(57)【要約】本願は、メシル酸ブロモクリプチンの医薬製剤並びにそのような製剤の製造及び使用方法を記載する。製剤は２型糖尿病の治療における血糖コントロールの改善に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子化メシル酸ブロモクリプチン及び１又は複数の賦形剤を含む錠剤であって；
前記微粒子化メシル酸ブロモクリプチンが、１錠当たり少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量で存在し；
前記微粒子化メシル酸ブロモクリプチンのＤｖ９０が約１０μｍ未満であり；
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、錠剤。
【請求項２】
前記メシル酸ブロモクリプチンが、１錠当たり約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量で存在する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記メシル酸ブロモクリプチンが、Ｄｖ９０が約５μｍ未満である粒径分布を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記メシル酸ブロモクリプチンが、Ｄｖ９９が約１５μｍ未満である粒径分布を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記メシル酸ブロモクリプチンが、約２０％以下の前記メシル酸ブロモクリプチンの粒径が約１μｍ未満である体積基準粒径分布を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９５％の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約２０分の時点で少なくとも約９０％の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約７分の時点で約５０％以下の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出され、約１０分の時点で約７５％以下の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の錠剤。
【請求項９】
前記錠剤が、成人対象に前記錠剤を６錠投与した後の最高血漿中濃度到達時間（Ｔmax
）が空腹条件で前記錠剤が投与された時に約３０〜６０分であるか、または、高脂肪摂取条件下で前記錠剤が投与された時に約９０〜約１２０分である薬物動態プロファイルを示す、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
メシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造方法であって、
メシル酸ブロモクリプチンを処理して前記メシル酸ブロモクリプチンの平均粒径を減少させてＤｖ９０が約２０μｍ未満のメシル酸ブロモクリプチンを提供すること；
前記処理されたメシル酸ブロモクリプチンを賦形剤と混合して、前記メシル酸ブロモクリプチンが混合物中に実質的に均一に分布した混合物を形成すること；及び
前記混合物を圧縮して錠剤を形成すること
を含み；
前記錠剤が、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み；
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型
装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９０％の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、方法。
【請求項１１】
前記メシル酸ブロモクリプチンが、１錠当たり約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量で存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記メシル酸ブロモクリプチンのＤｖ９０が、前記処理後に約１０μｍ未満である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記メシル酸ブロモクリプチンのＤｖ９０が、前記処理後に約５μｍ未満である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記処理が、前記メシル酸ブロモクリプチンを微粒子化することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９５％の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約２０分の時点で少なくとも約９０％の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約７分の時点で約５０％以下の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出され、約１０分の時点で約７５％以下の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記錠剤が、成人対象に前記錠剤を６錠投与した後の最高血漿中濃度到達時間（Ｔmax
）が空腹条件で前記錠剤が投与された時に約３０〜約６０分であるか、または、高脂肪摂取条件下で前記錠剤が投与された時に約９０〜約１２０分である薬物動態プロファイルを示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記混合物が、トランスファーユニットを介して、混合装置から、前記混合物を圧縮してメシル酸ブロモクリプチン含有量が実質的に均一な錠剤を形成するための打錠機に移される、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
メシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造方法であって、
メシル酸ブロモクリプチンが、Ｄｖ９０が約２０μｍ未満の体積基準粒径分布と同等な粒径分布を有することを決定すること；
前記決定された粒径分布のメシル酸ブロモクリプチンを賦形剤と混合して、混合物中に前記メシル酸ブロモクリプチンが実質的に均一に分布した混合物を形成すること；及び
前記混合物を圧縮して錠剤を形成すること
を含み；
前記錠剤が、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み、
前記錠剤が、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９０％の前記メシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す、方法。
【請求項２１】
前記メシル酸ブロモクリプチンが、１錠当たり約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量で存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記メシル酸ブロモクリプチンが、Ｄｖ９０が約１０μｍ未満である粒径分布を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記メシル酸ブロモクリプチンが、Ｄｖ９０が約５μｍ未満である粒径分布を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記決定の前に、前記メシル酸ブロモクリプチンを処理して前記メシル酸ブロモクリプチンの粒径を減少させてＤｖ９０が約２０μｍ未満であるメシル酸ブロモクリプチンを用意することを更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記処理が、前記メシル酸ブロモクリプチンを微粒子化することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記混合物が、トランスファーユニットを介して、混合装置から、前記混合物を圧縮するための打錠機に移されて、メシル酸ブロモクリプチン含有量が実質的に均一な錠剤が形成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載のメシル酸ブロモクリプチン錠剤を患者に投与することを含む、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための治療方法。
【請求項２８】
請求項１０に記載の方法により少なくとも１つのブロモクリプチン錠剤を製造すること及び前記メシル酸ブロモクリプチン錠剤を患者への投与に供することを含む、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための治療方法。
【請求項２９】
請求項２０に記載の方法により少なくとも１つのブロモクリプチン錠剤を製造すること及び前記メシル酸ブロモクリプチン錠剤を患者への投与に供することを含む、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤並びにその製造及び使用方法、より具体的には、２型糖尿病の治療に有用なメシル酸ブロモクリプチンの製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）−エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン、ＣＡＳ登録番号２５６１４−０３−３）は、強力なドーパミンＤ２受容体アゴニストである麦角アルカロイドである。この化合物は以下の式で表される。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
ブロモクリプチンの固形の経口剤形が、２．５ｍｇまでのブロモクリプチンを含む錠剤又は５ｍｇのブロモクリプチンを含むカプセル剤の形態で、メシル酸ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）−エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン  モノメタンスルホン酸塩、ＣＡＳ登録番号２２２６０−５１−１）として入手可能である。ブロモクリプチンは、特定の高プロラクチン血症関連機能障害及び先端巨大症の治療、生理的乳汁分泌の防止、並びにパーキンソン病の治療及びパーキンソン病のレボドパ療法に対する耐性の防止に有用である。臨床試験では、副作用として悪心、頭痛、めまい、疲労、意識朦朧、嘔吐、腹部疝痛、鼻閉、便秘、下痢、及び嗜眠状態が含まれる。上記のようなブロモクリプチンを使用すると、プロラクチンが２４時間の期間中、低レベルに減少する。
【０００５】
米国特許第５，３４４，８３２号、同第５，５５４，６２３号、及び同第５，７１６，９５７号は、脳の神経中枢におけるホルモンのタイミングをリセットしてインスリン抵抗性、高インスリン血症、及び高血糖症を調節するための、ドーパミン作動薬（例えばブロモクリプチン）及び／又はプロラクチン刺激物質を投与することにより脂質及びグルコースの代謝を変更及び制御する方法を記載している。
【０００６】
米国特許第５，４６８，７５５号、同第５，７５６，５１３号、及び同第５，８６６，５８４号は、肥満、インスリン抵抗性、高インスリン血症、及び高血糖症を全般的に低減するために脂質及び炭水化物の代謝を変更及び制御する方法を記載しており、ブロモクリプチン等のドーパミン作動薬を投与することで１日のある時間の決まった期間にわたりプロラクチンを抑制して正常なホルモンのタイミングをリセットし且つインスリン抵抗性、高インスリン血症、及び高血糖症を調節する。
【０００７】
米国特許第５，６７９，６８５号は、１日の特定の期間にわたり異常なプロラクチンレベルを制御するための加速放出（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）メシル酸ブロモクリプチン製剤を記載している。
【０００８】
国際公開第２００９／０９１５７６号は、２型糖尿病等の代謝に関連する状態の治療に有用であると説明されている、ブロモクリプチン等のドーパミンアゴニストを用いた非経口投与用の組成物を記載している。
【０００９】
０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供するメシル酸ブロモクリプチンの錠剤であるＣＹＣＬＯＳＥＴ（登録商標）が、２型糖尿病の成人において血糖コントロールを改善するための１日１回、２〜６錠の用量（総用量１．６〜４．８ｍｇ）の投与でＦＤＡに承認されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本願は、微粒子化メシル酸ブロモクリプチン及び１又は複数の賦形剤を含む経口剤形、例えば錠剤を提供する。微粒子化メシル酸ブロモクリプチンは、剤形１個当たり少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量で存在し、Ｄｖ９０が約１０μｍ未満である。剤形は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す。
【００１１】
更なる態様では、本願は、メシル酸ブロモクリプチン錠剤の更なる製造方法を提供する。方法は、メシル酸ブロモクリプチンを処理してメシル酸ブロモクリプチンの平均粒径を減少させてＤｖ９０が約２０μｍ未満のメシル酸ブロモクリプチンを用意すること及び処理されたメシル酸ブロモクリプチンを賦形剤と混合して、混合物中にメシル酸ブロモクリプチンが実質的に均一に分布している混合物を形成することを含む。混合物を圧縮して錠剤を形成する。錠剤は、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す。
【００１２】
別の態様では、本願は、メシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造方法を提供する。方法は、メシル酸ブロモクリプチンの粒径分布が、Ｄｖ９０が約２０μｍ未満の体積基準粒径分布（ｖｏｌｕｍｅ−ｂａｓｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）と同等であることを決定すること、粒径分布の決定されたメシル酸ブロモクリプチンを賦形剤と混合してメシル酸ブロモクリプチンが混合物中に実質的に均一に分布した混合物を形成することを含む。混合物を圧縮して錠剤を形成する。錠剤は、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す。
【００１３】
別の態様では、本願は、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための治療方法を提供する。方法は、微粒子化メシル酸ブロモクリプチン及び１又は複数の賦形剤を含むメシル酸ブロモクリプチン経口剤形、例えば錠剤、を投与することを含む。微粒子化メシル酸ブロモクリプチンは、剤形１個当たり少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量で存在し、Ｄｖ９０が約１０μｍ未満である。剤形は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時
に、約３０分の時点で少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す。
【００１４】
別の態様では、本願は、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための更なる治療方法を提供する。方法は、メシル酸ブロモクリプチンを処理してメシル酸ブロモクリプチンの平均粒径を減少させてＤｖ９０が約２０μｍ未満のメシル酸ブロモクリプチンを用意すること及び処理されたメシル酸ブロモクリプチンを賦形剤と混合して混合物中にメシル酸ブロモクリプチンが実質的に均一に分布した混合物を形成することを含む。混合物を圧縮して錠剤を形成する。錠剤は、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す。錠剤は患者への投与に供される。
【００１５】
別の態様では、本願は、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための更なる治療方法を提供する。方法は、メシル酸ブロモクリプチンの粒径分布が、Ｄｖ９０が約２０μｍ未満の体積基準粒径分布と同等であることを決定すること、粒径分布の決定されたメシル酸ブロモクリプチンを賦形剤と混合して混合物中にメシル酸ブロモクリプチンが実質的に均一に分布した混合物を形成することを含む。混合物を圧縮して錠剤を形成する。錠剤は、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示す。錠剤は患者への投与に供される。
【００１６】
本発明の１又は複数の実施形態の詳細を添付の図面及び以下の明細書中に記載する。明細書及び図面から並びに特許請求の範囲からその他の特徴、目的、及び利点も明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】種々のバッチのメシル酸ブロモクリプチン錠剤の約３０分の時点におけるメシル酸ブロモクリプチンの放出とバッチを製造したメシル酸ブロモクリプチン粒子のＤｖ９０との相関を示すプロットである。
【図２】種々のバッチのメシル酸ブロモクリプチン錠剤の約３０分の時点における放出とバッチを製造したメシル酸ブロモクリプチン粒子の粒径分布のスパンとの相関を示すプロットである。
【図３】（Ａ）微粒子化前のメシル酸ブロモクリプチン粒子のバッチで測定された体積基準粒径分布を示す図である。（Ｂ）微粒子化後のメシル酸ブロモクリプチン粒子のバッチで測定された体積基準粒径分布を示す図である。
【図４】（約３０分で約７８％のブロモクリプチンを放出したバッチと比較して）約３０分で約９６％のブロモクリプチンを放出した錠剤で使用されたメシル酸ブロモクリプチンのバッチと比較した微粒子化メシル酸ブロモクリプチン粒子のバッチの累積体積基準粒径分布を示す図である。
【図５】メシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造に用いた微粒子化メシル酸ブロモクリプチン粒子のバッチで測定された体積基準粒径分布サイズを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明において、「約（ａｂｏｕｔ）」とは、およそを意味し、例えば記載されている値のおよそプラス又はマイナス１０パーセントを意味する。
【００１９】
本発明において、「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」とは、化合物（例えば、メシル酸ブロモクリプチン）の凝集した物理的単位、すなわち、小片（ｐｉｅｃｅ）又は粒子を指す。
【００２０】
本発明において、「粒径（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）」とは、化合物の粒子の平均直線寸法、例えば化合物の球状粒子の直径を指す。
【００２１】
本発明において、「微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）」とは、典型的には粒径が数マイクロメートルの粒子を提供するために、固体材料の平均粒径を減少させるプロセスを指す。
【００２２】
本発明において、「微粒子化（された）〜」とは、微粒子化に供された材料を指す。
【００２３】
「経口剤形（ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」とは、胃腸管の胃粘膜及び／又は腸粘膜を介して実質的な量の薬物を吸収させるための薬物剤形を指す。
【００２４】
「錠剤」という用語は、粉末から固体用量へとプレス又は圧縮された通常は粉末の形態の活性物質と賦形剤との混合物を含む経口剤形を意味する。
【００２５】
本発明において、「粒径分布（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」とは、所定の粒径を有する化合物（メシル酸ブロモクリプチン等）の粒子の相対的比率を指す。球状物体の粒径はその直径により明確且つ定量的に規定することができるが、例えばメシル酸ブロモクリプチン等の活性薬剤成分を含む粒子は非球状且つ不規則な形状であり得る。当業者が非球状且つ不規則な粒子のサイズを測定及び表現する複数の方法、例えば、レーザー回折法を用いたそのような粒子のサイズの測定及び粒子の多数の特性の１つを有する想像上の球と所定の粒子を置き換えることに基づくそのような粒子のサイズの表現がある。そのような特性は、例えば、限定されるものではないが、測定されている粒子と同じ体積を有する想像上の球の直径（体積基準粒径）、測定されている粒子と同じ重量を有する想像上の球の直径（重量基準粒径）、及び測定されている粒子と同じ表面積を有する想像上の球の直径（面積基準粒径）から選択することができる。当業者は、そのような方法及びそのような方法の結果を表す様式に精通しており、そのような方法は過度な実験なしに本明細書に開示されている実施形態に適用することができる。粒径分布は、例えばプロットとして図示できる。一般的な種類のプロットは、記載の粒径より小さい粒子の割合（例えば、数、体積、又は質量による）を表す累積篩下プロット（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｕｎｄｅｒｓｉｚｅ  ｐｌｏｔ）である。
【００２６】
パラメーターＤｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、及びＤｖ９９は、累積体積篩下粒径分布が１０％、５０％、９０％、及び９９％の地点の粒径を表す。したがって、材料について「Ｄｖ１０」とは、材料の体積の１０％がＤｖ１０値以下の粒径を有する粒子からなる粒径を表す。材料について「Ｄｖ５０」とは、材料の体積の５０％がＤｖ５０値以下の粒径を有する粒子からなる粒径を表す。材料について「Ｄｖ９０」とは、材料の体積の９０％がＤｖ９０値以下の粒径を有する粒子からなる粒径を表す。材料について「Ｄｖ９９」とは、材料の体積の９９％がＤｖ９９値以下の粒径を有する粒子からなる粒径を表す。
【００２７】
本発明において、「スパン」という用語は、本明細書に開示されている実施形態を含む所与の化合物の所与の粒径の分布の幅の尺度を意味する。特に、所与の実施形態のスパンは、体積基準粒径分布法を用いて所与の化合物の粒子のサイズを測定し、以下の式（式中、Ｄｖ９０、Ｄｖ１０、及びＤｖ５０は上記で定義した通りである）を適用することにより得ることができる。
【００２８】
【数１】
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【００２９】
本発明において、「治療する」又は「治療」という用語は、患者において疾患又は医学的状態を改善すること、すなわち疾患若しくは医学的状態を消失若しくは退行させること、患者において疾患若しくは医学的状態を抑制すること、すなわち疾患若しくは医学的状態の発達を鈍化若しくは停止させること、又は患者において疾患若しくは医学的状態の症状を軽減することを含む、哺乳動物（特にヒト）等の患者において疾患又は医学的状態（例えば２型糖尿病）を治療すること又はその治療を意味する。
【００３０】
本願は、血糖コントロールを改善するため及び２型糖尿病を治療するための改善されたメシル酸ブロモクリプチン製剤、そのような製剤を調製するための製造方法、及びそのような製剤の使用方法を記載する。製剤は、少なくとも約０．８ｍｇ、例えば約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み得る。メシル酸ブロモクリプチンは、唯一の医薬的活性成分として製剤中に存在し得る。メシル酸ブロモクリプチン製剤は経口剤形、例えば錠剤であり得る。メシル酸ブロモクリプチンは錠剤中に実質的に均一に分布し得る。
【００３１】
一態様では、本願は、血糖コントロールを改善するため及び２型糖尿病を治療するためのメシル酸ブロモクリプチン製剤の製造を記載する。製剤中のメシル酸ブロモクリプチン粒子のサイズを調節することでメシル酸ブロモクリプチンの効力及び安全性プロファイルが影響を受け得ることが見出された。したがって、本願は、製剤からメシル酸ブロモクリプチンがより一貫して放出され、この放出のため製剤が２型糖尿病の治療に有効となり得る、粒径が調節されたメシル酸ブロモクリプチン粒子を含むブロモクリプチン錠剤の製造方法を提供する。
【００３２】
いくつかの態様では、本願は、均一な含有量のメシル酸ブロモクリプチン錠剤を提供するための方法を提供し、これにより、圧縮されて錠剤を形成する成分の混合物内にメシル酸ブロモクリプチンが均一に分布し、各錠剤が実質的に同じ量のメシル酸ブロモクリプチンを含み、その結果、実質的に同じ用量のメシル酸ブロモクリプチンが患者に与えられる。この特性は望ましく、その結果、各錠剤により有効量の薬物が提供されるが、副作用につながり得る多すぎる用量の薬物は提供されないことを確保することにより、ブロモクリプチン錠剤は一貫した有効性を発揮する。
【００３３】
血糖コントロールを改善するため及び２型糖尿病を治療するためのブロモクリプチンの使用に関わる作用様式が、この目的に適した製剤の開発及び製造を困難にしている。多くの薬物は、治療期間全体で薬物の薬理作用（例えば、受容体のブロック又は酵素の阻害）が維持される時に最も良く機能する。理論により限定されるものではないが、前臨床研究の結果から、適切なタイミングで毎日朝にブロモクリプチンを投与することで、インスリン抵抗性、グルコース不耐性状態を誘発、増強、及び維持する異常な視床下部神経伝達物質活性が正常化することが示唆されている。
【００３４】
したがって、血糖コントロールを改善するため及び２型糖尿病を治療するために製造されるメシル酸ブロモクリプチンの製剤は、糖尿病の治療に最適な薬物動態プロファイルが得られるように製剤から一貫した急速且つ実質的に完全な薬物の放出を提供するはずであると考えられる。例えば、理論により限定されるものではないが、血糖コントロールを改善するためのメシル酸ブロモクリプチンの製剤は、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供し且つ約３０分以内に少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約
９０％、又は少なくとも約９５％の薬物を放出する錠剤に製剤化されるべきである。薬物放出は、例えば、米国薬局方(USP), General Chapter 711, Dissolution, 34th Edition,
2011に記載の方法及び装置を用いて測定することができる。本願に記載の錠剤からのメ
シル酸ブロモクリプチンの放出を測定するのに好適な方法では、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いることができる。溶解実験は通常約３７℃で行われる。指定の用量及び放出プロファイルを一貫して提供する製品を製造できない限り、得られる製品は、血糖コントロールの改善及び２型糖尿病の治療にさほど有効でない可能性があり、また、副作用の発生率を上昇させ得る。
【００３５】
米国特許第５，６７９，６８５号にメシル酸ブロモクリプチンの加速放出製剤が記載されており、ブロモクリプチン、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、吸湿剤（ｗａｔｅｒ  ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、及び滑沢剤を製剤化することによりメシル酸ブロモクリプチン製剤からの加速放出を実現できたことが記載されている。好ましい製剤では、ブロモクリプチン製剤は、クエン酸、コーンスターチ、ラクトース充填剤、並びに二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと共にメシル酸ブロモクリプチンを含んでいた。無水ラクトース充填剤の使用は含水量を最低限に抑えるのに好ましい。クエン酸は抗酸化剤である。コーンスターチは崩壊剤である。コロイド状二酸化ケイ素は吸湿剤（ｗａｔｅｒ−ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）として働く。ステアリン酸マグネシウムは滑沢剤として作用する。上記の米国特許第５，６７９，６８５号は、研究室規模での速放性のメシル酸ブロモクリプチンの製造を記載しているが、最終薬品からのメシル酸ブロモクリプチンの溶解及び放出速度の変動の程度が大きく、許容可能な製品均一性の実現に問題があったので、そのような製剤の商業的使用に適した大規模での製造は困難であった。
【００３６】
メシル酸ブロモクリプチン錠剤の大規模製造のための製剤及びプロセスの１つが実施例１に記載されている。この８０ｋｇバッチスケールでの錠剤製造プロセスでは、複数のサブバッチで成分を幾何学的に混合（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ  ｍｉｘｉｎｇ）し、次いで５ｆｔ3のＶブレンダーで最終的な混合を行い、次いでステンレス鋼の容器に放出し、こ
れを用いて３８ステーションの打錠機に供給した。
【００３７】
製造プロセスを検証する目的で、実施例１に記載の方法を用いて３つの８０ｋｇバッチの錠剤を製造した。実施例２に記載されているように、溶解（薬物放出）特性及び錠剤含有量均一性の両方を、各バッチからの錠剤のサンプルで測定した。全てのバッチが許容可能な薬物放出を示し、３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いた測定で約３０分の時点で少なくとも約９７％の薬物が放出された。しかし、３つのうち２つのバッチが合格基準より大きな相対標準偏差（ＲＳＤ）のブロモクリプチン含有量を示したので、バッチは許容可能な含有量均一性を示さなかった。更に、３つのバッチ全てで、圧縮運転の最後の方で製造された錠剤中で活性成分含有量が最高である傾向が観察され、このことから、非均一性の原因が、混合の後、錠剤圧縮が行われる前の、混合物の成分の沈殿（ｓｅｔｔｌｉｎｇ）である可能性が示唆された。
【００３８】
そこで、改変プロセスを開発し、実施例３に記載されているように実施した。錠剤は、崩壊剤としてのコーンスターチ（９．００ｍｇ／錠剤）、顆粒状無水クエン酸（１．３５ｍｇ／錠剤）、無水ラクトース（７７．５８ｍｇ／錠剤）、コロイド状二酸化ケイ素（０．４５ｍｇ／錠剤）、及びステアリン酸マグネシウム（０．６７５ｍｇ／錠剤）と共にメシル酸ブロモクリプチン（０．９４５ｍｇ／錠剤）を含む。錠剤は、最後の混合及び錠剤化の方法を変更したこと以外は実施例１の錠剤について記載したように製造した。実施例１に記載したように製剤を製造した時の含有量均一性の実現における問題が、最後の混合の実施後、錠剤化の前の、例えば混合された混合物を圧縮する前にブレンダーから隣接する貯蔵容器へと混合物を移したことによる、成分の沈殿によるものであろうという推論に基づき、実施例３の方法を、混合容器から、混合された混合物を圧縮するための打錠機に
、混合された混合物を直接移すことができるように改変した。これは、滑沢化及び最終混合が行われる箱内ホッパー（ｉｎ−ｂｉｎ  ｈｏｐｐｅｒ）中で混合の最終段階が行われるように製造プロセスを改変することにより達成された。混合後、錠剤圧縮前の材料の沈殿を回避するために、バルブ付トランスファーシュートを用いて、滑沢化混合物を直接、箱内ホッパーから打錠機に移す。
【００３９】
メシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造するための実施例３に記載の製造方法の検証を実施例４に記載されているように行った。３つの８０ｋｇバッチの錠剤をこの方法で製造した。各バッチからの錠剤のサンプルで溶解（薬物放出）特性及び錠剤含有量均一性の両方を測定した。全てのバッチが許容可能な薬物放出を示し、３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いた測定で、約３０分の時点で平均して少なくとも約９５％の薬物が放出された。更に、全てのバッチが許容可能な錠剤含有量均一性を示し、実施例２に記載したＲＳＤ値より有意に低いＲＳＤ値が観察された。したがって、箱内ホッパー中で混合を行うこと及び混合された材料をバルブ付トランスファーシュートを介して錠剤化へと直接移すことを含むプロセスへと改変することにより、錠剤含有量均一性の実質的改善が達成された。
【００４０】
実施例４の結果に基づき、実施例３に記載されているように行われる製造プロセスが、２型糖尿病の治療及び良好な含有量均一性を備えた錠剤の提供に適したメシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造に好ましい。製剤成分の混合後、混合物の圧縮を直接行う。
【００４１】
実施例３の方法により含有量均一性が良好なメシル酸ブロモクリプチン製剤が得られたが、予期されなかったことに、この方法で作製された錠剤は薬物放出の再現性が低いことが見出された。
【００４２】
２型糖尿病の治療において血糖コントロールを改善するために製造されたメシル酸ブロモクリプチン製剤からの一貫した急速な薬物放出の実現における問題が実施例５に記載のデータに示されている。実施例４に記載の検証バッチは全て許容可能な薬物放出プロファイルを示した（すなわち、約３０分で平均約９５％以上の薬物が放出された）が、実施例３の製剤化及び製造プロセスを用いて製造されたメシル酸ブロモクリプチン錠剤の更なるバッチで得られた溶解結果は、３０分の時点で放出された薬物の割合の相当な変動を示した（３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いた測定）。特定のバッチは許容可能な放出プロファイルを示した（すなわち、約３０分で約９０％以上が放出された）が、複数のバッチは有意に低く許容可能でない程度の放出を示した。表７を参照されたい。
【００４３】
実施例６に記載されているように、観察された変動の原因を突き止めるために鋭意研究を行った。この調査には、溶解したブロモクリプチンの量の決定に用いた分析方法の評価、原材料、設備、オペレーター、バッチの記録、及びバッチデータの見直し、並びに混合時間、錠剤の硬度、フィーダー速度、ラクトース粒径、ステアリン酸マグネシウム濃度の低減、二酸化ケイ素の除去、及びコーンスターチ濃度の低減又は上昇の変動の影響が含まれた。更に、放出プロファイルの異なる錠剤バッチ中で使用されたメシル酸ブロモクリプチンのバッチを示差走査熱量測定を用いて比較して、薬物放出の変動がブロモクリプチンの形態の変化によるものであり得るかどうかを調べた。これらの調査のいずれでも、観察された薬物放出特性の変動の理由は特定できなかった。
【００４４】
最終的に、製造プロセスで使用されたメシル酸ブロモクリプチンの粒径の役割の可能性を調べた。錠剤の製造に用いたメシル酸ブロモクリプチンは、製造プロセスの後の方の段階でメタンスルホン酸を添加することによりメシル酸ブロモクリプチン結晶が生成するプロセスによって製造された。このプロセスは高品質なメシル酸ブロモクリプチンを生成す
るが、粒径分布は調節しない。錠剤の種々のバッチの製造に用いたメシル酸ブロモクリプチンバッチの粒径分布の測定から、錠剤の製造に用いたメシル酸ブロモクリプチンバッチが種々の粒径分布を有することが見出された。
【００４５】
更に、表９に要約されているように、粒径分布と、種々のメシル酸ブロモクリプチンバッチを用いて製造した錠剤が２型糖尿病の治療における血糖コントロールを効果的に改善するために必要な様式の薬物放出を示したかどうかとの間に相関があることが見出された。特に、Ｄｖ９０が約２０μｍ未満のメシル酸ブロモクリプチンからのメシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造は、約３０分の時点で約９０％以上のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている薬物放出プロファイルを一貫して示すことが見出された。対照的に、Ｄｖ９０が約２０μｍを超えるメシル酸ブロモクリプチンから製造されたメシル酸ブロモクリプチン錠剤は、約３０分の時点で少なくとも９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている薬物放出プロファイルを一貫して示すことができなかった。メシル酸ブロモクリプチン粒径と溶解との間の相関を図１にグラフで示す。
【００４６】
また、体積基準粒径分布のスパンと薬物放出との間に相関があることが見出された。約２．０未満のスパンを有する粒径分布のメシル酸ブロモクリプチンからのメシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造は、約３０分の時点で９０％以上の薬物が放出されている薬物放出プロファイルを一貫して提供したが、一方、約２より大きなスパンの体積基準粒子分布を有するメシル酸ブロモクリプチンから製造されたメシル酸ブロモクリプチン錠剤は、約３０分の時点で少なくとも約９０％の薬物が放出されている薬物放出プロファイルを一貫して示さなかった。メシル酸ブロモクリプチン粒径分布スパンと溶解との間の相関を図２にグラフで示す。
【００４７】
したがって、上記の結果に基づき、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するためのメシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造を、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチン粒子のサイズを注意深く調節することによって有意に改善できることが発見された。粒径を調節することにより、約３０分で薬物の約９０％以上が放出される放出プロファイルを一貫して示す錠剤を製造することができ、それにより、血糖コントロールを改善するため及び２型糖尿病を治療するための一貫して許容可能な効力及び安全性プロファイルを有する製品を確実に生産することができる。これは、混合された混合物中で成分が沈殿する時間を与えずに混合後にブロモクリプチン製剤混合物を直接移して錠剤化することにより改善された含有量均一性を達成する製造方法が用いられる時に特に有用である。利点としては、食品医薬品局等の薬物規制当局に要求される品質標準を満たすように規定された薬物含有量及び薬物放出プロファイルを有する薬物製品を再現性よく製造できることが含まれる。
【００４８】
上記研究に基づき、本発明者らは、粒径が調節されたメシル酸ブロモクリプチン及び本明細書に記載の他の方法を用いることにより、一貫して良好な薬物放出特性及び良好な含有量均一性を有する、２型糖尿病の改善に適したメシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造できる方法を見出した。
【００４９】
有用であることが見出された方法の１つは、微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いて粒径を調節することである。一態様では、メシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造に微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いることにより血糖コントロールを改善するため及び２型糖尿病を治療するための優れたメシル酸ブロモクリプチン製剤を製造できることが見出された。微粒子化メシル酸ブロモクリプチンのＤｖ９０は約１０μｍ未満であり得る。いくつかの実施形態では、微粒子化ブロモクリプチンのＤｖ９０は約５μｍ未満である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、微粒子化メシル酸ブロモクリプチンのＤｖ９９は約１５μｍ
未満である。いくつかの実施形態では、微粒子化メシル酸ブロモクリプチンのＤｖ９９は約１０μｍ未満である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、微粒子化メシル酸ブロモクリプチンは、メシル酸ブロモクリプチンの約２０％以下の粒径が約１μｍ未満である体積基準粒径分布を有する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、微粒子化メシル酸ブロモクリプチンは、Ｄｖ９９が約１５μｍ未満、Ｄｖ９０が約１０μｍ未満の体積基準粒径を有し、メシル酸ブロモクリプチンの約２０％以下が約１μｍ未満の粒径を有する。
【００５３】
微粒子化ブロモクリプチンを用いて製造されるメシル酸ブロモクリプチン錠剤は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、錠剤が約３０分の時点で少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンを放出しているような溶解プロファイルを示すように製剤化される。好ましくは、メシル酸ブロモクリプチン錠剤は、錠剤が約３０分の時点で少なくとも約９５％のメシル酸ブロモクリプチンを放出しているような溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、メシル酸ブロモクリプチン錠剤は、錠剤が約２０分の時点で少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンを放出しているような溶解プロファイルを示す。
【００５４】
メシル酸ブロモクリプチン錠剤は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、錠剤が約３０分の時点で少なくとも約８０％、好ましくは約９０％、又は最も好ましくは約９５％のメシル酸ブロモクリプチンを放出しているような溶解プロファイルを示すように製剤化されるが、ブロモクリプチンを極端に速く放出する製剤は生体内薬物レベルの望ましくない急激な上昇を生じさせ得、２型糖尿病の治療に好適でないか副作用を生じさせる可能性があるので、製剤からのメシル酸ブロモクリプチンの極端に速い放出は望ましくないこともあり得る。したがって、いくつかの実施形態では、微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いて製造されるメシル酸ブロモクリプチン錠剤は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約７分の時点で約７５％以下、約６０％以下、若しくは約５０％以下のメシル酸ブロモクリプチンが放出され且つ／又は約１０分の時点で約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、若しくは約７５％以下のメシル酸ブロモクリプチンが放出されているような溶解プロファイルを示すように製剤化される。この放出プロファイルは、最終薬品が２型糖尿病の治療に適した溶解プロファイルを一貫して示すように特定の粒径分布を有するメシル酸ブロモクリプチンを用いてメシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造することによって達成され得る。
【００５５】
微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いて製造されるメシル酸ブロモクリプチン錠剤は、１錠当たり約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供するメシル酸ブロモクリプチンを６錠投与した後の最高血漿中濃度到達時間（Ｔmax）が、成人対象に錠剤を空腹条
件下で投与した時に約３０〜約６０分、例えば約５０分、例えば約５３分であるか、錠剤が高脂肪摂取条件下で投与された時に約９０〜１２０分である薬物動態プロファイルを示すように製剤化される。
【００５６】
メシル酸ブロモクリプチン錠剤は、１錠当たり少なくとも約０．８ｍｇの用量のメシル酸ブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み得る。
【００５７】
本明細書に開示されている製剤はクエン酸を更に含んでよい。クエン酸は、ブロモクリプチンの安定性を向上させるための抗酸化剤として作用し得るが、更にブロモクリプチン吸収を高め得る。使用され得る他の抗酸化剤としては、限定されるものではないが、ビタ
ミンＡ、Ｃ、Ｅ、ベータ−カロテン、亜鉛、セレン、グルタチオン、コエンザイムＱ１０、及びエキナセアが含まれる。本明細書に開示されている製剤は更に１又は複数の崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤の例としては、限定されるものではないが、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。本明細書に開示されている製剤は更に１又は複数の希釈剤を含んでもよい。好適な希釈剤の例としては、限定されるものではないが、ラクトース（例えば、一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、結晶セルロース、デンプン、及び第二リン酸カルシウム二水和物が含まれる。本明細書に開示されている製剤は更に１又は複数の滑沢剤を含んでもよい。好適な滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、グリセリルベヘナート、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、及び当該技術分野で公知のその他の物質が含まれる。いくつかの実施形態では、使用される製剤は微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いて実質的に実施例９に記載されているように製造される。
【００５８】
微粒子化は、体積分布法等の当業者に公知の方法による測定で直径がミクロンのオーダーである粒子を用意するための粒径の減少を可能にする。本明細書に開示されている製剤が得られるようにメシル酸ブロモクリプチンを微粒子化する方法としては、当業者に公知の方法が含まれ、限定されるものではないが、ミリング、粉砕、及び超臨界流体の使用が含まれる。例えば、微粒子化の方法の１つ（「急速膨張法」、すなわちＲＥＳＳ法）では、材料を高い温度及び圧力下で超臨界流体に溶解し、得られた溶液をノズルを通して膨張させて小粒子を形成する。
【００５９】
ジェットミリングによる微粒子化は、より小さいマイクロメートル範囲の粒子の製造に用いることができる方法であり、メシル酸ブロモクリプチンの微粒子化に好ましい方法である。簡潔に述べると、サイズが最大で約１〜２ｍｍの原材料をガスストリームでミリングチャンバーに導入する。ミリングチャンバー内で、循環ガスストリームが粒子を加速させ、互いに又はチャンバーの壁と衝突させることで微粒子化する粒子を加速させる。粉砕された粒子はガスストリームによってミリングチャンバーから取り出され、より大きな粒子は遠心力によって内部に留まる。ブロモクリプチンを微粒子化するための好ましいプロセスでは、温度が約０℃に調節された窒素雰囲気下でジェットミルを用いて微粒子化が行われる。
【００６０】
実施例７は、微粒子化メシル酸ブロモクリプチンのバッチの製造及びそれらの特性の特徴付けを記載している。表１０に示されているように、微粒子化により、多少異なる材料と共にメシル酸ブロモクリプチンバッチを出発材料として用いた時でも、微粒子化後に同様な粒径分布のブロモクリプチン材料が製造された。微粒子化の前後のメシル酸ブロモクリプチンのバッチの粒径分布の例を図３Ａ及び３Ｂに示す。
【００６１】
実施例８は、メシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造に微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いることにより達成できる改善された一貫した薬物放出プロファイルを示している。微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いて製造された錠剤は、微粒子化なしの同じバッチのメシル酸ブロモクリプチンから製造した錠剤（３０分の時点で６９％のメシル酸ブロモクリプチンしか放出されない）と比べて有意に改善された薬物放出（３０分までに９８％のメシル酸ブロモクリプチンが放出）を示した。
【００６２】
メシル酸ブロモクリプチンの粒径分布と薬物放出／溶解との間の関係が更に図４に示されている。図４は、メシル酸ブロモクリプチンの３つのバッチの累積的体積基準粒径分布のプロットを示す図である。３つのバッチとは、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に３０分の時点で９６％のメシル酸ブロモクリプチンを放出したメシル酸ブロモクリプチン錠剤製剤（実施例３に記載されているように製造）に用いたメシル酸ブロモクリプチンのバッチ；約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に３０分の時点で約７８％のメシル酸ブロモクリプチンを放出したメシル酸ブロモクリプチン錠剤製剤（実施例３に記載されているように製造）に用いたメシル酸ブロモクリプチンのバッチ；及び微粒子化メシル酸ブロモクリプチンのバッチである。
【００６３】
別の態様では、メシル酸ブロモクリプチン粒径を選択的に調節する（例えば粒径測定を用い且つ／又は粒径が小さくなるようにメシル酸ブロモクリプチンを処理することによる）製造プロセスを用いる、２型糖尿病の治療において血糖コントロールを改善するためのメシル酸ブロモクリプチン製剤の製造方法により、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に約３０分以内に少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の薬物が放出される薬物放出プロファイルを一貫して示すメシル酸ブロモクリプチン錠剤が製造されることが見出された。この結果は、所望の薬物放出プロファイルを示すブロモクリプチン錠剤となることが見出された粒径の範囲内にメシル酸ブロモクリプチンの粒径分布を調節することにより達成される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、約３０分以内に少なくとも約８０％、又は好ましくは少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の薬物が放出される薬物放出プロファイルを一貫して示す粒径分布を有するメシル酸ブロモクリプチンを選択するために粒径測定を用いる。方法は、メシル酸ブロモクリプチンが必要な薬物放出プロファイルを提供する粒径分布を有することを決定すること、その後、決定された粒径分布のメシル酸ブロモクリプチンを賦形剤と混合してメシル酸ブロモクリプチンが混合物中に実質的に均一に分布した混合物を形成すること、及びその後、混合物を圧縮して１又は複数の錠剤を形成することを含む。錠剤は、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み得る。錠剤は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分で少なくとも約８０％、又は好ましくは少なくとも約９０％、又は約９５％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示し得る。方法は、好ましくは、メシル酸ブロモクリプチンのＤｖ９０が約２０μｍ未満であることを決定することを含む。粒径分布を測定するその他の方法（例えば、数又は質量基準の方法）を用いることができるので、体積基準粒径分布それ自体を決定することは必須ではない。しかし、方法は、メシル酸ブロモクリプチンの粒径分布が、約２０μｍ未満のＤｖ９０と同等であることを決定することを含むべきである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に約２０分の時点で少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている薬物放出プロファイルを一貫して示す粒径分布を有するメシル酸ブロモクリプチンを選択するために粒径測定が用いられる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約７分の時点で約７５％以下、約６０％以下、又は約５０％以下のメシル酸ブロモクリプチンが放出されており且つ／又は約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試
験した時に約１０分の時点で約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、又は約７５％以下のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている薬物放出プロファイルを一貫して示す粒径分布を有するメシル酸ブロモクリプチンを選択するために粒径測定が用いられる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、１錠当たり約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供するメシル酸ブロモクリプチン錠剤を６錠投与した後の最高血漿中濃度到達時間（Ｔmax）
が、成人対象に錠剤が空腹条件下で投与された時に約３０〜約６０分、例えば約５０分、例えば約５３分であるか、錠剤が高脂肪摂取条件下で投与された時に約９０〜約１２０分である薬物動態プロファイルを有する錠剤を一貫して提供する粒径分布を有するメシル酸ブロモクリプチンを選択するために粒径測定が用いられる。
【００６８】
メシル酸ブロモクリプチン粒子のサイズ及び粒径分布は複数の方法のいずれかによって決定され得る。約１０ｎｍ〜１００μｍの範囲内の粒径の分析に有用な方法としては、限定されるものではないが以下が含まれる：レーザー回折粒径分析、機械的ふるい分け、光学顕微鏡法、超遠心、沈降、透気度、電子顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法、及びコールターカウンター技術。粒径を決定する方法は例えばMartin et al., Physical Pharmacy, 3rd Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1983)及びMerkus et al., Particle Size Measurements, Fundamentals, Practice, Quality, Springer (2009)に記載されている。
【００６９】
光学顕微鏡法は、約０．２μｍ〜約１００μｍの範囲の粒径測定に有用である。光学顕微鏡法では、希釈された又は希釈されていないエマルション又は懸濁液をスライド又は罫線の入ったセルにマウントする。顕微鏡の接眼レンズを、粒子のサイズを推定できるマイクロメータで合わせる。
【００７０】
機械的ふるい分けは、規格基準局に較正された一連の標準ふるいを用いる。機械的ふるい分けは、４４μｍという細かい材料の選別に用いることができる（Ｎｏ．３２５のふるい）。フォトエッチング及び電鋳法により製造されたふるいは９０μｍ〜５μｍの開口部のものが利用可能である。
【００７１】
レーザー回折で得られた測定値が好ましい。これらの技術は、異なるサイズの粒子が、粒子のサイズに依存する異なる回折パターンを生成するという原理で機能する。レーザー粒径分析では、粒子サンプルを通過したレーザー光がフーリエレンズ上に散乱され、フーリエレンズは散乱光を検出器アレイ上に集中させる。反転アルゴリズムを用いて、収集された回折光データから粒径分布が推測される。
【００７２】
粒径のレーザー回折測定では、乾式法（空気流中の化合物／塩の懸濁物がレーザービームを横切る）又は湿式法（イソオクタン又は約０．０５％のレシチンを含むイソオクタン又は（例えば、化合物がイソオクタンに可溶性である場合）０．１％  Ｔｗｅｅｎ８０を含む水等の液状分散媒体中の化合物／塩の懸濁液がレーザービームを横切る）が用いられ得る。レーザー回折では、粒径は好ましくはフラウンホーファーの計算を用いて計算され；且つ／又は好ましくはシンパテック社（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）又はマルバーン社製のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ装置を測定に用いる。
【００７３】
本明細書中で定義される粒径分布範囲は、シンパテック社（ＳＹＭＰＡＴＥＣ  ＧｍｂＨ）により開発された方法及び機器、特に、乾燥及び湿潤サンプルの、すなわち粉末、懸濁物、エマルション、又は噴霧物の粒径分析を提供でき且つＩＳＯ１３３２０「粒子径解析−レーザー回折法」の規格に合わせて構築されたＳＹＭＰＡＴＥＣ  ＨＥＬＯＳを用いるレーザー粒径分析を用いた技術及び機器を用いてなされた測定に基づく。
【００７４】
種々の機器及び分析法を用いて得られる粒径及び粒径分布の測定値について正確な値の
変動が予想されるが、特許請求の範囲が粒径の測定又は分析の特定の方法に限定されることは意図されない。
【００７５】
いくつかの実施形態では、メシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンの粒径は、Ｄｖ９０が約２０μｍ未満のメシル酸ブロモクリプチンを用意するためにメシル酸ブロモクリプチンを処理して平均粒径を減少させるステップを製造プロセスに含めることによって調節される。出発材料として用いられるメシル酸ブロモクリプチンのＤｖ９０は約２０μｍ超であってよく、処理は、メシル酸ブロモクリプチン粒子のサイズを減少させること（例えば、粉砕、ミリング、又は微粒子化による）又はふるい分けてより大きな粒子を除去することを含み得る。メシル酸ブロモクリプチン粒径を小さくした後、メシル酸ブロモクリプチンを賦形剤と混合してメシル酸ブロモクリプチンが混合物中に均一に分布した混合物を形成し、次いで、混合物を圧縮して１又は複数の錠剤を形成する。錠剤は、少なくとも約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供する量のメシル酸ブロモクリプチンを含み得る。錠剤は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示し得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約３０分の時点で少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示し得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、約３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて試験した時に、約７分の時点で約７５％以下、約６０％以下、若しくは約５０％以下のメシル酸ブロモクリプチンが放出され、且つ／又は約１０分の時点で約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、若しくは約７５％以下のメシル酸ブロモクリプチンが放出されている溶解プロファイルを示し得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、錠剤は、１錠当たり約０．８ｍｇの用量のブロモクリプチンを提供するメシル酸ブロモクリプチン錠剤を６錠投与した後の最高血漿中濃度到達時間（Ｔmax）が、成人対象に錠剤が空腹条件下で投与された時に約３０〜約６０分、例えば約
５０分、例えば約５３分であるか錠剤が高脂肪摂取条件下で投与された時に約９０〜１２０分である、薬物動態プロファイルを示し得る。
【００７７】
上記方法のいくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、約２０μｍ未満、約１８μｍ未満、約１６μｍ未満、約１５μｍ未満、約１０μｍ未満、又は約５μｍ未満のＤｖ９０を有するように選択又は処理される。いくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、又は約５μｍ未満のＤｖ５０を有するように選択又は処理される。いくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、約５μｍ未満、約３μｍ未満、又は約２μｍ未満のＤｖ１０を有するように選択又は処理される。上記方法のいくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、約４０％以下、約２０％以下、１０％以下、又は約５％以下のメシル酸ブロモクリプチンが約１μｍ未満の粒径を有するような体積基準粒径分布を有するように選択又は処理される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、粒径分布が約２０μｍ以下のＤｖ９０、約１０μｍ以下のＤｖ５０、及び約５μｍ以下のＤｖ１０を有するような粒径を有するように選択又は処理される。いくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、粒径分布が約１５μｍ以下のＤｖ９０、約８μｍ以下のＤｖ５０、及び約３μｍ以下のＤｖ１０を有するような粒径を有するように選択又は処理される。いくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル
酸ブロモクリプチンは、約１０μｍ以下のＤｖ９０、約５μｍ以下のＤｖ５０、及び約３μｍ以下のＤｖ１０を粒径分布が有するような粒径を有するように選択又は処理される。いくつかの実施形態では、錠剤の製剤に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、粒径分布が約８μｍ以下のＤｖ９０、約５μｍ以下のＤｖ５０、及び約３μｍ以下のＤｖ１０を有するような粒径を有するように選択又は処理される。いくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、粒径分布が約５μｍ以下のＤｖ９０、約３μｍ以下のＤｖ５０、及び約１μｍ以下のＤｖ１０を有するような粒径を有するように選択又は処理される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、錠剤の製造に用いられるメシル酸ブロモクリプチンは、粒径スパンが約３以下、約２．５以下、又は約２以下であるような体積基準粒径を有するように選択又は処理される。
【００８０】
更に、いくつかの実施形態では、前述したような粒径測定及び平均粒径を減少させるための処理を組み合わせてメシル酸ブロモクリプチン錠剤の製造において更なる調節を提供してもよい。例えば、平均粒径を減少させる処理の後、粒径分布が一貫した薬物放出を提供する範囲内にあることを確実にするために粒径測定を行ってもよい。更に、上記で詳細に説明したように微粒子化ブロモクリプチンを含むメシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造するために粒径を減少させる技術として微粒子化が用いら得る。
【００８１】
本明細書に記載の方法によって製造されたメシル酸ブロモクリプチン錠剤はクエン酸と共に製剤化されてもよい。製剤は更に崩壊剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、崩壊剤はコーンスターチである。いくつかの実施形態では、製剤は、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを更に含む。いくつかの実施形態では、メシル酸ブロモクリプチン錠剤は実質的に実施例１に記載されているように製造される。
【００８２】
前述したように、実施例８に示されるデータ（表１１）は、メシル酸ブロモクリプチンの処理が溶解特性を改善し且つ一貫した溶解特性を提供する効果を示しており、微粒子化なしのメシル酸ブロモクリプチンの同じバッチと比べて微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いて製造した錠剤で薬物放出（約３０分の時点）の程度が有意に大きいことを示している。このデータは更に、粒径の調節及びメシル酸ブロモクリプチン粒径を減少させる処理の採用が、優れた放出特性を有する薬品の一貫した製造に有効であることを実証している。
【００８３】
本明細書に記載のメシル酸ブロモクリプチン錠剤及び本明細書の方法によって製造されたメシル酸ブロモクリプチン錠剤は、２型糖尿病の個体における血糖コントロールを改善することによる２型糖尿病の治療に用いられ得る。錠剤は朝の起床後約２時間以内に食事と共に投与される。初回用量は、１日約０．８ｍｇのブロモクリプチンであり、これを、最大許容１日用量である約１．６〜約４．８ｍｇ（２〜６錠）に達するまで毎週１錠ずつ増やしていく。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例に本発明者らの発見を説明するが、これは特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。上記の説明及び以下の実施例から、本発明の別の変形例又は実施形態も当業者に明らかであろう。
【００８５】
実施例１．メシル酸ブロモクリプチン錠剤製剤の製造
以下の表１に示す成分を有するメシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造する。
【００８６】
【表１】
2015515984.tif 000005
【００８７】
以下のように製剤を製造した。ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒを用いて、４つの粉砕物として、メシル酸ブロモクリプチン（ユーティカルズ社（Ｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｓ．ｐ．ａ．）製、ミラノ）とコーンスターチの粉砕による幾何学的混合を行った。その後、ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）を用いて、２つのサブ量（ｓｕｂ−ｌｏａｄ）の顆粒状無水クエン酸及びコーンスターチを混合した。これら２つのサブ量のそれぞれを２つの等しいサブ量に分け、合計４つのサブ量にした。次いで、Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ  ６５ミキサーを用いて、４つのメシル酸ブロモクリプチン粉砕物のそれぞれを、量を調整した無水ラクトース、コーンスターチ、及び１サブ量のクエン酸／コーンスターチと混合して４つのプレミックス［Ａ〜Ｄ］を形成した。プレミックスＡから２．０ｋｇ分を取り出し、ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）を用いてコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと混合して滑沢剤プレミックスを形成した。次いで、５ｆｔ3のＶブレンダーに４つのプレミックスを順番に充填し、滑沢剤プレミ
ックスをプレミックスＢとＣの間で充填し、滑沢化／最終混合を行った。次いで、滑沢化された混合物をステンレス鋼容器に出し、これを３８ステーションＨＡＴＡ打錠機への供給に用いた。打錠機を用いて錠剤を圧縮した。
【００８８】
実施例２．実施例１に従って製造した錠剤の検証実験
実施例１に記載の方法を用いて３つのバッチを製造して製造方法を検証した。
【００８９】
３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて錠剤サンプルの薬物放出プロファイルを測定した。各バッチの錠剤について得られた薬物放出プロファイルを以下の表２に示す。
【００９０】
【表２】
2015515984.tif 000006
【００９１】
更に、混合均一性及び錠剤含有量均一性を評価した。
【００９２】
最終混合後、錠剤化の前に、ブレンダー中の１０箇所の粉末化製剤の含有量をアッセイすることにより混合均一性を評価した。全てのバッチが混合均一性の基準を満たしていた。
【００９３】
各バッチから６０個の錠剤サンプルの錠剤含有量均一性を評価した。とりわけ表示量０．８ｍｇのブロモクリプチンに対して錠剤中に存在するブロモクリプチンの量を評価するために錠剤をアッセイした。更に、各バッチについてメシル酸ブロモクリプチン含有量の平均及び相対標準偏差（ＲＳＤ）を計算した。得られた含有量均一性の結果を表３に要約する。バッチ２及び３は錠剤の含有量均一性の要件を満たさなかった。更に、３つのバッチ全てで、圧縮操作の最後の方で製造された錠剤中で活性成分含有量が最高となる傾向が観察された。
【００９４】
【表３】
2015515984.tif 000007
【００９５】
実施例３．メシル酸ブロモクリプチン錠剤製剤の製造の改変手順
以下の表４に記載の成分を有するメシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造した。
【００９６】
【表４】
2015515984.tif 000008
【００９７】
以下のように錠剤を製造した。ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒを用いて４つの粉砕物としてメシル酸ブロモクリプチン（ユーティカルズ社製、ミラノ）とコーンスターチの粉砕による幾何学的混合を行った。その後、ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）を用いて、２つのサブ量（ｓｕｂ−ｌｏａｄ）の顆粒状無水クエン酸及びコーンスターチを混合した。これら２つのサブ量のそれぞれを２つの等しいサブ量に分けて、合計４つのサブ量にした。次いで、Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ  ６５ミキサーを用いて、４つのメシル酸ブロモクリプチン粉砕物のそれぞれを、量を調整した無水ラクトース、コーンスターチ、及び１サブ量のクエン酸／コーンスターチと混合して４つのプレミックス［Ａ〜Ｄ］を形成した。プレミックスＡから２．０ｋｇ分を取り出し、ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）を用いてコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと混合して滑沢剤プレミックスを形成した。次いで、８ｆｔ3の箱内ホッパー（ｉ
ｎ−ｂｉｎ  ｈｏｐｐｅｒ）に、４つのプレミックスを順番に充填し、滑沢剤プレミックスをプレミックスＢとＣの間で充填し、円滑化／最終混合を行った。次いで、滑沢化された混合物を、バルブ付トランスファーシュートを用いて箱内ホッパーから打錠機に移し、
その後、３８ステーションＨａｔａ打錠機を用いて圧縮した。
【００９８】
実施例４．実施例３に従って製造された錠剤の検証実験
製造方法を検証するために、実施例３に記載の方法を用いて３つのバッチを製造した。
【００９９】
３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて錠剤サンプルの薬物放出プロファイルを測定した。各バッチからの錠剤で得られた薬物放出プロファイルを以下の表５に示す。
【０１００】
【表５】
2015515984.tif 000009
【０１０１】
更に、混合均一性及び錠剤含有量均一性を評価した。
【０１０２】
最終混合後、錠剤化の前に、ブレンダー中の１０箇所の粉末化製剤の含有量をアッセイすることにより混合均一性を評価した。全てのバッチが混合均一性の基準を満たしていた。
【０１０３】
各バッチから６０個の錠剤サンプルで錠剤含有量均一性を評価した。とりわけ表示量０．８ｍｇのブロモクリプチンに対して錠剤中に存在するブロモクリプチンの量を評価するために錠剤をアッセイした。更に、各バッチについてメシル酸ブロモクリプチン含有量の平均及び相対標準偏差（ＲＳＤ）を計算した。得られた含有量均一性の結果を表６に要約する。今回のケースでは、３つのバッチ全てが錠剤含有量均一性の要件を満たし、実施例２に記載のＲＳＤ値より有意に低いＲＳＤ値が観察された。
【０１０４】
【表６】
2015515984.tif 000010
【０１０５】
実施例５．メシル酸ブロモクリプチン錠剤製剤からの薬物放出の評価
一定期間、ユーティカルズ社から購入した微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いて実施例１に記載の方法と実質的に同様な方法で複数のバッチのメシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造した。３０分の時点で、３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて各バッチの錠剤からの薬物放出を測定した。各バッチにおいて約３０分で放出された薬物の割合を示す薬物放出測定の結果を以下の表７に要約する（エントリー２、３、４、５、６、１６、１７、２０、及び２２は単一の錠剤バッチについてのものであり、その他のエントリーは複数の錠剤バッチからのデータを表す）。
【０１０６】
【表７】
2015515984.tif 000011
【０１０７】
実施例６．メシル酸ブロモクリプチン錠剤製剤からの薬物放出の変動の原因の調査
種々のメシル酸ブロモクリプチン錠剤製剤からの薬物放出の変動の潜在的理由についての調査を行った。予期されない薬物放出結果に対して調査は分析的及び製造元を網羅した
。
【０１０８】
薬物放出の程度を測定するために用いられるＨＰＬＣ分析法における複数の変動を調べた。例えば光活性化程度が低い（ｌｏｗ  ａｃｔｉｎｉｃ）ガラス製品、冷却したＨＰＬＣオートサンプラー、及び使い捨てプラスチックシリンジを用いることにより、変動を低減するわずかな改善を達成できることが見出されたが、変動を研究室での原因だけに帰することはできなかった。
【０１０９】
製造プロセスの調査には、根本原因を同定することなく、原材料、設備、オペレーター、バッチ記録、及びバッチデータを含む製造プロセスの多くの側面を含めた。その結果、製造プロセスの主要な運転変動及び製剤変動を評価するためにより小規模な実験が設計された。これらの実験及び得られた結果を表８に要約する。
【０１１０】
【表８】
2015515984.tif 000012
【０１１１】
最後に、製造プロセスに用いられるメシル酸ブロモクリプチンの粒径の潜在的役割を調査した。シンパテック社製ＨＥＬＯＳ  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いたレーザー回折法により錠剤バッチの製造に用いられたメシル酸ブロモクリプチンの体積基準粒径分布を測定した。結果を表９に示す。この表は種々のバッチのメシル酸ブロモクリプチンで決定されたブロモクリプチン粒径分布及び各バッチで決定された３０分までに放出された薬物の割合を示している。
【０１１２】
【表９】
2015515984.tif 000013
【０１１３】
この結果は、錠剤バッチの製造に用いられたメシル酸ブロモクリプチンの粒径分布と薬物放出との間の相関を示している。Ｄｖ９０が約２０μｍ未満のメシル酸ブロモクリプチン粒子を用いて製造された錠剤は、約３０分の時点で９０％以上の薬物が放出されている放出プロファイルを一貫して示した。対照的に、粒径分布が約２０μｍを超える材料は、変動する又は少ない薬物放出を示した。薬物放出率とＤｖ９０との間の相関が図１にプロ
ットされている。
【０１１４】
更に、粒径分布スパンも薬物放出と相関していた。薬物放出率と粒径分布スパンとの間の相関が図２にプロットされている。
【０１１５】
実施例７．メシル酸ブロモクリプチンの微粒子化
温度を０℃に調節した窒素雰囲気下でジェットミルを用いてメシル酸ブロモクリプチンのバルクバッチを微粒子化した。シンパテック社製ＨＥＬＯＳ  Ｈ１０１３  Ｌａｓｅｒ
Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて体積基準粒径分布を測定した。表１０に、微粒子化の前後のメシル酸ブロモクリプチンの各バッチで測定されたメシル酸ブロモクリプチン粒径分布を示す。これは、微粒子化前に全く異なる粒径分布を有するバルク材料の微粒子化により同様な粒径分布の微粒子化材料が得られることを示している。図３Ａは、表６のエントリー１の微粒子化前の材料で測定された体積基準粒径分布を示しており、図３Ｂは、微粒子化後の同じ材料で測定された体積基準粒径分布を示している。
【０１１６】
微粒子化前後のメシル酸ブロモクリプチンバッチの不純物プロファイル（主な不純物の割合）、Ｘ線粉末回折パターン、ＩＲスペクトル、及び示差走査熱量測定サーモグラムも調べた。有意な差は観察されず、このことから、微粒子化プロセスはメシル酸ブロモクリプチンの純度又は固体状態の形態を変化させないことが示唆される。
【０１１７】
【表１０】
2015515984.tif 000014
【０１１８】
実施例８．メシル酸ブロモクリプチンの微粒子化が薬物放出特性を改善する効果
表１１のデータは、メシル酸ブロモクリプチンの処理が溶解特性を改善し、一貫した溶解特性を提供する効果を示している。実質的に上記実施例３に記載の方法に従ってメシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造し、前記方法は幾何学的希釈及び拡散混合（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ  ｂｌｅｎｄｉｎｇ）を含み、３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いた試験で錠剤（ｎ＝１２）の溶解を測定した。製造された錠剤は、錠剤の１つのバッチ（表のエントリー１）は、活性薬剤成分のメーカー（ユーティカルズ社、ミラノ）から得た（非微粒子化）メシル酸ブロモクリプチンを用いて製造し、一方、錠剤のもう１つのバッチは、同じバッチのメシル酸ブロモクリプチンを用いて製造したが、錠剤製造に用いる前に微粒子化で更に処理した（表のエントリー２）。微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いて製造した錠剤で、微粒子化なしの同じバッチのメシル酸ブロモクリプチンから製造された錠剤と比べて薬物放出（３０分における）が有意に改善されていたというデータ。
【０１１９】
【表１１】
2015515984.tif 000015
【０１２０】
実施例９．微粒子化メシル酸ブロモクリプチンを用いたメシル酸ブロモクリプチン錠剤製剤の製造手順
以下の表１２に記載の成分を有するメシル酸ブロモクリプチン錠剤を製造した。
【０１２１】
【表１２】
2015515984.tif 000016
【０１２２】
温度を０℃に調節した窒素雰囲気下でジェットミルを用いてバルクバッチのメシル酸ブロモクリプチンを微粒子化した。シンプテック社製ＨＥＬＯＳ  Ｈ１０１３  Ｌａｓｅｒ
Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて体積基準粒径分布を測定した。以下のように錠剤を製造した。ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒを用いて、４つの粉砕物として微粒子化メシル酸ブロモクリプチン（ユーティカルズ社製、ミラノ）とコーンスターチの粉砕による幾何学的混合を行った。その後、ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）を用いて、２つのサブ量（ｓｕｂ−ｌｏａｄ）の顆粒状無水クエン酸及びコーンスターチを混合した。これら２つのサブ量のそれぞれを２つの等しいサブ量に分け、合計４つのサブ量にした。次いで、Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ  ６５ミキサーを用いて、４つのメシル酸ブロモクリプチン粉砕物のそれぞれを、量を調整した無水ラクトース、コーンスターチ、及び１つのサブ量のクエン酸／コーンスターチと混合して４つのプレミックス［Ａ〜Ｄ］を形成した。プレミックスＡから２．０ｋｇ分を取り出して、ＰＫ  ＢｌｅｎｄＭａｓｔｅｒ（商標）を用いてコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと混合して滑沢剤プレミックスを形成した。次いで、８ｆｔ3の箱内ホッパー（ｉｎ
−ｂｉｎ  ｈｏｐｐｅｒ）に４つのプレミックスを順番に充填し、滑沢剤プレミックスをＢとＣの間で充填して、そこで滑沢化／最終混合を行った。次いで、滑沢化された混合物を、バルブ付トランスファーシュートを用いて箱内ホッパーから打錠機に移し、次いでこ
れを３８ステーションＨＡＴＡ打錠機を用いて圧縮した。
【０１２３】
実施例１０．実施例９に従って製造した錠剤の検証実験
製造方法を検証するために、実質的に実施例９に記載の方法を用いて３つのバッチを製造した。微粒子化メシル酸ブロモクリプチンのバッチはミラノのユーティカルズ社から入手した。
【０１２４】
バッチの１つから製造した錠剤で得られた代表的データを以下に要約する。
【０１２５】
最初に、微粒子化メシル酸ブロモクリプチンの粒径分布を表１３に要約する。このバッチの粒径分布は図５に示されている。
【０１２６】
【表１３】
2015515984.tif 000017
【０１２７】
３７℃、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、５０ｒｐｍで米国薬局方２型装置パドル法を用いて錠剤サンプルの薬物放出プロファイルを測定した。代表的バッチの錠剤について出られた薬物放出プロファイルを以下の表１４に示す。
【０１２８】
【表１４】
2015515984.tif 000018
【０１２９】
更に、混合均一性及び錠剤含有量均一性を評価した。
【０１３０】
最後の混合後、錠剤化の前にブレンダー中の１２箇所で粉末化製剤の含有量をアッセイすることにより混合均一性を評価した。バッチは混合均一性の基準を満たしていた。
【０１３１】
圧縮プロセス全体にわたり２０箇所でサンプルを取り、錠剤含有量均一性を評価した。次いで、各時点から得た３つの錠剤のブロモクリプチン含有量を評価した。得られた含有量均一性の結果を表１５に要約する。
【０１３２】
【表１５】
2015515984.tif 000019
【０１３３】
本願の本文中で引用された各文献の全体を参照により本明細書に援用する。本発明の複数の実施形態を説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに種々の変更を加えることができると理解される。したがって、別の実施形態が添付の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
2015515984.tif 000020
【図２】
2015515984.tif 000021
【図３】
2015515984.tif 000022
【図４】
2015515984.tif 000023
【図５】
2015515984.tif 000024
【国際調査報告】
2015515984.tif 000025
2015515984.tif 000026
2015515984.tif 000027