(57)【要約】本発明は、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の拮抗に有用な複素環式化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、ピペリジン化合物、それを含有する組成物、ならびに神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経過敏に関連する状態、神経伝導速度低下、細胞増殖障害、骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害、および異所性神経再生に関連する障害をはじめとするＡＴ２受容体機能に関連する障害または疾患を治療または予防する方法におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2015504901.tif 000110
式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であるか、またはＲ４およびＲ２は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、１つ以上のＲ５で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、ＮＨＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、アリールまたは−Ｃ１〜８アルキレンアリール、−Ｃ２〜８アルケニレンアリール、−Ｃ２〜８アルキニレンアリール、−Ｃ１〜８アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜８アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜８アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜８アルキレンヘテロアリール、−Ｃ１〜８アルキレンＣＦ３、−Ｃ２〜８アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜８アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルケニレンＣＦ３、−Ｃ２〜８アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜８アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜８アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルキニレンヘテロアリールおよびＣ２〜８アルキニレンＣＦ３であり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜４アルキレンアリール、−ヘテロアリールＣ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯシクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレンＯシクロアルケニル、−Ｃ１〜３アルキレンＯアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキレンＯヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１〜８アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルケニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルキニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１〜３アルキレンＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルケニルＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜３アルキニレンＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２−フェニルプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（３−フェニルプロピン−１−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（フェネチル）、−３−ベンジルモルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−４−フェニル−５−テトラゾリル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−２−フェニル−１−シクロペント−１−エニル）、−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−３−フェニルピペリジン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル）；２−（５−フェニル）オキサゾリルおよび２−（５−ベンジル）オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ｂが水素であり、かつＲ３ａが、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、テトラゾリル  −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３  −ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ４が一緒になって
2015504901.tif 000111
2015504901.tif 000112
2015504901.tif 000113
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、＊は縮合結合を示し、かつＲ５は、アリール、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアリールおよび−ヘテロアリールＣ１〜３アルキレンアリールから選択される、請求項１〜３および請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
【請求項１８】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は概してアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の拮抗に有用である化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）の複素環式化合物、およびＡＴ２受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＴ２受容体の調節におけるその使用およびＡＴ２受容体の調節を必要とする治療法におけるその使用を記載する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＡＴ２受容体は１９８０年代から知られているが、その生物学的機能については、血管収縮およびアルドステロン放出および心臓血管成長に対するその機能的効果について研究されているアンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体ほど知られていない［Wexler et al., 1996］。しかしながら、最近では、ＡＴ２受容体は神経組織の分化および再生［Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008］、細胞増殖および血管形成［Clere et al., 2010］ならびに骨量の維持［Izu et al., 2009］に関係するとされている。
【０００３】
ＡＴ２受容体拮抗薬はさらに、最近になって疼痛、特に、治療または緩和するのが困難である２種類の疼痛である、炎症性疼痛［国際公開公報第２００７／１０６９３８号］および神経障害性疼痛［国際公開公報第２００６／０６６３６１号］の治療にも関連付けられている。神経伝導速度低下も神経損傷に関連付けられ、末梢性ニューロパシー、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（ｆａｓｃｉｏｓｃａｐｕｌｏｈｕｍｅｒａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）および脊椎椎間板ヘルニア（ｓｐｉｎａｌ  ｄｉｓｃ  ｈｅｒｎｅａｔｉｏｎ）に関係するとされる。神経伝導速度低下は、反射応答の減弱および末梢感覚の改変、例えば感覚異常（ｐａｒａｔｈｅｓｉａ）および場合によっては疼痛をもたらす可能性があり、ＡＴ２受容体拮抗薬は神経伝導速度を回復させることが示されている［国際公開公報第２０１１／０８８５０４号］。
【０００４】
侵害受容性疼痛を治療するための有効な治療法はあるが、炎症性および神経障害性疼痛はこれらの治療法に対して耐性を示すことが多い。加えて、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下および治療するのが困難な他の種類の疼痛の現行の治療法は、重篤な副作用、例えば認知変化、鎮静、吐き気、そして麻薬の場合は許容性および依存性がある。神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下および現在治療するのが困難である他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされる。
【０００５】
細胞増殖および血管形成は正常な組織における重要な生物学的機能である。しかしながら、制御されない細胞増殖および血管形成は腫瘍および他の増殖性障害に至る可能性がある。腫瘍に利用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、多くは不快な副作用をもたらす、および／または正常細胞に対して毒性が高い。制御された方法で異常な細胞増殖を減少または予防するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ２受容体拮抗薬は抗増殖作用を有することが示されている［Clere et al., 2010］。
【０００６】
骨粗鬆症は高齢者集団で、特に閉経後の女性で深刻な問題である。骨粗鬆症のための現行の治療法は、カルシウム補充に依存する。しかしながら、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ２受容体拮抗薬は骨量を増加させることが示されている［Izu et al., 2009］。
【０００７】
ニューロン成長の調節におけるＡＴ２受容体の役割およびニューロンの成長の減少に対するＡＴ２受容体拮抗薬の関連する効果は、ＡＴ２受容体拮抗薬が異所性神経再生を特徴とする疾患における有用な治療法であり得ることを示す［Chakrabarty et al., 2008］。
【０００８】
本発明は、一部にはＡＴ２受容体拮抗薬活性を有する複素環式アゼチジンおよびピロリジン化合物の発見に基づく。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2015504901.tif 000002
式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であるか、またはＲ４およびＲ２は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、１つ以上のＲ５で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、ＮＨＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、アリール、−Ｃ１〜８アルキレンアリール、−Ｃ２〜８アルケニレンアリール、−Ｃ２〜８アルキニレンアリール、−Ｃ１〜８アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜８アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜８アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜８アルキレンヘテロアリール、−Ｃ１〜８アルキレンＣＦ３、−Ｃ２〜８アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜８アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルケニレンＣＦ３、−Ｃ２〜８アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜８アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜８アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルキニレンヘテロアリールおよびＣ２〜８アルキニレンＣＦ３であり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【００１２】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術を有するものによって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験では使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的に関して、以下の用語を以下で定義する。
【００２０】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は本明細書中で用いられる場合、１つ、または１つより多く（すなわち少なくとも１つ）のその冠詞の文法上の対象物を指す。一例として、「１つの要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は１つの要素または１つより多い要素を意味する。
【００２１】
本明細書中で用いられる場合、「約」という用語は、基準の数量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、寸法、サイズ、もしくは量（ａｍｏｕｎｔ）に対して３０％、２５％、２０％、１５％もしくは１０％も異なる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を指す。
【００２２】
本明細書中で用いられる場合、「ＡＴ２受容体」という用語は、アンジオテンシンＩＩおよび／または１つ以上の他のリガンドと結合することができるアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体ポリペプチドを意味する。「ＡＴ２受容体」という用語は、限定されるものではないが、ほ乳動物、は虫類および鳥類ホモログをはじめとするＡＴ２受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを包含する。ＡＴ２受容体ファミリーメンバーの代表的なほ乳動物ホモログとしては、限定されるものではないが、ネズミおよびヒトホモログが挙げられる。
【００２３】
「拮抗薬」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ＡＴ２受容体に対する結合およびアンジオテンシンＩＩへの接近の阻害、ＡＴ２受容体を発現する遺伝子の阻害、またはその遺伝子の発現産物の阻害をはじめとする、ＡＴ２受容体の生物学的活性および／または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。「選択的」という用語は、化合物がＡＴ１受容体に結合するおよびＡＴ１受容体を阻害するよりも大幅にＡＴ２受容体に結合するおよび／またはその活性を阻害することを意味する。ある場合には、選択的とは、ＡＴ１受容体での結合がほとんどまたは全くなく、ＡＴ２受容体に結合するおよび／またはＡＴ２受容体を阻害することを指す。
【００２４】
「異痛」という用語は、本明細書中で用いられる場合、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛を指す。異痛の例としては、限定されるものではないが、冷感異痛、接触性異痛（軽い圧力または触覚による疼痛）などが挙げられる。
【００２５】
「痛覚消失」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに侵害刺激に対する感受性が低下したもしくはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたは存在しない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。痛覚消失という用語は、「抗侵害受容」という用語を包含し、これは動物モデルにおける痛覚消失または疼痛感受性低下の定量的尺度として使用される。
【００２６】
「抗異痛」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに非侵害刺激に対する感受性が低下したまたは無い状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたは存在しない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。
【００２７】
「灼熱痛」という用語は本明細書中で用いられる場合、多くの場合、血管運動および汗腺運動機能不全ならびに後の栄養変化を伴う、焼灼痛、異痛、および外傷性神経病変後の痛覚過敏を指す。
【００２８】
「複合性局所疼痛症候群」は、限定されるものではないが、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含む疼痛を意味する。
【００２９】
「神経過敏を特徴とする状態」は、神経過敏および／または異痛に関連する疼痛の症状を有する状態を意味する。この種類の状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。
【００３０】
「異所性神経再生に関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索成長がある障害を意味する。この異常な成長は、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、およびがん化学療法によって誘発されるニューロパシーをはじめとする疼痛状態と関連し得る。
【００３１】
本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓおよびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、明示されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を包含することを意味するが、他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の排除を意味しないと理解される。
【００３２】
「痛覚過敏」は、通常痛みを伴う刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常は痛みを伴わない刺激によって引き起こされる疼痛に関連するものである。
【００３３】
「神経障害性疼痛」は、末梢もしくは中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始または引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経障害性疼痛の例としては、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的異痛、糖尿病に伴う疼痛、絞扼性疼痛（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ  ｐａｉｎ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「侵害受容性疼痛」という用語は、感作の非存在下で損傷を受けていない皮膚、内臓および他の臓器に位置する侵害受容器の活性化によって引き起こされる通常の急性痛覚を指す。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。そのような種類の疼痛は急性または慢性であり得、そして限定されるものではないが、化学的熱傷、摩擦熱傷または温熱性熱傷をはじめとする熱傷、関節リウマチ、骨関節炎、ならびにクローン病および大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、ならびに心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎および膠原血管病をはじめとする他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多数の状態に起因する可能性がある。
【００３６】
本明細書中で用いられる「疼痛」という用語は、その最も広い意味を与えられ、実際もしくは潜在的な組織損傷に関連するか、またはそのような損傷に関して表現される不快な感覚的および精神的な経験を含み、分化した神経終末の刺激から生じる、多少限局性の不快感、苦痛感、または苦悶感を含む。限定されるものではないが、電撃痛、幻痛、刺痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、ニューロパシーなどをはじめとする多くの種類の疼痛がある（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.）。疼痛の治療の目標は、治療対象によって感じられる疼痛の厳しさの程度を低減することである。
【００３７】
「低下したＮＣＶ」または「低下した神経伝導速度」などの熟語は、正常な神経シグナル伝導について評価されるパラメータのいずれか１つに明らかに異常がある任意の神経伝導を意味する。ＮＣＶの様々なパラメータが正常であるかどうかは、典型的には関連する訓練された臨床医によって評価される。ＮＣＶを評価するための当業者に知られている一般的背景、専門用語および手順は、"Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies" Muscle Nerve. (2006) 33(3):436-439および"Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves." Appendix J of Current Procedural Terminology (CPT) 2007, authored by The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine and published by the American Medical Associationに記載されている。神経伝導速度低下または異常は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に低下した反射応答を示すおよび知覚異常をはじめとする改変された末梢感覚を示す疾患または障害と因果関係が有り得るかまたはその症状であり得る。本明細書中で用いられる場合、「知覚異常」は、対象の皮膚におけるうずき、ちくちくする痛み、脱力感または無感覚の感覚を指す。それは「ピリピリする感覚」または手足の「しびれ」としても知られる。知覚異常は一過性、急性または慢性であり得、単独で起こり得るか、または疼痛などの他の症状を伴う可能性がある。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、「細胞増殖性障害」という用語は、不要なもしくは損傷した細胞が正常細胞プロセスによって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異常な、不要なもしくは不適切な増殖を経験する疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば急性肺傷害をはじめとする急性組織傷害から生じる炎症などの炎症状態、腫瘍を特徴とするがんを含むがん、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。
【００３９】
「骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害」には、再形成の際に骨量の不十分な発達、過度の骨吸収および不十分な骨形成がある障害が含まれる。骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害の一例は骨粗鬆症である。
【００４０】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキル基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝配置で有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、４−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、５−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００４１】
本明細書中で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子間に１つ以上の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルケニル基は、指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」におけるようなＣ２〜Ｃ６は、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線状または分枝配置で有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４２】
本明細書中で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキニル基は指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」におけるようなＣ２〜Ｃ６は、直線状または分枝配置で２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、３〜８員シクロアルキル基は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、５〜８員シクロアルケニル基は５、６、７または８個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１つ以上の二重結合を有し、１つより多い二重結合が存在する場合、二重結合は非共役または共役であり得るが、シクロアルケニル基は芳香族でない。好適なシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルおよびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、「アリール」という用語は、最大７個までの原子を各環中に有する任意の安定な単環式、二環式または三環式炭素環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味するものである。そのようなアリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニルおよびビナフチルが挙げられる。
【００４６】
本明細書中で用いられる場合、「アルキレン」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する二価飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ１〜６アルキレンは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキレン基を含む。好適なアルキレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、「アルケニレン」という用語は、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルケニレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ２〜６アルケニレンは、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルケニレン基を含む。二重結合はＥまたはＺ立体配置のいずれかであり得る。好適なアルケニレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−  −ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００４８】
本明細書中で用いられる場合、「アルキニレン」という用語は、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキニレン基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ２〜６アルキニレンには、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキニレン基が含まれる。好適なアルキニレン基の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−  −ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つ以上の「−ＣＨ２−」基は、ヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する基（−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を含む）で置換されていてもよい。
【００５０】
「ベンジル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、フェニルメチレン基、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−を指す。
【００５１】
本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を指す。
【００５２】
「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＯからなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置換された環状炭化水素を指す。複素環は飽和または不飽和で有り得るが、芳香族でない。複素環式基はさらに、１，２または３個の環であって、そのうちの２つは「スピロ」配置であるものを含有するスピロ環状基の一部でもあり得る。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル（ｏｘａｔｈｉｏｚｏｌｙｌ）、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニルおよびオキサジニルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール」という用語は本明細書中で用いられる場合、最大７個までの原子を各環中に有する安定な単環式、二環式、または三環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものを表す。この定義内に含まれるヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、テトラゾリル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルならびに１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−チアジアゾリルなどの特定のヘテロアリール基は５員または６員環を有する。
【００５４】
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、個々のものであるか、またはさらに大きなものの一部であるかどうかに関わらず、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜６アルキルＯ−、Ｃ２〜６アルケニルＯ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＯ−、Ｃ１〜６アルキルＳ−、Ｃ２〜６アルケニルＳ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＳ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨＦ２、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１つ以上の任意の置換基で場合によって置換されていてもよい。好適な置換基のとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。
【００５５】
「カルボン酸バイオアイソスター」という用語は、カルボン酸またはカルボキシレート基に生理化学的または位相的に類似している基を指す。好適なカルボン酸アイソスターまたはカルボキシレートアイソスターの例としては、限定されるものではないが、テトラゾール、テトラゾレート、−ＣＯＮＨ−テトラゾール、オキサジアゾール、ホスフェート（−ＰＯ３Ｈ２）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）−スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびスルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）が挙げられる［Patani and LaVoie, 1996を参照のこと］。カルボキシ基のスルホンアミドアイソスター等価物の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｒａ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＨＲａおよび−ＮＨＳＯ２Ｒａが挙げられ、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００５６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内に含まれると理解される。なぜなら、これらは薬学的に許容される塩の調製で中間体として有用であり得るか、または保管もしくは輸送中に有用であり得るからである。好適な薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。
【００５７】
塩基塩としては、限定されるものではないが、薬学的に許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムで形成されるものが挙げられる。
【００５８】
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキル；などの薬剤で四級化してもよい。
【００５９】
本発明の化合物が不斉中心を有し得、したがって２つ以上の立体異性体形態を示すことができることも認められるであろう。本発明はこのように、１つ以上の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態、例えば約９０％ｅｅ超、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅまたは９９％ｅｅ超の異性体形態の化合物、ならびにラセミ混合物を含むその混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用した不斉合成によって、またはキラル分割によって調製することができる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明はさらに、実質的に純粋なシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）の化合物またはそれらの混合物にも関する。
【００６０】
本発明の化合物
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2015504901.tif 000003
式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であるか、またはＲ４およびＲ２は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、１つ以上のＲ５で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、ＮＨＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、アリール、−Ｃ１〜８アルキレンアリール、−Ｃ２〜８アルケニレンアリール、−Ｃ２〜８アルキニレンアリール、−Ｃ１〜８アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜８アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜８アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜８アルキレンヘテロアリール、−Ｃ１〜８アルキレンＣＦ３、−Ｃ２〜８アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜８アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルケニレンＣＦ３、−Ｃ２〜８アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜８アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜８アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルキニレンヘテロアリールおよびＣ２〜８アルキニレンＣＦ３であり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である：
2015504901.tif 000004
式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であるか、またはＲ４およびＲ２は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、Ｒ５で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【００６２】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、以下の１つ以上が当てはまる：
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）であり、ここで、各アリールまたはシクロアルキル基は、置換されていてもよく；さらに詳細には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシル基は、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルおよびハロ、特にメチル、メトキシおよびフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；特に、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）である；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−ヘテロアリールＣ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯシクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレンＯシクロアルケニル、−Ｃ１〜３アルキレンＯアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキレンＯヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１〜８アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルケニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルキニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１〜３アルキレンＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルケニルＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜３アルキニレンＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリールもしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、特に−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−Ｎ（ＣＨ３）（２−フェニルプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（３−フェニルプロピン−１−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（フェネチル）、−３−ベンジルモルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−４−フェニル−テトラゾリル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−２−フェニル−１−シクロペント−１−エニル）、−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−３−フェニルピペリジン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル）；２−（５−フェニル）オキサゾリルおよび２−（５−ベンジル）オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうち、一方は水素であり、かつもう一方は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２  −ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、テトラゾリル、−ＣＨ２テトラゾリル、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２、特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、より特には−ＣＯ２Ｈ；特にＲ３ｂが水素であり、Ｒ３ａは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、テトラゾリル、−ＣＨ２テトラゾリル  −ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２、特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＮ、より特には−ＣＯ２Ｈである；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ２と一緒になって
2015504901.tif 000005
2015504901.tif 000006
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、＊は縮合結合を示し、かつＲ５は、アリール、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアリールおよび−ヘテロアリールＣ１〜３アルキレンアリール、特にフェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、２−（５−フェニル）オキサゾールおよび２−（５−ベンジル）オキサゾールから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、フェニルおよびシクロヘキシルから選択され、特にＲ６およびＲ７は両方ともフェニルであり；かつ
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、フェニル、−プロピルフェニル、−プロピニルフェニル、−エチルフェニル、−ＣＨ２フェニル、−ブチニル、−４−メチルプロピン−２−イル、−プロピニル−４−フルオロフェニル、−ＣＨ２−（４−フェニル−テトラゾリル）、−ＣＨ２−（２−フェニルシクロペンテニル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、特にＲ３ａがカルボン酸、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮまたはカルボン酸バイオアイソスターである場合、Ｒ３ａはＳ立体化学を有する。
【００６４】
式（ＩＩ）の特定の化合物は次のとおりである：
2015504901.tif 000007
2015504901.tif 000008
2015504901.tif 000009
2015504901.tif 000010
2015504901.tif 000011
2015504901.tif 000012
【００６５】
式（ＩＩ）の特定の化合物としては、化合物１、９、２６、３０、３２、３５、４０、４１、４４、４５、４６、５２、５４、５５、５６および５８、特に３０、３５、４１および５４が挙げられる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は選択的ＡＴ２受容体拮抗薬である。特定の実施形態において、選択的ＡＴ２受容体拮抗薬は、生物学的実施例１および２で記載されるアッセイ法を用いて、ＡＴ２受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０およびＡＴ１受容体に対して１００，０００ｎＭ（１０μＭ）超のＩＣ５０を有する。
【００６７】
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって商業的に入手可能な出発物質から作製される。
【００６８】
Ｒ２およびＲ４が一緒になって縮合ヘテロアリール環系を形成する式（Ｉ）の化合物は、ピペリジン環をヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上に構築することで調製できる。例えば、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、適切な位置で誘導体化され、アルデヒド基を含んでいてもよい。これは、当該技術分野で公知の通り、第一級アルコールからの酸化またはカルボン酸の還元によってなされてよく、または、アルデヒドを、例えばｎ−ブチルリチウムおよびジメチルホルムアルデヒドとの処理によって、アリール環上に直接導入してもよい。
【００６９】
ピペリジン環の水素原子はカルボン酸基と一緒に、ウィッティヒ反応またはホーナーエモンズ反応を使用して、好適なリンイリドまたはホスホン酸イリドとアルデヒドの反応によって、導入されてもよい。結果として得られた二重結合は、水素の存在下でキラル触媒を使用して立体選択的に還元されてもよい。好適なキラルリガンドおよび触媒としては、ＢｏＰｈｏｚ（商標）、Ｐ−ホス（Ｐ−Ｐｈｏｓ）、キシリル−Ｐ−ホス（Ｘｙｌｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）、キシリル−フェーンホス（Ｘｙｌｙｌ−ｐｈａｎｅＰｈｏｓ）、Ｍｅ−ＢｏＰｈｏｚが挙げられ、これらはＲおよびＳ立体配置の双方、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４、（Ｓ）−パラホスＲｕＣｌ２（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ、（Ｒ）−キシリル−Ｐ−ホスＲｕＣｌ２（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ、［（Ｓ）−パラホスＲｈ（ＮＢＤ）］ＢＦ４および（Ｒ）−Ｐ−ホスＲｕ（ａｃａｃ）２で入手可能である。適切なキラルリガンドおよび触媒の選択を、ピペリジン環上のカルボン酸基の立体化学を決定するために使用することができる。
【００７０】
最後に、ピペリジン環は、酸性溶液内で、例えばリン酸の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させることでアミノ基の塩から形成されてもよい。この反応は、ピペリジン窒素原子とヘテロシクリルまたはヘテロアリール基の間に−ＣＨ２−基を挿入する。
【００７１】
置換ピペリジンを、商業的に入手可能、または、公知文献の手順で合成される、好適に保護された置換ピペリジンから調製してよい。例えば、４−オキソ置換２−カルボキシメチルＮ−Ｂｏｃ−ピペリジンが調製されてよく、ケト基を使ってＲ２またはＲ４を導入する。
【００７２】
例えば、ケト基はヒドロキシ基に還元することができ、続いて当該技術分野で公知の方法でアリール化またはアルキル化することができる。１つのアプローチでは、アルキルまたはアリール基は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびＤＢＡＤの存在下でヒドロキシ基をフェノールといった好適なアルコールと反応させることでＲ２またはＲ４に導入されてもよい。他のアプローチでは、ヒドロキシ基は、メシレートの形成によってなどで活性化されてもよく、またはヒドロキシ基はハライド原子で置換されてもよく、好適なアルキルまたはアリール基との反応が行われる。カルボン酸に隣接した基のエピマー化が問題であるいくつかの場合では、酸化銀が関与するアルキル化を用いることができる。ケト基はリンまたはホスホン酸イリドと処理して、場合によって還元されてもよい、二重結合で環に結合した官能化基を導入することができる。アミノ置換基は、イミン、イミニウム塩、オキシムまたはヒドラゾンのケト基からの形成および続く反応によって導入され、アミノ基、置換アミノ基、アミド、スルホンアミドなどを提供し得る。
【００７３】
Ｒ１は、Ｒ２もしくはＲ４の導入前もしくはＲ２もしくはＲ４の導入後のいずれか、または、縮合ピペリジニル環の形成後に導入することができる。Ｒ２がＲ１の導入前に導入される場合、アルキル化反応の間、環窒素を保護する必要があり得る。好適な窒素保護基は当該技術分野で公知であり、例えば、Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999が挙げられる。好適な窒素保護基はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００７４】
Ｒ１は、好適なカルボン酸および環窒素でのアミド形成によって導入することができる。アミド形成は当該技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化を含み得、例えばカルボキシ基は、酸クロリド、カルボジイミド、トリアゾールまたは非求核性アニオンのウロニウムもしくはホスホニウム塩の形成によって活性化される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル−２−シアノ−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ  Ｐｕｒｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）をはじめとする好適な活性化基は、当該技術分野で周知である。
【００７５】
任意の合成手順の間、所望されない反応を避け、特定の位置での反応を確実にするために、反応性官能基は保護される必要があり得る。好適な保護基は当該技術分野で公知であり、Greene&Wutz（同上）で見つかり得る。
【００７６】
本発明の方法
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、原発性および続発性神経障害性状態を含む神経障害性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが知覚過敏、痛覚過敏、異痛および／または自発性焼灼痛をはじめとする神経障害性状態に関連する１つ以上の症状を治療、予防または軽減するように作用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して、末梢性神経障害性状態に関連する１つ以上の症状を予防または軽減し、この状態の実例としては、無感覚、脱力感、焼灼痛、刺痛、および反射の消失が挙げられる。疼痛は重篤かつ機能障害を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、予防および／または軽減の対象である症状は神経障害性疼痛である。従って、関連する態様において、本発明は、疼痛の予防または軽減に有効な量のＡＴ２受容体拮抗薬を、好適には医薬組成物の形態で、個体に投与することを含む、個体における神経障害性疼痛を予防および／または軽減するための方法を提供する。
【００７８】
ニューロパシーおよび神経障害性疼痛の可能性のある原因は数多くあり、本発明は原因に関係なく任意の神経障害性状態の症状の治療または予防を企図すると理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経障害性状態は、神経の疾患の結果（原発性ニューロパシー）および全身性疾患に起因するニューロパシー（続発性ニューロパシー）、例えば限定されるものではないが、糖尿病性ニューロパシー；帯状疱疹（帯状ヘルペス）関連ニューロパシー；尿毒症関連ニューロパシー；アミロイド症ニューロパシー；ＨＩＶ感覚性ニューロパシー；遺伝性運動感覚性ニューロパシー（ＨＭＳＮ）；遺伝性感覚性ニューロパシー（ＨＳＮ）；遺伝性感覚性自律神経性ニューロパシー；潰瘍断節を伴う遺伝性ニューロパシー（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｕｌｃｅｒｏ−ｍｕｔｉｌａｔｉｏｎ）；ニトロフラントインニューロパシー；ソーセージ様ニューロパシー；栄養失調に起因するニューロパシー、腎不全および複合性局所疼痛症候群に起因するニューロパシーである。他の原因としては、タイピングまたは組み立てラインでの作業などの反復活動、いくつかの抗レトロウイルス薬ｄｄＣ（ザルシタビン）およびｄｄＩ（ジダノシン）、抗生物質（メトロニダゾール、クローン病のために用いられる抗生物質、結核のために用いられるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチのために用いられる）、いくつかの化学療法薬（例えばビンクリスチンその他）および多くの他のものなど、末梢性ニューロパシーを引き起こすことが知られている薬剤が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀および有機リン農薬をはじめとする化合物はさらに、末梢性ニューロパシーを引き起こすことも知られている。一部の末梢性ニューロパシーは感染プロセスと関連する（例えばギラン・バレー症候群）。ある特定の実施形態において、神経障害性状態は末梢性神経障害性状態であり、これは好適には機械的神経損傷に続発する疼痛であるか、または有痛性糖尿病性ニューロパシー（ＰＤＮ）であるか、または関連する状態である。
【００７９】
神経障害性状態は急性または慢性であり得、これに関して、当業者にはニューロパシーの時間経過がその根本原因に基づいて変化することは理解されるであろう。外傷があれば、症状の発現は急性すなわち突然である；しかしながら、最も重篤な症状は時間とともに発現する可能性があり、数年間持続する可能性がある。炎症性および一部の代謝性ニューロパシーは数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月に及ぶ慢性経過は通常、中毒性または代謝性ニューロパシーを示す。長年にわたる慢性緩徐進行性ニューロパシーなどは、有痛性糖尿病性ニューロパシーまたはほとんどの遺伝性ニューロパシーまたは慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）と称する状態を併発する。再発しかつ寛解する症状を有する神経障害性状態には、ギラン・バレー症候群が含まれる。
【００８０】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、神経過敏を特徴とする状態は、痛覚過敏状態、例えば線維筋痛症である。他の実施形態において、状態は、腸における神経過敏を特徴とする過敏性腸症候群である。
【００８２】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、異所性神経再生に関連する障害を治療または予防する方法が提供される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、異所性神経再生に関連する障害には、神経過敏も含まれる。異所性神経再生に関連する障害の例としては、乳房痛、間質性膀胱炎および外陰部痛が挙げられる。他の実施形態において、障害はがん化学療法誘発性ニューロパシーである。
【００８４】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【００８５】
炎症に関連する疼痛は、急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学的、摩擦もしくは化学的熱傷などの熱傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの自己免疫疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎および膠原血管病などの他の炎症性疾患をはじめとする炎症を特徴とする多くの状態によるものであり得る。
【００８６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。
【００８７】
ニューロン伝導速度低下は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在し得る。いくつかの実施形態において、神経伝導速度低下は前述のような神経障害性状態と関連する。他の実施形態において、神経伝導速度低下は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィーおよび脊椎椎間板ヘルニアと関連する。
【００８８】
神経伝導速度は体内の運動および感覚神経の電気伝導を評価することによって判断される。運動神経伝導速度は、末梢神経の刺激および電気的刺激が神経と関連して筋肉で検出されるのにかかる時間を測定することによって測定される。かかった時間はミリ秒で測定され、移動した距離を考慮することによって速度（ｍ／ｓ）に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の方法で、指または肉球などの感覚部位で記録して評価される。
【００８９】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、対象は、神経障害性状態、炎症性状態、神経伝導速度低下、神経過敏を特徴とする状態または異所性神経再生に関連する障害を有する対象である。他の実施形態において、対象は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下に関連する疼痛、神経過敏を特徴とする状態または異所性神経再生に関連する障害を発症する危険性がある対象である。
【００９１】
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害はがんであり、特にこの場合、がんは、白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞がん、扁平上皮がん、サルコイドーシス（sarquoides）、線維肉腫、結腸がん、肺がんおよび他の固形腫瘍がんから選択される。
【００９３】
他の実施形態において、細胞増殖性障害は非がん性増殖性障害である。そのような非がん性増殖性障害の例としては、皮膚科障害、例えば疣、ケロイド、乾癬、肉芽組織障害そしてさらには瘢痕組織の縮小および美容再形成が挙げられる。
【００９４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害は骨粗鬆症である。
【００９６】
治療される対象、個体または患者は、限定されるものではないが、ヒト、霊長類、家畜動物、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバおよびヤギ；実験室試験の動物、例えばマウス、ラット、ウサギおよびモルモット；ペット、例えばネコおよびイヌまたは捕獲された野生動物、例えば動物園で飼育されているものをはじめとする哺乳動物対象である。特定の実施形態において、対象はヒトである。
【００９７】
「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、あるいは治療される特定の状態の開始を遅らせるため、または進行を阻害するため、または開始もしくは進行を停止させるために必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康および身体状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物の処方、医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変化する。量は日常的な試行によって決定することができる相対的に広い範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｎｇから体重１ｋｇあたり１ｇの範囲にあり得る。投薬量は好ましくは１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｇの範囲内であり、例えば１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。１つの実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、例えば１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり５０ｍｇまでである。さらに別の実施形態において、投薬量は、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｍｇの範囲内である。投薬計画は最適の治療効果を提供するために調節することができる。例えば、数回に分割された量を、毎日、毎週、毎月、もしくは他の好適な時間間隔で投与してもよいし、または用量を状況の要件によって示されるように比例して減らしてもよい。
【００９８】
「治療」および「予防」に関する本明細書中の言及は、その最も広い文脈で考慮される。「治療」という用語は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重篤度を低減し得る。「予防」という用語は、対象が最終的に疾患状態に罹らないことを必ずしも意味しない。「予防」という用語は、特定の状態の開始を遅らせると考えられ得る。従って、治療および予防には、特定の状態の症状の改善または特定の状態を呈するリスクを防止またはそうでなければ低減することが含まれる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を別の治療法とあわせて投与してもよい。単一の組成物で投与してもよいし、または両化合物または治療が体内で同時に活性であるように別の組成物を同時もしくは連続して投与してもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経障害性もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎疾患を治療するための別の治療法あるいは神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生に関連する障害、増殖性障害または骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療するための別の治療法とあわせて投与される。第２薬物の量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与される場合に減らすことができる。
【０１０１】
疼痛を治療するための好適なさらなる薬物としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルホンおよびブプレノルフィン、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジフルニサル、サルサレート、フェナセチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、ルマリコキシブ（ｌｕｍａｒｉｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、フィロコキシブ、リメスリド（ｒｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）およびリコフェロンなどのアヘン剤が挙げられる。
【０１０２】
ニューロパシーを治療するための薬物の例としては、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼビン（ｃａｒｂａｍａｚｅｂｉｎｅ）、レボカルニチン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）などの三環系抗うつ薬およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。
【０１０３】
増殖性障害のための化学療法薬の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、カルムスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エピルビシン、エベロリムス、ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゴセレリン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ハーセプチン）（登録商標））、イダルビシン、インターフェロン−アルファ、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アビラテロン、フルオロウラシル、デノスマブ、イマチニブ、ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ、パゾパニブ、リツキシマブ、スニチニブ、エルロチニブおよびボリニスタット（ｖｏｒｉｎｉｓｔａｔ）が挙げられる。
【０１０４】
骨形成と骨吸収との間の不均衡に関連する障害を治療するための薬物の例としては、ビスホスホネート、例えばアンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウムおよびイバンドロン酸ナトリウム、ラロキシフェン、カルシトニン、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウムまたはカルシウムサプリメントが挙げられる。
【０１０５】
過敏性腸症候群などの神経過敏を特徴とする状態を治療するために用いられる薬物の例には、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（ロトロネックス）（登録商標））などの５ＨＴ３受容体拮抗薬が含まれる。
【０１０６】
本発明のＡＴ２受容体拮抗薬はがん患者において放射線治療法と組み合わせても有用である。
【０１０７】
本発明の組成物
治療法における使用に関して、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与し得るが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。
【０１０８】
したがって、本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。
【０１０９】
担体は、組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならず、その受容者に対して有害であってはならない。
【０１１０】
医薬処方物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に好適であるか、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態のものが含まれる。本発明の化合物はしたがって、通常のアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤とあわせて、医薬組成物の形態およびその単位投与形態中に入れてもよく、そのような形態には、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはこれで満たされたカプセルなどを使用してもよく、全て経口使用のためであり、直腸投与のために坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のために無菌注射溶液の形態で使用してもよい。そのような医薬組成物およびその単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、さらなる活性化合物または成分と共にまたは無しで含み得、そのような単位投与形態は、用いられることが意図される１日投与量範囲に相応する好適な有効量の活性成分を含み得る。１０ミリグラムの活性成分またはさらに広範には、１錠あたり０．１〜２００ミリグラムを含有する処方物はしたがって好適な代表的な単位投与形態である。本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口投与形態で投与することができる。以下の投与形態が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。
【０１１１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【０１１２】
粉末において、担体は微粉活性成分との混合物である微粉固体である。
【０１１３】
錠剤では、活性成分を、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【０１１４】
粉末および錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体としての封入材料を有する活性化合物の処方を包含するものであり、カプセル中で活性成分は、担体の有無にかかわらず担体によって取り囲まれ、したがって担体と結びつく。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
【０１１５】
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスをまず融解させ、撹拌などによって活性成分をその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次いで好都合なサイズの型中に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０１１６】
膣投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であるとわかっている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供してもよい。
【０１１７】
液体形態製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。
【０１１８】
本発明による化合物は、したがって、（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による）非経口投与のために処方してもよく、アンプル、充填済シリンジ、少容量注入または多剤容器中、防腐剤を添加した単位投与形態で提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）、例えば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるかまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルで使用前に復元されるための粉末形態であり得る。
【０１１９】
経口使用に好適な水溶液は、水中に活性成分を溶解させ、好適な着色剤、香味料、安定剤および増粘剤を要望どおりに添加することによって調製することができる。
【０１２０】
経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知懸濁剤などの粘稠性材料などとともに水中に分散させることによって作製することができる。
【０１２１】
使用直前に経口投与のための液体形態製剤に変えることを意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１２２】
上皮への局所投与のために本発明の化合物を軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤と配合してもよい。ローションは、水性もしくは油性基剤と処方することができ、概して１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有する。
【０１２３】
口中への局所投与に好適な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むトローチ；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１２４】
溶液または懸濁液を常法によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用する。処方物は単一または多剤投与形態で提供してもよい。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適切なあらかじめ決められた容積の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。鼻送達および保持を改善するために、本発明の化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよいし、または送達および鼻粘膜中の保持を増強することが期待されるそれらの薬剤と配合してもよい。
【０１２５】
気道への投与は、活性成分がクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴霧剤とともに加圧包装中で提供されるエアロゾル処方物によって達成することもできる。エアロゾルは好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量式バルブを提供することによって制御してもよい。
【０１２６】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば好適な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形態で提供してもよい。
【０１２７】
好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末がそこから吸入具によって投与され得るブリスターパック中で提供してもよい。
【０１２８】
鼻内処方物をはじめとする気道への投与を対象とした処方物では、化合物は概して例えば１〜１０ミクロン以下程度の小粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当該技術分野で公知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。
【０１２９】
望ましい場合、活性成分の持続放出を得るために適用される処方物を用いてもよい。
【０１３０】
医薬品は好ましくは単位投与形態である。そのような形態で、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。単位投与形態はパッケージ化された製剤であり得、パッケージはパック入り錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの製剤の個別量を含有する。さらに、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ自体であり得るか、またはパッケージ化形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１３１】
本発明の組成物は、神経障害性もしくは炎症性疼痛、または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎疾患を治療するための治療薬、あるいは神経伝導速度低下、神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生に関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療するための治療薬といった、さらなる活性成分を含んでいてもよい。
【０１３２】
本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を示す以下の実施例を参照して説明する。しかしながら、本発明の以下の説明の詳細は本発明の前述の説明の一般性に優先しないことは理解されるべきである。
【実施例】
【０１３３】
略語：
2015504901.tif 000013
【０１３４】
合成例で使用される一般的方法
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：２５℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：
2015504901.tif 000014
【０１３５】
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
【０１３６】
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μＭフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１３７】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：
１．ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、クォータナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．３ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、１０分。タイムテーブル：
2015504901.tif 000015
【０１３８】
２．ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＺ、ＴＩＣ：１００〜９００ｍ／ｚ、イオン源：ＥＳ、キャピラリー：３ｋＶ、コーン：３Ｖ、抽出器：３Ｖ、乾燥ガス流：６００Ｌ／時、コーン：５０Ｌ／時、脱溶媒和温度：３００℃、ソース温度：１００℃。
【０１３９】
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μＭフィルター膜を通りて濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−２）（陰イオンモード）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．５ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：
2015504901.tif 000016
【０１４１】
４．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
【０１４２】
５．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μＭフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４３】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−１）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−１）（陰イオンモード）（低極性試料）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、６分。タイムテーブル：
2015504901.tif 000017
【０１４４】
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
【０１４５】
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μＭフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４６】
分析的ＨＰＬＣ：
１．（「Ａｌｉｇｅｎｔ」と称するもの）Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：２０分。タイムテーブル：
2015504901.tif 000018
【０１４７】
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４８】
「ＪＵＬＹ−Ｌ」または「ＳＹＮ−００１」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−ｐａｋ  Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：１５分。タイムテーブル：
方法名：ＳＹＮ−００１（高極性）
2015504901.tif 000019
【０１４９】
方法名：ＪＵＬＹ−Ｌ（平均および低極性）
2015504901.tif 000020
【０１５０】
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１５１】
「ＺＳＪ−２」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−ｐａｋ  Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：３０分。タイムテーブル：
方法名：ＺＳＪ−２
2015504901.tif 000021
【０１５２】
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１５３】
実施例１：化合物１  （Ｓ）−５−ベンジル−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸
【０１５４】
１．化合物１ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000022
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．２５ｇ、６．５ミリモル）の撹拌懸濁液に、化合物１ａ（１．０ｇ、６．２ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで２時間還流加熱し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を−５℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１ｂ（０．８ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．３８分；Ｃ９Ｈ９ＮＯについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １４８．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  １７０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １４８．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  １７０．１。
【０１５５】
２．化合物１ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000023
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物１ｂ（０．４ｇ、２．７ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（０．９５ｇ、１０．９ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を一晩還流加熱し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、１ｃ（０．２５ｇ、６２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．５９分；Ｃ９Ｈ７ＮＯについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １４６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  １６８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １４６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  １６８．０。
【０１５６】
３．化合物１ｄの調製のための手順
2015504901.tif 000024
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１．０ｇ、６．９ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散液、０．３ｇ、７．６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＢｎＢｒ（１．３ｇ、７．６ミリモル）を添加し、撹拌を０℃で１０分間続けた。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、１ｄ（１．３ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．１５分；Ｃ１６Ｈ１３ＮＯについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２５８．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２５８．１。
【０１５７】
４．化合物１ｆの調製のための手順
2015504901.tif 000025
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１ｄ（１．０ｇ、４．２５ミリモル）およびホスホネート１ｅ（１．３３ｇ、４．４７ミリモル）の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジン（０．５９ｇ、５．１ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、１ｆ（１．５ｇ、８６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．２３分；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２９．１。
【０１５８】
５．化合物１ｇの調製のための手順
2015504901.tif 000026
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＢｏｐｈｏｚ（商標）（２３ｍｇ、０．０３８ミリモル）およびＲｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４（１５ｍｇ、０．０３７ミリモル）の混合物をＮ２雰囲気下で１５分、透明溶液が得られるまで撹拌した。化合物１ｆ（１．０ｇ、２．４６ミリモル）を次いで添加し、混合物をＨ２（×３）でパージし、次いでＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）の室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、１ｇ（０．６ｇ、６０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．２９分；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４３１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４３１．１。
【０１５９】
６．化合物１ｈの調製のための手順
2015504901.tif 000027
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１ｇ（６００ｍｇ、１．４７ミリモル）の撹拌溶液に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２３ｍｇ、２．９４ミリモル）の溶液を０℃で添加した。添加後、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。混合物をＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した。４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を残留物に添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０＋１滴のＡｃＯＨ）は反応が完了したことを示した。混合物を蒸発乾固させ、１ｈ（０．４５ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．６９分；Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９５．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７１．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９５．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３１７．１。
【０１６０】
７．化合物１ｉの調製のための手順
2015504901.tif 000028
水（６ｍＬ）中の化合物１ｈ（４００ｍｇ、１．３６ミリモル）の撹拌懸濁液に、パラホルムアルデヒド（１７０ｍｇ、２．０４ミリモル）およびＨ３ＰＯ４（２５１ｍｇ、２．１８ミリモル）を室温で添加した。添加後、混合物を６０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＯＡｃでｐＨ３〜４に塩基性化し、濾過して、生成物を集めた。生成物を冷水（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、１ｉ（３５０ｍｇ、８３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４４分；Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０７．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０７．１。
【０１６１】
８．化合物１の調製のための手順
2015504901.tif 000029
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１ｉ（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２７ｍｇ、０．２６ミリモル）の撹拌溶液にジフェニルアセチルクロリド（４５ｍｇ、０．２０ミリモル）を０℃で添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。反応をより大きなバッチの化合物１ｉ（１５０ｍｇ、０．４９ミリモル）で繰り返し、２つの反応混合物を組み合わせ、水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、１（１５０ｍｇ、４８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７７分；Ｃ３３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １４．０８分。
【０１６２】
実施例２：化合物９  （Ｓ）−３−（２，２−ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［５，６］［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸
【０１６３】
１．化合物９ｃの調製のための手順
化合物９ｃをJ. Chem. Soc. (Perkin 1) 1990, 1071に従って調製した。
2015504901.tif 000030
無水ＨＭＰＡ（６０ｍＬ）中の９ｂ（５．９ｇ、５３．６ミリモル）の撹拌懸濁液にカリウム金属（３．８ｇ、９６．５ミリモル）を２０℃にてＮ２雰囲気下でゆっくりと添加した。全てのカリウム金属が溶解した際に、化合物９ａ（４．５ｇ、２６．８ミリモル）を添加し、混合物を１１０℃で４時間加熱し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は化合物９ａが完全に消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、９ｃ（２．０ｇ、４１％）を灰白色固体として得た。
【０１６４】
２．化合物９ｄの調製のための手順
化合物９ｄをJ. Org. Chem. 1990, 55, 438に従って調製した。
2015504901.tif 000031
無水Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の化合物９ｃ（１．４ｇ、７．６ミリモル）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３．７ｍＬ、９．１ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（０．８４ｇ、１１．４ミリモル）を混合物に添加し、撹拌を室温で１０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水（３０ｍＬ）で、０℃でクエンチした。有機層を分離し、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、９ｄ（１．１ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．１６分；Ｃ１３Ｈ８Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１３．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２３５．０、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１３．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２３５．０。
【０１６５】
３．化合物９ｆの調製のための手順
2015504901.tif 000032
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物９ｄ（１．３ｇ、６．１３ミリモル）およびホスホネート９ｅ（１．９３ｇ、６．４３ミリモル）の撹拌溶液にテトラメチルグアニジン（０．８５ｇ、７．３６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水（３０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、９ｆ（１．５ｇ、６４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ６．６７分；Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ６について計算したｍ／ｚ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２８４．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０６．１、測定値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２８４．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０５．９。
【０１６６】
４．化合物９ｇの調製のための手順
2015504901.tif 000033
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＢｏｐｈｏｚ（商標）（４１ｍｇ、０．０６７ミリモル）およびＲｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４（２３ｍｇ、０．０６４ミリモル）の混合物をＮ２雰囲気下で１５分間、透明溶液が得られるまで撹拌した。化合物９ｆ（１．７ｇ、４．４３ミリモル）を添加し、混合物をＨ２（×３）でパージした。混合物を次いで室温のＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で４０時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、９ｇ（１．５ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８８分；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６について計算したｍ／ｚ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２８６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０８．１、測定値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ２８６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０８．１。
【０１６７】
５．化合物９ｈの調製のための手順
2015504901.tif 000034
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物９ｇ（１．５ｇ、３．８９ミリモル）の撹拌溶液に水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３３０ｍｇ、７．７８ミリモル）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）の間で分配し、水層を１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。有機層を分離し、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、９ｈ（０．９５ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８８分；Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７２．１。
【０１６８】
６．化合物９ｉの調製のための手順
2015504901.tif 000035
水（８ｍＬ）中の化合物９ｈ（５００ｍｇ、１．６３ミリモル）の撹拌懸濁液に、パラホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２．４４ミリモル）およびＨ３ＰＯ４（３００ｍｇ、２．６１ミリモル）を室温で添加し、混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＯＡｃでｐＨ３〜４に塩基性化し、生成物を濾過によって集め、冷水（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、９ｉ（３８０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．００分；Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８４．１。
【０１６９】
７．化合物９の調製のための手順
2015504901.tif 000036
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物９ｉ（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２８ｍｇ、０．２８ミリモル）の撹拌溶液にジフェニルアセチルクロリド（４８ｍｇ、０．２１ミリモル）を０℃で添加した。混合物を次いで室温までゆっくりと温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。反応をさらに大きなバッチの化合物９ｉ（２００ｍｇ、０．７１ミリモル）で繰り返し、反応混合物を組み合わせ、水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製し、９（１００ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．６０分；Ｃ３０Ｈ２３ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５００．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５００．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １４．２７分。
【０１７０】
実施例３：化合物２６  （２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【０１７１】
１．化合物２６ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000037
ケトピペリジン２６ａをTetrahedron, 1997, 53(46), 15671−15680に従って調製した。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２６ａ（５００ｍｇ、１．９３ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．１３ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は反応が完了したことを示した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）、次いで０．５ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、２６ｂ（４５０ｍｇ、９０％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０１７２】
２．化合物２６ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000038
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２６ｂ（４４０ｍｇ、１．６９ミリモル）およびＢｎＢｒ（３４７ｍｇ、２．０３ミリモル）の撹拌溶液をＮ２雰囲気下で−３０℃まで冷却した。ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋（２２５ｍｇ、１．０９ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を次いで室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）、次いで０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１０：１）によって精製し、２６ｃ（１００ｍｇ、１７％）を粘稠性無色油状物として得た。
【０１７３】
３．化合物２６ｄの調製のための手順
2015504901.tif 000039
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２６ｃ（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）の撹拌溶液に４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で７時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＫ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジフェニル酢酸（１３１ｍｇ、０．６１ミリモル）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜１０：１）によって精製し、２６ｄ（１７０ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５２分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２。
【０１７４】
４．化合物２６の調製のための手順
2015504901.tif 000040
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物２６ｄ（１６０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、４５℃で一晩乾燥させ、２６（１０５ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣ分析によって、トランス／シス異性体２９および３０の約９：１混合物であることが明らかになった。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４３分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．２６分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４ｎｍ）Ｒｔ  ２０．９７分（主）および２１．３８分（副）。
【０１７５】
実施例４：化合物３０  （２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸（主異性体）
【０１７６】
１．３０ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000041
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３０ａ（１．００ｇ、３．８６ミリモル）の溶液に４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、３０ｂ（７３０ｍｇ）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ０．７０分；Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  １８２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １８２．１。
【０１７７】
２．３０ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000042
０℃の水／ＥＡ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の３０ｂ（０．７３ｇ、３．８６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．５６ミリモル）の混合物に、ＥＡ（１０ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（１．０７ｇ、４．６３ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は新しい主生成物が形成されたことを示した。層を分離し、水層をＥＡ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製し、３０ｃ（８３０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．０７分；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７６．２。
【０１７８】
３．３０ｄの調製のための手順
2015504901.tif 000043
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３０ｃ（２２０ｍｇ、０．６２ミリモル）およびベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（２３４ｍｇ、０．９５ミリモル）の溶液にＴｆＯＨ（２滴）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製し、３０ｄ（１３０ｍｇ、４７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．４６分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６．２。
【０１７９】
４．３０の調製のための手順
2015504901.tif 000044
ＴＨＦ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の３０ｄ（１３０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物（７０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣ分析によって、シス／トランス異性体３０および２９の約７：３混合物であることが明らかになった。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．１７分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．２１分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４ｎｍ）：Ｒｔ  ２０．９７分（副）および２１．３７分（主）。
【０１８０】
実施例５：化合物３１  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（フェニルプロピル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０１８１】
１．化合物３１ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000045
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３１ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）および３−フェニルプロパナール（５５ｍｇ、０．４０ミリモル）の撹拌溶液に１滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２５ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で溶解させた。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜５０：１）によって精製し、３１ｂ（８０ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７５分；Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３。
【０１８２】
２．３１の調製のための手順
2015504901.tif 000046
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３１ｂ（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３１（３５ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８４分；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８３分。
【０１８３】
実施例６：化合物３２  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０１８４】
１．３２ａの調製のための手順
2015504901.tif 000047
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３１ａ（２４０ｍｇ、０．６６ミリモル）、１−（３−ブロモプロプ−１−イニル）ベンゼン（１５３ｍｇ、０．７８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、０．７８ミリモル）の混合物を３５℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製し、３２ａ（１２０ｍｇ、３９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９７分；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．２。
【０１８５】
２．３２の調製のための手順
2015504901.tif 000048
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３２ａ（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３２（７０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９１分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．２８分。
【０１８６】
実施例７：化合物３３  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０１８７】
１．３３ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000049
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３３ａ（１７０ｍｇ、０．４６ミリモル）、１−（３−ブロモプロプ−１−イニル）ベンゼン（１０９ｍｇ、０．５７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、０．５７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１：１）で精製し、３３ｂ（９４ｍｇ、４２％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．２８分；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．２。
【０１８８】
２．３３の調製のための手順
2015504901.tif 000050
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３３ｂ（９４ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３３（２３ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８１分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７４分。
【０１８９】
実施例８：化合物３４  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェネチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０１９０】
１．３１ａの調製のための手順
2015504901.tif 000051
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の３４ａ（２５０ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を３０℃にてＨ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、３１ａ（２００ｍｇ、９９％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３９分；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２。
【０１９１】
２．３４ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000052
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３１ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）およびフェニルアセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．４０ミリモル）の撹拌溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２５ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加し、撹拌を室温で２日間続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をさらにＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２０：１〜５０：１）によって精製し、３４ｂ（８０ｍｇ、６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７０分；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３。
【０１９２】
３．３４の調製のための手順
2015504901.tif 000053
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３４ｂ（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３４（４０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７７分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７２分。
【０１９３】
実施例９：化合物３５  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェネチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０１９４】
１．３３ａの調製のための手順
2015504901.tif 000054
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の３９ｄ（３２０ｍｇ、０．７０ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、混合物を室温のＨ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質の一部が残存したことを示した。混合物を次いで３０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、３３ａ（２９０ｍｇ、１００％超）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３９分；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２。
【０１９５】
２．３５ａの調製のための手順
2015504901.tif 000055
０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３３ａ（８８ｍｇ、０．２４ミリモル）およびフェニルアセトアルデヒド（４３ｍｇ、０．３６ミリモル）の撹拌溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２３ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１）によって精製し、３５ａ（６０ｍｇ、５３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３４分；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３。
【０１９６】
３．３５の調製のための手順
2015504901.tif 000056
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の３５ａ（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３５（２５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７７分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．６８分。
【０１９７】
実施例１０：化合物３８  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【０１９８】
１．３８ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000057
室温のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３８ａ（８００ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層をＫ２ＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、３８ｂ（４００ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ０．５５分；Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．２。
【０１９９】
２．３４ａの調製のための手順
2015504901.tif 000058
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３８ｂ（４００ｍｇ、１．５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１８７ｍｇ、１．８ミリモル）の溶液にジフェニルアセチルクロリド（４２１ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製し、３４ａ（６００ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．６１分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２。
【０２００】
３．３８の調製のための手順
2015504901.tif 000059
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の３４ａ（５０ｍｇ、０．１ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、３８（１０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７３分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．５７分。
【０２０１】
実施例１１：化合物３９  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２０２】
１．２６ａの調製のための手順
2015504901.tif 000060
０℃のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の３９ａ（１６．０ｇ、６５．８ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９８．７ミリモル）、次いでＣＨ３Ｉ（１１．４ｇ、７８．９ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（６００ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製し、２６ａ（８．０ｇ、４７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２０分；Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋  １５８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋  １５８．１。
【０２０３】
２．３９ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000061
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２６ａ（４．００ｇ、１５．５ミリモル）の溶液に、ＣＨ３ＮＨＢｎ（２．０６ｇ、１７．１ミリモル）、次いで２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１．１７ｇ、１８．６ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物をＥＡ（６０ｍＬ）と塩水（６０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）で精製し、３８ａ（０．８２ｇ、１５％）、次いで３９ｂ（１．３ｇ、２３％）を無色油状物として得た。３８ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４７分；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２。３９ｂについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４７分；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２。
【０２０４】
３．３９ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000062
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３９ｂ（１．００ｇ、２．７６ミリモル）の溶液に４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物を水中に溶解させ、エーテルで洗浄した。水層をＫ２ＣＯ３でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、３９ｃ（２２０ｍｇ、３０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ０．６１分；Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．２。
【０２０５】
４．３９ｄの調製のための手順
2015504901.tif 000063
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３９ｃ（３１０ｍｇ、１．１８ミリモル）、ジフェニルアセチルクロリド（３２６ｍｇ、１．４２ミリモル）およびＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４２ミリモル）の溶液を０℃で２０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１〜３：１）によって精製し、３９ｄ（４２０ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３１分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２。
【０２０６】
５．３９の調製のための手順
2015504901.tif 000064
ＴＨＦ／水（７ｍＬ／２ｍＬ）中の３９ｄ（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた白色固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、３９（１５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．６８分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．５２分。
【０２０７】
実施例１２：化合物４０  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロプ−２−イン−イル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２０８】
１．３０ａの調製のための手順
2015504901.tif 000065
−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２６ａ（２．００ｇ、７．７７ミリモル）の溶液にＬ−セレクトライド（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、１１．７ｍＬ、１１．７ミリモル）を滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、３０ａ（１．８０ｇ、８９％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．８４分；Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．１測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．１。
【０２０９】
２．３０ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000066
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４０ａ（１．８０ｇ、６．９４ミリモル）の溶液に４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ）を添加し、次いでＥＡ（１５ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（１．９２ｇ、８．３３ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：２）で精製し、生成物（２５４ｍｇ、１０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７５分；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７６．１。
【０２１０】
３．４０ａの調製のための手順
2015504901.tif 000067
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−フェニルプロプ−２−イン−１−オール（１．００ｇ、７．５７ミリモル）の溶液にＤＢＵ（１１５ｍｇ、０．７５７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。トリクロロアセトニトリル（２．２０ｇ、１５．１ミリモル）を添加し、混合物を次いで１０分間還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２０：１）によって精製し、４０ａ（１．５０ｇ、７２％）を無色油状物として得た。
【０２１１】
４．４０ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000068
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３０ｃ（２５４ｍｇ、０．７２ミリモル）および４０ａ（２９８ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液にＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１滴）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の一部が残存したことを示し、新しい生成物が形成された。混合物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって精製し、４０ｂ（５４ｍｇ、１６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８３分；Ｃ３０Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９０．２。
【０２１２】
５．４０の調製のための手順
2015504901.tif 000069
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の４０ｂ（５４ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３５ミリモル）の混合物を室温で４８時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ×２）で洗浄した。水層を４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４０（１５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析は、シス／トランス異性体の約８７：１３混合物の存在を明らかにした。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０３分；Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７６．２。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ２１．８８分（副）および２２．３５分（主）。
【０２１３】
実施例１３：化合物４１  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロピル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸
2015504901.tif 000070
ＥＡ（１０ｍＬ）中の４０（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）の混合物を室温にてＨ２雰囲気（１気圧）で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、４１（８ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９９分；Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８０．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ９．３７分。
【０２１４】
実施例１４：化合物４２  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ブト−２−イン−１−イル）メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２１５】
１．４２ａの調製のための手順
2015504901.tif 000071
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３１ａ（３００ｍｇ、０．８１ミリモル）、１−ブロモ−２−ブチン（１３０ｍｇ、０．９８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８ミリモル）の混合物を５０℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製し、４２ａ（１２０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．６５分；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．２。
【０２１６】
２．４２の調製のための手順
2015504901.tif 000072
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４２ａ（１２０ｍｇ、０．２８ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８６ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４２（８０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７２分；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．３８分。
【０２１７】
実施例１５：化合物４３  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ブット−２−イン−１−イル）メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２１８】
１．４３ａの調製のための手順
2015504901.tif 000073
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３３ａ（１８０ｍｇ、０．４９ミリモル）、１−ブロモ−２−ブチン（７２ｍｇ、０．５４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、０．５４ミリモル）の混合物を４０℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製し、４３ａ（７０ｍｇ、３４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９４分；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．２。
【０２１９】
２．４３の調製のための手順
2015504901.tif 000074
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４３ａ（６５ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４３（２０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．６６分；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．０６分。
【０２２０】
実施例１６：化合物４４  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（メチル（４−メチルペント−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２２１】
１．４４ａの調製のための手順
2015504901.tif 000075
−６５ｏＣのＮ２下のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−メチル−ブチン（３．００ｇ、４３．９ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．３ｍＬ、４８．２ミリモル）を添加し、混合物を−６５℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（１．９７ｇ、６５．８ミリモル）を次いで数回に分けて添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルと塩水の間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、４４ａ（４．０ｇ、９３％）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０２２２】
２．４４ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000076
０℃のＮ２下のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４４ａ（２．５ｇ、２５．５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２．８４ｇ、２８．１ミリモル）の溶液にＭｓＣｌ（２．９２ｇ、２５．５ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、４４ｂ（２．０ｇ、４４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．５２分；Ｃ７Ｈ１２Ｏ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  １９９．０、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １９９．０。
【０２２３】
３．４４ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000077
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３１ａ（３００ｍｇ、０．８２ミリモル）、４４ｂ（１８７ｍｇ、１．０６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６ミリモル）の混合物を４０℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１）によって精製し、４４ｃ（９０ｍｇ、２４％）を濃厚な、黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７２分；Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３。
【０２２４】
４．４４の調製のための手順
2015504901.tif 000078
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４４ｃ（９０ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、４４（２０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８７分；Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７１分。
【０２２５】
実施例１７：化合物４５  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（メチル（４−メチルペント−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２２６】
１．４５ａの調製のための手順
2015504901.tif 000079
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３３ａ（１８０ｍｇ、０．４９ミリモル）、４４ｂ（１１３ｍｇ、０．６３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、０．６３ミリモル）の混合物を４０℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製し、４５ａ（５０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７３分；Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３。
【０２２７】
２．４５の調製のための手順
2015504901.tif 000080
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４５ａ（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４５（１５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８５分；Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．６３分。
【０２２８】
実施例１８：化合物４７  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２２９】
１．４７ａの調製のための手順
2015504901.tif 000081
−６５℃のＮ２雰囲気下のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルアセチレン（５．０ｇ、４１．７ミリモル）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．３ｍＬ、４５．８ミリモル）を添加し、混合物を−６５℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（２．５ｇ、８３．３ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。水を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ×２）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、４７ａ（６．５ｇ、１００％）を褐色油状物として得、次のステップで直接使用した。
【０２３０】
２．４７ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000082
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４７ａ（１．０ｇ、６．６７ミリモル）の溶液にＰＰｈ３（１．９２ｇ、７．３４ミリモル）、次いでＣＢｒ４（２．２１ｇ、６．６７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＰＥ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製し、４７ｂ（１．５ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
【０２３１】
３．４７ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000083
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３３ａ（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ミリモル）および４７ｂ（４５ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、混合物を３０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：２）によって精製し、４７ｃ（５０ｍｇ、４５％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９６４分；Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．３。
【０２３２】
４．４７の調製のための手順
2015504901.tif 000084
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．２ｍＬ）中の４７ｃ（５０ｍｇ、０．１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。大部分のＴＨＦを真空中で除去し、水性残留物を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、４７（２５ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９３３分；Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７４９分。
【０２３３】
実施例１９：化合物４６  （（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２３４】
１．４６ａの調製のための手順
2015504901.tif 000085
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３１ａ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ミリモル）、次いで４７ｂ（１１６ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加し、混合物を３０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を０〜５℃まで冷却し、氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製し、４６ａ（８４ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０８分；Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．３。
【０２３５】
２．４６の調製のための手順
2015504901.tif 000086
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の４６ａ（８４ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６４ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４６（５７ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．００分；Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８３分。
【０２３６】
実施例２０：化合物５２  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２３７】
１．５２ａの調製のための手順
2015504901.tif 000087
０〜５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４７ａ（１．００ｇ、６．６６ミリモル）の溶液にＤＢＵ（１０１ｍｇ、０．６６ミリモル）を添加し、混合物を０〜５℃で１０分間撹拌した。トリクロロアセトニトリル（１．９２ｇ、１３．３ミリモル）を次いで加え、撹拌をさらに１０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２０：１）によって精製し、５２ａ（１．２ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
【０２３８】
２．５２ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000088
−１０℃のＮ２雰囲気下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３０ｃ（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）および５２ａ（３３３ｍｇ、１．１３ミリモル）の溶液にＴＭＳトリフラート（３７ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製し、５２ｂ（３０ｍｇ、１１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．２５分；Ｃ３０Ｈ２８ＦＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０８．２。
【０２３９】
３．５２の調製のための手順
2015504901.tif 000089
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５２ｂ（３０ｍｇ、０．０６２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物を室温で３日間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５２（１６ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。分析的ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析によって、シス／トランス異性体の約８７：１３混合物であることが明らかになった。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．１８分；Ｃ２９Ｈ２６ＦＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．５５分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ２５．２５分。
【０２４０】
実施例２１：化合物５７  （２'Ｓ，３Ｓ，４'Ｒ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸
【０２４１】
１．５７ａの調製のための手順
2015504901.tif 000090
０℃のＮ２下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２６ａ（５００ｍｇ、１．９４ミリモル）および（Ｓ）−３−フェニルピペリジン（３７６ｍｇ、２．３３ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１５８ｍｇ、２．５２ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥＡ／塩水の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：２）によって精製し、５７ａ（２４８ｍｇ、３２％）を第１溶出生成物として得、次いで５７ｂ（１９１ｍｇ、２４％）を得、それぞれ無色油状物として得た。５７ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７１５分；Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．３。５７ｂについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７５６分；Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋４２５．３。
【０２４２】
２．５７ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000091
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５７ａ（２４８ｍｇ、０．６２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテルで洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、クロロホルム／イソプロパノール（３／１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１０２ｍｇ、０．７４ミリモル）を得られたＤＣＭ溶液に０℃で添加し、次いでジフェニルアセチルクロリド（１７１ｍｇ、０．７４ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製し、５７ｃ（９３ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７５分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３。
【０２４３】
３．５７の調製のための手順
2015504901.tif 000092
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５７ｃ（９３ｍｇ、０．１８７ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５６２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、フィルターケーキをＥＡ／エーテルから結晶させ、５７（３８ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０５分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．６５分。
【０２４４】
実施例２２：化合物５８  （２'Ｓ，３Ｓ，４'Ｓ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸
【０２４５】
１．５８ａの調製のための手順
2015504901.tif 000093
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５７ｂ（１９１ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１／３、ｖ／ｖ、１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７９ｍｇ、０．５７ミリモル）、次いでジフェニルアセチルクロリド（１３１ｍｇ、０．５７ミリモル）を添加した。混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１．５：１）によって精製し、５８ａ（４０ｍｇ、１７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０５分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３。
【０２４６】
２．５８の調製のための手順
2015504901.tif 000094
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５８ａ（４０ｍｇ、０．０８０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（８ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５８（３０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８３分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７０分。
【０２４７】
実施例２３：化合物５４  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【０２４８】
１．５４ａの調製のための手順
2015504901.tif 000095
−６５℃のＮ２雰囲気下のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブト−１−イン（６．０ｇ、２４．４ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．７ｍＬ、２６．８ミリモル）をゆっくりと添加し、混合物を−６５℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（１．４６ｇ、４８．８ミリモル）を次いで数回に分けて添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、５４ａ（６．０ｇ、７４％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０２４９】
２．５４ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000096
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５４ａ（１．０ｇ、８．９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０８ｇ、１０．７ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＭｓＣｌ（１．１ｇ、９．８ミリモル）を次いで添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１）によって精製し、５４ｂ（８５０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。
【０２５０】
３．５４ｃの調製のための手順
2015504901.tif 000097
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３１ａ（３００ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、１．６４ミリモル）および５４ｂ（１８６ｍｇ、０．９８ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製し、５４ｃ（１００ｍｇ、２６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９４３分；Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．３。
【０２５１】
４．５４の調製のための手順
2015504901.tif 000098
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５４ｃ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、エーテル／ヘキサンから再結晶し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、５４（４０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９２分；Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．０６分。
【０２５２】
実施例２４：化合物５５  （２'Ｓ，３Ｒ，４'Ｒ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸
【０２５３】
１．５５ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000099
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５５ａ（３５０ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．１３ｇ、１．３１ミリモル）および２，２−ジフェニルアセチルクロリド（０．２４ｇ、１．０４ミリモル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：２）によって精製し、５５ｂ（２５０ｍｇ、５７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８４分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３。
【０２５４】
２．５５の調製のための手順
2015504901.tif 000100
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５５ｂ（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、ＥＡ／エーテルから再結晶し、５５（１０５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８２分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．５９分。
【０２５５】
実施例２５：化合物５６  （２'Ｓ，３Ｒ，４'Ｒ）−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−フェニル−［１，４'−ビピペリジン］−２'−カルボン酸
【０２５６】
１．５６ａの調製のための手順
2015504901.tif 000101
０℃のＮ２下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２６ａ（５００ｍｇ、１．９４ミリモル）および（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン（３７６ｍｇ、２．３３ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１５８ｍｇ、２．５２ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製し、５５ａ（３４０ｍｇ、４３％）を第１溶出生成物として得、次いで５６ａ（１１３ｍｇ、１４％）を得、それぞれ無色油状物として得た。５５ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７４２分；Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２５．３。５６ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７４９分；Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２５．３。
【０２５７】
２．５６ｂの調製のための手順
2015504901.tif 000102
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５６ａ（１１３ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、次いでクロロホルム／イソプロパノール（３／１、ｖ／ｖ、１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（４２ｍｇ、０．４２ミリモル）を得られたＤＣＭ溶液に添加し、次いでジフェニルアセチルクロリド（７１ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：２）によって精製し、５６ｂ（７０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７９分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３。
【０２５８】
３．５６の調製のための手順
2015504901.tif 000103
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５６ｂ（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５６ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５６（４０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８５分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．６８分。
【０２５９】
実施例２６：化合物５９  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド
2015504901.tif 000104
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３２（５５０ｍｇ、１．１７ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（１４１ｍｇ、１．４０ミリモル）およびＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、１．４０ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２７％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１１０ｍｇ、１．７５ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗５９（５３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。この粗生成物の一部（１５０ｍｇ）をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）によって２回精製し、純粋な５９（５０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８４分；Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８７分。
【０２６０】
実施例２７：化合物６０  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボニトリル
2015504901.tif 000105
０〜５℃のＮ２雰囲気下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗５９（３５０ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（１１４ｍｇ、１．１３ミリモル）、次いでトリフリック無水物（２９６ｍｇ、１．０５ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を塩水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製し、６０（１４０ｍｇ、２ステップにわたって４１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．５７分；Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．０５分。
【０２６１】
実施例２８：化合物６１  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（メチル（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン
2015504901.tif 000106
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６０（７８ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、ＮａＮ３（５６．６ｍｇ、０．８７ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（６２．５ｍｇ、１．１７ミリモル）を添加した。反応器を密閉し、混合物を１００℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調節し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、６１（３６ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９５１分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．９４７分。
【０２６２】
実施例２９：化合物６２  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−２−カルボキサミド
2015504901.tif 000107
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３２（５０ｍｇ、０．１０７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１６ｍｇ、０．１２８ミリモル）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２ミリモル）およびＤＣＣ（２６ｍｇ、０．１２８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）で精製し、６２（３６ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．６６分；Ｃ３２Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１２分。
【０２６３】
生物学的実施例１：ＡＴ２受容体結合
培地および溶液
１．トリプシン−ＥＤＴＡ（１００ｍＬの調製につき）
トリプシン  ０．２５ｇ
２％ＥＤＴＡ  ２ｍＬ
ＰＢＳ  ９８ｍＬ
トリプシンを２％ＥＤＴＡおよびＰＢＳ中に完全に溶解させる；溶液を０．２０μＭ膜フィルターに通すことによって滅菌する；４℃で保管する。
２．ＤＭＥＭ培地（１Ｌの調製につき）
粉末を９５０ｍＬの蒸留水中に穏やかに撹拌しながら溶液が透明になるまで溶解させた。
ＤＭＥＭ培地に対してＮａＨＣＯ３１．１７６ｇを添加する。
培地のｐＨを、１ＭのＮａＯＨまたは１ＭのＨＣｌを使用して最終作業ｐＨよりも０．２〜０．３低い値に調節する。撹拌しながらゆっくり添加する。
ｄｄＨ２Ｏで１リットルに希釈する。
濾過によって培地を直ちに滅菌する。
４℃で保管する。
３．ＴＥ緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、
５ｍＭ  ＥＤＴＡ
４．結合アッセイ緩衝液
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｍＭ  ＣａＣｌ２
０．２％  ＢＳＡ
５．洗浄緩衝液
５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
【０２６４】
ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体一過性細胞のための手順
トランスフェクション
・一過性トランスフェクションのために、細胞を１５０ｍｍシャーレ中に５０％の密度で播いた。細胞は一晩のインキュベーション後にトランスフェクションができる状態になった（コンフルエンスは約８０％に達する）。
・６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ低血清培地中で希釈した７５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００を穏やかに混合し、そして室温で５分間インキュベートした。血清を含まない６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ低血清培地中で希釈した５０μｇの発現プラスミドＤＮＡを穏やかに混合した。
・５分間のインキュベーション後、希釈したＤＮＡを希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００と合わせた（総体積は１２．５ｍＬである）。混合物を穏やかに混合し、３０分間室温でインキュベートして、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を形成させた。
・１２．５ｍＬのＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を１５０ｍｍシャーレ中に添加し、シャーレを前後に揺らすことによって穏やかに混合した。
・細胞を３７℃にて５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。
・細胞を集め、−８０℃で凍結保管した。
【０２６５】
ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体細胞膜調製のための手順
・凍結ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体（一過性にトランスフェクトした）細胞を氷冷ＴＥ緩衝液中で１０秒間ホモジナイズした。
・ホモジネートを２５，０００ｇで３０分間遠心分離した。
・ペレットを氷冷組織緩衝液中に再懸濁させた。
・標準としてＢＳＡを使用したＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ法を用いてタンパク質濃度を測定した。
・膜タンパク質を−８０℃より低い温度で凍結した。
【０２６６】
化合物調製
全ての化合物の溶液をＪａｎｕｓまたはＰｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００などのマイクロプレート液体取扱い装置によって調製した。ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物をフリーザー中で保管した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中３０ｍＭの溶液から調製した。
【０２６７】
ステップ１：用量プレート調製（９６ウェルプレート）
・３μＬ［３０ｍＭ］の化合物ストックをプレート上のカラム１に添加する。
・１５μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム１に添加する。
・１０．８１μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム２〜１２に添加する。
・カラム１から５μＬをカラム２に移す（１００．５倍希釈（ｈａｌｆ  ｌｏｇ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ））。
・カラム２から５μＬをカラム３に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム３から５μＬをカラム４に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム４から５μＬをカラム５に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム５から５μＬをカラム６に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム６から５μＬをカラム７に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム７から５μＬをカラム８に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム８から５μＬをカラム９に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム９から５μＬをカラム１０に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム１０から５μＬをカラム１１に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム１１から５μＬをカラム１２に移す（１００．５倍希釈）。
全ての化合物を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００マイクロプレート液体取扱い装置を用いて希釈した。化合物の最高濃度は１００％ＤＭＳＯで５ｍＭであった。
【０２６８】
ステップ２：作業プレート調製（９６ウェルプレート）
・化合物を緩衝液で５０倍に希釈した。
・４９μＬの緩衝液を９６ウェルプレートのウェルに添加した。
・用量プレートから１μＬの化合物溶液を作業プレートの対応するウェルに移した。
・化合物の最高濃度は２％ＤＭＳＯで１００μＭであった。
【０２６９】
ステップ３：アッセイプレート調製（９６ウェルプレート）
１５μＬの化合物溶液を作業プレートの各ウェルからアッセイプレートのウェルにＪａｎｕｓによって移した。各化合物を各プレートにおいて二つ組で分析し、プレートごとに４つの化合物があった。
【０２７０】
ＡＴ２受容体結合アッセイのための手順
・１２０μＬの膜（５ｍｇタンパク質／ウェル）を１５μＬの［１２５Ｉ］−ＣＧＰ４２１１２Ａおよび１５μＬの化合物とともに室温にて１．５時間インキュベートした。
・Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃプレート（０．３％（ｖ：ｖ）ＢＳＡ中に予浸）を通して迅速に濾過することによって結合反応を停止させた。
・プレートを氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄した。
・濾過プレートを３７℃で一晩乾燥させた。
・５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
・ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。
【０２７１】
データ解析
データを、Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを用いて４パラメータロジックにより解析した。
【０２７２】
結果を以下の表に示す：
2015504901.tif 000108
【０２７３】
生物学的実施例２：ＡＴ１受容体結合
トランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞におけるヒトアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体についての試験化合物の親和性の評価を、放射リガンドアッセイで測定した(Le, et al., Eur. J. Pharmacol., 2005, 513:35)。
【０２７４】
細胞膜ホモジネート（８μｇタンパク質）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１％のＢＳＡを含有する緩衝液中の試験化合物の非存在下または存在下で、０．００５ｎＭの［１２５］［Ｓａｒ１−Ｉｌｅ８］アンジオテンシンＩＩとともに３７℃で１２０分間インキュベートした。１０ｍＭのアンジオテンシンＩＩの存在下で非特異的結合を測定した。
【０２７５】
インキュベーションに次いで、試料を０．３％ＰＥＩで予浸したグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して真空下で迅速に濾過し、９６−試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌで数回リンスした。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）において放射活性を測定した。結果を対照放射性リガンド特異的結合の阻害パーセントとして表した。
【０２７６】
標準基準化合物はサララシンであり、これを各実験中に複数の濃度で試験して競合曲線を得、競合曲線からそのＩＣ５０を計算した。
【０２７７】
アッセイを２００μＬの体積で９６ウェルプレートにおいて実施した。使用した試験化合物は、化合物２６、３０、３２および３３であった。
【０２７８】
どの化合物も、ＡＴ１受容体がＩＣ５０を決定できるほど十分な結合活性を有さなかった。使用した試験化合物の最高濃度は１０μＭであった。
【０２７９】
参考文献
2015504901.tif 000109
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月8日(2014.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2015504901.tif 000114
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＲ８、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ８）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＨＲ８、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ８、−ＯＨ、−ＳＲ８、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ（Ｒ８）、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＳＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２ＮＨＲ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＨ２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であるか、またはＲ４およびＲ２は一緒になってインドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、１つ以上のＲ５で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、ＮＨＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ６およびＲ７の両方が水素であることはなく；
Ｒ８は、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、アリールまたは−Ｃ１〜８アルキレンアリール、−Ｃ２〜８アルケニレンアリール、−Ｃ２〜８アルキニレンアリール、−Ｃ１〜８アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜８アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜８アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜８アルキレンヘテロアリール、−Ｃ１〜８アルキレンＣＦ３、−Ｃ２〜８アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜８アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルケニレンＣＦ３、−Ｃ２〜８アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜８アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜８アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜８アルキニレンヘテロアリールまたはＣ２〜８アルキニレンＣＦ３であり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−、−ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜４アルキレンアリール、−ヘテロアリールＣ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯシクロアルキル、−Ｃ１〜３アルキレンＯシクロアルケニル、−Ｃ１〜３アルキレンＯアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯヘテロシクリル、−Ｃ１〜３アルキレンＯヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１〜８アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルケニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルキニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１〜３アルキレンＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜８アルケニルＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２〜３アルキニレンＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−Ｎ（ＣＨ３）（２−フェニルプロピル）、−Ｎ（ＣＨ３）（３−フェニルプロピン−１−イル）、−Ｎ（ＣＨ３）（フェネチル）、−３−ベンジルモルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−４−フェニル−５−テトラゾリル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−２−フェニル−１−シクロペント−１−エニル）、−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−４−フルオロフェニル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−３−フェニルピペリジン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル）；２−（５−フェニル）オキサゾリルおよび２−（５−ベンジル）オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ｂが水素であり、かつＲ３ａが、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ４が一緒になって
2015504901.tif 000115
2015504901.tif 000116
2015504901.tif 000117
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、＊は縮合結合を示し、かつＲ５は、アリール、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯアリール、−Ｃ１〜３アルキレンＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアリールおよび−ヘテロアリールＣ１〜３アルキレンアリールから選択される、請求項１〜３および請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象において痛覚消失をもたらすための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療するための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法を提供する。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2015504901.tif 000118
式中、Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ2ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＣＨ2ＣＨＲ6Ｒ7および−Ｃ（＝ＮＲ8）ＣＨ＝ＣＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ10、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ10、−ＯＣＨ2ＣＨＲ10ＣＨ2Ｒ10または−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ10）＝ＣＨＲ10であり；
Ｒ3ａおよびＲ3ｂの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ2−カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ4は、水素、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルもしくは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ10、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ10、−ＯＣＨ2ＣＨＲ10ＣＨ2Ｒ10もしくは−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ10）＝ＣＨＲ10であるか、またはＲ4およびＲ2は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、1，3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、1，3−オキサジニル、1，4−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、1つ以上のＲ5で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ5は、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ1〜6アルキレンＲ10、−Ｃ2〜6アルケニレンＲ10、−Ｃ2〜6アルキニレンＲ10、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＲ9、ＮＨＲ9、−ＯＣ1〜6アルキレンＲ10、−ＯＣ2〜6アルケニレンＲ10、−ＯＣ2〜6アルキニレンＲ10、−ＳＯ2ＮＨＲ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ9、ハロゲン、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは−ＣＮから選択され；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、−Ｃ1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ2シクロアルキル、−ＣＨ2シクロアルケニル、−ＣＨ2ヘテロシクリルまたは−ＣＨ2ヘテロアリールであり；ただし、Ｒ6およびＲ7が両方とも水素であることはなく；
Ｒ8は、水素、−Ｃ1〜8アルキル、−Ｃ2〜8アルケニル、−Ｃ2〜8アルキニル、アリールまたは−Ｃ1〜8アルキレンアリール、−Ｃ2〜8アルケニレンアリール、−Ｃ2〜8アルキニレンアリール、−Ｃ1〜8アルキレンシクロアルキル、−Ｃ1〜8アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ1〜8アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ1〜8アルキレンヘテロアリール、−Ｃ1〜8アルキレンＣＦ3、−Ｃ2〜8アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ2〜8アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ2〜8アルケニレンＣＦ3、−Ｃ2〜8アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ2〜8アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ2〜8アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ2〜8アルキニレンヘテロアリールおよびＣ2〜8アルキニレンＣＦ3であり；
Ｒ9は、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−  −Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ1〜4アルキレン−、−Ｃ2〜4アルケニレン−、−Ｃ2〜4アルキニレン−、−Ｃ1〜3アルキレンＱＣ1〜3アルキレン−、−ＱＣ1〜4アルキレン−、−ＱＣ2〜4アルケニレン−、−ＱＣ2〜4アルキニレン−、−Ｃ1〜4アルキレンＱ−、−Ｃ2〜4アルケニレンＱ−、−Ｃ2〜4アルキニレンＱ−  −ＱＣ1〜4アルキレンＱ−、−ＱＣ2〜4アルケニレンＱ−または−ＯＣ2〜4アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−  −Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合、または−Ｃ1〜6アルキレン−、−Ｃ2〜6アルケニレン−もしくは−Ｃ2〜6アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−ＣＨ2−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−  −Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ10は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
[本発明1002]
Ｒ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｒ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ1〜3アルキル、−ＯＣ1〜3アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
Ｒ2が、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ1〜4アルキレンアリール、−ヘテロアリールＣ1〜4アルキレンアリール、−Ｃ1〜4アルキレンシクロアルキル、−Ｃ1〜4アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ1〜4アルキレンアリール、−Ｃ1〜4アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ1〜4アルキレンヘテロアリール、−Ｃ2〜4アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ2〜4アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ2〜4アルケニレンアリール、−Ｃ2〜4アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ2〜4アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ2〜4アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ2〜4アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ2〜4アルキニレンアリール、−Ｃ2〜4アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ2〜4アルキニレンヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ1〜3アルキレンアリール、−ＯＣ1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ2〜3アルケニレンアリール、−ＯＣ2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ2〜3アルキニレンアリール、−ＯＣ2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ2〜3アルキニレンヘテロアリール、−Ｃ1〜3アルキレンＯシクロアルキル、−Ｃ1〜3アルキレンＯシクロアルケニル、−Ｃ1〜3アルキレンＯアリール、−Ｃ1〜3アルキレンＯヘテロシクリル、−Ｃ1〜3アルキレンＯヘテロアリール、−ＯＣ1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ1〜3アルキレンアリール、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ1〜3アルキレンアリール、−ＮＨＣ1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ2〜3アルケニレンアリール、−ＮＨＣ2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ2〜3アルキニレンアリール、−ＮＨＣ2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ2〜3アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ1〜8アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ2〜8アルケニル）、−Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ2〜8アルキニル）、−Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ1〜3アルキレンＣＦ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ2〜8アルケニルＣＦ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（Ｃ2〜3アルキニレンＣＦ3）、−Ｎ（ＣＨ3）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ3）アリール、−Ｎ（ＣＨ3）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ3）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ1〜3アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ1〜3アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ2ＣＨ（フェニル）ＣＨ2（フェニル）、−ＯＣＨ2Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2シクロアルキル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2シクロアルケニル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2アリール、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ヘテロシクリル、−ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜3アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ2ＳＯ2Ｃ1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ2ＳＯ2Ｃ1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ2ＳＯ2Ｃ1〜3アルキレンアリール、−ＣＨ2ＳＯ2Ｃ1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ2ＳＯ2Ｃ1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ2ＯＣ1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ2ＯＣ1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ2ＯＣ1〜3アルキレンアリール、−ＣＨ2ＯＣ1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ2ＯＣ1〜3アルキレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）2であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが置換されていてもよい、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ2が、−ＣＨ2フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2フェニル、−ＯＣＨ2フェニル、−ＯＣＨ2ＣＨ2フェニル、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2フェニル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ2Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ2ＯＣＨ2フェニル、−ＣＨ2Ｏフェニル、−Ｎ（ＣＨ3）2−フェニルプロピル）、−Ｎ（ＣＨ3）（3−フェニルプロピン−1−イル）、−Ｎ（ＣＨ3）（フェネチル）、−3−ベンジルモルホリン、−Ｎ（ＣＨ3）（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−4−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2−4−フェニル−5−テトラゾリル）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2−2−フェニル−1−シクロペント−1−エニル）、−ＯＣＨ2Ｃ≡Ｃ−4−フルオロフェニル、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＦ3）、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）3、−3−フェニルピペリジン、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ≡Ｃフェニル）；2−（5−フェニル）オキサゾリルおよび2−（5−ベンジル）オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ3ｂが水素であり、かつＲ3ａが、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、テトラゾリル  −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＦ3  −ＳＯ3Ｈまたは−ＰＯ3Ｈ2である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｒ3ａが−ＣＯ2Ｈである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
Ｒ4がＨである、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｒ2およびＲ4が一緒になって
2015504901.tif 000119
2015504901.tif 000120
2015504901.tif 000121
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、＊は縮合結合を示し、かつＲ5は、アリール、−Ｃ1〜3アルキレンアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ1〜3アルキレンアリール、−Ｃ1〜3アルキレンＯアリール、−Ｃ1〜3アルキレンＯＣ1〜3アルキレンアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ1〜3アルキレンアリール、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアリールおよび−ヘテロアリールＣ1〜3アルキレンアリールから選択される、本発明1001〜1003および本発明1006〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1011]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1012]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
[本発明1013]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1014]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
[本発明1015]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
[本発明1017]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1009のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。
【国際調査報告】
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