(57)【要約】本発明は、概して、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の処置のための式Iで示される化合物、ならびに組成物および方法に関する。本発明は、HIVの新規阻害剤、該化合物を含む医薬成物、ならびにHIV感染症の処置においてこれら化合物を用いるための方法を提供する。2015524841.tif 000360
2015524841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2015524841.tif 000358
［式中、
R1は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R2は、水素またはアルキルであり;
R3は、水素、アルキルまたはハロであり;
R4は、シクロアルキルまたはAr3であるか;あるいは、
R4は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、0〜3個のアルキル置換基で置換されており;
R5は、水素またはアルキルであり;
Ar1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Ar2は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはCON(R5)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Ar3は、フェニル、クロマニル、またはジヒドロベンゾオキサジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
X1は、CH、CH2、O、S、またはNR5であり;
X2は、アルキレンまたはアルケニレンであり;そして、
X3は、CH、CH2、CH2O、O、S、またはNR5である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R1がアルキルであり;R2がアルキルであり;R3が水素であり;R4が、Ar3であるか、あるいはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって0〜3個のアルキル置換基で置換されており;Ar1がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;Ar2がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはCON(R5)2から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;Ar3がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたジヒドロベンゾオキサジニルであり;X1がCH2またはOであり;X2がアルキレンまたはアルケニレンであり;そして、X3がCH、CH2またはOである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
R1がアルキルであり;R2がアルキルであり;R3が水素であり;R4が0〜1個のアルキル置換基で置換されたピペリジニルであり;Ar1がフェニルであり;Ar2がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはCON(R5)2から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;X1がCH2またはOであり;X2がアルキレンまたはアルケニレンであり;そして、X3がCH、CH2またはOである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
R1がアルキルであり、R2がアルキルであり、そしてR3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R4が0〜3個のアルキル置換基で置換されたピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ar1がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ar2がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはCON(R5)2から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ar3がクロマニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
X1がCH2またはOであり;X2がアルキレンまたはアルケニレンであり;そして、X3がCH、CH2またはOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22Z)-32-クロロ-4-メチル-28-オキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-テトラデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22E)-32-クロロ-4-メチル-28-オキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-テトラデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{32-クロロ-4-メチル-20,28-ジオキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,29,32-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{35-クロロ-4-メチル-21,31-ジオキサ-5,7,8,28-テトラアザヘプタシクロ[26.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.032,36]オクタトリアコンタ-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{32-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,32-ジメチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-29-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-29-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-28-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.029,33]ペンタトリアコンタ-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-28-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.029,33]ペンタトリアコンタ-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26R)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26S)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26S)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26S)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{31-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,28-ジメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,28-ジメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,28-ジメチル-27-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[17-クロロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{17-クロロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,17,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,17,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z)-4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z,25E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E,25E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z,25E)-17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E,25E)-17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(25E)-17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,25-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,19-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z)-18-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-18-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{18-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z)-4,27-ジメチル-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24Z)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;６，９
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[17-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{17-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,29-テトラメチル-21,28-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]ペンタトリアコンタ-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,25-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,29-テトラメチル-21,28-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]ペンタトリアコンタ-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24E)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24Z)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-イソシアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-カルバモイル-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-シアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,16,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-17-(トリフルオロメチル)-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-シアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-クロロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-クロロ-4,16,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-17-クロロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-フルオロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(1-メチルシクロブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-[(22S)-16-クロロ-4,13,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸;
(2S)-[(22S)-16-クロロ-4,13,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸;
(2S)-[(22S)-16-クロロ-4,13,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸;
(2S)-[(22S)-16-クロロ-13-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,23,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,23,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24E)-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;および、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,28-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24E)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸 および、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-シアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸; 
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸;
【化２】
2015524841.tif 000359
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、HIV感染症を処置するために有用な組成物。
【請求項１４】
HIV感染症を処置するための方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれが必要な患者に投与することを含む、該方法。
【請求項１５】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽もしくは成熟阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、治療上有効な量のAIDSまたはHIV感染症の処置に用いられる少なくとも1つの他の薬物を投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の処置のための化合物、組成物、および方法に関する。本発明は、HIVの新規阻害剤、該化合物を含む医薬成物、ならびにHIV感染症の処置においてこれら化合物を用いるための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系の破壊、および生命に危険を及ぼす日和見感染を撃退できないことによって特徴付けられる致死的疾患である後天性免疫不全症候群(AIDS)に関与する病原体として同定されてきた。最近の統計によって、世界中で３３００万もの人々がこのウイルスに感染していることが示されている（非特許文献１）。多数の既感染者に加えて、このウイルスは拡散を続けている。1998年の推定では、その年のみでほぼ600万人が新たに感染したことを示唆している。同年、概ね250万人がHIVおよびAIDS関連で死亡した。
【０００３】
該感染症に有効であるいくつかの抗ウイルス薬が現在利用可能である。これらの薬物は、それらが標的とするウイルスタンパク質またはそれらの作用機序に基づいて分類することができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、HIVによって発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン（emtricitibine）、テノホビルおよびアバカビルは、基質模倣体として挙動してウイルスのcDNA合成を停止するヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンは、非競合的（または不競合的）機序によってウイルスcDNAの合成を阻害する。エンフビルチドおよびマラビロクは宿主細胞へのウイルスの侵入を阻害する。HIVインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル(MK-0518, アイセントレス（登録商標）)もまた、既治療患者での使用に対して認可されており、このクラスの阻害剤は異なるクラスのHIV阻害剤を含む組み合わせレジメンの一部として非常に有効であることが明らかである。
【０００４】
単独で用いると、これらの薬物はウイルス複製の低減に有効である:しかしながら、ウイルスは単独療法として用いられる全ての公知の薬物に対して容易に抵抗性を生じるので、該効果は一時的なものにすぎない。一方で、組み合わせ療法は、多くの患者において、ウイルスを減少させることおよび抵抗性の出現を抑制することの両方の点で非常に有効であることが分かった。組み合わせ療法が広く利用可能なアメリカ合衆国において、HIV関連死の数は劇的に減少した(非特許文献２)。
【０００５】
残念ながら、全ての患者が応答性であるわけではなく、多数がこの療法に失敗する。実際は、初期の研究によって、概ね30〜50％の患者が抑制性の組み合わせにおいて少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの場合における処置の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。次にウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関連した相対的に高いウイルス変異率、ならびにHIV-感染患者が各々に処方された薬物を服薬しないことと相まって、感染の過程におけるHIV-1の複製速度によって引き起こされる。明らかに、新規の抗ウイルス薬（好ましくは、現在認可されている薬物への抵抗性を既に有するウイルスに対する活性を有する）が必要とされている。他の重要な因子としては、現在認可されている薬物の多くよりも、安全性が向上していること、ならびに投与レジメンがより簡便であることが挙げられる。
【０００６】
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2007131350
【特許文献２】WO2009062285
【特許文献３】WO2009062288
【特許文献４】WO2009062289
【特許文献５】WO2009062308
【特許文献６】WO2010130034
【特許文献７】WO2010130842
【特許文献８】WO2011015641
【特許文献９】WO2011076765
【特許文献１０】WO2012003497
【特許文献１１】WO2012003498
【特許文献１２】WO2012033735
【特許文献１３】WO2012065963
【特許文献１４】WO2012066442
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010
【非特許文献２】Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は技術的な利点を提供し、例えば、この化合物は新規であり、HIVの処置において有用である。さらに、該化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、またはバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関する医薬的使用のための利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（本発明の説明）
本発明は、式Iで示される化合物および医薬的に許容される塩、それらの医薬組成物、ならびにHIVインテグラーゼの阻害およびHIVもしくはAIDSに感染した患者の処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１１】
本発明の一態様は、式I:
【化１】
2015524841.tif 000003
［式中、
R1は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R2は、水素またはアルキルであり;
R3は、水素、アルキルまたはハロであり;
R4は、シクロアルキルまたはAr3であるか;あるいは、
R4は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、0〜3個のアルキル置換基で置換されており;
R5は、水素またはアルキルであり;
Ar1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Ar2は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニル（trizainyl）であって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはCON(R5)2から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Ar3は、フェニル、クロマニル、またはジヒドロベンゾオキサジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
X1は、CH、CH2、O、S、またはNR5であり; 
X2は、アルキレンまたはアルケニレンであり;そして、
X3は、CH、CH2、CH2O、O、S、またはNR5である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の別の態様は、
R1が、水素またはアルキルであり;
R2が、水素またはアルキルであり;
R3が、水素、アルキルまたはハロであり;
R4が、シクロアルキルまたはAr3であるか;あるいは、
R4が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであって、0〜3個のアルキル置換基で置換されており;
R5が、水素またはアルキルであり;
Ar1が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Ar2が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Ar3が、フェニル、クロマニル、またはジヒドロベンゾオキサジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
X1が、CH2、O、S、またはNR5であり;
X2が、アルキレンまたはアルケニレンであり;そして、
X3が、CH、CH2、O、S、またはNR5である、
式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の別の態様は、R1がアルキルであり;R2がアルキルであり;R3が水素であり;R4が、Ar3であるか、あるいは0〜3個のアルキル置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり;Ar1が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;Ar2が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;Ar3が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたジヒドロベンゾオキサジニルであり;X1がCH2またはOであり;X2がアルキレンまたはアルケニレンであり;そして、X3がCH、CH2またはOである、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の別の態様は、R1がアルキルであり;R2がアルキルであり;R3が水素であり;R4が、Ar3であるか、あるいは0〜1個のアルキル置換基で置換されたピペリジニルであり;Ar1がフェニルであり;Ar2がフェニルであり;Ar3が、0〜1個のハロまたはアルキル置換基で置換されたジヒドロベンゾオキサジニルであり;X1がCH2またはOであり;X2がアルキレンまたはアルケニレンであり;そして、X3がCH、CH2またはOである、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の別の態様は、R1がアルキルであり;R2がアルキルであり;R3が水素であり;R4が、Ar3であるか、あるいは0〜1個のアルキル置換基で置換されたピペリジニルであり;Ar1がフェニルであり;Ar2が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはCON(R5)2から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;Ar3が、0〜1個のハロまたはアルキル置換基で置換されたジヒドロベンゾオキサジニルであり;X1がCH2またはOであり;X2がアルキレンまたはアルケニレンであり;そして、X3がCH、CH2またはOである、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の別の態様は、R1がアルキルであり、R2がアルキルであり、そして、R3が水素である、式Iで示される化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は、R4が、Ar3であるか、あるいは、0〜3個のアルキル置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルである、式Iで示される化合物である。
【００１８】
本発明の別の態様は、R4がAr3である式Iで示される化合物である。
【００１９】
本発明の別の態様は、R4が、0〜3個のアルキル置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルである、式Iで示される化合物である。
【００２０】
本発明の別の態様は、R4が、0〜3個のアルキル置換基で置換されたピペリジニルである、式Iで示される化合物である。
【００２１】
本発明の別の態様は、Ar1が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである、式Iで示される化合物である。
【００２２】
本発明の別の態様は、Ar1がフェニルである、式Iで示される化合物である。
【００２３】
本発明の別の態様は、Ar2が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはCON(R5)2から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである、式Iで示される化合物である。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ar2が、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはCON(R5)2から選択される0〜3個の置換基で置換されている、式Iで示される化合物である。
【００２５】
本発明の別の態様は、Ar3が、フェニル、クロマニル、またはジヒドロベンゾオキサジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている、式Iで示される化合物である。
【００２６】
本発明の別の態様は、Ar3が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである、式Iで示される化合物である。
【００２７】
本発明の別の態様は、X1がCH2またはOであり;X2がアルキレンまたはアルケニレンであり;そして、X3がCH、CH2またはOである、式Iで示される化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
他に特別の定めのない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有する、2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルキレン」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖の二価のアルキル基を意味する。「アルケニレン」は、少なくとも1つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖の二価のアルケン基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環式環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」、および置換されたアルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分についての1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「アルキレンオキシ」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖の二価のアルキルオキシ基（例えば、-CH2CH2CH2O-）を意味する。「アルケニレンオキシ」は、少なくとも1つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖の二価のアルケンオキシ基（例えば、-CH=CHCH2O-）を意味する。「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロ」には、ハロで定義された置換基においてモノハロ置換からペルハロ置換された全てのハロゲン化異性体（例えば、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロフェニル」および「ハロフェノキシ」）が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。多環系(例えば二環式環系)上の可変部位で結合するように化学描画により図示される置換基は、それらが付加するように描かれる環に結合することが意図される。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００２９】
本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート（xinofoate）が挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体の形態で存在する。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体の形態が含まれる。立体異性体を作製および分離する方法は、当分野において公知である。本発明には、該化合物の全ての互変異性体が含まれる。本発明には、アトロプ異性体および回転異性体が含まれる。
【００３１】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
【００３２】
生物学的方法
HIV複製の阻害.  NL4-3からのnef遺伝子の部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置き換えた、組換えNL-Rlucウイルスを構築した。該NL-RLucウイルスは、2種のプラスミド、pNLRLucおよびpVSVenvの同時トランスフェクションによって調製した。pNLRLucは、PvuII部位においてpUC18中にクローニングしたNL-Rluc DNAを含有し、一方pVSVenvは、LTRプロモーターに結合したVSV Gタンパク質についての遺伝子を含有する。Invitrogen (Carlsbad, CA)のリポフェクタミンPLUSキットをメーカーの説明に従って使用して、293T細胞上で1:3比のpNLRLucとpVSVenvでトランスフェクションを行い、得られた偽型ウイルスをMT-2細胞中で力価測定した。感受性解析のために、化合物の存在下において該力価測定したウイルスを用いてMT-2細胞を感染させ、5日間インキュベートした後、細胞を処理し、ウイルスの増殖を発現ルシフェラーゼの量によって定量した。これにより、ウイルス増殖の程度を定量することによって試験化合物の抗ウイルス活性を定量するための簡単で容易な方法がもたらされる。ルシフェラーゼは、Promega(Madison, WI)から入手したDual Luciferase kitを用いて定量された。
【００３３】
化合物に対するウイルスの感受性は、段階希釈した化合物の存在下でインキュベートすることによって決定した。50%有効濃度(EC50)は、メジアン効果式の指数関数的形態(Fa) = 1/[1+ (ED50/薬物濃度)m]を用いることによって計算した(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。化合物の抗ウイルス活性を、2種の血清条件（10% FBS、または45mg/ml ヒト血清アルブミン/10% FBS）下で評価し、少なくとも2つの実験からの結果を用いて、EC50値を計算した。表1に示す抗ウイルス活性は、10% FBSにおいて決定された。
表1.
【表１】
2015524841.tif 000004
【表２】
2015524841.tif 000005
【００３４】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はHIV複製を阻害する。従って、本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体とともに投与することを含む、ヒト患者においてHIV感染症を処置するための方法である。
【００３５】
本発明の別の態様は、AIDSまたはHIV感染症の処置のための医薬の製造における、式Iで示される化合物の使用である。
【００３６】
本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Iで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽もしくは成熟阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、治療上有効な量のAIDSまたはHIV感染症の処置に用いられる少なくとも1つの他の薬物とともに投与することを含む、ヒト患者においてHIV感染症を処置するための方法である。
【００３７】
本発明の別の態様は、該薬物がヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤である方法である。
【００３８】
本発明の別の態様は、該ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される方法である。
【００３９】
本発明の別の態様は、該薬物が非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤である方法である。
【００４０】
本発明の別の態様は、該非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される方法である。
【００４１】
本発明の別の態様は、該薬物がHIVプロテアーゼ阻害剤である方法である。
【００４２】
本発明の別の態様は、該HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される方法である。
【００４３】
本発明の別の態様は、該薬物がHIV融合阻害剤である方法である。
【００４４】
本発明の別の態様は、該HIV融合阻害剤がエンフビルチドまたはT-1249、あるいはそれらの医薬的に許容される塩である方法である。
【００４５】
本発明の別の態様は、該薬物がHIV付着阻害剤である方法である。
【００４６】
本発明の別の態様は、該薬物がCCR5阻害剤である方法である。
【００４７】
本発明の別の態様は、該CCR5阻害剤が、Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140、およびUK-427,857、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される方法である。
【００４８】
本発明の別の態様は、該薬物がCXCR4阻害剤である方法である。
【００４９】
本発明の別の態様は、該CXCR4阻害剤がAMD-3100またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００５０】
本発明の別の態様は、該薬物がHIV出芽もしくは成熟阻害剤である方法である。
【００５１】
本発明の別の態様は、該出芽もしくは成熟阻害剤がPA-457またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００５２】
本発明の別の態様は、該薬物がHIVインテグラーゼ阻害剤である方法である。
【００５３】
本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Iで示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩を、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽もしくは成熟阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるAIDSまたはHIV感染症の処置に用いられる少なくとも1つの他の薬物、および医薬的に許容される担体とともに含む、医薬組成物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、該薬物がヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤である組成物である。
【００５５】
本発明の別の態様は、該ヌクレオシドHIV転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される組成物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、該薬物が非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤である組成物である。
【００５７】
本発明の別の態様は、該非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される組成物である。
【００５８】
本発明の別の態様は、該薬物がHIVプロテアーゼ阻害剤である組成物である。
【００５９】
本発明の別の態様は、該HIVプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される組成物である。
【００６０】
本発明の別の態様は、該薬物がHIV融合阻害剤である組成物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、該HIV融合阻害剤が、エンフビルチドまたはT-1249、あるいはそれらの医薬的に許容される塩である組成物である。
【００６２】
本発明の別の態様は、該薬物がHIV付着阻害剤である組成物である。
【００６３】
本発明の別の態様は、該薬物がCCR5阻害剤である組成物である。
【００６４】
本発明の別の態様は、該CCR5阻害剤が、Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140、およびUK-427,857、あるいはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される組成物である。
【００６５】
本発明の別の態様は、該薬物がCXCR4阻害剤である方法である。
【００６６】
本発明の別の態様は、該CXCR4阻害剤がAMD-3100またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００６７】
本発明の別の態様は、該薬物がHIV出芽もしくは成熟阻害剤である組成物である。
【００６８】
本発明の別の態様は、該出芽もしくは成熟阻害剤がPA-457またはその医薬的に許容される塩である組成物である。
【００６９】
本発明の別の態様は、該薬物がHIVインテグラーゼ阻害剤である組成物である。
【００７０】
「組み合わせ」「同時投与」「同時的」および少なくとも1つの抗HIV薬物とともに式Iで示される化合物を投与することを意味する同様の用語は、AIDSおよびHIV感染の分野の実務者によって理解されるように、該成分が、組み合わせ抗レトロウイルス療法または抗活性抗レトロウイルス療法(HAART)の一部であることを意味する。
【００７１】
「治療上有効な」とは、AIDSおよびHIV感染の分野の実務者によって理解されるように、患者に有意義な利益をもたらすために必要な薬物の量を意味する。一般的に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復および保持、生活の質の向上、ならびにHIV関連罹患率および死亡率の減少である。
【００７２】
「患者」は、AIDSおよびHIV感染の分野の実務者によって理解されるように、HIVウイルスに感染していて、かつ療法に適している人を意味する。
【００７３】
「処置」、「療法」「レジメン」、「HIV感染症」、「ARC」、「AIDS」および関連する用語は、AIDSおよびHIV感染の分野の実務者によって理解されるように用いられる。
【００７４】
本発明の化合物は、概して、治療上有効な量の式Iで示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、通常の賦形物を含んでもよい。治療上有効な量は、患者にとって有意義な利益をもたらすのに必要とされる量である。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する、従来公知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および散剤、ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての通常の固体および液体形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびビヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)を参照。
【００７５】
固体組成物は通常、用量単位で製剤化され、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。用量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の抗レトロウイルス薬は、臨床的に用いられる種類の薬物と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。
【００７６】
液体組成物は通常、用量単位内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量内であろう。用量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の抗レトロウイルス薬は、臨床的に用いられる種類の薬物と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。
【００７７】
本発明は全ての通常の投与様式を包含し;経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の抗レトロウイルス薬と同様でありうる。典型的には、１日用量は、1日あたり1〜100 mg/kg体重でありうる。通常、経口ではより多くの化合物が必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかしながら、具体的な投与レジメンは妥当な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【００７８】
本発明はまた、該化合物を組み合わせ療法で投与する方法も包含する。すなわち、該化合物を、AIDSおよびHIV感染症の処置において有用な他の薬物と同時だが別個に用いることができる。これらの薬物のいくつかとして、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節薬、ならびに抗感染症薬が挙げられる。これらの組み合わせ方法において、該式Iで示される化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬物と同時に投与され得る。他の薬物は通常、治療上用いられる量で投与され得る。しかしながら、具体的な投与レジメンは妥当な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【実施例】
【００７９】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキームおよび具体的実施例に示した方法を含む、当分野で公知の様々な方法により製造され得る。合成スキームに示される構造のナンバリングおよび変数のナンバリングは、特許請求の範囲または本明細書の他の部分における構造または変数のナンバリングとは異なるものであり、混同されるべきではない。該スキーム中の変数は、本発明のいくつかの化合物の製造方法を説明することのみを意図している。本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含することを意図している。
【００８０】
スキームおよび実施例において用いられる略語は通常、当分野で用いられる慣習に従う。明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義する:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート, 「MeOH」はメタノール;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸, 「DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温または保持時間(文脈により決定される);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「Et2O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCM」はジクロロメタン, 「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン, 「DEAD」はアゾジカルボン酸ジエチル、および「DIAD」はアゾジカルボン酸ジイソプロピル。
【００８１】
本明細書で用いる略語は、以下の通り:「1 x」は1回、「2 x」は2回、「3 x」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル、「mmol」はミリモル、「atm」は気圧、「psi」はポンド/平方インチ、「conc.」は濃縮物、「sat」または「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」または「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は1重線、「d」は2重線、「t」は3重線、「q」は4重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者に周知の立体化学の記号表示である。
【００８２】
いくつかの化合物は、スキームIに従って、適切に置換されたヘテロ環I-1から合成され得る（化合物I-1およびI-2は、市販されているか、あるいは当分野で公知の反応によって合成される）。中間体I-3は、化合物I-1および化合物I-2を用いて、当分野で公知の方法によってか、あるいは下記実施例に記載の通り製造され得る。中間体I-3は、当業者に公知の条件を用いて、中間体I-4を経て中間体I-5へと変換され得る。中間体I-5は、当分野で公知の反応（Davis酸化を含む）によって、中間体I-6へと酸化され得る。中間体I-6は、公知の条件（デス-マーチン酸化を含む）によって、中間体I-7へと酸化され得る。中間体I-7は、触媒のキラルリガンドの存在下において公知の条件を用いて、キラル中間体I-8へと還元され得る。中間体I-8は、公知の条件（酢酸tert-ブチルおよび過塩素酸を含む）により、中間体I-9へと変換され得る。当分野で公知の条件（スズキカップリングを含む）を用いたアリール基の中間体I-9への連続的なカップリングにより、中間体10および11が得られ得る。ボロネートまたはボロン酸カップリング試薬は、市販されているか、あるいは当分野で公知の反応(例えば、PCT出願WO20090662285)により製造される。中間体I-11は、当分野で公知の条件（閉環メタセシスを含む）によって、中間体I-12へと変換され得る。中間体I-12の加水分解によって生成物I-13が得られ、それは当分野で公知の条件を用いてI-14に変換され得る。
スキームI.
【化２】
2015524841.tif 000006
【００８３】
中間体I-4は、スキームIIに概説されるように、当分野で公知の方法によって、最終化合物II-5およびII-6に変換され得る。
スキームII
【化３】
2015524841.tif 000007
【００８４】
中間体II-5は、スキームIIIに概説されるように、当分野で公知の方法によって、最終化合物III-4およびIII-6に変換され得る。
スキームIII
【化４】
2015524841.tif 000008
【００８５】
中間体I-4は、スキームIVに概説されるように、当分野で公知の方法によって、最終化合物IV-5およびIV-6に変換され得る。
スキームIV
【化５】
2015524841.tif 000009
【００８６】
中間体V-1は、スキームVに概説されるように、当分野で公知の方法によって、最終化合物V-4およびV-5に変換され得る。
スキームV
【化６】
2015524841.tif 000010
【００８７】
本明細書に記載の化合物は、適切な溶媒系を用いたシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーによる当業者に公知の方法によって、精製される。この実験方法の項で言及するプレパラティブHPLC精製は、移動相A: 9:1 H2O/アセトニトリル（10 mM NH4OAc含有）および移動相B : A: 9:1 アセトニトリル/H2O（10 mM NH4OAc含有）か、あるいは移動相A: 95:5 H2O/MeOH（20 mM NH4OAc含有）および移動相B: 95:5 MeOH/H2O（20 mM NH4OAc含有）のいずれかを用いた、C18プレパラティブカラム(5 μm)でのグラジエント溶出により実施された。
【００８８】
中間体1
【化７】
2015524841.tif 000011
3-(3-ブロモフェニル)-3-オキソプロパンニトリル:アセトニトリル(21.86 mL, 419 mmol)を、THF(150 mL)中の60%NaH(7.25 g, 181 mmol)の撹拌懸濁液に加えた。次いで、3-ブロモ安息香酸メチル(30 g, 140 mmol)を加え、該混合液を75℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、水、次いで1N HCl(200 mL)を加え、該混合液を酢酸エチル(500 mL)で抽出し、飽和NaHCO3溶液(200 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、3-(3-ブロモフェニル)-3-オキソプロパンニトリル(29 g, 129 mmol, 93% 収率)を薄黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H).
【００８９】
中間体2
【化８】
2015524841.tif 000012
3-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン: エタノール(600 mL)中の3-(3-ブロモフェニル)-3-オキソプロパンニトリル(35 g, 156 mmol)およびヒドラジン水和物(11.34 mL, 234 mmol)の混合液を16時間還流した。次いで、混合液を冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈し、5分間撹拌した。固形物を濾過し、乾燥させて、3-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン(30 g, 126 mmol, 81% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br. s., 0.4H), 11.66 (br. s., 0.6H), 7.86 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.08 (br. s., 1.2H), 4.68 (br. s., 0.8H).  LCMS (M+H) = 240.1.
【００９０】
中間体3
【化９】
2015524841.tif 000013
メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート: 3リットルの3ツ口フラスコにメカニカルスターラーおよび加熱マントルを備え付けた。o-キシレン(1500 mL)中の3-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン(84.9 g, 357 mmol)、2-アセチルコハク酸ジメチル(73.8 g, 392 mmol)およびトシル酸一水和物(1.357 g, 7.13 mmol)の懸濁液を、3.5時間還流加熱した(135℃ 測定内部温度)。加熱を止め、該反応液をヘキサン(1000 mL)で希釈し、終夜ゆっくりと冷却した。固形物を濾過により集めた。濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、終夜減圧下で乾燥させて、メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(132.21 g, 334 mmol, 94% 収率)を白色の粉末状固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.47 (s, 1H), 8.18 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (dt, J=7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 376.4.
【００９１】
中間体4
【化１０】
2015524841.tif 000014
2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート: POCl3(450 ml)中のメチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(133 g, 354 mmol)およびN,N-ジメチルアニリン(62.7 ml, 495 mmol)の混合液を2.5時間加熱した(120℃ 油浴)。該反応液を冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(3 x 300 mL)から乾燥させ、残渣をEtOAc(600 mL)中に懸濁させ、低温が維持される速度で氷水に注いだ。次いで、該乳濁液を希釈し(EtOAc, 300 mL)、層を合わせ、吸引して濾紙を通して、固形物を集めた。該固形物を数部のEtOAcで洗浄した後、風乾させた。濾過された固形物をEtOAcおよびヘキサン(各々、500 mL)に懸濁させ、10分間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(121.7 g, 300 mmol, 85% 収率)を淡い緑色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).  LC/MS (085-04, M+H) = 396.1.
【００９２】
中間体5
【化１１】
2015524841.tif 000015
メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート: メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(1 g, 2.53 mmol)およびNaI(1.519 g, 10.14 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に懸濁させ、得られた混合液を80℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、混合液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水(25 mL)およびNa2S2O3水溶液(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その後、粗製物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてトリチュレートして、メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(1 g, 2.057 mmol, 81% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 486.1.
【００９３】
中間体6
【化１２】
2015524841.tif 000016
メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート: THF(8 mL)中の0.9M KHMDS/THF(2.55 mL, 2.297 mmol)の撹拌溶液に、-78℃にて、メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(859 mg, 1.767 mmol)のTHF(10 mL)溶液を5分かけて滴下した。30分後、得られた赤色の反応混合液に3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(600 mg, 2.297 mmol)のTHF(10 mL)溶液を加え、-78℃でさらに30分間撹拌した。次いで、得られたオレンジ色の反応混合液を飽和NH4Cl(50 mL)でクエンチし、EtOAc(200 mL)で希釈し、水(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、薄い色の固形物（light solid）を得た。この固形物を、少量の酢酸エチルを用いてトリチュレートし、固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(600 mg, 1.195 mmol, 67.6% 収率)を薄黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (br. s., 1H), 2.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 504.05.
【００９４】
中間体7
【化１３】
2015524841.tif 000017
メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート: CH2Cl2(100 mL)中のメチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.6 g, 5.18 mmol)の混合液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.196 g, 5.18 mmol)を加え、得られた混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチル(500 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5-70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、目的のメチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート(1.7 g, 3.40 mmol, 65.6% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 501.0.
【００９５】
中間体8
【化１４】
2015524841.tif 000018
(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート: 無水トルエン(100 mL)中のメチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート(1.7 g, 3.40 mmol)の黄色の撹拌溶液に、1.1M (R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール/トルエン(1.236 mL, 1.360 mmol)を加えた。該混合液を-35℃まで冷却し、カテコールボラン（catechoborane）/トルエン(1.166 mL, 4.76 mmol)溶液を5分かけて加えた。30分後、該反応混合液を-15℃までゆっくりと昇温させ、さらに2時間撹拌し、EtOAc(600 mL)および飽和Na2CO3(100 mL)で希釈した。該混合液を30分間激しく撹拌し、有機相を飽和Na2CO3(2 X 100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5-100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、目的の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1 g, 1.992 mmol, 58.6% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (br. s., 1H), 2.61 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 504.05.
【００９６】
中間体9
【化１５】
2015524841.tif 000019
(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: CH2Cl2(30 mL)およびt-ブチルアセテート(21.00 mL)中の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1 g, 1.992 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、70% 過塩素酸(0.513 mL, 5.97 mmol)を加えた。3時間後、該反応混合液をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50 mL)で慎重にクエンチし、有機層を分離し、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色の液状物を得た。これをシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液として10-50% EtOAc/Hexを用いる)により精製して、(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(800 mg, 1.433 mmol, 72.0% 収率)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 560.15.
【００９７】
中間体10
【化１６】
2015524841.tif 000020
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(5 mL)中の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(350 mg, 0.627 mmol)、4-アリル-5-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(231 mg, 0.690 mmol)および2M Na2CO3(0.627 mL, 1.254 mmol)の混合液を15分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50.7 mg, 0.044 mmol)を加え、さらに5分間脱気を続けた。その後、該混合液を90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、水(10 mL)を加え、該混合液を酢酸エチル(50 mL)で抽出し、水(25 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その後、粗製物をBiotage（5-50% EtOAc/ヘキサンを用いる）により精製して、(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(260 mg, 0.406 mmol, 64.8% 収率)を薄黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (dd, J=17.2, 10.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.71 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 641.3.
【００９８】
中間体11
【化１７】
2015524841.tif 000021
2-(3-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン: 1-ブロモ-3-(ブタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(2.5 g, 11.84 mmol)／無水DMF(60 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボラン（diborane）(3.31 g, 13.03 mmol)、酢酸カリウム(3.49 g, 35.5 mmol)を加え、該混合液を15分間脱気した。脱気した溶液に、PdCl2(dppf)(0.867 g, 1.184 mmol)を加え、さらに5分間脱気を続けた後、該反応液を90℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、水(50 mL)を加え、該混合液をエーテル(2 X 100 mL)で抽出し、食塩水(50 mL)を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。次いで、粗製物をbiotage（0-15% EtOAc/ヘキサンを用いる）により精製して、2-(3-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2 g, 7.75 mmol, 65.4% 収率)を薄黄色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 5.89 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.07 (dq, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.38 (s, 12H).
【００９９】
中間体12
【化１８】
2015524841.tif 000022
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(1 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(75 mg, 0.117 mmol)、2-(3-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(45.4 mg, 0.176 mmol)および2N Na2CO3(0.117 mL, 0.234 mmol)の混合液を、15分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.48 mg, 8.20 μmol)を加え、さらに5分間脱気を続けた。その後、該混合液を90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、該混合液をエーテル(2X 25 mL)で抽出し、食塩水(15 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その後、粗製物をbiotage(0-15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50 mg, 0.072 mmol, 61.7% 収率)を薄黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.45 (dd, J=4.6, 2.5 Hz, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=5.0 Hz, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.11 - 6.00 (m, 1H), 5.91 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 2H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (dd, J=15.1, 6.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 691.5.
【０１００】
中間体13および14
DCE(2 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40 mg, 0.058 mmol)およびHoveyda-Grubbs第二世代触媒(4.91 mg, 5.79 μmol)の混合液を、85℃で2時間加熱した。次いで、混合液を冷却し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、cisおよびtransエステルを得た。
【０１０１】
中間体13
【化１９】
2015524841.tif 000023
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22Z)-32-クロロ-4-メチル-28-オキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-テトラデカエン-3-イル]アセテート: 第一に溶出するcis異性体.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.78 - 5.60 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.55 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (dd, J=15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.58 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 663.4.
【０１０２】
中間体14
【化２０】
2015524841.tif 000024
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22E)-32-クロロ-4-メチル-28-オキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-テトラデカエン-3-イル]アセテート: 第二に溶出するtrans異性体.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.72 (dt, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 5.83 - 5.65 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.31 - 4.06 (m, 2H), 3.85 (dd, J=15.6, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 - 3.18 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 663.4.
【０１０３】
実施例1および2
cis(中間体13)およびtrans(中間体14)異性体の両方を、個々に、1N NaOH(0.174 mL, 0.174 mmol)／MeOH(2.000 mL)で、50℃で3時間加水分解し、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を得た。
【０１０４】
実施例1
【化２１】
2015524841.tif 000025
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22Z)-32-クロロ-4-メチル-28-オキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-テトラデカエン-3-イル]酢酸: Cis異性体(1.4 mg, 2.049 μmol, 3.54% 収率).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.76 - 5.62 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.52 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.46 (dd, J=15.4, 6.7 Hz, 1H), 3.27 (br. s., 2H), 3.00 (dt, J=7.5, 3.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 649.4.
【０１０５】
実施例2
【化２２】
2015524841.tif 000026
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22E)-32-クロロ-4-メチル-28-オキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-テトラデカエン-3-イル]酢酸: Trans異性体(1.9 mg, 2.78 μmol, 4.8% 収率).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 5.78 - 5.66 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.10 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=14.9, 6.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 649.4.
【０１０６】
中間体15
【化２３】
2015524841.tif 000027
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(2 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(120 mg, 0.188 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(61.9 mg, 0.281 mmol)および2M Na2CO3(0.188 mL, 0.375 mmol)の混合液を、該反応混合液にN2をバブリングすることにより、15分間脱気した。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.17 mg, 0.013 mmol)を加え、さらに5分間脱気を続けた。次いで、該混合液を90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、該混合液をエーテル(2 X 50 mL)で抽出し、食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その後、残渣をbiotage(10-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(90 mg, 0.138 mmol, 73.5% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.02 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (ddd, J=8.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 2H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 653.4.
【０１０７】
中間体16
【化２４】
2015524841.tif 000028
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-(アリルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(90 mg, 0.138 mmol)／DMF(2 mL)溶液に、K2CO3(38.1 mg, 0.276 mmol)、次いで3-ブロモプロパ-1-エン(0.017 mL, 0.207 mmol)を加え、得られた混合液を50℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、該混合液をエーテル(50 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。次いで、粗製物をbiotage(5-30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-(アリルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40 mg, 0.058 mmol, 41.9% 収率)を白色の固形物として得た。また、28 mgの出発物質も得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.17 - 6.00 (m, 2H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 3H), 5.25 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.62 (dt, J=5.3, 1.4 Hz, 2H), 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 693.4.
【０１０８】
中間体17
【化２５】
2015524841.tif 000029
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[32-クロロ-4-メチル-20,28-ジオキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-テトラデカエン-3-イル]酢酸: DCE(2 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3'-(アリルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(40 mg, 0.058 mmol)およびHoveyda-Grubbs第二世代触媒(4.90 mg, 5.77 μmol)の混合液を、50℃で5時間加熱した。次いで、混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その後、混合物を、1N NaOH(0.173 mL, 0.173 mmol)／MeOH(2.0 mL)で50℃にて3時間処理した。次いで、混合液を室温まで冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物(10 mg, 0.015 mmol, 26.6% 収率)を分離できないcisおよびtrans異性体の混合物として得た。さらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。 LCMS (M+H) = 651.3.
【０１０９】
実施例3
【化２６】
2015524841.tif 000030
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{32-クロロ-4-メチル-20,28-ジオキサ-5,7,8,25-テトラアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]ヘキサトリアコンタ-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,29,32-トリデカエン-3-イル}酢酸:中間体17(10 mg, 0.015 mmol)／EtOAc(1 mL)溶液に、10% Pd/C(1.634 mg, 1.536 μmol)を加え、該混合液をバルーンによる水素雰囲気下において1時間撹拌した。この時点では、LCMSによって目的の生成物が形成されていないことが示されたので、0.5 mLのMeOHを加え、該混合液をバルーンによる水素雰囲気下において2時間撹拌した。この時点で、LCMSによって、主要な成分としての目的の生成物ならびに少量のオープンフォーム（open form）および出発物質が示された。次いで、混合物を濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、実施例3(4.5 mg, 6.55 μmol, 42.6% 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 4H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 3.20 (ddd, J=14.3, 11.1, 3.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.97 (dt, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 653.3.
【０１１０】
中間体18
【化２７】
2015524841.tif 000031
ジメチル (2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロネート: この中間体は、Kuznetsov, N.Yu.; Russ.Chem.Bull., Int.Ed., 2005, 54(3), 678-683により記載された方法に従って、合成された。1-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(1 g, 4.74 mmol)をTHF(5 mL)に溶解させ、N2雰囲気下において-78℃まで冷却した。BuLi(3.26 mL, 5.21 mmol)を一度に全て加えた。この薄黄色の溶液を15分間撹拌した後、B(OMe)3(0.794 mL, 7.11 mmol)を全て一度に加えた。この混合液を撹拌し、0℃まで昇温させた。この温度に達したら、TMS-Cl(0.787 mL, 6.16 mmol)を加え、該反応液を室温まで昇温させた。該反応混合液を減圧濃縮し、1.2 gの粗生成物を無色の油状物として得た。クーゲルロール蒸留(1mm, 100-150℃)によって3つの画分(最初のフラスコの残渣、第1の球、および第2の球)を得た。第1の球から60 mgを得て、それは目的の生成物であると思われた(90% 純粋; 無色の液状物（静置により結晶化した）)。さらなる精製は行わずにその後の反応で用いた。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (td, J=1.7, 7.0 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 5.86-5.92 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.72-2.76 (t, , J=7.4 Hz , 2H), 2.38 (dt, J=1.1, 7.4 Hz, 2H).
【０１１１】
中間体19
【化２８】
2015524841.tif 000032
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 2-5mlのマイクロ波管に、DMF(1 ml)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.060 g, 0.094 mmol)、ジメチル (2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロネート(0.029 g, 0.141 mmol)、および2.0 M K2CO3水溶液(0.094 ml, 0.188 mmol)を加えた。該反応液を窒素で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(10.83 mg, 9.38 μmol)で処理した後、15分間スパージした。該反応管を密閉した後、2.5時間加熱した(90℃, 加熱ブロック)。該反応液を冷却した後、Et2O(20 mL)で希釈し、水、次いで食塩水(20 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油状物(〜80 mg)を得た。該粗製物をBiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分をプールし、減圧下で濃縮して、(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.039 g, 0.056 mmol, 60.2% 収率)を得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J=3.4 Hz, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.97-6.10 (m, 1H), 5.69 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.32 (m, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (m, J=10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.81-4.94 (m, 2H), 4.25 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.19 (q, J=3.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.17 (s, 9H).   LCMS (M+H) = 691.5.
【０１１２】
中間体20
【化２９】
2015524841.tif 000033
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート: DCE(2 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.039 g, 0.056 mmol)およびHoveyda-Grubbs第二世代触媒(4.79 mg, 5.64 μmol)の混合液を50℃で1時間加熱した。該反応液を冷却した後、全ての混合液をパスツールピペット中のシリカゲルの小さなプラグにロードし、CH2Cl2(〜5 mL)で溶出し、次いで、別に20%EtOAc／ヘキサン(〜5 mL)で溶出した。後者の溶出物を減圧下で濃縮して、粘着性の油状物を得た。該油状物を精製用のプレパラティブHPLCにロードした。生成物画分を減圧下で濃縮し、水を含む残渣をCH2Cl2に溶解させ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(0.0099 g, 0.015 mmol, 26.5% 収率)を黄色の膜状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 5.57-5.63 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.30-4.41 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.63 (t, J=8.3 Hz, 2H), 2.34-2.40 (m, 5H), 1.21 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 663.3.
【０１１３】
実施例4
【化３０】
2015524841.tif 000034
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]酢酸: MeOH(1.0 mL)中の中間体20(0.0099 g, 0.015 mmol)および1N NaOH(0.045 mL, 0.045 mmol)の溶液を、加熱(50℃ 油浴)しながら18時間撹拌した。該反応液を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2および1N HCl間に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF(1 mL)に溶解させ、活性炭で処理し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。白色の残渣を減圧下で乾燥させて、目的の生成物(0.0065 g, 8.98 mmol, 58.3%)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 5.63-5.71 (m, 1H), 5.50-5.59 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.87 (s, 12H), 4.59 (dd, J=14.9, 9.1 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 3H), 2.48-2.61 (m, 2H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 1.28-1.35 (m, 2H), 1.17-1.22 (m, 9H).  LCMS (M+H) = 649.4.
【０１１４】
中間体21
【化３１】
2015524841.tif 000035
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 2-5mlのマイクロ波管に、1,4-ジオキサン(3.0 ml)および水(0.75 ml)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.240 g, 0.375 mmol)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(0.124 g, 0.563 mmol)、および2M K2CO3水溶液(0.375 ml, 0.750 mmol)を加えた。該反応液を窒素で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.043 g, 0.038 mmol)で処理した後、15分間スパージした。該反応管を密閉し、90分間加熱(90℃, 加熱ブロック)した。該反応液を冷却し、水(5 mL)で希釈し、Et2Oで抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させた後、biotageカラムクロマトグラフィー(5%-55% EtOAc／ヘキサン)により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮して、(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95-7.02 (m, 5H), 6.88-6.92 (m, 1H), 5.96-6.10 (m, 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 5.24 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (dd, J=15.2, 6.1 Hz, 1H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.17 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 653.4.
【０１１５】
中間体22
【化３２】
2015524841.tif 000036
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-5-メチル-2-(2'-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 乾燥アセトン(5 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.058 g, 0.089 mmol)およびK2CO3(0.042 g, 0.304 mmol)の溶液を、5-ブロモペンタ-1-エン(0.026 g, 0.174 mmol)で処理し、該反応液を加熱(70℃ 油浴)しながら16時間撹拌した。該反応液を冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(5 mL)に溶解させ、1N HCl(5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をbiotageカラムクロマトグラフィー(5%-50% EtOAc／ヘキサン)により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮した。生成物, (2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-5-メチル-2-(2'-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.031 g, 0.040 mmol, 45.4% 収率)を澄明な膜状物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.36 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.03 (ddt, J=16.9, 10.5, 6.0 Hz, 1H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.26 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.20 (q, J=4.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.11 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.17 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 721.5.
【０１１６】
中間体23
【化３３】
2015524841.tif 000037
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[35-クロロ-4-メチル-21,31-ジオキサ-5,7,8,28-テトラアザヘプタシクロ[26.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.032,36]オクタトリアコンタ-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,25,32,35-テトラデカエン-3-イル]アセテート: DCE(2 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-5-メチル-2-(2'-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.039 g, 0.054 mmol)およびHoveyda-Grubbs第二世代触媒(4.59 mg, 5.41 μmol)の混合液を窒素でスパージした後、50℃で3時間加熱した。該反応液を冷却した後、全ての混合液をパスツールピペット中のシリカゲルの小さなプラグにロードし、CH2Cl2(〜5 mL)で溶出し、次いで、別に20%-50% EtOAc／ヘキサン(各工程〜5mL, 10%ずつ上昇)で溶出した。後者の溶出物を減圧下で濃縮して粘着性の油状物を得た。該生成物(0.020 g, 0.029 mmol, 53.4% 収率)を以降の工程ですぐに用いた。  LCMS (M+H) = 693.4.
【０１１７】
中間体24
【化３４】
2015524841.tif 000038
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{35-クロロ-4-メチル-21,31-ジオキサ-5,7,8,28-テトラアザヘプタシクロ[26.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.032,36]オクタトリアコンタ-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-トリデカエン-3-イル}アセテート: MeOH(2 mL)およびCH2Cl2(0.5 mL)中の中間体23(0.020 g, 0.029 mmol)の溶液を10 wt% Pd/C(3.07 mg, 0.029 mmol)で処理し、フラスコを密閉して、2回エバキュエートし、水素ガス(バルーン)で充填し戻した。該反応液を14.5時間撹拌した。該反応液をセライトによって濾過し、数部のMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して白色の膜状物を得て、それを以降の工程ですぐに用いた。  LCMS (M+H) = 695.5.
【０１１８】
実施例5
【化３５】
2015524841.tif 000039
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{35-クロロ-4-メチル-21,31-ジオキサ-5,7,8,28-テトラアザヘプタシクロ[26.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.032,36]オクタトリアコンタ-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-トリデカエン-3-イル}酢酸: 中間体24(0.020 g, 0.029 mmol)／MeOH(1 mL)溶液を1N NaOH(0.086 mL, 0.086 mmol)で処理し、該反応液を10時間加熱(50℃ 加熱ブロック)した後、室温まで冷却し、1M HCl(0.086 mL, 0.086 mmol)でクエンチした。該反応液を水(1.5 mL)で希釈し、濁った懸濁液を得た。該生成物をCH2Cl2(3 x 1 mL)で抽出し、抽出物を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oから乾燥させて、実施例5(0.0021 g, 2.81 μmol, 9.78% 収率)を白色の粉末状固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.22 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 3.86 (dt, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.21 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 1.74-1.89 (m, 4H), 1.50-1.71 (m, 6H), 1.19 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 681.5.
【０１１９】
中間体25
【化３６】
2015524841.tif 000040
4-アリル-7-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン: 乾燥DMF(5 mL)中の7-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.503 g, 1.802 mmol, WO20100130034参照)およびK2CO3(0.504 g, 3.65 mmol)の溶液をN2で5分間スパージした後、アリルブロミド(0.8 mL, 9.17 mmol)で処理した。該反応管を密閉した後、22時間加熱(70℃)した。該反応液を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(50 mL)中に抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をbiotage(4g SiO2, 5% (3 CV), 5-40% (15 CV), 40% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.430 g, 1.347 mmol, 74.8% 収率)を澄明で粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.03 (δ, J=5.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).  LCMS (M+H) = 319.7.
【０１２０】
中間体26
【化３７】
2015524841.tif 000041
(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸: Li, W.,  Nelson, D. P., Jensen, M. S., Hoerrner, R. S., Cai, D., Larsen, R. D., Reider, P. J. J. Org. Chem., 2002, 67, 5394-5397参照。1-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(9.46 g, 44.8 mmol)／乾燥THF(44.8 ml)溶液を冷却し(-78℃)、2.5 M n-BuLi／ヘキサン(19.7 ml, 49.3 mmol)で処理した。該混合液を20分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(51.5 ml, 224 mmol)で処理した。90分後、該反応混合液を1時間かけて室温まで昇温させた。その後、該反応液を2.0 N HCl水溶液(240 mL)でクエンチし、Et2O(120 mL)で希釈し、層を数分間激しく撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾過により除去した後、濾液の層を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得て、それを静置によりある程度固化させた。これらの固形物を、ヘキサンを用いてトリチュレートした後、減圧下で乾燥させた。デカントし（decantate）、濃縮して油状物を得て、新鮮なヘキサン(〜15 mL)に溶解させ、16時間保存した(-40℃)。第2クロップの固形物を集め、少量のヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。両方のクロップを合わせて、目的の生成物(5.46 g, 31.0 mmol, 69.2% 収率)を白色の結晶性固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 5.96 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 5.02 (dd, J=10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 2.50 (td, J=7.9, 6.6 Hz, 2H).  LCMS (M-H) = 175.11.
【０１２１】
中間体27
【化３８】
2015524841.tif 000042
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(4 mL)中の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.100 g, 0.179 mmol)、4-アリル-7-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.060 g, 0.188 mmol)および2.0 M Na2CO3水溶液(0.179 mL, 0.358 mmol)の溶液をN2で5分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.014 g, 0.013 mmol)で処理し、2分間スパージした後、密封し、6時間加熱した(90℃)。該反応液を濾過(0.45 μm シリンジチップフィルター)し、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物(0.033 g, 0.053 mmol, 29.5% 収率)を黄色の油性膜状物（oily film）として得た。  1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.83 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 5.73-5.84 (m, 1H), 5.14-5.30 (m, 3H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 3H), 1.00-1.05 (m, 9H).  LCMS (M+H) = 625.3.
【０１２２】
中間体28
【化３９】
2015524841.tif 000043
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(3.0 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.033 g, 0.053 mmol)、(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(0.019 g, 0.106 mmol)および2.0 M Na2CO3水溶液(0.066 mL, 0.132 mmol)の溶液を、N2で15分間スパージした後、Pd(Ph3P)4(4.28 mg, 3.70 μmol)で処理し、5分間スパージし、その後、5時間加熱した(90℃)。該反応液を冷却し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物(0.016 g, 0.024 mmol, 44.8% 収率)を黄色の膜状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.30 (d, J=1.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.67-5.85 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.14-5.24 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 3.96 (dd, J=16.9, 4.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.31-3.48 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 675.5.
【０１２３】
中間体29
【化４０】
2015524841.tif 000044
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[32-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.024 g, 0.036 mmol)／DCE(10 mL)溶液を、N2雰囲気下において加熱し(70℃)、次いでHoveyda-Grubbs触媒第二世代(2.2 mg, 3. 6 μmol)で処理した。該反応液を90分間撹拌した。該反応液を冷却し、濃縮し、該クルードな中間体を以降の工程ですぐに用いた。 LCMS (M+H) = 647.5.
【０１２４】
中間体30
【化４１】
2015524841.tif 000045
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{32-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[32-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート(0.023 g, 0.036 mmol)／MeOH(5 mL)溶液を、10 wt% Pd/C(4 mg, 0.04 mmol)で処理し、エバキュエートおよび水素での充填し戻しを3回行い、次いで、水素雰囲気下において18時間撹拌した。該粗混合液を濾過(0.45 μm シリンジチップフィルター)し、濾過された溶液を、以降の工程ですぐに用いた。  LCMS (M+H) = 649.5.
【０１２５】
実施例6
【化４２】
2015524841.tif 000046
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{32-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{32-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート(0.023 g, 0.036 mmol)／MeOH(〜2 mL)溶液を1.0 N NaOH水溶液(0.360 ml, 0.360 mmol)で処理し、4時間加熱(70℃ 油浴)した後、温度を50℃まで低下させ、16時間撹拌を続けた。該反応液を冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (br. s., 2H), 7.00 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.72 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.62 (br. s., 3H), 1.69 (br. s., 1H), 1.59 - 1.18 (m, 6H), 0.92 (br. s., 9H).  UPLC-MS (M+H) = 635.4.
【０１２６】
中間体31
【化４３】
2015524841.tif 000047
4-アリル-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン: 乾燥DMF(5 mL)中の7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.488 g, 1.774 mmol, 参考文献WO20100130034中の関連化合物について概説された方法に従って製造)およびK2CO3(0.490 g, 3.55 mmol)の溶液を、N2で5分間スパージし、アリルブロミド(0.773 mL, 8.87 mmol)で処理した後、22時間加熱した(70℃)。該反応液を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(50 mL)中に抽出し、水、食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(12 g SiO2, 0% (3 CV), 0 - 40% (10 CV), 40% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製した。生成物リッチな画分をbiotage(0% (3 CV), 0 - 40% (15 CV), 40% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により再精製して、目的の生成物(0.345 g, 0.938 mmol, 52.9% 収率)を無色の粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 6.62 (d, J=0.5 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J=16.9, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 5.29 (dq, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (dq, J=10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.89 (dt, J=5.9, 1.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
【０１２７】
中間体32
【化４４】
2015524841.tif 000048
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 乾燥DMF(3 mL)中の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート (0.100 g, 0.179 mmol), 4-アリル-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.062 g, 0.197 mmol)および2.0 M Na2CO3(0.179 mL, 0.358 mmol)の溶液を、N2で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.014 g, 0.013 mmol)で処理し、5分間スパージした後、48時間加熱した(90℃)。該反応液を冷却し、濾過し(0.45 μm シリンジチップフィルター)、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物(0.028 g, 0.045 mmol, 25.2% 収率)を黄色の油性膜状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 5.22 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 621.3.
【０１２８】
中間体33
【化４５】
2015524841.tif 000049
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 乾燥DMF(2.5 ml)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.028 g, 0.045 mmol)、(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(0.016 g, 0.090 mmol)および2.0 M Na2CO3水溶液(0.056 ml, 0.113 mmol)の溶液を、N2で15分間スパージし、次いでPd(Ph3P)4(3.7 mg, 3.2 μmol)で処理し、さらに5分間スパージした後、16時間加熱した(90℃)。該反応液を冷却し、濾過し(0.45 μm シリンジチップフィルター)、プレパラティブHPLCにより精製して目的の生成物を得た。  1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.88 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.65-5.85 (m, 2H), 5.21 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.10-5.15 (m, 2H), 4.85-4.94 (m, 2H), 4.33-4.38 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.26 (td, J=7.9, 6.7 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 671.5.
【０１２９】
中間体34
【化４６】
2015524841.tif 000050
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,32-ジメチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.030 g, 0.045 mmol)／乾燥DCE(5 mL)溶液を、加熱(70℃ 油浴)した後、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(3 mg, 5 μmol)で処理した。該反応液を90分間撹拌した。溶媒を除去し、該中間体を以降の工程ですぐに用いた。  LCMS (M+H) = 643.4.
【０１３０】
中間体35
【化４７】
2015524841.tif 000051
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,32-ジメチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,32-ジメチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート／MeOH(4 mL)溶液を、10 wt% Pd/C(5 mg, 0.05 mmol)で処理し、エバキュエートおよび水素パージを3回行い、次いで水素雰囲気下において18時間撹拌した。該反応液を濾過し(0.45 μm シリンジチップフィルター)、膜状物まで濃縮し、残渣を以降の工程ですぐに用いた。  LCMS (M+H) = 645.4.
【０１３１】
実施例7
【化４８】
2015524841.tif 000052
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,32-ジメチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,32-ジメチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート(0.029 g, 0.045 mmol)／MeOH(2 mL)溶液をNaOH(0.225 mL, 0.225 mmol)で処理し、該混合液を11時間加熱(70℃)した後、50℃でさらに60時間撹拌した。該反応混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物(0.0041 g, 6.5 μmol, 14.4% 収率)を得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.87 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.53 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.67 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.12 (br, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.72 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 3H), 1.36 - 1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).  注記: いくつかのプロトンシグナルは溶媒により不明瞭である.  LCMS (M+H) = 631.4.
【０１３２】
中間体36
【化４９】
2015524841.tif 000053
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-4-オン: 1,4-ジオキサン(100 mL)中の6-ブロモクロマン-4-オン(3.75 g, 16.52 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(4.40 g, 17.34 mmol)およびKOAc(4.86 g, 49.5 mmol)の混合液を、N2で15分間スパージした。次いで、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)CH2Cl2複合体(0.674 g, 0.826 mmol)を加え、5分間スパージし、16時間加熱した(95℃)。該反応液を冷却し、Et2O(250 mL)で希釈し、水(2 x 100 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をbiotage(120 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(3.626 g, 13.23 mmol, 80% 収率)を淡黄色粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.4, 0.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 2.83 (dd, J=6.8, 6.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H).  LCMS (M+H) = 275.15.
【０１３３】
中間体37
【化５０】
2015524841.tif 000054
4-アリル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-4-オール: 乾燥THF(20 ml)中の6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-4-オン(1.21 g, 4.41 mmol)の冷(-78℃)溶液を、1.0 M アリルマグネシウムブロミド／Et2O(6.62 ml, 6.62 mmol)で2分かけて滴下により処理した。該反応液を10分間撹拌し、室温まで昇温させ、90分間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(2 mL)でクエンチした。該混合液をEt2O(50 mL)で希釈し、水(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をbiotage(40 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.864 g, 2.73 mmol, 61.9% 収率)を無色で粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.81 (ddt, J=17.2, 10.2, 7.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 2.84 (dd, J=14.1, 7.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J=13.9, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.34 (d, J=1.0 Hz, 12H).  LCMS (M+H-H2O) = 299.2.
【０１３４】
中間体38
【化５１】
2015524841.tif 000055
2-(4-アリルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン: DCE(30 ml)中の4-アリル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-4-オール(1.80 g, 5.69 mmol)およびトリエチルシラン(7.27 ml, 45.5 mmol)の撹拌溶液を、周囲温度で、TFA(14.03 ml, 182 mmol)の急速添加により処理した。該反応液を10分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(200 mL)で慎重にクエンチした。有機層を濃縮し、残渣をbiotage(80 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.942 g, 3.14 mmol, 55.1% 収率)を粘稠性で澄明な油状物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.76 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 2.89 (dq, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.34 (s, 12H).  LCMS (M+H) = 301.3.
【０１３５】
中間体39
【化５２】
2015524841.tif 000056
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(3.74 ml)中の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.375 g, 0.374 mmol)、2-(4-アリルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.123 g, 0.411 mmol)および2.0 M Na2CO3(0.374 ml, 0.747 mmol)の溶液を、N2で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.030 g, 0.026 mmol)で処理し、5分間スパージした後、16時間加熱した(90℃)。該反応液を冷却し、水(20 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をbiotage(40 g SiO2, 0% (3 CV), 0-40% (15 CV), 60% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、再精製(40 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)して、目的の生成物(0.431 g, 0.713 mmol, 44.6% 収率)を得た。  LCMS (M+H) = 606.4.
【０１３６】
中間体40
【化５３】
2015524841.tif 000057
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(3 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.070 g, 0.116 mmol)および(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(0.041 g, 0.232 mmol)の溶液を2.0 M Na2CO3水溶液(0.145 mL, 0.289 mmol)で処理し、該混合液をN2で10分間スパージし、次いでPd(Ph3P)4(9 mg, 8 μmol)で処理し、5分間スパージした後、加熱(90℃)しながら90分間撹拌した。該反応液を冷却した後、濾過し(0.45 μm シリンジチップフィルター)、biotageカラムクロマトグラフィー(4g SiO2, 5% - 45% EtOAc／ヘキサン,15 CV)により精製して、目的の生成物(0.052 g, 0.078 mmol, 67.5% 収率)を澄明な膜状物として得た。  LCMS (H+M) = 656.5.
【０１３７】
中間体41
【化５４】
2015524841.tif 000058
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-メチル-29-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.054 g, 0.082 mmol)／DCE(5.0 mL)溶液を加熱(70℃)した後、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(5 mg, 8 μmol)で処理した。該反応液を90分間撹拌した。該反応液を冷却した後、濃縮し、残渣を以降の工程ですぐに用いた。  LCMS (M+H) = 628.4.
【０１３８】
中間体42
【化５５】
2015524841.tif 000059
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-29-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-メチル-29-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート(0.051 g, 0.082 mmol)／MeOH(5 mL)溶液を、10 wt% Pd/C(9 mg, 0.08 mmol)で処理し、次いで、エバキュエートおよび水素ガスでの充填を3回行った。該反応液を16時間撹拌した。該反応混合液を濾過し(0.45μm シリンジチップフィルター)、濾過された溶液を以降の工程でそのまま用いた。  LCMS (M+H) = 630.5.
【０１３９】
実施例8-11
クルードなメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-29-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート(0.052 g, 0.082 mmol)／MeOH(2 mL)溶液を1.0 M NaOH水溶液(0.4 mL, 0.4 mmol)で処理し、5時間加熱(70℃)した後、冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、4つの生成物を得た。注記:該混合物を、2つのジアステレオマーならびに2つのノル-アナログ（nor-analog）ジアステレオマーに分離した。
【０１４０】
実施例8
【化５６】
2015524841.tif 000060
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-29-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸: 第1に溶出するジアステレオマー (0.009 g, 0.014 mmol, 17.5% 収率).  LCMS (M+H) = 616.7.
【０１４１】
実施例9
【化５７】
2015524841.tif 000061
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-29-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸: 第2に溶出するジアステレオマー (0.0099 g, 0.016 mmol, 19.6% 収率).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 2.72 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.57 (br. s., 3H), 2.26 (br. s., 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J=15.9 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.36 - 1.11 (m, 5H), 0.91 (br. s., 1H), 0.79 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 616.7.
【０１４２】
実施例10
【化５８】
2015524841.tif 000062
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-28-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.029,33]ペンタトリアコンタ-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-トリデカエン-3-イル}酢酸: 第1に溶出するノル-アナログジアステレオマー (0.0015 g, 2.3 μmol, 2.9% 収率).  LCMS (M+H) = 602.4.
【０１４３】
実施例11
【化５９】
2015524841.tif 000063
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4-メチル-28-オキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[23.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.029,33]ペンタトリアコンタ-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-トリデカエン-3-イル}酢酸: 第2に溶出するノル-アナログジアステレオマー (0.002 g, 3 μmol, 3.6% 収率).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (ddd, J=10.9, 6.6, 4.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 602.6.
【０１４４】
中間体43
【化６０】
2015524841.tif 000064
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(7 ml)中の((2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.430 g, 0.711 mmol)、(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.196 g, 1.423 mmol)および2.0 M Na2CO3水溶液(1.1 ml, 2.1 mmol)の溶液を、窒素で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.058 g, 0.050 mmol)で処理した後、5分間スパージした。該反応液を90分間撹拌し、次いで冷却し、水(20 mL)で希釈し、Et2O(2 x 50 mL)中に抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をbiotage(24 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.360 g, 0.572 mmol, 80% 収率)を淡黄色でガラス状の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.07 - 7.89 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.96 - 5.71 (m, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 2H), 5.16 - 4.97 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.12 - 2.88 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.32 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 9H).  LCMS (M+H) = 618.5.
【０１４５】
中間体44
【化６１】
2015524841.tif 000065
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(2'-(アリルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.350 g, 0.567 mmol)／乾燥THF(12 ml)溶液を、アリルアルコール(0.116 ml, 1.700 mmol)、Ph3P(0.446 g, 1.700 mmol)およびDEAD(0.269 ml, 1.700 mmol)で連続的に処理し、該反応液を2時間撹拌した。該反応液を濃縮し、残渣をbiotage(24 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製した。濃縮した後、残渣をEt2O(20 mL)に溶解させ、水(2 x 20 mL)で洗浄して残ったアリルアルコールを除去し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、目的の生成物(0.4 g, 0.6 mmol, 定量的)を粘稠性の澄明な油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 5H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 4H), 5.27 - 5.13 (m, 4H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.55 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 3H), 1.01 - 0.93 (m, 9H).  LCMS (M+H) = 658.6.
【０１４６】
中間体45
【化６２】
2015524841.tif 000066
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-アリルクロマン-6-イル)-2-(2'-(アリルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.373 g, 0.567 mmol)／DCE(275 ml)溶液を加熱(70℃)した後、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(0.025 g, 0.040 mmol)で処理した。該反応液を2.5時間撹拌した後、さらなる触媒(0.025 g, 0.040 mmol)を加え、温度を上昇させ(80℃)、該反応液を30分間撹拌した。該反応液を冷却し、濃縮し、残渣をbiotage(24 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.300 g, 0.476 mmol, 84% 収率)を得た。  LCMS (M+H) = 630.5.
【０１４７】
中間体46-47
MeOH(3 mL)中のメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート(0.196 g, 0.311 mmol)の懸濁液をCH2Cl2(4 mL)で処理し、溶解するまで撹拌した。該溶液を10 wt% パラジウム炭素 (0.040 g, 0.038 mmol)で処理した後、該反応液を、3回、エバキュエートして水素(バルーン)で充填し戻した。該反応液を5時間撹拌した後、濃縮し、減圧ポンプ下において16時間乾燥させた。残渣を、プレパラティブHPLCによって別個のジアステレオマーに分離した。
【０１４８】
中間体46
【化６３】
2015524841.tif 000067
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26R)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル]アセテート: 早期に溶出するジアステレオマー (0.0544 g, 0.086 mmol, 55.3% 収率).  LCMS (M+H) = 632.4.
【０１４９】
中間体47
【化６４】
2015524841.tif 000068
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26S)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル]アセテート: 後期に溶出するジアステレオマー (0.0479 g, 0.076 mmol, 48.7% 収率).  LCMS (M+H) = 632.5.
【０１５０】
実施例12
【化６５】
2015524841.tif 000069
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26R)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル]酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26R)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル]アセテート(早期に溶出するジアステレオマー, 0.045 g, 0.071 mmol)／MeOH(1.5 mL)溶液を、1.0 M NaOH水溶液(0.4 mL, 0.400 mmol)で処理し、該混合液を2.5時間加熱(65℃)した後、冷却し、濃縮した。残渣をCH2Cl2および水(各々10 mL)に分配し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該膜状物をEt2Oから2回乾燥させて、目的の生成物(0.031 g, 0.050 mmol, 70.5% 収率)をオフホワイト色でガラス状の固形物として得た。  LCMS (M+H) = 618.5.
【０１５１】
実施例13
【化６６】
2015524841.tif 000070
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26S)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル]酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26S)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル]アセテート(後期に溶出するジアステレオマー, 0.048 g, 0.076 mmol)／MeOH(2 mL)溶液を1.0 M NaOH水溶液(0.380 mL, 0.380 mmol)で処理し、該混合液を2.5時間加熱(65℃)した後、冷却し、濃縮した。残渣をCH2Cl2および水(各々10 mL)間に分配し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させて、減圧濾過により集めて、目的の生成物(0.033 g, 0.052 mmol, 68.1% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  LCMS (M+H) = 618.4.
【０１５２】
実施例14-15
MeOH(1.0 mL)中のメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート(0.053 g, 0.084 mmol)の懸濁液を1.0 M NaOH水溶液(0.5 mL, 0.500 mmol)で処理し、該混合液を1時間加熱(75℃)した後、THF(〜2 mL)を加え、該反応液を45分間撹拌した。該反応液を冷却し、濃縮して、残った水性懸濁液を1.0 N HCl(0.6 mL)で処理した。固形物をCH2Cl2(2 x 2 mL)中に抽出し、次いで濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCによって別個のジアステレオマーに分離した。
【０１５３】
実施例14
【化６７】
2015524841.tif 000071
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26S)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]酢酸: 早期に溶出するジアステレオマー (0.0213 g, 0.034 mmol, 40.7% 収率).  LCMS (M+H) = 616.5.
【０１５４】
実施例15
【化６８】
2015524841.tif 000072
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(26R)-4-メチル-21,29-ジオキサ-5,7,8-トリアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]酢酸: 後期に溶出するジアステレオマー (0.007 g, 0.011 mmol, 13.37% 収率).  LCMS (M+H) = 616.5.
【０１５５】
中間体46
【化６９】
2015524841.tif 000073
4-アリル-8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン: 乾燥DMF(5 mL)中の8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.507 g, 1.613 mmol, WO20100130034参照)およびK2CO3(0.512 g, 3.70 mmol)の溶液をN2で5分間スパージした後、アリルブロミド(0.8 mL, 9.17 mmol)で処理した。該反応管を密閉した後、22時間加熱した(70℃)。その後、該反応液を冷却し、水(50 mL)で希釈し、EtOAc(50 mL)中に抽出した。次いで、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をbiotageカラムクロマトグラフィー(12 g SiO2, 0% (3 CV); 0 - 40% (15 CV), 40% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.396 g, 1.241 mmol, 77% 収率)を澄明な粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 6.96-7.01 (m, 2H), 5.84-5.95 (m, 1H), 5.21-5.32 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 2H), 3.94 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).  LCMS (M+H) = 320.3.
【０１５６】
中間体49
【化７０】
2015524841.tif 000074
(S)-メチル 2-(7-(4-アリル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(3 mL)中の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.160 g, 0.287 mmol)および4-アリル-8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.108 g, 0.287 mmol)の溶液を、2.0 M Na2CO3水溶液(0.358 mL, 0.717 mmol)で処理し、N2で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.033 g, 0.029 mmol)で処理し、5分間スパージした後、密封し、9.5時間加熱(90℃)し、次いで室温まで冷却し、16時間撹拌した。該反応液をEtOAc(20 mL)で希釈し、1:1 水/食塩水(2 x 10 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)濾過し、濃縮し、残渣をbiotageカラムクロマトグラフィー(4g SiO2, 0% - 70%, 22 CV, EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.102 g, 0.104 mmol, 36.3% 収率)を黄色の油状物として得た。  LCMS (M+H) = 625.3.
【０１５７】
中間体50
【化７１】
2015524841.tif 000075
(S)-メチル 2-(7-(4-アリル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(4.0 mL)中の(S)-メチル 2-(7-(4-アリル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.102 g, 0.164 mmol)、(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(0.058 g, 0.327 mmol)および2.0 N Na2CO3(0.204 mL, 0.409 mmol)の溶液を、N2で15分間スパージした後、Pd(Ph3P)4(0.013 g, 0.011 mmol)で処理し、5分間スパージし、次いで3時間加熱した(90℃)。該反応液をEtOAc(20 mL)で希釈し、1:1 水/食塩水(2 x 10 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をbiotageカラムクロマトグラフィー(4g SiO2, 0% (6 CV), 0% - 50% (15 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物を琥珀色の油状物として得た。  LCMS (M+H) = 675.4.
【０１５８】
中間体51
【化７２】
2015524841.tif 000076
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[31-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-アリル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.112 g, 0.166 mmol)／DCE(20 mL)溶液を加熱(70℃ 油浴)した後、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(7.30 mg, 0.012 mmol)で処理した。該反応液を2時間撹拌し、さらなる触媒(7.30 mg, 0.012 mmol)を加え、該反応液を16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をbiotageクロマトグラフィー(4g column, 0% (6 CV), 0% - 60% (15 CV); EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.062 g, 0.090 mmol, 54.5% 収率)を薄茶色の膜状物として得た。  LC/MS (M+H) = 647.5.
【０１５９】
中間体52
【化７３】
2015524841.tif 000077
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{31-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[31-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート(0.063 g, 0.097 mmol)／MeOH(5 mL)溶液を10 wt% Pd/C(0.002 g, 0.019 mmol)で処理し、該フラスコを密閉し、エバキュエートおよび水素ガスでのフラッシュを3回行い、次いで16時間撹拌した。該反応液を冷却した後、濾過し(0.45 μm シリンジチップフィルター)、濃縮し、残渣を以降の工程ですぐに用いた。  LCMS (M+H) = 649.4.
【０１６０】
実施例16
【化７４】
2015524841.tif 000078
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{31-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{31-フルオロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート(0.063 g, 0.097 mmol)／MeOH(2 mL)溶液をNaOH(0.24 mL, 0.48 mmol)で処理し、該反応液を2.5時間加熱した(70℃ 油浴)。該反応液を冷却した後、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物(0.0278 g, 0.044 mmol, 45.2% 収率)を得た。  LCMS (M+H) = 635.5.
【０１６１】
中間体53
【化７５】
2015524841.tif 000079
4-アリル-5-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン: 乾燥DMF(5 mL)中の5-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.504 g, 1.426 mmol, WO20100130034参照)およびK2CO3(0.504 g, 3.65 mmol)の溶液をN2で5分間スパージした後、アリルブロミド(0.8 mL, 9.17 mmol)で処理した。該反応管を密閉した後、22時間加熱し(70℃)、次いで冷却し、水(50 mL)で希釈し、EtOAc(50 mL)中に抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、biotageクロマトグラフィー(4 g SiO2, 0% (3 CV), 0 - 40% (15 CV), 40% (2 CV); EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.403 g, 1.201 mmol, 84% 収率)を澄明で粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 5.31 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).  LCMS (M+H) = 336.9.
【０１６２】
中間体54
【化７６】
2015524841.tif 000080
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF (3 mL)中の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-ヨード-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.160 g, 0.287 mmol)および4-アリル-5-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.096 g, 0.287 mmol)の溶液を、2.0 M Na2CO3水溶液(0.358 mL, 0.717 mmol)で処理し、N2で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.033 g, 0.029 mmol)で処理し、5分間スパージした後、密封し、16時間加熱した(90℃)。該反応液を冷却し、EtOAc(20 mL)で希釈し、1:1 水/食塩水(2 x 10 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をbiotageカラムクロマトグラフィー(4g Isco SiO2, 0% (5 CV), 0% - 80% (15 CV), EtOAc/ヘキサン)により精製して、半精製された生成物(0.122 g, 0.143 mmol, 49.9% 収率)を澄明な油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.99-6.10 (m, 1H), 5.36 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 3.69 (dd, J=12.1, 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 641.2.
【０１６３】
中間体55
【化７７】
2015524841.tif 000081
(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(4 mL)中の(2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.092 g, 0.143 mmol)、(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(0.050 g, 0.286 mmol)および2.0 M Na2CO3水溶液(0.179 mL, 0.358 mmol)の溶液を、窒素で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.012 g, 10.01 μmol)で処理し、5分間スパージした後、5時間加熱した(90℃)。該反応液を冷却した後、EtOAc(20 mL)で希釈し、水(10 mL)および食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、残渣をbiotage(Isco 4 g SiO2, 0% (5 CV), 0-60% (20 CV), 60% (5 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.099 g, 0.143 mmol, 100% 収率)を得た。  LCMS (M+H) = 691.4.
【０１６４】
中間体56
【化７８】
2015524841.tif 000082
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-アリル-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.099 g, 0.143 mmol)／DCE溶液を、加熱(70℃)した後、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(6.30 mg, 10.03 μmol)で処理した。該反応液を2時間撹拌し、さらなるHoveyda-Grubbs触媒第二世代(7.30 mg, 0.012 mmol)を加え、該反応液を2時間撹拌した後、冷却した。該反応液を濃縮し、残渣をbiotage(Isco 4g SiO2, 0% (5 CV), 0-60% (15 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.069 g, 0.104 mmol, 73% 収率)を得た。  1H NMR (500 MHz, CDC3) δ 7.99 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.57-5.62 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.33 (dd, J=15.1, 5.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.36 (td, J=8.0, 5.1 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 663.4.
【０１６５】
中間体57
【化７９】
2015524841.tif 000083
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-テトラデカエン-3-イル]アセテート(0.051 g, 0.077 mmol)／MeOH(3 mL)溶液を、3回、エバキュエートして水素ガス(バルーン)で充填し戻し、2時間撹拌し、次いで濾過(0.45 μm シリンジチップフィルター)した。該濾過物を以降の工程でそのまま用いた。  LCMS (M+H) = 667.4.
【０１６６】
実施例17
【化８０】
2015524841.tif 000084
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{33-クロロ-4-メチル-29-オキサ-5,7,8,26-テトラアザヘプタシクロ[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]ヘキサトリアコンタ-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-トリデカエン-3-イル}アセテート(0.051 g, 0.077 mmol)／MeOH(2.0 ml)溶液を、1.0 N NaOH水溶液(0.385 ml, 0.385 mmol)で処理し、該混合液を1時間加熱した(70℃)。該混合液をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物(0.0023 g, 3.4 μmol, 4.5% 収率)を得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.18 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (d, J=5.8 Hz, 4H), 2.25 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 4H), 1.34 (br. s., 1H), 1.09 (br. s., 9H).  LCMS (M+H) = 651.5.
【０１６７】
中間体58
【化８１】
2015524841.tif 000085
メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート: THF(50 mL)中の0.91M KHMDS/THF(95 mL, 95 mmol)の撹拌溶液に、-78℃にて、メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(25 g, 63.3 mmol)／THF(300 mL)溶液を滴下した。1時間後、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(24.8 g, 95 mmol)／THF(100mL)を10分かけて加えた。この赤色の反応混合液を-78℃で2時間撹拌した。次いで、得られたオレンジ色の溶液を飽和NH4Cl水溶液(400 mL)でクエンチし、EtOAc(400 mL)で希釈し、分液漏斗を用いて分配した。有機相を水および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、薄茶色の固形物を得た。ヘキサンを用いてトリチュレートし、次いでエーテル(5 x 50 mL)を用いてトリチュレートして、21 gの黄色の固形物: メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(ベンゼンスルホンアミドとの1:1複合体として)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 410 および 412.
【０１６８】
中間体59
【化８２】
2015524841.tif 000086
メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート: CH2Cl2(700 mL)中のメチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(12.9 g, 31.4 mmol)およびベンゼンスルホンアミド(2.96 g, 18.85 mmol)の撹拌した分離不可能な混合液に、デス-マーチンペルヨージナン(13.3 g, 31.4 mmol)を加えた。室温で60分間撹拌し、その時点でTLC(1:1 ヘキサン/EtOAc)によると該反応は完了していると思われた。該反応液を2時間冷蔵庫に入れた後、中型フリットガラス漏斗によって濾過した。茶色の均一な溶液を140 mLの飽和Na2CO3水溶液で処理し、30分間、急速撹拌した。有機相を分離し、分液漏斗においてさらなる飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、セライトによって濾過した。次いで該濾液を、170gのシリカゲルによって、別の1LのCH2Cl2で補助しながら、濾過した。薄黄色の濾液を減圧濃縮して9.5gの黄色の固形物を得て、その後さらに乾燥させて、8.43g(66%)のメチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテートを薄黄色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (dt, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 408 および 410.
【０１６９】
中間体60
【化８３】
2015524841.tif 000087
(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート: 無水トルエン(400 mL)中のメチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート(14 g, 34.3 mmol)の撹拌溶液に、1.1M (R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール/トルエン(12.5 mL, 13.7 mmol)を加えた。該混合液を-35℃まで冷却した後、4.17M カテコールボラン/トルエン溶液(11.7 mL, 48 mmol)を10分かけて加えた。30分後、該反応混合液を-15℃までゆっくりと昇温させ、さらに2時間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAc(300 mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(50 mL)で処理した。該混合液を10分間激しく撹拌した。有機相を分離し、飽和Na2CO3水溶液(5 X 100 mL)、0.1N HCl(1 x 100mL)、および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、エーテルを用いてトリチュレートして、12 g(77%)の目的の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテートを無色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). LCMS (M+H) = 410 および 412.
【０１７０】
中間体61
【化８４】
2015524841.tif 000088
(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DCM(330 mL)中の(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(7.81 g, 19.02 mmol)、t-ブチルアセテート(160 mL)の混合液に、過塩素酸(3.43 mL, 57.1 mmol)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液(固体NaHCO3を加えることによりpH=7-8に調整)でクエンチした。この混合液をEtOAcで希釈し、有機相を水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、〜7gの粗生成物を油状物として得た。70 gのシリカゲル（CH2Cl2で溶出）によって濾過して、(S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5.71 g, 12.23 mmol, 64.3% 収率)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). LCMS (M+H) = 466 および 468.
【０１７１】
中間体62
【化８５】
2015524841.tif 000089
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート: N2雰囲気下において、3N MeMgBr/エーテル(1.67 mL, 5.02 mmol)に、冷却した(-25℃)tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(4g, 20.08 mmol)／エーテル(20 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、0℃まで冷却し、飽和NH4Clを加えることによってクエンチした。別の20 mLのエーテルを加え、該混合液を分液漏斗において分配した。有機相を取りのけ、水相を別の20 mLのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして油状物を得て、その後それをbiotage（0-50% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(4.30 g, 18.0 mmol, 90% 収率)を無色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H).
【０１７２】
中間体63
【化８６】
2015524841.tif 000090
tert-ブチル 4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート: DMF(50 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(4.30 g, 20.0 mmol)の混合液に、0℃にて、NaH(60 wt%)(1.60 g, 39.9 mmol)を加えた。次いで、該混合液を室温で2時間撹拌した。その後、アリルブロミド(8.64 mL, 100 mmol)を5分かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。その後、0℃まで冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。該反応混合液をエーテルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油状物を得て、次いでそれをbiotage（0-25% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、3.1 g(61%)のtert-ブチル 4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを無色の油状物として単離した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 11H), 1.21 (s, 3H).
【０１７３】
中間体64
【化８７】
2015524841.tif 000091
4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン塩酸塩: tert-ブチル 4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(3.10 g, 12.1 mmol)および4N HCl/ジオキサン(15 mL, 60.0 mmol)の混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、減圧濃縮して、2.2 g(95%)の4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン塩酸塩を薄茶色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 2.06 (dd, J=15.3, 2.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H).
【０１７４】
中間体65
【化８８】
2015524841.tif 000092
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(10.9 g, 23.3 mmol)をDMF(100 mL)に溶解させた。N2でフラッシュした後、4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン・HCl(7.34 g, 35.0 mmol)およびヒューニッヒ塩基(12.22 mL, 70.0 mmol)を該反応混合液に加えた。室温で18時間撹拌した後、該反応液を50℃で3時間加熱して該反応を完了させた。該反応混合液を50℃で減圧濃縮してほとんどのDMFを除去した。残渣をEtOAcおよび0.01N HCl間に分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し他。その後、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣を約600 mLの温ヘキサンに溶解させ、冷凍庫において18時間冷却して、結晶性固形物を得た。濾過して、6.5 gの(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを得た。濾過物をBiotage(10-50% EtOAc)により精製して、別の5.71 gの(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを得た。目的の生成物の収量の合計は、12.21 g(89%)であった。  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.18 - 5.95 (m, 2H), 5.48 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS (M+H) = 585 および 587.
【０１７５】
中間体66
【化８９】
2015524841.tif 000093
2-(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン: 該ボロン酸は、Kuznetsov, N.Yu.; Russ.Chem.Bull., Int.Ed., 2005, 54(3), 678-683により記載された一般的な方法に従って、合成された。1-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)ベンゼン(953 mg, 4.51 mmol)を乾燥THF(5 mL)に溶解させ、N2雰囲気下におき、-90℃まで冷却した。1.7M t-BuLi／ペンタン溶液(5.31 mL, 9.02 mmol)を5分かけて加えた。この薄黄色の溶液を15分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル(716 μL, 6.41 mmol)を一度に全て加えた。この混合液を撹拌し、0℃まで昇温させた。この温度で30分間の後、TMS-Cl(710 μL, 5.55 mmol)を加え、該反応液を室温まで昇温させた。該反応混合液を減圧濃縮して〜800 mgの粗生成物を得た（それは396 mgの目的のボロネート生成物 2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸を含むと推定された）。Gillis, E.P.; and Burke, M.D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14084-14085によって記載された通りに、該クルードなボロネートをMIDAボロネートに変換させた。2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(396 mg, 2.25 mmol)を4 mLのトルエンに溶解させた。これを、2 mLのDMSO中の2,2'-(メチルアザンジイル)二酢酸の溶液を含む丸底フラスコに加えた。該フラスコに、トルエンで満たしたディーン-スタークトラップを取り付けた。該反応混合液を、3時間、還流加熱して水を共沸除去した。該反応混合液を冷却し、減圧濃縮して、トルエンを除去した。残渣をN2の気流で18時間処理して、残ったDMSOを除去した。得られた茶色の油状物をBiotageクロマトグラフィー(Et2O/MeCN 0-60% グラジエント)により精製して、2-(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(446 mg, 1.55 mmol, 69.0% 収率)を黄色の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.93 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.11 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H).  LCMS (M-H) = 286.
【０１７６】
中間体67
【化９０】
2015524841.tif 000094
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(250 mg, 0.427 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、2-(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン(147 mg, 0.512 mmol)、2M 炭酸ナトリウム(0.427 mL, 0.854 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35 mg, 0.030 mmol)を加えた。この反応混合液をN2でフラッシュし、90℃で24時間加熱した。反応の完了後、該反応混合液をEtOAcおよび水間に分配した。有機相を水(3x)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得た。これをBiotageクロマトグラフィー(0-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、233 mg(86% 収率)の(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを無色の油状物として得た。  LCMS (M+H).= 637.
【０１７７】
中間体68
【化９１】
2015524841.tif 000095
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z)-4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(116 mg, 0.182 mmol)をDCE(150 mL)に溶解させた。該溶液を、N2雰囲気下において油浴中で75℃まで加熱した。該反応フラスコが75℃に到達した後、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(11.45 mg, 0.018 mmol)を加えた。黄色の反応混合液は緑色に変化した。85℃で2時間撹拌を続けた後、TLC(4:1 ヘキサン/EtOAc)およびHPLC(E/Z異性体の〜4:1 混合物)によると該反応は完了したと思われた。該反応混合液を冷却し、減圧濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(0-50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、84 mgの目的の生成物を無色の油状物として得た。  LCMS (M+H).= 609.
【０１７８】
実施例18
【化９２】
2015524841.tif 000096
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 該中間体68(82 mg, 0.135 mmol)をMeOH(6 mL)に溶解させ、0.4 mLの1N NaOHで処理した。室温で18時間撹拌した後、該反応混合液を60℃で3時間加熱した。加水分解を完了させるために、さらに0.4 mLの1N NaOHを加え、該反応混合液を75℃で3時間加熱した。該混合液を減圧濃縮してメタノールを除去し、残渣を0.1N HClおよびEtOAc間に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、65 mg(77% 収率, 95% 純度)の目的の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。2つのオレフィン異性体は、各々、78:22 E/Z比またはおよそ4:1 E/Zで存在している。  LCMS (M+H).= 595.
【０１７９】
実施例19
【化９３】
2015524841.tif 000097
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 該実施例18(15 mg, 0.025 mmol)をMeOH(2 mL)に溶解させ、該溶液をN2で短時間フラッシュした。10% Pd/C(2.68 mg, 0.025 mmol)を加え、該反応混合液を水素バルーン下において1.5時間撹拌した。次いで、セライトによって濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、12 mgの90%純粋な生成物を白色の固形物として単離した。さらに、biotageクロマトグラフィー(4g)（0-10% MeOH/DCMで溶出）により精製して、7 mg(44% 収率, 95% 純度)の目的の生成物を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ: 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (br. s., 2H), 3.03 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.13 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.88 (m, 2H), 1.79 (br. s., 1H), 1.66 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.28 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 597.
【０１８０】
中間体69
【化９４】
2015524841.tif 000098
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 25 ml マイクロ波管に、1,4-ジオキサン(12.00 ml)および水(3ml)中の中間体65, 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(1.128 g, 5.12 mmol)および2.0 M 炭酸カリウム水溶液(3.42 mL, 6.83 mmol)を加えた。該反応液を窒素で10分間スパージし、(Ph3P)4Pd(0.395 g, 0.342 mmol)で処理した後、N2で1分間スパージした。該反応管を密閉した後、マイクロ波管において90℃で1時間加熱した。該反応液を濃縮した後、水(15 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をbiotage(0% - 40% EtOAc／ヘキサン)により精製して、1.98 g(97%)の目的の生成物をオフホワイト色の泡状物質として単離した。 1H NMR（60℃にて）(500MHz, CD3OD) δ  8.23 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.97 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 2H), 5.34 (dq, J=17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.50-3.00 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS(M+1)= 599.43.
【０１８１】
中間体70
【化９５】
2015524841.tif 000099
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(アリルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: THF(2 mL)中の中間体69(80 mg, 0.134 mmol)、プロパ-2-エン-1-オール(23.28 mg, 0.401 mmol)、トリフェニルホスフィン(105 mg, 0.401 mmol)の混合液に、DIAD(0.078 mL, 0.401 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。次いで、濃縮し、biotage（20% EtOac/ヘキサンで溶出）により精製して、80 mgの油状物を単離した。その後、プレパラティブHPLCにより精製して50 mg(58.6%)の目的の生成物をオフホワイト色の固形物として単離した。  1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.23 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.98 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 3H), 5.33 (dquin, J=17.2, 2.0 Hz, 2H), 5.14 (dq, J=10.7, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.57 (dt, J=4.9, 1.7 Hz, 3H), 4.30-3.30 (m, 3H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS(M+1)= 639.7.
【０１８２】
中間体71
【化９６】
2015524841.tif 000100
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: DCE(60 mL)中の中間体70(50 mg, 0.078 mmol)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(9.81 mg, 0.016 mmol)の混合液を2時間還流した。その後、濃縮し、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、48 mg(100%)の目的の生成物をオフホワイト色の固形物として単離した。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.54 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 1H), 6.14 - 6.03 (m, 2H), 4.72 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.64 (t, J=11.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.72 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.02 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.84 (dd, J=12.3, 4.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 9H).  LCMS(M+1)= 611.6.
【０１８３】
実施例20
【化９７】
2015524841.tif 000101
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: MeOH(2 mL)中の中間体71(48 mg, 0.079 mmol)、1 N NaOH(0.393 mL, 0.393 mmol)の混合液を3時間還流加熱した。次いで、プレパラティブHPLC(NH4OAc/CH3CN)(35%-65% B)により精製して、30 mg(71%, 95% 純粋)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (dt, J=15.6, 5.5 Hz, 1H), 6.13 - 6.06 (m, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.76 - 4.65 (m, 3H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.37 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.75 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.95 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.77 (td, J=13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.61 (td, J=13.3, 4.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 12H).  LCMS (M+1)=597.39.
【０１８４】
実施例21
【化９８】
2015524841.tif 000102
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: MeOH中の実施例20(30 mg, 0.050 mmol)、10% Pd/C(5.35 mg, 5.03 μmol)の混合液をH2バルーン下において3時間撹拌した。次いで、濾過し、濃縮して、28 mg(93%)の目的の生成物を白色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.51 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 4.59 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.13 (br. s., 2H), 3.91 (t, J=11.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.84 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.36 (br. s., 1H), 2.16 (br. s., 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 12H).  LCMS(M+1)=599.38.
【０１８５】
中間体72
【化９９】
2015524841.tif 000103
(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体72は、中間体69およびブタ-3-エン-2-オールを用いて、中間体70を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR 60℃ (500MHz, CD3OD) δ 8.25 - 8.21 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 2H), 5.91 - 5.82 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (ddt, J=17.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.07 (dq, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.78 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 4.40-3.00 (m, 4H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (dd, J=6.3, 2.1 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H).  LCMS(M+1)= 653.58.
【０１８６】
中間体73
【化１００】
2015524841.tif 000104
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: DCE(60 mL)中の中間体72(50 mg, 0.077 mmol)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(9.60 mg, 0.015 mmol)の混合液を、2時間還流した。次いで、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、47 mg(98%)の目的の生成物をオフホワイト色の固形物として単離した。  NMR: 2つの異性体の1:1混合物.  LCMS (M+1)=625.54.
【０１８７】
実施例22および23
MeOH(2 mL)中の中間体73(47 mg, 0.075 mmol)、NaOH(0.393 mL, 0.393 mmol)の混合液を3時間還流加熱した。次いで、プレパラティブHPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製して、2つの化合物を得た。
【０１８８】
実施例22
【化１０１】
2015524841.tif 000105
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 第1に溶出する化合物, 白色の固形物(18 mg, 37%).  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m,1H), 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.13 - 6.05 (m, 1H), 6.03 - 5.94 (m, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.65 (t, J=11.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.22 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.02 (br. s., 1H), 1.89 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.75 (td, J=13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.63 (td, J=13.2, 3.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 15H).  LCMS (M+H) = 611.4.
【０１８９】
実施例23
【化１０２】
2015524841.tif 000106
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 第2に溶出する化合物, 白色の固形物(15 mg, 31%).  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.28 (dd, J=15.6, 7.1 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.97 (dt, J=15.6, 3.7 Hz, 1H), 5.09 (quin, J=6.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 3H), 3.38 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.98 (t, J=14.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 15H).  LCMS (M+H) = 611.4.
【０１９０】
実施例24
【化１０３】
2015524841.tif 000107
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例24は、実施例23を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.33 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (br. s., 2H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=19.4 Hz, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.49 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 3H), 2.36 (br. s., 2H), 2.03 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.09 (m, 15H).  LCMS (M+H) = 613.4.
【０１９１】
実施例25
【化１０４】
2015524841.tif 000108
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例25は、実施例22を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.58 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.83 (br. s., 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.39 (d, J=15.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.55 (br. s., 3H), 2.28-1.65 (m, 8H), 1.27 - 1.03 (m, 15H).  LCMS (M+H) = 613.44.
【０１９２】
中間体74
【化１０５】
2015524841.tif 000109
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体74は、中間体69および3-ブテン-1-オールを用いて、中間体70を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.08 - 5.93 (m, 2H), 5.85 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.02 (m, 3H), 4.50-2.50 (m, 4H), 4.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 653.7.
【０１９３】
中間体75
【化１０６】
2015524841.tif 000110
中間体75は、中間体74を用いて、中間体71を製造するための方法に従って、製造された。該生成物は2つの異性体(trans/cis)の混合物（比率は1:4である）であった。  LCMS (M+1) = 625.35.
【０１９４】
実施例26
【化１０７】
2015524841.tif 000111
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,28-ジメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例26は、中間体75を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.72 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.58 (dt, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 4.20 (dt, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.96 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.76 (dq, J=14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 4H), 2.20 - 1.65 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.33 - 1.29 (m, 9H).  LCMS (M+H) = 611.6.
【０１９５】
実施例27
【化１０８】
2015524841.tif 000112
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,28-ジメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 実施例27は、実施例26を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.97 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.2-1.95 (m, 4 H), 1.72 - 1.49 (m, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.27 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 613.4.
【０１９６】
中間体76
【化１０９】
2015524841.tif 000113
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(2'-((R)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: THF(2 mL)中の中間体69(50 mg, 0.084 mmol)、(S)-ペンタ-4-エン-2-オール(21.58 mg, 0.251 mmol)、トリフェニルホスフィン(65.7 mg, 0.251 mmol)の混合液に、DIAD(0.049 mL, 0.251 mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。次いで、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、40 mg (72%)の中間体76を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.11 - 5.89 (m, 2H), 5.78 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.50-2.50 (m, 4H),  4.42 (sxt, J=6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (qd, J=6.9, 5.5 Hz, 1H), 2.30 (dt, J=14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.60 (m, 1 H), 1.38 (br. s., 3H), 1.27 (s, 9H), 1.26 (s, 3H).  LCMS (M+1) = 667.44.
【０１９７】
中間体77
【化１１０】
2015524841.tif 000114
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: DCE(40 mL)中の中間体76(38 mg, 0.057 mmol)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(7.14 mg, 0.011 mmol)の混合液を2時間還流した。次いで、濃縮し、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、35 mg(100%)の目的の生成物を薄緑色の固形物として単離した。それはcis/trans異性体の混合物であった。  LCMS (M+1) = 639.42.
【０１９８】
中間体78
【化１１１】
2015524841.tif 000115
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: MeOH(2 mL)中の中間体77(34 mg, 0.053 mmol)、10% Pd/C(5.66 mg, 5.32 μmol)の混合液をH2バルーン下において2時間撹拌した。次いで、濃縮して30 mg(88%)の目的の生成物を薄緑色の固形物として得た。  LCMS (M+1) = 641.6.
【０１９９】
実施例28
【化１１２】
2015524841.tif 000116
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: MeOH(2 mL)中の中間体78(35 mg, 0.055 mmol)、1N NaOH(273 μl, 0.273 mmol)の混合液を3時間還流した。次いで、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、20 mg(56%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.51 (t, J=11.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.15 - 1.51 (m, 10H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 627.6.
【０２００】
中間体79
【化１１３】
2015524841.tif 000117
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: THF(2 mL)中の中間体69(50 mg, 0.084 mmol)、(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(21.58 mg, 0.251 mmol)、トリフェニルホスフィン(65.7 mg, 0.251 mmol)の混合液に、DIAD(0.049 mL, 0.251 mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。次いで、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、55 mg(99%)の目的の生成物を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.10 - 5.89 (m, 2H), 5.78 (ddt, J=17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 2H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 4.42 (sxt, J=6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (qd, J=7.0, 5.6 Hz, 1H), 2.30 (dt, J=14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.60 (m, 1 H), 1.38 (br. s., 3H), 1.30 - 1.25 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 667.44.
【０２０１】
中間体80
【化１１４】
2015524841.tif 000118
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: DCE(60 mL)中の中間体79(60 mg, 0.090 mmol)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(11.28 mg, 0.018 mmol)の混合液を2時間還流した。次いで、濃縮し、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、40 mg(70%)の目的の生成物を薄緑色の固形物として単離した。それはcis/trans異性体の混合物であった（比は1:4）。  LCMS (M+1) = 639.37.
【０２０２】
中間体81
【化１１５】
2015524841.tif 000119
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: 中間体81は、中間体80を用いて、中間体78を製造するための方法に従って、製造された。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 - 8.55 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 12H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 641.7.
【０２０３】
実施例29
【化１１６】
2015524841.tif 000120
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例29は、中間体81を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.81 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 3.82 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m., 2H), 3.39 (td, J=7.8, 3.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.15-1.50 (m, 10H), 1.30(s, 9H), 1.26(s, 3H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 627.6.
【０２０４】
中間体82
【化１１７】
2015524841.tif 000121
(2-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸: この化合物は、Watson, I.D.G.; Ritter, S.; Toste, F.D. J.Am.Chem.Soc. 2009, 131, 2056-2057により記載された方法に従って、製造された。1-ブロモ-2-(ペンタ-4-エン-1-イル)ベンゼン(480 mg, 2.132 mmol)をトルエン(8 mL)およびTHF(2 mL)の混合液に溶解させた。次いで、ホウ酸トリイソプロピル(0.490 mL, 2.132 mmol)を加えた。N2雰囲気下において、該反応混合液を-78℃まで冷却した。手動のシリンジを用いて、n-ブチルリチウム(0.853 mL, 2.132 mmol)(2.5 M／ヘキサン)を30分かけて滴下した。得られたほぼ無色の溶液を-78℃で60分間撹拌した後、-20℃で15分間撹拌した。該反応液を10 mLの2 N HClでクエンチし、撹拌して室温まで昇温させた。水層をエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。Biotage精製（5-50% EtOAc/ヘキサンで溶出）によって目的の生成物(65 mg, 0.342 mmol, 16.04% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.51 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.18 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.83 (dt, J=15.3, 7.7 Hz, 2H).
【０２０５】
中間体83
【化１１８】
2015524841.tif 000122
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(2'-(ペンタ-4-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体65(159 mg, 0.272 mmol)をDMF(5 mL)に溶解させた。N2で溶液をフラッシュしながら、中間体82(62 mg, 0.326 mmol)、炭酸ナトリウム(0.272 mL, 0.544 mmol)、および(Ph3P)4Pd(21.99 mg, 0.019 mmol)を加えた。この反応混合液をN2でフラッシュし、90℃で18時間加熱した。該反応の完了後、該反応混合液をEtOAcおよび水間に分配した。有機相を水(3x)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得た。これをBiotageクロマトグラフィー(0-50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、121 mg(68%)の目的の生成物を無色の油状物として得た。  LCMS(M+1)=651.45.
【０２０６】
中間体84
【化１１９】
2015524841.tif 000123
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(24E)-4,28-ジメチル-27-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体84は、中間体83を用いて、中間体68を製造するための方法に従って、製造された。それはcis/trans生成物の混合物であった。  LCMS (M+1) = 623.36.
【０２０７】
中間体85
【化１２０】
2015524841.tif 000124
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,28-ジメチル-27-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル}酢酸: 中間体85は、中間体84を用いて、実施例18を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS( M+1) = 609.35.
【０２０８】
実施例30
【化１２１】
2015524841.tif 000125
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,28-ジメチル-27-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 実施例30は、中間体85を用いて、実施例19を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 4.55 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.89 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.82 (dt, J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 1.98 (t, J=11.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.47 (m, 7H), 1.33 - 1.27 (m, 11H), 1.24 (s, 3H). LCMS (M+H) = 611.46.
【０２０９】
中間体86
【化１２２】
2015524841.tif 000126
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体86は、中間体65および5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、中間体69を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.11 - 5.80 (m, 3H), 5.41 (dq, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.73 (br. s., 1H), 1.43 - 1.33 (m, 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 633.34.
【０２１０】
中間体87
【化１２３】
2015524841.tif 000127
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(アリルオキシ)-5'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体86(205 mg, 0.296 mmol)をDMF(3 mL)に溶解させた。固体の炭酸カリウム(82 mg, 0,593mmol)を加え、該混合液を90℃まで1時間加熱した。次いで、該反応液を室温まで冷却し、3-ブロモプロパ-1-エン(0.051 mL, 0.593 mmol)で処理し、室温にて18時間撹拌した。該反応液をEtOAcおよび水間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、192 mg(83% 収率)の目的の生成物を黄色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.10 - 5.91 (m, 3H), 5.46 - 5.33 (m, 2H), 5.21 (dq, J=10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.56 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (br. s., 3H), 1.29 - 1.24 (m, 9H).  LCMS(M+1)=674.24.
【０２１１】
中間体88
【化１２４】
2015524841.tif 000128
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[17-クロロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体88は、中間体87を用いて、中間体71を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.75 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 1H), 6.10 - 6.03 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 2H), 4.64 (td, J=12.5, 2.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (dt, J=11.4, 2.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.02 (dd, J=13.9, 2.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.82 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.63 (td, J=13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 645.20.
【０２１２】
実施例31
【化１２５】
2015524841.tif 000129
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[17-クロロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例31は、中間体88を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.34 - 6.25 (m, 1H), 6.12 - 5.99 (m, 2H), 4.69 (d, J=5.0 Hz, 3H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.37 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.75 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.96 (dd, J=13.6, 2.3 Hz, 1H), 1.76 (td, J=13.2, 4.9 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.35 - 1.30 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 631.6.
【０２１３】
実施例32
【化１２６】
2015524841.tif 000130
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{17-クロロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 実施例32は、実施例31を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 3.53 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 2H), 2.86 (br. s., 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.23 - 1.55 (m, 6H), 1.38 - 1.20 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 633.6.
【０２１４】
中間体89
【化１２７】
2015524841.tif 000131
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(5 mL)中の((S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.375 g, 0.640 mmol)、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニルボロン酸(0.195 g, 1.281 mmol)および2.0 M Na2CO3水溶液(0.961 ml, 1.921 mmol)の溶液を、窒素で10分間スパージし、Pd(Ph3P)4(0.052 g, 0.045 mmol)で処理した後、5分間スパージした。該反応液を加熱(85℃)しながら7時間撹拌した後、冷却し、水(50 mL)で希釈し、Et2O(2 x 50 mL)中に抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、残渣をbiotage(40 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.303 g, 0.494 mmol, 77% 収率)を淡黄色でガラス状の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.14 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.39 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.00 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (s, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 2H), 1.28 (s, 1H), 1.27 (s, 2H), 1.25 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 613.5.
【０２１５】
中間体90
【化１２８】
2015524841.tif 000132
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(アリルオキシ)-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体90は、中間体89を用いて、中間体87を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.12 (m, 1H), 8.03 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.14 - 5.85 (m, 3H), 5.50 - 5.33 (m, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 4.02 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (br. s., 3H), 1.31 - 1.20 (s, 9H). LCMS (M+1) = 653.7.
【０２１６】
中間体91
【化１２９】
2015524841.tif 000133
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,17,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体91は、中間体90を用いて、中間体71を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.39 - 6.24 (m, 1H), 6.18 - 6.00 (m, 2H), 4.77 - 4.58 (m, 3H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 625.22.
【０２１７】
実施例33および34
実施例20を製造するための方法に従って中間体91をけん化させて、実施例33および34を得た。
【０２１８】
実施例33
【化１３０】
2015524841.tif 000134
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,17,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (dt, J=15.5, 5.4 Hz, 1H), 6.12 - 6.00 (m, 2H), 4.77 - 4.64 (m, 3H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.36 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (d, J=14.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 611.23.
【０２１９】
実施例34
【化１３１】
2015524841.tif 000135
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,17,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 9.26 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.04 (t, J=11.6 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J=12.4, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.80 (br. s., 3H), 2.63 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.51 (dq, J=11.9, 6.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.78 - 1.47 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (br. s., 9H).  LCMS (M+H)= 611.23.
【０２２０】
実施例35
【化１３２】
2015524841.tif 000136
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 実施例35は、実施例33を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.60 (t, J=11.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J=11.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.43 (d, J=4.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 1.96 (m, 8H), 1.36 - 1.22 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 613.35.
【０２２１】
中間体92
【化１３３】
2015524841.tif 000137
3-ブロモ-4-(ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン: この化合物は、Zhang, Z; Dwoskin, L and Crooks, P. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2667-2669に従って製造された。
【０２２２】
中間体93 (60)
【化１３４】
2015524841.tif 000138
(4-(ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸: トルエン(4 mL)およびTHF(1 mL)中の中間体92(200 mg, 0.943 mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(0.282 mL, 1.226 mmol)の撹拌溶液を、-78℃まで冷却した。この混合液に、2.5M BuLi(0.490 mL, 1.226 mmol)を15分かけて加えた。この間に、該反応液の色が黄色からオレンジ色に変化した。該反応液を-78℃で2時間撹拌した後、0℃まで15分間昇温させ、該溶液は再び淡黄色になった。ここに2N HCl(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。該溶液はスラリーになった(pHは〜3であることが分かった)。次いで、エーテルで希釈し、有機層を処分した。水層を、1N NaOHを用いてpH=7に調整し、白色の沈殿物（ppt）が生じた。次いで、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、150 mgの油状物を得て、それを2 mLのCH3CNを用いてトリチュレートし、生じた白色の固形物を乾燥させて目的の生成物(150 mg, 0.847 mmol, 90% 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS (M+1) = 178.1.
【０２２３】
中間体94
【化１３５】
2015524841.tif 000139
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: マイクロ波管に、DMF(2 mL)中の中間体65(200 mg, 0.342 mmol)、中間体93(121 mg, 0.683 mmol)、および2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.342 mL, 0.683 mmol)を加え、窒素で1分間スパージし、(Ph3P)4Pd(39.5 mg, 0.034 mmol)で処理した後、N2で1分間スパージした。該反応管を密閉し、マイクロ波管において95℃で1時間加熱した。その後、該反応液を濃縮し、水(15 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をbiotage（30% アセトン/ヘキサンで溶出）により精製して、220 mg(100%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.03 - 5.91 (m, 2H), 5.72 (ddt, J=16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 4.00 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (td, J=7.8, 6.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 638.4.
【０２２４】
中間体95
【化１３６】
2015524841.tif 000140
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: DCE(150mL)中の中間体94(190 mg, 0.298 mmol)、(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロリド(18.67 mg, 0.030 mmol)、トシル酸(56.7 mg, 0.298 mmol)の混合液を、2時間還流加熱した。次いで、濃縮し、残渣に10 mLの飽和NaHCO3を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、200 mgの黄色の油状物を得て、次いでそれをbiotage（30% アセトン/ヘキサンで溶出）により精製して、150 mg(83%)の目的の生成物（cis/trans異性体の混合物）を白色の固形物として単離した。  LCMS (M+1) = 610.3.
【０２２５】
実施例36および37
MeOH(2 mL)中の中間体95(100 mg, 0.164 mmol)、水酸化ナトリウム(0.820 mL, 0.820 mmol)の混合液を、3時間還流した。次いで、濃縮し、1N HClを用いてpH=6に調整した。その後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、100 mgの白色の固形物を得た。20 mgのこの混合物をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例36および37を得た。
【０２２６】
実施例36
【化１３７】
2015524841.tif 000141
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 主要な異性体(19 mg)、そして白色の固形物.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.68 (br. s., 1H), 5.57 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.78 (br. s., 2H), 3.70 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 2.83 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.68 (br. s., 1H), 2.60 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1 H), 1.95 (br. s., 1H), 1.75 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.67 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.16 (d, J=2.4 Hz, 12H).  LCMS (M+H) = 596.39.
【０２２７】
実施例37
【化１３８】
2015524841.tif 000142
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z)-4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 主要な異性体 (1 mg).  1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 - 8.31 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.91 - 5.79 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 3H), 2.66  (s, 3H), 2.15 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (td, J=13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 12H). LCMS (M+H) = 596.35.
【０２２８】
実施例38
【化１３９】
2015524841.tif 000143
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: MeOH(2 mL)中の実施例36および37(60 mg, 0.101 mmol)、トシル酸(19.16 mg, 0.101 mmol)、Pd/C(10.72 mg, 10.07 μmol)の混合液をH2バルーン下において2時間撹拌した。次いで、濾過し、プレパラティブHPLC(CH3CN/TFA系)により精製した。画分を集め、1 N NaOHを用いてpH=6に調整し、濃縮した。残渣をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、26.5 mg(42%)の目的の生成物を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1 H), 6.89 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.34 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.79 - 1.48 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.25 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 598.5.
【０２２９】
中間体96
【化１４０】
2015524841.tif 000144
tert-ブチル 4-ホルミル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート: tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(4.5 g, 21.10 mmol)／CH2Cl2(50 mL)溶液に、0℃にてt-BuOK(3.08 g, 27.4 mmol)を加え、次いでMeI(3.96 mL, 63.3 mmol)を0℃にて加えた。得られた混合液を30分間撹拌した後、室温まで昇温させ、1.5時間撹拌した。次いで、該反応混合液を食塩水に注ぎ入れ、該混合液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その後、残渣をBiotage(0-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 4-ホルミル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 7.92 mmol, 37.5% 収率)を無色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  9.48 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.93 (dt, J=13.7, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 228.1.
【０２３０】
中間体97
【化１４１】
2015524841.tif 000145
((E)-tert-ブチル 4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート: アリルホスホン酸ジエチル(2.82 g, 15.84 mmol)／THF(50 mL)溶液に、-78℃にて、1.6 M MeLi(9.90 mL, 15.84 mmol)を加え、得られた混合液を30分間撹拌した。その後、HMPT(9.68 mL, 52.8 mmol)加え、次いで(E)-tert-ブチル 4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 7.16 mmol, 54.3% 収率)／THF(10 mL)を加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。16時間後、該混合液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、エーテル(2 x 100 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をBiotage(0-20% EtOAc/ヘキサン; 80g カラム)により精製して、((E)-tert-ブチル 4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 7.16 mmol, 54.3% 収率)を無色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.42 - 6.27 (m, 1H), 6.05 (dd, J=15.8, 10.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.15 (m, 2H), 1.61 (dd, J=9.5, 2.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.07 (s, 3H).
【０２３１】
中間体98
【化１４２】
2015524841.tif 000146
(E)-4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン・HCl: (E)-tert-ブチル 4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.8 g, 7.16 mmol)および4M HCl/ジオキサン(8.95 ml, 35.8 mmol)の混合液を、室温で3時間撹拌した。次いで、混合液を濃縮し、固形物をエーテル/ヘキサンを用いてトリチュレートし、濾過し、高真空下において乾燥させて、(E)-4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン・HCl(1.2 g, 6.39 mmol, 89% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.35 (dt, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=15.7, 10.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 5.21 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 152.1.
【０２３２】
中間体99
【化１４３】
2015524841.tif 000147
(S,E)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-(4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体61(207 mg, 0.444 mmol)をDMF(3 mL)に溶解させ、(E)-4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン・HCl(100 mg, 0.533 mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(0.233 mL, 1.332 mmol)で処理した。薄茶色の均一な反応混合液を室温で18時間撹拌した。50℃で濃縮し、50 mLのEtOAcおよび5 mL 0.1 N HCl間に分配した。有機相を水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油状物を得た。次いで、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、219 mg(81%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 6.27 - 6.14 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.01 - 5.84 (m, 1H), 5.25 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.93 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (br. s., 1H), 1.34 - 1.21 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 581.11.
【０２３３】
中間体100
【化１４４】
2015524841.tif 000148
メチル (2S)-2-(2-{3-[2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル]フェニル}-7-{4-[(1E)-ブタ-1,3-ジエン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: ジオキサン(1.6 mL)および水(0.4 mL)中の中間体26(56.8 mg, 0.258 mmol)、中間体99(100 mg, 0.172 mmol)、2.0 M K2CO3水溶液(0.172 mL, 0.344 mmol)の混合液を、窒素で5分間スパージし、(Ph3P)4Pd(19.87 mg, 0.017 mmol)で処理した後、N2下で1分間スパージした。該反応管を密閉した後、マイクロ波管において90℃で1時間加熱した。該反応液を濃縮した後、水(5 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をbiotage(0%-20% EtOAc／ヘキサン)により精製して、75 mg(69%)の目的の生成物をオフホワイト色の泡状物質として単離した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 6.16 (dd, J=15.8, 10.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.00-2.00 (m, 4 H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 3H), 1.29 - 1.25 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 633.4.
【０２３４】
中間体101および102
DCE(75 mL)中の中間体100(75 mg, 0.119 mmol)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(14.85 mg, 0.024 mmol)の混合液を、70℃で2時間加熱した。次いで、濃縮し、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、2つの化合物を得た。
【０２３５】
中間体101
【化１４５】
2015524841.tif 000149
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z,25E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]アセテート: 20 mg (25%, 90% 純粋)を白色の固形物として単離。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.49 (dd, J=15.8, 10.8 Hz, 1H), 6.02 (t, J=10.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.51 (td, J=9.6, 4.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (br. s., 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.71 (td, J=13.3, 4.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 605.29.
【０２３６】
中間体102
【化１４６】
2015524841.tif 000150
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E,25E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]アセテート: 62 mg(78%, 90% 純粋)を白色の固形物として単離。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.03 (dd, J=15.8, 9.9 Hz, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 5.45 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 3H), 1.82 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 605.29.
【０２３７】
実施例39
【化１４７】
2015524841.tif 000151
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z,25E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]酢酸: MeOH(2 mL)中の中間体101(20 mg, 0.033 mmol)、NaOH(0.165 mL, 0.165 mmol)の混合液を3時間還流した。次いで、それを濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、10.8 mg(53%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.47 (dd, J=15.9, 10.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.94 (m, 2H), 5.50 (td, J=9.7, 4.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.88 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.20 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.57 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.12 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 591.4.
【０２３８】
実施例40
【化１４８】
2015524841.tif 000152
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E,25E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]酢酸: 実施例40は、中間体102を用いて、実施例39を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.69 (m, 1H), 6.01 (dd, J=16.1, 10.0 Hz, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 5.49 - 5.23 (m, 2H), 4.85 (br. s., 1H), 4.06 - 3.00 (m, 2H), 3.07 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 5H), 2.57 - 2.34 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (s, 9H), 1.05 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 591.4.
【０２３９】
実施例41
【化１４９】
2015524841.tif 000153
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: MeOH(5 mL)、DCM(0.5 mL)中の実施例40(32 mg, 0.054 mmol)、Pd/C(5.76 mg, 5.42 μmol)の混合液を、H2バルーン下において48時間撹拌した。次いで、プレパラティブHPLCにより精製して、2.2 mg(6.5%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 5H), 2.08 (br. s., 1H), 1.84 - 1.46 (m, 7H), 1.39 - 1.17 (m, 19H).  LCMS (M+H) = 595.4.
【０２４０】
中間体103
【化１５０】
2015524841.tif 000154
(S,E)-メチル 2-(7-(4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: マイクロ波管に、ジオキサン(2 mL)および水(0.5 mL)中の(S,E)-メチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-(4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100 mg, 0.172 mmol)、(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(44.5 mg, 0.258 mmol)、および2.0 M K2CO3水溶液(0.086 mL, 0.172 mmol)を加えた。該反応液を窒素で1分間スパージし、Pd(PPh3)4(19.87 mg, 0.017 mmol)で処理した後、1分間スパージした。該反応管を密閉した後、マイクロ波管において90℃で1時間加熱した。LCMS分析によって40%の完了が示された。さらなる10 mgのPd(PPh3)4を加え、90℃でさらに2時間加熱した。該反応液を濃縮し、水(15 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をbiotage(0% - 40% EtOAc／ヘキサン)により精製して、80 mg(74%)の生成物をオフホワイト色の泡状物質として単離した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.39 (dt, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=15.4, 10.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.93 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (br. s., 1H), 1.29 - 1.24 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 629.08.
【０２４１】
中間体104
【化１５１】
2015524841.tif 000155
(S,E)-メチル 2-(2-(2'-(アリルオキシ)-5'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-(4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S,E)-メチル 2-(7-(4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(90 mg, 0.143 mmol)をDMF(3 mL)に溶解させた。固体のK2CO3(39.5 mg, 0.286 mmol)を加え、該混合液を90℃まで1時間加熱した。次いで、該反応液を室温まで冷却し、3-ブロモプロパ-1-エン(0.024 mL, 0.286 mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。該反応液をEtOAcおよび水間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、(S,E)-メチル 2-(2-(2'-(アリルオキシ)-5'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-(4-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(90 mg, 0.134 mmol, 94% 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (br. s., 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.39 (dt, J=17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=15.5, 10.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.98 (ddt, J=17.3, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 5.03 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.56 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 3.74 ( s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 669.3.
【０２４２】
中間体105
【化１５２】
2015524841.tif 000156
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z,25E)-17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]アセテート: 中間体105は、中間体104を用いて、中間体101を製造するための方法に従って、製造された。それはrans/cis異性体の5:3の混合物である。  LCMS (M+1) = 641.3.
【０２４３】
実施例42および43
MeOH(2mL)/THF(1 mL)中の中間体105(80 mg, 0.078 mmol)、NaOH(0.390 mL, 0.390 mmol)の混合液を2時間還流加熱した。次いで、濃縮し、1 N HClを用いてpH=5に調整した。その後、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、63 mg(76%)の白色の固形物を得た。その20 mgをプレパラティブHPLCにより精製して、2つの化合物を得た。
【０２４４】
実施例42
【化１５３】
2015524841.tif 000157
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z,25E)-17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]酢酸: 白色の固形物として4.1 mgを単離した。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (br. s., 1H), 6.99 (s, 1H), 6.29 - 6.18 (m, 1H), 6.18 - 6.07 (m, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.65 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 2.96 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.61 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.77 - 1.54 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.09 (br. s., 3H).  LCMS (M+H) = 627.8.
【０２４５】
実施例43
【化１５４】
2015524841.tif 000158
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E,25E)-17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,25-ドデカエン-3-イル]酢酸: 1.1 mgを単離した。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.74 (dd, J=15.6, 11.3 Hz, 1H), 6.37 (t, J=10.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 5.72 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 5.01 (t, J=11.3 Hz, 1H), 4.71 (t, J=12.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=11.4, 5.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J=13.1 Hz, 1H),2.50 (m, 5 H), 2.30 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.55 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.10 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 627.4.
【０２４６】
実施例44および45
MeOH(5 mL)中の実施例42および43(40 mg, 0.040 mmol)、Pd/C(4.24 mg, 3.99 μmol)の混合液を、パールシェイカーを用いて60 psiにて6時間、水素化した。次いで、濾過し、プレパラティブHPLC(CH3CN/NH4OAc)により精製して、2つの化合物を得た。
【０２４７】
実施例44
【化１５５】
2015524841.tif 000159
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 12 mg(43%, 90% 純粋)を白色の固形物として単離した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 4.58 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.86 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.11 - 1.41 (m, 12H), 1.35 - 1.29 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 631.3.
【０２４８】
実施例45
【化１５６】
2015524841.tif 000160
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(25E)-17-クロロ-4,27-ジメチル-21-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,25-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 2 mg(7%, 90% 純粋)を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 8.65 (s, 1H), 7.50 (dt, J=6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.49 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.26 (m, 7H), 1.03 (s, 3H), 0.88 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 629.3.
【０２４９】
中間体106
【化１５７】
2015524841.tif 000161
(2-(ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸: -78℃に冷却したトルエン(4 mL)およびTHF(1 mL)中の3-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン(Zhang, Z; Dwoskin, L and Crooks, P. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2667-2669, 550 mg, 2.59 mmol参照)およびホウ酸トリイソプロピル(0.775 mL, 3.37 mmol)の撹拌中の溶液に、2.5 M n-BuLi(1.349 mL, 3.37 mmol)を、15分かけて加えた。この間に、該反応液の色が黄色からオレンジ色に変化した。該反応液を-78℃で2時間撹拌した後、0℃まで15分間昇温させた。次いで、2 N HCl(5 mL)でクエンチし、10分間撹拌した。該溶液はスラリー(pHは〜3であることが分かった)になった。その後、エーテルで希釈し、エーテル層を処分した。水層をpH=7-8に調整した。白色の濁りが生じた。次いで、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、450 mg(98%)の目的の生成物を白色の泡状物質として得た。  LCMS (M+1) = 178.1.
【０２５０】
中間体107
【化１５８】
2015524841.tif 000162
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-(2-(ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体107は、中間体65および106を用いて、中間体94を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.61 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 2H), 5.78 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.50-2.50 (m, 4 H), 3.99 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (dd, J=9.0, 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.08 - 1.68 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 638.4.
【０２５１】
中間体108
【化１５９】
2015524841.tif 000163
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,19-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体108は、中間体107を用いて、中間体95を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 610.3.
【０２５２】
中間体109
【化１６０】
2015524841.tif 000164
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,19-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}アセテート: MeOH(2 mL)中の中間体108(32 mg, 0.052 mmol)、Pd/C(5.58 mg, 5.25 μmol)の混合液を、H2バルーン下において2時間撹拌した。次いで、濾過し、濃縮して、30 mg(93%)の目的の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.89 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.09 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J=14.4, 9.1, 5.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.01 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.89 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.77 (td, J=13.0, 4.8 Hz, 1H),1.75-1.53 (m, 5 H), 1.27 - 1.24 (m, 12H). LCMS (M+1) = 612.3.
【０２５３】
実施例46
【化１６１】
2015524841.tif 000165
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8,19-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: MeOH(2 mL)中の中間体109(30 mg, 0.049 mmol)、NaOH(0.245 mL, 0.245 mmol)の混合液を、3時間還流した。次いで、濾過し、プレパラティブHPLC(NH4OAc/CH3CN)により精製して、25 mg(81%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 2H), 7.23 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.57 (t, J=12.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 3H), 3.02 - 2.72 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.23 - 1.85 (m, 4H), 1.80 - 1.51 (m, 6H), 1.38 - 1.20 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 598.5.
【０２５４】
中間体110
【化１６２】
2015524841.tif 000166
(S)メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体110(73)は、中間体65および4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、中間体69(31)を製造するための方法に従って、製造された。 LCMS (M+1) = 617.3.
【０２５５】
中間体111
【化１６３】
2015524841.tif 000167
(S)-メチル 2-(2-(2'-(アリルオキシ)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体111は、中間体110を用いて、中間体87を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 7.94 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 6.07 - 5.93 (m, 3H), 5.46 - 5.34 (m, 2H), 5.23 (dq, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.57 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 657.4.
【０２５６】
中間体112
【化１６４】
2015524841.tif 000168
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z)-18-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体112は、中間体111を用いて、中間体71を製造するための方法に従って、製造された。それはtrans/cis異性体の混合物である。  LCMS (M+1) = 629.3.
【０２５７】
実施例47および48
実施例20を製造するための方法に従って、中間体112をけん化して、2つの化合物を得た。
【０２５８】
実施例47
【化１６５】
2015524841.tif 000169
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z)-18-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.31 (br. s., 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.90 (t, J=12.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.67 (br. s., 1H), 3.48 - 3.26 (m, 2H), 2.83 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.60 (br. s., 3H), 2.43 (br. s., 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H) 1.74 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.40 (br. s., 3H), 1.26 (br. s.,9H).  LCMS (M+H) = 615.4.
【０２５９】
実施例48
【化１６６】
2015524841.tif 000170
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-18-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 6.35 - 6.23 (m, 1H), 6.08 (dt, J=15.7, 4.2 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.76 - 4.62 (m, 3H), 4.10 - 3.93 (m, 3H), 3.36 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.75 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (dd, J=13.7, 2.0 Hz, 1H), 1.77 (td, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.4, 4.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 615.4.
【０２６０】
実施例49
【化１６７】
2015524841.tif 000171
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{18-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 実施例49は、実施例47および48の混合物を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.90 (dd, J=12.2, 10.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (td, J=8.5, 3.3 Hz, 2H), 2.83 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (ddt, J=16.3, 10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1 H), 1.93 (dd, J=13.6, 2.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (s, 3 H).  LCMS (M+H) = 617.4.
【０２６１】
中間体113
【化１６８】
2015524841.tif 000172
(S)-メチル 2-(7-(4-(ブタ-3-エン-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体113は、中間体65および中間体93を用いて、中間体94を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.53 (m, 2H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.94 - 5.79 (m, 1H), 5.72 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.99 - 4.91 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (td, J=7.8, 6.5 Hz, 2H), 2.10 (br. s., 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.28 (s, 10H), 1.14 (br. s., 3H).  LCMS (M+1) = 636.4.
【０２６２】
中間体114
【化１６９】
2015524841.tif 000173
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体114は、中間体113を用いて、中間体95を製造するための方法に従って、製造された。それはcis/trans異性体の混合物である。  LCMS (M+1) = 608.3.
【０２６３】
実施例50(39)および51(40)
実施例20を製造するための方法に従って、中間体114を加水分解して、2つの化合物を得た。
【０２６４】
実施例50
【化１７０】
2015524841.tif 000174
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,27-ジメチル-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.10 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 594.45.
【０２６５】
実施例51
【化１７１】
2015524841.tif 000175
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23Z)-4,27-ジメチル-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.63 - 5.50 (m, 2H), 4.40 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.84 (dt, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.87 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.42 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.03 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 594.5.
【０２６６】
実施例52
【化１７２】
2015524841.tif 000176
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,27-ジメチル-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 実施例52は、実施例50および51の混合物を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 - 8.22 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1 H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 4.50 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 2.77 - 2.61 (m, 6H), 1.82 - 1.43 (m, 7H), 1.41 - 1.13 (m, 17H), 0.96 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 596.5.
【０２６７】
中間体115
【化１７３】
2015524841.tif 000177
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(5'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: THF(5 ml)中の中間体89(600 mg, 0.979 mmol)、(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(253 mg, 2.94 mmol)、トリフェニルホスフィン(514 mg, 1.958 mmol)、DEAD(0.310 mL, 1.958 mmol)の混合液を、室温で2日間撹拌した。次いで、EtOAcで希釈した。有機物質を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、500 mgの目的の生成物を油状物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.12 - 5.91 (m, 2H), 5.77 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 2H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.33 (sxt, J=6.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 2.27 (dt, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.24 - 1.20 (m, 3H).  LCMS (M+1) = 681.4.
【０２６８】
中間体116
【化１７４】
2015524841.tif 000178
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: DCE(750 mL)中の中間体115(600 mg, 0.881 mmol)、(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロリド(55.2 mg, 0.088 mmol)、ヨウ化銅(I)(168 mg, 0.881 mmol)の混合液を、1時間還流した。次いで、濃縮して、600 mgの濃い緑色の固形物を得た。  LCMS (M+1) = 653.5.  該生成物はcis/trans生成物の混合物である。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０２６９】
実施例53(42)および54(43)
MeOH(2 mL)中の中間体116(40 mg, 0.061 mmol)、NaOH(0.613 mL, 0.613 mmol)の混合液を、3時間還流した。次いで、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、2つの化合物を得た。
【０２７０】
実施例53
【化１７５】
2015524841.tif 000179
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 17.6 mg(44%)を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.43 (s, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.28 (br. s., 1H), 5.78 - 5.55 (m, 2H), 4.86 - 4.66 (m, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.70-3.10 (m, 3 H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 4H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.02 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 639.5.
【０２７１】
実施例54
【化１７６】
2015524841.tif 000180
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24Z)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1.8 mg(4.5%)を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.79 - 5.62 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.26 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.78 (dd, J=9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70-3.20 (m, 2H), 3.07 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3 H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 639.5.
【０２７２】
中間体117
【化１７７】
2015524841.tif 000181
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: MeOH(30 mL)中の中間体116(700 mg, 1.072 mmol)の粗混合液に、NaBH4(203 mg, 5.36 mmol)を1時間で5回で加えた。1時間後、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物質をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、800 mg 白色の固形物を得た。その後、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、480 mg(68%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.25 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.67 (m, 8H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.17 (d, J=5.9 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 655.3.
【０２７３】
実施例55
【化１７８】
2015524841.tif 000182
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例55は、中間体117を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.97 (br. s., 1H), 4.67 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.82 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 7H), 1.29 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 641.3.
【０２７４】
中間体118
【化１７９】
2015524841.tif 000183
3-ブロモ-4-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)ピリジン: THF(1 mL)中の3-ブロモピリジン-4-オール(0.6 g, 3.45 mmol)、ブタ-3-エン-2-オール(0.746 g, 10.35 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.71 g, 10.35 mmol)、DIAD(2.011 mL, 10.35 mmol)の混合液を、室温で16時間撹拌した。その後、EtOacで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1 gの油状物を得た後、biotage（30% アセトン/ヘキサンで溶出）により精製して、750 mg(95%)の目的の生成物を油状物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 229.9.
【０２７５】
中間体119
【化１８０】
2015524841.tif 000184
(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: マイクロ波管に、DMF(2 mL)中の中間体65(100 mg, 0.171 mmol)、(4-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ボロン酸(49.4 mg, 0.256 mmol)(中間体118を用いて中間体93を製造するための方法に従って製造)および2.0 M 炭酸ナトリウム水溶液(0.171 mL, 0.342 mmol)を加え、窒素で1分間スパージし、(Ph3)4Pd(19.74 mg, 0.017 mmol)で処理した後、N2で1分間スパージした。該反応管を密閉した後、マイクロ波管において95℃で1時間加熱した。次いで、該反応液を濃縮し、水(15 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をbiotage（30% アセトン/ヘキサンで溶出）により精製して、80 mg(72%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  LCMS (M+1) = 654.4.
【０２７６】
中間体120および121
DCE(100 mL)中の中間体119(100 mg, 0.153 mmol)、(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロリド(9.58 mg, 0.015 mmol)、トシル酸(29.1 mg, 0.153 mmol)の混合液を2時間還流加熱した。その後、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、2つの化合物を得た。
【０２７７】
中間体120
【化１８１】
2015524841.tif 000185
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R,23E)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 5.9 mg(6%)を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 3H), 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 626.3.
【０２７８】
中間体121
【化１８２】
2015524841.tif 000186
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,23E)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 5 mg(5%)を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.11 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.18 - 6.02 (m, 3H), 4.62 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.09 (d, J=2.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.67 (s, 3H), 2.02 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 626.4.
【０２７９】
実施例56
【化１８３】
2015524841.tif 000187
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例56は、中間体120を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+H) = 612.4.
【０２８０】
実施例57
【化１８４】
2015524841.tif 000188
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8,17-ペンタアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例57は、中間体121を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+H) = 612.3.
【０２８１】
中間体122
【化１８５】
2015524841.tif 000189
(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体122は、中間体89およびブタ-3-エン-2-オールを用いて、中間体70を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 667.5.
【０２８２】
中間体123
【化１８６】
2015524841.tif 000190
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体123は、中間体122を用いて、中間体71を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 639.2.
【０２８３】
実施例58および59
MeOH(2 mL)中の中間体123(116 mg, 0.182 mmol)、NaOH(0.908 mL, 0.908 mmol)の混合液を2時間還流した。次いで、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、2つの化合物を得た。
【０２８４】
実施例58
【化１８７】
2015524841.tif 000191
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 11.8 mg(10%)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.70 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.10 - 5.92 (m, 3H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.63 (t, J=11.4 Hz, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.74 (td, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 625.5.
【０２８５】
実施例59
【化１８８】
2015524841.tif 000192
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 10.3 mg(8.6%)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.26 (dd, J=15.6, 7.3 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.94 (dt, J=15.6, 3.7 Hz, 1H), 5.03 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 3.36 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.95 (t, J=13.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 15H).  LCMS (M+H) = 625.5.
【０２８６】
実施例60
【化１８９】
2015524841.tif 000193
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例60は、実施例58を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 4.28 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.65 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (br. s., 1H), 2.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 627.5.
【０２８７】
実施例61
【化１９０】
2015524841.tif 000194
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,27-テトラメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例61は、実施例59を用いて、実施例21を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H),3.60-3.20 (m, 7 H),  2.70 (br. s., 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 1.96 - 1.46 (m, 7H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 627.5.
【０２８８】
中間体124
【化１９１】
2015524841.tif 000195
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体124は、中間体65および5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、中間体69を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.11 - 5.88 (m, 2H), 5.40 (dd, J=17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.11 (br. s., 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.02 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.29 - 1.25 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 617.2.
【０２８９】
中間体125
【化１９２】
2015524841.tif 000196
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(アリルオキシ)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体125は、中間体124を用いて、中間体87を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.11 - 5.89 (m, 3H), 5.46 - 5.35 (m, 2H), 5.20 (dq, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.53 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 3H), 1.28 - 1.22 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 657.3.
【０２９０】
中間体126
【化１９３】
2015524841.tif 000197
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[17-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体126は、中間体125を用いて、中間体71を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 629.3.  それはcis/trans異性体の混合物である。
【０２９１】
実施例62
【化１９４】
2015524841.tif 000198
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[17-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例62は、中間体126を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (td, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 615.2.
【０２９２】
中間体127
【化１９５】
2015524841.tif 000199
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{17-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}アセテート: 中間体127は、中間体126を用いて、中間体78を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.3, 3.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.85 (br. s., 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.55 (t, J=12.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (td, J=8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 631.3.
【０２９３】
実施例63
【化１９６】
2015524841.tif 000200
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{17-フルオロ-4,27-ジメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 実施例63は、中間体127を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.40 (t, J=11.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.80 (br. s., 2H), 1.67 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).  LCMS (M+H) = 617.4.
【０２９４】
中間体128
【化１９７】
2015524841.tif 000201
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-((S)-ヘキサ-5-エン-2-イルオキシ)-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体128は、中間体89および(R)-ヘキサ-5-エン-2-オールを用いて、中間体78を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.03 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 2H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 5.42 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.31 (dq, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 1.94 (m, 5H), 1.76 (ddt, J=13.5, 8.5, 6.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 11H), 1.25 - 1.20 (m, 3H).  LCMS (M+1) = 695.4.
【０２９５】
中間体129
【化１９８】
2015524841.tif 000202
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,29-テトラメチル-21,28-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]ペンタトリアコンタ-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,25-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体129は、中間体128を用いて、中間体116を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1)=  667.4.  それはcis/trans生成物の混合物である。
【０２９６】
実施例64
【化１９９】
2015524841.tif 000203
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,29-テトラメチル-21,28-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]ペンタトリアコンタ-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,25-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例64は、中間体129を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.76 - 5.62 (m, 1H), 5.47 (dt, J=15.5, 5.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J=11.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 3H), 3.27 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 9H), 1.27 - 1.24 (m, 6H).  LCMS (M+1)=  653.3.
【０２９７】
中間体130
【化２００】
2015524841.tif 000204
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,29-テトラメチル-21,28-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]ペンタトリアコンタ-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: 中間体130は、中間体129を用いて、中間体117を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.99 (s, 1 H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.10 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.76-1.14 (m, 10H), 1.26 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 669.5.
【０２９８】
実施例65
【化２０１】
2015524841.tif 000205
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,29-テトラメチル-21,28-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]ペンタトリアコンタ-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例65は、中間体130を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.23 (sxt, J=5.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.30 (m, 8H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.21-1.17 (m 2 H), 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 655.4.
【０２９９】
中間体131
【化２０２】
2015524841.tif 000206
(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)ボロン酸: DCM(2 mL)中の(4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルフェニル)ボロン酸(100 mg, 0.499 mmol)の混合液を0℃まで冷却し、BBr3(0.142 mL, 1.497 mmol)を加えた。次いで、該混合液を室温で2時間撹拌した。その後、氷に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、150 mg(97% 収率, 60% 純粋)の目的の生成物を茶色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br. s., 1H), 7.11 (br. s., 1H), 4.30 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (br. s., 1H), 2.37 (s, 3H).
【０３００】
中間体132
【化２０３】
2015524841.tif 000207
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-クロロ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体132は、中間体65および131を用いて、中間体89を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.13 - 5.86 (m, 2H), 5.40 (dd, J=17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.50-2.50 (m, 4 H), 5.10 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.30 - 1.23 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 647.4.
【０３０１】
中間体133
【化２０４】
2015524841.tif 000208
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-クロロ-5'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体133は、中間体132および(R)-ペンタ-4-エン-2-オールを用いて、中間体115を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.14 - 5.90 (m, 2H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.42 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 5.02 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 2.29 (dt, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.41 - 1.36 (m, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 715.4.
【０３０２】
中間体134
【化２０５】
2015524841.tif 000209
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体134は、中間体133を用いて、中間体116を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 687.4.  それはcis/trans異性体の混合物である。
【０３０３】
実施例66
【化２０６】
2015524841.tif 000210
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例66は、中間体134を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.25 (br. s., 1H), 5.75 - 5.62 (m, 2H), 4.75 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.40-2.50 (m, 1 H), 2.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.35 - 2.26 (m, 4H), 2.16 (br. s., 1H), 2.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.85 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.04 (d, J=5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 673.3.
【０３０４】
中間体135
【化２０７】
2015524841.tif 000211
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: 中間体135は、中間体134を用いて、中間体117を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.63 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (td, J=7.8, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.08 - 1.28 (m, 10H)1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.18 (d, J=5.9 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 689.4.
【０３０５】
実施例67
【化２０８】
2015524841.tif 000212
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例67は、中間体135を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.66 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.75-3.00 (m, 4 H), 2.79 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.68 (br. s., 4H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 675.3.
【０３０６】
中間体136
【化２０９】
2015524841.tif 000213
(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸: (2-フルオロ-6-メトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸(200 mg, 1.087 mmol)の混合物を0℃まで冷却し、BBr3(0.308 mL, 3.26 mmol)を加えた。次いで、該混合液を室温で2時間撹拌した。その後、氷に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、185 mg(95%)の目的の生成物を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.76 - 5.53 (m, 2H), 2.20 (d, J=2.0 Hz, 3H).  LCMS (M+23) = 193.
【０３０７】
中間体137
【化２１０】
2015524841.tif 000214
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-6'-ヒドロキシ-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体137は、中間体65および136を用いて、中間体89を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.17 - 5.84 (m, 2H), 5.50-2.50 (m, 4 H), 5.40 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (brs, 1 H), 5.12 (br. s., 1H), 4.01 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (d, J=1.7 Hz, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.36 (br. s., 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 631.3.
【０３０８】
中間体138
【化２１１】
2015524841.tif 000215
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-3'-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体138は、中間体137および(R)-ペンタ-4-エン-2-オールを用いて、中間体115を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 699.4.  それはcis/transの混合物である。
【０３０９】
中間体139
【化２１２】
2015524841.tif 000216
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体139は、中間体138を用いて、中間体116を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 671.4.  該生成物はcis/trans生成物の混合物である。
【０３１０】
実施例68および69
実施例20を製造するための方法に従って、中間体139をけん化して、2つの化合物を得た。
【０３１１】
実施例68
【化２１３】
2015524841.tif 000217
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24E)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.64 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1 H), 2.74 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.06 (d, J=5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 657.4.
【０３１２】
実施例69
【化２１４】
2015524841.tif 000218
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24Z)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 5.78 - 5.59 (m, 2H), 5.53 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.27 (t, J=12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 3.74-3.15 (m, 2H), 3.04 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.82 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.21 (br. s., 3H), 2.06 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J=15.9 Hz, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.21 (br. s., 3H), 1.15 (br. s., 12H).  LCMS (M+1) = 657.4.
【０３１３】
中間体140
【化２１５】
2015524841.tif 000219
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: 中間体140は、中間体139を用いて、中間体117を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.65 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.48 (td, J=7.5, 3.3 Hz, 1H), 3.37 (td, J=7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 5H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.19 - 1.12 (m, 3H).  LCMS (M+1) = 673.4.
【０３１４】
実施例70
【化２１６】
2015524841.tif 000220
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例70は、中間体140を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.56 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.52 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.41 (br. s., 2H), 1.21 - 1.13 (m, 12H), 1.10 - 1.04 (m, 3H).  LCMS (M+1) = 659.6.
【０３１５】
中間体141
【化２１７】
2015524841.tif 000221
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-シアノ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体141は、中間体65および5-シアノ-2-ヒドロキシルフェニルボロン酸を用いて、中間体89を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.23 - 5.74 (m, 2H), 5.41 (dd, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.60 (s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 624.24.
【０３１６】
中間体142
【化２１８】
2015524841.tif 000222
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-シアノ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体142は、中間体141および(R)-ペンタ-4-エン-2-オールを用いて、中間体115を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.09 - 5.90 (m, 2H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 5.41 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J=12.0 Hz, 3H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.02 (d, J=10.5 Hz, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 3H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS(M+1)=692.4.
【０３１７】
中間体143
【化２１９】
2015524841.tif 000223
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-イソシアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体142は、中間体142を用いて、中間体116を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 664.4.  該生成物はcis/trans異性体の混合物である。
【０３１８】
実施例71および72
MeOH(1 mL)中の中間体143(12 mg, 0.018 mmol)、NaOH(0.090 mL, 0.090 mmol)の混合液を、3時間還流加熱した。次いで、該反応混合液を冷却し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、2つの化合物を得た。
【０３１９】
実施例71
【化２２０】
2015524841.tif 000224
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-イソシアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 3.3 mg(27%)を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 5.70 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.81 - 4.69 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.00 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.85 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.10 (d, J=5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 650.7.
【０３２０】
実施例72
【化２２１】
2015524841.tif 000225
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-カルバモイル-4,22,27-トリメチル-21,26-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]トリトリアコンタ-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 1.5 mg(12%)を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 7.10 (s, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 5.70 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.77 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.54 - 3.24 (m, 5H), 2.75 (br. s., 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.02 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.61 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.09 (d, J=5.5 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 668.6.
【０３２１】
中間体144
【化２２２】
2015524841.tif 000226
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-イソシアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: MeOH(1 mL)中の中間体143(40 mg, 0.060 mmol)、Pd/C(0.641 mg, 6.03 μmol)の混合液を、H2バルーン下において室温で3時間撹拌した。次いで、濾過した。濾液を濃縮し、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、25 mg(62%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 1 H), 7.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.26 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.69 (m, 5H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 15H).  LCMS (M+1) = 666.4.
【０３２２】
実施例73
【化２２３】
2015524841.tif 000227
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-シアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例73は、中間体144を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.82 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.71-3.10 (m, 4H), 2.80 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.52 (d, J=15.0 Hz, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 15H).  LCMS (M+1) = 652.6.
【０３２３】
中間体145
【化２２４】
2015524841.tif 000228
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-4'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体145は、中間体65および5-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを用いて、中間体89を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 3H), 6.19 - 5.80 (m, 2H), 5.41 (dd, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 5.12 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4 H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.73 (br. s., 1H), 1.37 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 613.3.
【０３２４】
中間体146
【化２２５】
2015524841.tif 000229
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(4'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体146は、中間体145および(R)-ペンタ-4-エン-2-オールを用いて、中間体115を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 681.5.
【０３２５】
中間体147
【化２２６】
2015524841.tif 000230
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体147は、中間体146を用いて、中間体116を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 653.4.  該生成物はcis/trans異性体の混合物である。
【０３２６】
中間体148
【化２２７】
2015524841.tif 000231
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: 中間体148は、147を用いて、中間体117を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05 - 1.50 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 655.3.
【０３２７】
実施例74
【化２２８】
2015524841.tif 000232
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例74は、中間体148を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J=13.1 Hz, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 2.80 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J=5.5 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 641.4.
【０３２８】
中間体149
【化２２９】
2015524841.tif 000233
2-ブロモ-4,5-ジメチルフェノール: DCM(10 mL)中の3,4-ジメチルフェノール(2 g, 16.37 mmol)の混合液に、-78℃にて、臭素(0.843 mL, 16.37 mmol)を滴下し、該反応液をこの温度で1時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液を加えた後、室温で5分間撹拌し、次いでEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2 gの油状物を得た。その後、5% EtOAc/ヘキサンで精製して、800 mg(24%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【０３２９】
中間体150
【化２３０】
2015524841.tif 000234
(S)-1-ブロモ-4,5-ジメチル-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼン: THF(5ml)中の中間体149(200 mg, 0.995 mmol)、(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(171 mg, 1.989 mmol)、トリフェニルホスフィン(522 mg, 1.989 mmol)、(Z)-ジエチル ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(346 mg, 1.989 mmol)の混合液を室温で2時間撹拌した。次いで、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮し、biotage（3% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、220 mg(82%)の目的の生成物を油状物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.93 (ddt, J=17.2, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.39 (sxt, J=6.1 Hz, 1H), 2.55 (qd, J=7.0, 5.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０３３０】
中間体151
【化２３１】
2015524841.tif 000235
(S)-2-(4,5-ジメチル-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン: THF(2 mL)中の中間体150(120 mg, 0.446 mmol)の混合液に、2.5M n-BuLi(0.214 mL, 0.535 mmol)を-78℃にて加えた。その後、この温度で1時間撹拌し、次いで2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(100 mg, 0.535 mmol)を加え、-78℃で30分間撹拌した後、室温まで昇温させ、室温で3時間撹拌した。次いで、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物質をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.108 g(45%)の目的の生成物を油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.37 - 1.35 (m, 12H), 1.30 - 1.29 (m, 3H).
【０３３１】
中間体152
【化２３２】
2015524841.tif 000236
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4',5'-ジメチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(1.5 mL)中の中間体65(50 mg, 0.085 mmol)、中間体151(108 mg, 0.171 mmol)、Na2CO3(0.107 mL, 0.213 mmol)の混合液を、3回、減圧してN2で充填し戻した。次いで、(Ph3P)4Pd(9.87 mg, 8.54 μmol)を加え、マイクロ波管において95℃で1時間加熱した。その後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機物質をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して150 mgの油状物を得た後、それをbiotage（25% アセトン/ヘキサンで溶出）により精製して、80 mg(94%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  LCMS (M+1) = 695.5.
【０３３２】
中間体153
【化２３３】
2015524841.tif 000237
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体153は、中間体152を用いて、中間体116を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 667.4.  該生成物はcis/trans異性体の混合物である。
【０３３３】
実施例75
【化２３４】
2015524841.tif 000238
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例75は、中間体153を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 5.80 - 5.60 (m, 2H), 4.85 - 4.66 (m, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.75 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.35 - 2.22 (m, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 4H), 2.03 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.85 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.03 (d, J=5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 653.4.
【０３３４】
中間体154
【化２３５】
2015524841.tif 000239
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: 中間体154は、中間体153を用いて、中間体117を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.50 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 3 H), 1.27 - 1.23 (m, 12H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 669.5.
【０３３５】
実施例76
【化２３６】
2015524841.tif 000240
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例76は、中間体154を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J=13.1 Hz, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 2.80 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J=5.5 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 641.4.
【０３３６】
中間体155
【化２３７】
2015524841.tif 000241
(2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)ボロン酸: 中間体155は、(2-メトキシ-6-メチルフェニル)ボランジオールを用いて、中間体136を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 7.44 - 7.25 (m, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.51(s, 3H).
【０３３７】
中間体156
【化２３８】
2015524841.tif 000242
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-6'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体156は、中間体65および155を用いて、中間体89を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.07 - 5.90 (m, 2H), 5.40 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.00 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.62-1.57 (m, 1 H), 1.36 (br. s., 3H), 1.26 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 613.3.
【０３３８】
中間体157
【化２３９】
2015524841.tif 000243
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(2'-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体157は、中間体156および(R)-ペンタ-4-エン-2-オールを用いて、中間体115を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 681.5.
【０３３９】
中間体158
【化２４０】
2015524841.tif 000244
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,16,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体158は、中間体157を用いて、中間体116を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 653.5.  該生成物はcis/trans異性体の混合物である。
【０３４０】
中間体159
【化２４１】
2015524841.tif 000245
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,16,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: 中間体159は、中間体158を用いて、中間体117を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (t, J=11.7 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.45 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (s, 3 H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.79 -1.44 (m, 7H), 1.26 (s, 12H), 1.17 (d, J=5.9 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 655.5.
【０３４１】
実施例77
【化２４２】
2015524841.tif 000246
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,16,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例77は、中間体159を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 2H), 3.70-3.20 (m, 4H), 2.73 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 12H), 2.00 (s, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 5H), 1.37 (br. s., 2H), 1.17 (s, 12H), 1.07 (d, J=5.5 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 641.4.
【０３４２】
中間体160
【化２４３】
2015524841.tif 000247
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体160は、中間体65および(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、中間体89を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 7.99 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.12 - 5.86 (m, 2H), 5.72 (d, J=18.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 631.4.
【０３４３】
中間体161
【化２４４】
2015524841.tif 000248
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-5'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体161は、中間体161および(R)-ペンタ-4-エン-2-オールを用いて、中間体115を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 699.5.
【０３４４】
中間体162
【化２４５】
2015524841.tif 000249
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: 中間体162は、中間体161を用いて、中間体116を製造するための方法に従って、製造された。  LCMS (M+1) = 671.4.  該生成物はcis/trans異性体の混合物である。
【０３４５】
実施例78
【化２４６】
2015524841.tif 000250
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: 実施例78は、中間体162を用いて、実施例20を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 5.77 - 5.64 (m, 2H), 4.76 (t, J=12.5 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 4H), 2.03 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.86 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (d, J=5.5 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 657.6.
【０３４６】
中間体163
【化２４７】
2015524841.tif 000251
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: 中間体163は、中間体162を用いて、中間体117を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.14 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.63 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.82-1.69 (m, 5H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 673.6.
【０３４７】
実施例79
【化２４８】
2015524841.tif 000252
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 実施例79は、中間体163を用いて、実施例28を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.52-3.22 (m, 2 H), 2.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.69 (br. s., 4H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.20 - 1.12 (m, 12H), 1.08 (d, J=5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 659.5.
【０３４８】
中間体164
【化２４９】
2015524841.tif 000253
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(1 mL)中の(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(106 mg, 0.512 mmol)、(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150 mg, 0.256 mmol)、Na2CO3(0.320 mL, 0.640 mmol)の混合液を、3回、エバキュエートしてN2で充填し戻した。ここに、(Ph3P)4Pd(29.6 mg, 0.026 mmol)を加え、マイクロ波管において95℃で1時間加熱した。次いで、冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機物質をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、150 mgの油状物を得て、それをbiotage（50% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、89 mg(52%)の(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを白色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.28 (br. s., 1H), 6.05 - 5.83 (m, 2H), 5.39 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 5.00-2.50 (m, 4H), 4.01 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.73 (br. s., 1H), 1.36 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 9H).  LCMS (M+1) = 667.6.
【０３４９】
中間体165
【化２５０】
2015524841.tif 000254
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: THF(2 mL)中の(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-ヒドロキシ-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(89 mg, 0.133 mmol)、(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(34.5 mg, 0.400 mmol)、トリフェニルホスフィン(105 mg, 0.400 mmol)およびDEAD(69.7 mg, 0.400 mmol)の混合液を、室温で3時間撹拌した。次いで、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機物質をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、100 mgの黄色の油状物を得て、それをbiotage（30% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、74 mg(75%)の(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを油状物として単離した。  LCMS (M+1) = 735.8.
【０３５０】
中間体166
【化２５１】
2015524841.tif 000255
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-17-(トリフルオロメチル)-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: ClCH2CH2Cl(80 mL)中の(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-5'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(74 mg, 0.101 mmol)、(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロリド(6.31 mg, 10.07 μmol)、ヨウ化銅(I)(19.18 mg, 0.101 mmol)の混合液を、3時間還流した。次いで、濃縮し、biotage（20% EtOac/ヘキサンで溶出）により精製して、50 mg(70%)のメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24Z)-4,22,28-トリメチル-17-(トリフルオロメチル)-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテートをオフホワイト色の固形物として単離した。該生成物はcis/trans生成物の混合物である。  LCMS (M+1) = 707.3.
【０３５１】
中間体167
【化２５２】
2015524841.tif 000256
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-17-(トリフルオロメチル)-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: MeOH(2 mL)中のメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S,24Z)-4,22,28-トリメチル-17-(トリフルオロメチル)-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート(50 mg, 0.071 mmol)、10%Pd/C(7.53 mg, 7.07 μmol)の混合液を、H2バルーン下において2時間撹拌した。次いで、濾過し、濃縮し、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、38 mgのメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-17-(トリフルオロメチル)-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテートをオフホワイト色の固形物として単離した。  LCMS (M+1) = 709.3.
【０３５２】
実施例80
【化２５３】
2015524841.tif 000257
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-17-(トリフルオロメチル)-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: MeOH(2 mL)中のメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,22,28-トリメチル-17-(トリフルオロメチル)-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート(38 mg, 0.054 mmol)、NaOH(0.268 mL, 0.268 mmol)の混合液を、3時間還流した。次いで、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を白色の固形物として単離した。  LCMS (M+1) = 695.3.
【０３５３】
中間体168
【化２５４】
2015524841.tif 000258
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.24 g, 0.41 mmol, 1当量)、(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(96 mg, 0.62 mmol, 1.5当量)、およびPd(PPh3)4(47 mg, 0.041 mmol, 0.1当量)に、DMF(4.1 mL, 窒素で10分間スパージすることにより脱気しておいた)を加えた。Na2CO3(0.41 mLの2 M 水溶液, 0.82 mmol, 2当量)を加え、該反応液を90℃まで3時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、該反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-60% アセトン／ヘキサン)により精製して、黄色の泡状物質として生成物(0.19 g, 75%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 7.09 - 6.94 (m, 4H), 6.07 - 5.92 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 617.35.
【０３５４】
中間体169
【化２５５】
2015524841.tif 000259
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: THF(1.54 mL)中の(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.19 g, 0.31 mmol, 1当量)、(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(0.095 mL, 0.92 mmol, 3当量)、およびPPh3(0.16 g, 0.62 mmol, 2当量)の溶液に、DEAD(0.098 mL, 0.62 mmol, 2当量)を加えた。2時間撹拌した後、エーテルで希釈し、水で洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。該粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0-60% EtOAc／ヘキサン)により精製して、白色の泡状物質として生成物(0.17 g, 81%)を得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) [注記: ピペリジンの4Hは観察されず、非常にブロードであると思われる] δ 8.16 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.65 (br. s., 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.38 (br. s., 3H), 1.27 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 685.4.
【０３５５】
中間体170
【化２５６】
2015524841.tif 000260
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.17 g, 0.25 mmol, 1当量)／DCE(50 mL)溶液を、80℃まで加熱した。Hoyveda Grubbs第二世代触媒(31 mg, 0.05 mmol, 0.2当量)を加えた。該淡い緑色がかった茶色（green brown）の溶液を、1.5時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。該反応液を減圧濃縮した。次いで、暗色の残渣をMeOH(5 mL)に溶解させ、NaBH4(13 mg, 0.35 mmol, 1.4当量)を加えた。30分間撹拌した後、該反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。該粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc／ヘキサン)により精製して、無色の膜状物質として生成物(62 mg, 38%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 3H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 4.68 - 4.42 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, J = 3.5 Hz, 4H), 3.56 - 3.22 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (br. s., 3H), 2.02 - 1.70 (m, J = 12.8 Hz, 10H), 1.26 - 1.21 (m, 12H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 659.45.
【０３５６】
実施例81
【化２５７】
2015524841.tif 000261
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: MeOH(0.85 mL)および水(0.09 mL)中のメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート(62 mg, 0.094 mmol, 1当量)の溶液に、LiOH・H2O(79 mg, 1.88 mmol, 20当量)を加えた。該反応液を60℃まで1.5時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、DMF(1 mL)を加えて乳白色の不透明な溶液を可溶化させた。次いで、該反応液を濾過し、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSによって精製した: カラム: XBridge Phenyl, 19 x mm, 5-μm 粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水（10-mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水（10-mM 酢酸アンモニウム含有）; グラジエント: 20分かけて20-60%B, その後、100%Bで5分ホールド; 流速: 20 mL/分。生成物(13.7 mg, 22%)を単離した。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 2.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.71 (br. s., 4H), 1.59 - 1.45 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.07 (d, J = 5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 645.4.
【０３５７】
中間体171
【化２５８】
2015524841.tif 000262
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートおよび(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸から、中間体168と同一の方法を用いて、69%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) [注記: ピペリジンの4Hは観察されなかった] δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 5.98 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.36 (br. s., 3H), 1.25 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 633.34.
【０３５８】
中間体172
【化２５９】
2015524841.tif 000263
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体169と同一の方法を用いて、94%の収率で製造された。  LCMS (M+1) = 701.35.
【０３５９】
中間体172
【化２６０】
2015524841.tif 000264
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体170と同一の方法を用いて、47%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.55 - 3.21 (m, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 3H), 2.02 - 1.59 (m, 10H), 1.32 - 1.21 (m, 15H).  LCMS (M+1) = 675.5.
【０３６０】
実施例82
【化２６１】
2015524841.tif 000265
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテートから、実施例81と同一の方法を用いて、47%の収率で製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.39 (br. s., 3H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.50 (br. s., 3H), 1.99 - 1.24 (m, 10H), 1.15 (br. s., 3H), 1.14 (s, 9H), 1.06 (d, J = 5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 661.4.
【０３６１】
中間体173
【化２６２】
2015524841.tif 000266
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートおよび(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸から、中間体168と同一の方法を用いて、69%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.67 - 6.52 (m, 1H), 6.09 - 5.81 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 617.35.
【０３６２】
中間体174
【化２６３】
2015524841.tif 000267
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体169と同一の方法を用いて、95%の収率で製造された。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) [注記: ピペリジンの4Hは観察されず、非常にブロードであると思われる] δ 8.11 - 8.08 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.08 - 5.94 (m, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.22 - 5.00 (m, 4H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.77 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.26 (m, 9H).  LCMS (M+1) = 685.4.
【０３６３】
中間体175
【化２６４】
2015524841.tif 000268
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体170と同一の方法を用いて、21%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.53 (br. s., 1H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (br. s., 3H), 2.04 - 1.53 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 659.4.
【０３６４】
実施例83
【化２６５】
2015524841.tif 000269
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテートから、実施例81と同一の方法を用いて、47%の収率で製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.44 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.10 (d, J = 5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 645.5.
【０３６５】
中間体176
【化２６６】
2015524841.tif 000270
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-6'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートおよび(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸から、中間体168と同一の方法を用いて、75%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 7.99 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 3H), 6.13 - 5.78 (m, 2H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.20 - 4.99 (m, 1H), 4.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 617.35.
【０３６６】
中間体177
【化２６７】
2015524841.tif 000271
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-6'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体169と同一の方法を用いて、80%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) [注記:ピペリジンの4Hは観察されず、非常にブロードであると思われる] δ 8.03 (s, 2H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 6.10 - 5.94 (m, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (br. s., 3H), 2.35 (s, 1H), 2.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 (br. s., 3H), 1.36 (br. s., 3H), 1.31 - 1.13 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 685.45.
【０３６７】
実施例84
【化２６８】
2015524841.tif 000272
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体170および実施例81と同一の方法を用いて、12%の収率で製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (br. s., 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.52 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.64 (d, J = 6.1 Hz, 5H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.43 (br. s., 3H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.5 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 645.5.
【０３６８】
中間体178
【化２６９】
2015524841.tif 000273
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートおよび(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸から、中間体168と同一の方法を用いて、81%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) [注記: ピペリジンおよびフェノール性OHの4Hは観察されなかった] δ 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 6.06 - 5.90 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 3.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (br. s., 3H), 2.07 - 1.91 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 633.3.
【０３６９】
中間体179
【化２７０】
2015524841.tif 000274
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体169と同一の方法を用いて、83%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) [注記: ピペリジンの2Hは観察されず、非常にブロードであると思われる] δ 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 5.98 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 2H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 5.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.11 (br. s., 2H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (br. s., 3H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.99 (br. s., 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.35 (br. s., 3H), 1.25 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 701.35.
【０３７０】
中間体180
【化２７１】
2015524841.tif 000275
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体170と同一の方法を用いて、32%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.25 - 6.11 (m, 1H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.20 (br. s., 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 5H), 2.64 (br. s., 3H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.63 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 12H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 673.35.
【０３７１】
実施例85
【化２７２】
2015524841.tif 000276
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-16-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテートから、実施例81と同一の方法を用いて、32%の収率で製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (br. s., 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.56 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, J = 11.9 Hz, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.87 - 1.32 (m, 10H), 1.16 (s, 12H), 1.08 (d, J = 5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 661.5.
【０３７２】
中間体181
【化２７３】
2015524841.tif 000277
(S)-1-ブロモ-4-クロロ-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼン: THF(6.4 mL)中の2-ブロモ-5-クロロフェノール(0.40 g, 1.93 mmol, 1当量)、(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(0.397 mL, 3.86 mmol, 2当量)、およびPPh3(1.01 g, 3.86 mmol, 2当量)の溶液に、DEAD(0.61 mL, 3.86 mmol, 2当量)を加えた。20時間撹拌した後、反応液をエーテルで希釈し、1 N NaOHで洗浄した。エーテル層を、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-10% EtOAc／ヘキサン)により精製して、無色の油状物として生成物(0.49 g, 92%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０３７３】
中間体182
【化２７４】
2015524841.tif 000278
(S)-2-(4-クロロ-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン: (S)-1-ブロモ-4-クロロ-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼン(0.49 g, 1.78 mmol, 1当量)／THF溶液を、-78℃(IPA/CO2)まで冷却した。nBuLi(1.33 mLの 1.6 M 溶液／ヘキサン, 2.13 mmol, 1.2当量)を加えた。色の変化は観察されなかった。30分撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.44 mL, 3.13 mmol, 1.2当量)を加え、該反応液を周囲温度まで昇温させた。3時間撹拌した後、該反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、黄褐色の油状物として生成物(0.59 g, 〜100%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０３７４】
中間体183
【化２７５】
2015524841.tif 000279
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-クロロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-2-(4-クロロ-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体168と同一の方法を用いて、92%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) [注記: ピペリジンの4Hは観察されなかった] δ 8.09 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.06 - 5.69 (m, 3H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.01 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.66 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 2H), 1.36 (br. s., 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 701.35.
【０３７５】
中間体184
【化２７６】
2015524841.tif 000280
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-クロロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体170と同一の方法を用いて、57%の収率で製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.01 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.59 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 675.35.
【０３７６】
実施例86
【化２７７】
2015524841.tif 000281
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-クロロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテートから、実施例81と同一の方法を用いて、82%の収率で製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br. s., 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, J = 11.3 Hz, 4H), 2.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 195 - 1.86 (m, 3H), 1.70 (br. s., 4H), 1.58 - 1.44 (m, 3H), 1.18 (br. s., 3H), 1.16 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.5 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 661.5.
【０３７７】
中間体185
【化２７８】
2015524841.tif 000282
(S)-4-ブロモ-3-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル: THF(25 mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(1.0 g, 5.00 mmol, 1当量)および(S)-ペンタ-4-エン-2-オール(0.52 g, 6.00 mmol, 1.2当量)の溶液に、NaH(0.24 gの 60%懸濁液／鉱物油, 6.00 mmol, 1.2当量)を加えた。かなりの発泡とともにゆっくりとした気体の発生が観察された。5時間後、エーテルで希釈した後、水および食塩水で洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-10% EtOAc／ヘキサン)により精製して、無色の油状物として生成物(0.94 g, 71%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.89 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０３７８】
中間体186
【化２７９】
2015524841.tif 000283
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-シアノ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-4-ブロモ-3-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル(0.136 g, 0.51 mmol, 1.5当量)／THF(3.4 mL)溶液に、Reike亜鉛(0.67 mL の10 g/100 mL スラリー／THF, 1.03 mmol, 3当量)を加えた。次いで、該反応液を60℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、該ジンケート溶液を濾過し、(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.20 g, 0.34 mmol, 1当量)／THF(1.7 mL)溶液に加えた。その後、該反応液を60℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc／ヘキサン)により精製して、無色の油状物として生成物(0.14 g, 59%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) [注記: ピペリジンの4Hは観察されなかった] δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.06 - 5.92 (m, J = 11.2, 11.2, 5.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, J = 3.5 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, J = 5.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 692.35.
【０３７９】
中間体187
【化２８０】
2015524841.tif 000284
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-シアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-シアノ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから、中間体170と同一の方法を用いて、16%の収率で製造された。 LCMS (M+1) = 666.4.
【０３８０】
実施例87
【化２８１】
2015524841.tif 000285
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-シアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-18-シアノ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテートから、実施例81と同一の方法を用いて、19%の収率で製造された。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 4.46 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.71 (br. s., 4H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.18 (br. s., 3H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J = 5.5 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 652.7.
【０３８１】
中間体188および189
【化２８２】
2015524841.tif 000286
2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノールおよび2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェノール: 4-クロロ-3-メチルフェノール(2.2 g, 15.4 mmol, 1当量)／AcOH(69 mL)溶液に、いくらかのAcOH(臭素を可溶化するため)とともに臭素(0.80 mL, 15.4 mmol, 1当量)／水(8 mL)溶液をゆっくりと加えた。2時間撹拌した後、該反応液をを窒素気流下において濃縮した。残渣をエーテルに溶解させ、1 N NaS2O3および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。エーテル層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-30% EtOAc／ヘキサン)により精製して、無色の油状物として分離できない生成物の混合物(2.7 g, 79%)、ならびに2:1比の、2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノール: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (br. s., 1H)、および2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェノール: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.52 (m, 1H)を得た。
【０３８２】
中間体190および191
【化２８３】
2015524841.tif 000287
(S)-1-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼンおよび(S)-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチル-1-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼン: 2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノールおよび2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェノールの2:1 混合物から、中間体7aと同一の方法を用いて製造されて、90%の収率および2:1比の生成物の分離不可能な混合物が得られた。(S)-1-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.51 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 - 5.82 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.41 (qd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 3H) and (S)-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチル-1-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 - 5.82 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.41 (qd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 3H).
【０３８３】
中間体192および193
【化２８４】
2015524841.tif 000288
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-4'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートおよび(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3'-クロロ-2'-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-1-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼンおよび(S)-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチル-1-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼンの2:1混合物から、中間体182および168と同一の方法を用いて製造されて、98%の収率および2:1比の生成物の分離不可能な混合物が得られた。  (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-4'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート.  LCMS (M+1) = 715.4.  (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3'-クロロ-2'-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート. LCMS (M+1) = 715.4.
【０３８４】
実施例88、89および90
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-クロロ-4'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートおよび(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3'-クロロ-2'-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートの2:1 混合物から、中間体170および実施例81と同一の方法を用いて製造して、3つの化合物を得た。
【０３８５】
実施例88
【化２８５】
2015524841.tif 000289
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-クロロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 5% 収率.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 4.60 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 (br. s., 3H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.45 (m, 4H), 1.24 (br. s., 3H), 1.19 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 4H).  LCMS (M+1) = 675.6.
【０３８６】
実施例89
【化２８６】
2015524841.tif 000290
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-クロロ-4,16,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 2% 収率.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ  8.08 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 4.54 (br. s., 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 1.68 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 1.27 (br. s., 3H), 1.22 (s, 12H), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 675.6.
【０３８７】
実施例90
【化２８７】
2015524841.tif 000291
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22R)-17-クロロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: 2% 収率. 反転した立体化学は、早期光延反応の少量の二重反転副生成物として生じると考えられ、最後まで存在する。  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (br. s., 1H), 7.80 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.61 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.44 (br. s., 2H), 3.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 3H), 2.40 (s, 3H), 1.93 (br. s., 8H), 1.76 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 1.28 (br. s., 3H), 1.21 (s, 9H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 675.6.
【０３８８】
中間体194および195
【化２８８】
2015524841.tif 000292
2-ブロモ-4-フルオロ-5-メチルフェノールおよび2-ブロモ-4-フルオロ-3-メチルフェノール: 4-フルオロ-3-メチルフェノールから、中間体188および189と同一の方法を用いて、59%の収率および2:1の比で製造された。2-ブロモ-4-フルオロ-5-メチルフェノール: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.22 (s, 1H) および2-ブロモ-4-フルオロ-3-メチルフェノール: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.38 (s, 1H).
【０３８９】
中間体196および197
【化２８９】
2015524841.tif 000293
(S)-1-ブロモ-5-フルオロ-4-メチル-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼンおよび(S)-2-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼン: 2-ブロモ-4-フルオロ-5-メチルフェノールおよび2-ブロモ-4-フルオロ-3-メチルフェノールの2:1混合物から、中間体185と同一の方法を用いて製造して、生成物の分離不可能な混合物を、88%の収率および2:1の比で得た。さらなる精製は行わずに続く工程で用いた。
【０３９０】
中間体198および199
【化２９０】
2015524841.tif 000294
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-4'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートおよび(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3'-フルオロ-2'-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-1-ブロモ-5-フルオロ-4-メチル-2-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼンおよび(S)-2-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1-(ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)ベンゼンの2:1混合物から、中間体182および168と同一の方法を用いて、生成物の分離不可能な混合物を63%の収率で2:1の比で得た。 (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-4'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート.  LCMS (M+1) = 699.45.  (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3'-フルオロ-2'-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート. LCMS (M+1) = 699.45.
【０３９１】
実施例91
【化２９１】
2015524841.tif 000295
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-17-フルオロ-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: (S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(5'-フルオロ-4'-メチル-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートおよび(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3'-フルオロ-2'-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートの2:1 混合物から、中間体170および実施例81と同一の方法を用いて、9%の収率で製造された。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 3.83 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 3H), 1.78 - 1.59 (m, 5H), 1.57 - 1.42 (m, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.02 (d, J = 5.9 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 659.6.
【０３９２】
中間体200
【化２９２】
2015524841.tif 000296
エチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート: 中間体4についての方法に従って製造した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.95 (qd, J=0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=1.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３９３】
中間体201
【化２９３】
2015524841.tif 000297
エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート: DMF(150 ml)中のエチル 2-(2-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(28 g, 68.5 mmol)の混合液を、4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン・HCl(14.3 g, 74.6 mmol)およびヒューニッヒ塩基(35.9 ml, 206 mmol)で処理し、該混合液を16時間加熱した(60℃ 油浴)。この時点で、LCMSによって反応の完了が示された。次いで、混合液を冷却し、Et2Oで希釈し、水(3 x 100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、残渣をBiotage(5-50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(32.6 g, 61.8 mmol, 90% 収率)を粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.13 - 5.99 (m, 1H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 5.26 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (dt, J=5.2, 1.6 Hz, 2H), 3.82 (br. s, 4H), 3.32 (br. s., 2H), 2.54 (s, 3H), 1.99 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.86 (br. s., 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 528.8.
【０３９４】
中間体202
【化２９４】
2015524841.tif 000298
エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート: THF(150 mL)中の1M KHMDS/THF(49.3 mL, 49.3 mmol)の撹拌溶液に、-78℃にて、エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(20 g, 37.9 mmol)のTHF(100 mL)溶液を5分かけて滴下した。30分後、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(12.88 g, 49.3 mmol)のTHF(100 mL)溶液を加え、-78℃にてさらに30分間撹拌した。次いで、得られた暗色の反応混合液を飽和NH4Cl(50 mL)でクエンチし、EtOAc(200 mL)で希釈し、水(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その後、残渣をBiotage(5-50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(17 g, 31.3 mmol, 82% 収率)を白色の泡状物質として得た。NMRによると不純物が存在していた。さらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.57 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 4.35 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (dq, J=10.9, 7.1 Hz, 1H),  4.06 - 3.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (d, J=14.2 Hz, 2H), 1.84 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 545.3.
【０３９５】
中間体203
【化２９５】
2015524841.tif 000299
エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート: エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(32 g, 58.9 mmol)／乾燥DCM(500 mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(24.97 g, 58.9 mmol)を加えた。得られた鮮やかなオレンジ-赤色の溶液を90分間撹拌した。該反応液を飽和Na2S2O3溶液(100 mL)および飽和NaHCO3(100 mL)とともに25分間撹拌することによりクエンチして、いずれの未反応のデス-マーチン試薬をクエンチした。該反応混合液を分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をさらにEtOAcで抽出した。2つの有機物成分を別々に食塩水で洗浄した後、合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をBiotage(5-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート(22.6 g, 41.7 mmol, 70.9% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.00 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.98 (dt, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 1.31 (s, 3H).  LCMS (M+H) = 543.3.
【０３９６】
中間体204
【化２９６】
2015524841.tif 000300
(S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート: 無水トルエン(800 mL)中のエチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート(22 g, 40.6 mmol)の黄色の撹拌溶液に、1M (R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール/トルエン(16.25 mL, 16.25 mmol)を加えた。該混合液を-35℃まで冷却し、カテコールボラン(7.11 mL, 56.9 mmol)を5分かけて加えた。30分後、該反応混合液を-15℃までゆっくりと昇温させ、さらに2時間撹拌した。この時点で、LCMSによって約60%の変換が示されたので、混合液を-35℃まで冷却し、3.5 mLのカテコールボランを加え、-15℃で2時間撹拌した。この時点で、LCMSによって反応の完了が示された。次いで、混合液をEtOAc(1L)および飽和Na2CO3(300 mL)で希釈した。該混合液を30分間激しく撹拌し、有機相を飽和Na2CO3(2 X 200 mL)（毎回、30分間激しく撹拌しながら）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5-70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、目的の(S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(17 g, 31.3 mmol, 77% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.10 (m, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.10 (dd, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.35 (dq, J=10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.23 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1H), 4.03 (dt, J=5.2, 1.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (d, J=14.5 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 3H).  LCMS (M+H) = 543.4.
【０３９７】
中間体205
【化２９７】
2015524841.tif 000301
(S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DCM(250 mL)およびt-ブチルアセテート(175 mL)中の(S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(8.5 g, 15.64 mmol)の撹拌溶液に、過塩素酸(4.03 mL, 46.9 mmol)を室温にて加えた。3時間後、該反応混合液をDCM(100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50 mL)で慎重にクエンチし、有機層を分離して食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色の液状物を得た。これをシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液として10-50% EtOAc/Hexを用いる)により精製して、目的の(S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5 g, 8.34 mmol, 53.3% 収率)を薄黄色の固形物として得た。また、3 gの出発物質も得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.11 (m, 1H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.49 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 12H). ピペリジンの4つの水素は観察されず.  LCMS (M+H) = 601.5.
【０３９８】
中間体206
【化２９８】
2015524841.tif 000302
2-ブロモ-4-メチル-1-((3-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキシ)ベンゼン: THF(20 mL)中の2-ブロモ-4-メチルフェノール(1 g, 5.35 mmol)および3-メチルペンタ-4-エン-2-オール(2.68 g, 26.7 mmol)の溶液に、Ph3P(7.01 g, 26.7 mmol)、次いでDEAD(4.23 mL, 26.7 mmol)を加え、得られた混合液を室温で16時間撹拌した。その後、水を加え、該混合液をエーテル(2 X 50 mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その後、残渣をBiotage(0-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-4-メチル-1-((3-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキシ)ベンゼン(860 mg, 3.19 mmol, 59.8% 収率)を黄色の油状物として得た。生成物はtrans/cis異性体の約2:1の混合物である。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 5.16 (q, J=1.8 Hz, 0.5H), 5.14 - 5.08 (m, 1.5H), 4.31 - 4.37 (m, 0.3H), 4.28 - 4.19 (m, 0.7H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 3H).
【０３９９】
中間体207
【化２９９】
2015524841.tif 000303
4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-2-((3-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン: 2-ブロモ-4-メチル-1-((3-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキシ)ベンゼン(820 mg, 3.05 mmol)／THF(15.200 mL)溶液に、-78℃にて、1.6M n-BuLi/THF(2.285 mL, 3.66 mmol)を加え、該混合液を30分間撹拌した。次いで、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.746 mL, 3.66 mmol)を加え、30分後、浴を取り外し、反応液を室温まで昇温させた。3時間後、EtOAcおよび水間に分配した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。
【０４００】
中間体208
【化３００】
2015524841.tif 000304
(2S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(5'-メチル-2'-((3-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(5mL)中の((S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(300 mg, 0.500 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-2-((3-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(316 mg, 1.001 mmol)および2.0 M Na2CO3水溶液(0.751 mL, 1.501 mmol)の溶液を10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(40.5 mg, 0.035 mmol)を加え、さらに5分間脱気を続けた。その後、該反応液を90℃で5時間加熱した。この時点で、LCMSによって反応の完了が示された。次いで、該混合液を室温まで冷却し、水(25 mL)で希釈し、Et2O(2 x 50 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をbiotage(0-25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(5'-メチル-2'-((3-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(260 mg, 0.367 mmol, 73.3% 収率)を粘稠性の油状物として得た(ジアステレオマーの分離不可能な混合物)。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 2H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.43 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.33 - 4.11 (m, 4H), 4.03 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.39 (br. s., 3H), 1.28 - 1.22 (m, 12H), 1.17 - 1.12 (m, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 3H).  ピペリジンの4つの水素は観察されず.  LCMS (M+H) = 709.4.
【０４０１】
中間体209
【化３０１】
2015524841.tif 000305
エチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: DCE(200 mL)中の(2S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(5'-メチル-2'-((3-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(250 mg, 0.353 mmol)およびCuI(67.2 mg, 0.353 mmol)の混合液に、70℃にて、(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロリド(22.10 mg, 0.035 mmol)を加え、得られた混合液を2時間還流した。この時点で、LCMSによって反応の完了が示された。次いで、混合液を濃縮し、さらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。  LCMS (M+H)= 681.4.
【０４０２】
中間体210
【化３０２】
2015524841.tif 000306
エチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}アセテート: MeOH(10 mL)中のエチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート(250 mg, 0.367 mmol)の混合液に、NaBH4(69.5 mg, 1.836 mmol)(気体発生)を加え、該混合液を室温で1時間撹拌した。次いで、さらなるNaBH4(2X 70 mg)を加え、該混合液をさらに2時間撹拌した。その後、混合液を水(20 mL)でクエンチし、EtOAc(50 mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その後、該粗製物をさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。  LCMS (M+H) = 683.7
【０４０３】
実施例92、93、94および95
エチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}アセテート(100 mg, 0.146 mmol)／MeOH(4 mL)溶液に、1N NaOH(0.439 mL, 0.439 mmol)を加え、得られた混合液を75℃で5時間加熱した。その後、混合液を冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、4つのジアステレオマーを得た。
【０４０４】
実施例92
【化３０３】
2015524841.tif 000307
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: ジアステレオマー1, 第1の溶出, (2.1 mg, 3.21 μmol, 2.190% 収率).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.59 (br. s., 1H), 4.56 (t, J=12.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.60 (d, J=10.7 Hz, 4H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (br. s., 1H), 2.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.64 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.35 (br. s., 1H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (br. s., 9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.95 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 655.0.
【０４０５】
実施例93
【化３０４】
2015524841.tif 000308
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: ジアステレオマー2, 第2の溶出, (7.3 mg, 0.011 mmol, 7.61% 収率) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.46 (br. s., 2H), 3.41 - 3.20 (m, 4H), 2.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.83 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.45 (br. s., 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.19 (br. s., 3H), 1.17 (s, 9H), 1.01 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.7 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 655.7.
【０４０６】
実施例94
【化３０５】
2015524841.tif 000309
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: ジアステレオマー3, 第3の溶出, (7 mg, 10.69 μmol, 7.30% 収率)  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.34 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.97 (br. s., 1H), 2.74 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.91 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 3H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 0.84 (d, J=5.8 Hz, 6H).  LCMS (M+H) = 655.6.
【０４０７】
実施例95
【化３０６】
2015524841.tif 000310
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,22,23,28-ペンタメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: ジアステレオマー4, 第4の溶出, (19.9 mg, 0.030 mmol, 20.75% 収率).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 2.87 (br. s., 1H), 2.75 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.74 (br. s., 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (br. s., 1H), 1.22 (s, 9H), 1.20 (br. s., 3H), 1.02 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.68 (d, J=6.4 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 655.7.
【０４０８】
中間体211
【化３０７】
2015524841.tif 000311
酢酸tert-ペンチル: 2-メチルブタン-2-オール(10 g, 113 mmol)／DCM(100 mL)溶液に、DMAP(0.693 g, 5.67 mmol)およびTEA(17.39 mL, 125 mmol)を加えた。次いで、混合液を0℃まで冷却し、無水酢酸(15.56 mL, 125 mmol)を加え、該混合液を室温で24時間撹拌した。次いで、該混合液を飽和NaHCO3(100 mL)、1N HCl(100 mL)、10% NaOH(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して暗色の油状物を得て、それを短行程蒸留により蒸留して(生成物を90-95℃で蒸留)、酢酸tert-ペンチル(8 g, 61.5 mmol, 54.2% 収率)を無色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.98 (s, 3H), 1.78 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０４０９】
中間体212
【化３０８】
2015524841.tif 000312
メチル (2S)-2-ヒドロキシ-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート(88 mg, 0.134 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、室温にてTFA(0.311 mL, 4.03 mmol)を加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。次いで、混合液を濃縮し、biotage(0-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル (2S)-2-ヒドロキシ-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート(60 mg, 0.100 mmol, 74.6% 収率)を粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 - 8.42 (m, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.62 - 4.38 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (br. s., 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.18 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (br. s., 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 599.4.
【０４１０】
中間体213
【化３０９】
2015524841.tif 000313
メチル (2S)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート: DCM(2 mL)および酢酸tert-ペンチル(0.692 mL, 5.85 mmol)中のメチル (2S)-2-ヒドロキシ-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート(50 mg, 0.084 mmol)の撹拌溶液に、室温にて70 wt% 過塩素酸(0.022 mL, 0.251 mmol)を加えた。3時間後、該反応混合液をDCM(25 mL)で蒸留し、飽和NaHCO3(5 mL)で慎重にクエンチし、有機層を分離し、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色の液状物を得た。これをシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液として10-50% EtOAc/Hexを用いる)により精製して、目的のメチル (2S)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート(10 mg, 0.015 mmol, 17.90% 収率)を粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (td, J=7.7, 3.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.89 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 669.4.  また、35 mgの出発物質も得た。
【０４１１】
実施例96
【化３１０】
2015524841.tif 000314
(2S)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: メチル (2S)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート(10 mg, 0.015 mmol)／MeOH(1 mL)溶液に、1N NaOH(0.150 mL, 0.150 mmol)溶液を加え、得られた混合液を75℃で3時間加熱した。次いで、該混合液を冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、(2S)-2-[(2-メチルブタン-2-イル)オキシ]-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸(6.4 mg, 9.77 μmol, 65.4% 収率)を得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.49 (t, J=12.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 6H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H). ピペリジンの4つの水素は観察されず. LCMS (M+H) = 655.8.
【０４１２】
中間体214
【化３１１】
2015524841.tif 000315
1-メチルシクロブタノール: 参照: PCT 2010009195: シクロブタノン(5 g, 71.3 mmol)／ジエチルエーテル(400 mL)溶液に、0℃にて、3M MeMgBr/ジエチルエーテル(47.6 mL, 143 mmol)を滴下し、得られた混合液を0℃にて3時間撹拌した。次いで、該反応混合液を冷却した1N HClに注ぎ入れ、エーテルで2回抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、1-メチルシクロブタノール(6.1 g, 70.8 mmol, 99% 収率)を無色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.17 - 1.97 (m, 4H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.39 (t, J=0.8 Hz, 3H).
【０４１３】
中間体215
【化３１２】
2015524841.tif 000316
1-メチルシクロブチルアセテート: 1-メチルシクロブタノール(6.2 g, 72.0 mmol)／DCM(50 mL)溶液に、DMAP(0.440 g, 3.60 mmol)およびTEA(15.05 mL, 108 mmol)を加えた。次いで、該混合液を0℃まで冷却し、無水酢酸(13.46 mL, 108 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。その後、該混合液を飽和NaHCO3(100 mL)、1N HCl(100 mL)、10% NaOH(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して1-メチルシクロブチルアセテート(8 g, 62.4 mmol, 87% 収率)を薄黄色の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (s, 3H).
【０４１４】
実施例97
【化３１３】
2015524841.tif 000317
(2S)-2-(1-メチルシクロブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸: DCM(2 mL)および1-メチルシクロブチルアセテート(599 mg, 4.68 mmol)中のメチル (2S)-2-ヒドロキシ-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]アセテート(40 mg, 0.067 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、70 wt% 過塩素酸(0.017 mL, 0.200 mmol)を加えた。3時間後、該反応混合液をDCM(25 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(5 mL)で慎重にクエンチし、有機層を分離し、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色のペースト状物を得た。その後、該粗製物を、1N NaOH(0.334 mL, 0.334 mmol)／MeOH(1 mL)で75℃にて3時間処理した。次いで、混合液を冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、(2S)-2-(1-メチルシクロブトキシ)-2-[(22S)-4,17,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル]酢酸(15.8 mg, 0.024 mmol, 36.2% 収率)を得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 7H), 2.83 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (q, J=10.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.82 (br. s., 1H), 1.70-1.62 (m, 5H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 653.6.
【０４１５】
中間体216
【化３１４】
2015524841.tif 000318
(S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.38 g, 0.63 mmol, 1当量)、(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(148 mg, 0.95 mmol, 1.5当量)、およびPd(PPh3)4(73 mg, 0.063 mmol, 0.1当量)に、DMF(6.3 mL, 窒素で10分間スパージすることにより脱気しておいた)を加えた。Na2CO3(0.63 mLの2 M 水溶液, 1.27 mmol, 2当量)を加え、該反応液を90℃まで18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、該反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc／ヘキサン)により精製して、黄色のガラス状物として生成物(0.27 g, 68%)を得た。  LCMS (M+1) = 631.4.
【０４１６】
中間体217
【化３１５】
2015524841.tif 000319
(S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: THF(2.1 mL)中の(S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.27 g, 0.43 mmol, 1当量)、(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(0.132 mL, 1.28 mmol, 3当量)、およびPPh3(0.23 g, 0.86 mmol, 2当量)の溶液に、DIAD(0.166 mL, 0.86 mmol, 2当量)を加えた。18時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100% EtOAc／ヘキサン)により精製して、無色のガラス状物として生成物(0.29 g, 97%)を得た。  LCMS (M+1) = 699.45.
【０４１７】
中間体218
【化３１６】
2015524841.tif 000320
(S)-エチル-2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: (S)-エチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.10 g, 0.14 mmol, 1当量)／トルエン(29 mL)溶液を30分間還流加熱し、溶媒を脱気した。1,3-ビス (2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン[2-(イソプロポキシ)-5-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]メチレンルテニウム(II)ジクロリド(0.5 mg, 0.0007 mmol, 0.005当量)を加えた。該淡い緑黄色の溶液を18時間還流した。さらなる1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン[2-(イソプロポキシ)-5-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]メチレンルテニウム(II)ジクロリド(5 mg, 0.007 mmol, 0.05当量)を加えた。3時間後、2-メルカプトニコチン酸(5 mg, 0.2当量)を加え、該反応液を加熱から外した。冷却後、該反応液を減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-30% EtOAc／ヘキサン)により精製して、淡黄色のガラス状物として生成物(33 mg, 34%)を得た。  LCMS (M+1) = 671.4.
【０４１８】
実施例98
【化３１７】
2015524841.tif 000321
(S)-2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸: MeOH(1.0 mL)および水(0.1 mL)中の(S)-エチル-2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(32 mg, 0.048 mmol, 1当量)の溶液に、LiOH・H2O(60 mg, 1.43 mmol, 30当量)を加えた。該反応液を60℃まで2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、該反応液を濾過し、以下の条件を用いてプレパラティブHPLCにより精製した: カラム: XBridge Phenyl, 19 x mm, 5-μm 粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水（10-mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水（10-mM 酢酸アンモニウム含有）; グラジエント: 20分かけて20-60% B, 次いで、100% Bで5分ホールド; 流速: 20 mL/分.  生成物(7 mg, 23%)を単離した。  1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 2.88 (br. s., 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 1.96 - 1.59 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 643.5.
【０４１９】
中間体219
【化３１８】
2015524841.tif 000322
メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート: DMF(84 mL)中のメチル 2-(2-ブロモ-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(中間体4についての方法に従って、3-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミンから出発して製造; 13.4 g, 41.9 mmol, 1当量)、4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン(7.16 g, 46.1 mmol, 1.1当量)、およびDIEA(17.6 mL, 101 mmol, 2.4当量)の溶液を60℃にて2時間加熱した。次いで、該反応液を水に加え、エーテル(x2)で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-50% EtOAc/hex)により精製して、メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(17.7 g, 97%)を得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 1H), 6.02 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dq, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, J = 9.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H).  LCMS (M+1) = 437.20.
【０４２０】
中間体220
【化３１９】
2015524841.tif 000323
メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート: メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アセテート(17.7 g, 40.5 mmol, 1当量)／THF(200mL)溶液を-78℃(IPA/CO2)まで冷却した。KHMDS(72 mLの0.91 M 溶液／THF, 64.9 mmol, 1.6当量)を〜2分かけて滴下した。反応液はディープオレンジ色（deep orange color）に変化した。30分後、3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(15.9 g, 60.8 mmol, 1.2当量)を1回で加えた。該反応液は著しく暗くなった。30分後、該反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、エーテル(x2)で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮し、粗生成物を茶色の油状物として得た。これをDCM(200 mL)およびデス-マーチンペルヨージナン(20.6 g, 48.6 mmol, 1.2当量)に溶解させた。30分後、該反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、DCM(x3)で抽出した。DCM抽出物を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-50% EtOAc/hex)により精製して、メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート(9.2 g, 50%)を得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.07 - 5.87 (m, 1H), 5.38 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 5H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.28 (s, 3H).  LCMS (M+1) = 450.95.
【０４２１】
中間体221
【化３２０】
2015524841.tif 000324
(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: トルエン(200 mL)中のメチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-オキソアセテート(9.20 g, 20.3 mmol, 1当量)および(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(12.2 mLの1 M 溶液／トルエン, 12.2 mmol, 0.6当量)の溶液を-25℃(MeCN/CO2)まで冷却した。次いで、カテコールボラン(6.8 mLの50%溶液／トルエン, 28.4 mmol, 1.4当量)を加え、温度を-15℃〜-25℃に18時間保持した。その後、さらなる(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(4 mLの1 M 溶液／トルエン, 4 mmol, 0.2当量)およびカテコールボラン(3 mLの50%溶液／トルエン, 12.5 mmol, 0.6当量)を加えた。次いで、該反応液をさらに4時間撹拌した。その後、該反応液を10% K2CO3水溶液(100mL)およびEtOAc(100 mL)でクエンチし、冷却浴から取り出した。45分間撹拌した後、該混合液に水を加え、エーテル(x4)で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗生成物を黄色の泡状物質として得た。これをDCM(50 mL)およびtBuOAc(150 mL)に溶解させた。この溶液に、70% 過塩素酸(3.7 mL, 60.9 mmol, 3当量)を加えて、濁ったオレンジ色の溶液を得た。3時間撹拌した後、該反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深く加え、DCM(x3)で抽出した。DCM抽出物を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/hex)により精製して、(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(3.56 g, 34%)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.48 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.50 - 3.00 (非常にブロードのm, 4H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).  LCMS (M+1) = 509.09.
そして、(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(4.53 g, 49%)を得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 2H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.50 - 3.00 (非常にブロードのm, 4H), 4.00 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H).  LCMS (M+1) = 453.00.
【０４２２】
中間体222
【化３２１】
2015524841.tif 000325
5'-ブロモ-2',6-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-オール: 密閉したマイクロ波管において、(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(50 mg, 0.321 mmol, 1.0当量)、Pd(PPh3)4(37.1 mg, 0.032 mmol, 0.1当量)およびNa2CO3水溶液(2 M, 401 μl, 0.802 mmol, 2.5当量)をトルエン(2 mL)と混合した。4-ブロモ-1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(96 mg, 0.321 mmol, 1.0当量)／MeOH(1.00 mL)を上記の混合液に加えた。得られた混合液を105℃で終夜加熱した。TLCによって、出発物質が消失したこと、および新しいスポットが生じたことが示された。該反応液を周囲温度まで冷却した後、12 g ISCOカラムにロードし、30% EtOAc/ヘキサンにより精製して、5'-ブロモ-2',6-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-オール(81 mg, 89%)を得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (dd, J  = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H).  LCMS (M+1) = 286.1.
【０４２３】
中間体223
【化３２２】
2015524841.tif 000326
5-ブロモ-2,2'-ジフルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル: 5'-ブロモ-2',6-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-オール(520 mg, 1.82 mmoL, 1.0当量)を、THF(6 mL)中の(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(314 mg, 3.65 mmol, 2.0当量)およびPh3P(957 mg, 3.65 mmol, 2.0当量)と混合した。この溶液に、DEAD(1661 μl, 3.65 mmol, 2.0当量)を滴下し、終夜撹拌した。該溶液をシリカゲルと混合し、濃縮し、40 g ISCO カラム（0-10% EtOAc/ヘキサンを用いる）により精製して、5-ブロモ-2,2'-ジフルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル(500 mg, 78%)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.41 (dq, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 7.3, 6.3 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 353.1.
【０４２４】
中間体224
【化３２３】
2015524841.tif 000327
2-(2',6-ジフルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン: 5-ブロモ-2,2'-ジフルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル(300 mg, 0.849 mmol, 1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(324 mg, 1.274 mmol, 1.5当量)、酢酸カリウム(167 mg, 1.699 mmol, 2.0当量)およびジオキサン(8494 μl)の混合液を、減圧/窒素パージにより脱酸素し、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(34.7 mg, 0.042 mmol, 0.05当量)で処理した。該混合液を窒素化において2時間還流加熱し、冷却し、さらなる精製は行わずに次の反応で用いた。  LCMS (M+1) = 401.2.
【０４２５】
中間体225
【化３２４】
2015524841.tif 000328
(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2',6-ジフルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 上記の粗生成物の溶液に、(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100 mg, 0.196 mmol, 1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(16.03 mg, 0.020 mmol, 0.1当量)、DMF(0.5 mL)および2 M K3PO4(0.294 mL, 0.589 mmol, 3.0当量)を加えた。該混合液を90℃で2時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルで濃縮し、24 g ISCO カラムで精製して、(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2',6-ジフルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100 mg, 72.5% 収率)を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.09 - 5.86 (m, 2H), 5.77 - 5.60 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.11 (br. s., 1H), 5.04 - 4.92 (m, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.00 (br. s., 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 - 1.21 (m, 3H).  LCMS (M+1) = 703.4.
【０４２６】
中間体226
【化３２５】
2015524841.tif 000329
メチル (2S)-[(22S)-13,16-ジフルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-ウンデカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2',6-ジフルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100 mg, 0.142 mmol, 1.0当量)／DCE(70 mL)溶液に、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(8.92 mg, 0.014 mmol, 0.1当量)を加え、90℃で5時間撹拌した。次いで、該溶媒をエバポレートし、残渣をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  LCMS (M+1) = 675.4.
【０４２７】
実施例99
【化３２６】
2015524841.tif 000330
(2S)-[(22S)-16-クロロ-4,13,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸: 最後の工程からの残渣をメタノール(2 mL)に溶解させ、アルケンが完全に還元されるまで、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(28.0 mg, 0.741 mmol, 5当量)を数バッチで加えた。該反応液を0.5 M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、濃縮して減らして、灰色の固形物を得た。この固形物をメタノール(1.5 mL)、THF(1 mL)および水(0.8 mL)に再溶解させた。この溶液に、LiOH(89 mg, 3.70 mmol, 25当量)を加え、60℃で2時間撹拌した。濾過後、溶液をHPLC（カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm 粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水（10-mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水（10-mM 酢酸アンモニウム含有）; グラジエント: 20分かけて40-80% B, 次いで100%Bにて5分ホールド; 流速: 20 mL/分）により精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心エバポレートにより乾燥させて、(2S)-[(22S)-16-クロロ-4,13,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸(6.7 mg, 10.11 μmol, 7% 収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.50 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 2H), 3.30 (br. s., 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.61 (br. s., 5H), 1.41 (br. s., 2H), 1.15 (br. s., 12H), 1.10 (d, J = 5.2 Hz, 3H). LCMS (ESI, M+1): 663.3.
【０４２８】
中間体227
【化３２７】
2015524841.tif 000331
5'-ブロモ-6-クロロ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-オール: 密閉したマイクロ波管において、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(250 mg, 1.450 mmol, 1当量)、Pd(PPPh3)4(168 mg, 0.145 mmol, 0.1当量)およびNa2CO3水溶液(2 M, 1.8 ml, 3.63 mmol, 2.5当量)をトルエン(2 mL)と混合した。4-ブロモ-2-ヨード-1-メチルベンゼン(431 mg, 1.450 mmol, 1.0当量)／MeOH(1.00 mL)を上記の混合液に加えた。該混合液を105℃で終夜加熱した。次いで、該粗反応混合液を12 g カラムにロードし、30% EtOAc/ヘキサンにて精製して、5'-ブロモ-6-クロロ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-オール(345 mg, 80%)を得た。  LCMS (M+1) = 299.0.
【０４２９】
中間体228
【化３２８】
2015524841.tif 000332
5-ブロモ-2'-クロロ-2-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル: 5'-ブロモ-6-クロロ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-オール(540 mg, 1.82mmol, 1.0当量)を、THF(6 ml)中の(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(313 mg, 3.63 mmol, 2.0当量)およびPh3P(952 mg, 3.63 mmol, 2.0当量)と混合した。この溶液に、DEAD(1653 μl, 3.63 mmol, 2.0当量)を滴下し、終夜撹拌した。該溶液をシリカゲルと混合し、濃縮し、40 g ISCO カラム（0-10% EtOAc/hexを用いる）により精製して、5-ブロモ-2'-クロロ-2-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル(350 mg, 52.7%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 5.66 - 5.50 (m, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.16 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 365.0.
【０４３０】
中間体229
【化３２９】
2015524841.tif 000333
2-(2'-クロロ-6-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン: 5-ブロモ-2'-クロロ-2-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル(400 mg, 1.094 mmol, 1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(417 mg, 1.641 mmol, 1.5当量)、酢酸カリウム(215 mg, 2.188 mmol, 2.0当量)およびジオキサン(1.1 ml)の混合液を減圧/窒素パージにより脱炭素し、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(44.7 mg, 0.055 mmol, 0.05当量)で処理した。この混合液を窒素下において終夜還流にて撹拌した。室温まで冷却し、さらなる精製は行わずに次の反応に用いた。  LCMS (M+1) = 413.2.
【０４３１】
中間体230
【化３３０】
2015524841.tif 000334
(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 前述の行程の粗反応混合液に、(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(130 mg, 0.254 mmol, 1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(21 mg, 0.025 mmol, 0.1当量)、DMF(2 mL)および2 M K3PO4(0.382 mL, 0.763 mmol, 3.0当量)を加えた。該混合液を90℃で1時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルを用いて濃縮し、24 g ISCOカラムで精製して、(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(120 mg, 0.168 mmol, 66 %)を淡黄色の油状物として得た。  LCMS (M+1) = 715.3.
【０４３２】
中間体231
【化３３１】
2015524841.tif 000335
メチル (2S)-[(22S)-16-クロロ-4,13,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-ウンデカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6-メチル-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100 mg, 0.140 mmol, 1.0当量)／DCE(7 mL)溶液に、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(8.76 mg, 0.014 mmol, 0.1当量)を加え、95℃で3時間撹拌した。溶媒をエバポレートして灰色の固形物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  LCMS (M+1) = 687.3.
【０４３３】
実施例100および101
前述の工程からの粗生成物を2 mLのメタノールに溶解させた。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(27.5 mg, 0.728 mmol, 5当量)を、アルケンが還元されるまで、数バッチで加えた。該反応液を0.5 M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、濃縮して減らし、灰色の固形物を得た。この固形物を、1.5 mL メタノール、1 mL THFおよび0.8 mL 水に再溶解させた。この溶液にLiOH(89 mg, 3.70 mmol, 25当量)を加え、60℃で2時間撹拌した。濾過後、該溶液をHPLC(カラム: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm 粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水（10-mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水（10-mM 酢酸アンモニウム含有）; グラジエント: 20分かけて40-80%B, 次いで100%Bで5分ホールド; 流速: 20 mL/分)により精製して、2つのアトロプ異性体を得た。
【０４３４】
実施例100
【化３３２】
2015524841.tif 000336
(2S)-[(22S)-16-クロロ-4,13,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.73 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 3H), 2.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.53 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 675.3.
【０４３５】
実施例101
【化３３３】
2015524841.tif 000337
(2S)-[(22S)-16-クロロ-4,13,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.36 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.58 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 675.3.
【０４３６】
中間体232
【化３３４】
2015524841.tif 000338
5'-ブロモ-6-クロロ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-オール: (2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(250 mg, 1.450 mmol, 1.0当量)、Pd(PPh3)4(168 mg, 0.145 mmol, 0.1当量)およびNa2CO3水溶液(2 M, 1.8 mL, 3.63 mmol, 2.5当量)を、密閉したマイクロ波管においてトルエン(3 mL)と混合した。4-ブロモ-1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(436 mg, 1.450 mmol)／MeOH(1.50 mL)を上記混合液に加えた。該混合液を105℃で終夜加熱した。次いで、該反応混合液を、12 gカラムにロードし、30% EtOAc/Hexを用いて精製して、5'-ブロモ-6-クロロ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-オール(400 mg, 91% 収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (ddd, J = 8.8, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H).  LCMS (M+1) = 302.9.
【０４３７】
中間体233
【化３３５】
2015524841.tif 000339
5-ブロモ-2'-クロロ-2-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル: 5'-ブロモ-6-クロロ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-オール(750mg, 2.49 mmol, 1.0当量)を、テトラヒドロフラン(8 mL)中において(R)-ペンタ-4-エン-2-オール(428 mg, 4.97 mmol, 2.0当量)およびPPh3(1305 mg, 4.97 mmol, 2.0当量)と混合した。この溶液にDEAD(2266 μl, 4.97 mmol, 2.0当量)を滴下し、終夜撹拌した。該溶液をシリカゲルと混合し、濃縮し、40 g ISCOカラム（0-10% EtOAc/ヘキサンを用いる）により精製して、5-ブロモ-2'-クロロ-2-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル(385 mg, 42%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.73 - 5.56 (m, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.36 (dq, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 369.0.
【０４３８】
中間体234
【化３３６】
2015524841.tif 000340
2-(2'-クロロ-6-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン: 5-ブロモ-2'-クロロ-2-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-1,1'-ビフェニル(220 mg, 0.595 mmol, 1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(227 mg, 0.893 mmol, 1.5当量)、酢酸カリウム(117 mg, 1.190 mmol, 2.0当量)および1,4-ジオキサン(6 mL)の混合液を、減圧/窒素パージにより脱酸素し、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(24.30 mg, 0.030 mmol, 0.05当量)で処理した。該混合液を、全ての出発物質が消費されるまで、窒素下において還流して撹拌した。室温まで冷却し、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  LCMS (M+1) = 417.2.
【０４３９】
中間体235
【化３３７】
2015524841.tif 000341
(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 上記の粗生成物の3.0 mLの溶液に、(S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-ブロモ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(150 mg, 0.294 mmol, 1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(24.05 mg, 0.029 mmol, 0.1当量)、DMF(3 mL)および2 M K3PO4(442 μl, 0.883 mmol, 3.0当量)を加えた。該混合液を90℃で2時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルを用いて濃縮し、24 g ISCOカラムで精製して、(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100 mg, 0.139 mmol, 47%)を淡黄色油状物として得た。  LCMS (M+1) = 719.3.
【０４４０】
中間体236
【化３３８】
2015524841.tif 000342
メチル (2S)-[(22S)-16-クロロ-13-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-ウンデカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-クロロ-6-フルオロ-6'-((S)-ペンタ-4-エン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(120 mg, 0.167 mmol, 1.0当量)／DCE(83 mL)溶液に、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(10.45 mg, 0.017 mmol, 0.1当量)を加え、95℃で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をそのまま用いた。  LCMS (M+1) = 687.3.
【０４４１】
実施例102
【化３３９】
2015524841.tif 000343
(2S)-[(22S)-16-クロロ-13-フルオロ-4,22,28-トリメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-デカエン-3-イル][(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]酢酸: 最後の工程からの残渣を2 mLのメタノールに溶解させた。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(32.8 mg, 0.868 mmol, 5.0当量)を、アルケンが還元されるまで、数バッチで加えた。該反応液を0.5 M HClによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、濃縮して減らし、灰色の固形物を得て、それを1.5 mL メタノール、1 mL THFおよび0.8 mL水に再溶解させた。この溶液に、LiOH(89 mg, 3.70 mmol, 25当量)を加え、60℃で2時間撹拌して、表題の化合物を得た。  LCMS (M+1) = 679.3.
【０４４２】
中間体237
【化３４０】
2015524841.tif 000344
(2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(5'-メチル-2'-((2-メチルブタ-3-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)フェニル]-5-メチル-7-[4-メチル-4-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル}アセテート(0.297 g, 0.485 mmol)／乾燥THF(5 mL)溶液を、2-メチルブタ-3-エン-1-オール(0.167 g, 1.939 mmol)、Ph3P(0.509 g, 1.939 mmol)およびDEAD(0.307 ml, 1.939 mmol)で連続的に処理し、該反応液を16時間撹拌した。該反応液を水(20 mL)で希釈し、Et2O(2 x 20 mL)中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40 g SiO2, 0-100% (38.1 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.300 g, 0.419 mmol, 86% 収率)を得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.23 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.08 - 5.90 (m, 2H), 5.78 (ddd, J=17.3, 10.4, 6.9 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=17.2, 1.3 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 5.02 (dt, J=17.3, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (dq, J=10.5, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.87 (dd, J=8.8, 6.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (dd, J=6.8, 0.6 Hz, 3H).  LCMS (M+H) = 681.6.
【０４４３】
中間体238
【化３４１】
2015524841.tif 000345
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(24E/Z)-4,17,23,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート: (2S)-メチル 2-(7-(4-(アリルオキシ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-メチル-2-(5'-メチル-2'-((2-メチルブタ-3-エン-1-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.300 g, 0.441 mmol)／DCE(110 ml)溶液を加熱し(85℃)、次いでHoveyda-Grubbs触媒第二世代(0.019 g, 0.031 mmol)で処理し、2時間撹拌した後、冷却し、16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をbiotage(12 g SiO2, 0% (3 CV), 0-60% (15 CV), 60% (2 CV), EtOAc／ヘキサン)により精製して、目的の生成物(0.203 g, 0.311 mmol, 70.6% 収率)をジアステレオマーの1:1混合物として得た。  LCMS (M+H) = 653.6.
【０４４４】
中間体239
【化３４２】
2015524841.tif 000346
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,23,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}アセテート: メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(24E/Z)-4,17,23,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート(0.203 g, 0.311 mmol)／MeOH(4 mL)溶液を10 wt% Pd/C(0.033 g, 0.031 mmol)で処理した後、3回、エバキュエートしてH2ガス(バルーン)で充填し戻した。該反応液を2.5時間撹拌した後、該反応液を濾過(0.45 μm シリンジチップフィルター)し、濃縮して、目的の生成物(0.191 g, 0.292 mmol, 94% 収率)（ジアステレオマーの混合物）を淡黄色の油状物として得た。  LCMS (M+H) = 655.4.
【０４４５】
実施例103および104
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,23,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}アセテート(0.191 g, 0.292 mmol)／MeOH(2 mL)溶液を5.0 M NaOH(0.3 mL, 1.458 mmol)で処理すると、濃い粘着性の沈着物が得られ、そのためTHF(2 mL)を加え、次いで該溶液を2時間加熱した(75℃)。該反応液を冷却した後、CH2Cl2(15 mL)で希釈し、1.0 N HCl(5 mL)、次いで食塩水で洗浄し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、2つのジアステレオマーを得た。
【０４４６】
実施例103
【化３４３】
2015524841.tif 000347
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,23,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸(早期に溶出するジアステレオマー, 0.0125 g, 0.019 mmol, 13.24% 収率).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.29 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 1.37 (br. s., 1H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H).  注記: ピペリジンのプロトンはベースラインにまで広がっている。あるいは/ならびに、溶媒により不明瞭である。  LCMS (M+H) = 641.7.
【０４４７】
実施例104
【化３４４】
2015524841.tif 000348
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,17,23,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸(後期に溶出するジアステレオマー, 0.015 g, 0.023 mmol, 15.57% 収率).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.32 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 3H), 1.46 (br. s., 1H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 0.74 (d, J=6.7 Hz, 3H).  注記: ピペリジンのプロトンはベースラインにまで広がっている。ならびに/あるいは、溶媒により不明瞭である。  LCMS (M+H) = 641.6.
【０４４８】
実施例105
【化３４５】
2015524841.tif 000349
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]酢酸: MeOH(1.5 mL)中のメチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(22S)-4,18,22,28-テトラメチル-21,27-ジオキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-ウンデカエン-3-イル]アセテート(8 mg, 0.012 mmol)、NaOH(0.061 mL, 0.061 mmol)の混合液を、3時間還流した。次いで、濾過し、プレパラティブHPLCにより1.4 mg(18%)の目的の生成物を単離した。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.75 - 5.59 (m, 2H), 4.77 (t, J=11.6 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H),3.60-3.20 (m, 2H),  2.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 4H), 2.17 (br. s., 1H), 2.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.86 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H).  LCMS (M+1) = 639.3.
【０４４９】
中間体240
【化３４６】
2015524841.tif 000350
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート: THF(5 mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(0.750 g, 3.08 mmol)の懸濁液を、N2下において室温で、BH3 SMe2の2M THF溶液(1.541 mL, 3.08 mmol)で処理した。18時間後、該反応液を氷浴において冷却し、5 mLの1N NaOHを加えることによってクエンチした。エーテルおよび水間に分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、700 mg(99%)のtert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを無色の油状物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 - 3.64 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.15 (ddd, J=13.6, 10.2, 3.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 10H), 1.31 (dt, J=13.5, 3.8 Hz, 2H), 1.01 (s, 3H).
【０４５０】
中間体241
【化３４７】
2015524841.tif 000351
tert-ブチル 4-((アリルオキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート: tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(479 mg, 2.089 mmol)／DMA(3 mL)溶液に、60 wt% 水素化ナトリウム(125 mg, 3.13 mmol)を加えた。反応液はすぐに黄色に変化した。5分間撹拌し、3-ブロモプロパ-1-エン(1263 mg, 10.44 mmol)を加えた。3時間後、EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液間に分配した。有機相を水(3x)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、471 mg(75%)のtert-ブチル 4-((アリルオキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを無色の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.91 (ddt, J=17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.29 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (dq, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, J=5.3, 1.5 Hz, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).  LCMS (M+1) = 270.25.
【０４５１】
中間体242
【化３４８】
2015524841.tif 000352
4-((アリルオキシ)メチル)-4-メチルピペリジン: tert-ブチル 4-((アリルオキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(300 mg, 1.114 mmol)を25 mL RBFに入れた。2N HCl/エーテル溶液(7 mL)を加え、該容器をセプタムで密閉した。無色の均一な溶液を24時間撹拌した。アリコートを取り出し、1H NMRにより分析し、それにより該反応の完了が示された。該反応混合液を減圧濃縮して、221 mg(96%)の4-((アリルオキシ)メチル)-4-メチルピペリジンを白色で粘着性の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.42 (m, 2H), 5.90 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.12 (m, 2H), 3.96 (dt, J=5.2, 1.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 4H), 1.70 (ddd, J=14.3, 10.0, 4.3 Hz, 2H), 1.43 (dt, J=14.2, 4.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H).
【０４５２】
中間体240
【化３４９】
2015524841.tif 000353
(S)-メチル 2-(7-(4-((アリルオキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: 中間体61(558 mg, 1.195 mmol)をDMF(100 mL)に溶解させた。N2でフラッシュした後、4-((アリルオキシ)メチル)-4-メチルピペリジン, 塩酸塩およびヒューニッヒ塩基(0.626 mL, 3.59 mmol)を該反応混合液に加えた。室温で18時間撹拌した後、該反応液を50℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈した。次いで、水を加えた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して230 mgの油状物を得た後、それをプレパラティブHPLC(NH4OAc/CH3CN, 90%-100%B)により精製して、200 mg(28%)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.35 (dd, J=17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=10.5, 1.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.29 (m, 1H), 4.08 (br. s., 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 - 2.87 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=13.0, 9.4, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 9H), 1.23 (br. s., 3H).  LCMS (M+1) = 599.15.
【０４５３】
中間体241
【化３５０】
2015524841.tif 000354
(S)-メチル 2-(7-(4-((アリルオキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-(2'-(ブタ-3-エン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: DMF(2 mL)中の(2-(ブタ-3-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(66.1 mg, 0.300 mmol)、中間体240(120 mg, 0.200 mmol)、2.0 M K2CO3水溶液(0.200 mL, 0.400 mmol)の混合液。該反応液を窒素で10分間スパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.13 mg, 0.020 mmol)で処理し、次いで窒素で1分間スパージした。該反応管を密閉した後、マイクロ波管において90℃で1時間加熱した。該反応液を濃縮し、次いで水(15 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をbiotage(0% - 20% EtOAc／ヘキサン)により精製して、100 mg(77%)の目的の生成物をオフホワイト色の泡状物質として単離した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.99 - 5.84 (m, 1H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 5.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.60-2.80 (m, 2 H), 4.00 (br. s., 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 - 2.87 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 651.41.
【０４５４】
中間体242
【化３５１】
2015524841.tif 000355
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[(23E)-4,28-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,23-ウンデカエン-3-イル]アセテート: DCE(100 mL)中の、中間体241の混合物(80 mg, 0.123mmol)、(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン)(2-イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロリド(7.70 mg, 0.012 mmol)を、70℃で3時間加熱した。次いで、濃縮し、biotage（20% EtOAc/ヘキサンで溶出）により精製して、75 mg(98%)の目的の生成物を油状物として得た。それは異性体の混合物であった。  LCMS (M+1) = 623.4.
【０４５５】
中間体243
【化３５２】
2015524841.tif 000356
メチル (2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,28-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}アセテート: MeOH(1 mL)中の中間体242(75 mg, 0.120 mmol)、10%Pd/C(12.82 mg, 0.012 mmol)の混合液を室温で1時間撹拌した。次いで濾過し、濃縮して、70 mg(98%)の目的の生成物を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.36 (t, J=10.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.06 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.30 (m, 9H), 1.28-1.26 (m, 12H).  LCMS (M+1) = 625.5.
【０４５６】
実施例106
【化３５３】
2015524841.tif 000357
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,28-ジメチル-26-オキサ-1,5,7,8-テトラアザヘキサシクロ[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]テトラトリアコンタ-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-デカエン-3-イル}酢酸: 実施例104は、中間体243を用いて、実施例26を製造するための方法に従って、製造された。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.41 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 1.76 - 1.32 (m, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 12H).  LCMS (M+H) = 611.3.
【０４５７】
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。
【国際調査報告】
2015524841.tif 000361
2015524841.tif 000362