(57)【要約】  本家事は、肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療に使用する、少なくとも約１０ｍｇ／日のＡ３アデノシン受容体アゴニストである、２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）に関する。本発明は、また、肝硬変などの慢性肝臓疾患に罹患した対象における肝機能の位置に使用するＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを提供する。この肝機能は、肝機能を表す少なくとも１の生理学的パラメータのレベルが、２又はそれ以上の時点間で実質的に一定であれば、すなわち、この２時点間の差が、医学的に許容可能な範囲を超えていなければ、維持されていると考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象の肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療に使用する、少なくとも約１０ｍｇ／日の容量の２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）。
【請求項２】
１０ｍｇ乃至５０ｍｇ／日の１日容量で使用する請求項１に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項３】
１日１回又は２回の投与に適した剤形で使用する請求項１又は２に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項４】
１日２回の投与に適した剤形で使用する請求項３に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項５】
経口投与に適した剤形で使用する請求項１乃至４のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項６】
少なくとも１０ｍｇの量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含み、この量がＨＣＣの治療に有効である、１日投与量剤形。
【請求項７】
対象に１日１回又は２回投与するのに適した、請求項６に記載の１日投与量剤形。
【請求項８】
１０ｍｇ乃至５０ｍｇの量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む、請求項６又は７に記載の１日投与量剤形。
【請求項９】
肝細胞がんと診断された対象の治療方法において、１日当たり少なくとも１０ｍｇの１日治療投与量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを前記対象に投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、前記対象に、前記Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを１日１回、２回、又は３回投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項９又は１０に記載の方法において、前記対象に前記Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを経口投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の方法において、１０ｍｇ乃至５０ｍｇの１日治療投与量で前記Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１３】
Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む剤形と、ＨＣＣの治療用剤形を使用するための指示書を具えるパッケージにおいて、前記指示書が、ＨＣＣの治療が必要な対象へ少なくとも１０ｍｇのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの１日投与量を受けるようにＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの剤形を投与する旨を具えることを特徴とするパッケージ。
【請求項１４】
慢性肝疾患に罹患している対象の肝機能維持に使用する２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ  （Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）。
【請求項１５】
請求項１４に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記肝機能が、肝機能を表す少なくとも一の生理学的パラメータが２又はそれ以上の時点で、医学的に受け入れ可能な範囲内で実質的に一定であれば維持されている、ことを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１６】
請求項１４又は１５に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記慢性肝臓疾患が肝硬変であることを特徴とする、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１７】
請求項１４乃至１６のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記慢性肝疾患が、慢性アルコール摂取、慢性肝臓感染症、慢性肝炎、炎症性疾患、自己免疫性疾患、薬剤誘発性肝臓障害、非アルコール性代謝異常、慢性肝疾患、肝細胞がん、ダイエットサプリメント使用時の有害な肝反応、からなる群から選択された一またはそれ以上の症状に関連する、あるいはこの症状によって引き起こされることを特徴とする、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１８】
請求項１７に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記慢性肝疾患が、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症、サイトメガロウィルス感染症、エプスタインバーウィルス感染症からなる群から選択されることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１９】
請求項１７に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、薬物性肝臓損傷が、長期にわたる薬剤治療の結果であることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２０】
請求項１９に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、薬物性肝臓損傷が、アミオダロン、メトトレキサート、及びニトロフラントインからなる群から選択された薬剤での治療の結果であることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２１】
請求項１７に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、炎症性又は自己免疫性疾患が、慢性膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性肝内結石症、再発性化膿性胆管炎、全身性エリトマトーシス、セリアック病、甲状腺機能低下症、レイノー現象、シェーグレン症候群から、選択されることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２２】
請求項１７に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、非アルコール性代謝異常が、糖尿病、肥満、脂肪症、非アルコール脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシス、嚢胞性線維症、α−１抗トリプシン欠乏症、ガラクトース血症、グリコーゲン貯蔵症、ウィルソン病、肝内胆汁鬱滞、からなる群から選択されることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２３】
請求項１５に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記生理学的パラメータが、アラニントランスアミナーゼ  ＡＬＴ及びアスパラギン酸塩トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血中濃度、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、ＡＬＫホスファターゼ、及びα−フェトプロテインであることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２４】
請求項１５乃至２３のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記時点の少なくとも一つが、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記対象を治療する間であることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２５】
経口投与に適した形状で使用する、請求項１４乃至２４のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２６】
１日に１回又は２回の投与用に製剤した、請求項１４乃至２５のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２７】
１日に２回の投与用に製剤した、請求項２６に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２８】
１μｇ／Ｋｇ体重、及び１ｍｇ／Ｋｇ体重の１日投与量で使用する、請求項１４乃至２６のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２９】
１０μｇ／Ｋｇ体重乃至及び５００μｇ／Ｋｇ体重の量で使用する、請求項２８に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項３０】
慢性肝臓疾患を罹患している対象の肝機能を維持する方法において、当該方法が、前記慢性肝臓疾患を罹患している対象に有効量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法において、前記量が、少なくとも２つの時点間で、肝機能を表す少なくとも一の生理学的パラメータを、医学的に受け入れ可能な範囲で、実質的に一定レベルに維持するのに有効であることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３０又は３１に記載の方法において、前記慢性肝臓疾患が肝硬変であることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３０乃至３２のいずれか１項に記載の方法において、前記肝臓疾患が、慢性アルコール摂取、長期に亘る肝臓感染症、慢性肝炎、炎症性疾患、自己免疫性疾患、薬剤誘発性肝臓障害、非アルコール性代謝異常、慢性肝疾患、肝細胞がん、ダイエットサプリメント使用時の有害な肝反応、からなる群から選択された一またはそれ以上の症状に関連する、あるいはこの症状によって引き起こされることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３０乃至３３のいずれか１項に記載の方法において、前記生理学的パラメータが、肝臓酵素、アルブミン、及びグルコースのうちの一またはそれ以上の血中濃度であることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法において、前記生理学的パラメータが、アラニトランサミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間（ＰＴ），ＡＬＫホスファターゼ（ＡＬＰ）、及びα−フェトプロテインのうちの一またはそれ以上の血中濃度であることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３０乃至３５のいずれか１項に記載の方法において、前記時点の少なくとも一つが、前記対象にＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与した後であることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３０乃至３６のいずれか１項に記載の方法が、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを経口投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３０乃至３７のいずれか１項に記載の方法が、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを１日１回又は２回投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項２８に記載の方法が、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを１日１回投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３０乃至３９のいずれか１項に記載の方法が、１μｇ／Ｋｇ体重乃至１ｍｇ／Ｋｇ体重の１日投与量でＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法において、前記１日投与量が、１０μｇ／Ｋｇ体重乃至５００μｇ／Ｋｇ体重であることを特徴とする方法。
【請求項４２】
Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを活性成分として含む医薬組成物と、肝機能を維持するＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用のための指示書を具えるパッケージにおいて、前記指示書が、慢性肝疾患の対象へ有効量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与する旨を具えることを特徴とするパッケージ。
【請求項４３】
請求項４２に記載のパッケージにおいて、前記Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの量が少なくとも２つの時点間で、肝機能を表す少なくとも一の生理学的パラメータを、医学的に受け入れ可能な範囲で、実質的に一定レベルに維持するのに有効であることを特徴とするパッケージ。
【請求項４４】
請求項４２又は４３に記載のパッケージにおいて、前記指示書が請求項１４乃至４１のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用のためのものであることを特徴とする方法。
【請求項４５】
慢性肝臓疾患の対象の肝機能を維持する医薬組成物において、当該組成物が有効量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の医薬組成物において、前記量が、少なくとも二つの時点間で、肝機能を表す少なくとも一の生理学的パラメータを、医学的に受け入れ可能な範囲で、実質的に一定レベルに維持するのに有効であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４７】
肝機能を維持するための医薬組成物の製造におけるＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性肝疾患に罹患している対象の肝機能の維持及び、肝臓がんの治療に関する。
【０００２】
[従来技術]
以下に、本開示の背景に関連すると考えられる従来の文献を挙げる。
−Ｍａｄｉ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ＰＢＭＮＣ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＮＦ−κΒ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｅｖｅｌ．Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏ  ３４：２０−２６
−Ｏｃｈａｉｏｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．Ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｔａｒｇｅｔ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏ／２５８：１１５−１２２
−Ｆｉｓｈｍａｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．Ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ−ＮＦ−ＫＢ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＩＢ−ＭＥＣＡ  ｉｎ  ａｄｊｕｖａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ８：Ｒ３３
−Ｂａｒ−Ｙｅｈｕｄａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ  １６：１６０１−１６１３
−  ＷＯ  ２００９／０５０７０７
−  ＷＯ  ２００７／０４３０５４
−Ｇｒｅｇｏｒｉｏ  Ｇｏｍｅｚ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｌｌ  Ｖ  Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ（２００３）．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａ２ａ  ａｎｄ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｏｓｉｎｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｂｌｏｏｄ  １０２（１３）：４４７２−４４７８
−Ｂａｒ−Ｙｅｈｕｄａ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．Ｔｈｅ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＣＦ１０２  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉａ  ｄｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｎｔ  ａｎｄ  ＮＦ−ｋＢ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｅ  ３３：２８７−２９５，２００８  
−Ｈ．Ｔｈｏｍａｓ  Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ，（２００６）．Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｓｅｐｔｉｃ  ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９１：Ｒ９５９−Ｒ９６９
【背景技術】
【０００３】
Ｇｉタンパク質が結合した細胞表面アデノシンＡ３受容体（Ａ３ＡＲ）は、炎症細胞や、リウマチ性乾癬性関節炎や、クローン病などの自己免疫疾患に罹患している対象由来の末梢血単核球に過剰発現する。（Ｍａｄｉ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００７），Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ＰＢＭＮＣ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＮＦ−κＢ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｅｖｅｌ．Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏ  ３４：２０−２６；Ｏｃｈａｉｏｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．（２００９），Ｔｈｅ  ａｎｉｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｔａｒｇｅｔ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２５８：１１５−１２２）
【０００４】
ＩＢ−ＭＥＣＡやＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡなどの特異性が高い受容体の活性は、ＮＦ−κＢシグナル経路のダウンレギュレーションを介して、著しい抗炎症効果を誘発し、その結果、炎症前サイトカインが緩和され、炎症細胞アポトーシスを誘発する。（Ｆｉｓｈｍａｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ−ＮＦκＢ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｔ  ｏｆ  ＩＢ−ＭＥＣＡ  ｉｎ  ａｄｊｕｖａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ８：Ｒ３３；Ｂａｒ−Ｙｅｈｕｄａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ  １６：１６０２−１６１３
【０００５】
例えば、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡなどのＡ３ＡＲアゴニストを利用した幹細胞の増殖と肝再生を誘発する方法及び組成物が、国際特許出願公開公報ＷＯ２００９／０５０７０７号に記載されている。
【０００６】
更に、肝臓がんに罹患している対象の病状をモニタして観察する方法が、国際特許出願公開公報ＷＯ２００７／０４３０５４号に記載されている。この方法は、白血球中のアデノシンＡ３受容体の発現レベルの測定に基づくものであり、この発現レベルが病状を表示している。Ｇｏｍｅｚ  Ｇ．ａｎｄ  Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ  Ｍ  は、ＣｏｎＡ−誘導性肝炎を防止する、Ａ３ＡＲに特に結合することが知られている内因性の核酸であるイノシンの効用について述べている。（Ｇｒｅｇｏｒｉｏ  Ｇｏｍｅｚ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｌｌ  Ｖ  Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ（２００３）Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａ２ａ  ａｎｄ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｏｓｉｎｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｂｌｏｏｄ  １０２（１３）：４４７２−４４７８）。
【０００７】
更に、Ｃｏｎ．Ａ誘導性急性肝炎炎症におけるＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの防止効果が、Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２００１に述べられている。（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｓｅｐ  ２０１１  ｐｐ．２４３８−２４４７）。容量依存的にラットにおけるＨＣＣ（肝細胞がん）腫瘍成長を阻害するＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの効果が、Ｂａｒ  Ｙｅｈｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８に示されている（Ｂａｒ−Ｙｅｈｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３３：２８７−２９５）。
【０００８】
最後に、Ｔｈｏｍａｓ  Ｌｅｅ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．は、Ａ３ＡＲ活性が、死亡率を下げ、ＣＬＰ−誘発性敗血症の後の腎機能と肝機能を改善する効果を示している（Ｈ．Ｔｈｏｍａｓ  Ｌｅｅ，Ｍｉｈｗａ  Ｋｉｍ，Ｊｉｎ  Ｄｅｏｋ  Ｊｏｏ，Ｇｅｒｏｇｅ  Ｇａｌｌｏｓ，Ｊｉａｎｇ−Ｆａｎ  Ｃｈｅｎ，ａｎｄ  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｅｍａｌａ，（２００６）Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｓｅｐｔｉｃ  ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９１：Ｒ９５９−Ｒ９６９）。
【０００９】
本開示は、肝細胞がん（ＨＣＣ）に罹患しているヒト対象における研究結果に基づいている。本開示によれば、（ｉ）アデノシンＡ３受容体アゴニスト（Ａ３ＡＲ）、２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）で治療したヒト対象が、対象の肝機能を表すいくつかの生理学的パラメータで実質的に安定レベルを維持していること、及び（ｉｉ）ＨＣＣ対象の予想を超えた生存率の延長によって証明されるように、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの所定の投与量が、ＨＣＣの治療に有効であること、が示されている。
【００１０】
本開示によれば、驚くべきことに、予想に反して、もう一つのＡ３ＡＲである、Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ（ＩＢ−ＭＥＣＡ）を用いてヒト対象の治療を行った場合と、ベル型の関係が観察されている実験的ＨＣＣ動物モデルにおけるＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを用いた場合の従来の研究結果（Ｂａｒ−Ｙｅｈｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，２００８）、容量反応関係に基づくと、容量の増加が、吸収が飽和状態に近づく最大有効容量まで治療活性を上げる（すなわち、高容量の投与では、最大有効容量を超えると、ほんのわずか、あるいは全く吸収されない）ことがわかった。
【００１１】
したがって、本開示によって提供されるものは、肝機能の維持に着目した態様（維持態様）と肝臓がんの治療に着目した態様（治療態様）である。
【００１２】
一の維持態様によれば、本開示は、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能の維持に使用するＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを提供する。慢性肝臓疾患は、限定するものではないが、肝細胞がん、あるいは肝臓に転移した転移性がんを含む、肝臓がんである。
【００１３】
一実施例によれば、肝機能の維持は肝機能を示す少なくとも一の生理学的パラメータのレベルが、例えば、数週間、数か月、あるいは数年といった、ある期間にわたって維持されていることを意味する。肝機能の位置は、少なくとも一の生理学的パラメータを少なくとも二つの異なる時点で測定（例えば、医学的に許容可能な定性的評価によって）することで決まる。肝機能の維持は、測定した生理学的パラメータが、医学的に許容可能な範囲で実質的に一定あることを意味する。
【００１４】
本開示は更に、別の維持態様によれば、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持する方法を提供しており、この方法は、慢性肝臓疾患に罹患している対象に肝機能を実質的に一定レベルに維持する有効量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具える。
【００１５】
本開示はまた、更なる維持態様によれば、肝機能の維持に使用する医薬品の製造用の有効量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用を提供する。
【００１６】
更に、活性成分としてのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む医薬組成物と、肝機能の維持にこのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを使用するための指示書とを具えるパッケージが提供されており、この指示書は、慢性肝臓疾患に罹患している対象への肝機能の維持に有効な量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与を含む。
【００１７】
また、この維持態様によれば、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持する医薬組成物が開示されており、この組成物は有効量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む。
【００１８】
両態様のコンテキストにおいて、用語「有効量」又は「有効な量」は、例えば、１日１回、２回、又は３回、といった所定の治療計画に従って投与した時に、本発明の維持態様において、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持するという意図した治療効果を達成するのに有効である量を意味する。有効量は、例えば治療態様に関連して以下に述べるいずれかの量であり、例えば１日当たり少なくとも約１０ｍｇの量である。
【００１９】
本開示は、また、ヒト対象のＨＣＣの治療に使用する、１日当たり少なくとも約１０ｍｇの投与量（例えば、１日１回の治療計画における少なくとも約１０ｍｇ、１日２回の治療計画における少なくとも約５ｍｇ、１日３回の治療計画における少なくとも約３．３ｍｇ、など）のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを提供する。
【００２０】
１日当たり少なくとも約１０ｍｇの投与量は、１日当たり少なくとも約１５ｍｇ、１日当たり少なくとも約２０ｇ、１日当たり少なくとも約２５ｍｇ、１日当たり少なくとも約３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約３５ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４５ｍｇ、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ、あるいはこれより多くてもよい。対象に１日に投与したＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの総量が、投与回数に関係なく、ここに言う「１日当たりの治療投与量」を意味する。
【００２１】
約５０ｍｇの１日当たりの治療投与量は、治療態様に使用する投与量の一例である。これは、例えば、約２５ｍｇの１日２回の投与量であってもよく、約１６ｍｇの１日３回の投与量であってもよい。
【００２２】
本開示は、また、治療態様によれば、１日当たりの治療投与量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具える、ヒト対象のＨＣＣを治療する方法を提供している。
【００２３】
本開示は、また、更なる治療態様によれば、１日当たり少なくとも約１０ｍｇの治療投与量を投与するための単位投薬形態でのＨＣＣ治療用医薬製剤の製造におけるＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用を提供する。この投薬形態が、１日ｎ回の投与を含む治療計画における対象への投与を意図している場合、単位治療形態は、その１日当たりの治療投与量の１／ｎを含むものでもよい（例えば、意図した１日当たりの治療投与量が２０ｍｇであり、治療計画が１日２回である場合、各単位投薬形態は１０ｍｇの投与量となるであろう。あるいは、意図した１日当たりの治療投与量が５０ｍｇであり、治療計画が１日２回である場合、各単位投薬形態は２５ｍｇの投与量となるであろう。）
【００２４】
本開示はまた、治療態様によれば、治療を必要としている対象に１日当たりの治療投与量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与する単位投薬形態でのＨＣＣの治療に使用するＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを提供する。
【００２５】
更に、治療態様によれば、ＨＣＣ対象に１日当たりの治療投与量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するための、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む単位投薬形態が提供されている。
【００２６】
更に、治療態様によれば、活性成分としてＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む医薬製剤と、ＨＣＣの治療用の医薬組成物の使用指示書を具えるパッケージが提供されており、この指示書は、治療が必要な対象に１日当たりの治療投与量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具える。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
本発明の理解と、本発明を実際にどのように実施するかをみるために、非限定的な例示のみの方法で、貼付図面を参考にして実施例を説明する。
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、単回投与（ｎ＝３／群、図１Ａ）後の、及び、安定状態で繰り返し投与（ｎ＝３／群、図１Ｂ）を行った後の、ＣＦ１０２の薬物動態挙動を示すグラフである。
【図２】図２Ａ乃至２Ｇは、肝細胞がん（ＨＣＣ）に罹患している対象の肝臓酵素であるアラニントランスアミナーゼ  ＡＬＴ（図２Ａ）及びアスパラギン酸塩トランスアミナーゼ  ＡＳＴ（図２Ｂ）の血中濃度、アルブミン（図２Ｃ）、ビリルビン（図２Ｄ），プロトロンビン時間（ＰＴ）（図２Ｅ）、ＡＬＫホスフェラーゼ（図２Ｆ）、及びα−フェトプロテイン（図２Ｇ）を示すグラフである。このデータは、様々なパラメータが安定を保って、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡが肝機能を維持していることを示唆している。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
慢性肝疾患は、時間の経過に伴う肝臓組織の段階的破壊を伴い、肝硬変と肝線維症に分けることができる。前者は、正常に機能している肝臓組織が瘢痕組織へと置き換えられ、徐々に肝臓を流れる血流が低下して、栄養素、ホルモン、薬剤及び毒素（細菌や毒物）の処理能力が低下するかなくなる。さらに、タンパク質、胆汁、及びその他の物質の生成が阻害される。瘢痕も、肝臓の感染症をコントロールする能力を損なう。
【００２９】
慢性肝疾患、特に肝硬変における肝臓へのダメージは、元に戻せないことがあるので、疾患の発現中に肝機能を少なくとも維持することは、治療的に有益である。
【００３０】
本開示は、ＨＣＣに罹患している対象の肝機能の一（維持態様）と、ＨＣＣの治療（治療態様）の二つの態様に関する。以下に詳細にする二つの態様は、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを使用している。
【００３１】
Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、良く知られたＡ３アデノシン受容体アゴニストであり、慣用名は１−［２−Ｃｈｌｏｒｏ−６−［［（３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ］−１−ｄｅｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｕｒｏｎａｍｉｄｅ、化学式Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＩＮ６Ｏ４で、以下の構造を有する。
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【００３２】
Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、Ａ３ＡＲの結合と活性によってその主な効力を発すること、すなわち、Ａ３ＡＲへの親和性が、その他のアデノシン受容体への親和性より非常に高い（Ｋｉ３倍以下）ことが知られている。
【００３３】
維持態様によれば、慢性肝疾患を患っている対象の肝機能の位置に使用するＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡが提供されており、この肝機能は、肝機能を示す少なくとも一の生理学的パラメータが医学的に許容可能な範囲内で、二つ以上の時点間で実施的に一定であれば、維持される。
【００３４】
更に、この維持態様において、本発明は、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持する方法を提供しており、この方法は、慢性肝臓疾患に罹患している対象に、肝機能を表示する少なくとも一の生理学的パラメータを、医学的に許容可能な範囲内で、二つ以上の時点間で実施的に一定維持するのに有効な量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具える。
【００３５】
本開示はまた、維持態様によれば、肝機能の維持に使用する医薬製剤の製造用の有効量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用を提供する。
【００３６】
更に、維持態様によって提供されているのは、アッセイ成分としてＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む医薬組成物と、肝機能の維持におけるＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用指示書を具えるパッケージであり、この指示書は、慢性肝臓疾患に罹患している対象への、肝機能を表示する少なくとも一の生理学的パラメータを医学的に許容可能な範囲内で、二つ以上の時点間で実質的に一定維持するのに有効な量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与を含む。
【００３７】
最後に、維持態様において、ここには、慢性肝臓疾患に罹患している対象の肝機能を維持する医薬組成物が開示されており、この医薬組成物は、肝機能を表示する少なくとも一の生理学的パラメータを医学的に許容可能な範囲内で、二つ以上の時点間で実質的に一定維持するのに十分な量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む。
【００３８】
肝機能は、肝機能を表す測定可能なあるいは検出可能な生理学的パラメータで決まる。
【００３９】
いくつかの実施例では、生理学的パラメータは、コンピュータートモグラフィ（ＣＴ）スキャン、超音波、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、肝臓スキャン、腹腔鏡検査など、肝臓の画像撮影によって取得される。
【００４０】
いくつかの更なる実施例では、肝臓の生理学的パラメータは、肝生検によって測定される。
【００４１】
更なるいくつかの実施例では、この生理学的パラメータは、一またはそれ以上の肝機能テスト（ＬＦＴ）である。ＬＦＴとは、血液又は血液断片（好ましくは血清）の臨床的生化学検査アッセイである。ＬＦＴには、限定するものではないが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリ性リン酸塩（ＡＬＰ）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、などの血液酵素アッセイがある。ＬＦＴには、また、全血ビリルビンアッセイ（血液中の黄色ビリルビン色素を測定する）；血中アルブミンレベル、総タンパク質（アルブミン及び抗体）；血中グルコースレベル、がある。
【００４２】
肝機能は、測定した生理学的パラメータのうちの二又はそれ以上の１又はそれ以上の組み合わせによって決めてもよい。
【００４３】
維持態様によれば、一またはそれ以上の生理学的パラメータのレベルにおける差異は、二つの時点間で決定する。肝機能をほぼ一定に維持することが治療の目的であり、従って二つまたはそれ以上の時点間で、生理学的パラメータがほぼ一定に維持されること、あるいは、その差が医学的に許容可能な範囲内に維持されることが望ましい。換言すると、パラメータに変化がなければ、（すなわち、一定であれば）又は、その変化が医学的に許容可能な範囲内にあれば、肝機能が維持されていると言える。
【００４４】
健康な対象でも、生理学的パラメータは時に完全に一定ではなく、２４時間周期のリズムに関連する変化、摂取した食物のタイプによる変化、その他の薬剤による治療から生じる変化、病原体への露出、その他などがある。従って、時には、生理学的パラメータの変化が生じるが、所定の許容可能な範囲内にあり、ほぼ同じであるとみなすことができる。本開示のコンテキストでは、「医学的に許容可能な範囲」とは、その他の原因によると考えられる測定された変化とみなされ、従って、医師の医学的見地からは、ほぼ同じであるとみなすことができる。医学的に許容可能な範囲は、例えば、パラメータに応じて、二つまたはそれ以上の時点間のパラメータにおける、５０％より少ない、４０％より少ない、３０％より少ない、２０％より少ない、１０％より少ない、５％より少ない、時には２％より少ない差異、１％の差異、あるいは測定不可能な変化である。
【００４５】
一の実施例では、生理学的パラメータが、慢性肝疾患に罹患している対象にある量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを与えた後（直後、数時間後、及び１日後、又はそれ以上）に少なくとも１回測定する。いくつかの他の実施例では、生理学的パラメータを、２又はそれ以上、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを対象に投与した後に測定する。
【００４６】
慢性肝疾患には、肝硬変及び／又は線維症肝が含まれる。一の好ましい実施例では、慢性肝疾患が肝硬変である。
【００４７】
慢性肝疾患又は肝硬変は、様々な医学的症状によって、あるいはそれに関連して生じる。限定するものではないが、この症状には、慢性的アルコール摂取、慢性肝臓感染症、慢性肝炎、炎症性疾患、自己免疫性疾患、薬剤誘発性肝臓障害、非アルコール性代謝異常、慢性肝疾患、肝細胞がん、ダイエットサプリメント使用時の有害な肝反応、が含まれる。
【００４８】
慢性肝臓感染症は、肝組織に障害を引き起すこの分野で知られているどのタイプのものでもよい。いくつかの実施例では、慢性肝疾患が、Ｂ型、Ｃ型、あるいはＤ型肝炎である。Ｂ型又はＣ型慢性肝炎は炎症を起こし、経時的に肝臓にダメージを与えて、肝硬変を引き起こす。Ｄ型慢性肝炎も肝硬変を起こすが、すでにＢ型肝炎に罹っている対象にのみ生じる。
【００４９】
更なるいくつかの実施例では、慢性肝臓感染症はＨＩＶ感染症、サイトメガロウィルス感染症、エプスタインバーウィルス感染症のいずれかである。
【００５０】
慢性肝臓疾患は、長期にわたる薬剤治療の結果として誘発されることがある。肝臓にダメージを与える薬剤は、異常高値（肝臓ダメージを表す）を示すタイプの酵素によって分類できる。例えば、アセタミノフェンやイソニアジドなどの薬剤から起こる肝細胞肝毒性；異常高値の血中アルカリホスファターゼに伴う掻痒や黄疸の発現によって特徴づけられる胆汁うっ血性肝毒性は、アモキシシリン／クラブラン酸やクロルプロマジンなどの薬剤の結果である。
【００５１】
慢性肝臓疾患を、特に肝硬変を引き起こす薬剤の好ましい例は、アミオダロン、メトトレキサート、及びニトロフラントインである。
【００５２】
更に、いくつかの実施例では、慢性肝臓疾患は、炎症疾患又は自己免疫疾患である。炎症疾患または自己免疫疾患は、限定するものではないが、慢性膵炎、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性肝内結石症、再発性化膿性胆管炎、全身性エリトマトーシス、セリアック病、甲状腺機能低下症、レイノー現象、シェーグレン症候群から、選択される。
【００５３】
更なるいくつかの実施例では、慢性肝臓疾患が、限定するものではないが、糖尿病、肥満、脂肪症、非アルコール脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシス、嚢胞性線維症、α−１抗トリプシン欠乏症、ガラクトース血症、グリコーゲン貯蔵症、ウィルソン病、肝内胆汁鬱滞に関連する。特に、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの上がってゆく投与量に応じたほぼ直線的な投与であることがわかった。更に、がんに有効であることがわかっているＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与量は、その構造的に関係のある誘導体である、ＩＢ−ＭＥＣＡでの治療に受け入れ可能な投与量より高いことがわかっている。
【００５４】
治療態様によれば、肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療方法が提供されており、この方法は、ＨＣＣに罹患していると診断された対象に、ＩＢ−ＭＥＣＡ治療に許容可能な量より多い１日当たり治療投与量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具え、この量は１０ｍｇ／日より多い。
【００５５】
ここに開示されている両態様に関して、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡが、安全で許容可能であり、好ましくはヒト対象である、対象への経口投与に毒性を制限する投与量ないであると考えられる量で使用されている。更に、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、医学的に有益な薬物動態を示し、副作用が最小である濃度で提供されている。
【００５６】
特に、ここに提供されている非限定的な実施例に示されているように、時に、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、代替のソラフェニブや、肝硬変及び／又は肝機能障害の対象に与える他の薬剤より安全であることがわかった。
【００５７】
治療態様に関して言えば、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡが、ソラフェニブで治療している対象といった、肝機能障害をもつことによるおよそ不良転帰のチャイルドビューＢ対象の治療に有効であることを発見したことは驚くべきことである。従って、この結果、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、予期しないことにこの亜母集団の治療に適しているということである。
【００５８】
治療態様によれば、活性成分Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡと、このＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを肝細胞がんの治療に使用する指示書を具えるパッケージを提供するものであり、この指示書は治療を必要としている対象に、肝相棒癌の治療に有効な１日当たりの治療投与量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与するステップを具える。この指示書はまた、１日当たりの治療投与量の治療計画、例えば、指示書に書かれている１日当たりの治療投与量を受けるために対象に与える投与単位フォームの数、を具える。例えば、この指示書は、対象が１日当たり２０ｍｇの治療投与量を、各々が１０ｍｇである、２回の投与ユニットフォームで与えられている治療計画を提供している。
【００５９】
肝機能の一あるいはＨＣＣの治療に有効な量は、本開示によれば、複数の試験対象に様々な量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与し、次いで、生理学的応答（例えば、肝機能を表示するいくつかの生理学的パラメータを組み合わせた積分「ＳＳインデックス」）をその量の関数としてプロットすることによって容易に決まる。代替的に、有効量は、適当な動物モデルで行った実験を介して、複数の従来の方法の一つを用いて人に外挿することによって、あるいは、時間の経過によるプラズマ濃度を又はプラズマ濃度の曲線の下の領域を測定し、有効量を計算して、比較可能なプラズマ濃度又はＡＵＣを算出することによっても決まる。公知のように、有効量は、投与モード（例えば、経口投与は、静脈投与より、所定のプラズマレベルあるいはＡＵＣを達成するのにより高い投与量が必要である）；対象の年齢、体重、体表面積、性別、健康状態、一般的ファクタ；その他の投与した薬剤；その他といった、様々なファクタによって異なる。
【００６０】
維持態様によれば、有効であるとされた量は、１μｇ／ｋｇ体重乃至１ｍｇ／ｋｇ体重の間である。時に、この量は、１０μｇ／ｋｇ体重乃至５００μｇ／ｋｇ体重の間である。いくつかの実施例では、この量は、１、２、５、１０、２５、５０、１００、１５０、２００、５００、８００μｇ／ｋｇ体重のいずれか及びこれらの間の範囲である。これらの量は、体重を乗算することによって、１日当たりの総治療投与量に変換できる。通常は、この変換は、７０ｋｇ（成人対象の平均体重）を乗算することによって行う。このように、１μｇ／ｋｇ体重は、０．０７ｍｇの投与量と等量である。
【００６１】
治療態様によれば、ＨＣＣを治療するための有効量は、１日当たりの投与に付き少なくとも１０ｍｇである。いくつかのその他の実施例では、この量、すなわち、１日当たりの治療投与量は、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、又は１０ｍｇと１００ｍｇの範囲内にあるいずれかの量である。
【００６２】
治療態様のコンテキストにおいて、用語「治療」は、腫瘍又は腫瘍に関連する症状についての毎日の治療投与におけるＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与から生じる何らかの効果であると解するべきであり、これには、限定するものではないが、治療を受けている対象の生存率、腫瘍の部分的又は全体的な縮小、腫瘍の除去、普通の健康な対象を含む腫瘍の縮小又は除去を表す症状の改善、及び、肝機能障害を表す一またはそれ以上の生理学的パラメータの改善が含まれる。
【００６３】
「生存率」という場合、疾患の治癒、すなわち、従来の方法による診断で腫瘍が除去されたことを示す場合、並びに、無増悪生存率、すなわち、対象が疾患はあるものの悪化しないＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡでのＨＣＣの治療中又は治療後の時間であると、介するべきである。
【００６４】
Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、単回投与として、あるいは長期治療において対象に与えることができる。
【００６５】
いくつかの実施例では、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡが、毎日、１日１回、２回あるいは３回、対象に投与される。従って、上述の量は、１日の量であると考えられる。
【００６６】
Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡは、薬学的に許容可能なキャリア、すなわち、不活性で、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡと反応せず、製剤に希釈剤又はキャリアとして加えることができる、あるいは、製剤を形作る又は粘度を与える、無毒な材料と共に使用できる。このキャリアには、添加剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、芳香剤、及び薬理学的にコンパチブルなキャリアが含まれる。投与が経口である場合、このキャリアは、経口投与できるものであり、注射である場合は、このキャリアは、注射による投与できるものである。注射には、限定されない。
【００６７】
経口投与製剤は、ピル、カプセル、シロップ、芳香パウダなどの形状、及びその他の様々な形状であってもよい。注射用製剤は、腹腔内注射、静脈注射、あるいは局所注射（肝臓に直接）の形であってもよい。
【００６８】
キャリアは、時には、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの肝臓への送達又は浸透を改善する効果があり、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの安定性を改善し、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの排除速度を遅らせ、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの放出特性を遅らせ、望ましくない副作用を低減する、などの効果がある。キャリアは、製剤を安定させる物質（例えば、防腐剤）であってもよく、製剤に食用の風味を提供する、などのものであってもよい。
【００６９】
ここで用いられているように、「一つの」、「その」といった用語は、コンテキストで明らかに別の意味を示していない限り、単数と複数の両方を含む。例えば、「一の化合物」は、一またはそれ以上の化合物を含む。
【００７０】
更に、ここで用いられているように、用語「具える」は、組成物が記載した活性剤、すなわちＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む場、その他の活性剤といった他の要素を排除するものではないことを意味する。用語「本質的に〜からなる」は、記載した要素を含むが、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの性能（例えば、送達）に関する必須の有意な効果を有するであろうその他の要素を排除した組成物を規定するのに使用されている。「〜からなる」とは、従って、その他の要素の微量元素以上を排除することを意味する。これらの各トランシジョン用語は、本発明の範囲内にある。
【００７１】
更に、すべての数値は、例えば、活性成分としてＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを含む組成物を構成する元素の量又は範囲を意味する場合、記載されている値から、最大２０％、時に１０％、（＋）又は（−）の近似である。常に明確に記載されているわけではないが、すべての数字による表示は、用語「約」が付いている。
【００７２】
本発明は、本発明に従って行った実験についての以下の記載において例示される。これらの例は、限定ではなく、説明としての性質がある。明らかに、これらの例の多くの変形及び変更が、上述の教示に照らして可能である。従って、特許請求の範囲内において、本発明は実行することができ、特に以下に記載されているより、より多くの方法が可能である。
【００７３】
非限定的実施例の説明
実施例１：進行した肝細胞がんに罹患している対象の肝機能の長期維持
【００７４】
試験群：
すべての対象は１８歳以上であり、不治の進行した、難治性又は転移性の肝細胞がん（ＨＣＣ）であり、肝硬変を伴わない対象には、細胞学及び／又は組織学によって、あるいは、肝硬変を伴っている対象には米国肝臓病学会の診療指針アルゴリズムに従って、記録した。
【００７５】
すべての対象は、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）によって測定可能な疾病を持ち；ベースライン時の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のがんの状態を表す指標が０、１、又は２；チャイルド・ビューによる肝硬変の状態がＡ又はＢ；十分な腎機能及び血液機能があり；出産可能な女性については妊娠テストが負であり；及び平均余命が≧１２週であった。
【００７６】
すべての対象が、研究に参加することに対して書面でインフォームド・コンセントを提出しており、これは、情報サイトである、独立倫理委員会及びイスラエルの衛生省によって認可されている。
【００７７】
除外基準には、化学療法、免疫調節薬剤療法、免疫抑制療法、２０ｍｇ／日を超えるコルチコステロイド、プレドニゾン又は同等物、あるいは治験薬開始前１４日以内の成長因子治療（例えば、エリスロポエチン）；治験薬開始前２８日以内の大手術又は放射線治療；重篤な肝機能障害（チャイルド・ビューＣ、又は、肝性脳症；全身治療を必要とする活動性感染；及び、コントロール不良の鬱血性心疾患（ニューヨーク心臓協会心機能分類３又は４）、狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、冠動脈／抹消動脈バイパス移植手術、一過性脳虚血発作、治験薬開始３か月以内の肺塞栓、がある。
【００７８】
人口学的及びベースラインの対象特徴データはエラーがある。引用源は見つからなかった。
【００７９】
2015504088.tif 000003
【００８０】
対象：
進行した肝細胞がん（ＨＣＣ）対象における経口投与したＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０２）の、安全性、耐性、薬物動態、及び薬物力学を評価するために、１−２相の、非盲検の、容量漸増試験を行った。
【００８１】
この試験の主目的は、進行したＨＣＣ対象における経口投与したＣＦ１０２の安全性と耐性、容量制限毒性（ＤＬＴｓ）、最大耐量（ＭＴＤ）、及び推奨される２相容量（ＲＰ２Ｄ）を決定し、これらの対象におけるＣＦ１０２の反復投与ＰＫ反応を評価することである。
【００８２】
この試験は、医薬品の臨床試験の実施の基準、治験場所についての治験審査委員会、インフォームドコンセント規則、及びヘルシンキ宣言、に従って行った。
【００８３】
材料：
Ａｌｂａｎｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ，Ａｌｂａｎｙ，ＮＹ，ＵＳＡ  によって、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ社用に合成したＡ３ＡＲアゴニストである、２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ  （Ｃ１−ＯＢ−ＭＥＣＡ、略してＣＦ１０２）。
【００８４】
方法：
この試験は、従来の「ｔｈｒｅｅ  ｐｌｕｓ  ｔｈｒｅｅ」デザインを使用した。対象に、連続した２８日サイクルでＣＦ１０２を経口投与して治療した。ＣＦ１０２の初回投与量は１日２回（ＢＩＤ）１ｍｇであり、毒性による制限がない限り、順次５ｍｇと２５ｍｇＢＩＤに増やしていった。第１サイクルは１週間ごとに、第２及び第３サイクルは２週間ごとに、また、ＣＦ１０２治療の最大６サイクルまで、各順次のサイクルの最後に、対象を評価した。第１ステージでは、９人の対象を投与量漸増段階用に登録し、追加の９人を投与量確認段階用に登録した。更に、９人の対象が、プロトコルごとに対象内投与量漸増を行った。試験薬の最後の投与が終了した後、２８日間外来通院した。治験責任医師の裁量と、スポンサーの同意によって、この薬剤に耐えて、ＨＣＣが進行しなかった対象は、ＣＦ１０２の投与を続けることが許された（例えば、延長プロトコル）。
【００８５】
ＣＦ１０２は、投与レベルごとに続く３人の対象のコホートにおいて、漸増させた。３人の対象のだれもが、ある投与レベルで第１サイクルＤＬＴを経験しない場合は、次のより高い投与量レベルで３人の新しい対象が入った。
【００８６】
安全性とＣＦ１０２のＭＴＤは、ＤＬＴｓの特性；有害事象（ＡＥｓ）のタイプ、発生率、重症度（有害事象共通用語基準、バージョン４．０）タイミング、重篤度、及び治療との関係；バイタルサイン及び検査値への影響；及び心電図（ＥＣＧｓ）の変化、によって決まる。ＣＦ１０２の臨床活性は、Ｘ腺、または適宜の撮像技術（コンピュータ断層撮像が適当でない場合、磁気共鳴撮像）、及び２サイクルごとのＲＥＣＩＳＴ（固形がんの治療効果判定のためのガイドライン評価）によって決まる。薬物動態パラメータには、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、トラフ血漿濃度（Ｃｍｉｎ）、最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、及び血漿内半減期（ｔ１／２）が含まれる。
【００８７】
統計的分析
ＣＦ１０２の投与を少なくとも１回受けたすべてに対象について、安全性データ分析を行った。１又はそれ以上のＡＥｓを経験した対象の数及びパーセンテージを、投与レベル群、研究薬剤との関係、及び重症度によってまとめた。国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の用語を用いて、ＡＥｓをコード化した。臨床検査室パラメータを、記述統計学を用いて、ベースラインに対する投与後ノシフト、及び臨床的有意異常のデータリストによって、まとめた。各投与レベルにおいて、バイタルサイン及びＥＣＧデータを、記述統計学を用いてまとめた。ＡＵＣ（０−８時間）、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、及びＴｍａｘを含む薬物動態パラメータを推定した。投与レベルの比較を行って、比例性を評価した。加プラン・マイヤー法を用いて、全生存率を計算した。
【００８８】
結果
１．安全性データ
バイタルサインや、血液学的又は化学的パラメータが変化することなく、全体的に優良な安全性が記録された。
これまでの中程度から重篤な有害事象経験が変化した。この研究でも、最も普通に報告された事象は、食欲の低下；腹水又は腹部膨満；吐き気又は嘔吐；下痢、便秘又はその他の胃腸症状；浮腫；蜂巣炎；脳出血；頭痛、低ナトリウム症、脚部血栓；及び、筋骨格痛；であった。これらの事象の多くは、進行したＨＣＣに罹患した対象群に起こりうる。
【００８９】
２．薬物動態−ＣＦ１０２は良好な経口バイオアベイラビリティを有する
ＣＦ１０２は、良好な経口バイオアベイラビリティと、単回投与（図１Ａ）又は複数回投与（図１Ｂ）に示す直線的なＰＫ挙動を示した。全ての投与における血漿レベルは、Ａ３ＡＲでのＣＦ１０２の親和性値を超えている（０．６６ｎＭ）。
【００９０】
３．有効性、全生存率（ＯＳ）データ
１８人の対象のデータの中央値ＯＳは、７．８２月（３．５−２７．３月の範囲）であり、一人の対象は４１か月間ＣＦ１０２を受けており、薬剤を続けている。この研究の更なる重要な発見は、ソラファニブが欠失しており、維持治療としてＣＦ１０２で治療した１２人の対象の中央値ＯＳが７か月（３．５−１３．２か月の範囲）であることである。更に、５人のチャイルド・ビューＢ対象の中央値ＯＳは、８．１か月であった（７．０−１３．２か月の範囲）（表２）。
【００９１】
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【００９２】
投与によるＣＦ１０２治療期間の分析は、ＣＦ１０２治療の最長期間が２５ｍｇ当量（６１．２か月）であることを示している。対象は、５ｍｇ当量で４９．９か月、１ｍｇ当量で２４．２か月それぞれ治療を行った。
【００９３】
これらのデータは、Ｗｏｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｗｏｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｌｏｌｇｙ  ２０１０：７９：８５−９２）によって提示されている比較可能な対象群を用いた以前の実験のコンテキストと併用すると、特に、顕著である。この文献の表２には、スニチニブで治療したチャイルド・ビューＢの対象の中央値ＯＳが、本願のＣＦ１０２研究における８．１か月に対して、３．５か月であったことが示されている。チャイルド・ビューＢ対象が、対象の肝臓の状態のため、ソラフェニブでの治療に適さないことを考慮すると、ＣＦ１０２は、この対象の亜母集団に好ましい薬剤である。
【００９４】
更に、本願のＣＦ１０２トライアルの対象の一人は、ＲＥＣＩＳＴ基準による１０か月の安定疾患（ＳＤ）を体験した。
【００９５】
４．ＣＦ１０２は肝機能を維持した
２ＣＦ１０２の治療効果は、６か月の期間を超える生理学的パラメータの分析によっても示されている。このパラメータには、アラニトランサミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間（ＰＴ），ＡＬＫホスファターゼ（ＡＬＰ）、及びα−フェトプロテインなど、肝臓酵素の６か月にわたる血中濃度が含まれる。このデータは、様々なパラメータが安定を維持しており、ＣＦ１０２が肝機能の維持能力があることを示した（図２Ａ−２Ｇ）。
【００９６】
図２Ａ乃至２Ｇのデータは、様々なパラメータが安定を維持しており、ＣＦ１０２が、慢性肝疾患及び硬変した肝臓の肝機能の維持に有効であることを示唆している。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年9月26日(2014.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある量の２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ  （Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）を活性成分として含む医薬組成物と、肝機能の長期維持に前記Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを使用するための指示書であって、慢性肝機能障害を持つ対象に、有効量のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡを投与する旨を具える指示書と、を具えることを特徴とするパッケージ。
【請求項２】
請求項１に記載のパッケージにおいて、前記量が、少なくとも２つの時点間であり、その時点の少なくとも一方が前記Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与後である時点間で、医学的に許容可能な範囲で、肝機能を表す少なくとも一つの生理学的パラメータを実質的に一定レベルに保つのに有効である、ことを特徴とするパッケージ。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のパッケージにおいて、前記量が、少なくとも２つの時点間であり、その時点の少なくとも一方が前記Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与後である時点間で、医学的に許容可能な範囲で、肝機能を表す少なくとも１つの生理学的パラメータを実施的に一定レベルに保つのに有効である、ことを特徴とするパッケージ。
【請求項４】
請求項３に記載のパッケージにおいて、前記生理学的パラメータが、肝酵素、アルブミン、及びグルコースのうちの一またはそれ以上の血中濃度であることを特徴とするパッケージ。
【請求項５】
請求項３又は４に記載のパッケージにおいて、前記生理学的パラメータが、アラニントランスアミラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸塩トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血中濃度、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、ＡＬＫホスファターゼ、及びα−フェトプロテインのうちの一またはそれ以上の血中濃度であることを特徴とするパッケージ。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載のパッケージにおいて、前記慢性肝疾患が肝硬変であることを特徴とするパッケージ。
【請求項７】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載のパッケージにおいて、前記肝臓疾患が、慢性アルコール摂取、慢性肝臓感染症、慢性肝炎、炎症性疾患、自己免疫性疾患、薬剤誘発性肝臓障害、非アルコール性代謝異常、慢性肝疾患、肝細胞がん、ダイエットサプリメント使用時の有害な肝反応、からなる群から選択された一またはそれ以上の症状、からなる群から選択された１またはそれ以上の症状に関係する、又は、この症状によって引き起こされることを特徴とするパッケージ。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載のパッケージにおいて、前記医薬組成物が経口投与用に製剤されていることを特徴とするパッケージ。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載のパッケージにおいて、前記指示書が、前記医薬組成物の１日１回又は２回の投与を具えることを特徴とするパッケージ。
【請求項１０】
請求項９に記載のパッケージにおいて、前記指示書が、１日２回の投与に適した剤形の前記医薬組成物の投与を具えることを特徴とするパッケージ。
【請求項１１】
慢性肝疾患を罹患している対象の肝機能の長期維持に使用するある量の２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ  （Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）。
【請求項１２】
請求項１１に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記量が少なくとも２つの時点間であり、その時点の少なくとも一方が前記Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与後である時点間で、医学的に許容可能な範囲で、肝機能を表す少なくとも１つの生理学的パラメータを実施的に一定レベルに保つのに有効である、ことを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記慢性肝疾患が肝硬変であることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１４】
請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記肝臓疾患が、慢性アルコール摂取、慢性肝臓感染症、慢性肝炎、炎症性疾患、自己免疫性疾患、薬剤誘発性肝臓障害、非アルコール性代謝異常、慢性肝疾患、肝細胞がん、ダイエットサプリメント使用時の有害な肝反応、からなる群から選択された一またはそれ以上の症状、からなる群から選択された１またはそれ以上の症状に関係する、又は、この症状によって引き起こされることを特徴とする、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１５】
請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記生理学的パラメータが、肝酵素、アルブミン、及びグルコースのうちの一またはそれ以上の血中濃度であることを特徴とする、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１６】
請求項１５に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記生理学的パラメータが、アラニントランスアミラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸塩トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の血中濃度、アルブミン、ビリルビン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、ＡＬＫホスファターゼ、及びα−フェトプロテインのうちの一またはそれ以上の血中濃度であることを特徴とする、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１７】
経口投与用に製剤された請求項１１乃至１６のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１８】
１日１回又は２回の投与に適した投与形で製剤された請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項１９】
１日２回の投与に適した剤形の請求項１８に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２０】
請求項１１乃至１９のいずれか１項に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記１日当たりの量が、１μｇ／ｋｇ体重乃至１ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２１】
請求項２０に記載のＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡにおいて、前記１日当たりの量が、１０μｇ／ｋｇ体重乃至５００μｇ／ｋｇ体重であることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ。
【請求項２２】
長期にわたる肝機能維持のための医薬組成物を製造するためのＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用。
【請求項２３】
請求項２２に記載の使用において、前記長期にわたる維持が、少なくとも２つの時点間であり、そのうち一方がＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの投与後である時点間で、医学的に許容可能な範囲で、肝機能を表す少なくとも１の生理学的パラメータを実質的に一定レベルに維持するように、決定されることを特徴とするＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡの使用。
【国際調査報告】
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