(57)【要約】  本発明は、放射性医薬品合成の、フレキシブルな工程内監視を可能にする、修正された合成カセットを対象とする。修正された合成カセットを使用する放射性医薬品合成の方法も提供する。【選択図】  図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性医薬品の合成用カセットであって、
反応チャンバ、配管、及び放射性医薬品の合成に用いられる１以上の分離カートリッジに各々接続できる複数のストップコック位置を含む細長いマニホルドと、
その中にマニホルドを支持するカセットハウジングであって、その周りの横断方向に向けられた周辺壁を支持する細長い平坦な基体壁を備える、カセットハウジングと
を備え、
ハウジングが１以上の放射線遮蔽を固定するための手段をさらに備え、各放射線遮蔽が、平坦な壁の場所で放射能検出器を収容するように適合されていて、放射能検出器が単一のストップコック位置で放射能を検出することができる、カセット。
【請求項２】
１以上の放射線遮蔽を固定するための手段が、くさび留め、ねじ留め、ボルト留め又は釘留めによって放射線遮蔽が固定されるレセプタクルを含む、請求項１記載のカセット。
【請求項３】
１以上の放射線遮蔽を固定するための手段が、プラグ接続を介して放射線遮蔽を固定するためのレセプタクルを含む、請求項１記載のカセット。
【請求項４】
１以上の放射線遮蔽を固定するための手段が、１対の磁石を介して放射線遮蔽を固定するためのレセプタクルを含む、請求項１記載のカセット。
【請求項５】
平坦な基体壁が放射能検出器を固定するための手段をさらに備える、請求項１記載のカセット。
【請求項６】
請求項１記載のカセット、及び１以上の放射線遮蔽をハウジングに固定する手段を備える、放射性医薬品を合成するためのキット。
【請求項７】
１以上の遮蔽を固定する手段が、くさび、ねじ、ボルト、又は釘を含む、請求項６記載のキット。
【請求項８】
１以上の遮蔽を固定する手段が、１対の磁石を含み、１対の磁石のうちの１つがコネクタに物理的に係合される、請求項６記載のキット。
【請求項９】
１以上の放射線遮蔽をさらに備える、請求項６記載のキット。
【請求項１０】
１以上の放射能検出器をさらに備える、請求項６記載のキット。
【請求項１１】
請求項１記載のカセットと合成ユニットとを含む放射性医薬品のための自動合成プラットフォーム。
【請求項１２】
放射性医薬品を合成するための、請求項１記載のカセットの使用法。
【請求項１３】
１以上の放射能検出器を保持して係合するための１以上の手段をさらに備える、請求項１記載のカセット。
【請求項１４】
平坦な基体壁が、そこを通ってコネクタを係合するための１以上の開口をさらに画成する、請求項１３記載のカセット。
【請求項１５】
平坦な基体壁が、そこに、コネクタを係合するための１以上の突起をさらに含む、請求項１３記載のカセット。
【請求項１６】
平坦な基体壁が、コネクタを支持するための１以上の棚をさらに備える、請求項１３記載のカセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性医薬品合成の分野を対象とする。より詳細には、本発明は、放射性医薬品合成の、フレキシブルな工程内監視を可能にする、修正された合成カセット、及び修正された合成カセットを使用する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
放射性医薬品又は放射性トレーサは、特別にあつらえたカセットを使用する自動合成プラットフォームを使用して合成することができる。例えば、悪性疾患を撮像するためのフルシクラチド［18Ｆ］注射剤、ＰＥＴ剤の合成は、両方がベルギー、ＬｉｅｇｅのＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅにより販売されている、ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＸ  Ｆ−Ｎプラットフォーム又はＦＡＳＴｌａｂ（商標）プラットフォームのいずれかを使用して実施することができる。特別にあつらえた、使い捨てのカセット（例えば、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット）を使用することは、使い捨てのカセットが、便利であり、任意の放射性廃棄物をカセットだけに閉じ込めることが可能であるので、広く受け入れられている。
【０００３】
商用のＰＥＴ製造設備は、単一の放射性トレーサ（例えば、18Ｆ−ＦＤＧ）の製造のためだけに、設定されることがしばしばである。しかし、他の放射性トレーサが開発され採用されているので、製造設備は、これらの他の放射性トレーサを同様に製造可能であることが必要となる。ＦＡＳＴｌａｂ（商標）システムは、製造区域を費用をかけて拡張する必要なく、所与の製造設備に、複数の放射性トレーサを提供することを可能にするように、最初からマルチトレーサプラットフォームとして設計された。ＦＡＳＴｌａｂ（商標）システムは、合成ユニット上に取り外し可能に搭載される使い捨てカセットを動作させる合成ユニットを備える。使用済みのカセットは、合成実行後に除去され、合成実行を実施するために同様に動作することができる、未使用のカセットに交換される。特定の放射性トレーサを製造するようにカセットをあつらえることができ、合成ユニットは、各々異なるタイプのカセットが、カセット特有のトレーサを合成するように動作するようプログラムされる。
【０００４】
放射性医薬品用の現在の自動合成プラットフォームの１つの欠点は、放射能検出器の１つを除いた全ては、システムにより固定され、合成カセットに沿って異なる位置に容易に動かすことができないことである。プラットフォームは、２以上のトレーサを収容するべきであり、（特に、生成物の開発及びＱＣの期間）リアルタイム監視の必要があるので、したがって、現在の自動合成プラットフォームのフレキシビリティを増加させ、様々な異なる放射性トレーサを合成するための、放射能のリアルタイム監視を可能にする手段の必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−２７９１９２
【発明の概要】
【０００６】
当技術分野の必要性を鑑みて、本発明は、放射性医薬品合成の、フレキシブルな工程内監視を可能にする、合成カセットを提供する。本発明は、合成カセットを含むキット、カセットを組み込んだ自動合成システム、並びに合成カセットを使用する放射性医薬品合成の方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】流体経路、予め充填された試薬、及びＳＰＥ分離カートリッジを示す、フルシクラチド（18Ｆ）注射剤を製造するための従来技術のカセットを示す図である。
【図２】合成前にカセットに接続される構成要素を描く、図１に示したカセットの別の図である。
【図３】従来技術のカセットの前に取り外し可能に取り付けられた、遮蔽されていない検出器を備えるｔＣ２カートリッジを監視する方法を示す図である。
【図４】検出器及び遮蔽物がカセットカバーに装着された、本発明のカセットカバーを示す図である。
【図５】検出器及び遮蔽物がカセットカバーに装着された、本発明のカセットカバーの代替実施形態を示す図である。
【図６】改善された感度／信号精度を示す、両方の精製カートリッジ（ｔＣ２カートリッジ）を監視する遮蔽されていない放射能検出器及び単一の精製カートリッジを監視する遮蔽された放射能検出器からのトレースを示す図である。
【図７】発明の実施例に従う、２本のトレース及び対応するシリンジドライバの動きを示す図である。
【図８】発明の別の実施例に従う、２本のトレース及び対応するシリンジドライバの動きを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
最適で堅牢な精製工程を開発するために、考慮するべき３つのキーパラメータ及びこれらのパラメータの各々に影響を及ぼすいくつかの要因がある。
・捕捉：未精製の放射性医薬品は精製カートリッジに搬送されて保持され、一方過剰な液体及び不純物を通過させて廃棄させなければならない。
・精製：未精製の生成物は、カートリッジに保持されなければならず、一方化学物質及び放射能不純物は、精製溶液をカートリッジを通して通過させることにより廃棄するために、除去され、送り出される。
・溶出：一度精製が行われると、純粋な生成物は、カートリッジから溶出され、集められなければならない。
【０００９】
これらの段階の各々は、最適化されて堅牢であるべきである。結果が妥協となることが非常にしばしばある。例えば、カートリッジをあまりに強く洗うと、不純物の全てを除去するが、純粋な生成物のうちの一部も除去し、放射化学収量（ＲＣＹ）が悪影響を受けることになる。反対に、あまりに控えめに洗うと、ＲＣＹがより高くなるが、不要な不純物の濃度もより高くなる。
【００１０】
捕捉、精製、及び溶出工程の各々は、ｐＨ、溶媒濃度、温度、圧力、真空、流量などの、いくつかの変数により影響を受ける可能性がある。各段階を最適化するとき、各変化は何の影響を受けたのかを正確に監視することは、困難である。工程への各修正を評価する従来のやり方は、工程を遅らせ、又は停止して、カートリッジからの廃棄物から分析するために試料を集めることであった。集められた各部分は、例えばＨＰＬＣによって、又はイオンチャンバ内で放射能を測定することによって分析することができ、何が起こっているのかについての映像を作り上げることができる。しかし、部分を集める工程は、時間がかかる場合があり、操作者が放射能被爆もすることは言うまでもなく、工程を中断することにより、通常は存在しないアーティファクトが導入される可能性がある。
【００１１】
発明の１つの実施形態は、カセットに沿った任意の位置で放射能を監視することができる、ユーザが構成可能な放射能検出器の使用を可能にする、放射性医薬品合成カセットを提供する。この修正したカセットは、自動放射性医薬品合成プラットフォーム用の新規のトレーサの開発に、多くの利点を提供する。修正したカセットは、所与のプラットフォーム用に２以上のトレーサの合成をリアルタイムで監視することも可能にし、したがって放射性医薬品製造の品質制御を改善した。
【００１２】
合成カセット及びデバイス
ここで、ディスポーザブル合成カセット１１０及びその構成要素を図示する、図１を参照する。カセット１１０は、２５個の三方向三位置ストップコックバルブ１〜２５を各々含む、マニホルド１１２を含む。マニホルドバルブ１〜２５は、各々、そのマニホルド位置１〜２５としても参照される。マニホルドバルブ１、４〜５、７〜１０、１７〜２３、及び２５は、そこから上に突出する雌型ルアーコネクタを有する。バルブ２、６、及び１２〜１６は、そこから直立する細長い開放型のバイアルハウジングを有し、各々のバイアルハウジングに挿入される試薬バイアルを貫通する、バイアルハウジング内に直立するカニューレを支持する。各々のカニューレにより貫通される試薬バイアルの移動は、合成器デバイスによる動作の下で実施される。バルブ３、１１、及び２４は、そこから直立する、細長い開放型のシリンジのバレルを支持する。バルブ１〜２５は、隣接するマニホルドバルブ、並びにマニホルドバルブ各々のルアーコネクタ、カニューレ、及びシリンジのバレルに開く、３つの開放型ポートを含む。各バルブは、３つの関連するポートのうちの任意の２つを互いに流体連通にし、第３のポートを流体的に分離する、回転可能ストップコックを含む。マニホルド１１２は、その対向する端部に第１のソケットコネクタ１２１及び第２のソケットコネクタ１２３をさらに含み、各ソケットコネクタは、ポート１２１ａ及びポート１２３ａを各々画成する。マニホルド１１２及びバルブ１〜２５のストップコックは、例えば、ＰＰ、ＰＥ、ポリスルホン、ＵＬＴＥＭ（商標）、又はＰＥＥＫといった、ポリマー材料から形成されることが望ましい。
【００１３】
カセット１１０は、顧客による設置及び接続が最小である、異なる放射性医薬品の臨床的なバッチを合成するのに適合可能であるように設計された、事前組立てユニットの変形形態である。カセット１１０は、放射性トレーサを合成するために、反応チャンバ／容器、試薬バイアル、カートリッジ、フィルタ、シリンジ、配管、及びコネクタを含む。試薬バイアルの隔壁を貫通するスパイクに駆動し、合成器を試薬にアクセス可能にすることにより、試薬バイアルへの接続が、自動的に行われることが望ましい。
【００１４】
カセット１１０は、化学合成工程を実施するために、ストップコック及びシリンジの各々を動作させ、放射性同位体を有する原料流体をカセットを通して駆動することを可能にするように、カセットと協働的に係合する、ＦＡＳＴｌａｂなどの合成デバイスと取り付け可能である。加えて、合成デバイスは、化学反応に必要とされるとき、カセット１１０の反応容器に熱を供給することができる。合成器はポンプ、シリンジ、バルブ、加熱要素を動作させるようにプログラムされており、原料流体を試薬と混合するように導き、化学反応を実施し、適切な精製カートリッジを通して、出力されるトレーサ及び廃棄流体をカセットの外側の適切なバイアルレセプタクルの中に選択的にポンピングするように、カセットへの窒素の提供及び真空の適用を制御する。出力バイアルに集められた流体は、典型的には、精製及び／又は調剤のいずれかのための別のシステムに入力される。生成物の調剤後、カセット１１０の内部構成要素は、典型的には、洗い流され、隠れた放射能をカセットから除去するが、何らかの放射能は残ることになる。したがって、カセット１１０は、２段階の放射性合成工程を実施するように動作することができる。マニホルドにＳＰＥカートリッジを組み込むことにより、カセット１１０は、ＨＰＬＣの必要をなくすように、単なる精製を提供することがさらに可能である。
【００１５】
放射性医薬品−フルシクラチド（18Ｆ）合成のためのカセット設定
図１は、フルシクラチド（18Ｆ）注射剤の製造のための、完全に組み立てられたカセット１１０をさらに図示し、全ての配管及び予め充填された試薬バイアルを示す。フルシクラチド（18Ｆ）注射剤の製造用のカセットが示され記載されているが、本発明は、そのようなカセット又はトレーサに限定されず、カセットとカセットに適合され得る精製カートリッジの任意の組合せに好適であることが企図される。カセット１１０は、平坦な主要前面１１３を有し、マニホルド１１２を中で支持するハウジングキャビティ１１５を画成する、ポリマーハウジング１１１を含む。第１の逆相ＳＰＥカートリッジ１１４がマニホルド位置１８に配置され、一方第２の逆相ＳＰＥカートリッジ１１６がマニホルド位置２２に配置される。順相（又はアミノ）ＳＰＥカートリッジ１２０が、マニホルド位置２１に位置する。第１のＳＰＥカートリッジ１１４は、１次精製用に使用される。アミノカートリッジ１２０は、２次精製用に使用される。第２のＳＰＥカートリッジ１１６は、溶媒交換用に使用される。Ｔｙｇｏｎ（登録商標）配管１１８が、カセット位置１９と、薬品物質の調合物を集める生成物回収バイアル１３９の間に接続される。配管１１８は、視野の中で、どこがマニホルド１１２の向こう側で表面１１３の後ろを通るのかを示すために、部分的に想像線で示される。カセットの配管の一部が、特定の材料から作られると明らかにされる、又は明らかにされることとなるが、カセット１１０で採用される配管は、任意の好適なポリマーから形成することができ、必要に応じて任意の長さであってよい。ハウジング１１１の表面１１３は、バルブ１９と生成物回収バイアル１３９の間の、配管１１８が通過する開口１１９を画成する。図２は、カセットの、同じ組み立てられたマニホルドを図示し、マニホルド位置９に４０％ＭｅＣＮと６０％水の混合物を含むバイアル、マニホルド位置１０に１００％ＭｅＣＮのバイアル、マニホルド位置１５のスパイクで接続される水のバイアル、及びマニホルド位置１９で接続される生成物回収バイアルへの接続を示す。図２は、回転可能ストップコック並びにポート１２１ａ及びポート１２３ａが視野から隠れるように、反対面からマニホルド１１２を描く。
【００１６】
配管１２２は、カートリッジ１１４の自由端と、マニホルドバルブ１７のルアーコネクタの間に延在する。配管１２４は、カートリッジ１１６の自由端と、マニホルドバルブ２３のルアーコネクタの間に延在する。配管１２６は、カートリッジ１２０の自由端と、マニホルドバルブ２０のルアーコネクタの間に延在する。加えて、配管１２８は、マニホルドバルブ１のルアーコネクタから、ＱＭＡカートリッジによりフッ化物が除去された後の、廃棄物を多く含む水を回復させる、ターゲット回復容器１２９（図２に示す）に延在する。キャビティをターゲット回復容器１２９に接続するために、配管１２８の自由端は、ルアー継手又は細長い針などのコネクタ１３１及び関連する配管を支持する。方法では、放射性同位体は、Ｈ2［18Ｏ］ターゲット水を有する溶液内に提供される［18Ｆ］フッ化物であり、マニホルドバルブ６で導入される。
【００１７】
重炭酸テトラブチルアンモニウム溶出液バイアル１３０が、マニホルドバルブ２でバイアルハウジング内に配置され、そこでスパイクに突き刺される。細長い１ｍＬシリンジポンプ１３２が、マニホルドバルブ３に配置される。シリンジポンプ１３２は、往復するように合成デバイスが動かすことが可能で、マニホルド１１２及び取り付けられた構成要素を通して流体を引き込み及びポンピングする、細長いピストンロッド１３４を含む。ＱＭＡカートリッジ１３６は、マニホルドバルブ４のルアーコネクタに支持されて、マニホルド位置５のルアーコネクタに、シリコーンチューブ１３８を介して接続される。カートリッジ１３６は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの事業部である、Ｗａｔｅｒｓにより販売される、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ａｃｅｓｓ  Ｐｌｕｓ  ＱＭＡ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐｌｕｓ  Ｌｉｇｈｔ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅであることが望ましい。８０％アセトニトリル：２０％水（ｖ／ｖ）溶液中の重炭酸テトラブチルアンモニウムは、ＱＭＡ及び相間移動触媒から［18Ｆ］フッ化物の溶出をもたらす。フッ化物注入貯蔵器１４０は、マニホルドバルブ６で支持される。
【００１８】
マニホルドバルブ７は、反応容器１４６の第１のポート１４４に延在する、配管１４２のルアーコネクタで配管１４２を支持する。マニホルドバルブ８のルアーコネクタは、反応容器１４６の第２のポート１５０に、配管１４８の長さを介して接続される。マニホルドバルブ９のルアーコネクタは、４０％ＭｅＣＮと６０％水（ｖ／ｖ）の混合物を含む、バイアル１５４に配管１５２を介して接続される。アセトニトリルと水の混合物が使用されて、第１のＳＰＥカートリッジ１１４で、フルシクラチドの１次精製が可能になる。マニホルドバルブ１０のルアーコネクタは、カートリッジの状態調節及び第１のＳＰＥカートリッジ１１４からのフルシクラチドの溶出に使用される１００％ＭｅＣＮを含むバイアル１５８に、配管１５６を介して接続される。マニホルドバルブ１１は、５ｍｌシリンジポンプ１６０用のバレル壁を支持する。シリンジポンプ１６０は、マニホルド１１２を通して流体を引き込み及びポンピングするように、往復するように合成デバイスが動かすことが可能な、細長いピストンロッド１６２を含む。マニホルドバルブ１２のバイアルハウジングは、６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−ニトロ）フェニルベンゾチアゾールを含む、バイアル１６４を収容する。マニホルドバルブ１３のバイアルハウジングは、４Ｍ塩酸を含むバイアル１６６を収容する。塩酸は、放射線でラベル付けした中間物の脱保護をもたらす。マニホルドバルブ１４のバイアルハウジングは、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液のバイアル１６８を収容する。マニホルドバルブ１５のバイアルハウジングは、マニホルドバルブ１５でカニューレの上に配置され、その自由端で細長いウォーターバッグスパイク１７０ａを提供する、細長い中空スパイク延長部１７０を収容する。スパイク１７０は、カセット１１０の流体の流路を希釈及びリンスすることの両方のために、水を含む水ボトル１７４のキャップ１７２を貫通する。マニホルドバルブ１６のバイアルハウジングは、エタノールを含むバイアル１７６を収容する。エタノールは、第２のＳＰＥカートリッジ１１６からの、薬品物質の溶出に使用される。マニホルドバルブ１７のルアーコネクタは、位置１８でＳＰＥカートリッジ１１４へのシリコーンチューブ１２２に接続される。マニホルドバルブ２４は、５ｍｌシリンジポンプ１８０の細長いバレルを支持する。シリンジポンプ１８０は、往復するように合成デバイスが動かすことが可能で、マニホルド１１２及び取り付けられた構成要素を通して流体を引き込み及びポンピングする、細長いシリンジロッド１８２を含む。マニホルドバルブ２５のルアーコネクタは、反応容器１４６の第３のポート１８６への配管１８４に接続される。
【００１９】
カセット１１０は、バルブ１〜２５のストップコックの各々と係合し、各々をカセット動作中にわたって所望の方向に配置することができる、回転可能アームを有する自動合成器と対合される。合成器は、１対の栓も含み、栓のうちの一方は、コネクタ１２１のポート１２１ａに、他方は、コネクタ１２３のポート１２３ａに、流体密封で各々挿入される。２つの栓は、そこを通る流体移動を支援し、カセット１１０を動作させるように、窒素源及び真空をマニホルド１１２に各々提供する。シリンジプランジャの自由端は、合成器から協働部材により係合され、協働部材は、シリンジ内でシリンジプランジャの自由端に往復運動を印加することになる。水を含むボトルが、合成器に嵌め込まれ、スパイク１７０に押圧されて、様々な含まれるシリンジの動作の下で、化合物を駆動するための流体へのアクセスをもたらす。反応容器は、合成器の反応壁内に据え付けられることとなり、生成物回収バイアル、廃棄物バイアル、及び原料貯蔵器が接続される。
【００２０】
合成器は、放射性同位体源、典型的にはバイアル又はサイクロトロンからの出力ラインのいずれかから送出プランジャに延在する、放射性同位体送出導管を含む。送出プランジャは、カセットを合成器に取り付けることを可能にする第１の上側の位置から、プランジャがマニホルドバルブ６でハウジングに挿入される第２の下側の位置に、合成器により移動可能である。プランジャは、マニホルドバルブ６でハウジングと封止係合を実現し、その結果、合成器によりマニホルド１１２に印加される真空が、放射性同位体を放射性同位体送出導管を通ってマニホルド１１２へ、処理するために引き込むことになる。加えて、合成工程を開始する前に、合成器からのアームが、試薬バイアルを、マニホルド１１２のカニューレに押圧することになる。次いで、合成工程が始まる。
【００２１】
カセットの２５個のマニホルド位置のうちのいくつか、例えば３つのシリンジは予め規定されており、異なる位置に構成することはできない。また、いくつかの位置、例えば７〜１０及び１６〜２３は、特定のトレーサのための要件に依存してユーザが規定することができる。したがって、新規のトレーサのためのカセットレイアウトは、ＦＤＧカセットから、及び他の新規のトレーサのカセットから異なる場合がある。
【００２２】
本発明のカセット及び関連する態様
ＦＡＳＴｌａｂ（商標）合成器は、ＦＤＧの合成を監視するために使用される４つの内蔵放射能検出器、及びカセットに対して（ＦＡＳＴｌａｂの後ろで、合成器にポートで接続する）単一の外部検出器を配置するオプションで構成される。検出器は、カセットのマニホルド位置４でＱＭＡカートリッジに入射する放射能、反応容器での放射能、マニホルド位置１８での精製カートリッジでの放射能、及びマニホルド位置２４でのシリンジでの放射能を監視する。標準の内蔵ＦＤＧ検出器構成では、ここで詳細に述べたような位置を監視することだけが可能である。
【００２３】
新規のトレーサを開発するために、カセットの異なる位置で放射能を監視することがしばしば望ましい。例えば、未精製のフルシクラチド生成物の精製を、２０番及び２２番の位置で、２つの固体相抽出（ＳＰＥ）カートリッジで行う。したがって、１以上の放射能検出器が精製カートリッジのうちの１つ又は両方に焦点を合わせることを可能にするカセットを使用することによって、工程を中断することにより工程にアーティファクトを導入せず、操作者が何ら余分の個人線量を受けることなく、どれくらいの放射能がカートリッジから捕捉、精製及び溶出されるかについての、リアルタイムの情報を提供することができる。受け取った情報は、３つのキーとなる段階の状態の修正及び最適化に使用することができ、時間及び資源を節約し、操作者の被爆を減少させることができる。さらに、そのような修正したカセットを使用することによって、異なる放射性医薬品のための合成工程を、合成デバイスを再構成する必要なしに監視することができるようなフレキシビリティももたらす。
【００２４】
したがって、発明の１つの態様は、放射性医薬品の合成用カセットであって、反応チャンバ、配管、及び放射性医薬品の合成に用いられる１以上の分離カートリッジの間を各々接続できる複数のストップコック位置を含む細長いマニホルドを備え、カセットハウジングがその中にマニホルドを支持し、そのハウジングが、その周りの横断方向に向けられた周辺壁を支持する細長い平坦な基体壁を備え、ハウジングが１以上のコネクタを固定するための手段を備え、各コネクタが、ハウジングの場所で放射能検出器を収容するように適合されていて、放射能検出器が単一のストップコック位置で放射能を検出することができる、カセットを提供する。コネクタは、放射線遮蔽材料で形成される基板を備え、マニホルドの所望の場所と位置合わせされて配置される、基板を通る開口を画成することができる。
【００２５】
ハウジングのコネクタは、多くの形をとることができる。
【００２６】
したがって、１つの実施形態では、ハウジングは、例えばその平坦な面に、くさび留め、ねじ留め、ボルト留め又は釘留めによって放射線遮蔽が固定されるレセプタクルを含むことができる。
【００２７】
あるいは、別の実施形態では、ハウジングは、例えばその平坦な面に、プラグ接続を介して放射線遮蔽を固定するためのレセプタクルを含むことができる。
【００２８】
さらに別の実施形態では、ハウジングは、例えばその平坦な面に、１対の磁石を介して放射線遮蔽を固定するためのレセプタクルを含むこともできる。
【００２９】
１つの実施形態では、ハウジングは、例えばその平坦な面に、放射能検出器を固定するための手段を、適宜さらに備えることができる。
【００３０】
本発明のカセットは、カセットの任意の位置の監視を可能にしながら、フレキシビリティ並びに放射線遮蔽及び検出器の迅速な構成を可能にする。
【００３１】
コネクタの放射線遮蔽は、カセットの周りの放射能の他の供給源からの遮蔽を実現する、任意の標準の鉛遮蔽であってよい。放射線検出器は、例えばＰＥＴ用途の検出器といった、任意の標準の検出器であってよい。好ましい検出器は、小型サイズを有し、好適な反応範囲も提供する検出器である。例示的な検出器は、固体ＰＩＮダイオード検出器である。
【００３２】
遮蔽を使用することにより、放射線検出器が指向性となり、遮蔽内で検出器を動かすことにより、コリメータ効果を達成することができる。遮蔽した放射能検出器は、カセットの前にテープで留められた遮蔽されていない放射能検出器と比較したときに、より良好な感度／信号精度をもたらす（下の実施例を参照）。
【００３３】
本発明の別の態様では、放射性医薬品を合成するためのキットが提供される。キットは、本発明の第１の態様によるカセット、並びに１以上の放射線遮蔽を横断方向に向けられた周辺壁に固定する手段を備える。
【００３４】
１以上の遮蔽を固定する手段としては、様々な機構を挙げることができる。
【００３５】
したがって、１つの実施形態では、１以上の放射線遮蔽をハウジングに固定する手段としては、くさび、ねじ、ボルト、又は釘が挙げられる。
【００３６】
別の実施形態では、１以上の放射線遮蔽をハウジングに固定する手段としては、１対の磁石が挙げられる。
【００３７】
１つの実施形態では、キットは、１以上の放射線遮蔽をさらに備える。
【００３８】
別の実施形態では、キットは、１以上の放射能検出器をさらに備える。
【００３９】
発明のさらに別の態様では、発明の第１の態様によるカセット及び合成ユニットを含む放射性医薬品のための自動合成プラットフォームが提供される。
【００４０】
発明のさらなる態様は、放射性医薬品を合成するための、発明の第１の態様によるカセットの使用法を提供する。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は、発明の特定の実施形態による合成カセット、及び放射性医薬品のための製造工程を監視するためのカセットの使用法を説明する。カセットは、従来、合成器の内蔵放射能検出器によって監視されなかった、カセットの特定の部分で、放射能の監視を可能にする。
【００４２】
フルシクラチドの固相抽出精製段階を開発する期間、２つの精製カートリッジの周りの放射能の動きは、（ＦＡＳＴｌａｂデバイスの後ろで、「Ｅｘｔｅｒｎａｌ  Ｉｎｐｕｔ  １」とラベル付けされたコネクタに接続される）外部放射線検出器により監視された。最初は、放射線検出器は、２つのカートリッジの間でカセットの前にテープで留められた。そのため、検出器は遮蔽されていない。（図３。）（遮蔽されない検出器は、指向性でなく、またコリメートされていないので、いずれかのＳＰＥカートリッジの前に、検出器を配置することを試みるようなポイントはなかった。）したがって、１つの合成から別の合成へと幅広く両立させるために、検出器は２つのＳＰＥカートリッジのおおよそ間に配置された（説明するための検出のグラフが図６に示されており、Ｔｗｉｎ  ｔＣ２カートリッジのプロットを参照）。約６００秒において、Ｓ３カートリッジで精製された生成物からの照射を示すピークを観察することができる。図３は、いくつか余分の鉛が内側に詰められたタングステンシリンジ遮蔽である、放射線検出器の左にテープ留めされたブロックも示す。テープ留めされた放射線検出器は遮蔽されていないので、全くＳＰＥカートリッジからの供給源でない任意の放射能源に応答して、反応しやすい。ＦＡＳＴｌａｂの主な放射能源のうちの１つは、ＦＡＳＴｌａｂの前に向かって左手側のカセットの下に配置される反応容器（ＲＶ）である。そのため、タングステン／鉛ブロックは、テープ留めされた検出器と反応容器の間に、いくらか遮蔽をもたらす。
【００４３】
照射をなくし、フレキシビリティをもたらし、放射線遮蔽及び検出器の取り付けを容易にするために、レセプタクルがカセットの平坦な面に含まれており、そのため、放射線遮蔽は、容易に取り付け、及び取り外しができる。図４は、単一の放射線遮蔽がねじを介して取り付けられた、修正したカセットを示す。カセットの向こう側からの、別の視野が、図５に示されている。検出器は、遮蔽内に挿入され、カセット内で直接単一のカートリッジに面する。この検出器設定による放射線検出が、図６で観察される（Ｓｉｎｇｌｅ  ｔＣ２カートリッジのプロットを参照）。反応容器からの２回のローディング事象が明瞭に観察される（各々、約１５０秒及び２００秒）一方、隣接するカートリッジからの干渉（又は照射）は見られない。
【００４４】
図７及び図８は、別の組の実験からの２本の放射能のトレース、及び対応するシリンジドライバ２番（Ｓ２）の動きを示す。固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジによって未精製の生成物を精製する期間に、放射能トレース内の特定の事象を識別することを可能とするために、Ｓ２の動きを放射能トレースに重ねることは、有用である。この場合では、反応容器（ＲＶ）からＳＰＥカートリッジに未精製の生成物を移動させるために、Ｓ２が使用されている。Ｓ２は、精製溶液、さらには溶出溶液をＳＰＥカートリッジを通して通過させるためにも使用される。Ｓ２からの反応が増加することは、Ｓ２のプランジャが引き込まれ、Ｓ２の体積が増加することを示しており、逆もまた同様である。
【００４５】
（ここでは、位置２０である）第１のＳＰＥ精製カートリッジは、１８番の通常位置から２０番の位置に再配置された、内部検出器により監視される。このことは、ＦＡＳＴｌａｂの３年の保守期間に機会が生じたときに行われ、広範囲のトレーニングを行わずに、操作者が通常行うことはなかった。第２のＳＰＥ精製カートリッジは、この応用例で記載されるように、カセットの外側に取り付けられた、追加の外部検出器により監視される。
【００４６】
２本の放射能トレースを正しく解釈するため、放射能がどのように動いて検出器に提供されるのかを理解することが重要である。一般的に言って、放射能は、カセットを通って、左から右に動く（図２を参照）。放射能は、カセットのマニホルド位置６で合成工程に入り、廃棄生成物及び汚染物は、マニホルド位置１９を通ってバイアル１３９に除去される。放射能は、正のガス圧、真空、又は１以上のシリンジドライバの動きにより、動かすことができる。検出器からの反応の増加又は減少は、カセット及びＳＰＥカートリッジを通してガス又は液体を押圧している、Ｓ２の動きに通常対応する。Ｓ２は、約７ｍｌに等しい、有限の動きを行うので、検出器からの反応の増加又は減少の後は、Ｓ２が次に動作する準備で再充填される間、静的な反応又は平衡状態が続き、これは、対応するＳ２の動きのトレースに見いだすことができる。
【００４７】
２つの検出器からの反応の最大の大きさの違いは、幾何学的配置の影響によって説明することができる。内部検出器は、外部検出器が第２のカートリッジに近接して配置されるようには、第１のカートリッジに近接して配置されていない。したがって、内部検出器は、同量の放射能に対して、外部検出器が反応するようには反応することはない。
【００４８】
図７は、工程が最適化された後の典型的な精製工程を示す。約２９００秒において、未精製の生成物は、反応容器から２つのＳＰＥカートリッジに直列に（バルブ２１及び２２で）搬送される。最初は、放射能の全てがこれらのＳＰＥカートリッジのうちの第１のカートリッジ及び内部検出器に提供されるが、外部検出器からのより小さい反応もある。約３１００秒において、放射能が、第１のカートリッジで減少し、第２のカートリッジで増加することを見ることができる。このステージでは、試料が精製されるにつれて、全ての放射能がカートリッジを通って動くが、不純物は、所望の生成物よりも速く流され、したがって、放射能の一部が第１のカートリッジに残る一方で、一部が第２のカートリッジに搬送される。３３００秒よりも少し前に、第１のカートリッジの検出器からの反応に、小さいが急激な低下があり、第２のカートリッジの検出器からの反応に、対応する小さいが鋭いピークがある。このことは、第１のカートリッジの検出器からの反応の減少及び第２のカートリッジの検出器からの鋭いピークにより示されるように、不要な不純物の最後の残りが第１のカートリッジから除去され、第２のカートリッジを通過した、精製工程の終了を指し示す。
【００４９】
この時点で、検出されている放射能の大部分は、所望の精製した生成品に起因し、生成品は、２つのカートリッジ間で不均等に分配され、放射能の大部分は第２のカートリッジに位置する。工程の次の段階は、２つのカートリッジから精製した生成物を溶出することである。これは、３４００秒の直前に観察することができ、第１のカートリッジの検出器からの反応の急激な低下と、その直後の、第２のカートリッジの検出器からの反応の鋭いピークによって識別される。次いで、所望の精製した生成物は、さらにカセットに沿って右手側のＳ３に集められるので、第２のカートリッジの検出器からの反応は、低いレベルに低下する。
【００５０】
図８は、未精製の生成物の精製にとって、望ましくない状態を示す。この場合、精製は、工程が実施される温度が増加すること、及び精製溶液の有機成分の割合も増加することにより影響を受けた。この結果、不要な不純物の全てが除去されるが、所望の精製した生成物のかなりの量も除去される、はるかに激しい精製となる。これは、約２９００秒において観察され、そこでは、第１のカートリッジの検出器からの反応が、ほとんどバックグラウンドレベルに低下しており、全ての放射能が第２のカートリッジに搬送されたことを示す。これは、第２のカートリッジの検出器からの大きい反応と、その後の、約３０００秒における反応の低下に対応する。この実施例では、約３１００秒における、精製した生成物の溶出の期間、第２のカートリッジの検出器の反応にスパイクはない。というのは、第２のカートリッジの検出器の前に現れる、第１のカートリッジに残る放射能はないからである。この実施例の検出器からのトレースは、精製工程が最大の収量用に最適化されていないことを示している。というのは、精製した生成物の一部が除去され送り出されて、廃棄されたことがわかるからである。しかし、精製した最終生成物のみが分析された場合、工程が成功したと不正確に判定される可能性がある。というのは、分析は、最終生成物の純度を示すのみで、どれだけの量が廃棄されたのかを決定することは決してないからである。
【００５１】
本発明の特定の実施形態が示され記載されたが、発明の教示から逸脱することなく、変更及び修正がなされ得ることは、当業者であれば明らかであろう。上記の説明及び添付の図面に記載した事項は、説明のためにのみ提供され、限定するものとしてではない。発明の実際の範囲は、従来技術に基づいて、その適正な観点から見たときの、以下の特許請求の範囲に規定されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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