(57)【要約】【課題】HIV感染の予防および/または治療に有効である代替化合物を開発すること。【解決手段】  本発明は、式Iを特徴とする化合物、またはその製薬上許容される塩(X、YおよびZは明細書に記載のとおりである。)に関する。本発明の化合物はHIV治療に有用である。2015501846.tif 000097
2015501846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの構造を含む化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2015501846.tif 000069
式I
[式中、
Wは、-CH2-または-C(=O)-から選択され;
Xは、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、NH2、-CN、-C(O)R6、-(Q)nR3、-(C1-C6)アルキル-N(R3)2、-(C1-C6)アルキル-OR3-(C1-C6)アルコキシおよびアミノ-(C1-C6)アルキルからなる群から選択され;
Yは、-NR1R2または-OR5から選択され;
Zは、
【化２】
2015501846.tif 000070
であり;
R1は、H、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、-(C1-C6)アルキル-N(R3)2、-(C1-C6)アルキル-OR3からなる群から選択され;
R2は、H、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、および-(Q)nR3からなる群から選択され;
R1およびR2がそれらが結合している窒素と一体となって、4から12員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、それらはそれぞれ独立に-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含んでおり、前記複素環またはヘテロアリール環は適宜におよび独立に1から3個のR10基で置換されていても良く;
R3は独立にH、(C1-C6)アルキル、-R4、-C(O)R4、-CO2R4、
【化３】
2015501846.tif 000071
からなる群から選択され;
Aは(C5-C14)アリールであり、
Bは(C2-C9)複素環または(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される１から3個のヘテロ原子を有し、
Cは(C3-C8)シクロアルキルであり;
R4は独立にハロ、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル;-CF3、-OCF3、-N(R5)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2および-NO2からなる群から選択され;
R5はH、(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は独立にH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-OCF3、-NR7R8、複素環、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、-C(O)NH2であり、2個のR6基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R7およびR8は独立に(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、4から8員の-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R9、R10およびR11は独立に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)q、-OR3(R6)q、ニトロ、-NR14R15、-SO2R3、(C1-C6)アルキル、-C(O)R7、-R1YR3および-CO(O)R2からなる群から選択され、いずれか二つのR9、R10またはR11基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR4基によって置換されていても良く;
R12およびR13は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ハロ、-C(O)R7、-NR1R2および-CO(O)R2からなる群から選択され、R12およびR13がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環または-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R14およびR15は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)q、および-OR3(R6)qからなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している窒素とともに、4から8員の複素環または-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-からの1個もしくは3個のヘテロ原子を含んでいても良いヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
Qは-[C(R6)2]r-であり;
mおよびnは独立に0、1、2、3または4であり;
pは独立に0、1、2、3または4であり;
rおよびqは独立に0、1、2、3または4である。]
【請求項２】
下記式Iの構造を含む化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2015501846.tif 000072
式I
[式中、
Wは-CH2-または-C(=O)-から選択され;
XはHまたはC1-C6-アルキルから選択され;
Yは-NR1R2または-OR5から選択され;
Zは
【化５】
2015501846.tif 000073
であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、-(C1-C6)アルキル-OR3、および-(Q)nR3からなる群から選択され;
R3は、
【化６】
2015501846.tif 000074
からなる群から選択され;
Aは(C5-C14)アリールであり、
Bは(C2-C9)複素環または(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される１から3個のヘテロ原子を有しており、
Cは(C3-C7)シクロアルキルであり;
R5はHであり;
R6は独立にHまたは(C1-C6)アルキルから選択され、二つのR6アルキル基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R9、R10およびR11は独立に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)q、-OR3(R6)q、ニトロ、-NR14R15、-SO2R3、(C1-C6)アルキル、-C(O)R7、-R1YR3および-CO(O)R2からなる群から選択され;
R12およびR13は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ハロ、-C(O)R7、-NR1R2および-CO(O)R2からなる群から選択され、R12およびR13がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環または-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R14およびR15は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)qおよび-OR3(R6)qからなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-からの1個もしくは3個のヘテロ原子を含んでいても良い4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
Qは-[C(R6)2]r-であり;
mおよびnは独立に0、1、2、3もしくは4であり;
pは独立に0、1、2、3もしくは4であり;
rおよびqは独立に0、1、2、3もしくは4である。]
【請求項３】
ZがHOOCC(CH3)2CH2C(O)-、HOOCC(CH2)2CH2C(O)-,HOOCC(CH2)3CH2C(O)-、HOOCC(CH2)4CH2C(O)-、HOOCC(CH2)5CH2C(O)-、HOOCCH2C(CH3)2CH2C(O)-、HOOCCH2C(CH2)2CH2C(O)-、HOOCCH2C(CH2)3CH2C(O)-、HOOCCH2C(CH3)4CH2C(O)-、HOOCCH2C(CH3)5CH2C(O)-、HOOCCH2C(CH3)2C(O)-からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Zが
【化７】
2015501846.tif 000075
である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Zが
【化８】
2015501846.tif 000076
である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Zが
【化９】
2015501846.tif 000077
である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Zが
【化１０】
2015501846.tif 000078
である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Wが-CH2である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Wがカルボニルである請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１１】
2015501846.tif 000079
【請求項１１】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１２】
2015501846.tif 000080
【請求項１２】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１３】
2015501846.tif 000081
【請求項１３】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１４】
2015501846.tif 000082
【請求項１４】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１５】
2015501846.tif 000083
【請求項１５】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１６】
2015501846.tif 000084
【請求項１６】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１７】
2015501846.tif 000085
【請求項１７】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１８】
2015501846.tif 000086
【請求項１８】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１９】
2015501846.tif 000087
【請求項１９】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２０】
2015501846.tif 000088
【請求項２０】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２１】
2015501846.tif 000089
【請求項２１】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２２】
2015501846.tif 000090
【請求項２２】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２３】
2015501846.tif 000091
【請求項２３】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２４】
2015501846.tif 000092
【請求項２４】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２５】
2015501846.tif 000093
【請求項２５】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２６】
2015501846.tif 000094
【請求項２６】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２７】
2015501846.tif 000095
【請求項２７】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２８】
2015501846.tif 000096
【請求項２８】
a)請求項1の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および2)製薬上許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項２９】
HIV患者に対して、有効量の請求項1および2のうちのいずれか1項に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含む、HIVの治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロペン酸誘導体化合物、医薬組成物およびそのような化合物を投与することで(i)HIV感染した対象者でのHIV複製を阻害し、または(ii)HIV感染した対象者を治療するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、抗レトロウィルス薬によるウィルス複製の長期抑制は、HIV-1感染治療の唯一の選択肢である。今日まで、多くの承認薬が、患者生存を大幅に高めることが明らかになっている。しかしながら、異なる薬剤の組み合わせを患者に投与して、薬剤抵抗性HIV-1変異体の急速な出現を回避する必要があることから、非常に活性の高い抗レトロウィルス療法(HAART)として知られる治療法は多くの場合複雑である。患者生存に対するHAARTの陽性効果があるにも拘わらず、薬剤抵抗はなおも起こり得る。
【０００３】
多剤抵抗性(MDR)HIV-1単離物の出現は重大な臨床結果を有しており、サルベージ療法として知られる新たな薬剤投与法によって抑制しなければならない。現行のガイドラインでは、サルベージ療法が少なくとも2種類、好ましくは3種類の十分に活性の高い薬剤を含むことを推奨している。代表的には、一次療法は、ウィルス酵素であるRTおよびプロテアーゼ(PR)を標的とする3から4種類の薬剤を組み合わせるものである。サルベージ療法の一つの選択肢は、抵抗性単離株に対する活性を残している同じ機序分類からの薬剤の異なる組み合わせを投与するというものである。しかしながら、抵抗性突然変異によって同じ分類の異なる薬剤に対して広い交差抵抗性が生じることが非常に多いことから、この手法における選択肢は限られたものとなる場合が多い。融合阻害薬、侵入阻害薬およびインテグラーゼ(IN)阻害薬の開発により、代替の療法戦略が最近利用できるようになった。しかしながら、3種類の新たな薬剤分類全てに対する抵抗性がイン・ビトロおよびイン・ビボの両方ですでに報告されている。従って、抗レトロウィルス薬によるHIV-1感染患者の治療を今後も持続して奏功させるには、新たな標的および作用機序を有する新たな改良された薬剤の開発を続けていく必要がある。
【０００４】
四つのタンパク質ドメインであるマトリクス(MA)、カプシド(CA)、ヌクレオカプシド(NC)およびp6ならびに二つのスペーサーペプチドSP1およびSP2から構成されるHIV  Gagポリタンパク質前駆体(Pr55Gag)は、新たな治療標的を代表するものである。Gagポリタンパク質の開裂が感染性ウイルス粒子産生の進行において中心的な役割を果たすが、今日までのところ、この機序について承認された抗レトロウィルス薬はない。
【０００５】
ほとんどの細胞型で、細胞膜で構築が起こり、GagのMAドメインが膜結合に介在する。構築は細胞からの未成熟粒子の出芽によって行われる。粒子放出と同時に、ウィルス的にコードされたPRは、Gagを開裂させて四つの成熟タンパク質ドメインであるMA、CA、NCおよびp6、ならびに２種類のスペーサーペプチドSP1およびSP2とする。Gag-PolもPRによって開裂されて、ウィルス酵素PR、RTおよびINを放出する。Gagタンパク質分解プロセシングにより、成熟（マチュレーション）として知られる粒子内の形態的再配列が誘発される。成熟によって、未成熟のドーナツ型粒子がNCとの複合体でのウィルスNRAゲノムを囲むCAシェルならびにウィルス酵素であるRTおよびINから構成される凝集した円錐形コアを含む成熟ビリオンに変換される。成熟は新たな細胞の感染のためのウィルスを形成するものであり、粒子の感染性には必須である。
【０００６】
ベビリマット(PA-457)は、Gagのプロセシングにおける最終段階であるカプシド-SP1(p25)の感染性ウィルス粒子の形成に必要なカプシドへの変換を阻害する成熟阻害薬である。ベビリマットは、ART抵抗性および野生型HIVに対する活性を有し、全ての種類からの抗レトロウィルス薬との相乗効果を示している。ベビリマットにより、≧20μg/mLのトラフ濃度に達し、Q369、V370またはT371に主要基底線Gag多型のいずれも持たない患者で平均1.3  log10/mLだけHIVウィルス量が減少した。しかしながら、Q369、V370またはT371でGag多型を有するベビリマットユーザーは、これらの部位でGag多型を持たない患者より大幅に低いウィルス量低下を示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、感染の予防および/または治療に有効である代替化合物を開発することが当業界における進歩であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の1実施形態によれば、下記式Iの化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【化１】
2015501846.tif 000003
【０００９】
式I
式中、
Wは、-CH2-または-C(=O)-から選択され;
Xは、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、NH2、-CN、-C(O)R6、-(Q)nR3、-(C1-C6)アルキル-N(R3)2、-(C1-C6)アルキル-OR3-(C1-C6)アルコキシおよびアミノ-(C1-C6)アルキルからなる群から選択され;
Yは、-NR1R2または-OR5から選択され;
Zは、
【化２】
2015501846.tif 000004
【００１０】
であり;
R1は、H、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、-(C1-C6)アルキル-N(R3)2、-(C1-C6)アルキル-OR3からなる群から選択され;
R2はH、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、および-(Q)nR3からなる群から選択され;
R1およびR2がそれらが結合している窒素と一体となって、4から12員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、それらはそれぞれ独立に-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含んでおり、前記複素環またはヘテロアリール環は適宜におよび独立に1から3個のR10基で置換されていても良く;
R3は独立にH、(C1-C6)アルキル、-R4、-C(O)R4、-CO2R4、
【化３】
2015501846.tif 000005
【００１１】
からなる群から選択され;
Aは(C5-C14)アリールであり、
Bは(C2-C9)複素環または(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される１から3個のヘテロ原子を有し、
Cは(C3-C8)シクロアルキルであり;
R4は独立にハロ、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル;-CF3、-OCF3、-N(R5)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2および-NO2からなる群から選択され;
R5はH、(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は独立にH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-OCF3、-NR7R8、複素環、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、-C(O)NH2であり、2個のR6基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R7およびR8は独立に(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、4から8員の-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R9、R10およびR11は独立に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)q、-OR3(R6)q、ニトロ、-NR14R15、-SO2R3、(C1-C6)アルキル、-C(O)R7、-R1YR3および-CO(O)R2からなる群から選択され、いずれか二つのR9、R10またはR11基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR4基によって置換されていても良く;
R12およびR13は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ハロ、-C(O)R7、-NR1R2および-CO(O)R2からなる群から選択され、R12およびR13がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環または-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R14およびR15は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)q、および-OR3(R6)qからなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している窒素とともに、4から8員の複素環または-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-からの1個もしくは3個のヘテロ原子を含んでいても良いヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
Qは-[C(R6)2]r-であり;
mおよびnは独立に0、1、2、3または4であり;
pは独立に0、1、2、3または4であり;
rおよびqは独立に0、1、2、3または4である。
【００１２】
第2の態様において、本発明はa)式Iの化合物もしくはその製薬上許容される塩;およびb)製薬上許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００１３】
第3の態様において、本発明は、HIV患者に有効量の式Iの化合物もしくはその製薬上許容される塩を投与することを含むHIVの治療方法である。
【００１４】
本発明の化合物は、HIV患者の治療に有用である。
【００１５】
本願を通じて、化合物、組成物および方法に関係する各種実施形態について言及する。記載されている各種実施形態は、多様な例示的例を提供するものであり、代替形態について説明するものと解釈すべきものではない。むしろ、留意すべき点として、本明細書で提供される各種実施形態の説明は重複する範囲のものである可能性がある。本明細書に記載の実施形態は単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１６】
理解すべき点として、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書および添付の特許請求の範囲において、多くの用語を用い、それらは下記の意味を有するものと定義される。
【００１７】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、「アルキル」とは、1から14個の炭素原子を有する、一部の実施形態では1から6個の炭素原子を有する1価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cx-Cy)アルキル」は、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」という用語は、例を挙げると、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)およびネオペンチル((CH3)3CCH2-)などの直鎖および分岐のヒドロカルビル基などがある。
【００１８】
「アルキレン」または「アルキレン」は、1から10個の炭素原子を有する、一部の実施形態では1から6個の炭素原子を有する2価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cu-Cv)アルキレン」は、uからv個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基には、分岐および直鎖のヒドロカルビル基などがある。例えば、「(C1-C6)アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ジメチルエチレン、ペンチレンなどを含むものである。従って、「プロピレン」という用語としては、下記の構造：
【化４】
2015501846.tif 000006
【００１９】
を例示することができると考えられる。同様に、「ジメチルブチレン」という用語は、下記の3種類の構造：
【化５】
2015501846.tif 000007
【００２０】
、pまたは
【化６】
2015501846.tif 000008
【００２１】
またはそれ以上のいずれかによって例示することができると考えられる。さらに、「(C1-C6)アルキレン」という用語は、シクロプロピルメチレンなどの分岐ヒドロカルビル基を含むものであり、それは下記の構造：
【化７】
2015501846.tif 000009
【００２２】
によって例示され得る。
【００２３】
「アルケニル」は、2から10個の炭素原子を有し、一部の実施形態では2から6個の炭素原子または2から4個の炭素原子を有し、少なくとも一つのビニル不飽和部位(＞C=C＜)を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル基を指す。例えば、(Cx-Cy)アルケニルは、xからy個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えばエテニル、プロペニル、イソプロピレン、1,3-ブタジエニルなどを含むものである。
【００２４】
「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含む直鎖1価炭化水素基または分岐1価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、一つの三重結合および一つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むものでもある。例えば、(C2-C6)アルキニルはエチニル、プロピニルなどを含むものである。
【００２５】
「アルコキシ」は、基-O-アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義されている。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびn-ペントキシなどがある。
【００２６】
「アシル」は、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-および複素環-C(O)-を指す。アシルには、「アセチル」基CH3C(O)-などがある。
【００２７】
「アシルアミノ」は、基-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)ヘテロアリールおよび-NR20C(O)複素環を指し、R20は水素またはアルキルである。
【００２８】
「アシルオキシ」は、基アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-および複素環-C(O)O-を指す。
【００２９】
「アミノ」は、基-NR21R22を指し、R21およびR22は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、-SO2-アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよび-SO2-複素環から選択され、R21およびR22がそれらに結合している窒素と一体となって複素環基を形成していても良い。R21が水素であり、R22がアルキルである場合、アミノ基は場合により、本明細書ではアルキルアミノと称される。R21およびR22がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称される場合がある。モノ置換アミノと言う場合、R21またはR22の一方が水素であるが両方ではないことを意味する。ジ置換アミノと言う場合、R21およびR22のいずれも水素ではないことを意味する。
【００３０】
「ヒドロキシアミノ」は、基-NHOHを指す。
【００３１】
「アルコキシアミノ」は、基-NHO-アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義されている。
【００３２】
「アミノカルボニル」は基-C(O)NR26R27を指し、R26およびR27は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアシルアミノから選択され、R26およびR27がそれらに結合している窒素と一体となって複素環基を形成していても良い。
【００３３】
「アリール」は、6から14個の炭素原子であって環ヘテロ原子を持たず、単環(例えば、フェニル)または複数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を持たない芳香族環および非芳香族環を有する縮合、架橋およびスピロ環系などの多環系の場合、「アリール」または「Ar」という用語は、結合箇所が芳香族炭素原子である場合に当てはまる(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、結合箇所が芳香族フェニル環の2位であるアリール基である)。
【００３４】
「シアノ」または「ニトリル」は、基-CNを指す。
【００３５】
「シクロアルキル」は、3から14個の炭素原子であって環ヘテロ原子を持たず、縮合、架橋およびスピロ環系などの単環もしくは多環を有する飽和もしくは部分飽和環状基を指す。環ヘテロ原子を持たない芳香族および非芳香族環を有する多環系の場合、「シクロアルキル」という用語は、結合箇所非芳香族炭素原子(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)である場合に当てはまる。「シクロアルキル」という用語には、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基などがある。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニルおよビシクロヘキセニルなどがある。多環ビシクロアルキル環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。2種類のそのようなビシクロアルキル多環構造を例示し、下記のように命名する。
【化８】
2015501846.tif 000010
【００３６】
ビシクロヘキシル、および
【化９】
2015501846.tif 000011
【００３７】
ビシクロヘキシル。
【００３８】
「(Cu-Cv)シクロアルキル」は、uからv個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００３９】
「スピロシクロアルキル」は、下記の構造によって例示される2から9個の炭素原子を有する環状環構造またはアルキレン基中の共通の炭素原子で2個の水素原子を代えることで形成される3から10員の環状置換基を指し、波線でマークした結合に結合しているここで示した基はスピロシクロアルキル基で置換されている。
【化１０】
2015501846.tif 000012
【００４０】
「縮合シクロアルキル」は、下記の構造によって例示されるシクロアルキル環構造中の異なる炭素原子における2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員環状置換基を指し、ここで示されるシクロアルキル基は縮合シクロアルキル基で置換されている炭素原子に結合した波状線でマークした結合を含む。
【化１１】
2015501846.tif 000013
【００４１】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は互換的に、下記の基：
【化１２】
2015501846.tif 000014
【００４２】
-C(O)Oまたは-CO2を指す。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、1から5個(例えば、アルコキシ基が少なくとも2個の炭素原子を有する場合)または一部の実施形態では1から3個のハロ基を有するアルコキシ基の置換を指す(例えばトリフルオロメトキシ)。
【００４５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、1から14個の炭素原子および1から6個の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子の芳香族基を指し、単環(例えばイミダゾリル)および多環系(例えばベンズイミダゾール-2-イルおよびベンズイミダゾール-6-イル)などがある。芳香族および非芳香族環を有する縮合、架橋およびスピロ環系などの多環系の場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、結合箇所が芳香族環の原子でのものである場合に当てはまる(例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルおよび5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子を酸化して、N-オキサイド(N→O)、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供しても良い。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルピリジル(naphthylpryidyl)、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル(quianazolyl)、キノキザリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびフタリミジルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「複素環式」または「複素環」または「複素環アルキル」または「複素環系」とは、1から14個の炭素原子および窒素、硫黄、リンもしくは酸素から選択される1から6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分飽和環基を指し、縮合、架橋およびスピロ環系などの単環および多環系を含む。芳香族および/または非芳香族環を有する多環系の場合、「複素環式」、「複素環」、「複素環アルキル」または「複素環系」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、結合箇所が非芳香族環の原子でのものである場合に当てはまる(例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、およびデカヒドロキノリン-6-イル)。1実施形態において、複素環基の窒素、リンおよび/または硫黄原子が酸化されて、N-オキサイド、ホスフィナンオキサイド、スルフィニル、スルホニル部分が提供されても良い。より具体的には、複素環には、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリジン-1-イル、モルホリニルおよびピロリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素原子数を示す接頭語(例えば、C3-C10)は、ヘテロ原子数を除く複素環基の部分における炭素原子の総数を指す。
【００４８】
複素環およびヘテロアリール基の例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキザリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(チアモルホリンとも称される)、ピペリジン、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
「縮合複素環式」は、下記の構造によって例示されるシクロアルキル環構造中の異なる炭素原子での2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員環置換基を指し、ここで示されるシクロアルキル基は、縮合複素環基で置換されている炭素原子に結合している波線でマークされた結合を含む。
【化１３】
2015501846.tif 000015
【００５０】
本明細書で使用される「化合物」、「化合物類」、「化学物質」および「化学物質類」は、本明細書で開示の一般式によって包含される化合物、それら一般式の下位属、ならびに当該化合物もしくは化合物類のラセミ体、立体異性体および互変異体を含む一般式および下位属式内のあらゆる形態の化合物を指す。
【００５１】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素もしくは硫黄を意味し、あらゆる酸化形態の窒素、例えばN(O){N＋-O-}および硫黄、例えばS(O)およびS(O)2、および四級形態のあらゆる塩基性窒素を含む。
【００５２】
「オキサゾリジノン」は、下記のいずれかの構造によって例示される、ヘテロ原子としての1個の窒素および1個の酸素を含む5員複素環を指し、さらに2個の炭素を含み、2個の炭素のうちの一つでカルボニル基によって置換されており、本明細書で示されたオキサゾリジノン基は親分子に結合しており、それは親分子への結合において波線によって示されている。
【化１４】
2015501846.tif 000016
【００５３】
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。本発明の1実施形態において、式Iの化合物またはその製薬上許容される塩は、言及されている全てのキラル炭素が一つの立体配置のものである一つのエナンチオマーがエナンチオマー的の豊富である。概して、エナンチオマー豊富な化合物または塩について言及することは、特定のエナンチオマーが化合物または塩の全てのエナンチオマーの総重量の50重量%超を構成することを示している。
【００５４】
化合物の「溶媒和物」または「溶媒和物群」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒に結合している上記で定義の化合物を指す。化合物の溶媒和物は、あらゆる形態の化合物の溶媒和物を含む。ある種の実施形態において、溶媒和物は、揮発性であり、無毒性であり、および/または少量でヒトに投与する上で許容されるものである。好適な溶媒には水などがある。
【００５５】
「立体異性体」または「立体異性体群」は、1以上の立体中心のキラリティにおいて異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどがある。
【００５６】
「互変異体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異体などの一つのプロトンの位置が異なる化合物の別形態、またはピラゾール類、イミダゾール類、ベンズイミダゾール類、トリアゾール類およびテトラゾール類などの環-NH-部分および環=N-部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異型を指す。
【００５７】
「アトロプ異性体」という用語は、不斉の軸から生じる立体異性体を指す。これは、単結合周囲の制限された回転のために生じ得るものであり、その回転障害は、安定な相互変換性のないジアステレオマー種またはエナンチオマー種の完全な単離までおよびそれを含む異性体種の分化を可能とするのに十分に高いものである。当業者であれば、非対称Rxを核に導入すると、アトロプ異性体の形成が可能であることは理解するであろう。さらに、アトロプ異性体を含む所定の分子に第2のキラル中心が導入されると、二つのキラル要素が一緒になって、ジアステレオマーおよびエナンチオマー立体化学種を形成し得る。Cx軸周囲での置換に応じて、アトロプ異性体間の相互変換は可能である場合があるか可能でない場合があり、それは温度によって決まり得る。場合により、アトロプ異性体は室温で急速に相互変換し得るが、環境条件下では分割されない。他の状況であれば分割および単離は可能であるが、数秒から数時間または数日または数ヶ月の期間をかけて相互変換を起こることで、光学純度がある程度経時的に低下し得る。さらに他の化学種は、環境温度下および/または高温下での相互変換が完全に制限されていることで、分割および単離が可能であり、安定な化学種が得られる可能性がある。既知である場合は、らせん命名法を用いて、分割されたアトロプ異性体の命名を行った。この命名では、軸の前および後での優先度が最も高い2個の配位子のみを考慮する。前配位子1から後配位子1への回転優先度が時計回りである場合、立体配置はPであり、反時計回りである場合はMである。
【００５８】
「製薬上許容される塩」は、当業界で公知の各種有機および無機対イオンから誘導される製薬上許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩などがあり、分子が塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸の塩があり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩である。好適な塩には、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載のものなどがある。
【００５９】
「患者（被験体）」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
【００６０】
患者における疾患の「処置」または「治療」は、1)素因があるか疾患の症状をまだ示していない患者で疾患が生じるのを予防すること；2)疾患を阻害するかそれの進行を停止させること；または3)疾患を改善するか退行させることを指す。
【００６１】
本発明は、化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩を含むものである。従って、「化合物またはその製薬上許容される塩」の文脈における「または」という言葉は、化合物または化合物とその製薬上許容される塩(選択肢)、または化合物およびその製薬上許容される塩(組み合わせ)のいずれかを指すものと理解される。
【００６２】
特に断らない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分とそれに続いて結合箇所に向かって隣接する官能基を命名することで得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を指す。「-C(Rx)2」などの用語では、2個のRx基が同一であることができるか、Rxが複数の可能な形態を有すると定義されている場合はそれらは異なっていることができることは理解すべき点である。さらに、ある種の置換基は-RxRyと描かれ、「-」は、親分子に隣接した結合を示し、Ryは官能基の末端部分である。同様に、上記の定義が許容できない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含まないことは明らかである。そのような許容できない置換パターンは当業者には公知である。
【００６３】
本発明の1実施形態によれば、下記式Iの化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【化１５】
2015501846.tif 000017
【００６４】
式I
式中、
Wは、-CH2-または-C(=O)-から選択され;
Xは、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、NH2、-CN、-C(O)R6、-(Q)nR3、-(C1-C6)アルキル-N(R3)2、-(C1-C6)アルキル-OR3-(C1-C6)アルコキシおよびアミノ-(C1-C6)アルキルからなる群から選択され;
Yは、-NR1R2または-OR5から選択され;
Zは、
【化１６】
2015501846.tif 000018
【００６５】
であり;
R1は、H、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、-(C1-C6)アルキル-N(R3)2、-(C1-C6)アルキル-OR3からなる群から選択され;
R2はH、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、および-(Q)nR3からなる群から選択され;
R1およびR2がそれらが結合している窒素と一体となって、4から12員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、それらはそれぞれ独立に-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含んでおり、前記複素環またはヘテロアリール環は適宜におよび独立に1から3個のR10基で置換されていても良く;
R3は独立にH、(C1-C6)アルキル、-R4、-C(O)R4、-CO2R4、
【化１７】
2015501846.tif 000019
【００６６】
からなる群から選択され;
Aは(C5-C14)アリールであり、
Bは(C2-C9)複素環または(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される１から3個のヘテロ原子を有し、
Cは(C3-C8)シクロアルキルであり;
R4は独立にハロ、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル;-CF3、-OCF3、-N(R5)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2および-NO2からなる群から選択され;
R5はH、(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は独立にH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-OCF3、-NR7R8、複素環、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、-C(O)NH2であり、2個のR6基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R7およびR8は独立に(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、4から8員の-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R9、R10およびR11は独立に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)q、-OR3(R6)q、ニトロ、-NR14R15、-SO2R3、(C1-C6)アルキル、-C(O)R7、-R1YR3および-CO(O)R2からなる群から選択され、いずれか二つのR9、R10またはR11基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR4基によって置換されていても良く;
R12およびR13は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ハロ、-C(O)R7、-NR1R2および-CO(O)R2からなる群から選択され、R12およびR13がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環または-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R14およびR15は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)q、および-OR3(R6)qからなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している窒素とともに、4から8員の複素環または-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-からの1個もしくは3個のヘテロ原子を含んでいても良いヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
Qは-[C(R6)2]r-であり;
mおよびnは独立に0、1、2、3または4であり;
pは独立に0、1、2、3または4であり;
rおよびqは独立に0、1、2、3または4である。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、下記式Iの化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【化１８】
2015501846.tif 000020
【００６８】
式I
式中、
Wは-CH2-または-C(=O)-から選択され;
XはHまたはC1-C6-アルキルから選択され;
Yは-NR1R2または-OR5から選択され;
Zは
【化１９】
2015501846.tif 000021
【００６９】
であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、-(C1-C6)アルキル-OR3、および-(Q)nR3からなる群から選択され;
R3は、
【化２０】
2015501846.tif 000022
【００７０】
からなる群から選択され;
Aは(C5-C14)アリールであり、
Bは(C2-C9)複素環または(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される１から3個のヘテロ原子を有しており、
Cは(C3-C7)シクロアルキルであり;
R5はHであり;
R6は独立にHまたは(C1-C6)アルキルから選択され、二つのR6アルキル基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R9、R10およびR11は独立に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)q、-OR3(R6)q、ニトロ、-NR14R15、-SO2R3、(C1-C6)アルキル、-C(O)R7、-R1YR3および-CO(O)R2からなる群から選択され;
R12およびR13は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ハロ、-C(O)R7、-NR1R2および-CO(O)R2からなる群から選択され、R12およびR13がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環または-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-から選択される１から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
R14およびR15は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-R3(R6)qおよび-OR3(R6)qからなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-からの1個もしくは3個のヘテロ原子を含んでいても良い4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR10基によって置換されていても良く;
Qは-[C(R6)2]r-であり;
mおよびnは独立に0、1、2、3もしくは4であり;
pは独立に0、1、2、3もしくは4であり;
rおよびqは独立に0、1、2、3もしくは4である。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、a)式Iの化合物もしくはその製薬上許容される塩および2)製薬上許容される賦形剤を含む組成物が提供される。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、HIV患者に対して、有効量の式Iの化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含むHIVの治療方法が提供される。
【００７３】
本発明のかかる化合物は、特定の幾何異性体型または立体異性体型で存在することができる。本発明は、本発明の範囲に含まれるシス-およびトランス-異性体、(-)-および(+)-エナンチオマー、(R)-および(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー豊富もしくはジアステレオマー豊富混合物などの全てのそのような化合物を想到するものである。別の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在することができる。全てのそのような異性体ならびにそれらの混合物は、本発明に包含されるものである。
【００７４】
光学活性(R)-および(S)-異性体ならびにdおよびl異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造することができ、または従来の技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤による誘導体化によって製造することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させることで純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基なおどの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸もしくは塩基でジアステレオマー塩を形成し、次にそうして形成されたジアステレオマーを分別結晶または当業界で公知のクロマトグラフィー手段によって分割し、次に純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は非常に多くの場合、適宜に化学的誘導体化(例えば、アミンからのカーバメートの形成)と組み合わせてキラル固定相を用いるクロマトグラフィーを用いて行われる。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、化合物またはその化合物の塩をヒトでのウィルス感染の治療で使用される医薬の製造で使用する、式Iの化合物が提供される。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、製薬上許容される希釈剤および治療上有効量の式Iで定義の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００７７】
1実施形態において、式Iの化合物またはそれの塩を含む医薬製剤は、非経口投与に適合させた製剤である。別の実施形態では、製剤は長期作用性非経口製剤である。さらに別の実施形態では、製剤はナノ粒子製剤である。
【００７８】
本発明の化合物およびそれの塩、溶媒和物またはそれの他の製薬上許容される誘導体は、単独でまたは他の治療薬との組み合わせで用いることができる。本発明の化合物およびいずれか他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個の投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時にまたはいずれかの順序で順次で行うことができる。本発明の化合物および他の医薬活性薬剤の量ならびに投与の相対的な時期はを選択して、所望の併用治療効果を達成する。本発明の化合物およびそれの塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体と他の治療剤との併用投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物；または(2)それら化合物のうちの一つをそれぞれ含む別個の医薬組成物での同時投与による組み合わせであることができる。あるいは、当該組み合わせは、順次にて別個に投与することができ、その場合に一方の治療剤を最初に投与し、他方を2番目に投与するか、その逆とする。そのような順次投与は、時間的に近くても良く、または時間的に離れていても良い。式Iの化合物またはそれの塩および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングを選択して、所望の併用治療効果を達成する。
【００７９】
上記のように、本発明の化合物は、HIVの予防または治療で有用な1以上の他薬剤と併用することができる。
【００８０】
そのような薬剤の例には、
ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビンおよび同様の薬剤などのヌクレオチド逆転写酵素阻害薬;
ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリンおよび類似の薬剤などの非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤など)；
サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビルおよび類似の薬剤などのプロテアーゼ阻害薬；
エンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068およびBMS-626529、5-へリックスおよび同様の薬剤などの侵入、付着および融合阻害薬；
ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744および類似の薬剤などのインテグラーゼ阻害薬；
PA-344およびPA-457および同様の薬剤などの成熟阻害薬（マチュレーション阻害剤）；ならびに
ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK427,857)、TAK449、そしてWO02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、およびPCT/US03/39732に開示のもの、および類似の薬剤などのCXCR4および/またはCCR5阻害薬などがある。
【００８１】
本発明の化合物とHIV薬との組み合わせの範囲は、上記で挙げたものに限定されることなく、基本的にHIVの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むものである。記載のように、そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他のHIV剤は別個にまたは組み合わせて投与することができる。さらに、一つの薬剤を他の薬剤の前に、同時にまたは後とすることができる。
【００８２】
本発明は、薬理的促進剤として有用な1以上の薬剤との組み合わせで、そしてHIVの予防もしくは治療のための別の化合物との組み合わせもしくはそれを組み合わせずに用いることができる。そのような薬理的促進剤(または薬物動態強化剤)の例には、リトナビル、GS-9350およびSPI-452などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
リトナビルは、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-オン酸、5-チアゾリルメチルエステル、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、ノービアとしてAbbott Laboratories(Abbott park, Illinois)から入手可能である。リトナビルはHIV感染治療のための他の抗レトロウィルス剤とともに示されるHIVプロテアーゼ阻害薬である。リトナビルは、P450介在の薬剤代謝ならびにP-糖タンパク質(Pgp)細胞輸送系も阻害することで、生物体内での活性化合物の濃度上昇を生じる。
【００８４】
GS-9350は、薬理的促進剤としてGilead Sciences(Foster City, California)によって開発されている化合物である。
【００８５】
SPI-452は、薬理的促進剤としてSequoia Pharmaceuticals (Gaithersburg, Maryland)が開発している化合物である。
【００８６】
本発明の1実施形態では、式Iの化合物はリトナビルと併用される。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、リトナビルは経口組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iの化合物および経口組成物として製剤されたリトナビルを含むキットがある。別の実施形態では、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、リトナビルは注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iの化合物および注射剤組成物として製剤されたリトナビルを含むキットがある。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、式Iの化合物をGS-9350と併用する。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、GS-9350は経口組成物として製剤される。1実施形態は、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iの化合物および経口組成物として製剤されたGS-9350を含むキットである。別の実施形態では、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、GS-9350は注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iの化合物および注射剤組成物として製剤されたGS-9350を含むキットがある。
【００８８】
本発明の1実施形態では、式Iの化合物はSPI-452と併用される。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、SPI-452は経口組成物として製剤される。1実施形態は、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iの化合物および経口組成物として製剤されたSPI-452を含むキットである。別の実施形態では、式Iの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、SPI-452は注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iの化合物および注射剤組成物として製剤されたSPI-452を含むキットが提供される。
【００８９】
上記の他の治療薬は、本明細書に記載の化学物質との組み合わせて使用される場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)で示された量で、または当業者が他の形で決定した量で用いることができる。
【００９０】
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含み、前記ウィルスがHIVウィルスである方法が提供される。
【００９２】
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含み、さらに治療上有効量のHIVウィルスに対して活性な1以上の薬剤の投与をさらに含む方法が提供される。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含み、さらに治療上有効量のHIVウィルスに対して活性な1以上の薬剤の投与をさらに含み、HIVウィルスに対して活性な前記薬剤がヌクレオチド逆転写酵素阻害薬；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬；プロテアーゼ阻害薬；侵入、付着および融合阻害薬；インテグラーゼ阻害薬；成熟阻害薬；CXCR4阻害薬；およびCCR5阻害薬から選択される方法が提供される。
【００９４】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は表１に記載の化合物から選択される。
【表１】
2015501846.tif 000023
2015501846.tif 000024
2015501846.tif 000025
2015501846.tif 000026
2015501846.tif 000027
2015501846.tif 000028
2015501846.tif 000029
2015501846.tif 000030
2015501846.tif 000031
【００９５】
下記に記載の合成方法、一般図式および実施例に従って、表１の化合物を合成した。
【００９６】
ある種の実施形態では、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、表１に記載の化合物から選択される。
【００９７】
合成方法
提供された化学物質の合成方法では、下記の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な原料を用いる。代表的または好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段の断りがない限り、他の工程条件も使用可能であることは明らかである。至適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変わり得るが、そのような条件は、通常の至適化手順によって当業者が決定することができる。
【００９８】
さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する保護基を用いることができる。各種官能基に好適な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護の好適な条件は当業界で知られている。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそこで引用されている参考文献に記載されている。
【００９９】
さらに、提供される化学物質は1以上のキラル中心を含む場合があり、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富混合物として製造または単離することができる。そのような立体異性体(および豊富混合物)は全て、別段の断りがない限り本明細書の範囲に包含される。純粋な立体異性体(または豊富混合物)は、例えば光学活性原料または当業界で公知の立体選択的試薬を用いて製造することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０１００】
下記の反応における原料は、公知の化合物であるか、公知の手順もしくはそれの自明な変法によって製造することができる。例えば、原料の多くが、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Ernka-ChemceまたはSigma (St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給者から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)、Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March′s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4th Edition)、およびLarock′s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考文書に記載されている手順またはそれの自明な変法によって製造することができる。
【０１０１】
逆の内容が記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下に、通常は-78℃から200℃の温度範囲で行う。さらに、実施例で使用されたり別段の断りがある場合を除き、反応時間および条件は、大体のものであり、例えばほぼ大気圧下に、約78℃から約110℃の温度範囲内で、約1から約24時間の期間にわたって行い、反応は終夜で約16時間にわたって行う。
【０１０２】
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それと組み合わせて記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどである。
【０１０３】
本明細書に記載の化学物質および中間体の単離および精製は、所望に応じて、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれら手順の組み合わせなどのいずれか好適な分離もしくは精製手順によって行うことができる。好適な分離および単離手順の具体的な説明は、本明細書で下記の実施例を参照することで得られる。しかしながら、他の等価な分離もしくは単離手順も使用可能である。
【０１０４】
所望である場合、(R)-および(S)-異性体を、当業者に公知の方法によって、例を挙げると、例えば結晶化によって分離可能であるジアステレオマー塩もしくは錯体の形成により；例えば結晶化、ガスクロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分離可能であるジアステレオマー誘導体の形成を介して；一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元とそれに続く修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーの分離により；または例えば結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒存在下などのキラル環境下でのガスクロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。あるいは、光学活性な試薬、物質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成により、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することで特定のエナンチオマーを合成することができる。
【０１０５】
（実施例）
以下の実施例は、上記の本発明を作製して使用する方法を、さらに十分に説明するのに有用である。当然のことながら、これらの実施例は、けっして本発明の正当な範囲を制限するものではなく、むしろ例証の目的で提示される。以下の実施例および上記の合成スキームにおいて、下記の略号は右記の意味を有する。略号が定義されていない場合、その略号は一般に認められている意味を有する。
【０１０６】
aq.          =  水性
μL           =  マイクロリットル
μM           =  マイクロモル濃度
NMR          =  核磁気共鳴
boc          =  tert-ブトキシカルボニル
br           =  ブロード（広幅）
Cbz          =  ベンジルオキシカルボニル
d            =  ダブレット（二重）
δ           =  化学シフト
℃           =  セルシウス度（摂氏）
DCM          =  ジクロロメタン
dd           =  ダブルダブレット
DMEM         =  ダルベッコ改変イーグル培地
DMF          =  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO         =  ジメチルスルホキシド
EtOAc        =  酢酸エチル
g            =  グラム
hまたはhr   =  時間
HCV          =  C型肝炎ウイルス
HPLC         =  高速液体クロマトグラフィー
Hz           =  ヘルツ
IU           =  国際単位
IC50         =  50%阻害濃度
J            =  結合定数（他に指示のない限りHz単位で与えられる）
m            =  マルチプレット（多重）
M            =  モル濃度
M+H+         =  質量スペクトルの親ピーク＋H+
mg           =  ミリグラム
min          =  分
mL           =  ミリリットル
mM           =  ミリモル濃度
mmol         =  ミリモル
MS           =  質量スペクトル
nM           =  ナノモル濃度
ppm          =  百万分率
q.s.         =  適量、十分量
s            =  シングレット（一重）
RT           =  室温
sat.         =  飽和
t            =  トリプレット（三重）
TFA          =  トリフルオロ酢酸
機器の説明
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance-III 400分光計で記録した。化学シフトは、百万分率（ppm、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ（Hz）単位で表される。分裂パターンは、明らかな多重性を示しており、s（シングレット（一重線））、d（ダブレット（二重線））、t（トリプレット（三重線））、q（カルテット（四重線））、quint（クインテット（五重線））、m（マルチプレット（多重線））、br（ブロード（広幅））と表される。
【０１０７】
分析用低分解能質量スペクトル（MS）は、SunFire C18、4.6 x 50 mm、3.5μmを用いて、グラジエント溶出法により、Agilent 1200 HPLC/6110またはAgilent 1200 HPLC/6130で記録した。
【０１０８】
溶媒A：0.01%トリフルオロ酢酸（TFA）を含有する水；
溶媒B：0.01% TFAを含有するアセトニトリル；
不変のAで1.2分間の後、5%-95%または20%-95% Bで4分間。
【０１０９】
スキームおよび実験手順
以下のスキームおよび手順は、本発明の化合物を調製する方法を説明するものである。記載された特定の溶媒および反応条件も実例であって、制限することを意図したものではない。記載されていない化合物は、市販されているか、または入手可能な出発材料から当業者によって容易に調製される。本明細書に記載の実施例は、単に例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限することは意図していない。すべての実施例は、本明細書に記載のアッセイにより、1μMから1 nMの間のLHIV IC50値を示した。
【０１１０】
アルデヒド中間体6の合成
【化２１】
2015501846.tif 000032
【０１１１】
ステップA：中間体2
酢酸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-アセトキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
CH2Cl2（DCM、100 mL）中に中間体1(20 g、45.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.66 g、13.6 mmol)、およびEt3N (63 mL、136 mmol)を溶解した溶液に、室温にて、無水酢酸（Ac2O、17.1 mL、113 mmol）を添加した。環流下で一晩加熱した後、室温に冷却し、水（50 mL）で反応を止めた。次に、有機相を水で洗浄し（50 mL × 2）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でほとんどの有機溶媒を除去した後、無水エタノール（50 mL）を添加し、生じた沈殿は濾過により白色固体として回収された（中間体2、20 g、84 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.69 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.51-4.43 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.49-2.40 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.98-0.77 (42H, m)。LC/MS: m/z計算値526.4、実測値527.7 (M + 1)+。
【０１１２】
ステップB：中間体3
酢酸 ((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
中間体2（20 g、38 mmol）をトルエン(40 mL)、Ac2O (40 mL)、および酢酸(AcOH、40 mL)中に懸濁し、あらかじめ105℃に加熱した懸濁液に、HBrを含有する酢酸（40 mL、33 %）を添加した。反応混合物を、この温度で1.5時間、加熱しながら攪拌した。冷却後、酢酸ナトリウム（24 g）を加え、生じた反応混合物を蒸発乾固した。淡褐色の残渣をDCM (200 mL)中に溶解し、有機相を水で洗浄して(100 mL ×3)、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固して残留物が得られたが、これを次にエタノール(EtOH、95 %)およびDCMから再結晶し、中間体3が白色固体として与えられた(13.8 g、69 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.50-4.46 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.98 (1H, d, J = 10.8 Hz)，3.18-3.10 (1H, m), 2.43-2.40 (1H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.00-1.95 (1H, m), 1.90-1.85 (1H, m), 1.77-0.83 (39 H, m)。LC/MS: m/z 計算値526.4、実測値549.2 (M+Na)+。
【０１１３】
ステップC：中間体4
酢酸 ((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
無水トルエン(90 mL)、AcOH (119 mL)、およびAc2O (29 mL)中に中間体3 (7 g、13.29 mmol)、酢酸ナトリウム(NaOAc、6.21 g、76 mmol)および二クロム酸ナトリウム二水和物(4.75 g、15.95 mmol)を含む混合物を、60℃にて一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水(150 mL)と酢酸エチル(EtOAc、250 mL)との間で分配した。水(100 mL)、炭酸ナトリウム飽和溶液(100 mL × 2)、およびブライン (100 mL × 2)で、次々に有機相を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮すると、粘稠油状物が与えられた。この粘稠油状物にMeOH (250 mL)を加えてトリチュレートし、沈殿を回収して中間体4が白色固体として与えられた(6 g、11.1 mmol、83 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.52-4.46 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.2 Hz)，3.21-3.16 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.42-2.36 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.94-0.84 (40H, m)。LC/MS: m/z 計算値540.4、実測値563.3 (M + Na)+。
【０１１４】
ステップD：中間体5
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
EtOH (200 mL)およびトルエン(200 mL)中に中間体4(7 g、12.94 mmol)および水酸化カリウム(KOH、0.872 g、15.5 mmol)を含む混合物を、室温にて１時間激しく攪拌した。反応混合物をHCl水溶液（1N）で中和してpH 7とし、蒸発乾固した。得られた残渣を水および少量のアセトンに溶解した。沈殿を回収した後、水で洗浄し、真空乾燥して、中間体5が白色固体として得られた(6.0 g、93 %)。LC/MS: m/z 計算値498.4、実測値499.3 (M + 1)+。
【０１１５】
ステップE：中間体6
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体5 (5.1 g、10.23 mmol)を含有するDCM（300 mL）の溶液に、室温にて、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC、6.61 g、30.7 mmol）およびシリカゲル（6.6 g）を添加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌した。水を加えて反応を止めた後、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物が与えられ、それをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、（EtOAc: PE = 1:10から1:5）、中間体6が白色固体として与えられた（4.2 g、83 %）。LC/MS: m/z 計算値496.4、実測値497.2 (M + 1)+。
【０１１６】
実施例1
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２】
2015501846.tif 000033
【化２３】
2015501846.tif 000034
【０１１７】
段階A
中間体7
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸エチル
窒素下に0℃で撹拌した2-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(1.173g、5.23mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中懸濁液に、NaH(0.242g、8.05mmol)を5分間かけて滴下し、10分間撹拌し、溶液を昇温させて室温とし、30分間撹拌してから、酢酸(3b)-21,28-ジオキソルプ-18-エン-3-イル(2g、4.03mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)中溶液を上記混合物に加え、LCMSによってモニタリングした。4時間後、飽和NaHCO3によって反応停止し、DCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去し、エチルエーテルから再結晶して、(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸エチル(1.8g、3.13mmol、78%)を黄色固体として得た。
【０１１８】
段階B
中間体8
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸エチル(1.6g、2.82mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(4.52g、113mmol)を加えた。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、飽和NH4ClによってpHを調節して5とした。固体をDCM(50mL)に溶かし、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸(1.2g、2.012mmol、71.3%)を黄色固体として得た。
【０１１９】
段階C
中間体10
(E)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリルアミド
0℃で撹拌した(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸(500mg、1.007mmol)、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンアミン塩酸塩(226mg、1.107mmol)およびHATU(765mg、2.013mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中溶液に、DIPEA(0.703mL、4.03mmol)を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物のpHを2M  HClによって調節して3から4とし、濾過し、固体を水(50mL)で洗浄し、DCMに溶かし、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。その粗生成物を石油エーテル/EtOAc/DCM(10/1/1)で洗浄して、標的生成物(E)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリルアミド(685mg、1.007mmol、100%))を黄色固体として得た。
【０１２０】
段階D
中間体12
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル
20℃で30分間撹拌したDMAP(647mg、5.30mmol)、EDC(1016mg、5.30mmol)および4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(663mg、3.18mmol)(11)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、(E)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリルアミド(685mg、1.060mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム、水、そして飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、生成物4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(480mg、0.542mmol、51.2%)を明黄色固体として得た。
【０１２１】
段階E
化合物13
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(460mg、0.554mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.554mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLC(移動相:A=0.05%TFA/H2O、B=MeCN)によって精製して、生成物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(130mg、0.162mmol、29.2%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、CDCl3)δppm9.00(m、1H)、7.31(d、J=8.8Hz、2H)、7.15(d、J=15.6Hz、1H)、7.06(d、J=8.8Hz、2H)、5.99(d、J=15.6Hz、1H)、4.56(m、1H)、3.11(m、1H)、2.89-0.80(m、54H);LC/MS:m/z計算値:773.4、実測値:774.3(M+1)+。
【０１２２】
上記で使用した中間体11は、下記の手順に従って製造した。
【化２４】
2015501846.tif 000035
【０１２３】
段階A
中間体15
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
3,3-ジメチル-ジヒドロフラン-2,5-ジオン14(25g、195mmol)の脱水EtOH(150mL)中溶液を50℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、ロータリーエバポレータで減圧下に溶媒を除去し、残留物を-50℃でヘキサンで磨砕して、中間体15(25g、133mmol、67.9%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、CDCl3)δppm4.13-4.18(2H、q、J=7.2Hz)、2.62(2H、s)、1.28(6H、s)，1.32-1.25(3H、t、J=7.6Hz)。LC/MS:m/z計算値:174.1、実測値:173.1(M-1)-。
【０１２４】
段階B
中間体16
4-エチル2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル
中間体15(20g、109mmol)、硫酸マグネシウム(52.5g、436mmol)およびtert-ブタノール(60mL)のDCM(480mL)中混合物に硫酸(8.72mL、164mmol)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(300mL)および水(300mL)に投入した。DCMを加えて所望の生成物を抽出し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、中間体16(19g、83mmol、80%)を無色油状物として得た。1H  NMR(400MHz、CDCl3)δppm4.02-4.08(2H、q、J=7.2Hz)、2.46(2H、s)、1.07(9H、s)，1.14-1.20(9H、m)。LC/MS:m/z計算値:230.2、実測値:253.1(M+Na)+。
【０１２５】
段階C
中間体11
4-(Tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸
中間体15(10g、41.3mmol)のEtOH(200mL)中溶液に、水酸化カリウム(12.86g、206mmol)の水溶液(水100mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物のpHを1N  HClによって3から4に調節した。得られた溶液をエーテル(300mL)で抽出し、エーテル相を脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それを-10℃でヘキサンから再結晶して、中間体11(4g、19.78mmol、47.9%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、CDCl3)δppm2.58(2H、s)、1.43(9H、s)，1.25(6H、s)。LC/MS:m/z計算値:202.1、実測値:201.1(M-1)-。
【０１２６】
実施例2
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５】
2015501846.tif 000036
【０１２７】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(230mg、0.291mmol)のジクロロメタン(DCM)(4mL)中溶液にTFA(2mL、0.291mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLC(移動相:A=0.05%TFA/H2O、B=MeCN)によって精製して、生成物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(100mg、0.136mmol、46.8%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、CDCl3)δppm7.60-7.53(m、3H)、7.28(d、J=8.4Hz、2H)、7.12(d、J=15.6Hz、1H)、5.84(d、J=15.6Hz、1H)、4.50(dd、J=11.2、5.2Hz、1H)、3.22(m、1H)、2.77(d、J=11.6Hz、1H)、2.68(d、J=16.0Hz、1H)、2.57(d、J=15.6Hz、1H)、2.32(d、J=18.8Hz、1H)、2.20(d、J=19.2Hz、1H)、2.11(d、J=12.0Hz、1H)、1.93-0.77(m、44H);LC/MS:m/z計算値:733.4、実測値:734.3(M+1)+。
【０１２８】
実施例3
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６】
2015501846.tif 000037
【０１２９】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(240mg、0.293mmol)、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液を室温で撹拌した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、分取HPLC(移動相A:水(0.05%TFA)、B:ACN;勾配85から85%B/0から12分、12分で停止;流量30.00(mL/分))によって精製して、生成物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸トリフルオロ酢酸塩(80mg、0.091mmol、31.0%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=8.56(brs、1H)、8.13-7.82(m、3H)、7.65(d、J=7.3Hz、1H)、7.45(d、J=8.5Hz、1H)、6.87(d、J=15.8Hz、1H)、5.80(d、J=15.8Hz、1H)、5.28(m、1H)、4.51(dd、J=4.8、11.0Hz、1H)、3.20(m、1H)、2.78-2.56(m、3H)、2.36-2.05(m、3H)、2.02-0.64(m、48H);LC/MS:m/z計算値:762.4、実測値:763.3(M+1)+。
【０１３０】
実施例4
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７】
2015501846.tif 000038
【０１３１】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(2.5g、3.05mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液にTFA(13mL、3.05mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それをDCMで希釈し、水、飽和NaHCO3(2回)、水、2M  HCl、水で洗浄し、有機層を濃縮し、MeOH/H2O(1:5、36mL)で希釈し、高真空下に凍結乾燥して、生成物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(1.7g、2.217mmol、72.6%)を黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)d=12.34-12.04(m、1H)、8.43(d、J=7.8Hz、1H)、7.53-7.18(m、4H)、6.63(d、J=15.8Hz、1H)、5.92(d、J=15.8Hz、1H)、4.94(5重線、J=7.0Hz、1H)、4.39(dd、J=4.6、10.9Hz、1H)、3.18(dt、J=6.7、13.7Hz、1H)、2.70(dd、J=4.3、10.5Hz、2H)、2.58-2.52(m、1H)、2.34-1.99(m、3H)、1.99-0.56(m、48H);LC/MS:m/z計算値:761.4、実測値:762.3(M+1)+。
【０１３２】
実施例5
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８】
2015501846.tif 000039
【０１３３】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(150mg、0.183mmol)、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液を室温で撹拌した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、分取HPLC(移動相A:水(0.05%TFA)、B:ACN;勾配85から85%B/0から12分、12分で停止;流量(mL/分)30.00)によって精製して、生成物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸トリフルオロ酢酸塩(80mg、0.091mmol、49.8%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=8.58(d、J=1.8Hz、1H)、7.84(dd、J=1.8、8.0Hz、1H)、7.58-7.40(m、2H)、6.89(d、J=15.8Hz、1H)、5.79(d、J=15.8Hz、1H)、5.26(m、1H)、4.52(dd、J=5.3、11.0Hz、1H)、3.31-3.13(m、1H)、2.84-2.47(m、3H)、2.38-2.02(m、3H)、2.04-0.63(m、47H);LC/MS:m/z計算値:762.4、実測値:763.3(M+1)+。
【０１３４】
実施例6
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９】
2015501846.tif 000040
【０１３５】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(420mg、0.513mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.513mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLC(移動相:A=0.05%TFA/H2O、B=MeCN)によって精製して、生成物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(60mg、0.079mmol、15.34%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.44-7.18(m、4H)、6.97(d、J=15.8Hz、1H)、5.80-5.58(m、2H)、5.25-5.09(m、1H)、4.50(dd、J=5.3、10.8Hz、1H)、3.27-3.13(m、1H)、2.79-2.52(m、2H)、2.36-2.01(m、3H)、2.00-0.65(m、47H);LC/MS:m/z計算値:761.4、実測値:762.3(M+1)+。
【０１３６】
実施例7
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-クロロピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０】
2015501846.tif 000041
【０１３７】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-クロロピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(300mg、0.361mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.361mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLC(移動相:A=0.05%TFA/H2O、B=MeCN)によって精製して、生成物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-クロロピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2、2-ジメチル-4-オキソブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(120mg、0.135mmol、37.4%)を白色固体として得た。1H  NMR(300MHz、DMSO-d6)δ=8.62(m、1H)、8.43(d、J=2.3Hz、1H)、7.75(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、7.27(d、J=8.5Hz、1H)、6.73(d、J=15.8Hz、1H)、5.96(d、J=16.0Hz、1H)、4.43(dd、J=5.9、10.0Hz、1H)、3.20(m、1H)、2.81(m、1H)、2.52(m、1H)、2.27-0.72(m、52H);LC/MS:m/z計算値:774.4、実測値:775.3(M+1)+。
【０１３８】
実施例8
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((S)-1-(ピリミジン-4-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１】
2015501846.tif 000042
【０１３９】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((S)-1-(ピリミジン-4-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(100mg、0.127mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液にTFA(4mL、28.7mmol)を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。生成物をDCMで抽出し(15mLで3回)、残留物を分取HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩(70mg、98%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=9.24(s、1H)、8.80(brs、1H)、7.45(d、J=4.5Hz、1H)、7.08-6.86(m、2H)、5.82(d、J=15.6Hz、1H)、5.26(m、1H)、4.53(dd、J=5.0、11.0Hz、1H)、3.23(m、1H)、2.85-2.52(m、3H)、2.42-2.05(m、3H)、2.06-0.70(m、47H);LC/MS:m/z計算値:729.5、実測値:730.4(M+1)+。
【０１４０】
実施例9
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((R)-1-(ピリミジン-4-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２】
2015501846.tif 000043
【０１４１】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((R)-1-(ピリミジン-4-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(100mg、0.127mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、TFA(4mL、28.7mmol)を加えた。反応混合物を20℃で１時間撹拌した。生成物をDCMで抽出し(15mLで3回)、残留物を分取HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩(70mg、98%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=9.24(s、1H)、8.78(brs、1H)、7.43(d、J=4.3Hz、1H)、7.08-6.82(m、2H)、5.81(d、J=15.8Hz、1H)、5.26(m、1H)、4.52(dd、J=5.0、11.0Hz、1H)、3.36-3.16(m、1H)、2.83-2.51(m、3H)、2.41-2.06(m、3H)、2.05-0.71(m、47H);LC/MS:m/z計算値:729.5、実測値:730.4(M+1)+。
【０１４２】
実施例10
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((R)-1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３】
2015501846.tif 000044
【０１４３】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((R)-1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(130mg、0.127mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、TFA(4mL、51.9mmol)を加えた。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。生成物をDCMで抽出し(15mLで2回)、合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、脱水し、溶媒を除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩(78mg、72%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=8.78(d、J=4.8Hz、2H)、7.34-7.28(m、1H)、7.13-7.05(m、1H)、6.96(d、J=15.8Hz、1H)、5.82(d、J=15.8Hz、1H)、5.44-5.28(m、1H)、4.51(dd、J=5.0、11.0Hz、1H)、3.30-3.13(m、1H)、2.83-2.50(m、3H)、2.40-2.05(m、3H)、2.03-0.68(m、46H);LC/MS:m/z計算値:729.5、実測値:730.4(M+1)+。
【０１４４】
実施例11
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((S)-1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４】
2015501846.tif 000045
【０１４５】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((S)-1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(120mg、0.128mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、TFA(4mL、51.9mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。生成物をDCMで抽出し(15mLで3回)、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、脱水し、溶媒除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩(70mg、65%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=8.79(d、J=4.5Hz、2H)、7.37-7.28(m、1H)、7.11(brs、1H)、6.95(d、J=15.6Hz、1H)、5.84(d、J=15.8Hz、1H)、5.43-5.25(m、1H)、4.50(dd、J=5.0、10.5Hz、1H)、3.31-3.09(m、1H)、2.82-2.50(m、3H)、2.39-2.05(m、3H)、2.01-0.70(m、46H);LC/MS:m/z計算値:729.5、実測値:730.4(M+1)+。
【０１４６】
実施例12
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５】
2015501846.tif 000046
【０１４７】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(460mg、0.577mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.577mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLC(移動相:A=0.05%TFA/H2O、B=MeCN)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(30mg、0.033mmol、5.78%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.16(brs、1H)、8.80(s、1H)、8.42(d、J=4.0Hz、1H)、7.66(t、J=7.4Hz、1H)、7.29-7.06(m、2H)、6.69(d、J=15.8Hz、1H)、5.97(d、J=15.8Hz、1H)、4.40(dd、J=4.6、10.9Hz、1H)、3.27-3.13(m、1H)、3.02-2.87(m、1H)、2.80(d、J=11.5Hz、1H)、2.59-2.52(m、1H)、2.30-0.73(m、51H);LC/MS:m/z計算値:740.5、実測値:741.3(M+1)+。
【０１４８】
実施例13
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-((1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６】
2015501846.tif 000047
【０１４９】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-((1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(460mg、0.576mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.576mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLC(移動相:A=0.05%TFA/H2O、B=MeCN)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.116mmol、20.19%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.18(brs、1H)、8.78-8.57(m、3H)、7.39-7.15(m、1H)、6.68(d、J=16.1Hz、1H)、5.94(d、J=16.1Hz、1H)、4.40(dd、J=4.6、11.2Hz、1H)、3.30-3.11(m、1H)、2.90-2.67(m、1H)、2.59-2.52(m、1H)、2.28-2.01(m、3H)、2.01-0.75(m、49H);LC/MS:m/z計算値:741.5、実測値:742.4(M+1)+。
【０１５０】
実施例14
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７】
2015501846.tif 000048
【０１５１】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル (470mg、0.599mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液にTFA(5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、それを減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。この取得物を分取HPLCによって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(225mg、0.267mmol、44.6%)を明黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=9.23(d、J=6.8Hz、1H)、8.75(d、J=3.5Hz、1H)、8.32(t、J=7.7Hz、1H)、7.92(d、J=7.8Hz、1H)、7.84-7.69(m、1H)、6.77(d、J=15.8Hz、1H)、5.89(d、J=15.8Hz、1H)、5.49-5.21(m、1H)、4.50(dd、J=5.4、10.7Hz、1H)、3.32-3.05(m、1H)、2.78-2.49(m、3H)、2.33-2.01(m、3H)、2.03-0.63(m、47H);LC/MS:m/z計算値:728.5、実測値:729.4(M+1)+。
【０１５２】
実施例15
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８】
2015501846.tif 000049
【０１５３】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(480mg、0.611mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、TFA(5mLl)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、それを減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。この取得物を分取HPLCによって精製して、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物(220mg、0.261mmol、42.7%)を明黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=9.43(d、J=7.0Hz、1H)、8.75(d、J=4.5Hz、1H)、8.33(t、J=7.7Hz、1H)、7.94(d、J=7.8Hz、1H)、7.77(t、J=6.4Hz、1H)、6.77(d、J=15.8Hz、1H)、5.89(d、J=15.8Hz、1H)、5.50-5.27(m、1H)、4.50(dd、J=5.3、10.8Hz、1H)、3.29-3.05(m、1H)、2.76-2.44(m、3H)、2.31-2.00(m、3H)、2.03-0.51(m、47H);LC/MS:m/z計算値:728.5、実測値:729.3(M+1)+。
【０１５４】
実施例16
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-2-カルボキシビニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９】
2015501846.tif 000050
【０１５５】
段階A
中間体31
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(Tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸
室温で30分間撹拌した4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(122mg、0.604mmol)、DMAP(123mg、1.007mmol)およびEDC(193mg、1.007mmol)のジクロロメタン(12mL)中溶液に、(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸(100mg、0.201mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。生成物をDCMで抽出し(15mLで3回)、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、脱水し、溶媒を減圧下に除去して残留物110mgを明黄色固体を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０１５６】
段階B
化合物32
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-2-カルボキシビニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
室温で撹拌した(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸(200mg、0.294mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(3mL)を加えた。反応混合物を20℃で１時間撹拌した。生成物をDCMで抽出し(15mLで3回)、残留物を分取HPLCによって精製して、標題化合物(85mg、39%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.05(d、J=16.1Hz、1H)、5.75(d、J=16.3Hz、1H)、4.52(dd、J=4.8、11.3Hz、1H)、3.32-3.11(m、1H)、2.78-2.61(m、3H)、2.34-2.12(m、3H)、2.06-0.61(m、44H);LC/MS:m/z計算値:624.4、実測値:625.3(M+1)+。
【０１５７】
実施例17
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０】
2015501846.tif 000051
【０１５８】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(250mg、0.323mmol)、TFA(1mL、12.98mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液を室温で撹拌した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(300mLで8回)、次に2M  HCl(300mL)、水、および次にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをDCM(80mL)に溶かし、ヘキサン(120mL)を加えた。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄して粗生成物を得て、次に分取HPLCによって精製して、標題化合物(160mg、68%)を明白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.56(brs、3H)、7.23-6.93(m、3H)、5.96-5.75(m、1H)、4.52(dd、J=5.1、10.9Hz、1H)、3.33-3.13(m、1H)、2.88-2.51(m、3H)、2.45-0.72(m、47H);LC/MS:m/z計算値:717.4、実測値:718.3(M+1)+。
【０１５９】
実施例18
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１】
2015501846.tif 000052
【０１６０】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(100mg、0.126mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液にTFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLCによって精製して、TFA塩としての標題化合物(60mg、55.9%)を得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=11.06(brs、1H)、8.54(d、J=9.0Hz、1H)、8.13(d、J=2.3Hz、1H)、7.83(dd、J=2.3、9.0Hz、1H)、7.10(d、J=15.8Hz、1H)、6.09(d、J=15.8Hz、1H)、4.52(dd、J=4.3、11.5Hz、1H)、3.30-3.12(m、1H)、2.82-2.52(m、3H)、2.38-2.08(m、3H)、2.04-1.75(m、3H)、1.75-0.60(m、41H);LC/MS:m/z計算値:734.4、実測値:735.3(M+1)+。
【０１６１】
実施例19
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２】
2015501846.tif 000053
【０１６２】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(300mg、0.396mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.396mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLC(移動相:A=0.05%TFA/H2O、B=MeCN)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.119mmol、30.0%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=10.72(brs、1H)、8.33(brs、1H)、8.14(brs、1H)、7.83(brs、1H)、7.33-6.97(m、1H)、6.97-6.75(m、1H)、6.41-6.13(m、1H)、4.52-4.25(m、1H)、3.35-3.06(m、1H)、2.98-2.65(m、2H)、2.35-0.53(m、47H);LC/MS:m/z計算値:700.5、実測値:701.3(M+1)+。
【０１６３】
実施例20
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(2-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３】
2015501846.tif 000054
【０１６４】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(2-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(300mg、0.361mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.361mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLC(移動相:A=0.05%TFA/H2O、B=MeCN)によって精製して、標題化合物(110mg、0.142mmol、39.3%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.23(brs、1H)、8.67(d、J=7.3Hz、1H)、7.67(brs、1H)、7.52-7.13(m、3H)、6.69-6.41(m、1H)、6.00-5.76(m、1H)、4.49-4.20(m、1H)、3.29-3.02(m、1H)、2.78-2.60(m、1H)、2.30-0.57(m、53H);LC/MS:m/z計算値:773.4、実測値:774.4(M+1)+。
【０１６５】
実施例21
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(p-トリルアミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４】
2015501846.tif 000055
【０１６６】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((E)-3-オキソ-3-(p-トリルアミノ)プロプ-1-エン-1-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(250mg、0.325mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、TFA(0.025mL、0.325mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了および後処理および精製後に、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩(150mg、0.181mmol、55.8%)として明白色固体として得た。1H  NMR(300MHz、DMSO-d6)δ=9.70(s、1H)、7.51(d、J=8.4Hz、2H)、7.11(d、J=8.4Hz、2H)、6.83(d、J=15.8Hz、1H)、6.08(d、J=15.7Hz、1H)、4.53-4.32(m、1H)、3.30-3.11(m、1H)、2.90-2.73(m、1H)、2.55-2.51(m、1H)、2.35-0.75(m、51H);LC/MS:m/z計算値:713.5、実測値:714.3(M+1)+。
【０１６７】
実施例22
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(2-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５】
2015501846.tif 000056
【０１６８】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(2-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(200mg、0.101mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液に、TFA(3mL、38.9mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。生成物をDCMで抽出し(20mLで2回)、合わせた有機相をH2O(20mLで2回)およびブライン(30mL)で洗浄し、脱水した。次に、溶媒減圧下に除去した。残留物を分取HPLCによって精製して、標題化合物(70mg、0.092mmol、91%)を得て、それを白色固体として回収した。1H  NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.69(d、J=7.3Hz、1H)、7.50-7.17(m、4H)、6.83(d、J=16.1Hz、1H)、6.03(d、J=15.8Hz、1H)、5.52-5.35(m、1H)、4.50(dd、J=5.1、11.2Hz、1H)、3.32-3.26(m、1H)、3.00-2.80(m、1H)、2.73-2.49(m、2H)、2.35-0.77(m、50H);LC/MS:m/z計算値:761.4、実測値:762.3(M+1)+。
【０１６９】
実施例23
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６】
2015501846.tif 000057
【０１７０】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(12g、14.66mmol)のジクロロメタン(130mL)中溶液に、TFA(80mL、14.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、DCMで希釈し、水で2回洗浄した。そして有機層を濃縮し、MeCN/H2O(1:5、36mL)で希釈し、高真空下に凍結乾燥して標題化合物(9.9g、12.89mmol、88%)を得た。この取得物を、同様の条件下に製造したいくつかのバッチを合わせ、一緒に凍結乾燥して明黄色固体として特性決定した(31g、41mmol)。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.38-7.13(m、4H)、6.97(d、J=15.6Hz、1H)、5.82-5.59(m、2H)、5.26-5.06(m、1H)、4.50(dd、J=5.3、11.0Hz、1H)、3.29-3.09(m、1H)、2.81-2.48(m、3H)、2.37-2.00(m、3H)、2.00-0.68(m、47H)。
【０１７１】
実施例24
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７】
2015501846.tif 000058
【０１７２】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(200mg、0.241mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液にTFA(3mL、38.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLCによって精製して、生成物(100mg、53%)を明白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.18(brs、1H)、8.78(s、1H)、7.38-7.18(m、2H)、7.13(d、J=5.3Hz、1H)、7.08-6.96(m、1H)、6.65(d、J=15.8Hz、1H)、5.92(d、J=16.1Hz、1H)、4.39(dd、J=4.8、11.0Hz、1H)、3.31-3.08(m、1H)、2.85-2.72(m、1H)、2.63-0.58(m、53H);LC/MS:m/z計算値:773.4、実測値:772.3(M-1)-。
【０１７３】
実施例25
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(2-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４８】
2015501846.tif 000059
【０１７４】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(2-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(150mg、0.183mmol)、トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液を室温で撹拌した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、次に分取HPLC(移動相A:水(0.05%TFA)、B:ACN;勾配89から89%B/0から7.5分、12分で停止;流量(mL/分)30.00;保持時間(分)7.0)によって精製して、標題化合物(70mg、0.092mmol、50.1%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=7.43-7.32(m、2H)、7.32-7.18(m、2H)、6.81(d、J=15.8Hz、1H)、6.01(d、J=15.8Hz、1H)、5.41(q、J=6.9Hz、1H)、4.48(dd、J=5.1、11.2Hz、1H)、3.30-3.24(m、1H)、2.94-2.81(m、1H)、2.72-2.49(m、2H)、2.30-0.75(m、50H);LC/MS:m/z計算値:761.4、実測値:762.3(M+1)+。
【０１７５】
実施例26
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４９】
2015501846.tif 000060
【０１７６】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(300mg、0.360mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液にTFA(5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それを分取HPLCによって精製して、標題化合物(90mg、28%)を明黄色固体として得た。1H  NMR(300MHz、DMSO-d6)δ=8.72(s、2H)、8.54(brs、1H)、6.70(d、J=15.8Hz、1H)、5.94(d、J=15.8Hz、1H)、4.55-4.29(m、1H)、3.31-3.07(m、1H)、2.94-2.64(m、1H)、2.59-0.60(m、52H);LC/MS:m/z計算値:775.4、実測値:776.3(M+1)+。
【０１７７】
実施例27
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５０】
2015501846.tif 000061
【０１７８】
段階A
中間体44
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリル酸エチル
窒素下に0℃で撹拌した2-(ジエトキシホスホリル)プロパン酸エチル(3.12g、13.09mmol)のDMF(35mL)中懸濁液に、5分間かけてNaH(0.60g、80重量%、20mmol)を加え、10分間撹拌した。溶液を昇温させて室温とし、30分間撹拌してから、酢酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル(5.0g、10mmol)を上記混合物に加えた。終夜後、水で反応停止し、飽和NaHCO3および水で洗浄した。固体をEtOAcに溶かし、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、大半の溶媒を除去した。残留物を石油エーテル/EtOAc(8:1)から再結晶し、濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルで溶離を行う石油エーテル/EtOAc(15:1から10:1)によって精製して、生成物(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリル酸エチル(1.0g、1.291mmol、12.82%)を黄色固体として得た。
【０１７９】
段階B
中間体45
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリル酸
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリル酸エチル(2.0g、3.44mmol)のTHF(12mL)、MeOH(8mL)および水(4mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(5.51g、138mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、飽和NH4ClでpHを5に調節した。固体をDCM(50mL)に溶かし、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリル酸(1.3g、54.8%)を黄色固体として得た。
【０１８０】
段階C
中間体46
(E)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリルアミド
0℃で撹拌した(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリル酸(350mg、0.685mmol)、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンアミン塩酸塩(154mg、0.754mmol)およびHATU(521mg、1.371mmol)のDMF(2mL)中溶液にDIPEA(0.479mL、2.74mmol)を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を2M  HClでpH3から4に調節し、濾過した。固体を水(50mL)で洗浄し、DCMに溶かし、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、粗(E)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリルアミド(650mg、0.680mmol、99%)を黄色固体として得た。
【０１８１】
段階D
中間体47
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル
20℃で30分間撹拌したDMAP(415mg、3.40mmol)、EDC(652mg、3.40mmol)および4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(425mg、2.039mmol)のDCM(10mL)中溶液に、(E)-N-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-メチルアクリルアミド(650mg、0.680mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム、水、そして飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムで溶離を行う石油エーテル/酢酸エチル(3:1)によって精製して、4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(300mg、52%)を明黄色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.30-7.22(m、2H)、7.22-7.14(m、2H)、6.59(s、1H)、6.32(s、1H)、4.51(dd、J=5.4、10.9Hz、1H)、3.28-3.10(m、1H)、2.72(d、J=10.3Hz、1H)、2.55(s、3H)、2.41-2.21(m、2H)、2.12-0.71(m、61H)。
【０１８２】
段階E
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(300mg、0.355mmol)のDCM(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.355mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それをDCM(30mL)で希釈し、水、飽和NaHCO3、水、飽和NH4Clおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをMeCN-H2O(1:2、9mL)に溶かし、凍結乾燥して、標題化合物(150mg、0.190mmol、53.6%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.81-11.61(m、1H)、8.73-8.51(m、1H)、7.28(d、J=8.3Hz、2H)、7.22-7.04(m、2H)、6.54(s、1H)、4.39(dd、J=4.9、11.2Hz、1H)、3.23-3.10(m、1H)、2.79-0.44(m、57H);LC/MS:m/z計算値:787.5、実測値:788.3(M+1)+。
【０１８３】
実施例28
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５１】
2015501846.tif 000062
【０１８４】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(250mg、0.295mmol)のDCM(6mL)中溶液にTFA(3mL、0.295mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。この取得物をDCM(30mL)で希釈し、水、飽和NaHCO3、水、飽和NH4Clおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをMeCN-H2O(1:2、9mL)に溶かし、凍結乾燥して、標題化合物(120mg、0.149mmol、50.4%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.22(brs、1H)、8.75(s、2H)、8.60(s、1H)、6.57(s、1H)、4.39(dd、J=4.8、11.3Hz、1H)、3.24-3.10(m、1H)、2.82-0.59(m、57H);LC/MS:m/z計算値:789.5、実測値:790.3(M+1)+。
【０１８５】
実施例29
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５２】
2015501846.tif 000063
【０１８６】
4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-メチル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(280mg、0.332mmol)のDCM(6mL)中溶液に、TFA(3mL、0.332mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。それをDCM(30mL)で希釈し、水、飽和NaHCO3、水、飽和NH4Cl、次に水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをMeCN-H2O(1:2、9mL)に溶かし、凍結乾燥して、標題化合物(130mg、48%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.16(brs、1H)、8.62(s、1H)、7.34-7.17(m、2H)、7.14(s、1H)、7.05(d、J=7.5Hz、1H)、6.57(s、1H)、4.40(dd、J=4.4、10.9Hz、1H)、3.23-3.08(m、1H)、2.83-0.62(m、57H);LC/MS:m/z計算値:787.5、実測値:788.2(M+1)+。
【０１８７】
実施例30
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(シクロヘキシルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５３】
2015501846.tif 000064
【０１８８】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(シクロヘキシルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(400mg、0.525mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL、64.9mmol)を加えた。反応混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、DCM  200mLによって希釈した。有機相を飽和NaHCO3溶液、水および飽和ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。この取得物をさらに、分取HPLCによって精製して、標題化合物(120mg、32%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=6.92(d、J=15.8Hz、1H)、5.62(d、J=15.8Hz、1H)、5.37(d、J=8.3Hz、1H)、4.50(dd、J=5.3、11.0Hz、1H)、3.94-3.73(m、1H)、3.27-3.14(m、2H)、2.80-2.51(m、3H)、2.37-2.03(m、3H)、2.03-0.69(m、54H);LC/MS:m/z計算値:705.5、実測値:706.3(M+1)+。
【０１８９】
実施例31
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５４】
2015501846.tif 000065
【０１９０】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(400mg、0.489mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL、64.9mmol)を加えた。反応混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、DCM  200mLで希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取HPLCによって精製して、標題化合物(100mg、27%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.38-7.14(m、4H)、6.96(d、J=15.8Hz、1H)、6.25(d、J=7.8Hz、1H)、5.73(d、J=15.6Hz、1H)、5.23-5.08(m、1H)、4.50(dd、J=5.4、10.7Hz、1H)、3.27-3.11(m、1H)、2.82-2.49(m、3H)、2.33-2.19(m、1H)、2.19-2.00(m、2H)、2.00-0.71(m、47H);LC/MS:m/z計算値:761.4、実測値:762.2(M+1)+。
【０１９１】
実施例32
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５５】
2015501846.tif 000066
【０１９２】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(60mg、0.083mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2.5mL、32.4mmol)を加えた。反応混合物を30℃で2時間撹拌した。反応液を溶媒留去して乾固させ、DCM  200mLで希釈した。有機相を飽和NaHCO3溶液(200mLで3回)、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをさらに分取HPLCによって精製して、標題化合物(35mg、63%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=6.85(d、J=16.1Hz、1H)、5.96(d、J=16.1Hz、1H)、4.49(dd、J=5.5、10.5Hz、1H)、3.64(t、J=5.6Hz、2H)、3.39(t、J=5.6Hz、2H)、3.37-3.21(m、1H)、2.91(dd、J=4.1、11.7Hz、0H)、2.68-2.50(m、2H)、2.33-2.10(m、3H)、2.09-0.75(m、44H)。
【０１９３】
実施例33
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５６】
2015501846.tif 000067
【０１９４】
室温で撹拌した4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(200mg、0.258mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(5mL、64.9mmol)を加えた。反応混合物を30℃で2時間撹拌した。生成物を溶媒留去して乾固させ、次にDCM  200mLで希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取HPLCによって精製して、標題化合物(55mg、29%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=12.18(brs、1H)、7.93(t、J=5.8Hz、1H)、6.60(d、J=15.8Hz、1H)、5.89(d、J=15.8Hz、1H)、4.39(dd、J=4.6、11.2Hz、1H)、3.27-3.12(m、1H)、3.03-2.87(m、2H)、2.73(dd、J=3.5、11.8Hz、1H)、2.24-1.99(m、3H)、1.96-0.70(m、57H);LC/MS:m/z計算値:719.5、実測値:720.5(M+1)+。
【０１９５】
実施例34
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化５７】
2015501846.tif 000068
【０１９６】
段階A
中間体55
酢酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体3(5g、7.59mmol)のEtOH(100mL)およびトルエン(100mL)中溶液に、KOH(0.51g、9.11mmol)を加えた。室温で4時間撹拌後、反応混合物を水(500mL)とEtOAc(500mL)との間で分配した。有機相を水(200mLで3回)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去によって残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=6:1から4:1)によって精製して、中間体55(2.5g、67.9%)を白色固体として得た。1H  NMR(400Hz、CDCl3)δppm4.50-4.67(1H、m)、3.68(1H、d、J=10.4Hz)、3.32(1H、d、J=10.4Hz)、3.23-3.15(1H、m)、2.42-2.28(3H、m)、2.05(3H、s)、2.02-1.89(2H、m)、1.77-0.83(40H、m)。
【０１９７】
段階B
中間体56
酢酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体55(3g、6.19mmol)のDCM(75mL)中溶液に室温で、PCC(4g、18.57mmol)およびシリカゲル(3.0g)を加えた。室温で2時間撹拌後、水(100mL)で反応停止した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=10:1)によって精製して、中間体56(3g、100%)を白色固体として得た。1H  NMR(400Hz、CDCl3)δppm9.43(1H、s)、4.50-4.46(1H、m)、3.25-3.21(1H、m)、2.43-2.02(5H、m)、2.04(3H、m)、2.00-1.93(1H、m)、1.75-0.81(38H、m)。
【０１９８】
段階C
中間体57
アクリル酸(E)-エチル3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)
窒素下に0℃で撹拌した2-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(7.80g、34.8mmol)の脱水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中懸濁液にNaH(1.288g、32.2mmol)を5分間かけて滴下し、10分間撹拌した。溶液を昇温させて室温とし、30分間撹拌してから、酢酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル(4.2g、8.70mmol)を上記混合物に加えた。終夜撹拌後、水によって反応停止し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc=10:1)で精製して、純粋な生成物(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸エチル(3.1g、69%)を白色泡状物として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.01-6.84(m、2H)、5.64(d、J=16.1Hz、1H)、4.20(q、J=7.3Hz、2H)、3.26-3.07(m、3H)、2.40-2.11(m、5H)、2.08-1.91(m、2H)、1.89-0.61(m、43H)。
【０１９９】
段階D
中間体58
(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸
(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸エチル(2g、3.92mmol)のTHF(15mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(3.13g、78mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加えた。懸濁した沈殿を濾過し、脱水して、中間体58(1.72g、69%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.05(d、J=15.8Hz、1H)、5.66(d、J=16.1Hz、1H)、3.30-3.07(m、2H)、2.28(brs、3H)、2.08-1.93(m、1H)、1.91-0.59(m、40H)。
【０２００】
段階E
中間体59
(E)-N-((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリルアミド
室温で撹拌した(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリル酸(1g、2.072mmol)、(S)-1-(3-クロロフェニル)エタンアミン塩酸塩(0.477g、2.486mmol)およびHATU(1.575g、4.14mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.447mL、8.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、シリカゲルの短いカラムで濾過して、中間体59を得た(1.2g、1.569mmol、収率76%)。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.40-7.13(m、4H)、6.99-6.77(m、1H)、5.70-5.50(m、2H)、5.27-5.12(m、1H)、3.27-3.08(m、2H)、2.41-2.14(m、3H)、2.07-1.93(m、1H)、1.88-0.58(m、43H)。
【０２０１】
段階F
中間体60
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル
室温で撹拌した4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(1.174g、5.80mmol)、DMAP(0.709g、5.80mmol)のDCM(20mL)中溶液に、EDCI(1.854g、9.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に(E)-N-((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アクリルアミド(1.2g、1.934mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を分配し、追加の水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、短いシリカゲルカラムで濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を黄色泡状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２０２】
段階G
化合物54
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
室温で撹拌した4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)2,2-ジメチルコハク酸1-tert-ブチル(1556mg、1.934mmol)のDCM(12mL)中溶液に、TFA(4mL、51.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、DCM  200mLで希釈した。有機相を飽和NaHCO3溶液(200mLで3回)、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取HPLCによって精製して、標題化合物(550mg、38%)を白色固体として得た。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ=7.40-7.17(m、4H)、6.85(d、J=15.3Hz、1H)、5.72-5.49(m、2H)、5.18(t、J=7.2Hz、1H)、4.50(dd、J=5.6、10.7Hz、1H)、3.28-3.10(m、1H)、2.74-2.62(m、1H)、2.62-2.50(m、1H)、2.24(brs、3H)、2.08-1.92(m、2H)、1.89-0.70(m、49H);LC/MS:m/z計算値:747.5、実測値:748.2(M+1)+。
【０２０３】
実施例35
MT4細胞抗ウィルスアッセイ
実験手順
抗ウィルスHIV活性および化合物誘発細胞傷害性を、ヒトT細胞リンパ向性ウイルス形質転換細胞系MT4でのヨウ化プロピジウムに基づく手順の改変プロトコールに基づいて並行して測定した。試験化合物の少量サンプルをDMSOで連続希釈し、96ウェルプレートに蒔いた。級数的に増殖したMT4細胞を回収し、ペレットとした。細胞ペレットを新鮮な培地(RPMI1640、10%FCSおよびゲンタマイシン)に再懸濁させた。ウィルス感染多重度300×TCID50/100万細胞を与えるように希釈したHIV-1(IIIB株)を加えることで、細胞小分けサンプルを感染させた。同様の細胞小分けサンプルを培地で希釈して、感染対照を得た。加湿5%CO2雰囲気の組織培養インキュベータにおいて37℃で1時間、細胞感染を進行させた。1時間のインキュベーション後、ウィルス/細胞懸濁液を新鮮な培地で希釈し、予め希釈した化合物を含むプレートの各ウェルに加えた。次にプレートを5日間にわたり加湿5%CO2の入った組織培養インキュベータに入れた。インキュベーション期間終了後、Cell Titer-Glo(Promega)を加えることで、細胞数と、従ってHIV誘発細胞変性を計算した。発光アッセイ用自動プレート読取装置で、プレートを分析した。使用した対照および標準は、全てのアッセイで0.001から1μMの濃度範囲にわたって調べたエファビレンツ(efavirinz)であった。エファビレンツ(efavirinz)についてのIC50値の予想範囲は0.1から1nMである。
【０２０４】
分析
試験化合物の抗ウィルス効果は、IC50、すなわちHIV誘発細胞変性効果における50%低下を生じる阻害濃度として報告される。この効果は、未感染MT4細胞対照と比較したHIV感染MT4細胞の細胞増殖の50%を回復するのに必要な試験化合物の量によって測定される。IC50はRoboSage, Automated Curve Fitting Programによって計算した。
【０２０５】
各アッセイプレートについて、化合物を用いない未感染細胞または感染細胞を含むウェルの結果について、それぞれ平均を求めた。化合物誘発細胞傷害性を測定するために、各種化合物濃度および未感染細胞を含むウェルからの結果を、化合物処理をしていない未感染細胞の平均と比較した。残っている細胞のパーセントを下記式によって求める。
【０２０６】
残る細胞のパーセント=(化合物-処理された未感染細胞/未処理未感染細胞)×100
残る細胞のパーセントレベルが79%以下であることは、その濃度での化合物についての直接化合物誘発細胞傷害性のレベルが有意であることを示している。この条件が生じる場合、この濃度で化合物処理された感染ウェルからの結果は、IC50の計算には含まれない。
【０２０７】
化合物の抗ウィルス活性を測定するには、各種化合物濃度および感染細胞を含むウェルからの結果を、化合物処理を行っていない未感染細胞および感染細胞の平均と比較する。下記式によってウィルスの阻害パーセントを求める。
【０２０８】
ウィルスの阻害パーセント=(1-((平均未処理未感染細胞-処理感染細胞)/(平均未処理未感染細胞-平均未処理感染細胞)))×100
参考文献
1. Averett, D.R., Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays, J. Virol. Methods 23: 263-276, 1989.
2. Schwartz, O., et al,. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441-447, 1988..
3. Daluge, S.M., et al.,  5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38 (7): 1590-1603, 1994.
4. Dornsife, R.E., et al., Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells,  Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2): 322-328, 1991.
5. Promega Technical Bulletin #TB245.  CellTiter 96 AQ One Solution Cell Proliferation Assay.
結果
表3:個々の化合物についてのEC50値
a≦10nM
b=10から250nM
c=250から10,000nM
実施例番号      IC50(nM)
1                a
2                b
3                a
4                b
5                a
6                b
7                a
8                b
9                b
10               b
11               b
12               a
13               b
14               b
15               b
16               c
17               b
18               b
19               b
20               b
21               b
22               b
23               b
24               a
25               b
26               a
27               a
28               a
29               b
30               b
31               b
32               b
33               a
34               b
投与および製剤化（配合）
別の実施形態においては、薬学的に許容される希釈剤および治療上有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０２０９】
本発明の化合物を、薬学的に許容される塩の形態で供給することができる。用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から調製された塩を指す。従って、「化合物またはその薬学的に許容される塩」の文脈における単語「または」は、化合物もしくはその薬学的に許容される塩(選択肢）、または化合物およびその薬学的に許容される塩(組合せ)を指すと理解される。
【０２１０】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織との接触における使用にとって好適である化合物、材料、組成物、および剤形を指す。当業者であれば、式Iに記載の化合物の薬学的に許容される塩を調製することができることを理解するであろう。これらの薬学的に許容される塩を、化合物の最終的な単離および精製の間にin situで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物と、それぞれ好適な塩基もしくは酸とを別々に反応させることにより調製することができる。
【０２１１】
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される酸塩を、以下の酸、例えば、限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸(algenic)、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製することができる。好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸の塩が挙げられる。
【０２１２】
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される無機塩基塩としては、金属イオンが挙げられる。より好ましい金属イオンとしては、限定されるものではないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理的に許容される金属イオンが挙げられる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などおよびその通常の価数が挙げられる。例示的な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が挙げられる。さらに他の例示的な塩基塩としては、例えば、水酸化物、炭酸塩、水素化物、およびアルコキシド、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、およびカリウム-t-ブトキシドが挙げられる。
【０２１３】
薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級、および第3級アミンの塩、例えば、部分的には、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカイン；置換アミン、例えば、天然の置換アミン；環状アミン；第4級アンモニウムカチオン；アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【０２１４】
当業者であれば、本発明の対応する化合物から従来の手段によって上記の塩の全てを調製することができる。例えば、本発明の薬学的に許容される塩を、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、水もしくは有機溶媒中、または2つの混合物中の好適な塩基もしくは酸の化学量論量とを反応させることにより調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。塩は、溶液から沈降する、濾過により回収するか、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変化してもよい。好適な塩基の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418に見出され、その開示は好適な塩基の一覧に関してのみ、参照により本明細書に組込まれるものとする。
【０２１５】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在してもよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記述するために本明細書で用いられる。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容される溶媒和物としては、水和物および結晶化の溶媒が同位体で置換された、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOであってもよい他の溶媒和物が挙げられる。
【０２１６】
1個以上の非対称炭素原子を含む式Iの化合物は、2つ以上の立体異性体として存在することができる。式Iの化合物がアルケニルもしくはアルケニレン基またはシクロアルキル基を含む場合、幾何cis/trans(またはZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性性（「互変異性」）が生じてもよい。単一の化合物が2つ以上の型の異性性を示してもよいということになる。
【０２１７】
本発明の特許請求された化合物の範囲内に含まれるのは、式Iの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体、例えば、2つ以上の型の異性性を示す化合物、およびその1つ以上の混合物である。また、対抗イオンが光学的に活性である酸付加または塩基塩、例えば、D-乳酸塩もしくはL-リシン、またはラセミ体、例えば、DL-酒石酸塩もしくはDL-アルギニンも含まれる。
【０２１８】
cis/trans異性体を、当業者には周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶法により分離することができる。
【０２１９】
個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来の技術としては、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いる、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成またはラセミ体(もしくは塩もしくは誘導体のラセミ体)の分解が挙げられる。
【０２２０】
あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、または式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、酒石酸もしくは1-フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶法により分離し、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者には周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０２２１】
本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)を、非対称固定相と、0〜50%のイソプロパノール、典型的には、2〜20%および0〜5%のアルキルアミン、典型的には、0.1%ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを有する樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、鏡像異性体が濃縮された形態で取得することができる。溶離液の濃縮は、混合物の富化をもたらす。
【０２２２】
立体異性体の混合物を、当業者には公知の従来の技術により分離することができる[例えば、E L Eliel (Wiley, New York, 1994)による「Stereochemistry of Organic Compounds」を参照されたい]。
【０２２３】
本発明は、1個以上の原子が同じ原子番号であるが、天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置きかえられた式Iの全ての薬学的に許容される同位体標識された化合物を含む。
【０２２４】
本発明の化合物中への含有にとって好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば、11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば、13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば、15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば、32P、ならびに硫黄の同位体、例えば、35Sが挙げられる。
【０２２５】
式Iの特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3Hおよび炭素14、すなわち、14Cは、その組込みの容易性および容易な検出手段を考慮するとこの目的にとって特に有用である。
【０２２６】
重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性の結果生じる特定の治療的利益、例えば、in vivoでの半減期の増大または用量要件の減少を提供することができ、従って、いくつかの環境において好ましい。
【０２２７】
式Iの同位体標識された化合物を、一般的には、当業者には公知の従来の技術により、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる添付の例および調製に記載のものと類似するプロセスにより調製することができる。
【０２２８】
本発明の化合物を、プロドラッグとして投与することができる。かくして、それ自体は薬理活性をほとんど有しないか、または全く有しない式Iの化合物の特定の誘導体は、体内または体上に投与した場合に、所望の活性を有する式Iの化合物へと、例えば加水分解切断により変換されうる。かかる化合物を「プロドラッグ」という。
【０２２９】
本明細書に記載の化学物質の投与は、限定されるものではないが、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、または眼内などの、類似する有用性を持つ薬剤のための任意の許容される投与様式を介するものであってもよい。いくつかの実施形態においては、経口または非経口投与が用いられる。
【０２３０】
医薬組成物または製剤としては、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、液体、懸濁液、坐剤、エアロゾル剤などが挙げられる。また、化学物質を、所定の速度での延長された、および/または時宜を得た、パルスされた投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、ピル、経皮(電気輸送など)パッチなどの持続または制御放出剤形で投与することもできる。特定の実施形態においては、組成物は、正確な用量の単回投与にとって好適な単位剤形中で提供される。
【０２３１】
本明細書に記載の化学物質を、単独で、またはより典型的には、従来の医薬担体、賦形剤など(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど)と共に投与することができる。必要に応じて、医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)も含有してもよい。一般に、意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、約0.005重量%〜95重量%、特定の実施形態においては、約0.5重量%〜50重量%の化学物質を含有するであろう。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか、または明らかであろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaを参照されたい。
【０２３２】
特定の実施形態においては、組成物は、ピルまたは錠剤の形態を取り、かくして、組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有するであろう。別の固体剤形においては、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中)を、ゼラチンカプセル中に封入する。
【０２３３】
液体の薬学的に投与可能な組成物を、例えば、少なくとも1つの化学物質および任意の医薬アジュバントを担体(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)中に溶解、分散などして、溶液または懸濁液を形成させることにより調製することができる。注射剤を、液体溶液もしくは懸濁液として、乳濁液として、または注射の前の液体中への溶解もしくは懸濁にとって好適な固体形態で、従来の形態で調製することができる。そのような非経口組成物中に含有される化学物質の割合は、その特異的性質、ならびに化学物質の活性および被験体の必要性に高度に依存する。しかしながら、溶液中の0.01%〜10%の活性成分の割合を用いることができ、組成物が上記割合にその後希釈される固体である場合、それはより高いものとなるであろう。特定の実施形態においては、組成物は、溶液中に約0.2〜2%の活性薬剤を含むであろう。
【０２３４】
本明細書に記載の化学物質の医薬組成物を、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液として、または通気のための超微粒粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と共に、気道に投与することもできる。そのような場合、医薬組成物の粒子は、50μm未満、特定の実施形態においては、10μm未満の直径を有する。
【０２３５】
一般に、提供される化学物質は、類似する有用性を持つ薬剤のための任意の許容される投与様式により、治療上有効量で投与される。実際の化学物質、すなわち、活性成分の量は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康、用いられる化学物質の効力、投与の経路および形式、ならびに他の因子などのいくつかの因子に依存する。薬剤を、1日1回以上、例えば、1日1回または2回投与することができる。
【０２３６】
本明細書に記載の化学物質の治療上有効量は、1日あたり、レシピエントの体重1キログラムあたり約0.01〜200mg、例えば、約0.01〜100mg/kg/日、例えば、約0.1〜50mg/kg/日の範囲であってよい。かくして、70kgの人への投与については、用量範囲は約7〜3500mg/日であってよい。
【０２３７】
一般に、化学物質を、以下の経路のいずれか1つ：経口、全身(例えば、経皮、鼻内もしくは坐剤による)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下)投与により医薬組成物として投与する。特定の実施形態においては、苦痛の程度に応じて調整することができる都合の良い日用量レジメンを用いる経口投与を用いることができる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の好適な組成物の形態を取ってもよい。提供される化学物質を投与するための別の様式は、吸入である。
【０２３８】
製剤の選択は、薬剤投与の様式および薬剤物質のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達のためには、化学物質を、液体溶液、懸濁液、エアロゾル推進剤または乾燥粉末として製剤化し、投与にとって好適な分配装置中に充填することができる。いくつかの型の医薬吸入デバイス-ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)および乾燥粉末吸入器(DPI)がある。ネブライザーデバイスは、治療剤(液体形態で製剤化される)を患者の気道に運搬されるミストとして噴霧させる高速の空気流をもたらす。MDIは、典型的には、圧縮された気体と共に包装された製剤である。作動時に、デバイスは圧縮された気体により一定量の治療剤を放出し、かくして、設定された量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。DPIは自由流動粉末の形態で治療剤を分配し、デバイスによって呼吸の間に患者の吸気流中に分配することができる。自由流動粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤と共に製剤化される。一定量の治療剤はカプセル形態で保存され、それぞれの作動と共に分配される。
【０２３９】
最近、表面積を増大させる、すなわち、粒径を低下させることによってバイオアベイラビリティを増大させることができるという原理に基づいて、弱いバイオアベイラビリティを示す薬剤のための医薬組成物が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が大分子の架橋マトリックス上に支持される10〜1,000nmの範囲のサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載する。米国特許第5,145,684号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕した後、液体媒体中に分散させて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造を記載する。
【０２４０】
組成物は、一般に、本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質と共に、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤から構成される。許容される賦形剤は、非毒性的であり、投与を補助し、本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質の治療利益に有害に作用しない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であってもよく、またはエアロゾル組成物の場合、当業者にとって一般的に利用可能である気体賦形剤であってもよい。
【０２４１】
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体賦形剤を、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油、例えば、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。注射溶液のための液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。
【０２４２】
圧縮された気体を用いて、本明細書に記載の化学物質をエアロゾル形態で分散させることができる。この目的にとって好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences、E. W. Martin(編)、Mack Publishing Company、第18版、1990)に記載されている。
【０２４３】
組成物中の化学物質の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変化してもよい。典型的には、組成物は、重量パーセント(wt%)ベースで、総組成物に基づく約0.01〜99.99wt%の本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質を含有し、その残余は1つ以上の好適な医薬賦形剤である。特定の実施形態においては、本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質は、約1〜80wt%のレベルで存在する。
【国際調査報告】
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