(57)【要約】  Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が本願に記載される、式Ｉ2015527315.tif 000127の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにがんの治療において前記化合物を使用する方法を提供する。
2015527315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2015527315.tif 000126
［上式中：
Ｗ及びＸは、同一であるか又は異なり、各々が
●Ｈ、
●ＯＲ５、アリール、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●Ｃ３−７−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から独立して選択されるか、
又は、Ｘ及びＷは、これらが結合する窒素と共にＣ２−９−複素環を形成してもよく、又は、Ｗはこれが結合する窒素と共に、且つＹはこれが結合する炭素と共に、Ｃ３−９−複素環を形成してもよく；
Ｙは、
●ＯＲ５及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、及び
●Ｃ３−７−シクロアルキル
の群から選択され；
Ｚは、
●アリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○ＯＲ５、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
○ＯＲ５、
○ハロゲン、
○ＣＯＯＲ５、
○ＣＯＮＲ６Ｒ７、
○ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
○Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
○ＣＦ３、
○Ｃ２−６−アルケニル、
○ＯＲ５で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいＣ２−６−アルキニル、
○Ｃ１−６−アルキル、オキソ及びＯＲ５で置換されていてもよい複素環、
○ＮＨ２Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、
○ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、
○ヘテロシクリルで置換されていてもよいシアノ、
○Ｃ３−７−シクロアルキル、
○アリール、
○Ｃ１−６−アルキル、オキソ及びＣＦ３で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがＯＲ５で置換されていてもよい、Ｃ３−７−シクロアルキルと縮合したアリール、
●Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＲ５、ハロゲン、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、オキソ、ＣＦ３、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
●ヘテロシクリル
の群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なり、各々が
●Ｈ、
●ハロゲン、
●アリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
●シアノ、
●アリール、
●Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
●ＯＲ５、
●Ｎ−アシル、
●Ｎ−スルホニル、及び
●ＳＯ２Ｒ５
の群から独立して選択され；
Ｒ４は、
●Ｈ、及び
●Ｃ１−６−アルキル
の群から選択され；
Ｒ５は、
●Ｈ、
●アリール、Ｃ３−７−シクロアルキル、及びＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル
●Ｃ３−７−シクロアルキル、
●Ｃ２−６−アルケニル、
●ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＲ１ＯＲ７、ＮＯ２及びＯＲ７で置換されていてもよいアリール、
●ヘテロシクリル、
●ＣＲ４Ｆ２、及び
●ＮＲ６Ｒ７
の群から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なり、各々が
●Ｈ、及び
●アリール、ヘテロアリール及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル
の群から独立して選択され；
ｎは０、１又は２である］の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ及びＸがＨ、Ｃ３−７−シクロアルキル、並びにＯＲ５、アリール及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚがアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚがアリールである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
アリールがフェニルではない、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
アリールがナフタレニルである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
アリール基がＣ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、ＣＦ３、複素環及びシアノで置換されていてもよい、請求項４から６の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＺがＣ１−６−アルキル、ＯＲ５、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、Ｃ３−７−シクロアルキル及びシアノで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ヘテロアリールが二環式である、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ヘテロアリールがキノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル及びシンノリニルから選択される、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２がＨである、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３がＨ、フェニル、ハロゲン、シアノ又はＯＲ５である、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４がＨである、請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５がＨ、Ｃ２−６−アルケニル並びにアリール及びＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択される、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なり、各々がＨ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｎが０である、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＸがＨ又はメチルであり、ＷがＨであり、Ｙがメチル又はエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｎが０であり、且つＺがＣ１−６−アルキル、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＸがＨ又はメチルであり、ＷがＨであり、Ｙがメチル又はエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｎが０であり、且つＺがＯＲ５、ハロゲン、アリール又はヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＲ５、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、及びＣＯＮＨ２で置換されていてもよいナフタレニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ＸがＨ又はメチルであり、ＷがＨであり、Ｙがメチル又はエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｎが０であり、且つＺがＣ１−６−アルキル、ＯＲ５、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＦ３、シアノ及びハロゲンで置換されていてもよいキノリニル又はイソキノリニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＸがＨ又はメチルであり、ＷがＨであり、Ｙがメチル又はエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｎが０であり、且つＺがシンノリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、テトラヒドロナフタレニル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル又はナフチリジニルから選択され、その各々が請求項１に記載されるように置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ＺがＣ１−６−アルキルである化合物であって、前記化合物が、
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド塩酸塩；及び
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド塩酸塩
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物；又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｚがフェニルではないアリールである化合物であって、前記化合物が、
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−ブチルアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−ブチルアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(シクロブチルアミノ）ブタンアミド；
(Ｓ)−２−(ベンジルアミノ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(オキセタン−３−イルアミノ）ブタンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−３−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩；
(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−３−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩；
{(Ｓ)−１−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イルカルバモイル]−２−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−(３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルエチニル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(２−プロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−１−(２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｒ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[７−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[６−(Ｎ−アミノカルバムイミドイル)−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[６−(５,６−ジオキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアジン−３−イル)−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(５−トリフルオロメチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−[１,２,４]トリアジン−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−アセチルアミノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−アセチル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−ビニル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−エチル)−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド トリフルオロアセテート；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−エチニル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[２−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−１−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(７−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,４−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−イソプロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−アントラセン−１−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(７−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(８−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−フラン−２−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−シクロプロピル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−ベンジル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(４−フェネチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ベンジル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−ベンジル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ベンジル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−イソプロポキシメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(５−ピペラジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−モルホリン−４−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[６−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル)−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(４−ピペリジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(４−ピペラジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(８−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−フェニル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
６−メトキシ−５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
６−メトキシ−５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−５−(プロパン−１−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(プロパン−１−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
６−メトキシ−５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−１−カルボン酸塩酸塩；
５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
７−メトキシ−８−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−１−カルボン酸アミド；
６−メトキシ−５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(７−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(７−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
８−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(８−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）ブタンアミド トリフルオロアセテート；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(プロピルアミノ）プロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(イソブチルアミノ）プロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(エチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−(アゼチジン−３−イルアミノ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)プロパンアミド二塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(エチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−クロロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((５−アセチル−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物；又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｚがフェニルである化合物であって、前記化合物が、
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４,５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,５−ジフルオロ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−ペンタフルオロフェニルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,５−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ヨード−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−８−メトキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソ−８−(３−フェニル−プロポキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ベンジル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,５,６−テトラメチル−ベンジル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,３−ジメチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,６−ジメチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,４−ジメチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ビフェニル−２−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ビフェニル−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[１−(６−メチル−ビフェニル−３−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ベンジル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；及び
(Ｓ)−Ｎ−(１−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
を含む群から選択される、請求項１の化合物；又前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ＺがＣ３−７−シクロアルキルと縮合したアリールであって、前記化合物が、
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
である、請求項１に記載の化合物、又は前述の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｚがヘテロアリールである化合物であって、前記化合物が、
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−(メチルアミノ)−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−(チオフェン−２−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)プロパンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−チアゾール−５−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−チアゾール−２−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−オキサゾール−５−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−メトキシキノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−メトキシキノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−キノリン−４−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−キノリン−５−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−エチニル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−３−メチル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−４−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−イソキノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−イソキノリン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シンノリン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(１−オキシ−キノリン−４−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[２−オキソ−１−(３−フェニル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−シクロプロピルキノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド二塩酸塩；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((２,６−ビス（トリフルオロメチル)キノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物；又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[２−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−１−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−クロロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
からなる群より選択される化合物；又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−キノリン−４−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−キノリン−５−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−イソキノリン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−４−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−エチニル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−イソキノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−３−メチル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−シクロプロピルキノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド二塩酸塩
からなる群より選択される化合物；又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シンノリン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
からなる群より選択される化合物；又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に活性成分として、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
がんの治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
がんを治療又は改善する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
明細書に記載されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシス阻害剤タンパク質（ＩＡＰ）と結合するＳＭＡＣタンパク質の阻害剤として、及び／又は、ＩＡＰと結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤として作用する置換１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに関する。これらの分子は、がん、特に固形腫瘍の改善、治療又は制御において有用である。
【０００２】
これらの化合物は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰを含むＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化及び再活性化をもたらし、そのため、がんを含む増殖性疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００３】
がんは、腫瘍の局所拡大、及び、潜在的には遠隔転移を引き起こす、制御されない細胞増殖の疾病である。がん細胞が増殖する一つのメカニズムは、アポトーシスの回避又はプログラムされた細胞死によるものである。アポトーシス経路の変更は、標準治療、例えば化学療法又は放射線療法に耐性があるがん細胞、並びにがんの発生及び進行と関連している。例えば、E. Dean et al.,「X−linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target」, Expert Opin.Ther.(2007)11(11): 1459-1471を参照のこと。
【０００４】
アポトーシス細胞死の二つの基本経路は、内因性経路及び外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、細胞ストレス及び薬物性のＤＮＡ損傷を含むさまざまなメカニズムによって引き起こされる可能性がある。外因性経路は、ケモカインによる死受容体の活性化によって引き起こされる可能性がある。どちらかの経路が引き起こされることにより、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼファミリーの活性化が生じる。カスパーゼは、一度活性化されると、エフェクターカスパーゼ３及び７の活性化並びに最終的な細胞死をもたらす一連の事象を生じさせるさまざまな基質を開裂するよう作用する可能性がある。ＩＡＰファミリータンパク質は、カスパーゼに結合し、カスパーゼの活性を阻害することができ、それ故にアポトーシスを阻害することができる。例えば、上記Dean, 1460を参照のこと。
【０００５】
ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメイン、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３と呼ばれる相同構造ドメインを３コピーまで含み得る。原型的なＩＡＰ、ｃＩＡＰ及びＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、活性化カスパーゼ９に結合し、それを阻害することができる。一方、ＢＩＲ２ドメインは、カスパーゼ３及び７に結合し、それらを阻害することができる。プロアポトーシスタンパク質Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られる）は、活性化カスパーゼと競合するＩＡＰのＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインをブロックし、ＩＡＰからの活性化カスパーゼの放出及びアポトーシスプログラムの完了を生じさせることができる。例えば、S. Wang,「Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists」 Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, p. 89-113を参照のこと。
【０００６】
ペプチド及び小分子は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰのＢＩＲ３領域に結合し、Ｓｍａｃタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することが報告されている。例えば、上記Dean及びM.gyrd-Hanse et al.,「IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer」, Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574を参照のこと。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様は、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎが本願に記載される、式Ｉ
2015527315.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
本発明はまた、一又は複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本発明は更に、哺乳動物に治療的有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記哺乳動物、特にヒトにおける、特に固形腫瘍、例えば、肺、脾臓、結腸、乳、骨及び前立腺がんを含むがんを改善する、制御する又は治療する方法に関する。
【００１０】
定義
特に別の定義がされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
【００１１】
ここで使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。
【００１２】
「アシル」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０の基を意味し、ここで、特定の置換基が明記されていない限り、Ｒ２０は、例えば、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、例えば、メチル、エチル、イソオキサゾリル、ピラジニル等である。
【００１３】
「アルキル」とは、１から１２の炭素原子の、一価の、直線又は分枝状の飽和水素基を意味する。特定の実施態様において、Ｃ１−６−アルキルは、１から６の炭素原子、及び、より詳細な実施態様では１から４の炭素原子を有する。ここで使用される場合、「Ｃ１−６−アルキル」とは、１−６の炭素原子を有するアルキル基を表す。Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル（ｎ−ブチルとしても知られている）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。Ｃ１−６−アルキル基は、ジュウテリウム、例えば、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３等に濃縮されてもよい。
【００１４】
「アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を含む、２から７の炭素原子の、一価の、直線又は分枝状の飽和水素基を意味する。特定の実施態様において、Ｃ２−６−アルケニルは、少なくとも一つの二重結合を含む、２から６の炭素原子を有する。Ｃ２−６−アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロプ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル及びｔｅｒｔ−ブテニルを含む。
【００１５】
「アルキニル」とは、一、二又は三の三重結合を含む、２から７の炭素原子の、一価の、直線又は分枝状の飽和水素基を意味する。特定の実施態様において、Ｃ２−６−アルキニルは、一又は二の三重結合を含む、２から６の炭素原子を有する。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロプ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル及びイソブチニルを含む。
【００１６】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」とは、酸素原子（ＲＯ−）によって分子の残りに結合している上記Ｃ１−６−アルキル基の何れかを意味する。典型的なＣ１−６−アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味に更に含まれるものは、多アルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ等である。
【００１７】
「アリール」とは、６から１９の炭素環原子を含む、一価の、芳香族炭素環式の単環、二環又は三環系である。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル（又はナフタレニル）、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダソリル、チアゾリル、アントラセニル、テトラゾリル、及びフルオレニルを含むが、これらに限定されない。特定の「アリール」基は、フェニルである。
【００１８】
「アリールオキシ」とは、ここで定義されたようにＲ３０がアリールである、（Ｒ３０Ｏ−）である。アリールオキシ部分の例は、ベンジルオキシを含む。
【００１９】
「シアノ」とは、−ＣＮ（−Ｃ≡Ｎ）を意味する。
【００２０】
「シクロアルキル」とは、３から１０環炭素原子からなる、置換又は未置換の、安定した一価の飽和単環、二環又は三環系を意味する。特定の実施態様において、Ｃ３−７−シクロアルキルは、３から７環炭素原子の、一価の飽和単環炭化水素基を表す。特定のＣ３−７−シクロアルキル基は、単環式である。単環式のＣ３−７−シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式とは、一又は複数の共通の炭素原子を有する二つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、又はビシクロ［２.２.２］オクタニルである。三環式とは、二つ以上の共通の炭素原子を有する三つの飽和炭素環からなることを意味する。三環式シクロアルキルの例は、アダマンタンを含む。
【００２１】
二つ以上の環、例えばシクロアルキルと縮合したアリールを指す場合、「縮合した」とは、その環が少なくとも二つの共通の原子を有することを意味する。シクロアルキルと縮合したアリールの例は、テトラヒドロナフタレニルである。
【００２２】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される原子を意味する。特定の実施態様において、ハロゲンはＦ及びＣｌを意味する。
【００２３】
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される原子を意味する。
【００２４】
「ヘテロアリール」とは、二つまでの環を含み、その少なくとも一つの環が１、２又は３のヘテロ原子を含み、残りの還原子が炭素である、置換又は未置換の芳香族複素環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、チエニル（又はチオフェニル）、フリル（又はフラニル）、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ナフチリジニル及びシンノリニルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
二環式であるヘテロアリールの場合、一つの環がアリールであり得る一方、他方がヘテロアリールで、双方が独立して置換又は未置換であり得ると理解される。
【００２６】
「複素環」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、置換又は未置換の、一価の、飽和又は部分的に不飽和の、単環又は二環式の、３から９環原子の非芳香族炭化水素系を意味する。特定の例において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、一価の、飽和の、４から７環原子の単環系を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾリル、ジヒドロ−トリアゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−トリアジニル又はジヒドロピラニルである。
【００２７】
二環式である複素環の場合、一つの環が複素環であり得る一方、他方がシクロアルキルであり、一方又は双方が独立して置換され得ると理解される。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノニルである。
【００２８】
「ＩＣ５０」とは、測定された比活性の５０％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を指す。ＩＣ５０は、とりわけ、以下の実施例７１に記載するように測定し得る。
【００２９】
「オキソ」（又は「オキシ」）とは、＝Ｏを意味する。
【００３０】
薬学的に許容される担体、賦形剤等、「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容され、実質的に非毒性であることを意味する。
【００３１】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例となる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等に由来するもの、並びに、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。例となる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物（すなわち薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、薬化学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) p. 456-457を参照のこと。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例となる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等に由来するもの、並びに、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。例となる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物（すなわち薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、薬化学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) p. 196及び1456-1457を参照のこと。 
【００３３】
置換Ｃ１−６−アルキル、アリール又はヘテロアリールにあるような「置換」とは、一又は複数の位置で置換（すなわち、一水素原子の置換）が起こり得、別記されていない限り、各置換位置での置換基が明記された選択肢から独立して選択されることを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、（一又は複数の水素原子を有する）化学基の一又は複数の複数の水素原子が、別の置換基で置換され得るが、必ずしもその必要はないことを指す。
【００３４】
「スルホニル」とは、式−ＳＯ２Ｒ２０の基を意味し、ここで、特定の置換基について別段の記載がない限り、Ｒ２０はアシルの定義において先に定義されているようにあり得る。
【００３５】
ここに記載される定義は、当該用語が単独で出現するか又は組み合わせて出現するかにかかわらず、適用する。ここに記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」等を追加して形成し得ると期待される。組合せの最後のメンバーは、残りの分子に結合している基である。組合せの他のメンバーは、文字の並びに関し逆順で、結合する基に結合されている。例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせは、アリールで置換されているＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。
【００３６】
本願で使用される際、式又は基が置換基を欠いた状態で出現する場合、すなわち、価数が完全ではない場合、欠けている置換基はＨであると推定される。
【００３７】
ここで示される構造式において、破線結合（ａ）は置換基が紙面下であることを表し、くさび形結合（ｂ）は置換基が紙面上であることを表す。
【００３８】
一実施態様において、本発明は式Ｉ
2015527315.tif 000004
［上式中：Ｗ及びＸは、同一であるか又は異なり、各々が
●Ｈ、
●ＯＲ５、アリール、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
●Ｃ３−７−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から独立して選択されるか、
又は、Ｘ及びＷは、これらが結合する窒素と共にＣ２−９−複素環を形成してもよく、又は、Ｗはこれが結合する窒素と共に、且つＹはこれが結合する炭素と共に、Ｃ３−９−複素環を形成してもよく；
Ｙは、
●ＯＲ５及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、及び
●Ｃ３−７−シクロアルキル
の群から選択され；
Ｚは、
●アリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○ＯＲ５、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
○ＯＲ５、
○ハロゲン、
○ＣＯＯＲ５、
○ＣＯＮＲ６Ｒ７、
○ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
○Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
○ＣＦ３、
○Ｃ２−６−アルケニル、
○ＯＲ５で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいＣ２−６−アルキニル、
○Ｃ１−６−アルキル、オキソ及びＯＲ５で置換されていてもよい複素環、
○ＮＨ２Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、
○ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、
○ヘテロシクリルで置換されていてもよいシアノ、
○Ｃ３−７−シクロアルキル、
○アリール、
○Ｃ１−６−アルキル、オキソ及びＣＦ３で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがＯＲ５で置換されていてもよい、Ｃ３−７−シクロアルキルと縮合したアリール、
●Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＲ５、ハロゲン、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、オキソ、ＣＦ３、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
●ヘテロシクリル
の群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なり、各々が
●Ｈ、
●ハロゲン、
●アリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
●シアノ
●アリール、
●Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
●ＯＲ５、
●Ｎ−アシル、
●Ｎ−スルホニル、及び
●ＳＯ２Ｒ５
の群から独立して選択され；
Ｒ４は、
●Ｈ、及び
●Ｃ１−６−アルキル
の群から選択され；
Ｒ５は、
●Ｈ、
●アリール、Ｃ３−７−シクロアルキル、及びＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
●Ｃ３−７−シクロアルキル、
●Ｃ２−６−アルケニル、
●ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＲ１ＯＲ７、ＮＯ２及びＯＲ７で置換されていてもよいアリール、
●ヘテロシクリル、
●ＣＲ４Ｆ２、及び
●ＮＲ６Ｒ７
の群から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、同一であるか又は異なり、各々が
●Ｈ、及び
●アリール、ヘテロアリール及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル
の群から独立して選択され；
ｎは０、１又は２である］化合物；
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉ
［上式中、
ＷはＨであり；
Ｘは、
●Ｈ、
●ＯＲ５、アリール及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●Ｃ３−７−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から選択され；
Ｙは、
●ＯＲ５で置換されていてもよいアルキル、及び
●Ｃ３−７−シクロアルキル
の群から選択され；
Ｚは、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○ＯＲ５、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
○ＯＲ５、
○ハロゲン、
○ＣＯＯＲ５、
○ＣＯＮＲ６Ｒ７、
○ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
○Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
○ＣＦ３、
○Ｃ２−６−アルケニル、
○ＯＲ５で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいＣ２−６−アルキニル、
○複素環、
○ＮＨ２Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、
○ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、
○シアノ、
○Ｃ３−７−シクロアルキル、
○アリール、
○Ｃ１−６−アルキル、オキソ及びＣＦ３で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールが、ＯＲ５で置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキルと縮合したアリール、並びに
●Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＲ５、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なり、各々が
●Ｈ
●アリール、及び
●ＯＲ５
の群から独立して選択され；
Ｒ４は、
●Ｈ、及び
●Ｃ１−６−アルキル
の群から選択され；
Ｒ５は、
●Ｈ、
●アリール及びＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、並びに
●Ｃ２−６−アルケニル
の群から選択され；
Ｒ６及びＲ７はＨであり、
ｎは０、１又は２である］化合物；
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉ
［上式中、
ＷはＨであり；
Ｘは、
●Ｈ、
●ＯＲ５、アリール及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●Ｃ３−７−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から選択され、
Ｙは、
●ＯＲ５で置換されていてもよいアルキル、及び
●Ｃ３−７−シクロアルキル
の群から選択され；
Ｚは、
●以下の○で置換されていてもよいフェニル又はナフチル
○ＯＲ５、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
○ＯＲ５、
○ハロゲン、
○ＣＯＯＲ５、
○ＣＯＮＲ６Ｒ７、
○ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
○Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
○ＣＦ３、
○Ｃ２−６−アルケニル
○ＯＲ５で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいＣ２−６−アルキニル、
○複素環、
○ＮＨ２Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、
○ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、
○シアノ、
○Ｃ３−７−シクロアルキル、
○アリール、
○Ｃ１−６−アルキル、オキソ及びＣＦ３で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがＯＲ５で置換されていてもよい、Ｃ３−７−シクロアルキルと縮合したフェニル、並びに
●Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＲ５、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なり、各々が
●Ｈ、
●アリール、及び
●ＯＲ５
の群から独立して選択され、
Ｒ４は、
●Ｈ、及び
●Ｃ１−６−アルキル
の群から選択され；
Ｒ５は、
●Ｈ、
●アリール及びＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、並びに
●Ｃ２−６−アルケニル
の群から選択され、
Ｒ６及びＲ７はＨであり、
ｎは０、１又は２である］化合物；
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
本発明の一実施態様は、ＷがＨであり、Ｘ及びＹがどちらもＣＨ３であり、ｎが１であり、且つＲ１、Ｒ２及びＲ３がＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
本発明の一実施態様は、Ｗ及びＸがＨ、上記で定義されるように置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル及び複素環から独立して選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、ＸがＣ１−６−アルキルであり、且つＷがＨである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、Ｘがメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル又はシクロブチルであり、且つＷがＨである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、Ｙが上記で定義されるように置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様は、Ｙがメチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又はシクロプロピルメチルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、ＺがＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物に関する。特定の実施態様において、Ｃ１−６−アルキル基は、アリール又はＯＲ５で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル又はその薬学的に許容される塩である。そのようなアリール置換基の一つは、フェニルである。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、Ｚがフェニルではないアリールであり、そのアリール基が上記の式Ｉで定義されるように置換されていてもよい、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。フェニルではないアリール基の特定の例は、Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ５、シアノ、ハロゲン、複素環、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ５及びＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ４で置換されていてもよい、ナフタレニルである。そのようなアリール置換基の一例は、フェニルである。そのようなヘテロアリール置換基の例は、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピラゾリル及びフラニルを含む。Ｒ５及びＲ４の例は、Ｃ１−６−アルキルを含む。Ｃ３−７−シクロアルキル置換基の例は、シクロプロピルを含む。ある実施態様において、Ｃ１−６−アルキル置換基は、複素環、例えばピペラジニル、モルホリニル及びピペリジニルでそれ自体が置換される。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、ＺがＣ３−７−シクロアルキルと縮合したアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。そのような縮合基の例は、シクロヘキシル（又はテトラヒドロ−ナフタレン）と縮合したフェニルである。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、Ｚが、例えばＣ１−６−アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、オキソ、ＣＦ３、Ｃ３−７−シクロアルキル及びシアノで置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。そのようなヘテロアリール基の例は、チオフェニル、キノリニル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル及びベンゾチオフェニルを含む。
【００５０】
別の実施態様において、Ｚは二環式であるヘテロアリールであり、直前に定義されたように置換され得る。特定の実施態様において、Ｚはキノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル及びシンノリニルである。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３がＨ、フェニル、ＯＲ５、シアノ又はＢｒである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ４がＨである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５がＨ又はアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｃ１−６−アルキルはメチル又はエチルであり、どちらかがフェニルで置換され得る。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６及びＲ７が独立してＨ又はＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、ｎが０である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、ＸがＨ又はメチルであり、ＷがＨであり、Ｙがメチル又はエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｎが０であり、且つＺがＣ１−６−アルキル、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、ＸがＨ又はメチルであり、ＷがＨであり、Ｙがメチル又はエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｎが０であり、且つＺがＯＲ５、ハロゲン、アリール若しくはヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルケニル、複素環、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＲ５、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、及びＣＯＮＨ２で置換されていてもよいナフタレニルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、ＸがＨ又はメチルであり、ＷがＨであり、Ｙがメチル又はエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｎが０であり、且つＺがイソキノリニル又はキノリニルであって、その各々がＣ１−６−アルキル、ＯＲ５、オキソ、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＦ３、シアノ及びハロゲンで置換されていてもよい、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、ＸがＨ又はメチルであり、ＷがＨであり、Ｙがメチル又はエチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、ｎが０であり、且つＺがシンノリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、テトラヒドロナフタレニル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル又はナフチリジニルから選択され、その各々が上記の式Ｉの定義で許可されるように置換されていてもよい、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
ＺがＣ１−６−アルキルである本発明の化合物は、
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−(２−オキソ−１−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５５ｇ）；及び
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[２−オキソ−１−(３−フェニル−プロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５５ｈ）；
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６２】
Ｚがフェニルではないアリールである本発明の化合物は、
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−ブチルアミド塩酸塩（実施例５ａ）
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−ブチルアミド（実施例５ｂ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタンアミド（実施例６）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(シクロブチルアミノ）ブタンアミド（実施例７）；
(Ｓ)−２−(ベンジルアミノ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)ブタンアミド（実施例８）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(オキセタン−３−イルアミノ）ブタンアミド（実施例９）；
(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−３−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩（実施例１０）；
(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−３−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩（実施例１１）；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１２）；
{(Ｓ)−１−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イルカルバモイル]−２−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（実施例１３）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−(３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルエチニル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例１４）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(２−プロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１５）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例１６）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１７）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−１−(２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１８）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２１）；
(Ｒ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２７）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[７−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド（実施例２８）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２９）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例３０）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例３１）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例３２）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[６−(Ｎ−アミノカルバムイミドイル)−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩（実施例３３）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例３４）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[６−(５,６−ジオキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアジン−３−イル)−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例３５）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(５−トリフルオロメチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例３６）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−[１,２,４]トリアジン−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例３７）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩（実施例３８）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例３９）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４０）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４１）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−アセチルアミノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４２）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４３）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−アセチル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４５）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−ビニル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４６）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[６−(１−ヒドロキシ−エチル)−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド トリフルオロアセテート（実施例４７ａ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｂ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｃ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｆ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｇ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｈ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−エチニル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｉ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｋ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｌ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｏ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[２−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−１−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｐ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｓ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(７−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｖ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｘ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｙ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,４−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｂｂ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−イソプロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｄｄ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−アントラセン−１−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｅｅ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(７−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｆｆ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｇｇ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(８−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｈｈ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｋｋ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｎｎ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｔｔ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例４９ａ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−フラン−２−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｂ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｃ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−シクロプロピル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｄ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｅ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−ベンジル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｆ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｇ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(４−フェネチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｈ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ベンジル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｉ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−ベンジル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｊ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ベンジル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｋ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−イソプロポキシメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｌ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｍ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(５−ピペラジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｎ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−モルホリン−４−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｏ）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[６−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル)−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｐ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(４−ピペリジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｑ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｒ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(４−ピペラジン−１−イルメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｓ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(８−シクロプロピル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｔ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−フェニル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４９ｕ）；
６−メトキシ−５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例５０）；
６−メトキシ−５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸（実施例５１）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例５２ａ）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−５−(プロパン−１−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５２ｂ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５２ｃ）；
(Ｓ)−Ｎ−{(Ｓ)−１−[２−メトキシ−６−(プロパン−１−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５２ｄ）；
６−メトキシ−５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例５２ｅ）；
５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−１−カルボン酸塩酸塩（実施例５２ｇ）；
５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例５２ｇ）；
７−メトキシ−８−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例５２ｈ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５３）；
５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−１−カルボン酸アミド（実施例５４ａ）；
６−メトキシ−５−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（実施例５４ｂ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(７−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５４ｃ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５４ｄ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５４ｅ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(７−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５４ｆ）；
８−[(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イルメチル]−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（実施例５４ｇ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(８−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５４ｈ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）ブタンアミド トリフルオロアセテート（実施例５８）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(プロピルアミノ）プロパンアミド（実施例５９）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(イソブチルアミノ）プロパンアミド（実施例６０）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(エチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩（実施例６１）；
(Ｓ)−２−(アゼチジン−３−イルアミノ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)プロパンアミド二塩酸塩（実施例６２）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(エチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩（実施例６３）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩（実施例６４）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩（実施例６５）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−クロロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩（実施例６６）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド（実施例６７）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ナフタレン−１−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩（実施例６９）；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((５−アセチル−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩（実施例７０）；
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
Ｚがフェニルであるアリールである本発明の化合物は、
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ａ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｃ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４,５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｄ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｅ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｆ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,５−ジフルオロ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｇ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−ペンタフルオロフェニルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｈ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｉ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｊ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,５−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｌ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｍ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ヨード−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｎ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｏ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２２）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２３）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−８−メトキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２４）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソ−８−(３−フェニル−プロポキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２５）；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ベンジル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２６）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,５,６−テトラメチル−ベンジル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｌｌ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,３−ジメチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｍｍ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｏｏ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,６−ジメチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｐｐ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｑｑ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２,４−ジメチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｒｒ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メチル−ベンジル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｓｓ）；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ビフェニル−２−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５５ａ）；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ビフェニル−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５５ｂ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[１−(６−メチル−ビフェニル−３−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５５ｄ）；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ベンジル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５５ｅ）；及び
(Ｓ)−Ｎ−(１−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５５ｆ）；
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６４】
ＺがＣ３−７−シクロアルキルと縮合したアリールである本発明の化合物は、
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４４）、
又は前述の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６５】
Ｚがヘテロアリールである本発明の化合物は、
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｂ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｋ）；
(Ｓ)−２−(メチルアミノ)−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−(チオフェン−２−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)プロパンアミド塩酸塩（実施例２ａ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−チオフェン−３−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２ｂ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−チアゾール−５−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２ｃ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−チアゾール−２−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２ｄ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−オキサゾール−５−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２ｅ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２ｆ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２ｇ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２ｈ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２ｉ）；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−メトキシキノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)ブタンアミド（実施例３）；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−メトキシキノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)ブタンアミド（実施例４）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１９）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例２０）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−キノリン−４−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｄ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−キノリン−５−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｅ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−エチニル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｊ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｍ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−３−メチル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｎ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｑ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｒ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−４−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７t）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−イソキノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｕ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−イソキノリン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｚ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シンノリン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ａａ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｃｃ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｉｉ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｊｊ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−１−(１−オキシ−キノリン−４−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４８）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[２−オキソ−１−(３−フェニル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５５ｃ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−シクロプロピルキノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド二塩酸塩（実施例５６）；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((２,６−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩（実施例５７）；
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｚがナフタレニルである化合物であって、前記化合物が以下の群：
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例２９）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｙ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｏ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(５−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例５３）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[２−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−１−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｐ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｌ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｘ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド（実施例６４）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド（実施例６５）；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((６−クロロ−２−メトキシナフタレン−１−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩（実施例６６）から選択される化合物；
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｚがキノリニルである化合物であって、前記化合物が以下の群：
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−キノリン−４−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｄ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−オキソ−１−キノリン−５−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｅ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｉｉ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−イソキノリン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｚ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−{(Ｓ)−２−オキソ−１−[３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−４−イルメチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル}−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｔ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｑ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−エチニル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｊ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メチル−イソキノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｕ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(２−クロロ−３−メチル−キノリン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｎ）；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−シクロプロピルキノリン−４−イル)メチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−(メチルアミノ）プロパンアミド二塩酸塩（実施例５６）から選択される化合物；
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｚがインダゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾイソキサゾリル又はベンゾチオフェニルである化合物であって、前記化合物が以下の群：
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｂ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シンノリン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ａａ）；
(Ｓ)−２−メチルアミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｃｃ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−メトキシ−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｍ）；
(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−[１,８]ナフチリジン−４−イルメチル)−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル]−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例４７ｒ）；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（実施例１ｋ）；及び
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−３−イル)−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例２０）から選択される化合物；
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６９】
式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、したがって、異なる立体異性体の混合物として存在し得る。種々の異性体は、例えばクロマトグラフィー等の既知の分離法によって単離し得る。
【００７０】
ここに開示され、また上記の式Ｉに包含される化合物は、互変異性（例えば実施例３３）又は構造異性を呈し得る。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性又は構造異性の形態、又はかかる形態の混合物を包含し、上記の式に示された何れか一つの互変異性又は構造異性の形態に限定されないことを意図する。
【００７１】
用量
本発明の化合物は、好ましくはＩＡＰのＢＩＲドメインと結合し、ＩＡＰが他のタンパク質と結合するのを妨げる。Ｂｉｒ結合タンパク質の例は、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ９、Ｓｍａｃ等を含むが、これらに限定されない。ＩＡＰの例は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２又はＮＡＩＰを含むが、これらに限定されない。一態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインに結合する。一態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２ドメインに結合する。
【００７２】
本発明の化合物は、特にがん細胞の細胞にアポトーシスを誘導すること又はアポトーシスシグナルに対し細胞を感受性にすることに有用である。アポトーシスシグナルは、例えば放射線治療又は腫瘍に対する化学療法により、がん細胞へ誘導される可能性がある。あるいは、アポトーシスシグナルは、死受容体作動体による死受容体の活性化により、がん細胞へ誘導される可能性がある。死受容体作動体は、自然発生、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）であるか又は、非自然発生、例えばＤＲ４若しくはＤＲ５抗体等の合成抗体である可能性がある。
【００７３】
したがって、本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、特に腫瘍学的疾患の改善、制御又は治療において有用である。これらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、血液がん、例えば急性骨髄性白血病、又は固形腫瘍、例えば乳、結腸、肺及び前立腺の腫瘍等の治療又は制御において有用であると期待される。
【００７４】
本発明による化合物の「治療的有効量」又は「有効量」とは、治療されている対象の疾病の症状を予防、軽減若しくは改善するため又は生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。
【００７５】
本発明による化合物の治療的有効量又は投薬量は、広範囲で変化する可能性があり、当技術分野で既知の方法で決定され得る。このような投薬量は、投与されている特定の化合物、投与経路、治療されている病状、並びに治療されている患者を含む、各特定の症例における、個々の要件に従って調節されるであろう。一般に、約７０Ｋｇの体重の成人に経口又は非経口投与する場合は、一日の投薬量は約１０ｍｇから約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１０００ｍｇが適切であると考えられるが、必要であれば上限を超えてもよい。一日の投与量は、単回投与として、又は分割投与で、又は非経口投与で投与されることが可能であり、一又は複数のボーラス注入として又は持続注入として投与されてもよい。
【００７６】
本発明の実施において有用な、すなわち、本発明の化合物を含む、薬学的調製物は、例えば経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態）、経鼻的に（例えば、鼻腔用スプレーの形態）又は経直腸的に（例えば、坐薬の形態）内用し得る。ただし、投与は非経口的に、例えば、筋肉注射又は静脈注射（例えば、注射溶液の形態）で、行い得る。さらに、投与は、局所的に（例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態）行い得る。
【００７７】
組成物／製剤
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
【００７８】
これらの薬学的組成物は、経口、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適している。製剤は、単位投与形態で簡便に提供され、薬学の分野においてよく知られた任意の方法によって調製され得る。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、治療されている宿主、並びに特定の投与様式によって様々であろう。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は通常、治療効果を生じさせる式Ｉの化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの活性成分の範囲となるであろう。
【００７９】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体と、及び、場合によっては、一又は複数の副成分と混合する工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉化された固体担体、若しくはその両方と均一かつ密に混合し、次いで、必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【００８０】
式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及びハードゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機のアジュバントとともに加工し得る。例えば、ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ若しくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、錠剤、ドラジェ及びハードゼラチンカプセルのアジュバントとして使用し得る。
【００８１】
ソフトゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固形物質及び液体ポリオール等である。溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。注射溶液に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、油脂、半固形又は液体ポリオール等である。局所用製剤に適したアジュバントは、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、半硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００８２】
さらに、薬学的調製物は、保存料、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキング剤又は酸化防止剤を含み得る。それらは他の治療剤を含み得る。
【００８３】
本発明の化合物（一般式Ｉの化合物）は、以下のスキーム１に記載する一般的な反応スキームを使用して調製し得る。
【００８４】
2015527315.tif 000005
【００８５】
工程１：一般式２の置換又は未置換３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンは、一般式３のオキシムに変換し得る。約−２０℃から約１２０℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、メタノール又はエタノールにおいて、ケトン２をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することを含むが、これに限定されない、この変換を達成するためのいくつかの方法があることを、当業者は認識するであろう。追加の方法は、最近行ったレビュー：Synthesis of oximes and hydroxamic acids by Porcheddu andgiacomelli in Chemistry of Hydroxylamines, Oximes and Hydroxamic Acids(2009), (Pt. 1), 163-231(John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UKにより出版)に記載されている。
【００８６】
工程２：一般式３の化合物を、Ａ１がスルホニル基である、一般式４の化合物に変換するためのいくつかの方法を当業者は認識するであろう。これらは、約−２０℃から約１２０℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）において、一般式３の化合物をスルホン化剤、例えば塩化メシル又は塩化トシル、及び塩基、例えばピリジンで処理することを含むが、これに限定されない。
【００８７】
工程３：一般式４の化合物を、一般式５の化合物に変換するためのいくつかの方法を当業者は認識するであろう。これらは、約２０℃から約１５０℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、９５％のＥｔＯＨ若しくはＭｅＯＨ又は水とアルコールの混合物において、一般式４の化合物を塩基、例えばＫＯＡｃ又はＮａＯＡｃで処理することを含むが、これに限定されない。
【００８８】
工程２及び３に記載の変換を検討する際は、Gawley, The Beckmann Reactions: Rearrangements, Elimination-Additions, Fragmentations, and Rearrangement-Cyclizations, Organic Reactions 1988, 35, 1-420を参照のこと。
【００８９】
一般式３の化合物を、一般式５の化合物に直接変換し得ることも当業者は認識するであろう。この変換を達成するための方法は、約２０℃から約１５０℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、一般式３の化合物を酸、例えば硫酸又はポリリン酸で処理することを含むが、これに限定されない。この種の変換は、検討されている（Gawley（上記で引用）。
【００９０】
工程４：例えばＢｒ又はＩのハロゲン等の脱離基は、一般式５の化合物に付加され得、Ａ２がＢｒ又はＩ等の脱離基である、一般式６の化合物の形成をもたらす。例えば、一般式５の化合物は、約−２０℃から約１２０℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、ＤＣＭ若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＤＣＭとＴＨＦの混合物において、塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）で処理し得、その後、ヨウ化トリメチルシラン（ＴＭＳＩ）及びハロゲン化剤、例えばＩ２を添加し得る。
【００９１】
工程５：一般式６の化合物は、一般式７の化合物に変換し得る。工程５は、約−２０℃から約１２０℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）において、一般式６の化合物を例えばアジ化ナトリウムで処理することにより、最も簡便に実行される。
【００９２】
工程６：この工程は、一般式７の化合物におけるアジド基の還元に関連する。触媒的水素化及び化学的還元を含む、この還元を実現するためのいくつかの方法を当業者は認識するであろう。還元方法の選択は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３により示されるフェニル環上の置換により影響され、そのため、望ましくない副反応は生じない。例えば、一般式７の化合物は、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えばＥｔＯＨにおいて、適切な水素化触媒、例えば１０％のＰｄ／Ｃで処理し得、大気圧から約５０ＰＳＩまでの高圧で水素化を受ける可能性がある。あるいは、一般式７の化合物は、約０℃から約１５０℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、ＴＨＦ又は水とＴＨＦの混合物において、適切な化学的還元剤、例えばトリフェニルホスフィンで処理し得る。
【００９３】
工程７：この工程は、ＰＧ１が後の合成順序に使用される反応条件に対してα−アミン窒素を不活性にする基であり、Ｗが上記で記載されているように定義される、一般式８の化合物に、適切に保護された一般式９のα−アミノ酸をカップリングすることを伴う。保護基ＰＧ１の好ましい選択は、有機化学の教科書（例えば、Protectivegroups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.）、一般的な化学文献を参照することによりなされてもよく、又は、有機合成の分野の当業者に一般的に知られているであろう。特に、カルバメートをベースとした保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが好ましいが、他のアミン保護基もまた有効であり得る。一般式８の化合物及び一般式９の化合物を、一般式１０の化合物に変換するためのいくつかの方法を当業者は認識するであろう。用いられ得る典型的なペプチド・カップリング試薬は、ジイミドをベースとする試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩；又はナフサをベースとする試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ナフタヘキサウフオロホスフェートを含む。加えて、触媒、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドが反応に加えられてもよい。
【００９４】
代替のペプチド・カップリング試薬はまた、この変換を実施する際に有効であり得る。代替のペプチド・カップリング試薬の選択は、一般的な化学文献を参照することによってなされてもよく、又は有機合成の分野の当業者に一般的に知られているであろう。
【００９５】
工程８：この工程は、一般式１０の化合物の、一般式１１の化合物との反応に関連し、Ｑが適切な保護基、例えば、Ｂｒ又はＩ等のハロゲン、又は、メタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステルである、一般式１２の化合物を形成する。工程８は、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒において、一般式１０の化合物を塩基及び一般式１１の化合物で処理することにより、達成し得る。使用される塩基は、無機、例えばＣｓ２ＣＯ３、又は有機、例えばリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドであり得る。溶媒は、塩基又は温度等の他の反応条件と互換性があるように選択され、例えばＴＨＦ又はＤＭＦを含むが、これらに限定されない。この反応に適した温度は、−７８℃から１００℃の間である。当業者は、混合物に触媒が加えられてもよいことを認識するであろう。そのような触媒は、例えば、ＮａＩ又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを含むが、これらに限定されない。
【００９６】
工程９：合成順序におけるこの工程は、一般式１２の化合物から保護基ＰＧ１を除去し、一般式１３のアミン含有化合物を形成することを伴う。保護基ＰＧ１及びＰＧ１の除去のための工程１０中で使用される条件の選択は、一般式１２の化合物中に他にどのような潜在的な反応官能基が存在するか、及び、出発物質又は反応生成物、すなわち、一般式１２及び１３の化合物のそれぞれの部分での望ましくない反応を避ける要件により影響を受ける。一般式１２の化合物に存在するアミン保護基ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、その保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はｐ−ジオキサン中の塩酸等の酸性条件下で除去し得る。酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の除去は、初めに一般式１３の化合物の対応の塩が遊離され、それから一般式１３の遊離アミンが塩基処理後に遊離され得る。あるいは、保護基ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合、除去は、適切な溶媒、例えばＥｔＯＨにおいて、適切な触媒、例えば１０％のＰｄ／Ｃを使用して、且つ、混合物を水素源、例えばＨ２又はギ酸アンモニウムで処理して、触媒的水素化により達成し得る
【００９７】
窒素原子からの保護基の除去には様々な条件があり、それは有機化学の教科書（例えば、Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.）又は一般的な化学文献を参照することにより同定され得ることを、当業者は認識するであろう。
【００９８】
一般式ＩのＸがＨであることが所望される場合、一般式１３の化合物は、Ｘ＝Ｈである一般式Ｉの化合物と等しいため、更なる反応は必要ではない。
【００９９】
工程１０は、窒素原子を有する基Ｗへの追加置換の誘導に関連する。当業者は、この変換を達成するためのいくつかの方法があることを認識するであろう。これらは、還元的アミノ化又はＣ１−６−アルキル作用を含むが、これらに限定されない。例えば、一般式１３の化合物は、約−２０℃から約１００℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨにおいて、アルデヒド、例えばアセトアルデヒド、ベンズアルデヒド又は３−ピリジンカルボキシアルデヒド、及び還元剤、例えばＮａＢＨ４又はＮａＢＨ３ＣＮで処理し得る。あるいは、化合物は、約−２０℃から約１００℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えばＤＣＭ又はＴＨＦにおいて、Ｃ１−６−アルキル作用剤、例えばヨウ化メチル、臭化ベンジル又は臭化アリル、及び塩基、例えばピリジン又はＴＥＡで処理し得る。
【０１００】
当業者は、混合物に触媒を加えられることを認識するであろう。そのような触媒は、例えば、ＮａＩ又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
Ｗ、Ｙ又はＲ１からＲ４で標識された置換基、又はスキーム１に示される化合物において、それらの定義に含まれる置換基の一又は複数が、化学反応基に存在し、且つ、それ自体であるか、又は、化学的反応基を含む場合、これらの反応基を含む一般式２から１３の化合物の追加修正が可能であり得ることが、有機合成の分野の当業者には明らかであろう。化学的反応基の修正が生じる合成順序の要点は、新たに構成された基が、合成順序の残りの工程中に用いられる試薬に対して化学的に不活性であり、スキーム１に示される合成順序における残りの工程を妨げないように選択され得る。
【０１０２】
あるいは、新たに構成された基が化学的に不活性ではなく、合成順序における残りのステップを妨げることが可能である場合、反応官能基を適切な保護基で一時的にマスクすること又は合成順序における残りの変換に安定している部分へ反応基を誘導体化することが必要であり、反応順序の最終生成物に存在するであろう。保護基が誘導され、一般式Ｉの最終化合物において必要ではない場合、その保護基は、スキーム１に示される合成順序における残りの条件下で除去されるか、又は、その保護基の性質に依拠する合成順序に、追加の脱保護工程を誘導することにより用いられ得る。
【０１０３】
上記の反応の反応条件は、ある程度変動する可能性がある。スキーム１に記載されたいくつかの反応工程の順序は、以下のスキーム２に示されるように変動する可能性があることを、当業者は認識するであろう。
【０１０４】
2015527315.tif 000006
【０１０５】
工程１１：この工程は、一般式８の塩基性窒素化合物への保護基の誘導に関連する。保護基の選択は、その保護基の誘導後に完了する反応工程に依拠し、好ましい保護基は、上記の工程７で記載されるようになされ得る。特に、カルバメートをベースとした保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが好ましいが、他のアミン保護基もまた有効であり得る。例えば、一般式８の化合物は、約−２０℃から約１００℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭにおいて、カルバモイル化剤、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートで処理し得、一般式１４の化合物を提供する。
【０１０６】
一般式１４の化合物は、上記工程８に記載されるように処理し得、一般式１５の化合物を提供する。
【０１０７】
一般式１５の化合物は、上記工程９に記載されるように処理し得、一般式１６の化合物を提供する。
【０１０８】
一般式１６の化合物は、上記工程１１に記載されるように処理し得、一般式１２の化合物を提供する。
【０１０９】
適切に置換される一般式８の化合物が、一般式１０の所望の化合物を提供するために、商業的に入手可能ではない、又は、文献中で知られていない場合、一般式１０の化合物は、以下のスキーム３で実証されるように、既知の又は商業的な出発物質から合成し得る。
【０１１０】
2015527315.tif 000007
【０１１１】
したがって、例えば、一般式１７の化合物は、上記工程７に記載されるように処理し得、一般式１８の化合物を提供する。
【０１１２】
工程１２：次いで、一般式１８の化合物は、約０℃から約１２０℃の間の適切な温度で、適切な溶媒、例えばＤＭＦにおいて、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３の存在下で、臭素化試薬、例えばＮ−ブロモスクシンイミドで処理し得、一般式１９の化合物を提供する。
【０１１３】
工程１３：次いで、一般式１９の化合物は、当業者に知られた方法を使用してシアン化し得る。例えば、一般式１９の化合物は、約０℃から約１２０℃の間の適切な温度で、適切な溶媒、例えばＤＭＦにおいて、シアン化物塩、例えばＺｎ（ＣＮ）２及び触媒、例えばＰｄ（Ｐ（Ｐｈ）３）４で処理し得、一般式２０の化合物を提供する。一般式２０の化合物は、Ｒ１及びＲ３の両方が水素であり、且つ、Ｒ２がシアノである、一般式１０の化合物と等しいことを、当業者は認識するであろう。
【０１１４】
上記に記載された反応及びプロセスを実行するための方法は、本開示に基づき、当業者にとって明らかであるか、又は、実施例から類推して推測し得る。出発物質は商業的に入手可能であるか、又は、以下の実施例に記載のものと類似した方法により作製し得る。
【０１１５】
結晶形
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物及びそれらの塩は、異なる結晶形又は多形相で存在し得、その全てが本発明及び明記される式の範囲内であると意図されることが、当業者により理解される。
【実施例】
【０１１６】
本発明の化合物は、既知の技術に従って合成され得る。以下の実施例及び参考は、本発明の理解を助けるために提供される。ただし、実施例は、本発明、添付の特許請求の範囲に記載されている真の範囲を制限することを意図されていない。実施例中の最終生成物名は、AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2(ISIS Drawの機能、Elsevier/MDL)、又はAutoNom 2000 TT v4.01.305(Elsevier/MDL)、又はChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoft社)で入手可能な機能、又は電子ノートのStruct=Name機能を使用して命名される。
【０１１７】
中間体の調製
５−ブロモ−２−メトキシベンジルメタンスルホネート
ジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍＬ）にトリエチルアミン（ＴＥＡ、１２８μＬ、０.９２ｍｍｏｌ）と（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）が入った０℃の混合物に、ＭｓＣｌ（４３μＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。これを濃縮し、黄色の油として表題化合物を得、これを更なる精製をせずに使用した。
【０１１８】
５−クロロ−２−メトキシベンジルメタンスルホネート
５−ブロモ−２−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１１９】
４−クロロ−２−メトキシベンジルメタンスルホネート
５−ブロモ−２−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１２０】
４−ブロモ−２−メトキシベンジルメタンスルホネート
５−ブロモ−２−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１２１】
５−クロロ−２−フルオロベンジルメタンスルホン酸塩
５−ブロモ−２−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（５０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１２２】
５−ヨード−２−メトキシベンジルメタンスルホネート
工程１：２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１８８μＬ、３.０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１.３９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、室温（ＲＴ）で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。これを濃縮し、５−ヨード−２−メトキシベンズアルデヒド（４４５ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ、８４％、白色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１２３】
工程２：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に５−ヨード−２−メトキシベンズアルデヒド（４４５ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）が入った０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（６４ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下した。１５分後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。これを濃縮し、（５−ヨード−２−メトキシフェニル）メタノール（４００ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ、８９％、白色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１２４】
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）にＴＥＡ（５３μＬ、０.７８ｍｍｏｌ）と（５−ヨード−２−メトキシフェニル）メタノール（５０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）が入った０℃の混合物に、ＭｓＣｌ（２２μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。これを濃縮し、黄色の油として表題化合物を得、これを精製せずに使用した。
【０１２５】
５−イソプロピル−２−メトキシベンジルメタンスルホネート
工程１：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に５−イソプロピル−２−メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）が入った０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（１０６ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。１５分後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。これを濃縮し、（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メタノール（４６０ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ、９１％、白色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１２６】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）にＴＥＡ（７７μＬ、０.５６ｍｍｏｌ）と（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メタノール（５０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）が入った０℃の混合物に、ＭｓＣｌ（３２μＬ、０.４２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。これを濃縮し、黄色の油として５−イソプロピル−２−メトキシベンジルメタンスルホネートを得、これを精製せずに使用した。
【０１２７】
２−（クロロメチル）チオフェン
ＤＣＭ（５ｍＬ）にチオフェン−２−イルメタノール（２００ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、４５３ｍｇ、６１２μＬ、３.５ｍｍｏｌ）が入った溶液を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１６３μＬ、２.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めた。２時間後、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭを添加し、有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（２０３ｍｇ、淡褐色の油）を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 133(MH+).
【０１２８】
３−（クロロメチル）チオフェン
２−（クロロメチル）チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チオフェン−３−イルメタノール（２００ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１６３μＬ、２.１ｍｍｏｌ）により、３−（クロロメチル）チオフェン（２１２ｍｇ、９１％、淡褐色の油）を得た。MS m/z 133(MH+).
【０１２９】
５−（クロロメチル）チアゾール
２−（クロロメチル）チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−５−イルメタノール（２００ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１６３μＬ、２.１ｍｍｏｌ）により、５−クロロメチル−チアゾール（２００ｍｇ、８６％、淡褐色の油）を得た。MS m/z 134(MH+).
【０１３０】
２−（クロロメチル）チアゾール
２−（クロロメチル）チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−２−イルメタノール（２００ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１６３μＬ、２.１ｍｍｏｌ）により、２−クロロメチル−チアゾール（２０５ｍｇ、８８％、淡褐色の油）を得た。MS m/z 134(MH+).
【０１３１】
５−（クロロメチル）オキサゾール
２−（クロロメチル）チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−５−イルメタノール（２００ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１８７μＬ、２.４２ｍｍｏｌ）により、５−クロロメチル−チアゾール（１９３ｍｇ、８１％、淡褐色の油）を得た。MS m/z 118(MH+).
【０１３２】
５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、８９２μｍｏｌ）を塩化チオニル（１ｍＬ）と混ぜ合わせた。混合物を２時間還流させ、濃縮した。残留物を最小量のＥｔＯＨに溶解し、エーテルを添加した。混合物を超音波で分解し、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１２８ｍｇ、８６％、淡黄色の固体）を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 131(MH+).
【０１３３】
４−（クロロメチル）−３−メトキシキノリン
工程１：３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（３.３９ｇ、１７.９ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びＫ２ＣＯ３（９.９１ｇ、７１.７ｍｍｏｌ、当量：４）をアセトン（１２５ｍＬ）と混ぜ合わせ、淡褐色の懸濁液を得た。１０分後、ヨードメタン（６.３６ｇ、２.８ｍＬ、４４.８ｍｍｏｌ、当量：２.５）を滴下した。１８時間後、室温で混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１.１６０５ｇの凝固した赤色の油）を得た。
【０１３４】
工程２：３−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１.３２２７ｇ、６.０９ｍｍｏｌ、当量：１.００）をトルエン（１２ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を−７８℃に冷却し、１.０ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈが入ったヘキサン（１８.９ｍＬ、１８.９ｍｍｏｌ、当量：３.１）を添加した。３０分後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＭｇＳＯ４を添加し、ＥｔＯＡｃを添加した。固体を濾過し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−ヒドロキシメチルキノリン−３−オール（０.７３２３ｇ、淡褐色の固体）を得た。
【０１３５】
工程３：４−ヒドロキシメチル−キノリン−３−オール（０.７３２３ｇ、３.８７ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＤＣＭ（２０ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を０℃に冷却した。塩化チオニル（９２１ｍｇ、５６５μＬ、７.７４ｍｍｏｌ、当量：２）を滴下した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌し、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、淡褐色の固体として表題化合物を得、これを精製せずに使用した（０.７３ｇ）。
【０１３６】
メタンスルホン酸２−エチニル−ナフタレン−１−イルメチル エステル
2015527315.tif 000008
工程１：２−ヒドロキシナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（２.２ｇ、１０.９ｍｍｏｌ、当量：１.００）をピリジン（９ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３.３８ｇ、２.０２ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ、当量：１.１）をゆっくり添加した。５分後、混合物を室温に温めた。１８時間後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、０.５ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（３.３１ｇ、ほとんど無色の油）を得た。
【０１３７】
工程２：２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（０.５ｇ、１.５ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＤＭＦ（４ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を０℃に冷却し、脱気した。トリメチルシリルアセチレン（２５０ｍｇ、３３２μＬ、２.５４ｍｍｏｌ、当量：１.７）及びＴＥＡ（２５７ｍｇ、３５４μＬ、２.５４ｍｍｏｌ、当量：１.７）を添加し、混合物を脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（２６.８ｍｇ、２９９μｍｏｌ、当量：０.２）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ、１５０μｍｏｌ、当量：０.１）を添加し、混合物を室温に温めた。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（０.３８ｇ、褐色の油）を得た。
【０１３８】
工程３：２−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（０.３８ｇ、１.３５ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＴＨＦ（１２ｍＬ）と混ぜ合わせ、１.０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）が入ったＴＨＦ（１.５５ｍＬ、１.５５ｍｍｏｌ、当量：１.１５）を滴下した。３０分後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−エチニル−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（０.２２８ｇ、淡褐色の固体）を得た。
【０１３９】
工程４：２−エチニル−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（０.４８７５ｇ、２.３２ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＴＨＦ（２５ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を−７８℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）１.０Ｍが入ったＴＨＦ（２.９ｍＬ、２.９ｍｍｏｌ、当量：１.２５）を添加し、混合物を室温に温めた。２.５時間後、混合物をブラインで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（２−エチニル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（０.３０５ｇ、黄色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１４０】
工程５：（２−エチニル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（０.１ｇ、５４９μｍｏｌ、当量：１.００）及びＴＥＡ（１１１ｍｇ、１５３μＬ、１.１ｍｍｏｌ、当量：２）をＤＣＭ（３.００ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＭｓＣｌ（７５.４ｍｇ、５１.３μＬ、６５９μｍｏｌ、当量：１.２）を添加した。７５分後、混合物をＤＣＭに注ぎ、ブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、黄色の残留物として表題化合物を得、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１４１】
（２−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）ナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
2015527315.tif 000009
工程１：（２−エチニル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（１８６ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びイミダゾール（１０４ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ、当量：１.５０）をＴＨＦ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１８５ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ、当量：１.２０）を添加し、混合物を一晩撹拌した。追加量のイミダゾール（１０４ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ、当量：１.５０）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１８５ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ、当量：１.２０）を添加し、混合物を２.５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−エチニル−ナフタレン−１−イルメトキシ）−ジメチル−シラン（２７５ｍｇ、９１％）を得た。
【０１４２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−エチニル−ナフタレン−１−イルメトキシ）−ジメチル−シラン（２７５ｍｇ、９２８μｍｏｌ、当量：１.００）をＴＨＦ（８ｍＬ）と混ぜ合わせ、混合物をＮ２でフラッシュし、−７８℃に冷却した。１.６Ｍのｎ−ＢｕＬｉが入ったヘキサン（７５４μＬ、１.２１ｍｍｏｌ、当量：１.３０）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。オキセタン−３−オン（１３４ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ、当量：２.００）を添加し、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、室温に温めた。４０分後、この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−イルエチニル］−オキセタン−３−オール（２４８ｍｇ、７２％、黄色の固体）を得た。
【０１４３】
工程３：３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−２−イルエチニル］−オキセタン−３−オール（２４８ｍｇ、６７３μｍｏｌ、当量：１.００）をＴＨＦ（５ｍＬ）と混ぜ合わせ、０℃に冷却し、１.０ＭのＴＢＡＦが入ったＴＨＦ（２.０２ｍＬ、２.０２ｍｍｏｌ、当量：３.００）を添加した。混合物を０℃で４５分間、次いで室温で４時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−（１−ヒドロキシメチル−ナフタレン−２−イルエチニル）−オキセタン−３−オール（１５０ｍｇ、８８％）を得た。
【０１４４】
工程４：３−（１−ヒドロキシメチル−ナフタレン−２−イルエチニル）−オキセタン−３−オール（１５０ｍｇ、５９０μｍｏｌ、当量：１.００）をＤＣＭ（５ｍＬ）と混ぜ合わせ、懸濁液を得た。ＴＥＡ（１１９ｍｇ、１６４μＬ、１.１８ｍｍｏｌ、当量：２.００）及びＭｓＣｌ（７１.０ｍｇ、４７.９μＬ、６１９μｍｏｌ、当量：１.０５）を添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、表題化合物を得、精製せずに使用した（１８５ｍｇ、９４％）。
【０１４５】
２−アリルオキシ−１−クロロメチル−ナフタレン
工程１：２−アリルオキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（５.７３ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１.０２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。２.５時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（５.６５ｇ、９８％）を得た。
【０１４６】
工程２：（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（１.０ｇ、４.６７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）及びピリジン（０.４ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル（０.８３ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得、これを精製せずに使用した（１.０８ｇ、９９％）。
【０１４７】
４−ブロモメチル−２−メチル−ビフェニル
工程１：３−ブロモ−４−安息香酸メチル（２.２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１.２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.３５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、２.５ＭのＮａ２ＣＯ３（７.５ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２.２６ｇ、９９％、無色の油）を得た。
【０１４８】
工程２：ＴＨＦ（２５ｍＬ）に２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２.２６ｇ、９.９９ｍｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、１.０ＭのＬｉＡｌＨ４が入ったＴＨＦ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で６０分間撹拌し、室温に温め、ブラインで希釈した。ＭｇＳＯ４を添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。不溶性物質を濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（２−メチル−ビフェニル−４−イル）−メタノール（１.９３ｇ、９７％、白色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１４９】
工程３：（２−メチル−ビフェニル−４−イル）−メタノール（１.０ｇ、５.０４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＰＢｒ３（０.６１ｍＬ、６.６ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、混合物を室温で１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０.６７ｇ、５１％、白色の固体）を得た。
【０１５０】
５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン
工程１：１.０ＭのＴｉＣｌ４が入ったＤＣＭ（１１.８ｍＬ、１１.８ｍｍｏｌ、当量：２.２）とジクロロメチルメチルエーテル（６７７ｍｇ、５２５μＬ、５.８９ｍｍｏｌ、当量：１.１）を３０ｍＬのＤＣＭに添加し、混合物を０℃に冷却した。１０ｍＬのＤＣＭに１−ブロモ−６−メトキシナフタレン（１.２７ｇ、５.３６ｍｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液を添加し、混合物を室温に温めた。およそ１０ｍＬの追加のＤＣＭを添加した。１時間後、室温で混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（１.２９ｇ）を得た。
【０１５１】
工程２：５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（１.５２ｇ、５.７３ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＮａＢＨ４（２１７ｍｇ、５.７３ｍｍｏｌ、当量：１.００）を添加した。１８時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（１.７ｇ、オフホワイトの固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１５２】
工程３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）に（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（１.７ｇ、６.３６ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びピリジン（７５５ｍｇ、７７２μＬ、９.５５ｍｍｏｌ、当量：１.５）が入った０℃の混合物に、塩化チオニル（１.１４ｇ、６９７μＬ、９.５５ｍｍｏｌ、当量：１.５）を添加した。混合物を室温に温めた。１８時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１.３３ｇのベージュ色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１５３】
１−（クロロメチル）−２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン
工程１：２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（１ｇ、５.８１ｍｍｏｌ、当量：１.００）、Ｃｓ２ＣＯ３（２.８４ｇ、８.７１ｍｍｏｌ、当量：１.５）及び２−ヨード−１,１,１−トリフルオロエタン（１.４６ｇ、６８７μＬ、６.９７ｍｍｏｌ、当量：１.２）が入ったＤＭＦ（８.００ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１２５℃で６０分間マイクロ波で加熱した。ナフサをブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１−ナフトアルデヒド（０.８７６８ｇ、黄褐色の固体）を得た。
【０１５４】
工程２：２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−１−ナフトアルデヒド（０.８７６８ｇ、３.４５ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＥｔＯＨ（３０.０ｍＬ）と混ぜ合わせ、褐色の溶液を得た。ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ、当量：１.００）を添加した。９０分後、混合物を１ＭのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル）メタノール（０.６０３６ｇ、淡褐色の油）を得た。
【０１５５】
工程３：（２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−１−イル）メタノール（０.６０３６ｇ、２.３６ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＤＣＭ（４０ｍＬ）と混ぜ合わせ、淡黄色の溶液を得た。塩化チオニル（５６１ｍｇ、３４４μＬ、４.７１ｍｍｏｌ、当量：２）を滴下した。１８時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（０.５５５８ｇ、淡褐色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１５６】
（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（１.７５ｇ、９.２５ｍｍｏｌ、当量：１.００）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１.９５ｇ、１０.２ｍｍｏｌ、当量：１.１）及びメタノール（１４.８ｇ、１８.７ｍＬ、４６３ｍｍｏｌ、当量：５０）をＤＣＭ（５６.０ｍＬ）と混ぜ合わせ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１１３ｍｇ、９２５μｍｏｌ、当量：０.１）を添加した。１８時間後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸メチル（０.５１１０ｇ、白色の固体）を得た。
【０１５７】
工程２：３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸メチル（１.８５ｇ、９.１ｍｍｏｌ、当量：１.００）をピリジン（２６ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５.６５ｇ、３.３８ｍＬ、２０.０ｍｍｏｌ、当量：２.２）を０℃で添加した。５分後、混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ、０.５ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ナフタレン−４−カルボン酸メチル（２.６９９７ｇ、淡黄色の油）を得た。
【０１５８】
工程３：３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ナフタレン−４−カルボン酸メチル（０.７８２５ｇ、２.３３ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＤＭＦ（７ｍＬ）と混ぜ合わせ、淡黄色の溶液を得た。その溶液を０℃に冷却し、脱気し、トリメチルシリルアセチレン（３９０ｍｇ、５１８μＬ、３.９７ｍｍｏｌ、当量：１.７）及びＴＥＡ（４０２ｍｇ、５５３μＬ、３.９７ｍｍｏｌ、当量：１.７）を添加した。その溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７０ｍｇ、２３３μｍｏｌ、当量：０.１）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１.８ｍｇ、４６７μｍｏｌ、当量：０.２）を添加し、１０分後、混合物を室温に温めた。６時間後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−（（トリメチルシリル）エチニル）ナフタレン−４−カルボン酸メチル（０.６５５５ｇ、褐色の油）を得た。MS m/z 284.0(MH+).
【０１５９】
工程３：３−（（トリメチルシリル）エチニル）ナフタレン−４−カルボン酸メチル（０.２４４ｇ、８６１μｍｏｌ、当量：１.００）をＴＨＦ（５ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を−７８℃に冷却し、１.０ＭのＬＡＨが入ったＴＨＦ（９４７μＬ、９４７μｍｏｌ、当量：１.１）を滴下した。１時間後、混合物を０℃に温めた。反応物を２ｍＬのＡｃＯＨ、２ｍＬのＨ２Ｏ及び４ｍＬのＴＨＦの溶液で希釈した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メタノール（２１.８ｍｇ、淡褐色の油）を得た。
【０１６０】
工程５：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メタノール（２１.６ｍｇ、８４.６μｍｏｌ、当量：１.００）及びＴＥＡ（１７.１ｍｇ、２３.６μＬ、１６９μｍｏｌ、当量：２）をＤＣＭ（２ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＭｓＣｌ（１４.５ｍｇ、９.８９μＬ、１２７μｍｏｌ、当量：１.５）を添加した。１時間後、混合物をＤＣＭに注ぎ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、表題化合物（１７.５ｍｇ、黄色の油）を得、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１６１】
（２−シクロプロピルナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：２０ｍＬマイクロ波バイアルを２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−ナフトエ酸メチル（０.９８６２ｇ、２.９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４２ ９ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ、１６６ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３９ｍｇ、１７４μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１.２１ｇ、８.６９ｍｍｏｌ）で充填した。反応ベッセルに蓋をし、空にし、Ｎ２でパージした。トルエン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１.２ｍＬ）を添加し、ベッセルをＮ２でパージした。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−シクロプロピル−１−ナフトエ酸メチル（０.３６３４ｇ、黄色の油）を得た。
【０１６２】
工程２：２−シクロプロピル−１−ナフトエ酸メチル（０.２７３８ｇ、１.２１ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＴＨＦ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を−７８℃に冷却し、１.０ＭのＬＡＨが入ったＴＨＦ（１.５１ｍＬ、１.５１ｍｍｏｌ、当量：１.２５）を添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、ブラインで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（２−シクロプロピルナフタレン−１−イル）メタノール（０.２２４２ｇ、無色の油）を得、これを精製せずに使用した。
【０１６３】
工程３：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（２−シクロプロピルナフタレン−１−イル）メタノール（８７ｍｇ、４３９μｍｏｌ）を表題化合物（５２.２ｍｇ、黄色の油）に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１６４】
（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：２−ヨード−６−メトキシナフタレン（２.９１ｇ、１０.２ｍｍｏｌ、当量：１.００）、ヨウ化銅（Ｉ）（２.３４ｇ、１２.３ｍｍｏｌ、当量：１.２）及びフッ化カリウム（７１４ｍｇ、１２.３ｍｍｏｌ、当量：１.２）をＤＭＦ（２０ｍＬ）と混ぜ合わせ、クロロジフルオロ酢酸メチル（３.５５ｇ、２.５９ｍＬ、２４.６ｍｍｏｌ、当量：２.４）を添加した。混合物を１２０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏとエーテルとに分配した。二相混合物をセライトを通じて濾過した。水性層を分離し、５０ｍＬのブラインで希釈し、エーテルで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１０％の未反応出発物質（１.６６ｇの全物質）が混入している２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレンを得、これを精製せずに使用した。
【０１６５】
工程２：５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレンの調製の工程１に記載したものと同様の方法で、２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレン（１.０ｇ、４.４２ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−１−ナフトアルデヒド（０.４２２８ｇ、淡黄色の固体）に変換した。
【０１６６】
工程３：５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレンの調製の工程２に記載したものと同様の方法で、２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−１−ナフトアルデヒド（０.４２２６ｇ、１.６６ｍｍｏｌ）を（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メタノール（０.３６４３ｇ、白色の固体）に変換した。
【０１６７】
工程４：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メタノール（７５ｍｇ、２９３μｍｏｌ）を表題化合物（４９.６ｍｇ、オフホワイト色のろう様の固体）に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１６８】
（３−メトキシ−１,８−ナフチリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：３−メトキシ−１,８−ナフチリジン−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、５３１μｍｏｌ、当量：１.００、J. Med. Chem. 2009, 52, 7446）をＥｔＯＨ（４.００ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＮａＢＨ４（２０.１ｍｇ、５３１μｍｏｌ、当量：１.００）を添加した。１時間後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（３−メトキシ−１,８−ナフチリジン−４−イル）メタノール（３４.６ｍｇ、黄色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１６９】
工程２：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（３−メトキシ−１,８−ナフチリジン−４−イル）メタノール（３４.６ｍｇ、１８２μｍｏｌ）を表題化合物（３２.２ｍｇ、淡褐色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１７０】
（２−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：２−クロロ−３−メチルキノリン−４−塩化カルボニル（２００ｍｇ、８３３μｍｏｌ、当量：１.００、米国特許出願公開第２００６０１３５４４７号）及びＮａＢＨ４（１８９ｍｇ、５.００ｍｍｏｌ、当量：６）をＴＨＦ（４ｍＬ）と混ぜ合わせ、懸濁液を得た。２時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（２−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）メタノール（０.１１０５ｇ、オフホワイト色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１７１】
工程２：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（２−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）メタノール（１０７.５ｍｇ、５１８μｍｏｌ）を表題化合物に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１７２】
（３−メチルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：３−メチルキノリン−４−カルボン酸メチル（０.２２２９ｇ、１.１１ｍｍｏｌ、J. Med. Chem. 1991, 34, 367）をＴＨＦ（１２ｍＬ）と混ぜ合わせた。これにＥｔＯＨ（１.２ｍＬ）及び水素化ホウ酸リチウム（１４５ｍｇ、６.６５ｍｍｏｌ、当量：６）を添加した。１８時間後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３−メチルキノリン−４−イル）メタノール（１８ｍｇ）を得た。
【０１７３】
工程２：３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（３−メチルキノリン−４−イル）メタノール（３９.２ｍｇ、２２６μｍｏｌ）を表題化合物（４５ｍｇ、黄色の油）に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１７４】
（３−クロロ−１,８−ナフチリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：反応物を３０分間撹拌したことを除いて、５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレンの調製の工程２に記載したものと同様の方法で、３−クロロ−１,８−ナフチリジン−４−カルバルデヒド（９６ｍｇ、４９８μｍｏｌ、J. Med. Chem. 2009, 52, 7446）を（３−クロロ−１,８−ナフチリジン−４−イル）メタノール（１５.４ｍｇ、淡褐色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１７５】
工程２：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（３−クロロ−１,８−ナフチリジン−４−イル）メタノール（１５.４ｍｇ、７９.１μｍｏｌ）を表題化合物（１８.７ｍｇ、淡褐色の油）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１７６】
（２−フルオロナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：反応物を６０分間撹拌したことを除いて、５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレンの調製の工程２に記載したものと同様の方法で、２−フルオロ−１−ナフトアルデヒド（０.５０１６ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）を（２−フルオロナフタレン−１−イル）メタノールに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した（０.２９４１ｇ、ろう様の白色の固体）。
【０１７７】
工程２：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（２−フルオロナフタレン−１−イル）メタノール（９６.６ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を表題化合物（８５.１ｍｇ、淡黄色の油）に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１７８】
（３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸メチル（０.５５７８ｇ、２.７５ｍｍｏｌ、当量：１.００）、２,２,２−トリフルオロエチル ４−ベンゼンスルホン酸メチル（１.０５ｇ、４.１２ｍｍｏｌ、当量：１.５）及びＫ２ＣＯ３（９４８ｍｇ、６.８６ｍｍｏｌ、当量：２.５）をＤＭＦ（３０ｍＬ）と混ぜ合わせ、混合物を８０℃で１５時間加熱した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−４−カルボン酸メチル（０.４５８４ｇ、淡黄色の固体）を得た。
【０１７９】
工程２：３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−４−カルボン酸メチル（０.１４８７ｇ、５２１μｍｏｌ、当量：１.００）及びＬｉＣｌ（１３３ｍｇ、３.１３ｍｍｏｌ、当量：６）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＴＨＦ（９ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１１８ｍｇ、３.１３ｍｍｏｌ、当量：６）を添加した。１８時間後、１２０ｍｇのＬｉＢＨ４を混合物に添加した。３時間後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−イル）メタノール（６８.０ｇ、５１％、白色の固体）を得た。
【０１８０】
工程３：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）キノリン−４−イル）メタノール（０.１１６４ｇ、４５３μｍｏｌ）を表題化合物に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１８１】
（３−メチルイソキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：３−メチルイソキノリン−４−カルバルデヒド（４５.６ｍｇ、２６６μｍｏｌ、当量：１.００、国際公開第１９９８０４６５７２号）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＮａＢＨ４（１０.１ｍｇ、２６６μｍｏｌ、当量：１.００）を添加した。４時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。水性層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（３−メチルイソキノリン−４−イル）メタノール（２４.１ｍｇ、黄色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１８２】
工程２：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（３−メチルイソキノリン−４−イル）メタノール（２４.１ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を表題化合物（２０.５ｍｇ  黄色の油）に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１８３】
７−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン
工程１：反応物を１時間撹拌したことを除いて、５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレンの調製の工程２に記載したものと同様の方法で、７−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（１ｇ、３.７７ｍｍｏｌ、J. Materials Chem. 2009, 19, 3153）を（７−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（０.９４ｇ、淡黄色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１８４】
工程２：５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレンの調製の工程３に記載したものと同様の方法で、（７−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（０.９４ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）を表題化合物（０.７２ｇ、淡褐色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１８５】
（２−クロロナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：反応物を４０分間撹拌したことを除いて、５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレンの調製の工程２に記載したものと同様の方法で、２−クロロ−１−ナフトアルデヒド（０.５ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）を（２−クロロナフタレン−１−イル）メタノールに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して使用した（０.１９４０ｇ、白色の固体）。
【０１８６】
工程２：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（２−クロロナフタレン−１−イル）メタノール（９０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）を表題化合物（７１.９ｍｇ、淡褐色の油）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１８７】
クロロメチル−２−エトキシ−ナフタレン
工程１：２−エトキシ−１−ナフトエ酸（１.０ｇ、４.６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）と混ぜ合わせ、その溶液を０℃に冷却した。１.０ＭのＢＨ３が入ったＴＨＦ（１１.６ｍＬ、１１.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めた。１８時間後、混合物をＨ２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（０.６６ｇ、７１％、無色の油）を得た。
【０１８８】
工程２：（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（０.３８ｇ、１.８８ｍｍｏｌ）が入ったトルエン（５ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（０.２１ｍＬ、２.８２ｍｍｏｌ）を添加した。１８７時間後、室温で反応物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（０.３３ｇ、黄色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１８９】
４−（ブロモメチル）イソキノリン臭化水素酸塩
イソキノリン−４−イルメタノール（０.２ｇ、１.２６ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）と混ぜ合わせた。３３％のＨＢｒが入ったＡｃＯＨ（１１.９ｇ、８ｍＬ、４８.６ｍｍｏｌ、当量：３８.７）を添加した。混合物を還流で２時間加熱し、その間に沈殿物を形成した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物（０.２８ｇ、白色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１９０】
シンノリン−４−イルメチルメタンスルホネート
工程１：シンノリン−４−カルボン酸メチル（１.６８ｇ、８.９３ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）と混ぜ合わせ、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（６７５ｍｇ、１７.９ｍｍｏｌ、当量：２）を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、１.５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をエーテルで粉砕し、シンノリン−４−イルメタノール（０.９５６６ｇ、青色の固体）を得た。
【０１９１】
工程２：反応物を０℃で１時間撹拌したことを除いて、（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、シンノリン−４−イルメタノール（０.１５ｇ、９３６μｍｏｌ）を表題化合物（１７７ｍｇ、濃青色の油）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０１９２】
ブロモ−５−（ブロモメチル）ナフタレン
工程１：５−ブロモ−１−ナフトエ酸（１.３２ｇ、５.２６ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＴＨＦ（５ｍＬ）と混ぜ合わせ、混合物を０℃に冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１３.１ｍｍｏｌ、当量：２.５）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（５−ブロモナフタレン−１−イル）メタノール（１.１３ｇ、白色の固体）を得た。
【０１９３】
工程２：（５−ブロモナフタレン−１−イル）メタノール（１.１３ｇ、４.７７ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びピリジン（３７７ｍｇ、４.７７ｍｍｏｌ、当量：１）をＤＣＭ（２０ｍＬ）と混ぜ合わせ、０℃に冷却し、ＰＢｒ３（１.２９ｇ、４.７７ｍｍｏｌ、当量：１）が入った１０ｍＬのＤＣＭを添加した。２時間後、混合物を氷／水混合物及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。混合有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０.４６９８ｇ、白色の固体）を得た。
【０１９４】
（１,８−ナフチリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：１,８−ナフチリジン−４−カルボン酸（１.５ｇ、８.６１ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却して塩化チオニル（８.１５ｇ、５ｍＬ、６８.５ｍｍｏｌ、当量：７.９５）を添加した。２０分後、混合物を室温に温めた。６０分後、混合物を濃縮し、残留物を０℃に冷却してＭｅＯＨ（３９.６ｇ、５０ｍＬ、１.２４ｍｏｌ、当量：１４３）を添加した。混合物を７０℃に加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１,８−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０.９８ｇ、黄色の固体）を得た。
【０１９５】
工程２：１,８−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０.９７７９ｇ、５.２ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却してＮａＢＨ４（５９０ｍｇ、１５.６ｍｍｏｌ、当量：３）を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、濃縮した。残留物を２５％ＭｅＯＨが入ったＥｔＯＡｃのナフサで粉砕し、濾過し、濾液にシリカゲルプラグを通過させて濃縮し、黄色の固体を得、これをエーテルで粉砕し、（１,８−ナフチリジン−４−イル）メタノール（０.６４ｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０１９６】
工程３：（３−（（トリメチルシリル）エチニル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、（１,８−ナフチリジン−４−イル）メタノール（０.１ｇ、６２４μｍｏｌ）を表題化合物に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１９７】
１−（クロロメチル）−２−イソプロポキシナフタレン  
工程１：２−イソプロポキシ−１−ナフトアルデヒド（０.８３ｇ、３.８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と混ぜ合わせ、その溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１４７ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ）を添加して混合物を室温に温めた。３時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（２−イソプロポキシナフタレン−１−イル）メタノール  （０.８１２８ｇ、黄色の固体）を得た。
【０１９８】
工程２：（２−イソプロポキシナフタレン−１−イル）メタノール（０.８１ｇ、３.７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０.３ｍＬ、３.７６ｍｍｏｌ）が入ったＴＨＦ１０ｍＬを０℃に冷却し、塩化チオニル（０.２１ｍＬ、２.８２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、室温で反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（０.７５ｇ、８５％、ベージュ色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０１９９】
２−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）ナフタレン
工程１：１−（クロロメチル）−２−イソプロポキシナフタレンの調製に記載したものと同様の方法で、２−（ベンジルオキシ）−１−ナフトアルデヒド（１.５ｇ、５.７２ｍｍｏｌ）を表題化合物（１.１４ｇ、７７％、ベージュ色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２００】
１−（ブロモメチル）アントラセン
アントラセン−１−イルメタノール（０.３６ｇ、１.７３ｍｍｏｌ、当量：１.００）をＣＨＣｌ３（７ｍＬ）及びピリジンと混ぜ合わせ、混合物を０℃に冷却し、ＰＢｒ３（２３４ｍｇ、８６４μｍｏｌ、当量：０.５）を添加し、混合物を室温に温めた。１時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（０.３０３ｇ、黄色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０２０１】
７−ブロモ−１−（ブロモメチル）ナフタレン
２０ｍＬのシールド管で、７−ブロモ−１−メチルナフタレン（０.４１５８ｇ、１.８８ｍｍｏｌ、当量：１.００）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３５ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ、当量：１.００）及び過酸化ベンゾイル（４.５６ｍｇ、１８.８μｍｏｌ、当量：.０１）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）と混ぜ合わせて淡黄色の懸濁液を得、これを１５時間８０℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０.３６２７ｇ 白色の固体）を得た。
【０２０２】
メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2015527315.tif 000010
（Ｓ）−３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.４１８６ｇ、２.３８ｍｍｏｌ、当量：１.００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（５７９ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ、当量：１.２）及びＴＥＡ（７２１ｍｇ、９９３μＬ、７.１３ｍｍｏｌ、当量：３）をＤＭＦ（８ｍＬ）と混ぜ合わせ、オフホワイト色の溶液を得た。Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、１.０８ｇ、２.８５ｍｍｏｌ、当量：１.２）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ?Ｈ２Ｏ、４３７ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ、当量：１.２）が入った８ｍＬのＤＭＦを添加した。１８時間後、混合物を１００ｍＬのブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３／ブライン及びブラインで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０.８０８ｇ、９４％、白色の泡）を得た。
【０２０３】
（Ｓ）−３−アミノ−１−（（３−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩
2015527315.tif 000011
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１６９ｍｇ、９５９μｍｏｌ、当量：１.００）をＤＣＭ（５ｍＬ）と混ぜ合わせ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ、当量：１.１０）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。混合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバメートを得、これを精製せずに使用した（２６５ｍｇ、１００％、白色の固体）。
【０２０４】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバメート（１８５ｍｇ、６６９μｍｏｌ、当量：１.００）及び４−（クロロメチル）−３−メトキシキノリン（２０９ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、当量：１.５）をＤＭＦ（６ｍＬ）と混ぜ合わせ、Ｃｓ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、当量：１.５）及びＮａＩ（１５１ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、当量：１.５）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ、６３％、淡黄色の泡）を得た。
【０２０５】
工程３：ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）に［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ、４２０μｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、２ＮのＨＣｌが入ったエーテル（１.００ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ、当量：４.７６）を添加した。３時間後、混合物を濃縮し、表題化合物（１７７ｍｇ、１００％）を得た。MS m/z 348.0(MH+).
【０２０６】
（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：トルエン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８００μＬ）に入った３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ナフタレン−４−カルボン酸メチル（１.２６ｇ、３.７６ｍｍｏｌ、当量：１.００）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（６１２ｍｇ、４.１３ｍｍｏｌ、当量：１.１）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１,１’−ビフェニル（２１０ｍｇ、４５１μｍｏｌ、当量：０.１２）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（５０.６ｍｇ、２２５μｍｏｌ、当量：.０６）及びＫ２ＣＯ３（５１９ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ、当量：１.００）の混合物を、Ｎ２でパージし、８０℃に加熱した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−シクロプロピルキノリン−４−カルボン酸メチル（０.６８６１ｇ、８０.３％、黄色の油）を得た。MS m/z 228.0(MH+).
【０２０７】
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）に３−シクロプロピルキノリン−４−カルボン酸メチル（０.２４２９ｇ、１.０７ｍｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈが入ったＤＣＭ（３.５３ｍＬ、３.５３ｍｍｏｌ、当量：３.３）を、−７８℃で添加した。２時間後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、少量のＨ２Ｏ及び固体のＮａ２ＳＯ４を添加した。混合物を室温に温め、セライトを通じて濾過し、濾液をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メタノール（９６.２ｍｇ、４５.２％、白色の固体）を得た。MS m/z 200.0(MH+).。
【０２０８】
工程３：ＤＣＭ（４ｍＬ）に入った（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メタノール（５０ｍｇ、２５１μｍｏｌ、当量：１.００）及びＴＥＡ（５０.８ｍｇ、７０.０μＬ、５０２μｍｏｌ、当量：２）の混合物に、塩化メタンスルホニル（４３.１ｍｇ、２９.３μＬ、３７６μｍｏｌ、当量：１.５）を添加した。４５分後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（５３.１ｍｇ、７６.３％、淡黄色の固体）を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 277.9(MH+).
【０２０９】
（２,６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート
（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの工程３に記載したものと同様の方法で、（２,６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）メタノール（７５ｍｇ、２５４μｍｏｌ）を表題化合物（６３.２ｍｇ、６６.６％、オフホワイト色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。MS m/z 373.9(MH+).
【０２１０】
（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）ブタン−２−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸メチル
2015527315.tif 000012
ＤＭＦ（５ｍＬ）にＨＢＴＵ（２０９ｍｇ、５５２μｍｏｌ、当量：１.２）及びＨＯＢＴ?Ｈ２Ｏ（８４.６ｍｇ、５５２μｍｏｌ、当量：１.２）が入った溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に入った（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（８１.１ｍｇ、４６０μｍｏｌ、当量：１.００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブタン酸（Helv. Chim. Acta 1994, 1138,１００ｍｇ、４６０μｍｏｌ、当量：１.００）及びＴＥＡ（１４０ｍｇ、１９２μＬ、１.３８ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物に添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３／ブライン及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１２１.０ｍｇ、７０.０％）を白色の泡として得た。MS m/z 376.0(MH+).
【０２１１】
（５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：Ｈ２Ｏ（１０.０ｍＬ）に５−アミノナフタレン−２−オール（２ｇ、１２.６ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びテトラフルオロホウ酸（Ｈ２Ｏ中４８％）（１１.８ｇ、１０.０ｍＬ、６４.５ｍｍｏｌ、当量：５.１３）が入った０℃の混合物に、亜硝酸ナトリウム（１.１３ｇ、１６.３ｍｍｏｌ、当量：１.３）が入った４ｍＬのＨ２Ｏを滴下した。３０分後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、６−ヒドロキシナフタレン−１−テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム（９２.０７ｇ、６３.９％、褐色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０２１２】
工程２：６−ヒドロキシナフタレン−１−テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム（２.０７ｇ、８.０２ｍｍｏｌ、当量：１.００）が入ったトルエン（７０ｍＬ）を１１０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−フルオロナフタレン−２−オール（０.４９４５ｇ、３８％、固化した黄褐色の油）を得、これを精製せずに使用した。
【０２１３】
工程３：アセトン（２０ｍＬ）に入った５−フルオロナフタレン−２−オール（４９４.５ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びＫ２ＣＯ３（１.２６ｇ、９.１５ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物に、ヨードメタン（８６６ｍｇ、３８１μＬ、６.１ｍｍｏｌ、当量：２）を添加し、混合物を４０℃に加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−フルオロ−６−メトキシナフタレン（０.４２４５ｇ、７９％、ほとんど無色の油）を得た。
【０２１４】
工程４：１ＭのＴｉＣｌ４が入ったＤＣＭ（６.３４ｍＬ、６.３４ｍｍｏｌ、当量：２.２）とジクロロメチルメチルエーテル（３６４ｍｇ、２８２μＬ、３.１７ｍｍｏｌ、当量：１.１）が入ったＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に１−フルオロ−６−メトキシナフタレン（０.５０７７ｇ、２.８８ｍｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液を０℃で添加した。混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を１ＭのＨＣｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−フルオロ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（０.４３７６ｇ、７４.４％、黄色の固体）を得た。MS m/z 204.9(MH+).
【０２１５】
工程５：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に５−フルオロ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（０.２ｇ、９７９μｍｏｌ、当量：１.００）が入った懸濁液に、ＮａＢＨ４（３７.１ｍｇ、９７９μｍｏｌ、当量：１.００）を添加した。１時間後、混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（１７５.５ｍｇ、８６.９％、淡黄色の固体）を得た。MS m/z 188.9(M-H2O).
【０２１６】
工程６：（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの工程３に記載したものと同様の方法で、（５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（６０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を表題化合物（３５.１ｍｇ、淡黄色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２１７】
（６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
工程１：５−フルオロ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒドに記載したものと同様の方法で、２−フルオロ−６−メトキシナフタレン（国際公開第２００２０２４６１９号、０.３５ｇ、１.９９ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（１５７.５ｍｇ、３８.８％、オフホワイト色の固体）に変換した。MS m/z 205.0(MH+).
【０２１８】
工程２：混合物を３時間撹拌したことを除いて、（５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネートの調製の工程５に記載したものと同様の方法で、６−フルオロ−２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（１５７.５ｍｇ、７７１μｍｏｌ）を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、（６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（１３２.７ｍｇ、白色の固体）を得た。
【０２１９】
工程３：（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネートの工程３に記載したものと同様の方法で、（６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（６８ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を表題化合物（４９.５ｍｇ、淡黄色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２２０】
（６−クロロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート
（６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネートに記載したものと同様の方法で、２−クロロ−６−メトキシナフタレン（国際公開第２００２０２４６１９号、１.１８２３ｇ、６.１４ｍｍｏｌ）を表題化合物（３８.１ｍｇ、オフホワイト色の固体）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２２１】
本発明の化合物は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸と共に塩を形成し得る。以下の実施例において、化合物の多くは、塩酸塩の形態で報告されている。
【０２２２】
実施例１ａ
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000013
工程１：メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（３６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３ｍｇ、７７％、無色の油）を得た。
【０２２３】
工程２：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（５０μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩室温に保ち、次いで、濃縮し、表題化合物（４２ｍｇ、９１％、白色の固体）を得た。MS m/z 400(MH+).
【０２２４】
実施例１ａに記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを塩酸塩として、以下の化合物に変換することができる。
【０２２５】
2015527315.tif 000014
2015527315.tif 000015
2015527315.tif 000016
【０２２６】
実施例２ａ
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロパンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000017
工程１：ＤＭＦ（１ｍＬ）に入ったメチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、３３２μｍｏｌ）の混合物に、２−（クロロメチル）チオフェン（１７.６ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、８３％、無色の油）を得た。MS m/z 458(MH+).
【０２２７】
工程２：メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、８７.４μｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌが入った１,４−ジオキサン（３ｍＬ）と混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮して油を得、これをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して表題化合物（３１ｍｇ、９０％、オフホワイト色の固体）を得た。MS m/z 358(MH+)
【０２２８】
実施例２ａに記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを以下の化合物に変換することができる。
【０２２９】
2015527315.tif 000018
2015527315.tif 000019
【０２３０】
実施例３
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）ブタンアミド；
2015527315.tif 000020
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（（３−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（６５ｍｇ、１５５μｍｏｌ、当量：１.００）、ＴＥＡ（７８.２ｍｇ、１０８μＬ、７７３μｍｏｌ、当量：５.００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタン酸（３７.７ｍｇ、１８６μｍｏｌ、当量：１.２０）をＤＭＦ（１.５ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＨＯＢＴ?Ｈ２Ｏ（２０.９ｍｇ、１５５μｍｏｌ、当量：１.００）及びＨＢＴＵ（７０.４ｍｇ、１８６μｍｏｌ、当量：１.２０）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ、７５％）を得た。
【０２３１】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ、１１６μｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、２.０ＭのＨＣｌが入ったエーテル（２ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ、当量：３４.４）を添加した。１.５時間後、混合物を濃縮した。残留物を１ＮのＮａＯＨ／ブラインとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（４７ｍｇ、９３％）を得た。MS m/z 433.0(MH+).
【０２３２】
実施例４
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）ブタンアミド
2015527315.tif 000021
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）ブタンアミド（２０ｍｇ、４６.２μｍｏｌ、当量：１.００）及びグリコールアルデヒド ダイマ―（３.０５ｍｇ、２５.４μｍｏｌ、当量：０.５５）を溶解した。ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）、酢酸（２.７８ｍｇ、２.６７μＬ、４６.２μｍｏｌ、当量：１.００）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４.３６ｍｇ、６９.４μｍｏｌ、当量：１.５０）を連続して添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、１ＮのＮａＯＨを添加して塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、〜３０％のエピマー異性体（５.５ｍｇ、６３％）が混入している表題化合物を得た。MS m/z 477.1(MH+).
【０２３３】
実施例５（ａ）及び５（ｂ）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−ブチルアミド塩酸塩（実施例５ａ）
及び
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−ブチルアミド（実施例５ｂ）
2015527315.tif 000022
工程１：３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（４１６ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ、当量：１.００）、（Ｓ）−２−（ＢＯＣ−アミノ）酪酸（５７８ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ、当量：１.２）及びＴＥＡ（７１７ｍｇ、９８７μＬ、７.０８ｍｍｏｌ、当量：３.００）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＨＯＢＴ?Ｈ２Ｏ（３８３ｍｇ、２.８３ｍｍｏｌ、当量：１.２０）及びＨＢＴＵ（１.３４ｇ、３.５４ｍｍｏｌ、当量：１.５０）を添加した。１時間２０分後、混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、［（Ｓ）−１−（２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６０ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得、これを精製せずに使用した。
【０２３４】
工程２：［（Ｓ）−１−（２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、８３０μｍｏｌ、当量：１.００）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（３３２ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、当量：１.４０）及びＮａＩ（１８７ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ、当量：１.５０）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、Ｃｓ２ＣＯ３（４０６ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ、当量：１.５０）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジアステレオマー混合物として得た。
【０２３５】
工程３：ジアステレオマーをキラルカラム上で超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離し、第一のジアステレオマー１（５ａ）を溶出した一ジアステレオマー及び第二のジアステレオマー２（５ｂ）を溶出した一ジアステレオマーを得た。
【０２３６】
工程４：二つの別個のフラスコにおいて、各ジアステレオマーをＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混ぜ合わせ、無色の溶液を得、２.０ＭのＨＣｌが入ったエーテル（３ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、当量：２９.５）で室温で６時間処理した。各混合物を別々に濃縮し、個々の生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させた。ジアステレオマー１（５ａ）：１０６ｍｇ、ＭＳ ｍ／ｚ ５１１.９（ＭＨ＋）、ジアステレオマー２（５ａ）：１１０ｍｇ、ＭＳ ｍ／ｚ ５１１.９（ＭＨ＋）。ジアステレオマー２（５ｂ）がより強力である、ＢＩＲ２ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて、両方のジアステレオマーを別々に分析した。既知の類似物質から類推することにより、（Ｓ,Ｓ）立体化学をジアステレオマー２（５ｂ）に割り当てた。
【０２３７】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタンアミド
2015527315.tif 000023
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−ブチルアミド塩酸塩（９０ｍｇ、１６５μｍｏｌ、当量：１.００）をＨ２Ｏに溶解し、１０％のＮａＯＨでその溶液のｐＨを〜１０に調整し、溶液をＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８３ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−ブチルアミドを得た。
【０２３８】
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−ブチルアミドをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、グリコールアルデヒド ダイマ―（１０.９ｍｇ、９０.５μｍｏｌ、当量：０.５５）、酢酸（９.５μＬ、１６５μｍｏｌ、当量：１.０）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５.５ｍｇ、２４７μｍｏｌ、当量：１.５）を連続して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、１ＮのＮａＯＨを添加してｐＨをおよそ１１に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得、これをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、６０％）で凍結乾燥させた。MS m/z 556.0(MH+).
【０２３９】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（シクロブチルアミノ）ブタンアミド
2015527315.tif 000024
実施例６に記載した手順に従い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−ブチルアミド塩酸塩（３７ｍｇ）及びシクロブタノン（５ｍｇ）を表題化合物（２９ｍｇ、７０％）に変換した。MS m/z 565.8(MH+)
【０２４０】
実施例８
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）ブタンアミド
2015527315.tif 000025
実施例６に記載した手順に従い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−ブチルアミド塩酸塩（３６ｍｇ）及びベンズアルデヒド（７.５ｍｇ）を表題化合物（３４ｍｇ、８０％）に変換した。MS m/z 602.0(MH+).
【０２４１】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ブタンアミド
2015527315.tif 000026
実施例６に記載した手順に従い、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−ブチルアミド塩酸塩（３５ｍｇ）及びオキセタン−３−オン（５ｍｇ）を表題化合物（２２ｍｇ、５７％）に変換した。MS m/z 568.0(MH+)
【０２４２】
実施例１０
（２Ｓ,３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000027
工程１：６当量のＴＥＡが使用されたことを除いて、実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１２３ｍｇ、６９８μｍｏｌ、当量：１.００）、ＢＯＣ−アロ−トレオニン  ジシクロヘキシルアミン塩（３３６ｍｇ、８３８μｍｏｌ、当量：１.２０）を［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６３ｍｇ、白色の泡）に変換した。
【０２４３】
工程２：混合物を６５℃で５時間加熱したことを除いて、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、［（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１.００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１０２ｍｇ、３５８μｍｏｌ、当量：１.３０）を｛（１Ｓ,２Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、４１％）に変換した。
【０２４４】
工程３：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に｛（１Ｓ,２Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、１０９μｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、２.０ＭのＨＣｌが入ったエーテル（３ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、当量：５５.３）を添加した。２時間後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表題化合物（６１ｍｇ、１００％、白色の粉末）を得た。MS m/z 528.0(MH+)
【０２４５】
実施例１１
（２Ｓ,３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−３−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000028
工程１：実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１２３ｍｇ、６９８μｍｏｌ、当量：１.００）及びＢＯＣ−Ｔｈｒ−ＯＨ（１８４ｍｇ、８３８μｍｏｌ、当量：１.２０）を［（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４９ｍｇ、９５％）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２４６】
工程２：混合物を６５℃で５時間加熱したことを除いて、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、［（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１.００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１０２ｍｇ、３５８μｍｏｌ、当量：１.３０）を｛（１Ｓ,２Ｒ−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した（６６ｍｇ、３８％）。
【０２４７】
工程３：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（１Ｓ,２Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を表題化合物（６１ｍｇ、１００％、白色の粉末）に変換した。MS m/z 528.0(MH+).
【０２４８】
実施例１２
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000029
工程１：実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、８５１μｍｏｌ、当量：１.００）、ＢＯＣ−Ｓｅｒ−ＯＨ（２１０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ、当量：１.２０）を［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５４ｍｇ）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２４９】
工程２：［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７ｍｇ、２９４μｍｏｌ、当量：１.００）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（９２.５ｍｇ、３２４μｍｏｌ、当量：１.１０）及びＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、３２４μｍｏｌ、当量：１.１０）をＤＭＦ（４ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＮａＩ（４４.１ｍｇ、２９４μｍｏｌ、当量：１.００）を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌し、追加の６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１７ｍｇ、０.２当量）を添加し、混合物を６５℃で４.５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。６０時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、３９％）を得た。
【０２５０】
工程３：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、１１４μｍｏｌ、当量：１.００）を表題化合物（６１ｍｇ、９７％、白色の泡）に変換した。MS m/z 513.7(MH+).
【０２５１】
実施例１３
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
2015527315.tif 000030
工程１：実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、８５１μｍｏｌ、当量：１.００）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（２２０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ、当量：１.２０）を［（Ｓ）−シクロプロピル−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１８ｍｇ）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２５２】
混合物を６５℃で４時間加熱したことを除いて、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、［（Ｓ）−シクロプロピル−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、３２１μｍｏｌ、当量：１.００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１１９ｍｇ、４１８μｍｏｌ、当量：１.３０）を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、６０％）に変換した。
【０２５３】
実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ、１８５μｍｏｌ、当量：１.００）を表題化合物（９２ｍｇ、９２％）に変換した。MS m/z 524.0(MH+).
【０２５４】
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルエチニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
2015527315.tif 000031
工程１：混合物を５０℃で加熱したことを除いて、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ、１８５μｍｏｌ、当量：１.００）及び（２−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）ナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート（１８５ｍｇ、５５６μｍｏｌ、当量：３.００）を（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルエチニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで二度精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルエチニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｍｇ）を得、１０％の出発物質アゼピノンが混入していた。
【０２５５】
工程２：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルエチニル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、１６.７μｍｏｌ、当量：１.００）をＤＣＭ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＴＦＡ（５ｍＬ、１６.７μｍｏｌ、当量：１.００）を添加した。１０分後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させた。凍結乾燥した粉末を、１ＮのＨＣｌとエーテルとに分配した。層を分離した。水性層のｐＨを１０ＮのＮａＯＨで〜１２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、表題化合物を９０％の純度で得た（７.５ｍｇ、９０ｍｇ）。MS m/z 497.9(MH+).
【０２５６】
実施例１５
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２−プロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000032
工程１：混合物を６５℃で１８時間加熱したことを除いて、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２ｇ、３０９ｍｍｏｌ）及び２−アリルオキシ−１−クロロメチル−ナフタレン（１.０８ｇ、４.６４ｍｍｏｌ、当量：１.５）をフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０４.４ｍｇ、５２％、白色の固体）に変換した。
【０２５７】
工程２：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入った｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃの混合物をＨ２下で撹拌した。３時間後、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２−プロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９.７ｍｇ、２８％、白色の固体として）を得た。
【０２５８】
工程３：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２−プロポキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９.７ｍｇ、７１.０μｍｏｌ）を表題化合物（２８.３ｍｇ、オフホワイト色の固体、８０％）に変換した。MS m/z 460.1(MH+).
【０２５９】
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
2015527315.tif 000033
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に入った｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（１６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−Ｃｌ（２７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で撹拌した。１８時間後、ＴＭＳ−Ｉ（０.１ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（５７.７ｍｇ、白色の固体、４５％）を得た。MS m/z 458.0(MH+)
【０２６０】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000034
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）が入ったＴＨＦ（２ｍＬ）に、ポリメチルヒドロシラン（３０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）及びＺｎＣｌ２（２５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ及びブラインで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８.３ｍｇ、３０％、淡色の固体として）を得た。
【０２６１】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８.３ｍｇ、７４.０μｍｏｌ）を表題化合物（２９.１ｍｇ、オフホワイト色の固体、８７％）に変換した。MS m/z 418.0(MH+).
【０２６２】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000035
工程１：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に入った７−ベンジルオキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１.１７ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０.４６ｇ、５.５６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０.３９ｇ、５.５６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１.５時間加熱し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈してＤＣＭで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、７−ベンジルオキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（１.１７ｇ、９５％、淡黄色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０２６３】
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）に入った７−ベンジルオキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（１.１７ｇ、７.３８ｍｍｏｌ）、塩化パラトルエンスルホニル（０.９２ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０.３９ｍＬ、４.８２ｍｍｏｌ）の混合物を２日間撹拌し、ＤＣＭで希釈してＨ２Ｏで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、７−ベンジルオキシ−３,４−ジヒドロ（２Ｈ）−ナフタレン−１−オン−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシム（１.６５ｇ、８９％、オフホワイト色の固体）を得、これを精製せずに使用した。
【０２６４】
工程３：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入った７−ベンジルオキシ−３,４−ジヒドロ（２Ｈ）−ナフタレン−１−オン−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシム（１.０ｇ、２.３７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４.６６ｇ、４７.４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、８−ベンジルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.４５ｇ、７１％、ベージュ色の固体）を得た。
【０２６５】
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）に入った８−ベンジルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.４５ｇ、１.６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１.１８ｍＬ、８.４５ｍｍｏｌ）の混合物を−１５℃に冷却した。ＴＭＳ−Ｉ（０.４８ｍＬ、３.３８ｍｍｏｌ）及びＩ２（０.８６ｇ、３.３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めた。１５分後、混合物を５０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、８−ベンジルオキシ−３−ヨード−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.６０ｇ、９０％、ベージュ色の固体）を得た。
【０２６６】
工程５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入った８−ベンジルオキシ−３−ヨード−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.６０ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（０.１２ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−アジド−８−ベンジルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.３５ｇ、７５％、オフホワイト色の固体）を得た。
【０２６７】
工程６：ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）に３−アジド−８−ベンジルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.３５ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）が入った溶液に、トリフェニルホスフィン（０.８４ｇ、３.１９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した。水性層を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３−アミノ−８−ベンジルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.３０ｇ、９３％）を得た。
【０２６８】
工程７：混合物を４時間撹拌したことを除いて、実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、３−アミノ−８−ベンジルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.３０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２６０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を反応させて得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体：［（Ｓ）−１−（Ｉ−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０.２２ｇ。高極性異性体：［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０.２０ｇ。
【０２６９】
工程８：混合物を６５℃で６時間加熱したことを除き、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ、２２０μｍｏｌ）及び１−クロロメチル−２−メチルナフタレン（６３ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、３３０μｍｏｌ、当量：１.５）を反応させ、物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６.９ｍｇ、４１％、淡黄色の固体）を得た。
【０２７０】
工程９：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９.９ｍｇ、９２μｍｏｌ）を表題化合物（３９.９ｍｇ、７８％、白色の固体）に変換した。MS m/z 522.0(MH+).
【０２７１】
実施例１９
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000036
工程１：実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、５−ブロモ−３−クロロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（１０８ｍｇ、４１５μｍｏｌ）を反応させ、物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０.５ｍｇ、５６％、淡黄色の固体）を得た。
【０２７２】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０.５ｍｇ、１５４μｍｏｌ）を表題化合物（６４.８ｍｇ、白色の固体、８０％）に変換した。MS m/z 487.8(MH+)
【０２７３】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
2015527315.tif 000037
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩（３０ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を５０ｐｓｉ（パール装置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ））で１８時間水素化し、セライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、標題化合物（１０.４ｍｇ、４４％、白色の固体）を得た。MS m/z 408.3(MH+)
【０２７４】
実施例２１
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000038
工程１：８−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.６８ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０.４３ｇ、３.５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.３３ｇ、０.２８３ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（９ｍＬ）及びトルエン（９ｍＬ）の混合物を１１０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、８−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.４１ｇ、６１％）を得、これを精製せずに使用した。
【０２７５】
工程２：実施例１８工程４に記載した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、８−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.６９ｇ、２.９１ｍｍｏｌ）を３−ヨード−８−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.８２ｇ、７８％、ベージュ色の固体）に変換した。
【０２７６】
工程３：実施例１８工程５に記載した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、３−ヨード−８−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.８２ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）を３−アジド−８−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.５２ｇ、８３％、オフホワイト色の固体）に変換した。
【０２７７】
工程４：実施例１８工程６に記載した手順に従い、３−アジド−８−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.５２ｇ、１.８９ｍｍｏｌ）を３−アミノ−８−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに変換し、これを精製せずに使用した（０.４６ｇ、９８％）。
【０２７８】
工程５：混合物を２日間撹拌したことを除いて、実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、３−アミノ−８−フェニルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.４６ｇ、１.８４ｍｍｏｌ、当量：１.００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（４５０ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ、当量：１.２）を反応させて得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体は、メチル−［（Ｓ）−１−（Ｉ−２−オキソ−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２６ｇ）として割り当てられ；高極性異性体は、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.３２ｇ）として割り当てられる。
【０２７９】
工程６：混合物を６５℃で５時間加熱したことを除き、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）、１−クロロメチル−２−メチルナフタレン（９８ｍｇ、５１０μｍｏｌ）を反応させて得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３.４ｍｇ、５１％、淡黄色の固体）を得た。
【０２８０】
工程７：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−８−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を表題化合物（８２.１ｍｇ、８９％、オフホワイト色の固体）に変換した。MS m/z 492.0(MH+).
【０２８１】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000039
工程１：［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、２１４μｍｏｌ）、臭化ベンジル（５５ｍｇ、３２０μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、３２０μｍｏｌ、当量：１.５）をＤＭＦ（４ｍＬ）と混ぜ合わせ、混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体（８５.３ｍｇ、７１％）として得た。
【０２８２】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（（Ｓ）−１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５.３ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を表題化合物（５３.９ｍｇ、黄色の固体、７２％）に変換した。MS m/z 458.0(MH+).
【０２８３】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000040
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）に２−フェニルエタノール（０.４０ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０.８６ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）が入った溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に７−ヒドロキシ−１−テトラロン（０.５３ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.６６ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）が入った溶液を１５分かけて添加した。１８時間後、混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７−フェネチルオキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０.８３ｇ、７４％、白色の固体）を得た。
【０２８４】
工程２：工程２で混合物を１８時間撹拌したこと及び工程３で混合物をマイクロ波で１５０℃に加熱したことを除いて、実施例１８工程２−６に記載したものと同様の方法で、７−フェネチルオキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０.８３ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）を３−アミノ−８−フェネチルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.２５ｇ）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２８５】
工程３：反応物を１８時間撹拌したことを除いて、実施例５に記載したものと同様の方法で、３−アミノ−８−フェネチルオキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.２５ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２１０ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を反応させて得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体：メチル−［（Ｓ）−１−（Ｉ−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０.１７ｇ）。高極性異性体：メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２０ｇ）。
【０２８６】
工程４：ＮａＩを省略したことを除き、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４８ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を反応させて得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５.４ｍｇ、７１％、白色の固体）を得た。MS m/z 472.1(MH+).
【０２８７】
工程５：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５.３ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を表題化合物（５５.７ｍｇ、７２％、黄色の固体）に変換した。MS m/z 472.1(MH+).
【０２８８】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジル−８−メトキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000041
工程１：１.８当量のＴＥＡを使用したことを除いて、実施例１８工程４に記載したものと同様の方法で、８−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.８８ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−ヨード−８−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（１.４１ｇ、９０％、ベージュ色の固体）を得た。
【０２８９】
工程２：実施例１８工程５に記載したものと同様の方法で、３−ヨード−８−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（１.４１ｇ、４.４５ｍｍｏｌ）を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−アジド−８−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.９４ｇ、９１％、白色の固体）を得た。
【０２９０】
工程３：３−アジド−８−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.８９ｇ、３.８２ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を５０ｐｓｉ（パール装置）で４８時間水素化し、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮して３−アミノ−８−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを白色の固体（０.７８ｇ、９９％）として得た。
【０２９１】
工程４：混合物を１８時間撹拌したことを除いて、実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、３−アミノ−８−メトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.７８ｇ、３.７７ｍｍｏｌ、当量：１.００）、及びＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（９２０ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ、当量：１.２）を反応させて得た物質
をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体：［（Ｓ）−１−（Ｉ−８−メトキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５３ｇ）。高極性異性体：［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２２ｇ）。
【０２９２】
工程５：ＮａＩを省略したことを除き、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４８ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を反応させた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５.４ｍｇ、７１％、白色の固体）を得た。
【０２９３】
工程６：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−８−フェネチルオキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５.４ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を表題化合物（５５.７ｍｇ、７２％、黄色の固体）に変換した。MS m/z 382.3(MH+).
【０２９４】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロポキシ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000042
工程１：ＲＯ５４６８９８９工程１に記載したものと同様の方法で、７−ヒドロキシ−１−テトラロン（０.８１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）及び３−フェニル−１−プロパノール（０.７５ｇ、５.５ｍｍｏｌ）を反応させた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７−（３−フェニル−プロポキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１.２２ｇ、８７％、黄色の油）を得た。
【０２９５】
工程２：工程１で反応物を１８時間加熱したこと、工程２で反応物を１８時間撹拌したこと及び工程３で反応物を６０分間１５０℃に加熱したことを除いて、実施例１８工程１−６に記載したものと同様の方法で、７−（３−フェニル−プロポキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１.２２ｇ、４.３６ｍｍｏｌ）を３−アミノ−８−（３−フェニル−プロポキシ）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.２７ｇ）に変換し、これを精製せずに使用した。
【０２９６】
工程３：反応物を１８時間撹拌したことを除いて、実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、３−アミノ−８−（３−フェニル−プロポキシ）−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.２７ｇ、０.８８ｍｍｏｌ、当量：１.００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２１０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ、当量：１.２）を反応させた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体：メチル−｛（Ｓ）−１−［Ｉ−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロポキシ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１４ｇ）。高極性異性体：メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロポキシ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１４ｇ）。
【０２９７】
工程４：混合物を６０℃で２日間加熱したこと及びＮａＩを省略したことを除き、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロポキシ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４８ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロポキシ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０.２ｍｇ、６４％、白色の固体）を得た。
【０２９８】
工程５：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−８−（３−フェニル−プロポキシ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０.２ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を表題化合物（５４.６ｍｇ、８７％、白色の固体）に変換した。MS m/z 486.1(MH+).
【０２９９】
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000043
工程１：工程５で混合物を１８時間撹拌したこと及び工程６で混合物を１時間撹拌したことを除いて、実施例１８工程４−６に記載したものと同様の方法で、８−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.５５ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を３−アミノ−８−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.３２ｇ）に変換した。
【０３００】
工程２：反応物を１８時間撹拌したことを除いて、実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、３−アミノ−８−ブロモ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.３２ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）及び  ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（３１０ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ、当量：１.２）を［（Ｓ）−１−（８−ブロモ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５４ｇ、９６％、白色の粉末）にジアステレオマーの混合物として変換した。
【０３０１】
工程３：混合物を１.５時間加熱したこと及びＮａＩを省略したことを除き、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、［（Ｓ）−１−（８−ブロモ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｍｇ、２９０μｍｏｌ）及び臭化ベンジル（７４ｍｇ、４３０μｍｏｌ）を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジアステレオマーの混合物（１１７ｍｇ、７６％、白色の固体）として得た。
【０３０２】
工程４：［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル−カルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１７ｍｇ、２２０μｍｏｌ）及び２.０ＭのＨＣｌが入ったエーテル（５ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）と混ぜ合わせた。１.５時間後、反応物を濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物をジアステレオマーの混合物（８１.５ｍｇ、７９％、白色の粉末）として得た。MS m/z 431.8(M+H+).
【０３０３】
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000044
ＤＭＦ（１０ｍＬ）にＨＢＴＵ（１.２９ｇ、３.４ｍｍｏｌ、当量：１.２）及びＨＯＢＴ?Ｈ２Ｏ（５２１ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ、当量：１.２）が入った溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入った３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.５ｇ、２.８４ｍｍｏｌ、当量：１.００）、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（６９２ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ、当量：１.２）及びＴＥＡ（８６１ｍｇ、１.１９ｍＬ、８.５１ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物に添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体：Ｉ−２−メチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（０.４０９ｇ、白色の固体）。高極性異性体：Ｉ−２−メチルアミノ−Ｎ−（Ｉ−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（０.３８３ｇ、白色の固体）。
【０３０４】
工程２：混合物を６５℃で加熱したことを除いて、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、Ｉ−２−メチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアミド（０.２ｇ、５５３μｍｏｌ、当量：１.００）及び６−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシナフタレン（２３７ｍｇ、８３０μｍｏｌ、当量：１.５）を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥後に、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｉ−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートを得た（１７４.１ｍｇ、５２％、白色の固体）。
【０３０５】
工程３：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、Ｉ−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、９８.３μｍｏｌ）を表題化合物（５０.０ｍｇ、９３％、白色の固体）に変換した。MS m/z 511.9(MH+).
【０３０６】
実施例２８
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−オキソ−１−［７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−プロピオンアミド
2015527315.tif 000045
工程１：混合物を２日間加熱したことを除いて、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、９６７μｍｏｌ、当量：０.８）及び７−ブロモ−１−ブロモメチル−ナフタレン（０.３６３ｇ、１.２１ｍｍｏｌ、当量：１.００）を反応させた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（７−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.４０３ｇ、５８％、白色の固体）を得た。
【０３０７】
工程２：ＤＭＦ（４.６ｍＬ）に入った｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（７−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２８ｇ、４８２μｍｏｌ、当量：１.００）、シアン化亜鉛（８５.０ｍｇ、７２３μｍｏｌ、当量：１.５）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６７ｍｇ、１４５μｍｏｌ、当量：.３）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＣＨ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥後に、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（７−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１９０ｇ、白色の固体、７５％）を得た。MS m/z 427.1(M-BOC+H).
【０３０８】
工程３：ＤＭＦ（４１０μＬ）及びＭｅＯＨに入った｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（７−シアノ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１２ｇ、２２８μｍｏｌ、当量：１.００）及びトリメチルシリルアジド（ＴＭＳ−Ｎ３、８２.９ｍｇ、６８４μｍｏｌ、当量：３）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで８０℃に加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−１−［７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、ＭｅＣＨ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥後に表題化合物（５８.３ｍｇ、白色の固体、４５％）を得た。
【０３０９】
工程４：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、メチル−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−１−［７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、３５.１μｍｏｌ）を表題化合物（１４.２ｍｇ、白色の固体、８０％）に変換した。MS m/z 470.1(MH+).
【０３１０】
実施例２９
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000046
工程１：混合物を６５℃で４.５時間加熱したことを除いて、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、６０９μｍｏｌ、当量：１.００）及び６−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシナフタレン（２６１ｍｇ、９１３μｍｏｌ、当量：１.５０）を反応させて得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４ｍｇ、８２％）を得た。
【０３１１】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４ｍｇ、４９８μｍｏｌ、当量：１.００）を表題化合物（１９０ｍｇ、７０％、白色の固体）に変換した。MS m/z 511.9(MH+).
【０３１２】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000047
工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）に入った｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３５ｍｇ、５４９μｍｏｌ、当量：１.００）、シアン化亜鉛（９６.７ｍｇ、８２３μｍｏｌ、当量：１.５０）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９０ｍｇ、１６５μｍｏｌ、当量：０.３）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、８０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ／ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、３１％）を得た。MS m/z 457.1(M-BOC+H+).
【０３１３】
工程２：２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、１６９μｍｏｌ、当量：１.００）、及び２０ｗｔ.％の硫化アンモニウム（１ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ、当量：１７.８）が入ったＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１００℃で５分間マイクロ波で加熱した。混合物を０.１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−チオカルバモイル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、９０％）を得た。
【０３１４】
工程３：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−チオカルバモイル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、１０７μｍｏｌ、当量：１.００）をＥｔＯＨ（２.００ｍＬ）と混ぜ合わせ、クロロアセトン（１１.８ｍｇ、１２８μｍｏｌ、当量：１.２０）を室温で添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌し、５０℃に１時間加熱し、７０℃に１.５時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（２９.５ｍｇ、２１３μｍｏｌ、当量：２.００）を添加し、混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得た物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（１２ｍｇ、１８％）を得た。
【０３１５】
工程４：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（１２ｍｇ、１９.１μｍｏｌ、当量：１.００）を白色の粉末（１０.８ｍｇ、１００％）として表題化合物に変換した。MS m/z 529.1(MH+).
【０３１６】
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000048
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−チオカルバモイル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、当量：１.００）、ＮＨ２ＯＨ?ＨＣｌ（５２９ｍｇ、７.６２ｍｍｏｌ、当量：５０）及びＴＥＡ（７７１ｍｇ、１.０６ｍＬ、７.６２ｍｍｏｌ、当量：５０）をＤＭＦ（６ｍＬ）と混ぜ合わせ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した（９０ｍｇ、１００％）。
【０３１７】
工程２：１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ、７２.９μｍｏｌ、当量：１.００）、及びＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１４.２ｍｇ、８７.５μｍｏｌ、当量：１.２）が入ったジオキサン（３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１２０℃で１０分間マイクロ波で加熱した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、６７％）を得た。
【０３１８】
工程３：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ、４５.５μｍｏｌ）を表題化合物（２５ｍｇ、１００％）に変換した。MS m/z 516.1(MH+).
【０３１９】
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000049
工程１：１０ｍＬのマイクロ波バイアルに｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、７１.２μｍｏｌ、当量：１.００）、オルトギ酸トリエチル（５２８ｍｇ、５９２μＬ、３.５６ｍｍｏｌ、当量：５０）及びＡｃＯＨ（２１.４ｍｇ、２０.４μＬ、３５６μｍｏｌ、当量：５.００）が入ったＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１２０℃で１０分間マイクロ波で加熱し、次いで、１４０℃で４０分間マイクロ波で加熱した。混合物をＨ２Ｏ／ブラインで希釈、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ、５２％）を得た。
【０３２０】
工程２：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、３３.４μｍｏｌ、当量：１.００）をジオキサン（０.５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）と混ぜ合わせた。２.０ＭのＨＣｌが入ったエーテル（２.０ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ、当量：１２０）を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリルで粉砕した。上清を濃縮し、残留物を凍結乾燥させ、表題化合物（１５ｍｇ、８４％、白色の固体）を得た。MS m/z 500.0(MH+).
【０３２１】
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩
2015527315.tif 000050
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−チオカルバモイル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、当量：１.００）及びヒドラジン一水和物（１.８６ｇ、１.８４ｍＬ、３７.２ｍｍｏｌ、当量：１００）をＤＭＦ（１５.０ｍＬ）と混ぜ合わせ、混合物を室温で撹拌した。４０分後、混合物をＨ２Ｏ／ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した（２４０ｍｇ）。
【０３２２】
工程２：混合物を１時間１０分撹拌したことを除いて、実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｍｇ、２０.４μｍｏｌ、当量：１.００）を表題化合物（１１ｍｇ、９６％、白色の粉末）に変換した。MS m/z 489.0(MH+).
【０３２３】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000051
工程１：ＴＨＦ（１ｍＬ）に｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ、６４.５μｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１２.６ｍｇ、７７.５μｍｏｌ、当量：１.２）を添加し、混合物を４日間撹拌した。混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−エトキシ−６−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、２５％）を得た。
【０３２４】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、１６.３μｍｏｌ）を表題化合物（９ｍｇ、１００％、白色の粉末）に変換した。MS m/z 515.1(MH+).
【０３２５】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−（５,６−ジオキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアジン−３−イル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000052
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、４４.２μｍｏｌ、当量：１.００）が入ったＴＨＦ（１ｍＬ）に、１,１’−オキサリルジイミダゾール（１０.１ｍｇ、５３.０μｍｏｌ、当量：１.２）を添加した。室温で２４時間おいた後に、１,１’−オキサリルジイミダゾール（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、得た物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［６−（５,６−ジオキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアジン−３−イル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍｇ、１４％）を得た。
【０３２６】
工程２：ＭｅＯＨをジオキサンで置き換えたこと及び混合物を一晩撹拌したことを除いて、実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［６−（５,６−ジオキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアジン−３−イル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍｇ、６.２２μｍｏｌ）を表題化合物（３.６ｍｇ、白色の粉末）に変換した。MS m/z 543.1(MH+).
【０３２７】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000053
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、１４４μｍｏｌ、当量：１.００）及びＴＥＡ（４３.８ｍｇ、６０.９μＬ、４３３μｍｏｌ、当量：３.００）をＤＣＭ（４ｍＬ）と混ぜ合わせ、溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（３６.４ｍｇ、２４.５μＬ、１７３μｍｏｌ、当量：１.２０）を添加した。混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をブライン／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ、３２％）を得た。
【０３２８】
工程２：混合物を１時間撹拌したことを除いて、実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ、４６.５μｍｏｌ）を表題化合物（２８ｍｇ、１００％、白色の粉末）に変換した。MS m/z 567.1(MH+).
【０３２９】
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−［１,２,４］トリアジン−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000054
工程１：１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ、４７.６μｍｏｌ、当量：１.００）、グリオキサールハイドレートトリマー（５０.０ｍｇ、２３８μｍｏｌ、当量：５.０）及びＡｃＯＨ（５ｍｇ、８３.３μｍｏｌ、当量：１.７５）が入ったＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１６０℃で５分間マイクロ波で加熱し、混合物をＨ２Ｏ／ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−［１,２,４］トリアジン−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｍｇ、４８％）を得た。
【０３３０】
工程２：混合物を１時間撹拌したことを除いて、実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−［１,２,４］トリアジン−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｍｇ、２２.９μｍｏｌ）を表題化合物（１２ｍｇ、９７％、白色の粉末）に変換した。MS m/z 511.1(MH+).
【０３３１】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩
2015527315.tif 000055
工程１：２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ、５６.１μｍｏｌ、当量：１.００）及びオルトギ酸トリエチル（８３１ｍｇ、５.６１ｍｍｏｌ、当量：１００）が入ったＤＭＦ（２.５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１４０℃で５分間マイクロ波で加熱し、混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３で希釈し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、微量の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛６−［ホルミルアミノ−（ホルミル−ヒドラゾノ）−メチル］−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル｝−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ）を得た。
【０３３２】
工程２：工程１で得た生成物の混合物（１８ｍｇ）をＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）に溶解し、１００μＬのＡｃＯＨを添加し、混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波で加熱した。溶液を濃縮して、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した（１８ｍｇ、５４％）。
【０３３３】
工程３：混合物を１.３時間撹拌したこと及びＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥を省略したことを除いて、実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−［１,２,４］トリアジン−３−イル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ、３０.１μｍｏｌ）を表題化合物（１６.５ｍｇ、９６％、白色の粉末）に変換した。MS m/z 499.2(MH+).
【０３３４】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000056
工程１：ＤＭＦ（３２３μＬ）及びＭｅＯＨに入った｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ、当量：１.００）及び酸化銅（Ｉ）（２.５７ｍｇ、１８.０μｍｏｌ、当量：０.１）の混合物に、ＴＭＳ−Ｎ３（３２.７ｍｇ、２６９μｍｏｌ、当量：１.５）を添加した。１０分後、混合物を８０℃に加熱した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６.５ｍｇ、３４％、白色の固体）を得た。MS m/z 600.1(MH+).
【０３３５】
工程２：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６.５ｍｇ、６０.９μｍｏｌ、当量：１.００）及び２.０ＭのＨＣｌが入ったＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混ぜ合わせた。２時間後、ナフサを濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、得られた溶液を凍結乾燥させ、表題化合物（２２.３ｍｇ、６８％、黄色の固体）を得た。MS m/z 500.1(MH+).
【０３３６】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000057
工程１：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.３９８９ｇ、６６５μｍｏｌ、当量：１.００）、Ｋ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、３.３３ｍｍｏｌ、当量：５）及びＣＨ３Ｉ（４７２ｍｇ、３.３３ｍｍｏｌ、当量：５）をＤＭＦ（５ｍＬ）と混ぜ合わせた。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８４.１ｍｇ、白色の固体）及びｎＯｅ ＮＭＲ実験により構造が解明された（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６.９ｍｇ、白色の固体）を得た。
【０３３７】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８４.１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を表題化合物（１４３.２ｍｇ、８７％、白色の固体）に変換した。MS m/z 514.1(MH+).
【０３３８】
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000058
実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６.９ｍｇ、７６.４μｍｏｌ）を表題化合物（３３.５ｍｇ、８０％、オフホワイト色の固体）に変換した。MS m/z 514.1(MH+).
【０３３９】
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−アセチルアミノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000059
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、１６４μｍｏｌ）、アセトアミド（１１.６ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６ｍｇ、５.７３μｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１０ｍｇ、１７.２μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波ベッセルに入れ、蓋をした。ベッセルを空にし、Ｎ２でパージした。ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、ベッセルを１００℃に加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得た物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−アセチルアミノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８.２ｍｇ、黄色の固体、６０％）を得た。
【０３４０】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（６−アセチルアミノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８.２ｍｇ、９８.９μｍｏｌ）を表題化合物（４３.９ｍｇ、８５％、黄色の固体）に変換した。MS m/z 489.1(MH+)
【０３４１】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000060
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、１６４μｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（７２.３ｍｇ、２４６ｕｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）二塩酸塩（５.７５ｍｇ、８.２μｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロ波ベッセルに入れ、蓋をした。ベッセルを空にし、Ｎ２でパージし、ＤＭＦ（６ｍＬ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３の溶液（２ｍＬ）を添加し、ベッセルを１００℃に加熱した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥後に、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３.３ｍｇ、４４％、白色の固体）を得た。
【０３４２】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３.３ｍｇ、７２.４μｍｏｌ）を表題化合物（３３.７ｍｇ、８７％、白色の固体）に変換した。MS m/z 498.0(MH+)
【０３４３】
実施例４４
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000061
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２.８ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を５０ｐｓｉ（パール装置）で１８時間水素化し、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１.６ｍｇ、白色の固体）を得た。
【０３４４】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１.６ｍｇ、４０μｍｏｌ）を表題化合物（１１.３ｍｇ、白色の固体、６０％）に変換した。MS m/z 436.0(MH+).
【０３４５】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−アセチル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000062
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.３８ｇ、６２２μｍｏｌ、当量：１.００）、１−（ビニルオキシ）ブタン（１５６ｍｇ、１９７μＬ、１.５６ｍｍｏｌ、当量：２.５）、酢酸パラジウム（II）（８.３８ｍｇ、３７.３μｍｏｌ、当量：０.０６）１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３０.８ｍｇ、７４.７μｍｏｌ、当量：０.１２）及びＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、７４７μｍｏｌ、当量：１.２）をＤＭＦ（３.０４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０.３ｍＬ）と混ぜ合わせた。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［６−（１−ブトキシ−ビニル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２５１ｇ、６４％、白色の泡）を得た。
【０３４６】
工程２：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［６−（１−ブトキシ−ビニル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２５２ｇ、３９９μｍｏｌ、当量：１.００）及び１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ、５.００ｍｍｏｌ、当量：１２.５）をＴＨＦ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、無色の溶液を得た。２時間後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥後に、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−アセチル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た（１１１.５ｍｇ、４９％、白色の固体）。
【０３４７】
工程３：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−アセチル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６.６ｍｇ、４６.４μｍｏｌ、当量：１.００）と４.０ＭのＨＣｌが入ったジオキサン（１.５ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、当量：１２９）を混ぜ合わせ、淡黄色の溶液を得た。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表題化合物（２０.９ｍｇ、８８％、オフホワイト色の固体）を得た。MS m/z 474.0(MH+).
【０３４８】
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−ビニル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000063
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−アセチル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、８７.２μｍｏｌ、当量：１.００）及びＮａＢＨ４（３.３ｍｇ、８７.２μｍｏｌ、当量：１.００）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）と混ぜ合わせた。５時間後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（３２.２ｍｇ、６４％、白色の泡）を得た。
【０３４９】
工程２：混合物を２時間撹拌したことを除いて、実施例４５工程３に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（３２.２ｍｇ、５５.９μｍｏｌ、当量：１.００）を表題化合物（２３.９ｍｇ、白色の固体、８６％）に変換した。MS m/z 458.0(MH+).
【０３５０】
実施例４７ａ
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド  トリフルオロアセテート、ジアステレオマーの混合物
2015527315.tif 000064
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−アセチル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（１１７ｍｇ、２４７μｍｏｌ、当量：１.００）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）と混ぜ合わせ、黄色の溶液を得た。ＮａＢＨ４（９.３５ｍｇ、２４７μｍｏｌ、当量：１.００）を添加した。２.５時間後、反応物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に表題化合物（１１５.１ｍｇ、７９％、白色の固体）を得た。MS m/z 458.1(MH+).
【０３５１】
温度が５０℃から７０℃の範囲である可能性があること、反応時間が２−２４時間の範囲である可能性があること、かつＮａＩを省略してもよいように条件が変動し得る、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、及び、反応時間が３０分から２４時間に範囲である可能性があることを除いて、実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを塩酸塩として以下の化合物に変換することができる。
【０３５２】
2015527315.tif 000065
2015527315.tif 000066
2015527315.tif 000067
2015527315.tif 000068
2015527315.tif 000069
2015527315.tif 000070
2015527315.tif 000071
表３に記載される生成物を調製する過程で得られた中間体を更に誘導体化し、以下に示すように追加の化合物を得ることができる。
【０３５３】
実施例４８
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（１−オキシ−キノリン−４−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000072
工程１：メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−１−キノリン−４−イルメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１ｇ、１９９μｍｏｌ、当量：１.００）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（９３.６ｍｇ、４１８μｍｏｌ、当量：２.１）を添加した。１８時間後、混合物をＤＣＭに注ぎ、１ＭのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（１−オキシ−キノリン−４−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８.９ｍｇ、淡黄色の固体、７７％）を得た。
【０３５４】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（１−オキシ−キノリン−４−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８.９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を表題化合物（５９.１ｍｇ、８５％、黄色の固体）に変換した。MS m/z 419.0(MH+).
【０３５５】
実施例４９ａ
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
2015527315.tif 000073
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、１６４μｍｏｌ）、２−フラントリフルオロホウ酸カリウム（Potassium 2-furantrifluoroborate）（４２.７ｍｇ、２４６μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（１.１ｍｇ、４.９１μｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジイソプロポキシビフェニル（４.５９ｍｇ、９.８３μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４.７ｍｇ、３２８μｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）の混合物をＮ２でパージし、次いで８５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７.７ｍｇ、６９％、淡色の固体）を得た。MS m/z 598.1(MH+).
【０３５６】
工程２：実施例４５工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１［（Ｓ）−１−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７.７ｍｇ、１１３μｍｏｌ）を表題化合物（５３.８ｍｇ、８９％、灰色の固体）に変換した。MS m/z 498.0(MH+).
【０３５７】
実施例４９ａに記載した手順に従い、表３の実施例４７ｇ、４７ｐ、４７ｘ、４７ｇｇ、４７ｉｉ及び４７ｎｎ並びに実施例３０、工程１に記載した生成物の調製において得られた中間体を以下の表４に記載する化合物に変換した。
【０３５８】
2015527315.tif 000074
2015527315.tif 000075
2015527315.tif 000076
2015527315.tif 000077
【０３５９】
実施例５０
６−メトキシ−５−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
2015527315.tif 000078
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、当量：１.００）、酢酸パラジウム（II）（２.２５ｍｇ、１０.０μｍｏｌ、当量：０.０４）及びキサントホス（１１.６ｍｇ、２０.０μｍｏｌ、当量：０.０８）を混ぜ合わせた。ベッセルを空にし、Ｎ２でパージした。ＭｅＯＨ（８０.１ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ、当量：１０）及びＴＥＡを添加し、ベッセルを一酸化炭素でパージし、７０℃に加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０.８ｍｇ、７５％、白色の固体）を得た。
【０３６０】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（４４ｍｇ、７４.６μｍｏｌ）を表題化合物（２９.０ｍｇ、７４％、白色の固体）に変換した。MS m/z 490.1(MH+).
【０３６１】
実施例５１
６−メトキシ−５−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル］−ナフタレン−２−カルボン酸
2015527315.tif 000079
工程１：５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３７７.５ｍｇ、６４０μｍｏｌ、当量：１.００）をＴＨＦ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、ＬｉＯＨ?Ｈ２Ｏ（１３４ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ、当量：５）が入ったＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。１８時間後、混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸を得、これを精製せずに使用した（０.３５ｇ  淡黄色の泡）。
【０３６２】
工程２：５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（６６.４ｍｇ、１１５μｍｏｌ、当量：１.００）と２.０ＭのＨＣｌが入ったジエチルエーテル（４ｍＬ、８.００ｍｍｏｌ、当量：６９.４）を混ぜ合わせ、沈殿物を形成させた。２時間後、ジオキサンを添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表題化合物（５０.４ｍｇ、８５％、白色の固体）を得た。MS m/z 476.0(MH+).
【０３６３】
実施例５２ａ
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
2015527315.tif 000080
工程１：５−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、１７４μｍｏｌ、当量：１.００）、ＥＤＣＩ（４１.６ｍｇ、２１７μｍｏｌ、当量：１.２５）及びＤＭＡＰ（２６.５ｍｇ、２１７μｍｏｌ、当量：１.２５）をＤＣＭ（６.００ｍＬ）と混ぜ合わせ、メタンスルホンアミド（２０.７ｍｇ、２１７μｍｏｌ、当量：１.２５）を添加した。２時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、０.５ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を分取ＨＰＬＣで精製し、得た物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７.６ｍｇ、２３％、白色の固体）を得た。
【０３６４】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７.６ｍｇ、４２.３μｍｏｌ）を表題化合物（１８.５ｍｇ、７４％、白色の固体）に変換した。MS m/z 553.1(MH+).
【０３６５】
実施例５０、実施例５１及び実施例５２ａに記載したものと同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０３６６】
2015527315.tif 000081
2015527315.tif 000082
【０３６７】
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000083
工程１：実施例３０工程１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（０.３ｇ、４９１μｍｏｌ、当量：１.００）を｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.２２９ｇ、８３％、淡黄色の固体）に変換した。
【０３６８】
工程２：１ｍＬのＭｅＯＨを混合物に添加したことを除いて、実施例４５工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９.９ｍｇ、１２６μｍｏｌ）を表題化合物（６０.１ｍｇ、９７％、白色の固体）に変換した。(MS m/z 457.1 MH+).
【０３６９】
実施例５４ａ
５−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル］−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
2015527315.tif 000084
工程１：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、９４.９μｍｏｌ、当量：１.００）及びＫ２ＣＯ３（６.５６ｍｇ、４７.５μｍｏｌ、当量：０.５）をＤＭＳＯ（１.２５ｍＬ）と混ぜ合わせ、白色の懸濁液を得、３０％のＨ２Ｏ２（８３２ｍｇ、７.３４ｍｍｏｌ、当量：７７.３）を添加した。１時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、沈殿物を得た。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ及び石油エーテルで洗浄し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥させ、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−カルバモイル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した（２６.２ｍｇ、５１％、白色の固体）。
【０３７０】
工程２：実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−カルバモイル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６.２ｍｇ、４８.１μｍｏｌ）を表題化合物（２９.５ｍｇ、８５％、淡黄色の油）に変換した。MS m/z 445.1(MH+)
【０３７１】
実施例５３及び５４ａに記載した手順に従い、以下の化合物を塩酸塩として調製した。
【０３７２】
2015527315.tif 000085
2015527315.tif 000086
【０３７３】
実施例５５
メチル−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2015527315.tif 000087
実施例５工程１に記載したものと同様の方法で、３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０.７５ｇ、４.２６ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１.０４ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換し、ジアステレオマーの混合物として使用した（１.６８ｇ、１００％）。MS m/z(384.0 M+Na).
【０３７４】
温度が５０℃から７０℃の範囲である可能性があること、反応時間が２−２４時間の範囲である可能性があること、かつＮａＩを省略してもよいように条件が変動し得る、実施例５工程２に記載したものと同様の方法で、及び、反応時間が３０分から２４時間である可能性があることを除いて、実施例１０工程３に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマーの混合物を、ジアステレオマーの混合物として以下の化合物に変換することができる。
【０３７５】
2015527315.tif 000088
2015527315.tif 000089
【０３７６】
実施例５６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド二塩酸塩
2015527315.tif 000090
工程１：ＤＭＦ（３.００ｍＬ）に入ったメチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５.４ｍｇ、１５３μｍｏｌ、当量：０.８）、（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート（５３.１ｍｇ、１９１μｍｏｌ、当量：１.００）及びＣｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、４７９μｍｏｌ、当量：２.５）の混合物を５０℃に１時間加熱し、冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５２.０ｍｇ、５０.０％）を得た。MS m/z 543.2(MH+)
【０３７７】
工程２：２.０ＭのＨＣｌが入ったＥｔ２Ｏ（３ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、当量：６２.６）をＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５２ｍｇ、９５.８μｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に添加した。９０分後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから取り出し、凍結乾燥させ、表題化合物（４２.２ｍｇ、８５.４％、オフホワイト色の固体）を得た。MS m/z 443.1(MH+)
【０３７８】
実施例５７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２,６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000091
実施例５６に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９.０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、当量：０.８）及び（２,６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート（６３.２ｍｇ、１６９μｍｏｌ、当量：１.００）を表題化合物（５.５ｍｇ、７４.５％、淡黄色の固体）に変換した。MS m/z 539.0(MH+).
【０３７９】
実施例５８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド トリフルオロアセテート
2015527315.tif 000092
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）に入ったｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（１２１ｍｇ、３２２μｍｏｌ、当量：１.００）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１３８ｍｇ、４８３μｍｏｌ、当量：１.５）、ＮａＩ（７２.５ｍｇ、４８３μｍｏｌ、当量：１.５）及びＣｓ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、４８３μｍｏｌ、当量：１.５）の混合物を６０℃に加熱した。３時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバメート（８８.０ｍｇ、４３.７％）を得た。MS m/z 625.9(MH+)
【０３８０】
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバメート（８８ｍｇ、１４１μｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、ＴＦＡ（５９２ｍｇ、０.４ｍＬ、５.１９ｍｍｏｌ、当量：３６.８）を添加した。３０分後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物（７６.５ｍｇ、８５.０％、白色の固体）を得た。MS m/z 525.9(MH+).
【０３８１】
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（プロピルアミノ）プロパンアミド  
2015527315.tif 000093
工程１：ＤＭＦ（８ｍＬ）に入った（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０.４２ｇ、２.３８ｍｍｏｌ、当量：１.００）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４５１ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びＴＥＡ（７２４ｍｇ、９９７μＬ、７.１５ｍｍｏｌ、当量：３）の混合物に、ＨＢＴＵ（１.０８ｇ、２.８６ｍｍｏｌ、当量：１.２）及びＨＯＢＴ?Ｈ２Ｏ（４３８ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ、当量：１.２）が入った８ｍＬのＤＭＦを添加した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１混合の飽和ＮａＨＣＯ３／ブライン及びブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（０.８８ｇ、７０％、白色の泡）を得た。MS m/z 348(MH+).
【０３８２】
工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に入ったｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（０.８８ｇ、２.５３ｍｍｏｌ、当量：１.００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１.０９ｇ、３.８ｍｍｏｌ、当量：１.５０）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１.２４ｇ、３.８ｍｍｏｌ、当量：１.５０）及びＮａＩ（５７０ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ、当量：１.５０）を添加し、混合物を６５℃で４.５時間撹拌した。混合物を冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０.７６８９ｇ、白色の泡）を得た。MS m/z 597.75(MH+).
【０３８３】
工程３：ＤＣＭ（２５ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０.６７ｇ、１.１２ｍｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、ＴＦＡ（５.９２ｇ、４ｍＬ、５１.９ｍｍｏｌ、当量：４６.２）を添加した。１.５時間後、混合物を濃縮し、１ＭのＮａＯＨに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物を１ＭのＮａＯＨ及びＨ２Ｏで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロパンアミド（０.５０２７ｇ、淡黄色の泡）を得た。MS m/z 498.0(MH+).
【０３８４】
工程４：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロパンアミド（７５ｍｇ、１５１μｍｏｌ、当量：１.００）及びプロピオンアルデヒド（９.６５ｍｇ、１２.０μＬ、１６６μｍｏｌ、当量：１.１）が入った溶液に、酢酸（９.０７ｍｇ、８.６５μＬ、１５１μｍｏｌ、当量：１.００）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４.２ｍｇ、２２７μｍｏｌ、当量：１.５）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得た物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（４１.６ｍｇ、５１.１、白色の固体）を得た。MS m/z 539.9(MH+).
【０３８５】
実施例６０
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（イソブチルアミノ）プロパンアミド
2015527315.tif 000094
実施例５９工程４に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロパンアミド（７５ｍｇ、１５１μｍｏｌ、当量：１.００）及びイソブチルアルデヒド（１１.４ｍｇ、１４.５μＬ、１５９μｍｏｌ、当量：１.０５）を表題化合物（４６.１ｍｇ.５５.２、白色の固体）に変換した。MS m/z 554.0(MH+).
【０３８６】
実施例６１
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000095
工程１：実施例５９工程１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（Peptides:Struct. Funct.、Proc. Am. Pept. Symp. 1983、8、143-6、０.２５ｇ、１.１５ｍｍｏｌ、当量：１.００）及び（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（２０３ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ、当量：１.００）をｔｅｒｔ−ブチル  エチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（０.２０４８ｇ、４７.４、白色の泡）に変換した。MS m/z 398.1(MH+).
【０３８７】
工程２：ＮａＩを省略したこと及び反応物を１５時間加熱したことを除いて、実施例５９工程２に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル  エチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（０.２０４８ｇ、５４５μｍｏｌ、当量：１.００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（２３４ｍｇ、８１８μｍｏｌ、当量：１.５０）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（０.２５６３ｇ、７５.２、白色の泡）に変換した。MS m/z 625.8(MH+).
【０３８８】
工程３：実施例５６工程２に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（０.２５６３ｇ、４１０μｍｏｌ）を表題化合物（０.２０６１ｇ、８９.５、淡黄色の固体）に変換した。MS m/z 525.8(MH+).
【０３８９】
実施例６２
（Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩  
2015527315.tif 000096
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）に入った（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロパンアミド（１９０ｍｇ、３８３μｍｏｌ、当量：１.００）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（７２.１ｍｇ、４２１μｍｏｌ、当量：１.１）及び酢酸（２３.０ｍｇ、２１.９μＬ、３８３μｍｏｌ、当量：１.００）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、５７４μｍｏｌ、当量：１.５）を添加した。２４時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（６３.３ｍｇ、２５.４、白色の泡）を得た。MS m/z 651.2(MH+).
【０３９０】
工程２：実施例５６工程２に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（６３.３ｍｇ、９７.１μｍｏｌ）を表題化合物（５１.２ｍｇ、８４.４、白色の固体）に変換した。MS m/z 552.9(MH+).
【０３９１】
実施例６３
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩  
2015527315.tif 000097
工程１：ＴＨＦ（２５.０ｍＬ）に入った（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１.５ｇ、７.３８ｍｍｏｌ、当量：１.００）及びヨードエタン（９.２１ｇ、４.７２ｍＬ、５９.０ｍｍｏｌ、当量：８）の混合物に、ＮａＨ（８８６ｍｇ、２２.１ｍｍｏｌ、当量：３）を０℃で少しずつ添加した。混合物を５５℃で一晩加熱し、冷却し、氷及びＨ２Ｏを添加した。混合物をＨ２Ｏで抽出した。水性層を飽和ＫＨＳＯ４で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ブタン酸（０.９５９５ｇ、黄色の油）を得、これを精製せずに使用した。
【０３９２】
工程２：実施例５９工程１に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−３−アミノ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、７３７μｍｏｌ、当量：１.２）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ブタン酸（０.１４２ｇ、６１４μｍｏｌ、当量：１.００）をｔｅｒｔ−ブチル  エチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（９０.７ｍｇ、３７.９、白色の泡）に変換した。MS m/z 390.2(MH+).
【０３９３】
工程３：ＮａＩを省略したこと及び混合物を２.５時間加熱したことを除いて、実施例５９工程２に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル エチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（９０.７ｍｇ、２３３μｍｏｌ、当量：１.００）及び６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（９９.７ｍｇ、３４９μｍｏｌ、当量：１.５０）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（エチル）カルバメート（１２９.４ｍｇ、８７.０、白色の泡）に変換した。MS m/z 639.9(MH+).
【０３９４】
工程４：実施例５６工程２に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（エチル）カルバメート（１２９.４ｍｇ、２０３μｍｏｌ）を表題化合物（１０７.９ｍｇ、９２.６％、オフホワイト色の固体）に変換した。MS m/z 540.1(MH+).
【０３９５】
実施例６４
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000098
工程１で混合物を５０℃で１.５時間加熱したことを除いて、実施例５６に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０.２ｍｇ、１１１μｍｏｌ、当量：０.９）及び（５−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート（３５.１ｍｇ、１２３μｍｏｌ、当量：１.００）を表題化合物（３４.５ｍｇ、８６.３％、白色の固体）に変換した。MS m/z 450.1(MH+).
【０３９６】
実施例６５
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000099
工程１：混合物を５０℃で１５時間加熱したことを除いて、実施例５６工程１に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６.６ｍｇ、１５７μｍｏｌ、当量：０.９）及び（６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート（４９.５ｍｇ、１７４μｍｏｌ、当量：１.００）を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４４ｍｇ、４６.０％、白色の固体）を得た。MS m/z 550.2(MH+).
【０３９７】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（６−フルオロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４４ｍｇ、８０.１μｍｏｌ、当量：１.００）が入った溶液に、２.０ＭのＨＣｌが入ったＥｔ２Ｏ（３ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ、当量：７４.９）を添加した。２時間後、混合物を濃縮し、残留物を１ＮのＮａＯＨとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、濾過し、１ｍＬの１ＭのＨＣｌが入ったＥｔ２Ｏを添加し、混合物を濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、表題化合物（３１.０ｍｇ、７９.９％、オフホワイト色の固体）を得た。MS m/z 450.1(MH+).
【０３９８】
実施例６６
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−クロロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000100
工程１で混合物を５０℃で１５時間加熱したことを除いて、実施例５６に記載したものと同様の方法で、メチル−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１.２ｍｇ、１１４μｍｏｌ、当量：０.９）及び（６−クロロ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチルメタンスルホネート（３８.１ｍｇ、１２７μｍｏｌ、当量：１.００）を表題化合物（３６.１ｍｇ、８６.０％、白色の固体）に変換した。MS m/z 465.95(MH+).
【０３９９】
実施例６７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド
2015527315.tif 000101
実施例５９工程４に記載したものと同様の方法で、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）プロパンアミド（７５ｍｇ、１５１μｍｏｌ、当量：１.００）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１１.６ｍｇ、１２.４μＬ、１６６μｍｏｌ、当量：１.１）を表題化合物（３９.８ｍｇ、４７.９％、白色の固体）に変換した。MS m/z 552.0(MH+).
【０４００】
実施例６８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000102
工程１：ＤＭＦ（９００μＬ）とＭｅＯＨに入ったｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（５−シアノ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、２６９μｍｏｌ、当量：１.００）及び酸化銅（Ｉ）（７.７１ｍｇ、５３.９μｍｏｌ、当量：０.２）の混合物に、ＴＭＳ−Ｎ３（９８.０ｍｇ、１１３μＬ、８０８μｍｏｌ、当量：３）を添加した。１０分後、混合物を８０℃に加熱した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、追加量のＴＭＳ−Ｎ３を添加し、混合物を８０℃に加熱した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、得た物質を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（２−メトキシ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２１.０ｍｇ、１３％、白色の固体）を得た。
【０４０１】
工程２：混合物を１.５時間撹拌したことを除いて、実施例４５に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２１ｍｇ、３５.０μｍｏｌ）を表題化合物（１６.５ｍｇ、８８％、白色の固体）に変換した。MS m/z 500.1(MH+).
【０４０２】
実施例６９
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−オキソ−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフタレン−１−イルメチル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル｝−プロピオンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000103
工程１の生成物を精製せずに使用したことを除いて、実施例３９に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（５−シアノナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（０.２５ｇ、４７５μｍｏｌ）を表題化合物（３７.２ｍｇ、９２％、黄色の固体）に変換した。MS m/e 470.0(M+H+)
【０４０３】
実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５−アセチル−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド塩酸塩
2015527315.tif 000104
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（０.１２５ｇ、２０５μｍｏｌ、当量：１.００）、１−（ビニルオキシ）ブタン（５１.３ｍｇ、６４.９μＬ、５１２μｍｏｌ、当量：２.５）、酢酸パラジウム（II）（２.７６ｍｇ、１２.３μｍｏｌ、当量：０.０６）１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３.６ｍｇ、２４.６μｍｏｌ、当量：０.１２）及びＫ２ＣＯ３（３４.０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、当量：１.２）が入ったＤＭＦ（１ｍＬ）と水（０.１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、１ＭのＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得られた物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（５−（１−ブトキシビニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７２.０ｍｇ、５６％、白色の固体）を得た。
【０４０４】
工程２：実施例４５工程３に記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（５−（１−ブトキシビニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６３.９ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を表題混合物（３７.２ｍｇ、白色の固体、７２％）に変換した。MS m/z 474.0(MH+).
【０４０５】
実施例７１
生化学分析
ＢＩＲ２及びＢＩＲ３についてのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＸＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインがペプチドＡ（以下に記載したＳＭＡＣ由来ペプチド）に結合することを阻害する試験化合物の能力は、試験化合物がＳＭＡＣ−模倣剤として作用し、細胞のアポトーシス経路の再活性化をもたらすことを証明する。
【０４０６】
ペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ １：２ ＴＦＡ（「ペプチドＡ」）を、Sweeny等(Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748)により報告された順序に基づき合成された２９のペプチド一式に対して、ＸＩＡＰの６ｘヒスチジン標識ＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインをスクリーニングすることによるＴＲ−ＦＲＥＴアッセイについての基質として同定した。ペプチドを蛍光タグＦＩＴＣ又はＴＡＭＲＡで標識し、Ｋｄ値を蛍光偏光アッセイにより決定した。配列ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫを、アッセイでの使用に最適であるとして同定した。ペプチド配列をビオチンで誘導体化し、ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ １：２ ＴＦＡをＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの基質として得た。
【０４０７】
ＸＩＡＰタンパク質配列をＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴタンパク質配列データベースから得、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインはそれに由来した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに使用されるＢＩＲ２ドメインの配列は、MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSEである。
【０４０８】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに使用されるＢＩＲ３ドメインの配列は、MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTTである。
【０４０９】
５０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７.５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び０.１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、１０ナノモルのＸＩＡＰのアミノ酸１２４−２４０に相当する６ｘヒスチジン標識化ＢＩＲ２ドメイン、又はＸＩＡＰのアミノ酸２４１−３５６に相当するＢＩＲ３ドメインを、２０ｎＭのペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡと混合した。３７℃で４５分間インキュベートした後、ユーロピウム−ストレプトアビジン及びアロフィコシアニン・コンジュゲートの抗ヒスチジン抗体を添加し、それぞれ１.５ｎＭ及び１５ｎＭの最終濃度にした。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを、１時間後に室温で測定した。１０回連続で希釈した濃度で試験化合物力価を評価した。各濃度の阻害率を決定し、各試験化合物に対するＩＣ５０値を生成した。
【０４１０】
これらの値は、以下の表８に記載される。
【０４１１】
2015527315.tif 000105
2015527315.tif 000106
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2015527315.tif 000124
2015527315.tif 000125
【国際調査報告】
2015527315.tif 000128
2015527315.tif 000129