(57)【要約】本明細書に記載されているのは、カリウムチャネル遮断剤の１種または複数種の有効量および後期ナトリウムチャネル遮断剤の１種または複数種の有効量の投与を含む、心房細動および／または心房粗動の処置または予防のための方法である。その上提供されるのは、心室および心房の律動および拍動数をモジュレートするための方法である。さらに提供されるのは、こうした組合せ投与に対して適切である医薬製剤である。別の態様において、１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を投与することを含む、カリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用の低減を必要とするヒト患者におけるカリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用を低減するための方法が提供される。
2015504923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心房細動および／または心房粗動の処置または予防を必要とするヒト患者における心房細動および／または心房粗動を処置または予防するための方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項２】
前記カリウムチャネル遮断剤および前記後期ナトリウムチャネル遮断剤が別々に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カリウムチャネル遮断剤および前記後期ナトリウムチャネル遮断剤が静脈内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記カリウムチャネル遮断剤および前記後期ナトリウムチャネル遮断剤が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記カリウムチャネル遮断剤および前記後期ナトリウムチャネル遮断剤が組合せ投与単位として投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
カリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用の低減を必要とするヒト患者におけるカリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用を低減するための方法であって、前記方法は、１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項７】
後期ナトリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用の低減を必要とするヒト患者における後期ナトリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用を低減するための方法であって、前記方法は、カリウムチャネル遮断剤の１種または複数種の有効量を投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項８】
１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を投与する工程を含む、カリウムチャネル遮断剤の治療有効用量を低減するための方法であって、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項９】
１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤の有効量を投与する工程を含む、後期ナトリウムチャネル遮断剤の治療有効用量を低減するための方法であって、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項１０】
ヒト患者におけるＱＴ間隔の延長を低減するための方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネルカリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項１１】
カリウムチャネル遮断剤によって引き起こされるヒト患者におけるＱＴ間隔の延長を低減するための方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項１２】
心室および／または心房の拍動数のモジュレートを必要とするヒト患者における心室および／または心房の拍動数をモジュレートするための方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項１３】
心房拍動数が高い場合にＡＶ伝導が遅延する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
心房拍動数が減少する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
心拍数が洞律動中に有意に減少しない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
心室および／または心房の律動のモジュレートを必要とするヒト患者における心室および／または心房の律動をモジュレートするための方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項１７】
前記患者の洞律動が維持される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
心室および／または心房の律動および拍動数の制御を必要とするヒト患者における心室および／または心房の律動および拍動数の制御を提供するための方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項１９】
前記患者が心房細動に罹患している、請求項１２、１６または１８に記載の方法。
【請求項２０】
トルサード・ド・ポワント心室頻脈の低減または予防を必要とするヒト患者におけるトルサード・ド・ポワント心室頻脈を低減または予防するための方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項２１】
心室細動に感受性のヒト患者における心室細動を予防する方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含む、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項２２】
電気的および構造的リモデリングのモジュレートを必要とするヒト患者における電気的および構造的リモデリングをモジュレートするための方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項２３】
上室性頻脈性不整脈または心室性頻脈性不整脈の処置または予防を必要とするヒト患者における上室性頻脈性不整脈または心室性頻脈性不整脈を処置または予防する方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項２４】
心房細動および／または心房粗動に罹患しているヒト患者における入院および／または死亡を予防する方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項２５】
脳卒中および／またはうっ血性心不全の予防を必要とするヒト患者における脳卒中および／またはうっ血性心不全を予防する方法であって、前記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を前記患者に投与する工程を含み、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、方法。
【請求項２６】
１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤が式Ｉ：
【化１１】
2015504923.tif 000016
（式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ１０は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５、−Ｌ−Ｒ５、−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｒ５または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５であり、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であるが、ただし、Ｒ２が−Ｌ−Ｒ５または−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５である場合、Ｌは−Ｏ−でも−Ｓ−でも−ＮＨＳ（Ｏ）２−でも−ＮＨＣ（Ｏ）−でもないという条件であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、重水素、またはヘテロアリールで任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、またはヘテロアリールで任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択によりさらに置換されており、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択によりさらに置換されており、
Ｒ１７は、ハロ、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２２は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルもしくはシクロアルキルで任意選択によりさらに置換されているか、または
Ｒ２０およびＲ２２が、共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０およびＲ２２は一緒になってヘテロ環式環またはヘテロアリール環を形成することができ、これは次いで、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、
各Ｒ２６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１個から３個の置換基でさらに置換されていてよい）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化１２】
2015504923.tif 000017
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１０は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５であり、
Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択によりさらに置換されており、
Ｒ２０およびＲ２２は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されているか、または
Ｒ２０およびＲ２２が、共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０およびＲ２２は一緒になってヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環を形成することができ、これは次いで、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、
各Ｒ２６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１個から３個の置換基でさらに置換されていてよい）
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、
４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、
４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、７−（４−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、および
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤が、ブレチリウム、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、アジミリド、ブレチリウムクロフィリウム、Ｅ−４０３１、ニフェカラント、テジサミル、セマチリド、ファムプリジンおよびテルチアピンからなる群から選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤および１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤の有効量ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬製剤であって、前記カリウムチャネル遮断剤がＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である、医薬製剤。
【請求項３１】
静脈内投与のために製剤化された、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
経口投与のために製剤化された、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
錠剤形態またはカプセル剤形態である、請求項３２に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／５９１，７３４号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。この米国仮特許出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、１種または複数種の後期ナトリウムイオンチャネル遮断剤および１種または複数種のカリウムイオンチャネル遮断剤の有効量の投与によって、心房細動および／または心房粗動を処置および／または予防する方法に関する。本開示は、こうした投与に対して適切である医薬製剤にも関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
心房細動（ＡＦ）は最も流布している不整脈であり、この発生率は年齢とともに増加する。８０歳を超える全ての人々の８％がこの型の異常心律動を経験しており、ＡＦは心臓律動障害のための入院の３分の１を占めると推定される。米国単独で、２２０万を超える人々がＡＦを有すると考えられる。Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２００６年１１４巻（７号）：ｅ２５７〜３５４頁。心房細動はしばしば無症状であるが、それは動悸または胸痛を引き起こす可能性がある。心房細動の延長は、しばしば、うっ血性心不全および／または脳卒中の発生をもたらす。心不全は、心臓が心臓効率の低下を補おうと試みると発生し、一方脳卒中は、血栓が心房中で形成され、血流に入り、脳中に留まる場合に生じる可能性がある。肺塞栓もこの方式で発生する可能性がある。
【０００４】
ＡＦを処置するための現在の方法としては、電気的および／または化学的心臓除細動およびレーザーアブレーションが挙げられる。ワルファリン、ダビガトランおよびヘパリンなどの抗凝固剤は、典型的に、脳卒中を回避するために処方される。現在では拍動数制御と律動制御との間の選択に関して一部の論議がある（Ｒｏｙら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００８年３５８巻：２５号；２６６７〜２６７７頁を参照されたい）が、拍動数制御は典型的に、ベータ遮断剤、強心性配糖体、およびカルシウムチャネル遮断剤の使用によって達成される。
【０００５】
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＣｌ−などの特定イオンが通過することができる水性経路を提供するタンパク質である。Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ、１０４巻、８７〜９８頁、１９９８年。カリウムチャネルは、イオンチャネルの最も大きくかつ最も多様なサブグループを表し、それらは、膜電位を調節すること、および細胞興奮性を制御することにおいて中心的役割を担っている。ＡｒｍｓｔｒｏｎｇおよびＨｉｌｌｅ、Ｎｅｕｒｏｎ、２０巻、３７１〜３８０頁、１９９８年。カリウムチャネルは、それらのアミノ酸配列およびそれらの生物物理学的特性に基づいて遺伝子ファミリーにカテゴリー化されている。
【０００６】
カリウムチャネルをモジュレートする化合物は、心血管、ニューロン、聴覚性、腎性、代謝性および細胞増殖を含めたいくつかの疾患領域において多重治療的用途を有する。Ｓｈｉｅｈら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ５２巻（４号）、５５７〜５９４頁、２０００年；Ｆｏｒｄら、Ｐｒｏｇ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ、５８巻、１３３〜１６８頁、２００２年。より具体的には、Ｋｖ４．３、Ｋｉｒ２．１、ＨＥＲＧ、ＫＶＬＱＴ１／ｍｉｎＫ、およびＫｖ１．５などのカリウムチャネルは、心臓心房筋細胞において活動電位の再分極相に関与する。これらのカリウムチャネルサブタイプは、ＱＴ延長症候群、肥大化、心室細動および心房細動を含めた心血管の疾患および障害を伴い、これらの全ては、心臓の不全および致死を引き起こすことがある。Ｍａｒｂａｎ、Ｎａｔｕｒｅ、４１５巻、２１３〜２１８頁、２００２年。
【０００７】
伝統的な、および新規のクラスＩＩＩ抗不整脈カリウムチャネル遮断剤は、Ｋｖ１．５またはＫｖ（ｕｒ）を直接モジュレートすることによって作用機序を有すると報告されている。公知のクラスＩＩＩ抗不整脈薬のアンバシリド（Ｆｅｎｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２８１巻（１号）、３８４〜３９２頁、１９９７年）、キニジン（Ｗａｎｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２７２巻（１号）、１８４〜１９６頁、１９９５年）、クロフィリウム（Ｍａｌａｙｅｖら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏ、１４７巻（１号）、１９８〜２０５頁、１９９５年）およびベルトサミル（Ｇｏｄｒｅａｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ３００巻（２号）、６１２〜６２０頁、２００２年）は、全て、ヒト心房筋細胞におけるＫｖ（ｕｒ）カリウムチャネル遮断剤として報告されている。新規のベンゾピラン誘導体であるＮＩＰ−１４２は、インビボイヌ科動物モデルにおいてＫｖ１．５チャネルを遮断し、心房不応期を延長し、心房細動および粗動を終結させ（Ｍａｔｓｕｄａら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ、６８巻、２０１７〜２０２４頁、２００１年）、Ｓ９９４７は、アフリカツメガエル卵母細胞およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の両方において安定して発現されるＫｖ１．５、ならびに天然のラットおよびヒト心筋細胞中のＫｖ（ｕｒ）を阻害した（Ｂａｃｈｍａｎｎら、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３６４巻（５号）、４７２〜４７８頁、２００１年）。他に、Ｋｖ１．５またはＫｖ（ｕｒ）を標的とする他の新規のカリウムチャネルモジュレーターが、心不整脈の処置に関して記載されており、これらとしては、ビフェニル（Ｐｅｕｋｅｒｔら、Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２月１３日；４６巻（４号）：４８６〜９８頁、２００３年）、チオフェンカルボン酸アミド（ＷＯ２００２／４８１３１）、ビスアリール誘導体（ＷＯ２００２／４４１３７、ＷＯ２００２／４６１６２）、カルボンアミド誘導体（ＷＯ２００１／００５７３、ＷＯ２００１／２５１８９）、アントラニル（ａｎｔｈｒａｎｉｌｌｉｃ）酸アミド（ＷＯ２００２／１００８２５、ＷＯ２００２／０８８０７３、ＷＯ２００２／０８７５６８）、ジヒドロピリミジン（ＷＯ２００１／４０２３１）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）誘導体（ＷＯ２００３／０６３７９７）、インダン誘導体（ＷＯ２００１／４６１５５、ＷＯ１９９８／０４５２１）、テトラリンベンゾシクロヘプタン誘導体（ＷＯ１９９９／３７６０７）、チアゾリドンおよびメタチアザノン誘導体（ＷＯ１９９９／６２８９１）、ベンズアミド誘導体（ＷＯ２０００／２５７７４）、イソキノリン誘導体（ＷＯ２００２／２４６５５）、ピリダジノン誘導体（ＷＯ１９９８／１８４７５、ＷＯ１９９８／１８４７６）、クロマン誘導体（ＷＯ１９９８／０４５４２）、ベンゾピラン誘導体（ＷＯ２００１／２１６１０、ＷＯ２００３／０００６７５、ＷＯ２００１／２１６０９、ＷＯ２００１／２５２２４、ＷＯ２００２／０６４５８１）、ベンゾオキサジン誘導体（ＷＯ２０００／１２４９２）、ならびに海洋材料から精製された新規化合物Ａ１９９８（ＸｕおよびＸｕ、Ｙｉ  Ｃｈｕａｎ  Ｘ���ｅ  Ｂａｏ、２７巻（３号）、１９５〜２０１頁、２０００年）が挙げられる。
【０００８】
Ｋｖ１．５またはＫｖ（ｕｒ）チャネルに加えて、追加のカリウムチャネルもＡＦの処置に関与する。ＩＫＡＣｈは、哺乳動物の心拍数の調節において重要な役割を担う内向き整流性カリウムチャネルである。より具体的には、ＩＫＡＣｈは、Ｋｉｒ３．１／３．４イオンチャネル遺伝子によってコードされているアセチルコリン活性化カリウム電流であり、心房細動のための新たな治療剤の開発のための新興のイオンチャネル標的である。ＩＫＡＣｈは心房においてのみ発現し、ＩＫＡＣｈの阻害は、心房細動のエピソードを経験した患者における洞調律を維持すると予想される。ＩＫＡＣｈは、百日咳毒素感受性ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧベータガンマサブユニットとの直接的相互作用によって活性化される。
【０００９】
後期ナトリウム電流（ＩＮａＬ）は、心筋細胞およびニューロンの速いＮａ＋電流の持続構成成分である。多くの一般的な神経および心臓の状態は、哺乳動物における電気および収縮機能不全の両方の発病に寄与する異常ＩＮａＬ増強を伴う。例えば、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １１９巻（２００８年）３２６〜３３９頁を参照されたい。したがって、哺乳動物におけるＩＮａＬを選択的に阻害する医薬化合物は、こうした疾患状態を処置するのに有用である。
【００１０】
ＩＮａＬの選択的阻害剤の一例は、慢性アンギナの処置のためにＦＤＡによって認可された化合物ＲＡＮＥＸＡ（登録商標）である。ＲＡＮＥＸＡ（登録商標）は、虚血、再灌流損傷、不整脈および不安定アンギナを含めた様々な心血管疾患の処置にも、そして糖尿病の処置にも有用であることが示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００２／４８１３１号
【特許文献２】国際公開第２００２／４４１３７号
【特許文献３】国際公開第２００２／４６１６２号
【特許文献４】国際公開第２００１／００５７３号
【特許文献５】国際公開第２００１／２５１８９号
【特許文献６】国際公開第２００２／１００８２５号
【特許文献７】国際公開第２００２／０８８０７３号
【特許文献８】国際公開第２００２／０８７５６８号
【特許文献９】国際公開第２００１／４０２３１号
【特許文献１０】国際公開第２００３／０６３７９７号
【特許文献１１】国際公開第２００１／４６１５５号
【特許文献１２】国際公開第１９９８／０４５２１号
【特許文献１３】国際公開第１９９９／３７６０７号
【特許文献１４】国際公開第１９９９／６２８９１号
【特許文献１５】国際公開第２０００／２５７７４号
【特許文献１６】国際公開第２００２／２４６５５号
【特許文献１７】国際公開第１９９８／１８４７５号
【特許文献１８】国際公開第１９９８／１８４７６号
【特許文献１９】国際公開第１９９８／０４５４２号
【特許文献２０】国際公開第２００１／２１６１０号
【特許文献２１】国際公開第２００３／０００６７５号
【特許文献２２】国際公開第２００１／２１６０９号
【特許文献２３】国際公開第２００１／２５２２４号
【特許文献２４】国際公開第２００２／０６４５８１号
【特許文献２５】国際公開第２０００／１２４９２号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６年、１１４巻（７号）、ｅ２５７〜３５４頁
【非特許文献２】Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ、１０４巻、８７〜９８頁、１９９８年
【非特許文献３】ＡｒｍｓｔｒｏｎｇおよびＨｉｌｌｅ、Ｎｅｕｒｏｎ、２０巻、３７１〜３８０頁、１９９８年
【非特許文献４】Ｓｈｉｅｈら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ、５２巻（４号）、５５７〜５９４頁、２０００年
【非特許文献５】Ｆｏｒｄら、Ｐｒｏｇ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ、５８巻、１３３〜１６８頁、２００２年
【非特許文献６】Ｍａｒｂａｎ、Ｎａｔｕｒｅ、４１５巻、２１３〜２１８頁、２００２年
【非特許文献７】Ｆｅｎｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２８１巻（１号）、３８４〜３９２頁、１９９７年
【非特許文献８】Ｗａｎｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２７２巻（１号）、１８４〜１９６頁、１９９５年
【非特許文献９】Ｍａｌａｙｅｖら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏ、１４７巻（１号）、１９８〜２０５頁、１９９５年
【非特許文献１０】Ｇｏｄｒｅａｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、３００巻（２号）、６１２〜６２０頁、２００２年
【非特許文献１１】Ｍａｔｓｕｄａら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ、６８巻、２０１７〜２０２４頁、２００１年
【非特許文献１２】Ｂａｃｈｍａｎｎら、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３６４巻（５号）、４７２〜４７８頁、２００１年
【非特許文献１３】Ｐｅｕｋｅｒｔら、Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２月１３日、４６巻（４号）、４８６〜９８頁、２００３年
【非特許文献１４】ＸｕおよびＸｕ、Ｙｉ  Ｃｈｕａｎ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ、２７巻（３号）、１９５〜２０１頁、２０００年
【非特許文献１５】Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １１９巻、２００８年、３２６〜３３９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
要旨
後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤を患者に投与することによって、患者における心房細動および／または心房粗動、ならびに全体にわたって記載されている様々な他の心臓状態を処置する場合に相乗効果が観察されることが企図される。上記投与は、カリウムチャネル遮断剤が有効用量で投与されるとともに後期ナトリウムチャネル遮断剤が有効用量で投与される場合に有用であることがさらに企図される。カリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤の一方または両方のいずれかは、それらの相乗効果により、単独で投与される場合のそれらのそれぞれの有効用量より少ない量で投与されても、有効であり得ることがさらに企図される。
【００１４】
したがって、一態様において、本開示は、心房細動および／または心房粗動の処置および／または予防を必要とするヒト患者における、心房細動および／または心房粗動の処置および／または予防のための方法を提供する。上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤の有効量および後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量の投与を含む。
【００１５】
別の態様において、提供されるのは、１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を投与することを含む、カリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用の低減を必要とするヒト患者におけるカリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用を低減するための方法である。
【００１６】
別の態様において、提供されるのは、カリウムチャネル遮断剤の１種または複数種の有効量を投与することを含む、後期ナトリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用の低減を必要とするヒト患者における後期ナトリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用を低減するための方法である。
【００１７】
別の態様において、提供されるのは、１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を投与することを含む、カリウムチャネル遮断剤の治療有効用量を低減するための方法である。
【００１８】
別の態様において、提供されるのは、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤の有効量を投与することを含む、後期ナトリウムチャネル遮断剤の治療有効用量を低減するための方法である。
【００１９】
別の態様において、提供されるのは、ヒト患者におけるＱＴ間隔の延長を低減するための方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００２０】
別の態様において、提供されるのは、カリウムチャネル遮断剤または後期ナトリウムチャネル遮断剤によって引き起こされたヒト患者におけるＱＴ間隔の延長を低減するための方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を上記患者に投与することを含む。
【００２１】
別の態様において、提供されるのは、心室および／または心房の拍動数（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｎｄ／ｏｒ  ａｔｒｉａｌ  ｒａｔｅ）のモジュレートを必要とするヒト患者における心室および／または心房の拍動数をモジュレートするための方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。一実施形態において、ＡＶ伝導は、心房拍動数が高い場合に遅延する。一実施形態において、心房拍動数は減少する。別の実施形態において、心拍数は、洞律動中に有意に減少しない。
【００２２】
別の態様において、提供されるのは、心室および／または心房の律動のモジュレートを必要とするヒト患者における心室および／または心房の律動をモジュレートするための方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。一実施形態において、患者の洞律動は維持される。
【００２３】
別の態様において、提供されるのは、心室および／または心房の律動および拍動数の制御を必要とするヒト患者における心室および／または心房の律動および拍動数の制御を提供するための方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。記載したばかりの態様において、患者は任意選択により心房細動に罹患することがある。
【００２４】
別の態様において、提供されるのは、トルサード・ド・ポワント心室頻脈の低減または予防を必要とするヒト患者におけるトルサード・ド・ポワント心室頻脈を低減または予防するための方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。
【００２５】
別の態様において、提供されるのは、心室細動に感受性のヒト患者における心室細動を予防する方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。
【００２６】
別の態様において、提供されるのは、電気的および構造的リモデリングのモジュレートを必要とするヒト患者における電気的および構造的リモデリングをモジュレートするための方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。
【００２７】
別の態様において、提供されるのは、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む、上室性頻脈性不整脈または心室性頻脈性不整脈の処置または予防を必要とするヒト患者における上室性頻脈性不整脈または心室性頻脈性不整脈を処置または予防する方法である。
【００２８】
別の態様において、提供されるのは、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む、心房細動および／または心房粗動に罹患しているヒト患者における入院および／または死亡を予防する方法である。
【００２９】
別の態様において、提供されるのは、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む、脳卒中および／またはうっ血性心不全の予防を必要とするヒト患者における脳卒中および／またはうっ血性心不全を予防する方法である。
【００３０】
別の態様において、提供されるのは、１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤および１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤の有効量、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬製剤である。製剤は、静脈内投与または経口投与するために製剤化することができる。
【００３１】
一実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤は、ＵＳ２０１３／００１２４９２；ＵＳ２０１３／０００５７０６；ＵＳ２０１２／０２８９４９３；ＵＳ２００９／００１２１０３；ＵＳ２０１０／０１９７６８４；ＵＳ２００９／０１８１９８６；ＵＳ２０１０／０１１３５１４；ＷＯ２０１０／０５６８６５；ＵＳ２０１０／０１２５０９１；ＵＳ２０１０／０１１３４４９；ＵＳ２０１０／０１１３４６１；ＷＯ２０１１／０５６９８５；ＵＳ２０１１／００２１５２１；またはＷＯ２０１２／００３３９２（これらの全ては、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に開示されている１種または複数種の化合物である。
【００３２】
一実施形態において、カリウムチャネル遮断剤は、７，４５６，１８７；ＷＯ２００５／１２１１４９；８，０２２，０７６；ＷＯ２００４／１１１０５７；ＷＯ２００７／０６６１２７；ＷＯ２０１０／０２３４４５；ＷＯ２０１０／０２３４４６；ＷＯ２０１０／０２３４４８；またはＷＯ２００７／１０９２１１（これらの全ては、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に開示されている１種または複数種の化合物である。
【００３３】
一実施形態において、カリウムチャネル遮断剤は、Ｋｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である。別の実施形態において、カリウムチャネル遮断剤は、ＷＯ２００５／０３７７８０；ＵＳ２００７／０８２０３７；ＵＳ２００８／１８８５０９；ＷＯ２００５／０４１９６７；ＵＳ２００９／２０３６８６；ＷＯ２００６／１０８８３７；ＷＯ２００９／０７９６２４；ＷＯ２００９／０７９６３０；ＷＯ２０１０／０２３４４８；ＷＯ２０１０／０１３９９５３；またはＷＯ２０１０／０１３９９６７（これらの全ては、参考として本明細書に援用される）に開示されている１種または複数種の化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、ウサギ心房有効不応期に対する後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤の相乗効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
詳細な説明
１．定義
本明細書において使用される場合、以下の単語および成句は、一般に、それらが使用される文脈が他のことを指し示している場合を除いて、以下で説明される意味を有することが意図される。
【００３６】
本明細書でおよび特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈が別段明らかに指し示していない限り、複数の指示対象が含まれることが留意されるべきである。したがって、例えば、組成物における「薬学的に許容される担体」の言及には、２種もしくは２種超の薬学的に許容される担体などが含まれる。
【００３７】
「含む」は、組成物および方法は列挙されている要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、意図される使用での組合せに対してあらゆる本質的な意義のある他の要素を除外することを意味するものとする。したがって、本明細書において定義されている要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法からの痕跡量の異物、ならびにリン酸緩衝生理食塩水および保存料など薬学的に許容される担体を除外しない。「からなる」は、他の成分の痕跡量より多い要素を除外すること、および本発明の組成物を投与するための基本的な方法の工程を意味する。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００３８】
「遮断剤」という用語は、阻害剤、モジュレーターなどを指す。
【００３９】
「後期ナトリウムチャネル遮断剤」という用語は、選択的にまたは非選択的にのいずれかで、後期ナトリウム電流（ＩＮａＬ）を阻害する化合物を指す。後期ナトリウム電流を阻害する化合物の能力は、実施例におけるアッセイによって試験することができる。上に明記されている通り、後期ナトリウムチャネル遮断剤であることが公知であり、それ故に本明細書に記載されている方法および製剤において有用である化合物は、ＵＳ２０１３／００１２４９２；ＵＳ２０１３／０００５７０６；ＵＳ２０１２／０２８９４９３；ＵＳ２００９／００１２１０３；ＵＳ２０１０／０１９７６８４；ＵＳ２００９／０１８１９８６；ＵＳ２０１０／０１１３５１４；ＷＯ２０１０／０５６８６５；ＵＳ２０１０／０１２５０９１；ＵＳ２０１０／０１１３４４９；ＵＳ２０１０／０１１３４６１；ＷＯ２０１１／０５６９８５；ＵＳ２０１１／００２１５２１；またはＷＯ２０１２／００３３９２（これらの全ては、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に記載されている。記載したばかりの文献において教示されている化合物に加えて、化合物を作製する方法、剤形、および投与量なども記載されており、この情報も参考として援用される。
【００４０】
「カリウムチャネル遮断剤」という用語は、カリウムチャネルを阻害する化合物を指す。本開示の一部の実施形態において、「カリウムチャネル遮断剤」は、Ｋｖ１．５カリウムチャネル遮断剤またはＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である。一部の実施形態において、カリウムチャネル遮断剤は、ＩＫｒカリウムチャネルを実質的に阻害しない。
【００４１】
一実施形態において、カリウムチャネル遮断剤は、時間依存性カリウム電流に干渉する。上記電流としては、過分極活性化時間依存性カリウム電流が挙げられる。上記電流はＩＫＨと称される。この時間依存性Ｋ＋電流ＩＫＨは、ＰＶおよび左心房心筋細胞の過分極で観察された。一実施形態において、上記化合物は、アセチルコリン依存性カリウム輸送電流に干渉する。一実施形態において、化合物は内向き整流性カリウムチャネル（ＩＫＡＣｈ）に干渉する。これは、ＵＳ２００６／００９４００３において、より徹底的に記載されている。例えばおよび非限定的に、アセチルコリン依存性カリウム輸送電流に干渉することには、心筋細胞における再分極相の持続期間を増加させるように再分極電流を阻害することが含まれる。本発明の一部の実施形態において、上記電流は、Ｋｉｒ３チャネルによって媒介される。
【００４２】
一部の実施形態において、「カリウムチャネル遮断剤」はＫｖ１．５カリウムチャネル遮断剤である。本明細書で使用される場合、「Ｋｖ１．５カリウムチャネル遮断剤」は、心房細動など心房における不整脈の処置のための、公知のＫｖ１．５またはＫｖ（ｕｒ）カリウムチャネルを阻害する化合物である。
【００４３】
一部の実施形態において、「カリウムチャネル遮断剤」はＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤である。本明細書で使用される場合、「ＩＫＡＣｈカリウムチャネル遮断剤」は、ＩＫＡＣｈカリウムチャネルを阻害する化合物である。内向き整流性カリウムチャネル（ＩＫＡＣｈ）は、心筋（具体的には、洞房結節および心房）中に見出される。Ｇタンパク質制御性（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｇａｔｅｄ）イオンチャネルであるＩＫＡＣｈの阻害は、心房細動のエピソードを経験した患者における洞律動を維持すると予想される。
【００４４】
上に明記されている通り、本明細書に記載されている方法および医薬製剤において有用であるカリウムチャネル遮断剤であることが公知である化合物は、７，４５６，１８７；ＷＯ２００５／１２１１４９；８，０２２，０７６；ＷＯ２００４／１１１０５７；ＷＯ２００７／０６６１２７；ＷＯ２０１０／０２３４４５；ＷＯ２０１０／０２３４４６；ＷＯ２０１０／０２３４４８；ＷＯ２００７／１０９２１１、ＷＯ２００５／０３７７８０；ＵＳ２００７／０８２０３７；ＵＳ２００８／１８８５０９；ＷＯ２００５／０４１９６７；ＵＳ２００９／２０３６８６；ＷＯ２００６／１０８８３７；ＷＯ２００９／０７９６２４；ＷＯ２００９／０７９６３０；ＷＯ２０１０／０２３４４８；ＷＯ２０１０／０１３９９５３；またはＷＯ２０１０／０１３９９６７（これらの全てが、参考として本明細書に援用される）に記載されている。記載したばかりの文献において教示されている化合物に加えて、化合物を作製する方法、剤形、および投与量なども記載されており、この情報も参考として援用される。一実施形態において、上記化合物はＸＥＮ−Ｄ０１０３である。カリウムチャネルを阻害する化合物の能力は、実施例におけるアッセイによって試験することができる。
【００４５】
「有効量」という用語は、以下に定義されている処置を必要とする哺乳動物に投与される場合、以下に定義されている処置をもたらすのに充分である、後期ナトリウムチャネル遮断剤またはカリウムチャネル遮断剤などの化合物の量を指す。有効量は、使用されている治療剤の比活性、患者の疾患状態の重症度、ならびに、患者の年齢、健康状態、他の疾患状態の存在、および栄養状態に依存して変わる。追加として、患者が受けている可能性がある他の医薬は、投与する治療剤の有効量の決定をもたらす。
【００４６】
一実施形態において、「有効量」は相乗的量である。「相乗的」は、後期ナトリウムチャネル遮断剤との組合せで投与される場合のカリウムチャネル遮断剤の有効量（または逆もまた同じ）は、単独で投与される場合のカリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤の予測される相加的有効量より大きいことを意味する。一実施形態において、「有効量」は、単独で投与される場合の一方または両方の薬物の標準的有効量より少なく、組合せで使用される場合に所望効果に必要とされる量は、薬物が単独で使用される場合より低いことを意味する。別の実施形態において、有効量は、単独で投与される場合の一方または両方の薬物の標準的有効量と実質的に同じである。
【００４７】
「処置」または「処置する」という用語は、１）疾患もしくは状態を予防するかまたは疾患もしくは状態から保護すること、つまり、臨床症状が発生しないようにすること；２）疾患または状態を阻害すること、つまり、臨床症状の発生を抑止または抑制すること；および／または３）疾患または状態を軽減すること、つまり、臨床症状の後退を引き起こすことを含めて、哺乳動物などの被験体における疾患または状態の任意の処置を意味する。一部の実施形態において、「処置」または「処置する」という用語は、疾患または状態を軽減すること、つまり、臨床症状の後退を引き起こすことを指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、それを必要とする患者の予防的処置を指す。予防的処置は、病気に罹患する危険性のある被験体に治療剤の適切な用量を提供すること、それによって、病気の発症を実質的に防ぐことによって達成することができる。
【００４９】
ヒト医薬において、最終誘発事象（単数または複数）が不明もしくは潜在的であり得るか、または患者が事象（単数または複数）の発生から相当に経過した後の時点までずっと確かめられないことが理由で、「予防する」と「抑制する」とを区別することが常に可能というわけではないことは、当業者によって理解される。そのため、本明細書で使用される場合、「予防法」という用語は、本明細書において定義されている「予防する」および「抑制する」の両方を包含する「処置」の一つの要素であることが意図される。「保護」という用語は、本明細書で使用される場合、「予防法」を含むことが意図される。
【００５０】
「感受性」という用語は、指し示された状態の、少なくとも１つの発生を有したことがある患者を指す。
【００５１】
「患者」という用語は、典型的には「哺乳動物」を指し、これには、限定せずにヒト、サル、ウサギ、マウス、家庭動物、例えばイヌおよびネコなど、農場動物、例えばウシ、ウマまたはブタなど、ならびに実験室動物が挙げられる。一部の実施形態において、患者という用語は、明細書において定義されている処置を必要とするヒトを指す。
【００５２】
「心房細動」または「ＡＦ」は、心臓の２つの上方チャンバ（右心房および左心房）が律動的に鼓動および収縮する代わりに震える場合に生じる。心電図上で、ＡＦは、心臓の２つの低いほうのチャンバ（右心室および左心室）の速い鼓動をしばしばもたらす、高度に混乱している心房電気活性を特徴とする。ＡＦを有する患者によって経験された症状としては、動悸、疲労および呼吸困難（息切れ）が挙げられる。
【００５３】
不整脈の提示および持続期間に基づくＡＦの、以下の３つの型がある：ａ）発作性ＡＦ：７日以内に自発的に始まり、そして終結する（発作性ＡＦが自発的に始まり、そして停止する）再発性ＡＦ（＞２エピソード）；ｂ）持続性ＡＦ：７日より長く続くか、または薬理学的または電気的心臓除細動（電気ショック）による終結が必要である持続ＡＦ；およびｃ）恒久的ＡＦ：正常の洞律動が処置後でさえも維持され得ない、長く定在するＡＦ（＞１年の持続期間の間）、または患者および医師が、洞律動を修復するためのさらなる努力をすることなしにＡＦを存続させることを決定した場合の長く定在するＡＦ（＞１年の持続期間の間）。
【００５４】
「心房粗動」は、心臓の心房において生じる異常心律動である。それが最初に生じる場合、それは通常、速い心拍数または頻脈（１分当たり２３０〜３８０の鼓動（ｂｐｍ））を伴い、上室性頻脈の分類に属する。この律動は、心血管疾患（例えば、高血圧、冠動脈疾患および心筋症）を有する個体において最も頻繁に生じる一方で、それは、他の正常の心臓を有する人々において自然発生的に生じる可能性がある。それは典型的には安定な律動でなく、頻繁に心房細動（ＡＦ）へと変質する。
【００５５】
「電気的および構造的リモデリング」の両方が、ＡＦの発病に寄与する。電気的誘因（後電位）および不整脈源性基質（リエントリー）は、ＡＦの開始および維持の２つの主な原因である。「電気的リモデリング」は、イオンチャネル（主に、ナトリウム、カルシウムおよびカリウムチャネル）の機能不全によって引き起こされる。「構造的リモデリング」は、筋線維芽細胞への線維芽細胞の増殖および分化、ならびに結合組織沈着の増強によって引き起こされる。構造的リモデリングは、心筋束間の電気解離および心房における電気伝導の不均一性をもたらす。したがって、心房組織の炎症および／または線維症は、ＡＦにとって伝導性の環境を作り出す。心房の電気的および構造的リモデリングは、ＡＦの永続化につながる。それゆえに、「ＡＦがＡＦを生む」。ＡＦのエピソードの延長は、有害な血行動態的結果をもたらす心房の機械的機能不全を頻繁に引き起こし、心不全に寄与する可能性がある。
【００５６】
「心室細動」は、心臓が急速な不規則電気インパルスで鼓動し、これにより、心臓におけるポンピングチャンバ（即ち心室）が血液を押し出すよりむしろ無用に震える場合に生じる。心室細動は、血圧が急落して重要な器官への血液供給が切断されるので、即時の医学的注意が必要である。心室細動を有する人は、数秒の内に虚脱し、すぐに呼吸しなくなるか、または脈がなくなる。症状としては、胸痛、急速な心拍（頻脈）、眩暈、吐き気、息切れ、および意識消失または失神が挙げられる。何が心室細動を引き起こすかは必ずしも知られているわけではないが、心室細動の最も多くの事例は、「心室頻脈」または「ＶＴ」と呼ばれる急速な心拍として始まる。
【００５７】
「トルサード・ド・ポワント（またはＴｄＰ）心室頻脈」は、心電図（ＥＣＧ）上に顕著な特徴を呈する特定の様々な心室頻脈を指す。トルサードにおけるＥＣＧ読取りは、等電性ベースラインの周囲のＱＲＳ複合体の特徴的なねじれを有する急速な多形性の心室頻脈を実証する。それは、失神を起こす可能性がある動脈血圧の低下も伴う。「トルサード・ド・ポワント」は稀な心室不整脈であるが、それは「心室細動」へと変質する可能性があり、これは、医学的介入の非存在下では突然死につながる。トルサード・ド・ポワントは、ＱＴ間隔の延長がＥＣＧ上で見ることができる状態であるＱＴ延長症候群を伴う。長いＱＴ間隔は、患者にＲ−ｏｎ−Ｔ現象を被りやすくし、ここでは、心室脱分極を表すＲ波が、再分極の最後の相対的不応期（Ｔ波の後半で表される）と同時に生じる。Ｒ−ｏｎ−Ｔはトルサードを惹起することが可能である。ＱＴ延長症候群は、心臓インパルス／活動電位を輸送するイオンチャネルの先天性変異として遺伝したもの、または、これらの心臓イオン電流を遮断する薬物の結果としての後天性のもののいずれであってもよい。
【００５８】
トルサード・ド・ポワントの一般的原因としては、下痢症、低マグネシウム血症、および低カリウム血症が挙げられる。それは一般的に、栄養不良の個体および慢性アルコール中毒者において見られる。ニトロイミダゾールのような阻害剤、栄養補助食品、およびメサドン、リチウム、三環系抗うつ剤またはフェノチアジンのような様々な医薬と同時に摂取されるエリスロマイシンまたはモキシフロキサシンなど、薬物相互作用も寄与する可能性がある。それは、ソタロール、プロカインアミドおよびキニジンなど一部の抗不整脈医薬の副作用である可能性もある。トルサード・ド・ポワントへの傾向の増加を伴う因子としては、クラスＩＡ抗不整脈剤、クラスＩＩＩ抗不整脈剤、低マグネシウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低酸素症、アシドーシス、心不全、左心室肥大化、心拍数の低下、女性の性別、低体温、クモ膜下出血が挙げられる。
【００５９】
「ＡＶ伝導」または「房室伝導」は、Ｐ−Ｒ間隔によって心電図中に表される、「房室結節」または「ＡＶ結節」を介する心房から心室への心臓インパルスの前方伝導である。ＡＶ結節は、心房チャンバおよび心室チャンバを電気的に接続し、心拍数を調整する、心臓の電気制御システムの一部である。ＡＶ結節は、心臓の心房と心室との間の特殊化組織の部位であり、具体的には冠状静脈洞の開口付近の心房中隔の後下領域にあり、これは、心房から心室への正常の電気インパルスを行う。正常の心臓律動中の「ＡＶ伝導」は、２つの異なる経路を通って生じ、第１のものは、伝導速度が遅いがより短い不応期を有するのに対して、第２は、伝導速度がより速いがより長い不応期を有する。
【００６０】
「モジュレート」という用語は、増加もしくは減少させることか、またはそうでなければ制御を提供することを意味する。
【００６１】
「心室および／または心房の拍動数をモジュレートすること」は、ＡＦを有意に改善することが示されてきた。典型的には、これは、ペースメーカーの使用で達成されており、ここで、ペースメーカーは心房鼓動を検出し、正常な遅延（０．１〜０．２秒）の後に、それがすでに起こっていない場合に心室鼓動を誘発し、これは、右心房（感知するため）および心室（感知およびペーシングするため）において電極を有する単一のペーシングリードを用いて達成することができる。「心房拍動数」は、心房鼓動だけの拍動数（単位時間当たりの鼓動で測定される）に特異的である。ペースメーカーは、心室および／または心房の律動をモニターおよびモジュレートすることもできる。「心室および／または心房律動」は、心室鼓動または心房鼓動のいずれかの鼓動から鼓動までの時間周期を指す。
【００６２】
「投与する」または「投与」は、患者への１種または複数種の治療剤の送達を指す。一実施形態において、投与は同時投与であるので、２種以上の治療剤が１回で一緒に送達される。特定の実施形態において、２種以上の治療剤は、単回剤形または「組合せ投与単位」に共製剤化され得るか、または別々に製剤化され、引き続いて、典型的には静脈内投与または経口投与用の組合せ投与単位に組み合わせられ得る。
【００６３】
「静脈内投与」は、静脈中に直接または「静脈内に」物質を投与することである。投与の他の経路と比較して、静脈内（ＩＶ）経路は、体の至る所に流体および医薬を送達する最も速い方法である。注入ポンプは、送達される流量および総量に対して正確な制御を可能にすることができるが、流量における変化が重大な結果を有しない場合、またはポンプが利用可能でないならば、点滴はしばしば、患者の高さより上にバッグを置くこと、および速度を調節するためのクランプを使用することによって、単純に流れるように置かれたままにされる。別法として、患者が高流量を必要とし、ＩＶアクセスデバイスが、それを収容するのに十分大きい直径を有するデバイスであるならば、急速注入器が使用され得る。これは、流体を患者に強制的に押し入れるために流体バッグの周囲に置かれた可膨張性カフ、または注入される流体を加熱することもできる同様の電気デバイスのいずれかである。患者が特定の回数だけ医薬を必要とする場合、断続的注入が使用され、これは追加の流体を必要としない。それは、静脈内点滴（ポンプまたは重力点滴）と同じ技法を使用することができるが、医薬の全用量が与えられた後、管はＩＶアクセスデバイスから外される。一部の医薬はＩＶプッシュまたはボーラスによっても与えられ、このことは、シリンジがＩＶアクセスデバイスに接続され、医薬が直接注入される（それが静脈を刺激するか、または急速すぎる効果を引き起こすならば、ゆっくりと）ことを意味する。医薬品がＩＶ管の流体の流れに注入されたときに、管から患者に到達するのを確実にする、ある手段が存在しなければならない。通常これは、流体の流れが正常に流れ、それによって医薬品を血流中に輸送するのを可能にすることによって達成される。しかしながら、上記注入に続いて、第２の流体注入「フラッシュ」が時々使用されることで、医薬品を血流中に、より迅速に押し入れる。
【００６４】
「経口投与」は、物質が口を介して摂取される投与経路であり、口腔、唇下および舌下投与が挙げられ、ならびに、医薬が口腔粘膜のいずれにも直接接触しないように例えば管を通して行われない場合には、腸内投与および呼吸器を通しての投与も挙げられる。治療剤の経口投与のための典型的な形態としては、錠剤またはカプセル剤の使用が挙げられる。
【００６５】
「徐放性製剤」は、長い期間をかけて体内で治療剤をゆっくり放出するように設計されている製剤であり、他方「即時放出製剤」は、短い期間にわたって体内で治療剤を迅速に放出するように設計されている製剤である。一部の場合において、即時放出製剤は、それが体内の所望の標的（例えば胃）に達した際にだけ治療剤が放出されるようにコーティングすることができる。
【００６６】
より一般的な「カリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用」または「後期ナトリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用」の一部としては、下痢、力の欠如もしくは喪失、腹部もしくは胃の疼痛、酸性胃（ａｃｉｄ  ｓｔｏｍａｃｈ）もしくは胸焼け（ｓｏｕｒ  ｓｔｏｍａｃｈ）、おくび、皮膚の水疱形成、痂皮形成（ｃｒｕｓｔｉｎｇ）、過敏、そう痒、または発赤（ｒｅｄｄｅｎｉｎｇ）、割れた（ｃｒａｃｋｅｄ）、乾燥した、もしくは鱗状の皮膚、胸やけ（ｈｅａｒｔ  ｂｕｒｎ）、消化障害、そう痒皮膚、吐き気、発疹、皮膚の発赤（ｒｅｄｎｅｓｓ）もしくは変色、皮膚発疹、痂皮で覆われる（ｅｎｃｒｕｓｔｅｄ）、鱗状、および毛細血管性出血、皮膚発疹、じん麻疹、そう痒、または赤み、胃の不快感、不調もしくは疼痛、腫脹、および嘔吐が挙げられる。あまり一般的でないかまたは稀な副作用の一部としては、胸痛もしくは胸の不快感、意識朦朧（ｌｉｇｈｔｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）、眩暈、または失神、息切れ、緩慢もしくは不規則な心拍、普通でない疲労、味覚の変化、日光に対する皮膚の感受性の増加、味覚の喪失、および重度の日焼けが挙げられる。
【００６７】
「アルキル」という用語は、１個から２０個の炭素原子、または１個から１５個の炭素原子、または１個から１０個の炭素原子、または１個から８個の炭素原子、または１個から６個の炭素原子、または１個から４個の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝鎖または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、およびテトラデシルなどの基によって例示される。
【００６８】
「置換アルキル」という用語は、以下を指す。
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されているアルキル基［定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａから選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である］、あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａから独立して選択される１〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の原子）によって分断されている、上で定義されているアルキル基（ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）［全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａによってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］、あるいは
３）上で定義されている１個、２個、３個、４個または５個の置換基の両方を有するとともに上で定義されている１〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の原子）によって分断もされている、上で定義されているアルキル基。
【００６９】
「低級アルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝鎖または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００７０】
「置換低級アルキル」という用語は、上で定義されている１個、２個、３個、４個または５個の置換基の両方を有するとともに上で定義されている１個、２個、３個、４個または５個の原子によって分断もされている上で定義されている置換アルキル基または低級アルキル基について定義されている１個、２個、３個、４個または５個の原子によって分断されている上で定義されている置換アルキル基または低級アルキル基について定義されている１個から５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されている低級アルキルを指す。
【００７１】
「アルキレン」という用語は、一部の実施形態において１個から２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝鎖または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００７２】
「低級アルキルレン」という用語は、一部の実施形態において１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００７３】
「置換アルキレン」という用語は、置換アルキルについて定義されている１個から５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されているアルキレン基を指す。
【００７４】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合により連結されているアリール基を指し、ここで、アリールおよびアルキレンは本明細書において定義されている。「任意選択により置換されているアラルキル」は、任意選択により置換されているアルキレン基に共有結合により連結されている、任意選択により置換されているアリール基を指す。こうしたアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチルおよび３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００７５】
「アラルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−アラルキル基を指す。「任意選択により置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択により置換されているアルキレン基に共有結合により連結されている、任意選択により置換されているアラルキル基を指す。こうしたアラルキル基は、ベンジルオキシおよびフェニルエチルオキシなどによって例示される。
【００７６】
「アルケニル」という用語は、２個から２０個の炭素原子（一部の実施形態において、２個から１０個の炭素原子、例えば、２個から６個の炭素原子）を有し、１個から６個の炭素−炭素二重結合、例えば１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝鎖または非分枝鎖状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態において、アルケニル基としては、エテニル（またはビニル、即ち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、即ち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）およびイソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００７７】
「低級アルケニル」という用語は、２個から６個の炭素原子を有する、上で定義されているアルケニルを指す。
【００７８】
「置換アルケニル」という用語は、置換アルキルについて定義されている１個から５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されているアルケニル基を指す。
【００７９】
「アルケニレン」という用語は、２個から２０個の炭素原子（一部の実施形態において、２個から１０個の炭素原子、例えば、２個から６個の炭素原子）を有し、１個から６個の炭素−炭素二重結合、例えば１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝鎖または非分枝鎖状不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【００８０】
「アルキニル」という用語は、一部の実施形態において２個から２０個の炭素原子（一部の実施形態において、２個から１０個の炭素原子、例えば、２個から６個の炭素原子）を有し、１個から６個の炭素−炭素三重結合、例えば１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（またはプロピニル、即ち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。
【００８１】
「置換アルキニル」という用語は、置換アルキルについて定義されている１個から５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されているアルキニル基を指す。
【００８２】
「アルキニレン」という用語は、一部の実施形態において２個から２０個の炭素原子（一部の実施形態において、２個から１０個の炭素原子、例えば、２個から６個の炭素原子）を有し、１個から６個の炭素−炭素三重結合、例えば１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のジラジカルを指す。
【００８３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００８４】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒはアルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、式中、Ｙはアルキレンであり、Ｚはアルケニルまたはアルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書において定義されている通りである。一部の実施形態において、アルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシおよび１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００８５】
「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒは任意選択により置換されている低級アルキルである。この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシなどの基によって例示される。
【００８６】
「置換アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒは置換アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、式中、Ｙは置換アルキレンであり、Ｚは置換アルケニルまたは置換アルキニルであり、ここで、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書において定義されている通りである。
【００８７】
「Ｃ１〜３ハロアルキル」という用語は、１個から７個、または１個から６個、または１個から３個のハロゲン（単数または複数）に共有結合により結合されている１個から３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロゲンは、本明細書において定義されている。一部の実施形態において、Ｃ１〜３ハロアルキルとしては、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルが挙げられる。
【００８８】
「シクロアルキル」という用語は、単一環式環または多重縮合環を有する、３個から２０個の炭素原子または３個から１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。こうしたシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルなどの単一環構造、またはアダマンタニル基およびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、もしくはアリール基と縮合している環状アルキル基（例えばインダニルなど）などの多重環構造が挙げられるが、ただし、結合点が環状アルキル基を介しているという条件である。
【００８９】
「シクロアルケニル」という用語は、単一環式環または多重縮合環を有し、少なくとも１個の二重結合、一部の実施形態においては１個から２個の二重結合を有する、３個から２０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。
【００９０】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指す。「置換シクロアルキル」という用語には、シクロアルキル基の環状の炭素原子の１個または複数にオキソ基が結合している、シクロアルキル基も含まれる。加えて、シクロアルキルまたはシクロアルケニル上の置換基は、６，７環系への置換シクロアルキルまたはシクロアルケニルの結合する炭素原子と同じ炭素原子に結合していてもよいか、または該炭素原子に対してジェミナルである。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａから選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００９１】
「シクロアルコキシ」という用語は、シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００９２】
「置換シクロアルコキシ」という用語は、置換シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００９３】
「シクロアルケニルオキシ」という用語は、シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００９４】
「置換シクロアルケニルオキシ」という用語は、置換シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００９５】
「アリール」という用語は、単一環（例えば、フェニル）または多重環（例えば、ビフェニル）または多重縮合（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６個から２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態において、アリールとしては、フェニル、フルオレニル、ナフチルおよびアントリルなどが挙げられる。
【００９６】
アリール置換基について定義によって別段に制約されていない限り、こうしたアリール基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）で置換され得る。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａから選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００９７】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を指し、ここで、アリール基は上で定義されている通りであり、このアリール基としては、上でも定義されている、任意選択により置換されているアリール基が挙げられる。「アリールチオ」という用語は、Ｒ−Ｓ−基を指し、ここで、Ｒはアリールについて定義されている通りである。
【００９８】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、環内に、１個から４０個の炭素原子と、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１個から１０個のヘテロ原子（そして、１個から４個のヘテロ原子）とを有する、単一環または多重縮合環を有するモノラジカル飽和基を指す。一部の実施形態において、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環」基または「ヘテロ環式」基は、環内のヘテロ原子の１個を介して分子の残部に連結される。
【００９９】
ヘテロ環式置換基について定義によって別段に制約されていない限り、こうしたヘテロ環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個から５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）で任意選択により置換され得る。加えて、ヘテロ環式基上の置換基は、６，７環系への置換ヘテロ環式基の結合する炭素原子と同じ炭素原子に結合してよいか、または該炭素原子に対してジェミナルである。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａから選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。ヘテロ環式の例としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノおよびピペリジニルなどが挙げられる。
【０１００】
「ヘテロシクロオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【０１０１】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環内に１個から１５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子とを含む、単一または多重の環を含む基を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」という用語に対する総称である。「芳香族ヘテロアリール」という用語は、結合点にかかわらず、少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例としては、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。
【０１０２】
「部分飽和ヘテロアリール」という用語は、基礎の芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールであって、基礎の芳香族ヘテロアリールの芳香環中の１個または複数の二重結合を飽和させた基礎の芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例としては、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマンおよび２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【０１０３】
ヘテロアリール置換基について定義によって別段に制約されていない限り、こうしたヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個から５個の置換基（一部の実施形態において、１個、２個または３個の置換基）で任意選択により置換され得る。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａから選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。こうしたヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジンおよびイミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。
【０１０４】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【０１０５】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【０１０６】
「置換アミノ」という用語は、−ＮＲＲ基を指し、ここで、各Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるが、ただし、両方のＲ基は水素でも−Ｙ−Ｚ基でもなく、式中、Ｙは任意選択により置換されているアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであるという条件である。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａから選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１０７】
「アルキルアミン」という用語は、Ｒ−ＮＨ２を指し、ここで、Ｒは任意選択により置換されているアルキルである。
【０１０８】
「ジアルキルアミン」という用語は、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで、各Ｒは独立して、任意選択により置換されているアルキルである。
【０１０９】
「トリアルキルアミン」という用語は、ＮＲ３を指し、ここで、各Ｒは独立して、任意選択により置換されているアルキルである。
【０１１０】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【０１１１】
「アジド」という用語は、
【化１】
2015504923.tif 000003
基を指す。
【０１１２】
「ケト」または「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
【０１１３】
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
【０１１４】
「エステル」または「カルボキシエステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａによって任意選択によりさらに置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１１５】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１１６】
「カルボキシアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書において定義されている通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａによって任意選択によりさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１１７】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここで、各Ｒは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか、または両Ｒ基は一緒になってヘテロ環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１１８】
「アシルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基を指し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１１９】
「アシルアミノ」という用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、各Ｒは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１２０】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒｄは水素またはアルキルである。定義によって別段に制約されていない限り、各アルキルは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１２１】
「アミノカルボニルアミノ」という用語は、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここで、Ｒｃは水素またはアルキルであり、各Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１２２】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１２３】
「チオカルボニル」という用語は、＝Ｓ基を指す。
【０１２４】
「アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１２５】
「置換アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【０１２６】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【０１２７】
「アリールチオ」という用語は、−Ｓ−アリール基を指す。
【０１２８】
「ヘテロアリールチオール」という用語は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基は、上でも定義されている任意選択により置換されているヘテロアリール基を含めて、上で定義されている通りである。
【０１２９】
「スルホキシド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義されている置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１３０】
「スルホン」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義されている置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１３１】
「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ基を指し、ここで、各Ｒは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段に制約されていない限り、全ての置換基は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【０１３２】
「ヒドロキシアミノ」という用語は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【０１３３】
「アルコキシアミノ」という用語は、−ＮＨＯＲ基を指し、ここで、Ｒは任意選択により置換されているアルキルである。
【０１３４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【０１３５】
「任意選択の」または「任意選択により」は、その後に記載されている事象または状況が生じ得るかまたは生じ得ないこと、ならびに上記記載には、上記事象または状況が生じる実例およびそれが生じない実例が含まれることを意味する。
【０１３６】
「置換されている」基には、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一原子に結合している（例えば、分枝鎖状を形成する）実施形態が含まれ、また、該置換基が、置換されている基の２つの隣接する原子に結合し、それによって置換されている基の上に縮合環を形成する、ジラジカル架橋基であり得る、実施形態も含まれる。
【０１３７】
所定の基（部分）が、第２の基に結合していると本明細書に記載されており、結合部位が明確でない場合、所定の基は、所定の基の任意の利用可能な部位で、第２の基の任意の利用可能な部位に結合していてよい。例えば、結合部位が明確でない「低級アルキル置換フェニル」は、フェニル基の任意の利用可能な部位に、低級アルキル基の任意の利用可能な部位が結合していてよい。これに関して、「利用可能な部位」は、上記基の水素が置換基で置き換えられてよい基の部位である。
【０１３８】
上で定義されている全ての置換されている基において、それら自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって達するポリマー（例えば、置換アリール基などでそれ自体置換されている、置換基として置換アリール基を有する置換アリール）が、本発明に含まれることは意図されていないことが理解される。その上含まれないのは、置換基が同じであろうと異なっていようと、無数の置換基である。こうした場合において、こうした置換基の最大数は３個である。上記定義の各々は、したがって、例えば置換アリール基が−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという限定によって制限される。
【０１３９】
「化合物」という用語は、本開示の化合物、ならびにこうした化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、水和物、多形およびプロドラッグを包含することが意図される。追加として、本開示の化合物は、１個または複数の不斉中心を保有してよく、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成され得る。任意の所定の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合、２ｎ個の可能な立体異性体がある）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間体のラセミもしくは非ラセミの混合物を分割することによって、または従来の手段による化合物の分割によって得ることができる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含める）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミの混合物は、本開示の範囲内に包含され、これらの全ては、別途に具体的に指し示されていない限り、本明細書の構造によって描写されることが意図される。
【０１４０】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【０１４１】
「立体異性体」は、原子が空間で配置される方法でのみ異なる異性体である。
【０１４２】
「エナンチオマー」は、互いに重ねることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。
【０１４３】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。
【０１４４】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ  Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対配位が不明である分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長での偏光の平面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定される。
【０１４５】
上記化合物の一部は、互変異性体として存在する。互変異性体はお互いとの平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡状態で存在することができる。どちらの互変異性体が示されるにかかわらず、互変異性体の中での平衡の性質にかかわらず、上記化合物はアミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと当業者によって理解される。これらの互変異性体の非限定的な例を以下に示す。
【化２】
2015504923.tif 000004
【０１４６】
「多形」という用語は、結晶性化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形は、結晶充填（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ）における差異（充填多形性）または同じ分子の異なる配座異性体間の充填における差異（立体配座多形性）に起因し得る。
【０１４７】
「溶媒和物」という用語は、式ＩまたはＩＩの化合物および溶媒の組合せによって形成される複合体を指す。
【０１４８】
「水和物」という用語は、式ＩまたはＩＩの化合物および水の組合せによって形成される複合体を指す。
【０１４９】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換され、そして／または分子の残部から切り離されて活性薬物、その薬学的に許容される塩、またはその生物学的活性代謝物を提供し得る化学基を含む、式ＩまたはＩＩの化合物を指す。
【０１５０】
「化合物」という用語はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書において与えられる式によって描写されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。本発明の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものである。こうした同位体標識化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めて、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など、代謝研究、反応動態研究、検出もしくは造影技術において、または患者の放射性処置において有用であり得る。
【０１５１】
式ＩまたはＩＩの化合物を含めて、本明細書において与えられる任意の式または構造も、上記化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書において与えられる式によって描写されている構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものである。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など、代謝研究、反応動態研究、検出もしくは造影技術において、または患者の放射性処置において、有用であり得る。
【０１５２】
本開示には、炭素原子に結合している１個からｎ個の水素が重水素によって置き換えられている式ＩまたはＩＩの化合物も含まれ、ここで、ｎは分子中の水素の数である。こうした化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を呈し、したがって、哺乳動物に投与される場合、式ＩまたはＩＩの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。こうした化合物は、当技術分野において周知の手段によって、例えば１個または複数の水素が重水素によって置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【０１５３】
本開示の重水素標識または置換治療的化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、投与量要求の低減、および／または治療指数における改善を起因とする特定の治療的利点を与えることができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を使用することにより、下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示されている手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、式ＩまたはＩＩの化合物における置換基としてみなされると理解される。
【０１５４】
こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮因子によって定義することができる。本開示の化合物において、特別な同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことが意図されている。別段に明記されていない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定される場合、上記位置は、水素をその自然存在比の同位体組成で有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことが意図されている。
【０１５５】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基が存在するので、酸および／または塩基の塩を形成できる。
【０１５６】
所定の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保つとともに、生物学的にも、その他の点でも望ましくないことはない塩を指す。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、これらに限定されないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジアミンおよび混合トリアミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられ、ここで、アミン上の置換基の少なくとも２個は異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式などからなる群から選択される。その上挙げられるのは、２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒に、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンである。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のアミンであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２）のうち２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２）のうち１個を水素として有するが、他方、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２）のうちのいずれも水素として有していない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、任意選択により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルなどの様々な置換基から選択される。上述されているアミンは、窒素上の１個、２個または３個の置換基が上記名称の中に列挙されている通りである化合物を指す。例えば、「シクロアルケニルアミン」という用語は、シクロアルケニル−ＮＨ２を指し、ここで、「シクロアルケニル」は本明細書において定義されている通りである。「ジヘテロアリールアミン」という用語は、ＮＨ（ヘテロアリール）２を指し、ここで、「ヘテロアリール」は本明細書において定義されている通りなどである。
【０１５７】
適当なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１５８】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸およびサリチル酸などが挙げられる。
【０１５９】
特定の実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤および／またはカリウムチャネル遮断剤は、本明細書で使用される場合、十分にイオン化されていないこと、および、共結晶の形態であってもよいことが企図される。一実施形態において、本発明は、後期ナトリウムチャネル遮断剤および／またはカリウムチャネル遮断剤の共結晶を含む共結晶組成物を提供し、ここで、上記共結晶は、後期ナトリウムチャネル遮断剤および／またはカリウムチャネル遮断剤ならびに共結晶形成剤を含む。「共結晶」という用語は、後期ナトリウムチャネル遮断剤および／またはカリウムチャネル遮断剤ならびに薬学的に許容される塩などの１種または複数種の共結晶形成剤を含む結晶性物質を指す。特定の実施形態において、共結晶は、遊離形態（即ち、遊離分子、双性イオン、水和物、溶媒和物など）または塩（これとしては、塩水和物および溶媒和物が挙げられる）と比較した場合に、改善された特性を有し得る。さらなる実施形態において、改善された特性は、可溶性の増加、溶解の増加、生物学的利用能の増加、用量応答の増加、吸湿性の減少、通常は非晶質の化合物の結晶形態、塩にするのが困難な結晶形態または塩にできない化合物の結晶形態、形態多様性の減少、およびより所望される形態学などからなる群から選択される。共結晶を作製する方法および特徴づける方法は、当業者に周知である。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」としては、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質のためのこうした媒体および剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体もしくは剤が上記活性成分と適合しない場合を除いて、または本明細書において別段に表示されていない限り、治療組成物におけるそれの使用が企図される。補助活性成分も、上記組成物に組み込むことができる。
【０１６１】
２．方法
一般に、本開示は、心房細動および／または心房粗動を処置または予防するための方法に関する。上記方法は、カリウムチャネル遮断剤の有効量および後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量の投与を含む。一実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤またはカリウムチャネル遮断剤のいずれか一方または両方が有効量で投与される。２つの剤は、別々のまたは組み合わせた投与単位で別々にまたは一緒に投与することができる。別々に投与されるならば、後期ナトリウムチャネル遮断剤は、カリウムチャネル遮断剤の投与の前または後に投与することができるが、典型的には、後期ナトリウムチャネル遮断剤は、カリウムチャネル遮断剤より前に投与される。
【０１６２】
したがって、一実施形態において、本発明は、心室および／または心房の拍動数のモジュレートを必要とするヒト患者における心室および／または心房の拍動数をモジュレートするための方法を対象とし、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。一実施形態において、ＡＶ伝導は、心房拍動数が例えば１分当たり４００回を超える鼓動または１分当たり６００回の鼓動など高い場合に遅延する。これは、心房細動中の心室拍動数の制御を提供するのに有益であり得ることが企図される。別の実施形態において、心房拍動数は減少する。また別の実施形態において、心拍数は洞律動中に有意に減少しない（即ち、心拍数は、２％を超えて、５％を超えて、もしくは１０％を超えて減少しないか、または約２０％以下で減少しない）。
【０１６３】
別の実施形態において、提供されるのは、心室および／または心房の律動のモジュレートを必要とするヒト患者における心室および／または心房の律動をモジュレートするための方法であり、上記方法は、カリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤の治療量を患者に投与することを含む。一実施形態において、患者の洞律動は維持される。
【０１６４】
また別の実施形態において、提供されるのは、心室および／または心房の律動および拍動数制御を必要とするヒト患者における心室および／または心房の律動および拍動数制御を提供するための方法であり、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、トルサード・ド・ポワント心室頻脈の低減または予防を必要とするヒト患者におけるトルサード・ド・ポワント心室頻脈を低減または予防するための方法を対象とし、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。
【０１６６】
心房細動を予防することによって、電気的および構造的リモデリングの両方がモジュレートされることが企図される。これは、心房細動がさらなる心房細動を生み、細動が構造的リモデリングを生むからである。後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤によって提供される心房律動の制御（即ち、律動制御）は、電気的および構造的リモデリングによる、時折の自己終結エピソードから恒久的ＡＦへの心房性頻脈性不整脈の進行を予防する。さらに、Ｎａ／Ｃａの負荷および心房拍動数の低減は、酸化ストレスを低減し、そして細胞死を減少させ、炎症を低減し、線維症を制限すると予想される（Ｖａｎ  Ｗａｇｏｎｅｒ  Ｄ．、Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍ５２巻：３０６〜３１３頁、２００８年）。したがって、本発明は、電気的および構造的リモデリングのモジュレートを必要とする患者における電気的および構造的リモデリングをモジュレートするための方法も対象とし、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。
【０１６７】
後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤を組み合わせることによって、任意の所望されない副作用が低減され得ることが企図される。例えば、カリウムチャネル遮断剤治療をすでに受けている患者への後期ナトリウムチャネル遮断剤の投与は、カリウムチャネル遮断剤の副作用を低減する。組合せ投与の相乗効果は、治療効果を達成するのに必要なカリウムチャネル遮断剤の量における低減を可能にし、それによって、望ましくない副作用の発生率の低減をもたらす。したがって、一実施形態において、本発明は、後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を投与することを含む、カリウムチャネル遮断剤の望ましくない副作用を低減するための方法を対象とする。逆の組合せも企図される。
【０１６８】
追加として、後期ナトリウムチャネル遮断剤を受けているヒト患者へカリウムチャネル遮断剤を投与することにより、ＱＴ間隔の延長が低減されることが企図される。したがって、一実施形態において、本発明は、後期ナトリウムチャネル遮断剤によって引き起こされる、患者におけるＱＴ間隔の延長を低減するための方法を対象とし、上記方法は、カリウムチャネル遮断剤またはその塩（単数または複数）の有効量を患者に投与することを含む。相互的なものという点で、カリウムチャネル遮断剤もＱＴ間隔の延長を引き起こし、したがって、後期ナトリウムチャネル遮断剤とともにカリウムチャネル遮断剤を投与することによって、ＱＴ間隔の低減が見られることが企図される。
【０１６９】
上で考察されている通り、後期ナトリウムチャネル遮断剤の投与によって、カリウムチャネル遮断剤の治療有効量が低減されることが企図される。したがって、本発明は、一実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を投与することを含む、カリウムチャネル遮断剤の治療有効用量を低減するための方法を対象とする。
【０１７０】
本開示は、後期ナトリウムチャネル遮断剤の治療量に等しいカリウムチャネル遮断剤の治療量を同時投与すること含む、上室性頻脈性不整脈または心室性頻脈性不整脈の処置または予防を必要とするヒト患者における上室性頻脈性不整脈または心室性頻脈性不整脈を処置または予防する方法も対象とする。
【０１７１】
追加として、併用療法は、心房細動に加えて心室細動を低減することが企図される。したがって、一実施形態において、本発明は、心室細動に感受性のヒト患者における心室細動を予防する方法を対象とし、上記方法は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量を患者に投与することを含む。
【０１７２】
上に記述されている通り、心房細動の延長は、しばしば、うっ血性心不全および／または脳卒中の発生をもたらす。加えて、心房細動を有する患者は、入院および死亡の危険性を増加させている。したがって、心房細動および心室不整脈を処置および予防する結果として、併用療法は、入院および死亡、心不全の発生、および脳卒中の発生率を低減すると予想される。心房細動を低減または予防することによって、塞栓および血餅の形成は減弱または低減されることがさらに企図される。したがって、一態様において、本発明は、１種または複数種のカリウムチャネル遮断剤またはその塩（単数または複数）および１種または複数種の後期ナトリウムチャネル遮断剤またはその塩（単数または複数）の投与によって、ヒト患者におけるうっ血性心不全および／または脳卒中を予防する方法を対象とする。
【０１７３】
３．化合物
本開示の実施形態は、後期ナトリウムチャネル遮断剤として機能する化合物を含む。上に明記されている通り、後期ナトリウムチャネル遮断剤であり、それ故、本明細書に記載されている方法および製剤において有用であることが公知の化合物は、ＵＳ２０１３／００１２４９２；ＵＳ２０１３／０００５７０６；ＵＳ２０１２／０２８９４９３；ＵＳ２００９／００１２１０３；ＵＳ２０１０／０１９７６８４；ＵＳ２００９／０１８１９８６；ＵＳ２０１０／０１１３５１４；ＷＯ２０１０／０５６８６５；ＵＳ２０１０／０１２５０９１；ＵＳ２０１０／０１１３４４９；ＵＳ２０１０／０１１３４６１；ＷＯ２０１１／０５６９８５；ＵＳ２０１１／００２１５２１；またはＷＯ２０１２／００３３９２（これらの各々は、その全体が参考として本明細書に援用される）に記載されている。
【０１７４】
本明細書において開示されている方法および医薬組成物における使用に対して企図されている具体的な後期ナトリウムチャネル遮断剤は、例えば下記の式ＩおよびＩＩなど、ＵＳ２０１３／００１２４９２において見出すことができる。式ＩおよびＩＩの後期ナトリウムチャネル遮断剤は、本明細書によって全ての目的でそれの全体を参照により組み込まれるＵＳ２０１３／００１２４９２（これは、その全体があらゆる目的で、参考として本明細書に援用される）に従って調製することができる。
【０１７５】
したがって、一部の実施形態において、本明細書において開示されている後期ナトリウムチャネル遮断剤は、式Ｉのもの：
【化３】
2015504923.tif 000005
（式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ１０は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５、−Ｌ−Ｒ５、−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｒ５または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５であり、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であるが、ただし、Ｒ２が−Ｌ−Ｒ５または−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５である場合、Ｌは−Ｏ−でも−Ｓ−でも−ＮＨＳ（Ｏ）２−でも−ＮＨＣ（Ｏ）−でもないという条件であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、重水素、またはヘテロアリールで任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、水素、重水素、またはヘテロアリールで任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、上記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
ここで、上記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択によりさらに置換されており、
ここで、上記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択によりさらに置換されており、
Ｒ１７は、ハロ、−Ｏ−Ｒ２０またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２２は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
ここで、上記ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキルもしくはシクロアルキルで任意選択によりさらに置換されているか、または
Ｒ２０およびＲ２２が、共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０およびＲ２２は一緒になってヘテロ環式環またはヘテロアリール環を形成することができ、これは次いで、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、
各Ｒ２６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１個から３個の置換基でさらに置換されていてよい）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
【０１７６】
特定の実施形態において、本明細書において開示されている後期ナトリウムチャネル遮断剤は、式ＩＩのもの：
【化４】
2015504923.tif 000006
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１０は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＯ２、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ５であり、
Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、上記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択により置換されており、
ここで、上記Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択によりさらに置換されており、
Ｒ２０およびＲ２２は、各場合において、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されているか、または
Ｒ２０およびＲ２２が、共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０およびＲ２２は一緒になってヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環を形成することができ、これは次いで、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されており、
各Ｒ２６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１個から３個の置換基でさらに置換されていてよい）
またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。
【０１７７】
一実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤は、
４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、
４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、７−（４−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、および
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１７８】
本明細書において開示されている方法および医薬組成物における使用に対して企図される具体的なカリウムチャネル遮断剤としては、例えば、ブレチリウム、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、アジミリド、ブレチリウムクロフィリウム、Ｅ−４０３１、ニフェカラント、テジサミル、セマチリド、ファムプリジンおよびテルチアピンからなる群から選択されるカリウムチャネル遮断剤が挙げられる。
【０１７９】
本明細書において開示されている方法および医薬組成物における使用に対して企図される他のカリウムチャネル遮断剤は、例えば下記の式ＩＩＩなど、ＵＳ７，４５６，１８７において見出すことができる。式ＩＩＩのカリウムチャネル遮断剤は、ＵＳ７，４５６，１８７に従って調製することができ、このＵＳ７，４５６，１８７は、あらゆる目的でその全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１８０】
したがって、一部の実施形態において、本明細書において開示されている後期ナトリウムチャネル遮断剤は、式ＩＩＩのもの：
【化５】
2015504923.tif 000007
（式中、
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはハロであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、シアノまたはアルコキシであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであっても異なっていてよく、そして、Ｈであっても、アルキルであっても、アリールであっても、ヘテロアリールであっても、シクロアルキルであってもよいか、またはＲ１４およびＲ１５は、飽和、不飽和または部分飽和の４員から７員環を一緒に形成することができ、ここで、上記環は、任意選択により、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含むことができ、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６であり、
Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１７は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１８は、メチルまたはエチルであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ’−であり、ここで、ｎ’は１、２または３であり、
Ｙは、アリール、ヘテロ環式基、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルである）
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８１】
４．投薬
本明細書に記載されている方法の全てに対して、後期ナトリウムチャネル遮断剤またはカリウムチャネル遮断剤のいずれかの少なくとも１種は、他の薬物を伴うそれの投与の結果として有効になる、標準より少ない有効用量で投与されることが企図される。しかしながら、カリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤は、両方とも、標準的有効量で投与することができることも企図される。一部の実施形態において、カリウムチャネル遮断剤は有効用量で投与され、後期ナトリウムチャネル遮断剤は標準的有効用量で投与される。他の実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤は標準より少ない有効用量で投与され、カリウムチャネル遮断剤は有効用量で投与される。また他の実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤の両方が標準より少ない有効用量で投与される。「カリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量」という表現は、単独で投与される場合の後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤ならびにそれらの薬学的に許容される塩の標準的有効用量および標準より少ない有効用量の全ての可能な組合せを包含することが意図される。
【０１８２】
一部の実施形態において、カリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤は、別々に投与される。
【０１８３】
後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤は、単一用量または複数用量のいずれかで、例えば参考として援用される特許および特許出願に記載されているのと同様の有用性を有する剤の認容されている投与様式（口腔投与、動脈内注入による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、あるいは例えばステントまたは動脈挿入円筒ポリマーなどのコーティングされたデバイスもしくは含浸デバイスを介しての投与が挙げられる）のいずれかによって患者に与えることができる。一実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤は、静脈内に投与される。
【０１８４】
一実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤は、経口投与される。カリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤は、例えば錠剤中などで、組合せ投与単位として投与することもできる。
【０１８５】
５．医薬製剤
上に記述されている通り、カリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤は、上記２種の活性成分が別々に製剤化されるが同様の時に投与され得る（即ち、一緒にまたは次から次へのいずれか）ような方式で、患者に投与することができる。投与されるとは、カリウムチャネル遮断剤および後期ナトリウムチャネル遮断剤が、組合せ投与単位に共製剤化することができることも意味する。したがって、一実施形態において、本発明は、カリウムチャネル遮断剤の有効量、後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量、および薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を対象とする。
【０１８６】
別の実施形態において、上記製剤は、後期ナトリウムチャネル遮断剤および／またはカリウムチャネル遮断剤の有効量を含む。特定の実施形態において、上記製剤は、静脈内投与のために、または経口投与のために製剤化される。また他の実施形態において、上記２種の活性成分は、組合せ投与単位に共製剤化される。またなお他の実施形態において、上記２種の活性成分は、投与用に別々に製剤化される。
【０１８７】
６．共製剤
本発明の特定の実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤は、経口投与に適当な組合せ投与単位または単位剤形に共製剤化される。特定の実施形態において、後期ナトリウムチャネル遮断剤は、徐放性製剤または即時放出製剤として製剤化される。特定の実施形態において、カリウムチャネル遮断剤は、即時放出または徐放のために製剤化される。
【０１８８】
７．追加の製剤
注入による投与用であってもよい本発明によって企図されてもいる製剤には、水性もしくは油懸濁液、またはゴマ油、コーン油、綿実油もしくは落花生油を用いるエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、あるいは滅菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルが含まれる。生理食塩水の水溶液は、従来から注入のためにも使用されるが、本発明の文脈においては好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油も用いることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合における必要粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールなどによってもたらすことができる。同じ製剤が、後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤の別々の投与に対して企図される。
【０１８９】
構成成分を所要量で適切な溶媒中に、上に列挙されている様々な他の成分とともに組み込み、必要とされる場合には、その後の濾過滅菌することによって、滅菌注射用液剤が調製される。一般に、様々な滅菌された活性成分を、上に列挙されているものから塩基性分散媒および必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって分散剤が調製される。滅菌注射用液剤を調製するための滅菌粉末の場合において、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、これらにより、前もって滅菌濾過されたその溶液から活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０１９０】
したがって、本発明の、心房細動のための新規の組合せの投与および他の方法のための器具の理想的な形態は、（１）使用準備済みの２種の活性物質を含有する２区画を含むシリンジ、または（２）使用準備済みの２つのシリンジを含有するキットのいずれかからなる。
【０１９１】
後期ナトリウムチャネル遮断剤およびカリウムチャネル遮断剤が含まれる医薬組成物を作製する際、上記活性成分は通常、賦形剤または担体によって希釈され、そして／またはカプセル剤、サシェ剤、紙もしくは他の容器の形態であり得るこうした担体内に封入される。添加剤が賦形剤として働く場合、それは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体の材料であり得る（上記の通り）。したがって、上記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中のもの）、上記活性化合物を例えば最大１０重量％含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、ならびに滅菌包装散剤の形態であってよい。
【０１９２】
適当な添加剤の一部の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。上記製剤には、追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤が含まれ得る。
【０１９３】
本発明の組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって患者への投与後に活性成分の迅速放出、徐放または遅延放出を提供するように製剤化することができる。上で考察されている通り、後期ナトリウムチャネル遮断剤の生物学的利用能の低減を考慮に入れると、徐放性製剤が一般に好ましい。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同４，３２６，５２５号；同４，９０２，５１４号；および同５，６１６，３４５号に示されている。
【０１９４】
上記組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」または「組合せ投与単位」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投与量として適当な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適当な医薬添加剤と共同して所望の効果を生成するように算出された活性材料の所定分量を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）。本発明の活性剤は、広い投与量範囲にわたり有効であり、一般に有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される各活性剤の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびそれらの相対的活性、個々の患者の年齢、重量および応答、ならびに患者の症状の重症度などを含めて、関連状況の観点から医師によって決定されると理解される。
【０１９５】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分は、医薬添加剤と混合されることで、本発明の化合物の均質混合物を含有する固体予備製剤化組成物を形成する。これらの予備製剤化組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分が組成物の全体にわたって均等に分散していることで、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤など同等に有効な単位剤形中に容易に細分することができることが意図される。
【０１９６】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、またはそうでなければ配合されることで、持続性作用の利点を与える剤形を提供するか、または胃の酸条件から保護することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬の要素を含むことができ、後者は、前者の上のエンベロープの形態である。後期ナトリウムチャネル遮断剤および同時投与される剤（単数または複数）は、胃における崩解に抵抗するとともに、内部要素が十二指腸へと無傷で通過することまたは内部要素の放出を遅延させることを可能にするように働く腸溶性層によって分離することができる。様々な材料を、こうした腸溶性層またはコーティング用に使用することができ、こうした材料として、多くのポリマー酸、およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１９７】
本発明の追加の実施形態としては、後期ナトリウムチャネル遮断剤の有効量およびカリウムチャネル遮断剤の有効量を含むキットが挙げられる。
【０１９８】
活性試験は、下記の実施例において、本明細書に記載されている方法および当技術分野において周知のものを使用して行われる。
【実施例】
【０１９９】
以下の例は、本開示の好ましい実施形態を実証するために挙げられる。続く例において開示されている技法は、本発明者によって発見された技法を代表しており、本開示の実施において十分に機能し、したがって、その実施に対して好ましい様式を構成すると考えられ得ることは、当業者によって認識されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示の観点から、開示されている具体的な実施形態において多くの変更がなされることがあり、それでも、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、類似または同様の結果を得ることを理解するべきである。
【表１−１】
2015504923.tif 000008
【表１−２】
2015504923.tif 000009
【表１−３】
2015504923.tif 000010
（実施例１）
４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物１）：
【化６】
2015504923.tif 000011
【０２００】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１−Ａ（２０ｇ、０．０８３ｍｏｌ、１ｅｑ．）および化合物１−Ｂ（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．８ｅｑ．）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ、１０Ｍ、５ｅｑ．）を室温でゆっくり添加し（わずかに発熱）、室温で１０分間撹拌し、続いて９５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。有機物を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
【０２０１】
残渣を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解させ、これに、ジオキサン（５０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ、および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌し、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。得られた化合物１−Ｃ（３０ｇ）は、薄黄色の固体であった。
【０２０２】
丸底フラスコ中の臭化物（１５ｇ、０．０４ｍｏｌ、１ｅｑ）、ボロン酸（１２．５ｇ、０．０６ｍｏｌ、１．５ｅｑ）および炭酸カリウム（２２ｇ、０．１６ｍｏｌ、４ｅｑ）に、溶媒（１５０ｍＬ、トルエン／イソプロパノール／水：２／１／１）を添加し、窒素下で１０分間撹拌した。上記溶液に、パラジウム触媒（１ｇ、０．０１２ｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を添加し、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、有機層をセライトおよびシリカゲルのプラグを介して濾過し、濃縮した。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム精製で、化合物１（１３ｇ）が提供された。
【０２０３】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の化合物１（２６ｇ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを添加し、留去し、残渣に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、室温で終夜撹拌し、沈殿物を濾過し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた化合物１−ＨＣｌ（２４．８ｇ）は、白色の固体であった。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．５９−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ），  ７．２２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ３．７７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２）
４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物２）：
【化７】
2015504923.tif 000012
【０２０５】
実施例５に従って、適切な出発材料を使用して、化合物２を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ７．６６−７．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ３．８１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３）
７−（４−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物３）：
【化８】
2015504923.tif 000013
【０２０６】
本明細書において開示されている実施例に従って、適切な出発材料を使用して、化合物３を調製した。ＭＳは、Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｃｌを（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６６．１として見出した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）：  δ：  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ）。
（実施例４）
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物４）：
【化９】
2015504923.tif 000014
【０２０７】
本明細書において開示されている実施例に従って、適切な出発材料を使用して、化合物４を調製した。ＭＳは、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３を（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０４．１として見出した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）：  δ：  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．４１  （ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）。
（実施例５）
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物５）：
【化１０】
2015504923.tif 000015
【０２０８】
市販されている６−ブロモクロマン−４−オン（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタンスルホン酸中に溶解させた。氷浴を使用して、溶液を冷却し、アジ化ナトリウム（０．３０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、４５分間をかけて添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。濃ＨＣｌを使用して、混合物を中和した。結果として得られた固体を濾過し、水で洗浄することで、化合物５−Ａを分析的に純粋な試料として得た。
【０２０９】
鈴木カップリング反応については、以下の条件を適用した：溶媒（４：１の比のＤＭＦ：水）中の化合物５−Ａ（１ｅｑ）、置換ボロン酸またはボロン酸エステル（１．２ｅｑ）および塩基重炭酸ナトリウム（３ｅｑ）の懸濁液に、パラジウム触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％）を添加し、８０℃で２〜４時間加熱した。反応の進行をＬＣによって追跡し、完了後、セライトに通して反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ／分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物５を得た。
【０２１０】
７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、ＮａＨ懸濁液（６ｍｇ、油中６０％）を添加し、続いてすぐに２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２９ｍｇ）を添加し、終夜室温で撹拌した。酢酸エチルで後処理し、ｐＨ７の緩衝剤有機層をＭｇＳ（Ｏ）４で乾燥させ、濃縮した。順相（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル中１０％ＥｔＯＨの勾配）、続いて逆相（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製を行った。結果として得られたガラス状の固体をジオキサン中に溶解させ、０．１Ｎ  ＨＣｌで１０倍に希釈し、凍結乾燥させ、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン塩酸塩を白色固体（４２．２ｍｇ）として得た。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ：  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ）；  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３１  （ｄ，  ２Ｈ）；  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ）；  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ）；  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ：  −５８．３６  （ｓ）；  ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９１．０（ベースピーク、Ｍ＋Ｈ＋）；８０３．２（２Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２１２】
（実施例６）
ナトリウム電流スクリーニングアッセイ
化合物が後期ナトリウムチャネル遮断剤かどうかを決定するために、それらは以下のアッセイによって試験することができる。
【０２１３】
後期ナトリウム電流（後期ＩＮａ）およびピークナトリウム電流（ピークＩＮａ）アッセイは、一度に最大１６個までの細胞の細胞膜を通る電流を測定するための全細胞パッチクランプ技法を使用する自動電気生理学的プラットフォーム、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で行う。アッセイは、野生型ヒト心臓ナトリウムチャネルｈＮａｖ１．５を異種発現するＨＥＫ２９３（ヒト胎児由来腎臓）細胞系（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）から購入される）を使用する。ベータサブユニットは、Ｎａチャネルアルファサブユニットとともに同時に発現されなかった。細胞は標準的な組織培養手順で維持され、安定なチャネル発現は培養培地中で４００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを用いて維持される。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓでの使用のために単離された細胞を、５分間Ｖｅｒｓｅｎｅ  １×中にて、次いで２分間０．０１２５％トリプシン−ＥＤＴＡ中にて（両方３７℃で）インキュベートすることで、細胞の８０〜９０％が単一であり細胞クラスターの一部ではないことを確実にする。実験は２４〜２７℃で実施される。
【０２１４】
後期ＩＮａおよびピークＩＮａの両アッセイについては、直列抵抗補償は５０％に設定され、全細胞補償は自動的に行われる。電流は１０ｋＨｚで低域フィルタ処理され、３１．２５ｋＨｚでデジタル化される。開口ナトリウムチャネルを通る電流は自動的に記録され、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ２データベース（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に記憶される。分析はＤａｔａＸｐｒｅｓｓ２分析ソフトウェアを使用して行われ、データはＥｘｃｅｌにコンパイルされる。
【０２１５】
化合物ストックは、日常的に、ガラスバイアル中で作製され、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭにされる。一部の場合において、化合物がＤＭＳＯに可溶性でない場合、それらは１００％エタノール中で作製される。ストックは必要に応じて超音波処理される。後期ＩＮａをスクリーニングするための細胞外液は、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および５ｍＭ  ＨＥＰＥＳから構成され、ＮａＯＨを使用してｐＨを７．４に調整する。ピークＩＮａをスクリーニングするための細胞外液は、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１２０ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄグルカミン、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および５ｍＭ  ＨＥＰＥＳから構成され、ＨＣｌを使用してｐＨを７．４に調整する。後期ＩＮａおよびピークＩＮａの両アッセイのために細胞の内側を灌流するのに使用される細胞内液は、１２０ｍＭ  ＣｓＦ、２０ｍＭ  ＣｓＣｌ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有し、ｐＨはＣｓＯＨで７．４に調整される。化合物はガラスバイアル中で、１０μＭに細胞外液中で希釈され、次いでガラスウェルプレートに移された後、細胞に機械で添加される。ベースライン電流を測定するために後期ＩＮａおよびピークＩＮａアッセイについての各実験の最後に使用される０Ｎａ細胞外液は、１４０ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；４ｍＭ  ＫＣｌ；１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２；０．７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有し、ｐＨをＨＣｌで７．４に調整した。
【０２１６】
後期ＩＮａスクリーニングアッセイ
後期ＩＮａアッセイについては、ナトリウムチャネルは、−１２０ｍＶの保持電位から２５０ミリ秒（ｍｓ）間、−２０ｍＶに細胞膜を脱分極させることによって、１０秒毎に（０．１Ｈｚ）活性化される。−２０ｍＶ電圧工程に応答して、典型的なＮａｖ１．５ナトリウム電流は、ピーク負電流に急速に活性化し、次いで３〜４ｍｓ内にほぼ完全に不活性化する。
【０２１７】
全ての化合物は、後期ナトリウム電流の遮断におけるそれらの活性を決定するために試験される。後期ＩＮａ電流は、Ｎａ電流を記録しながら１０μＭテフルトリン（ピレスロイド）を細胞外液に添加することによって発生させる。一部の実験については、別の後期ＩＮａ活性化剤である５０ｎＭ  ＡＴＸ  ＩＩ（イソギンチャク毒）を使用することで、後期構成成分を発生させた。両活性化剤は、化合物による後期構成成分の遮断を簡便に測定することができるほど十分に大きい後期構成成分を発生させる。スクリーニングの目的で、後期ＩＮａは、Ｎａチャネルを活性化するために、−２０ｍＶに進めた後の、２２５ｍｓと２５０ｍｓとの間の平均電流と定義される。全細胞記録配置を樹立した後、後期ＩＮａ活性化剤を、Ｎａ電流の後期構成成分が安定値に達するように、１６〜１７分の期間をかけて４回各ウェルに添加する。化合物を次いで、後期ＩＮａ活性化剤の存在下で、７分または８分の間に３回の添加により（典型的には１０μＭで）添加する。測定は典型的に、第３の化合物添加への曝露の最後に行われる。測定は、第３の化合物添加への曝露の最後に行われ、値は、０Ｎａ−ＥＣＦの２回の添加後に全てのＮａ＋が細胞外液から除去される場合に電流レベルに標準化される。結果は、後期ＩＮａの遮断率（％）として報告される。
【０２１８】
ピークＩＮａスクリーニングアッセイ
化合物を、ピークＩＮａに対するそれらの効果を含めて、いくつかの他のアッセイにおいてそれらの効果についても評価する。後期ＩＮａに対して化合物をスクリーニングした後、選択した化合物を、ピークＩＮａに対するそれらの効果を含めて、いくつかの他のアッセイにおいてそれらの効果について評価する。このプログラムの１つの目標は、ピークＩＮａの有意な遮断を回避することである。我々の細胞におけるピークＩＮａは非常に大きいことがあるので、記録の際に人為現象を導入し、浴中のＮａ＋の濃度を２０ｍＭに低減し、非浸透性カチオンが添加されることで、溶液のモル浸透圧濃度およびイオン強度を維持するために除去されたＮａ＋を補償する（上記の溶液詳細を参照されたい）。全ての測定は、０Ｎａ−ＥＣＦの２回の添加後に全てのＮａ＋が細胞外液から除去される場合に電流レベルに標準化される。
【０２１９】
一部の場合において、本発明者らは、後期ＩＮａアッセイからのデータを使用して、ピークＩＮａに対する化合物の効果を測定した。しかし、しばしばピーク電流は、これを可能にするには大きすぎるので、ピークＩＮａに対する効果を評価するために本発明者らは別のアッセイを行う必要がある。本来のピークＩＮａアッセイについては、上記チャネルは、−１２０ｍＶの保持電位から２５０ミリ秒間、−２０ｍＶに細胞膜を脱分極させることによって１０秒毎に活性化させる。全細胞記録配置を樹立した後、記録された電流は、６〜７分間安定化させる。化合物は、８〜９分の期間をかける３回の添加で、１０μＭにて添加される。ピークＩＮａの分析は、一般に、試験化合物によるピーク電流の遮断率（％）を決定する前にランダウンについての補正を必要とする。
【０２２０】
新たなピークＩＮａスクリーニングアッセイを開発することで、低いおよび高い刺激周波数の両方でのピークＩＮａに対する化合物の効果の判定を可能にした。目標は、後期ＩＮａの遮断に高選択的であるがピークＩＮａを遮断しない化合物を見出すことである。０．１Ｈｚの低い刺激周波数は、チャネルが休止（閉口）状態に時間の大部分を費やし、持続性遮断（ＴＢ）についての情報を提供する時、化合物の効果を決定するのに使用される。より高い刺激周波数（３Ｈｚ）は、チャネルが活性化および不活性化された状態でより多くの時間を費やし、使用依存性遮断（ＵＤＢ）の測定を提供する場合に、チャネルの遮断を測定するのに使用される。本発明者らのベンチマーク化合物が実験条件下で小さいが検出可能な効果を有するように−１００ｍＶ保持電位および３Ｈｚ刺激周波数を選択して、これにより、新たな化合物とベンチマークとの直接的比較を可能にした。
【０２２１】
新たなピークＩＮａアッセイについては、Ｎａ＋チャネルは、−１００ｍＶの保持電位から２０ミリ秒間、０ｍＶに細胞膜を脱分極させることによって活性化される。全細胞記録配置を樹立した後、チャネルは、本発明者らが記録をモニターし、記録が安定化した程度を判定することができるように、低周波数刺激（０．１Ｈｚ）で７分間開口するために刺激される。この安定化期間の後、刺激周波数を２分間３Ｈｚに増加させ、次いで０．１Ｈｚに戻す。３Ｈｚ刺激は、化合物の非存在下でもピーク電流の小さい減少を引き起こすので、本発明者らは、化合物が存在しない場合にこの内部対照を各細胞に使用することで、化合物が存在する場合の３Ｈｚ刺激からの結果を補正する。対照条件下での３Ｈｚ刺激に続いて、細胞を、化合物を添加する前に２００秒間回復させる。化合物（１０μＭ）は、遮断の進行をモニターするために０．１Ｈｚでチャネルを刺激して開口させながら、６０秒間隔で３回添加される。３回目の化合物添加後、３２０秒の待機期間が課されることで、３Ｈｚ刺激の第２期間が始まる前の平衡化を可能にする。ＴＢは、３Ｈｚ刺激の第２期間の前に測定される。ＴＢおよびＵＤＢの両方は、ピークＩＮａのためのランダウン補正を組み込むことによって分析され、ＵＤＢは、化合物の非存在下でのピークＩＮａに対する刺激プロトコールの小さい使用依存性効果を補償することによって算出される。
【０２２２】
（実施例７）
ｈＥＲＧスクリーニングアッセイ
化合物は、ｈＥＲＧカリウムチャネルの遮断におけるそれらの活性を試験するためにスクリーニングされる。ｈＥＲＧチャネルは、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系において異種発現する。細胞は標準的組織培養手順で維持され、安定なチャネル発現は、培養培地において５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８試薬で維持される。細胞は、単一細胞を単離するためのＡｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いるＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動パッチクランプ上で試験するために収集される。
【０２２３】
以下の溶液は、電気生理学的記録に使用される。外液は、２ｍＭ  ＣａＣｌ２；２ｍＭ  ＭｇＣｌ２；４ｍＭ  ＫＣｌ；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１０ｍＭ  グルコース；１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７．４、モル浸透圧濃度）を含有する。内液は、１４０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＡＴＰ（ｐＨはＫＯＨで７．２５に調整）を含有する。
【０２２４】
ｈＥＲＧチャネルは、電圧を−８０ｍＶの保持電位から＋２０ｍＶに進めた場合に活性化される。＋２０ｍＶで５秒の工程中、チャネルは活性化し、次いで大きく不活性化するので、電流は相対的に小さい。＋２０ｍＶから−５０ｍＶに戻ると、ｈＥＲＧ電流は、不活性化が急速に除かれるにつれて一時的にはるかに大きくなり、次いでチャネルが閉口する。３００ミリ秒間−５０ｍＶへの第１工程は、チャネル活性化後の−５０ｍＶへの工程中にピーク振幅を測定するためのベースラインとして使用される。−５０ｍＶでのピーク電流は、対照条件下および化合物の添加後の両方で測定される。
【０２２５】
全ての化合物は、ガラスバイアルにおいて１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックとして調製される。ストック溶液は、激しくボルテックスすることおよび室温で約２分間超音波処理することによって混合される。試験するために、化合物は、ガラスバイアルにおいて中間体希釈工程を使用して純粋なＤＭＳＯ中で希釈され、次いでさらに外液中で作業濃度に希釈される。希釈物は、使用する直前の２０分以内に調製される。
【０２２６】
全細胞配置を達成した後、細胞は、安定性を判定するために９０秒間モニターされ、外液で６６秒間洗浄される。上に記載されている電圧プロトコールが次いで、１２秒毎および全体の手順を通して細胞に適用される。安定な記録パラメータを有し、特定の健康基準に合う細胞だけが、化合物添加手順に入ることができる。
【０２２７】
０．１％ＤＭＳＯ（ビヒクル）を含有する外液は、対照ピーク電流振幅を確立するために最初に細胞に適用される。電流を３分から５分間安定化させた後、１μＭ、次いで１０μＭの試験化合物が適用される。各化合物濃度が４回添加され、細胞は、化合物の効果が定常状態に達するまで、または最長で１２分間試験溶液中に保たれる。試験化合物の添加後、陽性対照（１μＭのシサプリド）が添加され、妥当だと考えられる実験のためには、電流の＞９５％を遮断しなければならない。外液区画における洗い流しは、電流の回復が定常状態に達するまで行われる。データは、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）およびＯｒｉｇｉｎ  ７（Ｏｒｉｇｉｎｌａｂ  Ｃｏｒｐ．）を使用して分析される。
【０２２８】
（実施例８）
Ｌ型カルシウムチャネル活性ウェルプレートアッセイ
細胞培養：ＩＭＲ−３２（ヒト神経芽細胞腫）細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得た。１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬ、ピルビン酸ナトリウム１％、重炭酸ナトリウム１％および非必須アミノ酸１％を補充したＭＥＭ中に、細胞を維持した。細胞を３７℃にて、加湿された５％ＣＯ２／９５％空気のインキュベーター中で培養した。培養培地を２日毎に変更し、細胞が７０〜８０％コンフルエントに達したときに、それらを再培養した。
【０２２９】
アッセイ：ＩＭＲ−３２細胞を、Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ９６ウェルＡｓｓａｙ  Ｐｌａｔｅ（ＢＤ  ＦＡＬＣＯＮＴＭ）上に２００，０００細胞／ウェルの密度で２００μＬの培養培地中に一晩かけて播種した。培養培地を除去し、２ｍＭプロベネシドを含有するＨＢＳＳ（１×ハンクス平衡塩類溶液プラス２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２０μＬのＣａ−４染料（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に置き換えた。細胞を次いで１時間３７℃で、インキュベーター中でインキュベートした。試験する化合物をＨＢＳＳ中５μＭ〜５０μＭに希釈し、アッセイ前に４０μＬを細胞に添加した。Ｌ型カルシウムチャネル活性（最大〜最小）を、１μＭ（−）Ｂａｙ  Ｋ  ８６４４プラス５０ｍＭ  ＫＣｌ（最終濃度）の４０μＬを添加後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、試験する化合物の添加後直ちに測定した。化合物によるＬ型カルシウムチャネル活性の阻害を次いで算出した。
【０２３０】
記載されているアッセイ方法を使用し、後期ＩＮａおよびピークＩＮａアッセイにおいては１μＭおよび１０μＭの濃度で、ならびにｈＥＲＧおよびＬ型カルシウムチャネルアッセイについては１μＭおよび１０μＭで、化合物を試験し、有効であることを見出した。アッセイ結果は、試験された化合物が、例えば後期ナトリウム電流を阻害する（または低減する）ことによって、後期ナトリウム電流のモジュレーターとしての活性を示したことを実証している。
【０２３１】
化合物は、記載されているアッセイ方法を使用して試験される。データは、後期ＩＮａアッセイにおいては１０μＭおよび１μＭの濃度で、ならびにｈＥＲＧおよびＬ型カルシウムチャネルアッセイについては１μＭおよび１０μＭで、列挙されている化合物を試験することによって得られる。
【０２３２】
（実施例９）
Ｋｖ１．５  Ａｕｔｏｐａｔｃｈ電気生理学
カリウムチャネル遮断剤である化合物について試験するために、以下のアッセイが使用され得る。
【０２３３】
ヒトＫｖ１．５のためのｃＤＮＡで安定してトランスフェクトされた細胞（ｐＥＦ６：：ＶＡ−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ中）は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２０μＬ／ｍＬペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（５０００μｇ／ｍＬ）、１０μＬ／ｍＬ（１００×）グルタミン、およびブラストサイジン（７．５μｇ／ｍＬ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）アルファ中で成長させる。
【０２３４】
外部浴溶液は、（ｍＭ単位で）１５０  ＮａＣｌ、１０  ＫＣｌ、１００  グルコン酸カリウム、３  ＭｇＣｌ２、１  ＣａＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳを含有する（ｐＨ７．４）。パッチピペットには、組成物の電極溶液（ｍＭ単位で、１６０  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１  ＥＧＴＡ、ＫＯＨでｐＨ７．４）が充填される。
【０２３５】
化合物はＤＭＳＯ（１００％）中に溶解され、外部浴中にて１μＭの濃度で構成される。全ての実験を室温で（２２〜２４℃）行った。
【０２３６】
１００，０００細胞／ｍＬの密度を有する細胞懸濁液（１０ｍＬ）を、１５ｍＬ遠心管中に分注し、使用直前のおよそ１時間の間、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に移される。６０分間のインキュベーションに続いて、管は１０００ｒｐｍで４分間、室温で遠心分離される。９．５ｍＬの上清を捨て、管の底部の細胞ペレットを残す。上記ペレットを、次いで、冷たい（４℃）濾過された（０．２２μｍ）０．２％  ＢＳＡ／浴溶液（０．０２ｇ  ＢＳＡ／１０ｍＬ浴）１００μＬを使用して再懸濁させる。管の底部を、溶液が細胞で濁るまで穏やかに手動でかき混ぜる。１００μＬ細胞再懸濁溶液を、次いで、使用されるまで実験台上に４℃で貯蔵する（Ｐｅｌｔｉｅｒ系温度制御デバイスを使用する）。
【０２３７】
ある長さの毛細管ガラス（１Ｂ１５０Ｆ−４、ＷＰＩ）が、約３ｃｍのカラムの流体が毛細管作用によって取り込まれるように、細胞懸濁溶液中に浸される。Ａｇ／ＡｇＣｌワイヤも、毛細管の浸されていない端部中に落とされる。毛細管の溶液充填端部の外側は次いで乾燥され、毛細管をＡｕｔｏＰａｔｃｈ（商標）に装填する。
【０２３８】
ホウケイ酸ガラスパッチピペット（１．５ｍｍのＯＤの、薄壁フィラメントのＧＣ１５０−ＴＦ毛細管ガラスから、Ｈａｒｖａｒｄ）は、ＤＭＺピペットプラー（Ｚｅｉｔｚ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して引っ張られ、ピペットの先端または本体に泡が残らないように慎重に、内部のピペット溶液を使用して充填し戻される（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｅｄ）。パッチピペットは典型的に、２．３〜３．５ＭΩの抵抗性を有した。充填されると、ピペット先端およびシャフトの一部分（約１５ｍｍ）は、Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ（Ｓｉｇｍａ）に浸される。記録するピペットを次いでＡｕｔｏＰａｔｃｈ（商標）に装填する。自動パッチクランピングをオペレーターによって開始したが、その後、ＡｕｔｏＰａｔｃｈ．ｅｘｅは、予備設定条件および基準が満たされているという条件で実験を継続する。
【０２３９】
全細胞パッチクランプ記録は、Ｐｕｌｓｅソフトウェア（ｖ８．５４、ＨＥＫＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の制御下にあるＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、２個のトランスレータ付モーションコントローラ（Ｎｅｗｐｏｒｔ、ＵＫ）、バルブコントローラ（ＶＦ１）およびｃ−レベル吸引デバイスを組み込んだＡｕｔｏＰａｔｃｈ（商標）装備を使用して、全て室温で（２２〜２４℃）行われる。この装置は完全にＡｕｔｏＰａｔｃｈ．ｅｘｅの制御下にあり、オペレーターの介入は、薬物リザーバーを再充填するかまたは技術エラーによる細胞の損失を防止する必要がある場合にのみ行われる。１８ＭΩより大きいＲｓｅｒｉｅｓを有する細胞を実験から除外した。
【０２４０】
灌流および薬物適用より前の資格認定段階で、観察された電流が実験のための基準に合うことを保証した。ＩＫ＞５００μＡを有する細胞だけを実験に使用した。外液を用いて１．８〜２ｍＬ／分の流量で、細胞を連続的に灌流した。灌流チャンバは８０〜８５μｌの作業体積を有し、薬物溶液の急速な交換を可能にした。化合物の適用中の、ｈＫｖ１．５電流のオンライン分析をＡｕｔｏＰａｔｃｈ（商標）ソフトウェアによって行った。
【０２４１】
電気生理学的電圧工程プロトコールおよびデータの分析は以下の通りに行われる。データを５ｋＨｚでサンプリングし、２．５ｋＨｚの−３ｄＢバンド幅でフィルタリングした。細胞を−８０ｍＶの電圧で保持する。電流は、５秒毎０ｍＶの持続期間中に１０００ミリ秒間の電圧工程までに惹起される。電流はＰｕｌｓｅｆｉｔソフトウェア（ｖ８．５４、ＨＥＫＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して分析され、電圧工程の全てにわたって合計電荷が測定される。全ての他のプロットは、Ｉｇｏｒ  Ｐｒｏ（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ）を使用して生成される。
【０２４２】
（実施例１０）
雌性ウサギ単離心臓における心房有効不応期の測定
２．５ｋｇから３．５ｋｇの体重であるニュージーランド白色雌性ウサギを鎮静させ、次いで、それぞれキシラジンおよびケタミンのｉ．ｍ．および静脈内注射を使用して麻酔をかけた。胸郭を開き、心臓を切除し、修飾Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｋ−Ｈ）溶液（ｐＨ７．４、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２ガスを供給）に入れる。Ｋ−Ｈ溶液は、１１８ｍｍｏｌ／ｌ  ＮａＣｌ、２．８ｍｍｏｌ／ｌ  ＫＣｌ、１．２ｍｍｏｌ／ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍｍｏｌ／ｌ  ＣａＣｌ２、０．５ｍｍｏｌ／ｌ  ＭｇＳＯ４、２．０ｍｍｏｌ／ｌ  ピルベート、５．５ｍｍｏｌ／ｌ  グルコース、０．５７ｍｍｏｌ／ｌ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、および２５ｍｍｏｌ／ｌ  ＮａＨＣＯ３を含有していた。大動脈をカニューレ処置し、３６．５℃に温められたＫ−Ｈ溶液を用いるＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆの方法によって、２０ｍｌ／ｍｉｎの速度で心臓を灌流した。双極性Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）コーティング電極を右心房上に置いて、心臓を鼓動させた。幅３ｍｓおよび閾値振幅３倍の電気刺激を、Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｑｕｉｎｃｙ、ＭＡ）Ｓ４８刺激装置を使用して１Ｈｚの周波数でペーシング電極に送達した。
【０２４３】
標準的期外刺激技法を使用して、心房有効不応期（ＥＲＰ）を決定した。８回毎の基本的右心房刺激（Ｓ１Ｓ１、３００ｍｓ）後、期外刺激（Ｓ２）が心房活性を生成しなくなるまで、１０ｍｓまたは２ｍｓずつのカップリング間隔（Ｓ１Ｓ２）の短縮を伴いつつ期外刺激（Ｓ２）を送達した。ＥＲＰを、Ｓ２に対する応答で心房活性を導出しない最も長いＳ１Ｓ２と定義した。
【０２４４】
心房ＥＲＰに対する、ＩＫＡＣｈ遮断剤であるテルチアピンおよび後期Ｎａ＋電流阻害剤である化合物１の効果を、１５０ｎＭのカルバコールの連続的存在下で評価した。結果は図１で見ることができる。
【０２４５】
統計分析
データは平均±ＳＥＭとして報告されている。薬物処置の前および後で同じ心臓から得られた測定値を比較するために、反復測定一元配置分散分析を使用し、Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ試験を適用することで、どちらのペアのグループ手段が有意に異なるかを決定した。対応のあるもしくは対応の無い、スチューデントｔ検定を使用することで、同じまたは異なる心臓における薬物処置の前（対照として）および後にそれぞれ２つの手段間の差異の有意性を決定した。２つのグループ手段間の有意な差異をＰ＜０．０５と定義した。
【０２４６】
データは、ＩＫＡＣｈ遮断剤および後期Ｎａ＋電流阻害剤を同時投与することがＥＲＰを延長することを示した。ウサギ心房有効不応期に対する相乗効果は、図１に見ることができる。
【０２４７】
薬物の供給源
化合物１をＧｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡによって調製した。カルバコールおよびテルチアピンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
【図１】
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【国際調査報告】
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