(57)【要約】  本発明は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーメンバー依存性疾患またはＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする薬剤に耐性を獲得した疾患の処置における式（Ｉ）2010534219.tif 000005の化合物の使用、前記疾患の処置用医薬組成物の製造のための当該化合物の使用、前記使用のための当該化合物とＥＧＦＲ調節剤の組合せ剤、当該化合物で前記疾患を処置する方法および当該化合物を単独でまたは特にＥＧＦＲ調節剤との組合せで含む前記疾患の処置用医薬製剤に関する。
2010534219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＧＦＲ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための式（Ｉ）
【化１】
2010534219.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はナフチルまたはフェニルであり、ここで当該フェニルは
ハロゲン；
非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルで置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたアミノ；
非置換であるか、あるいは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたピペラジニル；
２−オキソ−ピロリジニル；
低級アルコキシ低級アルキル；
イミダゾリル；
ピラゾリル；
およびトリアゾリル；
から成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ２はＯまたはＳであり；
Ｒ３は低級アルキルであり；
Ｒ４は非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換であるかもしくは低級アルキルで置換されたピペラジニルで置換されたピリジル；
非置換であるか、あるいは低級アルコキシで置換されたピリミジニル；
非置換であるか、あるいはハロゲンで置換されたキノリニル；
キノキサリニル；
またはアルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ６はオキシドである；
ただし、ｎ＝１のとき、基Ｒ６が有するＮ−原子は正電荷を有する；
Ｒ７は水素またはアミノである〕
の化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）である、請求項１の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）である、請求項１の使用。
【請求項４】
疾患が悪性腫瘍である、請求項１〜３の何れかの使用。
【請求項５】
疾患がＥＧＦＲ調節剤による処置に耐性である、請求項１〜４の何れかの使用。
【請求項６】
ＥＧＦＲ調節剤による処置に対する耐性が、当該ＥＧＦＲ調節剤での処置によって獲得された、請求項５の使用。
【請求項７】
耐性がタンパク質の変異または複数の変異によるものである、請求項５の使用。
【請求項８】
ＥＧＦＲ調節剤がゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブおよびトラスツズマブから成る群から選択される、請求項５または６の使用。
【請求項９】
ＥＧＦＲ調節剤と組み合わせる、請求項１〜４の何れかの使用。
【請求項１０】
ＥＧＦＲ調節剤がゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ゼマブ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１およびＨＳＰ９０阻害剤ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２から成る群から選択される、請求項９の使用。
【請求項１１】
処置する疾患が
・  非小細胞肺がん
・  頭頸部がん
・  結直腸がん
・  乳がん
・  神経膠芽腫を含む脳悪性腫瘍
・  前立腺がん
・  膀胱がん
・  腎細胞がん
・  膵臓がん
・  子宮頸がん
・  食道がん
・  胃がん
・  卵巣がん
またはその何れかの組合せである、請求項１〜１０の何れかの使用。
【請求項１２】
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）および８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）から成る群から選択される式（Ｉ）の化合物とゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ゼマブ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１ならびにＨＳＰ９０阻害剤ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２から成る群から選択されるＥＧＦＲ調節剤、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体の組合せ剤であって、ここで有効成分がそれぞれの場合において遊離形または薬学的に許容される塩形で存在している、非小細胞肺がん、頭頸部がん、結直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳悪性腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がんおよび／または卵巣がんの処置のための同時、逐次または連続使用のための組合せ剤。
【請求項１３】
ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧＦＲ調節剤による処置に耐性を獲得した疾患を処置する方法であって、それを必要とする温血動物に治療上有効量の請求項１〜３の何れかの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
処置する疾患が請求項１１に記載の疾患である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物を請求項１０に記載のＥＧＦＲ調節剤と共に投与する、請求項１３または１４の方法。
【請求項１６】
ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧＦＲ調節剤による処置に耐性を獲得した疾患の処置用医薬製剤であって、請求項１〜３の何れかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む製剤。
【請求項１７】
処置する疾患が請求項１１に記載の疾患である、請求項１６の医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１０に記載のＥＧＦＲ調節剤を含む、請求項１６または１７の医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１〜３の何れかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧＦＲ調節剤による処置に耐性を獲得した疾患の処置のための使用。
【請求項２０】
処置する疾患が請求項１１に記載の疾患である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
請求項１０に記載のＥＧＦＲ調節剤と組み合わせた、請求項１９または２０の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーメンバー（ＨＥＲ１またはＥｒｂ−Ｂ１としても知られているＥＧＦＲ１；ＨＥＲ２またはＥｒｂ−Ｂ２としても知られているＥＧＦＲ２；およびＨＥＲ３またはＥｒｂ−Ｂ３としても知られているＥＧＦＲ３を含む）依存性疾患またはＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする薬剤に耐性を獲得した疾患の処置における特定のイミダゾキノリン誘導体の使用、前記疾患の処置用医薬組成物の製造のための当該化合物の使用、前記使用のための当該化合物とＥＧＦＲ調節剤の組合せ剤、当該化合物で前記疾患を処置する方法および当該化合物を単独でまたは特にＥＧＦＲ調節剤との組合せで含む前記疾患の処置用医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインにおける体細胞変異は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））またはエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））のようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する臨床応答に関与する（Paez et al., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, science, vol 304, 1497-1500）。ＥＧＦＲ調節剤に対する耐性の獲得は、最初は治療に臨床的に応答するが、次第に進行性腫瘍に発達する患者において生じる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する難治性応答は、二次的耐性変異Ｔ７９０Ｍによって例示され（Kobayashi et al.; EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib, N. Engl J Med, Vol 352, 786-792）、これは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Gorre et al.; Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90, Blood, vol 100, 3041-3044）またはＧＩＳＴ患者（Antonescu et al.; Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation, Clin Cancer Res, Vol 11, 4182-4190）においてＧｌｅｅｖｅｃ／ＧｌｉｖｅｃまたはＤａｓａｔｉｎｉｎｂについて観察される耐性変異に匹敵する。
【０００３】
活性化したＥＧＦＲがＰＩ３Ｋ経路下流を活性化するという証拠は文献に存在する。したがって、マウス胚繊維芽細胞におけるＰＩ３Ｋ触媒サブユニット（ｐ１１０）の遺伝子除去によって細胞が活性化形態のＥＧＦＲによる形質転換に耐性となる（Zhao et al.; The p110 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation, PNAS, vol 103, 16296-16300）。ＥＧＦＲファミリーの４つのメンバーの一つであり、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ１）の相手であるＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）は、ＥＧＦＲ阻害剤感受性腫瘍においてしばしば過剰発現されており、構成的ＰＩ３Ｋ採用および活性化に関連している（Engelman et al.; ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines, PNAS vol 102, 3788-3793; Sergina et al.; Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3)。ＥＧＦＲ増幅およびＥＧＦＲ阻害剤耐性を有する腫瘍生検および腫瘍細胞系の遺伝的および生化学的特徴は、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化状態であると明らかにされている（Engelman et al.; Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer, The Journal of Clinical Investigation, vol 116, 2695-2706）。
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、WO2006/122806に開示されている特定のイミダゾキノリン誘導体が、単剤またはＥＧＦＲキナーゼ調節剤との組合せにおいて、強い抗増殖活性および増幅されたＥＧＦＲおよび／または変異したＥＧＦＲ１を有する乳がんおよび肺がん細胞系のインビボ抗腫瘍応答を示すことを見出した。したがって、当該化合物はＥＧＦＲ依存性疾患の処置に有用である。
【０００５】
本発明に好適な特定のイミダゾキノリン誘導体、それらの製造およびそれを含む好適な医薬製剤は、WO2006/122806に記載されており、式（Ｉ）
【化１】
2010534219.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はナフチルまたはフェニルであり、ここで当該フェニルはハロゲン；非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルで置換された低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたアミノ；非置換であるか、あるいは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；およびトリアゾリル；から成る群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ２はＯまたはＳであり；
Ｒ３は低級アルキルであり；
Ｒ４は非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換であるかもしくは低級アルキルで置換されたピペラジニルで置換されたピリジル；
非置換であるか、あるいは低級アルコキシで置換されたピリミジニル；
非置換であるか、あるいはハロゲンで置換されたキノリニル；
キノキサリニル；またはアルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ６はオキシドである；
ただし、ｎ＝１のとき、基Ｒ６が有するＮ−原子は正電荷を有する；
Ｒ７は水素またはアミノである〕
の化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の定義に使用されている基および記号は、WO2006/122806（当該公報をここに引用して本明細書に含める）に記載のとおりの意味を有する。
好ましい本発明の化合物は、WO2006/122806に具体的に記載されている化合物である。
【０００７】
極めて好ましい本発明の化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）およびそのモノトシル酸塩である。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの合成は、例えばWO2006/122806に実施例１として記載されている。
【０００８】
別の極めて好ましい本発明の化合物は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）およびそのモノリンゴ酸塩である。８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成は、例えばWO2006/122806に実施例８６として記載されている。
【０００９】
ＥＧＦＲファミリーのメンバーを標的とする本発明の化合物は、ＥＧＦＲファミリーキナーゼ調節剤、腫瘍細胞においてＥＧＦＲ発現レベルを変化させるか、あるいはＥＧＦＲファミリーメンバーの発現に関連した細胞性免疫応答を誘発する化合物を含む。好ましいＥＧＦＲ調節剤は、ＥＧＦＲ機能的活性化の阻害剤としての活性を示す。ＥＧＦＲファミリーのメンバーを標的とする本発明の化合物は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ゼマブ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１ならびにＨＳＰ９０阻害剤ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２を含むが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】１５種類のＮＳＣＬＣヒト腫瘍細胞系群におけるＥＧＦＲファミリータンパク質ＨＥＲ−１、−２および−３の発現レベルを示す。示した腫瘍系は最適な増殖条件で培養し、準コンフルエント段階で細胞抽出物を調製する。次いで、総タンパク質相当抽出物をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル泳動に供し、パネルの左側に示したタンパク質に対する抗体と共に膜をインキュベートする。
【図２】ＮＣＩ−Ｈ３５８腫瘍に対するＮＶＰ−ＡＥＥ７８８と組み合わせた化合物Ａの抗腫瘍活性を示す。皮下にＮＣＩ−Ｈ３５８腫瘍を有するメスHarlan無胸腺マウス（ｎ＝８）をＰＩ３Ｋ阻害剤化合物ＡまたはＥＧＦＲ阻害剤ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８または組合せで、記載の用量およびスケジュールで経口的に処置する。＊  ｐ＜０．０５（ダネット対対照）。
【図３】ＥＧＦＲ阻害剤耐性ＮＳＣＬＣ細胞系ＮＣＩ−Ｈ１９７５に対する化合物Ａの抗腫瘍活性を示す。皮下にＮＣＩ−Ｈ３５８腫瘍を有するメスHarlan無胸腺マウス（ｎ＝８）をＰＩ３Ｋ阻害剤化合物ＡまたはＥＧＦＲ阻害剤ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８とエルロチニブで、記載の用量およびスケジュールで経口的に処置する。＊  ｐ＜０．０５（ダネット対対照）。
【図４】１５種類の乳がんヒト腫瘍細胞系群におけるＥＧＦＲファミリータンパク質ＨＥＲ−１、−２および−３の発現レベルを示す。示した腫瘍系は最適な増殖条件で培養し、準コンフルエント段階で細胞抽出物を調製する。次いで、総タンパク質相当抽出物をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル泳動に供し、パネルの左側に示したタンパク質に対する抗体と共に膜をインキュベートする。
【図５】乳がん細胞系群における化合物Ａの抗増殖活性を示す。示した細胞系は増加量の化合物Ａとインキュベートし、増殖に対する効果をメチレンブルー生存細胞検出アッセイで評価する。赤いアスタリスクで示した細胞系は細胞死が観察されたものである（すなわち、処理細胞について観察された吸収は元の接種量よりも低かった）。
【図６】ＢＴ４７４腫瘍に対する化合物Ａの抗腫瘍活性を示す。皮下にＢＴ４７４腫瘍を有するメスHarlan無胸腺マウス（ｎ＝８）をＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａで、記載の用量およびスケジュールで経口的に処置する。＊  ｐ＜０．０５（ダネット）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１５種類のＮＳＣＬＣ腫瘍細胞系群は、ＥＧＦＲファミリーメンバーの発現について特徴付けられている（図１）。文献に記載されているデータと一致して、それらのほとんどは高いＨＥＲ１および３レベルを示す。これはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して感受性であると記載されてもいるＣＮＩ−Ｈ３５８細胞系もそうである。この細胞系をＥＧＦＲ低分子量キナーゼ阻害剤および式（Ｉ）の化合物で試験する。この細胞系での増殖アッセイ  −  メチレンブルーアッセイ  −  においてゲフィチニブについて見出した増殖阻害５０（ＧＩ５０）は５４２ｎＭであり、化合物ＡについてのＧＩ５０は３１ｎＭである。ＣＮＩ−Ｈ３５８腫瘍細胞での増殖アッセイにおける化合物Ａとゲフィチニブの組合せ指数は、この肺腫瘍細胞系における両方の分子の相加効果を反映して１．０である。ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８、エルロチニブおよびラパチニブを含む他のＥＧＦＲ阻害剤によって同様の結果が得られる。さらにまた、かかるイミダゾキノリン誘導体とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８のインビボでの組合せは、皮下ＮＣＩ−Ｈ３５８異種移植片を有する動物にかかる化合物を投与したとき、腫瘍静止（statis）をもたらす（図２）。
【００１２】
増幅したＥＧＦＲを有するが、ＥＧＦＲ阻害療法に応答性である非小細胞肺がん細胞系は、かかる遺伝的バックグラウンドにおける式（Ｉ）の化合物のようなＰＩ３Ｋ阻害剤の感受性を試験する有用なモデルである。ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞系はＨＥＲ１およびＨＥＲ３を過剰発現し、インビボで極めて腫瘍源性であるようなモデルである。さらにまた、それは該キナーゼを触媒的阻害に耐性にするＴ７９０Ｍゲートキーパー変異を有するＨＥＲ１を含む。この細胞系におけるＧＩ５０は、化合物Ａおよびゲフィチニブについてそれぞれ１１．４ｎＭおよび３６４５ｎＭである。式（Ｉ）の化合物のようなＰＩ３Ｋ阻害剤のインビボ抗腫瘍活性は、このＥＧＦＲ駆動性な、阻害剤耐性の腫瘍モデルに対して試験する（図３）。予期したように、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤であるＮＶＰ−ＡＥＥ７８８およびエルロチニブは腫瘍増殖に対して顕著な阻害を示さないが、驚くべきことに化合物Ａの投与はインビボで腫瘍増殖阻害を引き起こす。化合物Ａは十分に耐容性である  −  コントロール群と処置群の間に統計的に有意な体重の差が観察されない。
【００１３】
ＥｒＢ−Ｂ２（ＨＥＲ２）はしばしば乳房および卵巣細胞系において過剰発現される。１５種類の乳がん細胞系群におけるこのタンパク質の発現レベルを図４に示す。ＥｒｂＢ２に対する有効な治療アプローチは存在するが、増幅／過剰発現されたＨＥＲ２を有する患者の５０％は、トラスツズマブのようなＥｒｂＢ２調節剤に応答しない。ＥｒｂＢ２増幅を含むかまたは含まない乳がん腫瘍細胞系群において、化合物Ａは１１．１ｎＭの平均ＧＩ５０で細胞増殖を減少し、ＥｒｂＢ２を過剰発現する細胞系において細胞死を誘導する（図５）。さらに、該化合物４５ｍｇ／ｋｇの１日１回経口投与での１日１回処置によって腫瘍退縮が観察されるように、ＢＴ４７４皮下異種移植片は化合物Ａ処置に極めて感受性である（図６）。
【００１４】
したがって式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａは、ＥＧＦＲ依存性疾患、特に悪性腫瘍またはＥＧＦＲファミリーメンバー耐性を獲得した疾患の処置に有用である。ＥＧＦＲ活性の脱制御に関連した確立されたまたは潜在的な分子を有する疾患または悪性腫瘍は、例えば “Mendelsohn and Baselga; Status of Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in the Biology and Treatment of Cancer, Journal of Clinical Oncology, 2787-2799”; “Mendelsohn and Baselga; Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer, Seminars in Oncology, Vol 33, 369-385”; Irmer et al., EGFR kinase domain mutations - functional impact and relevance for lung cancer therapy, Oncogene, 1-9; Roche-Lima et al., EGFR targeting of solid tumors; Cancer Control, 2007, Vol 14 (3), 295-304に記載されており、本明細書に記載の文献を含め、これらの全てをここに引用して本明細書に含める。
【００１５】
本発明において、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａまたは化合物Ｂによる次のＥＧＦＲ依存性疾患、特に悪性腫瘍の処置が好ましい：
・  非小細胞肺がん
・  頭頸部がん
・  結直腸がん
・  乳がん
・  神経膠芽腫を含む脳悪性腫瘍
・  前立腺がん
・  膀胱がん
・  腎細胞がん
・  膵臓がん
・  子宮頸がん
・  食道がん
・  胃がん
・  卵巣がん
またはそれらの何れかの組合せ。
【００１６】
本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００１７】
さらにまた、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患もしくは悪性腫瘍またはＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする薬剤に対する耐性を獲得した疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、特に２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）または８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）の使用に関する。
【００１８】
ＥＧＦＲ調節剤による処置に対する耐性は、当該ＥＧＦＲ調節剤による処置の間に獲得され得るか、あるいは該タンパク質における変異または複数の変異のためであり得る。
【００１９】
特に本発明は、ＥＧＦＲファミリーメンバーに依存性であるか、あるいはＥＧＦＲ調節剤での処置の間に耐性を獲得した疾患または悪性腫瘍の処置であって、式（Ｉ）、特に化合物Ａまたは化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩による処置に関する。処置によって耐性がもたらされる可能性のあるＥＧＦＲ調節剤は、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブおよびトラスツズマブである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧＦＲ耐性を獲得した疾患の処置のために、他の活性化合物、例えばWO2006/122806に記載の組合せ成分、より好ましくはＥＧＦＲファミリー標的薬剤、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ゼマブ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１ならびにＨＳＰ９０阻害剤ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（これらに限定されない）との組合せにおいて使用してもよい。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、特に２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）および８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）から成る群から選択される化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ゼマブ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１ならびにＨＳＰ９０阻害剤ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２から成る群から選択されるＥＧＦＲ調節剤、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体によるＥＧＦＲ依存性疾患の組合せ処置であって、ここで有効成分がそれぞれの場合において遊離形または薬学的に許容される塩形で存在している、非小細胞肺がん、頭頸部がん、結直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳悪性腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がんおよび／または卵巣がんの処置のための同時、逐次または連続使用のための組合せ処置に関する。
【００２２】
特に本発明は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよび８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンから成る群から選択される式（Ｉ）の化合物とゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブおよびトラスツズマブから成る群から選択されるＥＧＦＲ調節剤、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体の組合せ剤であって、ここで有効成分がそれぞれの場合において遊離形または薬学的に許容される塩形で存在している、非小細胞肺がん、頭頸部がん、結直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳悪性腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がんおよび／または卵巣がんの処置のための同時、逐次または連続使用のための組合せ剤に関する。
【００２３】
他の態様において本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ調節剤による処置の間にＥＧＦＲキナーゼ調節剤に対する耐性を獲得した、ＥＧＦＲ依存性疾患または悪性腫瘍、好ましくは悪性腫瘍を処置する方法であって、治療上有効量の特定の式（Ｉ）のイミダゾキノリン誘導体、特に好ましくは２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）または８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）またはその薬学的に許容される塩を単独でまたはＥＧＦＲ調節剤との組合せでそれを必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。
【００２４】
この方法によって処置される疾患は、好ましくは非小細胞肺がん、頭頸部がん、結直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳悪性腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がんおよび卵巣がんである。
【００２５】
他の態様において本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧＦＲ調節剤による処置に耐性を獲得した疾患の処置用医薬製剤であって、式（Ｉ）の化合物、特に好ましくは２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）もしくは８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）またはその薬学的に許容される塩を単独でまたはＥＧＦＲ調節剤との組合せにおいて、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む製剤に関する。
【００２６】
この医薬製剤によって処置される疾患は、好ましくは非小細胞肺がん、頭頸部がん、結直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳悪性腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がんおよび卵巣がんである。
【００２７】
他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物、特に好ましくは２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）もしくは８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧＦＲ調節剤による処置の間に耐性を獲得した疾患の処置のための使用に関する。
【００２８】
この化合物単独またはＥＧＦＲ調節剤との組合せによって処置される疾患は、好ましくは非小細胞肺がん、頭頸部がん、結直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳悪性腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がんおよび卵巣がんである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物はまた、既知の治療方法、例えばホルモンの投与または特に放射線照射と組合せて有利に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物は特に、放射線増感剤として、特に放射線に感受性が乏しい腫瘍の処置のために使用してもよい。
【００３０】
本発明に従う処置は対症的または予防的であってもよい。
【００３１】
「組合せ」とは、一つの投与単位形態での固定された組み合わせか、あるいは、式(Ｉ)の化合物および組み合わせの相手を、同時に、独立して投与するか、または特に、組み合わせの相手が、例えば、相乗的効果である協同的な効果を示す、時間間隔内で別々に投与することができる、組み合わせ投与のための複数パーツのキットを意味する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、単独もしくは一つまたはそれ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ療法は、固定された組み合わせの形態、または互いに独立して、時間を少しずらせるか、または任意に本発明化合物と一つまたはそれ以上の他の治療化合物を投与する形態をとるか、または固定された組み合わせと一つまたはそれ以上の治療化合物の組み合わせ投与形態をとる。
【００３３】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重篤さ；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および使用される特定の化合物を含む種々の因子による。通常の知識の医師、臨床医または獣医は、症状の進展を防止し、これに対処しまたはこれを阻むために、必要である薬物の有効量を速やかに決定し、処方することができる。有効性をもたらす範囲内での薬物濃度を得る際の最適な精度のためには、標的場所に対する薬物利用性速度に基づく投与計画が必要とされる。これには、薬物の分布、平衡、および排泄を考慮することが含まれる。
【００３４】
本発明化合物は、何れかの常套の経路、特に、例えば注射可能な溶液または懸濁液で非経腸的に、経腸的に、例えば錠剤またはカプセルの形で例えば経口的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で局所的に、あるいは鼻腔内または坐剤の形で投与することができる。局所的投与は、例えば、皮膚に対してである。別の形の局所投与は、目に行う。本発明化合物を少なくとも一つの製薬的に許容される担体または希釈剤と共に含んでなる医薬組成物は、製薬的に許容される担体または希釈剤と混和することによって従来一般に行われている方法で製造することができる。
【００３５】
本医薬組成物は、上記の障害の一つの処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体を、無機または有機の固体または液体であってもよい、局所的、経腸的（例えば、経口または直腸）または非経口的投与に適した製薬的に許容される担体と共に含む。経口投与用医薬組成物、特に錠剤またはゼラチンカプセル剤は、希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、マンニトールおよび／またはグリセロールおよび／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールと共に活性成分を含む。錠剤はまた、結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、とうもろこし、小麦または米澱粉のような澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および所望により、崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、および／または発泡性混合物、または吸着剤、着色剤、風味料および甘味剤を含んでいてもよい。また、本発明の薬理学的に活性な化合物を、非経口的に投与できる組成物の形で、または輸液の形で使用することも可能である。この医薬組成物は、滅菌してもよく、そして／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝液を含んでいてもよい。所望により他の薬理学的に活性な物質を含んでもよい本医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、常套の混合、造粒、糖付加（confectioning）、溶解または凍結乾燥方法によって調製し、そして、約１％〜９９％、特に約１％〜約２０％の活性成分を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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