(57)【要約】  肝性脳症を患う対象の長期生存の可能性を高める方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。HEを患う対象による入院(hospitalization visits)の頻度を低減する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝性脳症(HE)を患う対象の生存転帰を改善する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
生存転帰が、リファキシミンによって治療されていない対象と比べて少なくとも約5%、10%、25%、50%又は75%改善する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
HEを患う対象による入院(hospitalization visits)の頻度を低減する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項４】
入院(hospitalization visits)の頻度の低減が、再入院(hospital readmissions)の頻度の低減を含む、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
肝硬変及び肝性脳症を患う対象において1日の正常なカロリー摂取量を維持する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項６】
対象が、1日の正常なカロリー摂取量の少なくとも約75%、80%、85%又は90%を維持する、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
リファキシミンの投与が、対象においてサルコペニアを発症するリスクを低減する、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
リファキシミンの投与が、対象において栄養不良を患うリスクを低減する、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
対象が、ラクツロースを同時投与されない、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
対象が、1日あたり約50mgから約6000mgの用量でリファキシミンを投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
対象が、約100mgから約6000mgの間、1日2回約50mgから約2500mgの間、1日3回約50mgから約2000mgの間、1日3回200mg、1日2回200mg、又は1日1回200mgの用量でリファキシミンを投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、1日3回、1日1回又は1日2回、約550mg、600mg又は1650mgの用量でリファキシミンを投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
対象が、1日2回約550mgの用量でリファキシミンを投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
対象が、約1週間から約24か月間、組成物を投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、約14日間、組成物を投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
対象が、少なくとも約6か月間、組成物を投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
対象が、少なくとも約12か月間、組成物を投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
対象が、少なくとも約24か月間、組成物を投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象が、少なくとも約36か月間、組成物を投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
対象が、生存している間、組成物を投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
組成物が、ラクツロースを含まない、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている、2012年9月13日に出願した、「肝性脳症を患う対象の長期生存を改善し入院再入院率を低減する方法」という名称の米国仮出願第61/700,862号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
肝性脳症(HE)は、肝不全及び門脈体静脈の短絡に伴う、神経機能の可逆的な低下によって引き起こされる。HEは、肝硬変3例に1例、米国(US)で報告されている劇症肝不全症例で発生しており、末期肝疾患に至った患者のほぼ半分に存在する。HEは、どの年齢でも発生し得るが、そのピークは、劇症肝疾患のピーク(ピーク=40代)、及び肝硬変のピーク(ピーク=50代後半)と一致する。
【０００３】
HEの発生率は、一般集団におけるC型肝炎の発生率、及び高齢患者における肝硬変の発生率と共に増加する可能性が高い。急性HEは、重篤な予後を示し、1年生存率が40%である。倦怠感も、全ステージの肝硬変患者に非常によく見られる愁訴である。この患者集団における倦怠感をもたらす1つの一般的原因は、サルコペニア(筋力低下)である。栄養不良に至るカロリー摂取量低下を含めた、いくつかの要因が、サルコペニアを引き起こし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、HE患者の長期生存を増加させることを含む、HEを治療及び予防するための組成物及び方法の必要性が当分野に存在する。例えば、入院(hospitalization visits)の頻度を低減すること、及びそのような患者における倦怠感及びサルコペニアに対処することなどの、HE患者の生活の質を改善する必要性も存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
実施形態は、肝性脳症(HE)を患う対象の生存転帰を改善する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、生存転帰は、リファキシミンによって治療されていない対象と比べて少なくとも約5%、10%、25%、50%又は75%改善する。
【０００６】
実施形態はまた、HEを患う対象による入院(hospitalization visits)の頻度を低減する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、入院(hospitalization visits)の頻度の低減は、再入院(hospital readmissions)の頻度の低減を含む。
【０００７】
実施形態はまた、肝硬変及び肝性脳症を患う対象においてサルコペニアを発症するリスクを減少させる方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【０００８】
実施形態はまた、肝硬変及び肝性脳症を患う対象において1日の正常なカロリー摂取量を維持する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、対象は、1日の正常なカロリー摂取量の少なくとも約75%、80%、85%又は90%を維持する。いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、対象においてサルコペニアを発症するリスクを低減する。いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、対象において栄養不良を患うリスクを低減する。
【０００９】
実施形態は、肝硬変及び肝性脳症を患う対象において栄養不良を患うリスクを減少させる方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００１０】
いくつかの実施形態において、対象は、ラクツロースを同時投与されない。
【００１１】
いくつかの実施形態において、対象は、1日あたり約50mgから約6000mgの用量でリファキシミンを投与される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、対象は、約100mgから約6000mgの間、1日2回約50mgから約2500mgの間、1日3回約50mgから約2000mgの間、1日3回200mg、1日2回200mg、又は1日1回200mgの用量でリファキシミンを投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、対象は、1日3回、1日1回又は1日2回、約550mg、600mg又は1650mgの用量でリファキシミンを投与される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、対象は、1日2回約550mgの用量でリファキシミンを投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、対象は、約1週間から約24か月間、組成物を投与される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、対象は、約14日間、組成物を投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約6か月間、組成物を投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約12か月間、組成物を投与される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約24か月間、組成物を投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約36か月間、組成物を投与される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、対象は、生存している間、組成物を投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、組成物は、ラクツロースを含まない。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
肝性昏睡又は門脈体循環性脳症(PSE)としても知られている肝性脳症は、進行した肝疾患に伴う、重大な、稀な、複雑な、一過性の神経精神症候群である。肝性脳症は、患者、患者の家族、及び保健医療制度に大きな負担をかけるものであり、現在の標準的ケアは不十分である。顕性の、一過性のHEは、肝硬変患者によく見られる。この状態は、全体的な、一般集団における個人の間では稀である。顕性HEエピソードは、衰弱性であり、何の前触れもなく現れる可能性があり、患者がセルフケアできなくなり、多くの場合、結果的に入院に至る。HEによる入院の頻度は、1993年から増加し、2003年には、40,000名を超え、2004年には、50,962名の患者が、HEの主診断で入院した。HEは、本明細書で使用する場合、例えば、一過性、持続性及び潜在性HEを含む。
【００２４】
倦怠感も、無症状肝性脳症(SHE)患者を含む全ステージの肝硬変患者に非常によく見られる愁訴である。この患者集団における倦怠感をもたらす1つの一般的原因は、サルコペニア(筋力低下)である。栄養不良に至るカロリー摂取量低下を含めた、いくつかの要因が、サルコペニアを引き起こす。代償性肝硬変患者は、推奨される1日のカロリー量の約80%しか摂取していないことが知られている。したがって、肝硬変患者の1日のカロリー量の低下は、生活の質をさらに低下させ、サルコペニア及び体調不良を増悪させて、倦怠感を強める。無症状肝性脳症(SHE)の管理を受けている代償性肝硬変患者の1日のカロリー摂取量の評価を含む研究が、本明細書で開示される。
【００２５】
HEの主な病因は、脳機能に悪影響を与える、腸管由来の窒素系物質に関係する。これらの化合物の中で最も影響を与えるものは、通常は肝臓で解毒される、タンパク質消化の副産物である、アンモニアであると考えられている。しかし、肝硬変における血中レベルと精神状態との相関は、不正確である。その理由の1つは、血液脳関門のアンモニア透過性が、HE患者において増加しているからである。他の腸管由来毒素も、HEの原因として提案されている。
【００２６】
慢性肝疾患患者において、肝性脳症の発生は、HEを有しない同年齢の患者と比較して生活の質が低いことに関連する。顕性HEエピソードは、衰弱性であり、何の前触れもなく現れる可能性があり、患者がセルフケアできなくなり、多くの場合、結果的に入院に至る。HE患者は、倦怠感、日中の眠気、及び認識の低下(Connスコア1)、並びに日々の活動を大きく妨げる錯乱及び見当識障害(Connスコア2)、並びにセルフケア能力の低下を含めた症状を経験する。しばしば、このセルフケアの欠如は、不適切な栄養摂取、及び療法に対する不履行につながり、さらに、より重篤な症状、例えば、傾眠の増大、著しい見当識障害、及び昏迷(Connスコア3)、又は昏睡(Connスコア4)に発展する。
【００２７】
顕性HEエピソードの既往歴及びHEエピソードの重症度はまた、慢性肝疾患患者における生存の低下を予測することも分かった。肝硬変、及び顕性HEエピソードの既往歴を有する患者において、生存確率は、HEエピソードの経験後、1年で42%、3年で23%であった。別の分析では、肝硬変患者におけるConnスコア2のHEエピソードの発生は、死亡リスクが4倍増加することに関連した。
【００２８】
驚くべきことに、様々なHEの療法の中で、リファキシミンの投与が、顕性HEを患う患者の短期及び長期生存転帰を改善することが判明した。この発見は、他のHEの療法、例えば、ラクツロースの単独投与又はリファキシミンとの併用と比べて重要である。さらに、リファキシミン単剤療法を施されたHE患者において、入院の頻度が減少し、再入院までの期間が長くなることが分かった。
【００２９】
したがって、実施形態は、HEを患う対象の長期生存転帰を増加させる方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００３０】
実施形態はまた、HEを患う対象による入院(hospitalization visits)の頻度を低減する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００３１】
実施形態はまた、HEを患う対象の再入院までの期間の長さを増加させる方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００３２】
実施形態はまた、肝硬変を患う対象においてサルコペニアを発症するリスクを減少させる方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、対象は、HE又は無症状肝性脳症も患っている。
【００３３】
実施形態はまた、肝硬変を患う対象において1日の正常なカロリー摂取量の少なくとも約75%を維持する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法も提供する。いくつかの実施形態において、対象は、HE又は無症状肝性脳症も患っている。
【００３４】
実施形態はまた、肝硬変を患う対象において栄養不良を患うリスクを減少させる方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、対象は、HE又は無症状肝性脳症も患っている。
【００３５】
いくつかの実施形態において、対象は、ラクツロースを投与されない。いくつかの実施形態において、対象は、ラクツロースを同時投与されない。
【００３６】
実施形態はまた、治療有効量のリファキシミンを対象に投与することによって、肝性脳症(HE)を治療する方法を対象とする。
【００３７】
いくつかの実施形態において、HEを患う対象におけるHEの改善、又は本明細書に記述する治療の有効性は、最初のHE関連入院までの期間の長さとして測定される。いくつかの実施形態において、治療の改善又は有効性は、特発性細菌性腹膜炎(SBP)の発症までの期間として測定される。いくつかの実施形態において、治療の改善又は有効性は、血中アンモニア濃度のベースラインからの経時的な変化の平均値として測定される。いくつかの実施形態において、治療の改善又は有効性は、1日のラクツロース平均消費量の経時的な変化、Connスコアのベースラインからの経時的な推移、又はアステリクシスグレードのベースラインからの経時的な推移として測定される。特に指定しない限り、ある値の推移は、ベースライン値からのその値の変化である。
【００３８】
本明細書に記述する治療の有効性の他の測定値は、慢性肝疾患質問票(CLDQ)スコアのベースラインからの経時的な変化の平均値、エプワース眠気尺度スコアのベースラインからの経時的な変化の平均値、及びエプワース眠気尺度スコアが>10である対象の割合を含む。持続性肝性脳症の重症度の評価も、例えば、Connスコアに基づいてもよい。
【００３９】
有毒化合物は、肝機能の低下又は門脈体循環短絡の結果として、体循環に入ることができる。いったん脳組織に入ると、有毒化合物は、意識及び行動に影響を与える、神経伝達の変化を生じさせる。HEは、γ-アミノ酪酸(GABA)の興奮作用及びグルタミン酸の神経伝達の低下をもたらす窒素化合物による、全体的な中枢神経系抑制に起因する。
【００４０】
誘発因子は、高窒素血症(29%)、鎮静剤、精神安定剤、鎮痛剤(24%)、胃腸出血(18%)、過剰な食事タンパク質(9%)、代謝性アルカローシス(11%)、感染(3%)、便秘(3%)を含む。手術、特に、経頸静脈的肝内門脈体循環短絡術(TIPS)も、HEを誘発することがある。未知の原因によるHEは、症例の2%を占めるにすぎない。
【００４１】
初期症状は、無症状であり、診断するためには、定量的神経機能検査(psychometric testing)が必要となる。以下でより詳細に検討する通り、ステージ0(人格における検出可能な変化がない)〜ステージ4(昏睡、除脳硬直、瞳孔散大)に及ぶWest Haven基準(又はConnスコア)として知られる、障害の4つの進行期が存在する。
【００４２】
HEは、一連の精神運動機能障害、記憶障害、反応時間の増加、感覚異常、集中力の低下、及び、重篤な状態では昏睡を呈する。人格、意識、行動、及び神経筋機能において、変化を観察することができる。神経学的徴候としては、反射亢進、硬直、ミオクローヌス、及びアステリクシス(粗大な「羽ばたき」筋振戦)を挙げることができる。数字を線で結ぶなどの認知的作業が、異常になる可能性がある。肝性口臭(甘い呼気臭)がある可能性がある。脳波(EEG)波形は、主に前頭部において、非特異的なゆっくりとした三相波活動を示す。プロトロンビン時間が延長し、ビタミンKによって補正できない可能性がある。頭部のCTスキャンは、正常である場合もあるし、全体的な萎縮を示す場合もある。最後に、肝疾患の徴候、例えば、黄疸及び腹水が認められることもある。
【００４３】
HEの診断は、病歴、並びに身体状態及び精神状態の検査に基づき行われ、必要とされる臨床的な要素は、現にある肝疾患の知識、誘発因子、及び/又はHEの既往歴である。EEGは、軽度の症例でさえ、徐波活動を示すことがある。血清アンモニアレベルの上昇は、特徴的であるが、本質的な特徴ではなく、脳症のレベルにあまり相関しない。
【００４４】
慢性HE患者の管理は、1)支持療法の提供、2)誘発因子の同定及び除去、3)腸管からの窒素負荷の低減、及び4)長期療法の必要性の評価を含む。腸管からの窒素負荷は、典型的には、非吸収性二糖類(ラクツロース)、及び/又は抗生物質を使用して低減される。
【００４５】
ラクツロースは、米国において一次治療とみなされている。ラクツロースは、結腸の腸内細菌によって代謝され、それにより、糞便のpHが低減し、次いで、緩下効果がもたらされ、最終的に、糞便が排出される。糞便のpHの低減によって、アンモニア(NH3)がイオン化されてアンモニウムイオン(NH4+)になり、それが、細菌によって、アミノ酸及びタンパク質の合成のために使用される。これは、血清アンモニアレベルを低下させ、精神機能を改善する。
【００４６】
従来の療法は、アンモニアの産生及び吸収を低下させることを目標としている。ラクツロースは、典型的には、1日30〜60gの用量で使用される。しかし、用量は、1日あたり2〜3回の半固形(semi-formed)の便通が起こるように、1日3回〜4回20〜40gまで用量設定することができる。ラクツロースを、経口的に又は経鼻胃管によって投与することができない場合、例えば、ステージ3及び4のHE患者には、300cc(200g)の停留浣腸として与えることができる。
【００４７】
急性脳症の場合、ラクツロースは、経口的に、すなわち、口から、又は経鼻胃管を通して、又は停留浣腸によって投与することができる。通常の経口用量は、30gであり、その後、排泄が起こるまで、1〜2時間ごとに投薬される。その時点で、投薬は、1日2回又は3回の軟便の便通を得るように調整される。
【００４８】
ラクツロースは、店頭で容易に入手することができる。商業的には「経口溶液用のラクツロース粉末」としばしば呼ばれる、便利で、比較的無味の製剤が、例えば、Bertek Pharmaceuticals(Sugarland、Tex)から、10gm及び20gmの袋の状態のKristalose(登録商標)を得ることができる。緩下薬として一般的に販売されているラクツロースシロップとしては、Cephulac(登録商標)、Chronulac(登録商標)、Cholac(登録商標)、及びEnulose(登録商標)が挙げられる。これらのシロップは、所望の用量のラクツロースを与えるのに十分なシロップを使用することにより、ラクツロース粉末の代わりに用いることができ、典型的には、名前を挙げたシロップは、シロップ15ml中に約10gmのラクツロースを含有している。
【００４９】
リファキシミンは、リファマイシンO由来の、非アミノグリコシド系半合成抗生物質である。それは、GI管の腸内病原体に特異的な、非全身性、非吸収性、広域性の経口抗生物質である。リファキシミンは、以前から使用されている抗生物質と比べて、HEの治療において有利であることが分かっており、例えば、食物摂取又はGI疾患の存在にかかわらず、全身吸収がごくわずか(<0.4%)であり、高用量又は反復投与でも血漿蓄積を示さない。全身吸収がないことにより、リファキシミンは、安全で、良好な忍容性を示し、したがって、患者コンプライアンスを改善し、現在知られている治療に伴う副作用を低減する。
【００５０】
リファキシミン(INN;The Merck Index, XIII Ed.、8304参照)は、リファマイシン系の抗生物質、例えば、ピリド-イミダゾリファマイシンに属する抗生物質である。リファキシミンは、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸内細菌過剰繁殖、クローン病、及び/又は膵機能不全を引き起こす局在する胃腸細菌に対して、例えば、胃腸管において、広い抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的特徴及び物理的特徴から、全身吸収がわずかであることを特徴とすることが報告されている(Descombe J.J.ら、Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.、Int J Clin Pharmacol Res、14 (2)、51〜56(1994))。
【００５１】
リファキシミンは、伊国特許第1154655号及びEP0161534に記載されている。欧州特許第0161534号は、出発材料としてリファマイシンO(The Merck Index, XIII Ed.、8301)を使用したリファキシミン製造方法を開示している。US7,045,620B1は、リファキシミンの多形形態を開示している。ここで言及した出願及び特許は、すべての目的のために、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【００５２】
リファマイシン系抗生物質は、例えば、式Iの構造
【化１】
2015528507.tif 000002
を有する化合物であり、
式中、Aは、構造A1
【化２】
2015528507.tif 000003
又は構造A2
【化３】
2015528507.tif 000004
であってもよく、
-x-は、共有結合性の化学結合であるか、存在せず、Rは、水素又はアセチルであり、
R1及びR2は、独立に、水素、(C1〜4)アルキル、ベンジルオキシ、モノ-及びジ-(C1〜3)アルキルアミノ-(C1〜4)アルキル、(C1〜3)アルコキシ-(C1〜4)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ-(C2〜4)-アルキル、ニトロを表すか、R1及びR2は、ピリジン核の2個の連続している炭素原子と一緒になって、置換されていない又は1個若しくは2個のメチル基若しくはエチル基によって置換されているベンゼン環を形成し、R3は、水素原子であるか、存在せず、ただし、AがA1である場合、-x-は存在せず、R3は水素原子であり、さらには、AがA2である場合、-x-は共有結合性の化学結合であり、R3は存在しない。
【００５３】
Aが、上に示したA1又はA2であり、-x-が、共有結合性の化学結合であるか、存在せず、Rが、水素又はアセチルであり、R1及びR2が、独立に、水素、(C1〜4)アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ-(C2〜4)アルキル、ジ-(C1〜3)アルキルアミノ-(C1〜4)アルキル、ニトロを表すか、R1及びR2が、ピリジン核の2個の連続する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R3が、水素原子であるか、存在せず、ただし、AがA1である場合、-x-は存在せず、R3は水素原子であり、さらには、AがA2である場合、-x-は共有結合性の化学結合であり、R3は存在しない、先に定義した化合物も、本明細書に記述する。
【００５４】
Aが、上に示したA1又はA2であり、-x-が共有結合性の化学結合であるか、存在せず、Rがアセチルであり、R1及びR2が、独立に、水素、(C1〜4)アルキルを表すか、R1及びR2が、ピリジン核の2個の連続する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R3が、水素原子であるか、存在せず、ただし、AがA1である場合、-x-は存在せず、R3は水素原子であり、さらには、AがA2である場合、-x-は共有結合性の化学結合であり、R3は存在しない、先に定義した化合物も、本明細書に記述する。
【００５５】
4-デオキシ-4'-メチル-ピリド[1',2'-1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSVである、先に定義した化合物も、本明細書に記述する。4-デオキシ-ピリド[1',2':1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSVである、先に定義した化合物も、本明細書に記述する。
【００５６】
Aが、上記した通りのものであり、-x-が、共有結合性の化学結合であるか、存在せず、Rが、水素又はアセチルであり、R1及びR2が、独立に、水素、(C1〜4)アルキル、ベンジルオキシ、モノ-及びジ-(C1〜3)アルキルアミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜3)アルコキシ-(C1〜4)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ-(C2〜4)アルキル、ニトロを表すか、R1及びR2が、ピリジン核の2個の連続する炭素原子と一緒になって、置換されていないか1個若しくは2個のメチル基若しくはエチル基によって置換されているベンゼン環を形成し、R3が、水素原子であるか、存在せず、ただし、AがA1である場合、-x-は存在せず、R3は水素原子であり、さらには、AがA2である場合、-x-は共有結合性の化学結合であり、R3は存在しない、先に定義した化合物も、本明細書に記述する。
【００５７】
リファキシミンは、式IIの構造
【化４】
2015528507.tif 000005
を有する化合物である。
【００５８】
ある種の実施形態において、抗生物質は、リファマイシン系、アミノグリコシド系、アンフェニコール系、アンサマイシン系、β-ラクタム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、モノバクタム系、オキサセフェム系、リンコサミド系、マクロライド系、ポリペプチド系、テトラサイクリン系、又は2,4-ジアミノピリミジン系の抗生物質のうちの1つ以上を含む。これらの系の例示的な抗生物質を以下に挙げる。
【００５９】
リファキシミンは、嫌気性菌株を含む、感染性下痢を引き起こす局在する胃腸細菌に対して、胃腸管において、広い抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的特徴及び物理的特徴から、全身吸収がわずかであることを特徴とすることが報告されている(Descombe J.J.ら、Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.、Int J Clin Pharmacol Res、14 (2)、51〜56(1994))。
【００６０】
いかなる特定の科学理論にも拘束されることは望むものでもないが、リファキシミンは、細菌のデオキシリボ核酸依存性リボ核酸(RNA)ポリメラーゼのβサブユニットに結合して、その結果として細菌のRNA合成を阻害することにより作用する。リファキシミンは、好気性及び嫌気性の両方の多数のグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して活性である。in vitroのデータは、リファキシミンが、スタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、及び腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の種に対して活性であることを示している。結腸細菌叢における細菌の低減又は抗微生物薬に対する耐性の増加は、頻繁には起こらず、臨床的な重要性を有しない。リファキシミンは、現在、米国外の17か国で認可され、米国については、2004年5月に米国食品医薬品局(FDA)によって許可された。
【００６１】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、いずれも、例示的且つ説明的なものに過ぎず、特許請求する本発明を限定するものではないことを理解すべきである。本出願において、別段の特記がない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。本出願において、別段の特記がない限り、「又は」の使用は、「及び/又は」を意味する。さらに、「含めた(including)」という用語、並びに「含む(includes)」及び「含まれる(included)」などの他の形の使用は、限定的なものではない。また、「要素」又は「構成成分」などの用語は、別段の特記がない限り、1つのユニットを含む要素及び構成成分と、複数のサブユニットを含む要素及び構成成分との両方を包含する。また、用語「部分」の使用には、部分の一部又は部分全体を含めることができる。
【００６２】
それらに限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、及び専門書を含めた、本出願で引用するすべての文献又は文献の一部は、任意の目的のために、参照によりそれら全体が本明細書に明白に組み込まれる。
【００６３】
いくつかの実施形態において、肝性脳症(HE)を患う、起こしやすい、又は寛解期にある対象に、約12週間から36か月間、リファキシミンを投与することができる。HEの治療において、リファマイシン系抗生物質は、6か月又はそれ以上の間、例えば、少なくとも約6か月間、12か月間、24か月間、36か月間、又は対象の全生涯の間、若しくは対象が生存している間、対象に毎日投与され得る。いくつかの実施形態において、該抗生物質は、対象が死亡するまで毎日投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり約50mgから約6000mgの間を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり約1000mgから約1200mgの間を含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり約1100mgから約1200mgの間を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり約1200mgから開始して、その後に、1日あたり約1100mgの用量に低減する用量を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり約1150mgを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、1日2回製剤1カプセル又は1錠という投与計画であり、ここで、各錠剤は、リファキシミンを約550mg含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、1日3回2カプセル又は2錠という投与計画であり、ここで、各カプセルは、リファキシミンを約200mg含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、1日あたり4回投与される、275mgというリファキシミンの用量である。いくつかの実施形態において、275mgのリファキシミンは、1日あたり2回、2つの剤形として投与される。
【００７２】
実施形態はまた、HEを患う対象による入院(hospitalization visit)の頻度を低減する方法であって、リファキシミンを対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与によって、入院の頻度が約48%低減する。いくつかの実施形態において、リファキシミンによって、入院の頻度が約13%から約69%低減する。
【００７３】
実施形態はまた、対象におけるHEの治療のための入院までの期間を増加させる方法であって、リファキシミンを対象に投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、該方法は、対象の再入院(hospital readmission)までの期間の長さを増加させる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、6か月間、1年間、2〜3年間、又は対象が死亡するまで毎日、対象に投与される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、対象についてのConnスコアが、リファキシミンの投与後に、ベースラインよりも改善する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、生活の質(QoL)の測定値が、リファキシミンでの治療の間の投与により、ベースラインから改善する。一実施形態において、即興の質は、慢性肝疾患質問表(CLDQ)のAUC又はTWAの改善である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、ラクツロースと共に、又はラクツロースでの治療の前に、若しくはラクツロースでの治療の後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、対象又は医療従事者は、リファキシミンをラクツロースと共に投与するようアドバイスされる。いくつかの実施形態において、対象又は医療従事者は、HEの寛解を維持するために、又は顕性HEのエピソードのリスクを減少させるために、医薬品のラベル又は添付文書により、リファキシミンをラクツロースと共に投与するようアドバイスされる。いくつかの実施形態において、対象又は医療従事者は、リファキシミンの550mg錠剤を2錠、ラクツロースと共に1日2回投与するようアドバイスされる。ラクツロースの使用は、対象が1日あたり2〜3回の軟便の便通を維持するように、経時的に用量設定することができる。いくつかの実施形態において、ラクツロースは、15mlの投与量で投与され、ここで、各15mlの投与量は、10mgのラクツロースを含有する。典型的な用量設定において、対象は、1日あたり1回量又は部分投与量で開始することができ、次いで、1日あたり2〜3回の軟便の便通というエンドポイントに到達するまで、経時的に、15mlの投与量で上げていくことができる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、ラクツロースなしで、対象に投与される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、HEの治療を必要とし、Child-PughグレードA、B又はCを有する対象は、リファキシミンで治療される。いくつかの実施形態において、HEの治療を必要とし、Child-PughグレードA、BB又はCを有する対象は、ラクツロースと組み合わせたリファキシミンで治療される。いくつかの実施形態において、Child-PughグレードA、B又はCを有する対象、又はそれらの医療従事者は、対象がリファキシミンで治療されるべきであるとアドバイスされる。アドバイスは、口頭によるアドバイス、又は書面によるアドバイス、例えば、医薬品のラベル若しくは添付文書でのアドバイスであり得る。いくつかの実施形態において、Child-PughグレードA、B又はCを有する対象、又はそれらの医療従事者は、対象が、リファキシミン単独で、又はラクツロースと組み合わせたリファキシミンで治療されるべきであるとアドバイスされる。いくつかの実施形態において、HEの治療を必要とし、Child-PughグレードC未満を有する対象は、リファキシミンで治療される。いくつかの実施形態において、HEの治療を必要とし、Child-PughグレードC未満を有する対象は、リファキシミン及びラクツロースで治療される。いくつかの実施形態において、HEの治療を必要とし、少なくともChild-PughグレードCを有する対象は、リファキシミンで治療される。いくつかの実施形態において、HEの治療を必要とし、少なくともChild-PughグレードCを有する対象は、リファキシミン及びラクツロースで治療される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、HEの治療を必要とする対象、又はそれらの医療従事者は、リファキシミンでの治療の前に、アラフィラキシーのリスクについてアドバイスされる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、アライン(align)、アリニア(alinia)、ラクツロース、ペンタサ、コレスチラミン、サンドスタチン、バンコマイシン、ラクトース、アミティーザ、フラジール、ゼゲリッド(zegerid)、プレバシッド、又はミララックスのうちの1つ以上と共に投与される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、リファキシミンでの治療後、対象のConnスコア(精神状態グレード)が下がる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、リファキシミンでの治療後、Connスコアが、ベースラインより上がる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、リファキシミンでの治療後、Connスコアの上昇までの期間の遅延が、約54%である。例えば、Connスコアの上昇までの期間の遅延の百分率は、約30%から約70%の間であり得る。
【００８５】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与は、Connスコアの上昇を防ぐ。例えば、リファキシミンの投与は、Connスコアのベースラインからの上昇までの期間を増加させる。
【００８６】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、アステリクシスグレードのベースラインからの上昇までの期間が増加する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、アステリクシスグレードの上昇までの期間が遅延する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、最初のHE関連入院までの期間が増加する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、再入院(hospital readmission)までの期間が増加する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、特発性細菌性腹膜炎(SBP)の発症までの期間が増加する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、リファキシミン投与後に、血中アンモニア濃度が、ベースラインから低下する。例えば、血中アンモニア濃度の減少は、ベースラインから170日目までで、約6μg/dLであり得る。
【００９２】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、リファキシミン投与後に、1日のラクツロース消費量が、ベースラインから経時的に減少する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、1日のラクツロースの消費量が、約7回のラクツロース投与から約2回のラクツロース投与に減少する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、ラクツロースの使用が、初期にベースラインから増加する。例えば、ラクツロース使用は、約1日から約30日であり得る。
【００９５】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、リファキシミン投与後に、ベースラインにおいてConnスコアが経時的に推移する。例えば、Connスコアのベースラインにおける推移は、約1から約2であり得る。
【００９６】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、アステリクシスグレードが、ベースラインから経時的に推移する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、慢性肝疾患質問票(CLDQ)スコアが、ベースラインから経時的に変化する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与の結果、リファキシミン投与後に、エプワース眠気尺度スコアが、ベースラインから経時的に変化する。
【００９９】
知られている通り、末期肝疾患モデル(MELD)スコアは、血清クレアチニン、血清総ビリルビン、及びプロトロンビン時間の国際標準比INRに基づいて肝疾患の重症度を予測するために利用することができる。MELDスコアは、代償性及び非代償性肝硬変患者の死亡率の予測に有用であることが示されている。MELDの最高スコアは40である。40を越える値にはすべて、40というスコアが与えられる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、リファキシミンが投与される対象は、少なくとも約25というMELDスコアを有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、約1〜24の間のMELDレベルを有する対象が、GI特異的な投与を使用した、HEの治療に応答した。別の実施形態において、10以下のMELDレベルを有する対象が、リファキシミンでの治療に応答した。別の実施形態において、11〜18の間のMELDレベルを有する対象が、リファキシミンでの治療に応答する。別の実施形態において、19〜24の間のMELDレベルを有する対象が、リファキシミンでの治療に応答する。一実施形態において、HEの治療を必要とし、25以下のMELDスコアを有する対象は、リファキシミンで治療される。別の実施形態において、25以下のMELDスコアを有する、HEの治療を必要とする対象は、ラクツロースと組み合わせたリファキシミンで治療される。別の実施形態において、25以下のMELDスコアを有する対象は、リファキシミンで治療されるべきであるとアドバイスされる。アドバイスは、口頭によるアドバイス、又は書面によるアドバイス、例えば、医薬品のラベル若しくは添付文書でのアドバイスであり得る。別の実施形態においては、25以下のMELDスコアを有する対象は、ラクツロースと組み合わせたリファキシミンで治療されるべきであるとアドバイスされる。
【０１０２】
本明細書に提示する一実施形態は、28日超の間、1日あたり1100mgのリファキシミンを患者へ投与することにより、HEを治療又は予防する方法である。
【０１０３】
別の実施形態は、対象におけるラクツロース使用量を減少させる方法である。この方法は、ラクツロースで治療される対象にリファキシミンを毎日投与することと、ラクツロースの消費量を徐々に減らすことを含む。例えば、ラクツロース消費量は、ベースラインレベルから、1、2、3、4、5、6単位用量カップ又はそれ以上のラクツロース分、低減することができる。或いは、ラクツロース使用量は、ベースラインレベルから、5、10、15、20、25、30、34、40、45、50、55、60、65、又は70gのラクツロース分、低減することができる。一実施形態において、ラクツロースのベースライン使用量は、不使用である。
【０１０４】
本明細書に提示する一実施形態は、対象においてHEの寛解を維持する方法であって、550mgのリファキシミンを対象に1日2回(BID)投与することを含む方法である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、HEを患う対象の長期生存を増加させる方法であって、治療有効量のリファキシミンを対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり約1100mgから約1200mgである。いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり2回(BID)投与される550mgの用量として与えられる。いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり3回(TID)投与される400mgの用量として与えられる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、少なくとも約6か月間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、少なくとも約12か月間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、少なくとも約24か月間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、少なくとも約36か月間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、対象が生存している間、毎日投与される。
【０１０６】
別の実施形態は、HEの治療のための入院までの期間を増加させる方法であって、550mgのリファキシミンを対象に1日あたり2回(BID)投与することを含む方法である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、HEを患う対象の再入院(hospital readmission)までの期間を増加させる方法であって、治療有効量のリファキシミンを対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり約1100mgから約1200mgである。いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり2回(BID)投与される550mgの用量として与えられる。いくつかの実施形態において、リファキシミンの治療有効量は、1日あたり3回(TID)投与される400mgの用量として与えられる。
【０１０８】
用語「投与」又は「投与すること」は、目的の機能を実現するために、リファキシミンを対象に導入する経路を含む。使用できる投与経路の例としては、注射(皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内)、経口、吸入、直腸内、及び経皮が挙げられる。医薬調製物は、各投与経路に適した形態で与えることができる。例えば、これらの調製物は、錠剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、眼科用ローション、点眼剤、軟膏、坐剤など、注射、注入、又は吸入による投与、ローション又は軟膏による局所投与、及び坐剤による直腸内投与によって投与される。経口投与が好ましい。注射は、ボーラスであってもよいし、連続注入であってもよい。投与経路に応じて、GI特異的抗生物質は、目的の機能を実現する能力に悪影響を与え得る自然条件から該抗生物質を保護するために、選択された材料でコーティングするか、その中に配置することができる。GI特異的抗生物質は、単独で投与することもできるし、別の薬剤若しくは上記した薬剤と併せて投与することもできるし、医薬として許容される担体、又はその両方と共に投与することもできる。GI特異的抗生物質は、他の薬剤を投与する前に、その薬剤と同時に、又はその薬剤を投与した後に投与することができる。さらに、GI特異的抗生物質は、in vivoで活性代謝産物又はより活性な代謝産物へと変換される前駆形態(proform)で投与することもできる。
【０１０９】
1種以上のさらなる治療剤「と組み合わせた」投与は、同時(併用)投与、及び任意の順序での連続投与を含む。
【０１１０】
当業者には容易に分かる通り、投与される有用なin vivo投与量及び特定の投与様式は、年齢、体重、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、及びこれらの化合物が用いられる具体的な用途に応じて変わるであろう。所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルである、有効投与量レベルは、通例の薬理学的方法を使用して、当業者によって決定することができる。典型的には、生成物のヒトへの臨床的適用は、比較的低い投与量レベルで始められ、所望の効果が達成されるまで、投与量レベルが上げられる。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、測定値の「増加」又は「減少」は、別段指定しない限り、典型的には、ベースライン値と比較したものある。例えば、治療を受けている対象についての入院までの期間の増加は、そのような治療を受けていない対象についての入院までの期間のベースライン値と比較したものであり得る。いくつかの場合において、測定値の増加又は減少は、その用語が使用される文脈に基づいて評価され得る。
【０１１２】
本明細書で使用する「担体」は、用いられる投与量及び濃度で、それに曝される細胞又は哺乳動物に無毒である、医薬として許容される担体、賦形剤、又は安定剤を含む。しばしば、生理学的に許容される担体は、水性pH緩衝溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤、アスコルビン酸を含めた抗酸化剤、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド、タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリシン、グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含めた単糖、二糖、及び他の炭水化物、EDTAなどのキレート化剤、マンニトール若しくはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの塩形成対イオン、及び/又はTWEEN、ポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１１３】
用語「有効量」は、患者又は対象において所望の結果を達成するのに必要な、例えば、HEを治療するのに十分な投与量及び期間で、有効である量を含む。リファキシミンの有効量は、対象の疾患状態、年齢、及び体重、並びに対象において所望の応答を誘発するリファキシミンの能力などの因子に応じて変わり得る。投与計画は、最適の治療的応答をもたらすように調整することができる。有効量は、治療的に有益な効果が、リファキシミンのいかなる毒性作用又は有害作用(例えば、副作用)も上回るものでもある。
【０１１４】
「軽減する」、「軽減」、「改善」などは、例えば、対象において、又は少なくとも少数の対象において、例えば、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、又はこれらの値のうちのおよそ任意の2つの間の範囲で起こる検出可能な改善又は改善と一致する検出可能な変化を意味する。そのような改善又は変化は、リファキシミンで治療されない対象よりも、治療された対象において観察することができ、ここで、治療されていない対象は、同一又は類似の疾患、状態、症状などを有するか、発症しやすい。疾患、状態、症状、又はアッセイのパラメーターの軽減は、例えば、対象による自己評価により、医師の評価により、或いは、例えば、生活の質の評価、例えば、慢性肝疾患質問票(CLDQ)、疾患若しくは状態の進行の遅延、疾患若しくは状態の重症度の低減、又は生体分子、細胞のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含めた、妥当なアッセイ又は測定を実施することにより、或いは対象におけるHEエピソードの検出により、主観的又は客観的に決定することができる。軽減は、一時的、長期的、若しくは永久である可能性もあるし、リファキシミンが対象へ投与されるか、本明細書又は引用した参考文献に記載されているアッセイ又は他の方法において使用される間の又はその後の関連する時間で、例えば、下記の時間枠内で、又はリファキシミンの投与若しくは使用の約1時間後から対象がそのような治療を受けてから約28日後、若しくは1か月後、3か月後、6か月後、9か月後若しくはそれ以降に、変わる可能性もある。
【０１１５】
例えば、症状、分子のレベル又は生物学的活性などの「調節」とは、例えば、症状又は活性などが、検出可能に増大又は低下することをさす。そのような増大又は低下は、リファキシミンで治療されない対象よりも、治療された対象において観察することができ、ここで、治療されていない対象は、同一又は類似の疾患、状態、症状などを有するか、発症しやすい。そのような増大又は低下は、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%、若しくはそれ以上、又はこれらの値のうちの任意の2つの間の任意の範囲であり得る。調節は、例えば、対象の自己評価により、医師の評価により、又は、例えば、生活の質の評価、対象における分子、細胞、若しくは細胞遊走のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含めた、妥当なアッセイ若しくは測定を実施することにより、主観的又は客観的に決定することができる。調節は、一時的、長期的、又は永久である可能性もあるし、リファキシミンが対象へ投与されるか、本明細書又は引用した参考文献に記載されているアッセイ又は他の方法において使用される間の又はその後の関連する時間で、例えば、下記の時間枠内で、又はリファキシミンの投与若しくは使用の約1時間後から対象がリファキシミンを服用してから約3か月後、6か月後、9か月後若しくはそれ以降に、変わる可能性もある。
【０１１６】
用語「調節する」は、所望の最終結果が達成されるような、リファキシミンへの曝露に応答した細胞の活性の増大又は低下、例えば、動物の細胞の少なくとも一つの亜集団の増殖及び/又は分化誘導の阻害を意味することもあり、例えば、治療のために使用されたリファキシミンの治療結果は、特定の治療の間に増大又は減少する可能性がある。
【０１１７】
「リファキシミンを得ること」におけるような、用語「得ること」は、リファキシミンを購入する、合成する、又は他の方法で取得することを含むものであることを意図する。
【０１１８】
本明細書で使用する語句「非経口的な投与」及び「非経口的に投与される」は、例えば、経腸投与及び局所投与以外の投与様式、通常は、注射による投与を含み、限定することなく、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【０１１９】
実施形態はまた、本明細書に記述した有効量のリファキシミンと、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、有効量は、肝機能障害を患う対象における肝性脳症を治療するのに有効である。
【０１２０】
実施形態はまた、リファキシミンと、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。用量は、例えば、全身吸収の所望量、排出半減期、血清中濃度などに基づいて、選択することができる。医薬組成物の実施形態は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料、又は甘味料のうちの1つ以上をさらに含む。1つの組成物は、選択されたコーティング錠及び非コーティング錠、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、糖衣錠、ドロップ剤、オブラート剤、小丸剤、密封された小さな包みに入った粉剤として製剤化することができる。例えば、組成物は、局所用、例えば、軟膏、ポマード剤、クリーム、ゲル剤、及びローションとして製剤化することができる。
【０１２１】
一実施形態において、リファキシミンは、医薬として許容される製剤、例えば、医薬として許容される製剤が対象に投与されてから少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、又は4週間リファキシミンを対象に持続的に送達する、医薬として許容される製剤を使用して、対象に投与される。
【０１２２】
ある種の実施形態において、これらの医薬組成物は、対象への局所又は経口投与に適している。他の実施形態において、以下に詳細に記述する通り、本明細書に提示する医薬組成物は、以下の投与、すなわち、(1)経口投与(例えば、飲薬(水性若しくは非水性の溶液若しくは懸濁液)、錠剤、ボーラス、粉剤、顆粒剤、ペースト剤)、(2)非経口投与(例えば、滅菌溶液若しくは懸濁液として、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内注射による)、(3)局所適用(例えば、クリーム、軟膏、若しくはスプレーとして皮膚に適用される)、(4)腟内若しくは直腸内(例えば、ペッサリー、クリーム若しくはフォーム剤として)、又は(5)エアロゾル(例えば、水性エアロゾル、リポソーム調製物、若しくは化合物を含有する固体粒子として)に適合させたものを含めた、固体又は液体の形態で投与するために特別に製剤化することができる。
【０１２３】
語句「医薬として許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合うようにして、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適している、リファキシミンを含有するリファキシミン組成物、及び/又は剤形を意味する。
【０１２４】
語句「医薬として許容される担体」は、対象となる化学物質を、1つの器官又は体の一部から別の器官又は体の一部に運搬又は輸送することに関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの、医薬として許容される材料、組成物又はビヒクルを含む。各担体は、好ましくは、製剤の他の成分と適合し、対象に有害ではないという意味で「許容される」ものである。医薬として許容される担体としての役割を果たすことができる材料の例の一部としては、(1)糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、(3)セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、(4)粉末状トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)ココアバター及び坐薬用ワックスなどの賦形剤、(9)油類、例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油、(10)プロピレングリコールなどのグリコール、(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール、(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、(13)寒天、(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、(15)アルギン酸、(16)発熱物質を含まない水、(17)等張食塩水、(18)リンゲル液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝溶液、並びに、(21)医薬製剤に用いられる、他の非毒性の適合物質が挙げられる。
【０１２５】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、並びに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料、及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【０１２６】
医薬として許容される抗酸化剤の例としては、(1)水溶性抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど)、(2)油溶性抗酸化剤(例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど)、及び(3)金属キレート剤(例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など)が挙げられる。
【０１２７】
本明細書において開示されるリファキシミンの形態を含有する組成物としては、経口投与、経鼻投与、局所投与(口腔内及び舌下投与を含む)、直腸内投与、腟内投与、エアゾール投与、及び/又は非経口投与に適した組成物が挙げられる。組成物は、好都合には、単位剤形で与えられてもよく、製薬の技術分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けている宿主、具体的な投与様式に応じて変わるであろう。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生む化合物の量であろう。一般的には、100%のうち、この量は、約1%から約99%、好ましくは約5%から約70%、最も好ましくは約10%から約30%の活性成分という範囲である。
【０１２８】
これらの組成物を調製する方法は、リファキシミンを、担体、及び場合により1種以上の補助成分と結びつける工程が含まれる。一般には、製剤は、リファキシミンを、液体担体若しくは微粒子状の固体担体又はその両方と均一且つ密接に結びつけること、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１２９】
経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ドロップ剤(風味をつけた基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムを使用する)、粉剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルション、又はエリキシル剤若しくはシロップ、又はトローチ(不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムを使用する)、及び/又は口腔洗浄薬などの形態をとることができ、それぞれが、活性成分としてのリファキシミンを所定量含有する。化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
【０１３０】
本明細書で使用する用語「医薬品組成物」(又は薬剤若しくは薬物)は、患者へ適切に投与された場合に所望の治療効果を誘導することができる化学的化合物、組成物、薬剤、又は薬物を意味する。それは、必ずしも、複数の種類の成分を必要としない。
【０１３１】
組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、液体又はゲル調製物の形態をとることができる。経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量を与えるのに適した形態をとることができ、従来の賦形剤を含有することができる。これらのものの例は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、及びポリビニルピロリドン、充填剤、例えば、ラクトース、糖、メイズデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、若しくはグリシン、錠剤用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、ポリエチレングリコール、若しくはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、又は許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムである。錠剤は、通常の製薬実務において周知の方法によってコーティングすることができる。経口液体調製物は、例えば、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、又はエリキシルの形態をとってもよいし、使用前に水又は他の適当なビヒクルで再構成する乾燥生成物として与えられてもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴム、非水性ビヒクル(食用油を含む)、例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール、保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸プロピル、若しくはソルビン酸などの、従来の添加剤を含有することができ、所望により、従来の香料又は着色料を含有することができる。
【０１３２】
「全身的な投与」、「全身的に投与される」、「末梢的な投与」、及び「末梢的に投与される」という語句は、本明細書で使用する場合、リファキシミンが対象の全身に入り、代謝などの過程を受けるような、リファキシミンの投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１３３】
リファキシミンの「治療有効量」という言葉は、対象への単回投与又は複数回投与時に、対象における細菌の増殖及び/又は侵入の阻害において、又は細菌増殖に関連した、HEエピソードのなどの症状の減少において有効である、リファキシミンの量をさす。「治療有効量」は、対象におけるHEの重症度を低減するのに十分な、治療薬(例えば、リファキシミンを含む組成物)の量も意味する。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、「予防有効量」という用語は、HEエピソードの発症、再発、若しくは開始の予防をもたらす、又は別の治療薬の予防効果を増強若しくは改善するのに十分な、治療薬(例えば、リファキシミンを含む組成物)の量を意味する。
【０１３５】
「リファキシミン」は、本明細書で使用する場合、例えば、リファキシミンのα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、κ型、θ型、μ型、ο型、π型、メシル酸塩型、又は非晶質型を含めた、分子の溶媒和物及び多形形態を含む。これらの形態は、例えば、2005年3月3日出願のEP05004695.2、米国特許第7,045,620号、米国特許第7,612,199号、米国特許第7,709,634号、米国特許第7,915,275号、米国特許第8,067,429号、米国特許第8,193,196号、米国特許第8,227,482号、米国特許第8,383,151号、米国特許第8,486,956号、米国特許第8,513,275号、米国特許第8,518,949号、G. C. Viscomiら、CrystEngComm、2008、10、1074〜1081(2008年4月)、及び米国特許公開第2005/0272754号に、より詳細に記載されている。これらの参考文献はそれぞれ、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
リファキシミンの形態は、リファキシミンを含有する、抗生物質活性を有する経口用及び局所用の医薬調製物の製造に有利に使用することができる。経口用の医薬調製物は、他の賦形剤、例えば、希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、及びソルビトール、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、糖類、セルロース誘導体、天然ゴム、及びポリビニルピロリドン、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸塩、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、及びコロイド状二酸化ケイ素、崩壊剤、例えば、デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、及び網状ポリマー、着色料、香料、及び甘味料と共に、リファキシミンの1つ以上の形態を含有することができる。
【０１３７】
医薬調製物は、一般的な賦形剤、例えば、白色ワセリン、白蝋、ラノリン及びその誘導体、ステアリルアルコール(stearylic alcohol)、赤色酸化鉄、プロピレングリコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、エデト酸二ナトリウム、グリセロールパルミトステアラート(glycerol palmitostearate)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、コロイド状のケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウム、二酸化チタン、プロピレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、又はアルギン酸ナトリウムと共に、胃腸特異的抗生物質を含有することができる。
【０１３８】
本明細書で使用する場合、「ブレークスルーHE」は、例えば、Connスコアのグレード≧2への上昇(例えば、0若しくは1から≧2への上昇)、又はベースラインのConnスコア0を有する対象については、Connスコア及びアステリクシススコアのそれぞれ1グレードの上昇を含む。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、用語「ブレークスルーHEイベント」は、血中に蓄積した毒性物質によって引き起こされる、顕著な臨床的に重大な神経機能低下であって、セルフケアに有害な影響を引き起こし、しばしば入院につながる神経機能低下を含むものであることを意図する。ブレークスルーHEイベントを、Connスコア≧2への上昇(例えば、0若しくは1から≧2への上昇)、又はベースラインのConnスコア0を有する対象については、Connスコア及びアステリクシスグレードのそれぞれ1グレードの上昇とも定義する。
【０１４０】
対象がHEを有するかどうか、又はHEブレークスルーイベントを有する高いリスクを有するかどうかを決定する方法は、例えば、2つ以上の時点で患者における静脈中アンモニアレベルを測定することによって、行うことができ、そこでは、静脈中アンモニアレベルの上昇は、対象が、HEを有する、HEブレークスルーイベントの高い可能性を有する、及び/又はリファキシミンで治療されるべきであることを示す。ある種の実施形態において、静脈中アンモニアレベルは、時間加重平均静脈中アンモニアレベルである。
【０１４１】
静脈中アンモニア濃度は、当業者に既知の方法を使用して測定することができる。アンモニア測定の精度は、サンプル採集に依存する。全血が好ましい。本明細書に記述する1つの特定の方法において、血液は、鬱血していない(stasis-free)静脈からEDTA真空採血管に採血される。サンプルは、採集及び混合後、すぐに氷中に置かれる。サンプルは、冷えた環境、例えば、氷上に約10分間置かれ、次いで、遠心分離される。血漿は、採集後15分以内にサンプルから分けられ、凍結される。溶血したサンプルは、さらなる分析に使用されるべきではない。
【０１４２】
凍結したサンプルは、サンプル中に存在するアンモニアの量を決定するために、酵素的アッセイにかけられる。アンモニアを含有するサンプルは、α-ケトグルタル酸及び還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)と混合され、L-グルタミン酸及びNADP及び水を形成する。反応は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼによって触媒される。結果は、NADPHの酸化による、340nmでの吸光度の減少をモニタリングすることによって、分光光度的に決定される。この減少は、アンモニア濃度に比例する。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、「HE関連入院までの期間」は、例えば、リファキシミンの初回投与と、リファキシミンの初回投与後のHE関連入院の日との間の期間を含む。
【０１４４】
「再入院(hospital readmission)までの期間」は、例えば、HE関連症状の治療のための退院から、HE関連症状の治療のための次の入院までの期間を含む。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、「Connスコアのベースラインからの上昇までの期間」は、例えば、リファキシミンの初回投与と、Connスコアの最初の上昇の日との間の期間を含む。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、「アステリクシスグレードのベースラインからの上昇までの期間」は、例えば、ファキシミンの初回投与と、アステリクシスグレードの最初の上昇の日との間の期間を含む。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、「治療終了時(EOT)の慢性肝疾患質問票(CLDQ)の倦怠感ドメインスコアのベースラインからの変化の平均値」は、リファキシミンの初回投与前によるベースラインに対する平均スコアである。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「EOTの血中アンモニア濃度のベースラインからの変化の平均値」は、リファキシミンの初回投与前によるベースラインに対する平均スコアを含む。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「特発性細菌性腹膜炎(SBP)の診断までの期間」は、例えば、リファキシミンの初回投与と、SBPの最初のエピソードの日との間の期間を含む。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、「対象」は、肝不全、肝機能低下、肝硬変、又は肝性脳症を患う可能性がある生物、例えば、ヒト及び非ヒト動物を含む。好ましいヒト動物は、ヒト対象を含む。用語「非ヒト動物」は、例えば、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウス、及び非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等が含まれる。
【０１５１】
化合物の「予防有効量」という用語は、対象への単回又は複数回投与時に、肝性脳症の治療において有効な、本明細書に記述するリファキシミンの量を意味する。
【０１５２】
別の実施形態は、例えば、特定の剤形がいつHEの寛解を延長するか、又はHEの将来のエピソードを予防若しくは遅延するかの考察を示す、印刷された表示説明書と組み合わせた、リファキシミンの経口投与に適した医薬組成物を入れた容器を含む、製品を含む。投与量は、HEを患う対象への投与のために変更できる、又はHEを患う対象への投与のための表示を含むことができる。例示的な剤形及び投与プロトコルを、以下に記述する。組成物は、剤形を保持し、供給することができ、組成物と大きく相互作用せず、さらに適切な表示と物理的に関係している任意の適切な容器に含有されるであろう。表示説明書は、先に記述した治療方法と一致し得る。表示は、2つの物理的な近接性を維持する任意の手段によって、容器と関連付けることができ、非限定的な例として、それらは、両方とも、箱若しくはプラスチック収縮包装などの包装材料に含まれていてもよいし、表示説明書を不明瞭にしない接着剤又は他の結合手段若しくは保持手段などにより容器へ説明書を接着させることにより関連付けられていてもよい。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、説明書は、リファキシミンの投与がシトクロムP450を誘導し得ることを肝性脳症患者にアドバイスすべきであると、医療従事者、処方する医師、薬剤師、又は対象に知らせる及び/又はアドバイスするであろう。いくつかの実施形態において、説明書は、リファキシミンを服用する対象の寛解又は再発までに長い期間が存在することを、対象及び/又は医療提供者に知らせるであろう。いくつかの実施形態において、説明書は、リファキシミンがミダゾラムのCmax、AUC0〜t、又はAUC0〜∞を大幅に変えないことを、対象及び/又は医療従事者若しくは医療提供者に知らせるであろう。いくつかの実施形態において、説明書は、リファキシミンがQT延長のリスクを高めないことを、対象及び/又は医療従事者若しくは医療提供者に知らせるであろう。
【０１５４】
包装された組成物も提供され、治療有効量のリファキシミンの錠剤又はカプセルを含むことができる。キット、例えば、対象におけるHEを治療するためのキットも、本明細書において提供される。キットは、例えば、リファキシミンと、HEについて対象を治療する場合の使用説明書とを含むことができる。使用説明書は、処方の情報、投与量の情報、保管の情報などを含むことができる。
【０１５５】
キットは、医薬として許容される溶液、担体、及び賦形剤と共に、リファキシミンの医薬調製物を含むことができる。
【０１５６】
リファキシミンの形態は、リファキシミンを含有している、抗生物質活性を有する経口用及び局所用の医薬調製物の製造において有利に使用され得る。経口用の医薬調製物は、他の賦形剤、例えば、希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、及びソルビトール、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ゴム、及びポリビニルピロリドン、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸塩、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、及びコロイド状二酸化ケイ素、崩壊剤、例えば、デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、及び網状ポリマー、着色料、香料、及び甘味剤と共に、リファキシミンの1つ以上の形態(例えば、α、又はβ若しくはγ)を含有することができる。
【０１５７】
経口経路によって投与可能な胃腸特異的抗生物質の固体調製物としては、例えば、コーティング錠及び非コーティング錠、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、糖衣錠、ドロップ剤、オブラート剤、小丸剤、密封された小さな包みに入った粉剤が挙げられる。
【０１５８】
医薬調製物は、一般的な賦形剤、例えば、白色ワセリン、白蝋、ラノリン及びその誘導体、ステアリルアルコール、赤色酸化鉄、プロピレングリコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、エデト酸二ナトリウム、グリセロールパルミトステアラート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、コロイド状のケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウム、二酸化チタン、プロピレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、又はアルギン酸ナトリウムと共に、胃腸特異的抗生物質を含有することができる。
【０１５９】
精神状態の変化の測定は、例えば、Connスコア(West Havenスコアとしても知られている)によって行うことができる。Connスコアは、HE試験において精神状態の測定値として広く使用されており、Connによって修正されたParsons-Smith基準に基づく。以下に挙げるConnスコア化基準を使用して、対象の状態を評価する場合、アステリクシスは考慮されないであろう。
【０１６０】
Connスコア化システムに使用される尺度を以下に示す。
【表１】
2015528507.tif 000006
【０１６１】
HEを、他の既知の神経疾患の通例的除外の後に診断された、肝不全患者に見られる一連の神経精神異常と定義する。HEは、30〜45%の患者が患う、肝硬変の主要な合併症である。2006年に、CDCは、肝硬変を、米国で12番目多い、疾患による死因として挙げた。HEは、患者の意識、人格、知性及び神経筋機能に影響を及ぼし、また、軽微な認知障害から昏睡の範囲であり得る。HEは、本明細書で使用する場合、例えば、一過性、持続性、及び潜在性HEを含む。
【０１６２】
腸管において、腸内細菌は、窒素含有基質で作用して、アンモニアを産生する。肝硬変において、腸からのアンモニアは、血管短絡の結果として、損傷を受けた肝臓を迂回する。これにより、血中のアンモニアが増加し、そのアンモニアが、脳に入り、アミノ酸であるグルタミン酸からグルタミンが生成される。過剰なグルタミンは、脳の機能に多くの有害な影響を引き起こし、神経伝達を阻害し、ミトコンドリアのエネルギー代謝を妨害し、アストロサイトの腫張を引き起こす。
【０１６３】
肝硬変に伴うHE(群を抜いて最もよく見られる)は、C型である。C型HEは、一過性、持続性、及び潜在性のカテゴリーに下位分類される。一過性及び持続性の様々な状態は、臨床上容易に分かる状態なので、顕性と表される。一過性HEは、上述のすべての神経機能の障害を呈する。一過性という用語が暗示する通り、特徴的な症状が全く見られない、エピソード間の期間が存在する。エピソードは、便秘、感染、脱水、GI出血、及びある種の医薬品などの因子によって引き起こされ得る。原因がすぐに特定されない場合、エピソードは、特発性といわれる。
【０１６４】
HEエピソードは、通常、治療により回復可能だが、しばしば再発する。
【０１６５】
HEは、West Havenスコア、又はConnスコアを含めたいくつかの手段によってなされる臨床的診断の結果である。約30年間の使用において、HESAスコア化アルゴリズムは、Conn基準の正確な帰属のために使用される比較的新しい手段である。神経筋機能障害は、アステリクシス又は羽ばたき振戦を誘発することによって測定することができる。血中アンモニアレベルは、診断を裏付けるために測定されることが多い。臨界融合周波数及びEEGなどの神経生理学的検査は、臨床的発見を裏付けるのに潜在的に非常に有用である。Conn基準は、上昇するグレードを使用して、神経障害の増大と関連させる(0=障害なし〜4=昏睡の範囲)。
-  グレード1、2、及び3は、以下における障害の悪化を示す:
・意識-認識のわずかな低下から傾眠
・知的能力の障害及び人格の変化
・この評価は、迅速に行うことができ、調査員による最小限の介入又は患者の協力を必要とし、
・患者が混乱している場合、HEエピソードの重症度を判断するのを容易にするために、家族又は介護人からの情報がしばしば使用される。
【０１６６】
グレード1のHE患者は、介護人によって、家で管理することができるが、グレード2以上に上昇すると、入院、さらには集中治療による管理も必要となる可能性がある。Conn基準は、上昇するグレードを使用して、増大する神経障害と関連させる(0=障害なし〜4=昏睡の範囲)。グレード1、2、及び3は、意識、知的能力、及び人格の変化の障害の悪化を示す。この評価は、迅速に行うことができ、調査員による最小限の介入又は患者の協力を必要とし、HEエピソードの重症度を判断するために、家族又は介護人からの情報がしばしば使用される。
【０１６７】
グレード1のHE患者は、介護人によって、家で管理することができるが、グレード2以上に上昇すると、入院、さらには集中治療による管理も必要となる可能性がある。
【０１６８】
アステリクシスについて、同様のグレード化システムが存在する。HE患者は、両手を延ばすよう求められた場合、そうするだけで、不規則ないわゆるアステリクシス又は羽ばたき振戦が観察されるであろう。動きの数を数え、全くない場合の0から、ほぼ連続的な羽ばたきの場合の4までスコア化する。これは、簡単な検査であるが、協力的で意識のある患者を必要とする。
【０１６９】
HEは、患者、その家族、及びヘルスケアシステムに劇的な影響を及ぼす、機能障害及び身体障害の悪循環を与える。早くから、行動、人格、知性及び意識の障害は、患者の社会生活及び家庭生活、並びに仕事を続ける能力に影響を与える。状態が悪化するにつれて、それは、セルフケア、服薬コンプライアンスについての能力に影響を与え、コンプライアンスの欠如は、HEの症状及びエピソードの頻度をさらに増やす。結果として、患者は、在宅介助を必要とする可能性があり、患者は、しばしば、ER又は病院に入る。重篤なHEは、命にかかわるイベントであり得るが、より一般的には、患者及び家族のQOLを破壊し、介護人の中には、その経験を、予測できない一過性のアルツハイマー病の介護に例える者もいる。介護人への影響を図18に示す。
【０１７０】
ヘルスケアへの影響という点では、HEの退院の数が、1993年から2007年の間に2倍以上になっている。コストが、1回の入院あたり約13kから30kに増加した。したがって、HEの療法の目標は、例えば、急性エピソードを迅速に解決すること、及び再発エピソードを予防することを含む。これらの目標を達成するためには、忍容性が良好である安全で有効な療法が、長期治療のために必要となる。現在認可されている療法の長期使用には、深刻な制約が存在する。最も一般的な、非吸収性二糖類であるラクツロースは、アンモニア産生の原因となる腸管内菌叢を標的とする。それは、頻繁な便通で、主に通じを良くすることによって効果を発揮する。ラクツロース療法は、自己用量設定に依存し、目標は、1日あたり2〜3回のゆるい便であり、残念なことに、この目標は、しばしば超えられる。1日10回の予測できないゆるい便は、外出すること(ちょっとした買い物のためでさえも)が、不可能又は厄介になる恐れがある。患者は、ラクツロースが処方されたHEではなく、ラクツロースのせいで、身体障害が続く。重篤な下痢は、HEエピソードを誘発する可能性さえある、脱水及び電解質異常を引き起こし得る。吐き気も珍しくはない。当然のことであるが、これらの因子は、履行の低下につながり、長期使用を制約する可能性がある。
[実施例]
【０１７１】
本発明の実施形態は、これから説明する実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本発明は、本明細書に示すありとあらゆる用途、及び当業者の技術の範囲内のすべての同等の変形を含むと解釈されるべきであると、理解すべきである。
【０１７２】
[実施例1]
リファキシミン治療を受ける患者は、長期生存転帰が改善した
顕性HEの外来患者及び入院患者のカルテを、137か月(約11.5年)の期間について調査した。収集した情報には、性別、年齢、民族、退院後のHE管理プロトコル、移植又は死亡までのHEによる入院回数(頻度)及び期間(日)が含まれた。4つの群、すなわち、(1)ラクツロースのみでの治療(LAC)、(2)リファキシミンでの治療を組み合せたラクツロースでの治療(LAC/RFX)、(3)リファキシミンのみでの治療(RFX)、及び(4)無治療を特定した。リファキシミンの用量(RFX)を、最初に、1日あたり1200mgの投薬で報告し、その後、1日あたり1100mg(1日あたり550mgを2回)に変えた。ラクツロースの用量(LAC)は、1日あたり30〜120ccであり、2〜3回のゆるい便から軟便の便通を得るように調整した。退院から死亡又は移植までの期間を報告した。
【０１７３】
研究において、185人の患者を特定し、その内、106人が男性であり、79人が女性であった。平均年齢は、48.5歳(範囲:28〜72歳)であった。民族グループの内訳は、白人66%、アフリカ系アメリカ人12%、ヒスパニック18%、その他4%であった。平均MELDスコアは、18.5ポイント(範囲:12〜40)であった。
【０１７４】
表1に示す通り、顕性HE患者において、リファキシミンを単独又はラクツロースと組み合わせて与えた後、生存転帰は、短期生存も長期生存も明らかに改善した。
【表２】
2015528507.tif 000007
【０１７５】
したがって、実施形態は、肝性脳症を患う対象の生存転帰を改善する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、リファキシミンで治療された対象の生存転帰は、リファキシミンで治療されていない対象と比べて少なくとも約5%改善する。いくつかの実施形態において、リファキシミンで治療された対象の生存転帰は、リファキシミンで治療されていない対象と比べて少なくとも約10%改善する。いくつかの実施形態において、リファキシミンで治療された対象の生存転帰は、リファキシミンで治療されていない対象と比べて少なくとも約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%又は75%改善する。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、改善は、6か月の期間にわたって観察される。いくつかの実施形態において、改善は、1年の期間にわたって観察される。いくつかの実施形態において、改善は、3年の期間にわたって観察される。
【０１７８】
[実施例2]
HEを患う肝硬変患者の管理は、リファキシミン単剤療法による治療で、よりコスト効率が高く、それほど入院を必要としない
顕性HEの外来患者及び入院患者のカルテを、137か月(約11.5年)の期間について調査した。収集した情報には、性別、年齢、民族、MELDスコア、退院後のHE管理プロトコル、HEによる入院回数(頻度)、再入院までの期間(日)、及び健康保険範囲が含まれた。感染症、腎不全、胃腸出血を患う患者又は不遵守の患者はすべて除外した。第1群は、ラクツロース(LAC)治療で退院した患者からなる。第2群は、リファキシミン(RFX)治療で退院した患者からなる。第3群は、リファキシミン治療を組み合わせたラクツロース治療(RFX/LAC)で退院した患者からなる。リファキシミンの用量(RFX)は、1日あたり1100mg(1日2回550mg)であった。ラクツロースの用量(LAC)は、1日あたり30〜120ccであり、2〜3回のゆるい便から軟便の便通を得るように調整した。退院から再入院までの期間を測定した。すべての患者は、退院後に再診し、家族のサポート及び仕事を維持する必要があった。患者を、外来再診によって、遵守群及び非遵守群に分けた。
【０１７９】
87名の患者を遵守的であると特定し、その一方で、49人の患者を非遵守的であると特定した。遵守群においては、男性は51名、女性は36名であり、年齢の範囲は、32〜68歳であった。遵守群についての民族グループの内訳は、白人66%、アフリカ系アメリカ人14%、ヒスパニック17%、その他3%であった。遵守群の平均MELDスコアは、12.5ポイント(範囲:8〜17)であった。非遵守群において、男性は29名、女性は20名であり、年齢の範囲は、28〜66歳であった。非遵守群についての民族グループの内訳は、白人64%、アフリカ系アメリカ人18%、ヒスパニック18%であった。非遵守群の平均MELDスコアは、11.5ポイント(範囲:6〜18)であった。
【０１８０】
両患者集団において、第1群(LAC)は、出費、及び再入院(hospital readmissions)の回数が最も多く、全体のコストが、第2群(RFX)及び第3群(RFX/LAC)と比べて、それぞれ、46%及び9%の差があった。結果は、リファキシミンでの治療による、HEを患う肝硬変患者の管理が、ラクツロース単剤療法又はリファキシミン及びラクツロースの併用療法によるものよりも、約50%高いコスト効率であることを示す。加えて、リファキシミン単剤療法の場合、ラクツロース単剤療法又は併用療法と比べて、入院はそれほど頻繁でなく、再入院(hospital readmission)までの期間は長い。
【０１８１】
[実施例3]
肝硬変患者における栄養不良、並びに、1日のカロリー量及びカロリー不足の評価
無症状肝性脳症の診断を受けた及び受けてない代償性肝硬変の非入院患者について、カルテを調査した。患者を3つの群、すなわち、1)SHEを伴っていない肝硬変、2)ラクツロース(LAC)で治療される、SHEを伴う肝硬変、及び3)リファキシミン(RFX)で治療される、SHEを伴う肝硬変に分けた。治療される患者は、SHEについてRFX療法(第3群)又はLAC療法(第2群)を受け、毎日のカロリーを記録した。すべての患者が、ベースライン時に、Connスコアのグレート0〜1のHEであることを報告し、雇用状況を特定した。収集した情報には、性別、年齢、民族、体重/身長、運動及び雇用状況、並びに、14日間の1日のカロリー量が含まれた。1日のカロリー摂取量は、患者及び家族による食物摂取記録で記録された。正常なカロリー摂取量を、必要栄養量に応じて、1日あたり1600〜2200カロリーであると考えた。1日のカロリーの合算は、Calorie Smart計算機で行った。RFXの用量は、1日あたり1100mg(1日2回550mg)、若しくはLAC30cc(毎日2〜3回のゆるい便又は軟便の便通を得るように調整した)であるか、無治療であった。
【０１８２】
研究に参加した患者は、64名であり、そのうち女性が29名、男性が35名であり、年齢(範囲19〜68歳)、民族(白人81%、アフリカ系アメリカ人8%、ヒスパニック8%、その他3%)であり、平均MELDが8.5ポイント(範囲6〜13)であった。調査を通じて、潜在的HEのイベント、又は入院はなかった。
【０１８３】
表2における結果は、SHEを伴う代償性肝硬変患者における十分な栄養摂取に関して問題を示した。ラクツロースを服用する患者は、腸の膨満感に苦しみ、食欲不振となり、カロリー摂取量の著しい減少に至った。それに対して、リファキシミンを投与された患者は、SHEを患っていない患者、又はSHE療法を受けてない患者と比べて、1日のカロリー摂取量を維持したようであった。
【０１８４】
したがって、実施形態は、肝硬変及び無症状肝性脳症を患う対象において、1日の正常なカロリー摂取量を維持する方法であって、リファキシミンを含む組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、対象は、正常な1日のカロリー摂取量の少なくとも約75%を維持する。いくつかの実施形態において、対象は、正常な1日のカロリー摂取量の少なくとも約80%を維持する。いくつかの実施形態において、対象は、正常な1日のカロリー摂取量の少なくとも約85%又は少なくとも約90%を維持する。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与が、対象においてサルコペニアを発症するリスクを低減する。いくつかの実施形態において、リファキシミンの投与が、対象において栄養不良を患うリスクを低減する。
【表３】
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【０１８６】
参照による組み込み
本出願全体を通して引用したすべての参考文献、特許、出願中の特許出願、公開された特許の内容は、参照により本明細書に明白に組み込まれる。
【０１８７】
等価物
当業者は、通例の実験程度を使用して、本明細書に記述する本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識する、又は確認できるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものであると意図する。
【国際調査報告】
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