(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：2015512445.tif 000198式中、Ａは、以下からなる群より選択され；2015512445.tif 000199Ｒ１は、ＨまたはＦであり；Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、2015512445.tif 000200Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり；かつＲ５は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
2015512445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
2015512445.tif 000187
式中、Ａは、以下からなる群より選択され；
【化２】
2015512445.tif 000188
Ｒ１は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
【化３】
2015512445.tif 000189
であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり；かつ
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である；
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａは、以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物または塩：
【化４】
2015512445.tif 000190
【請求項３】
Ａは、以下からなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物または塩：
【化５】
2015512445.tif 000191
【請求項４】
Ａは、以下のとおりである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または塩：
【化６】
2015512445.tif 000192
【請求項５】
Ｒ１は、Ｆである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２は、以下のとおりである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または塩：
【化７】
2015512445.tif 000193
【請求項８】
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物または塩：
【化８】
2015512445.tif 000194
【請求項９】
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2015512445.tif 000195
【請求項１０】
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル］チオフェン−２−カルボニトリルである、請求項１に記載の化合物または塩：
【化１０】
2015512445.tif 000196
【請求項１１】
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル］チオフェン−２−カルボニトリルＨＣｌである、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
2015512445.tif 000197
【請求項１２】
患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む、方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病を発症する危険がある患者において進行を予防する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む、方法。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
１種以上の他の治療薬をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規テトラヒドロピロロチアジン化合物、その化合物を含有する薬学的組成物、その化合物を用いて生理学的障害を治療する方法、ならびにその化合物の合成に有用な中間体およびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、アミロイドβ（Ａβ）ペプチド、すなわちアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の神経毒性を有し凝集性が高いペプチドセグメント、が関与する、アルツハイマー病ならびに他の疾患および障害の治療の分野に属する。アルツハイマー病は、世界で何百万人もの患者が罹患している深刻な神経変性疾患である。現在市場に出ている承認薬剤が患者に一時的で対症的な効果しかないことを考えると、アルツハイマー病の治療には、満たされていない重大な要求が存在する。
【０００３】
アルツハイマー病は、脳における、Ａβの産生、凝集、および沈着を特徴とする。β−セクレターゼ（アミロイド前駆体タンパク質β部位切断酵素；ＢＡＣＥ）を完全にまたは部分的に阻害すると、プラーク関連病態およびプラーク依存性病態で顕著な効果があることが、マウスモデルで示されており、このことは、Ａβペプチドレベルでの小さな減少であったとしても、長期的にはプラーク負荷およびシナプス欠損の顕著な減少をもたらす可能性があり、したがって、特にアルツハイマー病の治療において顕著な治療効果を提供する可能性があることを示唆している。
【０００４】
特許文献１は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体を開示しているが、これらの誘導体はＢＡＣＥ阻害活性を有しており、Ａβペプチドが引き起こす神経変性疾患（アルツハイマー型認知症など）に有用な治療薬としても開示されている。また、非特許文献１は、（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジン−２−イルアミンを開示しているが、これは経口で利用可能なＣＮＳ活性ＢＡＣＥ阻害剤である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ３１（４６），  ｐａｇｅｓ  １６５０７−１６５１６（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＮＳへの浸透が十分で強力かつ有効なＢＡＣＥ阻害剤を、Ａβペプチド性障害（アルツハイマー病など）の治療に提供することが望まれる。本発明は、強力かつ有効なＢＡＣＥ阻害剤である特定の新規化合物を提供する。また、本発明は、ＣＮＳ浸透性および化学的安定性を有する特定の新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【０００９】
【化１】
2015512445.tif 000003
【００１０】
式中、Ａは、以下からなる群より選択され；
【００１１】
【化２】
2015512445.tif 000004
Ｒ１は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
【００１２】
【化３】
2015512445.tif 000005
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり；かつ
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【００１３】
本発明は、患者のアルツハイマー病を治療する方法も提供し、本方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む。
【００１４】
本発明は、患者の軽度認知機能障害がアルツハイマー病に進行するのを防ぐ方法もさらに提供し、本方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む。
【００１５】
本発明は、患者のＢＡＣＥを阻害する方法も提供し、本方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む。
【００１６】
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のＢＡＣＥ性切断を阻害する方法も提供し、本方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む。
【００１７】
本発明は、Ａβペプチド産生を阻害する方法をさらに提供し、本方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与することを含む。
【００１８】
そのうえさらに、本発明は、治療用途の、特にアルツハイマー病の治療用または軽度認知機能障害がアルツハイマー病に進行するのを防ぐ用の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらにそのうえ、本発明は、アルツハイマー病の治療用医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明は、軽度認知機能障害がアルツハイマー病に進行するのを防ぐ医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。本発明は、ＢＡＣＥの阻害用医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。本発明は、Ａβペプチド産生の阻害用医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用をさらに提供する。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、本組成物は、１種以上の他の治療薬をさらに含む。本発明は、式Ｉの化合物を合成するための新規中間体およびプロセスも包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
軽度認知機能障害は、臨床像および軽度認知機能障害を示す患者が経時的にアルツハイマー認知症に進行することに基づき、アルツハイマー病と関連した認知症の潜在前駆期として定義されている。（Ｍｏｒｒｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ５８，  ３９７−４０５（２００１）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ５６，  ３０３−３０８（１９９９））。「軽度認知機能障害がアルツハイマー病に進行するのを防ぐ」という用語は、患者の軽度認知機能障害がアルツハイマー病に進行するのを、遅くする、停止させる、または逆行させることを含む。
【００２１】
本明細書中使用される場合、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示し、この用語には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれる。好適なＣ１−Ｃ３アルキル基は、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルである。
【００２２】
本明細書中使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、既存の症候または障害の進行または重篤化を、阻止する、制限する、遅くする、停止させる、または逆行させることを含む。
【００２３】
本明細書中使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを示す。
【００２４】
「Ａβペプチド産生の阻害」という用語は、ほ乳類においてＡβペプチドのｉｎ  ｖｉｖｏレベルが低下することを意味するものとする。
【００２５】
本明細書中使用される場合、「有効量」という用語は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に単回または複数回で投与した際に、診断または治療下で、患者に所望の効果を提供する量または用量を示す。
【００２６】
有効量は、既知技術を用いて、類似状況下で得られる結果を観察することで、当業者である担当診断医により容易に決定することができる。ある患者にとっての有効量を決定するにあたり、担当診断医は多数の要因を考慮する。そのような要因として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ほ乳類の種；患者の大きさ、年齢、および全体的な健康；関係する具体的な疾患または症状；疾患または症状の関与または重篤度の程度；個別の患者の反応；投与される特定化合物；投与様式；投与される製剤の生体利用特性；選択された投薬レジメン；併用医薬の使用；および他の関連する状況。
【００２７】
式Ｉの化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって、概して有効である。例えば、１日あたりの投薬量は、通常、約０．０１〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲にある。場合によっては、上記範囲の下限よりも低い投薬量のレベルの方が適切であるかもしれないし、また他の場合によっては、副作用が許容可能であるので用量をもっと増やしてもよく、したがって、上記の投薬量範囲は、決して、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００２８】
本発明の化合物は、任意の経路で投与される、化合物を生体利用可能にする薬学的組成物として配合されることが好ましく、経路としては経口経路および非経口経路が挙げられる。特に好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような薬学的組成物、およびその調製プロセスは、当該分野で既知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｄ．Ｂ．  Ｔｒｏｙ，  Ｅｄｉｔｏｒ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００６）を参照）。
【００２９】
式Ｉの化合物は、本発明の治療法において特に有用であるが、式Ｉの化合物でも特定の基、置換基、および立体配置であることが好ましい。以下の段落では、そのような好適な基、置換基、および立体配置を記載する。当然ながら、そうした選好性は、本発明の治療法にも新規化合物にも当てはまる。
【００３０】
Ａは、以下からなる群より選択されることが好ましい：
【００３１】
【化４】
2015512445.tif 000006
【００３２】
Ａは、以下からなる群より選択されることが特に好ましい：
【００３３】
【化５】
2015512445.tif 000007
【００３４】
Ａは、以下のとおりであることが、さらに特別に好ましい：
【００３５】
【化６】
2015512445.tif 000008
【００３６】
Ｒ１は、好ましくはＦである。
【００３７】
Ｒ２は、好ましくはＨまたは
【００３８】
【化７】
2015512445.tif 000009
である。
【００３９】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨまたは
【００４０】
【化８】
2015512445.tif 000010
であることが、特別に好ましい。
【００４１】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであることがさらに特別に好ましい。
【００４２】
Ｒ１がＦであり、かつＲ５がＨであり、Ｒ２がＨまたは
【００４３】
【化９】
2015512445.tif 000011
であることが、特別に好ましい。
【００４４】
Ｒ１がＦであり、かつＲ５がＨであり、Ｒ２がＨであることが、なお特別に好ましい。
【００４５】
好適な実施形態は、ＣＮＳ浸透が改善されている式Ｉの化合物を含む。
【００４６】
好適な化合物は、以下：
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−［（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］ベンゾニトリル；
２−［２−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オール塩酸塩、異性体２；およびそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００４７】
特別に好適な化合物は、以下：
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；およびそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００４８】
さらに特別に好適な化合物は、以下：（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００４９】
当業者にはお分かり頂けるだろうが、本発明の化合物は、スキームＡに示すとおり、互変異性型で存在し得る。本明細書中、本発明の化合物の具体的な互変異性体のうちの１つについて述べる場合はどのような場合でも、その記述が互変異性型の両方およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。
【００５０】
【化１０】
2015512445.tif 000012
【００５１】
本発明の化合物またはその塩は、当該分野で既知の多様な手順により調製することができ、そのような手順のいくつかを、以下のスキーム、調製例、および実施例に示す。記載される経路それぞれの具体的な合成工程を、異なるやり方で組み合わせるか、他のスキームの工程と併用することで、式Ｉの化合物またはその塩を調製することもできる。以下のスキームの各工程の生成物は、従来方法により回収することが可能であり、そのような方法として、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、溶解分離（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）、結晶化が挙げられる。
【００５２】
以下のスキームでは、明快にするため、および決してスキームの教示を制限しないという意図で、特定しないままにした不斉中心および記載しなかった置換基がある。そのうえさらに、個別の異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーは、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーなどの方法（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１，  ａｎｄ  Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照）により、式Ｉの化合物の合成の任意の好都合な時点で、当業者により分離または分割することができる。「異性体１」および「異性体２」という指定は、それぞれ、キラルクロマトグラフィーで１番目および２番目に溶出する化合物を示し、キラルクロマトグラフィーが合成の初期に行なわれる場合には、同じ指定がその後の中間体および実施例にも適用される。加えて、以下のスキームで記載される中間体は、多数の窒素保護基を含有する。変更可能な保護基は、特定の反応条件および行なおうとする特定の変換に依存して、存在する場合それぞれにおいて同一であっても異なっていてもよい。保護条件および脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ２００７を参照）。
【００５３】
当業者にはお分かり頂けるだろうが、本発明の化合物は、少なくとも２つのキラル中心を有する核で構成される：
【００５４】
【化１１】
2015512445.tif 000013
【００５５】
本発明は、本化合物の個別の鏡像異性体、ならびに本化合物のラセミ体を始めとする鏡像異性体混合物を全て構想に入れているものの、１および２と付番した原子がスキームＢに示すとおりの絶対配置である化合物が、本発明の好適な化合物である。
【００５６】
本明細書中使用される略称は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｖｏｌ．１７，  Ｎｏ．１，  １９８４に従って定義される。他の略称は、以下のとおり定義される：「ＡＰＰ」は、アミロイド前駆体タンパク質を示す；「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す；「ＣＳＦ」は、脳脊髄液を示す；「ＤＣＣ」は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを示す；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを示す；「ＤＩＣ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを示す；「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ改変イーグル培地を示す；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを示す；「ＥＤＣＩ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を示す；「ｅｅ」は、鏡像異性体過剰率を示す；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを示す；「Ｅｘ」は実施例を示す；「Ｆ１２」は、ハムＦ１２培地を示す；「ＦＢＳ」は、ウシ胎児血清を示す；「ＦＲＥＴ」は、蛍光共鳴エネルギー移動を示す；「ＨＥＫ」は、ヒト胎児由来腎臓を示す；「ＨＯＡｃ」は、酢酸を示す；「ＨＯＡｔ」は、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾールを示す；「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物を示す；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを示す；「ｈｒ」は、時間単位であることを示す；「ＩＣ５０」は、ある作用剤がその作用剤にとって可能な最大阻害反応の５０％をもたらす場合の濃度を示す；「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールすなわちイソプロパノールを示す；「ＭｅＯＨ」は、メチルアルコールすなわちメタノールを示す；「ｍｉｎ」は、分単位であることを示す；「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを示す；「ＰＤＡＰＰ」は、血小板由来アミロイド前駆体タンパク質を示す；「Ｐｒｅｐ」は、調製例を示す；「ＲＦＵ」は、相対蛍光単位を示す；「Ｒｔ」は、保持時間を示す；「ＲＴ」は、室温を示す；「ＳＣＸ」は、強カチオン交換を示す；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを示す；および「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを示す。
【００５７】
以下のスキームでは、特に記載がない限り、置換基は全て、先に定義したとおりである。試薬および出発物質は、通常、当業者が容易に入手できるものである。他のものは、同様な構造の既知化合物の合成に類似する有機化学および複素環化学の標準技法ならびに任意の新規手順を含む以下の調製例および実施例で記載される手順により作ることができる。
【００５８】
【化１２】
2015512445.tif 000014
【００５９】
スキーム１は、ワインレブアミド（２）の形成、ワインレブアミド（２）を用いたケトン（３）の形成、次いでケトン（３）からオキシムへの変換を示す。このオキシムを用いて二環式イソキサゾール（９）を形成することができる。（Ａ）基は、スキーム１に示すのとは異なる合成段階で挿入することができる。「ＰＧ」は、アミノ基用に開発された保護基（カルバミン酸基およびアリルなど）である。そのような保護基は、当分野で周知であり重宝されている。
【００６０】
アミドカップリングの効率を上げるため有機塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど）およびカップリング試薬類（カルボジイミド、およびＨＯＢｔまたはＨＯＡｔなど）を用いて、式（１）の化合物をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド塩酸塩でワインレブアミドに変換する（工程１、化合物２）。当業者にはお分かり頂けるだろうが、カルボン酸とアミンの反応からアミドを形成する方法および試薬は多数存在する。例えば、有用なカルボジイミドには、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩがある。
【００６１】
あるいは、カルボン酸は、酸クロリドに変換することができ、有機塩基およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてワインレブアミドを形成することができる。
【００６２】
続いてワインレブアミドを有機金属試薬（複素環グリニャール試薬または有機リチウム試薬など）で処理することにより、化合物３とする（工程２）。例えば、複素環ハライドおよびアルキルグリニャールまたは有機リチウム試薬を用いて、所望の（Ａ）基が結合したケトン（３）を形成させることができる（工程２）。ついで、ケトン（３）を用いて、極性プロトン性溶媒（エタノールまたは水など）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩および無機塩基（酢酸ナトリウム三水和物もしくは酢酸ナトリウムなど）または有機塩基（ピリジンなど）でオキシムを形成させ、化合物６とすることができる（工程３）。あるいは、２工程反応で、βハロゲンを持つケトンを、保護したアリルアミンでアルキル化し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、オキシム（６）とすることができる（工程４）。次いで、オキシム（６）を、複数の方法、例えばオキシム（６）を無極性溶媒（トルエンまたはキシレンなど）中で加熱して化合物９を形成する（工程５）、または無極性溶媒（トルエンまたはキシレンなど）中で加熱しながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液またはチタン（ＩＶ）エトキシド水溶液を用いて、化合物９とする（工程５）または化合物８とする（工程６）などにより、３＋２の環化で二環式イソキサゾール（９）に変換することができる。次いで、芳香族もしくはヘテロ芳香族有機リチウム試薬またはグリニャール試薬を用いて、化合物８をアルキル化し、化合物９とすることができる（工程７）。
【００６３】
【化１３】
2015512445.tif 000015
【００６４】
スキーム２は、オキシムをｉｎ  ｓｉｔｕで形成し、続けて変換して二環式イソキサゾールを形成させることで化合物（１０）とする、工程８を示す。チタン（ＩＶ）エトキシドを加えた有機塩基（トリエチルアミンなど）中で加熱しながら、Ｎ−［（４−メトキシフェニルメチル］ヒドロキシルアミン塩酸塩を化合物（３）で処理することで、化合物１０とする。二環式イソキサゾールのＢＯＣ保護したピロリジンは、当該分野で既知である酸性条件下で脱保護する。アリル保護したピロリジンは、酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸など）に触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）を併用して脱保護することができる。カルボキシベンジル保護したピロリジンは、ヨードトリメチルシランを用いて脱保護することができる。次いで、有機塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンなど）を用いて、脱保護したピロリジンを置換もしくは無置換の芳香族ピリミジンと芳香族求核置換反応（ＳＮＡｒ）で反応させることで、所望の置換保護した二環式イソキサゾールとする（工程９の第１段階および第２段階）。二環式イソキサゾールの保護基、すなわち４−メトキシルベンジル（ＰＭＢ）を、引き続き、酸性条件下で脱保護して、化合物１１とする（工程９の第３段階）。化合物１１を、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中、イソチオシアン酸ベンゾイルで処理して、チオウレア（１２）とする（工程１０）。イソキサゾール環は、ＨＯＡｃ中で粉末亜鉛を用いて、または水素化条件下ラネーニッケルを用いて開環させることができる（１３、工程１１）。次いで、ヒドロキシ化合物（１３）を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンまたは１，１’  −カルボニルジイミダゾールで処理して、ピロリジン縮合保護チアジン（１４）を形成する（工程１２）。このチアジンアミドは、工程１３で、極性非プロトン性溶媒（エタノールなど）中で有機塩基（ピリジンなど）およびメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、またはメタノール中で有機塩基（水酸化リチウムなど）を用いて、脱保護することにより、式Ｉの化合物とすることができる。
【００６５】
【化１４】
2015512445.tif 000016
【００６６】
スキーム３には、保護二環式イソキサゾール（９）を図示するが、これはベンゾチオイソシアナートで処理して化合物（１５）とし（工程１４）、ＨＯＡｃ中にて粉末亜鉛で処理して化合物（１７）とし（工程１５）、次いでスキーム２の工程１２で記載したとおりにチアジン環を形成して化合物１８とする（工程１８）ことができる。工程１９では、ピロリジン（１８）を、スキーム２（工程９の第１段階および第２段階）に記載したとおりに脱保護およびヘテロアリール化して、ピロリジン縮合保護チアジン（化合物１４、スキーム２）とする。次いで、チアジンアミドを、スキーム２（工程１３）に記載したとおりに脱保護して、式Ｉの化合物とすることができる。あるいは、保護二環式イソキサゾールを、最初に、ＨＯＡｃ中で粉末Ｚｎを用いて、または水素化条件下でラネーニッケルを用いて処理し（１６、工程１６）、続いてベンゾチオイソシアナートで処理して化合物１７とすることができる（工程１７）。次いで、上記のとおり工程１８および工程１９で、式Ｉの化合物を調製することができる。
【００６７】
任意追加工程において、標準条件下、適切な溶媒中、適切な式Ｉの遊離塩基を適切な薬学的に許容可能な酸と反応させることにより、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を形成させることができる。さらに、そのような塩の形成は、窒素保護基の脱保護反応と同時に起こることが可能である。そのような塩の形成は、当分野で周知であり、重宝されている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，  Ｐ．Ｌ．，  “Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３３：  ２０１−２１７  （１９８６）；  Ｂａｓｔｉｎ，  Ｒ．Ｊ．，    ｅｔ  ａｌ．“Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ４：  ４２７−４３５  （２０００）；  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅ，  Ｓ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：  １−１９，  （１９７７）を参照。当業者にはおわかり頂けるだろうが、式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な塩（塩酸塩など）に容易に変換され、薬学的に許容可能な塩として単離することができる。
【実施例】
【００６８】
調製例および実施例
以下の調製例および実施例により、本発明をさらに説明する。そうではないと記載されないかぎり、本明細書中示される化合物は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ｄｒａｗバージョン３．２（Ｓｙｍｙｘ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｉｎｃ．）またはＩＵＰＡＣＮＡＭＥ  ＡＣＤＬＡＢＳを用いて命名および付番している。
【００６９】
調製例１
２−クロロ−５−フルオロ−４−イソプロピル−ピリミジン
【００７０】
【化１５】
2015512445.tif 000017
【００７１】
５−フルオロ−２−クロロピリミジン（５．００ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）に溶解させ、温度を１５℃に保ちながら、この溶液を２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２８．３ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）で処理する。得られる溶液を、窒素下で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却して、トリエチルアミン（５．７６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下して処理する。ヨウ素（９．５８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加える。反応を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、飽和重硫酸ナトリウム溶液を加える。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、ジクロロメタン／ヘキサンで３０分かけて勾配（５％から１００％へ）をつけて、シリカゲルから精製し、表題化合物（２．５５ｇ、３９％）を得る。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７４。
【００７２】
エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液）を用いて、基本的に調製例１の方法により、以下の化合物を調製する。
【００７３】
【表１】
2015512445.tif 000018
【００７４】
調製例３
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）エタノン
【００７５】
【化１６】
2015512445.tif 000019
【００７６】
５−フルオロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（２０ｇ、１１９．８ｍｍｏｌ）および（１−エトキシエテニル）トリメチルスタンナン（４３．２６ｇ、１１９．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、室温で、この溶液を窒素でパージし、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．７０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を、窒素下、７０℃で２時間加熱する。反応物を５０℃に冷却し、５Ｎの塩化水素水溶液（１００ｍＬ）を加える。反応物を５０℃でさらに２時間撹拌する。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）およびブラインで希釈する。この溶液をジエチルエーテルで５回抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。粗生成物を、５％から５０％への勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンで３０分かけて、シリカゲルから精製し、表題化合物（１９．２ｇ、９２％）を得る。ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）１７４／１７６。
【００７７】
調製例４
２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【００７８】
【化１７】
2015512445.tif 000020
【００７９】
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）エタノン（１０．０６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素下、−７８℃で撹拌しながら、この溶液を、３Ｍのメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（１２４ｍＬ、７２．０４ｍｍｏｌ）と反応させ、得られる混合物を、−７８℃で２０分間撹拌する。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を室温に昇温させる。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。粗生成物を、５％から１００％への勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンで３０分かけて、シリカゲルから精製し、表題化合物を得る（７．０６ｇ、６４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）１９１／１９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
調製例５
２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【００８１】
【化１８】
2015512445.tif 000021
【００８２】
メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液、２．２０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（５１０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍＬ）溶液を４分かけて滴下する。５分後、氷浴を取り外す。室温で４０分間撹拌してから、追加のメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液、１．１０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再び０℃に３０分間冷却し、続いてトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（７００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で２０時間撹拌し、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて勾配をつけて（０％から３０％へ）溶出させることで精製し、表題化合物（２００ｍｇ、３７％）を得る。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）−１３７．６．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．３９（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
【００８３】
調製例６
２−クロロ−５−フルオロ−４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピリミジン
【００８４】
【化１９】
2015512445.tif 000022
【００８５】
２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（４．８２５ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解させ、窒素下、−７８℃で、この溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６．５３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を、窒素下、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、室温に昇温させる。反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。得られる粗生成物を、５％から１００％への勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンで４０分かけて、シリカゲルから精製し、表題化合物（４．２３ｇ、８７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）１９３／１９５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
調製例７
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）メタノール
【００８７】
【化２０】
2015512445.tif 000023
【００８８】
５−フルオロ−２−クロロピリミジン（５００μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４５０μＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加える。得られる無色透明溶液に、５分間くまなく窒素を吹き込んで脱気し、次いで溶液を６５℃で１８．５時間加熱する。次いで、溶液を冷却し濃縮する。得られる残渣を、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗い、層を分離させる。水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で再抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで減圧濃縮する。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ジクロロメタンに勾配をつけて（０％から３０％へ）用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る（２１０ｍｇ、２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．４２（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ、１Ｈ）。
【００８９】
調製例８
５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【００９０】
【化２１】
2015512445.tif 000024
【００９１】
５−フルオロチオフェン−２−カルボン酸（３３．９５ｇ、２３２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４６５ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃で撹拌しながら、この溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．３２ｇ、４６４．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５３．３６ｇ、３４８．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９．１ｇ、４６４．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１６２ｍＬ、９２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１８時間かけて室温まで昇温させる。混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出する。水相を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回、再抽出する。有機抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。液状残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３８．２８ｇ、８７％）を淡黄色液体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
適切なチアゾールカルボン酸を用いて、基本的に調製例８の方法により、以下の化合物を調製する。
【００９３】
【表２】
2015512445.tif 000025
【００９４】
調製例１０
１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エタノン
【００９５】
【化２２】
2015512445.tif 000026
【００９６】
５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１２．３４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃で撹拌しながら、この溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３２．６ｍＬ、９７．８ｍｍｏｌ）を２５分かけて加え、その間、内部温度は１０℃未満に維持する。冷却浴を外し、溶液を１時間かけて室温まで昇温させる。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌する。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離させる。水相を、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で再抽出し、有機抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して（水浴を２５℃未満に維持しながら）、粗表題化合物（９．７０ｇ、１０３％）を淡こはく色液体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４７（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９７】
調製例１１
２−ブロモ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エタノン
【００９８】
【化２３】
2015512445.tif 000027
【００９９】
１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エタノン（９．７０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２４ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃で撹拌しながら、この透明こはく色溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍＬ、８４．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１３．８ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、その間、内部温度は５℃未満に維持する。得られる溶液を０℃で９０分間撹拌する。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．１７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる橙色溶液を０℃で１時間撹拌する。希重炭酸ナトリウム水溶液（水／飽和重炭酸ナトリウム水溶液を１：１で２００ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加える。相を分離させ、水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で再抽出する。有機抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤色油状／無定形残渣を得る。残渣をヘキサン（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去する。固体を、ヘキサン／ジクロロメタン（約５０ｍＬ、７：３）溶液で洗う。濾液を１つにまとめて減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／ジクロロメタン（２段階の勾配、７０：３０から６０：４０へ、そして５０：５０へ）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１３．３３ｇ、８９％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２７（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１００】
調製例１２
１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−（ジアリルアミノ）エタノン
【０１０１】
【化２４】
2015512445.tif 000028
【０１０２】
１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（９８ｍＬ）とジクロロメタン（１６３ｍＬ）の混合液に加え、これにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（２８．８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で減圧濃縮して残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタンを用いて溶出させることで精製し、粗２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−チエニル）エタノンを得る。粗２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−チエニル）エタノンのアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２０．２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（９．４８ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、室温で２時間撹拌する。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗表題化合物を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３００／３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
調製例１３
２−（ジアリルアミノ）−１−（５−フルオロ−２−チエニル）エタノン
【０１０４】
【化２５】
2015512445.tif 000029
【０１０５】
２−ブロモ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エタノン（１３．２８ｇ、５９．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２９８ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃で撹拌しながら、この溶液に、炭酸カリウム（１０．７０ｇ、７７．３９ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（９．５４ｍＬ、７７．３９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、撹拌しながら、１６時間かけてゆっくりと室温まで昇温させ、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈する。相を分離させ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１２．４５ｇ、８７％）を黄色油状物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
適切なエタノンを用い、炭酸カリウムは無使用にて、基本的に調製例１３の方法により、以下の化合物を調製する。
【０１０７】
【表３】
2015512445.tif 000030
【０１０８】
調製例１５
２−（ジアリルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
【０１０９】
【化２６】
2015512445.tif 000031
【０１１０】
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却して、ジアリルアミン（１５．６ｍＬ、１２６．２ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を１つにまとめ、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗表題化合物を得る（１５．８４ｇ、１１８％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
調製例１６
２−（ジアリルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム
【０１１２】
【化２７】
2015512445.tif 000032
【０１１３】
２−（ジアリルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１３．３８ｇ、５７．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（５．７ｇ）を加え、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を２．５時間、７０℃に温め、次いで、室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、得られる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（勾配は０−１００％）を用いて溶出させることで精製する。単離した物質を再精製し、２回目で表題化合物（７．７６ｇ、５４．５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
調製例１７
２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸
【０１１５】
【化２８】
2015512445.tif 000033
【０１１６】
エルレンマイヤーフラスコに、炭酸カリウム（１００ｇ、７２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１０ｇ、７２７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）、トリエチルアミン（２００ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）、および２−プロペン−１−アミン（２４ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、このフラスコに、２−ブロモ酢酸エチル（６０．２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を滴下する。反応物を周辺温度に昇温させ、一晩撹拌する。混合物を濾過し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗い、濃縮する。濾液にブライン（１Ｌ）を加え、層を分離させる。水層を、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出する。有機相を１つにまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して、残渣を得る。粗残渣をエタノール（５００ｍｌ）およびトリエチルアミン（４０ｇ、３９５ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、０℃で、この溶液にジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１０５ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応物を室温に昇温させ、一晩撹拌する。反応物を、減圧濃縮し、水（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出する。有機相を１つにまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗残渣を得る。粗残渣をメタノール（２００ｍＬ）に移し入れ、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加え、混合物を室温で約３時間撹拌する。溶液を減圧濃縮し、得られる水溶液を１２Ｎの塩酸でｐＨ４まで酸性にする。生じる沈殿を濾過して集め、水で洗い、乾燥させて、表題化合物（５０ｇ、６５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２種の回転異性体の混合物（５０：５０）δ１．４３，１．４５（ｓ，９Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，４Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
調製例１８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソ−エチル］カルバマート
【０１１８】
【化２９】
2015512445.tif 000034
【０１１９】
エルレンマイヤーフラスコに、２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（４９．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）、およびトリエチルアミン（３６．３ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却する。塩化ピバロイル（３１ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を加える。氷浴を外して、反応物を室温で３時間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。得られる残渣を水（３００ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出する。有機相を１つにまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／アセトン（１：０）からヘキサン／アセトン（１：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３２ｇ、５４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２種の回転異性体の混合物（６０：４０）δ１．４２，１．４４（ｓ，９Ｈ），３．１６，３．１７（ｓ，３Ｈ），３．６６，３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０１，４．１１（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】
調製例１９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−フェナシル−カルバマート
【０１２１】
【化３０】
2015512445.tif 000035
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に冷却して、この溶液にフェニルマグネシウムブロミド（１０．３ｍｌ、３Ｍのジエチルエーテル溶液）を滴下する。反応をＴＬＣで追跡し、注意しながら飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（５：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３．２ｇ、７５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２種の回転異性体の混合物（５１：４９）δ１．４７，１．３５（ｓ，９Ｈ），３．９１，３．９９（ｄ，２Ｈ），４．５２，４．６５（ｓ，２Ｈ），５．０７−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
調製例２０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−（２−イソチアゾール−５−イル−２−オキソ−エチル）カルバマート
【０１２４】
【化３１】
2015512445.tif 000036
【０１２５】
ジイソプロピルアミン（９．０１ｍＬ、６４．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、窒素下、−７８℃で、この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３０．７８ｍＬ、４９．２４ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を加える。得られる溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでイソチアゾール（４．１９ｇ、４９．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下する。得られる白色スラリーを、−７８℃で３０分間撹拌する。次いで、スラリーに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソ−エチル］カルバマート（６．３６ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて加える。次いで、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、周辺温度に昇温させ、３０分間撹拌する。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加える。得られる溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を、５％から１００％への勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンを用いて３５分でシリカゲルから精製し、表題化合物（６．００ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、８６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
代替調製例２０
ジイソプロピルアミン（８５２．８９ｍＬ、６．０６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０２Ｌ）に溶解させ、溶液を−４０℃に冷却する。混合物に、ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、１．８６Ｌ、４．６６ｍｏｌ）を６０分かけて滴下する。黄色透明溶液を、窒素下、−４０℃で４５分間撹拌する。イソチアゾール（３９６．７８ｇ、４．６６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２０Ｌ）溶液を、３０分かけて滴下する。得られる褐色スラリーを−４０℃で４５分間撹拌する。スラリーを、−４０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］カルバマート（６０２ｇ、２．３３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４１Ｌ）溶液で４０分かけて処理する。反応物を４０分かけて０℃に昇温させ、この温度で０分間撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４．０Ｌ）でクエンチし、混合物を一晩撹拌する。酢酸エチル（３．０Ｌ）を加え、混合物を分離させる。水相を、酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出し、有機層を１つにまとめて水（２×３Ｌ）、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して、粗生成物である暗褐色油状物を得る。粗物質を、シリカゲル（３Ｋｇ）で、０％から１０％までの酢酸エチル含有ＤＣＭを用いて溶出させることで精製する。生成物を、こはく色油状物として単離する（６１０．１ｇ、９２．７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
調製例２１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］カルバマート
【０１２８】
【化３２】
2015512445.tif 000037
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソ−エチル］カルバマート（２５ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３９ｍＬ）溶液に、−７８℃で、２−チエニルリチウム（１４５ｍｌ、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を２０分かけて滴下する。反応物を、注意して、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（５：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１５．２ｇ、５６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８２（Ｍ＋Ｈ−１００）。
【０１３０】
調製例２２
ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバマート
【０１３１】
【化３３】
2015512445.tif 000038
【０１３２】
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２５ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液を、０℃で、４．８５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（７０．８ｍＬ、３４３．５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を０℃で１０分間撹拌し、クロロギ酸ベンジル（３３．８ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を加え、その間、内部温度は２０℃未満に維持する。混合物を、４時間かけて室温に昇温させる。有機層を分離し、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮して、表題化合物（５４ｇ、９８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
調製例２３
ベンジルＮ−アリル−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバマート
【０１３４】
【化３４】
2015512445.tif 000039
【０１３５】
ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバマート（５０ｇ、２０８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液を、窒素下、固形水酸化カリウム（５１．６ｇ、９１９．６９ｍｍｏｌ）で処理する。１０分後、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加える。さらに１０分後、臭化アリル（３３ｇ、２７２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下する。得られる混合物を、５０℃で４８時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水でクエンチする。有機層を分離し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮して、表題化合物（４４ｇ、７５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
調製例２４
ベンジルＮ−アリル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバマート
【０１３７】
【化３５】
2015512445.tif 000040
【０１３８】
ベンジルＮ−アリル−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバマート（３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）をギ酸（３６．８ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）と水（４．８４ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液を室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）および水で希釈する。有機層を分離し、溶液がｐＨ＝６になるまでブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒をエバポレートして、表題化合物（２５ｇ、９９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
調製例２５
ベンジルＮ−アリル−Ｎ−［２−ヒドロキシイミノエチル］カルバマート
【０１４０】
【化３６】
2015512445.tif 000041
【０１４１】
ベンジルＮ−アリル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバマート（２５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．６８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム三水和物（１６ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液で処理する。混合物を室温で一晩撹拌する。アセトニトリルをエバポレートし、水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物（２４ｇ、９０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
調製例２６
ベンジル３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０１４３】
【化３７】
2015512445.tif 000042
【０１４４】
ベンジルＮ−アリル−Ｎ−［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノエチル］カルバマート（２４ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３８ｍＬ）溶液に、５％ｗ／ｗの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０６．０８ｍｍｏｌ、１４３．０６ｍＬ）を１０分かけて滴下して処理する。得られる混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を４０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（７ｇ）でクエンチする。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。粗生成物を、シリカゲルから、５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１８ｇ、７５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
調製例２７
５−アリル−６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール
【０１４６】
【化３８】
2015512445.tif 000043
【０１４７】
アセトニトリル（１Ｌ）溶液を０℃で迅速に撹拌しながらα−ブロモアセトフェノン（７７．５ｇ、３８９．３６ｍｍｏｌ）を加える。この溶液に、ジアリルアミン（９８．４０ｍＬ、７９８．１８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下する。混合物を室温に昇温させ、９６時間撹拌する。溶媒を減圧除去して、残渣をエタノール（７７８．７１ｍＬ）に溶解させる。溶液に、ピリジン（１１０．２０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（６７．６４ｇ、９７３．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を４時間７０℃に加熱し、次いでＲＴで一晩撹拌する。溶媒を減圧除去して、残渣をトルエン（１Ｌ）に溶解させる。反応物を１２０℃に加熱して、一晩撹拌する。溶媒を減圧除去する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させることで精製し、表題化合物を明赤色油状物として得る（７１．２ｇ、７９．４％）。これは、それ以上精製することなく用いる。ＥＩ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
調製例２８
５−アリル−６ａ−（２−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール
【０１４９】
【化３９】
2015512445.tif 000044
【０１５０】
２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（１０．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４６０．８ｍＬ）溶液に、ジアリルアミン（９．４ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４６０．８ｍＬ）溶液を滴下する。反応物を２時間撹拌する。次いで、反応物（１１．２ｍＬ、１３８．２ｍｍｏｌ）にピリジンを加え、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を４時間還流させ、次いで、乾固するまで濃縮する。残渣をトルエン（２３０．４ｍＬ）に溶解させ、８時間還流させる。混合物を室温に冷却して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。次いで、水相をＤＣＭで抽出する。有機相を濃縮し、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから１：１ヘキサン／酢酸エチルまでを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（６．６ｇ、５８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
調製例２９
ベンジル６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０１５２】
【化４０】
2015512445.tif 000045
【０１５３】
ベンジル３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（４０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、−５０℃で、この溶液に三フッ化ボロン（３０．８ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１０分間撹拌し、−５０℃で、溶液をフェニルマグネシウムブロミド（３２５ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）に加え、０℃に昇温させ、４時間撹拌する。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、水層を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、５％から５０％へ勾配をつけた酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲルから精製し、表題化合物（３１ｇ、５９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
調製例３０
ベンジル６ａ−（２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０１５５】
【化４１】
2015512445.tif 000046
【０１５６】
チオフェン（１７ｇ、２０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（８１ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を滴下して処理し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌する。別のフラスコ中、窒素下、−７８℃で、ベンジル３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（２５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を、三フッ化ホウ素エーテル錯体（１９ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間撹拌する。この溶液を、先に生成させた有機リチウム溶液に、−７８℃で、カニューレを通して加え、得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌する。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温に昇温させる。水層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、５−５０％の勾配をつけた酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲルから精製し、表題化合物（２２ｇ、６５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
チオフェンのかわりに適切な置換フェニルを用いて、基本的に調製例３０の方法により、以下の化合物を調製する。
【０１５８】
【表４】
2015512445.tif 000047
【０１５９】
調製例３２
ベンジル６ａ−（２−トリメチルシリルチアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０１６０】
【化４２】
2015512445.tif 000048
【０１６１】
２−トリメチルシリルチアゾール（３８３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（１．５２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を滴下して処理し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌して、粘稠な橙色スラリーを得る。スラリーを三フッ化ホウ素エーテル錯体（２０５μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理して、赤色混合物を得、この混合物に直ちにベンジル（３ａＲ）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、８１２μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加える。得られる混合物を、窒素下、−７８℃で２０分間撹拌する。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温に昇温させる。水および飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、シリカゲルから、５％から１００％への勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンを用いて溶出させて、精製し、表題化合物（２４５ｍｇ、７５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
調製例３３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニル−エチル］カルバマート
【０１６３】
【化４３】
2015512445.tif 000049
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−フェナシル−カルバマート（３．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４６ｍＬ）に加えた混合物を、７０℃で１８時間撹拌する。反応物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得る。これは、それ以上精製することなく用いる（３．１６ｇ、９４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９１（Ｍ＋Ｈ−１００）。
【０１６５】
調製例３４
Ｎ−［２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）プロパ−２−エン−１−アミン
【０１６６】
【化４４】
2015512445.tif 000050
【０１６７】
２−（ジアリルアミノ）−１−（５−フルオロ−２−チエニル）エタノン（４．０５１ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（３４ｍＬ）溶液を、窒素下、撹拌しながら、そこに、ピリジン（４．８ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４時間７０℃に加熱する。混合物を放冷し、次いで減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈する。相を分離させ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（４．２５ｇ、９９％）を得る（１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によれば、オキシム異性体の約１．４：１混合物）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
出発物質に、２−ブロモ−１−チアゾール−５−イル−エタノンを用いて、基本的に調製例３４の方法により、以下の化合物を調製する。
【０１６９】
【表５】
2015512445.tif 000051
【０１７０】
調製例３６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−ヒドロキシイミノ−２−イソチアゾール−５−イル−エチル］カルバマート
【０１７１】
【化４５】
2015512445.tif 000052
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−（２−イソチアゾール−５−イル−２−オキソエチル）カルバーマート（５．９３ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、室温で、ピリジン（５．９４ｍＬ、７３．５０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６５ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４時間加熱還流させる。混合物を室温まで放冷し、次いで、減圧濃縮する。得られる粗生成物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗う。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、１５分で０％から２０％への勾配をつけた酢酸エチル含有ジクロロメタンを用いて精製し、表題化合物をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得る（５．６２ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、９０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
調製例３７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−ヒドロキシイミノ−２−（２−チエニル）エチル］カルバマート
【０１７４】
【化４６】
2015512445.tif 000053
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］カルバマート（１５．２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６３ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（６．６５ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２１６ｍＬ）に加えた混合物を、７０℃で１８時間撹拌する。反応物を冷却し、溶媒を減圧除去する。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗表題化合物をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得る。これは、それ以上精製することなく用いる（１６ｇ、＞９８％）：ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９７（Ｍ＋Ｈ−１００）。
【０１７６】
出発物質に、１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−（ジアリルアミノ）エタノンを用いて、基本的に調製例３７の方法により、以下の化合物を調製する。
【０１７７】
【表６】
2015512445.tif 000054
【０１７８】
調製例３９
６ａ−フェニル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール
【０１７９】
【化４７】
2015512445.tif 000055
【０１８０】
５−アリル−６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール（３．８９ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１６８ｍＬ）に溶解させ、この溶液を乾燥窒素で１０分間脱気する。溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（１３．１９ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素でさらに５分間脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌する。１Ｎの塩酸（５０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌する。溶液を塩酸水溶液（３×７５ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ溶液を１つにまとめてジクロロメタンで洗う。５Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約１３に調整する。混合物を、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る（３．２１ｇ、９２％）。ＥＩ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
基本的に調製例３９に記載されるとおりに、以下の化合物を調製する。
【０１８２】
【表７】
2015512445.tif 000056
【０１８３】
調製例４２
ｔｅｒｔ−ブチル−６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０１８４】
【化４８】
2015512445.tif 000057
【０１８５】
Ｅ異性体とＺ異性体の混合物のままのｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニル−エチル］カルバマート（３．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のキシレン（１００ｍＬ）溶液を、１００℃で２時間、１３０℃で６時間、１００℃で１２時間、そして１３０℃で２時間撹拌する。反応物を冷却し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させて精製し、表題化合物（１．５ｇ、４８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
調製例４２の代替調製例
ｔｅｒｔ−ブチル−６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０１８７】
【化４９】
2015512445.tif 000058
【０１８８】
６ａ−フェニル−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール（１００ｍｇ、５２５．６４ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５．２６ｍＬ）を加える。混合物に、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１０８．９８ｍｇ、４９９．３６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌する。溶媒を減圧除去する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出させて精製し、表題化合物を透明油状物として得る（１４３ｍｇ、９４％）。ＥＩ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
基本的に調製例４２の代替調製例に記載されるとおりに、以下の化合物を調製する。
【０１９０】
【表８】
2015512445.tif 000059
【０１９１】
調製例４５
ｔｅｒｔ−ブチル６ａ−（２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０１９２】
【化５０】
2015512445.tif 000060
【０１９３】
Ｅ異性体とＺ異性体の混合物のままのｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−［（２−ヒドロキシイミノ−２−（２−チエニル）エチル］カルバマート（１６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のキシレン（５００ｍＬ）溶液を、１３０℃で１０時間撹拌する。反応物を冷却し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させて精製し、表題化合物（７．２６ｇ、４５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
適切なオキシムを用いて、基本的に調製例４５について記載された方法により、以下の化合物を調製する。
【０１９５】
【表９】
2015512445.tif 000061
【０１９６】
調製例４７
５−アリル−６ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール
【０１９７】
【化５１】
2015512445.tif 000062
【０１９８】
窒素下、Ｎ−［２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−アミン（４．２３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）にトルエン（２０８ｍＬ）を加え、溶液を２２．５時間加熱還流させる。溶液を放冷し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣を、ＨＰＬＣ（シリカゲル）で、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０から７０：３０への１段階勾配）を用いて溶出させて精製し、表題化合物（１．９４９ｇ、４６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
適切なオキシムを用いて、基本的に調製例４７について記載された方法により、以下の化合物を調製する。
【０２００】
【表１０】
2015512445.tif 000063
【０２０１】
調製例５１
ベンジル１−（ベンゾイルカルバモチオイル）−６ａ−（２−トリメチルシリルチアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０２０２】
【化５２】
2015512445.tif 000064
【０２０３】
ベンジル（３ａＳ）−６ａ−（２−トリメチルシリルチアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（０．２１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．６０ｍＬ）に加え、この混合物にイソイチオシアン酸ベンゾイル（０．０８８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、追加のイソイチオシアン酸ベンゾイル（０．０４４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、５％から１００％への勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンを用いて溶出させて精製し、表題化合物（０．２０４ｇ、６７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
適切なカルボン酸ベンジルを用いて、基本的に調製例５１の方法により、以下の化合物を調製する。
【０２０５】
【表１１】
2015512445.tif 000065
【０２０６】
調製例５３
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２０７】
【化５３】
2015512445.tif 000066
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（１４２ｍｇ、４８９．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。溶液を、ラネー／Ｎｉ触媒床を備えた流通式水素化装置に、１気圧のＨ２圧および２０℃で、流速１ｍＬ／分にて通す。反応原液が全て通過し終わってから、触媒床を１０ｍＬ超のＭｅＯＨで洗う。溶媒を減圧除去して、表題化合物を透明油状物として得る（１６８ｍｇ、１１７％）。ＥＩ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
調製例５４
ベンジル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１０】
【化５４】
2015512445.tif 000067
【０２１１】
ベンジル６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（３１ｇ、９６ｍｍｏｌ）の酢酸（３１０ｍＬ）溶液に、粉末亜鉛（４３．７ｇ、６６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌する。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土で濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を酢酸エチルに再溶解させる。溶液に水を加え、２ＭのＮａＯＨでｐＨを１０に調整する。溶液を珪藻土で濾過し、層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る（３１ｇ、９９％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
調製例５５
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１３】
【化５５】
2015512445.tif 000068
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル６ａ−（２−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）と亜鉛末（１０．６ｇ０．１６ｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で、酢酸（６５ｍＬ）で一度に処理する。得られる混合物を０．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過する。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に過剰の固形重炭酸ナトリウム（８４ｇ、１ｍｏｌ）が入った混合物に滴下する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチルを用いて溶出させて精製し、表題化合物（４．４ｇ、８７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
基本的に調製例５５の方法により、以下の化合物を調製する。
【０２１６】
【表１２】
2015512445.tif 000069
【０２１７】
調製例５７
ベンジル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−チエニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１８】
【化５６】
2015512445.tif 000070
【０２１９】
酢酸（２．５６Ｌ）溶液を激しく撹拌しながら、そこに亜鉛（３９８．３３ｇ、６．０９２ｍｏｌ）を約３０分かけて少しずつ加え、その間温度は３０℃以下に維持する。内部温度を４５℃に維持しながら、反応混合物に、ベンジル６ａ−（２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（３６６ｇ、１．１０７ｍｏｌ）の酢酸（９１５ｍＬ）溶液をゆっくりと加える。混合物を４５℃で１時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（３．６３Ｌ）で希釈し、珪藻土で濾過する。濾液をエバポレートし、残渣を重量一定になるまで真空乾燥させる。残渣にトルエン（４×７４２ｍＬ）を加え、混合物を再度濃縮して酢酸をできる限り除去して、橙色油状残渣を得る（４７６．８ｇ）。残渣を水、（２．９２８Ｌ）、ＭＴＢＥ（２．９２８Ｌ）、続いてＨＣｌ（５Ｍ、６６４．６３ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌する。混合物を分液装置に移し、水層を分離する。有機層をＨＣｌ（１Ｍ、３×７４２．３６ｍＬ）で再抽出する。水相を１つにまとめ、撹拌しながら氷水で冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に調整する。ＭＴＢＥ（２．９６９Ｌ）を加え、混合物を撹拌する。白色固体が沈殿するので、これを珪藻土で濾別する。混合物を分液装置に移し、有機層を分離する。水層をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗い、有機物を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧濃縮して、表題化合物を明褐色油状物として得る（２４０ｇ、６５％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
代替調製例５７
窒素下、室温で、ベンジル６ａ−（２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（２２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の酢酸（２２０ｍＬ）溶液を、亜鉛末（３４．８ｇ０．５３ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過する。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させ、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０に調整する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を減圧除去して、表題化合物を得る（２１ｇ、９４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
基本的に調製例５７の代替方法により、以下の化合物を調製する。
【０２２２】
【表１３】
2015512445.tif 000071
【０２２３】
調製例６１
ベンジル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−チエニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２２４】
【化５７】
2015512445.tif 000072
【０２２５】
０℃で、ベンジル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−チエニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１ｇ、６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を、イソチオシアン酸ベンゾイル（８．９５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）で処理する。得られる溶液を０℃で２時間撹拌し、塩化ナトリウム水溶液およびメチル−ｔ−ブチルエーテルを加えてクエンチする。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートして、表題化合物（３０ｇ、９５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
調製例６２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２２７】
【化５８】
2015512445.tif 000073
【０２２８】
３つの反応容器それぞれに、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１４２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）を入れ、そこにイソチオシアン酸ベンゾイル（０．７８４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加える。３つの溶液を２２℃で撹拌し、１５時間撹拌する。溶媒を窒素流下で除去し、残渣を１つにまとめて濃縮し、粗表題化合物とする。これは、それ以上精製することなく用いる。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
調製例６３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−３−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２３０】
【化５９】
2015512445.tif 000074
【０２３１】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（３．２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を室温に昇温させ、窒素下室温で２時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（３０分かけて１００：０から０：１００への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）５３８／５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
調製例６４
ベンジル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２３３】
【化６０】
2015512445.tif 000075
【０２３４】
０℃で、ベンジル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４７ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に昇温させ、１時間撹拌する。ブライン（３００ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る（５１ｇ、９８％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
調製例６５
Ｎ−［［１−アリル−３−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル］ベンズアミド
【０２３６】
【化６１】
2015512445.tif 000076
【０２３７】
［１−アリル−４−アミノ−４−（４−ブロモ−２−チエニル）ピロリジン−３−イル］メタノール（４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（３．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌する。イソチオシアン酸ベンゾイル（２．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１時間撹拌し、次いで１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）でクエンチする。１時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応物のｐＨを＞８に調整し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を１つにまとめ、減圧濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶解分を除去して、表題化合物を得る（５．９ｇ、＞９５％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４８０／４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
調製例６６
Ｎ−［５−アリル−６ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−１−カルボチオイル］ベンズアミド
【０２３９】
【化６２】
2015512445.tif 000077
【０２４０】
５−アリル−６ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール（４．２２ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこにイソチオシアン酸ベンゾイル（２．７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を窒素下室温で１９時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０から７０：３０へ、そして６０：４０への２段階勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（６．９２ｇ、１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
適切なイソキサゾールを用いて、基本的に調製例６６の方法により、以下の化合物を調製する。
【０２４２】
【表１４】
2015512445.tif 000078
【０２４３】
調製例６８
Ｎ−［［１−アリル−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモチオイル］ベンズアミド
【０２４４】
【化６３】
2015512445.tif 000079
【０２４５】
［１−アリル−４−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メタノール（４．０３ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０７．４ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（２．６３ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で２時間撹拌し、次いで−２０℃で２．５日間撹拌する。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、０−１００％の勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（２ｇ、３０％）を得る。ＥＩ／ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
調製例６９
Ｎ−［［１−アリル−３−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモチオイル］ベンズアミド
【０２４７】
【化６４】
2015512445.tif 000080
【０２４８】
Ｎ−［５−アリル−６ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−１−カルボチオイル］ベンズアミド（６．９１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）に酢酸（１１０ｍＬ）を加え、続いて粉末亜鉛（１０．８ｇ）を加える。得られる灰色混合物を、室温で４０分間、速く撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、この間メタノール（約２５０ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧濃縮し、メタノール（２００ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの炭酸カリウム溶液（２００ｍＬ）で処理する。得られる乳濁液を珪藻土で濾過し、この間水（約４０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）ですすぐ。相を分離させ、水相をさらにジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。ジクロロメタン抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得る（６．６５ｇ、９６％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
適切なベンズアミドを用いて、基本的に調製例６９の方法により、以下の化合物を調製する。
【０２５０】
【表１５】
2015512445.tif 000081
【０２５１】
調製例７１
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾイルカルバモチオイル）−６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０２５２】
【化６５】
2015512445.tif 000082
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル−６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）に加えた混合物に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．８４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶解分を除去して、表題化合物（１．８４ｇ）を得る。溶質を集め、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る。これを先に溶解精製で得た物質と１つにまとめる（２．１２ｇ、９０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
調製例７２
ｔｅｒｔ−ブチル１−（ベンゾイルカルバモチオイル）−６ａ−（２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０２５５】
【化６６】
2015512445.tif 000083
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル６ａ−（２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（７．１６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６１ｍＬ）に加えた混合物に、イソチオシアン酸ベンゾイル（３．９４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶解分を除去して、表題化合物を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
基本的に調製例７２の方法により、以下の化合物を調製するが、反応物は室温で３日間撹拌する。
【０２５８】
【表１６】
2015512445.tif 000084
【０２５９】
調製例７３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル６ａ−イソチアゾール−５−イル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０２６０】
【化６７】
2015512445.tif 000085
【０２６１】
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−（２−イソチアゾール−５−イル−２−オキソ−エチル）カルバマート（６１０．１ｇ、２．１６ｍｏｌ）を、トルエン（６．１０Ｌ）に溶解させる。Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］ヒドロキシルアミン（５３２．６８ｇ、２．８１ｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（４８９．８６ｍＬ、２．８１ｍｏｌ）を加える。Ｔｉ（ＯＥｔ）４（６４０．７８ｇ、２．８１ｍｏｌ）を加え、黄色反応溶液を、２時間撹拌しながら１００℃に加熱する。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３．０５Ｌ）で希釈する。５０％ｗ／ｗのクエン酸水溶液（５．４９Ｌ）を加える。固体が沈殿するが、これは撹拌するうちに再溶解する。二相系混合物を分離させ、水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出する。有機層を１つにまとめて水（２×２Ｌ）、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解させ、再度減圧濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル（１．２Ｌ）およびイソヘキサン（４．８Ｌ）に４０分間加えて、溶解分を除去する。懸濁液を濾過し、ヘキサン（４Ｌ）で洗う。固体を、減圧で３時間乾燥させ、そして真空オーブン中４０℃で１６時間乾燥させて、表題生成物（７４１．５１ｇ、８２．２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）。溶解精製の母液を減圧濃縮して、褐色固体を得、これをメタノール（１５０ｍＬ）から再結晶させて、生成物の二番作をオフホワイト色固体として得る（２６．０２ｇ、６２．３２ｍｍｏｌ、収率２．９％）。
【０２６２】
調製例７３ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル６ａ−イソチアゾール−５−イル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート
【０２６３】
【化６８】
2015512445.tif 000086
【０２６４】
イソプロピルアルコール（５．６６Ｌ）を５℃に冷却し、塩化アセチル（９４１．２３ｍＬ、１３．２３ｍｏｌ）を滴下する（発熱性）。混合物を４５℃に加熱し、反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル６ａ−イソチアゾール−５−イル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（４６０．１７ｇ、１．１０ｍｏｌ）を少しずつ加える。得られる白色懸濁液を４５℃で１時間撹拌する。溶媒の大部分をエバポレートして、湿ったオフホワイト色固体を得る。これをトリフルオロ酢酸（２．７６Ｌ、３６．５２ｍｏｌ）に溶解させる。得られる暗色溶液を７０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮する。残渣をトルエン（２×２．５Ｌ）と共沸させ、明褐色固体を得る。残渣を２ＭのＨＣｌ水溶液（４．６Ｌ）とＤＣＭ（４．６Ｌ）の混合液に溶解させ、完全に溶解するまで４０℃で３０分間激しく撹拌する。混合物を室温に冷却し、分離させる。水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で洗う。酸性の水層を５℃に冷却し、５０％ｗｔ／ｗｔのＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整する。混合物を１０℃に冷却しＢＯＣ２Ｏ（２５２．５７ｇ、１．１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．３０Ｌ）溶液をゆっくりと加える。混合物を５分間撹拌し、２５℃に温め、次いでさらに１時間撹拌する。ＭＴＢＥ（２Ｌ）を加え、得られる相を分離させる。水層をＭＴＢＥ（２×１Ｌ）で抽出し、有機層を１つにまとめてブライン溶液（２Ｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートして、粗生成物をオフホワイト色固体（３４７．２ｇ）として得る。粗固体を、沸騰した７：３ｖ／ｖのイソヘキサン／酢酸エチル（２．８Ｌ）に溶解させ、得られる透明溶液を室温までゆっくりと放冷させ、次いで氷浴で冷却する。得られる白色懸濁液を濾過し、冷却した７：３のイソヘキサン：酢酸エチルで洗う。白色固体を減圧下窒素中で２日間乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る（２９１．３０ｇ、８８．９％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
調製例７３ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−イソチアゾール−５−イル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２６６】
【化６９】
2015512445.tif 000087
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル６ａ−イソチアゾール−５−イル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（４００．０ｇ、１．３５ｍｏｌ）、酢酸（４．００Ｌ）、および亜鉛（４３９．７８ｇ、６．７３ｍｏｌ）を加え合わせる。反応混合物を４０℃に加熱し、４０℃で８時間撹拌し、次いで室温に冷却する。反応混合物を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈し、珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗い、減圧エバポレートする。黄色油状残渣をトルエン（２Ｌ）に溶解させ、濃縮する。トルエンを用いた溶解プロセスを３回繰り返す。発泡性油状残渣を１０％ｗ／ｗのクエン酸水溶液（３．２Ｌ）に懸濁させ、ＭＴＢＥ（４Ｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。二相系混合物を珪藻土で濾過（濾過は遅い）し、ゲル様固体を除去する。層を分離させ、水層をＭＴＢＥ（４×６００ｍＬ）で洗う。水層（ｐＨ４．０）を酢酸エチル（３．０Ｌ）に加え、混合物を５０％ｗ／ｗのＮａＯＨ溶液で中和して、ｐＨ＝９．０〜９．５に調整し、混合物を激しく撹拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートし、表題化合物を白色固体として得る（２６２．００ｇ、６５．１％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
調製例７３ｄ
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］ブタン二酸；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−イソチアゾール−５−イル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２６９】
【化７０】
2015512445.tif 000088
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−イソチアゾール−５−イル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２６２．００ｇ、８７５．１０ｍｍｏｌ）とイソプロピルアルコール（１．８３Ｌ）を加え合わせ、溶液を７０℃に加熱する。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（３３８．１０ｇ、８７５．１０ｍｍｏｌ）を加え、固体添加用漏斗を追加のイソプロピルアルコール（２６２．００ｍＬ）ですすぐ。追加すると完全な溶解が観測される。１０〜１５分すると、白色固体が晶出する。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、次いで一晩室温に冷却する。黄色懸濁液を濾過し、固体をイソプロピルアルコール（５２４．０ｍＬ）で洗う。白色生成物を、重量一定になるまで真空乾燥させ、次いで真空オーブン中４５℃で１８時間乾燥させ、表題化合物を白色結晶固体として得る（３０４．４７ｇ、４６．７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（アミンのＭ＋Ｈ）、ｅｅ＝９８．６％。
【０２７１】
調製例７３ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−イソチアゾール−５−イル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２７２】
【化７１】
2015512445.tif 000089
【０２７３】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］ブタン二酸；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−イソチアゾール−５−イル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３８９．５ｇ、５２２．５５ｍｍｏｌ）、水（１．５６Ｌ）、酢酸エチル（１．５６Ｌ）、および２Ｍの塩化水素水溶液（２６１．２８ｍＬ、５２２．５５ｍｍｏｌ）を加え合わせ、反応混合物を、室温で１５分間撹拌する（ｐＨ＝２．０を記録する）。混合物を５Ｌの分液漏斗に移し、水層を分離し、酢酸エチル（２×３５０ｍＬ）で洗う。５０％ｗ／ｗのＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを１０に調整し、次いで酢酸エチル（４×５８４ｍＬ）で抽出し、その都度２ＭのＮａＯＨ水溶液を水層に追加して、ｐＨを１０に維持する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートし、真空乾燥させ、表題化合物として白色固体を得る（１７１．２ｇ、１０９．４３％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ＋Ｈ）。ｅｅ＝９７．８％。
【０２７４】
調製例７４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２７５】
【化７２】
2015512445.tif 000090
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾイルカルバモチオイル）−６ａ−フェニル−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（２．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）、および粉末亜鉛（３．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を４０℃で１時間激しく撹拌し、続いてさらに１時間４５〜５０℃で激しく撹拌する。反応物を減圧濃縮する。残渣に珪藻土および水を加え、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液を加える。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗う。濾液を酢酸エチルで抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１．６ｇ、７０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
調製例７４の代替調製例
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２７８】
【化７３】
2015512445.tif 000091
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６８ｇ、５７４．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）溶液に、０℃で、イソチオシアン酸ベンゾイル（８１．３７μＬ、６０３．３３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に昇温させ、一晩撹拌する。イソチオシアン酸ベンゾイル（１５．５０μＬ、１１４．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌する。重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加え、水層を分離し、水性混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る（０．１７８ｇ、６８％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．３（Ｍ−１）。
【０２８０】
調製例７５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−チエニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２８１】
【化７４】
2015512445.tif 000092
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾイルカルバモチオイル）−６ａ−（２−チエニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレートに、酢酸（１０４ｍＬ）を加え、続いて粉末亜鉛（１７．１ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を４０℃で７時間激しく撹拌し、続いてさらに１時間４５〜５０℃で激しく撹拌する。反応物を減圧濃縮する。粗反応混合物に、珪藻土および水を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加える。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗う。濾液を酢酸エチルで抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３．８ｇ、３２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０（Ｍ−１）。
【０２８３】
基本的に調製例７５の方法により、以下の化合物を調製するが、反応物は室温で１時間５分撹拌する。
【０２８４】
【表１７】
2015512445.tif 000093
【０２８５】
調製例７７
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−（３−ブロモフェニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０２８６】
【化７５】
2015512445.tif 000094
【０２８７】
ベンジル１−（ベンゾイルカルバモチオイル）−６ａ−（３−ブロモフェニル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾール−５−カルボキシレート（１．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、粉末亜鉛（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加える。得られる懸濁液を、２時間、超音波処理してから、珪藻土パッドで濾過する。珪藻土パッドを酢酸エチルで洗う。濾液を１つにまとめ、乾固するまで濃縮し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗う。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）で再抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次いで、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）で処理する。得られる溶液を、周辺温度で３．３時間撹拌し、乾固するまで濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ジクロロメタンに勾配をつけて（０−４０％）用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１．８６ｇ、１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）５５０／５５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
調製例７８
ラセミ体のＮ−［７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０２８９】
【化７６】
2015512445.tif 000095
【０２９０】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解させ、３つの反応容器に等分して入れる。３つの反応容器を０℃に冷却し、各容器に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下する。３つの反応物を２２℃に温め、４時間撹拌する。各容器の内容物を１０ｇのシリカゲルプラグで濾過し、メタノール（３０ｍｌ）で洗い、溶媒を減圧除去する。３つの残渣を逆相ＨＰＬＣで、５％メタノール含有１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液（ｐＨ１０．０）に５−１００％の勾配でアセトニトリルを加えて用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３．１ｇ）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
調製例７９
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンズアミド−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０２９２】
【化７７】
2015512445.tif 000096
【０２９３】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８７ｍＬ）溶液を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．９４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温まで昇温させ、窒素下で４時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、溶液をジクロロメタンで抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る。これは、それ以上精製することなく用いる（１．６ｇ、１０４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
基本的に調製例７９の方法により、以下の化合物を調製する。
【０２９５】
【表１８】
2015512445.tif 000097
【０２９６】
調製例８２
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０２９７】
【化７８】
2015512445.tif 000098
【０２９８】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンズアミド−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレートを、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５０×１５０ｍｍ；溶離液：４０％メタノール：６０％ＣＯ２；流速：３００ｍＬ／分、ＵＶ２４０ｎｍ）により、その構成鏡像異性体に分割する。２番目に溶出する異性体（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、４×１５０ｍｍ；溶離液：４０％メタノール：６０％ＣＯ２；流速：５．０００ｍＬ／分、ＵＶ２４０ｎｍ）の分析から、一方の鏡像異性体に偏った（＞９８．８％ｅｅ）Ｒｔ＝３．６０分の鏡像異性体（６５２．５ｍｇ、３４％）であることを確認する。
【０２９９】
調製例８２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０３００】
【化７９】
2015512445.tif 000099
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−３−イソチアゾール−５−イル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１４８．１０ｇ、４９４．６７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．４８Ｌ）を加え合わせ、溶液を０℃に冷却する。イソチオシアン酸ベンゾイル（８２．３４ｇ、５０４．５６ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１時間かけて室温に昇温させる。１，１’−カルボニルジイミダゾール（９２．２４ｇ、５６８．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を６５℃に加熱し、さらに１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣を水（１．５Ｌ）と酢酸エチル（１．５Ｌ）で分配する。５０％ｗ／ｗのクエン酸水溶液でｐＨを４．０に調整し、有機層を分離する。水層をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機物を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートする。粗生成物を６０℃でＭＴＢＥ（７４０．５０ｍＬ）に加えてスラリーとし、次いで４５分間室温でスラリー状に維持する。固体を集め、ＭＴＢＥ（４×１５０ｍＬ）で洗い、一晩真空乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得る（１６２．６８ｇ、７４．０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）、ｅｅ＝９９．５％。
【０３０２】
調製例８３
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−７ａ−フェニル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【０３０３】
【化８０】
2015512445.tif 000100
【０３０４】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンズアミド−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（１．６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をエタノール／クロロホルム（３０ｍｌ／１４ｍｌ）に溶解させ、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８×４０．５ｃｍ（２０μｍ）；溶離液：ＣＯ２中、１００％エタノール；流速：３５０ｍＬ／分、ＵＶ２８０ｎｍ；０．４ｇ／注入量）で、その構成鏡像異性体に分割する。最初に溶出する異性体が表題化合物（５９３ｍｇ、３７％）である。この異性体のキラル分析：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ；溶離液：ＣＯ２中、１００％エタノール（０．２％イソプロピルアミンを添加）；流速１ｍＬ／分、ＵＶ２２５ｎｍ）Ｒｔ＝３．０３ｔｏ（＞９８％ｅｅ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
代替調製例８３
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンズアミド−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（５．２３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２．１×２５ｃｍ；溶離液：４０％メタノールＣＯ２；流速：３００ｍＬ／分、ＵＶ２８４ｎｍ）によりキラル精製する。２番目に溶出する異性体が表題化合物（１．７、３４％、＞９８％ｅｅ）である。単離した異性体２のキラル分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、０．４６×１０ｃｍ、５ｕｍ；溶離液：ＣＯ２中、４０％メタノール；流速：５ｍＬ／分、ＵＶ２１５ｎｍ。Ｒｔ＝１．４８分。［α］Ｄ２０＝−８８（Ｃ＝１．０、メタノール）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
調製例８４
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０３０７】
【化８１】
2015512445.tif 000101
【０３０８】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−チエニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、そこに１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（２．１８ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を室温に温め、２時間撹拌する。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加える。混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３．３０ｇ、９０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）。ラセミ体のｔｅｒｔブチル−３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をメタノール／クロロホルム（３６ｍｌ／２５ｍｌ）に溶解させ、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ、５０×２５０ｍｍ；溶離液：７５％ＣＯ２中、２５％メタノール；流速３００ｇ／分、ＵＶ２４０ｎｍ；カラム温度−４０℃；０．６４ｇ／注入）により、その構成鏡像異性体に分割する。単離した鏡像異性体の分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ；溶離液：７５％ＣＯ２中、２５％メタノール；流速５ｍＬ／分、ＵＶ２４０ｎｍ、カラム温度−３５℃）により、Ｒｔ＝１．５分の表題化合物、異性体１を得た（１．２７ｇ、３９％、＞９９％ｅｅ）。
【０３０９】
調製例８５
ラセミ体のＮ−［６−アリル−７ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３１０】
【化８２】
2015512445.tif 000102
【０３１１】
窒素下、０℃で、ラセミ体のＮ−［［１−アリル−３−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモチオイル］ベンズアミド（３２０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．６ｍＬ）溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を撹拌しながら、２時間かけてゆっくりと１０℃に昇温させる。氷浴を外し、反応物をさらに２時間かけて室温に昇温させる。溶液をジクロロメタン（約４０ｍＬ）で希釈し、希重炭酸ナトリウム溶液（水（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で調製した４０ｍＬ）で洗う。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で再抽出する。有機抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０から５０：５０への２段階勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１８６ｍｇ、６１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
適切なベンズアミドを用いて、基本的に調製例８５の方法により、以下の化合物を調製する。
【０３１３】
【表１９】
2015512445.tif 000103
【０３１４】
調製例８８
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−アリル−７ａ−（４−ブロモ−２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド、異性体２
【０３１５】
【化８３】
2015512445.tif 000104
【０３１６】
ラセミ体のＮ−［６−アリル−７ａ−（４−ブロモ−２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（２．２４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８×４０．５ｃｍ；溶離液：１００％エタノール（０．２％ジメチルエチルアミン添加）；流速：４００ｍＬ／分、ＵＶ２７０ｎｍ）で精製する。分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、０．４６×１５ｃｍ；溶離液：１００％エタノール（０．２％イソプロピルアミン）；流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ３２０ｎｍ；Ｒｔ＝３．０３分。２番目に溶出する異性体を単離して、表題化合物（１．０８ｇ、４８％、＞９９％ｅｅ）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４６２／４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
調製例８９
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−（プロパ−２−エン−１−イル）−４、４ａ，５，６，７、７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３１８】
【化８４】
2015512445.tif 000105
【０３１９】
ラセミ体のＮ−［６−アリル−７ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（４．７１ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させ、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８×３２ｃｍ（２０μＭ）；移動相：６０：４０のＩＰＡ／ヘプタン；流速３８５ｍＬ／分、ＵＶ２９０ｎｍ；０．３２０ｇ／注入）により、その構成鏡像異性体に分割する。２番目に溶出する異性体の分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ；移動相：６０：４０のＩＰＡ／ヘプタン；流速０．６ｍＬ／分、ＵＶ２９０ｎｍ）により、Ｒｔ＝８．２分の表題化合物を得た（２．０１ｇ、４３％、９６．１％ｅｅ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
調製例９０
ラセミ体のＮ−（６−アリル−７ａ−チアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【０３２１】
【化８５】
2015512445.tif 000106
【０３２２】
Ｎ−［［１−アリル−４−（ヒドロキシメチル）−３−チアゾール−５−イル−ピロリジン−３−イル］カルバモチオイル］ベンズアミド（６０ｍｇ、１５０μモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ、３０μモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（８８ｍｇ、３０μモル）を加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に昇温させて、１時間撹拌する。混合物を濃縮しシリカゲルから、メタノール／ジクロロメタン（０−５％）を用いて溶出させることで精製し、表題生成物（２６ｍｇ、７０μモル、４５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
調製例９１
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０３２４】
【化８６】
2015512445.tif 000107
【０３２５】
ラセミ体のベンジル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート（５１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５９ｍＬ）溶液に、０℃で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１７．９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を加え、層を分離させる。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶液を濃縮する。粗生成物を、シリカゲルから、ジクロロメタンから５％酢酸エチル／ジクロロメタンまでを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３１ｇ、６３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
調製例９２
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０３２７】
【化８７】
2015512445.tif 000108
【０３２８】
ラセミ体のベンジル３−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−（２−チエニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（９．６１ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を加える。得られる溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に昇温させる。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗混合物を、シリカゲルから精製し、５％−５０％の勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（２４ｇ、８３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
適切なベンズアミドを用いて、基本的に調製例９２の方法により、以下の化合物を調製する。
【０３３０】
【表２０】
2015512445.tif 000109
【０３３１】
調製例９４
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−チアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０３３２】
【化８８】
2015512445.tif 000110
【０３３３】
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−（２−トリメチルシリルチアゾール−５−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（１１７ｍｇ、２１２μモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、１Ｎのテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｎのテトラヒドロフラン溶液）（４２５μＬ、４２５μモル）を加え、混合物を窒素下で１時間撹拌する。溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルから、酢酸エチル／ヘキサン（５％−１００％）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る（８９ｍｇ、８８％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
調製例９５
ベンジル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−チアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート、異性体１
【０３３５】
【化８９】
2015512445.tif 000111
【０３３６】
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−チアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（１．１７３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、８×３３ｃｍ；溶離液：１００％メタノール；流速：４００ｍＬ／分、ＵＶ２４０ｎｍ）により精製して、表題生成物を、Ｒｔ＝３．４３分の最初の溶出異性体として得る（４２２ｍｇ、３６％、＞９９％ｅｅ）。分析カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ；溶離液：９９．８％メタノールに０．２％イソプロピルアミン添加；流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ２２５ｎｍ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
調製例９６
ベンジル（４ａＲ，７ａＳ）−２−ベンズアミド−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０３３８】
【化９０】
2015512445.tif 000112
【０３３９】
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（３０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２．１×２５ｃｍ；溶離液：ＣＯ２中、４０％メタノール／アセトニトリル（８／２）に０．２％ジメチルエチルアミンを添加；流速：７０ｍＬ／分、ＵＶ２８４ｎｍ）によりキラル精製する。２番目に溶出する異性体が、表題化合物である（１１．１ｇ、３７％、＞９８％ｅｅ）。単離した異性体２のキラル分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、０．４６×１０ｃｍ、５μｍ；溶離液：ＣＯ２中、４０％メタノール／アセトニトリル（８／２）に０．２％ジメチルエチルアミン添加；流速：５ｍＬ／分、ＵＶ２１５ｎｍ。Ｒｔ＝３．２分。［α］Ｄ２０＝−８８（Ｃ＝１．０、メタノール）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）３７２（Ｍ＋Ｈ）
【０３４０】
調製例９７
ベンジル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート
【０３４１】
【化９１】
2015512445.tif 000113
【０３４２】
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（３４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（５μ）、２×２５０ｍｍ；溶離液：ＣＯ２中、４０％メタノール／アセトニトリル（８／２）に０．２％ジエチルメチルアミン添加；流速：６５ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎｍ）によりキラル精製する。２番目に溶出する異性体が、表題化合物である（１４ｇ、４２％、＞９８％ｅｅ）：［α］Ｄ２０＝−３０（Ｃ＝１．０、メタノール）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
調製例９８
ベンジル（４ａＲ，７ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−７ａ−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【０３４４】
【化９２】
2015512445.tif 000114
【０３４５】
ベンジル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（１．６７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、この無色透明溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７４７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加える。得られる淡黄色溶液を、室温で５０分間撹拌する。溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗う。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０から０：１００への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１．７９ｇ、９２％）を白色固体として得る：ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
調製例９９
ベンジル（４ａＲ，７ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−７ａ−（５−シアノチオフェン−２−イル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボキシレート
【０３４７】
【化９３】
2015512445.tif 000115
【０３４８】
撹拌棒を備えた６０ｍＬのガラス製耐圧管に、ベンジル（４ａＲ，７ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−７ａ−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（３．８８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、無水ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（２．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）（Ｓｃｈａｒｅｉｎａ，  Ｔ．；  ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００８，  ２０，  ３３５１−３３５５に記載のとおりに調製）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、１−ブチルイミダゾール（２．８ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２３ｍＬ）を投入する。混合物に、窒素流を数分間吹き込み、次いで耐圧管を密閉する。混合物を、撹拌しながら、１４５℃で１８時間加熱する。得られる暗色混合物を室温に冷却する。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドで吸引濾過し、濾過する間、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）ですすぐ。濾液の層を分離させ、有機層をさらに水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０から０：１００への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（２．５９ｇ、７４％）を白色発泡物として得る：ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
調製例１００
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−フェニル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド塩酸塩
【０３５０】
【化９４】
2015512445.tif 000116
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−７ａ−フェニル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および塩化水素（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）を、周辺温度で５時間撹拌する。反応物を濃縮し、表題化合物を得る、これは、それ以上精製することなく用いる（０．５０５ｇ、９４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
調製例１０１
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−チエニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド塩酸塩
【０３５３】
【化９５】
2015512445.tif 000117
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、４Ｎの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１４．６ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を４時間撹拌する。溶液を濃縮し、表題化合物を得る（１．１ｇ、９９％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
基本的に調製例１０１の方法により、以下の化合物を調製する。
【０３５６】
【表２１】
2015512445.tif 000118
【０３５７】
調製例１０３
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３５８】
【化９６】
2015512445.tif 000119
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート、異性体２（１．２６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（４．２９ｍＬ、５６．６８ｍｍｏｌ）を滴下する。得られる溶液を、周辺温度で１８時間撹拌する。溶媒を減圧除去する。混合物を酢酸エチル、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈する。層を分離させ、水相を酢酸エチル（３×）で再抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去して、表題化合物を得る（８５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、８７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
調製例１０３ａ
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド塩酸塩
【０３６１】
【化９７】
2015512445.tif 000120
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（２００ｇ、４４９．９ｍｏｌ）の２−プロパノール（１．６Ｌ）溶液に、２２℃で、６Ｍの塩化水素の２−プロパノール溶液（１．６５Ｌ、９．９ｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌する。混合物を濃縮して、白色固体を得る。固体をＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈し、２２℃で１時間撹拌し、濾過し、一定重量になるまで真空乾燥させ、表題化合物を得る（１７０ｇ、９８％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
調製例１０４
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド、異性体２
【０３６４】
【化９８】
2015512445.tif 000121
【０３６５】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−（プロパ−２−エン−１イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド、異性体２（１．４４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３６ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この淡黄色溶液に１５分間窒素流を吹き込む。Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（３．３６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、脱気をさらに５分間続ける。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２２ｍｇ、５３８μｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、周辺温度で７５分間撹拌する。混合物を、ジクロロメタン（約３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（２×７５ｍＬ）で抽出する。酸性抽出水を１つにまとめ、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３２ｍＬ）で塩基性ｐＨに調整する。水溶液を、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン抽出物を１つにまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得る（１．２２ｇ、９４％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
調製例１０５
ラセミ体のＮ−［７ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３６７】
【化９９】
2015512445.tif 000122
【０３６８】
ラセミ体のＮ−［６−アリル−７ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１６３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４．１ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液に、２０分間窒素流を吹き込む。Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（３８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、脱気をさらに５分間続ける。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素下、室温で４５分間撹拌する。混合物をジクロロメタン（約１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）で２回抽出する。酸性抽出水を１つにまとめ、５Ｍの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）でｐＨを調整する。水溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、ジクロロメタン抽出物を１つにまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１３５ｍｇ、９２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
適切なアリル中間体を用いて、基本的に調製例１０５の方法により、以下の化合物を調製する。
【０３７０】
【表２２】
2015512445.tif 000123
【０３７１】
調製例１１０
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−フェニル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド、
【０３７２】
【化１００】
2015512445.tif 000124
【０３７３】
ベンジル（４ａＲ，７ａＳ）−２−ベンズアミド−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（１１ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６５ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、濃縮する。混合物を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸でｐＨを４に調整する。水層を集める。次いで、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で、集めた水層のｐＨを１０に調整する。次いで、得られる溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、表題化合物（３１ｇ、６３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
調製例１１１
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−シアノチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３７５】
【化１０１】
2015512445.tif 000125
【０３７６】
ベンジル（４ａＲ，７ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−７ａ−（５−シアノチオフェン−２−イル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボキシレート（４０５ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で、撹拌しながら、この無色透明溶液に、ヨードトリメチルシラン（３４５μＬ、２．４２μｍｏｌ）を加える。得られる淡黄色溶液を、室温で７０分間撹拌する。メタノール（３９１μＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色混合物を５分間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール（９９：１から９０：１０への勾配）を用いて溶出させることである程度精製し、表題化合物（３４９ｍｇ、１１８％）を淡黄色固体として得る（定量的収率とみなし、ある程度精製した物質を次の工程に用いる）。ＭＳ／ＥＳ（ｍ／ｚ）３６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
調製例１１２
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−チエニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３７８】
【化１０２】
2015512445.tif 000126
【０３７９】
室温で、ベンジル（４ａＲ，７ａＲ）−２−ベンズアミド−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（１４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１０ｍＬ）溶液を、ヨードトリメチルシラン（７．５３ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）で処理する。溶液を１時間撹拌し、溶媒をエバポレートする。残渣を、１Ｍの塩酸および酢酸エチルでクエンチし、得られる混合物を珪藻土で濾過する。水層を分離し、５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題化合物（７．９ｇ、７８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
適切なカルボキシベンジル保護した中間体を用いて、基本的に調製例１１２について記載したとおりに、以下の化合物を調製する。
【０３８１】
【表２３】
2015512445.tif 000127
【０３８２】
調製例１１４
ラセミ体のＮ−［７ａ−（３−ブロモフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３８３】
【化１０３】
2015512445.tif 000128
【０３８４】
ラセミ体のベンジル２−ベンズアミド−７ａ−（３−ブロモフェニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシレート（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（１．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を周辺温度で３時間撹拌し、乾固するまで濃縮する。残渣を、イオン交換クロマトグラフィー（最初にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／４、５０ｍＬ）で溶出させ、続いて７ＮのＮＨ３含有ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／４、５０ｍＬ）で溶出させる）により精製し、溶媒をエバポレートして、中間体、Ｎ−［７ａ−（３−ブロモフェニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミドを１．７ｇ得る。次いで、この中間体を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−クロロピリミジン（８５０μＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を順に加える。得られる溶液を１１０℃で１時間加熱してから、追加のジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１７時間続け、それから溶液を室温に冷却して、乾固するまで濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ジクロロメタンに勾配をつけて（０％−３０％）用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１．１ｇ、７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）５１２／５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
調製例１１５
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３８６】
【化１０４】
2015512445.tif 000129
【０３８７】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−フェニル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−クロロピリミジン（１６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（３１８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を混合した溶液を、１１０℃で４時間撹拌する。反応物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を１つにまとめ、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る（０．２１７ｇ、８０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
調製例１１６
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロ−４−イソプロピル−ピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３８９】
【化１０５】
2015512445.tif 000130
【０３９０】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−フェニル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド塩酸塩（２８５ｍｇ、７．６２μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７９８μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−５−フルオロ−４−イソプロピル−ピリミジン（０．７９８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、窒素下で８時間、１００℃に加熱する。反応混合物を冷却し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈する。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、シリカゲルから、５％から１００％への勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンを用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る（１１２ｍｇ、３１％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
調製例１１７
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３９２】
【化１０６】
2015512445.tif 000131
【０３９３】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−フェニル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（７．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−クロロピリミジン（３．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（３．４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水を加える（２２５ｍＬ）。沈殿した生成物を濾過して単離し、真空オーブンに入れて４５℃で乾燥させ、表題化合物（９．５ｇ、９９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
調製例１１８
Ｎ−［７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０３９５】
【化１０７】
2015512445.tif 000132
【０３９６】
ラセミ体のＮ−［７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−クロロピリミジン（０．４６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（０．４４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却する。粗反応物に、酢酸エチル（７．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加え、混合物を珪藻土（１０ｇ）で濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、４０％から６０％への勾配をつけた酢酸エチル含有ヘキサンを用いて溶出させることで精製し、表題化合物を得る（５６０ｍｇ、４３％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
調製例１１９
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド、異性体２
【０３９８】
【化１０８】
2015512445.tif 000133
【０３９９】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド、異性体２（４１１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５９５μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（１．３０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２．５時間加熱還流させる。溶液を放冷し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、希重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬと水５０ｍＬで調製）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０から０：１００への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（４６５ｍｇ、９３％）を白色発泡物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
調製例１２０
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０４０１】
【化１０９】
2015512445.tif 000134
【０４０２】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（４１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（６０１μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．１０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱還流させる。淡黄色溶液を放冷し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、希重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬと水５０ｍＬで調製）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０から３０：７０への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（４３５ｍｇ、８３％）を白色発泡物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
調製例１２１
Ｎ−［７ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０４０４】
【化１１０】
2015512445.tif 000135
【０４０５】
Ｎ−［７ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１２７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（４０２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱還流させ、次いで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、希重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）で調製）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール（９９：１から９６：４への勾配）を用いて溶出させることで精製し、濃縮して、残渣を得る。これをさらにシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０から３０：７０への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１０７ｍｇ、６９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
調製例１２２
Ｎ−｛（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−［５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド
【０４０７】
【化１１１】
2015512445.tif 000136
【０４０８】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−シアノチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（０．８０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この無色透明溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４２２μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（１．５４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１４時間加熱還流させる。淡黄色溶液を放冷し、酢酸エチル（８０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、希重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）で調製）、水（２×２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／ジエチルエーテル（８０：２０から０：１００への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３７４ｍｇ、２工程全体で８９％）を淡黄色ガラス状物として得る。ＭＳ／ＥＳ（ｍ／ｚ）５２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
調製例１２３
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０４１０】
【化１１２】
2015512445.tif 000137
【０４１１】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−チエニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（７．７ｇ、２２．４）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（３．３９ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を５−フルオロ−２−クロロピリミジン（２．２５ｍＬ、２３．５４ｍｍｏｌ）で処理し、得られる溶液を５０℃で４時間加熱する。溶液を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に加える。粗生成物を、シリカゲルから、５％から５０％へ勾配をつけた酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（７ｇ、７１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
代替調製例１２３
【０４１３】
【化１１３】
2015512445.tif 000138
【０４１４】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−チエニル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド塩酸塩（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−クロロピリミジン（４１８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（７９９ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を混合した溶液を、１１０℃で４時間撹拌する。反応物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を１つにまとめ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製し、表題化合物（０．６５ｇ、９８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
２〜１０当量の適切な置換２−クロロピリミジンに塩基としてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いて、基本的に調製例１２３の代替法により、以下の化合物を調製する。加熱は３〜２４時間と変化する。
【０４１６】
【表２４−１】
2015512445.tif 000139
【表２５】
2015512445.tif 000140
【表２６−１】
2015512445.tif 000141
【表２６−２】
2015512445.tif 000142
【０４１７】
調製例１４７
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（ピリミジン−２−イル−７ａ−（２−チエンフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０４１８】
【化１１４】
2015512445.tif 000143
【０４１９】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモ−２−チエニル）−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（７７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．９７７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３１ｍｌ）を混合したスラリーをスクリューキャップバイアルに入れて密閉し、４０℃で１時間撹拌する。反応物に、珪藻土、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）、および酢酸エチルを加える。二相系スラリーを珪藻土で濾過し、珪藻土パッドを酢酸エチルで洗う。濾液を、酢酸エチルで抽出する。有機層を１つにまとめ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（０．５７ｇ、８７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
調製例１４８
ラセミ体のＮ−［６−ピリミジン−２−イル−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０４２１】
【化１１５】
2015512445.tif 000144
【０４２２】
ラセミ体のＮ−７ａ−（４−ブロモ−２−チエニル）−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（８５．０６ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（６１．６１ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２ｍｌ）を混合したスラリーを容器に入れて密閉し、室温で一晩撹拌する。反応物を、エタノールで希釈し、珪藻土で濾過し、２Ｎのアンモニアのメタノール溶液（８０ｍＬ）で洗う。溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る（２０ｍｇ、５９％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
調製例１４９
ラセミ体のＮ−［７ａ−（３−シアノフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０４２４】
【化１１６】
2015512445.tif 000145
【０４２５】
ラセミ体のＮ−［７ａ−（３−ブロモフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（３１０ｍｇ、６０５μｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を加える。得られる混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６．５時間加熱してから、室温に冷却し、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗う。濾液を１つにまとめ、半飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗い、酢酸エチル（３０ｍＬ）、およびクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出する。有機層を１つにまとめて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ジクロロメタンで勾配をつけて（０−３０％）溶出させることで精製し、表題化合物（１８７ｍｇ、６７％）を得る。ＥＩ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
基本的に調製例１４９の方法により、以下の化合物を調製する。
【０４２７】
【表２７】
2015512445.tif 000146
【０４２８】
調製例１５１
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−［５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０４２９】
【化１１７】
2015512445.tif 000147
【０４３０】
２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（１０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させる。Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（１５８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加える。反応物をマイクロ波用容器に密閉し、１時間マイクロ波を照射して１１０℃に加熱する。反応物を濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、ＨＰＬＣで、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅカラム（５μｍ、Ｃ１８  ＯＢＤ、３０×７５ｍｍ）を用い、３６％一定濃度のＢを３分間、続いて５分かけて３６−５１％のＢという勾配（溶媒Ａは、１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液に５％のＭｅＯＨを添加したもの、および溶媒Ｂはアセトニトリルである）で溶出させて精製する。所望の画分を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液、１００ｍＬ）で希釈する。混合物を、４：１のＣＨＣｌ３：イソプロパノール（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い（１×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を得る：ＥＺ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
調製例１５２
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド
【０４３２】
【化１１８】
2015512445.tif 000148
【０４３３】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イウム−２−イル］ベンズアミドクロリド（１７４．２ｇ、４３４．５ｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１．４Ｌ）溶液に、２２℃で、５−フルオロ−２−クロロピリミジン（５８ｍＬ、６０８．３ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２７ｍＬ、１．３０ｍｏｌ、２２７．３ｍＬ）を加え、撹拌する。反応物を１００℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却する。粗混合物を水（１４Ｌ）に加え、次いで１時間撹拌する。白色固体を濾過して集め、一定重量になるまで真空乾燥させる。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル：塩化メチレン（３／１）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（１３９ｇ、７２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
実施例Ａ
（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【０４３５】
【化１１９】
2015512445.tif 000149
【０４３６】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（９．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をエタノール（８５ｍＬ）に加え、この混合物にピリジン（２０ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌する。混合物を周辺温度に冷却し、濃縮する。混合物を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸を用いてｐＨを２にする。水層を分離し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを１０に調整する。得られる水溶液を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、２Ｍのアンモニア含有メタノールに５％ジクロロメタンを添加した溶液を用いて、シリカゲルから精製する。生成物のキラル分析；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、０．４６×１５ｃｍ、５μｍ；溶離液：１００％（メタノールに０．２％ジメチルエチルアミン添加）；流速：０．７５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ；Ｒｔ＝６．９分。（４．６ｇ、６４％、＞９８％ｅｅ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
実施例Ｂ
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【０４３８】
【化１２０】
2015512445.tif 000150
【０４３９】
ガラス製耐圧容器中、Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２４０ｍＬ）溶液を、ピリジン（１１ｍＬ）で処理する。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．４ｇ、１３６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱する。溶液を濃縮し、１Ｍの塩酸および酢酸エチルで希釈する。水層を分離し、５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液で中和して、ｐＨを９に調整する。白色沈殿物を濾過し、真空乾燥させる。粗生成物を熱メチル−ｔ−ブチルエーテルに完全に溶解させてから溶液を室温に冷却して晶出させる。固体沈殿物を濾過し、真空乾燥させ、表題化合物（３．５ｇ、７６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
基本的に実施例Ｂの方法により、以下の化合物を調製する。
【０４４１】
【表２８】
2015512445.tif 000151
【０４４２】
実施例Ｂの粉末Ｘ線回折測定
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ粉末Ｘ線回折装置に、ＣｕＫα線源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を搭載させ、３５ｋＶかつ５０ｍＡで操作して、結晶固体のＸＲＤパターンを得る。０．６ｍｍの発散スリット、５．２８の固定非散乱スリット、および９．５ｍｍの検出スリットを用い、走査範囲４〜４０°（２θ）、ステップ幅０．００９°（２θ）、走査速度０．５秒／ステップで、試料を走査する。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、スライドグラスを被せて滑らかな表面とする。結晶の回折パターンは、周辺温度および相対湿度で測定する。どのような結晶形でも、結晶形態および結晶癖などの要因による選択配向があるため、散乱ピークの相対強度は変化する可能性があることが、結晶学の分野では周知である。選択配向の影響がある場合、ピーク強度は変化するが、多形の特性ピークの位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃２３，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃１８，  ｐａｇｅｓ  １８４３−１８４４，  １９９５を参照。そのうえさらに、どのような結晶形でも、ピークの角度位置はわずかに変化する可能性があることが、結晶学の分野では周知である。例えば、ピーク位置は、試料を分析する際の温度または湿度の違い、試料のずれ、あるいは内部標準の有無によって、移動し得る。本実施例の場合、±０．２（２θ）というピーク位置の変動幅は、示される結晶形の明確な同定を妨げることなく、こうした変動の可能性を考慮に入れることができる。結晶形の確認は、識別ピーク（°（２θ）単位）、典型的にはより高く突き出ているピークの任意の独特な組み合わせに基づいて行なうことができる。周辺温度および相対湿度で測定された、結晶形の回折パターンは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｕｒｅａｕ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  （ＮＢＳ）  ６７５の８．８５３°および２６．７７４°（２θ）の標準ピークに基づいて調整される。
【０４４３】
実施例Ｂの結晶
２０ｍＬバイアルに、（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７６ｍｇ）を入れ、アセトン（８８％、１．９ｍＬ）に溶解させる。非溶媒として、遊離塩基の結晶核を含有する水（１ｍＬ）を一定分量ずつ加える。非溶媒２ｍＬを加えると、溶液は白濁し、非溶媒４ｍＬを加えると、試料は、明白色固体の粘稠なスラリーになる。この白色固体を、吸引濾過で単離し、フィルターに乗せたまま１０分間吸引して、空気流で乾燥させる。得られる白色固体のケーキ（７３ｍｇ、９６％）を粉末Ｘ線回折で特性決定する。
【０４４４】
実施例Ｂの結晶で調製した試料は、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにより、以下の表２６に記載するとおりの散乱ピーク（２θ値）を有する、特に１７．６４°のピークを、２０．３７°、２１．８９°、および５．８４°からなる群より選択される１つ以上のピークと組み合わせて有するとして、特性決定される（散乱角度の許容差は０．２°）。
【０４４５】
実施例Ｂの結晶の粉末Ｘ線回折ピーク
【表２９】
2015512445.tif 000152
【０４４６】
実施例Ｅ
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
【０４４７】
【化１２１】
2015512445.tif 000153
【０４４８】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（４４２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１９ｍＬ）に加え、そこにピリジン（７５２．６ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（７９４．６ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、窒素雰囲気下、１２時間、５５℃に加熱する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、再度濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水の混合液に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗う。相を分離させ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。有機相を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、７０：３０から０：１００への勾配をつけたヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出させることで精製する。単離した生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／酢酸エチルを用いて７０：３０で２０分間、次いで０：１００に勾配をつけて溶出させることで精製し、表題生成物（２９４ｍｇ、８６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
実施例Ｆ
［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【０４５０】
【化１２２】
2015512445.tif 000154
【０４５１】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（４５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、メタノール（１０．４ｍＬ）および水酸化リチウム（２１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を、窒素雰囲気下２．５時間加熱還流させる。得られる溶液を数分間放冷し、次いで減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で抽出する。相を分配し、水相をさらにジクロロメタン（１×３０ｍＬ）で抽出する。ジクロロメタン抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール（９９：１から９０：１０への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（３３０ｍｇ、９５％）を無定形白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
実施例Ｇ
［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【０４５３】
【化１２３】
2015512445.tif 000155
【０４５４】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（３９１ｍｇ、８５５μｍｏｌ）に、メタノール（８．５ｍＬ）および水酸化リチウム（１７９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を、窒素雰囲気下２．５時間加熱還流させる。得られる溶液を数分間放冷し、次いで減圧濃縮する。残渣を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で抽出する。相を分配し、水相をさらにジクロロメタン（１×３０ｍＬ）で抽出する。ジクロロメタン抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール（９９：１から９０：１０への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（２６３ｍｇ、８７％）を無定形白色発泡物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実施例Ｈ
ラセミ体の７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【０４５６】
【化１２４】
2015512445.tif 000156
【０４５７】
ラセミ体のＮ−［７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（５６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍｌ）、および水酸化リチウム（２０８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１８時間、５０℃に加熱する。ほぼ乾固するまで窒素流でメタノールを除去する。反応物に、酢酸エチル（７．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加える。混合物を珪藻土１０ｇで濾過し、溶媒を減圧除去する。溶液をＸＬ−Ｃ固相抽出（ＳＰＥ）カラム８ｇに通して、塩基性メタノール洗液を集め、溶媒を減圧除去して、粗表題化合物（３７０ｍｇ、８６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
実施例Ｉ
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、異性体２
【０４５９】
【化１２５】
2015512445.tif 000157
【０４６０】
ラセミ体の７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（３６１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５ｕ）、３×２５ｃｍ；溶離液：１００％メタノール（０．２％イソプロピルアミン）；流速３０ｍＬ／分、ＵＶ２２５ｎｍ）で精製する。２番目に溶出する異性体が表題化合物である（１１４ｍｇ、３２％、９９％ｅｅ）。Ｒｔ＝４．８８７分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、０．４６×１５ｃｍ；溶離液：ＣＯ２中、１００％メタノール（０．２％イソプロピルアミン）；流速：１ｍＬ／分、ＵＶ２２５ｎｍ。
【０４６１】
実施例Ｊ
６（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−チアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、異性体１
【０４６２】
【化１２６】
2015512445.tif 000158
【０４６３】
ラセミ体の６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−チアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１２２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２．１×１５ｃｍ；溶離液：ＣＯ２中、４０％メタノール（０．２％イソプロピルアミン）；流速：７０ｍＬ／分、ＵＶ２２５ｎｍ）によりキラル精製する。最初に溶出する異性体が表題化合物である（４０ｍｇ、３３％、９９％ｅｅ）。Ｒｔ＝１．５１分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、０．４６×１５ｃｍ；溶離液：ＣＯ２中、４０％メタノール（０．２％イソプロピルアミン）；流速：５ｍＬ／分、ＵＶ２２５ｎｍ。
【０４６４】
実施例Ｋ
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−［５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
【０４６５】
【化１２７】
2015512445.tif 000159
【０４６６】
Ｎ−｛（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−［５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（３６４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１４ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液に、ピリジン（５６３μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５８２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を、窒素雰囲気下、２１時間、５５℃に加熱する。得られる溶液を数分間放冷し、次いで減圧濃縮する。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、再び溶液を減圧濃縮する。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈する。相を分離させ、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／酢酸エチルを用いて、７０：３０で２０分間、次いで０：１００への勾配をつけて溶出させることで精製し、表題化合物（２６１ｍｇ、９０％）を白色発泡物として得る。ＭＳ／ＥＳ（ｍ／ｚ）４１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実施例Ｌ
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【０４６８】
【化１２８】
2015512445.tif 000160
【０４６９】
水酸化リチウム（５３０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、２２℃で、そこに、Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間還流させ、次いで２２℃に冷却する。２Ｍの塩化水素水溶液（２０．３ｍＬ）を加え、次いで溶媒をエバポレートする。溶液をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗う。水溶液を炭（５００ｍｇ）で処理し、２２℃で３０分間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、水酸化ナトリウム（２Ｍの水溶液）で濾液のｐＨをｐＨ＝９に調整する。白色固体が沈殿するので、これを集める。固体を一定重量になるまで真空乾燥させ、表題化合物（１ｇ、３０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
実施例１
（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０４７１】
【化１２９】
2015512445.tif 000161
【０４７２】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（２１５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３９２ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を５５℃で４時間撹拌する。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を１つにまとめ、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：０）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製し、残渣を表題化合物の遊離塩基として得る。残渣を１Ｎの塩酸（４ｍｌ）に溶解させ、窒素流により溶媒を除去する。得られる固体を、１／１のアセトニトリル／メタノール（４ｍｌ）に溶解させ、エチルエーテル（２〜３ｍｌ）で沈殿させることにより、さらに精製する。固体を集め、減圧下５０℃で乾燥させて、表題化合物（０．１０ｇ、５５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
基本的に実施例１の方法により、以下の実施例化合物を調製するが、ただし遊離塩基が表示されている場合は、塩化水素による処理を行なっていない。
【０４７４】
【表３０−１】
2015512445.tif 000162
【表３０−２】
2015512445.tif 000163
【０４７５】
実施例１の代替手順
（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０４７６】
【化１３０】
2015512445.tif 000164
【０４７７】
（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４６ｍＬ）溶液に、塩化水素溶液（１Ｍのジエチルエーテル溶液）（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。溶媒を減圧除去して、表題化合物（５ｇ、９８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
基本的に実施例１の代替手順により、以下の実施例化合物を調製するが、ただし反応溶媒としてジクロロメタンを用いる。
【０４７９】
【表３１】
2015512445.tif 000165
【０４８０】
実施例１３
ラセミ体の７ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【０４８１】
【化１３１】
2015512445.tif 000166
【０４８２】
Ｎ−［７ａ−（５−フルオロ−２−チエニル）−６−ピリミジン−２−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をエタノール（４．６ｍＬ）に溶解させ，撹拌しながら、この溶液に、ピリジン（０．１８４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を５８℃で１５時間加熱する。溶液を室温まで放冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、希重炭酸ナトリウム溶液（（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で調製）で洗う。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を１つにまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／７Ｍのアンモニア含有メタノール（９９：１から９５：５への勾配）を用いて溶出させることで精製し、表題化合物（６５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
実施例１４
（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０４８４】
【化１３２】
2015512445.tif 000167
【０４８５】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１１５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、１６時間５５℃に加熱し、周辺温度に冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、０−１００％の勾配をつけたヘキサン／酢酸エチル：１０％イソプロピルアミンを用いて溶出させることで精製し、遊離塩基形の表題化合物を無色油状物として得る。この残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えて、５分間撹拌する。次いで、溶液を濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得る（５０ｍｇ、８６％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
実施例１５
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］チオフェン−３−カルボニトリル、異性体１
【０４８７】
【化１３３】
2015512445.tif 000168
【０４８８】
ラセミ体のＮ−［７ａ−（４−シアノ−２−チエニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１．０１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に加えて、６０℃で２４時間撹拌する。混合物を周辺温度に冷却し、濃縮する。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、続いて３：１のクロロホルム：イソプロピルアルコールで抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチルで勾配をつけて（３０分かけて１：０から０：１へ）用いてシリカゲルから精製する。生成物を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２．１×１５ｃｍ；５μ；溶離液：ＣＯ２中、３０％メチルアルコール（０．２％イソプロピルアミンを添加）；流速：７０ｍＬ／分、２２５ｎｍ）でキラル分割する。最初に溶出する異性体が表題化合物である（９９％ｅｅ）。分析カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ；溶離液：ＣＯ２中、３０％メチルアルコール（０．２％イソプロピルアミンを添加）；流速：５．０ｍＬ／分、ＵＶ２２５ｎｍ、ＲＴ＝１．０８分）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
実施例１６
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０４９０】
【化１３４】
2015512445.tif 000169
【０４９１】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（６４５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．１６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を５５℃で４時間撹拌する。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を１つにまとめ、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）からヘキサン／酢酸エチル（０：１）までを用いて溶出させることで精製する。残渣を、酢酸エチルと１Ｎの塩酸で分配することによりさらに精製する。酸性の水相を集め、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨを＞８に調整する。塩基性の水相を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を遊離塩基として得る。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させる。この溶液に、飽和塩化水素ジクロロメタン溶液を加え、続いてジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加える。得られる白色固体を濾過して集め、表題化合物（０．４０ｇ、７４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
基本的に実施例１６の方法により、以下の実施例化合物を調製する。
【０４９３】
【表３２】
2015512445.tif 000170
【０４９４】
実施例１６の結晶
バイアルに、（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１７７ｍｇ）を入れる。固体を、１０００ｒｐｍで撹拌しながらアセトン（３ｍＬ）と混合し、無色透明溶液とする。ＨＣｌ（１ＭのＥｔＯＡｃ溶液、６００μＬ）を滴下すると、スラリーになり白色沈殿物が生じる。白色固体を吸引濾過し、フィルターに乗せたまま１０分間吸引して、空気流で乾燥させ、白色固体（１８６ｍｇ、９４．８％）を得る。
【０４９５】
調製した実施例１６の試料は、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにより、以下の表３０に記載するとおりの散乱ピーク（２θ値）を有する、特に２１．００°のピークを、１８．１１°，２２．７６°、および１９．９６°からなる群より選択される１つ以上のピークと組み合わせて有するとして、特性決定される（散乱角度の許容差は０．２°）。
【０４９６】
実施例１６の粉末Ｘ線回折ピーク
【表３３】
2015512445.tif 000171
【０４９７】
実施例１６の代替手順
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０４９８】
【化１３５】
2015512445.tif 000172
【０４９９】
メチル−ｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合液に（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（２−チエニル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（３．８ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を溶解させ、この溶液を塩化水素（１Ｍのジエチルエーテル溶液）（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１０分間撹拌し、濃縮して、生成物を真空乾燥させ、表題化合物（４．１ｇ、９７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。キラル分析：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（５ｕ）、Ｃ１８、４．６×１００ｍｍ；溶離液：ＣＯ２中、２５％メタノール（０．２％ジメチルエチルアミン添加）；流速２．５ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ）により、表題化合物であることを確認する（＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１．４４分）。
【０５００】
実施例２０
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（４−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０５０１】
【化１３６】
2015512445.tif 000173
【０５０２】
ラセミ体の７ａ−（４−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４３７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５ｕ）、２．１×１５ｃｍ；溶離液：ＣＯ２中、４０％イソプロピルアルコール（０．２％イソプロピルアミン）；流速７０ｍＬ／分、ＵＶ２２５ｎｍ）によりキラル精製する。２番目に溶出する異性体をジクロロメタン１５ｍＬに溶解させ、溶液に塩化水素ガスを約１５秒間吹き込み、濃縮して、表題化合物を白色固体として得る（１９４ｍｇ、４０％、＞９９％ｅｅ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
実施例２１
３−［（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【０５０４】
【化１３７】
2015512445.tif 000174
【０５０５】
ラセミ体のＮ−［７ａ−（３−ブロモフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（１８０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を順に加える。混合物を６０℃で１６時間加熱し、周辺温度に冷却し、乾固するまで濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、０−１０％の勾配をつけたジクロロメタン／２Ｍのアンモニア含有メタノールを用いて溶出させることで精製し、遊離塩基形の表題化合物を無色油状物として得る。ラセミ物質を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μ；溶離液：ＣＯ２中、３５％イソプロピルアルコール（０．２％イソプロピルアミン添加）；流速：７０ｍＬ／分、２２５ｎｍ）によりキラル分割する。最初に溶出する異性体が遊離塩基の表題化合物である（Ｒｔ＝０．９２分）。ＥＩ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）。この異性体をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に塩化水素ガスを約１０秒間吹き込む。次いで、溶液を濃縮して、表題化合物を白色固体として得る（５５ｍｇ、３６％、＞９９％ｅｅ）。
【０５０６】
実施例２２
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−６−［５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−７ａ−フェニル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド塩酸塩
【０５０７】
【化１３８】
2015512445.tif 000175
【０５０８】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−フェニル−４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（１９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を１００℃で２３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮する。残渣をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させ、続いて水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を５５℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮する。残渣を、ＳＣＸカラム５ｇで、最初にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／４、５０ｍＬ）を用いて溶出させ、続いてアンモニア含有ＭｅＯＨ（７．０Ｎ）／ＤＣＭ（１／４、５０ｍＬ）を用いて溶出させることで精製する。塩基性濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、勾配をつけてアンモニアを加えたＭｅＯＨ（２．０Ｍ）含有ジクロロメタン（０％から１０％へ）を用いて溶出させることで、さらに精製して、遊離塩基形の表題化合物を無色油状物として得る。ＥＩ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．００（Ｍ＋Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）−１５４．６２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３８（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。精製した物質をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、続いてＨＣｌ（１．０Ｍのジエチルエーテル溶液、６０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで濃縮して、表題化合物を白色固体として得る（２２ｍｇ、２０％）。
【０５０９】
実施例２３
（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０５１０】
【化１３９】
2015512445.tif 000176
【０５１１】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド、異性体２（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（９１．４５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流せる。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。水層を酢酸エチルで２回再抽出する。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、０％から３％への勾配をつけて７Ｎのアンモニア含有メタノールを加えたジクロロメタンを用いて溶出させることで精製し、表題化合物を遊離塩基として得る（１１８ｍｇ、８２％）。遊離塩基を少量のジクロロメタンに溶解させ、１Ｎの塩化水素のジエチルエーテル溶液（３９０μＬ、３９０μｍｏｌ）で５分間処理する。溶媒を減圧除去して、表題生成物を塩化水素塩として得る（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、７９％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）、［α］Ｄ２０＝−２３．１（Ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）。
【０５１２】
基本的に実施例２３の方法により、以下の実施例化合物を調製する。
【０５１３】
【表３４】
2015512445.tif 000177
【０５１４】
実施例３０
［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０５１５】
【化１４０】
2015512445.tif 000178
【０５１６】
［（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（３１８ｍｇ、９４８μｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合液に溶解させ、撹拌しながら、この無色透明溶液に、１ＭのＨＣｌのジエチルエーテル（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液を加える。得られる白色混合物を数分間撹拌し、次いで固体を集め、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗い、表題化合物（３２５ｍｇ、９２％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
基本的に実施例３０の方法により、以下の実施例化合物を調製する。
【０５１８】
【表３５】
2015512445.tif 000179
【０５１９】
実施例３２
［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩
【０５２０】
【化１４１】
2015512445.tif 000180
【０５２１】
［（４ａＲ，７ａＲ）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−７ａ−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２５５ｍｇ、７２２μｍｏｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）からなる無色透明溶液を撹拌し、そこに１ＭのＨＣｌのジエチルエーテル溶液（７９４μＬ、７９４μｍｏｌ）を加える。得られる白色混合物を数分間撹拌し、得られる固体を集め、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）ですすいで、表題化合物（２７４ｍｇ、９７％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
実施例３３
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−［５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル］チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩
【０５２３】
【化１４２】
2015512445.tif 000181
【０５２４】
５−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６−［５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（４Ｈ）−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（２５６ｍｇ、６１２μｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を撹拌し、そこに１ＭのＨＣｌのジエチルエーテル溶液（６７３μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加える。得られる白色混合物を数分間撹拌し、次いで固体を吸引濾過して集め、ジエチルエーテルですすいで、表題化合物（２０１ｍｇ、７２％）を白色固体として得る。ＭＳ／ＥＳ（ｍ／ｚ）４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
実施例３４
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩、異性体２
【０５２６】
【化１４３】
2015512445.tif 000182
【０５２７】
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、異性体２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させる。溶媒を窒素流下で除去し、５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（８１ｍｇ、７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
実施例３５
２−［２−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オール塩酸塩
【０５２９】
【化１４４】
2015512445.tif 000183
【０５３０】
Ｎ−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−［５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−７ａ−イソチアゾール−５−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ピリジン（０．０５２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を４時間７０℃に温める。反応物を室温に冷却し、一晩（約１６時間）撹拌する。混合物を濃縮して、粗生成物を得る。これを、シリカゲルクロマトグラフィーで、０−１０％（７ＮのＮＨ３含有ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いて精製して、純粋な遊離塩基を得る。遊離塩基をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、４ＭのＨＣｌのジオキサン（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）溶液で処理する。混合物を濃縮して、表題化合物を白色固体として得る（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）。［α］Ｄ２０＝−６．０°（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
【０５３１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験手順：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの酵素試験および細胞試験用に、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの原液を用意する。原液をＤＭＳＯで段階希釈して、９６ウェル丸底プレートに、最終化合物濃度を１０ｍＭ〜１ｎＭの範囲とする１０段階希釈曲線を作り、それからｉｎ  ｖｉｔｒｏでの酵素試験および全細胞試験を行なう。
【０５３２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏプロテアーゼ阻害試験：
ＢＡＣＥ１  ＦＲＥＴ試験
上記のとおり、試験化合物の段階希釈液を用意する。化合物をさらにＫＨ２ＰＯ４緩衝液で２０倍に希釈する。各希釈液１０μＬを、対応する低タンパク質結合ブラックプレートのＡ〜Ｈ列の各ウェルに添加する。このブラックプレートは、反応混合物（５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ４．６）、１ｍＭのＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、および１５μＭのＦＲＥＴ基質を含む２５μＬ）（Ｙａｎｇ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ９１（６）  １２４９−５９（２００４）を参照）を含有している。内容物を、プレートシェーカーで１０分間、十分に混合する。２００ｐＭのヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（Ｖａｓｓｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８６，  ７３５−７４１（１９９９）を参照）を含有するＫＨ２ＰＯ４緩衝液１５μＬを、基質および試験化合物を含有するプレートに添加して、反応を開始させる。プレートシェーカーで軽く混合してから、０時点での混合物のＲＦＵを、励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで記録する。反応プレートをアルミニウム箔で覆い、室温の加湿した暗オーブンに１６〜２４時間入れておく。インキュベーション終了時点のＲＦＵを、０時点で使用したのと同じ励起発光設定で記録する。０時点とインキュベーション終了時点とでのＲＦＵの差が、化合物による処理状況下でのＢＡＣＥ１の活性を表す。ＲＦＵの差を、対阻害剤濃度でプロットし、その曲線と４パラメーターロジスティック方程式でカーブフィッティングを行い、ＥＣ５０値およびＩＣ５０値を求める。（Ｓｉｎｈａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４０２，  ５３７−５４０（２０００）を参照）。
【０５３３】
本明細書中の実施例１〜３５の化合物を、基本的に上記のとおりに試験した結果、ＢＡＣＥ１に対するＩＣ５０値が約１μＭ未満であることが示された。以下の例示化合物を基本的に上記のとおりに試験した結果、ＢＡＣＥ１に対する以下の活性を示した：
【０５３４】
【表３６】
2015512445.tif 000184
【０５３５】
これらのデータは、表３３の化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで精製組換えＢＡＣＥ１の酵素活性を強力に阻害することを実証する。
【０５３６】
ヒトＢＡＣＥ１の発現
ヒトＢＡＣＥ１（受入番号：ＡＦ１９０７２５）を、室温ＰＣＲにより、脳全長ｃＤＮＡからクローン化する。アミノ酸配列番号１〜４６０に対応するヌクレオチド配列を、ヒトＩｇＧ１（Ｆｃ）ポリペプチドをコードするｃＤＮＡに挿入する（Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．  １９９９）。このＢＡＣＥ１（１−４６０）とヒトＦｃの融合タンパク質を、ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃと命名し、ｐＪＢ０２ベクター中に構築する。ヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ）は、ＨＥＫ２９３細胞で一時的に発現される。各構築物について２５０μｇのｃＤＮＡをＦｕｇｅｎｅ６と混合し、１リットルのＨＥＫ２９３細胞に添加する。遺伝子導入の４日後、馴化培地を精製用に収穫する。
【０５３７】
ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃの精製。
ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃを、タンパク質Ａクロマトグラフィーで精製する。酵素は、少量に分割して−８０℃で貯蔵する。
【０５３８】
β−セクレターゼ活性の阻害を測定するための全細胞試験
ＨＥＫ２９３Ｓｗｅ全細胞試験
β−セクレターゼ活性の阻害を測定するための所定全細胞試験には、現在スウェーデン変異型と呼ばれる天然の二重変異であるＬｙｓ６５１Ｍｅｔ６５２からＡｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２への変異を含むヒトＡＰＰ７５１ｃＤＮＡを安定して発現し、Ａβを過剰産生することがわかっている（Ｃｉｔｒｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６０，  ６７２−６７４（１９９２））ヒト胎児由来腎臓細胞株ＨＥＫ２９３ｐ（ＡＴＣＣ受入番号ＣＲＬ−１５７３）を利用する（ＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｓｗと記す）。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡβ減少試験は、文献に記載されている（Ｄｏｖｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１  （２００１）；Ｓｅｕｂｅｒｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６１，  ２６０  （１９９３）；およびＪｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４，  １５５０−１５５５  （１９９７）を参照）。
【０５３９】
細胞（ＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｓｗを細胞３．５×１０４個／ウェル、培地、すなわち１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭを２００μＬ含む）を、所望濃度の阻害剤（ＤＭＳＯで希釈）の存在下または不在下で、３７℃で４〜２４時間インキュベートする。インキュベーションの終了時点で、馴化培地を、β−セクレターゼ活性の証明のため、例えば、Ａβペプチドを分析することで、分析する。全Ａβペプチド（Ａβ１−ｘ）を、補足抗体にモノクローナル抗体２６６を用い報告抗体にビオチン化抗体３Ｄ６を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡで測定する。あるいは、Ａβ１−４０およびＡβ１−４２ペプチドを、Ａβ１−４０用補足抗体にモノクローナル抗体２Ｇ３を用い、Ａβ１−４２用補足抗体にモノクローナル抗体２１Ｆ１２を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡで測定する。Ａβ１−４０およびＡβ１−４２のＥＬＩＳＡは両方とも、報告抗体にビオチン化抗体３Ｄ６を用いる。化合物の処理を受けて馴化培地に放出されたＡβ濃度は、そのような条件下でのＢＡＣＥ１活性に対応する。１０段階希釈阻害曲線をプロットし、４パラメーターロジスティック方程式とでカーブフィッティングを行い、Ａβ減少効果についてＥＣ５０値およびＩＣ５０値を求める。以下の例示化合物を基本的に上記のとおりに試験した結果、Ａβ減少効果について以下の活性が示された：
【０５４０】
【表３７】
2015512445.tif 000185
【０５４１】
これらのデータは、表３４の化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞の天然内在ヒトＢＡＣＥ１を阻害することを実証する。
【０５４２】
ＰＤＡＰＰ一次ニューロン試験
ＰＤＡＰＰ遺伝子導入マウス胚から発生させた一次ニューロン培養物で、確認のための全細胞試験も実行する。胎生１６日目のＰＤＡＰＰ胚から一次皮質ニューロンを調製し、９６ウェルプレートで培養する（細胞１５×１０４個／ウェル、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）に１０％ＦＢＳを添加した培地中）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで２日後、培地を、補充のＢ２７および２μＭ（最終濃度）のＡｒａ−Ｃ（Ｓｉｇｍａ、Ｃ１７６８）を含有する無血清ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）に交換する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで５日目、ニューロンを、所望濃度の阻害剤（ＤＭＳＯで希釈）の存在下または不在下で、３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションの終了時点で、馴化培地を、β−セクレターゼ活性の証明のため、例えば、Ａβペプチドを分析することで、分析する。全Ａβペプチド（Ａβ１−ｘ）を、補足抗体にモノクローナル抗体２６６を用い報告抗体にビオチン化抗体３Ｄ６を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡで測定する。あるいは、Ａβ１−４０およびＡβ１−４２ペプチドを、Ａβ１−４０用補足抗体にモノクローナル抗体２Ｇ３を用い、Ａβ１−４２用補足抗体にモノクローナル抗体２１Ｆ１２を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡで測定する。Ａβ１−４０およびＡβ１−４２のＥＬＩＳＡは両方とも、報告抗体にビオチン化抗体３Ｄ６を用いる。化合物の処理を受けて馴化培地に放出されたＡβ濃度は、そのような条件下でのＢＡＣＥ１活性に対応する。１０段階希釈阻害曲線をプロットし、４パラメーターロジスティック方程式とでカーブフィッティングを行い、Ａβ減少効果についてＥＣ５０値およびＩＣ５０値を求める。以下の例示化合物を基本的に上記のとおりに試験した結果、Ａβ減少効果について以下の活性が示された：
【０５４３】
【表３８】
2015512445.tif 000186
【０５４４】
これらのデータは、表３５の化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞の天然内在マウスＢＡＣＥ１を阻害することを実証する。
【０５４５】
β−セクレターゼのＩｎ  ｖｉｖｏ阻害
化合物処理を受けてのβ−セクレターゼ活性阻害をｉｎ  ｖｉｖｏでスクリーニングするために、複数種の動物モデル（マウス、モルモット、イヌ、およびサルなど）を用いることが可能である。本発明で用いられる動物として、野生型動物、遺伝子導入動物、または遺伝子ノックウアウト動物が可能である。例えば、ＰＤＡＰＰマウスモデル（Ｇａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７３，  ５２３−５２７  （１９９５）に記載のとおりに調製したもの）および他の非遺伝子導入動物または遺伝子ノックウアウト動物は、阻害化合物の存在下におけるＡβおよびｓＡＰＰβ産生のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害を分析するのに有用である。一般に、２〜１２月齢のＰＤＡＰＰマウス、遺伝子ノックウアウトマウス、または非遺伝子組換え動物に、ビヒクル（コーン油、シクロデキストラン、ホスフェート緩衝液、ＰＨＡＲＭＡＳＯＬＶＥ（登録商標）、または他の適切なビヒクルなど）に配合した化合物を投与する。化合物の投与から１〜２４時間後、動物をと殺し、Ａβｓ、Ｃ９９、およびｓＡＰＰフラグメントの分析用に、脳ならびに脳脊髄液および血漿を取り出す。（Ｄｏｖｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１  （２００１）；およびＪｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４，  １５５０−１５５５  （１９９７）を参照）。
【０５４６】
標準的なｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学研究の場合、動物は、様々な濃度で化合物を投与され、同時投与でビヒクル処理した対照群と比較される。経時的研究によっては、開始０時点で、選択した動物から脳組織、血漿、または脳脊髄液を採取して、ベースラインを確立させる。化合物または適切なビヒクルを他の群に投与し、投与から様々な時点でと殺する。選択した動物から脳組織、血漿、または脳脊髄液を採取して、ＡＰＰ切断産物（Ａβペプチド、ｓＡＰＰβ、および他のＡＰＰフラグメントなど）の存在について、例えば、特異的サンドイッチＥＬＩＳＡ試験により分析する。試験期間の終了時点で、動物をと殺し、脳組織、血漿、または脳脊髄液を、必要に応じて適切に、Ａβペプチド、Ｃ９９、およびｓＡＰＰβの存在について分析する。ＡＰＰ遺伝子組換え動物の脳組織は、化合物処理を受けてのβ−アミロイドプラーク量についても分析することができる。「Ａβ１−ｘペプチド」は、本明細書で使用される場合、第１残基から始まり第２８残基より先のＣ−末端で終わるＡβ種の合計を示す。これは、Ａβ種の大部分を検知し、「全Ａβ」と呼ばれることが多い。
【０５４７】
阻害化合物を投与された動物（ＰＤＡＰＰまたは他のＡＰＰ遺伝子導入または非遺伝子導入マウス）は、ビヒクル処理した対照または０時点の対照と比較した場合に、脳組織、血漿、または脳脊髄液中のＡβまたはｓＡＰＰβの減少、および脳組織中のβアミロイドプラークの減少を示す可能性がある。例えば、若いメスのＰＤＡＰＰマウスに実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与してから３時間後、Ａβ１−ｘペプチドレベル、Ｃ９９レベル、およびｓＡＰＰｂレベルは、ビヒクル処理したマウスと比べて、それぞれ、脳海馬において約５１％、５８％、および３７％、脳皮質において約６２％、６３％、および３４％減少する。脳実質における変化と一致して、ＣＳＦ  Ａβ１−ｘレベルは、実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与してから３時間後、約８０％減少する。実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与してから３時間後、ＣＳＦ  ｓＡＰＰβが２２％減少することは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＢＡＣＥ阻害機構と一致する。
【０５４８】
実施例２３については、実施例２３の化合物を３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与してから３時間後、Ａβ１−ｘペプチドレベルが、ビヒクル処理したマウスと比べて、脳海馬において約４５％、および脳皮質において約５２％減少する。
【０５４９】
実施例３１については、実施例３１の化合物を１０または３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与してから３時間後、Ａβ１−ｘペプチドレベルが、ビヒクル処理したマウスと比べて、脳海馬において約１８％および５１％、脳皮質において約２３％および６３％減少する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＢＡＣＥ酵素に対する実施例２３および実施例３１の化合物活性を考えると、これらのＡβ減少効果は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＢＡＣＥ阻害と一致する。
【０５５０】
これらの研究から、本発明の化合物は、ＢＡＣＥを阻害し、したがって、Ａβレベルを低下させるのに有用であることがわかる。そうであるので、本発明の化合物は、ＢＡＣＥの有効な阻害剤である。
【国際調査報告】
2015512445.tif 000201
2015512445.tif 000202