(57)【要約】  本発明は、マルチモーダルデータの登録のためのマルチモーダル基準マーカ（１０）であって、磁気粒子画像化方法により得られたＭＰＩデータ内において可視の磁気材料を有する第１の部分（１２）と、前記ＭＰＩデータと共に登録されるべき画像データである、別の画像化方法により得られた画像データ内において可視の第２の材料を有する第２の部分（１４）と、を含むマルチモーダル基準マーカに関する。さらに、本発明は、マーカ配置（２０）に関する。
2015515288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マルチモーダルデータの登録のためのマルチモーダル基準マーカであって、
−磁気粒子画像化方法により得られたＭＰＩデータ内において可視の磁気材料を有する第１の部分と、
前記ＭＰＩデータと共に登録されるべき画像データである、別の画像化方法により得られた画像データ内において可視の第２の材料を有する第２の部分と、
を含むマルチモーダル基準マーカ。
【請求項２】
前記第１の部分は第１の区画内に設けられ、前記第２の部分は第２の区画内に設けられ、前記第１の区画は前記第２の区画の内側に位置する、請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項３】
前記第１の区画及び前記第２の区画は、同心球又は楕円として構成される、請求項２に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項４】
前記第１の区画の直径の前記第２の区画の直径に対する直径比は、１：１乃至１：１０の範囲にあり、特に１：３乃至１：７の範囲にある、請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項５】
前記第１の部分と前記第２の部分との間に又は前記第２の部分の範囲内に配置される第３の部分を更に有する請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項６】
前記第３の部分は、前記第１の部分を前記第２の部分から分離させる反磁性シェルとして構成される、請求項５に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項７】
前記第３の部分は、反磁性材料、特にビスマス又はグラファイトを有する、請求項５に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項８】
外側の反射コーティングを更に有する請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項９】
前記第２の部分に又は前記マーカの外側のコーティングに配置される蛍光材料を更に有する請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項１０】
前記磁気材料は、軟磁性金属、又は溶液内に溶け若しくは軟性プラスチック内に統合される磁気粒子を有する、請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項１１】
前記第２の材料は、水、油、放射線不透過性材料、放射性材料、ヨウ素、ガドリニウム、金、ビスマス、ゴム、又は１９Ｆ、１３Ｃ若しくは２３Ｎａのうちの１又は複数を含む他のＭＲ活性同位元素のうちの１又は複数を有する、請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項１２】
マルチモーダルデータが取得されるべき被検体に配置できるマーカ配置であって、取得されたマルチモーダルデータの登録のために請求項１に記載の複数のマルチモーダル基準マーカと、該複数のマルチモーダル基準マーカを保持するホルダーと、を有するマーカ配置。
【請求項１３】
前記マルチモーダル基準マーカは、対掌性マーカ配置として配置される、請求項１２に記載のマーカ配置。
【請求項１４】
前記複数のマルチモーダル基準マーカのうち１又は複数のマルチモーダル基準マーカは、前記複数のマルチモーダル基準マーカのうち他のマルチモーダル基準マーカと区別可能に構成され、特に異なる形状、材料、及び／又は大きさを有する、請求項１３に記載のマーカ配置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マルチモーダルデータの登録のためのマルチモーダル基準マーカ及びマーカ配置に関する。
【背景技術】
【０００２】
マルチモーダルマーカ、つまり、１より多いモダリティにより検出可能なマーカは、あるモダリティによる画像の別のモダリティからの画像への登録を可能にする。重要な例は、ＭＰＩ（Magnetic  Particle  Imaging）により得られる磁気追跡材料の分布の定量的画像、ＭＲＩ（Magnetic  Resonance  Imaging）により得られる組織の画像である。標本の検査の関与する臨床前研究の場合、又は動きを回避するために撮像中固定されている患者の身体部分では、対象又は標本はホルダー装置に対して固定されているので、ホルダー装置の登録が望ましい。したがって、ホルダー装置に対して標本又は身体部分の動きが存在しないとすると、ホルダー装置が登録される場合、対象又は標本の画像も登録される。
【０００３】
ＭＰＩ可視基準マーカは、これらのマーカが以下の他のモダリティ画像でも見える場合、ＭＲＩ又はＣＴ（Computed  Tomography）を用いて得られた解剖学的画像への、及びハイブリッドＰＥＴ（Positron  Emission  Tomography）−ＣＴ（Positron  Emission  Tomography）、ＰＥＴ−ＭＲ若しくはＳＰＥＣＴ（Single  Photo  Emission  Computed  Tomography）−ＣＴシステムから得られた他の基準データへのＭＰＩ画像の強靱な登録を可能にする。
【０００４】
解剖学的ＭＲＩ又はＣＴ画像間の画像登録は、特に０．１ｍｍ以下の空間解像度を有する臨床前画像、及びｍｍ範囲の比較的低解像度を有するＭＰＩ画像は、解剖学的目印が個々のモダリティで容易に正確に自動的に検出できないので、解剖学的目印に基づくと難しい。この目的のための基準マーカは、望ましくは非常に高い（（２Ｄでは）サブピクセルの又は（３Ｄでは）サブボクセルの）精度で、モダリティ画像内で検出可能であり特定可能であるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、あるモダリティに関連する基準マーカの特性の、いかなる個々の他のモダリティに与える悪影響を、特に画像歪み又は画像劣化の他の形式の観点で、最小化するマルチモーダルデータの登録のためのマルチモーダル基準マーカを提供することである。
【０００６】
本発明の更なる目的は、マルチモーダルデータの自動登録のために用いることができるマーカ配置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様では、提示のマルチモーダル基準マーカは、磁気粒子画像化方法により得られたＭＰＩデータ内において可視の磁気材料を有する第１の部分、及び該ＭＰＩデータと共に登録されるべき画像データである、別の画像化方法により得られた画像データ内において可視の第２の材料を有する第２の部分を含む。
【０００８】
したがって、本発明によると、ＭＰＩ方法の使用により（通常、画像データであり、つまりＭＰＩ画像データと呼ばれる）ＭＰＩデータを、及び１又は複数の他の画像化方法の使用により画像化データを得るために、同じ基準マーカを用いることができる。第１の部分及び第２の部分は、第１の部分が他の画像化方法及びその画像データに悪影響を与えないように、及び第２の部分がＭＰＩ方法及びＭＰＩデータに悪影響を与えないように、構成され又は追加手段が設けられる。したがって、提案の基準マーカは、異なる画像化モダリティにより検出可能であり、したがって、これらの異なる画像化モダリティにより得られたデータ内で可視である。
【０００９】
好適な実施形態によると、第１の部分は第１の区画が設けられ、第２の部分は第２の区画が設けられ、第１の区画は第２の区画の内側に配置される。このように、例えばＭＲ画像化で測定されるべき外側の磁界を歪ませないように、外側の区画は内側の区画の範囲内にある磁気粒子をシールドするために用いることができる。
【００１０】
さらに、前記第１の区画及び前記第２の区画は、同心球又は楕円として構成される。本実施形態は、製造が簡単であり、（例えば、区画の他の形式により、特に非回転対称形式で生成される可能性のある）方向に依存する歪みの生成を回避する。
【００１１】
望ましくは、第１の区画の直径の第２の区画の直径に対する直径比は、１：１乃至１：１０の範囲内、特に１：３乃至１：７の範囲内である。通常、直径比は、画像データ（例えば、ＭＲＩデータ）を取得するために用いられる磁界の磁界強度の３乗根に反比例する。
【００１２】
一実施形態では、マルチモーダル基準マーカは、第１の部分と第２の部分との間に又は第２の部分の範囲内に配置される第３の部分を更に有する。したがって、この第３の部分は、第１及び第２の部分を分離して、相互に悪影響するのを回避する。
【００１３】
望ましくは、前記第３の部分は、第１の部分を第２の部分から分離する反磁性シェルとして構成される。したがって、マーカの外部磁界はゼロになり、第１の部分の磁気材料の常磁性が除去される。
【００１４】
さらに、前記第３の部分は、反磁性材料、特にビスマス又はグラファイトを有することが望ましい。ビスマスの使用は、ｋエッジ画像化原理を用いて、エネルギ分解ＣＴ（Computer  Tomography）撮像システムにおいてマーカを簡単に位置づけ可能にする。
【００１５】
一実施形態では、マルチモーダル基準マーカは、外側の反射コ―ティングを更に有する。したがって、マーカは、光学画像化又は位置検出又はナビゲーションシステムの光学測定で可視である。
【００１６】
別の実施形態では、マルチモーダル基準マーカは、第２の部分の蛍光材料又はマーカの外側のコーティングを更に有する。これは、光学的蛍光画像におけるマーカの位置決めを更に可能にする。
【００１７】
望ましくは、前記磁気材料は、軟磁性金属、又は溶液中に溶解した若しくは軟性プラスチックに統合される磁気粒子を有する。軟性プラスチックへの統合は、磁気材料の長期安定性を提供する。
【００１８】
第２の材料は、望ましくは、画像データを得るために用いられる画像化方法に主に依存して、水、油、放射性不透過材料、放射性材料、ヨウ素、ガドリニウム、金、ビスマス、ゴム、又は１９Ｆ、１３Ｃ若しくは２３Ｎａを含む他のＭＲ活性同位体を含む物質のうちの１又は複数を有する。前記画像化方法は、ＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又はいかなる他の画像化方法のうちの１又は複数を有しても良い。
【００１９】
本発明により提案されるような及び上述のようなマルチモーダル基準マーカは、異なるモダリティで検出でき、両モダリティからの画像情報の登録、及び例えばＭＲＩからの解剖学的情報とＭＰＩで得られた磁気追跡材料の分布との融合を可能にする。しかしながら、マーカに基づく登録は、現在手動で実行されている処理である。さらに、マーカは、通常、検査中の対象又は標本に固定される。これらのマーカは、取り付けるために貴重なユーザの時間を要し、スリップし、落ち、したがって登録がエラーとなり信用できなくなってしまう。
【００２０】
したがって、本発明の更なる態様では、提示のマーカ配置は、マルチモーダルデータが取得されるべき被検体に配置でき、取得されるマルチモーダルデータの登録のために本発明により提案されるような複数のマルチモーダル基準マーカと、前記複数のマルチモーダル基準マーカを保持するホルダーとを有する。使用のために、前記ホルダーは、被検体に堅く取り付けられるが、通常、被検体から取り外し可能である。
【００２１】
望ましくは、前記マルチモーダル基準マーカは、対掌性マーカ配置として配置される。このような対掌性マーカ配置は、２つのモダリティにおけるマーカの画像間のマッピングを一意にする。
【００２２】
好適な実施形態では、マーカ配置は、１又は複数の個々のサブマーカを有し、一方、あるサブマーカの相関は、１より多いサブマーカの変換に至るまでの登録を可能にし、後に未定義の自由度の数を減少させる。例えば、６個のマーカは、スケーリング、３Ｄ回転及び平行移動を含むアフィン変換の決定を可能にする。しかしながら、他の数のマーカも可能である。
【００２３】
１又は複数のサブマーカは、単一の円盤とは対照的に、例えば同心環又は三角形により空間的にマーク付けされ、残りのマーカからの区別を可能にし、相関及び登録処理を単純にする。
【００２４】
幾つかの異なるマーカ配置は、対掌性であり、使用可能である。好適な実施形態では、前記マルチモーダル基準マーカは、文字、例えば文字Ｐのように配置される。前記対掌性マーカ配置は、望ましくは、臨床前画像化セルと共に通常用いられるように、円筒形又は楕円断面を有する透過性プラスチックチューブの表面に配置される。
【００２５】
さらに、一実施形態では、前記複数のマルチモーダル基準マーカのうちの１又は複数のマルチモーダル基準マーカは、前記複数のマルチモーダル基準マーカのうちの他のマルチモーダル基準マーカから区別可能に構成され、特に、異なる形式、材料、及び／又は大きさを有するので、相関及び登録処理を簡単にする。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
本発明の上述の及び他の態様は、本願明細書に記載される実施形態から明らかであり、それらの実施形態を参照して教示される。以下の図面がある。
【図１】本発明によるマルチモーダル基準マーカの第１の実施形態を示す。
【図２】本発明によるマルチモーダル基準マーカの第２の実施形態を示す。
【図３】本発明によるマルチモーダル基準マーカの第３の実施形態を示す。
【図４】本発明による対掌性マーカ配置の一実施形態を示す。
【図５】アフィン変換の決定のために許容されることを説明するための図４に示したマーカ配置の実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
ＭＰＩ（Magnetic  Particle  Imaging）は、新生の医用画像化モダリティである。ＭＰＩの最初のバージョンは、２次元であり、２次元画像を生成した。より新しいバージョンは、３次元（３Ｄ）である。オブジェクトが単一の３Ｄ画像のデータ取得中に有意に変化しないならば、非静止オブジェクトの４次元画像は、３Ｄ画像の時間的シーケンスを組み合わせて動画にすることにより生成できる。
【００２８】
ＭＰＩは、ＣＴ（Computed  Tomography）又はＭＲＩ（Magnetic  Resonance  Imaging）のような再構成画像化方法である。したがって、関心のある対象の体積のＭＰＩ画像は、２段階で生成される。第１の段階は、データ取得として表され、ＭＰＩスキャナを用いて実行される。ＭＰＩスキャナは、スキャナの治療中心において（単一の）フィールドフリーポイント（field-free  point：ＦＦＰ）又はフィールドフリーライン（field-free  line：ＦＦＬ）を有する「選択フィールド」と呼ばれる静止磁気傾斜場を生成する手段を有する。さらに、このＦＦＰ（又はＦＦＬ、以下で「ＦＦＰ」についての言及は、概してＦＦＰ又はＦＦＬを意味すると理解されるべきである）は、低い磁界強度を有する第１のサブゾーンに囲まれ、また、高い磁界強度を有する第２のサブゾーンに囲まれている。さらに、スキャナは、時間に依存する、空間的にほぼ一様な磁界を生成する手段を有する。実際に、このフィールドは、「ドライブフィールド」と呼ばれる小さな振幅を有する速く変化するフィールドを「フォーカスフィールド」と呼ばれる大きな振幅を有するゆっくり変化するフィールドと重ね合わせることにより得られる。時間に依存するドライブ及びフォーカスフィールドを静的選択フィールドに加えることにより、ＦＦＰは、治療中心の周囲の「スキャン体積」を通じて所定のＦＦＰ起動に沿って移動され得る。スキャナは、１又は複数の、例えば３つの受信コイルの配置を有し、これらのコイル内に誘起された電圧を記録できる。データ取得中、画像化されるべき対象は、スキャナの中に置かれ、関心のある対象の体積がスキャン体積の一部であるスキャナの視界に含まれるようにされる。
【００２９】
対象は、磁気ナノ粒子又は他の磁気非線形材料を含まなければならない。対象が動物又は患者である場合、このような粒子を含む造影剤は、スキャンの前に動物又は患者に投与される。データ取得中、ＭＰＩスキャナは、スキャン体積を又は少なくとも視界を辿る／カバーする意図的に選択された軌道に沿ってＦＦＰを移動する。対象内の磁気ナノ粒子は、変化する磁界を経験し、それらの磁化を変化することにより応答する。ナノ粒子の変化する磁化は、各受信コイル内に時間に依存する電圧を誘起する。この電圧は、受信コイルに関連付けられた受信機でサンプリングされる。受信機により出力されるサンプルは、記録され、取得データを構成する。データ取得の詳細を制御するパラメータは、「スキャンプロトコル」を構成する。
【００３０】
画像再構成として表される画像生成の第２の段階では、画像は、第１の段階で取得されたデータから計算され又は再構成される。画像は、視界中の磁気ナノ粒子の位置に依存する濃度に対するサンプリングされた近似を表す離散３Ｄデータアレイである。再構成は、通常、適切なコンピュータプログラムを実行するコンピュータにより実行される。コンピュータ及びコンピュータプログラムは、再構成アルゴリズムを実現する。再構成アルゴリズムは、データ取得の算術モデルに基づく。全ての再構成画像化方法のように、このモデルは、取得データに作用する積分作用素として定式化でき、再構成アルゴリズムは、可能な限りモデルの動作を取り消そうとする。
【００３１】
このようなＭＰＩ装置及び方法は、検査対象の表面の近く及び表面から離れての両者で、非破壊的方法で及び高空間分解能で、任意の検査対象−例えば人体−に使用できるという利点を有する。このような装置及び方法は、一般的に知られており、最初にＤＥ１０１５１７７８Ａ１、及びGleich,B.及びWeizenecker,J.、２００５年、「Tomographic  imaging  using  the  nonlinear  response  of  magnetic  particles」、Nature、vol.４３５、pp.１２１４-１２１７に記載されている。これらの文献にも、概して再構成原理が記載されている。該文献に記載された磁気粒子画像化の装置及び方法は、小さな磁気粒子の非線形磁化曲線を利用する。
【００３２】
図１は、本発明によるマルチモーダル基準マーカ１０の第１の実施形態を側面図（図１Ａ）及び上面図（図１Ｂ）に示す。通常、基準マーカ１０は、磁気粒子画像化方法により得られたＭＰＩデータ内において可視の磁気材料を有する第１の部分１２、及び該ＭＰＩデータと共に登録されるべき画像データである、別の画像化方法により得られた画像データ内において可視の第２の材料を有する第２の部分１４を含む。
【００３３】
図１に示す好適な実施形態では、同心球（又は他の実施形態では楕円）として構成される基準マーカ１０は、２つの区画１３、１５を有する。内側の区画１３は、第１の部分１２を収容し、例えば、溶液（例えば、Resovist（登録商標））中のＭＰＩ活性磁気粒子で満たされる。外側の区画１５は、第２の部分１４を収容し、例えば水、油、又は所望の画像化モダリティ（例えば、ＭＲＩ若しくはＣＴ）において可視の他の材料で満たされる。外側の区画１５は、例えば、望ましくは当然に過剰ではない、例えば１９Ｆの、１Ｈ以外のＭＲＩ活性核も含んでも良い。
【００３４】
提案の配置は、磁気粒子が画像化されるべき被検体の組織、例えばＭＲＩ活性組織との直接接触から分離し、したがって第１の部分の磁気粒子により誘起された第２の画像化モダリティにより得られた画像データ内のアーティファクトを最小限にする。
【００３５】
また、第１の部分１２、例えば磁気粒子溶液の周りにある、内側の区画１３の外側の層は、第１の部分が（例えば、使い捨て可能なプラスチック又はガラスを有する）区画１３を通じて蒸発するのを防ぎ、長期の安定性を保証する。
【００３６】
実際には、商標名Resovistで市販されている磁気粒子（又は類似の磁気粒子）が用いられても良く、磁気材料のコアを有し若しくは巨大な球として形成され、ナノメートルの範囲の、例えば４０又は６０ｎｍの直径を有する。
【００３７】
一般に使用可能な磁気粒子及び粒子組成の更なる詳細については、EP１３０４５４２、WO２００４/０９１３８６、WO２００４/０９１３９０、WO２００４/０９１３９４、WO２００４/０９１３９５、WO２００４/０９１３９６、WO２００４/０９１３９７、WO２００４/０９１３９８、WO２００４/０９１４０８の対応する部分を参照のこと。これらの文献は、参照することによりここに組み込まれる。これらの文献でも、一般的なＭＰＩ方法の更なる詳細事項が得られる。
【００３８】
図２は、本発明によるマルチモーダル基準マーカ１０ａの第２の実施形態を側面図（図２Ａ）及び上面図（図２Ｂ）に示す。基準マーカ１０ａの本実施形態は、第１の部分１２と第２の部分１４との間に（又は第２の部分１４内に）配置される第３の部分１６を有する。該第３の部分１６は、ＭＰＩ活性部分１２の常磁性を取り消すように、図２に図示のようにＭＰＩ活性部分１２を囲む反磁性シェルとして構成されても良い。次に、第２の部分１４は、第３の部分１６の反磁性材料の周りに配置される。
【００３９】
図１Ａ及び２Ａに示す実施形態は、提案のマーカの他の実施形態を表す円盤様の内側の区画１３及び円筒様の外側の区画１５を有する２Ｄマーカの断面側面図として代わりに見える。同様に、図１Ｂ及び２Ｂに示す実施形態は、提案のマーカの他の実施形態を表す球様の内側の区画１３及び球シェル様の外側の区画１５を有する３Ｄマーカの断面上面図として代わりに見える。
【００４０】
理想的には、マーカが一旦移植されると体内に存在したままになるよう、全ての材料は生体適合性があるべきである。
【００４１】
提案のマーカ、例えば２つの同心区画を用いるマーカの配置は、望ましくは、マーカの外側の磁界がゼロになるよう設計される。これは、内側の区画１３を囲む区画として形成され得る第３の部分１６の外側の反磁性材料を、磁気粒子を含む内側の区画１３と結合することにより達成される。したがって、マーカの外側領域は、別の画像化モダリティ、例えばＭＲＩを用い、アーティファクトを有しないで可視化できる。
【００４２】
純粋なResovist（５００ｍＷ（Ｆｅ）／Ｉ）を含む内側の球１３及び水を含む外側の球１５についての推定は、１．５Ｔの印可磁界強度で、約１：６の所要の直径比をもたらす。通常、直径比は、磁界強度の３乗根に反比例する。
【００４３】
代替で、ＲＦ透過な、もっと効率的な反磁性材料、例えばＢｉｓｍｕｔｈ（又はGraphite）は、マーカの直径を縮小するために用いられる。次に、第２の部分、例えばＭＲＩ可視材料は、第３の部分１６のBismuth層の周りに配置される。
【００４４】
ＣＴコントラストのために、ＭＰＩ信号を供給する磁気粒子を用いることができるが、代替で、大きい原子番号を有する材料は、内側若しくは外側のシェルの充填物又はコンテナ材料自体で設けられる。スペクトルＣＴでのコントラストの生成のために、ｋエッジ画像化を用いて、多染性Ｘ線源のエネルギ範囲内のｋエッジエネルギを有するヨウ素、ガドリニウム、金、又はビスマスのような材料は、第２の部分１４内で用いられても良い。
【００４５】
図３は、本発明によるマルチモーダル基準マーカ１０ｂの第３の実施形態を側面図（図３Ａ）及び上面図（図３Ｂ）に示す。基準マーカ１０ｂの本実施形態は、例えば３Ｄ光学位置決めシステムに対して又はマウス及び／若しくはラットでの臨床前調査で用いられるような光学画像上での自動位置決めのため、マーカ１０ｂを光学的に可視にする反射コーティングを有する。さらに、光学的測定のために、蛍光マーカが第２の部分１４（例えば、ＭＲＩ可視材料の層）又は外側のコーティング１８に追加されても良い。
【００４６】
異なる材料及び区画の濃度及び体積、例えばＭＰＩ、ＭＲＩ、光学及びＣＴ活性層は、通常、較正目的でよく定められよく知られている。
【００４７】
さらに、望ましくは、信号レベルが関心のある態様から得られる信号レベルに適合し得るように、異なる濃度を有する基準マーカが利用可能であるべきである。そうでなければ、基準マーカからの非常に多くの信号が、画像コントラストを落とし、又はアーティファクトを生成してしまう。
【００４８】
別の実施形態では、基準マーカは、単一の区画のみを有する。例えば、結合されたＭＰＩ／ＭＲＩ基準マーカは、非常に低い濃度のＲｅｓｏｖｉｓｔを有するので、ＭＰＩで可視であるが、専用ＭＲＩシーケンス、例えば超短波ＴＥシーケンスでも可視である。
【００４９】
固体状態マーカは、長期安定性に関して有利であり得る。ＭＲＩでは、ゴムは、超短波ＴＥシーケンスと組み合わせて用いられる。ＭＰＩでは、軟性プラスチック（例えばメッシュ）に統合された粒子は、長期安定性を提供する。代替で、軟磁性金属（パーマロイ、μメタル）は、ＭＰＩ信号を生成するために用いられ得る。
【００５０】
提案のマーカの他の好適な実施形態は、例えば放射線治療のために例えば腫瘍位置を恒久的にマークするために、移植可能である。
【００５１】
適応ＭＰＩシーケンスが用いられ、局所的対象測定と基準マーカの局所的測定を交互に配置する。マーカ位置の動的取得は、例えば呼吸動作を追跡し又は補償するために、動きモデルに供給するために用いられ得る。
【００５２】
マーカの検出された位置は、例えば画像化体積に（例えば、テーブルの）動きにさらされる対象のマーカを追跡させることにより、取得プロトコルを制御するためにも用いられ得る。
【００５３】
ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴでの検出では、基準マーカは、適切な放射源、例えば２２Ｎａ（ＰＥＴ）及び９９Ｍｏ（ＳＰＥＣＴ）を備えられ得る。
【００５４】
したがって、本発明により提案されるマーカは、ハイブリッドＰＥＴ−ＣＴ、ＰＥＴ−ＭＲ、及びＳＰＥＣＴ−ＣＴ画像からの機能的画像との組合せを含む、臨床前及び臨床用途のために、ＭＲＩ、ＣＴ、光学画像化又は別の画像化モダリティとＭＰＩを組合せ可能にする。
【００５５】
本発明は、一実施形態で図４に示した３次元配置の図に示すように、マーカ配置２０、特に対掌性マーカ配置の使用を更に提案する。マーカ配置２０は、対象又は標本に対して臨床前研究で日常的に使用されるホルダー装置に取り付けられ又は統合できる。特に、提案のマーカ配置２０は、マルチモーダルデータが取得されるべき被検体に配置され、取得されたマルチモーダルデータの登録のために本発明により提案されるような複数のマルチモーダル基準マーカ２２、及び該複数のマルチモーダル基準マーカ２２を保持するホルダー２４を有する。
【００５６】
マーカ配置２０は、１又は複数の個々のマーカ２２を有し、一方、あるマーカの相関は、１より多いマーカ２２の変換に至るまでの登録を可能にし、後に未定義の自由度の数を減少させる。例えば、例示的なマーカ配置２０において設けられるような６個のマーカは（数は６に限定されず、それより多くても少なくても良い）、６個のマーカを第１の位置（２３ａにより示す）及び第２の位置（２３ｂにより示す）に示す図５に示すようなスケーリング、３Ｄ回転及び平行移動を含むアフィン変換の決定を可能にする。
【００５７】
マーカ２２をホルダー２４に取り付け又は統合することにより、スリップ又は欠落のリスクが根絶される。図４の２Ｄ図に示すような対掌性マーカ配置２０を用いることにより、２つのモダリティのマーカ配置２０の画像間のマッピングは、一意になる。
【００５８】
一実施形態では、１又は複数のマーカは、単一の円盤とは対照的に、例えば同心環又は三角形により空間的にマーク付けされ、残りのマーカからの区別を可能にし、相関及び登録処理を単純にする。
【００５９】
空間内の点の配置を相関させるアルゴリズムは、例えばParra、Nestor  Andres、「Rigid  and  Non-rigid  Point-based  Medical  Image  Registration」(２００９)、FIU  Electronic  Theses  and  Dissertations、Paper  １２７、http://digitalcommons.fiu.edu/etd/１２７から入手可能、又はSasa  Mutic他、「Multimodality  image  registration  quality  assurance  for  conformal  three-dimensional  treatment  planning」、International  Journal  of  Radiation  Oncology  *Biology  *Physics、１  September  ２００１  (Vol.５１、Issue  １、Pages  ２５５-２６０)から、当分野で一般に知られている。
【００６０】
マーカ部品からの距離の増加に伴い登録エラーが増加することも、当分野で知られている（例えば、Fitzpatrick他、「Predicting  error  in  rigid-body  point-based  registration」、IEEE  Transactions  on  Medical  Imaging、Vol.１７、Issue  ５  October  １９９８を参照）。したがって、マーカ配置は、その分布が一様に画像化体積又は画像化体積内の関心体積をカバーするように選択されることが望ましい。
【００６１】
さらに、マーカ分布は、異なる画像化モダリティが異なる画像化体積を有すること、つまり、あるモダリティはマーカを「見る」ことができるが、他のモダリティは「見る」ことができないことを考慮に入れることが望ましい。これは、十分な数のマーカが全てのモダリティの関与する画像化体積内に配置されるように、それらマーカが適切に配置されることを意味する。
【００６２】
本発明は図面及び上述の説明で詳細に説明されたが、このような図面及び説明は説明及び例であり、本発明を限定するものではない。本発明は開示された実施形態に限定されない。開示された実施形態の他の変形は、図面、詳細な説明、及び請求項を読むことにより、当業者に理解され請求項に記載された発明を実施する際に実施されうる。
【００６３】
留意すべき点は、用語「有する（comprising）」は他の要素又は段階を排除しないこと、及び単数を表す語（a、an）は複数を排除しないことである。単一の要素又は他のユニットが、請求の範囲に記載された幾つかのアイテムの機能を満たしても良い。特定の量が相互に異なる従属請求項に記載されるという事実は、これらの量の組合せが有利に用いることが出来ないことを示すものではない。
【００６４】
請求項中のいかなる参照符号も請求の範囲又は本発明の範囲を制限するものと考えられるべきではない。
【図１Ａ】
2015515288.tif 000003
【図１Ｂ】
2015515288.tif 000004
【図２Ａ】
2015515288.tif 000005
【図２Ｂ】
2015515288.tif 000006
【図３Ａ】
2015515288.tif 000007
【図３Ｂ】
2015515288.tif 000008
【図４】
2015515288.tif 000009
【図５】
2015515288.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月4日(2014.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マルチモーダルデータの登録のためのマルチモーダル基準マーカであって、
−磁気粒子画像化方法により得られたＭＰＩデータ内において可視の磁気材料を有する第１の部分であって、前記第１の部分は第１の区画内に設けられる、第１の部分と、
前記ＭＰＩデータと共に登録されるべき画像データである、別の画像化方法により得られた画像データ内において可視の第２の材料を有する第２の部分であって、前記第２の部分は第２の区画内に設けられる、第２の部分と、
を含み、前記第１の区画は前記第２の区画の内側に位置づけられ、前記第１の区画の直径の前記第２の区画の直径に対する直径比は、１：１乃至１：１０の範囲内である、マルチモーダル基準マーカ。
【請求項２】
前記第１の区画及び前記第２の区画は、同心球又は楕円として構成される、
請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項３】
前記第１の区画の直径の前記第２の区画の直径に対する直径比は、１：３乃至１：７の範囲にある、
請求項１に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項４】
マルチモーダルデータの登録のためのマルチモーダル基準マーカであって、
−磁気粒子画像化方法により得られたＭＰＩデータ内において可視の磁気材料を有する第１の部分と、
前記ＭＰＩデータと共に登録されるべき画像データである、別の画像化方法により得られた画像データ内において可視の第２の材料を有する第２の部分と、
前記第１の部分と前記第２の部分との間に又は前記第２の部分の範囲内に配置される第３の部分であって、前記第３の部分は、前記第１の部分を前記第２の部分から分離する反磁性シェルとして構成され又は反磁性材料を有する、第３の部分と、
を有するマルチモーダル基準マーカ。
【請求項５】
前記第３の部分は、ビスマス又はグラファイトを有する、
請求項４に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項６】
外側の反射コーティングを更に有する請求項１又は４に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項７】
前記第２の部分に又は前記マーカの外側のコーティングに配置される蛍光材料を更に有する請求項１又は４に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項８】
前記磁気材料は、軟磁性金属、又は溶液内に溶け若しくは軟性プラスチック内に統合される磁気粒子を有する、請求項１又は４に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項９】
前記第２の材料は、水、油、放射線不透過性材料、放射性材料、ヨウ素、ガドリニウム、金、ビスマス、ゴム、又は１９Ｆ、１３Ｃ若しくは２３Ｎａのうちの１又は複数を含む他のＭＲ活性同位元素のうちの１又は複数を有する、請求項１又は４に記載のマルチモーダル基準マーカ。
【請求項１０】
マルチモーダルデータが取得されるべき被検体に配置できるマーカ配置であって、取得されたマルチモーダルデータの登録のために請求項１又は４に記載の複数のマルチモーダル基準マーカと、該複数のマルチモーダル基準マーカを保持するホルダーと、を有するマーカ配置。
【請求項１１】
前記マルチモーダル基準マーカは、対掌性マーカ配置として配置される、請求項１０に記載のマーカ配置。
【請求項１２】
前記複数のマルチモーダル基準マーカのうち１又は複数のマルチモーダル基準マーカは、前記複数のマルチモーダル基準マーカのうち他のマルチモーダル基準マーカと区別可能に構成される、請求項１０に記載のマーカ配置。
【請求項１３】
前記複数のマルチモーダル基準マーカのうちの１又は複数のマルチモーダル基準マーカは、異なる形式、材料、及び／又は大きさを有する、
請求項１２に記載のマーカ配置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
解剖学的ＭＲＩ又はＣＴ画像間の画像登録は、特に０．１ｍｍ以下の空間解像度を有する臨床前画像、及びｍｍ範囲の比較的低解像度を有するＭＰＩ画像は、解剖学的目印が個々のモダリティで容易に正確に自動的に検出できないので、解剖学的目印に基づくと難しい。この目的のための基準マーカは、望ましくは非常に高い（（２Ｄでは）サブピクセルの又は（３Ｄでは）サブボクセルの）精度で、モダリティ画像内で検出可能であり特定可能であるべきである。
ＵＳ２００８／００２１３１３Ａ１は、配信前状態、配信状態、及び少なくとも１つの活性領域を有する拡張可能マーカ装置を開示する。少なくとも１つの活性領域は、電気活性ポリマ―材料を組み込む。さらに、拡張可能マーカは、医用画像化装置を通じた観察を向上させるために少なくとも１つの放射線不透過材料を有する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の第１の態様では、提示のマルチモーダル基準マーカは、磁気粒子画像化方法により得られたＭＰＩデータ内において可視の磁気材料を有する第１の部分であって、前記第１の部分は第１の区画内に設けられる、第１の部分、及び該ＭＰＩデータと共に登録されるべき画像データである、別の画像化方法により得られた画像データ内において可視の第２の材料を有する第２の部分であって、前記第２の部分は第２の区画内に設けられる、第２の部分を含み、前記第１の区画は前記第２の区画の内側に位置づけられ、前記第１の区画の直径の前記第２の区画の直径に対する直径比は、１：１乃至１：１０の範囲内である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
第１の態様によると、第１の部分は第１の区画が設けられ、第２の部分は第２の区画が設けられ、第１の区画は第２の区画の内側に配置される。このように、例えばＭＲ画像化で測定されるべき外側の磁界を歪ませないように、外側の区画は内側の区画の範囲内にある磁気粒子をシールドするために用いることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
さらに、一実施形態では、前記第１の区画及び前記第２の区画は、同心球又は楕円として構成される。本実施形態は、製造が簡単であり、（例えば、区画の他の形式により、特に非回転対称形式で生成される可能性のある）方向に依存する歪みの生成を回避する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
第１の態様によると、第１の区画の直径の第２の区画の直径に対する直径比は、１：１乃至１：１０の範囲内、特に１：３乃至１：７の範囲内である。通常、直径比は、画像データ（例えば、ＭＲＩデータ）を取得するために用いられる磁界の磁界強度の３乗根に反比例する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明の第２の態様では、マルチモーダル基準マーカであって、磁気粒子画像化方法により得られるＭＰＩデータ内で可視の磁気材料を有する第１の部分と、前記ＭＰＩデータと共に登録されるべき画像データである、別の画像化方法により得られる画像データ内で可視の第２の材料を有する第２の部分と、前記第１の部分と前記第２の部分との間に又は前記第２の部分の範囲内に配置される第３の部分であって、前記第３の部分は前記第１の部分を前記第２の部分から分離させる反磁性シェルとして構成される又は反磁性材料を有する、第３の部分と、を有するマルチモーダル基準マーカが提示される。したがって、この第３の部分は、第１及び第２の部分を分離して、相互に悪影響するのを回避する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
１つの選択肢として、前記第３の部分は、第１の部分を第２の部分から分離する反磁性シェルとして構成される。したがって、マーカの外部磁界はゼロになり、第１の部分の磁気材料の常磁性が除去される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
別の選択肢として、前記第３の部分は、反磁性材料、特にビスマス又はグラファイトを有することが望ましい。ビスマスの使用は、ｋエッジ画像化原理を用いて、エネルギ分解ＣＴ（Computer  Tomography）撮像システムにおいてマーカを簡単に位置づけ可能にする。
【国際調査報告】
2015515288.tif 000011
2015515288.tif 000012