(57)【要約】  式Ｉを有する化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びｎは、明細書に記載の通りである）は、ＰＡＫ１の阻害剤である。また開示されるのは、癌及び過剰増殖性疾患を治療するための組成物及び方法である。2015504876.tif 000082
2015504876.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2015504876.tif 000081
［式中、
Ａは、Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３であり、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の残りは、ＣＲ２であるか、又はＡがＡ−１であるとき、Ｘ１及びＸ２の両方がＮであり、Ｘ３はＣＲ２であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ２であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、（ｉ）独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルカン又はオキセタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを形成し、
Ｒ２は、独立に各出現時に、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ハロゲン又はオキセタンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜３ハロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルキル又は１個の酸素原子を有するＣ３〜６複素環基であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜７シクロアルキル又は１個の酸素原子を有するＣ３〜６複素環であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ又はＣ１〜３−アルコキシであり、
Ｒ６は、（ｉ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｉｉ）Ｃ１〜１０ハロアルキル、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（ｖ）［Ｃ（Ｒ８）２］０〜６,ＯＲ７、（ｖｉ）Ｃ３〜７ヘテロシクリル及び（ｖｉｉ）Ｃ３〜７ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、独立に各出現時に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニルであり、
Ｒ８は、独立に各出現時に、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒｂは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼチジン環を形成する）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜７シクロアルキル、あるいは（ｄ）Ｏ又はＮＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環であり、
前記シクロアルキルは、各出現時に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで独立に置換されていてもよく、
前記フェニルは、各出現時に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシで独立に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルは、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルで独立に置換されている］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａが、Ａ−１であり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３及びＺが、独立に、ＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ａ−１であり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３及びＺが、独立に、ＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ａ−２であり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３及びＺが、独立に、ＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、Ａ−２であり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３及びＺが、独立に、ＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、Ａ−２であり、Ｘ３が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３及びＺが、独立に、ＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、Ａ−４であり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３が、独立に、ＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、Ａ−１であり、Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、Ｘ３及びＺが、独立に、ＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａが、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂが、水素である、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａが、メチルであり、それが結合している炭素が、Ｓ配置である、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼチジン環を形成する）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜７シクロアルキル、あるいは（ｄ）Ｏ又はＮＲｅ（Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環である、請求項１から１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、少なくとも１個のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシで独立に置換されている、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂが、水素であり、
Ｒａが、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼチジン環を形成する）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜７シクロアルキル、あるいは（ｄ）Ｏ又はＮＲｅ（Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環であり、
Ｒ６が、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；及び、
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル］−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−Ｎ２−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル］−Ｎ４−［５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
からなる群から選択され、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
細胞においてＰＡＫ１活性を阻害する方法であって、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物で細胞を処理することを含む方法。
【請求項１８】
それを必要としている患者においてＰＡＫ活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
それを必要としている患者において癌又は過剰増殖性疾患を治療するか又はその重症度を寛解する方法であって、患者に請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記癌又は過剰増殖性疾患が、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞腺癌、尿生殖路の癌、神経膠芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝細胞腫、角化棘細胞腫、腎癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ系障害、黒色腫及び非黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、睾丸癌、奇形癌、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌又は過剰増殖性疾患が、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌及び頭頸部癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌又は過剰増殖性疾患が、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物が、癌又は過剰増殖性疾患を治療又は寛解するのに使用される少なくとも１種の他の化学療法剤と共に同時投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記他の化学療法剤が、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）、ＥＧＦＲ阻害剤又はアンタゴニスト、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋシグナル伝達カスケード阻害剤、Ａｋｔキナーゼ阻害剤及びＳｒｃキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する組成物。
【請求項２６】
癌又は過剰増殖性疾患を治療するか又はその重症度を寛解するための医薬の調製のための、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
癌又は過剰増殖性疾患を治療するか又はその重傷度を寛解することに使用するための、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
明細書記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌組織において一般に過剰活性(overactive)であるか又は過剰発現しているシグナル伝達経路を阻害することによって、セリン／トレオニンキナーゼを阻害し、かつ過剰増殖性疾患及び新生物疾患を治療するのに有用な化合物に関する。本化合物は、グループ１のｐ２１−活性化タンパク質キナーゼ（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２及びＰＡＫ３）の阻害剤である。本発明は、本発明の範囲内の化合物によって癌又は過剰増殖性疾患を治療するための方法にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、タンパク質における特定のチロシン、セリン、又はトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。典型的には、このようなリン酸化によってタンパク質の機能を劇的に変化させることができ、したがって、タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存を含めた多種多様の細胞プロセスのレギュレーションにおいて中枢的であり得る。これらの細胞プロセスの機序は、これらの細胞プロセスの障害からもたらされる、又はこれらが関与する疾患状態を治療するタンパク質キナーゼを標的とするための基礎を提供する。このような疾患の例には、これらに限定されないが、癌及び糖尿病が含まれる。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の２つのタイプに分けることができる。ＰＴＫ及びＳＴＫの両方は、受容体タンパク質キナーゼ又は非受容体タンパク質キナーゼであり得る。ＰＡＫは、非受容体ＳＴＫのファミリーである。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのｐ２１−活性化タンパク質キナーゼ（ＰＡＫ）ファミリーは、細胞骨格組織、細胞の形態形成、細胞プロセス及び細胞生存において重要な役割を果たしている（Ｄａｎｉｅｌｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９９ ２４：３５０〜３５５；Ｓｅｌｌｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７ ７：１６２〜１６７）。ＰＡＫファミリーは、２つのグループ（配列相同性、及びグループＩのＰＡＫにおける自己阻害領域の存在に基づいて区別されるＰＡＫ１〜３（グループＩ）及びＰＡＫ４〜６（グループＩＩ））に細分割される６つのメンバーからなる。ｐ２１−活性化キナーゼ（ＰＡＫ）は、Ｒａｃ及びＣｄｃ４２ＧＴＰアーゼ機能の重要なメディエーター、ならびにＲａｓ駆動性腫瘍化のために必要とされる経路の役割を果たす。（Ｍａｎｓｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ １９９４ ３６７：４０〜４６；Ｂ．Ｄｕｍｍｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ Ｒｅｖ．２００９ ２８：５１〜６３；Ｒ．Ｋｕｍａｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００６ ６：４５９〜４７３）。
【０００４】
特に、グループ１のＰＡＫのレベル及び活性の変化は、これらに限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、卵巣癌及び腎細胞癌、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌を含めたヒト悪性腫瘍と関連することが多い。（Ｊ．Ｖ．Ｋｉｃｈｉｎａら、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１０ １４（７）：７０３）。１１ｑ１３におけるＰＡＫ１ゲノムの増幅は、管腔乳癌において蔓延しており、ＰＡＫ１タンパク質の発現は、リンパ節転移と関連した。浸潤性乳管癌におけるＰＡＫ２の高発現は、生存、及び化学療法剤に対する乳房腫瘍細胞の耐性の増加と関連付けられてきた（Ｘ．Ｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２０１１ ２８６（２５）：２２９１）。扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び頭頸部扁平上皮癌は、ＰＡＫ１の異常な細胞質内発現を有する。（Ｃ．Ｃ．Ｏｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ ２０１１ １０８（１７）：７１７７）。グループ１のＰＡＫは、扁平上皮ＮＳＣＬＣ細胞運動、生存及び増殖の一因となり（Ｃ．Ｃ．Ｏｎｇら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１１ ２（６）：４９１）、ＰＡＫ２は、様々な細胞刺激に応答した有糸分裂の完了と関連付けられてきた（Ｍ．Ｒ．Ｂａｎｋｏら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２０１１、２０１１年１１月３０日）
【発明の概要】
【０００５】
癌及び過剰増殖性状態のために使用することができる新規で新しい治療剤が継続的に必要とされている。ＰＡＫファミリーは、多くの癌組織において過剰発現しており、かつ／又は過剰活性であることが多い重要なシグナル伝達タンパク質である。これらの活性を阻害又はモジュレートする新規な医薬化合物の設計及び開発は必須である。本発明の一態様において、式Ｉによる化合物を提供し、式中、
2015504876.tif 000003
Ａは、Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３であり、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の残りは、ＣＲ２であるか、又はＡがＡ−１であるとき、Ｘ１及びＸ２の両方がＮであり、Ｘ３は、ＣＲ２である。
Ｚは、Ｎ又はＣＲ２である。
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、（ｉ）独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルカン又はオキセタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを形成する。
Ｒ２は、独立に各出現時に、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ハロゲン又はオキセタンである。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜３ハロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルキル又は１個の酸素原子を有するＣ３〜６複素環基である。
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜７シクロアルキル又は１個の酸素原子を有するＣ３〜６複素環である。
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ又はＣ１〜３−アルコキシである。
Ｒ６は、（ｉ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｉｉ）Ｃ１〜１０ハロアルキル、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（ｖ）［Ｃ（Ｒ８）２］０〜６，ＯＲ７、（ｖｉ）Ｃ３〜７ヘテロシクリル及び（ｖｉｉ）Ｃ３〜７ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
Ｒ７は、独立に各出現時に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニルである。
Ｒ８は、独立に各出現時に、水素又はＣ１〜６アルキルである。
Ｒｂは、水素又はＣ１〜６アルキルである。
Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼチジン環を形成する）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜７シクロアルキル、あるいは（ｄ）Ｏ又はＮＲｅ（Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環である。
【０００６】
シクロアルキルは、各出現時に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで独立に置換されていてもよい。
フェニルは、各出現時に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシで独立に置換されていてもよい。
ヘテロシクリルは、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルで独立に置換されている。
【０００７】
本発明はさらに、本明細書において開示する化合物の薬学的に許容される塩に関する。
本発明はさらに、上記のような式Ｉの化合物の立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Ｉによる化合物を、それを必要としている患者に投与することによって、過剰増殖性疾患を治療するための方法に関する。化合物は、単独で投与することができ、又は少なくとも１種の他の抗過剰増殖性もしくは化学療法化合物と同時投与することができる。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＰＡＫ活性を減弱又は除去するのに有効な量で式Ｉによる化合物で細胞を処理することを含む、細胞におけるＰＡＫ活性を阻害するための方法に関する。
本発明の別の態様は、１種又は複数種の薬学的に許容される添加剤、賦形剤及び／又は担体と共に、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００１０】
「ａ」又は「ａｎ」実体という句は、本明細書において使用する場合、その実体の１つ又は複数を指す。例えば、化合物は、１種もしくは複数種の化合物、又は少なくとも１種の化合物を指す。したがって、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つもしくは複数」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００１１】
「本明細書の上で定義されている通り」という句は、発明の概要又は最も広い特許請求の範囲において提供するような各基についての最も広い定義を指す。下記で提示する全ての他の実施態様において、各実施態様において現れることができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の概要において提供する最も広い定義を保持する。
【００１２】
この明細書において使用されるように、移行句においてであろうと、又は特許請求の範囲の本文においてであろうと、「含む」及び「含むこと」という用語は、拡張可能な意味を有すると解釈される。すなわち、これらの用語は、「を少なくとも有すること」又は「を少なくとも含むこと」という句と同義的に解釈される。プロセスとの関連で使用されるとき、「含むこと」という用語は、プロセスが、少なくとも列挙した工程を含むが、さらなる工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物との関連で使用されるとき、「含むこと」という用語は、化合物又は組成物が、少なくとも列挙した特徴又は構成要素を含むが、さらなる特徴又は構成要素をまた含み得ることを意味する。
【００１３】
「独立に」という用語は、本明細書において使用して、同じ化合物内のその同じ又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在を顧慮しないで、可変基が任意の一例において適用されることを示す。したがって、Ｒ’’が２回現れ、「独立に炭素又は窒素」であると定義される化合物において、両方のＲ’’は炭素でよく、両方のＲ’’は窒素でよく、又は１つのＲ’’は炭素で、他方は窒素でよい。
【００１４】
任意の可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明において用いられ又は特許請求される化合物を示し及び記載する任意の部分又は式において複数回出現するとき、その定義は、各出現時に、全ての出現においてその定義に左右されない。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、このような化合物が安定的な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００１５】
結合の末端における記号「＊」又は結合を通って描かれている「−−−−−−−」は、それぞれ、分子の残部への官能基又は他の化学部分（分子の一部である）が結合している箇所を指す。したがって、例えば、
2015504876.tif 000004
【００１６】
（別個の頂点において接続しているのとは対照的に）環系中に描いた結合は、その結合が適切な環原子のいずれにも付き得ることを示す。
【００１７】
「されていてもよい（任意選択の）」又は「されていてもよく（任意選択で）」という用語は、本明細書において使用する場合、それに続いて記載する事象又は状況が起こり得るが、起こらなくてもよいことを意味し、かつ記載が、事象又は状況が起こる場合、及び事象又は状況が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい」とは、置換されていてもよい部分が、水素又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００１８】
「約」という用語は、本明細書において、概ね、概略で、大体、又はおよそを意味するために使用される。「約」という用語が数値域と併せて使用されるとき、これは、記載した数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、記述した値の上及び下に２０％の変動だけ数値を修正するために使用する。
【００１９】
本明細書において使用する場合、可変基についての数値域の列挙は、本発明がその範囲内の値の何れかと等しい可変基によって実行し得ることを伝達することを意図する。したがって、固有に別個である可変基について、可変基は、範囲の終点を含めた数値域の任意の整数値と等しいことがある。同様に、固有に連続的である可変基について、可変基は、範囲の終点を含めた数値域の任意の実質値と等しいことがある。一例として、０〜２の値を有すると記載される可変基は、固有に別個である可変基について０、１又は２でよく、固有に連続的である可変基について、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実質値でよい。
【００２０】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体は、２個の原子の間の共有結合した水素原子の移動からもたらされる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みによって、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が通常生成される。平衡点は、分子内の化学的特徴によって決まる。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えば、アセトアルデヒドにおいて、ケト形が優勢であり、一方フェノールにおいて、エノール形が優勢である。一般のプロトトロピー互変
2015504876.tif 000005
互変異性体を含む。後者の２つはヘテロアリール及び複素環式環において特に一般であり、本発明は化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【００２１】
式Ｉの化合物は、酸性又は塩基性中心を含有し得、酸又は塩基から形成される適切な塩は、同様の抗ウイルス活性を有する無毒性塩を形成し得る。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が含まれる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カンシル酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、及びパモ酸塩が含まれる。適切な塩についての概説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７ ６６：１〜１９及びＧ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７ ５０：６６６５を参照されたい。
【００２２】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、Ａは、Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３であり、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の残りは、ＣＲ２であるか、又はＡがＡ−１であるとき、Ｘ１及びＸ２の両方がＮであり、Ｘ３は、ＣＲ２であり、Ｚは、Ｎ又はＣＲ２であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、（ｉ）独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルカン又はオキセタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを形成し、Ｒ２は、独立に各出現時に、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ７、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ハロゲン又はオキセタンであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜３ハロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルキル又は１個の酸素原子を有するＣ３〜６複素環基であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ７、Ｃ３〜７シクロアルキル又は１個の酸素原子を有するＣ３〜６複素環であり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ又はＣ１〜３−アルコキシであり、Ｒ６は、（ｉ）Ｃ１〜１０アルキル、（ｉｉ）Ｃ１〜１０ハロアルキル、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（ｖ）［Ｃ（Ｒ８）２］０〜６、ＯＲ７、（ｖｉ）Ｃ３〜７ヘテロシクリル及び（ｖｉｉ）Ｃ３〜７ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、独立に各出現時に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニルであり、Ｒ８は、独立に各出現時に、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼチジン環を形成する）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜７シクロアルキル、あるいは（ｄ）Ｏ又はＮＲｅ（Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環であり、前記シクロアルキルは、各出現時に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで独立に置換されていてもよく、前記フェニルは、各出現時に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシで独立に置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルで独立に置換されている。
【００２３】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである。「本明細書の上で定義されている通り」という句は、可変基について言及するとき、各基についての発明の概要又は最も広い特許請求の範囲において提供するような最も広い定義を参照による組み込む。下で提供する全ての他の実施態様において、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の概要において許容される最も広い定義を保持する。
【００２４】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−１であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３及びＺは、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３及びＺは、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２６】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−１であり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２及びＺは、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−５−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２７】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−２であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３及びＺは、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルである）。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２８】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−１であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３及びＺは、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２９】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−１であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３及びＺは、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００３０】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−４であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３は、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００３１】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−３であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３は、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルである）。一実施態様において、Ａは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００３２】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−２であり、Ｘ２及びＺは、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３は、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００３３】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−１であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、Ｘ３及びＺは、独立に、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００３４】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素である。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素である。
【００３５】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒ１ａは、メチルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合している炭素は、Ｓ配置である。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ１ａは、メチルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合している炭素は、Ｓ配置である。
【００３６】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒ１ａ及びＲａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素である。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼチジン環を形成する）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜７シクロアルキル、あるいは（ｄ）Ｏ又はＮＲｅ（Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環である。
【００３７】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒ１ａ及びＲａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素である。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒａは、水素、あるいはヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００３８】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒ１ａ及びＲａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素である。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒａは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【００３９】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒ１ａ及びＲａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素である。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒａは、Ｏ又はＮＲｅ（Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環である。
【００４０】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、少なくとも１個のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシで置換されている。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシで置換されている。
【００４１】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒ６は、置換されていてもよいシクロアルキルである。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ６は、置換されていてもよいシクロアルキルである。
【００４２】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒ６は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ６は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである。
【００４３】
一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ｒａ及びＲ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒ６は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである。別の実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルから選択され、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼチジン環を形成する）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜７シクロアルキル、あるいは（ｄ）Ｏ又はＮＲｅ（Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環であり、Ｒ６は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−３であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３は、独立に、ＣＲ２であり、Ｒａ及びＲ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（Ａは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルである）。別の下位実施態様において、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式Ｉによる化合物を提供し、Ａは、Ａ−２であり、Ｘ２及びＺは、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３は、ＣＲ２である。下位実施態様において、ＣＲ２は、ＣＨである（すなわち、Ａは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルである）。別の下位実施態様において、Ａは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルであり、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｂは、水素であり、Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ又はＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、（ｉ）独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン又はアゼチジン環を形成する）からなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜７シクロアルキル、あるいは（ｄ）Ｏ又はＮＲｅ（Ｒｅは、Ｃ１〜３アルキルの水素である）を含む４〜７員の複素環であり、Ｒ６は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているシクロプロピルである。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、表Ｉの化合物Ｉ−１〜Ｉ−３６から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明のまた別の実施態様において、表Ｉの化合物Ｉ−１〜Ｉ−４６から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、細胞を式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）で治療することを含む、細胞においてＰＡＫ１活性を阻害する方法を提供する。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、細胞を式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）で治療することを含む、細胞においてＰＡＫ活性を阻害する方法を提供する。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）を投与することを含む、それを必要としている患者においてＰＡＫ活性を阻害する方法を提供する。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）を投与することを含む、それを必要としている患者において癌又は過剰増殖性疾患を治療するか又はその重傷度を寛解する方法を提供する。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）を投与することを含む、それを必要としている患者において癌又は過剰増殖性疾患（本明細書において前記癌又は過剰増殖性疾患は、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞腺癌、尿生殖路の癌、神経膠芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝細胞腫、角化棘細胞腫、腎癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ系障害、黒色腫及び非黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、睾丸癌、奇形癌、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択される）を治療するか又はその重傷度を寛解する方法を提供する。
【００５２】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）を投与することを含む、それを必要としている患者において癌又は過剰増殖性疾患（前記癌又は過剰増殖性疾患は、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌及び頭頸部癌からなる群から選択される）を治療するか又はその重傷度を寛解する方法を提供する。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）を投与することを含む、それを必要としている患者において癌又は過剰増殖性疾患（前記癌又は高増殖性障害は、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌からなる群から選択される）を治療するか又はその重傷度を寛解する方法を提供する。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、癌又は過剰増殖性疾患を治療又は寛解するために使用される少なくとも１種の他の化学療法剤と共に、式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）を同時投与することを含む、それを必要としている患者において癌又は過剰増殖性疾患を治療するか又はその重傷度を寛解する方法を提供する。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）を同時投与することを含む、それを必要としている患者において癌又は過剰増殖性疾患を治療するか又はその重傷度を寛解する方法を提供し、化学療法剤は、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）、ＥＧＦＲ阻害剤又はアンタゴニスト、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋシグナル伝達カスケードの阻害剤、Ａｋｔキナーゼの阻害剤及びＳｒｃキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、式Ｉによる化合物（Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書の上で定義されている通りである）、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本明細書において使用される技術及び科学用語は、別段の定義がない限り、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味を有する。本明細書において当業者には公知の様々な方法論及び材料について参照を行う。薬理学の一般的原理を記載する標準的な参考資料は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）を含む。これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は一般に、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手可能であり、又は参考文献において記載されている手順に従って当業者には公知の方法によって調製される。以下の説明及び例において参照を行う材料、試薬などは、特に断りのない限り、商業的源から得ることが可能である。一般の合成手順は、学術論文、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第１〜２１巻；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編）第１〜９巻 Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４、第１〜９巻；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、第１〜１１巻；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、第１〜４０巻に記載されており、当業者は精通している。
【００５８】
本明細書に記載されている定義は付け加えられ、化学的に関連する組合せ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成し得る。「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、「アルキル」という用語が別の用語に続く接尾語として使用されるとき、これは、他の特に名前を挙げた基から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている上記定義のアルキル基を指すことを意図する。このように、例えば、「フェニルアルキル」とは、１個から２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル（フェニルメチル）及びフェニルエチルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１個から２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを含む。したがって、本明細書において使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下で定義したヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基を指す。（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基である部分を指す。
【００５９】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、さらなる限定を伴わずに、単独で、又は他の基と組み合わせて、１〜１０個の炭素原子を含有する、枝分かれしていない鎖又は分岐鎖の一価の飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルを示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。「Ｃ１〜６アルキル」は、本明細書において使用する場合、１〜６個の炭素からなるアルキルを指す。
【００６０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式とは、１個（例えば、スピロサイクル）、２個又はそれを超える炭素原子を共通して有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。例えば、「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、炭素環において３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００６１】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、ラジカルＲ’Ｒ’’−を指し、シクロアルキルアルキル部分が結合している箇所は、アルキレンラジカル上にあるという了解の下で、Ｒ’は、本明細書に定義されているようなシクロアルキルラジカルであり、Ｒ’’は、本明細書に定義されているようなアルキレンラジカルである。シクロアルキルアルキルラジカルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが含まれる。Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルは、ラジカルＲ’Ｒ’’を指し、Ｒ’は、Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ’’は、本明細書に定義されているようなＣ１〜３アルキレンである。
【００６２】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、−Ｏ−アルキル基を意味し、アルキルは上記定義の通りである（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含めた））。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用する場合、上で定義したような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、本明細書において使用する場合、−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは、Ｃ１〜１０である。
【００６３】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基を示し、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子で置き換えられている。ハロアルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を示し、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、ヒドロキシ基で置き換えられている。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００６５】
「アシル」、「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を示し、Ｒは、水素又は上記定義のアルキルである。Ｃ１〜６アシル［又は「アルカノイル」］という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。Ｃ１アシル又は「アルカノイル」は、ホルミル基であり、Ｒ＝Ｈ及びＣ６アシル基は、アルキル鎖が分岐状ではないとき、ヘキサノイルを指す。「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、本明細書において使用する場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、Ｒは、アリール基である。「ベンゾイル」という用語は、本明細書において使用する場合、「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を意味し、Ｒは、フェニルである。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、本明細書において使用する場合、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を示し、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義されている通りである。
【００６７】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、基−ＯＲを指し、Ｒは、本明細書に定義されているようなハロアルキルである。ハロアルコキシルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又はプロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシが含まれる。「ハロアルキルチオ」という用語は、本明細書において使用する場合、基−ＳＲを指し、Ｒは、本明細書に定義されているようなハロアルキルである。
【００６８】
「ハロアルカノイル」という用語は、アルカノイル基を指し、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、同じ又は異なるハロゲン原子で置き換えられている。
【００６９】
「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。
【００７０】
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖状炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。「Ｃ０〜４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の飽和二価炭化水素ラジカルを指し、あるいは、Ｃ０の場合、アルキレンラジカルは省略される。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の結合可能な原子価は、同じ原子に付いていない。アルキレンラジカルの例には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００７１】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、本明細書において使用する場合、ヘテロアリールラジカルが結合している箇所は炭素原子上にあるという了解の下で、１個又は複数個の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）０〜２から選択される）を組み込んだ（残りの環原子は炭素である）、環毎に３個から８個の原子の、１つ又は複数の環、好ましくは１個から２個の環からなる一価の飽和環式ラジカルを示す。ヘテロシクリル部分は、他に示さない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される、１個又は複数個の、好ましくは１個又は２個の置換基で任意選択で独立に置換することができる。複素環式ラジカルの例には、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが含まれる。
【００７２】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば、癌の拡散を緩徐化する（減らす）ことである。本発明の目的のために、有益又は所望の臨床的結果には、これらに限定されないが、検出可能であろうと、又は検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は緩徐化、病態の寛解又は軽減、及び寛解（部分的又は全体的）が含まれる。「治療」はまた、治療を受けない場合の予想される生存と比較した生存の延長を意味することができる。
【００７３】
「治療有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１つ又は複数の症状を減弱し、寛解し、又は除去し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、又は障害の１つ又は複数の症状の開始を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を低減させ、腫瘍のサイズを低減させ、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度緩徐化し、好ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度緩徐化し、好ましくは停止させ）、腫瘍増殖をある程度阻害し、かつ／あるいは癌と関連する症状の１つ又は複数をある程度緩和し得る。薬物が増殖を予防し、かつ／又は存在する癌細胞を死滅させ得る範囲で、薬物は細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。癌療法について、有効性は、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）をアセスメントし、かつ／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００７４】
「癌」及び「癌の」という用語は、典型的にはレギュレートされない細胞増殖によって特性決定される哺乳動物における生理学的状態を指し、又は記載する。「腫瘍」は、１つ又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、これらに限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、扁平上皮の細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含めた）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃の癌又は胃癌（胃腸癌を含めた）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌、腎臓の癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が含まれる。
【００７５】
「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチルオメラミンを含めた）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含めた）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含めた）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含めた）；エレウセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３〜１８６）；ジネマイシン（ジネマイシンＡを含めた）；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラ���シン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクォン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクォン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；���ロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；ならびに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００７６】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるのは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用をレギュレート又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含めた）；タモキシフェンクエン酸塩を含めた）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生をレギュレートする酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管形成阻害剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；ならびに（ｘ）上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体である。
【００７７】
下記の名称を明細書において使用する。（ｉ）１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、（ｉｉ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、（ｉｉｉ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、（ｉｖ）１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、（ｖ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４イル、（ｖｉ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、（ｖｉｉ）５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）、（ｖｉｉｉ）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル、（ｉｘ）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル又は（ｘ）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル。
【００７８】
2015504876.tif 000006
【００７９】
一般に使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ＣＡＳ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジベンジリデンアセトン（ＤＢＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、石油エーテル（石油のエーテル、すなわち、炭化水素）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−又は−ｔ）及びｎｅｏ−を含めた通常の命名法は、アルキル部分と共に使用されるときそれらの通例の意味を有する。（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ及びＤ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＩＵＰＡＣ、１９７９ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ）。
【００８０】
本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、下記の表に提供する。下記のこれらの例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実行することができるように提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にその例示的及び代表的なものと考えるべきである。
【００８１】
示された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致が存在する場合、示された構造がより重きを与えられる。さらに、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば、太線又は破線と共に示されない場合、構造又は構造の部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈される。下記のナンバリングシステムを本明細書において使用する。
【００８２】
2015504876.tif 000007
【００８３】
2015504876.tif 000008
2015504876.tif 000009
2015504876.tif 000010
2015504876.tif 000011
2015504876.tif 000012
2015504876.tif 000013
2015504876.tif 000014
【００８４】
本発明の化合物は、下で示し記載する例示的な合成反応スキームにおいて示される種々の方法によって作製することができる。これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は一般に、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から利用可能であり、又は参考文献、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第１〜２１巻；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版 Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｔｒｏｓｔ及びＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編）第１〜９巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４、第１〜９巻；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、第１〜１１巻；ならびにＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、第１〜４０巻に記載した手順に従って当業者には公知の方法によって調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単に例示的なものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な修正を行うことができ、本出願に含有される開示を参照した当業者に対して示唆される。
【００８５】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望である場合、これらに限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含めた通常の手段を使用して特性決定することができる。
【００８６】
別に明記しない限り、本明細書に記載されている反応は好ましくは、不活性雰囲気下にて大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲にて、最も好ましくは及び好都合には、約室温（又は周囲温度）又は約２０℃にて行われる。
【００８７】
下記のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般化された置換基と共に示す。しかし、Ｒ基の性質を変化させて、本発明において意図される様々な化合物を得ることができることを当業者は直ちに認識する。さらに、反応条件は例示的であり、代わりの条件は周知である。下記の実施例において反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味しない。
【００８８】
2015504876.tif 000015
【００８９】
本発明の化合物は、（ａ）適切に置換されたピラゾール１−Ａ及び適切に置換された２，４−ジクロロピリミジン２−Ａの縮合を含む２工程のプロセスによって構築することができ、これはより反応性の４−クロロ置換基の置換をもたらし、ピリミジン３−Ａが得られ、これはそれに続いて適当なアミン４−Ａと縮合し、本発明のジアミノピリミジン５−Ａが得られる。
【００９０】
工程１は、塩基の存在下で反応を開始するのに十分な温度にて、有機溶媒中の１−Ａ及び２−Ａを接触させることによって行われる。典型的な塩基には、第三級アミン、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＡＢＣＯが含まれ、典型的な溶媒には、ＥｔＯＨ又はＤＭＳＯが含まれる。５０℃〜１００℃、及びしばしば５０℃〜７０℃の温度は、許容される反応速度を維持するのに適切である。Ｃ−４におけるアミンの導入は、それに続く置換に対して環を不活性化し、このように一置換が容易に達成される。したがって、４−Ａの導入は、沸点のより高い溶媒、例えば、ｎ−ＢｕＯＨ又はイソプロパノールを使用し、反応は、サーマル又はマイクロ波熱源を使用してより高い温度で行われることを除いて類似の条件下で行われる。Ａ−４におけるアミノ基の周りの立体障害は、許容される反応速度を達成するのに１４０℃までの温度を必要とし得る反応をさらに阻害することができる。潜在的に競合する求核性部位をマスクするためにＡ−４中に保護基を組み込むことが必要又は有利であり得、このような場合、保護基を除去するためにそれに続く工程が存在することを当業者は認識する。
【００９１】
2015504876.tif 000016
【００９２】
５−置換アミノ−ピラゾールＢ−３は、ヒドラジン及び３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル誘導体Ｂ−２をＥｔＯＨ中で還流温度にて接触させることによって調製した。シアノケトン化合物は、アセトニトリルの脱プロトン化、及びこのように得られた共役塩基と塩化アシルＢ−１ｂ、エステルＢ−１ｃ又はメトキシメチルアミンＢ−１ｄでよいアシル同等物との縮合によって調製することができる。ニトリルの脱プロトン化は、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ／−６５℃、ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ／−６５℃、ＮａＨ／ジオキサン／ＲＴ、カリウムアミルオキシド／ＴＨＦ／ＲＴを含めた種々の強塩基で好都合に達成することができる。エステル及びメトキシメチルアミドは、十分に確立したプロトコルの何れかを使用して調製される。
【００９３】
本発明の化合物を調製するために使用されるアザ−インドールには、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（ＣＡＳＲＮ６０２９０−２１−３）、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＣＡＳＲＮ１１８８３１３−１５−６）、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳＲＮ５５０５２−２８−３）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳＲＮ３６８０−６９−１）、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳＲＮ１８３２０８−３５−７）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳＲＮ８６６５４６−０７−８）、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（ＣＡＳＲＮ１０００３４１−５１−４）及び２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳＲＮ１１１９２８０−６６−８）が含まれる。アミノメチル置換の導入（工程１）は、シアニドによるハロゲンのパラジウム触媒置換によって達成することができる（Ｐ．Ａｎｂａｒａｓａｎら、「Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｙａｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌ ｈａｌｉｄｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．、２０１１ ４０：５０４９〜５０６７、Ｐ．Ｅ．Ｍａｌｉｇｒｅｓら、「Ａ ｈｉｇｈｌｙ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｒｏｂｕｓｔ ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｙａｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９ ４０：８１９３〜８１９５）。ニトリルの還元（工程２）は、通例の条件下で行うことができる。
【００９４】
2015504876.tif 000017
【００９５】
代わりに、スティルカップリング（工程３）を使用したトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンによるハロゲン化物の置換によって、対応するアシル誘導体Ｃ−２が得られる。スティルクロスカップリング反応は、アリール又はビニルスタンナンと、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ビニル又は−スルホニルオキシ化合物とのパラジウム触媒カップリングである（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９８６ ２５：５０８〜５２４；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ及びＧ．Ｃ．Ｆｕ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９、３８：２４１１〜２４１３）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３を含めた市販のＰｄ試薬を使用することができる。ホスフィンリガンドは、パラジウム触媒の構成要素でない場合、有用な速度促進剤である。相対的に不十分な電子供与性リガンドは、最も大きな速度促進を実現する傾向がある（Ｖ．Ｆａｒｉｎａ及びＢ．Ｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１ １１３：９５８５〜９５９５）。ＣｕＩを含めた添加物が組み込まれて、速度促進が実現されてきた（Ｖ．Ｆａｒｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４ ５９：５９０５〜５９１１）。反応は典型的には、非プロトン性溶媒中で高温にて行われる。
【００９６】
Ｃ−２の還元的アミノ化（工程４及び５）、又は対応するオキシムのＺｎ触媒による還元及びそれに続く任意選択の脱保護（必要に応じて）によって、ラセミのアミンＣ−３が得られる。還元的アミノ化は、アミン及びカルボニル化合物を合わせることによって錯体金属水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はボラン／ピリジンの存在下で好都合に１〜７のｐＨにて、又は水素によって、水素化触媒の存在下で、例えば、パラジウム炭の存在下で、１〜５バールの水素圧力にて、好ましくは２０℃と使用する溶媒の沸騰温度との間の温度にて好ましくは達成される。代わりに、キラルアミン（Ｃ−５）は、キラルＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（Ｃ−４）へのアリールグリニャール又はアリールリチウム試薬の添加、それに続く保護基のそれに続く除去によって生成することができる（工程６〜８）。（Ｄ．Ａ．Ｃｏｇａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９ ５５：８８８３〜８９０４）。
【００９７】
インドールＮＨプロトンを保護基でマスクすることが都合よいことを当業者は時には認識する。用いられてきた典型的な保護基には、Ｂｏｃ基及び関連するカルバメート及びトルエンスルホンアミドが含まれる。
【００９８】
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【００９９】
アミノメチルベンゾイミダゾールを、オルト酢酸トリエチルによる５−ブロモ−３，４−ジアミノピリジンの環化によって調製し、Ｄ−２を得た。アミノ保護は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで達成され、これによって異性体混合物ＳＥＭ−保護されたアミンが得られ、これをパラジウム触媒シアノ化（工程３）及び接触水素化（工程４）に供した。
【０１００】
式Ｉの化合物のＰＡＫ活性の活性の決定は、実施例３７におけるＰＡＫ１阻害アッセイを使用して達成した。ＰＡＫ１アッセイにおける例示的化合物の有効性を報告する（実施例３７）。例Ｉ−１〜Ｉ−３６のＰＡＫ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）であった。セルベース機構的アッセイ（実施例３８）を使用して、下流のシグナル伝達に対するＰＡＫ阻害剤の作用を決定した。これらのアッセイについての代表値は、実施例３７の表２において見出すことができる。
【０１０１】
本発明は、本発明の化合物及び少なくとも１種の治療的に不活性な担体、賦形剤又は添加剤を含有する薬学的組成物又は医薬、ならびにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、所望の程度の純度を有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容される担体（すなわち、周囲温度及び適当なｐＨで、剤形中に用いられる投与量及び濃度で、レシピエントに対して無毒性である担体）と混合することによって製剤し得る。製剤のｐＨは、特定の使用及び化合物の濃度によって主に決まるが、典型的には約３〜約８の何れかの範囲である。一例において、式Ｉの化合物は、ｐＨ５にて酢酸緩衝液中で製剤される。別の実施態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくはアモルファス組成物として、凍結乾燥した製剤として、又は水溶液として保存し得る。
【０１０２】
組成物は、優れた医療行為と一貫した様式で製剤され、投薬され、投与される。「治療有効量」という用語は、対象に投与したとき、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を減弱し、寛解し、又は除去し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の開始を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を示す。治療有効量は、治療される特定の障害、障害の重症度、治療される特定の患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び開業医に公知の他の要因によって変化する。
【０１０３】
病態を「治療する」又は「治療」という用語は、（１）病態を阻害すること、すなわち、病態もしくはその臨床症状の発生を抑止すること、又は（２）病態を緩和すること、すなわち、病態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的な退行をもたらすことを含む。
【０１０４】
適用するための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法によって種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配のための物品は、その中に適当な形態の医薬製剤を入れた容器を含む。適切な容器は当業者には周知であり、材料、例えば、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などが含まれる。容器はまた、パッケージの内容物への不注意なアクセスを防止するいたずら防止の構築物を含み得る。さらに、容器は、その上に容器の内容を記載するラベルが付いている。ラベルはまた、適当な警告を含み得る。
【０１０５】
持続放出調製物を調製し得る。持続放出調製物の適切な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、これらのマトリックスは、造形物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１０６】
ヒト患者を治療する用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの式Ｉの化合物の範囲であり得る。典型的な用量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含めた薬物動態学的及び薬力学的特性によって、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与し得る。さらに、毒性係数は、投与量及び投与レジメンに影響を与え得る。経口的に投与されるとき、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は、特定の期間の間、毎日又はそれほど頻繁ではなく摂取し得る。レジメンは、治療のいくつかのサイクルのために繰り返し得る。
【０１０７】
本発明の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含めた）、直腸、膣、経皮的、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに必要に応じて局所的処置のために、病巣内投与を含めて、任意の適切な手段によって投与し得る。非経口注入には、筋内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散物、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどで投与し得る。このような組成物は、医薬調製物において通常の構成要素、例えば、賦形剤、担体、ｐＨ修正剤、甘味剤、増量剤、及びさらなる活性剤を含有し得る。
【０１０９】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は添加剤を混合することによって調製される。適切な担体及び添加剤は当業者には周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．ら Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、１種又は複数種の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味剤、賦形剤、及び薬物（すなわち、本発明の化合物もしくはその薬学的組成物）の洗練された体裁を実現し、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造の助けとなる他の公知の添加物を含み得る。
【０１１０】
経口投与のために、様々な添加剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤は、様々な崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩と一緒に、ならびに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に用い得る。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクは、錠剤化の目的のために有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物はまた、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル剤において用い得る。好ましい材料は、したがって、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与のために望ましいとき、その中の活性化合物は、賦形剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組合せと一緒に、様々な甘味剤又は香味剤、着色料又は染料、及び必要に応じて乳化剤又は懸濁化剤と合わせ得る。
【０１１１】
適切な経口剤形の一例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に配合した、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分を最初に一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。このように得られた組成物は、通常の設備を使用して、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の一例は、本発明の、例えば、５〜４００ｍｇの化合物を、適切な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液に溶解し、等張化剤、例えば、塩、例えば、塩化ナトリウムを必要に応じて加えることによって調製することができる。溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過し、不純物及び汚染物質を除去し得る。
【０１１２】
一実施態様において、薬学的組成物はまた、少なくとも１種のさらなる抗増殖剤を含む。
【０１１３】
したがって、一実施態様は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。さらなる実施態様は、薬学的に許容される担体又は添加剤と一緒に、式Ｉの化合物、又はその立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を含む。
【０１１４】
本発明は、したがって獣医学の担体と一緒に、上で定義したような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学の組成物をさらに提供する。獣医学の担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、獣医学の技術分野においてその他の点で不活性又は許容され、かつ活性成分と適合性である、固体、液体又は気体の材料であり得る。これらの獣医学の組成物は、非経口的に、経口的に又は任意の他の所望の経路によって投与し得る。
【０１１５】
併用療法
式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている疾患又は障害、例えば、過剰増殖性疾患（例えば、癌）の治療のために、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて用い得る。特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖性特性を有し、又は過剰増殖性疾患（例えば、癌）の治療に有用な第２の化合物との併用療法として、医薬品の組合せ製剤、又は投与レジメンにおいて合わせる。医薬品の組合せ製剤又は投与レジメンの第２の化合物は好ましくは、これらが互いに悪影響を与えないように、式Ｉの化合物に対する補完的活性を有する。併用療法は、「相乗作用」を実現し、「相乗作用的」であると判明し得る。すなわち、活性成分が一緒に使用されるとき達成される作用は、化合物を別々に使用することからもたらされる作用の合計より大きい。
【０１１６】
併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与し得る。逐次的に投与されるとき、組合せは、２つ以上の投与において投与し得る。合わせた投与は、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用した同時の投与、及び何れかの順序の継続的投与を含み、好ましくは両方（又は全て）の活性剤がそれらの生物活性を同時に発揮する期間が存在する。
【０１１７】
上記の同時投与される薬剤の何れかのための適切な投与量は、現在使用されているものであり、新規に同定された薬剤及び他の化学療法剤又は治療の合わせた作用（相乗作用）によって低下し得る。
【０１１８】
このように、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝物、又は薬学的に許容される塩の投与、及び少なくとも１種の他の癌治療方法の使用を含む。式Ｉの化合物（複数可）及び他の医薬活性化学療法剤（複数可）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の合わせた治療効果を達成するために選択される。
【０１１９】
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療のために有用な材料を含有する製造品、又は「キット」を提供する。一実施態様において、キットは、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器と関連したラベル又は添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療生成物の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含有する、治療生成物の市販のパッケージに通常含まれる説明書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが含まれる。容器は、種々の材料、例えば、ガラス又はプラスチックから形成し得る。容器は、状態を治療するのに有効な式Ｉの化合物又はその製剤を保持し得、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈注射用溶液用バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式Ｉの化合物である。代わりに、又はさらに、製造品は、薬学的賦形剤、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第２の容器をさらに含み得る。これは、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料（他の緩衝液、賦形剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた）をさらに含み得る。
【０１２０】
別の実施態様において、キットは、式Ｉの化合物の固体の経口形態、例えば、錠剤又はカプセル剤の送達に適している。このようなキットは、いくつかの単位投与量を含むことができる。このようなキットの一例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位剤形をパッケージするために広範に使用される。
【０１２１】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に含有される式Ｉの化合物を有する第１の容器；及び任意選択で（ｂ）その中に含有される第２の医薬製剤を有する第２の容器を含んでもよく、第２の医薬製剤は、抗過剰増殖性活性を有する第２の化合物を含む。代わりに、又はさらに、キットは、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第３の容器をさらに含み得る。これは、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料（他の緩衝液、賦形剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた）をさらに含み得る。
【０１２２】
下記の例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。下記のこれらの例及び調製物を、当業者が本発明をより明確に理解し、実行することが可能であるように提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものとして考えるべきではなく、単にその例示的及び代表的なものとして考えるべきである。
【実施例】
【０１２３】
参考例１
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（２０）
オーバーヘッド撹拌機及び還流凝縮器を装着した乾燥させた５Ｌの三つ口丸底フラスコに、２，４−ジクロロピリミジン（２５０ｇ、１．６８ｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２３００ｍＬ）溶液を充填した。３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２７．４ｇ、１．８５ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３８ｍＬ、２．５２ｍｏｌ）を、ＲＴにて逐次的に加えた。このように得られた溶液を、６０℃にて１６時間撹拌し、ＲＴに冷却し、氷冷水中に注いだ。沈殿した黄色の固形物を真空濾過によって集め、水、１．５ＮのＨＣｌ（３×１Ｌ）、及び最終的に水（４×５００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を空気吸引によって一晩乾燥させ、３２０ｇ（８１％）の２０を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.0 (br s, 1H), 6.0 (br s, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 0.91-0.95 (m, 2H), 0.7 (m, 2H); MS (ESI+) m/z: 236 [M +1]+.
【０１２４】
参考例２
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミンは、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジンを２，４−ジクロロピリミジンの代わりに使用したこと以外は、参考例１の調製と類似した手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 125℃): δ 12.28 ( s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.24 ( s, 1H), 6.27 (s, 1H), 1.94-1.89 ( m, 1H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H); MS (ESI+) m/z: 254.1 [M +1]+.
【０１２５】
参考例３
２−クロロ−Ｎ−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
工程１：  ３−オキソシクロブタンカルボン酸（２０．０ｇ、１７５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２９３ｍＬ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７５．３ｇ、２２７．９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルクロリド（３３．０ｇ、２１０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１５．２ｇ（３７％）の３−オキソシクロブタンカルボン酸４−メトキシベンジルをオフホワイトの固形物として得た。
工程２：  ３−オキソシクロブタンカルボン酸４−メトキシベンジル（１５．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２０．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応が完了した後、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１４．０ｇ（８４％）の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸４−メトキシベンジルを得た。
工程３：  ＮａＨ（２．８５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、ＭｅＣＮ（２．９２ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸４−メトキシベンジル（１４．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。混合物を４時間加熱還流させた後、反応混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。水性層のｐＨを３ＮのＨＣｌで７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１３．５ｇの粗３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパンニトリルを得て、これを次の工程において精製をせずに使用した。
工程４：  ３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパンニトリル（１２．５ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（５．９ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を７５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、３．４６ｇ（３９％）の５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (br s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 4.65 (br s, 2 H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H); MS (ESI+) m/z: 174 [M +1]+.
工程５：  ２−クロロ−Ｎ−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンは、５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに使用したこと以外は、参考例１の調製と類似した手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 2.85 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 2H); MS (ESI+) m/z: 286 [M +1]+.
【０１２６】
参考例４及び５
２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２２）及び２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２４）
2015504876.tif 000019
【０１２７】
工程１：  ＭｅＣＮ（７．２８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてＮ２下でヘキサン（５８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム（２．４ｍｏｌ／Ｌ）を滴下で添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、温度を−７８℃に維持する一方で、ｃｉｓ−エチル−２−フルオロシクロ−プロパンカルボキシレート（１．５ｇ；８７．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下で添加した。このように得られた溶液を２５℃にて２時間撹拌し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、７．７ｇの粗ｃｉｓ−３−（２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリルを赤色の油として得た。粗ｃｉｓ−３−（２−フルオロ−シクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリルをＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（８．４５ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流させ、次いで、真空中で濃縮した。結果として生じたオレンジ色の固形物をＤＣＭ（約５０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭですすぎ、真空中で乾燥させ、７．４８ｇ（６０．９％）のｃｉｓ−５−（２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを黄褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.81 (ddd, J = 66.3, 9.5, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 1.23 - 1.02 (m, 2H).
【０１２８】
工程２：  ラセミのｃｉｓ−２−クロロ−Ｎ−［５−（２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、ｃｉｓ−５−（２−フルオロシクロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに使用し、粗生成物をキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分解させたこと以外は、参考例１の調製と類似した手順を使用して調製し、下記を得た。
【０１２９】
ピーク１：  ２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１．３１ｇ、３３．４％）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋１］＋。
ピーク２：  ２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１．４３ｇ、３６．５％）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋１］＋。
絶対立体化学を、単結晶Ｘ線回折によって決定した。
【０１３０】
参考例６及び７
２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２６）及び２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２８）
2015504876.tif 000020
【０１３１】
ラセミのｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−［５−（２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンは、ｔｒａｎｓ−エチル−２−フルオロシクロ−プロパンカルボキシレートをｃｉｓ−エチル−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキシレートの代わりに使用したこと以外は、参考例４と類似した手順を使用して調製した。キラルＳＦＣ分解によって、下記を得た。
ピーク１：  ２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋１］＋。
ピーク２：  ２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋１］＋。
絶対立体化学を、単結晶Ｘ線回折によって決定した。
【０１３２】
参考例８
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン
2015504876.tif 000021
【０１３３】
工程１：  ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３
２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及び亜鉛粉（２１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、２３２ｍｇ（９９．８％）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４．２［Ｍ＋１］＋。
【０１３４】
工程２：  アンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｎ、４０ｍＬ）の溶液中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２３２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２００ｍｇ）の混合物を、ＲＴにて４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ウェットケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２３６ｍｇ（９９．０％）の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．３［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
参考例９
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタンアミン
2015504876.tif 000022
【０１３６】
参考例８の工程２において記載された手順に従って、出発材料として１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの代わりに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルを使用して、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル）メタンアミンを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．１［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
参考例１０
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン
2015504876.tif 000023
【０１３８】
工程１：  ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４２２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７２９ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）、及びＺｎ末（２１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１２０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を溶離溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを白色の固形物（１５０ｍｇ、３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４．３［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
工程２：  参考例８の工程２において記載された手順に従って、（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミンは、出発材料として１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの代わりに１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．２［Ｍ＋１］＋。
【０１４０】
参考例１１
（±）−１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタンアミン
2015504876.tif 000024
【０１４１】
工程１：  ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．６１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１４０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＲＴにて２時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。水性層をＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮し、６８０ｍｇ（６４．６％）の１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタノンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４２】
工程２：  無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタノン（６８０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＮａＨ（鉱油中６０％、２０４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌した後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（８５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮し、１．３２ｇ（９８．９％）の１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタノンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．２［Ｍ＋１］＋。
【０１４３】
工程３：  ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタノン（１．３２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲＴにてヒドロキシルアミン塩酸塩（８７７ｍｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、それに続いてＮａＯＡｃ（３．４５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、１．３５ｇ（９７．６％）の１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタノンオキシムを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４４】
工程４：  ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（３ｍＬ）中の１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタノンオキシム（１．２９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．５５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２．１０ｍｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物に、アンモニア溶液（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１５：１：０．２）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．０８ｇ（８７．４％）の（±）−１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタンアミンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．２［Ｍ＋１］＋。
【０１４５】
参考例１２
（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン
2015504876.tif 000025
【０１４６】
工程１：  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７０℃にて窒素下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７０℃にて１時間撹拌した。このように得られたオレンジ色のゲルをギ酸メチル（１０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＲＴにゆっくりと温めた。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５００ｍｇ、（３３％）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
工程２：  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃にてＮａＨ（２０５ｍｇ、油中６０％、５．１３ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加えた。３０分後、ＴｓＣｌ（８４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５８０ｍｇ（５６％）の１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．２［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
工程３：  １−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．５８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃にて１８時間加熱し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、０．６ｇ（９８％）の１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシムを白色の固形物として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．２［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
工程４：  １−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシム（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉（６００ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１８時間還流させ、次いで固体を濾過した。濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５０３ｍｇ（９８％）の（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンを黄色の固形物として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
参考例１３
１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
2015504876.tif 000026
【０１５１】
工程１：  撹拌した５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．１５ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにてＮ２下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、４．９４ｇ（９９．４％）の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 253 [M+1]+.
【０１５２】
工程２：  高圧力管に、脱気したＤＭＦ（６４．０ｍＬ）中のトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（７．７５ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）及び５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１７ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）を充填し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を１つのバッチで加えた。チューブをしっかりと閉め、反応混合物を１００℃にてＮ２下で２日間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、固体Ｐｄを除去した。濾液を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を無水ＴＨＦ（８０．２ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（４１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴにてＮ２下で１６時間撹拌し、１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．６９ｇ（６４．１％）の１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−５−イル）エタノンを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.80 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 161.3 [M+1]+.
【０１５３】
工程３：  無水ＭｅＣＮ（９８．４ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（２．３２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７８．７ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）に、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．７９ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにてＮ２下で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）による粉砕によって、３．３０ｇ（８７．５％）の５−アセチル−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 261.4 [M+1]+.
【０１５４】
工程４：  工程３又は参考例１２において記載された手順に従って、５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、出発材料として１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドの代わりに５−アセチル−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.64 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 276.2 [M+1]+.
【０１５５】
工程５：  参考例１２の工程４について記載された手順に従って、１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミンは、出発材料として１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドオキシムの代わりに５−（１−（ヒドロキシル−イミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 161.9 [M+1]+.
【０１５６】
参考例１４
（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩
2015504876.tif 000027
【０１５７】
工程１：  無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した５−アセチルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（３．２ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）をＲＴにてＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を７５℃にてＮ２下で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈した。ブラインの飽和溶液（約２０ｍＬ）をゆっくり加える間に、反応混合物を激しく撹拌した。反応混合物を１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液からの有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．５０ｇ（５３．７％）の５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.69 (s, 9H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 364.3 [M+1]+.
【０１５８】
工程２：  ５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２１．１ｍＬ）溶液に、０℃にてＴＨＦ（４．９ｍＬ）中のＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下で添加した。結果として生じたオレンジ色の反応混合物をＲＴに温め、Ｎ２下で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋１％ＴＥＡで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、７００ｍｇ（８１．３％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを泡（９５％ｅｅ）として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分離し、５９７．０ｍｇ（１００％ｅｅ）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 266.3 [M+1]+.
【０１５９】
工程３：  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５９７．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１１ｍＬ）中のＨＣｌ（４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を４０℃にてＮ２下で７時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。固体が見られるまで、粗生成物をＭｅＯＨ／エーテルで粉砕した。淡黄色の固形物を濾過し、高真空下で乾燥させ、５２４．０ｍｇ（９９．５％）の所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 9.00 (s, 3H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 162.1 [M+1]+.
【０１６０】
参考例１５
Ｎ−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
2015504876.tif 000028
【０１６１】
マイクロ波バイアルに、１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（１．５０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（８．８５ｇ、１３１．１ｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（７６５．０ｍｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）、及び無水ＥｔＯＨ（３１ｍＬ）を充填し、マイクロ波（３００ワット）によって１３０℃にて２分間照射する間に撹拌した。このように得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨでよくすすいだ。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液、水及びブラインで２回洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで粉砕し、不溶性固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミンを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０１６２】
参考例１６
Ｎ−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン塩酸塩
2015504876.tif 000029
【０１６３】
工程１：  無水ＭｅＣＮ（２８ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−メタンアミン塩酸塩（１．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（６７．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．９７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにてＮ２下で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。１％ＴＥＡを含有するＥｔＯＡｃ、及びヘプタンの混合物で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗材料を精製し、１．５０ｇ（７９．３％）の５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを泡として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 348.3 [M+1]+.
【０１６４】
工程２：  −４０℃に冷却した撹拌した５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０．０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０６５ｍＬ、１．０３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６．３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下で添加した。反応混合物を０℃に温め、０℃にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。１％ＴＥＡを含有するＥｔＯＡｃ、及びヘプタンの混合物で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗材料を精製し、１３０．０ｍｇ（３７．３％）の５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを泡として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.56 - 1.41 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 362.3 [M+1]+
【０１６５】
工程３：  撹拌した５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０．０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（２．３ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、反応混合物を５０℃にてＮ２下で７時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を高真空ライン上でポンプ乾燥させ、８７．１ｍｇ（９６．１％）の所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (br s, 1H), 9.74 (br s, 2H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 162.3 [M+1]+.
【０１６６】
参考例１７
５−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2015504876.tif 000030
【０１６７】
工程１：  参考例１３の工程１について記載された手順に従って、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、出発材料として５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｃ］ピリジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
工程２：  参考例１３の工程２について記載された手順に従って、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノンは、出発材料として５−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６１．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
工程３：  参考例１３の工程３において記載された手順に従って、５−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、出発材料として１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンの代わりに１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−５−イル）エタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．２［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
工程４：  密封したキャップのバイアルに、５−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃアンモニウムアセテート（６６６ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７ｍＬ）を充填した。反応物をＲＴにて２４時間撹拌し、この後さらなるＮＨ４ＯＡｃ（３３３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を２ＮのＮａＯＨ及びＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を１％ＴＥＡを含有するＥｔＯＡｃ、及びＭｅＯＨの混合物で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、９５ｍｇ（４２％）の５−（１−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．２［Ｍ＋１］＋。
【０１７１】
参考例１８
（Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
2015504876.tif 000031
工程１：  １−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（５１７．０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃にて無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したＮＣＳ（４６２．０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃にて１時間、次いで、ＲＴにて１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。回収した生成物をＤＣＭから結晶化させ、６００ｍｇ（９５．５％）の１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); MS(ESI) m/z: 195.2 [M+1] +.
【０１７２】
工程２：  参考例１３の工程１について記載された手順に従って、５−アセチル−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、出発材料として５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 9H); MS(ESI) m/z: 295.1 [M+1] +.
【０１７３】
工程３：  参考例１４の工程１〜３において記載された手順に従って、（Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩は、５−アセチルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−アセチル−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 8.47 (br s, 3H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 196 [M+1] +.
【０１７４】
参考例１９
（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）メタン−アミン及び（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）メタンアミン
2015504876.tif 000032
【０１７５】
工程１：  ５−ブロモピリジン−３，４−ジアミン（１２ｇ、６３ｍｍｏｌ）の（ＥｔＯ）３ＣＨ（１５０ｍＬ）溶液に、カンファー硫酸（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流させ、次いで、ＥｔＯＨを蒸留し、固体を得た。固体を濾過し、９．５ｇ（７５％）の７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９．０［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
工程２：  ７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波によってＡｒ下で１００℃にて２時間照射した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．５ｇ（６７％）の３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１７７】
工程３：  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２ｍＬ）及びカンファー硫酸（０．１ｇ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流させた。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．４ｇ（６０％）の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル及び３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルの１：１混合物を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．０［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
工程４：  撹拌した１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−７−カルボニトリル及び３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ、１：１混合物）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１０ｍＬ）溶液に、ラネー−Ｎｉ（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２の大気圧下で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．１ｇ（７５％）の表題化合物の１：１混合物を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．１［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
参考例２０
１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
2015504876.tif 000033
【０１８０】
工程１：  参考例１３の工程１〜３において記載された手順に従って、２−アセチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.72 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 262.2 [M+1] +.
【０１８１】
工程２：  参考例１４の工程１における手順に従って、５−アセチルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−アセチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 337.3 [M+1] +.
【０１８２】
工程３：  無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（２５９．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、０℃にてＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下で添加した。結果として生じたオレンジ色の反応混合物をＲＴに温め、Ｎ２下で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。１％ＴＥＡを含有するＥｔＯＡｃ、及びＭｅＯＨの混合物で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって粗製物を精製し、１８０．０ｍｇ（８７．８％）の（Ｒ）−Ｎ−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをラセミ混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
工程４：  参考例１４の工程３における手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 8.07 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.58 (dt, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 163.3 [M+1]+.
【０１８４】
参考例２１
（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）メタンアミン及び（２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）メタンアミン
2015504876.tif 000034
【０１８５】
工程１：  ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３，４−ジアミン（２０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及び（ＥｔＯ）３ＣＭｅ（１００ｍＬ）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流させ、次いで、ＥｔＯＨを蒸留によって除去し、固体を得た。固体を濾過し、１５ｇ（５２％）の７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジンアセテートを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
工程２：  ７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジンアセテート（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ加えた。０℃にて０．５時間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（９．１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて５時間撹拌し、次いで、水中に注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、８．０ｇ（６３％）の７−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び７−ブロモ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの１：１混合物を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２／３４４［Ｍ＋１］＋。
【０１８７】
工程３：  参考例１９の工程２における手順に従って、７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの代わりに７−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び７−ブロモ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの１：１混合物を使用して、２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル及び２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルの１：１混合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．１［Ｍ＋１］＋。
参考例１９の工程４における手順に従って、（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）メタンアミン及び（２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）メタンアミン（１：１混合物）を、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−７−カルボニトリル及び３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルの代わりに７−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び７−ブロモ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１：１混合物）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋１］＋。
【０１８８】
参考例２２
１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
2015504876.tif 000035
【０１８９】
工程１：  ６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、氷浴中でＮａＨ（１．５７ｇ、鉱油中６０％、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴中で３０分間撹拌した後、４−トルエンスルホニルクロリド（６．８７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を０℃にて水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（８：１〜２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを黄色の固形物（８．５ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋１］＋。
【０１９０】
工程２：  ６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、氷浴中でｍ−クロロ過安息香酸（８５％、８．４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて２時間撹拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液によってクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、８．７５ｇ（９０％）の６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシドを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋１］＋。
【０１９１】
工程３：  ６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシド（８．７５ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（４．３７ｇ、４０．６６ｍｍｏｌ）及びシアン化トリメチルシリル（４．０３ｇ、４０．６６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を窒素下で８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチした。有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテルＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、４．８ｇ（５３％）の６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋１］＋。
【０１９２】
工程４：  ６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２．５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−１０℃にて窒素雰囲気下にてＭｅＭｇＣｌのＴＨＦ（３Ｍ、１２．６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンを白色の固形物（４８０ｍｇ、１８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋１］＋。
【０１９３】
工程５：  ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（４８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４７８ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．１３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、５１４ｍｇ（９４％）の１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンオキシムを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋１］＋。
工程６：  ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンオキシム（５１４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（４．６ｇ、７０．６４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）混合物を、一晩加熱還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）及びアンモニア水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、３８５ｍｇ（７８％）の１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋１］＋。
【０１９４】
参考例２３
１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
2015504876.tif 000036
【０１９５】
工程１：  ２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（４．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（２２．５６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）懸濁液を、６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、３．１ｇ（８０％）の２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミンを茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１９６】
工程２：  ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン（３．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．３ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（０．３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて窒素下で（トリメチルシリル）アセチレンの溶液（３．３９ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、２．０ｇ（９１５）の５−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−アミンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋１］＋。
【０１９７】
工程３：  ５−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−アミン（２．２２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて窒素下でＮａＨ（鉱油中６０％、１．０２５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を数分割で加えた。ＲＴにて２時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１．４６ｇ（１００％）の６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１３７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１９８】
工程４：  ６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９．５２ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃にてＮａＨ（鉱油中６０％、２．０２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を３分割で加えた。ＲＴにて３０分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、ｐ−ＴｓＣｌ（１４．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、温度をＲＴにゆっくり上昇させた。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、沈殿物を形成させた。沈殿物を、濾過によって集めた。粗生成物をＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１８ｇ（８０％）の６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１９９】
工程５：  ６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１８ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（１６ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、２３ｇ（１００％）の６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシドを固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋１］＋。
【０２００】
工程６：  ６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（２．４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（１．３ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてシアン化トリメチルシリル（１．２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で８０℃にて一晩撹拌した。このように得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチした。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．１ｇ（４４．５％）の６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２０１】
工程７：  ６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて窒素下でＭｅＭｇＣｌのＴＨＦ（３．０Ｍ、１．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下で添加した。０℃にて１時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、０．３ｇ（４０％）の１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２０２】
工程８：  ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（０．７ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．７３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７３５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、０．６６ｍｇ（９０％）の１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンオキシムを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２０３】
工程９：  ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（６ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンオキシム（０．７５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（７．０６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２．３１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアンモニア溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、０．５ｇ（９７．７％）の１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋１］＋。
【０２０４】
参考例２４
（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
2015504876.tif 000037
【０２０５】
工程１：  ６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７４２ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（６２８ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて１時間撹拌した。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ勾配（１０：１〜０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、７５８ｍｇ（６０％）の６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６２．３［Ｍ＋１］＋。
【０２０６】
工程２：  ６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７５８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４５２ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１５２７ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＲＴにて１６時間撹拌した。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ勾配（１０：１〜０：１０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１０９６ｍｇ（８０％）の６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋１］＋。
【０２０７】
工程３：  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１００ｍＬ）の溶液中の６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０９６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１０００ｍｇ）を加え、それに続いて水素雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（１０００ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２０８】
工程４：  ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（１０００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８８８ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０２７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて３時間撹拌した。反応混合物を水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ勾配（１０：１〜５：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．５０ｇ（８０％）の（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋１］＋。
【０２０９】
工程５：  ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、１１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴにて３０分間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（３２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＲＴにて３時間撹拌した。反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ勾配（１０：１〜１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、２００ｍｇ（６６．６％）の（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１０】
工程６：  ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴにて２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ｐＨが約８となるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１２０ｍｇ（７０％）の（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１１】
参考例２５
１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタンアミン
2015504876.tif 000038
【０２１２】
工程１：  ２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−アミン（４．５０ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（０．４５ｇ）を加え、それに続いて水素下でＲＴにて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、４．００ｇ（約１００％）の粗６−クロロピリジン−３，４−ジアミンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４４．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１３】
工程２：  ギ酸（２０．０ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（４．００ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、茶色の油を得て、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（６％〜９％のＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、３．５ｇ（８２％）の６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５４．１［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
工程３：  ６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３．５０ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．８２ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ）を数分割でゆっくり加えた。ＲＴにて３０分間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４．３０ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、５．０ｇ（８０％）の６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
工程４：  ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８６６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃にて７２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、４４０ｍｇ（７８％）の６−（１−エトキシビニル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを灰色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１６】
工程５：  ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−（１−エトキシビニル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌの水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）を加え、ＲＴにて３０分間撹拌した。反応混合物に、ｐＨが概ね８となるまで、アンモニア水溶液（３５％）を加えた。水溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、３００ｍｇ（７５％）の１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．３［Ｍ＋１］＋。
【０２１７】
工程６：  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．２１ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲＴにてヒドロキシルアミン塩酸塩（６１８ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、ＲＴにて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、水（１００ｍＬ）を加え、それに続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、３２０ｍｇ（６１％）の１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシムを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１８】
工程７：  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノンオキシム（３２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、亜鉛（３．５３ｇ、５４．００ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２．８９ｇ、５４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に、アンモニアの水溶液（５０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（１０：１：０．２）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、２００ｍｇ（６６％）の１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタンアミンを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
参考例２６
Ｎ−メチル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン
2015504876.tif 000039
【０２２０】
工程１：  ４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下でＺｎ（ＣＮ）２（１．１９ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０）（５９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、６１８ｍｇ（８５．１％）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４４．３［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
工程２：  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６１８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃にてＮａＨ（鉱油中６０％、３４６ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（８６５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＲＴにて１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、６８３ｍｇ（５７．９％）の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２２】
工程３：  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、２０ｍＬ）の溶液中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（３００ｍｇ）を加えた。混合物を水素下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、６７３ｍｇ（９７．１％）の（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋１］＋。
【０２２３】
工程４：  ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４３６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲＴにてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、３１２ｍｇ（５７．２％）の（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．３［Ｍ＋１］＋。
【０２２４】
工程５：  （１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃にてＮａＨ（鉱油中６０％、４８ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃にて３０分間撹拌した。混合物に、４−メチルベンゼンスルホン酸メチル（１７８ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＲＴにて１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、２３２ｍｇ（７４．６％）のメチル（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
工程６：  メチル（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３２ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、ＲＴにて３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１３２ｍｇ（７６．４％）のＮ−メチル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２６】
参考例２７
Ｎ−エチル−１−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタンアミン
2015504876.tif 000040
【０２２７】
工程１：  無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２．５ｇ、５２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の撹拌した混合物に、０℃にて無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４０．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次いで、ＳＥＭＣｌ（５２．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。次いで、混合物をＲＴにて１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、４２ｇ（５６．４％）の２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンをオレンジ色の油として得た。Ｎ２下で脱気したＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．２３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３．７ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ）を充填した高圧力管を密封し、１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、Ｐｄ固体を除去した。濾液を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を無水ＴＨＦ（０．３Ｍ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（５．０当量）を加えた。反応混合物をＲＴにてＮ２下で１６時間撹拌し、１０％ＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．５ｇ（６６％）の１−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタノンを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 0.901 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.053 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 291 [M+].
【０２２８】
工程２：  １−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタノン（１．５０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（３．３６ｇ、４１．２ｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２０．５ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、及び無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を充填したマイクロ波バイアルを、マイクロ波照射（３００ワット）下で１３０℃にて２分間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨでよくすすいだ。濾液からの揮発性溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２×）、水、及びブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ中で粉砕し、不溶性固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空上で乾燥させ、Ｎ−エチル−１−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタンアミンを油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.07 (d, J = 0.9 Hz, 9H) ); MS(ESI) m/z: 321.4 [M+1] +.
【０２２９】
参考例２８
（Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩
2015504876.tif 000041
【０２３０】
工程１：  無水ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（２．８０ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）に、０℃にて無水ＤＭＦ（５４ｍＬ）に溶解したＮ−クロロスクシンイミド（２．５０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃にて１時間、次いで、ＲＴにて１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ／ヘプタンによる粉砕によって、３．３５ｇ（９８．５９％）の１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.96 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); MS(ESI) m/z: 195.2 [M+1] +.
【０２３１】
工程２：  撹拌した１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（２．９ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９０ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにてＮ２下で１８時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、２．９５ｇ（６７．１８％）の５−アセチル−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 9H); MS(ESI) m/z: 295.1 [M+1] +.
【０２３２】
工程３：  無水ＴＨＦ（９６ｍＬ）に溶解した５−アセチル−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．１６ｍＬ、２４．６０ｍｍｏｌ）をＲＴにてＮ２下で加えた。次いで、反応混合物を７５℃にてＮ２下で１６時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（約２５０ｍＬ）で希釈した。ブラインの飽和溶液（約４０ｍＬ）をゆっくりと加える間に、反応混合物を激しく撹拌した。反応混合物を１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液からの有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１．１７ｇ（２９．８８％）の５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル及び２．０６ｇ（５６．５９％）の５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−エチルを得た。
【０２３３】
５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.38 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.69 (s, 9H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 398.2 [M+1]+.
５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−エチル：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H) ); MS (ESI) m/z: 370.2 [M+1]+.
【０２３４】
工程４：  無水ＴＨＦ（３６．２ｍＬ）中の５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−エチル（２．０６ｇ、５．５６９ｍｍｏｌ）に、０℃にてＴＨＦ（８．４ｍＬ）中のＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下で添加した。次いで、結果として生じたオレンジ色の反応混合物をＲＴに温め、この温度にてＮ２下で１６時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋１％ＴＥＡで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭによる粉砕によって、１．０８ｇ（６５．０３％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを淡黄色の固形物（１００％ｅｅ）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 300.0 [M+1]+.
【０２３５】
工程５：  無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１４ｍＬ）中のＨＣｌ（４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を４０℃にてＮ２下で１６時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。固体が見られるまで、粗生成物をＤＣＭで粉砕した。淡黄色の固形物を濾過し、高真空下で乾燥させ、８６８．２ｍｇ（８９．３％）の（Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミンをＨＣｌ塩として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.90 (br s, 1H), 8.47 (br s, 3H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 196 [M+1] +.
【０２３６】
実施例１
Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１）
2015504876.tif 000042
ＩＰＡ（２ｍＬ）中の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン（２３６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３４４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したチューブ中で１２０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５６ｍｇ（１１．１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.0, 1H), 6.72 (d, J=3.0, 1H), 6.17-5.96 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.75 (s, 1H), 0.85 (d, J = 4.5, 2H), 0.51 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 347.2 [M+1] +.
【０２３７】
実施例２
Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２）
2015504876.tif 000043
表題化合物を、出発材料として（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン（参考例８）の代わりに（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メタンアミン（参考例９）を使用して、実施例１におけるような手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.16-5.81 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 1.69 (brs, 1H), 0.81 (brs, 2H), 0.39 (brs, 2H); MS (ESI) m/z: 347.2 (M+1).
【０２３８】
実施例３
Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンギ酸塩（Ｉ−３）
2015504876.tif 000044
表題化合物を、出発材料として（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン（参考例１０）の代わりに（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−４−イル）メタンアミン（参考例８）を使用して、実施例１におけるような手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.11 (brs, 1H), 5.61 (brs, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.68 (brs, 1H), 0.85-0.81 (m, 2H), 0.50 (brs, 2H); MS (ESI) m/z: 347.2 (M+1).
【０２３９】
実施例４及び５
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４）及びＮ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−５）
2015504876.tif 000045
【０２４０】
工程１：  密封したチューブにおいて２，４−ジメチルペンタン−３−オール（１０ｍＬ）中の（±）−１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタンアミン（参考例１１）（８００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８２０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１４０℃にて１８時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５６３ｍｇ（５１．７％）の（±）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを黄色の固形物（５６３ｍｇ、５１．７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋１］＋
【０２４１】
工程２：  ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の（±）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５６３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ２−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
工程３：  ラセミのＮ２−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンのキラル分取ＨＰＬＣによって、２つのエナンチオマーに分解した。
【０２４３】
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３６ｍｇ、９．１％）：1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (brs, 2H), 5.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.75 (brs, 2H). MS (ESI) m/z: 361.2 [M+1]+.
Ｎ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４１ｍｇ、１０．４％）：1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.15 (d, J = 5.5, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10 (brs, 2H), 5.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 361.2 [M+1]+.
【０２４４】
実施例６
Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−６）
2015504876.tif 000046
表題化合物を、出発材料として（±）−１−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）エタンアミン（参考例１２）の代わりに（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（参考例１２）を使用して、実施例４の工程１及び２による手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.41-7.17 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.38-6.12 (m, 2H), 4.56 (d, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 0.85-0.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 347.2 [M+1] +.
【０２４５】
実施例７及び８
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−７）及び（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−８）
2015504876.tif 000047
【０２４６】
工程１：  密封したキャップのバイアルに、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−（１−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）を充填した。混合物を１１５℃にて７２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２４７】
工程２：  ラセミのＮ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンのキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって、対応する２つのエナンチオマーを得た。
【０２４８】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１７．５ｍｇ、１９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.15 - 5.85 (m, 2H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 - 0.81 (m, 2H), 0.81 - 0.57 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 361.2 [M+1] +.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１５．６ｍｇ、１７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.15 - 5.85 (m, 2H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 - 0.81 (m, 2H), 0.81 - 0.57 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 361.2 [M+1] +.
【０２４９】
実施例９
Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−９）
2015504876.tif 000048
表題化合物は、出発材料として５−（１−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１７）の代わりに（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（ＣＡＳＲＮ２６７８７６−２６−６）を使用し、反応混合物を１４０℃にて１８時間加熱して、実施例７の工程１に記載されている手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 11.70 (m, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.99 - 9.06 (m, 1H), 7.90 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.22 - 6.96 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.35 - 5.81 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 0.93 - 0.52 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 347 [M+1]+.
【０２５０】
実施例１０
Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１０）
2015504876.tif 000049
表題化合物を、出発材料として（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンの代わりにＮ−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン塩酸塩（参考例１６）を使用して、実施例９による手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 0.82 (s, 2H), 0.52 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 361.3 [M+1]+.
【０２５１】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１１）
2015504876.tif 000050
表題化合物を、出発材料として（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンの代わりに（Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（参考例１８）を使用して、実施例９による手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br s, 1H), 11.48 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.15 (br s, 2H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.65 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 395.1 [M+1]+.
【０２５２】
実施例１２及び１３
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１２）及び（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１３）
2015504876.tif 000051
表題化合物を、実施例７及び８による手順に従って、出発材料として５−（１−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１７）の代わりに１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（参考例１３）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２５３】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.07 (br s, 2H), 5.26 - 514 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.71 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 361.3 [M+1]+; SFC RT = 0.84分.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.07 (br s, 2H), 5.26 - 514 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.71 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 361.3 [M+1]+ ; SFC RT = 0.98分.
【０２５４】
実施例１４及び１５
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１４）及び（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１５）
2015504876.tif 000052
表題化合物を、実施例１２及び１３による手順に従って、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例１）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（参考例２）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２５５】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.68 - 9.36 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.10 (t, J = 7.1 Hz,, 1H), 1.89 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.72 (s, 2H); 1Hは水のピークで隠れている. MS (ESI) m/z: 361.3 [M+1]+ ; SFC RT = 0.32分.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.68 - 9.36 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.10 (t, J = 7.1 Hz,, 1H), 1.89 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.72 (s, 2H); 1Hは水のピークで隠れている. MS (ESI) m/z: 361.3 [M+1]+ ; SFC RT = 0.58分.
【０２５６】
実施例１６及び１７
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１６）及び（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１７）
2015504876.tif 000053
表題化合物を、実施例１２及び１３による手順に従って、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例１）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例３）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２５７】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 - 11.77 (br m, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 6.90 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1Hは水のピークで隠れている. MS (ESI) m/z: 411.1 [M+1]+; SFC RT = 0.43分.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 - 11.77 (br m, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 6.90 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1Hは水のピークで隠れている. MS (ESI) m/z: 411.1 [M+1]+; SFC RT = 0.57分.
【０２５８】
実施例１８及び１９
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１８）及び（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−１９）
2015504876.tif 000054
表題化合物を、実施例１２及び１３による手順に従って、出発材料として１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（参考例１３）の代わりにＮ−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（参考例１５）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２５９】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.57 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 375.2 [M+1]+; SFC RT = 0.35分.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.57 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 375.2 [M+1]+; SFC RT = 0.34分.
【０２６０】
実施例２０及び２１
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２０）及び（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２１）
2015504876.tif 000055
表題化合物を、実施例１８及び１９による手順に従って、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例１）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（参考例２）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２６１】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.80 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.79 (m, 2H), 0.55 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.93分.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.80 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.79 (m, 2H), 0.55 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.45分.
【０２６２】
実施例２２及び２３
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２２）及びＮ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２３）
2015504876.tif 000056
表題化合物を、実施例１８及び１９による手順に従って、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例１）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例４）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２６３】
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 11.82 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35 - 6.15 (m, 3H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.98分.
Ｎ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 11.82 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35 - 6.15 (m, 3H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.83分.
【０２６４】
実施例２４及び２５
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミンギ酸塩（Ｉ−２４）及びＮ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２５）
2015504876.tif 000057
表題化合物を、実施例１８及び１９による手順に従って、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例１）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例５）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２６５】
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミンギ酸塩：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 - 6.14 (m, 3H), 4.86 (dd, J = 66.1, 3.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+; SFC RT = 0.47分.
Ｎ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.28 (br s, 3H), 4.86 (dd, J = 66.1, 3.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1]+; SFC RT = 0.38分.
【０２６６】
実施例２６及び２７
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミンギ酸塩（Ｉ−２６）及びＮ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２７）
2015504876.tif 000058
表題化合物を、実施例１８及び１９による手順に従って、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例１）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例７）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２６７】
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミンギ酸塩：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.22 (br s, 2H), 6.11 (br s, 1H), 4.76 (d, J = 64.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.46分.
Ｎ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.25 (br s, 3H), 4.79 (d, J = 69.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.07 - 0.94 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.42分.
【０２６８】
実施例２８及び２９
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２８）及びＮ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−２９）
2015504876.tif 000059
表題化合物を、実施例１８及び１９による手順に従って、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例１）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例６）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２６９】
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.25 (br s, 3H), 4.79 (dd, J = 63.9, 5.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.60分.
Ｎ２−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.25 (br s, 3H), 4.79 (dd, J = 63.9, 5.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 393.1 [M+1]+; SFC RT = 0.38分.
【０２７０】
実施例３０
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３０）
2015504876.tif 000060
表題化合物を、出発材料としてそれぞれ、（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン及び２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例１）の代わりに（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩（参考例１７）及び２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例４）を使用して、実施例９による手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.90 (d, J = 65.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (s, 1H), 1.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1]+.
【０２７１】
実施例３１
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンギ酸塩（Ｉ−３１）
2015504876.tif 000061
表題化合物を、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−アミン（参考例４Ｄ）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例５）を使用して、実施例２９による手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 - 7.12 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.07 (br s, 2H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 5.03 - 4.75 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (br s, 1H), 1.23 (br s, 1H); 1Hは見られない. MS (ESI) m/z: 379.1 [M+1]+.
【０２７２】
実施例３２
Ｎ２−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３２）
2015504876.tif 000062
表題化合物を、出発材料として２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−アミン（参考例５）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（参考例７）を使用して、実施例２９による手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.49 (br s, 1H), 11.99 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.41 (br s, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.88 (d, J = 66.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.25 - 1.06 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 379.1 [M+1]+.
【０２７３】
実施例３３
Ｎ２−（（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンギ酸塩（Ｉ−３３）
2015504876.tif 000063
表題化合物を、出発材料として５−（１−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１７）の代わりに（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタンアミン（参考例１９）を使用して、参考例７の工程１による手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７４】
実施例３４
Ｎ２−（（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルロピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３４）
2015504876.tif 000064
表題化合物を、出発材料として２０（参考例１）の代わりに２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（参考例２）を使用して、実施例３３による手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７５】
実施例３５及び３６
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３５）及び（Ｒ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３６）
2015504876.tif 000065
表題化合物を、実施例７及び８による手順に従って、出発材料として５−（１−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１７）の代わりに１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（参考例２０）を使用して調製した。キラルＳＦＣによる分離によって、下記の２つのエナンチオマーを得た。
【０２７６】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.86 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.08 (br s, 2H), 5.32 - 5.19 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 2H), 0.73 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 362.0 [M+1]+; SFC RT = 0.52分.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.86 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.09 (br s, 2H), 5.32 - 5.18 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 2H), 0.73 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 362.0 [M+1]+; SFC RT = 0.65分.
【０２７７】
実施例３７
Ｎ２−（１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３７）
2015504876.tif 000066
【０２７８】
工程１：  ２，４−ジメチル−３−ペンタノール（０．５ｍＬ）中の１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、３２０ｍｇ（４１％）の粗Ｎ２−（１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを茶色の固形物として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋１］＋。
【０２７９】
工程２：  Ｎ２−（１−（６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨの水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３０ｍｇ（２６％）のＮ２−（１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 11.93 (s, 1H ), 11.41 (s, 1H), 9.40 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.27 (d, 2H), 5.63 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.45 (d, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.71 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 395.1 [M+1]+.
【０２８０】
実施例３８
Ｎ２−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３８）
2015504876.tif 000067
【０２８１】
工程１：  ＩＰＡ（２ｍＬ）中の（１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、４００ｍｇ（６１％）の粗Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（（１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３［Ｍ＋１］＋。
【０２８２】
工程２：  ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（（１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３０ｍｇ（６．３％）のＮ２−（（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d4) δ 9.44 (brs, 1H), 8.32 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.14-5.99 (m, 2H), 4.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 0.88-0.87 (m, 2H), 0.66 (s, 2H); MS (ESI): m/z = 348.1 [M+1]+.
【０２８３】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−３９）
2015504876.tif 000068
【０２８４】
工程１：  ２，４−ジメチルペンタン−３−オール（２ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃にて１５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、１８０ｍｇ（２１％）のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンのキラル分取ＨＰＬＣによって、（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを黄色の固形物（１２０ｍｇ）として、及び（Ｒ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを黄色の固形物（６０ｍｇ）として得た。
【０２８５】
工程２：  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１８ｍｇ、２ｍＬのＨ２Ｏ）を加えた。混合物を５０℃にて５時間加熱した。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固形物（２５ｍｇ、３０％）として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79-7.81 (d, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.03-6.27 (m, 2H), 5.54-5.59 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.59 (m, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 379.1 [M+1]+.
【０２８６】
実施例４０
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４０）
2015504876.tif 000069
【０２８７】
工程１：  ２，４−ジメチルペンタン−３−オール（２ｍＬ）中の（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃にて１５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、４０ｍｇ（３０％）のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミンを茶色の油（４０ｍｇ、３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程２：  ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（（６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、６３℃にて１８時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ溶液を加えることによってｐＨを１０に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、８ｍｇ（２０％）のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.8 (brs, 1H), 11.3 (brs, 1H) , 9.33 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.00-6.20 (brs, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.81 (s, 1H), 0.85 (s, 2H), 0.59 (s, 2H); MS (ESI): m/z = 379.3 [M+1]+.
【０２８９】
実施例４１
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４２）及び（Ｓ）−Ｎ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４１）
2015504876.tif 000070
【０２９０】
工程１：  密封したチューブにおいて２，４−ジメチルペンタン−３−オール（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１６７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタンアミン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって１３５ｍｇ（６１％）まで精製し、１３５ｍｇ（５６％）のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９１】
工程２：  ＴＦＡ（３ｍＬ）中のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、４５ｍｇ（４６％）のＮ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固形物として得た。
分取ＨＰＬＣを使用したキラル分離によって、（Ｒ）−Ｎ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１１ｍｇ）及び（Ｓ）−Ｎ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１１ｍｇ）を得た。
【０２９２】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79-7.80 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.13-6.19 (brs, 1H), 6.10-6.11 (brs, 1H), 5.28-5.30 (dd, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.64-1.65 (d, 3H), 0.93-1.02 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H); MS (ESI): m/z =362.3 [M+1]+.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77-7.78 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.13-6.15 (brs, 1H), 6.10-6.11 (brs, 1H), 5.26-5.27 (dd, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.62-1.63 (d, 3H), 0.92-0.99 (m, 2H), 0.64-0.71 (m, 2H); MS (ESI): m/z =362.3[M+1]+.
【０２９３】
実施例４２
Ｎ２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４３）
2015504876.tif 000071
【０２９４】
工程１：  密封したチューブにおける２，４−ジメチルペンタン−３−オール（２．０ｍＬ）中のＮ−メチル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタンアミン（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１０７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１０８ｍｇのＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９５】
工程２：  テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（５８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ溶液を加えることによってｐＨを約１０に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１８ｍｇ（２２．７％）のＮ２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.62 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.84 (brs, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.58 (brs, 1H), 0.68 (d, 2H), 0.27 (d, 2H); MS (ESI): m/z = 361.2 [M+1]+.
【０２９６】
実施例４３
（Ｇ０２６６８９２４及びＧ０２６６８９２３）
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４５）及び（Ｒ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４４）
2015504876.tif 000072
【０２９７】
工程１：  バイアルに、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−１−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタンアミン（３６７．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ）及びｎ−ＢｕＯＨ（３．５ｍＬ）を充填し、密封し、１１５℃にて９６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１０３．９ｍｇ（５２．３５％）のＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−Ｎ２−（１−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンをラセミ混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．３［Ｍ＋１］＋。
【０２９８】
工程２：  撹拌したＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−Ｎ２−（１−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１０３．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．７ｍＬ）溶液に、エチレンジアミン（０．１０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、それに続いてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にてＮ２下で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、５０．４ｍｇ（６４．７％）のラセミのＮ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミンを得た。ラセミのＮ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン（５０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって、対応する２つのエナンチオマーを得た。
【０２９９】
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン（１９．５ｍｇ、３８．７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.85 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.03 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.5, 8.7, 5.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 0.94 - 0.78 (m, 4H), 0.61 (s, 2H), 1Hは見られない; MS(ESI) m/z: 390.1 [M+1] +; SFC 保持時間 = 0.34分.
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン（１７．０ｍｇ、３３．７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.89 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 6.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.42 - 5.99 (m, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.77 (m, 4H), 0.62 (s, 2H), 1Hは見られない; MS(ESI) m/z: 390.1 [M+1] +; SFC 保持時間 = 0.81分.
【０３００】
実施例４４
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉ−４６）
2015504876.tif 000073
表題化合物は、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−アミンの代わりに２−クロロ−Ｎ−［５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン、及びＮ−エチル−１−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エタンアミンの代わりに（Ｓ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例４３による手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (br s, 0.4H, 回転異性体), 11.94 (br s, 0.6 H, 回転異性体), 11.50 (s, 1H), 10.01 - 9.84 (br s, 0.4H, 回転異性体), 9.34 (br s, 0.6 H, 回転異性体), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (br s, 1H), 1Hは見られない; MS (ESI) m/z: 413.1 [M+1]+.
【０３０１】
実施例３７
ＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤ（キナーゼドメイン）ＩＣ５０生物化学的アッセイのプロトコル
ヒト組換えＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤタンパク質の活性は、蛍光発生ペプチド基質のリン酸化を観察することによって、インビトロアッセイでアセスメントした。触媒活性のＧＳＴタグ付きヒト組換えＰＡＫ１−ＫＤタンパク質（ヒトＰＡＫ１の残基＃２４９〜５４５、ＵｎｉＰｒｏｔＫＰ／Ｓｗｉｓｓ Ｑ１３１５３、Ｎ末端上にＨｉｓ６−ＧＳＴ融合タンパク質を有する）を、ｐＡｃＧＰ６７バキュロウイルス発現ベクター（ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中にクローン化し、Ｓｆ９細胞に感染させた。
【０３０２】
ＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤの活性／阻害は、マイクロフルイディック移動度シフトアッセイを使用して、蛍光発生ペプチド基質（５ＦＡＭ−ＲＲＲＬＳＦＡＥＰＧ）のリン酸化を測定することによって推定した。ペプチド基質は、科学文献において報告されている様々なＰＡＫ１基質に基づいたコンセンサス配列である。２０μＬのアッセイ混合物は、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１％ＢＧＧ（ウシのγグロブリン）、１μＭのペプチド基質（５ＦＡＭ−ＲＲＲＬＳＦＡＥＰＧ）、及び２５０ｐＭのＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤを含有した。インキュベーションは、ＭａｔｒｉＣａｌ ＭＰ１０１ ３８４−ウェルＭｅｔｒｉｐｌａｔｅｓ（商標）において２２℃にて行った。アッセイの前に、ＧＳＴ−ＰＡＫ１−ＫＤ及び試験化合物を、２×濃度（５μＬの酵素（５００ｐＭ）及び５μＬの連続希釈した化合物）にて、アッセイ緩衝液中で一緒に１０分間プレインキュベートし、２μＭのペプチド基質（２×）及び８０μＭのＡＴＰ（２×）を含有する１０μＬのアッセイ緩衝液を加えることによってアッセイを開始した。３０分のインキュベーションに続いて、アッセイ混合物を３μＬのＥＤＴＡ（２５０ｍＭ）を加えることによってクエンチし、基質及びリン酸化生成物を、キャピラリー電気泳動によって分離し、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）Ｃａｌｉｐｅｒ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して検出した。
【０３０３】
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【０３０４】
実施例３８
細胞ＰＡＫ  ＩＣ５０アッセイのプロトコル
グループＩのＰＡＫ（ＰＡＫ１〜３）は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ、Ｒａｃ１及びＣｄｃ４２への結合によって活性化する。活性化されたグループＩのＰＡＫは、ＭＥＫ１をセリン２９８（Ｓ２９８）（ＲａｆとＭＥＫ１との間の安定的な会合、及びそれに続くＭＡＰＫ活性化のために重要である触媒ドメイン中の２つの部位の１つである）においてリン酸化する。ＥＢＣ１細胞におけるグループＩのＰＡＫの阻害を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を使用してＳ２９８におけるＭＥＫ１リン酸化のレベルの変化を検出することによってアセスメントする。阻害活性は、２×１０４個のＥＢＣ１細胞を、０．１％ＦＢＳを含有する媒体中のＰＡＫ阻害剤で２時間治療することによって推定した。阻害剤の治療に続いて、１×細胞キナーゼブロッキング試薬（Ｃｉｓｂｉｏ）を含有する２５μＬの１×細胞キナーゼ溶解緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）で細胞を溶解した。ライセート（１６μＬ）をホワイト３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に移す前に、常に振盪しながら細胞の溶解を４℃にて２時間行った。ユウロピウムクリプテートドナーで標識した抗総ＭＥＫ１抗体（１ｎｇ／ウェル）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号２３５２）、及びｄ２アクセプターで標識した抗ホスホＭＥＫ１（Ｓ２９８）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号９１２８）（１０ｎｇ／ウェル）を、１×検出緩衝液（ＣｉｓＢｉｏ）中で調製し、アッセイプレートの各ウェルに加え、ＲＴにて一晩インキュベートした。翌日、各ウェルからの蛍光発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において３３０ｎｍの励起波長、ならびに６１５ｎｍ及び６６５ｎｍの二重発光波長で測定した。６６５ｎｍでの各ウェルにおけるシグナルを、１０，０００で乗じ、６１５ｎｍでの同じウェルにおけるシグナルで除し、比を得た。比の値（［６６５・１０，０００］÷６１５）は、化合物の濃度に応じてプロットし、ＩＣ５０値を決定した。
【０３０５】
実施例３９
いくつかの経路を介した投与のための対象化合物の薬学的組成物は、この実施例において記載したように調製することができる。
【０３０６】
経口投与のための組成物（Ａ）
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成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含有するカプセル中に分注する。１つのカプセルは、１日総投与量と近似である。
【０３０７】
経口投与のための組成物（Ｂ）
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成分を合わせ、溶媒、例えば、メタノールを使用して顆粒化する。次いで、製剤を乾燥させ、適当な錠剤成形機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）に形成する。
【０３０８】
経口投与のための組成物（Ｃ）
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成分を混合し、経口投与のための懸濁剤を形成させる。
【０３０９】
非経口製剤（Ｄ）
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活性成分を、注射のために一部の水に溶解させる。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加え、溶液を等張性にする。溶液は注射のための残りの水で重量通りとし、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通して濾過し、無菌状態下にてパッケージする。
【０３１０】
2015504876.tif 000079
成分を一緒に融解し、スチーム浴上で混合し、２．５ｇの総重量を含有するモールド中に注ぐ。
【０３１１】
局所製剤（Ｆ）
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水を除いた成分の全てを合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、十分な量の水を約６０℃にて激しく撹拌しながら加え、成分を乳化し、次いで、約１００ｇまで適量に水を加える。
【０３１２】
それらの特定の形態で表現し、又は開示した機能を行うための手段に関して、上記の記載、又は下記の特許請求の範囲において開示した特徴、あるいは開示した結果を達成するための方法又はプロセスは、必要に応じて、別々に、又はこのような特徴の任意の組合せにおいて、本発明をその多様な形態を実現するために利用し得る。
【０３１３】
上記の発明を、明瞭さ及び理解を得るために、例示及び例として少し詳しく記載してきた。変更及び修正を添付の特許請求の範囲内で行い得ることは当業者には明らかであろう。このように、上記の説明は例示的なものであり、限定されるものではないことが意図されることを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は上記の説明に関連せずに決定すべきであるが、代わりに、このような特許請求の範囲に与えられている同等物の完全な範囲と共に、下に添付の特許請求の範囲に関連して決定すべきである。
【０３１４】
本明細書において言及する特許、公開された出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、あたかもそれぞれが特に及び個々に参照により組み込まれていることが示されるのと同じ程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。本明細書において引用した任意の参考文献とこの明細書の特定の教示との間の矛盾は、後者を優先して解決すべきである。同様に、語又は句についての当技術分野で理解されている定義と、この明細書において特に教示される語又は句の定義との間の矛盾は、後者を優先して解決すべきである。
【国際調査報告】
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