣ−Ｒ１かつ他方はＣ−Ｒ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および、１つの追加の任意のＲ４置換基によって、任意に置換されており、
あるいは、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および、１つの追加の任意のＲ７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択されており、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）
【請求項２】
ｗ１およびｗ２は、Ｃ−Ｒ１またはＣ−Ｒ２であり、ｗ１がＣ−Ｒ１である場合にｗ２はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ１がＣ−Ｒ２である場合にｗ２はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ１およびｗ２の一方はＣ−Ｒ１かつ他方はＣ−Ｒ２であり、
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および、１つの追加の任意のＲ４置換基によって、任意に置換されており、
あるいは、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および、１つの追加の任意のＲ７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）から選択される、
【化２】
2015504057.tif 000392
または、その一形態であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
（ここで、全ての可変部分は先に定義されたとおりである）
【請求項４】
上記形態は、上記化合物の遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
上記塩の形態は、塩化物、塩酸塩、二塩化水素化物、臭化水素酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
２−オキソ−Ｎ−フェニル−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［３−（プロパン−２−イルアミノ）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル  ピペラジン−１−カルボキシレート、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル  ピペラジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（ジエチルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（ジエチルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−ヨ−ド−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（フェニルアミノ）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（メチルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−｛［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメ−ト、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−メチル−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［１−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチル−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
８−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
８−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
６−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメ−ト、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
２−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロピリジン−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−｛［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（９Ｈ−プリン−８−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メチルチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−３−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−３−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−エトキシピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−［８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｒ，５Ｓ，６s）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｒ，５Ｓ，６s）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−［２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（キノキサリン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−シクロプロピル−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−クロロフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（インドリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロ２−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロ２−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３，５−ジフルオロ２−メトキシフェニル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（インドリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（インドリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−［６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛メチル［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．１．１］ヘプタ−２−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛メチル［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（３−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２，４−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛メチル［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメ−ト、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３’Ｓ，４’Ｓ）−４'−ヒドロキシ−１，３'−ビピロリジン−１'−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（プロパン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３’Ｒ，４’Ｒ）−４'−ヒドロキシ−１，３'−ビピロリジン−１'−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−5（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−メトキシ６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−ヒドロキシ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（１Ｒ，５Ｓ，６s）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−４−ジエチルピペラジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−｛４−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＳ−７ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（プロパン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−メチル−３−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−３−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−［２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（プロパン−２−イルアミノ）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エチル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（プロパン−２−イルアミノ）エトキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−エチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−（２−フルオロエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−（３−フルオロプロピル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ブチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（８−エチル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（メチルアミノ）エチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（メチルアミノ）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−［３−（メチルアミノ）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛［１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（シクロブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛４−［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（エチルアミノ）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（３−アミノプロピル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛４−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ベンジルアミノ）プロピル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（チオフェン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）プロピル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジエチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２−７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（２−｛［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アミノ｝エトキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（２−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アミノ｝エトキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（メチルアミノ）ブチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−｛２−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−｛（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２−６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
２−［３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、
１−［３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］ピペリジン−４−カルボニトリル、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン、
７−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、および、
３−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、から選択される、
または、その塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
２−オキソ−Ｎ−フェニル−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  トリフルオロ酢酸塩、
３−（４−ヨ−ド−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：３）、
３−（３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：３）、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
７−（ピペラジン−１−イル）−３−［２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：２）、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：２）、
３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：２）、
３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：２）、
３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：２）、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：２）、
３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−クロメン−２−オン  塩酸塩（１：２）、
７−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  酢酸塩、
７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−メトキシ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  酢酸塩（１：２）、
７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−ヒドロキシ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  酢酸塩、
７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチル−１−３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  酢酸塩（２：１）、
７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  酢酸塩、
３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−クロメン−２−オン  酢酸塩、および、
７−［（３Ｓ）−３，４−ジエチルピペラジン−１−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン  酢酸塩  （１：２）、から選択される、
または、その遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
有効な量の請求項１に記載の化合物、および、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項９】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療に使用するための請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物にヒト細胞を接触させる工程を含む、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物にヒト細胞を接触させる工程を含む、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法。
【請求項１２】
上記ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来のヒト細胞であることを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
被験体に請求項１に記載の化合物を有効量投与する工程を含む、治療を必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法。
【請求項１４】
被験体に請求項８に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、治療を必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書に記載の技術は、米国政府の支援を受けてなされたものではない。
【０００２】
〔共同研究契約に関する陳述〕
特許請求の範囲に記載の発明の有効出願日において、またはそれ以前において有効であった共同研究契約の１以上の関係者によって、または１以上の関係者を代理して、開示された主題は発展され、特許請求の範囲に記載の発明はなされた。
【０００３】
特許請求の範囲に記載の発明は、上記共同研究契約の範囲内にて取り組まれた活動の結果としてなされた。
【０００４】
そして、特許請求の範囲に記載の発明の特許出願は、共同研究契約の関係者の名前を開示しているか、または開示するように補正されている。
【０００５】
〔導入〕
本明細書において、脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物、当該化合物から得られる組成物、および、それらの使用が提供される。
【０００６】
〔背景〕
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、最も広い意味において、筋衰弱および筋萎縮を引き起こす、脊髄および脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられる遺伝性および後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の総称を表す。ＳＭＡのもっとも一般的な形態は、生存運動ニューロン遺伝子における変異によって引き起こされ、幼児から大人まで影響する広い範囲の重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。
【０００７】
乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も深刻な形態である。症状としては、筋衰弱、筋肉の緊張低下、弱々しい泣き方、跛行または突然倒れる傾向、哺乳困難または嚥下困難、肺または喉における分泌物の蓄積、摂食困難、および、呼吸器感染症に対する感受性の増加が挙げられる。足は腕よりも弱い傾向があり、頭を上げるまたは起き上がる等の発達における重大な出来事に到達できない。一般的に、症状が早く現れるほど寿命が短くなる。運動ニューロン細胞が劣化した場合、症状はその後まもなく現れる。当該疾患の重症型は、致命的であり、いずれの形態の治療法も知られていない。ＳＭＡの原因は、直接的には運動ニューロン細胞の劣化の割合およびその結果の衰弱の重症度に関連している。ＳＭＡの重症型を示す幼児は、呼吸をサポートする筋肉の衰弱により、しばしば呼吸器疾患で死ぬ。より軽症型のＳＭＡを示す子供は、特に軽症型の範囲内でより重症である場合、幅広い医療支援を必要とし得るものの、より長生きする。ＳＭＡの障害の臨床的範囲は、以下の５つのグループに分類される。
【０００８】
（ａ）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、当該疾患の最も深刻な形態であり、生まれる前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０〜３６週の間に初めに見られる胎児の動きの減少である。生まれた後、新生児はほとんど動かず、嚥下および呼吸が困難である。
【０００９】
（ｂ）１型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡまたはウェルドニッヒ・ホフマン病）は、０〜６か月の間に症状が現れる：この型のＳＭＡもまた非常に重症である。患者は全く座ることができず、呼吸器のサポートがなければ最初の２年以内に通常死ぬ。
【００１０】
（ｃ）２型ＳＭＡ（中間ＳＭＡ）は、発症年齢が７〜１８か月である。患者は支えられなくても座る能力を得ることができるが、人の手を借りずに立ったり歩いたりすることは全くできない。このグループの予後は、呼吸器の障害の程度に大きく依存する。
【００１１】
（ｄ）３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡまたはクーゲルベルグ・ヴェランダ―病）は一般的に１８か月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、病気の経過においてある時期は独立して歩くことができるが、しばしば青年または大人になってからは車いすに束縛される。
【００１２】
（ｅ）４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。衰弱が通常、青年期後期に、舌、手または足において始まり、その後、体の他の領域に進行する。成人発症ＳＭＡの経過はより遅く、推定寿命に影響はほとんどないか、または全くない。
【００１３】
ＳＭＮ遺伝子は、連鎖解析によって染色体５ｑの複合領域にマッピングされている。ヒトにおいて、当該領域は、およそ５０万塩基対（５００ｋｂ）の逆位重複を含み、その結果、ＳＭＮ遺伝子のほぼ同一のコピーが２つもたらされる。ＳＭＡは、両方の染色体において当該遺伝子のテロメアのコピー（ＳＭＮ１）の不活性な変異または欠失の結果、ＳＭＮ１遺伝子の機能が失われることにより引き起こされる。しかしながら、全ての患者は当該遺伝子のセントロメアのコピー（ＳＭＮ２）を保持しており、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は一般的に疾患の重症度と逆の相関を有している；すなわち、重症度が低いＳＭＡを示す患者は、より多くのＳＭＮ２のコピーを有する。それにもかかわらず、エクソン７におけるＣからＴへの翻訳のサイレント変異によって引き起こされるエクソン７の選択的スプライシングのため、ＳＭＮ２はＳＭＮ１の機能の喪失を完全に補うことはできない。結果として、ＳＭＮ２から産生された転写産物の大部分は、エクソン７を失っており（ＳＭＮ２Δ７）、機能が低下し、急速に分解される短縮されたＳｍｎタンパク質をコードする。
【００１４】
Ｓｍｎは、ＲＮＡのプロセシングおよび代謝において役割を果たすと考えられており、ｓｎＲＮＰと呼ばれる特定のクラスのＲＮＡ−タンパク質複合体の集合を媒介するという、よく特徴付けられた機能を有する。Ｓｍｎは運動ニューロンにおいて他の機能を有するかもしれないが、運動ニューロンの選択的な変性の防止における役割は十分に確立されていない。
【００１５】
多くの場合、ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子テストにおける少なくとも１つのコピーの存在によって、臨床的症状に基づいて診断される。しかしながら、およそ５％のケースにおいて、ＳＭＡは、ＳＭＮ１の不活性化以外の遺伝子変異によって引き起こされており、既知のものもあれば、まだ定義されていないものもある。いくつかのケースにおいて、ＳＭＮ１遺伝子テストが実現不可能であるか、何の異常も見られない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）または筋生検等の他の試験が示され得る。
【００１６】
ＳＭＡ患者に対する現在の医療的ケアは、呼吸管理、栄養療法およびリハビリテーションを含む支持療法に限定されている；当該疾患の原因に対処するための薬剤は知られていない。ＳＭＡの現在の治療法は、慢性的な運動単位の喪失による副次的効果の予防および管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理上の問題は、このケースの大部分における死因である呼吸器系疾患の予防および早期治療である。ＳＭＡに苦しむ一部の幼児は成長して大人になるが、１型ＳＭＡを示す幼児は、２年未満の推定寿命である。
【００１７】
ＳＭＡにおいていくつかのマウスモデルが開発されている。特にＳＭＮΔ７モデル(Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845)は、ＳＭＮ２遺伝子と、ＳＭＮ２Δ７ｃＤＮＡのいくつかのコピーとを両方有しており、１型ＳＭＡの表現型の特徴の多くを再現している。ＳＭＮΔ７モデルは、ＳＭＮ２の発現の研究および運動機能および生存の評価の両方に使用され得る。Ｃ／Ｃアレルマウスモデル(Jackson Laboratory 系統# 008714)は、ＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびＳｍｎタンパク質の両方のレベルが低下したマウスを用いて、重症度の低いＳＭＡ疾患モデルを提供する。Ｃ／Ｃアレルマウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子、および、選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子を有するが、明らかな筋衰弱は有さない。Ｃ／Ｃアレルマウスモデルは、ＳＭＮ２の発現の研究に使用される。
【００１８】
ＳＭＡの遺伝的根拠の理解が改善された結果、治療のためのいくつかの戦略が探求されているが、臨床ではまだ成功が実証されていない。
【００１９】
ウイルスベクターを使用したＳＭＮ１の遺伝子置換、および、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞を使用した細胞の置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて効果が実証されている。安全性および免疫反応の決定、ならびに、これらの方法がヒトに適用される前に新生児の段階での治療の開始の要件に取り組むためには、さらなる研究が必要である。
【００２０】
培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正はまた、治療剤としての合成核酸を使用することにより達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおける配列因子をターゲットとし、スプライシング反応の結果を全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生成へとシフトさせるアンチセンスオリゴヌクレオチド(Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18; and, Hua et al., Nature, 2011, 478:123)、および（ｉｉ）スプライシングにおいて変異断片を置換する完全な機能性ＲＮＡ配列を提供し、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡを生成するトランススプライシングＲＮＡ分子(Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126)。
【００２１】
探究中の他の方法としては、Ｓｍｎレベルを増加させる、残りのＳｍｎの機能を増強する、またはＳｍｎの喪失を補う薬剤を探すことが挙げられる。アミノグリコシドは、異常な終止コドンを翻訳において読み通すことを促進することによって、ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから産生された安定したＳｍｎの発現を促進することが示されているが、中枢神経系への浸透が乏しく、繰り返し投与した場合毒性を有する。アクラルビシン等の化学療法薬は、細胞培養物においてＳｍｎを増加させることが示されている；しかしながら、当該薬剤の毒性プロファイルが、ＳＭＡ患者における長期的使用を妨げている。ＳＭＡの治療のため臨床研究中のいくつかの薬剤は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡの全量を増加させることを意図して、ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、ブチラート、バルプロ酸、およびヒドロキシウレア）、およびｍＲＮＡスタビライザー（Ｒｅｐｌｉｇｅｎ製のｍＲＮＡデキャッピング阻害剤ＲＧ３０３９）等の転写活性化因子を含んでいる。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤またはｍＲＮＡスタビライザーの使用は、ＳＭＡの根本的な原因に対処しておらず、その結果、ヒトにおける潜在的な安全の問題とともに、転写および遺伝子発現の全体的な増加をもたらし得る。
【００２２】
他の方法において、オレソキシム等の神経保護剤が研究のために選択されている。当該戦略は、ＳＭＡの治療のために機能的なＳｍｎを産生することを目的としたものではないが、代わりにＳｍｎ欠損型運動ニューロンを神経変性から保護するために検討されている。
【００２３】
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮのエクソン７の挿入を増加する化合物を同定するために設計されたシステム、ならびにそれによって同定された特定のベンゾオキサゾール化合物およびベンズイソオキサゾール化合物が国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３２３８（出願日：２００９年５月２７日、国際公開番号ＷＯ２００９／１５１５４６および米国公開番号ＵＳ２０１１／００８６８３３として公開されている）に記載されている。ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから安定化されたＳｍｎタンパク質を産生する化合物を同定するために設計されたシステム、および、それによって同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６および米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４として公開されている）に記載されている。上述の文献のそれぞれは、全ての目的のためにその全体が本明細書において組み込まれる。
【００２４】
本明細書において参照される全ての他の文献は、あたかも完全に本明細書において説明されたかのように、参照によって本願に組み込まれる。
【００２５】
ＳＭＡの遺伝的な根拠および病理生態学的研究の理解は前進しているにもかかわらず、最も悲惨な幼児期の神経系疾患の一つである脊髄性筋萎縮症の経過を変化させる化合物を同定する必要が残っている。
【００２６】
〔概要〕
一局面において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
【００２７】
【化１】
2015504057.tif 000003
または、当該化合物の一形態が提供される。上記ｗ１、ｗ２、ＲａおよびＲｂは本明細書において定義されている通りである。一実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物もしくは当該化合物の一形態、または脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するためのそれらの薬学的組成物が提供される。
【００２８】
ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の欠失または変異により、ＳＭＮ欠損運動ニューロンの選択的変性がもたらされることによって引き起こされる。ヒト被験体はＳＭＮ２遺伝子のいくつかのコピーを保持しているものの、ＳＭＮ２から発現された少量の機能性Ｓｍｎタンパク質は、ＳＭＮ１遺伝子から発現されているＳｍｎの喪失を十分に補っていない。本明細書に記載される上記化合物、その組成物およびそれらの利用は、部分的には、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を増加させるという出願人による発見に基づいている。当該ミニ遺伝子は、ＳＭＮ２転写産物の大部分におけるエクソン７の喪失をもたらすＳＭＮ２のエクソン７の選択的スプライシング反応を再現する。そのため、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る。出願人はまた、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を増加させることを見出した。そのため、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る。
【００２９】
特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の形態が提供される。さらに別の特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子のそれぞれから転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。
【００３０】
別の局面において、本明細書では、ＳＭＡを治療するための式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、治療を必要としているヒト被験体においてＳＭＡを治療するための方法であって、当該被験体へ式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態の有効量を投与する工程を含んでいる方法が提供される。式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、好ましくは、薬学的組成物中にてヒト被験体へ投与される。別の特定の実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態の使用であって、当該化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する使用を提供する。理論によって制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、且つ、ＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させ、それゆえに、治療を必要としているヒト被験体においてＳＭＡを治療するために使用され得る。
【００３１】
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）、ならびに当該プライマーおよび／またはプローブの使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３を含む単離されたヌクレオチド配列が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、実質的に配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。
【００３２】
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含まないｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、ＳＭＡのバイオマーカーとして使用され得る。一実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を治療するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【００３３】
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含まないｍＲＮＡの量と同様に、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を治療するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【００３４】
これらの実施形態に従えば、後述のＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、または含まないｍＲＮＡの量を評価および／または定量するために、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法およびＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）等のアッセイにおいて使用され得る。
【００３５】
特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。
【００３６】
特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。
【００３７】
特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。
【００３８】
別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【００３９】
別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【００４０】
別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【００４１】
別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【００４２】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４３】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４４】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４５】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４６】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４７】
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。
【００４８】
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）を含んでいるキット、および、その利用が提供される。
【００４９】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２ミニ遺伝子コンストラクトの模式図であり、２つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写産物を特徴としている。核の残基４８の後にＳＭＮ２のエクソン７へと付加されたヌクレオチドは、文字「Ａ」によって示されており、アデニン、シトシンまたはチミンであり得る。エクソン８において生成された１つ以上の終止コドンの存在は「終止」によって示されている。
【００５０】
図２は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を提供する（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列が見出される：
１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；
７１−７９：エクソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；
８０−１９０：エクソン６；
１９１−５９５９：イントロン６；
５９６０−６０１４：エクソン７およびＡ挿入（６００８位）
６０１５−６４５８：イントロン７；
６４５９−６４８１：エクソン８の一部；
６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および、
８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）。
【００５１】
図３は、生物学的実施例２にて参照され、化合物３５（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞および化合物６２６（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５２】
図４は、生物学的実施例３にて参照され、化合物３５（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６２６（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５３】
図５は、生物学的実施例４にて参照され、化合物３５（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６２６（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。
【００５４】
図６は、生物学的実施例５にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物３５（図６ａ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理したＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６２６（図６ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理したＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて定量され、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を合わせて１とし、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量の割合を計算した。
【００５５】
図７は、生物学的実施例６にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物３５（図７ａ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理したＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６２６（図７ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理したＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅された。ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。ＧＡＰＤＨローディングコントロールが化合物６２６に対して示されている。
【００５６】
図８は、生物学的実施例７にて参照され、化合物３５（図８ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞および化合物６２６（図８ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。
【００５７】
図９は、生物学的実施例８にて参照され、化合物３５（図９ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞および化合物６２６（図９ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。スペックルは、蛍光顕微鏡を用いて計数した。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５８】
図１０は、生物学的実施例９にて参照され、化合物３５（図１０ａ）を用いて７２時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物６２６（図１０ｂ）を用いて７２時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞から生成されたｉＰＳ細胞から生成された運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質の発現の増加（黒い丸）を示している。Ｓｍｎタンパク質のレベルは、Ｓｍｎ免疫染色法および共焦点蛍光顕微鏡を用いて定量した。化合物を用いて処理したサンプル中のＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
【００５９】
図１１は、生物学的実施例１１にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物３５を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理したＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび化合物６２６を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理したＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの組織中（脳：図１１ａ；脊髄：図１１ｂ；および筋肉：図１１ｃ）のＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。
【００６０】
図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、指定の投与量の化合物３５を用いて１日あたり１回、７日間にわたって処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび指定の投与量の化合物６２６を用いて１日あたり１回、７日間にわたって処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳：図１２ａおよび図１２ｂ；脊髄：図１２ｃおよび図１２ｄ；ならびに筋肉：図１２ｅおよび図１２ｆ）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。
【００６１】
図１３は、生物学的実施例１３にて参照され、化合物３５（図１３ａ）を用いて出生後６６日まで処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６２６（図１３ｂ）を用いて出生後７６日まで処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの体重の差異を示している。
【００６２】
図１４は、生物学的実施例１４にて参照され、化合物３５を用いて処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの立ち直り反射の改善を示している。
【００６３】
図１５は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物３５（図１５ａ）を用いて処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物６２６（図１５ｂ）を用いて処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの生存率の改善を示している。
【００６４】
図１６は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物３５を用いて出生後４７〜５５日まで処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（Ｐ４７−５５）、および、化合物６２６を用いて出生後６８日まで処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（Ｐ６８）の組織中（脳：図１６ａ；および筋肉：図１６ｂ）のＳｍｎタンパク質の発現における、媒体を用いて処理した、年齢が一致したヘテロ接合のマウスと比較した増加を示している。
【００６５】
〔詳細な説明〕
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、
【００６６】
【化２】
2015504057.tif 000004
または、その一形態が提供される。
【００６７】
ここで、ｗ１およびｗ２は、Ｃ−Ｒ１またはＣ−Ｒ２であり、ｗ１がＣ−Ｒ１である場合にｗ２はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ１がＣ−Ｒ２である場合にｗ２はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ１およびｗ２の一方はＣ−Ｒ１かつ他方はＣ−Ｒ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、かつ１つの追加の任意のＲ４置換基によって、任意に置換されており、
あるいは、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および、１つの追加の任意のＲ７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００６８】
〔実施形態〕
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の一実施例において、Ｒ１は、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ,６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル,（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］オクタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル、アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＲ、６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルまたは（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルから選択される置換されたヘテロシクリルである。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、モルホリン−４−イル−メチル、モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−プロピル、ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−プロピル、ピペラジン−１−イル−ブチル、イミダゾール−１−イル−メチル、イミダゾール−１−イル−エチル、イミダゾール−１−イル−プロピル、イミダゾール−１−イル−ブチル、ピロリジン−１−イル−メチル、ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−プロピルまたはピロリジン−１−イル−ブチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−２−イル−メトキシ、ピロリジン−２−イル−エトキシ、ピロリジン−１−イル−メトキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピペリジン−１−イル−メトキシ、ピペリジン−１−イル−エトキシ、モルホリン−４−イル−メトキシまたはモルホリン−４−イル−エトキシから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、アゼチジン−３−イル−アミノ、ピロリジン−３−イル−アミノ、ピペリジン−４−イル−アミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノから選択されるヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノまたは（ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、３−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）プロピルから選択されるヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニルまたはピリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（チオフェニル−３−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピルまたは３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−３−イル−オキシまたはピペリジン−４−イル−オキシから選択されるヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ピペラジン−１−イル−カルボニルから選択されるヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ピペラジン−１−イル−カルボニル−オキシから選択されるヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、３−（ベンジルアミノ）プロピルから選択されるアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾリルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ピリジン−３−イル−メチル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、チエン−３−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−２−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−３−イル−メチル−アミノ−プロピルまたはピリジン−４−イル−メチル−アミノ−プロピルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノから選択される。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノから選択される。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、トリハロ−プロピルまたはジハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メトキシ−カルボニル−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ、プロポキシ−カルボニル−アミノ、イソプロポキシ−カルボニル−アミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノから選択されるＣ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノである。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−１４シクロアルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、任意に置換されている。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−８シクロアルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、任意に置換されている。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、任意に置換されている。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ３−８シクロアルキルの各場合は、任意に置換されている。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、任意に置換されている。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ３−８シクロアルキルの各場合は、任意に置換されている。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルまたはアリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールの各場合は、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−８アルキルまたはアリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルであり、上記アリールの各場合は、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたはモルホリン−４−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−８アルキルまたはピペリジン−１−イル−Ｃ１−８アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択される。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシである。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、フェニルから選択されるアリールであり、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、アリール−アミノであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、フェニル−アミノから選択されるアリール−アミノであり、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、アリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、フェニル−アミノ−カルボニルから選択されるアリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、３ａ，７ａ−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、任意に置換されている。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルまたはキノキサリン−２−イルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、４−メチルチオフェン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、２−エトキシピリジン−３−イル、６−エトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル、６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−ヨード−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、４−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２，４−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルとも呼ばれる）、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルまたは８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノまたはピリミジン−２−イル−アミノから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、任意に置換されている。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択される。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、エテニル、アリルまたはブタ−１，３−ジエニルから選択されるＣ２−８アルケニルである。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、エテニルまたはアリルから選択されるＣ２−８アルケニルである。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブトキシから選択され、上記アリールは、フェニルから選択され、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキルまたはＣ３−１４シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの各場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルの各場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、フェニルから選択されるアリールである。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、ピロリジン−１−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、チエニルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、ピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、チエン−２−イルまたはピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、ピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）から選択される、
【０１６４】
【化３】
2015504057.tif 000005
またはその一形態であり、ここで、全ての可変部分は先に定義されたとおりである。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が（メチル）２−アミノから選択され、Ｒ２が任意に１つのＲ６置換基によって置換されているベンゾチアゾール−２−イルである場合、Ｒ６はクロロ以外である。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が（メチル）２−アミノまたは（２−フルオロ−エチル）（メチル）アミノから選択される場合、Ｒ２は１つ、２つまたは３つのＲ６置換基によって置換されており、１つの追加の任意のＲ７置換基によって置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、メチル、２−フルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−エチルもしくは３−ヒドロキシ−プロピルから選択される１つのＲ３置換基；３−（４−メチル−フェニル−スルフォニルオキシ）−プロピルから選択される１つのＲ４置換基によって置換されているピペラジン−１−イルである場合、Ｒ２は１つ、２つまたは３つのＲ６置換基によって置換されており、１つの追加の任意のＲ７置換基によって置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、２−フルオロ−エチルから選択される１つのＲ３置換基によって置換されているピペラジン−１−イルであり、Ｒ２が、任意に１つのＲ６置換基によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである場合、Ｒ６はクロロ以外である。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、（２−フルオロ−エチル）（メチル）アミノであり、Ｒ２が、任意に１つのＲ７置換基によって置換されている［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルである場合、Ｒ７はチエン−２−イル以外である。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、３−フルオロ−プロピルから選択される１つのＲ３置換基によって置換されているピペラジン−１−イルであり、Ｒ２が、任意に２つのＲ６置換基によって置換されｖるチアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は同時にメチルおよびブタ−１，３−ジエニルにはならない。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、メチル−アミノまたは（メチル）２−アミノから選択される場合、Ｒ２は、１つ、２つまたは３つのＲ６置換基によって置換されており、１つの追加の任意のＲ７置換基によって置換されているベンゾオキサゾール−２−イルである。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、（メチル）２−アミノから選択され、Ｒ２が任意に１つのＲ６置換基によって置換されているベンゾオキサゾール−２−イルである場合、Ｒ６はクロロ以外である。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、メチルから選択される１つのＲ３置換基によって置換されているピペラジン−１−イルである場合、Ｒ２は、１つ、２つまたは３つのＲ６置換基によって置換されており、１つの追加の任意のＲ７置換基によって置換されているベンゾオキサゾール−２−イルである。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、（メチル）２−アミノから選択される場合、Ｒ２は、１つ、２つまたは３つのＲ６置換基によって置換されており、１つの追加の任意のＲ７置換基によって置換されている１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１がＣ−Ｒ１であり、ｗ２がＣ−Ｒ２であり、Ｒ１が、（メチル）２−アミノから選択され、Ｒ２が、１つのＲ６置換基によって置換されている１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである場合、Ｒ６はメチル以外である。
【０１７６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下のもの以外である：
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン、
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン、
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−メチル−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン、
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−クロメン−２−オン、
７−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−３−（５−チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−クロメン−２−オン、
３−（４−ブタ−１，３−ジエニル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−７−［４−（３−フルオロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン、
トルエン−４−スルホン酸３−［４−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステル、
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−クロメン−２−オン、
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−２−オン、
７−ジメチルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−クロメン−２−オン、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン、
３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン、
３−ベンゾチアゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン、
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン、
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−７−メチルアミノ−クロメン−２−オン、および、
３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−ジメチルアミノ−クロメン−２−オン。
【０１７７】
さらに、本明細書において、式（Ｉ）の化合物、
【０１７８】
【化４】
2015504057.tif 000006
または、その一形態が提供される。
【０１７９】
ここで、ｗ１およびｗ２は、Ｃ−Ｒ１またはＣ−Ｒ２であり、ｗ１がＣ−Ｒ１である場合にｗ２はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ１がＣ−Ｒ２である場合にｗ２はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ１およびｗ２の一方はＣ−Ｒ１かつ他方はＣ−Ｒ２であり、
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および、１つの追加の任意のＲ４置換基によって、任意に置換されており、
あるいは、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および、１つの追加の任意のＲ７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、および、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、各場合において、独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択される。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、各場合において、独立に、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択される。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリールまたはヘテロシクリルである。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、上記化合物は、以下からなる群より選択される：
【０１８４】
【化５】
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【０１８５】
【化６】
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【０１８６】
【化７】
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【０１８７】
【化８】
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【０１８８】
【化９】
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【０１８９】
【化１０】
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【０１９０】
【化１１】
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【０１９１】
【化１２】
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【０１９２】
【化１３】
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【０１９３】
【化１４】
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【０１９４】
【化１５】
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【０１９５】
【化１６】
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【０１９６】
【化１７】
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【０１９７】
【化１８】
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【０１９８】
【化１９】
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【０１９９】
【化２０】
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【０２００】
【化２１】
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【０２０１】
【化２２】
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【０２０２】
【化２３】
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【０２０３】
【化２４】
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【０２０４】
【化２５】
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【０２０５】
【化２６】
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【０２０６】
【化２７】
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【０２０７】
【化２８】
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【０２０８】
【化２９】
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【０２０９】
【化３０】
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【０２１０】
【化３１】
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【０２１１】
【化３２】
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【０２１２】
【化３３】
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【０２１３】
【化３４】
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【０２１４】
【化３５】
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【０２１５】
【化３６】
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【０２１６】
【化３７】
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【０２１７】
【化３８】
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【０２１８】
【化３９】
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【０２１９】
【化４０】
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【０２２０】
【化４１】
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【０２２１】
【化４２】
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【０２２２】
【化４３】
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【０２２３】
【化４４】
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【０２２４】
【化４５】
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【０２２５】
【化４６】
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【０２２６】
【化４７】
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【０２２７】
【化４８】
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【０２２８】
【化４９】
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【０２２９】
【化５０】
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【０２３０】
【化５１】
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【０２３１】
【化５２】
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【０２３２】
【化５３】
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【０２３３】
【化５４】
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【０２３４】
【化５５】
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【０２３５】
【化５６】
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【０２３６】
【化５７】
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【０２３７】
【化５８】
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【０２３８】
【化５９】
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【０２３９】
【化６０】
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【０２４０】
【化６１】
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【０２４１】
【化６２】
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または、その一形態である。
【０２４２】
〔用語〕
上記及び本明細書の記載全体を通して使用される化学用語は、特に定義されない限り、当業者によって、以下に示す意味を有するものとして理解される。
【０２４３】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル」は、一般的に、直鎖または分枝鎖配置中に１個から８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも称される）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも称される）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも称される）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも称される）、ｎ−ヘプチル（ヘプチルまたはヘプタニルとも称される）、ｎ−オクチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−８アルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０２４４】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ２−８アルケニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖配置中に２個から８個の炭素原子、及び１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な炭化水素基を指し、エテニル（ビニルとも称される）、アリル、プロペニル等などを含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ２−８アルケニルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ２−８アルケニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０２４５】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ２−８アルキニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖配置中に２から８個の炭素原子、及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を指し、エチニル、プロピニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ２−８アルキニルは、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ２−８アルキニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０２４６】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ」は、一般に、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる直鎖または分枝鎖配置中に１個から８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−８アルコキシは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−８アルコキシ基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０２４７】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル」は、一般的に、飽和の単環式、二環式または多環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ３−１４シクロアルキルは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ３−１４シクロアルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０２４８】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子の環構造の基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、これらに限定さるものではない。アリール基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
【０２４９】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、一般的に、単環式、二環式、または多環式芳香族炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１またはそれを上回る数の炭素原子の環メンバーが、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子のような１以上のヘテロ原子で置換されたものを指し、フラニル（フリルとも称される）、チエニル（チオフェニルとも称される）、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル等）、チアジアゾリル、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、ピリジニル（ピリジルとも称される）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニルとも称される）、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾキサゾリル（１，３−ベンゾオキサゾリルとも称される）、プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ａ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルなどを含むが、これらに限定さるものではない。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価が認められている場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
【０２５０】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１つそれを上回る数の炭素原子の環メンバーがＯ、Ｓ、またはＮ原子のようなヘテロ原子で置換されたものを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも称される）、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも称される）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルなどを含むが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
【０２５１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２５２】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２５３】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２５４】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０２５５】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２５６】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２５７】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０２５８】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２５９】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２６０】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０２６１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２６２】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２６３】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２６４】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２６５】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２６６】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２６７】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２６８】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２６９】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２７０】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２７１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２７２】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２７３】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２７４】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
【０２７５】
本明細書において使用される場合、用語「［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２］で表わされる基を指す。
【０２７６】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２７７】
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
【０２７８】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」は、式：−Ｃ（０）−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２７９】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２８０】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−８アルキル−チオ」は、式：−Ｓ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
【０２８１】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０２８２】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０２８３】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０２８４】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０２８５】
本明細書において使用される場合、用語「（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２）２で表わされる基を指す。
【０２８６】
本明細書において使用される場合、用語「（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２）で表わされる基を指す。
【０２８７】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
【０２８８】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０２８９】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０２９０】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０２９１】
本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−アリール）２で表わされる基を指す。
【０２９２】
本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。
【０２９３】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
【０２９４】
本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−アリール）２で表わされる基を指す。
【０２９５】
本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。
【０２９６】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。
【０２９７】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−アミノ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。
【０２９８】
本明細書において使用される場合、用語「アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｓ０２−アリールで表わされる基を指す。
【０２９９】
本明細書において使用される場合、用語「ベンゾキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニルで表わされる基を指す。
【０３００】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０３０１】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０３０２】
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
【０３０３】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、を含むハロゲン原子基を指す。
【０３０４】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。
【０３０５】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。
【０３０６】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指す。
【０３０７】
本明細書において使用される場合、用語「（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ハロ）で表わされる基を指す。
【０３０８】
本明細書において使用される場合、用語「（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ハロ）２で表わされる基を指す。
【０３０９】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０３１０】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０３１１】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０３１２】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）２で表わされる基を指す。
【０３１３】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。
【０３１４】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０３１５】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）２で表わされる基を指す。
【０３１６】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。
【０３１７】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
【０３１８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３１９】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３２０】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０３２１】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３２２】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）２で表わされる基を指す。
【０３２３】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０３２４】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３２５】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）２で表わされる基を指す。
【０３２６】
本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
【０３２７】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３２８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３２９】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３３０】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３３１】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−オキシ」は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
【０３３２】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、式：−ＯＨで表わされる基を指す。
【０３３３】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０３３４】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上の水酸基によって置換されている。
【０３３５】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０３３６】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０３３７】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０３３８】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０３３９】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０３４０】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０３４１】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０３４２】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０３４３】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０３４４】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
【０３４５】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０３４６】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
【０３４７】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０３４８】
本明細書において使用される場合、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２］で表わされる基を指す。
【０３４９】
本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル，Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
【０３５０】
本明細書において使用される場合、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）］で表わされる基を指す。
【０３５１】
本明細書において使用される場合、用語「置換基」は、結合する原子が利用可能な原子価または共有原子価を超えないという条件で、指定された原子上の１または複数の水素原子を置き換えながら、指定された原子位置で結合されたコア分子の原子において位置的な変更が可能なことを意味し、置換の結果として安定な化合物がもたらされる。したがって、置換基及び／または変更の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。また、本明細書で記載または示すような不十分であると思われる原子価レベルを有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示した原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することが前提であることに留意されたい。
【０３５２】
本明細書の目的のために、式（Ｉ）の化合物について１以上の置換基の変更が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた機能性を包含する場合に、開示された化合物内の任意の位置に出現する各機能は、独立して選択することができ、必要に応じて、独立して及び／または任意に置換されている。
【０３５３】
本明細書において使用される場合、用語「独立して選択され」または「それぞれ選択され」は、コア分子の構造において複数結合できる置換基のリストでの機能的な変更を指すものであり、各出現における置換のパターンは他の出現におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書で提供される化合物について、コア構造に一般的な置換基を使用することは、特定の属の範囲内に含まれる種の置換基を有する一般的な置換基の置き換えを包含するものと理解され、例えば、アリールは、独立して、フェニルまたはナフタレニル（ナフチルとも称される）等で置き換えてもよく、得られた化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれるものとなる。
【０３５４】
本明細書において使用される場合、「…アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、アリール、及びヘテロシクリルの各場合には、１つまたは２つの置換基で任意に置換されており…」のような言い回しに使われる、用語「各場合」は、アリール及びヘテロシクリルの環の各々における、並びに、アリール−Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルのアリール部分及びヘテロシクリル部分における、任意の独立した置換を含むことを意図するものである。
【０３５５】
本明細書において使用される場合、用語「任意に置換され」は、特定の置換基の変更、グループ、基、または部分が、属の適用範囲を表しており、そして、コア分子に結合する指定の原子における１以上の水素原子を置換するために、必要に応じて独立して選択できることを意味する。
【０３５６】
本明細書において使用される場合、用語「安定的な化合物」または「安定的な構造」は、反応混合物およびその組成から有用な純度にて単離されて有効な治療剤になるために十分に頑強である化合物を意味する。
【０３５７】
本明細書において提供される化合物の名前は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓにより提供されているＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅソフトウェアおよび／またはＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）により提供されているＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａソフトウェアを用いて得られた。本明細書において開示される化合物の名前が、描かれた構造と矛盾する場合は、示された化合物を定義する名前の使用よりも、示された構造が優先されるだろう。本明細書において定義される置換基の命名法は、それらの由来となる化学名とは少し異なるかもしれない。当業者は、置換基の定義が、化学名において見出される基を含むことを意図していることを認識するだろう。
【０３５８】
用語「ＳＭＮ」は、本明細書において他に特定されない限り、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ１」は、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。別の特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ２」は、ヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。
【０３５９】
ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子に対する核酸配列が当該分野において知られている。ヒトＳＭＮ１の核酸配列については、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＤＱ８９４０９５、ＮＭ＿０００３４４、ＮＭ＿０２２８７４、およびＢＣ０６２７２３を参照されたい。ヒトＳＭＮ２の核酸配列については、例えばＮＭ＿０２２８７５、ＮＭ＿０２２８７６、ＮＭ＿０２２８７７、ＮＭ＿０１７４１１、ＤＱ８９４７３４ (Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen), Carlsbad, Calif.)、ＢＣ０００９０８、ＢＣ０７０２４２、ＣＲ５９５４８４、ＣＲ５９８５２９、ＣＲ６０９５３９、Ｕ２１９１４、およびＢＣ０１５３０８を参照されたい。
【０３６０】
ＳＭＮ１遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約７０，２２０，７６８ヌクレオチドから約７０，２４９，７６９ヌクレオチドに見出され得る。ヒト第５染色体上のＳＭＮ１のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
７０，２４１，８９３から７０，２４２，００３  エクソン６；
７０，２４２，００４から７０，２４７，７６７  イントロン６；
７０，２４７，７６８から７０，２４７，８２１  エクソン７；
７０，２４７，８２２から７０，２４８，２６５  イントロン７；および、
７０，２４８，２６６から７０，２４８，８３９  エクソン８。
【０３６１】
ＳＭＮ２遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約６９，３４５，３５０ヌクレオチドから約６９，３７４，３４９ヌクレオチドに見出され得る。
【０３６２】
ヒト第５染色体上のＳＭＮ２のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
６９，３６６，４６８から６９，３６６，５７８  エクソン６；
６９，３６６，５７９から６９，３７２，３４７  イントロン６；
６９，３７２，３４８から６９，３７２，４０１  エクソン７；
６９，３７２，４０２から６９，３７２，８４５  イントロン７；および、
６９，３７２，８４６から６９，３７３，４１９  エクソン８。
【０３６３】
特定の実施形態において、ＳＭＮ１のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７に対して上述のように示されたヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。他の特定の実施形態において、本明細書において提供される実施例中のＳＭＮ２のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。
【０３６４】
用語「Ｓｍｎ」または「Ｓｍｎタンパク質」は、本明細書において他に特定されない限り、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子のエクソン１〜７によってコードされるアミノ酸残基を含んでいるヒトＳｍｎタンパク質を指す。特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて安定的および機能的である。別の特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ヒトＳＭＮ１遺伝子および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされる全長タンパク質である。別の特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００３３５、ＡＡＣ５０４７３．１、ＡＡＡ６６２４２．１、またはＮＰ＿０５９１０７にて見出されるアミノ酸配列を有する。
【０３６５】
本明細書において使用される場合、用語「ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて増加すること；または、Ｓｍｎタンパク質を必要とする被験体（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト被験体）においてＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。
【０３６６】
本明細書において使用される場合、用語「ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１のエクソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて増加すること；または、Ｓｍｎタンパク質を必要とする被験体（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト被験体）においてＳＭＮ１遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。
【０３６７】
本明細書において使用される場合、ｍＲＮＡの量の文脈における用語「実質的な変化」は、ｍＲＮＡの量が、統計的に有意な量（例えば、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、０．０００１、０．００００５または０．００００１から選択される値未満のｐ値）にて変化することを意味する。
【０３６８】
本明細書において使用される場合、用語「被験体」および「患者」は、感覚および随意運動する力を有し、生存のために酸素および有機的な食物を必要する動物または任意の生物を指すために同義的に使用される。限定されない例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳類または温血の脊椎動物である。特定の実施形態において、被験体は、非ヒトの動物である。特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。
【０３６９】
本明細書において使用される場合、用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指す。
【０３７０】
本明細書において使用される場合、用語「ヒトの成人」は、１８歳以上のヒトを指す。
【０３７１】
本明細書において使用される場合、用語「ヒトの子供」は、１〜１８歳のヒトを指す。
【０３７２】
本明細書において使用される場合、用語「ヒトの幼児」は、新生児〜１歳のヒトを指す。
【０３７３】
本明細書において使用される場合、用語「ヒトの小児」は、１〜３歳のヒトを指す。
【０３７４】
〔化合物の形態〕
本明細書において使用される場合、用語「式（Ｉａ）の化合物」および「式（Ｉｂ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその一形態を指し、本明細書において定義される。式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物について実施形態を繰り返すよりも、特定の実施形態においては、用語「式（Ｉ）の化合物またはその一形態」が、式（Ｉａ）の化合物もしくはその一形態、式（Ｉｂ）の化合物もしくはその一形態、またはそれらの両方、のいずれかを指すために使用される。従って、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および参照は、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物を含むことを意図している。
【０３７５】
本明細書において使用される場合、用語「形態」は、式（Ｉ）の遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０３７６】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０３７７】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０３７８】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
【０３７９】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、または塩である。
【０３８０】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログである。
【０３８１】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーである。
【０３８２】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体である。
【０３８３】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容可能な形態である。
【０３８４】
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、使用のために単離される。
【０３８５】
本明細書において使用される場合、用語「単離された」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた単離または精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）に従って、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的分析技術によって特徴付けられるために十分な純度にて、合成法（例えば、反応混合物から）もしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物またはその一形態の物理的状態を意味する。
【０３８６】
本明細書において使用される場合、用語「保護された」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、当該化合物が反応に供された場合に、保護された部位において、好ましくない副反応を防ぐように修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、例えば、当業者によって、および、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York等の標準的な教科書を参照することによって、認識されるだろう。
【０３８７】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態のプロドラッグはまた、本明細書において検討される。
【０３８８】
本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて変換されて、活性な、またはより活性な式（Ｉ）の化合物またはその一形態が生産される形態（例えば、活性または不活性な薬物の前駆体として作用する）であることを意味する。当該変換は、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における加水分解および／または代謝等の様々な機構によって（例えば、代謝的および／または非代謝的な化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、V.J.. Stella, et. al., “Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,”American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007によって提供されている。
【０３８９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がカルボン酸の官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記酸性基の水素原子がアルキル等の官能基と置き換わることによって形成されたエステルを含み得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアルコールの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記アルコール基の水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアミンの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上のアミンの水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が水素置換基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上の水素原子がアルキル置換基と置き換わることによって形成され得る。
【０３９０】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の薬学的に許容可能なプロドラッグは、以下の１つ以上の基によって置換された化合物を包含する：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステルもしくは三リン酸エステル、または適切な場合、アルキル置換基。本明細書に記載されているように、プロドラッグとして使用するための式（Ｉ）の化合物またはその一形態を提供するために、上記置換基の１つ以上が使用され得ることが当業者によって理解される。
【０３９１】
本明細書に記載の１つ以上の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば、水、エタノール等）に溶媒和していない形態で存在してもよいし、溶媒和している形態で存在してもよく、本明細書における記載は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図している。
【０３９２】
本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本明細書に記載の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的なつながりを意味する。当該物理的なつながりは、様々な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離することができる。本明細書において使用される場合、「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および分離できる溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。
【０３９３】
本明細書に記載の１つ以上の化合物は、任意に溶媒和物へと変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。典型的な限定されない方法は、周辺温度より高い温度にて、化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物）中に溶解させる工程と、標準的な方法によって単離される結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却する工程とを含んでいる。例えば、赤外分光光度法等の分析技術は、溶媒和物（または水和物）として、結晶中に溶媒（または水）が存在することを示す。
【０３９４】
本明細書において使用される場合、用語「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【０３９５】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の記載の範囲内に含まれることを意図した塩を形成し得る。本明細書において式（Ｉ）の化合物を参照することは、他に示されない限り、その塩を参照することを含むことが理解される。本明細書において使用される場合、用語「塩（単数または複数）」は、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（分子内塩）が形成され得、本明細書において使用される用語「塩（単数または複数）」に含まれる。
【０３９６】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩（単数または複数）」は、他の塩も有用ではあるけれども、哺乳類における使用において安全且つ効果的（例えば、毒性が無く、生理学的に許容可能である）であり、生物学的活性を有する、本明細書に記載の化合物の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量（例えば、等量または化学量論量）の酸または塩基と、当該塩が沈殿するような溶媒または後に凍結乾燥される水性溶媒中にて反応させることによって形成され得る。
【０３９７】
薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１つ以上の塩を含む。酸付加塩の実施形態としては、限定されないが、酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。一酸、二酸または三酸付加塩としては、塩化物、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、臭化水素酸塩、酢酸塩、二酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。さらに特定の実施形態としては、塩化物、塩酸塩、二塩化水素化物、臭化水素酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０３９８】
さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられている酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York;および The Orange Book (食品医薬局, Washington, D.C. のウェブサイト)によって議論されている。
【０３９９】
適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書に記載の特定の化合物は、また、有機塩基（例えば、限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の有機アミン）とともに、および、様々なアミノ酸（例えば、限定されないが、アルギニン、リジン等）とともに、薬学的に許容可能な塩を形成し得る。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチル臭化物）およびその他の薬剤によって四級化され得る。
【０４００】
上記の全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の範囲内の薬学的に許容可能な塩を意図しており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の目的において対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。
【０４０１】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、さらに互変異性型として（例えば、埋め込まれたエノン系等のケト型またはエノール型として）存在し得る。当該互変異性型の全ては、本明細書の一部として考慮される。
【０４０２】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性型として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型およびその混合物を含むことを意図し、ラセミ混合物も含む。
【０４０３】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、例えば、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）、または実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体または（Ｓ）鏡像異性体として存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。一実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するように、２つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＩＵＰＡＣの命名法における推奨に定義されている通り、（Ｒ，Ｒ）異性体、（Ｒ，Ｓ）異性体、（Ｓ，Ｒ）異性体または（Ｓ，Ｓ）異性体として記載される部分を含み得る。
【０４０４】
本明細書において使用される場合、用語「実質的に純粋」は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
【０４０５】
一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体である。
【０４０６】
一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体である。
【０４０７】
本明細書において使用される場合、用語「ラセミ体」は、「鏡像異性体的に純粋」ではない異性型の任意の混合物であり、限定されないが、例えば約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約８５／１５または約９０／１０の割合の混合物を含む。
【０４０８】
さらに、本明細書は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。
【０４０９】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づき、個々のジアステレオマーへと分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離され得る。
【０４１０】
鏡像異性体はまた、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば加水分解すること）により、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であってもよく、本明細書の一部として考慮される。
【０４１１】
また、式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性型として存在してもよく、当該形態の全ては、本明細書の範囲内に包含される。従って、式（Ｉ）の化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型は、本明細書に含まれる。
【０４１２】
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグおよび変換されたプロドラッグを含む）の全ての立体異性型（例えば、幾何異性体、光学異性体、位置異性体等）は、鏡像異性型（不斉炭素が無くても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、ジアステレオマー型および位置異性型を含み、本明細書の範囲内にて考慮される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。また、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型の互変異性型は、本明細書に含まれる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、上述のようにラセミ混合物として存在してもよい。
【０４１３】
用語「塩」、「プロドラッグ」および「変換されたプロドラッグ」の使用は、当該化合物の考慮される全てのアイソトポログ、立体異性体、ラセミ体または互変異性体の塩、プロドラッグおよび変換されたプロドラッグに対しても同様に適用されることを意図している。
【０４１４】
用語「アイソトポログ」は、１つ以上の原子が、通常天然において見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除けば、本明細書に記載の物と同一である、同位体標識化合物を指す。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、Ｈ２、Ｈ３、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｎ１５、Ｏ１８、Ｏ１７、Ｐ３１、Ｐ３２、Ｓ３５、Ｆ１８、Ｃｌ３５およびＣｌ３６であり、それぞれは、本明細書の範囲内である。
【０４１５】
本明細書に記載の特定の同位体標識化合物（例えば、Ｈ３およびＣ１４によって標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、Ｈ３）した同位体および炭素１４（すなわち、Ｃ１４）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、Ｈ２）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝的な安定性から、特定の治療的な利点を提供し得（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の増加または用量の要件の減少）、それゆえ、いくつかの状況においてはより好ましい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。
【０４１６】
上記化合物が重水素によって標識されている場合、分子の重水素化された領域における水素に対する重水素の割合は、天然における水素に対する重水素の割合を実質的に超える。
【０４１７】
本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその一形態を含んでもよく、アイソトポログは重水素である。
【０４１８】
本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその一形態を含んでもよく、炭素原子は、任意に重水素と置換されている１〜３つの水素原子を有していてもよい。
【０４１９】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶型および無定形型は、さらに本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれることを意図している。
【０４２０】
〔化合物の使用〕
ｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイを用いて、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進すると示されている（後の生物学的実施例の項を参照）。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入にとっての促進因子としての有用性を有している。
【０４２１】
ｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の、例えばＳＭＮ１ミニ遺伝子アッセイを用いた、挿入を促進し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入の促進因子としての有用性を有し得る。
【０４２２】
一局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７への挿入を促進する方法を包含しており、促進する当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。
【０４２３】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物または形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。
【０４２４】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者内にある。
【０４２５】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者内にある。
【０４２６】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。
【０４２７】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態をＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。
【０４２８】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。
【０４２９】
別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。
【０４３０】
別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイ（例えば、後述の生物学的実施例に記載されている）において、転写される。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイにおいて、転写される。
【０４３１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００９／１５１５４６号、または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。
【０４３２】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の転写を促進し、それによってそれを必要とするヒト被験体におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の転写を促進する。
【０４３３】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、これによって、それを必要とするヒト被験体におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。
【０４３４】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されているように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。
【０４３５】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイにおいて、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。
【０４３６】
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報の実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。
【０４３７】
別の局面において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与することを包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与することを包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。
【０４３８】
特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体は、ＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。
【０４３９】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。
【０４４０】
別の局面において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療する方法である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を投与する工程を包含している。
【０４４１】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含んでいる薬学的組成物、をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。
【０４４２】
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体のＳＭＡを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。
【０４４３】
本明細書に示されている使用または方法の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、１つ以上の付加的な薬剤と組み合わせて使用される。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、付加的な薬剤を、被験体に投与する工程または細胞と接触させる工程の前、同時または後に、当該被験体に投与されるか、または当該細胞と接触させられ得る。式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態および付加的な薬剤は、単一の組成物、または異なる組成物において、ヒト被験体に投与されるか、または細胞と接触させられ得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１の遺伝子置換（例えばウイルス性の送達ベクターを用いた）と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞および／またはＳＭＮ２＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ２＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、アクラルビシンと組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、転写活性化因子（例えば、ヒストン脱アセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、酪酸エステル、バルプロ酸およびヒドロキシ尿素）、およびｍＲＮＡ安定化剤（例えばRepligenから提供されているｍＲＮＡ脱キャップ化阻害剤RG3039））と組み合わせて使用される。
【０４４４】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、補助的な療法（呼吸器の介護、栄養学的な介護または社会復帰介護が挙げられる）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。
【０４４５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、治療効果および／または有益な効果を有している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）被験体の入院加療を減少させる；（ｖ）被験体のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）被験体の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）被験体の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）症状の（複数の）重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。
【０４４６】
ＳＭＡの症状としては、筋力衰弱、弱い筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、跛行もしくは低緊張の傾向、吸引困難もしくは嚥下困難、汗まみれの手をともなった握りこぶし、舌の震え／振動、横たわっているときにさえ一方にしばしば傾く頭部、腕より弱くなる傾向にある脚、しばしば「カエル脚」の位置を取る脚、摂食の困難さ、呼吸器系感染症に対する高い罹患率、腸／膀胱の脆弱さ、通常より低い体重、支持なしに座れないこと、歩行障害、這い進むことの障害、ならびに前角細胞の消失と関連する低血圧、反射消失および先天性の多重拘縮（関節拘縮）が挙げられる。
【０４４７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、以下の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）筋力低下の抑制；（ｉｉ）筋力の向上；（ｉｉｉ）筋萎縮の抑制；（ｉｖ）運動機能の低下の抑制；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの減少の抑制；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損の運動ニューロンの、変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の向上；（ｘ）肺機能の向上；および／または（ｘｉ）肺機能の低下の抑制。
【０４４８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な作用物質と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、幼児または小児が姿勢正しく座る機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで起立する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで歩行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで走行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで呼吸する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで睡眠中に向きを変える機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで嚥下する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。
【０４４９】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット）に使用される。いくつかの実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットもしくはサザンブロット、または後述されているような薬学的キットもしくはアッセイキット）に使用される。
【０４５０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
【０４５１】
【化６３】
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または、その一形態は、本明細書に記載の方法に従って使用され、ここで、
ｗ１及びｗ２は、Ｃ−Ｒ１またはＣ−Ｒ２であり、ｗ１がＣ−Ｒ１である場合にｗ２はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ１がＣ−Ｒ２である場合にｗ２はＣ−Ｒ１であるという条件にて、ｗ１及びｗ２の一方はＣ−Ｒ１かつ他方はＣ−Ｒ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル及びヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および、１つの追加の任意のＲ４置換基によって、任意に置換されており、
あるいは、ヘテロシクリル及びヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの各場合は１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および、１つの追加の任意のＲ７置換基によって、任意に置換され、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換され、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、および、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０４５２】
別の特定の実施形態では、本明細書に記載された方法に従って使用される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）から選択される化合物：
【０４５３】
【化６４】
2015504057.tif 000066
または、その一形態であり、ここで、全ての可変部分は先に定義されたとおりである。
【０４５４】
〔患者の集団〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡに罹患している被験体に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある被験体またはＳＭＡにかかり易い被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされているＳＭＡを有しているヒト被験体に投与される。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト被験体は、当該被験体がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、０型のＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、１型ＳＭＡを有している被験体に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、２型ＳＭＡを有している被験体に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、３型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、４型ＳＭＡを有している被験体に投与される。
【０４５５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得るに投与される。
【０４５６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの幼児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの小児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの子供に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの成人に投与される。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、高齢のヒトに投与される。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを罹患している被験体に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある被験体またはＳＭＡにかかり易い被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされているＳＭＡを有しているヒト被験体に投与される。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト被験体は、当該被験体がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、０型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、１型ＳＭＡを有している被験体に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、２型ＳＭＡを有している被験体に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、３型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、４型ＳＭＡを有している被験体に投与される。
【０４６１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。
【０４６２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの幼児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの小児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの子供に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの成人に投与される。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、高齢のヒトに投与される。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の予防有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の治療有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４６６】
〔投与の様式〕
患者に投与される場合に、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を必要に応じて含んでいる組成物の成分として好ましく投与される。上記組成物は、経口的に投与され得るか、または任意の他の好都合な投与経路（例えば、注入またはボーラス注入、上皮もしくは皮膚粘膜の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を介した吸収）によって投与され得、かつ生物学的に活性な別の薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。種々の送達系が、公知（例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける封入）であり、上記化合物を投与するために使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４６７】
投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入、または局所的（特に耳、鼻、眼または皮膚）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６８】
〔投与量および剤形〕
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、ＳＭＡの治療に有効な量は、例えば投与の経路、ＳＭＡの型、被験体の身体全体の健康状態、被験体の民族性、被験体の年齢、被験体の体重、ＳＭＡの治療食、ＳＭＡの期間およびＳＭＡの重症度に依存し、医師の判断、およびそれぞれの患者もしくは被験体の状況にしたがって決定されるべきである。
【０４６９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、治療効果および／または有益な効果を有している、式（Ｉ）の化合物の量を指す。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、以下（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）被験体の入院加療を減少させる；（ｖ）患者のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）患者の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）患者の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）症状の（複数の）重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進させるために有効な量である。当該ｍＲＮＡは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを向上させ、したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を必要とする被験体において所望される有利な作用を生じさせる。いくつかの実施形態において、所望の作用は、（１）ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入；または（２）ＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質のレベルを分析することまたは定量化することによって決定され得る。式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【０４７０】
例えば、有効量は、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療するために求められる量、またはそれを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するために求められる量、またはそれを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを上昇させるために求められる量であり得る。
【０４７１】
一般的に、有効量は、約１ｋｇ〜約２００ｋｇの範囲に体重を有している患者または被験体にとって、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。典型的な成人の被験体は、約７０〜１００ｋｇの範囲に体重の中央値を有していると予測される。
【０４７２】
本明細書の範囲内において、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療するための医薬の製造、薬学的キットの作製、または方法における使用にとっての、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、約０．００１ｍｇ〜約３５０００ｍｇの範囲にある量を包含していると意図されている。特定の実施形態において、上記ヒト被験体はＳＭＡ患者である。
【０４７３】
本明細書に記載されている組成物は、当該技術において公知の任意の薬物送達経路を介した被験体に対する投与のために、調剤されている。非限定的な例としては、投与の経口経路、眼球経路、直腸経路、口腔経路、局所経路、経鼻経路、点眼経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内（ボーラスおよび輸液）経路、脳内経路、経皮経路、および肺経路が挙げられる。
【０４７４】
〔薬学的組成物〕
本明細書に記載されている実施形態は、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用を包含している。特定の実施形態において、本明細書に記載されているのは、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、それを必要としているヒト被験体におけるＳＭＡを治療するための使用である。当該使用は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤をともなっている混合物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記ヒト被験体はＳＭＡ患者である。
【０４７５】
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、当該化合物またはその一形態、ならびに任意の担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる組成物の形態であり得る。本明細書に示されている別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を包含している。特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、脊椎動物および／またはヒトにおける投与に好適である。本明細書に示されている上記薬学的組成物は、当該組成物が被験体に投与されることを可能にする任意の形態にあり得る。
【０４７６】
特定の実施形態において、かつこれに関連して、「薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤」という用語は、動物およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認可されているか、または米国薬局方もしくは一般的に認識されている他の薬局方に挙げられている担体、賦形剤または希釈剤を意味する。「担体」という用語は、治療剤がともに投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、または媒体を指す。そのような薬学的な担体は、無菌の液体（例えば、水および油（石油、動物、植物または合成由来の油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油およびゴマ油など）が挙げられる））であり得る。水は、静脈内に投与される薬学的組成物にとって特定の担体である。また、生理食塩水、ブドウ糖の水溶液およびグリセロールの水溶液は、注入可能な溶液のために特に、液体担体として採用され得る。
【０４７７】
典型的な組成物および剤形は１つ以上の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、製薬学の当業者にとって周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組込みに適しているか否かは、当該技術において周知の種々の要因（剤形が患者に投与される方法および剤形における特定の活性成分が挙げられるが、これらに限定されない）に依存する。本明細書にさらに示されているのは、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態を含んでいる無水の薬学的組成物および剤形である。組成物および単回の剤形は、溶液剤もしくはシロップ剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、懸濁剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、乳剤、錠剤（例えば、チュアブル錠）、丸薬、カプセル剤、加硫剤、粉剤（必要に応じて）、および風味によってマスクした製剤もしくは徐放製剤などの形態を取り得る。
【０４７８】
経口投与に好適な本明細書に示されている薬学的組成物は、分離している剤形（これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤、散剤および流動物）として提供され得る。そのような剤形は、あらかじめ決められた量の活性成分を含んでおり、当業者に周知の製薬学の方法によって調製され得る。
【０４７９】
本明細書に示されている経口剤形に使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８０】
〔バイオマーカー〕
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４８１】
他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する変化は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療される患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４８３】
特定の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の増加、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する減少は、当該化合物がＳＭＡを治療するために有効であり得ることを示している。特定の別の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の減少、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する増加は、当該化合物がＳＭＡを治療するために有効ではないことを示している。これらの実施形態によれば、以下に記載されている（複数の）ＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるか、もしくは当該エクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を評価するか、および／または定量化するためのアッセイ（例えば、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）およびＲＴ−ＰＣＲ（例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはエンドポイントＲＴ−ＰＣＲ））に使用され得る。
【０４８４】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するためのＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３のヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー；および／または配列番号９または１２のヌクレオチド配列を有しているリバースプライマー；および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））である。これらのプライマーは、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、本明細書に記載されているか、または当業者にとって公知のような、ＲＴ−ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、および／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサークル増幅法における、プライマーとして使用され得、かつハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、ノザンブロットアッセイおよび／またはサザンブロットアッセイ）におけるプローブとして使用され得る。本明細書における生物学的実施例に利用されているように、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲは、特定の回数の増幅サイクルにわたって（または出発物質が使い果たされるまで）実施され、続いて、例えばゲル電気泳動分離、蛍光色素を用いた染色および蛍光の定量化などを利用した、ＤＮＡ産物のそれぞれの定量化が実施される、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応である。
【０４８５】
配列番号１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の２２〜４０ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号２は、ホタルルシフェラーゼのコーディング配列の４〜２６ヌクレオチドと対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし；配列番号７は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の３２〜５４ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜４ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号８は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の８７〜１１１ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜３ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号９は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の３９〜６２ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン６の４３〜６３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１２は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の５１〜７３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、かつ配列番号１３は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン６の２２〜４６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。
【０４８６】
したがって、配列番号９、１１、１２および／または１３に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するための増幅反応に使用され得、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる。一方で、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号８に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号１または７に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる。
【０４８７】
配列番号３は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の５０〜５４ヌクレオチド、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜２１ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１０は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の７〜３６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。配列番号３は、本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでおり、かつミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されており、かつＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。さらに、配列番号１０は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるか、または含んでいない、ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびに本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されているような、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されたｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。
【０４８８】
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを確認するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。
【０４８９】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９０】
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法および適用可能な場合ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９１】
患者からのサンプル（例えば、血液サンプル、ＰＢＭＣサンプル、または組織サンプル（例えば、皮膚組織サンプルまたは筋肉組織サンプル））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットおよびサザンブロット）に使用され得る、当業者に公知の手法ならびに生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブを用いて入手され得る。患者由来のサンプルは、患者から得られた後に、当業者にとって公知の手法を用いて処理されているか、および／または操作されているサンプルを指す。例えば、患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、当業者にとって公知の手法を用いて処理され得る。患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、処理され得、当該ＲＮＡはｃＤＮＡを生成するために逆転写される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９２】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９３】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９４】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。
【０４９５】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９６】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９７】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９８】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０４９９】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０５００】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０５０１】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、適用可能な場合に、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０５０２】
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０５０３】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
【０５０４】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５０５】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与すること；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５０６】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５０７】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５０８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５０９】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１０】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１１】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１２】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１３】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１４】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１５】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１６】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１７】
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
【０５１８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５１９】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２０】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２１】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２２】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２３】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２４】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２５】
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施態様では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２６】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、ここで記述する式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２７】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２８】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはここで記述するその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳ  ＳＭＮ１および／またはＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／または���ＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５２９】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５３０】
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、ここで記述する式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５３１】
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または、治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。
【０５３２】
特定の実施形態において、患者におけるＳＭＡは、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子における、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失をもたらす、不活性の変異又は欠失により引き起こされる。
【０５３３】
〔キット〕
一局面において、本明細書に提供されるのは、1つ以上の容器内の本明細書に記載されているＳＭＮプライマーまたはＳＭＮプローブと、使用のための指示書とを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットである。一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、1つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）および／または1つ以上のフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１および／または１３）および使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に、1つのＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、他の容器内に、もう1つのフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１または１３）および使用のための指示書を含んでいる。
【０５３４】
一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、分離した容器において、一容器内の1つのＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、他の容器内に、もう1つのフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１または１３）および使用のための指示書を含んでいる。
【０５３５】
特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素が、当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素は、当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素は当該キットに包含される。当該プライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否か評価するため、（ｉｉ）ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量およびＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量をモニタリングするため、および／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＰＣＲおよびＲＴ‐ＰＣＲに用いられ得る。
【０５３６】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、または本願明細書に記載されるものか、その全体が参照によって本明細書に援用される、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願明細書第２０１１／００８６８３３号に記載されているもの等の、ヒトＳＭＮ１またはヒトＳＭＮ２ミニ遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ローリングサークル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５３７】
特定の実施形態において薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号７において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５３８】
他の特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号８において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性のヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５３９】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号７において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号８において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に、配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性の、ヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５４０】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性の、ヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５４１】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性の、ヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５４２】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１３において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５４３】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１３において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５４４】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５４５】
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、内在性のヒトＳＭＮ１およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
【０５４６】
他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に本願明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば配列番号３または配列番号１０）を含んでいる。他の実施形態において、プローブは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）に用いられる。特定の実施形態において、プローブは、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはｑＰＣＲに用いられる。特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要とされる構成要素が当該キットに包含される。
【０５４７】
一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、一容器内に１つのＳＭＮリバースプライマー（例えば配列番号２、９または１２）を含んでおり、他の容器内に１つのＳＭＮフォワードプライマー（例えば配列番号１、７、８、１１または１３）を含んでおり、他の容器内に１つのＳＭＮプローブ（例えば配列番号３または１０）を含んでおり、使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば配列番号２、９および／または１２）、他の容器内に１つ以上のＳＭＮフォワードプライマー（例えば配列番号１、７、８、１１および／または１３）、他の一容器内に１つ以上のＳＭＮプローブ（例えば配列番号３および／または１０）、および使用のための指示書を含んでいる。
【０５４８】
特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲまたはローリングサークル増幅法に必要とされる構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。当該プローブおよび／またはプライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、例えば、（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するかどうかを評価するため、（ｉｉ）ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７含んでいないｍＲＮＡの量をモニタリングするため、ならびに／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＰＣＲおよびＲＴ−ＰＣＲにおいて用いられ得る。
【０５４９】
他の局面において、本明細書に提供されるのは、一容器内に式（Ｉ）の化合物またはその一形態、および当該化合物またはその一形態の使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、一容器内に式（Ｉ）の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。他の特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学組成物、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。一実施形態において、使用のための指示書は、下記：式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、患者への、投与量、投与の経路、投与の頻度、および投与の副作用のうちの1つ、２つまたはそれ以上を説明している。
【０５５０】
〔一般的な合成方法〕
本明細書に開示されているように、本明細書に記載されている、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、標準的な公知の合成方法論を介して利用可能である。出発物質の多くは市販されているか、市販されていない場合は、当業者に知られている技術を用いて以下に記載されている経路を用いて調製され得る。本明細書に提供される合成スキームは複数の合成段階を包含しており、それぞれはそれ自身で自立しており、先行するまたは続く段階を有するか、先行するまたは続く段階を有することなしに実行され得る。言い換えると、本明細書に提供される合成スキームのそれぞれの単独での反応段階が意図されている。
【０５５１】
＜スキームＡ＞
Ｒ２がアリールもしくはヘテロアリールの単環または二環式の環構造である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡにおいて記載されているように調製され得る。
【０５５２】
【化６５】
2015504057.tif 000067
化合物Ａ１（Ｘは、当業者に知られている技術を用いた官能基置換反応を介してＲ１置換基を準備するために用いられ得る、様々な反応基を示している）は、好適な溶媒（アセトニトリルまたはＴＨＦおよびその類似物等）中のルイス酸（ＭｇＣｌ２およびその類似物等）およびパラホルムアルデヒドを用いた処理によって位置選択的にホルミル化されて、化合物Ａ２を生じる。化合物Ａ２はＲがＣ１−４アルキル基（メチル、エチル、ｔ-ブチルおよびその類似物等）である化合物Ａ３と反応し、縮合剤（ピぺリジン／酢酸およびその類似物等）の存在下で、ラクトン形成を伴うクネーフェナーゲル縮合反応を経て化合物Ａ４を生じる。
【０５５３】
【化６６】
2015504057.tif 000068
化合物Ａ３は好適な溶媒（ＴＨＦおよびその類似物等）中の酢酸エステル（ｔ−ブチル酢酸塩およびその類似物）と塩基（ＬｉＨＭＤおよびその類似物）との混合物と、化合物Ａ５とを組み合わせることによって調製され得る。ここで化合物Ａ５において、Ｒ２はアリール、またはヘテロアリールを示し、Ｌは脱離基を示している。
【０５５４】
＜スキームＢ＞
Ｒ２が二環式のヘテロアリール環構造である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載されているように調製され得る。
【０５５５】
【化６７】
2015504057.tif 000069
化合物Ｂ２は、アミジン様の部分（２−アミノピリジン、２−アミノピリミジン、２−アミノピラジン、２−アミノピリダジン、２−アミノチアゾール、４−アミノチアゾール、４−アミノピリミジンおよびその類似物等が挙げられるがこれらに限定されない）を含んでいる、任意で置換された単環のヘテロアリール環構造が、好適な溶媒（ＥｔＯＨおよびその類似物）中の化合物Ｂ１（Ｒはメチル、エチルおよびその類似物等のＣ１−４アルキル基を示す）と反応して、化合物Ｂ３を生じる。化合物Ｂ３は、化合物Ａ２と反応し、縮合剤（ピぺリジン／酢酸およびその類似物等）の存在下でラクトン形成を伴うクネーフェナーゲル縮合反応を経て化合物Ｂ４を生じる。
【０５５６】
＜スキームＣ＞
Ｒ２が二環式のヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに記載されているように調製され得る。
【０５５７】
【化６８】
2015504057.tif 000070
化合物Ｃ１（Ｒはメチル、エチルおよびその類似物等のＣ１−４アルキル基を示す）は、好適な溶媒（ＥｔＯＨまたはアセトニトリルおよびその類似物）中で、化合物Ｃ２と反応して化合物Ｃ３を生じる。当該化合物Ｃ２は、任意で置換されたアニリン（ＹはＯＨ、ＮＨ２またはＳＨであり得、当該アニリン環は、それにより化合物Ｃ２を任意で置換された環構造（ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびその類似物等）にしている、１つ以上の窒素原子で置換された１つ以上の炭素原子の環員を有し得る）である。化合物Ｃ３は、化合物Ａ２と反応し、縮合剤（ピぺリジン／酢酸およびその類似物等）の存在下でラクトン形成を伴うクネーフェナーゲル縮合反応を経て化合物Ｃ４を生じる。
【０５５８】
＜スキームＤ＞
Ｒ２が単環のヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＤに記載されているように調製され得る。
【０５５９】
【化６９】
2015504057.tif 000071
化合物Ｄ１（Ｒはメチル、エチルおよびその類似物等のＣ１−４アルキル基を示す）は、有機塩基（トリエチルアミンおよびその類似物等）および好適な溶媒（ピリジンおよびその類似物等）の存在下で、硫化水素と反応して、化合物Ｄ２を生じる。化合物Ｄ２は、α−ブロモケトン（Ｗは、Ｃ１−４アルキルまたはハロ−Ｃ１−４アルキル基（メチル、エチルトリフルオロメチルおよびその類似物等）を示している）である化合物Ｄ３と反応し、適切な溶媒（ＤＭＦおよびその類似物等）の存在下で、タンデムアルキル化脱水縮合を経て化合物Ｄ４を生じる。化合物Ｄ４は化合物Ａ２と反応して、縮合剤（ピぺリジン／酢酸およびその類似物等）の存在下で、ラクトン形成を伴うクネーフェナーゲル縮合反応を経て化合物Ｄ５を生じる。
【０５６０】
＜スキームＥ＞
Ｒ２が単環もしくは二環式のアリール環構造またはヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥに記載されているように調製され得る。
【０５６１】
【化７０】
2015504057.tif 000072
化合物Ａ２は、無水酢酸と反応し、有機塩基（トリエチルアミンおよびその類似物等）の存在下で、アルドール縮合／ラクトン形成を経て化合物Ｅ１を生じる。化合物Ｅ１は、適切な臭素化剤（Ｂｒ２またはＮＢＳ等）を用いて臭素化され、化合物Ｅ２を生じる。化合物Ｅ２はホウ素酸（ＺはＢ（ＯＨ）２およびその類似物を示す）、またはトリアルキルスタンナン（ＺはＳｎＢｕ３およびその類似物を示す）と反応し、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、酢酸パラジウムおよびその類似物等）および適切なホスフィンリガンドの存在下で鈴木またはStilleクロスカップリング反応を経て化合物Ａ４を生じる。
【０５６２】
＜スキームＦ＞
Ｒ２が単環もしくは二環式のアリールアミノまたはヘテロアリールアミノである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＦに記載されているように調製され得る。
【０５６３】
【化７１】
2015504057.tif 000073
化合物Ｅ２は、化合物Ｆ１（Ａｒは任意で置換された単環もしくは二環式のアリール環構造またはヘテロアリール環構造（任意で置換されたアニリンまたはアミノヘテロアリール等）を示す。）と、好適な溶媒（１，４−ジオキサンまたはトルエンおよびその類似物）中でパラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびその類似物等）、ホスフィンリガンド（キサントフォスおよびその類似物等）、および無機塩基（炭酸セシウムおよびその類似物等）の存在下で化合物Ｆ２を生じる。
【０５６４】
＜スキームＧ＞
Ｒ２が二環式のヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＧに記載されているように調製され得る。
【０５６５】
【化７２】
2015504057.tif 000074
化合物Ａ２は、エチルアセトアセテートと反応し、縮合剤（ピぺリジン／酢酸およびその類似物等）の存在下でラクトン形成を伴うクネーフェナーゲル縮合反応を経て化合物Ｇ１を生じる。化合物Ｇ１のα−メチル基は、適切な臭素化剤（Ｂｒ２またはＮＢＳおよびその類似物）を用いて選択的に臭素化されて化合物Ｇ２を生じる。化合物Ｇ２は、アミジン様の部分（２−アミノピリジン、２−アミノピリミジン、２−アミノピラジン、３−アミノピリダジン、２−アミノチアゾール、４‐アミノチアゾール、４−アミノピリミジンおよびその類似物等が挙げられるがこれらに限定されない）を含んでいる任意で置換された単環のヘテロアリール環構造を含んでいる化合物Ｂ２と好適な溶媒（アセトニトリルおよびその類似物等）中で反応して、化合物Ｂ４を生じる。
【０５６６】
＜スキームＨ＞
Ｒ２が二環式のヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＨに記載されているように調製され得る。
【０５６７】
【化７３】
2015504057.tif 000075
化合物Ｇ２は、ケチミン様の部分（２−メチルピリジン、２−メチルピリミジン、２−メチルピラジン、３−メチルピリダジンおよびその類似物等が挙げられるが、これらに限定されない）を含んでいる任意で置換された単環のヘテロアリール環構造である、化合物Ｈ１と、好適な溶媒（アセトニトリルおよびその類似物等）中で反応して、タンデムアルキル化脱水環化反応を経て化合物Ｈ２を生じる。
【０５６８】
＜スキームＩ＞
Ｒ２が二環式のヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩに記載されているように調製され得る。
【０５６９】
【化７４】
2015504057.tif 000076
化合物Ｅ２は、ヨウ化銅（Ｉ）およびパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、酢酸パラジウムおよびその類似物）の存在下ならびに適切なホスフィンリガンドの存在下で、トリエチルシリルアセチレンおよび有機塩基（トリエチルアミンおよびその類似物）と、薗頭カップリング反応を経て反応する。適切な溶媒（メタノールおよびその類似物）中で無機塩基（炭酸カリウムおよびその類似物等）を用いて処理したときに得られるトリメチルシリルアセチレン生成物は、化合物Ｉ１をもたらす。化合物Ｉ１は更なる化合物Ｉ２との薗頭カップリング反応を経て、化合物Ｉ３を生じる。化合物Ｉ２は、ヨード−ヒドロキシ置換単環ヘテロアリール環構造（当該ヘテロアリール環は、１つ以上のさらなる窒素原子の環員を有し得、それにより、化合物Ｉ２をヨード−ヒドロキシ置換された単環のヘテロアリール環構造（ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびその類似物等）にしている）であり、当該ヨード−ヒドロキシ置換基は互いに対してオルト位（２−ヨードピリジン−３−オール、４−ヨードピリジン−３−オールおよびその類似物等）にある。
【０５７０】
＜スキームＪ＞
Ｒ２が単環または二環式のヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＪに記載されているように調製され得る。
【０５７１】
【化７５】
2015504057.tif 000077
化合物Ｉ１は、化合物Ｊ１、有機塩基（トリエチルアミンおよびその類似物）、ヨウ化銅（Ｉ）およびパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、酢酸パラジウムおよびその類似物等）の存在下、ならびに適切なホスフィンリガンドの存在下で薗頭カップリング反応を経て化合物Ｊ２を生じる。ここでＪ１は、クロロ−ヨード置換した単環のヘテロアリール環構造（当該ヘテロアリール環は、それにより化合物Ｊ１をクロロ−ヨード置換した単環のヘテロアリール環構造（ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびその類似物等）にしている、１つ以上のさらなる窒素原子の環員を有し得る）である。当該クロロ置換基およびヨード置換基は互いに対してオルト位（２−クロロ−３−ヨードピリジンまたは４−クロロ−３−ヨードピリジンおよびその類似物等）にある。好適な溶媒（ＥｔＯＨおよびその類似物等）中で硫化水素ナトリウムを用いて処理した化合物Ｊ２は、化合物Ｊ３を生じる。
【０５７２】
＜スキームＫ＞
Ｒ２が任意で置換された１，２，４−オキサジアゾールの環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＫに記載されているように調製され得る。
【０５７３】
【化７６】
2015504057.tif 000078
化合物Ａ２はエチルシアノアセテートと反応し、縮合剤（ピぺリジン／酢酸およびその類似物）の存在下でラクトン形成を伴うクネーフェナーゲル縮合反応を経て化合物Ｋ１を生じる。化合物Ｋ１は好適な溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２等）中でヒドロキシアミンと反応し、化合物Ｋ２を生じる。化合物Ｋ２は化合物Ｋ３（ＷはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アリールまたはＣ１−４ヘテロアリール基を示す）と反応し、有機塩基（トリエチルアミンおよびその類似物等）の存在下で、上昇した温度（１００℃以上）における脱水環化を受けるＯ−アシルヒドロキシアミジン中間生成物を生じ、化合物Ｋ４をもたらす。
【０５７４】
＜スキームＬ＞
Ｒ２が単環のヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＬに記載されているように調製され得る。
【０５７５】
【化７７】
2015504057.tif 000079
化合物Ｇ１はジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび有機塩基（ピロリジンおよびその類似物等）と反応し、エナミノン中間生成物を生じる。当該エナミノン中間生成物は、有機酸（酢酸およびその類似物等）の存在下でヒドラジンと反応し、化合物Ｌ１を生じる。化合物Ｌ１は、好適な溶媒（ＤＭＦおよびその類似物等）中で、化合物Ｌ２（ＷはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アリールまたはＣ１−４ヘテロアリール基を示し、Ｌは脱離基（ＩまたはＢｒおよびその類似物等）を示す）と反応して無機塩基（ＣｓＣＯ３およびその類似物等）および任意の触媒（ＣｕＩおよびその類似物等）の存在下で、化合物Ｌ３を生じる。
【０５７６】
＜スキームＭ＞
Ｒ２が単環のヘテロアリール環構造である、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＬに記載されているように調製され得る。
【０５７７】
【化７８】
2015504057.tif 000080
化合物Ｅ１は、適切な溶媒（ＣＨＣｌ３およびその類似物）中で適切な構成要素化剤（ヨウ素またはビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンおよびその類似物等）を用いて位置選択的にヨウ素化され得る。化合物Ｍ１は、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、酢酸パラジウムおよびその類似物等）の存在下で、適切な溶媒（１，４−ジオキサンまたはトルエン等）中で、ヘキサブチルジチンで処理したときに、化合物Ｍ２を生じる。化合物Ｍ２は適切な溶媒（１，４−ジオキサンまたはトルエン等）中で、触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、酢酸パラジウムおよびその類似物等）および助触媒（ＣｕＩおよびその類似物等）の存在下で化合物Ｍ３を生じる。化合物Ｍ３は、化合物Ｌ２（ＷはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アリールまたはＣ１〜４ヘテロアリール基を示し、Ｌは脱離基（ＩまたはＢｒおよびその類似物等）を示す）と、好適な溶媒（ＤＭＦおよびその類似物等）中で、無機塩基（ＣｓＣＯ３およびその類似物等）および任意の触媒（ＣｕＩおよびその類似物等）の存在下で反応し、化合物Ｍ４を生じる。
【０５７８】
＜スキームＮ＞
Ｒ２が単環もしくは二環式のアリール環構造またはヘテロアリール環構造であり、Ｒ３が水素またはアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＮに記載されているように調製され得る。
【０５７９】
【化７９】
2015504057.tif 000081
化合物Ｎ１はエステル加水分解（ＮａＯＨ水溶液等）のための条件下で処理され、化合物Ｎ２を生じる。化合物Ｎ２は化合物Ｎ３（Ｒは水素またはＣ１〜４アルキル基である）と反応し、カップリング剤（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’-エチルカルボジイミド塩酸塩およびその類似物）および有機塩基（トリエチルアミンおよびその類似物等）の存在下で、クネーフェナーゲル縮合反応を伴うエステル形成を経て化合物Ｎ４を生じる。
【０５８０】
〔特定の合成例〕
より詳細に説明し、理解を助けるため、以下の限定されない実施例が、本明細書に記載されており、これらの範囲を特に限定するものとして解釈されない化合物の範囲を十分に説明するために提供されている。当業者が確認し得る範囲の、現在公知であり得るか、今後開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変種は、本明細書に記載されている化合物および以下に権利要求されている化合物の範囲に包含されると考えられる。これらの実施例は特定の化合物の調製を説明している。当業者は、これらの実施例に記載されている技術は、当業者によって記載されたものとしての、およびそれらの実施のための構成された好ましい形態としての合成の実施において十分に機能する技術を示していると理解するであろう。しかし、当業者は、本開示の権利において、開示されている特定の方法において多くの変更がなされ得、本記載の真意および範囲をから逸脱することなく類似のまたは同様の結果をさらに得ることができることを理解するものであると認識されるべきである。
【０５８１】
包含される化合物の下記の実施例におけるもの以外に、逆を意図されていなければ、成分の量、反応条件、実験データ、ならびに明細書および特許請求の範囲において用いられているそれらを表現している全ての数は“約”という用語によって変更されると理解される。したがって、すべての当該数は、反応によって、または種々の実験条件の結果として得られると考えられる所望の特性にまさに依存し得る概算を示している。したがって、実験の再現性の予測された範囲において、結果として得られるデータに関連して、“約”という用語は、平均からの標準偏差によって異なり得る、示されたデータに対する範囲を指している。同様に、示された実験結果に対し、重要な図の欠如なしに、得られるデータは一貫して本データに切り上げまたは切り捨てされ得る。少なくとも、および本願特許請求の範囲についての同等物の教義の適用に限定される試みとしてではなく、それぞれの数値のパラメータは、重要な桁数および当業者によって用いられる丸め技術に照らして解釈すべきである。
【０５８２】
本記載の広い範囲に説明されている数値範囲およびパラメータは概算であるが、以下に説明されている実施例に述べられている数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、任意の数値は、それぞれの試験測定において見いだされる標準偏差から必然的に得られる特定の誤差を本質的に含んでいる。
【０５８３】
〔化合物の実施例〕
上記および本明細書を通して用いられているように、以下の略語は、他に示唆されていなければ、以下の意味に用いられる。
【０５８４】
【表１】
2015504057.tif 000082
【０５８５】
【表２】
2015504057.tif 000083
【０５８６】
【表３】
2015504057.tif 000084
【０５８７】
【表４】
2015504057.tif 000085
【０５８８】
【表５】
2015504057.tif 000086
【０５８９】
【表６】
2015504057.tif 000087
〔実施例１〕
Ｃｐｄ４の調製
第１部：エチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセテートの調製
【０５９０】
【化８０】
2015504057.tif 000088
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミノベンゼンエチオール（５．３４ｍＬ、５０ｍｍоｌ）および３−エトキシ−３−イミノプロパノエートハイドロクロライド（９．７５ｇ、５０ｍｍоｌ）を１６時間７０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中で分画した。食塩水を用いて有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）に精製し、黄色の油物として表題の化合物（６．０ｇ、５４％）を得た。MS m/z 222.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０５９１】
第２部：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−１−カルボキシレートの調製
【０５９２】
【化８１】
2015504057.tif 000089
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、７１．４ｍｍоｌ）、１−ｂоｃ−ピペラジン（１５．３ｇ、８２．２ｍｍоｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の混合物を２７時間１００℃で加熱した。当該反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水および食塩水を用いて有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン／エーテル（１：１）を用いて粉砕し、黄色の固形物として表題の化合物（１８．８ｇ、８６％）を得た。MS m/z 307.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.50 (1H, s), 9.60 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 9 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3.58 (4H, m), 3.42 (4H, m), 1.49 (9H, s)。
【０５９３】
第３部：Ｃｐｄ４の調製
【０５９４】
【化８２】
2015504057.tif 000090
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−１−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．１６ｍｍоｌ）およびエチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセテート（３５ｍｇ、０．１６ｍｍоｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中でピぺリジン（１０μＬ、０．１ｍоｌ）および酢酸（６μＬ、０．１ｍｍоｌ）と化合させた。混合物を１時間還流において加熱した。混合物を室温まで冷却後、沈殿が形成した。固体を真空濾過によって回収し、１：１のＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５９５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに懸濁させた。室温で３０分間攪拌後、溶媒を窒素流を用いて除去し、黄色の粉末として表題の化合物（４０ｍｇ、６９％）を得た：m.p. 250 °C (decomp.); MS m/z 364.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (2H, br s), 9.14 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.76-3.74 (4H, m), 3.25-3.23 (4H, m)。
【０５９６】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例１に従って調製され得る。
【０５９７】
〔実施例２〕
Ｃｐｄ５の調製
第１部：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセテートの調製
【０５９８】
【化８３】
2015504057.tif 000091
ステップＡ：酢酸（１００ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）チオ尿素の溶液（５．０９ｇ、２７，２ｍｍоｌ）に対し、臭素（１．８２ｍＬ、３５．４ｍｍоｌ）を６０℃で滴状に添加した。混合物を２時間８０℃で加熱し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを当該混合物に添加して、沈殿を生成させた。固体を回収し、乾燥して、４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン（５．７ｇ、７９％）を生じさせた。MS m/z 185.9 [M+H]+。
【０５９９】
ステップＢ：ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン（４．７８ｇ、２５．８ｍｍоｌ）および塩化銅（ＩＩ）（４．１６ｇ、３１ｍｍоｌ）の混合物に、室温で硝酸イソブチル（４．６１ｍＬ、３８。８ｍｍоｌ）を添加した。反応混合物を３０分間６０℃で加熱し、続いて、溶媒を混合物から除去した。残渣を水に懸濁し、濾過によって回収し、乾燥させて２，４−ジクロロベンゾ[ｄ]チアゾール（５．３ｍｇ、８１％）を生じさせた。MS m/z 205.9 [M+H]+。
【０６００】
ステップＣ：トルエン（２０ｍＬ）中のｔ−ブチルアセテート（４．９３ｍＬ、３６．６ｍｍоｌ）および２，４−ジクロロベンゾ[ｄ]チアゾール（５ｇ、２４．４ｍｍоｌ）の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、６６ｍＬ、６６ｍｍоｌ）を０℃において添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。過剰の反応剤をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加により失活させた。水性の混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５％ＥｔＯＡＣ）によって濃縮および精製させ、黄色の油物として表題の化合物（５．９ｇ、８５％）を生じさせた。MS m/z 282.1 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz ), 7.47 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.15 (2H, s), 1.48 (9H, s)。
【０６０１】
第２部：Ｃｐｄ５の調製
【０６０２】
【化８４】
2015504057.tif 000092
ステップＡ：実施例１の第３部に見られる方法に従い、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−１−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．１６ｍｍоｌ）、エチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセテート（３５ｍｇ、０．１６ｍｍоｌ）およびピぺリジン（６μＬ、０．１ｍоｌ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ[ｄ]チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０６０３】
ステップＢ：実施例１の第３部に見られる方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌにより、黄色の粉末として表題の化合物（６２ｍｇ、９７％）を生じさせた：m.p. 290 °C (decomp.); MS m/z 398.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (2H, br s), 9.09 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 1.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.77-3.74 (4H, m), 3.25-3.23 (4H, m)。
【０６０４】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示のさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例２に従って調製され得る。
【０６０５】
〔実施例３〕
Ｃｐｄ６８の調製
第１部：エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）アセテートの調製
【０６０６】
【化８５】
2015504057.tif 000093
ステップＡ：メタノール（３００ｍＬ）中の３−クロロ−２−ニトロフェノール（１８．９５ｇ、１００ｍｍоｌ）およびＰｄ／Ｃ（１％、０．５ｇ）をＨ２（１ａｔｍ）下で攪拌した。１５時間後、混合物をセライトを通じて濾過させた。濾過物を濃縮して茶色の固形物を生じさせ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、薄茶色の固形物として、２−アミノ−３−クロロフェノール（７．３９ｇ、５２％）を生じさせた。MS m/z 144.1 [M+H]+。
ステップＢ：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロフェノール（２．０ｇ、１４ｍｍоｌ）をエチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートハイドロクロライド（３．０１ｇ、１５．４ｍｍоｌ）に添加した。２日間８０℃に加熱後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって有機層を濃縮および精製し、オフホワイトの固形物として、エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）アセテート（３．１７ｇ、９４％）を生じさせた。MS m/z 240.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 0.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 0.9 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.28 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０６０７】
第２部：Ｃｐｄ６８の調製
【０６０８】
【化８６】
2015504057.tif 000094
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の、エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）アセテート（７２ｍｇ、０．３ｍｍоｌ、実施例１によって調製された）および２−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．３ｍｍоｌ、実施例１の第２部における方法に従って調製された）に、ピペラジン（３μＬ、０．０３ｍｍоｌ）およびＡｃＯＨ（３．４μＬ、０．０６ｍｍоｌ）を添加した。２時間９０℃で加熱後、混合物を室温に冷却した。生成物を真空濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮを用いて洗浄し、乾燥して黄色の固形物として表題の化合物（９２ｍｇ、７８％）を得た：m.p. 229-231 C; MS m/z 396.2, 398.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.91 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 0.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.49 (4H, m), 2.43 (4H, m), 2.26 (3H, s)。
【０６０９】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例３に従って調製され得る。
【０６１０】
〔実施例４〕
Ｃｐｄ１４５の調製
【０６１１】
【化８７】
2015504057.tif 000095
ステップＡ：ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の、エチル２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（０．５３ｇ、２．４ｍｍоｌ、実施例１、第１部において調製された）、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３３６ｇ、２．４ｍｍоｌ）、ピペリジン（８０μＬ、０．８ｍｍоｌ）および酢酸（９２μＬ、０．１６ｍｍоｌ）の混合物を１時間６０℃で加熱した。混合物を濾過した。固体物質をＣＨ３ＣＮを用いて洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として３−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−７−フルオロ‐２Ｈ−クロメン−２−オン（０．５７ｇ、８０％）を生じさせた。MS m/z 298.1 [M+H]+。
【０６１２】
ステップＢ：ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の、３−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（８９ｍｇ、０．３ｍｍоｌ）、１−メチル−１，４−ジアゼパン（７５μＬ、０．６ｍｍоｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７８μＬ、０．４５ｍｍоｌ）の混合物を９０℃で加熱した。１５時間後、当該混合物を室温まで冷却し、濾過した。固形物質をＣＨ３ＣＮを用いて洗浄し、乾燥して黄色の固形物として表題の化合物（１１０ｍｇ、９４％）を生じさせた：m.p. 217-220 °C; MS m/z 392.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.1), 7.54-7.51 (1H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.69 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.64 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.91 (2H, m)。
【０６１３】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例４に従って調製され得る。
【０６１４】
〔実施例５〕
Ｃｐｄ３の調製
【０６１５】
【化８８】
2015504057.tif 000096
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９１８ｍｇ、３ｍｍоｌ、実施例１、第２部において調製された）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６４８ｍｇ、４．５ｍｍоｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍоｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で化合させた。混合物を４時間６０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。回収した物質をＥｔＯＨを用いて洗浄し、真空下で乾燥して、黄色粉末として、７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１．０５ｇ、９４％）を得た。MS m/z 373.2 [M-H]-。
【０６１６】
ステップＢ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍоｌ）をアニリン（２２μＬ、０．２４ｍｍоｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍоｌ）およびトリエチルアミン（４５μＬ、０．３２ｍｍоｌ）と化合させた。混合物を２時間室温で攪拌した。４：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を混合物に添加した。沈殿を形成させ、真空濾過によって回収した。固形物をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）の溶液を用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（フェニルカルバモイル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０６１７】
ステップＣ：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（フェニルカルバモイル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：を２０分間室温で攪拌し、溶媒を窒素流を用いて除去し、黄色の粉末として表題の化合物（７５ｍｇ、９９％）を得た：MS m/z 350.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.43 (4H, m), 2.81 (4H, m)。
【０６１８】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例５に従って調製され得る。
【０６１９】
〔実施例６〕
Ｃｐｄ１６０の調製
【０６２０】
【化８９】
2015504057.tif 000097
ステップＡ：３，５−ジフルオロフェノール（２．６ｇ、２０ｍｍоｌ）を、トリエチルアミン（１４ｍｌ、１００ｍｍоｌ）とともにＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に溶解した。塩化マグネシウム（３．８ｇ、４０ｍｍоｌ）およびパラホルムアルデヒド（６．４ｇ、２００ｍｍоｌ）を続けて添加した。不均一の混合物を、１６時間６０℃で激しく攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２未満にＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で調整した。混合物をＥＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および濃縮し、赤色油物として２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．６ｇ、８２％）を得た。MS m/z 157.1 [M-H]-。
【０６２１】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で、２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６ｍｍоｌ）を、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．５７ｇ、１９．２ｍｍоｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３４ｍＬ、１９．２ｍｍоｌ）と化合させた。混合物を２時間１２０℃まで加熱した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって生成し、オフホワイトの粉末としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (1H, s), 9.92 (1H, s), 6.08 (1H, dd, J = 14.2 Hz, 2.4 Hz), 6.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.59 (4H, m), 3.43 (4H, m), 1.49 (9H, s)。
【０６２２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中で、エチル２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（２２ｍｇ、０．２ｍｍоｌ、実施例１、第１部において調製された）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍоｌ）および酢酸（１１μＬ、０．２ｍｍоｌ）と化合させた。混合物を１６時間９０℃まで加熱した。室温まで冷却後、沈殿を形成させた。固形物を回収し、１：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を用いて洗浄し真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０６２３】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１５分間室温で攪拌し、続いて溶媒を窒素流を用いて除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）において分画した。有機層を疎水性のフリット（frit）を通じて回収し、黄色の粉末として表題の化合物（３８ｍｇ、５０％）を得た：m.p. 256-260 °C; MS m/z 382.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 13.9 Hz, 2.1 Hz), 6.82 (1H, s), 3.45-3.41 (4H, m), 2.82-2.78 (4H, m), 2.46 (1H, s br)。
【０６２４】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例６に従って調製され得る。
【０６２５】
〔実施例７〕
Ｃｐｄ１６２の調製
第１部：エチル２−（６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）アセテート
【０６２６】
【化９０】
2015504057.tif 000098
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、エチル４−クロロアセトアセテート（５．４ｍＬ、４０ｍｍоｌ）と５−メチルピリジン−２−アミン（５．１８ｇ、４８ｍｍоｌ）を６時間７０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および飽和ＮＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）中で分画した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、茶色の油物として表題の化合物（１．６ｇ、１９％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０６２７】
第２部：Ｃｐｄ１６２の調製
【０６２８】
【化９１】
2015504057.tif 000099
ステップＡ：実施例６、ステップＣにおける方法に従い、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）、エチル２−（６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）アセテート（２２ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍоｌ）および酢酸（１１μＬ、０．２ｍｍоｌ）によりｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−３−(６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０６２９】
ステップＢ：実施例６、ステップＤにおける方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ピペラジン−１−カルボキシレートおよびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）により、黄色の粉末として表題の化合物（１８ｍｇ、２４％）を得た：m.p. 265-270 °C; MS m/z 379.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (1H, s), 8.42 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 1.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 3.33-3.31 (4H, m), 2.82-2.80 (4H, m), 2.28 (3H, s)。
【０６３０】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例７に従って調製され得る。
【０６３１】
〔実施例８〕
Ｃｐｄ２９０の調製
【０６３２】
【化９２】
2015504057.tif 000100
ステップＡ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２ｍｍоｌ、実施例６、ステップＢにおいて調製された）を、２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（５５ｍｇ，０．２ｍｍоｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（５７ｍｇ、０．３ｍｍоｌ）と化合させた。混合物を１時間６０℃まで加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過した。固形物をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）を用いて洗浄し、真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，５ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０６３３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，５ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）との混合物を、１５分間室温で攪拌し、続いて溶媒を窒素流を用いて除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）において分画した。有機層を疎水性のフリットを通じて回収し、黄色の粉末として表題の化合物（２４ｍｇ、３３％）を得た：m.p. 193-198 °C; MS m/z 361.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.16 (1H, tt, J = 9.3 Hz, 2.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 13.8 Hz, 2.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.26 (4H, m), 2.73 (4H, m)。
【０６３４】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例８に従って調製され得る。
【０６３５】
〔実施例９〕
Ｃｐｄ１４の調製
【０６３６】
【化９３】
2015504057.tif 000101
ステップＡ：１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中で、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１ｇ、５０ｍｍоｌ）をジメチルアミン（ＴＨＦ中の３７．５ｍＬの２Ｍ溶液、７５ｍｍоｌ）と化合させた。トリアセトキシボロヒドリド（１５．９ｇ、７５ｍｍоｌ）を室温でゆっくりと添加した。酢酸（２．８６ｍＬ、５０ｍｍоｌ）を当該混合物に添加した。混合物を１６時間室温で攪拌した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて濾過および濃縮して、未精製の３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノール（〜３０ｍｍоｌ、６０％）を得た。
【０６３７】
ステップＢ：ステップＡ由来の粗製生成物（〜３０ｍｍоｌ）をＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２１ｍＬ、１５０ｍｍоｌ）に溶解した。当該溶液に無水塩化マグネシウム（５．７ｇ、６０ｍｍоｌ）およびパラホルムアルデヒド（９．０ｇ、３００ｍｍоｌ）を添加した。混合物を１６時間６０℃で激しく攪拌し、続いて酒石酸カリウムナトリウム（０．１Ｍ、６００ｍＬ）で希釈した。当該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を用いて３回抽出した。化合した有機物を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．７ｇ、３２％）を得た。MS m/z 180.1 [M+H]+。
【０６３８】
ステップＣ：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５ｍｍоｌ）、エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（１２８ｍｇ、０．５ｍｍоｌ、実施例２、第１部において調製された）、ピぺリジン（４０μＬ、０．４ｍｍоｌ）および酢酸（１２μＬ、０．２ｍｍоｌ）を１６時間還流において加熱した。室温まで冷却後、沈殿を形成させた。固形物を真空濾過によって回収し、１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色の粉末として、表題の化合物（１８４ｍｇ、９９％）を得た：m.p. 179-182 °C; MS m/z 371.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.48 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.57 (2H, s), 2.21 (6H, s)。
【０６３９】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例９に従って調製され得る。
【０６４０】
〔実施例１０〕
Ｃｐｄ１４８の調製
【０６４１】
【化９４】
2015504057.tif 000102
ステップＡ：実施例６のステップＡの方法に従い、ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）フェノール（６．２ｇ、５０ｍｍоｌ）を、トリエチルアミン（３５ｍｌ、２５０ｍｍоｌ）、無水塩化マグネシウム（９．５ｇ、１００ｍｍоｌ）およびパラホルムアルデヒド（１５ｇ、５００ｍｍоｌ）から２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２．２ｇ、２９％）を得た。MS m/z 151.1 [M-H]-。
【０６４２】
ステップＢ：実施例９のステップＣにおける方法に従って、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（６０８ｍｇ、４．０ｍｍоｌ）、エチル２−（６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）アセテート（８７２ｍｇ、４．０ｍｍоｌ、実施例７、第１部において調製された）、ピぺリジン（０．４ｍＬ、４．０ｍｍоｌ）および酢酸（０．２４ｍＬ、４．０ｍｍоｌ）から７−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（９８０ｍｇ、８０％）を得た。MS m/z 307.2 [M+H]+。
【０６４３】
ステップＣ：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で、７−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（９００ｍｇ、２．９ｍｍоｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、６ｍｍоｌ）と化合させた。メタンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ、３．６ｍｍоｌ）を添加する前に、シリンジを介して混合物を０℃まで冷却した。混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて溶媒を混合物から除去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、濾過した。回収した物質をＭｅＯＨを用いて洗浄し、真空下で乾燥させ、黄褐色の粉末として（３−（６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチルメタンスルホネート（１．０５ｇ、９２％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, 9.3 Hz), 5.41 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.30 (3H, s)。
【０６４４】
ステップＤ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、（３−（６−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチルメタンスルホネート（７７ｍｇ、０．０２ｍｍоｌ）を２−（メチルアミノ）エタノール（７５ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）と化合させた。混合物を１時間室温で攪拌した。混合物にＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を添加し、沈殿を生成させた。固形物を真空濾過によって回収し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）を用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの粉末として表題の化合物（６５ｍｇ、９０％）を得た：m.p. 166-169 °C; MS m/z 364.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.47 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.64 (2H, s), 3.54 (2H, q, J = 5.5 Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.21 (3H, s)。
【０６４５】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例１０に従って調製され得る。
【０６４６】
〔実施例１１〕
Ｃｐｄ１８の調製
【０６４７】
【化９５】
2015504057.tif 000103
ステップＡ：４−（３−ヒドロキシフェニル）ピぺリジン（１．７ｇ、１０ｍｍоｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４ｇ、１１ｍｍоｌ）の混合物に添加した。
【０６４８】
混合物を室温で１時間攪拌し、続いてトリエチルアミン（７ｍｌ、５０ｍｍоｌ）、無水塩化マグネシウム（１．９ｇ、２０ｍｍоｌ）およびパラホルムアルデヒド（３０ｇ、１００ｍｍоｌ）を添加した。混合物を２時間６０℃で激しく攪拌し、続いてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ(１Ｎ)水溶液を添加し、混合物のｐＨを２以下に調製した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した、有機層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色粉末として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ，４７％）を得た。MS m/z 304.2 [M-H]-。
【０６４９】
ステップＢ：以下の実施例９、ステップＣにおける方法に従い、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）、エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ、実施例２、第１部によって調製された）、ピぺリジン（１０μＬ、０．１ｍｍоｌ）および酢酸（６μＬ、０．１ｍｍоｌ）によってｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピぺリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０６５０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピぺリジン−１−カルボキシレートを１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で４ＮＨＣｌに懸濁した。混合物を１時間攪拌し、続いて溶媒を除去し、黄色の粉末として表題の化合物（７３ｍｇ、９２％）を得た：m.p. 339-341 °C; MS m/z 397.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.0), 8.14 (1H, d, J = 8.1), 7.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz) 3.41 (2H, m), 3.01-3.07 (3H, m), 2.03 (2H, m), 1.92 (2H, m)。
【０６５１】
〔実施例１２〕
Ｃｐｄ２８の調製
【０６５２】
【化９６】
2015504057.tif 000104
ステップＡ：４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸（８３０ｍｇ、５ｍｍоｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で１−メチルピペラジン（０．１６ｍＬ、５，５ｍｍоｌ）、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５．ｍｍоｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリドンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．８６ｇ、５．５ｍｍоｌ）と化合させた。混合物を３時間室温で攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって濃縮および精製し、２−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアルデヒド（１．２４ｇ、１００％）を得た。MS m/z 249.1 [M+H]+。
【０６５３】
ステップＢ：実施例９、ステップＣの方法に従い、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）、エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）、エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ、実施例２、第１部において調製された）、ピぺリジン（２０μＬ、０．２ｍｍоｌ）および酢酸（１２μＬ、０．２ｍｍоｌ）によって、黄色の粉末として表題の化合物（８６０ｍｇ、６８％）を得た：m.p. 230-235 °C; MS m/z 440.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.65 (2H, m), 3.34 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.31(2H, m), 2.22 (3H, s)。
【０６５４】
〔実施例１３〕
Ｃｐｄ３５の調製
【０６５５】
【化９７】
2015504057.tif 000105
ステップＡ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、３−ヒドロキシフェニル酢酸（２．１３ｇ、１４ｍｍоｌ）をイソプロピルアミン（３．６ｍＬ、４２ｍｍоｌ）と化合させた。プロピルリン酸無水物（９．８ｍＬ、ＤＭＦにおいて５０％以下、１６ｍｍоｌ）を添加する前に０℃まで冷却した。溶液を１６時間室温で攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中で分画した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末として２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１．９ｇ、７０％）を得た。MS m/z 194.1 [M+H]+。
【０６５６】
ステップＢ：２−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１．９ｇ、１０ｍｍоｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１０ｍＬ、１Ｍ、１０ｍｍоｌ）を溶液に添加した。混合物を攪拌しながら２時間６０℃まで加熱した。過剰な試薬をＨ２Ｏのゆっくりとした添加により失活させた。１時間の激しい攪拌後、混合物をセライトを通じて濾過した。濾過物を濃縮して、さらなる精製なしで用いられる、未精製の３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）フェノールを得た。
【０６５７】
ステップＣ：３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）フェノール（７１６ｍｇ、４ｍｍоｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８７２ｍｇ、４ｍｍоｌ）と化合させた。混合物を１６時間室温で攪拌し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色粉末としてｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニル（イソプロピル）カルバメート（６５０ｍｇ、２３％）を得た。
【０６５８】
ステップＤ：実施例６、ステップＡにおける方法に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェンエチル（イソプロピル）カルバメート（６５０ｍｇ、２．３ｍｍоｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍоｌ）、塩化マグネシウム無水物（４３７ｍｇ、４．６ｍｍоｌ）およびパラホルムアルデヒド（６９０ｍｇ、２３ｍｍоｌ）によってｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−３−ヒドロキシフェンエチル（イソプロピル）カルバメート（５２０ｍｇ、７３％）を得た。MS m/z 306.1 [M-H]-。
【０６５９】
ステップＥ：実施例９、ステップＣにおける方法に従い、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル（イソプロピル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍоｌ）、エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ、実施例２、第１部において調製された）、ピペリジン（２０μＬ、０．２ｍｍоｌ）および酢酸（１２μＬ、０，２ｍｍоｌ）からｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）エチル（イソプロピル）カルバメートを得た。
【０６６０】
ステップＦ：２−（３−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）エチル（イソプロピル）カルバメート（０．１６ｍｍоｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１５分間室温で攪拌し、続いて、溶媒を窒素流を用いて除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）中で分画した。有機層を疎水性のフリットを通じて回収し、濃縮して、黄色の粉末として表題の化合物（４２ｍｇ、６６％）を得た：m.p. 179-182 °C; MS m/z 399.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.89 (4H, m), 2.79 (1H, m), 1.02 (6H, d, J = 6.2 Hz)。
【０６６１】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例１３に従って調製され得る。
【０６６２】
〔実施例１４〕
Ｃｐｄ４２の調製
【０６６３】
【化９８】
2015504057.tif 000106
ステップＡ：２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０ｍｍоｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。混合物にホスゲン（５．０ｍＬ，トルエン中の２０％、１０ｍｍоｌ）を伴ってピリジン（０．８１ｍＬ、１０ｍｍоｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．８６ｇ、１０ｍもｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍоｌ）を０℃で混合物に添加した。５分後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４８０ｍｇ、１４％）を得た。MS m/z 349.3 [M-H]-。
【０６６４】
ステップＢ：実施例９、ステップＣにおける方法に従い、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（７０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）、エチル２−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ、実施例２、第１部において調製された）、ピペリジン（２０μＬ、０．２ｍｍоｌ）および酢酸（１２μＬ、０，２ｍｍоｌ）から１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートを得た。
【０６６５】
ステップＣ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．２ｍｍоｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１５分間室温で攪拌し、続いて溶媒を窒素流で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）中で分画した。有機層を疎水性のフリットを通じて回収し、濃縮して、黄色の粉末として表題の化合物（６２ｍｇ、７０％）を得た： m.p. 236-239 °C; MS m/z 442.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (1H, s), 8.21-8.18 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 3.55 (2H, m), 3.39 (2H, m), 2.76 (4H, m)。
【０６６６】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例１４に従って調製され得る。
【０６６７】
〔実施例１５〕
Ｃｐｄ１４３の調製
【０６６８】
【化９９】
2015504057.tif 000107
ステップＡ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（２．７２ｇ、２０ｍｍоｌ）の溶液にナトリウムボロヒドリド（３８０ｍｇ、１０ｍｍоｌ）を添加した。２時間室温で攪拌後、反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）水溶液を用いてｐＨ７未満に酸性化させた。ＭｅＯＨを減圧下で回転蒸発によって除去した。混合物を水およびＥｔＯＡｃ中で分画した。有機層を水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して３−（１−ヒドロキシエチル）フェノール（２．１５ｇ、７８％）を得た。MS m/z 137.1 [M-H]-。
【０６６９】
ステップＢ：３−（１−ヒドロキシエチル）フェノール（１．３８ｇ、１０ｍｍоｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化マグネシウム（１．９４ｇ、２０．４ｍｍоｌ）およびトリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍоｌ）をパラホルムアルデヒド（３ｇ、１００ｍｍоｌ）に室温で添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、続いて、溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。残渣混合物をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液を用いてｐＨ２以下に酸性化させた。水性混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（７３４ｍｇ、４４％）を得た。
【０６７０】
ステップＣ：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（５６８ｍｇ、３．４ｍｍоｌ）、ピぺリジン（６７４μＬ、６．８ｍｍоｌ）および酢酸（１９４μＬ、３．４ｍｍоｌ）をエチル（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アセテート（８００ｍｇ、４．１ｍｍоｌ、実施例１、第１部において調製された）に添加した。混合物を一晩６０℃で加熱した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルを混合物に添加して沈殿を生成させた。固形物を濾過によって回収し、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、３−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４９３ｍｇ、４５％）を得た。MS m/z 324.1 [M+H]+。
【０６７１】
ステップＤ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（３２３ｍｇ、１ｍｍоｌ）およびトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２ｍｍоｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５６ｍｇ、２．６ｍｍоｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。ジエチルエーテルを混合物に添加して沈殿を生成させた。沈殿を真空濾過によって回収し、水およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、乾燥させて、３−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−７−（１‐ブロモエチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１９３ｍｇ、５０％）を得た。MS m/z 386.1, 388.1 [M+H]+。
【０６７２】
ステップＥ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中の３−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）−７−（１−ブロモエチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４０ｍｇ、０．０１ｍｍоｌ）にジメチルアミン（１６ｍｇ、０．３６ｍｍоｌ）を添加した。反応混合物を２時間４５℃で加熱した。ジエチルエーテルを混合物に添加して沈殿を生成させた。固形物を真空濾過によって回収し、水およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として表題の化合物（１４ｍｇ、２７％）を得た： m.p. 130-133 °C; MS m/z 351.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51-7.43 (3H, m), 3.46 (1H, q, J = 6.7 Hz), 2.15 (6H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
【０６７３】
以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、開始剤および反応条件に置換することによって実施例１５に従って調製され得る。
【０６７４】
〔実施例１６〕
Ｃｐｄ５０の調製
【０６７５】
【化１００】
2015504057.tif 000108
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ，実施例１、第２部にて調製）、エチルシアノアセテート（２．８７ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２．６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．６ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後ヘキサン／ＥｔＯＡｃとともに粉砕し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０５ｇ，６７％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.65 (4H, m), 3.51 (4H, m), 1.52 (9H, s)。
【０６７６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、及びＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液，２００μＬ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８時間撹拌した。全容量が半分になるまで、この反応混合物を窒素流で濃縮した。反応混合物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を生成した。沈殿物を吸引濾過によって収集し、乾燥し、黄褐色の固形物として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３８６ｍｇ，８８％）を得た。MS m/z 389.2 [M+H]+。
【０６７７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（８５μＬ，０．６ｍｍｏｌ）に懸濁した。この混合物に塩化アセチル（４０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣｌ水溶液で洗浄し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をトルエン（１．５ｍＬ）に懸濁し、１００℃で３０分間加熱し、窒素流で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後２：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ，５０％）を得た。MS m/z 475.2 [M+H]+。
【０６７８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の溶液で１５分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層を吸引下で濃縮した。残留物を２：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、黄色の固形物として表題の化合物（１１６ｍｇ，８１％）を得た：m.p. 214-221 ℃; MS m/z 375.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (1H, s), 8.18 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2 Hz), 3.38 (4H, m), 2.82 (4H, m)。
【０６７９】
〔実施例１７〕
Ｃｐｄ２９の調製
【０６８０】
【化１０１】
2015504057.tif 000109
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ，９．５ｍｍｏｌ，実施例１、第２部にて調製）、エチルアセトアセテート（１．２８ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７２５μＬ，１３．３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．１６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２３ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後エーテル粉砕し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ，８９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.64 (4H, m), 3.47 (4H, m), 2.72 (3H, s), 1.52 (9H, s)。
【０６８１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９００μＬ，７．５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１５０μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で１時間加熱し、窒素流で溶媒を除去した。ヒドラジン（７０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（９００μＬ）を添加した。この混合物を室温で４５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後２：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ，５６％）を得た。MS m/z 397.2 [M+H]+。
【０６８２】
ステップＣ：ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をアセトンとともに粉砕し、黄色の固形物として表題の化合物（１００ｍｇ，７５％）を得た：m.p. 224-228 ℃;  MS m/z 297.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:D2O, 100 ℃): δ 8.31 (1H, s), 7.63 (1H, br s), 7.54 (1H, d, J = 9 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2 Hz), 3.32 (4H, t, J = 5 Hz), 2.88 (4H, t, J = 5 Hz)。
【０６８３】
〔実施例１８〕
Ｃｐｄ３８の調製
【０６８４】
【化１０２】
2015504057.tif 000110
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，実施例１７，ステップＢにて調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（９３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、５℃で２２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後エーテル粉砕し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ，６９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.32 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 2 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2 Hz), 3.97 (3H, s), 3.62 (4H, m), 3.33 (4H, m), 1.50 (9H, s)。
【０６８５】
ステップＢ：ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物を１：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、黄色の固形物として表題の化合物（１４２ｍｇ，９２％）を得た：m.p. 224-228 ℃; MS m/z 311.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.32 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2 Hz), 3.99 (3H, s), 3.34 (4H, m), 3.06 (4H, m)。
【０６８６】
〔実施例１９〕
Ｃｐｄ７４の調製
【０６８７】
【化１０３】
2015504057.tif 000111
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，実施例１７，ステップＢにて調製）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン （１１０μＬ，０．９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．６ｍＬ）の混合物を、１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後エーテル粉砕し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２９ｍｇ，４３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.52 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (3H, m), 7.32 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.62 (4H, m), 3.36 (4H, m), 1.50 (9H, s)。
【０６８８】
ステップＢ：ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物を２：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、黄色の固形物として３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（８５ｍｇ，８４％）を得た。MS m/z 373.3 [M+H]+。
【０６８９】
ステップＣ：１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中で、３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド水溶液（３７％，２００μＬ，２．１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）に合わせた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（３４ｍｇ，５８％）を得た：m.p. 152-159 ℃; MS m/z 387.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (3H, m), 7.32 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2 Hz), 3.45 (4H, m), 2.66 (4H, br s), 2.43 (3H, s)。
【０６９０】
〔実施例２０〕
Ｃｐｄ８０の調製
【０６９１】
【化１０４】
2015504057.tif 000112
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ，９．８ｍｍｏｌ，実施例１，第２部にて調製）、エチル３−オキソペンタノアート（１．６２ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６５０μＬ，１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．１ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２４ｍＬ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後エーテル粉砕し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−プロピオニル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．６ｇ，９５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2 Hz), 3.63 (4H, m), 3.47 (4H, m), 3.16 (2H, q, J = 7 Hz), 1.52 (9H, s), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０６９２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−プロピオニル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ，８３０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．６５ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌し、吸引下で溶媒を除去した。この反応混合物をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヒドラジン（８２０μＬ，２６ｍｍｏｌ）を滴下した（緩やかな発熱量）。添加が完了した後、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後２：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ，２９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.95 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.63 (4H, m), 3.38 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.50 (9H, s)。
【０６９３】
ステップＣ：ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物を１：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、黄色の固形物として表題の化合物（１５５ｍｇ，８２％）を得た：m.p. 175-200 ℃ (分解範囲); MS m/z 311.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6:D2O, 100 ℃): δ 7.91 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 9 Hz), 7.41 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J = 9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.35 (4H, m), 2.92 (4H, m), 2.09 (3H, br s)。
【０６９４】
〔実施例２１〕
Ｃｐｄ２８３の調製
【０６９５】
【化１０５】
2015504057.tif 000113
ステップＡ：ピリジン／トリエチルアミン（５００ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）にエチルシアノアセテート（４．７ｍＬ，４４．３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液中に、飽和するまで、硫化水素ガス（Ｈ２Ｓ）の気泡を発生させた。混合物を６０℃で１８時間加熱し、その後、減圧吸引下で溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し減圧吸引下で集めた。結果物である油物を濾過し、固形不純物を除去した。オレンジ色の油物として、エチル３−アミノ−３−チオキソプロパノエート（６．２５ｇ，９６％）が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.92 (1H, br s), 7.75 (1H, br s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 3.82 (2H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０６９６】
ステップＢ：ＤＭＦ（２３０ｍＬ）にエチル３−アミノ−３−チオキソプロパノエート（２．０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）及びクロロアセトン（１．２ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を１０５℃で１５時間加熱した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し減圧吸引下で集めた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって、残留物を精製し、赤色油物としてエチル２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセテート（１．２２ｇ，４８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.86 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.03 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz)。
【０６９７】
ステップＣ：エチル２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセテート（６５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４９０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１５μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１５μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合物を、８０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し減圧吸引下で集めた。この残留物を７：３ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２とともに粉末状にし、黄色の固形物として、７−フルオロ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（６４２ｍｇ，７０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6 Hz), 7.15 (3H, m), 2.57 (3H, s)。
【０６９８】
ステップＤ：７−フルオロ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（４６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（６００μＬ）の混合物を、８０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し濾過した。この収集物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、次いで、１：１ヘキサン／アセトンとともに粉末状にし、黄色の固形物として、表題の化合物（１０３ ｍｇ，７９％）を得た：m.p. 194-199 ℃; MS m/z 342.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 9 Hz), 7.32 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 11 Hz), 2.96 (1H, d, J = 12 Hz), 2.81 (1H, td, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.72 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.36 (1H, br s), 1.04 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
【０６９９】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例２１に基づいて調製されてもよい。
【０７００】
〔実施例２２〕
Ｃｐｄ４５２の調製
【０７０１】
【化１０６】
2015504057.tif 000114
ステップＡ：４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３４ｍＬ，３６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃で２日間加熱した。この反応混合物を、ＮＨ４ＯＨ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し濾過した。この収集物を乾燥し、茶色の固形物として、７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１０．３ｇ，８８％）を得た。1H NMR (500 MHz. CDCl3): δ 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.5 Hz)。
【０７０２】
ステップＢ：７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（４．３３ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１８．１５ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１０．７ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．２ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）、及びＣＨＣｌ３（２５ ｍＬ）の混合物を、６５℃で１５時間加熱した。この反応混合物をＮａＨＳＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し減圧吸引下で集めた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で５０％ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、黄褐色の固形物として、７−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−クロメン−２−オン（５．６ｇ，７３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.36 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.07 (2H, m)。
【０７０３】
ステップＣ：７−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−クロメン−２−オン（５．６ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、ヘキサブチル二スズ（１３．４５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（５４０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）の混合物を、８０℃で１５時間加熱した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し濾過した。濾過物を減圧吸引下で集めた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で２０−４０％ＣＨ２Ｃｌ２のヘキサン）によって精製し、無色の油物として７−フルオロ−３−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（６．７９ｇ，７７％）を得た。
【０７０４】
ステップＤ：７−フルオロ−３−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．１５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、４−ヨードイミダゾール（６００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（７ｍＬ）の混合物を、８５℃で２日間加熱した。この反応混合物を、ＮＨ４ＯＨとＣＨ２Ｃｌ２とで分画した。有機層を減圧吸引下で集めた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で３０％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２とともに粉末状にし、黄色の固形物として、７−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（２９８ｍｇ，５１％）を得た。MS m/z 231.1 [M+H]+。
【０７０５】
ステップＥ：７−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（７０μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、トランス−１,２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（２３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８５ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．９ｍＬ）の混合物を、５０℃で４５分間加熱した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し濾過した。この固体物質を、ＮＨ４ＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分画した。有機層を減圧吸引下で集めた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物として７−フルオロ−３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５２ｍｇ，４３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6 Hz), 7.52 (4H, m), 7.42 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.5 Hz), 7.06 (1H, td, J = 8 Hz, 2.5 Hz)。
【０７０６】
ステップＦ：７−フルオロ−３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、シス−２,６−ジメチルピペラジン（２９ｍｇ,０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３００μＬ）の混合物を、１００℃で１５時間加熱した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し濾過した。この固体物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で５％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として、表題の化合物（５２ｍｇ，８１％）を得た：m.p. 260-264 ℃; MS m/z 401.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9 Hz), 7.55 (2H, t, J = 8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2 Hz), 3.82 (2H, dd, J = 12.5 Hz, 2 Hz), 2.80 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.25 (1H, br s), 1.04 (6H, d, J = 6.5 Hz)。
【０７０７】
〔実施例２３〕
Ｃｐｄ４３３の調製
【０７０８】
【化１０７】
2015504057.tif 000115
ステップＡ：７−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（７５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，実施例２２，ステップＤにて調製）、２−ヨードピリジン（５５μＬ，０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トランス−１,２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（１３μＬ，０．０８ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（３３０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７５０μＬ）の混合物を、５０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し濾過した。この固体物質を、ＮＨ４ＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分画した。有機層を減圧吸引下で集めた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％アセトン）によって精製し、続いて１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンとともに粉砕し、白色固体として７−フルオロ−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（６２ｍｇ，６３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 1 Hz), 8.52 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 1 Hz), 7.88 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.5 Hz), 7.06 (1H, td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz)。
【０７０９】
ステップＢ：７−フルオロ−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、シス−２,６−ジメチルピペラジン（２３ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）、及びDMSO (300 μL)から、実施例２２、ステップＦからの手順に従って、表題の化合物（46 mg, 88%）を得た：m.p. 201-206 ℃; MS m/z 402.3 [M+H]+;  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, d, J = 1 Hz), 8.55 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1 Hz), 8.02 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 6.5 Hz, 5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.80 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.28 (1H, br s), 1.04 (6H, d, J = 6.5 Hz)。
【０７１０】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例２３に基づいて調製されてもよい。
【０７１１】
〔実施例２４〕
Ｃｐｄ３２の調製
【０７１２】
【化１０８】
2015504057.tif 000116
ステップＡ：０℃でピリジン（１６．３ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に７−ヒドロキシクマリン（１６．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)（２０．２ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下した。この混合物を室温で３０分間加温した。この混合物を、希釈ＨＣｌ水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、収集し、黄褐色の固形物として、固形の、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート（２８．５ｇ，９７％）を得た。MS m/z 295.0 [M+H]+。
【０７１３】
ステップＢ：トルエン（７５ｍＬ）中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．２２８ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１.２７ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．３ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を混合した混合液を、暗赤色になるまで、アルゴン下にて、１１０℃で１５分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そこに、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分画した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固形物として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ，４５％）を得た。MS m/z 331.2 [M+H]+。
【０７１４】
ステップＣ：酢酸（３０ｍＬ）中で、室温にてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．８６ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、臭素（１．８６ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し沈殿物を生成した。固形物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ，５８％）を得た。MS m/z 409.1 [M+H]+, 411.1 [M+2+H]+。
【０７１５】
ステップＤ：１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（２６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．７ｍｇ,０．００４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（５．１ｍｇ，０．００８８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、アルゴン下にて、１００℃で一晩撹拌した。そして、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ，７１％）を得た。MS m/z 423.2 [M+H]+。
【０７１６】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶解した。この混合物を、室温で１５分間撹拌し、窒素流で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固形物として、表題の化合物（４１ｍｇ，７６％）を得た：m.p. 191-194 ℃; MS m/z 323.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.3 Hz), 7.62-7.57 (1H, m), 7.44 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.85-6.80 (2H, m), 3.20-3.13 (4H, m), 2.86-2.78 (4H, m)。
【０７１７】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例２４に基づいて調製されてもよい。
【０７１８】
〔実施例２５〕
Ｃｐｄ２７４の調製
【０７１９】
【化１０９】
2015504057.tif 000117
ステップＡ：ｔ−ブチル４−（３−アセチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４２ｇ，３．８ｍｍｏｌ，実施例１７，ステップＡにて調製）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で集めた。残留物を、エーテル−ヘキサン（１：１）とともに粉砕し、沈殿を生成した。固形物を吸引濾過によって収集し、エーテル−ヘキサンで洗浄し、窒素下で乾燥し、オレンジ色の粉末として（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ，９２％）を得た。MS m/z 428.4 [M+H]+。
【０７２０】
ステップＢ：ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に（Ｅ）−ｔ−ブチル４−（３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び アセトアミジン ハイドロクロライド（１５１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物に水を添加し沈殿物を生成した。沈殿物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、窒素下で乾燥し、ｔ−ブチル−４−（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ，８８％）を得た。MS m/z 423.3 [M+H]+。
【０７２１】
ステップＣ：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）にｔ−ブチル-4−（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）‐２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮＨＣｌを添加した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。懸濁液をエーテル（１０ｍＬ）に希釈し濾過した。固形物をエーテルで洗浄し、窒素下で乾燥し、黄色の固形物として表題の化合物（１４０ｍｇ，９１％）を得た：m.p. 200 ℃ (decomp.); MS m/z 323.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ9.13 (2H, br), 9.05 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.73 (4H, m), 3.24 (4H, m), 2.71 (3H, s)。
【０７２２】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例２５に基づいて調製されてもよい。
【０７２３】
〔実施例２６〕
Ｃｐｄ３１６の調製
【０７２４】
【化１１０】
2015504057.tif 000118
ステップＡ：圧力容器に、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５ｇ,３．６ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（１．４ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）-Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。化合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引下で集めた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．０ｇ，９５％）を得た。MS m/z 301.0 [M+H]+。
【０７２５】
ステップＢ：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し沈殿物を生成した。沈殿物を濾過により収集し、水及びエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色の固形物として表題の化合物（１４ｍｇ，２９％）を得た：m.p. 168-170℃; MS m/z 367.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.95 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.36-3.32 (4H, m), 3.10-3.05 (4H, m)。
【０７２６】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例２６に基づいて調製されてもよい。
【０７２７】
〔実施例２７〕
Ｃｐｄ３８５の調製
【０７２８】
【化１１１】
2015504057.tif 000119
ステップＡ：イソプロパノール（１ｍＬ）でｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，実施例２６に従って調製）を懸濁した懸濁液に、ＮａＨ（１９ｍｇ，鉱物油中で６０％，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＭｅＯＨ）によって濃縮および精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−２−オキソ‐２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ，５１％）を得た。MS 466.3 m/z [M+H]+。
【０７２９】
ステップＢ：ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、５０％ＴＦＡとともに、室温にて一晩撹拌した。水層が塩基性，ｐＨ〜９になるまで、この混合物にＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液）を添加した。有機層を分離し、上記水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。化合した有機物をＮａ２ＳＯ２で乾燥し、集め、黄色の粉末として表題の化合物（３７ｍｇ，８２％）を得た：m.p. 177-180 ℃; MS 366.3 m/z [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 0.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 0.6 Hz), 5.43 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.41-3.31 (4H, m), 3.10-3.00 (4H, m), 1.42 (6H, d, J = 6.3 Hz)。
【０７３０】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例２７に基づいて調製されてもよい。
【０７３１】
〔実施例２８〕
Ｃｐｄ３８６の調製
【０７３２】
【化１１２】
2015504057.tif 000120
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，実施例２６に従い調製）及びピロリジン（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ，５０％）を得た。MS 477.0 m/z [M+H]+。
【０７３３】
ステップＢ：ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、５０％ＴＦＡとともに、室温にて一晩撹拌した。水層が塩基性，ｐＨ〜９になるまで、この混合物にＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液）を添加した。有機層を分離し、上記水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。化合した有機物をＮａ２ＳＯ２で乾燥し、濃縮し、黄色の粉末として表題の化合物（６３ｍｇ，８０％）を得た：m.p. 190-192 ℃; MS 377.3 m/z [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54-7.44 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40-6.33 (1H, m), 3.60-3.50 (4H, m), 3.33 (4H, dd, J = 6.2 Hz, 4.3 Hz), 3.10-3.01 (4H, m), 2.04 (4H, dt, J = 6.5 Hz, 3.4 Hz)。
【０７３４】
〔実施例２９〕
Ｃｐｄ４４５の調製
【０７３５】
【化１１３】
2015504057.tif 000121
ステップＡ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中で７−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（２６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，実施例２６に従い調製）及びＮａＳＭｅ（１０５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を生成した。沈殿物を濾過によって収集し、水及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥し、７−フルオロ−３−（６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１００ｍｇ,３５％）を得た。MS 288.3 m/z [M+H]+。
【０７３６】
ステップＢ：７−フルオロ−３−（６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５０ｍｇ,０．１７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を生成した。沈殿物を濾過によって収集し、水及びエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題の化合物（８ｍｇ，３０％）を得た：m.p. 180-183 ℃; MS m/z 354.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.69 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.13 (2H, m), 6.71 (1H, s), 3.63-3.61 (4H, m), 3.09-3.03 (4H, m), 2.58-2.54 (3H, m)。
【０７３７】
〔実施例３０〕
Ｃｐｄ１８７の調製
【０７３８】
【化１１４】
2015504057.tif 000122
ステップＡ：エチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．２ｇ，４．３ｍｍｏｌ，日本国特許６２−２６７２８５号公報，１９８６の手順に従い１−アミノピリジニウムヨージド及びジエチル３−オキソペンタンジオアートから調製）、ＮａＯＨ（３Ｎ，８．６ｍＬ）並びにＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１５時間６０℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌ（６Ｎ）水溶液でｐＨ３まで酸性化し、沈殿物を生成した。沈殿物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、白色の固形物として２−（カルボキシメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．６３ｇ，６６％）を得た。MS m/z 221.1 [M+H]+。
【０７３９】
ステップＢ：２−（カルボキシメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．６３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）で懸濁した懸濁液に、濃硫酸（５ｍＬ）を添加した。この透明溶液を８０℃で１５時間加熱した。この溶液を室温に冷却した。ｐＨ２−３に達するまで、この溶液にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を添加した。沈殿物が形成された。この沈殿物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、白色の固形物として２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル)酢酸（０．４３５ｇ，８６％）を得た。MS m/z 177.1 [M+H]+。
【０７４０】
ステップＣ：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中で２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸（０．４３５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）），４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３６３ｇ，２．５９ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．５７ｇ，２．９６ｍｍｏｌ），４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、５０℃で加熱した。１時間後、混合物を集めた。残留物を、ＣＨ３ＣＮに懸濁し、吸引濾過によって収集し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥し、黄色の固形物として７−フルオロ−３−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．６６ｇ，９５％）を得た。MS m/z 281.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (1H, s), 8.71 (1H, dd J = 6.9 Hz, 1.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 6.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz), 7.34-7.24 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.26 (1H, m), 6.98 (1H, td, J = 6.9 Hz, 1.4 Hz)。
【０７４１】
ステップＤ：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で７−フルオロ−３−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１２０℃で７時間加熱した。室温に冷却し、沈殿物を形成した。この沈殿物を吸引濾過によって収集し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥し、黄色の固形物として表題の化合物（６０ｍｇ，８７％）を得た：m.p. 236-238 ℃; MS m/z 347.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (1H, dd, J = 7.0 Hz, 2.3 Hz), 8.5 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.20 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz), 6.92 (1H, td, J = 6.8 Hz, 1.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.32 (4H, m), 2.82 (4H, m)。
【０７４２】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３０に基づいて調製されてもよい。
【０７４３】
〔実施例３１〕
Ｃｐｄ１１２の調製
【０７４４】
【化１１５】
2015504057.tif 000123
ステップＡ：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で５−クロロピリジン−２−アミン（２．５７ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びエチル４−クロロ−３−オキソブタノエート（３．９５ｇ，２４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、９０℃で１５時間加熱し、その後、溶媒を除去した。残留物を、ＣＨ３ＣＮで懸濁し、吸引濾過によって収集し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥し、白色の固形物としてエチル２−（６−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセテート（４．１４ｇ，８６％）を得た。MS m/z 239.1 [M+H]+。
【０７４５】
ステップＢ：ＴＨＦにエチル２−（６−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセテート（２．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ，６．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、混合物を濃縮した。残留物混合物を、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でｐＨ３に酸性化した。沈殿物が生成された。この沈殿物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、白色の固形物として２−（６−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸（１．６６ｇ，７９％）を得た。MS m/z 211.1 [M+H]+。
【０７４６】
ステップＣ：実施例３０、ステップＣの手順に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に、２−（６−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸（０．３８６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン（０．５２５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．６２３ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９１ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を入れ、オフホワイトの固形物として３−（６−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．４２６ｇ，５２％）を得た。MS m/z 329.1 [M+H]+。
【０７４７】
ステップＤ：実施例３０、ステップＤの手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に、３−（６−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を入れ、黄色の固形物として表題の化合物（６４ｍｇ，６５％）を得た：m.p. 224-227 ℃; MS m/z 395.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.28 (4H, m), 2.82 (4H, m), 2.66 (3H, s)。
【０７４８】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３１に基づいて調製されてもよい。
【０７４９】
〔実施例３２〕
Ｃｐｄ１２４の調製
【０７５０】
【化１１６】
2015504057.tif 000124
ステップＡ：室温で、クロロホルム（２０ｍＬ）に７−フルオロクマリン（３．０４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，実施例２２，ステップＡにて調製）を溶解した溶液を撹拌しながら、臭素（１１．９ｇ，３．８１ｍＬ，７４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、室温で、混合物をさらに２時間撹拌し、氷水槽にて冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。撹拌しながら、トリエチルアミン（２２．４ｇ，３０．７ｍＬ，２２２ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。添加後、室温で、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物中に存在する沈殿物を、濾過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で洗浄した。集めた濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色の固形物として３−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（４．０７ｇ，９０％）を得た。MS m/z 242.4, 244.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.09 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 5.8 Hz), 7.12-7.03 (2H, m)。
【０７５１】
ステップＢ：３−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．４９ｇ，２.０ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（０．４２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．０８２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）とともに、上部が開口した蓋及び隔壁が設けられた反応管を荷電した。窒素で３回パージング後、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ，２．０Ｍ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌し、溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、７−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．２１ｇ，３４％）を得た。MS m/z 310.2 [M+H]+。
【０７５２】
ステップＣ：ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中で７−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（９３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（５２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を生成した。固形物を濾過によって収集し、水及びエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色の粉末として表題の化合物（１００ｍｇ，８９％）を得た：m.p. 197-200 ℃; MS m/z 376.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.40-3.33 (4H, m), 2.85-2.78 (4H, m)。
【０７５３】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３２に基づいて調製されてもよい。
【０７５４】
〔実施例３３〕
Ｃｐｄ２１８の調製
【０７５５】
【化１１７】
2015504057.tif 000125
ステップＡ：３−ブロモ−７−フルオロクマリン（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，実施例３２，ステップＡにて調製）、２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（５．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を生成した。固形物を水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、７−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５２ｍｇ，３８％）を得た。MS m/z 272.2 [M+H]+。
【０７５６】
ステップＢ：７−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯの混合物を、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を生成した。固形物を濾過によって収集し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の粉末として表題の化合物（２０ｍｇ,３１％）を得た：m.p. 162-165 ℃; MS m/z 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 0.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.2, 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 0.6 Hz), 3.98 (3H, s), 3.35-3.28 (4H, m), 2.86-2.78 (4H, m)。
【０７５７】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３３に基づいて調製されてもよい。
【０７５８】
〔実施例３４〕
Ｃｐｄ６５１の調製
【０７５９】
【化１１８】
2015504057.tif 000126
ステップＡ：１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中で６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０．７９ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１４ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．１５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、アルゴン下にて、８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、色が濃い固形残留物を得、この固形残留物を、さらなる精製をせずに使用した（MS m/z 177.0 [M+H]+）。この残留物を、ＣＨ３ＣＮ（９．０ｍＬ）中で、３−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．７３ｇ，３．０ｍｍｏｌ，実施例３２，ステップＡにて調製）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．２４５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ×４．５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を、アルゴン下にて６０℃で一晩撹拌し、水で希釈し濾過した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２（１０％メタノール）で溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、７−フルオロ−３−（２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．６７ｇ，７６％）を得た。MS m/z 295.0 [M+H]+。
【０７６０】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中で、７−フルオロ−３−（２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン（５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１００℃で一晩撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、濾過した。固形物を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（５６ｍｇ，４６％）を得た：m.p. 231-233 ℃; MS m/z 401.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.86 (1H, dd, J=1.7, 0.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.49 - 7.57 (1H, m), 7.35 - 7.44 (3H, m), 6.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.94 (1H, dd, J=12.0, 1.6 Hz), 3.80 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.24-3.06 (3H, m), 2.76 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.47 (3H, d, J=0.6 Hz), 2.45-2.35 (1H, m), 2.30-2.10 (2H, m), 1.99-1.87 (2H, m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.61-1.48 (1H, m)。
【０７６１】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３４に基づいて調製されてもよい。
【０７６２】
〔実施例３５〕
Ｃｐｄ７６９の調製
【０７６３】
【化１１９】
2015504057.tif 000127
ステップＡ：実施例３４、ステップＡの手順に従って、ジオキサン（４．０ｍＬ）に、６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（０．４７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．６３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（８４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を入れ、その後、ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中で、３−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．４５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．１６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ×３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）と共に形成された中間体を反応させ、７−フルオロ−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１４４ｍｇ，２５％）を得た。MS m/z 312.0 [M+H]+。
【０７６４】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中で、７−フルオロ−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、濾過した。固形物を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（４１ｍｇ，９５％）を得た：m.p. 215-217 ℃; MS m/z 392.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.5, 0.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J=8.5, 1.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.42 (4H, br. s.), 2.86 (3H, s), 2.62 (4H, s), 2.40 (3H, s)。
【０７６５】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３５に基づいて調製されてもよい。
【０７６６】
〔実施例３６〕
Ｃｐｄ４２１の調製
第１部：３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−アミンの調製
【０７６７】
【化１２０】
2015504057.tif 000128
ステップＡ：３−フルオロピリジン−２−アミン（１．０ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（８００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で２０分間、次いで室温で２０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却した。さらに、Ｎ−ブロモスクシニミド（８００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４０分以上、室温に加温した。この混合物にＮａＨＳＯ３水溶液を添加し、過剰試薬をクエンチし、吸引下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し吸引下で濃縮した。残留物を２：１ヘキサン：エーテルとともに粉末状にし、白色の固形物として、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミン（１．１８ｇ，６９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.93 (1H, d, J = 2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 2 Hz), 4.66 (2H, br s), 2.77 (3H, s)。
【０７６８】
ステップＢ：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミン（１．４８ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ジメチル亜鉛（１５ｍＬ，トルエン中で１．２Ｍ，１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を９５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。この混合物を飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で２０％アセトン）によって精製し、その後ヘキサンとともに粉砕し、黄褐色の固形物として３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−アミン（６６８ｍｇ，６８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 1.5 Hz), 4.43 (2H, br s), 2.21(3H, s)。
【０７６９】
第２部：３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オンの調製
【０７７０】
【化１２１】
2015504057.tif 000129
ステップＡ：４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びエチル３−オキソブタノエート（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジンを数滴滴下した。この混合物を室温で１０分間撹拌した。沈殿物を形成し吸引濾過によって収集した。固形物を、エタノール及びＨＣｌ（１Ｎ）水溶液で洗浄し、濾過し、乾燥し、淡黄色の固形物として３−アセチル−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．９６ｇ，９５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, s), 7.68 (1H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 2.73 (3H, s)。
【０７７１】
ステップＢ：ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に３−アセチル−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．９６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に臭素（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し濾過した。固形物をＣＨＣｌ３で洗浄し、乾燥し、淡黄色の固形物として表題の化合物（１．９６ｇ，７２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 4.73 (2H, s)。
【０７７２】
第３部：Ｃｐｄ４２１の調製
【０７７３】
【化１２２】
2015504057.tif 000130
ステップＡ：３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−アミン（２４０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物を９５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＫ２ＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物を１：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、オレンジ色の固形物として、７−フルオロ−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４１２ｍｇ，７５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.77 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9Hz, 6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.07 (1H, td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 6 Hz), 2.34 (3H, s)。
【０７７４】
ステップＢ：７−フルオロ-３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（７５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（９００μＬ）の混合物を、８０℃で１５時間加熱した。この混合物を、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液で希釈し、溶液から生成物を沈殿させた。この混合物を濾過した。固体物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（１３３ｍｇ，８９％）を得た：m.p. 250-255 ℃; MS m/z 393.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 3 Hz), 8.31 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 12 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz), 3.81 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.73 (3H, m), 2.39 (1H, t, J = 11 Hz), 2.31 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6 Hz)。
【０７７５】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３６に基づいて調製されてもよい。
【０７７６】
〔実施例３７〕
Ｃｐｄ５２０の調製
【０７７７】
【化１２３】
2015504057.tif 000131
ステップＡ：４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１５０μＬ，１．５ｍｍｏｌ）、エチルアセトアセテート（３．１５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨＣｌ水溶液（１Ｍ）とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨとともに粉砕し、黄色の固形物として３−アセチル−７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−２−オン（５．４５ｇ，８２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8 Hz, 1.5 Hz), 2.72 (3H, s)。
【０７７８】
ステップＢ：ＣＨＣｌ３（９０ｍＬ）に３−アセチル−７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−２−オン（５．４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＣＨＣｌ３ （２５ｍＬ）にＢｒ２（１．１ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、９０分間以上滴下した。この混合物を濾過した。固体物質をＣＨＣｌ３で洗浄し、紅梅色の固形物として７−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（５．６ｇ，８０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz), 4.72 (2H, s)。
【０７７９】
ステップＣ：７−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロピリジン−２−アミン（４８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（５００μＬ）の混合物を、８０℃で２５時間加熱した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、吸引下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色の固形物として７−ブロモ−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（９６ｍｇ，８８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.88 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz), 6.99 (1H, m)。
【０７８０】
ステップＤ：７−ブロモ−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ，０．００６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１−メチルホモピペラジン（２４μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（４５０μＬ）の混合物を、８０℃で９０分間加熱した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で５−１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、その後、３：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２とともに粉砕し、黄色の固形物として表題の化合物（２４ｍｇ，５３％）を得た：m.p. 255-260 ℃; MS m/z 411.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (1H, m), 8.73 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9 Hz), 7.55 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5Hz), 2.46 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.27 (3H, s), 1.92 (2H, pentet, J = 5.5 Hz)。
【０７８１】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３７に基づいて調製されてもよい。
【０７８２】
〔実施例３８〕
Ｃｐｄ８９の調製
【０７８３】
【化１２４】
2015504057.tif 000132
ステップＡ：ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中で３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．２８５ｇ，１．０ｍｍｏｌ，実施例３６，第２部にて調製）及び２−アミノピリミジン（０．１９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、９５℃で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し濾過した。固形物を水で洗浄し乾燥し、淡黄色の固形物として７−フルオロ−３−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（０．２８ｇ，７８％）を得た。MS m/z 282.1 [M+H]+。
【０７８４】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に７−フルオロ−３−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びピペラジン（６１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥し、黄色の固形物として表題の化合物（４０ｍｇ，６４％）を得た：m.p. 286 ℃ (decomp.); MS m/z 348.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, dd, J= 6.8 Hz, 2.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.46 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 2.2 Hz), 8.40 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.33-3.28 (4H, m), 2.91-2.86 (4H, m)。
【０７８５】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３８に基づいて調製されてもよい。
【０７８６】
〔実施例３９〕
Ｃｐｄ２４１の調製
第１部：５−メチルピリミジン−２−アミンの調製
【０７８７】
【化１２５】
2015504057.tif 000133
ステップＡ：ピリジン（３０ｍＬ）に２−アミノ−５−ブロモピリミジン（２．７５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（７．５８ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、７０℃で一晩撹拌し、溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（１Ｍ）とで分画した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固形物として２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリミジン（５．５ｇ，９３％）を得た。MS m/z 398.2 [M+Na]+。
【０７８８】
ステップＢ：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリミジン（３．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ジメチル亜鉛（１．２Ｍ×８．０ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、アルゴン下にて１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で０−３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物を得、この固形物をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）に溶解した。５分後、溶媒を除去し、残留物を、エチルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分画した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固形物として表題の化合物（０．７ｇ，８０％）を得た。MS m/z 110.1 [M+H]+。
【０７８９】
第２部：Ｃｐｄ２４１の調製
【０７９０】
【化１２６】
2015504057.tif 000134
ステップＡ：実施例３６、第３部の手順に従って、ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）に３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．８５５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び５−メチルピリミジン−２−アミン（０．３２７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を入れ、淡黄色の固形物として７−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（０．３７ｇ，４２％）を得た。MS m/z 296.2 [M+H]+。
【０７９１】
ステップＢ：実施例３６、第３部の手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に７−フルオロ−３−（６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペリジン（９３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を入れ、黄色の固形物として、表題の化合物（６６ｍｇ，８４％）を得た:m.p. >300 ℃; MS m/z 362.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 1.1 Hz), 8.75 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.39 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.32-3.28 (4H, m), 2.86-2.75 (4H, m), 2.30 (3H, s)。
【０７９２】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例３９に基づいて調製されてもよい。
【０７９３】
〔実施例４０〕
Ｃｐｄ４８０の調製
第１部  ５−フルオロピリミジン−２−アミンの調製
【０７９４】
【化１２７】
2015504057.tif 000135
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．３４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（３０％，１５ｍＬ）とともに、シールド管内にて、１００℃で一晩撹拌した。この混合物を、室温に冷却し濾過した。固形物を水で洗浄し、白色の固形物として表題の化合物（０．９５ｇ，８０％）を得た。
【０７９５】
第２部  Ｃｐｄ４８０の調製
【０７９６】
【化１２８】
2015504057.tif 000136
ステップＡ：実施例３６、第３部の手順に従って、ＥｔＯＨ（１２．０ｍＬ）に３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．３２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及び５−フルオロピリミジン−２−アミン（０．４６５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を入れ、淡黄色の固形物として７−フルオロ−３−（６−フルオロイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．８５ｇ，７０％）を得た。MS m/z 300.1 [M+H]+。
【０７９７】
ステップＢ：実施例３６、第３部の手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に７−フルオロ−３−（６−フルオロイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペリジン（４６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を入れ、黄色の固形物として、表題の化合物（５５ｍｇ，６３％）を得た：m.p. 275-280 ℃; MS m/z 380.8 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, methanol-d4): δ 8.95 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 2.8 Hz), 8.65 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.53 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.51 (4H, br s), 2.81 (4H, br s), 2.50 (3H, br s)。
【０７９８】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例４０に基づいて調製されてもよい。
【０７９９】
〔実施例４１〕
Ｃｐｄ１１７の調製
【０８００】
【化１２９】
2015504057.tif 000137
ステップＡ：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（２．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ，実施例３６，第２部にて調製）及び２−アミノチアゾール（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、９５℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、エチルアセテートを添加し、沈殿物を形成させた。この混合物を濾過した。固形物をエチルアセテートで洗浄し、乾燥し、黄褐色の固形物として、６−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール臭化水素酸塩（１．８２ｇ，６４％）を得た。MS m/z 287.1 [M+H]+。
【０８０１】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に６−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール臭化水素酸塩（２８６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、沈殿物を生成した。沈殿物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（１８５ｍｇ，５１％）を得た：m.p. 256-258 ℃; MS m/z 367.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.45-3.23 (4H, m), 2.47-2.39 (4H, m), 2.22 (3H, s)。
【０８０２】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例４１に基づいて調製されてもよい。
【０８０３】
〔実施例４２〕
Ｃｐｄ４２９の調製
５−エチルチアゾール−２−アミンの調製
【０８０４】
【化１３０】
2015504057.tif 000138
ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）に０℃でブチルアルデヒド（１０．８ｇ，０．１５ｍｏｌ）及び尿素（２２．８ｇ，０．３ｍｏｌ）を混合した混合物に、塩化スルフリル（１３．５ｍＬ，０．１６６ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物にＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、一晩還流加熱し、溶媒を除去した。残留物を水（２００ｍＬ）に懸濁し、吸引濾過によって収集し、薄茶色の固形物として表題の化合物（９．５ｇ，４０％）を得た。MS m/z 129.1 [M+H]+。
【０８０５】
第２部  Ｃｐｄ４２９の調製
【０８０６】
【化１３１】
2015504057.tif 000139
ステップＡ：実施例４１、ステップＡの手順に従って、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．７６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及び５−エチルチアゾール−２−アミン（０．３５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を入れ、黄褐色の固形物として３−（２−エチルイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−６−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（０．５５ｇ，６６％）を得た。MS m/z 315.2 [M+H]+。
【０８０７】
ステップＢ：実施例４１、ステップＢの手順に従って、ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）に３−（２−エチルイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−６−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（４２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び２，６−シス−ジメチルピペリジン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、黄色の固形物として表題の化合物（３．８ｍｇ，７％）を得た：m.p. 251-253 ℃; MS m/z 409.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.32 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.56-7.48 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.82 (2H, dd, J = 12.5 Hz, 2.4 Hz), 3.00-2.89 (2H, m), 2.82 (2H, qd, J = 7.5, 1.4 Hz), 2.43 (2H, dd, J = 12.5 Hz, 10.9 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (6H, d, J = 6.6 Hz)。
【０８０８】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例４２に基づいて調製されてもよい。
【０８０９】
〔実施例４３〕
Ｃｐｄ５３６の調製
【０８１０】
【化１３２】
2015504057.tif 000140
ステップＡ：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．６８４ｇ，２．４ｍｍｏｌ，実施例３６，第２部にて調製）及び３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（０．２４６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シールド管内にて、１２０℃で２０分間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し沈殿物を生成した。固形物を吸引濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、黄褐色の固形物として３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（０．７ｇ，９０％）を得た。MS m/z 310.1 [M+H]+。
【０８１１】
ステップＢ：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で、３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（５２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）とともに、１２０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、沈殿物を生成した。固形物を吸引濾過によって収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（６４ｍｇ，６４％）を得た。MS m/z 390.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.77-3.67 (2H, m), 3.21-3.14 (2H, m), 3.06-2.92 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.64-2.56 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz)。
【０８１２】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例４３に基づいて調製されてもよい。
【０８１３】
〔実施例４４〕
Ｃｐｄ６０７の調製
第１部  ５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンの調製
【０８１４】
【化１３３】
2015504057.tif 000141
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に５−メチルピラジン−２−アミン（０．５１ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）及びフェロセン（０．２６３ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、硫酸（１２ｍＬ）、及びＤＭＳＯにＣＦ３Ｉを溶解した溶液（２．４Ｍ，５．９ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に過酸化水素水（３０％，０．９４ｍＬ）を滴下した。室温で３０分撹拌後、余分な試薬を氷水でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物として表題の化合物（８６ｍｇ，８％）を得た。MS m/z 219.1 [M+H]+。
【０８１５】
第２部  Ｃｐｄ６０７の調製
【０８１６】
【化１３４】
2015504057.tif 000142
ステップＡ：実施例４３、ステップＡの手順に従って、ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）に３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１３８ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（８６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を入れ、黄褐色の固形物として７−フルオロ−３−（６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（４４ｍｇ，２０％）を得た。
【０８１７】
ステップＢ：実施例４３、ステップＢの手順に従って、ＤＭＳＯ（０.２５ｍＬ）に７−フルオロ−３−（６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（４４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアゼパン（４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を入れ、黄色の固形物として表題の化合物（４３ｍｇ，９９％）を得た：m.p. >300 ℃; MS m/z 444.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.79 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 3.70-3.61 (4H, m), 3.10-3.01 (2H, m), 2.88-2.83 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.03-1.90 (2H, m)。
【０８１８】
〔実施例４５〕
Ｃｐｄ７１２の調製
第１部  ５−クロロ−３−メチルピラジン−２−アミンの調製
【０８１９】
【化１３５】
2015504057.tif 000143
ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）に３−メチルピラジン−２−アミン（１０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシニミド（１３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ，６．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で０−３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固形物として表題の化合物（１３６ｍｇ，８０％）を得た。MS m/z 144.0 [M+H]+。
【０８２０】
第２部  Ｃｐｄ７１２の調製
【０８２１】
【化１３６】
2015504057.tif 000144
ステップＡ：実施例４３、ステップＡの手順に従って、ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）に３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．２３３ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−メチルピラジン−２−アミン（０．１１７ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を入れ、黄褐色の固形物として３−（６−クロロ-8-メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（０．１８ｇ，６７％）を得た。MS m/z 330.1 [M+H]+。
【０８２２】
ステップＢ：実施例４３、ステップＢの手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に３−（６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（６７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルホモピペリジン（２８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を入れ、黄色の固形物として表題の化合物（７０ｍｇ，８３％）を得た：m.p. 212-218 ℃; MS m/z 424 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.86-3.77 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.16 (2H, d, J = 1.6 Hz), 3.04 (2H, br s), 2.89-2.82 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.27-2.14 (2H, m)。
【０８２３】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例４５に基づいて調製されてもよい。
【０８２４】
〔実施例４６〕
Ｃｐｄ３９８の調製
【０８２５】
【化１３７】
2015504057.tif 000145
ステップＡ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に３−クロロピラジン−２−アミン（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びナトリウムメタンチオラート（１．０５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、８５℃で２時間撹拌し、集めた。この混合物を水で希釈し濾過した。濾液をエチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を濾過から収集された物質と組み合わせ、白色の固形物として、所望の生成物３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン（１．３３ｇ，９４％）を得た。MS m/z 142.1 [M+H]+。
【０８２６】
ステップＢ：ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に３−（２−ブロモアセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（２．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ，実施例３６，第２部にて調製）及び３−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈し沈殿物を生成した。固形物を吸引濾過によって収集し、エチルアセテートで洗浄し、乾燥し、黄褐色の固形物として７−フルオロ−３−（８−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（２．１５ｇ，６６％）を得た。MS m/z 328.1 [M+H]+。
【０８２７】
ステップＣ：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に７−フルオロ−３−（８−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン臭化水素酸塩（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びピペラジン（６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、沈殿物を生成した。固形物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で５−１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（５２ｍｇ，５５％）を得た。MS m/z 394.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.81 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.50 (1H, s), 3.38-3.30 (4H, m), 3.09-3.01 (4H, m), 2.71 (3H, s)。
【０８２８】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例４６に基づいて調製されてもよい。
【０８２９】
〔実施例４７〕
Ｃｐｄ４５６の調製
【０８３０】
【化１３８】
2015504057.tif 000146
ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）に７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（７−（メチルチオ）イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を８８℃で溶解した溶液に、過剰量のラネーニッケルを添加した。ガスが発生するまで（〜１０分）、この混合物を撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトを介して濾過した。窒素流下で濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で５−１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（３２ｍｇ，５５％）を得た：m.p. 258-260 ℃; MS m/z 348.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 1.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.36 (4H, dd, J = 6.1 Hz, 4.3 Hz), 3.05 (4H, dd, J = 6.1 Hz, 4.3 Hz)。
【０８３１】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例４７に基づいて調製されてもよい。
【０８３２】
〔実施例４８〕
Ｃｐｄ５６３の調製
【０８３３】
【化１３９】
2015504057.tif 000147
ステップＡ：７−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（２．０ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，実施例３７,ステップＢにて調製）、２−アミノ−３,５−ジメチルピラジン（８２５ｍｇ，６．７１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２２ｍＬ）の混合物を、９０℃で４時間加熱した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、結果として沈殿物を形成した。沈殿物を吸引濾過によって収集し、１：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、オレンジ色の固形物として、７−ブロモ−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．９ｇ，８８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8 Hz, 1.5 Hz), 2.76 (3H, s), 2.37 (3H, s)。
【０８３４】
ステップＢ：７−ブロモ−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（１０５μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１．４ｍＬ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で３０−５０％アセトン）によって精製し、その後、１：１ヘキサン／アセトンとともに粉砕し、黄色の固形物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ，５７％）を得た。MS m/z 476.3 [M+H]+。
【０８３５】
ステップＣ：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を溶解した溶液中にて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、１５分間撹拌した。この反応混合物を、希釈ＮａＯＨ水溶液に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（溶解度を向上するためＥｔＯＨを添加した）。有機層を収集し、減圧下で濃縮し、黄色の固形物として表題の化合物（７０ｍｇ，８５％）を得た：m.p. 132 ℃ (decomp.); MS m/z 376.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2 Hz), 4.12 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 12 Hz, 6 Hz), 3.18 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.76 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.22 (1H, m), 1.82 (1H, m)。
【０８３６】
下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、及び反応条件を置換することによって、実施例４８に基づいて調製されてもよい。
【０８３７】
〔実施例４９〕
Ｃｐｄ６２０の調製
【０８３８】
【化１４０】
2015504057.tif 000148
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，実施例４８,ステップＢにて調製）、ＮａＨ（６０％鉱物油懸濁液，３２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）を、室温で１０分間撹拌した。この混合物にヨードメタン（３４μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間混合後、ヨードメタン（１７μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）をさらに添加した。さらに１０分間撹拌後、この反応混合物に水をゆっくりと添加し、残存しているＮａＨをクエンチした。この反応混合物にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加することによって、沈殿物を形成させた。沈殿物を吸引濾過によって収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で２０−３０％アセトン）によって精製し、その後、エーテル粉砕をして、黄色の固形物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ，３２％）を得た。MS m/z 490.2 [M+H]+。
【０８３９】
ステップＢ：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を溶解した溶液中にて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ,０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間撹拌した。この反応混合物を、希釈ＮａＯＨ水溶液に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＨの混合物で抽出した。残闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯邼볯馼볯醼볯薽볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣ꢡꇩ꺁賥袐觧袼볯銼뷯螽볯隼볯薼볯銂뻥龁볯涚瀮‮㤱ⴲ〲′蓢㮃䴠⁓⽭⁺㤳⸰‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎㠠㜮‰ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㐮‹ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㌮‱ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㜮‱ㄨⱈ搠‬⁊‽‹穈Ⱙ㘠㤮‱ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㤠䠠ⱺ㈠㔮䠠⥺‬⸶㈷⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㈠䠠⥺‬⸴㌵⠠䠱‬⥭‬⸳㐰⠠䠱‬摤‬⁊‽ㄱ䠠ⱺ㠠䠠⥺‬⸲㘹⠠䠱‬⥭‬⸲㌹⠠䠳‬⥳‬⸲㜷⠠䠲‬⥭‬⸲㔷⠠䠳‬⥳‬⸲㜳⠠䠳‬⥳‬⸲㘰⠠䠱‬⥭‬⸱㘶⠠䠱‬⥭胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꢡ볯ꮁꓧ閁苣讂苣蚁臣膀臣鎁臣讖ꓧ閁苣龁臣覂臣讂賥袐觧꾁胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ胣ꚩ雨膀迥뎁迥鲿鷦뚻苣꺽迦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤钼볯ꮁ鿥ꖁ臣ꚁꫨ붣臣貂臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†胣龮雦设볯邼胣㲕牢ਾ†볯邽뷯鞼볯邼臣뾪ꏨઽ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱〵〴㜵琮晩㸢〲㔱〵〴㜵琮晩ꃂ〰㄰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯隼볯颼裢뢂菣膃菣ꒂ菣肃苣뮼볯ⲑ볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯銈苣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯躼볯螽볯銼볯馼볯趽뷯辽뷯貼껥붖뻤钼볯貼苣蚃菣鞃볯ꮁ臣뾪ꏨ覼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼鎼銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ⲕ볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯銼뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯钼뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯銈菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣꾌뷤袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯���㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꞁ裥뮔臣龁胣覜ꧦ꒱苣뢐볥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣鎼볯銈볯邼볯ꊂ苣袃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀臣꺁뻥膀苣뮂菣뎃臣覲ꃧ鞁胣ꆷ믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯隼볯颼裢뢂菣膃菣ꒂ菣肃苣뮼볯ⲑ볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢銼볯銈苣궃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼裢閼隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯醼볯螽볯颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎㠠㠮‵ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㘮′ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㌮‴ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㤮‴ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‵穈Ⱙ㜠㔮′ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‵穈Ⱙ㜠㔮‰ㄨⱈ猠Ⱙ㘠㐮‷ㄨⱈ戠⁲⥳‬⸴㜰⠠䠲‬牢猠Ⱙ㌠㔮‸㈨ⱈ琠‬⁊‽‵穈Ⱙ㈠㜮‷㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㔮″㈨ⱈ戠⁲⥳‬⸲㠳⠠䠳‬⥳‬⸱㔴⠠䠹‬⥳胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯邼뷯겼볯誏臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯隼볯颼裢뢂菣膃菣ꒂ菣肃苣뮼볯ⲑ볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢銼볯銈苣궃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼裢閼隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯邼뷯螽볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뚺꟨鞁臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀룥袇볯膽볯ꢼ냦뚺뛦ꮁ돦蒁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣袼뫦ꎧ뫥銂郥誸臣讂臣膂볯钽볯ꢼ苣뮷諥鞁臣覼胣覜ꧦ꒱苣躏鯩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣鎼볯薼볯薽볯ꢼ胣鶁臣貾胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣醼볯銈볯邼볯馼볯醼볯薽볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩邤觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁꇨ財臣隌郥���ꦉ볯醼볯鎼뷯螽볯鞼볯薼볯銂뻥龁볯涚瀮‮〲ⴵㄲ‱蓢㮃䴠⁓⽭⁺㜳⸳‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎㠠㠮″ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㘮‱ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㌮″ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㤮‱ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‵穈Ⱙ㜠㔮‰ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠䠠ⱺㄠ㔮䠠⥺‬⸷㔴⠠䠱‬⥳‬⸶㈵⠠䠱‬⥭‬⸳㈴⠠䠲‬⥭‬⸲㐹⠠䠲‬ⱴ䨠㴠㘠䠠⥺‬⸲㜷⠠䠳‬⥳‬⸲〴⠠䠲‬⥭‬⸲㜳⠠䠳‬⥳‬⸲㠲⠠䠱‬牢猠芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 钀껥붖뻤閼볯門戼㹲 ꎼ뷯蒽볯钼볯꺁ꫨ붣㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㐰㔰⸷楴≦㈾㄰㔵㐰㔰⸷楴쉦゠〰㔱㰰愯㰾䐯噉ਾ 醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣궂듧袼볯蒽볯ꎼ볯醼볯鞼뷯螽볯颭鳥许臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃苣뾂菣骼볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯貼볯骼볯覼臣鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂볯醼銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢꾂菣ꆃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯鎼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯貼껥붖뻤閼볯ꮁ臣뾪ꏨ覼苣뚺꟨鞁臣뚺뛦銂胣뒰듧袼볯邼뷯鎽뷯覼룤ꞁ鋦貋臣龁胣钼駦鎖뻥膀迥鲿럦袐觧銂胣뮂菣ꒂ菣銂믤鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣뢐볥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣醼볯薼볯骼볯궼뷯꾼볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣貾胣醼볯醼菣궂苣뎃볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢁ臣节臣覲ꃧ鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁꇨ財臣隌郥ꦉ볯鞼볯趽뷯貼볯隼볯覼苣鞾臣骼⹭⹰㈠㐲㈭㤲莄※卍洠稯㌠㔷ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴⸸㐸⠠䠱‬⥳‬⸸ㄶ⠠䠱‬⥳‬⸸㐳⠠䠱‬⥳‬⸷〹⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㠠䠠⥺‬⸷〳⠠䠲‬⥭‬⸳㔰⠠䠲‬Ɽ䨠㴠ㄠ′穈Ⱙ㈠㜮‷㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㜮″ㄨⱈ琠ⱴ䨠㴠ㄠ′穈‬⸳‵穈Ⱙ㈠㔮‹㈨ⱈ琠Ɽ䨠㴠ㄠ′穈‬⸲‵穈Ⱙ㈠㌮‸㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㈮‰ㄨⱈ戠⁲⥳‬⸱㌷⠠䠲‬Ɽ䨠㴠ㄠ′穈Ⱙㄠ㔮‴㈨ⱈ焠Ɽ䨠㴠ㄠ′穈‬⸳‵穈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 钀껥붖뻤閼볯門戼㹲 ꎼ뷯蒽볯銼볯꺁ꫨ붣㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㐰㔰⸷楴≦㈾㄰㔵㐰㔰⸷楴쉦゠〰㔱㰱愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣ꆼ볯ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣鎼裢袼볯銈菣궃菣ꊂ苣膃菣覼裢鞼���閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢꾂菣ꆃ菣銈볯銈苣뎃볯邼볯銼볯閼뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯貼껥붖뻤鎼볯貼곧銼菩ꮁ臣뾪ꏨ覼迥뎁볯銈苣궃菣钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯螽볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦袐臣龁럦袐觧銂胣馼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀냦ꞁ룥袇臣袲껦ꦉ苣龔裦鞁臣芀鯥ꊽ觧銂郥閼뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣膀믩邤觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ볯銈볯隼裢꾂菣궃苣龃菣뺂볯醼銼裢芽볯钃菣肃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢꾂菣ꆃ菣銈볯銈苣뎃蟨隌냦ꂴ藩ꦡ볯邼볯銼볯螽볯颼볯薼볯銂뻥龁胣䶂⁓⽭⁺ㄳ⸶‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯꒼볯뎼볯袼볯躼볯趽볯覼臣鎼裢袼볯銈苣궃菣ꒂ菣肃苣뮼볯ⲑ볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼볯銈苣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣궇賥뒰듧뢅ꇥ袼볯閼뷯螽볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦袐臣龁럦袐觧銂胣馼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀냦ꞁ룥袇臣袲껦ꦉ苣龔裦鞁臣芀鯥ꊽ觧銂郥閼뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯銈볯邼볯궼뷯꾼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鎼裢袼볯銈苣궃菣ꒂ菣肃苣뮼볯ⲑ볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢꾂菣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