(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、式（ＩＩ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、明細書及び請求項に定義したとおりである］で示される新規なピラゾール誘導体、ならびにその生理学的に許容し得る塩に関する。これらの化合物は、ＣＣＲ−２受容体及び／又はＣＣＲ−５受容体のアンタゴニストであり、医薬として使用できる。
2010534631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２４】
2010534631.tif 000157
［式中、
【化１２５】
2010534631.tif 000158
は、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、４〜８個の環原子を有する非芳香族単環式基であり、ここで、１又は２個の環原子は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子であり；ただし、
【化１２６】
2010534631.tif 000159
が第二の環窒素原子を含む場合には、該環窒素原子は、別のヘテロ原子及びカルボニル基のいずれにも直接結合しておらず；
Ｘは、
【化１２７】
2010534631.tif 000160
であり；
Ｙは、フェニル又はヘテロアリールであり、該フェニル又はヘテロアリールは、６個の環原子を有する芳香族単環式基であり、ここで、１又は２個の環原子は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、そして該フェニル及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルビニル、ハロＣ１−６アルキルビニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルビニル、場合により置換されているヘテロシクリルビニル、場合により置換されているフェニルビニル、場合により置換されているヘテロアリールビニル、Ｃ１−６アルキルエチニル、ハロＣ１−６アルキルエチニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルエチニル、場合により置換されているヘテロシクリルエチニル、場合により置換されているフェニルエチニル、場合により置換されているヘテロアリールエチニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルカルボニルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニルアミノ、場合により置換されているフェニルカルボニルアミノ及び場合により置換されているヘテロアリールカルボニルアミノからなる群より独立に選択される１、２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、環炭素原子に結合している場合には、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルにより置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又は場合によりＣ１−６アルキル、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基により置換されているアミノ、あるいは場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり得、該別の環の１又は２つの環炭素原子は場合によりカルボニル基により置き換えられており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つが、同一の環炭素原子に結合している場合には、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し；
環窒素原子に結合している場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルケニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニル−メトキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール又はＣ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキルであるが、ただし、
Ｙが、モノ−又はジ−フルオロ置換されているフェニル、モノ−又はジ−メチル置換されているフェニル、モノ−クロロ置換されているフェニル、モノ−メトキシ置換されているフェニル、モノ−フェニル置換されているフェニル、モノ−クロロ−モノ−メチル置換されているフェニル、モノ−フルオロ−モノ−メトキシ置換されているフェニル及びモノ−クロロ置換されているピリジルである化合物は、除くこととする］
で示される化合物、又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容し得る塩であって；
ここで、他に断りのない限り、
用語「ヘテロシクリル」は、４〜８個の環原子を有する非芳香族単環式基を意味し、ここで、１〜３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、そしてヘテロシクリルの環炭素原子の１又は２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており；
用語「ヘテロシクリル環」は、４〜７個の環原子を有する非芳香族単環式環を意味し、ここで、１〜３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、そしてヘテロシクリルの環炭素原子の１又は２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられており；
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有する芳香族単環−又は二環式基を意味し、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、残りの環原子はＣであり；
用語「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキルを意味し；
用語「場合により置換されているフェニル」は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、フェニルを意味し；
用語「場合により置換されているヘテロシクリル」は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルを意味し；
用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロアリールを意味し；
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている、Ｃ１−６アルキルを意味し；
用語「ヘテロアルコキシ」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている、Ｃ１−６アルコキシを意味し；
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである、
化合物、又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
【化１２８】
2010534631.tif 000161
が、ジアゼパン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化１２９】
2010534631.tif 000162
が、ピペリジン−１−イルである、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち２つが、水素であり、そして
他の２つが、
環炭素原子に結合している場合、独立に水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より独立に選択される１又は２つの置換基により場合により置換されているアミノ；又は場合により置換されているヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、ヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり得、該別の環の１又は２つの環炭素原子は場合によりカルボニル基により置き換えられている）であり；そして
それらが同じ環炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成でき；そして
環窒素原子に結合している場合、他の２つは独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち３つが、水素であり、他の１つが、環炭素原子及び場合により置換されているヘテロシクリルに結合しており、ここで、該ヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、ヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり得、該別の環の１又は２つの環炭素原子は場合によりカルボニル基により置き換えられている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち３つが、水素であり、他の１つが、環炭素原子及び場合により置換されているピロリジン−１−イルに結合しており、ここで、該ピロリジン−１−イルの環炭素原子の１つは、ヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり得、該別の環の１又は２つの環炭素原子は場合によりカルボニル基により置き換えられている、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、メチル又はシクロプロピルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、
【化１３０】
2010534631.tif 000163
である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、フェニル、ピリジル又はピリミジニルであって、該フェニル、ピリジル及びピリミジニルが、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルビニル、場合により置換されているフェニルビニル、Ｃ１−６アルキルエチニル、場合により置換されているフェニルエチニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルアミノ及び場合により置換されているフェニルカルボニルアミノからなる群より独立に選択される１又は２つの置換基により置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、フェニル、ピリジル又はピリミジニルであって、該フェニル、ピリジル及びピリミジニルが、クロロ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立に選択される１又は２つの置換基により置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、フェニル、ピリジル又はピリミジニルであって、該フェニル、ピリジル及びピリミジニルが、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシである１つの置換基により置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、フェニル又はピリジルであって、該フェニル及びピリジルが、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである１つの置換基により置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
７−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド、
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド又は
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化１３１】
2010534631.tif 000164
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１３２】
2010534631.tif 000165
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１３３】
2010534631.tif 000166
で示される化合物と反応させることを含む方法［式中、
【化１３４】
2010534631.tif 000167
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、請求項１に定義したとおりである］。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＣＣＲ２受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより処置可能な疾患の処置及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＣＲ２受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより処置可能な疾患の治療及び／又は予防的処置のための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
疾患が、抹消動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、及び／又は、糖尿病／ＣＬＩにおけるやけど／潰瘍、又は喘息である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
本明細書に定義される発明、特に新規化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010534631.tif 000003
［式中、
【０００３】
【化２】
2010534631.tif 000004
は、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、４〜８個の環原子を有する非芳香族単環式基であり、ここで、１又は２個の環原子は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子であり；ただし、
【０００４】
【化３】
2010534631.tif 000005
が第二の環窒素原子を含む場合には、該環窒素原子は、別のヘテロ原子及びカルボニル基のいずれにも直接結合しておらず；
Ｘは、
【０００５】
【化４】
2010534631.tif 000006
であり；
Ｙは、フェニル又はヘテロアリールであり、該フェニル又はヘテロアリールは、６個の環原子を有する芳香族単環式基であり、ここで、１又は２個の環原子は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、そして該フェニル及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルビニル、ハロＣ１−６アルキルビニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルビニル、場合により置換されているヘテロシクリルビニル、場合により置換されているフェニルビニル、場合により置換されているヘテロアリールビニル、Ｃ１−６アルキルエチニル、ハロＣ１−６アルキルエチニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルエチニル、場合により置換されているヘテロシクリルエチニル、場合により置換されているフェニルエチニル、場合により置換されているヘテロアリールエチニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルカルボニルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニルアミノ、場合により置換されているフェニルカルボニルアミノ及び場合により置換されているヘテロアリールカルボニルアミノからなる群より独立に選択される１、２又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、環炭素原子に結合している場合には、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルにより置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又は場合によりＣ１−６アルキル、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基により置換されているアミノ、あるいは場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり得、該別の環の１又は２つの環炭素原子は場合によりカルボニル基により置き換えられており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つが、同一の環炭素原子に結合している場合には、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し；
環窒素原子に結合している場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルケニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニル−メトキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール又はＣ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキルであるが、ただし、
Ｙが、モノ−又はジ−フルオロ置換されているフェニル、モノ−又はジ−メチル置換されているフェニル、モノ−クロロ置換されているフェニル、モノ−メトキシ置換されているフェニル、モノ−フェニル置換されているフェニル、モノ−クロロ−モノ−メチル置換されているフェニル、モノ−フルオロ−モノ−メトキシ置換されているフェニル及びモノ−クロロ置換されているピリジルである化合物は、除くこととする］
で示される新規なピラゾール誘導体、又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容し得る塩に関する。
【０００６】
さらに、本発明は、上記化合物の製造のための方法、そのような化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００７】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２受容体（ケモカイン受容体２／単球走化性タンパク質１受容体）拮抗薬であり、さらにまたＣＣＲ５受容体（ケモカイン受容体５）でもある。ケモカインは、白血球の化学誘引物質として機能する、微小な分泌型炎症誘発性サイトカインのファミリーである。これらは、炎症性又は恒常性シグナルに応答して、白血球の輸送を促進する。ケモカイン編成は、走化性勾配及び接着分子の活性化を確立することにより、血管床から及び血管床への、リンパ系及び末梢組織への遊走を方向付ける。走化作用は、ケモカインが受容体（ＧＰＣＲ）に結合し、Ｃａ流出の増大、ｃＡＭＰ産生の阻害、細胞骨格の再編成、インテグリン及び細胞運動プロセスの活性化、及び接着タンパク質の発現の増加を伴うシグナル経路を開始することで開始される。
【０００８】
単球走化性タンパク質１（ＣＣＬ２）は、これらの疾患における、異なる白血球サブセット、特に単球上のＣＣＲ２受容体を介した主要なケモカイン媒介性炎症プロセスであると考えられている。特に、ＣＣＲ２及びそのリガンドは、アテローム硬化症、末梢血管疾患及び重症虚血肢の発生に関与していると考えられている。野生型又は、アポＥ−／−もしくはＬＤＬ−Ｒ−／−バックグラウンドのＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウトマウスの動物モデルより非常に多くの情報が得られており、これらの情報は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が単球／マクロファージの動員のため、そして内膜の過形成及びアテローム硬化性病変の形成及び安定性のためにも不可欠であることを提示した。さらに、数多くの報告が、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が、障害後のヒトと、及び血管床における炎症性プロセスを含むあらゆる炎症性プロセスと関与していることを記載している。ＣＣＲ２は、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植拒絶反応、及び腎症及び末梢血管疾患に対して特定の顕著な影響を有する虚血再灌流外傷のような炎症性要素を有する疾患においても重要である。さらに、ＣＣＲ２及びそのリガンドは、メタボリック症候群の、肥満及び糖尿病のより重篤な段階への進行に関与していると前臨床データは示唆している。ＣＣＲ２はまた、宿主細胞へのウイルス進入の共受容体としての役割を有するＣＣＲ５とのヘテロ二量体形成によりＨＩＶ感染、したがって自己免疫疾患の経過と関連付けられている。
【０００９】
したがって、ＣＣＲ２は、前述の疾患を処置するための新規な医薬品のターゲットとなり得る。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであり、ＣＣＲ５についてもいくらかのアンタゴニスト活性を有する、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。
【００１１】
他にことわりの無い限り、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義が設定される。
【００１２】
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
【００１３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
【００１４】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。用語「Ｃ１−８アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルのような基によってさらに例示される。
【００１５】
用語「ハロＣ１−６アルキル」は、１つ以上の、同一又は異なるハロゲン原子により置換されている、Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００１６】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜７個の環原子を有する一価の飽和単環性炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１７】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここで、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである。
【００１８】
用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ以上の、好ましくは１〜３つのハロゲンにより置換されている、Ｃ１−６アルコキシを意味する。
【００１９】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、２〜６個の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。この用語はさらに、エテニル、２−プロペニルのような基により例示される。
【００２０】
用語「ヒドロキシＣ２−６アルケニル」又は「Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル」はそれぞれ、１つ以上の、好ましくは１又は２つのヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基により置換されている、Ｃ２−６アルケニルを意味し、最も好ましくはヒドロキシＣ３−６アルケニル及びＣ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル基である。
【００２１】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、２〜６個の炭素原子を有し、炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。この用語はさらに、エチニル、２−プロピニルのような基により例示される。
【００２２】
用語「ヒドロキシＣ２−６アルキニル」又は「Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル」はそれぞれ、１つ以上の、好ましくは１又は２つのヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基により置換されている、Ｃ２−６アルキニルを意味し、最も好ましくはヒドロキシＣ３−６アルキニル及びＣ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル基である。
【００２３】
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである。
【００２４】
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている、Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００２５】
用語「ヘテロアルコキシ」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基により置換されている、Ｃ１−６アルコキシを意味する。
【００２６】
用語「ヘテロシクリル」は、４〜８個の環原子を有する非芳香族単環式基を意味し、ここで、１〜３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、そしてヘテロシクリルの環炭素原子の１又は２つは、場合によりカルボニル基により置き換えられている。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有する芳香族単環−又は二環式基を意味し、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、残りの環原子はＣである。
【００２８】
用語「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキルを意味する。
【００２９】
用語「場合により置換されているフェニル」は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、フェニルを意味する。
【００３０】
用語「場合により置換されているヘテロシクリル」は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルを意味する。
【００３１】
用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換されているアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、ヘテロアリールを意味する。
【００３２】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」及び「Ｃ１−６アルキルチオ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、それぞれＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
【００３３】
上記において定義された化学群の好ましい基は、実施例において具体的に例示されているものである。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩を形成し得る。そのような薬学的に許容し得る塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物と、生理学的に適合し得る無機酸、例として塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸との塩、あるいは有機酸、例としてメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容し得る塩」は、そのような塩を指す。
【００３５】
「場合による」又は「場合により」は、続けて記載される事象又は状況が、必ずしも起こる必要がなく、その記載には、事象又は状況が起こる場合と起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、「場合によりアルキル基により置換されているアリール基」は、アルキル基は、必ずしも存在している必要はないことを意味し、その記載には、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基により置換されていない状況とが含まれる。
【００３６】
「薬学的に許容し得る賦形剤」は、一般に安全、非毒性、そして生物学的にも他の様にも好ましくないことがない、医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、ヒトへの医薬用途と同様に獣医学用途においても許容し得る賦形剤を含む。本明細書及び請求項において使用される「薬学的に許容し得る賦形剤」は、そのような賦形剤の１種及び１種以上の両方を含む。
【００３７】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序、又はその原子の空間的配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。その原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いの重ねることが出来ない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、１組のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ、Cahn, Ingold 及び PrelogのＲ−及びＳ−配列法により記載されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる様式により、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）として命名される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれとしても存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができる。他にことわりのない限り、明細書及び請求項における特定の化合物の記載及び命名は、それらの個別のエナンチオマー及び混合物の両方を、ラセミ又は他の状態で含むこと、ならびに個別のエピマー及びその混合物を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992第４章の考察を参照）。
【００３９】
本発明の最も広範な定義を上に記載したが、式（Ｉ）で示される特定の化合物が好ましい。
【００４０】
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物において、
【００４１】
【化５】
2010534631.tif 000007
は、好ましくはジアゼパン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり、より好ましくはピペリジン−１−イルである。
【００４２】
ii）式（Ｉ）で示される化合物において、好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち２つが、水素であり、そして
他の２つが、
環炭素原子に結合している場合、独立に水素、ヒドロキシ、場合によりＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているアミノ、又は場合により置換されているヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、ヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり得、該別の環の１又は２つの環炭素原子は場合によりカルボニル基により置き換えられている）であり；そして
それらが同じ環炭素原子に結合している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成でき；そして
環窒素原子に結合している場合、他の２つは独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち３つが、水素であり、他の１つが、環炭素原子及び場合により置換されているヘテロシクリルに結合しており、ここで、該ヘテロシクリルの環炭素原子の１つは、ヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり得、該別の環の１又は２つの環炭素原子は場合によりカルボニル基により置き換えられている。
【００４４】
さらにより好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち３つが、水素であり、他の１つが、環炭素原子及び場合により置換されているピロリジン−１−イルに結合しており、ここで、該ピロリジン−１−イルの環炭素原子の１つは、ヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり得、該別の環の１又は２つの環炭素原子は場合によりカルボニル基により置き換えられている。ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、例えばメチルカルボニルアミノ、又はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えばヒドロキシメチルが、ピロリジン−１−イルの置換基として特に好ましい。非置換のピロリジン−１−イルも、特に好ましい。
【００４５】
【化６】
2010534631.tif 000008
も、
【００４６】
【化７】
2010534631.tif 000009
として好ましい。
【００４７】
iii）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘは、好ましくは
【００４８】
【化８】
2010534631.tif 000010
である。
【００４９】
iv）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ５は、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、そしてＲ５は、特にはメチル又はシクロプロピルである。
【００５０】
ｖ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ６は、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ６は、特にはメチルである。ヘテロアリール、特にピリジル又はピリミジニルも、Ｒ６に好ましい。
【００５１】
vi）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｙは好ましくは、６個の環原子を有する芳香族単環式基であるフェニル又はヘテロアリールであり、ここで、環原子のうち１又は２つが窒素原子であり、残りの環原子が炭素原子であり、該フェニル及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルビニル、場合により置換されているフェニルビニル、Ｃ１−６アルキルエチニル、場合により置換されているフェニルエチニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルアミノ及び場合により置換されているフェニルカルボニルアミノからなる群より独立に選択される１又は２つの置換基により置換されている。より好ましい置換基は、クロロ、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルオキシからなる群より独立に選択される１又は２つの置換基である。トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが、置換基として特に好ましい。
【００５２】
Ｙとして好ましいヘテロアリールは、ピリジル又はピリミジニルであり、特にピリジルである。
【００５３】
トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである１つの置換基により、置換されているフェニル又はピリジルは、Ｙとして特に好ましい。２つの塩素により置換されているフェニル又はピリジルも、Ｙとして好ましい。
【００５４】
vii）Ｙが、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、Ｒ５が、シクロプロピルであり、そしてＲ６が、ピリジル、ピリミジニル又はメチルである化合物が、特に好ましい。
【００５５】
viii）本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）で示される化合物であって、該化合物は、
［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
７−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン又は
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド、
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド又は
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミドである。
【００５６】
一般合成手順
式（Ｉ）で示される化合物は、当該技術分野において公知の方法によって、以下に与えられる方法によって、実施例において与えられる方法によって、又は類似の方法によって製造できる。個々の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは公知であるか、又は以下に与えられる方法により、本文において示されている参考文献に記載されている方法により、もしくは実施例において記載されている方法により、もしくは当該技術分野において公知の方法により製造できる。式（Ｉ）で示される化合物の合成は、スキーム３及び４に記載されている。スキーム１及び２は、中間体の合成を記載している。
【００５７】
【化９】
2010534631.tif 000011
［スキーム１中、Ｒ５、Ｒ６及びＹは、上記と同義であり、そしてアルキルは、Ｃ１−６アルキルを意味する。］
アニリン１（スキーム１）は、公知であるか、あるいは当該技術分野において公知である方法により調製できる；例えば、アニリンは、対応のニトロ化合物の還元により入手でき、アルカ−１−イニル基と同等の置換基を有するアニリンは、ブロモ又はヨード官能基を有するアニリンから、園頭反応条件下（ピペリジン中、室温〜約１００℃における、ヨウ化銅（Ｉ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）との処理）でのアルカ−１−インとの反応により入手できる。場合により、アニリン１に存在する任意の置換基は合成の任意の段階で改変することができ、例えば二重結合又は三重結合を単結合に水素化することができる。ヒドラジン２は、公知であるか、あるいはアニリン１から、亜硝酸ナトリウムにより例えばWitte, John; Boekelheide, V. Journal of Organic Chemistry (1972), 37(18), 2849-53に記載されている手順にしたがい、これに続けて、０℃〜室温において２５％塩酸水溶液中の塩化チタン（ＩＩ）で還元して調製できる（工程ａ）。次にピラゾール４は、酢酸水溶液中のヒドラジン２及びβ−ジケトエステル３から出発して、例えばRichter, Rob. Helvetica Chimica Acta (1952), 35, 478-85と同様にして合成できる（工程ｂ）。β−ジケトエステル３は、市販されているか、あるいは、ＣＨ２Ｃｌ２中、２℃〜室温において、無水塩化マグネシウム及びピリジンの存在下で、又はＴＨＦ中、０℃において、ｉＰｒＭｇＣｌを用いる、β−ケトエステル３と対応の酸塩化物との反応により合成できる。
【００５８】
あるいは、β−ジケトエステル３は、ＭｅＣＮ中、２℃〜室温において、炭酸セシウム及びメチルトリフルオロメタンスルホナートによってメチルエノールエーテル３ａに変換でき、そして次に、場合によりＨＣｌ塩としてのヒドラジン２と、ＭｅＯＨのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎの存在下、−２０℃〜室温において反応させ、ピラゾール４を得ることができる。ピラゾール４は、J Jung. Tetrahedron (2002), 58, (18),  3639-3639に記載されているようにしてピラゾール６により合成することもでき、そして次に、続けてブロモ又はヨード又はクロロ（ヘテロアリールの場合）化合物５と、ヨウ化銅及び炭酸セシウムの存在下、ＤＭＡ中、１００〜１６０℃においてカップリングさせることができる（工程ｃ）。
【００５９】
エステル４を、ＮａＯＨ水溶液により、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒中、室温〜４０℃で加水分解し、酸７を得た（工程ｄ）。
【００６０】
【化１０】
2010534631.tif 000012
［スキーム２中、Ｒ５、Ｒ６及びＹは、上記と同義であり、そしてアルキルは、Ｃ１−６アルキルを意味する。］
置換されているアセトフェノン及びヘテロアリールケトン１１は、市販されているか、公知であるか、又は当該技術分野において公知の方法により調製できる（スキーム２）。化合物１１のシュウ酸誘導体によるアシル化は、標準的な条件下（例えば、エタノールのような溶媒中、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、−７８〜５０℃の温度でのシュウ酸ジエチルによるアシル化、又はエーテルのような溶媒中、−７８℃〜周囲温度でのリチウムヘキサメチルジシラジドによるアシル化）において実施することができ、これに続く酸性化の後に遊離ピルビン酸エチル１２が形成される（工程ａ）。あるいは、ピルビン酸エステル１２は、ｉ）例えば、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、０〜４０℃でトリメチルシリルクロリドと処理することにより、ケトン１１を対応のシリルエノールエーテル１３に変換し（工程ｂ）、そしてii）例えば、塩化亜鉛による処理し、これに続けて、トルエン又はジクロロメタンのような溶媒中、０〜５０℃でエチル塩化オキザリルのようなアシル化試薬によるアシル化を行う、金属エノールエーテルのインサイチュー形成（工程ｃ）を経由して合成できる。ピルビン酸エステル１２は、市販されているか、公知であるか、又は当該技術分野において周知の方法により調製可能なヒドラジンＨ２ＮＮＨＲ６１４との縮合を介して（例えばエタノールのような溶媒中、周囲温度〜溶媒の還流温度において）位置異性体のピラゾール１５及び１６に変換することができる（工程ｄ）。あるいは、ピラゾール１５及び１６は、ｉ）好ましくはエタノール中、還流温度で、ピルビン酸エステル１２をヒドラジンと反応させ（工程ｅ）、そしてii）標準的な条件下、例えばエタノールのような溶媒中、水酸化カリウムのような塩基の存在下、２０℃〜溶媒の還流温度でハロゲン化アルキルによりアルキル化することによる、得られたピラゾール１７の、位置異性体のピラゾール１５及び１６への変換（工程ｆ）を経由して合成できる。位置異性体のピラゾール１５及び１６は、標準的な技術により、例えばシリカ上のカラムクロマトグラフィーを通して、容易に分離できる。エステル１５及び１６の加水分解は、当該技術分野において周知の方法、例えば、室温〜４０℃におけるＤＭＳＯ中のＮａＯＨ水溶液での処理により実施でき、酸１８又は１９のそれぞれが得られた（工程ｇ）。
【００６１】
【化１１】
2010534631.tif 000013
（スキーム３中、
【００６２】
【化１２】
2010534631.tif 000014
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、前述と同義である。
【００６３】
【化１３】
2010534631.tif 000015
は、ヘテロシクリルであり、これは、４〜８個の環原子を有する非芳香族単環式基であり、ここで、２つの環原子は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である。Ｒｉ及びＲｉｉは、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは
【００６４】
【化１４】
2010534631.tif 000016
は、場合により置換されているヘテロシクリルである。
【００６５】
【化１５】
2010534631.tif 000017
は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルである）。
【００６６】
２級アミン２４（スキーム３）は、公知であるか、当該技術分野において周知の方法、実施例中に記載された方法により調製できるか、あるいは例えば、ケトン２１と２級アミン２２による還元的アミノ化又は２級アミン２５とケトン２６による還元的アミノ化（例えば、ハロアルカンのような溶媒（場合によりエタノールと共に）中、酢酸及び潜在的にトリエチルアミンのような塩基の存在下、室温周辺の温度で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド又はボラン−ピリジン錯体を試薬として用いる）により調製できる（工程ａ）。そのような還元的アミノ化により、Ｂｏｃ−保護された付加体２３又は２７が導かれ、これらは続いて、確立された手順（例えば、追加の溶媒の存在又は非存在下におけるトリフルオロ酢酸、又はアルコール性塩化水素での処理）により脱保護され、２級アミン２４が得られる（工程ｂ）。次に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド中のトリエチルアミンを用いるか、先ず最初に、アセトニトリル中でピラゾールカルボン酸２８を２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン及びＮ−メチルモルホリンと反応させ、続けて２級アミン２４を加える（０℃〜室温）か、あるいは酸２８を塩化オキサリル／触媒量のＤＭＦにより活性化し、続けてトリエチルアミンのような３級アミンの存在下でアミン２４と反応させるカップリング法により、ピラゾールカルボン酸２８を２級アミン２４とカップリングさせる（工程ｃ）。
【００６７】
【化１６】
2010534631.tif 000018
（スキーム４中、
【００６８】
【化１７】
2010534631.tif 000019
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、前述と同義である。
【００６９】
【化１８】
2010534631.tif 000020
は、ヘテロシクリルであり、これは、４〜８個の環原子を有する非芳香族単環式基であり、ここで、２つの環原子は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である。Ｒｉ及びＲｉｉは、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは
【００７０】
【化１９】
2010534631.tif 000021
は、場合により置換されているヘテロシクリルである。
【００７１】
【化２０】
2010534631.tif 000022
は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルである）。
【００７２】
アミド３３又は３６（スキーム４）は、ピラゾールカルボン酸３１及びアミン３２又は３５から、当該技術分野において周知の方法により、又は実施例中に記載されている方法により調製できるか、あるいは例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド中のトリエチルアミンの使用により調製できる（工程ａ）。アミン３６の場合、カップリング生成物は、脱保護しなくてはならない；例えば、Ｂｏｃ−脱保護は、追加の溶媒の存在又は非存在下におけるトリフルオロ酢酸、又はアルコール性塩化水素での処理により達成され、２級アミン３６が得られる（工程ａ及びｂ）。ケトン３３と２級アミン３４による還元的アミノ化、又は２級アミン３６とケトン３７（Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖは、請求項においてＲ１〜Ｒ４について記載したとおりの置換基を表す）による還元的アミノ化（例えば、ハロアルカンのような溶媒（場合によりエタノールと共に）中、酢酸及び潜在的にトリエチルアミンのような塩基の存在下、室温周辺の温度で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド又はボラン−ピリジン錯体を試薬として用いる）（工程ｃ）により、最終化合物Ｉが得られる。
【００７３】
Ｙにより置換されている新規なピラゾールＩは、ピラゾールＩ（Ｙは、ブロモもしくはヨードアリール又はヘテロアリール系を含んでいる）から、当該技術分野において周知の方法により調製できる。トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下、及びトリシクロヘキシルホスフィン及びリン酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくは約７０〜約１３０℃の温度範囲でボロン酸との鈴木カップリングを行った。Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel. Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4), 649-672と類似して、ピペリジン中、ヨウ化銅（Ｉ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下、５０〜８０℃で、末端アセチレン官能基を含む試薬との園頭カップリングを実施した。アセチレン性置換基中の三重結合は、場合により、例えばＰｔＯ２又はＰｄ／Ｃを触媒として使用する水素化により単結合にまで還元することができる。ピラゾールＩ（Ｙは、ニトロアリール又はヘテロアリール系を含む）は、触媒としてのＰｄ／Ｃにより水素化することができ、そして次にさらに酸塩化物と反応させるか、又はＨＡＴＵもしくはＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩）のようなカップリング試薬の存在下で酸とカップリングさせることができる。場合により、Ｉ中に存在する任意の置換基が、合成のエステル段階（スキーム１のエステル４、あるいはスキーム３のエステル１５又は１６）において修飾できる。
【００７４】
【化２１】
2010534631.tif 000023
（スキーム５中、
【００７５】
【化２２】
2010534631.tif 000024
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＹは、前述と同義である。）
【００７６】
ヒドラジン４１（スキーム５）は、公知であるか、又は当該技術分野において周知の方法により調製できる（スキーム１参照）。ヒドラジン４１は、トリフルオロ酢酸無水物と反応させて、ヒドラジド４２（工程ａ）とすることができ、これは次に、さらにｐ−トルエンスルホニルクロリド／Ｎ−メチルモルホリンによりトシル誘導体４３に変換される（工程ｂ）。Kiyoshi Tanaka et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 2631 (1986)に記載されている以下の条件では、β−ケトエステル４４の、エタノール中のナトリウムエトキシドによる脱プロトン化、及び０℃〜室温でのトシラート４３との反応により、ピラゾール４５が得られる（工程ｃ）。スキーム２及びスキーム３に既に記載されているようにして、エステルの加水分解及びアミン４６とのカップリングを行うと最終化合物Ｉが得られる（工程ｄ）。
【００７７】
あるいは、ヒドラゾン４８は、酢酸中の酢酸ナトリウムの存在下、室温〜５０℃においてヒドラジン４１とアルデヒド４７から調製された（工程ｅ）。文献の手順（A. S. Shawali and H. M. Hassanee, Tetratrahedron, 29, 121 (1973)）にしたがって、ヒドラゾン４８は、酢酸中の臭素によりブロモ化することができる（工程ｆ）。対応の臭化物４９は、次に、０〜５０℃において脱プロトン化されたβ−ケトエステル４４（エタノール中のナトリウムエトキシド）と反応し、ピラゾール４５が得られる（工程ｇ）。文献の手順（Gerhard Mann et al. Synthesis, 331 (1985)）にしたがって、ヒドラゾン４８は、塩化亜鉛の存在下、室温〜１７０℃においてもβ−ケトエステル４４と反応させることができる（工程ｈ）。
【００７８】
Ｒ６が保護された基を有する場合、ピラゾール４５は、脱保護及び新しい基を導入して４５に新しいＲ６を付与する上で理想的な中間体である。Ｒ６がアルキン又はフランである場合、これらの基を当該技術分野において周知の方法によりさらに酸へと変換し、そしてさらにヘテロアリール系へと変換することができる。エステルの加水分解及びアミン４６とのカップリングは、既にスキーム２及びスキーム３に記載されており、最終化合物Ｉを与える（工程ｉ）。
【００７９】
上記に記載したように、式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２受容体拮抗薬であり、ＣＣＲ５に対してもいくらかの拮抗活性を有する。したがって、これらの化合物は、ＣＣＲ２刺激の遮断により、種々の白血球ポピュレーションの遊走を阻害する。このため、これらは、抹消動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、及び／又は、糖尿病／ＣＬＩにおけるやけど／潰瘍、及び喘息のような炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のために使用できる。
【００８０】
好ましい適応症は、炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患又はアテローム血栓症の予防及び／又は治療である。
【００８１】
本発明は、したがって、上記に定義された化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８２】
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のための治療的上活性な物質として、具体的には抹消動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおけるやけど／潰瘍、及びアレルギー、喘息の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記に記載された化合物を包含する。
【００８３】
本発明は、また、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療的及び／又は予防的処置用の、具体的には抹消動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおけるやけど／潰瘍、及び喘息の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、上記に記載された化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記に記載した化合物を含む。
【００８４】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法と中間体、並びに中間体を製造する方法にも関する。
【００８５】
本発明の化合物によるＣＣＲ２受容体拮抗活性は、以下のアッセイにより立証できる。
【００８６】
受容体結合アッセイ
結合アッセイは、ヒトＣＣＲ２Ｂを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）の膜で行った。
【００８７】
細胞を１０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡ、０．０５mM ベンズアミジン、ロイペプチン６mg／Ｌ中でホモジナイズし、細片を１０００ｇで分離することにより膜を調製した。次に膜を、５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２ １０mM、ＥＧＴＡ １mM、グリセロール１０％、ベンズアミジン ０．０５mM、ロイペプチン６mg／l中、１０００００ｇで単離した。
【００８８】
結合には、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ３中の様々な濃度のＣＣＲ２拮抗化合物を、１００ ｐＭ １２５Ｉ−ＭＣＰ−１（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，２２００Ci／mmol）と共に、約５ｆＭｏｌの膜に加え、室温で一時間インキュベートした。非特異的な対照については、５７．７ nM ＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ又はＲｏｃｈｅにおいて調製された）を加えた。膜をＧＦ／Ｂ（ガラス繊維フィルター；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）プレートを通して収穫し、０．３％ポリエチレンイミンと０．２％ ＢＳＡにより平衡化させ、空気乾燥させて、トップカウンタ（ＮＸＴ Ｐａｃｋａｒｄ）によりカウントして結合を決定した。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものとして定義され、典型的には全結合の約９０〜９５％を示す。拮抗活性は、特異的結合を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０）として表される。
【００８９】
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカイン受容体２アイソフォームを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎより）を、 ５％ ＦＢＳ、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン、４００μg／ml Ｇ４１８及び５μg／mlプロマイシンを添加したＮｕｔｒｉｅｎｔ Ｈａｍｓ Ｆ１２培地中で培養した。
【００９０】
アッセイのため、細胞を３８４ウェルの黒色クリア平底ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中で、５％ ＣＯ２下、３７℃で一晩培養した。ＤＭＥＭ、２０mM Ｈｅｐｅｓ、２．５mMプロベネシド、０．１％ ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後、細胞は、同じＤＭＥＭアッセイ緩衝液中の４μM Ｆｌｕｏ−４と共に３０℃で２時間負荷した。過剰の染料を除去して、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４−ウェルコンパウンドプレートを、試験化合物を含まないか、もしくは様々な濃度で含む、ＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ ＤＭＳＯにより調製した。通常、化合物は作動（アゴニスト）及び拮抗（アンタゴニスト）活性に関して試験された。
【００９１】
試験化合物をアッセイプレートに添加し、作動活性を、８０秒間ＦＬＩＰＲ（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により蛍光として観測した。２０〜３０分間３０℃においてインキュベーションした後、２０nM ＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ；Ｒｏｃｈｅ）を添加し、再び蛍光を８０秒間観測した。細胞内カルシウムの増大は、作動薬へ暴露した後の最大蛍光から、暴露前の基底蛍光を差し引いたものとして得られた。拮抗活性は、特異的カルシウム増加を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度として表される。
【００９２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２について０．１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMのＩＣ５０値を、カルシウム動員アッセイ又は受容体結合アッセイにおいて示した。以下の表は、カルシウム動員アッセイにおいて本発明のいくつかの選択された化合物について測定した値を示すものである。
【００９３】
【表１】
2010534631.tif 000025
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物及び／又はその薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射液もしくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。好ましくは、経口投与である。
【００９５】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬アジュバントと一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【００９６】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（ただし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、有効成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９７】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬アジュバントとして考慮される。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１つ又は幾つかの１日投与単位、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【００９９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１００】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【実施例】
【０１０１】
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝ジ−ｉ−ブチルアルミニウムヒドリド、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝ホウ水素化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量。
【０１０２】
概説
すべての反応をアルゴン下で実施した。
【０１０３】
中間体１
１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ３−オキソ−２−プロピオニル−ペンタン酸メチルエステル
３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル５．２１ｇ＝５．０２ml（３９．２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ３０mlに溶解し、溶液を２℃に冷却し、無水塩化マグネシウム３．８１ｇ（３９．２mmol）を少量ずつ加えた。次に、ピリジン６．２１ｇ＝６．３４ml（７８．４mmol）を２℃と５℃の間でこの懸濁液に加え、続いて塩化プロピオニル３．８９ｇ＝３．６７ml（４１．２mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間後に砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（２５％）でｐＨ １〜２に酸性化して、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物７．６２ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：１８５．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１０４】
Ｂ）  （Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−プロピオニル−ペンタ−２−エン酸メチルエステル
３−オキソ−２−プロピオニル−ペンタン酸メチルエステル７．５０ｇ（４０．３mmol）をＭｅＣＮ ４０mlに溶解し、混合物を２℃に冷却した。撹拌しながら、炭酸セシウム１３．２６ｇ（４０．３mmol）を少量ずつ加え、次に反応物を室温に温めた。次に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル ６．８６ｇ＝４．７３ml（４０．３mmol）を２２と２５℃の間で一滴ずつ加えた。９０分後、反応混合物を砕氷に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物７．８６ｇを黄色の油状物として得た。
【０１０５】
Ｃ）  １−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ １０ml中の（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−プロピオニル−ペンタ−２−エン酸メチルエステル７．１０ｇ（３５．５mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ １５０ml中の３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩８．０９ｇ（３５．５mmol）の溶液に加え、混合物を−２０℃に冷却した。この混合物に、ＭｅＯＨ ４０ml中のＥｔ３Ｎ ３．７９ｇ＝５．２２ml（３７．２mmol）の溶液を一滴ずつ加え、次に、反応物を室温に温めた。２０時間後、それを砕氷に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物７．６２ｇを明赤色の油状物として得た。ＭＳ：３３７．１（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１０６】
Ｄ）  １−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル ２．１０ｇ（５．０mmol）及び（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸 １．８２ｇ（１０．０mmol）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解した。無水リン酸カリウム（三塩基性、水中２M）１２．５mlを２５℃未満で一滴ずつ加え、続いて、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．２９ｇ（０．２mmol）を加えた。次に、反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、室温に冷まし、砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０〜８：２）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３９５．０（ＭＨ＋、１ Ｃｌ）。
【０１０７】
Ｅ）  １−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１００ml中の１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．７８ｇ（４．５mmol）の溶液を、水酸化リチウム溶液（水中１M）１１．３mlを用いて室温で処理し、次に、還流（沸騰温度＝８０℃）下で６０時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、ＨＣｌ（２N）でｐＨ １〜２に酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗標記化合物１．６９ｇを明黄色の固体として得た。ＭＳ：３７９．２（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｃｌ）。
【０１０８】
中間体２
３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ピペリジン３５ml中の１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（中間体１Ｃ）４．２０ｇ（１０．０mmol）の溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）０．１９ｇ（１．０mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム１．１６ｇ（１．０mmol）を用いて処理した。反応混合物を６０℃に温め、１５分後、ピペリジン１５ml中のヘキサ−１−イン ０．８２ｇ＝１．００ml（１０．０mmol）の溶液を１時間、一滴ずつ加えた。３０分後、油浴温度を８０℃に着実に上昇させた。次に、反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、続いて、室温に冷ました。溶媒を蒸発させ、残留物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（３７％）でｐＨ １〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０〜９：１）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３９．０（ＭＨ＋）。
【０１０９】
Ｂ）  ３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１Ｅに関して記載されている手順と同様にして、３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルをけん化し、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３２３．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１０】
中間体３
１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１Ａ−Ｅに関して記載された手順と同様にして、標記化合物を下記により得た： ｉ）メトキシアセチルクロリドを用いてメチル ４−メトキシアセトアセタートを縮合して、４−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチル）−３−オキソ−酪酸メチルエステルを得； ii）メチル−トリフルオロメタンスルホナートを用いて４−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチル）−３−オキソ−酪酸メチルエステルをメチル化して、（Ｅ及び／又はＺ）−３，４−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−アセチル）−ブタ−２−エン酸メチルエステルを得； iii）（３−ブロモ−フェニル）−ヒドラジンを用いて（Ｅ及び／又はＺ）−３，４−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−アセチル）−ブタ−２−エン酸メチルエステルを縮合して、１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得； iv）（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸と１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを反応させて、１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得； ｖ）１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルをけん化して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４１１．２（［Ｍ−Ｈ］−、１Ｃｌ）。
【０１１１】
中間体４
１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１４Ｃ］に記載されている手順と同様にしたが、Ｋ３ＰＯ４の２．８当量、１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及びtrans−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過した後、標記化合物を収率６３％で明黄色の固体として得た。ＭＳ：３５２．２（Ｍ＋、１ Ｃｌ）。
【０１１２】
中間体５
１−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ４−ベンゾフラン−２−イル−２−メチルスルファニル−ピリミジン
４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（１．６ｇ、１０．０mmol）、２−ベンゾフランボロン酸（１．９ｇ、１２．０mmol）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．３ｇ、０．３mmol）をジオキサン（１０ml）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１ml、水中２M溶液、２２mmol）を加えた。反応物をアルゴン下、８０℃に１６時間加熱し、その後、ジオキサンを蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ｎ−ヘプタン  ８：２）により精製して、標記化合物（１．０ｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２４３．０（ＭＨ＋）。
【０１１３】
Ｂ）  ４−ベンゾフラン−２−イル−２−メタンスルホニル−ピリミジン
中間体５Ａ（１．０ｇ、４mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）に溶解し、０℃に冷却して、メタ−クロロ過安息香酸（２．２ｇ、８５％、１１mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その後反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で繰り返し洗浄し、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物（１．１ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２７５．０（ＭＨ＋）。
【０１１４】
Ｃ）  （４−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−ヒドラジン二塩酸塩
中間体５Ｂ（１．１ｇ、４mmol）をＤＭＦ（８ml）とヒドラジン一水和物（１．３ml、２５mol）の混合物に溶解し、１３０℃に１時間加熱した。得られた固体を濾過により回収し、２５％ ＨＣｌ（１０ml）に溶解し、３０分間加熱還流し、その後、反応物を濃縮して、標記化合物（１．２ｇ、定量）を黄色の固体として得た。ＭＳ：２２７．１（ＭＨ＋）。
【０１１５】
Ｄ）  １−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
中間体５Ｃ（１．２ｇ、４mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）中の２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステル（１．８ｇ、９mmol）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 6, p 803に記載されているように調製した）で懸濁し、８０℃に４０分間加熱し、その後、反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１０％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ３：７〜１：１の勾配）により精製して、標記化合物（１．５ｇ、定量）を緑色の油状物として得た。ＭＳ：３６１．２（ＭＨ＋）。
【０１１６】
Ｅ）  １−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＤＭＳＯ（５ml）中の中間体５Ｄ（１．４ｇ、４mmol）に、ＮａＯＨ（１．３ml、水中６M、８mmol）の溶液を加え、混合物を１６時間撹拌し、その後、１M ＨＣｌを加え、濾過により標記生成物（０．８ｇ、６１％）を単離して、黄色の固体を得た。ＭＳ：３４７．１（ＭＨ＋）．
【０１１７】
中間体６
３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｇ、１mmol）（Tett 2002, 58, 18, p 3639に記載されているように調製した）、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（０．１６ｇ、１mmol）、ヨウ化銅（０．０２ｇ、０．２mmol）及び炭酸セシウム（１．０ｇ、３mmol）をＤＭＡ（０．５ml）に懸濁し、１６０℃に１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水酸化アンモニウム、ブラインで繰り返し洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：９〜２：８の勾配）により精製して、標記化合物（０．０７ｇ、３５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３１４．２（ＭＨ＋）。
【０１１８】
Ｂ）  ３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体６Ａ（０．０７ｇ、０．２mmol）をＥｔＯＨ（０．５ml）に溶解し、ＮａＯＨ（０．０７ml、水中６M、０．４mmol）の溶液を加えた。反応物を一晩撹拌し、その後反応物をAmberlite IR120プラス樹脂を加えることにより酸性化し、混合物を濾過し、濃縮して、標記化合物（０．０６ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２８６．１（ＭＨ＋）。
【０１１９】
中間体７
３，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ３，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、１２mmol）を３−トリフルオロヨードベンゼン（３．９ｇ、１４mmol）と反応させて、中間体６Ａと同様にして標記化合物を調製し、所望の生成物（１．２ｇ、３０％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：３１３．２（ＭＨ＋）。
【０１２０】
Ｂ）  ３，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水酸化ナトリウムで中間体７Ａを加水分解して、中間体６と同様にして標記化合物を調製し、生成物を白色の固体として得た。ＭＳ：２８３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１２１】
中間体８
３，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ３，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、１２mmol）を３−トリフルオロメトキシヨードベンゼン（６．７ｇ、１４mmol）と反応させて、中間体６Ａと同様にして標記化合物を調製し、所望の生成物（２．９ｇ、７３％）を無色の液体として得た。ＭＳ：３２９．２（ＭＨ＋）。
【０１２２】
Ｂ）  ３，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
水酸化ナトリウムで中間体８Ａを加水分解して、中間体６と同様にして標記化合物を調製し、生成物を白色の固体として得た。ＭＳ：３０１．１（ＭＨ＋）。
【０１２３】
中間体９
１−［３，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン
中間体８（０．９ｇ、３mmol）、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（０．４ｇ、４mmol）、ＥＤＣＩ（０．７ｇ、４mmol）、ＨＯＢＴ（０．４ｇ、３mmol）をＤＭＦ（１５ml）に混合し、トリエチルアミン（１．２ml、９mmol）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、その後、反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物（１．１ｇ、９２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３８２．２（ＭＨ＋）。
【０１２４】
中間体１０
１−［３，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−３−オン
中間体８をピロリジノン塩酸塩（Ｂｏｃ−ピロリジノンを脱保護してジオキサン中のＨＣｌにより調製した）と反応させて、中間体９と同様にして標記化合物を調製し、生成物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３６８．１（ＭＨ＋）。
【０１２５】
中間体１１
３−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ２−シクロプロパンカルボニル−３−オキソ−酪酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ml）中のエチルアセトアセタート（１１．０ｇ、８５mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（４２ml、ＴＨＦ中２M、８５mmol）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。反応物を０．５時間撹拌した。次に、この溶液を、ＴＨＦ（３０ml）中のシクロプロピルカルボニルクロリド（８．８ｇ、８５mmol）及びイミダゾール（０．３ｇ、４mmol）の溶液に、また、アルゴン下、０℃でカニューレにより移した。反応物を０℃で２時間、そして室温で１時間撹拌し、その後反応物を１０％クエン酸溶液を加えることによりクエンチした。次に、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ５：９５）により精製して、標記化合物（１１．９ｇ、７１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.99-1.02 (2H, m), 1.22-1.24 (2H, m), 1.35 (3H, t, J= 6 Hz). 2.32 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 4.30 (2H, q, J= 6 Hz), 17.95 (1H, s)。
【０１２６】
Ｂ）  ５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２０ml）中の中間体１１Ａ（３．８ｇ、１９mmol）の溶液に、水（１０ml）中の塩酸ヒドラジン（１．３ｇ、１９mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その後、反応物を濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化し、標記化合物（３．２ｇ、８３％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：１９５．１（ＭＨ＋）。
【０１２７】
Ｃ）  ３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を中間体８Ａと同様にして調製して、３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを主要な生成物として得た。ＭＳ：３３９．１（ＭＨ＋）。
【０１２８】
少量の位置異性体  ５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、この反応から単離することもできた。ＭＳ：３３９．１（ＭＨ＋）。
【０１２９】
Ｄ）  ３−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体８Ｃと同様にして水酸化ナトリウムで加水分解して、中間体６の主要な生成物から、標記化合物を調製した。ＭＳ：３１１．１（ＭＨ＋）。
【０１３０】
中間体１２
５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１１の形成から、少量の異性体５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの水酸化ナトリウム加水分解により、標記化合物を調製した。ＭＳ：３１１．１（ＭＨ＋）。
【０１３１】
中間体１３
３−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ３−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
反応の主要な生成物として、中間体６と同様にして、中間体１１Ｂ及び３−トリフルオロメトキシヨードベンゼンから、３−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを調製した。ＭＳ：３５５．２（ＭＨ＋）。
【０１３２】
５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、反応からの少量の位置異性体として単離することもできた。ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
【０１３３】
Ｂ）  ３−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体６と同様にして、水酸化ナトリウムで加水分解して、３−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
【０１３４】
中間体１４
５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体６の形成から、少量の異性体５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの水酸化ナトリウム加水分解により標記化合物を調製した。ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
【０１３５】
代替的に、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、下記のプロトコールにより完全なレジオ選択性で調製することができる。
【０１３６】
酢酸（１０ml）中の中間体１１Ａ、２−シクロプロパンカルボニル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２．０ｇ、１０mmol）の５℃で冷却した溶液に、酢酸（１０ml）中の（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン（２．１ｇ、１１mmol）の溶液を加えた。反応物を室温に温め（１時間）、その後、反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：９）により精製して、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ、７７％）を得た。中間体６と同様にして、ＮａＯＨでエステルをけん化して標記化合物を得た。
【０１３７】
中間体１５
１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン
中間体９と同様にして、中間体１４を４−ピペリドン一水和物塩酸塩と反応させて標記化合物を得た。ＭＳ：４０８．２（ＭＨ＋）。
【０１３８】
中間体１６
３，５−ジシクロプロピル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ２−シクロプロパンカルボニル−３−オキソ−酪酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の塩化マグネシウム（３．３ｇ、３５mml）の懸濁液に、メチル−３−シクロプロピル−オキソプロパノアート（５．０ｇ、３５mmol）をアルゴン下、０℃で加え、続いてピリジン（２．８ml、３５mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中のシクロプロピルカルボニルクロリド（３．２ml、３５mol）の溶液を加え、続いて、さらにピリジン（２．８ml、３５mmol）を加えて、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を６N ＨＣｌで繰り返し洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：９）により精製して、標記生成物（７．４ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２１１．１（ＭＨ＋）。
【０１３９】
Ｂ）  ３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
中間体１６Ａの２−シクロプロパンカルボニル−３−オキソ−酪酸エチルエステルをヒドラジン一塩酸塩と反応させて、中間体１１Ｂと同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：２０７．１（ＭＨ＋）。
【０１４０】
Ｃ）  ３，５−ジシクロプロピル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
中間体６Ａと同様にして、中間体１６Ｂの３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを３−トリフルオロメチルヨードベンゼンと反応させて標記化合物を調製した。ＭＳ：３６７．２（ＭＨ＋）。
【０１４１】
Ｄ）  ３，５−ジシクロプロピル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体６と同様にして、中間体１６ＢをＮａＯＨと反応させて標記化合物を調製した。ＭＳ：３５３．１（ＭＨ＋）。
【０１４２】
中間体１７
３，５−ジシクロプロピル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ａ）  ３，５−ジシクロプロピル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
中間体６Ａと同様にして、中間体１６Ａを３−トリフルオロメトキシヨードベンゼンと反応させて標記化合物を調製した。ＭＳ：３５１．１（ＭＨ＋）。
【０１４３】
Ｂ）  ３，５−ジシクロプロピル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体６と同様にして、中間体１７Ａを加水分解して標記化合物を調製した。ＭＳ：３３７．１（ＭＨ＋）。
【０１４４】
中間体１８
メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（Ａ）  （（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（１．０ｇ、６mmol）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．６ｇ、６mmol）の溶液に、酢酸（０．７ml、１１mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、７mmol）を加え、反応物を１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１５ml）を反応物に加え、続いてホルムアルデヒド（１ml、水中３６％溶液）を、最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、７mmol）を加えて、反応物をさらに１５分間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標記生成物（０．７ｇ、４４％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：２７５．２（ＭＨ＋）。
【０１４５】
Ｂ）  ３ メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
ＥｔＯＨ（１０ml）中の中間体１８Ａ（０．６８ｇ、２mmol）、水酸化パラジウム担持炭（０．１ｇ）、シクロヘキセン（１ml）の懸濁液を、２時間加熱還流した。次に、反応物を、Hyfloを通して濾過し、濃縮して、標記化合物（０．４ｇ、９１％）を褐色のガム状物として得た。ＭＳ：１８５．２（ＭＨ＋）。
【０１４６】
中間体１９
メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンから出発して、中間体１８と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：１８５．２（ＭＨ＋）。
【０１４７】
中間体２０
（Ｒ）−４−ピロリジン−３−イル−モルホリン二塩酸塩
Ａ）  ４−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−モルホリン
水（１０ml）中の１，４−アンヒドロエリスリトール（１．９ｇ、１８mmol）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．７ｇ、１８mmol）を加え、反応物を１６時間撹拌した。アセトニトリル（１０ml）を混合物に加え、反応物を濾過して沈殿した塩を除去した。（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（１．０ｇ、６mmol）を濾液にアセトニトリル（５ml）中の溶液として加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、１８mmol）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、その後、反応物のアセトニトリルを蒸発により除去し、ＮａＨＣＯ３を加えることにより混合物を塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標記生成物（０．４ｇ、２８％）を褐色のガム状物として得た。ＭＳ：２４７．２（ＭＨ＋）。
【０１４８】
（Ｂ）  （Ｒ）−４−ピロリジン−３−イル−モルホリン二塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ml）中の中間体２０Ａ（０．４ｇ、２mmol）の溶液に、パラジウム担持炭（０．１ｇ）を加え、２５％ ＨＣｌを加えることにより混合物を酸性化した。混合物を水素１気圧下で１６時間撹拌し、その後Hyfloを通して反応物を濾過し、濃縮して、標記化合物（０．３ｇ、８６％）を褐色のガム状物として得た。ＭＳ：１５６．９（ＭＨ＋）。
【０１４９】
中間体２１
Ｎ−（（trans）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩
Ａ）  Ｎ−（（trans）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
ＭｅＯＨ（１０ml）中の（trans）−４−アジド−１−ベンジル−ピロリジン−３−オール（０．６ｇ、３mmol）（J. Med. Chem 1990, 33, 5, 1344に記載のように調製した）の溶液に、ラネーニッケル（０．５ｇ）を加え、反応物を水素１気圧下で１時間撹拌した。次にHyfloを通して反応物を濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ml）に加え、無水酢酸（０．２ml、２mmol）を加えながら激しく撹拌した。反応物を１５分間撹拌し、その後有機物を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標記生成物（０．４ｇ、６８％）を得た。ＭＳ：２３５．１（ＭＨ＋）。
【０１５０】
Ｂ）  Ｎ−（（trans）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩
中間体２０と同一の方法で、水素化により中間体２１Ａから、標記生成物を調製した。ＭＳ：１４５．１（ＭＨ＋）。
【０１５１】
中間体２２
３−メチル−ピロリジン
J. Med. Chem. 2000, 43, 23, 4388に記載のように、３−メチル−ピロリジンを調製した。
【０１５２】
中間体２３
（trans）−４−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
中間体２０と同様の方法で水素化することにより、（trans）−１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−オール（J. Med. Chem. 1992, 35, 22, 4205に記載）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：１０２．２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
中間体２４
（cis）−４−メチル−ピロリジン−３−オール
Ａ）  （trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の中間体２３（０．５ｇ、４mmol）及びトリエチルアミン（１ml、７mmol）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．８ｇ、４mmol）を加え、反応物を２時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記生成物（０．８ｇ、定量）を得た。ＭＳ：２０２．４（ＭＨ＋）。
【０１５４】
Ｂ）  （cis）−３−メチル−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０ml）中の中間体２４Ａ（０．８ｇ、４mmol）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４mmol）、４−ニトロ安息香酸（０．７ｇ、４mmol）の０℃に冷却した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．９ml、４mmol）を滴下した。次に、反応物を室温に上昇させ、１６時間撹拌し、その後、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ２：８）により精製した。このように、標記生成物を白色の固体（１．０ｇ、７９％）として得た。ＭＳ：３５１．３（ＭＨ＋）。
【０１５５】
Ｃ）  （cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２４Ｂ（１．０ｇ、３mmol）をＭｅＯＨ（１０ml）及び水酸化ナトリウム（１．５ml、６M、９mmol）に溶解し、混合物を１時間加熱還流した。次に、メタノールを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、標記生成物（０．６ｇ、定量）を無色のガムとして得た。ＭＳ：２０２．４（ＭＨ＋）。
【０１５６】
Ｄ）  （（cis）−４−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
ジオキサン（３ml）中の中間体２４Ｃ（０．６ｇ、３mmol）の溶液に、塩酸（３ml、ジオキサン中４N、１２mmol）を加え、反応物を２時間撹拌し、その後反応物を濃縮して、標記生成物（０．４ｇ、定量）を白色の粉末として得た。ＭＳ：１０２．１（ＭＨ＋）。
【０１５７】
中間体２５
３−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
Ａ）  １−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Tett Lett 1996, 37, 8, 1297に記載のように、１−ベンジルピロリジン−３−オンをメチルマグネシウムクロリドに加えることにより、１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−オールを調製した。
【０１５８】
Ｂ）  ３−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
ＭｅＯＨ（２０ml）中の中間体２５Ａ（２．０ｇ、１１mmol）の溶液に、２５％塩酸を加えて反応物を酸性化し、続いて酢酸パラジウム（５０mg）を加えた。反応物を超音波処理浴で２時間かけて撹拌している間、水素を静かに泡立て入れ、その後Hyfloを通して反応物を濾過し、濃縮して、標記生成物（１．５ｇ、定量）を褐色の固体として得た。ＭＳ：１０２．１（ＭＨ＋）。
【０１５９】
中間体２６
（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
中間体２４と同様にして、塩酸を用いて（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Med. Chem 1988, 31, 8, 1598に記載）を処理することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ：１０２．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
中間体２７
（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
中間体２４と同様にして、塩酸を用いて（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Med. Chem 1988, 31, 8, 1598に記載）を処理することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ：１０２．２（ＭＨ＋）。
【０１６１】
中間体２８
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
中間体２４と同様にして、塩酸を用いて（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4, 1040に記載）を処理することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ：１０２．４（ＭＨ＋）。
【０１６２】
中間体２９
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
中間体２４と同様にして、塩酸を用いて（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4, 1040に記載）を処理することにより、標記化合物を調製した。ＭＳ：１０２．２（ＭＨ＋）。
【０１６３】
中間体３０
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン（１．５ｇ、５mmol）（Tetrahedron 1998, 54, 12547に記載のように調製した）の溶液に、２５％塩酸を加えて酸性化し、パラジウム担持炭（０．５ｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌し、その後、Hyfloを通して濾過し、濃縮して、標記生成物（０．６ｇ、７５％）をガム状物として得た。ＭＳ：１０２．２（ＭＨ＋）。
【０１６４】
中間体３１
（trans）−３−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
中間体３０と同様にして、塩酸を用いて（trans）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Heterocycles 1994, 39, 1, 163に記載）を脱保護することにより、標記生成物を調製した。ＭＳ：１７１．０（ＭＨ＋）。
【０１６５】
中間体３２
１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン
ＷＯ２００５／１０１９８９（Ａ２）に公開されたプロトコールにより調製した。
【０１６６】
中間体３３
１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
J. Org. Chem. 1996, 61, 22, 7650-7651に公開された手順に従って調製した。
【０１６７】
中間体３４
１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779に公開された手順に従って調製した。
【０１６８】
中間体３５
２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779に公開された手順に従って調製した。
【０１６９】
中間体３６
cis−（３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル−アミン
水：ＭｅＯＨ（１：５、６ml）中の３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．４ｇ、３mmol、ＷＯ０３／０９３２６６（Ａ１）に記載）、ギ酸アンモニウム（１．９ｇ、３０mmol）、１０％パラジウム担持炭（１ｇ）のスラリーを一晩撹拌し、その後、Hyfloを通して濾過し、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留物をＥｔ２Ｏに取り、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記生成物（０．２ｇ、４９％）を黄色の油状物として得た（トランス異性体が１０〜２０％混入した）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) (シス異性体) δ 1.60-1.80 (2H, m), 2.95-3.00 (1H, m), 3.22-3.43 (5H, m). 3.82-3.95 (1H, m), 4.01-4.13 (1H, m)。
【０１７０】
中間体３７
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（１．０ｇ、６mmol）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．６ｇ、６mmol）の溶液に、酢酸（０．７ml、１１mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、７mmol）を加え、反応物を１時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。次に、Ｂｏｃ無水物（１．３ｇ、６mmol）を加え、反応物をさらに１時間撹拌し、その後、それを部分的に濃縮し、シリカのプラグ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５）を通して、濃縮した。ＥｔＯＨ（１０ml）中の残留物（０．３ｇ、１mmol）、シクロヘキセン（１ml）に、水酸化パラジウム担持炭（０．１ｇ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、その後Hyfloを通して反応物を濾過し、濃縮して、標記生成物（０．２ｇ、８５％）を橙色のガム状物として得た。ＭＳ：２７１．２（ＭＨ＋）
【０１７１】
中間体３８
（２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩
Ａ）  ４−（２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（２−メチル−ピロリジン−２−イル）−メタノール（０．２ｇ、２mmol）（α−メチル−ＤＬ−プロリンの還元により調製した）、４−ｂｏｃ−ピペリジノン（１ｇ、５mmol）、酢酸（０．１ml、２mmol）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５mmol）を加え、反応物を３時間撹拌した。次に、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記生成物（０．０５ｇ、１０％）を明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：２９９．２（ＭＨ＋）
【０１７２】
Ｂ）  （２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩
ジオキサン（１ml）中の中間体３８Ａ（０．０５ｇ、０．１mmol）の溶液に、塩酸（２ml、ジオキサン中４N）を加え、反応物を１時間撹拌した。次に、反応物を濃縮して、標記生成物（０．０５ｇ、定量）を明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：１９９．１（ＭＨ＋）
【０１７３】
中間体３９
１−（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル−アミン塩酸塩
Ａ）  ［１−（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ml）中の中間体４（１．１ｇ、３mmol）、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン（０．６ｇ、３mmol）、ＥＤＣＩ（０．６９ｇ、４mmol）及びＨＯＢＴ（０．４ｇ、３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．６ml、５mmol）を加え、反応物を２時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ４：１〜１：０の勾配）により精製して、標記生成物（１．３ｇ、８２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５２１．３（Ｍ＋、１ Ｃｌ）
【０１７４】
Ｂ）  １−（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル−アミン塩酸塩
中間体３８と同様の方法で、塩酸を用いて中間体３９Ａを処理し、標記生成物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２１．３（Ｍ＋、１ Ｃｌ）
【０１７５】
実施例１
（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
【０１７６】
【化２３】
2010534631.tif 000026
【０１７７】
１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１）０．２０ｇ（０．５０mmol）及びＨＡＴＵ ０．２１ｇ（０．５０mmol）の溶液を、ＤＭＦ ８mlに室温で溶解した。撹拌しながら、Ｅｔ３Ｎ ０．１６ｇ＝０．２２ml（１．６０mmol）を一滴ずつ加えた。３０分後、ＤＭＦ ２ml中の２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノール０．０７６ｇ（０．５０mmol）の溶液を一滴ずつ加え、撹拌を室温で２０時間続けた。反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：５０７．４（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１７８】
実施例２
（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０１７９】
【化２４】
2010534631.tif 000027
【０１８０】
１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１）０．４０ｇ（１．１０mmol）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン０．１８ｇ（１．１mmol）の溶液を、ＭｅＣＮ １０mlに溶解した。次に、溶液を０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン０．３２ｇ＝０．３５ml（３．２mmol）を一滴ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、ＭｅＣＮ ３ml中の１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン０．２１ｇ（１．１mmol）の溶液を一滴ずつ加えた。次に、混合物を室温に温めるにまかせ、撹拌を２０時間続けた。その後、それを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：０〜７．５：２．５）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５６０．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１８１】
実施例３
（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１８２】
【化２５】
2010534631.tif 000028
【０１８３】
実施例２に関して記載されている手順と同様にして、１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１）及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：５１７．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１８４】
実施例４
［rac］−（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０１８５】
【化２６】
2010534631.tif 000029
【０１８６】
実施例２に関して記載されている手順と同様にして、１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１）及び［rac］−ジエチル−ピロリジン−３−イル−アミンを使用し、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：５０５．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０１８７】
実施例５
［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１８８】
【化２７】
2010534631.tif 000030
【０１８９】
実施例１に関して記載されている手順と同様にして、３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体２）及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：４６１．５（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例６
［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
【０１９１】
【化２８】
2010534631.tif 000031
【０１９２】
Ａ）  ［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
実施例１に関して記載されている手順と同様にして、３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体２）及び２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノールを使用し、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５１．３（ＭＨ＋）。
【０１９３】
Ｂ）  ［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
Ｐｄ−Ｃ（１０％）０．０２７ｇを、ＭｅＯＨ ５ml中の［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン０．１１ｇ（０．３０mmol）の溶液に加え、次に反応混合物をＨ２（１bar）で室温にて１時間水素化した。触媒を濾過により除去した後、溶媒を完全に蒸発させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５５．３（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例７
［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１９５】
【化２９】
2010534631.tif 000032
【０１９６】
実施例６Ｂに関して記載されている手順と同様にして、［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例５）を水素化して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６５．５（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例８
［rac］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン
【０１９８】
【化３０】
2010534631.tif 000033
【０１９９】
実施例１に関して記載されている手順と同様にして、３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体２）及び［rac］−ジエチル−ピロリジン−３−イル−アミンを使用し、［rac］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［３，５−ジエチル−１−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノンを明赤色の油状物［ＭＳ：４４９．３（ＭＨ＋）］として得、その後、それを実施例６Ｂに関して記載されている手順と同様にして水素化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４５３．５（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例９
（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
【０２０１】
【化３１】
2010534631.tif 000034
【０２０２】
実施例１に関して記載されている手順と同様にして、１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３）及び２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノールを使用し、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：５３９．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２０３】
実施例１０
（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２０４】
【化３２】
2010534631.tif 000035
【０２０５】
実施例１に関して記載されている手順と同様にして、１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３）及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：５４９．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２０６】
実施例１１
［rac］−（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２０７】
【化３３】
2010534631.tif 000036
【０２０８】
実施例１に関して記載されている手順と同様にして、１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ビス−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３）及び［rac］−ジエチル−ピロリジン−３−イル−アミンを使用し、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：５３７．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２０９】
実施例１２
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２１０】
【化３４】
2010534631.tif 000037
【０２１１】
Ａ］  ５−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル及び５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステル３．００ｇ（１０．５２mmol）をＥｔＯＨ １６mlに懸濁し、メチルヒドラジン０．４８５ｇ（１０．５２mmol）を加えた。反応物を５時間加熱還流（６５℃）した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を１N ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ水溶液（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１）により精製して、５−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（及びエチルエステル）１．６４ｇ（３７％）を白色の粉末（ＭＳ：メチルエステル ２９５．１ ＭＨ＋、１ Ｂｒ；エチルエステル ３０９．１ ＭＨ＋、１ Ｂｒ）として、及び５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（及びエチルエステル）１．１１ｇ（２８％）を黄色の油状物（ＭＳ：メチルエステル ２９５．１ ＭＨ＋、１ Ｂｒ；エチルエステル ３０９．１ ＭＨ＋、１ Ｂｒ）として得た。
【０２１２】
Ｂ］  ５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６’）（及びエチルエステル）１．４０ｇ（４．７４mmol）を、トルエン１５ml及びＨ２Ｏ １．６mlに溶解した。次に、ベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸１．５４ｇ（９．４９mmol）、Ｋ３ＰＯ４ ５．４２ｇ（２５．５２mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン０．２９ｇ（１．０４mmol）及び酢酸パラジウムII ０．１１７ｇ（０．５２mmol）を加えた。反応混合物を各々の添加で数回脱ガス（アルゴン）した。反応物を２４時間加熱（１００℃）した。室温で、混合物を冷水／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配した。有機相を水で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過（黒色のパラジウム錯体はＮａ２ＳＯ４でとどまる）して、蒸発させた。次に、残留生成物を高温ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、室温で結晶化した。それを濾過して、５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル０．９１８ｇ（５８％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：３３２．２（Ｍ＋）。
【０２１３】
Ｃ］  ５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＤＭＳＯ ８．５０ml中の５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６’Ａ）０．９０ｇ（２．７１mmol）の懸濁液を、１N ＮａＯＨ水溶液１．３５ml（５．４２mmol）を用いて室温で処理した。２時間後、反応物を冷水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで１×抽出した。水相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。これらの有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、標記化合物０．８４ｇ（９７％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：３１７．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０２１４】
Ｄ］  ［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ １．２８ml中の５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸０．１２４ｇ（０．３９mmol）の溶液を、ＣＤＩ ０．０６３ｇ（０．３９mmol）で処理した。４時間後、ＤＭＦ １．２８ml中の３−（ジエチルアミノ）ピロリジン０．０５５ｇ（０．３９mmol）及びＥｔ３Ｎ ０．２１７ml（１．５６mmol）を加え、撹拌を２時間続けた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｅｔ２Ｏ水溶液（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏ／ペンタンで結晶化して、［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン０．１３０ｇ（７５％）を明ピンク色の粉末として得た。ＭＳ：４４３．２（ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例１３
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
【０２１６】
【化３５】
2010534631.tif 000038
【０２１７】
実施例１６Ｄ］に記載の手順と同様にして、ＤＣＣ及び触媒量のＤＭＡＰを用いて５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１２Ｃ］）及び２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを使用し、標記化合物を収率３２％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４４５．１（ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例１４
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２１９】
【化３６】
2010534631.tif 000039
【０２２０】
Ａ］  ５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６）（及びエチルエステル）（実施例１２Ａ］）０．４９ｇ（１．６６mmol）を、トルエン５．２８ml及びＨ２Ｏ ２．４０mlに溶解した。次に、ベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸０．５３８ｇ（３．３２mmol）、Ｋ３ＰＯ４ １．８９６ｇ（８．９３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン０．１０２ｇ（０．３７mmol）及び酢酸パラジウムII ０．０４２ｇ（０．１９mmol）を加えた。反応混合物を各々の添加で数回脱ガス（アルゴン）した。次に、それを２４時間加熱（１００℃）した。室温で、混合物を冷水／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、出発物質と予期したベンゾフランエステル類（１Ｈ−ＮＭＲ）との１：１の混合物０．２５６ｇを得た。
【０２２１】
次に、水相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。これらの有機相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＭＳ：２７９．０ Ｍ−Ｈ−、１Ｂｒ）と５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＭＳ：３１７．１ Ｍ−Ｈ−）との１：１の混合物０．３２１ｇを明褐色のガム状物として得た。
【０２２２】
Ｂ］  ［５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
（試薬の等量及び収量（収率）を、出発物質として使用した５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に関して計算した。）
【０２２３】
実施例１２Ｄ］に記載の手順と同様にして、臭酸とベンゾフラン酸の１：１の混合物及び３−（ジエチルアミノ）ピロリジンを使用し、［５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（ＭＳ：４０５．２ ＭＨ＋、１Ｂｒ）及び［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（ＭＳ：４４３．２ ＭＨ＋）を収率８０％で明褐色の粘性油状物として得た。
【０２２４】
Ｃ］  ［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
（試薬の等量及び収量（収率）を、出発物質として使用した［５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンに関して計算した。）
【０２２５】
［５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンと［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの混合物０．３７０ｇ（０．９１mmol）を、ＤＭＦ ８．００mlに溶解した。次に、ベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸０．１８９ｇ（１．１４mmol、１．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４ ０．３６０ｇ（１．６４mmol、１．８０当量）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．１０５ｇ（０．０９mmol、０．１０当量）を加えた。反応混合物を各々の添加で数回脱ガス（アルゴン）した。それを２４時間加熱（１００℃）した。室温で、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｅｔ２Ｏ水溶液（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２：９８）により精製して、標記化合物０．２９９ｇ（７３％）を褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４４３．２（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例１５
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
【０２２７】
【化３７】
2010534631.tif 000040
【０２２８】
Ａ］  ５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（及びエチルエステル）（実施例１２Ａ］）を使用し、５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を定量的収率で白色のガム状物として得た。ＭＳ：２７９．１（Ｍ−Ｈ−、１ Ｂｒ）。
【０２２９】
Ｂ］  ５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例１３Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｋ３ＰＯ４の２．８当量及び酸性の抽出、５−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸を用いて、５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を収率５５％で明黄色の粉末として得た。ＭＳ：３１７．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０２３０】
Ｃ］  ［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
実施例１２Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オールを使用し、［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノンを収率５％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４５．１（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例１６
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
【０２３２】
【化３８】
2010534631.tif 000041
【０２３３】
Ａ］  ５−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（Ksander,gary M.; McMurry, John E.; Johnson, Mark、不飽和カルボニル化合物の合成に関する方法、Journal of Organic Chemistry (1977), 42(7), 1180-5に記載の手順に従って、３’−ブロモプロピオフェノン及びジエチルオキサラートから合成した）４．００ｇ（８．０２mmol）をＭｅＯＨ １２．２０mlに溶解し、メチルヒドラジン０．３７ｇ（８．０２mmol）を加えた。反応物を１時間加熱還流（６５℃）した。次に、反応物を１N ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ冷水溶液（３×）に分配した。有機相を１N ＨＣｌ水溶液で、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１）により精製して、５−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル０．６１ｇを黄色の油状物（ＭＳ：３２３．２ ＭＨ＋、Ｂｒ）として、及び５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１．７３１ｇを黄色の油状物（ＭＳ：３２３．２ ＭＨ＋、Ｂｒ）として得た。
【０２３４】
Ｂ］  ５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にしたが、Ｋ３ＰＯ４の２．８当量、５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸を用いて、５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを収率７３％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：３６１．４（ＭＨ＋）。
【０２３５】
Ｃ］  ５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＤＭＳＯ ５．５０ml中の５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル０．６１５ｇ（１．７１mmol）の懸濁液を、１N ＮａＯＨ水溶液０．８５ml（３．４１mmol）を用いて室温で処理した。２時間後、反応物を４５℃で３０分間加熱した。次に、それを冷水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。これらの有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸０．４８１ｇ（８４％）を明褐色の粉末として得た。ＭＳ：３３１．４（Ｍ−Ｈ−）。
【０２３６】
Ｄ］  ［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２ ２ml中の５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸０．０６０ｇ（０．１８mmol）の懸濁液に、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オール０．０３１ｇ（０．２２mmol）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２ １．７mlに希釈した。この溶液を、ＤＣＣ ０．０４８ｇ（０．２３mmol）を用いて０℃で処理した。反応物を室温に一晩温まるにまかせて、次に飽和ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ水溶液（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過してＤＣＣウレアを除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ＮＨ２、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：４）により精製して、［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン０．０３３ｇ（３９％）を白色の油状物として得た。ＭＳ：４５９．３（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例１７
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２３８】
【化３９】
2010534631.tif 000042
【０２３９】
実施例１６Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１６Ｃ］）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンを使用し、標記化合物を収率５％で黄色の固体として得た。ＭＳ：４４５．１（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例１８
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２４１】
【化４０】
2010534631.tif 000043
【０２４２】
ＣＨ２Ｃｌ２ １．５ml中の５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１６Ｃ］）０．０８０ｇ（０．２４mmol）の懸濁液を、ＤＭＦ １滴を用いて室温で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２ ０．５ml中の塩化オキサリル ０．０２ml（０．２９mmol、１．２当量）を滴下し、撹拌を１時間続けた。溶液を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２ １mlに再溶解し、冷却（０℃）して、ＣＨ２Ｃｌ２ ０．５ml中の４−（ピペリジン−４−イル）−モルホリン０．０４１ｇ（０．２４mmol、１当量）及びトリエチルアミン０．０７ml（０．４８mmol、２当量）の溶液で処理した。反応物をこの温度で３時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に３回分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物 ０．１３４ｇ（定量）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４８５．３（ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例１９
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２４４】
【化４１】
2010534631.tif 000044
【０２４５】
実施例１８］に記載の手順と同様にして、５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１６Ｃ］）及び１−ピペラジンプロパノールを使用し、少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した後、標記化合物を収率５９％で明黄色の粉末として得た。ＭＳ：４５９．３（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例２０
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２４７】
【化４２】
2010534631.tif 000045
【０２４８】
実施例１８］に記載の手順と同様にして、５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１６Ｃ］）及び１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンを使用し、標記化合物を定量的収率で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４５９．３（ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例２１
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２５０】
【化４３】
2010534631.tif 000046
【０２５１】
Ａ］  ５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７Ｄ）
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１６Ａ］）を使用し、５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を収率９１％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：２９５．１（ＭＨ＋、１ Ｂｒ）。
【０２５２】
Ｂ］  ［５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例１２Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び３−（ジエチルアミノ）ピロリジンを使用し、標記化合物を収率９４％で白色の針状結晶として得た。ＭＳ：４１９．２（ＭＨ＋、１ Ｂｒ）。
【０２５３】
Ｃ］  ［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、［５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸を使用し、標記化合物を収率３９％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４５７．３（ＭＨ＋）。
【０２５４】
実施例２２
（５−ビフェニル−３−イル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２５５】
【化４４】
2010534631.tif 000047
【０２５６】
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｋ３ＰＯ４の２．８当量、［５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及びフェニルボロン酸を用いて、（５−ビフェニル−３−イル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンを収率５９％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１７．１（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例２３
［５−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２５８】
【化４５】
2010534631.tif 000048
【０２５９】
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｋ３ＰＯ４の２．８当量、［５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−クロロフェニルボロン酸を用いて、［５−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンを収率３９％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４５１．３（ＭＨ＋、１ Ｃｌ）。
【０２６０】
実施例２４
［５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２６１】
【化４６】
2010534631.tif 000049
【０２６２】
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｋ３ＰＯ４の２．８当量、［５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び３−クロロフェニルボロン酸を用いて、［５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンを収率５６％で明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４５１．０（ＭＨ＋、１ Ｃｌ）。
【０２６３】
実施例２５
［５−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２６４】
【化４７】
2010534631.tif 000050
【０２６５】
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、［５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用し、［５−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンを収率５５％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４８５．２（ＭＨ＋、２ Ｃｌ）。
【０２６６】
実施例２６
（５−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２６７】
【化４８】
2010534631.tif 000051
【０２６８】
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｋ３ＰＯ４２．８の当量、［５−（３−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及びtrans−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸を用いて、（５−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンを収率６７％で明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４７７．０（ＭＨ＋、１ Ｃｌ）。
【０２６９】
実施例２７
［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２７０】
【化４９】
2010534631.tif 000052
【０２７１】
Ａ］  ５−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１６Ａ］）を使用し、標記化合物を収率９７％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：２９３．０（Ｍ−Ｈ−、１ Ｂｒ）。
【０２７２】
Ｂ］  ［５−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例１２Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び３−（ジエチルアミノ）ピロリジンを使用し、標記化合物を収率７７％で明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４１９．０（ＭＨ＋、１ Ｂｒ）。
【０２７３】
Ｃ］  ［５−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、［５−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸を使用し、標記化合物を収率３６％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４５７．４（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例２８
［１−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２７５】
【化５０】
2010534631.tif 000053
【０２７６】
Ａ］  ［１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例１２Ｄ］に記載の手順と同様にして、１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び３−（ジエチルアミノ）ピロリジンを使用し、標記化合物を収率６１％で褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４１９．２（ＭＨ＋、１ Ｂｒ）。
【０２７７】
Ｂ］  ［１−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、［１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸を使用し、標記化合物を収率６８％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４５７．３（ＭＨ＋）。
【０２７８】
実施例２９
（１−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２７９】
【化５１】
2010534631.tif 000054
【０２８０】
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、［１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例２８Ａ］）及びtrans−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸を使用し、標記化合物を収率６７％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４７７．３（ＭＨ＋、１ Ｃｌ）。
【０２８１】
実施例３０
｛１−［３−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−ビニル）−フェニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２８２】
【化５２】
2010534631.tif 000055
【０２８３】
実施例１４Ｃ］に記載の手順と同様にして、［１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例３０Ａ］）及びtrans−２−シクロヘキシルビニルボロン酸を使用し、標記化合物を収率４０％で褐色のガム状物として得た。ＭＳ：４４９．３（ＭＨ＋）。
【０２８４】
実施例３１
｛５−［３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２８５】
【化５３】
2010534631.tif 000056
【０２８６】
Ａ］  ５−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１６Ａ］に記載の手順と同様にして、４−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（Ksander, gary M.; McMurry, John E.; Johnson, Mark、不飽和カルボニル化合物の合成に関する方法、Journal of Organic Chemistry (1977), 42(7), 1180-5に記載の手順に従って、３’−ブロモプロピオフェノン及びジエチルオキサラートから合成した）及びヒドラジン一水和物を、ＥｔＯＨに９０℃で１時間加熱し、その後、結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン）して、標記化合物を収率４６％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：３０８．１（Ｍ＋、１ Ｂｒ）。
【０２８７】
Ｂ］  ５−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を収率９９％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：２７９．０（Ｍ−Ｈ−、１ Ｂｒ）。
【０２８８】
Ｃ］  ［５−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例１２Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び３−（ジエチルアミノ）ピロリジンを使用し、標記化合物を収率９１％でオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：４０５．２（ＭＨ＋、１ Ｂｒ）。
【０２８９】
Ｄ］  （３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−メチル−５−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
合成を、Stara, Irenag.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel、「アルキン類とハロベンゼン類のカップリング反応」、「フェニルアセチレン類及び対称又は非対称の１，２−ジフェニルアセチレン類の合成」、Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4), 649-672の手順に従って実施した。ピペリジン５ml中の［５−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン０．４０５ｇ（１．００mmol）の溶液を脱ガス（アルゴン）し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ５８mg（０．０５mmol）及びＣｕＩ １０mg（０．０５mmol）を用いて処理した。反応混合物を５０℃で１０分間撹拌し、次に、ピペリジン５ml中のエチニルトリメチルシラン０．１７ml（１．２０mmol）を用いてゆっくり（６０分）処理した。３０分後、浴を８０℃にゆっくり（３０分）加熱した。反応混合物をこの温度で２．５時間撹拌し、次に、冷水飽和ＫＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配した。有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２〜９２：８）により精製して、標記化合物０．２７ｇ（６４％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４２３．３（ＭＨ＋）。
【０２９０】
Ｅ］  （３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−エチニル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
ＴＨＦ ２．４ml中の（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−メチル−５−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン０．１０１ｇ（０．２４mmol）の溶液を、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム０．２６ml（０．２６mmol）を用いて０℃処理した。反応物をこの温度で１．５時間撹拌し、次に、水／Ｅｔ２Ｏ（３×）に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、標記化合物０．０８４ｇ（定量）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：３５１．３（ＭＨ＋）。
【０２９１】
Ｆ］  ｛５−［３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ピペリジン１．５ml中の１−クロロ−３−ヨードベンゼン０．０８６ｇ（０．３６mmol）の溶液を脱ガス（アルゴン）し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ １７mg（０．０１mmol）及びＣｕＩ ３mg（０．０１mmol）を用いて処理した。反応混合物を５０℃で１０分間撹拌し、次に、ピペリジン１．５５ml中の（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−エチニル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン０．１０５ｇ（０．３０mmol）を用いてゆっくり（６０分）処理した。３０分後、浴を８０℃にゆっくり（３０分）加熱した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に冷水飽和ＫＨＣＯ３／Ｅｔ２Ｏ（３×）に分配した。有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７．５：２．５〜９５：５）により精製して、標記化合物０．０９０ｇ（６５％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４６１．１（ＭＨ＋、１ Ｃｌ）。
【０２９２】
実施例３２
（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［４−メチル−５−（３−フェニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
【０２９３】
【化５４】
2010534631.tif 000057
【０２９４】
実施例３１Ｆ］に記載の手順と同様にして、ヨードベンゼン及び（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−エチニル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン（実施例３１Ｅ］）を使用し、標記化合物を収率７０％で明黄色の半固体として得た。ＭＳ：４２７．３（ＭＨ＋）。
【０２９５】
実施例３３
｛５−［３−（３，４−ジクロロ−フェニルエチニル）−フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２９６】
【化５５】
2010534631.tif 000058
【０２９７】
実施例３１Ｆ］に記載の手順と同様にして、１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン及び（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−エチニル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン（実施例３１Ｅ］）を使用し、標記化合物を収率７１％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４９５．２（ＭＨ＋、２ Ｃｌ）。
【０２９８】
実施例３４
｛５−［３−（４−クロロ−フェニルエチニル）−フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２９９】
【化５６】
2010534631.tif 000059
【０３００】
実施例３１Ｆ］に記載の手順と同様にして、１−クロロ−４−ヨードベンゼン及び（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−エチニル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン（実施例３１Ｅ］）を使用し、標記化合物を収率７４％で明黄色の粉末として得た。ＭＳ：４６１．１（ＭＨ＋、１ Ｃｌ）。
【０３０１】
実施例３５
｛５−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルエチニル）−フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０３０２】
【化５７】
2010534631.tif 000060
【０３０３】
実施例３１Ｆ］に記載の手順と同様にして、２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン及び（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−エチニル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン（実施例３１Ｅ］）を使用し、標記化合物を収率６８％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４７９．２（ＭＨ＋、１ Ｃｌ）。
【０３０４】
実施例３６
（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−｛３，５−ジメチル−１−［３−（３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−メタノン
【０３０５】
【化５８】
2010534631.tif 000061
【０３０６】
実施例３１Ｆ］に記載の手順と同様にして、［１−（３−ブロモ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１当量）（実施例２８Ａ］）及び３−メチル−１−ブチン（１．２当量）を使用し、標記化合物を収率９０％で黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４０７．４（ＭＨ＋）。
【０３０７】
実施例３７
（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−｛３，５−ジメチル−１−［３−（３−メチル−ブチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−メタノン
【０３０８】
【化５９】
2010534631.tif 000062
【０３０９】
ＥｔＯＨ ０．２ml中の（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−｛３，５−ジメチル−１−［３−（３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−メタノン（実施例３６］）０．０４１ｇ（０．１０mmol）及び酸化白金水和物（ＩＶ）６mgの懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１７時間、１気圧で撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発させて、標記化合物０．０３８ｇ（９３％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４１１．２（ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例３８
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【０３１１】
【化６０】
2010534631.tif 000063
【０３１２】
Ａ］  ３，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Helvetica Chimica Acta (1952), 35, 478-85に記載の手順に従って、５５％ ＡｃＯＨ水溶液４６mlに懸濁した３−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩５．００ｇ（２６．３７mmmol）を注意深く加熱することにより溶解し、エチルジアセトアセタート４．１３ml（２６．３７mmol）を用いて処理（さらに加熱することなしに）した。反応物を直ちに冷却し、０℃で２０時間保持した。沈殿物を水２８mlで希釈し、６時間濾過し、水２×５mlで洗浄し、減圧下で乾燥させた後、標記化合物４．６６ｇ（６１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２８９．９（ＭＨ＋）。
【０３１３】
Ｂ］  ３，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、酸性化し、水相から濾過した後、標記化合物を収率６５％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：２６０．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０３１４】
Ｃ］  ［３，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、３，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率９３％で緑色の泡状物として得た。ＭＳ：３９８．１（ＭＨ＋）。
【０３１５】
Ｄ］  ［１−（３−アミノ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩
ＥｔＯＨ ２４ml中の［３，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン１．１０ｇ（２．７７mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ ０．１１ｇの懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間、１気圧で撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発させて、標記化合物１．０７ｇ（９５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３６８．１（ＭＨ＋）。
【０３１６】
Ｅ］  ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ３ml中の［１−（３−アミノ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩０．０８０ｇ（０．２０mmol）及びトリエチルアミン０．１１ml（０．７９mmol、４当量）の溶液を、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド０．０５０ｇ（０．２４mmol、１．２当量）を用いて０℃で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に３回分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０．１１５ｇ（定量）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５４０．４（ＭＨ＋、２ Ｃｌ）。
【０３１７】
実施例３９
３−クロロ−Ｎ−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【０３１８】
【化６１】
2010534631.tif 000064
【０３１９】
実施例３８Ｅ］に記載の手順と同様にして、［１−（３−アミノ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩（実施例３８Ｄ］）及び３−クロロベンゾイルクロリドを使用し、標記化合物を収率９１％で明黄色の固体として得た。ＭＳ：５０６．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３２０】
実施例４０
４−クロロ−Ｎ−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【０３２１】
【化６２】
2010534631.tif 000065
【０３２２】
実施例３８Ｅ］に記載の手順と同様にして、［１−（３−アミノ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩（実施例３８Ｄ］）及び４−クロロベンゾイルクロリドを使用し、標記化合物を収率６２％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：５０６．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３２３】
実施例４１
Ｎ−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０３２４】
【化６３】
2010534631.tif 000066
【０３２５】
実施例３８Ｅ］に記載の手順と同様にして、［１−（３−アミノ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩（実施例３８Ｄ］）及びトリフルオロ酢酸無水物を使用し、標記化合物を定量的収率で明黄色の固体として得た。ＭＳ：４６４．３（ＭＨ＋）。
【０３２６】
実施例４２
［１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３２７】
【化６４】
2010534631.tif 000067
【０３２８】
Ａ］  （３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン
Journal of Organic Chemistry (1972), 37(18), 2849-53に記載の手順に従って、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン０．５ｇ（２．６２mmol）を２５％  ＨＣｌ水溶液４．６mlに懸濁し、冷却（０℃）し、水２．７mlに溶解した亜硝酸ナトリウム０．１８９ｇ（２．７５mmol）を用いて注意深く処理（１０℃を超えることなしに）した。溶液をこの温度で１時間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。次に、２５％ ＨＣｌ水溶液２．５ml中の塩化スズ（ＩＩ）２．４８ｇ（１３．０８mmol）を、冷却（０℃）した溶液に注意深く滴下し、１時間撹拌した。反応物を中和し、３２％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化（ｐＨ１４）し、ＣＨ２Ｃｌ２と水に３回分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０．５０ｇ（９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：２０６．８（ＭＨ＋）。
【０３２９】
Ｂ］  １−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン及びエチルジアセトアセタートを使用し、Ｅｔ２Ｏで抽出した後、標記化合物を収率５８％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３４２．９（ＭＨ＋）。
【０３３０】
Ｃ］  １−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を定量的収率でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３１２．９（Ｍ−Ｈ−）。
【０３３１】
Ｄ］  ［１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、flash isolute ＮＨ２−カラム（ＥｔＯＡｃ）で精製した後、標記化合物を収率６３％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４５１．３（ＭＨ＋）。
【０３３２】
実施例４３
［１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３３３】
【化６５】
2010534631.tif 000068
【０３３４】
Ａ］  （２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン
実施例４２Ａ］に記載の手順と同様にして、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用し、標記化合物を収率８０％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：２０６．９（ＭＨ＋）。
【０３３５】
Ｂ］  １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン及びエチルジアセトアセタートを使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９９：１）に付した後、標記化合物を収率５８％で明緑色の固体として得た。ＭＳ：３４３．１（ＭＨ＋）。
【０３３６】
Ｃ］  １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を定量的収率で明黄色の固体として得た。ＭＳ：３１３．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０３３７】
Ｄ］  ［１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、flash isolute ＮＨ２−カラム（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ４：１）で精製した後、標記化合物を収率２７％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５１．２（ＭＨ＋）。
【０３３８】
実施例４４
［１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３３９】
【化６６】
2010534631.tif 000069
【０３４０】
Ａ］  １−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩及びエチルジアセトアセタートを使用し、沈殿（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン）した後、標記化合物を収率３８％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：３０９．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３４１】
Ｂ］  １−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を収率９２％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：２７９．１（Ｍ−Ｈ−、１Ｃｌ）。
【０３４２】
Ｃ］  ［１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率９９％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４１７．０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３４３】
実施例４５
［３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３４４】
【化６７】
2010534631.tif 000070
【０３４５】
Ａ］  ３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩及びエチルジアセトアセタートを使用し、抽出（３×Ｅｔ２Ｏ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた後、標記化合物を収率７２％で橙色の油状物として得た。ＭＳ：３２８．９（ＭＨ＋）。
【０３４６】
Ｂ］  ３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、Ｅｔ２Ｏに懸濁し、濾過した後、標記化合物を収率１８％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：２９９．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０３４７】
Ｃ］  ［３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、３，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率９５％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：４３７．２（ＭＨ＋）。
【０３４８】
実施例４６〜５２
実施例４６〜５２に関する一般手順
中間体５（０．０５mol）、Ｅｔ３Ｎ（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．０６mmol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液を１６時間振とうし、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３４９】
【表２】
2010534631.tif 000071
2010534631.tif 000072
【０３５０】
実施例５３〜７０
実施例５３〜７０に関する一般手順
中間体４（０．０５mol）、Ｅｔ３Ｎ（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．０６mmol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液を１６時間振とうし、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３５１】
【表３】
2010534631.tif 000073
2010534631.tif 000074
2010534631.tif 000075
2010534631.tif 000076
【０３５２】
実施例７１〜７６
実施例７１〜７６に関する一般手順
ＤＭＦ（０．５ml）中の４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（０．１mol）、Ｅｔ３Ｎ（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．０６mmol）及び適切な酸（０．０５mmol）の溶液を１６時間振とうし、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３５３】
【表４】
2010534631.tif 000077
2010534631.tif 000078
【０３５４】
実施例７７〜８６
実施例７７〜８６に関する一般手順
ＤＭＦ（０．５ml）中の中間体７（０．０５mol）、Ｅｔ３Ｎ（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．０６mmol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液を１６時間振とうし、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３５５】
【表５】
2010534631.tif 000079
2010534631.tif 000080
【０３５６】
実施例８７〜９７
実施例８７〜９７に関する一般手順
ＤＭＦ（０．５ml）中の中間体８（０．０５mol）、Ｅｔ３Ｎ（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．０６mmol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液を１６時間振とうし、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３５７】
【表６】
2010534631.tif 000081
2010534631.tif 000082
【０３５８】
実施例９８〜１０４
実施例９８〜１０４に関する一般手順
ＤＭＦ（０．５ml）中の中間体１６（０．０５mol）、Ｅｔ３Ｎ（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．０６mmol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液を１６時間振とうし、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３５９】
【表７】
2010534631.tif 000083
2010534631.tif 000084
【０３６０】
実施例１０５〜１１９
実施例１０５〜１１９に関する一般手順
ＤＣＥ／ＥｔＯＨ（１：１  ０．５ml）中の中間体９（０．０５mol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液に、酢酸（１５ul）及びピリジンボラン錯体（１５ul、ピリジン中８Ｍ）を加え、混合物を１６時間振とうした。溶液を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに再溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３６１】
【表８】
2010534631.tif 000085
2010534631.tif 000086
2010534631.tif 000087
【０３６２】
実施例１２０〜１２８
実施例１２０〜１２８に関する一般手順
ＤＣＥ／ＥｔＯＨ（１：１  ０．５ml）中の中間体１０（０．０５mol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液に、酢酸（１５ul）及びピリジンボラン錯体（１５ul、ピリジン中８M）を加え、混合物を１６時間振とうした。溶液を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに再溶解して、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３６３】
【表９】
2010534631.tif 000088
2010534631.tif 000089
【０３６４】
実施例１２９〜１４９
実施例１２９〜１４９に関する一般手順
ＤＣＥ／ＥｔＯＨ（１：１  ０．５ml）中の中間体１５（０．０５mol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液に、酢酸（１５ul）及びピリジンボラン錯体（１５ul、ピリジン中８M）を加え、混合物を１６時間振とうした。溶液を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに再溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３６５】
【表１０】
2010534631.tif 000090
2010534631.tif 000091
2010534631.tif 000092
2010534631.tif 000093
2010534631.tif 000094
【０３６６】
実施例１５０〜１５１
実施例１５０〜１５１に関する一般手順
ＤＭＦ（０．５ml）中の中間体１４（０．０５mol）、Ｅｔ３Ｎ（０．３mmol）、ＨＡＴＵ（０．０６mmol）及び適切なアミン（０．１mmol）の溶液を１６時間振とうし、生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０３６７】
【表１１】
2010534631.tif 000095
【０３６８】
実施例１５２
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３６９】
【化６８】
2010534631.tif 000096
【０３７０】
Ａ］  １−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩及びエチルジアセトアセタートを使用し、標記化合物を収率３２％で黄色の固体として得た。ＭＳ：３１３．０（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０３７１】
Ｂ］  １−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、酸性化し、水相から抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）した後、標記化合物を収率６４％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２８２．９（Ｍ−Ｈ−、２Ｃｌ）。
【０３７２】
Ｃ］  ［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率８７％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４２１．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０３７３】
実施例１５３
［１−（３−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３７４】
【化６９】
2010534631.tif 000097
【０３７５】
Ａ］  １−（３−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩及びエチルジアセトアセタートを使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９：１−１：１）により精製した後、標記化合物を収率５８％で明黄色の固体として得た。ＭＳ：２７９．０（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３７６】
Ｂ］  １−（３−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、酸性化した後、水相から抽出（Ｅｔ２Ｏ）して、標記化合物を収率７１％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２４９．１（Ｍ−Ｈ−、Ｃｌ）。
【０３７７】
Ｃ］  ［［１−（３−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率９８％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：３８７．３（ＭＨ＋、Ｃｌ）。
【０３７８】
実施例１５４
［３，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３７９】
【化７０】
2010534631.tif 000098
【０３８０】
Ａ］  （４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン
実施例４２Ａ］に記載の手順と同様にして、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用し、標記化合物を収率９３％で橙色の液体として得た。ＭＳ：１９１．２（ＭＨ＋）。
【０３８１】
Ｂ］  ３，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン及びエチルジアセトアセタートを使用し、結晶化（ＥｔＯＡｃ）した後、標記化合物を収率９６％で赤色の油状物として得た。ＭＳ：３２７．３（ＭＨ＋）。
【０３８２】
Ｃ］  ３，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、酸性化し、水相から抽出（Ｅｔ２Ｏ）した後、標記化合物を収率８９％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
Ｄ］  ［３，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、３，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率７７％で橙色の泡状物として得た。ＭＳ：４３５．５（ＭＨ＋）。
【０３８４】
実施例１５５
［３−メトキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３８５】
【化７１】
2010534631.tif 000099
【０３８６】
Ａ］  rac−２−アセチル−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル
中間体１１Ａ］に記載の手順と同様にして、エチルアセトアセタート及びメトキシアセチルクロリドを使用し、粗標記化合物を定量的収率で黄色の油状物として得た。ＭＳ：２０２．９（ＭＨ＋）。
【０３８７】
Ｂ］  ５−メトキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び
３−メトキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン及びrac−２−アセチル−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステルを使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した後、５−メトキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを収率２５％で明褐色の固体として得た。ＭＳ：３４３．０（ＭＨ＋）及び
３−メトキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを収率３６％で橙色の油状物として得た。ＭＳ：３４３．０（ＭＨ＋）。
【０３８８】
Ｃ］  ３−メトキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、３−メトキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、酸性化し、濾過した後、標記化合物を収率８９％でオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：３１３．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０３８９】
Ｄ］  ［３−メトキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、３−メトキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率９４％で明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４５１．２（ＭＨ＋）。
【０３９０】
実施例１５６
［３−ヒドロキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３９１】
【化７２】
2010534631.tif 000100
【０３９２】
ＣＨ２Ｃｌ２ １．８ml中の［３−メトキシメチル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１５５Ｄ］）９９mg（０．２２mmol）の溶液に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１M、０．２８mmol）０．２８mlを用いて−３０℃で処理した。反応物を温め（０℃で１時間）、０℃で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相をＮａＣｌ溶液（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２．５％〜１０％）により精製して、標記化合物１８mg（１９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４３７．３（ＭＨ＋）。
【０３９３】
実施例１５７
［５−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３９４】
【化７３】
2010534631.tif 000101
【０３９５】
Ａ］  ５−メトキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−メトキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１５５Ｂ］）を使用して、酸性化し、濾過した後、標記化合物を収率８９％で明褐色の粉末として得た。ＭＳ：３１３．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０３９６】
Ｂ］  ［５−メトキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、５−メトキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率９５％で明褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４５１．２（ＭＨ＋）。
【０３９７】
Ｃ］  ［５−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
中間体１５６］に記載の手順と同様にして、［５−メトキシメチル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを使用し、標記化合物を収率１５％でオフホワイトの無定形物質として得た。ＭＳ：４３７．３（ＭＨ＋）。
【０３９８】
実施例１５８
［５−イソプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０３９９】
【化７４】
2010534631.tif 000102
【０４００】
Ａ］  ５−イソプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例３８Ａ］に記載の手順と同様にして、３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン及びrac−２−アセチル−４−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１）により精製した後、標記化合物を収率６５％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
【０４０１】
Ｂ］  ５−イソプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−イソプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを使用し、酸性化した後、抽出（３×  Ｅｔ２Ｏ）して、標記化合物を収率９６％で黄色の固体として得た。ＭＳ：３１１．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０４０２】
Ｃ］  ［５−イソプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１８］に記載の手順と同様にして、５−イソプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を収率６４％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４９．３（ＭＨ＋）。
【０４０３】
実施例１５９
［１，４−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４０４】
【化７５】
2010534631.tif 000103
【０４０５】
Ａ］  １，４−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ １０ml中のトリフルオロメチルプロピオフェノン５００mg（２．４７mmol）及びシュウ酸ジエチル０．３３５ml（２．４７mmol）の溶液を、ナトリウムメチラート１３３mg（２．４７mmol）を用いて処理し、室温で３時間撹拌した。１０％ ＫＨＳＯ４水溶液を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗３−メチル−２，４−ジオキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸メチルエステルを得た。実施例１６Ａ］に記載の手順と同様にして、粗３−メチル−２，４−ジオキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸メチルエステル及びメチルヒドラジンを使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ２：１）により精製した後、標記化合物７９．２mg（３％）をローズ色の粉末として得た。ＭＳ：２９９．１（ＭＨ＋）。
【０４０６】
Ｂ）  １，４−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体１Ｅに関して記載されている手順と同様にして、１，４−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、６０℃で２時間後けん化して、標記化合物を橙色の粉末として得た。ＭＳ：２８５．０（ＭＨ＋）。
【０４０７】
Ｃ）  ［１，４−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１に関して記載されている手順と同様にして、ＨＡＴＵ／ｉＰｒ２Ｎｅｔとともに１，４−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンを使用し、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４２１．１（ＭＨ＋）。
【０４０８】
実施例１６０
［５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４０９】
【化７６】
2010534631.tif 000104
【０４１０】
Ａ］  ３−オキソ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−酪酸エチルエステル
エチルアセトアセタート８ｇ（６１．５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ２８０mlに溶解し、溶液を０℃で冷却し、無水塩化マグネシウム６．００ｇ（６３．３mmol）、ピリジン１０ml（１２４mmol）及びイソニコチノイルクロリド１３．４ｇ（９４．７３mmol）を連続して加えた。黄色の懸濁液を氷冷下で１時間撹拌し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：４）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（６．７５ｇ、４７％）として得た。ＭＳ：２３６．０（ＭＨ＋）。
【０４１１】
Ｂ］  ５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール１０ml中の３−オキソ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−酪酸エチルエステル（１ｇ、４．２５mmol）の溶液に、水４ml中のヒドラジン塩酸塩（２９１mg、４．２５mmol）の溶液を加え、次にジオキサン中の４M ＨＣｌ ０．１mlを加えた。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を明黄色の固体（８１５mg、８３％）として得た。ＭＳ：２３２．１（ＭＨ＋）。
【０４１２】
Ｃ］  ５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ １４ml中の５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７００mg、３．０３mmol）、モレキュラーシーブ４Ａ、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（１．２５ｇ、６．０５mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（８２４mg、４．５４mmol）及びピリジン（０．４８ml、６．０５mmol）の青緑色の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で５日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びブラインで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ：トルエン、１：９で処理し、濾別した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（アミノ−相シリカゲル、トルエン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）に２回付して、標記化合物を無色の油状物（６３８mg、５４％）として得た。ＭＳ：３９２．１（ＭＨ＋）。
【０４１３】
Ｄ］  ５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ ５ml、メタノール２．５ml及び水２．５ml中の５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６０５mg、１．５５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１１mg、４．６３mmol）を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＫＨＳＯ４及びブラインで２回洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をｔＢｕＯＭｅから沈殿して、標記化合物の白色の固体（４３６mg、７６％）を得た。ＭＳ：３６４．１（ＭＨ＋）。
【０４１４】
Ｅ］  ［５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ ２．５ml中の５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７６mg、０．２１mmol）を、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１１ml、０．６３mmol）及びＨＡＴＵ（７９mg、０．２１mmol）を用いて処理し、次に２０分後、ＤＭＦ １．５ml中の４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（３２mg、０．２１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で３回に分けて洗浄し、そしてブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（アミノ−相シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１９：１）に付して、標記化合物を泡状物（７４mg、７１％）として得た。ＭＳ：５００．０（ＭＨ＋）。
【０４１５】
実施例１６１
［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン
【０４１６】
【化７７】
2010534631.tif 000105
【０４１７】
Ａ）  （（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５mmol）、Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール（０．６ｇ、６mmol）、酢酸（０．３ml、６mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、６mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その後、それを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物（１．１ｇ、４mmol）をジオキサン（６ml）中の４M塩酸に再溶解し、１時間撹拌した。濃縮して、標記化合物（１．０ｇ、定量）を明橙色の泡状物として得た。ＭＳ：１８５．１（ＭＨ＋）。
【０４１８】
Ｂ］  ［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１６０Ｄ］）及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩を使用し、標記化合物を収率７８％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：５３０．０（ＭＨ＋）。
【０４１９】
実施例１６２
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４２０】
【化７８】
2010534631.tif 000106
【０４２１】
Ａ］  ３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−プロピオン酸エチルエステル
３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル７．５ｇ（４８mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ２５０mlに溶解し、溶液を０℃で冷却し、無水塩化マグネシウム４．７１ｇ（４９．５mmol）、ピリジン８．１ml（１００mmol）及びイソニコチノイルクロリド塩酸塩１２．８ｇ（７２mmol）を連続して加えた。黄色の懸濁液を氷冷下で１時間、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（１０ｇ、７９％）として得た。ＭＳ：２６２．１（ＭＨ＋）。
【０４２２】
Ｂ］  ５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−プロピオン酸エチルエステル２２０mg（０．８４mmol）及びヒドラジン塩酸塩５７mg（０．８４mmol）を、エタノール３ml、水１．５ml及び４M ＨＣｌジオキサン ０．２mlに溶解した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに取り、ブラインで洗浄して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色のガム状物（１４８mg、６８％）として得た。ＭＳ：２５８．０（ＭＨ＋）。
【０４２３】
Ｃ］  ５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６０Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸を使用し、標記化合物を無色の油状物（２３％）として得た。ＭＳ：４１８．３（ＭＨ＋）。
【０４２４】
Ｄ］  ５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ ２ml、メタノール１ml及び水１ml中の５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５４mg、０．３７mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６mg、１．１１mmol）を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物の白色の固体（１２８mg、８９％）を得た。ＭＳ：３８８．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０４２５】
Ｅ］  ［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを使用し、標記化合物を明黄色のガム状物（９１％）として得た。ＭＳ：５２６．０（ＭＨ＋）。
【０４２６】
実施例１６３
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０４２７】
【化７９】
2010534631.tif 000107
【０４２８】
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１６２Ｄ］）及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（実施例１６１Ａ］）を使用し、標記化合物を明褐色の油状物（５６％）として得た。ＭＳ：５５６．２（ＭＨ＋）。
【０４２９】
実施例１６４
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４３０】
【化８０】
2010534631.tif 000108
【０４３１】
Ａ］  ３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１６０Ａ］に記載の手順と同様にして、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル及び３−ピリジンカルボン酸クロリド塩酸塩を使用し、３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物（１８％）として得た。
【０４３２】
Ｂ］  ５−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
酢酸２ml中の得られた３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−プロピオン酸メチルエステル（３２６mg、１．２５mmol）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（２２０mg、１．１２mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：１を用いて処理して、濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（アミノ−相シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：１）に付して、標記化合物を明黄色のガム状物（３７mg、８％）として得た。ＭＳ：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０４３３】
Ｃ］  ５−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６０Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを使用し、標記化合物を黄色の固体（７７％）として得た。ＭＳ：３７４．０（ＭＨ＋）。
【０４３４】
Ｄ］  ［５−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを使用し、標記化合物を明黄色の固体（７０％）として得た。ＭＳ：５１０．４（ＭＨ＋）。
【０４３５】
実施例１６５
［１，４−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４３６】
【化８１】
2010534631.tif 000109
【０４３７】
Ａ］  ５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６４Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１６２Ａ］）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンを使用し、標記化合物を白色の固体（１２％）として得た。ＭＳ：４０２．４（ＭＨ＋）。
【０４３８】
Ｂ］  ５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６０Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を白色の固体（５４％）として得た。ＭＳ：３７４．１（ＭＨ＋）。
【０４３９】
Ｃ］  ［１，４−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを使用し、標記化合物を明黄色の固体（５２％）として得た。ＭＳ：５１０．５（ＭＨ＋）。
【０４４０】
実施例１６６
［５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０４４１】
【化８２】
2010534631.tif 000110
【０４４２】
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１６５Ｂ］）及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（実施例１６１Ａ］）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（５４％）として得た。ＭＳ：５３９．８（ＭＨ＋）。
【０４４３】
実施例１６７
［５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４４４】
【化８３】
2010534631.tif 000111
【０４４５】
Ａ］  Ｎ−［１−ピリジン−４−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン
酢酸５ml中の３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１７６mg、１mmol）を、酢酸ナトリウム（１６４mg、２mmol）及びピリジン−４−カルバルデヒド（０．１１ml、１mmol）を用いて５０℃で１時間処理した。黄色の溶液を冷却し、２５％水酸化アンモニウムを加え、固体を回収し、水で洗浄して、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンから結晶化した。標記化合物を黄色の固体（１９５mg、７４％）として得た。ＭＳ：２６６．１（ＭＨ＋）。
【０４４６】
Ｂ］  Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボヒドラゾノイルブロミド
Ｂｒｏｍ（０．０３７ml、０．７２mmol）を、酢酸２ml中のＮ−［１−ピリジン−４−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン（１９０mg、０．７２mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、橙色の固体を濾過した。残留物をアセトン１０mlに懸濁し、３０分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、標記化合物を黄色の固体（１７１mg、６９％）として得た。ＭＳ：３４３．０（１ Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４４７】
Ｃ］  ５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール１０ml中のエチルアセトアセタート（０．２１ml、１．６３mmol）の氷冷した溶液を、２１％ナトリウムエタノラート（エタノール中、０．６ml、１．６３mmol）の溶液を用いて処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、エタノール５ml中のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボヒドラゾノイルブロミド（５６２mg、１．６３mmol）を滴下した。黄色の懸濁液を室温で１時間、５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：１）に付して、標記化合物を明褐色の油状物（１３０mg、２１％）として得た。ＭＳ：３７６．５（ＭＨ＋）。
【０４４８】
Ｄ］  ５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６０Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を白色の固体（７５％）として得た。ＭＳ：３４８．１（ＭＨ＋）。
【０４４９】
Ｅ］  ［５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを使用し、標記化合物を明黄色の油状物（１２％）として得た。ＭＳ：４８４．１（ＭＨ＋）。
【０４５０】
実施例１６８
［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン
【０４５１】
【化８４】
2010534631.tif 000112
【０４５２】
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１６０Ｄ］）及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（実施例１６１Ａ］）を使用し、標記化合物を明黄色の油状物（１４％）として得た。ＭＳ：５１４．０（ＭＨ＋）。
【０４５３】
実施例１６９
［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４５４】
【化８５】
2010534631.tif 000113
【０４５５】
Ａ］  Ｎ−［１−ピリジン−４−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン
実施例１６７Ａ］に記載の手順と同様にして、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン及びピリジン−４−カルバルデヒドを使用し、標記化合物を明黄色の固体（４０％）として得た。ＭＳ：２８２．０（ＭＨ＋）。
【０４５６】
Ｂ］  Ｎ−［（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル））フェニル］ピリジン−４−カルボヒドラゾノイルブロミド
実施例１６７Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−Ｎ−［１−ピリジン−４−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジンを使用し、標記化合物を黄色の固体（６３％）として得た。ＭＳ：４３７．０（２ Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４５７】
Ｃ］  ［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６７Ｃ］〜１６７Ｅ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−［（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル））フェニル］ピリジン−４−カルボヒドラゾノイルブロミドを使用し、［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを明赤色の固体として得た。ＭＳ：５７９．６（１ Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４５８】
実施例１７０
［５−メチル−３−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４５９】
【化８６】
2010534631.tif 000114
【０４６０】
Ａ］  トリフルオロ−酢酸Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジド
ＴＨＦ １０ml中の３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（５００mg、２．８４mmol）の溶液を、ＴＨＦ ５ml中のトリフルオロ酢酸無水物（０．４ml、２．８４mmol）の氷冷却した溶液に滴下（２０分）した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタンから沈殿して、標記化合物を白色の固体（３８５mg、５０％）として得た。ＭＳ：２７１．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０４６１】
Ｂ］  ５−メチル−３−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル２ml中のトリフルオロ−酢酸 Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジド（１６４mg、０．６０mmol）及び４−トルエンスルホニルクロリド（１１５mg、０．６０mmol）の溶液を、ＥｔＯＡｃ １ml中の４−メチルモルホリン（０．０６７ml、０．６０mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。（２Ｚ又はＥ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチリデン）ヒドラジン（２７０mg）の粗生成物を、精製しないで次の反応のために取った。ＭＳ：４２５．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０４６２】
２１％ナトリウムエタノラート（エタノール中、０．７５ml、２ｍmol）の溶液を、エタノール３ml中のエチルアセトアセタート（０．２５ml、１．９７mmol）に０℃で加えた。０℃で１時間後、エタノール５ml中の（２Ｚ又はＥ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチリデン）ヒドラジン（２５４mg、０．６０mmol）の溶液を加えた。撹拌を室温で１８時間続け、次に、黄色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：３）に付して、標記化合物を明黄色の固体（１０７mg、４８％）として得た。ＭＳ：３６７．３（ＭＨ＋）。
【０４６３】
Ｃ］  ５−メチル−３−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６０Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を黄色の油状物（９０％）として得た。ＭＳ：３３７．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０４６４】
Ｄ］  ［５−メチル−３−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを使用し、標記化合物を黄色の泡状物（８８％）として得た。ＭＳ：４７５．２（ＭＨ＋）。
【０４６５】
実施例１７１
Ｎ−［５−シクロプロピル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−アセトアミド
【０４６６】
【化８７】
2010534631.tif 000115
【０４６７】
Ａ］  ２−シクロプロパンカルボニル−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
実施例１６０Ａ］に記載の手順と同様にして、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及び（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルクロリドを使用し、標記化合物を白色の固体（６０％）として得た。ＭＳ：３４２．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０４６８】
Ｂ］  ５−シクロプロピル−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６０Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−シクロプロパンカルボニル−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル及びヒドラジン塩酸塩を使用し、標記化合物を明黄色の固体（３６％）として得た。ＭＳ：３３８．５（Ｍ−Ｈ−）。
【０４６９】
Ｃ］  ５−シクロプロピル−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６０Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸を使用し、標記化合物を白色の固体（５４％）として得た。ＭＳ：５００．０（ＭＨ＋）。
【０４７０】
Ｄ］  ３−アミノメチル−５−シクロプロピル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール２０ml及び２０ml中の５−シクロプロピル−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３３０mg、０．６６mmol）及びヒドラジン一水和物１ml（２０mmol）を、室温で２０時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物（２３０mg、９４％）として得た。ＭＳ：３７０．１（ＭＨ＋）。
【０４７１】
Ｅ］  ３−（アセチルアミノ−メチル）−５−シクロプロピル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ ０．５ml中の３−アミノメチル−５−シクロプロピル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４６mg、０．１２mmol）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０６ml、０．３７mmol）の溶液を、アセチルクロリド（０．０１１ml、０．１５mmol）を用いて氷冷却下で処理した。黄色の懸濁液を０℃で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（アミノ−相シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を黄色の油状物（３７mg、７２％）として得た。ＭＳ：４１２．３（ＭＨ＋）。
【０４７２】
Ｆ］  Ｎ−［５−シクロプロピル−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−アセトアミド
実施例１６０Ｄ］及び１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、３−（アセチルアミノ−メチル）−５−シクロプロピル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、２工程で、標記化合物を白色の泡状物（２９％）として得た。ＭＳ：５２０．２（ＭＨ＋）。
【０４７３】
実施例１７２
［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４７４】
【化８８】
2010534631.tif 000116
【０４７５】
Ａ］  Ｎ−［１−ピリミジン−５−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン
実施例１６７Ａ］に記載の手順と同様にして、ピリミジン−５−カルバルデヒド及び（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジンを使用し、標記化合物を橙色の固体（１２％）として得た。ＭＳ：２８１．５（Ｍ−Ｈ−）。
【０４７６】
Ｂ］  ５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エチルアセトアセタート２ml中のＮ−［１−ピリミジン−５−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン（２１５mg、０．７６mmol）及び塩化亜鉛（２０８mg、１．５２mmol）の混合物を１７０℃で３時間加熱し、撹拌を室温で２０時間続けた。エチルアセトアセタートを蒸留（Kugelrohr蒸留、９０℃、１０〜４０mbar）し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ４：１）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（８９mg、３０％）として得た。ＭＳ：３９３．０（ＭＨ＋）。
【０４７７】
Ｃ］  ５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６２Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を明黄色の固体（８１％）として得た。ＭＳ：３６３．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０４７８】
Ｄ］  ［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを使用し、標記化合物を黄色の油状物（３２％）として得た。ＭＳ：５０１．０（ＭＨ＋）。
【０４７９】
実施例１７３
［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４８０】
【化８９】
2010534631.tif 000117
【０４８１】
Ａ］  Ｎ−［１−ピリミジン−５−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン
実施例１６７Ａ］に記載の手順と同様にして、３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン及びピリミジン−５−カルバルデヒドを使用し、標記化合物を黄色の固体（８７％）として得た。ＭＳ：２６７．１（ＭＨ＋）。
【０４８２】
Ｂ］  Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−５−カルボヒドラゾノイルブロミド
及びＮ−［（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル））フェニル］−ピリミジン−５−カルボヒドラゾノイルブロミド
実施例１６７Ｂ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−［１−ピリミジン−５−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを使用し、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−５−カルボヒドラゾノイルブロミドとＮ−［（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル））フェニル］−ピリミジン−５−カルボヒドラゾノイルブロミドの１：３混合物を橙色の固体（７３％）として得た。ＭＳ：３４４（１Ｂｒ、ＭＨ＋）及び４２２（２Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４８３】
Ｃ］  ５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６７Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−５−カルボヒドラゾノイルブロミド及びＮ−［（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル））フェニル］−ピリミジン−５−カルボヒドラゾノイルブロミドを使用し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：１）に付した後、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの１：１の混合物を黄色の固体（５８％）として得た。ＭＳ：３７６（ＭＨ＋）及び４５４（１Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４８４】
Ｄ］  ５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６０Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物を使用し、標記化合物を得た。ＭＳ：３４９．１（ＭＨ＋）及び４２９．１（１Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４８５】
Ｅ］  ［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及び［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−（１−ピロリジニル）ピペリジンの混合物を使用し、標記化合物の混合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１７４）及び［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを、白色の固体（２０％）として得た。ＭＳ：４８５．４（ＭＨ＋）。
【０４８６】
実施例１７４
［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４８７】
【化９０】
2010534631.tif 000118
【０４８８】
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１７３Ｄ］）を使用し、標記化合物及び実施例１７３Ｅ］の混合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１７３Ｅ］）及び［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを白色の固体（２５％）として得た。ＭＳ：５６３．２（１Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４８９】
実施例１７５
［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン
【０４９０】
【化９１】
2010534631.tif 000119
【０４９１】
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１７３Ｄ］）及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（実施例１６１Ａ］）の混合物を使用し、標記化合物と実施例１７６の混合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（実施例１７６）及び［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノンを、白色の固体（３２％）として得た。ＭＳ：５１５．５（ＭＨ＋）。
【０４９２】
実施例１７６
［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０４９３】
【化９２】
2010534631.tif 000120
【０４９４】
実施例１６０Ｅ］に記載の手順と同様にして、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１７３Ｄ］）及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（実施例１６１Ａ］）の混合物を使用し、標記化合物と実施例１７５の混合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン（実施例１７５）及び［１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン）を白色の固体（３１％）として得た。ＭＳ：５９３．４（１Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４９５】
実施例１７７
［５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４９６】
【化９３】
2010534631.tif 000121
【０４９７】
Ａ］  ２−シクロプロパンカルボニル−３−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１６２Ａ］に記載の手順と同様にして、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及びピリミジン−５−カルボニルクロリドを使用し、標記化合物を黄色の油状物（４０％）として得た。ＭＳ：２６１．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０４９８】
Ｂ］  ５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６２Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−シクロプロパンカルボニル−３−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−プロピオン酸エチルエステル及びヒドラジン塩酸塩を使用し、標記化合物を白色の固体（３９％）として得た。ＭＳ：２５９．１（ＭＨ＋）。
【０４９９】
Ｃ］  ５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を使用し、標記化合物を黄色の油状物（３４％）として得た。ＭＳ：４０３．２（ＭＨ＋）。
【０５００】
Ｄ］  ［５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６２Ｄ］〜１６２Ｅ］に記載のシーケンスに従って、５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を白色の固体（３８％）として得た。ＭＳ：５１１．３（ＭＨ＋）。
【０５０１】
実施例１７８
［５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５０２】
【化９４】
2010534631.tif 000122
Ａ］  ５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１７７Ｂ］）及び３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸を使用し、標記化合物を黄色の油状物（３１％）として得た。ＭＳ：４１９．０（ＭＨ＋）。
【０５０３】
Ｂ］  ［５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６２Ｄ］〜１６２Ｅ］に記載のシーケンスに従って、５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を白色の固体（５８％）として得た。ＭＳ：５２７．２（ＭＨ＋）。
【０５０４】
実施例１７９
［５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５０５】
【化９５】
2010534631.tif 000123
【０５０６】
Ａ］  ５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１６２Ｃ］に記載の手順と同様にして、５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１７７Ｂ］）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸を使用し、標記化合物を黄色の油状物（２９％）として得た。ＭＳ：４１９．０（ＭＨ＋）。
【０５０７】
Ｂ］  ［５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１６２Ｄ］〜１６２Ｅ］に記載のシーケンスに従って、５−シクロプロピル−３−ピリミジン−５−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、標記化合物を明黄色のガム状物（１１％）として得た。ＭＳ：５２７．１（ＭＨ＋）。
【０５０８】
実施例１８０５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５０９】
【化９６】
2010534631.tif 000124
【０５１０】
Ａ］  （２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン
乾燥ＴＨＦ（３０ml）中の水素化アルミニウムリチウム（２．８１ｇ、７４mmol）の冷却（０℃）した懸濁液に、ＴＨＦ（２０ml）中の（４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−５−メチル−ピロリジン−２−オン（３．１３ｇ、１１mmol）（Tetrahedron1998, 54, 12547）の溶液を加えた。混合物を室温に温めるにまかせ、１６時間撹拌し、その後、それを０℃に冷却し、水を慎重に加えた。得られた懸濁液をHyfloで濾過し、ＥｔＯＡｃとともに塩で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９８：２〜５：９５）により精製して、標記化合物（１．５ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８２．２（ＭＨ＋）。
【０５１１】
Ｂ］  （２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン（１．５ｇ、５mmol）をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解し、２５％塩酸を加えてｐＨを１に調整した。１０％ パラジウム担持炭を加え（１００mg）、混合物を水素（バルーン）の１気圧下で１６時間撹拌し、それをHyfloで濾過し、濃縮して、標記化合物（０．５５ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：１０２．１（ＭＨ＋）。
【０５１２】
Ｃ］  （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ml）中のＢｏｃ無水物（０．４４ｇ、２mmol）を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩（０．２８ｇ、２mmol）の溶液に加え、混合物を４時間撹拌した。有機層を分離し、濃縮して、標記化合物（０．３４ｇ、８５％）をガム状物として得た。ＭＳ：２０２．２（ＭＨ＋）。
【０５１３】
Ｄ］  （２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
ＴＨＦ（１０ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３４ｇ、２mmol）、４−ニトロ安息香酸（０．３４ｇ、２mmol）、トリフェニルホスフィン（０．５３ｇ、２mmol）の氷冷溶液に、ジ−イソプロピルカルボジイミド（０．３９ml、２mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応物を室温に温めた。混合物を２時間撹拌し、その後、反応物にシリカゲルを加え、溶媒を蒸発により除去し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：１）で溶離した。溶離剤を減圧下で濃縮し、残留物（０．２４ｇ、１mmol）をＭｅＯＨ（５ml）に再溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ml、水中６M、１mmol）を加え、混合物を４０分間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水で洗浄し、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。ジオキサン（５ml）中の４M塩酸の溶液で残留物（０．１ｇ、０．０５mmol）を１時間処理し、濃縮した後、標記化合物（０．１ｇ、定量）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ：１０２．１（ＭＨ＋）。
【０５１４】
Ｅ］  ５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１５及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製した。ＭＳ：４９３．２（ＭＨ＋）。
【０５１５】
実施例１８１
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５１６】
【化９７】
2010534631.tif 000125
【０５１７】
Ａ］  ５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−トリフルオロメチルヒドラジンから出発し、中間体１４と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３１１．１（ＭＨ＋）。
【０５１８】
Ｂ］  １−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン
５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピペリドン水和物から、中間体１５と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３９２．２（ＭＨ＋）。
【０５１９】
Ｃ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン及び（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ：４７７．３（ＭＨ＋）。
【０５２０】
実施例１８２
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５２１】
【化９８】
2010534631.tif 000126
【０５２２】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及び（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ：４７７．３（ＭＨ＋）。
【０５２３】
実施例１８３
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５２４】
【化９９】
2010534631.tif 000127
【０５２５】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及び（Ｓ）−３−ヒドロキシル−ピロリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ：４６３．３（ＭＨ＋）。
【０５２６】
実施例１８４
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５２７】
【化１００】
2010534631.tif 000128
【０５２８】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシル−ピロリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ：４６３．３（ＭＨ＋）。
【０５２９】
実施例１８５
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
【０５３０】
【化１０１】
2010534631.tif 000129
【０５３１】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及び（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドから、標記化合物を調製した。ＭＳ：５０４．３（ＭＨ＋）。
【０５３２】
実施例１８６
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
【０５３３】
【化１０２】
2010534631.tif 000130
【０５３４】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及び（Ｓ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ：５０４．３（Ｍ  Ｈ＋）．
【０５３５】
実施例１８７
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５３６】
【化１０３】
2010534631.tif 000131
【０５３７】
Ａ］  （２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
実施例１８０Ｂと同様にして、（Ｌ−リンゴ酸から出発して）標記化合物を調製した。ＭＳ：１０１．２（Ｍ  Ｈ＋）。
【０５３８】
Ｂ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１５及び（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４９３．３（ＭＨ＋）。
【０５３９】
実施例１８８
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５４０】
【化１０４】
2010534631.tif 000132
【０５４１】
Ａ］  （２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩
（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩（実施例１８０Ａ）から出発して、実施例１８０Ｅと同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：１０１．２（ＭＨ＋）。
【０５４２】
Ｂ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１５及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４９３．２（ＭＨ＋）。
【０５４３】
実施例１８９
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５４４】
【化１０５】
2010534631.tif 000133
【０５４５】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩（実施例１８７Ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４７７．２（Ｍ  Ｈ＋）。
【０５４６】
実施例１９０
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０５４７】
【化１０６】
2010534631.tif 000134
【０５４８】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩（実施例１８８Ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４７７．３（Ｍ  Ｈ＋）。
【０５４９】
実施例１９１
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３，３−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５５０】
【化１０７】
2010534631.tif 000135
【０５５１】
Ａ］  １−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の１−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オン（０．５ｇ、２mmol）（J. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1627）の氷冷溶液に、メチル ４−アミノブチラート塩酸塩（０．７ｇ、５mmol）、酢酸（０．４ml、７mmol）、トリエチルアミン（０．５ml、５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、３mmol）を加えた。混合物を室温にし、１６時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。次に、残留物（０．６ｇ、２mmol）をＭｅＯＨ（１０ml）に再溶解し、炭酸カリウム（０．３ｇ、２mmol）を加えて、混合物を７０℃に２時間加熱した。次に、混合物を濾過し、メタノールを蒸発させ、残留物をＤＭＦ（１０ml）に再溶解し、ＥＤＣＩ（０．４ｇ、２mmol）を用いて６０℃で２時間反応させ、その後、ＤＭＦを蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ２：１）に付して、標記化合物（０．４ｇ、８５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８７．４（Ｍ  Ｈ＋）。
【０５５２】
Ｂ］  ３，３−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩
乾燥ＴＨＦ中の１−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン（０．４ｇ、１mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２ｇ、５mmol）をＡｒ下で加えた。混合物を２時間撹拌し、その後、それを冷飽和炭酸水素ナトリウムに慎重に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ml）に再溶解し、２５％塩酸を加えてｐＨを酸性化し、１０％ パラジウム担持炭（０．０５ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物をHyfloで濾過し、濃縮して、標記化合物（０．４ｇ、定量）を白色の固体として得た。ＭＳ：１８３．２（Ｍ  Ｈ＋）。
【０５５３】
Ｃ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３，３−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１４及び３，３−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４９１．４（ＭＨ＋）。
【０５５４】
実施例１９２
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３，３−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５５５】
【化１０８】
2010534631.tif 000136
【０５５６】
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１８１Ａ）及び３，３−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４５７．４（ＭＨ＋）。
【０５５７】
実施例１９３
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（trans）−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５５８】
【化１０９】
2010534631.tif 000137
【０５５９】
Ａ］  （trans）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、３mmol）（Tetrahedron 2001, 57, 4995）の溶液に、ピロリジン（０．３ml、４mmol）、酢酸（０．２ml、４mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、４mmol）を加え、混合物を１時間撹拌し、その後、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ml）に再溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．８ｇ、３mmol）、１０％ パラジウム担持炭（０．１ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物をHyfloで濾過して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９８：２〜９：１）に付して、標記生成物（０．５ｇ、４８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２７．３（ＭＨ＋）。
【０５６０】
Ｂ］  trans−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩
ＴＨＦ（５ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．１ｇ、３mmol）の氷冷懸濁液に、（trans）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（０．４ｇ、１mmol）溶液を加えた。混合物を室温にし、さらに１時間撹拌し、その後、水を反応物に慎重に加え、反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を濃縮した。残留物を、ジオキサン（２ml）中の４M塩酸に取り、３０分間撹拌し、その後、反応混合物を濃縮して、標記化合物（０．２ｇ、５５％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：１８５．１（ＭＨ＋）。
【０５６１】
Ｃ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（trans）−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１４及びtrans−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４９３．２（ＭＨ＋）。
【０５６２】
実施例１９４
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（trans）−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５６３】
【化１１０】
2010534631.tif 000138
【０５６４】
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１８１Ａ）及びtrans−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（実施例１９３Ｂ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４７７．２（ＭＨ＋）。
【０５６５】
実施例１９５
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５６６】
【化１１１】
2010534631.tif 000139
【０５６７】
Ａ］  ４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（３０ml）中の１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（５ｇ、２５mmol）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、３０mmol）を滴下した。混合物を室温にし、さらに４５分間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再溶解し、Ｂｏｃ無水物（５．７ｇ、２５mmol）及び１０％パラジウム担持炭（０．２ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌し、その後、それをHyfloで濾過して、濃縮した。残留物（３．７５ｇ、１７mmol）をトリエチルアミン（４．８ml、３５mmol）とともにＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）に溶解し、０℃に冷却して、メタンスルホニルクロリド（１．５ml、１９mmol）を滴下した。添加が完了した後、反応物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。次に、粗メシラート（５．０ｇ、１７mmol）をＤＭＦ（１５ml）に再溶解し、アジ化ナトリウム（２．２ｇ、３４mmol）を加え、混合物を８０℃で２日間加熱した。次に、水を反応物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗アジド（３．６ｇ、１５mmol）をＭｅＯＨ（２０ml）に再溶解し、ラネーニッケル（０．５ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌し、その後、それをHyfloで濾過し、濃縮して、標記化合物（２．５ｇ、４４％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：２１５．１（ＭＨ＋）。
【０５６８】
Ｂ］  （cis）−３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（trans）−３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中の４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．５ｇ、１２mmol）及びトリエチルアミン（３１ml、２３mmol）の氷冷溶液に、４−クロロ酪酸塩化物（１１ml、１４mmol）を加え、反応物を室温にした。次に、反応物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗アミド（１．９ｇ、６mmol）をＤＭＦ（５０ml）に再溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．３ｇ、１２mmol）を少量ずつ加えた。混合物を室温にし、反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  ９：１〜９５：５）に付し、標記化合物を分離して、（cis）−３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、１８％）及び（trans）−３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６３ｇ、３９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８３．４（ＭＨ＋）。
【０５６９】
Ｃ］  （trans）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩
１９３Ｂと同様にして、水素化アルミニウムリチウムで（trans）−３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを還元し、続いて、ジオキサン中の４M塩酸で脱保護して、標記化合物を調製した。ＭＳ：１６９．２（ＭＨ＋）。
【０５７０】
Ｄ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１４及び（trans）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４７７．３（ＭＨ＋）。
【０５７１】
実施例１９６
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５７２】
【化１１２】
2010534631.tif 000140
【０５７３】
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１８１Ａ）及び（trans）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩（実施例１９５Ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４６１．３（ＭＨ＋）。
【０５７４】
実施例１９７
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（cis）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５７５】
【化１１３】
2010534631.tif 000141
【０５７６】
Ａ］  （cis）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩
１９３Ｂと同様にして、水素化アルミニウムリチウムで（cis）−３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１９５Ｂ）を還元し、続いて、ジオキサン中の４M塩酸で脱保護して、標記化合物を調製した。ＭＳ：１６９．２（ＭＨ＋）。
【０５７７】
Ｂ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（cis）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１４及び（cis）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４７７．２（ＭＨ＋）。
【０５７８】
実施例１９８
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（cis）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５７９】
【化１１４】
2010534631.tif 000142
【０５８０】
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１８１Ａ）及び（cis）−３−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩（実施例１９７Ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４６１．２（ＭＨ＋）。
【０５８１】
実施例１９９
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（trans）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５８２】
【化１１５】
2010534631.tif 000143
【０５８３】
Ａ］  （trans）２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の１−ベンジル−２−メチルピペリジノン（０．６ｇ、３mmol）（Eur. J. Org. Chem. 2001, 975）、ピロリジン（０．２６ml、３mmol）、酢酸（０．３ml、６mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、３mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。次に、残留物（０．７ｇ、３mmol）をＭｅＯＨ（１０ml）に再溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．６ｇ、３mmol）及び１０％パラジウム担持炭（０．１ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、その後、それをHyfloで濾過して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９５：５）に付して、標記化合物（０．１ｇ、１２％）を少量の異性体として得た。ＭＳ：２６９．２（ＭＨ＋）。
【０５８４】
Ｂ］（trans）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩
ジオキサン（５ml）中の４M塩酸を用いて（trans）２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．４mmol）を１時間処理し、続いて、溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．０６ｇ、８４％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：１６９．１（ＭＨ＋）。
【０５８５】
Ｃ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（trans）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１４及び（trans）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４７７．２（ＭＨ＋）。
【０５８６】
実施例２００
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（trans）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５８７】
【化１１６】
2010534631.tif 000144
【０５８８】
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１８１Ａ）及び（trans）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン二塩酸塩（実施例１９９Ｂ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４６１．２（ＭＨ＋）。
【０５８９】
実施例２０１
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（３’Ｓ，５’Ｓ）−５’−ヒドロキシメチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−メタノン
【０５９０】
【化１１７】
2010534631.tif 000145
【０５９１】
Ａ］  ３’Ｓ，５’Ｓ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’，５’−ジカルボン酸 １’−tert−ブチルエステル ５’−メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．０ｇ、４mmol）（J.Org. Chem. 2001, 10, 3593）、ピロリジン（０．４ml、５mmol）、酢酸（０．３ml、５mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、５mmol）を加え、混合物を２時間撹拌した。その後、それを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９５：５）に付して、標記化合物（１．０ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。
【０５９２】
Ｂ］  （３’Ｓ，５’Ｓ）−１−［１，３’］ビピロリジニル−５’−イル−メタノール二塩酸塩
１９３Ｂと同様にして、水素化アルミニウムリチウムで３’Ｓ，５’Ｓ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’，５’−ジカルボン酸 １’−tert−ブチルエステル ５’−メチルエステルを還元し、続いて、ジオキサン中の４M塩酸で脱保護して、標記化合物を調製した。ＭＳ：１７１．３（ＭＨ＋）。
【０５９３】
Ｃ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（（３’Ｓ，５’Ｓ）−５’−ヒドロキシメチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−メタノン
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１４及び（３’Ｓ，５’Ｓ）−１−［１，３’］ビピロリジニル−５’−イル−メタノール二塩酸塩から標記化合物を調製した。ＭＳ：４７９．２（ＭＨ＋）。
【０５９４】
実施例２０２
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
【０５９５】
【化１１８】
2010534631.tif 000146
【０５９６】
Ａ］  Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩
ＴＨＦ（１０ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．６ｇ、１５mmol）の氷冷懸濁液に、ＴＨＦ（５ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．０ｇ、４mmol）の溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。次に、水を反応物に慎重に加え、混合物を濾過して、濃縮した。次に、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）に取り、飽和炭酸ナトリウム（１０ml）及び無水酢酸（０．３ml、３mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、その後、有機物を回収し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。次に、残留物（０．６ｇ、２mmol）をジオキサン（５ml）中の４M塩酸を用いて１時間処理し、溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：１５９．１（ＭＨ＋）。
【０５９７】
Ｂ］  Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１５及びＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：５５０．３（ＭＨ＋）。
【０５９８】
実施例２０３
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
【０５９９】
【化１１９】
2010534631.tif 000147
【０６００】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及びＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：５３４．２（ＭＨ＋）。
【０６０１】
実施例２０４
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
【０６０２】
【化１２０】
2010534631.tif 000148
【０６０３】
Ａ］  Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩
実施例２０２Ａと全く同様にして、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（Org. Lett. 2001, 3, 2481）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：１５９．１（ＭＨ＋）。
【０６０４】
Ｂ］  Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、中間体１５及びＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：５５０．２（ＭＨ＋）。
【０６０５】
実施例２０５
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
【０６０６】
【化１２１】
2010534631.tif 000149
【０６０７】
実施例１２９で使用した一般手順と全く同様にして、１−［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン（実施例１８１Ｂ）及びＮ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ：５３４．２（ＭＨ＋）。
【０６０８】
実施例２０６
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０６０９】
【化１２２】
2010534631.tif 000150
【０６１０】
Ａ］  ５−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
中間体１４と同様にして、３−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジンから出発して標記化合物を調製した。ＭＳ：３２７．１３（ＭＨ＋）。
【０６１１】
Ｂ］  ［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ：４６３．２（ＭＨ＋）。
【０６１２】
実施例２０７
［５−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０６１３】
【化１２３】
2010534631.tif 000151
【０６１４】
実施例１５０で使用した一般手順と全く同様にして、５−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（実施例１６１Ａ］）から、標記化合物を調製した。ＭＳ：４９３．２（ＭＨ＋）。
【０６１５】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
【０６１６】
【表１２】
2010534631.tif 000152
【０６１７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０６１８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
【０６１９】
【表１３】
2010534631.tif 000153
【０６２０】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０６２１】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０６２２】
【表１４】
2010534631.tif 000154
【０６２３】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０６２４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
【０６２５】
【表１５】
2010534631.tif 000155
【０６２６】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０６２７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
【０６２８】
【表１６】
2010534631.tif 000156
【０６２９】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010534631.tif 000168
2010534631.tif 000169
2010534631.tif 000170
2010534631.tif 000171
2010534631.tif 000172