(57)【要約】本発明は、吸入送達に特に有用な臭化チオトロピウムの粒子を調製する方法；当該方法からえられた粒子；ならびにＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）や喘息のような呼吸器疾患の治療用の医薬組成物への本粒子の使用に関する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１００ｎｍ〜１００００ｎｍの平均粒度を持つ臭化チオトロピウムの粒子を調製する方法であって、
ａ）  臭化チオトロピウムを有機溶媒に溶解させて、液溶体を得ること；
ｂ）  前記液溶体流を好ましくは加圧して提供し、好ましくは加圧した逆溶媒流と混合すること；および
ｃ）  この混合流をノズルの出口で沈殿容器内に噴霧すること、
を含んでなる方法。
【請求項２】
前記臭化チオトロピウム粒子が約１００ｎｍ〜３０００ｎｍの平均粒度を持つ、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粒子が臭化チオトロピウムの非晶質粒子である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記粒子が臭化チオトロピウムの結晶質粒子である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記容器内に噴霧された前記混合流が懸濁液である、
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記懸濁液を所定の時間撹拌した後、ろ過、乾燥して、易流動性粉末を得る、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記易流動性粉末が臭化チオトロピウムの低密度粒子粉末を含んでなる、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が２，２，２−トリフルオロエタノールまたはジメチルスルホキシドである、
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ＰＥＧ４００または２，２，２−トリフルオロエタノール、またはこれらのいずれかの混合物である、
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、酢酸エチル、またはメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルと酢酸エチルとの混合物である、
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記臭化チオトロピウム粒子が約１００ｎｍ〜１０００ｎｍの平均粒度を持つ、
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機溶媒がジメチルスルホキシド、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）またはメタノール、またはこれらの混合物であり、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２である、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒がジメチルスルホキシドであり、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２である、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記粒子が臭化チオトロピウムの非晶質ナノ粒子であって、好ましくは低密度の粉末の形態である、
請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
臭化チオトロピウムを含んでなる吸入性粉末であって、前記臭化チオトロピウムが請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の方法で得ることができる粒子形状である、
粉末。
【請求項１６】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の方法で得ることができる粒子と、生理的に許容される賦形剤との混合物を含んでなる吸入性臭化チオトロピウム組成物であって、前記粒子が肺全体から肺胞組織まで分布して、肺胞への最適な付着拡散を達成する、
組成物。
【請求項１７】
グルコースまたはラクトースまたはそれらの混合物が賦形剤として用いられる、
請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
臭化チオトロピウムの投与に応答する疾患の治療に用いられる、
請求項１６または１７に記載の吸入性粉末組成物。
【請求項１９】
前記疾患が喘息またはＣＯＰＤである、
請求項１８に記載の用途用組成物。
【請求項２０】
臭化チオトロピウムの投与に応答する疾患の治療方法であって、これを必要とする者に請求項１６または１７に記載の吸入性粉末組成物を投与することを含んでなる、
方法。
【請求項２１】
前記疾患が喘息またはＣＯＰＤである、
請求項２０の方法。
【請求項２２】
臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が約１００ｎｍ〜１０００ｎｍの平均粒度を持つ非晶質臭化チオトロピウム粒子である、
粉末。
【請求項２３】
生理的に許容される賦形剤との混合物である請求項２２に記載の粉末であって、前記非晶質臭化チオトロピウム粒子がラクトースと混合されている、
請求項２２に記載の粉末。
【請求項２４】
臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が低密度の易流動性粉末を与える多孔性結晶質臭化チオトロピウム粒子である、
粉末。
【請求項２５】
２  臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が高密度の易流動性粉末を与える固体結晶質臭化チオトロピウム粒子である、
粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入送達に特に有用な臭化チオトロピウムの粒子を調製する方法に関する。さらに、本発明は、当該方法からえられた粒子、ならびにＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）や喘息のような呼吸器疾患の治療用の医薬組成物への本粒子の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化チオトロピウムは、例えば欧州特許出願ＥＰ４１８７１６Ａ１から知られており、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）や喘息のような呼吸器疾患の治療において有用な確立された有効な抗コリン作動性物質である。上記の障害を治療する際、活性物質を普通は吸入により投与する。有効な臨床結果をもたらすには、活性物質を含有する吸入可能な粉末（吸入性粉末とも呼ぶ）を施すことが重要である。
【０００３】
臭化チオトロピウムは、高い有効性を持つ物質であり、通常、治療効果を達成するには少量の活性物質からなる単回投与を必要とする。吸入療法では、活性物質を賦形剤および／または担体で分散して、適当量の活性物質が目標臓器に送達される吸入可能な製剤を提供する。賦形剤の選択は吸入に適した粉末を与えるのに重要である。通常、賦形剤は粉末の粒度や重量といった特性をもたらすからである。さらに、粉末の製造方法も重要なパラメータを表す。吸入に適した粉末粒子の平均粒径は通常、１００００ｎｍ未満、好ましくはであり３０００ｎｍ未満である。粉末粒子は、より大きな担体粒子、例えば乳糖、の表面に結合させてもよい。
【０００４】
臭化チオトロピウムを含有する吸入性粉末は、例えばＷＯ９４／２８９５８、ＷＯ０１／３２１２５、ＷＯ０３／０７８４２９、ＷＯ２００７／０７５８５８、ＥＰ２１７２１９０、ＵＳ７０７０８００に既に記載されている。
【０００５】
臭化チオトロピウムで最適な有効性を得るためには、臭化チオトロピウムを含有する粒子の一回吸入用量を肺全体から肺胞組織まで均一かつ広範に分布させることが望ましい。すなわち、臭化チオトロピウム粒子の大部分がエアーゾルを形成して、最適に肺胞に付着して広がり、活性物質の薬効を高めることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願第４１８７１６Ａ１号明細書
【特許文献２】国際公開第９４／２８９５８号
【特許文献３】国際公開第０１／３２１２５号
【特許文献４】国際公開第０３／０７８４２９号
【特許文献５】国際公開第２００７／０７５８５８号
【特許文献６】欧州特許第２１７２１９０号
【特許文献７】米国特許第７０７０８００号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の１つの目的は、臭化チオトロピウムを含有する吸入性粉末であって、放出され肺に到達して、肺胞への最適な付着拡散を示す粉末を調製することである。
さらに本発明の目的は、そのような粉末粒子の調製方法を提供することである。
【０００８】
本発明のよりいっそうの目的は、臭化チオトロピウムを含んでなる粒子の特性を、粒子が吸入された後に最適な肺胞付着拡散をもたらすように変えることができる改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、上記の目的は、以下に説明する本発明にしたがい、臭化チオトロピウムを含んでなる粒子と、当該粒子を調製する方法と、により達成できることが分った。この方法により、吸入投与に特に有用な、臭化チオトロピウムを含んでなる改良された粒子を得る機会が与えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、多孔性の砂漠のバラ状凝集物中に固定されて、低密度の易流動性粉末を与える結晶質臭化チオトロピウム粒子を載せた電子顕微鏡用スライドガラスを示す。実験作業のより詳細は実施例１に述べる。
【図２】図２は、高密度の易流動性粉末を与える、固体結晶質臭化チオトロピウムの立方形粒子を載せた電子顕微鏡用スライドガラスを示す。実験作業のより詳細は実施例２に述べる。
【図３】図３は、低または高密度粉末を与える、ＣＯ２の超臨界流体中で製造された、結晶質臭化チオトロピウム粒子を載せた電子顕微鏡用スライドガラスを示す。実験作業のより詳細は実施例３に述べる。
【図４】図４は、低密度粉末を与える、非晶質臭化チオトロピウム粒子を載せた電子顕微鏡用スライドガラスを示す。実験作業のより詳細は実施例４に述べる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
“チオトロピウム”とは、遊離アンモニウム陽イオンとしての化合物を意味する。対イオン（陰イオン）は、塩化物、臭化物、沃化物、メタンスルホネート、パラ−トルエンスルホネート、または硫酸メチルでよい。これらの陰イオンのうち、臭化物が好ましい。すなわち、“臭化チオトロピウム”である。
【００１２】
本発明に係る吸入性粉末は、他の文献、例えばＵＳ４，５７０，６３０ＡおよびＷＯ９４／２８９５８、に記載されたような吸入器を用いて投与してよい。
本発明の方法は普通、バッチ方式または連続方式で実施され、大抵の場合、後者が好ましい。ここで連続法とは、粒子形成が連続して進行し、同時に、形成後の粒子は連続して混合物から取出／捕集／保持されることを意味する。特に沈殿法の場合、連続法とは、臭化チオトロピウムの溶液である流体―好ましくは流体流の形態―が逆溶媒流体（臭化チオトロピウムに関して逆溶媒）、好ましくは逆溶媒流体流の形態、と混合されることを意味する。これら２種の流体の混合は混合機能部、例えば混合室、内で行われる。方法が連続式である場合、すなわち、２種の流体が流体流である場合、混合機能部は普通、粒子形成および分離機能部を伴うので、混合された流体流が粒子を保持しながら通過することを可能とする。粒子中に取り込まれないで、粒径、粒径分布、形態等の粒子特性を変更させる変性剤を、混合工程前に上記流体のいずれかに添加してもよい。流体は通常、従来の液体かまたは超臨界流体であり、超臨界流体は亜臨界流体（すなわち、圧力と温度のうち１つだけがその超臨界値を超えているような流体）も含む。代表的な組み合わせは、ａ）臭化チオトロピウム溶液と逆溶媒との両者の従来液、ｂ）逆溶媒の従来液と組み合わされた臭化チオトロピウムの超臨界溶液、ｃ）逆溶媒の超臨界流体と組み合わされた臭化チオトロピウム溶液の従来液、ｄ）これら２種の流体の両者の超臨界流体である。ある種の変形例では、逆溶媒を省略してもよい。次に、臭化チオトロピウムを含有する超臨界流体のような流体流を粒子形成機能部内に広げる。このような種類の沈殿方法は、ＷＯ２００５０６１０９０（Ｃｅｎｓｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＡＢ）、ＷＯ２００９０７２９５０（ＸＳｐｒａｙ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ＡＢ）、ＷＯ２００９０７２９５３（ＸＳｐｒａｙ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ＡＢ）、ＷＯ２０１１１５９２１８（ＸＳｐｒａｙ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ＡＢ）、およびこれらの公開文献中に引用されている引例に論述されている。現在では、本明細書中に記載された沈殿方法において臭化チオトロピウムの結晶質粒子を得るためには、流体は両方とも従来液であることが好ましい。
【００１３】
本明細書における用語“逆溶媒”とは主として、臭化チオトロピウムを含有する溶液と混合すると、この溶液から臭化チオトロピウムを沈殿させることができる流体を指す。
用語“溶液”は、溶質が真溶質であるか、またはコロイドの大きさであり製造される粒子より小さい微細な粒子である場合を包含する。
【００１４】
好ましい粒子形成システムは、ＸＳｐｒａｙ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ＡＢ（スエーデン）により開発された“Ｒｉｇｈｔ  Ｓｉｚｅ  ｓｙｓｔｅｍ”である。この技術の詳細な説明は、前の段落で述べたＷＯ公開文献中に見出すことができる。このシステムの重要な特徴は、２つの流体流がノズル内で４５°〜１３５°、好ましくは約９０°、の角度間隔で合流し、粒子形成／分離機能部内に噴霧されることである。
【００１５】
原則的に、本システムは、所定の粒径および／または形態の粒子を製造するものである。ここで、Ｒｉｇｈｔ  Ｓｉｚｅシステムと装置を、液溶体形状の臭化チオトロピウムと、臭化チオトロピウム用の超臨界流体逆溶媒としてのＣＯ２とを用いた非限定例により説明する。これは、それぞれ溶液および逆溶媒としての従来液で本明細書中にも以下に例示する。
【００１６】
この基本的システムは、液状溶媒中に溶解させた臭化チオトロピウム用のポンプ機構１台と、逆溶媒、例えばＣＯ２、用のポンプ機構１台と、から成るが、他の逆溶媒も適宜使用してよい。各ポンプ機構は、プロセス条件を制御するのに用いられる流量計や圧力計等の機器を含む。これら２台のポンプ機構は、噴霧ノズルで流体接続されている。
【００１７】
臭化チオトロピウム溶液流は、噴霧ノズル内で流動条件下にＣＯ２流と混合される。次に、得られた混合流を制御された条件下（典型的には圧力と温度）にノズル出口で沈殿容器内に噴霧する。ＣＯ２は逆溶媒として作用する。臭化チオトロピウムは沈殿して、本質的に非晶質の相および／または本質的に結晶質の相を生成し、プロセス中、このような相は微粒子として形成される。粒子は容器中でろ過機構により保持される。普通、背圧調整器を用いて、沈殿容器内の圧力を制御する。
【００１８】
本システムを用いる場合、システム操作員は、ＣＯ２と“臭化チオトロピウム状溶液”（臭化チオトロピウム溶液と組成は似ているが、臭化チオトロピウムを含有していない溶液）を、流量、圧力および温度が所望の定常状態に到達するまでシステムに圧送することにより、システムを平衡化させることから始めるのが普通である。システム設定のために重要なパラメータは、臭化チオトロピウム溶液組成、臭化チオトロピウム溶液流量、ＣＯ２流量、ＣＯ２圧力と温度、さらに適宜使用する変性剤の性質と量／濃度ならびに変性剤の流量である。
【００１９】
次に、“臭化チオトロピウム状溶液”を臭化チオトロピウム溶液に交換して、粒子を製造し、混合の下流、例えばノズル出口の下流、で粒子を保持する。その後、普通は、“臭化チオトロピウム状溶液”をシステムに圧送することにより、システムを洗浄する。その後、溶液および、用いたならば変性剤、用の溶媒ポンプを停止し、保持した粒子を通してＣＯ２をフラッシュ流動させることにより残留溶媒を除去して、粉末を乾燥させる。次に、沈殿容器を減圧すると、粒子を捕集できる。
【００２０】
本発明の１つの側面では、約１００ｎｍ〜１００００ｎｍの平均粒度を持つ臭化チオトロピウムの粒子を調製する方法であって、
ａ）  臭化チオトロピウムを有機溶媒に溶解させて、液溶体を得ること；
ｂ）  前記液溶体流を好ましくは加圧して提供し、好ましくは加圧した逆溶媒流と混合すること；および
ｃ）  この混合流をノズルの出口で沈殿容器内に噴霧すること、
を含んでなる方法が提供される。
【００２１】
本側面の１つの態様では、前記臭化チオトロピウム粒子が約１００ｎｍ〜３０００ｎｍの平均粒度を持つ。
本側面の他の態様では、前記粒子が臭化チオトロピウムの結晶質粒子である。
【００２２】
本側面の他の態様では、前記粒子が臭化チオトロピウムの非晶質粒子である。
本側面の他の態様では、前記容器内に噴霧された前記混合流が懸濁液である。
本側面の他の態様では、前記懸濁液を所定の時間撹拌した後、ろ過、乾燥して、易流動性粉末を得る。所定の時間は、約１分〜約６０分またはそれ以上、例えば約３分〜約１５分でよい。
【００２３】
本側面の他の態様では、前記易流動性粉末が臭化チオトロピウムの低密度粒子粉末を含んでなる。
本側面の他の態様では、前記有機溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ＰＥＧ４００または２，２，２−トリフルオロエタノール、またはこれらのいずれかの混合物である。
【００２４】
本側面の他の態様では、前記有機溶媒が２，２，２−トリフルオロエタノールまたはジメチルスルホキシドである。
本側面の他の態様では、前記有機溶媒がジメチルスルホキシド、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）またはメタノールまたはこれらの混合物であり、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２である。
【００２５】
本側面の他の態様では、前記有機溶媒がジメチルスルホキシドであり、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２である。
本側面の他の態様では、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはｎ−ヘキサンまたはこれらの混合物である。
【００２６】
本側面の他の態様では、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、酢酸エチル、またはメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルと酢酸エチルとの混合物である。
本側面の他の態様では、前記臭化チオトロピウム粒子は約１００ｎｍ〜１０００ｎｍの平均粒度を持つ。次に、前記有機溶媒がジメチルスルホキシドであり、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２であるのが好ましい。
【００２７】
本側面の他の態様では、前記粒子が臭化チオトロピウムの非晶質ナノ粒子であって、好ましくは低密度の粉末を与えるものである。
本発明の他の側面では、臭化チオトロピウムを含んでなる吸入性粉末であって、前記臭化チオトロピウムが上記のような方法で得ることができる粒子形状である、粉末が提供される。
【００２８】
本発明の他の側面では、上記のような方法で得ることができる粒子と、生理的に許容される賦形剤との混合物を含んでなる吸入性臭化チオトロピウム組成物であって、前記粒子が肺全体から肺胞組織まで分布して、肺胞への最適な付着拡散が得られる、組成物が提供される。
【００２９】
本側面の１つの態様では、グルコースまたはラクトースまたはそれらの混合物が賦形剤として用いられる。
吸入された粉末の肺胞への最適な付着拡散は、利用できる様々な手法、例えばＷＯ０９／００２２６７に記載されたような手法で、または肺シンチグラフィにより、測定してよい。これらの技法により、エアゾールを形成する粉末部分の大きさはどの程度か、および／またはこの部分を形成する粒子の粒度分布はどうであるか、および／またはこの部分はどのように肺から肺胞組織まで分布するか、および／または肺胞組織での薬効はどの程度強められるかを測定することが可能となる。
【００３０】
粉末の密度の度合いと、この粉末を与える粒子の多孔性の度合い、すなわち、“低密度粉末”または“低密度の粉末”は、一般的な方法にしたがって測定してよく、普通、粉末の質量は秤で測定し、その体積が測定される。嵩密度とタップ密度は、米国薬局方（Ｎｏ．６１６  Ｂｕｌｋ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｗｄｅｒｓ，  Ｓｔａｇｅ  ６，  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ２０１１）に記載されたように測定することが好ましい。粒子密度の測定自体は、当業者に利用可能な種々の方法により測定してよい。
【００３１】
流動性の程度は圧縮性の比率（％）（カール指数とも表示する）で定義してよい。これは、（タップ密度−かさ密度）／タップ密度×１００を表している。用語“易流動性”とは、２８％未満、より好ましくは１５％未満、の圧縮性（％）で定義される。
【００３２】
本発明の方法では、臭化チオトロピウムの結晶質または非晶質粒子で低密度の臭化チオトロピウムの吸入性粉末を得ることができるが、これも易流動性である。
本発明の他の側面では、上述のような吸入性粉末組成物であって、臭化チオトロピウムの投与に応答する疾患の治療に用いられる組成物が提供される。
【００３３】
本側面の１つの態様では、前記疾患が喘息またはＣＯＰＤである。
本発明の他の側面では、臭化チオトロピウムの投与に応答する疾患の治療方法であって、これを必要とする者に上述のような吸入性粉末組成物を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００３４】
本側面の１つの態様では、前記疾患が喘息またはＣＯＰＤである。
本発明の他の側面では、臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が低密度の易流動性粉末を与える多孔性結晶質臭化チオトロピウム粒子である、粉末が提供される。
【００３５】
本発明の他の側面では、臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が高密度の易流動性粉末を与える固体結晶質臭化チオトロピウム粒子である、粉末が提供される。
【００３６】
本発明の他の側面では、臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が約１００ｎｍ〜１０００ｎｍの平均粒度を持つ非晶質臭化チオトロピウム粒子である、前記粉末が提供される。本側面の１つの態様では、前記非晶質臭化チオトロピウム粒子がラクトースと混合される。
【００３７】
本発明に係る吸入性粉末は、前記臭化チオトロピウム粉末が約１００〜１００００ｎｍ、好ましくは約１００〜３０００ｎｍ、の平均粒度を持つことを特徴とする。ここで用いる平均粒度という用語は、乾燥分散法を用いてレーザ回折計で測定した体積配分の５０％値を意味する。
【００３８】
本発明に係る、臭化チオトロピウムを含んでなる吸入性粉末は、本発明が基礎とする目的にしたがうと、肺全体から肺胞組織への最適な分布をもたらすことにより、肺胞への最適な付着拡散を得る特性、例えば低密度の粉末を与える結晶質または非晶質粒子等、を特徴とする。吸入性臭化チオトロピウム粉末を調製する方法におけるパラメータは、粒子が変化を受け、これにより、向上した特性を持つ臭化チオトロピウムを含んでなる吸入性粉末の同定に本方法が特に適するように変更してもよい。
【００３９】
吸入性粉末を適当な吸入器で投与する場合、吸入性粉末の調製に引き続き、この粉末を充填したカプセルの製造を行う。
本発明の範囲内では、臭化チオトロピウムが全てのチオトロピウム塩のうちで好ましい。本発明の範囲内で臭化チオトロピウムについて言及する場合、常に、臭化チオトロピウムのあらゆる可能な非晶質および結晶質変性体についても言及するものと捉えるべきである。これらは、例えば、その結晶構造中に溶媒分子を含むことがある。臭化チオトロピウムの全ての結晶質変性体のうちで、水を含むもの（水和物）も本発明において好ましい。本発明の範囲内では、臭化チオトロピウム一水和物を用いるのが特に好ましい。
【００４０】
結晶質臭化チオトロピウムの調製
無水物または一水和物の形態にある結晶質臭化チオトロピウムは、液状逆溶媒に適合させたＸｓｐｒａｙ’ｓ  Ｒｉｇｈｔ  Ｓｉｚｅシステムを用いて調製した。ここで、この装置は、臭化チオトロピウムを液溶体の形態で使用し、臭化チオトロピウム用の逆溶媒流体として用いた有機溶媒を使用する非限定例により説明する。原料薬品を希釈するのに用いられる溶媒は次に、原料薬品の可溶性特性に応じ、チオトロピウム溶液と逆溶媒流体のうちのいずれか又は両方に存在してよい。
【００４１】
上記の基本的システムは、液状溶媒１種または液状溶媒混合物に溶解させた臭化チオトロピウム用のポンプ機構１台と、逆溶媒、例えば液状溶媒混合物、用のポンプ機構１台からなる。各ポンプ機構は、プロセス条件を制御するのに用いられる流量計や圧力計のような機器を含んでよい。これら２台のポンプ機構は、噴霧ノズルまたは混合装置で流体接続されて、連続した効率的な混合を可能とすることにより、得られる流体混合物中の濃度勾配を低下させ、沈殿物質の粒度分布を減少させる。
【００４２】
臭化チオトロピウム溶液流は、噴霧ノズル内で流動条件下に逆溶媒流と混合させる。次に、混合流をノズル出口で沈殿容器内に噴霧する。混合させるそれぞれの流体の温度は熱交換器を用いて制御し、沈殿容器は自動温度調節できる。本機構の１つの態様では、沈殿が起こる圧力は、閉鎖式沈殿容器の出口に背圧調整器を設けることにより制御できる。臭化チオトロピウムは懸濁液の形態で沈殿し、沈殿容器中で捕集する。混合装置を沈殿容器内に置いて、懸濁液を撹拌させておくことができる。この撹拌により、剪断力が結晶質粒子に施され、結晶化プロセスが進行中、粒子の沈降と凝集が低下する。
【００４３】
本システムを用いる場合、システム操作員は、逆溶媒とプライミング液（臭化チオトロピウムを溶解させるのに用いる溶媒または溶媒混合物からなる）を流量、圧力および温度が所望の定常状態に到達するまでシステムに圧送することにより、システムを平衡化させることから始めるのが普通である。システム設定のために重要なパラメータは、臭化チオトロピウム溶液組成、臭化チオトロピウム溶液流量、臭化チオトロピウム溶液温度、逆溶媒組成、逆溶媒流量、逆溶媒温度と圧力、および沈殿容器内の撹拌速度である。
【００４４】
次に、プライミング液を臭化チオトロピウム溶液に交換して、粒子懸濁液を生成し、混合の下流、例えばノズル出口の下流、で捕集する。その後、普通は、プライミング液を圧送することにより、システムを洗浄する。次に、ポンプを停止するが、既定の時間撹拌を維持して、粒子を熟成させることができる。次に、懸濁液をろ過して、得られたろ液を標準的な製薬手法を用いて乾燥させる。その結果、吸入に使用できる易流動性粉末が得られる。沈殿は、高圧容器内で実施でき、溶媒の除去と粒子の乾燥には亜臨界および／または超臨界ＣＯ２を用いることができる。
【実施例】
【００４５】
実施例１．  低密度の易流動性粉末を与える多孔性結晶質臭化チオトロピウム粒子の製造
１０％（ｗ／ｖ）臭化チオトロピウム一水和物溶液を純粋な２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中で調製した。この溶液を、使用前に０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）薄膜フィルタを通してろ過した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと酢酸エチルとの等量混合物（１：１  ｖ／ｖ）を逆溶媒として調製した。
【００４６】
上記システムを２５℃に温度調節し、臭化チオトロピウムと逆溶媒の流量をそれぞれ５および２５ｍｌ／分に設定した。懸濁液を１００ｍｌの沈殿容器内に捕集し、磁気攪拌機を２５０ｒｐｍで回転させた。
【００４７】
その後、懸濁液を２μｍ焼結金属フィルタを通してろ過した。ろ液を捕集し、真空乾燥させた。その結果、臭化チオトロピウムの易流動性結晶質粒子からなる低密度粉末が得られ、これら粒子は多孔性の砂漠のバラ状凝集物中に固定されていた。
【００４８】
実施例２．  高密度の易流動性粉末を与える固体結晶質臭化チオトロピウム粒子の製造
８．３％（ｗ／ｖ）臭化チオトロピウム無水物溶液を２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）と水との混合物（５：１）中で調製した。この溶液を、使用前に０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）薄膜フィルタを通してろ過した。純粋なメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを逆溶媒として用いた。
【００４９】
上記システムを２５℃に温度調節し、臭化チオトロピウムと逆溶媒の流量をそれぞれ５および２５ｍｌ／分に設定した。懸濁液を１００ｍｌの沈殿容器内に捕集し、磁気攪拌機を７５０ｒｐｍで回転させた。
【００５０】
その後、懸濁液を２μｍ焼結金属フィルタを通してろ過した。ろ液を捕集し、真空乾燥させた。その結果、臭化チオトロピウムの固体結晶質立方形状粒子からなる易流動性高密度粉末が得られた。
【００５１】
実施例３．  ＣＯ２の超臨界流体中での臭化チオトロピウムの結晶質粒子の製造
１０％（ｗ／ｖ）臭化チオトロピウム無水物溶液を純粋な２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中で調製した。この溶液を、使用前に０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）薄膜フィルタを通してろ過した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと酢酸エチルとの等量混合物（１：１  ｖ／ｖ）を逆溶媒として調製した。
【００５２】
高圧容器にＣＯ２を２５℃、５５バールで充填した。臭化チオトロピウムと逆溶媒の流量をそれぞれ２および１０ｍｌ／分に設定した。懸濁液を高圧容器内に捕集したが、攪拌はしなかった。
【００５３】
沈殿プロセスの終了後、超臨界ＣＯ２を４０℃、１２０バールで５０ｇ／分の流量で圧送することにより懸濁液を乾燥させた。その結果、臭化チオトロピウムの結晶質粒子からなる粉末が得られた。
【００５４】
非晶質臭化チオトロピウム粒子調製実験についての説明
無水物または一水和物の形態にある非晶質臭化チオトロピウムは、亜臨界および／または超臨界流体を逆溶媒として使用する場合に適合させたＸｓｐｒａｙ’ｓ  Ｒｉｇｈｔ  Ｓｉｚｅシステムを用いて調製した。ここで、この装置は、臭化チオトロピウムを液溶体の形態で使用し、ＣＯ２を臭化チオトロピウム用の超臨界逆溶媒流体として使用する非限定例により説明する。原料薬品を希釈するのに用いられる溶媒は、原料薬品の可溶性特性に応じて、臭化チオトロピウム溶液と逆溶媒流体のうちのいずれか又は両方に存在してよい。
【００５５】
上記の基本的システムは、液状溶媒に溶解させた臭化チオトロピウム用のポンプ機構１台と、逆溶媒、例えばＣＯ２、用のポンプ機構１台からなるが、適宜他の逆溶媒を用いてもよい。各ポンプ機構は、プロセス条件を制御するのに用いられる流量計や圧力計のような機器を含む。これら２台のポンプ機構は、噴霧ノズルで流体接続されている。
【００５６】
臭化チオトロピウム溶液流は、噴霧ノズル内で流動条件下にＣＯ２流と混合させた。次に、混合流を制御された条件下（普通、圧力と温度）にノズル出口で沈殿容器中に噴霧した。ＣＯ２は逆溶媒として作用する。臭化チオトロピウムは沈殿して、微細な非晶質粒子となった。粒子は容器内でろ過機構により保持された。普通、背圧調整器を用いて、沈殿容器内の圧力を制御した。
【００５７】
臭化チオトロピウム粒子を調製する場合、変性剤と呼ばれる追加の溶媒をＣＯ２内に注入するのにポンプ機構を余分に備えるのが好都合であろう。ここで、変性剤用にポンプ機構制御装置を設置し、変性剤をノズルに入れる前にミキサー中でＣＯ２と混合させる。
【００５８】
本システムを用いる場合、システム操作員は、ＣＯ２と、プライミング液（臭化チオトロピウムを溶解させるのに用いる溶媒または溶媒混合物からなる）と、変性剤（用いる場合）とを流量、圧力および温度が所望の定常状態に到達するまでシステムに圧送することにより、システムを平衡化させることから始めるのが普通である。システム設定のために重要なパラメータは、臭化チオトロピウム溶液組成、臭化チオトロピウム溶液流量、ＣＯ２流量、ＣＯ２圧力と温度、そして使用するとすれば、変性剤の性質、量／濃度および流量である。
【００５９】
次に、プライミング液を臭化チオトロピウム溶液に交換して、粒子を製造し、混合の下流、例えばノズル出口の下流、で保持する。その後、普通は、プライミング液をシステムに圧送することにより、システムを洗浄する。保持した粒子を通してＣＯ２をフラッシュ流動させることにより残留溶媒を除去して、粉末を乾燥させる。次に、沈殿容器を減圧すると、粒子を捕集できる。
【００６０】
実施例４．  低密度粉末を与える臭化チオトロピウムの非晶質粒子の製造
５％（ｗ／ｖ）臭化チオトロピウム無水物溶液を純粋なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。この溶液を、使用前に０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）薄膜フィルタを通してろ過した。
【００６１】
高圧容器にＣＯ２を４０℃、１２０バールで充填した。臭化チオトロピウムとＣＯ２（逆溶媒）の流量をそれぞれ１ｍｌ／分および１００ｇ／分に設定した。１００ｇ／分のＣＯ２流量で３分間乾燥を行った。
【００６２】
得られた粉末は、臭化チオトロピウムの非晶質ナノ粒子からなる低密度粉末であった。
実施例５．  低密度の粉末を与える臭化チオトロピウムの非晶質粒子の製造
５％（ｗ／ｖ）臭化チオトロピウム無水物溶液を純粋な２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中で調製した。この溶液を、使用前に０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）薄膜フィルタを通してろ過した。
【００６３】
高圧容器にＣＯ２を２０℃、１２５バールで充填した。臭化チオトロピウムとＣＯ２（逆溶媒）の流量をそれぞれ１ｍｌ／分および１００ｇ／分に設定した。１００ｇ／分のＣＯ２流量で３分間乾燥を行った。
【００６４】
得られた粉末は、臭化チオトロピウムの非晶質ナノ粒子からなる低密度粉末であった。
実施例６．  低密度の粉末を与える臭化チオトロピウムの非晶質粒子の製造
２．５％（ｗ／ｖ）臭化チオトロピウム無水物溶液を純粋なメタノール中で調製した。この溶液を、使用前に０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）薄膜フィルタを通してろ過した。
【００６５】
高圧容器にＣＯ２を１０℃、１２５バールで充填した。臭化チオトロピウムとＣＯ２（逆溶媒）の流量をそれぞれ１ｍｌ／分および１００ｇ／分に設定した。１００ｇ／分のＣＯ２流量で３分間乾燥を行った。
【００６６】
得られた粉末は、臭化チオトロピウムの非晶質ナノ粒子からなる低密度粉末であった。
本発明の様々な側面と態様を以下に非限定的かつ項目別に列挙して示す：
Ａ．  約１００ｎｍ〜１００００ｎｍの平均粒度を持つ臭化チオトロピウムの粒子を調製する方法であって、
ａ）  臭化チオトロピウムを有機溶媒に溶解させて、液溶体を得ること；
ｂ）  前記液溶体流を好ましくは加圧して提供し、好ましくは加圧した逆溶媒流と混合すること；および
ｃ）  この混合流をノズルの出口で沈殿容器内に噴霧すること、
を含んでなる方法。
Ｂ．  前記臭化チオトロピウム粒子が約１００ｎｍ〜３０００ｎｍの平均粒度を持つ、
Ａ項の方法。
Ｃ．  前記粒子が臭化チオトロピウムの結晶質粒子である、
Ａ項またはＢ項の方法。
Ｄ．  前記粒子が臭化チオトロピウムの非晶質粒子である、
Ａ項またはＢ項の方法。
Ｅ．  前記容器内に噴霧された前記混合流が懸濁液である、
Ａ項ないしＤ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｆ．  前記懸濁液を所定の時間撹拌した後、ろ過、乾燥して、易流動性粉末を得る、
Ｅ項の方法。
Ｇ．  前記易流動性粉末が臭化チオトロピウムの低密度粒子粉末を含んでなる、
Ｆ項の方法。
Ｈ．  前記有機溶媒が２，２，２−トリフルオロエタノールである、
Ａ項ないしＧ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｉ．  前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、酢酸エチル、またはメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルと酢酸エチルとの混合物である、
Ａ項ないしＨ項のいずれか１項に記載の方法。
Ｊ．  前記臭化チオトロピウム粒子が約１００ｎｍ〜１０００ｎｍの平均粒度を持つ、
Ａ項に記載の方法。
Ｋ．  前記有機溶媒がジメチルスルホキシドであり、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２である、
Ｊ項の方法。
Ｌ．  前記有機溶媒がジメチルスルホキシド、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）またはメタノール、またはこれらの混合物であり、前記逆溶媒が超臨界ＣＯ２である、
Ｊ項の方法。
Ｍ．  前記粒子が臭化チオトロピウムの非晶質ナノ粒子であって、好ましくは低密度の粉末である、
Ｊ項、Ｋ項またはＬ項の方法。
Ｎ．  臭化チオトロピウムを含んでなる吸入性粉末であって、前記臭化チオトロピウムがＡ項ないしＭ項のいずれか１項に記載の方法で得ることができる粒子形状である、
前記粉末。
Ｏ．  Ａ項ないしＭ項のいずれか１項に記載の方法で得ることができる粒子と、生理的に許容される賦形剤との混合物を含んでなる吸入性臭化チオトロピウム組成物であって、前記粒子が肺全体から肺胞組織まで分布して、肺胞への最適な付着拡散を達成する、
組成物。
Ｐ．  グルコースまたはラクトースまたはそれらの混合物が賦形剤として用いられる、
Ｏ項に記載の組成物。
Ｑ．  臭化チオトロピウムの投与に応答する疾患の治療に用いられる、
Ｏ項またはＰ項に記載の吸入性粉末組成物。
Ｒ．  前記疾患が喘息またはＣＯＰＤである、
Ｑ項に記載の用途用組成物。
Ｓ．  臭化チオトロピウムの投与に応答する疾患の治療方法であって、これを必要とする者にＯ項またはＰ項に記載の吸入性粉末組成物を投与すること、
を含んでなる方法。
Ｔ．  前記疾患が喘息またはＣＯＰＤである、
Ｑ項の方法。
Ｕ．  臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が低密度の易流動性粉末を与える多孔性結晶質臭化チオトロピウム粒子である、
粉末。
Ｖ．  臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が高密度の易流動性粉末を与える固体結晶質臭化チオトロピウム粒子である、
粉末。
Ｗ．  臭化チオトロピウム粒子を含んでなる吸入性粉末であって、前記粒子が約１００ｎｍ〜１０００ｎｍの平均粒度を持つ非晶質臭化チオトロピウム粒子である、
粉末。
【図１】
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【図２】
2015527390.tif 000003
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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