(57)【要約】  本発明は、オキシカルバゼピンの制御放出固体経口医薬製剤の調製方法、およびその方法により得ることができる医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）オキシカルバゼピンと、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物とを、水と混和性の有機溶媒に溶解させる工程、
ｂ）水不溶性賦形剤の水性懸濁液を、ａ）で得られた溶液に添加する工程、
ｃ）任意の水溶性賦形剤を、ｂ）で得られた湿潤沈殿物に添加し、得られる混合物を造粒する工程、および
ｄ）ｃ）で得られた顆粒を、医薬投与剤形に圧縮または分布させる工程、
を含んでなる、オキシカルバゼピンの制御放出固体経口医薬製剤の調製方法。
【請求項２】
工程ｂ）が、０〜８℃の温度で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
得られた微結晶性共沈物が平均粒径分布が約５０μｍである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
水と混和性の有機溶媒がジメチルホルムアミドである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
水不溶性賦形剤が、微結晶性セルロースおよびそれらの誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、パイナップル繊維、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、乳タンパク、大豆タンパクおよびゼラチンから選択される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程ｃ）で添加すべき水溶性賦形剤がマンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、寒天およびそれらの混合物から選択される請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法により得られる医薬組成物。
【請求項８】
カプセル、錠剤、およびサシェ中顆粒の形態である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
水不溶性賦形剤の水性懸濁液を用いて、水混和性溶媒からのオキシカルバゼピンの沈殿により得られるオキシカルバゼピンコアセルベート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシカルバゼピンの制御放出固体経口医薬製剤を調製する方法、およびその方法により得られる医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を直ちに放出する通常の医薬剤形は、即時薬理作用の利点のみならず、以下の欠点も有する。
【０００３】
同じ個体における血中濃度の変動が種々の程度であり、一次的に治療的過剰摂取となる可能性があり、有効成分の血漿中濃度が毒性水準を超えた場合、その後に過小投与の期間が続き、その間、有効成分の血漿中濃度が、薬理的効果を与えるのに必要な最低濃度を下回る；
投与頻度が一日一回を超え、患者が投与に対応しない危険性が高くなり、よって、治療の効能に悪影響が及ぶ。
【０００４】
これらの欠点をある程度克服するために、薬物が遅延放出される医薬剤形が開発され、それにより、所望の薬理効果の達成に必要な有効成分の血漿中濃度を達成するための時間が遅延する。しかしながら、投与と、有効血漿中濃度が達成される時間との間隔が長すぎると、これらの剤形を用いて即時効果を得ることはできない。
【０００５】
その結果、前述の欠点を伴うことなく即時薬理効果を得ると共に、同時に、持続的薬理作用を維持するために、前述の２種類の放出形態の特徴を組み合わせて用いて、以下の効果を同時に提供すべきである：
薬理効果を得るのに必要な有効血中濃度を直ちに得るための、薬物の迅速放出；
有効成分の血中濃度の変動の充分な縮小；
単回投与で終日保護するのに充分長い期間有効であって、それにより、投与頻度を低下させ、患者の完全な順守を容易にする、血中濃度。
【０００６】
固体剤形からの薬物の放出を制御させる主な因子としては、以下のものがある：
錠剤の場合の硬度、寸法、形状等のような、固体剤形の技術的特徴；
有効成分の粒径プロフィール、すなわち、有効成分の結晶の粒径分布範囲のみならず、対応する量；
結晶形；
賦形剤としての組成、および、種々の百分率での溶解促進剤または遅延剤；
顆粒または錠剤の被覆。
【０００７】
同じ製造バッチの医薬単位間の、および異なるバッチ間の一定の生物学的効率を保証する重要な因子は、賦形剤または被覆の均一分布、すなわち、用いられる混合または被包技術、並びに製造技術である。
【０００８】
これらの賦形剤は、通常、有効成分と比べて少ない割合で存在し、従って、完全に均一な分布を達成することは必ずしも容易ではないので、この因子は非常に重要である。
【０００９】
（従来技術）
前述の目的を達成するために、制御放出製剤に関する多くの特許が試みられてきた。
【００１０】
オキシカルバゼピンを含む最近販売されている特殊品の固体経口製剤は、ラベルおよび情報手引書の指示によると、胃内での吸収を容易にするために、食事中または食事後に液体と共に摂取しなくてはならない。これらの製剤は、即時の完全な放出、および、投与単位当たり３００〜６００ｍｇの範囲の高投与量を提供する。悪心および嘔吐のような副作用は、空腹の胃に薬物を摂取しないことにより回避することができる。
【００１１】
即時の完全な放出を維持しつつ空腹の胃に摂取することもできる、オキシカルバゼピンを含む制御放出製剤が最近特許された。
【００１２】
満腹の胃と空腹の胃の患者のＡＵＣの比を比べると、これらの値は、単回投与後に０．８〜１．２５の間に入る。
【００１３】
同様に、満腹の胃と空腹の胃の患者のＣmax値の比を比べると、単回投与後に０．７〜１．４３の間に入る。
【００１４】
これらの製剤は、投与単位当たり３００〜６００ｍｇのオキシカルバゼピン含量、一日一回の投与、および３０分後に試験管内溶解率が少なくとも９０％であることを特徴とする。
【００１５】
ごく最近特許されたオキシカルバゼピンの固体経口剤形は、種々の組成の混合物からなり、全て、成分を固体状態で混合することにより得られ、抗癲癇薬を放出する種々の方法で被覆された錠剤は、前記剤形から、直接的圧縮または造粒およびその後の錠剤プレスにおける加圧により得られる。
【００１６】
すなわち、特許文献１は、薬物の放出が、浸透性、拡散、生体内分解およびイオン交換の法則に基づいて制御され、特定の生物学的効率を有する、癲癇の治療のための錠剤状の固体経口医薬剤形を提供している。この錠剤は、有効成分を適当な賦形剤と共に混合および造粒し、次に、得られた錠剤を被覆することにより作られる。
【００１７】
特許文献２は、有効成分が微小化され、適当な賦形剤と混合され、乾式または湿式で造粒され、および圧縮される、オキシカルバゼピンの制御放出剤形を提供している。この錠剤は、次に、フィルム被覆されて、薬物の制御放出を得る。
【００１８】
特許文献３は、胃の疾患を防止するために非常に短い時間で有効成分が放出（試験管内において３０分間で９０％）される錠剤剤形を開示している。ここでも、有効成分を固体状態で適当な賦形剤と混合し、得られた錠剤に特定の被覆を与えることにより、目的が達成される。しかしながら、実際には、この製剤は、胃が満腹の患者または短時間前に食べた患者に投与したときに、嘔吐の副作用を有する。
【００１９】
ＵＳ００５４７２７１４Ａは、形成された生成物の破壊が防止される、二層錠剤を得る方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第９５／２９６６５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／３５６８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／３２１８３号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、
ａ）オキシカルバゼピンと、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物とを、水混和性有機溶媒：エタノール、メタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドに溶解させる工程、
ｂ）水不溶性賦形剤の水性懸濁液を、ａ）で得られた溶液に添加する工程、
ｃ）任意の水溶性賦形剤を、ｂ）で得られた湿潤沈殿物に添加し、得られる混合物を造粒する工程、および
ｄ）ｃ）で得られた顆粒を、医薬投与剤形に圧縮または分布させる工程、
を含んでなる、オキシカルバゼピンの制御放出固体経口医薬製剤の調製方法に関する。
【００２２】
本発明は、前記方法により得られるオキシカルバゼピン製剤にも関する。
【００２３】
もう一つの局面において、本発明は、水不溶性賦形剤の水性懸濁液を用いて、水混和性溶媒からのオキシカルバゼピンの沈殿により得られるオキシカルバゼピンコアセルベートにも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、適切なマトリクス中における薬物の分散の最大均一性を保証すると共に、結果として、一定の生物学的効率および治療効能を保証する、オキシカルバゼピンの固体経口制御（促進または遅延）放出剤形を製造することである。
【００２５】
本発明の目的は、粉砕／微小化および有効成分と賦形剤との機械的混合を含む従来の方法とは異なり、有効成分の合成の最終工程として、懸濁液中に溶解または存在している賦形剤と有効成分を溶液中に含む溶液からの共沈を含む方法により達成される。
【００２６】
前記溶液／懸濁液は、明確で均一な再現性の有効成分／賦形剤組成を有する微結晶性共沈物またはコアセルベート（次の微小化不要）を得るのに適した制御条件下に、水のような、有効成分および賦形剤の両方が不溶性である溶媒に添加され、有効成分はその結晶性型を保持し、所定の粒径分布を有する。前記制御条件は、パラメーターである体積および撹拌速度、時間および温度に関係し、容易に制御可能であると共に再現可能である。
【００２７】
他の不溶性成分を、沈殿溶媒に添加することができ、それらは懸濁を維持し、沈殿中に均一に混入される。
【００２８】
沈殿溶媒である有機溶媒および水の両方に不溶性である前記賦形剤および成分としては、例えば以下のものが挙げられる：
多糖類：微結晶性セルロースおよびそれらの誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびパイナップル繊維。
【００２９】
無機化合物、例えば、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸カルシウムおよびリン酸マグネシウム。
【００３０】
乳タンパク、大豆タンパクおよびゼラチン。
【００３１】
有機溶媒に可溶性であり水に不溶性である成分としては、例えば、水素化脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ワックス、アルコール、および高分子量（炭素数１０を超える）の有機酸である。
【００３２】
沈殿は、遠心分離および／または濾過により分離され、適当な条件下に乾燥され、造粒される。
【００３３】
この最終工程において、生成物は湿っているが、有効成分の迅速または遅延放出のための水溶性賦形剤およびアジュバントを添加し、混合によりアマルガムにすることができる。前記アジュバントは吸収水に溶解され、それにより完全に均一に分布させることができる。前記賦形剤としては、例えば、以下のものが挙げられる：
単、二およびオリゴ糖類：マンニトール、キシリトール、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、種々の分子量のマルトデキストリン、グアーガム、寒天およびそれらの混合物。
【００３４】
アニオン性界面活性剤、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、硫酸ｎ−ドデシル、硫酸ｎ−テトラデシル、硫酸ｎ−ヘキサデシル、硫酸ｎ−オクタデシル；アルキルエーテル硫酸塩、例えば、硫酸ｎ−ドデシルオキシエチル、硫酸n-テトラデシルオキシエチル、硫酸ｎ−ヘキサデシルオキシエチルおよび硫酸ｎ−オクタデシルオキシエチルのナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩。
【００３５】
他の非イオン性界面活性剤は、アルカンスルホネート：ｎ−ドデカンスルホネート、ｎ−テトラデカンスルホネート、ヘキサデカンスルホネートおよびｎ−オクタデカンスルホネートの、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩である。
【００３６】
非イオン性界面活性剤：脂肪酸とポリヒドロキシル化アルコールとのエステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレートおよびトリオレエート。脂肪酸とポリオキシエチレングリコール４００、２０００とのエステル。エチレン／プロピレンオキシドのブロックコポリマー、例えば、プルロニック（Pluronic）およびシンペロニック（Synperonic）。
【００３７】
ポリマー、例えば、線状および架橋ポビドン、ポリビニルアルコール。
【００３８】
最終的結果は、造粒され、サシェまたはゼラチンカプセルに導入される準備ができている、または、直接圧縮技術を用いて、要すれば少量の潤滑剤を加えた後に、錠剤に成形される準備ができている塊状生成物である。
【００３９】
その均一な再現性組成、粒径分布および結晶型は、生成物の一定の生物学的効率ならびに薬理的および治療的効能を保証する。
【００４０】
他の重要な因子は、不活性賦形剤中への有効成分の希釈が、有効成分の安定性を促進し得ることである。
【００４１】
用いられるこれらの成分は、薬物の即時または遅延放出を調節、または別々に得られ次に正確な割合で薬剤形に混合される２種類の顆粒中での両方の作用を調節することができるものから選択される。
【００４２】
即時放出形と遅延放出形との前記割合は、好ましくは３０〜５０％であり、生物学的効率試験に基づいて百分率を選択することができる。
【００４３】
スケジュールされた制御放出が、このように行われる。
【００４４】
本発明によれば、賦形剤が以下の群から選択される：
乳化剤、すなわち、有効成分の水中への分散および湿潤性のためのアジュバント；
溶解が困難なオキシカルバゼピンの水和形の形成の阻害剤；
錠剤または顆粒結合／分解特性を有する圧縮アジュバント；
有効成分の放出を遅延させる特性を有するバインダー。
【００４５】
乳化剤としては、例えば、以下のものが挙げられる：
アニオン性界面活性剤：ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、硫酸ｎ−ドデシル、硫酸ｎ−テトラデシル、硫酸ｎ−ヘキサデシル、硫酸ｎ−オクタデシル；アルキルエーテル硫酸塩、例えば、硫酸ｎ−ドデシルオキシエチル、硫酸ｎ−テトラデシルオキシエチル、硫酸ｎ−ヘキサデシルオキシエチルおよび硫酸ｎ−オクタデシルオキシエチルのナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩。
【００４６】
他の界面活性剤は、アルカンスルホネート：ｎ−ドデカンスルホネート、ｎ−テトラデカンスルホネート、ヘキサデカンスルホネートおよびｎ−オクタデカンスルホネートの、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩である。
【００４７】
非イオン性界面活性剤：脂肪酸とポリヒドロキシル化アルコールとのエステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレートおよびトリオレエート、脂肪酸とポリオキシエチレングリコール４００、２０００とのエステル、およびエチレン／プロピレンオキシドのブロックコポリマー、例えば、プルロニック（Pluronic）およびシンペロニック（Synperonic）。
【００４８】
水和形の形成の阻害剤としては、例えば、プルロニックおよびシンペロニックのようなエチレン／プロピレンオキシドのブロックコポリマー、水素化脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ワックス、アルコール、および高分子量（炭素数１０を超える）の有機酸、および分子量２０００〜４０００のポリグリコールが挙げられる。
【００４９】
圧縮アジュバントとしては、例えば、単、二および多糖類：ラクトース、サッカロース、キシリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、寒天、微結晶性セルロースおよびそれらの誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、植物繊維、無機化合物、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、種々のタイプのタンパク、例えば、乳および大豆タンパク、および植物ゼラチンが挙げられる。
【００５０】
遅延特性を有するバインダーとしては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、寒天およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
水素化脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ワックス、アルコール、および高分子量（炭素数１０を超える）の有機酸、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、植物繊維、および種々のタイプのタンパク：乳、大豆植物ゼラチン。
【００５２】
本発明によれば、以下の原理に従って有効成分が他の成分と混合される全ての組み合わせが可能である：
オキシカルバゼピンが、ジメチルホルムアミドまたは、水と混和性の溶媒に溶解される；
モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物のような、前記溶媒に可溶性であるが水には不溶性である化合物を、オキシカルバゼピンと一緒に溶解する;
有機溶媒と水の両方に不溶性の化合物は、水中に懸濁され、オキシカルバゼピンと共沈して、コアセルベートを得る;
水溶性成分を湿潤沈殿物に添加しそれと充分に混合して、それにより、共沈物中に存在する水に溶解すると共に湿潤顆粒を与える；ここで、全ての成分は最大の均一性で分布している。
【００５３】
有効成分／成分の前記均一分布は、一定の生物学的効率を保証する。
【００５４】
以下の実施例は、薬物の放出を所望に調節する有効成分と他の成分との共沈物またはコアセルベートを得るために、物理化学的特性に従って用いられる手順を説明する。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
予めジメチルホルムアミドに溶解された、炭素原子数１８の鎖を有する植物脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物１２０ｇを含むジメチルホルムアミド１２リッター中に、窒素雰囲気下に６０℃で、オキシカルバゼピン１２００ｇを溶解する。
【００５６】
この溶液を、微結晶性セルロース１２０ｇを含む水６０リッター中に、０℃〜８℃の温度で激しい撹拌下に迅速に希釈する。得られる沈殿は微結晶性であり、平均寸法分布範囲が５０ミクロン未満であり、遠心分離により分離される。収率は、実際に定量的である。
【００５７】
マンニトール１２０ｇを、湿潤沈殿物に加える。
【００５８】
この湿潤沈殿物を、次に、秤量し、水の残留量を推定し、沈殿を、減圧下での乾燥のためにラックに乗せる。
【００５９】
湿分が出発含量の約２０％まで減少すると、生成物を造粒して２００〜３００ミクロンの粒径を得、完全に乾燥する。
【００６０】
次に、生成物を、タルク２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇと充分に混合し、圧縮して、有効成分３００ｍｇを含み破断線を有する重さ４００ｍｇの錠剤を得る。あるいは、圧縮して、有効成分６００ｍｇを含み破断線を有する重さ８００ｍｇの楕円形錠剤を生成する。
【００６１】
（実施例２）
マンニトール１２０ｇをキシリトール１２０ｇに置き換えて、実施例１に記載の手順を行う。
【００６２】
（実施例３）
マンニトール１２０ｇのうちの３０ｇをポリエチレングリコール４０００の３０ｇに置き換えて、実施例１に記載の手順を行う。
【００６３】
（実施例４）
マンニトール１２０ｇをキシリトール１０５ｇおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム塩１５ｇに置き換えて、実施例１に記載の手順を行う。
【００６４】
（実施例５）
マンニトール１２０ｇをマルトデキストリン（分子量２５０００）１２０ｇに置き換えて、実施例１に記載の手順を行う。
【００６５】
（実施例６）
モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物１２０ｇが、炭素原子数６の鎖を有する植物脂肪酸からなることを除いて、実施例１に記載の手順を行う。
【００６６】
（実施例７）
モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物１２０ｇが、炭素原子数１２の鎖を有する植物脂肪酸からなることを除いて、実施例１に記載の手順を行う。
【００６７】
（実施例８）
マンニトール１２０ｇをポリエチレングリコール４０００の１００ｇおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート６０の２０ｇに置き換えて、実施例１に記載の手順を行う。
【００６８】
（実施例９）
マンニトール１２０ｇをポリエチレングリコール４０００の１００ｇおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０の２０ｇに置き換えて、実施例１に記載の手順を行う。
【００６９】
（実施例１０）
マンニトール１２０ｇを寒天１２０ｇに置き換えて、実施例１に記載の手順を行う。
【国際調査報告】
2010534234.tif 000002
2010534234.tif 000003
2010534234.tif 000004