(57)【要約】  本発明は、ａ）医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコア、ｂ）少なくとも３０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む内部コーティング層及びｃ）少なくとも３０質量％の１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーを含む外部コーティング層を含む、医薬組成物又は栄養補助組成物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物又は栄養補助組成物であって、
ａ）医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコア、
ｂ）少なくとも３０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む内部コーティング層及び
ｃ）少なくとも３０質量％の１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーを含む外部コーティング層
を含む、前記医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項２】
内部コーティング層の量が、外部コーティング層の量と少なくとも等しいか又はそれよりも多い、請求項１に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項３】
内部コーティング層と外部コーティング層を除いて、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出を制御する更なる制御層が存在しない、請求項１又は２に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項４】
内部コーティング層に使用される１種以上のアルギン酸の塩が、１％水溶液（質量／質量）の３０ｃＰ〜７２０ｃＰの粘度を有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項５】
内部コーティング層及び／又は外部コーティング層が、６０質量％までの医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含む、請求項１から４までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項６】
医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にて４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ＵＳＰによるｐＨ１．２の緩衝媒体において２時間で１０％以下である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項７】
医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にて１．２５ｍＭのカルシウムイオンの添加の有無に関わらず、ＵＳＰによるｐＨ１．２の緩衝媒体において２時間で１０％以下である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項８】
医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にてＵＳＰによるｐＨ６．８又はｐＨ７．５の緩衝媒体において４５分間で少なくとも７５％である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項９】
医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にてＵＳＰによるｐＨ５．５の緩衝媒体において９０分間で少なくとも６０％である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１０】
アルギン酸の塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウム又はアルギン酸アンモニウム、又はそれらの混合物から選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１１】
外部コーティング層中のアニオン性ポリマー又はコポリマーが、（メタ）アクリレートコポリマー又はポリビニルポリマー又はコポリマー又はセルロースの群から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１２】
外部コーティング層中に１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーが、２５〜９５質量％のフリーラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１８アルキルエステル及び７５〜５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含む、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１３】
胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物が、被覆錠剤、被覆ミニ錠剤、被覆ペレット、被覆顆粒、サッシェ、被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填されたカプセル、又は被覆カプセルである、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１４】
直接圧縮により、乾燥、湿潤若しくは焼結した顆粒の圧縮により、押出及びその後の丸み付けにより、湿式若しくは乾式造粒により、直接ペレット化により又は活性成分のないビーズ若しくは中性コア若しくは活性成分含有粒子上への粉末の結合により及び吹き付けプロセスにおける内部コーティング層及び外部コーティング層の水性分散液又は有機溶液の形態での適用により又は流動床噴霧造粒により、活性成分を含むコアの形成による請求項１から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物を、エタノールの影響に対する耐性とカルシウムイオンの影響に対する耐性を有する胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物として用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
ＵＳ２００７／０１０４７８９Ａ１号は、ヒドロモルフォンを含む、胃液抵抗性の及びエタノール抵抗性の徐放性製剤を記載している。胃液抵抗性及びエタノール抵抗性は、マトリックス並びに製剤のコーティングに使用することができる。アルギン酸は、適切な胃液抵抗性の及びエタノール抵抗性の物質の例の中に記載されている。ペレットコア又は顆粒は、無水造粒によって調製され、胃液抵抗性及びエタノール抵抗性の物質でコーティングされ、次いでカプセル又はバッグに充填されるか又は乾燥した医薬的又は栄養補助的に許容される補助物質の添加下で錠剤に圧縮され得る。
【０００２】
ＷＯ２０１２／０２２４９９８号は、コア上に医薬活性成分又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、コアを含む、胃液抵抗性医薬組成物又は栄養補助組成物であって、前記医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、インビトロ条件下にてＵＳＰによるｐＨ１．２の緩衝媒体において２時間で１５％以下であり、前記胃液抵抗性コーティング層が、１％水溶液の３０〜７２０ｃＰの粘度で、１０〜１００質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む、前記胃液抵抗性医薬組成物又は栄養補助組成物を記載している。上記のような１層系が、エタノールの影響に対する保護の問題を解決する。しかしながら、アルギン酸アンモニウムを含むコーティングを除いて、他のアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム又はカリウムを用いるコーティングは、同時にカルシウムイオンの影響に対して何の抵抗も示さない。
【０００３】
本発明の課題
医薬組成物又は栄養補助組成物は、再現可能な放出曲線の形で活性成分を放出するように設計されている。この結果、望ましく且つ信頼性の高い血中濃度プロファイルが得られ、最適な治療効果を提供する。血中レベル濃度が低すぎると、活性成分は、十分な治療効果を引き起こさない。血中レベル濃度が高すぎる場合、これは毒性作用を引き起こし得る。両方の場合、活性成分の最適ではない血中レベル濃度は、患者にとって危険であるため、避けなければならない。問題は、医薬組成物又は栄養補助組成物を設計する間の活性成分の放出について想定される理想比が、一般的な生活習慣、不注意又はエタノール又はエタノール含有飲料の使用に関する患者の常習行為によって変更され得る点にある。これらの場合、実際に専ら水性媒体のために設計された医薬品又は栄養補助食品の形態は、より大きな又は小さな強度の培地を含有するエタノールに更に曝露される。保健当局、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が、エタノールの問題にますます注目しているため、エタノール抵抗性は、近い将来、重要な登録要件となり得る。
【０００４】
全ての患者が徐放性の医薬品又は栄養補助食品の形態とエタノール含有飲料を同時に摂取する危険性を認識していないか又は適切な警告、助言又は推奨に従わない又は従うことができないため、徐放性の医薬組成物又は栄養補助組成物、特にそれらの作用モードがエタノールの存在による影響をできるだけ受けないような、胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物が求められている。
【０００５】
従来の胃液抵抗性医薬組成物又は栄養補助組成物は、被覆の有無に関わらず、通常、アルコールに対して全く耐性がない。従って、本発明の課題は、エタノールの影響に対して耐性のある胃液抵抗性医薬組成物又は栄養補助組成物を提供することであった。
【０００６】
特に、胃液抵抗性又は腸溶性の配合組成物に関して課題がある。これらの種類の製剤は、通常、ＵＳＰによれば、それぞれｐＨ１．２で２時間にわたる、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の胃での放出が、１０％を超えず、好ましくは５％未満である機能を有するコア上で胃液抵抗性のコーティング層（腸溶性コーティング層）で被覆されている。この作用によって、確実に、酸感受性の医薬活性成分又は栄養補助活性成分は、不活性化から保護されており、また、胃粘膜を刺激し得る医薬活性成分又は栄養補助活性成分は、高すぎる量で放出されない。他方では、多くの場合、腸における医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出は、それぞれＵＳＰ法によってｐＨ６．８で１時間以内に、少なくとも７０％を超えて７５％以上であるように設計されている。エタノールが胃液中に５％、１０％、２０％又は４０％（体積／体積）の濃度で存在することで、通常、胃における放出速度が向上する。分布効果のために、腸内で摂取されるエタノールの影響は、胃内での影響ほど重要ではない。従って、エタノールの影響から有効に保護することで、最初の段階で、このような胃内の医薬活性成分又は栄養補助活性成分の望ましくない増加が回避されるはずである。更に、エタノールの影響からの保護が、ｐＨ６．８のエタノールを含まない媒体における比較的速い放出速度に少なくとも影響を与えないことが望ましい。
【０００７】
アルギン酸塩の塩は、一般に、水性媒体中のカルシウムイオンを介して架橋し且つ構造体のようなヒドロゲルを構築することができる。従って、アルギン酸塩を含む医薬組成物又は栄養補助組成物の活性成分放出プロフィールは、カルシウムイオンの存在下で、マイナスの形で影響され得る。本発明の更なる課題の１つは、相当量のカルシウムイオンが食品中に存在し且つ医薬組成物又は栄養補助組成物と一緒に摂取される状況において全く又は殆ど影響を受けない放出プロフィールを有する医薬組成物又は栄養補助組成物を提供することである。これは、例えば、牛乳又はヨーグルトなどの乳製品が同時に消費される時に起こり得る。驚くべきことに、ＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝液中のカルシウムイオンの存在は、本発明の医薬組成物又は栄養補助組成物が使用されるコーティングの放出速度に殆ど影響を与えないことが見出された。
【０００８】
従って、本発明の課題は、ｐＨ１．２でのエタノールの影響に対して示され、ｐＨ６．８で、好ましくは既にｐＨ５．５で、４５分後に少なくとも８０％の程度まで活性成分を放出し、同時に、相当量のカルシウムイオンが食品中に存在し且つ医薬組成物又は栄養補助組成物と一緒に摂取される状況において全く又は殆ど影響を受けない放出プロフィールを有する医薬組成物又は栄養補助組成物を提供することである。
【０００９】
この課題は、
ａ）医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコア
ｂ）少なくとも３０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む内部コーティング層及び
ｃ）少なくとも３０質量％の１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーを含む外部コーティング層
を含む、本質的に含む又はそれらからなる、医薬組成物又は栄養補助組成物によって解決される。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、
ａ）医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコア、
ｂ）少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む内部コーティング層及び
ｃ）少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％の１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーを含む外部コーティング層
を含む、医薬組成物又は栄養補助組成物に関する。
【００１１】
胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物は、胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物である。
【００１２】
胃液抵抗性とは、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にてＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の媒体において２時間で１０％以下、８％以下、５％以下であることを意味するものとする。
【００１３】
ｐＨ５．５での活性成分の放出
医薬組成物又は栄養補助活性成分の放出は、好ましくは、インビトロ条件下にてＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ５．５の緩衝媒体において９０分間で、好ましくは４５分間で少なくとも６０％、少なくとも７５％である。
【００１４】
ｐＨ６．８又はｐＨ７．５での活性成分の放出
好ましくは、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出は、インビトロ条件下にてＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ６．８又はｐＨ７．５の緩衝媒体において４５分間で少なくとも７５％である。
【００１５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５などの多くのポリマーコーティングは、ｐＨ６．８未満で溶解し、従って、好ましくはｐＨ６．８での７５％放出が最も関連する特徴である。しかしながら、ｐＨ６．８を上回るがｐＨ７．５未満で溶解するポリマーコーティング、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓポリマー型又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳポリマー型の場合、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にてＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ７．５の緩衝媒体において４５分間で少なくとも７５％であることが好ましい。
【００１６】
エタノール抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物は、エタノール抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物である。
【００１７】
エタノール抵抗性とは、医薬組成物又は栄養補助組成物の腸溶性が、一定量のエタノールの存在下で維持されることを意味するものとする。
【００１８】
エタノール抵抗性とは、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、エタノールの存在下で１０％以下、８％以下、５％以下であることを意味するものとし、インビトロ条件下にて５％（ｖ／ｖ）、１０％（ｖ／ｖ）、２０％（ｖ／ｖ）又は４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加したＵＳＰによるｐＨ１．２の媒体において２時間にわたり測定されるべきである。
【００１９】
カルシウム抵抗性医薬組成物又は栄養補助組成物
開示される医薬組成物又は栄養補助組成物は、カルシウム抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物である。
【００２０】
カルシウム抵抗性とは、少なくとも医薬組成物又は栄養補助組成物の腸溶性が、一定量のカルシウムイオンの存在下で維持されることを意味するものとする。
【００２１】
従って、カルシウム抵抗性とは、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にて１．２５ｍＭのカルシウム（又はそれぞれのカルシウムイオン）を添加したＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の媒体において２時間で１０％以下、８％以下、５％以下であることを意味するものとする。
【００２２】
好ましい実施態様では、インビトロ条件下にて１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加したＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の媒体において２時間後、及びインビトロ条件下にてカルシウムイオンを添加しないＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ６．８の媒体において４５分間の変化の後に、一定の放出時間内での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出（％）は、１．２５ｍＭのカルシウムイオンを含むｐＨ６．８の媒体とは、好ましくは、プラス／マイナス（＋／−）２０％以下、＋／−１５％以下、＋／−１０％以下（％の差は、通常、絶対％でのものを意味する）だけ異なるものとする。
【００２３】
好ましくは、開示される医薬組成物又は栄養補助組成物は、強化されたカルシウム抵抗性を示す。強化されたカルシウム抵抗性は、医薬組成物又は栄養補助組成物のｐＨ６．８での活性成分の放出特性が一定量のカルシウムイオンの存在下で実質的に維持されることを意味するものとする。
【００２４】
従って、別の好ましい実施態様では、インビトロ条件下にて１．２５ｍＭのカルシウムを添加したＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の媒体において２時間後、続いてインビトロ条件下にて１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加したＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ６．８の緩衝媒体において４５分間の変化後に、カルシウムイオンを添加しない同じ媒体と比較すると、一定の放出時間内での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出（％）は、好ましくは、プラス／マイナス（＋／−）２０％以下、＋／−１５％以下、＋／−１０％以下（絶対％を意味する）だけ異なるものとする。
【００２５】
差（％）は、通常、絶対％であることを意味する。従って、カルシウムのないｐＨ６．８の媒体における活性成分の放出が、例えば、８０％である場合、カルシウムを有するｐＨ６．８の媒体における活性成分の放出は、８０％〜１００％（＋／−２０％の偏差）の範囲であり続けるものとする。
【００２６】
コア
コアは、医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含む、実質的に含む、又はそれらからなっている。
【００２７】
コアは、中性の担体ペレット、例えば、糖球又はノンパレイユ（non-pareilles）を含む又は含有してよく、その上に、活性成分が結合剤、例えば、乳糖、セルロース、例えば、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）で結合され得る。この場合、活性成分は、コアの表面に（コアの一部として）結合されるか又は配置されてよい。そのような結合層におけるコアの表面での活性成分の結合は、通常、放出制御機能の意味において有効ではない又は影響を与えない。
【００２８】
コアは、代替的に、活性成分が結合されるポリマーマトリックスの形態でペレットを含んでよい。コアは、結晶化された活性成分からなる被覆されていないペレット又は顆粒を含んでよい。コアは同様に、活性成分を含有する錠剤、ミニ錠剤又はカプセルであってもよい。これらの場合に、活性成分は、多かれ少なかれ、コア全体にわたりランダムに分布されてよい。
【００２９】
コーティング層
医薬組成物又は栄養補助組成物は、コア、該コア上に内部コーティング層及び該内部コーティング層上に外部コーティング層を含む、実質的に含む又はそれらからなっている。
【００３０】
コーティング層は、コアに又はコアの表面に配置された活性成分の放出を制御する機能を有する。コーティング層は、また、存在するエタノールに対して又はカルシウムイオンの存在に対して放出速度を抑える機能も有する。
【００３１】
好ましくは、医薬組成物又は栄養補助組成物は、コア、内部コーティング層、及び外部コーティング層を含む、実質的に含む又はそれらからなり、活性成分の放出を更に制御する、更なるコーティング層は存在しない。
【００３２】
内部コーティング層
内部コーティング層はコア上に配置されている。サブコートは、コアと内部コーティング層との間に配置されてよい。サブコートは、互いに不相溶であり得る制御層の物質からコアの物質を分離する機能を有し得る。サブコートは、活性成分の放出特性に実質的に影響を与えない。好ましくは、サブコートはコアと内部コーティング層との間に存在しない。この場合、内部コーティング層は、コアと直接接触している。
【００３３】
内部コーティング層の全量は、コアの質量に関して２〜９０質量％、４〜８０質量％又は５〜６０質量％の範囲であってよい。
【００３４】
内部コーティング層中のポリマーの絶対量は、５０〜１０００μｍ（平均直径）の範囲のサイズを有するペレット又は顆粒の場合、２〜５０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは５〜４０ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
【００３５】
内部コーティング層中のポリマーの絶対量は、１ｍｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（平均直径又は長さ）を有する錠剤の場合、０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜６ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
【００３６】
内部コーティング層は、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む。
【００３７】
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウム又はアルギン酸アンモニウム又はそれらの混合物から選択されてよい。
【００３８】
内部コーティング層に使用されるアルギン酸の塩は、好ましくは、１％の水溶液（質量／質量）の３０ｃＰ〜７２０ｃＰの粘度を有し得る。
【００３９】
内部コーティング層は、７０質量％まで、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％までの医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含み得る。内部コーティング層中の医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤は、アルギン酸の塩とは異なる。好ましくは、内部コーティング層は、１０質量％未満、５質量％未満、１質量％未満又は任意（０％）のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーを含む。
【００４０】
典型的な内部コーティングは、例えば、４０〜６０質量％の１種以上のアルギン酸の塩及び４０〜６０質量％の流動促進剤、例えば、タルクを含む又は含有し得る。
【００４１】
外部コーティング層
外部コーティング層は、内部コーティング層の上に配置されている。
【００４２】
サブコートは、内部コーティング層と外部コーティング層との間に配置され得る。サブコートは、活性成分の放出特性に実質的に影響を与えない。好ましくは、サブコートは、コアと内部コーティング層との間に存在しない。この場合、外部コーティング層は、内部コーティング層に直接接触している。
【００４３】
トップコートは、外部コーティング層の上に配置されてよい。トップコートは、好ましくは、水溶性の、実質的に水溶性又は分散性であってよい。トップコートは、医薬品又は栄養補助食品の形態を着色する機能又は例えば、貯蔵の間の湿気からの環境的な影響から保護する機能を有し得る。トップコートは、結合剤、例えば、水溶性ポリマー、例えば、ポリサッカリド又はＨＰＭＣ、又は糖化合物、例えば、サッカロースからなり得る。トップコートは、更に、薬学的な又は栄養補助的な賦形剤、例えば、顔料又は流動促進剤を多量に含有し得る。トップコートは、放出特性に実質的に影響を与えない。好ましくは、トップコートは外部コーティング層の上に存在しない。
【００４４】
医薬組成物又は栄養補助組成物は、内部コーティング層と外部コーティング層を除いて、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出を制御するために存在する更なる制御層が存在しないことを特徴とし得る。
【００４５】
外部コーティング層は、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％の１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーを含んでいる。好ましくは、アニオン側基は、カルボン酸の側基である。
【００４６】
外部コーティング層は、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％までの医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含み得る。外部コーティング層中の薬学的又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は、アニオン側基を有するポリマー又はコポリマーとは異なる。好ましくは、外部コーティング層は、１０質量％未満、５質量％未満、１質量％未満又は任意（０％）のアルギン酸の塩を含む。
【００４７】
典型的な外部コーティング層は、例えば、３０〜５０質量％の１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、５〜２５質量％の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、及び４０〜６０質量％の流動促進剤、例えば、タルクを含み得る。
【００４８】
外部コーティング層の全量は、コアの質量に関して、２〜９０質量％、４〜８０質量％、又は５〜６０質量％の範囲であってよい。
【００４９】
外部コーティング層中のポリマーの絶対量は、５０〜１０００μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有するペレット又は顆粒の場合、２〜５０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは５〜４０ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
【００５０】
外部コーティング層中のポリマーの絶対量は、１ｍｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（平均直径又は長さ）を有する錠剤の場合、０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜６ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
【００５１】
内部／外部コーティングの関係
内部コーティング層の量は、好ましくは、外部コーティング層の量と少なくとも等しいか又はそれよりも多くてよい。
【００５２】
内部及び外部コーティング層が、一緒に１００％として計算される場合、内部コーティング層の量は、両方のコーティング層に関して、少なくとも５０質量％以上、少なくとも６０質量％以上、少なくとも７０質量％以上、少なくとも８０質量％以上、少なくとも９０質量％以上であってよい。
【００５３】
アニオン側基を有するポリマー又はコポリマー
好ましくは外部コーティング層に使用され得る１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーは、（メタ）アクリレートコポリマー又はポリビニルポリマー又はコポリマー又はセルロースの群から選択され得る。外部コーティングに使用されるアニオン性ポリマー又はコポリマーは好ましくは架橋されていない。アニオン側基は好ましくはカルボキシル基である。
【００５４】
アニオン性セルロース
好適なアニオン性ポリマー又はコポリマーは、カルボキシメチルセルロース及びその塩（ＣＭＣ、Ｎａ−ＣＭＣ、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｔｙｌｏｐｕｒ（登録商標））、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（trimelliate）（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、−ＭＦ、−ＨＦ）であってよい。
【００５５】
アニオン性ポリビニルポリマー
好適なポリビニルポリマー又はコポリマーは、ポリビニルアセテート−フタレート、ビニルアセテート及びクロトン酸９：１のコポリマー又はポリビニルアセテート−スクシネートによって例示されるようなアクリル酸又はメタクリル酸以外の不飽和カルボン酸から誘導される構造単位を含み得る。
【００５６】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーは、２５〜９５質量％、好ましくは４０〜９５質量％、特に６０〜４０質量％のフリーラジカル重合したＣ１〜Ｃ１８アルキルエステル、好ましくはＣ１〜Ｃ８又はＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、アクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステル及び７５〜５質量％、好ましくは６０〜５質量％、特に４０〜６０質量％のアニオン側基、それぞれカルボキシル側基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含み得る。
【００５７】
上記の割合は、通常、合計１００質量％である。しかしながら、それに加えて、０〜１０質量％、例えば、１〜５質量％の範囲の少量の場合、本質的な特性の劣化や変質を招くことなく、ビニル共重合が可能な更なるモノマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシエチルアクリレートが存在することも可能である。好ましいのは、ビニル共重合が可能な更なるモノマーが存在しないことである。アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートである。
【００５８】
アニオン性基、それぞれカルボキシル側基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸であってよく、好ましくは、メタクリル酸である。
【００５９】
好適なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの例
好適なアニオン（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸
１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８−アルキルエステル及び任意に
０〜６０質量％の架橋側鎖のない別のビニルモノマー
の重合単位を含む、実質的に含む、含有する又はそれらからなっていてよい。
【００６０】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８アルキルエステルは、好ましくは、ｎ−ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソデシルメタクリレート及びラウリルメタクリレートから選択される。
【００６１】
別のビニルモノマーは、アクリル酸又はメタクリル酸ではないビニルモノマー又はアクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８アルキルエステルである。別のビニルモノマーは、好ましくは、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ３アルキルエステルであってよく、これらはメチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート又はプロピルメタクリレートであってよい。別のビニルモノマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メチルエーテルメタクリレート又はスチレンであってよい。
【００６２】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸
１０〜５０質量％のエチルアクリレート
１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８−アルキルエステル及び任意に
０〜２０質量％のメチルメタクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は含有している。
【００６３】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のｎ−ブチルメタクリレート及び
３０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、実質的に含む又は含有している。
【００６４】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
３０〜５０質量％の２−エチルヘキシルアクリレート、
１５〜４０質量％のエチルアクリレート及び任意に
０〜２０質量％のメチルメタクリレート
の重合単位を含む、実質的に含む又は含有している。
【００６５】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
１０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、実質的に含む又は含有している。
【００６６】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜５０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
２０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は含有している。
【００６７】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜３５質量％のメタクリル酸、
４０〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
１０〜３０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は含有している。
【００６８】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のイソデシルメタクリレート及び
４０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、実質的に含む又は含有している。
【００６９】
好ましくは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のラウリルメタクリレート及び
３０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、実質的に含む又は含有している。
【００７０】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの更なる特性
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、特に上記のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの更なる特性は、次のようにまとめられ得る。
【００７１】
好ましくは、（メタ）アクリレートコポリマーは、２５〜１２０℃又は４０〜８０℃の平均ガラス転移温度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ１１３５７によりＤＳＣによって測定）を特徴とし得る。
【００７２】
好ましくは、（メタ）アクリレートコポリマーは、５０℃以下の膜形成温度（ＤＩＮ  ＩＳＯ２１１５によって測定）を特徴とし得る。
【００７３】
好ましくは、（メタ）アクリレートコポリマーは、平均分子量Ｍｗが８０，０００以上（ゲル透過クロマトグラフィ、ＧＰＣによって測定）であることを特徴とし得る。
【００７４】
更に好適なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
好適なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、４０〜６０質量％のメタクリル酸及び６０〜４０質量％のメチルメタクリレート又は６０〜４０質量％エチルアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５型）から構成されるものである。
【００７５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、５０質量％のメチルメタクリレート及び５０質量％のメタクリル酸のコポリマーである。腸液又は擬似腸液中の特定の活性成分の放出開始ｐＨは６．０であると記載され得る。
【００７６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０質量％のエチルアクリレートと５０質量％のメタクリル酸とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む分散液である。腸液又は擬似腸液中の特定の活性成分の放出開始ｐＨは５．５であると記載され得る。同様に、２０〜４０質量％のメタクリル酸と８０〜６０質量％のメチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ型）から構成されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーも適している。腸液又は擬似腸液中の特定の活性成分の放出開始ｐＨは７．０であると記載され得る。
【００７７】
好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、１０〜３０質量％のメチルメタクリレート、５０〜７０質量％のメチルアクリレート及び５〜１５質量％のメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ型）からなるものである。腸液又は模擬腸液中の特定の活性成分の放出開始時のｐＨは７．０であると記載され得る。
【００７８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、２５質量％のメチルメタクリレート、６５質量％のメチルアクリレート及び１０質量％のメタクリル酸のコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む分散液である。
【００７９】
更に、
２０〜３４質量％のメタクリル酸及び／又はアクリル酸、
２０〜６９質量％のメチルアクリレート及び
０〜４０質量％のエチルアクリレート及び／又は適切であれば、
０〜１０質量％のビニル共重合が可能な架橋側鎖のない更なるモノマー
から構成されるコポリマーであって、ＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３（中点温度Ｔｍｇ）による該コポリマーのガラス転移温度が６０℃以下であることを条件とする、前記コポリマーが適している。この（メタ）アクリレートコポリマーは、ペレットを錠剤に圧縮する場合、その良好な破断点伸び特性のために特に適している。
【００８０】
更に、
２０〜３３質量％のメタクリル酸及び／又はアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレート及び
２０〜４０質量％のエチルアクリレート及び
１０〜３０質量％を上回るブチルメタクリレート
及び適切であれば０〜１０質量％のビニル共重合の可能な架橋側鎖のない更なるモノマーから構成され、モノマーの割合が合計１００質量％であるコポリマーであって、ＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３（中点温度Ｔｍｇ）による該コポリマーのガラス転移温度が５５℃〜７０℃であることを条件とする、前記コポリマーが適している。
【００８１】
この種のコポリマーは、ペレットを錠剤に圧縮する場合、その良好な機械的特性のために特に適している。
【００８２】
上記のコポリマーは、特に、２０〜３３質量％、好ましくは２５〜３２質量％、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸又はアクリル酸、好ましくはメタクリル酸、
５〜３０質量％、好ましくは１０〜２８質量％、特に好ましくは１５〜２５質量％のメチルアクリレート、
２０〜４０質量％、好ましくは２５〜３５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のエチルアクリレート、及び
１０質量％を上回り３０質量％まで、好ましくは１５〜２５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のブチルメタクリレート
のフリーラジカル重合単位から構成され、
その際、モノマー組成物は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃、好ましくは５９〜６６℃、特に好ましくは６０〜６５℃であるように選択される。
【００８３】
ガラス転移温度は、この文脈では、特に、ＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３による中点温度Ｔｍｇを意味する。測定は、可塑剤を添加しないで、１００ｐｐｍ未満の残留モノマー含有率（ＲＥＭＯ）で、１０℃／分の加熱速度で、且つ窒素雰囲気下で行われる。
【００８４】
コポリマーは好ましくは、実質的に〜専ら、上記の量の範囲で、９０質量％、９５質量％又は９９質量％〜１００質量％のモノマーのメタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルメタクリレートからなる。
【００８５】
しかしながら、必ずしも本質的な特性の劣化を招くことなく、０〜１０質量％、例えば、１〜５質量％の範囲の少量のビニル共重合の可能な更なるモノマー、例えば、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニル及び／又はその誘導体が、追加的に存在することも可能である。
【００８６】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、開始剤及び任意に分子量調節剤の存在下でモノマーのラジカル重合によるモノマー（例えば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２号及びＥＰ０７０４２０８Ａ２号）のフリーラジカル重合によってそれ自体公知の方法で製造され得る。本発明によるコポリマーは、好ましくは、アニオン性乳化剤の存在下で水相中でのフリーラジカル乳化重合によって製造される。乳化重合の方法は、例えば、ＤＥ−Ｃ２１３５０７３号に記載されるように当該技術分野でよく知られている。
【００８７】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの平均分子量Ｍｗ（例えば、溶液粘度を測定することによって決定される質量平均）は、例えば、８０，０００〜１，０００，０００（ｇ／モル）の範囲であってよい。
【００８８】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造方法
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、重合開始剤の存在下でモノマーのラジカル重合によって製造され得る。分子量調節剤が添加されてよい。好ましい重合法は乳化重合である。
【００８９】
医薬組成物又は栄養補助組成物の特性
医薬組成物又は栄養補助組成物は、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にて４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ＵＳＰによるｐＨ１．２の緩衝媒体において２時間で１０％以下、好ましくは５％以下であることを特徴とし得る。
【００９０】
医薬組成物又は栄養補助組成物は、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にて、ｍＭのカルシウムイオンの添加の有無に関わらず、ＵＳＰによるｐＨ１．２の緩衝媒体において２時間で１０％以下であることを特徴とし得る。
【００９１】
医薬組成物又は栄養補助組成物は、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にてＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体において４５分間で少なくとも７５％、好ましくは８０％であることを特徴とし得る。
【００９２】
医薬組成物又は栄養補助組成物は、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下にてＵＳＰによるｐＨ５．５の緩衝媒体において４５分間で少なくとも７５％、好ましくは８０％であることを特徴とし得る。
【００９３】
アルギン酸の塩
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウム又はアルギン酸アンモニウム、又はそれらの任意の種類の混合物から選択され得る。
【００９４】
粘度
アルギン酸の塩は、３０〜７２０センチポアズ（ｃｐ）、好ましくは４０〜４５０センチポアズ、好ましくは４０〜４００センチポアズ又は５０〜３００センチポアズの１％の水溶液（質量／質量）の粘度を有し得る。
【００９５】
ポリマー溶液の粘度の測定方法論では、例えば、アルギン酸の塩の溶液が、当業者によく知られている。粘度は、好ましくは、欧州薬局方第７版（European Pharmacopeia 7th edition）、第２章、分析法、２．２．８及び２．２．１０、第２７頁に従って測定する。この試験を円筒粘度計を用いて行う。
【００９６】
１％のアルギネート溶液の粘度は、オーバーヘッド撹拌機を用いて８００ｒｐｍで撹拌しながらビーカー内の２５０ｍｌの蒸留水に３ｇの生成物を添加することによって測定され得る。次に、追加の４７ｍｌの水を、ビーカーの壁を濯ぎながら添加した。２時間撹拌して完全な溶液が得られた後、１００ｃＰを上回る粘度を有する試料の場合、＃２のスピンドルで６０ｒｐｍにて、及び１００ｃＰ未満の粘度を有する試料の場合、＃１のスピンドルで６０ｒｐｍにて、２５℃（７７゜Ｆ）でＢ型粘度計のＬＶ型を用いて粘度を測定する。水の質量が２５℃でもほぼ正確に１ｇ／ｍｌであるため、「質量／質量」は、本発明の意味において「質量／体積」と同じ又は同一であると考えられる。理論的に可能な僅かな違いは重要ではないと考えられる。
【００９７】
更なるポリマーの胃液抵抗性コーティング層への添加
医薬組成物又は栄養補助組成物は、更に、１種以上のアルギン酸の塩とは異なり且つ１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーとは異なる１種以上のポリマー又はコポリマーを含み得る。例えば、１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーは、本願明細書に開示された医薬組成物又は栄養補助組成物の特性がマイナスの影響を受けない限り含まれる又は含有されてよい。
【００９８】
１種以上の水不溶性ポリマー又は１種以上のセルロースポリマーは、好ましくは、５質量％未満、好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下又は０．０５〜１質量％のアニオン側基を有するモノマー残留物を含有し得る。
【００９９】
１種以上の水不溶性ポリマー又は１種以上のセルロースポリマーは、好ましくは、１．２質量％未満、好ましくは１０質量％以下、更に好ましくは５質量％以下のカチオン側基を有するモノマー残留物を含有し得る。
【０１００】
通常、内部コーティング層又は外部コーティング層は、内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の含有量又は外部コーティング層中の１種以上のアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーのそれぞれの含有量のいずれかに基づいて計算された、１０質量％未満、５質量％未満、２質量％未満、１質量％未満の水不溶性ポリマー又はコポリマーを含む又は含有し得る。通常、医薬組成物又は栄養補助組成物の内部コーティング層又は外部コーティング層が、任意の更なるポリマー又はコポリマー、最も好ましくは任意の水不溶性ポリマー又はコポリマーを含まない又は含有しないことが好ましい。
【０１０１】
水不溶性ポリマー
本発明の意味における水不溶性ポリマーとは、水に溶けないか又はｐＨ１〜１４の全範囲でのみ水に膨潤性であるポリマー又はコポリマーである。水不溶性ポリマーは、同時に、５％以下のアニオン側基を有するモノマー残留物又は１２％未満のカチオン側基を有するモノマー残留物を含有するポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ／ＮＭ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳポリマーであってよい。
【０１０２】
本発明の意味における他の種類の水不溶性ポリマーは、ビニルコポリマー、例えば、ポリビニルアセテート、例えば、ポリビニルアセテートの誘導体であってよい。ポリビニルアセテートは分散液の形で存在し得る。一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）型の、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムで安定化された、ポリビニルアセテート分散液である。
【０１０３】
水不溶性ポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリレートコポリマーの群に属し得る。
【０１０４】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型のポリマー
胃液抵抗性コーティング層は、９５質量％を上回る、特に少なくとも９８質量％の程度まで、好ましくは少なくとも９９質量％の程度まで、特に少なくとも９９質量％の程度まで、更に好ましくは１００質量％の程度までの中性の基、特にＣ１〜Ｃ４アルキル基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成されたコポリマーである水不溶性コポリマーを含み得る。これらの種類のポリマーは、水に溶けないか又はｐＨ１〜１４の全範囲のみ水に膨潤性である。
【０１０５】
中性の基を有する好適な（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。好ましいのは、メチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートである。
【０１０６】
アニオン性基を有するメタクリレートモノマー、例えば、アクリル酸及び／又はメタクリル酸は、５質量％未満、好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下又は０．０５〜１質量％の少量で存在し得る。
【０１０７】
好適な例は、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０〜５質量％未満、好ましくは０〜２質量％又は０．０５〜１質量％のメタクリル酸又は任意のメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型）から構成される中性又はほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーである。
【０１０８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成される３０質量％のコポリマーを含有する分散液である。
【０１０９】
好ましいのは、ＷＯ０１／６８７６７号に従って、１５．２〜１７．３のＨＬＢ値を有する１〜１０質量％の非イオン性乳化剤を使用して分散液として製造された、中性又はほぼ中性のメチルアクリレートコポリマーである。これは、乳化剤（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型）による結晶構造の形成の際に相分離を起こさない利点を有する。
【０１１０】
ＥＰ１５７１１６４Ａ２号によれば、０．０５〜１質量％の小さい割合のモノオレフィン性不飽和Ｃ３〜Ｃ８カルボン酸を有する、対応するほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーは、しかしながら、比較的少量、例えば、０．００１〜１質量％のアニオン性乳化剤の存在下での乳化重合によって製造され得る。
【０１１１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ型のポリマー
胃液抵抗性コーティング層は、８５〜９８質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のフリーラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル及び１５〜２質量％のアルキル基に第４級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含み得る。これらの種類のポリマーは水に溶解しないか又はｐＨ１〜１４の全範囲のみ水に膨潤性である。
【０１１２】
セルロースポリマー
好適なポリマーは、また、セルロースポリマーの群、好ましくは、水不溶性セルロースの群に属し得る。セルロースポリマーは好ましくは水不溶性セルロースである。好適なセルロースポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０１１３】
医薬活性成分又は栄養補助活性成分
栄養補助食品
本発明は、好ましくは栄養補助的な剤形に有用である。
【０１１４】
栄養補助食品は、ヒトの健康に医学的な影響を与えることが特許請求された食品のエキスとして規定され得る。栄養補助食品は、通常、処方された用量で、カプセル、錠剤又は粉末などの医療形式で含有される。栄養補助食品の例は、抗酸化剤としてのブドウ製品由来のレスベラトロール、水溶性食物繊維製品、例えば、高コレステロール血症を低減するためのオオバコ種子殻、癌防止剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、酸化防止剤、亜麻仁由来のαリノレン酸、マリーゴールドの花弁由来のベータカロチン又はベリー由来のアントシアニンである。場合により、栄養補助食品との表現は、機能性食品の同義語として使用される。
【０１１５】
胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物は、医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコアを含んでいる。医薬活性成分又は栄養補助活性成分は、ｐＨ１．２の胃液の影響下で不活性化され得る医薬活性成分又は栄養補助活性成分又は胃に放出される時に胃粘膜を刺激し得る医薬活性成分又は栄養補助活性成分であってよい。
【０１１６】
医薬活性成分
本発明は、好ましくは、腸溶性の被覆された医薬剤形にとっても有用である。
【０１１７】
腸溶性の被覆医薬剤形に使用される治療的及び化学的クラスの薬剤は、例えば、鎮痛剤、抗生物質又は抗感染薬、抗体、抗てんかん剤、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベータ遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心臓血管薬、化学療法薬、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えば、プロトンポンプ阻害剤、酵素、ホルモン、液体又は固体天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用バクテリア、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、（金属）塩、例えば、アスパラギン酸塩、塩化物、オロチン酸塩（orthates）、泌尿器科治療薬、ワクチン剤である。
【０１１８】
酸分解性の、刺激のある又は必要とされる徐放性の薬剤の例は、以下のものであってよい：アカンプロサート、エスチン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、オーレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、βカロチン、ビカルタミドビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマゼピン（carbamacipine）、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリクス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン（cromalyn）、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレシン、デラムシクラン（deramciclane）、デチレリックス（detirelix）、デクスランソプラゾール（dexlansoprazole）、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン及び他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロックス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール（ilaprazole）、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ロイプロリドアセタト（leuprolidacetat）リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン（milameline）、ミネラル、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸（orothates）、パンクレアチン、パントプラゾール、パラチロイドホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン（preglumetacin）プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド（rutosid）、ソマトスタチンストレプトマイシン、スブチリン、スルファサラジン、スルファニラミド、タムスロシン、テナトプラゾール（tenatoprazole）、トリプシン（thrypsine）、バルプロ酸、バソプレシン、ビタミン、亜鉛、例えば、その塩、誘導体、多形体、同形体、又は任意の種類の混合物又はそれらの組み合わせ。
【０１１９】
医薬組成物又は栄養補助組成物
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物は、被覆錠剤、被覆ミニ錠剤、被覆ペレット、被覆顆粒、サッシェ、被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填されたカプセル、又は被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填された被覆カプセルであってよい。
【０１２０】
被覆錠剤との用語には、ペレット含有錠剤又は圧縮された錠剤が含まれており、当業者によく知られている。かかる錠剤は、例えば、約５〜２５ｍｍのサイズを有し得る。通常、定義された複数の小さな活性成分含有ペレットは、結合する賦形剤と一緒にそこで圧縮されて公知の錠剤剤形をもたらす。経口摂取及び体液との接触後に、錠剤剤形が破壊されて、ペレットが放出される。圧縮された錠剤は、摂取に関する単回投与剤形の利点と、複数回投与剤形の利点、例えば、投与の精度とを併せ持っている。
【０１２１】
被覆ミニ錠剤との用語も当業者によく知られている。ミニ錠剤は、従来の錠剤よりも小さく且つ約１〜４ｍｍのサイズを有し得る。ペレットのようなミニ錠剤は、反復投与で使用されるべき単回投与剤形である。同じサイズであり得る、ペレットと比較して、ミニ錠剤は、通常、より正確に且つより均一に被覆され得る更に規則的な表面を有するという利点がある。ミニ錠剤は、ゼラチンカプセルなどのカプセルに封入されて提供され得る。かかるカプセルは、経口摂取後に分解して胃液又は腸液と接触し、ミニ錠剤が放出される。ミニ錠剤の別の用途は、活性成分投与量の個別の微調整である。この場合、患者は規定数のミニ錠剤を直接服用してよく、これは治療する疾患の重度だけでなく個別の体重にも適合するものである。ミニ錠剤は、上記のようなペレット含有圧縮錠剤とは異なるものである。
【０１２２】
サッシェとの用語は当業者によく知られている。これは、ペレット含有液体形態で又は更に乾燥ペレット又は粉末形態で活性成分を含有することが多い小さい密封包装を意味する。サッシェ自体は、服用されることを意図していない単なる包装形態である。サッシェの内容物は水に溶解するか又は有利な特徴として浸漬されるか又は更なる液体を用いずに直接服用されてよい。後者は、水が利用できない状況下で剤形が服用される場合に、患者にとって有利な特徴である。サッシェは、錠剤、ミニ錠剤又はカプセルに対する代替的な剤形である。
【０１２３】
被覆ペレットは、カプセル、例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル中に充填されてよい。ペレットを含有するカプセルも本発明による腸溶性のコーティング層で被覆されてよい。
【０１２４】
胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物は、好ましくは、水性のコーティング溶液、懸濁液又は分散液の形で存在する。溶液、懸濁液又は分散液の乾燥質量含有率（dry weight content）は１０〜５０％、好ましくは１５〜３５％の範囲であってよい。
【０１２５】
医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤
医薬組成物又は栄養補助組成物は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、アルギン酸塩とは異なり且つ上記の水不溶性ポリマー又はセルロース系ポリマーとは異なるポリマー、気孔形成剤又は安定剤又はそれらの組み合わせの群から選択される医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含んでよい。医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤は、コア及び／又は内部コーティング層及び／又は外部コーティング層に含まれてよい。
【０１２６】
内部及び／又は外部コーティング層は、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％までの医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含む。
【０１２７】
医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、ポリマー（アルギン酸塩とは異なり且つアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーとは異なる；賦形剤ポリマーは、例えば、架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤であってよい）、顔料、可塑剤、気孔形成剤又は安定剤又はそれらの組み合わせの群から選択されてよい。
【０１２８】
医薬剤形又は栄養補助剤形の製造方法
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物の好適な製造方法は、直接圧縮により、乾燥、湿潤若しくは焼結した顆粒の圧縮により、押出及びその後の丸み付けにより、湿式若しくは乾式造粒により、直接ペレット化により又は活性成分のないビーズ若しくは中性コア若しくは活性成分含有粒子上への粉末の結合により及び吹き付けプロセスにおける内部コーティング及び外部コーティング層の水性分散液又は有機溶液の形態での適用により又は流動床噴霧造粒により、活性成分を含むコアの形成による方法であってよい。
【０１２９】
トップコート及びサブコート
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物は、更に、サブコート又はトップコート又はその両方で被覆されてよい。
【０１３０】
サブコートは、コアと内部コーティング層との間に配置され得る。サブコートは、互いに不適合な制御層の物質からコアの物質を分離する作用を有し得る。サブコートは、実質的に活性成分の放出特性に影響を与えない。サブコートは好ましくは、実質的に水溶性であり、例えば、フィルム形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような物質から構成され得る。サブコート層の平均厚さは、非常に薄く、例えば、１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
【０１３１】
トップコートは外部コーティング層の上に配置され得る。トップコートは、好ましくは、実質的に水溶性でもある。トップコートは、医薬剤形又は栄養補助剤形を着色する作用又は環境の影響、例えば、貯蔵中の湿気から保護する作用を有し得る。トップコートは、バインダー、例えば、多糖類又はＨＰＭＣのような水溶性ポリマー、又はサッカロースのような糖化合物から構成され得る。トップコートは更に、顔料又は流動促進剤のような医薬賦形剤又は栄養補助賦形剤を多量で含有し得る。トップコートは、実質的に放出特性に影響を与えない。
【０１３２】
サブコート及びトップコートとの表現は当業者に公知である。
【０１３３】
ペレット／顆粒／錠剤／ミニ錠剤／サシェ／カプセル
医薬組成物又は栄養補助組成物は、被覆錠剤、被覆ミニ錠剤、被覆ペレット、被覆顆粒、サッシェ、被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填されたカプセル、又は被覆カプセルであってよい。
【０１３４】
ペレット又は顆粒はコアとして又は圧縮された錠剤において使用され得る。ペレットは、概算として５０〜１０００μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有し得るが、被覆錠剤は、１０００μｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（直径又は長さ）を有し得る。原則として、ペレットコアのサイズが小さい程、要求されるペレットコーティングの質量増加が高くなると言える。これは錠剤と比較して比較的高いペレットの表面積のためである。
【０１３５】
ペレット含有錠剤又は圧縮された錠剤との用語は当業者によく知られている。かかる錠剤は、例えば、約５〜２５ｍｍのサイズを有してよい。通常、定義された複数の小さな活性成分含有ペレットは、結合する賦形剤と一緒にそこで圧縮されて公知の錠剤剤形をもたらす。経口摂取及び体液との接触後に、錠剤剤形が破壊されて、ペレットが放出される。圧縮された錠剤は、摂取に関する単回投与剤形の利点と、複数回投与剤形の利点、例えば、投与の精度とを併せ持っている。錠剤コーティングでは、ペレットとは異なり、比較的少量の賦形剤、例えば、タルクだけでなく他の賦形剤も使用され得る。
【０１３６】
ミニ錠剤との用語も当業者によく知られている。ミニ錠剤は、従来の錠剤よりも小さく且つ約１〜４ｍｍのサイズを有してよい。ペレットのようなミニ錠剤は、複数回投与で使用されるべき単回投与剤形である。同じサイズのペレットと比較して、ミニ錠剤は、通常、更に正確に且つ更に均一に被覆され得る更に規則的な表面を有する利点を有する。ミニ錠剤は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルに囲まれて提供され得る。かかるカプセルは、経口摂取後に分解して胃液又は腸液と接触し、ミニ錠剤が放出される。ミニ錠剤の別の用途は、活性成分投与量の個別の微調整である。この場合、患者は規定数のミニ錠剤を直接服用してよく、これは治療する疾患の重度だけでなく個別の体重にも適合するものである。ミニ錠剤は、上記のようなペレット含有圧縮錠剤とは異なるものである。
【０１３７】
サッシェとの用語は当業者によく知られている。これは、ペレット含有液体形態で又は更に乾燥ペレット又は粉末形態で活性成分を含有することが多い小さい密封包装を意味する。サッシェ自体は、服用されることを意図していない単なる包装形態である。サッシェの内容物は水に溶解するか又は有利な特徴として浸漬されるか又は更なる液体を用いずに直接服用されてよい。後者は、水が利用できない状況下で剤形が服用される場合に、患者にとって有利な特徴である。サッシェは、錠剤、ミニ錠剤又はカプセルに対する代替的な剤形である。
【０１３８】
カプセルとの用語は当業者によく知られている。サッシェのようなカプセルは、液体を含有するペレット又は更に乾燥ペレット又は粉末のための入れ物である。しかしながら、サッシェとは対照的に、カプセルは、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの医薬的に許容される賦形剤から構成されており且つ錠剤と同様に摂取されることが意図されている。カプセルは、経口摂取後に分解して胃液又は腸液と接触し、含有された複数の単位が放出される。医薬目的のカプセルは、様々な標準化されたサイズで市販されている。
【０１３９】
使用
本願明細書に記載される医薬組成物又は栄養補助組成物は、エタノールの影響に対する耐性とカルシウムイオンの影響に対する耐性を有する胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物として使用され得る。
【０１４０】
実施例
略語：
Ｌ３０Ｄ−５５＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５
Ｌ１００−５５＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５
ＦＳ３０Ｄ＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ
ＮＭ３０Ｄ＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ
【０１４１】
計算：
ポリマーコーティングの量［％］：コアの質量に基づいて計算された質量％
外部／内部コーティングの比：ポリマー内部コーティング（質量％）によって除算されたポリマー外部コーティング（質量％）に１００をかけたもの。等レベルは１００を与える。
他の賦形剤：ポリマーの質量に基づいて計算された質量％
【０１４２】
コアの製造
カフェインペレット
薬剤層状化
使用されるコア：ノンパレイユ種子（サイズ７０７〜８４１ミクロン）
摂取された量：６００．０ｇｍ
配合：
【表１】
2015528450.tif 000002
合計固体含有率：８％ｗ／ｗ
【０１４３】
薬剤層状化懸濁液の調製手順：
１．カフェインを１４９ミクロンの篩い（１００＃）に通過させた
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、正確に秤量し、オーバーヘッド撹拌機を用いて７０００ｇの水に溶解させた。
３．工程１のカフェインを、工程２の溶液に均質化の下で添加した。
４．工程２の均質化を６０分間継続した。
５．残留している水でホモジナイザーを洗い、最終懸濁液に添加した。
６．最終的に調製された懸濁液を、４２０ミクロンの篩い（４０＃）に通過させた。
７．この懸濁液を、流動床プロセッサ内でペレット上に更に吹き付けた。
８．吹き付け完了後、ペレットを、ＬＯＤが２％ｗ／ｗ未満になるまで流動床プロセッサ内で乾燥させた。
【０１４４】
装置とプロセスにおけるコーティングパラメータ：
機械パラメータ：ＧＰＣＧ３．１
カラム高さ：２０〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
入口温度：６２〜６６℃
生成物温度：３８〜４３℃
噴霧圧力：１．０〜１．１バール
吹き付け速度：１７〜３１ｇｍ／分
シリコーンチューブＩＤ：５ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：５０秒
空気流：１３０〜１４２ｍ３／時
【０１４５】
被覆されていないペレットの放出速度：
ｐＨ６．８の緩衝液において１０分後に９６％の薬剤放出が得られた。
【０１４６】
メトプロロールスクシネートペレット
薬剤層状化
使用されるコア：ノンパレイユ種子（サイズ７０７〜８４１ミクロン）
摂取量：６００．０ｇｍ
配合：
【表２】
2015528450.tif 000003
合計固体含有率：３０．１３％ｗ／ｗ
【０１４７】
薬剤層状化懸濁液の調製手順：
１．ポリビニルピロリドンを正確に秤量して、オーバーヘッド撹拌機を使用して１２００ｇの水に溶解した。
２．アエロジル（Aerosil）を、撹拌しながら、工程２の溶液に添加した。
３．コハク酸メトプロロールを、工程１の懸濁液に添加し、３０分間撹拌し続けた。
４．最終調製した懸濁液を２５０ミクロン（６０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
６．吹き付けの完了後にペレットを、ＬＯＤが２％ｗ／ｗ未満になるまで流動床プロセッサ内で乾燥させた。
【０１４８】
装置とプロセスにおけるコーティングパラメータ：
機械パラメータ：ＧＰＣＧ３．１
カラム高さ：２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
入口温度：６０〜６３℃
生成物温度：４４〜５２℃
噴霧圧力：１．０〜１．１バール
吹き付け速度：５〜９．７ｇｍ／分
シリコーンチューブＩＤ：５ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：１５０秒
空気流：１２８〜１３５ｍ３／時
【０１４９】
被覆されていないペレットの放出速度：
ｐＨ６．８の緩衝液において１０分後に９４％の薬剤放出が得られた。
【０１５０】
ランソプラゾールペレット
１．薬剤層状化
２．バリアコーティング
【０１５１】
薬剤層状化
使用されるコア：ノンパレイユ種子（サイズ６００〜７１０ミクロン）
摂取量：６００．０ｇｍ
配合：
【表３】
2015528450.tif 000004
合計固体含有率：３０％ｗ／ｗ
【０１５２】
薬剤層状化懸濁液の調製手順：
１．Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ２１を正確に秤量して、オーバーヘッド撹拌機を使用して２００ｇの水に懸濁し、２０分間撹拌し続けた。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、撹拌しながら１０００ｇの水に溶解し、２０分間撹拌し続け、工程１の懸濁液に添加した。
３．ランソプラゾールとスクロースを５分間ポリ袋中で混合し、その後、工程１の懸濁液に添加した。
４．残りの水を工程１に添加し、２０分間撹拌し続けた。
５．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
６．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
７．吹き付けの完了後に、ペレットを、ＬＯＤが２％ｗ／ｗ未満になるまで流動床プロセッサ内で乾燥させた。
【０１５３】
装置とプロセスにおけるコーティングパラメータ：
機械パラメータ：ＧＰＣＧ３．１
カラム高さ：１６〜２５ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
入口温度：５２〜６１℃
生成物温度：３５〜４４℃
噴霧圧力：１．０〜１．３バール
吹き付け速度：３．５〜２４．８ｇｍ／分
シリコーンチューブＩＤ：４ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：２００秒
空気流：７５〜１３５ｍ３／時
【０１５４】
被覆されていないペレットの放出速度：
ｐＨ６．８の緩衝液において１０分後に９７％の薬剤放出が得られた。
【０１５５】
バリアコーティング
使用されるコア：薬剤層状化ランソプラゾールペレット
摂取量：８００．０ｇｍ
配合：８００ｇのペレット上に２０％のコーティング
【表４】
2015528450.tif 000005
合計固体含有率：１５％ｗ／ｗ
【０１５６】
薬剤層状化懸濁液の調製手順：
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、オーバーヘッド撹拌機を用いて撹拌しながら１４００ｇの水に溶解し、３０分間撹拌し続けた。
２．タルクと軽質炭酸マグネシウムを１４００ｇで３０分間均質化し、工程１の溶液に添加した。
３．残りの水を工程１に添加し、２０分間撹拌し続けた。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
６．吹き付けの完了後に、ペレットを、ＬＯＤが２％ｗ／ｗ未満になるまで流動床プロセッサ内で乾燥させた。
【０１５７】
装置とプロセスにおけるコーティングパラメータ：
機械パラメータ：ＧＰＣＧ３．１
カラム高さ：１７〜２３ｍｍ
ノズル孔：１．２ｍｍ
空気流モード：自動
入口温度：５８〜６５℃
生成物温度：４１〜４４℃
噴霧圧力：１．０〜１．３バール
吹き付け速度：３〜１７ｇｍ／分
シリコーンチューブＩＤ：４ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：３００秒
空気流：１１０〜１３５ｍ３／時
【０１５８】
結果：
ｐＨ６．８の緩衝液において１０分後に９６％の薬剤放出が得られた。
【０１５９】
コアの調製
デュロキセチン塩酸塩ペレット
薬剤層状化
使用されるコア：ノンパレイユ種子（サイズ７０７〜８４１ミクロン）
摂取量：３５０ｇｍ
配合：
【表５】
2015528450.tif 000006
合計固体含有率：２１．０８％ｗ／ｗ
【０１６０】
薬剤層状化懸濁液の調製手順：
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、オーバーヘッド撹拌機を用いて７９５ｇの水に溶解した。
２．ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０を撹拌しながら工程１の溶液に添加し、１５分間撹拌し続けた。
３．デュロキセチンＨＣｌを正確に秤量し、撹拌しながら工程１の懸濁液に添加し、１５分間撹拌し続けた。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
６．吹き付けの完了後に、ペレットを、ＬＯＤが２％ｗ／ｗ未満になるまで流動床プロセッサ内で乾燥させた。
【０１６１】
装置とプロセスにおけるコーティングパラメータ：
機械パラメータ：ＧＰＣＧ１．１
カラム高さ：２０〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
入口温度：４４〜４９℃
生成物温度：２９〜３８℃
噴霧圧力：１バール
吹き付け速度：５〜１６ｇ／分
シリコーンチューブＩＤ：５ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：５０秒
空気流：５２〜６４ＣＦＭ
【０１６２】
被覆されていないペレットの放出速度：
ｐＨ６．８の緩衝液において３０分後に８９％の薬剤放出が得られた。
【０１６３】
カフェインミニ錠剤
配合：２００，０００錠剤
造粒：２０００００錠剤の配合
【表６】
2015528450.tif 000007
【０１６４】
造粒手順：
１．カフェインを４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通して正確に秤量した。
２．ＰＶＰ（Ｋ３０）溶液を、秤量した量を、オーバーヘッド撹拌機を用いて４８０ｇｍの水に溶解して作った。
３．ＳＳＧ及びアビセル（Avicel）１０１を秤量し、遊星形ミキサー内で１０分間カフェインと混合した。
４．工程３のブレンドを、遊星形ミキサーを用いてＰＶＰ（Ｋ３０）溶液で粒状化した。
５．得られた顆粒を１６８０ミクロン（１２＃）の篩いに通して乾燥させた。
【０１６５】
圧縮手順：
１．アビセル２００、ＳＳＧ及びアエロジルを４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通して正確に秤量した。
２．顆粒を５９５ミクロン（３０＃）の篩いに通し、正確に秤量し、ポリ袋で５分間、アビセル２００、ＳＳＧ及びアエロジルと混合した。
３．ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロン（６０＃）の篩いに通して正確に秤量した。
４．タルクとステアリン酸マグネシウムを、工程２のブレンドに添加し、ポリ袋で１分間混合した。
５．ブレンドを、２ｍｍの円形標準凹型パンチを用いて、１６ステーションのロータリー圧縮機で圧縮した。
【０１６６】
【表７】
2015528450.tif 000008
【０１６７】
被覆されていないミニ錠剤の放出速度：
ｐＨ６．８の緩衝液において１０分後に８９％の薬剤放出が得られた。
【０１６８】
カフェイン錠剤の製造
５０００錠剤の配合
【表８】
2015528450.tif 000009
【０１６９】
錠剤の製造手順：
１．全ての成分を４０メッシュの篩い（４２５ミクロン）に通して正確に秤量した。
２．カフェイン、アビセル（登録商標）１０１、アビセル（登録商標）２００、グリコール酸ナトリウム澱粉及びＰＶＰ（Ｋ３０）をコーンブレンダーで３分間混合した。
３．タルクとアエロジルを６０メッシュ（２５０ミクロン）の篩いに通してコーンブレンダー内で工程２のブレンドと２分間ブレンドした。
４．アエロジルを工程２のブレンドに添加し、コーンブレンダー内で２分間混合した。
５．ブレンドの乾燥時の損失を、湿度バランスで調べた（ＬＯＤが２％ｗ／ｗを上回る場合、ブレンドを、ＬＯＤが２％ｗ／ｗ未満になるまで４０℃でトレー式乾燥機内で乾燥させた）。
６．ステアリン酸マグネシウムを８０メッシュ（１７７ミクロン）の篩いに通し、工程２のブレンドとブレンドし、これを、コーンブレンダー内で２分間ステアリン酸マグネシウムで潤滑させた。
７．ブレンドを、１１ｍｍの円形標準凹型パンチを用いて、１６ステーションのロータリー圧縮機で圧縮した。
【０１７０】
【表９】
2015528450.tif 000010
【０１７１】
結果：
ｐＨ６．８の緩衝液において１０分後に８１％の薬剤放出が得られた。
【０１７２】
コーティングプロセス
【表１０】
2015528450.tif 000011
【０１７３】
分析方法
１．カフェインペレット
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ型ＩＩ
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間、その後、緩衝段階の媒体（１時間）
媒体の体積：酸段階で７５０ｍｌ、緩衝段階で１０００ｍｌ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：１０ｍｌ
試料採取ポイント：酸段階−２時間、緩衝段階−４５分
【０１７４】
２）溶解媒体
Ｉ．酸段階の媒体−０．１ＮのＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
ＩＩ．酸段階の媒体−０．１ＮのＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ５．５の酢酸塩緩衝液
ＩＩＩ．酸段階の媒体−アルコール性の０．１ＮのＨＣｌ（５％、１０％、２０％、４０％）；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
ＩＶ．酸段階の媒体−０．１ＮのＣａを有するＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＣａを有するＰＯ４緩衝液
Ｖ．酸段階の媒体−０．１ＮのＣａを有するＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
【０１７５】
３）溶解媒体の組成
１）緩衝液のｐＨ６．８−
１９．０１ｇのリン酸三ナトリウムを秤量して１リットルのビーカーに移した。これに、５００ｍＬの水と６．３７ｍｌの濃塩酸を添加して、体積を水で１０００ｍｌにした。ｐＨを、２ＮのＮａＯＨ又は２Ｎ  ＨＣｌを用いて６．８±０．０５に調整した。
２）緩衝液ｐＨ５．５−
５．９９ｇの酢酸ナトリウム三水和物を秤量して１リットルのビーカーに移した。これに水を添加し、体積を水で１０００ｍｌにした。ｐＨを、氷酢酸を用いて５．５±０．０５に調整した。
３）カルシウムによる緩衝液−
０．１８５ｇの塩化カルシウム二水和物を秤量して、１リットルの緩衝溶液と混合した。
【０１７６】
４）溶解手順：
酸の段階：正確に秤量したカフェインのペレットを６つの異なる溶解ジャーに移し、その後、溶解試験を、上記の方法で示されたパラメータにより実施した（酸の段階）。２時間後、１０ｍＬのアリコットを取り出して、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸段階後のペレットを、ｐＨ６．８の緩衝段階の媒体に移した。溶液試験を上記の方法で示されたパラメータにより継続した（緩衝段階）。各間隔のアリコットを０．４５μｍのナイロン膜シリンジフィルタを通して濾過し、最初の数ミリリットルのろ液を捨て、緩衝段階の試料溶液として分析した。
【０１７７】
Ｂ）クロマトグラフィ条件
カラム：アジレント社製Zorbax Eclipse XDB C8カラム、１５０×４．６ミリメートル、５μｍ又は同等
移動相：水：アセトニトリル：（８０：２０）
波長：２７３ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入量：１０μＬ
流速：１ｍＬ／分
運転時間：５分
【０１７８】
Ｃ）承認基準
酸段階：２時間後に１０％未満の薬剤放出
緩衝段階：ｐＨ６．８の緩衝液中で４５分以内に７５％を上回る薬剤放出
【０１７９】
２．カフェインミニ錠剤
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ  Ｉ型
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間後、緩衝段階の媒体（１時間）
媒体の体積：酸段階の場合、７５０ｍｌ、緩衝段階の場合、１０００ｍｌ
速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：１０ｍｌ
試料採取ポイント：酸段階−２時間、緩衝段階−４５分
【０１８０】
２）溶解媒体
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１８１】
３）溶解媒体の組成
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１８２】
４）溶解手順：
酸段階：カフェインのミニ錠剤を正確に秤量し、６つの異なる溶解ジャーに移し、その後、溶解試験を上記の方法において与えられたパラメータにより実施した（酸段階）。２時間後、１０ｍｌのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸段階後のミニ錠剤を、ｐＨ６．８の緩衝段階媒体に移した。溶解試験を、上記の方法において与えられたパラメータにより継続した（緩衝段階）。それぞれの間隔のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタを通して濾過し、数ミリリットルのろ液を捨て、緩衝段階の試料溶液として分析した。
【０１８３】
Ｂ）クロマトグラフィ条件
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１８４】
Ｃ）承認基準
酸段階：２時間後に１０％未満の薬剤放出
緩衝段階：ｐＨ６．８の緩衝液中で４５分以内に７５％を上回る薬剤放出
【０１８５】
３．カフェインカプセル
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ  Ｉ型
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間後、緩衝段階の媒体（１時間）
媒体の体積：酸段階の場合、７５０ｍｌ、緩衝段階の場合、１０００ｍｌ
速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：１０ｍｌ
試料採取ポイント：酸段階−２時間、緩衝段階−４５分
【０１８６】
２）溶解媒体
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１８７】
３）溶解媒体の組成
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１８８】
４）溶解手順：
酸段階：正確に秤量したカフェインのカプセルを、６つの異なる溶液ジャーに移し、その後、溶解試験を、上記の方法において与えられたパラメータにより実施した（酸段階）。２時間後、１０ｍｌのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸段階後のカプセルを、ｐＨ６．８の緩衝段階の媒体に移した。溶液試験を上記の方法において与えられたパラメータにより継続した（緩衝段階）。それぞれの間隔のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタを通して濾過し、最初の数ミリリットルのろ液を捨て、緩衝段階の試料溶液として分析した。
【０１８９】
Ｂ）クロマトグラフィ条件
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１９０】
Ｃ）承認基準
酸段階：２時間後に１０％未満の薬剤放出
緩衝段階：ｐＨ６．８の緩衝液中で４５分以内に７５％を上回る薬剤放出
【０１９１】
４．カフェイン錠剤
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ  ＩＩ型
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間後、緩衝段階の媒体（１時間）
媒体の体積：酸段階の場合、７５０ｍｌ、緩衝段階の場合、１０００ｍｌ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：１０ｍｌ
試料採取ポイント：酸段階−２時間、緩衝段階−４５分
【０１９２】
２）溶解媒体
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１９３】
３）溶解媒体の組成
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１９４】
４）溶解手順：
酸段階：正確に秤量したカフェインの錠剤を６つの異なる溶解ジャーに移し、その後、溶解試験を上記の方法において与えられたパラメータにより実施した（酸段階）。２時間後、１０ｍｌのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸段階後の錠剤を、ｐＨ６．８の緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、上記の方法に示されたパラメータにより継続した（緩衝段階）。それぞれの間隔のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタを通して濾過し、最初の数ミリリットルのろ液を捨て、緩衝段階の試料溶液として分析した。
【０１９５】
Ｂ）クロマトグラフィ条件
カフェインペレットにおいて記載された通りである。
【０１９６】
Ｃ）承認基準
酸段階：２時間後に１０％未満の薬剤放出
緩衝段階：ｐＨ６．８の緩衝液中で４５分以内に７５％を上回る薬剤放出
【０１９７】
５．ランソプラゾールペレット
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
ａ）酸段階
装置：ＵＳＰ  ＩＩ型
溶解媒体：０．１ＮのＨＣｌ
媒体の体積：５００ｍｌ
速度：７５ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：２５ｍｌ
時間：６０分
検出波長：３０６ｎｍ
ｂ）緩衝段階
装置：ＵＳＰ  ＩＩ型
溶解媒体：緩衝段階の媒体ｐＨ６．８（以下の記載を参照のこと）
媒体の体積：９００ｍｌ
速度：７５ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：１０ｍｌ
時間ポイント：６０分
検出波長：２８６ｎｍと６５０ｎｍとの間の吸収度の差
緩衝段階の媒体：
緩衝段階の媒体は、ｐＨを６．８に調整した、酸段階の媒体（４７５ｍｌ）と濃縮リン酸塩緩衝液（４２５ｍｌ）との混合物である。
【０１９８】
２）溶解媒体
Ｉ．酸段階の媒体−０．１ＮのＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８の緩衝液
ＩＩ．酸段階の媒体−０．１ＮのＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ５．５の緩衝液
ＩＩＩ．酸段階の媒体−アルコール性の０．１ＮのＨＣｌ（５％、１０％、２０％、４０％）
【０１９９】
３）溶解媒体の組成
１）濃縮リン酸塩緩衝液の調製
正確に秤量した１６．３ｇの一塩基のリン酸ナトリウム、７．０５ｇの水酸化ナトリウム、３．０ｇのドデシル硫酸ナトリウムを水に溶解し、体積を１リットルにしてよく混合した。
２）ｐＨ６．８の緩衝液−
緩衝段階の媒体を、４７５ｍｌの０．１ＮのＨＣｌと４２５ｍｌの濃縮リン酸塩緩衝液を混合することによって調製し、ｐＨを６．８に調整した。
３）ｐＨ５．５の緩衝液
緩衝段階の媒体を、４７５ｍｌの０．１ＮのＨＣｌと４２５ｍｌの濃縮リン酸塩緩衝液を混合することによって調製し、ｐＨをオルトリン酸で５．５に調整した。
【０２００】
４）溶解手順：
酸段階：正確に秤量したランソプラゾールのペレット（３０ｍｇに相当）を６つの異なる溶解ジャーに移し、その後、溶解試験を、上記の方法において与えられたパラメータにより実施した（酸段階）。１時間後、２５ｍｌのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：４２５ｍｌの濃縮リン酸塩緩衝液を、酸段階の媒体に添加した（緩衝段階−これは合計９００ｍｌのｐＨ６．８の媒体を提供する）。溶解試験を、上記の方法において与えられたパラメータにより継続した。それぞれの間隔のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタを通して濾過し、最初の数ミリリットルのろ液を捨て、緩衝段階の試料溶液として分析した。
ｐＨ５．５の緩衝液による溶解の場合、ペレットを、酸段階後に９００ｍｌのｐＨ５．５の緩衝溶液に移した。
【０２０１】
Ｃ）承認基準
酸段階：１時間後に１０％未満の薬剤放出
緩衝段階：ｐＨ６．８の緩衝液中で４５分以内に７５％を上回る薬剤放出
【０２０２】
６．デュロキセチンペレット
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ  Ｉ型
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間後、緩衝段階の媒体（１時間）
媒体の体積：酸段階の場合、１０００ｍｌ、緩衝段階の場合、１０００ｍｌ
速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：１０ｍｌ
試料採取ポイント：酸段階−２時間、緩衝段階−９０分
【０２０３】
２）溶解媒体
Ｉ．酸段階の媒体−０．１ＮのＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
ＩＩ．酸段階の媒体−０．１ＮのＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ５．５の酢酸塩緩衝液
ＩＩＩ．酸段階の媒体−アルコール性の０．１ＮのＨＣｌ（５％、１０％、２０％、４０％）
【０２０４】
３）溶解媒体の組成
１）ｐＨ６．８の緩衝液
１９．０１ｇのリン酸三ナトリウムを秤量して１リットルのビーカーに移した。これに、５００ｍｌの水と６．３７ｍｌの濃塩酸を添加して、体積を水で１０００ｍｌにした。ｐＨを、２ＮのＮａＯＨ又は２ＮのＨＣｌを用いて６．８±０．０５に調整した。
２）ｐＨ５．５の緩衝液
５．９９ｇの酢酸ナトリウム三水和物を秤量して、１リットルのビーカーに移した。これに水を添加して、体積を水で１０００ｍｌにした。ｐＨを、氷酢酸を用いて５．５±０．０５に調整した。
【０２０５】
４）溶解手順：
酸段階：正確に秤量したデュロキセチンのペレットを６つの異なる溶解ジャーに移し、その後、溶解試験を、上記の方法において与えられたパラメータにより実施した（酸段階）。２時間後、１０ｍｌのアリコートを取り出して、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸段階後のペレットを、ｐＨ６．８の緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を上記の方法において与えられたパラメータにより継続した（緩衝段階）。それぞれの間隔のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタを通して濾過し、最初の数ミリリットルのろ液を捨て、緩衝段階の試料溶液として分析した。
【０２０６】
Ｂ）クロマトグラフィ条件
カラム：アジレント社製Zorbax Eclipse XDB C8カラム、１５０×４．６ミリメートル、５μｍ又は同等
移動相：緩衝液：アセトニトリル：（６０：４０）
波長：２３０ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入量：１０μＬ
流速：１ｍＬ／分
移動相のための緩衝液の調製：
１．３６グラムのリン酸二水素カリウムを１０００ｍｌの水に溶解し、０．４５μｍのナイロン膜フィルタを通して濾過した。
【０２０７】
Ｃ）承認基準
酸段階：２時間後に１０％未満の薬剤放出
緩衝段階：ｐＨ６．８の緩衝液中で９０分以内に６０％を上回る薬剤放出
【０２０８】
７．コハク酸メトプロロールペレット
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ  ＩＩ型
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間後、緩衝段階の媒体（１時間）
媒体の体積：酸段階の場合、７５０ｍｌ、緩衝段階の場合、１０００ｍｌ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：１０ｍｌ
試料採取ポイント：酸段階−２時間、緩衝段階−４５分
【０２０９】
２）溶解媒体
ＶＩ．酸段階の媒体−０．１ＮのＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
ＶＩＩ．酸段階の媒体−０．１ＮのＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ５．５の酢酸塩緩衝液
ＶＩＩＩ．酸段階の媒体−エタノール性の０．１ＮのＨＣｌ（５％、１０％、２０％、４０％）；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
ＩＸ．酸段階の媒体−０．１ＮのＣａを有するＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＣａを有するＰＯ４緩衝液
Ｘ．酸段階の媒体−０．１ＮのＣａを有するＨＣｌ；緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
【０２１０】
３）溶解媒体の組成
１）緩衝液のｐＨ６．８
１９．０１ｇのリン酸三ナトリウムを秤量して１リットルのビーカーに移した。これに、５００ｍｌの水と６．３７ｍｌの濃塩酸を添加して、体積を水で１０００ｍｌにした。ｐＨを、２ＮのＮａＯＨ又は２ＮのＨＣｌを用いて６．８±０．０５に調整した。
２）緩衝液のｐＨ５．５
５．９９ｇの酢酸ナトリウム三水和物を秤量して、１リットルのビーカーに移した。これに水を添加して、体積を水で１０００ｍｌにした。ｐＨを、氷酢酸を用いて５．５±０．０５に調整した。
３）カルシウムを有する緩衝液
０．１８５ｇの塩化カルシウム二水和物を秤量して、１リットルの緩衝溶液と混合した。
【０２１１】
４）溶解手順：
酸段階：正確に秤量したコハク酸メトプロロールのペレットを６つの異なる溶解ジャーに移し、その後、溶解試験を、上記の方法において与えられたパラメータにより実施した（酸段階）。２時間後、１０ｍｌのアリコートを取り出して、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸段階後のペレットを緩衝段階のｐＨ６．８の媒体に移した。溶解試験を、上記の方法において与えられたパラメータにより継続した（緩衝段階）。それぞれの間隔のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタを通して濾過し、最初の数ミリリットルのろ液を捨て、緩衝段階の試料溶液として分析した。
【０２１２】
Ｂ）クロマトグラフィ条件
カラム：アジレント社製Zorbax Eclipse XDB C8カラム、１５０×４．６ミリメートル、５μｍ又は同等
移動相：緩衝液：アセトニトリル：（７５：２５）
波長：２８０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入量：２０μＬ
流速：１ｍＬ／分
移動相のための緩衝液の調製：
９．０グラムのリン酸二水素ナトリウムを１０００ｍｌの水に溶解し、溶液のｐＨをオルトリン酸で３．０に調整した。緩衝液を、０．４５μｍのナイロン膜フィルタを通して濾過した。
【０２１３】
Ｃ）承認基準
酸段階：２時間後に１０％未満の薬剤放出
緩衝段階：ｐＨ６．８の緩衝液中で４５分以内に７５％を上回る薬剤放出
【０２１４】
カフェインペレット
例１Ｃ（比較）：アエロジル（アルギン酸カリウムに関しては１０％）を有するアルギン酸カリウム（１％ｗ／ｗ溶液の場合、２００〜４００ｃＰ）
３０％のアルギン酸カリウムのコーティング
【表１１】
2015528450.tif 000012
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２１５】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて２％の溶液を調製した。
２．タルク及びアエロジルを、水の残量で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２１６】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ  ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：１０〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：１０秒
フィルタシェーキング停止：１００秒
空気流モード：自動
空気流：１２０〜１８０ｍ３／時
霧化圧力：１．０〜１．５バール
入口温度：４６〜７２℃
生成物温度：３２℃〜４９℃
吹き付け速度：５〜１７ｇ／分
【０２１７】
観察：
ペレットのアグロメレーションがｐＨ６．８の緩衝液で見られた。
【０２１８】
例２Ｃ（比較）：Ｓｉｐeｒｎａｔｅ１６０ＰＱ（アルギン酸カリウムについては１５％）を有するアルギン酸カリウム（１％ｗ／ｗの溶液の場合、２００〜４００ｃＰ）
３０％のアルギン酸カリウムのコーティング
【表１２】
2015528450.tif 000013
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２１９】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて２％の溶液を調製した。
２．Ｓｉｐｅｒｎａｔｅ  １６０ＰＱを５００ｇｍの水にオーバーヘッド撹拌機を用いて分散し、その後、アルギン酸カリウム溶液に添加した。
３．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
４．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸カリウム溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
５．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
６．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２２０】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：１０〜２５ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：１０秒
フィルタシェーキング停止：１００秒
空気流モード：自動
空気流：１６０〜１７５ｍ３／時
霧化圧力:１．３バール
入口温度：６５℃〜６８℃
生成物温度：４１℃〜４５℃
吹き付け速度：１８〜２１ｇ／分
【０２２１】
観察：
ペレットのアグロメレーションがｐＨ６．８の緩衝液で見られた。
【０２２２】
例３Ｃ（比較）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（アルギン酸カリウムについては１０％）を有するアルギン酸カリウム（１％ｗ／ｗ溶液の場合、２００〜４００ｃＰ）
１５％のアルギン酸カリウムのコーティング
【表１３】
2015528450.tif 000014
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２２３】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて２％の溶液を調製した。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、オーバーヘッド撹拌機を用いて５００ｇｍの水に分散し、その後、アルギン酸カリウム溶液に添加した。
３．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
４．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸カリウム溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
５．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
６．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２２４】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５〜２５ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：１０秒
フィルタシェーキング停止：１００秒
空気流モード：自動
空気流：１５０〜１７０ｍ３／時
霧化圧力：１．０〜１．４バール
入口温度：５１℃〜６９℃
生成物温度：３７℃〜４７℃
吹き付け速度：２〜１９ｇ／分
【０２２５】
観察：
ペレットのアグロメレーションがｐＨ６．８の緩衝液で見られた。
【０２２６】
例４Ｃ（比較）：クロスポビドン（アルギン酸カリウムについては２５％）を有するアルギン酸カリウム（１％ｗ／ｗ溶液の場合、２００〜４００ｃＰ）
３０％アルギン酸カリウムのコーティング
【表１４】
2015528450.tif 000015
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２２７】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて２％の溶液を調製した。
２．タルクとポリプラスドンＸＬを残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液を工程１のアルギン酸溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を３００ミクロン（６０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２２８】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：１０〜２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：１０秒
フィルタシェーキング停止：１００秒
空気流モード：自動
空気流：１５０〜２００ｍ３／時
霧化圧力：１．０〜１．２バール
入口温度：６０℃〜７０℃
生成物温度：４６℃〜５１℃
吹き付け速度：２〜２０ｇ／分
【０２２９】
観察：
わずかなゲルの形成とアグロメレーションがｐＨ６．８の緩衝液中のペレットで見られた。
【０２３０】
例５Ｃ（比較）：クロスポビドン（アルギン酸カリウムについては３５％）及びポリソルベート８０（アルギン酸カリウムについては２％）を有するアルギン酸カリウム（１％ｗ／ｗ溶液の場合、２００〜４００ｃＰ）
２５％のアルギン酸カリウムのコーティング
【表１５】
2015528450.tif 000016
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２３１】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて２％の溶液を調製した。
２．タルクとポリプラスドンＸＬを残留量の水（ポリソルベート８０が予め添加された）で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液を工程１のアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を３００ミクロン（６０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２３２】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：１０〜１５ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：１０秒
フィルタシェーキング停止：１００秒
空気流モード：自動
空気流：１９５〜２００ｍ３／時
霧化圧力：１．１バール
入口温度：６０℃〜６５℃
生成物温度：４５℃〜５０℃
吹き付け速度：８〜１０ｇ／分
【０２３３】
観察：
わずかなゲルの形成とアグロメレーションがｐＨ６．８の緩衝液中のペレットで見られた。
【０２３４】
例６Ｃ（比較）：１５％（アルギン酸ナトリウムについては）のグリセリンを可塑剤として有するプレーンのアルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
７０％ポリマーのプレーンのアルギン酸ナトリウムのコーティング
【表１６】
2015528450.tif 000017
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
硬化パラメータ：６０℃で２時間の流動化
【０２３５】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて４％の溶液を調製した。
２．タルクと色を残留量の水で３０分間均質化した。
３．グリセリンを均質化したタルク懸濁液に添加し、均質化を１０分間継続した。
４．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
５．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
６．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２３６】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：１０〜２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：６秒
フィルタシェーキング停止：１２０秒
空気流モード：自動
空気流：１１０〜１９５ｍ３／時
霧化圧力：１．０〜１．４バール
入口温度：６３℃〜７２℃
生成物温度：４８℃〜５１℃
吹き付け速度：２〜１９ｇ／分
【０２３７】
例７Ｃ（比較）：プレーンのアルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
１８０％ポリマーのプレーンのアルギン酸ナトリウムのコーティング
【表１７】
2015528450.tif 000018
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２３８】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて４％の溶液を調製した。
２．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２３９】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜４０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：１２０秒
空気流モード：自動
空気流：１２０〜１７０ｍ３／時
霧化圧力：１．５〜１．６バール
入口温度：６８℃〜８１℃
生成物温度：４８℃〜５７℃
吹き付け速度：２〜１８ｇ／分
【０２４０】
例８Ｃ（比較）：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）：１：３
１００％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ：アルギン酸ナトリウムのコーティング：：１：３
【表１８】
2015528450.tif 000019
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２４１】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて４％の溶液を調製した。
２．タルクと色を残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、１０分間撹拌しながらアルギン酸塩溶液に添加した。
５．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
６．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２４２】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜４０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：１２０秒
空気流モード：自動
空気流：１０５〜１６０ｍ３／時
霧化圧力：１．４〜１．６バール
入口温度：７０℃〜７８℃
生成物温度：４９℃〜５７℃
吹き付け速度：２〜１４ｇ／分
【０２４３】
例９Ｃ（比較）：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）：：１：１．５
１４０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５：アルギン酸ナトリウムのコーティング：１：１．５
【表１９】
2015528450.tif 000020
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２４４】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて４％の溶液を調製した。
２．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５を、１０分間撹拌しながらアルギン酸塩溶液に添加した。
５．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
６．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２４５】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜４０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：３００秒
空気流モード：自動
空気流：１４０〜１７５ｍ３／時
霧化圧力：１．４〜１．５バール
入口温度：６８℃〜７３℃
生成物温度：４７℃〜５２℃
吹き付け速度：２〜２１ｇ／分
【０２４６】
例１０Ｃ（比較）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ  ５５：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）：１：０．５
１．２５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ  ５５：アルギン酸ナトリウムのコーティング：：１：０．５
【表２０】
2015528450.tif 000021
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２４７】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて４％の溶液を調製した。
２．タルクを残留量の水で２０分間均質化した。
３．クエン酸トリエチルを均質化したタルク懸濁液に添加し、均質化を１０分間継続した。
４．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
５．ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５を、１０分間撹拌しながらアルギン酸塩溶液に添加した。
６．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
７．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２４８】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜４０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：３００秒
空気流モード：自動
空気流：１３０〜１７５ｍ３／時
霧化圧力：１．４バール
入口温度：６６℃〜７３℃
生成物温度：４４℃〜５０℃
吹き付け速度：２〜２１ｇ／分
【０２４９】
例１１Ｃ（比較）プレーンのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
２０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
【表２１】
2015528450.tif 000022
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％ｗ／ｗ
【０２５０】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．タルクとクエン酸トリエチルを２０分間水中で均質化した。
２．均質化したタルクとクエン酸トリエチル懸濁液を、オーバーヘッド撹拌機を用いて撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５分散液に添加し、撹拌を更に１０分間継続した。
３．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
４．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２５１】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜４０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：１００秒
空気流モード：自動
空気流：１２０〜１５０ｍ３／時
霧化圧力：１．０〜１．１バール
入口温度：４５℃〜４９℃
生成物温度：３１℃〜３３℃
吹き付け速度：２〜１０ｇ／分
【０２５２】
例１２Ｃ（比較）アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
７５％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
例１３Ｃ（比較）アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
５５％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
例１４Ｃ（比較）アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
１０％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
【０２５３】
例１２Ｃ
【表２２】
2015528450.tif 000023
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０２５４】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて４％の溶液を調製した。
２．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２５５】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ１．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜４０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：４秒
フィルタシェーキング停止：５０秒
空気流モード：自動
空気流：７０〜８４ＣＦＭ
霧化圧力：１．２〜１．４バール
入口温度：６１℃〜６５℃
生成物温度：４７℃〜５６℃
吹き付け速度：４〜１３．５ｇ／分
【０２５６】
例１３Ｃ
５５％アルギン酸ナトリウムのコーティング
【表２３】
2015528450.tif 000024
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例１２Ｃと同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
【０２５７】
例１４Ｃ
１０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
【表２４】
2015528450.tif 000025
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例１２Ｃと同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
【０２５８】
例１５、１６、１７及び１８（本発明）
二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
例１５：内層：７５％アルギン酸ナトリウム（３０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して１３．３３％
例１６：内層：５５％アルギン酸ナトリウム（２２ｍｇ／ｃｍ２）
外層：２０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して３６．３６％
例１７：内層：１０％アルギン酸ナトリウム（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：７０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（２８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して７００％
例１８：内層：３０％アルギン酸ナトリウム（１２ｍｇ／ｃｍ２）
外層：４０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（１６ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して１３３．３４％
【０２５９】
例１５
内層
７５％アルギン酸ナトリウムのコーティング
１２Ｃと同じ、配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
外層
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
例１１Ｃと同じ、配合及びペレットのコーティング懸濁液の調製手順
【０２６０】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
空気流：１９〜２３ｍ３／時
霧化圧力：０．９〜１．０バール
入口温度：３３℃〜３９．５℃
生成物温度：２９℃〜３１℃
微気候圧：０．６バール
吹き付け速度：０．４〜２．０ｇ／分
【０２６１】
例１６
内層
５５％アルギン酸ナトリウムのコーティング
例１３Ｃと同じ、配合及びコーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
外層
２０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
例１１Ｃと同じ、配合及びペレットのコーティング懸濁液の調製手順、例１５と同じ装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
【０２６２】
例１７
内層
１０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
１４Ｃと同じ、配合及びコーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
外層
７０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
【表２５】
2015528450.tif 000026
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％ｗ／ｗ
例１１Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順
例１１Ｃと同じ装置及びプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
【０２６３】
例１８
３０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
【表２６】
2015528450.tif 000027
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例１３Ｃと同じ配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
【０２６４】
外層
４０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
【表２７】
2015528450.tif 000028
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％ｗ／ｗ
例１１Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０２６５】
例１９（本発明）：内層：７５％アルギン酸ナトリウム（３０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：２０％ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ（８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して２６．６７％
内層
７５％アルギン酸ナトリウムのコーティング
例１２Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
外層
２０％ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦのコーティング
【０２６６】
【表２８】
2015528450.tif 000029
コーティング懸濁液の固体含有率：１０％ｗ／ｗ
【０２６７】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．ラウリル硫酸ナトリウムとクエン酸トリエチルを、オーバーヘッド撹拌機を用いて２５℃未満の温度に維持した水に溶解し、撹拌をクエン酸トリエチルが完全に溶解するまで継続した。
２．ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを工程１の溶液に添加し、撹拌を１５分間継続した。
３．タルクを工程１に添加し、撹拌を１５分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を２５０ミクロン（６０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
６．後乾燥を６０℃で３０分間行った。
【０２６８】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
空気流：１８〜２０ｍ３／時
霧化圧力：０．８バール
入口温度：２８℃
生成物温度：２０℃〜２４℃
吹き付け速度：１．６〜２．０ｇ／分
【０２６９】
例２０（本発明）：内層：７５％アルギン酸ナトリウム（３０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００  ５５（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して１３．３３％
内層
７５％アルギン酸ナトリウムのコーティング
例１２Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
【０２７０】
外層
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００  ５５のコーティング
【表２９】
2015528450.tif 000030
７４ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００５５は２５０ｇの懸濁液中に存在する
２０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００５５は６６．６７ｇの懸濁液中に存在する
【０２７１】
【表３０】
2015528450.tif 000031
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％ｗ／ｗ
１００ｇペレットの２０％コーティングには、２１３．３３ｇのコーティング懸濁液が要求される。
従って、８０ｇペレットの１０％コーティングには、８５．３３２ｇの懸濁液が要求される。
【０２７２】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．タルクを１００ｇｍの水で２０分間均質化した。
２．クエン酸トリエチルを均質化したタルク懸濁液に添加し、均質化を１０分間継続した。
３．均質化したタルク懸濁液を、１０分間撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５分散液に添加した。
４．最終調製した懸濁液を２５０ミクロン（６０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２７３】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
空気流：３１〜３４ｍ３／時
霧化圧力：１．０バール
入口温度：３９〜４１℃
生成物温度：３１℃〜３３℃
吹き付け速度：０．４〜０．８ｇ／分
【０２７４】
例２１（本発明）：内層：７５％アルギン酸ナトリウム（３０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して１３．３３％
内層
７５％アルギン酸ナトリウムのコーティング
例１２Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
外層
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄのコーティング
【表３１】
2015528450.tif 000032
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％ｗ／ｗ
【０２７５】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．タルクを４０ｇｍの水で２０分間均質化した。
２．クエン酸トリエチルを均質化したタルク懸濁液に添加し、均質化を１０分間継続した。
３．均質化したタルク懸濁液を１０分間撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ分散液に添加した。
４．最終調製した懸濁液を２５０ミクロン（６０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２７６】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
空気流：３１〜３４ｍ３／時
霧化圧力：１．０バール
入口温度：３９〜４１℃
生成物温度：３１℃〜３３℃
吹き付け速度：０．４〜０．８ｇ／分
【０２７７】
例２２（比較）：プレーンのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄコーティング
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（４ｍｇ／ｃｍ２）のコーティング
例２１と同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０２７８】
例２３（本発明）：内層：５０％アルギン酸カリウム（２０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して２０％
５０％アルギン酸カリウムのコーティング
【表３２】
2015528450.tif 000033
コーティング懸濁液の固体含有率：２．６％ｗ／ｗ
【０２７９】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて３％の溶液を調製した。
２．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２８０】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：３００秒
空気流モード：自動
空気流：１３０〜１６５ｍ３／時
霧化圧力：１．４〜１．５バール
入口温度：６５℃〜７６℃
生成物温度：４５℃〜５４℃
吹き付け速度：６〜１８ｇ／分
【０２８１】
外層
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
例１１Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０２８２】
例２４（本発明）：内層：５５％のアルギン酸アンモニウム（２２ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（６ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して２７．２７％
５５％アルギン酸アンモニウムのコーティング
【表３３】
2015528450.tif 000034
コーティング懸濁液の固体含有率：３％ｗ／ｗ
【０２８３】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸アンモニウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて３％の溶液を調製した。
２．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２８４】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ３．１
シリコーンチューブ：５．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：３００秒
空気流モード：自動
空気流：１３０〜１５０ｍ３／時
霧化圧力：１．４〜１．５バール
入口温度：６１℃〜６５℃
生成物温度：５１℃〜５７℃
吹き付け速度：１０〜１６．７ｇ／分
【０２８５】
外層
１５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
例１１Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０２８６】
例２５（本発明）
二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：改質したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
内層：５５％のアルギン酸ナトリウム（２２ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１０％の改質したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して１８．１８％
内層：
例１３Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順並びに装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
外層：
１０％の改質したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
【０２８７】
【表３４】
2015528450.tif 000035
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％ｗ／ｗ
【０２８８】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．タルクを８５ｇの水で２０分間均質化した。
２．クエン酸トリエチルを均質化したタルク懸濁液に添加し、均質化を１０分間継続した。
３．均質化したタルク懸濁液を、オーバーヘッド撹拌機を用いて撹拌しながら改質したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５分散液に添加し、撹拌を更に１０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２８９】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
空気流：１７〜１９ｍ３／時
霧化圧力：０．８〜０．９バール
入口温度：３３〜３６℃
生成物温度：２９℃〜３１℃
吹き付け速度：０．４〜１．２ｇ／分
【０２９０】
ランソプラゾールペレット
例２６（比較）：内層：４０％のアルギン酸ナトリウム（１６ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して２５％
内層
【表３５】
2015528450.tif 000036
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例１２Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
外層
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
【表３６】
2015528450.tif 000037
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％ｗ／ｗ
例１１Ｃと同じ装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０２９１】
例２７（本発明）：内層：４０％アルギン酸ナトリウム（１６ｍｇ／ｃｍ２）
外層：２０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して５０％
内層
例２６と同じ配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
外層
２０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５のコーティング
例１１Ｃと同じ、配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
【０２９２】
例２８（比較）：内層：ｐＨ６に中和された５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００５５
外層：３０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
内層
【表３７】
2015528450.tif 000038
１Ｎの水酸化ナトリウム溶液の調製手順
１０ｇの水酸化ナトリウムを正確に秤量し、２５０ｇの水に溶解した。
【０２９３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００５５の中和
１）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００５５をゆっくりと水に添加し、オーバーヘッド撹拌機を用いて５分間撹拌した。
２）１ＮのＮａＯＨをゆっくりとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁液に添加し、撹拌を約３０分間継続した。
３）工程２の懸濁液を、パート２においてＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５分散液として使用した。
７４ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００５５は２５０ｇの懸濁液中に存在する
４０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００５５は１３５．１４ｇの懸濁液中に存在する
【０２９４】
【表３８】
2015528450.tif 000039
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％ｗ／ｗ
２００ｇペレットの２０％コーティングには、４２６．６７ｇのコーティング懸濁液が要求される。
従って、５０ｇペレットの５％コーティングには、２６．６７ｇの懸濁液が要求される。
【０２９５】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．タルクを２００ｇｍの水で２０分間均質化した。
２．クエン酸トリエチルを均質化したタルク懸濁液に添加し、均質化を１０分間継続した。
３．均質化したタルク懸濁液を１０分間撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５に添加した。
４．ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５懸濁液のｐＨを、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で６．０に調整した。
５．最終調製した懸濁液を２５０ミクロン（６０＃）の篩いに通した。
６．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０２９６】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
空気流：１９〜２１ｍ３／時
霧化圧力：１．０〜１．２バール
入口温度：４７〜５６℃
生成物温度：３９℃〜４８℃
吹き付け速度：０．４ｇ／分
外層
３０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング
【表３９】
2015528450.tif 000040
２００ｇペレットの２０％コーティングには、４２６．６７ｇのコーティング懸濁液が要求される。
従って、５０ｇペレットの３０％コーティングには、１６０．０１ｇの懸濁液が要求される。
【０２９７】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
空気流：２１〜２２ｍ３／時
霧化圧力：０．９〜１．２バール
入口温度：３４〜４０℃
生成物温度：２９℃〜３２℃
吹き付け速度：０．４〜１．６ｇ／分
【０２９８】
例２９（比較）：内層：ｐＨ６．０に中和された５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００  ５５＋２０％クエン酸三ナトリウム
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
内層
【表４０】
2015528450.tif 000041
固体含有率：９．４％ｗ／ｗ
５０ｇペレット上への５％コーティングの場合、５０ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
【０２９９】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．タルクを２００ｇの水で２０分間均質化した。
２．クエン酸トリエチルを均質化したタルク懸濁液に添加し、均質化を１０分間継続した。
３．クエン酸ナトリウムを６０．０ｇの水に溶解し、オーバーヘッド撹拌機を用いて撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５分散液に添加した。
４．均質化したタルク懸濁液を撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５に添加した。
５．ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５懸濁液のｐＨを、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で６．０に調整した。
６．最終調製した懸濁液を２５０ミクロン（６０＃）の篩いに通した。
７．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０３００】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
空気流：２０〜２２ｍ３／時
霧化圧力：１．１〜１．２バール
入口温度：６２℃
生成物温度：５０℃〜５４℃
吹き付け速度：０．４ｇ／分
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
例２８と同じ、コーティング配合、計算、コーティング懸濁液の調製手順、コーティングパラメータ（パート２）
５０ｇペレット上への１０％コーティングの場合、５３．３３ｇのコーティング懸濁液が要求される。
【０３０１】
メトプロロールペレット
例３０Ｃ（比較）アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
７５％のアルギン酸ナトリウムのコーティング（３０ｍｇ／ｃｍ２）
例３１Ｃ（比較）アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
１００％のアルギン酸ナトリウムのコーティング（４０ｍｇ／ｃｍ２）
例３２Ｃ（比較）アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
１２０％のアルギン酸ナトリウムのコーティング（４８ｍｇ／ｃｍ２）
【表４１】
2015528450.tif 000042
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０３０２】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて４％の溶液を調製した。
２．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０３０３】
装置及びプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
例７Ｃと同じ
【０３０４】
例３３Ｃ（比較）：
使用される薬剤：コハク酸メトプロロールペレット
二層コーティング
内層：１００％アルギン酸ナトリウム（４０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して１０％
【０３０５】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング
配合
【表４２】
2015528450.tif 000043
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例７Ｃと同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３０６】
外層
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング
例１５と同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層及び外層のコーティングパラメータ
【０３０７】
例３４（本発明）：
使用される薬剤：コハク酸メトプロロールペレット
二層コーティング
内層：１００％アルギン酸ナトリウム（４０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：２０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して２０％
【０３０８】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング
例３３と同じ、配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３０９】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング
例１６と同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層及び外層のコーティングパラメータ
【０３１０】
例３５（本発明）：
使用される薬剤：コハク酸メトプロロールペレット
二層コーティング
内層：７５％アルギン酸ナトリウム（３０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：２０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して２６．６７％
【０３１１】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング：
例３３と同じ、コーティング懸濁液の配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３１２】
外層
２０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング
例１６と同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層及び外層のコーティングパラメータ
【０３１３】
ミニ錠剤コーティング
例３６（本発明）：内層：４０％アルギン酸ナトリウム（１８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（６ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して２５％
【０３１４】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング：
例２７と同じ、コーティング懸濁液の配合
例２７と同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３１５】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング：
例１５と同じコーティング懸濁液の配合
例１５と同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３１６】
例３７（本発明）：内層：２５％アルギン酸ナトリウム（１２ｍｇ／ｃｍ２）
外層：１５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（１０ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して６０％
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング：
コーティング懸濁液調製の配合
【表４３】
2015528450.tif 000044
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例１５と同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３１７】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング：
例１５と同じコーティング懸濁液の配合
例１５と同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３１８】
例３８（比較）：内層：４０％アルギン酸ナトリウム（１８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：４％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（３ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して１０％
【０３１９】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング：
例２７と同じコーティング懸濁液の配合
例１５と同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３２０】
外層
４％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング：
【表４４】
2015528450.tif 000045
固体含有率：
１００ｇペレットの２０％コーティングには、２１３．３３ｇのコーティング懸濁液が要求される
従って、７０ｇペレットの４％コーティングには、４２．６７ｇの懸濁液が要求される
【０３２１】
例１５と同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３２２】
例３９（本発明）：内層：４０％アルギン酸ナトリウム（１８ｍｇ／ｃｍ２）
外層：７％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（４ｍｇ／ｃｍ２）
外層：内層に対して１７．５％
【０３２３】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング：
例２７と同じコーティング懸濁液の配合
例１５と同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
結果：
４０％アルコール性ＨＣｌ中で１２０分後に１％の薬剤放出にて４０％のコーティング濃度でアルコールと薬剤との相互作用（alcohol dose dumping）に対する耐性が観察された。
【０３２４】
外層
７％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング：
５２．２６ｇの懸濁液が吹き付けられた７０ｇペレット上の７％コーティング
【０３２５】
例１５と同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３２６】
カプセルコーティング
例４０（本発明）：二層コーティング
内層：５．１７％（６ｍｇ／ｃｍ２）アルギン酸ナトリウム
外層：４．９７％（６ｍｇ／ｃｍ２）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
外層：内層に対して９６．１３％
【０３２７】
内層
使用されるコア：カフェインペレットで充填された硬質ゼラチンカプセル
カプセルの形状：楕円形
カプセルサイズ：１
【表４５】
2015528450.tif 000046
合計固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０３２８】
計算：
コーティング濃度：６ｍｇ／ｃｍ２
カプセルの質量：４９４．７２ｍｇ
カプセルの表面積：４１０．０ｍｍ２
【数１】
2015528450.tif 000047
【０３２９】
４０．０ｇｍのポリマーは、合計６０．０ｇｍの固体中に存在し、これは１５００．０ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。従って、４．９７ｇｍのポリマーは、合計７．４６ｇｍの固体中に存在し、これは１８６．５ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。
１００．０ｇｍのカプセルの４．９７％のコーティングには、１８６．５ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。従って、５００．０ｇｍのカプセルの４．９７％のコーティングには、９３２．５ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。
【表４６】
2015528450.tif 000048
【０３３０】
コーティング懸濁液の調製手順
例１６、１７及び１８と同じ
【０３３１】
使用される機器：Ｎｅｏｃｏｔａ
コーティングパラメータ：
吹き付けパラメータ：
ノズル孔：１．０ｍｍ
コーティングパン：１４インチ
バッフル：あり
シリコンチューブｏｄ／ｉｄ：６／３ｍｍ
排気：オン
送風機：オン
吹き付け空気圧：１．５バール
【０３３２】
インプロセスパラメータ
パンｒｐｍ範囲：７〜８ｒｐｍ
ポンプｒｐｍ範囲：６〜８ｒｐｍ
入口空気温度：３７〜４５℃
生成物温度：２４〜２７℃
排気温度：３０〜３３℃
吹き付け速度範囲：３．５５〜４．７３ｇ／分
【０３３３】
乾燥パラメータ
パンｒｐｍ範囲：４ｒｐｍ
入口空気温度：３２〜３３℃
生成物温度：２９〜３０℃
排気温度：３１〜３２℃
【０３３４】
外層
使用されるコア：カフェインペレットで充填されたKeltone LVCRで被覆された硬質ゼラチンカプセル
カプセルの形状：楕円形
カプセルのサイズ：１
【０３３５】
【表４７】
2015528450.tif 000049
合計固体含有率：５％ｗ／ｗ
【０３３６】
計算：
カプセルの質量：５３１．６３ｍｇ
カプセルの表面積：４１０ｍｍ２
【表４８】
2015528450.tif 000050
【０３３７】
例１１Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順
【０３３８】
使用される機器：Ｎｅｏｃｏｔａ
コーティングパラメータ：
吹き付けパラメータ：
ノズル孔：１．０ｍｍ
コーティングパン：１４インチ
バッフル：あり
シリコンチューブｏｄ／ｉｄ：６／３ｍｍ
排気：オン
送風機：オン
吹き付け空気圧：１バール
【０３３９】
インプロセスパラメータ
パンｒｐｍ範囲：８ｒｐｍ
ポンプｒｐｍ範囲：６ｒｐｍ
入口空気温度：３２〜４２℃
生成物温度：２２〜２９℃
排気温度：２７〜３５℃
吹き付け速度範囲：２．９４〜３．３０ｇ／分
【０３４０】
乾燥パラメータ
パンｒｐｍ範囲：４ｒｐｍ
入口空気温度：３２〜３３℃
生成物温度：２８〜２９℃
排気温度：３１〜３２℃
【０３４１】
例４１（本発明）：二層コーティング
内層：５．１７％（６ｍｇ／ｃｍ２）アルギン酸ナトリウム
外層：０．８％（１ｍｇ／ｃｍ２）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
外層：内層に対して１５．４７％
【０３４２】
内層
使用されるコア：カフェインペレットで充填された硬質ゼラチンカプセル
カプセルの形状：楕円形
カプセルのサイズ：１
【０３４３】
【表４９】
2015528450.tif 000051
合計固体含有率：３％ｗ／ｗ
【０３４４】
計算：
コーティング濃度：６ｍｇ／ｃｍ２
カプセルの質量：４７５．４１ｍｇ
カプセルの表面積：４１０．０ｍｍ２
【数２】
2015528450.tif 000052
【０３４５】
４０．０ｇｍのポリマーは、合計６０．０ｇｍの固体中に存在し、これは２０００．０ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。従って、５．１７ｇｍのポリマーは、合計７．７６ｇｍの固体中に存在し、これは２５８．６７ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。
１００．０ｇｍのカプセルの５．１７％のコーティングには、２５８．６７ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。従って、５００．０ｇｍのカプセルの５．１７％のコーティングには、１２９３．３５ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。
【表５０】
2015528450.tif 000053
【０３４６】
コーティング懸濁液の調製手順は例１６、１７及び１８と同じである。
【０３４７】
使用される機器：Ｎｅｏｃｏｔａ
コーティングパラメータ：
吹き付けパラメータ：
ノズル孔：１．０ｍｍ
コーティングパン：１４インチ
バッフル：あり
シリコンチューブｏｄ／ｉｄ：６／３ｍｍ
排気：オン
送風機：オン
吹き付け空気圧：１．５バール
【０３４８】
インプロセスパラメータ
パンｒｐｍ範囲：７〜８ｒｐｍ
ポンプｒｐｍ範囲：６〜８ｒｐｍ
入口空気温度：３７〜４５℃
生成物温度：２４〜２７℃
排気温度：３０〜３３℃
吹き付け速度範囲：３．５５〜４．７３ｇ／分
【０３４９】
乾燥パラメータ
パンｒｐｍ範囲：４ｒｐｍ
入口空気温度：３２〜３３℃
生成物温度：２９〜３０℃
排気温度：３１〜３２℃
【０３５０】
外部層
使用されるコア：カフェインペレットで充填されたＫｅｌｔｏｎｅで被覆された硬質ゼラチンカプセル
カプセルの形状：楕円形
カプセルのサイズ：１
【０３５１】
【表５１】
2015528450.tif 000054
合計固体含有率：３％ｗ／ｗ
【０３５２】
コーティングの配合
計算：
コーティング濃度：１ｍｇ／ｃｍ２
カプセルの質量：５１４．０ｍｇ
カプセルの表面積：４１０．０ｍｍ２
％ポリマー＝０．８％ｗ／ｗ
【表５２】
2015528450.tif 000055
【０３５３】
例１１Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順
【０３５４】
使用される機器：Ｎｅｏｃｏｔａ
コーティングパラメータ：
吹き付けパラメータ：
ノズル孔：１．０ｍｍ
コーティングパン：１４インチ
バッフル：あり
シリコンチューブｏｄ／ｉｄ：６／３ｍｍ
排気：オン
送風機：オン
吹き付け空気圧：１バール
【０３５５】
インプロセスパラメータ
パンｒｐｍ範囲：８ｒｐｍ
ポンプｒｐｍ範囲：６ｒｐｍ
入口空気温度：３７〜４１℃
生成物温度：２３〜２６℃
排気温度：２９〜３２℃
吹き付け速度範囲：３．３０ｇ／分
【０３５６】
乾燥パラメータ
パンｒｐｍ範囲：４ｒｐｍ
入口空気温度：３２〜３３℃
生成物温度：２８〜２９℃
排気温度：３１〜３２℃
【０３５７】
例４２（本発明）：二層コーティング
内層：３．５％（４ｍｇ／ｃｍ２）アルギン酸ナトリウム
外層：０．８％（１ｍｇ／ｃｍ２）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
外層：内層に対して２２．８６％
【０３５８】
内層
３．５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム
使用されるコア：カフェインペレットで充填された硬質ゼラチンカプセル
カプセルの形状：楕円形
カプセルのサイズ：１
例４１と同じ、コーティングの配合、計算、コーティング懸濁液の調製手順、コーティングパラメータ
【０３５９】
外層：０．８％ｗ／ｗのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
例１１Ｃと同じ、コーティングの配合、計算、コーティング懸濁液の調製手順、コーティングパラメータ
【０３６０】
例４３（本発明）：
使用される薬剤：デュロキセチン塩酸塩ペレット
二層コーティング
内層：６０％アルギン酸ナトリウム
外層：１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
外層：内層に対して２５％
【０３６１】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング：
内層
【０３６２】
【表５３】
2015528450.tif 000056
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例７Ｃと同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
例１５と同じ、コーティング懸濁液の配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
【０３６３】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング
例３３Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層及び外層のコーティングパラメータ
【０３６４】
カフェイン錠剤
例４４（本発明）：二層コーティング
内層：１．７８（２ｍｇ／ｃｍ２）アルギン酸ナトリウム
外層：１．７８％（２ｍｇ／ｃｍ２）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
外層：内層に対して１００％
【０３６５】
内層
使用されるコア：カフェイン錠剤
錠剤の形状：円形
錠剤のサイズ：１１ｍｍ
【０３６６】
【表５４】
2015528450.tif 000057
合計固体含有率：４％ｗ／ｗ
【０３６７】
計算：
コーティング濃度：２ｍｇ／ｃｍ２
錠剤の質量：３９８ｍｇ
錠剤の表面積：３５４．２６ｍｍ２
【数３】
2015528450.tif 000058
【０３６８】
２０．０ｇｍのポリマーは、合計３０．０ｇｍの固体中に存在し、これは７５０．０ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。従って、１．７８ｇｍのポリマーは、合計２．６７ｇｍの固体中に存在し、これは６６．７５ｍｇのコーティング懸濁液中に存在する。
１００．０ｇｍの錠剤の１．７８％のコーティングには、６６．７５ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。従って、３３０．０ｇｍの錠剤の１．７８％のコーティングには、２２０．２８ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。
【表５５】
2015528450.tif 000059
【０３６９】
コーティング懸濁液の調製手順：
例７Ｃと同じ
使用される機器：コーティングパン
コーティングパラメータ：
吹き付けパラメータ：
ノズル孔：１．０ｍｍ
コーティングパンサイズ：１２インチ
バッフル：あり
シリコンチューブｏｄ／ｉｄ：５／３ｍｍ
排気：オン
送風機：オン
吹き付け空気圧：１．０バール
【０３７０】
インプロセスパラメータ
パンｒｐｍ範囲：１５ｒｐｍ
ポンプｒｐｍ範囲：１〜２ｒｐｍ
入口空気温度：４８〜５２℃
生成物温度：３７〜４１℃
吹き付け速度範囲：２．９〜５．８ｇ／分
【０３７１】
外層
使用されるコア：Keltone LVCRカフェイン錠剤
錠剤の形状：円形
錠剤のサイズ：１１ｍｍ
【０３７２】
【表５６】
2015528450.tif 000060
合計固体含有率：５％ｗ／ｗ
【０３７３】
計算：
コーティング濃度：２ｍｇ／ｃｍ２
錠剤の質量：４０９ｍｇ
錠剤の表面積：３５４．２６ｍｍ２
【数４】
2015528450.tif 000061
【０３７４】
２０．０ｇｍのポリマーは、合計３２．０ｇｍの固体中に存在し、これは６４０．０ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。従って、１．７３ｇｍのポリマーは、合計２．７７ｇｍの固体中に存在し、これは５５．４ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。
１００．０ｇｍの錠剤の１．７３％のコーティングには、５５．４ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。従って、３０７．０ｇｍの錠剤の１．７３％のコーティングには、１７０ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。
【表５７】
2015528450.tif 000062
【０３７５】
例１１Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順
使用される機器：コーティングパン
コーティングパラメータ：
吹き付けパラメータ：
ノズル孔：１．０ｍｍ
コーティングパンサイズ：１２インチ
バッフル：あり
シリコンチューブｏｄ／ｉｄ：５／３ｍｍ
排気：オン
送風機：オン
吹き付け空気圧：１バール
【０３７６】
インプロセスパラメータ
パンｒｐｍ範囲：１９ｒｐｍ
ポンプｒｐｍ範囲：１ｒｐｍ
入口空気温度：３９〜４３℃
生成物温度：２８〜３２℃
吹き付け速度範囲：２．２２ｇ／分
【０３７７】
例４５（本発明）：二層コーティング
内層：１．７８％（２ｍｇ／ｃｍ２）アルギン酸ナトリウム
外層：０．８７％（１ｍｇ／ｃｍ２）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５
外層：内層に対して５０％
【０３７８】
内層
使用されるコア：カフェイン錠剤
錠剤の形状：円形
錠剤のサイズ：１１ｍｍ
例４４と同じ配合、計算、コーティング懸濁液の調製手順、コーティングパラメータ
【０３７９】
外層
使用されるコア：Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲカフェイン錠剤
錠剤の形状：円形
錠剤のサイズ：１１ｍｍ
【０３８０】
【表５８】
2015528450.tif 000063
合計固体含有率：５％ｗ／ｗ
【０３８１】
計算：
コーティング濃度：１ｍｇ／ｃｍ２
錠剤の質量：４０９ｍｇ
錠剤の表面積：３５４．２６ｍｍ２
【数５】
2015528450.tif 000064
【０３８２】
２０．０ｇｍのポリマーが合計３２．０ｇｍの固体中に存在し、これは６４０．０ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。従って、０．８７ｇｍのポリマーが合計１．３９ｇｍの固体中に存在し、これは２７．８ｇｍのコーティング懸濁液中に存在する。
１００．０ｇｍの錠剤の０．８７％のコーティングには、２７．８ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。従って、３０７．０ｇｍの錠剤の０．８７％のコーティングには、８５．３５ｇｍのコーティング懸濁液が要求される。
【表５９】
2015528450.tif 000065
【０３８３】
例１１Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順
使用される機器：コーティングパン
例４４と同じコーティングパラメータ
【表６０】
2015528450.tif 000066
【表６１】
2015528450.tif 000067
【表６２】
2015528450.tif 000068
【表６３】
2015528450.tif 000069
【表６４】
2015528450.tif 000070
【表６５】
2015528450.tif 000071
【表６６】
2015528450.tif 000072
【表６７】
2015528450.tif 000073
【表６８】
2015528450.tif 000074
【表６９】
2015528450.tif 000075
【表７０】
2015528450.tif 000076
【表７１】
2015528450.tif 000077
【表７２】
2015528450.tif 000078
【表７３】
2015528450.tif 000079
【表７４】
2015528450.tif 000080
【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
2015528450.tif 000086
【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
2015528450.tif 000089
【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【国際調査報告】
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