(57)【要約】その発明は、多形体、溶媒化合物、対掌体、立体異性体およびその水酸化物と同様に定式Ｉあるいはその製薬の受理可能な塩類の合成物に関します。定式Ｉの有効な量の合成物を含む製薬の構成、および神経疾患を扱うか防ぐ方法は、公式化されるかもしれません、口頭、バッカル、直腸、話題、経皮的、口腔粘膜で、静脈内の非経口的投与、シロップあるいは注入。そのような構成は、てんかん、双極性障害、片頭痛、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、癌、ＨＩＶおよび家族性大腸腺腫症の治療に慣れているかもしれません。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
定式Ｉの合成物：
【化１】
2015533114.tif 000111
定式Ｉ            
あるいは薬学的に受理可能な塩、水酸化物、多形体、溶媒化合物、プロドラッグ、対掌体あるいはその立体異性体；
そこでは、Ｒ１は独立してＨ（Ｄ）を表わします？Ｏ−、ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＯ−ＣＨ２−、
【化２】
2015533114.tif 000112
【化３】
2015533114.tif 000113
【化４】
2015533114.tif 000114
【化５】
2015533114.tif 000115
【化６】
2015533114.tif 000116
【化７】
2015533114.tif 000117
【化８】
2015533114.tif 000118
【化９】
2015533114.tif 000119
【化１０】
2015533114.tif 000120
【化１１】
2015533114.tif 000121
【化１２】
2015533114.tif 000122
【化１３】
2015533114.tif 000123
【化１４】
2015533114.tif 000124
【化１５】
2015533114.tif 000125
【化１６】
2015533114.tif 000126
【化１７】
2015533114.tif 000127
【化１８】
2015533114.tif 000128
【化１９】
2015533114.tif 000129
【化２０】
2015533114.tif 000130
【化２１】
2015533114.tif 000131
【化２２】
2015533114.tif 000132
【化２３】
2015533114.tif 000133
Ｒ２は独立して言います。
【化２４】
2015533114.tif 000134
【化２５】
2015533114.tif 000135
【化２６】
2015533114.tif 000136
【化２７】
2015533114.tif 000137
【化２８】
2015533114.tif 000138
【化２９】
2015533114.tif 000139
【化３０】
2015533114.tif 000140
【化３１】
2015533114.tif 000141
【化３２】
2015533114.tif 000142
【化３３】
2015533114.tif 000143
【化３４】
2015533114.tif 000144
【化３５】
2015533114.tif 000145
【化３６】
2015533114.tif 000146
【化３７】
2015533114.tif 000147
【化３８】
2015533114.tif 000148
【化３９】
2015533114.tif 000149
【化４０】
2015533114.tif 000150
【化４１】
2015533114.tif 000151
【化４２】
2015533114.tif 000152
【化４３】
2015533114.tif 000153
【化４４】
2015533114.tif 000154
【化４５】
2015533114.tif 000155
【化４６】
2015533114.tif 000156
【化４７】
2015533114.tif 000157
【化４８】
2015533114.tif 000158
【化４９】
2015533114.tif 000159
ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３，５、または６である。ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体とを含む２Ａ医薬組成物。
【請求項３】
経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口により、必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方される、請求項２に記載の医薬組成物ソリューション、直腸投与、口腔投与または経皮投与。
【請求項４】
化合物および請求項３の組成物は、てんかんの治療、双極性障害、片頭痛、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、癌、ＨＩＶおよび家族性大腸腺腫症のために処方される。
【請求項５】
化合物は、式を含む、Ｉ。
【化５０】
2015533114.tif 000160
【請求項６】
バルプロ酸およびＲリポ酸の分子複合体。
【請求項７】
バルプロ酸とエイコサペンタエン酸の分子複合体。
【請求項８】
バルプロ酸およびドコサヘキサエン酸の分子複合体。
【請求項９】
バルプロ酸、アセチルシステインの分子複合体。
【請求項１０】
バルプロ酸とｓａｌｓａｌａｔｅの分子の共役。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、特許協力条約（ＰＣＴ  ）の国内段階の出願は、アプリケーション＃第ＰＣＴ  ／ＩＢ２０１３／０５０８０１題し「組成物および神経障害の治療のための方法」２０１３年１月１３日に出願されたＷＩＰＯ公開番号＃で公開ＷＯ／２０１３／１６７９８９、どれがさらに２０１２年５月８日にインドの国でファイルされた親出願１７８９／ＣＨＥ／２０１２へのプライオリティを要求するか。プライオリティ適用の全開示‥‥すべての目的のために依存される‥‥また参照によってこの適用に組み入れられる。
【０００２】
この開示は、一般に神経疾患の処理のための合成物および構成に関係があります。より詳しくは、この発明は、合成物、立体異性体、対掌体、水晶、エステル、塩類、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合の薬学的に受理可能な服用量で主題を扱うことに関します。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系の疾病は人類に既知の、最も人を動かさずにはおかない病弊中に残ります。これは、個人から私たちが人間のことに最も強く関連させる特質をしばしば奪って、神経疾患が典型的には影響を受けた患者およびそれらの家族にとって壊滅的であるからそして（神経学的・神経変性障害の大部分が有効な治療を欠くので）、です。１９８０年代と１９９０年代に、分子遺伝学の到来は、写像し、かつ多数の重要な神経疾患の病原性の基礎についての私たちの理解の中で疾病遺伝子が巨大な進歩の基礎を築いたと識別するために接近します。
【０００４】
バルプロ酸（ＶＰＡ）は、抗痙攣薬として広く使用されます。しかし、薬を備えた治療は肝毒（可逆的な肝機能異常あるいは不可逆肝不全のいずれか）に関係しています。臨床・実証研究の両方は、肝臓中のいくつかのＶＰＡ関連の生化学的異常を明らかにしました：  脂肪酸の酸化および合成の抑制、および糖新生、尿素合成、酸化的リン酸化およびグリシン開裂系の抑制。注意された他の異常は、内部ｍＩｔｏｃｈｏｎｄｎａｌな薄膜（高アンモニア血）のタンパク質構造の変更を含んでいて、胆汁流量を増加させました。そのような肝毒のメカニズムは、ＶＰＡ、あるいはその代謝物質によって調停したとしても、まだほとんどありません、理解されました。ＶＰＡ肝毒に対する感受性は、飢餓、酵素を引き起こす薬の先天性代謝異常、付加的な神経学的な疾病および同時投与のような条件によって増強されるかもしれません。
【０００５】
人間の疾病の病因への遊離基か酸化の損害の潜在的な関与は、最近の十年間に大量の研究を受け取りました。遊離基は、それらを細胞傷害およびホメオスタシスの混乱に結びつく巨大分子の構造と高度に反応的にするそれらの外部の軌道の不対電子を備えた、原子あるいは分子です。正常な新陳代謝の副産物および内部成長的なメカニズムがそれらの構成を縮小するかあるいはそれらの不活性化を増強するために存在するとともに、遊離基が生産されます。前者を支持するオキシダント支持および酸化防止剤バランスの混乱は、人間の疾病の潜在的な基本的機構かもしれません。証拠の大きな集まりは、遊離基の増産が引き起こす概念を支援するかニューロンの傷を強調し、疾病に結びつきます。また、この証拠は最近調査されました。抗酸化防衛を押し上げるかフリーラジカル捕捉剤または酸化防止剤を備えた酸化促進剤生産を縮小することを目指した治療は、多くの神経学の病気を予防するか、改善するか、阻止することにおいて効果的かもしれません。
【０００６】
鋭い病理学の管理、しばしばその病気のアドレシングの根本的な病理学および徴候に依存します。神経疾患およびその関連する複雑進行の攻撃の処理あるいは遅れへの新しい構成用の芸術の中に必要が現在あります。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
現在の発明は合成物、これらの合成物を含んでいる構成、および神経疾患のような条件の影響を扱い、防ぎかつ／またはかつ／またはかつ／または改善するために同じことを使用する方法を提供します。
【０００８】
ここの発明は、定式Ｉあるいはその製薬の受理可能な塩類から構成される構成を提供します。その発明は、さらに薬学的に受理可能なキャリアー、乗り物あるいは希釈剤の定式Ｉあるいはその中間物および１以上の１つ以上の合成物を含む製薬の構成を提供します。これらの構成は神経疾患およびその関連する複雑の処理の中で使用されてもよい。
【０００９】
【化１】
2015533114.tif 000002
定式Ｉ
【００１０】
ある具体化では、現在の発明は、定式Ｉの合成物および構成、あるいはその薬学的に受理可能な塩類に関します、
【００１１】
【化２】
2015533114.tif 000003
定式Ｉ
そこでは、Ｒ１はＨ（Ｄ）を表わします？Ｏ−、ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＯ−ＣＨ２−、
【００１２】
【化３】
2015533114.tif 000004
【００１３】
【化４】
2015533114.tif 000005
【００１４】
【化５】
2015533114.tif 000006
【００１５】
【化６】
2015533114.tif 000007
【００１６】
【化７】
2015533114.tif 000008
【００１７】
【化８】
2015533114.tif 000009
【００１８】
【化９】
2015533114.tif 000010
【００１９】
【化１０】
2015533114.tif 000011
【００２０】
【化１１】
2015533114.tif 000012
【００２１】
【化１２】
2015533114.tif 000013
【００２２】
【化１３】
2015533114.tif 000014
【００２３】
【化１４】
2015533114.tif 000015
【００２４】
【化１５】
2015533114.tif 000016
【００２５】
【化１６】
2015533114.tif 000017
【００２６】
【化１７】
2015533114.tif 000018
【００２７】
【化１８】
2015533114.tif 000019
【００２８】
【化１９】
2015533114.tif 000020
【００２９】
【化２０】
2015533114.tif 000021
【００３０】
【化２１】
2015533114.tif 000022
【００３１】
【化２２】
2015533114.tif 000023
【００３２】
【化２３】
2015533114.tif 000024
【００３３】
【化２４】
2015533114.tif 000025
Ｒ２は言います。
【００３４】
【化２５】
2015533114.tif 000026
【００３５】
【化２６】
2015533114.tif 000027
【００３６】
【化２７】
2015533114.tif 000028
【００３７】
【化２８】
2015533114.tif 000029
【００３８】
【化２９】
2015533114.tif 000030
【００３９】
【化３０】
2015533114.tif 000031
【００４０】
【化３１】
2015533114.tif 000032
【００４１】
【化３２】
2015533114.tif 000033
【００４２】
【化３３】
2015533114.tif 000034
【００４３】
【化３４】
2015533114.tif 000035
【００４４】
【化３５】
2015533114.tif 000036
【００４５】
【化３６】
2015533114.tif 000037
【００４６】
【化３７】
2015533114.tif 000038
【００４７】
【化３８】
2015533114.tif 000039
【００４８】
【化３９】
2015533114.tif 000040
【００４９】
【化４０】
2015533114.tif 000041
【００５０】
【化４１】
2015533114.tif 000042
【００５１】
【化４２】
2015533114.tif 000043
【００５２】
【化４３】
2015533114.tif 000044
【００５３】
【化４４】
2015533114.tif 000045
【００５４】
【化４５】
2015533114.tif 000046
【００５５】
【化４６】
2015533114.tif 000047
【００５６】
【化４７】
2015533114.tif 000048
【００５７】
【化４８】
2015533114.tif 000049
【００５８】
【化４９】
2015533114.tif 000050
【００５９】
【化５０】
2015533114.tif 000051
ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３，５、または６である。ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ  ３である。
【００６０】
実例となる具体化では、定式Ｉの合成物の例は下のように述べられた通りである：
【００６１】
【化５１】
2015533114.tif 000052
（１−１）
【００６２】
【化５２】
2015533114.tif 000053
（１−２）
【００６３】
ここに、その適用は、さらにここに示された製薬の構成のうちのどれでも含むキットを提供します。キットは、神経疾患あるいはその関連する複雑の処理で使用される指示を含むかもしれません。
【００６４】
その適用は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーおよび構成のうちのどれここに含む製薬の構成を示します。いくつかの様相では、製薬の構成は、全身投与、経口投与、徐放性、非経口的投与、注入、皮膚下の管理あるいは経皮的な管理のために公式化されます。
【００６５】
ここに、その適用は、ここに記述された製薬の構成を含むキットをさらに提供します。キットは、さらに神経疾患あるいはその関連する複雑の処理で使用される指示を含むかもしれません。
【００６６】
ここに記述された構成にはいくつかの用途があります。本願は、例えば、神経疾患あるいは代謝条件または病気から明示された、その関連する複雑に苦しむ患者、メタボリックシンドローム、慢性の神経学的な疾病あるいは病気を治療する方法を提供します；てんかん、うつ病、双極性障害、ニューロパシーの苦痛、整形外科、心血管か、腎臓部か、スキン、管か、視覚の合併症。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
例具体化は、添付図面の図の中の、どの類似の参照が同様の要素を示すかの中の、およびどの中の制限ではなく例経由で説明されます：
【図１】は、フォーミュラＩのための１Ｈ−ＮＭＲ結果を示します。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
ここに使用されるように、次の用語および句は意味を下に述べるものとします。もし他の方法で定義されなかったならば、ここに使用される技術的および科学用語はすべて芸術の通常の技術のうちの１つに一般に理解されるのと同じ意味を持っています。
【００６９】
現在の発明の合成物は、薬学的に受理可能な塩類の形で存在することができる。現在の発明の合成物はさらに薬学的に受理可能なエステル（つまりプロドラッグとして使用される定式Ｉの酸のメチルとエチルのエステル）の形で存在することができる。現在の発明の合成物も溶媒和することができます、つまり、水和されました。溶媒和は製造工程の間に影響される場合があるかあるいは起こることができます、つまり、最初に定式Ｉ（水和）の無水化合物の吸湿性の結果として。
【００７０】
同じ分子式を持っているが、スペースでそれらの原子のボンディングの性質かシーケンス、あるいはそれらの原子の配置において異なる合成物は、「異性核」と名付けられます。スペースでそれらの原子の配置において異なる異性核は「立体異性体」と名付けられます。偏左右異性体は、対掌体でない１つ以上の不斉中心の反対の配置を備えた立体異性体です。立体異性体は、ｎｏｎである１つ以上の不斉中心を運んでいます。互いのスーパーインポーズできる鏡像は「対掌体」と名付けられます。合成物に不斉中心がある場合、例えば、炭素原子が４つの異なるグループに接合される場合、１組の対掌体は可能である。対掌体は、その不斉中心または中心の絶対配置が特徴になりえ、カーン、ｌｎｇｏｌｄおよびプレローグのＲかつＳ−順番に並べる規則、あるいは右回りか、左旋性である（つまり、（＋）として‥‥あるいは（−）−異性核‥‥それぞれ）ものとして、分子が偏光された光の飛行機を回転させて指定した方法によって記述される。キラルの合成物は一方の個々の対掌体、あるいはその混合物として存在することができます。対掌体の等しい大きさを含んでいる混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれます。
【００７１】
ここに使用されるように、用語「同化作用の条件」は先天性代謝異常（あるいは遺伝の同化作用の条件）を指す‥‥１本以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝病である；具体的には、酵素の機能は影響され、不十分か、完全に不在である。
【００７２】
いくつかの具体化では、分子の共役は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ１２００−２２−２番）、ｓａｌｓａｌａｔｅ（ＣＡＳ５５２−９４−３番）、ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅＩｎｅ（ＣＡＳ６１６−９１−１番）、イコサペンタエン酸（ＣＡＳ１０４１７−９４−４番）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ６２１７−５４−５番）から成るグループから選ばれた合成物から構成されます。
【００７３】
ここに使用されるような用語「多形体」は芸術認識され、与えられた合成物の１つの結晶構造を指します。
【００７４】
句、「非経口的投与」「そして非経口的に投与された」ここに使用されたとともに、注入のような腸および局所性投与以外に管理のモードを参照し、含んでいる、制限なしで、静脈内、筋肉内、Ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ、血管内、心膜内、動脈内、鞘内、嚢内、ＩｎｔｒａｏｒｂＩｔａｌ、心臓内、Ｉｎｔｒａｄｅｎｎａｌ、腹腔内、越導管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊髄内で、Ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌな注入および注入。
【００７５】
主題方法によって治療される「患者」、「主題」あるいは「ホスト」は、人間あるいは霊長動物、哺乳動物および脊椎動物のような人類以外の動物のいずれかを意味するかもしれません。
【００７６】
「薬学的に受理可能な」句、芸術認識されます。ある具体化では、用語は構成（哺乳動物、人間、および過度の毒性、炎症、アレルギー反応あるいは他の問題のない動物の組織あるいは複雑（合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている）に接する使用に適していて、音医学的判断の範囲内の剤形）、ポリマーおよび他の材料を含んでいます。
【００７７】
句「薬学的に受理可能なキャリアー」は芸術認識され、例えば、液体か固体の混ぜ物のような、薬学的に受理可能な材料、構成あるいは乗り物を含んでいます、希釈剤、溶解力のある、あるいは封入材料、どんな主題構成も運ぶか輸送することに関係していた、１つの器官から、あるいは身体の部分、別の器官に、あるいは身体の部分。キャリアーはそれぞれ、主題構成の他の成分と互換性をもち患者にとって有害でないことの感覚において「受理可能であるに違いない。」ある具体化では、薬学的に受理可能なキャリアーは非発熱性です。薬学的に受理可能なキャリアーとして役立つ材料のいくつかの例は次のものを含んでいます：（１）ラクトーゼ、グルコースおよびショ糖のような砂糖；（２）コーンスターチとじゃが芋澱粉のようなでんぷん；（３）セルローズ、およびカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；（４）トラガカントゴムを粉砕しました；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）カカオバターおよび坐薬ろう；（９）落花生油、綿実油、ひまわり油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなエチレングリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのような多価アルコール；（１２）オレイン酸エチルおよびエチルｌａｕｒａｔｅのようなエステル；（１３）天草；（１４）水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲン自然水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；そして（２１）医薬製剤の中で使用された他の無毒な互換性をもつ物質。
【００７８】
用語「プロドラッグ」は、生理学の条件の下で、現在の発明の治療上活動的な代理人に変換される合成物を包含するように意図されます。プロドラッグを作る共通の方法は、希望の分子を明らかにする生理学の条件の下で加水分解される、選択された半分を含むことです。他の具体化では、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換されます。
【００７９】
「予防するか治療である」用語、処理は芸術認識され、主題構成の１つ以上のホストへの管理を含んでいます。それが望まれない条件（例えば疾病あるいは宿主動物の他の望まれない状態）の臨床症状に先立って処理される場合、治療は予防します、つまり、それは望まれない条件の開発からホストを保護します。しかし、それが望まれない条件の明示の後に処理される場合、処理は治療です（つまり、それは、既存の望まれない条件あるいはその副作用を縮小するか、改善するか、安定させるように意図されます）、
【００８０】
用語‥‥ここに使用されるように「予言する」ことは定義された時間ウィンドウ（予言的なウィンドウ）内に見込みが異常（ターミナルの血小板凝集）または複雑から患者が受ける疾病（死（つまり死））あるいは失敗を今後関連づけたと評価することを指す。死は中枢神経系か複雑によって引き起こされるかもしれない。予言的なウィンドウは、主題が予言された見込みによる前述の複雑の１つ以上を開発する間隔です。予言的なウィンドウは、現在の発明の方法による分析上の主題の残る寿命全体かもしれません。
【００８１】
用語「扱う」は−認識された芸術で、その病気に傾かせられるかもしれない動物に生じることから病気、病気あるいは条件を予防することを含んでいます、乱す、または条件、しかしまだそれを持っていると診断されていない；疾病、混乱あるいは条件を禁じること、例えば、その進行の妨害；また疾病、混乱あるいは条件（例えば疾病、混乱および（または）条件の引き起こす後戻り）を取り除くこと。根本的な病態生理学がてんかんを治療するように影響されなくても、疾病か症状の治療は特別の疾病か症状の少なくとも１つの徴候を改善することを含んでいます、双極性障害、片頭痛、統合失調症、癌、ＨＩＶ（たとえそのような代理人が条件の原因を扱わなくても、代理人の管理による主題の家族性大腸腺腫症）。用語が「扱う」こと、「もてなし」あるいはここに使用されるような「処理」は治療の、予防（例えば予防薬）、付属物および待期療法を含んでいる。
【００８２】
句「治療上有効な量」は芸術に認識された用語である。ある具体化では、用語は、ここに示された任意の医療に適用可能な合理的なベネフィット・リスク比である希望の効力を生む量の塩か構成を指す。ある具体化では、用語は期間の医学の徴候を除去するか縮小するのに必要か十分であるその量を指します。有効な量は扱われている疾病か症状のような要因に依存して、変わるかもしれません、特別、ターゲットとされた、構築する、処理、主題のサイズ、あるいは疾病か症状の重症度。芸術の通常の技術のうちの１つは経験的に不適当な実験を必要とせずに、有効な量の特別の構成を決定するかもしれません。
【００８３】
ある具体化では、予防するか治療の治療の一部として、構成が治療上有効な量の中の患者に配達されるだろうとそれが言ったように、ここに記述された製薬の構成は公式化される。患者に処理される希望の量の構成は、主題構成からの塩類および構成の出産率と同様に薬の吸収、不活性化および排泄割合に依存するでしょう。投薬価値が緩和される条件の厳しさに応じてさらに変わるかもしれないことが注目されることになっています。任意の特別の主題については、構成の管理を処理するか監督する人の個人必要および職業上の判断による時間とともに特効薬摂生法が調節されるべきことはさらに理解されることになっています。典型的には、投薬は１つの当業者に既知の技術を使用して決定されるでしょう。
【００８４】
さらに、任意の特別の塩あるいは構成の最適濃度、量あるいは量は治療パラメータにおける変化を提供するために調節されるかもしれません。そのような治療パラメータは、準備が置かれる臨床用途を含んでいます、例えば治療されたサイト、患者のタイプ、例えば、人間、あるいは人類以外、大人か子ども、および疾病か症状の性質。
【００８５】
ある具体化では、ここに提供される主題構成の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。例えば、時間０から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびそのエリアは使用されてもよい。
【００８６】
製薬の構成あるいは他の資料に関して使用された時、用語「徐放性」は芸術認識されます。例えば、時間にわたる物質をリリースする主題構成は、物質の全額が生物学上、かつて利用可能になる大型丸薬タイプ管理とは対照的に、徐放性特性を示すかもしれません。例えば、特別の具体化の中で、体液との接触で‥‥血液を含んでいること、脊髄分泌液、粘液分泌、リンパ液あるいはその他同種のもの、薬学的に受理可能な補形薬の１つ以上は、任意の資料の付随するリリースを備えた徐々か遅れた低下（例えば加水分解による）を経験するかもしれない‥‥そこに合同した、例えば、治療でかつ、または、生物学上活発な塩‥‥または‥‥構成、のために‥‥１つの‥‥保持された‥‥あるいは長期間（大型丸薬からのリリースに対する）。このリリースは、ここに示された治療薬のうちの治療上有効な量のいずれかの延長された配達に帰着するかもしれません。
【００８７】
句「全身投与」、「体系的に処理された。」「周辺の管理」「そして周辺的に処理された」芸術認識され、治療で、主題構成の管理を含んでいる、あるいは扱われている疾病から遠いサイトでの他の資料。その病気のための代理人の管理、治療、代理人が続いて体系的に分配されるか、「局所的で」、「話題かもしれなく」名付けられるかもしれないか、「地方である」も、管理、以外に、直接、中枢神経系へ、例えば、皮下投与によって、そのようなもの、それは患者のシステムを入力する、そして、したがって、新陳代謝および他の類似のプロセスに従います。
【００８８】
句「治療上有効な量」は芸術に認識された用語である。ある具体化では、用語は、ここに示された任意の医療に適用可能な合理的なベネフィット・リスク比である希望の効力を生む量の塩か構成を指す。ある具体化では、用語は期間の医学の徴候を除去するか縮小するのに必要か十分であるその量を指します。有効な量は扱われている疾病か症状のような要因に依存して、変わるかもしれません、特別、ターゲットとされた、構築する、処理、主題のサイズ、あるいは疾病か症状の重症度。芸術の通常の技術のうちの１つは経験的に不適当な実験を必要とせずに、有効な量の特別の構成を決定するかもしれません。
【００８９】
現在の開示は、さらに前述のプロドラッグの薬学的に受理可能な塩類と同様にここに示された構成のプロドラッグを熟考します。
【００９０】
この適用は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーを含む製薬の構成を示します。また、定式Ｉの合成物の構成は全身か、局所か経口投与のために公式化されるかもしれません。製薬の構成も、経口投与、経口液剤、注入、皮膚下の管理あるいは経皮的な管理のために公式化されるかもしれません。製薬の構成は、さらに薬学的に受理可能なスタビライザー、希釈剤、界面活性剤、混ぜ物、バインダーおよび潤滑剤の少なくとも１つを含むかもしれません。
【００９１】
多くの具体化では、ここに記述された製薬の構成は、予防するか治療の治療の一部として患者に定式Ｉあるいは構成の治療上有効な量の合成物を配達するのに十分な量に伝えられる、示された合成物および構成（定式Ｉ）を組込むでしょう。定式Ｉあるいはその製薬の受理可能な塩類の希望の集中は、主題構成からの塩類および構成の出産率と同様に薬の吸収、不活性化および排泄割合に依存するでしょう。投薬価値が緩和される条件の厳しさに応じてさらに変わるかもしれないことが注目されることになっています。任意の特別の主題については、構成の管理を処理するか監督する人の個人必要および職業上の判断による時間とともに特効薬摂生法が調節されるべきことはさらに理解されることになっている。典型的には、投薬は芸術に熟練しているものに既知の技術を使用して決定されるだろう。
【００９２】
さらに、定式Ｉの任意の特別の合成物の最適濃度、量あるいは量は治療パラメータにおける変化を提供するために調節されるかもしれません。そのような治療パラメータは、準備が置かれる臨床用途を含んでいます、例えば治療されたサイト、患者のタイプ、例えば、人間、あるいは人類以外、大人か子ども、および疾病か症状の性質。
【００９３】
定式Ｉの任意の合成物の集中および（または）量は、適切な分析を使用して、一連の集中および（または）問題の資料の量を遮ることにより、動物（例えばネズミ）中の型通りの検査によって容易に識別されるかもしれません。さらに、既知の方法はここに示された治療の公式化の管理前後に局部組織集中、塩類か構成の普及率および局部血流量を分析するのに利用可能です。Ｔ．ｅ．ロビンソンらによって調査されるように、そのような１つの方法はミクロの透析です、１９９１年、神経科学、テクニック、ボリューム（の１章）７中のミクロの透析。ロビンソンによって調査された方法は以下のように要するに適用されるかもしれません。ｍＩｃｒｏｄＩａｌｙｓＩｓループは、試験動物にもとの場所に置かれます。透析液はループによって汲まれます。ループに隣接していて、ここに示されたもののような定式Ｉを備えた合成物が注入される場合、薬をリリースした、それらの局部組織集中に比例した透析物に集められます。塩類または構成の拡散の進行は、塩類または構成の既知濃度を使用して、適切な較正手順でそのために決定されるかもしれません。
【００９４】
ある具体化では、ここに提供される定式Ｉの主題合成物の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。例えば、時間０から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびそのエリアは使用されてもよい。
【００９５】
一般に、この適用で詳述された方法を実行する際に、定式Ｉの合成物用の有効量は、単一（単一か分割量の中の０．０１ｍｇ（例えば）／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日）か分割量の中の約１００ｍｇ／ｋｇ／日から約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあります。定式Ｉの合成物は、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日あるいは４０ｍｇ／ｋｇ／日未満に服用量で投与されるかもしれません。定式Ｉの合成物も服用量で人間の患者に投与されるかもしれません、の、例えば、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間で、５ｍｇと８０ｍｇの間で、あるいは１．０未満、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、１日当たり４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ。ある具体化では、ここの構成は、同じ治療の利益に必要な定式Ｉの合成物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％あるいは１０％未満である量で処理されます。
【００９６】
ここに記述された定式Ｉの有効な量の合成物は、前述の塩類あるいは構成の病気を禁じるか予防することができる量の１つを指す。
【００９７】
有効な量は、禁止するか、進行を治療するか、緩和するか、改善するか、停止させるか、抑制する、遅くするか、逆にするか、あるいは神経損傷（高い反応的な酸化のｎＩｔｒｏｓａｔＩｖｅな種）またはｄｅｍｙｅｌＩｚａｔＩｏｎに起因する複雑および（または）生理学のホメオスタシスの異常の厳しさを低下させるのにそのような複雑の危険にある患者の中に十分かもしれません。そのため、適切なように、これらの方法は両方の医学の治療で（鋭い）かつ、または、予防する（予防）管理を含んでいる。処理された構成の量およびタイミングは、扱われている主題に、苦悩の厳しさに、管理の方法、および規定する内科医の判断上で依存するだろう（もちろん）。したがって、患者から忍耐強い変わりやすさのために、上に与えられた投薬はガイドラインです。また、内科医は、内科医が患者に適切であると考える治療を達成するために薬の服用量を滴定してもよい。治療の程度を望まれたと考える際に、内科医は、患者の時代のような様々な要因、疾病より先に存在する存在、さらに他の疾病の存在の平衡を保たなければなりません。
【００９８】
この適用によって提供される構成は、経口的に含む様々な従来の投与ルートによって処理を必要とする主題に時事問題として非経口的に投与されるかもしれません、例えば、静脈内で、皮下に、あるいは、髄内。さらに、構成は、直腸の坐薬（すなわち「フラッシュ」公式化を使用すること）として、鼻腔内で処理されるかもしれません、つまり、薬物治療が水を使用する必要のない口に溶けることを可能にすること更に、構成は制御放出剤形によって治療を必要とする主題に処理されるかもしれません、特定薬剤配達を置く、経皮的なドラッグ・デリバリー、定位の注入によるパッチ（活発な／受動）を媒介としたドラッグ・デリバリー、あるいはナノ粒子の中で。
【００９９】
構成は、単一あるいは複数回投与のいずれかの中で、単独であるいは薬学的に受理可能なキャリアー、乗り物あるいは希釈剤と結合して処理されるかもしれません。適切な製薬のキャリアー、乗り物および希釈剤は不活発な固体希釈剤あるいは混ぜ物（無菌溶液注射剤および様々な有機溶媒）を含んでいます。その後、構成および薬学的に受理可能なキャリアーを組み合わせること、乗り物あるいは希釈剤により形成された製薬の構成は、タブレット、パウダー、菱形、シロップのような様々な剤形、注射剤などの中で容易に処理されます。これらの製薬の構成は、望まれた場合、調味料、バインダー、補形薬およびその他同種のもののような追加の成分を含むことができます。したがって、経口投与の目的のために、エルアルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような様々な補形薬を含んでいるタブレットは、使用されるかもしれません、様々、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような接着剤と一緒に糊、アルギン酸およびある複雑なケイ酸塩のように崩れます。さらに、ステアリン酸マグネシウムのような代理人を円滑にして、ラウリル硫酸ナトリウムと滑石は多くの場合目的をｔａｂｌｅｔｔＩｎｇするのに役立ちます。同様のタイプの固体組成も柔軟で固い一杯のゼラチン・カプセル中の混ぜ物として使用されるかもしれません。この適切な材料はラクトーゼあるいは乳糖および高い分子量ポリエチレングリコールを含んでいます。水の保留あるいは秘薬が経口投与のために望まれる場合、そこの本質的な有効成分は、様々な甘味料か香料添加剤、色素あるいは染料と結合するかもしれないし、望まれた場合、乳化しているかもしれない‥‥あるいは水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそのコンビネーションのような希釈剤と一緒の懸濁化剤。製薬の芸術において有名なように、定式Ｉの合成物はさらに様々な補形薬のｅｎｔｅｒＩｃａｌｌｙに上塗りを施した含むことを含むかもしれない。
【０１００】
非経口的投与については、構成の解決策はごままたは落花生油の中で（例えば）準備されているかもしれません、水のプロピレングリコール、あるいは無菌溶液注射剤の中で、使用されるかもしれません。必要ならば、そのような水溶液は適切にバッファーされるべきです、また十分な食塩水あるいはグルコースと等張に最初にされた液体の希釈剤。これらの特別の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下・腹腔内の投与に特に適しています。この接続では、使用された無菌の水性溶媒はすべて、当業者に知られていた標準技術によって容易に利用可能です。
【０１０１】
公式化（例えばタブレット）は含んでいるかもしれない‥‥１０（例えば）、５０、１５０〜５００ｍｇ、３５０〜８００ｍｇ（例えば１０、ここに示された定式Ｉの５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの合成物）〜２５０〜１００、例えば、定式Ｉの合成物‥‥あるいは製薬‥‥受理可能‥‥塩類‥‥１つの‥‥定式Ｉの合成物。
【０１０２】
一般に、ここに記述されるような構成は、経口であるいは非経口的に（例えば、静脈内か筋肉内か、皮下か、髄内の）投与されるかもしれません。例えば、患者が胃腸病に苦しんでいるところで、局所性投与も示されるかもしれません、それは経口投与を防ぐ、あるいは主治医によって決定されるような組織か器官の表面に薬物治療が最も適用される場合は常に。例えば、高用量が標的組織か器官で望まれる場合、局所的な管理も示されるかもしれません。頬の管理については、活発な構成は、従来方式で公式化されたタブレットまたは菱形の形式をとるかもしれません。
【０１０３】
処理された投薬は、代謝病の同一性に依存するでしょう；含まれていたホストのタイプ、その年齢、健康および重量を含んでいることもしあれば併用療法の種類；処理と治療可能比の頻度。
【０１０４】
説明的に、処理された有効成分の投薬レベルは次のとおりである：静脈内、０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ；筋肉内、１〜約５００ｍｇ／ｋｇ；口頭で５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内の滴下（５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ）；またエアゾール（５〜約１０００ｍｇ／ｋｇのホスト体重）。
【０１０５】
集中の点から表現されて、有効成分は、真皮に関する局所的な使用のための現在の発明の構成の中に、鼻腔内で、ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙに、気管支で、膣内に、直腸であるいは視覚に構成の約０．０１〜約５０％のｗ／ｗの集中でありえます；できれば構成の約１〜約２０％のｗ／ｗ；そして構成の約０．０５〜約５０％のｗ／ｖの集中での、およびできれば約５〜約２０％のｗ／ｖからの腸管外の使用のために。
【０１０６】
現在の発明の構成は、適切な多量の有効成分を含んでいる人間、タブレット、カプセル、錠剤、パウダー、小粒、坐薬、無菌の非経口液あるいは保留のようなユニット剤形、保留の無菌の非非経口液および経口液剤の動物あるいは保留への管理およびその他同種のもののためにむしろ示されます。経口投与については、固体あるいは流動性のユニット剤形のいずれかは準備することができます。
【０１０７】
上に議論されるように、タブレット核心は１つ以上の親水性ポリマーを含んでいます。適切な親水性ポリマーは含んでいます、しかし制限されない、それについて増大することができるセルロース誘導体、ポリアルキルエン・エチレングリコール、熱可塑性のポリアルキルエン酸化物、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化するでんぷん、増大する架橋重合体および混合に給水します。適切な水増大することができるセルロース誘導体の例は含んでいます、しかし制限されない、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、交差結合されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルローズ（ＨＰＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙＩｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＥＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、そしてｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、そして混合、それについて。適切なポリアルキルエン・エチレングリコールの例は含んでいます、しかし制限されない、ポリエチレングリコール。適切な熱可塑性のポリアルキルエン酸化物の例は含んでいます、しかし制限されない、ポリ（エチレンオキシド）。適切なアクリルポリマーの例は含んでいます、しかし制限されない、カリウム・メタクリラートジビニルベンゼン共重合体、ポリメチルメタクリラート、高い分子量はアクリル酸ホモポリマー、およびそれらのような共重合体と営利上交差結合しました、商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭの下のＮｏｖｅｏｎケミカルズから利用可能。適切な親水コロイドの例は含んでいます、しかし制限されない、アルギン、天草、グアーゴム、ローカストビーンガム、カッパ・カラゲーニン、イオタ・カラゲーニン、ｔａｒａ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサン、ゲランガム、ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒＩｎ、ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ、ｐｕｓｓｔｕｌａｎ、ラミナリン、ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ｗｈｅｌａｎ、ｒｈａｍｓａｎ、ｚｏｏｇｌａｎ、ｍｅｔｈｙｌａｎ、キチン、シクロデキストリン、キトサン、またその混合。適切な粘土の例は含んでいます、しかし制限されない、ベントナイト、カオリンおよびｌａｐｏｎＩｔｅのようなｓｍｅｃｔＩｔｅｓ；  三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウム・マグネシウム；またその混合。カルボキシメチルセルロース適切な増大する架橋重合体の例は含んでいる、しかし制限されていない‥‥に、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合された天草および交差結合されたナトリウム、そして混合‥‥それについて。
【０１０８】
キャリアーは１つ以上のタブレットの公式化にふさわしい補形薬を含んでいるかもしれない。適切な補形薬の例は含んでいる、しかし制限されない、混ぜ物、吸着剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、リリースを修正する補形薬、スーパー崩壊剤、酸化防止剤およびその混合。
【０１０９】
適切なバインダーは含んでいる、しかし制限されない、ポリビニルピロリドンとｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅのようなドライ・バインダ（；）アカシア、アルギン、天草、グアーゴム、イナゴマメ、カラゲーニン、カルボキシメチルセルロースのような親水コロイドを含む水溶性高分子のようなぬれたバインダー（ｔａｒａ、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、キサンタン、ｇｅｌｌａｎ、ゼラチン、ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒＩｎ、ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ、ｐｕｓｓｔｕｌａｎ、ラミナリン、ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ、イヌリン、ｗｈｅｌａｎ、ｒｈａｍｓａｎ、ｚｏｏｇｌａｎ、ｍｅｔｈｙｌａｎ、キチン、ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒＩｎ、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース化合物、ショ糖、またでんぷん）またその混合。適切な崩壊剤は含んでいます、しかし制限されない、ナトリウム糊グリコレート、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合されたカルボキシメチルセルロース、でんぷん、微結晶性セルロース、そして混合、それについて。
【０１１０】
適切な潤滑剤は含んでいます、しかし制限されない、長鎖脂肪酸、およびステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、滑石、グリセリドろうおよびその混合のようなそれらの塩類。適切な流動化剤は含んでいます、しかし制限されない、コロイド状二酸化ケイ素。適切なリリースを修正する補形薬は含んでいます、しかし制限されない、解明不可能な食用の材料、ｐＨ依存のポリマーおよびその混合。
【０１１１】
リリースを修正する補形薬として使用される適切な解明不可能な食用の材料は含んでいます、しかし制限されない、不水溶性のポリマーおよび低融点疎水性材料、その共重合体およびその混合。適切な不水溶性のポリマーの例は含んでいます、しかし制限されない、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅｓ、酢酸セルロースおよびその派生語、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸共重合体、共重合体、それについて、そして混合、それについて。適切な低融点疎水性材料は含んでいます、しかし制限されない、脂肪、脂肪酸エステ、リン脂質、ろうおよび混合、それについて。適切な脂肪の例は含んでいます、しかし制限されない、硬化植物油、のように、例えばカカオバター、水素と化合したパームナッツ油、水素と化合した綿実油、水素と化合したひまわり油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸、それらの塩類、その混合。適切な脂肪酸エステルの例は含んでいる、しかし制限されない、蔗糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ、またトリグリセリド、グリセリル基のｂｅｈｅｎａｔｅ、グリセリル基のｐａｌｍＩｔｏｓｔｅａｒａｔｅ、モノステアリン酸グリセリン、グリセリル基のｔｒＩｓｔｅａｒａｔｅ、グリセリル基のｔｒＩｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリル基のｍｙｒＩｓｔａｔｅ、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ｌａｕｒｏｙｌマクロゴール−３２グリセリド、ｓｔｅａｒｏｙｌマクロゴール−３２グリセリド、また混合‥‥それについて。適切なリン脂質の例はｐｈｏｓｐｈｏｔＩｄｙｌコリンを含んでいます、ｐｈｏｓｐｈｏｔＩｄｙｌ、穏やか、ｐｈｏｓｐｈｏｔＩｄｙｌ  ｅｎｏｓＩｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔＩｄＩｃな酸および混合、それについて。適切なろうの例は含んでいます、しかし制限されない、カルナウバ蝋、鯨蝋ろう、密蝋、カンデリラ蝋、セラックろう、マイクロクリスタリン・ワックス、また固形パラフィン；チョコレートのような脂肪含んでいる混合およびその混合。最高の崩壊剤の例は含んでいます、しかし制限されない、ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅナトリウム、ナトリウム糊グリコレートおよび交差結合されたポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖＩｄｏｎｅ）。１つの具体化では、タブレット核心は、そのような最高の崩壊剤の約５つまでの重量パーセントを含んでいます。
【０１１２】
酸化防止剤の例は含んでいます、しかし制限されない、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ブチル基が導入されたｈｙｄｒｏｘｙａｎＩｓｏｌｅ）（エデト酸、そしてｅｄｅｔａｔｅ塩類、またその混合）  防腐剤の例は含んでいます、しかし制限されない、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、そしてソルビン酸、そして混合、それについて。
【０１１３】
１つの具体化では、即時放免コーティングは、約２５００ミクロンに対して約５０ミクロンからのように、少なくとも５０ミクロンの平均の厚さを持っています；例えば約１０００ミクロンに対して約２５０ミクロンから。具体化では、重量およびその特定の層のボリュームで測定されるように、即時放免コーティングは、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度で典型的に圧縮されます。
【０１１４】
１つの具体化では、即時放免コーティングは最初の部分および別の部分を含んでいる。そこではその部分の少なくとも１つは第２の薬学的に活動的な代理人を牽制する。１つの具体化では、部分は、タブレットの中心軸で互いに接触する。１つの具体化では、最初の部分は最初の薬学的に活動的な代理人を含んでいます。また、第２の部分は第２の薬学的に活動的な代理人を含んでいます。
【０１１５】
１つの具体化では、最初の部分は最初の薬学的に活動的な代理人を牽制します。また、第２の部分は第２の薬学的に活動的な代理人を牽制します。１つの具体化では、その部分のうちの１つは３番めの薬学的に活動的な代理人を牽制します。１つの具体化では、その部分のうちの１つは、タブレット核心に含まれていたそれと同じ薬学的に活動的な代理人の別の即時放免部分を含んでいます。
【０１１６】
１つの具体化では、外塗部分はコーティング錠核心への追加に先立って材料のドライブレンドとして準備されています。別の具体化では、外塗部分は薬学的に活動的な代理人を含む乾いた肉芽形成に含まれています。
【０１１７】
単一のユニットあるいは多数のユニットを含んでいる最終剤形の中で上に記述された異なる薬解放機序を備えた公式化を組み合わせることができるかもしれません。多数のユニットの例は多層錠、固体にタブレット、玉あるいは小粒を含んでいるカプセルあるいは液体の形式を含んでいます。典型的な即時放免公式化は、ゼラチン・カプセルに、カプセルに入れることができる圧縮錠、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を例えば含んでいます。コーティングを準備するかカバーするか、薬を組込む多くの方法が、当技術の中で知られています。
【０１１８】
即時放免投薬、剤形のユニット、つまり、タブレット、多くの薬含んでいる玉、小粒あるいは粒子、あるいは上塗りを施した中核剤形の外層、従来の医薬品賦形剤を持った治療上有効な量の活動的な代理人を牽制します。即時放免投薬ユニットは覆われるかもしれないか、覆われなくてはならないし、遅延解除性投薬ユニットあるいはユニット（即時放免薬含んでいる小粒、粒子あるいは玉のカプセルに入れられた混合物、遅延解除性薬含んでいる小粒あるいは玉でのように）と混合されるか、混合されないかもしれません。
【０１１９】
例えば、「薬学のレミングトン−科学および実行」に第２０に述べられているように、拡張リリース公式化は拡散あるいは浸透のシステムとして一般に準備されています。エド、ＬＩｐｐＩｎｃｏｔｔウィリアムス＆ウィルキンズ（ボルティモア、メリーランド（２０００年）。拡散システムは、２つのタイプの装置、貯蔵所およびマトリックスのうちの１つから典型的には成ります。それはｗｅｌｌｋｎｏｗｎで、さい芸術に記述しました。マトリックス装置は、ゆっくり溶解するポリマー・キャリアーを備えた薬を圧縮してタブレット形式に詰め込むことにより一般に準備されています。
【０１２０】
即時放免部分は、どちらかによる拡張リリース・システムに加えることができる‥‥拡張リリース核心の上に即時放免層を適用することコーティングまたは圧縮プロセスの使用‥‥あるいはカプセルを含んでおり（拡張された）、即時放免玉のような複合のユニット・システムで。
【０１２１】
遅延解除性投薬公式化は、胃の酸性環境において解明不可能であるが、小腸の中性環境において可溶のポリマーのフィルムで固体製剤形式を覆うことにより作成されます。遅延解除性投薬ユニットは、選択されたコーティング材で薬あるいは薬含んでいる構成を覆うことにより例えば準備することができます。薬含んでいる構成は、タブレットかカプセルのいずれかの中への編入のために、カプセルの中への編入のためのタブレット、「上塗りを施した中核」剤形の内核として使用されるタブレット、多くの薬含んでいる玉、粒子あるいは小粒かもしれません。
【０１２２】
パルス・リリース剤形は、繰り返し投与のない複合の薬を飲むプロフィールを模倣し、典型的には少なくとも従来の剤形（例えば解決あるいは迅速な薬をリリースし従来の固体製剤形式としての）として示された薬と比較して頻度に投薬することの２倍の縮小を許可するものです。パルス放出特性は、迅速な薬リリースが後続するリリース（遅延時間）あるいは縮小されたリリースのない期間が特徴です。
【０１２３】
剤形はそれぞれ治療上有効な量の活動的な代理人を牽制します。２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する剤形の１つの具体化では、およそ３０重量％から７０重量％（できれば４０重量％から６０重量％）は、剤形の活動的な代理人の総量に送信パルスの中でリリースされます。また、相応して、およそ７０重量％から３．０重量％（できれば６０重量％から４０重量％）は、剤形の活動的な代理人の総量に第２のパルスの中でリリースされます。２度毎日の薬を飲むプロフィールを模倣する剤形については、第２のパルスは、管理に続いて、１４時間より好ましくはおよそ５時間から１２時間未満にむしろおよそ３時間リリースされます。
【０１２４】
別の剤形は、薬含んでいる即時放免投薬ユニット、遅延解除性投薬ユニットおよびオプションの別の遅延解除性投薬ユニットを持っている圧縮錠またはカプセルを含んでいます。この剤形では、即時放免投薬ユニットは多くの玉を含んでいます、小粒粒子、そのリリース薬、初回量を提供する本質的に、直ちに次の経口投与。遅延解除性投薬ユニットは多くの上塗りを施した玉あるいは小粒を含んでいます、それはリリースする、薬、別の服用量を提供するために経口投与に続くおよそ３時間〜１４時間。
【０１２５】
経皮的な（例えば、話題）管理の目的のために、無菌で、薄くなる、水、あるいは、部分的に、水溶液（通常５％の濃度への約０．１％で）（上記の非経口液にそうでなければ似ている）は準備されているかもしれません。
【０１２６】
定式Ｉあるいは他の活動的な代理人のある量の１つ以上の合成物を備えた様々な製薬の構成を準備するメソッドは知られているか、あるいはこの芸術に熟練している人々に、この開示に照らして明白になります。製薬の構成を準備する方法の例については、レミングトンの薬学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、１９番目のエディション（１９９５）を参照してください。
【０１２７】
さらに、ある具体化では、恐らく凍結乾燥されたか、別のものにさらされた本願の主題構成は、噴霧乾燥のような乾燥技術を充当します。主題構成は一度処理されるかもしれないし、あるいは時間の間隔を変えて、一部分構成の放出速度に依存すること希望の投薬で投与される、多くのより低用量に分割されるかもしれません。
【０１２８】
ここに提供される方法に役立つ公式化は適切な人々を含む‥‥のために‥‥口頭、鼻、話題（バッカルと舌下腺を含んで）、直腸、膣、エアゾールおよび（または）非経口的投与。その公式化は、ユニット投薬形式で便利なように示されるかもしれないし、薬学の技術において有名などんな方法によっても準備されているかもしれない。単回投与を生産するためにキャリア材料と結合する主題構成の量は扱われている主題および管理の特別のモードに依存して変わるかもしれません。
【０１２９】
これらの公式化または構成を準備するメソッドは、キャリアーおよび任意に１つ以上の副成分を備えた協会主題構成へもたらすステップを含んでいます。一般に、公式化は、液体のキャリアーを備えた主題構成、素晴らしく分割された固体キャリアー、あるいは両方を協会へ一様に詳細にもたらすことにより準備されており、次に、必要な場合、製品を形作っています。
【０１３０】
ここに記述された定式Ｉの合成物は吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化で処理されるかもしれません。吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化は、吸入療法に役立つ補助薬、診断用薬、造影剤あるいは治療薬のような１つ以上の薬を含むかもしれません。最終のエアゾール公式化‥‥だろう‥‥例えば公式化の全重量に関する薬剤に、０．００５−９０％のｗ／ｗ（例えば０．００５−５０％、０．００５−５％のｗ／ｗ、０．０１−１．０％のｗ／ｗ）を含んでいる。
【０１３１】
経口投与（カプセル、タブレット、錠剤、ドラジェ、パウダー、小粒など）のための固体製剤形式では、主題構成は、１つ以上の薬学的に受理可能なキャリアーおよび（または）下記のうちのどれと混じり合っています：（１）でんぷん、ラクトーゼ、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび（または）ケイ酸のような、混ぜ物あるいは希釈剤；（２）バインダー、  例えばカルボキシメチルセルロースのように（アルギン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および（または）アカシア）（３）グリセリンのような湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもあるいはタピオカ糊のような崩壊剤、アルギン酸、あるケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）パラフィンのような解決緩染剤；（６）第四アンモニウム化合物のような吸収加速器；（７）湿潤剤、例えばアセチル・アルコールとしてのそのようなものおよびグリセロール・モノステアレート；（８）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収性物質；（９）潤滑剤、そのような滑石、ステアリン酸カルシウム、マグネシウム・ステアリン酸塩、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合；そして（１０）着色剤。カプセル、タブレットおよび錠剤の場合には、製薬の構成がさらに代理人をバッファーすることを含むかもしれない。同様のタイプの固体の構成も、高い分子量ポリエチレングリコールおよびその他同種のものと同様にラクトーゼまたは乳糖を使用する柔軟で、困難な満たされたゼラチン・カプセル中の混ぜ物として使用されるかもしれない。
【０１３２】
経口投与用の液体の剤形は薬学的に受理可能な乳剤、マイクロエマルジョン、解決策、保留、シロップおよび秘薬を含んでいます。主題構成に加えて、液体の剤形は、例えば水あるいは他の溶剤のように、芸術の中で一般に使用される不活発な希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３つのブチレン・グリコール、油（項目および綿の実、トウモロコシ、ピーナッツ、ヒマワリ、大豆中の、）のような乳化剤を含んでいるかもしれません。オリーブ、キャスターおよび胡麻油、グリセリン、テトラヒドロフラニル・アルコール、ｓｏｒｂＩｔａｎおよびその混合のポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステ。
【０１３３】
サスペンションは、主題構成に加えて、懸濁化剤を含んでいるかもしれません、のように、例えば、イソステアリル・アルコール、ポリオキシエチレンをｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄした。（ソルビトール、またｓｏｒｂＩｔａｎエステル、微結晶性セルロース、アルミニウム・メタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、およびその混合）
【０１３４】
直腸か膣内投与のための公式化は坐薬として示されるかもしれない、主題構成を例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ろうあるいはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な刺激しないキャリアーと混合することにより準備されているかもしれない、また室温で固体である、しかし体温の液体、そして、したがって、適切な体腔の中で溶けるだろう、またカプセルに入れられた合成物および構成をリリースします。膣内投与に適している公式化はさらにペッサリーを含んでいます、タンポン、クリーム、ゲル（ペースト）、泡立つ、あるいは当技術の中で適切であると知られているようなキャリアーを含んでいるスプレー公式化。
【０１３５】
経皮的な管理のための投薬形式はパウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、解決策、パッチおよび吸入剤を含んでいる。主題構成は、滅菌状態の下で薬学的に受理可能なキャリアー、必要かもしれないあらゆる防腐剤、バッファーあるいは推進薬と混じり合っているかもしれません。経皮的な管理については、複合体は、希望の水可溶性および輸送量を達成するために脂肪親和性の強いおよび親水基を含んでいるかもしれません。
【０１３６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、主題構成に加えて、動物と植物性油脂のような他のキャリアー、油、ろう、ｐａｒａｆｆＩｎｓ、糊、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛、あるいはその混合を含んでいるかもしれません。パウダーとスプレーは、主題構成に加えて、ラクトーゼ、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド・パウダーのような補形薬、あるいはそのような物質の混合を含んでいるかもしれません。スプレーは、さらにｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ、およびブタンとプロパンのような揮発性のｕｎｓｕｂｓｔＩｔｕｔｅｄ炭化水素のような慣習的な推進薬を含んでいるかもしれません。
【０１３７】
経皮貼布によって構成（複数可）を伝えるメソッドは、当技術の中で知られています。パッチ配達の典型的なパッチおよび方法は、米国の特許の番号６，９７４，５８８、６，５６４，０９３、６，３１２，７１６、６，４４０，４５４、６，２６７，９８３、６，２３９，１８０および６，１０３，２７５に述べられています。
【０１３８】
別の具体化では、経皮貼布は次のものを含むかもしれません：スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体（コンポジットフィルムの１つの横の最初の接着剤層）の重量によってポリ塩化ビニル・ポリウレタン合成物および２−１０部の重量によって１００部を含む樹脂構成から作られたコンポジットフィルムを含む基板シート、また、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムは、最初の粘着性の層による合成フィルムの１つの側（飽和しているポリエステル樹脂を含み、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの表面上で形成されるより几帳面な層）に付着した；スチレン−ジエン−スチレンそしてより几帳面な層の上で層になった製薬の代理人を牽制するブロック共重合体を含む別の粘着性の層。前述の基板シートの製造のための方法は、カレンダー・プロセスによってコンポジットフィルムに樹脂構成を成型し、次に、基板シートを形成し、ポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムの外面上の飽和しているポリエステル樹脂を含むより几帳面な層を形成して、接着剤層によるコンポジットフィルムの１つの横のポリアルキルエン・テレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含みます。
【０１３９】
別のタイプのパッチは薬学的に受理可能な接着剤に薬を直接組み入れて適切な後退するメンバー（例えば薄膜を支持するポリエステル）上に薬含んでいる接着剤を薄層に裂くことを含む。薬は、付着性に影響せず、同時に、必要な臨床の服用量を伝えない濃度で存在するに違いない。
【０１４０】
経皮的なパッチは受動かもしれないしあるいは活発かもしれません。現在利用可能なニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリン・パッチのような受動の経皮的なドラッグ・デリバリー・システムは、小分子薬を届けます。新しく高度に発展したタンパク質およびペプチド薬の多くは大きすぎるので、受動の経皮的なパッチを通って伝えることができず、電気的なアシスト（イオン導入）のような技術を巨大分子薬に使用して伝えられるかもしれません。
【０１４１】
イオン導入は、電流の適用によって薄膜によってイオン化された物質の流出を増強するのに使用された技術です。イオン導入の薄膜の１つの例は米国の軽く叩くことで挙げられます。  ５，０８０，６４６番、Ｔｈｅｅｕｗｅｓに。イオン導入が皮膚を横切って分子輸送を増強する主要なメカニズムは、同じチャージの電極から（ａ）強烈なイオンを撃退すること、（ｂ）電気浸透、生じる溶剤の伝達力のある移動です、によって、１つの、課された、反応して熟慮する、電場が適用される場合の電流の適用による、対イオンあるいは（ｃ）増加皮膚浸透性の優先の通行。
【０１４２】
ある場合には、キットの形で処理することが望ましいかもしれない、それは、分割されたボトルあるいは分割された箔パケットのような個別の構成を含んでいるためのコンテナーを含むかもしれない。典型的に、キットは、個別のコンポーネントの管理用の指示を含む。個別のコンポーネントが異なる剤形（例えば、口頭で・腸管外の）の中でむしろ処理される場合、キット形式は特に有利です、異なる投薬間隔、あるいはコンビネーションの個々のコンポーネントの滴定はいつ規定する内科医によって望まれるかで処理されます。
【０１４３】
そのようなキットの一例はいわゆるブリスターパックです。ブリスターパックは包装産業において有名で、製薬のユニット剤形（タブレット、カプセルなど）のパッケージングに広く使用されます。ブリスターパックは、一般に透明かもしれないプラスチック材料の箔で覆われていた、１枚の比較的堅い材料から成ります。
【０１４４】
神経疾患の処理のためのメソッドおよび構成。他のものの中に、神経疾患を治療する方法をここに供給される、その必要のある患者に処理することを含むこと、定式Ｉの治療上有効な量の合成物：
【０１４５】
【化５３】
2015533114.tif 000054
定式Ｉ
そこでは、Ｒ１は独立してＨ（Ｄ）を表わす？Ｏ−、ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＯ−ＣＨ２−、
【０１４６】
【化５４】
2015533114.tif 000055
【０１４７】
【化５５】
2015533114.tif 000056
【０１４８】
【化５６】
2015533114.tif 000057
【０１４９】
【化５７】
2015533114.tif 000058
【０１５０】
【化５８】
2015533114.tif 000059
【０１５１】
【化５９】
2015533114.tif 000060
【０１５２】
【化６０】
2015533114.tif 000061
【０１５３】
【化６１】
2015533114.tif 000062
【０１５４】
【化６２】
2015533114.tif 000063
【０１５５】
【化６３】
2015533114.tif 000064
【０１５６】
【化６４】
2015533114.tif 000065
【０１５７】
【化６５】
2015533114.tif 000066
【０１５８】
【化６６】
2015533114.tif 000067
【０１５９】
【化６７】
2015533114.tif 000068
【０１６０】
【化６８】
2015533114.tif 000069
【０１６１】
【化６９】
2015533114.tif 000070
【０１６２】
【化７０】
2015533114.tif 000071
【０１６３】
【化７１】
2015533114.tif 000072
【０１６４】
【化７２】
2015533114.tif 000073
【０１６５】
【化７３】
2015533114.tif 000074
【０１６６】
【化７４】
2015533114.tif 000075
【０１６７】
【化７５】
2015533114.tif 000076
Ｒ２は独立して言います。
【０１６８】
【化７６】
2015533114.tif 000077
【０１６９】
【化７７】
2015533114.tif 000078
【０１７０】
【化７８】
2015533114.tif 000079
【０１７１】
【化７９】
2015533114.tif 000080
【０１７２】
【化８０】
2015533114.tif 000081
【０１７３】
【化８１】
2015533114.tif 000082
【０１７４】
【化８２】
2015533114.tif 000083
【０１７５】
【化８３】
2015533114.tif 000084
【０１７６】
【化８４】
2015533114.tif 000085
【０１７７】
【化８５】
2015533114.tif 000086
【０１７８】
【化８６】
2015533114.tif 000087
【０１７９】
【化８７】
2015533114.tif 000088
【０１８０】
【化８８】
2015533114.tif 000089
【０１８１】
【化８９】
2015533114.tif 000090
【０１８２】
【化９０】
2015533114.tif 000091
【０１８３】
【化９１】
2015533114.tif 000092
【０１８４】
【化９２】
2015533114.tif 000093
【０１８５】
【化９３】
2015533114.tif 000094
【０１８６】
【化９４】
2015533114.tif 000095
【０１８７】
【化９５】
2015533114.tif 000096
【０１８８】
【化９６】
2015533114.tif 000097
【０１８９】
【化９７】
2015533114.tif 000098
【０１９０】
【化９８】
2015533114.tif 000099
【０１９１】
【化９９】
2015533114.tif 000100
【０１９２】
【化１００】
2015533114.tif 000101
【０１９３】
【化１０１】
2015533114.tif 000102
ａは独立して２，３または７である。各ｂは独立して３，５、または６である。ｅは、独立して、１，２または６であり；ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２または−ＣＯＣＨ３である。
【０１９４】
式Ｉの化合物を使用する方法。
本発明は、てんかん、双極性障害、片頭痛、統合失調症、うつ病を治療するための方法を含む、アルツハイマー病、癌、  ＨＩＶおよび家族性腺腫性ポリポーシス。
【０１９５】
定式の合成物を作るのに役立つ合成経路の例、私、例において下に述べられ、スキーム１およびスキーム２で一般化される：
スキーム１：
【実施例１】
【０１９６】
2015533114.tif 000103
【０１９７】
ステップ−１：合成物３の合成：
【０１９８】
【化１０２】
2015533114.tif 000104
【０１９９】
ＴＢＡＢｒの０．０６のモルが、３０ｍｌのＨ２Ｏの中の８ｇのＮａＯＨ（０．２のモル）の解決策に加えられました。また、結果として生じる混合は、完全溶解まで約８０ｏＣで加熱されました。６０ｏＣに冷えた後に、アセト酢酸エチル１の６１．５ｇのｎ−プロピル基の臭化物２と６．５ｇ（０．５のモル）（０．０５のモル）は、混合に同時に加えられました。結果として生じる両相のシステムは、７１ｏＣで３９時間活発に動くことの下で維持されました。３０．７ｇのｎ−プロピル基の臭化物（０．２４９のモル）、および５ｍｌのＨ２Ｏの中のＮａＯＨの２．２ｇ（０．０５７）のモルの解決策は加えられました。また、結果として生じる混合はさらに６時間前述の条件の下で反応するために残されました。超過プロピル基臭化物は蒸留され回復され、それにより、エチル２（後続反応の中で直接使用された、２つのジプロピル・アセトアセタート）からその有機相が成った二相性反応混合を与えました。この混合に、含むこと、エチル２に、２つのジプロピル・アセトアセタート（１０ｍｌのＨ２Ｏの中の８ｇのＮａＯＨ（０．２のモル）の解決策）は加えられました、また２０時間８０ｏＣで反応するために残された、結果として生じる混合。この終了混合物は水で薄められ、ＤＣＭで抽出されました。水ｐｈａｅが酸性化された層の分離に続くこと、３３％のＨＣｌおよびｅｔｈｙ酢酸塩を備えた抽出された３回を備えたＰＨ＝１．酢酸エチル層はＮａ２ＳＯ４の上に乾かされ、３．１ｇの合成物３をｙｅＩｌｄＩｎｇする乾燥に集中されました。
【０２００】
ステップ−２：合成物５の合成：
【０２０１】
【化１０３】
2015533114.tif 000105
【０２０２】
合成物の解決策に、乾燥したＤＣＭ（１．８ｍｌ）のうちの３（１．０ｍｍｏｌ）は追加Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）だった（３０ｍＩｎの同じ温度で撹拌された−１０°Ｃａｎｄで、低下によって１−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅの賢明な追加に続く。）（４（１．１ｍｍｏｌ）は、０ｏＣで１ｈ間動くことを同じ温度および反応混合物で許された。）。反応（ＴＬＣによってモニターされた）の完成上で、反応混合物、溶剤は蒸発しました。また、天然のままのものは合成物５を得るためにカラムを通って浄化されました。
【０２０３】
ステップ−３：合成物７の合成：
【０２０４】
【化１０４】
2015533114.tif 000106
【０２０５】
ＲＢフラスコでは、酸６（１．２ｍｍｏｌ）＆無水のＫ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）は乾燥したＤＭＦ（１０巻）の中で得られました、３０ｍＩｎの室温で動く、そして、その後−１０ｏＣに冷えた、合成物５はゆっくり加えられた、落ちる、賢明＆その後、１２ｈの室温で動くために許可された。反応はＴＬＣによってモニターされました。反応の完成においては、反応混合物が水（１０ｍＬ）へつがれ、酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で抽出されました。結合した有機質層は、塩水解決（１０ｍＬ）が後続する水（２のｘ５ｍＬ）で洗われ、無水のＮａ２ＳＯ４の上に乾かされ、換算圧力の下で蒸発しました。天然のままのものは製品７を得るために１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって浄化されました。
【０２０６】
スキーム２：
【実施例２】
【０２０７】
2015533114.tif 000107
【０２０８】
ステップ−１：合成物３の合成：
【０２０９】
【化１０５】
2015533114.tif 000108
【０２１０】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）（ＤＭＦの１−２滴の滴）中のバルプロ酸１（２０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）の起こされた溶液に（追加のｏｘａｌｌｙｌ塩化物（１８．８ｍＬ、０．２０８ｍｏｌ、１．５ｅｑ。）だった、２０分間Ｎ２大気の下の０ｏＣで滴下漏斗によって賢明に落ちる）氷浴を削除し、室温に許可しました。その後、反応混合物はＲＴでもう２ｈ間撹拌されました。反応（ＴＬＣによる）ｖｏｌａｔＩｌｅｓの完成の後に、Ｎ２大気の下で集中されました。得られた天然のままの酸塩化物−２は、００Ｃでアセトニトリル（２２０ｍＬ）にアセトアルデヒド（２１．３６ｍＬ、０．４１５９ｍｏｌ、３ｅｑ。）および沃化ナトリウム（５２ｇ、０．３４４６ｍｏｌ、２．５の同等物）の撹拌された混合物に加えられました。０−５で２ｈ間０Ｃ撹拌された後に、それはヘキサン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出されて、氷水（２００ｍＬ）に注がれました。結合した有機抽出液は、水のチオ硫酸ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）が５％の重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって続いた５％で洗われ、塩水溶液（２ｘ５０ｍｌ）で最後に洗われました。結合した有機質層は、ろ過されて、無水の硫酸ナトリウム上に乾かされた、下げられた圧力の下で蒸発した‥‥油として合成物に３を３０ｇ（７１％の産出）与えた。
【０２１１】
ステップ−２：合成物５の合成：
【０２１２】
【化１０６】
2015533114.tif 000109
【０２１３】
（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エチル・イコサ−５，８，１１，１４，１７−ｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ（４および１０ｇ、００３０２ｍｏｌ、１つの同等物）はエタノール（２００ｍｌ）に溶かされ、ＮａＯＨ水溶液（１１．９８ｇ、０．２９９ｍｏｌ、９．９、正当、５０ｍｌのＨ２Ｏ）を加えました。その後、反応混合物は室温で２ｈ間撹拌されました。反応の完成の後、ｖｏｌａｔＩｌｅｓは勤務名簿蒸発装置上の換算圧力の下で蒸発しました。得られた粗製品は、水（５０ｍｌ）で薄められ、酢酸エチル（２ｘ３００  ｍｌ）で抽出されて、３Ｎ  ＨＣＩで酸性化されました。結合した有機抽出液は、塩水（２×１００  ｍＬ）で洗われ、ろ過されて、無水硫酸ナトリウム上に乾かされ、乾燥に集中しました。シリカゲル（ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃ）上の浄化は合成物５（９ｇ、９０％の産出）を与えました；多量（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ−−Ｈ）．
【０２１４】
ステップ−３：合成物６の合成：
【０２１５】
【化１０７】
2015533114.tif 000110
【０２１６】
ＥＰＡの起こされた解決策に、酢酸エチル（５０ｍＬ）のうちの５（５ｇ、０．０１６５ｍｏｌ、１つの同等物）は加えられた‥‥トリエチルアミン（４．７ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ、２つの同等物）沃化ナトリウム（０．４９ｇ、０．００３３ｍｏｌ、０．２の同等物）および合成物−３（７．３７ｇ、０．０２４８ｍｏｌ、１．５の同等物）を後に続けて、２ｍＩｎのＮ２大気の下の室温で賢明に落ちる。その後、反応温度は５００Ｃまで上げられ、夜通し動かれました。反応（ＴＬＣ分析に基づいた）の完成の後、反応混合物は酢酸エチルと水で薄められました。有機質層は乾燥にろ過され集中されて、無水硫酸ナトリウム上に分離され乾かされました。シリカゲル（ヘキサン中の３％のＥｔＯＡｃ）上の浄化は浅黄色液体として合成物に６（７．６ｇ、９７％の産出）を譲りました。
【０２１７】
例：
ラット肝臓細胞中の細胞の生存率、壊死および酸化ストレスのマーカー上のバルプロ酸および定式Ｉ（１−１）のエフェクト：
２４ｈで、肝細胞のめっきの後、培地は気音に発音され、新鮮なＨｅｐａｔｏＺＹＭＥ−ＳＦＭミディアムと取り替えられた‥‥ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）を備えたｅｄを補足する、ストレプトマイシン（１００ｌｇ／ｍｌ）、またＬ−グルタミン（２ｍＭ）。肝細胞は、ＶＰＡ（様々な集中の２４ｈの定式Ｉ（１−１））で扱われました。１−ａｍＩｎｏｂｅｎｚｏｔｒＩａｚｏｌｅ別の実験では、肝細胞は（０．５ｍＭ）前処理されました、あるいはＶＰＡ（ＷＳＴ−１の中の１ｍＭ、分析する、またＬＤＨとＤＣＦの分析中の１２ｍＭ）あるいは培地（乗物制御）の管理に先立った培地（乗物制御）３０ｍＩｎ。その後の２４ｈで、細胞毒性分析は行なわれました。２４ｈのＶＰＡを備えたラット肝臓細胞の処理は肝細胞毒性の様々な索引の中で最大か、ほぼ最大の結果に結びつきます。定式Ｉ（１−１）、バルプロ酸の分子の共役およびＲリポ酸、２４時間の処理は肝細胞毒性の様々な索引の中でまさに最小の毒作用を示しました。
【０２１８】
用語「サンプル」は、体液の、分離されたセルのサンプル、あるいは組織または器官からのサンプルへのサンプルを指します。より好ましくは、体液のサンプルは有名な技術によって得て、むしろ、血液、プラズマ、血清あるいは尿のサンプルを含んでいるかもしれません、血液、プラズマあるいは血清のサンプル。
【０２１９】
等価物
現在の開示は他の事態構成および方法中に神経疾患とそれらの複雑の扱いに備えます。主題開示の特定の具体化は議論されていますが、上記の明細は実例となり限定的ではありません。システムと方法の多くの変化が、ここにこの明細の調査上の当業者に明白になるでしょう。要求されたシステムおよび方法の十分な範囲はそのような変化に加えて等価物のそれらの十分な範囲および明細に加えてクレームへの言及によって決定されるべきです。
【０２２０】
参照による編入
出版物および特許はすべてここに言及した、それらのアイテムを含んでいること、リストされた、の上に、これによってそれらの全体中の参照によって組込まれる、あたかも、個々の出版あるいは特許がそれぞれ参照によって組込まれるために特に個々に示されたかのように。矛盾の場合には、どんな定義もここに含む現在の適用がコントロールするだろう。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015533114.tif 000161
式Ｉ            
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、又はその立体異性体であって、
Ｒ１は独立してＨ、Ｄ、−Ｏ−、−ＣＯ−、及びＣＨ２ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
【化２】
2015533114.tif 000162
【化３】
2015533114.tif 000163
【化４】
2015533114.tif 000164
【化５】
2015533114.tif 000165
【化６】
2015533114.tif 000166
【化７】
2015533114.tif 000167
【化８】
2015533114.tif 000168
【化９】
2015533114.tif 000169
【化１０】
2015533114.tif 000170
【化１１】
2015533114.tif 000171
【化１２】
2015533114.tif 000172
【化１３】
2015533114.tif 000173
【化１４】
2015533114.tif 000174
【化１５】
2015533114.tif 000175
【化１６】
2015533114.tif 000176
【化１７】
2015533114.tif 000177
【化１８】
2015533114.tif 000178
【化１９】
2015533114.tif 000179
【化２０】
2015533114.tif 000180
【化２１】
2015533114.tif 000181
【化２２】
2015533114.tif 000182
【化２３】
2015533114.tif 000183
Ｒ２は独立して以下を表し、
【化２４】
2015533114.tif 000184
【化２５】
2015533114.tif 000185
【化２６】
2015533114.tif 000186
【化２７】
2015533114.tif 000187
【化２８】
2015533114.tif 000188
【化２９】
2015533114.tif 000189
【化３０】
2015533114.tif 000190
【化３１】
2015533114.tif 000191
【化３２】
2015533114.tif 000192
【化３３】
2015533114.tif 000193
【化３４】
2015533114.tif 000194
【化３５】
2015533114.tif 000195
【化３６】
2015533114.tif 000196
【化３７】
2015533114.tif 000197
【化３８】
2015533114.tif 000198
【化３９】
2015533114.tif 000199
【化４０】
2015533114.tif 000200
【化４１】
2015533114.tif 000201
【化４２】
2015533114.tif 000202
【化４３】
2015533114.tif 000203
【化４４】
2015533114.tif 000204
【化４５】
2015533114.tif 000205
【化４６】
2015533114.tif 000206
【化４７】
2015533114.tif 000207
【化４８】
2015533114.tif 000208
【化４９】
2015533114.tif 000209
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物及び組成物は、てんかん、双極性障害、片頭痛、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、癌、ＨＩＶ及び家族性大腸腺腫症の治療のために処方されることを特徴とする請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
バルプロ酸とＲリポ酸の分子複合体。
【請求項６】
バルプロ酸とエイコサペンタエン酸の分子複合体。
【請求項７】
バルプロ酸とドコサヘキサエン酸の分子複合体。
【請求項８】
バルプロ酸とアセチルシステインの分子複合体。
【請求項９】
バルプロ酸とサルサレートの分子複合体。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年１月１３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０８０１（発明の名称「神経疾患の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９８９）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１７８９／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般に、神経疾患の治療のための化合物及び組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、多形体、エステル、塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【０００３】
中枢神経系の疾病は人類に既知の、最も抵抗し難い病気であり続けている。これは、神経系疾患は典型的に患者やその家族にとって壊滅的であり、我々が人間であることに最も強く結びついた特質を個人から奪うことが多く、また神経学的・神経変性障害の大部分が有効な治療を欠くからである。１９８０年代と１９９０年の、疾病遺伝子のマップ及び特定ための分子遺伝学的アプローチの出現は、多数の重要な神経疾患の病原性の基礎についての我々の理解において巨大な進歩の基礎を築いた。
【０００４】
バルプロ酸（ＶＰＡ）は、抗痙攣薬として広く使用されている。しかし、この薬による治療は肝毒（可逆的な肝機能異常あるいは不可逆肝不全のいずれか）に関係している。臨床・実証研究の両方で、肝臓におけるいくつかのＶＰＡ関連の生化学的異常を明らかにしてきた：脂肪酸の酸化及び合成の抑制、及び糖新生、尿素合成、酸化的リン酸化及びグリシン開裂系の抑制。特筆すべき他の異常は、内部ミトコンドリア膜のタンパク質構造の変化、高アンモニア血、胆汁流の増加を含む。そのような肝毒のメカニズムは、ＶＰＡ、あるいはその代謝物質によって取り持ったとしても、まだほとんど理解されていない。ＶＰＡ肝毒に対する感受性は、飢餓、先天性代謝異常、更なる神経学的疾病、及び酵素誘発剤の同時投与のような条件によって増強され得る。
【０００５】
人間の疾病病因における遊離基か酸化損害の潜在的な関与は、ここ十年間で大量の研究がなされてきた。遊離基は、その外部軌道に不対電子をもつ原子又は分子であり、不対電子により巨大分子構造に非常に反応的になっており、細胞障害及びホメオスタシスの混乱に結びつく。遊離基は正常な新陳代謝の副産物として生産され、及び内部成長的メカニズムがそれらの構成を縮小するかあるいはそれらの不活性化を増強するために存在する。前者を支持するプロオキシダント及び酸化防止剤バランスの混乱は、人間の疾病の潜在的な基本的機構であり得る。証拠の大半は、遊離基の増産がニューロンの損害を引き起こす又は加速させ、傷害につながるという概念を支援しており、またこの根拠は最近になって見直されている。抗酸化防衛を押し上げるか遊離基捕捉剤又は酸化防止剤を備えた酸化促進剤生産を縮小することを目指した治療は、多くの神経学的疾病を予防するか、改善するか、阻止することにおいて効果的かもしれない。
【０００６】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。神経疾患の治療のための新規組成物が当技術分野において現在必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は化合物、それら化合物を含む組成物、及びそれらを神経疾患の影響を治療、予防、及び／又は、改善するために用いる方法を提供する。
【０００８】
本発明は、本明細書において、式Ｉ又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物、又はその中間体を含む医薬組成物、及び１つ以上の薬学上許容可能な担体、溶媒又は希釈剤を提供する。これらの組成物は、粘膜炎及びそれに関連する合併症の治療に用いることができる。
【化１】
2015533114.tif 000210
式Ｉ
【０００９】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩に関し、
【化２】
2015533114.tif 000211
式Ｉ
ここで、Ｒ１はＨ、Ｄ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
【化３】
2015533114.tif 000212
【化４】
2015533114.tif 000213
【化５】
2015533114.tif 000214
【化６】
2015533114.tif 000215
【化７】
2015533114.tif 000216
【化８】
2015533114.tif 000217
【化９】
2015533114.tif 000218
【化１０】
2015533114.tif 000219
【化１１】
2015533114.tif 000220
【化１２】
2015533114.tif 000221
【化１３】
2015533114.tif 000222
【化１４】
2015533114.tif 000223
【化１５】
2015533114.tif 000224
【化１６】
2015533114.tif 000225
【化１７】
2015533114.tif 000226
【化１８】
2015533114.tif 000227
【化１９】
2015533114.tif 000228
【化２０】
2015533114.tif 000229
【化２１】
2015533114.tif 000230
【化２２】
2015533114.tif 000231
【化２３】
2015533114.tif 000232
【化２４】
2015533114.tif 000233
Ｒ２は以下を表し、
【化２】
2015533114.tif 000234
【化２５】
2015533114.tif 000235
【化２６】
2015533114.tif 000236
【化２７】
2015533114.tif 000237
【化２８】
2015533114.tif 000238
【化２９】
2015533114.tif 000239
【化３０】
2015533114.tif 000240
【化３１】
2015533114.tif 000241
【化３２】
2015533114.tif 000242
【化３３】
2015533114.tif 000243
【化３４】
2015533114.tif 000244
【化３５】
2015533114.tif 000245
【化３６】
2015533114.tif 000246
【化３７】
2015533114.tif 000247
【化３８】
2015533114.tif 000248
【化３９】
2015533114.tif 000249
【化４０】
2015533114.tif 000250
【化４１】
2015533114.tif 000251
【化４２】
2015533114.tif 000252
【化４３】
2015533114.tif 000253
【化４４】
2015533114.tif 000254
【化４５】
2015533114.tif 000255
【化４６】
2015533114.tif 000256
【化４７】
2015533114.tif 000257
【化４８】
2015533114.tif 000258
【化４９】
2015533114.tif 000259
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１０】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化５０】
2015533114.tif 000260
（１−１）
【化５１】
2015533114.tif 000261
【００１１】
本願はまた、本明細書で開示の医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは、神経疾患やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１２】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００１３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに神経疾患又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物はいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、神経疾患あるいは代謝条件、メタボリックシンドローム、慢性の神経学的疾病あるいは病気から顕在化するその関連合併症；てんかん、うつ病、双極性障害、ニューロパシーの苦痛、整形外科、循環器、腎臓、皮膚、神経性又は眼の合併症に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００１７】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を選定する方法（（＋）または（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（または遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、または完全に機能性を欠いている。
【００１９】
いくつかの様態では、分子複合体は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ１２００−２２−２番）、サルサレート（ＣＡＳ５５２−９４−３番）、アセチルシステイン（ＣＡＳ６１６−９１−１番）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ１０４１７−９４−４番）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ６２１７−５４−５番）から成る群から選択される化合物を含む。
【００２０】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２１】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内および注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２２】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」または「宿主」はヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２３】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマーおよび他の材料および／または投薬形態を含む。
【００２４】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物または媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２５】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２６】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００２７】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００２８】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の粘膜炎又は粘膜障害のような、あるいは消化管ライニング及び口腔内の痛みを伴う炎症及び潰瘍形成のような状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００２９】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減するのに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化および排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３１】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３２】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３３】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続または延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つまたは複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物の同時放出を伴う、緩やかなまたは遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３４】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３５】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３６】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００３７】
本出願はまた、全身、局所または経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体および式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００３８】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ）を組み込む。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３９】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４０】
式Ｉの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４１】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４２】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、または、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である量で投与される。
【００４３】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４４】
有効量は、神経損傷、または脱髄および／または反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、および／または生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、または逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４５】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４６】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学上許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００４７】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４８】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００４９】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、または薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織または器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５０】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康および体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５１】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５２】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、または眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５３】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、および経口のような単位容量形態でヒトおよび動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体または液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５４】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５７】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００５９】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６１】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６２】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６３】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６４】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。コーティングやカバーまたは組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６５】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、または遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中、および遅延放出薬含有顆粒またはビーズ中）。
【００６６】
例えば、「レミントン‐薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６７】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティングまたは圧縮処理または拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００６８】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。
【００６９】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液または即時薬物放出、または従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、または迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７０】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７１】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７２】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性または部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７３】
式Ｉ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７４】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７５】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、および特定の投与様式に依存する。
【００７６】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、または微粉固体担体、またはその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００７７】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、または０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００７８】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いることができる。
【００７９】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００８０】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８１】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）および組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８２】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８３】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８４】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８５】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００８６】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００８７】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８８】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００８９】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９１】
神経疾患の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、粘膜炎を治療する方法が提供される。
【化５２】
2015533114.tif 000262
式Ｉ
ここで、Ｒ１は独立してＨ、Ｄ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
【化５３】
2015533114.tif 000263
【化５４】
2015533114.tif 000264
【化５５】
2015533114.tif 000265
【化５６】
2015533114.tif 000266
【化５７】
2015533114.tif 000267
【化５８】
2015533114.tif 000268
【化５９】
2015533114.tif 000269
【化６０】
2015533114.tif 000270
【化６１】
2015533114.tif 000271
【化６２】
2015533114.tif 000272
【化６３】
2015533114.tif 000273
【化６４】
2015533114.tif 000274
【化６５】
2015533114.tif 000275
【化６６】
2015533114.tif 000276
【化６７】
2015533114.tif 000277
【化６８】
2015533114.tif 000278
【化６９】
2015533114.tif 000279
【化７０】
2015533114.tif 000280
【化７１】
2015533114.tif 000281
【化７２】
2015533114.tif 000282
【化７３】
2015533114.tif 000283
【化７４】
2015533114.tif 000284
Ｒ２は独立して以下を表し、
【化７５】
2015533114.tif 000285
【化７６】
2015533114.tif 000286
【化７７】
2015533114.tif 000287
【化７８】
2015533114.tif 000288
【化７９】
2015533114.tif 000289
【化８０】
2015533114.tif 000290
【化８１】
2015533114.tif 000291
【化８２】
2015533114.tif 000292
【化８３】
2015533114.tif 000293
【化８４】
2015533114.tif 000294
【化８５】
2015533114.tif 000295
【化８６】
2015533114.tif 000296
【化８７】
2015533114.tif 000297
【化８８】
2015533114.tif 000298
【化８９】
2015533114.tif 000299
【化９０】
2015533114.tif 000300
【化９１】
2015533114.tif 000301
【化９２】
2015533114.tif 000302
【化９３】
2015533114.tif 000303
【化９４】
2015533114.tif 000304
【化９５】
2015533114.tif 000305
【化９６】
2015533114.tif 000306
【化９７】
2015533114.tif 000307
【化９８】
2015533114.tif 000308
【化９９】
2015533114.tif 000309
【化１００】
2015533114.tif 000310
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物の作製方法
【００９２】
本発明はさらに、てんかん、双極性障害、片頭痛、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、癌、ＨＩＶ及び家族性腺腫性ポリポーシスの治療のための方法を含む。
【実施例１】
【００９３】
式Ｉの化合物を作成する上で有用な合成経路の例を以下に示し、スキーム１において概括的に論じる。
スキーム１：
【化１０１】
2015533114.tif 000311
【００９４】
ステップ−１：合成物３の合成：
【化１０２】
2015533114.tif 000312
【００９５】
ＴＢＡＢｒ０．０６ｍｏｌを、３０ｍｌのＨ２Ｏ中の８ｇのＮａＯＨ（０．２ｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を完全に溶解するまで約８０℃で加熱した。６０℃まで冷却後、ｎ−プロピル臭化物２６１．５ｇ（０．５ｍｏｌ）及びアセト酢酸エチル１６．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を混合物に同時に加えた。得られた２層の系を７１℃で３９時間激しく撹拌し続けた。３０．７ｇ（０．２４９ｍｏｌ）のｎ−プロピル臭化物、及び５ｍｌのＨ２Ｏ中の２．２ｇ（０．０５７ｍｏｌ）のＮａＯＨの溶液を加え、得られた混合物を反応させるために前述の条件でさらに６時間置いておいた。超過のプロピル臭化物は蒸留して取り出し、それにより、有機層がエチル２、２ジプロピル・アセトアセタートから成る２層の反応混合物を得た。有機層は続く反応において直接使用した。エチル２、２ジプロピル・アセトアセタートを含むこの混合物に、１０ｍｌのＨ２Ｏ中の８ｇ（０．２ｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液を加え、得られた混合物を反応のために８０℃で２０時間置いておいた。終了後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、分離した水層を３３％ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層はＮａ２ＳＯ４上で乾かされ、無水まで濃縮し、３．１ｇの化合物３を産出した。
【００９６】
ステップ−２：合成物５の合成：
【化１０３】
2015533114.tif 000313
【００９７】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物３（１．０ｍｍｏｌ）にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、同温度で３０分間撹拌し、次いで１−クロロエチルクロロ炭酸塩４（１．１ｍｍｏｌ）を同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、粗製生成物をカラムを通して精製し、化合物５を得た。
【００９８】
ステップ−３：合成物７の合成：
【化１０４】
2015533114.tif 000314
【００９９】
ＲＢフラスコ中、酸６（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に取り入れ、室温で３０分間撹拌し、そして−１０℃に冷却し、化合物５をゆっくりと滴下し、その後、１２時間室温で撹拌した。反応はＴＬＣによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は、水（２×５ｍＬ）、次いでブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾かされ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、生成物７を得るために、１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製した。
例
【０１００】
ラット肝臓細胞中の細胞の生存率、壊死及び酸化ストレスのマーカー上のバルプロ酸及び式Ｉ（１−１）の影響：
肝細胞のプレーティングの２４時間後、培地は吸引され、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００ｌｇ／ｍｌ）、及びＬ−グルタミン（２ｍＭ）を補給した新鮮なＨｅｐａｔｏＺＹＭＥ−ＳＦＭミディアムと取り替えた。肝細胞をＶＰＡ、様々な濃度の式Ｉ（１−１）で２４時間処理した。別の実施例では、肝細胞を１−アミノベンゾトリアゾール（０．５ｍＭ）で前処理し、あるいは３０分前にＶＰＡ（ＷＳＴ−１分析中の１ｍＭ、またＬＤＨとＤＣＦ分析中の１２ｍＭ）を事前投与した培地、あるいは培地（溶媒制御）。その２４時間後、細胞毒性分析を行なった。２４時間のＶＰＡを備えたラット肝臓細胞の処理は肝細胞毒性の様々な指数の中で最大か、ほぼ最大の結果となった。式Ｉ（１−１）、バルプロ酸及びＲリポ酸の分子複合体、２４時間の処理は肝細胞毒性の様々な指数の中でまさに最小の毒作用を示した。
【０１０１】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。
同等物
【０１０２】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１０３】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015533114.tif 000315
式Ｉ            
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、又はその立体異性体であって、
Ｒ１は独立してＨ、Ｄ、−Ｏ−、−ＣＯ−、及びＣＨ２ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
【化２】
2015533114.tif 000316
【化３】
2015533114.tif 000317
【化４】
2015533114.tif 000318
【化５】
2015533114.tif 000319
【化６】
2015533114.tif 000320
【化７】
2015533114.tif 000321
【化８】
2015533114.tif 000322
【化９】
2015533114.tif 000323
【化１０】
2015533114.tif 000324
【化１１】
2015533114.tif 000325
【化１２】
2015533114.tif 000326
【化１３】
2015533114.tif 000327
【化１４】
2015533114.tif 000328
【化１５】
2015533114.tif 000329
【化１６】
2015533114.tif 000330
【化１７】
2015533114.tif 000331
【化１８】
2015533114.tif 000332
【化１９】
2015533114.tif 000333
【化２０】
2015533114.tif 000334
【化２１】
2015533114.tif 000335
【化２２】
2015533114.tif 000336
【化２３】
2015533114.tif 000337
Ｒ２は独立して以下を表し、
【化２４】
2015533114.tif 000338
【化２５】
2015533114.tif 000339
【化２６】
2015533114.tif 000340
【化２７】
2015533114.tif 000341
【化２８】
2015533114.tif 000342
【化２９】
2015533114.tif 000343
【化３０】
2015533114.tif 000344
【化３１】
2015533114.tif 000345
【化３２】
2015533114.tif 000346
【化３３】
2015533114.tif 000347
【化３４】
2015533114.tif 000348
【化３５】
2015533114.tif 000349
【化３６】
2015533114.tif 000350
【化３７】
2015533114.tif 000351
【化３８】
2015533114.tif 000352
【化３９】
2015533114.tif 000353
【化４０】
2015533114.tif 000354
【化４１】
2015533114.tif 000355
【化４２】
2015533114.tif 000356
【化４３】
2015533114.tif 000357
【化４４】
2015533114.tif 000358
【化４５】
2015533114.tif 000359
【化４６】
2015533114.tif 000360
【化４７】
2015533114.tif 000361
【化４８】
2015533114.tif 000362
【化４９】
2015533114.tif 000363
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物及び組成物は、てんかん、双極性障害、片頭痛、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、癌、ＨＩＶ及び家族性大腸腺腫症の治療のために処方されることを特徴とする請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
式Ｉを含む化合物。
【化５０】
2015533114.tif 000364
【請求項６】
バルプロ酸とＲリポ酸の分子複合体。
【請求項７】
バルプロ酸とエイコサペンタエン酸の分子複合体。
【請求項８】
バルプロ酸とドコサヘキサエン酸の分子複合体。
【請求項９】
バルプロ酸とアセチルシステインの分子複合体。
【請求項１０】
バルプロ酸とサルサレートの分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年１月１３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０８０１（発明の名称「神経疾患の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９８９）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１７８９／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般に、神経疾患の治療のための化合物及び組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、多形体、エステル、塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【０００３】
中枢神経系の疾病は人類に既知の、最も抵抗し難い病気であり続けている。これは、神経系疾患は典型的に患者やその家族にとって壊滅的であり、我々が人間であることに最も強く結びついた特質を個人から奪うことが多く、また神経学的・神経変性障害の大部分が有効な治療を欠くからである。１９８０年代と１９９０年の、疾病遺伝子のマップ及び特定ための分子遺伝学的アプローチの出現は、多数の重要な神経疾患の病原性の基礎についての我々の理解において巨大な進歩の基礎を築いた。
【０００４】
バルプロ酸（ＶＰＡ）は、抗痙攣薬として広く使用されている。しかし、この薬による治療は肝毒（可逆的な肝機能異常あるいは不可逆肝不全のいずれか）に関係している。臨床・実証研究の両方で、肝臓におけるいくつかのＶＰＡ関連の生化学的異常を明らかにしてきた：脂肪酸の酸化及び合成の抑制、及び糖新生、尿素合成、酸化的リン酸化及びグリシン開裂系の抑制。特筆すべき他の異常は、内部ミトコンドリア膜のタンパク質構造の変化、高アンモニア血、胆汁流の増加を含む。そのような肝毒のメカニズムは、ＶＰＡ、あるいはその代謝物質によって取り持ったとしても、まだほとんど理解されていない。ＶＰＡ肝毒に対する感受性は、飢餓、先天性代謝異常、更なる神経学的疾病、及び酵素誘発剤の同時投与のような条件によって増強され得る。
【０００５】
人間の疾病病因における遊離基か酸化損害の潜在的な関与は、ここ十年間で大量の研究がなされてきた。遊離基は、その外部軌道に不対電子をもつ原子又は分子であり、不対電子により巨大分子構造に非常に反応的になっており、細胞障害及びホメオスタシスの混乱に結びつく。遊離基は正常な新陳代謝の副産物として生産され、及び内部成長的メカニズムがそれらの構成を縮小するかあるいはそれらの不活性化を増強するために存在する。前者を支持するプロオキシダント及び酸化防止剤バランスの混乱は、人間の疾病の潜在的な基本的機構であり得る。証拠の大半は、遊離基の増産がニューロンの損害を引き起こす又は加速させ、傷害につながるという概念を支援しており、またこの根拠は最近になって見直されている。抗酸化防衛を押し上げるか遊離基捕捉剤又は酸化防止剤を備えた酸化促進剤生産を縮小することを目指した治療は、多くの神経学的疾病を予防するか、改善するか、阻止することにおいて効果的かもしれない。
【０００６】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。神経疾患の治療のための新規組成物が当技術分野において現在必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は化合物、それら化合物を含む組成物、及びそれらを神経疾患の影響を治療、予防、及び／又は、改善するために用いる方法を提供する。
【０００８】
本発明は、本明細書において、式Ｉ又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物、又はその中間体を含む医薬組成物、及び１つ以上の薬学上許容可能な担体、溶媒又は希釈剤を提供する。これらの組成物は、粘膜炎及びそれに関連する合併症の治療に用いることができる。
【化１】
2015533114.tif 000365
式Ｉ
【０００９】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩に関し、
【化２】
2015533114.tif 000366
式Ｉ
ここで、Ｒ１はＨ、Ｄ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
【化３】
2015533114.tif 000367
【化４】
2015533114.tif 000368
【化５】
2015533114.tif 000369
【化６】
2015533114.tif 000370
【化７】
2015533114.tif 000371
【化８】
2015533114.tif 000372
【化９】
2015533114.tif 000373
【化１０】
2015533114.tif 000374
【化１１】
2015533114.tif 000375
【化１２】
2015533114.tif 000376
【化１３】
2015533114.tif 000377
【化１４】
2015533114.tif 000378
【化１５】
2015533114.tif 000379
【化１６】
2015533114.tif 000380
【化１７】
2015533114.tif 000381
【化１８】
2015533114.tif 000382
【化１９】
2015533114.tif 000383
【化２０】
2015533114.tif 000384
【化２１】
2015533114.tif 000385
【化２２】
2015533114.tif 000386
【化２３】
2015533114.tif 000387
【化２４】
2015533114.tif 000388
Ｒ２は以下を表し、
【化２】
2015533114.tif 000389
【化２５】
2015533114.tif 000390
【化２６】
2015533114.tif 000391
【化２７】
2015533114.tif 000392
【化２８】
2015533114.tif 000393
【化２９】
2015533114.tif 000394
【化３０】
2015533114.tif 000395
【化３１】
2015533114.tif 000396
【化３２】
2015533114.tif 000397
【化３３】
2015533114.tif 000398
【化３４】
2015533114.tif 000399
【化３５】
2015533114.tif 000400
【化３６】
2015533114.tif 000401
【化３７】
2015533114.tif 000402
【化３８】
2015533114.tif 000403
【化３９】
2015533114.tif 000404
【化４０】
2015533114.tif 000405
【化４１】
2015533114.tif 000406
【化４２】
2015533114.tif 000407
【化４３】
2015533114.tif 000408
【化４４】
2015533114.tif 000409
【化４５】
2015533114.tif 000410
【化４６】
2015533114.tif 000411
【化４７】
2015533114.tif 000412
【化４８】
2015533114.tif 000413
【化４９】
2015533114.tif 000414
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
【００１０】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物の例は以下に示されるものである。：
【化５０】
2015533114.tif 000415
（１−１）
【化５１】
2015533114.tif 000416
【００１１】
本願はまた、本明細書で開示の医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは、神経疾患やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１２】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００１３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに神経疾患又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物はいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、神経疾患あるいは代謝条件、メタボリックシンドローム、慢性の神経学的疾病あるいは病気から顕在化するその関連合併症；てんかん、うつ病、双極性障害、ニューロパシーの苦痛、整形外科、循環器、腎臓、皮膚、神経性又は眼の合併症に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
例示的な実施形態が、図面とともに非限定的に例示のために示される。図中、同様の参照番号は同様の要素を指す。
【図１】式Ｉのための１Ｈ−ＮＭＲ結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１７】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００１８】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を選定する方法（（＋）または（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１９】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（または遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、または完全に機能性を欠いている。
【００２０】
いくつかの様態では、分子複合体は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ１２００−２２−２番）、サルサレート（ＣＡＳ５５２−９４−３番）、アセチルシステイン（ＣＡＳ６１６−９１−１番）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ１０４１７−９４−４番）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ６２１７−５４−５番）から成る群から選択される化合物を含む。
【００２１】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２２】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内および注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２３】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」または「宿主」はヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２４】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマーおよび他の材料および／または投薬形態を含む。
【００２５】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物または媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２６】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２７】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００２８】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００２９】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の粘膜炎又は粘膜障害のような、あるいは消化管ライニング及び口腔内の痛みを伴う炎症及び潰瘍形成のような状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００３０】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減するのに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３１】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化および排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３２】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３３】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３４】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続または延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つまたは複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物の同時放出を伴う、緩やかなまたは遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３５】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３６】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３７】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００３８】
本出願はまた、全身、局所または経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体および式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００３９】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ）を組み込む。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４０】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００４１】
式Ｉの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４２】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４３】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、または、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である量で投与される。
【００４４】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４５】
有効量は、神経損傷、または脱髄および／または反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、および／または生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、または逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４６】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４７】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学上許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００４８】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４９】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００５０】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、または薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織または器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５１】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康および体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５２】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５３】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、または眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５４】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、および経口のような単位容量形態でヒトおよび動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体または液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５５】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５８】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６０】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６２】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６３】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６４】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６５】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。コーティングやカバーまたは組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６６】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、または遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中、および遅延放出薬含有顆粒またはビーズ中）。
【００６７】
例えば、「レミントン‐薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６８】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティングまたは圧縮処理または拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００６９】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。
【００７０】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液または即時薬物放出、または従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、または迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７１】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７２】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７３】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性または部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７４】
式Ｉ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７５】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７６】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、および特定の投与様式に依存する。
【００７７】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、または微粉固体担体、またはその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００７８】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、または０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００７９】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いることができる。
【００８０】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００８１】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８２】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）および組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８３】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８５】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８６】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００８７】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００８８】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８９】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００９０】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９１】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９２】
神経疾患の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、粘膜炎を治療する方法が提供される。
【化５２】
2015533114.tif 000417
式Ｉ
ここで、Ｒ１は独立してＨ、Ｄ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−を表し、
【化５３】
2015533114.tif 000418
【化５４】
2015533114.tif 000419
【化５５】
2015533114.tif 000420
【化５６】
2015533114.tif 000421
【化５７】
2015533114.tif 000422
【化５８】
2015533114.tif 000423
【化５９】
2015533114.tif 000424
【化６０】
2015533114.tif 000425
【化６１】
2015533114.tif 000426
【化６２】
2015533114.tif 000427
【化６３】
2015533114.tif 000428
【化６４】
2015533114.tif 000429
【化６５】
2015533114.tif 000430
【化６６】
2015533114.tif 000431
【化６７】
2015533114.tif 000432
【化６８】
2015533114.tif 000433
【化６９】
2015533114.tif 000434
【化７０】
2015533114.tif 000435
【化７１】
2015533114.tif 000436
【化７２】
2015533114.tif 000437
【化７３】
2015533114.tif 000438
【化７４】
2015533114.tif 000439
Ｒ２は独立して以下を表し、
【化７５】
2015533114.tif 000440
【化７６】
2015533114.tif 000441
【化７７】
2015533114.tif 000442
【化７８】
2015533114.tif 000443
【化７９】
2015533114.tif 000444
【化８０】
2015533114.tif 000445
【化８１】
2015533114.tif 000446
【化８２】
2015533114.tif 000447
【化８３】
2015533114.tif 000448
【化８４】
2015533114.tif 000449
【化８５】
2015533114.tif 000450
【化８６】
2015533114.tif 000451
【化８７】
2015533114.tif 000452
【化８８】
2015533114.tif 000453
【化８９】
2015533114.tif 000454
【化９０】
2015533114.tif 000455
【化９１】
2015533114.tif 000456
【化９２】
2015533114.tif 000457
【化９３】
2015533114.tif 000458
【化９４】
2015533114.tif 000459
【化９５】
2015533114.tif 000460
【化９６】
2015533114.tif 000461
【化９７】
2015533114.tif 000462
【化９８】
2015533114.tif 000463
【化９９】
2015533114.tif 000464
【化１００】
2015533114.tif 000465
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２又は６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物の作製方法
【００９３】
本発明はさらに、てんかん、双極性障害、片頭痛、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、癌、ＨＩＶ及び家族性腺腫性ポリポーシスの治療のための方法を含む。
【実施例１】
【００９４】
式Ｉの化合物を作成する上で有用な合成経路の例を以下に示し、スキーム１、スキーム２において概括的に論じる。
スキーム１：
【化１０１】
2015533114.tif 000466
【００９５】
ステップ−１：合成物３の合成：
【化１０２】
2015533114.tif 000467
【００９６】
ＴＢＡＢｒ０．０６ｍｏｌを、３０ｍｌのＨ２Ｏ中の８ｇのＮａＯＨ（０．２ｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を完全に溶解するまで約８０℃で加熱した。６０℃まで冷却後、ｎ−プロピル臭化物２６１．５ｇ（０．５ｍｏｌ）及びアセト酢酸エチル１６．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を混合物に同時に加えた。得られた２層の系を７１℃で３９時間激しく撹拌し続けた。３０．７ｇ（０．２４９ｍｏｌ）のｎ−プロピル臭化物、及び５ｍｌのＨ２Ｏ中の２．２ｇ（０．０５７ｍｏｌ）のＮａＯＨの溶液を加え、得られた混合物を反応させるために前述の条件でさらに６時間置いておいた。超過のプロピル臭化物は蒸留して取り出し、それにより、有機層がエチル２、２ジプロピル・アセトアセタートから成る２層の反応混合物を得た。有機層は続く反応において直接使用した。エチル２、２ジプロピル・アセトアセタートを含むこの混合物に、１０ｍｌのＨ２Ｏ中の８ｇ（０．２ｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液を加え、得られた混合物を反応のために８０℃で２０時間置いておいた。終了後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。次いで、分離した水層を３３％ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層はＮａ２ＳＯ４上で乾かされ、無水まで濃縮し、３．１ｇの化合物３を産出した。
【００９７】
ステップ−２：合成物５の合成：
【化１０３】
2015533114.tif 000468
【００９８】
乾燥ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中の化合物３（１．０ｍｍｏｌ）にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、同温度で３０分間撹拌し、次いで１−クロロエチルクロロ炭酸塩４（１．１ｍｍｏｌ）を同温度で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニターされた）、反応混合物の溶剤を蒸発させ、粗製生成物をカラムを通して精製し、化合物５を得た。
【００９９】
ステップ−３：合成物７の合成：
【化１０４】
2015533114.tif 000469
【０１００】
ＲＢフラスコ中、酸６（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中に取り入れ、室温で３０分間撹拌し、そして−１０℃に冷却し、化合物５をゆっくりと滴下し、その後、１２時間室温で撹拌した。反応はＴＬＣによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は、水（２×５ｍＬ）、次いでブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾かされ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、生成物７を得るために、１００−２００のメッシュ・シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製した。
【実施例２】
【０１０１】
スキーム２：
【化１０５】
2015533114.tif 000470
【０１０２】
ステップ−１：合成物３の合成：
【化１０６】
2015533114.tif 000471
【０１０３】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）（ＤＭＦの１−２滴）中のバルプロ酸１（２０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１８．８ｍＬ、０．２０８ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２０分間Ｎ２大気下０℃で滴下漏斗によって滴下した。氷浴から取り除き、室温に戻した。その後、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによる）、揮発物質をＮ２大気下で濃縮した。得られた粗製酸塩化物２を、アセトニトリル（２２０ｍＬ）中のアセトアルデヒド（２１．３６ｍＬ、０．４１５９ｍｏｌ、３ｅｑ）及びヨウ化ナトリウム（５２ｇ、０．３４４６ｍｏｌ、２．５ｅｑ）の撹拌溶液に０℃で加えた。０−５℃で２時間撹拌した後に、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、次いで５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、最後にブライン溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、油として化合物３を３０ｇ（７１％産出）産出した。
【０１０４】
ステップ−２：合成物５の合成：
【化１０７】
2015533114.tif 000472
【０１０５】
（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−エチル・イコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタノネート（４、１０ｇ、００３０２ｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１１．９８ｇ、０．２９９ｍｏｌ、９．９ｅｑ、５０ｍｌのＨ２Ｏ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、揮発物質はｒｏｔａ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ上で減圧下蒸発させた。得られた粗製生成物を、水（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣＩで酸性化し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、無水まで濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）上の精製で化合物５（９ｇ、９０％産出）を産出した。；質量（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ−Ｈ）
【０１０６】
ステップ−３：合成物６の合成：
【化１０８】
2015533114.tif 000473
【０１０７】
酢酸エチル（５０ｍＬ）中のＥＰＡ５（５ｇ、０．０１６５ｍｏｌ、１ｅｑ）にトリエチルアミン（４．７ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ、２ｅｑ）、次いでヨウ化ナトリウム（０．４９ｇ、０．００３３ｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び化合物３（７．３７ｇ、０．０２４８ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、Ｎ２大気下室温で２分間滴下した。その後、反応温度を５０℃まで上げ、夜通し撹拌した。反応完了後（ＴＬＣ分析に基づいた）、反応混合物は酢酸エチル及び水で希釈された。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、無水まで濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃ）上の精製で淡黄色液体として化合物６（７．６ｇ、９７％産出）を産出した。
例
【０１０８】
ラット肝臓細胞中の細胞の生存率、壊死及び酸化ストレスのマーカー上のバルプロ酸及び式Ｉ（１−１）の影響：
肝細胞のプレーティングの２４時間後、培地は吸引され、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００ｌｇ／ｍｌ）、及びＬ−グルタミン（２ｍＭ）を補給した新鮮なＨｅｐａｔｏＺＹＭＥ−ＳＦＭミディアムと取り替えた。肝細胞をＶＰＡ、様々な濃度の式Ｉ（１−１）で２４時間処理した。別の実施例では、肝細胞を１−アミノベンゾトリアゾール（０．５ｍＭ）で前処理し、あるいは３０分前にＶＰＡ（ＷＳＴ−１分析中の１ｍＭ、またＬＤＨとＤＣＦ分析中の１２ｍＭ）を事前投与した培地、あるいは培地（溶媒制御）。その２４時間後、細胞毒性分析を行なった。２４時間のＶＰＡを備えたラット肝臓細胞の処理は肝細胞毒性の様々な指数の中で最大か、ほぼ最大の結果となった。式Ｉ（１−１）、バルプロ酸及びＲリポ酸の分子複合体、２４時間の処理は肝細胞毒性の様々な指数の中でまさに最小の毒作用を示した。
【０１０９】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。
同等物
【０１１０】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１１１】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。