(57)【要約】  本発明は、組成物全体に対して少なくとも０．５〜２０重量％のフラボノイド混合物、２〜２０重量％の濃縮タンニン又はプロアントシアニジン、及び０．３〜６０重量％のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬組成物に関する。前記組成物は、更に少なくとも０％のホップ抽出物を含む。本発明はまた、失禁及び／又は遺尿、特に子供、並びに、ストレス又は切迫感に起因する失禁等の尿漏れを有する成人又は高齢者における遺尿の処置用の医薬を調製するための前記組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物全体に対して、０．５〜２０重量％のフラボノイド混合物、２〜２０重量％の濃縮タンニン又はプロアントシアニジン、及び０．３〜６０重量％のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むことを特徴とする、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、更に少なくとも５０％のホップ抽出物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物において、前記フラボノイドがルチンであることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物において、更にビタミンＥ及びＢを含むことを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物において、ビタミンＢがコリンであることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の組成物において、前記組成物の前記異なる構成成分の前記個々の百分率の値が、前記組成物全体で１００％を決して超えないような重量百分率で表される以下の構成成分：
−  ５０〜８０％のホップ抽出物、
−  ２％のホップ精油抽出物、
−  ２０〜５０％のスィートアーモンドオイル、
−  ０．１〜０．５％の酢酸トコフェロール、及び
−  ０．１〜０．２％のパルミチン酸アスコルビル
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載の組成物において、吸入可能液体、パッチ、錠剤、カプセル剤、注入物質及び／又はゲルの形態で投与されることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか一項に記載の組成物において、乳幼児集団における用量が、５０ｍｇ／ｋｇ対象体重であることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の組成物において、成人における前記用量が、成人対象に関して１０ｍｇ〜４，０００ｍｇ／日であることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物において、成人における前記投与間隔が、１００ｍｇを１日３回〜１，０００ｍｇを１日４回であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至７の何れか一項に記載の組成物を含むことを特徴とする、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬製品。
【請求項１２】
尿禁欲（ｕｒｉｎａｒｙ  ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）及び／又は遺尿の処置のための、請求項１乃至１０の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
尿失禁及び／又は幼児遺尿の処置のための、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、幼児及び成人の両方の尿失禁の処置のための医薬組成物、並びに前記病状を処置するためのその使用である。
【０００２】
前記組成物は、この尿失禁を有する、子供、並びにストレス又は切迫感に起因する失禁等の尿漏れに苦しむ成人又は高齢者における遺尿の処置を可能にする。
【０００３】
この目的のために、総組成物に対して少なくとも０．５〜２０重量％のフラボノイド混合物、２〜２０重量％の濃縮タンニン又はプロアントシアニジン（ｐｒｏａｎｔｏｃｙａｎｉｄｉｎ）、及び０．３〜６０重量％のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む医薬組成物が使用される。前記組成物は、更に少なくとも５０％のホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ）抽出物を含む。
【背景技術】
【０００４】
尿失禁（ＵＩ）は、不適切な時点及び不適切な場所における尿の不随意的な漏れからなり、十分な量又は頻度を伴うため、該尿失禁に苦しむ個人に問題を引き起こし、また活動及び社会的な関係を制限する可能性がある。罹患した人は、排尿の不可避かつ突然の必要性を有するが、尿を保持することが不可能である。
【０００５】
尿漏れは、くしゃみ、笑い、ある種の努力をすること、又はある種の運動を行うこと等の不随意状態により生じ得る。尿の漏れは、病人の日常の活動に影響し、生活の質を低減するため、衛生的、社会的及び精神的問題である。
【０００６】
尿漏れ自体は疾病ではなく、多数の疾病に関連した膀胱充填段階における変化の結果である。尿漏れは、糖尿病、脳血管発作、多発性硬化症、バーキンソン病、いくつかの外科手術、又は妊娠中さえも原因となり得る。
【０００７】
一般論として、尿失禁は：
−  一次：子供が未だ尿漏れを制御できない場合、
−  二次：制御期間後、子供が制御を回復できない場合、
−  日中、
−  夜間、
−  混合：１日のうち両方の時間において
−  ストレス又は努力に起因する：およそ３０〜６０歳の成人において
であり得る。
【０００８】
更に、小さい膀胱又は弱い筋系を有する等の身体的問題のような、この病状に苦しむ患者を条件付け又は該疾患に罹りやすくさせ得る一連の因子が存在する。
【０００９】
この状況を制御するために、現在の先行技術では、例えば商業製品、酢酸デスモプレシンを含むＭｉｎｕｒｉｎ（登録商標）等の薬理学的処置（Ｈａｔｔｏｒｉ  Ｔ．，Ｄｒｕｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，１９９８，３４（２）：１２５−１３８）等の様々な代替的対症技術が使用されており、尿を濃縮する正常な能力を有する患者（５歳を超える子供）における中枢性尿崩症及び原発性夜間遺尿の処置に使用されている。しかしながら、これらの治療法は、通常、デスモプレシンの作用機序が、腎臓により生成される尿の量を減少させることからなるため、いくつかの二次的効果を有し、このことは、該治療法が非常に望ましいものではない理由である。
【００１０】
加えて、及び基本的に、乳幼児集団では、制御のための学習技術、即ち尿の検出に基づいて、膀胱充填の感覚を起床と関連付けることを子供に教授する警報装置（Ｍｏｗｒｅｒ又はＰｉｐｉｓｔｏｐ（登録商標）装置）も使用されている。
【００１１】
同時に、膀胱制御の喪失が生じ、有意な心理学的及び社会的影響に関連し、患者のライフスタイルに重大な影響を与え得る、成人又は高齢の人における尿失禁も既知である。
【００１２】
その結果、現在の先行技術においては、先行技術の処置の二次効果を有さず、幼児遺尿、並びに幼児及び成人の両方の失禁の防止に満足な結果を得る、この病状を処置するための効果のある医薬組成物が必要とされている。
【００１３】
幼児遺尿の場合、ベッド内で定期的に排尿する非常に高頻度の問題であるもの（年齢７歳の子供のおよそ５〜１０％が罹患する）に影響を与える必要があり（Ｂｏｗｅｒ  ＷＦ，Ｍｏｏｒｅ  ＫＨ，Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ＲＢ，Ａｄａｍｓ  ＲＤ．Ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ  ｉｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ．Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ（１９９６）７８：６０２−６０６）、この問題は青年期、ひいては、時折、成人生活へと持続する場合がある。若い少年は、若い少女と比較して高い頻度で罹患し、また家族因子が存在する場合がある。考慮するべき十分な科学的根拠を有する３つの発症機構が存在し、それらは：夜間多尿、膀胱の排尿筋の夜間活動過多、及び起床時迄の高い許容限界である。これらの全部は、脳幹のレベルで、通常の根底にある疾患の影響を受けている場合がある。
【００１４】
遺尿のみ、即ち糖尿病、腎疾患又は泌尿生殖器変形等の根底にある因子を有さない第一の処置方針は、遺尿警告であり、これは最も確実な治療的可能性を有するが、多くの作業及び動機づけを必要とする。そのため、これを十分に実行できない多数の家族が存在する。これらの場合、デスモプレシンが、選択される処置であり得る。デスモプレシンは、危険性及び有害作用を殆ど引き起こさないが、過剰な液体摂取と組み合わされた場合、最終的に重篤となり得る低ナトリウム血症を生じ得る（Ｒｏｂｓｏｎ  ＷＬ，Ｎｏｅｒｇａａｒｄ  ＪＰ，Ｌｅｕｎｇ  ＡＫ  Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＤＤＡＶＰ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ（１９９６）１５５：９５９−９６２）。デスモプレシンに応答しない子供の場合、抗コリン薬（オキシブチニン、トルテロジン及びプロピベリン）が補助剤療法として有用である（Ａｕｓｔｉｎ  ＰＦ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  Ｇ，Ｙａｎ  Ｙ，Ｃａｍｐｉｇｏｔｔｏ  ＭＪ，Ｒｏｙｅｒ  ＭＥ，Ｃｏｐｉｅｎ  ＤＥ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  ａｎ  ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ  ｔｏ  ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｆｏｒ  ｍｏｎｏｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ：ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（２００８）１２２：１０２７−１０３２）。これらは有意な毒性を有する薬物ではないが、便秘を生じ又は悪化させる場合がある。イミプラミンは、抗神経炎剤療法として使用されている三環系抗うつ薬である。試験によっておよそ５０％の応答率が示されている。この効果の理由はあまり明かとなっていないが、最も可能性のある理由は、イミプラミンが脳のノルアドレナリン作用に関連していることである（Ｇｅｐｅｒｔｚ  Ｓ，Ｎｅｖｅｕｓ  Ｔ  Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ：ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｕｒｏｌ（２００４）１７１：２６０７−２６１０）。イミプラミンは、殆どの場合に気分の変化が刺激性であり得る二次的効果が高頻度であり、過剰摂取が生命に危険性を引き起こし得るため、デスモプレシンに耐性の遺尿の処置のみに使用されている（Ｖａｒｌｅｙ  ＣＫ．Ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ａ  ｃｈｉｌｄ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ．Ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｈｏｌ（２０００）１０：３２１−３２５）。
【００１５】
最後に、鍼及び催眠療法等の代替的処置の様式が、相当広まっている。しかしながら、これらは、標準的治療法としてのそれらの使用を正当化する、それらの使用に関する科学的証拠を有さない（Ｇｌａｚｅｎｅｒ  ＣＭ，Ｅｖａｎｓ  Ｊ，Ｃｈｅｕｋ  ＤＫ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ａｎｄ  ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ（２００５）１８）。
【００１６】
この背景において、本発明では、ホップ抽出物に基づく医薬組成物を提供し、該組成物は、治療的有効量の少なくともγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ルチン等のフラボノイド、又は濃縮タンニン、例えばカルコン、α、ヒューマリン（ｈｕｍｕｌｉｎ）又はルプリン酸等の、ホップ抽出物の他の固有の構成成分を含む。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、幼児失禁及び成人失禁の処置のための組成物に関する。
【００１８】
前記組成物は、少なくとも、血管拡張性及び天然の抗利尿薬特性（ルチン）を有するフラボノイド、収斂性を有する濃縮タンニン又はプロアントシアニジン、並びに大脳神経伝達を利用し、不安症の処置に関連するγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の混合物により形成される活性物質を有する。前記構成成分は、ホップ等の野菜抽出物から得ることができる。
【００１９】
ホップは、麻科（Ｃａｎｎａｂａｃｅａｅ）のカラナハソウ属（Ｈｕｍｕｌｕｓ）ゲノムの植物の３種のうちの１種である。ホップは、野生内にて、森林の境界、又は、川の斜面上の下生えに見出すことができる。暗緑色の葉は、３〜５個のキザキザのある葉を備える。ホップは、異なる植物において雄花及び雌花を有する。雄花は緑がかった黄色であり、円錐花序にて連結され：尾状花序にて連結した雌花は、鮮やかな緑色である。ホップは、高さが８メートルに達し得る活発な雌雄異体植物である。その茎はつる性であり、一年に一度、任意の支持体の周囲に巻き付く。
【００２０】
植物の主要な活性構成成分は、ホップから単離されており、それらは：フラボノイド、カルコン及びα酸であり、α酸は、グラム陽性菌に対する弱い抗菌効果を有し、麦芽酵母の活性に有利に働く。この植物の未受精雌花が使用される。その小包葉の基部には、ルプリンを含む多数の腺が存在する。
【００２１】
ホップは伝統的に、身体及び精神の両方の様々な疾病及び刺激作用の治療薬として長年使用されており；この多年性つる植物の花は、その天然の鎮静特性のために使用されている。ホップは、神経過敏及び神経緊張を原因とする時々の睡眠障害を軽減するのに使用されている（Ｌｅｅ  ＫＭ，Ｊｕｎｇ  ＫＳ．Ｓｏｎｇ  ＤＫ，Ｋｒａｕｔｅｒ  Ｍ，Ｋｉｍ  ＨＹ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ  ｅｘｔｒａｃｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．（１９９３）．５９（Ｓｕｐｐｌ），Ａ６９１）。高い用量のホップは、睡眠の潜時を短縮し、健康な睡眠を補助する。ホップは、その雌花又は球果の花序中に存在するヒューマリン及びルプリンを含み、これらは注意力、反射に影響を与えることなく、又は、嗜癖の症状を生じることなく、平穏な全身状態を生じる。
【００２２】
ホップは、二次的効果又は他の薬物との相互作用を有さない植物であり、本明細書を書いた日付にて既知のその可能な治療的使用は：
−  抗不安薬：ＧＡＢＡは、中枢神経系に対して静穏効果を有する神経伝達物質阻害剤として作用する。
−  睡眠誘導因子：その不眠症に対する効果は、神経系及び脳に対する静穏特性に起因し得る。
−  抗痙攣薬：ＧＡＢＡは、てんかん又は遅発性ジスキネジア等の所定の痙攣及び運動疾患にて欠乏していることが多い。
−  降圧薬：ＧＡＢＡは、高血圧に関連したいくつかの心血管機構を調節することを助け得る。
−  収斂薬：濃縮タンニンは、体内及び局所使用の両方で収斂特性を有する。体内使用の場合、タンニンは抗利尿薬として使用され、この活性は感染症の原因である微生物により分泌される細胞外酵素を沈殿させるため、所定の消毒効果に関して好まれ、このことは、それらを感染性下痢に有用なものとしている。
−  血管収縮特性：濃縮タンニンはまた、静脈瘤又は痔核等の血管状態、及び小創傷の処置のために体内及び局所の両方で使用される。局所的使用の場合、それらは様々な皮膚障害に関して指示され、所定の皮膚疾患用に使用され、また化粧品において収斂トニックとして使用されている。
−  抗血小板：ルチンは、血小板凝集を阻害し、また血管透過性を低減して血液を薄め、血行を改善する。
【００２３】
加えて、本発明の研究者らは、この薬用種（ホップ）の様々な構成成分を選択して、子供及び成人、並びにより高齢の人々における尿失禁を緩和することが可能な医薬組成物が得られること実験的に決定した；薬理学的局面から、このことは、当業者に明かではないため、完全に新規かつ独創的である。
【００２４】
本発明の発明者らは、本発明の目的である医薬組成物におけるルチンの基本的役割を決定した。ルチンは、ケルセチンと称されるフラボノールと、ルチノースと称される二糖との間で形成されたグルコシドである。ルチンが形成され、二糖と、ケルセチンのヒドロキシル基との間の結合が形成される。ルチンは、血小板凝集を阻害し、また血管透過性を低減して血液を薄め、血行を改善する。
【００２５】
ルチンは抗炎症活性も有し、アルドース還元酵素の活性を阻害し、該酵素は、目及び身体の他の部分内に存在する酵素である。一方、ルチンは、ブドウ糖をソルビトールに変換することを助け、毛細血管を強化し、血友病の症状を軽減し得る。更に、ルチンは脚内の不快な浮腫の予防を助け得る。フェルラ酸としてのルチンは、酸化ＬＤＬコレステロールの細胞毒性を低減し、冠動脈疾患に苦しむ危険性を低減し得る。ルチンが痔核、静脈瘤及び細小血管症の処置に使用できるいくつかの証拠も存在する。
【００２６】
一方、困難をもってのみ加水分解されるため非加水分解性タンニンとしても既知の濃縮タンニン又はプロアントシアニジンが、本発明の目的である組成物中に存在する。これらのタイプのタンニンは、野菜の通常の代謝中に生成され、このことが、それらが生理学的であると考慮され、植物界内で広く分布することが見出されている理由である。
【００２７】
タンニンは、野菜起源の、比較的大きい分子量の、収斂味の、概して複合体であるポリフェノール化合物であり、皮膚を革に変換する、即ち皮膚をなめすことが可能な、それらの特性に関して数世紀間知られ及び使用されている。これは、炭素水和物及びタンパク質等の巨大分子と結合するその能力に起因する。タンニンは、重金属、タンパク質及びアルカロイド塩により沈殿する。
【００２８】
タンニンは水溶性化合物であり、時折、水中でコロイド溶解を生成し、アルコール及びアセトンにも可溶であり、無極性有機溶媒に不溶である。
【００２９】
タンニンの薬理学的活性のうち、本発明者らは、体内及び局所使用の両方のためのそれらの収斂性を強調し得る。体内使用の場合、タンニンは抗利尿薬として使用され、この活性は、感染症の原因である微生物が分泌する細胞外酵素を沈殿させるため、所定の消毒効果に関して好まれ、このことは、それらを感染性下痢に有用なものとしている。それらはまた、血管収縮特性を有し、この特性により静脈瘤又は痔核等の血管状態、及び小創傷の処置のために体内及び局所の両方で使用される。局所使用の場合、それらは様々な皮膚障害に関して指示され、所定の皮膚疾患用に使用され、また化粧品において収斂トニックとして使用されている。
【００３０】
本発明の第三の必須構成成分は、主要な脳の神経伝達物質阻害剤であるγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、である。γアミノ酪酸は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ酵素により行われる脱炭酸によって、グルタミン酸から誘導される。ＧＡＢＡは、介在ニューロンとも称される脊髄のＧＡＢＡ作動性細胞により分泌され；加えて、小脳内、基底核内、及び大脳皮質の広い範囲に、多数のＧＡＢＡ作動性ニューロンが存在する。これらは、不安症の処置に主に関係する。
【００３１】
ＧＡＢＡ類似体は、てんかん、ハンチントン病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア及び痙性等の中枢神経系の疾患のための抗痙攣療法にて有用な薬剤として既知である。またこの化合物は、抗鬱薬、抗不安薬及び抗精神病薬として使用できることが示唆されている（国際公開第９２／０９５６０号パンフレット及び同第９３／２３３８３号パンフレット）。
【００３２】
本発明の目的である組成物中に存在するルチンは、商業形態で又はホップからの化学的抽出により得ることができる。ルチン抽出のために、エタノール、酢酸エチル（しかし、加熱された際、所定の化合物と反応し得るため、多大な注意を払う）等の高極性有機溶媒を使用してもよい。続いて、ヘキサン／クロロホルム（低極性フラボノイドの場合）、酢酸エチル（中極性フラボノイドの場合）、ブチノール（高極性フラボノイドの場合、また一般にヒドロキシル及びカルボキシル官能基の存在による、より広い薬理学的用途を有するものの場合）：等の、増大する極性の溶媒を使用して連続抽出を行ってもよい。
【００３３】
本発明の目的である組成物中に存在する濃縮タンニンは、商業形態で又はホップから化学的抽出により得ることができる。濃縮タンニンの抽出は、例えば、開放タンク内、オートクレーブ内、又は浸出システム内での拡散にて行うことができる。使用する方法が何であれ、抽出により非タンニン性不純物を有する暗色の濃縮液体がもたらされる。濾過のために、液体は、圧力下でいくつかのキャンバスに通され、それが完了した際、該液体は温水の注入により洗浄される。濾過プロセスは不純物を排除し、液体は半透明に戻るが、尚、赤色である。その後のステップは、二酸化硫黄に基づく化学的処理（亜硫酸法と称される）に基づく化学的処理、又は直接蒸発による変色である。亜硫酸法は、「階段」及び旧式の「カスケード」方法と称される２つの方法により行うことができる。「階段」方法では、液体が重力により上方から降下し、ＳＯ２が拡散により下方から上昇する。「カスケード」方法では、石灰石及びシリカ質岩石で満たされた高さ１５〜３０メートルの塔を使用する。液体を上方の部分を通して降下させ、ＳＯ２も小さいスプリンクラーにより注入した。最終的に、プロセスの最終ステップは、得られた液体を蒸発させてタンニンを濃縮することである。
【００３４】
これらは閉鎖又は開放タンク内で行われてもよく（後者は、ＳＯ２が大気中に放出されるため、タンニンの変色に関して禁止されている）、これらのタンクは、タンニンが底に堆積するのを常に防止するスターラーを用いて加熱される。このプロセスは、所望の濃度が得られる迄、行われる。
【００３５】
本発明の目的である組成物中に存在するγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、商業形態で、又は当業者、特に有機化学の当業者に周知の合成により獲得され得る。
【００３６】
好ましい例示的な実施形態
以下の特定の実施例は、本発明の性質を説明する役割を果たすよう以下に提供される。これらの実施例は、説明のみを目的として含まれ、本明細書に特許請求される本発明の限定として解釈されるべきではない。
【００３７】
試験グループの子供は、遺尿のみに罹患し、即ち糖尿病、尿路感染症、泌尿生殖器若しくは神経の変形、又は便秘等の、関連した疾患を有さない５〜１０歳（尿排出の完全な夜間制御が普通である年齢）の子供である。グループ当たり１２人の子供のサンプルが、このパイロット試験用として加えられる。試験は２つのグループで行われる：一方のグループは、本発明の目的である組成物を有するアロマテラピーを投与され、他方のグループ（プラセボグループ）は、アロマテラピーのみを投与されるが、本発明の目的である組成物の必須構成成分を有さない。試験グループでは、以下の組成物を有するホップ抽出物を使用する：スィートアーモンドオイル、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ホップの２％精油。各バイアルは、２０ｍｌを収容する。
【００３８】
以下に詳細する、試験用に提出するべき保護者からの同意を有する志願者を選択する：
１．プラセボグループ：組成物の活性物質を有さない、即ち治療的効果を有さない、同一化合物の供給。
２．試験グループ：本発明の目的である組成物をこのグループに供給する。
【００３９】
ニュルンベルク綱領（Ｎｕｒｅｍｂｕｒｇ  Ｃｏｄｅ）、ヘルシンキ宣言（ｔｈｅ  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）（１９６４）、東京（ｔｈｅ  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｋｙｏ）（１９７５）、ベネチア（１９８３）、香港（１９８９）、シドニー宣言及び補足的指示（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ）、Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ９１／５０７／ＥＣ，Ｒ．Ｄ．５６１／１９９３、欧州評議会のバイオ技術合意（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｅｕｒｏｐｅ）（ＢＯＥ２０−１０−９９）及び倫理規定（ｃｏｄｅ  ｏｆ  ｅｔｈｉｃｓ）、並びに有効な専門的医療基準（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）に従う、ヒト実験に関する基準に従ってデータの収集を行った。
【００４０】
方法論
子供が夜、就寝する際、１つ又は２つの小さい化粧落とし拭き取り繊維又はコットン中の全部で１２又は１４滴を毎日置く。この小さい化粧落とし拭き取り繊維をナイトテーブル上に置き、又は、ナイトテーブルが利用不可能な場合、可能な限り子供に近い場所に置き、寝室のドアをほぼ閉鎖し、又は閉鎖する（その効果を最大にするため）。
【００４１】
データを日記に収集し、該日記には、対象が夜間に尿漏洩を有した日、及びおよその量（多量、かなりの量、少量）を両親が記録する。試験は３期間にて計画される：
第１：ベースライン状況（プラセボ）の７日間
第２：本発明の目的である組成物を有する７日間、及び
第３：前記組成物の休薬から７日間。
【００４２】
２つのグループによる全３週間の同時の実験（プラセボ及び試験グループ）は、以下の結果を与えた。ベッド内での排尿の発生の注記を有する対象の日記が受容された際、分析段階を開始した。６つのデータグループを分析した後、プラセボと比較して、本発明の目的である組成物を投与したケースで非常に有益な結果が得られた；プラセボグループのケースでは、対象のうち２人のみがベッド内での排尿を停止した一方、試験グループのケースでは、１０人以上の対象が処置の週間に亘って遺尿を制御し、そのうち７人がその後の週間に亘って遺尿を制御した。
【００４３】
試験グループで得られた結果により、ベースライン条件下で、１００％の対象が排尿し、本発明の目的である組成物を適用する条件下では、２０％が排尿し、８０％が排尿を停止したことが認められる。結果として、ベッド内での排尿の発生は、プラセボグループと比較して、試験グループで相当低下したと結論付けることができる。
【００４４】
第一の重要な目的によれば、本発明は、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬組成物に関し、該医薬組成物は、総組成物に対して、少なくとも０．５〜２０重量％のフラボノイド混合物、２〜２０重量％の濃縮タンニン又はプロアントシアニジン、及び０．３〜６０重量％のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む。前記組成物は、少なくとも５０％のホップ抽出物を含むことが好ましい。フラボノイドは、ルチンが好ましい。
【００４５】
詳細には、本発明の目的である組成物は、学習及び記憶プロセスに重要な役割を実行する神経伝達物質である、アセチルコリン前駆体としてのコリンを含むことが好ましい。コリンは、心血管及び脳機能の基礎であり、アセチルコリンの一部のみでなく、ホスファチジルコリンの一部も形成する。加えて、コリンは、細胞膜の発達と、脂質及び栄養素の細胞間の移動とに寄与する。
【００４６】
別の態様によれば、本発明は、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬組成物に関し、該医薬組成物は、該組成物の異なる構成成分の個々の百分率の値が、組成物全体で１００％を決して超えないような重量百分率で表される以下の構成成分を含む：
−  ５０〜８０％のホップ抽出物、
−  ２％のホップ精油抽出物、
−  ２０〜５０％のスィートアーモンドオイル、
−  ０．１〜０．５％の酢酸トコフェロール、及び
−  ０．１〜０．２％のパルミチン酸アスコルビル。
【００４７】
別の態様によれば、本発明の目的である組成物は、吸入可能液体、パッチ、錠剤、カプセル剤、注入物質及び／又はゲルの形態で投与される。
【００４８】
別の本質的な態様によれば、本発明の目的である組成物は、乳幼児集団における用量が、５０ｍｇ／ｋｇ対象体重であることを特徴とする。
【００４９】
別の本質的な態様によれば、本発明の目的である組成物は、成人における用量が、成人対象に関して１０〜４，０００ｍｇ／日であることを特徴とする。
【００５０】
別の本質的な態様によれば、本発明の目的である組成物は、成人における投与間隔が、１日３回１００ｍｇ〜１日４回１，０００ｍｇであることを特徴とする。
【００５１】
別の本質的な態様によれば、本発明は、尿失禁及び／又は遺尿を処置するための、本発明の目的である組成物を含む医薬製品、並びに尿失禁及び／又は遺尿、特に幼児及び成人の遺尿及び失禁を処置するための前記組成物の使用に関する。
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月31日(2013.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、幼児及び成人の両方の尿失禁の処置のための医薬組成物、並びに前記病状を処置するためのその使用である。
【０００２】
前記組成物は、この尿失禁を有する、子供、並びにストレス又は切迫感に起因する失禁等の尿漏れに苦しむ成人又は高齢者における遺尿の処置を可能にする。
【０００３】
この目的のために、総組成物に対して少なくとも０．５〜２０重量％のフラボノイド混合物、２〜２０重量％の濃縮タンニン又はプロアントシアニジン（ｐｒｏａｎｔｏｃｙａｎｉｄｉｎ）、及び０．３〜６０重量％のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む医薬組成物が使用される。前記組成物は、更に少なくとも５０％のホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ）抽出物を含む。
【背景技術】
【０００４】
尿失禁（ＵＩ）は、不適切な時点及び不適切な場所における尿の不随意的な漏れからなり、十分な量又は頻度を伴うため、該尿失禁に苦しむ個人に問題を引き起こし、また活動及び社会的な関係を制限する可能性がある。罹患した人は、排尿の不可避かつ突然の必要性を有するが、尿を保持することが不可能である。
【０００５】
尿漏れは、くしゃみ、笑い、ある種の努力をすること、又はある種の運動を行うこと等の不随意状態により生じ得る。尿の漏れは、病人の日常の活動に影響し、生活の質を低減するため、衛生的、社会的及び精神的問題である。
【０００６】
尿漏れ自体は疾病ではなく、多数の疾病に関連した膀胱充填段階における変化の結果である。尿漏れは、糖尿病、脳血管発作、多発性硬化症、バーキンソン病、いくつかの外科手術、又は妊娠中さえも原因となり得る。
【０００７】
一般論として、尿失禁は：
−  一次：子供が未だ尿漏れを制御できない場合、
−  二次：制御期間後、子供が制御を回復できない場合、
−  日中、
−  夜間、
−  混合：１日のうち両方の時間において
−  ストレス又は努力に起因する：およそ３０〜６０歳の成人において
であり得る。
【０００８】
更に、小さい膀胱又は弱い筋系を有する等の身体的問題のような、この病状に苦しむ患者を条件付け又は該疾患に罹りやすくさせ得る一連の因子が存在する。
【０００９】
この状況を制御するために、現在の先行技術では、例えば商業製品、酢酸デスモプレシンを含むＭｉｎｕｒｉｎ（登録商標）等の薬理学的処置（Ｈａｔｔｏｒｉ  Ｔ．，Ｄｒｕｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，１９９８，３４（２）：１２５−１３８）等の様々な代替的対症技術が使用されており、尿を濃縮する正常な能力を有する患者（５歳を超える子供）における中枢性尿崩症及び原発性夜間遺尿の処置に使用されている。しかしながら、これらの治療法は、通常、デスモプレシンの作用機序が、腎臓により生成される尿の量を減少させることからなるため、いくつかの二次的効果を有し、このことは、該治療法が非常に望ましいものではない理由である。
【００１０】
加えて、及び基本的に、乳幼児集団では、制御のための学習技術、即ち尿の検出に基づいて、膀胱充填の感覚を起床と関連付けることを子供に教授する警報装置（Ｍｏｗｒｅｒ又はＰｉｐｉｓｔｏｐ（登録商標）装置）も使用されている。
【００１１】
同時に、膀胱制御の喪失が生じ、有意な心理学的及び社会的影響に関連し、患者のライフスタイルに重大な影響を与え得る、成人又は高齢の人における尿失禁も既知である。
【００１２】
その結果、現在の先行技術においては、先行技術の処置の二次効果を有さず、幼児遺尿、並びに幼児及び成人の両方の失禁の防止に満足な結果を得る、この病状を処置するための効果のある医薬組成物が必要とされている。
【００１３】
幼児遺尿の場合、ベッド内で定期的に排尿する非常に高頻度の問題であるもの（年齢７歳の子供のおよそ５〜１０％が罹患する）に影響を与える必要があり（Ｂｏｗｅｒ  ＷＦ，Ｍｏｏｒｅ  ＫＨ，Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ＲＢ，Ａｄａｍｓ  ＲＤ．Ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ  ｉｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ．Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ（１９９６）７８：６０２−６０６）、この問題は青年期、ひいては、時折、成人生活へと持続する場合がある。若い少年は、若い少女と比較して高い頻度で罹患し、また家族因子が存在する場合がある。考慮するべき十分な科学的根拠を有する３つの発症機構が存在し、それらは：夜間多尿、膀胱の排尿筋の夜間活動過多、及び起床時迄の高い許容限界である。これらの全部は、脳幹のレベルで、通常の根底にある疾患の影響を受けている場合がある。
【００１４】
遺尿のみ、即ち糖尿病、腎疾患又は泌尿生殖器変形等の根底にある因子を有さない第一の処置方針は、遺尿警告であり、これは最も確実な治療的可能性を有するが、多くの作業及び動機づけを必要とする。そのため、これを十分に実行できない多数の家族が存在する。これらの場合、デスモプレシンが、選択される処置であり得る。デスモプレシンは、危険性及び有害作用を殆ど引き起こさないが、過剰な液体摂取と組み合わされた場合、最終的に重篤となり得る低ナトリウム血症を生じ得る（Ｒｏｂｓｏｎ  ＷＬ，Ｎｏｅｒｇａａｒｄ  ＪＰ，Ｌｅｕｎｇ  ＡＫ  Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＤＤＡＶＰ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ（１９９６）１５５：９５９−９６２）。デスモプレシンに応答しない子供の場合、抗コリン薬（オキシブチニン、トルテロジン及びプロピベリン）が補助剤療法として有用である（Ａｕｓｔｉｎ  ＰＦ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  Ｇ，Ｙａｎ  Ｙ，Ｃａｍｐｉｇｏｔｔｏ  ＭＪ，Ｒｏｙｅｒ  ＭＥ，Ｃｏｐｉｅｎ  ＤＥ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  ａｎ  ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ  ｔｏ  ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｆｏｒ  ｍｏｎｏｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ：ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（２００８）１２２：１０２７−１０３２）。これらは有意な毒性を有する薬物ではないが、便秘を生じ又は悪化させる場合がある。イミプラミンは、抗神経炎剤療法として使用されている三環系抗うつ薬である。試験によっておよそ５０％の応答率が示されている。この効果の理由はあまり明かとなっていないが、最も可能性のある理由は、イミプラミンが脳のノルアドレナリン作用に関連していることである（Ｇｅｐｅｒｔｚ  Ｓ，Ｎｅｖｅｕｓ  Ｔ  Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ：ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｕｒｏｌ（２００４）１７１：２６０７−２６１０）。イミプラミンは、殆どの場合に気分の変化が刺激性であり得る二次的効果が高頻度であり、過剰摂取が生命に危険性を引き起こし得るため、デスモプレシンに耐性の遺尿の処置のみに使用されている（Ｖａｒｌｅｙ  ＣＫ．Ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ａ  ｃｈｉｌｄ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ．Ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｈｏｌ（２０００）１０：３２１−３２５）。
【００１５】
最後に、鍼及び催眠療法等の代替的処置の様式が、相当広まっている。しかしながら、これらは、標準的治療法としてのそれらの使用を正当化する、それらの使用に関する科学的証拠を有さない（Ｇｌａｚｅｎｅｒ  ＣＭ，Ｅｖａｎｓ  Ｊ，Ｃｈｅｕｋ  ＤＫ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ａｎｄ  ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｅｎｕｒｅｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ（２００５）１８）。
【００１６】
この背景において、本発明では、ホップ抽出物に基づく医薬組成物を提供し、該組成物は、治療的有効量の少なくともγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ルチン等のフラボノイド、又は濃縮タンニン、例えばカルコン、α、ヒューマリン（ｈｕｍｕｌｉｎ）又はルプリン酸等の、ホップ抽出物の他の固有の構成成分を含む。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、幼児失禁及び成人失禁の処置のための組成物に関する。
【００１８】
前記組成物は、少なくとも、血管拡張性及び天然の抗利尿薬特性（ルチン）を有するフラボノイド、収斂性を有する濃縮タンニン又はプロアントシアニジン、並びに大脳神経伝達を利用し、不安症の処置に関連するγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の混合物により形成される活性物質を有する。前記構成成分は、ホップ等の野菜抽出物から得ることができる。
【００１９】
ホップは、麻科（Ｃａｎｎａｂａｃｅａｅ）のカラナハソウ属（Ｈｕｍｕｌｕｓ）ゲノムの植物の３種のうちの１種である。ホップは、野生内にて、森林の境界、又は、川の斜面上の下生えに見出すことができる。暗緑色の葉は、３〜５個のキザキザのある葉を備える。ホップは、異なる植物において雄花及び雌花を有する。雄花は緑がかった黄色であり、円錐花序にて連結され：尾状花序にて連結した雌花は、鮮やかな緑色である。ホップは、高さが８メートルに達し得る活発な雌雄異体植物である。その茎はつる性であり、一年に一度、任意の支持体の周囲に巻き付く。
【００２０】
植物の主要な活性構成成分は、ホップから単離されており、それらは：フラボノイド、カルコン及びα酸であり、α酸は、グラム陽性菌に対する弱い抗菌効果を有し、麦芽酵母の活性に有利に働く。この植物の未受精雌花が使用される。その小包葉の基部には、ルプリンを含む多数の腺が存在する。
【００２１】
ホップは伝統的に、身体及び精神の両方の様々な疾病及び刺激作用の治療薬として長年使用されており；この多年性つる植物の花は、その天然の鎮静特性のために使用されている。ホップは、神経過敏及び神経緊張を原因とする時々の睡眠障害を軽減するのに使用されている（Ｌｅｅ  ＫＭ，Ｊｕｎｇ  ＫＳ．Ｓｏｎｇ  ＤＫ，Ｋｒａｕｔｅｒ  Ｍ，Ｋｉｍ  ＨＹ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ  ｅｘｔｒａｃｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．（１９９３）．５９（Ｓｕｐｐｌ），Ａ６９１）。高い用量のホップは、睡眠の潜時を短縮し、健康な睡眠を補助する。ホップは、その雌花又は球果の花序中に存在するヒューマリン及びルプリンを含み、これらは注意力、反射に影響を与えることなく、又は、嗜癖の症状を生じることなく、平穏な全身状態を生じる。
【００２２】
ホップは、二次的効果又は他の薬物との相互作用を有さない植物であり、本明細書を書いた日付にて既知のその可能な治療的使用は：
−  抗不安薬：ＧＡＢＡは、中枢神経系に対して静穏効果を有する神経伝達物質阻害剤として作用する。
−  睡眠誘導因子：その不眠症に対する効果は、神経系及び脳に対する静穏特性に起因し得る。
−  抗痙攣薬：ＧＡＢＡは、てんかん又は遅発性ジスキネジア等の所定の痙攣及び運動疾患にて欠乏していることが多い。
−  降圧薬：ＧＡＢＡは、高血圧に関連したいくつかの心血管機構を調節することを助け得る。
−  収斂薬：濃縮タンニンは、体内及び局所使用の両方で収斂特性を有する。体内使用の場合、タンニンは抗利尿薬として使用され、この活性は感染症の原因である微生物により分泌される細胞外酵素を沈殿させるため、所定の消毒効果に関して好まれ、このことは、それらを感染性下痢に有用なものとしている。
−  血管収縮特性：濃縮タンニンはまた、静脈瘤又は痔核等の血管状態、及び小創傷の処置のために体内及び局所の両方で使用される。局所的使用の場合、それらは様々な皮膚障害に関して指示され、所定の皮膚疾患用に使用され、また化粧品において収斂トニックとして使用されている。
−  抗血小板：ルチンは、血小板凝集を阻害し、また血管透過性を低減して血液を薄め、血行を改善する。
【００２３】
加えて、本発明の研究者らは、この薬用種（ホップ）の様々な構成成分を選択して、子供及び成人、並びにより高齢の人々における尿失禁を緩和することが可能な医薬組成物が得られること実験的に決定した；薬理学的局面から、このことは、当業者に明かではないため、完全に新規かつ独創的である。
【００２４】
本発明の発明者らは、本発明の目的である医薬組成物におけるルチンの基本的役割を決定した。ルチンは、ケルセチンと称されるフラボノールと、ルチノースと称される二糖との間で形成されたグルコシドである。ルチンが形成され、二糖と、ケルセチンのヒドロキシル基との間の結合が形成される。ルチンは、血小板凝集を阻害し、また血管透過性を低減して血液を薄め、血行を改善する。
【００２５】
ルチンは抗炎症活性も有し、アルドース還元酵素の活性を阻害し、該酵素は、目及び身体の他の部分内に存在する酵素である。一方、ルチンは、ブドウ糖をソルビトールに変換することを助け、毛細血管を強化し、血友病の症状を軽減し得る。更に、ルチンは脚内の不快な浮腫の予防を助け得る。フェルラ酸としてのルチンは、酸化ＬＤＬコレステロールの細胞毒性を低減し、冠動脈疾患に苦しむ危険性を低減し得る。ルチンが痔核、静脈瘤及び細小血管症の処置に使用できるいくつかの証拠も存在する。
【００２６】
一方、困難をもってのみ加水分解されるため非加水分解性タンニンとしても既知の濃縮タンニン又はプロアントシアニジンが、本発明の目的である組成物中に存在する。これらのタイプのタンニンは、野菜の通常の代謝中に生成され、このことが、それらが生理学的であると考慮され、植物界内で広く分布することが見出されている理由である。
【００２７】
タンニンは、野菜起源の、比較的大きい分子量の、収斂味の、概して複合体であるポリフェノール化合物であり、皮膚を革に変換する、即ち皮膚をなめすことが可能な、それらの特性に関して数世紀間知られ及び使用されている。これは、炭素水和物及びタンパク質等の巨大分子と結合するその能力に起因する。タンニンは、重金属、タンパク質及びアルカロイド塩により沈殿する。
【００２８】
タンニンは水溶性化合物であり、時折、水中でコロイド溶解を生成し、アルコール及びアセトンにも可溶であり、無極性有機溶媒に不溶である。
【００２９】
タンニンの薬理学的活性のうち、本発明者らは、体内及び局所使用の両方のためのそれらの収斂性を強調し得る。体内使用の場合、タンニンは抗利尿薬として使用され、この活性は、感染症の原因である微生物が分泌する細胞外酵素を沈殿させるため、所定の消毒効果に関して好まれ、このことは、それらを感染性下痢に有用なものとしている。それらはまた、血管収縮特性を有し、この特性により静脈瘤又は痔核等の血管状態、及び小創傷の処置のために体内及び局所の両方で使用される。局所使用の場合、それらは様々な皮膚障害に関して指示され、所定の皮膚疾患用に使用され、また化粧品において収斂トニックとして使用されている。
【００３０】
本発明の第三の必須構成成分は、主要な脳の神経伝達物質阻害剤であるγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、である。γアミノ酪酸は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ酵素により行われる脱炭酸によって、グルタミン酸から誘導される。ＧＡＢＡは、介在ニューロンとも称される脊髄のＧＡＢＡ作動性細胞により分泌され；加えて、小脳内、基底核内、及び大脳皮質の広い範囲に、多数のＧＡＢＡ作動性ニューロンが存在する。これらは、不安症の処置に主に関係する。
【００３１】
ＧＡＢＡ類似体は、てんかん、ハンチントン病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア及び痙性等の中枢神経系の疾患のための抗痙攣療法にて有用な薬剤として既知である。またこの化合物は、抗鬱薬、抗不安薬及び抗精神病薬として使用できることが示唆されている（国際公開第９２／０９５６０号パンフレット及び同第９３／２３３８３号パンフレット）。
【００３２】
本発明の目的である組成物中に存在するルチンは、商業形態で又はホップからの化学的抽出により得ることができる。ルチン抽出のために、エタノール、酢酸エチル（しかし、加熱された際、所定の化合物と反応し得るため、多大な注意を払う）等の高極性有機溶媒を使用してもよい。続いて、ヘキサン／クロロホルム（低極性フラボノイドの場合）、酢酸エチル（中極性フラボノイドの場合）、ブチノール（高極性フラボノイドの場合、また一般にヒドロキシル及びカルボキシル官能基の存在による、より広い薬理学的用途を有するものの場合）：等の、増大する極性の溶媒を使用して連続抽出を行ってもよい。
【００３３】
本発明の目的である組成物中に存在する濃縮タンニンは、商業形態で又はホップから化学的抽出により得ることができる。濃縮タンニンの抽出は、例えば、開放タンク内、オートクレーブ内、又は浸出システム内での拡散にて行うことができる。使用する方法が何であれ、抽出により非タンニン性不純物を有する暗色の濃縮液体がもたらされる。濾過のために、液体は、圧力下でいくつかのキャンバスに通され、それが完了した際、該液体は温水の注入により洗浄される。濾過プロセスは不純物を排除し、液体は半透明に戻るが、尚、赤色である。その後のステップは、二酸化硫黄に基づく化学的処理（亜硫酸法と称される）に基づく化学的処理、又は直接蒸発による変色である。亜硫酸法は、「階段」及び旧式の「カスケード」方法と称される２つの方法により行うことができる。「階段」方法では、液体が重力により上方から降下し、ＳＯ２が拡散により下方から上昇する。「カスケード」方法では、石灰石及びシリカ質岩石で満たされた高さ１５〜３０メートルの塔を使用する。液体を上方の部分を通して降下させ、ＳＯ２も小さいスプリンクラーにより注入した。最終的に、プロセスの最終ステップは、得られた液体を蒸発させてタンニンを濃縮することである。
【００３４】
これらは閉鎖又は開放タンク内で行われてもよく（後者は、ＳＯ２が大気中に放出されるため、タンニンの変色に関して禁止されている）、これらのタンクは、タンニンが底に堆積するのを常に防止するスターラーを用いて加熱される。このプロセスは、所望の濃度が得られる迄、行われる。
【００３５】
本発明の目的である組成物中に存在するγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、商業形態で、又は当業者、特に有機化学の当業者に周知の合成により獲得され得る。
【００３６】
好ましい例示的な実施形態
以下の特定の実施例は、本発明の性質を説明する役割を果たすよう以下に提供される。これらの実施例は、説明のみを目的として含まれ、本明細書に特許請求される本発明の限定として解釈されるべきではない。
【００３７】
試験グループの子供は、遺尿のみに罹患し、即ち糖尿病、尿路感染症、泌尿生殖器若しくは神経の変形、又は便秘等の、関連した疾患を有さない５〜１０歳（尿排出の完全な夜間制御が普通である年齢）の子供である。グループ当たり１２人の子供のサンプルが、このパイロット試験用として加えられる。試験は２つのグループで行われる：一方のグループは、本発明の目的である組成物を有するアロマテラピーを投与され、他方のグループ（プラセボグループ）は、アロマテラピーのみを投与されるが、本発明の目的である組成物の必須構成成分を有さない。試験グループでは、以下の組成物を有するホップ抽出物を使用する：スィートアーモンドオイル、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ホップの２％精油。各バイアルは、２０ｍｌを収容する。
【００３８】
以下に詳細する、試験用に提出するべき保護者からの同意を有する志願者を選択する：
１．プラセボグループ：組成物の活性物質を有さない、即ち治療的効果を有さない、同一化合物の供給。
２．試験グループ：本発明の目的である組成物をこのグループに供給する。
【００３９】
ニュルンベルク綱領（Ｎｕｒｅｍｂｕｒｇ  Ｃｏｄｅ）、ヘルシンキ宣言（ｔｈｅ  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）（１９６４）、東京（ｔｈｅ  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｋｙｏ）（１９７５）、ベネチア（１９８３）、香港（１９８９）、シドニー宣言及び補足的指示（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ）、Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ９１／５０７／ＥＣ，Ｒ．Ｄ．５６１／１９９３、欧州評議会のバイオ技術合意（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｅｕｒｏｐｅ）（ＢＯＥ２０−１０−９９）及び倫理規定（ｃｏｄｅ  ｏｆ  ｅｔｈｉｃｓ）、並びに有効な専門的医療基準（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）に従う、ヒト実験に関する基準に従ってデータの収集を行った。
【００４０】
方法論
子供が夜、就寝する際、１つ又は２つの小さい化粧落とし拭き取り繊維又はコットン中の全部で１２又は１４滴を毎日置く。この小さい化粧落とし拭き取り繊維をナイトテーブル上に置き、又は、ナイトテーブルが利用不可能な場合、可能な限り子供に近い場所に置き、寝室のドアをほぼ閉鎖し、又は閉鎖する（その効果を最大にするため）。
【００４１】
データを日記に収集し、該日記には、対象が夜間に尿漏洩を有した日、及びおよその量（多量、かなりの量、少量）を両親が記録する。試験は３期間にて計画される：
第１：ベースライン状況（プラセボ）の７日間
第２：本発明の目的である組成物を有する７日間、及び
第３：前記組成物の休薬から７日間。
【００４２】
２つのグループによる全３週間の同時の実験（プラセボ及び試験グループ）は、以下の結果を与えた。ベッド内での排尿の発生の注記を有する対象の日記が受容された際、分析段階を開始した。６つのデータグループを分析した後、プラセボと比較して、本発明の目的である組成物を投与したケースで非常に有益な結果が得られた；プラセボグループのケースでは、対象のうち２人のみがベッド内での排尿を停止した一方、試験グループのケースでは、１０人以上の対象が処置の週間に亘って遺尿を制御し、そのうち７人がその後の週間に亘って遺尿を制御した。
【００４３】
試験グループで得られた結果により、ベースライン条件下で、１００％の対象が排尿し、本発明の目的である組成物を適用する条件下では、２０％が排尿し、８０％が排尿を停止したことが認められる。結果として、ベッド内での排尿の発生は、プラセボグループと比較して、試験グループで相当低下したと結論付けることができる。
【００４４】
第一の重要な目的によれば、本発明は、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬組成物に関し、該医薬組成物は、総組成物に対して、少なくとも０．５〜２０重量％のフラボノイド混合物、２〜２０重量％の濃縮タンニン又はプロアントシアニジン、及び０．３〜６０重量％のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む。前記組成物は、少なくとも５０％のホップ抽出物を含むことが好ましい。フラボノイドは、ルチンが好ましい。
【００４５】
詳細には、本発明の目的である組成物は、学習及び記憶プロセスに重要な役割を実行する神経伝達物質である、アセチルコリン前駆体としてのコリンを含むことが好ましい。コリンは、心血管及び脳機能の基礎であり、アセチルコリンの一部のみでなく、ホスファチジルコリンの一部も形成する。加えて、コリンは、細胞膜の発達と、脂質及び栄養素の細胞間の移動とに寄与する。
【００４６】
別の態様によれば、本発明は、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬組成物に関し、該医薬組成物は、該組成物の異なる構成成分の個々の百分率の値が、組成物全体で１００％を決して超えないような重量百分率で表される以下の構成成分を含む：
−  ５０〜７５％のホップ抽出物、
−  ２％のホップ精油抽出物、
−  ２０〜５０％のスィートアーモンドオイル、
−  ０．１〜０．５％の酢酸トコフェロール、及び
−  ０．１〜０．２％のパルミチン酸アスコルビル。
【００４７】
別の態様によれば、本発明の目的である組成物は、吸入可能液体、パッチ、錠剤、カプセル剤、注入物質及び／又はゲルの形態で投与される。
【００４８】
別の本質的な態様によれば、本発明の目的である組成物は、乳幼児集団における用量が、５０ｍｇ／ｋｇ対象体重であることを特徴とする。
【００４９】
別の本質的な態様によれば、本発明の目的である組成物は、成人における用量が、成人対象に関して１０〜４，０００ｍｇ／日であることを特徴とする。
【００５０】
別の本質的な態様によれば、本発明の目的である組成物は、成人における投与間隔が、１日３回１００ｍｇ〜１日４回１，０００ｍｇであることを特徴とする。
【００５１】
別の本質的な態様によれば、本発明は、尿失禁及び／又は遺尿を処置するための、本発明の目的である組成物を含む医薬製品、並びに尿失禁及び／又は遺尿、特に幼児及び成人の遺尿及び失禁を処置するための前記組成物の使用に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物全体に対して、０．５〜２０重量％のフラボノイド混合物、２〜２０重量％の濃縮タンニン又はプロアントシアニジン、及び０．３〜６０重量％のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むことを特徴とする、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、更に少なくとも５０％のホップ抽出物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物において、前記フラボノイドがルチンであることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物において、更にビタミンＥ及びＢを含むことを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物において、ビタミンＢがコリンであることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の組成物において、前記組成物の前記異なる構成成分の前記個々の百分率の値が、前記組成物全体で１００％を決して超えないような重量百分率で表される以下の構成成分：
−  ５０〜７５％のホップ抽出物、
−  ２％のホップ精油抽出物、
−  ２０〜５０％のスィートアーモンドオイル、
−  ０．１〜０．５％の酢酸トコフェロール、及び
−  ０．１〜０．２％のパルミチン酸アスコルビル
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載の組成物において、吸入可能液体、パッチ、錠剤、カプセル剤、注入物質及び／又はゲルの形態で投与されることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか一項に記載の組成物において、乳幼児集団における用量が、５０ｍｇ／ｋｇ対象体重であることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の組成物において、成人における前記用量が、成人対象に関して１０ｍｇ〜４，０００ｍｇ／日であることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物において、成人における前記投与間隔が、１００ｍｇを１日３回〜１，０００ｍｇを１日４回であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至７の何れか一項に記載の組成物を含むことを特徴とする、尿失禁及び／又は遺尿の処置のための医薬製品。
【請求項１２】
尿禁欲（ｕｒｉｎａｒｙ  ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）及び／又は遺尿の処置のための、請求項１乃至１０の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
尿失禁及び／又は幼児遺尿の処置のための、請求項１２に記載の使用。
【国際調査報告】
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