(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは明細書中に定義した通りである。）、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。    【化１】2015504086.tif 000044【選択図】    なし
2015504086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
【化１】
2015504086.tif 000043
式中、
ｎは１又は２を表し；
Ｘは−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｒ１は水素又はハロゲンを表し；
Ｒ２は水素又はメチルを表し；そして
Ｒ３は、
−  アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、アルキル部分において、任意に１個のヒドロキシ又はヘテロシクリルにより置換され；かつアリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；又は
−  ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、アルキル部分において、１個のヘテロシクリルにより置換され；かつヘテロアリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；又は
−  １個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は１、２若しくは３個の置換基により任意に置換されたフェニルにより置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであって、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであって、任意に１個のヒドロキシ又はオキソにより置換され；かつ、１、２又は３個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；又は−  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、アルキル部分において、任意に１個のヒドロキシにより置換され；かつシクロアルキル部分において、任意に２個のハロゲンにより置換され、かつ任意に１個のヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１、２又は３個のハロゲンにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
を表す。
【請求項２】
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｒ１が、水素又はフッ素を表し；
Ｒ２が水素を表し；そして
Ｒ３が、
−  アリール−メチルであって、アリール部分において、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記アリール−メチル；又は
−  シクロペンチルであって、１又は２個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル；又は
−  シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に２個のフッ素により置換され、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル；
を表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
ｎが１を表す；請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
ｎが２を表す；請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｘが−Ｎ−を表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素を表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ３が、
−  アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、アリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであって、１、２又は３個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、シクロアルキル部分において、任意に２個のハロゲンにより置換され、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；を表す；
請求項１又は３〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ３が、
−  アリール−メチルであって、アリール部分において、２又は３個の置換基により置換
され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからからなる群より独立に選択される、上記アリール−メチル；又は
−  シクロペンチルであって、１又は２個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル；又は
−  シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に２個のフッ素により置換され、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル；
を表す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−フルオロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２
，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−エチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ビニル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メトキシ−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ＊）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ＊）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ＊）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ＊）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ３−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ４−フェノキシ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
８−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ３−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ４−フェノキシ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−３−シアノ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ＊）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ＊）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−４−シアノ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （１−カルバモイル−シクロペンチル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド；２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−インダン−１−イルアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ＊）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ＊）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−ブロモ−４，６−ジクロロ−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−ブロモ−４，６−ジクロロ−ベンジルアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊
）−３−オキソ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−３−オキソ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−４，６−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；及び
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−４，６−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−トリ重水素化メチル−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−トリ重水素化メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−５−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−５−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−７−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−７−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （７−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （７−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４，６−トリク
ロロ−ベンジルアミド；
７−オキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （５，７−ジクロロ−１−オキソ−インダン−２−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；及び
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
活性成分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２ＲＸ７）はＰ２Ｘイオンチャンネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ受容体）ファミリーに属し、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２ＲＸ７は、その活性化に高濃度（ｍＭ域）のＡＴＰを必要とする点及び持続的又は繰り返しの刺激によりｌａｒｇｅ  ｐｏｒｅを形成する能力を有する点で、他のＰ２Ｘファミリーのメンバーと区別される（Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ、Ａ．、Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ、Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、２７２（５２６２）、７３５−８；Ｖｉｒｇｉｎｉｏ、Ｃ．、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９、５１９、３３５−４６）。Ｐ２ＲＸ７は多くのタイプの細胞、特に炎症及び免疫プロセスに関与することが知られている細胞上に存在する。このことは末梢及びＣＮＳの双方において反映されており、単核球及び小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）をＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｓ（ＬＰＳ）でプライミングし、次いでＡＴＰで刺激すると、Ｐ２ＲＸ７介在メカニズムを介して、ＩＬ１β及び、ＩＬ１８を含む他のファミリーメンバーの局所的放出及びプロセッシングが起こることが示されている。この経路におけるその役割のさらなる証拠として、実際、Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、ＬＰＳによるプライミング及びＡＴＰ刺激後にＩＬ１βを放出することができない（Ｓｏｌｌｅ、Ｍ．、Ｌａｂａｓｉ、Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１、２７６（１）、１２５−３２）。加えて、単核球、マクロファージ及びリンパ球からのＬ−セレクチン（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ）の遊離、肥満細胞における脱顆粒及びリンパ球における細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）はすべてＰ２ＲＸ７刺激と関連付けられる。Ｐ２ＲＸ７はまた上皮細胞及び内皮細胞上にも発現している（Ｆｅｒｒａｒｉ、Ｄ．、Ｃｈｉｏｚｚｉ、Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７、３６（９）、１２９５−３０１；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．、Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．１９９６、１９８、１４９−６０及び１６０−５；Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７）。末梢における役割に加えて、Ｐ２ＲＸ７は、シナプス後及び／又はシナプス前中枢及び末梢ニューロン及びグリア上での活性化を介して、ＣＮＳにおける神経伝達において重要な機能を有しているかもしれない（Ｄｅｕｃｈａｒｓ、Ｓ．Ａ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、２１（１８）、７１４３−５２；Ｓｐｅｒｌａｇｈ、Ｂ．、Ｋｏｆａｌｖｉ、Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００２、８１（６）、１１９６−２１１）。ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼイションを用いて明らかになった最近のデータは、Ｐ２Ｘ７受容体のｍＲＮＡがラットの脳全体に広く分布していることを示した。特に、Ｐ２Ｘ７ｍＲＮＡの高発現部位の中で、梨状皮質、海馬、橋核（ｐｏｎｔｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｉ）及び脊髄の前核が顕著であった（Ｙｕ、Ｙ．、Ｕｇａｗａ、Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００８、１１９４、４５−５５���。従って、種々の疾患状態の治療にＰ２Ｘ７イオンチャンネルブロッカーを使用する治療上の合理性がある。これらの疾患には、卒中又は損傷などの中枢神経系に関連付けられる疾患、髄膜炎、睡眠障害、気分及び不安障害に加えて、アルツハイマー病、ハンチントン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、急性脊髄損傷等の神経変性及び神経炎症に伴う疾患並びに慢性及び神経因性及び炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息
、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症  骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてＰ２Ｘ７チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、Ｐ２ＲＸ７と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ、Ｉ．Ｐ．、Ｈａｔｃｈｅｒ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００５、１１４（３）、３８６−９６）。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるＰ２Ｘ７受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのＰ２Ｘ７アンタゴニストの潜在的役割を示している。
【０００３】
上記の知見を考慮すると、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症及び神経変性症状の治療に効果的に使用することができるＰ２Ｘ７アンタゴニストに対する実質的な需要が存在する。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストでもある異なるジヒドロフロピリジン誘導体がＷＯ２００５／１１１００３に開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
【０００６】
１）本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０００７】
【化１】
2015504086.tif 000003
【０００８】
式中、
ｎは１又は２を表し；
Ｘは−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｒ１は水素又はハロゲン（好ましくは、水素又はフッ素）を表し；
Ｒ２は水素又はメチルを表し；そして
Ｒ３は、
−  アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、アルキル部分において、任意に１個のヒドロキシ又はヘテロシクリルにより置換され；かつアリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ
１−Ｃ３）アルキル；又は
−  ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、であって、アルキル部分において、１個のヘテロシクリルにより置換され；かつヘテロアリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；又は
−  １個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は１、２若しくは３個の置換基により任意に置換された１個のフェニルにより置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであって、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであって、任意に１個のヒドロキシ又はオキソにより置換され；かつ、１、２又は３個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；又は−  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、アルキル部分において、任意に１個のヒドロキシにより置換され；かつシクロアルキル部分において、任意に２個のハロゲンにより置換され、かつ任意に１個のヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１、２又は３個のハロゲンにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
を表す。
【０００９】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１０】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
【００１１】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。態様の１つにおいては、いずれのアルキル基中にも、水素同位体がその自然存在度に応じて存在していてもよく、あるいは、アルキル基中の１，２又は３つの水素原子が、重水素原子に置き換えられていてもよい。好ましい態様においては、いずれのアルキル基中にも、水素同位体がその自然存在度に応じて存在していてよい。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルを含む。さらなる例はトリ重水素化メチル及び２，２，２−トリ重水素化エチルである。アルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
【００１２】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が、アリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる例はトリ重水素化メチル及び２，２，２−トリ重水素化エチルである。好ましくは、メチル、トリ重水素化メチル及びエチルである。より好ましくは、メチル及びエチルであり、そして最も好ましくはメチルである。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が、ヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル及びエチルであり、そして最も好ましくはメチルである。
【００１４】
「アリール−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、下記に定義するアリール基で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１個の水素原子がアリールで置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の代表的な例は、アリール−メチル、１−アリール−エチル、２−アリール−エチル、１−アリール−プロパ−１−イル、２−アリール−プロパ−１−イル、１−アリール−プロパ−２−イル、２−アリール−プロパ−２−イル及び３−アリール−プロパ−１−イルを含む。好ましくは、アリール−メチル、１−アリール−エチル及び２−アリール−エチルであり；より好ましくは、アリール−メチル及び１−アリール−エチルであり；そして最も好ましくはアリール−メチルである。アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基のアルキル部分は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。アルキル部分が置換されている場合には、アミド部分の窒素原子及び置換基のヘテロ原子が、当該アルキル部分の同一炭素原子には結合していないことが好ましい。
【００１５】
「ヘテロアリール−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、下記に定義するヘテロアリール基で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヘテロアリールで置き換えられた、本明細書で定義したアルキル基を意味する。ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の代表的な例は、ヘテロアリール−メチル、１−ヘテロアリール−エチル、２−ヘテロアリール−エチル、１−ヘテロアリール−プロパ−１−イル、２−ヘテロアリール−プロパ−１−イル、１−ヘテロアリール−プロパ−２−イル、２−ヘテロアリール−プロパ−２−イル及び３−ヘテロアリール−プロパ−１−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール−メチル、１−ヘテロアリール−エチル及び２−ヘテロアリール−エチルであり；最も好ましくは２−ヘテロアリール−エチルである。ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基のアルキル部分は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。アルキル部分が置換されている場合には、アミド部分の窒素原子及び置換基のヘテロ原子が、当該アルキル部分の同一炭素原子には結合していないことが好ましい。
【００１６】
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、下記に定義する（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１個の水素原子が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルで置き換えられた、本明細書で定義したアルキル基を意味する。
_GoBack_GoBack  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の代表的な例は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−メチル、１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−エチル、２−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−エチル、１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−プロパ−１−イル、２−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−プロパ−１−イル、１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−プロパ−２−イル、２−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−プロパ−２−イル及び３−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−プロパ−１−イルを含む。好ま
しくは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−メチル及び１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−エチルであり；最も好ましくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−メチルである。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基のアルキル部分は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。アルキル部分が置換されている場合には、アミド部分の窒素原子及び置換基のヘテロ原子が、当該アルキル部分の同一炭素原子には結合していないことが好ましい。
【００１７】
「ヒドロキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が−ＯＨで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１個の水素原子が−ＯＨで置き換えられた、本明細書で定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の代表的な例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル及び３−ヒドロキシ−プロピルを含む。好ましくは、ヒドロキシ−メチル及び１−ヒドロキシ−エチルであり、そして最も好ましくはヒドロキシ−メチルである。
【００１８】
「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、下記に定義するヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基は、１又は２個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシで置き換えられた、本明細書で定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基の代表的な例は、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−メチル、１−［ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ］−エチル及び２−［ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ］−エチルを含む。好ましくはヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−メチルであり（そして特に（２−ヒドロキシ−エトキシ）−メチルである）。
【００１９】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフルオロで置き換えられている。
【００２０】
「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」が、アリール又はヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基の代表的な例は、エテニル、プロペニル及びブテニルを含む。好ましくは、エテニルである。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−
Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００２３】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基が、アリール又はヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。
【００２４】
「ヒドロキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、１個の水素原子が−ＯＨで置換された、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基は、２又は３個の炭素原子を含み、１個の水素原子が−ＯＨで置き換えられた、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基の代表的な例は、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ、３−ヒドロキシ−プロパ−１−オキシ及び１−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシを含む。好ましくは、２−ヒドロキシ−エトキシである。
【００２５】
「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」という用語は、１個の水素原子が、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む本明細書で定義したアルキル基を意味する。（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基の代表的な例は、メトキシ−メチル、エトキシ−メチル、１−メトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル及び２−エトキシ−エチルを含む。好ましくは、メトキシ−メチルである。
【００２６】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフルオロで置き換えられている。
【００２７】
「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ」が、アリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。好ましくは、トリフルオロメトキシである。
【００２８】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を含み；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
【００２９】
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基が、アリール又はヘテロアリール基に対する置換基である場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。
【００３０】
「Ｒ３」が「１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は１、２若しくは３個の置換基により任意に置換された１個のフェニルにより置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」を表す場合には、「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、明示的に定義するように置換される。
【００３１】
「Ｒ３」が、「１個のヒドロキシ又はオキソにより任意に置換され、かつ、１、２又は３個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加している（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル」を表す場合、用語「１、２又は３個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加している（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル」は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加している本明細書で定義した（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであって、当該シクロアルキル基及びフェニル基が、未置換であるか、明示的に定義する通りに置換されているものを意味する。当該基の例は、シクロアルキル基及びフェニル基が、未置換であるか又は明示的に定義する通りに置換された、インダニル（好ましい）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレニルである。好ましい例は、インダン−１−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、３−オキソ−インダン−１−イル、４，６−ジクロロ−インダン−１−イル及び５，７−ジクロロ−インダン−１−イルである。さらなる好ましい例は、５−クロロ−インダン−１−イル、７−クロロ−インダン−１−イル、７−ブロモ−インダン−１−イル、５，７−ジクロロ−１−オキソ−インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル及び８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルである。最も好ましくは５，７−ジクロロ−インダン−１−イルである。（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル部分がヒドロキシにより置換されている場合には、アミド部分の窒素原子及び置換基が、当該（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル部分の同一炭素原子には結合していないことが好ましい。
【００３２】
「Ｒ３」が「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。シクロアルキル基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。
【００３４】
「Ｒ１」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ；より好ましくはフルオロ又はクロロ；そして最も好ましくはフルオロを意味する。
【００３５】
「ハロゲン」が、アリール、フェニル又はヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し；好ま
しくは、フルオロ、クロロ又はブロモを、より好ましくはクロロ又はブロモを、最も好ましくは、クロロを意味する。
【００３６】
「ハロゲン」が、シクロアルキル又はヘテロシクリル基に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し；好ましくは、フルオロ又はクロロを；最も好ましくは、フルオロを意味する。
【００３７】
「アリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。
【００３８】
「Ｒ３」が「アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」を表す場合には、「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。例は、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−４，６−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−エチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−ビニル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メトキシ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル、２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−クロロ−３−シアノ−フェニル、２−クロロ−４−シアノ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル及び４−フェノキシ−フェニルである。さらなる例は、２，４，６−トリクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−トリ重水素化メチル−フェニル、２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルである。好ましい例は、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−ブロモ−４，６−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−エチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−ビニル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル及び２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００３９】
「アリール」が、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基に対する置換基である場合には、「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。好ましい例はフェニルである。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環又は二環式芳香環を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から（好ましくは酸素及び窒素から）独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは１又は２個のヘテロ原子）を含む５又は６員の単環式芳香環である。最も好ましくは、１又は２個の窒素原子を含む６員の単環式芳香環である。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、インキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル
、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソ−キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。好ましい例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。
【００４１】
「Ｒ３」が「ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義したヘテロアリール基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から（好ましくは酸素及び窒素から）独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは１又は２個のヘテロ原子）を含む５又は６員の単環式芳香環である。最も好ましくは、１又は２個の窒素原子を含む６員の単環式芳香環である。好ましい例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。最も好ましい例は、ピリジル（特に、ピリジン−３−イル）及びピリミジル（特に、ピリミジン−５−イル）である。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基の好ましい例は、２−クロロ−ピリジン−５−イル、２−メチル−ピリジン−５−イル、２−メトキシ−ピリジン−５−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル及び２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルである。最も好ましくは２−クロロ−ピリジン−５−イル及び２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルである。
【００４２】
ヘテロアリールが、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基に対する置換基である場合には、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義したヘテロアリール基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から（好ましくは酸素及び窒素から）独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは１又は２個のヘテロ原子）を含む５又は６員の単環式芳香環である。最も好ましくは、１又は２個の窒素原子を含む６員の単環式芳香環である。好ましい例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。より好ましい例は、ピリジル（特に、ピリジン−３−イル）及びピリミジル（特に、ピリミジン−５−イル）であり；最も好ましくはピリジル（特に、ピリジン−３−イル）である。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基の好ましい例は、２−クロロ−ピリジン−５−イルである。
【００４３】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員環の飽和単環部分を意味するが、ヘテロシクリル基は、２個の硫黄原子を含むことは無い。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、酸化された状態、すなわちスルホキシド又はスルフォニルの状態であってもよい。好ましくは、窒素及び酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む、５員又は６員（特に６員）の飽和単環部分である。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。
【００４４】
「ヘテロシクリル」が、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基に対する置換基である場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で定義したヘテロシクリル基を意味する。好ましくは、窒素及び酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む、５員又は６員（特に６員）の飽和単環部分である。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びジオキサニルである。好ましい例は、ピペリジニル（特に、ピペリジン−１−イル）及びモルフォリニル（特に、モルフォリン−４−イル）である；最も好ましくはピペリジニル（特に、ピペリジン−１−イル）である。ヘテロシクリル基は、未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲン（特に、フッ素）により置換される。未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロシクリル基の例は、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルである。
【００４５】
「ヘテロシクリル」が、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基に対する置換基である場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で定義したヘテロシクリル基を意味する。好ましくは、窒素及び酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む、５員又は６員（特に６員）の飽和単環部分である。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びジオキサニルである。好ましい例は、ピペリジニル（特に、ピペリジン−１−イル）及びモルフォリニル（特に、モルフォリン−４−イル）である。ヘテロシクリル基は、未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲン（特に、フッ素）により置換される。未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロシクリル基の例は、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル及びモルフォリン−４−イルである。
【００４６】
２）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｒ１が、水素又はフッ素を表し；
Ｒ２が水素を表し；そして
Ｒ３が、
−  アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、アリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、２又は３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；又は
−  ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（好ましくは２−ヘテロアリール−エチル）、であって、アルキル部分において、１個のヘテロシクリルにより置換され；かつヘテロアリール部分において、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから）なる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであって、１、２又は３個の置換基により任意に置換された（好ましくは１又は２個の置換基により置換された）フェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、シクロアルキル部分において、任意に２個のハロゲンにより置換され（好ましくはフッ素）、かつ１個の
アリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；
を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
３）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｒ１が、水素又はフッ素を表し；
Ｒ２が水素を表し；そして
Ｒ３が、
−  アリール−メチルであって、アリール部分において、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから（好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモから）なる群より独立に選択される、上記アリール−メチル；又は
−  シクロペンチルであって、１又は２個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル；又は
−  シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に２個のフッ素により置換され、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル；
を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４８】
４）  本発明のさらなる態様は、
ｎが１を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４９】
５）  本発明のさらなる態様は、
ｎが２を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５０】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが−Ｎ−を表す；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５１】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素を表す；
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５２】
８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフッ素を表す；
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５３】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が水素を表す；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５４】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、
−  アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、アリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、２又は３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであって、１、２又は３個の置換基により任意に置換された（好ましくは１又は２個の置換基により置換された）フェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、シクロアルキル部分において、任意に２個のハロゲンにより置換され（好ましくはフッ素）、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；
を表す；
態様１）、２）又は４）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５５】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであって、１、２又は３個の置換基により任意に置換された（好ましくは１又は２個の置換基により置換された）フェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；又は
−  （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、シクロアルキル部分において、任意に２個のハロゲンにより置換され（好ましくはフッ素）、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；
を表す；
態様１）、２）又は４）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５６】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、
−  アリール−メチルであって、アリール部分において、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから（好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモから）なる群より独立に選択される、上記アリール−メチル；又は
−  シクロペンチルであって、１又は２個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル；又は
−  シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に２個のフッ素により置換され、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル；
を表す；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５７】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、
−  シクロペンチルであって、１又は２個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル；又は
−  シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に２個のフッ素により置換され、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル；
を表す；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５８】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（好ましくはアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）であって、アルキル部分において、任意に１個のヒドロキシ又はヘテロシクリルにより置換され；かつアリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、２又は３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシから（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから）なる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；
態様１）又は４）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５９】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（好ましくはアリール−メチル）であって、アリール部分において、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキ
ル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから（好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモから）なる群より独立に選択される、上記アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６０】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、アルキル部分において、１個のヘテロシクリルにより置換され；かつヘテロアリール部分において、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから）なる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；
態様１）又は４）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６１】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（好ましくは２−ヘテロアリール−エチル）であって、アルキル部分において、１個のヘテロシクリルにより置換され；かつヘテロアリール部分において、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル及びハロゲンから）なる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す；
態様１）、２）又は４）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルであって、任意に１個のヒドロキシ又はオキソにより置換され；かつ、１、２又は３個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルを表す；
態様１）又は４）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６３】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくは、シクロペンチル）であって、１又は２個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルを表す；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６４】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、アルキル部分において、任意に１個のヒドロキシにより置換され；かつシクロアルキル部分において、任意に２個のハロゲンにより置換され、かつ任意に１個のヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１、２又は３個のハロゲンにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；
態様１）又は４）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬
学的に許容される塩）に関する。
【００６５】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（好ましくは、シクロヘキシル−メチル）であって、シクロアルキル部分において、任意に２個のフッ素により置換され、かつ１個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に１又は２個のハロゲンにより置換された、上記（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６６】
２２）  本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式（ＩＳｔ１）で表される通りである、
【００６７】
【化２】
2015504086.tif 000004
【００６８】
態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６９】
２３）  本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式（ＩＳｔ２）で表される通りである
【００７０】
【化３】
2015504086.tif 000005
【００７１】
態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００７２】
２４）  態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択される：
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ）−
１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−フルオロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−エチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ビニル−ベンジルアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メトキシ−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ＊
）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ＊）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ＊）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ＊）−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ３−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ４−フェノキシ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
８−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ３−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ４−フェノキシ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−３−シアノ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ＊）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ＊）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−４−シアノ−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （１−カルバモイル−シクロペンチル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （２−カルバモイル−シクロヘキシル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  （１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド；２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−インダン−１−イルアミド；  
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メトキシメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ＊）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ＊）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−ブロモ−４，６−ジクロロ−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−ブロモ−４，６−ジクロロ−ベンジルアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−３−オキソ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−３−オキソ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−モルフォリン−４−イル−エチル］−アミド；２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−４，６−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；及び
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−４，６−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）；
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ
）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；例えば、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジンのコア構造の３位における又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンのコア構造の４位におけるキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよい。例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミドとして記載される化合物は、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド又はそれらの混合物であり；そして３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミドとして記載される化合物は、（（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド又はそれらの混合物である。特に、キラル中心を１個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれのキラル中心において、絶対（Ｒ）にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよく；例えば、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミドとして記載される化合物は、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド又はそれらの混合物である。互いに相対的な２個の立体中心の帰属には、アスタリスクを付している；例えば、（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミドとして記載される化合物は、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド又はそれらの混合物である。
【００７３】
２５）  態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−トリ重水素化メチル−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−トリ重水素化メチル−ベンジルアミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−５−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−５−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊
）−７−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ＊）−７−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （７−クロロ−インダン−１−イル）−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド；
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （７−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４，６−トリクロロ−ベンジルアミド；
７−オキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （５，７−ジクロロ−１−オキソ−インダン−２−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；及び
２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）；
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；例えば、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジンのコア構造の３位における又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンのコア構造の４位におけるキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよい。例えば、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４，６−トリクロロ−ベンジルアミドとして記載される化合物は、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４，６−トリクロロ−ベンジルアミド、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４，６−トリクロロ−ベンジルアミド又はそれらの混合物である。特に、キラル中心を１個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれのキラル中心において、絶対（Ｒ）にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよく；例えば、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （７−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド  として記載される化合物は、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ）−７−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−７−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ）−７−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ
［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−７−ブロモ−インダン−１−イル）−アミド又はそれらの混合物である。互いに相対的な２個の立体中心の帰属には、アスタリスクを付している；例えば、（Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ＊）−５−クロロ−インダン−１−イル）−アミドとして記載される化合物は、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｓ）−５−クロロ−インダン−１−イル）−アミド、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  （（Ｒ）−５−クロロ−インダン−１−イル）−アミド又はそれらの混合物である。
【００７４】
当然ながら、本発明は、態様１）に係る；又は態様１）に従属する態様の特徴により限定された態様１）に係る；又は一連の従属態様の特徴により限定された態様１）（例えば、「態様１）に従属する態様２）に従属する態様３）」の形式）に係る化合物に関する。ある態様が１つを超える他の態様に従属している場合は、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。また、ある態様が１つを超える他の態様に従属し、当該他の態様自身の１つ又はそれ以上が、１つ又はそれ以上のさらなる他の態様に従属している場合は、当該所与の従属関係及び多項従属関係において可能とされるものであれば、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。特に、互いに従属する３つを超える態様の連なりから得られる態様は、所与の従属関係及び多項従属関係に基づいて解釈されてよく、従って具体的に開示されるものであることが意図されている。以上に開示した態様１）から２５）の従属関係に基づき可能とされる態様の代表例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋３＋１、７＋１、７＋３＋１、８＋１、８＋３＋１、９＋１、９＋３＋１、９＋７＋１、９＋７＋３＋１、９＋８＋１、９＋８＋３＋１、１０＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋３＋１、１０＋９＋７＋１、１０＋９＋７＋３＋１、１０＋９＋８＋１、１０＋９＋８＋３＋１、１１＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋３＋１、１１＋９＋１、１１＋９＋３＋１、１１＋９＋７＋１、１１＋９＋７＋３＋１、１１＋９＋８＋１、１１＋９＋８＋３＋１、１２＋１、１２＋３＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋３＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋３＋１、１２＋９＋７＋１、１２＋９＋７＋３＋１、１２＋９＋８＋１、１２＋９＋８＋３＋１、
１３＋１、１３＋３＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋７＋１、１３＋９＋７＋３＋１、１３＋９＋８＋１、１３＋９＋８＋３＋１、１４＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋３＋１、１４＋９＋７＋１、１４＋９＋７＋３＋１、１４＋９＋８＋１、１４＋９＋８＋３＋１、１５＋１、１５＋３＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋３＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋３＋１、１５＋９＋７＋１、１５＋９＋７＋３＋１、１５＋９＋８＋１、１５＋９＋８＋３＋１、１６＋１、１６＋７＋１、１６＋７＋３＋１、１６＋８＋１、１６＋８＋３＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋３＋１、１６＋９＋７＋１、１６＋９＋７＋３＋１、１６＋９＋８＋１、１６＋９＋８＋３＋１、１７＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋３＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋３＋１、１７＋９＋１、１７＋９＋３＋１、１７＋９＋７＋１、１７＋９＋７＋３＋１、１７＋９＋８＋１、１７＋９＋８＋３＋１、１８＋１、１８＋７＋１、１８＋７＋３＋１、１８＋８＋１、１８＋８＋３＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋３＋１、１８＋９＋７＋１、１８＋９＋７＋３＋１、１８＋９＋８＋１、１８＋９＋８＋３＋１、１９＋１、１９＋３＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋３＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋３＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋３＋１、１９＋９＋７＋１、１９＋９＋７＋３＋１、１９＋９＋８＋１、１９＋９＋８＋３＋１、
２０＋１、２０＋７＋１、２０＋７＋３＋１、２０＋８＋１、２０＋８＋３＋１、２０＋９＋１、２０＋９＋３＋１、２０＋９＋７＋１、２０＋９＋７＋３＋１、２０＋９＋８＋
１、２０＋９＋８＋３＋１、２１＋１、２１＋３＋１、２１＋７＋１、２１＋７＋３＋１、２１＋８＋１、２１＋８＋３＋１、２１＋９＋１、２１＋９＋３＋１、２１＋９＋７＋１、２１＋９＋７＋３＋１、２１＋９＋８＋１、２１＋９＋８＋３＋１、２２＋１、２２＋３＋１、２２＋７＋１、２２＋７＋３＋１、２２＋８＋１、２２＋８＋３＋１、２２＋９＋１、２２＋９＋３＋１、２２＋９＋７＋１、２２＋９＋７＋３＋１、２２＋９＋８＋１、２２＋９＋８＋３＋１、２２＋１０＋１、２２＋１０＋７＋１、２２＋１０＋７＋３＋１、２２＋１０＋８＋１、２２＋１０＋８＋３＋１、２２＋１０＋９＋１、２２＋１０＋９＋３＋１、２２＋１０＋９＋７＋１、２２＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１０＋９＋８＋１、２２＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１５＋１、２２＋１５＋３＋１、２２＋１５＋７＋１、２２＋１５＋７＋３＋１、２２＋１５＋８＋１、２２＋１５＋８＋３＋１、２２＋１５＋９＋１、２２＋１５＋９＋３＋１、２２＋１５＋９＋７＋１、２２＋１５＋９＋７＋３＋１、２２＋１５＋９＋８＋１、２２＋１５＋９＋８＋３＋１、２２＋１７＋１、２２＋１７＋７＋１、２２＋１７＋７＋３＋１、２２＋１７＋８＋１、２２＋１７＋８＋３＋１、２２＋１７＋９＋１、２２＋１７＋９＋３＋１、２２＋１７＋９＋７＋１、２２＋１７＋９＋７＋３＋１、２２＋１７＋９＋８＋１、２２＋１７＋９＋８＋３＋１、２２＋１９＋１、２２＋１９＋３＋１、２２＋１９＋７＋１、２２＋１９＋７＋３＋１、２２＋１９＋８＋１、２２＋１９＋８＋３＋１、２２＋１９＋９＋１、２２＋１９＋９＋３＋１、２２＋１９＋９＋７＋１、２２＋１９＋９＋７＋３＋１、２２＋１９＋９＋８＋１、２２＋１９＋９＋８＋３＋１、２２＋２１＋１、２２＋２１＋３＋１、２２＋２１＋７＋１、２２＋２１＋７＋３＋１、２２＋２１＋８＋１、２２＋２１＋８＋３＋１、２２＋２１＋９＋１、２２＋２１＋９＋３＋１、２２＋２１＋９＋７＋１、２２＋２１＋９＋７＋３＋１、２２＋２１＋９＋８＋１、２２＋２１＋９＋８＋３＋１、
２３＋１、２３＋３＋１、２３＋７＋１、２３＋７＋３＋１、２３＋８＋１、２３＋８＋３＋１、２３＋９＋１、２３＋９＋３＋１、２３＋９＋７＋１、２３＋９＋７＋３＋１、２３＋９＋８＋１、２３＋９＋８＋３＋１、２３＋１０＋１、２３＋１０＋７＋１、２３＋１０＋７＋３＋１、２３＋１０＋８＋１、２３＋１０＋８＋３＋１、２３＋１０＋９＋１、２３＋１０＋９＋３＋１、２３＋１０＋９＋７＋１、２３＋１０＋９＋７＋３＋１、２３＋１０＋９＋８＋１、２３＋１０＋９＋８＋３＋１、２３＋１５＋１、２３＋１５＋３＋１、２３＋１５＋７＋１、２３＋１５＋７＋３＋１、２３＋１５＋８＋１、２３＋１５＋８＋３＋１、２３＋１５＋９＋１、２３＋１５＋９＋３＋１、２３＋１５＋９＋７＋１、２３＋１５＋９＋７＋３＋１、２３＋１５＋９＋８＋１、２３＋１５＋９＋８＋３＋１、２３＋１７＋１、２３＋１７＋７＋１、２３＋１７＋７＋３＋１、２３＋１７＋８＋１、２３＋１７＋８＋３＋１、２３＋１７＋９＋１、２３＋１７＋９＋３＋１、２３＋１７＋９＋７＋１、２３＋１７＋９＋７＋３＋１、２３＋１７＋９＋８＋１、２３＋１７＋９＋８＋３＋１、
２３＋１９＋１、２３＋１９＋３＋１、２３＋１９＋７＋１、２３＋１９＋７＋３＋１、２３＋１９＋８＋１、２３＋１９＋８＋３＋１、２３＋１９＋９＋１、２３＋１９＋９＋３＋１、２３＋１９＋９＋７＋１、２３＋１９＋９＋７＋３＋１、２３＋１９＋９＋８＋１、２３＋１９＋９＋８＋３＋１、２３＋２１＋１、２３＋２１＋３＋１、２３＋２１＋７＋１、２３＋２１＋７＋３＋１、２３＋２１＋８＋１、２３＋２１＋８＋３＋１、２３＋２１＋９＋１、２３＋２１＋９＋３＋１、２３＋２１＋９＋７＋１、２３＋２１＋９＋７＋３＋１、２３＋２１＋９＋８＋１、２３＋２１＋９＋８＋３＋１、２４＋１及び２５＋１である；
ここで上記のリストは、以上に開示する態様１）から２５）の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋３＋１」は、態様４）であって、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４＋３＋１」は、態様３）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００７５】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００７６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する、文献、例えば、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
【００７７】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾病等をも意味することが意図されている。
【００７８】
態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＰ２Ｘ７受容体を調節し、すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして作用し、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害等のＰ２Ｘ７受容体の活性化に関連する疾患の予防又は治療に有用である。
【００７９】
特に、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、痛みの予防又は治療に適切である。痛みは、急性痛；慢性痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛を意味する。
【００８０】
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む。
【００８１】
慢性関節痛は、特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む。
【００８２】
機能性腸障害に伴う痛みは、特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む。
【００８３】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経変性及び神経炎症性疾患の予防又は治療に適切である。神経変性及び神経炎症性疾患は、アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス；多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患を含む。
【００８４】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、骨関節疾患の予防又は治療に適切である。骨関節疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶性関節症等の関節炎；椎間板変性；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；原発性及び、例えば先天性股関節形成異常に続発性の双方の変形性関節炎／骨関節症に関連する、又はそれらを含む関節炎；頸椎症及び腰椎症；スティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節炎を含む血清反応陰性脊椎関節炎；化膿性関節炎並びにポット病及びポンセ症候群を含む、結核等の他の感染症関連関節症及び骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患及びカルシウムアパタイト関連性腱、滑液嚢及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱及びその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及びジストロフィー及び他の炎症性筋疾患を含む筋障害。
【００８５】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気道の閉塞性疾患の予防又は治療に適切である。閉塞性気道疾患は、間欠性及び持続性の両方の、そして全ての重篤度の、気管支、アレルギー性、内因性及び外因性喘息、運動誘発性、（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）薬物誘発性及び塵埃誘発性喘息を含む喘息及び他の原因の気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療並びに結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染の合併症としての線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性及び血栓性障害並びに肺高血圧；気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳並びに医原性咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；並びに感冒を含む急性ウイルス感染症及び呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、（ＳＡＲＳを含む）コロナウイルス及びアデノウイルスに因る感染症；を含む。
【００８６】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管疾患の予防又は治療に適切である。心血管疾患は、冠動脈及び末梢循環に悪影響を与えるアテローム性動脈硬化；心膜炎；心筋炎；心サルコイドーシスを含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、弁膜炎及び感染性（例えば
、梅毒性）血管炎を含む大動脈炎；並びに深部静脈血栓及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の障害を含む。
【００８７】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、眼疾患の予防又は治療に適切である。眼疾患は、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に悪影響を与える自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；並びにウイルス性、真菌性及び細菌性感染症を含む眼の感染症を含む。
【００８８】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、皮膚疾患の予防又は治療に適切である。皮膚疾患は、乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がん及び他の腫瘍性病変；並びに固定薬疹を含む薬物誘発性障害を含む。
【００８９】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、腹腔及び消化管疾患の予防又は治療に適切である。腹腔及び消化管疾患は、自己免疫性、アルコール性及びウイルス性肝炎を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；非炎症性下痢；舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸疾患／症候群及び消化管から離れた作用（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）を有し得る食物関連アレルギー；例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは網膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性の同種移植拒絶を含む同種移植拒絶；並びに慢性移植片対宿主病；を含む。
【００９０】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、泌尿生殖器疾患の予防又は治療に適切である。泌尿生殖器疾患は、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎及びハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、出血性膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；並びに（男性及び女性両方の）勃起障害を含む。
【００９１】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌の予防又は治療に適切である。癌の治療は、脳腫瘍、前立腺、肺、乳、卵巣、腸及び結腸、胃、膵臓、皮膚及び（白血病を含む）骨髄並びに非ホジキン及びホジキンリンパ腫等のリンパ増殖系を含み、また、転移性疾患及び腫瘍の再発並びに新生物随伴症候群の予防又は治療を含む。
【００９２】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の自己免疫性及びアレルギー性障害の予防又は治療に適切である。他の自己免疫性及びアレルギー性障害は、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群を含む。
【００９３】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害の予防又は治療に適切である
。炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、らい病、セザリー症候群及び新生物随伴症候群を含む。
【００９４】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気分、うつ病、睡眠及び不安障害の予防又は治療に適切である。
【００９５】
さらに、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外傷誘発性損傷（ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒａｕｍａ）及び脊髄損傷の予防又は治療に適切である。
【００９６】
特に、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
【００９７】
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫及び筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛；を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的又は冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）；を含む。
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎；を含む。
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群；を含む。
２）  アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；アミロイドーシス；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病；を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患；等の神経変性及び神経炎症性疾患；
３）  関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症；椎間板変性等の関節炎；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害；等の骨関節疾患；
４）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症；肺気腫；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；結核の合併症としての線維症を含む肺線維症；及び気道の炎症及び分
泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患；
５）  炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患；
６）  網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患；
７）  乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患；及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患；
８）  肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；クローン病；潰瘍性大腸炎を含む大腸炎；及び過敏性腸疾患／症候群等の腹腔及び消化管疾患；
９）  間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；並びに急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患；並びに
１０）  橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
【００９８】
最も好ましくは、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛（好ましい）；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛（好ましい）；内臓痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；及び術後痛を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む神経因性疼痛状態；
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛；
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み；
２）  関節リウマチ及び骨関節炎；
３）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び
４）  クローン病。
【００９９】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１００】
本発明はまた、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【０１０１】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含む。
【０１０２】
態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容さ
れる塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１０３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１０４】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又は、その薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【０１０５】
本明細書における、式（Ｉ）、（ＩＳＴ１）又は（ＩＳＴ２）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。式（Ｉ）の化合物について示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＳＴ１）の化合物及び式（ＩＳＴ２）の化合物、並びに式（Ｉ）の、式（ＩＳＴ１）の及び式（ＩＳＴ２）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用においても同様に扱われる。
【０１０６】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」（ＲＴ）という用語は、約２５℃の温度を表す。  数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【０１０８】
別段の記載がない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りである。その他使用される略語は、実験の部に定義する。
場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉａ）の化合物は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ又はＨＡＴＵ等の標準的なアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ等の塩基を用い、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから４５℃の間の温度にて、酸（ＩＩ）をアミン（ＩＩＩ）により反応させることにより製造することができる（スキーム１）。
【０１１０】
式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、０℃から４５℃の間の温度にて、３−クロロ過安息香酸等の適当な酸化試薬によって酸化することにより製造することができる。
【０１１１】
【化４】
2015504086.tif 000006
【０１１２】
式（ＩＩ）の化合物は、下記の実験の部に記載した通りに製造することができる。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されていない場合には、下記のスキーム中に概略した手順に従って製造することができる。
【０１１４】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がアリール−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから６５℃の間の温度にて、ＮａＣＮ又はＫＣＮによるシアノ化を介して、Ｘが好ましくはブロミド又はヨージドを表し、Ｒａがアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表すハライド（ＩＶ）から製造することができる。生成したニトリル（Ｖ）は、ＭｅＯＨ中ＮＨ３等の溶媒中、ラニーニッケルを触媒として用いて、水素化により還元することができる。あるいは、好ましくは０℃から６５℃の間の温度にて、ＴＨＦ中ＢＨ３等の還元剤を用いて、又は、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏ等の溶媒中、好ましくは０℃から５０℃の間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４又はＺｎ（ＢＨ４）２等の還元剤を用いて、アミン（ＩＩＩａ）を形成することができる（スキーム２）。同様に、アリール部分にヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基を含む、Ｒａがアリールを表す式（ＩＩＩａ）の化合物は、Ｒａのアリール部分がアルコキシ−カルボニル又はアルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基により置換されたニトリル（Ｖ）から製造することができる。同様に、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が（ベンジル等の）アリール−メチルを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒａがアリールを表すニトリル（Ｖ）の還元により（そして特に、ＴＨＦ中ＢＨ３による還元により）製造することができる。
【０１１５】
あるいは、式（Ｖ）のニトリルは、Ｒａがアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はアリールを表す式（ＶＩ）のカルボン酸を出発物質として、標準的なアミドカップリング条件下、対応するカルボキサイド（ＶＩＩ）を製造し、これをＥｔ３Ｎの存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＴＦＡＡを脱水剤として用いて脱水す
ることにより合成することができる。
【０１１６】
あるいは、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒａがアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はアリールを表す式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドから、ＥｔＯＨ等の溶媒中、ＲＴから６０℃の温度などの標準的な条件下、ヒドロキシアミン塩酸塩を用いた対応するオキシム（ＩＸ）の形成と、次いで、酢酸等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、亜鉛末を用いて、又はＴＨＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから６０℃の間の温度にて、ＢＨ３を用いた各オキシムの還元による、２工程で製造することができる。
【０１１７】
Ｒ２がメチルを表す式（ＩＩＩｂ）の化合物は、ＰｔＯ２又はラニーニッケル等の適宜な触媒の存在下、ＥｔＯＨ等の溶媒中、好ましくはＲＴから４５℃の間の温度にて、又は、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、ＭｅＯＨ又はＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ等の溶媒中、ＲＴから６５℃の間の温度にて、触媒的水素化を介して、ホルムアルデヒドを用いて、式（ＩＩＩａ）の第一級アミンの還元的アミノ化により合成することができる。あるいは、ＭｅＩによるメチル化は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて行うことができる（スキーム２）。
【０１１８】
【化５】
2015504086.tif 000007
【０１１９】
「アリール」が、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すＲ３のアリール基部分を表し、Ｒｂが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシメチル又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）−アルコキシメチル置換基である式（Ｘ）の化合物は、スキーム３中に概略した手順に従って製造することができる。
【０１２０】
「アリール」が、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すＲ３のアリール基部分を表し、Ｒｂが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル置換基である式（Ｘ）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ型のカップリング反応により、Ｘがハロゲン原子（好ましくはブロミド）である式（ＸＩ）の化合物から製造することができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応は、Ｋ３ＰＯ４等の適宜な塩基及び酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒の存在下、トルエン又はジオキサン等の溶媒中、好ましくはＲＴから１００℃の間の温度にて、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルボロン酸誘導体又は（Ｃ３−Ｃ６）シ
クロアルキル−ボロン酸誘導体（例えば、エチルボロン酸）を用いて行うことができる。
【０１２１】
「アリール」が、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すＲ３のアリール基部分を表し、Ｒｂが、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ置換基である式（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｌ又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｌ（式中、Ｌは、ブロミド又はヨージド等の脱離基を表す。）等の適宜なアルキル化剤（例えば、ヨードメタン）の存在下、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基を用いたアルキル化反応により、式（ＸＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１２２】
「アリール」が、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すＲ３のアリール基部分を表し、Ｒｂが、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシメチル又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシメチル置換基である式（Ｘ）の化合物は、（１）  触媒量のＡＩＢＮの存在下、クロロベンゼン等の溶媒中、好ましくは４０℃から８０℃の間の温度にて、ＮＢＳ等の標準的な条件を用いたＷｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ型の臭素化反応、及び（２）
次いで、例えば、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ又はＡｃＯ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−ＯＮａによる各臭化ベンジルの置換反応により、式（ＸＩＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１２３】
「アリール」が、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すＲ３のアリール基部分を表し、Ｒｂが、ヒドロキシエチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシエチル又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシエチル置換基である式（Ｘ）の化合物は、（１）  任意に臭化亜鉛と組み合わせたジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム等の適宜な触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから８０℃の間の温度にて、例えばエチル
トリブチルスタニルアセテートを用いたＳｔｉｌｌｅ型のカップリング反応、及び（２）  次いで、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４による対応するエステルの還元、及び任意に（３）  次いで、ＤＭＦ等の溶媒中、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｌ又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｌ（式中、Ｌは、ブロミド又はヨージド等の脱離基を表す。）等の適宜なアルキル化剤（例えば、ヨードメタン）の存在下、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基を用いたアルキル化反応により、式（ＸＩ）の化合物から製造することができる。
【０１２４】
「アリール」が、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すＲ３のアリール基部分を表し、Ｒｂが、ヒドロキシプロピル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシプロピル又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシプロピル置換基である式（Ｘ）の化合物は、（１）  Ｅｔ３Ｎ等の塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから１００℃の間の温度にて、例えばアクリル酸メチルを用いたＨｅｃｋ型のカップリング、及び（２）  次いで、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４による対応する不飽和エステルの還元、及び任意に（３）  次いで、ＤＭＦ等の溶媒中、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｌ又はヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｌ（式中、Ｌは、ブロミド又はヨージド等の脱離基を表す。）等の適宜なアルキル化剤（例えば、ヨードメタン）の存在下、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基を用いたアルキル化反応により、式（ＸＩ）の化合物から製造することができる。
【０１２５】
スキーム３に記載される変換の出発物質（ＸＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）は、アミノ−官能基がフタルイミド基等の保護基によって保護された、式（Ｖ）のニトリル、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド又は式（ＩＩＩａ）のアミンであってよく、これらの基は、例えば、ＥｔＯＨ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ヒドラジンを用いて、スキーム３に記載される各変換の後に切断しうる。式（ＸＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換の好
ましい出発物質は、アミノ−官能基がフタルイミド基等の保護基で保護され、かつ、Ｒａがアリール又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す、式（ＩＩＩａ）のアミンである。式（ＸＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換の好ましい出発物質は、Ｒａがアリールを表す式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドである。式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換の好ましい出発物質は、Ｒａがアリールを表す式（Ｖ）のニトリルである。
【０１２６】
【化６】
2015504086.tif 000008
【０１２７】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が、アルキル部分において１個のヒドロキシにより置換された、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中、ＬｉＡｌＨ４又はＢＨ３による還元を介して、又は、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４を用いることにより、Ｒｃが、アリール、アリール−メチル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）を表すアミノ酸誘導体（ＸＩＶ）から製造することができ、各アミノアルコールを生成する（スキーム４）。Ｒ２がメチルを表す式（ＩＩＩｄ）の化合物は、上記の条件下で合成することができる。
【０１２８】
【化７】
2015504086.tif 000009
【０１２９】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が、任意に置換されたフェニルにより環付加された（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒがハロゲンを表し、ｍが０、１、２又は３を表すケトン（ＸＶ）から、（１）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、任意にＮａＯＡｃの
存在下、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン等の標準的な条件を用いたオキシム形成による、式（ＸＶＩ）の化合物の形成と、（２）  ＢＨ３等の還元剤の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから６０℃の間の温度における、水素化反応、を経る２工程で製造することができる（スキーム５）。Ｒ２がメチルを表す式（ＩＩＩｆ）の化合物は、上記の条件下で製造することができる。
【０１３０】
【化８】
2015504086.tif 000010
【０１３１】
あるいは、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がアリール−メチルを表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中、ＣｕＣｌ２等のＣｕ（ＩＩ）、ｔＢｕ−亜硝酸及び１，１−ジクロロエチレンを用いたＭｅｅｒｗｅｉｎアリール化型の反応と、次いで、ナトリウムメトキシドの存在下、ＭｅＯＨ中での還流、及びそれに続く、好ましくはＲＴから９０℃の間の温度における、濃縮Ｈ２ＳＯ４を用いた処理により、アニリン誘導体（ＸＶＩＩ）から製造することができる。得られたエステル誘導体は、水と、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒の混合物中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いて加水分解することにより、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を与える。トルエン等の適宜な溶媒中、好ましくは１００℃付近の温度における、ＤＰＰＡを用いたＣｕｒｔｉｕｓ転移と、次いで、０℃付近の温度における、水又はカリウムトリメチルシラノレートによる処理により、Ｒ２が水素である式（ＩＩＩｇ）の化合物が得られる（スキーム６）。Ｒ２がメチルを表し、Ｒ３がアリール−メチルを表す式（ＩＩＩｈ）の化合物は、上記のメチル化条件下で製造することができる。
【０１３２】
【化９】
2015504086.tif 000011
【０１３３】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が、アルキル部分において１個のヘテロシクリルにより置換された、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基又はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００９／１３２０００に記載された方法又は下記のスキーム７中に概略した下記の手順と同様に製造することができる。
【０１３４】
ＹがＯ又はＣＦ２を表す式（ＸＸ）の化合物は、ＴＭＳＣＮの存在下、ＤＣＭ又はＣＨ３ＣＮ等の溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、各ヘテロシクリル基を用い
たＳｔｒｅｃｋｅｒ縮合により、Ｒｄがアリール又はヘテロアリールを表すアルデヒド（ＸＩＸ）から製造することができる。ＭｅＯＨ中ＮＨ３等の溶媒中、ラニーニッケル等の触媒の存在下におけるアミノニトリル（ＸＸ）の水素化により、ＹがＯ又はＣＦ２を表す各アミン（ＩＩＩｉ）が得られる。Ｒ２がメチルを表す式（ＩＩＩｊ）の化合物は、上記の条件下で製造することができる。
【０１３５】
【化１０】
2015504086.tif 000012
【０１３６】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が、シクロアルキル部分において１個のアリール又はヘテロアリールにより置換された、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００９／０１２４８２に記載された方法又は下記のスキーム８中に概略した下記の手順と同様に製造することができる。
【０１３７】
出発物質である、Ｒｅがアリール又はヘテロアリールを表すアセトニトリル誘導体（ＸＸＩ）は、ＮａＨ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の適宜な有機溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン又は１，５−ジブロモペンタン等のジハロアルカンによりアルキル化することができ、式（ＸＸＩＩ）の各化合物を生成する。ニトリル（ＸＸＩＩ）の還元は、ＭｅＯＨ中ＮＨ３等の溶媒中、ラニーニッケルを触媒として用いた水素化により行うことができる。あるいは、好ましくはＲＴから６５℃の間の温度にて、ＴＨＦ中のＢＨ３等の還元剤を用いることができる。（スキーム８）。Ｒ２がメチルを表す式（ＩＩＩｍ）の化合物は、上記の条件下で製造することができる。
【０１３８】
【化１１】
2015504086.tif 000013
【０１３９】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が、シクロアルキル部分において１個のヒドロキシにより置換された、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−メチル基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、酢酸等の適宜な溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、ＮａＣＮ又はＴＭＳＣＮを
用いて、ケトン（ＸＸＩＩＩ）のシアノ化を介して製造することができる（スキーム９）。シアノヒドリン（ＸＸＩＶ）の還元は、上記の式（ＸＸＩＩ）の化合物について記載するようにして行うことができる。Ｒ２がメチルを表す式（ＩＩＩｏ）の化合物は、上記の条件下で製造することができる。
【０１４０】
【化１２】
2015504086.tif 000014
【０１４１】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が、シクロヘキシル部分において２個のフルオロにより置換された、シクロヘキシル−アルキル基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１０に記載の通りに製造することができる。例えば、アクリル酸メチルを用いた各アセトニトリル誘導体（ＸＸＶ）のタンデム二重Ｍｉｃｈａｅｌ付加−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応と［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７２、７４５５−７４５８（２００７）］、次いで、標準的な条件下、ハロゲン化物アニオン（例えば、ＬｉＣｌ）の存在下、好ましくは１００℃から１５０℃の間の温度における、溶媒として含水ＤＭＳＯを用いたＫｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化、及びＤＣＭ等の溶媒中、好ましくは−７８℃からＲＴの間の温度における、ＤＡＳＴを用いたジフルオロ化により、式（ＸＸＶＩＩＩ）の各二フッ素化合物が得られる（スキーム１０）。ニトリル（ＸＸＶＩＩＩ）の還元は、上記の式（ＸＸＩＩ）の化合物について記載されるようにして行うことができる。Ｒ２がメチルを表す式（ＩＩＩｑ）の化合物は、上記の条件下で製造することができる。
【０１４２】
【化１３】
2015504086.tif 000015
【０１４３】
実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                アセチル
ＡＩＢＮ            アゾビスイソブチロニトリル
ａｎｈ．            無水物
ａｑ                水溶液
ＡＴＰ              アデノシン−５’−三リン酸
ＣＣ                カラムクロマトグラフィー
ｃＤＮＡ            相補的デオキシリボ核酸
ＣＮＳ              中枢神経系
ＤＡＳＴ            三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡ              ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ            ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ＤＮＡ              デオキシリボ核酸
ＤＰＰＡ            ジフェニルホスフォリルアジド
Ｅｔ                エチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＣＳ              牛胎児血清
ＦＬＩＰＲ          蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＭＤＡ            ヘキサメチルジシラジド
ＨＯＡＴ            １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＶ                高真空
ＩＤ                内径
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ                  モル濃度
Ｍｅ                メチル
ｍｉｎ              分
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル
Ｎ                  規定度
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＦＳＩ            Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＰＢＳ              リン酸緩衝生理食塩水
ＰＧ                保護基
Ｒｆ                保持係数
ＲＮＡ              リボ核酸
ＲＴ                室温
ｓａｔ．            飽和
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ．−ブチル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＡ            トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ              トリメチル−シリル
Ｔ３Ｐ              プロピルホスホン酸無水物
ｔＲ                保持時間
ＵＶ                紫外線
Ｖｉｓ              可視
使用した定性分析法
ＮＭＲ：Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００、４００ＭＨｚ；化学シフトは、使用する溶媒と比較してｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳ。条件：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で表す。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ。  ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ。  ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ、  ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ
【０１４６】
条件：ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で表す；カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ。ＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（ＡＣＱ−ＣＭ、−ＡＣＱ−ＢＳＭ−ＡＣＤ−ＳＭ）。
【０１４７】
条件：ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ｖ／ｖギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４５％ｖ／ｖギ酸；勾配：２％Ｂから９８％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：２ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ２１４ｎｍ＋ＥＬＳＤ及びＭＳ；カラム  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。
【０１４８】
条件：ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４５％ｖ／ｖＴＦＡ；勾配：２％Ｂから９８％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：２ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ２１４ｎｍ＋ＥＬＳＤ及びＭＳ；カラム  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。
【０１４９】
ＴＬＣ：ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４  Ｍｅｒｃｋ、層の厚さ０．２５ｍｍ
使用した精製方法
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）（方法Ｇ）は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＢｉｏｔａｇｅの充填済カートリッジ（ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標））を用いて行った。
【０１５０】
分取用ＬＣ−ＭＳ（順相）：流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ＳｉＯＨ、１０μＭ、２１ｘ１００ｍｍ。
溶出液：Ａ＝Ｈｅｐｔ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ、Ｃ＝ＭｅＯＨ
【０１５１】
【表１】
2015504086.tif 000016
【０１５２】
【表２】
2015504086.tif 000017
【０１５３】
分取用ＬＣ−ＭＳ（逆相）：流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のギ酸を含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
無極性勾配：３．５分に渡り３０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２．５分に渡り９５％Ｂ
順相勾配：４分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
極性勾配：４分に渡り１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
高極性勾配：３分に渡り５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ
超強極性勾配：１分に渡り０％Ｂ、次いで２．５分に渡り０％Ｂから２０％Ｂへ、次いで０．５分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ
【０１５４】
【表３】
2015504086.tif 000018
【０１５５】
ラセミ体は、分取用キラルＨＰＬＣにより、各々のエナンチオマーに分離することができる。各条件を以下に記載する。
【０１５６】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
Ａ．    前駆体と中間体の製造：
Ａ．１    カルボン酸誘導体（ＩＩ）の合成
Ａ．１．１  ３−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
Ａ．１．１．１  フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサルデヒド（６７ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２３、１４６５（１９８６）］を５２ｍＬのＨ２Ｏ中に
懸濁したものに、ＮａＨ２ＰＯ４（６７ｍｍｏｌ）、２６０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ、７１ｍＬの２−メチル−２−ブテンを添加し、次いで、０℃にて、ＮａＣｌＯ２（１００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１５ｍｉｎ後、冷却浴を除き、反応液をＲＴにて２４ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６４．２１。
【０１５７】
Ａ．１．１．２  フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  メチルエステルの合成
フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５３ｍｍｏｌ）を８５ｍＬのＤＣＭ中に懸濁したものに、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６ｍｍｏｌ）及び４．３ｍＬのＭｅＯＨを添加した。ベージュ色の懸濁液をＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物をを５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチした。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回、塩水（ｂｒｉｎｅ）で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．１４。
【０１５８】
Ａ．１．１．３  ２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  メチルエステルの合成
フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（４８ｍｍｏｌ）を１８０ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁したものに、ＮａＯＡｃ（９７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを脱気し、アルゴンで３回充填し、２０％含水Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（１０００ｍｇ）を添加し、反応液を、水素雰囲気下にて、２０ｈ撹拌した。次いで、それをセライトの２ｃｍパッド上でろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、所望の化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．２６。
【０１５９】
Ａ．１．１．４  ３−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  メチルエステルの合成
ＬｉＨＭＤＡ（１．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（０．５６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解したものを、−７８℃にて添加した。４５分後、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解したＮＦＳＩ（０．８３ｍｍｏｌ）を、引き続き−７８℃にて滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、ゆっくりとＲＴまで温まるようにした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（７／３から３／７へ）を用いてＣＣで精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．２０。
【０１６０】
Ａ．１．１．５  ３−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
３−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（０．３０ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＥｔＯＨと２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解したものを添加した。反応液をＲＴにて５０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回抽出した。水相をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８４．０８。
【０１６１】
Ａ．１．２  ２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（２１．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＥｔＯＨと１５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３．３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解したものを添加した。ＲＴにて１ｈ撹拌した後、反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回抽出した。水相をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで５回、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．００。
【０１６２】
Ａ．１．３  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
Ａ．１．３．１  ３−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパン酸  エチルエステルの合成
１４．５ｍＬのジイソプロピルアミンを３３６ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、４９ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、−７８℃に冷却した後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを滴下した。さらに３０分後、８４ｍＬのＴＨＦ中に溶解した２−クロロ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（８４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＲＴに温めた。１．５ｈ撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）からＥｔＯＡｃへ）で精製して、所望の化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．１９。
【０１６３】
Ａ．１．３．２  １−（２−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオールの合成
３−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパン酸  エチルエステル（６６．７ｍｍｏｌ）を４７ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＬｉＡｌＨ４（１００ｍｍｏｌ）を２１９ｍＬのＴＨＦ中に懸濁したものを０℃にて添加した。混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、次いで、３．８ｍＬの水、３．８ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液及び１１．４ｍＬの水を連続的に添加することによりクェンチした。混合物をろ過し、残渣をＭＴＢＥとＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．２９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．１９。
【０１６４】
Ａ．１．３．３  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オールの合成
１−（２−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（６２．９ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（１８９ｍｍｏｌ）を、２４０ｍＬのｔＢｕＯＨ（３Åモレキュラーシーヴ上で乾燥。）中に混合したものを、８０℃に２．５ｈ加熱した。次いで、反応混合物を体積が約１／４になるまで濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで５回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９９／１から９５／５へ）を用いてＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５２．２１。
【０１６５】
Ａ．１．３．４  ４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（２１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＤＣＭ中に混合したものに、２．３ｍＬの塩化チオニルを０℃にて添加した
。反応混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、次いで還流下にて３０ｍｉｎ撹拌した。ＲＴに冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．０１。
【０１６６】
Ａ．１．３．５  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（１８．７ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＭＦ中に混合したものに、ＫＣＮ（５６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃にて一晩撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものを再び０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液と塩水で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（４／１）からＥｔＯＡｃへ）で精製して、所望の化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６１．１０。
【０１６７】
Ａ．１．３．６  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（８．８７ｍｍｏｌ）を１７．６ｍＬの３２％ＨＣｌ水溶液中に溶解したものを、９０℃にて３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残った固形物をＭｅＯＨ中に懸濁し、ろ過した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．２７。
【０１６８】
Ａ．１．４  ４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
Ａ．１．４．１  ４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．６２ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＮａＨＭＤＡ（０．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃にて添加した。１ｈ後、ＮＦＳＩ（０．７５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものを、−７８℃にて添加した。混合物を、−７８℃にて３０ｍｉｎ、０℃にて２ｈ、そして最後にＲＴにて一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（４／１）へ）で精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．２３。
【０１６９】
Ａ．１．４．２  ４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．０９ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬの３２％ＨＣｌ水溶液中に溶解したものを、９０℃にて３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＨＶ下で乾燥して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２３９．２３。
【０１７０】
Ａ．２  アミノ誘導体（ＩＩＩ）の合成
Ａ．２．１  ２−アミノ−２−シクロヘプチルエタノールの合成
Ａ．２．１．１  ２−アミノ−２−シクロヘプチル酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリセリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフトール［７，６，１，２−ｃｄｅ］アゼピニウム  ブロミド（６．８４μｍｏｌ）を、４５ｍＬのトルエン中に溶解したものに、シクロヘプチル
ブロミド（８．２ｍｍｏｌ）とＣｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（３４．２ｍｍｏｌ）を−１０℃にて順番に添加した。反応混合物を、−１０℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて４日間撹拌した。さらなる（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフトール［７，６，１，２−ｃｄｅ］アゼピニウム  ブロミド（６．８４μｍｏｌ）を添加し、撹拌をＲＴにてさらに２４ｈ続けた。反応を水でクェンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものを合わせ、濃縮し、残渣を１００ｍＬのＴＨＦ中に再溶解した。１００ｍＬの０．５Ｍクエン酸水溶液を添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した。混合物を体積が半量になるまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水層を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．２９。
【０１７１】
Ａ．２．１．２  ２−アミノ−２−シクロヘプチルエタノールの合成
３．４３ｍＬのＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）を８ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、２−アミノ−２−シクロヘプチル酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものを、０℃にて添加した。氷浴を除き、撹拌をＲＴにて１ｈ続けた。反応混合物を０℃に冷却し、水と１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でクェンチし、セライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ８−９に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色のオイルとして得た。粗製物を３ｍＬのＥｔ２Ｏ中に溶解し、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液を０℃にて滴下した。得られた沈殿物をろ過により分離し、真空乾燥して、対応するＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．１４。
【０１７２】
Ａ．２．２  ２，４−ジクロロ−６−フルオロベンジルアミンの合成
Ａ．２．２．１  ２，４−ジクロロ−６−フルオロベンゾニトリルの合成
２，４−ジクロロ−６−フルオロベンズアミド（５．０７ｍｍｏｌ）（ＵＳ２００６０１７８３８６）を７４ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、Ｅｔ３Ｎ（１５．２ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡＡ（１０．１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。３０ｍｉｎ後、水を添加し、有機層を分離し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（４／１から１／３へ）を用いてＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０１７３】
Ａ．２．２．２  ２，４−ジクロロ−６−フルオロベンジルアミンの合成
２，４−ジクロロ−６−フルオロベンゾニトリル（３．８７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＢＨ３の溶液（１５．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を６０℃にて１ｈ撹拌した。０℃に冷却した後、水、次いでＭｅＯＨを添加し、次いで混合物を７０℃に１０ｍｉｎ加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃ中に取った。水相を分離し、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２３４．９０。
【０１７４】
Ａ．２．３  ２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルベンジルアミンの合成
Ａ．２．３．１  ２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゼン（１．９８ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５（２２）、４２２１（１９９２）］を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解したものに、フタルイミド（１．９８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃にて６ｈ、次いでＲＴにて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９１−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）。
【０１７５】
Ａ．２．３．２  ２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルベンジルアミンの合成
２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．９６ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬのトルエンと０．８ｍＬの水中に溶解したものに、Ｋ３ＰＯ４（６．８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるシクロプロピルボロン酸（１．９６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃にて２４ｈ撹拌した。反応混合物を８０℃にてさらに４日間撹拌し、ＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の白色の固体を得た。この固体を１５ｍＬのＥｔＯＨ中に再溶解し、１２．６ｍＬのヒドラジン一水和物を添加した。ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した後、ＥｔＯＡｃを添加した。水相を１Ｍ
ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物を赤／茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１５。
【０１７６】
Ａ．２．４  ２，４−ジクロロ−６−エチルベンジルアミン及び２，４−ジクロロ−６−ビニルベンジルアミンの合成
２−（２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．３１ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬのトルエンと１．７ｍＬの水中に溶解したものに、Ｋ３ＰＯ４（１５．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５０ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（４．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるエチルボロン酸（２．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃にて４８ｈ撹拌した。反応混合物を８０℃にてさらに３日間撹拌し、ＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、白色の固体を得た。この固体を２０ｍＬのＥｔＯＨ中に再溶解し、１０．３ｍＬのヒドラジン一水和物を添加し、混合物をＲＴにて３５ｍｉｎ撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、両生成物の混合物をオレンジ色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．０５。（２，４−ジクロロ−６−エチルベンジルアミン）。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．０４。（２，４−ジクロロ−６−ビニルベンジルアミン）。
【０１７７】
Ａ．２．５  （２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロフェニル）メタノールの合成Ａ．２．５．１  ２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロベンゾニトリルの合成
２，４−ジクロロ−６−メチルベンゾニトリル（１６．９ｍｍｏｌ）を３４ｍＬのクロロベンゼン中に溶解したものを５０℃に加熱し、ＮＢＳ（１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＡｒでパージした後、引き続き５０℃にて、ＡＩＢＮ（１．６９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、反応混合物を７８℃にて撹拌した。２ｈ及び４ｈ後、さらなるＡＩＢＮ（１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、７８℃での加熱を一晩続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏ中に再溶解し、残った固形物をろ過により除去した。ろ液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液と塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）（ＨｅｐｔからＥｔＯＡｃへ）で精製して、所望の化合物を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．０２（２、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）。
【０１７８】
Ａ．２．５．２  ３，５−ジクロロ−２−シアノベンジルアセテートの合成
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロベンゾニトリル（１５．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＡｃＯＨ中に溶解したものに、ＮａＯＡｃ（７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃に２ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水の間で分画した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９５／５から３０／７０へ）を用いてＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０１７９】
Ａ．２．５．３  （２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロフェニル）メタノールの合成
３，５−ジクロロ−２−シアノベンジルアセテート（１１．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＢＨ３の溶液（５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を７５℃に７ｈ加熱し、次いで０℃に冷却した。水、次いでＭｅＯＨを添加し、混合物を濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃ中に取り、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。次いで、水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＤＣＭ／Ｅｔ３Ｎ（９９／１）からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０／１０／１）へ）で精製して、所望の化合物をピンク色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）。
【０１８０】
Ａ．２．６  ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンジルアミンの合成
Ａ．２．６．１  ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの合成
４，６−ジクロロサリチルアルデヒド（２．６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（５．３９ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に３．５ｈ加熱した。ＲＴにて、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、次いで塩水で洗浄した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０１８１】
Ａ．２．６．２  ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒド  オキシムの合成２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒド（２．３９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものを０℃に冷却し、ＮａＯＡｃ（２．６３ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシアミン  ＨＣｌ（２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で１回洗浄した。有機層を
合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．１４。
【０１８２】
Ａ．２．６．３  ２，４−ジクロロ−６−メトキシベンジルアミンの合成
２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドオキシム（２．２４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＡｃＯＨ中に懸濁したものを０℃に冷却し、亜鉛末（８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、水中（ｐＨ４、２Ｎ  ＨＣｌ溶液による）に再溶解した。それをＥｔＯＡｃで１回洗浄し、水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃとＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４６．９９。
【０１８３】
Ａ．２．７  ２−（２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロフェノキシ）エタノールの合成
Ａ．２．７．１  ２−（３，５−ジクロロ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルの合成４，６−ジクロロサリチルアルデヒド（３．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７２ｍｍｏｌ）、次いで、ＫＩ（３．７２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ酢酸エチル（８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に４ｈ加熱し、次いで、ＲＴにて３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、次いで塩水で洗浄した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（４／１）からＥｔＯＡｃへ）で精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１２。
【０１８４】
Ａ．２．７．２  ２−（３，５−ジクロロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）酢酸エチルの合成
２−（３，５−ジクロロ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（１．４８ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものを０℃に冷却し、ＮａＯＡｃ（１．６２ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシアミン  ＨＣｌ（１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて１．５ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で１回洗浄した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔとＥｔＯＡｃを用いてＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．２５。
【０１８５】
Ａ．２．７．３  ２−（２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロフェノキシ）エタノールの合成
２−（３，５−ジクロロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）酢酸エチル（１．１５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＡｃＯＨ中に懸濁したものを、０℃に冷却し、亜鉛末（４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、水中（ｐＨ４、２Ｎ  ＨＣｌ溶液による）に再溶解した。それをＥｔＯＡｃで１回洗浄し、水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．０１。
【０１８６】
Ａ．２．８  ２−クロロ−３−シアノベンジルアミンの合成
Ａ．２．８．１  ３−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾニトリルの合成
２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（６．６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのクロロベンゼン
中に溶解したものを５０℃に加熱し、ＮＢＳ（７．９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＡｒでパージした後、引き続き５０℃にて、ＡＩＢＮ（０．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏ中に再溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液と塩水で３回洗浄した。それをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）へ）で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）。
【０１８７】
Ａ．２．８．２  ２−クロロ−３−シアノベンジルアミンの合成
３−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾニトリル（０．８７ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＮａＮ３（１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた茶色の溶液をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製のアジドを４．３ｍＬのＴＨＦと０．１ｍＬの水中に再溶解した。トリフェニルホスフィン（１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３になるまで酸性化し、それをＥｔ２Ｏで３回抽出した。水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２０８．０４。
【０１８８】
Ａ．２．９  ２−クロロ−４−シアノベンジルアミンの合成
２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルを３−クロロ−４−メチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物を２−クロロ−３−シアノベンジルアミンと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２０８．０６。
【０１８９】
Ａ．２．１０  ２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルベンジルアミンの合成
Ａ．２．１０．１  ２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル酢酸  メチルエステルの合成
ＣｕＣｌ２（３．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に懸濁したものに、ｔＢｕ−亜硝酸（４．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，１−ジクロロエチレン（３９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルアニリン（２．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解したものをゆっくりと添加した。ＲＴにて一晩撹拌した後、反応を２５％ＨＣｌ水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、粗製物を３ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解した。ＮａＯＭｅの３０％ＭｅＯＨ溶液を２．４ｍＬ添加した後、混合物を５ｈ還流した。次いで、１．８ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４をＲＴにて添加し、混合物を１ｈ還流加熱した。真空濃縮の後、得られた固形物を水とＤＣＭの間で分画した。水相をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を用いたＣＣによる精製により、所望の生成物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０１９０】
Ａ．２．１０．２  ２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル酢酸の合成
２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル酢酸  メチルエステル（０．９３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＬｉＯＨ水溶液（２．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加した。ＲＴにて３日間撹拌した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２−３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体
として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）。
【０１９１】
Ａ．２．１０．３  ２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルベンジルアミンの合成２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．３６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエン中に溶解したものに、Ｅｔ３Ｎ（０．４４ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に３ｈ加熱し、０℃に冷却し、トリメチルシラノレートの溶液（０．７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した後、１０％クエン酸水溶液を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２８４．９１。
【０１９２】
Ａ．２．１１  ２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルベンジルアミンの合成
Ａ．２．１１．１  ２，４−ジクロロ−６−（メトキシメチル）ベンゾニトリルの合成
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロベンゾニトリル（１．０４ｍｍｏｌ）（Ａ．２．５．１）を２．５ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁したものに、ＮａＯＭｅ溶液（１．２７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を５０℃に１ｈ加熱した。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、次いで、それをＫＨＳＯ４水溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０１９３】
Ａ．２．１１．２  ２，４−ジクロロ−６−メトキシメチルベンジルアミンの合成
ＢＨ３の溶液（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２，４−ジクロロ−６−（メトキシメチル）ベンゾニトリル（０．８８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに添加した。反応混合物を６０℃に２ｈ加熱した。０℃にて、３．５ｍＬのＭｅＯＨを滴下し、ガスの発生が止むまで混合物を撹拌した。引き続き冷却下にて、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。溶媒を真空除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．２６。
【０１９４】
Ａ．２．１２  ２−トリフルオロメチル−３−クロロベンジルアミンの合成
２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルを１−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えて、本化合物を２−クロロ−３−シアノベンジルアミンと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２５０．９９。
【０１９５】
Ａ．２．１３  ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
Ａ．２．１３．１  ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  Ｏ−メチルオキシムの合成
５，７−ジクロロ−１−インダノン（０．３４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、Ｏ−メチルヒドロキシアミン  ＨＣｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１７ｈ撹拌し、次いで、５０℃に２４ｈ加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２９．９６。
【０１９６】
Ａ．２．１３．２  ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
ＢＨ３の溶液（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  Ｏ−メチルオキシム（０．３１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに添加した。反応混合物を６０℃に３日間加熱した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、６０℃での加熱をさらに２４ｈ続けた。溶媒を真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．０３。
【０１９７】
Ａ．２．１３．３  ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンのキラル分離
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ、９０／１０  ０．１％ＤＥＡ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、ｒａｃ  ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０１９８】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ  ０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ  ０．０５％ＤＥＡ、９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝７．５７ｍｉｎ；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝８．５９ｍｉｎ。
【０１９９】
Ａ．２．１４  ２−ブロモ−４，６−ジクロロベンジルアミンの合成
３−（ブロモメチル）−２−クロロベンゾニトリルを１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゼン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５（２２）、４２２１（１９９２）］で置き換えて、本化合物を２−クロロ−３−シアノベンジルアミンと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９４．８３。
【０２００】
Ａ．２．１５  ２−（（２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロベンジル）オキシ）エタノールの合成
Ａ．２．１５．１  ２−（（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）オキシ）酢酸エチルの合成
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロベンゾニトリル（１．３ｍｍｏｌ）（Ａ．２．５．１）と２−ヒドロキシ酢酸エチル（１．４３ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＮａＨ（１．９５ｍｍｏｌ、オイル中の６０％分散液）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ溶液中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（７５／２５）へ）で精製して、所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７．８９。
【０２０１】
Ａ．２．１５．２  ２−（（２−（アミノメチル）−３，５−ジクロロベンジル）オキシ）エタノールの合成
ＢＨ３の溶液（１．４６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−（（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）オキシ）酢酸エチル（０．３６ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに添加した。反応混合物を６０℃に３ｈ加熱した。０℃にて、１．５ｍＬのＭｅＯＨを滴下し、ガスの発生が止むまで混合物を撹拌した。引き続き冷却下にて、１０％Ｎ
ａＯＨ水溶液を添加した。溶媒を真空除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．２０。
【０２０２】
Ａ．２．１６  ４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
５，７−ジクロロ−１−インダノンを４，６−ジクロロ−１−インダノンで置き換えて、本化合物を５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（Ａ．２．１３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２４２．６３。
【０２０３】
Ａ．２．１７  （４，４−ジフルオロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
Ａ．２．１７．１  ５−シアノ−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステルの合成
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−アセトニトリル（１３．１ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、アクリル酸メチル（２６．２ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０から５０／５０へ）を用いてＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３３４．０３。
【０２０４】
Ａ．２．１７．１  １−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの合成
５−シアノ−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（１０．６ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（２１．１ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの含水ＤＭＳＯ中に混合したものを、マイクロ波条件下にて、１２０℃に２ｈ加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９５／５から２０／８０へ）を用いてＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２７６．１２。
【０２０５】
Ａ．２．１７．２  １−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリルの合成
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（３．８９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものを−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（７．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２４ｈ撹拌して、ゆっくりとＲＴに達するようにした。反応混合物を、氷冷下にて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０から５０／５０へ）を用いてＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９８．００。
【０２０６】
Ａ．２．１７．３  （４，４−ジフルオロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニト
リル（２．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものを、ＢＨ３をＴＨＦ中に溶解したもの（６．０７ｍｍｏｌ、１Ｍ）に添加した。還流しながら１ｈ加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をさらに２０ｍｉｎ加熱還流した。反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３０２．０３。
【０２０７】
Ａ．２．１８  ２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エタンアミンの合成
Ａ．２．１８．１  ２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトニトリルの合成
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．６３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＥｔ２Ｏ中に溶解したものに、ＴＭＳＣＮ（６．１９ｍｍｏｌ）、次いでＺｎＩ２（０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて、４，４−ジフルオロピペリジンＨＣｌ（６．１９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１１．８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものを、温度を１０℃未満に維持しながら滴下した。次いで、反応混合物を３ｈ加熱還流した。ＲＴに冷却した後、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（７０／３０）へ）で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３０５．３６。
【０２０８】
Ａ．２．１８．２  ２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エタンアミンの合成
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトニトリル（２．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）中に溶解したものに、０℃にて、チオフェン（０．１ｍｍｏｌ、ジイソプロピルエーテル中４％）、次いでＡｃｔｉｍｅｔ  Ｍ  ラニー−ニッケル（０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに温めた。反応混合物を、水素雰囲気下にて、３０ｈ撹拌した。次いで、混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮した。残渣を５．５ｍＬのＥｔ２Ｏ中に再溶解し、２．８ｍＬのＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液を０℃にて滴下した。得られた沈殿物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、真空乾燥して、ろ過し、真空乾燥して、所望の生成物の対応するＨＣｌ塩を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３０９．０２。
【０２０９】
Ａ．２．１９  ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルフォリノエタンアミンの合成
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサルデヒドで置き換え、４，４−ジフルオロピペリジンＨＣｌをモルフォリンで置き換えて、本化合物を２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エタンアミン（Ａ．２．１８）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．０９。
【０２１０】
Ａ．２．２０  ２−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−モルフォリノエタンアミンの合成
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを６−メチル−ピリジン−３−カルボキサルデヒドで置き換え、４，４−ジフルオロピペリジンＨＣｌをモルフォリンで置き換えて、本化合物を２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エタンアミン（Ａ．２．１８）と類似の方法を用いて製造した
。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．１２。
【０２１１】
Ａ．２．２１  ２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエタンアミンの合成
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを２−シクロプロピルピリミジン−５−カルバルデヒドで置き換え、４，４−ジフルオロピペリジンＨＣｌをモルフォリンで置き換えて、本化合物を２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エタンアミン（Ａ．２．１８）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．１０。
【０２１２】
Ａ．２．２２  ２，４−ジクロロ−６−Ｄ３−メチルベンジルアミンの合成
Ａ．２．２２．１  メチル−Ｄ３−ボロン酸の合成
トリメチル  ボレート（１７．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解したものに、メチル−Ｄ３−マグネシウム  ヨージドの溶液（１０．０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、１０ｍｉｎに渡って、−７８℃にて添加した。−７８℃にて２ｈ撹拌した後、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。冷却浴を除き、混合物をＲＴに温めた。反応を塩水でクェンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、３分の１の体積となるまで真空濃縮した。
【０２１３】
Ａ．２．２２．２  ２，４−ジクロロ−６−メチル−Ｄ３−ベンジルアミンの合成
シクロプロピルボロン酸を、新たに調製したメチル−Ｄ３−ボロン酸をＥｔ２Ｏ中に溶解したもので置き換えて、本化合物を２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルベンジルアミン（Ａ．２．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３．５２。
【０２１４】
Ａ．２．２３  ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
５，７−ジクロロ−１−インダノンを５−クロロ−１−インダノンで置き換えて、本化合物を５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（Ａ．２．１３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．２２。
【０２１５】
Ａ．２．２４  ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
５，７−ジクロロ−１−インダノンを７−クロロ−１−インダノンで置き換えて、本化合物を５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（Ａ．２．１３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．２２。
【０２１６】
Ａ．２．２５  ７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
５，７−ジクロロ−１−インダノンを７−ブロモ−１−インダノンで置き換えて、本化合物を５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（Ａ．２．１３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．９８。
【０２１７】
Ａ．２．２６  （２，４，６−トリクロロフェニル）メタンアミンの合成
２，４，６−トリクロロベンゾニトリル（０．６９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＢＨ３の溶液（２．７７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を４０℃に２ｈ加熱し、次いで、ＲＴに冷却した。１ｍＬのＭｅＯＨを添加し、混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。水を添加し、混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をわずかに黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．５
１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１３。
【０２１８】
Ａ．２．２７  （２−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）メタノールの合成
Ａ．２．２７．１  ２−ブロモ−３−クロロ安息香酸  メチルエステルの合成
２−ブロモ−３−クロロ安息香酸（７．２９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭと１ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、１．０６ｍＬの塩化チオニルを添加した。ＲＴにて一晩撹拌した後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、撹拌をＲＴにて１ｈ続けた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによりクェンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９１．９４。
【０２１９】
Ａ．２．２７．２  ３−クロロ−２−シアノ安息香酸  メチルエステルの合成
２−ブロモ−３−クロロ安息香酸  メチルエステル（３．８６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＣｕＣＮ（４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。１０℃に冷却した後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加し、撹拌をＲＴにて３０ｍｉｎ続けた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取用ＬＣ−ＭＳ（方法Ｌ）で精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．０２。
【０２２０】
Ａ．２．２７．３  （２−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）メタノールの合成ＺｎＣｌ２（０．７７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中でスラリーとしたものに、ＬｉＢＨ４（１．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＲＴにて添加した。５０℃に９０ｍｉｎ加熱した後、３−クロロ−２−シアノ安息香酸  メチルエステル（０．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものをゆっくりと添加し、混合物を６０℃に一晩加熱した。次いで、反応混合物を５℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。所望の生成物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２．１１。
【０２２１】
Ａ．２．２８  ２−アミノ−５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
Ａ．２．２８．１  ５，７−ジクロロ−２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
５，７−ジクロロ−１−インダノン（４．７３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ｔＢｕ−亜硝酸（５．２０ｍｍｏｌ）と０．１５ｍＬの濃縮したＨＣｌ溶液を注意深く添加した。反応混合物を４０℃に２４ｈ加熱し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（７０／３０）を用いてＣＣで精製して、所望の生成物を明茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．００。
【０２２２】
Ａ．２．２８．２  ２−アミノ−５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
５，７−ジクロロ−２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．５６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものに、Ｐｄ炭素（５ｍｇ）と０．１ｍＬの２５％ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、一晩撹拌した。次いで、それを２ｃｍのセライトパッド上でろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、所望の生成物を茶色のオイルとし
て得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．０６。
【０２２３】
Ｂ．  実施例の製造：
Ｂ．１  式（Ｉａ）の化合物の合成（一般的方法）
各酸（ＩＩ）（０．６１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、０．３ｍＬのＤＩＰＥＡ、ＨＯＢＴ（０．７８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２ｍＬのＤＣＭ中に溶解した各アミン（ＩＩＩ）（０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて６ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、粗製物を前述の精製法で精製して、所望のアミド（Ｉａ）を得た。
【０２２４】
Ｂ．２  式（Ｉｂ）の化合物の合成（一般的方法）
式（Ｉａ）の化合物（０．６１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、３−クロロ過安息香酸（１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と塩水で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、粗製物を前述の精製法で精製して、所望のＮ−オキシド（Ｉｂ）を得た。
【０２２５】
Ｂ．３  式（Ｉ）の化合物の立体異性体の分離
立体異性体からなる混合物の精製／分離に関する追加の情報は、下記の表に要約する：
【０２２６】
【表４】
2015504086.tif 000019
【０２２７】
【表５】
2015504086.tif 000020
【０２２８】
Ｂ．４  式（Ｉ）の化合物のキラル分離
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ５０／５０、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、ｒａｃ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミドを、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０２２９】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ５０／５０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ），検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝９．８５ｍｉｎ（実施例３）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１７．１３ｍｉｎ（実施例４）。
【０２３０】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ９０／１０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジルアミドを、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０２３１】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ５０／５０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝２１．２３ｍｉｎ（実施例１７）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝２５．６５ｍｉｎ（実施例１８）。
【０２３２】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ５０／５０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、ｒａｃ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−ベンジルアミドを、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０２３３】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ
４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ５０／５０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝７．４９ｍｉｎ（実施例２４）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１０．５０ｍｉｎ（実施例２５）。
【０２３４】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  １０／９０、流速２５ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、ｒａｃ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ２−ブロモ−４，６−ジクロロ−ベンジルアミドを、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０２３５】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  １０／９０、流速１．２ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝５．３５ｍｉｎ（実施例７９）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝８．５２ｍｉｎ（実施例８０）。
【０２３６】
４種の立体異性体からなる粗製の２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸  ［２−モルフォリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミドを、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ０．１％ＤＥＡ
２０／８０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、２種のエピマー混合物に分離した。検出：ＵＶ２８０ｎｍ。
【０２３７】
エピマー混合物１を、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；ＥｔＯＨ／ＤＣＭ  ９０／１０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて分離した。検出：ＵＶ２８６ｎｍ。
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ  ９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
異性体Ａ：ｔＲ＝５．５６ｍｉｎ（実施例８１）；
異性体Ｂ：ｔＲ＝７．７９ｍｉｎ（実施例８２）。
【０２３８】
エピマー混合物２を、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；ＥｔＯＨ／ＤＣＭ  ９０／１０、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて分離した。検出：ＵＶ２８６ｎｍ。
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ  ９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
異性体Ｃ：ｔＲ＝６．２４ｍｉｎ（実施例８３）；
異性体Ｄ：ｔＲ＝１１．２０ｍｉｎ（実施例８４）。
【０２３９】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ０．１％ＤＥＡ  １０／９０、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例７６を、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ  ０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ  ０．０５％ＤＥＡ  １０／９０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝６．６７ｍｉｎ（実施例８５）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１０．４２ｍｉｎ（実施例８６）。
【０２４０】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ５０／５０、流速２２ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例９６を、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ  ／ＥｔＯＨ  ５０／５０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ），検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝７．７９ｍｉｎ（実施例９７）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１３．５０ｍｉｎ（実施例９８）。
【０２４１】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  １０／９０  ０．１％ＤＥＡ、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド又は２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミドからなる粗製混合物（Ｂ．１に記載の合成で用いた、５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（Ａ．２．１３．３）のエナンチオマーＡを使用した）を、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０２４２】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ  ０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ  ０．０５％ＤＥＡ  １０／９０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ），検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝５．９８ｍｉｎ（実施例１０４）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１０．４２ｍｉｎ（実施例８６）。
【０２４３】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  １０／９０  ０．１％ＤＥＡ、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミド又は２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−５，７−ジクロロ−インダン−１−イル）−アミドからなる粗製混合物（Ｂ．１に記載の合成で用いた、５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（Ａ．２．１３．３）のエナンチオマーＢを使用した）を、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ  ０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ  ０．０５％ＤＥＡ  １０／９０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ），検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝６．６７ｍｉｎ（実施例８５）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝８．８４ｍｉｎ（実施例１０５）。
【０２４４】
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ２０／８０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例１０２を、各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ  ２０／８０、流速０．８．０ｍＬ／ｍｉｎ），検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝７．０９ｍｉｎ（実施例１０９）；
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１１．５６ｍｉｎ（実施例１１０）。
【０２４５】
【表６】
2015504086.tif 000021
【０２４６】
【表７】
2015504086.tif 000022
【０２４７】
【表８】
2015504086.tif 000023
【０２４８】
【表９】
2015504086.tif 000024
【０２４９】
【表１０】
2015504086.tif 000025
【０２５０】
【表１１】
2015504086.tif 000026
【０２５１】
【表１２】
2015504086.tif 000027
【０２５２】
【表１３】
2015504086.tif 000028
【０２５３】
【表１４】
2015504086.tif 000029
【０２５４】
【表１５】
2015504086.tif 000030
【０２５５】
【表１６】
2015504086.tif 000031
【０２５６】
【表１７】
2015504086.tif 000032
【０２５７】
【表１８】
2015504086.tif 000033
【０２５８】
ＩＩ．生物学的試験
イン・ヴィトロ試験
式（Ｉ）の化合物のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
【０２５９】
実験方法：
細胞株の樹立及びＹＯ−ＰＲＯ試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的
には、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ＲＮＡをヒト全血から抽出した。続いてｃＤＮＡを作成し（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）、ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（ｇｅｎｂａｎｋ  ｒｅｆ．  ＢＣ０１１９１３）を下記のプライマーを用いて増幅した：
ＡＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＴＡＡＧＧＡＣＴＣＴＴＧＡＡＧＣＣＡＣＴ及び
ＣＧＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡ。次に、増幅したシークエンスをｐｃＤＮＡ３．１（＋）ＮｏｔＩ、ＮｈｅＩ消化（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）プラスミド内にライゲーションした。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）にｐｃＤＮＡ３．１（＋）．ｈＰ２Ｘ７プラスミドを導入した。ＤＮＡに２４ｈ暴露した後、細胞をトリプシン処理し、２５０μｇのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈（ｓｅｒｉａｌ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）による連続した２回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ＡＴＰを加え、結果として生じるＹＯ−ＰＲＯ１の取り込みを記録することにより、個々のクローンをＰ２Ｘ７の発現でスクリーニングした。ＲＮＡとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。Ｐ２Ｘ７を安定に発現するＨＥＫ細胞を、ＹＯ−ＰＲＯ１試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた（１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを加えたＤＭＥＭで３〜４日毎に１／５の継代比率）。接着細胞をトリプシン（１６５ｃｍ２ディッシュ当たり１ｍｌ）で２分間インキュベートして剥がし、次いで１０ｍｌの（Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を含まない）ＰＢＳで洗浄し、そして１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないＤＭＥＭに再懸濁した。５０μｌの完全培地（ｆｕｌｌ  ｍｅｄｉｕｍ）中、１ウェル当たり１０’０００細胞（試験前４８時間）又は１ウェル当たり２５’０００細胞（Ｖｉ−ｃｅｌｌ  ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）（試験前２４時間）を側面が黒く底面が透明の３８４ウェルプレートに藩種した。プレートは、予め１ウェル当たり１０μｌのポリ−Ｌ−リジンでコートし、３７℃にて３０〜６０分間インキュベートし、ＰＢＳで１回洗浄した。培地を細胞から除き、０．５μＭのＹＯ−ＰＲＯ−１を含む試験バッファー５０μｌをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液をＢｉｏＭｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＰＢＳで段階希釈することにより調製した。各濃度について２度ずつ試験を行った。ＩＣ５０の測定については、１０種の濃度で試験を行った（１０μＭを最も高い濃度とし、それについて１／３の比率で９回の段階希釈を行う。）。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が２５０μＭのＡＴＰと９０分間インキュベートした。この時間内の４時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、ＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光（励起４８５／２０、発光５３０／２５）に適切なフィルターを用いて、ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａは、実験プロトコルを定義し作動させるためのＭｏｌｅｃ��ｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｗｏｒｋｓシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するＥＣ５０値（ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して０．２５ｍＭのＡＴＰ）により誘導される最大強度の百分率として表した。ＩＣ５０の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてＩＣ５０値を決定した。
【０２６０】
例示化合物のＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴニスト活性（ＩＣ５０値）を表１に示す。
【０２６１】
【表１９】
2015504086.tif 000034
【０２６２】
【表２０】
2015504086.tif 000035
【０２６３】
【表２１】
2015504086.tif 000036
【０２６４】
【表２２】
2015504086.tif 000037
【０２６５】
【表２３】
2015504086.tif 000038
【０２６６】
【表２４】
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【０２６７】
【表２５】
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【０２６８】
【表２６】
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【０２６９】
【表２７】
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【国際調査報告】
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