(57)【要約】  式（Ｉ）、式中Ａは、非置換であるかまたは置換されたフェニル；あるいはＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する〜員の芳香族複素環と縮合したベンゼン環からなり、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｃ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続した、９員または１０員の二環式の基を表し、ここでかかる二環式の基は非置換であるかまたは１つまたは２つのＯ原子を有する５員または６員の非芳香族複素環式の環で置換されており、ここで複素環式の環は非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＣ１〜Ｃ３−アルキルで置換されている；Ｄは、非置換であるかまたは置換されたフェニル；非置換であるかまたは置換されたナフチル；非置換であるかまたは置換されたチオフェン；５員の非芳香族炭素環式の環と縮合したイミダゾール環からなる二環式の基；非置換であるかまたは置換され、かつベンゼン環の炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続する、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有し、５員の芳香族複素環と縮合したベンゼン環からなる二環式の基；ならびに非置換であるかまたは置換され、かつベンゼン環の炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続する、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、員または６員の非芳香族複素環式の基と縮合したベンゼン環からなる二環式の基から選択される基を表し；Ｒは、Ｈまたは−ＣＨ３を表し；ｘは、０または１であり；ｙは、２または３である、で表されるベンジルアミンのスルホンアミド誘導体ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物、但しｘが０でありかつｙが２なら、そのときＤは非置換であるかまたは１つのハロゲン原子で置換されたナフチルであり；およびもしＲが−ＣＨ３を表すなら、そのときＡは非置換であるかまたは置換されたフェニルではない。該化合物は、中枢神経系障害の処置および／または予防において用いることができる。
2015512383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2015512383.tif 000055
式中
Ａは
−  非置換であるか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたフェニル；または
−  ９または１０員の二環式基であって、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続し：
−  ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ここで該芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含むなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、かつここで該二環式の基は非置換であるかまたはハロゲン原子で置換されている；または
−  １つまたは２つのＯを有する５員または６員の非芳香族複素環式の環、ここで複素環式の環は非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている
と縮合したベンゼン環からなる、該二環式基
を表し；
Ｄは：
−  非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲン原子、−ＣＮ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニル；
−  非置換であるか、または１つのハロゲン原子で置換されたナフチル；
−  非置換であるか、あるいはＣ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン原子、ならびにＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたチオフェン、ここで該芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮである；
−  ５員の非芳香族炭素環式の環と縮合したイミダゾール環からなる二環式の基、その芳香族炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している；
−  Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、５員の芳香族複素環と縮合されたベンゼン環からなる二環式の基、ここで該芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、かつ該二環式の基は非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換され、かつその芳香族炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している；ならびに
−  ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員の非芳香族複素環式の環と縮合したベンゼン環からなる二環式の基、ここで該二環式の基は非置換であるかまたは１つの＝Ｏで置換され、かつベンゼン環の炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している
から選択される基を表し；
Ｒは、Ｈまたは−ＣＨ３を表し；
ｘは、０または１であり；
ｙは、２または３である；
で表される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、
但し、
−  ｘが０でありかつｙが２なら、そのときＤは非置換であるかまたは１つのハロゲン原子で置換されたナフチルであり、および
−  Ｒが−ＣＨ３を表すなら、そのときＡは非置換であるかまたは置換されたフェニルではない。
【請求項２】
式中Ａが、非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中Ａが、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続し、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環と縮合したベンゼン環からなる、９員または１０員の二環式の基を表し、ここで該芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含むなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、および該二環式の基は非置換であるかまたはハロゲン原子で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中Ａが、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続し、１つまたは２つのＯ原子を有する５員または６員の非芳香族複素環式の環と縮合したベンゼン環からなる、９員または１０員の二環式の基を表し、ここで複素環式の基は非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＣ１〜Ｃ３−アルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中Ｄが、非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲン原子、−ＣＮ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式中Ｄが、非置換であるかまたは１つのハロゲン原子で置換されたナフチルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式中Ｄが、非置換であるかあるいはＣ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン原子ならびにＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたチオフェンを表し、ここで該芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式中Ｄが、５員の非芳香族炭素環式の環と縮合したイミダゾール環からなる二環式の基を表し、その芳香族炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式中Ｄが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、５員の芳香族複素環と縮合したベンゼン環からなる二環式の基を表し、ここで該芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、およびここで該二環式の基が非置換であるかあるいはＣ１〜Ｃ３−アルキルおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されかつその芳香族炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中Ｄが、非置換であるかまたは１つの＝Ｏで置換され、かつベンゼン環の炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員の非芳香族複素環式の環と縮合したベンゼン環からなる二環式の基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式中ＲがＨを表し、一般式（ＩＡ）を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2015512383.tif 000056
【請求項１２】
式中Ｒが−ＣＨ３を表し、一般式（ＩＢ）を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物：
【化３】
2015512383.tif 000057
【請求項１３】
式中ｘが１でありかつｙが２である、あるいはｘが０でありかつｙが３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式中ｘが１であり、かつｙが２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式中ｘが０であり、かつｙが３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式中ｘが０であり、かつｙが２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−［３−［（フェニルエチルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［（２−フェノキシエチルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［（３−フェニルプロピルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（３−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−クロロフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−メチルフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（４−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−イソキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−メチルフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチル−メチル−アミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−ブロモ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−５−イソキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシノ−６−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２−オキソ−インドリン−５−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１９】
活性成分として請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に受容可能な担体（単数、複数）および／または賦形剤（単数、複数）と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
ドーパミン作動性および／またはセロトニン作動性および／またはノルアドレナリン作動性伝達に関連する中枢神経系の障害の処置および／または予防方法における使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項２１】
ドーパミン作動性および／またはセロトニン作動性および／またはノルアドレナリン作動性伝達に関連する中枢神経系の障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項２２】
中枢神経系の障害が、統合失調症、統合失調障害、統合失調症様障害、向精神病物質服用に関連するまたは関連しない妄想症候群および他の精神病状態、情動性障害、双極性障害、躁病、うつ病、さまざまな病因の不安障害、ストレス反応、意識障害、昏睡、アルコール性または他の病因のせん妄、攻撃性、精神運動性激越および他の行動障害、さまざまな病因の睡眠障害、さまざまな病因の離脱症候群、中毒、さまざまな病因の疼痛症候群、精神活性物質での中毒、さまざまな病因の脳循環障害、さまざまな病因の心身症、転換性障害、解離性障害、排尿障害、自閉症やその他の発達障害、夜間頻尿など、吃音、チック、さまざまなタイプの認知障害、例えばアルツハイマー病など、中枢神経系および末梢神経系の他の障害の経過中の精神病理学的症状および神経疾患からなる群から選択される、請求項２０に記載の、使用のための化合物、または請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
薬学的有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）で表される化合物または請求項１９に定義される医薬組成物を投与することを含む、哺乳類におけるセロトニン作動性およびドーパミン作動性伝達に関連する中枢神経系の障害の処置方法および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン作動性、セロトニン作動性およびアドレナリン作動性受容体に対する親和性を有するベンジルアミンの新規のスルホンアミド誘導体に、その製造方法に、それを含有する医薬組成物に、およびその使用に関する。該化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば統合失調症、双極性情動障害、うつ病、不安障害、睡眠障害またはアルツハイマー病などの処置に有用で有り得る。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ障害は、グローバルでかつ増加しつつある医学的問題であると考えられている。これらの疾患に苛まれる人の数は恒常的に、特に高度先進国および急激的な発展途上国において、増加している。高度先進社会の人口のおよそ２０％が、ＣＮＳ障害に苛まれ得る。加えて、かかる障害の処置コストは、最大医薬市場と考えられている７カ国において、全ての医療疾患の処置に対する総支出のほぼ３５％を示している。
【０００３】
全ての精神病疾患においてとりわけ、統合失調症、双極性情動障害、うつ病、不安障害、睡眠障害および依存症は、主要なものである。多くの他のもののなかでとりわけ、主要な神経学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかんおよび異痛（different pain）障害である。
【０００４】
統合失調症の主要な処置である、抗精神病薬は、長期処置後の神経学的副作用を誘発するそれらの易罹病性に基づいて、２つの主要なクラスへと分けられる。定型抗精神病薬、例えばクロルプロマジンおよびハロペリドールは、反復投与後に、パーキンソン様徴候および遅発性ジスキネジーを含むさまざまな錐体外路副作用（ＥＰＳ）を誘発する。いわゆる非定型抗精神病薬、例えばクロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールなどでの繰り返し処置は、神経学的副作用の低度な発生率と関連する。定型抗精神病薬は陽性症状を誘発するが、陰性症状および認知機能障害を誘発しない。血漿プロラクチンレベルはヒトにおいて増加し、体重が増加し、潜在的にメタボリックシンドロームの発生を導く。非定型精神病薬は効果的に陽性症状を、およびまたある程度の陰性症状および認知障害を低減し、あまり重篤でないＥＰＳを発生させる。非定型抗精神病薬は、ヒトにおける血漿プロラクチンレベルを上昇させるそれらの傾向において異なる。定型抗精神病薬は、中脳辺縁系と黒質線条体系において、ドーパミンＤ２受容体を遮断する。このメカニズムは、抗精神病作用（陽性症状の低減）ならびにＥＰＳの誘発の原因となる。抗精神病薬作用のドーパミン仮説に対する臨床的支持は、異なる抗精神病薬処置に応答する患者の線条体における高度なドーパミンＤ２受容体占拠のＰＥＴ所見によりもたらされた。
【０００５】
良好な応答を有する患者は、６５％よりも多いドーパミンＤ２受容体占拠を示す（Nord M, Farde L. Antipsychotic occupancy of dopamine receptors in schizophrenia. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2010;17:97）。ＥＰＳの発生率は、ドーパミンＤ２受容体のより高度な占有（８０％より上）と関連するようである。非定型抗精神病薬はまた、第２世代抗精神病薬とも称され、精神病および躁病の処置に対して臨床承認されている。それぞれの薬剤は、独特な薬力学的および薬物動態プロフィールを有する。非定型抗精神病薬のいくつかは、追加の抗うつ、抗不安または睡眠プロフィールを有する（Schwartz T.L., Stahl S.M., CNS Neurosci. Ther.; 17(2), 110-7, 2011）。非定型抗精神病薬は、弱いドーパミンＤ２受容体拮抗作用に相関して、強力なセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を共有する。この薬力学的特性は、「非定型性」の基礎となっている（Meltzer H.Y., Neuropsychopharmacology; 1, 193-6, 1989）。５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗作用はドーパミン作用および神経伝達が黒質線条体系において、より生じるのを許容し、ＥＰＳを回避するようである。同じメカニズムが陰性症状を小さな進展とするのを許容し得、隆起漏斗経路における５−ＨＴ２拮抗作用は抗プロラクチン血症の回避に役立ち得る（Schwartz T.L., Stahl S.M., CNS Neurosci. Ther.; 17(2),110-7, 2011）。
【０００６】
非定型抗精神病薬は、統合失調症における改善された陰性症状および認知機能障害の当初の期待を充足していない。それゆえ、より多くの分子標的が現在、統合失調症の新規の薬剤の開発のために探索下にある（Gray, J.A., Roth B.L.; Schizophr. Bull.; 33 (5, 1100-19, 2007）。
【０００７】
ドーパミン作動性Ｄ２受容体は、抗精神病薬療法の第１の生物学的標的である。中脳辺縁系におけるこれらの受容体の遮断が、特に陽性症状を防ぐための、神経遮断薬の抗精神病活性を担うということは、認識された事実である。現在使用されている全ての抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体に対する少なくとも中等度の親和性を示している。しかし、これらの受容体に対する部分的な拮抗により、または他の受容体（５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ１Ａ、α２ｃ）に影響を及ぼすことにより補償されないと、黒質線条体系におけるこれらの受容体の遮断は、錐体外路障害、例えば薬剤誘発性パーキンソニズム、および隆起漏斗経路内の高プロラクチン血症の原因であり得る（Miyamoto S. et al., Mol. Psychiatry; 10(1), 79-104, 2005）。
【０００８】
ドーパミン作動性Ｄ３受容体は辺縁皮質に局在し、それゆえこれらの受容体の優先的遮断により局所選択的な抗ドーパミン作動性活性がもたらされる。これにより結果的に、錐体外路系を遮断することなく統合失調症の陽性症状をもたらし、それゆえ偽パーキンソンシンドロームなどの主要な副作用のリスクを低減させる。さらに、いくつかの前臨床データにより、Ｄ３ドーパミン受容体拮抗作用が、統合失調症の陰性症状の低減に、より効果的であり、作業記憶を改善することが示唆された。
【０００９】
セロトニン作動性ニューロンは、ドーパミン作動性ニューロンと相互作用する。セロトニン作動性受容体５−ＨＴ２Ａ型に対する抗精神病薬の拮抗作用は、錐体外路系、隆起漏斗形および前頭前皮質においてドーパミンの放出を刺激することができるが、辺縁系においてはできず、Ｄ２受容体遮断により誘発される所望でない錐体外路徴候および高プロラクチン血症の軽減、および陽性症状を増加させることなく、統合失調症の陰性症状のいくつかに対する増加した薬剤有効性を引き起こすことができる。Ｄ２受容体よりも高い、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高い親和性は、第２世代抗精神病薬の非定型性の理由の１つである。５−ＨＴ２Ａ受容体の遮断により引き起こされるものに類似する効果が、セロトニン受容体タイプ５−ＨＴ−１Ａ（アリピプラゾール、ジプラシドン）の刺激により達成される。５−ＨＴ１Ａ受容体の刺激がとくに薬剤の安全性プロフィールにおいて、Ｄ２受容体遮断との組み合わせで抗精神病効果に関与し、ならびに統合失調症の闘争状態および認知症状に有益であると考えられている（Kim D. et al., Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009）。
【００１０】
セロトニン作動性受容体タイプ５−ＨＴ６は、専ら中枢神経系（ＣＮＳ）に局在する。辺縁系および大脳皮質領域における５−ＨＴ６受容体の局在化およびいくつかの抗精神病薬（クロザピン、オランザピン、セルチンドール）および抗うつ薬（ミアンセリン、アミトリプチリン）の５−ＨＴ６受容体における相対的に強力な親和性および拮抗活性はともに、ＣＮＳ障害の病態生理学および処置における潜在的な役割を示唆するものである。文献における近年のデータにより、５−ＨＴ６受容体の遮断は、コリン作動性伝達の、ノルアドレナリン作動性およびドーパミン作動性のものにおける増加による抗うつ作用の、ならびに抗不安作用の増加に起因する認知促進効果に関わり得る。自明にも、５−ＨＴ６受容体は非常に興味部会分子標的として頭角を現してきており、その受容体のアンタゴニストは認知機能障害を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病、統合失調症、うつ病、不安障害などの処置において潜在的な薬剤の役割を果たす（Liu K., Robichaud A., Drug Development Research 70,145-168, 2009; Wesolowska, A; Nikiforuk, A, Neuropharmacology 52(5), 1274-83）。さらに、５ＨＴ６受容体アンタゴニストは、満腹の増強と一致した臨床的に認可された機構による食物摂取および体重低減に活性であると実証されてきた。それゆえ、５−ＨＴ６受容体拮抗活性を有するいくつかの化合物は現在、肥満の処置のために臨床的に評価されている（Heal D. et al., Pharmacology therapeutics, 117(2), 207-231, 2008）。
【００１１】
１９９３年以来実施された集中的な調査により、セロトニン作動性５−ＨＴ７受容体は、概日リズム、睡眠、体温調節、認知過程、痛みおよび片頭痛のコントロールにおいて、ならびに神経細胞の興奮性において、いくつかの役割を果たし得ることを示している。５−ＨＴ７受容体におけるいくつかの抗精神病薬および抗うつ薬の強力な親和性および拮抗活性により、多くの神経精神障害の病態生理学におけるこれらの受容体の潜在的な役割が示唆されている。文献において提示された行動データを考慮すると、選択的５−ＨＴ７受容体アンタゴニストがラットおよびマウスにおいて抗うつおよび抗不安活性を作り出すことが立証された（Wesolowska A. et al., Neuropharmacology  51, 578-586, 2006）。抗精神病活性のマウスモデルと用いて、Galici et al.は、選択的５−ＨＴ７受容体アンタゴニストＳＢ−２６９９７０はまた、抗精神病薬様効果を引き起こし得ることを示した（Galici R. et al., Behav. Pharmacol.; 19(2), 153-9, 2008）。
【００１２】
視床下部に局在するセロトニン作動性５−ＨＴ２Ｃおよびヒスタミン作動性Ｈ１受容体は、食物摂取調節において重要な役割をする。抗精神病薬により作り出されるこれらの受容体の両方のタイプの遮断は、体重増加および糖尿病のリスク増加と最も密接に相関している。一方、最も皮質領域に、ならびに海馬、線条体、中隔核、視床および中脳核に局在する５−ＨＴ２Ｃ受容体の遮断は、有益な抗うつ効果および認知促進効果を作り出し得る。黒質において、５−ＨＴ２Ｃ受容体はＧＡＢＡとともに局在し、それらがドーパミン作動性伝達の間接的な制御を生み出すことを示唆している。結果的に、５−ＨＴ２Ｃ受容体を、５−ＨＴ２Ａ受容体のものとともに遮断すると、錐体外路徴候に対する保護効果とともに、ドーパミン作動性投射のＤ２受容体媒介緊張性阻害制御を強力にするであろう（Kim D. et al., Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009）。抗精神病薬により作り出されたヒスタミン作動性Ｈ１受容体遮断は、急性期の精神病に伴う覚醒の制御に臨床的に有益である鎮静作用に関与し得る。これらの受容体の両方のタイプに対する新規の分子の親和性の同時低減は、過度な体重に対し保護する要素であり得る。しかし、５−ＨＴ２ＣおよびＨ１受容体の遮断のある利益のため、これらの受容体に対する親和性の全面的な排除は必要でないかもしれない。
【００１３】
α１アドレナリン作動性受容体の遮断は、低血圧に関与する潜在的な末梢の副作用があるにもかかわらず、抗精神病薬により引き起こされる錐体外路副作用のリスクの低減に関与するいくつかの中枢神経系利益を引き起こし得る。これは、ノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性ニューロンの間の相互作用に関連し得る（Horacek J. et al., CNS Drugs, 20(5), 389-409, 2006）。
【００１４】
認知過程におけるコリン作動系の重要な役割のため、現行の調査はコリン作動系の活性を直接的にまたは間接的に強化することができる物質に焦点を合わせている。これは、ニコチン性またはムスカリン性受容体の選択された亜型のアゴニストおよび５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストである物質を含む。一方、上の受容体での相互作用により引き起こされた潜在的な認知促進効果は、抗コリン作用により遮蔽され得る。それゆえ、コリン作動性受容体に対する拮抗特性を有しない物質が、興味の範囲内にある。さらにこの戦略により、便秘、口渇および頻脈などの多くの所望でない末梢自律神経効果の排除を許容する（Miyamoto S. et al., Mol. Psychiatry; 10(1), 79-104, 2005）。加えて、Ｍ３ムスカリン受容体が、インスリン分泌のコントロールに従事し、それらの活性化により膵臓を刺激してインスリンを分泌させることが見い出された。それゆえ、Ｍ３受容体遮断が、第２世代抗精神病薬（例えば、オランザピン、クロザピン、クエチアピン）で処置した患者におけるＩＩ型糖尿病の発生のリスクに関して好ましくないかもしれないと予測することができる。近年の研究は、この所望されない効果のない物質に焦点を合わせている（Silvestre J.S., Prous J., Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.; 27(5), 289-304, 2005）。
【００１５】
抗精神病薬、例えばセルチンドール、ジプラシドンにより引き起こされるもう１つの重大な副作用は、心筋細胞の遅延した再分極に関連する心臓不整脈である。この状態は心電図（ＥＣＧ）において延長した補正ＱＴ間隔（ＱＴ）として出現し、ｈＥＲＧカリウムチャンネルを遮断する物質によって最も頻繁に惹起されるものである。不整脈促進潜在性を有する開発パイプライン薬剤の導入を避けるために、研究の非常に早い段階において新規の物質は、電気生理学的方法を用いて、in vitroでそれらのｈＥＲＧカリウムチャンネルを遮断する潜在性に関しスクリーニングしている（Recanatini M. et al., Med. Res. Rev., 25(2), 133-66, 2005）。
【００１６】
抗うつ薬の開発においてなされてきている進歩にもかかわらず、有効性および副作用の両方に関する満たされていない臨床的必要性が明らかに未だに存在する。改善された発現に対する、および副作用、例えば性機能障害、胃腸の事象、鎮静、体重増加などの低減に対する、処置抵抗性患者における有効性からの範囲（約３０％）が必要である。メカニズムを組み合わせるあるいは改善された有効性または少ない副作用の引き金となり得る受容体サブタイプを代替選択的に刺激する／遮断することにより生体アミン神経伝達を変調する現行の薬理学的手段を改善する、複数の手段が存在する。それらの１つは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（セロトニン輸送体の遮断剤）に関連する利益を維持するが、５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ｃ受容体の遮断に関与する追加のメカニズムを加えることにより有効性を改善するまたは副作用を低減するかのいずれかを試みる併用療法である（Millan M., Neurotherapeutics, 6(1), 53-77, 2009）。単独で投与される５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、抗うつ活性を作り出し得、ＳＳＲＩともにまた投与されるとそれらの抗うつ効果を増進させる。
【００１７】
この相互作用に関するメカニズムは、ＳＳＲＩが５−ＨＴ２Ａアンタゴニストと施与されるときに作られる細胞外セロトニンレベルにおけるさらなる増加であり得る。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体の遮断は、抗うつ薬、例えばミアンセリンおよびミルタザピンなどの薬理学的プロフィールの一部である。シナプス前５−ＨＴ１Ａ受容体はうつ行動に対するリスクと関連し、それらの遮断はＳＳＲＩの効果を増加させる。シナプス後５−ＨＴ１Ａ受容体は、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストおよびおそらくはＳＳＲＩの抗うつ効果を作り出すために不可欠である。それゆえ、５−ＨＴ１Ａ受容体の部分的なアゴニスト作用は、このメカニズムが認可された抗不安薬ブスピロンおよび抗うつ薬／抗不安薬タンドスピロンにおいて生じるよりも多いほど、新規の分子に関する好ましい特徴である。
【００１８】
２０世紀の５０年代以来の新しい抗精神病薬（とりわけ神経弛緩薬、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン系、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）の導入は疑う余地のないブレイクスルーであるにも関わらず、神経精神障害の治療は、限定された効能および利用可能な薬剤により引き起こされる広汎なスペクトルの副作用の両方のため、未だに満足には程遠い。これらの不利は近代の薬物療法の挑戦であり、新規の、より効果的な抗精神病薬に対する探索の絶え間ない努力が存在する。
【００１９】
WO96/40100において、Ｘａ阻害剤として作用するアリールスルホンアミド誘導体が記載され、これは動脈および静脈血栓閉塞性障害、炎症、癌および神経変性疾患の処置に有用である。
【化１】
2015512383.tif 000003
【００２０】
WO98/27081において、以下の一般式で表されるスルホンアミドが開示された
【化２】
2015512383.tif 000004
上の化合物は５−ＨＴ６受容体に対する拮抗作用を示し、ＣＮＳ疾患、例えば不安障害、うつ病、てんかん、アルツハイマー病などの処置に潜在的に有用である。
【００２１】
ＣｙＰタンパク質に対する親和性を有し、とりわけ神経学的疾患の処置に、潜在的に有用である広汎な群の化合物が、WO02/44126に記載された：
【化３】
2015512383.tif 000005
【００２２】
DE10053794において、以下の一般式で表されるスルホンアミド誘導体が記載された：
【化４】
2015512383.tif 000006
上の化合物は、５−ＨＴ６受容体に対する拮抗活性を表し、ＣＮＳ疾患の処置に潜在的に有用である。
【００２３】
GB2228933Aは、とりわけ血管平滑筋弛緩作用を有する化合物を開示し、それゆえ血管拡張剤または脳循環改善剤として潜在的に有用である。
【化５】
2015512383.tif 000007
【００２４】
WO2010/023448において、以下の式で表される三級スルホンアミド誘導体が記載された：
【化６】
2015512383.tif 000008
上の化合物はカリウムチャンネル阻害剤として作用し、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および代謝性疾患の処置に有用である。
【００２５】
WO2010/118055は、以下の一般式で表される化合物を開示する：
【化７】
2015512383.tif 000009
これは認知障害のおよび／またはアルツハイマー病の阻害、処置および寛解に有用である。
【００２６】
JP6072979（一般式Ｓ１）においておよびJP6107614（一般式Ｓ２）において、抗潰瘍薬として有用な、スルホンアミド誘導体が開示された：
【化８】
2015512383.tif 000010
【００２７】
DE19837638において、およびDE19740785において、とりわけ神経変性疾患、脳虚血、感染、自己免疫性疾患、炎症性疾患の処置に有用な、非常に広汎な群の化合物が開示された（一般式を下に描く）。
【化９】
2015512383.tif 000011
【００２８】
WO02/078693において、以下の一般式で表されるアリールエチルベンジルアミンが記載された：
【化１０】
2015512383.tif 000012
上の化合物は５−ＨＴ６受容体に対する高い親和性を有し、それゆえＣＮＳ疾患の処置に有用である。
【００２９】
CN101817767Aにおいて、ＧＰＲ４０受容体により媒介される疾患、例えば糖尿病または乳癌の処置に有用な、以下の一般式で表される化合物が記載された：
【化１１】
2015512383.tif 000013
上に言及される刊行物のいずれも、特定の群の化合物−本発明において記載されるベンジルアミンのスルホンアミド誘導体を開示していない。
【発明の概要】
【００３０】
発明の目的
本発明の目的は、中枢神経系疾患の処置に潜在的に有用な新規化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、現在用いられている医薬と比較してより高い効能を有する中枢神経系疾患の処置に有用な新規化合物を提供することである。本発明のなおさらなる目的は、現在用いられている療法に関連する副作用を排除または最小化し得る、中枢神経系疾患の処置に有用な新規化合物を提供することである。
【００３１】
発明の開示
本発明は、式（Ｉ）：
【化１２】
2015512383.tif 000014
式中
Ａは
−  非置換であるか、あるいはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたフェニル；または
−  ９または１０員の二環式基であって、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続し、
−  ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ここで該芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含むなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、かつここでかかる二環式の基は非置換であるかまたはハロゲン原子で置換されている；または
−  １つまたは２つのＯを有する５員または６員の非芳香族複素環式の環、ここで複素環式の環は非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている
と縮合したベンゼン環からなる、該二環式基
を表し；
【００３２】
Ｄは、：
−  非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲン原子、−ＣＮ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニル；
−  非置換であるか、または１つのハロゲン原子で置換されたナフチル；
−  非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン原子、ＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたチオフェン、ここで該芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮである；
【００３３】
−  ５員の非芳香族炭素環式の環と縮合したイミダゾール環からなる二環式の基、その芳香族炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している；
−  Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、５員の芳香族複素環と縮合されたベンゼン環からなる二環式の基、ここでかかる芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、かつ該二環式の基は非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換され、かつその芳香族炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している；ならびに
−  ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員の非芳香族複素環式の環と縮合したンゼン環からなる二環式の基、ここで該二環式の基は非置換であるかまたは１つの＝Ｏで置換され、かつベンゼン環の炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している
から選択される基を表し；
【００３４】
Ｒは、Ｈまたは−ＣＨ３を表し；
ｘは、０または１であり；
ｙは、２または３である；
で表される構造を有する、ベンジルアミンの新規スルホンアミド誘導体、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物に関し、
但し、
−  ｘが０でありかつｙが２なら、そのときＤは非置換であるかまたは１つのハロゲン原子で置換されたナフチルであり、および
−  Ｒが−ＣＨ３を表すなら、そのときＡは非置換であるかまたは置換されたフェニルではない。
【００３５】
１つの群の本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中Ａが非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ＯＨおよびフェニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されたフェニルを表す、該化合物である。
【００３６】
もう１つの群の本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中Ａが、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続し、
−  ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ここでかかる芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、かつかかる二環式の基は非置換であるかまたはハロゲン原子で置換されている；または
−  １つまたは２つのＯの原子を有する５員または６員の非芳香族複素環式の環、ここで複素環式の環は非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＣ１〜Ｃ３−アルキルで置換されている
と縮合したベンゼン環からなる９または１０員の二環式の基を表す、該化合物である。
【００３７】
もう１群は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中ＡがＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環と縮合したベンゼン環からなり、その１つの芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続する、９員または１０員の二環式の基を表し、ここでもしかかる芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、かつかかる二環式の基は非置換であるかまたはハロゲン原子で置換されている。好ましくは、この基においてＡは、１Ｈ−インドリル、特に１Ｈ−インドール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾーリル、特に１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、好ましくはハロゲン原子で置換されている、例えば６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イルなどを表す。
【００３８】
さらなる群の本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ａは１つまたは２つのＯの原子を有する５員または６員の非芳香族複素環式の環と縮合したベンゼン環からなり、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続した、９員または１０員の二環式の基を表し、ここで複素環式の環は非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＣ１〜Ｃ３−アルキルで置換されている。好ましくは、Ａはこの群において、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル、特に２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキルで置換されており、特に２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イルとしても公知である）を表す。
【００３９】
なおもう１つの群の本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｄは、非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲン原子、−ＣＮ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルを表す。好ましくは、この群の化合物におけるＤは、非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルを表す。特に、この群においてＤは、フェニル、メチルフェニル、好ましくは３−メチルフェニル、プロピルフェニル、好ましくは４−プロピルフェニル、メトキシフェニル、好ましくは３−メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、好ましくは４−トリフルオロメトキシフェニル、モノハロゲノフェニル、好ましくは４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニルまたは４−ヨードフェニル、またはジハロゲノフェニル、好ましくは３−クロロ−４−フルオロフェニルを表す。
【００４０】
さらなる群は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中Ｄが、非置換であるかまたは１つのハロゲン原子で置換されたナフチルを表す、該化合物である。好ましくは、この群において、Ｄは非置換のナフチルを表す。ナフチルは、ナフチル環の１位（α）または２位（β）において、スルホンアミド部分の硫黄原子へと接続していてもよい。
【００４１】
もう１つの群の本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中Ｄが、非置換であるかあるいはＣ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン原子ならびにＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたチオフェンを表し、ここでかかる芳香族複素環が２つのヘテロ原子を含有するなら、そのとき少なくとも１つはＮである。好ましくは、この基におけるＤは、非置換のチオフェンを表す。より好ましくは、この基におけるＤは、チエン−２−イルまたはチエン−３−イル、特にチエン−３−イルを表す。
【００４２】
なおもう１群の本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｄは、５員の非芳香族炭素環式の環と縮合したイミダゾール環からなり、その芳香族炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続した、二環式の基を表す。好ましくは、この群の化合物において、Ｄは、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イルを表す。
【００４３】
なおもう１つの群の本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する、５員の芳香族複素環と縮合したベンゼン環からなる二環式の基を表す該化合物であり、ここでもしかかる芳香族複素環が２つのヘテロ原子を有するなら、そのとき少なくとも１つはＮであり、かつ該二環式の基は非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されており、かつその芳香族炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続している。好ましくは、この群の化合物において、Ｄは、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有し、非置換であるかまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換された、５員の芳香族複素環と縮合したベンゼン環からなる二環式の基を表す。より好ましくは、この群におけるＤは、１−メチル−インドール−４−イル、１−メチル−インドール−５−イル、ベンゾチオフェニル、特にベンゾチオフェン−３−イル、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−イルまたは１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルを表す。
【００４４】
なおもう１つの群の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｄは、非置換であるかまたは１つの＝Ｏで置換され、かつベンゼン環の炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続した、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員の非芳香族複素環式の環と縮合したベンゼン環からなる二環式の基を表す。好ましくは、この群の化合物におけるＤは、ベンゼン環の炭素原子の１つを介してスルホンアミド部分へと接続し、２つのＯの原子を有する５員の非芳香族複素環式の環と縮合したベンゼン環からなる非置換の二環式の環を表す。好ましくは、この群の化合物において、Ｄは１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを表す。
【００４５】
特別な群の本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中ＲがＨを表す、一般式（ＩＡ）を有する、前記化合物である：
【化１３】
2015512383.tif 000015
式中、Ａ、Ｄおよびｘ、ｙは、式（Ｉ）に対して上で定義される意味を有する。
【００４６】
もう１つの特別な群の式（Ｉ）で表される化合物は、式中Ｒが−ＣＨ３を表す、一般式（ＩＢ）を有する化合物である：
【化１４】
2015512383.tif 000016
式中、Ａ、Ｄおよびｘ、ｙは、式（Ｉ）に対して上で定義される意味を有する。
【００４７】
もう１つの群の化合物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物であって、式中ｘが１でありかつｙが２である、またはｘが０でありかつｙが３である、前記化合物である。プロピル（ｘ＝０かつｙ＝３）またはオキシエチル（ｘ＝１かつｙ＝２）スペーサーを含有する化合物は、５−ＨＴ６受容体に強力に結合するだけでなく、Ｄ２、Ｄ３、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ７受容体（中程度の親和性）へもまた強力に結合するという点で、並外れた活性を保持する。これは、特に５−ＨＴ６スペーサーに対する強力な親和性を示すエチルスペーサー（ｘ＝０かつｙ＝２）を有する化合物に対してはあてはまらない。かかる差異は、３ユニットの場合において達成されるが２ユニットの場合はそうでない、塩基性窒素原子とアリール部分との間の必要な（最適な）距離により引き起こされる。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される化合物の変形の１つに対し、ｘは１でありかつｙは２である。さらなる群の本発明の化合物は、式（ＩＡ）で表される化合物であって、式中ｘが１でありかつｙが２である該化合物である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される化合物に関するもう１つの変形において、ｘは０でありかつｙは３である。さらなる群の本発明の化合物は、式（ＩＢ）で表される化合物であって、式中Ｘは０でありかつｙは１である。
【００４９】
１つの群の本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中ＲがＨを表し、一般式（ＩＡ）を有する、前記化合物である。
【化１５】
2015512383.tif 000017
式中、Ａ、Ｄおよびｘ、ｙは、式（Ｉ）に対して上で定義される意味を有する。
【００５０】
特別な変形の式（ＩＡ）で表される化合物において、部分Ａは、非置換であるかまたは１つのＣ１〜Ｃ３−アルキルオキシで置換されたフェニルを表す。好ましくはこの変形において、Ａはフェニルまたはメトキシフェニル、特に３−メトキシフェニルを表す。
式（ＩＡ）で表される化合物のさらなる変形において、部分Ａは好ましくは、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続し、以下のものと縮合したベンゼン環からなる、９員または１０員の二環式の基を表す。
−  １つのＮの原子を含有する５員の複素族芳香環、ここでかかる二環式の基は非置換である；または
−  ２つのＯの原子を有する６員の非芳香族複素環式の基、ここで複素環式の環は非置換である。
【００５１】
上の変形において、部分Ａは好ましくは、インドリル、特に１Ｈ−インドール−４−イル、および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、特に２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルからなる群から選択される。
さらなる群の本発明の化合物は、式（ＩＡ）で表される化合物であって、式中ｘがでありかつｙが２である、該化合物である。
【００５２】
もう１つの群の本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中Ｒが−ＣＨ３を表し、一般式（ＩＢ）を有する、該化合物である：
【化１６】
2015512383.tif 000018
式中、Ａ、Ｄおよびｘ、ｙは、式（Ｉ）に対して上で定義される意味を有する。
【００５３】
特別な変形の式（ＩＢ）で表される化合物において、部分Ａは、その芳香族炭素原子の１つを介して−（Ｏ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−へと接続し、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される２つのヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環と縮合したベンゼン環からなる、９員の二環式の基を表し、ここでかかる二環式の基はハロゲン原子で置換されている。好ましくは、この変形におけるＡは、６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イルを表す。
【００５４】
さらなる変形の本発明の化合物は、式（ＩＢ）で表される化合物であって、式中ｘが０でありかつｙが１である該化合物である。
【００５５】
但し書きにおいて明示したように、ｘが０でありかつ２であるなら、そのときＤは常にナフチルである。それゆえ、変形の本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中ｘが０であり、ｙが２でありかつＤが非置換であるかまたは１つのハロゲン原子で置換されたナフチルである、該化合物である。さらなる変形の本発明の化合物は、式（ＩＡ）で表される化合物であって、式中ｘが０であり、ｙが２でありかつＤがナフチルである該化合物である。なおさらなる変形の本発明の化合物は、式（ＩＢ）で表される化合物であって、式中ｘが０であり、ｙが２でありかつＤがナフチルである、該化合物である。上の変形において、ナフチルは好ましくは非置換である。
【００５６】
本発明の式（ＩＡ）で表される以下の特定の化合物を言及することができる：
１．  Ｎ−［３−［（フェニルエチルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
２．  Ｎ−［３−［（２−フェノキシエチルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
３．  Ｎ−［３−［（３−フェニルプロピルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
４．  Ｎ−［３−［［２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
５．  Ｎ−［３−［［３−（３−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
６．  Ｎ−［３−［［２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
７．  Ｎ−［３−［［２−（３−クロロフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
８．  Ｎ−［３−［［２−（３−メチルフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
９．  Ｎ−［３−［［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１０．  Ｎ−［３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１１．  Ｎ−［３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１２．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
１３．  Ｎ−［３−［［２−（３−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１４．  Ｎ−［３−［［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１５．  Ｎ−［３−［［２−（４−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１６．  Ｎ−［３−［［３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１７．  Ｎ−［３−［［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１８．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１９．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２０．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
【００５７】
２１．  ４−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
２２．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド、
２３．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２４．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２５．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２６．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２７．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２８．  ３−シアノ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
２９．  ４−シアノ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３０．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、
３１．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド、
３２．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
３３．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド、
３４．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−イソキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホンアミド、
３５．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
３６．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
３７．  ６−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ナフタレン−２−スルホンアミド、
３８．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド、
３９．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホンアミド、
４０．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−４−スルホンアミド、
【００５８】
４１．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−５−スルホンアミド、
４２．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
４３．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
４４．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
４５．  ３−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４６．  Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４７．  Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
４８．  Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］−ナフタレン−２−スルホンアミド、
４９．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
５０．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
５１．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
５２．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
５３．  Ｎ−［３−［［３−（５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
５４．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
５５．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
５６．  Ｎ−［３−［［２−（３−メチルフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
５７．  Ｎ−［３−［［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
５８．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
５９．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド、
６０．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
【００５９】
６１．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホンアミド、
６２．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
６３．  ３−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
６４．  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
６５．  ３−ブロモ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
６６．  ４−ブロモ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
６７．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
６８．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
６９．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
７０．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシノ−７−スルホンアミド、
７１．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２−オキソ−インドリン−５−スルホンアミド、
７２．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−スルホンアミド、
７３．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−スルホンアミド、
７４．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
７５．  ６−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
７６．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
７７．  ５−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
７８．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
７９．  ３−フルオロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
８０．  ４−フルオロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
【００６０】
８１．  ３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
８２．  ３−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
８３．  ４−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
８４．  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
８５．  ３−ブロモ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
８６．  ４−ブロモ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
８７．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、
８８．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
８９．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
９０．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
９１．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
９２．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド、
９３．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
９４．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
９５．  ３−シアノ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
９６．  ４−シアノ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
９７．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−イソキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホンアミド、
９８．  ６−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
９９．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシノ−７−スルホンアミド、
１００．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド、
【００６１】
１０１．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２−オキソ−インドリン−５−スルホンアミド、
１０２．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホンアミド、
１０３．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−４−スルホンアミド、
１０４．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−５−スルホンアミド、
１０５．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−スルホンアミド、
１０６．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−スルホンアミド、
１０７．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
１０８．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１０９．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
１１０．  ６−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１１１．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１１２．  ５−フルオロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２−メチルベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
１１３．  ５−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１１４．  ３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１１５．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド、
１１６．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
１１７．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホンアミド、
１１８．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド、
１１９．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１２０．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
【００６２】
１２１．  ６−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１２２．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１２３．  ５−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１２４．  Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１２５．  Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１２６．  Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１２７．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
１２８．  ４−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１２９．  ３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１３０．  ３−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１３１．  ４−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１３２．  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１３３．  ３−ブロモ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１３４．  ４−ブロモ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１３５．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド、
１３６．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
１３７．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
１３８．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、
１３９．  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１４０．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
【００６３】
１４１．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
１４２．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド、
１４３．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
１４４．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
１４５．  ３−シアノ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１４６．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、
１４７．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド、
１４８．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
１４９．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド、
１５０．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−５−イソキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホンアミド、
１５１．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
１５２．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ナフタレン−２−スルホンアミド、
１５３．  ６−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１５４．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシノ−６−スルホンアミド、
１５５．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド、
１５６．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２−オキソ−インドリン−５−スルホンアミド、
１５７．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホンアミド、
１５８．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチルインドール−４−スルホンアミド、
１５９．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチルインドール−５−スルホンアミド、
１６０．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−スルホンアミド、
【００６４】
１６１．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−スルホンアミド、
１６２．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
１６３．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
１６４．  ５−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１６５．  ５−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１６６．  ３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］−メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１６７．  ４−シアノ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
１６８．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１６９．  ６−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
１７０．  Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【００６５】
上の式（Ｉ）で表されるベンジルアミンのスルホンアミド受容体は、ＣＮＳ障害の処置における認識された治療標的である受容体、例えばドーパミン作動性、特にＤ２およびＤ３、セロトニン作動性、特に５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、およびアドレナリン作動性、特にα２Ｃなどに対して親和性を呈し、かつ副作用と関連する生物学的標的、例えばカリウムチャンネルｈＥＲＧ、ムスカリン受容体Ｍ３、ヒスタミン作動性受容体Ｈ１、アドレナリン作動性受容体α１およびセロトニン作動性受容体５−ＨＴ２Ｃなどに対する低い親和性を有する。かかる薬理学的プロフィールのため、本発明の化合物は、統合失調症、統合失調障害、統合失調症様障害、向精神病物質服用に関連するまたは関連しない妄想症候群および他の精神病状態、情動双極性障害、躁病、うつ病、さまざまな病因の不安障害、ストレス反応、意識障害、昏睡、アルコール性または他の病因のせん妄、攻撃性、精神運動性激越および他の行動障害、さまざまな病因の睡眠障害、さまざまな病因の離脱症候群、中毒、さまざまな病因の疼痛症候群、精神活性物質での中毒、さまざまな病因の脳循環障害、さまざまな病因の心身症、転換性障害、解離性障害、排尿障害、自閉症やその他の発達障害、夜間頻尿など、吃音、チック、さまざまなタイプの認知障害、例えばアルツハイマー病など、中枢神経系および末梢神経系の他の障害の経過中の精神病理学的症状および神経疾患などの、中枢神経系障害の処置および／または予防のための、薬剤としての医薬において有用であり得る。
【００６６】
それゆえ、本発明の主題はまた、医薬としての使用のための、上で定義される式（Ｉ）で表される化合物である。
【００６７】
中枢神経系障害の処置において、式（Ｉ）で表される化合物は医薬組成物またはそれを含有する処方物の形態で投与され得る。
したがって、本発明の主題はまた、活性物質として、上で定義される式（Ｉ）で表される化合物（単数）または化合物（複数）を、薬学的に受容可能な担体（単数、複数）および／また賦形剤（単数、複数）と組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００６８】
本発明の主題は、中枢神経系の障害の、特に上に言及される障害の処置のための、上で定義される式（Ｉ）で表される化合物である。
【００６９】
本発明の主題はまた、中枢神経系の障害の、特に上に言及される障害の処置のための医薬の製造のための、上で定義される式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【００７０】
本発明はまた、治療有効量の上の式（Ｉ）で表される化合物または上で定義される式（Ｉ）で表される化合物を活性物質として含有する医薬組成物の投与を含む、ヒトを含む哺乳類における中枢神経系の障害の処置方法に関する。
【００７１】
本発明の詳細な説明において用いられる用語は、以下の意味を有する。
【００７２】
他に特定しない限り、用語「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」は、示された数の炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝の炭化水素基に関する。この用語により包含される具体例の基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルである。
【００７３】
用語「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」は、示される数の炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝の炭化水素基に関する。この用語により包含される具体例の基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルである。
【００７４】
用語「Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基に関し、ここでＣ１〜Ｃ３−アルキルは示された数の炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝の炭化水素基に関する。この用語により包含される基の具体例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシである。
【００７５】
用語「ハロゲン」原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される置換基に関する。
用語「ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」は、示された数の炭素原子を有し、かつここにおいてそこに結合する炭素原子の数に応じて、１つの炭素原子が１〜３個のハロゲン原子、つまり１つ、２つまたは３つのハロゲン原子で置換されていてもよい、飽和、直鎖または分枝の炭化水素基に関する。ハロゲン原子は、上で定義される意味を有する。この用語により包含される特に好ましい例の基は、トリフルオロメチル基−ＣＦ３である。
【００７６】
用語「ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−ハロゲノアルキル基に関し、ここで、Ｃ１〜Ｃ３−ハロゲノアルキルは、示された数の炭素原子を有し、かつここでそこに結合する炭素原子の数に応じて、１つの炭素原子が１〜３個のハロゲン原子、つまり１つ、２つまたは３つのハロゲン原子で置換されていてもよい、飽和、直鎖または分枝の炭化水素基に関する。ハロゲン原子は、上で定義される意味を有する。この用語により包含される特に好ましい例の基は、トリフルオロメトキシ基−ＯＣＦ３である。
ベンジルアミンのアミノ基の窒素原子に付着する炭素原子の数に応じて、式（Ｉ）で表される化合物は以下の方法の１つを用いて製造することができる。
【００７７】
式（Ｉ）で表される化合物であって、式中ＲがＨを表す該化合物、つまり一般式（ＩＡ）で表される化合物は、以下のスキームに示される方法で製造することができる：
【化１７】
2015512383.tif 000019
【００７８】
第１のステップにおいて、好適なハロゲン誘導体（Ｖａ）を、アンモニア溶液の存在下で一級アミン（ＩＶａ）へと変換する。そして、アミン（ＩＶａ）および３−ニトロベンズアルデヒドを溶媒中で、例えば塩化メチレン中で還元剤としてのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムの存在下で還元的アミノ化に付す。次のステップは、トリエチルアミンの存在下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いたニトロ誘導体（ＩＩＩａ）のアミノ基の保護で構成する。このようにして製造された保護されたニトロ誘導体（Ｂｏｃ−ＩＩＩａ）を触媒としてのラネーニッケルの存在下で水素で還元に付し、誘導体（Ｂｏｃ−ＩＩａ）を得、そしてこれを塩基、例えばピリジンの存在下で塩化スルホニル（ＩＩｂ）とともに反応させ、保護された化合物（Ｂｏｃ−ＩＡ）を得る。誘導体（Ｂｏｃ−ＩＡ）を、有機溶媒中で、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、本発明の化合物（ＩＡ）を得る。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物であって、式中Ｒがメチルを表す該化合物、つまり一般式（ＩＢ）で表される化合物は、以下のスキームに示される方法で製造することができる：
【化１８】
2015512383.tif 000020
【００８０】
第１のステップにおいて、３−ニトロベンズアルデヒドおよびメチルアミンを、還元剤としての水素化ホウ素ナトリウムの存在下での還元的アミノ化に付す。このようにして製造したＮ−メチルベンジルアミン誘導体を塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でハロゲン誘導体（Ｖａ）と反応させ、ニトロ誘導体（Ｍｅ−ＩＩＩａ）を得る。次のステップにおいて、誘導体（Ｍｅ−ＩＩＩａ）のニトロ基を塩化第一スズを用いて還元し、アミン誘導体（Ｍｅ−ＩＩａ）を得、そしてこれを塩基、例えばピリジンの存在下での塩化スルホニル（ＩＩｂ）との反応において式（ＩＢ）で表される化合物へと変換する。
【００８１】
式（Ｖａ）、（ＩＩｂ）で表さされる出発化合物および３−ニトロベンズアルデヒドは、周知であるかまたは商業的に利用であるか、あるいは公知の方法を適応または適用することにより商業的に利用可能な出発物質から製造することができる。
【００８２】
本発明の式（Ｉ）で表される例示化合物の、ならびに例示中間体（ＩＶａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｂｏｃ−ＩＩＩａ）、（Ｂｏｃ−ＩＩａ）、（Ｂｏｃ−Ｉａ）、（Ｍｅ−ＩＩＩａ）および（Ｍｅ−ＩＩａ）の製造は、実験のパートで詳細に記載されている。
【００８３】
式Ｉで表される化合物はアルカリ性である（１つの二級または三級アミノ基を含有する）ため、それらは酸付加塩を形成する。
【００８４】
酸との塩は、特にそれらが医薬組成物において活性成分であると意図されるとき、薬学的に受容可能であることができる。本発明はまた、例えば本発明の化合物の精製に好適な中間体として、有用であり得る、薬学的に受容可能なもの以外の酸との式（Ｉ）で表される化合物の塩に関する。実際には、まず化合物を反応混合物から薬学的に受容可能でないかもしれない塩の形態で単離して、該化合物を精製し、そして該塩をアルカリ剤での処置により遊離塩基へと変換し、および単離し、および任意に再び薬学的に受容可能な塩へと変換することが、時に望ましい。
【００８５】
酸付加塩は、無機酸（鉱酸）または有機酸で形成することができる。特に、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、炭酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸（aspargic）、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン例えば２−ナフタレンスルホン酸、パモ酸、キシナホまたはヘキサン酸は、酸の例として挙げることができる。
【００８６】
酸付加塩は、式（Ｉ）で表される化合物の、化合物（Ｉ）に対して本質的に等モル量の好適な無機酸または有機酸とともに、任意に好適な溶媒、例えば有機溶媒中で単純な方法で反応させて、例えば結晶化およびろ過により、通常は単離される塩を形成することにより、製造することができる。例えば、遊離塩基の形態の化合物は、化学量論の塩酸とのあるいはメタノール、エタノールまたはジエチルエーテル中の塩酸の溶液との、溶液中の、例えばメタノール中の化合物の反応により、次いで溶媒（単数または複数）の蒸発により、対応する塩酸塩へと変換することができる。
【００８７】
用語「中枢神経系の障害」は、統合失調症、統合失調障害、統合失調症様障害、向精神病物質服用に関連するまたは関連しない妄想症候群および他の精神病状態、情動障害、双極性障害、 躁病、うつ病、さまざまな病因の不安障害、ストレス反応、意識障害、昏睡、アルコール性および他の病因のせん妄、攻撃性、精神運動性激越および他の行動障害、さまざまな病因の睡眠障害、さまざまな病因の離脱症候群、中毒、さまざまな病因の疼痛症候群、精神活性物質での中毒、さまざまな病因の脳循環障害、さまざまな病因の心身症、転換性障害、解離性障害、排尿障害、自閉症やその他の発達障害、夜間頻尿など、吃音、チック、さまざまなタイプの認知障害、例えばアルツハイマー病など、中枢神経系および末梢神経系の他の障害の経過中の精神病理学的症状および神経疾患から選択される障害を含むと解されるべきである。
【００８８】
上に言及される障害の処置において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が化学化合物として投与することができるが、通常は上に定義される本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な担体（単数、複数）および／または賦形剤（単数、複数）と組み合わせて含有する医薬組成物の形式で通常は投与されるであろう。
【００８９】
上に言及される障害の処置において、本発明の医薬組成物は、任意の投与経路、好ましくは経口または非経口で送達することができ、意図する投与経路に応じて、医薬における使用のための製剤の形態を有することができる。
【００９０】
経口投与用の組成物は、固形製剤または液体製剤の形態を有し得る。固形製剤は、薬学的に受容可能な不活性な原料、例えば結合剤（例えば、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）  潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用の様式で調製された、例えば錠剤またはカプセルの形態であり得る。錠剤は、慣用のコーティング、遅延／制御放出コーティングまたは腸溶性コーティングでの業界で周知の方法を用いて、被覆してもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液などの形態を有してもよく、または水または他の好適な担体でのその場での再構築に好適な乾燥製品から調製してもよい。かかる液体製剤は、薬学的に受容可能な不活性原料、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性マトリックスコンポーネント（例えばアーモンド油、油エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸）などとともに慣用の方法により製造し得る。製剤はまた、適切な緩衝系、風味剤および芳香剤、着色料ならびに甘味料を含有し得る。
【００９１】
経口投与のための製剤は、当業者に周知の方法に従って処方して、活性化合物の制御放出ができるようにすることができる。
【００９２】
非経口投与経路は、筋肉内および静脈内注射ならびに静脈内持続注入による投与を含む。経口投与のための組成物は、用量単位の形態、例えばアンプルまたは保存料を添加した多用量容器であり得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液の様式であってもよく、薬学的に受容可能な賦形剤、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などを含有してもよい。代わりに、活性成分は、好適な担体、例えば滅菌の発熱物質を含まない水中のその場での再構築のための粉体の形態であってもよい。
【００９３】
本発明の化合物を用いる処置方法は、好ましくは医薬組成物の形態の、治療有効量の本発明の化合物の、かかる処置を必要とする対象への投与に基づくであろう。
【００９４】
本発明の化合物の提唱される用量は、単回投与でまたは分割投与で、１〜約１０００ｍｇ／日の範囲に含まれるであろう。所望の生物学的効果を達成するために要求される用量の選択はいくつかの因子、例えば特定の化合物のタイプ、加えて、投与経路、年齢および患者の状態などに依存するであろうこうとは当業者には自明であろうし、正確な用量は最終的には、主治医の裁量により決定されるであろう。
【００９５】
例１．
一般式（Ｂｏｃ−ＩＩａ）で表される出発材料の製造方法  −  一般的手順
【化１９】
2015512383.tif 000021
【００９６】
ａ）  式（ＩＶａ）で表される出発材料の製造
適切なハロゲン誘導体（Ｖａ）（１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させる。該溶液に過剰のＮＨ３ａｑ（２〜２５０ｍｌ、２５％溶液）を添加し、得られた混合物を室温で２日間攪拌する。そしてメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレンおよび２Ｎ  ＮａＯＨ  ａｑの間で分割する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ別したのちに、それを減圧下で蒸発させて乾燥させ、約８５％（ＵＰＬＣ／ＭＳ）より上の純度の生成物を８５〜９８％の範囲の収率で得る。
【００９７】
出発ハロゲン誘導体（Ｖａ）：
（２−ブロモエチル）ベンゼン  （Ｖａ−１）、
（２−ブロモエトキシ）ベンゼン  （Ｖａ−２）、
１−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン  （Ｖａ−３）、
１−（３−ブロモプロポキシ）−３−フルオロベンゼン  （Ｖａ−４）、
１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼン  （Ｖａ−５）、
１−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロベンゼン  （Ｖａ−６）、
１−（２−ブロモエチル）−３−メチルベンゼン  （Ｖａ−７）、
１−（２−ブロモエトキシ）−３−メチルベンゼン  （Ｖａ−８）、
１−（２−ブロモエチル）−２−メトキシベンゼン  （Ｖａ−９）、
１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシベンゼン  （Ｖａ−１０）、
１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼン  （Ｖａ−１１）、
１−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシベンゼン  （Ｖａ−１２）、
１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼン  （Ｖａ−１３）、
１−（２−ブロモエトキシ）−４−メトキシベンゼン  （Ｖａ−１４）、
３−（２−ブロモエチル）フェノール  （Ｖａ−１５）、
３−（２−ブロモエトキシ）フェノール  （Ｖａ−１６）、
５−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン  （Ｖａ−１８）、
７−（２−ブロモエトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン  （Ｖａ−１９）、
４−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−インドール  （Ｖａ−２０）、
３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール  （Ｖａ−２１）、
（３−ブロモプロピル）ベンゼン  （Ｖａ−２２）、
１−（３−ブロモプロピル）−４−メトキシベンゼン  （Ｖａ−２３）。
【００９８】
上の一般的手順に従って、以下の化合物を製造した：
２−フェニルエチルアミン  （ＩＶａ−１）、
２−フェノキシエチルアミン  （ＩＶａ−２）
２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミン  （ＩＶａ−３）、
３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル−１−アミン  （ＩＶａ−４）、
２−（３−クロロフェニル）エチルアミン  （ＩＶａ−５）、
２−（３−クロロフェノキシ）エチルアミン  （ＩＶａ−６）、
２−（３−メチルフェニル）エチルアミン  （ＩＶａ−７）、
２−（３−メチルフェノキシ）エチルアミン  （ＩＶａ−８）、
２−（２−メトキシフェニル）エチルアミン  （ＩＶａ−９）、
２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン  （ＩＶａ−１０）、
２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン  （ＩＶａ−１１）、
２−（３−メトキシフェノキシ）エチルアミン  （ＩＶａ−１２）、
２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン  （ＩＶａ−１３）、
２−（４−メトキシフェノキシ）エチルアミン  （ＩＶａ−１４）、
３−（２−アミノエチル）フェノール  （ＩＶａ−１５）、
３−（２−アミノエトキシ）フェノール  （ＩＶａ−１６）、
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミン  （ＩＶａ−１８）、
２−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミン  （ＩＶａ−１９）、
２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミン  （ＩＶａ−２１）、
３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピル−１−アミン  （ＩＶａ−２１）、
３−フェニルプロピルアミン  （ＩＶａ−２２）、
２−（４−メトキシフェニル）プロピルアミン  （ＩＶａ−２３）。
【００９９】
ｂ）  式（ＩＩＩａ）で表される出発材料の製造
３−ニトロベンズアルデヒド（２０ｍｍｏｌ）および適切なアミン（ＩＶａ）を、塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解させる。そして、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４ｈ攪拌し、次いでそれをＮａＨＣＯ３の氷との混合物へと注ぐ。分離したら、有機層をブラインおよび水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ別したのちに、ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥させ、９０％より上の純度（ＵＰＬＣ／ＭＳ）の生成物を得る。収率：７５〜８４％。
【０１００】
上の一般的手順に従って、以下の化合物を製造した：
Ｎ−（３−ニトロベンジル）−２−フェニルエチルアミン  （ＩＩＩａ−１）、
Ｎ−（３−ニトロベンジル）−２−フェノキシエチルアミン  （ＩＩＩａ−２）、
２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−３）、
３−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）プロピル−１−アミン  （ＩＩＩａ−４）、
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−５）、
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−６）、
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−７）、
２−（３−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−８）、
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−９）、
２−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−１０）、
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−１１）、
２−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−１２）、
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−１３）、
２−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−１４）、
３−｛２−［（３−ニトロベンジル）アミノ］エチル｝フェノール  （ＩＩＩａ−１５）、
３−｛２−［（３−ニトロベンジル）アミノ］エトクシ｝フェノール  （ＩＩＩａ−１６）、
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−１８）、
２−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ニトロベンジル）メチルアミン  （ＩＩＩａ−１９）、
２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （ＩＩＩａ−２０）、
３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）プロピル−１−アミン  （ＩＩＩａ−２１）、
Ｎ−（３−ニトロベンジル）−３−フェニルプロピルアミン  （ＩＩＩａ−２２）、
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）プロピルアミン  （ＩＩＩａ−２３）。
【０１０１】
ｃ）  式（Ｂｏｃ−ＩＩＩａ）で表される出発物質の製造  −  一般的手順
適切なニトロ誘導体（ＩＩＩａ）（１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解させ、そして得られた溶液にトリエチルアミン（５ｍｌ）に次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２，７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１ｈ攪拌し、そして１Ｎ  ＮａＯＨａｑ、１Ｎ  ＨＣｌａｑおよびブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ別したのちに、ろ液を蒸発させて乾燥させ、９５％より上の純度（ＵＰＬＣ／ＭＳ）の生成物を８６〜９５％の純度で得る。
【０１０２】
上の一般的手順に従って、以下の化合物を製造した：
（３−ニトロベンジル）（２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１）、
（３−ニトロベンジル）（２−フェノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−２）
［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−２）、
［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−４）、
［２−（３−クロロフェニル）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−５）、
［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−６）、
［２−（３−メチルフェニル）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−７）、
［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−８）
［２−（２−メトキシフェニル）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−９）、
［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１０）、
［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１１）、
［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１２）、
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１３）、
［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１４）、
［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１５）、
［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１６）、
［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１８）、
［｛２−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチル｝（３−ニトロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−１９）、
［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （ＩＩＩａ−２０）、
［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （ＩＩＩａ−２１）、
（３−ニトロベンジル）（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−２２）、
［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］（３−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩＩａ−２３）。
【０１０３】
ｄ）  式（Ｂｏｃ−ＩＩａ）で表される出発物質の製造  −  一般的手順
式（Ｂｏｃ−ＩＩＩａ）で表される適切な誘導体（８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、触媒としてのラネーニッケルの存在下で大気圧下で水素での還元に付す（反応容器はＨ２充填バルーンを備える）。室温での１８ｈの撹拌後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発させて乾燥させ、９０％より上の純度（ＵＰＬＣ／ＭＳ）の粗製生物を精製せずに次のステップで用いる。収率：９５〜９９％。
【０１０４】
上の一般的手順に従って、以下の化合物を製造した：
（３−アミノベンジル）（２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１）、
（３−アミノベンジル）（２−フェノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−２）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−３）、
（３−アミノベンジル）［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−４）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−５）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−６）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−メチルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−７）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−８）、
（３−アミノベンジル）［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−９）、
（３−アミノベンジル）［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１０）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１１）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１２）、
（３−アミノベンジル）［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１３）、
（３−アミノベンジル）［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１４）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１５）、
（３−アミノベンジル）［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１６）、
（３−アミノベンジル）［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）
（３−アミノベンジル）｛２−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−１９）、
（３−アミノベンジル）［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）、
（３−アミノベンジル）［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−２１）、
（３−アミノベンジル）（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−２２）、
（３−アミノベンジル）［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｂｏｃ−ＩＩａ−２３）。
【０１０５】
例２．
本発明による化合物（ＩＡ）の製造のための一般的手順
【化２０】
2015512383.tif 000022
【０１０６】
例１で記載されるように得られた、式（Ｂｏｃ−ＩＩａ）で表される化合物（０，７５ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させる。得られた溶液にピリジン（１ｍｌ）および適切な塩化スルホニル（ＩＩｂ）（０，７５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温でオーバーナイトで攪拌する。そしてピリジンをトルエンでの共蒸散で除去し、残渣を水および酢酸エチルの間で分割する。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ別したのちに、ろ液を蒸発させて乾燥させ、粗生成物（Ｂｏｃ−ＩＡ）を油で得る。粗保護化スルホンアミド（Ｂｏｃ−ＩＡ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸を添加する（５ｍｌ）。混合物を室温で１ｈ攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＮａＯＨ  ａｑの間で分割する。有機層を水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ別したのちに、ろ液を蒸発させ、乾燥させる。残渣を「フラッシュ」クロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール  ９：１  ｖ／ｖ）により精製する。
化合物（ＩＡ）の収率は６５〜９０％であり、ＨＰＬＣ純度は９０〜１００％であった。
得られた化合物の構造を、ＭＳ分析および／または１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０１０７】
本発明の式（ＩＡ）で表される化合物の製造のための出発材料として、例１ｄ）に記載される式（Ｂｏｃ−ＩＩａ）で表される化合物および商業的に利用可能な塩化スルホニル（ＩＩｂ）を用いた：
塩化ベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１）、
塩化３−フルオロベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−２）、
塩化４−フルオロベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−３）、
塩化３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−４）、
塩化３−クロロベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−５）、
塩化４−クロロベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−６）、
塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−７）
塩化３−ブロモベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−８）、
塩化４−ブロモベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−９）、
塩化４−ヨードベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１０）、
塩化３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−４８）、
塩化３−メチルベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１１）、
塩化４−メチルベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１２）、
塩化４−プロピルベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１３）、
塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１４）、
塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１５）、
塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１６）、
塩化４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１７）、
塩化３−メトキシベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１８）、
塩化４−メトキシベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−１９）、
塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−２０）、
【０１０８】
塩化３−シアノベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−２１）、
塩化４−シアノベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−２２）、
塩化４−（フェニル）ベンゼンスルホニル  （ＩＩｂ−２３）、
塩化ベンゾチオフェン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−２４）、
塩化ベンゾチオフェン−３−スルホニル  （ＩＩｂ−２５）、
塩化２，５−ジメチルチオフェン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−２６）、
塩化５−イソキサゾール−５−イルチオフェン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−２７）、
塩化ナフタレン−１−スルホニル  （ＩＩｂ−２８）、
塩化ナフタレン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−２９）、
塩化６−クロロナフタレン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−３０）、
塩化２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−スルホニル  （ＩＩｂ−３１）、
塩化２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル  （ＩＩｂ−３２）、
塩化１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニル  （ＩＩｂ−３３）、
塩化２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル  （ＩＩｂ−３４）、
塩化６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホニル  （ＩＩｂ−３５）、
塩化１Ｈ−インドール−５−スルホニル  （ＩＩｂ−３６）、
塩化１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホニル  （ＩＩｂ−３７）、
塩化１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニル  （ＩＩｂ−３８）、
塩化１，３−ベンゾチアゾール−４−スルホニル  （ＩＩｂ−３９）、
塩化１，３−ベンゾチアゾール−５−スルホニル  （ＩＩｂ−４０）、
塩化１−ベンゾフラン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−４１）、
塩化１−ベンゾチオフェン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−４２）、
塩化１−ベンゾチオフェン−３−スルホニル  （ＩＩｂ−４３）、
塩化６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−４４）、
塩化５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−４５）、
塩化５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−４６）、
塩化５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニル  （ＩＩｂ−４７）。
【０１０９】
上の一般的手順に従って、本発明による式（ＩＡ）で表される以下の化合物を製造した。
化合物１。
Ｎ−［３−［（フェニルエチルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数１】
2015512383.tif 000023
【０１１０】
化合物２。
Ｎ−［３−［（２−フェノキシエチルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数２】
2015512383.tif 000024
【０１１１】
化合物３。
Ｎ−［３−［（３−フェニルプロピルアミノ）メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２２）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１２】
化合物４。
Ｎ−［３−［［２−（３−フルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−３）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数３】
2015512383.tif 000025
【０１１３】
化合物５．
Ｎ−［３−［［３−（３−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−４）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数４】
2015512383.tif 000026
【０１１４】
化合物６．
Ｎ−［３−［［２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数５】
2015512383.tif 000027
【０１１５】
化合物７。
Ｎ−［３−［［２−（３−クロロフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−６）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数６】
2015512383.tif 000028
【０１１６】
化合物８。
Ｎ−［３−［［２−（３−メチルフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−７）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数７】
2015512383.tif 000029
【０１１７】
化合物９。
Ｎ−［３−［［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−９）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数８】
2015512383.tif 000030
【０１１８】
化合物１０。
Ｎ−［３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数９】
2015512383.tif 000031
【０１１９】
化合物１１。
Ｎ−［３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１１）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数１０】
2015512383.tif 000032
【０１２０】
化合物１２。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１３）から出発して製造した。ＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２１】
化合物１３。
Ｎ−［３−［［２−（３−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１２）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数１１】
2015512383.tif 000033
【０１２２】
化合物１４。
Ｎ−［３−［［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１３）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数１２】
2015512383.tif 000034
【０１２３】
化合物１５。
Ｎ−［３−［［２−（４−メトキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１４）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数１３】
2015512383.tif 000035
【０１２４】
化合物１６。
Ｎ−［３−［［３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２３）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２５】
化合物１７。
Ｎ−［３−［［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。
【数１４】
2015512383.tif 000036
【０１２６】
化合物１８。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼン−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１）から出発して製造した。ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２７】
化合物１９。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２）から出発して製造した。ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２８】
化合物２０。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３）から出発して製造した。ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２９】
化合物２１。
４−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−６）から出発して製造した。ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３０】
化合物２２。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１０）から出発して製造した。ＭＳ：５６７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３１】
化合物２３。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１１）から出発して製造した。ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３２】
化合物２４。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−（トリフルオロ−メチル）ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１５）から出発して製造した。ＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３３】
化合物２５。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１８）から出発して製造した。ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３４】
化合物２６。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１９）から出発して製造した。ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３５】
化合物２７。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２０）から出発して製造した。ＭＳ：５２６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３６】
化合物２８。
３−シアノ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２１）から出発して製造した。ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３７】
化合物２９。
４−シアノ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２２）から出発して製造した。ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３８】
化合物３０。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２３）から出発して製造した。ＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３９】
化合物３１。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２４）から出発して製造した。ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４０】
化合物３２。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２５）から出発して製造した。ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
化合物３３。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２６）から出発して製造した。ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
化合物３４。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−イソキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２７）から出発して製造した。ＭＳ：５１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４３】
化合物３５。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２８）から出発して製造した。ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４４】
化合物３６。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
化合物３７。
６−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３０）から出発して製造した。ＭＳ：５２６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４６】
化合物３８。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３３）から出発して製造した。ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
化合物３９。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３５）から出発して製造した。ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４８】
化合物４０。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−４−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３７）から出発して製造した。ＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４９】
化合物４１。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−５−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３８）から出発して製造した。ＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５０】
化合物４２。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾフラン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４１）から出発して製造した。ＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５１】
化合物４３。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４３）から出発して製造した。ＭＳ：４９８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５２】
化合物４４。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４６）から出発して製造した。ＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
化合物４５。
３−クロロ−Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４８）から出発して製造した。ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
化合物４６。
Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１９）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１１）から出発して製造した。ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５５】
化合物４７。
Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１９）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２８）から出発して製造した。ＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５６】
化合物４８。
Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１９）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５７】
化合物４９。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１１）から出発して製造した。ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５８】
化合物５０。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２３）から出発して製造した。ＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５９】
化合物５１。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２８）から出発して製造した。ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６０】
化合物５２。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
化合物５３。
Ｎ−［３−［［３−（５−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２１）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１１）から出発して製造した。ＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６２】
化合物５４。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２１）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２８）から出発して製造した。ＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６３】
化合物５５。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２１）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
化合物１００。
Ｎ−［３−［［２−（３−メチルフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−８）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
化合物１０１。
Ｎ−［３−［［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−１６）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６６】
化合物１０２。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピルベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１３）から出発して製造した。ＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
化合物１０３。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２４）から出発して製造した。ＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６８】
化合物１０４。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２５）から出発して製造した。ＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６９】
化合物１０５。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｂｏｃ−ＩＩａ−２０）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２６）から出発して製造した。ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７０】
例３．
一般式（Ｍｅ−ＩＩａ）で表される出発材料の製造  −  一般的手順
【化２１】
2015512383.tif 000037
【０１７１】
ａ）  Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）メチルアミンの製造
３−ニトロベンズアルデヒド（８０ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、そして０℃へと冷却する。得られた溶液にメチルアミンの４０％水溶液を添加し（９３ｍｍｏｌ、）混合物を１ｈ攪拌する。そして水素化ホウ素ナトリウムを滴下で添加する（１２０ｍｍｍｏｌ）。混合物を室温へと加温するようにし（left to warm）、そしてさらに２ｈ攪拌し、次いで混合物ＮａＨＣＯ３／氷へと注ぐ。混合物からメタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ別したのちに、ろ液を減圧下で濃縮し、約９０％の純度（ＵＰＬＣ／ＭＳ）の粗生成物を７８％の収率で得る。
【０１７２】
ｂ）  式（Ｍｅ−ＩＩＩａ）で表される中間体の製造
Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）メチルアミン（１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解させ、ハロゲン誘導体（Ｖａ）（１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを添加する。そして混合物を、還流下で１８ｈ攪拌する。そして混合物を冷却し、沈殿をろ別し、溶媒をろ液から蒸発させる。残渣を塩化メチレンと水との間で分割する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ別したのちに、溶媒をろ液から蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール  ９：１  ｖ／ｖ）により精製し、９０％より上の純度（ＵＰＬＣ／ＭＳ）の生成物を６５〜９０％の収率で得る。
【０１７３】
上の一般的手順に従って、以下の化合物を製造した：
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （Ｍｅ−ＩＩＩａ−２）、
２−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （Ｍｅ−ＩＩＩａ−３）、
２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （Ｍｅ−ＩＩＩａ−４）、および
２−［（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）エチルアミン  （Ｍｅ−ＩＩＩａ−５）。
【０１７４】
ｃ）  式（Ｍｅ−ＩＩａ）で表される中間体の製造  −  一般的手順
式（Ｍｅ−ＩＩＩａ）で表される適切なニトロ誘導体（３，５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、次いで塩化第一スズ（ＩＩ）（１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で４ｈ攪拌し、そしてエタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分割する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ別したのちに、溶媒をろ液から蒸発させ、９０％より上の純度（ＵＰＬＣ／ＭＳ）の生成物を９０〜９８％の収率で得る。
【０１７５】
上の一般的手順に従って、以下の化合物を製造した：
３−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）アニリン  （Ｍｅ−ＩＩａ−２）、
３−｛［｛２−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−アニリン  （Ｍｅ−ＩＩａ−３）、
３−（｛［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）アニリン  （Ｍｅ−ＩＩａ−４）、および
３−｛［｛２−［（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝アニリン  （Ｍｅ−ＩＩａ−５）。
【０１７６】
例４．
本発明による化合物（ＩＢ）の製造  −  一般的手順
【化２２】
2015512383.tif 000038
【０１７７】
例３に従って製造した式（Ｍｅ−ＩＩａ）で表される適切な化合物（０．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてピリジン（１ｍｌ）、および塩化スルホニル（０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でオーバーナイトで攪拌し、次いでピリジンをトルエンとの共蒸散により除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分割する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤のろ別後、溶媒をろ液から蒸発させ、残渣を「フラッシュ」クロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール  ９：１）により精製し、本発明の化合物（ＩＢ）を油で得る。
【０１７８】
化合物（ＩＢ）の収率は７０〜９０％の範囲であり、ＨＰＬＣ純度は９０〜１００％の範囲であった。
製造された化合物の構造は、ＭＳ分析および／または１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０１７９】
上の一般的手順に従って、および好適な中間体（Ｍｅ−ＩＩａ）および塩化スルホニル（ＩＩｂ）（例２に記載される）から出発して、本発明の以下の化合物（ＩＢ）を製造した。
化合物５７。
Ｎ−［３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−２）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１）から出発して製造した。ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８０】
化合物５８。
Ｎ−［３−［［２−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−３）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１）から出発して製造した。ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８１】
化合物５９。
Ｎ−［３−［［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−４）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１）から出発して製造した。ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８２】
化合物６０。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼン−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１）から出発して製造した。ＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８３】
化合物６１。
４−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３）から出発して製造した。ＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
化合物６２。
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４）から出発して製造した。ＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８５】
化合物６３。
３−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−５）から出発して製造した。ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８６】
化合物６４。
４−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−６）から出発して製造した。ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８７】
化合物６５。
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−７）から出発して製造した。ＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８８】
化合物６６。
３−ブロモ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−８）から出発して製造した。ＭＳ：５３３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８９】
化合物６７。
４−ブロモ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−９）から出発して製造した。ＭＳ：５３３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９０】
化合物６８。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１０）から出発して製造した。ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９１】
化合物６９。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１１）から出発して製造した。ＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９２】
化合物７０。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１２）から出発して製造した。ＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９３】
化合物７１。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１３）から出発して製造した。ＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９４】
化合物７２。
４−ｔｅｒｔ−ブチロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］−フェニル］ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１４）から出発して製造した。ＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９５】
化合物７３。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１５）から出発して製造した。ＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９６】
化合物７４。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１６）から出発して製造した。ＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９７】
化合物７５。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１８）から出発して製造した。ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９８】
化合物７６。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−１９）から出発して製造した。ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９９】
化合物７７。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２０）から出発して製造した。ＭＳ：５３９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２００】
化合物７８。
３−シアノ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２１）から出発して製造した。ＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０１】
化合物７９。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２３）から出発して製造した。
ＭＳ：５３１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０２】
化合物８０。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２４）から出発して製造した。ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０３】
化合物８１。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２５）から出発して製造した。ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０４】
化合物８２。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２６）から出発して製造した。ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０５】
化合物８３。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−５−イソキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２７）から出発して製造した。ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０６】
化合物８４。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２８）から出発して製造した。ＭＳ：５０５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０７】
化合物８５。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−２９）から出発して製造した。ＭＳ：５０５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０８】
化合物８６。
６−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ナフタレン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３０）から出発して製造した。ＭＳ：５３９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０９】
化合物８７。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３２）から出発して製造した。ＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１０】
化合物８８。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３３）から出発して製造した。ＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１１】
化合物８９。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−２−オキソ−インドリン−５−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３４）から出発して製造した。ＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１２】
化合物９０。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３５）から出発して製造した。ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１３】
化合物９１。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−４−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３７）から出発して製造した。ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１４】
化合物９２。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１−メチル−インドール−５−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３８）から出発して製造した。ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１５】
化合物９３。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−３９）から出発して製造した。ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１６】
化合物９４。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４０）から出発して製造した。ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１７】
化合物９５。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゾフラン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４１）から出発して製造した。ＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１８】
化合物９６。
Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４３）から出発して製造した。ＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
化合物９７。
５−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４６）から出発して製造した。ＭＳ：５４３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
化合物９８。
５−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４７）から出発して製造した。ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２１】
化合物９９。
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−［［３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）プロピルメチルアミノ］メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド
掲題の化合物を、化合物（Ｍｅ−ＩＩａ−５）および塩化スルホニル（ＩＩｂ−４８）から出発して製造した。ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２２】
例５．
in vitro薬理学：結合アッセイ
本発明の化合物のドーパミン作動性受容体、セロトニン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン性Ｍ３受容体、ヒスタミン作動性Ｈ１受容体、シグマ受容体およびセロトニン輸送体ＳＥＲＴ受容体を、以下に記載する方法を用いて、放射性受容体法を用いてこれらの受容体へのそれらの結合を測定することにより、試験した。
受容体へと結合する特定のリガンドは、合計の結合と過剰の非ラベル化リガンドの存在下で決定される非特異結合との間の差異として定義する。
結果は、試験化合物の存在下で得られる、対照特異結合のパーセント（（測定された特異結合／対照特異結合）×１００）で表現する。化合物は受容体ヘのそれらの親和性に関し、１×１０−６Ｍの濃度で試験した。
【０２２３】
in vitro試験の条件および手順は、表１の文献を参照にして与えられ、それぞれの化合物に対する試験の結果は表２（ドーパミン作動性受容体Ｄ２およびＤ３）において、表３（ドーパミン作動性受容体Ｄ１およびＤ４．４）において、表４（セロトニン作動性受容体５−ＨＴ１Ａ、ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７）において、表５（セロトニン作動性受動態５−ＨＴ２Ｃ）において、表６（シグマσ受容体）において、表７（アドレナリン作動性受容体α１、ヒスタミン作動性受容体Ｈ１およびムスカリン受容体Ｍ３）において、表８（アドレナリン作動性受容体α２Ｃ）においておよび表９（セロトニン輸送体受容体ＳＥＲＴ）において与えられる。
【０２２４】
【表１−１】
2015512383.tif 000039
【０２２５】
【表１−２】
2015512383.tif 000040
【０２２６】
【表２】
2015512383.tif 000041
【０２２７】
【表３】
2015512383.tif 000042
【０２２８】
【表４−１】
2015512383.tif 000043
【０２２９】
【表４−２】
2015512383.tif 000044
【０２３０】
【表５−１】
2015512383.tif 000045
【０２３１】
【表５−２】
2015512383.tif 000046
【０２３２】
【表６−１】
2015512383.tif 000047
【０２３３】
【表６−２】
2015512383.tif 000048
【０２３４】
【表７−１】
2015512383.tif 000049
【０２３５】
【表７−２】
2015512383.tif 000050
【０２３６】
【表８】
2015512383.tif 000051
【０２３７】
【表９】
2015512383.tif 000052
【０２３８】
ｈＥＲＧカリウムチャンネル遮断能
ｈＥＲＧカリウムチャンネル遮断能を、電気生理学的方法を用いて決定し、ｈＥＲＧカリウムチャンネル（ＫＣＮＨ２遺伝子、ＣＨＯ細胞で発現した）を生物学的材料としてクローン化した。効果は、IonWorksTM Quattroシステム（ＭＤＳ−ＡＴ）を用いて評価した。
ｈＥＲＧ電流は、０ｍＶの保持電位からの固定振幅を有するパルスパターン（調整プレパルス：−８０ｍＶ、２５ｍｓ；試験パルス：＋４０ｍＶ、８０ｍｓ）を用いて、発生させた。ｈＥＲＧ電流は、＋４０ｍＶへの試験ステップ後１ｍｓにおけるピーク電流と、＋４０ｍＶへのステップの終わりにおける定常状態電流との間の差として測定した。
【０２３９】
データ収集および分析は、IonWorks QuattroTMシステム操作ソフトウェア（バージョン２．０．２；Molecular Devices Corporation, Union City, CA）を用いて実行した。データは、漏れ電流に対して修正した。
ｈＥＲＧ遮断は、以下で計算した：  ％遮断＝（１−Ｉ  ＴＡ／Ｉ対照）×１００％、式中Ｉ対照およびＩ  ＴＡは、それぞれ、対照におけるおよび試験化合物の存在下での試験パルスにより発生した電流であった。代表的な化合物に関する結果を、表１０に表す。
【０２４０】
【表１０】
2015512383.tif 000053
【０２４１】
それぞれの化合物に関する上の結果により、本発明の化合物は、中枢神経系の疾患の処置における潜在的な活性へとつながる、モノアミン作動性受容体の数に対する高い親和性を実証することが示されている。特に好ましいのは、ドーパミン作動性Ｄ２およびセロトニン作動性５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７に対する高い親和性を同時に示す化合物である。かかる活性は、統合失調症の陽性症状のだけでなく陰性症状および認知症状の処置における効能のため、新規の抗精神病薬のために特に有益で有り得る。さらに、特に好ましい化合物は、セロトニン作動性受容体５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７に対する高い親和性およびドーパミン作動性受容体Ｄ２に対する低い親和性を示しており、統合失調症の陰性症状および認知症状の処置のための補助療法としてならびにうつ病、不安障害、かかる受容体調整が治療効果をもたらし得る他の疾患、とりわけ認知症の行動症状、心理的症状ならびに認知症状の処置において有用であり得るものである。また本発明の化合物の重要な特徴は、副作用と関連する生物学的標的、例えばα１、Ｈ１、Ｍ３、５−ＨＴ２Ｃ受容体またはｈＥＲＧカリウムチャンネルなどに対する顕著に低い（中程度〜非常に低い）親和性である。この特徴は、現在適用される療法と比較したときに向上した安全性を有する薬剤を開発する場面において、特に有利である。
【０２４２】
例６
マウスにおける抗精神病活性
潜在的な抗精神病活性を、代表的な化合物６０に関して、精神異常誘発物質、ｄ−アンフェタミンを投与することにより運動亢進の誘発を伴う、精神病のマウスモデルにおいて、試験した。その効果を除去する試験化合物の効能は、潜在的な抗精神病活性の尺度である。
【０２４３】
動物
Jagiellonian大学医学部に存在する認証動物施設由来の体重２０〜２２ｇのオスＣＤ−１マウスを、環境的に制御された実験室（周囲温度  ２２〜２２℃；相対湿度５０〜６０％；１２：１２  明：暗周期、８：００点灯）中で、１５のグループで、３〜４日の期間、ポリカーボネートMakrolonタイプ３ケージ（大きさ  ２６．５×１５×４２ｃｍ）中で集団飼育した。標準的な実験室食餌（Morigram, Agropol）およびろ水は、自由摂取可能であった。実験前日に、「ホワイトノイズ」を作り出す装置を、３０分間電源を入れ、マウスまたはラットを１ｇまで正確に体重測定した。動物を処置群に無作為に割り当てた。全ての実験は、個別の群の動物に９：００〜１４：００の間に適用された処置を知らない２人の観察者により実行した。全ての動物は一回のみ用い、実験後直ちに屠殺した。全ての実験手順は、ワルシャワのIV Local Bioethics Commissionにより認証されていた。
【０２４４】
ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進
運動亢進を、Opto M3多チャンネル活動モニター（MultiDevice Software v.1.3, Columbus Instruments）で記録した。マウスを個別にプラスチックケージ（２２×１２×１３ｃｍ）に配置し、そしてそれぞれのチャンネルの横断（歩行）を５分ごとに２ｈの間カウントした。それぞれのマウスのあとに、ケージを７０％エタノールで洗浄した。薬剤、ｄ−アンフェタミン（ｓ．ｃ．）および化合物６０（ｉ．ｐ．）を処置群あたり１０マウスに、試験直前に投与した。 
【０２４５】
【表１１】
2015512383.tif 000054
例示的な試験化合物は、抗精神病活性において効能を示す手順において活性であるということが判明した。
【国際調査報告】
2015512383.tif 000058
2015512383.tif 000059