(57)【要約】  本発明は医薬化学分野に属し、具体的にはアルキニルへテロ芳香環構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ、並びにこれらの化合物を含有する薬剤組成物およびこれらの化合物又は組成物の薬剤調製における応用に関する。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ、及びそれらを含む薬剤組成物は良好な抗腫瘍活性を有する。2【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
2015524448.tif 000058
そのうち、
Lは-C（O）NH-、-NHC（O）NH-及び-NHC（O）-から選ばれる；
Zは（CH2）n及びOから選ばれ、その中で、nは0、1、2、3及び4から選ばれる；
Aは置換若しくは無置換の5員、6員及び7員含窒素複素環基から選ばれる；
R1はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
R2はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
2015524448.tif 000059
ただしB'は窒素原子を1〜3個含有する飽和若しくは不飽和の5〜7員へテロ芳香環である；
R3はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
R5はH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、ハロゲン、オキソ、-CN、ヒドラジノ基及びアルキル置換のヒドラジノ基から選ばれ、ただしR6、R7が独立して、H、アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれ、R8がH及びアルキル基から選ばれる；
Pは1、2及び3から選ばれる；
qは1及び2から選ばれる。
【請求項２】
Aはピペラジル基、ピルジル基、イミダゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000060
、或いは置換のピペラジル基、ピルジル基、イミダゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基から選ばれ、ただし前記置換基はアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ビスアルキルアミノ基、アミド基、アルキルアミド基、アリールアミド基、ヘテロアリールアミド基、ハロゲン、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基及び-CNから選ばれ、B'は窒素原子を2個又は3個含有する5員、6員又は7員へテロ芳香環である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項３】
Lは-C（O）NH-、-NHC（O）NH-及び-NHC（O）-から選ばれる；
Zは（CH2）n及びOから選ばれ、その中で、nは0、1、2、3及び4から選ばれる；
Aは置換若しくは無置換の5員、6員及び7員含窒素複素環基から選ばれる；
R1はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
R2はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
Bは以下の構造から選ばれる：
2015524448.tif 000061
R3はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
R4は-NH2である；
R5はH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、ハロゲン、-CN、ヒドラジノ基及びアルキル置換のヒドラジノ基から選ばれ、その中で、R6、R7が独立して、H、アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれ、R8がH及びアルキル基から選ばれる；
Pは1、2及び3から選ばれる；
qは1及び2から選ばれる、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項４】
ZがOであるとき、Aはピルジル基又はN-アルキル置換のホルムアミド基で置換されたピルジル基である；好ましくはAがピルジル基、N-メチルピコリンアミド基、N-エチルピコリンアミド基又はN-プロピルピコリンアミド基である；さらに好ましくは、Aがピリジン-4-イル、N-メチルピコリンアミド-4-イル、N-エチルピコリンアミド-4-イル又はN-プロピルピコリンアミド-4-イルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項５】
Zが（CH2）nから選ばれるとき、Aはモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000062
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、或いは一個又は複数個のアミノ基、C1-6アルキル基、ビスC1-6アルキルアミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ヒドロキシエチル基で置換されたピペラジル基、ピロリジル基、ピペリジル基から選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項６】
Aがモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000063
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペラジル基、4-メチルピペラジル基、4-ジメチルアミノピペラジル基、4-メチルアミノピペラジル基、4-ヒドロキシエチルピペラジル基、4-ジメチルアミノエチルピペラジル基、ピペリジル基、4-ジメチルアミノピペリジル基、ピロリジル基、3-アミノピロリジル基、（R）-3-アミノピロリジル基、（S）-3-アミノピロリジル基、3-ジメチルアミノピロリジル基、（R）-3-ジメチルアミノピロリジル基、（S）-3-ジメチルアミノピロリジル基、3-メチルアミノメチルピロリジル基及び3-アミノ-3-メチルピロリジル基から選ばれる、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項７】
R1がH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；好ましくはR1がH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
R2がH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；好ましくはR2がH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項９】
R3がH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；好ましくはR3がH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
R5がH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、ヒドラジノ基及びC1-6アルキル置換のヒドラジノ基から選ばれる；好ましくはR5がH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、ヒドラジノ基及びC1-3アルキル置換のヒドラジノ基から選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１１】
R6、R7が独立して、H、C1-6アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基、4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれる；好ましくはR6、R7が独立して、H、C1-3アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１２】
R8がH及びC1-6アルキル基から選ばれる；好ましくはR8がH及びC1-3アルキル基から選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１３】
前記化合物が下記の化合物から選ばれるものである請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ。
2015524448.tif 000064
2015524448.tif 000065
【請求項１４】
前記薬学的に許容可能な塩は以下の酸と形成された塩である請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ：リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、スルホン酸、シュウ酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファスルホン酸、グルコン酸、リンゴ酸、パルミチン酸、トリフルオロ酢酸またはアミノ酸。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグ、若しくは請求項15に記載の薬剤組成物の腫瘍の治療及び/又は予防薬の調製への応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学医薬分野に属し、具体的にはアルキニルへテロ芳香環構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、結晶若しくはプロドラッグ、並びにこれらの化合物を含有する薬剤組成物及びこれらの化合物若しくは組成物の薬剤調製における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（PTKs）は複数種のタンパク質のチロシン残基でのフェノール性水酸基のリン酸化を触媒し、さらに機能タンパク質の機能を活性化することができるプロテアーゼ系の一つである。チロシンキナーゼ（PTKs）は人体内のプロテインキナーゼの約半分を占めている。それらは細胞内シグナル伝達経路において非常に重要な位置を占めており、細胞成長、分化、死亡などの一連の生理生化学過程を調節する役割を果たしている。研究により、半分以上のがん原遺伝子とがん遺伝子の活性化部位はいずれもタンパク質チロシンキナーゼと関わっている。タンパク質チロシンキナーゼの異常発現により細胞増殖調節が混乱し、さらに腫瘍が発生する。そして、チロシンキナーゼの異常発現はさらに腫瘍の侵襲及び転移、腫瘍新生血管の生成、腫瘍の化学療法の薬剤耐性に緊密に関連している。
【０００３】
チロシンキナーゼ阻害剤はアデノシン三リン酸（ATP）とチロシンキナーゼとの結合の競争的阻害剤として、チロシンキナーゼと競争的に結合し、チロシンキナーゼの活性を遮断し、細胞増殖を抑えることができ、既に複数種のチロシンプロテインキナーゼ阻害剤が成功して開発された。
イマチニブは最初の分子標的のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であり、各種類の癌の治療に用いられ、さらにアテローム性動脈硬化、血栓形成、再狭窄又は線維化の治療に用いられる。イマチニブは臨床上でそのメタンスルホン酸塩として使用され、商品名はグリベックである。イマチニブで、アデノシン三リン酸（ATP）とチミジンキナーゼ（TK）レセプター例えばKITとの結合部位を競争的に抑制し、TKのリン酸化を阻害することにより、シグナル伝達を抑制し、またキナーゼに関連するKIT突然変異及び野生型KITを抑制することもできる。その標的部位には主にABLタンパク、KITタンパク及び血小板由来成長因子（PDGF）レセプターの3種がある。そのため、それは体内でもin vitroでも細胞レベルでBcr-Ablチロシンキナーゼを抑制でき、Bcr-Abl陽性細胞系細胞、フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）の慢性骨髄性白血病（CML）及び急性リンパ性白血病患者の新鮮白血病細胞の増殖を選択的に抑制してそのアポトーシスを誘導することができる。また、イマチニブはさらに血小板由来成長因子（PDGF）のレセプターチロシンキナーゼ及び幹細胞因子（SCF）のレセプターチロシンキナーゼc-Kitを抑制して、PDGF及び幹細胞因子によって媒介される細胞挙動を抑制できる。それは臨床上で主として慢性顆粒球性白血病（CML）急性期、移行期若しくはa-インターフェロン治療失敗後の慢性期患者、又は手術で切除できない若しくは転移が発生している悪性消化管間質腫瘍（GIST）患者の治療に用いられ、CD117陽性の消化管間質細胞腫瘍（GIST）の治療にも用いられる。
【０００４】
イマチニブの開発及び臨床使用は腫瘍分子標的の新時代を切り開いた。しかしながら、イマチニブを長期に服用すると、薬剤耐性が出現して、疾患が再発してしまう。イマチニブの臨床での広い応用に伴い、薬剤抵抗性問題は日増しに目立ち、CML患者の一部はイマチニブに対して自然耐性（耐薬）があり、他の一部は投与初期に反応を示したが、投与治療中において次第に獲得耐性が出現するようになった。獲得耐性（耐薬）は主にBcr-Ablの点突然変異によりイマチニブがBcr-Ablと結合できなくなることによる。そして、百種以上のBcr-Abl点突然変異はイマチニブ耐性と関係しており、そのうち15〜20%のイマチニブ耐性患者はT315I突然変異があることが発見された。イマチニブ耐性の出現で、次世代のチロシンキナーゼ阻害剤の研究開発が盛り上がっている。
Ariad会社が研究して開発したAP24534（式Aに示す）により、このような問題が比較的に良好に解決された。研究により、AP24534がT315I突然変異、第2世代TKI耐性のCML患者に対して有効で、Bcr-AblとSRCとの多標的を有するキナーゼ阻害剤であることが分かった。それは野生型細胞及びT315I突然変異細胞に作用し、Bcr-Abl及び各種の治療薬剤に耐えられるT315I変異体を含むその全ての突然変異体を抑制することができ、広域のBcr-Abl阻害剤である。
2015524448.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は主としてアルキニルへテロ芳香環構造を有する新規プロテインキナーゼ阻害剤であって、Bcr-AblとSRCとの多標的を有し、かつT315I突然変異薬剤耐性酵素に対して良好な活性を示すことができるプロテインキナーゼ阻害剤の開発を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述した目的を実現するために、第1の側面において、本発明は一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、
2015524448.tif 000003
そのうち、
Lは-C（O）NH-、-NHC（O）NH-及び-NHC（O）-から選ばれる；
Zは（CH2）n及びOから選ばれ、その中で、nは0、1、2、3及び4から選ばれる；
Aは置換若しくは無置換の5員、6員及び7員含窒素複素環基から選ばれる；
R1はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
R2はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
2015524448.tif 000004
ただしB'は窒素原子を1〜3個含有する飽和若しくは不飽和の5〜7員へテロ芳香環である；
R3はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
R5はH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、ハロゲン、オキソ、-CN、ヒドラジノ基及びアルキル置換のヒドラジノ基から選ばれ、ただしR6、R7が独立して、H、アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれ、R8がH及びアルキル基から選ばれる；
Pは1、2及び3から選ばれる；
qは1及び2から選ばれる。
【０００７】
好ましい実施形態において、本発明は上述した一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、そのうちAはピペラジル基、ピルジル基、イミダゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000005
、或いは置換のピペラジル基、ピルジル基、イミダゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基から選ばれ、ただし上記置換基はアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ビスアルキルアミノ基、アミド基、アルキルアミド基、アリールアミド基、ヘテロアリールアミド基、ハロゲン、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基及び-CNから選ばれ、好ましくは上記置換基はC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ビスC1-6アルキルアミノ基、アミド基、C1-6アルキルアミド基、アリールアミド基、ヘテロアリールアミド基、ハロゲン、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基及び-CNから選ばれる。
【０００８】
好ましい実施形態において、本発明は上述した一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、そのうちZがOであるとき、Aはピルジル基又はN-アルキル置換のホルムアミド基で置換されたピルジル基であり、好ましくは上記Aがピルジル基、N-メチルピコリンアミド基、N-エチルピコリンアミド基、N-プロピルピコリンアミド基である。さらに好ましくは、上記Aがピリジン-4-イル、N-メチルピコリンアミド-4-イル、N-エチルピコリンアミド-4-イル、N-プロピルピコリンアミド-4-イルである。Zが（CH2）n（その中で、nは0、1、2及び3から選ばれる）から選ばれるとき、Aはモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000006
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、並びに一個又は複数個のアミノ基、C1-3アルキル基、ビスC1-3アルキルアミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、ヒドロキシエチル基で置換されたピペラジル基、ピロリジル基及びピペリジル基から選ばれ、より好ましくは、Aがモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000007
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペラジル基、4-メチルピペラジル基、4-ジメチルアミノピペラジル基、4-メチルアミノピペラジル基、4-ヒドロキシエチルピペラジル基、4-ジメチルアミノエチルピペラジル基、ピペリジル基、4-ジメチルアミノピペリジル基、ピロリジル基、3-アミノピロリジル基、（R）-3-アミノピロリジル基、（S）-3-アミノピロリジル基、3-ジメチルアミノピロリジル基、（R）-3-ジメチルアミノピロリジル基、（S）-3-ジメチルアミノピロリジル基、3-メチルアミノメチルピロリジル基及び3-アミノ-3-メチルピロリジル基から選ばれる。
【０００９】
別の好ましい実施形態において、本発明は上述した一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、そのうちB'は窒素原子を2個又は3個含有する5員、6員又は7員へテロ芳香環、例えばピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンであり、さらには、B'は窒素原子を2〜3個含有する5員、6員又は7員へテロ芳香環、例えばピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンである。
【００１０】
更に好ましい実施形態において、本発明は上述した一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、そのうち、
Lは-C（O）NH-、-NHC（O）NH-及び-NHC（O）-から選ばれる；
Zは（CH2）n及びOから選ばれ、その中で、nは0、1、2及び3から選ばれる；
ZがOであるとき、Aはピルジル基又はN-アルキル置換のホルムアミド基で置換されたピルジル基であり、好ましくはAがピルジル基、N-メチルピコリンアミド基、N-エチルピコリンアミド基、N-プロピルピコリンアミド基である；さらに好ましくは、上記Aがピリジン-4-イル、N-メチルピコリンアミド-4-イル、N-エチルピコリンアミド-4-イル、N-プロピルピコリンアミド-4-イルである；
Zが（CH2）n（その中で、nは0、1、2及び3から選ばれる）から選ばれるとき、Aはモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000008
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、並びに一個又は複数個のアミノ基、C1-3アルキル基、ビスC1-3アルキルアミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、ヒドロキシエチル基で置換されたピペラジル基、ピロリジル基及びピペリジル基から選ばれ、より好ましくはAがモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000009
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペラジル基、4-メチルピペラジル基、4-ジメチルアミノピペラジル基、4-メチルアミノピペラジル基、4-ヒドロキシエチルピペラジル基、4-ジメチルアミノエチルピペラジル基、ピペリジル基、4-ジメチルアミノピペリジル基、ピロリジル基、3-アミノピロリジル基、（R）-3-アミノピロリジル基、（S）-3-アミノピロリジル基、3-ジメチルアミノピロリジル基、（R）-3-ジメチルアミノピロリジル基、（S）-3-ジメチルアミノピロリジル基、3-メチルアミノメチルピロリジル基及び3-アミノ-3-メチルピロリジル基から選ばれる；
【００１１】
R1はH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれ、好ましくはR1はH、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、フッ素、塩素、臭素及び-CNから選ばれる；
R2はH、C1-3アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれ、好ましくはR2はH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、フッ素、塩素及び-CNから選ばれ、より好ましくはR2はH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、ジクロロエチル基、ジフルオロエチル基、トリクロロエチル基、トリフルオロエチル基、ジクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジクロロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、-OH、-NH2、フッ素、塩素及び-CNから選ばれる；
2015524448.tif 000010
ただしB'は窒素原子を2〜3個含有する飽和若しくは不飽和の5〜7員へテロ芳香環である；
R3はH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、フッ素、塩素及び-CNから選ばれる；
R5はH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、ハロゲン、オキソ、-CN、ヒドラジノ基及びC1-6アルキル置換のヒドラジノ基から選ばれ、ただしR6、R7が独立して、H、C1-6アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれ、R8がH及びC1-6アルキル基から選ばれるが、好ましくはR5はH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、C1-3アルキルアミド基、C1-3アルキルアミノ基、-OH、ハロゲン、オキソ、-CN、ヒドラジノ基及びC1-3アルキル置換のヒドラジノ基から選ばれる；
Pは1又は2である；
qは1である。
【００１２】
一方で、本発明は一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、
2015524448.tif 000011
そのうち、
Lは-C（O）NH-、-NHC（O）NH-及び-NHC（O）-から選ばれる；
Zは（CH2）n及びOから選ばれ、その中で、nは0、1、2、3及び4から選ばれる；
Aは置換若しくは無置換の5員、6員及び7員含窒素複素環基から選ばれる；
R1はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
R2はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
Bは以下の構造から選ばれる：
2015524448.tif 000012
ただし、R3はH、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；
R4は-NH2である；
R5はH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換のアルキル基、ハロゲン置換のアルコキシ基、-OH、ハロゲン、-CN、ヒドラジノ基及びアルキル置換のヒドラジノ基から選ばれ、ただしR6、R7が独立して、H、アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれ、R8がH及びアルキル基から選ばれる；
Pは1、2及び3から選ばれる；
qは1及び2から選ばれる。
【００１３】
そして、本発明はさらに一般式（I）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関し、そのうち上記薬学的に許容可能な塩は以下の酸と形成された塩である：リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、スルホン酸、シュウ酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファスルホン酸、グルコン酸、リンゴ酸、パルミチン酸、トリフルオロ酢酸、アミノ酸。
【００１４】
第3の側面において、本発明はさらに、治療有効量の一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグを含む薬剤組成物、及び薬学的に許容可能な担体に関する。
【００１５】
第4の側面において、本発明は一般式（I）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N-オキシド、溶媒和物又はプロドラッグの腫瘍の治療又は予防薬の調製への応用に関する。上記腫瘍は白血病、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、消化管間質腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、乳腺癌、卵巣癌、上咽頭癌、皮膚癌、上皮細胞癌、骨肉腫などを含む。
【００１６】
本発明における「アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、好ましくはC1-6アルキル基であり、さらに好ましくはC1-5アルキル基であり、より好ましくはC1-3アルキル基であり、好適なC1-3アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基又はシクロプロピル基である。
本発明における「アルコキシ基」はアルキル-O-を指し、好ましくはC1-6アルコキシ基であり、さらに好ましくはC1-5アルコキシ基であり、より好ましくはC1-3アルコキシ基であり、好適なC1-3アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。
本発明における「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
本発明における「ハロゲン置換のアルキル基」は少なくとも一つのハロゲンで置換されたアルキル基を指し、好ましくはハロゲン置換のC1-6アルキル基であり、さらに好ましくはハロゲン置換のC1-5アルキル基であり、より好ましくはハロゲン置換のC1-3アルキル基であり、好適なハロゲン置換のC1-3アルキル基はクロロメチル基、フルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、ジクロロエチル基、ジフルオロエチル基、トリクロロエチル基又はトリフルオロエチル基である。
本発明における「ハロゲン置換のアルコキシ基」は少なくとも一つのハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、好ましくはハロゲン置換のC1-6アルコキシ基であり、さらに好ましくはハロゲン置換のC1-5アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン置換のC1-3アルコキシ基であり、好適なハロゲン置換のC1-3アルコキシ基はジクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジクロロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基又はトリフルオロエトキシ基である。
本発明における「5員、6員、7員含窒素複素環基」は、置換若しくは無置換の、少なくとも一つの環を有し、総環原子数が5、6、7でかつ窒素原子を少なくとも一つ含有する飽和、一部飽和及び完全に不飽和の複素環基を指す。本発明における含窒素複素環基にはさらに別途他のヘテロ原子、例えばO、Sを含んでもよい。好ましくは、上記「5員、6員、7員含窒素複素環基」はモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000013
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、ピルジル基であり、上記ピペラジル基、ピロリジル基、ピペリジル基が一個又は複数個のアミノ基、C1-3アルキル基、ビスC1-3アルキルアミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、ヒドロキシエチル基で置換されてもよく、上記ピルジル基がN-アルキル置換のホルムアミド基で置換されてもよい。好ましくは、上記N-アルキル置換のホルムアミド基で置換されたピルジル基がN-メチルピコリンアミド基、N-エチルピコリンアミド基、N-プロピルピコリンアミド基である；さらに好ましくは、上記ピルジル基がピリジン-4-イルで、上記N-アルキル置換のホルムアミド基で置換されたピルジル基がN-メチルピコリンアミド-4-イル、N-エチルピコリンアミド-4-イル又はN-プロピルピコリンアミド-4-イルである。好適な基はモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000014
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、N-メチルピコリンアミド基、ピペラジル基、4-メチルピペラジル基、4-ジメチルアミノピペラジル基、4-メチルアミノピペラジル基、4-ヒドロキシエチルピペラジル基、4-ジメチルアミノエチルピペラジル基、ピペリジル基、4-ジメチルアミノピペリジル基、ピロリジル基、3-アミノピロリジル基、（R）-3-アミノピロリジル基、（S）-3-アミノピロリジル基、3-ジメチルアミノピロリジル基、（R）-3-ジメチルアミノピロリジル基、（S）-3-ジメチルアミノピロリジル基、3-メチルアミノメチルピロリジル基、3-アミノ-3-メチルピロリジル基を含む。
本明細書で用いる「窒素原子を1〜3個含有する飽和若しくは不飽和の5〜7員へテロ芳香環」という術語は、窒素原子を1〜3個含有する飽和、一部不飽和若しくは完全に不飽和の5〜7員ヘテロ芳香族環類を指し、特に窒素原子を2〜3個含有する飽和及び一部不飽和の5〜7員へテロ芳香環を指し、例えばピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンである。本明細書において、上記「窒素原子を1〜3個含有する飽和若しくは不飽和の5〜7員へテロ芳香環」はベンゼン環に融合されている。
【００１７】
本発明における「溶媒和物」は従来の意味で溶質（例えば活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒（例えば水）とが組み合わせて形成された複合物を指す。溶媒は業者にとって知り得る、或いは容易に確定できる溶媒を指す。水であれば、溶媒和物は一般的に水和物と呼ばれ、例えば一水和物、二水和物、三水和物などがある。
本発明における「立体異性体」は化合物のR又はS体を指す。そのため、単一の立体化学異性体及び本発明における鏡像異性体の混合物は本発明の範囲に含まれる。
本発明における「化学的に保護された形」はその中の一個又は複数個の反応性官能基が不要な化学反応が生じないように保護されること、すなわち保護される或いは保護基としての化合物を指す。反応性官能基を保護することで、他の保護されていない反応性官能基に関する反応を保護される基に影響を及ぼせずに行うことができる。保護基は一般的に後の工程で除去され、基本的には分子の残留部分に影響を与えることはない。
本発明における「プロドラッグ」は生体における生理的条件で、酵素、胃酸などとの反応によって一般式（I）へ変化する化合物、つまり、酵素の酸化、還元、加水分解などにより一般式（I）へ変化する化合物、及び胃酸などの加水分解反応などにより一般式（I）へ変化する化合物などを指す。
【００１８】
本発明における「薬剤組成物」は本明細書に記載の化合物（或いはその対応する異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩又はその化学的に保護された形）のいずれか一種と一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤とを含む混合物を指す。薬剤組成物は生体に対する化合物の投与を促進することを目的とする。上記組成物は通常、一種又は複数種のキナーゼによって媒介された疾患又は望ましくない疾患の治療及び/又は予防に用いられ、上記キナーゼが本発明の化合物により抑制される。
本発明における「薬学的に許容可能な担体」は生体に対して顕著な刺激性を示さず、及び投与された化合物の生物活性と性質に干渉しない担体を指し、いずれかの通常の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、あらゆる溶媒、希釈剤又はその他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張化剤、増ちょう剤又は乳化剤、防腐剤、固形バインダー、潤滑剤などを含む。薬学的に許容可能な担体として用いられる実例は、糖類、例えば乳糖、ブドウ糖及び蔗糖、デンプン、例えばコーンスターチ及びバレイショデンプン、セルロース及びその誘導体、例えばカルメロースナトリウム、及びセルロースと酢酸セルロース、麦芽、ゼラチンなどを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本発明における「賦形剤」はさらに化合物を投与できるように薬剤組成物に加えられる不活性物質を指す。賦形剤は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、複数種の糖類や様々なデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含んでもよい。
本発明における「腫瘍の治療又は予防薬の調製への応用」は癌の成長、進行及び/又は転移を抑制でき、被治療者における癌の成長、進行又は拡散を抑制、減速又は逆転させるように主に必要としている又は動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを指し、上記腫瘍は固形腫瘍、例えば乳腺癌、卵巣癌、骨肉腫、結腸癌、膵臓癌、CNS及び頭頚部癌と、様々な形の白血病及びその他、例えば非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、消化管間質腫瘍、前立腺癌、上咽頭癌、皮膚癌、上皮細胞癌を含む。
【００２０】
本発明における「薬学的に許容可能な誘導体」は上記化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、又は当該エステルの塩のすべて、又は他の付加生成物若しくは誘導体のすべてを指し、薬学的に許容可能な誘導体にはプロドラッグも含む。本発明の化合物は複数種の腫瘍細胞の成長を有効に抑制し、Bcr-Abl、c-Kit、PDGFなどのプロテアーゼに対して抑制作用を生じることができる。そのため、本発明の化合物は腫瘍などの過増殖性疾患の治療に用いられる。本発明の化合物は一種又は複数種の類似疾患を治療又は改善する既知の他の薬剤と併用することができる。
【００２１】
特に明記しない限り、本発明に係る化合物と併用する薬剤はチロシンタンパク質阻害剤、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、c-kit阻害剤、c-Met阻害剤、Raf阻害剤、MEK阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、VEGF抗体、EGF抗体、HIVプロテインキナーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤などを含むが、これらに限定されない。
併用する薬剤又は活性成分はインターフェロン、アレンドロン酸、アクラルビシン、白金系薬剤、カペシタビン、ダウノルビシン、5-フルオロシチジン、イマチニブメシル酸塩などを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態においては、上述した一般式（I）における基はそれぞれ独立して以下のように定義されることが好ましい：
Lは-C（O）NH-、-NHC（O）NH-及び-NHC（O）-から選ばれる；
Zは（CH2）n及びOから選ばれ、その中で、nは0、1、2及び3から選ばれる；
ZがOであるとき、Aはピルジル基又はN-アルキル置換のホルムアミド基で置換されたピルジル基であり、好ましくは上記Aはピルジル基、N-メチルピコリンアミド基、N-エチルピコリンアミド基、N-プロピルピコリンアミド基である。さらに好ましくは、上記Aはピリジン-4-イル、N-メチルピコリンアミド-4-イル、N-エチルピコリンアミド-4-イル、N-プロピルピコリンアミド-4-イルである。
Zが（CH2）n（その中で、nは0、1、2及び3から選ばれる）から選ばれるとき、Aはモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000015
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、及び一個又は複数個のアミノ基、C1-6アルキル基、ビスC1-6アルキルアミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ヒドロキシエチル基で置換されたピペラジル基、ピロリジル基及びピペリジル基から選ばれ、好ましくは一個又は複数個のアミノ基、C1-3アルキル基、ビスC1-3アルキルアミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、ヒドロキシエチル基で置換されたピペラジル基、ピロリジル基及びピペリジル基であり、より好ましくは、Aはモルホリニル基、チオモルホリニル基、
2015524448.tif 000016
、1H-イミダゾリル基、4-メチル-1H-イミダゾリル基、ピペラジル基、4-メチルピペラジル基、4-ジメチルアミノピペラジル基、4-メチルアミノピペラジル基、4-ヒドロキシエチルピペラジル基、4-ジメチルアミノエチルピペラジル基、ピペリジル基、4-ジメチルアミノピペリジル基、ピロリジル基、3-アミノピロリジル基、（R）-3-アミノピロリジル基、（S）-3-アミノピロリジル基、3-ジメチルアミノピロリジル基、（R）-3-ジメチルアミノピロリジル基、（S）-3-ジメチルアミノピロリジル基、3-メチルアミノメチルピロリジル基及び3-アミノ-3-メチルピロリジル基から選ばれる；
好ましくはR1はH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；さらに好ましくは、R1はH、C1-5アルキル基、C1-5アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-5アルキル基、ハロゲン置換のC1-5アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；より好ましくは、R1はH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及びCNから選ばれる；ただし上記ハロゲンはフッ素又は塩素であることが好ましい；
【００２３】
好ましくはR2はH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；さらに好ましくは、R2はH、C1-5アルキル基、C1-5アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-5アルキル基、ハロゲン置換のC1-5アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；より好ましくは、R2はH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；ただし上記ハロゲンはフッ素又は塩素であることが好ましい；
Bは以下の構造から選ばれる：
2015524448.tif 000017
【００２４】
ただし、好ましくはR3はH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；さらに好ましくは、R3はH、C1-5アルキル基、C1-5アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-5アルキル基、ハロゲン置換のC1-5アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；より好ましくは、R3はH、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン及び-CNから選ばれる；ただし上記ハロゲンはフッ素又は塩素であることが好ましい；
R4は-NH2である；
R5はH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、ヒドラジノ基及びC1-6アルキル置換のヒドラジノ基から選ばれる；好ましくはR5はH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-5アルキル基、C1-5アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-5アルキル基、ハロゲン置換のC1-5アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、ヒドラジノ基及びC1-5アルキル置換のヒドラジノ基から選ばれる；より好ましくは、R5はH、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-3アルキル基、ハロゲン置換のC1-3アルコキシ基、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、ヒドラジノ基及びC1-3アルキル置換のヒドラジノ基から選ばれる；上記ハロゲンはフッ素又は塩素であることが好ましい；ただしR6、R7が独立して、H、C1-6アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれることが好ましく、R6、R7が独立して、H、C1-5アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれることがさらに好ましく、H、C1-3アルキル基、4-メチルスルホニルアニリノ基及び4-アミノスルホニルアニリノ基から選ばれることがより好ましい；R8がH及びC1-6アルキル基から選ばれることが好ましく、R8がH及びC1-5アルキル基から選ばれることがさらに好ましく、H及びC1-3アルキル基から選ばれることがより好ましい；
Pは1、2及び3から選ばれることが好ましい；
qは1及び2から選ばれることが好ましい。
【００２５】
別の実施形態において、本発明はさらに以下の具体的な化合物を提供するが、これらに限定されない。
2015524448.tif 000018
2015524448.tif 000019
【００２６】
本発明の化合物の調製を完成するために、本発明は以下のような技術的手段を採用する。
代表的な中間体及び化合物の調製に関する、いくつかの説明用合成経路は以下のとおりである：
1、Lが-C（O）NH-である化合物の合成経路：
2015524448.tif 000020
そのうち、TMSAはトリメチルシリルアセチレンで、R1、R2、Z、A及びBは上記した定義のとおりである。
合成過程は簡単に以下のように説明する：
工程1：化合物（3）の調製
化合物（2）と化合物（1）はトリエチルアミンのような塩基性条件下で、室温で反応して化合物（3）が得られる。
工程2：化合物（4）の調製
化合物（3）、Pd（PPh3）2Cl2、CuIは、塩基性及び不活性ガス保護下で、トリメチルシリルアセチレンとsonogashira反応を行い、化合物（4）が得られる。
工程3：化合物（5）の調製
工程2で得られる生成物は炭酸カリウムの条件下で、脱保護して化合物（5）が得られる。
工程4：化合物（6）の調製
工程3で得られる生成物、B-Br、Pd（PPh3）2Cl2、CuI及びEt3Nは不活性ガス保護下でsonogashira反応が生じ、目的とするものである化合物（6）が得られる。
【００２７】
2、Lが-NHC（O）-である化合物の合成経路：
2015524448.tif 000021
そのうち、TMSAはトリメチルシリルアセチレンで、R1、R2、Z、A及びBは上記した定義のとおりである。
調製過程はLが-C（O）NH-である化合物の合成経路と同様である。
【００２８】
3、Lが-NHC（O）NH-である化合物の合成経路：
2015524448.tif 000022
工程1：化合物（3''）の調製
R1置換の3-インドアニリンとトリホスゲン及びClCH2CH2Clと反応して化合物（1''）が得られ、得られる化合物（1''）と化合物（2''）はトリエチルアミンのような塩基性条件下で、室温で反応して化合物（3''）が得られる。
工程2：化合物（4''）の調製
化合物（3''）、Pd（PPh3）2Cl2、CuIは塩基性及び不活性ガス保護下で、トリメチルシリルアセチレンとsonogashira反応を行い、化合物（4''）が得られる。
工程3：化合物（5''）の調製
工程2で得られる生成物は炭酸カリウム条件下で、脱保護して化合物（5''）が得られる。
工程4：化合物（6''）の調製
工程3で得られる生成物、B-Br、Pd（PPh3）2Cl2、トリシクロヘキシルホスフィン、Cs2CO3、DBU（8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）及びDMFは不活性ガス保護下でsonogashira反応が生じ、目的とするものである化合物（6''）が得られる。
そのうち、TMSAはトリメチルシリルアセチレンで、R1、R2、Z、A及びBは上記した定義のとおりである。
[発明を実施するための形態]
【００２９】
以下の代表的な実施例は本発明をよく説明するためのものであり、本発明の請求範囲を制限するためのものではない。
実施例1：3-（3-アミノ-1H-インダゾール-4-イル）エチニル-4-メチル-N-[4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000023
【００３０】
工程1：3-ヨード-4-メチル-N-[4-（4-メチルピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
反応器に4-（4-メチルピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチルアニリン（2.27g、8.3mmol）、3-ヨード-4-メチル-ベンゾイルクロライド（10mmol）、テトラヒドロフラン15ml、トリエチルアミン10mlを加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、飽和NaHCO3溶液にて洗浄し、酢酸エチル及び水で抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、黄色油状物が得られた。
1H NMR （500 MHz, CDCl3） a: 8.39（s,1H,N-H）, 8.29（s,1H,Ar-H）, 7.88（d, 1H, Ar-H）, 7.86（s, 1H, Ar-H）, 7.75（d, 1H, Ar-H）, 7.73（d, 1H, Ar-H）, 7.28（d, 1H, Ar-H）, 3.62（s, 2H, PhCH2）, 2.60（b, 8H, 4×-CH2）, 2.47（s, 3H, -CH3）, 2.31（s, 3H, -CH3）。
【００３１】
工程2：3-トリメチルシリルエチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
3-ヨード-4-メチル-N-[4-（4-メチルピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド（3.1g、6.1mmol）、Pd（PPh3）2Cl2（426mg、0.61mmol）、CuI（231mg、1.21mmol）を反応器に入れ、トルエン30mlを溶媒とし、塩基性環境を維持するためにトリエチルアミン1mlを加えた。不活性ガス保護下で、この混合物にトリメチルシリルアセチレン（3.0g、30.3mmol）を加え、58℃で24時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル及び水を添加して抽出し、有機層を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4を入れて乾燥させた。減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムで精製して黄色固体が得られた。
1H NMR （500 MHz, CDCl3） a: 8.30（s, 1H, N-H）, 7.86（s, 1H, Ar-H）, 7.83（d, 1H, Ar-H）, 7.72（s, 1H, Ar-H）, 7.55（d, 1H, Ar-H）, 7.41（d, 1H, Ar-H）, 7.24（d, 1H, Ar-H）, 3.60（s, 2H, PhCH2）, 2.48（b, 8H, 4×-CH2）, 2.45（s, 3H, -CH3）, 2.28（s, 3H, -CH3）, 0.26（s, 9H, 3×-CH3）。
【００３２】
工程3：3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
工程2で得られた生成物（1.59g、3.3mmol）、炭酸カリウム（1.82g、13.2mmol）、メタノール20mlを反応器に混合させ、不活性ガス保護下で、室温で3時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、酢酸エチル及び水を加えて抽出し、有機層を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4を入れて乾燥させた。その後この有機溶液をロータリーエバポレーターで濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムで精製して黄色油状液体が得られた。
1H NMR （500 MHz, CDCl3） a: 10.47（s, 1H, N-H）, 8.19（s, 1H, Ar-H）, 8.08（s, 1H, Ar-H）, 8.04（d, 1H, Ar-H）, 7.91（d, 1H, Ar-H）, 7.70（d, 1H, Ar-H）, 7.47（d, 1H, Ar-H）, 4.50（s, 1H, ≡CH） , 3.56（s, 2H, PhCH2）, 2.50（s, 3H, -CH3）, 2.36（b, 8H, -4×CH2）, 2.15（s, 3H, -CH3）。
【００３３】
工程4：3-（（3-アミノ-1H-インダゾール-4-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
10ml密閉管に工程3で得られた生成物（126mg、0.3mmol）、4-ブロモ-3-アミノ-1H-インダゾール（59mg、0.3mmol）、Pd（PPh3）2Cl2（63mg、0.006mmol）、CuI（18mg、0.09mmol）、Et3N 1ml、DMF 5mlを入れ、不活性ガス保護下で、80℃で8時間撹拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチル及び水にて抽出し、有機層を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムで精製して白色固体が得られた。
1HNMR（300MHz, MeOD）a: 8.17（d, 1H, J=1.8Hz, Ar-H）, 8.14（s, 1H, J=1.8Hz, Ar-H）, 8.00（d, 1H, J=9.6Hz, Ar-H）, 7.89（q, 1H, J1=8.1Hz, J2=1.8Hz, Ar-H）, 7.75（d, 1H, J=7.5Hz, Ar-H）, 7.47（d, 1H, J=8.1Hz, Ar-H）, 7.35（s, 1H, Ar-H）, 7.33（d, 1H, J=4.8Hz, Ar-H）, 7.23（q, 1H, J1=6.0Hz, J2=1.8Hz, Ar-H）, 3.75（s, 2H, PhCH2）, 3.30-2.70（b, 8H, 4×-CH2）, 2.82（s, 3H, -CH3）, 2.64（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =547.3（計算値：547.2）。
【００３４】
実施例2：3-（（キナゾリン-6-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000024
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと6-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を類白色固体として得た。
1HNMR（500MHz, DMSO-d6）a: 10.54（s, 1H, Ar-H）, 9.67（s, 1H, Ar-H）, 9.35（s, 1H, Ar-H）, 8.47（d, 1H, J=1.5Hz, Ar-H）, 8.24（d, 1H, J=1.5Hz, Ar-H）, 8.21（d, 1H, J=1.5Hz, Ar-H）, 8.17（q, 1H, J1=8.5Hz, J2=1.5Hz, Ar-H）, 8.08（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 8.06（s, 1H, -NH）, 7.96（q, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.5Hz, Ar-H）, 7.71（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 7.56（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 3.57（s, 2H, PhCH2）, 2.62（s, 3H, -CH3）, 2.50-2.36（b, 8H, 4×-CH2）, 2.17（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =544.3（計算値：544.2）。
【００３５】
実施例3：3-（（キナゾリン-7-イル）エチニル）4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
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実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を白色固体として得た。
1HNMR （500 MHz, CDCl3） a: 9.40 （s, 1H, Ar-H）, 9.36 （s, 1H, -NH）, 8.20 （s, 1H, Ar-H）, 8.14 （s, 1H, Ar-H）, 8.07 （s, 1H, Ar-H）, 7.93 （s, 1H, Ar-H）, 7.92 （s, 1H, Ar-H）, 7.89 （s, 1H, Ar-H）, 7.81-7.84 （m, 1H, Ar-H）, 7.76 （s, 1H, Ar-H）, 7.74 （s, 1H, Ar-H）, 7.39-7.41 （m, 1H, Ar-H）, 3.66 （s, 2H, PhCH2）, 2.63 （s, 3H, -CH3）, 2.58 （b, 8H, 4×-CH2）, 2.39 （s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 544.3 （計算値：544.2）。
【００３６】
実施例4：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000026
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を白色粘ちゅう物として得た。
1HNMR（300MHz, CDCl3）a:9.94（s, 1H, Ar-H）, 9.42（s, 1H, Ar-H）, 8.13（s, 1H, Ar-H）, 8.08（d, 1H, J=7.8Hz, Ar-H）, 7.99（s, 1H, -NH）, 7.96（d, 1H, J=7.2Hz, Ar-H）, 7.95（s, 1H, Ar-H）, 7.92（s, 1H, Ar-H）, 7.91（d, 1H, J=4.5Hz, Ar-H）, 7.85（q, 1H, J1=11.1Hz, J2=1.8Hz, Ar-H）, 7.80（d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H）, 7.46（d, 1H, J=8.1Hz, Ar-H）, 3.67（s, 2H, PhCH2）, 2.70（s, 3H, -CH3）, 2.70-2.40（b, 8H, 4×-CH2）, 2.36（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =544.3（計算値：544.2）。
【００３７】
実施例5：3-（（5-フルオロ-2-アミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000027
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-アミノ-5-フルオロ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, CDCl3） a:9.28 （s,1H,-NH）, 8.08（d,1H,J=1.8,Ar-H）, 7.91（s,1H,Ar-H）, 7.89（d,1H,J=8.3Hz,Ar-H）, 7.86（s, 1H, Ar-H）, 7.81（q, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.9Hz, Ar-H）, 7.78（d, 1H, J=8.6Hz, Ar-H）, 7.54（s, 1H, Ar-H）, 7.40（d, 1H, J=8.1Hz, Ar-H）, 7.01（d, 1H, J=9.7Hz, Ar-H）, 5.41（d, 2H, -NH2）, 3.63（s,2H, PhCH2）, 2.60（s,3H,-CH3）, 2.54-2.48（b,8H, 4×-CH2）, 2.33（s, 3H,-CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =577.3（計算値：577.2）。
【００３８】
実施例6：3-（（2-メチルアミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000028
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-メチルアミノ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO-d6）a: 8.95（s, 1H, -NH）, 8.02（s, 1H, Ar-H）, 7.93（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 7.92（s, 1H, Ar-H）, 7.87（s, 1H, Ar-H）, 7.82（s, 1H, Ar-H）, 7.80（d, 1H, J=8.1Hz, Ar-H）, 7.73-7.66（bs, 1H, -NH）, 7.64（d, 1H, J=8.2Hz, Ar-H）, 7.40（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 7.33（d, 1H, J=9.0Hz, Ar-H）, 5.30（s, 1H, -NH）, 3.71（s, 2H, PhCH2）, 3.13（d, 3H, J=5.0Hz, -CH3）, 2.90-2.60（b, 8H, 4×-CH2）, 2.62（s, 3H, -CH3）, 2.54（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =573.3（計算値：573.3）。
【００３９】
実施例7：3-（（5-フルオロ-2-メチルアミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000029
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-メチルアミノ-5-フルオロ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 591.3 （計算値：591.2）
【００４０】
実施例8：3-（（2-アセトアミドキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000030
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-アセトアミド-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO-d6）a:10.74（s, 1H, -NH）, 10.56（s, 1H, -NH）, 9.52（s, 1H, Ar-H）, 8.24（s, 1H, Ar-H）, 8.22（s, 1H, Ar-H）, 8.13（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 8.11（d, 1H, J=9.5Hz, Ar-H）, 7.99（s, 1H, Ar-H）, 7.97（d, 1H, J=12.0Hz, Ar-H）, 7.73（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 7.71（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 7.56（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 3.65（s, 2H, PhCH2）, 2.62（s, 3H, -CH3）, 2.50（s, 3H, -CH3）, 2.70-2.30（b, 8H, 4×-CH2）, 2.30（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =601.3（計算値：601.2）。
【００４１】
実施例9：3-（（4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000031
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと7-ブロモキナゾリン-4（3H）-オンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO-d6）a: 10.53（s, 1H, -NH）, 8.22（d, 1H, J=5.3Hz, Ar-H）, 8.21（d, 1H, J=5.6Hz, Ar-H）, 8.14（s, 1H, Ar-H）, 8.13（d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H）, 8.07（d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H）, 7.94（q, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.9Hz, Ar-H）, 7.80（d, 1H, J=1.4Hz, Ar-H）, 7.71（d, 1H, J=7.7Hz, Ar-H）, 7.61（q, 1H, J1=8.2Hz, J2=1.5Hz, Ar-H）, 7.54（d, 1H, J=8.2Hz, Ar-H）, 3.57（s, 2H, PhCH2）, 2.59（s, 3H, -CH3）, 2.45-2.30（b, 8H, 4×-CH2）, 2.16（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =560.2（計算値：560.2）。
【００４２】
実施例10：3-（（5-フルオロ-2-アセトアミドキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000032
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-アセトアミド-5-フルオロ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（300MHz,DMSO-d6）a:10.92（s,1H,-NH）,10.56（s,1H,-NH）,9.63（s,1H,Ar-H）,8.22（d,1H,J=9.0Hz,Ar-H）,8.22（d,1H,J=9.0Hz,Ar-H）,8.06（d,1H,J=8.7Hz,Ar-H）,7.98（d,1H,J=6.8Hz,Ar-H）,7.84（s,1H,Ar-H）,7.72（d,1H,J=8.8Hz,Ar-H）,7.60（d,1H,J=10.7Hz,Ar-H）,7.56（d,1H,J=8.8Hz,Ar-H）,3.57（s,2H,PhCH2）,2.61（s,3H,-CH3）,2.50-2.20（b,8H,4×-CH2）,2.30（s,3H,-CH3）,2.18（s,3H,-CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =619.3（計算値：619.2）
【００４３】
実施例11：3-（（2-アミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000033
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-アミノ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を類白色粘ちゅう固体として得た。
1HNMR（500MHz, CDCl3）a:9.02（s, 1H, Ar-H）, 8.04（d, 1H, J=1.5Hz, Ar-H）, 7.98（s, 1H, Ar-H）, 7.92（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 7.88（s, 1H, Ar-H）, 7.81（q, 1H, J1=6.5Hz, J2=1.8Hz, Ar-H）, 7.76（s, 1H, Ar-H）, 7.71（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 7.69（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 7.40（q, 1H, J1=8.5Hz, J2=1.8Hz, Ar-H）, 7.39（q, 1H, J1=8.5Hz, J2=1.5Hz, Ar-H）, 5.26（s, 2H, -NH2）, 3.69（s, 2H, PhCH2）, 2.90-2.60（b, 8H, 4×-CH2）, 2.62（s, 3H, -CH3）, 2.48（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =559.3（計算値：559.2）。
【００４４】
実施例12：3-（（4-メチルアミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000034
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと4-メチルアミノ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO-d6）a:10.53（s, 1H, -NH）, 8.51（s, 1H, Ar-H）, 8.42（d, 1H, J=4.4Hz, Ar-H）, 8.24（d, 1H, J=8.6Hz, Ar-H）, 8.22（d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H）, 8.21（s, 1H, Ar-H）, 8.06（d, 1H, J=8.2Hz, Ar-H）, 7.95（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 7.87（s, 1H, -NH）, 7.71（d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H）, 7.68（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 7.54（d, 1H, J=8.2Hz, Ar-H）, 3.57（s, 2H, PhCH2）, 3.02（d, 3H, J=4.4Hz, -CH3）, 2.60（s, 3H, -CH3）, 2.40（b, 4H, 2×-CH2）, 2.36（b, 4H, 2×-CH2）, 2.17（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =573.3（計算値：573.3）。
【００４５】
実施例13：3-（（4-アミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000035
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと4-アミノ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO-d6）a:10.58（s, 1H, Ar-H）, 9.93（s, 1H, -NH）, 8.44（s, 1H, Ar-H）, 8.29（d, 1H, J=8.6Hz, Ar-H）, 8.23（s, 1H, Ar-H）, 8.23（s, 1H, Ar-H）, 8.12（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 7.96（d, 2H, J=8.0Hz, 2×-NH2）, 7.86（s, 1H, Ar-H）, 7.71（d, 1H, J=8.6Hz, Ar-H）, 7.66（d, 1H, J=8.6Hz, Ar-H）, 7.55（d, 1H, J=8.2Hz, Ar-H）, 3.67（s, 2H, PhCH2）, 3.12-2.80（b, 8H, 4×-CH2）, 2.75（s, 3H, -CH2）, 2.60（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =559.3（計算値：559.2）。
【００４６】
実施例14：3-（（4-メチルアミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000036
まず、実施例1における工程1乃至3の方法を用い、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを調製することができる。
次に、実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと4-メチルアミノ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO-d6）a:10.53（s, 1H, Ar-H）, 8.52（s, 1H, Ar-H）, 8.42（d, 1H, J=4.5Hz, -NH）, 8.24（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 8.22（d, 1H, J=1.5Hz, Ar-H）, 8.21（s, 1H, Ar-H）, 8.07（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 7.95（q, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.5Hz, Ar-H）, 7.87（s, 1H, -NH）, 7.72（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 7.68（q, 1H, J1= 8.5Hz, J2=1.5Hz, Ar-H）, 7.54（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 4.34（s, 1H, -OH）, 3.58（b, 2H, -CH2）, 3.50（s, 2H, PhCH2）, 3.02（d, 3H, -CH3）, 2.60（s, 3H, -CH3）, 2.50（b, 2H, -CH2）, 2.50-2.30（b, 8H, -CH2）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =603.3（計算値：603.2）。
【００４７】
実施例15：3-（（2-メチルアミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000037
実施例14と同様に、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-メチルアミノ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, CDCl3）a:8.95（s, 1H, -NH）, 8.02（d, 1H, J=1.6Hz, Ar-H）, 7.91（d, 1H, J=9.4Hz, Ar-H）, 7.90（s, 1H, Ar-H）, 7.87（s, 1H, Ar-H）, 7.82（s, 1H, Ar-H）, 7.80（q, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.8Hz, Ar-H）, 7.75（d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H）, 7.64（d, 1H, J=8.2Hz, Ar-H）, 7.40（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 7.33（q, 1H, J1=8.2Hz, J2=1.2Hz, Ar-H）, 5.30（m, 1H, -OH）, 3.67-3.70（m, 4H, 2×-CH2）, 3.13（d, 3H, J=5.1Hz, -CH3）, 2.62-2.67（m, 10H, 5×-CH2）, 2.62（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =603.3（計算値：603.2）。
【００４８】
実施例16：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000038
実施例14と同様に、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, CDCl3）a:9.92（s, 1H, Ar-H）, 9.40（s, 1H, Ar-H）, 8.12（s, 1H, Ar-H）, 8.07（s, 1H, -NH）, 8.06（d, 1H, J=8.3Hz, Ar-H）, 7.92（d, 1H, J=7.2Hz, Ar-H）, 7.92（d, 1H, J=7.2Hz, Ar-H）, 7.89（d, 1H, J=9.5Hz, Ar-H）, 7.89（s, 1H, Ar-H）, 7.84（q, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.8Hz, Ar-H）, 7.78（d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H）, 7.43（d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H）, 5.30（s, 1H, -OH）, 3.65（s, 2H, PhCH2）, 3.63（t, 2H, J=5.2Hz, -CH2）, 2.68（s, 3H, -CH3）, 2.58（t, 2H, J=5.0Hz, -CH2）, 2.65-2.50（b, 8H, -CH2）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =574.3（計算値：574.2）。
【００４９】
実施例17：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-（4-チオモルホリニル-1,1-ジオキソ-3-トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000039
まず、実施例1における工程1乃至3の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-（4-チオモルホリン-1,1-ジオキシ-3-トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドを調製することができる。
次に、実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-（4-チオモルホリン-1,1-ジオキシ-3-トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドと5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO） a（ppm）: 10.58（s, 1H, -NH）, 9.95（s, 1H, Ar-H）, 9.43（s, 1H, Ar-H）, 8.37（d, 1H, Ar-H）, 8.24（d, 1H, Ar-H）, 8.07-8.12（m, 4H, Ar-H）, 7.98（dd, 1H, Ar-H）, 7.80（d, 1H, Ar-H）, 7.58（d, 1H, Ar-H）, 3.78（s, 2H, PhCH2）, 3.13（d, 4H, -CH3）, 2.906（d, 4H, -CH3）, 2.68（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =579.2（計算値579.1）。
【００５０】
実施例18：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-（R）-N-[4-（（3-（ジメチルアミノ）ピロリジノ-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000040
まず、実施例1における工程1乃至3の方法を採用し、3-エチニル-4-メチル-（R）-N-[4-（（3-（ジメチルアミノ）ピロリジノ-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを調製することができる。
次に、実施例1における工程4の方法を採用し、3-エチニル-4-メチル-（R）-N-[4-（（3-（ジメチルアミノ）ピロリジノ-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR （500MHz, DMSO） a（ppm）: 10.55（s, 1H, -NH）, 9.95（s, 1H, Ar-H）, 9.43（s, 1H, Ar-H）, 8.37（d, 1H, Ar-H）, 8.27（m, 1H, Ar-H）, 8.06-8.12（m, 4H, Ar-H）, 7.99（d, 1H, Ar-H）, 7.71（d, 1H, Ar-H）, 7.56（d, 1H, Ar-H）, 3.69（q, 2H, -CH2）, 2.73-2.76（m, 1H, -CH）, 2.68（s, 3H, -CH3）, 2.64-2.68（m, 1H, -CH）, 2.57-2.62（m, 1H, -CH）, 2.34-2.67（m, 1H, -CH）, 2.10（s, 6H, -CH3）, 1.84-1.89（m, H, -CH）, 1.75-1.77（m, 1H, -CH2-）, 1.63-1.66（m, 1H, -CH）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =558.3（計算値558.2）。
【００５１】
実施例19：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-（S）-N-[4-（（3-（ジメチルアミノ）ピロリジノ-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000041
まず、実施例1における工程1乃至3の方法を用い、3-エチニル-4-メチル-（S）-N-[4-（（3-（ジメチルアミノ）ピロリジノ-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを調製することができる。
次に、実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-（S）-N-[4-（（3-（ジメチルアミノ）ピロリジノ-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO）a: 10.56（s, 1H, N-H）, 9.95（s, 1H, Ar-H）, 9.43（s, 1H, Ar-H）, 8.37（d, 1H, Ar-H）, 8.21（d, 1H, Ar-H）, 8.12（t, 1H, Ar-H）, 8.10（d, 1H, Ar-H）, 8.09（t, 1H, Ar-H）, 8.07（t, 1H, Ar-H）, 7.98（dd, 1H, Ar-H）, 7.71（d, 1H, Ar-H）, 7.58（d, 1H, Ar-H）, 3.69（dd, 2H, -CH2）, 2.68（s, 3H, -CH3）, 2.64-2.68（m, 2H, -CH）, 2.57-2.62（m, 1H, -CH）, 2.14（s, 6H, -CH3）, 1.91（m, 2H, -CH2-）, 1.77（m, 1H, -CH2-）, 1.66（m, 1H, -CH2-）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =558.2（計算値558.2）。
【００５２】
実施例20：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000042
まず、実施例1における工程1乃至3の方法を用い、3-エチニル-4-メチル-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを調製することができる。
次に、実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（300MHz, DMSO）a:10.78（s, 1H, N-H）, 9.94（s, 1H, Ar-H）, 9.43（s, 1H, Ar-H）, 8.40（d, 1H, Ar-H）, 8.34（s, 1H, Ar-H）, 8.21（s, 1H, Ar-H）, 8.19（t, 1H, Ar-H）, 8.10（d, 1H, Ar-H）, 8.09（s, 1H, Ar-H）, 8.08（t, 1H, Ar-H）, 8.02（dd, 1H, Ar-H）, 7.74（s, 1H, Ar-H）, 7.59（d, 1H, Ar-H）, 7.49（s, 1H, Ar-H）, 2.68（s, 3H, -CH3）, 2.19（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =512.3（計算値512.2）。
【００５３】
実施例21：3-（キノキサリン-6-イル）エチニル）-4-メチル-N-[（4-（（N,N-ジメチルアミノ）ピペリジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000043
まず、実施例1における工程1乃至3の方法を用い、3-エチニル-4-メチル-N-[（4-（（N,N-ジメチルアミノ）ピペリジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドを調製することができる。
次に、実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[（4-（（N,N-ジメチルアミノ）ピペリジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと5-ブロモキノキサリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO） a（ppm） : 10.56（s, 1H, -NH）, 9.95（s, 1H, Ar-H）, 9.43（s, 1H, Ar-H）, 8.37（d, 1H, Ar-H）, 8.22（d, 1H, Ar-H）, 8.06-8.12（m, 4H, Ar-H）, 7.98（dd, 1H, Ar-H）, 7.74（d, 1H, Ar-H）, 7.58（d, 1H, , Ar-H）, 3.56（s, 2H, PhCH2）, 2.82（d, 2H, -CH2）, 2.68（s, 3H, -CH3）, 2.17（s, 6H, -CH3）, 2.02-2.14（m, 1H, -CH）, 1.99（t, 2H, -CH2）, 1.73（d, 2H, -CH2）, 1.40（m, 2H, CH2）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =572.3（計算値572.2）。
【００５４】
実施例22：3-（（2-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000044
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと5-ブロモ-2-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを用いて調製し、目的とする化合物が得られた。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =561.6（計算値561.2）。
【００５５】
実施例23：3-（キノキサリン-6-イル）エチニル）-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000045
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと6-ブロモキノキサリンを用いて調製し、目的とする化合物が得られた。
1HNMR（500MHz, DMSO） a（ppm） : 10.53（d, 1H, NH）, 9.02（d, 1H, Ar-H）, 8.99（d, 1H, Ar-H）, 8.33（s, 1H, Ar-H）, 8.25（d, 1H, Ar-H）, 8.22（d, 1H, Ar-H）, 8.17（d, 1H, Ar-H）, 8.07（dd, 1H, Ar-H）, 8.02（dd, 1H, Ar-H）, 7.96（dd, 1H, Ar-H）, 7.71（d, 1H, Ar-H）, 7.55（d, 1H, Ar-H）, 3.57（s, 2H, PhCH2）, 2.62（s, 3H, -CH3）, 2.40（s,4H,-CH2）, 2.34（s,4H,-CH2）, 2.16（s,3H,-CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =544.3（計算値544.2）。
【００５６】
実施例24：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-フルオロ-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000046
実施例20と同様に、3-エチニル-4-フルオロ-N-[3-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-5-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物を得た。
1HNMR（500MHz, DMSO）a:10.82（s, 1H, N-H）, 9.94（s, 1H, Ar-H）, 9.45（s, 1H, Ar-H）, 8.53（dd, 1H, Ar-H）, 8.30（s, 1H, Ar-H）, 8.21（t, 1H, Ar-H）, 8.16（d, 1H, Ar-H）, 8.15（t, 1H, Ar-H）, 8.12（t, 1H, Ar-H）, 8.10（t, 1H, Ar-H）, 8.08（t, 1H, Ar-H）, 7.76（s, 1H, Ar-H）, 7.66（t, 1H, Ar-H）, 7.50（s, 1H, Ar-H）, 2.19（s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =516.1（計算値516.2）。
【００５７】
実施例25：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-フルオロフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000047
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-フルオロフェニル]ベンズアミドと5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物が得られた。
1HNMR（500MHz, DMSO）a:10.56（s, 1H, -NH）, 9.94（s, 1H, Ar-H）, 9.43（s, 1H, Ar-H）, 8.36（d, 1H, Ar-H）, 8.25（d, 1H, Ar-H）, 8.00-8.11（m, 3H, Ar-H）, 7.52-7.76（m, 2H, Ar-H）, 7.32-7.37（m, 1H, Ar-H）, 7.16（m, 1H, Ar-H）、2.60 （s, 3H, -CH3）, 2.33-2.41 （m, 8H, -CH2）, 2.18 （s, 3H, -CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =494.2（計算値494.2）。
【００５８】
実施例26：3-（（4-メチルアミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000048
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル]ベンズアミドと4-メチルアミノ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物が得られた。
1HNMR（500MHz,DMSO）a:10.23（s,1H,N-H）,8.50（s,1H,Ar-H）,8.40（d,1H,Ar-H）,8.22（d,1H,Ar-H）,8.05（d,1H,Ar-H）,7.92（d,2H,Ar-H）,7.71（dd,1H,Ar-H）,7.66（dd,1H,Ar-H）,7.45（d,2H,Ar-H）,7.33（d,1H,Ar-H）,3.54（s,2H,-CH2）,3.02（d,3H,-CH3）,2.49（s,3H,-CH3）、2.36（m,8H,-CH2）,2.16（s,3H,-CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =505.2（計算値505.3）。
【００５９】
実施例27：3-（（2-アミノキナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000049
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-アミノ-5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物が得られた。
1HNMR（500MHz,DMSO）a:10.54（s,1H,N-H）,9.45（s,1H,Ar-H）,8.30（d,1H,Ar-H）,8.21（d,1H,Ar-H）,8.07（dd,1H,Ar-H）,7.96（dd,1H,Ar-H）,7.71-7.75（m,2H,Ar-H）,7.56（d,1H,Ar-H）,7.50（t,2H,Ar-H）,7.02（s,2H,N-H）,3.57（s,2H,-CH2）,2.64（d,3H,-CH3）,2.38（m,8H,-CH2）,2.17（s,3H,-CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =559.3（計算値559.2）。
【００６０】
実施例28：3-（（2-メチルアミノキナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[（4-（（4-メチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000050
実施例1における工程4の方法に従って、3-エチニル-4-メチル-N-[（4-（（4-メチル）ピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドと2-メチルアミノ-5-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物が得られた。
1HNMR（300MHz,DMSO）a:10.55（s,1H,N-H）,9.44（s,1H,N-H）,8.31（d,1H,Ar-H）,8.22（d,1H,Ar-H）,8.07（dd,1H,Ar-H）,7.96（dd,1H,Ar-H）,7.75（d,1H,Ar-H）,7.72（d,1H,Ar-H）,7.58（s,1H,Ar-H）,7.55（s,1H,Ar-H）,7.52（d,1H,Ar-H）,7.49（d,1H,Ar-H）,3.57（s,2H,-CH2）,2.92（d,6H,-CH3）,2.64（s,3H,-CH3）,2.37（m,8H,-CH2）,2.16（s,3H,-CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =573.2（計算値573.6）。
【００６１】
実施例29：3-（（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（2-（N-メチルホルムアミド）ピリジン-4-オキシ）フェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000051
工程1：3-ヨード-4-メチル-N-N-[4-（2-（N-メチルホルムアミド）ピリジン-4-オキシ）フェニル]ベンズアミドの調製
実施例1における工程1の方法と同様に、4-（4-アミノフェノキシ）-N-メチルピコリンアミドと3-ヨード-4-メチル-ベンゾイルクロライドを用いて標題化合物を調製した。
工程2：3-トリメチルシリルエチニル-4-メチル-N-[4-（2-（N-メチルホルムアミド）ピリジン-4-オキシ）フェニル]ベンズアミドの調製
実施例1における工程2の方法と同様に、工程1で得られた生成物と3-トリメチルシリルアセチレンを用いて標題化合物を調製した。
工程3：3-エチニル-4-メチル-N-[4-（2-（N-メチルホルムアミド）ピリジン-4-オキシ）フェニル]ベンズアミドの調製
実施例1における工程3の方法と同様に、工程2で得られた生成物を原料とし、標題化合物を調製した。
工程4：3-（キナゾリン-5-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（2-（N-メチルホルムアミド）ピリジン-4-オキシ）フェニル]ベンズアミドの調製
実施例1における工程4の方法に従って、工程3で得られた生成物を原料とし、目的とする化合物を調製した。
1HNMR（500MHz, DMSO）a:10.58（s, 1H, -NH）, 9.95（s, 1H, Ar-H）, 9.43（s, 1H, Ar-H）, 8.37（d, 1H, Ar-H）, 8.36 （d, 1H, Ar-H）, 8.24（d, 1H, Ar-H）, 8.06-8.11（m, 3H, Ar-H）, 7.99（dd, 1H, Ar-H）, 7.68（d, 1H, Ar-H）, 7.46 （d, 2H, Ar-H）, 7.042-7.06 （m, 2H, Ar-H）, 6.93-6.95（m, 1H, Ar-H）, 6.90（s, 1H, -NH）, 3.00（d, 3H, CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =514.2（計算値：514.2）。
【００６２】
実施例30：3-（（4-メチルアミノキナゾリン-7-イル）エチニル）-4-メチル-N-[4-（（2-（N-メチルカルボキサミド）ピリジニル）オキシ）フェニル]ベンズアミドの調製
2015524448.tif 000052
実施例29の方法と同様に、3-エチニル-4-メチル-N-[4-（2-（N-メチルホルムアミド）ピリジン-4-オキシ）フェニル]ベンズアミドと4-メチルアミノ-7-ブロモキナゾリンを用いて調製し、目的とする化合物が得られた。
1HNMR（500MHz,DMSO）a:10.44（s,1H,N-H）,8.75（d,1H,Ar-H）,8.52（s,1H,Ar-H）,8.51（s,1H,Ar-H）,8.25（d,1H,Ar-H）,8.21（s,1H,Ar-H）,7.95（d,1H,Ar-H）,7.93（d,3H,Ar-H）,7.87（s,1H,Ar-H）,7.69（d,1H,Ar-H）,7.54（d,1H,N-H）,7.41（d,1H,Ar-H）,7.24（d,2H,Ar-H）,7.17（dd,1H,N-H）,3.02（d,3H,-CH3）,2.79（d,3H,-CH3）,2.61（d,3H,-CH3）。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =543.3（計算値：543.2）。
【００６３】
実施例31：N-[3-（（キナゾリン-7-イル）アセチレン）-4-メチル]フェニル-N'-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル）-イル]尿素の調製
2015524448.tif 000053
工程1：N-（3-ヨード-4-メチルフェニル）-N'-（4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル）尿素の調製
100mL丸底フラスコに、トリホスゲン（1.04g、3.5mmol）とClCH2CH2Cl（20mL）を加え、室温でトリホスゲンが完全に溶解されるまで撹拌し、系（system）が無色で透明となった。反応系を氷塩バスに移転して撹拌し、3-ヨード-4-メチルアニリン（1.64g、7mmol）のClCH2CH2Cl（20mL）溶液を徐々に滴下し、系が黄色乳濁液となった。滴下終了後、室温で4h撹拌した後、TLCモニタリングによる反応終了後、Et3N（1.43g、14mmol）を加えて室温で0.5h撹拌し、さらに4-（4-メチルピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチルアニリン（1.87g、7mmol）を加え、室温で撹拌しながら16h反応させた後、TLCモニタリング及びLC-MSモニタリングにより原料を完全に反応させた。揮発性物質を減圧留去し、酢酸エチル（30mL ? 3）とH2O（30mL）にて抽出し、有機相を合わせ、無水Na2SO4で有機相を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を得た。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 533.2。
工程2：N-（4-メチル-3-（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）-N'-（4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル）尿素の調製
100mL三口フラスコに、工程1で得られた生成物（1.06g、2.0mmol）、CuI（0.19g、0.1mmol）、Pd（PPh3）Cl2（0.35g、0.5mmol）及びDMF（10mL）を加え、不活性ガス保護下でEt3N（0.52g、4.0mmol）とトリメチルシリルアセチレン（0.98g、10mmol）を加え、80℃で16h撹拌して反応させた後、系を室温まで降温し、吸引ろ過し、酢酸エチル（50mL×3）とH2O（50mL）にて抽出し、飽和食塩水で有機相を逆抽出し、有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して乳白色固体を得た。
工程3：N-（3-エチニル-4メチルフェニル）-N'-（4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル）尿素の調製
50mL丸底フラスコに、工程2で得られた生成物（0.836g、1.7mmol）、K2CO3（0.704g、5.1mmol）及びMeOH（20mL）を加えて室温で4h撹拌した。揮発性物質を減圧蒸留し、酢酸エチル（50mL×3）とH2O（50mL）にて抽出し、有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥、濃縮させ、黄色固体を得た。
工程4：N-[3-（（キナゾリン-7-イル）アセチレン）-4-メチル]フェニル-N'-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル）-イル]尿素の調製
50ml密閉管に工程3で得られた生成物（108mg、0.25mmol）、7-ブロモキナゾリン（62mg、0.30mmol）、Pd（PPh3）2Cl2（1.4mg、0.02mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（10mg、0.04mmol）、Cs2CO3（49mg、0.15mmol）、DBU（6d）及びDMF（5mL）を加え、Ar2保護下で、80℃で48h撹拌し、加熱を停止し、系を室温まで冷却し、吸引ろ過し、酢酸エチル（30mL×3）とH2O（30mL）にて抽出し、有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的とする化合物を白色粘ちゅう物として得た。
1HNMR （500 MHz, CDCl3） a: 9.28 （m, 2H, 2×Ar-H）, 8.10 （s, 1H, Ar-H）, 8.03 （s, 1H, N-H）, 7.93 （s, 1H, N-H）, 7.79-7.77 （d, 1H, Ar-H）, 7.59-7.45 （m, 5H, 5×Ar-H）, 7.19-7.17 （m, 1H, Ar-H）, 7.05-7.03 （d, 1H, Ar-H）, 3.48 （s, 2H, PhCH2）, 2.40-2.36 （m, 11H, CH3, 4×-CH2）, 2.25 （s, 3H, CH3）。 
ESI-MS m/z:[M + H]+ =559.3（計算値559.6）。
【００６４】
実施例32：N-[3-（（3-アミノ-1H-インダゾール-4-イル）エチニル）-4-メチル]フェニル-N'-[4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素の調製
2015524448.tif 000054
実施例31の方法に従って、N-（3-エチニル-4-メチル）フェニル-N'-[4-（4-メチルピペラジン-1-イルメチル）-3-トリフルオロメチルフェニル]尿素と3-アミノ-4-ブロモ-1H-インダゾールを用いて調製し、目的とする化合物が得られた。
1H NMR （500 MHz, d6-DMSO） a: 11.78 （s, 1H, N-H）, 9.04 （s, 1H, Ar-H）, 8.83 （s, 1H, N-H）, 7.96 （s, 1H, N-H）, 7.73-7.72 （d, 1H, Ar-H）, 7.63-7.61 （d, 1H, Ar-H）, 7.41-7.39 （m, 1H, Ar-H）, 7.34-7.33 （d, 1H, Ar-H）, 7.29-7.26 （t, 2H, Ar-H）, 7.17-7.16 （d, 1H, Ar-H）, 5.13 （s, 2H, NH2）, 3.53 （s, 2H, NCH2）, 2.45 （s, 3H, CH3）, 2.38-2.20 （m, 8H, NCH2CH2N）, 2.16 （s, 3H, CH3） 。
MS: m/z [M + H]+ 562.3、計算値：562.2。
【００６５】
実施例33：化合物によるin vitroで細胞活性への抑制性の評価
この実施例はMTT法を採用して本発明の上記実施例で調製された化合物の細胞へのin vitroで抑制活性を検出する。イマチニブとAP24534をコントロールとして使用した。イマチニブは中国特許CN1043531Cに記載の方法を参照して作製され、水素スペクトル及びマススペクトルにより同定が行われており、AP24534は中国上海Achemicaltree株式会社から購入された。
使用される細胞はK562白血病細胞、Saos-2ヒト骨肉腫細胞、Ovcar-3ヒト卵巣癌細胞、MDA-MB-231ヒト乳腺癌細胞を含み、いずれも南京KeyGen Biotech会社から購入された。
実験原理：その検出原理は、生細胞ミトコンドリアにおけるコハク酸脱水素酵素によって外因性MTTを水不溶性の青紫色結晶ホルマザン（Formazan）に還元させて細胞に堆積させることができることであり、死細胞の方がこのような機能を有さない。ジメチルスルホキシド（DMSO）によって細胞におけるホルマザンを溶解することができ、エライザリーダーで490nm波長でその光吸収値を測定することにより、生細胞数を間接的に反映することができる。所定の細胞数範囲で、形成されるMTT結晶の量と細胞数とは比例している。
実験方法：
1.対数期細胞を収集し、細胞懸濁液の濃度を細胞濃度が1×105個程度となるように調整し、それぞれ96ウェルプレートに1ウェルあたり100μlで接種した。
2.37℃、5%CO2インキュベーターに入れて培養して細胞をプレートに接着させた。
3.異なる濃度の薬剤（薬剤には、溶解性、除菌などのような適宜な処理が施された）を添加し、時間は実験によるが、一般に48時間である。
4.上澄み液を注意深く抽出し、PBSにて軽く洗浄し、再度上澄み液を捨てた。
5.1ウェルあたりに新鮮なRPMI 1640培養液を180μl加え、さらにMTT溶液（5mg/ml、即ち0.5%MTT）を20μl加え、培養を4h継続した。
6.培養を停止し、ウェル内の培養液を注意深く抽出した。
7.1ウェルあたりにジメチルスルホキシドを150μl加え、結晶を十分に溶解させるようにシェーカーに置かれて低速発振を10minで行った。
8.エライザリーダーにおける490nmで各ウェルの吸光値を計測した。
9.IC50値を算出し、実験結果を表1に示す：
【００６６】
2015524448.tif 000055
【００６７】
実施例34：部分化合物によるABL1（T315I）酵素活性への抑制の評価
この実験では本発明の実施例で調製された化合物のABL（T315I）キナーゼ活性への抑制を測定し、イマチニブをコントロールとして使用した。
購入されたヒト由来ABL T315I突然変異酵素（Human ABL1（T315I）、active、カタログ番号#14-522、Millipore会社、米国）を使用してABL（T315I）チロシンキナーゼ活性を測定した。メーカーの説明書に基づいてキナーゼ活性測定を行った。ペプチド基質（Peptide substrate）はAbltide（EAIYAAPFAKKK）で、米国Millipore会社から購入された。イオン交換ろ紙P81（ion exchange filter paper）はイギリスWhatman会社から購入された。[a-33P]ATPはPerkin Elmer会社から購入された。
操作過程：本発明の化合物を1μMから3倍ごとで連続的に希釈し、計10個の濃度（50.8pM、152.0pM、457.0pM、1.37nM、4.12nM、12.3nM、37.0nM、111.0nM、333.0nM及び1.0μM）が得られた。。1ウェルあたりにAbltideを5.0iM加えた後、ヒト由来T315I突然変異酵素を添加した。室温で[a-33P]ATPを加え、最終濃度が1.0μMとなり、120分間反応させた。20μlのアリコートをP81イオン交換ろ紙に移転した。その後、ろ紙を0.75%リン酸溶液で3回で十分に洗浄し、さらにアセトンで一回洗浄した。最後に、a-33P放射性測定を行った。結果を表2に示す：
【００６８】
2015524448.tif 000056
以上の実験結果により、本発明の化合物のT315I突然変異酵素に対するIC50はイマチニブより著しく優れており、AP24534のレベルとほぼ同じであり、T315I突然変異酵素を強く抑制する効能を有することが分かった。
【００６９】
実施例35：部分化合物によるBcr-Abl陽性in vitroで細胞活性への抑制の評価
1.1化合物
各々の化合物に対してDMSOで10mMまで溶解させた後、完全培地で50iMまで希釈して、0.1% DMSOを含有する完全培地で10iMまで希釈した後、10倍ごとに希釈を順序に行い、計10個の濃度が得られた。同時にイマチニブを陽性コントロールとして使用した。
1.2細胞
MEG-01ヒト巨核芽球性白血病細胞、KU812ヒト末梢血由来好塩基球：米国ATCC会社から購入。
1.3試薬
ジメチルスルホキシド（Dimethyl sulfoxide、DMSO）、米国Sigma会社から購入；
発光法による細胞生存率測定用キット（CellTiter-Glo(r) Luminescent Cell Viability Assay Kit）、米国Promega会社から購入；
Cell Titer-Glo(r) SubstrateとCell Titer-Glo(r) Buffer、米国Promega会社から購入；
IMEM培地（IMEM medium）、米国Gibco会社から購入；
RPMI 1640培地（RPMI 1640 medium）、米国Gibco会社から購入；
ペニシリン/ストレプトマイシン（Pen/Strep）、米国Gibco会社から購入；
ウシ胎児血清（Fatal bovine serun、FBS）、米国Gibco会社から購入；
0.25%のEDTA含有トリプシン（0.25% Trypsin-EDTA）、米国Gibco会社から購入；
10cm細胞培養皿（10 cm cell culture dish）、米国Corning会社から購入；
50mL遠心管（50 mL centrifuge tube）、米国Corning会社から購入；
384ウェル透明白色平底プレート（384 Well Flat Clear Bottom White）、米国Corning会社から購入；
リン酸塩バッファー（Phosphate Buffered Saline、PBS）、週あたりで調合する。
1.4装置
自動焦点型蛍光マルチプレートリーダー（PHERAstar Plus）、ドイツBMG Labtech会社から購入。
【００７０】
2.実験方法：
3.3細胞生存率測定方法
1）対数期細胞を収集し、細胞懸濁液濃度を1×105個/mlに調整し、384ウェルプレートに1ウェルあたり細胞懸濁液40ilを加え、1ウェルあたりの細胞数が4×103個/ウェルである。辺縁ウェルを無菌PBSで充填した；
2）10ilの5×濃度勾配の薬剤を加えた。ブランクコントロールとしてその中のDMSO濃度が0.1%となるように10ilの0.5% DMSOを含有する培地を加えた。
3）細胞を37℃/5% CO2インキュベーターで培養した；
4）薬剤を添加してから72h後に30iLの発光法による細胞生存率検出試薬混合液を添加した；
5）37℃/5% CO2インキュベーターで10min培養し、低い回転数で遠心した後PHERAstarマイクロプレートリーダーで化学発光値を測定した；
6）細胞生存率（Cell Viability）=（RLUサンプル/RLU陰性）×100%で、ただしRLUサンプルが薬剤添加ウェルRLU（相対発光量）値で、RLU陰性が薬剤未添加ウェルRLU値（即ち同じ濃度のDMSOで処理された細胞コントロール）であり、Graphpad Prism 4.0データ処理ソフトウェアの4パラメータ論理フィッティングモジュールを採用してデータ処理を行ってIC50を算出した。IC50値は化合物未添加処理群と比べ、50%の細胞成長を抑制する化合物に対応する化合物濃度を示す。実験結果を下記の表3に示す。
【００７１】
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【００７２】
以上のデータにより、本発明の化合物のBcr-Abl陽性細胞株の活性への抑制はイマチニブよりはるかに優れており、強い抑制作用を有することが分かった。
以上の実験結果により、本発明の化合物は突然変異なしの白血病細胞に対して非常に良好な効果を有し、特にBcr-Abl陽性細胞株に対して強い抑制作用を有し、かつT315I突然変異酵素を顕著に抑制することもできるので、広域のBcr-Abl阻害剤である。
【００７３】
以上、本発明を詳細に説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明に様々な修正や変更を加えることができることは当業者にとって明らかである。本発明の特許請求の範囲は上述した詳細な説明に限定されるものではなく、本願「特許請求の範囲」の部分に帰属すべきである。
【国際調査報告】
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