(57)【要約】  ＴＢＵＴを延長し優れた快適さを提供する、ヒマシ油を含有しオリーブ油を含有しないドライアイおよび他の眼症状の治療のための無塩エマルジョンが開示される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工涙液として有用な組成物であって、ヒマシ油を含む無塩エマルジョンであり、具体的にオリーブ油を除外し、かつポリソルベート、カルボキシメチルセルロース、およびグリセリンからなる群から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含有する、組成物。
【請求項２】
前記混合物は、０．１重量／重量％〜０．５重量／重量％のヒマシ油を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ヒマシ油は、前記エマルジョン中の唯一の油である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒマシ油は、水相中で乳化される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒマシ油は、約０．２５重量／重量％で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
第１の乳化剤および第２の乳化剤を更に含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、防腐剤を含有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記防腐剤は、ＰＵＲＩＴＥおよび塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｉｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記防腐剤は、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）であり、約０．０１重量／体積％の濃度で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
ドライアイの治療における使用のためのエマルジョンであって、無塩であり、かつヒマシ油、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロース、およびグリセリンを含む、エマルジョン。
【請求項１３】
前記エマルジョンは、乳化剤ペムリン（ｐｅｍｕｌｉｎ）も含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
エリトリトールおよびレボカルニチンを更に含む、請求項１３に記載のエマルジョン。
【請求項１５】
表１に示す通りのドライアイを治療するためのエマルジョン。
【請求項１６】
表１に示す通りの組成物のうちのいずれか１つの投与を含む、ドライアイを治療する方法。
【請求項１７】
前記組成物は、防腐剤を含まない、請求項１６に記載のドライアイを治療する方法。
【請求項１８】
前記方法は、少なくとも１日１回適用される、請求項１６に記載のドライアイを治療する方法。
【請求項１９】
前記組成物は、ドライアイ症候群の兆候を緩和する、請求項１７に記載のドライアイを治療する方法。
【請求項２０】
前記組成物は、ドライアイ症候群を治療および予防する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１２月７日に出願された米国仮出願第６１／５６８，０８９号、および２０１２年４月１７日に出願された同第６１／６２５，４０１号の利益を主張し、その開示は参照によりその全体を本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ヒトまたは他の哺乳動物におけるドライアイ症候群および他の眼症状を治療するために好適な人工涙液に関する。
【背景技術】
【０００３】
角結膜炎またはドライアイの典型的な兆候としては、乾燥感、ひりひりした感じ、および日中に悪化することがある異物感が挙げられる。兆候はまた、痒み、ちくちくした感じ、刺すような感じ、または疲れ眼として説明されることもある。他の兆候としては、痛み、充血、引っ張られるような感覚、および眼の奥の圧迫感が挙げられる。ドライアイから生じる眼の表面への損傷は、不快感および明るい光への感受性を増加させ、通常両目が影響を受ける。
【０００４】
瞬きは眼を涙液で覆うため、兆候は、眼の長時間の使用のために瞬きの比率が低減される活動によって悪化する。これらの活動としては、長時間の読書、コンピュータの使用、運転、またはテレビ鑑賞が挙げられる。兆候は、風の強い、埃っぽい、または煙の多い場所、乾燥した環境、飛行機を含む高地、低湿度の日、およびエアコン、送風機、または暖房を使用している場所で増加する。兆候は、冷涼な、雨の、または霧のかかった天候、および湿度の多い場所では重篤度が低い。ドライアイを患う人の多くは、長期効果を伴わない軽度の刺激を経験する。しかしながら、症状が未治療のまま放置される、または深刻化すると、それは、眼損傷を引き起こし得る合併症を生じる可能性があり、視覚障害または可能性としては失明をもたらす。
【０００５】
長期にわたりドライアイを患うと、眼の表面上の小さな傷につながる可能性がある。進行した場合、上皮は病理変化、即ち扁平上皮化生を受け、またそれらの細胞に対して作用するＴ細胞の活性化に起因する杯細胞の欠失を受けることもある。重篤な場合は、角膜表面の肥厚、角膜びらん、点状角膜症、上皮欠損、角膜潰瘍、角膜血管新生、角膜瘢痕、角膜菲薄化、および角膜穿孔さえもたらす場合がある。不安定な涙液膜を生じさせる３つの涙液の層のいずれかの異常は、乾燥角膜縁の兆候をもたらすこともある。
【０００６】
乾性角結膜炎は通常、不十分な涙産生による。水性涙液層が影響を受け、水性涙液欠乏または涙液分泌不全をもたらす。涙腺は、結膜および角膜全体が完全な層によって覆われるように維持するのに十分な涙液を産生しない。これは通常、他の点では健康な人に生じる。加齢は、減少された涙分泌と関連付けられる。これは、閉経後の女性に見られる最も一般的な種類である。原因としては、突発性無涙症、先天性無涙症状、眼球乾燥症、涙腺切除、および間隔脱失が挙げられる。稀な場合では、関節リウマチ、ヴェグナー肉芽腫症、および急性播種性紅斑性狼瘡を含む、コラーゲン血管疾患の兆候のこともある。シェーグレン症候群およびシェーグレン症候群に関連付けられる自己免疫疾患もまた、水性涙液欠乏に関連付けられる症状である。イソトレチノイン、鎮静剤、利尿剤、三環系抗鬱薬、降圧剤、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻充血除去薬、β遮断薬、フェノチアジン、アトロピン等の薬剤、およびモルヒネ等の痛み緩和アヘン剤は、この症状を引き起こす、または悪化させる可能性がある。サルコイドーシスもしくは腫瘍による涙腺の浸潤、または涙腺の放射線照射後の線維化もまた、この症状を引き起こす可能性がある。
【０００７】
乾性角結膜炎もまた、涙液の急速な蒸発または早期破壊をもたらす異常な涙液組成によって引き起こされる可能性がある。急速な蒸発によって引き起こされる場合、蒸発型ドライアイと称される。この症状では、涙腺が十分な量の涙液を産生するにもかかわらず、涙液の蒸発の速度が速すぎる。涙液から水分が失われ、過度に「塩分が多い」または高張性の涙をもたらす。その結果、特定の活動中または特定の環境において、結膜および角膜全体が完全な涙液の層によって覆われたままであることができない。
【０００８】
加齢は、ドライアイの最も一般的な原因の１つである。これは、涙液産生が年齢と共に減少するという事実による。それは、熱傷もしくは化学火傷によって、またはアデノウイルスによって引き起こされることがある。糖尿病患者もまた、ドライアイの増加された危険性を有する。
【０００９】
眼の損傷、または眼球突出もしくは眼瞼下垂等の眼もしくは眼瞼の他の問題は、乾性角結膜炎を引き起こす可能性がある。眼瞼の疾患は、涙液の拡散のために必要とされる複雑な瞬き動作を損なう可能性がある。
【００１０】
コンタクトレンズを着用する人の約半数は、ドライアイを患う。これは、角膜を覆う涙液膜上に浮かぶソフトコンタクトレンズが、眼の中の涙液を吸収するためである。ドライアイはまた、角膜神経は涙液分泌を刺激するため、角膜神経を角膜弁の生成中に切断する屈折矯正手術後に発生または悪化する。これらの処置によって引き起こされるドライアイは、通常数ヵ月後に消失する。
【００１１】
眼瞼炎および酒さ、ならびにビタミンＡ欠乏によって引き起こされるムチン涙液層の異常によって引き起こされる脂質涙液層の異常、トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎皮膚粘膜疾患、ならびに特定の局所投薬は、ドライアイまたは乾性角結膜炎を引き起こすことがある。
【００１２】
ドライアイは通常、兆候のみによって診断することができる。試験は、涙液の量と質の療法を決定することができる。細隙灯検査は、ドライアイを診断するため、および眼に対する任意の損傷を記録するために実施することができる。シルマー試験は、眼を浸している水分の量を測定することができる。この試験は、症状の重篤度を決定するために有用である。
【００１３】
治療のために様々なアプローチをとることができ、例えば、増悪因子の回避、涙液刺激および補充、涙液保持の増加、ならびに眼瞼洗浄および眼の炎症の治療である。軽度および中程度の場合に関しては、補助的潤滑が、治療の最も重要な部分である。数時間毎の人工涙液の適用は、一時的な緩和を提供することができる。
【００１４】
潤滑化涙液軟膏は、日中に使用されることができるが、塗布後の不良な視界のために概して就寝時に使用される。それらは、白色ワセリン、鉱油、および同様の潤滑剤を含有する。それらは、潤滑剤および軟化剤として機能する。症状の重篤度に応じて、軟膏は、数時間毎から就寝時のみの間で塗布されてよい。軟膏は、コンタクトレンズと併用すべきではない。涙液膜高張性に応答して生じる炎症は、軽度の局所ステロイドによって、またはシクロスポリン等の局所免疫抑制剤によって抑制することができる。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、以下の製剤の人工涙液エマルジョンからなる。
【表１】
2015504860.tif 000002
［１］  ＰＭ＃  １２７８３。ＣＲＯＤＡ製の超精製ポリソルベート８０。第１の乳化剤および粘滑剤。
［２］  粘滑剤
［３］  粘滑剤および等張化剤
［４］  安定化オキシクロロ錯体（Ｐｕｒｉｔｅ）。分析値によって添加。
［５］  Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−２ＮＦ（カルボマーコポリマーＡ型、Ｐｈ  Ｅｕｒに対して試験した）。第２の乳化剤。
［６］  親油性ビヒクル
［７］  ｐＨ標的７．３
［８］  親水性ビヒクル
【００１６】
表Ｉの製剤は、上述に開示される通り活性物質および／または賦形剤の濃度を含み、それは上記のものと異なる濃度であってもよい。ＦＤＡまたはＥＭＥＡ等の管理機関によってその量が生物学的に同等であると見出される限り、量が「約」上記のものであるというような変形があってもよい。
【００１７】
製剤は、保存されてもよく、または単位用量型等、保存されなくても（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）を含有しない）よい。この型は、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）を含有しないことを除いて表１のものと同じであろう。
【００１８】
本発明の幾つかの実施形態では、以下の項に含まれる。
１）  人工涙液として有用な組成物であって、ヒマシ油を含む無塩エマルジョンであり、具体的にオリーブ油を除外し、かつポリソルベート、カルボキシメチルセルロース、およびグリセリンからなる群から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含有する、組成物。
２）  該混合物は、約０．１重量／重量％〜０．５重量／重量％のヒマシ油を含む、項１の組成物。
３）  ヒマシ油は、エマルジョン中の唯一の油である、項１〜２の組成物。
４）  ヒマシ油は、水相中で乳化される、項１〜３の組成物。
５）  ヒマシ油は、約０．２５重量／重量％で存在する、項４の組成物。
６）  第１の乳化剤および第２の乳化剤を更に含む、項４〜５の組成物。
７）  組成物は、防腐剤を含有する、項１〜６の組成物。
８）  防腐剤は、ＰＵＲＩＴＥおよび塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｉｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）からなる群から選択される、項７の組成物。
１１．  防腐剤は、ＰＵＲＩＴＥであり、約０．０１重量／体積％の濃度で存在する、項８の組成物。
１２．  ドライアイの治療における使用のためのエマルジョンであって、無塩であり、かつヒマシ油、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロース、およびグリセリンを含む、エマルジョン。
１３．  エマルジョンは、乳化剤ペムリン（ｐｅｍｕｌｉｎ）も含有する、項１２の組成物。
１４．  エリトリトールおよびレボカルニチンを更に含む、項１２〜１３のエマルジョン。
１５．  表１に示す通りのドライアイを治療するためのエマルジョン。
１６．  項１〜１５の組成物またはエマルジョンのうちのいずれか１つの投与を含む、ドライアイを治療する方法。
１７．ドライアイまたは乾性角結膜炎の治療のための組成物であって、約０．５重量／重量％のポリソルベート８０、約０．５重量／重量％のカルボキシメチルセルロース、約１．０重量／重量％のグリセリン、約０．６重量／重量％のホウ酸、約０．１重量／重量％のペムリン（ｐｅｍｕｌｉｎ）、約０．２５重量／重量％のヒマシ油、約０．２５重量／重量％のエリトリトール、約０．２５重量／重量％のレボカルニチン、ｐＨを約７．３に調整するための水酸化ナトリウム、および水を含む、組成物。
１８．０．０１％のＰｕｒｉｔｅ（登録商標）を更に含む、請求項１７の組成物。
１９．組成物は、ドライアイを罹患する眼に局所的に適用される、請求項１７の組成物。
２０．組成物は、ドライアイの兆候を緩和するために眼に局所的に適用される、請求項１７の組成物。
２１．組成物は、ドライアイ症候群を予防するために眼に局所的に適用される、請求項１７の組成物。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「有効量」または「有効用量」は、プロセスまたは症状に所望の結果を達成するために十分な量であり、したがって成分および所望の結果に依存するであろう。にもかかわらず、一度所望の効果が知られると、有効量の決定は、当業者の技術範囲内である。
【００２０】
本明細書で使用する時、「製剤」、「組成物」、および「調製物」は、製薬学的使用に好適な（即ち、治療効果を生み出し、また許容可能な薬物動態学的特性および毒物学的特性を有する）関心の組成物を指す等価の用語である
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「予防する」は、患者における皮膚科学的兆候（例えば、蕁麻疹状の腫れ）の発生の減少を指す。予防は、完全（即ち、検出可能な兆候がない）であってもよく、または治療を施さない場合に生じる可能性のあるものよりも少ない兆候が存在するように、部分的であってもよい。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「予防する」および「治療する」は、絶対的用語であることを意図されない。治療は、発症時の任意の遅延、例えば、兆候の頻度または重篤度の低減、兆候の改善、患者の快適さの向上、ドライアイの兆候の低減、および同類のもの等を指すことができる。治療の効果は、所与の治療を受けていない個体もしくは個体集団と、または治療前もしくは治療の中断後の同一個体と比較することができる。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、疾患の１つ以上の側面を改善するのに十分な組成物または組成物中の薬剤の量を指す。
【００２４】
治療有効性はまた、「〜倍」増加または減少として表すこともできる。例えば、治療的に有効な量は、対照よりも少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上の効果を有することができる。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「治療」は、疾患の任意の治癒、改善、または予防を含む。治療は、疾患が発生するのを予防する、疾患の拡散を阻止する、疾患の兆候を完全または部分的に緩和する、疾患の根底にある原因を取り除く、疾患の期間を短縮する、または上述の組み合わせを行うことができる。本明細書で使用するとき（また当該技術分野にてよく理解される通り）、「治療すること」または「治療」はまた、臨床的結果を含む対象の症状における有益なまたは所望の結果を獲得するための任意のアプローチを広く含む。有益なまたは所望の臨床的結果としては、部分的または全体的か、および検出可能または検出不可能かにかかわらず、１つ以上の兆候または症状の軽減または改善、疾患の範囲の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の伝染または拡散の予防、疾患の進行の遅延、疾患の状態の改善または緩和、疾患の再発の減少、および寛解を挙げることができるが、それらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用する時、「治療すること」および「治療」は、防止的治療を含んでもよい。治療方法は、対象に治療的に有効な量の活性薬剤を投与することを含む。投与するステップは、単回投与から構成されてもよく、または一連の投与を含んでもよい。治療期間の長さは、症状の重篤度、患者の年齢、活性薬剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせ等の様々な要因に依存する。治療または防止のために使用される薬剤の有効投薬量は、特定の治療または防止的治療計画のコースにわたって増加または減少してもよいことも、理解されるであろう。投薬量における変化は、当該技術分野で既知の標準的診断分析によって得られる、および明らかになってもよい。幾つかの例では、慢性投与が必要であってもよい。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量および間隔で対象に投与される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
脂質をヒト涙液膜へ送達して、マイボーム腺の機能不全および他の原因によってしばしば不十分である天然の脂質層を補充および強化することは、ドライアイの兆しおよび兆候の治療における広く認められている戦略である。これは理論的には、低湿度、または他の内的／外的要因が涙液膜蒸発を増加させる場合に特に有益である。涙液膜からの過度の水損失は、塩含有量の増加を引き起こし、また眼表面の細胞に対する高浸透圧ストレスを引き起こす。
【００２８】
天然の脂質層は非常に薄く、また脂質の総体積は、涙液膜体積全体のごく一部である。脂質層の構造および機能を脂質含有液滴の適用によって強化することは、わずかな体積の油のみが送達されることを必要とし、過剰な脂質は、涙液の遥かに多い構成成分である総水性体積を変位および妨害することになる。また、脂質は、局所用点眼薬の短い接触時間中に素早く送達されることが必要である。最後に、送達される脂質は、空気界面にて、天然の脂質層の一部として樹立されるようになる必要がある。
【００２９】
エマルジョンから脂質を放出する試みは、相当量の脂質（１〜５％）を用いること、および／または容易に分離するエマルジョン系を確立することによって達成されている。このアプローチの不利益としては、製品が震盪を要すること、エマルジョンの清澄さが著しく低減されること、眼へ送達される脂質の総体積が潜在的に大きくまた変動的であること、および認容性が完全に水性の点眼薬より低くなり得ることが挙げられる。
【００３０】
脂質放出の代替的手段は、大部分は塩を含まない局所使用を意図した製品における塩感受性エマルジョン系の使用を含む。この系は、界面活性剤および粘度を増加させるポリマーを使用して、安定したサブミクロンエマルジョン中に脂質（例えば、ヒマシ油）を保持する。ヒトの涙液と混合されると、天然塩含有量（ドライアイではより上昇することが多い）は、ポリマー構造の作用に起因する製品粘度の降下を素早く引き起こすのに十分である。この粘度の損失は、脂質放出が極めてより大きい度合いでより速く発生することを可能にする。
【００３１】
脂質送達の効率は、標準的試験条件下での時間経過に伴う総脂質含有量の割合として、エマルジョンから放出される脂質の量として定義することができる。
【００３２】
塩の存在下における脂質送達の効率は、例えば、単純な実験室的方法を用いて支持される。特に、水で希釈すると、この系は、添加された水体積に比例した粘度の損失を示す。弱食塩水（３０ｍＯｓｍ）でさえ、１：１で混合することによって塩（ＮａＣｌ）に曝露すると、水と混合した場合は５０％であるのに対して６０％超の粘度損失が生じる。より高い生理食塩水強度（最大約６００ｍＯｓｍ）は、非常により大きい粘度の損失を引き起こし、ポリマー構造への塩の作用を裏付けた。
【００３３】
脂質の放出は、実時間統合光検出器（Ｌｕｍｉｓｉｚｅｒ）を伴う制御された遠心分離機を用いて実証された。２分間の４０００ＲＰＭ応力の間、エマルジョンの均質性を、未希釈と水で希釈した製品との両方に対して、遠心分離標本の下部から上部への等質の光の透過によって確認した。しかしながら、製品を生理食塩水（眼への使用を再現する体積および濃度）で希釈することは、脂質の放出および標本ホルダー上部への移動と一致し、空気界面への「浮遊」と一致して、製品の均質性における明白で顕著な変化を示した。驚くべきことに、または有益なことに、これは、脂質が天然層内へより効果的に混合することを可能にする合一を伴わずに（平均脂肪滴寸法における増加がない）生じることができる。平均粒子（脂肪滴寸法）は、生理食塩水を添加したときに変化しなかった（Ｈｏｒｉｂａ）。
【００３４】
臨床結果は、新規の脂質エマルジョン系が、長期のＴＢＵＴ（涙液層破壊時間）において効果的に働き、その上、薬剤送達により最適化されたエマルジョンと比較して、認容性および快適さの向上を実証することを裏付けた。
【００３５】
表Ｉに示される通りの、即ち塩をほとんど含まない塩感受性エマルジョン系を用いることの利益としては、
１）製品を震盪する必要がない−ボトル内での優れた安定性および均質性
２）塩誘発性の粘度減少、およびより効率的な脂質放出を可能にするエマルジョン構造の不安定化に起因する、眼の上での脂質の効率的送達、
３）総脂質含有量を低下させることによる向上された認容性
４）天然脂質層の効率的安定化および補充、ならびに
５）より高い涙液塩含有量を有する患者における有益な脂質の潜在的により多くの送達、いわゆる「高性能な」ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
浸透圧保護剤（ｌ−カルニチンおよびエリトリトール）ならびに保湿剤／潤滑剤（グリセリンおよびカルボキシメチルセルロース）の組み込みは、脂質欠乏またはマイボーム腺機能不全を標的とする他のエマルジョン系よりも広範囲のドライアイ患者に対して本製品の臨床的有用性を増加させる。
【００３７】
実施１ドライアイ疾患を罹患する対象における単位用量点眼薬製剤の安全性、有効性、および許容可能性を評価するための、多角的な研究者盲検無作為化４アーム並行群間研究
【００３８】
研究の目的は、ドライアイ疾患の兆しおよび兆候を有する対象における、次世代エマルジョン単位投薬または（「ＮＧＥ  ＵＤ」）と称される、表１のものであるがＰｕｒｉｔｅ（登録商標）を含有しない製剤の安全性、有効性、および許容可能性を評価することであった。
【００３９】
方法論
これは、ＮＧＥ  ＵＤの安全性、有効性、および許容可能性を市販されているＯＰＴＩＶＥ（商標）感受性の防腐剤を含まない潤滑性点眼薬単位投薬（「ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ」）に対して、ＮＧＥ  ＵＤの安全性、有効性、および許容可能性を次世代エマルジョン複数回投薬（「ＮＧＥ  ＭＤ」）（表１のものと同一の製剤であるが、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）を含む）に対して、またＮＧＥ  ＭＤの安全性、有効性、および許容可能性をＯＰＴＩＶＥ（商標）潤滑性点眼薬複数回投薬（「ＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ」）に対して比較するように設計された、多角的な研究者盲検、無作為化、活性制御された４アーム並行群間研究であった。
【００４０】
計画された研究期間は、各対象に対して３０日であり、最大３回の予定した訪問（１日目［ベースライン］、７日目、および３０日目［終了］）から構成された。１日目に、ドライアイ疾患の兆しおよび兆候を有する適格な対象を、それぞれＮＧＥ  ＵＤ、ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ、ＮＧＥ  ＭＤ、またはＯＰＴＩＶＥ  ＭＤを使用する２：２：１：１の治療配分比に従って割り当てた。研究の無作為化は、ベースライン眼表面疾患指標（Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｄｅｘ）（ＯＳＤＩ）スコア（軽度／中程度兆候＝１８〜３２のスコア、重篤兆候＝＞３２〜６５のスコア）によって階層化した。約５％の中退率を仮定して、２８８名の完了対象を有するために約３００名の対象を、米国内の１３〜１４箇所で参加させた。対象に、彼らの割り当てられた製品を、必要に応じて、しかし少なくとも１日に２回、３０日間それぞれの目に１〜２滴ずつ注入するように教示した。
【００４１】
対象の数（計画数および参加数）
約３００名の対象が本研究に参加するように計画した。合計３１５名の対象が参加した。
【００４２】
診断および適格のための主な基準
診断／ドライアイ疾患の兆しおよび兆候を有する対象
【００４３】
重要な対象選定基準：
１８以上かつ６５以下のベースライン（１日目）ＯＳＤＩスコア（０〜１００スケールに基づく）を有する、１８歳以上の男性または女性の対象が、参加に適格であった。対象は、平均してベースラインの前に少なくとも３ヶ月間、少なくとも１日２回、ドライアイ用の局所用目薬を使用していなければならなかった。ＲＥＳＴＡＳＩＳ（登録商標）シクロスポリン点眼用エマルジョンの日常的使用があれば、６ヶ月以上使用していなければならなかった。ベースライン時に少なくとも片方の目において１０秒以下の３回の連続した涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）試験が必要とされた。修正された国立眼学研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＥＩ）グリッドを用いて、全対象は、ベースライン時に少なくとも片方の眼において、ドライアイに関連する角膜の５つの区域のうちの少なくとも１つ、または結膜の６つの区域のうちの少なくとも１つにおいて、少なくともグレード１の染色を有している必要があった。
【００４４】
重要な対象除外基準：
重要な対象除外基準は、ベースライン時にいずれかの眼においてシルマー試験（麻酔有）２ｍｍ以下、ベースライン時にいずれかの眼の５つの角膜区域または６つの結膜区域のいずれかにおける角膜または結膜染色スコア５（修正されたＮＥＩグリッド）、ドライアイ症状または視覚に影響を及した可能性のある全身投薬の使用、但し、その投薬が、研究参加の前に少なくとも３ヶ月間、同一容量で使用されており、投薬量が研究のコースの間に変化すると予想されない場合を除く、ベースライン前１２ヶ月以内の角膜感受性に影響を及ぼした可能性のある前眼部手術または外傷（例えば、白内障手術、レーザー角膜切削形成術［ＬＡＳＩＫ］、レーザー屈折矯正角膜切除術、または角膜縁または角膜切開に関与する任意の手術）の履歴、ならびに任意の局所用点眼薬（例えば、局所用点眼用ステロイド、緑内障点眼薬、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）以外の任意の局所用シクロスポリン製品）の現行使用、および／またはベースラインの前２週間以内の使用、および／または研究期間中の使用の可能性が含まれた。ベースライン前の３ヶ月未満にＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）の日常的使用を中断した対象は、研究から除外した。
【００４５】
治療の期間：各対象に対する研究製品（目薬）への曝露の合計期間は、３０日であった。訪問予定は、ベースライン訪問（１日目）、ならびに７日目（±３日）および３０日目／早期終了（±７日）の２回の追訪で構成された。
【００４６】
有効性および安全性測定
有効性：第１-ＯＳＤＩ質問表スコア
【００４７】
第２0-ＴＢＵＴ（フルオレセインを用いる）、角膜染色（修正されたＮＥＩグリッド、フルオレセインを用いる）、結膜染色（修正されたＮＥＩグリッド、リサミングリーンを用いる）、およびシルマー試験（麻酔を用いる）
【００４８】
その他-許容可能性質問表および研究製品使用質問表
【００４９】
安全性：
【００５０】
安全性測定は、有害事象、生体顕微鏡検査法、および遠見視力であった。
【００５１】
統計的方法：
包括解析（ＩＴＴ）集団は、全ての無作為化された対象で構成され、無作為化された治療に基づく有効性データの分析のために使用された。安全性集団は、全ての治療された対象で構成され、実際に受けた治療に基づく全ての安全性データの分析のために使用された。パープロトコル（ＰＰ）集団は、データベースロック前に決定した際に、主要なプロトコル違反を有さない無作為化された対象で構成された。
【００５２】
第１の有効性変数は、ＩＴＴ集団における３０日目のＯＳＤＩスコアにおけるベースラインからの変化であった。第１の有効性解析を、主効果として治療およびベースラインＯＳＤＩの階層構造を有する双方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを介して、３０日目におけるＯＳＤＩスコアのベースラインからの変化について実施した。
【００５３】
最終観察繰越法（ＬＯＣＦ）を用いて、欠損データを補完した。非劣性を、両側信頼区間（ＣＩ）を用いて試験した。ＮＧＥ  ＵＤとＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ（ＮＧＥ  ＵＤからＯＰＴＩＶＥ  ＵＤを減じる）との間の３０日目のＯＳＤＩスコアにおけるベースラインからの変化における治療差および９５％ＣＩを、ＡＮＯＶＡモデルに基づいて算出した。９５％ＣＩの上限が７．３の事前に指定したマージン未満であった場合に、非劣性を確立した。
【００５４】
第２の有効性測定値は、ＴＢＵＴ、角膜染色、結膜染色、およびシルマー試験を含んだ。これらの測定の原値を、ＩＴＴ集団に関してまとめ、欠損データはそれぞれの予定された追訪においてＬＯＣＦを用いて補完した。治療間比較に関して治療差および９５％ＣＩを算出した。ＮＧＥ  ＵＤとＮＧＥ  ＭＤ、ＮＧＥ  ＭＤとＯＰＴＩＶＥ  ＭＤとの間の３０日目のＯＳＤＩスコアにおけるベースラインからの変化における治療差および９５％ＣＩも、第２の有効性変数として分析した。
【００５５】
許容可能性を、許容可能性質問表を用いて測定し、また製品使用を、研究製品使用質問表を用いて測定した。群間比較を、主効果として治療およびベースラインＯＳＤＩの階層構造を有するＡＮＯＶＡモデルを用いて実施した。
【００５６】
安全性変数は、有害事象、生体顕微鏡検査法、および遠見視力を含んだ。両目を治療したため、両目を安全性解析に含んだ。医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）命名を用いて、有害事象をコード化した。１回以上の訪問時にどちらかの眼に臨床的に著しい生体顕微鏡検査法所見を有する対象の数およびパーセントを、一覧にした。全体の頻度分布を、ピアソンのカイ２乗検定を用いて分析した。任意の治療群における５％以上の発生率を有する臨床的に著しい生体顕微鏡検査的所見（ベースラインからの重篤度グレードの１を超える増加［悪化］）に関して、平均重篤度グレードおよび重篤度スコアの頻度分布を、それぞれの予定された訪問においてまとめた。
【００５７】
予定された訪問における最も重篤な眼からのデータを一覧にした。遠見視力データに関して、正しく読んだ合計文字数を、それぞれの予定された訪問においてベースラインからの悪化を有する眼に基づいてまとめた。頻度分布を、ピアソンのカイ２乗検定を用いて分析した。
【００５８】
合計３１５名の対象が研究に参加し、ＩＴＴ集団に含まれた。ＮＧＥ  ＵＤ群内に１０５名の対象、ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ群内に１０３名の対象、ＮＧＥ  ＭＤ群内に５１名の対象、およりＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ群内に５６名の対象が含まれた。全体で、ＩＴＴ集団における３１０名（９８．４％）の対象が研究を完了した。パープロトコル集団に含まれた対象のうち、９９．３％（３０３／３０５）が研究を完了し、一方安全性集団における対象の９８．４％（３１０／３１５）が研究を完了した。合計３８４名の対象をスクリーニングし、そのうち６９名の対象がスクリーニング失敗であった。
【００５９】
ＩＴＴ集団では、対象の平均年齢は、５４．８歳（標準偏差１４．３３）であり、８３．２％（２６２／３１５）の対象は４０歳超の年齢群であった。それに加えて、全対象の８１．０％（２５５／３１５）は女性であり、８４．４％（２６６／３１５）は白色人種であった。
【００６０】
有効性：
・第１の有効性エンドポイントは満たされた。３０日目において、ＩＴＴ集団内でＯＳＤＩスコアにおける平均変化（９５％信頼区間［−５．４２，２．５１］）において、ＮＧＥ  ＵＤ群とＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ群との間で、統計的有意差は観察されなかった。ＮＧＥ  ＵＤ製剤は、ＯＳＤＩスコアにおけるベースラインからの変化によって測定した際、乾燥の兆候の重篤度の低減においてＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ製剤に対して非劣性であった。
【００６１】
・ＩＴＴ集団と同様に、ＰＰ集団のＮＧＥ  ＵＤ群とＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ群との間で、３０日目でのＯＳＤＩスコアにおけるベースラインからの平均変化において統計的有意差はなかった。３０日目の訪問における９５％信頼区間は、（−５．７２，２．３７）であり、７．３の臨床的に関連のあるマージンより低い上限を有した。
【００６２】
・全ての４つの治療群にて、ＩＴＴ集団とＰＰ集団との両方に関して、７日目および３０日目の訪問でのＯＳＤＩスコアにおけるベースラインからの平均変化において、統計的有意差があった（ｐ＜０．００１）。
【００６３】
・ＮＧＥ  ＵＤ群は、３０日目でのＯＳＤＩスコアにおけるベースラインからの平均変化において、ＮＧＥ  ＭＤ群に対して非劣性であった。
【００６４】
・ＮＧＥ  ＵＤ群は、ＴＢＵＴ、角膜染色、結膜染色、およびシルマー試験の第２の有効性測定において、ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ群およびＮＧＥ  ＭＤ群に対して非劣性であった。
【００６５】
・全体として、７日目および３０日目における許容可能性質問表の各質問に対する平均値において（質問５における、７日目のＮＧＥ  ＭＤ対ＯＰＴＩＶＥ  ＭＤの比較、および３０日目のＮＧＥ  ＵＤ対ＮＧＥ  ＭＤの比較を除く）、また７日目および３０日目の１週前の間の、１日あたりの研究製品が使用された平均回数において、ＮＧＥ  ＵＤ群とＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ群、ＮＧＥ  ＵＤ群とＮＧＥ  ＭＤ群、またはＮＧＥ  ＭＤ群とＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ群との間に統計的有意差はなかった。
【００６６】
安全性：
・任意の因果関係の少なくとも１つの治療中に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が、ＮＧＥ  ＵＤ群、ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ群、ＮＧＥ  ＭＤ群、およびＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ群のそれぞれ１１．４％、１５．５％、１３．７％、および１０．７％の対象に報告された。
【００６７】
・研究において死亡は報告されなかった。２つの深刻な有害事象が報告され（胆管結石［ＮＧＥ  ＵＤ群］および足関節骨折［ＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ群］）、そのいずれも調査者の意見に関連した治療ではなかった。
【００６８】
全体で３名の対象が有害事象のために研究を中断し、ＮＧＥ  ＵＤ群、ＮＧＥ  ＭＤ群、およびＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ群に各１名の対象であった。
【００６９】
・治療関連ＴＥＡＥは、ＮＧＥ  ＵＤ群、ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ群、ＮＧＥ  ＭＤ群、およびＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ群のそれぞれ４．８％、８．７％、７．８％、および５．４％の対象に報告された。治療群にわたる最も一般的な治療関連有害事象（優先使用語）は、注入部位の痛みおよび霧視であった。ＮＧＥ  ＵＤ（３．８％、２．９％）、ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ（３．９％、２．９％）、ＮＧＥ  ＭＤ（３．９％、０．０％）、およびＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ（３．６％、１．８％）。
【００７０】
・対象の大多数において、４つ全ての治療群に関して、３０日目での遠見視力において変化は観察されなかった。
【００７１】
結論
有効性：本研究の結果は、ＮＧＥ  ＵＤ製剤は、軽度から重度のドライアイを罹患する患者における乾燥の兆候の重篤度の低減において、ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ製剤に対して非劣性であることを実証する。
【００７２】
安全性：ＮＧＥ  ＵＤは、研究中、よく認容されていることが分かった。最も共通して報告された治療関連有害事象は、注入部位の痛みと霧視であった。研究を通して、治療に関連する深刻な有害事象はなかった。安全性プロフィールは、ＯＰＴＩＶＥ  ＵＤ、ＯＰＴＩＶＥ  ＭＤ、およびＮＧＥ  ＭＤと一致した。これは、臨床使用におけるＮＧＥ  ＵＤ製剤の安全性を支持しており、またＮＧＥ  ＭＤ製剤の安全性を裏付ける。
【国際調査報告】
2015504860.tif 000003
2015504860.tif 000004