(57)【要約】本発明は、式（ＩＶ）の化合物：またはその互変異性体もしくは塩（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ａ、ｂ、ＸおよびＰ２は明細書の中で定義されている通りである）を調製するのに有用な中間体を調製する方法を提供する。１つの特定の実施形態では、本発明は、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルおよびその互変異性体を調製するのに有用な中間体を調製する方法に関する。2015507015.tif 000092
2015507015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化７８】
2015507015.tif 000080
またはその塩（式中、ａは０または１であり；Ｒ４はハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され；ｂは０であるか、または１〜３の整数であり；各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される）を調製する方法であって、式（１）の化合物：
【化７９】
2015507015.tif 000081
を、エーテル溶媒中で再スラリー化して、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法。
【請求項２】
前記エーテル溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エーテル溶媒がシクロペンチルメチルエーテルをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（１）の化合物が、式（２）の化合物：
【化８０】
2015507015.tif 000082
（式中、Ｐ１はアミノ保護基である）の酸性脱保護により調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
酸性脱保護が、３Ｍ  ＨＣｌを用いて行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｐ１が、アセチル、アダマンチル−オキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ベンゾチオフェンスルホン−２−メトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（ｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル、２，２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、ジチアスクシノイル、ホルミル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−フランメチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル、シリルエーテル、トシル、トリフルオロアセチル、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｐ１がｔ−ブトキシカルボニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩａの化合物：
【化８１】
2015507015.tif 000083
またはその塩（式中、ａは０または１であり；Ｒ４はハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され；ｂは０であるか、または１〜３の整数であり；各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される）を調製する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物：
【化８２】
2015507015.tif 000084
のカルボキシル基を活性化するステップと、（ｂ）結果として得られる生成物を還元剤と反応させて、式ＩＩａの化合物またはその塩を形成するステップとを含む方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）が、第三級アミン塩基の存在下でクロロギ酸イソブチルを用いて行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第三級アミン塩基がＮ−メチルモルホリンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元剤がテトラヒドロホウ酸ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物：
【化８３】
2015507015.tif 000085
（式中、
ａは０または１であり；Ｒ４はハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され；
ｂは０であるか、または１〜３の整数であり；各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択され；
ＴはＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアルコール保護基であり；
ＵはＨまたはＰ３であり、Ｐ３はアミノ保護基である）
またはその塩。
【請求項１３】
Ｐ２が、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＴがＨまたはテトラヒドロピラニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｐ３がアセチル、アダマンチル−オキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ベンゾチオフェンスルホン−２−メトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（ｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル、２，２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、ジチアスクシノイル、ホルミル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−フランメチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル、シリルエーテル、トシル、トリフルオロアセチル、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
ＵがＨまたはｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＩ’の化合物：
【化８４】
2015507015.tif 000086
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化８５】
2015507015.tif 000087
から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ１１およびＲ１２は−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり；Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
ａは０または１であり；Ｒ４は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され；
ｂは０であるか、または１〜３の整数であり；各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択され；
Ｐ２はアルコール保護基であり；
ＵはＨまたはＰ３であり、Ｐ３はアミノ保護基であり；
Ｒ１の中の各アルキル基は、１〜８個のフッ素原子で場合によって置換されている）
またはその塩。
【請求項１８】
Ｐ２が、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｐ２がテトラヒドロピラニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｐ３がアセチル、アダマンチル−オキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ベンゾチオフェンスルホン−２−メトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（ｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル、２，２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、ジチアスクシノイル、ホルミル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−フランメチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル、シリルエーテル、トシル、トリフルオロアセチル、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ＵがＨまたはｔ−ブトキシカルボニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、
【化８６】
2015507015.tif 000088
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＶの化合物：
【化８７】
2015507015.tif 000089
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化８８】
2015507015.tif 000090
から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ１１およびＲ１２は−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり；Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｘは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ピラン、およびピリジルトリアゾールから選択され；
Ｒ２は存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニレン−ＯＣＨ３；＝Ｏ；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにピラジニルから選択され；Ｒ２０はＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、および−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか；またはＲ２０およびＲ２１は一緒になって、ハロまたは−ＯＨで場合によって置換されており、環内に酸素原子を場合によって含有する、飽和または部分不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し；Ｒ２は、存在する場合、炭素原子に結合しており；
Ｒ３は、Ｈ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＨ；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３０）ＮＨ２；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロおよび−ＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジルから選択され；Ｒ３０はＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択され；Ｒ３は、炭素または窒素原子に結合しており；Ｒ３が窒素原子に結合している場合、Ｒ３はＰ４であることができ、Ｐ４はアミノ保護基であり；
ａは０または１であり；Ｒ４は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され；
ｂは０であるか、または１〜３の整数であり；各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択され；
Ｐ２はアルコール保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の中の各アルキル基は、１〜８個のフッ素原子で場合によって置換されている）
またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化８９】
2015507015.tif 000091
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘがトリアゾールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｐ４が、アセチル、アダマンチル−オキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ベンゾチオフェンスルホン−２−メトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（ｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル、２，２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、ジチアスクシノイル、ホルミル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−フランメチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル、シリルエーテル、トシル、トリフルオロアセチル、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がＰ４であり、Ｐ４がトリチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｐ２が、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｐ２がテトラヒドロピラニルである、請求項２９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ネプリライシン阻害活性を有する化合物を調製するのに有用である、４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸化合物を調製するための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
本発明の譲受人に譲渡されたＦｌｅｕｒｙらの米国特許出願公開第２０１２／０２１３８０６号は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物を開示しており、その開示は本明細書に参照により組み込まれている。一実施形態では、この出願は、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルおよびその互変異性体（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルなどの化合物を開示している。
【０００３】
長期保存のための化合物を調製する場合、ならびに医薬組成物および製剤を調製する場合、吸湿性でも潮解性でもない、結晶形態の治療剤を有することが望ましいことが多い。比較的高い融点を有する結晶形態を有することもまた有利であり、これにより、顕著に分解することなく物質の処理を可能にするからである。結晶形態の（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルは、その開示が本明細書に参照により組み込まれている、２０１２年２月１５日に出願した「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  （２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｍｅｔｈｙｌ−４−［（１Ｈ−［１，２，３］ｔｒｉａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｅｎｔａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ５−Ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ  Ｅｓｔｅｒ」という表題の、本発明の譲受人に譲渡された米国仮出願第６１／５９９，０２３号に開示されている。
これらの公開および出願において開示されている化合物は、通常ジアステレオマーとして純粋な出発物質を必要とし、１つまたは複数の中間体をクロマトグラフィーで精製する技法により調製される。このような精製ステップを必要としない方法を開発することにいくつかの利点が存在する。本発明は、その必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０２１３８０６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、式ＩＶの化合物
【化１】
2015507015.tif 000003
またはその互変異性体もしくは塩（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ａ、ｂ、ＸおよびＰ２は本明細書中で定義されている通りである）を調製するのに有用な中間体および中間体を調製するための改善された方法に関する。
【０００６】
１つの特定の実施形態では、本発明は、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルおよびその互変異性体を調製するのに有用な中間体を調製する方法に関する。
【０００７】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化２】
2015507015.tif 000004
またはその塩（式中、Ｒ４、Ｒ５、ａ、およびｂは本明細書中で定義されている通りである）を調製する方法であって、式（１）の化合物：
【化３】
2015507015.tif 000005
を、エーテル溶媒中で再スラリー化して、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、式ＩＩａの化合物：
【化４】
2015507015.tif 000006
またはその塩（式中、Ｒ４、Ｒ５、ａ、およびｂは本明細書中で定義されている通りである）を調製する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物：
【化５】
2015507015.tif 000007
のカルボキシル基を活性化するステップと、（ｂ）結果として得られる生成物を還元剤と反応させて、式ＩＩａの化合物またはその塩を形成するステップとを含む方法に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、本発明の方法において使用される中間体に関する。本発明の１つのこのような態様では、中間体は、式（ＩＩ）：
【化６】
2015507015.tif 000008
またはその塩（式中、Ｒ４、Ｒ５、ａ、ｂ、ＴおよびＵは本明細書中で定義されている通りである）を有する。
【００１０】
本発明の別の態様では、中間体は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2015507015.tif 000009
またはその塩（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ａ、ｂ、ＴおよびＵは本明細書中で定義されている通りである）を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、式ＩＶの化合物：
【化８】
2015507015.tif 000010
またはその互変異性体もしくは塩を調製する方法に関する。Ｒ１部分は、
Ｈ；
−Ｃ１〜８アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、および−（ＣＨ２）６ＣＨ３；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、例えば、ベンジル；
−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３および−［（ＣＨ２）２Ｏ］２ＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化９】
2015507015.tif 000011
−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、および
【化１０】
2015507015.tif 000012
−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリニルおよび−（ＣＨ２）３−モルホリニル：
【化１１】
2015507015.tif 000013
−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３；
【化１２】
2015507015.tif 000014
から選択される。
【００１２】
Ｒ１０部分は、
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３；
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２；
−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロヘキシル、および−Ｏ−シクロペンチル；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２；ならびに
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００１３】
Ｒ１１およびＲ１２部分は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ＣＨ３）であるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になって、例えば：
【化１３】
2015507015.tif 000015
などの基を形成する。
【００１４】
Ｒ１３部分は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２、および
【化１４】
2015507015.tif 000016
から選択される。
【００１５】
加えて、Ｒ１の中の各アルキル基は、１〜８個のフッ素原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ１が−Ｃ１〜８アルキルである場合、Ｒ１はまた、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であることもできる。
【００１６】
「Ｘ」部分は、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ピラン、およびピリジルトリアゾールから選択されるヘテロアリールであり、結合点は、任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子の位置にある。一部の実施形態では、Ｒ２は存在しなくてもよいことに注意されたい。存在する場合、Ｒ２は任意の利用可能な炭素原子上にある。Ｒ３は任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にある。
【００１７】
ピラゾール環として、
【化１５】
2015507015.tif 000017
が挙げられ、この具体例として、
【化１６】
2015507015.tif 000018
が挙げられる。
【００１８】
イミダゾール環として、
【化１７】
2015507015.tif 000019
が挙げられ、この具体例として、
【化１８】
2015507015.tif 000020
が挙げられる。
【００１９】
トリアゾール環として、１，２，３−トリアゾール、例えば：
【化１９】
2015507015.tif 000021
など、ならびに１，２，４−トリアゾール、例えば：
【化２０】
2015507015.tif 000022
などが挙げられる。
【００２０】
ベンゾトリアゾール環として、
【化２１】
2015507015.tif 000023
が挙げられ、この具体例として、
【化２２】
2015507015.tif 000024
が挙げられる。
【００２１】
テトラゾール環として、
【化２３】
2015507015.tif 000025
が挙げられる。
【００２２】
オキサゾール環として、
【化２４】
2015507015.tif 000026
が挙げられ、この具体例として、
【化２５】
2015507015.tif 000027
が挙げられる。
【００２３】
イソオキサゾール環として、
【化２６】
2015507015.tif 000028
が挙げられ、この具体例として、
【化２７】
2015507015.tif 000029
が挙げられる。
【００２４】
チアゾール環として、
【化２８】
2015507015.tif 000030
が挙げられ、この具体例として、
【化２９】
2015507015.tif 000031
が挙げられる。
【００２５】
ピリミジン環として、
【化３０】
2015507015.tif 000032
が挙げられ、この具体例として、
【化３１】
2015507015.tif 000033
が挙げられる。
【００２６】
ピリダジン環として、
【化３２】
2015507015.tif 000034
が挙げられる。
【００２７】
ベンゾイミダゾール環として、
【化３３】
2015507015.tif 000035
が挙げられ、この具体例として、
【化３４】
2015507015.tif 000036
が挙げられる。
【００２８】
ピラン環として、
【化３５】
2015507015.tif 000037
が挙げられる。
【００２９】
ピリジルトリアゾール環として、
【化３６】
2015507015.tif 000038
が挙げられ、この具体例として、
【化３７】
2015507015.tif 000039
が挙げられる。
【００３０】
一部のヘテロアリール環は、互変異性体の形態で存在でき、このような互変異性体の形態は本発明の一部であり、「ヘテロアリール」という用語により包含されることを理解されたい。したがって、Ｘが１つの特定のヘテロアリール環であるとして化合物が描写されている場合、化合物はまた互変異性体の形態で存在することもでき、逆もまた同様であり、両方の形態が本発明により包含されていることを理解されたい。
【化３８】
2015507015.tif 000040
【００３１】
Ｒ２部分は存在しなくてもよい。存在する場合、Ｒ２は「Ｘ」基の中の炭素原子に結合し、
Ｈ；
ハロ、例えば、クロロおよびフルオロ；
−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ；
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）３−ＣＨ３；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル；
−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３；
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＨ、例えば、−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］；
−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニレン−ＯＣＨ３、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−２−メトキシフェニル；
＝Ｏ；
ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されているフェニル、例えば、フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ、５−フルオロフェニル、および３，４−ジクロロフェニル；
ピリジニル；および
ピラジニル
から選択される。
【００３２】
Ｒ２０部分は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３および−（ＣＨ２）２ＣＨ３）である。Ｒ２１部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３および−（ＣＨ２）２ＣＨ３）、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、および−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよび−ＣＨ２−シクロプロピル）から選択される。Ｒ２０およびＲ２１はまた、一緒になって、ハロまたは−ＯＨで場合によって置換されており、環内に酸素原子を場合によって含有する、飽和または部分不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成することもできる。飽和−Ｃ３〜５ヘテロ環として、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられ、よって、例示的Ｒ２基として、
【化３９】
2015507015.tif 000041
が挙げられる。
【００３３】
部分不飽和−Ｃ３〜５ヘテロ環として、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールが挙げられ、よって、例示的Ｒ２基として、
【化４０】
2015507015.tif 000042
が挙げられる。
【００３４】
加えて、Ｒ２の中の各アルキル基は、１〜８個のフッ素原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキルである場合、Ｒ２はまた、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であることができる。
【００３５】
Ｒ３部分は、「Ｘ」基の中の炭素原子または窒素原子に結合しており、
Ｈ；
−ＯＨ；
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３；
−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３０）ＮＨ２、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ピリジニル；および
ハロおよび−ＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジル（例えば、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ，５−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロ，４−クロロフェニル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロ，５−フルオロベンジル、３−クロロ，５−フルオロベンジル、２−フルオロ，４−クロロベンジル、３−クロロ，４−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロ，ｓ３−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ，４−クロロベンジル、および２，３，５，６−テトラフルオロ，４−メトキシベンジル）から選択される。
【００３６】
Ｒ３０部分は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択される。加えて、Ｒ３が窒素原子に結合している場合、Ｒ３はＰ４であることができ、Ｐ４はアミノ保護基である。加えて、Ｒ３の中の各アルキル基は、１〜８個のフッ素原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ３が−Ｃ１〜６アルキルである場合、Ｒ３はまた、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であることもできる。
【００３７】
Ｒ４およびＲ５基に対する付番は以下の通りである：
【化４１】
2015507015.tif 000043
【００３８】
整数「ａ」は０または１である。Ｒ４部分は、存在する場合、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される。一実施形態では、ａは０である。別の実施形態では、ａは１であり、Ｒ４はハロ、例えば、３−クロロまたは３−フルオロなどである。整数「ｂ」は０であるか、または１〜３の整数である。Ｒ５部分は、存在する場合、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される。一実施形態では、ｂは０である。別の実施形態では、ｂは１であり、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、例えば、２’−クロロ、３’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、２’−ヒドロキシ、３’−ヒドロキシ、３’−メチル、２’−メトキシ、または３’−トリフルオロメチルなどである。別の実施形態では、ｂは１であり、Ｒ５はハロ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、例えば、３’−クロロ、３’−メチル、または２’−メトキシなどである。一実施形態では、ｂは２であり、Ｒ５は２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’，５’−ジフルオロ、２’−メチル−５’−クロロ、３’−フルオロ−５’−クロロ、３’−ヒドロキシ−５’−クロロ、３’，５’−ジクロロ、３’，５’−ジフルオロ、２’−メトキシ−５’−クロロ、２’−メトキシ−５’−フルオロ、２’−ヒドロキシ−５’−フルオロ、２’−フルオロ−３’−クロロ、２’−ヒドロキシ−５’−クロロ、または２’−ヒドロキシ−３’−クロロであり、別の実施形態では、ｂは２であり、各Ｒ５は、独立して、ハロ、例えば、２’−フルオロ−５’−クロロおよび２’，５’−ジクロロである。別の実施形態では、ｂは３であり、各Ｒ５は、独立して、ハロまたは−ＣＨ３、例えば、２’−メチル−３’，５’−ジクロロまたは２’−フルオロ−３’−メチル−５’−クロロなどである。さらに別の実施形態では、ａは１であり、ｂは１であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロ、例えば、３−クロロおよび３’クロロである。
【００３９】
定義
本発明の化合物および方法を記載する場合、他に指摘されていない限り、以下の用語は以下の意味を有する。加えて、本明細書で使用される場合、使用する状況が明らかに他を指示していない限り、単数の形態「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包含的であることを意図し、列挙した要素以外に追加の要素が存在し得ることを意味する。本明細書中で使用されている、成分の量、特性、例えば、分子量など、反応条件などを表現するすべての数は、すべての場合において、他に指摘されていない限り、「約」という用語により修飾されているものであると理解されたい。したがって、本明細書中で記述されている数は、本発明で得ようとしている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、かつ均等論の原理の特許請求の範囲への適用を制限しようとする試みとしてではなく、各数は、報告された有効数字を考慮して、および通常の丸め技法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。
【００４０】
本明細書中に記載されている化合物は通常、市販のＭＤＬ（登録商標）ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗソフトウエア（Ｓｙｍｙｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＡｕｔｏＮｏｍ機能を使用して命名される。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「式を有する」または「構造を有する」という句は、制限することを意図せず、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、１つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体形態が包含されることを理解されたい。
【００４２】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜８アルキル、および−Ｃ１〜１０アルキルを含む。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００４３】
特定の炭素原子数が本明細書中で使用されたある特定の用語を対象とする場合、炭素原子の数は下付き文字として用語の前に示されている。例えば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基をそれぞれ意味し、この場合炭素原子は任意の許容される構成にある。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝であってよい二価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は通常、０〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜６アルキレン−、−Ｃ１〜３アルキレン−、および−Ｃ１〜６アルキレン−が挙げられる。代表的なアルキレン基は、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が、ゼロ個の炭素を含む、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−である場合、このような用語は、炭素原子の不在を含む、すなわち、アルキレンという用語で分離される基を結合している共有結合がなければ、アルキレン基は存在しないことを意図することを理解されたい。
【００４５】
「アリール」という用語は、単環（すなわち、フェニル）または１つもしくは複数の縮合環を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系は、完全に不飽和であるもの（例えば、ナフタレン）ならびに部分的に不飽和であるもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）を含む。他に定義されていない限り、このようなアリール基は通常、６〜１０個の炭素環原子を含有し、例えば、−Ｃ６〜１０アリールを含む。代表的なアリール基は、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【００４６】
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなシクロアルキル基は通常、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜７シクロアルキルを含む。代表的なシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４７】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００４８】
「ヘテロ環」という用語は、単環または２つの縮合環を有する一価の不飽和（芳香族）ヘテロ環ならびに単環または複数の縮合環を有する一価の飽和および部分不飽和の基を含むことを意図する。ヘテロ環は、合計３〜１５個の環原子を含有することができ、これらのうち１〜１４個は環炭素原子であり、１〜４個は、窒素、酸素または硫黄から選択される環ヘテロ原子である。しかし、通常、ヘテロ環は、合計３〜１０個の環原子を含有し、これらのうち１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子である。結合点は任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子の位置にある。例示的ヘテロ環として、例えば、−Ｃ１〜７ヘテロ環、−Ｃ３〜５ヘテロ環、−Ｃ２〜６ヘテロ環、−Ｃ３〜１２ヘテロ環、−Ｃ５〜９ヘテロ環、−Ｃ１〜９ヘテロ環、−Ｃ１〜１１ヘテロ環、および−Ｃ１〜１４ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）が挙げられる。
【００４９】
一価の不飽和ヘテロ環は、一般的に「ヘテロアリール」基とも呼ばれる。他に定義されない限り、ヘテロアリール基は通常、合計５〜１０個の環原子を含有し、このうち１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子であり、例えば、−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜９ヘテロアリールを含む。代表的なヘテロアリール基は、例として、ピロール（例えば、３−ピロリルおよび２Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾール（例えば、２−イミダゾリル）、フラン（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、チオフェン（例えば、２−チエニル）、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリル）、ピラゾール（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、オキサゾール（例えば、２−オキサゾリル）、イソオキサゾール（例えば、３−イソオキサゾリル）、チアゾール（例えば、２−チアゾリルおよび４−チアゾリル）、およびイソチアゾール（例えば、３−イソチアゾリル）、ピリジン（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル）、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、ピラジン、ピリダジン（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジン（例えば、２−ピリミジニル）、テトラゾール、トリアジン（例えば、１，３，５−トリアジニル）、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−５−イル）、ベンゾフラン（例えば、ベンゾフラン−５−イル）、ベンゾチオフェン（例えば、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルおよびベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン（例えば、２−キノリル）、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられる。
【００５０】
一価の飽和ヘテロ環は通常、合計３〜１０個の環原子を含有し、このうち２〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子であり、例えば−Ｃ３〜５ヘテロ環を含む。代表的な一価の飽和ヘテロ環は、例として、一価の種であるピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどが挙げられる。場合によっては、部分が一緒になって、環内に酸素原子を場合によって含有する飽和−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成すると記載されてもよい。このような基として、
【化４２】
2015507015.tif 000044
が挙げられる。
【００５１】
一価の部分不飽和ヘテロ環は通常、合計３〜１０個の環原子を含有し、このうち２〜１１個は環炭素原子であり、１〜３個は環ヘテロ原子であり、例えば−Ｃ３〜５ヘテロ環および−Ｃ２〜１２ヘテロ環を含む。代表的な一価の部分不飽和ヘテロ環は、例として、ピラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール（例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）、テトラヒドロピリダジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンが挙げられる。場合によっては、部分が一緒になって、部分不飽和−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成すると記載されてもよい。このような基として、
【化４３】
2015507015.tif 000045
が挙げられる。
【００５２】
「場合によって置換されている」という用語は、対象の基が非置換であってもよいし、または１回もしくは数回、例えば、１〜３回、または１〜５回、または１〜８回置換されていてもよいことを意味する。例えば、ハロ原子で「場合によって置換されている」フェニル基は、非置換であってもよいし、または１、２、３、４、もしくは５個のハロ原子を含有してもよく、フッ素原子で「場合によって置換されている」アルキル基は、非置換であってもよいし、または１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のフッ素原子を含有してもよい。同様に、１つまたは２つの−Ｃ１〜６アルキル基で「場合によって置換されている」基は、非置換であってもよいし、または１つもしくは２つの−Ｃ１〜６アルキル基を含有してもよい。
【００５３】
「保護基」または「遮断基」という用語は、この基がアミノまたはアルコール基などの官能基に共有結合した場合、官能基が所望しない反応を受けることを阻止するが、適切な試薬で保護基を処理した際に官能基を再生させる（すなわち、脱保護または遮断を解除する）基を指す。
【００５４】
「塩」という用語は、化合物と関連して使用される場合、無機塩基もしくは有機塩基または無機酸もしくは有機酸から誘導される化合物の塩を意味する。無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。有機塩基から誘導される塩として、第一級、第二級および第三級アミンの塩、例えば、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなどを含めたもの、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。酸から誘導される塩として、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモン（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩が挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。加えて、化合物がアミンなどの塩基性部分、およびカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、両性イオンを形成することができ、この両性イオンは、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与に対して許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明により包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はなく、例えば、患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。
【００５５】
プロセス条件
本発明の方法における使用に対して適切な不活性希釈剤は、例示として、これらに限定されずに、有機希釈剤、例えば、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールなどが挙げられる。水性希釈剤もまた使用することができ、水ならびに塩基性および酸性の水性希釈剤が挙げられる。前述の希釈剤のうちのいずれかの組合せもまた想定される。
【００５６】
代表的なアミノ保護基（本明細書中でＰ１、Ｐ３、およびＰ４として描写されている）として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
塩基で除去される塩基不安定性Ｎ−α−アミノ酸保護基、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンゾイル（Ｂｚ）など；
酸で除去される保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（ＴＥＯＣ）、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、アダマンチル−オキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル（Ｍｃｂ）、２−（ｐ−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル（Ａｚｏｃ）、２，２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（Ｐｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２−フランメチルオキシカルボニル（Ｆｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、トシル（Ｔｓ）、トリチル、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル）など；
水素化分解で除去される保護基、例えば、ジチアスクシノイル（Ｄｔｓ）、ベンジル（Ｂｎ）、Ｃｂｚ、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、およびＭｏｚなど；
求核試薬で除去される保護基、例えば、２−（ｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル（Ｂｓｐｏｃ）、ベンゾチオフェンスルホン−２−メトキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、およびＮｐｓなど；ならびに
カルボン酸から誘導される保護基、例えば、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチルなどであり、これらは、酸、塩基、または求核試薬で除去される。
【００５７】
一実施形態では、アミノ保護基は、アセチル、アダマンチル−オキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ベンゾチオフェンスルホン−２−メトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（ｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル、２，２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、ジチアスクシノイル、ホルミル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−フランメチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル、シリルエーテル、トシル、トリフルオロアセチル、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される。
【００５８】
標準的保護技法および脱保護技法ならびに試薬を使用することによって、アミノ保護基を加え、後に除去する。例えば、アミノ保護基Ｂｏｃをアミノ保護試薬ジ−ｔ−ブチルジカーボネートによって加え、ＨＣｌなどの酸で除去するなど。他の代表的な技法および試薬は、例えば、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６年に記載されている。
【００５９】
代表的なアルコール保護基（本明細書中でＰ２として描写されている）として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
酸で除去される保護基、例えば、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリチルまたはトリフェニルメチル（Ｔｒ）、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル）など；
塩基で除去される保護基、例えば、Ａｃ、Ｂｚ、およびＰｉｖなど；
水素化分解で除去される保護基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ＰＭＢ、およびＴｒなど；
酸化で除去される保護基、例えば、ＰＭＢなど；ならびに
フッ化物イオン（例えば、ＮａＦ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ＨＦ−ピリジン、またはＨＦ−トリエチルアミン）で除去される保護基、例えば、シリルエーテルなど。
【００６０】
一実施形態では、アルコール保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、およびトリチルから選択される。
【００６１】
標準的保護技法および脱保護技法ならびに試薬を使用することによって、アルコール保護基を加え、後に除去する。例えば、アルコール保護基ＴＨＰをアルコール保護試薬ジヒドロピランによって加え、ＨＣｌなどの酸で除去する；アルコール保護基Ｔｒをトリフェニルメチルクロリドによって加え、ＨＣｌなどの酸で除去するなど。他の代表的な技法および試薬は、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  およびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６年において記載されている。
【００６２】
本発明の方法における使用に対して適切である多数の酸が存在し、例示として、これらに限定されずに、ホウ酸、炭酸、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、スルファミン酸および硫酸（例えば、硫酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、ならびにハロゲン化水素酸、例えば、臭化水素酸（ＨＢｒ）、塩酸（ＨＣｌ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、およびヨウ化水素酸（ＨＩ）などが挙げられる。
【００６３】
本発明の方法における使用に対して適切である多数の塩基が存在する。例示的有機塩基は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：アミン、例えば、第一級アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エタノールアミン、緩衝剤トリスなど）、第二級アルキルアミン（例えば、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）を含めたもの；アンモニア化合物、例えば、水酸化アンモニウムおよびヒドラジンなど；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなど；金属水素化物；ならびにアルカリ金属カルボン酸塩、例えば、酢酸ナトリウムなど。例示的無機塩基は、例示として、これらに限定されずに以下が挙げられる：アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなど；他の炭酸塩、例えば、炭酸カルシウムなど；アルカリ金属リン酸塩、例えば、リン酸カリウムなど；ならびに金属ビス（トリメチルシリル）アミド錯体、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ならびにカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど。
【００６４】
これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤は、例示として、これらに限定されずに、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが挙げられる。
【００６５】
適切なエーテル溶媒は、例示として、これらに限定されずに、シクロペンチルメチルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジグリム、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、１，４−ジオキサン、エチルｔ−ブチルエーテル、メトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【００６６】
適切な還元剤は、例示として、これらに限定されずに以下が挙げられる：水素化物試薬、例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）およびジボランなど；金属および有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬、ジアルキル銅リチウム（ジアルキル銅酸リチウム）試薬、ならびにナトリウム、アルキルナトリウムおよびアルキルリチウム。
【００６７】
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）、１，３−シジクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。
【００６８】
場合によっては、本方法のステップは室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温とは、実験室環境内での周辺温度に一般的に関連する範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲内であると理解されている。他の場合には、本方法のステップは室温で行われ、温度は実際に測定され、記録された。最適な反応条件は、様々な反応パラメーター、例えば、使用される特定の反応物、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、慣用的最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
【００６９】
本方法のステップのうちのいずれかの完了の際に、所望の生成物を得るために、結果として得られる混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、結果として得られる混合物または反応生成物を、以下の手順のうちの１つまたは複数の手順に供することができる：濃縮または分配（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸との間に）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌで）；洗浄（例えば、水性のＫＨＳＯ４、エタノール、ヘプタン、飽和した水性ＮａＣｌ、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ  ＮａＯＨで）；蒸留；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、窒素下、または減圧下で）；沈殿；濾過；結晶化（例えば、エタノール、ヘプタンまたは酢酸イソプロピルから）；濃縮（例えば、真空中で）；および／または精製。
【００７０】
結晶化ステップのうちのいずれかの完了の際に、結晶性化合物は、任意の従来の手段、例えば、沈殿、濃縮、遠心分離、乾燥（例えば、室温で）などで反応混合物から単離することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物
本発明は、式Ｉの化合物：
【化４４】
2015507015.tif 000046
またはその塩（式中、ａは０または１であり、Ｒ４は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、ｂは０であるか、または１〜３の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される）を調製する方法に関する。１つの特定の実施形態では、ａおよびｂは０である。
【００７２】
式Ｉの化合物を調製する方法は、一段階式の結晶化反応である：
【化４５】
2015507015.tif 000047
【００７３】
この反応は、化合物１を再スラリー化して、式Ｉの化合物またはその塩を形成することを含む。再スラリー化は、エーテル溶媒またはその組合せの中で行う。一実施形態では、エーテル溶媒は２−メチルテトラヒドロフランであり、別の実施形態では、エーテル溶媒は、シクロペンチルメチルエーテルと組み合わせた２−メチルテトラヒドロフランである。一般的に、この方法は室温で行われる。
【００７４】
本方法は、９５％以上の所望の（Ｒ，Ｒ）ジアステレオ異性体を有する化合物を提供し、一実施形態では、９８％以上の所望の（Ｒ，Ｒ）ジアステレオ異性体を提供する。
【００７５】
出発物質、化合物１を一段階式反応で調製する：
【化４６】
2015507015.tif 000048
【００７６】
Ｐ１はアミノ保護基であり、一実施形態ではｔ−ブトキシカルボニルである。この反応は、化合物２の酸性脱保護を含む。一般的に脱保護は、エーテル溶媒中で生じ、室温で行われる。一実施形態では、酸性脱保護は、塩酸、例えば、３Ｍ  ＨＣｌを使用して遂行される。一実施形態では、エーテル溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである。一般的に、生成物は、ジアステレオ異性体混合物として得られる。
【００７７】
化合物２は、市販の出発物質および従来の試薬を使用して、従来の手順で調製することができる。
【００７８】
式ＩＩの化合物
本発明は、式ＩＩの化合物：
【化４７】
2015507015.tif 000049
またはその塩およびこれらを調製する方法に関する。整数ａは０または１であり、Ｒ４は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される。１つの特定の実施形態では、ａは０である。整数ｂは０であるか、または１〜３の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される。１つの特定の実施形態では、ｂは０である。
【００７９】
ＴはＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアルコール保護基である。１つの特定の実施形態では、ＴはＨまたはテトラヒドロピランである。
【００８０】
ＵはＨまたはＰ３であり、Ｐ３はアミノ保護基である。１つの特定の実施形態では、ＵはＨまたはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００８１】
例示的実施形態として、以下が挙げられる：
式ＩＩａの化合物：ＴはＨであり、ＵはＨであり、ａ、ｂ、Ｒ４、およびＲ５は、式ＩＩの化合物に対して定義されている通りである；
式ＩＩｂの化合物：ＴはＰ２であり、ＵはＨであり、ａ、ｂ、Ｒ４、およびＲ５は、式ＩＩの化合物に対して定義されている通りである；
式ＩＩｃの化合物：ＴはＰ２であり、ＵはＰ３であり、ａ、ｂ、Ｒ４、およびＲ５は、式ＩＩの化合物に対して定義されている通りである；ならびに
【００８２】
式ＩＩｄの化合物：ＴはＨであり、ＵはＰ３であり、ａ、ｂ、Ｒ４、およびＲ５は、式ＩＩの化合物に対して定義されている通りである。
【００８３】
式ＩＩａの化合物を調製する方法は、二段階式の方法である：
【化４８】
2015507015.tif 000050
【００８４】
ステップ（ａ）は、式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基の活性化を含む。一般的にこれは、第三級アミン塩基の存在下でクロロギ酸イソブチルを用いて行う。一実施形態では塩基はＮ−メチルモルホリンである。このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、テトラヒドロフランなどの中で行われ、一般的に約−５〜５℃の範囲内の温度で行われる。ステップ（ｂ）は、活性化した化合物を還元剤と反応させることを含む。一実施形態では、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、水などの中で行われ、一般的に約−５〜５℃の範囲内の温度で行われる。
【００８５】
式ＩＩｂの化合物を調製する方法は、式ＩＩａの化合物上のアルコールを保護するステップを含む：
【化４９】
2015507015.tif 000051
【００８６】
この反応は、酸の存在下で式ＩＩａの化合物をアルコール保護試薬と反応させることを含む。一実施形態では、アルコール保護試薬はジヒドロピランであり、その結果、Ｐ２はテトラヒドロピラニルである。特に適切な酸はｐ−トルエンスルホン酸である。このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、ジクロロメタンなどの中で行われ、一般的に、最初に約−５〜５℃の範囲内の温度、次いで約室温で行われる。別の実施形態では、式ＩＩｂの化合物は、不活性希釈剤、例えば、ジイソプロピルエーテルなどを反応混合物に加えることによって、および任意選択で種結晶を加え、続いて再スラリー化し、濾過し、乾燥させることによって結晶性物質として調製する。
【００８７】
式ＩＩｃの化合物を調製する方法は、式ＩＩｂの化合物上のアミンを保護するステップを含む：
【化５０】
2015507015.tif 000052
【００８８】
この反応は、塩基の存在下で、式ＩＩｂの化合物をアミノ保護試薬と反応させることを含む。一実施形態では、アミノ保護試薬はジ−ｔ−ブチルジカーボネートであり、その結果Ｐ３はｔ−ブトキシカルボニルである。特に適切な塩基はナトリウムヘキサメチルジシラジドである。このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、テトラヒドロフランなどの中で行われ、一般的に、約−５〜５℃の範囲内の温度で行われる。一実施形態ではＰ２はテトラヒドロピラニルである。別の実施形態ではＰ３はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００８９】
式ＩＩｄの化合物を調製する方法は、式ＩＩａの化合物上のアミンを保護するステップを含む：
【化５１】
2015507015.tif 000053
【００９０】
これは、式ＩＩｃの化合物を調製するために、式ＩＩｂの化合物上のアミンを保護することについて記載されたものと同様の方式で遂行することができる。一実施形態ではＰ３はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００９１】
式ＩＩＩの化合物
本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化５２】
2015507015.tif 000054
またはその塩およびこれらを調製する方法に関する。整数ａは０または１であり、Ｒ４はハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される。１つの特定の実施形態では、ａは０である。整数ｂは０であるか、または１〜３の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される。１つの特定の実施形態では、ｂは０である。
【００９２】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化５３】
2015507015.tif 000055
から選択される。
【００９３】
Ｒ１０基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。Ｒ１１およびＲ１２基は−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になる。Ｒ１３基は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化５４】
2015507015.tif 000056
である。
【００９４】
ＴはＨまたはＰ２であり、Ｐ２はアルコール保護基である。１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は新規の化合物であり、ＴはＰ２、例えば、テトラヒドロピランである。この実施形態は、式ＩＩＩ’として描写することができる
【化５５】
2015507015.tif 000057
【００９５】
ＵはＨまたはＰ３であり、Ｐ３はアミノ保護基である。１つの特定の実施形態では、ＵはＨまたはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００９６】
例示的実施形態として以下が挙げられる：
式ＩＩＩａの化合物：ＴはＰ２であり、ＵはＰ３であり、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は式ＩＩＩの化合物に対して定義されている通りである；
式ＩＩＩｂの化合物：ＴはＨであり、ＵはＨであり、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は式ＩＩＩの化合物に対して定義されている通りである；
式ＩＩＩｃの化合物：ＴはＰ２であり、ＵはＨであり、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は式ＩＩＩの化合物に対して定義されている通りである；ならびに
式ＩＩＩｄの化合物：ＴはＨであり、ＵはＰ３であり、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は式ＩＩＩの化合物に対して定義されている通りである。
【００９７】
式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｒ１はＨである）を調製する方法は以下を含む：
【化５６】
2015507015.tif 000058
【００９８】
このピロリドン開環反応は、式（ＩＩｃ）の化合物を塩基と反応させることを含む。一実施形態では、塩基は水酸化リチウムである。このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、テトラヒドロフランなどの中で行われ、一般的に、最初は約−５〜５℃の範囲内の温度で行われ、次いで約２５〜４０℃の範囲内の温度に加熱する。一実施形態ではＰ２はテトラヒドロピラニルである。別の実施形態ではＰ３はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００９９】
式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｒ１はＨではなく、すなわち、Ｒ１は−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化５７】
2015507015.tif 000059
である）を調製する方法は、以下を含む：
【化５８】
2015507015.tif 000060
【０１００】
この反応は、塩基の存在下で、式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｒ１はＨである）を式Ｒ１−Ｃｌの化合物（式中、Ｒ１は所望の非水素部分である）と反応させることを含む。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムなどである。一実施形態では、Ｒ１−Ｃｌは４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンであり、その結果、Ｒ１は以下である：
【化５９】
2015507015.tif 000061
【０１０１】
このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で行われ、一般的に、最初は約−５〜５℃の範囲内の温度で行われ、次いで完了まで室温で維持する。一実施形態ではＰ２はテトラヒドロピラニルである。別の実施形態ではＰ３はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１０２】
式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法は、Ｐ２アルコール保護基およびＰ３アミノ保護基の除去を含む：
【化６０】
2015507015.tif 000062
【０１０３】
一般的に脱保護はエーテル溶媒中で生じ、室温で行われる。一実施形態では、エーテル溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである。Ｐ２およびＰ３基が同じ試薬で除去されるように選択されることが好ましいが、これは必須ではない。例えば、Ｐ２が酸で除去可能なアルコール保護基、例えば、テトラヒドロピラニルなどであり、Ｐ３が酸で除去可能なアミノ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルなどである場合、脱保護は、単一の試薬、例えば、塩酸を使用して生じ得る。このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、ジクロロメタンなどの中で行われる。別の実施形態では、式ＩＩＩｂの化合物は、不活性希釈剤、例えば、ジイソプロピルエーテルなどを反応混合物に加え、任意選択で種結晶を加え、続いて濾過し、乾燥させることによって、結晶性物質として調製される。
【０１０４】
式ＩＩＩｃの化合物を調製する方法は、式ＩＩＩｂの化合物上のアルコールを保護するステップを含む：
【化６１】
2015507015.tif 000063
【０１０５】
この反応は、酸の存在下で、式ＩＩＩｂの化合物をアルコール保護試薬と反応させることを含む。一実施形態では、アルコール保護試薬はジヒドロピランであり、その結果、Ｐ２はテトラヒドロピラニルである。特に適切な酸はｐ−トルエンスルホン酸である。このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、ジクロロメタンなどの中で行われ、一般的に、最初は約−５〜５℃の範囲内の温度で、次いで約室温で行われる。別の実施形態では、式ＩＩＩｃの化合物は、不活性希釈剤、例えば、ジイソプロピルエーテルなどを反応混合物に加え、続いて再スラリー化し、濾過し、乾燥させることによって、結晶性物質として調製される。
【０１０６】
式ＩＩＩｄの化合物を調製する方法は、式ＩＩＩａの化合物のアルコール保護基であるＰ２の選択的除去を含む：
【化６２】
2015507015.tif 000064
【０１０７】
式ＩＶの化合物
本発明は、式ＩＶの化合物：
【化６３】
2015507015.tif 000065
【０１０８】
またはその互変異性体もしくは塩およびこれらを調製する方法に関する。
【０１０９】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
【化６４】
2015507015.tif 000066
から選択される。
【０１１０】
Ｒ１０基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。Ｒ１１およびＲ１２基は−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になる。Ｒ１３基は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化６５】
2015507015.tif 000067
である。
【０１１１】
加えて、Ｒ１の中の各アルキル基は、１〜８個のフッ素原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ１は、−Ｃ１〜８アルキルであるか、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であることができる。
【０１１２】
Ｘは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ピラン、およびピリジルトリアゾールから選択される。１つの特定の実施形態では、Ｘはトリアゾールである。
【０１１３】
Ｒ２は存在しなくてよい。存在する場合、Ｒ２はＸ環内の炭素原子に結合し、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニレン−ＯＣＨ３；＝Ｏ；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにピラジニルから選択される。Ｒ２０基はＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ２１基は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、および−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。代わりに、Ｒ２０およびＲ２１基は一緒になって、ハロまたは−ＯＨで場合によって置換されており、環内に酸素原子を場合によって含有する、飽和または部分不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成する。加えて、Ｒ２の中の各アルキル基は、１〜８個のフッ素原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であることができる。１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１１４】
Ｒ３は、Ｘ環内の炭素原子または窒素原子に結合することができ、Ｈ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＨ；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３０）ＮＨ２；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロおよび−ＯＣＨ３から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジルから選択される。加えて、Ｒ３が窒素原子に結合している場合、Ｒ３はＰ４であることができ、Ｐ４はアミノ保護基である。Ｒ３０基は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択される。加えて、Ｒ３の中の各アルキル基は、１〜８個のフッ素原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ３は、−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であることができる。１つの特定の実施形態では、Ｒ３はトリチルである。
【０１１５】
整数ａは０または１であり、Ｒ４はハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される。１つの特定の実施形態では、ａは０である。
【０１１６】
整数ｂは０であるか、または１〜３の整数であり、各Ｒ５はハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される。１つの特定の実施形態では、ｂは０である。
【０１１７】
Ｐ２はアルコール保護基である。１つの特定の実施形態では、ＴはＨまたはテトラヒドロピランである。
【０１１８】
式ＩＶの化合物を調製する方法は、以下のカップリング反応を含む：
【化６６】
2015507015.tif 000068
【０１１９】
この反応は、適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬を用いて、式ＩＩＩｃの化合物をＨＯＯＣ−ＸＲ２Ｒ３とカップリングすることを含む。このステップは、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、不活性希釈剤中で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。一実施形態では、カップリング試薬はＨＣＴＵである。このステップは通常、適切な不活性希釈剤、例えば、テトラヒドロフランなどの中で行われ、一般的に、約−５〜５℃の範囲内の温度、例えば、０℃で行われる。一実施形態では、ＨＯＯＣ−ＸＲ２Ｒ３は、
【化６７】
2015507015.tif 000069
（式中、Ｔｒはトリチルである）である。別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、不活性希釈剤、例えば、メタノールなどの中で再スラリー化し、続いて濾過し、乾燥させることによって、結晶性物質として調製される。
【０１２０】
次いで、式ＩＶの化合物上のＰ２アルコール保護基を除去することができる：
【化６８】
2015507015.tif 000070
【０１２１】
一般的に脱保護は、適切な脱保護薬剤を使用して、室温で行われる。例えば、Ｐ２が酸で除去可能なアルコール保護基、例えば、テトラヒドロピラニルなどである場合、塩酸などの酸を使用して脱保護は生じ得る。別の実施形態では、生成物は、脱保護ステップにおいて、メタノールなどの不活性希釈剤を含め、任意選択で種結晶を加え、続いて濾過し、乾燥させることによって、結晶性物質として調製する。
【実施例】
【０１２２】
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供される。しかし、これらの特定の実施形態は、特に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【０１２３】
以下の略語は、他に指摘されていない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用されていて、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的な一般的に認められた意味を有する：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＣＰＭＥ  シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＭ  ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＣＴＵ  （２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン。
【０１２４】
特に示されていない限り、すべての物質、例えば、試薬、出発物質および溶媒などは、業務用供給会社（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅＨａｅｎ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．など）から購入し、さらなる精製なしで使用した。
【０１２５】
反応は、特に示されていない限り、窒素雰囲気下で実行した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、その詳細は特定の実施例において与えられている。分析用ＨＰＬＣに使用された溶媒は以下の通りであった：溶媒Ａは９８％水／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡであり；溶媒Ｂは９０％ＭｅＣＮ／１０％水／１．０ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡであった。
【０１２６】
反応は、各調製または実施例において具体的に記載されているようにワークアップを行った；一般的に反応混合物は、抽出および他の精製方法、例えば、温度依存性結晶化、および溶媒依存性結晶化、および沈殿などにより精製した。加えて、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム充填剤および従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣで規定通りに精製した。反応生成物の特徴付けは、質量および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析により規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）中に溶解し、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、標準的な観察条件下で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。化合物の質量分析同定は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル  １２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して通常行った。
【０１２７】
調製１
［（Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６９】
2015507015.tif 000071
【０１２８】
（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（３．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）中で合わせた。追加のＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、結果として得られる混合物を撹拌し、−５℃に（窒素パージ）３０分間冷却した。撹拌しながら内部温度を０℃未満に維持する一方でＥＤＣＩ（ＨＣｌ；（３．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで混合物を−５℃に冷却し、その温度で３時間撹拌し、次いで−２０℃で一晩置いた。次いで混合物を０．４Ｍの水性ＫＨＳＯ４（８０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で一晩乾燥させた。固体を濾別し、次いで濾液を蒸発乾燥させることによって、粗製の化合物１を生成した（３．２ｇ）。
【化７０】
2015507015.tif 000072
【０１２９】
ＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）を粗製の化合物１（６．４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中溶液に、窒素下−５℃で加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ２時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌後、飽和した水性ＮａＣｌ、および水中の１．７ＭのＮａＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）および水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。結果として得られる粗生成物をクロマトグラフィー（５：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物２を生成した（１．１ｇ、９８．４％純度）。
【０１３０】
化合物２（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（３３．９ｍＬ）中に溶解し、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。ヨウ化メチル（８９２μＬ、１．３当量）を加え、結果として得られる混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温（２３℃）まで温め、一晩保持した。飽和した水性ＮａＣｌ（３５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、結果として得られる混合物を２分間撹拌した。層を分離させ、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾別し、真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで再び粉砕することによって、表題化合物を生成した（３．９ｇ）。
【０１３１】
（実施例１）
（３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
【化７１】
2015507015.tif 000073
【０１３２】
［（Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４００．０ｇ、８５５．５ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ（２Ｌ）と合わせることによって、スラリーを形成した。スラリーを０℃で冷却し、ＣＰＭＥ中３．０Ｍ  ＨＣｌ（２．０Ｌ）を加えた。結果として得られる混合物を室温で２４時間撹拌し、自由流動性スラリーを生成した。濾過および乾燥により、ジアステレオ異性体の９３：７混合物として化合物１を生成した（合計２０６ｇ）。室温で、ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）中で再スラリー化し、これに続いてＣＰＭＥ（１Ｌ；スラリー、室温で一晩）を加えることによって、表題化合物を生成した（１７０ｇ；９８％純度）。
【０１３３】
（実施例２）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピロリジン−２−オン
【化７２】
2015507015.tif 000074
【０１３４】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２５．０ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＮＭＭ（２５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）と合わせた。結果として得られる混合物を０℃で冷却し（ジャケット温度は−５℃に設定）、内部温度を５℃未満）に維持しながら、滴下ロートを介してクロロギ酸イソブチル（２１．０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）中に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した（＞９８％変換）。反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒の大部分を蒸留して取り除くと、白色のスラリーが残った。スラリーを６０分間撹拌し、次いで濾過（小粒子、ゆっくりと濾過）することによって、白色の固体として表題化合物を生成した（２３ｇ；＞９８％純度）。
【０１３５】
（実施例３）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ペンタン酸
【化７３】
2015507015.tif 000075
【０１３６】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピロリジン−２−オン（３００ｇ、１．０ｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．８Ｌ）を合わせ、結果として得られる混合物を０℃で冷却した。ジヒドロピラン（１８５ｍＬ、２．０ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５２．５ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３（１０：９０、ＮａＨＣＯ３：水、３Ｌ）を加え、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて溶媒を除去して約５００ｍＬにした。粗生成物に、ジイソプロピルエーテル（２Ｌ）および種結晶を加えた。結果として得られるスラリーを一晩室温で撹拌した。濾過および乾燥により、結晶性化合物１を生成した（３２０ｇ；＞９８％純度）。
【化７４】
2015507015.tif 000076
【０１３７】
化合物１（３２０．０ｇ、８４３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５Ｌ）中に溶解することによって、透明な溶液を生成し、これを窒素でパージした。溶液を０℃で冷却し、ＴＨＦ中１．０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（９２０ｍＬ、９２０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、内部温度を５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２０２ｇ、９２６ｍｍｏｌ）を１時間にわたり滴下添加した。混合物を室温まで温めた（化合物２への変換＞９９％）。混合物を５℃未満に冷却し、続いて１．０Ｍの水性ＬｉＯＨを加えた（２．５Ｌ、２．５ｍｏｌ）。冷却槽を取り外し、混合物を一晩２７℃で撹拌した（約４％の出発物質が残留）。混合物を３５℃で４時間加熱し（＞９８％変換）、次いで１５℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）、および飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（０．３７：０．６３、ＮＨ４Ｃｌ：水、３Ｌ）で希釈した。相を分離し、有機層を飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（３Ｌ）および飽和した水性ＮａＣｌ（３Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１ｋｇ）で乾燥させ、続いて溶媒を除去することによって、ガラス状の粘着性固体として、粗製の表題化合物を生成した（４６３ｇ）。
【０１３８】
（実施例４）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
【化７５】
2015507015.tif 000077
【０１３９】
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ペンタン酸（７９．４ｇ；粗製）をＤＭＦ（６４０ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２３．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られる混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、続いて４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを加えた（２０．６ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）。混合物を０℃で維持し、３時間にわたり撹拌した（約５５％の出発物質および約３８％の生成物）。次いで混合物を室温で（２０．２℃）一晩撹拌した（約１６時間；出発物質は検出不可能であった）。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を加えた。有機層を３Ｍの水性ＮＨ４Ｃｌ（２×１．５Ｌ）および飽和した水性ＮａＣｌ（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（４０ｇ）で乾燥させ、続いて溶媒を除去することによって、粘性の油状物として、粗製の化合物１を生成した。
【化７６】
2015507015.tif 000078
【０１４０】
粗製の化合物１をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解し、続いてＣＰＭＥ（７９８ｍＬ、２．４ｍｏｌ）中の３．０Ｍの水性ＨＣｌを加えた。種結晶を加え、結果として得られる混合物を一晩撹拌することによって、自由流動性スラリーを生成した。容量を半分に減少させ、結果として得られるスラリーを濾過し、フラスコに取り、フィルターケーキをジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、オフホワイト色の固体ＨＣｌの結晶性塩として化合物２を生成した（６９．１ｇ；９６．２％純度）。
【０１４１】
化合物２（３５０ｇ、７５７．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４Ｌ）を合わせ、結果として得られる混合物を０℃で冷却した。ジヒドロピラン（１７３ｍＬ、１．９ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１９．６ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１８時間撹拌した（＞９５％変換）。ジイソプロピルエーテル（２Ｌ）を加え、溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。結果として得られるスラリーを４℃で４時間撹拌した。濾過および乾燥により、化合物３を生成した（３１２ｇ；＞９８％純度）。
【化７７】
2015507015.tif 000079
【０１４２】
１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２８２３ｇ、７９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６Ｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３３０ｍＬ、１．９ｍｏｌ）を加え、結果として得られる混合物を０℃に冷却した。ＨＣＴＵ（３８０ｇ、９１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。化合物３（３１２ｇ、６１２ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られる混合物を０℃で３０分間撹拌した（完全な変換）。反応を水（５Ｌ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（５Ｌ）を加えた。相を分離し、有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗生成物を５倍容量のＭｅＯＨ中で再スラリー化することによって、結晶性物質として、化合物４を生成した（４００ｇ；＞９８％純度）。
【０１４３】
化合物４（４０．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）の中に溶解し、撹拌することによって溶解を補助した（室温で２時間後、＞９５％脱保護）。水（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液が濁るまでこれを続けた（１００ｍＬ）。種結晶を加え、溶液を室温で３０分間撹拌することによって、自由流動性スラリーを生成した。残りの水を滴下添加し、室温で一晩撹拌した。濾過および乾燥により、中間等級の物質として、表題化合物を生成した（３０ｇ）。この物質をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間撹拌した。滴下ロートを介して、ヘキサン（１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、結果として得られる自由流動性スラリーを室温で一晩撹拌した。濾過および乾燥により、結晶性物質として、表題化合物を生成した（１５．３ｇ；９９．１％純度）。
【０１４４】
このような化合物は、互変異性体形態、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルとして存在することができることを理解されたい。
【０１４５】
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載されているが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うこと、または同等物で置換することができることを当業者であれば理解されよう。加えて、適用可能な特許法および規則が許す範囲で、本明細書中で引用されたすべての公開、特許および特許出願は、各文献が参照により本明細書中に個々に組み込まれているのと同程度に、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
2015507015.tif 000093
2015507015.tif 000094
2015507015.tif 000095