(57)【要約】 膵臓β細胞に関連するイオンチャネル及び他のチャネルの開閉に関連する症状に対する神経生理学的処置に使用される電磁非対称二相治療波形。この波形は、４０ミリ秒〜６０ミリ秒の範囲のパルス幅を有する正側部と、正側を指す区域とを備える。この波形は負側部も備える。負側部は、正側部及び負側部間の界面で正側部に続き、負側に鋭角に降下する。この界面の電圧負側降下部は、波形全体の全ピーク・ピーク電圧の７５パーセント〜９０パーセントの範囲にある。このような全ピーク・ピーク電圧は、約１０ボルトＡＣ〜約１００ボルトＡＣの範囲を規定する。負側部の負側スパイクの第一相は、４０ミリ秒〜６０ミリ秒の範囲のパルス幅を発揮するが、その後、波形の電圧中立レベルに徐々に接近する。波形の負側部の第一相の後には第二相が続く。第二相は、次の波形が始まる前に、１００ミリ秒〜２００ミリ秒の範囲の期間に亘って、より緩やかだが漸近的に中立レベルに接近する。波形の電流は、約０．３ミリアンペア〜少なくとも２．５ミリアンペアの範囲である。
2015533333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵臓細胞膜のイオンチャネル及び他のチャネルの開／閉に関連する症状に対して神経生理学的処置を施すためのシステムであって、前記システムは、非対称二相波形群からなる配列を有する電磁信号を供給するために構成される回路を備え、各波形は、
（ａ）約４０ミリ秒〜約６０ミリ秒の範囲のパルス幅を有する電圧正側部であって、その上部に沿って正側を指すように向いた区域を備える電圧正側部と、
（ｂ）前記正側部から負側方向に鋭角に且つスパイク様相に続く前記波形の電圧負側部とを備え、
前記正側部は、前記負側部との界面、並びに、前記正側部及び前記負側部間の前記界面に関連する電圧降下部を有し、
前記電圧降下部は前記波形全体のピーク・ピーク電圧の約７５％〜約９５％の範囲を構成し、
前記ピーク・ピーク電圧は約１０ボルトＡＣ〜約１００ボルトＡＣの範囲を規定し、
（ｉ）前記負側部の始めのスパイク様相は、約４０ミリ秒〜約６０ミリ秒の範囲のパルス幅を発揮するが、前記波形の電圧中立レベルに徐々に接近し、
（ｉｉ）前記波形の前記負側部の第二相は、次の波形の正側部が始まる前に、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間に亘ってより緩やかに前記中立レベルに接近し、
（ｉｉｉ）前記波形の前記負側部の第二相は、次の波形の正側部が始まる前に、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間に亘ってより緩やかに前記中立レベルに接近するシステム。
【請求項２】
前記波形の電流が、更に約０．３ミリアンペア〜少なくとも２．５ミリアンペアの範囲の値を規定する請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記配列の波形群と電気的に連通している入力を有するアセンブリを更に備え、
前記アセンブリは、規定のオン‐オフ期間に前記配列の波形を交感神経系（ＳＮＳ）の迷走神経及び腹腔複合体に適用する電極を備える請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記波形全体のパルス幅が約２５６ミリ秒又は周波数が３．９Ｈｅｒｔｚである請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
（ａ）前記正側部の前記パルス幅が好ましくは約５０ミリ秒であり、
（ｂ）前記波形の前記負側部の前記スパイク様相の負側相も約５０ミリ秒のパルス幅を発揮し、前記波形の前記負側部の前記第二相が約１５０ミリ秒の時間幅を発揮し、前記波形の全パルス幅が約２５０ミリ秒である請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記アセンブリがアノード・カソード対の電極を備え、前記対のそれぞれは規定のオン‐オフ期間に、Ｔ６〜Ｔ８傍脊椎の各側、頚部のＣ１〜Ｃ３脊椎の各側、及び仙骨領域のＳ１〜Ｓ３脊椎の各側の一つ以上にそれぞれ位置決め可能である請求項３に記載のシステム。
【請求項７】
前記規定のオン‐オフ期間がそれぞれ６秒及び２秒である請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記アノード・カソード電極対のアノード及びカソード間の距離が約５センチメートル〜約１５センチメートルの範囲の長さを規定する請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
膵臓機能障害を処置するための方法であって、
（Ｉ）非対称の二相波形群からなる配列を有する電磁信号を生成する工程であって、各波形は、
（ａ）約４０ミリ秒〜約６０ミリ秒の範囲のパルス幅を有する電圧正側部であって、その上部に沿って正側を指すように向いた区域を備える電圧正側部と、
（ｂ）前記正側部から負側方向に鋭角に且つスパイク様相に続く前記波形の電圧負側部とを備え、
前記正側部は、前記負側部との界面、並びに、前記正側部及び前記負側部間の前記界面に関連する電圧降下部を有し、
前記電圧降下部は前記波形全体のピーク・ピーク電圧の約７５％〜約９５％の範囲を構成し、
前記ピーク・ピーク電圧は約１０ボルトＡＣ〜約１００ボルトＡＣの範囲を規定し、
（ｉ）前記負側部の始めのスパイク様相は、約４０ミリ秒〜約６０ミリ秒の範囲のパルス幅を発揮するが、前記波形の電圧中立レベルに徐々に接近し、
（ｉｉ）前記波形の前記負側部の第二相は、次の波形の正側部が始まる前に、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間に亘ってより緩やかに前記中立レベルに接近する工程と、
（ＩＩ）規定のオン‐オフ期間に選択的に前記波形を交感神経系（ＳＮＳ）の迷走神経及び腹腔神経複合体に適用して前記配列の波形群を、前記神経複合体を介して膵臓内の細胞膜のイオンチャネルに送達する工程とを含む方法。
【請求項１０】
前記生成工程Ｉが約０．３ミリアンペア〜少なくとも２．５ミリアンペアの範囲の値を規定する前記波形の電流を供給することを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）前記正側部の前記パルス幅が好ましくは約５０ミリ秒の期間を規定し、
（ｂ）前記波形の前記負側部の前記スパイク様相の負側相も約５０ミリ秒のパルス幅を規定し、前記波形の前記負側部の前記第二相が約１５０ミリ秒の時間幅を発揮し、前記波形の全パルス幅が約２５０ミリ秒である請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
アノード・カソード対を、Ｔ６〜Ｔ８傍脊椎のいずれかの各側にそれぞれオン‐オフ期間の約６秒及び２秒間設置することを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
アノード・カソード対を頚部のＣ１〜Ｃ３脊椎のいずれかの各側にそれぞれオン‐オフ期間の約６秒及び２秒間設置することを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記アノード・カソード対を仙骨領域のＳ１〜Ｓ３脊椎のいずれかの各側にそれぞれ設置することを含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記アノード及び前記カソード間の距離が約５センチメートル〜約１５センチメートルの範囲である請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記アノード及び前記カソード間の距離が約５センチメートル〜約１５センチメートルの範囲である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記アノード及び前記カソード間の距離が約５センチメートル〜約１５センチメートルの範囲である請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
各設置を２回繰り返す請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
各設置を２回繰り返す請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
各設置を２回繰り返す請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
方法における各設置を一日おきに午前１１：００〜午後８：００の間の期間に行う請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
方法における各設置を一日おきに午前１１：００〜午後８：００の間の期間に行う請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
方法における各設置を一日おきに午前１１：００〜午後８：００の間の期間に行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記波形全体のパルス幅が約２５６ミリ秒又は周波数が約３．９Ｈｅｒｔｚである請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
良く知られているように、交感神経系（ＳＮＳ）は、自律神経系（ＡＮＳ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）の枝であり、副交感神経系（ＰＮＳ）と関連している。
【０００２】
ＳＮＳは、所謂基準レベルでは活発であり、且つ、ストレス時に活性化する。このようなストレス応答は、闘争・逃避反応と称されている。ＳＮＳは、一連の相互に連結したニューロンを介して作用する。交感神経ニューロンは、しばしば、ＰＮＳの一部と考えられているが、その多くはＣＮＳに存在する。脊髄の交感神経ニューロンは当然ＣＮＳの一部であり、一連の交感神経節を介して末梢交感神経ニューロンと伝達する。
【０００３】
本発明の目的のために、ＣＮＳが脊髄１０とその交感神経幹１２とからなっていると理解することができる（図１参照）。  
このＰＮＳは図１の右側に参照番号１４を付して示されている。このＰＮＳは自律調節系（即ち、意識せずに機能するもの）と考えられる。このように、ＰＮＳの線維はほぼ全ての器官系の組織を神経支配しており、目の大きさ、腸の運動性、尿量をつかさどる様々な領域に対して少なくとも幾つかの調節機能を提供する。本発明の目的のために、図示のＳＮＳによってこのように調節される器官は、肺１６、毛嚢１８、肝臓２０、胆嚢２２、膵臓２４、副腎２６のみであり、高血圧も一般に管理される。図１に示すように、脊髄の胸椎神経の全てのニューロンはその交感神経幹１２を通過する。これは、ＳＮＳの胸腰部流出として知られている。ここで、これらの神経の軸索は、交感神経幹１２の前方出口／ルートを通して脊髄から出て、そのうちのある群（胸椎から放出される群を含む）は、膵臓２４を含む体の胸部領域の様々な内臓器官に分散する前に、腹腔神経節２８に達する。これらの内臓器官から、各神経の軸索は、図１に示す迷走神経３０のＰＮＳの基部へ流れる。以下、更に説明する。
【０００４】
標的とされる器官及び腺に達するために、軸索は体内で長距離を進まなければならない。これを達成するために、多くの軸索は、シナプス伝達として知られる第２プロセスによってそのメッセージをリレーする。これには、所謂シナプス間隙に亘って神経伝達物質を使用する必要がある。これは、シナプス後細胞として知られる細胞を更に活性化する。これにより、メッセージが標的器官（この場合、膵臓）の最終目的地へ伝達される。
【０００５】
メッセージはＳＮＳ中を双方向に進むことが知られている。即ち、所謂遠心性メッセージは、体内の異なる部分を同時に変化させて、ＳＮＳの上述した闘争・逃避反応機能を更に発揮させることができる。なお、ＣＮＳと区別して、ＰＮＳは、ＳＮＳの闘争／逃避効果とは対照的に休息・消化と概述され得る作用を制御する。従って、内臓器官の多くの機能はＰＮＳによって制御されて、このような作用にはＳＮＳで必要とされるような即時反応は必要とされない。これらには、図１に示すような胆嚢２２及び膵臓２４の制御が含まれる。
【０００６】
これにより、自律神経系が、上記ＳＮＳ及びＰＮＳの両区分を含み、これらが集合体として様々な種類の体の内臓器官、それらの神経及び組織を調節すると認められる。ＳＮＳ及びＰＮＳは必然的に、相乗効果をもたらすために協調して作用しなければならない。この相乗効果は、単なる「オン」又は「オフ」機能ではなく、それぞれの区分がいかに所定の条件に応じてその機能を活発に発揮した結果の連続性として説明され得る。ＰＮＳは、多くの場合、副交感神経節として知られるものを介して機能し、所謂末端神経節及び内部神経節を含む。これらの神経節は、膵臓を含む器官の近くに存在して神経を支配する。
【０００７】
図１の被検体をより詳細に図２に示す。ここでは、前方迷走神経幹及び後方迷走神経幹３２並びに右方交感神経幹３３として知られる迷走神経３０の伸張部が示されている。迷走神経３０とその分枝を更に詳細に図３に示す。ここでは、ＣＮＳの遠心性線維、求心性線維及び副交感神経線維の経路も示している。より詳細には、図３は、迷走神経３０の硬膜枝３４、耳介枝３６、迷走神経の後方核３８、その上神経節４０、その内部神経節４２、咽頭枝４４、迷走神経の伝達枝４６、迷走神経の上頚心臓枝４８と下心臓枝５０及び胸心臓枝５２を示す。迷走神経、ヒトの生理におけるその分枝、及び多くの神経経路−迷走神経の各機能によって実現される遠心性、求心性及び副交感神経経路−の広範囲な役割が認められる。
【０００８】
図２に示すように、迷走神経の多くの要素は、下方へ伸張し、迷走神経幹３２を通り、腹腔神経節２８の他の主要部内に入る。
【０００９】
図４に、迷走神経による神経支配の範囲（膵臓を含む）を示す。
【００１０】
図５に、本来の膵臓を、腹腔神経節２８から伸びる腹腔動脈５４と共に示す（図２参照）。それから分かるように、膵臓は、横隔膜の下、腎臓の上、腸の右に位置する大きな器官であり、循環系が膵管５６を通っている。
【００１１】
ＣＮＳは、脊髄、脳幹及び視床下部にある神経中枢によって、主に活性化する。自律神経は、ＣＮＳ（有紋筋を除く）からの遠心性線維（図３参照）の神経によって形成される。ＡＮＳの情報を伝達する遠心性線維もある。
【００１２】
自律神経節脊髄、脳幹及び視床下部７８に入る信号は、それらの活動を監視するためにその本体に戻る適切な反射応答をもたらす。
【００１３】
ＳＮＳの機能は、アドレナリン及びノルアドレナリンが神経伝達物質として使用される交感神経のものに分けられる。ＳＮＳは、大動脈の前側に取り付けられる他の椎前神経節及びＳＮＳ幹１２によって形成される。この神経節には、腹腔神経節２８、腎臓大動脈腸間膜上部及び下部が挙げられる。図１〜３参照。
【００１４】
ＰＮＳは、神経伝達物質としてアセチルコリンを使用する分離された複数の
神経節によって形成され、エネルギー貯蔵・保全する役割を果たし、体を正常な状態に維持する。ＰＮＳは常にＳＮＳのアンタゴニストとして表われ、無意識の活動を制御する。上記説明のように、ＰＮＳ神経は、迷走神経３０及びその分枝を含む脳神経に伝えられる。
【００１５】
脊髄は、神経伝達物質がアセチルコリンであるＳ２の仙髄神経根を含む。
【００１６】
交感神経は交感神経鎖（ＳＮＳ）の脊髄区域Ｔ１〜Ｔ２から生じ（図１参照）、前神経節ニューロンから組織及び器官へ進む。その軸索は、脊髄神経に対応する脊髄根を通過する。そこから、前神経節交感神経線維は枝を通過し、ＳＮＳの神経節の一つに入った後、以下の２つの経路のうちの一つに進む。
【００１７】
Ａ．線維が貫通する神経節の神経節後であるニューロンシナプス、及び、
Ｂ．ＳＮＳ鎖を上下移動する経路であって、異なる位置の他の神経節にシナプスを形成した後、神経支配する大動脈前の枝４８／５０（図３参照）のうちの一つで終わる鎖から現れる交感神経の一つを通る経路。
ＳＮＳは、脊髄の異なる区域で生じるが、同じ椎骨から現れる身体脊髄神経線維の様に体の同じ部分に必ずしも向かうものではない。従って、頭部Ｔ２からＴ３〜Ｔ６を含む頚部までのＳＮＳ鎖に脊髄区域Ｔ５が関連していることが分かる。図１参照。Ｔ７〜Ｔ１１は腹部に向かい、そして、Ｔ１２〜Ｌ２は骨盤と脚へ向かう。
【００１８】
各器官への交感神経の分布は、胚が発生したときの胚における器官の位置によって決定される。
【００１９】
ＰＮＳ及びその線維は、ＳＮＳのように前後の神経節およびニューロンを持たないが、交感神経幹３３及び第ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、及びＸ脳神経を通ってＣＮＳに入る（図２参照）。
【００２０】
前神経節線維は、神経支配する組織まで間断なく進む。その神経の壁には（神経節後）ニューロンがある。神経節後線維はシナプスを形成し、体全体に広がる（約１ミリメートル〜数センチメートル）。
【００２１】
副交感神経による腸の神経支配は、他の刺激の中で腺上皮の外分泌を生成する骨盤において、迷走神経及び仙骨神経を介して行われる。これには、ガストリン分泌及びインスリン分泌の増加を伴う（図４参照）。
【００２２】
なお、ランゲルハンス島として知られる膵島（即ち、異なる種類の中の一種の組織からなる小さな孤立した塊）のβ細胞のみによってインスリンが放出される。インスリンは、ランゲルハンス島の内分泌系分泌物（即ち、血流により体内に分配される分泌物）の一つであり、インスリンにより、体の代謝活性の集積・制御が補助される。この島にも、グルカゴンを生成するα細胞、ソマトスタチンを生成するδ細胞、及び膵ポリペプチド（「ＰＰ」）を生成するわずかなＰＰ細胞が含まれる。β細胞は膵島の中央に位置する傾向にあるが、α細胞は周辺を占める傾向にある。一般に、β細胞は島の６０〜７０％、α細胞は２０〜２５％、δ細胞は約１０％を構成する。ギャップ結合が隣り合う島細胞間に存在し、分子や電流が細胞間を容易に流れるようになる。これらのギャップ結合が乱されると、インスリンの分泌は著しく低下する。島細胞集団は、生化学シンシチウムよりも電気的シンシチウムとした方がよく機能する。
【００２３】
正常な状況下で血漿グルコースレベルが高くなると、以下の工程に従ってβ細胞はインスリンを分泌する。ＧＬＵＴ−２として知られる特定の輸送体分子により、グルコースは容易にβ細胞膜を通って輸送される。一度β細胞に入ると、グルコースは酵素グルコキナーゼによりリン酸化される（即ち、リン酸又はリン含有基を取り込むか結合する）。これにより、流出が防止される。細胞内でグルコース及びグルコース−６−リン酸が高レベルとなると、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）とアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）との比が急速に増加し、その直後にＡＴＰ感受性貫通膜カリウムイオン（Ｋ＋）チャネルが閉じる。これにより、β細胞からの正常なＫ＋流出が防止され、β細胞は脱分極化する。即ち、幾つかのイオンチャネルが閉じられる。電圧により調節されるカルシウムイオン（Ｃａ＋＋）チャネルはこの脱分極化に応じて開き、そして、Ｃａ＋＋が流入する。細胞内でＣａ＋＋が増えると、蛋白質キナーゼが活性化し、最終的にインスリン含有分泌顆粒がβ細胞膜と融合する。こうして、インスリンが細胞外へ分泌され体中に循環する。グルコースレベルが高くなると、１分以内に以上の工程が全て起こる。
【００２４】
インスリンは種々の機能を担うホルモンである。その主な作用は、筋肉及び脂肪組織による血流からのグルコースの取り込みを強化することである。また、インスリンは、肝臓でのグルコースから貯蔵形態（即ち、グルカゴン）への変換、並びに脂肪組織では脂肪への変換を促進する。これら作用は、グルコースの循環レベルを下げる役割を担う。
【００２５】
グルカゴンは低血糖症状下で主に放出され、インスリンとは逆の効果を有する傾向にある。グルカゴンの放出は、αアドレナリン作動性神経伝達物質によっても促進され、βアドレナリン作動性神経伝達物質、コリン作動性神経伝達物質及びインスリンによって阻害される。
【００２６】
ソマトスタチン分泌は、グルコース、グルカゴン、βアドレナリン作動性神経伝達物質、コリン作動性神経伝達物質及び多くの他の化学因子によって刺激される。その放出は、インスリン及びαアドレナリン作動性神経伝達物質によって阻害される。ソマトスタチンは、インスリン及びグルカゴンの両方の放出を阻害する傾向にある。
副交感神経に対する刺激
【００２７】
インスリンの分泌は、他の神経因子及び化学因子によっても調整し得る。副交感神経を刺激し、それに伴いアセチルコリンが放出されると、インスリン分泌が増加する傾向にある。βアドレナリン作動性神経伝達物質はインスリン分泌を増加させる傾向にあり、αアドレナリン作動性神経伝達物質はインスリン分泌を低下させる傾向にあるように、交感神経を刺激すると競合効果がもたらされる。インスリン分泌は、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、アルギニン、リシン、グルカゴン様ペプチド１、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、分泌物、コレシストキニン（ＣＣＫ）及びβ−３−アゴニストを含む多くの他の因子によっても増加する。インスリン分泌は、ソマトスタチン、ガラニン、パンクレアスタチン及びレプチンを含む多くの他の因子によっても低下する。
【００２８】
上記したように、膵臓β細胞によるインスリン分泌に対する副交感神経活性の影響を説明する有意義な研究体が存在する。イヌでは、副交感神経に対する刺激によって、インスリン分泌が著しく増加し、グルカゴン分泌が緩やかに増加する。加えて、副交感神経の活性化は、パルス周波数に比例してインスリン及びグルカゴンの分泌を増加させ、他方でソマトスタチン放出を阻害する。副交感神経線維によって最も一般的に分泌される神経伝達物質であるコリン作動性神経伝達物質が、この影響の原因であるとわかった。しかし、ある所見によれば、非コリン作動性神経伝達物質（群）も、膵臓ホルモン分泌の副交感神経による調節に関与している可能性が示唆されている。
【００２９】
膵島を神経支配する特定の副交感神経経路が知られている。インスリン及びグルカゴンの両方の放出を迷走神経の３つの枝が媒介する。これらは、後胃枝（基部からインスリン及びグルカゴンをそれぞれ１９８％及び１１７％増加）、前胃枝（インスリンを１７７％増加、グルカゴンを１０４％増加）、及び肝臓枝（インスリンを１０３％増加、グルカゴンを６０％増加）である。対照的に、迷走神経の他の２つの枝から突出している線維を電気刺激することによって、微弱で信頼性に欠けるホルモン応答が生じた。この他の枝とは、後腹腔枝（インスリンを１２％増加、グルカゴンを１２％増加）及び副腹腔枝（インスリンを１５％増加、グルカゴンを３１％増加）である。
交感神経に対する刺激
【００３０】
交感神経系はまた、膵島によるインスリン及びグルカゴンの分泌に対して著しい影響を及ぼす。傍脊柱交感神経幹から生じる交感神経内臓神経が、膵臓に対して主に交感神経に影響を及ぼす。その主な神経伝達物質はノルエピネフリンであり、αアドレナリン受容体及びβ１アドレナリン受容体を活性化するが、β２アドレナリン受容体への影響は比較的小さい。
【００３１】
膵臓の大部分は、腺房及びランゲルハンス島から構成される。腺房は腺の８０％超を構成する。各腺房は楔形の腺房細胞に沿って並んでいる。腺房細胞は、消化酵素が生成・分泌される部位である。
【００３２】
毛細管は、ホルモンを島細胞から腺房細胞に到達させる。ランゲルハンス島は、膵臓全体に不規則に点在し、内分泌ホルモン（インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン及び脾臓ポリペプチド）を分泌する役割を果たす島細胞を含む。インスリン分泌β細胞は、島の約６０〜７０％を構成する。これらは、グルカゴン分泌α細胞、ソマトスタチン分泌δ細胞及び膵ポリペプチド分泌ＰＰ細胞からなる覆いによって囲まれている。島の様々な細胞は、豊富な毛細管ネットワークによって互いに分離している。
【００３３】
本発明では、糖尿病に対する処置として、上述の少なくとも１つ以上の領域に電気的刺激を加える。人体の細胞は、神経伝達物質を介して電気的刺激及び電磁的刺激に素早く反応することが知られ、或いは、その分野における研究によって以前から確立されている。カルシウムは、ヒト細胞の細胞質へ電気信号を送る最終伝達物質であることが見出されている。より詳細には、細胞膜の多量のカルシウム感受性蛋白質によって細胞膜電位の変化が感知される。これらの蛋白質は、電荷を持った要素（この場合、カルシウムカチオンＣａ２＋）に反応して開／閉するかを決定する。これを図６に概念的に示す。ここでは、カルシウムカチオンが持った又はそれにより作られた電圧勾配を感知した際の細胞の電気的作用の喚起を示す。特に明記されない限り、カルシウムカチオンは、所謂電位開口型カルシウムチャネルを介して電気信号を細胞に伝達する（非特許文献１参照）。現在では、ヒト細胞膜の（多数に分類される）電位開口型チャネルによる電気信号伝達が細胞内遊離カルシウム及び他のイオン濃度によって制御されること、並びに、外部媒質から又は細胞内貯蔵庫から特定のイオンチャネルを介して細胞質中にカルシウム及び他のカチオンが流れることによって電気信号が調整されることが認識されている。
【００３４】
これらのチャネルは、ゲートとして作用する。１９５０年に「イオンチャネル」という概念が初めて提唱され、これらのチャネルは、広範囲の生物学的プロセスにおいて現れ、細胞内で目まぐるしく変化する：
【００３５】
筋肉の収縮、栄養素の輸送、（Ｔ）リンパ球の活性化、膵臓β細胞によるインスリン放出、及び細胞性骨形成が起こる。
【００３６】
他の機能の中でも、分化や再構築、肥大が起こる。イオンチャネルには、２つの重要な特徴がある：
【００３７】
１．イオン伝導。
２．イオンの認識及び選択。
【００３８】
膜に亘って電圧が変化すると、電気刺激によって幾つかのチャネルが開いたり、幾つかのチャネルが化学物質や薬物、ホルモンに応答したりすることがある。
【００３９】
また、神経伝達物質はリガンドによって活性化することがある。温度が変化したり、膜を狭めたり広げたりすることによって変形すると、チャネルが機械的に開くことがある。
【００４０】
幾つかのイオンチャネルは、膜電位の値に拘らずランダムに開閉する。この「ゲート制御」は電圧から独立していると言われている。しかし、特定のイオンチャネルは膜電位の制御下にある。そのようなチャネルが開くと、電流を流すことができ、イオンをその細胞の細胞質膜を通過させる。これらのイオンによって電流が発生し、イオン電荷、イオンの内方又は外方の方向量、及び細胞質膜自体の構造に依存して、正又は負のいずれかの電気機械的勾配が確立する。これには、活性化、不活性化（ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、非活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、最後に再活性化といった異なるプロセスが関与する。
【００４１】
活性化とは、細胞のチャネルを開くプロセスであり、外部に対して細胞膜内の電圧がより大きな正の値であることを反映する。これは脱分極化として知られている。
【００４２】
不活性化とは、逆のプロセスであり、膜電位の反転を反映したチャネルの閉鎖に関連する。
【００４３】
膜内部の電圧がより大きな負の値となることは、再分極化として知られている。
【００４４】
非活性化とは、不活性化中のチャネルの閉鎖に関連し、膜内部がより大きな正の値であるときに生ずる。もっとも、チャネルの活性化には常に遅延が起こる。上記で示唆したように、細胞膜のチャネルの側方間の電圧差によって、そのチャネルに亘って（電流ゲートとしても知られる）電圧勾配が生じる。
【００４５】
これらのチャネルの一部には、非活性チャネルとしても知られ、刺激に反応しない様相をもっている。これは、チャネルのサブユニットが開放することに起因すると考えられている。
【００４６】
本発明者らは、電子の流れ、又は電圧勾配を形成する電子が長期間（即ち、大量に）存在することにより、活性化を増強し、より大量のイオンが交換され、膜電位をより効果的に制御し、長い細胞反応時間によって再分極化段階から細胞内電流が増強すると確信した。後述するように、図７を参照されたい。刺激性の細胞の機能が、活性化時に、＋６１ｍＶの強度でのＮａチャネルを経るＮａ＋の進入に依存することも忘れてはならない。このＮａ＋の進入によって膜電位が脱分極化し、１ミリ秒〜２ミリ秒間Ｎａ＋電位に対してより多くのチャネルの開放が促される。細胞休止時は、Ｎａ＋イオンによって殆ど開放が起こらず、従ってＮａチャネルは非活性化状態となる。
【００４７】
細胞外Ｋ＋チャネルに関連する蛋白質によって脱分極化が起こる。即ち、これらのチャネルは、細胞による約９０ＭｖのＫ＋イオン排出によって促され、これが膜電位の分極化並びに静止電位が９０ＭＶになることに寄与する。この活性が自動的に細胞を誘発し、神経伝達物質の放出、インスリン分泌、膜電位の細胞制御を助ける。
【００４８】
ＮＡ＋チャネルのように、被刺激性、電解質の輸送及び筋肉収縮は、細胞体積の調節に影響を与える。膜電位に影響を及ぼし、休息電位および、細胞内液の体積を調節する電位を引き起こすＫ＋チャネルが存在する。これらのチャネルは、加える刺激の周波数、パルス、波長といった変数を含む、本発明の処置によってもたらされる時間及び流れる電子の量に関して同様に改変し得る。
【００４９】
休息細胞では、Ｃａ２＋の細胞内濃度は、休息状態で外部濃度の２０，０００倍より少ない。即ち、Ｃａ２＋は非常に少ないが、活性化状態では透過可能である。
【００５０】
Ｋ＋の排出及びこれによるチャネルの再活性化により発生する膜電位によって膜の再分極化がもたらされる。こうして、細胞外に存在する各Ｋ＋につきＣａ２＋が１つ投入される。
【００５１】
細胞内Ｃａ２＋は、多くの生物学的プロセスにおいて重要であり、このプロセスには、活動電位、活動期間、刺激性及び収縮、神経伝達物質の放出、ホルモンの放出、成長因子の放出、シナプス形成、骨形成、細胞分化プロセス、肥大、再構築、及び膵島β細胞へのインスリン放出の増加が含まれ、インスリンが貯蔵された細胞内小胞の破壊も含まれる。我々の処置プロセスは、ほぼこのプロセスに基づいている。
【００５２】
他の重要なチャネルはカルシウムチャネルであり、細胞ｐＨ及び流入体積を調節することによって細胞の刺激性及びその貫通膜も調節される。
【００５３】
１つの研究が進んだカルシウム依存性プロセスとして、神経末端における神経伝達物質の分泌がある。非特許文献１の１０４頁参照。あらゆる化学シナプスのシナプス前末端内に、様々な種類の、膜結合小胞を含有する高濃度神経伝達物質分子がある。そのような活動電位が神経伝達物質にかかると、表層膜に小胞を１つ以上有する膜は、神経伝達物質群を細胞空間中に放出する。これを図６に概念的に示す。膵臓には、その細胞機能を支援する酵素原顆粒を含む上記の膵臓腺房細胞が存在する。
【００５４】
殆ど刺激性の細胞の神経末端からの分泌を刺激するには、通常、細胞外カルシウムカチオンＣａ２＋が細胞のイオンチャネルを通過することを必要とする。上記を図７の細胞レベルの概略図に示す。ここでは、細胞６０のカルシウムカチオンチャネル５８、並びに、カルシウムカチオンが細胞に入った際に所謂ＫＡＴＰチャネル６２からカリウムカチオンが出ているところを示している。このプロセスにより、インスリン分泌に関連する種々の機能が誘発される。インスリンの分泌が不十分であると当然、広く理解されているように、糖尿病の主原因となる。従って、図７は現時点のインスリン分泌モデルを示す（非特許文献２）。
【００５５】
要約すれば、図７は、β細胞の正常な機能を示し、血漿グルコースレベルが上がると、膵臓β細胞によるグルコースの取り込み及び代謝が増強し、主な細胞エネルギー源である細胞内ＡＴＰの増加をもたらす。これらの変化は、β細胞膜のカルシウムチャネル６２を閉じるように反応して作用する。これは、ＭｇＡＤＰ（図３に示す）はカルシウムイオンチャネル活性を活性化するが、ＡＴＰはこの活性を阻害するからである。カルシウムチャネル活性がβ細胞の静止電位を決定することに関して、その閉鎖によって膜脱分極化６４が起こる。これにより、電位開口型カルシウムカチオンチャネル６２が活性化され、カルシウムの流入量が増加し、インスリン放出が刺激される。しかし、細胞内カルシウムの電荷が不十分だと、膵臓β細胞の上記正常代謝プロセスを阻害する一つの原因になり得ると考えられる。換言すれば、もし細胞内カルシウム又はそれに関連する神経伝達物質が十分な電荷を持っていなければ、インスリン放出７０をもたらすのに十分な、換言すると、グルコース７２の代謝に必要な十分な電気エネルギー６６が分泌顆粒６８に供給されない。
【００５６】
インスリン分泌の別の側面として、カリウムイオンチャネル６２を遮断することによって、細胞内の電荷を十分なものに維持することができ、分泌顆粒６８の正常な機能が維持された結果インスリンの放出７０が維持される。このようにインスリン分泌を調整するために求められる治療薬として、スルホニルウレア類及びジアゾキシドがある。
【００５７】
要約すれば、血中グルコース７２が上がると、その取り込みは、チャネル３８を通って細胞６０に入るカルシウムカチオンＣａ２＋の作用によって増加する。この代謝特徴によって、カリウムＡＴＰチャネルが閉じる。この結果、膜分極化６４が起こり、カルシウムイオンチャネル５８における電圧電位が変化し、細胞質カチオン性カルシウムが増加して、インスリン分泌顆粒６８の機能を誘発する。従って、血中グルコースレベルを低く維持することによってカルシウムチャネルの活性を調節することが望ましい。しかし、これには、適度なモル濃度のＣａ２＋がβ細胞に存在することが必要とされる。
【００５８】
図８及び図９は、細胞膜電位に対するイオン性カルシウムのオフセット、並びに、細胞内へ流れるイオン電流及び細胞内カルシウムのモル濃度との関係をそれぞれ示す。図１０は、膜電位及び細胞媒質内カルシウムモル濃度に応じたカルシウムチャネル開放時間の割合（％）を示す。特に明記されない限り、膜電位が増加すると、細胞の電位開口型イオンチャネルが開放している時間は長くなる。上記に鑑みると、膵臓β細胞内でイオン性カルシウムが適切に増加すると、膜電位が十分であればインスリン放出が増加するように思える。図１０のグラフ上部のクロスハッチングされた領域７４は、β細胞の健全性に最も有益なパラメータの集合点を示す。
【００５９】
Ｋ＋チャネルはＡＴＰレベル、即ち、閉鎖時に血中グルコースに依存しており、細胞膜が脱分極化すると認められるべきである。これにより、電位依存性Ｃａ２＋チャネルは開き、Ｃａ２＋が細胞に入る。細胞内Ｃａ２＋の活性化が増加すると、膜内リン脂質をホスファチジルイノシトール１，４，５三リン酸とジアシルグリセロールとに分解するホスホリパーゼが生成される。イノシトール１，４，５三リン酸（ＩＰ３）が小胞体膜の蛋白質受容体に結合すると、チャネルを介してＣａ２＋は放出されて（ＥＲ）、細胞内Ｃａ２＋濃度が上昇する。
【００６０】
このようなＣａ２＋量の増加が、小胞に既に貯蔵されているインスリンの放出を助けるシナプトタグミンの活性化を引き起こす役割を果たす。以上がインスリン放出の主なメカニズムである。
【００６１】
他の物質も、ホルモン、アミノ酸、アセチルコリンの放出を誘導する。アセチルコリンは、迷走神経（３０）の末端の刺激により放出される。我々の処置は、脊椎傍神経節及び上腸間膜神経節４０（図３参照）を刺激し、これらは、インスリン放出に作用するコレシストキニンを遊離することによって腸粘膜の腸内分泌細胞を刺激する。３つのアミノ酸（リシン、グリシン及びアルギニン）が血中グルコースから同じメカニズムで作用する。これらは全て細胞膜電位を活性化する、即ち、β細胞のイオンチャネルの透過性を増加させ、インスリン放出の増加をもたらす。上記したように、自律神経系（ＡＮＳ）は、上述したように、無意識の活動を制御し、脳の臓器部分及び内部環境から情報を受け取り、筋肉、腺及び血管に作用する遠心性システムである（図３参照）。ＡＮＳは、ＣＮＳから末梢部の刺激を誘発する多くの末梢要素までインパルスを伝達する。
【００６２】
電圧勾配によるイオンチャネルの活性化を見てきたが、他にも膜電位の制御機序がある。
【００６３】
他のイオンチャネルの活性化手段として、例えば、リガンド類が挙げられる。リガンドは、神経伝達物質及びホルモンとチャネル受容体の一部との相互作用により生成され、酵素的事象及びリン酸化のカスケードを引き起こす。リガンド類は全て、必要に応じてチャネルの開／閉の維持に必要なエネルギーを生成する。可能化受容体は、所定のチャネルの既存の勾配に依存しながら、蛋白質（正又は負）の電荷に従うように膜の層の内側及び外側にある。
【００６４】
パチニ小体（ＰＣ）によって導かれる機械的作用により調節されるチャネルがある。このような膜は伸張及び／又は収縮されて開く。
【００６５】
上記のまとめとして、イオンチャネルが、細胞内で目まぐるしい変化を必要とする広範囲の生物学的プロセスにおいて現れることが判った。生物学的プロセスとして、例えば、心臓、筋肉の収縮、上皮を介したイオン及び栄養素の輸送、膜電位によるＴリンパ球制御が挙げられる。
【００６６】
膵島のβ細胞によるインスリンの活性化及び放出は、多くの病理学的プロセスを改善し治癒する新規の方法及び／又は処置を探求する我々の鍵となる目的を構成する。
【００６７】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の場合のように、正常な代謝用の細胞質膜を通過するイオンが全てのヒト細胞に存在し、「生物時計」として機能することが発見されている。カリフォルニア大学アーバイン校の研究者らは、日／夜サイクル並びにそれと代謝及び細胞エネルギーとの関係ついての重要な所見を報告している。また、癌、肥満及び他の疾患に対する新規の処置法も示唆している。このような２４時間の周期リズムは、ほぼ全ての生物の基本的な生理機能を管理して導く。
【００６８】
Ｓａｓｓｏｎｅ−Ｃｏｒｓｉは、蛋白質と、代謝、平衡及び細胞の老化に関与するエネルギーレベルを調整する「蛋白質時計」との関係を発見した。このプロセスがアンバランスとなると、疾患が引き起こされることがある。そして、他のアンバランス即ち刺激が、２４時間のパルス光及び暗闇による効果を利用して生物時計に促進又は遅延を誘導し得る。こうして、１〜２時間の範囲で腺のホルモン分泌は影響を受ける。この結果、内部時間調節システムができる。このように、栄養因子、環境、明／暗サイクルは全て、細胞即ち生物の命に影響を及ぼす。この時間機構は、老化及び内分泌疾患といった多くの病態生理学的症状において変えられてしまう。
【００６９】
研究者ら（Ａｋｈｅｌｅｓｈ  Ｒｅｄｄｙ博士を含むケンブリッジ大学の神経科学者ら）は、哺乳類の視床下部前部７８の視交差上核７６にある周期発振子が体の生理プロセス情報を供給することを発見した。その作用は遺伝的に予めプログラムされている（図１１参照）。これにより、集中力が必要な仕事に理想的と考えられている朝の早い時間、手作業に向いている午後、並びに細胞からより多くのエネルギーが放出されるスポーツが盛んに行われる午後の終わりまでの健全な生活のために、安定した生物時計が必要であることが要求されている。これが、以下に説明するように、我々の処置法が午前１１：００後〜午後８：００前に施されなければならない理由である。
【００７０】
約１９８３年以降の期間は、代謝疾患が相互に関連して合併した状態の患者の有病率が劇的に増加したことを目の当たりにしている。これは主に肥満・免疫疾患段階において発生し、恒常性（ホメオスタシス）を危うくし、糖尿病状態に至る。糖尿病の発生率は、肥満の有無にかかわらず、流行病とみなし得る割合に達している。痛みの有無にかかわらず末梢脈管・神経障害性疾患や潰瘍性皮膚病変等の重篤な臨床共存症により生活の質及び寿命は低下する。しばしば、感染、壊疽、切断、視力喪失、心臓及び腎臓不全と脳障害につながる。疑いようもなく、糖尿病に関連する慢性疾患が、壊滅的なレベルに達した直接医療費及び死亡率の両方の点で社会に重く増え続ける負担の代表例である（非特許文献３）。
【００７１】
米国糖尿病協会によれば、２０１０年時点において、米国（ＵＳ）人口の約８％にあたる２３６０万人の小児と成人が糖尿病を患い、米国の５７００万超の人々が臨床的に糖尿病前症であるとみなされている。Ｕｎｉｔｅｄ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ（登録商標）によれば、現在の傾向に基づいて、米国成人人口の５２％が２０２０年までに糖尿病前症又は糖尿病を患い、２０１０年の推定４０％から増加している。この結果、２０１０年から２０２０年の十年の間に糖尿病関連の医療費は３．４兆ドルと推定されている。若者における２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の発生率は、１９８２年から１９９４年までで１０倍に増加した（非特許文献４）。肥満児の２５％超は、グルコース不耐性とみなされている。インスリン抵抗性は炎症に関連し、肥満は慢性炎段階へと誘導する。肥満段階では、脂肪組織はサイトカイン等の催炎物質を分泌する。脂肪組織マクロファージは、動物モデルにおいてインスリン感受性に悪影響を与えてしまう。肥満は炎症性疾患として言い換えることができ、マクロファージは栄養過多と炎症との間（ｊｕｎｃｔｉｏｎ）で作用する。
【００７２】
本明細書において、被検体における膵臓β細胞機能を保存、回復又はこれに影響を及ぼすための方法、システム及び装置を提供する。これらの方法は、膵臓β細胞を神経支配するが被検体の脊髄に生じるＣ−求心性感覚神経線維を電気的に刺激し、この電気刺激によって、Ｃ−求心性感覚神経線維からのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の分泌を調整し（図３参照）、被検体のバイオマーカーレベルを決定し、バイオマーカーレベルに応じて電気刺激を繰り返すことを含む。
【００７３】
出願人らが知る先行技術として、Ｈｏｕｂｅｎら（特許文献１、２００２年）には、膵臓を刺激してグルコースを測定するためのシステムが教示されている。Ｈｏｕｂｅｎは移植可能なインスリンポンプに関し、このようにＨｏｕｂｅｎは直近４０年の間に示唆されている種々の移植可能な又は他のインスリンポンプの代表例である。本明細書に開示されるようなシステムは、移植可能ではなく、脊椎と関連領域に対する神経生理学的刺激を通して厳密に稼働する。
【００７４】
Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔら（特許文献２、２００９年）には、膵臓内分泌の調整・糖尿病処置のための方法及びシステムが教示されている。このシステムは、Ｈｏｕｂｅｎのように移植可能であり、このようにＨｏｕｂｅｎの改善を単に表したものである。
【００７５】
Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ（特許文献３、２０１１年）には、糖尿病を診断・処置するためのシステムが教示されている。Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋのシステムは、移植可能ではないが、本発明の範囲内で教示される同じ神経生理学的波形や処置戦略を利用していない。
【００７６】
Ｐｅｒｒｙｍａｎ（特許文献４）には、膵臓細胞機能を制御してインスリン生成を改善するための方法、システム及び装置が教示されている。Ｐｅｒｒｙｍａｎに教示されている膵臓を神経支配する方法には、移植可能なシステムが含まれているが、移植不可能なシステムの教示も主張されている。しかし、Ｐｅｒｒｙｍａｎの膵臓神経を刺激する生体電気方法は、本発明によって教示されるものとは全く関係ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００７７】
【特許文献１】米国特許公開第２００２／０００２６１４１号明細書
【特許文献２】米国特許第４,４７７,９４４号明細書
【特許文献３】米国特許公開第２０１１／０２３０９３９号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１２／０８３２５９号
【非特許文献】
【００７８】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ、「Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、３版、２００１年、４章
【非特許文献２】Ａｓｈｃｒｏｆｔ、「Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２０００年、１５５頁
【非特許文献３】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒａｎｋｉｎｇｓ（登録商標）、２０１０年度版
【非特許文献４】Ｐｉｎｈａｓ−Ｈａｍｉｅｌ、１９９６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００７９】
本発明の目的は、膵臓を神経支配する神経に神経生理学的に刺激を与える際に特定の効用を有する波形を提供することである。
【００８０】
他の目的は、上記波形を使用して糖尿病を処置するための方法を提供することである。
【００８１】
本発明の更なる目的は、上記方法を実施するための新規な回路と神経生理学的刺激器とを備えるシステムを提供することである。
【００８２】
本発明の更なる目的は、上記種類の方法及びシステムを提供することであり、その波形が、迷走神経、腹腔神経節及び関連する複合体を通過して膵臓及びそのβ細胞を神経支配する神経に到達する。
【００８３】
本発明の更なる目的は、上記種類の方法、システム及び装置を提供することであり、本発明の波形によって、膵臓β細胞膜のイオンチャネル及び他のチャネルの長期間の開放及び機能性が促され、そこに栄養素及び膜電位が供給される。
【００８４】
上記記載並びに上記発明の他の目的及び利点は、以下に記載される図面の簡単な説明、発明の詳細な説明、並びに、本明細書に添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００８５】
本発明は、膵臓β細胞に関連するイオンチャネル及び他のチャネルの開閉に関連する症状に対する神経生理学的処置に使用される電磁非対称二相治療波形を含む。この波形は、４０ミリ秒〜６０ミリ秒の範囲のパルス幅を有する正側部と、この正側部の上部に沿って正側を指す区域とを備える。この波形は更に、負側スパイク様相を備える。この負側スパイク様相は、正側部及び負側部間の界面で正側部に続き、負側に鋭角に降下する。この界面の電圧負側降下は、波形全体の全ピーク・ピーク電圧の７５パーセント〜９０パーセントの範囲にある。このような全ピーク・ピーク電圧は、約１０ボルトＡＣ〜約１００ボルトＡＣの範囲を規定する。負側部の負側スパイク様相の第一相は、４０ミリ秒〜６０ミリ秒の範囲のパルス幅を発揮するが、その後波形の電圧中立レベルに徐々に且つ漸近的に接近する。波形の負側部の第一相の後には第二相が続く。第二相は、次の波形が始まる前に、１００ミリ秒〜２００ミリ秒の範囲の期間に亘って、より緩やかだが漸近的に中立レベルに接近する。波形の電流は、約０．３ミリアンペア〜少なくとも２．５ミリアンペアの範囲を規定するが、末梢神経障害の処置等の特定の適用では２０ｍＡを超えてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、交感神経系、副交感神経系及びそれらに関連する器官の概略解剖図である。
【図２】図２は、ヒトの頚部及び骨盤間の背部神経系部分の解剖図である。
【図３】図３は、迷走神経並びにそれに関連する遠心性、求心性及び副交感神経線維の生理図である。
【図４】図４は、迷走神経による人体の様々な部分の神経支配を示す二部構成の概念図である。
【図５】図５は、膵臓及びそれを囲む神経器官の解剖概略図である。
【図６】図６は、カルシウムの流れ、及び細胞が膜電位の変化を感知するときに起こる他の変化を示すフロー図である。
【図７】図７は、インスリン分泌におけるＣａ２＋チャネル及びＫ＋チャネルの役割を示す略図である。
【図８】図８は、ヒト細胞の細胞電位及びカルシウムイオン関連電流の関係を示すグラフである。
【図９】図９は、細胞電位と細胞内遊離カルシウムイオン濃度との比を示すグラフである。
【図１０】図１０は、細胞膜電位、細胞へ流れるカルシウムイオン関連電流及び細胞の開口型カルシウムチャネル開放時間の割合の関係を示す三次元グラフである。
【図１１】図１１は、ヒト脳の解剖図である。
【図１２】図１２は、本発明の電気治療波形の発振スクリーンショットである。
【図１３】図１３は、図１２の波形の生成に使用される電気接続図である。
【図１４】図１４は、図１３の電気接続図の集積回路基板レイアウトである。
【図１５】図１５は、図１３及び１４の回路に使用されるマイクロプロセッサのブロック略図である。
【図１６】図１６は、本発明の方法において使用される２つの電極及びその間の接続部の斜視図である。
【図１７】図１７は、図１６の１７−１７線に沿った、図１４の回路に関連して使用される電極の直径方向断面図である。
【図１８】図１８は、ヒト背部の神経生理の概略図であり、図１７の機器が適用される領域を示す。
【図１９】図１９は、図１８の上部の拡大図である。
【図２０】図２０は、図１８の下背部の拡大部である。
【図２１】図２１は、図１８と類似の図であるが、患者の背部の左側での図１７の機器及び図１２の波形の利用法を示す。
【図２２】図２２は、人体における神経連絡の異なる形態を示す６つの概略図である。
【図２２Ａ】図２２Ａは、人体における神経連絡の異なる形態を示す６つの概略図である。
【図２３】図２３は、明細書に記載の本発明の使用例に関連したチャート及びグラフである。
【図２４】図２４は、明細書に記載の実施例に説明された本発明の使用に関連した経過を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本明細書中で使用される定義
【００８８】
「バイオマーカー」は、被検体によって生産される、生理活動を示すいかなる種を意味する。バイオマーカーの例としては、限定されないが、インスリン、グルコース、腹部皮膚血流、腹部皮膚温度及び腹部筋肉電気活性が挙げられる。
【００８９】
「求心性感覚神経線維」は、自律神経系の神経節後線維並びに後根（ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔｓ）及び自由神経終末の無髄線維を意味し、これらは末梢から中枢神経系への感覚インパルスを受け取って（図３参照）、応答を生成する。
【００９０】
「糖尿病」は、ＤＭ１、ＤＭ２及び妊娠性糖尿病を含む糖尿病状態を意味する。
【００９１】
「後根又は後根進入部」は、脊髄神経の求心性感覚根である後根（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｒｏｏｔ）を意味する。
【００９２】
「後根神経節」は、後根の末端部の神経構造を意味し、後根によって運搬される神経線維のニューロン細胞体が含まれる。
【００９３】
「遠心性感覚神経線維」は、非感覚ニューロンから情報を受け取り、身体的応答をもたらす神経線維を意味する。
【００９４】
「電気刺激」は、膵臓と繋がった神経を刺激する神経波形の適用を意味する。
【００９５】
「電極」は、患者の皮膚に接触させて使用される伝導体を意味する。一つの電極は、アノードでもカソードでもよい。電極対は、２つの電極、即ち一つのアノード及び一つのカソードを意味する。
【００９６】
「耐糖能異常（ＩＧＴ）」は、インスリン抵抗性及び心臓血管病理学上のリスク増加に関連する糖代謝障害の前糖尿病症状態を意味する。
【００９７】
「生活習慣の変化」は、食事、運動、機能性食品及び薬物摂取の変化を意味する。
【００９８】
「膵臓β細胞」は、膵臓のランゲルハンス島に位置するインスリン生成細胞を意味する。
【００９９】
「末梢神経」は、脳及び脊髄以外の神経及び神経節を意味する。
【０１００】
「前糖尿病症」は、炭水化物不耐性又は他の疾患徴候によって特徴づけられる成人発症型糖尿病の前兆であると考えられる症状を意味する。
【０１０１】
「脊髄神経束」は、脊髄内に束ねられる神経を意味する。
【０１０２】
「１型糖尿病（ＤＭ１）」は、膵臓中のランゲルハンス島のインスリン生成β細胞を喪失し、インスリン欠乏に至ることを特徴とする症状を意味する。この種の糖尿病は更に、免疫介在性又は特発性であると分類できる。１型糖尿病は小児にも成人にも影響を及ぼし得るが、１型糖尿病は小児の糖尿病症例の大多数を占めることから伝統的には「小児糖尿病」と称されていた。
【０１０３】
「２型糖尿病（ＤＭ２）」は、インスリン抵抗性が膵臓β細胞のインスリン分泌低下と組み合わさったことを特徴とする症状を意味する。
発明の詳細な説明
【０１０４】
β細胞は、ランゲルハンス島にある膵臓細胞の一種であり、その主な機能は、血中を循環するグルコースを制御するホルモンインスリンを合成し分泌することである。この細胞は通常このホルモンを生成し、毎日約４０ユニット乃至約５０ユニット放出される。この島も数百のこれらの細胞を有する。インスリンはこれらの細胞の細胞質内の小胞に貯蔵され利用可能であり、必要なときに分泌される。幾つかのβ細胞に悪影響を及ぼすと、即ち、１０％乃至２０％間のβ細胞しか良好な条件にないと、糖尿病の徴候が現れる。ＤＭ２はＤＭ１よりも多く起こり、４０才を過ぎた人々に発症するが、思春期前の肥満児にもＤＭ２が発生することがある。この種の糖尿病では、インスリン生成能力は失われないが、体の細胞はホルモン作用に対して抵抗を示す。
【０１０５】
ランゲルハンス島のβ細胞は、２つの態様でインスリンを放出する。
Ａ．血中グルコースレベルの増加に対して速やかに応答する。
Ｂ．貯蔵されたインスリンを保持する小胞の破裂によりゆっくりと徐々に放出する。この作用は、血中を循環するグルコース量と無関係である。
【０１０６】
β細胞は、機能を発揮するために、基礎エネルギーを必要とする。グルコースは一般に膜チャネルを通り、呼吸サイクルにおいて細胞質内で酸化形成され、解糖生成されるＧＬＵＴ２１２解糖の生成をもたらす。ここには、エネルギーレベルを高めるために数個のＡＴＰ分子を含まれる。図７及びその説明を参照。
【０１０７】
図１２では、膵臓β細胞を神経支配する神経に対して神経生理学的刺激を施す本発明の方法において使用される新規の電磁波形を示す。上述のように、これらの細胞の機能不全は、イオン性栄養素及び細胞質外の他の条件に応じて開閉するβ細胞膜のイオンチャネル及び他のチャネルが必須であると理解されている。本明細書において説明するように、図１２の波形に関連する使用法を以下に記載するが、波形自体を理解することは本明細書に記載された本発明の方法及びシステムを理解する上で重要である。即ち、図１２から、波形８４が全体で正側部８０及び負側部８２を備えることが分かる。ここで、正側部は比較的単純であり、即ち、鉛直上方ステップ７９と、それに続く下方スロープ７７と、それに続く、負側に向いた点８１Ａで終わる長く鋭角な下方降下部８１とからなる。そこから、波形は、負又は零電圧レベルに向かう漸近リターン部８２が始まる。負パルス相は、その初期段階では、期間に関して波形の正側部８０のパルス幅（即ち、４０ミリ秒乃至６０ミリ秒の範囲、好ましくは５０ミリ秒）と同じである。負側相の第一部分に続いて、波形８２は、波形８４の第二相８３へと徐々に且つ漸近的に伸びる。波形の負側部の第二部分又は尾部は、その始め部分よりも長く、典型的には、約１００ミリ秒乃至約３００ミリ秒の範囲の期間を有することができ、好適な実施形態では１５３ミリ秒である。それ故、好適な実施形態では、点８１Ａから始まる負側部の第一部分の全長と第二部分８３とを足すと、波形の負側部８２全体で合計が約２０６ミリ秒となる。それを正側部の５０ミリ秒のパルス幅に足すと、合計の波長は約２５６ミリ秒となる。
【０１０８】
以下に、より十分に説明されるように、波形８４の正側部８０の主な生物物理学的な機能は、上記波形の電子信号を投射し、神経系の迷走神経及び腹腔複合体を通過させて、図５に示される少なくとも腹腔動脈５４、膵管５６及び上腸間膜静脈５７を介して膵臓及びそのβ細胞に到達させることである。前記波形を送る他のメカニズムとともにこのことをより十分に以下に記述される。
【０１０９】
一般に、後述の方法により神経系を通る波形を移動させるための慣性又は起動力を供給するのは、波形の正側部８０である。他方で、図１３を参照して後述するコンデンサＣ３によって大幅に促される負側部８２が、本発明のシステムの固有の利点をもたらす。即ち、膵臓β細胞膜のイオンチャネル及び他のチャネルを開放、正常化又は再分極化するように波形の正側部８０が稼働する期間を延長する。
【０１１０】
使用される波形は、可変非対称二相波とも称され、１０ボルトＡＣ乃至１００ボルトＡＣの範囲の振幅を有する。しかしながら、この波は、電位が高いにも拘らず、アンペア数の範囲は低い（即ち、約０．３ミリアンペア乃至少なくとも２．５ミリアンペアの範囲）。しかし、図１２に示す波形を顕著なものとする最たるものは、その特殊な形状、即ち、その二相形状である。上記したように、この波は２つの部分を有する。つまり、これら２つの部分は、約５０ミリ秒の正側パルス幅を有する正側部８０及び負側部８２の約１５６ミリ秒の全パルス幅を有する。もっとも、本発明の方法の機能に密接な関係があるのは、本発明の波形の正側部及び負側部８０、８２の固有の形状である。
【０１１１】
以上、より十分に説明したように、正側部８０及びその鋭角な領域７７は正側ステップ７９により実現される。ステップ７９は、所望のパルス幅、振幅、電流及び電力を有する電子を神経系全体、そして最終的に意図した器官（即ち、膵臓及びそのβ細胞）に与える駆動部又はスパイクとして機能する。他方、負側又は容量性部８２（その負側スパイク８１Ａ及び波形８４の長い尾部８３を含む）は、それらの主な機能として、上述したようにイオンチャネル及び他の細胞チャネルが開放される期間を延長し、流入又は流出（特定の細胞栄養素の場合のように）期間を延ばす。これにより、電気的又は電気物理的手段による糖尿病処置に関する従来技術の試みと比較して、波形の有効性は増強されている。部８０及び部８２の波形８４の全期間は、好ましくは２５６ミリ秒であり、これは３．９Ｈｅｒｔｚに相当する。３Ｈｅｒｔｚ乃至５Ｈｅｒｔｚ間の範囲が一定の患者に対して効果的であることが見出された。従って、このように波８４の全パルス幅を約２００ミリ秒乃至約３３５ミリ秒の範囲内に収めることができ、波形の容量性部８２と矩形状の正側部８０との間の時間比は典型的には約３：１であると理解されるべきである。例えば、波８４全体が３３３ミリ秒であれば、部８０は約８３ミリ秒となり、負側容量性部８２は約２５０ミリ秒となる。正側部が５０ｍｓであれば、負側部は２０６ｍｓとなる。
【０１１２】
なお、好適な周波数である３．９Ｈｅｒｔｚ（合計パルス幅の２５６ミリ秒に対応する）は、一般に休止時のヒト心臓の脈拍の３倍に相当する。従って、休止状態の心臓は通常１秒間に１．６６６回拍動する。このように、３．９Ｈｅｒｔｚにおいて、ヒト心臓の各拍動につき、二相波８４は３回反復する。
【０１１３】
様々な回路構成によって上述の波形を達成し得るが、その例を図１３乃至図１５に示す。より詳細には、図１３は従来の回路図であり、図１４は図１３の従来の回路図の回路基板概略図であり、図１５は図１３及び図１４に示すマイクロプロセッサ８６のブロック図である。このシステムも、図１６及び図１７により十分に示すように処置電極の新規の配列を備える。これらの電極には、図１３及び図１４の回路図の電極Ａ（アノード）８８及び電極Ｂ（カソード）９０が含まれる。電気的観点から、これらの電極は、波形８４の完全性を常に維持できるように、システムに関連するどのグラウンド（図１３中のＧＮＤ）からも分離している。
【０１１４】
図１３に示す回路は、１．５ＶＤＣ乃至３．３ＶＤＣの電圧範囲を有する３−ボルトＤＣ長寿命セル電池Ｕ１０００４によって稼働（ｏｐｅｒａｔｅ  ｏｆｆ）する。この電池は、図１４ではその上部に素子９２Ｔと表示され、図１４の下部に素子９２Ｔと示されており、図１３では単純に９２又はＶＣＣと示されている。マイクロコントローラ８６は、図１４及び図１５に示すように、２つの出力グループを発揮し、図１４及び図１５では８６Ａ及び８６Ｂと示されている。図１３に示すように、マイクロコントローラ８６のポートの組の中で最も重要なのはポート８６Ｂである。なぜなら、それが波確立回路８７に導かれているからである。その中で、初めに生成されるパルス９４が図１３に示され、マイクロコントローラのポート８６Ｂから出てくる。これには、図１３及び図１４に示す抵抗器Ｒ２が関連する。マイクロコントローラ８６によって、波形９４は波形９６（図１３に示す）に改変される。マイクロコントローラ８６は、本発明の回路部８７によって使用可能な振幅及び周波数を有するパルス列を供給するように予めプログラムされている。マイクロコントローラのポート８６Ａも、抵抗器Ｒ３に繋がっている。抵抗器Ｒ３は、トランジスタＱ２のベースに対してバイアス機能を提供する。Ｑ２は、システムのオン／オフＬＥＤとしてのダイオードＤ１と共に稼働する。他方、図１４でＳＷ１−Ｂと表示されたスイッチは、ポート８６Ｂにシステムオン／オフスイッチとして接続されている。
【０１１５】
一般に、トランジスタＱ２を含む回路部８７の機能は、単純に入力パルス列９４を増幅することであり、パルス列９６がその周波数を示すように改変する。即ち、パルス列９４及び９６の本質的な形成及び改変が、図１３の中間及び図１４の左側に示すトランジスタＱ２を有する回路部８７で起こる。スイッチＳＷ１により、回路の処置部品８９をオン又はオフできるが、波形８４内の誘導的状態及び容量依存的状態のエネルギーの流れは、１ミリヘンリの値を典型的に有するインダクタＬ１及び約．０５ミリファラドの値を典型的に有するＣ３によって支配され、トランジスタＱ１によって制御される。より詳細には、パルス列９６は、経路９８で回路の処理部８９に供給され、そこから抵抗器Ｒ４（典型的には１００オーム）、コンデンサＣ３、トランジスタＱ１及びインダクタＬ１を通過する。ダイオードＤ２は、回路の処理部が機能しているか否かを示す。
【０１１６】
図１１、図１２及び図１３に示す波形８４の振幅、即ち、ピーク・ピーク振幅は、図１３及び図１４のポテンショメータＲ１によって制御される。このポテンショメータにより、実質的に零ボルト乃至約１００ボルトの電圧が得られる。７０ボルトのピーク・ピークが、一般に使用される振幅（即ち、＋３５Ｖ正乃至−３５Ｖ負）である。更に留意すべきことは、インダクタＬ１が波形８４の正側部８０の形状を主に担い、コンデンサＣ３が波形８４の部８２の緩やか且つ漸近的に減衰する形状を主に担うことである。これらの期間を含む制御は、トランジスタＱ１によって抵抗器Ｒ４と共に達成させる。抵抗器Ｒ４は、電極をバイアスするようにも稼働する。図１３の右側に更に示されるように、ポテンショメータＲ１及び抵抗器Ｒ４は、これらの波形出力８４をアノード８８に供給し、そして、以下により十分に説明するように、カソード９０の処置部位を通過する。ポテンショメータＲ１により、約０．３ミリアンペア乃至少なくとも２．５ミリアンペアの範囲の処置電流を制御できる。その平均電流は２．０ｍＡである。上記したように、ＤＭ２によって誘発された末梢神経障害を処置する際、約２０ｍＡの電流が必要な場合がある。
【０１１７】
なお、コンデンサＣ１及びＣ２は、上述したように回路内のパルス列９４及び９６の完全性を確保するために、単純にノイズフィルター機能を提供する。
【０１１８】
図１３及び図１４には、同じ回路構成を２つの異なる形態の図で示す。これらの回路のそれぞれは、実質的に３つの領域に分割される。即ち、図１３の左側のマイクロコントローラ部（図１５に更に詳細に示す）、回路の概略パルス列形成部８７、及び回路の波形又はパルス列加工部８９である。マイクロコントローラ８６は第一ポート８６Ａ及び第二ポート８６Ｂからなる（図１５も参照）。図１３に示すような回路部８７に示すように、本発明は、マイクロコントローラのポート８６Ａを主に稼働し、図示されるように、ピンＲＣ１−９から初期パルス幅９４を発生する。ポート８６ＡのピンＲＣ０−１０及びＲＣ２−８は、図１３の中間に示す主パルス列生成回路に接続されている。この回路は、抵抗器Ｒ３によってバイアスされるトランジスタ２２からなる。周波数を増幅し若干改変した結果のパルス列の形状を図１３の９６に示す。ダイオードＤ１の点灯は、システムのオン状態を示す。抵抗器Ｒ５は、グラウンドとの関係でダイオードＤ１を適切にバイアスする役割を担う。
【０１１９】
処理部８９のコンデンサＣ１及び回路部品８６のコンデンサＣ２の機能は、本システムで使用・生成される全てのパルス列形状の完全性を確保するための、単純なノイズフィルター機能である。トランジスタ２２の出力は、図１３及び図１４の回路の線９８に供給されることが分かる。その結果得られる、図１２で説明した波形８４の出力を、図１３の右側に概念的に示す。もっとも、その特殊な波形は、１ミリヘンリでもよいインダクタＬ１と約．０５ミリファラドでもよいコンデンサＣ３との間のエネルギーが継続的に発振する結果である。このエネルギーの発振は、トランジスタＱ１によって調整され、最終的に形成される出力波の振幅はポテンショメータＲ１によって制御される。換言すれば、図１２に示す波の振幅は、比較的小さい値から例えば、１００ボルトピークほどの大きな値（好ましくは、約７０ピーク・ピークボルト）まで制御し得る。入力側のマイクロコントローラ８６は電池９２によって電力供給されると認められるべきであるが、電力源は３ボルトＤＣリチウムセル電池であってもよい。このように、図１２に示す出力波形の全電力（約１ワット）は、ピーク・ピーク電圧で、システム全体を電力供給する３ボルトＤＣ電池の（約４ワットの）電力を超えることは出来ないと理解されるべきである。図１３の回路全てを、図１３及び図１４に示すスイッチＳＷ１によりオン又はオフすることができる。
【０１２０】
図１４は、図１３と同じ回路のレイアウト通りのプリント回路を示す。形状が異なるように見えるが、これは集積回路基板に関連する作製・製造上の単なる理由からである。図１４の中心にはポテンショメータＲ１が見え、その右側及び左側には図１３及び図１４でそれぞれ処置装置の番号８８と付された電極Ａと称されるアノード及び番号９０と付された電極Ｂとも称するカソードが見える。３ボルトＤＣ電池自体は、図１４では素子９２Ｔ及び９２Ｂとして示されている。素子９２Ｔは、電池の上部が回路基板の上部から見えるが、回路基板をひっくり返す場合のみ電池の底部が見えることを示す。機能性電子素子Ｌ１、Ｑ１及びＣ３は、スイッチＳＷ１−Ａによって制御される。スイッチＳＷ１−Ａにより電池をオフ状態にでき、ＳＷ１−Ｂによりコンピュータ８６をオフ状態にすることができる。
【０１２１】
図１５は、本発明で使用される種類のマイクロコントローラ１６の一般的なブロック図である。認識されるように、この種のマイクロコントローラは、その主な機能が適切な振幅、周波数及びアンペア数を有するパルス列９４（図１３参照）を単純に発生することであるならば、単純にプログラムとなし得る。このマイクロコントローラは、電池９２が接続された後、プログラムメモリにプログラムされた命令に応じた適切なパラメータのパルス列が発生されたときに検出を行う。
【０１２２】
図１６は、可撓性ケーブル１０４によって負側アプリケータ１０２に一体的に接続された正側アプリケータ１００の図を示す。可撓性ケーブル１０４は、本発明の方法を実施するために、約１２センチメートル乃至約１５センチメートルの範囲の長さでなければならない。好適な実施形態では、平均中心・中心長さは約１３．８センチメートルである。
【０１２３】
図１７は、図１６の１７−１７線に沿った部品の物理的配列を示す。ここでは、構造１００の上部ハウジング１１６の概略的な上部が見える。その中心に設置されたオン／オフコントロール１１４も、処置パッド１２６を介して適用される波形の電圧振幅及び電流を制御する上記ポテンショメータとして作用するように回転する。ハウジング１１６は通気口１１８（図１６も参照）を備え、概略円形の側壁を採用する。プラスチック部材１１２の使用により、上部ハウジング１１６は集積回路（ＩＣ）基板１０６からオフセットする。プラスチック部材１１２はまた、（３ＶＤＣリチウム電池でもよい）電池１０８との関係でＩＣ基板を安定化する。図１７の右側に更に示す可撓性ケーブル１０４及びワイヤ１１０は、径方向端部にてブラケットによって保持されている。ワイヤ１１０は、ＩＣ基板１０６によって生成される波形の負側出力と電気的に連通している。このブラケットは、上部ハウジング１１６と中部ハウジング１２０との間の接合部に架け渡しており、これらのハウジング間のノッチ内に収容され、正側アプリケータ１００との関係で負側アプリケータ１０２の回転を促す。
【０１２４】
電極処置パッド１２６は、典型的には、導電性炭素膜に付着した５０×５０ｍｍ２の薄い綿パッドを備える。皮膚と綿パッドとの接触を最適化するために導電性ヒドロゲルを使用する。下部ハウジング１２２の雌部１２８はパッド１２６の雄要素を受ける。
【０１２５】
また、図１７に、ＩＣ基板との電気的連通を可能にするコントロールの延長部材１１４を示す。更に、図１７に、ＩＣ基板の正側波形出力に依存し、機器の中部ハウジング１２０及び下部ハウジング１２２間の開口部を通るワイヤ１２４を示す。図１７は、電極パッド１２６を受ける導電性雌要素１２８も示す。下部ハウジング１２２は、界面要素１３４の一部内のポートネジ１３２上に軸方向に支承されている。導電性カプラ１３０は、ＩＣ基板１０６から最も離れたワイヤ１２４の端部を受ける。
【０１２６】
ネジ１３２は、下部ハウジング１２２の基部内の孔を通過し、界面要素１３４の軸方向凹部内で回転可能である。これにより、上部及び中部ハウジングは、要素１３４内の凹部内に嵌合されているネジ１３２上で同時に回転することができる。要素１３４はまた、下部ハウジングに対する上部及び中部ハウジングの回転範囲を約１００度以下に限定するように作用する。この回転を行うことによってワイヤ１２４のたるみが調節され、ワイヤをポート１３０から引っ張ることも中部ハウジング１２０の底部の開口部の孔に張力を発生させることも必要としない。
【０１２７】
以下、より十分に説明されるように、正側アプリケータ１００は各処置工程の要部即ち中心部を構成する。他方、適切な回転手段（不図示）の使用により、負側アプリケータ１０２は正側アプリケータ１００周りを回転可能になっている。これにより、以下、より十分に説明されるように神経系内の適切な箇所に神経生理学的波形を適用するために、負側アプリケータ１０２が適切な位置に旋回され得る。
【０１２８】
より詳細には、図１６に示す機器（登録商標ＢＩＯ（Ｅ−）ＬＥＣＴＲＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＡＳＳを付して使用される）はアノード８８又は正側アプリケータ１００を備え、神経生理学的ネットワークの３つの概略領域に対して適用される。これらのうち最も重要なものを図１８（及び図１９）の中心に示す。ここで、文字Ａは、Ｔ７傍脊椎に対するアノードの設置箇所を示す。アノードＡの中間から右傍脊椎Ｔ７領域までの距離は約４．２センチメートルである。ここで、アノードの点Ａ及び点Ｂ間の全距離は約５．２センチメートルである。換言すれば、第一処理期の第一工程において、アノードは点Ａに設置され、カソードは点Ｂに設置される。ここで、カソード又は負側アプリケータは図１８に示す点Ｂに設置・適用され、アノード・カソード間のマイクロプロセッサによる制御に６秒間供され、オフ期間が２秒続く。そして、２秒の休止後、この工程はもう一回繰り返される。マイクロコントローラ８６は、これらの期間及び２回の適用工程の連続性を制御する。
【０１２９】
次に、カソードを点Ｃに設置して、神経刺激のオン／オフサイクルを繰り返す。点Ｃは、点Ａ及びＢによって規定される同じ水平線上にある。しかし、アノードＡからカソード設置点Ｃまでの距離は１０．４センチメートル、即ち、設置点Ｂの右側からの距離は５．２センチメートルである。そして、点Ｃで、６秒刺激後２秒休止のサイクルを繰り返す。生体電気コンパスの伸張延長部９１（図１７参照）を胸椎に亘って移動させることによって、全ての接続は行われる。点Ｄは、点Ｃ上から６．５センチメートルにある。６秒の刺激サイクルを２回行った後２秒間休止し、そして、カソードを点Ｅに移動する。点Ｅは、点Ｃの下から６．５センチメートルにある。図示されるように、点Ｅでの処置では、生体電気コンパスの伸張延長部をＴ６及びＴ８（図１９参照）の間を通過させる。点Ａ及び点Ｄ又はＥ間の全距離は１３センチメートルである。それ故、アノードの中心から延長部９１を介したカソードまでの長さは少なくとも１３センチメートルでなければならない。図１９を詳細に参照すると、本発明のプロセスのこの工程の処置領域における神経生理が分かる。また、図１及び図２に示すように、ＳＮＳのＴ６及びＴ８間の領域に対するいかなる刺激も、本来的に腹腔神経節２８に至り、そこから腹腔動脈５４（図５参照）に沿って神経支配が行われ、膵臓そしてそのβ細胞の神経に至る。
【０１３０】
図１８及び図１９を参照すると分かるように、処置プロセスの第二工程は頚部領域に対する処置であり、その主な目的は、迷走神経及びその多数の分枝の領域に刺激を与えることである。これは図１、図３及び図４に示されている。処置プロセスの工程２は、基本的に図１８及び図１９に示すように、アノードを箇所Ａ１に設置することにより始まる。図示されるように、アノードは僧帽筋領域のＡ１に設置され、カソードは位置Ｆに設置される。位置Ｆは実質的に始原（ｐｒｉｍａｒｙ）迷走神経節３０（図３及び図４参照）である。位置ＦはＣ１椎骨の若干右側にあり、Ａ１及びＦ間の全長は１３センチメートルである。６秒オンにした後２秒オフにし、これらをその後繰り返す。次に、アノードを位置Ｇに移動する。位置ＧはＣ２椎骨の高さである。この点におけるアノード及びカソード間の距離は１３．８センチメートルであり、点Ｇから点Ｆ（ここから点Ｇまで移動した）の距離は１．３センチメートルである。点Ｇで、刺激／休止サイクルを２回行う。認識されるように、頚神経叢（Ｃ１乃至Ｃ４を構成する）を神経支配することによって、図１２の信号は迷走神経複合体全体に間断なく進み、とりわけ、膵臓及び小腸を刺激する（図４及び図５参照）。
【０１３１】
上記を要約すれば、点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥにおける処置プロセスによって、腹腔動脈５４を含む腹腔複合体を介して膵臓に対して神経支配が行われる。Ａ１、Ｆ及びＧにおける処置プロセスによって、図４に示すように迷走神経及びそれが伸張した神経複合体に電気生理学的刺激が与えられる。
【０１３２】
処置プロトコルの第三工程として、仙骨領域を示す（図２０により詳細に示す）。ここで、Ａ２にアノード８８が示され、カソードを位置Ｈに設置する。その間の線は仙骨領域のＳ１椎骨を横切る。Ａ２及びＨ間の距離は７センチメートルである。そして、オン／オフサイクルを２回行う。次に、カソードを位置Ｉに移動する。ここで、アノード及びカソード間の距離は９．１センチメートルである。なお、Ｈ及びＩ間の距離は約３．９センチメートルである。図１８乃至図２０を参照して上述したような点Ａ、Ａ１及びＡ２に関連する工程の終了後、処置プロセスを繰り返すが、これは、図２１に示すように脊髄軸に対して反対側で行われる。換言すれば、三工程処置プロセスの第二期では、Ａ、Ａ１及びＡ２は全て脊柱の右側にあり、点Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩは全て脊柱の左側にある。もっとも、その他の全ての点においては、工程４乃至行程６の処置方法は同一である。数カ月の期間、周波数処置を一日おき乃至月一回又はそれ以下に減らすことができる。この処置プロセスの第二期は。人体の左右両側で等しい神経刺激を得ること、並びに、一方向では神経支配がβ細胞及び膵臓まで及ばなかった場合に、これらに反対方向から神経支配を及ぼすことを保証するためのものである。
【０１３３】
図２２及び図２２Ａに、ニューロンを相互に電気的に連通可能にする既知の方法の要約を示す。上述の対の６つの第二刺激期間に、本システムは経路（ａ）乃至（ｆ）のいずれにも影響を及ぼし得る。しかし、第二オフまたは休止期間では、図２２の（ｅ）に示す反響回路のみを利用する。これは、ヒト神経系の反響回路と知られ、筋層及び神経に到達する。これらの電気プロセスを通じて、オン又はオフ期間中に、腸粘膜を促すように処置させるか否かは、腸粘膜がコレシストキニンを放出することと知られ、コレシストキニンによりβ細胞からのインスリン放出が可能になる。反響回路は、処置終了後も長時間機能し続ける。図２２及び図２２Ａに示す神経経路はまた、図３に示す遠心性、求心性及び副交感神経線維内の電子活性を増加される中心的役割を担う。遠心性、求心性及び副交感神経線維の多くが、人体のほぼ全ての部分に影響を及ぼす迷走神経及びそれが伸張した複合体内に伝えられる。
【０１３４】
概念的に、上述の神経生理学的波形及び処置方法は、図７に概略的に示したβ細胞の分極化及び脱分極化に異常があれば修正ように稼働する。これにより、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネル及び他の不可欠なイオンチャネル並びに非イオンチャネルも、より正常に開閉する。更に、本発明の電磁波形８４の負側部８２、特にその長い容量性延長部８３は、β細胞の活発に開いているイオンチャネルの維持に寄与する。このチャネルは、通常、上記の発明の背景に記載した従来技術のいずれよりも（移植可能な手段か体外の刺激かを問わず）非常に素早く閉じる。これによって、β細胞のチャネルを神経支配するのに十分に長い期間、図１０に領域７４に示した最も健全となり得る膜電位を達成できる。これにより、必須イオンがβ細胞に到達することができ、糖尿病症状であるＤＭ２によって遮断又は妨害されていたβ細胞からのインスリン放出が可能になる。本方法はまた、細胞膜のチャネルの正常な機能に影響を及ぼす細胞生物時計の異常性を修正することも見出された。
【０１３５】
なお、上記種類のシステムの承認されている標準としてＩＥＣ（国際電気標準会議）６０６０６−２−１０が知られており、その中で、ＴＥＮＳ様機械はＦ型電気医療機器（Ｔｙｐｅ  Ｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）と称されている。６０６０６−２−１０Ｆ型電気医療機器は接地してはならない。殆どのＦ型機器は、もし患者が接地したら、電気医療機器の全電力がその体内を通過してしまうこと、即ち、それによって、体外に印加する同じ電気パラメータが心臓に印加しかねないことが懸念される。患者の心臓領域にいかなる種類の切り傷や割れ目、擦過傷があると、同様の問題がある。これは、血液、特に、そのヘモグロビンは導電性が高く、それ故Ｆ型医療機器の電極が心臓領域又はその近くの皮膚に切創を有する個人に触れると心臓に危険が及んでしまうからである。
【０１３６】
もっとも、本システムは対接地対策を必要としない。電源が３ＶＤＣ電池９２であり、この電池の電極は他の処置電極と電気的に連通していないからである。電池自体は封止され、ＵＬの承認も受けている。
【０１３７】
所謂「患者漏れ電流」を最小限にするために、患者の皮膚が可能な限り乾燥していることも重要である。ＩＥＣ６０６０１−２−１０では、患者漏れ電流とは、電力サージ等の、体の装着部から患者を通って大地へ流れるか、又は外部電源からの意図しない形の電圧が患者に現れて患者からＦ型装着機器を通って大地へ流れる電流と規定されている。本件の場合、本システムの電源は機器の電極から完全に分離している電池であることから、患者漏れ電流は通常零である。
【０１３８】
Ｆ型機器の患者漏れ電流は５ｍＡにもなり得るが、本システムは患者漏れ電流に関してＩＥＣ６０６０１−２−１０標準を遵守している。３Ｖ電池が本システムの電源であり、且つ、この電池の負側出力はどの処置電極にも連通していないことから、この電池は接地し得ない。もっとも、仮に本システムが何らかの態様で接地したとしても、システムのポテンショメータＲ１の条件は２．５ｍＡに制限される。従って、２．５ｍＡを超えて処置電極と電気的に連通することはあり得ない。この値は、Ｆ型機器の漏れ電流制限である５．０ｍＡの半分である。
【０１３９】
本システムの２．５ミリアンペアという制限条件は、以下のような６０ＨｚＡＣ電流のＮＩＯＳＨ（国立労働安全衛生研究所。労働者の感電死。ＮＩＯＳＨ出版番号９８−１３１。／ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｉｏｓｈ．／ｄｏｃ／９８−１３１／ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ｈｔｍｌで利用可能。２００９年３月２０日に閲覧した）効果に関しても有意である。
【０１４０】
１ｍＡ        殆ど感知できない
１６ｍＡ      平均的な人が把握・「放置」できる最大電流
２０ｍＡ      呼吸筋が麻痺する
１００ｍＡ    心室細動閾値
２Ａ          心臓停止及び内臓器官損傷
１５／２０Ａ  一般のヒューズ遮断器によって回路が断線する
【０１４１】
上記は、２つの仮定に基づく。即ち、周波数が６０ＨｚＡＣであり、皮膚抵抗が約１００，０００オームである。本発明の場合、処置波の周波数は約４Ｈｚであり、これから、１秒につき発振数は１／１５であり、従って、患者の皮膚を通れる電流の容量は１／１５と推量される。更に、本システムの電極間の回路において提示したように、本システムが機能し得るためには、アノード及びカソードの両方が皮膚に付着すること、それらの電圧勾配、アノード及びカソードの両方の接触領域で抵抗が必要である。即ち、システムの回路において皮膚抵抗は、２×１００，０００オーム又は２００，０００オームである。
【０１４２】
オームの法則によれば、電流は、電圧／抵抗に等しい。従って、２００，０００オームの抵抗に対して１００ボルトの電圧を供給すると、電流は０．５ｍＡにしかならない。しかし、本システムのポテンショメータＲ１によって、電流をその制限値である２．５ｍＡまで高めることができる。もっとも、ＤＭ２によって誘因される末梢神経障害を処置するには、約２０ｍＡの電流が必要になる場合があり、追加的な安全対策を必要とする。
【０１４３】
更に、背部の筋肉密度が高いと（図２参照）、電極によって背部に供給される少量の電流に対する心臓の絶縁性及び抵抗性は有意なものとなる。
【０１４４】
また、図１２の波形から分かるように、最も高い正及び負の値の電圧即ち電流は各波形につき１００ｍＳｅｃ（０．１秒）のみ存在し、これは１秒につき約４回繰り返される。従って、１秒の稼働中０．４秒間のみ、効果的電流が存在する。即ち、稼働毎秒の４０％の間のみ、システムの全パラメータが患者に付与される。
ショック因子
【０１４５】
ヒトに対する電気ショック現象の全検討によって、ショックによる致死率を決定する４つの因子が明らかになっている。各因子は幾つかの変数に依存する。これらの因子は以下のものである。
【０１４６】
１）電流。電流が高いほど、それが致命的になり易いのは明らかである。一般に、電圧は電流に比例する。もっとも、上記したように、本システムでは、ポテンショメータを使用して、機器が稼働できる最大正常出力が約１ワットで２．５ｍＡとなるように電流を制御するが、これは、各間隔毎に０．４秒のみである。
【０１４７】
本システムによって生成された波形は、６秒のうち１秒に約４回繰り返される。その後、６秒間のエネルギーが拡散する２秒間の休止／回復期間が続く。頚部及び脊椎並びにその近傍（図１８〜２１に示すように）の箇所において、３回の６秒期間処置が行われ、第一乃至第二期間の間、及び第二乃至第三期間はそれぞれ２秒間離れている。
【０１４８】
更に、機器の心臓に対する安全性の点で非常に重要なことは、患者漏れ電流が起こる可能性がないだけでなく、稼働周波数、即ち、稼働波形（図１２参照）の周波数が約４Ｈｅｒｔｚであることである。他方、全ての６０６０１−２−１０の電気パラメータは、６０Ｈｅｒｔｚ稼働すること即ち、１秒につき波形が６０回発振することに基づいている。これは、本発明の機器では１秒につき約４回発振することと対照的である。
【０１４９】
２）期間。電気ショックの期間が、致死率を決定する第二の因子である。このように、４Ｈｅｒｔｚで１秒につき２ｍＡの患者漏れ電流に基づく体に対する実際のエネルギーは、６０Ｈｅｒｔｚ機器にも存在するように、電流期間のたった約６．７％である。上記のように、これは処置各秒の４０％の間のみである。
【０１５０】
３）経路。電気ショック死の次の因子は経路である。端的に言えば、電流が心筋に流れると又は心筋を通ると、それは致命的になり易い。心臓自体に微弱な電流が流れても細動を誘導しかねないことが検討により見出されている。しかし、上記のように、本発明の機器の意図した使用ではこれが起こり得ない。ペースメーカーを有する患者に対して本システムを使用することは賢明でない。心ペースメーカーは漏れ電流に対して感受性が非常に高いからである。
【０１５１】
更に、経路因子（上記＃３）に関して、本システムは、頚部、中央背部及び仙骨領域（図２１参照）に排他的に適用される。ここで、認められるように、上部又は所謂頚部に対する治療は心臓箇所より上部に施され、下部又は胸に対する処置（図２０参照）は更に下部に施される。Ｔ７椎骨を中心とする中央背部領域に関して、Ｔ５〜Ｔ９領域全体は実際には心臓より下方にあり、の背部、例えば、その筋肉及び骨（図２参照）の様々な結合組織により、本特許の図１８乃至２１に示されるように電極の実際の適用部位Ａ乃至Ｉ及び心臓間にかなりの生物学的抵抗（ｂｉｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）がもたらされる。また、電極自体は、５ｃｍ乃至１５ｃｍの範囲で離れている。一般に、電流経路は回路のアノード及びカソード間にある。これは、本システムの場合のように、アノード及びカソード間に電圧勾配がなければならないからである。更に、上記したように、各電極は約１００，０００オームの抵抗に直面し、電池９２が３Ｖ電圧ならば、電流が２．５ｍＡを超えることはない（図１３及び図１４参照）。
【０１５２】
４）電圧。電流が如何に小さくても、電圧が６００ボルトを超えると、皮膚で絶縁破壊が誘発され、これにより、皮膚抵抗が下がり、潜在的に致命的な効果を有する電流が更に増えると考えられている。１００ボルト及び非常に高い周波数の電流によって組織は焦げてしまうが、本システムは、休止状態の心臓の正常な周波数（１．６７Ｈｚ）と比べて４Ｈｅｒｔｚを些細なものとみなすような周波数が非常に低い機器である。即ち、本システムの波形はヒト心臓の各拍動につき約３回稼働する。これは非常に低い周波数であり、従って、背部から心臓への幾つかの神経経路が短時間神経支配されても、心臓に危険を及ぼすことはないはずである。
【０１５３】
本方法の他の重要な概念は、治療波形を主に自律神経系の迷走神経及び腹腔システムを通るように導くことである。これにより、図示されるように、心臓（図４の文字Ｂ）が、迷走神経によって神経支配される可能性のある多数の箇所の一つを構成する。本発明の図１から分かるように、処置のＴ７領域は腹腔ハブ（ｈｕｂ）２８に接続されており、図１の肺領域１６にある心臓のかなり下方にある。
【０１５４】
最後に、各個人の生物学的反応性（ｂｉｏ−ｒｅａｃｔａｎｃｅ）は、皮膚の種類や人種、性別、体重、筋肉密度といった因子によって異なることに留意すべきである。それ故、システムから患者が感じ得る刺激レベルを決定するために、各処理の始めにポテンショメータ（図１４及び図１６参照）が使用される。これにより、十分な電圧及び電流が印加されて、膵臓β細胞に対する治療効果が最大となる。それ故、小柄な／虚弱な個人又は小児は１．０ｍＡ弱を受け取り、筋肉密度の高い大柄な個人又はスポーツ選手は２．５ｍＡに近い波形電流を受け取る。
【０１５５】
もっとも、３．９Ｈｅｒｔｚの周波数及び各０．２５秒サイクルの約４０％の間を除いて、治療波形のピーク・ピーク電圧が１００ボルトＡＣ（即ち、約１ワット）を超えることはない。
【実施例】
【０１５６】
我々の研究過程の最後の年に、少なくとも１０人の患者に対して上述の方法及び新規の波形を使用して検討を行った。生体電気コンパス（図１６及び図１７参照）と称される我々の方法における処置を以下の３集団に対して施した。
１．白人系人種−患者２人。
２．ヒスパニック系人種−患者６人。
３．アフロアメリカ系人種−患者２人。
【０１５７】
処置の始めに、１０人の患者のそれぞれに、一日につき２つの既存投薬を施した（即ち、５ｍｇのジャヌメット（登録商標）（シタグリプチン）と５００ｍｇのメトホルミンＨＣＩとの配合剤、並びにランタス（登録商標）皮下注射（２０ユニットのインスリン））。治療の始めに、各患者に、特定の低グルコースカロリー制限食を摂らせ、一日に１．６キロメートル乃至４．８キロメートル歩くことを推奨した。また、治療の始めに、処置開始前に血糖測定を行い、上述したように、各患者の一年の期間内の月毎の進展を決定できるように各人種の変数を（もしあれば）決定するために結果を比較した。図２３の上部チャート、１欄参照。
【０１５８】
処置を以下の工程で施した。
【０１５９】
Ａ．処置１月目の間、一日おきに、午前１１：００〜午後８：００の間に、５分間、上記態様（即ち、上記のように脊柱の各側の箇所群Ａ、Ａ−１及びＡ−２の各々において、６秒オンにした後２秒オフにし、これらを一回繰り返した）。このような一日おきの処置の結果、処置を１月目の間、患者一人につき合計７５分施した。即ち、図１８乃至図２１を参照して上記でより十分に詳述したように、脊柱の左右両側のＡ、Ａ１及びＡ２箇所群に一ヶ月に１５回施した。
【０１６０】
Ｂ．処置２月目の間、週に２回だけ、上述の６つの箇所に処置を施し、二月目の間処置を合計８回施した。これら８回の処置によって、３月目の間、患者一人につき電気処置を合計４０分施した。
【０１６１】
Ｃ．処置３月目の間、上記療法を週に一回だけ施し、３月目では合計４回施した。従って、３月目の間、新規の電磁波形を合計２０分適用した。
【０１６２】
Ｄ．処置４月目の間、Ａ、Ａ１及びＡ２サイクルで左右の各側に月に２回だけ処置を施した。従って、４月目では電気刺激を合計１０分適用した計算となる。
【０１６３】
５月目及び一年の残りの全期間には、月に一回だけ施したことを除いて、上記の図１８〜２１を参照して説明した治療法と同じ処置を繰り返した（即ち、処置を上記のようにＡ、Ａ１及びＡ２の形状に脊柱の左側及び右側に電気刺激を合計５分間）。
【０１６４】
この結果、上記をより適切に評価でき、上記プロトコルの結果得られるデータを、図２３及び図２４のチャート及びグラフに示す。これらの表及びグラフにより、より適切な結論が導かれるように処置の有効性の理解が改善される。
【０１６５】
なお、白人系人種は、上記のようなジャヌメット（登録商標）５／５００ｍｇ及び２０ユニットのランタス（登録商標）注射を寝る前に受けた。１月目の処置初期の間、血糖レベルは減少し、インスリンとのジャヌメット（登録商標）投薬を半分に減らした。また、血糖レベルが４１０ｍｇ／ｄｌから２４０ｍｇ／ｄｌに減少したことに気付くことができ、処置後４０％の有効性が得られている。加えて、翌月からは、ジャヌメット（登録商標）及びインスリンを零まで減らし、４月目又は５月目までに完全なグルコース制御が完了し、血糖データは１１５ｍｇ／ｄｌ及び１００ｍｇ／ｄｌの間となった（図２３のグラフ１及び２参照）。明らかなように、この一年が完全に終わる頃には、処置後の血糖レベルは１１２ｍｇ／ｄｌになっている。即ち、いかなる薬品も更に使用することなくβ細胞の機能が完全に回復した。
【０１６６】
最後に、他の２つの人種も、本システムによる処置４月目及び５月目の間同じグルコース制御効果を経験した。両群も投薬を減らし、インスリンによって達成される血糖レベルがそれぞれ１１０ｍｇ／ｄｌ及び１１６ｍｇ／ｄｌの間になった。図２３及び図２４のグラフ１、２及び３を見ると、本方法による処置の効果が４月目又は５月目までに有効になること、その後、その年の間に安定した血糖制御レベルが維持されることが明らかである。グラフ４（図２４）に示すように、人種を組み合わせた関係において、どの特定の人種も上記と同様に対応する。
【０１６７】
血糖レベル制御及びβ細胞修復における我々の方法の有効性に関するこれらの所見に基づく結論として、糖尿病疾患合併症を制御し、且つ、健全で快適な普通の生活習慣を可能にするレベルで代謝調節を概して増強しながら、膵臓β細胞は完全に再生し、インスリンを生成する島の外観が示され、先行薬物の副作用及び投薬も減少する。
【０１６８】
（本明細書で教示するような）低周波数・低電力の波形をヒト頭部に適用すると、睡眠パターンを正常化し、痛みを軽減し、記憶を改善し、緊張を緩める作用をもたらすように、正常な周波数のδ波の生成が増強されることも見出されている。δ波の正常化によって、ＤＭ２発症リスク及びインスリン抵抗性が低減することも見出されている。糖尿病において、低周波数、正常な周波数のδ波は、不規則なδ波を約２／３まで低減することも見出されている（Ｂａｎｋｓ及びＶｉｎｈ、１９８４年、ＩＥＥＥ刊行物）。
【０１６９】
δ脳波（０．５〜４Ｈｚ）は特に以下のように分類されている。
０．５Ｈｚ          緊張緩和、頭痛鎮静を助ける
０．５〜１．５Ｈｚ  鎮痛。エンドルフィン放出
０．９Ｈｚ          多幸感
１Ｈｚ              幸福感、調和及びバランス
１．３Ｈｚ          深い緊張緩和、睡眠回復。静穏及び平和
２．５Ｈｚ          内因性オピエート（ペインキラー、不安を軽減）生成
２．５Ｈｚ          片頭痛緩和。内因性オピエート生成
３．４Ｈｚ          安眠達成を助ける
３．５Ｈｚ          すべてとの一体感。全身再生。
３．９Ｈｚ          自己複製、増強された内面認識
４．０Ｈｚ          ストレス低減のためのエンケファリン放出
４．０Ｈｚ          脳にエンケファリンを生成させる、全ての天然ペインキラー
４．０Ｈｚ          完全な記憶走査。エンケファリン放出
４．０Ｈｚ          記憶・学習に重要。問題解決、物事の命名
【０１７０】
なお、３．９Ｈｚは本システムの稼働周波数である。
【０１７１】
以上、本発明の好適な実施形態を図示し説明したが、本発明は、本明細書に具体的に示し説明された態様とは別に具体化し得ること、及び上記実施形態の範囲内において、本明細書に添付の特許請求の範囲に記述されるような本発明の基礎となる思想又は原理から逸脱することなく、部品の形状及び配置について特定の変更を加えることができることが認められるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２２Ａ】
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【国際調査報告】
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