(57)【要約】  結晶性3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを含む固体形態が開示される。該固体形態を含む組成物、該固体形態の製造方法、及びその使用方法も開示される。【選択図】図１４
2015507022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の結晶化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む固体形態:
【化１】
2015507022.tif 000011
。
【請求項２】
前記式(I)の結晶化合物が、化合物(I)の形態C結晶形態である、請求項1記載の固体形態。
【請求項３】
以下の概算ピーク位置:10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θのうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所、5箇所、6箇所、7箇所、又は全てに位置するピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。
【請求項４】
約10.25、15.40、及び26.17度の2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。
【請求項５】
約20.56、21.07、及び25.78度の2θでのピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項4記載の固体形態。
【請求項６】
約13.01及び24.84度の2θでのピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項5記載の固体形態。
【請求項７】
図14に提示されるXRPDパターンと実質的に同様であるX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。
【請求項８】
式(I)の化合物の少なくとも2つの結晶性形態を含む、請求項1記載の固体形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2012年2月21日に出願された米国仮出願第61/601,459号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
(1.分野)
本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの固体形態、該固体形態を含む組成物、該固体形態の製造方法、並びに3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製のための、並びに限定されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び癌を含む、疾患及び状態の治療のためのその使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
(2.背景)
化合物は、様々な固体形態で存在し得る。医薬化合物の固体形態の選択は、数ある重要な医薬特性の中でも、加工、製剤化、安定性、及びバイオアベイラビリティの点で利益又は欠点を提供し得る、種々の物理的及び化学的特性に影響を及ぼす場合がある。潜在的な医薬固体としては、結晶性固体及び非晶質固体が挙げられる。非晶質固体が長い範囲の構造的秩序の欠如を特徴とするのに対し、結晶性固体は構造的周期性を特徴とする。医薬固体の所望のクラスは、具体的な用途によって決まり;非晶質固体が、例えば、溶解プロファイルの改善に基づいて選択されることもある一方、結晶性固体は、例えば、物理的又は化学的安定性などの特性にとって望ましい場合がある(例えば、S. R. Vippaguntaらの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yuの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42を参照されたい)。
【０００４】
結晶性であれ、非晶質であれ、医薬化合物の潜在的固体形態は、単成分固体及び多成分固体を含み得る。単成分固体は、他の化合物の非存在下の医薬化合物から本質的になる。単成分結晶性材料間の多様性は、多形という現象から潜在的に生じ得、その場合、多数の三次元配置が特定の医薬化合物について存在する(例えば、S. R. Byrnらの文献、Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayetteを参照されたい)。
【０００５】
医薬化合物の潜在的固体形態間のさらなる多様性は、多成分固体の可能性から生じ得る。2以上のイオン種を含む結晶性固体は、塩と呼ばれる(例えば、医薬塩のハンドブック:特性、選択、及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use)、P. H. Stahl及びC. G. Wermuth編(2002), Wiley, Weinheimを参照されたい)。医薬化合物又はその塩に他の特性改善を提供する可能性があり得るさらなるタイプの多成分固体としては、例えば、特に、水和物、溶媒和物、共結晶、及び包摂化合物が挙げられる(例えば、S. R. Byrnらの文献、Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayetteを参照されたい)。さらに、多成分結晶形態は多形になりやすい可能性があり得、その場合、所与の多成分組成物は、2以上の三次元結晶配置で存在し得る。固体形態の発見は、安全で、効果的で、安定で、かつ市場性のある医薬化合物の開発において非常に重要である。
【０００６】
どちらもMullerらに対する米国特許第5,635,517号及び第6,281,230号には、限定されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び癌を含む、多種多様な疾患及び状態を治療及び予防する際に有用である、3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを調製するのに有用な3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンが開示されている。3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの新しい多形形態は、3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製を促進することができ、かつこれらの慢性病の治療用の製剤の開発を促進することができ、また、多くの製剤化、製造、及び治療上の利益をもたらし得る。
【発明の概要】
【０００７】
(3.概要)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの固体形態である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書において、形態A、形態B、及び形態Cとして特定される化合物の多形である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、これらの形態の混合物である。さらなる実施態様において、本明細書に提供されるのは、該多形を製造し、単離し、及び特徴付ける方法である。
【０００８】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの多形を含む医薬組成物及び単一単位剤形である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、種々の疾患及び障害の治療又は予防方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的有効量の3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの多形を投与することを含む、方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
(4.図面の簡単な説明)
【図１】形態Aの代表的なX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する図である;
【００１０】
【図２】形態Aの代表的な小型走査型電子顕微鏡(小型SEM)写真を提供する図である;
【００１１】
【図３】形態Aの代表的なIRスペクトルを提供する図である;
【００１２】
【図４】形態Aの代表的な熱重量分析(TGA)曲線及び代表的な示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを提供する図である;
【００１３】
【図５】形態Aの代表的な水分収着/脱離等温線を提供する図である;
【００１４】
【図６】動的水蒸気収着(DVS)後の形態Aの代表的なX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する図である;
【００１５】
【図７】形態Bの代表的なX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する図である;
【００１６】
【図８】形態Bの代表的な小型走査型電子顕微鏡(小型SEM)写真を提供する図である;
【００１７】
【図９】形態Bの代表的なIRスペクトルを提供する図である;
【００１８】
【図１０】形態Bの代表的な熱重量分析(TGA)曲線及び代表的な示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを提供する図である;
【００１９】
【図１１】形態Bの代表的な水分収着/脱離等温線を提供する図である;
【００２０】
【図１２】動的水蒸気収着(DVS)後の形態Bの代表的なX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する図である;
【００２１】
【図１３】形態Bを220℃で4時間加熱することにより得られる固体の代表的なX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する図である;
【００２２】
【図１４】形態Cの代表的なX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する図である;
【００２３】
【図１５】形態Cの代表的な小型走査型電子顕微鏡(小型SEM)写真を提供する図である;
【００２４】
【図１６】形態Cの代表的なIRスペクトルを提供する図である;
【００２５】
【図１７】形態Cの代表的な熱重量分析(TGA)曲線及び代表的な示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを提供する図である;
【００２６】
【図１８】形態Cの代表的な水分収着/脱離等温線を提供する図である;
【００２７】
【図１９】動的水蒸気収着(DVS)後の形態Cの代表的なX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する図である;
【００２８】
【図２０】形態Cを220℃で4時間加熱することにより得られる固体の代表的なX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する図である。
【００２９】
【図２１】形態A、形態B、及び形態CのX線粉末回折(XRPD)スタックプロットを提供する図である。
【００３０】
【図２２】形態A、形態B、及び形態CのIRオーバーレイプロットを提供する図である。
【００３１】
【図２３】化合物(I)の4つのバッチのX線粉末回折(XRPD)スタックプロットを提供する図である。
【００３２】
【図２４】化合物(I)の4つのバッチのIRオーバーレイプロットを提供する図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
(5.詳細な説明)
(5.1  定義)
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」という用語は、疾患もしくは障害及び/又はその随伴症状の少なくとも1つの緩和を指す。
【００３４】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、及び「予防」という用語は、疾患もしくは障害の症状又は疾患それ自体の阻害を指す。
【００３５】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「固体形態」という用語及び関連用語は、主として液体状態でも気体状態でもない物理的形態を指す。固体形態は、結晶性、非晶質、又はそれらの混合物であり得る。特定の実施態様において、固体形態は、液晶であり得る。
【００３６】
固体形態は、単成分又は多成分固体形態であり得る。ある化合物を含む「単成分」固体形態は、該化合物から本質的になる。ある化合物を含む「多成分」固体形態は、相当な量の1以上の追加の種、例えば、イオン及び/又は分子を、該固体形態内に含む。例えば、特定の実施態様において、化合物を含む結晶性多成分固体形態は、結晶格子中の定位置で非共有結合している1以上の種をさらに含む。
【００３７】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、本明細書で使用される「結晶性」という用語及び関連用語は、物質、修飾、材料、成分、又は生成物を説明するために使用される場合、別途規定されない限り、該物質、修飾、材料、成分、又は生成物が、X線回折により決定されたとき、実質的に結晶性であることを意味する。例えば、レミントン:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版、Lippincott、Williams、及びWilkinsの文献、Baltimore, MD (2005);米国薬局方、第23版、1843-1844 (1995)を参照されたい。
【００３８】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、本明細書中の「結晶形態」という用語及び関連用語は、結晶性である固体形態を指す。結晶形態には、単成分結晶形態及び多成分結晶形態が含まれ、かつ多形、溶媒和物、水和物、及び他の分子複合体、並びに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子複合体、及びそれらの多形が含まれるが、これらに限定されない。ある実施態様において、物質の結晶形態は、非晶質形態及び/又は他の結晶形態を実質的に含まなくてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、重量ベースで約1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は50％未満の1以上の非晶質形態及び/又は他の結晶形態を含有し得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、物理的に及び/又は化学的に純粋であり得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、又は90％物理的に及び/又は化学的に純粋であり得る。
【００３９】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、本明細書中の「多形」、「多形形態」という用語及び関連用語は、同じ分子(単数)、分子(複数)、又はイオンから本質的になる2以上の結晶形態を指す。異なる結晶形態と同様、異なる多形は、結晶格子中の分子及び/又はイオンの配置又は立体配座の結果として、例えば、融点、融解熱、溶解度、溶解速度、及び/又は振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有し得る。物理的特性の違いは、貯蔵安定性、圧縮性及び密度(製剤化及び製品製造において重要)、並びに溶解速度(バイオアベイラビリティにおける重要な因子)などの医薬パラメータに影響を及ぼし得る。安定性の違いは、化学反応性の変化(例えば、剤形が、ある多形から構成される場合に、別の多形から構成される場合よりも急速に変色するような、示差酸化)もしくは機械的変化(例えば、錠剤は、貯蔵時に、動力学的に有利な多形が熱力学的により安定な多形に変換するにつれて崩壊する)、又はその両方(例えば、ある多形の錠剤は、高湿度でより分解しやすい)に起因することがある。溶解度/溶解性の違いの結果として、極端な場合、固体状態転移は、効力の欠如をもたらし、又はその一方で、毒性をもたらすこともある。さらに、物理的特性は、加工において重要である場合がある(例えば、ある多形は、溶媒和物を形成する可能性がより高い場合があるか、又は不純物なく濾過及び洗浄することが難しい場合があり、かつ粒子形状及び粒径分布は、多形間で異なる場合がある)。
【００４０】
分子の多形は、当技術分野で公知のいくつかの方法により得ることができる。そのような方法としては、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒和、急速蒸発、急速冷却、低速冷却、蒸気拡散、及び昇華が挙げられるが、これらに限定されない。多形は、周知の技術、例えば、限定されないが、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、X線粉末回折法(XRPD)、単結晶X線回折法、振動分光法、溶液熱量測定、固体核磁気共鳴(NMR)、赤外線(IR)分光法、ラマン分光法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学及び定量分析、粒径分析(PSA)、表面積分析、溶解度、並びに溶解速度を用いて、検出し、同定し、分類し、及び特徴付けることができる。
【００４１】
グラフ形態で提示されるスペクトル又はデータ(例えば、XRPD、IR、ラマン、及びNMRスペクトル)を指すために使用される場合、別途示されない限り、「ピーク」という用語は、当業者であればバックグラウンドノイズに起因するものと認識しないであろうピーク又は他の特別な特徴を指す。「顕著なピーク」という用語は、スペクトルもしくはデータ中の他のピークの少なくともメジアン径(例えば、高さ)、又はスペクトルもしくはデータ中の他のピークの少なくとも1.5、2、もしくは2.5倍のメジアン径のピークを指す。
【００４２】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、化合物の多形を説明するために使用される場合の「実質的に純粋な」という用語は、その多形を含み、かつ該化合物の他の多形を実質的に含まない化合物の固体形態を意味する。代表的な実質的に純粋な多形は、約80重量％超の化合物の1つの多形形態及び約20重量％未満の該化合物の他の多形形態、より好ましくは約90重量％超の化合物の1つの多形形態及び約10重量％未満の該化合物の他の多形形態、さらにより好ましくは約95重量％超の化合物の1つの多形形態及び約5重量％未満の該化合物の他の多形形態、並びに最も好ましくは約97重量％超の化合物の1つの多形形態及び約3重量％未満の該化合物の他の多形形態を含む。
【００４３】
限定されないが、固体形態について得られるX線粉末回折パターン又は示差走査熱量測定スキャンなどのスペクトルの比較との関連において本明細書で使用される場合の「実質的に同様の」という用語は、2つのスペクトルが、それらを異なる固体形態について得られたスペクトルと区別するのに十分な決定的な特徴を共有することを意味する。ある実施態様において、「実質的に同様の」という用語は、2つのスペクトルが、同じである、すなわち、目で見て重複していることを意味する。ある実施態様において、基準となる結晶性形態、非晶質形態、又はそれらの混合物のスペクトル又は特性データと実質的に同様であるスペクトル又は特性データは、当業者により、特定の基準と同じ結晶性形態、非晶質形態、又はそれらの混合物に相当するものと理解される。スペクトル又は特性データが実質的に同様であるかどうかを分析する際、当業者は、例えば、実験誤差及びルーチンの試料毎の(sample-to-sample)分析が原因で、特定の特性データ点が、かなりの程度変動し得るが、それでもなお、所与の固体形態を記述し得ることを理解している。
【００４４】
(5.2  固体形態)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物
【化１】
2015507022.tif 000003
である、結晶性3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを含む固体形態である。
【００４５】
この化合物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号に記載の方法に従って調製することができる。例えば、該化合物は、2,6-ジオキソピペリジン-3-アンモニウムクロリドを、メチル2-ブロモメチル-3-ニトロベンゾエートと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより調製することができる。さらに、該メチル2-ブロモメチル-3-ニトロベンゾエートは、光の影響下でのN-ブロモスクシンイミドによる従来の臭素化により、対応する3-ニトロ-オルト-トルイル酸のメチルエステルから得られる。該化合物は、接触水素化による3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製に使用することができる。
【００４６】
3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの多形は、溶媒再結晶化、脱溶媒和、蒸気拡散、急速蒸発、低速蒸発、急速冷却、及び低速冷却を含む、当技術分野で公知の技術により得ることができる。多形は、計量した分量の3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、様々な溶媒に、高温で溶解させることにより作ることができる。その後、該化合物の溶液を濾過し、オープンバイアル(高速高温蒸発の場合)中、又は小さい穴を含むアルミ箔で覆われたバイアル(高温低速蒸発)中のいずれかで蒸発させておく。多形は、スラリーから得ることもできる。多形は、いくつかの方法を用いて溶液又はスラリーから結晶化させることができる。例えば、高温(例えば、60℃)で生成された溶液を素早く濾過し、その後、室温に冷却しておくことができる。室温になった時点で、結晶化しなかった試料を冷蔵庫に移し、その後、濾過することができる。或いは、固体を、溶媒に、上昇温度(例えば、45〜65℃)で溶解させ、次いで、ドライアイス/溶媒浴中で冷却することにより、溶液を急速冷却する(crash cool)ことができる。
【００４７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの形態Aである。形態Aは、無水の結晶性材料である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの形態Bである。形態Bは、形態Aと単変的に(monotropically)関連する無水の結晶性材料である。また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの形態Cである。形態Cは、形態Aと単変的に関連する無水の結晶性材料である。これらの形態の各々は、以下で詳細に論じられている。
【００４８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、形態A、形態B、及び形態Cの非晶質3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン及び結晶性3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを含む組成物である。特定の組成物は、50、75、90、又は95重量パーセント超の結晶性3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを含むことができる。
【００４９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの少なくとも2つの結晶性形態(例えば、多形形態Aと多形形態Cの混合物)を含む組成物である。
【００５０】
(5.2.1  形態A)
形態Aは、以下で提供される実施例6.1に記載の実験方法を用いて得ることができる。
【００５１】
形態Aの代表的なXRPDパターンを図1に提供する。ある実施態様において、化合物(I)の形態Aは、以下の概算位置: 10.30、10.59、12.80、13.03、14.85、15.15、16.40、16.93、18.39、18.55、20.71、21.08、21.28、21.53、22.08、22.63、24.91、25.40、25.78、26.25、28.70、29.55、30.02、30.31、30.69、31.00、31.56、32.43、33.17、34.34、35.78、36.68、及び39.12度の2θ±0.10のうちの少なくとも1箇所、少なくとも2箇所、少なくとも3箇所、少なくとも4箇所、少なくとも5箇所、少なくとも6箇所、少なくとも7箇所、少なくとも8箇所、少なくとも9箇所、少なくとも10箇所、少なくとも11箇所、少なくとも12箇所、少なくとも13箇所、少なくとも14箇所、少なくとも15箇所、少なくとも16箇所、少なくとも17箇所、少なくとも18箇所、少なくとも19箇所、少なくとも20箇所、少なくとも21箇所、少なくとも22箇所、少なくとも23箇所、少なくとも24箇所、少なくとも25箇所、少なくとも26箇所、少なくとも27箇所、少なくとも28箇所、少なくとも29箇所、少なくとも30箇所、少なくとも31箇所、少なくとも32箇所、又は全てに位置する、XRPDピーク、好ましくは顕著なピークにより特徴付けられる。いくつかの実施態様において、形態Aは、少なくとも8個、少なくとも9個、又は少なくとも10個のピークを有する。いくつかの実施態様において、形態Aは、少なくとも10個のピークを有する。
【００５２】
ある実施態様において、形態Aは、以下の概算ピーク位置: 10.30±0.10、15.15±0.10、18.39±0.10、21.28±0.10、24.91±0.10、26.25±0.10、及び29.55±0.10度の2θのうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所、5箇所、6箇所、又は全てに位置するXRPDパターン中のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Aは、10.30±0.10、15.15±0.10、18.39±0.10、21.28±0.10、24.91±0.10、26.25±0.10、及び29.55±0.10度の2θから選択される2以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Aは、10.30±0.10、15.15±0.10、18.39±0.10、21.28±0.10、24.91±0.10、26.25±0.10、及び29.55±0.10度の2θから選択される3以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Aは、10.30±0.10、15.15±0.10、18.39±0.10、21.28±0.10、24.91±0.10、26.25±0.10、及び29.55±0.10度の2θから選択される4以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Aは、10.30±0.10、15.15±0.10、18.39±0.10、21.28±0.10、24.91±0.10、26.25±0.10、及び29.55±0.10度の2θから選択される5以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Aは、10.30±0.10、15.15±0.10、18.39±0.10、21.28±0.10、24.91±0.10、26.25±0.10、及び29.55±0.10度の2θから選択される6以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Aは、以下のピーク: 10.30±0.10、15.15±0.10、18.39±0.10、21.28±0.10、24.91±0.10、26.25±0.10、及び29.55±0.10度の2θの全てにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Aは、図1に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００５３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、約10.30、24.91、及び26.25度の2θでのピークを含むXRPDパターンを有する化合物(I)の固体形態である。さらなる実施態様において、該XRPDパターンは、約15.15、18.39、21.28、及び29.55度の2θでのピークをさらに含む。なおさらなる実施態様において、該XRPDパターンは、約10.59、13.03、14.85、16.40、16.93、18.55、20.71、22.08、22.63、25.40、及び25.78度の2θでのピークをさらに含む。
【００５４】
いくつかの実施態様において、上記のXRPDピーク(2θ度のピーク)は、銅Kα線を用いて分析したときのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、これは、銅Kα線を用いて分析したとき、約10.30、24.91、及び26.25度の2θでのピークを含むXRPDパターンを有する。
【００５５】
形態Aは、図2に示すような不規則なロッド状の晶癖を有する。形態Aの代表的なIRスペクトルデータを図3に提供する。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図3に提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。
【００５６】
形態Aの代表的な熱特性を図4に示す。TGAデータは、約160℃まで最小重量減少を示している。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図4に提示されるTGAサーモグラムと実質的に同様のTGAサーモグラムにより特徴付けられる。DSCサーモグラムは、300℃を少し超えたところでたった1つの主要な事象を示している。これらのデータは、形態Aが無水物であることを示している。ある実施態様において、300℃を少し超える温度最大値は、化合物(I)の分解に対応する。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図4に示されるDSCサーモグラフと実質的に同様のDSCサーモグラフにより特徴付けられる。
【００５７】
形態Aの代表的な水分収着及び脱離データを図5にプロットしている。ある実施態様において、形態Aは、0％〜90％相対湿度で0.42％の総質量変化を示し、形態Aが吸湿性ではないことを示唆している。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図5に提示されるDVSプロットと実質的に同様のDVSプロットにより特徴付けられる。図6に示されるように、吸着/脱離サイクルを経た後、形態AのXRPDパターンは変化を示さない。ある実施態様において、形態Aは、図6に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００５８】
形態変換研究は、形態Aが、これまで発見された3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの中で最も熱力学的に安定な形態であるようであり、形態Aから他の形態への変換が観察されなかったことを示している。
【００５９】
上記の実施態様の組合せの全てが本発明により包含される。
【００６０】
(5.2.2  形態B)
形態Bは、以下で提供される実施例6.1に記載の実験方法を用いて得ることができる。
【００６１】
形態Bの代表的なXRPDパターンを図7に提供する。ある実施態様において、化合物(I)の形態Bは、以下の概算位置: 10.32、13.94、14.63、15.46、15.72、16.83、17.14、18.82、20.68、22.48、22.69、24.27、24.79、25.86、26.26、26.99、27.33、27.69、28.01、29.45、30.49、30.56、34.64、36.33、36.97、及び39.15度の2θ±0.10のうちの少なくとも1箇所、少なくとも2箇所、少なくとも3箇所、少なくとも4箇所、少なくとも5箇所、少なくとも6箇所、少なくとも7箇所、少なくとも8箇所、少なくとも9箇所、少なくとも10箇所、少なくとも11箇所、少なくとも12箇所、少なくとも13箇所、少なくとも14箇所、少なくとも15箇所、少なくとも16箇所、少なくとも17箇所、少なくとも18箇所、少なくとも19箇所、少なくとも20箇所、少なくとも21箇所、少なくとも22箇所、少なくとも23箇所、少なくとも24箇所、少なくとも25箇所、又は全てに位置する、XRPDピーク、好ましくは顕著なピークにより特徴付けられる。いくつかの実施態様において、形態Bは、少なくとも8個、少なくとも9個、又は少なくとも10個のピークを有する。いくつかの実施態様において、形態Bは、少なくとも10個のピークを有する。
【００６２】
ある実施態様において、形態Bは、以下の概算ピーク位置: 10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θのうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所、5箇所、6箇所、7箇所、8箇所、又は全てに位置するXRPDパターン中のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θから選択される2以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θから選択される3以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θから選択される4以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θから選択される5以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θから選択される6以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θから選択される7以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θから選択される8以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、以下のピーク: 10.32±0.10、13.94±0.10、14.63±0.10、15.72±0.10、17.14±0.10、18.82±0.10、20.68±0.10、22.69±0.10、及び27.69±0.10度の2θの全てにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、図7に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００６３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、約13.94、14.63、及び17.14度の2θでのピークを含むXRPDパターンを有する化合物(I)の固体形態である。さらなる実施態様において、該XRPDパターンは、約10.32、15.72、18.82、20.68、22.69、及び27.69度の2θでのピークをさらに含む。
【００６４】
いくつかの実施態様において、上記のXRPDピーク(2θ度のピーク)は、銅Kα線を用いて分析したときのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、これは、銅Kα線を用いて分析したとき、約13.94、14.63、及び17.14度の2θでのピークを含むXRPDパターンを有する。
【００６５】
形態Bは、図8に示すような不規則なロッド状の晶癖を有する。形態Bの代表的なIRスペクトルデータを図9に提供する。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図9に提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。
【００６６】
形態Bの代表的な熱特性を図10に示す。TGAデータは、約150℃まで最小重量減少を示している。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図10に提示されるTGAサーモグラムと実質的に同様のTGAサーモグラムにより特徴付けられる。DSCサーモグラムは、300℃を少し超えたところでたった1つの主要な事象を示している。これらのデータは、形態Bが無水物であることを示している。ある実施態様において、300℃を少し超える温度最大値は、化合物(I)の分解に対応する。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図10に示されるDSCサーモグラフと実質的に同様のDSCサーモグラフにより特徴付けられる。
【００６７】
形態Bの代表的な水分収着及び脱離データを図11にプロットしている。ある実施態様において、形態Bは、0％〜90％相対湿度で0.39％の総質量変化を示し、形態Bが吸湿性ではないことを示唆している。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図11に提示されるDVSプロットと実質的に同様のDVSプロットにより特徴付けられる。図12に示されるように、吸着/脱離サイクルを経た後、形態BのXRPDパターンは変化を示さない。ある実施態様において、形態Bは、図12に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００６８】
形態変換研究は、形態Bが、通常、アセトニトリル中では80℃で、アセトニトリル/水(2:1)中では60℃で、及びアセトニトリル/水(1:1)中では周囲温度で、形態Aに変換することを示している。形態Bはまた、アセトン、水、アセトン/水(1:1)、及びアセトニトリル/水/アセトン(1:1:1)などの他の溶媒系中では、周囲温度で形態Aに変換する。形態Bはまた、220℃まで4時間加熱すると、形態Aに変換し、これは、図13に示される、得られた固体のXRPDパターンから明らかである。これらの観察結果は、形態Bが形態Aと単変的に関連することを示唆している。ある実施態様において、形態Aは、図13に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００６９】
上記の実施態様の組合せの全てが本発明により包含される。
【００７０】
(5.2.3  形態C)
形態Cは、一次溶媒としての1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)を、貧溶媒のアセトニトリルとともに80℃で、アセトニトリル/水(2:1)とともに60℃で、又はアセトニトリル/水(1:1)とともに周囲温度で用いて、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの再結晶化から得ることができる。
【００７１】
形態Cの代表的なXRPDパターンを図14に提供する。ある実施態様において、化合物(I)の形態Cは、以下の概算位置: 10.25、13.01、15.40、17.13、18.62、20.56、21.07、21.96、22.67、24.84、25.78、26.17、27.90、29.50、30.68、31.04、36.36、37.89、及び39.05度の2θ±0.10のうちの少なくとも1箇所、少なくとも2箇所、少なくとも3箇所、少なくとも4箇所、少なくとも5箇所、少なくとも6箇所、少なくとも7箇所、少なくとも8箇所、少なくとも9箇所、少なくとも10箇所、少なくとも11箇所、少なくとも12箇所、少なくとも13箇所、少なくとも14箇所、少なくとも15箇所、少なくとも16箇所、少なくとも17箇所、少なくとも18箇所、又は全てに位置する、XRPDピーク、好ましくは顕著なピークにより特徴付けられる。いくつかの実施態様において、形態Cは、少なくとも8個、少なくとも9個、又は少なくとも10個のピークを有する。いくつかの実施態様において、形態Cは、少なくとも10個のピークを有する。
【００７２】
ある実施態様において、形態Cは、以下の概算ピーク位置: 10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θのうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所、5箇所、6箇所、7箇所、又は全てに位置するXRPDパターン中のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θから選択される2以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θから選択される3以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θから選択される4以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θから選択される5以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θから選択される6以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θから選択される7以上のピークにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、以下のピーク: 10.25±0.10、13.01±0.10、15.40±0.10、20.56±0.10、21.07±0.10、24.84±0.10、25.78±0.10、及び26.17±0.10度の2θの全てにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、図14に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００７３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、約10.25、15.40、及び26.17度の2θでのピークを含むXRPDパターンを有する化合物(I)の固体形態である。さらなる実施態様において、該XRPDパターンは、約20.56、21.07、及び25.78度の2θでのピークをさらに含む。なおさらなる実施態様において、該XRPDパターンは、約13.01及び24.84度の2θでのピークをさらに含む。
【００７４】
いくつかの実施態様において、上記のXRPDピーク(2θ度のピーク)は、銅Kα線を用いて分析したときのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、これは、銅Kα線を用いて分析したとき、約10.25、15.40、及び26.17度の2θでのピークを含むXRPDパターンを有する。
【００７５】
形態Cは、図15に示すような不規則なブロック状の晶癖を有する。形態Cの代表的なIRスペクトルデータを図16に提供する。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図16に提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。
【００７６】
形態Cの代表的な熱特性を図17に示す。TGAデータは、約150℃まで0.12wt％の重量減少を示している。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図17に提示されるTGAサーモグラムと実質的に同様のTGAサーモグラムにより特徴付けられる。DSCサーモグラムは、300℃を少し超えたところでたった1つの主要な事象を示している。これらのデータは、形態Cが無水物であることを示している。ある実施態様において、300℃を少し超える温度最大値は、化合物(I)の分解に対応する。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図17に示されるDSCサーモグラフと実質的に同様のDSCサーモグラフにより特徴付けられる。
【００７７】
形態Cの代表的な水分収着及び脱離データを図18にプロットしている。ある実施態様において、形態Cは、0％〜90％相対湿度で0.43％の総質量変化を示し、形態Cが吸湿性ではないことを示唆している。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の固体形態であり、ここで、該固体形態は、図18に提示されるDVSプロットと実質的に同様のDVSプロットにより特徴付けられる。図19に示されるように、吸着/脱離サイクルを経た後、形態CのXRPDパターンは変化を示さない。ある実施態様において、形態Cは、図19に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００７８】
形態変換研究は、形態Cが、通常、NMP/アセトン/水(1:2.5:2.5)などの溶媒系中、周囲温度で形態Aに変換することを示している。形態Cはまた、220℃まで4時間加熱すると、形態Aに一部変換し、これは、図20に示すように、得られた固体のXRPDパターンから明らかである。これらの観察結果は、形態Cが形態Aと単変的に関連することを示唆している。ある実施態様において、形態Aは、図20に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００７９】
上記の実施態様の組合せの全てが本発明により包含される。
【００８０】
結晶性形態A、B、及びCのXRPDスタックプロットを図21に提供する。ある実施態様において、形態Aは、図21の形態Aに提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、図21の形態Bに提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、図21の形態Cに提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【００８１】
結晶性形態A、B、及びCのIRオーバーレイプロットを図22に提供する。ある実施態様において、形態Aは、図22の形態Aに提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、図22の形態Bに提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、図22の形態Cに提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。
【００８２】
(5.2.4  形態の混合物)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの少なくとも2つの結晶性形態を含む組成物である。いくつかの実施態様において、該組成物は、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの2つの結晶性形態を含む。一実施態様において、該組成物は、形態A及び形態Bを含む。別の実施態様において、該組成物は、形態A及び形態Cを含む。また別の実施態様において、該組成物は、形態B及び形態Cを含む。
【００８３】
2つの結晶性形態の比は、任意の比であることができる。いくつかの実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約5:1〜約1:5である。いくつかの実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約4:1〜約1:4である。いくつかの実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約3:1〜約1:3である。いくつかの実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約2:1〜約1:2である。一実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約1:1である。別の実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約2:1である。別の実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約3:1である。別の実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約4:1である。別の実施態様において、2つの結晶性形態の比は、約5:1である。
【００８４】
いくつかの実施態様において、該組成物は、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの3つの結晶性形態を含む。一実施態様において、該組成物は、形態A、形態B、及び形態Cを含む。3つの結晶性形態の比は、任意の比であることができる。一実施態様において、3つの結晶性形態の比は、約1:1:1である。
【００８５】
一実施態様において、該組成物は、他のどの結晶性形態(単数又は複数)よりも多くの形態Aを含む。別の実施態様において、該組成物は、他のどの結晶性形態(単数又は複数)よりも多くの形態Bを含む。また別の実施態様において、該組成物は、他のどの結晶性形態(単数又は複数)よりも多くの形態Cを含む。
【００８６】
上記の実施態様の組合せの全てが本発明により包含される。
【００８７】
(5.3  使用方法)
本明細書に提供される多形は、薬物の製造、貯蔵、又は使用に有益である物理的特性を示す。本明細書に提供される全ての多形は、医薬活性成分又はその中間体としての有用性を有する。
【００８８】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの多形を用いて多種多様な疾患及び状態を治療及び予防する方法である。該方法の各々において、治療的又は予防的有効量の化合物を、そのような治療又は予防を必要としている患者に投与する。そのような疾患及び状態の例としては、望ましくない血管新生と関連する疾患、癌(例えば、固形腫瘍及び血行性腫瘍)、炎症性疾患、自己免疫疾患、並びに免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。癌及び前癌状態の例としては、Mullerらに対する米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号; Zeldisに対する第7,189,740号(骨髄異形成症候群の治療(Treatment of Myelodisplastic Syndrome))、第7,968,569号(様々なタイプの癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer))、及び第7,563,810号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferative Diseases))に記載されているものが挙げられる。本明細書に提供される組成物を用いて治療又は予防することができる他の疾患及び障害の例は、D’Amatoに対する米国特許第6,235,756号及び第6,114,335号; Zeldisに対する米国出願公報第2005-0203142 A1 号(疼痛症候群の治療(Treatment of Pain Syndrome))及び第2004-0091455 A1号(黄斑変性症の治療(Treatment of Macular Degeneration))に記載されている。本明細書に引用される特許及び特許出願公報の各々の全体は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００８９】
治療すべき疾患及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される多形は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、又は移植)、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、又は局所経路の投与により投与することができ、かつ単独で又は一緒に、各々の投与経路に適切な従来の無毒な医薬として許容し得る担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する好適な投薬単位製剤中に製剤化することができる。個々の多形が、異なる溶解性、安定性、及び他の特性を有するので、治療方法で使用される最適な多形は、投与経路によって決まり得る。例えば、水溶液に易溶性である形態は、液体剤形を提供するために使用することが好ましく、一方、大きな熱安定性を示す形態は、固体剤形(例えば、錠剤及びカプセル剤)の製造において好ましい場合がある。
【００９０】
多形の物理的特性は、場合により、そのバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得るが、様々な疾患及び状態の治療において治療的又は予防的に有効である多形の量は、薬学又は医学分野の当業者により容易に決定されることができる。本明細書に提供されるある実施態様において、多形は、経口的に、かつ単一の又は分割された1日用量で、約0.10〜約150mg/日、又は約5〜約25mg/日の量で投与される。他の実施態様において、多形は、1日おきに、約0.10〜約150mg/日、又は約5〜約25mg/日の量で投与される。
【００９１】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを調製する方法であって、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの1以上の多形の還元を含む、方法である。個々の多形が、異なる溶解性、安定性、及び他の特性を有するので、3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製方法で使用される最適な多形は、反応条件によって決まり得る。例えば、より安定な形態は、生産の一貫性及びより良好な物理的特性のために好ましいことが多い。
【００９２】
(5.4  医薬組成物及び剤形)
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの1以上の多形及び任意に1以上の賦形剤又は希釈剤を含む、治療及び予防方法で使用することができる医薬組成物及び単一単位剤形である。具体的な組成物及び剤形は、引用により本明細書中に組み込まれる様々な特許及び特許出願に開示されている。一実施態様において、単一剤形は、約5、10、25、又は50mgの量の多形(例えば、形態A)を含む。
【００９３】
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製において使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを含む。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1以上の賦形剤をさらに含むことができる。
【００９４】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1以上の追加の活性成分を含むこともできる。
【００９５】
本明細書に提供される単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻腔投与、舌下投与、膣投与、口腔投与、又は直腸投与)、非経口投与(例えば、皮下投与、静脈内投与、ボーラス注射、筋肉内投与、又は動脈内投与)、局所投与(例えば、点眼薬又は他の眼科調製物)、経皮(transdermal)又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例としては:錠剤;カプレット剤;カプセル剤、例えば、軟弾性ゼラチンカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;舐剤;分散剤;坐剤;散剤;エアゾール剤(例えば、鼻スプレー剤又は吸入剤);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水液体型乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者に対する非経口投与に好適な液体剤形;局所投与に好適な点眼薬又は他の眼科調製物;並びに患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成することができる滅菌固体(例えば、結晶性又は非晶質固体)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書に提供される剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療において使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療において使用される剤形よりも多くの量のそれが含む1以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形よりも少ない量のそれが含む1以上の活性成分を含むことができる。本明細書に提供される具体的な剤形が互いに異なるこれらの及びその他の方法は、当業者には明白であろう。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第18版、Mack Publishing社, Easton PA(1990)を参照されたい。
【００９７】
典型的な医薬組成物及び剤形は、1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学の分野の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例が、本明細書に提供される。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定されないが、該剤形が患者に投与される方法を含む、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。例えば、経口剤形、例えば、錠剤は、非経口剤形での使用に好適でない賦形剤を含有していてもよい。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によっても決まり得る。例えば、いくつかの活性成分の分解を、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝したときに加速させることができる。第1級又は第2級アミンを含む活性成分は、そのような加速的分解を特に受けやすい。結果として、いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、あるとしても、ごく少量のラクトース、他の単糖又は二糖しか含まない医薬組成物及び剤形である。本明細書で使用される場合、「ラクトース不含」は、存在するラクトースの量が、あるとしても、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。
【００９８】
本明細書に提供されるラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(USP) 25-NF20(2002)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を医薬として適合し得る量及び医薬として許容し得る量で含む。好ましいラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９９】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形であるが、それは、水がいくつかの化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水(例えば、5％)の添加は、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として製薬技術において広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、薬物安定性:原理及び実践(Drug Stability: Principles & Practice)、第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379〜80頁を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造時、取扱い時、包装時、貯蔵時、輸送時、及び使用時には、通常、水分及び/又は湿気に曝されるので、製剤に対する水の影響は、非常に重大であり得る。
【０１００】
本明細書に提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造時、包装時、及び/又は貯蔵時に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースと、第1級又は第2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、無水であることが好ましい。
【０１０１】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、それを好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、活性成分が分解する速度を低下させる1以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形である。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、これには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、限定されないが、それが患者に投与されることになる経路などの因子によって決まり得る。しかしながら、本明細書に提供される典型的な剤形は、本明細書に提供される化合物を、約0.10〜約500mgの量で含む。典型的な剤形は、本明細書に提供される化合物を、約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、又は500mgの量で含む。
【０１０４】
典型的な剤形は、第二の活性成分を、1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で含む。当然ながら、第二の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている癌の種類、並びに本明細書に提供される化合物及び患者に同時に投与されるいずれかの任意の追加の活性剤の量によって決まる。
【０１０５】
(5.4.1  経口剤形)
経口投与に好適である本明細書に提供される医薬組成物は、個別剤形、例えば、限定されないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液体(例えば、フレーバーシロップ)として提示することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有しており、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる。一般に、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第18版、Mack Publishing社, Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１０６】
本明細書に提供される典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と密接に混合させて組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口液又はエアゾール剤形中での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)中での使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
その投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合には、固体賦形剤が利用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。
【０１０８】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。
【０１０９】
本明細書に提供される経口剤形中で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形中での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
微結晶性セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103  AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている材料(FMC社、American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１１１】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中での使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
本明細書に提供される崩壊剤を組成物中で用いて、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供する。多過ぎる崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊する場合があり、一方、少な過ぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を悪く変化させるほど多過ぎることも少な過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に提供される固体経口剤形を形成させるべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて異なり、かつ当業者に容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、好ましくは、約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１１２】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形中で使用することができる崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形中で使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル(Baltimore, MDのW.R.Grace社により製造されているAEROSIL200)、合成シリカの凝集エアゾール(Plano, TXのDegussa社により市販されている)、CAB-O-SIL(商標)(Boston, MAのCabot社により販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。使用されるとしても、滑沢剤は、通常、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
【０１１３】
本明細書に提供される固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１１４】
(5.4.2  制御放出剤形)
本明細書に提供される活性成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第:3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤である。
【０１１５】
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善させるという共通の目的を有する。理想的には、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で疾病を治癒させるか又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投薬頻度の低下、及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用発現時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１１６】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を素早くもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、このレベルの治療又は予防効果を長期間にわたって維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
【０１１７】
(5.4.3  非経口剤形)
非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む、様々な経路によって患者に投与することができる。その投与は、通常、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することができることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射にそのまま利用可能な液剤、注射のための医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁させることができる乾燥品、注射にそのまま利用可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書に提供される非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては:注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、及び乳酸加リンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書に開示される活性成分の1つ又は複数の溶解性を増大させる化合物を、本明細書に提供される非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、本明細書に提供される免疫調節化合物及びその誘導体の溶解性を増大させることができる。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０１２０】
(5.4.4  局所及び粘膜剤形)
本明細書に提供される局所及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬もしくは他の眼科調製物、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第16版及び第18版、Mack Publishing社, Easton PA(1980 & 1990);及び医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)、第4版、Lea & Febiger社, Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、マウスウォッシュとしてか又はオーラルゲルとして製剤化することができる。
【０１２１】
好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)、並びに本明細書に提供される局所及び粘膜剤形を提供するために使用することができる他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。その事実を考慮した上で、典型的な賦形剤としては、液剤、乳剤、又はゲル剤を形成するための、無毒でかつ医薬として許容し得る、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。所望の場合、湿潤剤又は保湿剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。そのような追加の成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第16版及び第18版、Mack Publishing社, Easton PA(1980 & 1990)を参照されたい。
【０１２２】
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は等張性を調整して、送達を向上させることもできる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向上させるように、1以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクルとしての、乳化剤又は界面活性剤としての、及び送達増強剤又は浸透増強剤としての役割を果たすことができる。活性成分の様々な塩、水和物、又は溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【実施例】
【０１２３】
(6.実施例)
(6.1  形態A及び/又は形態Bの合成)
窒素パージされた1600Lハステロイ反応容器に、メチル-2-ブロモメチル-3-ニトロベンゾエート(61kg、1.0モル当量)、ラセミ体α-アミノグルタルイミド(36.6kg、1.0モル当量)、及びアセトニトリル(478kg)を仕込んだ。混合物を周囲温度で撹拌し、その後、5〜8℃に冷却した。重炭酸ナトリウム(46.7kg、2.5モル当量)を該反応容器に仕込み、混合物を加熱還流させた。1H-NMRにより測定したとき、残存する臭素化ニトロベンゾエートレベルが＜3.0mol％となるまで、該反応容器の内容物を還流状態で激しく撹拌した。その後、反応混合物を58〜62℃に冷却した。
【０１２４】
塩酸溶液を、濃塩酸(12.9kg)及び精製水(355L)から、窒素パージされ、撹拌された1000Lハステロイ容器中に調製し、58〜62℃に加熱した。この塩酸溶液の一部(329L)を、温度を58〜62℃に保持しながら、1600L容器中の反応混合物に、少なくとも10分間かけて添加した。混合物を約30分間撹拌し、その後、反応混合物のpHを調べた。pHが＞6である場合、6.1Lアリコートの塩酸を、温度を約58〜62℃に保持しながら、該反応混合物のpHが＜6となるまで添加した。その後、該混合物を約2.5時間かけて周囲温度に冷却し、さらに1時間撹拌した。
【０１２５】
固体を、真空/加圧濾過により、Oysterフィルター上で回収した。回収された固体を、Oysterフィルター上で、アセトン(76kg)と精製水(90kg)の混合物で洗浄し、真空加圧を用いて脱液した。回収された固体を147kgのアセトンで洗浄し、真空加圧を用いて脱液した。該固体を、乾燥減量が＜0.5％となるまで、真空下、VPD中、＜45℃で乾燥させると、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンが得られた。最近のロットの収率は、79.5％であった。
【０１２６】
(6.2  平衡化)
バッチ溶媒(水、アセトン、及びアセトニトリル)の単一、二成分、及び三成分組合せを使用する平衡化試験を、3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの製造における重要な工程を模倣するために調査した。平衡化試験で使用された溶媒系及び温度に関する実験の詳細を表1に記載する。3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの材料及び溶媒又は溶媒混合物をガラスバイアルに添加して、自由流動性スラリーを達成し、規定の温度で平衡化させておいた。8日間の平衡化の後、固相を濾過により分離した。その後、該固相を大気下で乾燥させ、XRPDにより分析した。
【表１】
2015507022.tif 000004
【０１２７】
3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの計4つのバッチを、第6.5節に記載の通りに、XRPD、DSC、TGA、ATR-FTIR、及びDVSにより特徴付けた。バッチ1により表される固体形態を形態Aと命名し;バッチ4により表される固体形態を形態Bと命名し;バッチ2及び3は、形態Aと形態Bの混合物であり、形態Bがパターンの多数を占めていることが決定された。平衡化実験を、バッチ2、3、及び4を用いて実施した。結果を表2に記載する。
【表２】
2015507022.tif 000005
【０１２８】
これらの実験から単離された固体は全て、形態Aを生じさせ、形態Aが、熱力学的により安定な形態であることが示唆された。
【０１２９】
該4つのバッチのXRPDスタックプロットを図23に提供する。ある実施態様において、形態Aは、図23のバッチ1に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、図23のバッチ4に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、化合物(I)の固体形態は、図23のバッチ2に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、化合物(I)の固体形態は、図23のバッチ3に提示されるXRPDパターンと実質的に同様のXRPDパターンにより特徴付けられる。
【０１３０】
該4つのバッチのIRオーバーレイプロットを図24に提供する。ある実施態様において、形態Aは、図24のバッチ1に提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Bは、図24のバッチ4に提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。ある実施態様において、化合物(I)の固体形態は、図24のバッチ2に提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。ある実施態様において、化合物(I)の固体形態は、図24のバッチ3に提示されるIRスペクトルと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる。
【０１３１】
(6.3  再結晶化)
3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの再結晶化を、1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)を一次溶媒として用いて実施した。3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの固体を、熱を援用してNMPに溶解させ、濾過した。表1に記載の溶媒系を貧溶媒として対応する温度で使用した。結果を表3にまとめる。
【表３】
2015507022.tif 000006
【０１３２】
80℃でのアセトニトリル、60℃でのアセトニトリル/水(2:1)、又は周囲温度でのアセトニトリル/水(1:1)の実験から、独特のXRPDパターンが得られた。これを形態Cと命名した。他の実験から、形態の混合物を有する固体が得られた。アセトン/水(1:1)又はアセトニトリル/水/アセトン(1:1:1)からの固体は、7.1、9.6、及び14.2°の2θで追加の回折ピークを示した。これは、別の独特の結晶性形態を表し得る。固体形態の観察結果を確認するために及びさらなる特徴付けのための追加の材料を生成させるために、アセトニトリル/水(1:1)又はアセトン/水(1:1)による周囲環境での貧溶媒再結晶化を反復した。アセトニトリル/水(1:1)を貧溶媒として用いた反復実験からの固体形態は、形態Cであることが確認された。アセトン/水(1:1)を貧溶媒として用いて追加の回折ピークを再現する試みから、独特のパターンは得られなかったが、形態Cの固体が得られた。
【０１３３】
(6.4  追加の形態変換実験)
追加の形態変換試験を実施した。結果を表4にまとめる。
【表４】
2015507022.tif 000007
【０１３４】
(6.5  特徴付け)
(6.5.1  X線粉末回折(XRPD))
多形スクリーンで生成された固体試料の全てをXRPDにより分析した。XRPD分析は、1.54ÅのCu Kα線を用いて、PANalytical Empyrean又はThermo ARL X’TRA X線粉末回折計で実施した。
【０１３５】
PANalytical Empyrean装置に高精度焦点X線管を装備した。X線発生装置の電圧及びアンペア数を、それぞれ、45kV及び40mAに設定した。発散スリットを1/16°及び1/8°に設定し、受光スリットを1/16°に設定した。回折される放射線をPixel 2D検出器を用いて測定した。θ-2θ連続スキャンを、3°から40°の2θまで、0.013の間隔サイズに設定し、試料回転速度を4とした。焼結アルミナ標準を用いて、ピーク位置を調べた。
【０１３６】
Thermo ARL X’TRA装置に高精度焦点X線管を装備した。X線発生装置の電圧及びアンペア数を、それぞれ、45kV及び40mAに設定した。発散スリットを4mm及び2mmに設定し、測定スリットを0.5mm及び0.2mmに設定した。回折される放射線を、ペルチェ冷却Si(Li)固体状態検出器を用いて測定した。1.5°から40°の2θまで、2.40°/分(0.5秒/0.02°の間隔)のθ-2θ連続スキャンを使用した。焼結アルミナ標準を用いて、ピーク位置を調べた。
【０１３７】
形態A、形態B、及び形態CのXRPDパターンについてのピークを同定した。XRPDパターンを図1(形態A)、図7(形態B)、及び図14(形態C)に提供する。ピーク値及び強度値を下の表に提供する。XRPDパターンが1つしかなく、試料が粉末平均の良好な近似を提供するかどうかを評価する手段が他にない試料の場合、ピーク表は、「顕著なピーク」としてのみ同定されたデータを含む。これらのピークは、観察されたピークリスト全体のサブセットである。顕著なピークは、好ましくは、強い強度を有する、重複していない、低角度のピークを同定することにより、観察されたピークから選択される。ピークは、回折パターン上に表示され及び/又は表中に記載されているが、技術的な理由のために、データの収集に使用される装置及び/又は固有のピーク分解能に応じて、異なる丸めアルゴリズムを用いて、各々のピークを最も近い0.1°又は0.01°2θに四捨五入した。x軸(°2θ)に沿ったピークの位置を、上記の基準に基づく小数点以下1桁又は2桁の有効数字に四捨五入した。ピーク位置変動は、x線粉末回折の変動性に関するUSPディスカッションで概説されている推奨に基づく±0.1°2θ以内とする。
【表５】
2015507022.tif 000008
【表６】
2015507022.tif 000009
【表７】
2015507022.tif 000010
【０１３８】
(6.5.2  示差走査熱量測定(DSC))
DSC分析をTA装置Q2000示差走査熱量計で実施した。インジウムを較正基準として使用した。約2〜5mgの試料をDSCパンに入れた。該試料を、窒素下、10℃/分の速度で、350℃の最終温度まで加熱した。融点を外挿開始温度として報告した。
【０１３９】
(6.5.3  熱重量分析(TGA))
TGA分析をTA装置Q5000熱重量分析計で実施した。シュウ酸カルシウムを性能チェックに使用した。約2〜10mgの正確に計量された試料をパンの上に置き、TGA加熱炉に入れた。該試料を、窒素下、10℃/分の速度で、最大300℃の最終温度まで加熱した。
【０１４０】
(6.5.4  全反射減衰フーリエ変換赤外分析(ATR-FTIR))
FTIR分析を、Nicolet 6700 FTIR分光計の全反射減衰(ATR)アタッチメントを用いて、「そのままの」試料で実施した。周囲の実験条件のバックグラウンドを得た後、試料をATR上に置き、アンビルで圧縮し、スペクトルを獲得した。
【０１４１】
(6.5.5  小型走査型電子顕微鏡(小型SEM))
試料の形態分析をEven小型SEMで実施した。少量の試料を試料ホルダー上に分散させ、その後、200x及び1000xの倍率で見られる金でコーティングした。
【０１４２】
(6.5.6  動的水蒸気収着(DVS))
吸湿性を表面測定システムDVSで決定した。通常、5〜30mgの試料サイズをDVS装置の試料パンに入れ、該試料を、DVS自動収着分析計で、25℃で分析した。相対湿度を0％から90％RHまで10％RH間隔で上昇させた。その後、相対湿度を同様の様式で低下させて、完全な吸着/脱離サイクルを達成した。
【０１４３】
本発明の全範囲は、本明細書に記載の具体的な実施例により限定されるのではなく、添付の特許請求の範囲を参照してより容易に理解される。
【図１】
2015507022.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
2015507022.tif 000035
【国際調査報告】
2015507022.tif 000036
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