(57)【要約】本発明は一般に、推定出生児が状態を発症する危険性を評価するための方法およびデバイスに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、推定出生児が状態を発症する危険性を評価する方法であって、母体試料を得るステップ、少なくとも１つの不妊症関連バイオマーカーに対してアッセイを実施するステップ、およびこのアッセイの結果に基づいて、推定出生児が状態を発症する危険性を評価するステップを含む方法を提供する。本発明の方法は、不妊症関連バイオマーカーを含む哺乳動物から試料を得るステップをさらに含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
推定出生児が状態を発症する危険性を評価するための方法であって、
母体試料を得るステップ；
少なくとも１つの不妊症関連バイオマーカーに対してアッセイを実施するステップ；および
前記アッセイの結果に基づいて、推定出生児が状態を発症する危険性を評価するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記バイオマーカーが遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝子が母性効果遺伝子である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アッセイが、前記遺伝子の少なくとも一部分を配列決定して、不妊症に関連する変異の存在または非存在を決定するステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記変異が、一塩基多型；欠失；挿入；再編成；コピー数多型；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
配列決定が合成時解読である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記バイオマーカーが遺伝子産物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記遺伝子産物が、母性効果遺伝子の産物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記遺伝子産物がＲＮＡまたはタンパク質である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記アッセイが、前記遺伝子産物の量を決定するステップおよび前記決定された量を参照と比較するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記試料が、ヒトの組織または体液である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記実施するステップの前に、前記バイオマーカーについて前記試料を富化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
評価するステップが、前記アッセイの結果を、少なくとも１つの不妊症関連の表現型形質または環境曝露と相関させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記状態が自閉症スペクトラム障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記自閉症スペクトラム障害が、自閉症（古典的自閉症）、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アッセイの結果に基づいて、前記推定出生児が前記状態を発症する前記危険性を低減または排除する処置プランを作成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記処置プランが、前記推定出生児が前記状態を発症する前記危険性を低減または排除するビタミンまたは薬物の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
不妊症および推定出生児が状態を発症する危険性を評価する方法であって、
母体試料を得るステップ；
少なくとも１つの不妊症関連バイオマーカーに対してアッセイを実施するステップ；および
前記アッセイの結果に基づいて、不妊症および推定出生児が状態を発症する危険性を評価するステップ
を含む方法。
【請求項１９】
前記バイオマーカーが遺伝子である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アッセイが、前記遺伝子の少なくとも一部分を配列決定して、不妊症に関連する変異の存在または非存在を決定するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記バイオマーカーが遺伝子産物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記アッセイが、前記遺伝子産物の量を決定するステップおよび前記決定された量を参照と比較するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
評価するステップが、前記アッセイの結果を、少なくとも１つの不妊症関連の表現型形質または環境曝露と相関させるステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記状態が自閉症スペクトラム障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記自閉症スペクトラム障害が、自閉症（古典的自閉症）、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年１０月３日に出願された米国仮特許出願第６１／５４２，３２４号の優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、推定出生児が状態を発症する危険性を評価するための方法およびデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
７組のカップルのうちおよそ１組が、妊娠困難を有している。不妊症は、いずれかのパートナーにおける単一の原因、または妊娠の発生もしくは継続を妨げ得る要因（例えば、遺伝的要因、疾患または環境要因）の組み合わせに起因し得る。全ての女性が、閉経に起因してその人生において不妊になる。平均して、卵子の質および数は、３５歳で急峻に減退し始める。しかし、多数の女性が、４０歳代に入っても十分に繁殖力があり、一部の女性は、人生のかなり早い時期にこの減退を経験する。しかし一般に、母体の年齢の上昇（３５歳以上）は、より低い妊孕成績と関連しており、より若い女性において卵子の質の問題を診断する方法も、特定の女性が卵子の質および貯蔵における減退をいつ経験し始めるかを知る方法もない。
【０００４】
妊娠困難を有する女性にとって利用可能な多くの異なる補助生殖技術が存在する。例えば、卵細胞が、女性の胎内の外側で精子によって受精され、次いで胎内に移されるプロセスであるｉｎ  ｖｉｔｒｏ受精（ＩＶＦ）は、妊娠困難を有する女性を補助するための一般的な手順である。これらの技術は、出生という成績を達成するために女性を助けることに焦点を当てており、不妊症欠損を迂回することにおいて潜在的に固有の、推定出生児に対する危険性は扱わない。補助生殖技術は、不妊症を克服する手順を女性に提供するので、そうでなければ生まれなかった子供が誕生し、その子供は、遺伝子状態を発症する危険性を有して生まれ得るが、この危険性は、評価されることも、補助生殖技術を利用している女性に対して提示されることもなかった。女性は、特定の年齢において生殖すること、またはある特定のもしくは全ての補助生殖技術を介して生殖することが、遺伝子状態を有する出生児を有する危険性を増加させるかどうかについての情報から、大きな利益を得る。その情報は、女性が自分自身の卵母細胞および胎内を用いて生殖するか、またはドナーの卵母細胞および／もしくは妊娠キャリア（代理母）の助けで生殖するかを決定するのに、影響を与え得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
不妊症問題を発生させ得る、根底にある母体の遺伝的バリエーション（例えば、変異、多型、構造的バリアント、発現レベル）が、推定出生児が発症し得る状態の指標でもある同じ遺伝的バリエーションであること、即ち、女性を不妊症に罹らせる同じ遺伝的バリエーションが、彼女の出生児が遺伝子状態を有すると診断される危険性を創出することを、本発明は認識している。したがって、不妊症問題が補助生殖技術（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ受精）の使用によって克服され得る場合でさえ、推定出生児がその遺伝的バリエーションに関連する状態を発症する危険性がなおも存在する。本発明は、母体の遺伝的バリエ
ーションに基づいて、推定出生児が遺伝子状態を発症する危険性を評価することが可能な方法を提供する。この様式において、本発明の方法は、推定出生児について存在する危険性を女性に提供しながらも、不妊症関連の決定を女性が行うことを可能にする情報を、女性に提供する。
【０００６】
ある特定の態様において、本発明の方法は、母体試料を得るステップ、少なくとも１つの不妊症関連バイオマーカーに対してアッセイを実施するステップ、およびこのアッセイの結果に基づいて、推定出生児が状態を発症する危険性を評価するステップを含む。以下で議論するように、種々の母性効果遺伝子および／または他の不妊症関連遺伝子の領域の状況に関する遺伝子情報のアレイが、出生児が状態を発症する危険性を評価するために使用される。この遺伝子情報は、１つまたは複数の母性効果遺伝子および／または他の不妊症関連遺伝子の領域における１つまたは複数の多型、これらの遺伝子領域のうち１つまたは複数における変異、あるいはこれらの遺伝子領域の発現に影響を与えるエピジェネティックな要因を含み得る。これらの遺伝子領域の変異の分子的な結果は、以下のうちの１つまたは組み合わせであり得る：選択的スプライシング、低下もしくは増加したＲＮＡ発現、および／またはタンパク質発現における変更。これらの変更には、産生されている異なるタンパク質産物、例えば、低減もしくは増加した活性を有するタンパク質、または異常な免疫学的反応を惹起するタンパク質もまた、含まれ得る。この情報は全て、疾患状態を有する出生児を有する可能性があることを患者に知らせることに関して、重要である。
【０００７】
ゲノム情報を排他的に見ることに加えて、遺伝子情報（例えば、多型、変異など）を表現型および／または環境データと組み合わせることによって、本発明の方法は、さらなるレベルの臨床的明確性を実現する。例えば、以下で議論する遺伝子中の多型から、出生児が状態を発症する素因についての情報を得ることもできる。しかし、ある特定の場合には、臨床成績は、ある特定の表現型および／または環境情報と組み合わせない限り、決定要因にならない可能性がある。したがって、本発明の方法は、出生児が状態を発症する可能性を評価するために、表現型および環境曝露データと組み合わせた遺伝的素因分析の組み合わせを提供する。したがって、ある特定の場合には、遺伝的素因は、診断を行うのに十分であり得るが、他の場合には、臨床成績は、遺伝的分析単独に基づいて明白にならない可能性があり、遺伝子データおよび表現型データまたは環境データの組み合わせが、疾患状態を有する出生児を有する可能性を評価するために使用されるべきである。
【０００８】
女性が特定の母体年齢でまたは補助生殖技術を使用することによって子供を得ようとすることを選択する場合に、その女性の推定出生児が状態を発症する危険性に関する情報を女性に提供することに加えて、本発明の方法は、処置目的のために医師によっても使用され得、例えば、推定出生児がその状態を発症する危険性を低減または排除するのを助けるビタミン／薬物推薦を医師が行うことを可能にする。例えば、本明細書中のデータは、ＣＢＳ遺伝子における変異が、不妊症に影響を与え、推定出生児における自閉症スペクトラム障害の発症とも関連していることを示している。このデータは、出生児における自閉症の危険性を修正することを助け得る処置プランを作成するために、医師によって使用され得る。例えば、医師は、女性に高用量の葉酸または他のビタミンサプリメント／薬物を摂取するように、また生まれた場合には子供に同じものを投与するように、アドバイスし得る。かかる処置プランは、推定出生児において自閉症の危険性を低減または排除し得る。
【０００９】
バイオマーカーは一般に、生物学的状況の指標として作用する分子を指す。ある特定の実施形態では、このバイオマーカーは遺伝子領域である。特定の実施形態では、この遺伝子領域は、母性効果遺伝子および／または他の不妊症関連遺伝子の領域である。当該分野で公知の任意のアッセイが、この遺伝子領域を分析するために使用され得る。ある特定の実施形態では、このアッセイは、遺伝子領域の少なくとも一部分を配列決定して、不妊症に関連する変異の存在または非存在を決定するステップを含む。本発明に従って検出され
る変異は、任意の型の遺伝子変異であり得る。例示的な変異には、一塩基多型、欠失、挿入、逆位、他の再編成、コピー数多型（ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）またはそれらの組み合わせが含まれる。遺伝子変異を検出する任意の方法が本発明の方法で有用であり、多数の方法が当該分野で公知である。ある特定の実施形態では、配列決定が、不妊症関連遺伝子領域中の変異の存在を決定するために使用される。特に好ましい実施形態では、この配列決定は、合成時解読（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ−ｂｙ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）である。
【００１０】
他の実施形態では、このバイオマーカーは遺伝子産物である。特定の実施形態では、この遺伝子産物は、母性効果遺伝子および／または他の不妊症関連遺伝子の産物である。この遺伝子産物は、ＲＮＡまたはタンパク質であり得る。当該分野で公知の任意のアッセイが、遺伝子産物を分析するために使用され得る。ある特定の実施形態では、このアッセイは、遺伝子産物の量を決定するステップおよび決定された量を参照と比較するステップを含む。
【００１１】
本発明の方法は、不妊症関連バイオマーカーを含む哺乳動物から試料を得るステップをさらに含み得る。この試料は、ヒトの組織または体液であり得る。特定の実施形態では、この試料は、母体血液または母体唾液である。本発明の方法は、不妊症関連バイオマーカーについて試料を富化するステップもまた含み得る。
【００１２】
本発明の方法は、推定出生児が不妊症関連バイオマーカーと関連する任意の状態を発症する危険性を評価するために使用され得る。ある特定の実施形態では、この状態は、神経発生的、神経心理学的または神経遺伝学的障害、例えば、神経管欠損、自閉症スペクトラム障害（古典的自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）が含まれるがこれらに限定されない）、バルデー・ビードル症候群（Ｂａｒｄｅｔ−Ｂｅｉｄｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、双極性障害、シャルコー・マリー・トゥース症候群または統合失調症である。他の実施形態では、この状態は、代謝障害、例えば、肥満および糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）である。他の実施形態では、この状態は、婦人科学的障害および／または不妊症障害、例えば、子宮内膜症および早期卵巣機能不全（ＰＯＦ）である。他の実施形態では、この状態は、自己免疫障害、例えば、喘息、若年性特発性関節炎、アレルギー、アジソン病、クローン病およびセリアック病である。他の実施形態では、この状態は、筋ジストロフィーまたは癌である。他の実施形態では、この状態は、心血管疾患、例えば、早期発症型冠動脈心疾患である。
【００１３】
本発明の別の態様は、不妊症および推定出生児が状態を発症する危険性を評価する方法であって、母体試料を得るステップ、少なくとも１つの不妊症関連バイオマーカーに対してアッセイを実施するステップ、およびこのアッセイの結果に基づいて、不妊症および推定出生児が状態を発症する危険性を評価するステップを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ヒト（Ｈ．ｓ．）およびマウス（Ｍ．ｍ．）において、タンパク質、遺伝子および遺伝子発現レベルの両方で高度に保存された、３つの母性効果遺伝子（ＰＡＤＩ６、ＮＬＲＰ５およびＯＯＥＰ；表１を参照のこと）を示す図である。図１はまた、これら３つの母性効果遺伝子のそれぞれと共にクラスター化される推定妊孕関連遺伝子もまた示す。
【図２】図２は、不妊症関連遺伝子が局在および調節する、重要な哺乳動物卵子構造を示す図である。
【図３】図３は、マウスおよびヒトにおける多数の母性効果遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図４】図４は、マウスおよびヒトにおける多数の母性効果遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図５】図５は、マウスおよびヒトにおける多数の母性効果遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図６】図６は、マウスおよびヒトにおける多数の母性効果遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図７】図７は、マウスおよびヒトにおける多数の母性効果遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図８Ａ】図８は、胚および成人ヒト組織におけるＭＴＨＦＲ遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図８Ｂ】図８は、胚および成人ヒト組織におけるＭＴＨＦＲ遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図９Ａ】図９は、胚および成人ヒト組織におけるＣＯＭＴ遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図９Ｂ】図９は、胚および成人ヒト組織におけるＣＯＭＴ遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図１０】図１０は、胚および成人ヒト組織におけるＭＴＲＲ遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図１１】図１１は、胚および成人ヒト組織におけるＢＨＭＴ遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図１２】図１２は、胚および成人ヒト組織におけるＦＯＬＲ２遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図１３】図１３は、胚および成人ヒト組織におけるＦＯＬＲ１遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図１４】図１４は、胚および成人ヒト組織におけるＴＣＮ２遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図１５】図１５は、胚および成人ヒト組織におけるＣＢＳ遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【図１６】図１６は、自閉症遺伝子と妊孕遺伝子とのクラスター化を示す模式図である。
【図１７】図１７は、ゲノムブラウザにおいて可視化されたＣＢＳ遺伝子を示す模式図である。赤の棒は、不妊症を経験している患者において欠失される遺伝子の領域に対応し、この患者は、ＩＶＦの助けを得て妊娠することができた。エクソン（この欠失は、エクソンをカバーし、したがって遺伝子機能に影響を与える可能性が高いことを示す）およびこのバリエーションを保有する女性の出生児における自閉症の危険性と関連付けられているＳＮＰの位置もまた、参照のために標識されている。
【図１８】図１８は、ＩＶＦで不妊症を克服することができた女性において検出された５，０００ｂｐの欠失の相対的サイズおよび位置と共にＣＢＳ遺伝子を示す模式図である。
【図１９】図１９は、葉酸媒介性の一炭素代謝経路を示す模式図である。発達障害とも関連する不妊症関連遺伝子を青色で強調する。
【図２０−００１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−００２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−００３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−００４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−００５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−００６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−００７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−００８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−００９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０１９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０２９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０３９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０４９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０５９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０６９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０７９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０８９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−０９９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１００】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１０９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１１９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１２９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１３９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１４９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１５９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１６９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７６】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７７】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７８】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１７９】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１８０】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１８１】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１８２】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１８３】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１８４】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【図２０−１８５】図２０は、ある特定のバリアントを保有する場合に不妊症問題を生じ得る、および不妊症問題が迂回される場合には出生児の疾患を生じ得る、一連のヒト遺伝子を示す図である。他の雌性不妊症候補遺伝子とのタンパク質相互作用、他の雌性不妊症遺伝子とのゲノムクラスタリング、および代表的ヒト組織発現を含む、各遺伝子と雌性不妊症とのつながりについての証拠もまた示される。生殖組織は、以下の番号と共に四角で囲まれている：１：卵巣；２：卵母細胞；３：子宮内膜、子宮筋層および／または子宮；ならびに４：胎盤。これらの組織における発現の程度の指標（全ての遺伝子の発現に対して相対的）は、低い（２５パーセンタイルを下回る）、中程度（２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの間）、高い（７５パーセンタイルを上回る）によって示される。絶対的遺伝子発現ではなく、特定の遺伝子について全ての組織にわたる相対的遺伝子発現についてのみ解釈されるように、可変のｙ軸を用いてヒストグラムが示される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は一般に、推定出生児が状態を発症する危険性を評価するための方法およびデバイスに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、推定出生児が状態を発症する危険性を評価する方法であって、母体試料を得るステップ、少なくとも１つの不妊症関連バイオマーカーに対してアッセイを実施するステップ、およびこのアッセイの結果に基づいて、推定出生児が状態を発症する危険性を評価するステップを含む方法を提供する。
【００１６】
試料
本発明の方法は、不妊症関連遺伝子または遺伝子産物を含むことが疑われる、組織または体液などの試料を得るステップを含む。特定の実施形態では、この試料は母体試料である。この試料は、任意の臨床的に許容可能な様式で収集され得る。組織は、連結された細胞および／または細胞外マトリックス材料の塊、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物などから誘導される、皮膚組織、毛髪、爪、子宮内膜組織、鼻道組織、ＣＮＳ組織、神経組織、眼組織、肝臓組織、腎臓組織、胎盤組織、乳腺組織、胎盤組織、胃腸管組織、筋骨格組織、尿生殖器組織、骨髄などであり、細胞および／または組織と関連する結合性材料および液体材料が含まれる。体液は、ヒトまたは他の哺乳動物などから誘導される液体材料である。かかる体液には、粘膜、血液、血漿、血清、血清誘導体、胆汁、血液、母体血液、痰、唾液、汗、羊水、月経液、子宮内膜吸引物、乳房液、卵巣の濾胞液、ファロピウス管液、腹水、尿および脳脊髄液（ＣＳＦ）、例えば腰椎ＣＳＦまたは脳室ＣＳＦが含まれるがこれらに限定されない。試料はまた、細針吸引物または生検組織であり得る。試料はまた、細胞または生物学的材料を含む培地であり得る。試料はまた、血餅、例えば、血清が除去された後の全血から取得された血餅であり得る。ある特定の実施形態では、不妊症関連遺伝子または遺伝子産物は、生殖細胞または組織、例えば、配偶子細胞、生殖腺組織、受精した胚および胎盤において見出され得る。ある特定の実施形態では、この試料は、引き出された母体の血液または唾液である。
【００１７】
核酸は、当該分野で公知の方法に従って試料から抽出される。例えば、その内容が本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる、Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、２８０〜２８１頁、１９８２年を参照のこと。ある特定の実施形態では、ゲノム試料は、対象から収集された後、例えば、対象の妊孕関連遺伝子または遺伝子断片を含むヌクレオチドアレイに対するハイブリダイゼーションによって、対象の遺伝子領域または遺伝子断片について富化される。この試料は、ハイブリッド捕捉などの当該分野で公知の方法を使用して、対象の遺伝子（例えば、不妊症関連遺伝子）について富化され得る。例えば、その内容が本明細書中で参照によりその全体が組み込まれるＬａｐｉｄｕｓ（米国特許第７，６６６，５９３号）を参照のこと。
【００１８】
ＲＮＡは、細胞の溶解およびその中に含まれるタンパク質の変性を含む手順によって、真核生物細胞から単離され得る。対象の組織には、配偶子細胞、生殖腺組織、子宮内膜組織、受精した胚および胎盤が含まれる。ＲＮＡは、その中に含まれるタンパク質の変性を含む手順によって、対象の体液から単離され得る。対象の体液には、血液、月経液、乳房液、卵巣の濾胞液、腹水または培養培地が含まれる。さらなるステップが、ＤＮＡを除去するために使用され得る。細胞溶解は、非イオン性界面活性剤を用い、その後核およびしたがって細胞ＤＮＡのバルクを除去するために微量遠心分離を用いて達成され得る。一実施形態では、ＲＮＡは、チオシアン酸グアニジン溶解を使用し、その後ＣｓＣｌ遠心分離を使用してＤＮＡからＲＮＡを分離することにより、対象の種々の型の細胞から抽出される（Ｃｈｉｒｇｗｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８巻：５２９４〜５２９９頁（１９７９年））。ポリ（Ａ）＋ＲＮＡは、オリゴｄＴセルロースを用いた選択によって選択される（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ−−Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ（第２版）、１〜３巻、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）を参照のこと）。あるいは、ＤＮＡからのＲＮＡの分離は、例えば熱フェノールまたはフェノール／クロロホルム／イソアミルアルコールを用いた有機抽出によって達成され得る。所望の場合、ＲＮａｓｅインヒビターが、溶解緩衝液に添加され得る。同様に、ある特定の細胞型については、このプロトコールにタンパク質の変性／消化ステップを加えることが望まれ得る。
【００１９】
多くの適用について、他の細胞ＲＮＡ、例えばトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）およびリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）に対して、ｍＲＮＡを優先的に富化することが望まれる。殆どのｍＲＮＡは、その３’末端にポリ（Ａ）テイルを含む。これは、例えばセルロースまたはＳＥＰＨＡＤＥＸなどの固体支持体にカップリングされたオリゴ（ｄＴ）またはポリ（Ｕ）を使用して、アフィニティクロマトグラフィーによってｍＲＮＡが富化されることを可能にする（Ａｕｓｕｂｅｌら、ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ、２巻、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４年）を参照のこと。いったん結合すると、ポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡは、２ｍＭ  ＥＤＴＡ／０．１％ＳＤＳを使用してアフィニティカラムから溶出される。
【００２０】
バイオマーカー
バイオマーカーは一般に、生物学的状況の指標として作用し得る分子を指す。本発明の方法で使用するバイオマーカーは、不妊症と関連する任意のマーカーであり得る。例示的なバイオマーカーには、遺伝子（例えば、機能的産物をコードするＤＮＡの任意の領域）、遺伝子領域（例えば、有胎盤哺乳動物において進化の間中で保存された領域上に特定の遺伝子座を有する遺伝子および遺伝子間領域を含む領域）および遺伝子産物（例えば、ＲＮＡおよびタンパク質）が含まれる。ある特定の実施形態では、このバイオマーカーは、
不妊症関連遺伝子領域である。不妊症関連遺伝子領域は、そのバリエーションが妊孕能における変化と関連する任意のＤＮＡ配列である。妊孕能における変化の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：不妊症関連遺伝子のホモ接合型変異は、妊孕能の完全な喪失を導く；不妊症関連遺伝子のホモ接合型変異は、不完全に浸透性であり、個体ごとに変動する妊孕能における低減を導く；ヘテロ接合型変異は完全に劣性であり、妊孕能に対して影響を有さない；および不妊症関連遺伝子はＸ連鎖であり、その結果、妊孕能における潜在的な欠損は、この遺伝子の非機能的対立遺伝子が、不活性なＸ染色体（バー小体）上に位置するか発現されたＸ染色体上に位置するかに依存する。
【００２１】
特定の実施形態では、この不妊症関連遺伝子領域は、母性効果遺伝子である。母性効果遺伝子は、哺乳動物の卵母細胞における重要な構造および機能をコードすることが見出されている遺伝子である（Ｙｕｒｔｔａｓら、Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １３９巻：８０９〜８２３頁、２０１０年）。母性効果遺伝子は、例えば、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓら（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７巻：７７８〜８８頁、１９９７年）；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０７巻：６９３〜６９４頁、２０００年）；Ｘｉａｏら（ＥＭＢＯ  Ｊ  １８巻：５９４３〜５９５２頁、１９９９年）；Ｔｏｎｇら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５巻：１４２７〜１４３４頁、２００４年）；Ｔｏｎｇら（Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２６巻：２６７〜２６８頁、２０００年）；Ｔｏｎｇら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０巻：３７２０〜３７２６頁、１９９９年）；Ｔｏｎｇら（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  １７巻：９０３〜９１１頁、２００２年）；Ｏｈｓｕｇｉら（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３５巻：２５９〜２６９頁、２００８年）；Ｂｏｒｏｗｃｚｙｋら（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．、２００９年）；およびＷｕ（Ｈｕｍ
Ｒｅｐｒｏｄ  ２４巻：４１５〜４２４頁、２００９年）に記載されている。これらの各々の内容は、本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる。
【００２２】
特定の実施形態では、この不妊症関連遺伝子領域は、以下の表１に示される遺伝子から選択される遺伝子（エクソン、イントロン、および前記遺伝子のいずれかの側に隣接する１０ｋｂのＤＮＡを含む）である。表１において、ＯＭＩＭ参照番号は、入手可能な場合に提供される。
【００２３】
【表１−１】
2015527870.tif 000002
【００２４】
【表１−２】
2015527870.tif 000003
【００２５】
【表１−３】
2015527870.tif 000004
【００２６】
【表１−４】
2015527870.tif 000005
【００２７】
【表１−５】
2015527870.tif 000006
【００２８】
【表１−６】
2015527870.tif 000007
【００２９】
【表１−７】
2015527870.tif 000008
本発明に従って使用されるさらなる遺伝子は図１に示される。具体的には、図１は、ヒト（Ｈ．ｓ．）およびマウス（Ｍ．ｍ．）において、タンパク質レベルおよび遺伝子レベルの両方で高度に保存された、３つの母性効果遺伝子（ＰＡＤＩ６、ＮＬＲＰ５およびＯＯＥＰ；表１を参照のこと）を示す。図１はまた、これら３つの母性効果遺伝子のそれぞれと共にクラスター化される推定妊孕関連遺伝子もまた示す。これらの遺伝子は、シンテニーであるかまたは高度に保存されている遺伝子座中に位置し、殆どの場合、マウスおよび／またはヒトの卵子において発現することが観察されている。したがって、妊孕関連遺伝子は、ＰＡＤＩ６、ＮＬＲＰ５、ＯＯＥＰと共にクラスター化され、図１に示されるものが含まれるがこれらに限定されない他の母性効果遺伝子もまた、本発明に従う使用のために選択され得る。関連のさらなる遺伝子クラスターが図２０に示される。
【００３０】
表１中の遺伝子の分子産物は、転写および染色体再構築からＲＮＡプロセシングおよび結合までの、卵母細胞および胚の生理学の異なる態様に関与する。図２を参照のこと。図２は、不妊症関連遺伝子が局在および調節する、重要な哺乳動物卵子構造を示す：細胞質格子、表層下母性複合体（ＳＣＭＣ）および減数分裂紡錘体。図３は、ＳＣＭＣと関連する母性効果遺伝子（ＭＥＧ）の、マウスにおける卵子発生の全体を通じた豊富な遺伝子発現プロファイルを示す。この複合体と関連しない３つの遺伝子（Ｏｃｔ４、Ｃｄｘ２、Ｎａｎｏｇ）の比較的低い遺伝子発現パターンが、対照として示される。図４は、マウス卵母細胞成熟の間の、ＳＣＭＣと関連する母性効果遺伝子の発現レベルにおける相対的な減退を示す。ＭＥＧのＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルでの減退は、卵母細胞成熟の間に一般に観察される。図５は、マウスにおける母体から接合体への移行の間のポリソーム画分における、ＳＣＭＣと関連するＭＥＧの富化を示す。この画分における存在は、これらのｍＲＮＡがタンパク質へと翻訳されていることの証拠である。図６は、マウスにおける移植前の発生の過程の間の、胚性因子（Ｏｃｔ４、Ｃｄｘ２、Ｎａｎｏｇ）と比較した、ＳＣＭＣと関連するＭＥＧ（卵母細胞因子）の動的ＲＮＡレベルを示す。一般に、母性遺伝する転写物のレベルは、胚ゲノムが完全に活性化されるまで減退する。図７は、ヒト母性効果遺伝子の組織特異的発現を示す。
【００３１】
ペプチジルアルギニンデイミナーゼ６（ＰＡＤＩ６）：Ｐａｄｉ６は、その相対的存在量に基づいて２Ｄマウス卵子プロテオームゲルから元々クローニングされたものであり、マウスにおけるＰａｄｉ６発現は、ほぼ完全に卵母細胞および移植前の胚に限定されるようである（Ｙｕｒｔｔａｓら、２０１０年）。Ｐａｄｉ６は、始原卵母細胞の濾胞において最初に発現され、胚盤胞期までの移植前の発生を通じて、タンパク質レベルで持続する（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ、２５６巻：７３〜８８頁、２００３年）。Ｐａｄｉ６の不活化は、マウスにおいて雌性不妊症を導き、Ｐａｄｉ６ヌルの発生停止が、２細胞期で生じる（Ｙｕｒｔｔａｓら、２００８年）。
【００３２】
ヌクレオプラスミン２（ＮＰＭ２）：ヌクレオプラスミンは別の母性効果遺伝子であり
、マウス卵母細胞成熟の間にリン酸化されると考えられる。ＮＰＭ２は、卵母細胞成熟の間に、質量におけるリン酸感受性の増加を示す。増加したリン酸化は、発生の前核段階を通じて保持される。次いで、ＮＰＭ２は、２細胞期で脱リン酸化され、移植前の発生の残部にわたりこの形態のままである。さらに、その発現パターンは、卵母細胞および初期胚に限定されるようである。ＮＰＭ２局在の免疫蛍光分析は、ＮＰＭ２が、マウスの卵母細胞および初期胚において核に主に局在することを示している。マウスでは、母体由来のＮＰＭ２が、雌性妊孕能に必要である（Ｂｕｒｎｓら、２００３年）。
【００３３】
胚が必要とする母体抗原（Ｍａｔｅｒｎａｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｔｈｅ  ｅｍｂｒｙｏｓ  ｒｅｑｕｉｒｅ）（ＭＡＴＥＲ／ＮＬＲＰ５）：Ｎｌｒｐ５遺伝子によってコードされるタンパク質ＭＡＴＥＲは、２細胞期を越えた胚発生のためにマウスにおいて重要な、別の高度に豊富な卵母細胞タンパク質である。ＭＡＴＥＲは、自己免疫性早期卵巣機能不全のマウスモデルにおいて、卵母細胞特異的抗原として元々同定された（Ｔｏｎｇら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０巻：３７２０〜３７２６頁、１９９９年）。ＭＡＴＥＲは、ＰＡＤＩ６と同様の発現および細胞内発現プロファイルを実証している。Ｐａｄｉ６ヌル動物と同様に、Ｎｌｒｐ５ヌル雌性は、正常な卵形成、卵巣発生、卵母細胞成熟、排卵および受精を示す。しかし、Ｎｌｒｐ５ヌル雌性から誘導された胚は、２細胞期で発生阻止を受け、正常な胚ゲノム活性化を示すことができない（Ｔｏｎｇら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２６巻：２６７〜２６８頁、２０００年；およびＴｏｎｇらＭａｍｍ  Ｇｅｎｏｍｅ  １１巻：２８１〜２８７頁、２０００年ｂ）。
【００３４】
Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子１（ＢＲＧ１）：哺乳動物ＳＷＩ／ＳＮＦ関連クロマチン再構築複合体は、転写を調節し、接合体ゲノム活性化（ＺＧＡ）に関与すると考えられる。かかる複合体は、細胞型および組織に依存して変動し得るおよそ９つのサブユニットから構成される。ＢＲＧ１の触媒サブユニットは、ＤＮＡ依存的なＡＰＴａｓｅ活性を示し、ＡＴＰ加水分解から導出されるエネルギーは、ヌクレオソームのコンフォメーションおよび位置を変更する。Ｂｒｇ１は、卵母細胞において発現され、マウスにおいて重要であることが示されているが、これは、ヌルホモ接合体が、胚盤胞期を越えて進行しないからである（Ｂｕｌｔｍａｎら、２０００年）。
【００３５】
胚発生を可能にする卵母細胞中に位置する因子（Ｆａｃｔｏｒ  ｌｏｃａｔｅｄ  ｉｎ
ｏｏｃｙｔｅｓ  ｐｅｒｍｉｔｔｉｎｇ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（ＦＬＯＰＥＤ／ＯＯＥＰ）：表層下母性複合体（ＳＣＭＣ）は、いくつかの母性効果遺伝子産物が局在する、あまり特徴付けられていないマウス卵母細胞構造である（Ｌｉら  Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  １５巻：４１６〜４２５頁、２００８年）。ＰＡＤＩ６、ＭＡＴＥＲ、ＦＩＬＩＡ、ＴＬＥ６およびＦＬＯＰＥＤは、この複合体に局在することが示されている（Ｌｉら  Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  １５巻：４１６〜４２５頁、２００８年；Ｙｕｒｔｔａｓら  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３５巻：２６２７〜２６３６頁、２００８年）。この複合体は、ＦｌｏｐｅｄおよびＮｌｒｐ５の非存在下では存在せず、Ｎｌｒｐ５が枯渇した卵母細胞から生じる胚と類似して、Ｆｌｏｐｅｄヌル卵母細胞から生じる胚は、マウス発生の２細胞期を越えて進行することはない（Ｌｉら、２００８年）。ＦＬＯＰＥＤは、ＭＯＥＰ１９の名の下でも特徴付けられている、小さい（１９ｋＤ）ＲＮＡ結合タンパク質である（Ｈｅｒｒら、Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ３１４巻：３００〜３１６頁、２００８年）。
【００３６】
ＫＨドメイン含有３様表層下母性複合体メンバー（ＫＨ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ３−ｌｉｋｅ，  ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍａｔｅｒｎａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｅｍｂｅｒ）（ＦＩＬＩＡ／ＫＨＤＣ３Ｌ）：ＦＩＬＩＡは、別の小さいＲＮＡ結合ドメイン含有の母性遺伝するマウスタンパク質である。ＦＩＬＩＡは、ＭＡＴＥＲとの相互作用によって同定され命名された（Ｏｈｓｕｇｉら  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３
５巻：２５９〜２６９頁、２００８年）。ＳＣＭＣの他の成分と同様に、Ｋｈｄｃ３遺伝子産物の母性遺伝は、初期胚発生に必要である。マウスでは、Ｋｈｄｃ３の喪失は、初期卵割分裂の間の不適切な染色体整列に一部起因して、高い発生率の異数性を有する変動する重症度の発生停止を生じる（Ｌｉら、２００８年）。Ｋｈｄｃ３枯渇もまた、紡錘体形成チェックポイント（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）（ＳＡＣ）不活化、異常な紡錘体形成および染色体誤整列に起因して、異数性を生じる（Ｚｈｅｎｇら  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６巻：７４７３〜７４７８頁、２００９年）。
【００３７】
バソヌクリン（Ｂａｓｏｎｕｃｌｉｎ）（ＢＮＣ１）：バソヌクリンは、マウスにおいて研究されてきたジンクフィンガー転写因子である。これは、ケラチノサイトおよび生殖細胞（雄性および雌性）において発現されることが見出されており、ｒＲＮＡ（ポリメラーゼＩを介する）合成およびｍＲＮＡ（ポリメラーゼＩＩを介する）合成を調節する（ＩｕｃｈｉおよびＧｒｅｅｎ、１９９９年；Ｗａｎｇら、２００６年）。卵母細胞において低減される発現の量に依存して、胚は、８細胞期を越えて発生しない可能性がある。Ｂｓｎ１枯渇マウスでは、卵母細胞発生が乱される場合であっても、正常数の卵母細胞が排卵されるが、これらの卵母細胞の多くは、生存可能な出生児を得るところまで進むことができない（Ｍａら、２００６年）。
【００３８】
接合体停止（Ｚｙｇｏｔｅ  Ａｒｒｅｓｔ）１（ＺＡＲ１）：Ｚａｒ１は、マウスにおいて卵母細胞から胚への移行において機能することが公知の、卵母細胞特異的母性効果遺伝子である。高レベルのＺａｒ１発現が、マウス卵母細胞の細胞質において観察され、ホモ接合型ヌル雌性は不妊である：Ｚａｒ１ヌル雌性由来の成長中の卵母細胞は、２細胞期を越えて進行しない。
【００３９】
細胞質ホスホリパーゼＡ２γ（ＰＬＡ２Ｇ４Ｃ）：正常条件下では、マウスＰＬＡ２Ｇ４Ｃオルソログのタンパク質産物であるｃＰＬＡ２γの発現は、マウスでは卵母細胞および初期胚に限定されている。細胞内レベルでは、ｃＰＬＡ２γは主に、卵母細胞の表層領域、核細胞質および多胞性凝集物に局在する。ｃＰＬＡ２γ発現は、健康なマウスにおいて卵母細胞および移植前の胚に主に限定されるようであるが、発現は、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓが感染したマウスの腸管上皮内でかなり上方調節されることにも、留意する価値がある。これは、ｃＰＬＡ２γが炎症応答においても役割を果たし得ることを示唆する。ヒトＰＬＡ２Ｇ４Ｃは、卵巣において豊富に発現されるのではなく、心臓および骨格筋において豊富に発現されるという点が異なっている。また、このヒトタンパク質は、リパーゼコンセンサス配列を含むが、他のＰＬＡ２酵素において見出されるカルシウム結合ドメインを欠く。したがって、別の細胞質ホスホリパーゼが、ヒト妊孕能により関連し得る。
【００４０】
形質転換性酸性コイルドコイル含有タンパク質（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ，  Ａｃｉｄｉｃ  Ｃｏｉｌｅｄ−Ｃｏｉｌ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ３）（ＴＡＣＣ３）：マウスでは、ＴＡＣＣ３は、成長中の卵母細胞の細胞質において豊富に発現され、中心体における微小管アンカリングのために、また紡錘体形成および細胞生存のために、必要とされる（Ｆｕら、２０１０年）。
【００４１】
ある特定の実施形態では、遺伝子は、卵母細胞において発現される遺伝子である。例示的な遺伝子には、ＣＴＣＦ、ＺＦＰ５７、ＰＯＵ５Ｆ１、ＳＥＢＯＸおよびＨＤＡＣ１が含まれる。
【００４２】
他の実施形態では、この遺伝子は、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１およびＰＭＳ２が含まれるがこれらに限定されない、ＤＮＡ修復経路に関与する遺伝子である。他の実施形態では、この
遺伝子は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２である。
【００４３】
他の実施形態では、バイオマーカーは、不妊症関連遺伝子の遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）である。特定の実施形態では、この遺伝子産物は、母性効果遺伝子の遺伝子産物である。他の実施形態では、この遺伝子産物は、表１からの遺伝子の産物である。ある特定の実施形態では、この遺伝子産物は、卵母細胞において発現される遺伝子の産物、例えば、ＣＴＣＦ、ＺＦＰ５７、ＰＯＵ５Ｆ１、ＳＥＢＯＸおよびＨＤＡＣ１の産物である。他の実施形態では、この遺伝子産物は、ＤＮＡ修復経路に関与する遺伝子の産物、例えば、ＭＬＨ１、ＰＭＳ１またはＰＭＳ２の産物である。他の実施形態では、遺伝子産物は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の産物である。
【００４４】
他の実施形態では、このバイオマーカーは、エピジェネティックな要因、例えば、メチル化パターン（例えば、ＣｐＧ島の高メチル化）、ヒストンタンパク質のゲノム局在化もしくは翻訳後修飾、またはタンパク質の一般的な翻訳後修飾、例えば、アセチル化、ユビキチン化、リン酸化など、であり得る。
【００４５】
他の実施形態では、本発明の方法は、出生児が障害を発症する危険性を評価するために、不妊症関連バイオマーカーを分析する。本発明は、例示された遺伝子が、推定出生児が障害を発症することの指標でもありつつ、不妊症問題を生じ得ることを認識している。
【００４６】
ある特定の実施形態では、このバイオマーカーは、一炭素代謝経路および細胞巨大分子のメチル化をもたらす他の経路と関連する遺伝子の、遺伝子領域、遺伝子またはＲＮＡ／タンパク質産物である（図１９）。例示的な遺伝子およびそれらの遺伝子の産物は、以下および図１９中に記載される。
【００４７】
メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（ＭＴＨＦＲ）：特定の実施形態では、ＭＴＨＦＲ遺伝子中の変異（６７７Ｃ＞Ｔ）は、不妊症と関連する。酵素５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼは、葉酸活性を調節する（Ｐａｖｌｉｋら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ９５巻（７号）：２２５７〜２２６２頁、２０１１年）。６７７ＴＴ遺伝子型は、６０％低減した酵素活性、不十分な葉酸代謝、減少した血中葉酸、上昇した血漿ホモシステインレベルおよび低減したメチル化能と関連することが、当該分野で公知である。Ｐａｖｌｉｋら（２０１１年）は、制御された卵巣過剰刺激（ＣＯＨ）後の血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）濃度および回収卵母細胞数（ＮＯＲ）に対するＭＴＨＦＲ  ６７７Ｃ＞Ｔの影響を調査した。ＩＶＦのためにＣＯＨを受けている２７０人の女性を分析し、そのＡＭＨレベルを、１０日間のＧｎＲＨスーパーアゴニスト処置の後およびＣＯＨ前に収集した血液試料から決定した。ＴＴキャリアの平均ＡＭＨレベルは、ホモ接合型ＣＣ個体またはヘテロ接合型ＣＴ個体のレベルよりも有意に高かった。ＡＭＨ血清濃度は、研究した全ての個体においてＮＯＲと有意に相関した。この研究により、ＭＴＨＦＲ  ６７７ＴＴ遺伝子型がより高い血清ＡＭＨ濃度と関連するが、逆説的に、ＣＯＨ後のＮＯＲに対して陰性効果を有することが結論付けられた。濾胞成熟がＭＴＨＦＲ  ６７７ＴＴ個体において遅延され得、このことが引き続いて、ＡＭＨを産生するが周期的リクルートメントに向かって進行することができない最初にリクルートされた濾胞のより高い割合を導き得ることが、提唱されている。ＭＴＨＦＲの組織遺伝子発現パターンは、卵母細胞発現寄りのいずれの偏りも示さない（図８）。ＭＴＨＦＲ遺伝子におけるこの変異もしくは他の変異（表２）またはＭＴＨＦＲ遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が障害を発症する危険性を評価することが可能になる。
【００４８】
Ｊｅｄｄｉ−Ｔｅｈｒａｎｉら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６６巻（２号）：１４９〜１５６頁、２０１
１年）は、反復性妊娠損失（Ｒｅｃｕｒｒａｎｔ  Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  Ｌｏｓｓ）（ＲＰＬ）に対するＭＴＨＦＲ  ６７７ＴＴ遺伝子型の影響を調査した。２回の連続した妊娠損失を経た３５歳未満の１００人の女性および少なくとも２回の正常な妊娠を経た１００人の健康な女性を、ＲＰＬについての５つの候補遺伝子危険因子−ＭＴＨＦＲ  ６７７Ｃ＞Ｔ、ＭＴＨＦＲ  １２９８Ａ＞Ｃ、ＰＡＩ１−６７５  ４Ｇ／５Ｇ（プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１プロモーター領域）、ＢＦ−４５５Ｇ／Ａ（ベータフィブリノゲンプロモーター領域）およびＩＴＧＢ３  １５６５Ｔ／Ｃ（インテグリンベータ３）−の頻度を評価するために使用した。多型の頻度を計算し、症例群と対照群との間で比較した。ＭＴＨＦＲ多型（６７７Ｃ＞Ｔおよび１２９８Ａ＞Ｃ）ならびにＢＦ−４５５Ｇ／Ａ多型の両方は、ＲＰＬと正に関連することが見出され、ＩＴＧＢ３  １５６５Ｔ／Ｃ多型はＲＰＬと負に関連することが見出された。ＰＡＩ−１−６７５４Ｇ／５Ｇ多型についてホモ接合型であるがヘテロ接合型でないことは、対照群よりも、ＲＰＬを経た患者において有意に高かった。ＭＴＨＦＲ遺伝子の両方の変異の存在は、ＲＰＬの危険性を高度に増加させた。ＭＴＨＦＲ遺伝子におけるこれらの変異および他の変異（表２）またはＭＴＨＦＲ遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が障害を発症する危険性を評価することが可能になる。
【００４９】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）：特定の実施形態では、ＣＯＭＴ遺伝子中の変異（４７２Ｇ＞Ａ）は、不妊症と関連する。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼは、メチル基をＳＡＭ（Ｓ−アデノシルメチオニン）からカテコールアミンに転移させることによってカテコールアミン神経伝達物質を不活化するいくつかの酵素のうち１つであることが、当該分野で公知である。ＡＡ遺伝子バリアントは、酵素の熱安定性を変更し、その活性を１／３〜１／４に低減させることが公知である（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ２２巻（４号）：４７６〜４８５頁、２０１１年）。Ｓａｌｉｈら（Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ８９巻（５号、補遺１）：１４１４〜１４２１頁、２００８年）は、顆粒膜細胞におけるＣＯＭＴ発現の調節を調査し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験において、ＪＣ４１０ブタ顆粒膜細胞株およびＨＧＬ５ヒト顆粒膜細胞株におけるＤＮＡ増殖およびステロイド産生に対する２−ＭＥ２（ＣＯＭＴ産物）およびＣＯＭＴインヒビターの影響を評価した。彼らは、ＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）、インスリンおよびＡＴＲＡ（全トランス型レチノイン酸）によるＣＯＭＴ発現の調節をさらに評価した。彼らは、顆粒膜細胞におけるＣＯＭＴ発現が、インスリン、ＤＨＴおよびＡＴＲＡによって上方調節されると結論付けた。さらに、２−ＭＥ２は、顆粒膜細胞増殖およびステロイド産生を減少させ、ＣＯＭＴ阻害は顆粒膜細胞増殖およびステロイド産生を増加させた。２−ＭＥ２の引き続くレベル増加を伴うＣＯＭＴの過剰発現は、排卵機能不全を導き得ると仮定された。図９は、ＣＯＭＴ  ｍＲＮＡの組織発現パターンを示す。ＣＯＭＴ遺伝子におけるこの変異またはＣＯＭＴ遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が障害を発症する危険性を評価することが可能になる。
【００５０】
メチオニンシンターゼレダクターゼ（ＭＴＲＲ）：特定の実施形態では、メチオニンシンターゼレダクターゼ（ＭＴＲＲ）遺伝子中の変異（Ａ６６Ｇ）は、不妊症と関連する。ＭＴＲＲは、酵素メチオニンシンターゼ（ＭＴＲ）の適切な機能のために必要とされる。ＭＴＲは、ホモシステインをメチオニンに変換し、ＭＴＲＲはＭＴＲを活性化し、それによって、ホモシステインおよびメチオニンのレベルを調節する。母体バリアントＡ６６Ｇは、ダウン症候群（Ｐｏｚｚｉら、２００９年）および二分脊椎症（Ｄｏｏｌｉｎら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７１巻（５号）：１２２２〜１２２６頁、２００２年）などの初期発達障害と関連している。図１０は、ＭＴＲＲの組織発現パターンを示す。ＭＴＲＲ遺伝子におけるこの変異またはＭＴＲＲ遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が障害を発症する危険性を評価することが可能になる。
【００５１】
ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）：特定の実施形態では、ＢＨＭＴ遺伝子中の変異（Ｇ７１６Ａ）は、不妊症と関連する。ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）は、ＭＴＲＲと共に、葉酸／Ｂ−１２依存的およびコリン／ベタイン依存的な、ホモシステインのメチオニンへの変換において補助する（図１９を参照のこと）。高いホモシステインレベルは、雌性不妊症と関連している（Ｂｅｒｋｅｒら、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ２４巻（９号）：２２９３〜２３０２頁、２００９年）。Ｂｅｎｋｈａｌｉｆａら（２０１０年）は、制御された卵巣過剰刺激（ＣＯＨ）が、濾胞液中のホモシステイン濃度に影響を与えることを考察している。ＩＶＦ手順に関わった患者由来の胚胞（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｖｅｓｃｉｃｌｅ）卵母細胞を使用して、この研究は、ヒト卵母細胞が、ＭＴＲおよびＢＨＭＴを使用するがＣＢＳ（シスタチオニン（Ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｅ）ベータシンターゼ）を使用しない再メチル化を介してそのホモシステインレベルを調節できると結論付けている。彼らはさらに、これが、ＩＶＦ手順の間のインプリンティング問題の危険性を調節し得ることを強調している。図１１は、ＢＨＭＴの組織発現パターンを示す。ＢＨＭＴ遺伝子におけるこの変異またはＢＨＭＴ遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が障害を発症する危険性を評価することが可能になる。
【００５２】
Ｉｋｅｄａら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｚｏｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｔ  Ａ：  Ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ３１３巻Ａ（３号）：１２９〜１３６頁、２０１０年）は、ウシ卵母細胞および移植前の胚において全てのメチル化経路酵素の発現パターンを試験した。ウシ卵母細胞は、ＭＡＴ１Ａ（メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ）、ＭＡＴ２Ａ、ＭＡＴ２Ｂ、ＡＨＣＹ（Ｓ−アデノシルホモシステインヒドロラーゼ）、ＭＴＲ、ＢＨＭＴ、ＳＨＭＴ１（セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ）、ＳＨＭＴ２およびＭＴＨＦＲのｍＲＮＡを有することが実証された。これらの転写物は全て、８細胞期以降からは検出されなかったＭＡＴ１Ａおよび８細胞期において検出されなかったＢＨＭＴ以外は、全ての発生段階を通じて一貫して発現された。さらに、ウシ胚の移植前の発生に対する外因性ホモシステインの影響を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで調査した。高い濃度のホモシステインは、ゲノムＤＮＡの高メチル化、ならびにウシ胚における発生遅延を誘導した。これら変則的なメチル化パターンについて母体試料を分析することで、出生児が障害を発症する危険性を評価することが可能になる。
【００５３】
葉酸受容体２（ＦＯＬＲ２）：特定の実施形態では、ＦＯＬＲ２遺伝子中の変異（ｒｓ２２９８４４４）は、不妊症と関連する。葉酸受容体２は、葉酸（および葉酸誘導体）を細胞中に輸送することを助ける。ＥｌｎａｋａｔおよびＲａｔｎａｍ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ：  ａ  ｊｏｕｒｎａｌ  ａｎｄ  ｖｉｒｔｕａｌ  ｌｉｂｒａｒｙ  １１巻：５０６〜５１９頁、２００６年）は、卵巣癌および子宮内膜癌において、ＦＯＬＲ１と共に、ＦＯＬＲ２を示している。図１２は、ＦＯＬＲ２の組織発現パターンを示す。図１３は、ＦＯＬＲ１の組織発現パターンを示す。ＦＯＬＲ２遺伝子もしくはＦＯＬＲ１遺伝子における変異またはＦＯＬＲ２遺伝子もしくはＦＯＬＲ１遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が発達障害を示す危険性を評価することが可能になる。
【００５４】
トランスコバラミン２（ＴＣＮ２）：特定の実施形態では、ＴＣＮ２遺伝子中の変異（Ｃ７７６Ｇ）は、不妊症と関連する。トランスコバラミン２は、コバラミン（ビタミンＢ１２）の細胞中への輸送を促進する。Ｓｔａｎｉｓｌａｗｓｋａ−Ｓａｃｈａｄｙｎら（Ｅｕｒ  Ｊ  ＣｌｉｎＮｕｔｒ  ６４巻（１１号）：１３３８〜１３４３頁、２０１０年）は、ＴＣＮ２  ７７６Ｃ＞Ｇ多型と、血清Ｂ１２および総ホモシステイン（ｔＨｃｙ）レベルの両方との間の関連性を評価した。北アイルランド出身の６１３人の男性由来の遺
伝子型を使用して、ＴＣＮ２  ７７６ＣＣ遺伝子型が、７７６ＣＧ遺伝子型および７７６ＧＧ遺伝子型と比較した場合に、より低い血清Ｂ１２濃度と関連することが示された。さらに、ビタミンＢ１２状況は、ＴＣＮ２  ７７６Ｃ＞Ｇ遺伝子型とｔＨｃｙ濃度との間の関連性に影響を与えることが示された。ＴＣＮ２  ７７６Ｃ＞Ｇ多型は、低いＢ１２および高い総ホモシステイン表現型と関連する病理の危険性に寄与し得る。図１４は、ＴＣＮ２の組織発現パターンを示す。ＴＣＮ２遺伝子におけるこの変異またはＴＣＮ２遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が障害を発症する危険性を評価することが可能になる。
【００５５】
シスタチオニン−ベータ−シンターゼ（ＣＢＳ）：特定の実施形態では、ＣＢＳ遺伝子中の変異（ｒｓ２３４７１５）は、不妊症と関連する。ビタミンＢ６を補因子として用いて、シスタチオニン−ベータ−シンターゼ（ＣＢＳ）酵素は、ホモシステインを含硫基移動経路に転用することによって、メチオニン経路からホモシステインを恒久的に除去する反応を触媒する。減少したＣＢＳ活性と関連するＣＢＳ遺伝子変異はまた、上昇した血漿ホモシステインレベルを導く。Ｇｕｚｍａｎら（２００６年）は、Ｃｂｓノックアウトマウスが不妊であることを実証している。彼らは、Ｃｂｓヌル雌性の不妊症が子宮不全の結果であり、これが、子宮環境における高ホモシステイン血症または他の要因（複数可）の結果であることをさらに説明している。図１５は、ＣＢＳの組織発現パターンを示す。ＣＢＳ遺伝子におけるこの変異またはＣＢＳ遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が発達障害を示す危険性を評価することが可能になる。
【００５６】
ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１）：特定の実施形態では、ＤＮＭＴ１遺伝子中の変異（ｒｓ１６９９９５９３）は、不妊症と関連する。本発明者らは、不妊雌性患者のサブセットにおいて、Ｄｎｍｔ１タンパク質中の残基９７におけるヒスチジン（Ｈ）からアルギニン（Ｒ）への変化を引き起こすｒｓ１６９９９５９３バリアントを同定した。発生の間に連続的な順序で発現されるＤＮＭＴ１タンパク質の２つのアイソフォームが存在する（Ｃａｒｌｓｏｎら、１９９２年）。マウスでは、ＤＮＭＴ１ｏタンパク質は、卵母細胞において合成され、インプリントされた対立遺伝子上のメチル化パターンを維持するように受精後に機能する、母性効果タンパク質であることが公知である。そのアミノ末端におけるさらなる１１８ａａのドメインを伴ってＤＮＭＴ１ｏと同じ一次構造を有するＤＮＭＴ１タンパク質は、胚移植後にＤＮＭＴ１ｏを置き換える。両方のＤＮＭＴ１アイソフォームは、ＤＮＡ中のシトシン塩基へのメチル基の付加を触媒することによって、ＣｐＧジヌクレオチドにおけるメチル化を維持し、ＣＡＧリピートを含むリピート配列を安定化することに関与する。
【００５７】
ＤＮＭＴ１および／またはＤＮＭＴ１ｏの両方の異常な発現または機能は、雌性不妊症、および不妊症が迂回される場合には推定出生児における障害の提示を導き得る。マウスにおけるＤＮＭＴ１の枯渇は、親から出生児への伝達の間のＣＡＧリピートの拡大における増加を導く（Ｄｉｏｎら、２００８年）。さらに、ＤＮＭＴ１の低減は、ヒト細胞において、ミスマッチ修復欠損を引き起こし（Ｌｏｕｇｈｅｒｙら、２０１１年）、ＣＡＧトリプレットリピートを不安定化させる（Ｄｉｏｎら、２００８年）。拡大したＣＡＧリピートトラックは、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳変性症１、２、３、６、７および１７（ＳＣＡ１／２／３／６／７／１７）ならびに歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）が含まれるがこれらに限定されない種別の神経変性疾患を引き起こし得る。ホモ接合型Ｄｎｍｔ１ｏ欠失を有する雌性マウスは、表現型的に正常に見えるが、ホモ接合型雌性のヘテロ接合型胎児は一般に、ある特定のインプリントされた遺伝子座における対立遺伝子特異的遺伝子発現およびメチル化の喪失に起因して、妊娠期間の最後の３分の１の間に死亡する｛Ｈｏｗｅｌｌ：２００１ｈｆ｝。ＤＮＭＴ１におけるｒｓｌ６９９９５９３バリアントは、ＤＮＭＴ１／ＤＮＭＴ１ｏ機能を変更または弱力化し得、これは、共に出生児障害の危険性を増加させ得る世代間のＣＡＧリピートトラックの拡大および／または
インプリンティングの喪失を引き続いて導く。ＤＮＭＴ１遺伝子におけるこの変異もしくは他の変異またはＤＮＭＴ１遺伝子の産物の異常な遺伝子発現について母体試料を分析することで、出生児が障害を発症する危険性を評価することが可能になる。
【００５８】
ある特定の実施形態では、このバイオマーカーは、雌性不妊症と以前に関連付けられている遺伝子領域である。標的化された再配列決定によるＳＮＰ関連性研究を実施して、雌性不妊症と関連する新たな遺伝子バリアントを調査した。かかる方法は、広範な疾患と関連する顕著なバリアントを同定することにおいて成功している（Ｒｅｈｍａｎら、２０１０年；Ｗａｌｓｈら、２０１０年）。簡潔に述べると、ＳＮＰ関連性研究は、多数の試料および対照における対象の遺伝子領域中のＳＮＰを収集し、次いで、症例と対照との間の有意な頻度の差異を示したＳＮＰのそれぞれを試験することによって、実施される。症例と対照との間の有意な頻度の差異は、そのＳＮＰが対象の状態と関連することを示す。
【００５９】
本発明者らは、標的化された再配列決定によるＳＮＰ関連性研究を実施し、雌性不妊症と有意に関連する合計２８６のＳＮＰを同定した。各バリアントを、新規または既知と分類した。
【００６０】
既知のバリアントについて、本発明者らは、１０００ゲノムのデータベースから、マイナー対立遺伝子頻度を検索した（Ｄｕｒｂｉｎら、２０１０年）。本発明者らは次いで、各バリアントについて正確な片側２項検定を実施して、観察されたバリアント計数が、マイナー対立遺伝子頻度に基づいて予測された計数よりも統計的に大きかったかどうかを試験した。０．０００４３未満のＰ値を有意とみなした。新規バリアントについて、同じ方法を使用したが、０．００１の帰属されたマイナー対立遺伝子頻度を使用した。
【００６１】
表２は、出生児が障害を発症する危険性と関連付けられた遺伝子領域内にも入る、雌性不妊症と関連する２８６のＳＮＰを同定している（表３を参照のこと）。
【００６２】
特定の実施形態では、この不妊症関連遺伝子領域は、以下の表２に示されるＳＮＰから選択される。
【００６３】
【表２−１】
2015527870.tif 000009
【００６４】
【表２−２】
2015527870.tif 000010
【００６５】
【表２−３】
2015527870.tif 000011
【００６６】
【表２−４】
2015527870.tif 000012
【００６７】
【表２−５】
2015527870.tif 000013
【００６８】
【表２−６】
2015527870.tif 000014
【００６９】
【表２−７】
2015527870.tif 000015
位置は、ＮＣＢＩ  Ｂｕｉｌｄ  ３７を参照する。フォワード鎖上の対立遺伝子が報告される。
Ｒｅｆ＝参照対立遺伝子、
Ｖａｒ＝バリアント（危険性）対立遺伝子、
ＭＡＦ＝マイナー対立遺伝子頻度、
スコア＝正確な片側２項検定のＰ値−Ｌｏｇ１０ｐ値
ある特定の実施形態では、このバイオマーカーは、ヒト妊孕能および別の障害と関連する遺伝子領域、遺伝子または遺伝子の遺伝子産物である。出生児障害の例には、神経発生的、神経心理学的または神経遺伝学的障害、例えば、神経管欠損、自閉症スペクトラム障害（古典的自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）が含まれるがこれらに限定されない）、バルデー・ビードル症候群、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、双極性障害、シャルコー・マリー・トゥース症候群または統合失調症；代謝障害、例えば、肥満および糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）；婦人科学的障害および／ま
たは不妊症障害、例えば、子宮内膜症および早期卵巣機能不全（ＰＯＦ）；自己免疫障害、例えば、喘息、若年性特発性関節炎、アレルギー、アジソン病、クローン病およびセリアック病；筋ジストロフィー；癌；ならびに心血管疾患、例えば、早期発症型冠動脈心疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
特定の実施形態では、不妊症／出生児疾患関連の遺伝子領域は、以下の表３に示される遺伝子から選択される遺伝子である。ＯＭＩＭ参照番号は、入手可能な場合に提供される。
【００７１】
【表３−１】
2015527870.tif 000016
【００７２】
【表３−２】
2015527870.tif 000017
【００７３】
【表３−３】
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【００７４】
【表３−４】
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【００７５】
【表３−５】
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【００７６】
【表３−６】
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【００７７】
【表３−７】
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【００７８】
【表３−８】
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【００７９】
【表３−９】
2015527870.tif 000024
ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡ，メンバー１（ＡＢＣＡ１）は、雌性妊孕能およびいくつかの他の生物学的プロセスにとって重要なコレステロール流出において機能するタンパク質をコードする。ＡＢＣＡ１は、ヒト雌性生殖組織において発現され、ヒト雌性妊孕能に寄与する（Ｆｕｊｉｍｏｔｏら、２０１０年）。さらに、ＡＢＣＡ１ノックアウトマウスは、引き続いてマウスの妊孕能を損なう重症胎盤形成異常を示す（Ｔｒｕｄｙ  Ａ  Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ−Ｗｅｂｅｒ、２０００年）。ＡＢＣＡ１におけるいくつかの遺伝子バリアントは、ヒト早期発症型冠動脈心疾患（ＣＨＤ）とも関連している。ＡＢＣＡ１遺伝子におけるａｒｇ２１９−ｔｏ−ｌｙｓ（Ｒ２１９Ｋ）バリアントの存在の研究により、Ｒ対立遺伝子が早期発症型ＣＨＤを有する患者において有意により高い頻度であったことが明らかになった（Ｃｅｎａｒｒｏ、２００３年）。
【００８０】
アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）は、プリン異化経路におけるアデノシンの脱アミノ化を触媒する酵素である。ＡＤＡ  ＲＮＡ転写物は、ヒト卵母細胞において高度に発現され、そのタンパク質もまた、マウス卵母細胞プロテオームにおいて検出される。雌性不妊症と関連すること（Ｎｉｃｏｔｒａら、１９９８年）に加えて、公的データベースの検索により、ＡＤＡは、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、喘息、ＩＩ型糖尿病および肥満を含むいくつかの他の疾患とも関連することが明らかになった。ＡＤＡ欠損マウスは、重症呼吸促迫に起因しておよそ３週目に死亡し（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら、２０００年）、ＡＤＡにおけるいくつかのバリアントは、喘息と関連付けられている（Ｂｏｔｔｉｎｉら、２００２年）。さらに、自閉症の小児は、対照と比較して血清において低減したＡＤＡ活性を示し、ＡＤＡ  Ａｓｐ８Ａｓｎ多型は、対照と比較して、自閉症の小児において過剰に存在する（Ｂｏｔｔｉｎｉら、２００１年）。
【００８１】
ＡＦ４／ＦＭＲ２ファミリー、メンバー２（ＡＦＦ２）は、ｐｒｅ−ｍＲＮＡスプライシングをモジュレートすると考えられている核の高密度領域である核スペックル中のスプライシング因子ＳＣ３５と同時局在する、ＲＮＡ結合タンパク質および推定転写アクチベーターである。ＡＦＦ２  ＲＮＡ転写物は、公的データベースによれば、他の組織と比較して、ヒト卵母細胞において有意に上方調節される。本発明者らが不妊患者に対して実施した小規模研究において、本発明者らは、ＡＦＦ２遺伝子座（ｃｈｒＸ：１４７７３７８５１〜１４７７３９１６５）における稀なコピー数多型を有する患者のサブセットを同定したが、これは、この遺伝子におけるバリアントが雌性不妊症に寄与し得ることを示唆している。同様に、別の研究により、ＡＦＦ２における微小欠失が、早期卵巣機能不全（ＰＯＦ）の増加した危険性と関連したことが明らかになった（Ｍｕｒｒａｙら、１９９９年）。雌性不妊症とのその関連に加えて、ＡＦＦ２中の変異は、精神遅滞とも関連する。ＡＦＦ２遺伝子座内の微小欠失は、この遺伝子のサイレンシングを生じ得、Ｘ連鎖型精神遅滞の１形態である脆弱ＸＥ症候群を引き起こす（Ｓａｈｏｏら、２０１１年）。
【００８２】
自閉症感受性候補２（Ａｕｔｉｓｍ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ２）（ＡＵＴＳ２）：公的データベースによれば、ＡＵＴＳ２  ＲＮＡは、成人ヒト雌性卵母細胞において独自に発現され、このタンパク質産物が、この組織において排他的に機能することを暗示している。実際、ブタにおいてＡＵＴＳ２の機能を変更または抑止するように思われる遺伝子バリアントは、低減した数の黄体と関連しており、高レベルのプロゲステロンを産生するブタ雌性における内分泌構造は、首尾よい生殖に重要である（Ｓａｔｏら、２０１１年）。成人卵母細胞において機能することに加えて、ＡＵＴＳ２は、発生中の前頭大脳皮質においても発現され、適切な脳形成に寄与し得る（Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ  Ｂｅｄｏｇｎｉ、２０１０年）。ＡＵＴＳ２におけるいくつかの遺伝子バリアントは、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、てんかんおよび嗜癖を含む、異常な神経発生障害と関連付けられている（Ａｂｒａｍｓら、１９９７年；Ｇｕｎｔｅｒ  Ｓｃｈｕｍａｎｎ、２０１１年；Ｔａｌｋｏｗｓｋｉら、２０１２年）。
【００８３】
バルデー・ビードル症候群遺伝子（ＢＢＳ１、ＢＢＳ２、ＢＢＳ４、ＢＢＳ５、ＢＢＳ６、ＢＢＳ７、ＢＢＳ８、ＢＢＳ９、ＢＢＳ１０およびＢＢＳ１２）は、複数の細胞型の一次繊毛の形成に関与する基底小体ＢＢＳｏｍｅの機能を構成または媒介するタンパク質をコードする。ＢＢＳ遺伝子のいずれかにおける有害な変異は、肥満、網膜症、多指症／多趾症、性腺機能低下症、腎機能不全および精神遅滞によって特徴付けられる繊毛関連疾患ヒト遺伝子障害バルデー・ビードル症候群を引き起こし得る。図２０に示すように、ＢＢＳ１、ＢＢＳ４、ＢＢＳ５、ＢＢＳ７、ＢＢＳ９およびＢＢＳ１０は、成人ヒト卵母細胞において有意に過剰発現され、これらの遺伝子が、雌性妊孕能において重要な役割を果たすことを示している。
【００８４】
アッセイ
本発明の方法は、不妊症関連遺伝子中の変異または不妊症関連遺伝子産物の異常な発現（過剰もしくは過小）のいずれかを検出するアッセイを実施するステップを含む。特定の実施形態では、このアッセイは、不妊症関連遺伝子領域またはこれらの領域の産物に対して実施される。核酸アレイ、増幅プライマー、ハイブリダイゼーションプローブなどを作製および使用するために使用されるものなどの従来の方法の詳細な説明は、例えば以下などの標準的な実験室マニュアルにおいて見出すことができる：Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｉ〜ＩＶ巻）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；ＰＣＲ  Ｐｒｉｍｅｒ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；およびＳａｍｂｒｏｏｋ，  Ｊら、
（２００１年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版（１〜３巻）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ。カスタム核酸アレイは、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）から市販されている。
【００８５】
遺伝子領域中の変異を検出する方法は、当該分野で公知である。ある特定の実施形態では、単一の不妊症関連遺伝子領域における変異が、不妊症を示す。他の実施形態では、このアッセイは、１つより多い遺伝子領域に対して実施され、これらの遺伝子領域のうち少なくとも２つにおける変異が、不妊症を示す。他の実施形態では、これらの遺伝子領域のうち少なくとも３つにおける変異が、不妊症を示す；これらの遺伝子領域のうち少なくとも４つにおける変異が、不妊症を示す；これらの遺伝子領域のうち少なくとも５つにおける変異が、不妊症を示す；これらの遺伝子領域のうち少なくとも６つにおける変異が、不妊症を示す；これらの遺伝子領域のうち少なくとも７つにおける変異が、不妊症を示す；これらの遺伝子領域のうち少なくとも８つにおける変異が、不妊症を示す；これらの遺伝子領域のうち少なくとも９つにおける変異が、不妊症を示す；これらの遺伝子領域のうち少なくとも１０個における変異が、不妊症を示す；これらの遺伝子領域のうち少なくとも１５個における変異が、不妊症を示す；または表１からの遺伝子領域の全てにおける変異が、不妊症を示す。
【００８６】
ある特定の実施形態では、特定の位置におけ既知の一塩基多型は、その位置に隣接する試料ＤＮＡに結合するプライマーについての単一塩基伸長によって検出され得る。例えば、その内容が本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる、Ｓｈｕｂｅｒら（米国特許第６，５６６，１０１号）を参照のこと。他の実施形態では、対象のＳＮＰと重複し、その位置における特定のヌクレオチドを含む試料核酸に選択的にハイブリダイズするハイブリダイゼーションプローブが、使用され得る。例えば、その内容が本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる、Ｓｈｕｂｅｒら（米国特許第６，２１４，５５８号および米国特許第６，３００，０７７号）を参照のこと。
【００８７】
特定の実施形態では、核酸は、野生型および／または非変異形態の配列と比較して、その核酸におけるバリアント（即ち変異）を検出するために、配列決定される。この核酸は、複数の遺伝子エレメントから誘導された複数の核酸を含み得る。配列バリアントを検出する方法は、当該分野で公知であり、配列バリアントは、アンサンブル（ｅｎｓｅｍｂｌｅ）配列決定または単分子配列決定などの、当該分野で公知の任意の配列決定法によって検出され得る。
【００８８】
配列決定は、当該分野で公知の任意の方法によるものであり得る。ＤＮＡ配列決定技術には、標識されたターミネーターまたはプライマー、およびスラブまたはキャピラリーにおけるゲル分離を使用する、古典的なジデオキシ配列決定反応（Ｓａｎｇｅｒ法）、可逆的に終結された標識されたヌクレオチドを使用する合成時解読、ピロ配列決定、４５４配列決定、標識されたオリゴヌクレオチドプローブのライブラリーに対する対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、標識されたクローンのライブラリーに対する対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションを使用し、その後にライゲーションが行われる合成時解読、重合ステップの間の標識されたヌクレオチドの取り込みのリアルタイムモニタリング、ポロニー（ｐｏｌｏｎｙ）配列決定およびＳＯＬｉＤ配列決定が含まれる。分離された分子の配列決定が、ポリメラーゼまたはリガーゼを使用する連続的または単一の伸長反応によって、およびプローブのライブラリーとの単一または連続的な示差的ハイブリダイゼーションによって、より最近になって実証された。
【００８９】
配列決定を実施するための１つの従来の方法は、Ｓａｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ  Ｓ  Ａ、７４巻（１２号）：５４６３〜６７頁（１９７７年）に記載されるような、鎖終結およびゲル分離によるものである。別の従来の配列決定法は、核酸断片の化学的分解を含む。Ｍａｘａｍら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、７４巻：５６０〜５６４頁（１９７７年）を参照のこと。ハイブリダイゼーションによる配列決定に基づく方法もまた開発されている。例えば、Ｈａｒｒｉｓら（米国特許出願公開第２００９／０１５６４１２号）を参照のこと。各参考文献の内容は、本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる。
【００９０】
提供された本発明の方法において使用され得る配列決定技術には、例えば、Ｈｅｌｉｃｏｓ  Ｔｒｕｅ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ｔＳＭＳ）（Ｈａｒｒｉｓ  Ｔ．  Ｄ．ら（２００８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２０巻：１０６〜１０９頁）が含まれる。ｔＳＭＳ技術では、ＤＮＡ試料は、およそ１００〜２００ヌクレオチドの鎖へと切断され、ポリＡ配列が、各ＤＮＡ鎖の３’末端に付加される。各鎖は、蛍光標識されたアデノシンヌクレオチドの付加によって標識される。次いで、ＤＮＡ鎖は、フローセル表面に固定化された数百万のオリゴＴ捕捉部位を含むフローセルにハイブリダイズされる。鋳型は、約１億鋳型／ｃｍ２の密度であり得る。次いで、フローセルは、ＨｅｌｉＳｃｏｐｅ（商標）シーケンサーなどの機器中にロードされ、レーザーがフローセルの表面に照明を当て、各鋳型の位置を明らかにする。ＣＣＤカメラが、フローセル表面上の鋳型の位置をマッピングし得る。次いで、鋳型の蛍光標識が切断され、洗浄して除かれる。配列決定反応は、ＤＮＡポリメラーゼおよび蛍光標識されたヌクレオチドを導入することによって開始される。オリゴＴ核酸はプライマーとして機能する。ポリメラーゼは、鋳型指向的な様式で、標識されたヌクレオチドをプライマー中に取り込む。ポリメラーゼおよび取り込まれていないヌクレオチドが除去される。蛍光標識されたヌクレオチドの取り込みを指向した鋳型は、フローセル表面を画像化することによって検出される。画像化後、切断ステップが蛍光標識を除去し、このプロセスは、所望の読み取り長が達成されるまで、他の蛍光標識されたヌクレオチドを用いて繰り返される。配列情報は、各ヌクレオチド付加ステップで収集される。ｔＳＭＳのさらなる説明は、例えば、Ｌａｐｉｄｕｓら（米国特許第７，１６９，５６０号）、Ｌａｐｉｄｕｓら（米国特許出願第２００９／０１９１５６５号）、Ｑｕａｋｅら（米国特許第６，８１８，３９５号）、Ｈａｒｒｉｓ（米国特許第７，２８２，３３７号）、Ｑｕａｋｅら（米国特許出願公開第２００２／０１６４６２９号）およびＢｒａｓｌａｖｓｋｙら、ＰＮＡＳ  （ＵＳＡ）、１００巻：３９６０〜３９６４頁（２００３年）中に示されており、これらの参考文献の各々の内容は、本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる。
【００９１】
提供された本発明の方法において使用され得るＤＮＡ配列決定技術の別の例は、４５４配列決定（Ｒｏｃｈｅ）（Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ，  Ｍら  ２００５年、Ｎａｔｕｒｅ、４３７巻、３７６〜３８０頁）である。４５４配列決定は２つのステップを含む。第一のステップでは、ＤＮＡが、およそ３００〜８００塩基対の断片へと剪断され、これらの断片が平滑末端化される。次いで、オリゴヌクレオチドアダプターがこれらの断片の末端にライゲーションされる。アダプターは、断片の増幅および配列決定のためのプライマーとして機能する。これらの断片は、例えば、５’−ビオチンタグを含むアダプターＢを使用して、ＤＮＡ捕捉ビーズ、例えば、ストレプトアビジン被覆ビーズに付着され得る。ビーズに付着された断片は、油−水エマルジョンの液滴内でＰＣＲ増幅される。結果は、各ビーズ上のクローン増幅されたＤＮＡ断片の複数コピーである。第二のステップでは、これらのビーズがウェル中で捕捉される（ピコリットルサイズ）。ピロ配列決定が、各ＤＮＡ断片に対して並行して実施される。１つまたは複数のヌクレオチドの付加は、配列決定機器中のＣＣＤカメラによって記録される光シグナルを生じる。シグナル強度は、取り込まれたヌクレオチドの数と比例する。ピロ配列決定は、ヌクレオチド付加の際に放出されるピロリン酸（ＰＰｉ）を使用する。ＰＰｉは、アデノシン５’ホスホ硫酸の存在下で、ＡＴ
ＰスルフリラーゼによってＡＴＰに変換される。ルシフェラーゼは、ルシフェリンをオキシルシフェリンに変換するためにＡＴＰを使用し、この反応は、検出および分析される光を生じる。
【００９２】
提供された本発明の方法において使用され得るＤＮＡ配列決定技術の別の例は、ＳＯＬｉＤ技術（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）である。ＳＯＬｉＤ配列決定では、ゲノムＤＮＡが断片へと剪断され、アダプターが、これらの断片の５’末端および３’末端に付着されて、断片ライブラリーを生成する。あるいは、内部アダプターが、断片の５’末端および３’末端にアダプターをライゲーションさせ、断片を環化し、環化した断片を消化して内部アダプターを生成し、得られた断片の５’末端および３’末端にアダプターを付着させてメイトペアライブラリーを生成することによって、導入される。次に、クローン性ビーズ集団が、ビーズ、プライマー、鋳型およびＰＣＲ成分を含むマイクロリアクター中で調製される。ＰＣＲ後、鋳型を変性させ、ビーズを富化して、伸長した鋳型を有するビーズを分離する。選択されたビーズ上の鋳型が、ガラススライドへの結合を可能にする３’改変に供される。配列は、特異的フルオロフォアによって同定される中心の決定された塩基（または塩基の対）を有する部分的にランダムなオリゴヌクレオチドの、連続的なハイブリダイゼーションおよびライゲーションによって決定され得る。色を記録した後、ライゲーションされたオリゴヌクレオチドは切断および除去され、次いでこのプロセスが繰り返される。
【００９３】
提供された本発明の方法において使用され得るＤＮＡ配列決定技術の別の例は、Ｉｏｎ
Ｔｏｒｒｅｎｔ配列決定（米国特許出願公開第２００９／００２６０８２号、米国特許出願公開第２００９／０１２７５８９号、米国特許出願公開第２０１０／００３５２５２号、米国特許出願公開第２０１０／０１３７１４３号、米国特許出願公開第２０１０／０１８８０７３号、米国特許出願公開第２０１０／０１９７５０７号、米国特許出願公開第２０１０／０２８２６１７号、米国特許出願公開第２０１０／０３００５５９号）、米国特許出願公開第２０１０／０３００８９５号、米国特許出願公開第２０１０／０３０１３９８号および米国特許出願公開第２０１０／０３０４９８２号）であり、これらの各々の内容は、本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる。Ｉｏｎ  Ｔｏｒｒｅｎｔ配列決定では、ＤＮＡは、およそ３００〜８００塩基対の断片へと剪断され、これらの断片が平滑末端化される。次いで、オリゴヌクレオチドアダプターがこれらの断片の末端にライゲーションされる。アダプターは、断片の増幅および配列決定のためのプライマーとして機能する。これらの断片は、表面に付着され得、これらの断片が個々に分離可能なように、分離の場所で付着される。１つまたは複数のヌクレオチドの付加は、プロトン（Ｈ＋）を放出し、そのシグナルが配列決定機器において検出および記録される。シグナル強度は、取り込まれたヌクレオチドの数と比例する。
【００９４】
提供された本発明の方法において使用され得る配列決定技術の別の例は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ配列決定である。Ｉｌｌｕｍｉｎａ配列決定は、フォールドバック（ｆｏｌｄ−ｂａｃｋ）ＰＣＲおよびアンカリングされたプライマーを使用した固体表面上でのＤＮＡの増幅に基づく。ゲノムＤＮＡが断片化され、アダプターが断片の５’末端および３’末端に付加される。フローセルチャネルの表面に付着されたＤＮＡ断片が伸長され、ブリッジ増幅される。断片は二本鎖になり、これら二本鎖の分子が変性される。複数サイクルの固相増幅とその後の変性は、フローセルの各チャネルにおいて、同じ鋳型のおよそ１，０００コピーの一本鎖ＤＮＡ分子の、数百万のクラスターを創出できる。プライマー、ＤＮＡポリメラーゼおよび４種のフルオロフォア標識された可逆的に終結するヌクレオチドが、連続的配列決定を実施するために使用される。ヌクレオチド取り込みの後、フルオロフォアを励起するためにレーザーが使用され、画像が捕捉され、最初の塩基の正体が記録される。各取り込まれた塩基から３’ターミネーターおよびフルオロフォアを除去し、組込み、検出および同定のステップが繰り返される。
【００９５】
提供された本発明の方法において使用され得る配列決定技術の別の例には、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの単分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）技術が含まれる。ＳＭＲＴでは、４種のＤＮＡ塩基の各々が、４種の異なる蛍光色素のうち１種に付着される。これらの色素は、リン酸連結される（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｎｋｅｄ）。単一のＤＮＡポリメラーゼが、ゼロモード導波路（ＺＭＷ）の底において単一分子の鋳型一本鎖ＤＮＡと固定化される。ＺＭＷは、ＺＭＷの外側において迅速に（マイクロ秒で）拡散する蛍光ヌクレオチドの背景に対して、ＤＮＡポリメラーゼによる単一ヌクレオチドの取り込みの観察を可能にする、閉じ込め構造である。成長中の鎖に１ヌクレオチドを取り込むには、数ミリ秒かかる。この時間の間に、蛍光標識が励起され、蛍光シグナルを生じ、蛍光タグが切断されて除かれる。色素の対応する蛍光の検出は、その塩基が取り込まれたことを示す。このプロセスが繰り返される。
【００９６】
提供された本発明の方法において使用され得る配列決定技術の別の例は、ナノポア配列決定である（Ｓｏｎｉ  Ｇ  ＶおよびＭｅｌｌｅｒ  Ａ．（２００７年）Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ５３巻：１９９６〜２００１頁）。ナノポアは、直径が１ナノメートルのオーダーの小さい穴である。導電性流体中でのナノポアの浸漬およびナノポアを横断する電位の適用は、ナノポアを通過するイオンの伝導に起因する僅かな電流を生じる。流れる電流の量は、ナノポアのサイズに対して感受性である。ＤＮＡ分子がナノポアを通過する際に、ＤＮＡ分子上の各ヌクレオチドは、ナノポアを異なる程度まで詰まらせる。したがって、ＤＮＡ分子がナノポアを通過する際の、ナノポアを通過する電流における変化は、ＤＮＡ配列の読み取りを示す。
【００９７】
提供された本発明の方法において使用され得る配列決定技術の別の例には、化学感応性電界効果トランジスタ（ｃｈｅｍＦＥＴ）アレイを使用して、ＤＮＡを配列決定することが含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００９００２６０８２号に記載される）。この技術の一例では、ＤＮＡ分子は反応チャンバ中に配置され得、鋳型分子が、ポリメラーゼに結合した配列決定プライマーにハイブリダイズされ得る。配列決定プライマーの３’末端における新たな核酸鎖中への１つまたは複数の三リン酸の取り込みは、ｃｈｅｍＦＥＴによって、電流における変化によって検出され得る。アレイは複数のｃｈｅｍＦＥＴセンサーを有し得る。別の例では、単一の核酸がビーズに付着され得、核酸がビーズ上で増幅され得、個々のビーズが、ｃｈｅｍＦＥＴアレイ上の個々の反応チャンバに移され得、各チャンバは、ｃｈｅｍＦＥＴセンサーを有し、核酸が配列決定され得る。
【００９８】
提供された本発明の方法において使用され得る配列決定技術の別の例には、電子顕微鏡を使用することが含まれる（Ｍｏｕｄｒｉａｎａｋｉｓ  Ｅ．  Ｎ．およびＢｅｅｒ  Ｍ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  １９６５年３月；５３巻：５６４〜７１頁）。この技術の一例では、個々のＤＮＡ分子が、電子顕微鏡を使用して識別可能な金属標識を使用して標識される。次いで、これらの分子は、平らな表面上で引き伸ばされ、配列を測定するために、電子顕微鏡を使用して画像化される。
【００９９】
試料由来の核酸が分解されるか、または最小量の核酸のみが試料から取得できる場合、ＰＣＲが、配列決定のために十分な量の核酸を得るために、核酸に対して実施され得る（例えば、その内容が本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる、Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，１９５号を参照のこと）。
【０１００】
遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）のレベルを検出する方法は、当該分野で公知である。試料におけるｍＲＮＡ発現の定量のために当該分野で一般に使用される方法には、ノサンブロッティングおよびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＰａｒｋｅｒおよびＢａｒｎｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ
１０６巻：２４７〜２８３（１９９９年）、その内容は本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる）；ＲＮＡｓｅ保護アッセイ（Ｈｏｄ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３巻：８５２〜８５４頁（１９９２年）、その内容は本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる）；およびＰＣＲベースの方法、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ｗｅｉｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ８巻：２６３〜２６４頁（１９９２年）、その内容は本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる）が含まれる。あるいは、ＲＮＡ二重鎖、ＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド二重鎖またはＤＮＡ−タンパク質二重鎖を含む特定の二重鎖を認識できる抗体が、使用され得る。遺伝子発現（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質の量）を測定するための当該分野で公知の他の方法は、その内容が本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる、Ｙｅａｔｍａｎら（米国特許出願公開第２００６／０１９５２６９号）中に示されている。
【０１０１】
示差的に発現される遺伝子または示差的遺伝子発現とは、正常または対照の対象におけるその発現と比較して、不妊症などの障害に罹患している対象において、より高いレベルまたはより低いレベルまでその発現が活性化される遺伝子を指す。これらの用語は、同じ障害の異なる段階においてより高いレベルまたはより低いレベルまでその発現が活性化される遺伝子もまた含む。示差的に発現される遺伝子は、核酸レベルまたはタンパク質レベルにおいて活性化または阻害され得、あるいは選択的スプライシングに供されて異なるポリペプチド産物を生じ得ることもまた、理解される。かかる差異は、例えば、ｍＲＮＡレベル、表面発現、分泌またはポリペプチドの他の分配における変化によって証明され得る。
【０１０２】
示差的遺伝子発現には、正常な対象と不妊症などの障害に罹患している対象との間で、または同じ障害の種々の段階の間で異なる、２つ以上の遺伝子もしくはその遺伝子産物間での発現の比較、または２つ以上の遺伝子もしくはその遺伝子産物間での発現の比率の比較、またはさらには同じ遺伝子の２つの示差的にプロセシングされた産物の比較が含まれ得る。示差的発現は、遺伝子またはその発現産物における時間的発現パターンまたは細胞発現パターンにおける、定量的および定性的の両方の差異を含む。示差的遺伝子発現（発現における増加または減少）は、正常細胞における発現に対する、百分率変化または倍率変化に基づく。増加は、正常細胞における発現レベルに対して、１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０または２００％の増加であり得る。あるいは、倍率増加は、正常細胞における発現レベルに対して、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０倍の増加であり得る。減少は、正常細胞における発現レベルに対して、１、５、１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、９９または１００％の減少であり得る。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）が、遺伝子発現を測定するために使用される。ＲＴ−ＰＣＲは、密接に関連したｍＲＮＡ間を区別し、ＲＮＡ構造を分析するために、遺伝子発現のパターンを特徴付けるために異なる試料集団におけるｍＲＮＡレベルを比較するために使用され得る定量的方法である。
【０１０４】
第一のステップは、標的試料からのｍＲＮＡの単離である。出発材料は典型的に、ヒトの組織または体液から単離された総ＲＮＡである。
【０１０５】
ｍＲＮＡ抽出のための一般的方法は、当該分野で周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９７年）を含む、分子生物学の標準的教科書中に開示されている。パラフィン包埋組織からのＲＮＡ抽出のための方法は、例えば、Ｒｕ
ｐｐおよびＬｏｃｋｅｒ、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ５６巻：Ａ６７頁（１９８７年）ならびにＤｅ  Ａｎｄｒｅｓら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １８巻：４２０４４頁（１９９５年）に開示されている。これらの参考文献の各々の内容は、本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる。特に、ＲＮＡ単離は、製造業者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎなどの製造業者からの精製キット、緩衝液セットおよびプロテアーゼを使用して実施され得る。例えば、培養物中の細胞由来の総ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離され得る。他の市販のＲＮＡ単離キットには、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）およびＰａｒａｆｆｉｎ  Ｂｌｏｃｋ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。組織試料由来の総ＲＮＡは、ＲＮＡ  Ｓｔａｔ−６０（Ｔｅｌ−Ｔｅｓｔ）を使用して単離され得る。腫瘍から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離され得る。
【０１０６】
ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングにおける第一のステップは、ｃＤＮＡへのＲＮＡ鋳型の逆転写であり、その後、ＰＣＲ反応におけるその指数関数的増幅が行われる。２つの最も一般的に使用される逆転写酵素は、トリ骨髄芽球症ウイルス（ａｖｉｌｏ  ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ  ｖｉｒｕｓ）逆転写酵素（ＡＭＶ−ＲＴ）およびモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ−ＲＴ）である。逆転写ステップは典型的に、状況および発現プロファイリングの目的に依存して、特異的プライマー、ランダムヘキサマーまたはオリゴｄＴプライマーを使用して開始される。例えば、抽出されたＲＮＡは、製造業者の指示に従って、Ｇｅｎｅ  Ａｍｐ  ＲＮＡ  ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡ）を使用して逆転写され得る。次いで、誘導されたｃＤＮＡは、引き続くＰＣＲ反応において鋳型として使用され得る。
【０１０７】
ＰＣＲステップは、種々の熱安定性ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼを使用できるが、典型的には、５’−３’ヌクレアーゼ活性を有するが３’−５’プルーフリーディングエンドヌクレアーゼ活性を欠くＴａｑ  ＤＮＡポリメラーゼを使用する。したがって、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＰＣＲは典型的に、その標的アンプリコンに結合したハイブリダイゼーションプローブをハイブリダイズするために、Ｔａｑポリメラーゼの５’−ヌクレアーゼ活性を利用するが、等価な５’ヌクレアーゼ活性を有する任意の酵素が使用され得る。２つのオリゴヌクレオチドプライマーが、ＰＣＲ反応に典型的なアンプリコンを生成するために使用される。第三のオリゴヌクレオチド、またはプローブが、２つのＰＣＲプライマー間に位置するヌクレオチド配列を検出するために設計される。このプローブは、Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ酵素によっては伸長不能であり、レポーター蛍光色素およびクエンチャー蛍光色素を用いて標識される。２つの色素がこのプローブ上に存在するので、レポーター色素からの任意のレーザー誘導された発光は、これら２つの色素が近くに位置している場合、クエンチング色素によってクエンチされる。増幅反応の間に、Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ酵素は、鋳型依存的様式でプローブを切断する。得られたプローブ断片は、溶液中で解離し、放出されたレポーター色素からのシグナルは、第二のフルオロフォアのクエンチング効果から自由になる。１分子のレポーター色素が、合成された新たな分子のそれぞれについて放出され、クエンチされていないレポーター色素の検出は、データの定量的解釈のための基礎を提供する。
【０１０８】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＲＴ−ＰＣＲは、市販の設備、例えば、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ
７７００（商標）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡ）またはＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）などを使用して実施され得る。ある特定の実施形態では、５’ヌクレアーゼ手順は、ＡＢＩ  ＰＲＩ
ＳＭ  ７７００（商標）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）などのリアルタイム定量ＰＣＲデバイスで実施される。このシステムは、サーモサイクラー、レーザー、電荷結合素子（ＣＣＤ）、カメラおよびコンピューターからなる。このシステムは、サーモサイクラー上で９６ウェル形式で試料を増幅する。増幅の間、レーザー誘導された蛍光シグナルが、９６ウェル全てについて光ファイバーケーブルを介してリアルタイムで収集され、ＣＣＤにおいて検出される。このシステムは、機器を走らせるためおよびデータを分析するためのソフトウェアを含む。
【０１０９】
５’−ヌクレアーゼアッセイデータは、Ｃｔ即ち閾値サイクルとして最初に表現される。上で議論したように、蛍光値は、全てのサイクルの間に記録され、増幅反応中のその時点までに増幅された産物の量を示す。蛍光シグナルが統計的に有意であると最初に記録される時点が、閾値サイクル（Ｃｔ）である。
【０１１０】
誤差および試料から試料のバリエーションの影響を最小化するために、ＲＴ−ＰＣＲは通常、内部標準を使用して実施される。理想的な内部標準は、異なる組織間で一定のレベルで発現され、実験処理によって影響を受けない。遺伝子発現のパターンを正規化するために最も頻繁に使用されるＲＮＡは、ハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）およびβ−アクチンのｍＲＮＡである。移植前の胚および卵母細胞に対して分析を実施するためには、Ｃｈｕｋが、正規化のために使用される遺伝子である。
【０１１１】
ＲＴ−ＰＣＲ技術のより最近のバリエーションは、二重標識された蛍光発生（ｆｌｕｏｒｉｇｅｎｉｃ）プローブ（即ち、ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブ）を介してＰＣＲ産物の蓄積を測定する、リアルタイム定量ＰＣＲである。リアルタイムＰＣＲは、各標的配列に対する内部競合因子が正規化のために使用される定量的競合的ＰＣＲ、および試料内に含まれる正規化遺伝子もしくはＲＴ−ＰＣＲのためのハウスキーピング遺伝子を使用する定量的競合的ＰＣＲの両方と、適合性である。さらなる詳細については、例えば、その内容が本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる、Ｈｅｌｄら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６巻：９８６〜９９４頁（１９９６年）を参照のこと。
【０１１２】
別の実施形態では、ＭａｓｓＡＲＲＡＹベースの遺伝子発現プロファイリング法が、遺伝子発現を測定するために使用される。Ｓｅｑｕｅｎｏｍ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）によって開発されたＭａｓｓＡＲＲＡＹベースの遺伝子発現プロファイリング法では、ＲＮＡの単離および逆転写の後に、得られたｃＤＮＡが、単一の塩基を除く全ての位置において標的化されたｃＤＮＡ領域と一致し、内部標準として機能する、合成ＤＮＡ分子（競合因子）でスパイクされる（ｓｐｉｋｅｄ）。このｃＤＮＡ／競合因子混合物は、ＰＣＲ増幅され、残りのヌクレオチドの脱リン酸化を生じるＰＣＲ後エビアルカリホスファターゼ（ＳＡＰ）酵素処理に供される。アルカリホスファターゼの不活化後、競合因子およびｃＤＮＡ由来のＰＣＲ産物は、競合因子由来のＰＣＲ産物およびｃＤＮＡ由来のＰＣＲ産物について別個の質量シグナルを生じるプライマー伸長に供される。精製後、これらの産物は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）分析による分析に必要な成分を予めロードしたチップアレイ上に分注される。次いで、この反応中に存在するｃＤＮＡが、生成された質量スペクトルにおけるピーク面積の比率を分析することによって定量される。さらなる詳細については、例えば、ＤｉｎｇおよびＣａｎｔｏｒ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １００巻：３０５９〜３０６４頁（２００３年）を参照のこと。
【０１１３】
さらなるＰＣＲベースの技術には、例えば、ディファレンシャルディスプレイ（ＬｉａｎｇおよびＰａｒｄｅｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７巻：９６７〜９７１頁（１９９２年））；増幅断片長多型（ｉＡＦＬＰ）（Ｋａｗａｍｏｔｏら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １
２巻：１３０５〜１３１２頁（１９９９年））；ＢｅａｄＡｒｒａｙ（商標）技術（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．；Ｏｌｉｐｈａｎｔら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  （Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）、２００２年６月；Ｆｅｒｇｕｓｏｎら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７２巻：５６１８頁（２０００年））；遺伝子発現についての迅速なアッセイにおいて市販のＬｕｍｉｎｅｘ１００  ＬａｂＭＡＰシステムおよび複数色コード化ミクロスフェア（Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．、Ａｕｓｔｉｎ、Ｔｅｘ．）を使用するＢｅａｄｓＡｒｒａｙ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＢＡＤＧＥ）（Ｙａｎｇら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １１巻：１８８８〜１８９８頁（２００１年））；および高カバー率発現プロファイリング（ＨｉＣＥＰ）分析（Ｆｕｋｕｍｕｒａら、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．  ３１巻（１６号）ｅ９４頁（２００３年））が含まれる。これらの各々の内容は、本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、示差的遺伝子発現はまた、マイクロアレイ技術を使用して同定または確認され得る。この方法では、対象のポリヌクレオチド配列（ｃＤＮＡおよびオリゴヌクレオチドを含む）が、マイクロチップ基材上にプレートされるかまたはアレイされる。次いで、アレイされた配列は、対象の細胞または組織由来の特異的ＤＮＡプローブとハイブリダイズされる。マイクロアレイを作製する方法および遺伝子産物発現（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）を決定する方法は、その内容が本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる、Ｙｅａｔｍａｎら（米国特許出願公開第２００６／０１９５２６９号）中に示される。
【０１１５】
マイクロアレイ技術の特定の実施形態では、ｃＤＮＡクローンのＰＣＲ増幅された挿入物が、高密度アレイにおいて基材に適用され、例えば、少なくとも１０，０００のヌクレオチド配列が、基材に適用される。それぞれ１０，０００のエレメントでマイクロチップ上に固定化されたマイクロアレイされた遺伝子は、ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーションに適している。蛍光標識されたｃＤＮＡプローブは、対象の組織から抽出されたＲＮＡの逆転写による蛍光ヌクレオチドの取り込みを介して生成され得る。チップに適用された標識されたｃＤＮＡプローブは、アレイ上のＤＮＡの各スポットに対して特異的にハイブリダイズする。非特異的に結合したプローブを除去するためのストリンジェントな洗浄の後、チップは、共焦点レーザー顕微鏡によって、またはＣＣＤカメラなどの別の検出方法によって、スキャンされる。各アレイされたエレメントのハイブリダイゼーションの定量により、対応するｍＲＮＡの存在量の評価が可能になる。二色蛍光を用いて、ＲＮＡの２つの供給源から生成された個別に標識されたｃＤＮＡプローブが、このアレイに対して対になってハイブリダイズされる。したがって、各特定化された遺伝子に対応する２つの供給源由来の転写物の相対的存在量が、同時に決定される。ハイブリダイゼーションの小型化した規模により、多数の遺伝子の発現パターンの簡便かつ迅速な評価が可能になる。かかる方法は、１細胞当たり数コピーで発現される稀な転写物を検出するため、および発現レベルにおける少なくともおよそ２倍の差異を再現性良く検出するために必要な感度を有することが示されている（Ｓｃｈｅｎａら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９３巻（２号）：１０６〜１４９頁（１９９６年）、その内容は本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる）。マイクロアレイ分析は、製造業者のプロトコールに従って市販の設備によって、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎＣｈｉｐ技術またはＩｎｃｙｔｅのマイクロアレイ技術を使用することによって、実施され得る。
【０１１６】
あるいは、タンパク質レベルは、結合部位が、細胞ゲノムによってコードされる複数のタンパク質種に対して特異的な、固定化された好ましくはモノクローナルの抗体を含む、抗体マイクロアレイを構築することによって決定され得る。好ましくは、抗体は、対象の
タンパク質の実質的な部分について存在する。モノクローナル抗体を作製する方法は周知である（例えば、その全体が全ての目的のために組み込まれる、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、１９８８年、ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：  Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。一実施形態では、モノクローナル抗体は、細胞のゲノム配列に基づいて設計された合成ペプチド断片に対して惹起される。かかる抗体アレイを用いて、細胞由来のタンパク質がアレイと接触され、それらの結合が、当該分野で公知のアッセイを用いてアッセイされる。一般に、診断的興味および予後判定的興味が持たれるタンパク質の発現および発現のレベルは、組織スライスまたは切片の免疫組織化学染色を介して検出され得る。
【０１１７】
最後に、多数の組織検体におけるマーカー遺伝子の転写物のレベルが、「組織アレイ」を使用して特徴付けられ得る（Ｋｏｎｏｎｅｎら、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ  ４巻（７号）：８４４〜７頁（１９９８年））。組織アレイでは、複数の組織試料が同じマイクロアレイで評価される。このアレイにより、ＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルのｉｎ  ｓｉｔｕ検出が可能になる；連続切片により、複数の試料を同時に分析することが可能になる。
【０１１８】
他の実施形態では、Ｓｅｒｉａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＳＡＧＥ）が、遺伝子発現を測定するために使用される。Ｓｅｒｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＳＡＧＥ）は、各転写物について個々のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要性なしに、多数の遺伝子転写物の同時かつ定量的な分析を可能にする方法である。まず、転写物を独自に同定するのに十分な情報を含む短い配列タグ（約１０〜１４ｂｐ）が生成されるが、ただし、このタグは、各転写物内の独自の位置から得られる。次いで、多くの転写物が一緒に連結されて、配列決定できる長い連続分子を形成し、複数のタグの正体を同時に明らかにする。転写物の任意の集団の発現パターンが、個々のタグの存在量を決定し、各タグに対応する遺伝子を同定することによって、定量的に評価され得る。さらなる詳細については、例えば、そのそれぞれの内容が本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる、Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０巻：４８４〜４８７頁（１９９５年）；およびＶｅｌｃｕｌｅｓｃｕら、Ｃｅｌｌ  ８８巻：２４３〜５１頁（１９９７年）を参照のこと。
【０１１９】
他の実施形態では、Ｍａｓｓｉｖｅｌｙ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＭＰＳＳ）が、遺伝子発現を測定するために使用される。Ｂｒｅｎｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １８巻：６３０〜６３４頁（２０００年）によって記載されるこの方法は、非ゲルベースのシグネチャー配列決定を、個別の５μｍ直径のマイクロビーズ上での数百万の鋳型のｉｎ  ｖｉｔｒｏクローニングと組み合わせる、配列決定アプローチである。まず、ＤＮＡ鋳型のマイクロビーズライブラリーが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏクローニングによって構築される。この後、高密度（典型的には、３×１０６マイクロビーズ／ｃｍ２より大きい）でのフローセル中での鋳型含有マイクロビーズの平面アレイのアセンブリが続く。各マイクロビーズ上のクローニングされた鋳型の遊離末端が、ＤＮＡ断片の分離を必要としない蛍光ベースのシグネチャー配列決定法を使用して、同時に分析される。この方法は、単一の操作において、酵母ｃＤＮＡライブラリーから数十万の遺伝子シグネチャー配列を同時にかつ正確に提供することが示されている。
【０１２０】
免疫組織化学的方法もまた、本発明の遺伝子産物の発現レベルを検出するのに適している。したがって、各マーカーに対して特異的な、抗体（モノクローナルもしくはポリクローナル）または抗血清、例えばポリクローナル抗血清が、発現を検出するために使用される。これらの抗体は、例えば放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、または西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素を用いて、抗体自体を直接的に標識化することによって検出され得る。あるいは、標識されていない一
次抗体が、一次抗体に対して特異的な、抗血清、ポリクローナル抗血清またはモノクローナル抗体を含む標識された二次抗体と合わせて使用される。免疫組織化学のプロトコールおよびキットは、当該分野で周知であり、市販されている。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、プロテオミクスアプローチが、遺伝子発現を測定するために使用される。プロテオームとは、ある特定の時点で試料（例えば、組織、生物または細胞培養物）中に存在するタンパク質の全体性を指す。プロテオミクスには、とりわけ、試料中のタンパク質発現の全体的な変化の研究を含む（発現プロテオミクスともいう）。プロテオミクスは典型的には、以下のステップを含む：（１）２−Ｄゲル電気泳動（２−Ｄ  ＰＡＧＥ）による試料中の個々のタンパク質の分離；（２）ゲルから回収された個々のタンパク質の同定、例えば、ｍｙ質量分析またはＮ末端配列決定、および（３）バイオインフォマティクスを使用したデータの分析。プロテオミクス法は、遺伝子発現プロファイリングの他の方法に対する価値ある補足であり、本発明の予後判定マーカーの産物を検出するために、単独でまたは他の方法と組み合わせて使用され得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、質量分析（ＭＳ）分析は、生物学的試料における本明細書中に開示された１つもしくは複数のバイオマーカーの存在および／または量を決定するために、単独でまたは他の方法（例えば、イムノアッセまたはＲＮＡ測定アッセイ）と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、ＭＳ分析には、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）飛行時間（ＴＯＦ）ＭＳ分析、例えば、ダイレクトスポットＭＡＬＤＩ−ＴＯＦまたは液体クロマトグラフィーＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析などが含まれる。いくつかの実施形態では、このＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ＭＳ、例えば液体クロマトグラフィー（ＬＣ）ＥＳＩ−ＭＳなどを含む。質量分析は、市販の分光計を使用して達成され得る。生物学的試料中のバイオマーカーペプチドの存在および量を検出するために、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳおよびＥＳＩ−ＭＳを含むＭＳ分析を利用するための方法は、当該分野で公知である。さらなる指針については、例えば、そのそれぞれが本明細書中に参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第６，９２５，３８９号；米国特許第６，９８９，１００号；および米国特許第６，８９０，７６３号を参照のこと。
【０１２３】
表現型形質
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、アッセイ結果を、不妊症と関連し得る表現型形質または環境曝露の分析と相関させることによって、推定出生児が状態を発症する危険性を評価する。例示的な表現型形質または環境曝露は表４に示される。
【０１２４】
【表４−１】
2015527870.tif 000025
【０１２５】
【表４−２】
2015527870.tif 000026
【０１２６】
【表４−３】
2015527870.tif 000027
【０１２７】
【表４−４】
2015527870.tif 000028
雌性の妊孕関連の表現型形質に関する情報、例えば、表４に列挙される情報は、当該分野で公知の任意の手段によって得られ得る。多くの場合、かかる情報は、ある特定の妊孕関連の表現型形質に関する設問を含む、対象によって完成される質問票から得られ得る。さらなる情報は、対象のパートナーおよび血縁者によって完成される質問票から得られ得る。この質問票は、対象の妊孕関連の表現型形質、例えば、年齢、喫煙習慣、またはアルコール消費の頻度に関する設問を含む。情報は、対象の病歴、ならびに血縁者および他の家族成員の病歴からも、得られ得る。さらなる情報は、対象のパートナーの病歴および家族病歴から得られ得る。病歴情報は、電子医療記録、紙医療記録、質問票中に含まれる病歴に関する一連の設問、およびそれらの組み合わせの分析を介して得られ得る。他の場合には、この情報は、雌性対象、対象の生殖パートナー、対象の血縁者、およびそれらの組み合わせから収集された試料を分析することによって、得られ得る。この試料は、ヒトの組織または体液を含み得る。本明細書中に記載される任意のアッセイが、表現型形質を得るために使用され得る。
【０１２８】
他の実施形態では、環境曝露に特異的なアッセイが、対象の表現型形質を得るために使用される。かかるアッセイは当業者に公知であり、本発明の方法で使用され得る。例えば、経口避妊薬において使用されるホルモン（エストロゲンおよびプロゲステロン）は、尿試験または血液試験から検出され得る。Ｖｅｎｎｅｒｓら（Ｈｕｍ．  Ｒｅｐｒｏｄ．  ２１巻（９号）：２２７２〜２２８０頁、２００６年）は、尿試料および血液試料中のエストロゲンおよびプロゲステロンを検出するためのアッセイを報告している。Ｖｅｎｎｅｒは、妊孕能処置において使用される化学物質を検出するためのアッセイもまた報告して
いる。
【０１２９】
同様に、違法薬物の使用は、毛髪、尿、汗または血液などの組織または体液から検出され得、かかる試験を実施するための多数の市販のアッセイ（ＬａｂＣｏｒｐ）が存在する。標準的な薬物試験は、１０種の異なるクラスの薬物を探索し、この試験は、「１０パネル尿スクリーン」として商業的に公知である。この１０パネル尿スクリーンは、以下からなる：１．アンフェタミン（メタンフェタミンを含む）２．バルビツレート３．ベンゾジアゼピン４．カンナビノイド（ＴＨＣ）５．コカイン６．メサドン７．メタカロン８．オピエート（コデイン、モルヒネ、ヘロイン、オキシコドン、バイコジンなど）９．フェンシクリジン（ＰＣＰ）１０．プロポキシフェン。アルコールの使用もまた、かかる試験によって検出され得る。
【０１３０】
多数のアッセイが、プラスチック（例えば、ビスフェノールＡ（ＢＰＡ））への患者の曝露を試験するために使用され得る。ＢＰＡは、ポリカーボネートの成分として（生成された総ＢＰＡの約７４％）、およびエポキシ樹脂の生成において（約２０％）、最も一般的に見出される。プラスチックの食品および飲料容器（哺乳瓶および水の瓶を含む）を含む無数の製品においても見出されるが、ＢＰＡは、種々の家庭用品、電子機器、スポーツ安全設備、接着剤、レジのレシート、医療用デバイス、眼鏡のレンズ、給水管および多数の他の製品においても一般に見出される。ＢＰＡの存在について血液、汗または尿を試験するためのアッセイは、例えば、Ｇｅｎｕｉｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ、２０１２巻、記事ＩＤ  １８５７３１、１０頁、２０１２年）に記載されている。
【０１３１】
関連性研究は、研究されている特定の形質に対する遺伝子変異または異常な遺伝子発現の影響を分析するために実施され得る。形質としての不妊症および出生児に対する危険性は、年齢および民族が一致した患者としての不妊雌性および対照としての繁殖性雌性を含む症例対照研究において、非連続型変数として分析され得る。ロジスティック回帰分析およびカイ二乗検定を含む方法は、遺伝子変異または異常な遺伝子発現と、不妊症および出生児に対する危険性との間の関連性を同定するために使用され得る。さらに、ロジスティック回帰を使用する場合、表４に示されるような、年齢、喫煙、ＢＭＩおよび不妊症をもたらす他の要因などの共変数についての調整が、この分析に含まれ得る。
【０１３２】
さらに、ハプロタイプ効果が、Ｈａｐｌｏｓｃｏｒｅなどのプログラムを使用して概算され得る。あるいは、ＨａｐｌｏｖｉｅｗおよびＰｈａｓｅなどのプログラムが、ハプロタイプ頻度を概算するために使用され得、次いで、カイ二乗検定などのさらなる分析が実施され得る。ロジスティック回帰分析は、各遺伝子バリアント（単数または複数）についてのオッズ比および相対的危険性を生成するために使用され得る。
【０１３３】
遺伝子変異および／または異常な遺伝子発現と不妊症および出生児に対する危険性との間の関連性は、分散の分析を使用して、症例のみの内部で、または症例と対照とを比較することで、分析され得る。かかる分析には、年齢、喫煙、ＢＭＩおよび不妊症をもたらす他の要因などの共変数についての調整が含まれ得る。さらに、ハプロタイプ効果が、Ｈａｐｌｏｓｃｏｒｅなどのプログラムを使用して概算され得る。
【０１３４】
ロジスティック回帰の方法は、例えば、Ｒｕｃｚｉｎｓｋｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｇｒａｐｈｉｃａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  １２巻：４７５〜５１２頁、２００３年）；Ａｇｒｅｓｔｉ（Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９６年、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第８章）；およびＹｅａｔｍａｎら（米国特許出願公開第２００６／０１９５２６９号）中に記載されており
、その各々の内容は、本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる。
【０１３５】
関連性を分析するための他のアルゴリズムが公知である。例えば、確率勾配ブースティング（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｂｏｏｓｔｉｎｇ）は、成績の確率の範囲を予測するために、多重加算回帰ツリー（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅｅ）（ＭＡＲＴ）モデルを生成するために使用される。各ツリーは、その可能な帰結が患者のパラメーターを分配する決定の再帰グラフである；各ノードは、設問（例えば、ＦＳＨレベルがｘより高いか？）を示し、そのノードからの枝は、決定がなされる（例えば、イエスまたはノー）ことを示す。各ノードに対応する設問の選択は自動化される。ＭＡＲＴモデルは、反復して生成される回帰ツリーの加重和である。各反復において、回帰ツリーは、より予測誤差に関与する試料が優先される基準に従って、フィッティングされる。このツリーは、既存のツリーに追加され、予測誤差が再計算され、サイクルが継続し、予測の漸進的な精緻化を導く。この方法の長所は、その複合体相互作用の予めの知識なしに、多数の変数の分析を含むことである。
【０１３６】
一般化線形モデルと呼ばれる異なるアプローチは、予測因子変数の関数の加重和として成績を表す。この加重は、訓練セットに対する予測誤差を最小化するために、最小二乗法またはＢａｙｅｓｉａｎ法に基づいて計算される。予測因子の加重は、他の定数を維持しつつ、その予測因子を変化させることの、成績に対する影響を明らかにする。共線性として公知の現象において、１つまたは複数の予測因子が高度に相関する場合、それらの加重の相対的な値にはあまり意味がない；例えばこのモデルからほぼ冗長な変数を排除することによって、共線性を除去するためのステップがとられなければならない。したがって、適切に解釈される場合、これらの加重は、予測因子の相対的重要性を表す。一般化線形モデルのあまり一般的でない定式化には、線形回帰、重回帰および多因子ロジスティック回帰モデルが含まれ、臨床的予測因子として医学界において高度に使用される。
【０１３７】
マイクロアレイ
特定の態様では、本発明は、別個のアドレス可能な位置において基材に付着した複数のオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイを提供し、このマイクロアレイにおいて、オリゴヌクレオチドのうち少なくとも１つが、不妊症関連変異を含む、表１からの遺伝子領域の一部分にハイブリダイズする。
【０１３８】
マイクロアレイを構築する方法は、当該分野で公知である。例えば、その内容が本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる、Ｙｅａｔｍａｎら（米国特許出願公開第２００６／０１９５２６９号）を参照のこと。
【０１３９】
マイクロアレイは、ポリヌクレオチド配列を含むプローブを選択し、次いでかかるプローブを固体支持体または表面に固定化することによって、調製される。例えば、これらのプローブは、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、またはＤＮＡおよびＲＮＡのコポリマー配列を含み得る。プローブのポリヌクレオチド配列は、ＤＮＡおよび／もしくはＲＮＡアナログ、またはそれらの組み合わせもまた含み得る。例えば、プローブのポリヌクレオチド配列は、ゲノムＤＮＡの完全または部分的断片であり得る。プローブのポリヌクレオチド配列は、合成されたヌクレオチド配列、例えば合成オリゴヌクレオチド配列でもあり得る。プローブの配列は、ｉｎ  ｖｉｖｏで酵素的に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで酵素的に（例えばＰＣＲによって）またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで非酵素的にのいずれかで合成され得る。
【０１４０】
本発明の方法で使用されるプローブ（単数または複数）は、多孔性または非多孔性のいずれかであり得る固体支持体に好ましくは固定化される。例えば、本発明のプローブは、ポリヌクレオチドの３’末端または５’末端のいずれかにおいてニトロセルロースまたはナイロンのメンブレンまたはフィルターに共有結合により付着したポリヌクレオチド配列
であり得る。かかるハイブリダイゼーションプローブは、当該分野で周知である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ−−Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ（第２版）、１〜３巻、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）を参照のこと。あるいは、固体支持体または表面は、ガラスまたはプラスチック表面であり得る。特に好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーションレベルは、その表面上にポリヌクレオチドの集団、例えば、ＤＮＡもしくはＤＮＡ模倣物の集団、または代替的にはＲＮＡもしくはＲＮＡ模倣物の集団が固定化された固相からなる、プローブのマイクロアレイに対して測定される。この固相は、非多孔性であってもよいが、または任意選択で、ゲルなどの多孔性材料であってもよい。
【０１４１】
好ましい実施形態では、マイクロアレイは、そのそれぞれが本明細書中に記載される遺伝子、特に表１に記載される遺伝子のうち１つを示す、結合（例えば、ハイブリダイゼーション）部位または「プローブ」の順序づけられたアレイを有する支持体または表面を含む。好ましくは、これらのマイクロアレイは、アドレス可能なアレイであり、より好ましくは、位置的にアドレス可能なアレイである。より具体的には、各プローブの正体（即ち、配列）がアレイ中の（即ち、支持体または表面上の）その位置から決定できるように、アレイの各プローブは、固体支持体上の既知の予め決定された位置に位置付けられることが好ましい。好ましい実施形態では、各プローブは、単一の部位において固体支持体に共有結合により付着される。
【０１４２】
マイクロアレイは、多数の方法で作製され得、そのうちいくつかが以下に記載される。しかし、生成されると、マイクロアレイは、特定の特徴を共有する。これらのアレイは再現性があり、所与のアレイの複数コピーが生成されること、および互いに容易に比較されることを可能にする。好ましくは、マイクロアレイは、結合（例えば、核酸ハイブリダイゼーション）条件下で安定な材料から作製される。マイクロアレイは、好ましくは、小さい、例えば、１ｃｍ２と２５ｃｍ２との間、１２ｃｍ２と１３ｃｍ２との間、または３ｃｍ２である。しかし、より大きいアレイもまた企図され、例えば、アレイをスクリーニングする際に使用するのに好ましい場合がある。好ましくは、マイクロアレイ中の所与の結合部位または独自のセットの結合部位は、細胞中の単一の遺伝子の産物に（例えば、特異的ｍＲＮＡに、またはそれから誘導された特異的ｃＤＮＡに）、特異的に結合（例えば、ハイブリダイズ）するであろう。しかし、一般には、他の関連のまたは類似の配列が、所与の結合部位にクロスハイブリダイズするであろう。
【０１４３】
本発明のマイクロアレイは、１つまたは複数の試験プローブを含み、試験プローブの各々は、検出されるＲＮＡまたはＤＮＡの部分配列に対して相補的なポリヌクレオチド配列を有する。好ましくは、固体表面上の各プローブの位置は既知である。実際、マイクロアレイは、好ましくは、位置的にアドレス可能なアレイである。具体的には、各プローブの同一性（即ち、配列）がアレイ上の（即ち、支持体または表面上の）その位置から決定できるように、アレイの各プローブは、固体支持体上の既知の予め決定された位置に位置付けられることが好ましい。
【０１４４】
本発明によれば、マイクロアレイは、各位置が本明細書に記載されるバイオマーカーのうち１つを示すアレイ（即ち、マトリックス）である。例えば、各位置は、その遺伝子マーカーから転写された特定のＲＮＡまたはｃＤＮＡが特異的にハイブリダイズし得るゲノムＤＮＡに基づくＤＮＡまたはＤＮＡアナログを含み得る。ＤＮＡまたはＤＮＡアナログは、例えば、合成オリゴマーまたは遺伝子断片であり得る。一実施形態では、これらのマーカーのそれぞれを示すプローブが、このアレイ上に存在する。好ましい実施形態では、このアレイは、表１に列挙される遺伝子の各々に対するプローブを含む。
【０１４５】
上記のように、特定のポリヌクレオチド分子が本発明に従って特異的にハイブリダイズするプローブは、相補的ゲノムポリヌクレオチド配列を含む。マイクロアレイのプローブは、好ましくは、１，０００ヌクレオチド以下のヌクレオチド配列からなる。いくつかの実施形態では、このアレイのプローブは、１０〜１，０００ヌクレオチドのヌクレオチド配列からなる。好ましい実施形態では、配列は相補性を有する、およびしたがって、生物の種のゲノムにハイブリダイズすることが可能であり、かかるゲノムの全てまたは一部分にわたって連続的にタイル貼りされる複数の異なるプローブが存在するように、プローブのヌクレオチド配列は、１０〜２００ヌクレオチド長の範囲内であり、生物のかかる種のゲノム配列である。他の特定の実施形態では、これらのプローブは、１０〜３０ヌクレオチド長の範囲内、１０〜４０ヌクレオチド長の範囲内、２０〜５０ヌクレオチド長の範囲内、４０〜８０ヌクレオチド長の範囲内、５０〜１５０ヌクレオチド長の範囲内、８０〜１２０ヌクレオチド長の範囲内であり、最も好ましくは６０ヌクレオチド長である。
【０１４６】
これらのプローブは、生物のゲノムの一部分に対応するＤＮＡまたはＤＮＡ「模倣物」（例えば、誘導体およびアナログ）を含み得る。別の実施形態では、マイクロアレイのプローブは、相補的なＲＮＡまたはＲＮＡ模倣物である。ＤＮＡ模倣物は、ＤＮＡとの特異的Ｗａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ様ハイブリダイゼーションまたはＲＮＡとの特異的ハイブリダイゼーションが可能なサブユニットから構成されるポリマーである。これらの核酸は、塩基部分において、糖部分において、またはリン酸骨格において、改変され得る。例示的なＤＮＡ模倣物には、例えば、ホスホロチオエートが含まれる。
【０１４７】
ＤＮＡは、例えば、ゲノムＤＮＡまたはクローニングされた配列のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅によって取得され得る。ゲノムＤＮＡの特異的断片の増幅を生じるＰＣＲプライマーは、好ましくは、ゲノムの既知の配列に基づいて選択される。Ｏｌｉｇｏバージョン５．０（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）などの、当該分野で周知のコンピュータープログラムが、必要とされる特異性および最適な増幅特性を有するプライマーの設計において有用である。典型的には、マイクロアレイ上の各プローブは、１０塩基長と５０，０００塩基長との間、通常は３００塩基長と１，０００塩基長との間であろう。ＰＣＲ法は当該分野で周知であり、例えば、Ｉｎｎｉｓら、編、ＰＣＲ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ：  Ａ  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．（１９９０年）に記載されている。制御されたロボットシステムが核酸を単離および増幅するために有用であることは、当業者に明らかであろう。
【０１４８】
マイクロアレイのポリヌクレオチドプローブを生成するための代替的な好ましい手段は、例えば、Ｎ−ホスホネートまたはホスホラミダイト化学を使用する、合成ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドの合成による（Ｆｒｏｅｈｌｅｒら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．  １４巻：５３９９〜５４０７頁（１９８６年）；ＭｃＢｒｉｄｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２４巻：２４６〜２４８頁（１９８３年））。合成配列は、典型的には、約１０塩基長と約５００塩基長との間、より典型的には、約２０塩基長と約１００塩基長との間、最も好ましくは、約４０塩基長と約７０塩基長との間である。いくつかの実施形態では、合成核酸は、例えばイノシンであるがこれに限定されない非天然塩基を含む。上記のように、核酸アナログは、ハイブリダイゼーションのための結合部位として使用され得る。適切な核酸アナログの例は、ペプチド核酸である（例えば、Ｅｇｈｏｌｍら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６３巻：５６６〜５６８頁（１９９３年）；米国特許第５，５３９，０８３号を参照のこと）。
【０１４９】
プローブは、好ましくは、結合エネルギー、塩基組成、配列の複雑性、クロスハイブリダイゼーションの結合エネルギーおよび二次構造を考慮に入れるアルゴリズムを使用して選択される。２００１年１月２５日公開のＦｒｉｅｎｄら、国際特許公報ＷＯ０１／０５
９３５；Ｈｕｇｈｅｓら、Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １９巻：３４２〜７頁（２００１年）を参照のこと。
【０１５０】
当業者は、陽性対照プローブ、例えば、標的ポリヌクレオチド分子中の配列に相補的でありかつハイブリダイズ可能であることが既知のプローブ、および陰性対照プローブ、例えば、標的ポリヌクレオチド分子中の配列に相補的でなくハイブリダイズ可能でないことが既知のプローブが、このアレイ上に含まれるべきであることを理解するであろう。一実施形態では、陽性対照は、アレイの外周に沿って合成される。別の実施形態では、陽性対照は、アレイを横切って斜めの縞模様で合成される。なお別の実施形態では、各プローブについての逆相補体が、陰性対照として機能するように、プローブの位置に隣接して合成される。なお別の実施形態では、他の種の生物由来の配列が、陰性対照または「スパイクイン（ｓｐｉｋｅ−ｉｎ）」対照として使用される。
【０１５１】
これらのプローブは、例えば、ガラス、プラスチック（例えば、ポリプロピレン、ナイロン）、ポリアクリルアミド、ニトロセルロース、ゲル、または他の多孔性もしくは非多孔性材料製であり得る、固体支持体または表面に付着される。表面に核酸を付着させるための好ましい方法は、Ｓｃｈｅｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０巻：４６７〜４７０頁（１９９５年）によって一般に記載されるように、ガラスプレート上に印刷することによる。この方法は、ｃＤＮＡのマイクロアレイを調製するのに特に有用である（ＤｅＲｉｓｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １４巻：４５７〜４６０頁（１９９６年）；Ｓｈａｌｏｎら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  ６巻：６３９〜６４５頁（１９９６年）；およびＳｃｈｅｎａら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９３巻：１０５３９〜１１２８６頁（１９９５年）もまた参照のこと）。
【０１５２】
マイクロアレイを作製するための第二の好ましい方法は、高密度オリゴヌクレオチドアレを作製することによる。ｉｎ  ｓｉｔｕ合成のためのフォトリソグラフィー技術（Ｆｏｄｏｒら、１９９１年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１巻：７６７〜７７３頁；Ｐｅａｓｅら、１９９４年、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９１巻：５０２２〜５０２６頁；Ｌｏｃｋｈａｒｔら、１９９６年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４巻：１６７５頁；米国特許第５，５７８，８３２号；米国特許第５，５５６，７５２号；および米国特許第５，５１０，２７０号を参照のこと）、または規定されたオリゴヌクレオチドの迅速な合成および堆積のための他の方法（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  ＆  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  １１巻：６８７〜６９０頁）を使用して、表面上の規定された位置において規定された配列に対して相補的な数千のオリゴヌクレオチドを含むアレイを生成するための技術が、公知である。これらの方法が使用される場合、既知の配列のオリゴヌクレオチド（例えば、６０マー）が、誘導体化されたガラススライドなどの表面上で直接合成される。通常、生成されるアレイは冗長であり、ＲＮＡ１つ当たり数個のオリゴヌクレオチド分子である。
【０１５３】
例えば、マスキング（ＭａｓｋｏｓおよびＳｏｕｔｈｅｒｎ、１９９２年、Ｎｕｃ．  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．  ２０巻：１６７９〜１６８４頁）による、マイクロアレイを作製するための他の方法もまた、使用され得る。原則的に、また上述のように、任意の型のアレイ、例えば、ナイロンハイブリダイゼーションメンブレン上でのドットブロット（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ−Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ（第２版）、１〜３巻、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）を参照のこと）が使用され得る。しかし、当業者に認識されるように、ハイブリダイゼーション容量がより小さくなるため、非常に小さいアレイがしばしば好まれる。
【０１５４】
一実施形態では、本発明のアレイは、支持体上でポリヌクレオチドプローブを合成する
ことによって調製される。かかる実施形態では、ポリヌクレオチドプローブは、ポリヌクレオチドの３’末端または５’末端のいずれかにおいて、支持体に共有結合的に付着される。
【０１５５】
特に好ましい実施形態では、本発明のマイクロアレイは、例えば、Ｂｌａｎｃｈａｒｄの米国特許第６，０２８，１８９号；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、１９９６年、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  １１巻：６８７〜６９０頁；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ、１９９８年、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＤＮＡ  Ａｒｒａｙｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、２０巻、Ｊ．  Ｋ．  Ｓｅｔｌｏｗ、編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１１１〜１２３頁に記載される方法およびシステムを使用して、オリゴヌクレオチド合成のためのインクジェット印刷デバイスによって製造される。具体的には、かかるマイクロアレイにおけるオリゴヌクレオチドプローブは、好ましくは、プロピレンカーボネートなどの高表面張力溶媒の「微小滴」中で個々のヌクレオチド塩基を連続的に堆積させることによって、例えばガラススライド上で、アレイにおいて合成される。これらの微小滴は、小さい容量（例えば、１００ｐＬ以下、より好ましくは５０ｐＬ以下）を有し、アレイエレメント（即ち、異なるプローブ）の位置を規定する円形の表面張力ウェルを形成するために、マイクロアレイ上で（例えば、疎水性ドメインによって）互いから分離される。このインクジェット法によって製造されたマイクロアレイは、典型的には高密度のものであり、好ましくは、１ｃｍ２当たり少なくとも約２，５００の異なるプローブの密度を有する。ポリヌクレオチドプローブは、ポリヌクレオチドの３’末端または５’末端のいずれかにおいて、支持体に共有結合的に付着される。
【０１５６】
本発明によって分析され得るポリヌクレオチド分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質である。標的ポリヌクレオチドは、１つまたは複数のヌクレオチドにおいて検出可能に標識される。当該分野で公知の任意の方法が、標的ポリヌクレオチドを検出可能に標識するために使用され得る。好ましくは、この標識化は、ＤＮＡまたはＲＮＡの長さにわたって均一に標識を取り込み、より好ましくは、この標識化は、高い程度の効率で実施される。
【０１５７】
好ましい実施形態では、検出可能な標識は、発光標識である。例えば、蛍光標識、生物発光標識、化学発光標識および発色標識が、本発明において使用され得る。高度に好ましい実施形態では、この標識は、蛍光標識、例えば、フルオレセイン、リン光体、ローダミンまたはポリメチン色素誘導体である。市販の蛍光標識の例には、例えば、蛍光ホスホラミダイト、例えばＦｌｕｏｒｅＰｒｉｍｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）、Ｆｌｕｏｒｅｄｉｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ．）、ＦＡＭ（ＡＢＩ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．）、およびＣｙ３またはＣｙ５（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）が含まれる。別の実施形態では、検出可能な標識は、放射性標識されたヌクレオチドである。
【０１５８】
さらなる好ましい実施形態では、患者試料由来の標的ポリヌクレオチド分子は、参照試料の標的ポリヌクレオチド分子とは異なって標識される。参照は、正常組織試料由来の標的ポリヌクレオチド分子を含み得る。
【０１５９】
核酸ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件は、標的ポリヌクレオチド分子が、アレイの相補的ポリヌクレオチド配列に対して、好ましくは、その相補的ＤＮＡが位置付けられる特異的アレイ部位に対して、特異的に結合するまたは特異的にハイブリダイズするように選択される。
【０１６０】
その上に位置する二本鎖プローブＤＮＡを含むアレイは、好ましくは、標的ポリヌクレ
オチド分子と接触させる前に、ＤＮＡを一本鎖にするための変性条件に供される。一本鎖プローブＤＮＡ（例えば、合成オリゴデオキシリボ核酸）を含むアレイは、例えば、自己相補的配列に起因して形成するヘアピンまたはダイマーを除去するために、標的ポリヌクレオチド分子と接触させる前に、変性される必要があり得る。
【０１６１】
最適なハイブリダイゼーション条件は、プローブおよび標的核酸の長さ（例えば、オリゴマー対２００塩基より大きいポリヌクレオチド）および型（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）に依存するであろう。当業者は、オリゴヌクレオチドが短くなるにつれて、満足のいくハイブリダイゼーション結果のための比較的均一な融解温度を達成するためにその長さを調整することが必要になる場合があることを理解するであろう。核酸についての特異的な（即ち、ストリンジェントな）ハイブリダイゼーション条件のための一般的なパラメーターは、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ−Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ（第２版）、１〜３巻、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）、およびＡｕｓｕｂｅｌら、ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ、２巻、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４年）に記載されている。ＳｃｈｅｎａらのｃＤＮＡマイクロアレイにとって典型的なハイブリダイゼーション条件は、６５℃で５×ＳＳＣ＋０．２％ＳＤＳ中で４時間のハイブリダイゼーション、その後２５℃で低いストリンジェンシーの洗浄緩衝液（１×ＳＳＣ＋０．２％ＳＤＳ）中での洗浄、その後２５℃で１０分間のより高いストリンジェンシーの洗浄緩衝液（０．１×ＳＳＣ＋０．２％ＳＤＳ）である（Ｓｃｈｅｎａら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９３巻：１０６１４頁（１９９３年））。有用なハイブリダイゼーション条件は、例えば、Ｔｉｊｅｓｓｅｎ、１９９３年、ＨＹＢＲＩＤＩＺＡＴＩＯＮ  ＷＩＴＨ  ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤ  ＰＲＯＢＥＳ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．；およびＫｒｉｃｋａ、１９９２年、ＮＯＮＩＳＯＴＯＰＩＣ  ＤＮＡ  ＰＲＯＢＥ  ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．中にも提供されている。
【０１６２】
特に好ましいハイブリダイゼーション条件には、１Ｍ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５）、０．５％サルコシンナトリウムおよび３０％ホルムアミド中での、プローブの平均融解温度またはその近傍の温度（例えば、５１℃以内、より好ましくは２１℃以内）でのハイブリダイゼーションが含まれる。
【０１６３】
蛍光標識された遺伝子領域またはこれらの遺伝子の産物が使用される場合、マイクロアレイの各部位における蛍光発光は、好ましくは、走査型共焦点レーザー顕微鏡によって検出され得る。一実施形態では、適切な励起線を使用した別個のスキャンが、使用した２つのフルオロフォアの各々について実施される。あるいは、２つのフルオロフォアに特異的な波長での同時の検体照明を可能にするレーザーが使用され得、２つのフルオロフォアからの発光が同時に分析され得る（全ての目的のために本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる、Ｓｈａｌｏｎら、１９９６年、「Ａ  ＤＮＡ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ａｎａｌｙｚｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ＤＮＡ  ｓａｍｐｌｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｗｏ−ｃｏｌｏｒ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｂｅ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ」、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６巻：６３９〜６４５頁を参照のこと）。好ましい実施形態では、これらのアレイは、コンピューター制御されたＸ−Ｙステージおよび顕微鏡の対物レンズを備えたレーザー蛍光スキャナーを用いてスキャンされる。２つのフルオロフォアの連続的励起は、マルチライン混合ガスレーザーを用いて達成され、放射された光は、波長によって分割され、２つの光電子増倍管を用いて検出される。蛍光レーザー走査型デバイスは、Ｓｃｈｅｎａら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  ６巻：６３９〜６４５頁（１９９６年）およびその中で引用された他の参考文献中に記載されてい
る。あるいは、Ｆｅｒｇｕｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １４巻：１６８１〜１６８４頁（１９９６年）によって記載される光ファイバー束が、多数の部位においてｍＲＮＡの存在量レベルを同時にモニタリングするために使用され得る。
【０１６４】
（参考文献）
【数１】
2015527870.tif 000029
【数２】
2015527870.tif 000030
【数３】
2015527870.tif 000031
参照による組込み
他の文献、例えば、特許、特許出願、特許公報、記事、書籍、論文、ｗｅｂコンテンツに対する参照および引用が、本開示を通じてなされてきた。全てのかかる文献は、全ての目的のために、本明細書中で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
等価物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施され得る。したがって、上記の実施形態は、本明細書中に記載される発明に対する限定ではなく、全ての点において例示的であるとみなすべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の等価の意味および範囲内に入る全ての変化が、本明細書中で包含されることが意図される。
【実施例】
【０１６６】
（実施例１）
卵母細胞タンパク質の同定
卵母細胞を、過剰排卵によって、マウスなどの雌性から収集し、透明帯（ｚｏｎａ  ｐｅｌｌｕｃｉｄａｅ）を、酸Ｔｙｒｏｄｅ溶液による処理によって除去する。表面上に曝露された卵母細胞原形質膜（卵細胞膜）タンパク質は、ビオチン標識化によってこの時点で識別され得る。処理された卵母細胞を、０．０１Ｍ  ＰＢＳ中で洗浄し、溶解緩衝液（７Ｍ尿素、２Ｍチオ尿素、４％（ｗ／ｖ）３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、６５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）および１％（ｖ／ｖ）プロテアーゼインヒビター、−８０℃）で処理する。卵母細胞タンパク質を、１次元または２次元ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離する。ゲルを染色し、可視化し、スライスする。ゲル片中のタンパク質を消化し（５０ｍＭ炭酸水素アンモニウム中１２．５ｎｇ／μｌのトリプシンで３７℃で一晩）、ペプチドを抽出し、ミクロ配列決定する。
【０１６７】
（実施例２）
不妊症関連の多型の同定のための試料集団
ゲノムＤＮＡを、３０人の雌性対象（複数ラウンドのＩＶＦが失敗した１５人対成功した１５人）から収集する。特に、全ての対象は３８歳未満である。対照群の成員は、ＩＶＦを介して妊娠が成功している。試験群の成員は、特発性不妊症の臨床診断を有しており、以前の妊娠なしに、３回以上のラウンドのＩＶＦを失敗している。これらの女性は、ＩＶＦのための卵子を生成することができ、生殖的に正常な雄性パートナーを有する。卵母細胞の欠損から生じる不妊症に焦点を当てるために（および移植欠損などの要因を排除するために）、卵子提供によってその後に妊娠した女性が望ましい。
【０１６８】
（実施例３）
不妊症関連の多型の同定のための試料集団
より大きいコホートの追跡研究において、ゲノムＤＮＡを、３００人の雌性対象（上記群と類似のプロファイルを有する群に分けられる）から収集する。調査されるＤＮＡ配列多型を、小規模初期研究の結果に基づいて選択する。
【０１６９】
（実施例４）
早期卵巣機能不全（ＰＯＦ）および母体早期老化多型の同定のための試料集団
ゲノムＤＮＡを、異常な月経周期または無月経症を含む、卵子の質および貯蔵における早期減退の症状を経験している３０人の雌性対象から収集する。特に、全ての対象は、１５〜４０歳の間であり、２０国際単位（ＩＵ）を超える濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル、および５を下回る基底胞状濾胞計数を有する。対照群の成員は、ＩＶＦを介して妊娠に成功している。試験群の成員は、化学療法などの既知の妊孕能損傷処置への毒性曝露の履歴を以前に有さない。この群の成員はまた、４０歳より前に閉経を経験した１人または複数の雌性家族成員を有し得る。
【０１７０】
（実施例５）
試料の調達および調製
血液を、ホルモンレベルの計測などの標準的手順のために、妊孕クリニックにおいて患者から採取し、多くのクリニックが将来の研究プロジェクトのために同意後にこの材料を貯蔵する。ＤＮＡは、血液から容易に取得されるが、より広い集団試料抽出を、在宅の非侵襲性のＤＮＡ収集法を使用して達成する、例えば、Ｏｒａｇｅｎｅ  ＤＮＡ自己収集キット（ＤＮＡ  Ｇｅｎｏｔｅｋ）を使用して唾液を試料抽出する。
【０１７１】
血液試料−３ミリリットルの全血試料を、静脈で収集し、クエン酸ナトリウム抗凝血剤で処理し、ＤＮＡ抽出まで４℃で保存する。
【０１７２】
全唾液−全唾液を、製造業者の指示に従ってＯｒａｇｅｎｅ  ＤＮＡ自己収集キットを使用して収集する。参加者に、約１５秒間口の内側の舌の周りを擦り、次いで、およそ２ｍｌの唾液を収集カップの中に堆積させるように頼む。収集カップは、カップがしっかりと固定されると、バイアルの下部区画からの溶液が放出され、唾液と混合するように設計される。これは、ＤＮＡ単離の初期段階を開始させ、室温でまたはより低い温度の冷凍庫中での長期保存のために唾液試料を安定化する。全唾液試料を保存し、必要に応じて室温で出荷する。全唾液は、１試料当たり多数の有核細胞（例えば、上皮細胞、白血球）を提供する他の非侵襲性ＤＮＡ試料抽出方法、例えば、頬側および口腔リンスを超える潜在的な利点を有する。
【０１７３】
血餅−生殖ホルモンレベルをモニタリングするためなどの他の実験室試験のために、血清分離を介した抽出後に通常は廃棄される凝固した血液を収集し、抽出まで−８０℃で保存する。
【０１７４】
試料調製−ゲノムＤＮＡを、市販のキット（例えば、それぞれ、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＣｈａｒｇｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）ｇＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  ＫｉｔまたはＤＮＡ  Ｇｅｎｏｔｅｋキット）を用いて、下流の配列決定適用のために、患者の血液または唾液から調製する。凝固したものからのゲノムＤＮＡを、プロテイナーゼＫ消化、塩／クロロホルム抽出およびＤＮＡの９０％エタノール沈殿を含む標準的な方法によって調製する（全ての目的のために本明細書中で参照によりその全体が組み込まれる、Ｎ  Ｋａｎａｉら、１９９４年、「Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｓｉｍｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡ  ｆｒｏｍ  ｅａｓｉｌｙ  ｏｂｔａｉｎａｂｌｅ  ｃｌｏｔｔｅｄ  ｂｌｏｏｄ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ  ４７巻：１０４３〜１０４４頁を参照のこと）。
【０１７５】
（実施例６）
カスタム化オリゴヌクレオチドライブラリーの製造
カスタム化オリゴヌクレオチドライブラリーが、対象のＤＮＡについて試料を富化するために使用され得る。カスタム化オリゴヌクレオチドライブラリーを製造するためのいくつかの方法が、当該分野で公知である。一例では、Ｎｉｍｂｌｅｇｅｎ配列捕捉カスタム
アレイ設計を使用して、不妊症関連の遺伝子のために誂えられたカスタム化標的富化システムを創出する。オリゴヌクレオチドのカスタム化ライブラリーは、表１の遺伝子領域を標的化するために設計される。カスタムＤＮＡオリゴヌクレオチドを、Ｍａｓｋｌｅｓｓ
Ａｒｒａｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（ＭＡＳ）技術を用いた高密度ＤＮＡ  Ｎｉｍｂｌｅｇｅｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ａｒｒａｙ上で合成する。Ｎｉｍｂｌｅｇｅｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ａｒｒａｙシステムワークフローは、アレイベースであり、ＸＩミキサー（Ｒｏｃｈｅ  ＮｉｍｂｌｅＧｅｎ）およびＮｉｍｂｌｅＧｅｎ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いてガラススライド上で実施される。
【０１７６】
同様の例において、ＡｇｉｌｅｎｔのｅＡｒｒａｙ（ｗｅｂベースの設計ツール）を使用して、不妊症関連の遺伝子のために誂えられたカスタム化標的富化システムを創出する。ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍワークフローは、溶液ベースであり、微量遠心管またはマイクロタイタープレート中で実施される。カスタム化オリゴヌクレオチドライブラリーを使用して、対象のＤＮＡについて試料を富化する。ＡｇｉｌｅｎｔのｅＡｒｒａｙ（ｗｅｂベースの設計ツール）を使用して、不妊症関連の遺伝子のために誂えられたカスタム化標的富化システムを創出する。カスタム化ライブラリーを、表１の遺伝子領域を標的化するために設計する。カスタムＲＮＡオリゴヌクレオチドまたはバイトを、ストレプトアビジン標識された磁気ビーズ上への容易な捕捉のためにビオチン化し、ＡｇｉｌｅｎｔのＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔＴａｒｇｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍにおいて使用する。ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍワークフローは、溶液ベースであり、微量遠心管またはマイクロタイタープレート中で実施される。
【０１７７】
（実施例７）
ゲノムＤＮＡの捕捉
ゲノムＤＮＡを剪断し、下流で利用する配列決定機器に特異的なライブラリー形式にアセンブルする。サイズ選択を、剪断したＤＮＡに対して実施し、電気泳動または他のサイズ検出法によって確認する。
【０１７８】
ゲノムＤＮＡを捕捉するためのいくつかの方法が、当該分野で公知である。一例では、サイズ選択されたＤＮＡを精製し、その末端を、Ｉｌｌｕｍｉｎａからのアニールしたオリゴヌクレオチドリンカーとライゲーションさせ、ＤＮＡライブラリーを調製する。ＤＮＡ−アダプターライゲーションした断片を、ＸＩミキサー（Ｒｏｃｈｅ  ＮｉｍｂｌｅＧｅｎ）およびＲｏｃｈｅ  ＮｉｍｂｌｅＧｅｎ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、Ｎｉｍｂｌｅｇｅｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃａｐｔｕｒｅアレイにハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーション後、洗浄し、アレイに結合したＤＮＡ断片を、溶出緩衝液で溶出させる。次いで、捕捉されたＤＮＡを、遠心分離によって乾燥させ、再水和し、ポリメラーゼでＰＣＲ増幅する。ＤＮＡの富化は、ハイブリダイゼーションの前の同じ試料に対する定量ＰＣＲ比較によって評価できる。
【０１７９】
類似の例では、サイズ選択されたＤＮＡを、ビオチン化したＲＮＡオリゴヌクレオチド「バイト」と共に２４時間インキュベートする。ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッドを、磁気的に捕捉されるストレプトアビジン標識された磁気ビーズに固定化する。次いで、ＲＮＡバイトを消化して、次いで増幅および配列決定される標的選択された対象のＤＮＡのみを残す。
【０１８０】
（実施例８）
標的選択されたＤＮＡの配列決定
標的選択されたＤＮＡを、ＩｌｌｕｍｉｎａのＧｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用
して、ペアエンド（５０ｂｐ）再配列決定手順によって配列決定する。組み合わされたＤＮＳの標的化および再配列決定は、ＳＮＰ発見のための許容された産業的標準よりも大きい、４５倍の冗長性を提供する。
【０１８１】
（実施例９）
不妊症と自閉症スペクトラム障害との相関
本明細書中のデータは、妊孕遺伝子に近いゲノム中の自閉症クラスターに関与する多数の一炭素代謝遺伝子を示す（図１６〜１８）。図１７〜１８は、ＩＶＦの助けによって妊娠することができた不妊症患者（この人は、以前には成功していなかった）において検出された新規の５，０００ｂｐの欠失を示す。本明細書中のデータは、遺伝子変異が、女性を不妊症に罹らせることができ、かつ不妊症の克服を助けるために治療が使用される場合、出生児を自閉症または他の障害に罹らせることができることを示している。図１８に示すように、この欠失は、数個のエクソンと重複し、したがって、ＣＢＳ機能に影響を与えると予測される。ＣＢＳ遺伝子における変更は、自閉症スペクトラム障害に関与することが示されている。
【図１６】
2015527870.tif 000032
【図１】
2015527870.tif 000033
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０−００１】
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【図２０−１８４】
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【図２０−１８５】
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【国際調査報告】
2015527870.tif 000238