(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩ならびに薬剤の製造のためのこれらの使用に関し、2015528484.tif 000019  式Ｉにおいて、変数Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２は、以下の意味：ＸはＣ−Ｒ３またはＮであり；Ｑ１はＳもしくはＯであり、およびＱ２はＣ−Ｒ４もしくはＮであり、およびＱ２は二重結合によってＸに結合され、一方Ｑ１は単結合によってＸに結合されているか；またはＱ２はＳもしくはＯであり、およびＱ１はＣ−Ｒ４もしくはＮであり、およびＱ１は二重結合によってＸに結合され、一方Ｑ２は単結合によってＸに結合されており；ＹはＣ−Ｒ５またはＮである；を有し、式Ｉにおいて、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は特許請求の範囲で定義されるとおりである。式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤であり、従って神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適する。
2015528484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015528484.tif 000014
［式Ｉ中、変数Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１およびＲ２は以下の意味を有する：
Ｘは、Ｃ−Ｒ３またはＮであり；
Ｑ１はＳもしくはＯであり、およびＱ２はＣ−Ｒ４もしくはＮであり、およびＱ２は二重結合によってＸに結合され、一方Ｑ１は単結合によってＸに結合されているか；または
Ｑ２はＳもしくはＯであり、およびＱ１はＣ−Ｒ４もしくはＮであり、およびＱ１は二重結合によってＸに結合され、一方Ｑ２は単結合によってＸに結合されており；
Ｙは、Ｃ−Ｒ５またはＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１１、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｙ１−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ３−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ２−Ｒ１５ａおよびＺ１−Ａｒ１部分から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ２１、ＯＨ、ＯＲ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｙ１−ＮＲ２７Ｒ２８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ２９）−Ｙ３−ＮＲ２７Ｒ２８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ２−Ｒ２５ａおよびＺ２−Ａｒ２部分から成る群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素ではなく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ３１、ＯＲ３２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ３３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｙ１−ＮＲ３７Ｒ３８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ３−ＮＲ３７Ｒ３８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ２−Ｒ３５ａおよびＺ３−Ａｒ３部分から成る群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４１、ＯＲ４２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、Ｙ１−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ３−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ２−Ｒ４５ａおよびＺ４−Ａｒ４部分から成る群より選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ５１、ＯＲ５２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ５３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ３−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ２−Ｒ５５ａおよびＺ５−Ａｒ５部分から成る群より選択されるか；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２９、Ｒ３９、Ｒ４９およびＲ５９は、互いに独立して、水素であるかまたはＲ１１について与えられた意味の１つを有し；
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ４７およびＲ４８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ５７およびＲ５８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ１５ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ３５ａ、Ｒ４５ａおよびＲ５５ａは、互いに独立して、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有し；
ｑは、０、１または２であり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は、互いに独立して、アリール、単環式５または６員ヘタリールおよび二環式９または１０員ヘタリール［ここでヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有し、ここでアリールおよびヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｙ１は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ５は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｙ６は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、互いに独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６およびＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４から選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでフェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｒｙは、シアノ、ＯＨ、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙｙは、シアノ、ハロゲン、Ｒｙ１、ＯＨ、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙ０、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒｙ７およびＲｙ８は、Ｒｙ０について定義されたとおりであるかまたは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の基を有する。］を形成し；
Ｒｙ９は、水素であるかまたはＲｙ０について与えられた意味の１つを有し；
ＲＡｒは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＲＡｒ１、ＯＲＡｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＲＡｒ６、Ｙ１−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ３−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ２−ＲＡｒ０［ここでＲＡｒ０、ＲＡｒ１、ＲＡｒ２、ＲＡｒ３、ＲＡｒ４、ＲＡｒ５およびＲＡｒ６は、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有し、ＲＡｒ７およびＲＡｒ８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり、ならびにＲＡｒ９は、Ｒ１９について与えられた意味の１つを有する。］から成る群より選択され；  Ｒｚは、Ｒｘについて与えられた意味の１つを有する。］；ならびにこれらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＲ１１基またはＺ１−Ａｒ１部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＺ１−Ａｒ１部分であり、ここでＺ１が単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＺ１−Ａｒ１部分であり、ここでＡｒ１が、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびピリジルから成る群より選択され、ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＲ２１基、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキルから成る群より選択される基であり、ここで３個の最後に挙げた基が、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基が１、２もしくは３個のメチル基を有してもよく、およびＲ２が特にメチルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１がＮであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｒ３１およびＯＲ３２から成る群より選択され、ならびにここでＲ３が特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＺ３−Ａｒ３基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１がＣ−Ｒ４であり、およびＸがＮである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素またはハロゲン、メトキシ、メチルまたはエチル、特に水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ２がＳである、請求項６から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ２がＯである、請求項６から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２がＮであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｒ３１およびＯＲ３２から成る群より選択され、ならびにＲ３が、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＺ３−Ａｒ３基である、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｑ２がＣ−Ｒ４であり、およびＸがＮである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素またはハロゲン、メトキシ、メチルまたはエチル、特に水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＺ４−Ａｒ４基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ１がＳである、請求項１３から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ１がＯである、請求項１３から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
ＹがＣ−Ｒ５である、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、水素、ハロゲンまたはＲ５１基、特にメチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ３−ＮＲ５７Ｒ５８またはＹ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ２−Ｒ５５ａ基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項２４】
ＹがＮである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
2015528484.tif 000015
［式中、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１から２４のいずれかで定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2015528484.tif 000016
［式中、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、請求項１から２５のいずれかで定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉ−Ｃ：
【化４】
2015528484.tif 000017
［式中、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１から２６のいずれかで定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉ−Ｄ：
【化５】
2015528484.tif 000018
［式中、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１から２７のいずれかで定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
５，６−ジメチル−８−（３−ニトロフェニル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
５，６−ジメチル−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
５，６−ジメチル−８−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
５，６−ジメチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
５，６−ジメチル−８−ブロモ−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
２，５，６−トリメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
２−メトキシ−５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
５，６−ジメチル−８−プロピル−１−チア−３，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
３−（５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−ベンズアミド
５，６−ジメチル−８−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ならびにこれらのＮ−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
哺乳動物においてホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
哺乳動物における薬物乱用の治療において使用するための、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
医薬として許容される担体および請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３３】
ホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療するための方法であって、請求項１から２９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、この方法を必要とする被験体に投与することを含む方法。
【請求項３４】
哺乳動物におけるＣＮＳ障害を治療する、抑制する、改善するまたはＣＮＳ障害の危険度を低減するための、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
哺乳動物における統合失調症を治療する、抑制する、改善するまたは統合失調症の危険度を低減するための、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物における統合失調症に関連する認知機能障害を治療する、抑制する、改善するまたは低減するための、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
哺乳動物における双極性障害を治療する、抑制する、改善するまたは双極性障害の危険度を低減するための、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
哺乳動物におけるうつ病を治療する、抑制する、改善するまたはうつ病の危険度を低減するための、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
哺乳動物におけるアルツハイマー病に関連する認知機能障害を治療する、抑制する、改善するまたは低減するための、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳動物における食事性肥満を治療する、抑制する、改善するまたは食事性肥満の危険度を低減するための、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適した、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤である化合物および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型（以下ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへ、およびｃＧＭＰをＧＭＰへと変換することができる二重基質ホスホジエステラーゼである。ＰＤＥ１０Ａは哺乳動物の脳内に極めて顕著に存在する。ラットならびに他の哺乳動物種では、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは線条複合体（尾状核、側坐核および嗅結節）のＧＡＢＡ作動性線条体中型有棘投射ニューロン（ＭＳＮ）において極めて豊富であり、ここではｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達カスケードへのＰＤＥ１０Ａの作用によって出力が調節されている（例えばＣ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２５（２００８）６８１−６９０，Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，２８，１０４５０−１０４７１参照）。
【０００３】
ＭＳＮは２つの機能クラスのニューロン：Ｄ１ドーパミン受容体を発現するＤ１クラスおよびＤ２ドーパミン受容体を発現するＤ２クラスを発現する。Ｄ１クラスのニューロンは、線条体「直接」出力経路の一部であり、行動反応を促進するように広く機能する。Ｄ２クラスのニューロンは、線条体「間接」出力経路の一部であり、「直接」経路によって促進される行動反応と競合する行動反応を抑制するように機能する。これらのニューロンの樹状突起区画におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａによる調節は、ＭＳＮへの皮質／視床入力のフィルタリングに関与し得る。さらに、ＰＤＥ１０Ａは黒質および淡蒼球におけるＧＡＢＡ放出の調節にも関与し得る（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６）。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、歩行運動低下、ラット聴覚ゲーティングモデルにおける条件回避反応（ＣＡＲ）および活動の阻害などの線条体活性化および行動抑制をもたらし、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤が新規クラスの抗精神病薬であることを示唆する。
【０００４】
ＰＤＥ１０Ａの生理的役割およびＰＤＥ１０Ａ阻害剤の治療上の有用性に関わる仮説は、一部には、この標的のための最初の広く特徴づけられた薬理学的ツール化合物であるパパベリンに関する試験に由来する（Ｊ．Ａ．Ｓｉｕｃｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，１９７（１）１１５−１２６）。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは、幾つかの抗精神病モデルにおいて活性であることが示された。パパベリンはラットにおいてＤ２受容体アンタゴニスト、ハロペリドールのカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（ＷＯ０３／０９３４９９）。パパベリンは、ＰＣＰによって誘発されるラットでの多動を軽減させたが、アンフェタミンで誘発した多動の軽減はわずかであった（ＷＯ０３／０９３４９９）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａの阻害が、理論的な考察から予想される古典的な抗精神病薬の潜在的可能性を有することを示唆する。パパベリンは、しかしながら、比較的低い効力と選択性および全身投与後の非常に短い接触半減期により、これに関しては重大な制約がある。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ラットにおいて注意セットシフティングにおける亜慢性のＰＣＰ誘発性障害を逆転させることが認められ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が統合失調症に関連する認知障害を緩和し得ることを示唆した（Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６）。
【０００５】
改善された効力、選択性および薬物動態特性を備えた新しいクラスのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の発見は、ＰＤＥ１０Ａの生理学およびこの酵素を阻害することの潜在的な治療上の有用性をさらに研究する機会を提供した。新しいクラスの阻害剤は、ＭＰ−１０（ＰＦ−２５４５９２０：２−｛４−［１−メチルピリジン−４−イル−１−Ｈ−ピラゾール−３−３イル］フェノキシメチル｝−キノリン）およびＴＰ−１０、即ち２−｛４−［ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−３イル］フェノキシメチル｝−キノリンに例示される。これらの化合物は、統合失調症の処置のための治療的アプローチを提供する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ  ｆｏｒｗａｒｄ  ＤＯＩ  １０．１１２４  ＪＰＥＴ  １０９．１５５９９４参照）。統合失調症のげっ歯動物モデルにおける陽性シグナルには以下が含まれる：条件回避反応の減弱（ＣＡＲ）、アンフェタミン誘発性ドーパミン放出またはフェンシクリジン（ＰＣＰ）媒介性のＮＭＤＡ受容体遮断によって引き起こされる多動の抑制、社会または物体認識の薬理学的障害の減弱、およびアポモルフィン誘発性よじ登り行動の抑制。合わせて考慮すると、これらのデータは、統合失調症に関連する３つの症状クラスターすべて（陽性症状、陰性症状および認知機能障害）の広範な抑制を示唆する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．前出参照）。
【０００６】
統合失調症の他に、選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はハンチントン病の治療にも潜在的可能性を有すると考えられ（Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０）、これらは薬物乱用障害のための治療選択肢であり得る（Ｆ．Ｓｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５）。さらに、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療のために有用であり得ることが示唆されている（例えばＷＯ２００５／１２０５１４、ＷＯ２００５／０１２４８５、Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）２８６９−２８７３参照）。
【０００７】
要約すると、ＰＤＥ１０Ａの阻害剤は、神経および精神障害、特に認知機能障害などの統合失調症に関連する症状を含む統合失調症および関連障害の治療または予防のための有望な治療アプローチを提供する。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤である幾つかのクラスの化合物が当分野で記述されており、最近の化合物群は以下のとおりである：
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリダジンおよび構造的に関連する三環式イミダゾ［１，５−ａ］ピリダジン−ＷＯ２００７／１３７８１９、ＷＯ２００７／１３７８２０、ＷＯ２００９／０６８２４６、ＷＯ２００９／０６８３２０、ＷＯ２００９／０７０５８３、ＷＯ２００９／０７０５８４、ＷＯ２０１０／０５４２６０およびＷＯ２０１１００８５９７参照；
４−置換フタラジンおよびキナゾリン−ＷＯ２００７／０８５９５４、ＷＯ２００７／０２２２８０、ＷＯ２００７／０９６７４３、ＷＯ２００７／１０３３７０、ＷＯ２００８／０２０３０２、ＷＯ２００８／００６３７２およびＷＯ２００９／０３６７６６；
４−置換シナゾリン−ＷＯ２００６／０２８９５７、ＷＯ２００７／０９８１６９、ＷＯ２００７／０９８２１４、ＷＯ２００７／１０３５５４、ＷＯ２００９／０２５８２３およびＷＯ２００９／０２５８３９参照；
イソキノリンおよびイソキノリノン−ＷＯ２００７／１００８８０およびＷＯ２００９／０２９２１４参照；
ＭＰ１０およびＭＰ１０様化合物：ＵＳ２００７／０１５５７７９、ＷＯ２００８／００１１８２およびＷＯ２００８／００４１１７；ならびに
ベンゾジアゼピン−ＷＯ２００７／０８２５４６参照。
【０００９】
さらなる総説については、Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２（４），（２００９）４５８−４６７およびこの中で引用される文献も参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３４９９号
【特許文献２】国際公開第２００５／１２０５１４号
【特許文献３】国際公開第２００５／０１２４８５号
【特許文献４】国際公開第２００７／１３７８１９号
【特許文献５】国際公開第２００７／１３７８２０号
【特許文献６】国際公開第２００９／０６８２４６号
【特許文献７】国際公開第２００９／０６８３２０号
【特許文献８】国際公開第２００９／０７０５８３号
【特許文献９】国際公開第２００９／０７０５８４号
【特許文献１０】国際公開第２０１０／０５４２６０号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／００８５９７号
【特許文献１２】国際公開第２００７／０８５９５４号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０２２２８０号
【特許文献１４】国際公開第２００７／０９６７４３号
【特許文献１５】国際公開第２００７／１０３３７０号
【特許文献１６】国際公開第２００８／０２０３０２号
【特許文献１７】国際公開第２００８／００６３７２号
【特許文献１８】国際公開第２００９／０３６７６６号
【特許文献１９】国際公開第２００６／０２８９５７号
【特許文献２０】国際公開第２００７／０９８１６９号
【特許文献２１】国際公開第２００７／０９８２１４号
【特許文献２２】国際公開第２００７／１０３５５４号
【特許文献２３】国際公開第２００９／０２５８２３号
【特許文献２４】国際公開第２００９／０２５８３９号
【特許文献２５】国際公開第２００７／１００８８０号
【特許文献２６】国際公開第２００９／０２９２１４号
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００７／０１５５７７９号明細書
【特許文献２８】国際公開第２００８／００１１８２号
【特許文献２９】国際公開第２００８／００４１１７号
【特許文献３０】国際公開第２００７／０８２５４６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２５（２００８）６８１−６９０
【非特許文献２】Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，２８，１０４５０−１０４７１
【非特許文献３】Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６
【非特許文献４】Ｊ．Ａ．Ｓｉｕｃｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，１９７（１）１１５−１２６
【非特許文献５】Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６
【非特許文献６】Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ  ｆｏｒｗａｒｄ  ＤＯＩ  １０．１１２４  ＪＰＥＴ  １０９．１５５９９４
【非特許文献７】Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０
【非特許文献８】Ｆ．Ｓｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５
【非特許文献９】Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）２８６９−２８７３
【非特許文献１０】Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２（４），（２００９）４５８−４６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
先行技術の化合物の一部は、ＰＤＥ１０Ａを有効に阻害し、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが公知であるが、ＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物は現在もなお必要とされている。特に、以下の特性の１つを有する化合物に対する継続的な必要性が存在する：
ｉ．特にＰＤＥ２、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べて、ＰＤＥ１０Ａの選択的阻害；
ｉｉ．代謝安定性、特に、例えば肝細胞などのヒト細胞中の様々な種（例えばラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいて、インビトロで測定されるミクロソーム安定性；
ｉｉｉ．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害なしまたはごくわずかな阻害：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらはまた、哺乳動物における薬物または生体異物などの外来物質の分解（代謝）のために特に重要である。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、ＣＹＰ  １Ａ２、ＣＹＰ  ２Ｃ９、ＣＹＰ  ２Ｄ６およびＣＹＰ  ３Ａ４である。ＣＹＰ  ３Ａ４阻害剤（例えばグレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）を、この酵素系によって分解され、従って酵素上の同じ結合部位に関して競合する薬物と同時に使用した場合、この分解は鈍化し、従って投与された薬物の作用および副作用の好ましくない増強が起こり得る；
ｉｖ．水への適切な溶解度（ｍｇ／ｍｌ単位）；
ｖ．適切な薬物動態（血漿中または組織中、例えば脳中の本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下のパラメータによって表すことができる：半減期、分布容積（ｌ／ｋｇ単位）、血漿クリアランス（ｌ／時／ｋｇ単位）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下面積（ｎｇ／時／ｌ単位）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣの用量標準化比率）、いわゆる脳／血漿比率（脳組織中のＡＵＣと血漿中のＡＵＣの比率）；
ｖｉ．ｈＥＲＧチャネルの遮断なしまたはごくわずかな遮断：ｈＥＲＧチャネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の延長を引き起こすことがあり、従って心調律の重篤な障害（例えばいわゆる「トルサード・ド・ポワント」）を招き得る。化合物がｈＥＲＧチャネルを遮断する潜在的可能性は、文献に記載されている放射性標識ドフェチリドを用いた置換アッセイによって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。このドフェチリドアッセイにおけるＩＣ５０が小さいほど、強力なｈＥＲＧ遮断の確率が高いことを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、いわゆるホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧチャネルをトランスフェクトした細胞での電気生理学的実験によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
【００１３】
ｖｉｉ．脳における高い遊離画分、即ちタンパク質に結合した化合物の割合が低くなくてはならない。
【００１４】
ｖｉｉｉ．低い親油性。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、従って、低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物を提供するという目的に基づく。
【００１６】
化合物はさらに、上記ｉ．からｖｉｉｉ．の特性の少なくとも１つ、特にＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性、増強された代謝安定性、特にミクロソーム安定性、サイトゾル安定性または肝細胞安定性などの他のホスホジエステラーゼと比べて高い選択性、ＨＥＲＧ受容体に対する低い親和性、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の低い阻害、水への適切な溶解度および適切な薬物動態を示すことを意図される。
【００１７】
この目的およびさらなる目的は、以下に記載する一般式Ｉ：
【００１８】
【化１】
2015528484.tif 000003
［式Ｉ中、変数Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１およびＲ２は以下の意味を有する：
ＸはＣ−Ｒ３またはＮであり；
Ｑ１はＳもしくはＯであり、およびＱ２はＣ−Ｒ４もしくはＮであり、およびＱ２は二重結合によってＸに結合され、一方Ｑ１は単結合によってＸに結合されているか；または
Ｑ２はＳもしくはＯであり、およびＱ１はＣ−Ｒ４もしくはＮであり、およびＱ１は二重結合によってＸに結合され、一方Ｑ２は単結合によってＸに結合されており；
Ｙは、Ｃ−Ｒ５またはＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１１、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｙ１−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ３−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ２−Ｒ１５ａおよびＺ１−Ａｒ１部分から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ２１、ＯＨ、ＯＲ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｙ１−ＮＲ２７Ｒ２８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ２９）−Ｙ３−ＮＲ２７Ｒ２８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ２−Ｒ２５ａおよびＺ２−Ａｒ２部分から成る群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素ではなく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ３１、ＯＲ３２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ３３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｙ１−ＮＲ３７Ｒ３８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ３−ＮＲ３７Ｒ３８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ２−Ｒ３５ａおよびＺ３−Ａｒ３部分から成る群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４１、ＯＲ４２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、Ｙ１−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ３−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ２−Ｒ４５ａおよびＺ４−Ａｒ４部分から成る群より選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ５１、ＯＲ５２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ５３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ３−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ２−Ｒ５５ａおよびＺ５−Ａｒ５部分から成る群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで前記６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで前記６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２９、Ｒ３９、Ｒ４９およびＲ５９は、互いに独立して、水素であるかまたはＲ１１について与えられた意味の１つを有し；
Ｒ２７およびＲ２８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ４７およびＲ４８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ５７およびＲ５８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ１５ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ３５ａ、Ｒ４５ａおよびＲ５５ａは、互いに独立して、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有し；
ｑは、０、１または２であり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は、互いに独立して、アリール、単環式５または６員ヘタリールおよび二環式９または１０員ヘタリール［ここでヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有し、ここでアリールおよびヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｙ１は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ５は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｙ６は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、互いに独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６およびＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４から選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで前記６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでフェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｒｙは、シアノ、ＯＨ、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙｙは、シアノ、ハロゲン、Ｒｙ１、ＯＨ、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙ０、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒｙ７およびＲｙ８は、Ｒｙ０について定義されたとおりであるかまたは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の基を有する。］を形成し、；
Ｒｙ９は、水素であるかまたはＲｙ０について与えられた意味の１つを有し；
ＲＡｒは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＲＡｒ１、ＯＲＡｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＲＡｒ６、Ｙ１−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ３−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ２−ＲＡｒ０［ここでＲＡｒ０、ＲＡｒ１、ＲＡｒ２、ＲＡｒ３、ＲＡｒ４、ＲＡｒ５およびＲＡｒ６は、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有し、ＲＡｒ７およびＲＡｒ８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり、ならびにＲＡｒ９は、Ｒ１９について与えられた意味の１つを有する。］から成る群より選択され；
Ｒｚは、Ｒｘについて与えられた意味の１つを有する。］；
の化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩によって達成される。
【００１９】
本発明は、これゆえ、一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。本発明は特に、一般式Ｉの化合物およびこれらの医薬として許容される塩に関する。
【００２０】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる、神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。
【００２１】
本発明はまた、哺乳動物における薬物乱用の治療において使用するための一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。
【００２２】
式Ｉの化合物、これらの医薬として許容される塩、これらのＮ−オキシド、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩は、低濃度でもＰＤＥ１０Ａを有効に阻害する。これらは、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べてＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性によって付加的に区別される。本発明の化合物は、上記ｉｉ．からｖｉｉｉ．の特性の１以上を付加的に有し得る。
【００２３】
式Ｉの化合物、これらの医薬として許容される塩、これらのＮ−オキシド、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩は、これゆえ、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療または抑制することができる、生物、特にヒトにおける障害および状態を治療するのに特に適する。
【００２４】
本発明はまた、これゆえ、薬剤、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬として許容される塩ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩の使用に関する。
【００２５】
本発明はさらに、薬剤、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤に関する。薬剤は、本明細書で述べる式Ｉの少なくとも１つの化合物、または前記化合物ＩのＮ−オキシド、互変異性体もしくは水和物もしくはプロドラッグ、または式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、または式Ｉの化合物のＮ−オキシド、互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬として許容される塩を含有する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
「式Ｉの化合物」および「化合物Ｉ」という用語は同義語として用いられる。
【００２７】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物Ｉに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ  ６７１−７１５に記載されている。これらには、例えばホスフェート、カルバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素等が含まれる。本発明の場合の適切なプロドラッグは、例えばＯＨまたはＮＨ２基を有する化合物Ｉの誘導体であってよく、ここでＯＨまたはＮＨ２基はエステル／アミド／ペプチド結合を形成する、即ちここでＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって、ベンゾイルによって、またはアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニン等から誘導される、アミノ酸のカルボニル基を介してＯＨまたはＮＨ２基の酸素または窒素に連結されているアシル基によって置換されている。さらなる適切なプロドラッグは、ＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つが、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｐ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｑ［式中、ＲｐおよびＲｑは、互いに独立してＣ１−Ｃ４−アルキルである。］の基によって置換されたＯＨまたはＮＨ２基を有する化合物Ｉのアルキルカルボニルオキシアルキルカーボネートまたはカルバメートである。このようなカーボネートおよびカルバメートは、例えばＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。これらの基は、その後代謝条件下で除去され、式Ｉの化合物を生じ得る。これゆえ、前記プロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩も本発明の一部である。
【００２８】
「医薬として許容される塩」という用語は、対イオンが無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から誘導される、カチオン塩またはアニオン塩化合物を指す。
【００２９】
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、互変異性体、水和物もしくはＮ−オキシドが酸性である場合、塩は、無機および有機塩基を含む医薬として許容される非毒性の塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、対イオンがアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン等である塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムイオンが特に好ましい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００３０】
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、互変異性体、水和物もしくはＮ−オキシドが塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物への言及は、医薬として許容される塩も包含することが意図されていることは理解される。
【００３１】
本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、または２つのジアステレオマーの一方が富化されているジアステレオマーの混合物、または基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。本発明の化合物は、好ましくは基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態である。本発明の化合物Ｉはさらに、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）、２つのエナンチオマーの一方が富化されているエナンチオマーの混合物、または基本的にエナンチオマーとして純粋な化合物（エナンチオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。しかし、本発明の化合物は、Ｒ１基を有する炭素原子の立体化学に関してしばしばラセミ化しやすいので、この炭素原子に関して混合物が得られることが多く、またはこのＣ原子に関して均一な立体化学を示す化合物が生理的条件下で混合物を形成する。しかし、他の立体中心ならびにこれに付随するエナンチオマーおよびジアステレオマーの発生に関して、エナンチオマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な化合物を用いることが好ましい。
【００３２】
本発明はさらに、式Ｉ中に記載される原子の１つ以上が安定な同位体によって（例えば水素が重水素によって、１２Ｃが１３Ｃによって、１４Ｎが１５Ｎによって、１６Ｏが１８Ｏによって）置換されているかもしくは不安定な同位体によって（例えば１２Ｃが１１Ｃによって、１６Ｏが１５Ｏによって、１９Ｆが１８Ｆによって）置換されている、好ましくは安定な同位体によって置換されている、または前記同位体に関して天然のレベルを超えて富化されている、本明細書で定義される化合物に関する。言うまでもなく、本発明による化合物は、それぞれの同位体をこれが天然に存在するよりも多く含み、従っていずれにせよ式Ｉ中に存在する。
【００３３】
固体形態の式Ｉの化合物およびこれらの塩は、２以上の結晶構造で存在してもよく（多型性）、水和物または他の溶媒和物の形態であってもよい。本発明は、化合物Ｉまたはこの塩ならびに任意の水和物または他の溶媒和物の任意の多型を包含する。
【００３４】
本明細書の記述に関連して、特に明記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「シクロアルキル」、「ハロゲン化シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ハロゲン化シクロアルケニル」、「アルキレン」、「アルカンジイル」、「ヘテロシクリル」、「ヘタリール」、「アリール」およびこれらから誘導される基、例えば「ヒドロキシルアルキル」、「アルコキシルアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「シクロアルキルアルキル」、「ハロゲン化シクロアルキルアルキル」および「ヘタリールアルキル」という用語は、個々の基の群を表す。非環式基の群「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「アルキレン」、「アルカンジイル」およびこれらから誘導される基の群は、それぞれ非分枝および分枝の両方の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「アルキレン」および「アルカンジイル」を常に包含する。
【００３５】
接頭辞Ｃｎ−Ｃｍ−は、炭化水素単位におけるそれぞれの炭素数を示す。特に指示されない限り、フッ素化置換基は、好ましくは１から５個の同じまたは異なるフッ素原子を有する。
【００３６】
「ハロゲン」という語は、各々の場合に、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
【００３７】
「部分的または完全にハロゲン化された」という用語は、それぞれの部分の水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５もしくは６個または水素原子全部がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって置換されていることを示す。
【００３８】
他の意味の例は以下のとおりである：
アルキルならびに、例えばアルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキルおよびアルキルスルファニルアルコキシ中のアルキル部分：１個以上のＣ原子、例えば１から１０個、１から８個、１から６個または１から４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝炭化水素基。Ｃ１−Ｃ４−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルである。Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルについて挙げたものを別にして、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルである。Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキルの例は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルについて挙げたものを別にして、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、１−メチルオクチル、２−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、１，２−ジメチルヘキシルおよび１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチルである。
【００３９】
ハロアルキルおよび、例えばハロアルキルスルホニル中のハロアルキル部分：水素原子がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって部分的または完全に置換されている、上記のような通常１から４個のＣ原子、特に１または２個のＣ原子（Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル）を有するアルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、４−フルオロブチルおよびノナフルオロブチル。
【００４０】
シクロアルキルおよび、例えばシクロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ中のシクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００４１】
ハロゲン化シクロアルキルおよび、例えばハロゲン化シクロアルコキシまたはハロゲン化シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル中のハロゲン化シクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであって、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５または６個または全部がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって置換されている単環式飽和炭化水素基、この例には１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル等が含まれる。
【００４２】
シクロアルケニル：５個以上のＣ原子、例えば５、６、７または８個の炭素環員を有するモノ不飽和単環式炭化水素基、例えば１−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、４−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、４−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル、４−シクロヘプテン−１−イル、５−シクロヘプテン−１−イル、１−シクロオクテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、３−シクロオクテン−１−イル、４−シクロオクテン−１−イルおよび５−シクロオクテン−１−イル。
【００４３】
シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチル。
【００４４】
ハロゲン化シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたハロゲン化、特にフッ素化シクロアルキル基、例えば１−フルオロシクロプロピルメチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、１，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２，３−ジフルオロシクロプロピルメチル、１−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、１−（２−フルオロシクロプロピル）エチル、１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、１−（１，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、１−（２，３−ジフルオロシクロプロピル）エチル、２−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、２−（２−フルオロシクロプロピル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、２−（１，２−ジフルオロシクロプロピル）エチルまたは２−（２，３−ジフルオロシクロプロピル）エチル。
【００４５】
アルケニルおよび、例えばアルケニルオキシ中のアルケニル部分：２個以上のＣ原子、例えば２から８個、特に２から４個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルおよび２−メチル−２−プロペニル。
【００４６】
アルキニルおよび、例えばアルキニルオキシ中のアルケニル部分：２個以上のＣ原子、例えば２から８個、特に２から６個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ≡Ｃ三重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−メチル−２−ブチニルおよび２−メチル−３−ブチニル。
【００４７】
アルコキシまたは、例えばアルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシ中のアルコキシ部分：
Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、好ましくは１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ。
【００４８】
ハロアルコキシ：上記で定義されたアルコキシであって、これらの基の水素原子がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって部分的または完全に置換されているアルコキシ、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、特にフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ。
【００４９】
ヒドロキシアルキル：１個の水素原子がＯＨ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＨ、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−メチル−２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピル等である。
【００５０】
アルコキシアルキル：１個の水素原子が、通常１から４個のＣ原子を有するアルコキシ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。
【００５１】
アルコキシアルコキシ：Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、アルコキシ部分およびアルキル部分の両方に通常１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルコキシアルキル基。この例は、ＯＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメトキシ、（１−メチルプロポキシ）メトキシ、（２−メチルプロポキシ）メトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エトキシ、２−（エトキシ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシ）エトキシ、２−（１−メチルエトキシ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシ）エトキシ、２−（１−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エトキシ等である。
【００５２】
「アルキレン」または「アルカンジイル」、それぞれ：通常１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイル、１−メチル−１，１−エタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル等。
【００５３】
アリール：少なくとも１個、例えば１、２もしくは３個の縮合フェニル環、または１もしくは２個の縮合フェニル環と１もしくは２個の縮合飽和炭素環を有する単環式または縮合二環式もしくは三環式炭素環基、例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニルおよびインデニルである。
【００５４】
ヘテロシクリル：飽和または部分不飽和であってよく、および通常３、４、５、６、７もしくは８個の環原子を有する単環式複素環基または通常７、８、９もしくは１０個の環原子を有する複素二環式基であってよい複素環基であって、環員としての炭素原子に加えて、環原子の通常１、２、３または４個、特に１、２または３個が、Ｎ、ＳもしくはＯなどのヘテロ原子またはＳ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）２などのヘテロ原子基である、複素環基。
【００５５】
飽和複素単環の例は、特に以下のものである：
−通常３、４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合３または４員飽和環、例えば：
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル。
【００５６】
Ｃ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル。
【００５７】
Ｃ結合６員飽和環、例えば：
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル。
【００５８】
Ｎ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル。
【００５９】
Ｎ結合６員飽和環、例えば：
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル。
【００６０】
−通常４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、不飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル。
【００６１】
Ｃ結合６員部分不飽和環、例えば：
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル。
【００６２】
Ｎ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル。
【００６３】
Ｎ結合６員部分不飽和環、例えば：
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル。
【００６４】
ヘタリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、５または６員芳香族複素単環式基（５または６員単環式ヘタリールとも称される。）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、８、９または１０員芳香族複素二環式基（８、９または１０員二環式ヘタリールとも称される。）：例えば
１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１、２もしくは３個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合５員単環式ヘタリール、例えば：
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾールイル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル。
【００６５】
１、２または３個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、例えば：
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル。
【００６６】
１、２、３または４個の窒素原子を環員として有するＮ結合５員複素芳香族基、例えば：
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル。
【００６７】
二環式８、９、１０員ヘタリール、前記５または６員複素芳香族環の１つおよびさらなる芳香族炭素環またはこれに縮合した５もしくは６員複素環を有するヘタリール、例えば縮合ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジン環。これらの二環式ヘタリールには、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル。
【００６８】
ヘタリールアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して分子の残りの部分に連結されている、上記で定義されたヘタリール基。
【００６９】
本発明に関連して「場合により置換された」という表現は、それぞれの部分が、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリール［ここで４個の最後に挙げた基中のヘタリールは、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリールであり、１１個の最後に挙げた基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい。］から選択される１、２または３個、特に１個の置換基を有することを意味する。
【００７０】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤としてのこれらの使用に関して、式Ｉ中の変数Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１およびＲ２は、これらが単独でおよび少なくとも１つの他のものまたはすべてのものと組み合わせて考慮されて、式Ｉの化合物の特別な実施形態を表す場合、好ましくは以下の意味を有する：
特定の群の実施形態では、Ｘ、Ｑ１およびＱ２の１つはＮであり、即ち−Ｑ１−Ｘ−Ｑ２−部分は、以下の式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−および−Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−［式中、左手側原子または原子群はＱ１に対応する。］の鎖を形成する。
【００７１】
特に、ＸはＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｑ２はＳまたはＯであり、およびＱ１はＣ−Ｒ４またはＮであり、およびＱ１は二重結合によってＸに結合され、一方Ｑ１は単結合によってＸに結合されている。
【００７２】
特定の群の実施形態は、ＸがＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｑ２がＳまたはＯであり、およびＱ１がＣ−Ｒ４またはＮであり、およびＱ１が二重結合によってＸに結合され、一方Ｑ２が単結合によってＸに結合されており、ならびにＸおよびＱ１の一方がＮである、即ち−Ｑ１−Ｘ−Ｑ２−部分が以下の式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｓ−［式中、左手側原子または原子群はＱ１に対応する。］の鎖を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
特定の群１の実施形態は、Ｑ１がＮであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
別の特定の群２の実施形態は、Ｑ２がＮであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
さらなる特定の群３の実施形態は、Ｑ１がＣ−Ｒ４であり、およびＸがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
さらなる特定の群４の実施形態は、Ｑ２がＣ−Ｒ４であり、およびＸがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
特別な群１ａの実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＯであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
別の特別な２ａの実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＯであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
さらなる特別な群３ａの実施形態は、Ｑ１がＣ−Ｒ４であり、Ｑ２がＳであり、およびＸがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
さらなる特別な群４ａの実施形態は、Ｑ２がＣ−Ｒ４であり、Ｑ２がＳであり、およびＸがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
さらなる特別な群１ｂの実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＯであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
さらなる特別な群２ｂの実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＯであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
さらなる特別な群３ｂの実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＳであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
さらなる特別な群４ｂの実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＳであり、およびＸがＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００８５】
特定の群の実施形態は、ＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【００８６】
他の特定の群の実施形態は、ＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００８７】
特定の群１．１の実施形態は、Ｑ１がＮであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【００８８】
別の特定の群１．２の実施形態は、Ｑ１がＮであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
特定の群２．１の実施形態は、Ｑ２がＮであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【００９０】
特定の群２．２の実施形態は、Ｑ２がＮであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
さらなる特定の群３．１の実施形態は、Ｑ１がＣ−Ｒ４であり、ＸがＮであり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【００９２】
別の特定の群３．２の実施形態は、Ｑ１がＣ−Ｒ４であり、ＸがＮであり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００９３】
さらなる特定の群４．１の実施形態は、Ｑ２がＣ−Ｒ４であり、ＸがＮであり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【００９４】
さらなる特定の群４．２の実施形態は、Ｑ２がＣ−Ｒ４であり、ＸがＮであり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００９５】
特別な群１ａ．１の実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＯであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
別の特別な群１ａ．２の実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＯであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
別の特別な群２ａ．１の実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＯであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
別の特別な群２ａ．２の実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＯであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
さらなる特別な群３ａ．１の実施形態は、Ｑ１がＣ−Ｒ４であり、Ｑ２がＳであり、ＸがＮであり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
さらなる特別な群３ａ．２の実施形態は、Ｑ１がＣ−Ｒ４であり、Ｑ２がＳであり、ＸがＮであり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
さらなる特別な群４ａ．１の実施形態は、Ｑ２がＣ−Ｒ４であり、Ｑ２がＳであり、Ｘ  がＮであり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
さらなる特別な群４ａ．２の実施形態は、Ｑ２がＣ−Ｒ４であり、Ｑ２がＳであり、ＸがＮであり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０３】
さらなる特別な群１ｂ．１の実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＯであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【０１０４】
さらなる特別な群１ｂ．２の実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＯであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０５】
さらなる特別な群２ｂ．１の実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＯであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
さらなる特別な群２ｂ．２の実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＯであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０７】
さらなる特別な群３ｂ．１の実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＳであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【０１０８】
さらなる特別な群３ｂ．２の実施形態は、Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＳであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
さらなる特別な群４ｂ．１の実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＳであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＣ−Ｒ５である、式Ｉの化合物に関する。
【０１１０】
さらなる特別な群４ｂ．２の実施形態は、Ｑ２がＮであり、Ｑ１がＳであり、ＸがＣ−Ｒ３であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１１】
特定および特別な群の実施形態の中で、Ｑ１がＮであり、およびＸがＣ−Ｒ３である実施形態が特に好ましい。
【０１１２】
特定および特別な群の実施形態の中で、Ｑ１がＣ−Ｒ４であり、およびＸがＮである実施形態が特に好ましい。
【０１１３】
本発明の化合物の非常に特別な実施形態は、以下の式Ｉ−Ａ：
【０１１４】
【化２】
2015528484.tif 000004
［式中、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は本明細書で定義されるとおりである。］
の化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩である。
【０１１５】
本発明の化合物の別の非常に特別な実施形態は、以下の式Ｉ−Ｂ：
【０１１６】
【化３】
2015528484.tif 000005
［式中、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義されるとおりである。］
の化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩である。
【０１１７】
本発明の化合物の別の非常に特別な実施形態は、以下の式Ｉ−Ｃ：
【０１１８】
【化４】
2015528484.tif 000006
［式中、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義されるとおりである。］
の化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩である。
【０１１９】
本発明の化合物の別の非常に特別な実施形態は、以下の式Ｉ−Ｄ：
【０１２０】
【化５】
2015528484.tif 000007
［式中、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は本明細書で定義されるとおりである。］
の化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩である。
【０１２１】
好ましくは、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中のＲ１は水素ではない。特定の群の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中の変数Ｒ１は、Ｒ１１基またはＺ１−Ａｒ１部分［ここでＲ１１、Ｚ１およびＡｒ１は上記で定義されたとおりである。］である。
【０１２２】
この特定の群の実施形態では、変数Ｒ１１は、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで前記３個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にフッ素化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、ならびに飽和であり、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より特に選択される。
【０１２３】
これに関連して、Ｒｙは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、およびＣ１−Ｃ４−ヒドロキシアルコキシ、特に２−ヒドロキシエトキシから成る群より特に選択される。これに関連して、Ｒｘは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルから成る群より特に選択される。
【０１２４】
これに関連して、Ｒｙｙは、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群より特に選択される。
【０１２５】
この特定の群の実施形態では、変数Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびにＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルおよびシクロヘキシル［ここで前記基中のシクロアルキル部分は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから選択される１、２もしくは３個の基を有する。］から成る群より特に選択される。
【０１２６】
この特定の群の実施形態では、変数Ｚ１は、単結合、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２から特に選択され、特にＺ１は単結合である。
【０１２７】
この特定の群の実施形態では、変数Ａｒ１は、フェニルならびに環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリール［ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から特に選択される。この特定の群の実施形態では、変数Ａｒ１は、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジル［ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から成る群より特に選択される。
【０１２８】
特別な群の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中の変数Ｒ１はＡｒ１基であり、即ちＺ１は単結合である。この特別な群の実施形態では、Ａｒ１は、フェニルならびに環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリール［ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から特に選択される。この特別な群の実施形態では、変数Ａｒ１は、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびピリジル［ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から成る群より特に選択される。
【０１２９】
これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリール［ここで４個の最後に挙げた基中のヘタリールは、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリールであり、１１個の最後に挙げた基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい。］から成る群より選択される。これに関連して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、特にフッ素または塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群より選択される。
【０１３０】
別の特定の群の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中の変数Ｒ１は、ＣＮまたはＹ１−ＮＲ１７Ｒ１８部分［ここでＲ１７、Ｒ１８およびＹ１は本明細書で定義されるとおりである。］である。特にＹ１はＣ＝Ｏである。
【０１３１】
好ましくは、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中のＲ２は水素ではない。特定の群の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中の変数Ｒ２は、Ｒ２１基［ここでＲ２１は上記で定義されたとおりである。］である。特に、Ｒ２（および同様にＲ２１）は、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで３個の最後に挙げた基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基は１、２もしくは３個のＲｙ’基［ここでＲｙ’は、Ｒｙについて与えられる意味の１つを有し、およびここでＲｙ’は、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、特にジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、特にジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群より特に選択され、およびここでＲｙ’は特にメチルである。］を有してもよい。］から成る群より選択される。この特定の群の実施形態では、Ｒ２は、より特にはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、例えばメチルアミノメチル、またはＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル、特にジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルである。Ｒ２は特にメチルである。
【０１３２】
１つの実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中のＲ２はＺ２−Ａｒ２基ではない。
【０１３３】
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中のＲ２はＺ２−Ａｒ２基である。この実施形態では、Ｚ２は特に単結合である。この特別な群の実施形態では、Ａｒ２は、フェニルならびに環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリール［ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から特に選択される。この特別な群の実施形態では、変数Ａｒ２は、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジル［ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から成る群より特に選択される。ＲＡｒの好ましい意味に関しては、Ａｒ１に関連して上記で与えられたＲＡｒの好ましい特定の意味が参照される。
【０１３４】
ＸがＣ−Ｒ３である式Ｉの化合物ならびに式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｃの化合物において、変数Ｒ３は、特に水素、ハロゲン、中でもフッ素、またはＯＲ３２基［式中、Ｒ３２は上記で定義されたとおりであり、およびＲ３２は、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、もしくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、中でもＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルである。］である。
【０１３５】
特に、Ｒ３は、水素、ハロゲン、特にフッ素およびＯＲ３２［ここでＲ３２は上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択される。Ｒ３は、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。Ｒ３は、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシであり、より特には、Ｒ３は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、最も特にＲ３は水素である。
【０１３６】
ＸがＣ−Ｒ３である式Ｉの化合物ならびに式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｃの化合物において、変数Ｒ３はまた、Ｚ３−Ａｒ３基であってもよい。
【０１３７】
Ｒ４がＯＲ４２基である場合、Ｒ４２は、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、中でもＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。Ｒ３がＺ３−Ａｒ３部分である場合、Ｚ３は、好ましくはＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２［ここで、１、２、３または４個の水素原子がフッ素原子によって置換されていてもよい。］である。これらの実施形態では、Ａｒ３は、特に、環員として１または２個の窒素原子を有するＣ結合６員単環式ヘタリール、ならびに環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有するＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択される。これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、ＲＡｒは、特にフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから選択される。
【０１３８】
Ａｒ３は、より特には、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有し、ならびに置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の上記で定義された置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択される。これらの中で、Ａｒ３基が、Ｚ３基に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する化合物が特に好ましい。これらの中で、Ａｒ３が、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択されるものが特に好ましい。
【０１３９】
Ａｒ３の特定の例は、２−ベンゾフリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［ここで前記の基は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より特に選択される、１、２もしくは３個の上記で定義されたＲＡｒ基を有してもよい。］から成る群より選択される。
【０１４０】
Ｑ１またはＱ２がＣ−Ｒ４である式Ｉの化合物ならびに式Ｉ−ＢおよびＩ−Ｄの化合物において、変数Ｒ４は、ハロゲン、中でもフッ素、ＯＲ４２基［ここでＲ４２は上記で定義されたとおりである。］およびＺ４−Ａｒ４基［ここでＺ４およびＡｒ４は上記で定義されたとおりである。］から成る群より特に選択される。
【０１４１】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、特にフッ素およびＯＲ４２基［ここでＲ４２は上記で定義されたとおりである。］から成る群より特に選択される。Ｒ４はまた、Ｚ４−Ａｒ４基［ここでＺ４およびＡｒ４は上記で定義されたとおりである。］であってもよい。
【０１４２】
Ｒ４がＯＲ４２基である場合、Ｒ４２は、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１４３】
Ｒ４がＺ４−Ａｒ４部分である場合、Ｚ４は、好ましくはＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２［ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。］である。これらの実施形態では、Ａｒ４は、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、ならびに環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有するＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より特に選択される。これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、ＲＡｒは、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから特に選択される。
【０１４４】
Ａｒ４は、より特には、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有し、ならびに置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の上記で定義された置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択される。これらの中で、Ａｒ４基が、Ｚ４基に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する化合物が特に好ましい。これらの中で、Ａｒ４が、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択されるものが特に好ましい。
【０１４５】
Ａｒ４の特定の例は、２−ベンゾフリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［ここで前記の基は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より特に選択される、１、２もしくは３個の上記で定義されたＲＡｒ基を有してもよい。］から成る群より選択される。
【０１４６】
Ｑ１がＣ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、特に水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、中でも水素、フッ素、塩素、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ、より特には水素である。
【０１４７】
Ｑ２がＣ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、特に水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、中でも水素、フッ素、塩素、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシまたはＺ４−Ａｒ４基［式中、Ｚ４およびＡｒ４は上記で定義されたとおりであり、ならびにＺ４およびＡｒ４は、特に上記で与えられた特定のまたは特別な意味を有する。］である。
【０１４８】
ＹがＣ−Ｒ５である式Ｉの化合物ならびに式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物において、特定の群の実施形態は、変数Ｒ５が、水素、ハロゲンおよびＲ５１基［ここでＲ５１は上記で定義されたとおりであり、ならびにＲ５１は特に、置換されていないかまたはヒドロキシル基を有するＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから成る群より選択される。］から成る群より選択される、式Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物に関する。
【０１４９】
特に、Ｒ５は、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨである。
【０１５０】
ＹがＣ−Ｒ５である式Ｉの化合物ならびに式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物において、別の特定の群の実施形態は、変数Ｒ５が、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ３−ＮＲ５７Ｒ５８またはＹ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ２−Ｒ５５ａ基である、式Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物に関する。
【０１５１】
Ｒ５がＹ１−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ３−ＮＲ５７Ｒ５８またはＹ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ２−Ｒ５５ａ基である場合、Ｙ１は、特に単結合またはＣＨ２である。Ｙ３は、好ましくは結合またはＣ（＝Ｏ）である。Ｙ２は、好ましくはＣ（＝Ｏ）である。Ｒ５７およびＲ５８は特に、互いに独立してＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはヒドロキシル−Ｃ２−Ｃ４−アルキルであるか、またはＮＲ５７Ｒ５８は、窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子部分を有してもよい飽和もしくは芳香族Ｎ結合５、６もしくは７員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を有し、およびここでＲｘは水素またはメチルである。］を形成する。このような環状部分ＮＲ５７Ｒ５８の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−メチル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたは４−メチル−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである。Ｒ５５ａは、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである。
【０１５２】
Ｒ５はまた、Ｚ５−Ａｒ５基［ここでＺ５およびＡｒ５は上記で定義されたとおりである。］であってもよい。
【０１５３】
Ｒ５がＺ５−Ａｒ５部分である場合、Ｚ５は、好ましくはＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２［ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。］である。これらの実施形態では、Ａｒ５は、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、ならびに環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有するＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より特に選択される。これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、ＲＡｒは、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから特に選択される。
【０１５４】
Ａｒ５は、より特には、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有し、ならびに置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の上記で定義された置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択される。これらの中で、Ａｒ５基が、Ｚ５基に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する化合物が特に好ましい。これらの中で、Ａｒ５が、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択されるものが特に好ましい。
【０１５５】
Ａｒ５の特定の例は、２−ベンゾフリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［ここで前記の基は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より特に選択される、１、２もしくは３個の上記で定義されたＲＡｒ基を有してもよい。］から成る群より選択される。
【０１５６】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５、６または７員飽和複素環［ここで縮合複素環は１または２個の酸素原子を環員として有し、ならびにここで縮合複素環は、置換されていないかまたはメチル、メトキシおよびフッ素から選択される１もしくは２個の基を有してもよい。］を形成してもよい。特にＲ４およびＲ５基は、一緒になってＯＣＨ２ＯまたはＯＣＦ２Ｏ部分を形成してもよい。これらの特定の実施形態では、Ｒ３は、好ましくは水素である。
【０１５７】
Ｒ５は、特に水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にフッ素、塩素、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【０１５８】
前記の特に好ましい実施形態では、Ｙは、好ましくはＣＨまたはＣ−ＣＨ３である。
【０１５９】
これを別にして、変数ＲＡｒ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５、Ｒｙ６、Ｒｙ７、Ｒｙ８、Ｒｙ９、Ｒｙ０、Ｒｚ、ＲＡｒ１、ＲＡｒ２、ＲＡｒ３、ＲＡｒ４、ＲＡｒ５、ＲＡｒ６、ＲＡｒ７、ＲＡｒ８、ＲＡｒ９、ＲＡｒ０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３５ａ、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４５ａ、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５５ａおよびＲ５６は特に、これらの出現に関わりなくならびに式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄに関してならびに上記の各実施形態、実施形態群、および特に好ましい実施形態に関して、以下の意味の１つを有する：
Ｙ１は、特に単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１６０】
Ｙ２は、特に単結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＳＯ２である。
【０１６１】
Ｙ３は、特に単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である。
【０１６２】
Ｙ５、Ｙ６は、互いに独立して、特に単結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１６３】
Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒｙ１、ＲＡｒ１は、互いに独立して、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチル、より特にはメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１６４】
Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒｙ２、ＲＡｒ２は、互いに独立して、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１６５】
Ｒ１３、Ｒ３３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒｙ３、ＲＡｒ３は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１６６】
Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒｙ４、ＲＡｒ４は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１６７】
Ｒ１５、Ｒ２４、Ｒ３５、Ｒ４５、Ｒ５５、Ｒｙ５、ＲＡｒ５は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、特にメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１６８】
Ｒ１６、Ｒ３６、Ｒ４６、Ｒ５６、Ｒｙ６、ＲＡｒ６は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１６９】
Ｒ１７、Ｒ２５、Ｒ３７、Ｒ４７、Ｒ５７、Ｒｙ７、ＲＡｒ７は、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−プロペニルである。
【０１７０】
Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ４８、Ｒ５８、Ｒｙ８、ＲＡｒ８は、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−プロペニルである。
【０１７１】
Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ３７およびＲ３８、Ｒ４７およびＲ４８、Ｒ５７およびＲ５８、Ｒｙ７およびＲｙ８、またはＲＡｒ７およびＲＡｒ８は、それぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イル［ここで６個の前記複素環基は、メチルおよびフッ素から選択される１、２、３または４個の置換基を有してもよい。］から成る群より選択される、飽和Ｎ結合複素環基を形成してもよい。
【０１７２】
Ｒ１９、Ｒ２７、Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９、Ｒｙ９、ＲＡｒ９、Ｒｚは、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−プロペニルである。
【０１７３】
Ｒ１５ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ３５ａ、Ｒ４５ａ、Ｒ５５ａ、Ｒｙ０、ＲＡｒ０は、互いに独立して、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチル、より特にはメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１７４】
Ｒｙは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、およびＣ１−Ｃ４−ヒドロキシアルコキシ、特に２−ヒドロキシエトキシから成る群より特に選択される。
【０１７５】
Ｒｘは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルから成る群より特に選択される。
【０１７６】
Ｒｙｙは、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群より特に選択される。
【０１７７】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩に関し、ここで式Ｉの化合物は、
５，６−ジメチル−８−（３−ニトロフェニル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
５，６−ジメチル−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
５，６−ジメチル−８−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
５，６−ジメチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
５，６−ジメチル−８−ブロモ−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
２，５，６−トリメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
２−メトキシ−５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
５，６−ジメチル−８−プロピル−１−チア−３，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
３−（５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−ベンズアミドおよび
５，６−ジメチル−８−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン。
【０１７８】
一般式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの本発明の化合物ならびにこれらを調製するために使用される出発物質は、有機化学の標準的な著作物、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓおよびこの中で引用されている文献、ならびにＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９およびこの中で引用されている文献に記載されている、有機化学の公知の工程と同様にして調製することができる。一般式Ｉの本発明の化合物は、以下でおよび／または実験の章で述べる方法によって好都合に調製される。
【０１７９】
ＹがＣ−Ｒ３である式Ｉの化合物は、例えば、スキーム１：
【０１８０】
【化６】
2015528484.tif 000008
に示すように式ＩＩの化合物を環化剤と反応させることによって調製することができる。
【０１８１】
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｑ１およびＱ２は上記で定義されたとおりである。環化は、公知の環化反応（例えばＵＳ２００９１４３３６１参照）から類推して実施することができる。適切な環化剤は、例えば塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、五塩化リン、ペンタオキシド、五酸化リンまたは塩化チオニルである。Ｐ２Ｏ５／ＰＯＣｌ３のような２つの環化剤の組合せを使用することは利点であり得る。
【０１８２】
ＹがＮである式Ｉの化合物は、スキーム２：
【０１８３】
【化７】
2015528484.tif 000009
に示すように式ＩＩＩの対応する５−アミノ−４−ヘタリールイミダゾール化合物から調製されるジアゾニウム化合物の分子内環化によって調製し得る。
【０１８４】
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ１およびＱ２は上記で定義されたとおりである。式ＩＩＩの化合物の、このジアゾニウム化合物を介した式Ｉの化合物への分子内環化は、公知の分子内環化反応から類推して実施することができる。典型的な反応条件は、Ｃ．Ｌ．Ｂｏｇｚａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４０，（２００４），１５０６によって記述されているものである。
【０１８５】
Ｒ１が、Ｃ結合基、例えばＺ１−Ａｒ１［ここでＺ１は単結合もしくはＣ１−Ｃ４−アルキレンである。］またはＲ１１から選択される式Ｉの化合物は、例えば、スキーム３：
【０１８６】
【化８】
2015528484.tif 000010
に示すように、Ｒ１が適切な脱離基Ｌｇ、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、トリフレートまたはノナフレートである式Ｉ''の化合物を、化合物Ｍ−Ｒ１と反応させることによって調製できる。
【０１８７】
式Ｉ''の化合物は、Ｒ１が脱離基Ｌｇである式Ｉの化合物に対応する。式Ｉ''中の適切な脱離基Ｌｇには、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、アルキルスルホネート、例えばメチルスルホネート、フェニルスルホネート、アルキルフェニルスルホネート、例えばトシレートおよびペルフルオロアルキルスルホネート、例えばトリフレート、ペンタフレート、ヘプタフレートまたはノナフレートが含まれるが、これらに限定されない。式Ｍ−Ｒ１において、Ｍは、金属または金属結合有機金属基、例えばＬｉ、ＭｇＨａｌ、ＺｎＨａｌ［ここでＨａｌは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。］、Ｓｎ（ＲＳｎ）３基［ここでＲＳｎはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。］またはフェニルに関する。Ｍはまた、Ｂ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）基［ここでＲＢ１およびＲＢ２は、互いに独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲＢ１およびＲＢ２は一緒になってＣ２−Ｃ６−アルカンジイル部分、例えばエタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルもしくは１，１，２，２−テトラメチルエタン−１，２−ジイルを形成する。］であってもよい。
【０１８８】
化合物Ｍ−Ｒ１と化合物Ｉ''の反応は、適切な遷移金属触媒、特にパラジウム触媒の存在下で公知のカップリング反応から類推して実施することができる。典型的な反応条件は、スティルカップリングおよび関連する反応（例えばＳｔｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８；Ｊ．Ｅｌｕｇｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，５，５６３−５６６参照）または鈴木カップリング（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３，Ｎ．Ｚｈｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（５），１５６９−１６０９；Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１５４７−１５５２；Ｃ．Ｓｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３２４３−３２５３，Ｔ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５２（２０１１），３１１−３１３，Ｓ．Ｂｏｕｒｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ．５（２００４），７９５−７９８参照）の条件である。
【０１８９】
Ｒ１がハロゲンである式Ｉの化合物を、Ｒ１が上記で定義されたＭ基である、対応する有機金属化合物に変換することも可能である。
【０１９０】
Ｒ１がＮ結合基である式Ｉの化合物は、ブッフバルト・ハートウィッグ反応によりパラジウム触媒の存在下で化合物Ｉ''と対応するアミンとの間のカップリング反応によって得ることができる。適切なパラジウム触媒は、例えばトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である。反応は通常、トリ（置換）ホスフィン、例えばトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン、例えばトリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）、またはジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）の存在下で実施される。通常、反応は塩基、例えばアルカリアルコキシド、アルカリ土類アルコキシド、アルカリカーボネートまたはアルカリ土類カーボネート、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。
【０１９１】
Ｒ１がＯ結合基またはＳ結合基である式Ｉの化合物は、強塩基の存在下で式Ｉ''の化合物と対応するアルコールまたはメルカプタンとの間のカップリング反応によって得ることができる。
【０１９２】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ１４基である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨである対応する酸のエステル化によって調製することができる。
【０１９３】
Ｒ１がＯＣ（Ｏ）Ｒ１６基である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＯＨである対応するＯＨ化合物からエステル化によって調製することができる。
【０１９４】
Ｒ１がハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＯＨである対応するＯＨ化合物から調製することができる。
【０１９５】
Ｒ１がハロゲン、特に塩素または臭素である式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素である対応する非置換化合物の選択的ハロゲン化によっても調製することができる。
【０１９６】
式ＩＩの化合物は、スキーム４：
【０１９７】
【化９】
2015528484.tif 000011
に示すように改変されたウルマン反応によって触媒の存在下で式ＩＶのハロゲノヘタリール化合物を適切なイミダゾール化合物Ｖと反応させることによって調製し得る。
【０１９８】
スキーム３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｑ１およびＱ２は上記で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素または塩素である。適切な触媒は、銅（Ｉ）化合物、例えばヨウ化銅（Ｉ）である。好都合には、反応はジアミン配位子の存在下でも実施される。適切なジアミン配位子は、１，１０−フェナントロリン、トランス−Ｎ、Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンまたはトランス１，２−シクロヘキサンジアミンである。通常、反応は、塩基、例えば炭酸アルカリ、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施される。
【０１９９】
Ｒ１がハロゲンである式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物をハロゲン化剤と反応させることによって調製することができる。適切な臭素化剤は、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびピリジニウムトリブロミドである。適切な塩素化剤はＮ−クロロスクシンイミドである。
【０２００】
Ｒ３がハロゲンである式Ｉの化合物は、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物をハロゲン化剤と反応させることによって調製することができる。適切な臭素化剤は、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびピリジニウムトリブロミドである。適切な塩素化剤はＮ−クロロスクシンイミドである。
【０２０１】
Ｒ３がＯＲ３２である式Ｉの化合物は、Ｒ３がハロゲンである対応するハロゲン化合物から置換反応によって調製することができる。
【０２０２】
化合物ＩのＮ−オキシドは、式Ｉの化合物から従来の酸化方法に従って、例えば前記化合物を有機過酸、例えばメタクロロ過安息香酸もしくは３−クロロ過安息香酸［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８（１１），１８９２−１９０３（１９９５）、ＷＯ０３／６４５７２］；または無機酸化剤、例えば過酸化水素［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８（７），１３０５−１３０８（１９８１）参照］もしくはオキソン［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２３（２５），５９６２−５９７３（２００１）参照］で処理することによって調製してもよい。酸化は、純粋なモノ−Ｎ−オキシドまたは種々のＮ−オキシドの混合物をもたらし得るが、これはクロマトグラフィなどの従来の方法によって分離することができる。
【０２０３】
反応は、非プロトン性有機溶媒を含む有機溶媒、例えば置換アミド、ラクタムおよび尿素；例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、環状エーテル；例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素；例えばジクロロメタン、およびこれらの混合物ならびにこれらとＣ１−Ｃ６−アルカノールおよび／または水の混合物中で通常実施される。
【０２０４】
上述した反応は、使用される化合物の反応性に依存して、通常−１０℃から１００℃の範囲の温度で実施される。
【０２０５】
反応混合物は従来の方法で、例えば水と混合し、相を分離して、および適切な場合は、粗生成物をクロマトグラフィによって精製することによって後処理される。一部の場合には中間体および最終生成物は無色または淡褐色の粘性油の形態になり、これを、減圧下および控え目な高温で揮発性物質を除去するかまたは精製する。中間体および最終生成物が固体として得られる場合、精製は再結晶化または温浸によっても実施できる。
【０２０６】
低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する能力により、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態を治療するのに特に適する。本発明に関して「治療する」および「治療」という用語は、疾患または障害の原因の治癒的治療、疾患または障害に関連する症状の治療、即ち疾患もしくは障害を抑制するまたは疾患もしくは障害に関連する状態もしくは症状を改善すること、および予防的治療、即ち疾患または障害の危険度を低減するための治療の両方を包含することが理解されねばならない。
【０２０７】
治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる神経および精神障害または状態には、ＣＮＳ障害、特に統合失調症、うつ病、双極性障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、ハンチントン病（ハンチントン舞踏病）、不安および物質関連障害、特に物質使用障害、物質離脱に関連する物質耐性状態が含まれる。治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる障害または状態には、食事性肥満の治療も含まれる。
【０２０８】
従って、本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩の使用に関し、即ち本発明は、このような疾患または障害の治癒的治療のため、このような疾患または障害を抑制する、このような疾患または障害に関連する症状を改善する、およびこのような疾患または障害に関する危険度を低減するためのこのような化合物の使用に関する。
【０２０９】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療のための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、この方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０２１０】
本発明は特に：
・哺乳動物において統合失調症を治療する、抑制する、改善するまたは統合失調症の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において統合失調症に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてうつ病を治療する、抑制する、改善するまたはうつ病の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において双極性障害を治療する、抑制する、改善するまたは双極性障害の危険度を低減するための方法；
・物質（薬物）乱用を治療する、抑制するまたは改善するための方法；
・哺乳動物において物質使用障害に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・哺乳動物において食事性肥満に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・アルツハイマー病における行動症状を治療する、抑制する、改善するまたは行動症状の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において不安を治療する、抑制する、改善するまたは不安の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてハンチントン病を治療する、抑制する、改善するまたはハンチントン病の危険度を低減するための方法
であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０２１１】
本発明の方法において治療される被験体は、ＰＤＥ１０Ａの阻害が望ましい、一般に雄性または雌性の哺乳動物、好ましくはヒトである。「有効量」および「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて神経および精神障害に現在罹患している患者を治療することによってまたは神経および精神障害に罹患した患者を予防的に治療することによって、神経および精神障害に影響を及ぼし得ることが認識される。本明細書で使用される場合、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書で述べる障害の進行を鈍化させる、中断する、阻止する、抑制するまたは停止させることが存在し得る、すべての過程を指すが、特にこのような疾患または状態に対する素因がある患者において、すべての障害症状の完全な排除ならびに前述した状態の予防的治療を必ずしも指示しない。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含有する生成物ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するこのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、および製剤の受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【０２１２】
化合物の「投与」および化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０２１３】
本発明の好ましい実施形態は、統合失調症を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症に関連する認知障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２１５】
現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、統合失調症および他の精神病性障害を含む診断ツールを提供する。これらには、精神病症状を決定的な特徴として有する障害が含まれる。精神病性という用語は、妄想、顕著な幻覚、解体した会話、解体したまたは緊張病性の行動を指す。この障害には、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに特定不能の精神病性障害が含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に統合失調症に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「統合失調症」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０２１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、不安を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、不安および関連する障害を含む診断ツールを提供する。これらには、広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の既往歴がない広場恐怖症、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害が含まれる。本明細書で使用される場合、「不安」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている不安障害および関連する障害の治療を包含する。当業者は、神経および精神障害、特に不安に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「不安」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０２１８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、うつ病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、うつ病および関連する障害を含む診断ツールを提供する。うつ病性障害には、例えば突発性または反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠および早朝覚醒を含むメランコリー型うつ病、ならびに精神運動遅滞；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、不安および恐怖を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；季節性感情障害；または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環障害が含まれる。本明細書で使用される場合、「うつ病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されているうつ病性障害および関連する障害の治療を包含する。
【０２１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害、特に物質依存、物質乱用、物質耐性および物質離脱を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、乱用薬物（アルコールを含む。）を摂取すること、薬剤の副作用および毒物暴露に関連する障害を含む診断ツールを提供する。物質には、アルコール、アンフェタミンおよび同様に作用する交感神経様作用薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、ならびに鎮静剤、催眠薬または抗不安薬が含まれる。また、多物質依存および他の未知の物質に関連する障害も含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に物質関連障害に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「物質関連障害」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０２２０】
ＰＤＥ１０Ａの阻害を必要とする状態の治療、予防、抑制、改善または前記状態の危険度の低減において、適切な用量レベルは一般に、単回または反復投与で投与することができる、１日当たり患者の体重ｋｇにつき約０．０１から５００ｍｇである。好ましくは、用量レベルは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者への用量の対症的調整のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。本発明の化合物が適応される神経および精神障害または他の疾患を治療する、予防する、抑制する、改善するまたは前記障害または疾患の危険度を低下させる場合、本発明の化合物を動物の体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与する、好ましくは１日１回投与もしくは１日２から６回の分割投与で、または持続放出形態で与えると、一般に満足し得る結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に関して、総１日用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇであり、７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は一般に約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整し得る。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存する。
【０２２１】
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、吸入スプレー、鼻内、経膣、経直腸、舌下または局所投与経路を含む、従来の投与経路によって投与し得る。
【０２２２】
本発明による化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせた、前記疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下のための方法において有用である。
【０２２３】
本発明の化合物は、１以上の他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの化合物または前記他の薬剤が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、抑制、改善または危険度の低下において使用してよく、ここで前記薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独よりも安全またはより有効である。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。式Ｉの化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も包含し得る。１以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の有効成分を含有するものを包含する。上記組合せは、他の１つの活性化合物だけでなく、２以上の他の活性化合物と本発明の化合物の組合せも包含する。
【０２２４】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下において使用される他の薬剤と組み合わせて使用し得る。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。本発明の化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものを包含する。
【０２２５】
本発明の化合物と第二有効成分の重量比は多様であり得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を別の作用物質と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せも、一般に上記の範囲内であるが、各々の場合に、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。このような組合せでは、本発明の化合物と他の活性物質を別々にまたは同時に投与し得る。加えて、１つの要素の投与は、他の作用物質の投与の前、投与と同時または投与後であり得る。
【０２２６】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物および、適切な場合は、１以上の適切な賦形剤を含有する医薬組成物（即ち薬剤）に関する。
【０２２７】
これらの賦形剤／薬剤担体は、剤形および所望の投与方法に従って選択される。
【０２２８】
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、舌下、気管内、鼻内、局所、皮内、経膣または経直腸投与のための医薬組成物を製造するのに使用することができ、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬担体と混合して、単位剤形で動物またはヒトに投与することができる。
【０２２９】
医薬組成物において、本発明の少なくとも１つの化合物は、一般に非毒性でありおよび／または医薬として許容される従来の賦形剤を含有する適切な用量単位製剤中に、単独でまたはさらなる活性化合物と一緒に製剤化され得る。担体または賦形剤は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒質として役立つ固体、半固体または液体物質であり得る。適切な賦形剤は専門医薬モノグラフに列挙されている。加えて、製剤は、医薬として許容される担体または慣例的な補助物質、例えば流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート化剤；被覆補助剤；乳化安定剤；薄膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；分散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化または過脂肪化剤；軟膏、クリームまたはオイルのための原材料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；錠剤補助剤、例えば結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤または剤皮；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ろう；可塑剤ならびに白色鉱油を含有し得る。これに関する製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されているような専門的知識に基づく。
【０２３０】
適切な単位剤形には、経口投与用の剤形、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口摂取用の液剤または懸濁剤、舌下、口腔、気管内または鼻内投与用の剤形、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈投与の剤形ならびに経直腸投与の剤形が含まれる。
【０２３１】
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションにおいて使用することができる。
【０２３２】
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合は、主成分を医薬担体、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、二酸化ケイ素等と混合する。
【０２３３】
錠剤は、持続的活性または遅延活性を示すためおよびあらかじめ定められた量の活性基本成分を継続的に放出するために、スクロース、セルロース誘導体もしくは別の適切な物質で被覆し得るかまたは他の方法で処理し得る。
【０２３４】
ゼラチンカプセルの形態の調製物は、有効成分を増量剤と混合し、生じた混合物を軟または硬ゼラチンカプセルに充填することによって得られる。
【０２３５】
シロップもしくはエリキシルの形態の調製物または滴剤の形態での投与用の調製物は、好ましくはカロリーゼロである甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色剤と共に有効成分を含有し得る。
【０２３６】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味料または呈味改善剤と混合された有効成分を含有し得る。
【０２３７】
経直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製された坐剤の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張塩溶液または滅菌注射用溶液を使用することによって実施される。
【０２３８】
活性基本成分はまた、適切な場合は１以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたはリポソーム／セントロソームとして製剤化され得る。
【０２３９】
一般式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬として適切な塩に加えて、本発明の組成物は、上記で示した障害または疾患の治療のために有益であり得るさらなる活性基本成分を含有し得る。
【０２４０】
本発明は、従ってさらに、複数の活性基本成分が一緒に存在し、このうちの少なくとも１つが本発明の化合物である医薬組成物に関する。
【０２４１】
医薬組成物を製造する場合は、本発明による化合物を、場合により１以上の担体と混合するかまたは１以上の担体で希釈する。
【０２４２】
以下の実施例は本発明のさらなる説明を意図するものである。
【実施例】
【０２４３】
略語：
Ａｃ２Ｏ                無水酢酸
ＡｃＯＨ                酢酸
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                ジフェニルホスホリルアジド
ＥＡ                    酢酸エチル
Ｅｔ                    エチル
ｈｒ                    時間
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ                    石油エーテル
ｐｒｅ−ＨＰＬＣ        分取ＨＰＬＣ
ＲＴ                    保持時間
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ      ｔｅｒｔブタノール
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
【０２４４】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型についての水素原子の数に対応する。シフトの性質は、多重度に関して、一重項（ｓ）、ブロード一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、ブロード二重項（ｄ  ｂｒ．）、三重項（ｔ）、ブロード三重項（ｔ  ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）および多重項（ｍ）として示される。結合定数はヘルツ単位（Ｈｚ）である。
【０２４５】
一般に、ＬＣ−ＭＳはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ／６１１０  ＳＱシステムで記録した。すべての質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法の下で得た。
【０２４６】
Ｉ．調製実施例
［実施例１］
５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
【０２４７】
１．１  ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１９０ｍＬ）中のＤＰＰＡ（３１．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３．７０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）およびチアゾール−５−カルボン酸（８．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の混合物を５００ｍＬ丸底フラスコ中で９０℃に１２時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘプタン＝１／１０）によって精製し、表題化合物（５．０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、４０．３％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．７４分。
【０２４８】
１．２  チアゾール−５−アミンヒドロクロリド
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１．１からのｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イルカルバメート（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（１０．９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、８０％）として得た。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １３７（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０．０５分
【０２４９】
１．３  Ｎ−（チアゾール−５−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）および実施例１．２からのチアゾール−５−アミンヒドロクロリド（０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃ２Ｏ（０．２１ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後濃縮した。生じた混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに充填して、ＥＡで溶出し、表題化合物（０．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０．８３分
【０２５０】
１．４  Ｎ−（２，４−ジブロモチアゾール−５−イル）アセトアミド
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の実施例１．３からのＮ−（チアゾール−５−イル）アセトアミド（０．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（０．３６ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１２時間撹拌し、褐色溶液を得た。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮して、黄色固体を得た。生じた混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに充填して、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、表題化合物（０．７０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．８０分
【０２５１】
１．５  Ｎ−（４−ブロモチアゾール−５−イル）アセトアミド
エタノール（５０ｍＬ）中の実施例１．４からのＮ−（２，４−ジブロモチアゾール−５−イル）アセトアミド（０．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０８５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．１４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍＬ丸底フラスコ中で室温にて１２時間撹拌し、黒色溶液を得た。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、７８％）を黄色固体として得、これを精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．３０分
【０２５２】
１．６  ４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール
エタノール（１５ｍＬ）中のブチルアルデヒド（５．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（１５ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）の混合物を５０ｍＬ丸底フラスコ中で６０℃にて撹拌した。２−オキソプロパナール（２５．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮して、黄色溶液を得た。生じた混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに充填して、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、表題化合物（５．６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、６５％）を褐色液体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １２５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．３９分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５３】
１．７  Ｎ−（４−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド
フラスコに、実施例１．６からの４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（１４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および実施例１．５からのＮ−（４−ブロモチアゾール−５−イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で添加した。混合物を９０℃で一晩加熱した。これを濃縮し、さらに精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．５８分
【０２５４】
１．８  ５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中の実施例１．７からのＮ−（４−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液にリンＰ２Ｏ５（１０．７４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を素早く添加した。反応混合物を１１０℃で４時間還流した。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残留物を氷水で注意深くクエンチングした。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、褐色液体を得、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５３．７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝２．４１分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５５】
［実施例２］
５，６−ジメチル−８−プロピル−１−チア−３，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
【０２５６】
２．１  ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート
ＤＰＰＡ（１．１９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中のチアゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃から５℃で滴下した。混合物を９０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈して、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘプタン＝１／１０）によって精製し、表題化合物（０．４７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６０．６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．２８分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０２５７】
２．２  チアゾール−４−アミンヒドロクロリド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ヨードチアゾール−４−イルカルバメート（０．８０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、淡黄色固体（０．４０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。これを精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １０１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０．４分
【０２５８】
２．３  Ｎ−（チアゾール−４−イル）アセトアミド
無水酢酸（１５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、実施例２．２からのチアゾール−４−アミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。生じた混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに充填して、ＥＡ／ＰＥ（１：２）で溶出し、目的生成物（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３８．７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０．９４分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
２．４  Ｎ−（５−ブロモチアゾール−４−イル）アセトアミド
１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．４８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のＮ−（チアゾール−４−イル）アセトアミド（０．３８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ約９に調整した。これをＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（１．３２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５４．２％）を明黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０．９７分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
２．５  Ｎ−（５−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）アセトアミド
実施例２．４からのＮ−（５−ブロモチアゾール−４−イル）アセトアミド（０．２７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）および実施例１．６からの４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（０．１５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に連続的に添加した。混合物を１００℃に１８時間加熱した。これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．２０分；
【０２６１】
２．６  ５，６−ジメチル−８−プロピル−１−チア−３，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
実施例２．５からのＮ−（５−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および五酸化リン（２１．４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に連続的に素早く添加した。混合物を１１０℃に４時間加熱し、ＰＯＣｌ３を蒸発させて、残留物を氷水でクエンチングした。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、褐色液体を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６７．１％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ＞：ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．３２分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６２】
［実施例３］
２，５，６−トリメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
【０２６３】
３．１  ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチアゾール−５−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３．９２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１０．７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を８時間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物を白色固体（３．９ｇ、収率５４％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０．９４分。
【０２６４】
３．２  ２−メチルチアゾール−５−アミンヒドロクロリド
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例３．１からのｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチアゾール−５−イルカルバメート（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、表題化合物を黄色固体（２．３ｇ、収率：９５％）として得た。表題化合物をさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １１５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０．５２分。
【０２６５】
３．３  Ｎ−（２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）および２−メチルチアゾール−５−アミンヒドロクロリド（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃ２Ｏ（０．９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲル上に沈着させて、シリカゲルカラムに充填し、ＥＡで溶出して、表題化合物（０．８ｇ、収率：７７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝１．０７分
【０２６６】
３．４  Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中のＮ−（２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（０．１５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次にこの溶液を室温で１２時間撹拌して、褐色溶液を得た。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液で希釈した。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、黄色固体を得た。生じた混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに充填して、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、表題化合物（４００ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．２１分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】
３．５  Ｎ−（２−メチル−４−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド
フラスコ（Ｎ２を戻し充填した。）にＮ−（４−ブロモ−２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（３２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中のトランス−Ｎ、Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１、２−ジアミン（ＣＡＳ：６１７９８−２４−１、２４２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、混合物をシリンジフィルタ（ＤＭＦで洗浄した。）でろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な表題化合物６０ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．２１分
【０２６８】
３．６  ２，５，６−トリメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Ｎ−（２−メチル−４−（４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）中に懸濁し、Ｐ２Ｏ５（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を素早く添加した。生じた混合物を封管中１３０℃で一晩加熱した。ＰＯＣｌ３を蒸発させた後、残留物を氷水で非常に注意深くクエンチングした。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．６７分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６９】
［実施例４］
２−ブロモ−５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中、実施例１からの５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次にこの溶液を室温で一晩撹拌して、褐色溶液を得た。ＬＣ−ＭＳは、３０％の表題化合物および３５％の５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセンを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．５９分
【０２７０】
［実施例５］
２−メトキシ−５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
２−ブロモ−５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセンをメタノール５ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（４．９８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２−ブロモ−５，６−ジメチル−８−プロピル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセンの完全な消失を示した。溶媒を減圧下で除去した後、水５ｍＬおよびＥＡ  １０ｍＬを添加した。有機層を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．７０分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２０（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７１】
［実施例６］
５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６．１  Ｎ−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド
実施例１．５からのＮ−（４−ブロモチアゾール−５−イル）アセトアミド（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（８６９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をフラスコ（Ｎ２を戻し充填した。）中で合わせた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６３０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、混合物をシリンジフィルタ（ＤＭＦで洗浄した。）でろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な表題化合物２００ｍｇ（収率：２０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．１２分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）
【０２７２】
６．２  ５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Ｎ−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）中に懸濁し、Ｐ２Ｏ５（３２６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を素早く添加した。生じた混合物を封管中１６０℃で２４時間加熱した。ＰＯＣｌ３を蒸発させた後、残留物を氷水で非常に注意深くクエンチングした。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して（粗生成物を次の段階に直接使用することもできる。）、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物１５ｍｇ（収率：３３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．２９分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２７３】
［実施例７］
８−ブロモ−５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン（３００ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１３１ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物６０ｍｇ（収率：１５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．５３分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）
【０２７４】
［実施例８］
３−（５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−ベンズアミド
アルゴン雰囲気下で、５ｍＬマイクロ波反応バイアルにＤＭＦ（３ｍＬ）中、実施例７からの８−ブロモ−５，６−ジメチル−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、３−カルバモイルフェニルボロン酸（９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を充填し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、３．５μｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液をマイクロ波で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．３１分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８０−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）
【０２７５】
実施例９から１１の化合物は、実施例８に示したのと同じ方法に従って調製した。
【０２７６】
［実施例９］
５，６−ジメチル−８−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．３４分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．６０−８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）
【０２７７】
［実施例１０］
５，６−ジメチル−８−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．４０分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）
【０２７８】
［実施例１１］
５，６−ジメチル−８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−チア−１，４，７，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１．３９分；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）
【０２７９】
ＩＩ．生物学的試験
ａ）ＰＤＥ活性の測定
組換えＰＤＥタンパク質を、ＰＤＥ活性の測定のためにインビトロ酵素反応において使用する。ＰＤＥ１０Ａ（ヒト、ラットおよびマウスＰＤＥ１０）およびＰＤＥ１、３、４および５のアイソフォームを含むこれらの組換えタンパク質を、商業的販売者であるＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＰＤＥの酵素活性は、ＨＴＲＦ技術を用いてＣｉｓＢｉｏ（ＩＢＡ）からのｃＡＭＰ測定キットによって決定した。
【０２８０】
ＰＤＥ酵素反応を、酵素および基質を含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン）中で実施した。ＰＤＥ酵素濃度は、各々の酵素の比活性に依存して、１０ｐＭから２５０ｐＭの範囲であった。アッセイで使用した、基質である環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）濃度は、ＰＤＥ１０については２０ｎＭ  および他のＰＤＥについては１００ｎＭであった。酵素アッセイにおいて様々な濃度の阻害剤をインキュベートすることによって化合物の阻害活性を決定した。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次にアッセイ緩衝液中にさらに希釈した。次に、様々な濃度の化合物をＰＤＥ酵素と混合した。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、２９℃で６０分間インキュベートした。アッセイキットからの溶解緩衝液を添加して反応を停止させた。溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰクリプテートは、ＰＤＥ加水分解反応から残ったｃＡＭＰのレベルを検出した。ＰＤＥ活性は反応物中に残ったｃＡＭＰの量と逆相関し、阻害されない対照（１００％）の活性パーセントに変換することができる。従って、阻害剤のＩＣ５０値は、阻害剤濃度をこの濃度のＰＤＥ活性に対してプロットすることによって得られる。結果を表１に示す。
【０２８１】
【表１】
2015528484.tif 000012
【０２８２】
ｂ）ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
【０２８３】
試験物質を０．５μＭの濃度で以下のようにインキュベートした：
試験物質０．５μＭを、マイクロタイタープレートにおいてｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中で種々の種からの（ラット、ヒトまたは他の種からの）肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に３７℃で５分間プレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加して反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後に、５０μｌアリコートを取り出し、直ちに反応を停止させて、同じ容量のアセトニトリルで冷却する。分析時まで試料を凍結する。非分解試験物質の残存濃度をＭＳＭＳによって決定する。試験物質のシグナル／単位時間プロットの勾配から半減期（Ｔ１／２）を決定し、一次反応速度論を仮定して、時間に伴う化合物濃度の低下から試験物質の半減期を算出することが可能である。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）は、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍｌでのミクロソームタンパク質の含量）×１０００［ｍＬ／分／ｍｇ］（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ  ２７．Ｎ  １１，１３５０−１３５９から修正）から算出する。結果を表２に示す。
【０２８４】
【表２】
2015528484.tif 000013
【国際調査報告】
2015528484.tif 000020
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