(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法、化合物を含有する医薬薬剤もしくは組成物、または増殖性疾患、たとえば、がんの治療に加えて、リンパ管形成の制御および／もしくは阻害によって寛解する疾患の治療に化合物を使用する方法に関する。  【化１】2015524826.tif 000242
2015524826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その異性体、塩、溶媒和物、保護形態、またはプロドラッグ：
【化１】
2015524826.tif 000201
［式中、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない１個または２個の置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、少なくとも１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成している）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A13：
【化２】
2015524826.tif 000202
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ
から独立に選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個、２個、または３個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｆ、
（ｉｉｉ）Ｃｌ、
（ｉｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）＝Ｏ、および
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜3アルキル
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ4は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
【請求項２】
【化３】
2015524826.tif 000203
でないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、
【化４】
2015524826.tif 000204
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ４であり、
Ａが、
【化５】
2015524826.tif 000205
（ここで、Ｒ1Aは、
【化６】
2015524826.tif 000206
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化７】
2015524826.tif 000207
（ここで、Ｒ1Aは、
【化８】
2015524826.tif 000208
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2が、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮから選択されないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルであるとき、Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化９】
2015524826.tif 000209
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリール基である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、任意に置換されていてもよいピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化１０】
2015524826.tif 000210
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが
【化１１】
2015524826.tif 000211
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、
【化１２】
2015524826.tif 000212
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが
【化１３】
2015524826.tif 000213
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、
【化１４】
2015524826.tif 000214
から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、Ｚ1が、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、Ｚ3がＨである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、Ｚ1が、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、Ｚ3がＨであり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｘが、ＣＭｅ2、およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択され、Ｘが、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1Aが、
【化１５】
2015524826.tif 000215
であり、ＲN1は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｈ、メチル、またはエチルである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1Aが、
【化１６】
2015524826.tif 000216
であり、ＲN2は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1Aが、
【化１７】
2015524826.tif 000217
であり、ＲN3は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1Aが、
【化１８】
2015524826.tif 000218
であり、ＲN4は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1Aが、
【化１９】
2015524826.tif 000219
であり、ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1Aが、
【化２０】
2015524826.tif 000220
であり、ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1Aが、
【化２１】
2015524826.tif 000221
であり、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨまたは両方ともメチルである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1Aが、
【化２２】
2015524826.tif 000222
であり、ＲN9は、Ｈである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1Aが、
【化２３】
2015524826.tif 000223
であり、ＲN10は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1Aが、
【化２４】
2015524826.tif 000224
であり、ＲN11は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1Aが、
【化２５】
2015524826.tif 000225
であり、ＲN12は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1Aが、
【化２６】
2015524826.tif 000226
から選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ1B置換基がＡ上に存在しない、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1Bがメチルである、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
単一のＲ1B置換基が存在する、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1C置換基がＡ上に存在しない、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1CがメチルまたはＣＦ3である、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
単一のＲ1C置換基が存在する、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮまたはメトキシである、請求項１〜３９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ2がＣｌ、メチルまたはＣＦ3である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ3が、構造：
【化２７】
2015524826.tif 000227
を有し、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4Bの一方は、Ｒ4であり、Ｒ4AおよびＲ4Bの他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8が、すべてＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の１つがＨでない、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｈでない基が、Ｒ6またはＲ7の何れかである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
基Ｒ4AがＲ4であり、Ｒ4B、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8がすべてＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ3が、置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ3が、次の構造：
【化２８】
2015524826.tif 000228
の１つから選択され、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）が、すべてＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）の１つが、Ｈでない、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ3が、構造Ｒ3dおよびＲ3eのものである、請求項４８〜５０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである、請求項１〜５１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してβである、請求項１〜５１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲN13が、ＨまたはＭｅである、請求項１〜５３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｚ4が、Ｈ、Ｍｅ、またはＯＭｅである、請求項１〜５４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙが、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される、請求項１〜５５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙが、ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデン
【化２９】
2015524826.tif 000229
から選択される、請求項１〜５５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択される、請求項１〜５５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）Ｍｅで置換されているＣ1〜3アルキルから選択され、Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成している）、
（ｉｉｉ）
【化３０】
2015524826.tif 000230
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN5は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｉｉ）ＣＮ、および
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロ、ＣＨ3、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜５８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）Ｍｅで置換されているＣ1〜3アルキルから選択され、Ｚ3は、Ｈである）、
（ｉｉｉ）
【化３１】
2015524826.tif 000231
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN5は、ＨおよびＣ1アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｉｉ）ＣＮ、および
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロ、ＣＨ3、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜５９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、置換フェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1はメチルであり、Ｚ1はＨであり、Ｚ3はＨである）、
（ｉｉｉ）
【化３２】
2015524826.tif 000232
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）ＣＨ3またはＣＦ3
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜６０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、置換フェニルおよび任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジル基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化３３】
2015524826.tif 000233
であり、
ＲN2は、メチルであり、
Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジル基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、また１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）ＣＨ3またはＣＦ3
から独立に選択され、
Ｒ2は、ＣｌおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−およびＣ3シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｄ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜６１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
式（Ｉｅ）の化合物：
【化３４】
2015524826.tif 000234
であり、式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいピリジルから選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化３５】
2015524826.tif 000235
から選択される基から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択され、
但し、
Ａが
【化３６】
2015524826.tif 000236
のいずれかであり、Ｒ2がＣｌまたはＣＦ3であるとき、Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2でない、請求項１〜５８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
式（Ｉｆ）の化合物：
【化３７】
2015524826.tif 000237
であり、式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいピリジルから選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化３８】
2015524826.tif 000238
から選択される基から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜５８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
式（Ｉｇ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ：
【化３９】
2015524826.tif 000239
であり、式中、
Ａは、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2、Ｒ1A3、およびＲ1A6
【化４０】
2015524826.tif 000240
から選択され、式中、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
またＣＦ3、Ｃ1〜3アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜3アルキル）、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、ＣＨＣＦ2、ＯＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ3、Ｃ1〜3アルキルＯＨ、およびＣ1〜3アルキルＯＭｅから選択される１個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜５８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
ここで記載するとおりの化合物１〜７７から選択される化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ。
【請求項６７】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの調製方法であって、
式Ｆ１の化合物
【化４１】
2015524826.tif 000241
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えて、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換える、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えて、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えることを含み
Ｒ2、Ａ、およびＲ3は、請求項１の式（Ｉ）において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、調製方法。
【請求項６８】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグを含む医薬薬剤。
【請求項６９】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
【請求項７０】
療法の方法において使用するための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物の使用。
【請求項７２】
がん治療のための医薬の調製における、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物の使用。
【請求項７３】
ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患の治療方法において使用するための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
がん治療の方法において使用するための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物。
【請求項７５】
ヒトまたは動物身体の治療方法において使用するための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物。
【請求項７６】
ＶＥＧＦＲ３をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項７７】
前記がんが、黒色腫、乳がん、および頭頸部がんから選択される、請求項７２に記載の使用、または請求項７４に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ。
【請求項７８】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物と、抗腫瘍剤とを含む抗がん治療。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ４（ＦＬＴ４）としても知られる血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）を阻害する２，４，５−置換ピリミジン、その調製方法、およびこうした化合物を含有する医薬薬剤もしくは組成物に関する。本発明はまた、増殖性疾患、たとえば、がんの治療に加えて、リンパ管形成の制御および／または阻害によって寛解する疾患の治療に、こうした化合物を使用する方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
がんは、２１世紀において、依然として主要な死因となっている。その結果、かなりの薬物研究開発事業が、現在、がん患者にとって延命または治癒の選択肢となりうる治療薬の発見に据えられている。
【０００３】
それぞれが異なる一連の遺伝子特性および成長特性を示す、多くの異なる種類のがんが存在するが、多くの固形がんタイプにおける一般的な共通因子は、転移能である。転移が起こるまで、腫瘍は、身体の一範囲に限定され、外科的介入および／または放射線療法によって制御することができる。しかし、転移によって、がん細胞が身体の異種の部位に広がり、外科的介入によって原発腫瘍病巣は除去することができても、すべての転移病巣の除去を成し遂げるのは非常に難しい。
【０００４】
腫瘍転移は、細胞外基質の破壊、局所実質組織の浸潤、局部血管およびリンパ管への侵入（ｉｎｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ）、循環中での残存および最終的には溢出、二次的組織部位における残存および成長を含む多段階の過程である（Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．（Ｅｌｉｔｅ著）．２０１２；４：１８８８〜１８９７）。
【０００５】
転移は、血管またはリンパ管を介して起こりうる。リンパ管は、いくつかの点で血管と異なる。大きな集合リンパ管は、その壁には脈管平滑筋細胞を、また、リンパの逆流を防ぐ弁も含んでいる。しかし、毛細リンパ管は、典型的な毛細血管とは異なり、周皮細胞および継続する基底層を欠き、内皮間の大きな弁様開口部を含んでいる（Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｍｅｄ．２００３；５：５９〜６６）。毛細リンパ管は、透過性がより大きいために、腫瘍細胞を通過させることにおいて毛細血管より有効である。実験的証拠から、成長する腫瘍病巣内でのリンパ管形成（新たなリンパ管の形成）は、リンパ管を介した転移を促進することが立証されている。リンパ管形成の制御は、リンパ節転移を予防するための魅力的な治療戦略になる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２００７；２５：４２９８〜４３０７）。
【０００６】
リンパ系は、間質腔からの溢出液および巨大分子を血液循環に戻す、内皮細胞によって途切れなく裏打ちされた、毛管および大きな集合管から構成される。リンパ管を介した局部リンパ節への転移は、多くのがんタイプに共通する腫瘍進行過程である。リンパ節波及の程度は、多くのタイプのがんの進度に関する主要な決定要因であり、患部リンパ節の外科的および放射線治療介入の基準として使用される、重要な予後因子である。
【０００７】
成長因子ＶＥＧＦＣまたはＶＥＧＦＤがその膜受容体ＶＥＧＦＲ３に結合することによる分子シグナル伝達は、リンパ管形成の過程において中心的な役割を果たすことが示されている（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；９４：１３５５〜１３６０）。ＶＥＧＦＲ３受容体の刺激は、その細胞内領域のリン酸化を通して起こり、リンパ管内皮細胞を増殖、遊走、および分化させる下流シグナル伝達カスケードの誘因となって、リンパ管の形成につながる（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２００６；３１２：５７５〜５８３）。ＶＥＧＦＣまたはＶＥＧＦＤの発現の増大によって、腫瘍に関連したリンパ管形成が促進されて、局部リンパ節へのリンパを媒介とする転移が可能になることが示されている。こうした所見は、結腸直腸（Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００９；２２：１０９３〜１１００）、肺（Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２１：２２３〜２３１）、胃（Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００９；１４６：８９６〜９０５）、腎臓（Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００８；２０：７２１〜７２５）、前立腺（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４；１０：５１３７〜５１４４）、および卵巣（Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；１０１：１３６４〜１３７４）を含めて、いくつかの異なる腫瘍タイプについて報告されている。ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ／ＶＥＧＦＲ３を媒介とするシグナル伝達の遮断は、げっ歯類のいくつかの腫瘍実験モデルにおいて、リンパ管形成を阻害し、リンパ節転移を抑制することが示されている（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８；１１３：２２５〜２３４；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；１２５：２７４７〜２７５６）。
【０００８】
ＶＥＧＦＲ３は、胚発生の間に内皮細胞において広く発現される、膜貫通チロシンキナーゼ受容体である（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０１１；４３７：１６９〜１８３）。発生の後期段階では、ＶＥＧＦＲ３発現は、リンパ管の発生に限定されてくる。成体では、ＶＥＧＦＲ３発現は、主としてリンパ管内皮およびＣＤ３４＋造血細胞の亜集団に限定される。加えて、ある特定の内分泌臓器中の有窓毛細血管および静脈、ならびに単球、マクロファージ、および一部の樹状細胞（ＤＣ）は、成体においてＶＥＧＦＲ３を引き続き発現させる。マウス胚においてＶＥＧＦＲ３遺伝子が破壊されると、胎生９．５日後に、脈管網形成が機能不全となり、死に至る（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０１１；４３７：１６９〜１８３）。この所見は、ＶＥＧＦＲ３が、胚脈管構造の発生において不可欠な役割を果たすことを実証している。がんにおいて、ＶＥＧＦＲ３は、転移リンパ節のリンパ洞およびリンパ管腫で過剰発現される。さらに、多くの例において、がん細胞それ自体がＶＥＧＦＲ３を発現させる。ＶＥＧＦＲ３を発現させるがん細胞は、その増殖について、ＶＥＧＦＲ３／ＶＥＧＦＣシグナル伝達に依存的であることが示されている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ．２０１１；４７：２３５３〜２３６３）。
【０００９】
前述のことを根拠に、ＶＥＧＦＲ３シグナル伝達の阻害が、この受容体を発現させる内皮細胞の増殖を特徴とする疾患と診断された哺乳動物対象のための治療戦略として強力な潜在的可能性を有することは明らかである。がんの場合では、ＶＥＧＦＲ３をターゲットにすることによって、リンパ行性転移の抑制、およびＶＥＧＦＲ３を発現させるがん細胞の成長の抑制を通して、治療利益が得られると思われる。
【００１０】
興味深いことに、またＶＥＧＦＲ３軸内でのターゲット選択の観点からおそらく重要なことに、ＶＥＧＦＣおよびＶＥＧＦＤ両方の遺伝子がホモ接合性に欠失しているマウスにおいて、血管構造は通常、ＶＥＧＦＲ３ホモ接合性ノックアウトマウスの胚心血管表現型とは異なって発達し、すなわち、こうした２つのリガンドの欠落は、受容体の欠落と同じでない（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８；２８：４８４３〜４８５０）。こうしたデータから、ＶＥＧＦＲ３の別のリガンドが存在する、またはＶＥＧＦＲ３が、そのリガンドＶＥＧＦＣおよびＶＥＧＦＤと無関係な、まだ知られていない形で作用しうることもある可能性が提起される。前述のことから、ＶＥＧＦＲ３をターゲットにすることは、ＶＥＧＦＣまたはＶＥＧＦＤの何れかを単独でターゲットにすることに比べて、ＶＥＧＦＣ／Ｄ−ＶＥＧＦＲ３シグナル伝達を遮断するのに、より有利であることが示唆される。
【００１１】
様々なレベルのＶＥＧＦＲ３活性および選択性を有するチロシンキナーゼ阻害剤が関係する、いくつかの研究が報告されているが（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００６；５：８３５〜８４４；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００７；６：２０１２〜２０２１；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９；６９：８００９〜８０１６；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１２；１１：１６３７〜１６４９）、こうした研究には、一部、少なくとも他のチロシンキナーゼの阻害の結果として生じる多少の制限が伴う。
【００１２】
それでもなお、総括すれば、こうした研究により、ＶＥＧＦＲ３の阻害によって、リンパ管形成および／またはリンパ行性転移が抑制または低減されるという結論が裏付けられる。
【００１３】
したがって、ＶＥＧＦＲ３を選択的に阻害する化合物であれば、増殖性疾患、たとえば、がんの治療に有用となる。
【００１４】
上述のとおり、ＶＥＧＦＲ３は、リンパ管形成の制御において重要な役割を果たす。したがって、ＶＥＧＦＲ３の阻害剤は、リンパ管形成の制御／阻害に治療利益が伴う、がん以外の疾患の治療において有用な場合もある。リンパ系は、慢性炎症性疾患および移植拒絶反応において主要な役割を果たす。ＶＥＧＦＲ３機能の抑制によるリンパ管形成の阻害は、こうした状態において、実現性のある治療戦略となりうる。
【００１５】
たとえば、前臨床研究によって、角膜および眼表面におけるＶＥＧＦＲ３の発現が角膜血管新生の際に変更されること、ならびにＶＥＧＦＲ３がリンパ節への角膜樹状細胞の遊走および角膜移植組織に対する免疫の誘発を媒介することが実証された。移植が炎症性で高度に血管化した被移植体床で行われる、高リスクの角膜移植は、成功率が非常に低く、拒絶反応率が９０％もの高さである（Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００３；７４：１７２〜１７８）。前臨床モデルでは、ＶＥＧＦＲ３抗体での処置によって、角膜移植片拒絶反応が有意に抑制される（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００４；１０：８１３〜８１５）。
【００１６】
眼の脈絡膜における新たな血管の創造である脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因に関係している慢性炎症につながり、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリー構成員のＶＥＧＦＡおよびＶＥＧＦＣの制御されない発現を含む要素によって推進される（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２；２２７（１）：１１６〜２６）。ＶＥＧＦＡをターゲットとするＡＭＤの治療、たとえば、抗ＶＥＧＦＡ抗体のラニビズマブおよびベバシズマブならびに抗ＶＥＧＦアプタマーのペガプタニブが開発されているが、ＶＥＧＦＣおよびその同族受容体ＶＥＧＦＲ３の変調を通して効果をもたらす治療は、これまで臨床評価がなされていない。
【００１７】
したがって、ＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物は、眼疾患、たとえば、角膜移植片拒絶反応および加齢黄斑変性の予防および／または治療に有用となりうる。
【００１８】
さらに、リンパ管が、皮膚の慢性炎症において積極的な役割もつという証拠が強まっている。リンパ管内皮細胞増殖およびリンパ管過形成が、マウスにおける慢性皮膚炎症の中で記載されており、乾癬患者の皮膚病変について報告されている（Ｂｌｏｏｄ  ２００４；１０４：１０４８〜１０５７）。
【００１９】
したがって、ＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物は、皮膚炎症、たとえば、乾癬患者における皮膚病変の予防および／または治療に有用となりうる。
【００２０】
リンパ管形成は、腎臓移植拒絶反応と関連することもわかっている。ＶＥＧＦＣを産生するマクロファージは、腎臓移植組織においてアロ反応性免疫応答を誘発し、その維持を支える、新たなリンパ管の形成を誘発する（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００６；１２：２３０〜２３４）。
【００２１】
したがって、ＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物は、腎臓移植における拒絶反応の予防および／または治療に有用となりうる。
【００２２】
同時係属出願ＷＯ２０１２／１１０７７３は、ＦＡＫおよびＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物を開示している。
【発明の概要】
【００２３】
本発明者らは、ＶＥＧＦＲ３阻害剤として有効である特定のクラスの化合物を発見した。こうした化合物は、ＦＡＫおよび／またはＶＥＧＦＲ２などのキナーゼに優るＶＥＧＦＲ３に対する選択性を示しうる。
【００２４】
第１の側面において、本発明は、次式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグを提供する。
【化１】
2015524826.tif 000003
【００２５】
式中、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない１個または２個の置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、少なくとも１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成している）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A13：
【化２】
2015524826.tif 000004
【００２６】
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、および
（ｖｉ）ＣＮ
から独立に選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個、２個、または３個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｆ、
（ｉｉｉ）Ｃｌ、
（ｉｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）＝Ｏ、および
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜3アルキル
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ35シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ4は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される。
【００２７】
一部の態様では、本発明の第１の側面の化合物は、上で規定したとおりの式（Ｉ）の化合物であるが、但し、その化合物は、次のものでない。
【化３】
2015524826.tif 000005
【００２８】
一部の態様では、第１の側面の化合物は、上で規定したとおりの式（Ｉ）の化合物であるが、但し、
Ｒ3が、
【化４】
2015524826.tif 000006
【００２９】
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、
Ａが、
【化５】
2015524826.tif 000007
【００３０】
（ここで、Ｒ1Aは、
【化６】
2015524826.tif 000008
【００３１】
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化７】
2015524826.tif 000009
【００３２】
（ここで、Ｒ1Aは、
【化８】
2015524826.tif 000010
【００３３】
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2は、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮから選択されない。
【００３４】
一部の態様では、第１の側面の化合物は、Ａがフェニルであるとき、Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される、上で規定したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の第２の側面は、第１の側面の、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの調製方法であって、式Ｆ１の化合物
【化９】
2015524826.tif 000011
【００３６】
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を脱離させ、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させる、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させ、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させる工程を含み、
Ｒ2、Ａ、およびＲ3は、上で式（Ｉ）において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、調製方法を提供する。
【００３７】
本発明の第３の側面は、第１の側面の、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグを含む医薬薬剤を提供する。
【００３８】
また、第１の側面の、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの、医薬薬剤としての使用も提供される。
【００３９】
さらに、医薬薬剤として使用するための、第１の側面の、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグも提供される。
【００４０】
医薬薬剤は、抗がん剤、リンパ管形成阻害剤、抗転移剤、またはＶＥＧＦＲ３阻害剤でよい。
【００４１】
本発明の第４の側面は、第１の側面の、化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【００４２】
本発明の第５の側面は、治療の方法において使用するための、第１の側面の、化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、第３の側面の薬剤、または第４の側面の組成物を提供する。
【００４３】
本発明の第６の側面は、ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患または状態を治療するための医薬の調製における、第１の側面の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、第３の側面の薬剤、または第４の側面の組成物の使用に備える。本発明の第６の側面は、ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患または状態を治療する方法において使用するための、第１の側面の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、第３の側面の薬剤、または第４の側面の組成物も提供する。
【００４４】
本発明の第７の側面は、がん治療のための医薬の調製における、第１の側面の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、第３の側面の薬剤、または第４の側面の組成物の使用に備える。本発明の第７の側面は、がん治療の方法において使用するための、第１の側面の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、第３の側面の薬剤、または第４の側面の組成物も提供する。
【００４５】
本発明のさらなる側面は、ヒトまたは動物身体の治療方法において、好ましくは医薬薬剤または組成物の形で使用するための、第１の側面の、化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、第３の側面の薬剤、または第４の側面の組成物を提供する。
【００４６】
本発明の別の側面は、ＶＥＧＦＲ３をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞または細胞可溶化液を、有効量の、第１の側面の、化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、第３の側面の薬剤、または第４の側面の組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明のさらに別の側面は、第１の側面の、化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、第３の側面の薬剤、または第４の側面の組成物と、抗腫瘍剤とを含む抗がん治療を提供する。
【００４８】
基ＡのそれぞれおよびＲ1〜Ｒ4について、以下でより詳細に論述する。
【００４９】
Ａ
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニル、およびＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる。
【００５０】
Ａは、無置換フェニルである場合、構造：
【化１０】
2015524826.tif 000012
【００５１】
を有する。
【００５２】
Ａが置換フェニルである場合、Ｒ1A基は、メタまたはパラの何れかの場合があり、そのとおりに、Ａは、構造：
【化１１】
2015524826.tif 000013
【００５３】
を有する場合があり、Ｒ1B基は、化合物の残部への接続点に対してαになることはない（すなわち、アスタリスクを付けた位置になることはない）。
【００５４】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、５〜１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいるとき、Ａは、ヘテロ芳香族化合物（すなわち、少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する化合物）の芳香族環原子から水素原子を除去して得られる一価の部分であり、この部分は、５〜１０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【００５５】
単環式ヘテロアリール基の例としては、限定はしないが、
Ｎ1：ピロール（アゾール）（５員）、ピリジン（アジン）（６員）、
Ｏ1：フラン（オキソール）（５員）、
Ｓ1：チオフェン（チオール）（５員）、
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（５員）、イソオキサゾール（５員）、イソキサジン（６員）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（５員）、
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（５員）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（５員）、イソチアゾール（５員）、
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（５員）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（５員）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（６員）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（６員）（たとえば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（６員）、
Ｎ3：トリアゾール（５員）、トリアジン（６員）、および
Ｎ4：テトラゾール（５員）
から派生するものが挙げられる。
【００５６】
縮合環を含むヘテロアリール基の例としては、限定はしないが、
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（たとえば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）から派生する（縮合した２つの環を有する）９員、
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）から派生する（縮合した２つの環を有する）１０員
から派生するものが挙げられる。
【００５７】
すなわち、Ａは、５〜１０員ヘテロアリール基であるとき、上で挙げた基の何れかから選択されていてよい。
【００５８】
Ａが６員ヘテロアリールである場合、Ｒ1A基は、ＮＨ基に対してメタまたはパラの何れかの場合がある。Ａが、５員ヘテロアリールまたは７〜１０員ヘテロアリールである場合、Ｒ1A基は、−ＮＨ−基に対してαでない。すなわち、Ａが５員ヘテロアリールであるとき、Ｒ1A基は、−ＮＨ−基に対してβである。
【００５９】
Ｒ1A
Ｒ1Aは、次の構造の１つを有していてよい。
【００６０】
ＣＨ2ＮＺ1Ｚ3、
ＣＨ（ＣＨ3）ＮＺ1Ｚ3、
ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＮＺ1Ｚ3、
【化１２】
2015524826.tif 000014
【００６１】
式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。
【００６２】
ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲN5、ＲN6、ＲN9、ＲN10、ＲN11、およびＲN12はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから独立に選択される。ＲN4、ＲN7、およびＲN8はそれぞれ、Ｈまたはメチルの何れかから独立に選択される。
【００６３】
Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、およびプロパ−２−イル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−エチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−プロパ−１−イル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−プロパ−２−イル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｉｓｏ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから独立に選択される。
【００６４】
Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、およびプロパ−２−イル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−エチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−プロパ−１−イルおよびＣ（＝Ｏ）Ｏ−プロパ−２−イル）およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから独立に選択される。
【００６５】
Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3が、Ｎと一緒になって、少なくとも１個のＮ、および任意に１個のＯを含む４〜６員ヘテロ環を形成している。少なくとも１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる適切な４〜６員ヘテロ環の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【００６６】
Ｒ1B
各Ｒ1B基は、Ｃ1〜3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、およびプロパ−２−イル）、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−Ｃ1〜3アルキル（すなわち、メトキシ、エトキシ、プロパ−１−オキシ、およびプロパ−２−オキシ）、またはＣＮでよい。こうした基は、ＮＨ基に対してαになることを除き、Ａにおける利用可能などの環位置にあってもよい。２つまでのＲ1B基（すなわち１つまたは２つ）が存在してよい。
【００６７】
Ｒ1C
各Ｒ1C基は、Ｆ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｏ−Ｃ1〜3アルキル（すなわち、メトキシ、エトキシ、プロパ−１−オキシ、およびプロパ−２−オキシ）、ＣＮ、＝Ｏ、またはＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、およびプロパ−２−イル）でよい。適切な、任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル基の例としては、−ＣＦＨ2、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦＨ2、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦＨＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＦＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3が挙げられる。こうした基は、Ａにおける利用可能などの環位置において置換をなしてもよい。Ａの性質、特に環原子および環ヘテロ原子の数、ならびにＲ1Aが存在するかどうかに応じて、３つまでのＲ1C基（すなわち、１、２、または３つ）が存在してよい。
【００６８】
Ｒ2
Ｒ2は、Ｈ、ハロ（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択される。
【００６９】
一部の態様では、ハロ基は、ＦまたはＣｌの何れかである。
【００７０】
Ｒ3
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる。
【００７１】
Ｒ3は、置換フェニルであるとき、構造：
【化１３】
2015524826.tif 000015
【００７２】
を有し、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。Ｒ4AおよびＲ4Bの一方はＲ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される。
【００７３】
Ｒ3が置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系が、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいるとき、Ｒ3は、次の基：
ピリジル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）の何れかから選択されていてよい。
【００７４】
Ｒ3は、置換６員ヘテロアリール基であるとき、次の構造の１つを有していてよい。
【化１４】
2015524826.tif 000016
【００７５】
ここで、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方はＲ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される。
【００７６】
Ｒ4が−Ｃ2Ｈ4−基に対してαであるとき、Ｒ4は、オルトであると述べてもよい。Ｒ4が−Ｃ2Ｈ4−基に対してβであるとき、Ｒ4は、メタであると述べてもよい。
【００７７】
Ｒ3上の別の任意の置換基は、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。こうした別の基は、Ｒ4に占有されることを除き、Ｒ3における利用可能などの環位置にあってもよい。Ｒ3の性質、特に環ヘテロ原子の数に応じて、４つまでの別の任意の置換基（すなわち、１、２、３または４つ）が存在してよい。
【００７８】
Ｒ4
Ｒ4は、次式の基：
【化１５】
2015524826.tif 000017
【００７９】
から選択され、
ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ4は、Ｈ、ＣＨ3、またはＯＣＨ3から選択される。すなわち、Ｒ4は、
（ｉ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
（ｉｉ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
（ｉｉｉ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、
（ｉｖ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）Ｈ、および
（ｖ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ
となる場合があり、
Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される。
【００８０】
但し書き
一部の態様では、ＷＯ２０１２／１１０７７３の化合物１２および１５５は、本出願から放棄される。
【化１６】
2015524826.tif 000018
【００８１】
他の態様では、本発明の化合物は、参照によりここに援用されるＷＯ２０１２／１１０７７３に記載のものを包含しない。特に、Ｒ3が、
【化１７】
2015524826.tif 000019
【００８２】
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、
Ａが、
【化１８】
2015524826.tif 000020
【００８３】
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１９】
2015524826.tif 000021
【００８４】
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化２０】
2015524826.tif 000022
【００８５】
（ここで、Ｒ1Aは、
【化２１】
2015524826.tif 000023
【００８６】
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2は、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮからは選択されない。
【００８７】
したがって、この但し書きは、Ｒ4が−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であるとき、すなわち、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ3）−であるときに限り適用される。
【００８８】
別の態様では、第１の側面の化合物は、Ａがフェニルであるとき、Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
他の形態を含める
上述のことには、こうした置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、および保護形態が含まれる。たとえば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、そのアニオン（カルボン酸イオン）形態（−ＣＯＯ-）、塩、または溶媒和物、ならびに従来の保護形態も包含する。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩、または溶媒和物、たとえば、塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態を包含する。同様に、ヒドロキシル基への言及も、そのアニオン形態（−Ｏ-）、塩、または溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の従来の保護形態を包含する。
【００９０】
α／β
用語αおよびβは、ここでは、環上の置換基の相対的な位置を示すのに使用する。疑義を回避するために、その意味を以下の構造で図解する。
【化２２】
2015524826.tif 000024
【００９１】
式中、ブロモ基は、クロロ基に対してαであり、ヨード基は、クロロ基に対してβである。
【００９２】
異性体、塩、溶媒和物、保護形態、およびプロドラッグ
ある特定の化合物は、限定はしないが、シスおよびトランス形、ＥおよびＺ形、ｃ、ｔ、およびｒ形、エンドおよびエキソ形、Ｒ、Ｓ、およびメソ形、ＤおよびＬ形、ｄおよびｌ形、（＋）および（−）形、ケト、エノール、およびエノラート形、シンおよびアンチ形、シンクリナルおよびアンチクリナル形、αおよびβ形、アキシアルおよびエクアトリアル形、舟、いす、ねじれ、封筒、および半いす形、ならびにこれらの組合せを含めた、１種以上の特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマー、立体異性、互変異性、配座、またはアノマー形（以下では、一まとめにして「異性体」（または「異性体形」）と呼ぶ）で存在してもよい。
【００９３】
互変異性体形について以下で論述する場合を除き、ここで使用する用語「異性体」から、構造（structural）（または構造（constitutional））異性体（すなわち、単に空間中の原子の位置によるのでなく、むしろ原子間の接続が異なる異性体）は、具体的に除外されることを留意されたい。たとえば、メトキシ基−ＯＣＨ3への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ2ＯＨへの言及としては解釈されない。同様に、ｏｒｔｈｏ−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるｍｅｔａ−クロロフェニルへの言及としては解釈されない。しかし、構造のクラスへの言及は、そのクラス内に含まれる構造異性体形を適切に包含しうる（たとえば、Ｃ1〜7アルキルは、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを包含し、ブチルは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含し、メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ−、ｍｅｔａ−、およびｐａｒａ−メトキシフェニルを包含する）。
【００９４】
上記の除外は、たとえば、次の互変異性体対：ケト／エノール（以下で図解する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒロキシアゾ、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロのように、互変異性体形、たとえば、ケト、エノール、およびエノレート形には関係しない。
【化２３】
2015524826.tif 000025
【００９５】
用語「異性体」には、１つ以上の同位体置換を有する化合物が具体的に含まれることを留意されたい。たとえば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、および3Ｈ（Ｔ）を含めて、どの同位体形態でもよく、Ｃは、12Ｃ、13Ｃ、および14Ｃを含めてどの同位体形態でもよく、Ｏは、16Ｏおよび18Ｏを含めて、どの同位体形態でもよいなど。
【００９６】
別段指定しない限り、特定の化合物への言及は、その（完全または部分的）ラセミおよび他の混合物を含めて、こうしたすべての異性体形を包含する。このような異性体形の調製（たとえば、不斉合成）および分離（たとえば、分別結晶およびクロマトグラフィー手段）の方法は、当業界で公知であり、またはここで教示する方法もしくは既知の方法を既知の要領で適合させることにより容易に実現される。
【００９７】
別段指定しない限り、特定の化合物への言及は、たとえば、以下で論述するとおりの、そのイオン、塩、溶媒和物、および保護形態も包含する。
【００９８】
活性化合物の対応する塩、たとえば、薬学的に許容される塩の調製、精製、および／または取扱は、好都合または望ましいといえる。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）において論述されている。
【００９９】
たとえば、化合物がアニオン性である、またはアニオンになりうる（たとえば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-になりうる）官能基を有する場合、塩は、適切なカチオンと形成されうる。適切な無機カチオンの例としては、限定はしないが、アルカリ金属イオン、たとえば、Ｎａ+およびＫ+、アルカリ土類カチオン、たとえば、Ｃａ2+およびＭｇ2+、ならびに他のカチオン、たとえば、Ａｌ3+が挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定はしないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）および置換アンモニウムイオン（たとえば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、たとえば、リシンおよびアルギニンから導かれるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１００】
化合物がカチオン性である、またはカチオンになりうる（たとえば、−ＮＨ2は、−ＮＨ3+になりうる）官能基を有する場合、塩は、適切なアニオンと形成されうる。適切な無機アニオンの例としては、限定はしないが、次の無機酸：塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導かれるものが挙げられる。適切な有機アニオンの例としては、限定はしないが、次の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸（salicyclic acid）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸、およびグルコン酸から導かれるものが挙げられる。適切なポリマーアニオンの例としては、限定はしないが、次のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導かれるものが挙げられる。
【０１０１】
活性化合物の対応する溶媒和物の調製、精製、および／または取扱は、好都合または望ましいといえる。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質（たとえば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の錯体を指すのに、従来の意味で使用する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合に、水和物、たとえば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼んでもよい。
【０１０２】
化学的に保護された形での活性化合物の調製、精製、および／または取扱は、好都合または望ましいといえる。ここで使用する用語「化学的に保護された形態」は、１つ以上の反応性官能基が、望ましくない化学反応から保護されている、すなわち、被保護または保護基（被マスキングもしくはマスキング基または被ブロックもしくはブロック基としても知られる）の形である、化合物に関係する。反応性官能基を保護することにより、保護されていない他の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を及ぼすことなく実施することができ、保護基は、通常は後続の工程において、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去することができる。たとえば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９９）を参照されたい。
【０１０３】
たとえば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、たとえば、ｔ−ブチルエーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＯＡｃ）として保護してもよい。
【０１０４】
たとえば、アルデヒドまたはケトン基は、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が、たとえば第一級アルコールとの反応によってジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）2）に変換されている、それぞれアセタールまたはケタールとして保護してもよい。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大幅に過剰の水を使用して加水分解することにより、容易に再生する。
【０１０５】
たとえば、アミン基は、たとえば、アミドまたはウレタンとして、たとえば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ3）、ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨ−Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨ−Ｂｏｃ）、２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ4Ｃ6Ｈ5、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）、または適切な場合では、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ・）として保護してもよい。
【０１０６】
たとえば、カルボン酸基は、エステルとして、たとえば、Ｃ1〜7アルキルエステル（たとえば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）、Ｃ1〜7ハロアルキルエステル（たとえば、Ｃ1〜7トリハロアルキルエステル）、トリＣ1〜7アルキルシリル−Ｃ1〜7アルキルエステル、もしくはＣ5〜20アリール−Ｃ1〜7アルキルエステル（たとえば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として、またはアミドとして、たとえば、メチルアミドとして保護してもよい。
【０１０７】
たとえば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、たとえば、ベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3）として保護してもよい。
【０１０８】
プロドラッグの形での活性化合物の調製、精製、および／または取扱は、好都合または望ましいといえる。ここで使用する用語「プロドラッグ」は、（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）代謝されたとき、所望の活性化合物を生じる化合物に関係する。通常、プロドラッグは、不活性である、または活性化合物より活性が低いが、有利な取扱、投与、または代謝特性が得られることもある。たとえば、あるプロドラッグは、活性化合物のエステル（たとえば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断されて、活性薬物を与える。このようなエステルは、たとえば、親化合物中のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）の何れかを、適切な場合、親化合物中に存在する他の何れかの反応性基を事前に保護しながらエステル化した後、必要なら脱保護することにより生成してもよい。そのような代謝的に不安定なエステルの例としては、Ｒが、Ｃ１〜７アルキル（たとえば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）、Ｃ1〜7アミノアルキル（たとえば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、およびアシルオキシ−Ｃ1〜7アルキル（たとえば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、たとえば、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボンキシル（carbonxyl）オキシエチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが挙げられる。
【０１０９】
また、あるプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応の後に活性化合物を生じる化合物を与える。たとえば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他の配糖体複合物でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０１１０】
選択性
他のキナーゼ、たとえば、ＦＡＫおよび／またはＶＥＧＦＲ２に優る、ＶＥＧＦＲ３の阻害に対する化合物の選択性は、細胞検定結果によって証明することができる（たとえば、以下で記載するＶＥＧＦＲ３およびＶＥＧＦＲ２検定を参照されたい）。
【０１１１】
さらなる態様
次の態様および優先傾向は、適宜、互いに組み合わせてもよい。
【０１１２】
Ａ
一部の態様では、Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルであり、構造：
【化２４】
2015524826.tif 000026
【０１１３】
を有する場合があり、Ｒ1B基は、化合物の残部への接続点に対してαになることはない。
【０１１４】
こうした態様では（すなわち、Ａがフェニルであるとき）、Ｒ1B置換基が存在しないか、または単一のＲ1B置換基が存在するかの何れかであることが好ましいといえる。単一のＲ1B置換基が存在する場合、Ｒ1B置換基は、メタまたはパラでよく、そのとおりに、別の好ましいＡ基として、
【化２５】
2015524826.tif 000027
【０１１５】
が挙げられる。
【０１１６】
一部の態様では、Ａは、任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリール基である。６員ヘテロアリール基としては、限定はしないが、ピリジル、イソオキサジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【０１１７】
こうした態様において、Ａは、ピリジルであることが好ましいといえ、構造：
【化２６】
2015524826.tif 000028
【０１１８】
を有する場合がある。
【０１１９】
こうした態様において、Ｒ1Aが存在するとき、Ｒ1Cは、オキソ（＝Ｏ）基でないことが好ましい。これらの構造の中では、Ａ6が一層好ましいといえる。
【０１２０】
一部の態様では（すなわち、Ａが６員ヘテロアリール基であるとき）、Ｒ1C置換基が存在しない場合がある。したがって、Ａがピリジルであり、Ｒ1C基が存在しないとき、Ａは、構造：
【化２７】
2015524826.tif 000029
【０１２１】
を有する場合がある。これらの構造の中では、Ａ6Aが一層好ましいといえる。
【０１２２】
他の態様では（すなわち、Ａが６員ヘテロアリール基であるとき）、Ｒ1A置換基が存在しなくてもよい。したがって、Ａがピリジルであり、Ｒ1C基が存在しないとき、ピリジル基は、無置換でもよいし、またはピリジル基は、１つ以上のＲ1C基を有していてもよい。ピリジル基は、次の構造の１つを有していてよい。
【化２８】
2015524826.tif 000030
【０１２３】
これらの構造の中では、Ａ6A1が一層好ましいといえる。
【０１２４】
一部の態様では、Ａは、任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である。５員ヘテロアリール基としては、限定はしないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【０１２５】
こうした態様において、Ａは、ピラゾリルであることが好ましいといえ、構造：
【化２９】
2015524826.tif 000031
【０１２６】
を有する場合がある。
【０１２７】
こうした態様において、Ｒ1Cは、オキソ（＝Ｏ）基でないことが好ましい。これらの構造の中で、Ａ16およびＡ18が一層好ましいといえる。
【０１２８】
一部の態様では（すなわち、Ａが５員ヘテロアリール基であるとき）、Ｒ1C置換基が存在しない場合がある。したがって、Ａがピラゾリルであり、Ｒ1C基が存在しないとき、Ａは、構造：
【化３０】
2015524826.tif 000032
【０１２９】
を有していてよい。これらの構造の中で、Ａ19Aが一層好ましいといえる。
【０１３０】
他の態様では（すなわち、Ａが５員ヘテロアリール基であるとき）、Ｒ1A置換基が存在しなくてもよい。したがって、Ａがピラゾリルであり、Ｒ1C基が存在しないとき、ピラゾリル基は、無置換でもよいし、またはピラゾリル基は、１つ以上のＲ1C基を有していてもよい。ピラゾリル基は、次の構造の１つを有していてよい。
【化３１】
2015524826.tif 000033
【０１３１】
これらの構造の中では、Ａ19A1が一層好ましいといえる。
【０１３２】
したがって、Ａの、特に好ましい構造としては、
【化３２】
2015524826.tif 000034
【０１３３】
が挙げられる。
【０１３４】
Ｒ1A
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3である一部の態様では、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、好ましくはＭｅ、またはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、好ましくはＣ（＝Ｏ）ＯＭｅまたはＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、および
（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
のいずれか１つでよく、
Ｚ3は、Ｈでもよく、またはＺ1およびＺ3が、これらが結合しているＮと一緒になって、１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる、４〜６員ヘテロ環を形成している。
【０１３５】
こうした態様の一部において、Ｚ1は、Ｈ、およびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択されるものでよく、Ｚ3は、Ｈでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される。
【０１３６】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3である一部の態様では、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択されるものでよく、Ｚ3は、Ｈでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、ＣＨ2ＮＨＺ1およびＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＺ1から選択される。
【０１３７】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1である一部の態様では、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択されるものでよく、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択されるものでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、およびＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される。
【０１３８】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3である一部の態様では、Ｚ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成していてもよい。こうした態様において、Ｒ1Aは、たとえば、アゼチジニルまたはモルホリニルである。
【０１３９】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｚ2は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、好ましくはＭｅまたはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、好ましくはＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、および
（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
の何れか１つでよい。
【０１４０】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｚ2は、Ｈでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、構造：
【化３３】
2015524826.tif 000035
【０１４１】
を有する。
【０１４２】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｚ2は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、構造：
【化３４】
2015524826.tif 000036
【０１４３】
を有する。
【０１４４】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｘは、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択されるものでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、構造：
【化３５】
2015524826.tif 000037
【０１４５】
を有する。
【０１４６】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択されるものでよく、Ｘは、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択されるものでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、構造：
【化３６】
2015524826.tif 000038
【０１４７】
を有する。
【０１４８】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３７】
2015524826.tif 000039
【０１４９】
であり、ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様のあるものでは、ＲN1は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN1は、Ｈ、メチル、またはエチルであることが好ましいといえる。
【０１５０】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３８】
2015524826.tif 000040
【０１５１】
であり、ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様のあるものでは、ＲN2は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN2は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１５２】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３９】
2015524826.tif 000041
【０１５３】
であり、ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN3は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN3は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１５４】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４０】
2015524826.tif 000042
【０１５５】
であり、ＲN4は、Ｈまたはメチルから選択される。こうした態様の一部では、ＲN4は、Ｈであることが好ましいといえる。
【０１５６】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４１】
2015524826.tif 000043
【０１５７】
であり、ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN5は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN5は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１５８】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４２】
2015524826.tif 000044
【０１５９】
であり、ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部において、ＲN6は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN6は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１６０】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４３】
2015524826.tif 000045
【０１６１】
であり、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨまたは両方ともメチルである。こうした態様の一部では、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨであることが好ましいといえる。
【０１６２】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４４】
2015524826.tif 000046
【０１６３】
であり、ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN9は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN9は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１６４】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４５】
2015524826.tif 000047
【０１６５】
であり、ＲN10は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN10は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN10は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１６６】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４６】
2015524826.tif 000048
【０１６７】
であり、ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN11は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN11は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１６８】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４７】
2015524826.tif 000049
【０１６９】
であり、ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN12は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN12は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１７０】
特に好ましいＲ1A基としては、
【化４８】
2015524826.tif 000050
【０１７１】
が挙げられる。
【０１７２】
一部の態様では、Ｒ1Aは、Ｒ1A2およびＲ1A6：
【化４９】
2015524826.tif 000051
【０１７３】
から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択される。
【０１７４】
一部の態様では、Ｒ1Aは、Ｒ1A2およびＲ1A6：
【化５０】
2015524826.tif 000052
【０１７５】
から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択される。
【０１７６】
Ｒ1B
一部の態様では、Ｒ1B置換基は、存在しない。
【０１７７】
一部の態様では、Ｒ1Bは、好ましくはＣ1〜3アルキル、より好ましくはメチルである。
【０１７８】
一部の態様では、単一のＲ1B置換基が存在する。Ｒ1B置換基は、Ｃ1〜3アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、およびＣＮでよい。こうした態様の一部では、Ｒ1B置換基は、好ましくはＣ1〜3アルキル、より好ましくはメチルである。
【０１７９】
Ｒ1C
一部の態様では、Ｒ1C置換基は、存在しない。
【０１８０】
Ｒ1C置換基が存在する態様では、各Ｒ1C置換基は、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯＭｅから選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｆ、
（ｉｉｉ）Ｃｌ、
（ｉｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）＝Ｏ、および
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択される。
【０１８１】
一部の態様では、各Ｒ1C置換基は、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯＭｅから選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖ）ＣＮ、および
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択される。
【０１８２】
他の態様では、Ｒ1Cは、好ましくは、１個〜３個のＦ原子で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、より好ましくはメチルまたはＣＦ3である。
【０１８３】
一部の態様では、単一のＲ1C置換基が存在する。単一のＲ1C置換基は、Ｃ1〜3アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、および＝Ｏでよい。こうした態様の一部において、Ｒ1C置換基は、好ましくは、１個〜３個のＦ置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、より好ましくはメチルまたはＣＦ3である。
【０１８４】
Ｒ2
一部の態様では、Ｒ2は、Ｈである。
【０１８５】
一部の態様では、Ｒ2は、ハロ（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。こうした態様の一部において、ハロ基は、ＦまたはＣｌの何れかである。
【０１８６】
一部の態様では、Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。こうした態様の一部において、Ｃ1〜4アルキル基は、メチルまたはエチルであり、メチルが好ましいといえる。
【０１８７】
一部の態様では、Ｒ2は、ＣＦ3およびＣＦ2Ｈから選択される。こうした態様の一部において、Ｒ2は、ＣＦ3である。
【０１８８】
一部の態様では、Ｒ2は、ＣＮである。
【０１８９】
一部の態様では、Ｒ2は、メトキシである。
【０１９０】
一部の態様では、Ｒ2は、ＣＦ3およびＣｌから選択される。
【０１９１】
Ｒ3
一部の態様では、Ｒ3は、置換フェニルであり、したがって、構造：
【化５１】
2015524826.tif 000053
【０１９２】
を有し、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。Ｒ4AおよびＲ4Bの一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される。こうした態様の一部では、Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8は、すべてＨである。こうした態様の他のものでは、Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の１つは、Ｈでなく、したがって、Ｆ、メチル、またはＣＦ3である。Ｈでない基は、好ましくは、Ｒ6またはＲ7でよい。
【０１９３】
一部の態様では、Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ4B、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、すべてＨであり、Ｒ4Aは、Ｒ4である。
【０１９４】
一部の態様では、Ｒ3は、置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる。こうした態様において、Ｒ3は、ピリジルであることが好ましいといえ、構造：
【化５２】
2015524826.tif 000054
【０１９５】
を有する場合があり、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される。これらの構造の中で、Ｒ3dおよびＲ3eが好ましいといえる。こうした態様の一部では、Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、すべてＨである。こうした態様の他のものでは、Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）の１つは、Ｈでなく、したがって、Ｆ、メチル、またはＣＦ3である。一部の態様では、Ｆ置換基は、環窒素原子に対してαでないことが好ましいといえる。
【０１９６】
Ｒ4
一部の態様では、Ｒ4は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである。一部の態様では、Ｒ4は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してβである。
【０１９７】
基Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）（ＲN13）Ｚ4である。
【０１９８】
一部の態様では、ＲN13は、Ｈである。
【０１９９】
他の態様では、ＲN13は、Ｍｅである。
【０２００】
一部の態様では、Ｚ4は、Ｈである。
【０２０１】
他の態様では、Ｚ4は、Ｍｅである。
【０２０２】
他の態様では、Ｚ4は、ＯＭｅである。
【０２０３】
Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｃ3〜5シクロアルキリデンのいずれかである場合がある。
【０２０４】
一部の態様では、Ｙは、ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される。
【０２０５】
一部の態様では、Ｙは、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される。
【０２０６】
一部の態様では、Ｙは、Ｙa〜Ｙe：
【化５３】
2015524826.tif 000055
【０２０７】
から選択される。
【０２０８】
一部の態様では、Ｙは、Ｙb、Ｙc、Ｙd、およびＹeから選択される。
【０２０９】
他の態様では、Ｙは、Ｙa、Ｙb、Ｙc、およびＹeから選択される。
【０２１０】
一部の態様では、Ｙは、Ｙa、Ｙc、Ｙd、およびＹeから選択される。
【０２１１】
一部の態様では、Ｒ4は、−Ｙ’−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙ’は、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される。
【０２１２】
一部の態様では、Ｒ4は、
【化５４】
2015524826.tif 000056
【０２１３】
である。
【０２１４】
一部の態様では、Ｒ4は、
【化５５】
2015524826.tif 000057
【０２１５】
である。
【０２１６】
一部の態様では、Ｒ4は、
【化５６】
2015524826.tif 000058
【０２１７】
である。
【０２１８】
一部の態様では、Ｒ4は、
【化５７】
2015524826.tif 000059
【０２１９】
である。
【０２２０】
本発明の一部の態様では、化合物は、
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）Ｍｅで置換されているＣ1〜3アルキルから選択され、Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成している）、
（ｉｉｉ）
【化５８】
2015524826.tif 000060
【０２２１】
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN5は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｉｉ）ＣＮ、および
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロ、ＣＨ3、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
第１の側面の式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである式（Ｉａ）の化合物である。
【０２２２】
本発明の一部の態様では、化合物は、
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）Ｍｅで置換されているＣ1〜3アルキルから選択され、Ｚ3は、Ｈである）、
（ｉｉｉ）
【化５９】
2015524826.tif 000061
【０２２３】
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN5は、ＨおよびＣ1アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、またはＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｉｉ）ＣＮ、および
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロ、ＣＨ3、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
第１の側面の式（Ｉ）および上で規定した式（Ｉａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、式（Ｉｂ）の化合物である。
【０２２４】
本発明の一部の態様では、化合物は、
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、置換フェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1はメチルであり、Ｚ1はＨであり、Ｚ3はＨである）、
（ｉｉｉ）
【化６０】
2015524826.tif 000062
【０２２５】
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）ＣＨ3またはＣＦ3
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびシクロプロピリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
第１の側面の式（Ｉ）および上で規定した式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、式（Ｉｃ）の化合物である。
【０２２６】
本発明の一部の態様では、化合物は、
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、置換フェニルおよび任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジル基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化６１】
2015524826.tif 000063
【０２２７】
であり、
ＲN2は、メチルであり、
Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジル基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）ＣＨ3またはＣＦ3
から独立に選択され、
Ｒ2は、ＣｌおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−およびＣ3シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
第１の側面の式（Ｉ）および上で規定した式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、式（Ｉｄ）の化合物である。
【０２２８】
本発明の一部の態様では、化合物は、式（Ｉｅ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ：
【化６２】
2015524826.tif 000064
【０２２９】
であり、式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいピリジルから選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2およびＲ1A6：
【化６３】
2015524826.tif 000065
【０２３０】
から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択され、
但し、
Ａが
【化６４】
2015524826.tif 000066
【０２３１】
のいずれかであり、Ｒ2がＣｌまたはＣＦ3であるとき、Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2でない。
【０２３２】
本発明の一部の態様では、化合物は、式（Ｉｆ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ：
【化６５】
2015524826.tif 000067
【０２３３】
であり、式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいピリジルから選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2およびＲ1A6：
【化６６】
2015524826.tif 000068
【０２３４】
から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される。
【０２３５】
本発明の一部の態様では、化合物は、式（Ｉｇ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ：
【化６７】
2015524826.tif 000069
【０２３６】
であり、式中、
Ａは、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2、Ｒ１Ａ３、およびＲ1A6
【化６８】
2015524826.tif 000070
【０２３７】
から選択され、式中、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
またＣＦ3、Ｃ1〜3アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜3アルキル）、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、ＣＨＣＦ2、ＯＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ3、Ｃ1〜3アルキルＯＨ、およびＣ1〜3アルキルＯＭｅから選択される１個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される。
【０２３８】
式（Ｉｇ）の一態様では、Ａは、Ｎを含んでいる５員ヘテロアリール基、たとえば、任意に置換されていてもよいピラゾリル、ＮおよびＯを含んでいる５員ヘテロアリール基、たとえば、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、ならびにＮを含んでいる６員ヘテロアリール基、たとえば、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、および任意に置換されていてもよいピリダジニルから選択され、Ａは、上で式（Ｉｇ）において規定したＲ１Ａ２、（Ｒ１Ａ３）、およびＲ１Ａ６から選択される１個の置換基を有しており、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨＣＦ２、ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ１〜３アルキルＯＨ、およびＣ１〜３アルキルＯＭｅから選択される１個の置換基Ｒ１Ｃをさらに任意に有していてもよく、
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｍｅ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ４は、ＣＨＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０２３９】
式（Ｉｇ）の別の態様では、Ａは、Ｎを含んでいる５員ヘテロアリール基、たとえば、任意に置換されていてもよいピラゾリルから選択され、Ａは、上で式（Ｉｇ）において規定したＲ1A2から選択される１個の置換基を有しており、
Ｒ2は、ＣＦ3であり、
Ｒ4は、ＣＨＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である。
【０２４０】
式Ｉの化合物に関して表明した優先傾向は、適切な場合、式Ｉａ〜Ｉｇの化合物にも当てはまる。
【０２４１】
本発明の態様は、化合物１〜７７を含めた、例の化合物である。特に重要な態様として、化合物２、３、４、５、６、７、８、１３、１５、１９、２０、３３、３５、４５、４８、４９、５０、５６、５６−１Ａ、５６−２Ａ、５７、５７−１Ａ、５７−２Ａ、６８、および７０が挙げられる。
【０２４２】
一般合成法
本発明の化合物は、以下の一般法を用い、実験の欄で詳細に記載する手順を使用して調製することができる。言及する反応条件は、例示的であり、非限定的である。
【０２４３】
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの調製方法は、式Ｆ１の化合物
【化６９】
2015524826.tif 000071
【０２４４】
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を脱離させ、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させる、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させ、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させることを含み、
Ｒ2、Ａ、およびＲ3は、上で式（Ｉ）において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である。
【０２４５】
式Ａ−ＮＨ2およびＨＣ≡Ｒ3の化合物は、式Ｆ１の化合物と、別途、または何れかの順序で順次、または同時に反応させることができることは理解されよう。
【０２４６】
脱離基Ｌ1およびＬ2は、適切などんな脱離基、たとえば、ハロゲン原子（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＳＲまたは−Ｓ０2Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜4直鎖または分枝アルキル基である）でもよい。一部の態様では、Ｌ1およびＬ2は、同じでも異なってもよく、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ2Ｍｅからなる群から選択されるものでよい。
【０２４７】
上述のとおりの式Ｉの化合物は、上記の規定が当てはまる、以下で概略を述べる合成戦略によって調製することができる。
【化７０】
2015524826.tif 000072
【０２４８】
式Ｆ１の化合物を、式Ｆ２の置換されている市販または合成アミノ置換化合物（スキームＣ〜Ｎにおいて調製される）と反応させると、式Ｆ３の中間体（Ｌ1およびＬ2は、同じでも異なってもよく、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ2Ｍｅを含む）を生成することができる。
【０２４９】
Ｌ1およびＬ2が異なっている式Ｆ１の化合物を調製して、位置選択的置換を可能にしてもよいし、またはＬ1＝Ｌ2の適切な反応条件（溶媒の選択、反応温度、ルイス酸の付加、たとえば、Ｅｔ2Ｏ中でＺｎＣｌ2）を用いて、Ｌ1がＬ2に優って選択的に脱離するのを可能にすることもできる。位置化学的混合物および二置換が実現される場合では、位置異性体をクロマトグラフィーによって分離してもよい。
【０２５０】
Ｌ1＝Ｌ2である式Ｆ１の化合物は、市販品、たとえば、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、２，４，５−トリクロロピリミジン、２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン、２，４−ジクロロ−５−シアノピリミジンとして入手可能であり、または市販の出発材料から容易に調製することもできる。Ｒ2＝ＣＦ3であり、Ｌ1とＬ2の差異化が望ましい場合では、スキームＢで概略を述べる方法を用いてもよい。
【化７１】
2015524826.tif 000073
【０２５１】
市販品として入手可能な２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ１）を、塩化亜鉛（ＩＩ）の存在下でナトリウムチオメトキシドと選択的に反応させると、２−チオメチル−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ２）を得ることができる。２−チオメチル−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ２）は、２位および４位のさらなる差異化が必要である場合、または付加的な活性化が望ましい場合、たとえば、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ条件下で、および／またはｍ−ＣＰＢＡでの酸化によって、２−チオメチル−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ３）に変換することによりさらに反応させて、対応するスルホンを得ることもできる。
【０２５２】
市販品として入手可能な式Ｆ２のアミノ化合物の例としては、限定はしないが、表１に示すものが挙げられる。
【表１】
2015524826.tif 000074
【０２５３】
式Ｆ２の化合物は、市販と合成の両方とも、式Ｆ１のピリミジンと結合させる前または後の何れかにおいて、限定はしないが、加水分解、アルキル化、アシル化、求電子ハロゲン化、および光延カップリングを含めた、広範囲の化学事象によって、さらに改変できることは理解されよう。
【０２５４】
市販品として入手可能な式Ｆ２のアミノ化合物に加えて、限定はしないが、表２に示すものを含めた、類似した数多くの含ニトロ化合物も、市販品として入手可能である。
【表２】
2015524826.tif 000075
【０２５５】
こうした化合物を、適切な条件下、たとえば、水素雰囲気中のパラジウム存在下で還元すると、式Ｆ２のアミノ化合物を得ることができることは理解されよう。
【０２５６】
本発明の合成アミノ化合物は、ある範囲の手順によって調製してもよい。フェニルを含んだ出発材料の代わりに適切なヘテロ芳香族系を用いることで、以下で概略を述べる方法に類似した方法によって、ヘテロ環類似体も調製してもよいことは理解されよう。
【化７２】
2015524826.tif 000076
【０２５７】
市販品として入手可能な１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｇ４）またはその塩を、Ｂｏｃ無水物と反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ５）を得ることができる。触媒、たとえば、パラジウムチャコールの存在下での水素化によって、引き続いて還元すると、対応するアニリンであるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ６）が得られる。
【化７３】
2015524826.tif 000077
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ９）は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型の反応において、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ７）と、Ｌ3＝ＩまたはＢｒである式Ｆ４の化合物を結合させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ８）を得ることにより調製できる。触媒、たとえば、パラジウムチャコールの存在下、水素で還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ９）が得られる。
【化７４】
2015524826.tif 000078
【０２５９】
Ｇ６の対応する４−ピペリジン類似体は、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１０）をビニルトリフレートＧ１１に変換することから出発する一続きの反応によって調製することができる。Ｇ１１を、鈴木型の反応において（４−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１２）と結合させると、テトラヒドロピリジンＧ１３が得られる。触媒、たとえば、パラジウムチャコール存在下での水素化によって引き続いて還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１４）が得られる。
【化７５】
2015524826.tif 000079
【０２６０】
Ｇ９の対応する４−（３−アミノフェニル）ピペリジン類似体は、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１０）をビニルトリフレートＧ１１に変換することから出発する一続きの反応によって調製することができる。Ｇ１１を、鈴木型の反応において（３−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１５）と結合させると、テトラヒドロピリジンＧ１６が得られる。触媒、たとえば、パラジウムチャコール存在下での水素化によって引き続いて還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１７）が得られる。
【化７６】
2015524826.tif 000080
【０２６１】
Ｇ１４の３−（４−アミノフェニル）ピペリジン位置異性体は、市販品として入手可能な、Ｌ3＝ＩまたはＢｒである式Ｆ５の化合物を、鈴木型の反応において、ピリジン−３−イルボロン酸（Ｇ１８）と反応させて、３−（４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｇ１９）を生成することにより調製できる。Ｇ１９を、触媒、たとえば、酸化白金の存在下、水素で還元すると、４−（ピペリジン−３−イル）アニリン（Ｇ２０）が得られ、これを、Ｂｏｃ無水物を使用して保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ２１）を得てもよい。
【化７７】
2015524826.tif 000081
【０２６２】
Ｇ１４の２−（４−アミノフェニル）ピペリジン位置異性体は、市販品として入手可能な、Ｌ3＝ＩまたはＢｒである式Ｆ５の化合物を、鈴木型の反応において、ピリジン−２−イルボロン酸（Ｇ２２）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｇ２３）を生成することにより調製できる。Ｇ２３を、触媒、たとえば、酸化白金の存在下、水素で還元すると、４−（ピペリジン−２−イル）アニリン（Ｇ２４）が得られ、これを、Ｂｏｃ無水物を使用して保護して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ２５）を得てもよい。
【化７８】
2015524826.tif 000082
【０２６３】
市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ２６）は、トリフルアミド、および適切な塩基、たとえばＮａＨＭＤＳの存在下で、ビニルトリフレートＧ２７とＧ２８の混合物に変換することができる。この混合物を、鈴木条件下で（４−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１２）と結合させると、ジヒドロピロールＧ２９およびＧ３０が得られる。この混合物を、触媒、たとえば、１０％パラジウムチャコールの存在下で水素を使用して還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ３１）が得られる。
【化７９】
2015524826.tif 000083
【０２６４】
市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｇ３２）と４−ヨード−ニトロベンゼン（Ｇ３３）を金属／シリルを媒介として結合させると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｇ３４）が得られる。触媒、たとえば、パラジウムチャコール存在下での水素化によって、引き続いて還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｇ３５）が得られる。
【化８０】
2015524826.tif 000084
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ３９）は、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（Ｇ３６）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｇ３７）の、熱的条件下での芳香族求核置換反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ３８）を得ることにより調製できる。Ｇ３８を、触媒、たとえば、１０％パラジウムチャコールの存在下、水素で還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ３９）が得られる。
【化８１】
2015524826.tif 000085
【０２６６】
市販品として入手可能な２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（Ｇ４０）を還元し、環化すると、エポキシドＧ４１を得ることができる。エポキシドをトシルアミドで開いた後、（２−ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネートで環化すると、モルホリンＧ４３が得られる。スルホンアミドを切断し、引き続いてＢｏｃ無水物で保護し直すと、カルバメートＧ４５が得られる。塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下、ヒドラジンを使用して還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｇ４６）が得られる。
【化８２】
2015524826.tif 000086
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ４９）は、市販品として入手可能な１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（Ｇ４７）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ７）による求核置換によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ４８）を得ることにより調製できる。触媒、たとえば、１０％パラジウムチャコールの存在下、引き続いて水素で還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ４９）が得られる。
【０２６８】
ベンジルアミンまたは置換ベンジルアミンを含んだ式Ｆ２の化合物は、アニリンにおける選択的な反応を可能にするために、適所に適切な保護基を付けて購入してもよいし、またはスキームＮで概略を述べるとおりに、Ｅｌｌｍａｎ型の手順を使用して合成してもよい。
【化８３】
2015524826.tif 000087
【０２６９】
式Ｆ６のカルボニル化合物を、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｇ５０）と反応させると、式Ｆ７の化合物を得ることができる。式Ｆ７の化合物を、適切に保護されたアミノ化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウムで処理したＮ−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（Ｇ５１）から用意されたアニオンと反応させると、式Ｆ８の化合物を得ることができる。式Ｆ８の化合物を、酸性条件下で、たとえば、塩酸水溶液を使用して加水分解すると、式Ｆ９の化合物が得られる。必要な場合では、式Ｆ９の化合物をさらに保護して、位置特異的な反応性を促進することができる。Ｑ1およびＱ2は、同じでも異なってもよく、また縮合し合って、たとえば、シクロブタノンのように環構造を形成していてもよい（置換基Ｑ1およびＱ2が、式Ｉの化合物中のＲC1またはＸ部分の何れかを形成する）ことは理解されよう。適切に保護されたアミノヘテロ環のアニオンを、式Ｆ７の化合物に付加して、式Ｆ９の化合物のヘテロ環類似体を得てもよいことも理解されよう。
【０２７０】
Ｒ3がアリールまたは置換アリールである化合物が必要となる場合では、式Ｆ１４の化合物を、スキームＯで概略を述べるとおりに調製してもよい。
【化８４】
2015524826.tif 000088
【０２７１】
Ｒ10が、独立にＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＦ3であり、Ｑ3が、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2、または置換Ｎでよく、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、式Ｆ１０、式Ｆ１１およびＦ１２の化合物は、市販品として入手可能であり、または合成によって調製してもよい。式Ｆ１０、式Ｆ１１およびＦ１２の化合物では、Ｑ3の性質を容易に変更できることは理解されよう。たとえば、カルボン酸を、必要に応じて、対応するエステルまたはアミドに変換してもよいし、逆に、エステルおよびアミドを加水分解して、カルボン酸を得ることもできる。Ｑ3がエステルである式Ｆ１０の化合物を、適切な塩基、たとえばＬＤＡを使用して脱プロトン化し、得られるアニオンを、アルキル化剤、たとえば、ヨウ化メチルで失活させて、Ｙがモノアルキル化種である式Ｆ１１の化合物を得てもよい。次いで、第２の脱プロトン化を実施して、用いた第１のアルキル化剤と同じでも異なってもよい第２のアルキル化剤の導入を可能にし、または使用した第１のアルキル化剤が二官能性、たとえば、１，３−ジブロモプロパンであった場合では、環系の環化を促進することができる。式Ｆ１１の化合物をハロゲン化すると、式Ｆ１２の化合物が得られ、たとえば、１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸を、Ｐｄ（ＯＡｃ）2および（ジアセトキシヨード）ベンゼンの存在下で容易にヨード化して、１−（２−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸を得ることができる。式Ｆ１２の化合物は、園頭型のカップリング条件下で反応させて、Ｒ9＝ＴＭＳ、ＴＥＳ、またはＣ（ＣＨ3）2ＯＨである、式Ｆ１３のアセチレンを得てもよい。次いで、Ｒ9を除去して、式Ｆ１４の化合物を生成してもよい。Ｒ9＝ＴＭＳまたはＴＥＳであるとき、炭酸カリウムまたはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いてこの変換を誘発してもよい。Ｒ9＝Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであるとき、還流トルエン中の水素化ナトリウムを使用してもよい。
【０２７２】
別法として、Ｒ3＝ヘテロアリールである化合物が所望されるとき、Ｆ１４のヘテロアリール類似体を、スキームＰ、Ｑ、およびＲで概略を述べるとおりに調製してもよい。
【化８５】
2015524826.tif 000089
【０２７３】
ピラジンを含んだ類似体については、２，３−ジ−クロロピラジン（Ｇ５２）を、ＬｉＨＭＤＳの存在下で酢酸エチルと反応させて、エステルＧ５３を得ることができる。上でアリール類似体についで記載したとおりに脱プロトン化し、アルキル化すると、式Ｆ１５の化合物が得られる。式Ｆ１５の化合物を園頭条件下でＴＭＳアセチレンと結合させると、式Ｆ１６のアセチレンが得られる。ＴＢＡＦを使用してトリメチルシリル基を除去すると、式Ｆ１７の化合物が得られる。
【化８６】
2015524826.tif 000090
【０２７４】
ピリミジン類似体については、コハク酸ジエチル（Ｇ５４）とギ酸エチル（Ｇ５５）を、ナトリウム金属の存在下で縮合させると、アルデヒドＧ５６を得ることができる。チオ尿素を使用して環化すると、４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン（Ｇ５７）が得られる。ラネーニッケルを使用して脱硫すると、ピリミドンＧ５８が得られ、これを、オキシ塩化リンを使用して、４−クロロピリミジンＧ５９に変換することができる。上でアリール類似体についで記載したとおりに脱プロトン化し、アルキル化すると、式Ｆ１８の化合物が得られる。式Ｆ１８の化合物を園頭条件下でＴＥＳ−アセチレンと結合させた後、ＴＢＡＦを使用してトリエチルシリル基を除去すると、式Ｆ２０の化合物が得られる。Ｇ５７の異性体から、一連の類似した反応によって、位置異性体のピリミジンを入手できることは理解されよう。
【化８７】
2015524826.tif 000091
【０２７５】
３−ピリジルアセテートについては、２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｇ６０）を酸化させて、Ｎ−オキシドＧ６１にすることができる。オキシ塩化リンで塩素化すると、２−クロロピリジンＧ６２が得られ、これを水酸化ナトリウムで加水分解して、酢酸Ｇ６３を得ることができる。メタノールを使用してエステルを生成すると、２−クロロピリジンエステルＧ６４が得られる。上でアリール類似体についで記載したとおりに脱プロトン化し、アルキル化すると、式Ｆ２１の化合物が得られる。式Ｆ２１の化合物を、園頭条件下でＴＥＳ−アセチレンと結合させた後、ＴＢＡＦを使用してトリエチルシリル基を除去すると、式Ｆ２３の化合物が得られる。市販品として入手可能な他のピリジルアセテートから出発する類似した道筋を使用して、他の位置異性体ピリジン類似体を調製できることは理解されよう。
【化８８】
2015524826.tif 000092
【０２７６】
式Ｆ３のピリミジンを、園頭型カップリングにおいて、式Ｆ１４の末端アセチレンと反応させて、式Ｆ２４のアセチレンを得てもよい。式Ｆ２４の化合物中のアセチレンは、遷移金属触媒存在下で水素ガスを使用して、式Ｆ２５のアルカンに還元してもよい。用いる触媒および条件の的確な選択は、Ｒ2の性質に応じて決まる。たとえば、Ｒ2＝Ｆ、ＣＦ3、メチル、またはメトキシである場合では、１０％Ｐｄ／Ｃを使用してもよく、Ｒ2＝Ｃｌである場合では、酸化白金を用いる。式Ｆ２５の化合物に対して、必要なら、官能基操作を行ってもよい。たとえば、Ｑ3＝Ｏ−アルキルである式Ｆ２５の化合物（すなわち、エステル）を、次いで脱保護して、Ｑ3＝ＯＨである式Ｆ２５のカルボン酸を得てもよい。Ｑ3＝ＯＭｅであるエステルでは、ＬｉＯＨ溶液を用いてもよい。Ｑ3＝Ｏｔ−Ｂｕである場合では、酸性溶液、たとえば、ＴＦＡのＤＣＭ溶液を使用して、加水分解を促進してもよい。酸性条件下では、ＡにおけるＢｏｃ保護基も切断されることは理解されよう。
【０２７７】
Ｑ3＝ＯＨである式Ｆ２５の化合物は、次いで、カップリング剤、たとえば、ＥＤＣＩ．ＨＣｌまたはＨＡＴＵの存在下、適切に選択したアミンを使用して、式（１）に記載のとおりのアミドおよび置換アミドに変換してもよい。
【０２７８】
（スキームＰ、Ｑ、およびＲに記載のとおりの）式Ｆ１４の化合物のヘテロ芳香族類似体は、スキームＳに記載のものと似たようにして結合させ、上述のとおりのアミドへとさらに合成してもよいことは理解されよう。
【０２７９】
Ｑ3＝アミドまたは置換アミドである式Ｆ２５の化合物は、次いで、Ａに存在するアミン官能基を誘導体化してさらに改変してもよい。たとえば、ＡがスキームＣ〜Ｍに記載のとおりに調製され、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが存在する、式Ｆ２５の化合物を、緩酸、たとえば、ＴＦＡの存在下で加水分解して、親アミンを得てもよい。アミン官能基は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドでの還元アルキル化によってさらに誘導体化してＮ−Ｍｅ類似体を得たり、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、アセトアルデヒドでの還元アルキル化によってさらに誘導体化してＮ−Ｅｔ類似体を得てもよいし、または適切なアシル化剤、たとえば、無水酢酸との反応によってＮ−アセチル類似体を調製してもよい。
【０２８０】
別法として、Ｒ2がＣＦ3でない場合では、スキームＴで詳述するとおり、式Ｆ１のピリミジンを式Ｆ１４のアセチレンに最初に結合させる、スキームＳに記載のものへの補足的な手法を用いることもできる。
【化８９】
2015524826.tif 000093
【０２８１】
式Ｆ１のピリミジンは、園頭型のカップリングにおいて、式Ｆ１４のアセチレンに結合させて、式Ｆ２６のアセチレンを得てもよい。Ｒ2の性質に応じて、こうしたカップリングは、位置選択的でもよいし、または、混合物が得られる場合では、位置異性体をクロマトグラフィーによって分離してもよい。式Ｆ２６の化合物中のアセチレンは、遷移金属触媒の存在下で水素ガスを使用して、式Ｆ２７のアルカンに還元してもよい。用いる触媒および条件の的確な選択は、Ｒ2の性質に応じて決まる。たとえば、Ｒ2＝Ｍｅである場合では、１０％Ｐｄ／Ｃを使用してもよく、Ｒ2＝Ｃｌである場合では、酸化白金を用いる。所望のアミドが、式Ｆ１４の化合物中にすでに存在していてもよいし、または別法として、エステルを使用し、引き続いて上述のとおりに誘導体化してもよい。
【化９０】
2015524826.tif 000094
【０２８２】
式Ｆ２７の化合物は、次いで、上述のとおりに調製した式Ｆ２のアミノ化合物と反応させて、式Ｆ２５の化合物を得てもよい。こうしたカップリングは、たとえばトリフルオロエタノール中でトリフルオロ酢酸を使用する酸性条件下で、またはＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ型のカップリングにおいてパラジウム触媒作用を使用して媒介されるものでよい。
【０２８３】
式２５の化合物は、次いで、上述のとおり、望みどおりにさらに合成してもよい。
【化９１】
2015524826.tif 000095
【０２８４】
Ｒ11が、水素、アルキル基、または類似の基である、式Ｆ１８のアルデヒドまたはケトンを、アミンで置換して、式Ｆ１９の化合物を生成してもよい。一部の場合では、Ｑ4＝Ｑ5＝Ｈであり、第一級アミンが形成されることは理解されよう。別法として、Ｑ4＝Ｈ、Ｑ5＝Ｒとなって、第二級アミンが形成される。一部の場合では、Ｑ4＝Ｑ5＝Ｒであり、これにより第二級アミンが得られ、第二級アミンは、Ｑ4およびＱ5が縮合し合って、環構造、たとえば、限定はしないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、およびピペリジンを形成していてもよい。
【０２８５】
本発明の化合物の使用
本発明は、活性化合物、具体的には、活性２，４，５−置換ピリミジンを提供する。
【０２８６】
ここで使用する用語「活性」は、ＶＥＧＦＲ３活性を阻害しうる化合物に関係し、具体的には、固有の活性を有する化合物（薬物）と、それ自体では固有の活性をほとんどまたはまったく示さなくてもよい、そうした化合物のプロドラッグの両方を包含する。
【０２８７】
特定の化合物によってもたらされるＶＥＧＦＲ３阻害を評価するために使用してもよい検定は、以下の例において記載する。
【０２８８】
本発明はさらに、細胞においてＶＥＧＦＲ３活性を阻害する方法であって、前記細胞を、好ましくは薬学的に許容される組成物の形の有効量の活性化合物と接触させることを含む方法を提供する。このような方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで実施してよい。
【０２８９】
本発明はさらに、ＶＥＧＦＲ３活性を阻害する活性化合物、ならびに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏであろうとｉｎ  ｖｉｖｏであろうと、細胞を有効量の活性化合物と接触させることを含む、ＶＥＧＦＲ３活性を阻害する方法を提供する。
【０２９０】
活性化合物は、たとえば、候補ホストが、問題の化合物による治療の恩恵を受ける見込みがあるかどうかを判定するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定の一環として使用してもよい。
【０２９１】
本発明はさらに、ヒトまたは動物身体の治療方法において使用するための活性化合物を提供する。そうした方法は、そのような対象に、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形で投与することを含んでよい。
【０２９２】
状態を治療する文脈においてここで使用する用語「治療」は、一般に、ヒトまたは（たとえば、獣医学的適用における）動物のいずれにせよ、所望のいくらかの治療効果、たとえば、状態の進行の阻止が実現される、治療および療法に関係し、進行速度の減速、進行速度の停止、状態の寛解、および状態の治癒を包含する。予防的手段（すなわち予防）としての治療も含まれる。
【０２９３】
ここで使用する用語「治療有効量」は、妥当な利益／リスク比に応じた、所望のいくらかの治療効果を生じるのに有効である、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤形の量に関係する。
【０２９４】
がん
本発明は、抗がん剤である活性化合物を提供する。当業者は、特定の何れかの細胞型について、単独または組合せの何れかの候補化合物によって、がん性状態が治療されるか否かを容易に判定することができる。
【０２９５】
本発明は、ヒトまたは動物身体においてがんを治療するための活性化合物の使用を提供する。本発明はさらに、ヒトまたは動物身体におけるがんの治療方法において使用するための活性化合物を提供する。このような使用または方法は、そうした対象に、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形で投与することを含んでよい。
【０２９６】
がんの例としては、限定はしないが、骨がん、脳幹神経膠腫、乳がん、副腎がん、肛門部のがん、膀胱がん、内分泌系のがん、食道がん、頭頸部がん、腎臓または尿管のがん、肝臓がん、副甲状腺がん、陰茎がん、小腸がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵管癌、腎盂癌、膣癌、外陰癌、慢性または急性白血病、結腸がん、黒色腫、たとえば、皮膚または眼内黒色腫、血液悪性腫瘍（haemetological malignanciy）、ホジキン病、肺がん、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、卵巣がん、膵臓がん、下垂体腺腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、軟部組織肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍（spinal axis tumor）、胃がん、および子宮がんが挙げられる。一部の態様では、がんは、黒色腫、乳がん、または頭頸部がんである。
【０２９７】
限定はしないが、肺、胃腸（たとえば、腸、結腸を含める）、乳房（ｂｒｅａｓｔ、ｍａｍｍａｒｙ）、卵巣、前立腺、肝臓（ｌｉｖｅｒ、ｈｅｐａｔｉｃ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ、ｒｅｎａｌ）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚を含めて、どんなタイプの細胞を治療してもよい。
【０２９８】
本発明の化合物は、リンパ管形成の阻害および／またはリンパ節転移の抑制においても有用となりうる。本発明の化合物は、がんの拡散の予防および転移の予防においても有用となりうる。
【０２９９】
一態様では、がんの拡散を予防し、または転移を予防するための、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの使用が提供される。がんの拡散を予防し、または転移を予防する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグも提供される。
【０３００】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグと、抗腫瘍剤とを含む抗がん治療が提供される。
【０３０１】
ここで定める抗がん治療は、単独療法として適用してもよいし、または本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。そうした化学療法は、以下の部類の抗腫瘍剤の１種以上を含んでよい。
【０３０２】
（ｉ）腫瘍内科学で使用される、他の抗増殖／抗新生物薬およびその組合せ、たとえば、アルキル化剤（たとえば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（temozolamide）、およびニトロソ尿素）、代謝拮抗剤（たとえば、ゲムシタビン、葉酸代謝拮抗剤、たとえば、フルオロピリミジン、たとえば５フルオロウラシルやテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）、抗腫瘍抗生物質（たとえば、アントラサイクリン、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）、有糸分裂阻害剤（たとえば、ビンカアルカロイド、たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン、タキソイド、たとえばタキソールやドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ならびにｐｏｌｏキナーゼ阻害剤）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エピポドフィロトキシン、たとえばエトポシドやテニポシド、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）、
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、たとえば、抗エストロゲン剤（たとえば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン剤（たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストーゲン（たとえば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）、およびエキセメスタンとして）、および５＊−還元酵素の阻害剤、たとえば、フィナステリド、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（たとえば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、たとえば４−（６−クロロ−２，３−メチルレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、６６５８〜６６６１）、および４−（（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル（ボスチニブ、ＳＫＩ−６０６；Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３）、６３（２）、３７５〜８１）、メタロプロテイナーゼ阻害剤、たとえばマリマスタット、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体）、
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：たとえば、そのような阻害剤として、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（たとえば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、およびＳｔｅｒｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５、第５４巻、１１〜２９頁に記載の何れかの成長因子または成長因子受容体抗体）が挙げられ、またそのような阻害剤として、チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（たとえば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、ラパチニブ、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、たとえば、イマチニブ、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（たとえば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、たとえば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（たとえば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、およびＡＸ３９４５９）、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、たとえば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤も挙げられる、
（ｖ）抗血管形成および抗リンパ管形成剤、たとえば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの［たとえば、抗血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴ）、抗血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ラニビズマブ、抗ＶＥＧＦアプタマーペガプタニブ、抗血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）抗体ＩＭＣ−３Ｃ５、抗血管内皮細胞成長因子Ｃ（ＶＥＧＦＣ）抗体ＶＧＸ−１００、抗血管内皮細胞成長因子Ｄ（ＶＥＧＦＤ）抗体ＶＧＸ−２００、可溶性形態の血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）ＶＧＸ−３００、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（バンデタニブ、ＺＤ６４７４、ＷＯ０１／３２６５１内の例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（セジラニブ、ＡＺＤ２１７１、ＷＯ００／４７２１２内の例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＷＯ９８／３５９８５）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ソラフェニブ、およびスニチニブ（ＳＵ１１２４８、ＷＯ０１／６０８１４）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に記載のものなどの化合物、ならびに他の機序によって働く化合物（たとえば、リノミド（linomide）、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）］、
（ｖｉ）血管損傷剤、たとえば、コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３で開示されている化合物、
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、たとえば、上で挙げたターゲットに向けられるもの、たとえば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス、
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法手法（たとえば、異所性遺伝子、たとえば、異所性ｐ５３または異所性ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を交換する手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、たとえば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌のニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の許容度を増大させる手法、たとえば、多剤耐性遺伝子療法を含める）、および
（ｉｘ）免疫療法手法（たとえば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ手法、たとえば、サイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の遺伝子導入、Ｔ細胞アネルギーを低下させる手法、遺伝子導入免疫細胞、たとえば、サイトカインを遺伝子導入した樹状細胞を使用する手法、サイトカインを遺伝子導入した腫瘍細胞系を使用する手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する手法を含める）。
【０３０３】
特に重要な組合せは、ドセタキセルとの組合せである。考えられる他の重要な組合せとしては、ゲムシタビン、シスプラチン、およびカンプトテシンプロドラッグのイリノテカンとの組合せが挙げられる。
【０３０４】
リンパ管形成の制御および／または阻害によって寛解する疾患
本発明は、リンパ管形成の制御および／または阻害によって寛解する疾患または状態の予防および／または治療において有用である活性化合物を提供する。
【０３０５】
一態様では、リンパ管形成を阻害し、抑制し、または減少させるための、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの使用が提供される。また、リンパ管形成を阻害し、抑制し、または減少させる方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグも提供される。
【０３０６】
上で論述したとおり、こうした疾患または状態には、
（ａ）眼疾患、たとえば、角膜移植片拒絶反応および加齢黄斑変性、
（ｂ）皮膚炎症、たとえば、乾癬患者における皮膚病変、
（ｃ）腎臓移植における拒絶反応
を含めてもよい。
【０３０７】
投与
活性化合物、または活性化合物を含む医薬組成物は、限定はしないが、経口（たとえば、摂取による）、局所（たとえば、経皮、鼻腔内、眼、頬側、および舌下を含める）、肺（たとえば口または鼻を介して、たとえばエアゾールを使用する、たとえば吸入またはガス注入療法による）、直腸、膣内；非経口、たとえば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管支内、表皮下、関節内、くも膜下、硝子体内、および胸骨内の注射によるもの、たとえば、皮下、硝子体内、または筋肉内でのデポーの植込錠によるもの、を含めて、全身／末梢であろうと、所望の作用部位においてであろうと、好都合などんな投与経路によって対象に投与してもよい。対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯動物（たとえば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（たとえば、マウス）、イヌ科（たとえば、イヌ）、ネコ科（たとえば、ネコ）、ウマ科（たとえば、ウマ）、霊長類、サル類（たとえば、サルまたは類人猿）、サル（たとえば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（たとえば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトでよい。
【０３０８】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、活性化合物は、少なくとも１種の上で規定したとおりの活性化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、および任意に、他の治療または予防薬と共に含む、医薬組成物（たとえば、製剤）として与えることが好ましい。
【０３０９】
したがって、本発明はさらに、上で定義したとおりの医薬組成物、ならびに、少なくとも１種の上で規定したとおりの活性化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の材料と、ここで記載するとおりに混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０３１０】
ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、賢明な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に従って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（たとえば、ヒト）の組織と接触して使用するのに適する、化合物、材料、組成物、および／または剤形に関係する。各担体、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合するという意味で、「許容」され得なければならない。
【０３１１】
適切な担体、賦形剤などは、標準の薬学教本、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、１９９０において見ることができる。
【０３１２】
製剤は、単位剤形にして好都合に提供してもよく、製薬業界で周知のどんな方法によって調製してもよい。そのような方法は、活性化合物を、１種以上の付属成分をなす担体と混和する工程を含む。一般に、製剤は、活性化合物を、液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と、一定かつ均質に混和し、次いで必要なら製品を成形することによって調製される。
【０３１３】
製剤は、液体剤、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、膣坐剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、フォーム剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤、またはエアゾール剤の形態でよい。
【０３１４】
（たとえば、摂取による）経口投与に適する製剤は、それぞれが所定の量の活性化合物を含有する別個の単位、たとえば、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体の溶液剤もしくは懸濁液剤；水中油乳濁液剤もしくは油中水乳濁液剤；ボーラス剤；舐剤；またはペースト剤の体裁にしてよい。
【０３１５】
錠剤は、１種以上の付属成分を任意に用いて、従来の手段、たとえば、圧縮または成形によって製造してよい。圧縮錠剤は、適切な機械において、１種以上の結合剤（たとえば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラーまたは希釈剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤、分散剤、または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）；および保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と任意に混合した、易流動性形態、たとえば、粉末または顆粒の活性化合物を圧縮することにより調製してよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造してよい。錠剤は、任意にコーティングし、または刻み目を入れてもよいし、その中の活性化合物の緩徐または制御放出がなされるように、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で使用して製剤して、所望の放出プロファイルを実現してもよい。錠剤には、腸溶コーティングを任意に設けて、胃ではなく腸の部分での放出を実現してもよい。
【０３１６】
局所投与（たとえば、経皮、鼻腔内、眼、頬側、および舌下）に適する製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、または油剤として製剤してよい。別法として、製剤は、活性化合物、および任意に１種以上の賦形剤または希釈剤を含浸させた、パッチ剤、または包帯剤、たとえば、帯具もしくは絆創膏を含んでもよい。
【０３１７】
口腔での局所投与に適する製剤としては、香味付き基剤、通常は、スクロース、およびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ剤；不活性基剤、たとえば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性化合物を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性化合物を含む洗口剤が挙げられる。
【０３１８】
眼への局所投与に適する製剤として、活性化合物が、適切な担体、特に、活性化合物の水性溶媒に溶解または懸濁している、点眼剤も挙げられる。
【０３１９】
担体が固体である、経鼻投与に適する製剤としては、嗅剤を吸う要領で、すなわち、鼻に近付けて保持された粉末の容器から鼻腔路を介してすばやく吸入することにより投与される、粒径が、たとえば、約２０〜約５００ミクロンの範囲にある粗い粉末が挙げられる。たとえば、点鼻スプレー剤、点鼻液として、またはネブライザーによるエアゾール投与としての投与に適する、担体が液体である製剤としては、活性化合物の水性または油性溶液剤が挙げられる。
【０３２０】
吸入による投与に適する製剤としては、適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用して、加圧パックからエアゾールスプレーとして与えられるものが挙げられる。
【０３２１】
皮膚を介した局所投与に適する製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、および乳濁液剤が挙げられる。軟膏剤に製剤するとき、活性化合物は、任意に、パラフィン系または水混和性軟膏基剤の何れかと共に用いてもよい。別法として、活性化合物は、水中油クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤してもよい。所望であれば、クリーム基剤の水相は、たとえば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、たとえば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介した活性化合物の吸収または浸透を強化する化合物を含んでもよい。そうした皮膚浸透性改善剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０３２２】
局所用乳濁液剤として製剤するとき、油相は、任意に、（別名エマルゲンとしても知られる）乳化剤だけを含んでもよく、または油相は、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含めることが好ましい。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。全体として、安定剤を含むまたは含まない乳化剤から、いわゆる乳化ろうができ、油および／または脂肪と一緒になった乳化ろうから、クリーム製剤の油性分散相をなす、いわゆる乳化性軟膏基剤ができる。
【０３２３】
適切なエマルゲンおよび乳濁液安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。乳濁液医薬製剤において使用されそうな大抵の油への活性化合物の溶解性は、非常に低くてもよいので、製剤に適する油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の実現を基準とする。すなわち、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れの回避に適する稠度を有する、非油脂性、非染色性、および可洗性の製品になるはずである。直鎖または分枝鎖の一または二塩基性アルキルエステル、たとえば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドを使用してもよく、最後の３種が好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用してよい。
【０３２４】
別法として、高融点脂質、たとえば、白色ワセリンおよび／もしくは流動パラフィン、または他の鉱油を使用することができる。
【０３２５】
直腸投与に適する製剤は、たとえば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を用いた坐剤の体裁でよい。
【０３２６】
経膣投与に適する製剤は、活性化合物に加えて、当業界で適切であることが知られている担体を含有する、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤の体裁でよい。
【０３２７】
非経口投与（たとえば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含めた注射による）に適する製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい、無発熱物質の水性および非水性等張性滅菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤、増粘剤、および化合物が血液成分または１つ以上の臓器に向かうように設計されているリポソームまたは他の微粒子系を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液剤が挙げられる。このような製剤中に使用するのに適する等張性媒体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、または乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。通常、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、たとえば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍＬである。製剤は、単位用量または多用量密閉容器、たとえば、アンプルおよびバイアル入りの体裁にしてもよいし、使用直前に滅菌液体担体、たとえば、注射用の水を加える必要しかない、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で貯蔵してもよい。滅菌粉末、顆粒、および錠剤から、即席注射溶液剤および懸濁液剤を調製してもよい。製剤は、活性化合物が血液成分または１つ以上の臓器に向けられるように設計されているリポソームまたは他の微粒子系の形でもよい。
【０３２８】
投薬量
活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者によって様々となりうることは理解されよう。最適な投薬量の決定は、一般に、本発明の治療のリスクまたは有毒な副作用に対する治療利益のレベルのバランスを取るものとなる。選択される投薬量レベルは、限定はしないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与の時期、化合物の排泄速度、治療の継続期間、組み合わせて使用する他の薬物、化合物、および／または材料、ならびに患者の年齢、性別、体重、状態、全般的健康状態、および既往歴を含めた様々な要素に応じて決まる。化合物の量および投与経路は、最終的には医師の裁量によるところとなるが、一般に、投薬量は、実質的な有害または有毒な副作用を引き起こすことなく所望の効果を実現する、作用部位局所濃度を実現するものになる。
【０３２９】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与は、治療の過程を通して、１用量で、継続的に、または断続的に（すなわち、適切な間隔を取って分割用量で）実施することができる。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、その療法に使用する製剤、その療法の目的、治療するターゲット細胞、および治療を受ける対象によって様々となる。単回または複数回投与は、治療を行う医師が選択する用量レベルおよびパターンで実施されることもある。
【０３３０】
一般に、活性化合物の適切な用量は、対象の体重キログラムあたり１日約１００μｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合では、投与量は、親化合物に基づいて算出されるため、使用される実際の重量は、その分だけ増える。
【０３３１】
［実施例］
以下の例は、単に本発明を例示するために提供し、ここで述べる本発明の範囲を限定するものでない。以下の例において、構造が１つ以上の立体中心を含んでおり、立体化学を略図で表す場合では、不定の絶対立体配置において、各々の立体化学を割り当てる。こうした構造によって、単一の鏡像異性体、ならびに鏡像異性体の全比率の混合物、および／またはジアステレオ異性体の全比率の混合物が描かれる。
【０３３２】
頭字語
便宜上、多くの化学部分は、限定はしないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、ｉｓｏ−プロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびアセチル（Ａｃ）を含めた、周知の略語を使用して表す。
【０３３３】
便宜上、多くの化学化合物は、限定はしないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エーテルまたはジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ．ＨＣｌ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、ｍｅｔａ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ヘキサメチルジシラザンナトリウム塩（ＮａＨＭＤＳ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（ｔ−Ｂｕ3ＰＨ．ＢＦ4）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）、および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を含めた、周知の略語を使用して表す。
【０３３４】
一般実験項目
別段記載しない限り、以下の一般論が適用される。
【０３３５】
1ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ３００（３００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ｐｌｕｓ（４００ＭＨｚ）のいずれかで記録した。シグナルの多重度は、次の略語：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｔｄ、二重線の三重線；ｑ、四重線；ｂｒ、ブロード；ｍ、多重線によって示す。観察された結合定数Ｊはすべて、ヘルツで報告する。
【０３３６】
ＬＣ／ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ６１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＭＳ−Ａ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００システム（ＬＣＭＳ−Ｂ）、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＧ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｍａｘ（ＬＣＭＳ−Ｃ）、またはＡｇｉｌｅｎｔ１２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ（ＬＣＭＳ−Ｄ）のいずれかを使用して生成した。
【０３３７】
ＬＣＭＳ方法Ａ（ＬＣＭＳ−Ａ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ６１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＬＣ／ＭＳ
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ
ポンプ：１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３１１Ａ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ
オートサンプラー：１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３２９Ａ  Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｔｅｄ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
検出器：１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３１４Ｂ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μ  ５０×４．６ｍｍ  １００Ａ
カラム温度：３０℃
注入体積：５μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：１０分かけて５〜１００％のＢ
検出：２５４ｎｍまたは２１４ｎｍ
ＭＳ条件：
イオン源：四極子
イオンモード：マルチモード−ＥＳ
乾燥気体温度：３００℃
気化器温度：２００℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：２０００（正）
キャピラリー電圧（Ｖ）：４０００（負）
走査範囲：１００〜１０００
ステップサイズ：０．１秒
収集時間：１０分
ＬＣＭＳ方法Ｂ（ＬＣＭＳ−Ｂ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ２５４５−Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ２９９６  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ４．６×１００ｍｍ
注入体積  １０μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：１０分かけて１０〜１００％のＢ
流量：１．５ｍｌ／分
検出：１００〜６００ｎｍ
ＭＳ条件：
イオン源：単四極子
イオンモード：ＥＳポジティブ
イオン源温度：１５０℃
脱溶媒温度：３５０℃
検出：イオン計数
キャピラリー（ＫＶ）：３．００
コーン（Ｖ）：３０
抽出器（Ｖ）：３
ＲＦレンズ（Ｖ）：０．１
走査範囲：１００〜１０００Ａｍｕ
走査時間：０．５秒
収集時間：１０分
気体流量：１００Ｌ／時
脱溶媒：６５０Ｌ／時
ＬＣＭＳ方法Ｃ（ＬＣＭＳ−Ｃ）
機器：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＧ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｍａｘ
Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣ  Ｐｕｍｐ
Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ３μｍ  Ｃ１８  ２０×４．０ｍｍ  １１０Ａ
注入体積：１０μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：１０分かけて１０〜１００％のＢ
検出：１００〜６００ｎｍ
ＭＳ条件
イオン源：イオントラップ
イオンモード：ＥＳポジティブ
温度：３００℃
検出：イオン計数
走査範囲：８０〜１０００Ａｍｕ
走査時間：０．２秒
収集時間：１０分
ＬＣＭＳ方法Ｄ（ＬＣＭＳ−Ｄ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ
ポンプ：１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｇ１３１２Ｂ  Ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ
オートサンプラー：１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｇ１３６７Ｅ  １２６０  ＨｉＰ  ＡＬＳ
検出器：１２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｇ４２１２Ａ  １２９０  ＤＡＤ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０  ＥＣ−Ｃ１８
カラム温度：３５°Ｃ
注入体積：１μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：３．８分かけて５〜１００％のＢ
検出：２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニターした
ＭＳ条件：
イオン源：四極子
イオンモード：ＡＰＩ−ＥＳ
乾燥気体温度：３５０℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：３０００（正）
キャピラリー電圧（Ｖ）：３０００（負）
走査範囲：１００〜１０００
ステップサイズ：０．１秒
収集時間：５分
ＨＰＬＣ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ
検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ
カラム：Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ  １０×１００ｍｍ
注入体積：５０ｕＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
流量：４．０ｍｌ／分
検出：１００〜６００ｎｍ
サンプル調製：ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨ
分取質量指向性（mass-directed）ＬＣ（ｐｒｅｐ−ＬＣＭＳ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００−Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ２５４５−Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ２９９６  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、１９×５０ｍｍ
注入体積  ５００μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：１０分かけて２５〜１００％のＢ
流量：１９ｍｌ／分
検出：１００〜６００ｎｍ
ＭＳ条件：
イオン源：単四極子
イオンモード：ＥＳポジティブ
イオン源温度：１５０℃
脱溶媒温度：３５０℃
検出：イオン計数
キャピラリー（ＫＶ）：３．００
コーン（Ｖ）：３０
抽出器（Ｖ）：３
ＲＦレンズ（Ｖ）：０．１
走査範囲：１００〜１０００Ａｍｕ
走査時間：０．５秒
収集時間：１０分
気体流量
脱溶媒：Ｌ／時−６５０
コーン：Ｌ／時−１００
キラル分離および特性決定方法
方法Ａ
ＳＦＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２１ｍｍ）、５μ
流量：４０ｍＬ／分
移動相：ＣＯ2：０．１％のＭｅＯＨ中ＤＥＡ
方法Ｂ
ＳＦＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×２１ｍｍ）、５μ
流量：４０ｍＬ／分
移動相：ＣＯ2：０．５％のＩＰＡ中ＤＥＡ
方法Ｃ
ＳＦＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤＨ
流量：３ｍＬ／分
移動相：ＣＯ2：０．５％のＩＰＡ中ＤＥＡ
方法Ｄ
ＨＰＬＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）、５μ
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）
流量：５．０ｍＬ／分
方法Ｅ
ＳＦＣ
カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０×４．６ｍｍ）、５μ
移動相：ＣＯ2：メタノール（７０：３０）
流量：３．０ｍＬ／分
方法Ｆ
ＳＦＣ
カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ）、５μ
流量：１．２ｍＬ／分
移動相：ＣＯ2：０．５％のメタノール中ＤＥＡ
方法Ｇ
ＨＰＬＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ）、５μ
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）
流量：１ｍＬ／分
分析薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウム裏打ちプレートを使用して実施し、プレートは、ＵＶ光下で蛍光消光を使用する、または酸性アニスアルデヒドもしくは塩基性過マンガン酸カリウム浸漬を使用して可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、標準のＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カートリッジを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ精製システム、またはＧｒａｃｅ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、もしくはＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムのいずれかを使用して実施した。マイクロ波照射は、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ＳＰ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒを使用して行った。
【０３３８】
必要な場合では、無水溶媒を、Ｂｒａｕｎ精製システムを使用して調製し、またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０３３９】
重要中間体の合成
重要中間体１：２−（２−エチニルフェニル）ブタンアミド（Ｋ１）
【化９２】
2015524826.tif 000096
【０３４０】
（ａ）２−（２−ヨードフェニル）ブタン酸（Ｉ１）
リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、３．８２ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。次いで２−（２−ヨードフェニル）酢酸（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。この溶液を０℃で４０分間撹拌した後、ヨードエタン（０．９２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に戻し、４時間撹拌した。得られた混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ｉ１を淡黄色油状物として得た（４７９ｍｇ、８７％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ12.49 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.01 ( J m, 1H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（ｂ）２−（２−ヨードフェニル）ブタンアミド（Ｉ２）
ＨＯＢｔ（３２５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４６１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−ヨードフェニル）ブタン酸（Ｉ１）（４６５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（７７０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を残留物に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｉ２を白色固体として得た（３９８ｍｇ、８６％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ7.85 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．４６３分；ｍ／２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４１】
（ｃ）２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ブタンアミド（Ｉ３）
エチニルトリメチルシラン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（９．０ｍＬ）を、窒素下２−（２−ヨードフェニル）ブタンアミド（Ｉ２）（１９３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を窒素気流で１０分間脱気した後、Ｅｔ3Ｎ（３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素下６０℃で１６時間撹拌し、次いでシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｉ３を黄褐色固体として得た（１５１ｍｇ、８７）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (br, 1H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (br, 1H), 3.80 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.25 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２６７分；ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４２】
（ｄ）２−（２−エチニルフェニル）ブタンアミド（Ｋ１）
２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ブタンアミド（Ｉ３）（１４９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｋ１を灰白色固体として得た（１０４ｍｇ、９７％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.61 ( J m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．２６５分；ｍ／ｚ１８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４３】
重要中間体２：メチル１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｋ２）
【化９３】
2015524826.tif 000097
【０３４４】
（ａ）メチル１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ４）
１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで加熱還流し、さらに２４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去して、標題化合物Ｉ４（４００ｍｇ、７６％）をオレンジ色油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.75 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.21 (q, J = 4.0 Hz, 2H).
（ｂ）メチル１−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ５）
メチル１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ４）（６５８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（０．４４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、窒素で１０分間脱気した後、Ｅｔ3Ｎ（２．０ｍＬ）を加えた。窒素下６５℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｉ５をオレンジ色油状物として得た（５６９ｍｇ、８１％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ7.67 - 7.12 (m, 4H), 3.57 - 3.47 (m, 3H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 0.22 - 0.13 (m, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．９７７分；ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４５】
（ｃ）メチル１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｋ２）
メチル１−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ５）（５６８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．１３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｋ２を灰白色固体として得た（１４０ｍｇ、３４％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ7.46 (dt, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.54 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９２１分；ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４６】
重要中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ３）
【化９４】
2015524826.tif 000098
【０３４７】
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．１２２ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）を、室温で１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ混合物（４００ｍＬ）中にて撹拌した。Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＺｎＣｌ2溶液（２１．７１ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。１−Ｂｏｃ−４−（４−アミノフェニル）ピペリジン（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ3Ｎ（６．０５２ｍＬ、４３．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌を続けた。揮発物を蒸発乾固し、得られた残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁した。３０分間超音波処理した後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下に乾燥して、標題化合物Ｋ３を黄褐色固体として得た（８．１１ｇ、９８％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.61 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 11H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．８３４分；ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４８】
重要中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｋ４）
【化９５】
2015524826.tif 000099
【０３４９】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ６）
１，２−ジブロモエタン（０．１４６ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下亜鉛末（０．９０１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中懸濁液に激しく撹拌しながら加え、得られた懸濁液を８０℃で１０分間加熱した。ＴＨＦ（１．７５ｍＬ）中のトリメチルシリルクロリド（０．２０２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、４分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液を１５分かけて滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＰｄ2（ｄｂａ）3（０．１５５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびトリ−２−フリルホスフィン（０．１４３ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１−ヨード−４−ニトロベンゼン（２．９０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃で３時間加熱し、次いで室温にて飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機フラクションを乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ｉ６をオレンジ色油状物として得た（２．１４ｇ、７２％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.24 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 3.89-3.81 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ７）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ６）（２．１４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１８時間撹拌した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加え、さらに２０時間撹拌を続けた。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物Ｉ７を薄黄色／クリーム色固体として得た（１．８０ｇ、９４％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 6.5, 1.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 2H), 3.65(brs, 2H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．９６４分；ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｋ４）
塩化亜鉛（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）（４．８３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を、窒素下２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．７６９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の１：１ジクロロエタン／ｔｅｒｔ−ブタノール（６４ｍＬ）中溶液に室温で加えた。１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ７）（０．８００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ3Ｎ（１．０８ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで揮発物を真空で除去した。水を固体の残留物に加え、得られた懸濁液を２分間超音波処理した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、次いでシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に懸濁し、３０秒間超音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物Ｋ４を白色固体として得た（０．７７７ｇ、５６％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ10.6 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．８１０分；ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５１】
重要中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）
【化９６】
2015524826.tif 000100
【０３５２】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ８）
Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．５２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１７３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を、続いて３Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．９３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで１６時間加熱還流した。冷却しながら、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。揮発物を減圧下に蒸発させて茶褐色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ｉ８を黄色固体として得た（１．４３ｇ、９５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.37 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．１４０分；ｍ／ｚ３０４［Ｍ−Ｈ］-。
【０３５３】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ９）
１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中スラリーを、ｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ８）（１．４０、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｓｉカートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ｉ９を黄色油状物として得た（１．１８ｇ、９３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.03 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 4.22 (brs, 2H), 3.59 (brs, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．４１６分；ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５４】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）
Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＺｎＣｌ2溶液（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２１７ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ混合物（５０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で注意深く加えた。添加完了後、２０分間撹拌を続け、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ９）（２６３ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ3Ｎ（０．１５９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで揮発物を減圧下に蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５５％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ｋ５を白色固体として得た（１５５ｍｇ、３６％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.75 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．６０４分；ｍ／ｚ４５８、４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５５】
重要中間体６：１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｋ６）
【化９７】
2015524826.tif 000101
【０３５６】
（ａ）１−（２−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ１０）
１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１３８ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．３４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．９７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、６０℃で１８時間撹拌し、アルミ箔で覆った。さらにヨウ素（２．３４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．９７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに８時間撹拌を続けた。最後にヨウ素（２．３４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．９７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに１６時間撹拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物をメタ重硫酸ナトリウムの１０％水溶液（３×３０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ８０ｇ、シクロヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ｉ１０をクリーム色固体として得た（３．１１ｇ、８７％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m 2H), 6.97-7.03 (m, 1H), 2.13 (brs, 2H), 1.30 (brs, 2H).
（ｂ）１−（２−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ１１）
ＨＯＢｔ（１．８９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．６９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、１−（２−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ１０）（３．１１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２９ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（９．４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。１５分後、炭酸アンモニウム（７．９５ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、水（１５０ｍＬ）を残留物に加えると、懸濁液が生成した。懸濁液を数分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、標題化合物Ｉ１１を灰白色固体として得た（２．５５ｇ、８２％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.96 (brs, 1H), 6.05 (brs, 1H), 1.52 (brs, 2H), 0.96 (brs, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．８００分；ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５７】
（ｃ）１−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ１２）
１−（２−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ１１）（１．５３ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．０５ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０３７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０３１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下５０℃で２６時間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、得られた黒色残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、シクロヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ｉ１２を暗黄色非晶性固体として得た（１．０９ｇ、７９％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26-7.50 (m, 3H), 5.26 (brs, 2H), 1.72 (dq, J = 4.1 Hz, 2H) 1.16 (dq, J = 3.9 Hz, 2H), 0.26 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．４４６分；ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５８】
（ｄ）１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｋ６）
酢酸（０．３１５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を含む１−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ１２）（１．０９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中冷却（５℃水／氷浴）溶液を、ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（５．０８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を黄褐色固体として得た（０．７８０ｇ、９９％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 5.46 (brs, 1H), 5.27 (brs, 1H), 3.38 (s, 1H), 1.75 (dq, J = 4.0 Hz, 2H) 1.18 (dq, J = 3.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．４８９分；ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
重要中間体７：２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミド（Ｋ７）の合成
【化９８】
2015524826.tif 000102
【０３６０】
方法１．
（ａ）２−（２−ヨードフェニル）プロパンアミド（Ｉ１３）
２−（２−ヨードフェニル）プロパン酸（９．７３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３０．７ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）中溶液を、Ｎ2下室温でＨＯＢｔ（７．１４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０．１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）と共に１０分間撹拌した。次いで炭酸アンモニウム（１６．９ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）を残留物に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を真空で除去して、不純物を含む標題化合物Ｉ１３を淡黄色固体として得た（純度約９５％、１０．０５ｇ、＞９５％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．１２分；ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６１】
２−（２−ヨードフェニル）プロパンアミド（Ｉ１３）の代替合成
塩化チオニル（９．００ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を２−ヨード−フェニル酢酸（2-iodo-phenacetic acid）（１６．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム水溶液（１７．９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空で濃縮して、標題化合物Ｉ１３を固体として得た（１５．７ｇ、９８％）。
【０３６２】
（ｂ）２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）プロパンアミド（Ｉ１４）
２−（２−ヨードフェニル）プロパンアミドＩ１３（１２．４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、エチニルトリエチルシラン（９．７２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．６３４ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．２６２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１７２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４６ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下７０℃で４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｉ１４をオレンジ色油状物として得た（８．９ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間３．８４５分；ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６３】
（ｃ）２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミド（Ｋ７）
２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）プロパンアミドＩ１４（７．１７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中冷却（０℃水／氷浴）溶液を、窒素雰囲気下テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２６．２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、シクロヘキサン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｋ７をクリーム色固体として得た（３．６９ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間３．０３１分；ｍ／ｚ１７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６４】
方法２
【化９９】
2015524826.tif 000103
【０３６５】
（ａ）２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）プロパンアミド（Ｉ１５）
２−（２−ヨードフェニル）プロパンアミドＩ１３（１６．５ｇ、０．０６０ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２２９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．３４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．４２１ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１０．３ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させた。次いでＥｔ3Ｎ（５０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、揮発物を真空で除去した。暗茶褐色残留物をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｉ１５をオレンジ色油状物として得た（１１．５ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．４９分；ｍ／ｚ２４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６６】
（ｂ）２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミド（Ｋ７）
ＴＢＡＦのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（４５．６ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を、２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）プロパンアミドＩ１５（９．３３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｋ７を黄褐色固体として得た（５．１１ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０３分；ｍ／ｚ１７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６７】
重要中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ８）の合成
【化１００】
2015524826.tif 000104
【０３６８】
ＺｎＣｌ2のＥｔ2Ｏ中１．０Ｍ溶液（２２．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．４８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＥ（５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＥ（５０ｍＬ）で希釈した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３．１４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌を続け、引き続き揮発物を真空で除去した。得られた残留物をアセトン（５０ｍＬ）、次いで水（５００ｍＬ）に懸濁し、１５分間超音波処理した後、固体を真空濾過により除去し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体をアセトン（２５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、濾過ケーキを石油ベンジン４０〜６０℃（２００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物Ｋ８を薄ピンク色固体として得た（６．５７ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．６１８分；ｍ／ｚ４４５．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０３６９】
例１：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）ブタンアミド（１）の合成
【化１０１】
2015524826.tif 000105
【０３７０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ３）（１９３ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および２−（２−エチニルフェニル）ブタンアミド（Ｋ１）（８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間脱気した。Ｅｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１を黄色固体として得た（１７５ｍｇ、６８％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.39 (s, 1H), 8.88 - 8.76 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 2.80 (br, 2H), 2.64 ( J m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７２６分；ｍ／ｚ６０６［Ｍ−Ｈ］-。
【０３７１】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２）
１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１）（１６７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下に除去して、標題化合物Ａ２を黄色油状物として得た（４１２ｍｇ、９８％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 3.29 - 2.94 (m, 4H), 2.88 - 2.74 (m, 溶媒により不明確), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７２２分；ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７２】
（ｃ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）ブタンアミド（１）
ＴＦＡ（０．８４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２）（１６８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に装填した。カラムを５カラム容量のＭｅＯＨ、次いで５カラム容量のＭｅＯＨ中５容量／容量％アンモニア水溶液で溶出して、アミン生成物を溶出した。アンモニア性濾液を減圧下に蒸発させ、残留物をＤＣＭ（約２ｍＬ）に溶解した。シクロヘキサン（約１０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を１０分間超音波処理した。沈殿物を濾過により単離して、標題化合物１を灰白色固体として得た（１００ｍｇ、７１％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.14 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 3.22 - 2.89 (m, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．９７３分；ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７３】
例１−１Ａおよび１−２Ａ：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）ブタンアミド（１）の分離
【化１０２】
2015524826.tif 000106
【０３７４】
ラセミ体の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）ブタンアミド（１）を、キラル分離方法Ｃを用いて分離した。各鏡像異性体の絶対配置は経験的には決定されなかった。
【０３７５】
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）ブタンアミド（１−１Ａ）の鏡像異性体Ａ、キラル決定方法Ｃ：保持時間５．５８分、鏡像異性純度＞９９％。
【０３７６】
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）ブタンアミド（１−２Ａ）の鏡像異性体Ｂ、キラル決定方法Ｃ：保持時間３．８２分、鏡像異性純度９７．４％。
【０３７７】
例２：１−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２）の合成
【化１０３】
2015524826.tif 000107
【０３７８】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ３）（２６２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびメチル１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｋ２）（１３８ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、窒素で１０分間脱気した。Ｅｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３を黄色固体として得た（３０８ｍｇ、８６％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.37 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.65 ( J m, 1H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.49 (td, J = 12.6, 4.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (q, J = 4.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．０８３分；ｍ／ｚ６１９［Ｍ−Ｈ］-。
【０３７９】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４）
１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３）（０．３０２ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて、標題化合物Ａ４を黄色油状物として得た（４９４ｍｇ、９９％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, ピークは溶媒により不明確), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 1.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.48 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．１７５分；ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８０】
（ｃ）１−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ａ５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４）（０．３０４ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２０４ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。次いで得られた混合物を４０℃に加熱し、３．５日間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）を注意深く加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去して、標題化合物Ａ５を黄色油状物として得た（６８０ｍｇ、９８％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７９３分；ｍ／ｚ６０９［Ｍ−Ｈ］-。
【０３８１】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６）
ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下１−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ａ５）（２９７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（２３４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を４０℃で７２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）を残留物に加えた。有機層を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６を黄色固体として得た（１３１ｍｇ、４４％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 15.7, 8.8 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 25.3, 9.9 Hz, 4H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 13H), 0.97 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７２０分；ｍ／ｚ６１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８２】
（ｅ）１−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２）
ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６）（０．１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素下室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に装填した。カラムを５カラム容量のＭｅＯＨ、次いで５カラム容量のＭｅＯＨ中５容量／容量％アンモニア水溶液で溶出して、アミン生成物を溶出した。アンモニア性濾液を減圧下に蒸発させ、得られた固体を高真空下に乾燥して、標題化合物２を白色固体として得た（１００ｍｇ、９３％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.14 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 3.01 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, ピークは溶媒により不明確), 1.67 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 4H), 0.97 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．９６３分；ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８３】
例３：１−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３）の合成
【化１０４】
2015524826.tif 000108
【０３８４】
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；８．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下１−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２）（２０ｍｇ、３９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、２．５時間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、これにシクロヘキサン（５ｍＬ）を加えると、濁った懸濁液が生成した。溶媒を真空で除去し、得られた固体を高真空下に乾燥して、標題化合物３を白色粉体として得た（１８ｍｇ、８８％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 4H), 2.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.44 (s, 2H), 0.97 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．０２８分；ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８５】
例４：１−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４）の合成
【化１０５】
2015524826.tif 000109
【０３８６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｋ４）（２６０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびメチル１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｋ２）（１４６ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を、窒素で１０分間脱気した。Ｅｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。得られた混合物をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ７をオレンジ色油状物として得た（３５９ｍｇ、＞９５％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.45 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.64 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (q, J = 4.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．５５０分；ｍ／ｚ５９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ８）
１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７）（３５３ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．５ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、揮発物を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ８を黄色油状物として得た（３５３ｍｇ、９９％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.22 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 1.58 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６５０分；ｍ／ｚ５９５［Ｍ−Ｈ］-。
【０３８８】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ８）（３４７ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２９３ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）中溶液を、室温で３日間撹拌した。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１４７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３５℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）を注意深く加え、次いで層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、これにＨＯＢｔ（１５７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（２８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１６時間、次いで４０℃でさらに２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで蒸発乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ９を白色固体として得た（１７９ｍｇ、５３％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.22 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 1.44 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．１６８分；ｍ／ｚ５８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８９】
（ｄ）１−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４）
ＴＦＡ（０．９１６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ９）（１７４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素下室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に装填した。カラムを５カラム容量のＭｅＯＨ、次いで５カラム容量のＭｅＯＨ中５容量／容量％アンモニア水溶液で溶出して、アミン生成物を溶出した。アンモニア性濾液を減圧下に蒸発させ、高真空下に乾燥して、標題化合物４を黄色固体として得た（１２９ｍｇ、９０％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 0.96 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．５９１分；ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９０】
例５：１−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５）の合成
【化１０６】
2015524826.tif 000110
【０３９１】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）（１５２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびメチル１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｋ２）（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中撹拌懸濁液を、窒素で１０分間脱気した。Ｅｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜６０％ＥｔＯＡｃ、次いで石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１０を黄色油状物として得た（１４１ｍｇ、６８％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.53 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (br, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 3H), 1.81 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (q, J = 4.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９１３分；ｍ／ｚ６２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９２】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０）（１３４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１１を無色油状物として得た（１１７ｍｇ、８７％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 4H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 1.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.22 - 1.18 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９７１分；ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９３】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１）（１１２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）中溶液を、３５℃で２４時間撹拌した。さらにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１６時間撹拌を続けた。さらにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で３日間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物を無水ＴＨＦ（９．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．３１０ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下加えた。１０分間撹拌した後、炭酸アンモニウム（８６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。温度を４０℃に上げ、さらに２４時間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を残留物に加えた。層を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１２を白色固体として得た（７７ｍｇ、７１％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.32 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.05 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.56 (qd, J = 13.0, 4.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 11H), 0.97 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．２７３分；ｍ／ｚ６１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９４】
（ｄ）１−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５）
ＴＦＡ（０．３８６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２）（０．０７７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液を、Ｎ2下室温で３．５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＣＭ（約１ｍＬ）に溶解した。白色沈殿物が生成するまでシクロヘキサン（約５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１０分間超音波処理し、固体を濾過により単離し、乾燥して、標題化合物５を灰白色固体として得た（０．０４２ｇ、６５％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.31 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 6H), 2.81 - 2.59 (m, 3H), 1.79 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.63 (qd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．４４５分；ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９５】
例６：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６）の合成
【化１０７】
2015524826.tif 000111
【０３９６】
（ａ）１−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１３）
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｋ６）（０．４２０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（０．３３８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．２６ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下６０℃で２．５時間撹拌した後、石油ベンジン４０〜６０℃（２５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物Ａ１３を薄黄褐色固体として得た（０．５７０ｇ、７５％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ9.01 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41-7.57 (m, 3H), 6.97 (brs, 1H), 6.20 (brs, 1H), 1.53 (dq, J = 4.0 Hz, 2H) 1.06 (dq, J = 3.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．５９３分；ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９７】
（ｂ）１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１４）
１−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１３）（０．５３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および酸化白金（０．１１０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下５８時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションを水（３×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、シクロヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１４を白色固体として得た（３７５ｍｇ、６９％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 3H), 5.37 (d, J = 17 Hz, 2H), 3.27 (brs, 4H), 1.76 (brs, 2H), 1.16 (brs, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．３０分；ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９８】
（ｃ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１４）（１００ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２９１ｍｇ、８９２μｍｏｌ）および３−アミノピリジン（５６．０ｍｇ、５９５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。これにＸａｎｔｐｈｏｓ（６．８８ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（１．３３ｍｇ、５．９５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜５０％ＭｅＯＨ）により精製して、黄褐色固体を得た。これを水（５０ｍＬ）中で１０分間超音波処理し、濾過して、標題化合物６を緑色固体として得た（２９ｍｇ、２５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.80 - 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 - 8.28 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 ( m, 1H), 7.47 - 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.34 - 3.14 (m, 4H), 1.78 (s, 2H), 1.16 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．５０２分；ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９９】
例７：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７）の合成
【化１０８】
2015524826.tif 000112
【０４００】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１５）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１４）（１００ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２９１ｍｇ、８９２μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６４ｍｇ、５９５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。これにＸａｎｔｐｈｏｓ（６．８８ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（１．３３ｍｇ、５．９５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１５を黄色油状物として得た（１２１ｍｇ、７１％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.25 - 8.22 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (dt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.93 - 5.80 (s, 1H), 5.41 - 5.26 (s, 1H), 4.39 - 4.18 (s, 2H), 3.31 - 3.06 (m, 4H), 2.90 - 2.69 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.68 (t, J = 15.8 Hz, 4H), 1.68 - 1.53 (qd, J = 13.0, 4.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.46 (s, 9H), 1.19 - 1.07 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．３２６分；ｍ／ｚ５７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０１】
（ｂ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１５）（１２１ｍｇ、２１０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液が塩基性になるまで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで揮発物を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、得られた物質をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）中１Ｍ  ＮＨ3（３００ｍＬ）で洗浄した。アンモニア洗液からの揮発物を真空で除去し、得られたゴム状物をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中で超音波処理して沈殿物を得、これを濾取した。濾過ケーキを空気乾燥して、生成物７を白色固体として得た（５５ｍｇ、５５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.28 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H, 不明確), 7.23 - 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.34 - 3.12 (m, 6H), 2.84 - 2.71 (td, J = 12.2, 2.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (tt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.59 (m, 6H, 不明確), 1.15 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．５２７分；ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０２】
例８：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（８）の合成
【化１０９】
2015524826.tif 000113
【０４０３】
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；１４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７）（３０ｍｇ、６３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌を続けた後、揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を真空で蒸発させた。残留物をアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、石油ベンジン４０〜６０℃（２５ｍＬ）を加えた。得られた緑色沈殿物を濾過により単離し、高真空下に乾燥して、標題化合物８を緑色固体として得た（８ｍｇ、２６％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.13 ( J m, 6H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 25.4, 12.3 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.06 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．６１１分；ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０４】
例９：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（９）の合成
【化１１０】
2015524826.tif 000114
【０４０５】
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１４）（１５０ｍｇ、４４６μｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（１４５ｍｇ、８９２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０．３ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（２．００ｍｇ、８．９２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＭｅＯＨ）により精製した。精製した固体をアセトン（０．２ｍＬ）に溶解し、石油ベンゼン４０〜６０℃（３０ｍＬ）を加えた。沈殿物を真空濾過により集め、濾過ケーキを高真空下に乾燥して、標題化合物９を黄褐色固体として得た（６２ｍｇ、３０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 4H), 1.78 (s, 2H), 1.16 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．８１６分；ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０６】
例１０：１−（２−（２−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１０）の合成
【化１１１】
2015524826.tif 000115
【０４０７】
（ａ）４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ａ１６）
塩化亜鉛のＥｔ2Ｏ中１．０Ｍ溶液（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（２．８１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＥ（１：１、５０ｍＬ）中溶液に０℃で２０分間かけて加え、次いで得られた混合物を１時間撹拌した。５−アミノ−２−トリフルオロメチルピリミジン（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＥ（１：１、３０ｍＬ）中溶液を２０分かけて加え、次いで得られた混合物を室温で４日間撹拌した後、４０℃に加熱し、さらに２４時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去して、固体残留物を得た。水（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間超音波処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離カートリッジに通し、揮発物を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  ２×４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１６を白色固体として得た（１．７８ｇ、４２％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ11.21 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.96 - 8.89 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９３１分；ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０８】
（ｂ）１−（２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１７）
１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｋ６）（０．１００ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、窒素下４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ａ１６）（０．１８５ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１９ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０１６ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０１０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を窒素で１０分間脱気し、次いでＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、シリカカートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１７を黄色固体として得た（０．１５７ｇ、５９％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ11.05 (s, 1H), 9.05 - 8.93 (m, 2H), 8.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 1.54 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．８５１分；ｍ／ｚ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０９】
（ｃ）１−（２−（２−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１０）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４５ｇ）および１−（２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１７）（０．１５７ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１０を白色固体として得た（０．１０８ｇ、６８％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.84 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.27 - 3.08 (m, 4H), 1.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９５９分；ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１０】
例１１：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１１）の合成
【化１１２】
2015524826.tif 000116
【０４１１】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１１）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１５０ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および２−アミノオキサゾール（７５．０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ）および酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（２．０ｍｇ、８．９μｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、固体を得た。アセトン（０．５ｍＬ）、続いてシクロヘキサン（２５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間超音波処理した。得られた沈殿物を濾取し、濾過ケーキをシクロヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、高真空下に乾燥して、標題化合物１１を白色固体として得た（１０ｍｇ、６％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．６４分；ｍ／ｚ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１２】
例１２：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１２）の合成
【化１１３】
2015524826.tif 000117
【０４１３】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１２）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．２９１ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）および５−アミノピリミジン（５６．６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．９ｍｇ、１２μｍｏｌ）および酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（１．３ｍｇ、５．９μｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＭｅＯＨ）により精製して固体を得、これを０．５Ｍクエン酸水溶液（５０ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、濾過ケーキを２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、シクロヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物１２を黄色固体として得た（２５ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．８９分；ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１４】
例１３：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３）の合成
【化１１４】
2015524826.tif 000118
【０４１５】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３）
４−アミノ−１−メチルピラゾール（０．５２０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０８５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（１．５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下１２０℃で７時間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）を用いて分離して、標題化合物１３を薄オレンジ色泡状物として得た（１．０１ｇ、５６％）。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ9.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 4H), 7.00 (brs, 1H), 6.01 (brs, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.09 (brs, 4H), 1.45-1.44 (m, 2H), 1.00-0.99 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．３１８分；ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
例１４：１−（２−（２−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４）の合成
【化１１５】
2015524826.tif 000119
【０４１７】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ１８）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．２９１ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１４２ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．９ｍｇ、１２μｍｏｌ）および酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（１．３ｍｇ、５．９μｍｏｌ）を懸濁液に加え、混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ１８を黄色油状物として得た（１１０ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．３４９分；ｍ／ｚ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１８】
（ｂ）１−（２−（２−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートＡ１８（０．１１０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で、次いでＭｅＯＨ中５％ＮＨ4ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、標題化合物１４を黄褐色固体として得た（６１ｍｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD)δ8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．３０分；ｍ／ｚ４３８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１９】
例１５：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５）の合成
【化１１６】
2015524826.tif 000120
【０４２０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１９）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１５０ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４３６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＩ９（２４７ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ）および酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（２．０ｍｇ、８．９μｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１９を黄色油状物として得た（７９ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．９２分；ｍ／ｚ５７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２１】
（ｂ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ１９（７９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で、次いでＭｅＯＨ中５％ＮＨ4ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、標題化合物１５を白色固体として得た（５０ｍｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD)δ8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 3.30 - 3.17 (m, 6H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．１７分；ｍ／ｚ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２２】
例１６：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（５−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１６）の合成
【化１１７】
2015524826.tif 000121
【０４２３】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（５−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１６）
ホルムアルデヒド（３２．８μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中３７重量％）を、窒素雰囲気下１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド１５（４２．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１０ｍＬ）中懸濁液に加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して白色固体を得、これを分取−ＬＣＭＳにより精製して、標題化合物１６を白色固体として得た（５．９０ｍｇ、１４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.69 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.47, 2.53 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 1H), 5.94 (brs, 1H), 5.40 (brs, 1H), 3.32-3.42 (m, 4H), 3.22 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.59 - 2.73 (m, 3H), 2.05 - 2.33 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.10-1.17 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．０８分；ｍ／ｚ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２４】
例１７：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７）の合成
【化１１８】
2015524826.tif 000122
【０４２５】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２０）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．２９１ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５８ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．９ｍｇ、１２μｍｏｌ）および酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（１．３ｍｇ、５．９μｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ２０を茶褐色固体として得た（２１ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．５４分；ｍ／ｚ５６５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２６】
（ｂ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ２０（０．０２１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で、次いでＭｅＯＨ中５％ＮＨ4ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、得られた残留物を分取−ＬＣＭＳにより精製して、標題化合物１７を黄色固体として得た（３．６ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．７１１分；ｍ／ｚ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２７】
例１８：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１８）の合成
【化１１９】
2015524826.tif 000123
【０４２８】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（ＤＧＧ＿０１１＿２０＿０６）（ＣＴＸ−０３５８０２４）
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０３９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中溶液を、７０℃で４８時間加熱した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、シリカカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４ｇ、ＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨ）により精製した。ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むアセトニトリルおよび０．１％ギ酸を含む水中３０〜１００％濃度勾配で溶出、流量４．０ｍＬ／分）によりさらに精製して、標題化合物１８を薄黄色固体として得た（０．０１５ｇ、１７％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．３１分；ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２９】
例１９：１−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１９）の合成
【化１２０】
2015524826.tif 000124
【０４３０】
１−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１９）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．０７０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ：水（１０：１比、４ｍＬ）中にて７０℃で２時間、次いで９０℃で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物１９を薄黄色固体として得た（０．０１５ｇ、１９％）。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ0.93 - 1.02 (m, 2H), 1.38 - 1.49 (m, 2H), 3.04 - 3.16 (m, 4H), 6.03 (brs, 1H), 6.98 (brs, 1H), 7.18 - 7.39 (m, 4H), 7.48 - 7.72 (m, 1H), 7.79 - 8.00 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．９２分；ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３１】
例２０：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２０）の合成
【化１２１】
2015524826.tif 000125
【０４３２】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ２１）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１５０ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２２５ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中撹拌溶液を、７０℃で２日間加熱した。さらに４−アミノ−１−（１−ｂｏｃ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２５ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去して粗製の赤色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ２１を赤色油状物として得た（０．１６４ｇ、収率６７％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．５１分；ｍ／ｚ５５１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３３】
（ｂ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートＡ２１（０．１６４ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．２２３ｍＬ）を加えた。混合物を５時間撹拌した後、さらにジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３当量）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。さらに１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で濃縮して粗製の白色糊状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＨＰＬＣ（濃度勾配：２０〜１００％、水０．１％ギ酸中アセトニトリル０．１％ギ酸、１２分）によりさらに精製して、標題化合物２０を透明ゴム状物として得た（０．０１２ｇ、収率９％）。1H NMR (300 MHz, MeOD)δ1.14 (d, J = 3.30 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 3.30 Hz, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 1H), 3.12 - 3.26 (m, 4H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 3.60 - 3.80 (m, 3H), 5.21 - 5.32 (m, 1H), 7.23 - 7.45 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.29 (m, 1H).ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．２９分；ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３４】
例２１：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２１）の合成
【化１２２】
2015524826.tif 000126
【０４３５】
（ａ）１−メチルピロリジン−３−イルメタンスルホネート（Ａ２２）
３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン（０．５４３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｅｔ3Ｎ（０．８２７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．４２１ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ3（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）および水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、標題化合物Ａ２２を黄色油状物として得た（０．７１７ｇ、収率８１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.85 - 2.24 (m, 6H), 2.38 - 2.74 (m, 3H), 2.76 - 2.91 (m, 3H), 4.95 (m, 1H).
（ｂ）１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ａ２３）
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．４５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．１９２ｇ、油中６０％分散液、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。１−メチルピロリジン−３−イルメタンスルホネートＡ２２（０．７１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）および水（４×５ｍＬ）で洗浄した。有機物を真空で濃縮して粗製の淡黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ２３を淡黄色油状物として得た（０．５７５ｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間１．１２分；ｍ／ｚ１９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３６】
（ｃ）１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ａ２４）
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールＡ２３（０．５７５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６１ｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物Ａ２４を赤色油状物として得た（０．５５５ｇ、定量的）。1H NMR (300 MHz, MeOD)δ2.27 - 2.42 (m, 1H), 2.72 - 2.76 (m, 2H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.70 - 3.85 (m, 4H), 5.14 - 5.26 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (m, 1H).
（ｄ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２１）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．０８５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＡ２４（０．０４６ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液を、マイクロ波中１２０℃で６０分間、続いて１５０℃で２時間、次いで１６０℃で２時間撹拌した。冷却後、溶媒を除去して粗製の赤色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）、続いてＨＰＬＣ（濃度勾配：２０〜１００％、水０．１％ギ酸中アセトニトリル０．１％ギ酸、１２分）により精製して、標題化合物２１を透明ゴム状物として得た（０．００８ｇ、収率７％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．３４分；ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３７】
例２２：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２２）の合成
【化１２３】
2015524826.tif 000127
【０４３８】
（ａ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２２）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−アミノピリダジン（０．０４５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００５５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間発泡させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１１ｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１２０℃で２５分間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物２２を薄黄色固体として得た（０．０１０ｇ、１１％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．３４分；ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３９】
例２３：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２３）の合成
【化１２４】
2015524826.tif 000128
【０４４０】
（ａ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２３）
アニリン（０．０４３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含む１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、シリカカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、シクロヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物２３を薄黄色泡状物として得た（０．０４４ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．７１８分；ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４１】
例２４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメート（２４）の合成
【化１２５】
2015524826.tif 000129
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメート（２４）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノフェニル）エチルカルバメート（０．０６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００５７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間発泡させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１０ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２５分間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２４を無色油状物として得た（０．０１５ｇ、１２％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．７９分；ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
例２４Ａ：１−（２−（２−（２−（（４−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２４Ａ）の合成
【化１２６】
2015524826.tif 000130
【０４４４】
１−（２−（２−（２−（（４−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２４Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメート２４（０．０１２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、揮発物を真空で除去した。粗製の残留物をメタノールで調整したＳＣＸカートリッジ上に装填した。カートリッジをメタノール、次いでエタノール中２Ｎアンモニアで洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、標題化合物２４Ａを無色油状物として得た（０．００９ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．４１分；ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４５】
例２５：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２５）の合成
【化１２７】
2015524826.tif 000131
【０４４６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（Ａ２５）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．１５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４８１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、３−メチル−４−ニトロピラゾール（２．５０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（相セパレーター）し、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２×４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ２５を白色固体として得た（２．５４ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．３９分；生成物イオンは検出されなかった。
【０４４７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（Ａ２６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（異性体は決定されなかった）Ａ２５（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中溶液を、Ｈ2雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５３％で加湿、０．１５０ｇ）上で室温にて１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。揮発物を真空で蒸発させて、標題化合物Ａ２６をピンク色固体として得た（１．３０ｇ、＞９５％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間２．７８分；ｍ／ｚ１９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４８】
（ｃ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２５）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１２０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（異性体は決定されなかった）Ａ２６（０．１４１ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．００７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物２５を白色固体として得た（０．０３５ｇ、２５％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．６２分；ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４９】
例２６：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２６）の合成
【化１２８】
2015524826.tif 000132
【０４５０】
（ａ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２６）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０７０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．００６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１２０℃で２時間撹拌した。さらに１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中１５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。想定生成物を含むフラクションを合わせ、シリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  １２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物２６を淡黄色固体として得た（０．０３０ｇ、２５％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．２４分；ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５１】
例２７：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２７）の合成
【化１２９】
2015524826.tif 000133
【０４５２】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの混合物（Ａ２７）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５３１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を３−アミノ−５−メチルピラゾール（２５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２８９ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発物を真空で除去した。得られたゴム状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ２７を白色固体として得た（１５４ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．２３７分。
【０４５３】
注意：ピラゾール上のＢｏｃ位は指定しなかった。
【０４５４】
（ｂ）１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２７）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（２６３ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの混合物Ａ２７（１５４ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して黄色油状物を得、これをＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物２７を黄色固体として得た（８ｍｇ、３％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．４１２分；ｍ／ｚ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５５】
例２８：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２８）の合成
【化１３０】
2015524826.tif 000134
【０４５６】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２８）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０５８ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．００６ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、ゴム状固体を得た。固体をＥｔ2Ｏと石油ベンジン４０〜６０℃の混合物（１：１）に懸濁し、１０分間超音波処理した。沈殿物を真空濾過により単離し、乾燥して、標題化合物２８を黄色固体として得た（０．０１４ｇ、１２％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．２６分；ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５７】
例２９：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２９）の合成
【化１３１】
2015524826.tif 000135
【０４５８】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２９）
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１６０ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１０１ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０１０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１２０℃に３時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物２９を得た（０．０３６ｇ、２６％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．４０２分；ｍ／ｚ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５９】
例３０：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３０）の合成
【化１３２】
2015524826.tif 000136
【０４６０】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３０）
１−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０８３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．１１０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０１３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１００℃に３時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３０を得た（０．０９４ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．３５５分；ｍ／ｚ４２５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６１】
例３１：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−シアノピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３１）の合成
【化１３３】
2015524826.tif 000137
【０４６２】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−シアノピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３１）
５−アミノ−２−ピリジンカルボニトリル（０．２１３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．８７２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を含む１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．３００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、シリカカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３１をクリーム色固体として得た（０．２６２ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．１３分；ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６３】
例３２：１−（２−（２−（２−（（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３２）の合成
【化１３４】
2015524826.tif 000138
【０４６４】
１−（２−（２−（２−（（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３２）
１−（５−アミノピリジン−２−イル）エタノン（０．１２１ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５８１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を含む１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．２００ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、シリカカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３２を薄クリーム色固体として得た（０．１８３ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．９８分；ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６５】
例３３：１−（２−（２−（２−（（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３３）の合成
【化１３５】
2015524826.tif 000139
【０４６６】
１−（２−（２−（２−（（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３３）
酢酸アンモニウム（０．５８７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を１−（２−（２−（２−（（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド３２（０．１６６ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下２０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で２２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、次いでこれを２０％塩化水素水溶液（１０ｍＬ）で酸性化した。水相をＥｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで固体の水酸化カリウムでｐＨ１０に塩基性化した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、シリカ上に吸着させ、シリカカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３３を白色固体として得た（０．１０１ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．３２分；ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６７】
例３４：１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３４）の合成
【化１３６】
2015524826.tif 000140
【０４６８】
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３４）
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４（０．０７６ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＡ２８（０．０３０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．００４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製した。想定生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。想定生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、得られた固体を分取−ＬＣＭＳにより精製して、標題化合物３４を白色固体として得た（０．００５ｇ、５％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間３．４１分；ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６９】
例３５：２−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３５）の合成
【化１３７】
2015524826.tif 000141
【０４７０】
（ａ）２−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパンアミド（Ａ２９）
ＣｕＩ（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含む２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミドＫ７（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（２．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（８．１ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）中溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で２．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をシクロヘキサン中２０％Ｅｔ2Ｏで希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾固して、標題化合物Ａ２９を薄茶褐色固体として得た（４．５２ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．１０分；ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７１】
（ｂ）２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（Ａ３０）
２−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパンアミドＡ２９（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下酸化白金（ＩＩ）（０．２１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と共に周囲温度で１２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を真空で除去して粗製の残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、シクロヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３０を灰白色固体として得た（０．６５ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．９８分；ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７２】
（Ｃ）２−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３５）
２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ３０（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ：水（１０：１、５ｍＬ）中９０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製した。精製したフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、固体をシクロヘキサン中で超音波処理し、濾過した。残留物を真空乾固して、標題化合物３５を薄黄色固体として得た（０．０６０ｇ、５２％）。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ1.34 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 2.92-3.11 (m, 4H), 3.86 (q, J = 7.04 Hz, 1H), 6.85 (brs, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.57-87 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．７２分；ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７３】
例３６：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３６）の合成
【化１３８】
2015524826.tif 000142
【０４７４】
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３６）
２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ３０（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチルピラゾール（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下８０℃で３時間、次いで１２０℃で３時間、最後に１４０℃で２時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３６を淡色固体として得た（０．０２０ｇ、３４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.57 (d, J = 7.26 Hz, 3H), 3.04 - 3.15 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.00 (q, J = 6.97 Hz, 1H), 5.59 (brs, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.34 (brs, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．０９分；ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７５】
例３７：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３７）の合成
【化１３９】
2015524826.tif 000143
【０４７６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３１）
２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ３０（５０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１５１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＩ９（８５．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理し、続いてＸａｎｔｐｈｏｓ（３．５７ｍｇ、６．１８μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６９２ｍｇ、３．０８μｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱し、次いでセライトを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、シクロヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３１（３４ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間６．３３分；ｍ／ｚ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７７】
（ｂ）２−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３７）
ＴＦＡ（０．７１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ３１（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去した後、２．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物３７（２３ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間６．０２分；ｍ／ｚ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７８】
例３８：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３８）の合成
【化１４０】
2015524826.tif 000144
【０４７９】
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３８）
ホルムアルデヒド（３１．２μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中３７重量％）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド３７（３９．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中懸濁液に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびシクロヘキサン（３０ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過して、標題化合物３８（３４ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．１９分；ｍ／ｚ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８０】
例３９：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３９）の合成
【化１４１】
2015524826.tif 000145
【０４８１】
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３９）
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ３０（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（０．０４６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００５７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間発泡させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１１ｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２８分間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３９をピンク色固体として得た（０．０２９ｇ、３１％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．３０分；ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８２】
例４０：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４０）の合成
【化１４２】
2015524826.tif 000146
【０４８３】
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４０）
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ３０（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−アミノピリミジン（０．０４７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００５７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間発泡させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１１ｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物４０を灰白色固体として得た（０．０３０ｇ、３２％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．８５分；ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８４】
例４１：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４１）の合成
【化１４３】
2015524826.tif 000147
【０４８５】
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４１）
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＷＡＫ−０１１−０６−０５（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メチルピリジン（０．０５３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００５７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間発泡させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１１ｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物４１を薄黄色固体として得た（０．０３２ｇ、３３％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．２４分；ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８６】
例４２：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４２）の合成
【化１４４】
2015524826.tif 000148
【０４８７】
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４２）
２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（Ａ３０）（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−アミノピリダジン（０．０４６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００５７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間発泡させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１１ｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２８分間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物４２を薄黄色固体として得た（０．０２０ｇ、２１％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．２３分；ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８８】
例４３：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４３）の合成
【化１４５】
2015524826.tif 000149
【０４８９】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３２）
２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（Ａ３０）（０．１２０ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７７ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）および氷酢酸（０．００４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液を、マイクロ波中１５０℃で３０分間撹拌した。冷却後、溶媒を除去して粗製の紫色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ３２を赤色油状物として得た（０．０９０ｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．４４分；ｍ／ｚ５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９０】
（ｂ）２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ３２（０．０９０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で濃縮して粗製の紫色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物４３を赤色油状物として得た（０．０１９ｇ、収率２６％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．２４分；ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９１】
例４４：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４４）の合成
【化１４６】
2015524826.tif 000150
【０４９２】
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４４）
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１１７ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ３０（０．０６０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中撹拌溶液を７０℃で１６時間撹拌した。さらに１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０５２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶媒を除去して油状物を得、これをＨＰＬＣ（濃度勾配：３０〜１００％、水０．１％ギ酸中アセトニトリル０．１％ギ酸、１２分）により精製して、標題化合物４４を赤色ゴム状物として得た（０．００１８ｇ、収率２％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．２８分；ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９３】
例４５：２−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（４５）の合成
【化１４７】
2015524826.tif 000151
【０４９４】
（ａ）２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（Ａ３３）
ｔ−ＢｕＯＫ（０．８９８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）および無水ＮＭＰ（３ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ2雰囲気下０℃に冷却した。この懸濁液に２−（２−ブロモフェニル）アセトニトリル（０．３９２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．５０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて注意深く加え、得られた混合物を０℃と１０℃の間でさらに１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えることにより過剰のｔ−ＢｕＯＫをクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空で除去して、黄色残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３３を無色油状物として得た（０．３７７ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．４８分；ｍ／ｚ１９７／１９９［Ｍ−ＣＮ］+。
【０４９５】
（ｂ）２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミド（Ａ３４）
２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリルＡ３３（０．３７７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．１３５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、密封容器中１００℃で４０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３４を無色油状物として得た（０．１９２ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０６分；ｍ／ｚ２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９６】
（ｃ）２−メチル−２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）プロパンアミド（Ａ３５）
２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミドＡ３４（０．１９６ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０１２ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０２８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（トリエチルシリル）アセチレン（０．１７４ｍＬ、０．９７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させた。Ｅｔ3Ｎ（５ｍＬ）を加え、混合物を窒素下６５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、揮発物を真空で除去した。暗茶褐色残留物をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３５を茶褐色固体として得た（０．１１６ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．８４分；ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９７】
（ｄ）２−（２−エチニルフェニル）−２−メチルプロパンアミド（Ａ３６）
２−メチル−２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）プロパンアミドＡ３５（０．１１６ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）と共に０℃で２分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空で除去した。得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３６を黄色固体として得た（０．０６０ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０２分；ｍ／ｚ１８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９８】
（ｅ）２−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（Ａ３７）
２−（２−エチニルフェニル）−２−メチルプロパンアミドＡ３６（０．０６０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（４８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させた。ＣｕＩ（０．００１ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ2雰囲気下室温で５．５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３７を灰白色固体として得た（０．０６７ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．３３分；ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９９】
（ｆ）２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（Ａ３８）
２−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）−２−メチルプロパンアミドＡ３７（０．０６７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（０．０１４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物を、Ｈ2雰囲気中６４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液溶媒を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  １２ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３８を灰白色固体として得た（０．０４２ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．３７分；ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
（ｇ）２−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（４５）
２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミドＡ３８（０．０４２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０２２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．００２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１２０℃で３時間加熱した。冷却後、揮発物を真空で除去し、残留物をシリカ上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  １２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物４５を灰白色固体として得た（０．００９ｇ、１８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．２９分；ｍ／ｚ３９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０１】
例４６：１−（２−（２−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４６）の合成
【化１４８】
2015524826.tif 000152
【０５０２】
（ａ）１−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ３９）
１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドＫ６（２．２９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．６２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０８７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させた。Ｅｔ3Ｎ（１０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカ上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  １２０ｇ、ＣＨＣｌ3中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ３９を黄色油状物として得た（１．８５ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．２４分；ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０３】
（ｂ）１−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ４０）
１−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ３９（１．８５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（０．４０４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を、Ｈ2雰囲気下室温で１１０時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、揮発物を真空で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４０を白色固体として得た（１．６５ｇ、８８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．２０分；ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０４】
（ｃ）１−（２−（２−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４６）
１−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ４０（０．１４７ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４５５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．００２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させた後、マイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体を得た。この固体をＤＣＭに溶解し、シクロヘキサンを加えることにより沈殿した。懸濁液を１０分間超音波処理し、沈殿物を真空濾過により単離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、標題化合物４６を白色固体として得た（０．０２１ｇ、１２％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間２．９８分；ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０５】
例４７：１−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４７）の合成
【化１４９】
2015524826.tif 000153
【０５０６】
（ａ）メチル１−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ａ４１）
メチル１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートＫ２（１．３４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１．４１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．２３４ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０９７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させた。ＤＩＰＥＡ（３．４８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ2下８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、揮発物を真空で除去して黒色残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２×４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純物を含む標題化合物Ａ４１を黄色油状物として得た（推定純度８０％、１．３５２ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７９分；ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０７】
（ｂ）メチル１−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（Ａ４２）
メチル１−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートＡ４１（推定純度８０％、１．３５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、Ｈ2雰囲気下ＰｔＯ2（０．２３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と共に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。揮発物を真空で除去し、黒色残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２５％ＥｔＯＡｃ、次いでＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、不純物を含む標題化合物Ａ４２（推定純度７８％、０．９２２ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．５８分；ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０８】
（ｃ）１−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４７）
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２９４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、メチル１−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートＡ４２（０．５００ｇ、推定純度７８％、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０３５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．４８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、黒色残留物をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２×４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、黄色固体を得た。この固体およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．２３４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間撹拌した。さらにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．２３４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で７２時間、次いで３５℃で２４時間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去した後、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物を得た。この油状物、ＨＯＢｔ（０．０７２ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１０３ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した後、炭酸アンモニウム（０．２５７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに２４時間、次いで３５℃で２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、溶媒を真空で除去して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。精製したフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ＣＨＣｌ3中０〜５％ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、黄色固体を得た。この物質の分取−ＬＣＭＳにより、標題化合物４７を白色固体として得た（０．００５ｇ、１．１％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０３分；ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０９】
例４８：１−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４８）の合成
【化１５０】
2015524826.tif 000154
【０５１０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４３）
１−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ４０（０．２５０ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．７７４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させ、次いでマイクロ波中１２０℃で２０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４３を茶褐色固体として得た（０．１１８ｇ、２７％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．４０分；ｍ／ｚ５４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１１】
（ｂ）１−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ４４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ４３（０．１１３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）を残留物に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去し、固体をＤＣＭに懸濁した。シクロヘキサンを加え、懸濁液を１０分間超音波処理した。固体を真空濾過により単離して、標題化合物Ａ４４を灰白色固体として得た（０．０６６ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間２．８８分；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１２】
（ｃ）１−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４８）
１−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ４４（０．０６４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、３２μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２２ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を真空で除去して、標題化合物４８を白色固体として得た（０．０３５ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間２．８９分；ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１３】
例４９：１−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４９）の合成
【化１５１】
2015524826.tif 000155
【０５１４】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４５）
１−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ４０（０．２４０ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．７４４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させ、次いでマイクロ波中１２０℃で２０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ４５を白色固体として得た（０．２１２ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．２０分；ｍ／ｚ５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１５】
（ｂ）１−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ４６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ４５（０．２００ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。さらにＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（約２０ｍＬ）を、続いてＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、約２０ｍＬ）を混合物に注意深く加えた。ＤＣＭを真空で除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭに溶解した後、シクロヘキサンを加えると、白色沈殿物が生成した。懸濁液を１０分間超音波処理し、濾過して、標題化合物Ａ４６を白色固体として得た（０．１２９ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０８分；ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１６】
（ｃ）１−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４９）
１−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ４６（０．１２１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、５９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、約３０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧下に蒸発させて、無色油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、白色沈殿物が生成するまでシクロヘキサンを加えた。懸濁液を１０分間超音波処理し、固体を真空濾過により単離し、高真空下４時間乾燥して、標題化合物４９を白色固体として得た（０．０５１ｇ、４１％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．１３分；ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１７】
例５０：１−（２−（２−（２−（（４−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５０）の合成
【化１５２】
2015524826.tif 000156
【０５１８】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメート（Ａ４７）
１−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ４０（０．３００ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）エチル）カルバメート（０．４４９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．９２９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で１０分間発泡させ、次いでマイクロ波中１２０℃で２０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４７を白色固体として得た（０．１１０ｇ、２２％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．５２分；ｍ／ｚ５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１９】
（ｂ）１−（２−（２−（２−（（４−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５０）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメートＡ４７（０．１１０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（０．３３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させた後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）を残留物に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去して灰白色固体を得、これはまだ出発物が含まれていた。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌した後、揮発物を真空で除去した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空で除去した。得られた白色固体をＤＣＭに溶解し、シクロヘキサンを加えることにより、所望の生成物が沈殿した。沈殿物を真空濾過により単離して、標題化合物５０（０．０３７ｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間２．９８分；ｍ／ｚ３９９［Ｍ−ＮＨ2］+。
【０５２０】
例５１：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５１）の合成
【化１５３】
2015524826.tif 000157
【０５２１】
（ａ）２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパンアミド（Ａ４８）
２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミドＫ７（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．４５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１６２ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０６７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ2で１０分間発泡させた。Ｅｔ3Ｎ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ2下６０℃で２．５時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、沈殿物を濾過により単離し、Ｅｔ2Ｏ、次いで水で洗浄して、標題化合物Ａ４８を白色固体として得た（２．０８ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．８６分；ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２２】
（ｂ）２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（Ａ４９）
２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパンアミドＡ４８（２．０８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ2雰囲気下ＰｔＯ2（０．３９５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と共に室温で１６時間撹拌した。さらにＰｔＯ2（０．１８９ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ2下室温で７２時間撹拌を続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。揮発物を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４９を白色固体として得た（１．５１ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．１５分；ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２３】
（ｃ）２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５１）
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ４９（０．２５０ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０９６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１２０℃で３時間照射した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。想定生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、緑色固体を得た。固体をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ＣＨＣｌ3中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物５１を白色固体として得た（０．１７８ｇ、５９％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δppm 9.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 3.86 (q, J = 7.1, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間２．９９分；ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２４】
例５１−１Ａおよび５１−２Ａ：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５１）の分離
【化１５４】
2015524826.tif 000158
【０５２５】
キラル分離方法Ａを用いて、２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５１）を分離した。
【０５２６】
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドの鏡像異性体Ａ（５１−１Ａ）、キラル決定方法Ｅ：保持時間１２．１１分、鏡像異性純度＞９９％。
【０５２７】
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドの鏡像異性体Ｂ（５１−２Ａ）、キラル決定方法Ｅ：保持時間１４．７２分、鏡像異性純度＞９９％。
【０５２８】
例５２：１−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド（５２）の合成
【化１５５】
2015524826.tif 000159
【０５２９】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）−４−（（トリエチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＫ３（５．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３９２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１４６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（７．７８ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。ＴＥＳアセチレン（３．００ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で終夜撹拌した。粗製の混合物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ５０を黄色泡状物として得た（４．６４ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．７３７分；ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３０】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−エチニル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５１）
Ｋ2ＣＯ3（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）−４−（（トリエチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ５０（４．６４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、室温で１５分間撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、シリカゲル上に吸着させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ５１を黄色固体として得た（２．１９６ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６１５分；ｍ／ｚ４４５［Ｍ−Ｈ］-。
【０５３１】
（ｃ）１−（２−ヨードフェニル）シクロブタンカルボン酸（Ａ５２）
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０９ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．１６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．４７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を含む１−フェニル−１−シクロブタンカルボン酸（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、遮光下６０℃で１８時間撹拌した。さらにヨウ素（２．１６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．４７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間撹拌を続けた。最後にヨウ素（２．１６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．４７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機フラクションを１０％メタ重硫酸ナトリウム（３×３０ｍＬ）、１０％クエン酸（２×３０ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上に乾燥装填し、生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて分離して、標題化合物Ａ５２をクリーム色固体として得た（４２５ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．７１１分。
【０５３２】
（ｄ）メチル１−（２−ヨードフェニル）シクロブタンカルボキシレート（Ａ５３）
１−（２−ヨードフェニル）シクロブタンカルボン酸Ａ５２（４２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および濃Ｈ2ＳＯ4（１．０ｍＬ）中溶液を、６０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（５０ｍＬ）に希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ５３を透明油状物として得た（３６１ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．０２０分；ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３３】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロブチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−エチニル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ５１（１６９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、メチル１−（２−ヨードフェニル）シクロブタンカルボキシレートＡ５３（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射し、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％ＥｔＯＡｃ（カラム実行２回））を用いて精製して、標題化合物Ａ５４を黄色油状物として得た（３３ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．９１９分；ｍ／ｚ６３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３４】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロブチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５５）
１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロブチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ５４（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ５５を黄色油状物として得た（３１ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間８．０１３分；ｍ／ｚ６３９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３５】
（ｇ）１−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロブタンカルボン酸（Ａ５６）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロブチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ５５（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。さらにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４００ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２日間加熱還流した。冷却した上で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ５６を黄色油状物として得た（３０ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．５８６分、ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３６】
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロブチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５７）
炭酸アンモニウム（９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、１−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロブタンカルボン酸Ａ５６（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に加え、得られた混合物を４０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、シリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ５７を黄色固体として得た（６ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間８．６０４分；ｍ／ｚ６２４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３７】
（ｉ）１−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド（５２）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロブチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ５７（６．０ｍｇ、９．６μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去した後、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えると、沈殿物が生成した。固体を濾取し、シクロヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物５２を黄褐色固体として得た（１．５ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．９９４分；ｍ／ｚ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３８】
例５３：１−（３−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５３）の合成
【化１５６】
2015524826.tif 000160
【０５３９】
（ａ）１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ５８）
炭酸アンモニウム（７．９７ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を、１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル酢酸（２．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．３９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ５８を白色固体として得た（１．７８ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．８０７分；ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４０】
（ｂ）１−（３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ５９）
１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ５８（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ＴＩＰＳアセチレン（３．７４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した。ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１４６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１６時間加熱した。粗製の混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ５９を白色固体として得た（１．２０ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間８．０８１分；ｍ／ｚ３４２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４１】
（ｃ）１−（３−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ６０）
ＴＨＦ中１．０Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、１−（３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ５９（１．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加え、１５分間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、有機フラクションを分離し、０．５Ｍクエン酸溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。揮発物を真空で除去し、得られた固体をシクロヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理した。固体を濾取し、乾燥して、標題化合物Ａ６０を黄褐色固体として得た（３８６ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．６３５分；ｍ／ｚ１８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４２】
（ｄ）１−（３−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＫ８（４８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、１−（３−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ６０（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理し、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で４０分間照射した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）によりさらに精製して黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をこの溶液に加え、混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。洗液を合わせ、揮発物を真空で除去して黄色油状物を得、これをシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔｏｐｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製した。シリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によりさらに精製して粗製物を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）をこの溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた固体を飽和Ｎａ2ＣＯ3（水溶液）（２５ｍＬ）中１０分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、水（２５ｍＬ）、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物５３を黄色固体として得た（１５ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．７８４分；ｍ／ｚ５００．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４３】
例５４：２−（２−（２−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５４）の合成
【化１５７】
2015524826.tif 000161
【０５４４】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（Ａ６１）
塩化亜鉛のＥｔ2Ｏ中１．０Ｍ溶液（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨの１：１混合物（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（０．４９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した後、ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨの１：１混合物（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．６０６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した後、真空で濃縮し、水１００ｍＬに徐々に加えた。得られた沈殿物を真空濾過により除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ６１（０．１７０ｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．６２２分；ｍ／ｚ３６２．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０５４５】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（Ａ６２）
脱気したｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートＡ６１（０．３７３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミドＫ７（０．４５２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０１１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）中混合物を、マイクロ波中１００℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ６２（０．３０９ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．５３３分；ｍ／ｚ５０２．２、４９９．２［Ｍ−Ｈ］-。
【０５４６】
（ｃ）２−（２−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパンアミド（Ａ６３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートＡ６２（０．３１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．９０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物Ａ６３（０．２１１ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．１６２分；ｍ／ｚ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４７】
（ｄ）２−（２−（２−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５４）
Ｅｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中の２−（２−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパンアミドＡ６３（０．２１１ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５５ｇ）に加え、混合物を水素雰囲気下１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を用いて精製した。得られた生成物をＥｔ2Ｏとアセトンの混合物でさらに摩砕し、沈殿物を真空濾過により集めて、標題化合物５４（０．０５５ｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．１７８分；ｍ／ｚ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４８】
例５５：２−（２−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５５）の合成
【化１５８】
2015524826.tif 000162
【０５４９】
（ａ）４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ａ６４）
ＺｎＣｌ2のＥｔ2Ｏ中１．０Ｍ溶液（５．０７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＥ（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＥ（２５ｍＬ）で希釈した後、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４９２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．９３ｍＬ、１３．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌を続けた。揮発物を真空で除去し、得られた残留物を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理した。固体を真空濾過により集め、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで空気乾燥した。固体をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６４を白色固体として得た（１８２ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．１１３分；ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５０】
（ｂ）２−（２−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５５）
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンＡ６４（１８２ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミドＫ７（１１０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理し、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間照射した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）によりさらに精製して黄色固体（１０５ｍｇ）を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。洗液を合わせ、揮発物を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物５５を黄褐色固体として得た（３１ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９３１分；ｍ／ｚ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５１】
例５６：２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５６）の合成
【化１５９】
2015524826.tif 000163
【０５５２】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＫ８（２．０５４ｇ、４．５９７ｍｍｏｌ）、２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミドＫ７（１．０２７ｇ、５．９２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０６２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０２５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中混合物を、窒素雰囲気下マイクロ波中１１０℃で４０分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ６５（２．１２１ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.48 - 10.33 (m, 1H), 8.82 - 8.73 (m, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 3H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 3H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ６５（３．３０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）のＴＥＡ（５ｍＬ）中溶液を、Ｈ2雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５３％で加湿、３．００ｇ）と共に３５℃で２０時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６６を黄色固体として得た（３．３２ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．５４分；ｍ／ｚ５８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５３】
（ｃ）２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ６６（３．４１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（４．４４ｍＬ、０．０５８ｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。さらにＴＦＡ（２．２ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を混合物に加え、室温で２時間撹拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（約５０ｍＬ）を、続いてＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、約５０ｍＬ）を注意深く加えた。ＤＣＭを真空で除去し、得られた水性混合物をＨ2Ｏ（約５０ｍＬ）で希釈した。白色懸濁液を１０分間超音波処理し、吸引濾過した。単離した固体を水で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物５６を白色固体として得た（２．８ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.20 - 10.08 (m, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 6.92-6.80 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.61-2.50 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．７９分；ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
例５６−１Ａおよび５６−２Ａ：２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５６）の分離
【化１６０】
2015524826.tif 000164
【０５５５】
キラル分離方法Ｄを用いて、ラセミ体の２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドを分離した。
【０５５６】
２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドの鏡像異性体Ａ（５６−１Ａ）、キラル決定方法Ｆ：保持時間９．１６分、鏡像異性純度＞９９％。
【０５５７】
２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドの鏡像異性体Ｂ（５６−２Ａ）、キラル決定方法Ｆ：保持時間６．３１分、鏡像異性純度９７．６％。
【０５５８】
例５７：２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５７）の合成
【化１６１】
2015524826.tif 000165
【０５５９】
２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５７）
２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド５６（１．１４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、０．５２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を真空で除去して、生成物を白色固体として得た（１．０５ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.22 - 10.09 (m, 1H), 8.69 - 8.55 (m, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.27 - 2.88 (m, 4H), 2.83 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 6H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０３分；ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６０】
例５７−１Ａおよび５７−２Ａ：２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５７）の分離
【化１６２】
2015524826.tif 000166
【０５６１】
キラル分離方法Ｂを用いて、２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５７）を分離した。
【０５６２】
２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドの鏡像異性体Ａ（５７−１Ａ）、キラル決定方法Ｇ：保持時間１４．２３分、鏡像異性純度＞９９％。
【０５６３】
２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドの鏡像異性体Ｂ（５７−２Ａ）、キラル決定方法Ｇ：保持時間２０．３４分、鏡像異性純度＞９９％。
【０５６４】
例５８：２−（２−（２−（２−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５８）の合成
【化１６３】
2015524826.tif 000167
【０５６５】
２−（２−（２−（２−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５８）
無水酢酸（１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド５６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた固体を水（２５ｍＬ）に懸濁し、５分間超音波処理した。固体を濾取し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次いで石油ベンジン４０〜６０℃で洗浄して、標題化合物５８を白色固体として得た（４２ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．１７６分；ｍ／ｚ５３０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６６】
例５９：２−（２−（２−（２−（（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５９）の合成
【化１６４】
2015524826.tif 000168
【０５６７】
２−（２−（２−（２−（（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５９）
アセトアルデヒド（１７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ６７（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、揮発物を真空で除去した。得られた固体を水（２５ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理し、濾取し、次いでアセトン（３ｍＬ）に溶解した。石油ベンジン４０〜６０℃を加えて沈殿物を得、これを濾取して、標題化合物５９を黄褐色固体として得た（４２ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．８０８分；ｍ／ｚ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６８】
例６０：２−（２−（２−（２−（（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６０）の合成
【化１６５】
2015524826.tif 000169
【０５６９】
２−（２−（２−（２−（（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６０）
２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミドＡ６７（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波中１２０℃で４０分間照射した。さらに２−ヨードプロパン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃でさらに４０分間照射した。冷却した上で、液体を固体からデカント除去し、揮発物を真空で除去した。得られた固体を水（５０ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理した後、濾過した。固体をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、石油ベンジン４０〜６０℃を加えることにより沈殿させた後、濾取し、高真空下に乾燥して、標題化合物６０を黄褐色固体として得た（６１ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０６０分；ｍ／ｚ５３０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７０】
例６１：２−（２−（２−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６１）の合成
【化１６６】
2015524826.tif 000170
【０５７１】
（ａ）４−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ａ６８）
ＺｎＣｌ2のＥｔ2Ｏ中１．０Ｍ溶液（５．０７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＥ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＥ（２５ｍＬ）で希釈した後、５−アミノ−２−メトキシピリジン（６２９ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．９３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発物を真空で除去した。得られた残留物を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理した後、固体を真空濾過により単離した。濾過ケーキを水で洗浄し、空気乾燥し、次いでＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６８を白色固体として得た（９４４ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６２分；ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７２】
（ｂ）２−（２−（（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパンアミド（Ａ６９）
２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミドＫ７（０．１２０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンＡ６８（０．２１１ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨＢＦ4（０．０２０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０２４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で５分間発泡させた。Ｅｔ3Ｎ（１ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、黒色残留物をシリカ上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６９を黄色固体として得た（０．１９８ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．４３分；ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７３】
（ｃ）２−（２−（２−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６１）
２−（２−（（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパンアミドＡ６９（０．１９８ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５３％で加湿、０．１５０ｇ）上で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物６１を白色固体として得た（０．１２６ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．４３分；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７４】
例６２：２−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６２）の合成
【化１６７】
2015524826.tif 000171
【０５７５】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ７０）
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ（１００ｍＬ）中室温で撹拌した。Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＺｎＣｌ2溶液（２．１６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、添加後、混合物を室温で２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＩ９（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、続いてＮＥｔ3（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発乾固し、粗製の黄褐色固体を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、１０分間超音波処理した。固体を濾過により単離し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、クリーム色固体を得た。固体をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ７０を灰白色固体として得た（３４６ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９４９分；ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７６】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ７１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ７０（０．３９７ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、２−（２−エチニルフェニル）プロパンアミドＫ７（０．１９５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０３９ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０１７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下ジオキサン（１２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９６時間撹拌した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ７１（０．１３９ｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．６２６分；ｍ／ｚ５９５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７７】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ７２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ７１（０．１３９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５６ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下１１２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物Ａ７２（０．０６０ｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．５６８分；ｍ／ｚ５９９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７８】
（ｄ）２−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６２）
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ７２（０．０６０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、２５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機物を乾燥（相分離カートリッジ）し、減圧下に濃縮した。懸濁液をヘキサンと共に超音波処理し、減圧下に濃縮して、標題化合物（０．０６６ｇ、１３４％残った溶媒／水）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０２５分；ｍ／ｚ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７９】
例６３：２−（２−（２−（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６３）の合成
【化１６８】
2015524826.tif 000172
【０５８０】
２−（２−（２−（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６３）
２−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド６２（０．０６４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３８ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を相分離カートリッジを用いて乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。有機残留物を分取−ＬＣＭＳにより精製して、標題化合物６３（０．０２０ｇ、３０％）をギ酸塩として得た（２当量。1ＨＮＭＲにより同定した）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．７８６分；ｍ／ｚ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８１】
例６４：１−（２−（２−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６４）の合成
【化１６９】
2015524826.tif 000173
【０５８２】
（ａ）１−（２−（（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ７３）
１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドＫ６（０．１２０ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンＡ６８（０．１９７ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨＢＦ4（０．０１９ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で５分間発泡させた。Ｅｔ3Ｎ（１ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、黒色残留物をシリカ上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ７３を黄色固体として得た（０．２２９ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．４７分；ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８３】
（ｂ）１−（２−（２−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６４）
１−（２−（（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ７３（０．２２９ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５３％で加湿、０．１５０ｇ）上で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2  ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して灰白色固体を得、これはアルキン出発物を不純物として含んでいた。固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５３％で加湿、０．１３０ｇ）上で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去して、標題化合物６４を白色固体として得た（０．１３０ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．５１分；ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８４】
例６５：１−（２−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６５）の合成
【化１７０】
2015524826.tif 000174
【０５８５】
（ａ）４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（Ａ７４）
Ｅｔ2Ｏ中ＺｎＣｌ2（１Ｍ、２３．２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ＤＣＥ：ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、１５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（５．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を４５分間撹拌した後、ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、１５０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．８８０ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に１６時間加熱し、冷却し、真空濾過により濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した後、水中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過下に集め、水、次いで石油ベンジン４０〜６０℃で洗浄し、最後にＥｔ2Ｏに溶解し、濾過した。Ｅｔ2Ｏ濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをＥｔ2Ｏおよびシクロヘキサンでの摩砕を組み合わせることにより、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により数回に分けてさらに精製し、次いで合わせて、標題化合物Ａ７４（１．６ｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)δppm 10.66 - 10.58 (m, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 3H).
（ｂ）１−（２−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ７５）
脱気した４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンＡ７４（０．１７８ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドＫ６（０．１７２ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中１００℃で２×２０分間加熱した後、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ７５（０．１２０ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．３０分；ｍ／ｚ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８６】
（ｃ）１−（２−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６５）
１−（２−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ７５（０．１２０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３５ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物をＥｔ2Ｏで摩砕し、得られた沈殿物を集めて、標題化合物６５（０．０９０ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．３１６分；ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８７】
例６６：１−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６６）の合成
【化１７１】
2015524826.tif 000175
【０５８８】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ７６）
１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドＫ６（０．２５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＫ８（０．６０３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨＢＦ4（０．０３９ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０４７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ2で５分間発泡させた。Ｅｔ3Ｎ（３ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、黒色残留物をシリカ上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して黄色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２×４０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いでＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）を２回繰り返すことによりさらに精製して、標題化合物Ａ７６を黄色固体として得た（０．４０５ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．６２分；ｍ／ｚ５９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８９】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ７７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ７６（０．４０５ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５３％で加湿、０．２００ｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｈ2雰囲気下室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、標題化合物Ａ７７を黄色固体として得た（０．２１３ｇ、５２％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．６２分；ｍ／ｚ６００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９０】
（ｃ）１−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ７７（０．２１３ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１．０９ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させた後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２５ｍＬ）を残留物に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｃ１８カートリッジ１２ｇ、Ｈ2Ｏ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油状物を得た。この油状物を最少量のＤＣＭに溶解し、石油スピリットを加えることにより所望の生成物が沈殿した。固体を濾過により単離して、標題化合物６６を黄色固体として得た（０．１１４ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．０７分；ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９１】
例６７：１−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６７）の合成
【化１７２】
2015524826.tif 000176
【０５９２】
（ａ）１−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６７）
１−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド６６（０．０８１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；３６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３７ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）を残留物に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空で除去した。黄色残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に装填した。カラムを５カラム容量のＭｅＯＨ、次いで５カラム容量のＭｅＯＨ中２容量／容量％アンモニア水溶液で溶出して、アミン生成物を遊離した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、石油ベンジン４０〜６０℃を加えることにより固体が沈殿した。固体を濾過により単離し、空気乾燥して、標題化合物６７を黄色固体として得た（０．０４８ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．８２分；ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９３】
例６８：１−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６８）の合成
【化１７３】
2015524826.tif 000177
【０５９４】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ７８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ７０（０．２０８ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドＫ６（０．０７９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．００９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下ジオキサン（６．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で４時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ７８（０．１１８ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ−Ｄ：保持時間３．６４５分；ｍ／ｚ６０７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９５】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ７９）
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ７８（０．１１８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８２ｇ）の混合物に加えた。混合物を水素雰囲気下２０時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ７９（０．０８０ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．８５２分；ｍ／ｚ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９６】
（ｃ）１−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６８）
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡ７９（０．０８０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に加え、混合物を４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、２５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、上記手順をＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を用いて３時間繰り返した。混合物を減圧下に濃縮し、２５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機残留物を乾燥（相分離カートリッジ）し、減圧下に濃縮して、標題化合物６８（０．０６９ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．７８３分；ｍ／ｚ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９７】
例６９：１−（２−（２−（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６９）の合成
【化１７４】
2015524826.tif 000178
【０５９８】
１−（２−（２−（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６９）
１−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド６８（０．０６９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４７ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を得た。混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を相分離カートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。分取−ＬＣＭＳにより精製して、標題化合物６９（０．０２０ｇ、２９％）をギ酸塩として得た（２当量。１ＨＮＭＲにより同定した）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．８０２分；ｍ／ｚ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９９】
例７０：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（７０）の合成
【化１７５】
2015524826.tif 000179
【０６００】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメート（Ａ８０）
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．９３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ混合物（２００ｍＬ）中室温で撹拌した。Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＺｎＣｌ2溶液（１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ混合物（１００ｍＬ）を、続いてｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）エチル）カルバメート（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、揮発物を真空で蒸発させた。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を加え、懸濁液を１分間超音波処理した後、固体を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物Ａ８０をクリーム色固体として得た（３．２ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．８８分。
【０６０１】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（Ａ８１）
１−（２−エチニルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドＫ６（０．１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメートＡ８０（０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０２８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を含む反応容器に加えた。混合物を窒素で１０分間発泡させた後、Ｅｔ3Ｎ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ８１を黄色油状物として得た（０．２６ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．８０分；ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（７０）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）と共に周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物７０を無色油状物として得た（０．１４ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．８８分；ｍ／ｚ５７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０３】
例７０Ａ：１−（２−（２−（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７０Ａ）の合成
【化１７６】
2015524826.tif 000180
【０６０４】
１−（２−（２−（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７０Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート７０（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、揮発物を真空で除去した。粗製の残留物をＭｅＯＨで調整したＳＣＸを用いて精製し、生成物をＥｔＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出して、標題化合物７０Ａをクリーム色固体として得た（０．０７３ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．４８分；ｍ／ｚ４７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０５】
例７１：１−（２−（２−（２−（４−（１−アセトアミドエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７１）の合成
【化１７７】
2015524826.tif 000181
【０６０６】
１−（２−（２−（２−（４−（１−アセトアミドエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７１）
１−（２−（２−（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド７０Ａ（０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．００４０ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．００５０ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空で蒸発させて、標題化合物７１を薄茶褐色固体として得た（０．０１６ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．２４分；ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０７】
以上提供した例およびこれらの化合物の合成の記載に加えて、以下の化合物も調製可能であることは当業者に充分理解されるであろう。
【０６０８】
例７２：１−（２−（２−（２−（（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
【化１７８】
2015524826.tif 000182
【０６０９】
この化合物は、例２に記載した方法に従って調製する。
【０６１０】
例７３：１−（２−（２−（２−（（６−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
【化１７９】
2015524826.tif 000183
【０６１１】
この化合物は、例３２に従ってメチルケトン中間体から、続いて図式Ｖに記載した通りのメチルアミンとの還元アミノ化により調製する。
【０６１２】
例７４：１−（２−（２−（２−（（６−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
【化１８０】
2015524826.tif 000184
【０６１３】
この化合物は、例３２に従ってメチルケトン中間体から、続いて図式Ｖに記載した通りのアセチジンとの還元アミノ化により調製する。
【０６１４】
例７５：１−（２−（２−（２−（（６−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
【化１８１】
2015524826.tif 000185
【０６１５】
この化合物は、例３２に従ってメチルケトン中間体から、続いて図式Ｖに記載した通りのモルホリンとの還元アミノ化により調製する。
【０６１６】
例７６：［化合物名を挿入］の合成
【化１８２】
2015524826.tif 000186
【０６１７】
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４および１−エタノール−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを例３４に記載した通りに反応させて、例７６を薄黄色固体として得た（０．０６４ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．７８分；ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１８】
例７７：［化合物名を挿入］の合成
【化１８３】
2015524826.tif 000187
【０６１９】
１−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドＡ１４および１−メトキシエタノール−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを例３４に記載した通りに反応させて、例７７を薄黄色油状物として得た（０．０６０ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．４３分；ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
生物学検定
生化学および細胞検定を使用して、本発明の化合物の活性の輪郭を描くことができる。
【０６２１】
ＶＥＧＦＲ３における一次効力は、Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ（商標）技術生化学検定を使用して評価することができる。
【０６２２】
本発明の化合物の細胞内でのＶＥＧＦＲ３阻害能は、ＥＬＩＳＡ型の検定で評価することができる。
【０６２３】
ＶＥＧＦＲ３生化学検定
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について次の検定で試験してよい。
【０６２４】
ビオチン標識ペプチドを基質として使用する（アミノ酸配列：ビオチン−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2）。ＶＥＧＦＲ３細胞質ドメイン（アミノ酸７９８〜１２９８）は、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質（「酵素」）として購入した。１５μＬの検定反応液を、Ｇｒｅｉｎｅｒブランドの白色３８４ウェル低容量プレートに流し込む。反応液はすべて、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭのＮａ3ＶＯ4、０．０１％（ｗ／ｖ）のニワトリ卵白由来アルブミン、１ｍＭのジチオトレイトール、１１１ｎＭのペプチド基質、５００μＭのＡＴＰ、および３．８ｎｇ／反応の酵素を含有し、陰性対照反応液からは酵素を省いた。ＤＭＳＯ中に調製した連続希釈物から１００ｎＬの体積で化合物を加え、陽性および陰性対照反応液には、化合物なしの同体積のＤＭＳＯを加えた。プレートを接着シールで密封し、３０℃で９０分間インキュベートした。反応は、次のとおり、同時に加えた検出試薬で停止させた。産物の生成を、ストレプトアビジンでコートされたドナーを使用しているＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ビーズと、抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アクセプタービーズ間の増幅された発光として定量化した。各反応液に、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、２５ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０、および６．２５μｇ／ｍＬの各ビーズタイプを含有する５μＬを加えた。プレートを６時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーにおいてＨＴＳ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）モードで読み取った。ＩＣ50値は、同じプレート上の対照に対する各反応についての阻害パーセント（％Ｉ）（％Ｉ＝（Ｉ−ＣＮ）／（ＣＰ−ＣＮ）（ここでＣＮ／ＣＰは、それぞれ陰性／陽性反応の平均である）を算出し、次いで、化合物濃度［Ｉ］に対する％Ｉデータを、％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））（ここで、Ａは、下方の漸近線であり、Ｂは、上方の漸近線であり、Ｃは、ＩＣ50値であり、Ｄは、傾斜係数である）に適合させることにより取得した。
【０６２５】
上記検定は、一部の場合では変更形態でも実施した（以下で＊を付して示す）。こうした場合では、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質を使用するのでなく、ＶＥＧＦＲ３細胞質ドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ３５９１６の９４９〜１００２を欠く、アミノ酸８１８〜１１７７）を発現させ、Ｎ末端Ｈｅｘａ−Ｈｉｓ融合タンパク質（「酵素」）として精製した。検定条件は、１μＭのＡＴＰおよび８ｎｇ／反応の酵素を用いた以外、上記と同じとした。両方の検定バージョンの互角の性能は、文献に記載されているような基準化合物を使用してモニターした。
【０６２６】
ＶＥＧＦＲ３生化学検定結果
【表Ａ−１】
2015524826.tif 000188
【表Ａ−２】
2015524826.tif 000189
【表Ａ−３】
2015524826.tif 000190
【表Ａ−４】
2015524826.tif 000191
【０６２７】
ＶＥＧＦＲ３ホスホＥＬＩＳＡ検定
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について次の検定で試験してもよい。
【０６２８】
成体ヒト皮膚リンパ管毛細血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ−ｄＬｙＡＤ）（カタログ番号ＣＣ−２８１０、Ｌｏｎｚａ）を、透明底ＴＣ処理１２ウェルプレート（カタログ番号６６５１８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）中のＥＧＭ−２ＭＶ（カタログ番号ＣＣ−３２０２、Ｌｏｎｚａ）に、１８０，０００細胞／ウェル（体積１ｍＬ）で播き、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で６時間インキュベートした。培地をＥＢＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１５６、Ｌｏｎｚａ）＋０．１％ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）と入れ替え、細胞をさらなる期間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ2で終夜）。
【０６２９】
９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐイムノプレート（カタログ番号４３９４５４、Ｎｕｎｃ）を、１００μＬの全ＶＥＧＦＲ３捕捉抗体（パーツ番号８４１８８８、Ｈｕｍａｎ  Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ３／ＦＬＴ４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹＣ３４９１、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）またはホスホＶＥＧＦＲ３捕捉抗体（パーツ番号８４１８８５、Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＶＥＧＦＲ３／ＦＬＴ４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹＣ２７２４、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）でコートした。プレートにカバーをかけ、室温で終夜インキュベートした。
【０６３０】
コート用抗体を払い除け、プレートを洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｎＭのＫＣｌ、８．１ｎＭのＮａ2ＨＰＯ4、１．５ｍＬのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．２〜７．４）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。次いで、３００μＬのブロッキング緩衝液（５％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ２０．５％ｗ／ｖのＰＢＳ中スクロース）をウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。ブロッキング溶液を払い除け、プレートを３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。
【０６３１】
化合物連続希釈液を、ＥＢＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１５６、Ｌｏｎｚａ）＋０．１％ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）中に、一定の０．１％ＤＭＳＯ濃度で調製した。４３９μＬのサンプルまたは媒体対照を細胞単層に加えた。細胞は、３７℃、５％ＣＯ2で１時間処理する。２５０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦＣ（カタログ番号２１７９−ＶＣ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）をウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ2でさらに１０分間インキュベートした。
【０６３２】
培地および化合物を取り出し、細胞単層をダルベッコリン酸緩衝食塩水（カタログ番号２１６００−０４４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。１３０μＬの溶解緩衝液をウェルに加え、細胞可溶化液を回収し、管に移し、氷上で保管した。Ｐｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ（商標）Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（カタログ番号７１２９６、Ｍｅｒｃｋ）１ｍＬあたり１０μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテル（カタログ番号Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０μＬのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメタンスルホニル、カタログ番号Ｐ７６２６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍＭのＤＭＳＯ保存液として調製されたもの）を加えることにより、完全溶解緩衝液を調製した。
【０６３３】
次いで、回収したサンプルを、ＩＣ希釈剤＃１８（５％Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳ）中に１：２希釈し、１００μＬを、全およびホスホＶＥＧＦＲ３でコートし、ブロックし、洗浄した９６ウェルプレートに移し、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを上述のとおりに洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。
【０６３４】
全ＶＥＧＦＲ３の検出については、ＩＣ希釈剤＃１（１％ｗ／ｖのＢＳＡ（カタログ番号Ａ７９０６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）／ＰＢＳ）に希釈した検出抗体（Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ３  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ３キットのパーツ番号８４１８８８）１００μＬをウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。ＩＣ希釈剤＃１に希釈したストレプトアビジン−ＨＰＲ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ、Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ３キットのパーツ番号８９０８０３）１００μＬをウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした後、上述のとおりに洗浄した。１００μＬの基質溶液（３，３’，５，５’−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、プレートを暗所にて室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの停止溶液（２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を加えた。
【０６３５】
４５０ｎｍフィルターを装備したＭｕｌｔｉｓｋａｎ  ＡｓｃｅｎｔプレートリーダーおよびＡｓｃｅｎｔソフトウェアを使用して、全ＶＥＧＦＲ３レベルを定量化した。
【０６３６】
ホスホＶＥＧＦＲ３の検出については、検出抗体（Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＨＲＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＶＥＧＦＲ３キットのパーツ番号８４１４０３）１００μＬをＩＣ希釈液＃１（１％ｗ／ｖのＢＳＡ／ＰＢＳ）に希釈し、ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを上述のとおりに洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。１００μＬの基質溶液（３，３’，５，５’−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、プレートを暗所にて室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの停止溶液（２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を加えた。
【０６３７】
４５０ｎｍフィルターを装備したＭｕｌｔｉｓｃａｎ  ＡｓｃｅｎｔプレートリーダーおよびＡｓｃｅｎｔソフトウェアを使用して、ホスホＶＥＧＦＲ３レベルを定量化した。
【０６３８】
ＩＣ50値は、次式：
【数１】
2015524826.tif 000192
【０６３９】
に従って、全ＶＥＧＦＲ３に対するホスホＶＥＧＦＲ３のレベルをまず算出することにより求める。式中、ＳＲＰは、サンプル相対的ホスホレベルであり、ＳＰは、ホスホＶＥＧＦＲ３読み値であり、ＳＴは、全ＶＥＧＦＲ３読み値である。
【０６４０】
次いで、媒体対照（ＶＥＧＦＣで刺激した）に対する各可溶化液についての阻害パーセント（％Ｉ）を、次式：
【数２】
2015524826.tif 000193
【０６４１】
に従って算出する。式中、ＳＲＰは、上で算出されるサンプル相対的ホスホレベルである。
【０６４２】
％Ｉを化合物濃度に対してプロットし、シグモイド用量反応を使用して、データを、曲線から求めたＩＣ50と適合させた。
【０６４３】
ＶＥＧＦＲ３ホスホＥＬＩＳＡ検定結果
【表Ｂ−１】
2015524826.tif 000194
【表Ｂ−２】
2015524826.tif 000195
【０６４４】
ＶＥＧＦＲ２ホスホＥＬＩＳＡ検定
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について次の検定で試験してもよい。
【０６４５】
成体ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（カタログ番号ＣＣ−２５１９、Ｌｏｎｚａ）を、透明底ＴＣ処理１２ウェルプレート（カタログ番号６６５１８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）中のＥＧＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１６２、Ｌｏｎｚａ）に、１８０，０００細胞／ウェル（体積１ｍＬ）に播き、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で６時間インキュベートした。培地をＥＢＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１５６、Ｌｏｎｚａ）＋０．１％ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）と入れ替え、細胞をさらなる期間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ2で終夜）。
【０６４６】
９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐイムノプレート（カタログ番号４３９４５４、Ｎｕｎｃ）を、１００μＬの全ＶＥＧＦＲ２捕捉抗体（パーツ番号８４１４３４、Ｈｕｍａｎ  Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ２／ＦＬＴ４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹＣ１７８０、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）またはホスホＶＥＧＦＲ２捕捉抗体（パーツ番号８４１４１９、ヒトホスホＶＥＧＦＲ２／ＦＬＴ４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹＣ１７６６、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）でコートした。プレートにカバーをかけ、室温で終夜インキュベートした。
【０６４７】
コート用抗体を払い除け、プレートを洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｎＭのＫＣｌ、８．１ｎＭのＮａ2ＨＰＯ4、１．５ｍＬのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．２〜７．４）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。次いで、３００μＬのブロッキング緩衝液（１％ｖ／ｖのＰＢＳ中ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ））をウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。ブロッキング溶液を払い除け、プレートを３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。
【０６４８】
化合物連続希釈液を、ＥＢＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１５６、Ｌｏｎｚａ）＋０．１％ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）中に、一定の０．１％ＤＭＳＯ濃度で調製した。４２７．５μＬのサンプルまたは媒体対照を細胞単層に加えた。細胞は、３７℃、５％ＣＯ2で１時間処理する。５０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦ（カタログ番号２９３−ＶＣ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）をウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ2でさらに１０分間インキュベートした。
【０６４９】
培地および化合物を取り出し、細胞単層をダルベッコリン酸緩衝食塩水（カタログ番号２１６００−０４４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。１３０μＬの溶解緩衝液をウェルに加え、細胞可溶化液を回収し、管に移し、氷上で保管した。Ｐｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ（商標）Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（カタログ番号７１２９６、Ｍｅｒｃｋ）１ｍＬあたり１０μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテル（カタログ番号Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０μＬのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメタンスルホニル、カタログ番号Ｐ７６２６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍＭのＤＭＳＯ保存液として調製されたもの）を加えることにより、完全溶解緩衝液を調製した。
【０６５０】
次いで、回収したサンプルを、ＩＣ希釈剤＃１２（１％のＮＰ−４０、２０ｎＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、２ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭの活性化正バナジン酸ナトリウム）中に１：２希釈し、１００μＬを、全およびホスホＶＥＧＦＲ２でコートし、ブロックし、洗浄した９６ウェルプレートに移し、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを上述のとおりに洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。
【０６５１】
全ＶＥＧＦＲ２の検出については、ＩＣ希釈剤＃１４（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１３７ｍＭのＣａＣｌ2、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ）に希釈した検出抗体（Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ２  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ２キットのパーツ番号８４１４３５）１００μＬをウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。ＩＣ希釈剤＃１４に希釈したストレプトアビジン−ＨＰＲ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ、Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ２キットのパーツ番号８９０８０３）１００μＬをウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした後、上述のとおりに洗浄した。１００μＬの基質溶液（３，３’，５，５’−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、プレートを暗所にて室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの停止溶液（２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を加えた。
【０６５２】
４５０ｎｍフィルターを装備したＭｕｌｔｉｓｋａｎ  ＡｓｃｅｎｔプレートリーダーおよびＡｓｃｅｎｔソフトウェアを使用して、全ＶＥＧＦＲ２レベルを定量化した。
【０６５３】
ホスホＶＥＧＦＲ２の検出については、検出抗体（Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＨＲＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＶＥＧＦＲ２キットのパーツ番号８４１４０３）１００μＬをＩＣ希釈剤１４（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１３７ｍＭのＣａＣｌ2、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ）に希釈し、ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを上述のとおりに洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。１００μＬの基質溶液（３，３’，５，５’−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、プレートを暗所にて室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの停止溶液（２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を加えた。
【０６５４】
４５０ｎｍフィルターを装備したＭｕｌｔｉｓｃａｎ  ＡｓｃｅｎｔプレートリーダーおよびＡｓｃｅｎｔソフトウェアを使用して、ホスホＶＥＧＦＲ２レベルを定量化した。
【０６５５】
ＩＣ50値は、次式：
【数３】
2015524826.tif 000196
【０６５６】
に従って、全ＶＥＧＦＲ２に対するホスホＶＥＧＦＲ２のレベルをまず算出することにより求める。式中、ＳＲＰは、サンプル相対的ホスホレベルであり、ＳＰは、ホスホＶＥＧＦＲ２読み値であり、ＳＴは、全ＶＥＧＦＲ２読み値である。
【０６５７】
次いで、媒体対照（ＶＥＧＦ−Ａで刺激した）に対する各可溶化液についての阻害パーセント（％Ｉ）を、次式：
【数４】
2015524826.tif 000197
【０６５８】
に従って算出する。式中、ＳＲＰは、上で算出されるサンプル相対的ホスホレベルである。
【０６５９】
％Ｉを化合物濃度に対してプロットし、シグモイド用量反応を使用して、データを、プロットされた曲線から求めたＩＣ50と適合させた。
【０６６０】
ＶＥＧＦＲ２ホスホＥＬＩＳＡ検定結果
【表Ｃ−１】
2015524826.tif 000198
【表Ｃ−２】
2015524826.tif 000199
【０６６１】
Ｐ３９７Ｙ−ＦＡＫ阻害ＭＳＤプラットフォーム細胞バイオマーカー検定
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について次の検定で試験してもよい。
【０６６２】
９６ウェルプレート（カタログ番号ＭＡ６０００、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、ＰＢＳに予め希釈して１ｍｇ／ｍＬの濃度にした３０μＬ／ウェルのマウスモノクローナルＦＡＫ抗体［６３Ｄ５］（カタログ番号ａｂ７２１４０、Ａｂｃａｍ）でコートする。プレートを接着フィルムで密封し、４℃で１６時間インキュベートする。次いで、抗体をプレートから払い除け、３％［ｗ／ｖ］ＢｌｏｃｋｅｒＡ（カタログ番号Ｒ９３ＡＡ−１、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）１５０μＬを加える。プレートを接着フィルムで密封し直し、中程度のスピードに設定したシェーカー上において室温で２時間インキュベートする。次いで、プレートを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、および０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で３回洗浄した後、以下に記載する細胞可溶化液を加える。
【０６６３】
化合物を処理する２日前に、細胞をＴ１５０細胞培養フラスコに１：２に分け入れる。化合物を処理する前日に、２０，０００個の細胞を含有する２００μＬの培地を、μｃｌｅａｒ白色透明底ＴＣ処理９６ウェルマイクロタイタープレート（カタログ番号６５５０９８、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）のすべてのウェルに播き、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で３６時間インキュベートする。ＤＭＳＯ中に調製した連続希釈物から１μＬ／ウェルの化合物を次いで加える。陰性対照ウェルには、化合物なしの同体積のＤＭＳＯを加え、陽性対照ウェルには、同体積のＤＭＳＯ中の対照化合物２μＭを加える。細胞は、３７℃、５％ＣＯ2で１時間処理する。次いで、培地／化合物を払い除け、５５μＬ／ウェルの氷冷完全溶解緩衝液を加える。完全溶解緩衝液は、不完全溶解緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）１０ｍＬあたり１錠のＰｈｏｓＳＴＯＰ完全ホスファターゼ阻害剤（カタログ番号０４９０６８３７００１、Ｒｏｃｈｅ）および１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤（カタログ番号０４６９３１５９００１、Ｒｏｃｈｅ）を加えることにより調製する。プレートを、５分毎に３０秒間高速で振盪しながら、氷上で３０分間インキュベートする。４０μＬ／ウェルの細胞可溶化液を、コート、ブロック、および洗浄した上述の９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。９６ウェルプレートを接着フィルムで密封し、４℃で１６時間インキュベートする。次いで、プレートを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、および０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かす。２５μＬ／ウェルの検出溶液（１％［ｗ／ｖ］ＢｌｏｃｋｅｒＡ（カタログ番号Ｒ９３ＡＡ−１、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、および０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０中、１：６００のウサギポリクローナルＦＡＫホスホＹ３９７抗体（カタログ番号ａｂ３９９６７、Ａｂｃａｍ）、１：１０００の抗ウサギスルホタグ抗体（カタログ番号Ｒ３２ＡＢ−１  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、および１：４０の再構成ＢｌｏｃｋｅｒＤ−Ｍ（カタログ番号Ｄ６０９−０１００、Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）添加）を加え、プレートを接着フィルムで密封し直し、中程度のスピードに設定したプレートシェーカー上において室温で１時間インキュベートする。次いで、プレートを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、および０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かす。次いで、１５０μＬ／ウェルのＲｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ＋Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（カタログ番号Ｒ９２ＴＣ−１、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を加え、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ６０００機器を使用して、ｐＦＡＫ−３９７レベルを定量化する。
【０６６４】
ＩＣ50値は、同じプレート上の対照に対する各可溶化液についての阻害パーセント（％Ｉ）（％Ｉ＝（Ｓ−ＣＰ）／（ＣＮ−ＣＰ）［ここで、Ｓは、サンプル結果であり、ＣＮは、ＤＭＳＯだけで処理した陰性対照の平均結果であり、ＣＰは、２μＭで処理した陽性対照の平均結果である］）をまず算出することにより求める。％Ｉを化合物濃度［Ｉ］に対してプロットし、データを、次式％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））［ここで、Ａは、下方の漸近線であり、Ｂは、上方の漸近線であり、Ｃは、ＩＣ５０値であり、Ｄは、傾斜係数である］を使用して適合させる。
【０６６５】
ＭＤＡ−２３１−ＬＮＡ細胞についてのＰ３９７Ｙ−ＦＡＫ阻害ＭＳＤプラットフォーム細胞バイオマーカー検定結果
【表Ｄ】
2015524826.tif 000200
【０６６６】
Ｂ１６Ｆ１０黒色腫マウスモデル
生存中の研究
６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスに、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）懸濁液中の４×１０5個のネズミＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、耳おいて皮下接種する。接種後２４時間で、経口胃管栄養によって１日２回１４日間処置を開始する。健康、体重変化、ならびに耳の下へと跡を残す衛星病巣の外観および数について、動物を毎日モニターする。
【０６６７】
１５日目に、マウスを屠殺し、耳を取り去り、４％パラホルムアルデヒド固定する。耳は、ＰＢＳで２回洗浄してから撮影し、次いで、ホールマウント免疫組織化学分析に向けてＰＢＳ中で保管する。流入領域リンパ節（浅頚リンパ節）を除去し、転移巣の存在について調べ、撮影してからＯＴＣ培地中で凍結させる。
【０６６８】
原発巣サイズは、長さおよび幅を測定して求める。病巣体積は、次式（Ｖ＝Ｗ×Ｌ2）／２）を使用して算出する。
【０６６９】
リンパ管および血管のホールマウント免疫組織化学法
パラホルムアルデヒド固定した耳の縁から軟骨を除去してから、耳を背側切片（原発巣を伴う）と腹側切片とに分ける。背側耳切片を、４℃で１時間、０．３％のＰＢＳ中Ｔｒｉｔｏｎ−ｘ１００で透過処理した後、回転ホイール上にて、４℃で終夜、１％ＢＳＡ／０．３％Ｔｒｉｔｏｎ−ｘ１００／ＰＢＳでブロッキングする。
【０６７０】
次いで、回転ホイール上にて、４℃で２４時間、耳を一次抗体（Ｍｏｕｓｅ  ＬＹＶＥ−１  Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ａｆｆｉｎｉｔｙ６４０２  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｐＡＢ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＢＡＦ２１２５またはＲａｔ  Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＣＤ３１（ＰＥＣＡＭ）Ｃｌｏｎｅ３９０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１４−０３１１）中でインキュベートした後、４℃の０．３％Ｔｒｉｔｏｎ−ｘ１００／ＰＢＳ中で６×１時間洗浄する。
【０６７１】
次いで、回転ホイール上にて、４℃で２４時間、耳を二次検出試薬（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｃｙ３  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｓ−６４０２またはＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８  Ｇｏａｔ  Ａｎｔｉ−Ｒａｔ  ＩｇＩ（Ｈ＋Ｌ）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ１１００６）中でインキュベートした後、４℃の０．３％Ｔｒｉｔｏｎ−ｘ１００／ＰＢＳ中で６×１時間洗浄する。
【０６７２】
耳切片を２０分間４％パラホルムアルデヒド固定し直し、次いで、ＰＢＳで２回洗浄してから、Ｐｒｏｌｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  ａｎｔｉｆａｄｅ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｄａｐｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ｐ３６９３５）を用いて、ホールマウントスライドに載せる。
【０６７３】
ＤＰ７２  ＣＣＤカメラおよび関連するソフトウェアを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１顕微鏡において、耳の標本画像を撮影する。
【０６７４】
Ｃａｋｉ−１腫瘍モデル
６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスに、ヒト腎臓がん細胞系Ｃａｋｉ−１（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−４６）を皮下（ｓ．ｃ．）注射する。細胞は、ダルベッコＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に再懸濁し、５×１０6個の細胞を、第３乳房脂肪パッド付近に皮下注射する。腫瘍を１５０ｍｍ3の平均サイズに成長させてから、処置を開始する。処置は、種々の用量での反復経口胃管栄養からなるものにすることができる。研究の間、腫瘍成長および動物の健康をモニターする。腫瘍成長は、腫瘍体積平均値としてｍｍ3で表す。動物を安楽死させ、腫瘍を切除して、免疫組織化学を使用するか、または別法として、ターゲット（リン酸化ＶＥＧＦＲ３）のｉｎ  ｓｉｔｕ阻害を定量化するために腫瘍可溶化液を使用するかのいずれかで、腫瘍内でのリンパ管および血管の発達ならびにターゲット関与（リン酸化ＶＥＧＦＲ３）を含めた組織学的検査を行う。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月17日(2015.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、またはプロドラッグ：
【化１】
2015524826.tif 000243
［式中、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない１個または２個の置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、少なくとも１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成している）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A13：
【化２】
2015524826.tif 000244
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ
から独立に選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個、２個、または３個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｆ、
（ｉｉｉ）Ｃｌ、
（ｉｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）＝Ｏ、および
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜3アルキル
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ4は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
【請求項２】
【化３】
2015524826.tif 000245
でないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、
【化４】
2015524826.tif 000246
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ４であり、
Ａが、
【化５】
2015524826.tif 000247
（ここで、Ｒ1Aは、
【化６】
2015524826.tif 000248
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化７】
2015524826.tif 000249
（ここで、Ｒ1Aは、
【化８】
2015524826.tif 000250
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2が、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮから選択されないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルであるとき、Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化９】
2015524826.tif 000251
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリール基である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、任意に置換されていてもよいピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化１０】
2015524826.tif 000252
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが
【化１１】
2015524826.tif 000253
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、
【化１２】
2015524826.tif 000254
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが
【化１３】
2015524826.tif 000255
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、
【化１４】
2015524826.tif 000256
から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、Ｚ1が、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、Ｚ3がＨである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、Ｚ1が、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、Ｚ3がＨであり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｘが、ＣＭｅ2、およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択され、Ｘが、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1Aが、
【化１５】
2015524826.tif 000257
であり、ＲN1は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｈ、メチル、またはエチルである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1Aが、
【化１６】
2015524826.tif 000258
であり、ＲN2は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1Aが、
【化１７】
2015524826.tif 000259
であり、ＲN3は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1Aが、
【化１８】
2015524826.tif 000260
であり、ＲN4は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1Aが、
【化１９】
2015524826.tif 000261
であり、ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1Aが、
【化２０】
2015524826.tif 000262
であり、ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1Aが、
【化２１】
2015524826.tif 000263
であり、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨまたは両方ともメチルである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1Aが、
【化２２】
2015524826.tif 000264
であり、ＲN9は、Ｈである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1Aが、
【化２３】
2015524826.tif 000265
であり、ＲN10は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1Aが、
【化２４】
2015524826.tif 000266
であり、ＲN11は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1Aが、
【化２５】
2015524826.tif 000267
であり、ＲN12は、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1Aが、
【化２６】
2015524826.tif 000268
から選択される、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ1B置換基がＡ上に存在しない、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1Bがメチルである、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
単一のＲ1B置換基が存在する、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1C置換基がＡ上に存在しない、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1CがメチルまたはＣＦ3である、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
単一のＲ1C置換基が存在する、請求項１〜３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮまたはメトキシである、請求項１〜３９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ2がＣｌ、メチルまたはＣＦ3である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ3が、構造：
【化２７】
2015524826.tif 000269
を有し、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4Bの一方は、Ｒ4であり、Ｒ4AおよびＲ4Bの他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4AおよびＲ4Bの基のうちの１つがＲ4でなく、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8が、すべてＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ4AおよびＲ4Bの基のうちの１つがＲ4でなく、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の基のうちの１つがＨでない、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｈでない基が、Ｒ6またはＲ7の何れかである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
基Ｒ4AがＲ4であり、Ｒ4B、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8がすべてＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ3が、置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ3が、次の構造：
【化２８】
2015524826.tif 000270
の１つから選択され、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）が、すべてＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）の１つが、Ｈでない、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ3が、構造Ｒ3dおよびＲ3eのものである、請求項４８〜５０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである、請求項１〜５１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してβである、請求項１〜５１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲN13が、ＨまたはＭｅである、請求項１〜５３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｚ4が、Ｈ、Ｍｅ、またはＯＭｅである、請求項１〜５４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙが、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される、請求項１〜５５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙが、ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデン
【化２９】
2015524826.tif 000271
から選択される、請求項１〜５５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択される、請求項１〜５５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）Ｍｅで置換されているＣ1〜3アルキルから選択され、Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成している）、
（ｉｉｉ）
【化３０】
2015524826.tif 000272
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN5は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｉｉ）ＣＮ、および
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロ、ＣＨ3、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉａ）の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜５８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）Ｍｅで置換されているＣ1〜3アルキルから選択され、Ｚ3は、Ｈである）、
（ｉｉｉ）
【化３１】
2015524826.tif 000273
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN5は、ＨおよびＣ1アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｉｉ）ＣＮ、および
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロ、ＣＨ3、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜５９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、置換フェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1はメチルであり、Ｚ1はＨであり、Ｚ3はＨである）、
（ｉｉｉ）
【化３２】
2015524826.tif 000274
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）ＣＨ3またはＣＦ3
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｃ）の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜６０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、置換フェニルおよび任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジル基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化３３】
2015524826.tif 000275
であり、
ＲN2は、メチルであり、
Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジル基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、また１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）ＣＨ3またはＣＦ3
から独立に選択され、
Ｒ2は、ＣｌおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−およびＣ3シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｄ）の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、請求項１〜６１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
式（Ｉｅ）の化合物：
【化３４】
2015524826.tif 000276
であり、式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいピリジルから選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化３５】
2015524826.tif 000277
から選択される基から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択され、
但し、
Ａが
【化３６】
2015524826.tif 000278
のいずれかであり、Ｒ2がＣｌまたはＣＦ3であるとき、Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2でない、請求項１〜５８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
式（Ｉｆ）の化合物：
【化３７】
2015524826.tif 000279
であり、式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいピリジルから選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化３８】
2015524826.tif 000280
から選択される基から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜５８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
式（Ｉｇ）の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ：
【化３９】
2015524826.tif 000281
であり、式中、
Ａは、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2、Ｒ1A3、およびＲ1A6
【化４０】
2015524826.tif 000282
から選択され、式中、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
またＣＦ3、Ｃ1〜3アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜3アルキル）、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、ＣＨＣＦ2、ＯＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ3、Ｃ1〜3アルキルＯＨ、およびＣ1〜3アルキルＯＭｅから選択される１個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜５８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）ブタンアミド（１）：
１−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２）
１−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３）：
１−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４）：
１−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（８）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（９）：
１−（２−（２−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１０）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１１）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１２）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３）：
１−（２−（２−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１４）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（５−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１６）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１７）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１８）：
１−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１９）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２０）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２１）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２２）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２３）：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメート（２４）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２５）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２６）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２７）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２８）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２９）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３０）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−シアノピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３１）：
１−（２−（２−（２−（（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３２）：
１−（２−（２−（２−（（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３３）：
１−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３４）：
２−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３５）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３６）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３７）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３８）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（３９）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４０）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４１）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４２）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４３）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（４４）：
２−（２−（２−（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（４５）：
１−（２−（２−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４６）：
１−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４７）：
１−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４８）：
１−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４９）：
１−（２−（２−（２−（（４−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５０）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５１）：
１−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド（５２）：
１−（３−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５３）：
２−（２−（２−（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５４）：
２−（２−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５５）：
２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５６）：
２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５７）：
２−（２−（２−（２−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５８）：
２−（２−（２−（２−（（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（５９）：
２−（２−（２−（２−（（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６０）：
２−（２−（２−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６１）：
２−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６２）：
２−（２−（２−（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（６３）：
１−（２−（２−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６４）：
１−（２−（２−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６５）：
１−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６６）：
１−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６７）：
１−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６８）：
１−（２−（２−（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６９）：
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−（１−カルバモイルシクロプロピル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（７０）：
１−（２−（２−（２−（４−（１−アセトアミドエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７１）：
１−（２−（２−（２−（（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７２）：
１−（２−（２−（２−（（６−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７３）：
１−（２−（２−（２−（（６−（１−（アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７４）：
１−（２−（２−（２−（（６−（１−モルホリノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（７５）：
１−｛２−［２−（５−クロロ−２−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）エチル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（７６）：および
１−｛２−［２−（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）エチル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（７７）、
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ。
【請求項６７】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの調製方法であって、
式Ｆ１の化合物
【化４１】
2015524826.tif 000283
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えて、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換える、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えて、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えることを含み
Ｒ2、Ａ、およびＲ3は、請求項１の式（Ｉ）において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、調製方法。
【請求項６８】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグを含む医薬薬剤。
【請求項６９】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
【請求項７０】
療法の方法において使用するための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物の使用。
【請求項７２】
がん治療のための医薬の調製における、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物の使用。
【請求項７３】
ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患の治療方法において使用するための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
がん治療の方法において使用するための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物。
【請求項７５】
ヒトまたは動物身体の治療方法において使用するための、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物。
【請求項７６】
ＶＥＧＦＲ３をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の、請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項７７】
前記がんが、黒色腫、乳がん、および頭頸部がんから選択される、請求項７２に記載の使用、または請求項７４に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ。
【請求項７８】
請求項１〜６６の何れか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、請求項６８に記載の薬剤、または請求項６９に記載の組成物と、抗腫瘍剤とを含む抗がん治療。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６７４】
Ｃａｋｉ−１腫瘍モデル
６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスに、ヒト腎臓がん細胞系Ｃａｋｉ−１（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−４６）を皮下（ｓ．ｃ．）注射する。細胞は、ダルベッコＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に再懸濁し、５×１０6個の細胞を、第３乳房脂肪パッド付近に皮下注射する。腫瘍を１５０ｍｍ3の平均サイズに成長させてから、処置を開始する。処置は、種々の用量での反復経口胃管栄養からなるものにすることができる。研究の間、腫瘍成長および動物の健康をモニターする。腫瘍成長は、腫瘍体積平均値としてｍｍ3で表す。動物を安楽死させ、腫瘍を切除して、免疫組織化学を使用するか、または別法として、ターゲット（リン酸化ＶＥＧＦＲ３）のｉｎ  ｓｉｔｕ阻害を定量化するために腫瘍可溶化液を使用するかのいずれかで、腫瘍内でのリンパ管および血管の発達ならびにターゲット関与（リン酸化ＶＥＧＦＲ３）を含めた組織学的検査を行う。
以下に本願発明の態様を付記する。
１．式（Ｉ）の化合物、その異性体、塩、溶媒和物、保護形態、またはプロドラッグ：
【化１８４】
2015524826.tif 000284
［式中、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない１個または２個の置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、少なくとも１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成している）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A13：
【化１８５】
2015524826.tif 000285
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ
から独立に選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個、２個、または３個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｆ、
（ｉｉｉ）Ｃｌ、
（ｉｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）＝Ｏ、および
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜3アルキル
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ4は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
２．
【化１８６】
2015524826.tif 000286
でないことを条件とする、１に記載の化合物。
３．Ｒ3が、
【化１８７】
2015524826.tif 000287
から選択され、
Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ４であり、
Ａが、
【化１８８】
2015524826.tif 000288
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１８９】
2015524826.tif 000289
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化１９０】
2015524826.tif 000290
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１９１】
2015524826.tif 000291
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2が、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮから選択されないことを条件とする、１に記載の化合物。
４．Ａがフェニルであるとき、Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される、１〜３の何れか１に記載の化合物。
５．Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルである、１〜４の何れか１に記載の化合物。
６．Ａが、
【化１９２】
2015524826.tif 000292
から選択される、５に記載の化合物。
７．Ａが、任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリール基である、１〜３の何れか１に記載の化合物。
８．Ａが、任意に置換されていてもよいピリジルである、７に記載の化合物。
９．Ａが、
【化１９３】
2015524826.tif 000293
から選択される、８に記載の化合物。
１０．Ａが
【化１９４】
2015524826.tif 000294
である、９に記載の化合物。
１１．Ａが、任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、１〜３の何れか１に記載の化合物。
１２．Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルである、１１に記載の化合物。
１３．Ａが、
【化１９５】
2015524826.tif 000295
から選択される、１２に記載の化合物。
１４．Ａが
【化１９６】
2015524826.tif 000296
である、１３に記載の化合物。
１５．Ａが、
【化１９７】
2015524826.tif 000297
から選択される、１〜３の何れか１に記載の化合物。
１６．Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、Ｚ1が、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、Ｚ3がＨである、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
１７．Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
１８．Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3であり、Ｚ1が、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、Ｚ3がＨであり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
１９．Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２０．Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｘが、ＣＭｅ2、およびシクロブチリデンから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２１．Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択され、Ｘが、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２２．Ｒ1Aが、
【化１９８】
2015524826.tif 000298
であり、ＲN1は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｈ、メチル、またはエチルである、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２３．Ｒ1Aが、
【化１９９】
2015524826.tif 000299
であり、ＲN2は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２４．Ｒ1Aが、
【化２００】
2015524826.tif 000300
であり、ＲN3は、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２５．Ｒ1Aが、
【化２０１】
2015524826.tif 000301
であり、ＲN4は、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２６．Ｒ1Aが、
【化２０２】
2015524826.tif 000302
であり、ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２７．Ｒ1Aが、
【化２０３】
2015524826.tif 000303
であり、ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２８．Ｒ1Aが、
【化２０４】
2015524826.tif 000304
であり、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨまたは両方ともメチルである、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
２９．Ｒ1Aが、
【化２０５】
2015524826.tif 000305
であり、ＲN9は、Ｈである、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
３０．Ｒ1Aが、
【化２０６】
2015524826.tif 000306
であり、ＲN10は、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
３１．Ｒ1Aが、
【化２０７】
2015524826.tif 000307
であり、ＲN11は、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
３２．Ｒ1Aが、
【化２０８】
2015524826.tif 000308
であり、ＲN12は、Ｈおよびメチルから選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
３３．Ｒ1Aが、
【化２０９】
2015524826.tif 000309
から選択される、１〜１５の何れか１に記載の化合物。
３４．Ｒ1B置換基がＡ上に存在しない、１〜３３の何れか１に記載の化合物。
３５．Ｒ1Bがメチルである、１〜３３の何れか１に記載の化合物。
３６．単一のＲ1B置換基が存在する、１〜３３の何れか１に記載の化合物。
３７．Ｒ1C置換基がＡ上に存在しない、１〜３３の何れか１に記載の化合物。
３８．Ｒ1CがメチルまたはＣＦ3である、１〜３３の何れか１に記載の化合物。
３９．単一のＲ1C置換基が存在する、１〜３３の何れか１に記載の化合物。
４０．Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮまたはメトキシである、１〜３９の何れか１に記載の化合物。
４１．Ｒ2がＣｌ、メチルまたはＣＦ3である、４０に記載の化合物。
４２．Ｒ3が、構造：
【化２１０】
2015524826.tif 000310
を有し、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4Bの一方は、Ｒ4であり、Ｒ4AおよびＲ4Bの他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、１〜４１の何れか１に記載の化合物。
４３．Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8が、すべてＨである、４２に記載の化合物。
４４．Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の１つがＨでない、４２に記載の化合物。
４５．Ｈでない基が、Ｒ6またはＲ7の何れかである、４４に記載の化合物。
４６．基Ｒ4AがＲ4であり、Ｒ4B、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8がすべてＨである、４２に記載の化合物。
４７．Ｒ3が、置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる、１〜４１の何れか１に記載の化合物。
４８．Ｒ3が、次の構造：
【化２１１】
2015524826.tif 000311
の１つから選択され、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、４７に記載の化合物。
４９．Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）が、すべてＨである、４８に記載の化合物。
５０．Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）の１つが、Ｈでない、４８に記載の化合物。
５１．Ｒ3が、構造Ｒ3dおよびＲ3eのものである、４８〜５０の何れか１に記載の化合物。
５２．Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである、１〜５１の何れか１に記載の化合物。
５３．Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してβである、１〜５１の何れか１に記載の化合物。
５４．ＲN13が、ＨまたはＭｅである、１〜５３の何れか１に記載の化合物。
５５．Ｚ4が、Ｈ、Ｍｅ、またはＯＭｅである、１〜５４の何れか１に記載の化合物。
５６．Ｙが、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜5シクロアルキリデンから選択される、１〜５５の何れか１に記載の化合物。
５７．Ｙが、ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデン
【化２１２】
2015524826.tif 000312
から選択される、１〜５５の何れか１に記載の化合物。
５８．Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択される、１〜５５の何れか１に記載の化合物。
５９．Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）Ｍｅで置換されているＣ1〜3アルキルから選択され、Ｚ3は、Ｈであり、またはＺ1およびＺ3は、これらが結合しているＮと一緒になって、１個のＮ、および任意に１個のＯを含んでいる４〜６員ヘテロ環を形成している）、
（ｉｉｉ）
【化２１３】
2015524826.tif 000313
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN5は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｉｉ）ＣＮ、および
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロ、ＣＨ3、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、１〜５８の何れか１に記載の化合物。
６０．Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜4アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）Ｍｅで置換されているＣ1〜3アルキルから選択され、Ｚ3は、Ｈである）、
（ｉｉｉ）
【化２１４】
2015524826.tif 000314
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN5は、ＨおよびＣ1アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｆ、ＯＨ、およびＯ−（Ｃ1〜3アルキル）から独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、
（ｉｉ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｉｉ）ＣＮ、および
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロ、ＣＨ3、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3〜4シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、１〜５９の何れか１に記載の化合物。
６１．Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、置換フェニルおよび任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＺ1Ｚ3（ここで、ＲC1はメチルであり、Ｚ1はＨであり、Ｚ3はＨである）、
（ｉｉｉ）
【化２１５】
2015524826.tif 000315
から選択される基（式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）
から選択され、
Ａが、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、かつ１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）ＣＨ3またはＣＦ3
から独立に選択され、
Ｒ2は、ハロおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβのいずれかである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、およびＣ3シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、１〜６０の何れか１に記載の化合物。
６２．Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、置換フェニルおよび任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジル基から選択され、ヘテロアリール環系は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａが、任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化２１６】
2015524826.tif 000316
であり、
ＲN2は、メチルであり、
Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジル基であるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、上で規定したとおりであり、また１個または２個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、各Ｒ1Cは、
（ｉ）ＣＨ3またはＣＦ3
から独立に選択され、
Ｒ2は、ＣｌおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ4であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−およびＣ3シクロアルキリデンから選択され、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ4は、Ｈである、
式（Ｉｄ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグである、１〜６１の何れか１に記載の化合物。
６３．式（Ｉｅ）の化合物：
【化２１７】
2015524826.tif 000317
であり、式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいピリジルから選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化２１８】
2015524826.tif 000318
から選択される基から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択され、
但し、
Ａが
【化２１９】
2015524826.tif 000319
のいずれかであり、Ｒ2がＣｌまたはＣＦ3であるとき、Ｒ4は、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2でない、１〜５８の何れか１に記載の化合物。
６４．式（Ｉｆ）の化合物：
【化２２０】
2015524826.tif 000320
であり、式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルおよび任意に置換されていてもよいピリジルから選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、
【化２２１】
2015524826.tif 000321
から選択される基から選択され、式中、
ＲN2は、Ｈおよびメチルから選択され、
ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ2は、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される、１〜５８の何れか１に記載の化合物。
６５．式（Ｉｇ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ：
【化２２２】
2015524826.tif 000322
であり、式中、
Ａは、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基から選択され、Ａは、ＮＨ基に対してαでない１個の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2、Ｒ1A3、およびＲ1A6
【化２２３】
2015524826.tif 000323
から選択され、式中、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
またＣＦ3、Ｃ1〜3アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜3アルキル）、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、ＣＨＣＦ2、ＯＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ3、Ｃ1〜3アルキルＯＨ、およびＣ1〜3アルキルＯＭｅから選択される１個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、Ｙは、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、シクロプロピリデン、およびシクロブチリデンから選択される、１〜５８の何れか１に記載の化合物。
６６．ここで記載するとおりの化合物１〜７７から選択される化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ。
６７．１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの調製方法であって、
式Ｆ１の化合物
【化２２４】
2015524826.tif 000324
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えて、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換える、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えて、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えることを含み
Ｒ2、Ａ、およびＲ3は、１の式（Ｉ）において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、調製方法。
６８．１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグを含む医薬薬剤。
６９．１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
７０．療法の方法において使用するための、１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、６８に記載の薬剤、または６９に記載の組成物。
７１．ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患を治療するための医薬の調製における、１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、６８に記載の薬剤、または６９に記載の組成物の使用。
７２．がん治療のための医薬の調製における、１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、６８に記載の薬剤、または６９に記載の組成物の使用。
７３．ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患の治療方法において使用するための、１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、６８に記載の薬剤、または６９に記載の組成物。
７４．がん治療の方法において使用するための、１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、６８に記載の薬剤、または６９に記載の組成物。
７５．ヒトまたは動物身体の治療方法において使用するための、１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、６８に記載の薬剤、または６９に記載の組成物。
７６．ＶＥＧＦＲ３をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の、１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、６８に記載の薬剤、または６９に記載の組成物と接触させることを含む方法。
７７．前記がんが、黒色腫、乳がん、および頭頸部がんから選択される、７２に記載の使用、または７４に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ。
７８．１〜６６の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグ、６８に記載の薬剤、または６９に記載の組成物と、抗腫瘍剤とを含む抗がん治療。
【国際調査報告】
2015524826.tif 000325
2015524826.tif 000326
2015524826.tif 000327
2015524826.tif 000328
2015524826.tif 000329