(57)【要約】  一態様において、本発明は、片頭痛又は嘔気及び/又は嘔吐を生じるか又は悪化させ得る他の中枢神経系関連疼痛障害又は嘔気及び/又は嘔吐を生じるか又は悪化させ得る他の中枢神経系関連疼痛障害に伴う症状のある使用者を治療するための組み合わせ組成物を開示する。組み合わせ組成物は、使用者において疼痛を治療するための第1の医薬活性成分、及び嘔気及び/又は嘔吐及び/又は嘔吐を治療するための第2の医薬活性成分を含んでいる。【選択図】図3
2015528504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)ポリマー成分;
(b)治療的に有効な量のリザトリプタン又はその医薬的に許容され得る塩; 及び
(c)治療的に有効な量のオンダンセトロン又はその医薬的に許容され得る塩
を含むフィルム製品。
【請求項２】
リザトリプタン又はその医薬的に許容され得る塩が、リザトリプタン安息香酸塩である、請求項1に記載のフィルム製品。
【請求項３】
オンダンセトロン又はその医薬的に許容され得る塩が、オンダンセトロン塩基である、請求項1に記載のフィルム製品。
【請求項４】
リザトリプタン又はその医薬的に許容され得る塩がリザトリプタン安息香酸塩であり、オンダンセトロン又はその医薬的に許容され得る塩がオンダンセトロン塩基である、請求項1に記載のフィルム製品。
【請求項５】
リザトリプタン安息香酸塩とオンダンセトロン塩基との質量比が、約14.5対8である、請求項4に記載のフィルム製品。
【請求項６】
ポリマー成分が、ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる、請求項1に記載のフィルム製品。
【請求項７】
フィルム製品中に存在するリザトリプタン又はその医薬的に許容され得る塩の量及びオンダンセトロン又はその医薬的に許容され得る塩の量が、リザトリプタン塩基とオンダンセトロン塩基との質量比の約10対8をもたらす、請求項1に記載のフィルム製品。
【請求項８】
フィルム製品が投薬単位であり、リザトリプタン又はその医薬的に許容され得る塩の量が約10ミリグラムのリザトリプタン塩基に等価であり、オンダンセトロン又はその医薬的に許容され得る塩の量が約8ミリグラムのオンダンセトロン塩基に等価である、請求項1に記載のフィルム製品。
【請求項９】
フィルム製品が投薬単位であり、約14.5ミリグラムのリザトリプタン安息香酸塩及び約8ミリグラムのオンダンセトロン塩基を含有する、請求項8に記載のフィルム製品。
【請求項１０】
(a)ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むポリマー成分;
(b)治療的に有効な量のリザトリプタン安息香酸塩; 及び
(c)治療的に有効な量のオンダンセトロン塩基
を含むフィルム製品であって、
リザトリプタン安息香酸塩とオンダンセトロン塩基との質量比が、約14.5対8である、前記フィルム製品。
【請求項１１】
(a)ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むポリマー成分;
(b)約14.5ミリグラムのリザトリプタン安息香酸塩; 及び
(c)約8ミリグラムのオンダンセトロン塩基
を含んでいるフィルム投薬単位製品。
【請求項１２】
(a)使用者における疼痛のレベルを軽減する少なくとも1つの医薬活性成分; 及び
(b)使用者における嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する少なくとも1つの医薬活性成分
を含む、ドラッグデリバリーシステム。
【請求項１３】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、使用者が経験する片頭痛に伴う疼痛を軽減するのに効果的である、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１４】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分がトリプタンである、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１５】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタンからなる群より選ばれる、請求項14に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１６】
嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、抗嘔吐薬及び/又は制嘔吐薬である、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１７】
前記抗嘔吐薬及び/又は制嘔吐薬が、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、及びオンダンセトロンからなる群より選ばれる、請求項16に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１８】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分及び嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する少なくとも1つの医薬活性成分が、前記システムにおいて相互に物理的に分かれて維持されている、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項１９】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分及び嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する少なくとも1つの医薬活性成分が、嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する少なくとも1つの医薬活性成分をポリマー材料の中に封入することによって物理的に分離されている、請求項18に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２０】
前記システムが、経口送達によって使用者に送達される、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２１】
前記システムが、舌下送達によって使用者に送達される、請求項20に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２２】
前記システムが、頬側送達によって使用者に送達される、請求項20に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２３】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、前記システムから30分以内に放出される、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２４】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、粘膜面を通して使用者の血流に入る、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２５】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、舌下面を通して使用者の血流に入る、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２６】
嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、疼痛のレベルを軽減する少なくとも1つの医薬活性成分より緩やかに前記システムから放出される、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２７】
嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、前記使用者によってのみ込まれ、使用者の胃腸系において放出される、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２８】
嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、味がマスクされているか又は徐放性コーティングで被覆されて制御放出される、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項２９】
前記味のマスキングが、嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分と重炭酸塩材料との会合によって達成される、請求項28に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３０】
前記重炭酸塩材料が、重炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウムである、請求項29に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３１】
疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が第1のドメイン内に分散されている、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３２】
前記第1のドメインが、中性又は酸性である、請求項31に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３３】
嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分が、第2のドメイン内に分散されている、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３４】
前記第2のドメインが、中性又は塩基性である、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３５】
溶解性錠剤の形である、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３６】
溶解性フィルムの形である、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３７】
前記フィルムが、単層フィルムである、請求項36に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３８】
前記フィルムが、多層フィルムである、請求項36に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項３９】
前記多層フィルムが、相互にラミネートされた少なくとも2層を含む、請求項38に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４０】
前記多層フィルムが、第1の層及び第2の層を含み、前記第1の層が、疼痛のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分を含み、前記第2の層が、嘔気及び/又は嘔吐のレベルを軽減する前記少なくとも1つの医薬活性成分を含む、請求項38に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４１】
前記第1の層が、粘着性である、請求項40に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４２】
前記フィルムが、少なくとも1つの溶解性ポリマーを含んでいる、請求項36に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４３】
前記ポリマーが、ポリエチレンオキシドを単独で又は1つ以上のセルロース系材料と組み合わせて含む、請求項42に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４４】
前記ポリマーが、ポリエチレンオキシドをヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わせて含む、請求項43に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４５】
使用者に疼痛の軽減を30分以内に与える、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４６】
使用者に疼痛の軽減を2時間以内に与える、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４７】
使用者による救急薬使用の発生を減少させる、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４８】
24時間以内に使用者による後続治療の発生を減少させる、請求項12に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項４９】
前記徐放性コーティングが、味のマスキングを与える、請求項28に記載のドラッグデリバリーシステム。
【請求項５０】
前記徐放性コーティングが、持続放出を与える、請求項28に記載のドラッグデリバリーシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質の送達のための組み合わせ組成物に関する。特に、組み合わせ組成物は、使用者において疼痛を治療する第1の医薬活性成分、及び嘔気及び/又は嘔吐及び/又は嘔吐を治療する第2の医薬活性成分を含んでいる。組成物は、望ましくは、片頭痛又は嘔気及び/又は嘔吐を生じるか又は悪化させ得る他の中枢神経系関連疼痛障害又は嘔気及び/又は嘔吐を生じるか又は悪化させ得る他の中枢神経系関連疼痛障害に伴う症状のある使用者を治療するのに効果的である。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛に苦しむ人々は、高レベルの疼痛があるだけでなく、嘔気及び/又は嘔吐を含む他の症状も経験している。片頭痛患者の75%程度が両方の状態に苦しんでいる報告がある。このような症状のための治療は、典型的には、2つの別個の薬剤、疼痛を治療する1つの薬剤及び嘔気及び/又は嘔吐を治療する第2の薬剤の投与を含んでいる。現在、使用者が経験する片頭痛又は他の中枢神経系関連疼痛障害に伴う疼痛だけでなく、嘔気及び/又は嘔吐も治療するのに効果的である組み合わせ組成物が求められている。嘔気及び/又は嘔吐の感覚を治療するだけでなく、片頭痛薬剤からの迅速な作用開始を与えて、疼痛を軽減又は排除する更なる要求も満たされていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様において、本発明は、活性物質の送達のための組み合わせ組成物を開示する。組み合わせ組成物は、使用者において疼痛を治療する第1の医薬活性成分、及び嘔気及び/又は嘔吐及び/又は嘔吐を治療する第2の医薬活性成分を含んでいる。組成物は、望ましくは、片頭痛又は嘔気及び/又は嘔吐を生じるか又は悪化させ得る他の中枢神経系関連疼痛障害又は嘔気及び/又は嘔吐を生じるか又は悪化させ得る他の中枢神経系関連疼痛障害に伴う症状のある使用者を治療するのに効果的である。
一態様において、本発明は、ポリマー成分、治療的に有効な量のリザトリプタン又はその医薬的に許容され得る塩; 及び治療的に有効な量のオンダンセトロン又はその医薬的に許容され得る塩を含んでいるフィルム製品を開示する。
他の態様において、本発明は、治療的に有効な量の本組み合わせを投与することによって、片頭痛又は嘔気及び/又は嘔吐を生じるか又は悪化させ得る他の中枢神経系関連疼痛障害又は嘔気及び/又は嘔吐を生じるか又は悪化させ得る他の中枢神経系関連疼痛障害に伴う症状のある使用者を治療する方法を開示する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図1は、ミニブタにおいて投薬後のリザトリプタン血漿中濃度と時間(分)とのプロットであり、治療濃度域を示すグラフである。
【図２】図2は、被検者における投薬後のリザトリプタン血漿中濃度と時間(分)とのプロットであり、リザトリプタンフィルム及び併用フィルムにおけるリザトリプタン血漿中濃度を示すグラフである。
【図３】図3は、リザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製剤によるミニブタにおける投薬後のリザトリプタン血漿中濃度と時間(時)とのプロットを示すグラフである。
【図４】図4は、リザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製剤によるミニブタにおける投薬後のオンダンセトロン血漿中濃度と時間(時)のプロットを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、更に、出願における図1〜図4によって記載される。
上で説明したように、著しく多くの片頭痛患者は、片頭痛による疼痛症状だけでなく、嘔気及び/又は嘔吐も経験している。個人が経験する嘔気及び/又は嘔吐は、患者に活動を制限させるほど重症であり得るので、片頭痛障害の主な原因である。吐き気は単独で発生することができ、患者によって嘔吐を誘導することもあり得る。
本明細書に用いられる用語「医薬」、「薬剤」、「医薬品」及び「活性物質」は、同じ意味で用いられてもよく、状態の予防又は治療のために有効な物質又は組成物を意味する。用語には、医薬品、栄養補助食品、化粧用薬剤、生物学的薬剤、生物学的有効物質が含まれ得る。
本発明の医薬剤形には、溶解性錠剤又は丸剤が含まれてもよく、或いは溶解性又は崩壊性フィルム製品が含まれてもよく、又はパッチが含まれてもよい。剤形には、例えばラミネート又は化学結合によって、相互に固定された溶解性錠剤と溶解性又は崩壊性フィルムの併用が含まれてもよい。
【０００６】
用語「フィルム」には、フィルム及びフィルムストリップ、シート、ディスク、オブラート等を含めて、任意の厚さのデリバリーシステムが、矩形、正方形、又は他の望ましい形状を含む、任意の形状で含まれることが理解されるであろう。フィルムは、フィルムの連続ロールの形であってもよく、望ましい長さと幅にサイズ設定されてもよい。本明細書に記載されているフィルムは、使用目的に適している望ましい任意の厚さとサイズであってもよい。例えば、本発明のフィルムは、使用者の口腔に入れてもよいようにサイズ設定され得る。他のフィルムは、使用者の皮膚への適用、すなわち、局所使用のためにサイズ設定され得る。例えば、いくつかのフィルムは約0.1から約10milまでの比較的薄い厚さを有してもよく、他のフィルムは約10から約30milまでのいくらか厚い厚さを有してもよい。いくつかのフィルム、特に局所使用を意図するものには、厚さはさらに大きく、すなわち、約30milより大きくてもよい。更に、用語「フィルム」には、単層組成物だけでなく、多層組成物、例えば積層フィルム、フィルム上のコーディング等が含まれる。その乾燥フィルム形態における組成物は、フィルムの処理によって成分の均一な分布を維持する。フィルムには、2枚のフィルム間に薬剤のポーチ又は領域が含まれ得る。
【０００７】
本明細書に用いられる用語「パッチ」は、多層フィルム製品を含むことを意図し、ここで、第1の層(又は「バッキング層」)は第2の層(又は「活性物質層」)より遅い溶解速度を有するフィルム製品である。本明細書に記載されているパッチには、一般に、相互に付着した又はラミネートした第1の層と第2の層が含まれ、ここで、第2の層は第1の層より小さい長さ及び/又は幅を有し、第1の層の表面の少なくとも一部は第2の層の外側に見える。
本発明によって形成される製品は、使用者の体の少なくとも1つの領域、例えば使用者の体内、例えば内部器官の表面上の1つ以上の粘膜領域への投与に適していてもよい。本発明のいくつかの実施態様において、製品は、経口投与を意図する。他の実施態様において、フィルムは、局所投与を意図する。本明細書に用いられる、用語「局所薬」は、特定の表面領域に適用される活性剤を包含することを意味する。例えば、一実施態様において、局所薬は、皮膚の領域に適用される。他の実施態様において、局所薬は、また、体の粘膜領域、例えば身体の口腔(例えば、頬側、舌下、舌)、膣、眼及び肛門の粘膜領域に適用され得る。本発明のフィルムが同時に身体の1つを超える粘膜領域、例えば1つを超える口腔粘膜面に適用できる場合があることは理解され得る。1つを超える表面の例としては、例えば、舌の下 - 口腔底、舌 - 硬口蓋、頬側 - 歯肉が含まれ得る。なお他の実施態様において、局所薬は、使用者の内部器官又は他の体表面に、例えば手術中に、適用されてもよく、ここで、手術が終了した後、薬が取り出されてもよく、体内に残されてもよい。他の実施態様において、局所薬は、硬表面、例えば治療を必要としている特定の表面領域に適用されてもよい。他の実施態様において、本発明のフィルムは、摂取可能であり、使用者の口の中に入れられ、フィルムが崩壊及び/又は溶解するにつれてのみ込まれることを意図する。
【０００８】
最も好ましくは、本発明には、使用者の舌下領域に入れることができる製品が含まれ、製品が第1の医薬活性剤を急速に放出することができ、更に製品の溶解が第2の医薬活性剤を徐々に放出することができる。後で詳しく述べるように、第1の医薬活性剤は望ましくは使用者の粘膜面で吸収されることになり、一方第2の医薬活性剤は望ましくはのみ込まれ使用者の胃腸管領域に放出されることになる。
医薬活性剤は、製品全体にわたって分散させてもよく、製品の1つ以上の表面上に堆積させてもよい。いずれの方法においても、単位面積当たりの医薬活性剤の量が製品全体にわたって実質的に均一であることが望ましい。「単位面積」は、適切な単位面積、例えば1つの典型的な投薬単位の面積を含むことを意味する。薬剤をフィルム全体にわたって分散させる本発明の製品には所定の製品の容積全体にわたって成分分布の均一性が含まれることが望まれる。このような均一性には、薬剤が製品のマトリックスの中にあるにしてもその1つ以上の表面上に被覆、ラミネート、堆積又は安定化されるにしても、単位容積が1つの剤形である製品の単位容積当たり実質的に均一な量の薬剤が含まれる。
【０００９】
均一性には、個々の投薬の間に及びそれの中に含有量の実質的な均一性が含まれ得る。このような製品、例えばフィルムが個々の単位に切断される場合、単位中の薬剤の量は多くの正確度によって既知であり得る。本明細書で形成される製品には、得られた製品が正確に100%均一であることを必要としないことが当業者によって理解されている。必要とされることの全ては製品が「実質的に均一である」ことである。すなわち、微量の不均一性は許容できると理解される。「実質的に均一」には、例えば、製品の一方の領域からもう一方の領域まで含有量が約90%均一である製品、又は製品の一方の領域からもう一方の領域まで含有量が約95%均一である製品、最も望ましくは一方の領域からの含有量が約99%均一であることが含まれ得る。本発明によって形成される任意の個々の製品(すなわち、実質的に同様の質量や容積を有する製品)が相互に対して含有量が実質的に均一であることが望ましい。すなわち、本発明によって形成される個々の製品(ほぼ等しいサイズの個々の投薬量を含む)は、相互の製品とほぼ同じ含有量組成物を有しなければならない。いくつかの実施態様において、均一性は、例えば、実質的に同じ領域を有する同じ製品の2つの領域を比較し、例えば、フィルム製品の2つの1cm3の領域を用い、均一性を比較することによって決定され得る。もちろん、いくらかの偏りが製造プロセスの間、予想されるが、望ましくは個々の製品が相互に対して含有量が少なくとも90%均一でなければならないことは理解されるであろう。言い換えれば、「実質的に均一」は、相互に対して約10%を超えて変動してはならないことを意味することになる。いくつかの実施態様において、「実質的に均一」は、相互に対して約5%を超えて変動してはならないことを意味することになる。
【００１０】
本発明の製品は、大規模フィルム製品、例えばより小さいフィルムが調製されている大きなフィルムロールの形であってもよい。このような実施態様において、本発明の製品は、単位用量がフィルムロールのどこから得られようとも、得られた単位用量がフィルムから実質的に等しいサイズの個々の単位用量によって測定されるように活性組成物の10%を超えない差異によって区切られる実質的に均一の活性含有量を有すると使用者が確信し得るような適切で望ましいレベルの均一性を有する。大きな商業規模プロセスは、少なくとも500,000個のフィルム投薬量が切断されるフィルムのロールを形成し得る。個々のフィルム単位用量は、ほぼ同じにサイズ設定され、好ましくは、その中に含有される望ましい量の活性用量を含有する。明らかなように、特に規制される製品、例えば医薬剤にはきわめて重要である組成均一性が求められている。個々の用量単位に含有される望ましい量の活性物質は「ラベルクレーム」と呼ばれ、そのラベルクレームからの差異が10%以下(すなわち、ラベルクレームの90%から110%まで)であることが望ましい。
製品全体にわたる薬剤の均一性は、使用者に薬剤の正確で効果的な用量を投与するのに重要である。均一のフィルム並びに種々のポリマー、添加剤及び充填剤を形成する種々の方法を用いることができ、米国特許第7,425,292号明細書、同第7,357,891号明細書、同第7,666,337号明細書、同第7,824,588号明細書及び同第7,897,080号明細書に記載されている方法及び材料が含まれ、これらの開示内容は本願明細書に全体で援用されている。多くの活性成分又は医薬剤が本明細書に述べられるフィルムに含められ得る。活性成分の種々の併用が、同じフィルム製品に用いられて望ましい効果を与えることができる。(1つ以上の)有効成分が本明細書で形成されるフィルム製品の任意の層内に配置されてもよく、フィルム製品の1つ以上の表面上に配置されてもよい。
【００１１】
本明細書に記載されている製品には、少なくとも2つの異なる医薬的に活性な成分、第1の医薬的に活性な成分と第2の医薬的に活性な成分が含まれる。第1の医薬的に活性な成分は、望ましくは、後に詳細に記載される疼痛軽減成分であってもよく、第2の医薬的に活性な成分は、望ましくは、後に詳細に記載される抗嘔気及び/又は抗嘔吐成分であってもよい。第1の医薬的に活性な成分が急速に製品から放出され且つ使用者の皮膚、例えば使用者の舌下又は頬側の領域に吸収されることが特に望ましい。いくつかの実施態様において、製品は、約30秒以内に実質的に完全に溶解され得る。「実質的に溶解される」は、製品中の溶解性材料の少なくとも90%が溶解され、より望ましくは製品中の溶解性材料の少なくとも約95%が溶解されることを意味する。望ましい効果は抗疼痛薬剤の迅速な開始であり、それは血漿中濃度によって測定され得る。例えば、望ましくは、使用者の口の中に入れた約15分以内に使用者の血漿中に抗疼痛薬剤(すなわち、第1の医薬的に活性な成分)の注目すべきレベルがあり得る。望ましくは、使用者が経験する疼痛のレベルは、例えば、望ましい治療レベルの到達によって又は使用者の血漿中の抗疼痛薬剤(すなわち、第1の医薬的に活性な成分)のレベルの低下によって測定されるように、使用者の口の中に製品を入れた約15分以内に軽減し得る。
【００１２】
同時に、製品は、望ましくは、より遅い速度で第2の医薬的に活性な成分を放出し、且つそのような方法で第2の医薬的に活性な成分が使用者の胃腸管に放出されることになる。従って、第1の医薬的に活性な成分は使用者の粘膜面に吸収されることになり、第2の医薬的に活性成分は使用者がのみ込むことになる。このことは、例えば、多層製品を用いて達成することができ、第1の層には第1の医薬的に活性な成分が含まれ、使用者の粘膜面と接触して維持されることになり、第2の層には第2の医薬的に活性な成分が含まれ、これは使用者の粘膜面に触れないで維持され得る。このような実施態様において、多層フィルム製品は非常に有効で有り得る。特に、第1の層(第1の医薬的に活性な成分を含む)が粘膜付着性である多層フィルム製品が有効であり得る。
【００１３】
いくつかの実施態様において、第1及び第2の医薬的に活性な成分は、相互に化学的に反応性であるので、製造段階の間、更に投薬製品中で、相互に物理的に分けて保持されなければならない。第1の医薬的に活性な成分が製品の中の第1のドメイン内で維持され、且つ第2の医薬的に活性な成分が製品の中の第2のドメイン内で維持されることが望まれ得る。第1の医薬的に活性な成分が事実上酸性である場合には、第1のドメインは同様に酸性であってもよく、中性であってもよい。第2の医薬的に活性な成分が事実上塩基性である場合には、第2のドメインは同様に塩基性であってもよく、中性であってもよい。双方のドメインが中性である場合には、単層製品がより容易に調製され得る。
いくつかの実施態様において、多層製品は、第1の医薬的に活性な成分が第1の層にあってもよく、第2の医薬的に活性な成分が第2の層にあってもよいので、非常に有効であり得る。或いは、医薬的に活性な成分の一方又は双方が、後述するように、保護材料、例えばポリマー又はポリマーの併用に封入されてもよい。その放出を制御するように、第1又は第2の医薬的に活性な成分が封入されてもよい。更に、製品は、特に、1つを超える活性物質が同じ層内にあり且つ安定性問題又は身体が放出、吸着又は吸収する活性又は能力の喪失を潜在的に引き起こし得る場合には、活性物質間の早過ぎる反応を防止するように包接錯体、コーティング、又はイオン交換樹脂を有し得る。このような変性剤は、望ましい放出量又は速度を達成するために用いられてもよく、使用者が望ましい吸収、吸着又は取り込みを達成するために用いられてもよい。
【００１４】
第1の医薬的に活性な成分は、望ましくは、使用者が感じる疼痛を軽減するのに有効であり得る抗疼痛薬剤である。治療される疼痛には、例えば、使用者が経験する頭痛が含まれ得る。片頭痛又は他の中枢神経系関連疼痛障害に伴う疼痛を治療するのに有効な医薬活性成分としては、トリプタン、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタンが挙げられるが、これらに限定されない。疼痛を治療するために用いられ得る他の成分としては、インデラル(プロプラノロール)、ブロカドレン(チモロール)、トプロール(メトプロロール)、コルジド(ナドロール)、ジヒドロエルゴタミン、プロクロルペラジン、デパケン(バルプロ酸ナトリウム)、デパコート(ジバルプロエクスナトリウム)、イソプチン(ベラパミル)、ニモトップ(ニモジピン)、エラビル、シネクアン、ノルプラミン、プロザック、ゾロフト、及びパキシルが挙げられるが、これらに限定されない。非片頭痛鎮痛薬の限定されない例としては、アスピリン及び非ステロイド系抗炎症剤(「NSAIDS」(例えば、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ジクロフェナク(Cataflam(登録商標)、Voltaren(登録商標)、Arthrotec(登録商標)) ジフルニサル(Dolobid(登録商標))、エトドラク(Lodine(登録商標))、フェノプロフェン(Nalfon(登録商標))、フルルビプロフェン(Flurbirofen)(Ansaid(登録商標))、イブプロフェン(Motrin(登録商標)、ADVIL.(登録商標)、NUPRIN(登録商標)、TabProfen(登録商標)、Vicoprofen(登録商標)、Combunox(登録商標))、インドメタシン(Indocin(登録商標)、Indo-Lemmon(登録商標)、Indornethagan(登録商標))、ケトプロフェン(Oruvail(登録商標))、Ketorolac(Toradol(登録商標))、メフェナム酸(Ponstel(登録商標)、First Horizon Pharmaceuticalから市販されている)、フルフェナミン酸([N-(3-トリフルオロメチルフェニル)アントラニル酸])、メロキシカム(Mobic(登録商標))、ナブメトン(Relafen(登録商標))、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標)、ALEVE(登録商標)、Anaprox(登録商標).、Naprelan(登録商標).、Naprapac(登録商標))、オキサプロジン(Daypro(登録商標))、ピロキシカム(Feldene(登録商標))、スリンダク(Clinoril(登録商標))及びトルメチン(Tolectin(登録商標)))が挙げられる。任意の鎮痛剤が、単独で又は使用者の疼痛を軽減し得る他の任意の成分と組み合わせて用いられてもよい。
【００１５】
第2の医薬的に活性な成分は、望ましくは、抗嘔気及び/又は抗嘔吐薬剤であり、これは使用者が経験する嘔気及び/又は嘔吐を軽減するのに有効であり得る。個体において嘔気及び/又は嘔吐を治療するのに有効な医薬活性成分としては、5-HT3-受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、NK1受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬(H1ヒスタミン受容体拮抗薬)、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン作用薬、ステロイド、トリメトベンズアミド、ショウガベースの材料、及びエメトロールが挙げられるが、これらに限定されない。これらの成分のいずれもが、単独で又は嘔気及び/又は嘔吐を治療するために有効な他の成分と組み合わせて用いられ得る。
5-HT3-受容体拮抗薬は、中枢神経系及び胃腸管におけるセロトニン受容体を遮断する。このように、5-HT3-受容体拮抗薬は、術後及び細胞毒性薬の嘔気及び/又は嘔吐を治療するために使用し得る。適切な5-HT3-受容体拮抗薬としては、例えば、ドラセトロン(AnzemetTM)、グラニセトロン(KytrilTM、SancusoTM)、オンダンセトロン(ZofranTM)、トロピセトロン(NavobanTM)、パロノセトロン(AloxiTM)、及びミルタザピン(RemeronTM)が挙げられる。
【００１６】
ドーパミン拮抗薬は、脳において作用し、新生物疾患に伴う嘔気及び/又は嘔吐を治療するために用いられる。適切なドーパミン拮抗薬としては、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、メトクロプラミド、及びプロクロルペラジン(CompazineTM、StemzineTM、BuccastemTM、StemetilTM、PhenotilTM)が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なNK1受容体拮抗薬としては、アプレピタント(EmendTM)及びカソピタント研究用NK1受容体拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。
抗ヒスタミン薬(H1ヒスタミン受容体拮抗薬ともいわれる)は、乗り物酔い、妊娠時のつわり、及びオピオイドと闘う嘔気及び/又は嘔吐を含む多くの状態に効果的である。適切な抗ヒスタミン薬としては、シクリジン、ジフェンヒドラミン(BenadrylTM)、ジメンヒドリナート(GravolTM、DramamineTM)、ドキシラミン、メクロジン(BonineTM、AntivertTM)、及びヒドロキシジンが挙げられるが、これらに限定されない。
カンナビノイドが、悪液質、細胞毒性の嘔気及び/又は嘔吐をもつ患者、又は他の薬剤に無応答性である患者に用いられる。適切なカンナビノイドとしては、大麻(医療用マリファナ、米国においてスケジュールI薬物である)、ドロナビノール(MarinolTM、米国においてスケジュールIII薬物である)が挙げられるが、これらに限定されず、いくつかの合成カンナビノイド、例えばナビロン(セサメット)又はJWHシリーズが含まれ得る。
【００１７】
適切なベンゾジアゼピンとしては、ミダゾラム及びロラゼパムが挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗コリン作用薬には、例えば、ヒヨスチン(スコポラミンとしても知られる)が含まれる。適切なステロイドには、例えば、デキサメタゾン(DecadronTM)が含まれる。
製品には、望ましくは、医薬的に活性レベルの第1の医薬的に活性な成分(抗疼痛薬剤)及び医薬的に活性レベルの第2の医薬的に活性成分(抗嘔気及び/又は抗嘔吐薬剤)が含まれる。第1及び第2の医薬的に活性な成分は、製品、例えば錠剤、丸剤、フィルム又はパッチの同じ層全体にわたって散在させ得る。或いは、多層製品が用いられてもよく、第1及び第2の医薬的に活性な成分の各々が別々の層で維持される。第1の層は、錠剤、丸剤、フィルム又はパッチであってもよく、第2の層は、第1の層に固定されている、錠剤、丸剤、フィルム又はパッチであってもよい。望ましくは、第1の層は、フィルムであってもよく、第2の層は、第1の層にラミネートされているフィルムであってもよい。
【００１８】
望ましいフィルム製品を形成する1つの特定の方法において、製品は、第1の層に第1の医薬活性成分及び第2の層に第2の医薬活性成分を含む多層フィルムであってもよい。いくつかの実施態様において、第1の層を形成する第1のフィルム構造が最初に形成される。フィルム形成材料又はマトリックスが、望まれるようにポリマー、溶媒、充填剤等を用いて最初に形成されて、望ましい溶解又は崩壊時間を有するフィルム製品を得る。いくつかの態様において、この第1の層は、ポリマーの組み合わせ、例えばポリエチレンオキシドとセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)の使用によって形成され得る。フィルム形成マトリックスは、基体上に堆積され、次に乾燥させて、フィルム製品を形成する。乾燥は、望ましい任意の適切な方法によって達成され得る。この第1の層には、望ましいレベルの全体に分散した第1の医薬活性成分が含まれる。
多層フィルムにおいて、第2の層を形成するために用いられる第2のフィルム形成材料もまた調製される。望ましくは、この第2の材料は、第2の医薬活性成分を含み、上記の望ましい溶解又は崩壊速度を有するフィルム製品を形成するために用いられる。好ましい態様において、第2の材料(引き続き第2の層)の溶解又は崩壊速度は、第1の材料(引き続き第1の層)より遅くてもよい。第2のフィルム層は、第1の層上へ堆積させ乾燥させてもよく、別々に形成され乾燥させ、次に第1の層と第2の層が、例えばラミネート又は化学結合によって、一緒に固定されてもよい。
【００１９】
いくつかの実施態様において、フィルム製品は、単一の層状フィルムであってもよく、第1及び第2の医薬活性成分がフィルム全体にわたって各々分散されている。第1及び第2の医薬活性成分が相互に反応性である場合には、2つの成分は、例えば第1及び第2の医薬活性成分の一方又は双方を非反応性材料、例えばポリマー又は味のマスキング成分で包囲することによって、相互に物理的に分けて保持され得る。例えば、医薬的に活性な成分の1つは、事実上塩基性であり得るので、重炭酸ナトリウム等のような味のマスキング材料で包囲されることになる。
フィルム製品を形成するプロセスには、基体の表面上へ湿潤フィルムマトリックスを堆積させることが含まれ得る。望ましい任意の基体が用いられてもよく、例えば、マイラー、紙、プラスチック、金属、箔、これらの組み合わせが挙げられる。所望される場合には基体がラミネートされてもよい。更に、基体が1つ以上の表面上に化学的に処理された後、その上に湿潤フィルムマトリックスを堆積させてもよい。望ましくは、基体は、実質的に平坦であるが、回転、例えば貯蔵又は成形フィルム製品の包装を可能にするために可撓性である。基体には、1つ以上のダム、例えば、2010年2月24日に出願の出願人の同時係属中の米国特許出願第12/711,883号明細書に開示されているものが含まれてもよく、この全体の内容は本願明細書に援用されている。いくつかの実施態様において、基体はすでに形成されたフィルム層であり、これには第1の医薬的に活性な成分が含まれ、その上に堆積させた湿潤フィルムは第2の医薬的に活性な成分が含まれる。
【００２０】
単層フィルムにしても多層フィルムにしても、フィルム製品には、香味剤、着色剤、甘味剤等の選択できる任意の成分に加えて、ポリマー及び溶媒が含まれる種々のフィルム形成成分が含まれ得る。各ドメイン内に用いられる1つ以上のポリマーは同じであってもよく、異なっていてもよい。ポリマーが異なる場合には、ポリマーが相互に付着することができるか又はそのような同様の方法で相互に物理的に絡み合うか、化学的に結合するか、複合体を形成するか、溶媒結合するか、又は相互作用することができる程度まで相互に適合しなければならない。いくつかの態様において、第1のフィルム形成成分には、ポリエチレンオキシド、セルロース誘導体、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれるポリマーが含まれ得る。ポリエチレンオキシドは、約100,000から約900,000までの分子量を有してもよく、それより大きくてもよい。より大きい分子量(例えば約7,000,000まで)を有するポリマーが有効であり得る。いくつかの態様において、フィルムには、より大きい分子量(約600,000から約900,000まで)及びより小さいポリエチレンオキシド(約100,000から約300,000まで)が組み合わせて含まれてもよい。
好ましいセルロースとしては、例えば、メチルセルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、「HPMC」)、その誘導体が挙げられる。ポリビニルピロリジノン(「PVP」)だけでなくPVPと酢酸ビニル(「PVP/VA」)の組み合わせのような他のポリマーが用いられてもよい。単層製品であっても多層製品であっても、フィルム製品中のポリマー(1つ以上)だけでなく、その分子量は、望ましくは、前述したように、望ましいより遅い溶解時間又は崩壊時間を与えるように選ばれる。第1の層と第2の層の間の溶解又は崩壊の速度の差は、また、適切な特定の溶媒(1つ以上)を選ぶことによって調整され得る。
【００２１】
フィルム形成ポリマー(1つ以上)に加えて、フィルム製品には、1つ以上の溶媒が含まれてもよい。各層における1つ以上の溶媒は、同じであってもよく、異なっていてもよい。有用な溶媒としては、極性溶媒、例えば水が挙げられるが、これに限定されない。所望される場合には非極性溶媒が用いられてもよい。極性溶媒と無極性溶媒の組み合わせも有効である。更に、各層における1つ以上の溶媒量は同じであってもよく、異なっていてもよい。有効な溶媒の限定されない例としては、水、エタノール、プロパノールアセトン及びこれらの組み合わせが挙げられ得る。製品の形成の間、すなわち、任意の乾燥工程の前のフィルム形成材料の溶媒は少なくとも15質量%であってもよい。いくつかの態様において、より多くの溶媒が用いられてもよいので、各ドメインは約70質量%の溶媒を有してもよい。
フィルム形成材料中には、甘味剤、香味剤、着色剤、充填剤等の他の材料が含まれてもよい。例えば、一方又は双方の層には糖又は無糖甘味剤、例えばポリアルコールが含まれてもよい。
【００２２】
上記のように、本発明の活性成分は、フィルム剤形の形で供給され得る。このような実施態様において、流動性フィルム形成マトリックスは、本発明の教示に従って含有量が均一であるように調製される。流動性粘弾性質量がフィルムに形成され、乾燥されるにつれて、均一性は維持されなければならない。本発明の乾燥プロセスの間、適切な効力範囲が維持され得るように1つ以上の活性物質の劣化が排除又は最小化される温度にフィルムのマトリックス温度を維持しつつ、いくつかの要因がフィルム内で均一性を生じる。第一に、本発明のフィルムは、極めて短い熱履歴、通常はわずか数分程度を有するので、全体の温度暴露は可能な限り最小限にされる。フィルムは、成分の凝集及び移動を防止するだけでなく、内部での熱蓄積を防止するように、制御可能に乾燥させる。フィルムは、底部から乾燥され得る。しかしながら、任意の乾燥方法において、乾燥の最初の15分以内に、望ましく乾燥の最初の10分以内に、より好ましくは乾燥の最初の4分以内に粘弾性フィルムを急速に形成することが望ましい。短い熱暴露と蒸発冷却のため、薬剤又は揮発性活性物質のようなフィルム成分は高温によって最小限影響を受けたままであり、活性物質の小規模粒子は非凝集方法で維持される。対照的に、上面上のスキニングはフィルムの中にエネルギー増加の液体担体分子を閉じ込め、それによって、フィルム内の温度を上昇させ、活性成分を潜在的に有害な高い温度に暴露する。好ましくは、フィルムの内部はその中に含有する活性物質の劣化が生じるレベルに到達せず又は生じている場合には劣化がフィルムの効力に影響を及ぼさない。単位用量当たりの活性含有量の均一性を「ロックイン」するために粘弾性的フィルムの急速形成が達成されると、フィルムは、更に、例えば熱暴露、放射又は他の乾燥源によって、乾燥され得る。このように形成された粘弾性フィルムを更に乾燥させる工程は、フィルム中の水又は溶媒含有量を12質量%未満、10質量%未満、8質量%未満、6質量%未満、4質量%未満、又は2質量%未満まで減少させ得る。
【００２３】
第二に、熱混合は、乾燥制御及び表面スキニングがないことによりフィルムの中で生じる。熱混合は、フィルムでの対流電流によって生じる。熱がフィルムの底部に加えられるにつれて、底部近傍の液体の温度が上昇し、膨張し、高くならない。このように、このより熱い液体が上昇し、より冷めた液体が生じる。上昇しながら、より熱い液体はより冷めた液体と混合し、それと熱エネルギーを共有する、すなわち、熱を移動する。サイクルが繰り返すにつれて、熱エネルギーはフィルム全体にわたって拡散される。
本発明の制御された乾燥プロセスによって達成される強い熱混合は、フィルム全体にわたって一様な熱拡散を生じる。このような熱混合が存在しないときに、「ホットスポット」が発生し得る。フィルム内の熱ポケットは、フィルム及び次の不均一性の中に結果として粒子凝集体又は危険領域の形成を生じる。このような凝集体又は集合の形成は、活性物質がランダムに分散され得る均一でないフィルムをまねくことから望ましくない。このような偏在は、フィルム当たり活性物質量の大きな差をまねくことになり、安全性と有効性の観点から問題がある。 
【００２４】
更にまた、熱混合は、フィルム内部でより低い全体の温度を維持するのを助ける。フィルム表面は活性成分が劣化する温度より高い温度に暴露され得るが、フィルム内部はこの温度に達し得ない。この温度差のため、実行可能な活性物質の量を望ましくない量に減少させるレベルまで活性物質は劣化しない。すなわち、活性物質のいくらかの劣化が乾燥の間に生じ得るが、後述するように、残りの活性物質は活性物質の標的レベル又は効力の約10%以内である。
例えば、本発明のフィルムを、20分以内、15分以内、望ましく10分以内乾燥して、望ましい溶媒含有量を達成し得る。フィルムを80℃で10分間乾燥すると、約5℃の温度差が生じる。このことは、10分間乾燥した後、フィルムの内部の温度が外側の暴露温度より5℃低いことを意味する。しかしながら、多くの場合、10分未満、例えば4〜6分間が充分な乾燥時間である。4分間の乾燥は約30℃の温度差を伴うことになり、6分間の乾燥は約25℃の差を伴うことになる。このような大きい温度差のため、フィルムは、熱感受性活性物質を劣化させることなく効率的な高い外部温度で乾燥させることができる。更なる乾燥を用いて、更により低いレベルまで溶媒を減少させてもよい。
【００２５】
機械的混合の後、フィルムは、乾燥プロセスの間、連続した熱混合のためにコンベヤ上に配置され得る。乾燥プロセスの最初に、フィルムは、好ましくは、コンベヤによって進むように底部から加熱される。加熱は、加熱気孔、例えば、これに限定されないが乾燥機によってフィルムに供給され得る。フィルムが加熱されるにつれて、液体担体又は揮発性物質が蒸発し始める。熱混合は、また、より熱い液体が上昇し且つより冷めた液体が生じるにつれて開始する。スキンがフィルムの上面上に形成しないことから、揮発性液体は蒸発し続け、熱混合がフィルム全体にわたって熱エネルギーを分配し続ける。充分な量の揮発性液体が蒸発すると、熱混合はフィルム全体にわたって均一な熱拡散を生じる。成分は、望ましくは、フィルム全体にわたって均一な分布に固定される。粘弾性的固体を急速に、最初の15分以内に、望ましくは最初の10分以内に、より望ましくは最初の6分以内に、最も望ましくは最初の0.5〜4分前以内に形成して、活性物質(1つ以上)をロックインすることが望まれ得る。粘弾性フィルムの形成に続いて、少量の液体担体、すなわち、水、水/アルコール担体、又は他の適切な担体が残存するが、フィルムは、所望される場合には、活性含有量の望ましい均一性及びフィルムの異質性に影響を及ぼさずに更に乾燥され得る。更なる乾燥は、望ましくは最終フィルム中に12%未満の溶媒が残存し、10%未満の溶媒が残存し、より望ましくは8%未満の溶媒が残存し、最も望ましくは6%未満の溶媒が残存するように粘弾性固体から溶媒を除去することによって、最終フィルムを形成する。
【００２６】
乾燥の間のフィルムマトリックスの内部温度は、望ましくは100℃未満、望ましくは70℃未満、約60℃未満、約50℃未満、約40℃未満、又は約30℃未満である。フィルムが乾燥する外部温度は、内部温度より高くなる場合があり、例えば、40℃以上、50℃以上、60℃以上、70℃以上であってもよく、80℃以上であってもよく、又は100℃以上であってもよい。フィルムは、高温、例えば100℃以上に、短期間、例えば約2、3分より短い間暴露されてもよい。例えば、フィルムを乾燥するために用いられる空気温度は、130℃以上であってもよく、上限は用いられる個々の製剤(例えば、溶媒、ポリマー、充填剤等の種類と量)及び活性物質によって決定される。空気温度は、また、本明細書に述べられるように、粘弾性フィルムを急速に形成して、含有量の均一性に固定するのに必要とする乾燥の長さによって決定される。
更にまた、組成物又は材料がフィルムへ注型された後に粒子又は微粒子がフィルム形成組成物又は材料に添加されてもよい。例えば、フィルムを乾燥する前に粒子をフィルムに添加してもよい。粒子はフィルムに制御可能に定量され、適切な技術によって、フィルムの表面にわずかに又は柔らかく触れ且つフィルム表面上へ粒子を制御可能に配置するデバイスである、例えばドクターブレードによって、フィルム上へ配置され得る。他の適切であるが、限定されない技術としては、粒子をフィルム表面上に配置する追加のローラーの使用、フィルム表面上へ粒子を噴霧すること等が挙げられる。粒子は、対向したフィルム表面の一方又は双方、すなわち、上部及び/又は底部フィルム表面に配置され得る。望ましくは、粒子は、フィルム上に、例えばフィルム上に埋め込まれているフィルム上に確実に配置される。更に、このような粒子は、望ましくは、フィルムに完全には入れられず又は完全には埋め込まれず、例えば粒子が部分的に埋め込まれるか又は部分的にケースに入れられる場合には、フィルムの表面にさらされているままである。
【００２７】
フィルムの厚さの監視及び制御もまた、均一の厚さのフィルムを与えることによって均一のフィルムの製造に関与する。フィルムの厚さは、ベータゲージのようなゲージによって監視され得る。ゲージは乾燥装置、すなわち乾燥炉又はトンネルの終わりに他のゲージに結合されて、コーティング装置における開口部を制御及び調整するフィードバックループによって連通し、結果として均一なフィルム厚さを制御することになる。或いは、フィルムの厚さは、また、製造プロセスの間に手動測定によって制御されて、フィルムの望ましい厚さを達成し得る。
フィルム製品は、一般的には、適切に選択されたポリマー及び極性溶媒、並びに所望されるように任意の薬剤又は充填剤を組み合わせることによって形成される。望ましくは、組み合わせの溶媒含有量は、全組み合わせの少なくとも約30質量%である。この組み合わせによって形成される材料は、望ましくはロールコーティングによって、フィルムに形成され、次に、望ましくはフィルムの均一性、より詳しくは、自己凝集しない均一な異種性を維持する急速及び制御乾燥プロセスによって乾燥させる。得られたフィルムは、望ましくは、12質量%未満の溶媒、約10質量%未満の溶媒、より望ましくは約8質量%未満の溶媒、より望ましくは約6質量%未満の溶媒、最も望ましくは約4%未満を含有する。溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない極性有機溶媒であり得る。
【００２８】
上記のパラメータ、例えば、これらに限定されないがレオロジー特性、粘度、混合方法、注型方法、乾燥方法を考慮することによっても本発明の異なる成分のための材料選択が影響される。更にまた、適切な材料選択によるこのような考慮によって、フィルム製品の単位容積当たりの医薬及び/又は化粧用活性物質の10%の差異を超えないか、又は単位容積当たりの活性物質をもった成分(例えばナノ粒子)の10パーセント(10%)の差異を超えない医薬及び/又は化粧用剤形又はフィルム製品を含む、本発明の組成物が得られる。組成上の均一な分布は、フィルムから実質的に等しいサイズの個々の単位用量を調製することによって測定することができ、実質的に等しいサイズの個々の単位用量は相互に活性成分の10%を超えるだけは変動しない。
言い換えれば、本発明の均一性は、マトリックス全体にわたって医薬、生物学的製剤、生物効果剤(bioeffecting)、活性物質含有成分及び/又は化粧用剤の差異が10質量%を超えない存在によって決定されることになり、又は言い換えれば、同じフィルムから切断された実質的に等しいサイズの投薬単位は、活性含有量の標的レベルの約10%を超えるだけ相互に変動しない。望ましくは、差異は、5質量%未満、2質量%未満、1質量%未満、又は0.5質量%未満である。
【００２９】
いくつかの実施態様において、組成上の均一性は、活性物質の標的レベル又は望ましいレベルに関して測定され得る。フィルムは、その中に標的レベルの活性物質を有する各単位用量与えるように調製される。個々の各単位用量が標的レベルの活性物質の10%以下だけ(質量で)変動する場合に組成上の均一性が達成される。更に望ましくは、各単位用量は、活性物質の標的レベルの8%以下、活性物質の標的レベルの6%以下、又は活性物質の標的レベルの4%以下だけ変動する。更に、活性物質の劣化がプロセスの間に発生する場合には、劣化しなかった残りの活性物質の量は標的レベルの10%以内に、又は標的レベルの約8%以内、又は標的レベルの約6%以内、又は標的レベルの約4%以内でなければならない。標的レベルは、例えば、製品のラベル上に記載されているものであり得る。
【００３０】
フィルム形成ポリマー
本発明のフィルム単位は、少なくとも1つの水溶性ポリマーを含んでいる。フィルムには、所望される場合には、膨潤性又は水不溶性ポリマーが含まれてもよい。
いくつかの実施態様において、自己支持性フィルムには、水溶性である糖ベースポリマーが含まれている。例えば、糖ベースポリマーは、セルロース又はセルロース誘導体であり得る。有効な水溶性糖ベースポリマーの個々の例としては、ポリデキストロース、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、トラガントゴム、グアーガム、アカシアゴム、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの好ましい実施態様において、糖ベースポリマーは、少なくとも1つのセルロースポリマー、ポリデキストロース、又はこれらの組み合わせであってもよい。フィルムには、水溶性又は水不溶性非糖ベースポリマーも含まれ得る。水溶性非糖ベースポリマーの例としては、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、及びこれらの組み合わせが挙げられる。有効な水不溶性ポリマーの個々の例としては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
いくつかの更に好ましい実施態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレンオキシドの組み合わせである。いくつかの他の好ましい実施態様において、ポリマーは、ポリデキストロースとポリエチレンオキシドの組み合わせである。なお更に好ましい実施態様において、ポリマーは、ポリデキストロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドの組み合わせである。
本明細書に用いられる語句「水溶性ポリマー」及びその変形は、水に少なくとも部分的に溶解性であり、望ましく水に完全に又は主に可溶性であるか、又は水を吸収するポリマーを意味する。いくつかの実施態様において、本発明のフィルム単位は、湿潤剤に暴露される場合、少なくとも部分的に溶解性である。いくつかの他の実施態様において、本発明のフィルム単位は、湿潤剤に暴露される場合、実質的に溶解性である。
水を吸収するポリマーは、しばしば水膨潤性ポリマーと呼ばれる。本発明において有効な材料は、室温及び他の温度、例えば室温を超える温度で水溶性又は水膨潤であり得る。更に、材料は、大気圧未満の圧力で水溶性又は水膨潤性であり得る。望ましくは、水溶性ポリマーは、少なくとも20質量パーセントの水吸収を有する水溶性又は膨潤性である。25質量パーセント以上の水吸収を有する水膨潤性ポリマーも有効である。このような水溶性ポリマーから形成される本発明のフィルム又は剤形は、望ましくは、身体の流体との接触時に溶解性であるように充分に水溶性である。
【００３２】
本発明のフィルムへの取込みに有効な他のポリマーには、生分解性ポリマー、コポリマー、ブロックポリマー及びこれらの組み合わせが含まれる。上の基準を満たす既知の有効なポリマー又はポリマークラスは、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリジオキサノン(polydioxanoes)、ポリオキサレート、ポリ(α-エステル)、ポリ酸無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリアミノカーボネート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、並びにこれらの混合物及びコポリマーである。追加の有効なポリマーとしては、L-及びD-乳酸のステレオポリマー、ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン酸とセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ(乳酸)/ポリ(グリコール酸)/ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタンとポリ(乳酸)のコポリマー、ポリウレタンとポリ(乳酸)のコポリマー、α-アミノ酸とカプロン酸のコポリマー、α-ベンジルグルタメートとポリエチレングリコールのコポリマー、スクシネートとポリ(グリコール)のコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ-アルカノエート及びこれらの混合物が挙げられる。二元系及び三元系も企図される。
【００３３】
有効な他の個々のポリマーには、Medisorb及びBiodelの商標として市販されているものも含まれる。Medisorb材料は、デラウェア州ウィルミントンのDupont社によって市販され、「プロパン酸、2-ヒドロキシ-ポリマーとヒドロキシ-ポリマーとヒドロキシ酢酸」を含有する「ラクチド/グリコリドコポリマー」として一般的に同定される。4つのこのようなポリマーとしては、ラクチド/グリコリド100L、融点が338o〜347oF(170o〜175℃)の範囲にある100%のラクチドであると考えられる; ラクチド/グリコリド100L、融点が437o〜455oF(225o〜235℃)の範囲にある100%のグリコリドであると考えられる; ラクチド/グリコリド85/15、融点が338o〜347oF(170o〜175℃)の範囲にある85%のラクチドと15%のグリコリドであると考えられる; 及びラクチド/グリコリド50/50、融点が338o〜347oF(170o〜175℃)の範囲にある50%のラクチドと50%のグリコリドのコポリマーであると考えられる、が挙げられる。
Biodel材料は、化学的に異なる種々のポリ酸無水物のファミリである。
種々の異なるポリマーを用いることができるが、乾燥する前に混合物の望ましい粘度を与えるポリマーを選ぶことが望ましい。例えば、薬剤又は他の成分が選択された溶媒に可溶性でない場合には、均一性を維持するのを援助するためにより高い粘度を与えるポリマーが望ましい。一方では、成分が溶媒に可溶性である場合には、より低い粘度を与えるポリマーが好ましいことになる。
【００３４】
ポリマーは、フィルムの粘度に影響を及ぼすことにおいて重要な役割を果たすものである。粘度は、溶液、エマルジョン、コロイド又は懸濁液中の局所薬の安定性を制御する液体の1つの特性である。一般に、マトリックスの粘度は、約400cpsから約100,000cpsまで、好ましくは約800cpsから約60,000cpsまで、最も好ましくは約1,000cpsから約40,000cpsまで変動する。望ましくは、フィルム形成マトリックスの粘度は、乾燥プロセスの開始時に急速に増大する。
粘度は選択された局所薬成分に基づいて調整することができ、マトリックスの中の他の成分に左右される。例えば、成分が選択された溶媒の中で可溶性でない場合には、成分が得られたフィルムの均一性に不利に影響を及ぼす沈降するのを防止するように適切な粘度が選ばれ得る。粘度は、異なる方法で調整され得る。フィルムマトリックスの粘度を増加させるために、ポリマーはより大きい分子量から選択されてもよく、架橋剤、例えばカルシウム、ナトリウム及びカリウムの塩が添加されてもよい。粘度は、また、温度を調整することによって又は粘度増加成分を添加することによって調整され得る。粘度を増加させるか又はエマルジョン/懸濁液を安定化する成分には、より高分子量のポリマー及び多糖類及びガムが含まれ、アルギン酸塩、カラゲナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イナゴマメゴム、グアーガム、キサンタンガム、デキストラン、アラビアゴム、ゲランゴム及びこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
単独で用いられる場合に可撓性フィルムを達成するために普通は可塑剤を必要とするある種のポリマーは、可塑剤なしで組み合わせることができる可撓性フィルムを達成し得ることも認められた。例えば、HPMC及びHPCが組み合わせて用いられる場合、製造及び貯蔵に適切な可塑性及び弾性を有する可撓性で強いフィルムを与える。追加の可塑剤又は多価アルコールは、可撓性に必要とされない。
更に、ポリエチレンオキシド(PEO)が単独で又は親水性セルロースポリマー及び/又はポリデキストロースと組み合わせて用いられる場合には、可撓性で強いフィルムを達成させる。追加の可塑剤又は多価アルコールは、可撓性に必要とされない。PEOとの組み合わせに適切なセルロースポリマーの限定されない例としては、HPC及びHPMCが挙げられる。PEO及びHPCは本質的にゲル化温度をもたず、HPMCは58〜64℃のゲル化温度を有する(Dow Chemical Co.から入手可能なMethocel EF)。更に、これらのフィルムは、有機溶媒を実質的に含まない場合でさえ充分に可撓性であり、フィルム特性と妥協することなく除去され得る。このように、溶媒が存在しない場合には、フィルム中に可塑剤がない。PEOベースのフィルムは、また、ポリマー成分が適切なレベルのPEOを含有する場合、引裂抵抗が良好であり、ほとんど又は全く弯曲せず且つ溶解速度が迅速である。
【００３６】
望ましいフィルム特性を達成するために、ポリマー成分中のPEOのレベル及び/又は分子量は、変動してもよい。PEO含有量を変更すると、引裂抵抗、溶解速度、接着傾向のような特性が影響される。従って、フィルム特性を制御する一方法は、PEO含有量を変更することである。例えば、いくつかの実施態様において、急速溶解フィルムが望ましい。ポリマー成分の含有量を変更することによって、望ましい溶解特性が達成され得る。
本発明によれば、PEOは、望ましくは、ポリマー成分中約20%から100質量%までの範囲にある。いくつかの実施態様において、PEOの量は、望ましくは約1mgから約200mgまでの範囲にある。親水性セルロースポリマー及び/又はポリデキストロースは、約0%から約80質量%までの範囲にあり、又はPEOと約4:1までの比、望ましくは約1:1の比にある。
いくつかの実施態様において、ある種のフィルム特性を促進するためにPEOを変動することが望ましい場合がある。高引裂抵抗及び迅速溶解速度を有するフィルムを得るために、ポリマー成分中約50%以上のレベルのPEOが望ましい。接着防止、すなわち、フィルムが口蓋に付着するのを防止することを達成するために、約20%〜75%のPEOレベルが望ましい。しかしながら、いくつかの実施態様において、口蓋への接着は、例えば動物又は子供への投与には望ましい場合がある。このような場合、高レベルのPEOが使われてもよい。より詳しくは、フィルムの構造的完全性及び溶解は、使用目的によっては、フィルムが粘膜に付着することができ且つ容易に取り除くことができるか、又はより確実に付着することができ且つ取り除くことが難しいように制御され得る。
【００３７】
PEOの分子量もまた、変動してもよい。フィルムの粘膜付着性を増加させるために、高分子量PEO、例えば約4,000,000が望ましい場合がある。更に望ましくは、分子量は、約100,000から900,000まで、より望ましくは約100,000から600,000まで、最も望ましくは約100,000から300,000までの範囲にあってもよい。いくつかの実施態様において、ポリマー成分中高分子量(600,000〜900,000)と低分子量(100,000〜300,000)とのPEOを組み合わせることが望ましい場合がある。
例えば、ある種のフィルム特性、例えば迅速溶解速度や高い引裂抵抗は、少量の高分子量PEOと多量の低分子量PEOとを組み合わせることによって達成され得る。望ましくは、このような組成物は、PEOブレンドポリマー成分において約60%以上レベルの低分子量PEOを含有する。
接着防止、迅速溶解速度、及び良好な引裂抵抗の特性のバランスをとるために、望ましいフィルム組成物は、必要により少量の高分子量PEOと組み合わせた、低分子量PEOを、全組成物の約50質量%〜75質量%を含むことができ、ポリマー成分の残部は、親水性セルロースポリマー(HPC又はHPMC)及び/又はポリデキストロースを含有する。
【００３８】
いくつかの実施態様において、フィルムには、ポリビニルアルコール(PVA)が単独で又は少なくとも1つの追加のポリマーと組み合わせて含まれ得る。追加のポリマーの例としては、セルロースポリマー、デンプン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド(PEO)、アルギン酸塩、ペクチン、又はこれらの組み合わせが含まれる。フィルムにおいてフィルム強度を改善し更に/又は溶解時間を変え遅くするためにPVAが使用し得る。フィルムは、特に、化粧品、機能性食品及び医薬品の送達のために有効である。好ましい実施態様において、フィルムには、可塑剤を添加せずにPVAが含まれる。例えば、フィルムは、フィルムに強度を与えるPVAとフィルムに可撓性を与えるPEOの双方を含むことができ、可塑剤の必要性を不要にしてもよい。
製品用途及び望ましい特性によっては、量を変動するのにPVAが使用し得る。例えば、一般に、多量のPVAがフィルム強度を増大させ且つ溶解時間を増加させる。高活性投薬を必要とするフィルムには、フィルム強度を改善するために、PVAがフィルムの0.5、好ましくは1質量%、より好ましくは5質量%の最小量で効果的に使用し得る。PVAは、最大量、例えば、フィルムの80質量%、好ましくは50質量%、より好ましくは25質量%で効果的に使用し得る。溶解時間を遅くするには、PVAは、80%程度のレベルで使用し得る。活性物質を含有するフィルムは、フィルムの溶解及びフィルムから活性物質の放出を変更するためにPVA含有層で一方又は双方の表面上に被覆され得る。
活性物質の高配合は、フィルムの強度及び可撓性を減少させ得る。フィルム中にPVAを単独で又は少なくとも1つの他のポリマーと組み合わせて含めると、フィルムの引張強さが増加し得る。また、薬剤粒子又は味がマスクされもしくは被覆されもしくは放出調節された薬剤粒子はより大きい粒子径を有することになり、これらの粒子をフィルムに装填することが困難になり得る。PVAは、改善された薬剤配合を可能にするためにフィルム溶液の粘度を増加させることができる。
【００３９】
徐放性フィルム
用語「徐放性」は、予め選択された又は望ましい速度での成分の放出を意味するものである。例えば、フィルムがフィルムの本体内にナノ粒子を含む実施態様においては、フィルムからその放出を制御することが望ましい場合がある。この速度は、用途によって変動する。望ましい速度には、迅速又は即時放出プロファイルだけでなく、遅延、持続又は逐次放出が含まれる。放出パターンの組み合わせ、例えば活性物質の初期スパイク放出に続いて低レベルの持続放出が企図される。薬剤のパルス放出も企図される。
溶解性フィルムは、一般的に3つの主類: 迅速溶解、中程度溶解及び緩慢溶解に分類する。本発明のフィルムは、液体の存在下で、例えば使用者の口腔において又は液体、例えば水と混合した場合に溶解性である。迅速溶解フィルムは、一般的には約1秒〜約30秒に溶解する。中程度溶解フィルムは、一般的には約1〜約30分で溶解し、緩慢溶解フィルムは、一般的には30分を超えて、例えば、約60分以上までで溶解する。迅速溶解フィルムは、低分子量親水性ポリマー(すなわち、約1,000〜200,000の間の分子量を有するポリマー)からなり得る。対照的に、緩慢溶解フィルムは、一般的には高分子量ポリマー(すなわち、数百万の分子量を有する)を有する。
【００４０】
中程度溶解フィルムは、迅速及び緩慢溶解フィルムの間に入る傾向がある。中程度溶解フィルムは、かなり急速に溶解するが、粘膜付着レベルも良好である。中程度フィルムは、また、可撓性で急速湿潤性であり、典型的には使用者に非刺激性である。経口溶解フィルムには、このようなフィルムが、使用者の口腔に入れられるとフィルムが容易に取り外せないように許容できる粘膜付着を与えつつ、急速な充分な溶解速度(約1分と約5分の間)を与えるので、中程度溶解フィルムが好ましい。
本発明のフィルムのために選択されるポリマーは、また、成分の崩壊制御を可能にするように選ばれ得る。このことは、時間がたつにつれてフィルムから放出されるナノ粒子を組み込む実質的に水不溶性フィルムを与えることによって達成され得る。このことは、種々の異なる可溶性又は不溶性ポリマーを組み込むことによって達成されることができ、生分解性ポリマーを組み合わせて含めることもできる。或いは、被覆した徐放剤粒子は、ナノ粒子の徐放特性を達成するために易溶性フィルムマトリックスに組み込むことができる。
【００４１】
長時間にわたって制御方法で成分を放出する薬剤の単一用量を投与する利便性は、一定間隔で多くの単一用量を投与するのと対照的に製薬技術において長く認識されてきた。長時間にわたって身体に送達される薬剤のレベルが一貫し且つ均一である点で患者及び臨床医に対する利点も同様に認識されている。
いくつかの実施態様において、フィルムの浸食又は崩壊(例えば、滞留時間)は、要因の組み合わせによって制御され得る。一因子はフィルムの厚さであり得ることにより、その物理的寸法のため、身体において、例えば口腔において、頬側剤形と同様に、より厚いフィルムの崩壊がより薄い寸法を有するフィルムより遅くなるように設計されている。更に、ポリマーの量及び種類及び/又はポリマーの分子量の選択、並びに添加剤又は崩壊助剤の介在物は、滞留時間を変動するために使われ得る。ポリマーの選択及び添加剤の介在物は、単独で又は望ましい滞留時間を達成するために異なる厚さの使用と組み合わせて用いることができる。これらの因子は、望ましい時間で活性物質の放出を行う能力を有する。
【００４２】
選択できる成分
種々の他の成分及び充填剤もまた、本発明のフィルムに添加され得る。これらには、界面活性剤; 混合物の中で成分を適合するのに援助する可塑剤; 多価アルコール; フィルムから酸素を放出することによってより平滑なフィルム表面を促進する消泡剤、例えばシリコーン含有化合物; 及び成分の分散を維持するのを助ける熱硬化性ゲル、例えばペクチン、カラギーナン、ゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物に組み込まれ得る添加剤の種類は、種々の異なる機能を与え得る。添加剤の種類の例としては、賦形剤、滑沢剤、緩衝剤、安定剤、発泡剤、顔料、着色剤、充填剤、増量剤、芳香剤、放出調整剤、補助剤、可塑剤、流れ促進剤、離型剤、ポリオール、顆粒剤、希釈剤、結合剤、緩衝剤、吸収剤、流動促進剤、接着剤、抗付着剤、酸味料、軟化剤、樹脂、粘滑剤、溶媒、界面活性剤、乳化剤、エラストマー及びこれらの混合物が挙げられる。これらの添加剤は、活性成分(1つ以上)と添加され得る。
【００４３】
有効な添加剤としては、例えば、ゼラチン、植物性タンパク質、例えばヒマワリタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナッツタンパク質、ブドウ種子タンパク質、ホエータンパク質、ホエータンパク質分離物、血液タンパク質、卵タンパク質、アクリル化タンパク質、水溶性多糖類、例えばアルギン酸塩、カラギーナン、グアーガム、寒天、キサンタンガム、ゲランゴム、アラビアゴム及び関連したゴム(ゴムガティ、ゴムカラヤ、ゴムトラガント)、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体: アルキルセルロースヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースエステル及びヒドロキシアルキルセルロースエステル、例えば酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC); カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセルロース及びこれらのアルカリ金属塩; 水溶性合成ポリマー、例えばポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸エステル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸フタル酸ビニル(PVAP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、PVY/酢酸ビニルコポリマー、及びポリクロトン酸; フタル酸化ゼラチン、コハク酸ゼラチン、架橋ゼラチン、シェラック、デンプンの水溶性化学誘導体、カチオン変性アクリレート及びメタクリレート処理、例えば、第三級又は第四級アミノ基、例えば所望される場合に四級化されていてもよい、ジエチルアミノエチル基も適切である; 及び他の類似のポリマーが挙げられる。
【００４４】
このような増量剤は、必要により、全てのフィルム成分の質量に基づいて望ましくは約80%まで、望ましくは3%〜50%の範囲にある、より望ましくは3%〜20%の範囲にある任意の所望量で添加され得る。
添加剤は、更に、全て成分の質量に基づいて望ましくは約0.02%〜約3質量%、望ましくは約0.02%〜約1%の濃度範囲で流動促進剤及び乳白剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素、チタン等の酸化物であってもよい。
添加剤の例は、更に、ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン-プロピレングリコール、低分子量を有する有機可塑剤、例えばグリセロール、グリセロールモノアセテート、ジアセテート又はトリアセテート、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ジエチルスルホコハク酸ナトリウム、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート等を含む可塑剤であり、ポリマーの質量に基づいて約0.5%〜約30%の範囲にある、望ましくは約0.5%〜約20%の範囲にある濃度で添加される。
デンプン材料のテクスチャを改善する化合物、例えば動物の脂肪又は野菜の脂肪、望ましくはそれらの水素添加された形で、特に室温で固体であるものが更に添加されてもよい。これらの脂肪は、望ましくは50℃以上の融点を有する。C12-、C14-、C16-、C18-、C20-及びC22-脂肪酸を有するトリ-グリセリドが好ましい。これらの脂肪は、増量剤又は可塑剤を添加せずに単独で添加することができ、有利には、単独で又はモノ-及び/又はジ-グリセリド又はホスファチド、特にレシチンと共に添加することができる。モノ-及びジ-グリセリドは、望ましくは、上記脂肪の、すなわち、C12-、C14-、C16-、C18-、C20-及びC22-脂肪酸を有する種類から誘導される。
【００４５】
脂肪、モノ-、ジ-グリセリド及び/又はレシチンの用いられる合計量は、全組成物の約5%まで、好ましくは約0.5%〜約2質量%の範囲にある。
更に、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、又は二酸化チタンを全組成物の約0.02%〜約1質量%の濃度で添加することが有効である。これらの化合物は、乳白剤及びフロー剤として作用する。
これらの添加剤は、これらの使用目的を達成するのに充分な量で用いられるべきである。一般的には、これらの添加剤のある種の組み合わせが、活性成分の全体の放出プロファイルを変え、放出を変更する、すなわち遅らせるか又は加速するために使用し得る。
レシチンは、本明細書に用いるための1つの表面活性剤である。レシチンは、約0.25%〜約2.00質量%の量で原料に含まれ得る。他の表面活性剤、すなわち、界面活性剤は、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ICI Americas Inc.から市販されているSpansTM及びTweensTMが挙げられるがこれらに限定されない。エトキシル化キャスター油、例えば、BASFから市販されているCremophor(登録商標)EL)を含むエトキシル化油も有効である。CarbowaxTMは、本発明において非常に有効である他の変性剤である。TweensTM又は表面活性剤の組み合わせが、望ましい親水-親油性バランス(「HLB」)を達成するために用いられてもよい。しかしながら、本発明は、界面活性剤の使用を必要とせず、本発明のフィルム又はフィルム形成組成物は、本発明の望ましい均一性特徴をなお与えつつ界面活性剤が本質的に含まなくてもよい。
【００４６】
本発明の手順及び製品を高める追加の変性剤が同定されるように、出願人は本明細書において請求された本発明の範囲内のこのような追加の変性剤全てを含むことを意図する。
他の成分には、形成の容易さとフィルムの一般的な品質に寄与する結合剤が含まれる。結合剤の限定されない例としては、デンプン、糊化前デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、及びポリビニルアルコールが挙げられる。
本発明のフィルム、特に使用者による経口摂取のために有効なフィルムは、1つ以上の味-増強剤、例えば香味剤及び/又は甘味剤を更に含めてもよい。適切な香味剤及び甘味剤には、米国特許第7,425,292号明細書に記載されているものが含まれ、この全体の内容は本願明細書に援用されている。
更に、潜在的添加剤には、溶解性増強剤、例えば有効成分を有する包接化合物を形成する物質が含まれる。このような薬剤は、非常に不溶な及び/又は不安定な活性物質の特性を改善するのに有効であり得る。一般に、これらの物質は、疎水性内部の空隙及び親水性外部を有するドーナツ型の分子である。不溶な及び/又は不安定な活性物質は、疎水性空隙の中に取り付けることができ、それによって、水に可溶である包接錯体が生じる。従って、包接錯体の形成は、非常に不溶な及び/又は不安定な活性物質を水に溶解させる。このような薬剤の特に望ましい例は、シクロデキストリンであり、デンプンから誘導される環状炭水化物である。しかしながら、他の類似の物質も本発明の範囲内に充分考慮される。
【００４７】
本発明の種々の実施態様には、浸透促進剤及び透過促進剤が含まれてもよい。このような有効な促進剤には、中鎖モノ-及びジアシルグリセロール脂肪酸誘導体、例えばグリセロールラウレート、及びその混合物; 合成及び天然の界面活性剤及びその混合物; 中鎖脂肪酸及びその塩及びエステル、モノ-、ジ-及びトリグリセリド、例えばカプリル酸ナトリウム及びカプリン酸ナトリウム及びこれらの混合物を含む; 胆汁酸塩; キレート剤、例えばEDTA; 清浄剤; シクロデキストリン、エナミン誘導体、リン脂質、レシチン、セトマクロゲル、サリチル酸ナトリウム、ナトリウム-5-メトキシサリチル酸; グリセロール及びポリエチレングリコールエステル、例えばLabrasol名で販売されているもの; 閉鎖帯毒素; 及びアルキルグリコシドが含まれる。更に、異なる種類からの透過促進剤と浸透促進剤の組み合わせも有効である。
追加の浸透促進剤には、ポリソルベート80、ホスファチジルコリン、nメチルピペラジン、サリチル酸ナトリウム、メリチン、及びパルミトイルカルニチンクロリド(pcc)が含まれる。23-ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸、ラウリン酸/プロピレングリコール、リゾホスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチレート、メチルオレエート、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド、及びこれらの組み合わせ。
【００４８】
追加の浸透促進剤及び/又は透過促進剤としては、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、アルキルスルホキシド; アルカノール、例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノールノナノール、デカノール、2-ブタノール、2-ペンタノール、ベンジルアルコール ; 脂肪酸及びその対応するアルコール、例えばカプリル酸、デシルアルコール、ラウリルアルコール、2-ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールオレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール; 直鎖カルボン酸、例えば吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸; 分枝鎖カルボン酸、例えばイソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸; 脂肪酸エステル、例えば脂肪族-イソプロピルn-ブチレート、イソプロピルn-ヘキサノエート、イソプロピルn-デカノエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、オクチルドデシルミリステート; アルキルエステル、例えばエチルアセテート、ブチルアセテート、メチルアセテート、メチルバレレート、メチルプロピオネート、ジエチルセバケート、エチルオレエート; プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオール、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド; 生分解性環状尿素、例えば1-アルキル-4-イミダゾリン-2-オン; ピロリドン誘導体、例えば1-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、1-ラウリル-2-ピロリドン、1-メチル-4-カルボキシ-2-ピロリドン、1-ヘキシル-4-カルボキシ-2-ピロリドン、1-ラウリル-4-カルボキシ-2-ピロリドン、1-メチル1-4メトキシカルボニル-2-ピロリドン、1-ヘキシル-4-メトキシカルボニル-2ピロリドン、1-ラウリル-4-メトキシカルボニル-2-ピロリドン、N-シクロヘキシルピロリドン、N-ジメチルアミノプロピルピロリドン、N-ココアルキルピロリドン、N-タロウアルキルピロリドン; 生分解性ピロリドン誘導体、例えばN-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドンの脂肪酸エステル; 環状アミド、例えば1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン(Azone)、1-ゲラニルアザシクロヘプタン-2-オン、1ファルネシルアザシクロヘプタン-2-オン、1-テラニルゲラニルアザシクロヘプタン-2-オン、1-(3,7-ジメチルオクチル)アザシクロヘプタン-2-オン、1-(3,7,11-トリメチルドデシル)アザシクロヘプタン-2-オン、1-ゲラニルアザシクロヘキサン-2-オン、1-ゲラニルアザシクロペンタン-2.5-ジオン、1-ファルネシルアザシクロペンタン-2-オン; ヘキサメチレンラウラミド及びその誘導体; ジエタノールアミン、トリエタノールアミン; アニオン界面活性剤、例えばラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム; カチオン界面活性剤、例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアン���ニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム; 非イオン界面活性剤、例えば商品名Poloxamer(231、182、184)、Brij(30、93、96、99)、Span(20、40、60、80、85)、Tween(20、40、60、80)、Myrj(45、51、52)、Miglyol 840として販売されているもの; 胆汁酸塩、例えばコール酸ナトリウム、タウロコール酸、グリコール酸、デソキシコール酸のナトリウム塩; レシチン; 炭化水素、例えばD-リモネン、a-ピネン、B-カレン; アルコール、例えばa-テルピネオール、テルピネン-4-オール、カーボル; ケトン、例えばカルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン; オキシド、例えばシクロヘキセンオキシド、リモネンオキシド、a-ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、1,8-シネオール; 油、例えばイランイラン、アニス、ケノポディウム、ユーカリプタス; N-ヘプタン、N-オクタン、N-ノナン、N-デカン、N-ウンデカン、N-ドデカン、N-トリデカン、N-テトラデカン、N-ヘキサデカン; サリチル酸及びサリチル酸塩(これらのメチル、エチル、及びプロピルグリコール誘導体を含める); クエン酸及びコハク酸が挙げられる。
上述のように、異なる種類からの透過促進剤と浸透促進剤の組み合わせも有効である。
【００４９】
フィルムの形成
本発明のフィルムは、乾燥する前に、フィルムストリップ又はシートに形成され得る。望ましい成分を組み合わせて、ポリマー、水、及びナノ粒子、並びに所望される他の任意の成分を含む、多成分のマトリックスを形成した後、当該技術において既知の任意の方法、例えば多成分マトリックスをコーティング、延伸、注型又は引き抜きによって組み合わせがシート又はフィルムに形成される。多層フィルムが望まれる場合には、これは、同一の組成物又は異なる組成物であってもよい成分の1つを超える組み合わせを共押出しすることによって達成され得る。多層フィルムは、また、既に形成されたフィルム層上へ組み合わせをコーティング、延伸、又は注型することによって達成され得る。多層フィルムはすでに形成されたフィルム層上へ組み合わせをコーティング、延伸、又は注型することによって達成され得るので、すでに形成されたフィルム層及び第2の層を有する多層フィルムを形成する。すでに形成されたフィルム層は、第2の層と同じでもよく、異なってもよい。すでに形成されたフィルム層は、第2層がその表面上に被覆、延伸、又は注型されたときに部分的に乾燥されてもよく、望ましい溶媒含有量まで完全に乾燥されてもよい。すでに形成されたフィルム層は、溶解性又は崩壊性であってもよく、その溶解又は崩壊の時間は第2のフィルム層より長くても短くてもよい。
【００５０】
最終フィルムへの気泡封入を防止するために多くの技術が混合段階に使われ得る。最終製品に実質的に気泡形成のない組成物混合物を得るために、消泡剤又は表面張力低下剤が使われる。更に、混合物の速度は、望ましくは、空気をミックスへ引き入れる方法で混合物の空洞を防止するように制御される。最後に、気泡減少は、更に、フィルムを乾燥させる前に気泡が逃げるのに充分な時間ミックスを放置することによって達成され得る。望ましくは、本発明のプロセスは、最初に活性成分又は揮発性物質を含まないフィルム形成成分のマスターバッチを形成する。一実施態様において、注型直前にマスターバッチのより小さなミックスと活性物質(1つ以上)が合わせられる。従って、マスターバッチプレミックスは、活性剤又は他の成分の不安定性を考えずにより長時間放置することができる。
種々の異なるフィルム形成技術を用いることができるが、可撓性フィルムを得る方法、例えば逆ロールコーティングを選択することが望ましい。フィルムの可撓性によって、フィルムシートが貯蔵のために又は個々の剤形に切断される前に巻かれ輸送されることができる。望ましくは、フィルムは、また、自立するか、又は言い換えれば、別個の支持体がないときにその完全性及び構造を維持することが可能である。更にまた、本発明のフィルムは、食用又は摂取用である材料から選ばれ得る。
【００５１】
フィルム組成物の注型又は堆積
本発明は、成分の実質的に均一な分布を有する自立性フィルムを製造するプロセスを用いる。自己性フィルムは、本明細書に述べたように活性物質の送達のために特に有効である。フィルムを製造するプロセスは、フィルム全体にわたって分配される成分の組成均一性を維持するように設計され、これは活性物質、例えば医薬活性物質がフィルムに組み込まれる場合に特に必要である。医薬に関連して、規制当局の承認を確保し得るように、フィルムが個別のフィルム投薬単位に分割することができ、各投薬単位が投与されるときに適切な量の活性物質を有するように組成的に均一であることが重要である。
プロセスには、更に、食用の水溶性ポリマー及び水のマスターバッチプレミックスを形成する工程; 必要により、プレミックスから(例えば混合によって)空気を除去する工程; 少なくとも1つのミキサーに所定量のプレミックスを送る工程; ナノ粒子をミキサーに添加する工程; 及び成分を混合して、その均一な分布を達成する工程の予備的工程が含まれ得る。その後に、湿潤フィルムが形成され、乾燥させる。
【００５２】
コーティング方法又は注型方法は、本発明のフィルムを形成するために特に有効である。個々の例としては、特に多層フィルムが望ましい場合には、逆ロールコーティング、グラビアコーティング、浸漬又はディップコーティング、メータリングロッド又はメイヤーバーコーティング、スロットダイ又は押出しコーティング、ギャップ又はナイフオーバーロールコーティング、エアーナイフコーティング、カーテンコーティング、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
ロールコーティング、又はより詳しくは逆ロールコーティングが、本発明に従ってフィルムを形成する場合に特に望ましい。この手順は、得られたフィルムの優れた制御と均一性を与え、これは本発明において望ましい。この手順において、コーティング材料は、上のメータリングローラーとそれより下にあるアプリケーションローラーの間の間隙の精密な設定によってアプリケーターローラー上で測定される。コーティングは、アプリケーションローラーに隣接する支持ローラーの周りを通過するにつれてアプリケーションローラーから基体へ移動する。3ロールプロセスと4ロールプロセス双方が一般的である。
グラビアコーティングプロセスは、コーティング浴中で動いている彫刻ローラーに依存し、彫刻ドット又はローラーのラインをコーティング材料で充填する。ローラー上の過剰なコーティングはドクターブレードによって拭き取られ、次にコーティングが彫刻ローラーと加圧ローラーの間を通過するのにつれて基体上に堆積される。
【００５３】
コーティングが基体へ移動する前に中間ローラー上に堆積される場合には、オフセットグラビアが一般的である。
浸漬コーティング又はディップコーティングの単純なプロセスにおいては、基体がコーティングの浴中へディップされ、通常は、基体が浮かび上がるのにつれてコーティングが浴中へ戻ることを可能にするために低粘度を有する。
メータリングロッドコーティングプロセスにおいては、過剰なコーティングは、浴ローラーの上を通過するのにつれて基体上へ堆積される。しばしばメイヤーバーとして知られるワイヤ巻きメータリングロッドは、望ましい量のコーティングが基体上に残存することを可能にする。ロッド上で用いられるワイヤの直径によって量が決定される。
スロットダイプロセスにおいては、コーティングは、重力によって又は加圧下でスロットを経由して基体上へ絞り出される。コーティングが100%固形分である場合には、プロセスは「押出し」と呼ばれ、この場合、ライン速度はしばしば押し出しの速度よりもはるかに速い。このことは、コーティングがスロットの幅よりも相当に細くなることを可能にする。
ギャップ又はナイフオーバーロールコーティングは、基体へ適用されるコーティングに依存し、次に「ナイフ」と支持ローラーの間の「間隙」を通過する。コーティングと基体が通過するのにつれて、過剰がこすり落とされる。
エアーナイフコーティングは、コーティングが基体へ適用され、過剰がエアーナイフから強力なジェットによって「吹き飛ばされる」ものである。この手順は、水性コーティングのために有効である。
カーテンコーティングプロセスにおいては、土台にスロットを備える浴によってコーティングの連続カーテンが2つのコンベヤ間の間隙へ入ることができる。被覆すべき対象物は、制御された速度でコンベヤに沿って通過し、そのようにしてその上面上でコーティングを受ける。
【００５４】
フィルムの乾燥
乾燥ステップもまた、フィルム組成物の均一性を維持することに関しての寄与因子である。制御された乾燥プロセスは、粘度上昇組成物又は、例えばポリマーの選択によって、粘度が制御された組成物がない場合に、フィルム中の成分が凝集する又は集塊する傾向の増大を有しうる場合に特に重要である。制御された乾燥プロセスを必要としない正確な用量を有するフィルムを形成する別の方法は、所定のウェル上でフィルムを注型するものである。この方法において、成分は凝集し得るが、各々のウェルが投薬単位自体を画成し得るので、これにより隣接した剤形への活性物質の移動が生じない。
フィルムを製造するために用いられる一プロセスは、米国特許第7,425,292号明細書に記載されており、この開示内容は本願明細書に全体で援用されている。このプロセスにおいて、フィルムは、流れ移動及び分子間力が凝集体又は集合体を生じることを防止し、このことによりフィルム中の成分の組成上の均一な分布を維持するために熱い空気の流れをフィルムに適用することによって粘弾性的フィルムを急速に形成し; 更に粘弾性フィルムを乾燥して、自立性フィルムを形成することによって調製される。
湿潤フィルム形成マトリックスは、最初に、熱い空気の流れを適用する前に、表面の上側へ送られ得る。湿潤フィルムは、望ましくは、その中に含有する活性物質が分解する前の時間内に空気を除去したマトリックスから形成される。プロセスには、更に、乾燥したフィルムを等しい寸法及び組成上の構造の個々の投薬単位に分割する工程が含まれ得る。所望される場合には、熱い空気の流れが上面に適用されてもよい。このような実施態様において、熱い空気の流れが乾燥の間、フィルムの上面より高速度でフィルムの底面に適用されることが望ましい場合がある。フィルムの最上部を乾燥するために適用される熱い空気の流れは、好ましくは、表面リップリング又はスキニングが生じるより少ない。これによって、スキンで覆われていない表面を通して水の蒸発を可能にしつつ、フィルムが容積測定の均一性を固定する粘度で充分に厚くなることができる。
【００５５】
制御された乾燥プロセス又は急速な乾燥プロセスが用いられる場合、湿潤フィルム中で得られる均一性、又は更に詳しくは、自己凝集しない均一な異種性が維持されるような方法で液体担体がフィルムから除去される。
望ましくは、フィルムは、固体の粘弾性構造が最初に形成され且つフィルムの含有量が「固定」されるように、急速に乾燥される。このことは、乾燥プロセスの初めの数分間、例えば初めの約0.5〜約15分間、望ましくは初めの約10分間、最も望ましくは約4.0分間以内で起こり得る。この急速な乾燥は、乾燥プロセスの開始でフィルムの粘度を増大させることによって、例えばフィルムを乾燥源、例えば熱又は放射エネルギーに最初に曝露することによって達成され得る。急速な乾燥は、フィルム製品の粘度が上記のように活性物質の含有量の均一性を固定する乾燥プロセスの開始で生じ始めることを意味する。フィルム中の最初の伝熱速度が粘弾性フィルム形成を達成するために充分に高くなければならないことから、粘度の急速な増大は乾燥する最初の段階で達成される。
この最初の乾燥段階の間、最上部の空気流の量を制限することが望ましい場合がある。このようにして乾燥を制御すると、従来の乾燥方法から生じる、フィルムの上面の破壊及び再形成が防止される。このことは、フィルムを形成し、それを上側及び底側を有する表面の上側に配置することによって達成される。次に、熱を最初にフィルムの底側に加え、液体担体を蒸発させるか或いは除去するのに必要なエネルギーを得る。このようにして乾燥したフィルムは、風乾フィルム、又は従来の乾燥手段によって乾燥したものと比較して、より急速に且つ均一に乾燥する。最初に最上部及び端部で乾燥する風乾フィルムとは対照的に、底部に熱を加えることによって乾燥したフィルムは、中心部だけでなく端部でも同時に乾燥する。このことは、また、従来の手段によって乾燥させたフィルムで起こる成分の沈降を防止する。
【００５６】
乾燥の間、フィルム形成マトリックスの内部温度は、望ましくは約100℃以下、望ましくは約70℃以下、最も望ましくは約60℃以下である。フィルム内の温度がフィルム形成マトリックス内にある任意の1つ以上の溶媒の沸点より低いようにフィルムを乾燥することが望ましい場合がある。更に、フィルム形成マトリックス内の温度がフィルム内に含有する活性物質の実質的な劣化が生じる温度より低く維持されることが望ましい。しかしながら、フィルムの外側の温度がフィルム内の温度より高く、ある場合には、フィルム内の温度より実質的に高くてもよいことが留意される。フィルムの内部は、その中に含有する活性物質の実質的な劣化が生じるより低い温度で残存する。一般的には、活性物質の劣化が少し起こり得るが、このような劣化は、劣化されない活性物質含有量の均一性が上で示した均一性レベル外にあるように実質的な量を有してはならないことが理解される。すなわち、フィルムから切断される単位用は、相互に又は活性物質の標的レベルから実行可能な劣化されていない活性物質含有量の約10%だけ変動してはならない。
単独で又は上で開示したような他の制御された方法と組み合わせて用いてもよい、他の乾燥プロセスを制御する方法には、フィルムが乾燥する乾燥装置内の湿度を制御し調整することが含まれる。このようにして、フィルムの上面の早すぎる乾燥が回避され得る。
他の乾燥方法は、水の興味深い特性に基づく、Magoonが以前に示したものを追跡する。水は、伝導及び対流によってその周囲の中とその周囲の双方にエネルギーを伝達するが、水は水の中と水へエネルギーを放射するだけである。それ故、Magoonの装置は、その上に果肉が置かれ、赤外線に対して透過性である表面を含んでいる。表面の下側は、温度制御された水浴と接している。水浴温度は、望ましくは水の沸騰温度よりもわずかに低い温度で制御される。湿潤果肉を装置の表面上に置いたときに、これは、「屈折窓(refractance window)」を生成する。このことは、赤外線エネルギーが、果肉によって占有される表面上の領域までだけ、且つ果肉が乾燥するまでだけ、表面を通って放射することが可能であることを意味する。Magoonの装置は、フィルムの成分の凝集の場合を減少させる充分な乾燥時間で本発明のフィルムを与える。
【００５７】
本明細書に記載されている乾燥プロセスの目的は、従来の乾燥方法と関連があり且つ最初にフィルムの上部表面を乾燥して、内部に水分を閉じ込める複雑化、例えば有名な「リップリング」作用を回避するフィルムを乾燥させる方法を提供することである。従来の炉乾燥方法においては、内部に閉じ込められた水分が引き続き蒸発するのにつれて、上面が開いて裂けることにより変化し、次に再形成される。
これらの複雑化は本乾燥方法によって回避され、最初にフィルムの底面を乾燥するか或いはフィルムの上面上のポリマーフィルム形成(スキン)の形成を防止した後にフィルムの深さを乾燥することによって均一なフィルムが提供される。このことは、上記のように熱を加えることによって、或いはフィルム内の水又は他の極性溶媒を蒸発させる放射線(例えば制御マイクロ波)の導入によって達成され得る。いくつかの実施態様において、フィルムは、乾燥の初めの10分以内に、より詳しくは乾燥の初めの4分以内に粘弾性構造を形成するように急速に乾燥させる。望ましくは、フィルムは、ナノ粒子を含む任意の成分が、一緒に望ましくない凝集をしないような急速速度で乾燥させる。湿潤マトリックスを急速に乾燥させることによって、かなりの数のナノ粒子が凝集する時間がない。
【００５８】
更に或いは、乾燥は平衡した流体の流れ、例えば平衡した空気の流れを用いて達成することができ、底部と最上部の空気の流れを制御して、均一のフィルムを得る。この場合には、空気の流れによって発生する力のため、フィルムの最上部に送られる空気の流れは、湿潤フィルム中に存在する粒子の運動を引き起こす状態を生成しないにちがいない。すなわち、この乾燥段階の間に存在する任意の最上部の空気の流れは、フィルム表面の固有粘度を克服するには不充分であるにちがいない。更に、空気からの力のため、フィルムの底部に送られる任意の空気の流れは、望ましくは、フィルムが上へ上がらないように制御されなければならない。空気流が望ましくない凝集又は不均一性を引き起こすマトリックスの中でのスキニング、リップリング、又は粒子の運動を回避するように制御される限り、底部空気流より多くの上部空気流があり得る。制御されない空気流は、フィルムより上か又は下で、最終フィルム製品の不均一性を生成し得る。上面を包囲している領域の湿度レベルもまた、ポリマー表面の早期閉鎖又はスキニングを防止するように適切に調整され得る。
本発明は、組成上の成分の凝集を低減することに注意が払われた場合に例外的に均一なフィルム製品を生じる。混合プロセスにおいて過剰な空気の導入を避けるとともにそれを排除することによって、ポリマーと溶媒を選択して制御可能な粘度を得ることによって及び最初から急速方法でフィルムを乾燥させることによって、このようなフィルムが生じる。種々の乾燥方法には、米国特許第7,425,292号明細書及び同第7,357,891号明細書に示されているものが含まれ、この開示内容は本願明細書に全体で援用されている。
フィルムは、約0.1から約10milまで、又は約10から約30milまで、又は約30milより大きい厚さを有してもよい。
【００５９】
フィルム組成物の押出し
別の実施態様において、本発明のフィルム製品は、注型又は堆積方法よりもむしろ押出しによって形成され得る。押出しは、後述するように、ポリエチレンオキシドベースのポリマー成分を含有するフィルム組成物のために特に有効である。例えば、単軸押出しプロセスは、本発明に従って使われ得る。このような押出しプロセスによれば、溶融されたポリマーに圧力がかかるのでポリマーがダイによって押出されるか又は金型に注入され得る。
PEOポリマー成分を含有するフィルム組成物を形成する押出し方法を使うことが特に望ましい。これらの組成物は、ポリマー成分中にPEO又はPEOブレンドを含有し、添加された可塑剤、及び/又は界面活性剤、及び多価アルコールを本質的に除いてもよい。
組成物は、約90℃未満の処理温度でシートとして押出され得る。押出しは、均一のマトリックスを得るためにローラー又はダイによってフィルム組成物を圧搾することによって処理され得る。次に、押出されたフィルム組成物が、当業者に既知の任意のメカニズムによって冷却される。例えば、チルローラ、空気冷却床、又は水冷却床が使われてもよい。PEOが熱を保持する傾向があることから、冷却工程はPEOポリマー成分を含有するフィルム組成物に特に望ましい。所望されるように、このようにして形成されたシートは、種々の形状に形成され得る。
【００６０】
フィルムの使用
本発明のフィルムは、多くの使用に充分に適している。フィルムの成分の高程度の均一性は、医薬剤を組み込むのに特によく適するようにする。更にまた、フィルムの構成に用いられるポリマーは、フィルムの崩壊時間の範囲を可能にするように選ばれ得る。フィルムが崩壊する時間の変動又は延長は、活性物質が放出される速度にわたって制御を達成することができ、持続放出デリバリーシステムを可能にする。更に、フィルムは、粘膜を有するものを含む、皮膚及び他の体表面にナノ粒子を投与するために用いることができる。
フィルムは、局所、経口、又は望まれる他の任意の投与によってナノ粒子を投与するために用いることができる。フィルムは、また、適切な液体担体中で再構成され、引き続き注射又は注入によって投与されてもよい。投与は、上記のようにフィルムを調製し、フィルムを哺乳類の皮膚又は粘膜面に導入し、必要な場合には、例えば、フィルムを湿潤することによって達成され得る。所望される場合には、このフィルムが調製され、第2の層又は支持体層に付着させてもよく、使用、すなわち皮膚への適用の前に取り除かれる。接着剤はフィルムを支持材料又はバッキング材料に取り付けるために用いてもよく、それは当該技術において既知のいずれであってもよく、好ましくは水溶性でない。接着剤が用いられる場合には、望ましくは、活性物質の特性を変えない接着剤である。粘膜付着性組成物もまた、有効である。フィルム組成物は、多くの場合、粘膜付着剤自体として役に立つ。
本発明のフィルムは、湿潤したときに、すなわち、水又は唾液のような湿潤剤との接触によって急速に溶解するフィルムの傾向を利用している。ナノ粒子は、本発明に従ってフィルムを調製し、それを液体に導入し、フィルムを溶解させることができることによって、液体に導入され得る。このことを用いて、ナノ粒子の液体剤形を調製することができ、次に使用者に投与され得る。
【実施例】
【００６１】
下記の実験は使用者が1つの投薬単位を用いることができ、片頭痛又は他の中枢神経系関連疼痛障害に伴う疼痛軽減と嘔気及び/又は嘔吐の軽減との望ましい迅速開始を達成する1つの投薬フォーマットに抗嘔吐薬と抗片頭痛薬剤を併用する実施例である。このことは、1つの投薬だけを服用することを必要とする使用者にだけでなく、1つの処方だけを必要とし、コストが安くなり且つ間違った薬又は順番誤りの投薬法を用いる際にエラーの可能性が少なくなることにつながるので有効である。
実施例1〜4は、1つのフィルム投薬フォーマットにこれらの組み合わせを有する複数のフィルムの使用を示すものである。単層フィルム又は多層フィルムを用いることができるが、この実施態様においては、相互に物理的に分離した第1及び第2の活性成分を維持するために多層フィルムが用いられる。例えば、このような物理的分離は、一方の活性成分が酸性であり、もう一方の活性成分が塩基性である場合に必要とされ得る。多層フィルムを調製する任意の望ましい方法を用いることができ、例えば、メルトラミネート法、溶剤ラミネート法、接着ラミネート法、既に形成された活性物質含有層のスロットダイコーティング等を含める。
実施例5は、単層用量に抗嘔吐化合物と抗片頭痛化合物の双方の組み合わせを示すものである。この実施態様は、抗嘔吐化合物と抗片頭痛化合物が化学的に適合するので、物理的分離の必要がない場合に、非常に有効である。
実施例6は、活性物質の一方に徐放性コーティングを有する、単一用量製剤への抗嘔吐化合物と抗片頭痛化合物双方の組み合わせを示すものである。このことは、活性物質の徐放を可能にするだけでなく、2つの活性成分の物理的分離を維持するのにも有効である。例えば、このような物理的分離は、一方の活性物質が酸性であり、もう一方が塩基性である場合に、必要とされ得る。
最後に、実施例7及び8(添付の図1及び2と共に)は、行われた動物実験及び臨床ヒト研究を示すものである。これらの研究は、試験した抗片頭痛薬に対して迅速な作用開始を明らかに示ものである。これらの実施例において説明され図に見られるように、有意な及び有益な結果は本発明の投与によって達成される。
【００６２】
実施例1 - 併用製品へラミネートするための10mgのリザトリプタン活性物質フィルム製剤
フィルム製剤を下記の成分によって調製した:
1. 2.044g(25.545%)のポリエチレンオキシドWSR N80 LEO
2. 1.022g(12.772%)のHPMC E15
3. 0.510g(6.375%)のグリセリン
4. 0.510g(6.375%)の固形分及び0.170gの水を含有する0.680gのマルチトールシロップ
5. 0.040g(0.500%)のペセオール
6. 3.875g(48.433%)のリザトリプタン安息香酸塩
7. 11.830gの蒸留水
成分3、4、5及び7を作製したガラスボウルに添加した。次に、成分1、2、及び6のブレンドをボウルに添加した。ボウルの内容物をほんの少しの間手でスパチュラによって撹拌して、混合を達成した。ゲートインペラスターラーを備えた上部をボウル上に配置した。デグッサデンタルマルチバックコンパクトを用いて後述するように溶液を調製した:
【００６３】
I. 60%の真空中 (18.5inHg) 175rpmで撹拌する、40分間
II. 90%の真空中 (26inHg) 175rpmで撹拌する、40分間
III. 95%の真空中 (27inHg) 175rpmで撹拌する、12分間
IV. 98%の真空中 (28inHg) 175rpmで撹拌する、8分間
V. 実験中に失われる水を補償するために蒸留水を添加した。
VI. 100%の真空中 (29inHg) 150rpmで撹拌する、8分間
溶液を、6330Lの紙基体の非光沢側に455ミクロンに設定されたマイクロメーター調節可能なウェッジバーを有するK-コントロールコーターを用いて湿潤フィルムへ注型した。フィルムを80℃の対流空気炉内で24分間乾燥した。フィルムを28〜32mgの範囲にある計量した10×22mmのストリップに切断した。フィルムは、1.96%の水分含量を有した。乾燥ストリップ標的質量は30mgであり、10mgのリザトリプタン塩基に等価である14.53mgのリザトリプタン安息香酸塩の投薬量を得た。水分含量の割合を占める標的ストリップ質量は、30.6mgであった。
【００６４】
実施例2 - 併用製品へラミネートするための8mgのオンダンセトロン密封フィルム製剤
フィルム製剤を下記の成分によって調製した:
1. 6.840g(28.740%)のポリエチレンオキシドWSR N80 LEO
2. 3.420g(14.370%)のHPMC E15
3. 1.709g(7.185%)のグリセリン
4. 1.709g(7.185%)の固形分及び0.570gの水を含有する2.279gのマルチトールシロップ
5. 3.173g(13.330%)のオンダンセトロン塩基
6. 2.380g(10.000%)のペパーミント2303香味剤
7. 1.916g(8.050%)のCal Essence 450 PCC
8. 1.666g(7.000%)のアセスルファムK
9. 0.238g(1.000%)重炭酸ナトリウム
10. 0.238g(1.000%)のCab-O-Sil M-5P
11. 0.238g(1.000%)の二酸化チタン
12. 0.119g(0.500%)のMagna Sweet 100
13. 0.025g(0.100%)のブチル化ヒドロキシトルエン
14. 0.119g(0.500%)のペセオール
15. 0.010g(0.040%)のFD & C Blue # 1 Granular
16. 45.63gの蒸留水
成分3、4、11、14、15、及び16を作製したガラスボウルに添加した。次に、成分1、2、8、及び12のブレンドをボウルに添加した。ボウルの内容物をほんの少しの間手でスパチュラによって撹拌して、混合を達成した。ゲートインペラスターラーを備えた上部をボウル上に配置した。デグッサデンタルマルチバックコンパクトを用いて後述するように溶液を調製した:
【００６５】
I. 60%の真空中 (18.5inHg) 125rpmで撹拌する、40分間
II. 90%の真空中 (26inHg) 125rpmで撹拌する、40分間
III. 95%の真空中 (27inHg) 125rpmで撹拌する、20分間
IV. 98%の真空中 (28inHg) 125rpmで撹拌する、12分間
V. マジックブレンダで粉砕することによって調製した成分5、7、9、及び10のブレンドを添加した;
VI. 98%の真空中 (28inHg) 150rpmで撹拌する、4分間
VII. 98%の真空中 (28inHg) 125rpmで撹拌する、4分間
VIII. 成分6及び13の溶液を添加した;
IX. 実験中に失われる水を補償するために蒸留水を添加した。
X. 100%の真空中 (Hgin29) 150rpm = 撹拌、4分間;
XI. 100%の真空中 (29inHg) 125rpmで撹拌する、4分間
溶液を、マイラー基体上に810ミクロンに設定されたマイクロメーター調節可能なウェッジバーを有するK-コントロールコーターを用いて湿潤フィルムへ注型した。フィルムを80℃の対流空気炉内で28分間乾燥した。フィルムを58〜63mgの範囲にある計量した14×22mmのストリップに切断した。フィルムは、1.59%の水分含量を有した。乾燥ストリップ標的質量は60mgであり、8mgのオンダンセトロン塩基の投薬量を得た。水分含量の割合を占める標的ストリップ質量は、60.97mgであった。
【００６６】
実施例3 - 10mgのリザトリプタン製剤及び8mgのオンダンセトロン製剤をヒートラミネートして、リザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製剤を得る
実施例1に記載されている10mgのリザトリプタン製剤の10×22mmのフィルムストリップを、実施例2に記載されている8mgのオンダンセトロン製剤の14×22mmのフィルムストリップ上に配置した。これらの2つのストリップを、HDPE被覆6330Lの紙基体の折り畳まれたシートにはさみ、4の熱処理を用いてGBC熱シーラーH212を2回通過させた。ラミネートした2層のストリップを冷却した後に紙基体から取り出した。2つのフィルムストリップは、ヒートラミネーション技術を用いてリザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製品にうまくラミネートされた。
【００６７】
実施例4 - 10mgのリザトリプタン製剤及び8mgのオンダンセトロン製剤を溶剤ラミネートして、リザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製剤を得る
実施例1に記載されている10mgのリザトリプタン製剤の10×22mmのフィルムストリップ及び実施例2に記載されている8mgのオンダンセトロン製剤の14×22mmのフィルムストリップをエタノール中の27%プラスドンK-29/32(PVP)溶液(ISP Technologies)で片面上に湿潤させた。フィルムの2つの湿潤面を一緒に配置して、結合し、80℃対流空気炉に入れて、10分間乾燥した。ラミネートした2層のストリップを冷却した後に炉から取り出した。2つのフィルムストリップは、溶剤ラミネーション技術を用いてリザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製品にうまくラミネートされた。
【００６８】
実施例5 - リザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製剤
フィルム製剤を下記の成分によって調製した:
1. 7.839g(31.608%)のHPMC E15
2. 4.106g(16.557%)のポリエチレンオキシドWSR N80 LEO
3.  2.986g(12.041%)の固形分及び0.995gの水を含有する3.981gのマルチトールシロップ
4. 0.992g(4.000%)のアセスルファムK
5. 5.148g(20.757%)のリザトリプタン安息香酸塩
6. 2.834g(11.429%)のオンダンセトロン塩基
7. 0.850g(3.429%)のペパーミント2303香味剤
8. 0.044g(0.179%)のペセオール
9. 54.205gの蒸留水
成分3、8、及び9を作製したガラスボウルに添加した。次に、成分1、2、4、及び5のブレンドをボウルに添加した。ボウルの内容物をほんの少しの間手でスパチュラによって撹拌して、混合を達成した。ゲートインペラスターラーを備えた上部をボウル上に配置した。ボウルにVariac制御加熱マントルを備え、加熱のスイッチを入れた。デグッサデンタルマルチバックコンパクトを用いて後述するように溶液を調製した:
【００６９】
I. 60%の真空中 (18.5inHg) 及び50℃において125rpmで撹拌する、40分間
II. 0%の真空中及び58℃において125rpmで撹拌する、20分間
III. 熱を遮断し、加熱マントルを取り除いた。
IV. 実験中に失われる水を補償するために蒸留水を添加した。
V. 60%の真空中 (18.5inHg) 125rpmで撹拌する、40分間
VI. 90%の真空中 (26inHg) 125rpmで撹拌する、40分間
VII. 95%の真空中 (27inHg) 125rpmで撹拌する、20分間
VIII. 成分6を添加した。
IX. 98%の真空中 (28inHg) 150rpmで撹拌する、12分間
X. 成分7を添加した。
XI. 実験中に失われる水を補償するために蒸留水を添加した。
XII. 100%の真空中 (29inHg) 150rpmで撹拌する、8分間
溶液を、マイラー基体上に7000ミクロンに設定されたマイクロメーター調節可能なウェッジバーを有するK-コントロールコーターを用いて湿潤フィルムへ注型した。フィルムを80℃の対流空気炉内で24分間乾燥した。フィルムを67〜74mgの範囲にある計量した22×20mmのストリップに切断した。フィルムは、0.64%の水分含量を有した。乾燥ストリップ標的質量は70mgであり、10mgリザトリプタン塩基に等価である14.53mgのリザトリプタン安息香酸塩の投薬量を得るとともに8mgのオンダンセトロン塩基を得た。水分含量の割合を占める標的ストリップ質量は、70.45mgであった。
【００７０】
実施例6 - 味のマスキングポリマー(NB10014-158)を有するリザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製剤
フィルム製剤を下記の成分によって調製した:
1.564g(25.230%)のHPMC E15
2. 0.819g(13.216%)のポリエチレンオキシドWSR N80 LEO
3. 0.596g(9.611%)の固形分及び0.199gの水を含有する0.795gのマルチトールシロップ
4. 0.248g(4.000%)のアセスルファムK
5. 1.287g(20.757%)のリザトリプタン安息香酸塩
6. 1.417g(22.857%)のオンダンセトロン塩基と味のマスキングポリマー(50%オンダンセトロン及び50%味のマスキングポリマー)(60メッシュ未満の粒子径)
7. 0.213g(3.429%)のペパーミント2303香味剤
8. 0.044g(0.714%)の二酸化チタン
9. 0.011g(0.179%)のペセオール
10. 0.0004g(0.007%)のFD  & C Blue # 1 Granular
11. 13.601gの蒸留水
成分3、8、9、10、及び11を作製したガラスボウルに添加した。次に、成分1、2、4、及び5のブレンドをボウルに添加した。ボウルの内容物をほんの少しの間手でスパチュラによって撹拌して、混合を達成した。ゲートインペラスターラーを備えた上部をボウル上に配置した。ボウルにVariac制御加熱マントルを備え、加熱のスイッチを入れた。デグッサデンタルマルチバックコンパクトを用いて後述するように溶液を調製した:
【００７１】
I. 60%の真空中 (18.5inHg) 及び58℃において125rpmで撹拌する、8分間
II. 0%の真空中及び36℃において125rpmで撹拌する、20分間
III. 熱を遮断し、加熱マントルを取り除いた。
IV. 実験中に失われる水を補償するために蒸留水を添加した。
V. 60%の真空中 (18.5inHg) 125rpmで撹拌する、40分間
VI. 90%の真空中 (26inHg) 125rpmで撹拌する、40分間
VII. 95%の真空中 (27inHg) 125rpmで撹拌する、20分間
VIII. 98%の真空中 (28inHg) 150rpmで撹拌する、12分間
IX. 100%の真空中 (29inHg) 125rpmで撹拌する、4分間
X. 成分7を添加した。
XI. 実験中に失われる水を補償するために蒸留水を添加した。
XII. 100%の真空中 (29inHg) 125rpmで撹拌する、4分間
XIII. 成分6を添加した。
XIV. 実験中に失われる水を補償するために蒸留水を添加した。
XV. 100%の真空中 (29inHg) 150rpmで撹拌する、8分間
溶液を、マイラー基体上に7000ミクロンに設定されたマイクロメーター調節可能なウェッジバーを有するK-コントロールコーターを用いて湿潤フィルムへ注型した。フィルムを80℃の対流空気炉内で26分間乾燥した。フィルムを64〜73mgの範囲にある計量した22×20mmのストリップに切断した。フィルムは、1.60%の水分含量を有した。乾燥ストリップ標的質量は70mgであり、10mgのリザトリプタン塩基に等価である14.53gのリザトリプタン安息香酸塩の投薬量を得るとともに8mgのオンダンセトロン塩基の投薬量を得た。水分含量の割合を占める標的ストリップ質量は、71.14mgであった。
【００７２】
実施例7 - 10mgのリザトリプタン製剤の組成及び手順並びにミニブタ実験の結果
フィルム組成物を下記の表1に示される処方に従って調製した:
【００７３】
表1 - 10mgのリザトリプタン塩基(安息香酸塩として添加される)製剤
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*    14.53mgのリザトリプタン安息香酸塩は、10mgのリザトリプタン塩基に等価である
【００７４】
フィルム製品を以下の通り製造した: マルチトールシロップ、メントール香味剤、二酸化チタン、及び蒸留水を作製したガラスボウルに添加した。次に、HPMC E15、ポリエチレンオキシドWSR N80 LEO、スクラロース、及びリザトリプタン安息香酸塩のブレンドをボウルに添加した。ボウルの内容物をほんの少しの間手でスパチュラによって撹拌して、混合を達成した。ゲートインペラスターラーを備えた上部をボウル上に配置した。デグッサデンタルマルチバックコンパクトを用いて後述するように溶液を調製した:
I. 60%の真空中 (18.5inHg) 175rpmで撹拌する、40分間
II. 90%の真空中 (26inHg) 175rpmで撹拌する、40分間
III. 95%の真空中 (27inHg) 125rpmで撹拌する、12分間
IV. 98%の真空中 (28inHg) 125rpmで撹拌する、8分間
V. ペパーミント2303香味剤中のブチル化ヒドロキシトルエンの溶液を添加した。
VI. 実験中に失われる水を補償するために蒸留水を添加した。
VII. 100%の真空 (29inHg) 中125rpmで撹拌する、8分間
【００７５】
溶液を、6330Lの紙基体の非光沢側上に320ミクロンで設定されたマイクロメーター調節可能なウェッジバーを有するK-コントロールコーターを用いて湿潤フィルムへ注型した。フィルムを80℃の対流空気炉内で17分間乾燥した。フィルムを39〜42mgの範囲にある計量した26×22mmのストリップに切断した。フィルムは、2.33%の水分含量を有した。乾燥ストリップ標的質量は40mgであり、10mgのリザトリプタン塩基に等価である14.53mgのリザトリプタン安息香酸塩の投薬量を得た。水分含量を占める標的ストリップ質量は、40.95mgであった。
フィルムをミニブタに投与し、リザトリプタン血漿中濃度(ng/mL)を投与後10分毎に300分間測定した。マクサルトも投与し、リザトリプタン血漿中濃度を投与後10分毎に300分間測定した。リザトリプタン血漿中濃度の結果を図1に示す。
図1で分かるように、治療濃度域への作用開始は、RLD(マクサルト)に対する70〜75分と比較して本発明の組み合わせ製品には15分程度で生じた。このことは、本発明の製品に対する活性の5倍急速な開始を実証するものである。
【００７６】
実施例8 - 10mgのリザトリプタン臨床研究のための組成及び手順 
フィルム製品を下記の表2に示される成分を用いて調製した。製剤を実施例5に記載されものと同様の手順を用いて調製した。得られたフィルムを、製品を被検者の口の中の舌下に配置することによってヒト被検者に与えた。
【００７７】
表2: 臨床研究のためのフィルム製剤
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【００７８】
本発明のフィルム製剤を12人の被検者に与え、舌下に配置した。被検者のリザトリプタン血漿中濃度を投与後720分にわたって種々の間隔で測定した。マクサルトを12人の被検者に与えた。被検者におけるリザトリプタン血漿中濃度を投与後720分にわたって種々の間隔(しかし、リザトリプタンと同じ間隔)で測定した。結果を図2に示す。
実施例7のミニブタ実験とあまりにも同様に、図2に示されるヒト臨床研究は、市販品-マクサルトと比較して本発明の製品のより迅速な作用開始を示している。
【００７９】
実施例9 - 10/8mgのリザトリプタン/オンダンセトロン製剤の組成及び手順並びにミニブタ実験の結果
リザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)併用製剤を下記の表3に示される処方に従って味のマスキングポリマーを含めずに調製した:
【００８０】
表3:リザトリプタン/オンダンセトロン(10/8mg)製剤
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【００８１】
フィルムをミニブタに投与し、リザトリプタンとオンダンセトロンの血漿中濃度(ng/mL)を投与後30分毎に8時間測定した。
リザトリプタン血漿中濃度の結果を図3に示し、オンダンセトロン血漿中濃度の結果を図4に示す。
リザトリプタンとオンダンセトロン双方のミニブタに対するCmaxレベルはブタ間で変動するが、結果は、コンボ製品で一緒に併用した場合、活性物質リザトリプタンとオンダンセトロンが共に容易に吸収されることを明らかに示している。実際に、ブタのうちの2匹がCmaxの図1のマクサルトに対してCmaxで非常に改良された吸収を示したように、リザトリプタンが併用でより良好に吸収されることは明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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