(57)【要約】本発明は、虚血または虚血後の再灌流、およびこれらに関連する任意の下流合併症に起因する心臓、脳、腎臓、免疫、および生殖系の疾患および障害の処置および緩和方法で有用な式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。本発明は、さらに、血管収縮または高血圧症に起因する血管系の疾患および障害ならびに血圧の上昇および／または組織灌流の減少に起因する任意の下流合併症の処置および緩和方法に関する。2015501788.tif 000126
2015501788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６０】
2015501788.tif 000116
（式中、
ＸはＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２であるか、またはＸは存在せず；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
（Ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンから選択されるか；あるいは
（Ｂ）Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンから選択されるか；あるいは
（Ｃ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、４−メチルピリジン−３−イル、メチル、２−シアノエチル、２−アミノ−２−オキソエチルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、シアノメチル、１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−カルバモイルシクロヘキシル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−オキソアゼパン−３−イル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル、２−アセトアミドエチル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル、３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル、５−アミノペンチル、３−アミノ−１−イミノ−３−オキソプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル、ベンジル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、３−ヒドロキシブチル、１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−アミノ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、４−アミノ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−４−カルボニル、２−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−２−カルボニル、３−アミノプロパノイル、２−アミノアセチル、４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、２−アミノプロパノイル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−３−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、２−（モルホリン−４−イル）アセチル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル、６−ヒドロキシニコチノイル、２−ヒドロキシニコチノイル、２，６−ジヒドロキシイソニコチノイル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボニル、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパノイル、３−カルボキシプロパノイル、５−ヒドロキシピラジン−２−カルボニル、６−ヒドロキシピコリノイル、４−メチルモルホリン−２−カルボニル、４−エチルモルホリン−２−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−カルボニル、４−（３，３−ジメチルブチル）モルホリン−２−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−カルボニル、４−エチルモルホリン−３−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−３−カルボニル、４−エチルチオモルホリン−３−カルボニル、３−ヒドロキシプロパノイル、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、３−ヒドロキシペンタノイル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、３−ヒドロキシブタノイル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル、４−ヒドロキシブタノイル、２−エチル−２−ヒドロキシブタノイル、２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボニル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）アセチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル、２−（ピペリジン−２−イル）アセチル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニル、３−（ジメチルアミノ）プロパノイル、２−（ピロリジン−３−イル）アセチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル、４−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、３−（ジエチルアミノ）プロパノイル、２−（４−アミノシクロヘキシル）アセチル、３−モルホリノプロパノイル、１−メチルピペリジン−４−カルボニル、３−アミノシクロヘキサンカルボニル、２−アミノ−４−カルボキシブタノイル、４−アミノ−４−カルボキシブタノイル、３−アミノシクロペンタンカルボニル、１−メチルピペリジン−３−カルボニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチル、アゼチジン−３−カルボニル、２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル、２−（ピペラジン−１−イル）アセチル、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）アセチル、２−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）アセチル、２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセチル、２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）アセチル、２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセチル、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセチル、２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセチル、２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル、２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）アセチル、２−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチル、４−（ホスホノオキシ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ホスホノオキシ）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル、２−アミノ−４−メチルペンタノイル、２−アミノ−３−シアノプロパノイル、４−アミノ−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２，４−ジアミノ−４−オキソブタノイル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−エチルピペラジン−１−カルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−アミノピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、３−アミノピロリジン−１−カルボニル、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、４−カルバモイルピペラジン−１−カルボニル、３−オキソピペラジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル、
３−カルボキシアゼチジン−１−カルボニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、４−シアノピペリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、２−オキソピロリジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、３−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−カルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アセチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボニル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボニル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アセチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボニル、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロパノイル、および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
Ｒ３はＨおよびクロロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、４−メチルピリジン−３−イル、メチル、２−シアノエチル、２−アミノ−２−オキソエチルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、シアノメチル、１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−カルバモイルシクロヘキシル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−オキソアゼパン−３−イル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル、２−アセトアミドエチル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル、３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル、５−アミノペンチル、３−アミノ−１−イミノ−３−オキソプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル、ベンジル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、３−ヒドロキシブチル、１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−アミノ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、４−アミノ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、および２−ヒドロキシシクロペンチルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
Ｒ３はＨおよびクロロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピペリジン−１−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、４−モルホリノピペリジン−１−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、２−（カルボキシメチル）モルホリノ、２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−カルバモイルピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、３−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、および４−イソブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルから選択される基を形成し；
Ｒ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブチル、３−ヒドロキシプロピル、３，３−ジメチルブチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、２−メトキシエチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、シアノメチル、２−エトキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、ブチラ−１−イル、２−エチルブタノイル、チオフェン−２−カルボニル、ニコチノイル、および２−シクロペンチルアセチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＣＨ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５はＨおよびフルオロから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６はＨおよびクロロから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７はブロモおよびクロロから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉｃ）：
【化６１】
2015501788.tif 000117
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉｃ）：
【化６２】
2015501788.tif 000118
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、４−メチルピリジン−３−イル、メチル、２−シアノエチル、２−アミノ−２−オキソエチルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、シアノメチル、１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−カルバモイルシクロヘキシル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−オキソアゼパン−３−イル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル、２−アセトアミドエチル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル、３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル、５−アミノペンチル、３−アミノ−１−イミノ−３−オキソプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル、ベンジル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、３−ヒドロキシブチル、１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−アミノ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、４−アミノ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−４−カルボニル、２−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−２−カルボニル、３−アミノプロパノイル、２−アミノアセチル、４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、２−アミノプロパノイル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−３−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、２−（モルホリン−４−イル）アセチル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル、６−ヒドロキシニコチノイル、２−ヒドロキシニコチノイル、２，６−ジヒドロキシイソニコチノイル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボニル、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパノイル、３−カルボキシプロパノイル、５−ヒドロキシピラジン−２−カルボニル、６−ヒドロキシピコリノイル、４−メチルモルホリン−２−カルボニル、４−エチルモルホリン−２−カルボニル、
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−カルボニル、４−（３，３−ジメチルブチル）モルホリン−２−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−カルボニル、４−エチルモルホリン−３−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−３−カルボニル、４−エチルチオモルホリン−３−カルボニル、３−ヒドロキシプロパノイル、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、３−ヒドロキシペンタノイル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、３−ヒドロキシブタノイル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル、４−ヒドロキシブタノイル、２−エチル−２−ヒドロキシブタノイル、２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボニル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）アセチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル、２−（ピペリジン−２−イル）アセチル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニル、３−（ジメチルアミノ）プロパノイル、２−（ピロリジン−３−イル）アセチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル、４−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、３−（ジエチルアミノ）プロパノイル、２−（４−アミノシクロヘキシル）アセチル、３−モルホリノプロパノイル、１−メチルピペリジン−４−カルボニル、３−アミノシクロヘキサンカルボニル、２−アミノ−４−カルボキシブタノイル、４−アミノ−４−カルボキシブタノイル、３−アミノシクロペンタンカルボニル、１−メチルピペリジン−３−カルボニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチル、アゼチジン−３−カルボニル、２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル、２−（ピペラジン−１−イル）アセチル、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）アセチル、２−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）アセチル、２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセチル、２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）アセチル、２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセチル、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセチル、２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセチル、２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル、２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）アセチル、２−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチル、４−（ホスホノオキシ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ホスホノオキシ）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル、２−アミノ−４−メチルペンタノイル、２−アミノ−３−シアノプロパノイル、４−アミノ−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２，４−ジアミノ−４−オキソブタノイル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−エチルピペラジン−１−カルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−アミノピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、３−アミノピロリジン−１−カルボニル、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、４−カルバモイルピペラジン−１−カルボニル、３−オキソピペラジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル、３−カルボキシアゼチジン−１−カルボニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、４−シアノピペリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、２−オキソピロリジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、３−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−カルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボニル、
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アセチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボニル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボニル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アセチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボニル、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロパノイル、および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択され；
Ｒ５はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択され；
Ｒ７はブロモおよびクロロから選択される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｅ）：
【化６３】
2015501788.tif 000119
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピペリジン−１−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、４−モルホリノピペリジン−１−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、２−（カルボキシメチル）モルホリノ、２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−カルバモイルピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、３−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、および４−イソブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルから選択される基を形成し；
Ｒ４はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ５はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ６はＨおよびクロロから選択される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｇ）：
【化６４】
2015501788.tif 000120
（式中、
ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｇ）：
【化６５】
2015501788.tif 000121
（式中、
ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブチル、３−ヒドロキシプロピル、３，３−ジメチルブチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、２−メトキシエチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、シアノメチル、２−エトキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、ブチラ−１−イル、２−エチルブタノイル、チオフェン−２−カルボニル、ニコチノイル、および２−シクロペンチルアセチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉｉ）：
【化６６】
2015501788.tif 000122
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、２−カルバモイルシクロヘキシル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、および２−ヒドロキシシクロペンチルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｋ）：
【化６７】
2015501788.tif 000123
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２はＨであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｋ）：
【化６８】
2015501788.tif 000124
（式中、
Ｒ１は、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、ブタン−１−イル、イソブチル、モルホリン−２−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、シクロヘキシルメチル、４−メチルペンチル、ピロリジン−１−イルメチル、（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、および（モルホリン−４−イル）メチル（これらはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択され；
Ｒ２はＨであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたピペラジニル基を形成し；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｋ）：
【化６９】
2015501788.tif 000125
（式中、
Ｒ１は、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−ヒドロキシアセチル、モルホリン−２−カルボニル、２−（モルホリン−４−イル）アセチル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル、２−ヒドロキシニコチノイル、５−ヒドロキシピラジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、３−ヒドロキシブタノイル、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニル、４−（ホスホノオキシ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ホスホノオキシ）アセチル、４−アミノ−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２−ヒドロキシプロパノイル、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル、３−オキソピペラジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、３−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−カルボニル、および３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニルから選択され；
Ｒ２はＨであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−オキソピペラジン−１−イル基を形成し；
Ｒ４はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ６はＨおよびクロロから選択される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−モルホリノアセトアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシブタンアミド）メチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシブタンアミド）メチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート；
２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチルジハイドロジェンホスファート；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルジハイドロジェンホスファート；および
（Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルジハイドロジェンホスファート
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の化合物：
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート；および
（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の化合物：
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の化合物：
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド
ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項２５に記載の化合物の結晶形態。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項２８】
薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品であって、前記薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットがそれぞれ、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６に記載の結晶形態を含む、医薬製品。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６に記載の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６に記載の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む、薬学的組成物の調製方法。
【請求項３１】
個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；請求項２７に記載の組成物；請求項２８に記載の医薬製品；または請求項２９に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
個体における血管拡張によって緩和される障害、冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害、冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害、個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害、個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害、個体における不整脈、虚血再灌流誘発性不整脈、個体における再灌流誘発性心筋傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞細胞死、または個体における炎症性障害の処置方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；請求項２７に記載の組成物；請求項２８に記載の医薬製品；または請求項２９に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
個体における血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体において神経保護を提供するか、個体において腎臓保護を提供するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；請求項２７に記載の組成物；請求項２８に記載の医薬製品；または請求項２９に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
Ｍａｓ受容体媒介障害の処置のための医薬の製造における請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；または請求項２７に記載の組成物の使用。
【請求項３５】
個体における血管拡張によって緩和される障害、冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害、冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害、個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害、個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害、個体における不整脈、虚血再灌流誘発性不整脈、個体における再灌流誘発性心筋傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞細胞死、または個体における炎症性障害の処置のための医薬の製造における請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；または請求項２７に記載の組成物の使用。
【請求項３６】
個体における血塊形成に起因する傷害の軽減、個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体において神経保護を提供するか、個体において腎臓保護を提供するための医薬の製造における請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；または請求項２７に記載の組成物の使用。
【請求項３７】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；請求項２７に記載の組成物；請求項２８に記載の医薬製品；または請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
Ｍａｓ受容体媒介障害の処置方法で使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；請求項２７に記載の組成物；請求項２８に記載の医薬製品；または請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
個体における血管拡張によって緩和される障害、冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害、冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害、個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害、個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害、個体における不整脈、虚血再灌流誘発性不整脈、個体における再灌流誘発性心筋傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害、個体における再灌流誘発性心筋細胞細胞死、または個体における炎症性障害の処置方法で使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；請求項２７に記載の組成物；請求項２８に記載の医薬製品；または請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
個体における血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害を軽減するか、個体において神経保護を提供するか、個体において腎臓保護を提供するための方法で使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物；請求項２６に記載の結晶形態；請求項２７に記載の組成物；請求項２８に記載の医薬製品；または請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記Ｍａｓ受容体媒介障害が、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流傷害、心停止法後の再灌流傷害、血管形成術後の再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、非再灌流現象、高血圧症、肺高血圧症、不安症、一過性虚血発作、勃起障害、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、急性肢虚血、皮膚への血流減少に原因する皮膚変色、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎不全、慢性腎疾患、および糖尿病性腎症から選択される、請求項３１に記載の方法；請求項３４に記載の使用；請求項３８に記載の化合物；請求項３８に記載の結晶形態；請求項３８に記載の組成物；請求項３８に記載の医薬製品；または請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記Ｍａｓ受容体媒介障害が、卒中、脳発作、神経保護、脳虚血（血栓性、塞栓性、および低灌流性）、限局性または多巣性脳虚血、全脳虚血、虚血性脳傷害、急性虚血性脳損傷、急性虚血性脳傷害、脳梗塞、脳再灌流傷害、脳低酸素症、大脳再灌流傷害、ニューロン再灌流傷害、虚血性神経学的障害、虚血性脳損傷、大脳低酸素症、大脳虚血、大脳虚血性傷害、低酸素性虚血性脳傷害、無酸素性脳傷害、無酸素性脳損傷、無酸素性脳症（ａｎｏｘｉｃ  ｅｎｃｅｐａｌｏｐａｔｈｙ）、皮質下虚血性鬱病、もやもや病、および心肺停止から選択される、請求項３１に記載の方法；請求項３４に記載の使用；請求項３８に記載の化合物；請求項３８に記載の結晶形態；請求項３８に記載の組成物；請求項３８に記載の医薬製品；または請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記Ｍａｓ受容体媒介障害が、腎症、ネフローゼ症候群、閉塞腎症、閉塞性腎症、糖尿病性腎症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎虚血、腎虚血傷害、腎虚血−再灌流傷害、腎再灌流傷害、急性腎傷害、急性腎臓傷害、急性腎不全、急性腎臓不全、急性尿細管壊死、造影剤腎症、慢性腎疾患、慢性腎不全、慢性腎機能不全、末期腎疾患、末期腎不全、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、糖尿病および糖尿病性腎臓疾患、尿崩症、ファブリー病、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、高血圧および腎臓疾患、ＩｇＡ腎症（ベルジェ病）、間質性腎炎、狼瘡、悪性高血圧症、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、子癇前症、多発性動脈炎、蛋白尿、腎動脈狭窄症、腎梗塞、逆流性腎症、強皮症腎クリーゼ、結節硬化症、およびワルファリン関連腎症から選択される、請求項３１に記載の方法；請求項３４に記載の使用；請求項３８に記載の化合物；請求項３８に記載の結晶形態；請求項３８に記載の組成物；請求項３８に記載の医薬製品；または請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記炎症性障害が、ＴＮＦα媒介障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、敗血症性ショック、内毒素性ショック、アテローム性動脈硬化症、虚血−再灌流傷害、冠状動脈性心疾患、脈管炎、アミロイド症、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｒｅｒ’ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、自己免疫疾患（クローン病、乾癬または強直性脊椎炎、免疫欠損、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶など）、成人呼吸急迫症候群、肺線維症、再発性卵巣がん、リンパ増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、遅延型皮膚過敏性障害、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、およびアレルギー喘息から選択される、請求項３２に記載の方法；請求項３５に記載の使用；請求項３９に記載の化合物；請求項３９に記載の結晶形態；請求項３９に記載の組成物；請求項３９のいずれか１項に記載の医薬製品；または請求項３９に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｍａｓ受容体活性を調節し、虚血または虚血後の再灌流、およびこれらに関連する任意の下流合併症に起因する心臓、脳、腎臓、免疫、および生殖系の疾患および障害の処置および緩和方法で有用な式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。本発明は、さらに、血管収縮または高血圧症に起因する血管系の疾患および障害ならびに血圧の上昇および／または組織灌流の減少に起因する任意の下流合併症の処置および緩和方法に関する。これらの疾患および障害には、例えば、血管障害（冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、非再灌流現象、高血圧症、不安症、一過性虚血発作、勃起障害、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、急性肢虚血、皮膚への血流減少に原因する皮膚変色、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎不全、慢性腎疾患、および糖尿病性腎症など）；およびカルシウムシグナル伝達障害（不整脈、頻拍、徐脈、上室性不整脈、心房細動、心房粗動、発作性上室性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、心室性不整脈、心室性頻拍、心室細動、再灌流不整脈、および再灌流誘発性心筋細胞死など）が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、２２から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する共通構造モチーフを共有し、上記疎水性アミノ酸が７つのαヘリックスを形成し、各々が細胞膜を橋渡している。膜貫通ヘリックスは、膜の細胞外側の第４の膜貫通ヘリックスと第５の膜貫通ヘリックスとの間に、より長い鎖を含むアミノ酸鎖によって連結されている。主に親水性アミノ酸から構成される別のより長い鎖は、膜の細胞内側で膜貫通ヘリックス５および６を連結している。受容体のカルボキシ末端は、細胞外間隙内に存在するアミノ末端と共に細胞内に存在する。ヘリックス５および６を連結している細胞内アミノ酸鎖だけでなくカルボキシ末端もＧタンパク質と相互作用すると考えられる。一般に、同定されているＧタンパク質には、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが含まれる。
【０００３】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、２つの異なる状態または高次構造（「不活性」状態および「活性」状態）の間で平衡状態にて細胞膜内に存在する。不活性状態の受容体は、生物学的応答を生成するための細胞内伝達経路に結合することができない。受容体高次構造の活性状態への変化により、伝達経路への連結が可能となり、生物学的応答が生じる。生理学的に、これらの高次構造の変化は、分子の受容体への結合に応答して誘導される。いくつかの生物学的分子型は、特異的受容体（ペプチド、ホルモン、または脂質など）に結合することができ、そして細胞応答を引き起こすことができる。特定の細胞応答の調節は病状の処置に非常に有用であり得、ＧＰＣＲに作用する多数の化学的薬剤も有用であり得る。
【０００４】
Ｍａｓ受容体（Ｍａｓ、あるいはＭａｓ１）は、クラスＩロドプシン様ＧＰＣＲである。哺乳動物では、Ｍａｓは、主に脳および精巣で発現し、心臓および腎臓で中程度のレベルで発現し、いくつかの他の組織でより低く発現する（Ａｌｅｎｉｎａ  Ｎ．ら、Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９３：５２８−５３７（２００８）；Ｍｅｔｚｇｅｒ  Ｒ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５７：２７−３２（１９９５）；Ｖｉｌｌａｒ  Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ｒ．Ａ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ８：３７３−３７９（１９９４）；Ｙｏｕｎｇ  Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ  ４５：７１１−７１９（１９８６））。Ｍａｓがん原遺伝子は、ＧＰＣＲタンパク質（Ｍａｓ）をコードし、その５’隣接領域の再構成を起源とするその腫瘍形成性によってｉｎ  ｖｉｖｏで最初に検出された（Ｙｏｕｎｇ，Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ  ４５：７１１−７１９（１９９６））。その後の研究により、Ｍａｓの腫瘍形成性は無視できるようであるということが示されている。
【０００５】
ＭａｓがアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）受容体であることが初期の研究で提案されたにもかかわらず（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｔ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３５：４３７−４４０，（１９８８））、その後の研究でＭａｓトランスフェクション細胞におけるＡｎｇＩＩ媒介細胞内シグナル伝達がＡＴ１受容体を内因性に発現する細胞内でのみ認められることが証明された（Ａｍｂｒｏｚ  Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １１３３：１０７−１１１，（１９９１））。Ｄｏｎｇらは、Ｍａｓ受容体はアンギオテンシンＩおよびＩＩに結合せずにＮＰＦＦと呼ばれるペプチドに結合するが、その結合は非常に弱い（ＥＣ５０約４００ｎＭ）と報告していた（Ｄｏｎｇら、Ｃｅｌｌ  １０６：６１９−６３２（２００１））。現在、Ｍａｓ受容体の内因性リガンドについては依然として不確定であるが、Ａｎｇ  ＩＩ由来のペプチドアンギオテンシン−（１−７）（Ａｎｇ−（１−７））は、最近、Ｍａｓの内因性アゴニストと記載されている（Ｓａｎｔｏｓ  Ｒ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １００：８２５８−８２６３，２００３）。
【０００６】
本発明は、とりわけ、Ｍａｓによって活性化された近位シグナル伝達経路およびｉｎ  ｖｉｖｏでの心虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害におけるＭａｓ受容体の役割を記載する。さらに、本明細書中に記載されるものとしては、小分子（Ｍａｓ−Ｇｑ−ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）シグナル伝達経路の非ペプチド調節因子）が挙げられる。これらの結果は、Ｍａｓ受容体がＧｑ共役受容体であること、および、遺伝子変化またはＭａｓインバースアゴニストの薬理学的使用のいずれかによるＭａｓシグナル伝達活性の減少が虚血／再灌流傷害の間、心臓保護性であることを証明している。これらの結果は、Ｍａｓ受容体Ｇｑ−ＰＬＣシグナル伝達の減少を目的とした治療（インバースアゴニスト、特に本明細書中に記載のインバースアゴニストの使用など）が、例えば、Ｍａｓ受容体が発現する臓器（例えば、心臓、腎臓、脳、および精巣）におけるような、虚血／再灌流傷害の処置のための有望な新規のストラテジーの典型となることをさらに示している。
【０００７】
本出願の全体に亘って任意の参考文献の引用は、かかる参考文献が本出願の先行技術であることの承認と解釈されるべきではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｌｅｎｉｎａ  Ｎ．ら、Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９３：５２８−５３７（２００８）
【非特許文献２】Ｍｅｔｚｇｅｒ  Ｒ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５７：２７−３２（１９９５）
【非特許文献３】Ｖｉｌｌａｒ  Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ｒ．Ａ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ８：３７３−３７９（１９９４）
【非特許文献４】Ｙｏｕｎｇ  Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ  ４５：７１１−７１９（１９８６）
【非特許文献５】Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｔ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３５：４３７−４４０，（１９８８）
【非特許文献６】Ａｍｂｒｏｚ  Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １１３３：１０７−１１１，（１９９１）
【非特許文献７】Ｄｏｎｇら、Ｃｅｌｌ  １０６：６１９−６３２（２００１）
【非特許文献８】Ｓａｎｔｏｓ  Ｒ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １００：８２５８−８２６３，２００３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、とりわけ、例えば、心臓、脳、腎臓、および生殖系の虚血関連障害の処置または緩和方法で有用な、特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【００１０】
上で引用した文献は、Ｍａｓ受容体のアゴニストが心臓保護性であり、かつ血圧を低下させることを示し得るが、本出願人は、心臓保護性であり、かつ血圧を上昇させないＭａｓ受容体のインバースアゴニストとして作用し得る化合物を予想外に同定した。
【００１１】
本発明の１つの態様は、本明細書中でＭａｓと呼ばれるＧＰＣＲに結合してその活性を調節する本明細書中に記載の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物、ならびにこれらに関連する使用に関する。
【００１２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2015501788.tif 000003
（式中、
ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であるか、Ｘは存在せず；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
（Ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンから選択されるか；または
（Ｂ）Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３はＨおよびハロゲンから選択されるか；または
（Ｃ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【００１４】
本発明の１つの態様は、以下の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、および結晶形態に関する：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド。
【００１５】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態を含む組成物に関連する。
【００１６】
本発明の１つの態様は、各々が本発明の化合物または本発明の結晶形態を含む、薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
【００１７】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関連する。
【００１８】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む、薬学的組成物の調製方法に関連する。
【００１９】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および第２の医薬品を含む組成物に関連する。
【００２０】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および第２の医薬品を混合する工程を含む、組成物の調製方法に関連する。
【００２１】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態および第２の医薬品を含む薬学的組成物、製剤、投薬形態、組み合わせ調製物、ツインパック、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
【００２２】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態、第２の医薬品、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００２３】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物または本発明の結晶形態、第２の医薬品、および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む、薬学的組成物の調製方法に関する。
【００２４】
本発明の１つの態様は、個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００２５】
本発明の１つの態様は、個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物を処方する工程を含む、方法に関する。
【００２６】
本発明の１つの態様は、Ｍａｓ受容体媒介障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物；本発明の結晶形態；または本発明の組成物の使用に関連する。
【００２７】
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物に関連する。
【００２８】
本発明の１つの態様は、Ｍａｓ受容体媒介障害の処置方法で使用するための、本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物に関連する。
【００２９】
本発明の１つの態様は、個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物を、各々、治療有効量の第２の医薬品と組み合わせて投与する工程を含む、方法に関する。
【００３０】
本発明の１つの態様は、個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物を、各々、治療有効量の第２の医薬品と組み合わせて処方する工程を含む、方法に関する。
【００３１】
本発明の１つの態様は、Ｍａｓ受容体媒介障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物；本発明の結晶形態；または本発明の組成物の使用であって、各々が第２の医薬品との組み合わせである使用に関する。
【００３２】
本発明の１つの態様は、Ｍａｓ受容体媒介障害の処置のための医薬の製造における本発明の化合物；本発明の結晶形態；または本発明の組成物と組み合わせた医薬品の使用に関する。
【００３３】
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、第２の医薬品と各々組み合わせた、本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物に関連する。
【００３４】
本発明の１つの態様は、Ｍａｓ受容体媒介障害の処置方法で使用するための、第２の医薬品と各々組み合わせた、本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物に関連する。
【００３５】
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物と組み合わせた医薬品に関連する。
【００３６】
本発明の１つの態様は、Ｍａｓ受容体媒介障害の処置方法で使用するための、本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；または本発明の薬学的組成物と組み合わせた医薬品に関連する。
【００３７】
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、第２の医薬品と組み合わせて本発明の化合物；本発明の結晶形態；または本発明の組成物を各々が含んでいる、薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
【００３８】
本発明の１つの態様は、Ｍａｓ受容体媒介障害の処置方法で使用するための、第２の医薬品と組み合わせて本発明の化合物；本発明の結晶形態；または本発明の組成物を各々が含んでいる、薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
【００３９】
本発明の１つの態様は、医薬品または第２の医薬品がＡＣＥインヒビター、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ニトラート、スタチン、アスピリン、抗血小板剤、アデノシン、エンドセリン受容体アンタゴニスト、およびＰＤＥ５インヒビターから選択される、本発明の組成物；本発明の方法；本発明の医薬製品；本発明の薬学的組成物；本発明の使用；本発明の化合物；本発明の結晶形態；または本発明の医薬品に関する。
【００４０】
本明細書中に開示の本発明のこれらおよび他の態様は、本特許開示が進行するにつれてより詳細に記載されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、式（Ｉ）（式中、Ｘは存在しない）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図２】図２は、式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ２である）の化合物の調製に有用な中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図３】図３は、式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ２である）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する）の特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２が結合する窒素原子と、Ｒ３が結合するフェニル環と、Ｘと共に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルから選択される基を形成する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、尿素を形成するために、アミンおよびビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートを有する保護アミンを使用した式（Ｉ）の特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、式（Ｉ）の特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルアミノ中間体および保護アミン（ＢＯＣ保護アミンなど）を使用して、本発明の特定の環状尿素を調製することができる（実施例１．４３９を参照のこと）。
【図５】図５は、冠状動脈結紮および再灌流に供したラットにおける心筋梗塞サイズの減少に対する（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）の用量依存効果を示す。
【図６】図６は、薬物定常状態（投与開始から２５分後）で測定した平均動脈圧（ＭＡＰ）に対する化合物１７０の影響を示す。
【図７】図７は、実施例２．５Ａにしたがって調製した化合物１７０を含むサンプルについての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図８】図８は、実施例２．５Ａにしたがって調製した化合物１７０を含むサンプルについての示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図９】図９は、実施例２．５Ｂにしたがって調製した化合物１７０を含むサンプルについての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図１０】図１０は、実施例２．５Ｂにしたがって調製した化合物１７０を含むサンプルについての示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１１】図１１は、実施例２．５Ｂにしたがって調製した化合物１７０を含むサンプルについての動的水分収着（ＤＭＳ）分析を示す。
【図１２】図１２は、化合物１７０二塩酸塩を含むサンプルについての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図１３】図１３は、化合物１７０二塩酸塩を含むサンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図１４】図１４は、化合物１７０二塩酸塩を含むサンプルの動的水分収着（ＤＭＳ）分析を示す。
【図１５】図１５は、化合物１７０二塩酸塩水和物を含むサンプルについての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図１６】図１６は、化合物１７０二塩酸塩水和物を含むサンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図１７】図１７は、化合物１７０二塩酸塩水和物を含むサンプルの動的水分収着（ＤＭＳ）分析を示す。
【図１８】図１８は、実施例２．８にしたがって調製した化合物１７０二塩酸塩溶媒和物を含むサンプルについての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図１９】図１９は、実施例２．８にしたがって調製した化合物１７０二塩酸塩溶媒和物を含むサンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図２０】図２０は、実施例２．８にしたがって調製した化合物１７０二塩酸塩溶媒和物を含むサンプルの動的水分収着（ＤＭＳ）分析を示す。
【図２１】図２１は、実施例２．９にしたがって調製した化合物１７０硫酸塩溶媒和物を含むサンプルのついての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図２２】図２２は、実施例２．９にしたがって調製した化合物１７０硫酸塩溶媒和物を含むサンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図２３】図２３は、化合物１７０二メシル酸塩を含むサンプルについての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図２４】図２４は、化合物１７０二メシル酸塩を含むサンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図２５】図２５は、化合物１７０二メシル酸塩を含むサンプルの動的水分収着（ＤＭＳ）分析を示す。等温線の吸着および脱着サイクルは、５０％と８６％の相対湿度（ＲＨ）間で形成されるプラトーを示す。重量増加が一水和物の理論水分量（２．３３％）と適合するので、これは水和物と一致する。この水和物の臨界（ｃｒｉｔｉｃａｌ）水分活性は０．３と０．７との間である。水和物はより低いＲＨで喪失されて化合物１７０二メシル酸塩を生じる。
【図２６】図２６は、ラット心臓におけるＲＴ−ＰＣＲによるＭａｓ  ｍＲＮＡ発現分析を示す。成体雄スプラーグ・ドーリーラットの心房、右心室、および左心室由来のｃＤＮＡを、Ｍａｓ受容体  ｍＲＮＡ発現について試験した。同一サンプルにおけるＧＡＰＤＨ発現を、ｃＤＮＡの質についての内部対照として使用した。結果は、３つの独立した実験の代表である。
【図２７】図２７は、冠状動脈中のＭａｓの細胞発現を示す。成体ラット心室の凍結切片を、ＭａｓおよびＳＭ−アクチン（平滑筋細胞のマーカー）またはＭａｓおよびｖＷＦ（内皮細胞のマーカー）に対する抗体で共染色した。Ｍａｓタンパク質発現は平滑筋細胞および内皮細胞のマーカーとオーバーラップし、冠状動脈における平滑筋および内皮細胞の両方での発現を示した。
【図２８】図２８は、ヒト心血管ｃＤＮＡパネルにおけるＲＴ−ＰＣＲによるＭａｓ  ｍＲＮＡ発現分析を示す。ヒト心血管組織および非心血管（胎盤）組織から調製したｃＤＮＡを、Ｍａｓ  ｍＲＮＡ発現について分析した。アクチンｍＲＮＡ発現を測定し、ｃＤＮＡの質のコントロールとして使用した。結果は、３つの独立した実験の代表である。
【図２９】図２９は、ヒト左心室切片におけるＭａｓの免疫組織化学染色を示す。ヒト心筋凍結切片を、Ｍａｓ抗体またはブロッキングペプチドで予め吸収処理したＭａｓ抗体のいずれかで染色した。パネルＡは、心筋細胞におけるＭａｓのポジティブ染色を示す。パネルＢは、冠状動脈におけるＭａｓのポジティブ染色を示す（黒色矢印）。Ｍａｓ抗体のブロッキングペプチドとのプレインキュベーションは、ヒト心筋切片における非特異的染色レベルを示す。暗色染色は、細胞核のヘマトキシリン対比染色を示す。
【図３０】図３０は、ヒトおよびラットの受容体構築物についての構成性Ｍａｓ  Ｇｑ活性を示す。ヒトおよびラットのＭａｓ受容体をＨＥＫ２９３細胞に一過性にトランスフェクションし、Ｇｑシグナル伝達を、トランスフェクションの４８時間後に行ったＨＴＲＦ  ＩＰ１アッセイを使用して測定した。ｐＨＭ６空ベクター（ベクター）でトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞をコントロールとして使用した。ｎ＝１４匹／群；＊＊＊ｐ＜０．００１対ベクターコントロール。
【図３１】図３１は、ヒトＭａｓを発現するＨＥＫ２９３細胞においてＧｑを調節するＭａｓアゴニストおよびインバースアゴニストを示す。漸増濃度のＭａｓアゴニスト（ＡＲ２３４９６０）およびインバースアゴニスト（ＡＲ２４４５５５）（Ｚｈａｎｇ，Ｔ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０２：Ｈ２９９−Ｈ３１１，（２０１２））を、ヒトＭａｓを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞と４時間インキュベーションし、次いで、ＨＴＲＦ  ＩＰ１アッセイを使用してＧｑシグナル伝達を測定した。３連で測定した。
【図３２】図３２は、ラットＭａｓを発現するＨＥＫ２９３細胞においてＧｑを調節するＭａｓアゴニストおよびインバースアゴニストを示す。Ｍａｓアゴニスト（ＡＲ２３４９６０）およびインバースアゴニスト（ＡＲ２４４５５５）を、ラットＭａｓを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞と４時間インキュベーションし、次いで、ＨＴＲＦ  ＩＰ１アッセイを使用してＧｑシグナル伝達を測定した。３連で測定した。
【図３３】図３３は、細胞内Ｃａ２＋レベルに対するＭａｓアゴニスト（ＡＲ２３４９６０）の影響を示す。フルオロ定量アッセイを使用して、ヒトＭａｓ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＣａ２＋レベルをモニタリングした。細胞内Ｃａ２＋の変化を、表示濃度のＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０の添加前および添加後にモニタリングした。３連で測定した。
【図３４】図３４は、冠血流のＭａｓアゴニスト媒介性減少がＭａｓ受容体依存性であることを示す。単離した灌流マウス心臓における冠血流を測定した。ＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０（１μＭ）は、冠血流を野生型（Ｍａｓ＋／＋）マウスで有意に減少させたが、Ｍａｓノックアウト（Ｍａｓ−／−）マウス由来の心臓ではそうではなかった。ｎ＝４〜６マウス／群；＊ｐ＜０．０５対Ｍａｓ＋／＋／ビヒクル。
【図３５】図３５は、ラット冠血流に対するＭａｓ化合物の影響を示す。単離した灌流ラット心臓における冠血流を測定した。冠血流は、ＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５（５μＭ）での刺激の際に有意に増加し、ＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０（１μＭ）では有意に減少した。ＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５（５μＭ）またはＰＬＣインヒビターＵ−７３１２２（０．５μＭ）での前処置により、ＡＲ２３４９６０によって誘導された冠血流の低下が防止された。ＡＲ２４４５５５またはＵ−７３１２２の前処置によりＡＲ２３４９６０によって誘導された冠血流の変化を、ＡＲ２３４９６０の添加直前に測定した冠血流と比較したＡＲ２３４９６０処置１０分後の冠血流の百分率として計算した。内皮除去心臓（Ｅｎｄｏ（−））では、冠血流のＡＲ２３４９６０媒介性減少が保存された。ｎ＝４〜６心臓／群；＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル。
【図３６】図３６は、虚血および再灌流後のラット冠血流に対するＭａｓ化合物の影響を示す。３０分間の全虚血およびその後の３０分間の再灌流に供した単離した灌流ラット心臓における冠血流を継続的に測定した。Ｍａｓアゴニスト（１μＭのＡＲ２３４９６０）、Ｍａｓインバースアゴニスト（５μＭのＡＲ２４４５５５）、またはビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）を、再灌流中、灌流液に添加した。冠血流の変化を１０分間隔で分析し、虚血１０分前に決定したベースライン流の百分率として示す。ｎ＝６〜７ラット／群；＊ｐ＜０．０５対ビヒクル。
【図３７】図３７は、マウスにおけるＭａｓ受容体の除去が虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）中、心臓保護性であることを示す。局所虚血／再灌流傷害を、マウスにおいて３０分間の左冠動脈前下行枝の結紮およびその後の結紮の開放（再灌流）によって生成した。再灌流の２時間後、心臓を取り出し、梗塞サイズをリスク領域（ＡＡＲ）の百分率として測定した。ｎ＝７〜９マウス／群、＊＊  ｐ＜０．０１対ＷＴ。
【図３８】図３８は、Ｍａｓ受容体のインバースアゴニスト（ＡＲ２４４５５５）が、虚血前または再灌流直前に投与された場合、ラットにおいて心臓保護性であったことを示す。局所虚血／再灌流傷害を、ラットにおいて３０分間の左冠動脈前下行枝の結紮およびその後の２時間の再灌流によって生成した。ビヒクル（２０％ＨＰＢＣＤ、ｉ．ｖ．）またはＭａｓインバースアゴニスト（ＡＲ２４４５５５、１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）を、結紮１０分前（虚血前）または再灌流３分前（再灌流前）に投与した。梗塞サイズを、リスク領域（ＡＡＲ）の百分率として測定した。ｎ＝８ラット／群、＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル。
【図３９】図３９は、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激後のＭａｓ受容体の発現を示す。
【図４０】図４０は、マウスにおけるＬＰＳ刺激後のｍＴＮＦαの発現を示す。
【図４１】図４１は、マウスにおけるＭａｓ受容体のインバースアゴニスト（化合物１７０）でのＴＮＦα誘導の抑制を示す。
【図４２】図４２は、Ｍａｓ受容体インバースアゴニストがカラギーナン誘発炎症性足部腫脹モデルにおける足部腫脹を抑制することを示す。
【図４３】図４３は、実施例９で使用した左腎動脈虚血再灌流傷害モデルについてのプロトコールを示す。
【図４４】図４４は、化合物１７０が血中クレアチニンによって測定した場合にビヒクル処置と比較して腎臓機能を改善することを示す。
【図４５】図４５は、化合物１７０が血中尿素窒素（ＢＵＮ）によって測定した場合にビヒクル処置と比較して腎臓機能を改善することを示す。
【図４６】図４６は、実施例１０で使用した一過性脳虚血／卒中ラットモデルについてのプロトコールを示す。
【図４７】図４７は、化合物１７０がラットにおいて一過性虚血傷害に関連する脳損傷を減少させたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
明確にするために個別の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴を単一の実施形態で組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の特徴を個別または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。したがって、本明細書中に記載の用途および医学的適用の全ての組み合わせは、用途および医学的適用のサブコンビネーションのどれもが、まさに、本明細書中に個別にかつ明確に引用されているかのように、本発明に具体的に含まれる。
【００４３】
定義
明確さおよび一貫性を保つために、以下の定義を本特許書類の全体に亘って使用する。
【００４４】
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、Ｇタンパク質共役受容体と相互作用して活性化し、それにより、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的な応答を開始させることができる部分をいう。例えば、アゴニストは、受容体との結合の際に細胞内応答を活性化するか、膜へのＧＴＰ結合を増強することができる。
【００４５】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同一の部位で受容体に競合的に結合するが受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分をいう。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
【００４６】
用語「組成物」は、少なくとも１つのさらなる成分と組み合わせた本発明の化合物（本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物が含まれるが、これらに限定されない）をいう。
【００４７】
用語「Ｍａｓ」は、本明細書中で使用する場合、ＧｅｎｅＢａｎｋ受入番号ＣＲ５４２２６１で見出されるヒトアミノ酸配列、ならびにその天然に存在する対立遺伝子バリアントおよびその哺乳動物オルソログを含む。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験で用いる好ましいヒトＭａｓは、ヌクレオチド配列およびＧｅｎｅＢａｎｋ受入番号ＣＲ５４２２６１で見出される対応するアミノ酸配列によって提供される。
【００４８】
用語「処置を必要とする」および用語「それを必要とする」は、処置に関する場合、交換可能に使用され、ヒトの場合の介護者（例えば、医師、看護師、ナースプラクティショナーなど）；動物（非ヒト哺乳動物が含まれる）の場合の獣医師）によってなされる、個体または動物が処置を必要とするか、または処置から利益を得るという判断をいう。この判断は、介護者の専門知識の範囲内である種々の要因に基づいてなされるが、それは、本発明の化合物によって処置可能な疾患、状態、または障害の結果として個体または動物が病気であるかまたは病気になるという知識を含む。したがって、本発明の化合物を防御または予防様式で使用することができるか、本発明の化合物を疾患、状態、または障害を緩和、阻止、または改善するために使用することができる。
【００４９】
用語「個体」は、任意の動物をいい、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトが含まれる。
【００５０】
用語「インバースアゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の構造的に活性化された形態に結合し、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で認められる活性の通常のベースレベル未満に、受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を阻害するか、膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分をいう。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較してインバースアゴニストの存在下で少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
【００５１】
用語「調節するまたは調節」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答、または影響の増加または減少をいう。
【００５２】
用語「部分的アゴニスト」は、全アゴニストよりも狭い範囲または低い程度であるがＧＰＣＲへの結合によって、ＧＰＣＲにより媒介される細胞内応答を惹起するようにＧＰＣＲを活性化する部分を言う。
【００５３】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの有効成分（式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物など）を含む組成物をいい、これにより、この組成物は哺乳動物（例えば、制限されないが、ヒト）における特定の有効な結果の調査が可能である。当業者は、当業者の必要性に基づいて有効成分が所望の有効な結果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解し、認識するであろう。
【００５４】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家もしくは介護者、または個人によって求められている組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、かかる応答には、以下のうちの１つもしくは複数が含まれる：
（１）疾患の予防（例えば、疾患の病状または総体的症状を依然として経験または示していないが疾患、状態、または障害の素因があり得る個体における疾患、状態、または障害の予防）；
（２）疾患の阻止（例えば、疾患、状態、または障害の病状または総体的症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、状態、または障害の阻止）（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる発症の停止）；および
（３）疾患の改善（例えば、疾患、状態、または障害の病状または総体的症状を経験しているか示している個体における疾患、状態、または障害の改善）（すなわち、病状および／または総体的症状の逆転）。
【００５５】
化学基、部分、または基
用語「アセトアミド」は、式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３の基をいう。
【００５６】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素を含む。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００５８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合したＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ」は、アミノ基に結合したＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基からなる基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。例には、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分岐鎖の炭素基からなる基をいう。いくつかの実施形態は、２〜６個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、およびｎ−ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、酸素原子に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる基をいい、ここで、酸素はＣ１〜Ｃ６アルキル基にさらに結合し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖の炭素基をいう。例には、２−メトキシエチル（すなわち、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、（２−プロポキシエチル（すなわち、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、２−エトキシエチル（すなわち、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、および２−イソプロポキシエチル（すなわち、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の炭素または窒素のいずれかに結合した１つのＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド基を、以下の式：
【００６３】
【化２】
2015501788.tif 000004
によって表すことができる。
例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−）の硫黄に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、およびｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」は、スルホニル基（すなわち、−Ｓ（Ｏ）２−）の硫黄に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、およびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基の炭素原子に結合したアミノ基からなる基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、２−アミノエトキシ（すなわち、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、３−アミノプロポキシ、および４−アミノブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
用語「カルボニル」はＣ＝Ｏ基をいう。
【００６８】
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素からなる飽和環基をいう。いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、４〜６個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、５〜６個の炭素を含む。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００６９】
用語「Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に結合したＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる基をいい、ここで、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロプロピルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「カルボキサミド」は−ＣＯＮＨ２基をいう。
【００７１】
用語「カルボキシル」は−ＣＯ２Ｈ基をいう。
【００７２】
用語「シアノ」は−ＣＮ基をいう。
【００７３】
用語「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ」は、２つの同一または異なるＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたアミノ基からなる基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。いくつかの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、およびプロピルイソプロピルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
用語「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド」は、カルボキサミド基からなる基をいい、ここで、窒素は２つの同一または異なるＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されるか、カルボキサミド基の窒素およびカルボニルは１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基でそれぞれ置換され、且つ同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する。「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド」基を、以下の式：
【００７５】
【化３】
2015501788.tif 000005
（式中、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは本明細書中で見いだされる定義と同一の定義を有する）によって表すことができる。例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−メチルエチルカルボキサミド、およびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基をいう。
【００７７】
用語「ヘテロアリール」は、単一または２つの縮合環を含むことができる５〜１０個の環原子からなる環系をいい、ここで、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子が、例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＯ（すなわち、Ｎ−オキシドを形成する）で任意選択的に置換され、Ｓは１つまたは２つの酸素原子で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、芳香環は１つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、芳香環は２つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、芳香環は３つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、および５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルから選択されるヘテロアリールに関する。いくつかの実施形態は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、および５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルから選択されるヘテロアリールに関する。いくつかの実施形態は、５員のヘテロアリール環に関する。５員のヘテロアリール環の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、６員のヘテロアリール環に関する。６員のヘテロアリール環の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、および２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は２つの縮合環からなるヘテロアリール環に関し、例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、および５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に結合したヘテロアリール基からなる基をいい、ここで、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、３−（イミダゾール−１−イル）プロピル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、（イミダゾール−５−イル）エチル、および（イミダゾール−５−イル）メチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜１０個の環原子からなる非芳香環基をいい、ここで、１、２、または３つの環原子は、例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子である。硫黄原子は、１つまたは２つのオキソ基で任意選択的に置換され得ると理解される。この用語は、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、および二環式ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリル基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、［１，３］−ジオキソラニル、チオモルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、５，６−ジヒドロピリミジニル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジニル、１，４−オキサゼパニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４−ジアゼパニル、および２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、および２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルから選択される。
【００８０】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に結合したヘテロシクリル基からなる基をいい、ここで、ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基の例には、アジリジニルメチル、アゼチジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、［１，３］−ジオキソラニルメチル、チオモルホリニルメチル、［１，４］オキサゼパニルメチル、１，１−ジオキソチオモルホリニルメチル、アゼパニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラニルメチル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニルメチル、およびアザビシクロ［３．２．１］オクタニルメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
用語「イミノ」は二価基＝ＮＨをいう。
【００８２】
用語「イソインドリニル」は、以下の式：
【００８３】
【化４】
2015501788.tif 000006
によって表される基をいう。
【００８４】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に結合したヒドロキシル基からなる基をいい、ここで、ヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、および１−ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
用語「ヒドロキシル」は基−ＯＨをいう。
【００８６】
用語「ヒドロキシヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基に結合したヒドロキシル基からなる基をいい、ここで、ヒドロキシルおよびヘテロシクリルは、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。例には、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、および４−ヒドロキシピペリジン−１−イルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
用語「オキソ」は二価基＝Ｏをいう。
【００８８】
用語「フェニル」は−Ｃ６Ｈ５基をいう。
【００８９】
用語「ホスホノオキシ」は基−ＯＰＯ３Ｈ２をいう。
【００９０】
用語「１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル」は、以下の式：
【００９１】
【化５】
2015501788.tif 000007
によって表される基をいう。
【００９２】
本発明の化合物
本発明の１つの態様は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：
【００９３】
【化６】
2015501788.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および「Ｘ」は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）から選択される特定のアミド誘導体ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【００９４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）の化合物：
【００９５】
【化７】
2015501788.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および「Ｘ」は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【００９６】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｃ）の化合物：
【００９７】
【化８】
2015501788.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【００９８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｅ）の化合物：
【００９９】
【化９】
2015501788.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１００】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｇ）の化合物：
【０１０１】
【化１０】
2015501788.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および「Ｘ」は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１０２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｉ）の化合物：
【０１０３】
【化１１】
2015501788.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１０４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｋ）の化合物：
【０１０５】
【化１２】
2015501788.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１０６】
いくつかの実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、およびＸに結合した窒素原子がカルボニル基に直接結合しないことを条件とした、本発明の化合物、ならびに薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１０７】
明確にするために個別の実施形態の文脈下で記載される本発明の特定の特徴を単一の実施形態で組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈下で記載される本発明の種々の特徴を個別または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書中に記載の一般的な化学式内に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および「Ｘ」）によって示される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、まさに、各々およびあらゆる組み合わせがあたかもかかる組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離し、特徴付け、生物学的活性について試験することができる化合物）が得られる化合物を含む範囲まで個別および明確に引用されるように本発明によって具体的に含まれる。さらに、かかる変数を記載している実施形態中に列挙した化学基の全てのサブコンビネーションならびに本明細書中に記載の用途および医学的適用の全てのサブコンビネーションはまた、化学基の各々およびあらゆるサブコンビネーションならびに用途および医学的適用のサブコンビネーションが、まさに、本明細書中に個別および明確に引用されるかのように本発明によって具体的に含まれる。
【０１０８】
本明細書中で使用する場合、「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が１価または２価であり得る非水素置換基または基で置換されることを示す。置換基または基が２価である場合、この基を別の置換基または基とさらに置換することができると理解される。本明細書中の化学基が「置換される」場合、全価数までの置換基を有することができる（例えば、メチル基を１、２、または３個の置換基で置換することができること、メチレン基を１または２個の置換基で置換することができること、フェニル基を１、２、３、４、または５個の置換基に置換することができること、ナフチル基を１、２、３、４、５、６、または７個の置換基に置換することができることなど）。同様に、「１つもしくは複数の置換基で置換された」は、基の１個から基によって物理的に許容される全置換基数までの置換基での置換をいう。さらに、基が１個より多くの基で置換される場合、基は同一であり得るか、異なり得る。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、互変異性体の形態（ケト−エノール互変異性体など）を含むことができる。互変異性体の形態は平衡状態であり得るか、適切な置換基によって１つの形態に立体的に固定され得る。種々の互変異性体の形態は本発明の化合物の範囲内であると理解される。
【０１１０】
式（Ｉ）およびそれに関連する式の化合物が、１つもしくは複数のキラル中心を含むことができ、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在することができることが理解され、認識される。本発明は、全てのかかる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合物（ラセミ体が含まれるが、これらに限定されない）まで及び、かつ、これらを含むと理解される。他で記述または表示しない限り、式（Ｉ）および本開示の全体に亘って使用される式の化合物が全ての個別の鏡像異性体およびその混合物を表すと理解される。
【０１１１】
Ｘ基
いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であるか；またはＸは存在しない。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｘは存在しない。
【０１１６】
Ｒ１基
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、２−アミノエトキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチル、エチル、プロパン−１−イル、３，３−ジメチルブチル、アセトアミド、メチルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、２−アミノエトキシ、メトキシカルボニル、メチル、エチル、アセトアミド、メチルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ジエチルアミノ、およびヒドロキシルから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、エチル、メチル、４−メチルペンタン−２−イル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、３−メチルペンタン−２−イル、ペンタン−１−イル、ブタン−１−イル、イソブチル、イソペンチル、２−エトキシエチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、ピリジン−３−イル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、アゼパン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−４−イル）メチル、２−（イミダゾリジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−モルホリノエチル、（テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−（２−（ピペリジン−１−イル））プロパン−１−イル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、（２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、ピペリジン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、チオモルホリン−３−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、（２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル、（ピリミジン−５−イル）メチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）メチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、３−（イソオキサゾール−４−イル）プロピル、ピラジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ペンチル、シクロプロピルメチル、ブチル、ネオペンチル、２−エチルブチル、４−メチルペンチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、２−（ピロリジン−３−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、ピロリジン−３−イルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−モルホリノプロピル、シクロペンチルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、アゼチジン−３−イルメチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エチル、２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル、ピロリジン−１−イルメチル、（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル、（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル、ピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、および（モルホリン−４−イル）メチル（これらはそれぞれ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、２−アミノエトキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチル、エチル、プロパン−１−イル、３，３−ジメチルブチル、アセトアミド、メチルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、エチル、メチル、４−メチルペンタン−２−イル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、３−メチルペンタン−２−イル、ペンタン−１−イル、ブタン−１−イル、イソブチル、イソペンチル、２−エトキシエチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、ピリジン−３−イル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、アゼパン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−４−イル）メチル、２−（イミダゾリジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（モルホリノ）エチル、（テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−（２−（ピペリジン−１−イル））プロパン−１−イル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、および（２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル（これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブタン−１−イル、プロパン−１−イル、３，３−ジメチルブチル、エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、２−エチルブチル、チオフェン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、および２−シクロペンチルエチル（これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブタン−１−イル、プロパン−１−イル、３，３−ジメチルブチル、エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、エチル、メチル、４−メチルペンタン−２−イル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブタン−２−イル、３−メチルペンタン−２−イル、ペンタン−１−イル、ブタン−１−イル、イソブチル、イソペンチル、２−エトキシエチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、ピリジン−３−イル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、アゼパン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−４−イル）メチル、２−（イミダゾリジン−１−イル）エチル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、２−（モルホリノ）エチル、（テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−（２−（ピペリジン−１−イル））プロパン−１−イル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、および（２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル（これらはそれぞれ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、２−アミノエトキシ、メトキシカルボニル、メチル、エチル、アセトアミド、メチルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブタン−１−イル、プロパン−１−イル、３，３−ジメチルブチル、エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、２−エチルブチル、チオフェン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、および２−シクロペンチルエチル（これらはそれぞれ、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブタン−１−イル、プロパン−１−イル、３，３−ジメチルブチル、エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（これらはそれぞれ、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ジエチルアミノ、およびヒドロキシルから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、４−メチルピリジン−３−イル、メチル、２−シアノエチル、２−アミノ−２−オキソエチルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、シアノメチル、１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−カルバモイルシクロヘキシル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−オキソアゼパン−３−イル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル、２−アセトアミドエチル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル、３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル、５−アミノペンチル、３−アミノ−１−イミノ−３−オキソプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル、ベンジル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、３−ヒドロキシブチル、１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−アミノ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、４−アミノ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−４−カルボニル、２−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−２−カルボニル、３−アミノプロパノイル、２−アミノアセチル、４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、２−アミノプロパノイル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−３−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、２−（モルホリン−４−イル）アセチル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル、６−ヒドロキシニコチノイル、２−ヒドロキシニコチノイル、２，６−ジヒドロキシイソニコチノイル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボニル、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパノイル、３−カルボキシプロパノイル、５−ヒドロキシピラジン−２−カルボニル、６−ヒドロキシピコリノイル、４−メチルモルホリン−２−カルボニル、４−エチルモルホリン−２−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−カルボニル、４−（３，３−ジメチルブチル）モルホリン−２−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−カルボニル、４−エチルモルホリン−３−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−３−カルボニル、４−エチルチオモルホリン−３−カルボニル、３−ヒドロキシプロパノイル、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、３−ヒドロキシペンタノイル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、３−ヒドロキシブタノイル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル、４−ヒドロキシブタノイル、２−エチル−２−ヒドロキシブタノイル、２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボニル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）アセチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル、２−（ピペリジン−２−イル）アセチル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニル、３−（ジメチルアミノ）プロパノイル、２−（ピロリジン−３−イル）アセチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル、４−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、３−（ジエチルアミノ）プロパノイル、２−（４−アミノシクロヘキシル）アセチル、３−モルホリノプロパノイル、１−メチルピペリジン−４−カルボニル、３−アミノシクロヘキサンカルボニル、２−アミノ−４−カルボキシブタノイル、４−アミノ−４−カルボキシブタノイル、３−アミノシクロペンタンカルボニル、１−メチルピペリジン−３−カルボニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチル、アゼチジン−３−カルボニル、２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル、２−（ピペラジン−１−イル）アセチル、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）アセチル、２−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）アセチル、２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセチル、２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）アセチル、２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセチル、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセチル、２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセチル、２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル、２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）アセチル、２−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチル、４−（ホスホノオキシ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ホスホノオキシ）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル、２−アミノ−４−メチルペンタノイル、２−アミノ−３−シアノプロパノイル、４−アミノ−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２，４−ジアミノ−４−オキソブタノイル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−エチルピペラジン−１−カルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−アミノピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、３−アミノピロリジン−１−カルボニル、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、４−カルバモイルピペラジン−１−カルボニル、３−オキソピペラジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル、３−カルボキシアゼチジン−１−カルボニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、４−シアノピペリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、２−オキソピロリジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、３−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−カルボニル、
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アセチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボニル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボニル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アセチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボニル、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロパノイル、および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルから選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、４−メチルピリジン−３−イル、メチル、２−シアノエチル、２−アミノ−２−オキソエチルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、シアノメチル、１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−カルバモイルシクロヘキシル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−オキソアゼパン−３−イル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル、２−アセトアミドエチル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル、３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル、５−アミノペンチル、３−アミノ−１−イミノ−３−オキソプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル、ベンジル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、３−ヒドロキシブチル、１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−アミノ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、４−アミノ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、および２−ヒドロキシシクロペンチルから選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブチル、３−ヒドロキシプロピル、３，３−ジメチルブチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、２−メトキシエチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、シアノメチル、２−エトキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、ブチラ−１−イル（ｂｕｔｙｒ−１−ｙｌ）、２−エチルブタノイル、チオフェン−２−カルボニル、ニコチノイル、および２−シクロペンチルアセチルから選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブチル、３−ヒドロキシプロピル、３，３−ジメチルブチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、２−メトキシエチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、シアノメチル、２−エトキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、および２−（メチルスルホニル）エチルから選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−メチルピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−シアノエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノ−２−オキソエチルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシアノメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−カルバモイルシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−オキソアゼパン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピロリジン−２−イルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピロリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピペリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピペリジン−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アセトアミドエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−ヒドロキシブタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ジメチルアミノ）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−モルホリノエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ジエチルアミノ）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５−アミノペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノ−１−イミノ−３−オキソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（メチルスルフィニル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（アゼパン−１−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１，３−ジヒドロキシブタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−モルホリノ−２−オキソエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ピロリジン−１−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−アミノ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はカルボキシメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−カルボキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−カルボキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−カルボキシ−３−メチルブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１，３−ジカルボキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−カルボキシプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノ−１−カルボキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノ−１−カルボキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５−カルボキシペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−カルバモイルシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピペリジン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はモルホリン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はチオモルホリン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピロリジン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（モルホリン−４−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ジメチルアミノ）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は６−ヒドロキシニコチノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシニコチノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２，６−ジヒドロキシイソニコチノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−カルボキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５−ヒドロキシピラジン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は６−ヒドロキシピコリノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−メチルモルホリン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−エチルモルホリン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（３，３−ジメチルブチル）モルホリン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−エチルモルホリン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−エチルチオモルホリン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシペンタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−エチル−２−ヒドロキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ピペリジン−２−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ジメチルアミノ）プロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ピロリジン−３−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−アミノシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピロリジン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ジエチルアミノ）プロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−アミノシクロヘキシル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−モルホリノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−メチルピペリジン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノシクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノ−４−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−アミノ−４−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノシクロペンタンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−メチルピペリジン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ピペリジン−３−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアゼチジン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ピペラジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−アミノピロリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−メチルピペラジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−メチルピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ホスホノオキシ）シクロヘキサンカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ホスホノオキシ）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノ−４−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノ−３−シアノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−アミノ−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２，４−ジアミノ−４−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピペラジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−エチルピペラジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノピロリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−カルバモイルピペラジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−オキソピペラジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−カルボキシアゼチジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−シアノピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−オキソピロリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロパノイルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３，３−ジメチルブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−メトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノ−３−オキソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−エトキシ−２−オキソエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノ−２−オキソエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−エトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（メチルスルホニル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ以外の基である。
【０１３６】
Ｒ２基
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、プロパン−２−イル、およびｔｅｒｔ−ブチル（これらはそれぞれ、シアノおよびヒドロキシルから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−シアノエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４０】
Ｒ３基
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈおよびハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈおよびクロロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。
【０１４１】
Ｒ１基およびＲ２基
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、メチル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノ、シクロペンチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、カルボキサミド、カルボキシル、ジメチルアミノ、ジエチルカルバモイル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ヒドロキシル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記エチル、メチル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イルから選択される基を形成し、上記１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、および２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルから選択される基を形成し、上記１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、および２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イルから選択される基を形成し、上記１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、およびテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イルはそれぞれ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、メチル、イソブチル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノ、シクロペンチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、カルボキサミド、カルボキシル、ジメチルアミノ、ジエチルカルバモイル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ヒドロキシル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記エチル、メチル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、および２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルから選択される基を形成し、上記１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、および２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルはそれぞれ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、メチル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、メチルスルホニル、アミノ、シクロペンチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、カルボキサミド、カルボキシル、ジメチルアミノ、ジエチルカルバモイル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ヒドロキシル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記エチル、メチル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピペリジン−１−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、４−モルホリノピペリジン−１−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、２−（カルボキシメチル）モルホリノ、２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−カルバモイルピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、３−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、および４−イソブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルから選択される基を形成する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピペリジン−１−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、４−モルホリノピペリジン−１−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、２−（カルボキシメチル）モルホリノ、２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−カルバモイルピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、３−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、および３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルから選択される基を形成する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−エチルピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１Ｈ−イミダゾール−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、モルホリノを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−メチルピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１Ｈ−ピラゾール−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１Ｈ−ピロール−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２Ｈ−テトラゾール−５−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−カルバモイルピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−カルバモイルピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−オキソピペラジン−１−イルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−アミノピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−メチルピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−アミノピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−アミノピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−カルバモイルピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−シクロペンチルピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，４−オキサゼパン−４−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−モルホリノピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−オキソピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−アセチルピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，４’−ビピペリジン−１’−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−カルボキシピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（カルボキシメチル）モルホリノを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−カルボキシピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−カルボキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−カルバモイルピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−カルバモイルピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−カルバモイルピペリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２−オキソピロリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、２，６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、４−イソブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルを形成する。
【０１５０】
Ｒ２基およびＲ３基
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２が結合する窒素原子と、Ｒ３が結合するフェニル環と、Ｘと共に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよびイソインドリニルから選択される基を形成する。
【０１５２】
Ｒ４基、Ｒ５基、Ｒ６基、およびＲ７基
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される。
【０１５５】
Ｒ４基およびＲ５基
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈおよびフルオロから選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれフルオロである。
【０１５８】
Ｒ６基およびＲ７基
いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨであり；Ｒ７はフルオロである。
【０１６０】
Ｒ４基
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨおよびハロゲンから選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はフルオロおよびクロロから選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はフルオロである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はクロロである。
【０１６６】
Ｒ５基
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨおよびハロゲンから選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨおよびフルオロから選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はフルオロである。
【０１７０】
Ｒ６基
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨおよびハロゲンから選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、フルオロ、およびクロロから選択される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨおよびクロロから選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はフルオロである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はクロロである。
【０１７６】
Ｒ７基
いくつかの実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はクロロおよびブロモから選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はクロロである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はブロモである。
【０１８０】
特定の組み合わせ
本発明の１つの態様は、式（Ｉｃ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、イミノ、オキソ、フェニル、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８１】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｃ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、４−メチルピリジン−３−イル、メチル、２−シアノエチル、２−アミノ−２−オキソエチルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、シアノメチル、１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−カルバモイルシクロヘキシル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−オキソアゼパン−３−イル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル、２−アセトアミドエチル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル、３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル、５−アミノペンチル、３−アミノ−１−イミノ−３−オキソプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル、ベンジル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、３−ヒドロキシブチル、１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−アミノ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、４−アミノ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、ピペリジン−４−カルボニル、２−アミノシクロヘキサンカルボニル、モルホリン−２−カルボニル、３−アミノプロパノイル、２−アミノアセチル、４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、２−アミノプロパノイル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシアセチル、チオモルホリン−３−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、２−（モルホリン−４−イル）アセチル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボニル、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル、６−ヒドロキシニコチノイル、２−ヒドロキシニコチノイル、２，６−ジヒドロキシイソニコチノイル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボニル、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、３−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパノイル、３−カルボキシプロパノイル、５−ヒドロキシピラジン−２−カルボニル、６−ヒドロキシピコリノイル、４−メチルモルホリン−２−カルボニル、４−エチルモルホリン−２−カルボニル、
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−カルボニル、４−（３，３−ジメチルブチル）モルホリン−２−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−カルボニル、４−エチルモルホリン−３−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−３−カルボニル、４−エチルチオモルホリン−３−カルボニル、３−ヒドロキシプロパノイル、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、３−ヒドロキシペンタノイル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、３−ヒドロキシブタノイル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル、４−ヒドロキシブタノイル、２−エチル−２−ヒドロキシブタノイル、２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボニル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）アセチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル、２−（ピペリジン−２−イル）アセチル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニル、３−（ジメチルアミノ）プロパノイル、２−（ピロリジン−３−イル）アセチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル、４−アミノシクロヘキサンカルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、３−（ジエチルアミノ）プロパノイル、２−（４−アミノシクロヘキシル）アセチル、３−モルホリノプロパノイル、１−メチルピペリジン−４−カルボニル、３−アミノシクロヘキサンカルボニル、２−アミノ−４−カルボキシブタノイル、４−アミノ−４−カルボキシブタノイル、３−アミノシクロペンタンカルボニル、１−メチルピペリジン−３−カルボニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチル、アゼチジン−３−カルボニル、２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル、２−（ピペラジン−１−イル）アセチル、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）アセチル、２−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）アセチル、２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセチル、２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）アセチル、２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセチル、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセチル、２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセチル、２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）アセチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）アセチル、２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル、２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）アセチル、２−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチル、４−（ホスホノオキシ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ホスホノオキシ）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル、２−アミノ−４−メチルペンタノイル、２−アミノ−３−シアノプロパノイル、４−アミノ−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２，４−ジアミノ−４−オキソブタノイル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−エチルピペラジン−１−カルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−アミノピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、３−アミノピロリジン−１−カルボニル、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、４−カルバモイルピペラジン−１−カルボニル、３−オキソピペラジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル、３−カルボキシアゼチジン−１−カルボニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、４−シアノピペリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、２−オキソピロリジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、３−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−カルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボニル、
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アセチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボニル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセチル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシブタノイル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボニル、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アセチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボニル、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）アセチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタノイル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロパノイル、および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択され；
Ｒ５はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択され；
Ｒ７はブロモおよびクロロから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
本発明の１つの態様は、式（Ｉｃ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、４−メチルピリジン−３−イル、メチル、２−シアノエチル、２−アミノ−２−オキソエチルアミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、シアノメチル、１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル、２−カルバモイルシクロヘキシル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−オキソアゼパン−３−イル、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル、２−アセトアミドエチル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル、３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル、５−アミノペンチル、３−アミノ−１−イミノ−３−オキソプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル、ベンジル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、３−ヒドロキシブチル、１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロキシブタン−２−イル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−アミノ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、４−アミノ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、および２−ヒドロキシシクロペンチルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択され；
Ｒ５はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ６はＨおよびクロロから選択され；
Ｒ７はブロモおよびクロロから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｅ）の化合物
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシヘテロシクリル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｅ）の化合物
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピペリジン−１−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、４−モルホリノピペリジン−１−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、２−（カルボキシメチル）モルホリノ、２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−カルバモイルピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、３−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、および４−イソブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルから選択される基を形成し；
Ｒ４はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ５はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ６はＨおよびクロロから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｅ）の化合物
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−メチルピペラジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピペリジン−１−イル、５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル、４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル、４−シクロペンチルピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、４−モルホリノピペリジン−１−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、２−（カルボキシメチル）モルホリノ、２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−カルバモイルピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、３−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、および３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルから選択される基を形成し；
Ｒ４はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ５はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ６はＨおよびクロロから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｇ）の化合物
（式中、
ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８６】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｇ）の化合物
（式中、
ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブチル、３−ヒドロキシプロピル、３，３−ジメチルブチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、２−メトキシエチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、シアノメチル、２−エトキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、ブチラ−１−イル、２−エチルブタノイル、チオフェン−２−カルボニル、ニコチノイル、および２−シクロペンチルアセチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｇ）の化合物
（式中、
ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ブチル、３−ヒドロキシプロピル、３，３−ジメチルブチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、２−メトキシエチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、シアノメチル、２−エトキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、および２−（メチルスルホニル）エチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３が共にＣＨ２を形成する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１つもしくは複数のヒドロキシル置換基で任意選択的に置換される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１８９】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、２−カルバモイルシクロヘキシル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシ−３−オキソプロピル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、１，３−ジカルボキシプロピル、２−カルボキシプロパン−２−イル、４−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、３−カルボキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシプロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボキシエチル、３−アミノ−１−カルボキシプロピル、２−アミノ−１−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−カルバモイルシクロペンチル、および２−ヒドロキシシクロペンチルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、エチル、メチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１９０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基を形成し、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドはそれぞれ、カルボキシルおよびヒドロキシルから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１９１】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、３−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、２−（カルボキシメチル）モルホリノ、２−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、２−カルボキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２−カルバモイルピペラジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル、３−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、および３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルから選択される基を形成する）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１９２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｋ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ１３シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２はＨであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１９３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｋ）の化合物
（式中、Ｒ１は、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、ブタン−１−イル、イソブチル、モルホリン−２−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、シクロヘキシルメチル、４−メチルペンチル、ピロリジン−１−イルメチル、（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゼチジン−１−イルメチル、および（モルホリン−４−イル）メチル（これらはそれぞれ、アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、オキソ、およびホスホノオキシから選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている）から選択され；
Ｒ２はＨであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、１つもしくは複数のオキソ置換基で任意選択的に置換されたピペラジニル基を形成し；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、およびクロロから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１９４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉｋ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル、１−アミノ−１−オキソ−３−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、２−ヒドロキシアセチル、モルホリン−２−カルボニル、２−（モルホリン−４−イル）アセチル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル、２−ヒドロキシニコチノイル、５−ヒドロキシピラジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル、３−ヒドロキシブタノイル、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニル、４−（ホスホノオキシ）シクロヘキサンカルボニル、２−（ホスホノオキシ）アセチル、４−アミノ−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル、２−ヒドロキシプロパノイル、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル、３−オキソピペラジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル、３−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−カルボニル、および３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニルから選択され；
Ｒ２はＨであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらの両方が結合している窒素原子と共に、３−オキソピペラジン−１−イル基を形成し；
Ｒ４はＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ６はＨおよびクロロから選択される）ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０１９５】
本発明のいくつかの実施形態には、以下の基から選択される１つもしくは複数の化合物のあらゆる組み合わせが含まれ、ここで、化学名の直前の括弧内の数字は本開示の全体に亘って使用される化合物番号を指す。
（＃１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル）ベンズアミド；（＃２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（エチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃５）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃７）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド；（＃８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド；（＃９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１０）、４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド；（＃１１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−メチルピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド；（＃１３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃１４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１５）、２−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃１６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃１７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（３，３−ジメチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃１８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃１９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２０）、２−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２２）、エチル２−（７−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセタート；（＃２３）、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；（＃２６）、４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃２７）、エチル２−（５−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）イソインドリン−２−イル）アセタート；（＃２８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−５−カルボキサミド；（＃２９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（シアノメチル）イソインドリン−５−カルボキサミド；（＃３０）、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；（＃３１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エトキシエチル）イソインドリン−５−カルボキサミド；（＃３２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）イソインドリン−５−カルボキサミド；（＃３３）、２−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；（＃３４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジエチルアミノ）ベンズアミド；（＃３５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド；（＃３６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃３７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−５−カルボキサミド；（＃３８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
（＃３９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド；（＃４０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；（＃４１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；（＃４２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−モルホリノベンズアミド；（＃４３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド；（＃４４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド；（＃４５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；（＃４６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；（＃４７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃４８）、４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃４９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド；（＃５０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル）ベンズアミド；（＃５１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃５２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（（２−シアノエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃５３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃５４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃５５）、４−（（２−アミノ−２−オキソエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃５６）、（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（＃５７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド；（＃５８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
（＃５９）、４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（＃６０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃６１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃６２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃６３）、４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃６４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（４−メチルピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃６５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（シアノメチルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃６６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃６７）、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃６８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃６９）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃７０）、４−（（（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃７１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃７２）、４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃７３）、４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイルシクロヘキシルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃７４）、（Ｓ）−メチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート；（＃７５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃７６）、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃７７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃７８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃７９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−オキソアゼパン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；
（＃８０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ベンズアミド；（＃８１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃８２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃８３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃８４）、（Ｓ）−４−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃８５）、（Ｒ）−４−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃８６）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃８７）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃８８）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃８９）、（Ｓ）−４−（（３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃９０）、（Ｒ）−４−（（３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃９１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（ピペリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃９２）、４−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃９３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃９４）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド；（＃９５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（５，６−ジヒドロピリミジン−１（４Ｈ）−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃９６）、（４Ｒ）−メチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート；（＃９７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃９８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃９９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１００）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（エチル（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１０１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１０２）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１０３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１０４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１０５）、４−（（２−アセトアミドエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
（＃１０６）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１０７）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド；（＃１０８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１０９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１１０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１１１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１１２）、４−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１１３）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１１４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１１５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１１６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１１７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１１８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１１９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１２０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（（３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロチオフェン−３−イル）メチルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１２１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；
（＃１２２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１２３）、４−（（５−アミノペンチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１２４）、４−（（３−アミノ−３−オキソプロパンイミドアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１２５）、４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１２６）、４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１２７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１２８）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−オキソアゼパン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１２９）、エチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボキシラート；（＃１３０）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１３１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）ベンズアミド；（＃１３２）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１３３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１３４）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１３５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１３６）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１３７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１３８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１３９）、４−（（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１４０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（メチルスルフィニル）エチルアミノ）メチル）ベンズアミド；
（＃１４１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１４２）、４−（（ビス（２−シアノエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１４３）、４−（（２−（アゼパン−１−イル）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１４４）、４−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１４５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシブチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１４６）、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１４７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１４８）、４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１４９）、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１５０）、４−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１５１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１５２）、（Ｒ）−メチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート；（＃１５３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，３−ジヒドロキシブタン−２−イルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１５４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−モルホリノ−２−オキソエチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１５５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１５６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
（＃１５７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１５８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（メチル（２−モルホリノ−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１５９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１６０）、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１６１）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１６２）、（Ｓ）−１−（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（＃１６３）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１６４）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１６５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１６６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１６７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１６８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１６９）、（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（＃１７０）、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃１７１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１７２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１７３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１７４）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１７５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１７６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１７７）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１７８）、４−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃１７９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１８０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）ベンズアミド；（＃１８１）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１８２）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
（＃１８３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１８４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド；（＃１８５）、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃１８６）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１８７）、（Ｓ）−１−（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（＃１８８）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１８９）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃１９０）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１９１）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）ベンズアミド；（＃１９２）、Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃１９３）、４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１９４）、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１９５）、（Ｒ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃１９６）、（Ｒ）−メチル３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパノアート；（＃１９７）、（Ｒ）−メチル４−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルアミノ）ブタノアート；（＃１９８）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパノアート；（＃１９９）、（Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；（＃２００）、４−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２０１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃２０２）、２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）酢酸；（＃２０３）、４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ブタン酸；（＃２０４）、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；（＃２０５）、４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；（＃２０６）、２−（１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
（＃２０７）、３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロパン酸；（＃２０８）、（Ｓ）−４−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸；（＃２０９）、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−４−メチルペンタン酸；（＃２１０）、２−（（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）酢酸；（＃２１１）、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ペンタン二酸；（＃２１２）、２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルプロパン酸；（＃２１３）、（Ｓ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸；（＃２１４）、（Ｓ）−３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソブタン酸；（＃２１５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃２１６）、４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２１７）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（ピペリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；（＃２１８）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）ベンズアミド；（＃２１９）、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−イル）酢酸；（＃２２０）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸；（＃２２１）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ブタン酸；（＃２２２）、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロパン酸；（＃２２３）、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−イル）酢酸；（＃２２４）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸；（＃２２５）、２−（４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル）酢酸；（＃２２６）、２−（１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−イル）酢酸；（＃２２７）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸；（＃２２８）、（Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；（＃２２９）、（Ｓ）−４−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ブタン酸；（＃２３０）、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）プロパン酸；（＃２３１）、（Ｓ）−２−（１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−イル）酢酸；（＃２３２）、２−（４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸；（＃２３３）、６−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ヘキサン酸；（＃２３４）、７−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸；（＃２３５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−シアノエチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２３６）、４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２３７）、４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイルシクロヘキシルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２３８）、４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２３９）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−カルボキサミド；（＃２４０）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミド；（＃２４１）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−２−カルボキサミド；
（＃２４２）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド；（＃２４３）、４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（＃２４４）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド；（＃２４５）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド；（＃２４６）、（Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（＃２４７）、（Ｒ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２４８）、（Ｓ）−４−（（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（エチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２４９）、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート；（＃２５０）、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート；（＃２５１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃２５２）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃２５３）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃２５４）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃２５５）、４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイルシクロペンチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２５６）、２−ブチリル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２５７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−エチルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２５８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
（＃２５９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−ニコチノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２６０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−シクロペンチルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；（＃２６１）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド；（＃２６２）、４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２６３）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド；（＃２６４）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド；（＃２６５）、４−（（３−アミノプロパンアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２６６）、４−（（２−アミノアセトアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２６７）、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；（＃２６８）、（Ｓ）−４−（（２−アミノプロパンアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２６９）、（Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２７０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃２７１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド；（＃２７２）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド；（＃２７３）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）チオモルホリン−３−カルボキサミド；（＃２７４）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（＃２７５）、（Ｒ）−４−（（２−アミノプロパンアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２７６）、（２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；（＃２７７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−モルホリノアセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃２７８）、４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２７９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２８０）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド；（＃２８１）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；（＃２８２）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド；（＃２８３）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；（＃２８４）、４−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド；
（＃２８５）、（Ｓ）−４−（（２−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃２８６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃２８７）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−６−ヒドロキシニコチンアミド；（＃２８８）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシニコチンアミド；（＃２８９）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２，６−ジヒドロキシイソニコチンアミド；（＃２９０）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキサミド；（＃２９１）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；（＃２９２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃２９３）、４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸；（＃２９４）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド；（＃２９５）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−６−ヒドロキシピコリンアミド；（＃２９６）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；（＃２９７）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−エチルモルホリン−２−カルボキサミド；（＃２９８）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−カルボキサミド；（＃２９９）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（３，３−ジメチルブチル）モルホリン−２−カルボキサミド；（＃３００）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）モルホリン−２−カルボキサミド；（＃３０１）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−３−カルボキサミド；（＃３０２）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−カルボキサミド；（＃３０３）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−エチルモルホリン−３−カルボキサミド；（＃３０４）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−３−カルボキサミド；
（＃３０５）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−エチルチオモルホリン−３−カルボキサミド；（＃３０６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３０７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；（＃３０８）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシペンタンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３０９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシペンタンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１３）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシブタンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１５）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシブタンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−ヒドロキシブタンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−エチル−２−ヒドロキシブタンアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３１８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；（＃３１９）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３２０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）メチル）ベンズアミド；
（＃３２１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３２２）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３２３）、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート；（＃３２４）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）チオモルホリン−４−カルボキシラート；（＃３２５）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（＃３２６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３２７）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）チオモルホリン−３−カルボキサミド；（＃３２８）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ピペリジン−２−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３２９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；（＃３３０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；（＃３３１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３３２）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３３３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３３４）、４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３３５）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ピペリジン−２−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３３６）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；（＃３３７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（３−（ジエチルアミノ）プロパンアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３３８）、４−（（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３３９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−モルホリノプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３４０）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；（＃３４１）、４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３４２）、４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３４３）、（Ｓ）−４−アミノ−５−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−５−オキソペンタン酸；（＃３４４）、（Ｓ）−２−アミノ−５−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
（＃３４５）、４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボキサミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３４６）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；（＃３４７）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３４８）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３４９）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）アゼチジン−３−カルボキサミド；（＃３５０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３５１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３５２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３５３）、（Ｒ）−４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３５４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；（＃３５５）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；
（＃３５６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３５７）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３５８）、１−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；（＃３５９）、（Ｒ）−１−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（＃３６０）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３６１）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３６２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３６３）、４−（（２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３６４）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３６５）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３６６）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３６７）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３６８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３６９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３７０）、４−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（＃３７１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３７２）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３７３）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３７４）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３７５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３７６）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３７７）、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３７８）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３７９）、１−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；（＃３８０）、（Ｓ）−１−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（＃３８１）、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート；
（＃３８２）、２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチルジハイドロジェンホスファート；（＃３８３）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート；（＃３８４）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート；（＃３８５）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド；（＃３８６）、（Ｓ）−４−（（２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３８７）、（Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−シアノプロパンアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３８８）、４−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド；（＃３８９）、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）スクシンアミド；（＃３９０）、４−（（３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃３９１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）ベンズアミド；（＃３９２）、（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート；（＃３９３）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；（＃３９４）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（＃３９５）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）−４−エチルピペラジン−１−カルボキサミド；（＃３９６）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）−１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボキサミド；（＃３９７）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；（＃３９８）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（＃３９９）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４００）、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４０１）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；（＃４０２）、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド；（＃４０３）、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド；（＃４０４）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（＃４０５）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（＃４０６）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（＃４０７）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４０８）、（Ｓ）−Ｎ１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；（＃４０９）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４１０）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボキサミド；（＃４１１）、Ｎ１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１，４−ジカルボキサミド；（＃４１２）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド；（＃４１３）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；（＃４１４）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４１５）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；（＃４１６）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキサミド；（＃４１７）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４１８）、１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）アゼチジン−３−カルボン酸；（＃４１９）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキサミド；（＃４２０）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４２１）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４２２）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４２３）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４２４）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４２５）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；（＃４２６）、Ｎ−（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４２７）、Ｎ−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４２８）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃４２９）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２，６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；（＃４３０）、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキサミド；（＃４３１）、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃４３２）、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−イソブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；（＃４３３）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４３４）、Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４３５）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（＃４３６）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４３７）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；（＃４３８）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；（＃４３９）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；（＃４４０）、（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルジハイドロジェンホスファート；（＃４４１）、（Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルジハイドロジェンホスファート；（＃４４２）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルカルバモイル）ピペリジン−３−イルカルバマート；（＃４４３）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（＃４４４）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルカルバマート；（＃４４５）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（＃４４６）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート；
（＃４４７）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルカルバマート；（＃４４８）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバマート；（＃４４９）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピルカルバマート；（＃４５０）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート；（＃４５１）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート；（＃４５２）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート；（＃４５３）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート；（＃４５４）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）チオモルホリン−４−カルボキシラート；（＃４５５）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート；（＃４５６）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート；（＃４５７）、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート；（＃４５８）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルバマート；（＃４５９）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−４−オキソブタノアート；（＃４６０）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロフェニルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート；（＃４６１）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバマート；（＃４６２）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロフェニルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート；（＃４６３）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イルカルバマート；（＃４６４）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート；（＃４６５）、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルカルバマート；（＃４６６）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（＃４６７）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート；（＃４６８）、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシルカルバマート；（＃４６９）、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルカルバマート；（＃４７０）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルカルバマート；（＃４７１）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−５−オキソペンタン酸；（＃４７２）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−５−オキソペンタン酸；（＃４７３）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロペンチルカルバマート；（＃４７４）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（＃４７５）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシラート；（＃４７６）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート；（＃４７７）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イルカルバマート；（＃４７８）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；（＃４７９）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバマート；（＃４８０）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−シアノ−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート；および（＃４８１）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルバマート。
【０１９６】
さらに、本発明の各化合物および化学的属（例えば、上記基中に直接見出される化合物（そのジアステレオ異性体および鏡像異性体が含まれる））は、全てのその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物を含む。
【０１９７】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、当業者によって使用される関連する公開された文献の手順にしたがって調製することができる。これらの反応のための例示的な試薬および手順は、以下の実施例で明白である。保護および脱保護を、当該分野で一般に公知の手順によって行うことができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９  ［Ｗｉｌｅｙ］を参照のこと）。
【０１９８】
本発明が、本明細書中に開示されている各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体、およびその混合物を、まさに、これらが各キラル炭素についての特定の立体化学的名称を用いてそれぞれ個別に開示されているかのように含むと理解される。各異性体の分離（キラルＨＰＬＣおよびジアステレオ異性体混合物の再結晶などによる）または各異性体の選択的合成（鏡像異性体の選択的合成などによる）を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０１９９】
特定の実施形態：組成物およびそれに関連する方法
本発明の１つの態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。本発明の１つの態様は、各々が本発明の化合物を含む薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関する。本発明の１つの態様は、本発明の化合物、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の１つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む薬学的組成物の調製方法に関し、いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の任意の方法によって得た薬学的組成物に関する。本発明の１つの態様は、本発明の化合物および第２の医薬品を含む組成物に関する。
【０２００】
用語「医薬品」および「第２の医薬品」を記載する任意の実施形態では、いくつかの態様におけるこれらの用語が式（Ｉ）の化合物や関連する化合物ではない医薬品／第２の医薬品にさらに制限されると認識される。用語「医薬品」および「第２の医薬品」が実施例３に記載のＭａｓ受容体活性アッセイ（実施例３．１中のＨＴＲＦアッセイなど）において検出可能でないか５０μＭ、１０μＭ、１μＭ、および０．１μＭから選択される値を超えるＩＣ５０を有する医薬品をいうことができると理解される。
【０２０１】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物および第２の医薬品を混合する工程を含む組成物の調製方法に関し、いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の任意の方法によって得た組成物に関する。本発明の１つの態様は、各々が本発明の化合物および第２の医薬品を含む、薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、組み合わせ調製物、ツインパック、およびキットから選択される医薬製品に関する。本発明の１つの態様は、本発明の化合物、第２の医薬品、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の１つの態様は、本発明の化合物、第２の医薬品、および薬学的に許容され得るキャリアを混合する工程を含む薬学的組成物の調製方法に関し、いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の任意の方法によって得た薬学的組成物に関する。
【０２０２】
特定の実施形態：本発明の方法、医薬製品、組み合わせ、および使用
Ｍａｓ受容体
哺乳動物では、Ｍａｓは、主に脳および精巣で発現し、心臓および腎臓で中程度のレベルで発現し、いくつかの他の組織でより低く発現する（Ａｌｅｎｉｎａ  Ｎ．ら、Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９３：５２８−５３７（２００８）；Ｍｅｔｚｇｅｒ  Ｒ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５７：２７−３２（１９９５）；Ｖｉｌｌａｒ  Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ｒ．Ａ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ８：３７３−３７９（１９９４）；Ｙｏｕｎｇ  Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ  ４５：７１１−７１９（１９８６））。本明細書中でさらに記載されるように、Ｍａｓは心血管組織で発現する（実施例５．５）。マウス心臓では、低レベルのＭａｓ  ｍＲＮＡ転写物が心筋細胞で検出されており、冠状動脈の内皮ではより高い濃度で検出されている（Ａｌｅｎｉｎａ  Ｎ．ら、Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９３：５２８−５３７（２００８））。本発明者らは、ラット心臓におけるＭａｓ  ｍＲＮＡおよびタンパク質発現を確認し、発現が豊富な部位は心筋細胞および冠状動脈であることを確認する（実施例５．５）。さらに、共局在研究により、本発明者らは冠状動脈の平滑筋細胞および内皮細胞の両方がＭａｓを発現すると決定した。最も重要には、本明細書中に示すように、Ｍａｓはヒト心臓で発現する（実施例５．５）。げっ歯類におけるその発現と一致して、Ｍａｓは全てのヒト心腔ならびにヒト心筋細胞およびヒト冠状動脈の両方で発現し、Ｍａｓがヒト心機能で役割を果たすことを示す。
【０２０３】
さらに、小分子／非ペプチド調節因子を使用して、Ｍａｓ−Ｇｑ−ＰＬＣシグナル伝達経路を確認した（実施例３および実施例５．７）。これらの結果はＭａｓがＧｑ共役受容体であることを証明している。Ｍａｓ受容体は２０年以上前に発見されていた。配列に基づいて、ＭａｓはＧＰＣＲであると予想されていた。しかし、その細胞内シグナル伝達経路の理解は遅々として進んでいない。いくつかの研究では、ＭａｓがＧｑまたはＧｉと共役し得ることが示唆されている（Ｂｉｋｋａｖｉｌｌｉ  Ｒ．Ｋ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７１：３１９−３３７，（２００６）；Ｃａｎａｌｓ  Ｍら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１：１６７５７−１６７６７（２００６）；およびＳｉｎｇｈ  Ａら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｉｇｎａｌ  ５：１１（２０１０））。本明細書中で開示されるように、本発明者らは、ＨＥＫ２９３細胞およびより生物学的に関連する心筋細胞（ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｃｙｔｅ）の両方においてＭａｓのＧタンパク質共役を試験した。本発明者らのデータは、両細胞型においてＭａｓがＧｑタンパク質と構成的に共役し、次いでＰＬＣを活性化してイノシトールリン酸を蓄積させることを証明している（実施例３）。新規のＭａｓアゴニストおよびインバースアゴニストを使用してＭａｓ−Ｇｑ共役を確認した。これらのリガンドは、Ｍａｓ依存性ＩＰ蓄積およびカルシウム動員を用量依存性様式で調節した。同一の細胞状況において構成性アデニル酸シクラーゼ活性が存在しないことから、Ｇｉ共役が高濃度のＭａｓアゴニストによって活性化されたにもかかわらずＭａｓはＧｑと優先的に共役すると示唆される。本発明者らの結果は、アゴニストＡＲ２３４９６０とのＧｑ共役の感度（ＩＣ５０＝０．３５１±０．０５５μＭ）がＧｉ共役（ＩＣ５０＝０．７１９±０．０１２μＭ）と比較して高いことを証明している。さらに、Ｍａｓアゴニストを用いて認められた好ましいＧｑ共役はラットＭａｓを発現する細胞でも認められ（表ＣおよびＤ）、さらにＭａｓ−Ｇｑアゴニストを用いても確認された（実施例３）。
【０２０４】
ＭａｓがＧ１２／Ｇ１３の活性化を介して信号を送るという直接的な証拠は現在存在しないが、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞におけるＭａｓ形質転換がＲａｃ１（Ｒｈｏファミリータンパク質のメンバー）を介して媒介されることが報告されている（Ｚｏｈｎ  Ｉ．Ｅ．ら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １８：１２２５−１２３５（１９９８））。本明細書中に記載のデータは、心臓においてＭａｓもＧ１２／Ｇ１３と共役する可能性を排除しない。
【０２０５】
本発明者らはｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＭａｓ発現細胞におけるＭａｓ受容体のＧｑ共役を認めたが、心臓における内因性Ｍａｓ受容体のシグナル伝達経路を確認することも重要であった。このことおよび心臓におけるＭａｓシグナル伝達と生物学的機能との間の関係に取り組むために、ｅｘ  ｖｉｖｏ冠血流機能アッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏ冠状動脈結紮モデルを本明細書中に記載のように使用した。
【０２０６】
動脈平滑筋Ｇｑ共役受容体（例えば、エンドセリンＥＴＡ）のアゴニスト刺激により、細胞質Ｃａ２＋の増加、血管収縮、動脈血流の低下が起こる（Ｓｅｏ  Ｂ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８９：１２０３−１２０８（１９９４）；およびＷｙｎｎｅ  Ｂ．Ｍ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ３：８４−９５（２００９））。逆に、ＥＴＡ受容体の薬理学的遮断により、血管拡張および冠血流の増加が起こる（Ｈａｌｃｏｘ  Ｊ．Ｐ．ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ４９：１１３４−１１４１，２００７；およびＫｙｒｉａｋｉｄｅｓ  Ｚ．Ｓ．ら、Ｈｅａｒｔ  ８４：１７６−１８２（２０００））。したがって、冠状動脈におけるＧｑ共役Ｍａｓ受容体の活性化により血管収縮および冠血流の低下が起こることになる。本研究では、本発明者らは、Ｍａｓ−Ｇｑアゴニスト処置によって血管収縮が生じ、その結果冠血流が減少し、逆に、Ｍａｓインバースアゴニスト処置によって血管拡張および冠血流の増加が起こることを証明している。ＰＬＣの阻害によってＭａｓアゴニストの影響が減弱し、内因性Ｍａｓ受容体を介した血管収縮がＧｑ−ＰＬＣ経路を介して媒介されることが確認された。Ｍａｓアゴニスト誘導性血管収縮が内皮除去心臓で保存されるという所見は、この応答が冠状動脈の平滑筋細胞上のＭａｓ受容体によって媒介されることを示す。
【０２０７】
Ｍａｓ受容体は、単離心臓における虚血および再灌流中の心機能の制御に関与している（Ｃａｓｔｒｏ  Ｃ．Ｈ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ８０：２６４−２６８（２００６））。Ｍａｓ受容体がｉｎ  ｖｉｖｏでの局所虚血／再灌流傷害でも役割を果たすかどうかを決定するために、本発明者らはＭａｓ＋／＋（野生型）マウスおよびＭａｓ−／−（Ｍａｓノックアウト）マウスにおいて冠状動脈結紮研究を行った。データは、虚血／再灌流後のＭａｓ−／−マウスで梗塞サイズが有意に減少することを証明している（実施例５．６）。興味深いことに、マウスにおけるＭａｓ発現の除去も腎臓に虚血／再灌流傷害耐性を付与する（Ｅｓｔｅｂａｎ  Ｖ．ら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ４：ｅ５４０６（２００９））。最終的に、本発明者らは、虚血前または再灌流直前のいずれかにおけるＭａｓインバースアゴニストでのラットの処置によって心筋虚血／再灌流傷害におけるＭａｓの役割を確認した。両処置プロトコールによって梗塞サイズが減少し、このことは、虚血中および再灌流中の両方で過剰なＭａｓ−Ｇｑシグナル伝達が起こることを示していた。これらのデータは、再灌流傷害の状況における他の心筋Ｇｑ共役受容体の他のインヒビターを用いて認められた心臓保護と一致する（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔ．ら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １１４：９４９−９５４，１９９５；およびＤａｉ  Ｗ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｔｈｅｒ  ２８：３０−３７（２０１０））。重要には、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＭａｓインバースアゴニスト処置を用いて認められた梗塞サイズの減少によって心機能が長期間改善された。
【０２０８】
Ｍａｓインバースアゴニストおよびアンタゴニストが心臓保護を提供する１つの機構は心血流の改善による機構である。冠血流の低下は虚血／再灌流傷害に寄与する重要な要因であることが示唆されている（Ｃｏｌｌａｒｄ  Ｃ．Ｄ．ａｎｄ  Ｇｅｌｍａｎ  Ｓ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９４：１１３３−１１３８（２００１））。動脈平滑筋細胞上に存在するＭａｓ受容体は血管収縮を促進するのに対して、ＭａｓインバースアゴニストによるＭａｓシグナル伝達の阻害は血管拡張を促進し、その結果血流を改善する。したがって、Ｍａｓインバースアゴニスト処置に起因する冠血流の改善はこれらの化合物の心臓保護性を少なくとも一部説明している可能性がある。
【０２０９】
Ｍａｓインバースアゴニストが心臓保護を提供することができる第２の機構は、アポトーシスの減少による機構である。Ｍａｓは、虚血／再灌流が細胞内Ｃａ２＋含量を顕著に増加させることが公知である心筋細胞で発現する（Ｔａｎｉ  Ｍ．ａｎｄ  Ｎｅｅｌｙ  Ｊ．Ｒ．，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ６５：１０４５−１０５６（１９８９）；およびＭｕｒｐｈｙ  Ｅ．ａｎｄ  Ｓｔｅｅｎｂｅｒｇｅｎ  Ｃ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８８：５８１−６０９（２００８））。細胞質およびその後のミトコンドリアのＣａ２＋過負荷により、心筋虚血／再灌流傷害中に細胞死が生じる（Ｔａｌｕｋｄｅｒ  Ｍ．Ａ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ８４：３４５−３５２（２００９））。したがって、虚血／再灌流中の心筋細胞におけるＭａｓの活性化によってＧｑ−ＰＬＣ−ＩＰ３−Ｃａ２＋シグナル伝達の活性化をもたらすはずであり、これは細胞質およびミトコンドリアのＣａ２＋負荷の上昇に寄与し、したがって、アポトーシスまたは壊死のいずれかによる細胞死に寄与するはずである。アポトーシスによる心筋細胞の喪失は、虚血／再灌流傷害に寄与する主な要因と認識されている（Ｍａｎｉ  Ｋ．，Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  Ｒｅｖ  １３：１９３−２０９（２００８））。実際、本発明者らは、虚血／再灌流傷害後のラット心臓における心筋細胞アポトーシスの顕著な増加を見出している。再灌流前のＭａｓ受容体インバースアゴニストの投与が心筋細胞アポトーシスを軽減するという本発明者らの所見は、この機構を支持する。
【０２１０】
梗塞サイズの減少に加えて、再灌流中の冠血流およびＣａ２＋処理の改善により、心室性不整脈が減少するはずである。Ｍａｓインバースアゴニストが再灌流中の心室性不整脈の発生を減少させたという本発明者らの所見は、これがＭａｓインバースアゴニストが心臓保護を提供する潜在力を有する第３の機構であることを示す。
【０２１１】
先に明示したとおり、本発明者らのデータは、ヒトを含む複数の種にわたってＭａｓ受容体が心筋細胞および冠状動脈で発現されることを証明している。より重要には、本発明者らの研究は、Ｍａｓ受容体薬理学の以前は過小評価されていた局面（Ｇ−タンパク質シグナル伝達）に焦点を合わせている。本発明者らは、Ｍａｓ受容体がＧｑと優先的に共役し、それによってＰＬＣ活性化および細胞内カルシウムの増加を生じることおよびＧｉ共役がより高い薬物濃度でも起こり得ることを見出している（実施例３．３）。単離心臓における本発明者らの冠血流研究は、このシグナル伝達機構を支持している。Ｍａｓシグナル伝達の阻害は、冠血流の改善、アポトーシスの減少、および不整脈発生の軽減を包含する機構によって心臓保護を提供することが示された。さらに、本発明者らは、梗塞サイズの減少によって証明されるように、心臓におけるＭａｓ受容体Ｇｑシグナル伝達の阻害がｉｎ  ｖｉｖｏにおいて虚血／再灌流傷害から防御することを示している（実施例４）。合わせると、これらの結果から、心筋虚血／再灌流傷害の状況における過剰なＭａｓ−Ｇｑシグナル伝達が果たす以前に認識されていなかった病理学的役割が明らかとなり、Ｍａｓ−Ｇｑシグナル伝達の阻害が治療的に有益であることを示す。
【０２１２】
心筋梗塞のための標準的な処置は、血栓溶解または経皮的冠動脈血管形成術による虚血領域の再灌流である。血流の遮断からの開放および血流の罹患領域への還流は心臓組織の生存に非常に重要であるが、虚血によって生成される損傷を超える損傷が再灌流心組織で典型的に認められる。再灌流傷害の発現には、不整脈、可逆性収縮不全−心筋気絶、内皮機能不全、および細胞死が含まれる。現在、利用可能な有効な再灌流傷害処置は存在しない。Ｍａｓ受容体のインバースアゴニスト／アンタゴニストは心臓保護性である。Ｍａｓ受容体のインヒビターを使用して認められる心臓保護は、他の心筋Ｇｑ共役受容体（アンギオテンシンＡＴ１受容体（Ｄｅ  Ｇａｓｐａｒｏ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５２：４１５−４７２（２０００））およびエンドセリン受容体ＥＴＡ（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｓ．Ａ．ａｎｄ  Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｈ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３４：１５２−１６４（１９９７）およびＴａｋｉｇａｗａ，Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２８：１０２−１０８（１９９５））など）の阻害と一致する。
【０２１３】
発現データ、Ｍａｓ受容体の細胞シグナル伝達（Ｇｑ／ＰＬＣ活性化および細胞内Ｃａ＋２の増加）、および類似のＧｑ共役受容体（例えば、ＡＴ１およびＥＴ１）との比較に基づいて、式（Ｉ）のＭａｓインバースアゴニストは、多数の状態（高血圧症、心房細動の再発、アルツハイマー病発生の軽減、アルツハイマー病の進行、認知症、および本明細書中に提供した他の状態）の処置で有用である。アンギオテンシンＡＴ１受容体インヒビターは、医学分野で周知である。ＡＴ１受容体インヒビターの例には、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（商標））、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ（商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（商標））、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（商標））、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（商標））、およびオルメサルタン（Ｂｅｎｉｃａｒ（商標））が含まれる。ＡＴ１受容体インヒビターは、高血圧症（高血圧）の処置で有用である。持続性高血圧症は、卒中、心筋梗塞、心不全、および動脈瘤の危険因子の１つであり、慢性腎臓不全の主因である（Ｐｉｅｒｄｏｍｅｎｉｃｏ，Ｓ．Ｄ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２２：８４２−８４７（２００９））。ＡＴ１受容体インヒビターはまた、心房細動の再発を防止／処置する。さらに、ＡＴ１受容体インヒビターは、アンギオテンシン変換酵素インヒビターまたは他の心臓脈管薬と比較してアルツハイマー病および認知症の発生および進行の有意な軽減に関連する（Ｌｉ，Ｎ．−Ｃ．ら、ＢＭＪ  ２０１０；３４０：ｂ５４６５）。
【０２１４】
Ｇタンパク質共役Ｍａｓ受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストならびにこれらを含む薬学的組成物は、虚血または虚血に続く再灌流およびこれらに関連する任意の下流合併症（複数可）に起因する心臓、脳、腎臓、および生殖系の疾患または障害の処置または緩和の方法で有用である。本発明は、さらに、血管収縮または高血圧症に起因する血管系の疾患または障害ならびに血圧の上昇および／または組織灌流の減少に起因する任意の下流合併症（複数可）の処置または緩和の方法に関する。具体的には、Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、活性な、機能亢進性の、または不適切に活性なＭａｓ受容体によって特徴付けられる疾患または障害の処置ならびに／またはかかる処置を必要とする被験体におけるその症状の改善で有用である。本方法は、かかる処置を必要とする被験体のＭａｓ受容体を発現する細胞、組織、または臓器を有効量のＭａｓ受容体のインバースアゴニストまたはアンタゴニストと接触させる工程を含む。接触される細胞、組織、または臓器は患者に存在し得るか、患者から単離し、Ｍａｓ受容体インバースアゴニストまたはアンタゴニストと接触させ、患者の身体に戻すことができる。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストまたはアンタゴニストはＭａｓ受容体の活性またはＭａｓ受容体を介したシグナル伝達を減少させ、それにより疾患／障害を処置するか、疾患／障害の発症リスクを低減するか、疾患／障害の症状を緩和する。
【０２１５】
１．脈管系の調節
Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは予防的処置および治療上の処置で有用であり、血管収縮を軽減もしくは阻害する、そして／または血管拡張を促進するその能力がその理由の一部である。脈管系の調節（例えば、血管拡張および／または血管緊張低下による）は、正常な血流を制限または妨害する状態の処置またはかかる状態の症状の軽減で役立つ。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストを使用した血管調節から恩恵を受ける状態の非限定的な例を以下に提供する。
【０２１６】
ａ．心臓
本明細書中に記載の化合物は、冠状動脈性心疾患の発症の尤度の低減ならびに冠状動脈性心疾患およびその症状の処置で特に有用である。冠状動脈疾患としても公知の冠状動脈性心疾患は心臓に血液および酸素を供給する微小血管の狭窄であり、米国における男女の主な死因である。この疾患は、通常、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる状態に原因し、この状態は、脂肪性の材料および他の物質が動脈壁に蓄積してプラークを形成し、動脈を狭くする場合に生じる。冠状動脈が狭いので、心臓への血流が遅延するか停止し得る。
【０２１７】
血液供給の制限により虚血が生じ得る。虚血により、酸素および栄養素の欠乏に起因する組織損傷が起こる。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、血管収縮の軽減および血流の制限の除去による虚血の軽減に有効である。したがって、本発明の化合物は、心臓における閉塞もしくは血流低下の間および／または心臓における閉塞もしくは血流低下後の心臓保護の提供に有用である。
【０２１８】
虚血により、心筋に供給される酸素添加血液の欠乏または不適切な供給に原因する一過性およびしばしば再発性の胸痛である狭心症、より一般的にはアンギナと呼ばれる状態が生じ得る。本発明の化合物は、アンギナ発作またはその症状のリスクの低減で有用である。
【０２１９】
心筋梗塞（より一般的には心臓発作として公知）は、心臓の一部への血液供給が冠血管の遮断によって妨害されてその心臓の一部の心臓細胞が死に至る場合に起こる。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、血管収縮を軽減し、それによって心筋梗塞リスクを低減するのに役立つ。さらに、本発明のインバースアゴニストおよびアンタゴニストは、心筋梗塞後の血管緊張低下の促進で役立つ。
【０２２０】
通常はＥＣＧの変化および胸痛として出現する非再灌流現象は、冠動脈閉塞を除去しても通常の心筋血流を回復できない現象である。非再灌流現象は、血栓溶解療法および経皮的血管再生を困難にすることが示されている。本発明の化合物は、非再灌流現象およびその病状の処置で有用である。
【０２２１】
高血圧症は、全身動脈血圧が上昇する心臓の慢性状態である。持続性高血圧症は心筋梗塞の危険因子の１つである。肺高血圧症は、肺動脈、肺静脈、または肺毛細管（合わせて肺血管系として公知）における血圧の増加である。肺高血圧症は、心不全リスクが顕著に増加した重症疾患であり得る。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、血圧の安定化およびそれによる高血圧症の軽減においておよびその症状の改善においても有用である。
【０２２２】
血管形成術は、血塊によって閉塞された動脈を開くために使用されるカテーテルベースの技術である。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、血管拡張の促進により、この手順後の血塊の形成リスクを低減する効果を有し得る。
【０２２３】
冠動脈バイパス手術は、体内の別の場所から動脈または静脈を取り出し、遮断された冠状動脈に移植して遮断部位周辺の血液を新規に取り付けた血管によって送る外科的手順である。本発明の化合物は、この手順後の血管収縮リスクの低減で役立つ。
【０２２４】
虚血／再灌流傷害は、一定期間の虚血後に血液供給を組織に戻す場合に生じる組織損傷である。血液からの酸素および栄養素の不在により、循環の回復が正常機能の回復よりもむしろ酸化ストレスの誘導によって炎症および酸化的損傷を起こす状態を生じる。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、再灌流傷害の処置で有用である。いくつかの実施形態では、再灌流傷害は心臓麻痺後の傷害である。いくつかの実施形態では、再灌流傷害は血管形成術後の傷害である。
【０２２５】
ｂ．脳
一過性虚血発作または小卒中（ｍｉｎｉ−ｓｔｒｏｋｅ）は、血流の閉塞に原因する脳への血流の短期間の妨害である。実施例１０は、Ｍａｓ受容体シグナル伝達の阻害が一過性虚血性卒中に関連する脳損傷を軽減することを示す。したがって、Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、一過性虚血発作およびその症状の処置で役立つ。
【０２２６】
卒中は、脳が適量の酸素添加血液を受けとれず、通常、虚血（大脳の血管の遮断に起因する）または出血に原因する事象である。本発明の化合物は、卒中およびその症状の処置で有用である。さらに、これらの化合物は、卒中または小卒中の再発リスクの低減で有用である。
【０２２７】
したがって、本発明の化合物は、脳における閉塞または血流の低下の間および／またはその後の神経保護の提供ならびに１つもしくは複数の以下のＭａｓ受容体媒介障害の処置で有用である：卒中、脳発作、神経保護、脳虚血（血栓性、塞栓性、および低灌流性）、限局性または多巣性脳虚血、全脳虚血、虚血性脳傷害、急性虚血性脳損傷、急性虚血性脳傷害、脳梗塞、脳再灌流傷害、脳低酸素症、大脳再灌流傷害、ニューロン再灌流傷害、虚血性神経学的障害、虚血性脳損傷、大脳低酸素症、大脳虚血、大脳虚血性傷害、低酸素性虚血性脳傷害、無酸素性脳傷害、無酸素性脳損傷、無酸素性脳症、皮質下虚血性鬱病、もやもや病、および心肺停止。
【０２２８】
ｃ．生殖系
勃起障害は、男性被験体の通常の性行為のための陰茎勃起の発生またはその維持の不能である。陰茎勃起は、陰茎内の海綿様体である海綿体へ血液が滲入して保持される水力学的作用である。勃起障害は、勃起が困難である場合に示される。Ｍａｓ受容体は海綿体で発現し、Ｍａｓ受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストの血管拡張性がこれらを勃起障害処置で有用にする。
【０２２９】
ｄ．腸
大腸および小腸の両方も虚血の影響を受け得る。虚血性大腸炎は、大腸の炎症および傷害が体循環（例えば、低血圧）または局所的要因（血管の収縮または血塊など）の変化に通常原因する不適切な血液供給に起因する病状である。小腸の虚血は腸間膜虚血と呼ばれる。本発明の化合物は、大腸および小腸の両方の虚血の軽減で有用である。
【０２３０】
ｅ．肢−末梢血管疾患
急性肢虚血は、肢への血流の欠損または減少に原因する。急性肢虚血は、通常、末梢血管疾患を基礎疾患とする被験体の動脈の塞栓症または血栓症のいずれかに起因する。脚の遮断により、活動時の下肢痛または痙攣（跛行）、皮膚の変色、びらんまたは潰瘍、および脚の疲労感を生じ得る。循環の全喪失により、肢の壊疽および喪失が起こり得る。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは血流を改善し、それにより、処置を必要とする被験体の急性肢虚血の発症リスクを処置することができる。
【０２３１】
ｆ．腎臓
腎動脈狭窄症は、腎動脈直径の減少である。結果として起こる腎臓への血流の制限により、腎血管性高血圧症（ＲＶＨＴ）と呼ばれる腎臓機能の障害および高血圧が生じ得る。腎動脈狭窄症はＲＶＨＴの主因であり、米国におけるおよそ５０００万の高血圧症の症例の１％〜１０％を占める。腎血管性高血圧症は一方の腎臓の動脈が狭窄する場合に起こり、腎不全は両方の腎臓が狭窄する場合に起こる。両腎臓への血流の低下は、漸増的に腎機能を損なわせる。実施例９は、Ｍａｓインバースアゴニストが虚血再灌流傷害後の腎臓機能を保護し得ることを証明している。したがって、本発明の化合物は、腎臓へのまたは腎臓における血流の改善で有用である。さらに、Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、および腎不全の処置またはその発症リスクの低減で役立つ。さらに、本明細書中に記載の化合物はまた、慢性腎疾患および糖尿病性腎症ならびにその症状の処置で有用である。
【０２３２】
したがって、本発明の化合物は、腎臓における閉塞または血流の低下の間および／またはその後の腎保護／腎臓保護の提供で、ならびに１つもしくは複数の以下のＭａｓ受容体媒介障害の処置で有用である：腎症、ネフローゼ症候群、閉塞腎症、閉塞性腎症、糖尿病性腎症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎虚血、腎虚血傷害、腎虚血−再灌流傷害、腎再灌流傷害、急性腎傷害、急性腎臓傷害、急性腎不全、急性腎臓不全、急性尿細管壊死、造影剤腎症、慢性腎疾患、慢性腎不全、慢性腎機能不全、末期腎疾患、末期腎不全、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、糖尿病および糖尿病性腎臓疾患、尿崩症、ファブリー病、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、高血圧および腎臓疾患、ＩｇＡ腎症（ベルジェ病）、間質性腎炎、狼瘡、悪性高血圧症、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、子癇前症、多発性動脈炎、蛋白尿、腎動脈狭窄症、腎梗塞、逆流性腎症、強皮症腎クリーゼ、結節硬化症、およびワルファリン関連腎症。
【０２３３】
２．カルシウムシグナル伝達の阻害
Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストはまた、予防的処置および治療上の処置で有用であり、細胞内のカルシウムシグナル伝達を低減するまたは阻害するあるいは細胞による不適切なカルシウム処理を修正するそれらの能力がその理由の一部である。
【０２３４】
Ｍａｓ受容体はＧｑ共役受容体である。Ｍａｓ受容体の刺激により、細胞内区画に貯蔵されたカルシウムが放出される。心筋細胞（ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｃｙｔｅ）の収縮性は、細胞内カルシウム濃度の変化によって調節される。心筋細胞による不適切なカルシウム処理により、不適切な収縮活動がもたらされ得る。さらに、細胞内区画からの不適切なカルシウム放出により、心不整脈、心筋層の病理学的構造の変化、およびアポトーシスなどの状態を生じ得る。Ｍａｓ受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストは、細胞によるカルシウムシグナル伝達および／または処理の不適切な調節から生じる任意の疾患もしくは障害またはその症状の処置で有用である。
【０２３５】
ａ．不整脈
不整脈は、心拍の速度または心拍の律動の問題である。不整脈の間、心臓は、速過ぎるか遅すぎるか不規則なリズムで拍動し得る。速過ぎる心拍は頻拍と呼ばれる。遅すぎる心拍は徐脈と呼ばれる。心拍（ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ）が速過ぎるか、遅すぎるか、不規則である場合、心臓は身体に十分な血液を供給することができないかもしれない。血流不足によって脳、心臓、および他の臓器を損傷し得る。いくつかの公知の不整脈型が存在する（上室性不整脈、心室性不整脈、および徐脈性不整脈など）。
【０２３６】
上室性不整脈は、心房または房室結節で開始される頻拍であり、心房細動、心房粗動、発作性上室性頻拍、およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群が含まれる。心房細動（毎年およそ２００万人の米国人が罹患する状態）は、最も一般的な種類の不整脈である。この状態では、心房（心臓の上室）が電気信号を急速に発し、その信号によって通常の収縮よりもむしろふるえを引き起こす。結果として異常に速く非常に不規則な心拍動が起こる。
【０２３７】
心室性不整脈は、心室（心臓の下室）に由来する異常に急速な心臓律動である。心室性不整脈には心室性頻拍および心室細動が含まれ、これらは共に心臓発作に最も一般的に関連する生命を危うくする不整脈である。
【０２３８】
徐脈性不整脈は、心拍が正常時よりも遅い不整脈である。心拍が非常に遅い場合、十分な血液が脳に到達しない。
【０２３９】
虚血心筋の再灌流は、生命を危うくする再灌流不整脈の発生で重要な役割を果たし得る。再流は冠状動脈攣縮の突然の停止の結果としてか細胞虚血の生成物の洗い出しを伴う血小板凝集物の除去の際に生じ得、物質の放出が一過性であるが強い不整脈惹起効果を発揮して再灌流不整脈を生じる。
【０２４０】
Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、不整脈の処置および／または不整脈発生の尤度の低減で有効であり、不整脈の症状の処置でも有効である。
【０２４１】
ｂ．アポトーシス
アポトーシスは、正常な発達および心血管疾患が含まれるいくつかの疾患の病態発生の重要な構成要素である。カルシウムレベルは、心筋細胞のアポトーシスで重要な役割を果たす。Ｍａｓ受容体を介したシグナル伝達は貯蔵カルシウムを動員し、細胞内の遊離カルシウム（ｆｅｅ  ｃａｌｃｉｕｍ）の上昇によってアポトーシスを誘導する。Ｍａｓ受容体のインバースアゴニストおよびアンタゴニストは、細胞死からの心筋層の保護で有用である。
【０２４２】
３．炎症性障害、自己免疫障害、および関連する状態
炎症は、有害刺激（病原体、損傷細胞、または刺激物質など）に対する脈管組織の複雑な生物学的応答である。傷害後または特定の状態では炎症は正常で健康な応答であるが、身体自体の細胞または組織の免疫系攻撃を生じる炎症もまた異常な炎症を引き起こし得、それにより、慢性疼痛、発赤、腫脹、硬直、および正常組織の損傷を生じる。慢性炎症として公知の長期炎症は、多数の疾患（枯草熱、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、さらにはがん（例えば、胆嚢癌）など）を生じ得る。Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト（本明細書中に記載のものなど）は、炎症性障害ならびに炎症に関連する状態の処置および／または防止で有用である。
【０２４３】
炎症性障害は、一般に、特定のサイトカインレベルの上昇に関連する。サイトカインには、インターロイキン（ＩＬ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、ケモカイン（白血球の炎症部位への移動を指示するタンパク質）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）が含まれる。炎症の増大に関連するサイトカインは「炎症促進性サイトカイン」と呼ばれ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＴＮＦα、分泌型リンホトキシンα（ＴＮＦβ）、リンホトキシンβ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、リンホトキシンαβ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ２７リガンド、４−１ＢＢリガンド、Ｏｘ４０リガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＷＥＡＫ、ＴＲＡＭＰ、ＣＸＣケモカイン（例えば、Ｌ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＰＦ−４、ＩＰ−１０、およびＭｉｇ）、およびＣＣケモカイン（例えば、エオタキシン、エオタキシン−２、およびＭＣＰ−４）が含まれる。本発明の化合物は、少なくとも一部がかかる炎症促進性サイトカインレベルの低下による炎症の処置または防止で有用である。
【０２４４】
例えば、本明細書中に記載の化合物を使用して炎症性障害（腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）によって媒介される炎症性傷害など）を処置することができる。Ｍａｓ受容体遺伝子発現は、マクロファージなどの炎症性免疫細胞によるＴＮＦα発現と相関する（実施例６）。ＴＮＦαは、免疫の、炎症の、細胞増殖の、および線維症のメディエーターとして同定されているサイトカインである。このメディエーターは、炎症滑膜組織に大量に存在し、自己免疫の病理発生で重要な役割を果たす（Ｂｌａｃｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２：２４１−２５０（１９９７））。ＴＮＦαレベルの上昇したレベルは、多数の炎症性疾患（敗血症および関節リウマチなど）に関連している。関節リウマチは、複数の末梢関節に影響を及ぼす慢性炎症性障害である。ＴＮＦαおよび他の炎症促進性サイトカインの過剰発現が関節炎患者で認められている（Ｆｅｌｄｍａｎｎら、Ｐｒｏｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｓ  ４：２４７−５５（１９９２））。さらに、ヒトＴＮＦαを過剰発現するトランスジェニック動物は、疾患に関連する多数の特徴を有するびらん性多発性関節炎を発症する（Ｋｅｆｆｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０（１３）：４０２５−３１（１９９１））。抗ＴＮＦα抗体療法（リツキシマブ）の成功によって疾患管理が変様した（Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０（２５）：２５７２−８１（２００４））。現在、本発明の化合物がＴＮＦαレベルを低下させることができることが見出され（実施例７を参照のこと）、周知の炎症動物モデル（カラギーナン誘発炎症足部腫脹モデル）において炎症の軽減に有効であることも示されている（実施例８を参照のこと）。本発明の化合物のＴＮＦαレベルを低下させる能力を考慮すると、Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、ＴＮＦα関連障害（以下などであるが、これらに限定されない）の処置で有利である：
（Ａ）急性および慢性の免疫および自己免疫病変（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、甲状腺炎（ｔｈｙｒｏｉｄｏｓｉｓ）、移植片対宿主病、強皮症、真性糖尿病、およびグレーブス病など）；
（Ｂ）感染症（敗血症症候群、悪液質、敗血症性ショック、内毒素性ショック、急性もしくは慢性細菌感染に起因する循環虚脱およびショック、急性および慢性寄生虫病および／または感染症、細菌、真菌、またはウイルス感染（ＡＩＤＳなど）（悪液質、自己免疫障害、エイズ認知症複合症、および感染症の症状が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない）；
（Ｃ）炎症性疾患（慢性炎症性病変および脈管炎症性病変（慢性炎症性病変（サルコイドーシス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性硬化症、乾癬、皮膚筋炎、多発性筋炎（ｐｏｌｙｏｍｙｏｓｉｔｉｓ）など）および脈管炎症性病変（播種性血管内凝固、アテローム性動脈硬化症、および川崎病の病変などであるが、これらに限定されない）が含まれる）など）；
（Ｄ）神経変性疾患（脱髄疾患（多発性硬化症および急性横断脊髄炎など）；錐体外路および小脳の障害（皮質脊髄系の病変；基底核の障害または小脳の障害など）；運動亢進障害（ハンチントン舞踏病および老年性舞踏病など）；薬物誘発性運動障害（ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬物が誘発する運動障害など）；運動低下障害（パーキンソン病など）；進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅｏ  ｐａｌｓｙ）；小脳および脊髄小脳性の障害（小脳の構造的病変（ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｌｅｓｉｏｎ）など）；脊髄小脳性変性症（脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性、多系統変性症（メンセル、デジュリーヌ・トーマ、シャイ・ドレーガー、およびマシャド・ジョセフ）；および全身性障害（レフスム病、無βリポタンパク質血症（ａｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｍｉａ）、運動失調症、毛細血管拡張症、およびミトコンドリア多系統障害）；脱髄性コア障害（多発性硬化症、急性横断脊髄炎など）；運動単位障害（神経原性筋萎縮（前角細胞変性（筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症など））、アルツハイマー病、中年期ダウン症候群、びまん性レヴィ小体病、レヴィ小体型老年認知症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、慢性アルコール中毒症、クロイツフェルト・ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、および拳闘家認知症など）、またはその任意の亜群が含まれるが、これらに限定されない）；
（Ｅ）ＴＮＦ分泌性腫瘍が関与する悪性病変またはＴＮＦが関与する他の悪性疾患（白血病（急性、慢性骨髄性、慢性リンパ球性、および／または骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））；リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫（バーキットリンパ腫または菌状息肉症）など））などであるが、これらに限定されない）；および
（Ｆ）アルコール性肝炎。
【０２４５】
本発明の化合物は、ＩＬ−１関連障害の処置および／または防止で同様に有用である。特定の実施形態では、ＩＬ−１関連障害には、（ａ）炎症性疾患（骨関節炎、膵炎、および喘息など）；（ｂ）自己免疫疾患（糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、関節リウマチ、強皮症、および白斑病など）；および（ｃ）感染症（敗血症および敗血症性ショックなど）が含まれる。
【０２４６】
サイトカインＩＬ−６は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１に対するその影響によって一部が炎症促進性サイトカインとして作用する。したがって、本発明の化合物はまた、ＩＬ−６関連障害（自己免疫疾患および慢性炎症性増殖性疾患など）の処置で有用である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、関節リウマチ、全身性発症若年性慢性関節炎、骨粗鬆症、乾癬、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、鬱病、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、および前立腺がんの処置および／または防止で有用である。
【０２４７】
本発明の化合物はまた、他の炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＴＮＦβ、リンホトキシンβ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、リンホトキシンαβ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ２７リガンド、４−１ＢＢリガンド、Ｏｘ４０リガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＷＥＡＫ、ＴＲＡＭＰ、ＣＸＣケモカイン（例えば、Ｌ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＰＦ−４、ＩＰ−１０、およびＭｉｇ）、およびＣＣケモカイン（例えば、エオタキシン、エオタキシン−２、およびＭＣＰ−４）など）の無秩序な発現および／または活性に関連する障害を処置および／または防止するのに有用である。
【０２４８】
Ｍａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト（本明細書中に記載のものなど）は、自己免疫障害および自己炎症性障害の処置および／または防止で有用である。自己免疫障害は、免疫系が健康な身体組織を誤って攻撃して破壊する場合に起こる状態である。自己免疫障害により、１つもしくは複数の種類の身体組織の破壊；臓器の異常成長；および／または臓器機能の変化が起こり得る。自己炎症性疾患は、自己免疫疾患と異なる比較的新規の疾患カテゴリーである。しかし、自己免疫疾患および自己炎症性疾患は、両障害群が身体の自身の組織を攻撃する免疫系に起因することおよびそれによって炎症も増大するという点で共通の特徴を共有する。
【０２４９】
本発明の化合物は、１つもしくは複数の以下の炎症性障害、自己免疫障害、および／または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患に関連する障害の処置で有用である：尋常性ざ瘡、成人呼吸急迫症候群、アレルギー、アレルギー喘息、アルツハイマー病、アミロイド症、強直性脊椎炎、喘息、気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性鼻炎、自己免疫性溶血性貧血、黒色表皮腫、アレルギー性接触皮膚炎、アジソン病、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、全身性脱毛症、アミロイド症、過敏症様紫斑病、アナフィラキシー様反応、再生不良性貧血、遺伝性血管浮腫、特発性血管浮腫、頭蓋動脈炎、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、喘息、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、細菌性敗血症性ショック、細菌性中毒性ショック、ベーチェット病、ベルジェ病、バーガー病、気管支炎、水疱性天疱瘡、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性移植片対宿主病、カプラン症候群、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、心臓炎、セリアック病、セリアックスプルー；シャーガス病、チェディアック・東症候群、チャーグ・ストラウス病、慢性再発性ブドウ膜炎、コーガン症候群、寒冷凝集素病、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、クリオグロブリン血症、特発性線維化肺胞炎、遅延型過敏症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、真性糖尿病、ダイアモンド・ブラックファン症候群、ディジョージ症候群、円板状エリテマトーデス、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、上強膜炎、持久性隆起性紅斑（ｄｒｙｔｈｅｍａ  ｅｌｅｖａｔｕｍ  ｄｉｕｔｉｎｕｍ）、輪郭状紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、家族性アミロイドポリニューロパシー、家族性地中海熱、フェルティ症候群、肺線維症、アナフィラキシー様糸球体腎炎、自己免疫性糸球体腎炎、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、移植後糸球体腎炎、膜性糸球体症、グッドパスチャー症候群、免疫媒介顆粒球減少症、移植片対宿主病、環状肉芽腫、アレルギー性肉芽腫症、肉芽腫性筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、新生児溶血性疾患、特発性ヘモクロマトーシス、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ  ｐｕｒｐｕｒａ）、慢性活動性および慢性進行性肝炎、組織球症Ｘ、好酸球増多症候群、過敏症、特発性血小板減少性紫斑病、免疫欠損、分類不能型免疫不全、間質性膀胱炎、ヨブ症候群、若年性関節リウマチ（若年性慢性関節炎）、川崎病、角膜炎、乾性角結膜炎、ランドリー・ギラン・バレー・ストロール症候群、癩腫癩、レフレル症候群、狼瘡、ライエル症候群、ライム病、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ増殖性疾患、マラリア、髄膜炎、全身性肥満細胞症、混合性結合組織病、多発性単神経炎、マックル・ウェルズ症候群、皮膚粘膜リンパ節症候群、皮膚粘膜リンパ節症候群、多中心性細網組織球症、多発性硬化症、重症筋無力症、菌状息肉症、骨髄増殖性障害、ネフローゼ症候群、卵巣がん、再発性卵巣がん（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｖａｒａｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、オーバーラップ症候群、皮下脂肪組織炎、発作性寒冷血色素尿症、発作性夜間血色素尿症、骨盤内炎症性疾患、類天疱瘡、天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、鳩飼病、プラズマ細胞腫、肺炎、結節性多発性動脈炎、難治性多発性骨髄��、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、特発性（ｄｉｏｐａｔｈｉｃ）多発神経炎、子癇前症／子癇、原発性胆汁性肝硬変、全身性硬化症、進行性全身性硬化症（強皮症）、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、肺胞蛋白症、肺線維症、レイノー現象／症候群、ライデル甲状腺炎、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｃｈｒｏｎｄｒｉｔｉｓ）、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強膜炎、硬化性胆管炎、血清病、セザリー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、スティル病、亜急性硬化性汎脳炎、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、腫瘍の増殖および転移、潰瘍性大腸炎、分類不能結合組織病、慢性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、ブドウ膜炎、脈管炎、全身性壊死性血管炎、ＡＩＤＳでのウイルス複製、白斑、ウェーバー・クリスチャン病、ウェゲナー肉芽腫症、およびヴィスコット・オールドリッチ症候群。
【０２５０】
本発明の１つの態様は、各々を任意選択的に治療有効量の第２の医薬品と組み合わせた治療有効量の：Ａ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；Ｃ）本発明の組成物；Ｄ）本発明の医薬製品；またはＥ）本発明の薬学的組成物を、必要とする個体に投与するか必要とする個体に処方する工程を含む、以下：１）個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置；２）個体における血管拡張によって緩和される障害の処置；３）個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置；４）個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置；５）個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置；６）個体における血管形成術後の血塊形成の処置；７）個体における血塊形成に起因する傷害の軽減；８）個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減；９）個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置；１０）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害の処置；１１）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置；１２）個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置；１３）個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置；１４）個体における不整脈の処置；１５）個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置；１６）個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置；１７）個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置；１８）個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置；１９）個体における炎症性障害の処置；２０）個体における神経保護の提供のため；および２１）個体における腎臓保護の提供のため、のうちの１つもしくは複数から選択される方法に関する。
【０２５１】
本発明の１つの態様は、以下：１）個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置；２）個体における血管拡張によって緩和される障害の処置；３）個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置；４）個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置；５）個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置；６）個体における血管形成術後の血塊形成の処置；７）個体における血塊形成に起因する傷害の軽減；８）個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減；９）個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置；１０）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害の処置；１１）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置；１２）個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置；１３）個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置；１４）個体における不整脈の処置；１５）個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置；１６）個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置；１７）個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置；１８）個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置；１９）個体における炎症性障害の処置；２０）個体における神経保護の提供のため；および２１）個体における腎臓保護の提供のため、のうちの１つもしくは複数から選択される医薬の製造における、各々を任意選択的に第２の医薬品と組み合わせたＡ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；またはＣ）本発明の組成物の使用に関する。
【０２５２】
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、それぞれ第２の医薬品と任意選択的に組み合わせた、Ａ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；Ｃ）本発明の組成物；Ｄ）本発明の医薬製品；またはＥ）本発明の薬学的組成物に関連する。
【０２５３】
本発明の１つの態様は、以下：１）個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置；２）個体における血管拡張によって緩和される障害の処置；３）個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置；４）個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置；５）個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置；６）個体における血管形成術後の血塊形成の処置；７）個体における血塊形成に起因する傷害の軽減；８）個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減；９）個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置；１０）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害の処置；１１）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置；１２）個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置；１３）個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置；１４）個体における不整脈の処置；１５）個体における虚血再灌流性不整脈の処置；１６）個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置；１７）個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置；１８）個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置；１９）個体における炎症性障害の処置；２０）個体における神経保護の提供のため；および２１）個体における腎臓保護の提供のため、のうちの１つもしくは複数から選択される処置方法で使用するための、各々を任意選択的に第２の医薬品と組み合わせたＡ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；Ｃ）本発明の組成物；Ｄ）本発明の医薬製品；またはＥ）本発明の薬学的組成物に関する。
【０２５４】
本発明の１つの態様は、以下：１）個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置；２）個体における血管拡張によって緩和される障害の処置；３）個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置；４）個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置；５）個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置；６）個体における血管形成術後の血塊形成の処置；７）個体における血塊形成に起因する傷害の軽減；８）個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減；９）個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置；１０）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害の処置；１１）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置；１２）個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置；１３）個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置；１４）個体における不整脈の処置；１５）個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置；１６）個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置；１７）個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置；１８）個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置；１９）個体における炎症性障害の処置；２０）個体における神経保護の提供のため；および２１）個体における腎臓保護の提供のため、のうちの１つもしくは複数から選択される医薬の製造における、Ａ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；またはＣ）本発明の組成物と組み合わせた医薬品の使用に関する。
【０２５５】
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、Ａ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；Ｃ）本発明の組成物；Ｄ）本発明の医薬製品；またはＥ）本発明の薬学的組成物と組み合わせた医薬品に関連する。
【０２５６】
本発明の１つの態様は、以下：１）個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置；２）個体における血管拡張によって緩和される障害の処置；３）個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置；４）個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置；５）個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置；６）個体における血管形成術後の血塊形成の処置；７）個体における血塊形成に起因する傷害の軽減；８）個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減；９）個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置；１０）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害の処置；１１）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置；１２）個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置；１３）個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置；１４）個体における不整脈の処置；１５）個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置；１６）個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置；１７）個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置；１８）個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置；１９）個体における炎症性障害の処置；２０）個体における神経保護の提供のため；および２１）個体における腎臓保護の提供のため、のうちの１つもしくは複数から選択される処置方法で使用するための、Ａ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；Ｃ）本発明の組成物；Ｄ）本発明の医薬製品；またはＥ）本発明の薬学的組成物と組み合わせた医薬品に関する。
【０２５７】
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、各々がＡ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；またはＣ）本発明の組成物を含み、第２の医薬品と組み合わせた薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関連する。
【０２５８】
本発明の１つの態様は、以下：１）個体におけるＭａｓ受容体媒介障害の処置；２）個体における血管拡張によって緩和される障害の処置；３）個体における血管緊張低下によって緩和される障害の処置；４）個体における血管収縮の阻害によって緩和される障害の処置；５）個体における正常な血流の促進によって緩和される障害の処置；６）個体における血管形成術後の血塊形成の処置；７）個体における血塊形成に起因する傷害の軽減；８）個体における血管形成術後の血塊形成に起因する傷害の軽減；９）個体における冠動脈バイパス手術後の血管収縮の処置；１０）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流傷害の処置；１１）個体における冠動脈バイパス手術の間および／またはその後の虚血再灌流心筋傷害の処置；１２）個体における細胞内のカルシウムシグナル伝達の阻害によって緩和される障害の処置；１３）個体における細胞による不適切なカルシウム処理の修正によって緩和される障害の処置；１４）個体における不整脈の処置；１５）個体における虚血再灌流誘発性不整脈の処置；１６）個体における再灌流誘発性心筋傷害の処置；１７）個体における再灌流誘発性心筋細胞傷害の処置；１８）個体における再灌流誘発性心筋細胞の細胞死の処置；１９）個体における炎症性障害の処置；２０）個体における神経保護の提供のため；および２１）個体における腎臓保護の提供のため、のうちの１つもしくは複数から選択される処置方法で使用するための、第２の医薬品と組み合わせた、各々がＡ）本発明の化合物；Ｂ）本発明の結晶形態；またはＣ）本発明の組成物を含む薬学的組成物、製剤、単位投薬形態、およびキットから選択される医薬製品に関する。
【０２５９】
本発明の１つの態様は、本発明の医薬製品；本発明の方法；または本発明の医薬品に関し、ここで、医薬製品は薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製品は製剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬製品は単位投薬形態を含む。いくつかの実施形態では、医薬製品はキットを含む。いくつかの実施形態では、医薬製品は組み合わせ調製物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製品はツインパックを含む。
【０２６０】
本発明の１つの態様は、本発明の方法；本発明の使用；本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；本発明の薬学的組成物；または本発明の医薬品に関し、ここで、化合物または結晶形態、および医薬品または第２の医薬品を、同時、個別、または逐次的に投与する。いくつかの実施形態では、化合物または結晶形態、および医薬品または第２の医薬品を同時に投与する。いくつかの実施形態では、化合物または結晶形態、および医薬品または第２の医薬品を個別に投与する。いくつかの実施形態では、化合物または結晶形態、および医薬品または第２の医薬品を逐次的に投与する。
【０２６１】
特定の併用療法およびこれに関連する医薬品
本明細書中に記載のインバースアゴニストおよびアンタゴニストを、処置すべき状態の処置で有用であることが公知である１つもしくは複数の薬剤と組み合わせることができる。これらの薬剤を、本発明のＭａｓ受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニストを有する単一の薬学的組成物として被験体に投与するために製剤化することができるか、個別の組成物として製剤化することができる。これらの組成物を、被験体に、個別に、同時に、または逐次的に投与することができる。
【０２６２】
したがって、本発明の別の態様は、本明細書中に記載のように１つもしくは複数のさらなる医薬品と組み合わせた治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を、投与を必要とする個体に投与する工程を含む、特に心臓、脳、腎臓、および生殖系の疾患または障害の処置または緩和方法、ならびに／またはその症状の改善方法を含む。
【０２６３】
本発明の１つの態様は、本発明の組成物；本発明の方法；本発明の医薬製品；本発明の薬学的組成物；本発明の使用；本発明の化合物；本発明の結晶形態；または本発明の医薬品に関し、ここで、医薬品または第２の医薬品は、ＡＣＥインヒビター、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ニトラート、スタチン、アスピリン、抗血小板剤、アデノシン、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ５インヒビター、抗ＴＮＦ薬（すなわち、ＴＮＦの活性を阻害する薬剤）、および心停止液から選択される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はＡＣＥインヒビターである。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はβ遮断薬である。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はカルシウムチャネル遮断薬である。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は利尿薬である。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はニトラートである。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はスタチンである。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はアスピリンである。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は抗血小板剤である。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はアデノシンである。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はエンドセリン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品はＰＤＥ５インヒビターである。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は抗ＴＮＦ薬である。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は心停止液である。
【０２６５】
ＡＣＥインヒビターの非限定的な例には、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、カソキニン、ラクトキニン、およびラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ（例えば、プロバイオテックＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓによって産生されるかカゼイン由来のラクトトリペプチド）が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択されるＡＣＥインヒビターである：カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、カソキニン、ラクトキニン、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、およびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ。
【０２６６】
β遮断薬の非限定的な例には、非選択剤（アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールなど）；β１選択剤（アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、およびネビボロールなど）；β２選択剤（ブタキサミンおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）ブタン−２−オール（ＩＣＩ−１１８，５５１）など）；およびβ３選択剤（（Ｓ）−１−（２−エチルフェノキシ）−３−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）プロパン−２−オールオキサラート（ＳＲ５９２３０Ａ）など）が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択されるβ遮断薬である：アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ブタキサミン、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）ブタン−２−オール（ＩＣＩ−１１８，５５１）、および（Ｓ）−１−（２−エチルフェノキシ）−３−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）プロパン−２−オールオキサラート（ＳＲ５９２３０Ａ）。
【０２６７】
カルシウムチャネル遮断薬の非限定的な例には、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびプラニジピンなど）；フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬（ベラパミルおよびガロパミルなど）；ベンゾチアゼピンカルシウムチャネル遮断薬（ジルチアゼムなど）；および非選択性カルシウム遮断薬（ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリンなど）が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択されるカルシウムチャネル遮断薬である：アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリン。
【０２６８】
利尿薬の非限定的な例には、ループ利尿薬（フロセミド、エタクリン酸、トルセミド、およびブメタニドなど）；チアジド型利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）；炭酸脱水酵素インヒビター（アセタゾラミドおよびメタゾラミドなど）；カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、アミロライド、およびトリアムテレンなど）；カルシウム保持性利尿薬（チアジドなど）；浸透圧性利尿薬（マンニトールおよびグルコースなど）；および上限が低い（ｌｏｗ  ｃｅｉｌｉｎｇ）利尿薬（チアジドなど）；およびジギタリスが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択される利尿薬である：フロセミド、エタクリン酸、トルセミド、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、メタゾラミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｎｒｅｏｎａｔｅ）、アミロライド、トリアムテレン；チアジド、マンニトール、グルコース、およびジギタリスが含まれる。
【０２６９】
ニトラートの非限定的な例には、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、イソソルビド−５−モノニトラート、および四硝酸エリスリチルが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択されるニトラートである：亜硝酸アミル、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、イソソルビド−５−モノニトラート、および四硝酸エリスリチル。
【０２７０】
スタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択されるスタチンである：アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン。
【０２７１】
抗血小板薬の非限定的な例には、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ（登録商標））、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ（登録商標））、およびテマノグレルが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択される抗血小板剤である：クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、およびテマノグレル。
【０２７２】
エンドセリン受容体アンタゴニスト／インヒビターの非限定的な例には、ボセンタン、テゾセンタン、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３（すなわち、シクロ（Ｄ−ｔｒｐ−Ｄ−ａｓｐ−Ｌ−ｐｒｏ−Ｄ−ｖａｌ−Ｌ−ｌｅｕ））、およびＢＱ−７８８（すなわち、Ｎ−ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジノカルボニル−Ｌ−γ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＭｅＯＣＯ）−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＨ  ナトリウム塩）が含まれる。
【０２７３】
【化１３】
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いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択されるエンドセリン受容体アンタゴニストである：ボセンタン、テゾセンタン、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、およびＢＱ−７８８。
【０２７４】
ＰＤＥ５インヒビターの非限定的な例には、シルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびウデナフィルが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬品または第２の医薬品は、以下から選択されるＰＤＥ５インヒビターである：シルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびウデナフィル。
【０２７５】
ＴＮＦ活性を阻害する薬剤の非限定的な例には、小分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、ＴＮＦに特異的に結合する抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、またはドミナントネガティブＴＮＦ分子（ドミナントネガティブＴＮＦタンパク質またはドミナントネガティブＴＮＦタンパク質をコードする核酸など）が含まれる。ＴＮＦを阻害する薬剤とはＴＮＦが受容体を活性化する能力を阻害するがＴＮＦの受容体への結合を阻害しない薬剤であり得ると理解される。抗ＴＮＦ抗体には、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、Ｄ２Ｅ７（アダルミマブ；Ｈｕｍｉｒａ（商標））、セルトリズマブ（ＣＤＰ−８７０）、およびＣＤＰ−５７１が含まれる（例えば、Ｓａｎｄｂｏｒｎら、Ｇｕｔ  ５３（１０）：１４８５−１４９３（２００４）；Ｃｈｏｙら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４１（１０）：１１３３−１１３７（２００２）；およびＫａｕｓｈｉｋら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ５（４）：６０１−６０６（６）（２００５）を参照のこと）。可溶性ＴＮＦ受容体には、例えば、エタネルセプト（ｓＴＮＦ−ＲＩＩ：Ｆｃ；Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））が含まれる。例示的な抗ＴＮＦ治療は、例えば、米国特許第６，２７０，７６６号に記載されている。
【０２７６】
本発明の化合物を、心停止液と組み合わせて使用することもできる。本明細書中で使用される場合、心停止液または心筋保護液（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｓｉａ）は、心臓手術中に心停止を誘導するために心臓（大動脈基部または冠状動脈口狭窄など）に注入される溶液または輸送および最終的なレシピエントへの移植のために調製される心臓保存で用いる溶液である。本発明の化合物を、当該分野で公知の種々の心停止液と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、心停止液の塩化カリウム濃度は、約１５ｍｍｏｌ／Ｌ〜約３５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。いくつかの実施形態では、心停止液の塩化カリウム濃度は約２０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。心筋保護液の例には、Ｐｌｅｇｉｓｏｌ（商標）、Ｃｅｌｓｉｏｒ（登録商標）、Ｃｕｓｔｏｄｉｏｌ（登録商標）ＨＴＫ（ブレトシュナイダー心停止液）、ＣｏＳｔｏｒＳｏｌ（登録商標）（ウィスコンシン大学）溶液、セントトーマス病院溶液（ＳＴＨ）、および国立衛生研究所（ＮＩＨ）溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７７】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載の薬剤から選択される１つもしくは複数の薬剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、ならびに各々が式（Ｉ）の化合物を含む組成物、薬学的組成物、医薬、単位投薬形態、方法，化合物の使用、使用のための化合物、および医薬製品に関する。
【０２７８】
１つの実施形態は、個体における本明細書中に記載の障害の処置方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本明細書中に記載の薬剤から選択される１つもしくは複数の薬剤と組み合わせた治療有効量の：式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬、および／または式（Ｉ）の化合物を含む単位投薬形態を投与する工程を含む、方法に関する。
【０２７９】
１つの実施形態は、個体における本明細書中に記載の障害の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の薬剤から選択される１つもしくは複数の薬剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬、および／または式（Ｉ）の化合物を含む単位投薬形態の使用に関する。
【０２８０】
１つの実施形態は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法で使用するための、本明細書中に記載の薬剤から選択される１つもしくは複数の薬剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬、および／または式（Ｉ）の化合物を含む単位投薬形態に関連する。
【０２８１】
１つの実施形態は、本明細書中に記載の１つもしくは複数の障害の処置方法で使用するための、本明細書中に記載の薬剤から選択される１つもしくは複数の薬剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬、および／または式（Ｉ）の化合物を含む単位投薬形態に関連する。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、単独でまたは組成物、薬学的組成物、医薬、および／または単位投薬形態中のいずれかに存在する式（Ｉ）の化合物；ならびに１つもしくは複数の薬剤を、同時に、個別に、または逐次的に投与する。
【０２８３】
本発明の１つの態様は、上記化合物を第１の薬学的に許容され得るキャリアと混合して化合物の単位投薬形態を調製する工程；上記第２の医薬品を第２の薬学的に許容され得るキャリアと混合して第２の医薬品の単位投薬形態を調節する工程；および、上記化合物の単位投薬形態および上記第２の医薬品の単位投薬形態を、同時、個別、または逐次的使用のための、組み合わせ単位投薬形態に組み合わせる工程を含む、本発明の医薬製品の調製方法に関する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、第１の薬学的に許容され得るキャリアは、第２の薬学的に許容され得るキャリアと異なる。いくつかの実施形態では、異なる薬学的に許容され得るキャリアは、同一経路による投与に適切である。いくつかの実施形態では、異なる薬学的に許容され得るキャリアは、異なる経路による投与に適切である。いくつかの実施形態では、第１の薬学的に許容され得るキャリアは、第２の薬学的に許容され得るキャリアと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、実質的に同一の薬学的に許容され得るキャリアは経口投与に適切である。
【０２８５】
本発明の特定の適応症：
本発明の１つの態様は、本発明の方法；本発明の使用；本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；本発明の薬学的組成物；または本発明の医薬品に関し、ここで、Ｍａｓ受容体媒介障害は、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流傷害、心停止法後の再灌流傷害、血管形成術後の再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、非再灌流現象、高血圧症、肺高血圧症、不安症、一過性虚血発作、勃起障害、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、急性肢虚血、皮膚への血流減少に原因する皮膚変色、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎不全、慢性腎疾患、および糖尿病性腎症から選択される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は冠状動脈性心疾患である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害はアテローム性動脈硬化症である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は虚血である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は再灌流傷害である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は心停止法後の再灌流傷害である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は血管形成術後の再灌流傷害である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は狭心症である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は心筋梗塞である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は非再灌流現象である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は高血圧症である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は肺高血圧症である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は一過性虚血発作である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は勃起障害である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は虚血性大腸炎である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は腸間膜虚血である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は急性肢虚血である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は皮膚への血流減少に原因する皮膚変色である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は腎動脈狭窄症である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は腎血管性高血圧症である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は腎不全である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は慢性腎疾患である。いくつかの実施形態では、Ｍａｓ受容体媒介障害は糖尿病性腎症である。
【０２８７】
本発明の１つの態様は、不整脈の処置のためのまたは不整脈の処置方法における本発明の方法；本発明の使用；本発明の化合物；本発明の結晶形態；本発明の組成物；本発明の医薬製品；本発明の薬学的組成物；または本発明の医薬品に関する。いくつかの実施形態では、不整脈は頻拍である。いくつかの実施形態では、不整脈は徐脈である。いくつかの実施形態では、不整脈は上室性不整脈である。いくつかの実施形態では、上室性不整脈は、心房細動、心房粗動、発作性上室性頻拍、およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群から選択される。いくつかの実施形態では、不整脈は心室性不整脈である。いくつかの実施形態では、心室性不整脈は、心室性頻拍および心室細動から選択される。いくつかの実施形態では、不整脈は再灌流不整脈である。
【０２８８】
組成物および製剤
本発明の１つの態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。
【０２８９】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物に関する。
【０２９０】
本発明の１つの態様は、本発明の方法によって得られる組成物に関する。
【０２９１】
製剤を、任意の適切な方法、典型的には、活性化合物（複数可）を液体または微粉固体キャリアまたはその両方と必要な比率で均一に混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０２９２】
従来の賦形剤（結合剤、充填剤、許容され得る湿潤剤、錠剤化滑沢剤、および崩壊剤など）を、経口投与用の錠剤およびカプセル中で使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性または油性の懸濁液、およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルを使用して再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加物（懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる）、防腐剤、ならびに香味料および着色剤など）を、液体調製物に添加することができる。非経口投薬形態を、適切な液体ビヒクルへの本発明の化合物の溶解および凍結乾燥前の溶液の濾過滅菌または適切なバイアルまたはアンプルへの簡潔な充填および密封によって調製することができる。これらは、投薬形態調製のための当該分野で周知の多数の適切な方法のほんの数例である。
【０２９３】
本発明の化合物を、当業者に周知の技術を使用して薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書中に記述したもの以外の適切な薬学的に許容され得るキャリアが当該分野で公知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（編者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと）。
【０２９４】
予防または処置に使用するのために本発明の化合物を別の用途で未処理または純粋な化学物質として投与することができるが、薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む薬学的製剤または組成物として化合物または有効成分を存在させることが好ましい。
【０２９５】
薬学的製剤には、経口、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下が含まれる）、膣または非経口（筋肉内、皮下、および静脈内が含まれる）投与に適切か、吸入、吹送、または経皮パッチによる投与に適切な形態の薬学的製剤が含まれる。経皮パッチは、薬物の分解が最小の有効な様式で吸収させるように薬物を存在させることによって制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチは、不透過性の裏当て層、単一の感圧接着剤、および除去可能な剥離ライナーを有する保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチの製造に適切な技術を理解し、認識する。
【０２９６】
したがって、本発明の化合物を、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤と共に、薬学的製剤およびその単位投薬の形態に含めることができ、かかる形態で、固体（錠剤または充填カプセルなど）、または液体（溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、または液体を充填したカプセルなど）（全て経口用）として、直腸投与のための坐剤の形態で；または非経口（皮下が含まれる）用の滅菌注射液の形態で使用することができる。かかる薬学的組成物およびその単位投薬形態は、従来の成分を従来の比率で、さらなる活性化合物または基本成分ありまたはなしで含むことができ、かかる単位投薬形態は、意図する毎日の投薬量の使用範囲に見合った任意の適切な有効量の有効成分を含むことができる。
【０２９７】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物を、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製する。かかる投薬単位の例は、従来の添加物（ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンなど）；結合剤（結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど）；崩壊薬（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムなど）；および滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）を有するカプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。有効成分を、組成物として注射によって投与することもでき、ここで、例えば、食塩水、デキストロース、または水を、適切な薬学的に許容され得るキャリアとして使用することができる。
【０２９８】
本発明の化合物ならびにその溶媒和物、水和物、および他の生理学的に機能的な誘導体を、薬学的組成物中の有効成分として、特にＭａｓ受容体調節因子として使用することができる。「薬学的組成物」の文脈で定義される用語「有効成分」は、薬学的利益を与えないと一般に認識される「不活性成分」と対照的に、主な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の成分をいう。
【０２９９】
本発明の化合物を使用する場合の用量は、広範な限度内でかつ、慣習および医師に公知である場合に変化し得、個別の症例における個別の条件に合わせるべきである。用量は、例えば、処置すべき疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、急性もしくは慢性病状を処置するのかまたは予防するのかどうか、またはさらなる活性化合物を本発明の化合物に加えて投与するのかどうかに依存する。本発明の代表用量には、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。特に比較的多くの量が必要と見なされる場合（例えば、２、３、または４用量）、複数回用量を１日の間に投与することができる。個体に応じておよび患者の医師または介護者から適切と見なされる場合、本明細書中に記載の用量から上または下に逸脱する必要があり得る。
【０３００】
処置に使用するのに必要な有効成分、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩とだけでなく投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態にも応じて変化し、最終的には、担当医師または臨床家の裁量に委ねられる。一般に、当業者は、モデル系、典型的には動物モデルで得たｉｎ  ｖｉｖｏデータを別のもの（ヒトなど）に外挿する方法を理解している。いくつかの状況下では、これらの外挿は、単に動物モデルの体重の、別のもの（哺乳動物、好ましくはヒトなど）との比較に基づき得るが、より頻繁には、これらの外挿は、単なる体重に基づくのではなく、むしろ種々の因子を組み込む。代表的な因子には、患者の型、年齢、体重、性別、食事、および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的検討事項（特定の使用化合物の活性、有効性、薬物動態学的プロフィール、および毒性プロフィールなど）、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性の病状が処置されるかまたは予防されるかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に追加するか薬物組み合わせの一部として投与されるかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物を用いた病状処置のための投薬レジメンを、上記で引用した種々の因子にしたがって選択する。したがって、使用される実際の投薬レジメンは広範に変化し得、したがって、好ましい投薬レジメンから逸脱し得る。当業者は、これらの典型的範囲外の投薬量および投薬レジメンを試験することができ、必要に応じて、本発明の方法で使用することができると認識する。
【０３０１】
所望の用量は、単回用量でか分割用量として適切な間隔で（例えば、１日当たり２回、３回、４回、またはそれを超える回数のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ））都合よく提供し得る。サブ用量自体を、例えば、多数の個別の大まかに間隔を開けた投与にさらに分割することができる。日用量を、特に比較的大量に投与する場合に、適当とみなされる場合、数回（例えば、２、３、または４回）の投与に分割することができる。適切な場合、各挙動に応じて、示した日用量の上または下に逸脱することが必要であり得る。
【０３０２】
本発明の化合物を、多種多様な経口および非経口投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは水和物のいずれかを含むことができることが当業者に明らかである。
【０３０３】
本発明の化合物からの薬学的組成物の調製のために、選択される適切な薬学的に許容され得るキャリアは、固体、液体、または両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体キャリアは、希釈剤、香味物質、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つもしくは複数の物質であり得る。
【０３０４】
粉末では、キャリアは、微粉化活性成分と混合した微粉化固体である。
【０３０５】
錠剤では、活性成分を、適切な比率で必要な結合能力を有するキャリアと混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【０３０６】
粉末および錠剤は、種々のパーセンテージの量の活性化合物を含むことができる。粉末または錠剤における代表的な量は０．５％〜約９０％の活性化合物を含むことができるが、当業者は、この範囲外の量が必要である場合を知っている。粉末および錠剤に適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオバターなどである。用語「調製物」は、キャリアありまたは無しの活性成分がキャリアに囲まれており、したがって、活性成分と関連しているカプセルを提供するキャリアとしてのカプセル化材料を用いた活性化合物の製剤をいう。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ、およびロゼンジを、経口投与に適切な固体形態として使用することができる。
【０３０７】
坐剤の調製のために、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物など）を最初に融解し、撹拌などによってその中で活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それにより固化させる。
【０３０８】
膣投与に適切な製剤は、有効成分に加えて当該分野で適切であることが公知のキャリアを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提供することができる。
【０３０９】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液（例えば、水または水−プロピレングリコール溶液）が含まれる。例えば、非経口注射液調製物を、ポリエチレングリコール水溶液を使用した溶液として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。そのうち、使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に使用する。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油（合成モノまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、脂肪酸（オレイン酸など）を、注射液の調製で使用する。
【０３１０】
したがって、本発明の化合物を、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または連続注入）による）のために製剤化することができ、防腐剤を添加したアンプル、プレフィルドシリンジ、少容量の輸液または複数回用量の容器の単位用量形態で提供することができる。薬学的組成物は、油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌された発熱因子なしの水）で構成するための、滅菌固体の無菌単離によるかまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
【０３１１】
本発明の化合物を、水溶液、水−アルコール溶液、固体懸濁液、乳濁液、リポソーム懸濁液、または再構成用のフリーズドライ粉末として製剤化することができる。かかる薬学的組成物を、直接投与することができるか、さらなる希釈／再構成のための混合物として投与することができる。投与経路には、静脈内ボーラス、静脈内注入、かん注、および点滴注入が含まれる。適切な溶媒には、水、アルコール、ＰＥＧ、プロピレングリコール、および脂質が含まれ、酸（例えば、ＨＣｌまたはクエン酸）を使用したｐＨ調整を使用して溶解性を増大させ、得られた組成物を当該分野で公知の適切な滅菌手順（無菌濾過など）に供することができる。いくつかの実施形態では、水性液剤のｐＨは約２．０〜約４．０である。いくつかの実施形態では、水性液剤のｐＨは約２．５〜約３．５である。
【０３１２】
経口での使用に適切な水性製剤を、活性成分の水への溶解または懸濁ならびに所望により適切な着色剤、フレーバー、安定剤、および増粘剤の添加によって調製することができる。
【０３１３】
経口使用に適切な水性懸濁液を、微粉化活性成分を粘稠性物質（天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤など）を有する水に分散させることによって作製することができる。
【０３１４】
使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換することを意図する固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、および可溶化剤などを含むことができる。
【０３１５】
表皮への局所投与のために、本発明による化合物を、軟膏、クリーム、またはローションとしてか、経皮パッチとして製剤化することができる。
【０３１６】
軟膏およびクリームを、例えば、適切な増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を使用して製剤化することができる。水性および油性の基剤を使用してローションを製剤化することができ、ローションは一般に１つもしくは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含む。
【０３１７】
口腔内への局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬剤を含むロゼンジ；不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に有効成分を含む香剤；および適切な液体キャリア中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０３１８】
液剤または懸濁剤を、従来の手段（例えば、ドロッパー、ピペット、またはスプレーを使用）によって鼻腔に直接適用する。製剤を、単回用量形態または複数回用量形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合、これを、患者による適切な所定の体積の液剤または懸濁剤の投与によって行うことができる。スプレーの場合、これを、例えば、定量噴霧式スプレーポンプによって行うことができる。
【０３１９】
気道への投与を、有効成分を適切な噴射剤と共に圧縮パック内に提供するエアロゾル製剤によって行うこともできる。これらを含む本発明の化合物または薬学的組成物をエアロゾルとして（例えば、鼻エアロゾルとして）または吸入によって投与する場合、これを、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプ式ネブライザー、吸入機器、定量吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用して行うことができる。エアロゾルとしての本発明の化合物の投与のための薬学的形態を、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。その調製のために、例えば、本発明の化合物の溶液または分散液を含む水、水／アルコール混合物、または適切な食塩水を、慣習的な添加物（例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤）、生物学的利用能増大のための吸収促進剤、可溶化剤、および分散剤など、および適切な場合、慣習的な噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなど）が含まれる）など）を使用して使用することができる。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含むことができる。薬物の用量を、定量バルブの提供によって調節することができる。
【０３２０】
気道への投与を意図する製剤（鼻腔内製剤が含まれる）では、化合物の粒径は、一般に小さい（例えば、約１０ミクロン以下）。かかる粒径を、当該分野で公知の手段（例えば、微粒子化）によって得ることができる。望ましい場合、有効成分の徐放を提供するのに順応した製剤を使用することができる。
【０３２１】
あるいは、有効成分を、乾燥粉末（例えば、化合物を含む適切な粉末基剤（ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）の粉末混合物）の形態で提供することができる。都合の良いことには、粉末キャリアは鼻腔でゲルを形成する。粉末組成物を、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたは粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパック中に、例えば単位用量形態で提供することができる。
【０３２２】
本発明の化合物を、急速溶解組成物または遅滞放出組成物を介して投与することもでき、ここで、組成物は、生分解性の急速溶解キャリアまたは遅滞放出キャリア（例えばポリマーキャリアなど）および本発明の化合物を含む。急速溶解または遅滞放出キャリアは当該分野で周知であり、キャリア中に活性化合物（複数可）を捕捉する複合体を形成するために使用され、適切な環境下で（例えば、水性、酸性、塩基性など）迅速またはゆっくり分解／溶解する。かかる粒子は、体液中で分解／溶解してその中の活性化合物（複数可）を放出するので有用である。かかる組成物中で使用される本発明の化合物、キャリア、または任意の賦形剤の粒径を、当業者に公知の技術を使用して最適に調整することができる。
【０３２３】
粒径は、製剤において重要な役割を果たし得る。粒子のサイズの減少を使用して、物理的特徴を改変することができる。粒径の減少により、単位体積あたりの粒子数および表面積の両方を増大させる。表面積の増加は、溶媒和速度を改善し、それにより、溶解性を改善することができる。さらに、粒径の減少は、低溶解性化合物の胃腸吸収を改善することができる。当該分野で公知の任意の方法（例えば、沈殿／結晶化、粉砕（機械的プロセスによるサイズ減少）など）によって粒径を減少させることができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと）。
【０３２４】
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態では、調製物は、適量の活性成分を含む単位用量に再分割される。単位投薬形態は、包装された調製物、個別量の調製物を含むパッケージ（パケット錠剤など）、カプセル、および粉末を含むバイアルまたはアンプルであり得る。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジ自体であり得るか、これらのうちのいずれかの適切な数を包装した形態であり得る。
【０３２５】
経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液剤は好ましい組成物である。
【０３２６】
本発明による化合物は、任意選択的に、薬学的に許容され得る非毒性の酸（無機酸および有機酸が含まれる）から調製した薬学的に許容され得る塩（薬学的に許容され得る酸付加塩が含まれる）として存在し得る。代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。カルボン酸官能基を含む特定の本発明の化合物は、任意選択的に、非毒性の薬学的に許容され得る金属カチオンおよび有機塩基由来のカチオンを含む薬学的に許容され得る塩として存在し得る。代表的な金属には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る金属はナトリウムである。代表的な有機塩基には、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−（クロロアミノ）ベンゾアート）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、およびプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−アミノベンゾアート）などが含まれるが、これらに限定されない。特定の薬学的に許容され得る塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）および“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００２）に列挙されている。
【０３２７】
酸付加塩を、直接的な化合物の合成生成物として得ることができる。あるいは、遊離塩基を、適切な酸および塩を含む適切な溶媒に溶解させ、溶媒の蒸発または別の方法で塩および溶媒の分離によって単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができる。
【０３２８】
本発明の化合物を、「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾されており、個体に投与した場合にこれらの基が生体内変換を受けて親化合物を生じる化合物をいう。したがって、プロドラッグを、化合物の性質を一過性に変化または消失させる様式で使用された１つもしくは複数の特化された非毒性の保護基を含む本発明の化合物と見なすことができる。１つの一般的な態様では、「プロドラッグ」アプローチを、経口吸収を容易にするために利用する。徹底的な考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．１４；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【０３２９】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示の任意の化合物実施形態にしたがった少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの本明細書中に記載の公知の医薬品および薬学的に許容され得るキャリアと共に混合する工程を含む「併用療法」のための薬学的組成物の生成方法を含む。
【０３３０】
Ｍａｓ受容体調節因子を薬学的組成物中の有効成分として利用する場合、これらはヒトだけでなく非ヒト哺乳動物における使用も意図することに留意する。動物ヘルスケア分野の最近の進歩により、コンパニオンシップ動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜（例えば、ウマ、ウシ、ニワトリ、魚類など）におけるＭａｓ受容体関連疾患または障害の処置のための活性薬剤（Ｍａｓ受容体調節因子など）の使用を考慮することが要求されている。当業者はかかる状況におけるかかる化合物の有用性を理解することは容易なはずである。
【０３３１】
水和物および溶媒和物
句「薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物」または句「薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、または水和物」を本明細書中に記載の化合物について言及する場合に使用する場合、句は、化合物の薬学的に許容され得る溶媒和物および／または水和物、化合物の薬学的に許容され得る塩、ならびに化合物の薬学的に許容され得る塩の薬学的に許容され得る溶媒和物および／または水和物を含むと理解される。句「薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物」または句「薬学的に許容され得る溶媒和物または水和物」を本明細書中に記載の塩について言及する場合に使用する場合、句は、かかる塩の薬学的に許容され得る溶媒和物および／または水和物を含むとも理解される。
【０３３２】
本明細書中に記載の投薬形態が活性成分として本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含むことができることが当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載の化合物およびその塩の種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物製造における中間体としての用途を見出すことができる。本明細書中で言及したもの以外の適切な水和物および溶媒和物の典型的な作製および同定手順は当業者に周知である（例えば、  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９中のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ，”（２０２−２０９頁）を参照のこと）。したがって、本発明の別の１つの態様は、当該分野で公知の方法（熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カール・フィッシャー滴定、および高分解能Ｘ線回折など）によって単離および特徴付けることができる本明細書中に記載の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。日常的に溶媒和物および水和物を同定するための迅速且つ効率的なサービスを提供する事業体がいくつか存在する。これらのサービスを提供する企業の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が含まれる。
【０３３３】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物の塩の溶媒和物に関する。本発明の１つの態様は、本発明の化合物の塩酸塩の溶媒和物に関する。いくつかの実施形態では、塩は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドである。
【０３３４】
多形および擬似多形
多形性は、物質が結晶格子中に分子の異なる配置および／または高次構造を有する２つ以上の結晶相として存在する能力である。多形を形成する化合物は、液体または気体の状態で同一の性質を示すが、固体状態では、その多形は異なった挙動をする。
【０３３５】
単一成分の多形に加えて、薬物は塩および他の多成分結晶相としても存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホストおよび溶媒または水分子のいずれかをそれぞれゲストとして含むことができる。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態はしばしば共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、多形性を同様に示し得る。同一のＡＰＩホストを共有するが、そのゲストに関して異なる結晶相を、互いに擬似多形ということができる。
【０３３６】
溶媒和物は、一定の結晶格子中に結晶化溶媒の分子を含む。結晶化溶媒が水である溶媒和物は水和物と呼ばれる。水は大気の成分であるので、薬物の水和物をむしろ容易に形成することができ、無水多形よりも熱力学的に好まれ得る。
【０３３７】
例として、Ｓｔａｈｌｙは、最近、明らかになった約９０％の化合物が複数の固体形態を示した「多種多様な構造型」からなる２４５の化合物の多形スクリーニングを発表した。全体的に見て、およそ半分の化合物が多形性であり、しばしば１〜３種の形態を有した。約１／３の化合物が水和物を形成し、約１／３の化合物が他の溶媒和物を形成した。６４種の化合物の共結晶スクリーニング由来のデータは、６０％が水和物や溶媒和物以外の共結晶を形成することを示した（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６）。
【０３３８】
結晶形態（本明細書中に記載のものなど）を、例えば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、および他の固体状態の方法に関してその固有の固体状態の特徴によって同定することができる。
【０３３９】
結晶形態の水または溶媒の含有量に関するさらなる特徴付けを、以下の方法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）およびカール・フィッシャー分析など）のいずれかによって決定することができる。
【０３４０】
ＤＳＣについて、実測した温度がサンプルの純度、温度変化率、ならびに使用したサンプル調製技術および特定の装置に依存することが公知である。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関する本明細書中に報告した値は、プラスまたはマイナス約４℃（±４℃）で変化し得る。ＤＳＣサーモグラムに関する本明細書中に報告した値はまた、プラスまたはマイナス約２０ジュール／グラム（±２０ジュール／グラム）で変化し得る。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に報告したＤＳＣサーモグラム値は脱溶媒和事象を示す。本明細書中に報告したＤＳＣサーモグラム値が脱溶媒和事象を示す場合、本明細書中に報告した値は推定値である。走査速度およびパン密閉は、脱溶媒和事象についてのＤＳＣ値に影響を及ぼし得、この値はプラスまたはマイナス約２５℃で変化し得る。本明細書中に報告した脱溶媒和事象についてのＤＳＣ値を、非圧着リッドを使用したアルミニウムパン中のサンプルおよび走査速度１０℃／分を使用して記録した。
【０３４２】
ＰＸＲＤについて、ピークの相対強度は、使用したサンプル調製技術、サンプルマウント手順、および特定の装置に応じて変化し得る。さらに、装置の変動および他の因子は、しばしば、２θ値に影響を及ぼし得る。したがって、回折パターンのピーク帰属は、プラスまたはマイナス０．２°２θ（±０．２°２θ）で変化し得る。
【０３４３】
ＴＧＡについて、本明細書中に報告した特性は、プラスまたはマイナス約５℃（±５℃）で変化し得る。本明細書中に報告したＴＧＡ特性はまた、例えば、サンプル変動に起因してプラスまたはマイナス約２％（±２％）重量変化で変化し得る。
【０３４４】
結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けを、例えば、動的水分収着（ＤＭＳ）によって評価することができる。本明細書中に報告したＤＭＳ特性は、プラスまたはマイナス約５％（±５％）相対湿度で変化し得る。本明細書中に報告したＤＭＳ特性はまた、プラスまたはマイナス約５％（±５％）重量変化で変化し得る。
【０３４５】
本発明の１つの態様は、とりわけ、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の結晶形態に関する。
【０３４６】
本発明の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、および結晶形態の例
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物に関する。
【０３４７】
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）ならびにその薬学的に許容され得る塩（ＨＣｌ塩、硫酸塩、およびメシル酸塩など）、溶媒和物、および水和物に関する。
【０３４８】
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドに関する。
【０３４９】
本発明（ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｅｔｉｏｎ）の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドの結晶形態に関する。
【０３５０】
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩およびその溶媒和物および水和物に関する。本発明の１つの態様は、無水（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。
【０３５１】
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド硫酸塩ならびにその溶媒和物および水和物に関する。本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。
【０３５２】
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二メシル酸塩に関する。本発明の１つの態様は、無水（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二メシル酸塩の結晶形態に関する。
【０３５３】
遊離塩基および結晶形態
本発明（ｉｎｖｅｎｅｔｉｏｎ）の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）の結晶形態に関する。
【０３５４】
化合物１７０の１つの結晶形態を、実施例２．５Ａにしたがって調製した。ＰＸＲＤおよびＤＳＣによって決定した結晶形態についての固体状態の性質を、以下の表１Ａにまとめている。
【０３５５】
【表１Ａ】
2015501788.tif 000016
実施例２．５Ａにしたがって調製した（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）についての特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表２Ａに示す。
【０３５６】
【表２Ａ】
2015501788.tif 000017
本発明の１つの態様は、２θに関して１９．９０°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０（実施例２．５Ａにしたがって調製）の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１７．１７°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１４．１７°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１４．１７°±０．２０°、１７．１７°±０．２０°、および１９．９０°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．１５°±０．２０°、１４．１７°±０．２０°、１７．１７°±０．２０°、１９．９０°±０．２０°、および２５．９８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．１５°±０．２０°、１３．０５°±０．２０°、１４．１７°±０．２０°、１７．１７°±０．２０°、１９．９０°±０．２０°、２１．３１°±０．２０°、および２５．９８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．１５°±０．２０°、１３．０５°±０．２０°、１４．１７°±０．２０°、１４．９５°±０．２０°、１７．１７°±０．２０°、１９．９０°±０．２０°、２１．３１°±０．２０°、２５．９８°±０．２０°、および２７．０１°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して７．５６°±０．２０°、８．１５°±０．２０°、１３．０５°±０．２０°、１４．１７°±０．２０°、１４．９５°±０．２０°、１７．１７°±０．２０°、１９．９０°±０．２０°、２１．３１°±０．２０°、２２．７３°±０．２０°、２５．５２°±０．２０°、２５．９８°±０．２０°、および２７．０１°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、表２Ａに列挙した１つもしくは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図７に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±０．２°２θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の１つの態様は、１５８℃±４℃と１６８℃±４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、１６４℃±４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、８３ジュール／グラム±２０ジュール／グラムの関連熱流を有する吸熱を含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図８に実質的に示した示差走査熱量測定法サーモグラムを有する化合物１７０の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したＤＳＣ特性が約±４℃で、および約±２０ジュール／グラムで変化し得ることを意味する。
【０３５７】
化合物１７０の別の結晶形態を、実施例２．５Ｂにしたがって調製した。ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＤＭＳによって決定した結晶形態についての固体状態の性質を、以下の表１Ｂにまとめている。
【０３５８】
【表１Ｂ】
2015501788.tif 000018
実施例２．５Ｂにしたがって調製した（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）についての特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表２Ｂに示す。
【０３５９】
【表２Ｂ】
2015501788.tif 000019
本発明の１つの態様は、２θに関して１９．９１°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態（実施例２．５Ｂにしたがって調製）に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して２１．２８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１７．１６°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１７．１６°±０．２０°、１９．９１°±０．２０°、および２１．２８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１４．９３°±０．２０°、１７．１６°±０．２０°、１９．５１°±０．２０°、１９．７２°±０．２０°、１９．９１°±０．２０°、および２１．２８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．１８°±０．２０°、１３．１１°±０．２０°、１４．３３°±０．２０°、１４．９３°±０．２０°、１７．１６°±０．２０°、１９．５１°±０．２０°、１９．７２°±０．２０°、１９．９１°±０．２０°、および２１．２８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．１８°±０．２０°、１２．８９°±０．２０°、１３．１１°±０．２０°、１４．３３°±０．２０°、１４．９３°±０．２０°、１７．１６°±０．２０°、１９．５１°±０．２０°、１９．７２°±０．２０°、１９．９１°±０．２０°、２１．２８°±０．２０°、２５．９８°±０．２０°、および２６．９８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．１８°±０．２０°、１２．８９°±０．２０°、１３．１１°±０．２０°、１４．３３°±０．２０°、１４．９３°±０．２０°、１７．１６°±０．２０°、１９．５１°±０．２０°、１９．７２°±０．２０°、１９．９１°±０．２０°、２１．２８°±０．２０°、２５．９８°±０．２０°、２６．９８°±０．２０°、３２．７１°±０．２０°、および３９．２８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、表２Ｂに列挙した１つもしくは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図９に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±０．２°２θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の１つの態様は、１６３℃±４℃と１７３℃±４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、１６９℃±４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、９６ジュ��ル／グラム±２０ジュール／グラムの関連熱流を有する吸熱を含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する化合物１７０の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図１０に実質的に示した示差走査熱量測定法サーモグラムを有する化合物１７０の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したＤＳＣ特性が約±４℃で、および約±２０ジュール／グラムで変化し得ることを意味する。本発明の１つの態様は、図１１に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物１７０の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したＤＭＳ特性が約±５％相対湿度で、および約±５％重量変化で変化し得ることを意味する。
【０３６０】
二塩酸塩（すなわち、二ＨＣｌ）塩および結晶形態
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩ならびにその溶媒和物および水和物に関する。
【０３６１】
Ａ．二塩酸塩形態
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩の無水形態に関する。無水二塩酸塩の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表３にまとめている。
【０３６２】
【表３】
2015501788.tif 000020
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩の無水物形態についての特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表４に示す。
【０３６３】
【表４】
2015501788.tif 000021
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩の結晶形態に関する。
【０３６４】
本発明の１つの態様は、２θに関して１５．０８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１３．１４°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して９．２２°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して９．２２°±０．２０°、１３．１４°±０．２０°、および１５．０８°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して６．６９°±０．２０°、９．２２°±０．２０°、１３．１４°±０．２０°、１５．０８°±０．２０°、および１８．６４°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して６．６９°±０．２０°、９．２２°±０．２０°、１３．１４°±０．２０°、１５．０８°±０．２０°、１７．１３°±０．２０°、および１８．６４°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して６．６９°±０．２０°、９．２２°±０．２０°、１３．１４°±０．２０°、１５．０８°±０．２０°、１７．１３°±０．２０°、１８．６４°±０．２０°、１９．９２°±０．２０°、２２．８５°±０．２０°、および２４．０１°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して６．６９°±０．２０°、９．２２°±０．２０°、１２．３３°±０．２０°、１３．１４°±０．２０°、１５．０８°±０．２０°、１７．１３°±０．２０°、１８．６４°±０．２０°、１９．９２°±０．２０°、２２．８５°±０．２０°、２４．０１°±０．２０°、２６．３４°±０．２０°、および２６．８４°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、表４に列挙した１つもしくは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図１２に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±０．２°２θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の１つの態様は、図１３に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したＴＧＡ特性が約±５℃で、および約±２％重量変化で変化し得ることを意味する。本発明の１つの態様は、図１４に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物１７０二塩酸塩の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したＤＭＳ特性が約±５％相対湿度で、および約±５％重量変化で変化し得ることを意味する。
【０３６５】
Ｂ．二塩酸塩水和物
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。二塩酸塩水和物の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表５にまとめている。
【０３６６】
【表５】
2015501788.tif 000022
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩水和物についての特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表６に示す。
【０３６７】
【表６】
2015501788.tif 000023
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。
【０３６８】
本発明の１つの態様は、２θに関して２４．２３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１９．１０°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１１．７１°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１１．７１°±０．２０°、１９．１０°±０．２０°、および２４．２３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．３０°±０．２０°、１１．７１°±０．２０°、１９．１０°±０．２０°、および２４．２３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．３０°±０．２０°、１１．７１°±０．２０°、１５．５４°±０．２０°、１６．４５°±０．２０°、１９．１０°±０．２０°、および２４．２３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．３０°±０．２０°、１１．７１°±０．２０°、１５．５４°±０．２０°、１６．４５°±０．２０°、１９．１０°±０．２０°、２１．６４°±０．２０°、および２４．２３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、表６に列挙した１つもしくは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図１５に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±０．２°２θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の１つの態様は、図１６に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したＴＧＡ特性が約±５℃で、および約±２％重量変化で変化し得ることを意味する。本発明の１つの態様は、図１７に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物１７０二塩酸塩水和物の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したＤＭＳ特性が約±５％相対湿度で、および約±５％重量変化で変化し得ることを意味する。
【０３６９】
Ｃ．二塩酸塩溶媒和物
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。この二塩酸塩溶媒和物を、小チャネル溶媒和物として特徴付けることができ、ＭｅＯＨ溶媒和物またはＨ２Ｏ溶媒和物（すなわち、水和物）のいずれかであり得る。ＭｅＯＨのＥｔＯＨへの置き換えによってＰＸＲＤパターンにおけるピークがシフトし、これはチャネルサイズのわずかな増加を示している。実施例２．８にしたがって調製した結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表７にまとめている。
【０３７０】
【表７】
2015501788.tif 000024
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩溶媒和物についての特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表８に示す。
【０３７１】
【表８】
2015501788.tif 000025
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態では、溶媒和物は水和物である。いくつかの実施形態では、溶媒和物はＭｅＯＨ溶媒和物である。いくつかの実施形態では、溶媒和物はＥｔＯＨ溶媒和物である。
【０３７２】
本発明の１つの態様は、２θに関して１７．２２°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１４．４７°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１３．１０°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１３．１０°±０．２０°、１４．４７°±０．２０°、および１７．２２°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１３．１０°±０．２０°、１４．４７°±０．２０°、１７．２２°±０．２０°、２１．６８°±０．２０°、および２２．５４°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１３．１０°±０．２０°、１４．４７°±０．２０°、１７．２２°±０．２０°、２１．６８°±０．２０°、２２．５４°±０．２０°、２３．４１°±０．２０°、２７．０４°±０．２０°、および２９．６３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１３．１０°±０．２０°、１４．４７°±０．２０°、１７．２２°±０．２０°、１９．２６°±０．２０°、１９．９７°±０．２０°、２１．６８°±０．２０°、２２．５４°±０．２０°、２３．４１°±０．２０°、２７．０４°±０．２０°、および２９．６３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して９．３０°±０．２０°、１０．００°±０．２０°、１３．１０°±０．２０°、１４．４７°±０．２０°、１７．２２°±０．２０°、１９．２６°±０．２０°、１９．９７°±０．２０°、２１．６８°±０．２０°、２２．５４°±０．２０°、２３．４１°±０．２０°、２６．１８±０．２０°、２７．０４°±０．２０°、および２９．６３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、表８に列挙した１つもしくは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図１８に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±０．２°２θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の１つの態様は、図１９に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したＴＧＡ特性が約±５℃で、および約±２％重量変化で変化し得ることを意味する。本発明の１つの態様は、図２０に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物１７０二塩酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したＤＭＳ特性が約±５％相対湿度で、および約±５％重量変化で変化し得ることを意味する。
【０３７３】
硫酸塩溶媒和物および結晶形態
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）硫酸塩溶媒和物に関する。実施例２．９にしたがって調製した硫酸塩溶媒和物の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表９にまとめている。
【０３７４】
【表９】
2015501788.tif 000026
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）硫酸塩溶媒和物についての特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表１０に示す。
【０３７５】
【表１０】
2015501788.tif 000027
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。
【０３７６】
本発明の１つの態様は、２θに関して２６．２６°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して２３．１２°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１１．１２°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１１．１２°±０．２０°、２３．１２°±０．２０°、および２６．２６°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１１．１２°±０．２０°、１５．４２°±０．２０°、１６．４６°±０．２０°、２３．１２°±０．２０°、および２６．２６°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１１．１２°±０．２０°、１５．４２°±０．２０°、１６．４６°±０．２０°、１８．４７°±０．２０°、２３．１２°±０．２０°、および２６．２６°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して１１．１２°±０．２０°、１５．４２°±０．２０°、１６．４６°±０．２０°、１８．４７°±０．２０°、１９．３１°±０．２０°、１９．８２°±０．２０°、２３．１２°±０．２０°、２５．９８°±０．２０°、および２６．２６°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、表１０に列挙した１つもしくは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図２１に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±０．２°２θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の１つの態様は、図２２に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したＴＧＡ特性が約±５℃で、および約±２％重量変化で変化し得ることを意味する。
【０３７７】
二メシル酸塩および結晶形態
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二メシル酸塩に関する。本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二メシル酸塩の結晶形態に関する。二メシル酸塩は無水結晶形態である。二メシル酸塩の結晶形態の特定の固体状態の性質を、以下の表１１にまとめている。
【０３７８】
【表１１】
2015501788.tif 000028
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二メシル酸塩の結晶形態についての特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表１２に示す。
【０３７９】
【表１２】
2015501788.tif 000029
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二メシル酸塩に関する。
【０３８０】
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二メシル酸塩の結晶形態に関する。
【０３８１】
本発明の１つの態様は、２θに関して１６．４４°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．２３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．２３°±０．２０°および１６．４４°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．２３°±０．２０°、１２．７８°±０．２０°、１４．０１°±０．２０°、および１６．４４°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．２３°±０．２０°、１２．７８°±０．２０°、１４．０１°±０．２０°、１６．４４°±０．２０°、２０．６３°±０．２０°、および２１．２３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．２３°±０．２０°、１２．７８°±０．２０°、１４．０１°±０．２０°、１６．４４°±０．２０°、２０．６３°±０．２０°、および２１．２３°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、２θに関して８．２３°±０．２０°、１２．７８°±０．２０°、１４．０１°±０．２０°、１５．８８°±０．２０°、１６．４４°±０．２０°、２０．６３°±０．２０°、２１．２３°±０．２０°、および２２．９５°±０．２０°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、表１２に列挙した１つもしくは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関する。本発明の１つの態様は、図２３に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したピークが約±０．２°２θで変化し得ることを意味し、報告したピークの相対強度が変化し得ることも意味する。本発明の１つの態様は、図２４に実質的に示した熱重量分析プロフィールを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関し、ここで、「実質的に」は、報告したＴＧＡ特性が約±５℃および約±２％重量変化で変化し得ることを意味する。本発明の１つの態様は、図２５に実質的に示した動的水分収着プロフィールを有する化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態に関し、ここで「実質的に」は、報告したＤＭＳ特性が約±５％相対湿度で、および約±５％重量変化で変化し得ることを意味する。
【０３８２】
本明細書中に記載の結晶形態を、結晶多形調製のための当該分野で公知の任意の適切な手順によって調製することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の結晶形態を、実施例にしたがって調製する。
【０３８３】
他の有用性
本発明の別の目的は、組織サンプル（ヒトが含まれる）中のＭａｓ受容体の局在化および定量ならびに放射性標識された化合物の結合の阻害によるＭａｓ受容体リガンドの同定のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方における放射性イメージングだけでなく、アッセイにおいて有用である放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、かかる放射性標識された化合物を含む新規のＭａｓ受容体アッセイを開発することである。
【０３８４】
本開示には、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態に存在する原子の全ての同位体が含まれる。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明の１つの態様には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子で置き換えられた本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態中の１つもしくは複数の原子のあらゆる組み合わせが含まれる。１つのかかる例は、１つの本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態中に見出される天然で最も豊富な同位体である原子（１Ｈまたは１２Ｃなど）の、天然で最も豊富でない同位体である異なる原子（２Ｈまたは３Ｈ（１Ｈを置き換える）、または１１Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃ（１２Ｃを置き換える）など）による置き換えである。かかる置き換えが起こった化合物は、一般に、同位体標識された化合物と呼ばれる。本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態の同位体標識を当業者に公知の種々の異なる合成方法のうちのいずれか１つを使用して行うことができ、当業者はかかる同位体標識の実施に必要な合成方法および利用可能な試薬を容易に理解するはずである。一般的な例として、制限されないが、水素の同位体には、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）が含まれる。炭素の同位体には、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、１３Ｎおよび１５Ｎが含まれる。酸素の同位体には、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｃが含まれる。フッ素の同位体には、１８Ｆが含まれる。リンの同位体には、３２Ｐおよび３３Ｐが含まれる。硫黄の同位体には、３５Ｓが含まれる。塩素の同位体には、３６Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが含まれる。ヨウ素の同位体には、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。本発明の別の態様は、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態の１つもしくは複数を含む組成物（例えば、合成および予備製剤化（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）中に調製されるものなど）および薬学的組成物（本明細書中に記載の障害の１つもしくは複数の処置のための哺乳動物での使用を意図して調製されるものなど）を含み、ここで、組成物中の同位体の天然に存在する分布が摂動する。本発明の別の態様は、本明細書中に記載の化合物を含む組成物および薬学的組成物を含み、ここで、化合物は、１つもしくは複数の位置が天然で最も豊富な同位体以外の同位体で富化されている。かかる同位体の摂動または富化の測定のための方法が容易に利用可能であり（質量分析など）、放射性同位体である同位体のためのさらなる方法（ＨＰＬＣまたはＧＣに接続して使用されるラジオディテクターなど）が利用可能である。
【０３８５】
特定の同位体標識された本発明の化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究で有用である。さらに、より重い同位体（重水素（すなわち、２Ｈ）など）による置換により、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投薬量の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの環境下で好ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物を、一般に、同位体標識した試薬への同位体非標識試薬の置換による図面および実施例に開示の手順に類似の以下の手順によって調製することができる。有用な他の合成方法を以下で考察する。さらに、本発明の化合物中に示す全ての原子がかかる原子の最も一般的に存在する同位体またはよりまれな放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであり得ると理解すべきである。
【０３８６】
有機化合物への放射性同位体の組み込みのための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該分野で周知である。これらの合成方法（例えば、放射能レベル（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｌｅｂｅｌ）のトリチウムの標的分子への組み込み）は以下のとおりである。
【０３８７】
Ａ．トリチウムガスでの触媒還元：この手順により、通常、高比放射能生成物が得られ、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。
【０３８８】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元：この手順はやや安価であり、還元性官能基（アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど）を含む前駆体が必要である。
【０３８９】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元：この手順により、ほぼ理論的比放射能の生成物が得られる。この手順は、還元性官能基（アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど）を含む前駆体も必要である。
【０３９０】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、適切な触媒の存在下での交換可能なプロトンを含む前駆体のトリチウムガスへの曝露を包含する。
【０３９１】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用したＮ−メチル化：この手順を、通常、適切な前駆体の高比放射能ヨウ化メチル（３Ｈ）での処理によってＯ−メチル（３Ｈ）またはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用する。この方法により、一般に、より高い比放射能（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなど）が得られる。
【０３９２】
放射能レベルの１２５Ｉの標的分子への組み込みのための合成方法には、以下が含まれる。
【０３９３】
Ａ．サンドマイヤーらの反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩（ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩など）に変換し、その後にＮａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表的な手順は、Ｚｈｕ、Ｇ−Ｄ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓによってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２、６７、９４３−９４８に報告された。
【０３９４】
Ｂ．フェノールのオルト１２５Ｉヨウ素化：Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓによってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６に報告されるように、この手順により、フェノールのオルト位に１２５Ｉが組み込まれる。
【０３９５】
Ｃ．アリールおよびヘテロアリールブロミドの１２５Ｉによる交換：この方法は、一般に、２工程のプロセスである。第１の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応（すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）を使用するか、ハロゲン化トリアルキルスズまたはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でのアリールまたはヘテロアリールリチウムによる、アリールまたはヘテロアリールブロミドの、対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓによりＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２に報告された。
【０３９６】
式（Ｉ）の化合物の放射性標識形態を、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイで使用することができる。一般論として、新規に合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、式（Ｉ）の化合物の放射性標識形態のＭａｓ受容体への結合を低減するその能力について評価することができる。試験化合物が式（Ｉ）の化合物の放射性標識形態と、Ｍａｓ受容体への結合を競合するその能力は、その結合親和性と直接的に相関する。
【０３９７】
特定の標識された本発明の化合物は特定のＭａｓ受容体に結合する。１つの実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は約５００μＭ未満である。１つの実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は約１００μＭ未満である。１つの実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は約１０μＭ未満である。１つの実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は約１μＭ未満である。１つの実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は約０．１μＭ未満である。１つの実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は約０．０１μＭ未満である。１つの実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は約０．００５μＭ未満である。
【０３９８】
開示の受容体および方法の他の使用は、とりわけ、本開示の精査に基づいて当業者に明らかとなる。
【０３９９】
認識されるように、本発明の方法の工程を、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴がその以下の実施例の試験により当業者に明らかになる。実施例は、例示であり、本発明を制限することを意図しない。
【実施例】
【０４００】
実施例１：本発明の化合物の合成。
【０４０１】
図で示した本発明の化合物の合成を図１〜図４Ｃに示し、ここで、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および「Ｘ」は、本開示の全体に亘って使用した定義と同一の定義を有する。
【０４０２】
本発明の化合物およびその合成を、以下の実施例によってさらに説明する。本発明をさらに定義するために以下の実施例を提供するが、本発明はこれらの実施例の特徴に制限されない。上記および下記の本明細書中に記載の化合物を、ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２，ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００，ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７にしたがって命名する。特定の例では、一般名を使用し、これらの一般名が当業者に認識されると理解される。
【０４０３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、ＱＮＰ（クワド核プローブ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ））またはＢＢＩ（ブロードバンドインバース（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ））およびｚ勾配（ｚ−ｇｒａｄｉｅｎｔ）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で示し、基準として残留溶媒シグナルを使用した。ＮＭＲの略語を以下のとおり使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｔ＝トリプレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｔｔ＝トリプルトリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｂｓ＝ブロードシングレット、ｂｔ＝ブロードトリプレット。マイクロ波照射を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して行った。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）をシリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）にて行い、分取薄層クロマトグラフィ（ｐｒｅｐＴＬＣ）をＰＫ６Ｆ  シリカゲル６０Ａ１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）にて行い、カラムクロマトグラフィを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用したシリカゲルカラムにて行った。蒸発を、Ｂｕｅｃｈｉロータリーエバポレーターにて減圧下で行った。
【０４０４】
ＬＣＭＳスペクトル：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
【０４０５】
実施例１．１：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンズアミド（化合物２）の調製。
【０４０６】
工程Ａ：４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製。
【０４０７】
ピペラジン（３６．８ｇ、４２７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。ＩＰＡ（１００ｍＬ）に予め溶解させた４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して反応物にゆっくりと添加した（溶液は徐々に黄橙色に変色した）。添加完了後、反応物を室温に加温し、この温度で一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ、生成物を抽出した（Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃの各２００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した（２００ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ／ブライン（５００ｍＬ）で１回逆抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンを赤みがかったオイルとして得た。この材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（４９．７ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（２２．８４ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を油浴中で加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。翌日、反応がおよそ７０％完了した。したがって、さらなる３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、反応物を再度一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させて、１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジンを赤黄色の蝋様固体として得た。固体をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、反応物を氷浴上で冷却した。撹拌溶液にＳｎＣｌ２（８１ｇ、４２７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（１０ｇずつ；塩化スズを完全に溶解させ、その間に反応物を冷却することを可能にする）。添加完了後、反応物を油浴中にて８０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。この後、反応物を氷浴上で冷却した。濃ＮａＯＨ（５０ｗｔ％）を少しずつ添加した（約２０ｍＬずつ）。反応物にＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ（それぞれ約１．２Ｌ）を添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１Ｌ）でさらに２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（４２．７ｇ、９４％）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４３−２．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７６−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８１−４．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０４０８】
工程Ｂ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（クロロメチル）ベンズアミドの調製。
【０４０９】
４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１６０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７０μＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に予め溶解させ、次いで、氷上でこの溶液にゆっくり添加した。添加完了後、反応物を室温に加温した。３０分間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２９１ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４３−２．６４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８５−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５，  ２．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４１０】
工程Ｃ：ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩としてのＮ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンズアミド（化合物２）の調製。
【０４１１】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（クロロメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１．３８μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（２２．７０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解させた。反応物を８０℃で１時間加熱し、次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応は完了していた。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、３０分）によって精製して、表題化合物（２５．２ｍｇ、８０％）を白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．６４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．３９  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４０−３．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７−３．４８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６６  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４１２】
実施例１．２〜１．１１および１．１８３：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１、工程Ｃに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０４１３】
【表１３】
2015501788.tif 000030
実施例１．１２：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド（化合物２５）の調製。
【０４１４】
４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．２５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸（０．２１４ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３０９ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１０５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１２時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で５時間処理し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．２５ｇ、６７．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例１．１３：エチル２−（５−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）イソインドリン−２−イル）アセタート（化合物２７）の調製。
【０４１６】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３３．２μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）、およびブロモ酢酸エチル（３．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃に１時間加熱した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２５分）によって精製して、表題化合物（４．４ｍｇ、３０％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．６６  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４１７】
実施例１．１４〜１．１９：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１３に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０４１８】
【表１４】
2015501788.tif 000031
１化合物２９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８０−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．８４  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ７Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５，  ２．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４１９】
実施例１．２０：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（クロロメチル）−２，３−ジフルオロベンズアミドおよび４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（中間体１）の調製
工程Ａ：４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸の調製。
【０４２０】
２，３−ジフルオロ−４−メチル安息香酸（１８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１８．６１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（５５０ｍＬ）を有する丸底フラスコに添加した。ＡＩＢＮ（０．０８６ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を加熱還流し（９０℃）、この温度で一晩撹拌した。翌日、反応物を室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２３．５ｇ、４４．８％）を得た。Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ２Ｏ２についての質量の正確な計算値：２４９．９，実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４２１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（クロロメチル）−２，３−ジフルオロベンズアミドおよび４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドの混合物の調製。
【０４２２】
４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（１０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に懸濁させた。塩化オキサリル（３．４９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後にＤＭＦ（１００μＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、得られた暗紫色オイルをＤＣＭ（５０ｍＬ）に再び溶解させた。混合物を氷上で冷却し、ＤＩＥＡ（１３．９２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１２．２６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィ（０、５、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（９．０４ｇ、４５．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ピーク１）ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，（ピーク２）ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４５−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  １．５Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４２３】
実施例１．２１：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（シアノメチルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド（化合物６５）の調製。
【０４２４】
工程Ａ：４−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸の調製。
【０４２５】
２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４（５０ｍＬ）の溶液に、室温でＮＢＳ（１１．５５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＡＩＢＮ（０．０５３ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で３時間還流した。室温への冷却後、沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して表題化合物（６．８ｇ、４５．０％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４２６】
工程Ｂ：４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミドおよびＮ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（クロロメチル）−２−フルオロベンズアミド（中間体２）の混合物の調製。
【０４２７】
４−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸（０．７６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で塩化オキサリル（１．４２２ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に数滴のＤＭＦを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、次いで、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４２０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール中で結晶化させた。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１．４５ｇ、８５％）をブロモ中間体およびクロロ中間体の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ピーク１）ｍ／ｚ＝４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，（ピーク２）ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程Ｃ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（シアノメチルアミノ）メチル）−２−フルオロベンズアミド（化合物６５）の調製。
【０４２９】
中間体２（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、工程Ｂ）、２−アミノアセトニトリル（３．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１０．０２μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、３３．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例１．２２〜１．３１：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２１、工程Ｃに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０４３１】
【表１５】
2015501788.tif 000032
１化合物６６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４８−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８０−３．０６  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０６−３．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｂｓ，  ５Ｈ），  ３．３４−３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４３２】
２化合物６８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９５−３．７３  （ｍ，  １４Ｈ），  ４．０３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４３３】
３化合物６９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１−１．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−３．３２  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．３２，  ３．０９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８０−８．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４３４】
実施例１．３２：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（化合物７６）の調製。
【０４３５】
【化１４】
2015501788.tif 000033
実施例１．２１、工程Ｃに記載の方法に類似の方法を使用して中間体２および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩から表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例１．３３〜１．１０５：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２１、工程Ｃに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０４３７】
【表１６−１】
2015501788.tif 000034
【０４３８】
【表１６−２】
2015501788.tif 000035
【０４３９】
【表１６−３】
2015501788.tif 000036
１化合物８３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５−２．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７８−３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２８−３．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５７，  ３．３５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４４０】
実施例１．１０６：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１６０）の調製。
【０４４１】
工程Ａ：１−（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンの調製。
【０４４２】
ピペラジン（６．１５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。ＩＰＡ（１０ｍＬ）に予め溶解させた１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン（５ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して反応物にゆっくり添加した（溶液は徐々に黄橙色に変色した）。添加完了後、反応物を油浴中にて８０℃に加温し、この温度で１時間撹拌した（溶液は赤橙色に変化した）。この後、反応は完了していた。溶媒を蒸発させ、抽出を行った（Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃの各１００ｍＬ）。抽出中に微量の不溶性沈殿を濾過して除去した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した（１００ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ／ブライン（２５０ｍＬ）で１回逆抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して表題化合物（７．８６ｇ、９６％）を赤褐色オイルとして得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７４−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４３】
工程Ｂ：４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製。
【０４４４】
１−（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン（６．５７ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（８．３１ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（３．８２ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を油浴中で一晩加熱還流した。翌日、反応はおよそ４０％完了した。したがって、さらなる３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（３．８２ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を週末にわたって撹拌しながら還流し続けた。この後、出発物質が消費された。溶媒を蒸発させて、粗中間体１−（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジンを得た。この粗材料を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に再び溶解させ、氷上で冷却した。撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１３．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ（わずかに発熱する）添加した。添加完了後、反応物を油浴中にて８０℃に１時間加熱した。反応物を氷浴上で冷却した。次いで、５０％ｗ／ｖ濃ＮａＯＨ（約３０ｍＬ）、いくらかのＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を、反応を完全に停止してスズ沈殿が再び溶解するまで反応物に添加した。反応物を２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（７．７１ｇ、９２％）を赤色オイルとして得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４３−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７６−２．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４５】
工程Ｃ：４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミドの調製。
【０４４６】
４−（ブロモメチル）−２−フルオロ安息香酸（０．６８１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＥＡ（０．７６６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加し（出発物質が溶解した）、反応物を氷浴上で冷却した。塩化チオニル（０．６４０ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した（反応物が発煙し、暗褐色に変化した）。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。この後、溶媒を完全に蒸発させた。得られた褐色オイルをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に再び溶解させ、氷浴上で再度冷却した。別のアリコートのＤＩＥＡ（０．７６６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。この後、出発物質が消費された。反応物を抽出した（２×５０ｍＬのＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２）。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．１７ｇ、７０．４％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４４−２．６８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  １．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４４７】
工程Ｄ：ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）塩としての（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１６０）の調製。
【０４４８】
４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩（３．０３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３１．３μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５分）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７８−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．２７−３．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８２−３．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８，  １．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ９．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４４９】
実施例１．１０７〜１．１１０：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１０６、工程Ｄに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０４５０】
【表１７】
2015501788.tif 000037
１化合物１６１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７９−２．９８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０７−３．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２８−３．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４５１】
２化合物１６２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−３．３２  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．１０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９−７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４５２】
３化合物１６３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７７−２．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０９−３．５１  （ｍ，  １３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４５３】
４化合物１６４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１８−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−３．７０  （ｍ，  １４Ｈ），  ４．０４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４５４】
実施例１．１１１：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１８５）の調製。
【０４５５】
【化１５】
2015501788.tif 000038
工程Ａ：４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドの調製。
【０４５６】
４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（５７５ｍｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６００μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を氷浴上で冷却し、次いで、塩化チオニル（５０２μＬ、６．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した（溶液は暗色になった）。反応物を室温に加温し、この温度で１時間撹拌した。この後、溶媒を完全に蒸発させた。得られた暗紫色オイルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再び溶解させ、氷浴上で冷却した。別のアリコートのＤＩＥＡ（６００μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（７８４ｍｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（３１９ｍｇ、２１．７９％）を淡赤褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４４−２．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４５７】
工程Ｂ：ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）塩としての（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１８５）の調製。
【０４５８】
４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩（２．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３０．４μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を約８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２５分）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例１．１１２、１．１１３、および１．１１５〜１．１１８：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１１１、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０４６０】
【表１８】
2015501788.tif 000039
１化合物１８７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７８−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．０４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４６１】
２化合物１９０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５６−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８−３．６９  （ｍ，  １６Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４６２】
３化合物１９２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．７４  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．９２−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．２２−１１．０３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４６３】
実施例１．１１４：Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１８８）の調製。
【０４６４】
【化１６】
2015501788.tif 000040
実施例１．１１１、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、４−（ブロモメチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドおよびピペラジン−２−オンから表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７５−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００−３．５５  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４６５】
実施例１．１１９：（Ｒ）−メチル３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパノアート（化合物１９６）の調製。
【０４６６】
中間体２（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（４．１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．３４μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。この後、反応は完了していた。Ｎ−Ｂｏｃ保護した中間体を、分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５分）によって精製した。凍結乾燥後、固体をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）に再び溶解させた（Ｎ−Ｂｏｃ基を除去するため）。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、オイルをＡＣＮ（０．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）に再び溶解させ、凍結させ、凍結乾燥して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０５−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．８１  （ｍ，  １７Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４６７】
実施例１．１２０および１．１２１：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１１９に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０４６８】
【表１９】
2015501788.tif 000041
１化合物１９７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−３．６８  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７９−４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４６９】
実施例１．１２２：（Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（化合物１９９）の調製。
【０４７０】
中間体２（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート塩酸塩（１４．８８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１６．７０μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。反応物を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。この後、反応が実質的に完了した。反応物を抽出した（Ｈ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３およびＭＴＢＥの各２ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ、溶媒を除去した。得られたオイルをＴＨＦ（０．５ｍＬ）に再び溶解させた。ＬｉＯＨ（６．８７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（２７．５ｍｇ、３６．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６２−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０２，  ０．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４７１】
実施例１．１２３：（Ｒ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１９５）の調製。
【０４７２】
工程Ａ：（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩の調製。
【０４７３】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（２００ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。次いで、アンモニア（２１．０９μＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）（ガス、シリンダー由来）を、溶液中に室温でバブリングした（溶液は迅速に黄色になり、３０秒後に黄色沈殿が形成された）。反応物を抽出した（Ｈ２ＯおよびＭＴＢＥの各１０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、Ｂｏｃ保護した中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを無色オイルとして得た。中間体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に再び溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４８７μＬ、１．９４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を加熱（５０℃）しながら１５分間撹拌した。沈殿が形成された。溶液を室温に冷却し、沈殿を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて表題化合物のＨＣｌ塩（２５ｍｇ、１７．８８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６７−３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０４７４】
工程Ｂ：塩酸塩としての（Ｒ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（化合物１９５）の調製。
【０４７５】
中間体２（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩（４．０３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１５．０３μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃に加熱しながら３時間撹拌した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２５分）によって精製した。凍結乾燥後、生成物をＴＦＡ塩として得た。これを、沈殿をＡＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、次いで、５Ｍ  ＨＣｌ（５当量）を添加することによってその対応するＨＣｌ塩に変換した。溶液を１時間撹拌し、凍結させ、凍結乾燥して、表題化合物のＨＣｌ塩（５．０ｍｇ、７．７２μｍｏｌ、２６．９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例１．１２４：４−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物２００）の調製。
【０４７７】
中間体１（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン（１．８３３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．２３μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃で加熱しながら２時間撹拌した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５分）によって精製して、表題化合物（１．０ｍｇ、１．２４５μｍｏｌ、６．７３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例１．１２５：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ）メチル）ベンズアミド（化合物２０１）の調製。
【０４７９】
実施例１．１２４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体１および５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンから表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７９−２．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１−３．８５  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．３１−４．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６，  ４．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３，  ５．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５５  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４８０】
実施例１．１２６：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジエチルアミノ）ベンズアミド（化合物３４）の調製。
【０４８１】
４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−（ジエチルアミノ）安息香酸（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例１．１２７：２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）酢酸（化合物２０２）の調製。
【０４８３】
中間体１（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノアセタート（１．６４８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．２３μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２μＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃で加熱しながら２時間撹拌した。ＬｉＯＨ（１．３２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を反応物に添加して、中間体エステルを開裂した。反応物を、５０℃にわずかに加熱しながらエステルが開裂されるまで撹拌した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５分）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（３．７ｍｇ、４．８０μｍｏｌ、２６．０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７７−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．７１  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４８４】
実施例１．１２８：４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ブタン酸（化合物２０３）の調製。
【０４８５】
実施例１．１２７に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体１およびメチル４−アミノブタノアートから表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例１．１２９：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド（化合物４６）の調製。
【０４８７】
実施例１．１２６に記載の方法に類似の方法を使用して、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンおよび４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸から表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例１．１３０：（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（化合物２０４）の調製。
【０４８９】
実施例１．１２７に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体１および（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート塩酸塩から表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４６−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９４−３．７８  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４９０】
実施例１．１３１：２−（１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）酢酸（化合物２０６）の調製。
【０４９１】
中間体１（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピロリジン−３−イル）アセタート（４．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９．６９μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を約８０℃に１時間加熱した。この後、反応は完了していた。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５分）によって精製した。得られた中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた生成物をＡＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中５Ｍ）を添加した（６当量）。反応物を凍結させ、凍結乾燥して、表題化合物（１１．９ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．８５  （ｍ，  Ｊ  ＝  ４８．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−３．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４４−３．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５，  ２．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４９２】
実施例１．１３２〜１．１４３：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１３１に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０４９３】
【表２０】
2015501788.tif 000042
１化合物２０７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９−１．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３−３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２８−９．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．３５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １２．７０  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０４９４】
実施例１．１４４：２−（１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−イル）酢酸（化合物２２６）の調製。
【０４９５】
工程Ａ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−イル）酢酸（化合物２１９）の調製。
【０４９６】
中間体１（１０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．７３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２０．００μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。反応物を約８０℃に撹拌しながら１時間加熱して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。反応混合物にＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、９２μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１００μＬ）を添加した。室温で本質的に反応は起こらなかった。反応混合物を、約８０〜１００℃に撹拌しながら完了まで加熱した。反応物をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中５Ｍ）でわずかに酸性にした。混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１３．２ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝７０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
工程Ｂ：２−（１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−イル）酢酸（化合物２２６）の調製。
【０４９８】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−イル）酢酸（１３．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（１１．７ｍｇ、６３．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
実施例１．１４５〜１．１５８：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１４４、工程Ａまたは実施例１．１４４、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５００】
【表２１】
2015501788.tif 000043
実施例１．１５９：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２−シアノエチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物２３５）の調製。
【０５０１】
中間体１（６１．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパンニトリル（９．６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７７μＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解／懸濁させた。反応物を、約１００℃に加熱しながら１時間撹拌した。この後、反応は完了していた。反応混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５分）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、４２．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例１．１６０：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド（化合物４４）の調製。
【０５０３】
実施例１．１２６に記載の方法に類似の方法を使用して、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンおよび４−（ピロリジン−１−イルメチル）安息香酸から表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例１．１６１：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（化合物４５）の調製。
【０５０５】
実施例１．１２６に記載の方法に類似の方法を使用して、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンおよび４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸から表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例１．１６２：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物３６）の調製。
【０５０７】
工程Ａ．Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミドの調製。
【０５０８】
４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．２５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（０．２２５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３０９ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１０５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１２時間の撹拌後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。粗化合物を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で５時間処理し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミドのＨＣｌ塩（０．３０ｇ、８１．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
工程Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物３６）の調製。
【０５１０】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、メチルスルホニルエテン（２．９５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．５９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分の撹拌後、反応物を１００℃に３０分間加熱した。反応物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（１１．２ｍｇ、７０．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例１．１６３：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物２３８）の調製。
【０５１２】
工程Ａ：１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピペラジンの調製。
【０５１３】
ピペラジン（５．８７ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴上で冷却した。ＩＰＡ（３０ｍＬ；熱線銃で短期間加熱して完全に溶解させる）に予め溶解させた４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して溶液に添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。翌日、溶媒を除去し、反応物を分配した（Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃをそれぞれ３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（６．５ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７４−２．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  ２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５１４】
工程Ｂ：４−ブロモ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製。
【０５１５】
１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピペラジン（６．５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（４．８６ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．９７ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を週末にわたって加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたオイルをＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に再び溶解させた。塩化スズ（ＩＩ）（１２．９２ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。次いで、反応物を油浴中にて８０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。この後、反応は完了していた。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および濃ＮａＯＨ（５０ｗｔ％；２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応物を抽出した（３×４００ｍＬ  ＤＣＭおよびＨ２Ｏ  ／ＮａＯＨ）。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（７．２ｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４７−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７８−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０５１６】
工程Ｃ：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物２３８）の調製。
【０５１７】
４−ブロモ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３００ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（２４５ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２９８μＬ、１．７０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（３８９ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約８０℃に加熱しながら１時間撹拌した。この後、出発物質が消費された。反応物を抽出した（Ｈ２ＯおよびＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃの各５ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、中間体（すなわち、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバマート）をカラムクロマトグラフィ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。中間体を含む画分を還元して黄色オイルを得て、ＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５１８μＬ、１７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した（Ｂｏｃ保護基除去のため）。翌日、得られた沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、オーブン（６０℃）中にて減圧下で乾燥させて表題化合物（４０６ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９０−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３９−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ９．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．７３  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５１８】
実施例１．１６４：４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物２４３）の調製。
【０５１９】
中間体１（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボキサミド（３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．５２μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を有するバイアル中で溶解させた。反応物を、約８０℃に加熱しながら１時間撹拌した。この後、反応は完了していた。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５分）によって精製して、表題化合物（１４．１ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７５−２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５−３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９−３．２８  （ｍ，  １３Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５２０】
実施例１．１６５〜１．１６７：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１６４に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５２１】
【表２２】
2015501788.tif 000044
実施例１．１６８：（Ｒ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物２４７）の調製。
【０５２２】
【化１７】
2015501788.tif 000045
実施例１．１６４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体１および（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩から表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８７−３．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．７８−３．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．６２  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５２３】
実施例１．１６９：（Ｓ）−４−（（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（エチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物２４８）の調製。
【０５２４】
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．２６９μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１０．９７μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。反応物を、約７０℃に加熱しながら一晩撹拌した。翌日、反応がおよそ４０％完了した。したがって、さらなるヨウ化エチル（１０当量）を添加した。その後に反応は実質的に完了し、混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、６５分）によって精製した。凍結乾燥後、生成物を対応するＨＣｌ塩に変換して表題化合物（２．０ｍｇ、２．９８μｍｏｌ、１８．９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
実施例１．１７０：（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート（化合物２５０）の調製。
【０５２６】
【化１８】
2015501788.tif 000046
工程Ａ：（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファートの調製。
【０５２７】
（Ｒ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−テトラゾール（ＡＣＮ中０．５Ｍ）（２４８μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。ジアリルジイソプロピルホスホルアミダイト（４５．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製した中間体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７．２２μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに再び溶解させ、トリフェニルホスフィン（１．６２８ｍｇ、６．２１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５９ｍｇ、３．１０μｍｏｌ）、およびピロリジン（１０３μＬ、１．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、４０分）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１４．１ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７３−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８−３．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８７−３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７７，  ２．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５２８】
工程Ｂ：（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート（化合物２５０）の調製。
【０５２９】
（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファートのＴＦＡ塩（１４．１ｍｇ、０．０１６ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（５当量）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた。生成物をＣ１８逆相カラム（５〜１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）にて精製して、表題化合物のナトリウム塩（１．６ｍｇ、２．３０３μｍｏｌ、３．７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ２．２５−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５，  ２．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５３０】
実施例１．１７１：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（化合物４３）の調製。
【０５３１】
実施例１．１２６に記載の方法に類似の方法を使用して、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンおよび４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸から表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
実施例１．１７２：７−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム２，２，２−トリフルオロアセタートの調製。
【０５３３】
工程Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシラートの調製。
【０５３４】
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシラート塩酸塩（３９５ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＥＡ（９０９μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｂｏｃ無水物（４４３μＬ、１．９０８ｍｍｏｌ）を添加した（激しい発泡が認められた）。反応物を室温で１時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５３５】
工程Ｂ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸の調製。
【０５３６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシラート（４５０ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１１１ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。この後、反応は完了していた。大部分のＨ２Ｏのみが残存するまで溶媒を蒸発させた。この水層を氷浴上で冷却し、次いで、５Ｍ  ＨＣｌをゆっくり滴下することによってわずかに酸性にした。反応物を抽出した（Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃの各１０ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して無色オイルを得た。これを減圧下で一晩固化させた。この固体沈殿物をＭＴＢＥと共に摩砕し、濾過し、乾燥させて表題化合物（２６０ｍｇ、５８．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．８４  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０５３７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製。
【０５３８】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２８９ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４６μＬ、１．４０６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に添加した。反応物を加熱還流しながら撹拌し（約５０℃）、この温度で４時間撹拌した。この後、抽出を行った（Ｈ２ＯおよびＤＣＭの各１０ｍＬ）。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（０、１０、１５、３０、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、４９．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．５４−２．６４  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．７１−２．９５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５，  ２．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５３９】
工程Ｄ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物１３）の調製。
【０５４０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２３８１μＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を塩基性条件下で抽出した（３Ｍ  ＮａＯＨおよびＤＣＭの各５０ｍＬ）。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して表題化合物（１９０．２ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３−２．６４  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８９，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５４１】
工程Ｅ：７−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム２，２，２−トリフルオロアセタートの調製。
【０５４２】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２．３４μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（２．２μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で６時間撹拌した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（１０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、３０分）によって精製して、表題化合物（３．４ｍｇ、４．４３μｍｏｌ、１８．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．２  ［Ｍ］＋。
【０５４３】
実施例１．１７３〜１．１８２：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１７２、工程Ｅに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５４４】
【表２３】
2015501788.tif 000047
１化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．９６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２３．１２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．３４  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．４４−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７５−３．８４  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４−４．４７  （ｍ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５４５】
２化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２−０．９８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５６−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．３１  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４，  ３．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０３，  ６．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４−４．７５  （ｍ，  Ｊ  ＝  １７．４３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９，  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０２，  １．３３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０７  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５４６】
実施例１．１８４：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−５−カルボキサミド（化合物３７）の調製。
【０５４７】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、メチルスルホニルエテン（３．０３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。７０℃で２時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０．２ｍｇ、６４．０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
実施例１．１８５：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（化合物２６）の調製。
【０５４９】
工程Ａ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−シアノ−２−フルオロベンズアミドの調製。
【０５５０】
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（０．５３７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１．４２２ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に数滴のＤＭＦを添加した。２時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を新鮮なＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度にて４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）で処理し、その後にトリエチルアミン（０．３２９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールと共に摩砕し、濾過して表題化合物（１．２５ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
工程Ｂ：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（化合物２６）の調製。
【０５５２】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−シアノ−２−フルオロベンズアミド（０．１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびコバルト（ＩＩ）クロリド六水和物（０．１０５ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．０８３ｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、エーテルで洗浄した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ２で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．０５６ｇ、５５．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例１．１８６：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物４８）の調製。
【０５５４】
工程Ａ：エチル４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゾアートの調製
エチル２，３−ジフルオロ−４−メチルベンゾアート（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４（２０ｍＬ）の溶液に、ペルオキシ安息香酸無水物（０．１２１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮ−ブロモスクシンイミド（１．０６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、９０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体材料を濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５５５】
工程Ｂ：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸の調製。
【０５５６】
エチル４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゾアート（３．０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．９９１ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応物を室温で撹拌し、水で洗浄し、シリカゲルで精製して中間体を得た。中間体をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（０．６８９ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５２８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２ｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に溶解させた。５時間の撹拌後、反応混合物の体積を減圧下で１０ｍＬに減少させ、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物（１．３８ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １２．１  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０５５７】
工程Ｃ：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物４８）の調製。
【０５５８】
４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（０．９３３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２３６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４２０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１２時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨ３に調整した。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（１．３ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２〜２．３２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．７１〜２．４３  （ｂｓ，  １０Ｈ），  ３．３１〜３．５２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５５９】
実施例１．１８７：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（化合物４９）の調製。
【０５６０】
中間体２（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ピペラジン（９．８９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で２時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、３９．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
実施例１．１８８〜１．２０２：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１８７に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５６２】
【表２４】
2015501788.tif 000048
実施例１．２０３〜１．２１２：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１８７に記載の方法に類似の方法およびその後の実施例１．１２に記載の様式に類似の様式での脱保護を使用して調製した。
【０５６３】
【表２５】
2015501788.tif 000049
実施例１．２１３：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１６５）の調製。
【０５６４】
中間体１（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ピペリジン−４−イルメタノール（４．２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４５℃で２時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、６５．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
実施例１．２１４〜１．２１７：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２１３に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５６６】
【表２６】
2015501788.tif 000050
実施例１．２１８：二塩酸塩としての（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）の調製。
【０５６７】
【化１９】
2015501788.tif 000051
中間体１（１５．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩（５．９９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．９４ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で３時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で１回逆抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して固体を得た。固体をＡＣＮ（１５０ｍＬ）に再び懸濁／溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２２．８２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、溶液に滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、オーブン中（５０℃）にて減圧下で乾燥させて固体（１６．９ｇ）を得た。固体を、ＥｔＯＡｃ／Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）を使用した塩基性条件下で再度抽出した。合わせた有機物を活性炭（約１ｇ）によって脱色し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡＣＮ（８００ｍＬ）に完全に溶解させた。次いで、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２２．８２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介してゆっくり添加して沈殿を得た。ＨＣｌの添加完了後、反応物を室温で２時間撹拌した。この後、沈殿を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、オーブン中（５０℃）にて週末にわたって減圧下で乾燥させて、表題化合物の二塩酸塩（１３．５ｇ、６９．０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８８−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．５７  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５７−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−４．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２５−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．７４  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０５６８】
サンプルを超高性能液体クロマトグラフィ（すなわち、ＵＰＬＣ）によって分析し、８６．６重量％の遊離塩基を含むことが認められ（遊離塩基の理論量は、二塩酸塩については８８．５％、一塩酸塩については９３．９％である）、これは二塩酸塩化学量論を示す。
【０５６９】
実施例１．２１９〜１．２３２：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２１３に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５７０】
【表２７】
2015501788.tif 000052
実施例１．２３３：４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物２３６）の調製。
【０５７１】
４−アミノ−２，３−ジフルオロ安息香酸（４５．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（８０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、５ｍＬ密封シンチレーションバイアル中にて５０℃に１８時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８−３．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ１＝Ｊ２＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ１＝  Ｊ２＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５７２】
実施例１．２３４〜１．２３６：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２３３に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５７３】
【表２８】
2015501788.tif 000053
１化合物２０５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５７４】
実施例１．２３７：（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２５１）の調製。
【０５７５】
中間体１（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメタノール塩酸塩（３．６７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１０．５６μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を、８０℃に加熱しながら２時間撹拌した。この後、反応がほとんど完了した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、３０分）によって精製し、次いで、ＡＣＮ（０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）への材料の再溶解およびＨＣｌ（４当量）の添加によってその対応するＨＣｌ塩に変換した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を凍結させ、凍結乾燥して表題化合物（１３．０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−３．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６−３．３１  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．５１−３．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４６−１０．６８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５７６】
実施例１．２３８：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２５２）の調製。
【０５７７】
実施例１．２３７に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体１および（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメタノール塩酸塩から表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４−１．２２  （ｍ，  Ｊ  ＝  １２．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−３．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３−３．３１  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．５３−３．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４３−１０．７１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５７８】
実施例１．２３９：１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−カルボキサミド（化合物２３９）の調製。
【０５７９】
エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、アンモニア（メタノール中１０Ｍ、４３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、反応物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１６．５３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、５０℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィによって精製した。精製した化合物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、次いで、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分間の撹拌後、沈殿を濾過して除去し、乾燥させて表題化合物（１２ｍｇ、４６．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
実施例１．２４０〜１．２４２：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２３９に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５８１】
【表２９】
2015501788.tif 000054
実施例１．２４３：（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−３−オキソプロピルジハイドロジェンホスファート（化合物２４９）の調製。
【０５８２】
【化２０】
2015501788.tif 000055
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（１．０ｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６４ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２４５ｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を反応物に室温で添加した。１２時間の撹拌後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物をカラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）カルバマート（０．５６ｇ）を得た。上記材料（３００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温でジアリルジイソプロピルホスホルアミダイト（２２２ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１Ｈ−テトラゾール（９５ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の撹拌後、反応物を２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（８１ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−（ビス（アリルオキシ）ホスホリルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）カルバマート（１２３ｍｇ）を得た。これをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．６１ｍｇ、４．８５μｍｏｌ）およびピロリジン（５１．８ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の撹拌後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２当量のＴＦＡで処理し、１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を含むアセトニトリル（０．５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
実施例１．２４４〜１．２４９：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２１３に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５８４】
【表３０】
2015501788.tif 000056
実施例１．２５０〜１．２５５：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．１２６に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５８５】
【表３１】
2015501788.tif 000057
実施例１．２５６：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物２６１）の調製。
【０５８６】
工程Ａ：エチル４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゾアートの調製。
【０５８７】
エチル２，３−ジフルオロ−４−メチルベンゾアート（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４（２０ｍＬ）の溶液に、ペルオキシ安息香酸無水物（０．１２１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１−ブロモピロリジン（ｂｒｏｍｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）−２，５−ジオン（１．０６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、９０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体物質を濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製しなかった。
【０５８８】
工程Ｂ：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸の調製。
【０５８９】
エチル４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゾアート（３．０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．９９１ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（０．６８９ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５２８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロベンゾアートを得た。これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（０．９５ｇ）水（５ｍＬ）溶液を添加した。５時間の撹拌後、反応物の体積を減圧下で１０ｍＬに減少させ、２．０Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ５に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１．９８ｇ、６４．５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １２．１  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０５９０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２４３）および４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（中間体３）の調製。
【０５９１】
４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３．２１ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１２ｍＬ）の溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（３．０ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９７ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１２時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物２４３を得た。得られた化合物を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、１２時間撹拌し、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．５４ｇ、７１．１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２〜２．３２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．７１〜２．４３  （ｂｒ，  １０Ｈ），  ３．３１〜３．５２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５９２】
工程Ｄ：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物２６１）の二ＨＣｌ塩の調製。
【０５９３】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、室温で１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１４．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＨＡＴＵ（２３．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた材料を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７ｍｇ、４６．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
実施例１．２５７〜１．２６４：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２５６に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０５９５】
【表３２】
2015501788.tif 000058
１未決定。
【０５９６】
実施例１．２６５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート（化合物４５２）および（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド（化合物２７１）の二ＨＣｌ塩の調製。
【０５９７】
【化２１】
2015501788.tif 000059
実施例１．２５６に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸から表題化合物を得た。
【０５９８】
化合物２７１：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
実施例１．２６６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート（化合物４５３）および（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド（化合物２７２）の二ＨＣｌ塩の調製。
【０６００】
【化２２】
2015501788.tif 000060
実施例１．２５６に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸から表題化合物を得た。
【０６０１】
化合物２７２：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例１．２６７〜１．２７３：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２５６に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０６０３】
【表３３】
2015501788.tif 000061
１未決定。
【０６０４】
実施例１．２７４：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）ベンズアミド（化合物２７０）の調製。
【０６０５】
【化２３】
2015501788.tif 000062
中間体３（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、２−ヒドロキシ酢酸（４．７８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．９２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間の撹拌後、反応物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、４４．６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
実施例１．２７５：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−モルホリノアセトアミド）メチル）ベンズアミド（化合物２７７）の調製。
【０６０７】
【化２４】
2015501788.tif 000063
実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および２−モルホリノ酢酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
実施例１．２７６〜１．２８０、１．２８２、１．２８３、１．２８５〜１．２８８、１．２９０〜１．２９４、および１．２９９：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０６０９】
【表３４】
2015501788.tif 000064
１未決定
２化合物２９５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１４〜３．７８  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｍ，  ，  ２Ｈ），  ９．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ９．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６１０】
実施例１．２８１：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（化合物２８３）の調製。
【０６１１】
【化２５】
2015501788.tif 000065
実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
実施例１．２８４：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシニコチンアミド（化合物２８８）の調製。
【０６１３】
【化２６】
2015501788.tif 000066
実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および２−ヒドロキシニコチン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
実施例１．２８９：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９４）の調製。
【０６１５】
【化２７】
2015501788.tif 000067
実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１５〜３．７２  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｍ，  ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６１６】
実施例１．２９５：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド（化合物３１１）の調製。
【０６１７】
【化２８】
2015501788.tif 000068
実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸から，表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
実施例１．２９６：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド（化合物３１２）の調製。
【０６１９】
【化２９】
2015501788.tif 000069
実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３およびｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８〜１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２〜３．６９  （ｂｒ，  １４Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４〜７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６２０】
実施例１．２９７：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド（化合物３２９）の調製。
【０６２１】
【化３０】
2015501788.tif 000070
実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
実施例１．２９８：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド（化合物３３０）の調製。
【０６２３】
【化３１】
2015501788.tif 000071
実施例１．２７４に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２〜１．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２〜１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１〜３．６２  （ｂｒ，  １４Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５〜７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６２４】
実施例１．３００：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−カルボキサミド（化合物３０２）の調製。
【０６２５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）の溶液に、２−ブロモエタノール（６．３５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＥＡ（６．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間の撹拌後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、５５．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例１．３０１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−エチルモルホリン−３−カルボキサミド（化合物３０３）の調製。
【０６２７】
実施例１．３００に記載の方法に類似の方法を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−３−カルボキサミドおよびブロモエタンから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
実施例１．３０２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−３−カルボキサミド（化合物３０４）の調製。
【０６２９】
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）チオモルホリン−３−カルボキサミド（化合物２７３）の調製。
【０６３０】
中間体３（０．２ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−３−カルボン酸（０．１０４ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１９１ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１２時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４５４を得た。これをジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。５時間後、反応物を減圧下で濃縮し、２．０Ｍ  ＮａＯＨで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。これをさらに精製せずに次の工程のために使用した（０．１６９ｇ、６６．９％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．５０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−３−カルボキサミド（化合物３０４）の調製。
【０６３２】
実施例１．３００に記載の方法に類似の方法を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）チオモルホリン−３−カルボキサミドおよび２−ブロモエタノールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
実施例１．３０３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−エチルチオモルホリン−３−カルボキサミド（化合物３０５）の調製。
【０６３４】
実施例１．３００に記載の方法に類似の方法を使用して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）チオモルホリン−３−カルボキサミドおよびブロモエタンから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
実施例１．３０４：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート（化合物３８１）の調製。
【０６３６】
【化３２】
2015501788.tif 000072
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、化合物３１２、実施例１．２９６を参照のこと）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（９２０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１Ｈ−テトラゾール（２９０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の撹拌後、１−ヒドロキシペルオキシブタン（７４７ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製した。ｔ−ブチルホスファート化合物を５０％ＴＦＡを含むＤＣＭ（５ｍＬ）で処理した。５時間後、反応物を減圧下で濃縮して、化合物３８１のＴＦＡ塩を得た。得られた塩をアセトニトリル（１ｍＬ）および２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィ（水中１０％アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（２０５ｍｇ、３４．０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３〜１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１〜３．６２  （ｂｒ，  １４Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８〜７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６３７】
実施例１．３０５：（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）シクロヘキシルジハイドロジェンホスファート（化合物３９２）の調製。
【０６３８】
【化３３】
2015501788.tif 000073
実施例１．３０４に記載の方法に類似の方法を使用して、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド塩酸塩およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイトから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２〜１．９３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１２〜３．６０  （ｂｒ，  １４Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９〜７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６３９】
実施例１．３０６：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物４４２）および２−ブチリル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物２５６）の調製。
【０６４０】
工程Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシラートの調製。
【０６４１】
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシラート塩酸塩（３９５ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（９０９μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（４４３μＬ、１．９０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３  （ｓ，  ９  Ｈ）２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）３．８４  （ｓ，  ３  Ｈ）４．５６  （ｓ，  ２  Ｈ）７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．７３−７．７６  （ｍ，  １  Ｈ）７．７７  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０６４２】
工程Ｂ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸の調製。
【０６４３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシラート（４５０ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１１１ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃で３時間加熱した。大部分のＨ２Ｏのみが残存するまで過剰な溶媒を蒸発させた。この水層を氷浴上で冷却し、次いで、５Ｍ  ＨＣｌの滴下添加によってわずかに酸性にした。反応物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して無色オイルを得た。これを真空下で一晩固化させた。この固体沈殿物をＭＴＢＥに懸濁させ、濾過し、乾燥させて表題化合物（２６０ｍｇ、５８．３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  （ｓ，  ９  Ｈ）２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）４．５５  （ｓ，  ２  Ｈ）７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．７０−７．７６  （ｍ，  ２  Ｈ）１２．８４  （ｂｓ，  １  Ｈ）。
【０６４４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの調製。
【０６４５】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２８９ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４６μＬ、１．４０６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に添加した。反応物を４時間撹拌還流した。抽出を行った（Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の各１０ｍＬ）。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、４９．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３  （ｓ，  ９  Ｈ）２．５４−２．６４  （ｍ，  ７  Ｈ）２．８３−２．９３  （ｍ，  ７  Ｈ）３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）４．６０  （ｓ，  ２  Ｈ）７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５，  ２．３４  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．７２−７．７７  （ｍ，  ２  Ｈ）８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ）９．４６  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０６４６】
工程Ｄ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物４４２）の調製。
【０６４７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２３８１μＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で一晩撹拌した（ゴム状沈殿が形成された）。翌日、反応物を塩基性条件下で抽出した（３Ｍ  ＮａＯＨ／Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の各５０ｍＬ）。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１９０．２ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５４−２．６５  （ｍ，  ７  Ｈ）２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）２．８５−２．９４  （ｍ，  ５  Ｈ）３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ）７．１６−７．２４  （ｍ，  １  Ｈ）７．２６−７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）７．６４  （ｓ，  １  Ｈ）７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８９，  １．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２  Ｈｚ，  １  Ｈ）９．４２  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０６４８】
工程Ｅ：２−ブチリル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（化合物２５６）の調製。
【０６４９】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．３４μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を有するバイアルに添加した。次いで、塩化ブチリル（１．２当量）を添加した。反応物を室温で半時間撹拌した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物（６．３ｍｇ、４０．７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６−０．９５  （ｍ，  ３  Ｈ）１．４９−１．６０  （ｍ，  ２  Ｈ）２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）２．６９−２．８２  （ｍ，  ４  Ｈ）２．８２−２．８７  （ｍ，  ２  Ｈ）２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）３．００−３．１９  （ｍ，  ６  Ｈ）３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）４．７１  （ｓ，  １  Ｈ）４．７５  （ｓ，  １  Ｈ）７．２０−７．２８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．７１−７．８６  （ｍ，  ２  Ｈ）７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．０６，  ８．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ）９．４４  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０６５０】
実施例１．３０７〜１．３１０：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．３０６、工程Ｅに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０６５１】
【表３５】
2015501788.tif 000074
１化合物２６０）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８−１．２１  （ｍ，  ２  Ｈ）１．４２−１．６７  （ｍ，  ４  Ｈ）１．６９−１．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）２．１２−２．２４  （ｍ，  １  Ｈ）２．４０−２．４６  （ｍ，  ２  Ｈ）２．７６−２．８８  （ｍ，  ３  Ｈ）２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）３．０７−３．２２  （ｍ，  ５  Ｈ）３．２６−３．４０  （ｍ，  ４  Ｈ）３．６７−３．７５  （ｍ，  ２  Ｈ）４．７１  （ｓ，  １  Ｈ）４．７６  （ｓ，  １  Ｈ）７．２２−７．２８  （ｍ，  １  Ｈ）７．３０−７．３３  （ｍ，  １  Ｈ）７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．７２−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）７．９１−８．０４  （ｍ，  １  Ｈ）９．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０６５２】
実施例１．３１１：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２８６）の調製。
【０６５３】
中間体１（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、実施例１．２０を参照のこと）、メチル４−アミノブタノアート（２．１６６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．２３μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２μＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。ＬｉＯＨ（１．３２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を、反応が完了するまで８０℃で加熱した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物（３．５ｍｇ、２８．７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）２．２５−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）２．７７−２．９８  （ｍ，  ３  Ｈ）２．９９−３．３１  （ｍ，  １１  Ｈ）４．５３  （ｓ，  ２  Ｈ）７．１９−７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ）７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）９．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６７  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０６５４】
実施例１．３１２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（化合物２９６）の調製。
【０６５５】
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−カルボキサミド二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、化合物２６４の二ＨＣｌ塩、実施例１．２５９を参照のこと）、ヨードメタン（１．１３μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５０．０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、完了まで８０℃に加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１．９ｍｇ、１４．９９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７６−２．９４  （ｍ，  ５  Ｈ）２．９５−３．２９  （ｍ，  １０  Ｈ）３．６３−３．９２  （ｍ，  ４  Ｈ）４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）４．１３−４．２１  （ｍ，  １  Ｈ）４．２５−４．３４  （ｍ，  １  Ｈ）４．３９−４．４９  （ｍ，  ２  Ｈ）４．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６２，  ２．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．１９−７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ）７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．７６−８．８８  （ｍ，  １  Ｈ）９．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０６５６】
実施例１．３１３〜１．３１５：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．３１２に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０６５７】
【表３６】
2015501788.tif 000075
１化合物２９７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０−１．２７  （ｍ，  ３  Ｈ）２．７４−２．９０  （ｍ，  ３  Ｈ）２．９１−３．２５  （ｍ，  １５  Ｈ）３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）３．７２−３．８５  （ｍ，  １  Ｈ）４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８７  Ｈｚ，  １  Ｈ）４．２７−４．３４  （ｍ，  １  Ｈ）４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）７．１９−７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ）７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ）９．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０６５８】
２化合物２９９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７−０．９５  （ｍ，  ９  Ｈ）１．５３−１．６１  （ｍ，  １  Ｈ）２．７８−２．９６  （ｍ，  ３  Ｈ）２．９５−３．２７  （ｍ，  １０  Ｈ）３．２８−３．４５  （ｍ，  ４  Ｈ）３．７２−４．０７  （ｍ，  ４  Ｈ）４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４９  Ｈｚ，  １  Ｈ）４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ）４．４４  （ｓ，  ２  Ｈ）７．１７−７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ）７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）７．５７−７．６６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ６．８８，  ６．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）９．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０６５９】
実施例１．３１６：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシブタンアミド）メチル）ベンズアミド（化合物３１３）のＨＣｌ塩の調製。
【０６６０】
【化３４】
2015501788.tif 000076
中間体３（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸（２．４０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９．５７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた材料をＡＣＮ（０．４ｍＬ）に再び溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２１μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、過剰な溶媒を除去し、残渣をＡＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に再び溶解させ、凍結させ、凍結乾燥して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
実施例１．３１７、１．３１９〜１．３２４、１．３２８〜１．３４７：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．３１６に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０６６２】
【表３７−１】
2015501788.tif 000077
【０６６３】
【表３７−２】
2015501788.tif 000078
１未決定
２化合物３４３および３４４の混合物。
【０６６４】
実施例１．３１８：（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシブタンアミド）メチル）ベンズアミド（化合物３１５）の調製。
【０６６５】
【化３５】
2015501788.tif 000079
実施例１．３１６に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
実施例１．３２５：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）メチル）ベンズアミド（化合物３１０）のＨＣｌ塩の調製。
【０６６７】
【化３６】
2015501788.tif 000080
実施例１．３１６に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
実施例１．３２６：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド）メチル）ベンズアミド（化合物３２２）のＨＣｌ塩の調製。
【０６６９】
【化３７】
2015501788.tif 000081
実施例１．３１６に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
実施例１．３２７：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパンアミド）メチル）ベンズアミド（化合物３２６）のＨＣｌ塩の調製。
【０６７１】
【化３８】
2015501788.tif 000082
実施例１．３１６に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例１．３４８：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（化合物３２３）の調製。
【０６７３】
中間体３（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５．３３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９．５７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１６．１ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
実施例１．３４９、１．３５０、１．３５２、１．３５３、１．３５５、および１．３５６：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．３４８に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０６７５】
【表３８】
2015501788.tif 000083
１未決定。
【０６７６】
実施例１．３５１：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ベンズアミド（化合物３８５）の調製。
【０６７７】
【化３９】
2015501788.tif 000084
実施例１．３４８に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
実施例１．３５４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルバマート（化合物４８１）および４−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド（化合物３８８）の調製。
【０６７９】
【化４０】
2015501788.tif 000085
実施例１．３４８に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および１，１−ジオキソ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸から表題化合物を得た。化合物４４９を脱保護して化合物３９０を得た。化合物３８８：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
実施例１．３５７：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）ベンズアミド（化合物３９１）の調製。
【０６８１】
【化４１】
2015501788.tif 000086
実施例１．３４８に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および２−ヒドロキシプロパン酸から表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
実施例１．３５８：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）メチル）ベンズアミド（化合物３５０）の調製。
【０６８３】
中間体３（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（７．３２μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（１．６８０μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。ピペリジン−４−イルメタノール（２．９０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物（１３．８ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７−１．５４  （ｍ，  ２  Ｈ）１．５４−１．６７  （ｍ，  １  Ｈ）１．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）２．９２−３．１１  （ｍ，  ４  Ｈ）３．１３−３．２９  （ｍ，  １０  Ｈ）３．５５−３．７８  （ｍ，  ５  Ｈ）３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）７．２３−７．３８  （ｍ，  ３  Ｈ）７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）９．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ）９．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６７  Ｈｚ，  １  Ｈ）１１．５４  （ｂｓ，  １  Ｈ）。
【０６８４】
実施例１．３５９〜１．３８７：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．３５８に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０６８５】
【表３９−１】
2015501788.tif 000087
【０６８６】
【表３９−２】
2015501788.tif 000088
１未決定。
【０６８７】
実施例１．３８８：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物３９３）の調製。
【０６８８】
工程Ａ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−ヒドロキシブタ−２−インアミド）メチル）ベンズアミドの調製。
【０６８９】
中間体３（０．３ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシブタ−２−イン酸（０．０６３ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５９ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．２６３ｍＬ、１．８８７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、２０ｍＬの密封シンチレーションバイアル中で２５℃に１８時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物３９３）の調製。
【０６９１】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（４−ヒドロキシブタ−２−インアミド）メチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．８４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、１０ｍＬの厚肉の密封管中にてマイクロ波照射下で１００℃に２時間加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物を白色固体（１１．１４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ１＝  Ｊ２  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６９２】
実施例１．３８９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロフェニルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシラート（化合物４６２）および（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）モルホリン−２−カルボキサミド（化合物３００）の調製。
【０６９３】
工程Ａ：４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミドの調製。
【０６９４】
４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．１０５ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（０．０５３ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、５ｍＬの密封シンチレーションバイアル中で５０℃に１８時間加熱した。粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物を白色固体（５６％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）モルホリン−２−カルボキサミド（化合物３００）の調製。
【０６９６】
４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（２０．７９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、５ｍＬの密封シンチレーションバイアル中で５０℃に１８時間加熱した。粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製して化合物４６２を得た。化合物４６２を含むアセトニトリル（０．５ｍＬ）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を含むを室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、これを減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、化合物３００を白色固体（１０．９％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ１＝  １２．９  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄｄ，  Ｊ１＝  １０．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ１＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ１＝  Ｊ２  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６９７】
実施例１．３９０：２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチルジハイドロジェンホスファート（化合物３８２）のナトリウム塩の調製。
【０６９８】
【化４２】
2015501788.tif 000089
工程Ａ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）ベンズアミドの調製。
【０６９９】
中間体３（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（３５．１ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）を有するバイアルに添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。得られた材料（その４０ｍｇ）をＡＣＮ（０．４ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（水中５Ｍ；１当量）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加し、凍結させ、凍結乾燥して表題化合物のＨＣｌ塩（４２ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８４−３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０５−３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７００】
工程Ｂ：２−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチルジハイドロジェンホスファート（化合物３８２）のナトリウム塩の調製。
【０７０１】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロ−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、化合物２７０、実施例１．２７４を参照のこと）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１Ｈ−テトラゾール（５８．８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加し、その後にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（３４９ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２０３μＬ、２．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体リン酸エステル（１４５ｍｇ）を得た。得られた材料を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。いくらかの得られた材料（６０ｍｇ）を、Ｈ２ＯおよびＮａＯＨ（６当量）への材料の溶解によってその対応するナトリウム塩に変換した。次いで、材料をＣ１８逆相カラム（５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ定組成）に供して、表題化合物のナトリウム塩（５１ｍｇ、１８．４６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ２．４５−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９８−３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９０，  １．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７０２】
実施例１．３９１：（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルジハイドロジェンホスファートのナトリウム塩（化合物４４０のナトリウム塩）の調製。
【０７０３】
【化４３】
2015501788.tif 000090
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（１８８ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１Ｈ−テトラゾール（７１．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。５時間の撹拌後、反応物を７０％２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン水溶液（８７．１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（０．３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１３３．２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を含む（１ｍＬ）にて室温で処理した。反応物の溶液をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィ（５％アセトニトリル／水）によって直接精製して、表題化合物（８５ｍｇ、３５．１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  −  ３．７２  （ｍ，  １６Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  −  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．４  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０７０４】
実施例１．３９２：Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４３４）の調製。
【０７０５】
工程Ａ：１−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジンの調製。
【０７０６】
１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。次いで、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン二塩酸塩（１．４４１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３．９５ｍＬ、２２．５９ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して溶液にゆっくり添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、油浴中にて８０℃で１時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で（２×１００ｍＬ）分配した。有機層を合わせ、濃縮し、乾燥させて表題化合物（１．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
工程Ｂ：４，５−ジフルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製。
【０７０８】
１−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン（１．５２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、ＳｎＣｌ２（２．５５ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温に加温し、次いで、油浴中にて８０℃で１時間加熱した。この後、反応物を氷浴中で冷却し、Ｈ２Ｏ（約１０ｍＬ；発熱）をゆっくり添加して、反応をクエンチした。固体がほとんど溶解するまで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８５ｍＬ）と共に濃ＮａＯＨ（５０ｗｔ％、約１５ｍＬ）をピペットを介して添加し、混合物を激しく撹拌した。反応物を、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を除去した。水層をさらなるＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．３８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５１  −  ２．６１  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８１  −  ２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６４，  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８２，  ８．０２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７０９】
工程Ｃ：２，３−ジフルオロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸の調製。
【０７１０】
エチル４−（アミノメチル）−２，３−ジフルオロベンゾアート（１．８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。ＤＭＦ（５ｍＬ）に予め溶解させたビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２．３５７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を、氷上で溶液に迅速に添加した。添加完了後、反応物を室温に加温した。ピペリジン−４−イルメタノール（１．１５６ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を油浴中で６０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。酸性条件下で抽出を行った（１Ｍ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ／ブラインおよびＥｔＯＡｃの各１００ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗エステル中間体を得た。この中間体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（０．６０１ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と共に添加した。溶液を、エステル開裂が完了するまで（約２時間）撹拌して混合した。次いで、溶液を氷浴中で冷却し、５Ｍ  ＨＣｌの添加によって酸性にした。反応物をＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブライン、およびＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて表題化合物（２．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８７，  ３．６６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．５６  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．６１，  ４．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４０  −  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １３．４３  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０７１１】
工程Ｄ：Ｎ−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４３４）の調製。
【０７１２】
４，５−ジフルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸（７．７６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１０．７８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。反応物を撹拌しながら１００℃に１時間加熱した。反応混合物を分取ＬＣ／ＭＳ（５〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２５分）によって精製して、表題化合物をＴＦＡエステル（１−（４−（４，５−ジフルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）メチル２，２，２−トリフルオロアセタートとの混合物（約６０／４０）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋（化合物４３４について）およびＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＴＦＡエステルについて）。
【０７１３】
実施例１．３９３：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（中間体４）の調製。
【０７１４】
工程Ａ：４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製。
【０７１５】
ピペラジン（３６．８ｇ、４２７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を氷浴中で冷却した。ＩＰＡ（１００ｍＬ）に予め溶解させた４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して溶液にゆっくり添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ／ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンを赤みがかったオイルとして得た。この材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４９．７ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（２２．８４ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩還流した。翌日、反応がおよそ７０％完了した。したがって、さらなる３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、反応物を一晩再度加熱還流した。溶媒を蒸発させて１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジンを赤黄色蝋様固体として得た。固体をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、反応物を氷浴中で冷却した。撹拌溶液にＳｎＣｌ２（８１ｇ、４２７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（１０ｇずつ；塩化スズを完全に溶解させ、その間に反応物を冷却することを可能にする）。添加完了後、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、ＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％）を少しずつ（約２０ｍＬずつ）添加した。ＤＣＭおよびＨ２Ｏを添加した（塩化スズを十分に溶解させ、分液漏斗で分離可能な２層を形成するのに十分な程度；それぞれ約１．２Ｌ）。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を淡黄色／褐色固体（４２．７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４３  −  ２．６６  （ｍ，  ８Ｈ）２．７６  −  ２．８９  （ｍ，  ４Ｈ）４．８１  −  ４．８２  （ｍ，  ２Ｈ）６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ）６．８２  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７１６】
工程Ｂ：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−シアノ−２−フルオロベンズアミドの調製。
【０７１７】
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（０．５３７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１．４２２ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に数滴のＤＭＦを添加した。２時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を新鮮なＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度にて４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）で処理し、その後にトリエチルアミン（０．３２９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の撹拌後、反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールと共に摩砕し、濾過して表題化合物（１．２５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
工程Ｃ：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（中間体４）の調製。
【０７１９】
Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−シアノ−２−フルオロベンズアミド（０．１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびコバルト（ＩＩ）クロリド六水和物（０．１０５ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．０８３ｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、エーテルで洗浄した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．０５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
実施例１．３９４：（Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルジハイドロジェンホスファート（化合物４４１）のナトリウム塩の調製。
【０７２１】
【化４４】
2015501788.tif 000091
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（４４３ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に１Ｈ−テトラゾール（１１２ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２．３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の撹拌後、２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（５７．５ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製した。得られたｔ−ブチルホスファート中間体を、５０％ＴＦＡを含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した。５時間後、反応物を真空下で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）および２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィ（水中１０％アセトニトリル）によって精製して、（Ｒ）−１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピロリジン−３−イルリン酸ナトリウム（１２５ｍｇ、５４．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
実施例１．３９５：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３９４）の調製。
【０７２３】
中間体４（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（８．４５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、ピペラジン（５．６３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
実施例１．３９６〜１．４０１：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．３９５に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０７２５】
【表４０】
2015501788.tif 000092
１化合物３９８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  −  ４．２３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  −  ３．５１  （ｂｒ，  ２０Ｈ）。
【０７２６】
２化合物４０１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ３．１０  −  ３．３２  （ｂｒ，  １１Ｈ），  ３．５１  −  ３．５４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ３．９３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７２７】
実施例１．４０２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジルカルバモイル）ピペリジン−３−イルカルバマート（化合物４４２）および（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４００）の調製。
【０７２８】
中間体４（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（８．３７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、反応物を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバマート（６．５５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃に３０分間加熱した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を減圧下で濃縮して、化合物４８４を得た。得られた化合物を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８．７ｍｇ）を得た。化合物４００：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
実施例１．４０３および１．４０４：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．４０２に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０７３０】
【表４１】
2015501788.tif 000093
１未決定。
【０７３１】
実施例１．４０５：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物４０４）の調製。
【０７３２】
工程Ａ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジルカルバマート（中間体５）の調製。
【０７３３】
中間体３（１．０５ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（０．５６４ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌して中間体５の溶液を得た。中間体５を含む溶液を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０７３４】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物４０４）の調製。
【０７３５】
中間体５（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、室温でピペラジン（３．４８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に数滴のＤＩＥＡを添加した。反応物を５０℃で１時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過して除去し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
実施例１．４０６、１．４１０〜１．４１２、１．４１５、および１．４１８〜１．４２０：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０７３７】
【表４２】
2015501788.tif 000094
実施例１．４０７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（化合物４０６）の調製。
【０７３８】
【化４５】
2015501788.tif 000095
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５および（Ｓ）−ピロリジン−３−オールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．６２  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  −  ３．１４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．０１  −  ３．８５  （ｂｒ，  １５Ｈ），  ４．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７３９】
実施例１．４０８：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４０７）の調製。
【０７４０】
【化４６】
2015501788.tif 000096
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５およびピペリジン−４−イルメタノールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ０．９８  −  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ３．８１  （ｂｒ，  １６Ｈ），  ３．９１  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７４１】
実施例１．４０９：（Ｓ）−Ｎ１−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物４０８）の調製。
【０７４２】
【化４７】
2015501788.tif 000097
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミドから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
実施例１．４１３：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド（化合物４１２）の調製。
【０７４４】
【化４８】
2015501788.tif 000098
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５およびピペラジン−２−オンから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
実施例１．４１４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物４１３）の調製。
【０７４６】
【化４９】
2015501788.tif 000099
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５および（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
実施例１．４１６：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド（化合物４１５）の調製。
【０７４８】
【化５０】
2015501788.tif 000100
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５およびアゼチジン−３−オールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
実施例１．４１７：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキサミド（化合物４１６）の調製。
【０７５０】
【化５１】
2015501788.tif 000101
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５およびモルホリン−２−イルメタノールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例１．４２１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４３６）の調製。
【０７５２】
【化５２】
2015501788.tif 000102
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５および（Ｒ）−ピペリジン−３−オールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
実施例１．４２２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４３７）の調製。
【０７５４】
【化５３】
2015501788.tif 000103
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５および（Ｓ）−ピペリジン−３−オールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
実施例１．４２３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物４３８）の調製。
【０７５６】
【化５４】
2015501788.tif 000104
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５および（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例１．４２４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物４３９）の調製。
【０７５８】
【化５５】
2015501788.tif 000105
実施例１．４０５、工程Ｂに記載の方法に類似の方法を使用して、中間体５および（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメタノールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５９】
実施例１．４２５：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４１７）の調製。
【０７６０】
工程Ａ：４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミドの調製。
【０７６１】
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（２５．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０６８ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、５ｍＬの密封シンチレーションバイアル中で５０℃に１８時間加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物を褐色固体（９．１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  Ｊ２  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７６２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４１７）の調製。
【０７６３】
４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１１．５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、反応物をピペリジン−４−イルメタノール（５．１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃に２時間加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（２．４ｍｇ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
実施例１．４２６〜１．４２９、および１．４３２：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．４２５に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０７６５】
【表４３】
2015501788.tif 000106
１化合物４２０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９２−４．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７６６】
２化合物４３３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３  −  １．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  −  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  −  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４  −  ３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７  −  ３．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７６７】
実施例１．４３０：Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４２４）の調製。
【０７６８】
【化５６】
2015501788.tif 000107
実施例１．４２５に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３およびピペリジン−４−オールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
実施例１．４３１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド（化合物４２５）の調製。
【０７７０】
【化５７】
2015501788.tif 000108
実施例１．４２５に記載の方法に類似の方法を使用して、中間体３および（Ｒ）−ピロリジン−３−オールから表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
実施例１．４３３：Ｎ−（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４２６）の調製。
【０７７２】
工程Ａ：１−（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジンの調製。
【０７７３】
１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン（０．７３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン（０．６３３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４５４ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
工程Ｂ：４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製。
【０７７５】
１−（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン（１．２９ｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．８２６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１５ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ４（０．６５８ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７５ｇ）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７７６】
工程Ｃ：Ｎ−（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製。
【０７７７】
４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（４２．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、５ｍＬの密封シンチレーションバイアル中で５０℃に１８時間加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製した。上記精製材料に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
工程Ｄ：Ｎ−（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４２６）の調製。
【０７７９】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１５．０３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、反応物をピペリジン−４−イルメタノール（６．７６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃に２時間加熱した。粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（６．６ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
実施例１．４３４：Ｎ−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４２７）の調製。
【０７８１】
工程Ａ：１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジンの調製。
【０７８２】
１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン（０．５１８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８０ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８３】
工程Ｂ：４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製。
【０７８４】
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン（０．６５ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５２１ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１５ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ４（０．３４６ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで、これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。正確なＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７８５】
工程Ｃ：４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドの調製。
【０７８６】
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）アニリン（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸（４４．１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６４．２μＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、５ｍＬの密封シンチレーションバイアル中で５０℃に１８時間加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製した。上記精製材料に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
工程Ｄ：Ｎ−（４−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，３−ジフルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４２７）の調製。
【０７８８】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１２．９４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、反応物をピペリジン−４−イルメタノール（５．８２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃に２時間加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、表題化合物（２．９ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
実施例１．４３５：Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物４２８）の調製。
【０７９０】
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（５．９１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させた。次いで、中間体３（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させ、上記溶液に添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセタート（３．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１０５μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を８０℃で加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物（８．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
実施例１．４３６〜１．４３９：以下の化合物を、開示の中間体および実施例１．４３５に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
【０７９２】
【表４４】
2015501788.tif 000109
１化合物４２９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６６  −  ２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７９  −  ２．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  −  ３．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２４  −  ３．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７９３】
２化合物４３０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  −  ２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４１  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６  −  ３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．８１  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０７９４】
３化合物４３１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  −  ２．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９８  −  ３．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．３１  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．７２，  ２．２７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０７９５】
実施例２：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）およびその結晶形態の水和物、溶媒和物、塩、および遊離塩基の調製。
【０７９６】
以下の塩および／または結晶形態についての調製および固体状態の分析を以下に記載する。
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩水和物；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩小チャネル溶媒和物（ＭｅＯＨまたは水）；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド硫酸塩溶媒和物；および
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド二メシル酸塩。
【０７９７】
実施例２．１：粉末Ｘ線回折。
【０７９８】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ  粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）で、４５ｋＶおよび４０ｍＡで設定したＣｕ源、Ｃｕ（Ｋα）放射線ならびにＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて収集した。サンプルをサンプルホルダーに添加し、スパチュラおよび秤量紙で滑らかに平坦にした。サンプルを回転させながら、５〜４０  °２θの範囲にわたる１２分間のスキャンによってＸ線ディフラクトグラムを得た。回折データを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒソフトウェア、バージョン１．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェア、バージョン１．０ｂを使用して検査および分析した。
【０７９９】
実施例２．２：示差走査熱量測定。
【０８００】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）研究を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑ２０００を使用して、加熱速度１０℃／分で実施した。インジウム標準の融点および融解のエンタルピーを使用して、装置を温度およびエネルギーについて較正した。熱イベント（脱溶媒和、融解など）を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア，バージョン４．１Ｄ，ビルド４．１．０．１６を使用して評価した。
【０８０１】
実施例２．３：熱重量分析。
【０８０２】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５０００を使用して、加熱速度１０℃／分を使用して実施した。装置を、天秤のための基準分銅ならびに炉のためのアルメルおよびニッケル標準（キュリー点測定）を使用して較正した。減量などの熱イベントを、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア，バージョン４．１Ｄ，ビルド４．１．０．１６を使用して計算する。
【０８０３】
実施例２．４：動的水分収着（ＤＭＳ）。
【０８０４】
動的水分収着（ＤＭＳ）研究を、動的水分収着分析器（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＳＧＡ−１００）を使用して実施した。５ｍｇ〜２０ｍｇのサンプルを風体を量ったサンプルホルダーに入れることによって、サンプルをＤＭＳ分析のために調製した。サンプルを、ＶＴＩ天秤の吊り下げワイヤーに載せた。乾燥工程を、典型的には４０℃および０．５〜１％ＲＨで１時間実行した。等温温度は２５℃である。規定された％ＲＨ保持は、典型的には、１０％ＲＨ〜９０％ＲＨの範囲であり、間隔は１０〜２０％ＲＨであった。１０分間にわたるまたは最大２時間までの０．０１０％より小さい重量％変化は、どちらが先に起こるにせよ、次の％ＲＨ保持に続ける前に必要であった。上記のように平衡状態にしたサンプルの含水量を、各％ＲＨ保持において決定した。
【０８０５】
実施例２．５：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）の結晶形の調製。
【０８０６】
実施例２．５Ａ
二塩酸塩を中和するための２当量のＮａＯＨ（０．１Ｎ  ＮａＯＨを使用）の添加によってサンプルを作製した。得られたｐＨは約９．８であった。これに０．１Ｎ  ＨＣｌを滴下して加え、最終ｐＨを約ｐＨ８．７に低下させた。サンプルを、Ｒｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロック中で撹拌したままにした。サンプルを撹拌から取り出したときのＲｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロックの温度は２７．４℃であった。吸引濾過を使用して固体を単離した。次いで、固体を元の体積の約２倍の水でリンスした。サンプルをフィルターから風体を量ったバイアルに移した。湿気のあるサンプルを、Ｒｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロック中での穏やかな加熱および穏やかな気流（温度、約３０℃）（１〜２時間）を使用して乾燥させた。収率は約９１％であった。次いで、この固体を、エタノール中にて２７℃で一晩スラリーにした。懸濁液が濃縮されたので、少量のエタノールを添加して遠心濾過のための懸濁液の移行を補助した。一旦単離されると、ＰＸＲＤ実施前に固体を周囲空気に約３０分間開放することによって乾燥させた。
【０８０７】
実施例２．５Ａに記載の手順を使用して調製した化合物１７０の結晶形態の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図７に示す。
【０８０８】
実施例２．５Ａに記載の手順を使用して調製した化合物１７０の結晶形態のＤＳＣサーモグラムを図８に示す。
【０８０９】
実施例２．５Ｂ
化合物１７０二塩酸塩（１ｇ）を、２０ｍＬ透明ガラスバイアルに秤量した。このバイアルに１０ｍＬの水を添加し、２０秒間ボルテックスしてｐＨ２．９１の透明溶液を得た。１．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加して（０．５０ｍＬ）白色固体沈殿物を得た。懸濁液はｐＨ３．９４であった。ｐＨ１２．２０に到達するまでさらなる量の１．０Ｎ  ＮａＯＨを添加し、必要に応じて水を添加して撹拌が容易になるように懸濁液を希釈した。この時点で、固体遊離塩基を濾過によって単離し、ＤＩ水で洗浄した。
【０８１０】
固体遊離塩基を、アセトン、ＥｔＯＨ、ＭＥＫ、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、またはＡＣＮ中にて周囲温度で２週間スラリーにして周囲温度で安定な多形を得た。
【０８１１】
実施例２．５Ｂに記載の手順を使用して調製した化合物１７０の結晶形態についての粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図９に示す。
【０８１２】
実施例２．５Ｂに記載の手順を使用して調製した化合物１７０の結晶形態についてのＤＳＣサーモグラムを図１０に示す。
【０８１３】
実施例２．５Ｂに記載の手順を使用して調製した化合物１７０の結晶形態についての動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを図１１に示す。遊離塩基のこの多形は、非吸湿性であり、９０％ＲＨおよび２５℃で約０．１重量％しか増加しない。
【０８１４】
実施例２．６：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩の調製。
【０８１５】
化合物１７０二塩酸塩の結晶形態を、実施例１．２１８に記載のように調製した。
【０８１６】
化合物１７０二塩酸塩の結晶形態についての粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図１２に示す。
【０８１７】
化合物１７０二塩酸塩の結晶形態についてのＴＧＡサーモグラムを図１３に示す。
【０８１８】
化合物１７０二塩酸塩の結晶形態についての動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを図１４に示す。
【０８１９】
実施例２．７：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩水和物の調製。
【０８２０】
方法Ａ
化合物１７０二塩酸塩水和物を、下記のとおりの塩形成によって遊離塩基から直接作製した。
【０８２１】
化合物１７０（遊離塩基）を、約５０ｍｇ／ｍＬでアセトンに溶解させた。サンプルをＲｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロック中にて撹拌しながら５０℃に加熱し、一ＨＣｌ塩を作製する目的で１モル当量のＨＣｌを添加し、２Ｎ  ＨＣｌ添加後の水は約４容量％であった。サンプルは透明なままであった。Ｒｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）からの加熱を止めてサンプルを撹拌しながら周囲温度付近に冷却し、一晩の撹拌後のＲｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロックの温度は２８．４℃であった。サンプルは透明なままであった。サンプルが混濁するようになるまで数滴のＭＴＢＥを添加した。サンプルを０〜５℃の冷蔵庫に入れた。０．５時間後、サンプルを冷蔵庫から取り出し、撹拌プレート上に置き、周囲／撹拌プレート温度で３日間撹拌した。この時点で、撹拌プレート上の温度は２５．１℃であり、サンプルを遠心濾過によって回収した。ＰＸＲＤ実施前に固体を４時間風乾させた。
【０８２２】
方法Ｂ
化合物１７０二塩酸塩水和物形態も、水分活性０．７５以上の溶媒系中での二塩酸塩のスラリーによって作製した。
【０８２３】
化合物１７０の二塩酸塩水和物結晶形態についての粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図１５のＰＸＲＤに示す。
【０８２４】
化合物１７０の二塩酸塩水和物結晶形態についてのＴＧＡサーモグラムを図１６に示す。
【０８２５】
化合物１７０の二塩酸塩水和物結晶形態についての動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを図１７に示す。
【０８２６】
実施例２．８：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二塩酸塩溶媒和物（ＭｅＯＨまたは水）の調製。
【０８２７】
方法Ａ
化合物１７０二塩酸塩溶媒和物を、下記の塩形成によって遊離塩基から直接作製した。
【０８２８】
化合物１７０（遊離塩基）を、約５０ｍｇ／ｍＬでアセトンに溶解させた。サンプルをＲｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロック中にて撹拌しながら５０℃に加熱し、２モル当量のＨＣｌを添加し、４Ｎ  ＨＣｌ添加後の水のパーセントは約４％であった。サンプルは迅速に沈殿した。Ｒｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロックからの加熱を止め、サンプルを一晩撹拌しながら周囲温度付近に冷却した。翌日のＲｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロックの温度の読みは２８．４℃であった。サンプルは懸濁液のままであった。既存の化合物１７０二塩酸塩ロットのシードを添加した。シード添加後に懸濁液の顕著な変化は認められなかった。数滴のＭＴＢＥを添加し、サンプルを０〜５℃の冷蔵庫に入れた。０．５時間後、サンプルを冷蔵庫から取り出し、撹拌プレート上に置き、周囲温度で３日間撹拌した。この時点で、撹拌プレートの温度は２５．１℃であり、サンプルを遠心濾過によって回収した。ＰＸＲＤ実施前に固体を４時間風乾させた。
【０８２９】
方法Ｂ
化合物１７０二塩酸塩溶媒和物も、水分活性がほぼ０．２５の溶媒系中での二塩酸塩のスラリーによって作製した。ＰＸＲＤによって識別不可能な形態を、約３０％以上のメタノールを含む溶媒系中で形成することができる。
【０８３０】
化合物１７０の二塩酸塩溶媒和物（ＭｅＯＨまたは水）結晶形態についての粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図１８に示す。
【０８３１】
化合物１７０の二塩酸塩溶媒和物（ＭｅＯＨまたは水）結晶形態についてのＴＧＡサーモグラムを図１９に示す。
【０８３２】
化合物１７０の二塩酸塩溶媒和物（ＭｅＯＨまたは水）結晶形態についての動的水分収着プロフィールを図２０に示す。
【０８３３】
実施例２．９：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）硫酸塩溶媒和物の調製。
【０８３４】
化合物１７０（遊離塩基）を約５５ｍｇ／ｍＬで室温にてアセトンに溶解させ、完全な溶解後、非常に少量の綿状固体が出現して沈殿した。１モルの化合物１７０あたり１モルの硫酸を使用して塩を調製した。２．０７５Ｍ硫酸を使用し、室温で添加して約４．５％ｖ／ｖ水を有するサンプルを生成した。直ちに固体が沈殿した。バイアル中に撹拌バーを入れ、サンプルを４０℃で撹拌した。緻密な観察により、生成物の一部が黄褐色の粘着性ゴムまたはバイアルの底に固着した油相および白色の懸濁生成物が生じたことが明らかとなった。サンプルを、４０℃で約２時間撹拌し続けた。熱を取り除き、得られた混合物をＲｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロック中にて２６〜２７℃で一晩撹拌した。翌日、サンプルを撹拌から取り出し、２時間静置した。サンプルを遠心濾過し、単離した固体をベンチ上で約３時間開放して乾燥させた。生成物は乾燥すると凝集体を形成し、これを粉末に粉砕した。
【０８３５】
化合物１７０の硫酸塩溶媒和物の結晶形態についての粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図２１に示す。
【０８３６】
化合物１７０硫酸塩溶媒和物の結晶形態についてのＴＧＡサーモグラムを図２２に示す。
【０８３７】
実施例２．１０：（Ｓ）−４−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（化合物１７０）二メシル酸塩の調製。
【０８３８】
化合物１７０（遊離塩基）を、４６ｍｇ／ｍＬで室温にてアセトンに溶解させた。サンプルを、４０℃のＣｈｅｍｇｌａｓｓ（商標）ホットプレート撹拌モジュール中に入れた。サンプルに２モル当量のメタンスルホン酸を添加して１：２塩（二メシル酸塩）にした。直ちに沈殿が認められた。サンプルを４０℃で３０分間撹拌し、次いで、２６℃でＲｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ（商標）ブロックに移して一晩撹拌した。サンプルを撹拌から取り出し、遠心分離して固体を単離した（濾過せず）。上清を除去し、生成物を無希釈の（ｎｅａｔ）アセトンでリンス後、遠心分離して（濾過せず）固体を回収した。上清を除去し、単離した固体を４０℃に設定したＣｈｅｍｇｌａｓｓホットプレート中にて約４５分間周囲空気に開放して乾燥させた。単離した生成物の結晶性は低かったが、高湿度への曝露によって熟成させた。
【０８３９】
化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態についての粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図２３に示す。
【０８４０】
化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態についてのＴＧＡサーモグラムを図２４に示す。
【０８４１】
化合物１７０二メシル酸塩の結晶形態についての動的水分収着プロフィールを図２５に示す。
【０８４２】
実施例３：Ｍａｓ受容体シグナル伝達アッセイ。
【０８４３】
実施例３．１：均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））ＩＰ１アッセイ。
【０８４４】
ヒトおよびラットＭａｓ受容体を、ＨＥＫ２９３細胞で一過性または安定に発現させた。一過性トランスフェクションのために、ヒトまたはラットＭａｓを含むｐＨＭ６ベクターを、リポフェクタミン（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１８３２４−０１２）を使用してＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションした。空ｐＨＭ６ベクターでトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞をコントロールとして使用した。安定な細胞系の生成のために、ヒトまたはラットＭａｓ遺伝子およびｎｅｏｒ遺伝子をコードするｃＤＮＡ発現プラスミドを、製造者の指示にしたがってリポフェクタミン（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ＃  ＣＲＬ−１５７３）にトランスフェクションした。次いで、安定な受容体発現プールを、５００μｇ／ｍＬ  ジェネティシン（登録商標）（Ｇｉｂｃｏ）の存在下で標準的な技術によって３週間にわたって生成した。個々の受容体安定プールを、標準的な技術を使用して希釈によってクローン化し、クローンをイノシトールリン酸蓄積アッセイで比較によって評価した。好ましいクローンを預け、必要に応じて培養した。ＨＥＫ２９３細胞をコントロールとして使用した。３８４ウェルＩＰ−Ｏｎｅ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ  ＃  ６２Ｐ１ＡＰＥＪ）を、製造者のプロトコールに記載のように行った。細胞を１００，０００細胞／ウェルで１５μＬ  ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６０）中にプレーティングし、ＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で２時間インキュベーションした。２×刺激緩衝液＋０．４％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ（＃Ａ３０５９））中で希釈した化合物５μＬを各ウェルに添加し、この工程で、系列希釈したＩＰ１標準（Ｃｉｓｂｉｏ  ＃６２ＩＰ１ＣＤＡ）も対応するウェルに添加した。細胞をＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で４時間インキュベーションした後、溶解緩衝液で希釈したｄ２標識したＩＰ１およびクリプタート標識した抗ＩＰ１モノクローナル抗体を１０μＬ／ウェルで逐次的に添加し、アッセイプレートを、室温で一晩暗所に維持した。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの蛍光放射を、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ蛍光光度計（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用してレシオメトリックに測定した。各ウェル中のＩＰ１レベルを、各プレートについての標準曲線にしたがって計算した。ＩＣ５０値を、非線形カーブフィッティングプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ）へのデータのフィッティングによって得た。
【０８４５】
ラットＭａｓ受容体でのいくつかの本発明の化合物についてのＩＣ５０値の実測値を表Ｂ．１に列挙する。
【表Ｂ１】
2015501788.tif 000110
【０８４６】
化合物１〜４８１を試験し、ラットＨＴＲＦ（登録商標）ＩＰ１アッセイにおいて約１００μＭ〜約２ｎＭの範囲でＩＣ５０値を有することが認められた（化合物２、８、３２、３３、４４、７２、１９９、３８３、３８４、および４４２〜４８１は試験しなかった）。
【０８４７】
ヒトＭａｓ受容体でのいくつかの本発明の化合物についてのＩＣ５０値の実測値を表Ｂ．２に列挙する。
【表Ｂ２】
2015501788.tif 000111
【０８４８】
全部で１４０種の化合物を試験し、ヒトＨＴＲＦ（登録商標）ＩＰ１アッセイにおいて約１００μＭ〜約３ｎＭの範囲でＩＣ５０値を有することが認められた（化合物８、１０、１４〜２４、２７〜５５、５７〜７５、７７〜１６６、１７２〜１７７、１７９〜１８３、１９０〜１９９、２０５〜２０６、２０８〜２２５、２２８〜２３０、２３３、２３６〜２４８、２５１〜２５５、２６１〜２６３、２６５、２６７〜２６９、２７４〜２７６、２７８、２７９、２８５、２８９、３０２、３０４、３０５、３０９、３２１、３２３〜３２５、３２７、３２８、３３１〜３５０、３５３、３５５〜３８０、３８３、３８４、３８６、３８７、３８９、３９０、３９８、４０２〜４０５、４１１、４１７、４１８、４２２、４２３、４３３、４３４、および４４１〜４８１は試験しなかった）。
【０８４９】
実施例３．２：均一時間分解蛍光  ＩＰ−Ｏｎｅ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ）。
【０８５０】
多数のＧＰＣＲは、リガンドの非存在下でその好ましいＧタンパク質に構成的に共役することができる。Ｍａｓ受容体が構成性Ｇタンパク質共役活性を有するかどうかを決定するために、ＨＥＫ２９３細胞のヒトまたはラットＭａｓを、一過性トランスフェクションによって発現させた。Ｍａｓ発現構築物上の血球凝集素（ＨＡ）エピトープタグに対する抗体を使用して、トランスフェクションの４８時間後にフローサイトメトリーによって発現を確認した（データ示さず）。これらの細胞におけるＧｑ共役を、ＨＴＲＦ（登録商標）ＩＰ−ｏｎｅアッセイによって測定した。ＨＥＫ２９３細胞におけるヒトＭａｓ受容体またはラットＭａｓ受容体のいずれかの発現によって空ベクターでトランスフェクションした細胞と比較してＩＰ１蓄積が有意に増加し（図３０）、このことは受容体の構成性Ｇｑ共役を示した。イヌおよびブタＭａｓオルソログをＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションした場合、類似の結果が認められた。
【０８５１】
Ｍａｓ受容体の構成性Ｇｑ共役により、Ｍａｓ受容体調節因子について小分子ライブラリーをスクリーニングするための適切なアッセイシグナルが得られた。このアッセイは、Ｍａｓ受容体に対するアゴニストおよびインバースアゴニストの両方を同定および最適化することができた。代表的化合物（アゴニストＡＲ２３４９６０およびインバースアゴニストＡＲ２４４５５５）についての機能的Ｇｑアゴニズムおよびインバースアゴニズムは、ヒトまたはラットＭａｓ受容体のいずれかを安定に発現するＨＥＫ細胞で証明された（図３１および図３２、ならびに表Ｃ）。コントロールＨＥＫ２９３細胞においてこれらの化合物の効果が検出された。
【表Ｃ】
2015501788.tif 000112
【０８５２】
値は平均値±ＳＥＭである。
【０８５３】
実施例３．３：ｃＡＭＰアッセイ。
【０８５４】
ヒトまたはラットＭａｓ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ蓄積を、製造者のプロトコールにしたがって３８４ウェルｃＡＭＰ  Ｄｙｎａｍｉｃ２均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ（ＣｉｓＢｉｏ  Ｃａｔ＃  ６２ＡＭ４ＰＥＢ）によって決定した。簡潔に述べれば刺激緩衝液（５００μＭ  ＩＢＭＸおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ）５μＬ中の細胞、３０，０００細胞または１０００細胞を各ウェルにまき、ＰＢＳで希釈したＭａｓ化合物５μＬを各ウェルに添加し、系列希釈したｃＡＭＰ標準もこの工程で対応するウェルに添加した。Ｇｉ共役活性の検出のために、１０μＭフォルスコリンを、刺激工程で最終濃度５μＭの化合物と共に含めた。室温で１時間の刺激後、検出緩衝液（キット中に含まれる）で希釈したｄ２標識したｃＡＭＰおよび抗ｃＡＭＰクリプタートコンジュゲートを、５μＬ／ウェルで細胞に逐次的に添加した。プレートを、室温でさらに１時間インキュベーションした。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの蛍光放射を、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ蛍光光度計（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用してレシオメトリックに測定し、各ウェル中のｃＡＭＰレベルを、各プレートについて標準曲線にしたがって計算した。ＩＣ５０値を、非線形カーブフィッティングプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ）へのデータのフィッティングによって得た。
【０８５５】
結果：ヒトまたはラットＭａｓ受容体を安定に発現する細胞においてＧｓまたはＧｉへの検出可能な構成性共役はなかった。さらに、任意の他の意図されるＭａｓ受容体アゴニストによるＧｓ／ｃＡＭＰ経路の活性化は検出されなかった。しかし、本発明者らのｃＡＭＰアッセイにおいて構成性Ｍａｓ−Ｇｉシグナル伝達は明らかとならなかったが、ＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０は、Ｍａｓ−Ｇｉ活性を刺激してフォルスコリン刺激されたｃＡＭＰレベルを用量依存性に減少させることができた（図３３）。
【表Ｄ】
2015501788.tif 000113
【０８５６】
表Ｄ：ｃＡＭＰアッセイＩＣ５０データのまとめ
値は平均値±ＳＥＭである；ＮＲ＝応答なし
実施例３．４：蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）アッセイによるＣａ２＋測定。
【０８５７】
ヒトＭａｓ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、ＦＬＩＰＲ−３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して細胞内Ｃａ２＋の変化についてモニタリングした。細胞を壁が黒色で底が透明の３８４ウェルプレートに２×１０４細胞／ウェルの密度で播種し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２μＭカルシウム３色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、および２．５ｍＭプロベネシドを含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）と共に３７℃で６０分間インキュベーションした。細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳで洗浄し、次いで、プレートをＦＬＩＰＲ装置に入れて、異なる濃度のアゴニストの添加前後の細胞蛍光をモニタリングした。
【０８５８】
結果：Ｇｑ−ＰＬＣ経路のＧＰＣＲ活性化によって、典型的には、細胞内カルシウムが増加するので、ヒトＭａｓ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞内のＣａ２＋を測定した。イノシトールリン酸蓄積に対するその効果と一致して、ＡＲ２３４９６０は用量依存様式で細胞内Ｃａ２＋の有意な増加を誘発し、Ｍａｓが下流Ｇｑ−ＰＬＣ−Ｃａ２＋経路を活性化することがさらに確証された。
【０８５９】
実施例４：心筋虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害に対する化合物の効果。
【０８６０】
動物：雄スプラーグ・ドーリーラット（２２０〜２６０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）をケージあたり４匹収容し、湿度（４０〜６０％）および温度（６８〜７２°Ｆ）を制御した施設に１２時間：１２時間の明／暗サイクルにて食餌および水を自由に摂取させて維持した。
【０８６１】
心筋Ｉ／Ｒ傷害の誘発：成体ラットを、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔し、下に加熱パット（３７℃）を備えた手術フレーム上に仰臥位で配置した。ラットを気管切開し、ＳＡＲ−８３０小動物用人工呼吸器（Ｍｏｄｅｌ  ６８３，Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）で人工呼吸して、２．５ｍＬ／回の１回換気量および７０回／分の速度で室内気を提供した。ポリエチレンカテーテルを、それぞれ平均動脈血圧の測定および薬物またはビヒクルの注入のために右内頸動脈内および外頸静脈内に留置した。
【０８６２】
心筋Ｉ／Ｒ傷害を以下のように生成した。胸骨からおよそ２０ｍｍで左開胸を行って第５肋間隙で心臓を曝露した。心膜を除去し、左心耳を除去して冠状動脈の位置を明らかにした。結紮（６−０プロレン）をスネアオクルダーと共に起始部の場所（ｐｌａｃｅ  ｏｆ  ｏｒｉｇｉｎ）に近い左冠状動脈周囲に配置した。手術準備後、ラットを１５分間安定化した。冠状動脈周囲に予め配置した可逆的結紮を締めて血管を完全に閉塞することによって局所心筋虚血を作製した。偽手術された動物に同一の外科的手順を受けさせたが、冠状動脈の結紮は行わなかった。３０分後に結紮を解き、虚血心筋を２時間再灌流した。
【０８６３】
動物を以下の４群に無作為に分けた：（１〜３）冠状動脈結紮３０分前に開始した連続的ｉ．ｖ．注入によって投与された低、中、および高用量の化合物１７０（ｎ＝６匹／用量）、および（４）冠状動脈結紮３０分前に開始した連続的ｉ．ｖ．注入によって投与された２０％ＨＰＢＣＤ（ビヒクル、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）（ｎ＝６匹）。上記列挙の全ラット心臓を、心筋梗塞サイズの計算のために使用した（以下を参照のこと）。平均動脈血圧を、安定化後および薬物注入直前に（ベースライン）、ならびに冠状動脈結紮前の薬物またはビヒクル注入から２５分後にも測定した。
【０８６４】
梗塞サイズの測定：虚血および再灌流処置後、左冠状動脈を再閉塞させ、５％エバンスブルー色素（１ｍＬ）を、頸静脈カニューレを介して循環に投与し、心臓の非虚血部分を灌流させた。エバンスブルー色素で染色されなかった心筋層は、虚血リスク領域（ＡＡＲ）を示す。リスク領域内で、虚血傷害（梗塞）をＴＴＣ染色によって測定し、心筋梗塞サイズとして示した。簡潔に述べれば、心臓全体を切除し、過剰なエバンスブルー色素でリンスし、心房組織をトリミングし、厚さ２ｍｍの切片に横方向にスライスした。これらのスライスを１％ＴＴＣ溶液中で１２分間インキュベーションして生存心筋を赤レンガ色に染色した。次いで、サンプルを１０％ホルマリン溶液中で２４時間固定し、各スライスの両側を、９０ｍｍマクロレンズおよび２倍テレコンバーターを使用したＯｌｙｍｐｕｓ  ＯＭ２カメラにて撮影した。虚血リスク領域（エバンスブルー色素によって染色されない）および梗塞領域（ＴＴＣによって染色されない）の輪郭を各写真上に描き、面積測定法によって測定した。各領域由来の面積を、各スライスについて各側面の写真から平均化した。梗塞サイズを、虚血リスク領域の百分率として示した。
【０８６５】
薬物処置：ラットに、頸静脈カニューレを介して単回ボーラス投与でビヒクルまたは試験化合物を  ｉ．ｖ．投与し（負荷量）、その直後にＨａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １１＋シリンジポンプを用いて１ｍＬ／ｋｇ／時間の流速で連続ｉ．ｖ．注入を行った。化合物１７０を、０．６２６ｍｇ／ｋｇ（負荷量）＋０．１６４ｍｇ／ｋｇ／時間（低用量）、１．８７８ｍｇ／ｋｇ（負荷量）＋０．４９２ｍｇ／ｋｇ／時（中用量）、および６．２６ｍｇ／ｋｇ（負荷量）＋１．６４ｍｇ／ｋｇ／時間（高用量）で投与した。
【０８６６】
結果：本アッセイで試験した本発明の化合物の例を図５に示す。本実施例では、ビヒクル処置と比較した再灌流後の心筋梗塞サイズの有意な減少によって示されるように、化合物１７０は、中用量および高用量の両方で、ラット心臓において虚血−再灌流傷害から防御することが認められた。さらに、図６に示すように、化合物１７０は、３つの試験用量において（すなわち、低、中、および高）、ビヒクル処置と比較して平均動脈血圧（ＭＡＰ）に対して有意な影響を及ぼさなかった。
【０８６７】
実施例５：ＭａｓＧ−タンパク質シグナル伝達の阻害は、冠血流を改善し、心筋梗塞サイズを減少させ、心臓保護を提供する−心臓におけるＭａｓ発現。
【０８６８】
実施例５．１：ヒトおよびラットＭａｓ遺伝子のクローニング。ヒトおよびラットＭａｓ遺伝子のｃＤＮＡを、テンプレートとしてゲノムＤＮＡを使用したＰＣＲによって得た。以下をプライマー組として使用した：
５’−ＴＧＧＡＴＧＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＧＡＣＡＴＣＡＴＴ−３’（ヒトＭａｓセンスプライマー）；
５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＡＣＧＡＣＡＧＴＣＴＣＡＡＣＴＧＴＧＡＣＣ−３’（ヒトＭａｓアンチセンスプライマー）；
５’−ＡＣＣＡＡＧＣＴＴＧＧＡＣＣＡＡＴＣＡＡＡＴＡＴＧＡＣＡＴＣＣＴＴＴＧ−３’（ラットＭａｓセンスプライマー）；および
５’−ＣＡＡＧＡＡＴＴＣＡＧＡＣＣＡＣＡＧＴＣＴＣＡＡＴＧＧＡＴＡＣＡ−３’（ラットＭａｓアンチセンスプライマー）。
【０８６９】
製造者によって提供された緩衝系＋１０％ＤＭＳＯを有するＰｆｕポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、２．５μＭの各プライマー、および３００μＭの４種の各ヌクレオチドを使用してＰＣＲを行った。９５℃で４分間の最初の変性後、９５℃で４０秒間、６０℃で５０秒間、７２℃で１分４０秒間を３０サイクル行い、その後に７２℃で７分間の最終伸長を行った。９８６ｂｐのヒトＭａｓ  ＰＣＲフラグメントをＢａｍＨＩで消化し、発現ベクター  ｐＨＭ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）の平滑ＨｉｎｄＩＩＩ（５’）−ＢａｍＨＩ（３’）部位にクローン化し、一方、ＨｉｎｄＩＩＩおよびＥｃｏＲＩでの消化後に９８８ｂｐのラットＭａｓ  ＰＣＲフラグメントをｐＨＭ６のＨｉｎｄＩＩＩ（５’）−ＥｃｏＲＩ（３’）部位にクローン化した。
【０８７０】
実施例５．２：化学物質。Ｍａｓアゴニスト（ＡＲ２３４９６０、１−（（４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン）およびインバースアゴニスト（ＡＲ２４４５５５、（１’−（ブタ−３−エニル）−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］、ＷＯ２００５／０６３７４５Ａ２、化合物３５９を参照のこと）を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏアッセイのためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験のために２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）に溶解させた。
【０８７１】
【化５８】
2015501788.tif 000114
ＰＬＣインヒビターＵ−７３１２２（１−（６−（（８Ｒ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルアミノ）ヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）をＤＭＳＯに溶解させた。
【０８７２】
【化５９】
2015501788.tif 000115
実施例５．３：動物。雄スプラーグ・ドーリーラット（２７０〜３３０ｇ）をＨａｒｌａｎから購入した。Ｍａｓノックアウトマウス系統をＤｅｌｔａｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，ＣＡ）から購入し、Ｍａｓ  ｍＲＮＡ欠損の確認を、Ｍａｓ遺伝子特異的プライマー（センス：ＴＣＣＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＣ；アンチセンス：ＡＴＣＴＴＴＧＡＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＣＡ）を使用したＲＴ−ＰＣＲによって行った。全動物を標準的なケージに収容し、１２時間の明暗サイクル下にて２５±１℃で維持した。動物に標準的な飼料および水を自由に与えた。
【０８７３】
実施例５．４：アデノウイルス構築物の調製および培養心筋細胞のアデノウイルス感染。アデノウイルス構築物を、β−ガラクトシダーゼ（ＡｄＬａｃＺ，コントロールとして）または野生型ヒトＭａｓ受容体（ＡｄＭａｓ）をコードする発現プラスミドから調製した。相同組換えアデノウイルスを、Ｑｂｉｏｇｅｎｅ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によって生成した。新生仔ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）をＣｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入し、イノシトールリン酸アッセイについては０．３×１０６細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート中の、または免疫細胞化学検査については０．２５×１０６細胞／ウェルの密度で２ウェルチャンバースライド中の血清含有培地に一晩プレーティングした。一晩の培養後、細胞を洗浄し、培地をインスリン／トランスフェリン／セレン（ＩＴＳ，Ｓｉｇｍａ）を補充した無血清培地で置き換えた。細胞を、ＡｄＬａｃＺまたはＡｄＭａｓアデノウイルス（１０００ウイルス粒子／細胞）で６時間感染させた。「ＬａｃＺ」（ＡｄＬａｃＺ）をコードするコントロールアデノウイルスおよびＡｄＬａｃＺ感染筋細胞のβ−ガラクトシダーゼ染色を使用して、１０００ウイルス粒子／細胞のウイルス価で細胞傷害を伴わずにほぼ１００％の感染効率が得られることが決定された。その後に細胞を洗浄し、イノシトールリン酸アッセイまたは免疫細胞化学染色のための補充物質を有する無血清培地中で維持した。
【０８７４】
実施例５．５：ラットおよびヒト心臓におけるＭａｓ発現分析。
【０８７５】
実施例５．５Ａ：新生仔ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）における免疫細胞化学検査。上記のようにＮＲＶＭを２ウェルチャンバースライド上にプレーティングし、アデノウイルスを感染させた。アデノウイルス感染から６時間後、細胞を洗浄し、次いで、ビヒクルまたは１０μＭのＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５のいずれかと共にさらに４２時間インキュベーションした。次いで、細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳで洗浄し、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＰＢＳで透過処理を行い、１０％正常ヤギ血清を含むＰＢＳでブロッキングした。筋細胞サルコメア（Ｆ−アクチン）をローダミン−ファロイジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で染色し、Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡で視覚化した。細胞サイズを、Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐを使用したデジタル面積測定法によって定量した。
実施例５．５Ｂ：ＲＮＡ単離および半定量的逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲ。総ＲＮＡを、ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してラットの心房組織および心室組織から調製した。ファーストストランドｃＤＮＡ合成を、製造者の指示にしたがってＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して行った。ラットＭａｓ（およびコントロールとしてのグリセルアルデヒド３リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ））の発現のための半定量的ＲＴ−ＰＣＲを、Ｐｌａｔｉｎｕｍ（登録商標）ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して行った。ラットＭａｓのために使用したプライマーは以下である。
センス：ＧＴＣＧＧＧＣＧＧＴＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＴＡ；および
アンチセンス：ＡＣＴＣＣＣＣＣＴＧＣＧＧＴＣＣＴＣＡ。
【０８７６】
ヒトＭａｓ受容体のｍＲＮＡ発現についての半定量的ＲＴ−ＰＣＲを、コントロールとしてアクチンを使用してヒト心血管ｃＤＮＡパネル（ＡＭＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で行った。ヒトＭａｓプライマー配列は以下であった。
センス：ＡＣＧＧＧＣＣＴＣＴＡＴＣＴＧＣＴＧＡＣＧ；および
アンチセンス：ＡＡＧＧＧＴＴＧＧＣＧＣＴＡＣＴＧＴＴＧＡＴＴ。
【０８７７】
実施例５．５Ｃ：免疫組織化学検査。雄スプラーグ・ドーリーラット由来の急速凍結心臓組織を厚さ８μｍの凍結切片にし、−８０℃で保存した。切片をフリーザーから取り出し、室温にした。切片を冷アセトンで固定し、ＰＢＳで洗浄し、１０％正常ヤギ血清を含む０．２％Ｔｗｅｅｎ含有ＰＢＳ（ＰＢＳＴ）でブロッキングした。切片を、１％ＢＳＡを含むＰＢＳＴで１００倍希釈した一次ウサギＭａｓ抗体（Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）と４℃で一晩インキュベーションした。一次抗体溶液の半量を、１０μｇ／ｍＬ（最終）Ｍａｓブロッキングペプチド（Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で室温にて３０分間前吸収させてコントロール切片に適用し、これを４℃で一晩インキュベーションした。切片をＰＢＳＴで３回洗浄し、次いで、１％ＢＳＡを含むＰＢＳＴで１００倍希釈したテキサスレッドヤギ抗ウサギ抗体から構成される二次抗体溶液と室温で４５分間インキュベーションした。次いで、切片をＰＢＳで洗浄し、４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充した褪色防止試薬を使用してガラススライド上にマウントした。共染色実験のために、切片をＭａｓ抗体およびＦＩＴＣ結合体化α−平滑筋アクチン抗体（Ｓｉｇｍａ）またはマウス抗フォンウィルブランド因子（ＶＷＦ）抗体（ＬｉｆｅＳｐａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）で共染色した。免疫蛍光分析を、Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡を使用して行った。
【０８７８】
ヒト左心室心臓切片（ＡＭＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）も、ＤＡＢ基質キット（Ａｂｃａｍ）を使用した免疫組織化学検出のために使用した。簡潔に述べれば、切片をアセトンで固定し、ＰＢＳで洗浄し、１０％正常ヤギ血清を含むＰＢＳＴでブロッキングした。切片を、１％ＢＳＡを含むＰＢＳＴで１００倍希釈した一次Ｍａｓ抗体またはブロッキングペプチドで前吸収した一次Ｍａｓ抗体溶液とインキュベーションした。切片を４℃で一晩インキュベーションし、次いで、ＰＢＳＴで３回洗浄した。切片を０．３％Ｈ２Ｏ２／ＰＢＳ中にて１５分間インキュベーションし、１％ＢＳＡを含むＰＢＳＴで１０００倍希釈したＨＲＰ結合体化ヤギ抗ウサギ抗体から構成される二次抗体溶液と室温で４５分間インキュベーションした。ＰＢＳでの洗浄後、切片をＤＡＢ  Ｃｈｒｏｍａｇｅｎ（Ａｂｃａｍ）で１０分間染色し、ヘマトキシリンで１分間対比染色した。次いで、切片をＰＢＳで洗浄し、エタノールでの脱水後にマウンティングメディアおよび、カバーガラスを適用した。Ｚｅｉｓｓ蛍光顕微鏡にて免疫蛍光分析を行った。
【０８７９】
結果：Ｍａｓ  ｍＲＮＡおよびタンパク質は、ラット心臓および心筋細胞中で発現することが報告されている（Ｔａｌｌａｎｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８９：Ｈ１５６０−Ｈ１５６６（２００５））。これを確認するために、ＲＴ−ＰＣＲおよび免疫組織化学染色実験を行った。ラット心臓におけるＲＴ−ＰＣＲにより、全ての心房・心室中でのｍＲＮＡ発現が明らかとなった（図２６）。ラット左心室におけるＭａｓタンパク質の発現を、免疫組織化学染色によって評価した。Ｍａｓタンパク質発現は、ラット心臓の心筋細胞および冠状動脈に検出された。染色がＭａｓに特異的であることを確認するためのコントロールとして、抗体溶液を等モル濃度の対応する免疫原性ペプチドで前吸収後、心臓切片とインキュベーションした。前吸収を用いると染色量が実質的に減少し、抗体が正確なＭａｓエピトープを特異的に認識することが確証された。どの細胞型が冠状動脈でＭａｓタンパク質を発現するのかを明確にするために、左心室切片をＭａｓおよびα−平滑筋アクチン（平滑筋細胞のマーカー）の抗体またはＭａｓおよびフォンウィルブランド因子（内皮細胞のマーカー）の抗体で同時に共染色した。Ｍａｓタンパク質発現は平滑筋細胞および内皮細胞の両方についてのマーカーとオーバーラップし、Ｍａｓが両細胞型で発現することを示した（図２７）。
【０８８０】
ヒト心臓におけるＭａｓ受容体の発現パターンも調べた。ヒト心血管ｃＤＮＡパネルにおけるヒトＭａｓ受容体特異的プライマーを使用したＲＴ−ＰＣＲ分析により、Ｍａｓ  ｍＲＮＡ転写物がヒト心臓の４つ全ての心房・心室で検出されたのに対して、同一のプライマーを使用して胎盤で検出されなかったことが証明された（図２８）。Ｍａｓ特異的抗体を使用したヒト左心室切片における免疫組織化学染色により、心筋細胞（図２９、パネルＡ）および冠状動脈（図２９、パネルＢ）の両方におけるＭａｓタンパク質発現が明らかとなった。コントロール実験において組織切片とのインキュベーション前のブロッキングペプチドとの抗体のプレインキュベーションによって染色が減少し、Ｍａｓ抗体の特異性が確証された（図２９、パネルＣおよびＤ）。
【０８８１】
実施例５．６：虚血／再灌流傷害後のＭａｓ−／−マウスにおける梗塞サイズの減少。
【０８８２】
実施例５．６Ａ：冠状動脈結紮モデル。冠状動脈の閉塞および再灌流を、雄Ｍａｓノックアウト（Ｍａｓ−／−）マウスおよび野生型（Ｍａｓ＋／＋）コントロールまたは雄スプラーグ・ドーリーラットにおいて以前に報告のように行った（Ｍｅａｎｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｈ２９４４−Ｈ２９５１（２００７））。簡潔に述べれば、マウスまたはラットを、ペントバルビタール（７０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を用いて麻酔し、体温調節下で仰臥位で配置した。各動物の気管内に挿管し、げっ歯類用人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の使用によって１２０回／分の速度での１回換気量０．８ｍＬ（マウス）または７０回／分の速度での２．５ｍＬ（ラット）を用いて人工呼吸した。左開胸後、８−０（マウス）または７−０（ラット）縫合糸を、立体鏡（Ｎｉｋｏｎ）を使用して左心耳の先端部分から２ｍｍの位置で左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）の下を通過させた。ＰＥ−１０管（長さ１〜２ｍｍ）をクッションとして血管に沿って配置して管周囲で固定し、ＬＡＤを閉塞させた。偽手術されたコントロール動物のために、血管を閉塞するためにＬＡＤ周囲に縫合糸を固定しなかったことを除いて、上記のように手順を行った。左心室（ＬＶ）の蒼白および心電図の変化によって心筋虚血が確証された。虚血／再灌流傷害を誘導して梗塞サイズを決定するために、ＬＡＤを３０分間閉塞し、次いで、心臓を２時間再灌流した。Ｍａｓインバースアゴニストを使用したラットを用いた実験では、ビヒクル（２０％ＨＰＢＣＤ）またはＭａｓインバースアゴニスト（１０ｍｇ／ｋｇ）を、虚血の１０分前または再灌流の３分前の頸静脈を介したボーラスとして注射した。
【０８８３】
実施例５．６Ｂ：ＬＶのリスク領域および梗塞サイズの評価。急性研究では、再灌流の２時間後に、ＬＡＤを再閉塞させ、非虚血帯（青色領域）を定義するために５％エバンスブルー色素を２７ゲージ針でＬＶ腔に注射した。心臓を直ちに切除し、食塩水でリンスして過剰な色素を除去し、ＬＶを横方向に等しい厚さの５つのスライスに切断した。これらのサンプルを１％２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）含有トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）中にて３７℃で２×１０分間インキュベーションして生存心筋を染色した（赤色領域）。赤色領域内の非染色（白色）領域を、梗塞領域と定義した。リスク領域（ＡＡＲ、すなわち、虚血領域）を、白色梗塞壊死組織＋赤色救出組織と定義した。両側（ｂｏｔｈ  ｓｉｄｅｓ）由来の各スライスを、高解像度デジタルカメラを備えた顕微鏡を使用して撮影した。ＡＡＲ（梗塞領域）および総ＬＶ領域を、Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐを使用したデジタル面積測定法によって測定した。梗塞サイズを、リスク領域の百分率として示した。長期研究のために、心血管血行動態の測定後（以下を参照のこと）、ＬＶを横方向に等しい厚さの５つのスライスに切断し、切片をＴＴＣ溶液で染色した。梗塞サイズを、総ＬＶ領域に対する梗塞領域の比として示した。
【０８８４】
結果：虚血／再灌流傷害後のＭａｓ−／−マウスにおける梗塞サイズの減少：Ｍａｓ受容体活性化がｉｎ  ｖｉｖｏで虚血／再灌流傷害に寄与し得るかどうかを決定するために、Ｍａｓ＋／＋マウスとＭａｓ−／−マウスとを、十分に確立された局部心筋虚血／再灌流傷害モデルを使用して比較した。心筋梗塞サイズを、冠動脈左前下行枝閉塞に３０分間曝露し、その後に２時間再灌流した心臓において測定した。リスク領域の百分率として示した梗塞サイズは、Ｍａｓ＋／＋マウス（４７％）と比較してＭａｓ−／−マウス（３４％）で有意に減少した（図３７）。したがって、Ｍａｓ受容体の遺伝子除去により、マウスがｉｎ  ｖｉｖｏでの心筋虚血／再灌流傷害から保護される。
【０８８５】
Ｍａｓの薬理学的阻害による心筋虚血／再灌流傷害の軽減：薬理学的アプローチを使用して、虚血／再灌流傷害におけるＭａｓ−Ｇｑシグナル伝達経路の役割を検証した。Ｍａｓ−／−マウスにおけるＭａｓ活性の減少によって梗塞がより小さくなるので、ＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５を、ｉｎ  ｖｉｖｏラット虚血／再灌流傷害モデルで試験した。これらの研究では、ＡＲ２４４５５５を、以下の２つのプロトコールを使用して評価した；１）ｉ．ｖ．ボーラス投与、次いで、３０分間の虚血およびその後の２時間の再灌流；および２）３０分間の虚血、次いで、３分間のｉ．ｖ．ボーラス投与およびその後の２時間の再灌流。両プロトコールにおいて、ＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５処置により、ビヒクル処置と比較した場合に梗塞サイズが約半分に減少した（図３８）。これらの結果は、Ｍａｓインバースアゴニスト処置によって虚血／再灌流傷害から保護し、虚血前または再灌流直前のいずれかで薬物を投与した場合に有効であることを証明している。
【０８８６】
実施例５．７：ｅｘ  ｖｉｖｏ冠血流測定。冠血流を、ランゲンドルフ灌流単離心臓を使用して雄Ｍａｓ−／−マウスおよびＭａｓ＋／＋マウスならびに雄スプラーグ・ドーリーラットにおいて測定した。新たに単離した心臓をランゲンドルフ装置（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）上に配置し、定圧８０ｍｍＨｇで、９５％酸素および５％二酸化炭素（ｐＨ７．３５〜７．４）で通気した改変クレブス・ヘンゼライト緩衝液（Ｓｉｇｍａ  Ｋ３７５３）を使用して灌流した。温水ガラス製チャンバーで心臓を囲むことによって温度を３７℃に維持した。冠血流を、トランジットタイム血流計および灌流液流入ポートに配置したアダプターブロックに組み込んだフロープローブを含む流量測定システム（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を使用して測定した。ＩＳＯＨＥＡＲＴデータ収集システム（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を使用してデータを連続して記録した。２０分間の平衡期間の後、Ｍａｓ化合物を灌流緩衝液リザーバーに所望の濃度で（１μＭのアゴニストＡＲ２３４９６０または５μＭのインバースアゴニストＡＲ２４４５５５）添加し、冠血流を１０分間記録した。
【０８８７】
冠血流制御におけるＭａｓ−Ｇｑ−ＰＬＣ経路の役割を決定するために、ＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５（５μＭ）またはＰＬＣインヒビターＵ−７３１２２（０．５μＭ）を灌流緩衝液に１０分間添加し、次いで、アゴニストＡＲ２３４９６０（１μＭ）を灌流緩衝液に添加した。冠血流をさらに１０分間記録した。ＡＲ２３４９６０によって誘導された冠血流の変化を、ＡＲ２３４９６０の添加直前に測定した冠血流と比較した、ＡＲ２３４９６０処置の１０分後の冠血流の百分率として計算した。このプロトコールにより、アゴニスト媒介血管収縮薬活性の測定が可能となり、インバースアゴニスト処置のみに起因するベースライン冠血流の変化が説明された。
【０８８８】
Ｍａｓアゴニスト誘導性の冠血流の変化が内皮依存性であるかどうかを決定するために、ランゲンドルフ灌流心臓の応答をデオキシコール酸ナトリウムでの内皮の化学的除去後に測定した。２０分間の平衡期間の後、デオキシコール酸ナトリウムを０．２ｍｇ／ｍＬで３分間灌流緩衝液に添加し、次いで、１０分間洗い流した。Ｍａｓ化合物を添加し、冠血流を１０分間記録した。アデノシン（１μＭ）（内皮を標的とする冠血管拡張因子）を、内皮の有効な除去を検証するためのコントロールとして使用した。
【０８８９】
虚血−再灌流実験のために、ランゲンドルフ灌流ラット心臓を２０分間平衡化し、次いで、ベースライン冠血流を１０分間記録した。その後、全心臓を、灌流液を流すことを停止することによって３０分間の全虚血に供し、その後に灌流緩衝液に添加したビヒクル（０．０１％ＤＭＳＯ）、ＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０（１μＭ）、またはＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５（５μＭ）のいずれかを使用した３０分間の再灌流を行った。再灌流の間の心不整脈を検出するために心室表面に直接取り付けた電極を介して観察期間中に心電図（ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ）も連続して記録した。
【０８９０】
結果：Ｍａｓ発現が冠状動脈で富化されるので、Ｍａｓ受容体が冠血流の制御で役割を果たすのかどうかを決定するための実験をデザインした。遺伝子改変されたＭａｓノックアウト（Ｍａｓ−／−）マウスおよび野生型（Ｍａｓ＋／＋）マウス由来の単離灌流心臓では、ベースライン（図３４）またはＡｎｇ  ＩＩもしくはエンドセリン−１での血管収縮後（データ示さず）で冠血流の検出可能な差はなかった。しかし、Ｍａｓ＋／＋マウスのＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０での処置によって冠血流が有意に減少した（ベースラインの６４％）。この応答はＭａｓ−／−心臓には存在せず（図３４）、冠血流のＡＲ２３４９６０媒介性減少がＭａｓ受容体依存性であることを示した。アゴニストＡＲ２３４９６０での処置の際に単離した灌流ラット心臓において冠血流の低下も認められた（図３５）。さらに、Ｍａｓ受容体インバースアゴニストＡＲ２４４５５５は、ラット心臓において中程度であるが有意に冠血流を増加させた。インバースアゴニストＡＲ２４４５５５での前処置により、アゴニストＡＲ２３４９６０に原因する冠血流の低下が防止された（図３５）。これらのデータは、Ｍａｓ受容体のアゴニスト刺激によって血管収縮が生じるのに対して、インバースアゴニスト処置によって血管収縮が逆転し、冠状動脈の拡張を促進することを証明している。
【０８９１】
冠血流のＭａｓアゴニスト誘導減少が内皮媒介性または平滑筋媒介性であるかどうかを決定するために、冠血流の変化をデオキシコール酸ナトリウム（内皮層を除去するが平滑筋はインタクトなままである化学物質）での処置後に測定した。この手順を確証するために、アデノシンは内皮細胞上のアデノシンＡ２受容体の活性化を介して血管拡張させることが公知であるので、これを実験コントロールとして使用した  （ｄｅ  Ｊｏｎｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ８７：１４１−１４９（２０００））。冠血流のアデノシン媒介性増加はデオキシコール酸ナトリウム処理後に消失し（データ示さず）、内皮の有効な除去が確認された。逆に、冠血流のＡＲ２３４９６０媒介性減少が内皮剥離された心臓で保存され、（図３５）、血管収縮が平滑筋細胞上のＭａｓ受容体によって媒介されることを示していた。血管収縮応答におけるＧｑ−ＰＬＣシグナル伝達の役割を確認するために、単離ラット心臓を、ＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０処置前にＰＬＣインヒビター（Ｕ−７３１２２）で処置した。ＰＬＣ阻害により、ＡＲ２３４９６０に原因する冠血流の低下が遮断された（図３５）。
【０８９２】
Ｍａｓ活性化が虚血後の再灌流傷害を促進し得るかどうかを試験するために、単離した灌流ラット心臓を３０分間の全虚血に供し、その後に３０分間の再灌流を行った。再灌流中、ビヒクル処置ラットにおける冠血流は最初に虚血前レベルに戻ったが、その後徐々に減少した（図３６）。再灌流中のＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０での処置により、再灌流中に冠血流が減少する傾向があった。逆に、再灌流中のＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５での心臓の処置により、ビヒクル処置心臓と比較して再灌流中の全時点で冠血流が有意に上昇した。これらの結果は、単離した灌流ラット心臓において、Ｍａｓ受容体活性が虚血後の再灌流中に冠血流を減少させること、および再灌流中にＭａｓの阻害がこれらの条件下で冠血流を有意に増加させることができることを示唆している。
【０８９３】
再灌流中の心不整脈を検出するために観察期間中に心電図も連続的に記録した。ビヒクル群内の６つの心臓のうちの２つ（３３．３％）が再灌流中に長期間の（１０分超）心室性不整脈（主に、心室細動）を示した。不整脈の頻度は、ＭａｓアゴニストＡＲ２３４９６０で処置した７つの心臓のうちの３つ（４２．９％）で増加した。逆に、ＭａｓインバースアゴニストＡＲ２４４５５５で処置した６つの心臓では再灌流中に不整脈は認められなかった。
【０８９４】
実施例５．８：統計分析。全データを平均値±ＳＥＭとして報告する。２群間の統計的有意性を、３群以上について対応のないｔ検定を使用するか、一元配置ＡＮＯＶＡおよびその後のテューキー事後検定を使用して決定した。ｐ値０．０５未満を統計的に有意と見なした。
【０８９５】
実施例６：Ｍａｓ発現は、ＬＰＳ刺激後にチオグリコラート誘導腹腔マウスマクロファージで上方制御される。
【０８９６】
動物：雄Ｃ５７ＢＬ６雄マウス（２５〜３０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をケージあたり３匹収容し、湿度を制御した部屋にて１２：１２時間の明／暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針（１９９６）にしたがって行った。全研究プロトコールは、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって審査され、承認された。水および標準的な飼料を自由に与えた。
【０８９７】
チオグリコラート腹腔マクロファージの調製：マウスに、５ｍｌの３％（ｗ／ｖ）ブリューワーチオグリコラート培地（Ｄｉｆｃｏ；オートクレーブによって滅菌）を腹腔内注射した。およそ５日間後、マクロファージを、およそ５ｍＬの氷冷ＲＰＭＩ  １６４０（＋１０％ウシ胎仔血清；ＰＳＮ）でのインタクトな腹腔への注射によって安楽死させた動物の腹腔から採取した。次いで、腹腔マクロファージを、４００×ｇにて４℃で５分間スピンすることによって回収した。次いで、細胞をＲＰＭＩ培地にて１．７×１０６細胞／ｍｌ（２ｍＬ／プレート）で６ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ２にて３７℃で一晩インキュベーションした。
【０８９８】
ＬＰＳでのマクロファージ処理：プレーティング後から一晩、マクロファージを培地中で静置するか、１μｇ／ｍＬリポ多糖（ＬＰＳ；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）で３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、または３６０分間処理後、ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に採取した。ｍＲＮＡを、フェノールクロロホルム抽出法を使用して調製し、ｍＲＮＡをｑＰＣＲ分析のためにｃＤＮＡに逆転写した。Ｍａｓ受容体およびＴＮＦαについてｑＰＣＲを行い、ハウスキーピング遺伝子βアクチンに対して正規化した。
【０８９９】
マウスＴＮＦα（ｆ）５−ＣＡＣＣＧＴＣＡＧＣＣＡＴＴＴＧＣ−３’
マウスＴＮＦα（ｒ）５’ＴＴＧＡＣＧＧＣＡＧＡＧＡＧＧＡＧＧＴＴ−３’
マウスＴＮＦα（プローブ）６ＦＡＭ−ＡＴＣＴＣＡＴＡＣＣＡＧＧＡＧＡＡＡＧ−ＭＧＢＮＦＱ
マウスβ−アクチン（ｆ）５’−ＴＣＣＴＧＧＣＣＴＣＡＣＴＧＴＣＣＡＣ−３’
マウスβ  アクチン（ｒ）５’−ＧＧＧＣＣＧＧＡＣＴＣＡＴＣＧＴＡＣＴ−３’
マウスβ  アクチンプローブ  ＶＩＣ−ＣＴＧＣＴＴＧＣＴＧＡＴＣＣＡＣＡＴＣＴＧＣＴＧＧ
Ｍａｓ１遺伝子発現を、プライマー／プローブ組Ｍｍ００４３４８２３（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して検出した。
【０９００】
結果：三連実験の組み合わせは、ＬＰＳ刺激の１時間後にピークとなるＭａｓ受容体のベースライン発現が存在することを示す。特に、Ｍａｓ発現はＴＮＦα発現と相関する。本実験は、Ｍａｓ受容体が内毒素ＬＰＳに応答してマクロファージで上方制御されることを示す（図３９および図４０を参照のこと）。
【０９０１】
実施例７：Ｍａｓ受容体インバースアゴニストはマウスにおけるＬＰＳ誘導ＴＮＦα発現を抑制する。
【０９０２】
リポ多糖（ＬＰＳ）などの内毒素の全身投与は、疾患の重症度に相関する炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦαなど）を誘導するので、敗血症の一般的な動物モデルである（Ｒｉｔｔｉｒｓｃｈら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ．８１：１３７−１４３（２００７））。
【０９０３】
動物：雄Ｃ５７ＢＬ６雄マウス（２５〜３０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をケージあたり３匹収容し、湿度を制御した部屋にて１２：１２時間の明／暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針（１９９６）にしたがって行った。全研究プロトコールは、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって審査され、承認された。水および標準的な飼料を自由に与えた。
【０９０４】
敗血症誘導のためのＬＰＳモデル：マウスを、２０％ＤＭＳＯ（ビヒクル）、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０を含む２０％ＤＭＳＯのいずれかで静脈内処置した。あるいは、動物を、ポジティブコントロールとして１ｍｇ／ｋｇのＩＢ−ＭＥＣＡを含む０．１％ＤＭＳＯで処置した（ｎ＝６匹／群）。薬物処置の１時間後、動物に５００μｇのＬＰＳを腹腔内に投与した。ＬＰＳ処理から７５分後に動物から採血し、血液を遠沈して血清を得た。翌日に、５０倍希釈したサンプルにおけるマウスＴＮＦαについてのＥＬＩＳＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を行った。
【０９０５】
結果：化合物１７０でのＴＮＦα誘導の抑制は、１０および３ｍｇ／ｋｇの用量で処置した動物でコントロールに対して有意であった。１０ｍｇ／ｋｇの用量では、ポジティブコントロールＩＢ−ＭＥＣＡと統計的に差はなかった。本実験は、ＭａｓインバースアゴニストがＬＰＳ誘導ＴＮＦαを抑制することができることを証明している（図４１を参照のこと）。
【０９０６】
実施例８：Ｍａｓ受容体インバースアゴニストはカラギーナン誘発炎症性足部腫脹モデルにおいて足部腫脹を抑制する。
【０９０７】
カラギーナン誘発足部腫脹モデルは、カラギーナン注射の３時間後にピークを迎える炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦαなど）レベルの上昇に関連する（Ｌｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｐａｉｎ  ８（２）：１２７−３６（２００７））。
【０９０８】
動物：雄スプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をケージあたり３匹収容し、湿度を制御した部屋にて１２：１２時間の明／暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針（１９９６）にしたがって行った。全研究プロトコールは、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって審査され、承認された。水および標準的な飼料を自由に与えた。
【０９０９】
薬物処置：盲検および無作為化様式で、ラットに、１００μｌの食塩水または１００μｇのλ−カラギーナンの、麻酔した動物の左または右足蹠への注射の３０分前に、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇのＭａｓ受容体インバースアゴニスト（ＡＲ３０５３５２、Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｚｈａｎｇ，Ｔ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０２：Ｈ２９９−Ｈ３１１，（２０１２）を参照のこと）、２０％ＨＰＣＤ、または２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンを腹腔内投与した。足蹠幅の差を、注射から１、２、３、６、および２４時間後にカリパスを使用して測定した。
【０９１０】
結果：Ｍａｓ受容体インバースアゴニスト（ＡＲ３０５３５２）を使用した二連の実験は、Ｍａｓインバースアゴニストでの前処置が３および１０ｍｇ／ｋｇの用量について２４時間までの全時点で用量依存様式で足蹠炎症を抑制することを証明した。ポジティブコントロール（２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾン）は３時間から腫脹を阻害し、これは、その薬物動態学的と一致する。本実験は、Ｍａｓインバースアゴニストがカラギーナン足蹠モデルにおいて炎症を抑制することができることを証明している（図４２を参照のこと）。
【０９１１】
実施例９：Ｍａｓインバースアゴニスト（化合物１７０）は、虚血再灌流傷害に供した腎臓を保護することができる。
【０９１２】
動物：雄スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、湿度を制御した部屋にて１２：１２時間の明／暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針（１９９６）にしたがって行った。水および標準的な飼料を自由に与えた。
【０９１３】
虚血−再灌流傷害モデル：ラットをペントバルビタール（７０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。麻酔から回復するまで加熱パッド上に動物を置くことによって通常の体温を維持した。正中線腹部切開後、左腎茎を局在化させ、腎動脈および腎静脈を切開した。非外傷性微小血管クランプを配置し、左腎動脈を４５分間閉塞させた。虚血兆候の検査後、創傷をＰＢＳ浸漬した綿で覆った。クランプの解放後、血流の回復を目視によって検査し、創傷を外科用ステープルで閉じ、動物を回復させた。虚血終了から２４時間後に採血し、腎臓機能のマーカーであるクレアチニンおよび血中尿素窒素（ＢＵＮ）を測定した。
【０９１４】
Ｍａｓインバースアゴニスト（化合物１７０）での動物の処置：腎臓動脈閉塞の１５分前に、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または負荷量の６．２６ｍｇ／ｋｇのＭａｓインバースアゴニスト（化合物１７０）のいずれかをｉ．ｖ．投与し、その後に維持量の１．６４ｍｇ／ｋｇ／時間を腎動脈クランプの除去後２時間継続してｉ．ｖ．投与した。腎臓保護性ポジティブコントロールペプチド（心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、０．２μｇ／ｋｇ／分））を、腎臓動脈閉塞の１５分前に開始し、腎動脈クランプの除去後の２時間にわたって継続する連続的ｉ．ｖ．注入によって投与した（プロトコールについては図４３を参照のこと）。
【０９１５】
結果：データは、Ｍａｓインバースアゴニスト（化合物１７０）の投与が血中クレアチニン（図４４）およびＢＵＮレベル（図４５）によって測定した場合にビヒクル処置と比較して腎臓機能を改善させることを証明している。腎臓保護の程度は、このモデル（Ｃｈｕｊｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｅｎｇ．Ｊｕｎ，１０９（６）：５２６−３０（２０１０））およびヒト臨床研究（Ｎｉｇｗｅｋａｒ，Ｓ．Ｕ．，Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．Ｏｃｔ  ７，（４）：ＣＤ００６０２８（２００９））において腎臓保護性であることが公知のＡＮＰと比較して同じ活性の程度である。
【０９１６】
実施例１０：Ｍａｓ受容体インバースアゴニスト（化合物１７０）はラット卒中モデルにおいて脳損傷を軽減する。
【０９１７】
動物：雄スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をケージあたり３匹収容し、湿度を制御した部屋にて１２：１２時間の明／暗サイクル下で維持した。全動物研究を、全米科学アカデミー発行の実験動物の管理と使用に関する指針（１９９６）にしたがって行った。全研究プロトコールは、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの研究機関の動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって審査され、承認された。水および標準的な飼料を自由に与えた。
【０９１８】
ラット一過性脳虚血／卒中モデル：ラットをペントバルビタール（７０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。加熱パッド上にその動物を置くことによって通常の体温を維持した。正中線頸部切開を行い、軟部組織を引き離し、外頸動脈（ＥＣＡ）および内頸動脈（ＩＣＡ）を露出させた。ＥＣＡを５−０絹縫合糸で結紮し、ＩＣＡを微小血管クリップによって一過性に遮断した。左後脚領域周囲を切開し、大腿静脈を露出させた。０．１％ポリリジンでコーティングした長さ３０ｍｍの３−０単繊維ナイロン縫合糸を、頸動脈二分枝の約４ｍｍ近位での小切開によって右ＩＣＡ管腔に挿入した。繊維を頸動脈二分枝から開始して１８〜２２ｍｍまで進めて右中大脳動脈（ＭＣＡ）の起点をデザインした虚血時間遮断した。ＭＣＡの終端で閉塞繊維を引き抜くことによって再灌流が得られた。閉塞後、頸部周囲の組織を４−０絹縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ、１６７７Ｇ）で閉じた。頸部周囲の皮膚を金属クリップで閉じ、切断領域をヨウ素で処置した。再灌流期間（例えば、２４時間）の終了後、ラットをネンブタール（７０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、脳を取り出した。次いで、脳を、剃刀の刃を使用して２ｍｍ間隔で冠状に切片にし、生体染色のために２％の２，３，５トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）溶液中にて３７℃で６０分間インキュベーションした。全域（ＷＡ）および梗塞領域（ＩＡ）を、各冠状切片について測定した。脳損傷を、ＩＡ／（ＩＡ＋ＷＡ）によって評価した。プロトコールについては、図４６を参照のこと。
【０９１９】
Ｍａｓインバースアゴニストでの動物の処置：ボーラスｉ．ｖ．用量のビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または３ｍｇ／ｋｇのＭａｓインバースアゴニスト（化合物１７０）を、ＭＣＡ閉塞の１分前または再灌流の開始時のいずれかに投与した。公知の神経保護薬タクロリムス（ＦＫ５０６、０．３２ｍｇ／分ｉ．ｖ．ボーラス）を、ポジティブコントロールと同一の様式で投与した（Ｂｏｃｈｅｌｅｎ  Ｄ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．Ｆｅｂ，２８８（２）：６５３−９（１９９９））。
【０９２０】
結果：Ｍａｓインバースアゴニスト（化合物１７０）でのＭａｓＧ−タンパク質シグナル伝達の阻害により、ラットにおける一過性虚血傷害に関連する脳損傷が軽減された（図４７）。
【０９２１】
当業者は、本発明の精神を逸脱することなく本明細書に記載の例示的な実施例の種々の修正、追加、および置換を行うことができ、したがって、これらが本発明の範囲内に含まれると見なされることを認識する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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