(57)【要約】一つの側面では、本発明は、ＳＴＡＴタンパク質活性の阻害剤として有用である置換された６−アミノ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−スルホンアマイド類似体およびその誘導体、置換された４−アミノ−５Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−オン、１，１−ジオキシド類似体およびその誘導体、および関連化合物；該化合物を製造するための合成方法；該化合物を含有する薬学的組成物；並びに、該化合物および組成物を用いて、ＳＴＡＴタンパク質機能障害と関連する、制御されない細胞増殖の障害を処置する方法に関する。この要約は、特定の技術において調査目的の為の選別手段として意図されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2015527351.tif 000123
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、Ｑ２は、Ｏであるか、またはＱ１およびＱ２は共にＮであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択され、
Ａｒ１は、存在する場合には、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択され、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
各Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、
各Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、
各Ｒ７は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、
各Ａｒ３は、存在する場合には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、
Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
【請求項２】
Ｑ１が、−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１が、−ＮＨＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ３が、Ａｒ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ３が、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、存在する場合には、フェニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、存在する場合には、フェニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、存在する場合には、ピリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ２が、存在する場合には、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃｙ２が、存在する場合には、ピペリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃｙ２が、存在する場合には、モルホリニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃｙ２が置換されていない、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素およびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化２】
2015527351.tif 000124
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化３】
2015527351.tif 000125
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化４】
2015527351.tif 000126
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化５】
2015527351.tif 000127
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化６】
2015527351.tif 000128
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化７】
2015527351.tif 000129
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１から２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物におけるＳＴＡＴ３活性と関連している障害の処置のための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１から２０のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
前記化合物が、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約５μΜ未満のＩＣ５０を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１μΜ未満のＩＣ５０を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記哺乳動物が、前記投与ステップの前に前記障害の処置を必要とすると診断されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害の処置を必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記障害が、構成的に活性なＳＴＡＴ３と関連している、請求項２２から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記障害が、乾癬および肺動脈性肺高血圧症から選択される、請求項２２から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記障害が、制御されない細胞増殖の疾患である、請求項２２から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記制御されない細胞増殖の疾患が、癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、黒色腫、神経膠腫、髄芽腫、腎細胞癌、膵臓腺癌、卵巣癌腫、横紋筋肉腫および骨肉腫から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、乳房、膵臓、卵巣、前立腺、頭部、頚部および腎臓の癌から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌が血液癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、巨核球性白血病および大型顆粒リンパ球白血病から選択される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年８月１６日に出願された米国仮出願第６１／６８３，７７６号および２０１３年３月１５日に出願された同６１／７９８，７８０号の利益を主張し、それらの両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発に関する陳述
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金番号１Ｒ２１ＣＡ１３３６５２−０１Ａ１の下、政府の支援を受けて行った。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ＳＴＡＴ３の構成的活性化は、乳癌、肉腫およびその他の癌を含めたさまざまな癌において見出されており、これにより、それが極めて魅力的な治療標的として掲げられる。細胞表面受容体とのサイトカイン、ホルモンおよび増殖因子結合が、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を活性化し得る。受容体は、ＪＡＫキナーゼ（複数可）によって活性化され、リン酸化される。その後、ＳＴＡＴ３モノマーは、活性化された受容体のｐＹループとのそのＳＨ２ドメイン結合によって同一キナーゼによってチロシン７０５（ｐＴｙｒ７０５）でリン酸化され、そのＳＨ２二量体化によるＳＴＡＴ３ホモ二量体につながる。二量体化されたＳＴＡＴ３は、次いで、核内に移行し、ＤＮＡと結合し、癌遺伝子の宿主を刺激する。要するに、細胞増殖およびアポトーシス耐性などのこれらの事象。
【０００４】
いくつかの一連のＳＴＡＴ３二量体化阻害剤が、コンピュータによる方法および実験的方法の両方によってこれまでに発見されている。例えば、ＳＴＡＴ３タンパク質の天然リンペプチドと競合するＳＴＡＴ３阻害剤として、リンペプチド模倣物が最初に開発された。１つの具体的な例として、ＰＭ−７３Ｇ、種々の癌細胞株において０．５〜１μΜレベルでＳＴＡＴ３  Ｔｙｒ７０５リン酸化を完全に阻害できるリンペプチド模倣物ＳＴＡＴ３阻害剤がある（Ｍａｎｄａｌ、Ｐ．Ｋ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、３５４９〜３５６３）。別のリンペプチド模倣物、ｐＣｉｎｎ−Ｌｅｕ−シス−３，４−メタノＰｒｏ−Ｇｌｎ−ＮＨＢｎは、蛍光偏光法によって決定されるように、６９μΜで最低の報告されたＩＣ５０値を有する（Ｍａｎｄａｌ、Ｐ．Ｋ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、５２、６１２６〜６１４１）。ＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメインを標的とするペプチド模倣物も設計されている。ペプチド模倣物は、ペプチドを模倣するリンペプチドに由来するが、必ずしもリン酸基を含有しない。例えば、ＸＺＨ−５は、ＳＴＡＴ３二量体の形成を阻害する構造ベースのアプローチを使用して設計された（Ｌｉｕ、Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ  １０２、１３８１〜１３８７；Ｌｉｕ、Ｙ．ら  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  １６、５０２〜５１０）。種々の小分子も、ＳＴＡＴ３二量体化を阻害すると報告されており、これによって、それらはより新薬の開発につながるような候補となる。構造ベースのバーチャルスクリーニングによって発見されたＳＴＡ−２１は、最初に報告された小さい阻害剤であった。それは、乳癌細胞において、ＳＴＡＴ３二量体化、ＤＮＡ結合およびＳＴＡＴ３依存性ルシフェラーゼレポーター活性を阻害する（Ｓｏｎｇ、Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．２００５、１０２、４７００〜４７０５）。別の小分子、Ｓｔａｔｔｉｃは、ハイスループットスクリーニングによって発見され、ＳＴＡＴ３の活性化、二量体化および核移行を選択的に阻害し、ＳＴＡＴ３依存性癌細胞株においてアポトーシスを増大することがわかっている（Ｓｃｈｕｓｔ、Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００６、１３、１２３５〜１２４２）。すべての報告された非ペプチド模倣物小阻害剤の中でも、５−ヒドロキシ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−ｌ−スルホンアミド（ＬＬＬ１２）は最低のＩＣ５０（０．１６〜３．０９μΜ；Ｌｉｎ、Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．ｃａｎｃｅｒ．２０１２、１３０、１４５９〜６９）を有し、ＳＴＡＴ３リン酸化およびヒト癌細胞の成長を阻害する。しかし、今までのところ、ＦＤＡによって承認されたＳＴＡＴ３ターゲッティング薬物はない。したがって、高い効力およびより良好なバイオアベイラビリティを有する、より新薬の開発につながるようなＳＴＡＴ３阻害剤の探求は、極めて重要なままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、依然として、ＳＴＡＴ３の強力、効果的、かつ選択的な阻害剤であり、ＳＴＡＴ３活性と関連している疾患およびＳＴＡＴ３が関与している疾患の処置においても有効な化合物が不足している。これらの必要性およびその他の必要性は、本明細書において開示される化合物、組成物および方法によって満たされる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書において具体化され、広く記載されるような本発明の目的に従って、本発明は、一態様では、ＳＴＡＴ阻害にとって有用な化合物、それを作製する方法、それを含む医薬組成物およびそれを使用してＳＴＡＴ関連疾患を処置する方法に関する。
【０００７】
式：
【化１】
2015527351.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、Ｑ２は、Ｏであるか、またはＱ１およびＱ２は共にＮであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択され、Ａｒ１は、存在する場合には、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択され、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、各Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、各Ａｒ３は、存在する場合には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が開示される。
【０００８】
治療有効量の開示される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も開示される。
【０００９】
哺乳動物におけるＳＴＡＴ３活性と関連している障害の処置のための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップを含む方法が開示される。
【００１０】
また、哺乳動物におけるＳＴＡＴ活性の阻害のための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップを含む方法も開示される。
【００１１】
また、少なくとも１種の細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害する方法であって、少なくとも１種の細胞を、有効量の少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体と接触させるステップを含む方法も開示される。
【００１２】
少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体と、（ａ）ＳＴＡＴ３活性を低下させることが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｂ）ＳＴＡＴ３活性を高めることが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｃ）制御されない細胞増殖の疾患を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｄ）乾癬を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｅ）肺動脈性肺高血圧症を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤または（ｆ）ＳＴＡＴ３機能障害と関連している障害を処置するための説明書のうち１種または複数とを含むキットも開示される。
【００１３】
本発明の態様は、システム法定分類などの特定の法定分類において記載され、特許請求され得るが、これは便宜上のものにすぎず、当業者ならば、本発明の各態様は、任意の法定分類において記載され、特許請求され得ることは理解する。別に明確に記載されない限り、本明細書に示される任意の方法または態様は、そのステップが特定の順序で実施されることが必要であると解釈されることは全く意図されない。したがって、方法クレームが、請求の範囲または説明において、ステップが特定の順序に制限されることを具体的に述べない場合には、任意の観点で順序が推測されることは全く意図されない。これはステップの配置または作業の流れに関する論理の問題、文法構成もしくは句読点から導かれる明白な意味または本明細書において記載される態様の数もしくは種類を含めた、解釈についての任意の可能性ある明白でない基礎に適用される。
【００１４】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、いくつかの態様を例示し、説明と一緒に本発明の原理を明らかにする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物ＬＹ−３およびＬＹ−５が、構成的ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ヒト横紋筋肉腫細胞株ＲＨ３０を、ＬＹ−３（０．５〜２．５μΜ）およびＬＹ−５（０．２５〜１μΜ）を用いて１６時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、リン酸化ＳＴＡＴ３をウエスタンブロットアッセイによって検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図２】化合物ＬＹ−５が、構成的ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ユーイング肉腫細胞株ＥＷ８を、ＬＹ−５（０．５〜１μΜ）を用いて８時間処理し、全細胞抽出物を調製し、リン酸化ＳＴＡＴ３（「ホスホ−ＳＴＡＴ３」）をウエスタンブロットアッセイによって検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図３】ＬＹ−３およびＬＹ−５が、ＭＣＦ−７乳癌細胞においてＩＬ−６誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ＭＣＦ−７細胞を、一晩血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−３（０．５〜２．５μΜ）もしくはＬＹ−５（０．２５〜１μΜ）を用いて５時間処理し、続いて、ＩＬ−６（２５ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図４】ＬＹ−５が、ＤＡＯＹ癌細胞においてＩＬ−６誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ＤＡＯＹ細胞を、一晩血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（１〜５μΜ）を用いて２時間処理し、続いて、ＩＬ−６（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図５】ＤＡＯＹ癌細胞におけるＩＦＮ−γ誘導性ＳＴＡＴ１リン酸化を示す図である。ＤＡＯＹ細胞を、一晩血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（１〜５μΜ）を用いて２時間処理し、続いて、ＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図６】化合物ＬＹ−５およびＬＬＬ１２が、ＭＣＦ−７癌細胞においてＯＳＭ誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ＭＣＦ−７細胞を、一晩血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５およびＬＬＬ１２（１〜２．５μΜ）を用いて２時間処理し、続いて、ＯＳＭ（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図７】化合物ＬＹ−５が、ｉｎ  ｖｉｖｏでマウス腫瘍モデルにおいてＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌起始細胞（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ）の腫瘍成長を抑制することを示す図である。腫瘍成長は、ノギスを用いて１日おきに腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）を測定することによって決定した。腫瘍体積は、式：腫瘍体積＝０．５２３６×Ｌ×Ｗ２に従って算出した。処置を２１日間続けた。結果は、ＬＹ−５が、腫瘍成長を有意に抑制する（ｐ＜０．００１）ことを示した。
【図８】化合物ＬＹ−５は、ＳＴＡＴ３  ＳＨ２タンパク質と結合することを示す図である。３７℃でのＬＹ−５による、フルオレセイン標識リンペプチドの、ＳＴＡＴ３のＳＨ２ドメインとの結合の阻害を、蛍光偏光によってアッセイした。エラーバーは、標準偏差を表す。
【図９】ＡｕｔｏＤｏｃｋ４によって作製され、Ｍａｅｓｔｒｏによって見られる、ＳＴＡＴ３阻害剤ＬＹ−５結合のＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメイン（ＰＤＢ：１ＢＧ１）とのドッキングモデルを示す図である。２つの重要な結合ポケットは、「部位ｐＹ７０５」（左の円）および「サイドポケット」（右の円）と呼ばれる。ＬＹ−５の炭素原子は、黄色の色がついており、ｐＴｙｒペプチドのものは灰色の色がついている。
【図１０】部位指向型フラグメントベースの創薬（ＦＢＤＤ）戦略を示す図である。ステップ１：フラグメントライブラリーを、既存の阻害剤からその結合様式に従って分類する。ステップ２：新規リードライブラリーを、部位特異的フラグメントサブライブラリーから無作為に選択されたフラグメントから混合する。（任意の既存の阻害剤は、新規リードライブラリーから除去する）。リードを、標的とのドッキング様式を評価した後に選択する。ステップ３：合成および試験後に最終ヒットを特定する。
【図１１】ＡｕｔｏＤｏｃｋ４によって作製された、選択された既知ＳＴＡＴ３（図１２に示される）阻害剤のＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメイン（ＰＤＢ：１ＢＧ１）とのドッキング様式を示す図である。表面表現は、Ｍａｅｓｔｒｏを用いて作製した。
【図１２】選択されたＳＴＡＴ３二量体化阻害剤の化学構造を示す図である。図１１におけるドッキング様式に従う、図１３に示されるｐＹ７０５部位と結合するフラグメント。
【図１３】分類されたフラグメントサブライブラリー、部位ｐＹ７０５（１〜７）およびサイドポケット（ａ〜ｇ）を示す図である。（フラグメントホスホチロシン基は、そのペプチド模倣物特性のためにフラグメントライブラリー中に含まれなかった）。
【図１４】リンカー設計の進化を示す図である。
【図１５】ＬＬＬ１２およびＬＹ−５のドッキング様式を示す図である。両リンカー、ＬＬＬ１２中のヒドロキシル基およびＬＹ−５中の第二級アミン基は、Ｓｅｒ６３６と水素結合を形成する。
【図１６】化合物ＬＹ−５が、ｉｎ  ｖｉｖｏでマウス腫瘍モデルにおいてＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌起始細胞の腫瘍成長を抑制することを示す図である。ＬＹ−５を、腹膜内注射（約１００μＬの容量中、５ｍｇ／ｋｇで）によって毎日、２１日間投与した。腫瘍成長は、ノギスを用いて１日おきに腫瘍の長さおよび幅を測定することによって決定した。腫瘍体積は、式：腫瘍体積＝０．５２３６×Ｌ×Ｗ２に従って算出し、腫瘍成長の減少を示した。
【図１７】化合物ＬＹ−５が、ＩＬ−６誘導性ＳＴＡＴ３核移行を阻害することを示す図である。ＳＪＳＡヒト骨肉腫細胞株を、２４時間血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（１または２．５μΜ）を用いて４時間処理し、続いて、ＩＬ−６（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、免疫蛍光法によって分析した。
【図１８】化合物ＬＹ−５が、ＩＦＮ−γ誘導性ＳＴＡＴ３核移行を阻害しないことを示す図である。ＳＪＳＡヒト骨肉腫細胞株を、２４時間血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（１または２．５μΜ）を用いて４時間処理し、続いて、ＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、免疫蛍光法によって分析した。
【図１９】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５での構成的ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ヒト横紋筋肉腫細胞株ＲＨ３０およびＲＤ２およびユーイング肉腫細胞株ＥＷ８を、ＬＹ−５（０〜１μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図２０】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５での構成的ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ＤＡＯＹ癌細胞株および髄芽腫細胞株ＵＷ２８８−１およびＵＷ４２６を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図２１】化合物ＬＹ−５が、ヒト横紋筋肉腫細胞（ＲＤ２）およびユーイング肉腫細胞（ＥＷ８）においてアポトーシスを誘導するが、正常ヒト結腸平滑筋細胞（ＨＣＳＭＣ）、ヒト肝細胞（ＨＨ）および正常ヒト骨格筋芽細胞（ＨＳＭＭ）においてはそうではないことを示す図である。細胞株を、ＬＹ−５（０〜１μΜ）を用いて２時間処理し、全細胞抽出物を調製し、切断されたカスパーゼ−３をウエスタンブロットアッセイによって検出し、ＲＤ２およびＥＷ８細胞においてアポトーシスを示したが、ＨＣＳＭＣ、ＨＨおよびＨＳＭＭ細胞においてはそうではない。
【図２２】化合物ＬＹ−５が、Ｂｃｌ−ｘＬ、サバイビンおよびサイクリンＤ１の下流遺伝子発現を阻害することを示す図である。ヒト横紋筋肉腫細胞株ＲＨ３０を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによって遺伝子発現を検出し、Ｂｃｌ−ｘＬ、サバイビンおよびサイクリンＤ１の遺伝子発現の減少を示した。
【図２３】化合物ＬＹ−５が、ＳＪＳＡヒト骨肉腫細胞株において、Ｙ７０５でのＯＳＭおよびＩＬ−６誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害するが、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−αおよびＩＬ−４誘導性ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４およびＳＴＡＴ６リン酸化を阻害しないことを示す図である。細胞を、２４時間血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（０〜２．５μΜ）を用いて３時間処理し、続いて、ＯＳＭ（５０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ−６（２５〜５０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＦＮ−α（５０ｎｇ／ｍｌ）またはＩＬ−４（５０ｎｇ／ｍｌ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図２４】化合物ＬＹ−５が、ＩＧＦ２誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化阻害することを示す図である。ＳＪＳＡヒト骨肉腫細胞株を、２４時間血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（０〜２．５μΜ）を用いて４時間処理し、続いて、ＩＧＦ２（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図２５】化合物ＬＹ−５が、ＩＬ−６誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ＤＬＤ１結腸癌細胞株を、２４時間血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、続いて、ＩＬ−６（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図２６】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５でのＩＧＦ−１誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ＤＡＯＹ癌細胞株を２４時間血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、続いて、ＩＧＦ−６（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図２７】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５でのＬＩＦ誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ＤＡＯＹ癌細胞株を、２４時間血清不足にし、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、続いて、ＬＩＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図２８】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５での構成的ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害し、ＬＬＬ１２より強力であることを示す図である。ヒト結腸癌腫細胞株ＨＣＴ−１１６を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）またはＬＬＬ１２（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによってホスホル−ＳＴＡＴ３を検出し、ＬＬＬ１２と比較したＬＹ−５によるＳＴＡＴ３リン酸化のより大きな減少を示した。
【図２９】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５での構成的ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ヒト結腸腺癌細胞株ＳＷ４８０を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図３０】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５でのＩＬ−６誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。ＤＡＯＹ癌細胞株を、２４時間血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、続いて、ＩＬ−６（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図３１】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０１でのＩＦＮ−γ誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害しないことを示す図である。ＤＬＤ１結腸癌細胞株を、２４時間血清不足にし、次いで、未処理のままにするか、またはＬＹ−５（０〜２．５μΜ）を用いて２時間処理し、続いて、ＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。３０分で細胞を回収し、ウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図３２】化合物ＬＹ−５が、ＳＴＡＴ３二量体化を阻害することを示す図である。ＨｅＬａ細胞株を、２種の発現ベクター、（１）ｆｌａｇエピトープタグを付けたＳＴＡＴ３および（２）ＨＡ  ｆｌａｇエピトープタグを付けたＳＴＡＴ３を用いてトランスフェクトし、ＳＴＡＴ３二量体化の減少をウエスタンブロットアッセイによって分析した。
【図３３】Ｙ７０５およびＳ７２７でのＳＴＡＴ３リン酸化に対する、ＤＭＳＯ（１００％）またはエタノール（１００％）中のＬＬＬ１２および種々の濃度のＤＭＳＯ（２５〜１００％）またはエタノール（１００％）中の化合物ＬＹ−５の効果に関する代表物を示す図である。ヒト横紋筋肉腫細胞株ＲＨ３０を、ＬＹ−５（２５〜１００％  ＤＭＳＯ中５μΜまたは５μΜ  ＥｔＯＨ中）またはＬＬＬ１２（５μΜ  ＤＭＳＯまたは５μΜ  ＥｔＯＨ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、Ｙ７０５およびＳ７２７でのＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図３４】細胞生存性に対する、シスプラチン（ＣＤＤＰ）と組み合わせたＬＹ−５の効果の代表的データを示す図である。ヒト髄芽腫細胞株ＵＷ２８８−１（Ａ）およびＵＷ４２６（Ｂ）を、ＬＹ−５（２．５μΜ）、ＣＤＤＰ（１０μΜ）またはＬＹ−５＋ＣＤＤＰ（２．５μΜ＋１０μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を、対照細胞（ＤＭＳＯ処理）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図３５】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５での構成的ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することを示す図である。髄芽腫細胞株ＵＷ２８８−１およびＵＷ４２６を、ＬＹ−５（０〜１μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。切断されたカスパーゼ−３も、ウエスタンブロットアッセイによって検出し、髄芽腫細胞においてアポトーシスを示した。ＬＹ−５によるＳＴＡＴ３リン酸化の阻害は、切断されたカスパーゼ３の存在によって証明されるような、アポトーシスの誘導と一致すると思われる。
【図３６】化合物ＬＹ−５が、ＳＴＡＴ３下流のＢｃｌ−ｘＬおよびサイクリンＤ１のターゲッティングされる遺伝子発現を阻害することを示す図である。髄芽腫細胞株ＵＷ２８８−１およびＵＷ４２６を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２０時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによって遺伝子発現を検出し、Ｂｃｌ−ｘＬおよびサイクリンＤ１の遺伝子発現の減少を示した。
【図３７】化合物ＬＹ−５が、Ｐ−ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ３下流のターゲッティングされる遺伝子ＤＮＭＴ１の遺伝子発現を阻害することを示す図である。横紋筋肉腫細胞株ＲＨ３０およびＲＤ２を、ＬＹ−５（０〜２．５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３、アセチル−ＳＴＡＴ３およびＤＮＭＴ１を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化およびＤＮＭＴ１遺伝子発現の減少を示した。
【図３８】化合物ＬＹ−５が、Ｐ−ＳＴＡＴ３、アセチル−ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ３下流のターゲッティングされる遺伝子ＤＮＭＴ１の遺伝子発現を阻害することを示す図である。髄芽腫細胞株ＵＷ２８８−１およびＵＷ４２６を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、次いで、ウエスタンブロットアッセイによって、ホスホ−ＳＴＡＴ３、アセチル−ＳＴＡＴ３およびＤＮＭＴ１を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化およびＤＮＭＴ１遺伝子発現の減少を示した。
【図３９】化合物ＬＹ−５が、ヒト骨肉腫細胞においてＰ−ＳＴＡＴ３を阻害することを示す図である。ヒト骨肉腫細胞株ＯＳ−１７をＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、次いで、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図４０】化合物ＬＹ−５が、Ｐ−ＳＴＡＴ３および癌脂質代謝遺伝子ＳＲＥＢＰ１およびＳＲＥＢＰ２を阻害することを示す図である。ＨｅＬａヒト子宮頚部細胞。ヒト骨肉腫細胞株ＯＳ−１７をＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、全細胞抽出物を調製し、次いで、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３およびＳＲＥＢＰ１およびＳＲＥＢＰ２遺伝子発現を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化ならびにＳＲＥＢＰ１およびＳＲＥＢＰ２の遺伝子発現の減少を示した。
【図４１】細胞生存性に対する、タモキシフェン（Ｔ）との組合せ中のＬＹ−５の効果の代表的データを示す図である。ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−）をＬＹ−５＋Ｔ（１μΜ＋１０μΜ）、ＬＹ−５＋Ｔ（１μΜ＋２０μΜ）、ＬＹ−５＋Ｔ（２μΜ＋１０μΜ）、ＬＹ−５＋Ｔ（２μΜ＋２０μΜ）、ＬＹ−５＋Ｔ（３μΜ＋１０μΜ）、ＬＹ−５＋Ｔ（３μΜ＋２０μΜ）、Ｔ（１０μΜ）またはＴ（２０μΜ）を用いて、２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を、５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を対照細胞（ＤＭＳＯ処理された）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図４２】細胞生存性に対する、タモキシフェン（Ｔ）との組合せ中のＬＹ−５の効果の代表的データを示す図である。ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−）を、Ｌ（１μΜ）、Ｌ＋Ｔ（１μΜ＋１０μΜ）、Ｌ＋Ｔ（１μΜ＋２０μΜ）、Τ（１０μΜ）またはＴ（２０μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を、５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を対照細胞（ＤＭＳＯ処理された）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図４３】細胞生存性に対する、タモキシフェン（Ｔ）との組合せ中のＬＹ−５（Ｌ）の効果の代表的データを示す図である。ヒト乳癌細胞株ＳＵＭ１５９（ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−）を、Ｌ（２μΜ）、Ｌ（３μΜ）、Ｌ＋Ｔ（２μΜ＋１０μΜ）、Ｌ＋Ｔ（２μΜ＋２０μΜ）、Ｌ＋Ｔ（３μΜ＋１０μΜ）、Ｌ＋Ｔ（３μΜ＋２０μμΜ）、Ｔ（１０μΜ）またはＴ（２０μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を、５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を対照細胞（ＤＭＳＯ処理された）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図４４】細胞生存性に対する、ＭＥＫ１／２阻害剤ＡＺＤ６２４４（Ａ）との組合せ中のＬＹ−５（Ｌ）の効果の代表的データを示す図である。ヒト結腸癌細胞株ＳＷ４８０を、Ｌ（１μΜ）、Ｌ＋Ａ（１μΜ＋１０μΜ）、Ｌ＋Ａ（１μΜ＋２５μΜ）、Ｌ＋Ａ（１μΜ＋５０μΜ）、Ａ（１０μΜ）、Ａ（２５μΜ）またはＡ（５０μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を、５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を対照細胞（ＤＭＳＯ処理された）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図４５】細胞生存性に対するＬＹ−５の効果の代表的データを示す図である。ヒト膵臓癌細胞株ＭＩＡ−ＰａＣａ−２を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を、５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を対照細胞（ビヒクル処理された）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図４６】細胞生存性に対するＬＹ−５の効果の代表的データを示す図である。ヒト膵臓癌細胞株ＰＡＮＣ−１を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を、５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を対照細胞（ビヒクル処理された）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図４７】細胞生存性に対するＬＹ−５の効果の代表的データを示す図である。ヒト膵臓癌細胞株ＡＳＰＣ−１を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を、５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を対照細胞（ビヒクル処理された）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図４８】細胞生存性に対するＬＹ−５の効果の代表的データを示す図である。ヒト膵臓癌細胞株ＨＰＡＣ−１を、ＬＹ−５（０〜５μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して細胞生存性を評価した。吸光度を、５９５ｎｍで読み取り、細胞生存性を対照細胞（ビヒクル処理された）の吸光度読み取り値に対して正規化した。
【図４９】化合物ＬＹ−５（ＬＹ５）が、ＭＥＫ阻害剤ＡＺＤ６２４４（ＡＺＤ）によって誘導されたＰ−ＳＴＡＴ３を阻害することを示す図である。図４９（Ａ）では、ヒト膵臓癌細胞株ＭＩＡ−ＰａＣａ−２を、ＬＹ５（１μΜ）、ＡＺＤ（１０μΜ）またはＬＹ５＋ＡＺＤ（１μΜ＋１０μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、次いで、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、ＬＹ５＋ＡＺＤ（１μΜ＋１０μΜ）処理された細胞におけるＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。図４９（Ｂ）では、ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ−１１６を、ＬＹ５（２μΜ）、ＡＺＤ６２４４（１０μΜ）またはＬＹ５＋ＡＺＤ６２４４（５μΜ＋１０μΜ）を用いて、２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、次いで、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、ＬＹ５＋ＡＺＤ６２４４（５μΜ＋１０μΜ）処理した細胞におけるＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図５０】化合物ＬＹ−５が、ＶＥＧＦ誘導性ＨＵＶＥＣ管腔形成およびスフェロイド形成を阻害することを示す図である。ＬＹ−５（３００ｎＭ）の不在下または存在下で、ＶＥＧＦを用いてヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を刺激し、内皮血管枝の数は、ＣａｌｃｉｎＭ染色後のｉｎ  ｖｉｔｒｏ血管形成アッセイを使用して決定し、ＨＵＶＥＣ管腔形成および予め形成されたスフェロイドからのＶＥＧＦ誘導性出芽の低減を示した。
【図５１】化合物ＬＹ−５が、ＶＥＧＦ誘導性ＨＵＶＥＣ管腔形成を阻害することを示す図である。ＨＵＶＥＣを、ＬＹ−５（３００ｎＭ）の不在下または存在下でＶＥＧＦを用いて刺激し、３Ｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ血管形成を使用して内皮血管発芽の長さを決定し、ＨＵＶＥＣ血管発芽長の低減を示した。
【図５２】化合物ＬＹ−５が、マウスにおいて血管形成を阻害することを示す図である。ＰＢＳまたはＶＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）を含有するマトリゲルプラグを、マウスに皮下に埋め込み、それをＬＹ５（５ｍｇ／ｋｇ  毎日）を用いて処理するか、処理しなかった。マトリゲルプラグを７日目に切り出し、ホルマリンを用いて固定し、５μｍの切片をＨ＆Ｅ、Ｍｅｓｓｏｎ  ＴｒｉｃｈｒｏｍｅおよびＣＤ３４染色を用いて染色し、ＨＰＦ中のＣＤ３４陽性血管の数（倍率、２００Ｘ）をカウントし、血管の数の減少を示した。
【図５３】化合物ＬＹ−５が、ＶＥＧＦ誘導性ＨＵＶＥＣ細胞遊走を阻害することを示す図である。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、ＬＹ５（３００ｎＭ）を含むか含まないＶＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ））を含有する培地とともに２４時間インキュベートし、顕微鏡カメラシステムを用い、４０×の倍率で種々の時間間隔（０および２２時間）で幅を写真に撮り、細胞遊走の減少を示した。
【図５４】化合物ＬＹ−５が、マウスにおいて血管形成を阻害する代表的データを示す図である。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、ＬＹ５（３００ｎＭ）を含むか含まないＶＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）を含有する培地とともにインキュベートし、総細胞に対する遊走した細胞の割合を使用して遊走を定量化し、遊走のパーセンテージの減少を示した。
【図５５】経口投与によるＳＴＡＴ３リン酸化および乳房異種移殖片腫瘍成長の阻害のデータを示す図である。腫瘍発達後、マウスを、ＬＹ５（５ｍｇ／ｋｇ）の経口注射を用いて２１日間処置し、腫瘍の成長を、腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）をノギスを用いて１日おきに測定することによって屠殺したマウスから決定し、腫瘍成長の減少を示した。腫瘍組織ホモジネートでウエスタンブロットも実施して、ＳＴＡＴ３リン酸化の発現を測定し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。
【図５６】キナーゼ活性に対する化合物ＬＹ−５の効果の代表的データを示す図である。９６種のさらなるヒトタンパク質または脂質キナーゼ活性に対するＬＹ−５の効果を、キナーゼプロファイラーアッセイを１μΜ（Ａ）または５μΜ（Ｂ）薬物濃度で使用して調べ、ＬＹ−５が、１μΜ薬物濃度、癌細胞でＰ−ＳＴＡＴ３を効率的に阻害する薬物濃度のこれらの９６種のキナーゼの活性部位との直接的（イソステリックに）または間接的（アロステリックに）な明らかな阻害性結合を示さないことを示した。
【図５７】化合物ＬＹ−５が、Ｙ７０５およびＩＬ−６レベルで構成的ＳＴＡＴ３リン酸化を低減することを示す図である。図５７（Ａ）は、ＩＬ−６媒介性ＳＴＡＴ３活性化の模式図として示す。図５７（Ｂ）では、横紋筋肉腫細胞株ＲＨ３０を、ＬＹ−５（０〜１μΜ）を用いて２時間処理し、次いで、全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化の減少を示した。図５７（Ｃ）は、化合物ＬＹ−５が、ＳＴＡＴ３を活性化すると理解されているＩＬ−６分泌を減少できることを示す代表的データを示す。
【図５８】化合物ＬＹ−５が、Ｐ−ＳＴＡＴ３およびアセチル−ＳＴＡＴ３を阻害することを示す図である。横紋筋肉腫細胞株ＲＤ２をＬＹ−５（０〜２．５μΜ）を用いて２時間処理し、全細胞抽出物を調製し、次いで、ウエスタンブロットアッセイによってホスホ−ＳＴＡＴ３およびアセチル−ＳＴＡＴ３を検出し、ＳＴＡＴ３リン酸化およびアセチル−ＳＴＡＴ３の減少を示した。
【図５９】ＳＴＡＴ３に対する化合物ＬＹ−１７結合親和性の代表的データを示す図である。ＬＹ−１７のＳＴＡＴ３結合親和性を、分子の水和殻、電荷または大きさの変化を使用するマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）アッセイを使用して、また顕微鏡的温度勾配における分子の移動度の変化を測定することによって決定し、ＬＹ−１７とＳＴＡＴ３の間の結合相互作用を示した。
【図６０】１μΜまたは５μΜ濃度のＬＹ−５の、９６種のヒトタンパク質または脂質キナーゼ活性の阻害の代表的データを示す図である。データは、ＬＹ−５が、５μΜのＰＬＫ３に対する一部の活性を除いて、このパネルのキナーゼに対して明らかな活性を示さないことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のさらなる利点は、以下の説明において幾分か示され、説明から幾分か明らかとなるか、または本発明の実施によって知られ得る。本発明の利点は、添付の請求の範囲において特に指定される要素および組合せによって理解され、達成される。前記の一般的説明およびその後の詳細な説明は、単に例示的および説明的なものであり、特許請求される本発明を制限するものではないということは理解されるべきである。
【００１７】
本発明は、以下の発明の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによってより容易に理解され得る。
【００１８】
本化合物、組成物、物品、システム、装置および／または方法が開示され、記載される前に、それらは、特に断りのない限り、具体的な合成方法に、または特に断りのない限り、特定の試薬に制限されず、そのようなものとして、もちろん変わり得るということは理解されなくてはならない。また、本明細書において使用される技術用語は、単に特定の態様を説明する目的のものであり、制限であるよう意図されないということも理解されなくてはならない。本発明の実施または試験において、本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料が使用され得るが、例としての方法および材料をここで記載する。
【００１９】
本明細書に記載されるすべての刊行物は、刊行物が引用されるものと関連して方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において論じられる刊行物は、本出願の出願日の前にそれが開示されているために単に提供される。本発明が、先行発明のためにこのような刊行物に先行する資格を与えられないことを承認すると本明細書において解釈されることはない。さらに、本明細書において提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なることもあり得、独自の確認を必要とし得る。
【００２０】
Ａ．定義
本明細書において、有機化合物を含めた化合物の命名は、一般的な名称、命名についてのＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳ推奨を使用して行われ得る。１種または複数の立体化学的特徴が存在する場合には、立体化学的優先順位、Ｅ／Ｚ特定などを指定するために、立体化学についてのカーン・インゴルド・プレローグ則が使用され得る。当業者ならば、名称が与えられれば、命名規則を使用する化合物構造の系統的な縮小によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウェアのいずれかによって化合物の構造を容易に確認できる。
【００２１】
本明細書および添付の請求の範囲において使用されるように、単数形「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、別に明確に示されない限り、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「官能基」、「アルキル」または「残基」への言及は、このような官能基、アルキルまたは残基の２種以上の混合物などを含む。
【００２２】
範囲は、「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして本明細書において表され得る。このような範囲が表される場合には、さらなる態様は、１つの特定の値から、および／またはその他の特定の値までを含む。同様に、値が近似として表される場合には、先行詞「約」の使用によって、特定の値がさらなる態様を形成することは理解されよう。範囲の各々の端点は、その他の端点に関連して、またはその他の端点と独立に両方で有意であることがさらに理解される。また、本明細書において開示されるいくつかの値があることおよび各値がまた、値自体に加えて「約」その特定の値として本明細書において開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合には、「約１０」も開示される。２つの特定の単位の間の各単位も開示されるということもまた理解される。例えば、１０および１５が開示される場合には、１１、１２、１３および１４も開示される。
【００２３】
組成物中の特定の要素または成分の重量部への本明細書および最終の請求の範囲における言及は、重量部が表される組成物または物品中の要素または成分と、任意のその他の要素または成分の間の重量関係を示す。したがって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含有する化合物では、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、化合物中にさらなる成分が含有されるか否かにかかわらず、このような比で存在する。
【００２４】
成分の重量パーセント（ｗｔ．％）は、反対に具体的に記載されない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００２５】
本明細書において、用語「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記載される事象または状況が起こり得るか、または起こり得ないことおよび記載が前記事象または状況が起こる場合およびそうではない場合を含むことを意味する。
【００２６】
本明細書において、用語「ＳＴＡＴ」および「シグナル伝達性転写因子」は、同義的に使用され得、少なくとも以下のメンバー：ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂおよび６を含むタンパク質ファミリーを指す。タンパク質のＳＴＡＴファミリーは、サイトカイン、増殖因子およびその他のポリペプチドリガンドに対する細胞応答を媒介する潜在性細胞質転写因子である。
【００２７】
本明細書において、用語「ＳＴＡＴ３」、「シグナル伝達性転写因子３（急性期反応）および「シグナル伝達性転写因子３」は、同義的に使用され得、ＳＴＡＴ３遺伝子としてヒトにおいて指定される遺伝子によってコードされる転写因子を指し、１７ｑ２１のヒト遺伝子マップ遺伝子座を有し、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子細胞遺伝学的バンド：１７ｑ２１．３１；Ｅｎｓｅｍｂｌ細胞遺伝学的バンド：１７ｑ２１．２；およびＨＧＮＣ細胞遺伝学的バンド：１７ｑ２１によって記載される。用語ＳＴＡＴ３とは、７７０個のアミノ酸を有し、約８８，０６８Ｄａの分子量を有するヒトタンパク質を指す。この用語は、スプライシングアイソフォームまたは変異体を含み、また、ヒト遺伝子ＳＴＡＴ３によってコードされるそのタンパク質のために当業者によって使用されるような、ＡＰＲＦ、ＭＧＣ１６０６３、急性期反応因子、ＤＮＡ結合性タンパク質ＡＰＲＦ、ＨＩＥＳなどの代替指定によって指されるタンパク質を含む。また、この用語は、非ヒトオーソログまたはその相同体を含む。
【００２８】
本明細書において、用語「対象」は、哺乳動物などの脊椎動物、魚、鳥、爬虫類または両生類であり得る。したがって、本明細書において開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。したがって、雄であるか雌であるかに関わらず、成体および新生児の対象ならびに胎児が対象とされるよう意図される。一態様では、対象は、哺乳動物である。患者は、疾病または障害に罹患している対象を指す。用語「患者」は、ヒトおよび獣医学の対象を含む。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与ステップの前に、１種または複数の腫瘍学的障害または癌の処置を必要とすると診断されている。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与ステップの前に、ＳＴＡＴ３の阻害または負の調節を必要とすると診断されている。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与ステップの前に、１種または複数の、ＳＴＡＴ３機能障害と関連している腫瘍学的障害または癌の処置を必要とすると診断されている。
【００２９】
本明細書において、用語「処置」とは、疾患、病状または障害の治癒、寛解、安定化または予防を意図した患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的処置、すなわち、疾患、病状または障害の改善に具体的に向けられた処置を含み、また、原因処置、すなわち、関連する疾患、病状または障害の原因の除去に向けられた処置も含む。さらに、この用語は、緩和処置、すなわち、疾患、病状または障害の治癒よりも症状の軽減のために設計された処置；予防的処置、すなわち、関連疾患、病状または障害の発生を最小化する、または部分的もしくは完全に阻害することに向けられた処置；および支持処置、すなわち、関連疾患、病状または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補うために使用される処置を含む。種々の態様では、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含めた対象の任意の処置を対象とし、（ｉ）疾患にかかりやすい可能性があるが、それを有するとはまだ診断されていない対象において、疾患が生じるのを予防すること、ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、その発生を抑止すること、ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすことを含む。一態様では、対象は、霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様では、対象は、ヒトである。用語「対象」はまた、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）を含む。
【００３０】
本明細書において、用語「予防」または「予防すること」とは、何かが起こることを、特に、事前の作用によって防止すること、回避すること、取り除くこと、未然に防ぐこと、停止することまたは妨げることを指す。本明細書において、低減、阻害または予防が使用される場合には、別に具体的に示されない限り、その他の２つの言葉の使用も明確に開示されることが理解される。
【００３１】
本明細書において、用語「診断された」とは、当業者、例えば、医師による理学的検査に付され、本明細書において開示される化合物、組成物または方法によって診断または処置され得る状態を有するとわかったことを意味する。例えば、「ＳＴＡＴ３阻害によって処置可能な障害を有すると診断された」とは、当業者、例えば、医師による理学的検査に付され、ＳＴＡＴ３を阻害し得るか、または負に調節し得る化合物または組成物によって診断または処置され得る状態を有するとわかったことを意味する。さらなる例として、「ＳＴＡＴ３の阻害を必要とすると診断された」とは、当業者、例えば、医師による理学的検査に付され、ＳＴＡＴ３活性の機能障害を特徴とする状態を有するとわかったことを指す。このような診断は、本明細書において論じられるような、腫瘍学的障害または疾患、癌および／または制御されない細胞増殖の障害などといった障害に関連したものであり得る。例えば、用語「ＳＴＡＴ３活性の阻害を必要とすると診断された」とは、当業者、例えば、医師による理学的検査に付され、ＳＴＡＴ３活性の阻害によって診断または処置され得る状態を有するとわかったことを指す。例えば、「ＳＴＡＴ３活性の調節を必要とすると診断された」とは、当業者、例えば、医師による理学的検査に付され、ＳＴＡＴ３活性の調節、例えば、負の調節によって診断または処置され得る状態を有するとわかったことを意味する。例えば、「ＳＴＡＴ３機能障害と関連している制御されない細胞増殖の障害のうち１種または複数の処置を必要とすると診断された」とは、当業者、例えば、医師による理学的検査に付され、ＳＴＡＴ３機能障害と関連している制御されない細胞増殖のものまたは障害、例えば、癌を有するとわかったことを意味する。
【００３２】
本明細書において、語句「障害のための処置を必要とすると特定された」などは、障害の処置の必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による早期診断に基づいて、障害（例えば、ＳＴＡＴ３活性と関連している障害）の処置を必要とすると特定され、その後、障害のための処置に付され得る。特定は、一態様では、診断を行う人とは異なる人によって実施され得ると考慮される。また、さらなる態様では、投与は、その後投与を実施した人によって実施され得るということも考慮される。
【００３３】
本明細書において、用語「投与すること」および「投与」とは、医薬調製物を対象に提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者に周知であり、それだけには限らないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔投与、局所投与、膣内投与、眼部投与、耳内投与、大脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与および皮下投与などの注射可能物質を含めた非経口投与を含む。投与は、連続である場合も、断続的である場合もある。種々の態様では、調製物は、治療的に投与され得る；すなわち、既存の疾患または状態を処置するために投与される。さらに種々の態様では、調製物は、予防的に投与され得る；すなわち、疾患または状態の予防のために投与される。
【００３４】
本明細書において用語「接触させること」とは、開示される化合物および細胞、標的ＳＴＡＴ３タンパク質またはその他の生物学的実体を、化合物が、直接的に；すなわち、標的自体と相互作用することによって、または間接的に；すなわち、標的の活性が依存している、別の分子、補助因子、因子またはタンパク質と相互作用することによって、標的（例えば、スプライセオソーム、細胞など）の活性に影響を及ぼし得るような方法で一緒にすることを指す。
【００３５】
本明細書において、用語「有効量」および「有効な量」とは、所望の結果を達成するのに、または望ましくない状態に対して効果を有するのに十分である量を指す。例えば、「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するのに、または望ましくない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般的に、有害な副作用を引き起こすには不十分である量を指す。任意の個々の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、処置されている障害および障害の重症度；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；投与の時間；投与の経路；使用される特定の化合物の排出速度；処置の期間；使用される特定の化合物との組合せ中で、またはそれと同時に使用される薬物および医学の技術分野で周知の同様の因子を含めたさまざまな因子に応じて変わる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なものよりも低いレベルで化合物の用量を開始することおよび所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大することは、十分に当技術分野の技術の範囲内にある。必要に応じて、有効な１日用量は、投与目的のための複数の用量に分割され得る。結果として、単回用量組成物は、１日用量を構成するよう、このような量またはその約数を含有し得る。投与量は、任意の禁忌の事象において個々の医師によって調整され得る。投与量は、変わり得、１日または数日間、毎日１または複数の用量の投与で投与され得る。所与のクラスの医薬製品の適当な投与量について、指針は文献において見出され得る。さらなる種々の態様では、調製物は、「予防有効量」；すなわち、疾患または状態の予防にとって有効な量で投与され得る。
【００３６】
本明細書において、「ＥＣ５０」は、生物学的プロセスまたはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などを含めたプロセスの成分の５０％アゴニズムまたは活性化に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すよう意図される。一態様では、ＥＣ５０は、本明細書において別の場所でさらに定義されるような、ｉｎ  ｖｉｖｏでの５０％アゴニズムまたは活性化に必要な物質の濃度を指し得る。さらなる態様では、ＥＣ５０は、ベースラインと最大反応の間の中間の反応を誘発するアゴニストまたはアクチベーターの濃度を指す。
【００３７】
本明細書において、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセスまたはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などを含めたプロセスの成分の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すよう意図される。いくつかの状況では、ＩＣ５０は、本明細書において別の場所でさらに定義されるような、ｉｎ  ｖｉｖｏで５０％阻害に必要な物質の血漿濃度を指し得る。より一般的には、ＩＣ５０は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでプロセスまたは活性を阻害するのに必要な物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。
【００３８】
本明細書において、「ＳＴＡＴ３  ＩＣ５０」とは、ＳＴＡＴ３活性の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指す。いくつかの状況では、ＩＣ５０は、本明細書において別の場所でさらに定義されるようなｉｎ  ｖｉｖｏ活性またはプロセス、例えば、動物またはヒトにおける腫瘍成長の５０％阻害に必要な物質の血漿濃度を指し得る。その他の状況では、ＳＴＡＴ３  ＩＣ５０は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ状況、例えば、細胞を含まないアッセイまたは細胞ベースのアッセイにおいて、プロセスまたは活性を阻害するのに必要な物質または化合物の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。例えば、ＳＴＡＴ３  ＩＣ５０は、細胞成長を阻害するのに必要な最大半量濃度の状況においてであり得る。以下に論じられるように、反応は、異常なＳＴＡＴ３活性を有する細胞株において測定される。あるいは、反応は、持続的に活性なＳＴＡＴ３を有する細胞株において測定される。反応は、ヒト乳癌、ヒト膵臓癌およびヒト前立腺癌に由来する細胞株を使用して決定され得る。例えば、反応は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｐａｎｃ−１およびＤＵ−１４５から選択される細胞株において測定され得る。特定の遺伝子でトランスフェクトされた細胞株も使用され得る。例えば、反応は、ｖ−Ｓｒｃでトランスフェクトされた細胞株において測定され得る。あるいは、ｖ−Ｓｒｃでトランスフェクトされた細胞株は、永久細胞株である。いくつかの場合には、ＳＴＡＴ３  ＩＣ５０は、無細胞アッセイ、例えば、電気泳動移動度シフト解析（「ＥＭＳＡ」）においてＳＴＡＴ３活性を阻害するのに必要な最大半量濃度である。あるいは、ＳＴＡＴ３  ＩＣ５０は、細胞成長、細胞生存性または細胞遊走活性を阻害するのに必要な最大半量濃度である。
【００３９】
本明細書において、用語「ＳＴＡＴ３  ＫＤ」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて決定される、ＳＴＡＴ３に対する化合物または物質の結合親和性を指す。タンパク質に対する物質のＫＤは、当業者に公知のさまざまな方法、例えば、平衡透析、分析用超遠心、マイクロスケール熱泳動および表面プラズモン共鳴（「ＳＰＲ」）分析によって決定され得る。本明細書において通常使用されるように、ＳＴＡＴ３  ＫＤは、精製ＳＴＡＴ３タンパク質を使用するマイクロスケール熱泳動によって決定される。
【００４０】
用語「薬学的に許容される」は、生物学的に、または別の意味で望ましくない、すなわち、許容されないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こさないか、または有害な方法で相互作用しない材料を記載する。
【００４１】
本明細書において、用語「誘導体」とは、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造に起因する構造を有する、その構造が、本明細書に開示されるものと十分に同様であり、その類似性に基づいて、特許請求される化合物と同一または同様の活性および有用性を示し、前駆体として、特許請求される化合物と同一または同様の活性および有用性を誘導すると当業者によって予測される化合物を指す。例示的誘導体として、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩およびＮ−オキシドが挙げられる。
【００４２】
本明細書において、用語「薬学的に許容される担体」とは、滅菌水性または非水性溶液、分散物、懸濁液またはエマルジョン、および使用の直前に滅菌注射用溶液または分散物中に再構成するための滅菌粉末を指す。適した水性および非水性担体、希釈液、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその適した混合物、植物油（オリーブオイルなど）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆材料の使用によって、分散物の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。これらの組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などといった種々の抗菌剤および抗真菌剤を含むことによって確実にされ得る。また、糖、塩化ナトリウムなどといった等張性薬剤を含むことが望ましいものであり得る。注射用医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延するモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの薬剤を含むことによって起こり得る。注射用デポー形態は、ポリラクチドーポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬物対ポリマーの割合および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度は制御され得る。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合しているリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターによる濾過によって、または滅菌剤を、使用直前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。適した不活性担体は、ラクトースなどの糖を含み得る。望ましくは、有効成分の粒子の少なくとも９５重量％が、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲の有効粒径を有する。
【００４３】
本明細書および最終の請求の範囲中に使用されるような化学種の残基は、部分が、化学種から実際に得られるかどうかに関わらず、特定の反応スキームまたはその後の製剤または化学製品において化学種の結果として得られる生成物である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルを調製するためにエチレングリコールが使用されたかどうかに関わらず、ポリエステル中の１つまたは複数の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、残基が、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるかどうかに関わらず、ポリエステル中の１つまたは複数の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００４４】
本明細書において、用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むよう考慮される。広い態様では、許容できる置換基として、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式ならびに芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。例示的置換基として、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容できる置換基は、適当な有機化合物について１つまたは複数であってよく、同一または異なっていてもよい。この開示内容の目的上、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容できる置換基を有し得る。この開示内容は、有機化合物の許容できる置換基によって任意の方法に限定されるよう意図されない。また、用語「置換」または「で置換された」は、このような置換が、置換される原子および置換基の許容原子価と一致するという、また置換が、安定な化合物、例えば、再配列、環化、排出等などによる自発的形質転換を起こさない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。また、特定の態様では、反対に明確に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意選択で置換され得る（すなわち、さらに置換されるか、または置換されない）ということも考慮される。
【００４５】
種々の用語の定義では、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」および「Ａ４」は、種々の特定の置換基を表す一般的な記号として本明細書において使用される。これらの記号は、任意の置換基であり得、本明細書に開示されるものに限定されず、一例において、特定の置換基であるよう定義される場合には、それらは、別の例では、いくつかのその他の置換基として定義され得る。
【００４６】
本明細書において、用語「アルキル」とは、１〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、環式であっても、または非環式であってもよい。アルキル基は、分岐であっても、または非分岐であってもよい。アルキル基はまた、置換されていても、または置換されていなくてもよい。例えば、アルキル基は、それだけには限らないが、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含めた１つまたは複数の基で置換されていてもよい。「低級アルキル」基は、１〜６個の（例えば、１〜４個の）炭素原子を含有するアルキル基である。
【００４７】
本明細書を通じて「アルキル」は、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すよう一般的に使用される。しかし、置換アルキル基はまた、アルキル基上に特定の置換基（複数可）を特定することによって具体的に指される。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。用語「アルコキシアルキル」は、以下に記載されるような１つまたは複数のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。用語「アルキルアミノ」とは、以下に記載されるような１つまたは複数のアミノ基で置換されているアルキル基などを具体的に指す。ある場合において「アルキル」が使用され、別の場合に「アルキルアルコール」などの特定の用語が使用される場合には、用語「アルキル」がまた、「アルキルアルコール」などといった特定の用語を指さないということを意味するものではない。
【００４８】
この慣例はまた、本明細書において記載されるその他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指しながら、置換部分は、さらに、本明細書において具体的に特定され得る；例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と呼ばれ得る。同様に、置換アルコキシは、具体的に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と呼ばれ得、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などであり得る。やはり、「シクロアルキル」などの一般的な用語および「アルキルシクロアルキル」などの具体的な用語を使用するという慣例は、一般的な用語が具体的な用語を含まないことを意味するものではない。
【００４９】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素ベースの環である。シクロアルキル基の例として、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義されるようなシクロアルキル基の１種であり、用語「シクロアルキル」の意味内に含まれ、ここで、環の炭素原子のうち少なくとも１個が、それだけには限らないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、それだけには限らないが、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含めた１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書において、用語「ポリアルキレン基」は、互いに連結している２つ以上のＣＨ２基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ２）ａ−（式中「ａ」は、２〜５００の整数である）によって表され得る。
【００５１】
本明細書において、用語「アルコキシ」および「アルコキシル」とは、エーテル結合によって結合しているアルキルまたはシクロアルキル基を指し；すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ１（式中、Ａ１は、上記で定義されるようなアルキルまたはシクロアルキルである）として定義され得る。「アルコキシ」はまた、先に記載されたようなアルコキシ基のポリマーも含む；すなわち、アルコキシは、−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａ−ＯＡ３（式中、「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、アルキルおよび／またはシクロアルキル基である）などのポリエーテルであり得る。
【００５２】
本明細書において、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むものとする。これは、本明細書において、非対称アルケンが存在するか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明確に示され得る構造式において推定され得る。アルケニル基は、それだけには限らないが、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含めた１つまたは複数の基で置換され得る。
【００５３】
本明細書において、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族炭素ベースの環である。シクロアルケニル基の例として、それだけには限らないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、上記で定義されるようなシクロアルケニル基の１種であり、用語「シクロアルケニル」の意味の範囲内に含まれ、ここで、環の炭素原子のうち少なくとも１個が、それだけには限らないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換されてもよく、または置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、それだけには限らないが、本明細書において記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含めた１つまたは複数の基で置換されてもよい。
【００５４】
本明細書において、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、置換されていないか、または、それだけには限らないが、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含めた１つまたは複数の基で置換されている。
【００５５】
本明細書において、用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する少なくとも７個の炭素原子からなる非芳香族炭素ベースの環である。シクロアルキニル基の例として、それだけには限らないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキニル」は、上記で定義されるようなシクロアルケニル基の１種であり、用語「シクロアルキニル」の意味の範囲内に含まれ、ここで、環の炭素原子のうち少なくとも１個は、それだけには限らないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換されてもよく、または置換されていなくてもよい。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、それだけには限らないが、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含めた１つまたは複数の基で置換されてもよい。
【００５６】
本明細書において、用語「アリール」とは、それだけには限らないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含めた任意の炭素ベースの芳香族基を含有する基である。用語「アリール」はまた、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子の例として、それだけには限らないが、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。同様に、同様に用語「アリール」中に含まれる用語「非ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基は、置換されてもよく、または置換されていなくてもよい。アリール基は、それだけには限らないが、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含めた１つまたは複数の基で置換されてもよい。用語「ビアリール」は、アリール基の特定の種類であり、「アリール」の定義中に含まれる。ビアリールとは、ナフタレンにおけるように縮合環構造によって一緒に結合しているか、またはビフェニルにおけるように１つもしくは複数の炭素−炭素結合を介して接続している２つのアリール基を指す。
【００５７】
本明細書において、用語「アルデヒド」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏの略語である。
【００５８】
本明細書において、用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＡ１Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は独立に、本明細書において記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）によって表される。
【００５９】
本明細書において、用語「アルキルアミノ」は、式−ＮＨ（−アルキル）（式中、アルキルは、本明細書において記載されるものである）によって表される。代表的な例として、それだけには限らないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓ−ブチル）アミノ基、（ｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００６０】
本明細書において、用語「ジアルキルアミノ」は、式−Ｎ（−アルキル）２（式中、アルキルが本明細書において記載されたものである）によって表される。代表例として、それだけには限らないが、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられる。
【００６１】
本明細書において、用語「カルボン酸」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００６２】
本明細書において、用語「エステル」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１（式中、Ａ１は、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）によって表される。本明細書において、用語「ポリエステル」は、式−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ−（式中、Ａ１およびＡ２は独立に、本明細書において記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である）によって表される。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との反応によって生じる基を説明するよう使用される用語である。
【００６３】
本明細書において、用語「エーテル」は、式Ａ１ＯＡ２（式中、Ａ１およびＡ２は独立に、本明細書において記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）によって表される。本明細書において、用語「ポリエーテル」は、式−（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ−（式中、Ａ１およびＡ２は独立に、本明細書において記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である）によって表される。ポリエーテル基の例として、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００６４】
本明細書において、用語「ハロゲン化物」とは、ハロゲンフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００６５】
本明細書において、用語「複素環」とは、環員のうち少なくとも１個が炭素以外である単環式および多環式芳香族または非芳香環システムを指す。複素環として、アゼチジン、ジオキサン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールを含めたオキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２，４，５−テトラジンを含めたテトラジン、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含めたテトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾールを含めたチアジアゾール、チアゾール、チオフェン、１，３，５−トリアジンおよび１，２，４−トリアジンを含めたトリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含めたトリアゾールなどが挙げられる。
【００６６】
本明細書において、用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨによって表される。
【００６７】
本明細書において、用語「ケトン」は、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は独立に、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）によって表される。
【００６８】
本明細書において、用語「アジド」は、式−Ｎ３によって表される。
【００６９】
本明細書において、用語「ニトロ」は、式−ＮＯ２によって表される。
【００７０】
本明細書において、用語「ニトリル」は、式−ＣＮによって表される。
【００７１】
本明細書において、用語「シリル」は、式−ＳｉＡ１Ａ２Ａ３（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に、水素または本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る）によって表される。
【００７２】
本明細書において、用語「スルホ−オキソ」は、式−Ｓ（Ｏ）Ａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ１または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡ１（式中、Ａ１は、水素または本明細書において記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る）によって表される。本明細書を通じて、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの略語である。用語「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２Ａ１（式中、Ａ１は、水素または本明細書において記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る）によって表されるスルホ−オキソ基を指すよう、本明細書において使用される。本明細書において、用語「スルホン」は、式Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は独立に、本明細書において記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）によって表される。本明細書において、用語「スルホキシド」は、式Ａ１Ｓ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は独立に、本明細書において記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）によって表される。
【００７３】
本明細書において、用語「チオール」は、式−ＳＨによって表される。
【００７４】
本明細書において、「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（式中、ｎは整数である）は独立に、上記で列挙される１つまたは複数の基を有する。例えば、Ｒ１が、直鎖アルキル基である場合には、アルキル基の水素原子のうち１つは、任意選択で、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換されてもよい。選択される基に応じて、第１の基が、第２の基内に組み込まれてもよく、あるいは、第１の基が、第２の基に対してペンダントであってもよい（すなわち、接続している）。例えば、語句「アミノ基を含むアルキル基」を用いた場合、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれ得る。あるいは、アミノ基は、アルキル基の骨格と接続され得る。選択される基の性質は、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、またはそれと接続されるかを決定する。
【００７５】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意選択で、置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択で」が先行するか否かにかかわらず、設計された部分の１個または複数の水素が、適した置換基で置換されることを意味する。特に断りのない限り、「任意選択で置換された」基は、基の各置換可能な位置に適した置換基を有し得、任意の所与の構造中の２以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合には、置換基はどの位置でも同一であっても、異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。また、特定の態様では、反対に明確に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意選択で置換され得る（すなわち、さらに置換されるか、または置換されない）ということも考慮される。
【００７６】
本明細書において、用語「安定な」とは、本明細書に開示される１つまたは複数の目的のための、その製造、検出および特定の態様では、その回収、精製および使用を可能にする条件に付された場合に実質的に変更されない化合物を指す。
【００７７】
「任意選択で置換される」基の置換可能な炭素原子上の適した一価の置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は、以下に定義されるように置換され得、独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）または５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、または上記の定義にかかわらず、Ｒ○の２回の独立した出現は、その介在する原子（複数可）と共に、以下に定義されるように置換されてもよい、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和、部分不飽和またはアリール単環式または二環式環を形成する。
【００７８】
Ｒ○（またはＲ○の２回の独立した出現を、介在する原子と一緒にすることによって形成される環）上の適した一価の置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合には、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換され、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から独立に選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適した二価の置換基として、＝０および＝Ｓが挙げられる。
【００７９】
「任意選択で置換される」基の飽和炭素原子上の適した二価の置換基として、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、Ｒ＊の各独立の出現は、水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「任意選択で置換される」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適した二価の置換基として、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、Ｒ＊の各独立の出現は、水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環が挙げられる。
【００８０】
Ｒ＊の脂肪族基上の適した置換基として、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合には、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換され、独立にＣ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００８１】
「任意選択で置換される」基の置換可能な窒素上の適した置換基として、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は独立に、水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、または、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２回の独立した出現は、その介在する原子（複数可）と共に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００８２】
Ｒ†の脂肪族基上の適した置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合には、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換され、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００８３】
用語「脱離基」とは、結合電子とともに安定な種として置き換わり得る、電子求引能を有する原子（または原子の基）を指す。適した脱離基の例として、それだけには限らないが、トリフレート、メシレート、トシレート、ブロシレートおよびハロゲン化物を含めた、ハロゲン化物およびスルホン酸エステルが挙げられる。
【００８４】
用語「加水分解性基」および「加水分解性部分」とは、例えば、塩基性または酸性条件下で加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解性残基の例として、制限されるものではないが、当技術分野で公知の、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸および種々の保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を参照のこと）が挙げられる。
【００８５】
用語「有機残基」は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、用語「有機残基」として、それだけには限らないが、本明細書において上記で定義される、炭素含有基、残基または基が挙げられる。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有し得るか、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含めたヘテロ原子を介して別の分子と結合され得る。有機残基の例として、それだけには限らないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられる。有機残基は、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含み得ることが好ましい。さらなる態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含み得る。
【００８６】
用語「残基」の極めて近い同義語は、用語「基」であり、これは、本明細書および最終の請求の範囲において使用されるように、分子が調製される方法に関わらず、本明細書に記載されるフラグメント、基または分子の部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリンジンジオン基は、化合物を調製するためにチアゾリンジンジオンが使用されるかどうかに関わらず、式：
【化２】
2015527351.tif 000003
によって示される構造を有する。いくつかの実施形態では、基（例えば、アルキル）は、それに結合される１つまたは複数の「置換基」を有することによってさらに修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。所与の基中の原子の数は、反対に本明細書において別の場所で示されない限り、本発明にとって重要ではない。
【００８７】
「有機基」は、この用語が本明細書において定義され、使用される時には、１個または複数の炭素原子を含有する。有機基は、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様では、有機基は、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機基は、有機基の炭素原子のうち少なくともいくつかと結合している水素を有することが多い。無機原子を含まない有機基の一例として、５、６、７、８−テトラヒドロ−２−ナフチル基がある。いくつかの実施形態では、有機基は、それと結合しているか、その中に結合している、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含めた１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機基の例として、それだけには限らないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式基が挙げられ、これらの用語は、本明細書において別の場所で定義される。ヘテロ原子を含む有機基のいくつかの限定されない例として、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基などが挙げられる。
【００８８】
「無機基」は、この用語が、本明細書において定義され、使用される時には、炭素原子を含有せず、したがって、炭素以外の原子のみを含む。無機基は、個別に存在し得るか、化学的に安定な組合せで一緒に結合され得る、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレンならびにフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲンから選択される原子の結合される組合せを含む。無機基は、１０個以下または好ましくは、１〜６個または１〜４個の一緒に結合している上記で列挙された無機原子を有する。無機基の例として、それだけには限らないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸、リン酸および同様によく知られている無機基が挙げられる。無機基は、中に結合された周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属など）を有さないが、このような金属イオンは、時折、硫酸、リン酸などのアニオン性無機基または同様のアニオン性無機基の薬学的に許容されるカチオンとして役立ち得る。無機基は、本明細書において他の場所で具体的に示されない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛もしくはテルルなどのメタロイド元素または希ガス元素を含まない。
【００８９】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有し得、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体およびその他のコンホメーション異性体をもたらす可能性がある。反対に記載されない限り、本発明は、すべてのこのような可能性ある異性体およびこのような異性体の混合物を含む。
【００９０】
反対に記載されない限り、実線としてのみ示され、楔状のものまたは破線としては示されない化学結合を有する式は、各可能性ある異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにラセミまたは非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物などの異性体の混合物を考慮する。本明細書において記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体をもたらす可能性がある。反対に記載されない限り、本発明は、すべてのこのような可能性あるジアステレオマーならびにそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、すべての可能性ある幾何異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物および単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程の間に、または当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００９１】
多数の有機化合物は、平面偏光面を回転させる能力を有する光学的に活性な形態で存在する。光学的に活性な化合物の記載では、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対立体配置を示すために接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが使用される。接頭辞ｄおよび１または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）または、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを用いて接頭辞が付けられた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることのできない鏡像であるという点を除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれることがあり、このような異性体の混合物は、エナンチオマーの混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載される化合物の多くは、１つまたは複数のキラル中心を有し得、したがって、種々のエナンチオマーの形態で存在し得る。必要に応じて、キラル炭素は、アスタリスク（＊）を用いて指定され得る。キラル炭素との結合が、開示される式中で直線として表される場合には、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、したがって、両エナンチオマーおよびその混合物が、式内に包含されると理解される。当技術分野で使用されるように、キラル炭素に関する絶対立体配置を特定することが望まれる場合には、キラル炭素との結合の１つが、楔状のもの（面の上の原子との結合）として表され得、もう一方は、短い平行線の連続または楔状のものとして表され得る（面の下の原子との結合）。キラル炭素に（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を割り当てるためにカーン・インゴルド・プレローグ系が使用され得る。
【００９２】
本明細書に記載される化合物は、天然の同位体存在量の原子および非天然の存在量の原子の両方を含む。開示される化合物は、１個または複数の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実については異なるが、記載されるものと同一である同位体標識された、または同位体置換された化合物であり得る。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位元素の例として、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。化合物は、さらにそのプロドラッグを含み、前記の同位元素および／またはその他の同位元素を含有する前記化合物の、または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化されたもの、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位元素は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重い同位元素を用いる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低減した必要用量に起因する特定の治療的利点を提供し得、したがって、一部の状況においては好ましいものであり得る。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、以下の手順を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識された試薬を、同位体標識されていない試薬と置換することによって調製され得る。
【００９３】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。いくつかの場合には、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は、水溶液であり、その結果、溶媒和物は、水和物と呼ばれることが多い。化合物は、例えば、溶媒からの、または水溶液からの結晶化によって得られ得る水和物として存在し得る。これに関連して、１つ、２つ、３つまたは任意の任意数の溶媒和物または水分子が、本発明の化合物と結合して、溶媒和物および水和物を形成し得る。反対に記載されない限り、本発明は、すべてのこのようなあり得る溶媒和物を含む。
【００９４】
用語「共結晶」とは、非共有結合相互作用によってその安定性を負う２つ以上の分子の物理的結合を意味する。この分子複合体の１種または複数の成分は、結晶格子中に安定なフレームワークを提供する。特定の場合には、ゲスト分子は、水和物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれる、例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？」Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ、Ｏ．ら、Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８８９〜１８９６、２００４を参照のこと。共結晶の例として、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【００９５】
本明細書に記載される特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在し得るということも理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト形態およびエノール形態の平衡で存在し得る。
【化３】
2015527351.tif 000004
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド形態およびイミド酸形態の平衡で存在し得る。反対に記載されない限り、本発明は、すべてのこのようなあり得る互変異性体を含む。
【００９６】
化学物質は、多形形態または修飾と呼ばれる異なる秩序の状態で存在する固体を形成するとわかっている。多形物質の異なる修飾は、その物理的特性が大きく異なり得る。本発明の化合物は、種々の多形形態で存在し得、特定の修飾が代謝可能であることが可能である。反対に記載されない限り、本発明は、すべてのこのようなあり得る多形形態を含む。
【００９７】
いくつかの態様では、化合物の構造は、式：
【化４】
2015527351.tif 000005
によって表され得、これは、式：
【化５】
2015527351.tif 000006
［式中、ｎは通常、整数である］
と同等であると理解される。すなわち、Ｒｎは、５つの独立した置換基、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基は、独立に定義され得るということを意味する。例えば、一例において、Ｒｎ（ａ）がハロゲンである場合には、Ｒｎ（ｂ）は、その場合には、必ずしもハロゲンではない。
【００９８】
本明細書に開示される特定の材料、化合物、組成物および成分は、商業的に得ることができるか、または当業者に一般的に公知の技術を使用して容易に合成され得る。例えば、開示される化合物および組成物の調製において使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．）またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの市販の供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）などの参考文献に示される手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。
【００９９】
別に明確に記載されない限り、本明細書に示される任意の方法は、そのステップが特定の順序で実施されることを必要とすると解釈されることは決して意図されない。したがって、方法クレームが、そのステップによって従われる順序を実際に列挙しないか、またはそうでなければ、請求の範囲または説明においてステップが特定の順序に制限されるということが具体的に記載されていない場合には、あらゆる点において順序が推測されることは決して意図されない。これは、ステップまたはオペレーショナルフローの配列に関する論理の問題；文法構成または句読点から導かれる一般的意味；および本明細書において記載される実施形態の数または種類を含めた解釈のための任意のあり得る明確ではない原理に適用される。
【０１００】
本発明の組成物を調製するために使用されるべき成分および本明細書において開示される方法内で使用されるべき組成物自体が開示される。これらおよびその他の材料が本明細書において開示され、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、群などが開示される場合に、各種々の個々のおよび集団的組合せおよびこれらの化合物の順列の具体的な言及が、明確に開示され得ないながら、各々が、本明細書において具体的に考慮され、記載されるということは理解される。例えば、特定の化合物が開示され、論じられる場合には、化合物を含めたいくつかの分子になされ得るいくつかの修飾が論じられ、化合物のありとあらゆる組合せおよび順列ならびに反対に具体的に示されない限りあり得る修飾が具体的に考慮される。したがって、分子Ａ、ＢおよびＣのクラスが開示され、ならびに分子Ｄ、ＥおよびＦのクラスおよび組合せ分子、Ａ−Ｄの一例が開示される場合には、各々が個別に列挙されない場合であっても、各々は、個別に、集団的に考慮され、組合せ、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−ＥおよびＣ−Ｆが開示されると考えられることを意味する。同様に、任意のサブセットまたはこれらの組合せも開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブグループが開示されると考えられる。この概念は、それだけには限らないが、本発明の組成物を作製し、使用する方法におけるステップを含めた本出願のすべての態様に当てはまる。したがって、実施され得るさまざまなさらなるステップがある場合には、これらのさらなるステップの各々が、本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せを用いて実施され得るということは理解される。
【０１０１】
本明細書において開示される組成物は、特定の機能を有するということは理解される。開示される機能を実施するための特定の構造的必要要件が本明細書において開示され、開示される構造と関連している、同一機能を実施できるさまざまな構造があることおよびこれらの構造は、通常、同様の結果を達成することは理解される。
【０１０２】
Ｂ．化合物
リン酸化および二量体化プロセスを遮断するために、ＳＴＡＴ３阻害剤は、ＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメインとの結合によって天然ホスホチロシン（ｐＴｙｒ）ペプチドと競合しなくてはならない（図９）。一態様では、本明細書において開示される化合物は、ＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメインとの結合によって天然ホスホチロシン（ｐＴｙｒ）ペプチドと競合し得る。
【０１０３】
フラグメントベースの薬物設計（ＦＢＤＤ）が、過去１０年において創薬のための新規戦略として現れた。設計集約型方法としてのＦＢＤＤは、ハイスループットスクリーニングおよびコンビナトリアルケミストリー（Ｈａｊｄｕｋ、Ｐ．Ｊ．およびＧｒｅｅｒ、Ｊ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００７、６、２１１〜２１９）などの資源集約型の従来の創薬方法より優れている。従来のＦＢＤＤは、薬物設計の段階において効率および費用対効果に対して幾分かの改善を行い、この方法論によって設計されたいくつかの薬物候補は、現在、臨床治験下にある。
【０１０４】
一態様では、本発明は、ＳＴＡＴの阻害剤として有用である化合物に関する。さらなる態様では、開示される化合物および開示される製造方法の生成物は、ＳＴＡＴ活性のモジュレーターである。種々の態様では、本発明は、ＳＴＡＴタンパク質と結合し、ＳＴＡＴ活性を負に調節する化合物に関する。さらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ活性の阻害を示す。化合物は、一態様では、サブタイプ選択性を示し得る。さらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴタンパク質ファミリーのＳＴＡＴ３メンバーに対する選択性を示す。なおさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴタンパク質ファミリーのＳＴＡＴ５メンバーに対する選択性を示す。
【０１０５】
一態様では、本発明の化合物は、本明細書においてさらに記載されるような、ＳＴＡＴ機能障害と関連している制御されない細胞増殖の障害およびＳＴＡＴタンパク質が関与しているその他の疾患の処置において有用である。さらなる態様では、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ３である。なおさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３機能障害と関連している制御されない細胞増殖の障害またはその他の障害の処置において有用である。なおさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ５機能障害と関連している制御されない細胞増殖の障害またはその他の障害の処置において有用である。
【０１０６】
各開示される誘導体は、任意選択で、さらに置換され得るということは考慮される。また、任意の１種または複数の誘導体が、任意選択で本発明から省かれ得ることも考慮される。開示される化合物は、開示される方法によって提供され得るということは理解される。また、開示される化合物は、開示される使用方法において使用され得るということも理解される。
【０１０７】
１．構造
一態様では、本発明は、式：
【化６】
2015527351.tif 000007
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、Ｑ２は、Ｏであるか、またはＱ１およびＱ２は共にＮであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択され、Ａｒ１は、存在する場合には、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択され、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、各Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、各Ａｒ３は、存在する場合には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体に関する。
【０１０８】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化７】
2015527351.tif 000008
によって表される構造を有する。
【０１０９】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化８】
2015527351.tif 000009
によって表される構造を有する。
【０１１０】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化９】
2015527351.tif 000010
によって表される構造を有する。
【０１１１】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１０】
2015527351.tif 000011
によって表される構造を有する。
【０１１２】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１１】
2015527351.tif 000012
によって表される構造を有する。
【０１１３】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１２】
2015527351.tif 000013
によって表される構造を有する。
【０１１４】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１３】
2015527351.tif 000014
によって表される構造を有する。
【０１１５】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１４】
2015527351.tif 000015
によって表される構造を有する。
【０１１６】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１５】
2015527351.tif 000016
によって表される構造を有する。
【０１１７】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１６】
2015527351.tif 000017
によって表される構造を有する。
【０１１８】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１７】
2015527351.tif 000018
によって表される構造を有する。
【０１１９】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１８】
2015527351.tif 000019
によって表される構造を有する。
【０１２０】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化１９】
2015527351.tif 000020
によって表される構造を有する。
【０１２１】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２０】
2015527351.tif 000021
によって表される構造を有する。
【０１２２】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２１】
2015527351.tif 000022
によって表される構造を有する。
【０１２３】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２２】
2015527351.tif 000023
によって表される構造を有する。
【０１２４】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２３】
2015527351.tif 000024
によって表される構造を有する。
【０１２５】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２４】
2015527351.tif 000025
によって表される構造を有する。
【０１２６】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２５】
2015527351.tif 000026
によって表される構造を有する。
【０１２７】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２６】
2015527351.tif 000027
によって表される構造を有する。
【０１２８】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２７】
2015527351.tif 000028
によって表される構造を有する。
【０１２９】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２８】
2015527351.tif 000029
によって表される構造を有する。
【０１３０】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化２９】
2015527351.tif 000030
によって表される構造を有する。
【０１３１】
さらなる態様では、本化合物は、式
【化３０】
2015527351.tif 000031
によって表される構造を有する。
【０１３２】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３１】
2015527351.tif 000032
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１３３】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３２】
2015527351.tif 000033
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１３４】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３３】
2015527351.tif 000034
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１３５】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３４】
2015527351.tif 000035
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１３６】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３５】
2015527351.tif 000036
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１３７】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３６】
2015527351.tif 000037
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１３８】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３７】
2015527351.tif 000038
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１３９】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３８】
2015527351.tif 000039
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４０】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化３９】
2015527351.tif 000040
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも３つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４１】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４０】
2015527351.tif 000041
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも３つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４２】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４１】
2015527351.tif 000042
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも３つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４３】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４２】
2015527351.tif 000043
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも３つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４４】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４３】
2015527351.tif 000044
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも３つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４５】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４４】
2015527351.tif 000045
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも３つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４６】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４５】
2015527351.tif 000046
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも３つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４７】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４６】
2015527351.tif 000047
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも３つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４８】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４７】
2015527351.tif 000048
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇのうち少なくとも４つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１４９】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４８】
2015527351.tif 000049
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇのうち少なくとも４つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５０】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化４９】
2015527351.tif 000050
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇのうち少なくとも４つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５１】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５０】
2015527351.tif 000051
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇのうち少なくとも４つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５２】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５１】
2015527351.tif 000052
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇのうち少なくとも４つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５３】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５２】
2015527351.tif 000053
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇのうち少なくとも４つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５４】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５３】
2015527351.tif 000054
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇのうち少なくとも４つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５５】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５４】
2015527351.tif 000055
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇのうち少なくとも４つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５６】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５５】
2015527351.tif 000056
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５７】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５６】
2015527351.tif 000057
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５８】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５７】
2015527351.tif 000058
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１５９】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５８】
2015527351.tif 000059
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１６０】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化５９】
2015527351.tif 000060
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１６１】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化６０】
2015527351.tif 000061
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１６２】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化６１】
2015527351.tif 000062
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１６３】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化６２】
2015527351.tif 000063
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素である］
によって表される構造を有する。
【０１６４】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化６３】
2015527351.tif 000064
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素であり、各Ｒ５０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択され、ただし、Ｒ５０のうち少なくとも６つは水素であり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から選択される］
によって表される構造を有する。
【０１６５】
明確にするために、化合物の構造または部分は、
【化６４】
2015527351.tif 000065
などの式によって表され得、
式：
【化６５】
2015527351.tif 000066
と同等であると理解される、すなわち、Ｒ５０は、この場合には、８つの独立した置換基、Ｒ５０ａ、Ｒ５０ｂ、Ｒ５０ｃ、Ｒ５０ｄ、Ｒ５０ｅ、Ｒ５０ｆ、Ｒ５０ｇおよびＲ５０ｈを表すと理解される。したがって、「各Ｒ５０が、から独立に選択される」と記載される場合には、これに関連して、Ｒ５０ａ、Ｒ５０ｂ、Ｒ５０ｃ、Ｒ５０ｄ、Ｒ５０ｅ、Ｒ５０ｆ、Ｒ５０ｇおよびＲ５０ｈの各々は、独立に定義され得るということを意味する。例えば、一例において、Ｒ５０ａが、ハロゲンである場合には、Ｒ５０ｂ、Ｒ５０ｃ、Ｒ５０ｄ、Ｒ５０ｅ、Ｒ５０ｆ、Ｒ５０ｇおよびＲ５０ｈは、その場合には、必ずしもハロゲンではない。
【０１６６】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化６６】
2015527351.tif 000067
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素であり、各Ｒ５０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択され、ただし、Ｒ５０のうち少なくとも６つは水素であり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から選択される］
によって表される構造を有する。
【０１６７】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化６７】
2015527351.tif 000068
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素であり、各Ｒ５０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択され、ただし、Ｒ５０のうち少なくとも６つは水素であり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から選択される］
によって表される構造を有する。
【０１６８】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化６８】
2015527351.tif 000069
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素であり、各Ｒ５０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択され、ただし、Ｒ５０のうち少なくとも６つは水素であり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から選択される］
によって表される構造を有する。
【０１６９】
さらなる態様では、化合物は、式：
【化６９】
2015527351.tif 000070
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅの各々は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択され、ただし、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄおよびＲ１０ｅのうち少なくとも２つは水素であり、各Ｒ５０は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択され、ただし、Ｒ５０のうち少なくとも６つは水素であり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から選択される］
によって表される構造を有する。
【０１７０】
ａ．Ｑ１、Ｑ２およびＱ３基
一態様では、Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂである。さらなる態様では、Ｑ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様では、Ｑ１は、−ＮＨ２である。さらなる態様では、Ｑ１は、−ＮＨＣＨ３である。さらなる態様では、Ｑ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１７１】
一態様では、Ｑ２は、Ｏである。さらなる態様では、Ｑ１およびＱ２は、共にＮである。
【０１７２】
一態様では、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１およびＡｒ１から選択される。さらなる態様では、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択される。さらなる態様では、Ｑ３は、Ａｒ１およびＣｙ１から選択される。さらなる態様では、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１および−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１から選択される。さらなる態様では、Ｑ３は、Ａｒ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（ＣＨ２）−Ａｒ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（ＣＨ２）２−Ａｒ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（ＣＨ２）３−Ａｒ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ａｒ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、Ｃｙ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（ＣＨ２）−Ｃｙ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（ＣＨ２）２−Ｃｙ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（ＣＨ２）３−Ｃｙ１である。さらなる態様では、Ｑ３は、−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃｙ１である。
【０１７３】
ｂ．ＡＲ１基
一態様では、Ａｒ１は、存在する場合には、フェニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、存在する場合には、ナフチルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、存在する場合には、単環式複素環であり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、存在する場合には、ピリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、存在する場合には、ピリミジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、存在する場合には、ピラジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、存在する場合には、ピリダジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１７４】
一態様では、Ａｒ１は、置換されていない。
【０１７５】
一態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ３）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、−（ＣＨ２）２ＣＩ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３および−（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、−（ＣＨ２）−フェ
ニル、−（ＣＨ２）２−フェニル、−（ＣＨ２）３−フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロヘキシル、−（Ｓ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル、−（ＣＨ２）３−フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）３−シクロヘキシル、−（Ｓ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｓ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１７６】
ｃ．ＡＲ２基
さらなる態様では、Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、存在する場合には、単環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、存在する場合には、ピリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、存在する場合には、ピリミジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、存在する場合には、ピラジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、存在する場合には、ピリダジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１７７】
一態様では、Ａｒ２は、置換されていない。
【０１７８】
一態様では、Ａｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、−（ＣＨ２）２ＣＩ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、および−（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１７９】
ｄ．ＡＲ３
一態様では、Ａｒ３は、存在する場合には、フェニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ３は、存在する場合には、単環式複素環であり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ３は、存在する場合には、ピリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ３は、存在する場合には、ピリミジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ３は、存在する場合には、ピラジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ３は、存在する場合には、ピリダジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１８０】
一態様では、Ａｒ３は、置換されていない。
【０１８１】
一態様では、Ａｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ３は、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ３は、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１８２】
ｅ．Ｃｙ１基
一態様では、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、存在する場合には、シクロヘキシルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、存在する場合には、ピペリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、存在する場合には、ピペラジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、存在する場合には、モルホリニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、存在する場合には、ピロリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１８３】
一態様では、Ｃｙ１は、置換されていない。
【０１８４】
さらなる態様では、Ｃｙ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ３）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、−（ＣＨ２）２ＣＩ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ａｒ２、Ｃｙ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１８５】
ｆ．Ｃｙ２
一態様では、Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、存在する場合には、シクロヘキシルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、存在する場合には、ピペリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、存在する場合には、ピペラジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、存在する場合には、モルホリニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、存在する場合には、ピロリジニルであり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１８６】
一態様では、Ｃｙ２は、置換されていない。
【０１８７】
さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、−（ＣＨ２）２ＣＩ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３か
ら独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。さらなる態様では、Ｃｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−フェニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）３−フェニル、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−フェニルから独立に選択される０、１、２または３つの基で置換されている。
【０１８８】
ｇ．Ｒ１基
一態様では、Ｒ１は、水素である。さらなる態様では、Ｒ１は、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ１は、水素およびメチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【０１８９】
ｈ．Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ基
一態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合には、水素である。さらなる態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合には、メチルである。さらなる態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合には、エチルである。さらなる態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、存在する場合には、水素およびメチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ２ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ２ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。さらなる態様では、Ｒ２ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ２ｂは、存在する場合には、水素、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ２ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ２ｂは、存在する場合には、水素およびメチルから選択される。
【０１９０】
ｉ．Ｒ３基
一態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素である。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、メチルである。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素およびメチルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アミノアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。
【０１９１】
ｊ．Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基
一態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素である。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、メチルである。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素およびメチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アミノアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。さら
なる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素およびメチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アミノアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。さらなる態様では、Ｒ４ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ４ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から選択される。
【０１９２】
ｋ．Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂ基
一態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素である。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、メチルである。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素およびメチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アミノアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（（ＣＨ２）２ＣＨ３）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２
、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素およびメチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アミノアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−（ＣＨ２）６ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）６ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨＮＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨＮＨ２）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２および−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨＮＨ２）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２
、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（（ＣＨ２）２ＣＨ３）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなる態様では、Ｒ５ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ５ｂは、存在する場合には、水素、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３および−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１９３】
ｌ．Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂ基
一態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素である。さらなる態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、メチルである。さらなる態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、エチルである。さらなる態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびメチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ６ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ６ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ６ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ６ｂは、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ６ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ６ｂは、存在する場合には、水素およびメチルから選択される。
【０１９４】
ｍ．Ｒ７基
一態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素である。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、メチルである。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素およびメチルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から独立に選択される。
【０１９５】
ｎ．Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂ基
一態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素である。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、メチルである。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから独立に選択される．さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素およびメチルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から独立に選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａ、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イルおよび２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素およびメチルから選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｃｌ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨＩ２、−ＣＩ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＩ２、−ＣＨ２ＣＩ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＣｌ２、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＢｒ２、−（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、−（ＣＨ２）２ＣＨＩ２、および−（ＣＨ２）２ＣＩ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。さらなる態様では、Ｒ８ａは、存在する場合には、水素であり、Ｒ８ｂは、存在する場合には、水素、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される。
【０１９６】
ｏ．ハロゲン（Ｘ）
一態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。またさらなる態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロまたはブロモである。なおさらなる態様では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。さらなる態様では、ハロゲンは、フルオロである。いっそうさらなる態様では、ハロゲンは、クロロまたはブロモである。いっそうさらなる態様では、ハロゲンは、クロロである。なおさらなる態様では、ハロゲンは、ヨードである。さらなる態様では、ハロゲンは、ブロモである。
【０１９７】
また、特定の態様では、擬ハロゲン（例えば、トリフレート、メシレート、ブロシレートなど）が、ハロゲンの代わりに脱離基として使用され得るということも考慮される。
【０１９８】
２．化合物例
一態様では、化合物は、
【化７０】
2015527351.tif 000071
2015527351.tif 000072
2015527351.tif 000073
2015527351.tif 000074
【０１９９】
一態様では、化合物は、
【化７１】
2015527351.tif 000075
【０２００】
一態様では、化合物は、
【化７２】
2015527351.tif 000076
2015527351.tif 000077
【０２０１】
一態様では、化合物は、
【化７３】
2015527351.tif 000078
2015527351.tif 000079
【０２０２】
一態様では、化合物は、
【化７４】
2015527351.tif 000080
【０２０３】
一態様では、化合物は、
【化７５】
2015527351.tif 000081
2015527351.tif 000082
【０２０４】
なおさらなる態様では、製造される化合物は、本明細書において記載されるようなＳＴＡＴ３阻害を示す。
【０２０５】
さらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３機能障害と関係する治療学において有用である。
【０２０６】
１種または複数の化合物が、開示される発明から任意選択で省略され得ることが考慮される。
【０２０７】
３．ＳＴＡＴ阻害
全般的に、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３阻害などのＳＴＡＴ阻害を示す。
【０２０８】
一態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３阻害を示す。このような阻害は、上方調節などのＳＴＡＴ３機能障害と関連している疾患の処置または予防において有用であり得る。このような疾患、処置および予防。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有するＳＴＡＴ３を示し得る。
【０２０９】
Ｃ．ＳＴＡＴ３活性の調節
一態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質活性の阻害を示す。なおさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質活性の選択的阻害を示す。またさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質二量体化を防ぐ。なおさらなる態様では、開示される化合物は、事前に形成された、または既存のＳＴＡＴ３二量体の破壊を示す。またさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３のＳＨ２ドメインとの結合を示す。
【０２１０】
ＳＴＡＴ３活性の阻害は、当業者に公知のさまざまな、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両方の方法によって決定され得る。例えば、ＳＴＡＴ３タンパク質活性の阻害は、電気泳動移動度シフト解析（「ＥＭＳＡ」）を使用して決定され得る。一態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質活性の阻害を示し、約３００μΜ未満、約１００μΜ未満、約５０μΜ未満、約１０μΜ未満、約１μΜ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＥＭＳＡアッセイにおけるＩＣ５０を有する。
【０２１１】
一態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３に対して選択的である。さらなる態様では、ＳＴＡＴ３活性の選択的阻害は、ＥＭＳＡアッセイを使用して決定される。種々のさらなる態様では、化合物は、ＥＭＳＡアッセイにおいてＳＴＡＴ３活性を阻害し、ＳＴＡＴｌ、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂまたはＳＴＡＴ６のうち１種または複数に対するＩＣ５０より小さいＩＣ５０を有する。すなわち、開示される化合物は、ＳＴＡＴｌ、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂまたはＳＴＡＴ６タンパク質のうち１種または複数に対してＳＴＡＴ３タンパク質に対する選択性を有し得る。例えば、一態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３を阻害し得、ＳＴＡＴ１に対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ１に対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ１に対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ１に対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ１に対するものの約５０倍未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３を阻害し得、ＳＴＡＴ２に対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ２に対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ２に対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ２に対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ２に対するものの約５０倍未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３を阻害し得、ＳＴＡＴ４に対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ４に対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ４に対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ４に対するものの約３０倍未満の、ＳＴＡＴ４に対するものの約５０倍未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３を阻害し得、ＳＴＡＴ５ａに対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ５ａに対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ５ａに対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ５ａに対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ５ａに対するものの約５０倍未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３を阻害し得、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの約３０倍未満の、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの、またはＳＴＡＴ５ｂに対するものの約５０倍未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３を阻害し得、ＳＴＡＴ６に対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ６に対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ６に対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ６に対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ６に対するものの約５０倍未満のＩＣ５０を有する。
【０２１２】
種々の態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴタンパク質との結合を示す。さらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴタンパク質のＳＨ２ドメインとの結合を示す。またさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質との結合を示す。なおさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３のＳＨ２ドメインとの結合を示す。ＳＴＡＴタンパク質、例えば、ＳＴＡＴ３タンパク質に対する開示される化合物の結合親和性は、当業者に公知の種々の方法によって決定され得る。例えば、ＳＴＡＴタンパク質活性の阻害は、表面プラズモン共鳴（「ＳＰＲ」）アッセイを使用して決定され得る。一態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴタンパク質との結合を示し、約５０μΜ未満、約１０μΜ未満、約１μΜ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＫＤを有する。さらなる態様では、ＫＤは、ＳＰＲ法を使用して決定される。またさらなる態様では、結合は、ＳＴＡＴ３タンパク質を使用して決定される。
【０２１３】
種々のさらなる態様では、ＳＴＡＴ３との結合は選択的である。さらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂまたはＳＴＡＴ６のうち１種または複数についてのＫＤより小さい、ＳＴＡＴ３結合についてのＫＤを示す。すなわち、開示される化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂまたはＳＴＡＴ６タンパク質のうち１種または複数に対して、ＳＴＡＴ３タンパク質に対する選択性を有し得る。例えば、一態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３と結合し得、ＳＴＡＴ１に対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ１に対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ１に対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ１に対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ１に対するものの約５０倍未満のＫＤを有する。さらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３と結合し得、ＳＴＡＴ２に対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ２に対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ２に対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ２に対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ２に対するものの約５０倍未満のＫＤを有する。またさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３と結合し得、ＳＴＡＴ４に対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ４に対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ４に対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ４に対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ４に対するものの約５０倍未満のＫＤを有する。なおさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３と結合し得、ＳＴＡＴ５ａに対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ５ａに対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ５ａに対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ５ａに対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ５ａに対するものの約５０倍未満のＫＤを有する。いっそうさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３と結合し得、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ５ｂに対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ５ｂに対するものの約５０倍未満のＫＤを有する。またさらなる態様では、開示される化合物は、ＳＴＡＴ３と都合し得、ＳＴＡＴ６に対するものの約５倍未満の、ＳＴＡＴ６に対するものの約１０倍未満の、ＳＴＡＴ６に対するものの約２０倍未満の、ＳＴＡＴ６に対するものの約３０倍未満の、またはＳＴＡＴ６に対するものの約５０倍未満のＫＤを有する。
【０２１４】
さらなる態様では、開示される化合物は、レポーター分子のＳＴＡＴタンパク質との結合の阻害を示す。さらなる態様では、開示される化合物は、レポーター分子の、ＳＴＡＴタンパク質のＳＨ２ドメインとの結合の阻害を示す。またさらなる態様では、開示される化合物は、レポーター分子の、ＳＴＡＴ３タンパク質との結合の阻害を示す。なおさらなる態様では、開示される化合物は、レポーター分子の、ＳＴＡＴ３のＳＨ２ドメインとの結合の阻害を示す。開示される化合物による、レポーター分子の、ＳＴＡＴタンパク質、例えば、ＳＴＡＴ３タンパク質との結合の阻害は、当業者に公知の種々の方法によって決定され得る。例えば、レポーター分子の、ＳＴＡＴ３との阻害は、蛍光偏光アッセイを使用して決定され得る。さらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約３００μΜ未満のＫｉを有する。またさらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約１００μΜ未満のＫｉを有する。なおさらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約５０μΜ未満のＫｉを有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約１０μΜ未満のＫｉを有する。またさらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約１μΜ未満Ｋｉを有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約０．１μΜ未満のＫｉを有する。またさらなる態様では、レポート分子は、蛍光標識されたペプチドである。なおさらなる態様では、蛍光標識されたレポーターペプチドは、５−カルボキシフルオレセイン−ＧｐＹＬＰＱＴＶ−ＮＨ２である。
【０２１５】
あるいは、ＳＴＡＴタンパク質活性の阻害は、細胞ベースのアッセイにおいて決定され得る。当業者に公知のＳＴＡＴタンパク質活性の阻害の決定に適しているさまざまな細胞ベースのアッセイがある。例えば、細胞成長阻害または細胞停止は、機能障害活性を有するＳＴＡＴタンパク質を有する細胞、永久細胞株または初代細胞培養のいずれかを使用して決定され得る。さらなる態様では、ＳＴＡＴタンパク質は、ＳＴＡＴ３である。なおさらなる態様では、ＳＴＡＴ３タンパク質機能障害は、ＳＴＡＴ３タンパク質が機能突然変異を獲得したものである。あるいは、ＳＴＡＴ３タンパク質は、持続的または構成的活性の表現型を有する。例えば、ＳＴＡＴ３タンパク質は、上流調節タンパク質における機能障害のために持続的または構成的活性を有し得る。さらなる態様では、ＳＴＡＴ３タンパク質は、過剰発現される。
【０２１６】
一態様では、開示される化合物および開示される作製方法の生成物は、細胞成長を阻害する。またさらなる態様では、開示される化合物および開示される方法の生成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイシステムにおいて細胞成長を阻害する。いっそうさらなる態様では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイシステムは、乳癌、前立腺癌および膵臓癌から選択される癌または腫瘍に由来する細胞株を利用する。なおさらなる態様では、細胞株は、ヒト供給源に由来する。なおさらなる態様では、開示される化合物は、持続的に活性なＳＴＡＴ３タンパク質を有する細胞において細胞成長を阻害する。いっそうさらなる態様では、細胞株は、活性化されたＳＴＡＴ３タンパク質を有する。またさらなる態様では、細胞株は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−４６８、Ｐａｎｃ−１、ＤＵ１４５、ＯＰＭ２、ＯＣＬ−ＡＭＬ２およびＡ５４９から選択される。いっそうさらなる態様では、細胞株は、ＤＵ−１４５、Ｐａｎｃ−１およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１から選択される。またさらなる態様では、開示される化合物による細胞成長の阻害は、ｖ−Ｓｒｃを発現する細胞株において決定される。いっそうさらなる態様では、細胞株は、ｖ−Ｓｒｃで形質転換される。なおさらなる態様では、ＮＩＨ３Ｔ３細胞株において形質転換される細胞株。一態様では、開示される化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイにおいて細胞成長活性の阻害を示し、約３００μΜ未満、約１００μΜ未満ｎ、約５０μΜ未満、約１０μΜ未満、約１μΜ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２１７】
一態様では、開示される化合物および開示される作製方法の生成物は、細胞遊走を阻害する。さらなる態様では、開示される化合物および開示される方法の生成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイシステムにおいて細胞遊走を阻害する。いっそうさらなる態様では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイシステムは、乳癌、前立腺癌および膵臓癌から選択される癌または腫瘍に由来する細胞株を利用する。なおさらなる態様では、細胞株は、ヒト供給源に由来する。なおさらなる態様では、開示される化合物は、持続的に活性なＳＴＡＴ３タンパク質を有する細胞において細胞成長を阻害する。いっそうさらなる態様では、細胞株は、活性化されたＳＴＡＴ３タンパク質を有する。またさらなる態様では、細胞株は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−４６８、Ｐａｎｃ−１、ＤＵ１４５、ＯＰＭ２、ＯＣＬ−ＡＭＬ２およびＡ５４９から選択される。いっそうさらなる態様では、細胞株は、ＤＵ−１４５、Ｐａｎｃ−１およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１から選択される。またさらなる態様では、開示される化合物による細胞遊走の阻害は、ｖ−Ｓｒｃを発現する細胞株において決定される。いっそうさらなる態様では、細胞株は、ｖ−Ｓｒｃで形質転換される。なおさらなる態様では、ＮＩＨ３Ｔ３細胞株において形質転換される細胞株。一態様では、開示される化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞ベースアッセイにおいて細胞遊走の阻害を示し、約３００μΜ未満、約１００μΜ未満、約５０μΜ未満、約１０μΜ未満、約１μΜ未満、約５００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２１８】
あるいは、開示される化合物の調節効果、例えば、阻害は、その他の種類の細胞ベースのアッセイ、例えば、開示される化合物を用いる処理後の細胞におけるｐＹ７０５ＳＴＡＴ３レベルの決定を使用して決定され、同一細胞溶解物におけるＳＴＡＴ３の非リン酸化形態に対する対照細胞におけるｐＹ７０５ＳＴＡＴ３レベルと比較され得る。ｐＹ７０５ＳＴＡＴ３の決定は、細胞溶解物、例えば、全細胞溶解物、核抽出物および細胞内可溶質溶解物の免疫ブロットによって実施され得る。ＳＴＡＴ３阻害のその他のマーカーが、同様の方法で評価され得、リン酸化および非リン酸化形態Ｓｈｅ、Ｊａｋｓ、ＳｒｃおよびＥｒｋ１／２から選択されるマーカーが挙げられる。さらなる態様では、免疫ブロッティングによって決定される細胞マーカーは、ｃ−ｍｙｃ、サイクリンＤ１、Ｂｃｌ−ｘＬ、サバイビン（ｓｕｖｉｖｉｎ）およびＶＥＧＦから選択される。種々のさらなる態様では、ＳＴＡＴ３転写活性に対する開示される化合物の効果は、ルシフェラーゼベースの転写レポーターアッセイを使用して決定され得る。手短には、適当な細胞種、例えば、ＤＵ１４５、Ｐａｎｃ−１またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１が、ルシフェラーゼの発現が、ＳＴＡＴ３依存性であるプラスミド、例えば、ｐＬｕｃＴＫＳ３を用いて一過性にトランスフェクトされ、ルシフェラーゼの発現がＳＴＡＴ３に依存性ではないプラスミド、例えば、ｐＬｕｃＳＲＥを用いて一過性にトランスフェクトされた細胞株におけるルシフェラーゼの発現と比較される。
【０２１９】
Ｄ．化合物を作製する方法
一態様では、本発明は、ＳＴＡＴの阻害剤として有用である化合物を作製する方法に関する。さらなる態様では、開示される作製方法の生成物は、ＳＴＡＴ活性のモジュレーターである。なおさらなる態様では、開示される作製方法の生成物は、ＳＴＡＴタンパク質と結合し、ＳＴＡＴ活性を負に調節する。化合物は、一態様では、サブタイプ選択性を示し得る。またさらなる態様では、開示される作製方法の生成物は、ＳＴＡＴタンパク質ファミリーのＳＴＡＴ３メンバーに対して選択性を示し得る。
【０２２０】
本発明の化合物は、実験の節において例示される文献において公知であるか、または当業者に明確であるその他の標準操作に加えて、以下のスキームにおいて示されるような反応を使用することによって調製され得る。明確にするために、単一置換基を有する実施例が示されており、ここで、本明細書において開示される定義下で複数の置換基が許可される。
【０２２１】
本発明の化合物を作製するために使用される反応は、文献において公知であるか、または当業者に公知であるその他の標準操作に加えて、以下の反応スキームにおいて示されるような反応を使用することによって調製される。以下の実施例は、本発明がより十分に理解され得るよう提供され、単に例示的であり、制限として解釈されてはならない。
【０２２２】
一態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法の生成物を含む。さらなる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法によって製造される化合物を含む。またさらなる態様では、本発明は、治療有効量の開示される方法の生成物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。またさらなる態様では、本発明は、医薬を製造する方法であって、開示される化合物のいずれかの少なくとも１種の化合物または開示される方法の少なくとも１種の生成物と、薬学的に許容される担体または希釈剤を組み合わせることを含む方法を含む。
【０２２３】
さらなる態様では、製造される化合物は、ＳＴＡＴ機能障害と関連している制御されない細胞増殖の障害およびＳＴＡＴタンパク質が関与しているその他の疾患の処置において有用である。さらなる態様では、ＳＴＡＴタンパク質は、ＳＴＡＴ３である。
【０２２４】
１．経路Ｉ
一態様では、本発明の、開示される化合物、置換およびその類似体は、以下に示されるよう調製され得る。
【化７６】
2015527351.tif 000083
【０２２５】
化合物は、本明細書において別の場所での化合物の説明において記載されるような置換基を用いて一般形態で表される。より特定の例を以下に示す。
【化７７】
2015527351.tif 000084
【０２２６】
種々の態様では、種類１．２の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製される種類１．１の化合物を用いて出発して調製され得る。したがって、種類１．２の化合物は、適したアミン、例えば、上記に示されるような水酸化アンモニウムを用いるカップリング反応によって調製され得る。適当なアミンは、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製され得る。反応は、適した溶媒、例えば、アセトン中、適した温度、例えば、約−１０〜２０℃で、反応を完了するのに十分な期間、例えば、３〜５時間実施される。種類１．３の化合物は、種類１．２の化合物の酸化によって調製され得る。例えば、上記に示されるように、このような酸化反応は、適した酸化剤、例えば、三酸化クロムおよび適した溶媒、例えば、アセトンを使用し、適当な温度、例えば、約９０〜１３０℃で、適した期間、例えば、５〜３０分間達成され得、その後、適したプロトン性極性溶媒、例えば、水が、適当な温度、例えば、−１０〜２０℃で、反応を完了するのに十分な期間、例えば、約８〜１６時間添加される。種類１．５の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製され得る種類１．３および１．４の化合物の反応によって調製され得る。例えば、上記で示されるように、このような反応は、適したカップリング剤、例えば、酢酸銅一水和物を使用し、適した溶媒、例えば、酢酸を用い、適した温度、例えば、９０〜１３０℃で、反応を完了するのに十分な期間、例えば、約２〜４時間達成され得る。
【０２２７】
２．経路ＩＩ
一態様では、本発明の、開示される化合物、置換基およびその類似体は、以下に示されるよう調製され得る。
【化７８】
2015527351.tif 000085
【０２２８】
化合物は、本明細書において別の場所での化合物の説明において記載されるような置換基を用いて一般形態で表される。より特定の例を以下に示す。
【化７９】
2015527351.tif 000086
【０２２９】
種々の態様では、種類２．２の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製される種類１．３および２．１の化合物の反応によって調製され得る。例えば、上記で示されるように、このような反応は、適したカップリング剤、例えば、酢酸銅一水和物を使用し、適した溶媒混合物、例えば、酢酸および水を適した濃度、例えば、１：１０ｖ／ｖの水中の氷酢酸を用い、適した温度、例えば、９０〜１３０℃で、反応を完了するのに十分な期間、例えば、約２〜４時間達成され得る。
【０２３０】
さらなる特定の例を以下に示す。
【化８０】
2015527351.tif 000087
【０２３１】
種々の態様では、種類２．４、２．６、２．８および２．１０の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製され得る、種類１．３の化合物の、それぞれ、種類２．３、２．５、２．７および２．９の化合物との反応によって調製され得る。例えば、上記で示されるように、このような反応は、適したカップリング剤、例えば、酢酸銅一水和物を使用し、適した溶媒混合物、例えば、酢酸および水を適した濃度、例えば、１：１０ｖ／ｖの水中の氷酢酸を用い、適した温度、例えば、９０〜１３０℃で、反応を完了するのに十分な期間、例えば、約２〜４時間達成され得る。
【０２３２】
３．経路ＩＩＩ
一態様では、本発明の、開示される化合物、置換基およびその類似体は、以下に示されるよう調製され得る。
【化８１】
2015527351.tif 000088
【０２３３】
化合物は、本明細書において別の場所での化合物の説明において記載されるような置換基を用いて一般形態で表される。より特定の例を以下に示す。
【化８２】
2015527351.tif 000089
【０２３４】
種々の態様では、種類３．３の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製される種類３．１および３．２の化合物の反応によってであり得る。例えば、上記で示されるように、このような反応は、適した塩基、例えば、トリエチルアミンを使用し、適した溶媒、例えば、ジクロロメタン中で達成され得る。種類３．５の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製される種類３．３および３．４の化合物の反応によって調製され得る。例えば、上記で示されるように、このような反応は、適したカップリング剤、例えば、酢酸銅一水和物を使用し、適した溶媒、例えば、酢酸を用いて実施され得る。種類３．６の化合物は、種類３．５の化合物の加水分解反応によって調製され得る。例えば、上記で示されるように、このような反応は、適した酸、例えば、トリフルオロ酢酸を使用して達成され得る。
【０２３５】
４．キラル分割
開示される作製方法は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーを潜在的に生じさせ得る化合物を提供し得る。反対に記載されない限り、開示される方法によって調製される化合物は、すべてのこのようなあり得るジアステレオマーならびにそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、すべてのあり得る幾何異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体および単離された特定の立体異性体の混合物も含まれる。
【０２３６】
一態様では、開示される作製方法は、キラル相クロマトグラフィーまたは当業者に公知のその他の適した方法を使用して純粋なまたは実質的に純粋なエナンチオマーに分割され得る、ラセミまたは非ラセミ混合物を提供し得る。当業者に公知のように、種々の特定のカラムおよび／または移動相が、エナンチオマーの所望の分割を達成でき、特定の選択は、当業者によって決定され得る。当業者に公知のように、キラルクロマトグラフィーは、さまざまな形式（例えば、ＳＦＣ、ＨＰＬＣおよびＳＭＢ）で実施され得、同様の結果を得るためにその他の形式が使用されてもよい。さらに、ラセミまたは非ラセミ混合物から個々のエナンチオマーの分離および単離のための当業者に公知のその他の適した方法を使用して、必要に応じて特定のエナンチオマーを単離してもよい。
【０２３７】
したがって、一態様では、化合物を作製する方法であって、（ａ）上記で示されるような式１．３によって表される構造を有する化合物を準備するステップおよびそれを式ＮＨ２−Ｒを有する化合物と反応させるステップを含む方法が本明細書において記載される。さらなる態様では、本方法は、（ａ）式：
【化８３】
2015527351.tif 000090
によって表される構造を有する化合物を準備するステップおよびそれを式ＮＨＲ１Ｑ３を有する化合物と反応させるステップを含む。またさらなる態様では、本方法は、（ａ）式：
【化８４】
2015527351.tif 000091
によって表される構造を有する化合物を準備するステップおよびそれを式ＮＨ２Ｑ３を有する化合物と反応させるステップを含む。なおさらなる態様では、調製される化合物は、本明細書において開示される化合物によって表される構造を有する。
【０２３８】
種々のさらなる態様では、調製される化合物は、式：
【化８５】
2015527351.tif 000092
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、Ｑ２は、Ｏであるか、またはＱ１およびＱ２は共にＮであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択され、Ａｒ１は、存在する場合には、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択され、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、各Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、各Ａｒ３は、存在する場合には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている］によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を有する。
【０２３９】
さらなる態様では、開示される方法によって製造される化合物は、ＳＴＡＴの阻害を示し、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、製造される化合物は、間質性癌細胞などの癌細胞において成長の阻害を示す。
【０２４０】
さらなる態様では、開示される方法によって製造される化合物は、ＳＴＡＴ３の阻害を示し、約１０，０００ｎＭ未満の、約５，０００ｎＭ未満の、約１，０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、または約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、製造される化合物は、間質性癌細胞などの癌細胞において成長の阻害を示す。
【０２４１】
上記で本明細書に記載される合成のその他の特定の例は、本明細書において提供される実施例において示される。開示される方法は各々、さらなるステップ、操作および／または成分をさらに含み得るということが考慮される。また、任意の１または複数のステップ、操作および／または成分が、本発明から任意選択で省略され得るということも考慮される。開示される方法は、開示される化合物を提供するために使用され得るということは理解される。また、開示される方法の生成物は、開示される使用方法において使用され得るということも理解される。
【０２４２】
開示される方法は各々、さらなるステップ、操作および／または成分をさらに含み得るということは考慮される。また、任意の１または複数のステップ、操作および／または成分は、本発明から任意選択で省略され得るということも考慮される。開示される方法は、開示される化合物を提供するために使用され得るということは理解される。また、開示される方法の生成物は、開示される使用方法において使用され得るということも理解される。
【０２４３】
Ｅ．医薬組成物
一態様では、本発明は、治療有効量の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体または開示される方法の生成物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０２４４】
一態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示す。さらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約３０μΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約１０μΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約５μΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約１μΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約１００ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約５０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、阻害を示し、約１０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。
【０２４５】
さらなる態様では、阻害は、ＳＴＡＴ３活性の阻害である。さらなる態様では、ＳＴＡＴ３活性は、蛍光偏光アッセイを使用して決定される。さらなる態様では、阻害は、細胞成長の阻害である。さらなる態様では、細胞成長は、骨肉腫細胞株を使用して決定される。さらなる態様では、細胞株は、ＲＤ２、ＲＨ３０およびＵ２ＯＳ細胞から選択される。
【０２４６】
さらなる態様では、医薬組成物は、乾癬および肺動脈性肺高血圧症から選択される障害を処置する。
【０２４７】
さらなる態様では、医薬組成物は、制御されない細胞増殖の障害を処置する。またさらなる態様では、制御されない細胞増殖の障害は、癌である。さらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。
【０２４８】
さらなる態様では、医薬組成物は、頭部、頚部、膵臓、脳、卵巣、腎臓、前立腺、乳房、肺、結腸、膀胱および肝臓の癌から選択される癌を処置する。またさらなる態様では、癌は、黒色腫、神経膠腫、髄芽腫、腎細胞癌、膵臓腺癌、卵巣癌腫、横紋筋肉腫または骨肉腫である。なおさらなる態様では、癌は、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頚部および腎臓の癌から選択される。いっそうさらなる態様では、癌は、乳癌である。またさらなる態様では、癌は、膵臓癌である。
【０２４９】
さらなる態様では、医薬組成物は、脳癌を処置する。またさらなる態様では、脳癌は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽細胞腫、中枢神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡膜叢癌腫、脈絡膜叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽腫、神経節細胞腫および転移性脳腫瘍から選択される。なおさらなる態様では、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。いっそうさらなる態様では、神経膠腫は、若年性毛細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、未分化星細胞腫、多形神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、混合膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、多発性神経膠腫腫瘍腫瘍、多中心性多形神経膠芽腫腫瘍、傍神経節腫および神経節膠腫から選択される。
【０２５０】
さらなる態様では、医薬組成物は、血液癌を処置する。またさらなる態様では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、巨核球性白血病および大型顆粒リンパ球白血病から選択される。なおさらなる態様では、血液癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＥＢＶ関連／バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および未分化大Ｔ細胞リンパ腫から選択される。いっそうさらなる態様では、血液癌は、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫および髄外骨髄腫から選択される。
【０２５１】
種々の態様では、医薬組成物は、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体または開示される作製方法の生成物および薬学的に許容される担体および少なくとも１種のその他の治療薬を含む併用療法である。さらなる態様では、併用療法は、丸剤または錠剤の形態の固定用量併用療法である。またさらなる態様では、併用療法の少なくとも１種のその他の治療薬は、抗新生物剤、抗癌剤または制御されない細胞増殖を阻害する薬剤である。なおさらなる態様では、少なくとも１種のその他の治療薬は、ＭＥＫ阻害剤である。いっそうさらなる態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ（ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ−０９３）、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、Ｒ０４９８７６５５、Ｒ０５１２６７６６、ＷＸ−５５４、ＭＥＫ１６２、ＭＥＫ３００、ＡＺＤ８３３０およびＡＺＤ６２４４から選択される。いっそうさらなる態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビネチニブ（ＧＤＣ−０９３）、ピマセルチブ、セルメチニブおよびレファメチニブから選択される。またさらなる態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ダブラフェニブおよびトラメチニブから選択される。
【０２５２】
特定の態様では、開示される医薬組成物は、有効成分として開示される化合物（その薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体および任意選択で、その他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸の、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適したものを含むが、任意の所与の場合における最も適した経路は、個々の宿主ならびに有効成分が投与されている状態の性質および重症度に応じて変わる。医薬組成物は、単位投与形で好都合に提示され得、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製される。
【０２５３】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた、薬学的に許容される非毒性塩基から調製されることが好都合であり得る。このような無機塩基から導かれる塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から導かれる塩として、第一級、第二級および第三級アミンならびに環式アミンおよび天然に存在するアミンおよび合成置換アミンなどの置換アミンの塩が挙げられる。塩が形成され得るその他の薬学的に許容される有機非毒性塩基として、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどといったイオン交換樹脂が挙げられる。
【０２５４】
本明細書において、用語「薬学的に許容される非毒性酸」として、無機酸、有機酸およびそれから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【０２５５】
実際には、本発明の化合物または本発明のその薬学的に許容される塩は、従来の医薬配合技術に従う医薬担体との緊密な混合物中の有効成分として組み合わされ得る。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）のために望まれる調製物の形態に応じてさまざまな形態をとり得る。したがって、本発明の医薬組成物は、各々、有効成分の所定量を含有する、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適した個別の単位として提示され得る。さらに、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水性液として、水中油型エマルジョンとしてまたは油中水液体エマルジョンとして提示され得る。上記で示される一般的な投与形に加えて、本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩はまた、制御された放出手段および／または送達装置によって投与され得る。組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製され得る。一般に、このような方法は、有効成分を１種または複数の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、有効成分を、液体担体または細かく分割された固体担体または両方と不均一にかつ緊密に混合することによって調製される。次いで、生成物は所望の提示に好都合に成形され得る。
【０２５６】
したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体および化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、１種または複数のその他の治療上活性な化合物と組み合わせて医薬組成物中に含まれ得る。
【０２５７】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体またはガスであり得る。固体担体の例として、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例として、液糖、ピーナッツオイル、オリーブオイルおよび水がある。気体担体の例として、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０２５８】
経口投与形用の組成物の調製では、任意の好都合な医薬媒体が使用され得る。例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存料、着色剤などが使用され得、他方、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体調製物を形成するために、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈液、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などといった担体が使用され得る。その投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が、固体医薬担体が使用される好ましい経口投与量単位である。任意選択で、錠剤は、標準水性または非水性技術によって被覆されてもよい。
【０２５９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意選択で、１種または複数の補助成分またはアジュバントとともに圧縮することまたは成形することによって調製され得る。圧縮錠は、適した機械で、任意選択で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの流動性形態の有効成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠は、適した機械で、不活性の液体希釈剤で湿潤させた、粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
【０２６０】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体および任意選択で、１種または複数のさらなる治療薬またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが、任意の所与の場合における最も適した経路は、個々の宿主ならびに有効成分が投与されている状態の性質および重症度に応じて変わる。医薬組成物は、単位投与形で好都合に提示され得、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製される。
【０２６１】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適した界面活性剤が含まれ得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびオイル中のそれらの混合物中の分散物も調製され得る。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤が含まれ得る。
【０２６２】
注射用使用に適した本発明の医薬組成物として、滅菌水溶液または分散物が挙げられる。さらに、組成物は、このような滅菌注射用溶液または分散物の即時調製用の滅菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終注射用形態は、無菌でなくてはならず、容易に注射可能であるために実際上流体でなくてはならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなくてはならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から守られなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの適した混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０２６３】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布用粉末、マウスウォッシュ、うがい薬などといった局所使用に適した形態であり得る。さらに、組成物は、経皮装置における使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、従来の加工方法によって本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して調製され得る。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の堅牢性を有するクリームまたは軟膏を製造することによって調製される。
【０２６４】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適した担体として、ココアバターおよび当技術分野でよく使用されるその他の材料が挙げられる。坐剤は、組成物を軟化させたまたは融解した担体と混合することと、続いて、冷却および型の中で成形することによって好都合に形成され得る。
【０２６５】
前記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈液、バッファー、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存料（抗酸化剤を含む）などといった１種または複数のさらなる担体成分を含み得る。さらに、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張性にするために、その他のアジュバントが含まれ得る。本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮物形態で調製され得る。
【０２６６】
代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を必要とする処置状態では、適当な投与量レベルは、一般に、患者の体重１ｋｇあたり、１日あたり約０．０１〜５００ｍｇとなり、単回用量または複数回用量で投与され得る。投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇとなることが好ましく、１日あたり０．５〜１００ｍｇ／ｋｇがより好ましい。適した投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５．０または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与には、組成物は、治療される患者の投与量の対症調節のために、１．０〜１０００ミリグラムの有効成分、特に、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは、１日あたり１回または２回の投与計画で投与され得る。この投与計画は、最適治療反応を提供するよう調節され得る。
【０２６７】
しかし、任意の個々の患者のための特定の用量レベルは、さまざまな因子に応じてかわるということは理解される。このような因子として、患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事が挙げられる。その他の因子として、投与の時間および経路、排泄速度、薬物組合せならびに治療を受けている個々の疾患の種類および重症度が挙げられる。
【０２６８】
本発明はさらに、哺乳動物（例えば、ヒト）においてグルタミン酸受容体活性を調節する（例えば、グルタミン酸機能障害と関連している１種または複数の神経学的および／または精神医学的障害の処置）ための医薬を製造する方法であって、１種または複数の開示される化合物、生成物または組成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む方法を対象とする。したがって、一態様では、本発明は、医薬を製造する方法であって、少なくとも１種の開示される化合物または少なくとも１種の開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む方法に関する。
【０２６９】
開示される医薬組成物は、上記の病状の治療において普通適用されるその他の治療上活性な化合物をさらに含み得る。
【０２７０】
開示される組成物は、開示される化合物から調製され得るということは理解される。また、開示される組成物は、開示される使用方法において使用され得るということも理解される。
【０２７１】
Ｆ．本化合物および組成物を使用する方法
開示される化合物は、式Ｉの化合物またはその他の薬物が有用性を有する上記の疾患、障害および状態の処置、予防、制御、寛解または危険の低減において、単一薬剤として、または薬物の一緒の組合せが、いずれかの薬物単独よりも安全であるか、またはより有効である１種もしくは複数のその他の薬物との組合せ中で使用され得る。その他の薬物（複数可）は、よく使用される経路によって、量で、したがって、開示される化合物と同時期に、または逐次投与され得る。開示される化合物が、１種または複数のその他の薬物と同時期に使用される場合には、このような薬物および開示される化合物を含有する単位投与形の医薬組成物が好ましい。しかし、重複スケジュールで併用療法も投与され得る。１種または複数の有効成分および開示される化合物の組合せは、いずれかの単一薬剤よりもより有効であるということも想定される。
【０２７２】
一態様では、対象化合物は、１３−シス−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒａｍｙｃｉｎｅ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハー、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、シタラビン、シタラビンリポソーマル、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーマル、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキンジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、デキサメタゾン  酢酸デキサメタゾン  リン酸デキサメタゾンナトリウム、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーマル、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンα、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、Ｅｔ���ｙｏＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＧｅｍｚａｒＧｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハー、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ＴｉｕｘｅｔａｎＩｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、イダルビシン、Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファイホスファミド、ＩＬ−１１ＩＬ−２メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミドインターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋ、キドロラーゼ（ｔ）、Ｌ、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、リュープロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソーマルＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍ，Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカププリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ＭｕｓｔｉｎｅＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎ，Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、エヌプレート、Ｏ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、Ｐ、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合型、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン  ２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、Ｒ、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎｅ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）ロミプロスチム、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓ、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｔ、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミドＴｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、Ｖ、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリス���ン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘ，  Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚ，  Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）と同時に投与され得る。
【０２７３】
別の態様では、対象化合物は、１３−シス−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒａｍｙｃｉｎｅ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハー、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、シタラビン、シタラビンリポソーマル、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーマル、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキンジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、デキサメタゾン  酢酸デキサメタゾン  リン酸デキサメタゾンナトリウム、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーマル、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンα、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、Ｅ���ｈｙｏＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＧｅｍｚａｒＧｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハー、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ＴｉｕｘｅｔａｎＩｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、イダルビシン、Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファイホスファミド、ＩＬ−１１ＩＬ−２メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミドインターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋ、キドロラーゼ（ｔ）、Ｌ、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、リュープロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソーマルＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍ，Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカププリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ＭｕｓｔｉｎｅＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎ，Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、エヌプレート、Ｏ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、Ｐ、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合型、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン  ２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、Ｒ、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎｅ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）ロミプロスチム、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓ、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｔ、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミドＴｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、Ｖ、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリ���チン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘ，  Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚ，  Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）と組み合わせて投与され得る。
【０２７４】
別の態様では、対象化合物は、１３−シス−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒａｍｙｃｉｎｅ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハー、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、シタラビン、シタラビンリポソーマル、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーマル、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキンジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、デキサメタゾン  酢酸デキサメタゾン  リン酸デキサメタゾンナトリウム、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーマル、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンα、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、Ｅ���ｈｙｏＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＧｅｍｚａｒＧｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハー、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ＴｉｕｘｅｔａｎＩｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、イダルビシン、Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファイホスファミド、ＩＬ−１１ＩＬ−２メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミドインターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋ、キドロラーゼ（ｔ）、Ｌ、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、リュープロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソーマルＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍ，Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカププリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ＭｕｓｔｉｎｅＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎ，Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、エヌプレート、Ｏ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、Ｐ、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合型、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン  ２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、Ｒ、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎｅ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）ロミプロスチム、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓ、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｔ、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミドＴｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、Ｖ、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリ���チン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘ，  Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚ，  Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）と組み合わせて使用され得る。
【０２７５】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病状の処置において、普通適用される、本明細書において記載されるようなその他の治療上活性な化合物をさらに含み得る。
【０２７６】
１．処置および阻害方法
本明細書において開示される化合物は、ＳＴＡＴタンパク質活性機能障害と関連している制御されない細胞増殖のさまざまな障害の危険を処置、予防、寛解、制御または低減するのに有用である。なおさらなる態様では、制御されない細胞増殖の障害は、癌である。またさらなる態様では、ＳＴＡＴタンパク質活性機能障害は、ＳＴＡＴタンパク質が持続的に活性であるものである。なおさらなる態様では、ＳＴＡＴタンパク質は、構成的に活性である。いっそうさらなる態様では、ＳＴＡＴタンパク質は、過剰発現される。さらなる態様では、ＳＴＡＴタンパク質は、ＳＴＡＴ３である。
【０２７７】
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＳＴＡＴタンパク質活性機能障害と関連している障害の処置のための方法であって、哺乳動物に少なくとも１種の開示される化合物または少なくとも１種の開示される生成物を、哺乳動物において障害を治療するのに有効な投与量および量で投与するステップを含む方法に関する。さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様では、哺乳動物は、投与ステップの前に障害の処置を必要とすると診断されている。さらなる態様では、方法は、障害の処置を必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む。
【０２７８】
癌とは、通常、調節されない細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明するということは理解される。癌は、多剤耐性（ＭＤＲ）である場合も、薬物感受性である場合もある。癌の例として、それだけには限らないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病が挙げられる。このような癌のより詳しい例として、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵臓癌、子宮頚癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌および甲状腺癌が挙げられる。
【０２７９】
種々の態様では、癌のさらなる例として、基底細胞癌、胆道癌；骨癌；脳およびＣＮＳ癌；絨毛癌；結合組織癌；食道癌；眼癌；頭部および頚部の癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；喉頭癌；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口腔および咽頭）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；子宮癌；泌尿器系の癌ならびにその他の癌腫および肉腫がある。
【０２８０】
ＳＴＡＴタンパク質活性機能障害、例えば、ＳＴＡＴ３活性機能障害と関連している癌などの障害の例として、急性リンパ性白血病、成人ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、頭頚部癌、小児肝細胞（肝臓）癌、成人、急性骨髄性白血病、成人（原発性）、急性骨髄性白血病、小児肝細胞（肝臓）癌、小児、副腎皮質癌腫（原発性）、副腎皮質癌腫、小児ホジキンリンパ腫、成人ＡＩＤＳ関連癌ホジキンリンパ腫、小児ＡＩＤＳ関連リンパ腫ホジキンリンパ腫、妊娠期肛門癌下咽頭癌、星細胞腫、小児小脳視床下部および視覚路神経膠腫、星細胞腫、小児大脳小児基底細胞癌眼球内黒色腫、胆管癌、肝臓外膵島細胞癌腫（膵内分泌部）、膀胱癌、カポジ肉腫、膀胱癌、小児腎臓（腎細胞）癌、骨癌、骨肉腫／悪性腎臓癌、小児線維性組織球腫、咽頭癌、脳幹神経膠腫、小児咽頭癌、小児脳腫瘍、成人白血病、急性リンパ芽球性、成人脳腫瘍、脳幹神経膠腫、白血病、急性リンパ芽球性、小児白血病、急性骨髄性、成人脳腫瘍、小脳星細胞腫、白血病、急性骨髄球性、小児白血病、慢性リンパ球性、脳腫瘍、脳白血病、慢性骨髄性星細胞腫／悪性神経膠腫、白血病、ヘアリー細胞、小児口唇および口腔癌、脳腫瘍、上衣腫、小児肝臓癌、成人（原発性）脳腫瘍、髄芽腫、肝臓癌、小児（原発性）小児肺癌、非小細胞、脳腫瘍、テント上原始肺癌、小細胞神経外胚葉性腫瘍、小児リンパ腫、ＡＩＤＳ関連脳腫瘍、視覚路およびリンパ腫、バーキット視床下部神経膠腫、小児リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、真菌症脳腫瘍、小児フンゴイデスおよびセザリー症候群、乳癌リンパ腫を参照、ホジキン、成人乳癌、小児リンパ腫、ホジキン、小児乳癌、男性リンパ腫、ホジキン、妊娠期気管支腺腫／カルチノイド、リンパ腫、非ホジキン、成人、小児リンパ腫、非ホジキン、小児、バーキットリンパ腫、リンパ腫、非ホジキン、カルチノイド期腫瘍、小児、妊娠期カルチノイド腫瘍、胃腸リンパ腫、未知原発性マクログロブリン血症の原発性中枢神経系癌腫、ワルデンストレーム中枢神経系リンパ腫、原発性骨肉腫、小脳星細胞腫の悪性繊維性組織球腫、小児髄芽腫、小児大脳星細胞腫／悪性黒色腫、神経膠腫、小児黒色腫、眼球内（眼）、子宮頚癌、メルケル細胞癌、小児癌、中皮腫、成人悪性慢性リンパ性白血病、中皮腫、慢性骨髄増殖性疾患潜在性原発性結腸癌多発性内分泌新生物症候群を伴う小児慢性骨髄性白血病転移性扁平上皮頚部癌、結腸直腸癌、小児、小児皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症およびセザリー菌状息肉症症候群、脊髄形成異常症症候群、子宮内膜癌、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、上衣腫を参照、小児骨髄性白血病、慢性食道癌、骨髄性白血病、成人急性食道癌、小児骨髄性白血病、腫瘍骨髄腫の小児急性ユーイングファミリー、多発性頭蓋外生殖細胞腫瘍、骨髄増殖性疾患、慢性小児鼻腔および副鼻腔癌、性腺外生殖細胞腫瘍、鼻咽頭癌肝外胆管癌、鼻咽頭癌、小児眼癌、眼球内黒色腫、神経芽細胞腫、眼癌、網膜芽細胞腫  非ホジキンリンパ腫、成人胆嚢癌、非ホジキンリンパ腫、小児胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、非ホジキンリンパ腫妊娠期胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児非小細胞肺癌、胃腸カルチノイド腫瘍、口腔癌、小児生殖���胞腫瘍、頭蓋外、口腔癌、口唇および小児中咽頭癌生殖細胞腫瘍、性腺外骨肉腫／悪性線維性生殖細胞腫瘍、骨妊娠性絨毛性腫瘍、卵巣癌の卵巣組織球腫、小児神経膠腫、成人卵巣上皮癌、神経膠腫、小児脳幹卵巣生殖細胞腫瘍、神経膠腫、小児大脳卵巣低悪性度腫瘍、星細胞腫、膵臓癌、神経膠腫、小児視覚路および膵臓癌、小児視床下部、膵臓癌、島細胞皮膚癌（黒色腫）副鼻腔および鼻腔癌皮膚癌腫、メルケル細胞上皮小体癌、小細胞肺癌、陰茎癌、小腸癌褐色細胞腫、軟部組織肉腫、成人松果体芽腫およびテント上原始軟部組織肉腫、小児神経外胚葉性腫瘍、小児扁平上皮癌、皮膚下垂体腫瘍癌（非黒色腫）形質細胞新生物／潜在性胸膜肺芽腫、原発性、転移性妊娠性および乳癌、胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））癌、妊娠性およびホジキンリンパ腫、胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））癌を伴う多発性骨髄腫、扁平上皮頚部癌、小児妊娠性および非ホジキンリンパ腫、テント上原始原発性中枢神経系リンパ腫、神経外胚葉性腫瘍、小児前立腺癌Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性、直腸癌、菌状息肉症およびセザリー腎細胞（腎臓）癌症候群腎細胞（腎臓）癌を参照、小児精巣癌、腎盂および尿管、移行細胞胸腺腫、小児癌、胸腺腫および胸腺癌腫、網膜芽細胞腫、甲状腺癌、横紋筋肉腫、小児甲状腺癌、腎唾液腺癌の小児唾液腺癌、移行細胞癌、小児骨盤および尿管肉腫、腫瘍絨毛性腫瘍のユーイングファミリー、妊娠性肉腫、カポジ未知原発性部位、肉腫、軟部組織の、成人成人肉腫、軟部組織、小児未知原発性部位の癌腫、肉腫の癌、子宮小児セザリー症候群、小児皮膚癌（非黒色腫）の珍しい癌、尿管および腎盂、移行性皮膚癌、小児細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜子宮肉腫、膣癌、視覚路および視床下部神経膠腫、小児外陰癌、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０２８１】
本明細書に開示される組成物によって処置または予防され得る制御されない細胞増殖の障害、例えば、癌は、含む。
【０２８２】
したがって、制御されない細胞増殖の障害を処置または予防する方法であって、対象に、対象において障害を処置するのに有効な投与量および量の少なくとも１種の開示される化合物；少なくとも１種の開示される医薬組成物；および／または少なくとも１種の開示される生成物を投与することを含む方法が提供される。
【０２８３】
ａ．ＳＴＡＴ３活性機能障害と関連している障害の処置
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＳＴＡＴ３活性と関連している障害の処置のための方法であって、哺乳動物に、哺乳動物において障害を処置するのに有効な投与量および量で少なくとも１種の開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０２８４】
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＳＴＡＴ３活性と関連している障害の処置のための方法であって、哺乳動物に、式：
【化８６】
2015527351.tif 000093
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、Ｑ２は、Ｏであるか、またはＱ１およびＱ２は共にＮであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択され、Ａｒ１は、存在する場合には、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択され、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、各Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、各Ａｒ３は、存在する場合には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている］によって表される構造を有する治療有効量の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップを含む方法に関する。
【０２８５】
さらなる態様では、投与される化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約３０μΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、投与される化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１０μΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、投与される化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約５μΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、投与される化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１μΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、投与される化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１００ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、投与される化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約５０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、投与される化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。
【０２８６】
さらなる態様では、投与される化合物のＳＴＡＴ３活性は、蛍光偏光アッセイを使用して決定される。
【０２８７】
種々のさらなる態様では、投与される化合物のＳＴＡＴ３活性は、細胞成長を測定することによって決定される。さらなる態様では、細胞成長は、骨肉腫細胞株を使用して決定される。なおさらなる態様では、細胞株は、ＲＤ２、ＲＨ３０およびＵ２０Ｓ細胞から選択される。
【０２８８】
さらなる態様では、化合物が投与される哺乳動物は、ヒトである。またさらなる態様では、哺乳動物は、投与ステップの前に障害の処置を必要とすると診断されている。
【０２８９】
さらなる態様では、方法は、障害の処置を必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む。
【０２９０】
さらなる態様では、障害は、構成的に活性なＳＴＡＴ３と関連している。さらなる態様では、障害は、ＳＴＡＴ３活性の調節不全と関連している。なおさらなる態様では、障害は、ＳＴＡＴ３活性の上方調節と関連している。
【０２９１】
さらなる態様では、障害は、乾癬および肺動脈性肺高血圧症から選択される。
【０２９２】
さらなる態様では、化合物は、制御されない細胞増殖の疾患の処置のために投与される。さらなる態様では、制御されない細胞増殖の疾患は、癌である。
【０２９３】
さらなる態様では、化合物は、固形腫瘍の処置のために投与される。さらなる態様では、化合物は、頭部、頚部、膵臓、脳、卵巣、腎臓、前立腺、乳房、肺、結腸、膀胱および肝臓の癌から選択される癌の処置のために投与される。なおさらなる態様では、化合物は、黒色腫、神経膠腫、髄芽腫、腎細胞癌、膵臓腺癌、卵巣癌腫、横紋筋肉腫および骨肉腫から選択される癌の処置のために投与される。いっそうさらなる態様では、化合物は、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頚部および腎臓から選択される癌の処置のために投与される。またさらなる態様では、化合物は、乳癌の処置のために投与される。なおさらなる態様では、化合物は、膵臓癌の処置のために投与される。
【０２９４】
種々のさらなる態様では、化合物は、脳癌の処置のために投与される。さらなる態様では、脳癌は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽細胞腫、中枢神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡膜叢癌腫、脈絡膜叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽腫、神経節細胞腫および転移性脳腫瘍から選択される。またさらなる態様では、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。なおさらなる態様では、神経膠腫は、若年性毛細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、未分化星細胞腫、多形神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、混合膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、多発性神経膠腫腫瘍腫瘍、多中心性多形神経膠芽腫腫瘍、傍神経節腫および神経節膠腫から選択される。
【０２９５】
さらなる態様では、化合物は、血液癌の処置のために投与される。またさらなる態様では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、巨核球白血病および大型顆粒リンパ球白血病から選択される。なおさらなる態様では、血液癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＥＢＶ関連／バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および未分化大Ｔ細胞リンパ腫から選択される。いっそうさらなる態様では、血液癌は、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫および髄外骨髄腫から選択される。
【０２９６】
ｂ．哺乳動物におけるＳＴＡＴ３活性の阻害
一態様では、本発明は、哺乳動物においてＳＴＡＴ３活性を阻害する方法であって、哺乳動物に、哺乳動物において障害を処置するのに有効な投与量および量で治療有効量の少なくとも１種の開示される化合物または少なくとも１種の開示される生成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０２９７】
したがって、種々の態様では、本発明は、哺乳動物においてＳＴＡＴ活性を阻害する方法であって、哺乳動物に、式：
【化８７】
2015527351.tif 000094
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、Ｑ２は、Ｏであるか、またはＱ１およびＱ２は共にＮであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択され、Ａｒ１は、存在する場合には、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択され、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、各Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、各Ａｒ３は、存在する場合には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている］によって表される構造を有する治療有効量の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップを含む方法に関する。
【０２９８】
さらなる態様では、阻害されるＳＴＡＴ活性は、ＳＴＡＴ３活性である。
【０２９９】
さらなる態様では、ヒトにおいてＳＴＡＴ活性が阻害される。
【０３００】
さらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ活性の阻害を示し、約３０μΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ活性の阻害を示し、約１０μΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ活性の阻害を示し、約５μΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ活性の阻害を示し、約１μΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ活性の阻害を示し、約１００ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ活性の阻害を示し、約５０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ活性の阻害を示し、約１０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。
【０３０１】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ  ＩＣ５０は、ＳＴＡＴ３阻害のＩＣ５０である。
【０３０２】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ  ＩＣ５０は、蛍光偏光アッセイを使用して決定される。またさらなる態様では、ＳＴＡＴ  ＩＣ５０は、細胞成長を測定することによって決定される。なおさらなる態様では、細胞成長は、骨肉腫細胞株を使用して決定される。いっそうさらなる態様では、骨肉腫細胞株は、ＲＤ２、ＲＨ３０およびＵ２０Ｓ細胞から選択される。
【０３０３】
さらなる態様では、哺乳動物は、投与ステップの前にＳＴＡＴ活性の阻害を必要とすると診断されている。
【０３０４】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ活性は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を必要とすると診断された哺乳動物において阻害される。またさらなる態様では、本方法は、ＳＴＡＴの阻害を必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、ＳＴＡＴの阻害を必要とする哺乳動物を同定するさらなるステップは、ＳＴＡＴ３活性の阻害を必要とする哺乳動物を同定することを含む。
【０３０５】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害が、ＳＴＡＴ機能障害と関連している障害を処置する。またさらなる態様では、ＳＴＡＴ機能障害は、ＳＴＡＴ３機能障害である。なおさらなる態様では、ＳＴＡＴ３機能障害は、構成的に活性なＳＴＡＴ３である。いっそうさらなる態様では、ＳＴＡＴ３機能障害は、ＳＴＡＴ３活性の上方調節である。
【０３０６】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、乾癬および肺動脈性肺高血圧症から選択される障害を処置する。
【０３０７】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、制御されない細胞増殖の疾患を処置する。またさらなる態様では、制御されない細胞増殖の疾患は、癌である。
【０３０８】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、固形腫瘍を処置する。さらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、頭部、頚部、膵臓、脳、卵巣、腎臓、前立腺、乳房、肺、結腸、膀胱および肝臓の癌から選択される癌を処置する。なおさらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頚部および腎臓の癌から選択される癌を処置する。いっそうさらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、乳癌を処置する。またさらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、膵臓癌を処置する。
【０３０９】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、脳癌を処置する。またさらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽細胞腫、中枢神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡膜叢癌腫、脈絡膜叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽腫、神経節細胞腫および転移性脳腫瘍から選択される脳癌を処置する。なおさらなる態様では、なおさらなる態様では、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。いっそうさらなる態様では、神経膠腫は、若年性毛細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、未分化星細胞腫、多形神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、混合膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、多発性神経膠腫腫瘍腫瘍、多中心性多形神経膠芽腫腫瘍、傍神経節腫および神経節膠腫から選択される。
【０３１０】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ活性の阻害は、血液癌を処置する。さらなる態様では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫および髄外骨髄腫から選択される。
【０３１１】
ｃ．哺乳動物における血管形成の阻害
一態様では、本発明は、哺乳動物において血管形成を阻害する方法であって、哺乳動物に、哺乳動物において血管形成を阻害するのに有効な投与量および量で治療有効量の少なくとも１種の開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０３１２】
したがって、種々の態様では、本発明は、哺乳動物において血管形成を阻害する方法であって、哺乳動物に、
式：
【化８８】
2015527351.tif 000095
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、Ｑ２は、Ｏであるか、またはＱ１およびＱ２は共にＮであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択され、Ａｒ１は、存在する場合には、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択され、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、各Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、各Ａｒ３は、存在する場合には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている］によって表される構造を有する、治療有効量の少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップを含む方法に関する。
【０３１３】
さらなる態様では、化合物は、血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の阻害を示し、約３０μΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、化合物は、血管形成の阻害を示し、約１０μΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、化合物は、血管形成の阻害を示し、約５μΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、血管形成の阻害を示し、約１μΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、化合物は、血管形成の阻害を示し、約１００ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、化合物は、血管形成の阻害を示し、約５０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、血管形成の阻害を示し、約１０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。
【０３１４】
さらなる態様では、血管形成の阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて決定される。またさらなる態様では、血管形成のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、内皮細胞管腔形成アッセイである。なおさらなる態様では、内皮細胞管腔形成アッセイにおいて使用される細胞は、ＨＵＶＥＣ細胞（ヒト臍帯血管内皮細胞）である。いっそうさらなる態様では、血管形成についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、内皮細胞管腔形成アッセイスフェロイド形成アッセイである。さらなる態様では、内皮細胞スフェロイド形成アッセイにおいて使用される細胞は、ＨＵＶＥＣ細胞（ヒト臍帯血管内皮細胞）である。またさらなる態様では、血管形成についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、内皮細胞管腔遊走アッセイである。なおさらなる態様では、内皮細胞管腔遊走アッセイにおいて使用される細胞は、ＨＵＶＥＣ細胞（ヒト臍帯血管内皮細胞）である。いっそうさらなる態様では、内皮細胞遊走アッセイは、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１２；７（４）：ｅ３５５１３．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００３５５１３に先に記載されている。
【０３１５】
さらなる態様では、哺乳動物は、投与ステップの前に血管形成の阻害を必要とすると診断されている。
【０３１６】
さらなる態様では、血管形成活性は、血管形成活性の阻害を必要とすると診断された哺乳動物において阻害される。またさらなる態様では、本方法は、血管形成の阻害を必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、血管形成の阻害を必要とする哺乳動物を同定するさらなるステップは、ＳＴＡＴ活性の阻害を必要とする哺乳動物を同定することを含む。いっそうさらなる態様では、血管形成の阻害を必要とする哺乳動物を同定するさらなるステップは、ＳＴＡＴ３活性の阻害を必要とする哺乳動物を同定することを含む。
【０３１７】
さらなる態様では、血管形成の阻害は、ＳＴＡＴ機能障害と関連している障害を処置する。またさらなる態様では、ＳＴＡＴ機能障害は、ＳＴＡＴ３機能障害である。なおさらなる態様では、ＳＴＡＴ３機能障害は、構成的に活性なＳＴＡＴ３である。いっそうさらなる態様では、ＳＴＡＴ３機能障害は、ＳＴＡＴ３活性の上方調節である。
【０３１８】
さらなる態様では、血管形成の阻害は、制御されない細胞増殖の疾患を処置する。またさらなる態様では、制御されない細胞増殖の疾患は、癌である。
【０３１９】
さらなる態様では、血管形成の阻害は、固形腫瘍を処置する。またさらなる態様では、血管形成の阻害は、頭部、頚部、膵臓、脳、卵巣、腎臓、前立腺、乳房、肺、結腸、膀胱および肝臓の癌から選択される癌を処置する。なおさらなる態様では、血管形成の阻害は、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頚部および腎臓の癌から選択される癌を処置する。いっそうさらなる態様では、血管形成の阻害は、乳癌を処置する。またさらなる態様では、血管形成の阻害は、膵臓癌を処置する。
【０３２０】
さらなる態様では、血管形成の阻害は、脳癌を処置する。またさらなる態様では、血管形成の阻害は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽細胞腫、中枢神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡膜叢癌腫、脈絡膜叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽腫、神経節細胞腫および転移性脳腫瘍から選択される脳癌を処置する。なおさらなる態様では、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。いっそうさらなる態様では、神経膠腫は、若年性毛細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、未分化星細胞腫、多形神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、混合膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、多発性神経膠腫腫瘍腫瘍、多中心性多形神経膠芽腫腫瘍、傍神経節腫および神経節膠腫から選択される。
【０３２１】
さらなる態様では、血管形成の阻害は、血液癌を処置する。またさらなる態様では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫および髄外骨髄腫から選択される。
【０３２２】
ｄ．ＳＴＡＴ３活性細胞を阻害すること
一態様では、本発明は、少なくとも１種の細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害する方法であって、少なくとも１種の細胞を、哺乳動物において障害を処置するのに有効な投与量および量で、有効量の少なくとも１種の開示される化合物または少なくとも１種の開示される生成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０３２３】
したがって、種々の態様では、本発明は、少なくとも１種の細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害する方法であって、少なくとも１種の細胞を、式：
【化８９】
2015527351.tif 000096
［式中、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｑ１は、−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、Ｑ２は、Ｏであるか、またはＱ１およびＱ２は共にＮであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、Ｑ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ１およびＣｙ１から選択され、Ａｒ１は、存在する場合には、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールから選択され、Ａｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ３は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立に選択され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから独立に選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、存在する場合には、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、各Ａｒ２は、存在する場合には、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｃｙ２は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ａｒ３から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換され、各Ｒ７は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの各々は、存在する場合には、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され、各Ａｒ３は、存在する場合には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立に選択され、Ｃｙ１は、存在する場合には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃｙ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ２、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃｙ２、Ｃｙ２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５ａＲ５ｂから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換されている］によって表される構造を有する、有効量の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体と接触させるステップを含む方法に関する。
【０３２４】
さらなる態様では、接触される細胞は、哺乳動物である。さらなる態様では、接触される哺乳動物細胞は、ヒト細胞である。
【０３２５】
さらなる態様では、化合物は、接触される細胞においてＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約３０μΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、接触される細胞においてＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１０μΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、化合物は、接触される細胞においてＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約５μΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、接触される細胞においてＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１μΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、化合物は、接触される細胞においてＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１００ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、化合物は、接触される細胞においてＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約５０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、接触される細胞においてＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。
【０３２６】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ３  ＩＣ５０は、蛍光偏光アッセイを使用して決定される。またさらなる態様では、ＳＴＡＴ３の阻害ＩＣ５０は、細胞成長を測定することによって決定される。なおさらなる態様では、細胞成長は、骨肉腫細胞株を使用して決定される。いっそうさらなる態様では、骨肉腫細胞株は、ＲＤ２、ＲＨ３０およびＵ２０Ｓ細胞から選択される。
【０３２７】
さらなる態様では、少なくとも１種の細胞は、ＳＴＡＴ３機能障害を有する。またさらなる態様では、ＳＴＡＴ３機能障害は、構成的に活性なＳＴＡＴ３である。なおさらなる態様では、ＳＴＡＴ３機能障害は、ＳＴＡＴ３活性の上方調節である。
【０３２８】
さらなる態様では、細胞を接触させることは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏである。またさらなる態様では、細胞を接触させることは、ｉｎ  ｖｉｖｏである。
【０３２９】
さらなる態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏで細胞を接触させることは、哺乳動物への化合物の投与によってである。またさらなる態様では、化合物は、哺乳動物に投与され、哺乳動物は、ヒトである。なおさらなる態様では、化合物は、経口的に、動脈内に、静脈内に、皮下にまたは腹膜内に投与される。いっそうさらなる態様では、化合物は、経口的に投与される。さらなる態様では、化合物は、静脈内に投与される。
【０３３０】
さらなる態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏで細胞を接触させることは、投与ステップの前に細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害する必要があると診断された哺乳動物への化合物の投与によってである。またさらなる態様では、方法は、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することを必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む。
【０３３１】
さらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、哺乳動物において障害を処置する。またさらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、乾癬および肺動脈性肺高血圧症から選択される障害を処置する。
【０３３２】
さらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、障害、制御されない細胞増殖の疾患を処置する。またさらなる態様では、制御されない細胞増殖の疾患は、癌である。なおさらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、固形腫瘍を処置する。
【０３３３】
さらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、頭部、頚部、膵臓、脳、卵巣、腎臓、前立腺、乳房、肺、結腸、膀胱および肝臓の癌から選択される癌を処置する。またさらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、黒色腫、神経膠腫、髄芽腫、腎細胞癌、膵臓腺癌、卵巣癌腫、横紋筋肉腫および骨肉腫から選択される癌を処置する。なおさらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頚部および腎臓の癌から選択される癌を処置する。いっそうさらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、乳癌を処置する。さらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、膵臓癌を処置する。
【０３３４】
さらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、脳癌を処置する。またさらなる態様では、脳癌は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽細胞腫、中枢神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡膜叢癌腫、脈絡膜叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽腫、神経節細胞腫および転移性脳腫瘍から選択される。なおさらなる態様では、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。いっそうさらなる態様では、神経膠腫は、若年性毛細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、未分化星細胞腫、多形神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、混合膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、多発性神経膠腫腫瘍腫瘍、多中心性多形神経膠芽腫腫瘍、傍神経節腫および神経節膠腫から選択される。
【０３３５】
さらなる態様では、細胞においてＳＴＡＴ３活性を阻害することは、血液癌を処置する。またさらなる態様では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、巨核球白血病および大型顆粒リンパ球白血病から選択される。なおさらなる態様では、血液癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＥＢＶ関連／バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および未分化大Ｔ細胞リンパ腫から選択される。いっそうさらなる態様では、血液癌は、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫および髄外骨髄腫から選択される。
【０３３６】
２．医薬の製造
一態様では、本発明は、哺乳動物においてＳＴＡＴ３などのＳＴＡＴ活性のための医薬を製造する方法であって、治療有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む方法に関する。
【０３３７】
３．化合物の使用
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物の使用に関する。さらなる態様では、使用は、哺乳動物においてＳＴＡＴ３などのＳＴＡＴ機能障害と関連している障害の処置のための医薬の製造に関する。またさらなる態様では、障害は、ＳＴＡＴ３活性の上方調節と関連している。なおさらなる態様では、障害は、乾癬および肺動脈性肺高血圧症から選択される。
【０３３８】
さらなる態様では、制御されない細胞増殖の疾患の処置のための医薬の製造に関する。なおさらなる態様では、制御されない細胞増殖の疾患は、癌である。またさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。いっそうさらなる態様では、癌は、頭部、頚部、膵臓、脳、卵巣、腎臓、前立腺、乳房、肺、結腸、膀胱および肝臓の癌から選択される。またさらなる態様では、癌は、黒色腫、神経膠腫、髄芽腫、腎細胞癌、膵臓腺癌、卵巣癌腫、横紋筋肉腫および骨肉腫から選択される。なおさらなる態様では、癌は、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頚部および腎臓の癌から選択される。いっそうさらなる態様では、癌は、乳癌である。さらなる態様では、癌は、膵臓癌である。
【０３３９】
さらなる態様では、脳癌の処置のための医薬の製造に関する。またさらなる態様では、脳癌は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽細胞腫、中枢神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡膜叢癌腫、脈絡膜叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽腫、神経節細胞腫および転移性脳腫瘍から選択される。なおさらなる態様では、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。いっそうさらなる態様では、神経膠腫は、若年性毛細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、未分化星細胞腫、多形神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、混合膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、多発性神経膠腫腫瘍腫瘍、多中心性多形神経膠芽腫腫瘍、傍神経節腫および神経節膠腫から選択される。さらなる態様では、癌は、血液癌である。
【０３４０】
さらなる態様では、使用は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、巨核球白血病および大型顆粒リンパ球白血病から選択される血液癌の処置のための医薬の製造に関する。またさらなる態様では、血液癌は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＥＢＶ関連／バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および未分化大Ｔ細胞リンパ腫から選択される。なおさらなる態様では、血液癌は、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫および髄外骨髄腫から選択される。
【０３４１】
さらなる態様では、使用は、ＳＴＡＴ３の阻害である。またさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性を阻害し、約３０μΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性を阻害し、約１０μΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性を阻害し、約５μΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性を阻害し、約１μΜ未満のＩＣ５０を有する。なおさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性を阻害し、約１００ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。いっそうさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性を阻害し、約５０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。またさらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性を阻害し、約１０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。
【０３４２】
さらなる態様では、ＳＴＡＴ３  ＩＣ５０は、蛍光偏光アッセイを使用して決定される。またさらなる態様では、ＳＴＡＴ３  ＩＣ５０は、細胞成長を測定することによって決定される。なおさらなる態様では、細胞成長は、骨肉腫細胞株を使用して決定される。いっそうさらなる態様では、骨肉腫細胞株は、ＲＤ２、ＲＨ３０およびＵ２０Ｓ細胞から選択される。
【０３４３】
４．キット
一態様では、本発明は、少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体と、（ａ）ＳＴＡＴ３活性を減少させることが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｂ）ＳＴＡＴ３活性を増大することが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｃ）制御されない細胞増殖の疾患を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｄ）乾癬を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤、（ｅ）肺動脈性肺高血圧症を処置することが知られている少なくとも１種の薬剤または（ｆ）ＳＴＡＴ３機能障害と関連している障害を処置するための説明書のうち１種または複数とを含むキットに関する。さらなる態様では、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の生成物と、少なくとも１種の薬剤が同時に製剤化される。さらなる態様では、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の生成物と、少なくとも１種の薬剤が同時にパッケージングされる。
【０３４４】
さらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１０μΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約５μΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１μΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１００ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約５０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。さらなる態様では、化合物は、ＳＴＡＴ３活性の阻害を示し、約１０ｎΜ未満のＩＣ５０を有する。
【０３４５】
種々のさらなる態様では、ＳＴＡＴ３活性は、蛍光偏光アッセイを使用して決定される。さらなる態様では、ＳＴＡＴ３活性は、細胞成長を測定することによって決定される。さらなる態様では、細胞成長は、骨肉腫細胞株を使用して測定される。さらなる態様では、骨肉腫細胞株は、ＲＤ２、ＲＨ３０およびＵ２０Ｓ細胞から選択される。
【０３４６】
さらなる態様では、キットの少なくとも１種の薬剤は、ホルモン療法薬である。またさらなる態様では、ホルモン療法薬は、リュープロリド、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、フルベストラント、トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ゴセレリン、ヒストレリン、フルオキシメステロン、エストラムスチン、フルタミド、トレミフェン、デガレリクス、ニルタミド、アバレリックスおよびテストラクトン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体からなる群のうち１種または複数から選択される。
【０３４７】
さらなる態様では、キットの少なくとも１種の薬剤は、化学療法薬である。さらなる態様では、化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗悪性腫瘍抗菌剤、有糸分裂阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤またはその他の化学療法薬からなる群のうち１種または複数から選択される。またさらなる態様では、キットの少なくとも１種薬剤は、化学療法薬である。またさらなる態様では、化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗悪性腫瘍薬抗菌剤、有糸分裂阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤またはその他の化学療法薬からなる群のうち１種または複数から選択される。
【０３４８】
さらなる態様では、抗悪性腫瘍薬抗菌剤は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチンおよびバルルビシン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体からなる群のうち１種または複数から選択される。
【０３４９】
さらなる態様では、代謝拮抗剤は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカププリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサートおよびチオグアニン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体からなる群のうち１種または複数から選択される。
【０３５０】
さらなる態様では、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチンおよびストレプトゾシン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体からなる群のうち１種または複数から選択される。
【０３５１】
さらなる態様では、有糸分裂阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イクサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびテニポシド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体からなる群のうち１種または複数から選択される。
【０３５２】
さらなる態様では、ｍＴｏｒ阻害剤は、エベロリムス、シロリムスおよびテムシロリムス、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形体からなる群のうち１種または複数から選択される。
【０３５３】
さらなる態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９３）、ピマセルチブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、Ｒ０４９８７６５５、Ｒ０５１２６７６６、ＷＸ−５５４、ＭＥＫ１６２、ＭＥＫ３００、ＡＺＤ８３３０およびＡＺＤ６２４４から選択される。いっそうさらなる態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９３）、ピマセルチブ、セルメチニブおよびレファメチニブから選択される。またさらなる態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ダブラフェニブおよびトラメチニブから選択される。
【０３５４】
さらなる態様では、キットの説明書は、関連手術において化合物を提供することをさらに含む。またさらなる態様では、説明書は、少なくとも１種の化合物の投与の前に手術が実施されることを提供する。なおさらなる態様では、説明書は、少なくとも１種の化合物の投与後に手術が実施されることを提供する。いっそうさらなる態様では、説明書は、少なくとも１種の化合物の投与は、腫瘍の前外科的容積減少を達成するためであるであることを提供する。またさらなる態様では、説明書は、手術が、少なくとも１種の化合物の投与と同時に実施されることを提供する。
【０３５５】
さらなる態様では、キットの説明書は、放射線療法に関連して化合物を提供することをさらに含む。またさらなる態様では、説明書は、少なくとも１種の化合物の投与の前に放射線療法が実施されることを提供する。なおさらなる態様では、説明書は、少なくとも１種の化合物の投与のステップ後に放射線療法が実施されることを提供する。いっそうさらなる態様では、説明書は、少なくとも１種の化合物の投与のステップと同時に放射線療法が実施されることを提供する。
【０３５６】
さらなる態様では、説明書は、化学療法薬である少なくとも１種の薬剤に関連して化合物を提供することをさらに含む。
【０３５７】
さらなる態様では、キットの説明書は、ＭＥＫ阻害剤を用いる同時処置に関連して化合物を提供することをさらに含む。またさらなる態様では、キットの説明書は、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビネチニブ（ＧＤＣ−０９３）、ピマセルチブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、Ｒ０４９８７６５５、Ｒ０５１２６７６６、ＷＸ−５５４、ＭＥＫ１６２、ＭＥＫ３００、ＡＺＤ８３３０およびＡＺＤ６２４４から選択されるＭＥＫ阻害剤を用いる同時処置に関連して化合物を提供することをさらに含む。いっそうさらなる態様では、キットの説明書は、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビネチニブ（ＧＤＣ−０９３）、ピマセルチブ）、セルメチニブおよびレファメチニブから選択されるＭＥＫ阻害剤を用いる同時処置に関連して化合物を提供することをさらに含む。さらなる態様では、キットの説明書は、ダブラフェニブおよびトラメチニブから選択されるＭＥＫ阻害剤を用いる同時処置に関連して化合物を提供することをさらに含む。
【０３５８】
さらなる態様では、少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬剤が同時に製剤化される。またさらなる態様では、少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬剤が同時にパッケージングされる。
【０３５９】
キットはまた、その他の成分と、同時にパッケージングされ、同時に製剤化され、および／または同時に送達される化合物および／または生成物を含み得る。例えば、薬物製造業者、薬物再販業者、医師、配合店または薬剤師は、開示される化合物および／または生成物および患者への送達のための別の成分を含むキットを提供し得る。
【０３６０】
開示されるキットは、開示される作製方法、開示される使用方法および／または開示される組成物に関連して使用され得るということは考慮される。
【０３６１】
５．非医学的使用
また、癌治療法などの治療法の新規治療薬の探索の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物における、ＳＴＡＴ３などのＳＴＡＴ関連活性の、開示される化合物、組成物および方法の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしての、開示される化合物および生成物の使用も提供される。
【０３６２】
Ｇ．参考文献
【０３６３】
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【０３８５】
Suite. Protein Preparation, Schrodinger,LLC,New York, NY, 2012: 2012
【実施例】
【０３８６】
Ｈ．実験
以下の実施例は、当業者に、本明細書において特許請求される化合物、組成物、物品、装置および／または方法が作製され、評価される方法の完全な開示および説明を提供するために提示され、単に本発明の例示であるよう意図されるのであって、本発明者らがその発明と見なすものの範囲を制限しようとするものではない。数（例えば、量、温度など）についての正確さを確保するための努力が行われているが、幾分かの誤差および偏差が説明されなければならない。別に示されない限り、部分は重量部であり、温度は、℃であるか、または周囲温度であり、圧力は、大気でまたは大気付近である。
【０３８７】
以下の実施例において、本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が例示されている。出発材料および必要な中間体は、いくつかの場合には、市販されており、または文献の手順に従って、もしくは本明細書に例示されるように調製され得る。
【０３８８】
本発明の以下の例示的化合物が合成された。実施例は、本発明を例示するために本明細書において提供され、決して、本発明を制限すると解釈されてはならない。実施例は、通常、ＩＵＰＡＣ命名規則に従って遊離塩基形態で表されている。しかし、実施例の一部は、塩形態で得られた、または単離された。
【０３８９】
示されるように、実施例の一部は、１種または複数のエナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。化合物は、当業者によって分離され、個々のエナンチオマーが単離され得る。分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成することと、それに続く、分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準方法による個々のジアステレオマーの分離によって実施され得る。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって直接的に分離され得る。
【０３９０】
１．フラグメントベースの薬物設計（ＦＢＤＤ）
ＳＴＡＴ３の阻害剤を同定するためにコンピュータによるＦＢＤＤアプローチが使用され得るので、コンピュータによる部位指向型ＦＢＤＤの概念が、本明細書において記載され、実施例において示される。全体的な戦略は、図１０に示されている。
【０３９１】
コンピュータによるアプローチでは、フラグメントライブラリーは、既知阻害剤から構築され、ドッキングポーズに従って結合部位特異的サブライブラリーに分けられる。既知阻害剤からのリンカーは、フラグメントを接続するための第１の選択であるが、生物学的等価性の概念に基づく新規リンカーも、フラグメントを接続するために適用され得る。このように設計された新規リンカーは、元の結合相互作用を維持し得ることが多く、またはさらには結合を増強する。マージング、フラグメントおよびリンカーの接続は、従来のＦＢＤＤと比較して、本発明者らのコンピュータによるアプローチでは異なっている。従来のアプローチは、フラグメントを無作為に一緒にマージするが、本発明者らの予め分類された、部位特異的フラグメントサブライブラリーは、高親和性リード分子を得る可能性を最大にするよう再結合される。マージされた可能性ある候補は、合成され、試験される分子の数をさらに制限するよう、コンピュータによるドッキング法によって迅速にスクリーニングされ得る。従来およびコンピュータによる部位指向型ＦＢＤＤ法間の比較は、表１にまとめられている。
【０３９２】
【表１】
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【０３９３】
このアプローチは、ＳＴＡＴ３阻害剤デザインを同定するために適用された。ＳＴＡＴ３フラグメントライブラリーを、ＳＴＡＴ３に対する、証明された親和性および確立された薬理学的活性を有する９種の既知阻害剤から作製した。新規リードを、部位７０５およびサイドポケットを標的とするよう設計した（図９）。ＳＴＡＴ３フラグメントライブラリーを、ＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメイン（ＰＤＢ：１ＢＧ１）の結晶構造との阻害剤のドッキングポーズに基づいて、２つの特異的サブライブラリー（部位７０５およびサイドポケット）に分けた。
【０３９４】
フラグメントをリードに効率的に進展させるために、リンカーを選択し、マージングを実施する際にいくつか考慮した。望ましいリンカーは、フラグメントが結合部位中でそのポーズを維持し、結合親和性および／または水溶性などの生物物理学的特徴を増強するために十分な可動性を可能にしなくてはならない。また、選択されたリンカーは、合成を複雑にしてはならない。この場合には、第二級アミンをリンカーとして選択した。次いで、マージされた候補をコンピュータによるドッキングによってスクリーニングし、最も好都合なドッキングエネルギーおよび十分にクラスター化された結合ポーズを有する化合物を、合成および実験的試験のために選択した。これは、ＳＴＡＴ３阻害剤の新規クラスにつながった。
【０３９５】
２．結果および設計
ａ．ステップ１：フラグメントライブラリーを、既知ＳＴＡＴ３二量体化阻害剤から、その結合様式に基づいて分類した
既知ＳＴＡＴ３阻害剤からフラグメントライブラリーを構築するために（既知ＳＴＡＴ３阻害剤の説明については、Ｌｉｕ、Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｅｔ  ２０１１  １０２、１３８１〜１３８７；Ｓｏｎｇ、ＦＬら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．２００５、１０２、４７００〜４７０５；Ｓｃｈｕｓｔ、Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００６、１３、１２３５〜１２４２；Ｌｉｎ、Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１２、１３０、１４５９〜６９；Ｂｈａｓｉｎ、Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、３９１〜３９５；Ｍａｔｓｕｎｏ、Ｋ．ら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１、３７１〜３７５；Ｒｅｎ、Ｘ．Ｍ．ら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１、４５４〜４５９；Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ、Ｋ．Ａ．Ｚ．ら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００７、２、７８７〜７９８；およびＤｅｂｎａｔｈ、Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、５５、６６４５〜６６６８を参照のこと）、化合物をＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメイン（ＰＤＢ：１ＢＧ１）にドッキングした。最初のドッキング結果が、図１１に示されている。結合様式に基づいて、フラグメントを、２つの結合部位：部位ｐＹ７０５およびサイドポケットの各々に特異的なライブラリー分けた（図１２および１３）。
【０３９６】
ｂ．ステップ２：フラグメントライブラリーを、異なるフラグメントサブライブラリーから選択されたフラグメントを連結することによって構築した
既知のＳＴＡＴ３阻害剤に対するドッキング様式に基づいて、５Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−オン、１，１−ジオキシド（化合物１）は、Ａｒｇ６０９との２つの水素結合およびＳｅｒ６１３とのさらなる水素結合を形成することによって、部位ｐＹ７０５と最も相互作用を示した。さらに、１３（ＬＬＬ１２）、ＳＴＡＴ３二量体化の最も強力な小さい非ペプチド模倣物阻害剤の１種の一部として、１は、新規ＳＴＡＴ３阻害剤の合成の魅力的な出発点である。したがって、１を部位ｐＹ７０５を標的とする成分として選択し、サイドポケットサブライブラリーに由来するフラグメントと無作為に連結して、新規の可能性ある阻害剤を形成した。
【０３９７】
新規リンカーは、２つのフラグメントの結合親和性を維持し得るか、またはさらには増強するという、また、合成戦略は実現可能であるという、先に記載された論理的根拠に基づいてリンカーを設計した。図１１中１３のドッキング様式に基づいて、１３のフェノール環が、１の元のリンカーである。合成の困難さを考えると、元のリンカーをイソプロピル基に単純化し、これを、その後、生物学的等価性に基づいてイソプロピルアミン基に誘導体化した。合成の困難性をさらに低減するために、図１４に示されるように、イソプロピルアミンをジメチルアミンリンカーに修飾した。最後に、ドッキング結果が、このリンカーを有する候補が、１３のヒドロキシル基と同様の方法でＳｅｒ６３６の骨格と水素結合を形成し得ることを示した後、ジメチルアミン基を適したリンカーとして選択した（図１５）。
【０３９８】
ｃ．ステップ３：リードライブラリーから得られた化合物をＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメインに再配置することによって、さらなる合成および試験のための最終リードを選択した
新規リードライブラリーをＳＴＡＴ３  ＳＨ２ドメインにドッキングし、ドッキングスコアおよびクラスター化に基づいて化合物を順位づけし、結合ポケットに再配置できない化合物を考慮から除いた。合成および試験のために最終的に選択された化合物は、表２に示されている。
【０３９９】
【表２】
2015527351.tif 000098
【０４００】
３．フラグメントベースの薬物設計（ＦＢＤＤ）の一般的手順
コンピュータによるドッキングプログラムＡｕｔｏＤｏｃｋ４を使用して、すべての既存の阻害剤および本発明者らの設計した小分子をドッキングして、ＳＴＡＴ３  ＳＨ２二量体化部位に対するその結合様式およびおよその結合自由エネルギーを予測した（Ｈｕｅｙら  Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．２００７年  第２８巻：１１４５〜１１５２頁を参照のこと）。化合物をラマルク進化論の遺伝的アルゴリズムを使用してドッキングした。ドッキング手順は、シュレーディンガーソフトウェア（Ｓｕｉｔｅ  Ｌｉｇｐｒｅｐ、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２０１２：２０１２  ａｎｄ  Ｓｕｉｔｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２０１２：２０１２を参照のこと）を使用するリガンドおよび高分子の調製を含んでいた。ＡｕｔｏＤｏｃｋツールを使用して、リガンドにガステイジャー電荷を割り当てた。次いで、リガンドセット中のすべての原子種について、ＡｕｔｏＧｒｉｄマップを事前計算した。１０００万エネルギー評価が完了した後、高分子の結合ポケット中のリガンドのすべての得られたコンホメーションを、そのコンホメーションに従って群にクラスター化し、１．５Ａの標準偏差閾値を有していた。最も有意な低エネルギークラスターを同定し、結合エネルギーを評価した。
【０４０１】
４．一般的な化学法
使用したすべての溶媒および試薬は、商業的供給業者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、蛍光シリカコートしたアルミニウムシートを用いて実施した。シリカゲルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から購入した。すべての試験した化合物の純度は、分析ＨＰＬＣによって実施されたＨＰＬＣによって９５％より高い。分析ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．  ＣＡ、ＵＳＡによって供給されたＧｅｍｉｎｉ  ５μＣ１８  １１０Ａカラム（２５０×４．６ｍｍ）を用いて実施した。２つの異なる勾配［水（０．１％  ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）および水（０．１％ＴＦＡ／メタノール（０．１％ＴＦＡ）］を、１ｍＬ／分の流速で使用した（方法：２０分かけて、１００：０から０：１００、続いて、１０分かけて０：１００から１００：０）。融点（ｍｐ）は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒ毛細血管融点装置で決定した。１Ｈ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ３００（３００ＭＨｚ）分光光度計（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を用いて得た。
【０４０２】
ａ．ナフタレンスルホンアミドの調製
ナフタレンの構造は、以下に示される：
【化９０】
2015527351.tif 000099
【０４０３】
アセトン（１００ｍＬ）にナフタレンスルホニルクロリド（１６．８ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃で５分間撹拌した。上記の混合物中に水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。沈殿した白色結晶を濾過し、次いで、減圧でアセトンを除去した。残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、白色固体粉末が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用し、ナフタレンスルホンアミド（１５．９ｇ、９０．２％）が得られた；ｍｐ（１４７〜１４９℃）。
【０４０４】
ｂ．５，８−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド（化合物１）の調製
５，８−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド（化合物１）の構造が以下に示されている：
【化９１】
2015527351.tif 000100
【０４０５】
化合物１の番号付けスキームが以下に示されている：
【化９２】
2015527351.tif 000101
【０４０６】
５，８−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミドを、いくつかの修飾を施し、先に記載されたように合成した（Ｌｉｎ、Ｌ．らＩｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１２、１３０、１４５９〜６９）；手順は、スキーム１に示されている。室温で、ナフタレンスルホニルクロリドを水酸化アンモニウムと反応させ、沈殿した白色結晶のナフタレンスルホンアミドは、高純度を有し、次ステップ合成のために準備ができており、９０．２％の収率であった。ナフタレンスルホンアミドを酸性環境において三酸化クロムによって酸化した。この反応は、反応時間が長いほど、より多くの副生成物をもたらすので、高度に時間感受性である。最適反応時間を達成するために、溶媒を還流に事前に加熱し、次いで、反応系に三酸化クロムを添加してもよい。５Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−オン、１，１−ジオキシドは、カラム分離の間あまり安定ではなく、そのため、精製にフラッシュカラムを使用した。
【化９３】
2015527351.tif 000102
【０４０７】
ゆっくり加温した氷酢酸（５．０ｍＬ）中に、ナフタレンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を９０℃に加熱し、混合物溶液に、水および氷酢酸（１：１ｖ／ｖ、３ｍＬ）の混合物中に溶解した三酸化クロム（１．０８ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。上記の溶液を還流下で１８分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。沈殿した黄色粉末を濾過し、残存する溶液をエーテル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、減圧で除去した。黄色粉末を組み合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー酢酸エチル−ヘキサン（２：３ｖ／ｖ）を用いて精製すると、所望のスルホンアミド（１１０ｍｇ、１９．３％）；ｍｐ（１８６〜１８８℃）が得られた。
【０４０８】
その他の実験では、化合物１をより大規模で調製した。手短には、アセトン（１００ｍＬ）にナフタレンスルホニルクロリド（１６．８ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃で５分間撹拌した。上記の混合物中に水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。沈殿した白色結晶を濾過し、次いで、減圧でアセトンを除去した。残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、白色固体粉末が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用し、ナフタレンスルホンアミド（１５．９ｇ、９０．２％）が得られた；ｍｐ（１４７〜１４９℃）。ゆっくり加温した氷酢酸（５．０ｍＬ）にナフタレンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を、９０℃に加熱し、混合物溶液に、水および氷酢酸（１：１ｖ／ｖ、３ｍＬ）の混合物中に溶解した三酸化クロム（１．０８ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。上記の溶液を還流下で１８分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。沈殿した黄色粉末を濾過し、残存する溶液をエーテル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、減圧で除去した。黄色粉末を組み合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー酢酸エチル−ヘキサン（２：３ｖ／ｖ）を用いて精製すると、５，８−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド（化合物１）（１１０ｍｇ、１９．３％）が得られた；ｍｐ（１８６〜１８８℃）。
【０４０９】
５．一般的な類似体経路
化合物１および芳香族アミンは、酸性環境においてＣｕ（ＯＡｃ）２−Ｈ２Ｏによって触媒された（以下のスキーム２）。反応系を還流に加熱し、１が完全に消費された時点で終了させた。この反応は、化合物１の位置６と選択的に反応させることができる新規位置選択的方法である。副生成物中に、位置７の位置異性体は、検出されなかった。ＳＴＡＴ３阻害剤の精製もまた、極めて興味深いものである。新規ＳＴＡＴ３阻害剤のバンドは、赤または褐色であったので、可視バンドに基づいて生成物の溶出を迅速にモニタリングした。その他のナフトキノンカップリング反応において報告されたように、溶媒は、収率に対して大きな効果を有している。氷酢酸は、反応にとって最良の選択であった。反応に水が添加される場合には、収量は通常減少する。しかし、氷酢酸が、唯一の溶媒である場合には、スルホンアミド基が、近くの１−ケトンを攻撃し、水分子を枯渇させて、ＬＹ−２、ＬＹ−３およびＬＹ−６などの環化生成物を形成し得るので、主要な生成物は、環化化合物となる。最良のドッキングポーズを維持するために、遊離スルホンアミド基を保持するために、容量比１：１０で氷酢酸に水を添加することによって混合溶媒系を使用した。これによって、収量が約２０％減少した。これらの手順に従って、以下により詳細に記載される実施例（ＬＹ−２、ＬＹ−３、ＬＹ−５、ＬＹ−６ａおよびＬＹ−７）を調製した。
【化９４】
2015527351.tif 000103
【０４１０】
６．一般的な類似体経路Ｉ
スキーム２（ａ）において上記で示されるように、５，８−ジオキソ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−スルホンアマイド（ｓｕｌｆｏｎａｍａｉｄｅ）（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アミン（１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中にゆっくりと加温し、約３時間還流することによって可溶化した。ＴＬＣによって検出されるように、１が完全に反応した後、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗生成物を、最小容量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルのカラムにアプライした。各生成物の説明において示されるように、ＣＨ２Ｃｌ２またはその他の溶媒を用いてカラムを溶出した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物を得た。
【０４１１】
ａ．４−（フェニルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−オン１，１−ジオキシド（ＬＹ−２）の調製
４−（フェニルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−オン１，１−ジオキシドの構造が以下に示されている：
【化９５】
2015527351.tif 000104
【０４１２】
反応物アミンは、アニリン（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）である。生成物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。赤色結晶（１４３ｍｇ、収率：４６％）；ｍｐ（＞２６０℃）。1H NMR (300MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.39 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.04 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.55-7.33 (m, 4H), 7.25 (t, J=6.9Hz, 1H), 6.14 (s, 1H). HRMS (ESI): C16H10N2O3SNa [M + Na]+ 計算値333.0304; 実測値333.0329.
【０４１３】
ｂ．４−（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）アミノ）−５Ｈ−ナフト［１，８−ＣＤ］イソチアゾール−５−オン１，１−ジオキシド（ＬＹ−３）の調製
４−（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）アミノ）−５Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−オン１，１−ジオキシドの構造が以下に示されている：
【化９６】
2015527351.tif 000105
【０４１４】
反応物アミンは、２−クロロ−４−ニトロアニリン（２０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）である。生成物をＣＨ２Ｃｌ２、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８：１ｖ／ｖ）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。橙色の結晶（１８９ｍｇ、収率：４８．６％）；ｍｐ（＞２６０℃）。1H NMR (300MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.45-7.93 (m, 4H), 7.83 (d, J =8.8Hz, 1H), 6.15 (s, 1H). HRMS (ESI): C16H8ClN3O5SNa [M + Na]+ 計算値411.9765; 実測値411.9764.
【０４１５】
ｃ．４−（ナフタレン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，８−ＣＤ］イソチアゾール−５−オン１，１−ジオキシド（ＬＹ−６）の調製
４−（ナフタレン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−５−オン１，１−ジオキシドの構造が以下に示されている：
【化９７】
2015527351.tif 000106
【０４１６】
反応物アミンは、２−ナフチルアミン（１７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）である。生成物は、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４ｖ／ｖ）、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。赤色結晶（１７０ｍｇ、収率：４７．３％）；ｍｐ（＞２６０℃）。1H NMR (300MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.44 (dd, J =7.2, 1.3Hz, 1H), 8.31-7.86 (m, 7H), 7.78-7.30 (m, 4H), 6.33 (s, 1H). HRMS (ESI): C20H14N2O4SNa [M + Na]+ 計算値383.0466; 実測値383.0453.
【０４１７】
７．一般的類似体経路ＩＩ
スキーム２（ｂ）において上記で示されるように、５，８−ジオキソ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−スルホンアマイド（ｓｕｌｆｏｎａｍａｉｄｅ）（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アミン（１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１：１０ｖ／ｖ、５．５ｍＬ）中にゆっくりと加温し、約３時間還流することによって可溶化した。ＴＬＣによって検出されるように、１が完全に反応した後、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗生成物を、最小容量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルのカラムにアプライした。各生成物の説明において示されるように、ＣＨ２Ｃｌ２またはその他の溶媒を用いてカラムを溶出した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物を得た。
【０４１８】
ａ．５，８−ジオキソ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロナフタレン−１−スルホンアミド（ＬＹ−５）の調製
５，８−ジオキソ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロナフタレン−１−スルホンアミドの構造が以下に示されている：
【化９８】
2015527351.tif 000107
【０４１９】
反応物アミンは、３−アミン−ピリジン（１１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）である。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８：１  ｖ／ｖ）、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（２：１  ｖ／ｖ）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。明るい赤色結晶（８９ｍｇ、収率：２７％）；ｍｐ（＞２６０℃）。1H NMR (300MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.9Hz, 2H), 8.35 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.96 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.13 (s, 1H). HRMS (ESI): C15H11N3O4SNa [M + Na]+ 計算値352.0362; 実測値352.0358.
【０４２０】
ｂ．５，８−ジオキソ−６−（フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロナフタレン−１−スルホンアミド（ＬＹ−７）の調製
５，８−ジオキソ−６−（フェニルアミノ）−５，８−ジヒドロナフタレン−１−スルホンアミドの構造が以下に示されている：
【化９９】
2015527351.tif 000108
【０４２１】
反応物アミンは、アニリン（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）である。次いで、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８：１  ｖ／ｖ）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。赤色結晶（８５ｍｇ、収率：２６％）；ｍｐ（＞２６０℃）。1H NMR (300MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.58-8.49 (m, 2H), 8.47-8.35 (m, 3H), 8.38 (dd, J=30.5, 19.8Hz, 4H), 7.40 (s, 2H), 6.33 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.75 (s, 1H). HRMS (ESI): C16H12N2O4SNa [M + Na]+ 計算値351.0415; 実測値351.0423.
【０４２２】
８．代表的化合物
以下の表３には、一般的な方法によって、また上記で本明細書において記載される実験的実施例において調製された具体的な化合物が列挙されている。表３中の化合物は、本明細書において示されるものと同一または類似である方法を用いて合成された。以下の表中、「ｎ．ｄ．」は、［Ｍ＋Ｎａ］＋または［Ｍ＋Ｈ］が決定されていないデータであったことを示す。必要な出発材料は、市販されているか、文献に記載されているか、または有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０４２３】
【表３】
2015527351.tif 000109
2015527351.tif 000110
2015527351.tif 000111
2015527351.tif 000112
【０４２４】
９．予測的化合物
以下の表４は、一般的方法によって調製され得る予測的化合物および上記で本明細書において記載される実験的実施例を列挙する。表４中の化合物は、本明細書において示されるものと同一または類似である方法を用いて合成され得る。必要な出発材料は、市販されているか、文献に記載されているか、または有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０４２５】
【表４】
2015527351.tif 000113
2015527351.tif 000114
2015527351.tif 000115
【０４２６】
１０．マイクロスケール熱泳動によって決定されるＳＴＡＴ３の結合の解離定数
代表的化合物（ＬＹ−１７）の、標的、ＳＴＡＴ３との結合親和性を、生化学的アッセイ、マイクロスケール熱泳動によって決定した。手短には、熱泳動は、温度勾配に沿った分子の指向性移動、「熱泳動」と呼ばれる効果に基づいている。局所温度相違、ΔΤが、分子濃度の局所変化（枯渇または濃縮）につながり、Ｓｏｒｅｔ係数ＳＴ：ｃｈｏｔ／ｃｃｏｌｄ＝ｅｘｐ（−ＳＴΔＴ）によって定量化される。本方法は、解離定数、ＫＤを提供する。ＮａｎｏＴｅｍｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）でマイクロスケール熱泳動実験を実施した。これらの実験では、ＮａｎｏＴｅｍｐｅｒ標識されたＳＴＡＴ３の濃度は一定（３０ｎＭ）に維持され、標識されていない結合パートナー（ＬＹ１７）の濃度は、１．５２ｎＭ〜５０，０００ｎＭの間で変わった。短時間インキュベーションした後、サンプルをＭＳＴ標準ガラスキャピラリー中にロードし、Ｍｏｎｏｌｉｔｈ．ＮＴｌ１５を使用してＭＳＴ分析を実施した。すべての濃度は、ｎＭである。この相互作用について２，４２０ｎＭ＋／−２５６ｎＭのＫＤが決定された。濃度結合プロフィールは、図５９に示されている。
【０４２７】
１１．キナーゼスクリーニング
９６種のタンパク質および脂質キナーゼに対するスクリーンにおいて、代表的化合物のあり得るオフターゲット活性を評価した（図５６および６０を参照のこと）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを使用して、試験化合物、ＬＹ−５を１０００および５０００ｎＭ濃度で評価した。アッセイは、当業者に公知の標準技術（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して実施した。図６０中のデータは、評価されたキナーゼのパネルにおけるＬＹ−５の試験された濃度の阻害％を示す。図５９に相互作用マップが示されている。相互作用マップは、種々のキナーゼファミリーに対する図６０から得られるこれらの阻害データの関係の可視化を提供する。試験化合物、ＬＹ−５は、ＰＬＫ３に対するわずかな活性（５０００ｎＭでの７２％阻害および１０００ｎＭで阻害なし）を除いて（図５６Ｂおよび図６０を参照のこと）、キナーゼ試験のいずれも大幅に阻害しなかった。
【０４２８】
１２．安定な細胞株の作製
ヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）、ヒト肉腫細胞株（ＲＤ２、ＲＨ３０およびＵ２０Ｓ）およびヒト髄芽腫細胞株（ＤＡＯＹ）を、１０％ペニシリン／ストレプトマイシンＦＢＳを補給したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持し、５％ＣＯ２を有する加湿した３７℃インキュベーター中で保存した。図面を含めた本明細書において記載された研究において使用されるさらなる細胞株は、表５において以下に示されるとおりであった。細胞を、ＡＴＣＣ、ベンダーによって提供されるような、または一般に当業者に公知のような、培地および成長条件を使用して培養した。
【０４２９】
【表５】
2015527351.tif 000116
【０４３０】
１３．細胞生存性アッセイ
ヒト肉腫細胞株（ＲＤ２、ＲＨ３０、Ｕ２０Ｓ）を、ウェルあたり３，０００個細胞の密度で９６ウェルプレート中に播種した。細胞を３７℃で２４時間の期間インキュベートした。滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製した種々の濃度のＬＹ−５（０．１〜１０μΜ）、ＬＹ−３（０．１〜２０μΜ）およびＬＬＬ１２（０．１〜１０μΜ）を、１０％ＦＢＳの存在下でプレートに３連で添加した。３−（４，５−ジメチルチアゾリル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を添加して、細胞生存性を評価した。吸光度を５９５ｎｍで読み取った。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ９．０ソフトウェア（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用してＩＣ５０値を決定した。
【０４３１】
あるいは、細胞を、ウェルあたり３，０００個細胞の密度で３連で９６ウェルプレートに播種し、接着するよう２４時間与えた。次いで、細胞を、１０％ＦＢＳの存在下で変動する濃度の阻害剤を用いて処理した。細胞を、３７℃で７２時間インキュベートした。各サンプルに２５μｌのＭＴＴ色素（Ｓｉｇｍａ、番号Ｍ５６５５）を添加し、３．５時間インキュベートした。この後、各ウェルに１００μｌのΝ，Ν−ジメチルホルムアミド（Ｓｉｇｍａ、番号Ｄ４５５１）可溶化溶液を添加した。翌日、４５０ｎｍの吸光度を読み取った。最大半量阻害剤濃度（ＩＣ５０）を、Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔ９．０ソフトウェア（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用して決定した。
【０４３２】
１４．細胞ベースのアッセイにおける化合物の活性
以下の表６には、具体的な化合物ならびに細胞ベースのアッセイにおいて実験的に決定されたＳＴＡＴ３活性が列挙されている。ＳＴＡＴ３活性は、上記のようにヒト肉腫細胞株Ｕ２０Ｓを用いる細胞生存性アッセイを使用して決定した。表６中の化合物は、本明細書において記載されるものと同一または類似である方法を用いて合成された。表６中の化合物参照番号（「参照番号」）は、表３において使用される化合物番号に対応する。
【０４３３】
【表６】
2015527351.tif 000117
【０４３４】
以下の表７には、具体的な化合物ならびに細胞ベースのアッセイにおいて実験的に決定されたＳＴＡＴ３活性が列挙されている。ＳＴＡＴ３活性は、上記のようにヒト肉腫細胞株（ＲＤ２、ＲＨ３０、Ｕ２０Ｓ）を用いる細胞生存性アッセイを使用して決定した。表７中の化合物参照番号（「参照番号」）は、表３において使用される化合物番号に対応する。
【０４３５】
【表７】
2015527351.tif 000118
【０４３６】
最初に、化合物のすべてのＩＣ５０値を、Ｕ２０Ｓ細胞株を用いて試験した。次いで、２種の最も強力な化合物、ＬＹ−５およびＬＹ−３をＬＬＬ１２と一緒に、その他のＲＤ２およびＲＨ３０細胞株においてさらに試験した（表８中のデータを参照のこと）。既知小阻害剤の中でＬＬＬ１２が、最低のＩＣ５０を有していたので、それを対照化合物として選択した。結果は、ＬＹ−５は、細胞株ＲＤ２およびＵ２０ＳにおいてＬＬＬ１２よりも低いＩＣ５０を有しており、細胞株ＲＨ３０においてＬＬＬ１２と同様のＩＣ５０を有していたことを示した。ＬＹ−３は、細胞株ＲＤ２およびＵ２０ＳにおいてＬＬＬ１２と匹敵するＩＣ５０を有していた（表８）。
【０４３７】
【表８】
2015527351.tif 000119
【０４３８】
１５．  ＳＴＡＴ３活性：ウエスタンブロット解析
ＲＨ３０細胞を、１０％ＦＢＳの存在下で、６０％〜８０％コンフルエンスで、滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製したＤＭＳＯ、ＬＹ−５（０．２５〜１μΜ）およびＬＹ−３（０．５〜２．５μΜ）を用いて２４時間処理した。肉腫細胞株ＥＷ８を、１０％ＦＢＳの存在下で、６０％〜８０％コンフルエンスで、ＤＭＳＯおよび滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製したＬＹ−５（０．５〜２．５μΜ）を用いて２４時間処理した。ＭＣＦ−７細胞およびＤＡＯＹ細胞を、ＤＭＳＯ、２５〜５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６、滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製したＬＹ−５（０．２５〜１μΜ）またはＬＹ−３（０．５〜２．５μΜ）を用いて処理し、Ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）およびＳＴＡＴ３のタンパク質発現を試験した。ＤＡＯＹ細胞を、ＤＭＳＯ、５０ｎｇ／ｍｌのＩＦＮ−γ、滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製したＬＹ−５（１〜５μΜ）を用いて処理し、Ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）およびＳＴＡＴ３のタンパク質発現を試験した。ＭＣＦ−７細胞を、ＤＭＳＯ、５０ｎｇ／ｍｌのＯＳＭ、滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製したＬＹ−５（１〜２．５μΜ）またはＬＬＬ１２（１〜２．５μΜ）を用いて処理し、Ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）、Ｐ−ＳＴＡＴ１、Ｐ−ＳＴＡＴ５、Ｐ−ＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）、Ｐ−ＡＫＴ、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１のタンパク質発現を試験した。図に示されるようにその他の細胞株および／または化合物のために同様の条件を使用した。
【０４３９】
細胞を回収し、プロテアソーム阻害剤カクテルおよびホスファターゼ阻害剤カクテルを含有するコールド放射性免疫沈降法アッセイ（ＲＩＰＡ）溶解バッファーに溶解し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに付した。次いで、それらをＰＶＤＦメンブレンに移したメンブランを、一次抗体（１：１，０００）および西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）がコンジュゲートしている二次抗体（１：１０，０００）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）を用いて探索した。メンブランを、Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｌｕｓ試薬を使用して分析し、Ｓｔｏｒｍ  Ｓｃａｎｎｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いてスキャンした。
【０４４０】
１６．免疫蛍光アッセイ
６ウェルプレート中のガラススライド上に播種した細胞を、血清不含培地中で２４時間培養した。細胞密度が約８０％に達した後、細胞を、ＬＹ５（１または２．５μΜ）を用いて４時間、続いて、ＩＬ−６またはＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍｌ）を用いて３０分間前処理し、冷メタノールを用いて１５分間固定した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、スライドを、ＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中の５％正常ヤギ血清および０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を用いて１時間ブロッキングした。スライドを、ＳＴＡＴ３またはＰ−ＳＴＡＴ１タンパク質（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に対する一次抗体（１：１００）とともに４℃で一晩インキュベートした。次いで、スライドをＰＢＳＴを用いて洗浄し、ヤギ抗ウサギＦＩＦＣがコンジュゲートしている二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１：２００）とともにインキュベートした。細胞を、ＤＡＰＩ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を有するＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ  Ｈａｒｄｓｅｔマウンティングメディウムを用いてマウントした。Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｂａｎｎｏｃｋｂｕｒｎ、ＩＬ、ＵＳＡ）によって顕微鏡写真を撮った。
【０４４１】
１７．ＬＹ−５は、ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害し、ヒト肉腫癌細胞においてアポトーシスを誘導する
ＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を調べるために、ＲＨ３０細胞をＬＹ−３（０．５〜２．５μΜ）またはＬＹ−５（０．２５〜１μΜ）を用いて１６時間処理した後に、ウエスタンブロットアッセイを実施してリン酸化ＳＴＡＴ３（Ｐ−ＳＴＡＴ３）の存在量を検出した。ＳＴＡＴ３リン酸化は、ＬＹ−５およびＬＹ−３を用いると用量依存的に低減し、それぞれ、０．５μΜおよび１μΜでＴｙｒ７０５リン酸化をほとんど完全に阻害した（図１）。ＬＹ−５は、ＲＨ３０細胞株においてＬＹ−３よりもＳＴＡＴ３リン酸化のより強力な阻害剤であると示されたので、それをＥＷ８肉腫細胞においてさらに試験した。ＬＹ−５（０．５〜１．０μΜ）を用いて８時間処理したＥＷ８細胞のウエスタンブロットは、Ｐ−ＳＴＡＴ３の形成の用量依存的減少をやはり示す（図２）。総ＳＴＡＴ３の発現は、ＲＨ３０およびＥＷ８細胞株の両方において変化せず、これは、Ｐ−ＳＴＡＴ３の減少が、総ＳＴＡＴ３発現の構成的減少によるものではなかったことを示す。ＬＹ−５は、キナーゼＥＲＫ１／２のリン酸化を阻害すると見出されなかった。ＬＹ−５によるＳＴＡＴ３リン酸化の阻害は、切断されたカスパーゼ３の存在によって証明されるように、アポトーシスの誘導と一致すると思われる（図２）。
【０４４２】
１８．ＳＴＡＴ３活性：ＩＬ−６によって誘導されるリン酸化
ＭＣＦ−７乳癌細胞を、１０ｃｍプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を血清不足にした。次いで、細胞を未処理のままにするか、または滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製したＬＹ−５（０．２５〜１μΜ）およびＬＹ−３（０．５〜２．５μΜ）もしくはＤＭＳＯを用いて処理した。５時間後、未処理ならびにＬＹ−５およびＬＹ−３処理した細胞を、ＩＬ−６（２５ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。細胞を３０分後に回収し、ウエスタンブロットによって分析した。ＤＡＯＹ髄芽腫癌細胞を、１０ｃｍプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を血清不足にした。次いで、細胞を未処理のままにするか、または滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製したＬＹ−５（１〜５μΜ）もしくはＤＭＳＯを用いて処理した。２時間後、未処理およびＬＹ−５処理した細胞をＩＬ−６（２５ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。細胞を３０分後に回収し、ウエスタンブロットによって分析した。
【０４４３】
ＩＬ−６は、ＳＴＡＴ３の活性化を誘導し得る。ＭＣＦ−７細胞は、持続的にリン酸化されたＳＴＡＴ３を発現しないので、ＭＣＦ−７乳癌細胞株を使用して、ＬＹ−５の、ＩＬ−６誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する能力を決定した。対照実験では、ＩＬ−６は、ＭＣＦ−７細胞においてＳＴＡＴ３リン酸化を高め、ＬＹ−５およびＬＹ−３は、刺激を遮断し、低濃度でリン酸化されたＳＴＡＴ３が抑制された（図３）。ＤＡＯＹ髄芽腫癌細胞株を使用して、ＬＹ−５の、ＩＬ−６誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する能力をさらに決定した。対照実験では、ＩＬ−６は、ＤＡＯＹ細胞においてＳＴＡＴ３リン酸化を高め、ＬＹ−５は、刺激を遮断し、低濃度でリン酸化されたＳＴＡＴ３が抑制された（図４）。対照実験（０−／＋）は、ＩＬ−６の、リン酸化を誘導する能力を例示する。リン酸化の阻害は、陽性対照酵素、ＧＡＤＰＨと比較される。
【０４４４】
１９．ＳＴＡＴ１活性：ＩＦＮ−γによって誘導されるリン酸化
ＤＡＯＹ髄芽腫癌細胞を１０ｃｍプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を血清不足にした。次いで、細胞を未処理のままにするか、または滅菌ＤＭＳＯ中の２０ｍＭ保存溶液として調製したＬＹ−５（１〜５μΜ）もしくはＤＭＳＯを用いて処理した。２時間後、未処理およびＬＹ−５処理した細胞をＩＦＮ−γ（５０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激した。細胞を３０分後に回収し、ウエスタンブロットによって分析した。対照実験（０−／＋）は、ＩＦＮ−γの、リン酸化を誘導する能力を例示する。リン酸化の阻害は、陽性対照酵素、ＧＡＤＰＨと比較される。結果は、図５に示されている。
【０４４５】
２０．ＳＴＡＴ３活性：ＯＳＭによって誘導されるリン酸化
ＭＣＦ−７乳癌細胞を１０ｃｍプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を血清不足にした。次いで、細胞苣ꪜ蟥蚐臣뺁臣ꮁ臣讂臣膀臣龁臣薻迨꒼볯뎼볯궸臣銼볯趽볯鶿귥뚺뛦ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁볯림裢閼臣袂臣겼볯겼볯銼볯醼볎鳎臣袂臣銼볯閼볎鳎볯节臣辁臣꒼볯뎼볯銂铧蒁臣ꚇ郧鞁臣芀볯芙雩貾胣ꪜ蟥蚐臣覂臣ꮁ볯림裢閼臣袂臣겼볯겼볯銼蟥蚐臣龁듧麃苣膀볯뎼볯袼볯邼뷯螽볯趽볯覼臣袂臣ꚁ裥肿臣龁胣내菨銂볯邼裥貾臣麛迥鞁胣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣袃臣袂臣ꚁ裥邞臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣袂臣ꪁ볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣颪냥閁苣龁볯뒼볯뒼볯ꪃ菣뢅賥ꮁ꿥馁苣겼볯銈볯꺁飩뎮듦Ꞁ臣膀鯥隼臣몤臣貂胣誸꣨꺁苣蚁臣龮雦閁苣龁胣뺯藧龮꣩袼볯銈볯讼볯꾁胣꾼볯궼臣膀菣뎃藩隌苣颪냥馁苣붃諥銂뻤몤臣讂胣겼볯銈볯꾁胣뎼볯ꆼ볯醼臣趀ꓥ隌苣钁裦馁苣ꢁꛨ몇臣貂胣鎁苣꾁胣겼볯銈볯ꮁ苣讂볯뒼볯뒼볯꺁菣뎃藩隌臣뮘껥꾁胣뎼볯ꆼ볯醼臣ꢅ뷤蒚臣몙迧꺁룦醰臣략鯥鞁뻥讂臣蒁臣鎁臣銂ꓧ馁胣겼볯銈볯誁苣뎁볯겼볯醼볯꺁룤릖臣节胣뎼볯ꆼ볯閼臣뮘껥銂ꓧ馁胣閁苣ꮁ胣겼볯銈볯誁苣뎁볯겼볯醼볯꺁胣ꆼ볯뒼臣袂臣ꖼ볯ꮼ볯込볯銂룤麛臣ꚁ볯뒼볯뒼볯꺁菣뎃藩隌苣뢁諦蒚臣뮘껥馁苣붃諥貁뻤몤臣貂苣芀菣뎃藩隌臣뮘껥꾁胣붙胦뺯藧떅듧膀볯ꆼ볯낼볯ꢁ꿦莼臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 銼볯躼闧꺨꟧隮觧ꮅ飧몙臩꺁菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ戼㹲 궼볯ꆼ裢궼볯銈볯鎼볯銃菣뎹駧내菨袼볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵覼苣膀볯膽뷯貽뷯躽볯ꦼ뷯蒽뷯膽뷯膽뷯辽뷯覽뷯膀볯꺼胣떼볯ꆼ볯讁苣벳藥鞁臣隼胩ꊽ臣貛臣뢃藨ꂬ郦貃菣覃菣Ꚃ苣꺁臥릅菩颠鿥궸臣꺚룤ꮁ돦蒰臣龁胣開觧芁臣誂볯ꒁ臣ꢳ냥ꢃ뷤貁臣誂胣鞁臣貁臣ꚁ胣蒐该ꦉ臣膀裥邞臣龁苣ꮁ볯ꒁ臣ꮅ飧銂迦鮾臣龁胣ꮅ飧몙臩貾胣麃苣릂苣膀뻧芁臣誂볯ꒁ臣ꮅ飧讁苣ꪁ苣銼臣꺁蟥蚐뻧袼볯릌臣開觧込뻧覼臣蚈臣龁胣鎃菣꾂菣꾁믤许臣ꢁ臣誂臣鞁臣骼볯邼볯꒼볯뎼볯膀볯颼볯꾂菣ꊃ菣벃菣ꖼ볯誁苣뎁볯銼볯薻迨閼볯螃苣릂菣궃菣릂뫦늶胣貵迥閊룤袼뗧ꎏ菨ꆮꃦ誤돦ꮁ苣讂볯뺁臣꾁藨鲆蛥袼胣ꦼ볯趀볯ꢳ냥꺁臣膂臣貐룤鎃菣꾂菣銂뷤ꢔ臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣겼볯銈볯ꞁ臣誂胣鎃菣꾂菣궸볯躼볯趽뷯込뷯貽臣芁苣膀郥開觧ꮁ볯邼볯캐貽苣躯韦閊룤鞁臣袼럧ꢔ蟩骼볯趽뷯込뷯螽볯芀뗧ꎏ臣袂臣ꦼ볯閊룤꺁룤릖臣龁苣ꮁ胣겼볯銈볯銂볯醼韦鎖諦躸臣龁胣ꮅ飧邈闩꾁胣躃苣릂臣醼韦誁臣ꮁ藨趘臣랕臣袼볯覼臣袂臣薹볯랼볯겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣몱껥鞁臣芀藨趘뷤趩苣込볯ꮅ飧鎽ꧧ鶼볯躼볯銼볯隼韃볯쎬랼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣鎾臣ꚁ껧몇臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯낼돦蒰臣袂臣ꚁ諦躸臣貂苣뒠郥ꮁ胣낕꣧뮧껦螉藨趘裦랕苣醊裥馁苣膀믤ꢡ髧ꪁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ胣겼볯銈볯꺁鳦릊胦銂ꧨꆾ臣膀菣벃苣貁鯥鞼臣몤臣貂臣蒁苣芀ꃧ뚩臣誸꣨ꞁ鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ껥붖臣龁胣隌郥ꦉ臣뮴胦꾁胣鎃菣꾂菣뺯藧ꢁ꿦莼臣貂苣芀뗧鲞臣膀볯림裢閼臣ꮅ飧邈闩銂鳦辄臣醊裥馁苣袼뷯鲼볯躼볯邼볯覼臣ꢁ苣龮꣨馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 钠ꧧ꾁胣誸꣨ꞁ鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ꣨覼臣貂臣钠ꧧꆝ믤芁臣誂胣겼볯銈볯ꞁ臣讂臣膀뗧ꎏ菨ꆮꃦ誤돦ꮁ苣ꎁ臣閊룤閁苣龁볯림裢閼苣뾽铧鞁臣趏뻥鞁臣芀ꧩ辁臣趁臣ꢁ臣膀賥袐觧꾁胣芁苣辄釥ꞁ胣隌郥ꦉ臣ꦼ볯ꢳ냥ꮁ苣ꎁ臣閊룤閁苣龁ꃥ袐臣讦苣貂苣邵黦ꢁꇩ벼臣讨뫥ꮁ藨趘裦랕苣랼諥ꮁ諦뚈臣龁볯뎛볯隼苣芏藧꺁臣ꢁ볯겼볯銈볯꾁胣뎛룤ꞁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ胣ꢁ臣ꚁꓧ閁苣膀꿥ꞅ臣膀믤辄臣隌郥ꦉ苣뒼苣骁臣몤臣貂苣袂臣ꪁ菣銃苣ꮃ臣芁苣覼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣Ꚃ苣낕꣧뮧껦螉菣螃菣ꮁ臣醁苣겼볯銈볯꺁鳦릊胦ꮁ臣蒁臣꺁臣覂臣讂菣벃苣貁胣뎛볯閼臣몤臣貂臣蒁苣芀鯥閼볯膀菣趃菣ꆼ룤꺁郥骷臣膀ꓧ閁苣讂苣蚁臣膀菣銃苣ꮃ臣龁臣겼볯銈볯꺁臣骁苣讁苣ꢔ臣ꚁ蟥蚐臣貂臣讀胣꺁菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣鞾苣貂臣ꮅ飧邈闩邵黦銂ꇨ馁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ胣겼볯銈볯꾁胣醼韦芁臣誂볯麛胣貵迥莃껧蒠ꓩ閳臣袂臣ꚁ볯醼韦鎖胩钁臣貂臣芀臣貂苣꺁ꃧ뚩臣鎃菣꾂菣꾁胣醼볯薼볯隽볯隽볯꒼볯뎼볯膀볯颼볯袼뷯込뷯覼苣것菣鮃菣ꮃ볯ꎼ뷯薽뷯膽뷯袽뷯銽볯ꚼ볯誁苣뎁볯銼볯袼뷯込뷯覼臣閼볯袼뷯込뷯覼菣궂苣袃菣벃苣銂郥覜臣讂믦貏냦뚺뛦ꢁ臣龁胣궃菣螃苣뎃苣뎂菣袃菣벃菣ꢁ臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뎼볯ꆼ볯鎼臣ꪃ菣뢅賥뚊藦銂뇦骮臣龁볯醃菣ꮃ볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣螃菣뾂臣膀跥ꊛ臣貂臣ꮅ飧讁苣鞾苣貂臣붊蟥ꦉ臣꾁胣躘苣讁臣ꪃ菣뢅賥뎼볯ꆼ볯鎼臣ꪁ臣鎁臣銂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯뎼볯ꆼ볯鎼뗧袐臣閩뻤骼鯨覅臥覅볯ꚼ볯覼苣莃苣ꒂ戼㹲 ꚼ볯ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣겼볯銈볯꺁볯뒼볯뒼볯ₓ뎼볯銼菣ꆃ苣뎃臣꺁뗧袐苣閁苣ꮁ꣨躘臣龁胣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣膀铧蚐귥蒚臣ꊖ胩꺁臣讂룦ꚺ볯鞼蓢ꞁ껥붖臣龁胣蒐껥鎨臣趉臣膀賥袐觧겼볯銈볯銂뿤颭뫦늶臣覂雦龁臣뾪ꏨ鞁臣芀賥袐觧겼볯銈볯꾁胣颫뿦ꚺ臣閼볯閼뷯趽臣꺁臣꺁菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃鯨覅ꫨ뾁迥誂胥銂ꋥꞤ臣膀臣꺁臣膂胣邃菣閃苣벃胣겼볯銈볯誁苣뎁鯨覅꣦颭臣龁菣鞃菣覃苣肸럧ꮁ럦袐臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ郥莿뫥꺁꿥ꞅ뫦늶苣뾪ꏨ鞁臣芀飩뎮鯦骷苣뎼뷯螽뷯膽뷯貽뷯钽볯醼볯邼臣誁臣ꚁ菣ꎂ菣蚃苣뎃苣鞁볯뎛볯覼胣銼볯閼볎鳎臣ꚼ볯ꊂ菣뮂苣꺁臣膂臣讖駧閁苣龁闦蚐菣螃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣몱껥鞁臣芀臣꺁臣膂胣겼볯銈볯꺁껥鎨铎볯ꒀ臣膀裢鞼볯馼뷯莽뷯貽볯趽뷯貽臣芁苣膀臣貂臣膀볯閽뷯辽볯辽뷯讽볯ꮁ苣ꎁ臣袨껧閁苣龁铎볯ꒀ胣銈볯躼볯讽뷯膽뷯込뷯辽뷯ꮁ賥떕臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣벃菣뎃苣꾁胣誁苣鶁볯鞼蓢ꞁ껥붖臣龁胣뎼볯ꆼ볯鎼苣뎃菣꾂돨꾁胣鎼볯邼뷯궼臣뾽铧鞁臣芀臣릁臣꺁볯낼苣莃苣ꒂ臣뾽铧鞁臣邃菣閃苣벃裦蚈臣肜뗧莿뫥꾁胣醼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯閼볯膀볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀볯躼볯薼볯辽뷯覽뷯薽뷯ₔ낼裢钼볯膀볯邼뷯궼†볯膽볯貽臣袂臣銼볯薼볯궼볯꾼臣鞁臣芀苣膃苣袃菣ꒂ菣벃菣꾁럦ꂊ臣貂臣讁臣龁胣겼볯銈볯꾁胣꒼볯뎼볯궸臣銼볯趽볯릂菣莃苣讁苣肸胩꺁뿦ꚺ볯醼胣銼볯邼볎볯覼臣貸蟩鞁臣芀苣뎃菣꾂돨銂胣ꢂ菣骃菣覃菣閃껧궸臣겼볯銈볯ꢁ臣节臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣鶁臣貾胣閼裢ꮂ菣鲃苣랂菣ꮃ苣것苣ꒂ菣馨귨閁苣龁菣鞃菣覃苣뮷諥鞁臣芀꣦颭臣貂臣骃菣膃菣꺁鳦芵뿦ꚺ臣膀볯邼뷯궼臣芁苣芀럦袐觧銂胣鎼苣Ꞃ菣ꞁ迥ꦾ臣貂臣蒐뿦ꚺ苣覜臣讂볯颼볯Ꚃ苣ꮃ볯辽뷯钽뷯銽†볯貽뷯莽뷯鞃菣벃菣ꮁ꟧鞁臣芀럦袐觧銂胣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸臣醰臣辁臣节볯邼裥鎖맥ꆡ賥鞁臣芀볯낼ꫨ뾁迥誂苣겸껥鞁胣龮꣩銂볯麛迥ꦾ臣龁胣馨뫦辁럥銂鳦馁苣뮘껥늛럧銂菣ꎂ菣蚃苣뎃苣鞁胣鶁苣ꮁ뿥颁臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢胥銂뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣袂臣ꮁ胣겼볯銈볯꺁胣뎼볯ꆼ볯鎼†볯ꢼ볯覃菣ꒂ菣ꢁ뗧袐臣讂菨鮊臣膀鯥颼臣몤臣貂臣誁苣膀룤風臣袂臣ꮁ껥붖臣貂臣芀볯림裢閼臣膀鯥궸臣貀볯趀臣몤臣貂臣蒁苣芀苣莃苣ꒂ臣膀볯鞼蓢ꞁ胣몤臣貂苣莿뫥ꞁ껥붖臣貂臣芀苣ꦃ菣邃菣꾁胣馨뫦辁럥銂ꇨ馁胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯겼볯銈볯꺁꿦Ꞁꧨꆾ戼㹲 겼볯閼臣閊雨讁苣꺁臣誂뻥讂꿦Ꞁ臣ꊖ臣讂뫤馂髧螃菣뾂苣邏뻤馁苣龁苣ꮁ胣ꎼ볯鞼볯겼볯隼藨趘룤ꮐ菣Ꚃ苣銂胣閼臣龁臣醼볯趽뷯込뷯螽臣겼볯閼臣躯韦꺁藨鲆蛥袼볯낼볯ꢳ냥銂铧蒁臣鞼韦鎖蟥蚐臣龁胣鎁臣醃苣궃菣袃ꃧ뚩臣蒐蟥蚐뻧궸臣麃苣릂臣낕臣醰臣蒁볯躽볯銼볯貁胣蒵맧ꚭ髧閩뻤꾁胣躅蟨膀苨鎇胣ꂀꇨ誁苣뎁菣뎃菣蒵맧膀뿥鎇胣몂胣뎄臣誁臣ꚁ胣뺁臣꾁铧隮駥뮳臣誁臣ꚁ闧뢸胦銂ꓧ閁臣讁臣龁胣鎽蟩꺁菣벃苣뎃菣벃苣ꢁ臣ꚁ臣鎇駥趇蟩꾁胣鎃菣꾂菣誁苣뎁볯림볯ꚇ郧꒾雩ꞁꓥ薹臣覤苣覂臣讁臣龁胣뺁臣膀ꛨ龯臣貂臣꒵ꇨ莐胣붙ꇨ莐臣袂臣股냥뾝菣ꦃ菣벃苣ꮁ臣蒁臣뢛臩꾁臣讁臣龁胣閁苣ꮁ胣ꦼ볯ꮁ苣讂볯趽뷯込뷯螽臣ꢔ蟩꺁볯ꖗ雩꺁볯림볯꾁胣꾼볯銈볯ꮅ飧낕꣧뮧ꓦ螉臣邈闩銂飩뎮臣龁볯馃菣릂菣ꒂ菣ꢁ꿦莼臣ꚁ볯邼볯ꮅ飧鎽ꧧ覼臣膀菣銃苣ꮃ蟥蚐臣龁菣Ꚃ苣ꞁ臣ꮅ飧꾁胣邈闩鞁뛧醁臣袼菣벃苣ꦃ苣뎃臣钯볨鞁臣醼볯鎼볯ꮅ飧鎽ꧧ覼胣鎁苣覂臣螃菣뾂臣膀諦ꮅ飧뮴胦銂鳦馁苣꾏菨Ꞁ臣颫臣ꢔ蟩ꞁ볯림볯銂铧蒁臣ꚇ郧鞁臣麃苣릂臣誁臣讂胦Ꞁ藥ꮺ胦銯胦꺁곦芦苣꾔賦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 銼볯躼듧麃臩낵苣莃苣ꒂ볯ꦼ볯₮뚼볯뒼볯꾼觥랂닦銙苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ†蛥꺚듧麃볯ꢼ볯뚼볯ꎼ볯誁뗨銂胣뒼뷯膽뷯辽뷯銽苣袼볯薽뷯貽†볯銽뷯鞽뷯袽†볯覽뷯蚽뷯銽볯袼볯馼볯颼볯馼볯钼볯骼볯邼볯鲀볯銼볯ꮁ苣ꎁ臣風볨閁苣讂觥랂닦銙苣莃苣ꒂ苣뾽铧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