(57)【要約】  本発明は、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、薬物依存、および中毒などの神経系疾患または障害を含む様々な幅広い病態の治療または予防に有益である、新規アナバセイン系化合物の設計および合成、ならびにそれらの組成物、キット、および方法に関する。また、本発明は、それを必要と同定される対象の非神経系疾患または障害（炎症および癌など）を治療または予防するための新規アナバセイン系化合物、それらの組成物、キット、および方法をも提供する。本発明の特定のエナンチオマー化合物は、α４β２ｎＡＣｈＲと比べα７ｎＡＣｈＲに対して増大した選択性を示した。本発明の他のエナンチオマー化合物は、α７ｎＡＣｈＲと比べα４β２ｎＡＣｈＲに対して増大した選択性を示した。【選択図】図１
2015504861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015504861.tif 000091
の化合物であって、
式中、
【化２】
2015504861.tif 000092
が、独立して単結合または二重結合を表し；
Ｒ１が、発生時に独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール−Ｏ−、アリール、または５〜６員のヘテロアリールであり；または２つのＲ１基が、付着した結合と共に、５〜８員環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
各ａ１、ａ２、およびａ３が、０または１であり、ａ１、ａ２、およびａ３の内の２つが０であり、それ以外が１であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
ＥおよびＧが、それぞれ独立して、何もない状態か、またはヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、ＥおよびＧが、同時に何もない状態とすることができず；
Ａが結合または
【化３】
2015504861.tif 000093
であり；
ｎ´が、０、１、または２であり；
Ｒ４およびＲ５が、発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘが、アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、任意に、１〜５つのＲ３基および／または１つのＲｃ基により置換され；
Ｒ３が、発生時に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）２−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
【化４】
2015504861.tif 000094
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、それらの糖部もしくは誘導体、１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはチオ基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはヒドロキシル基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６が、発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒａが、発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール、またはアリール−Ｏ−であり；
Ｒｃが、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシおよび前記（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、およびチオからなる群から選択される１つ以上の同一もしくは異なる置換基により任意に置換され；かつ
ｂが、０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはその組み合わせ。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＡ）
【化５】
2015504861.tif 000095
であって、
式中、
【化６】
2015504861.tif 000096
が、独立して、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１が、発生時に独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール−Ｏ−、アリール、または５〜６員のヘテロアリールであり、または２つのＲ１基が、付着した結合と共に、５〜８員環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
ＥおよびＧが、それぞれ独立して、何もない状態、−ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、ＥおよびＧが、同時に何もない状態とすることができず；
Ａが、結合または
【化７】
2015504861.tif 000097
であり；
ｎ´が、０または１であり；
Ｒ４およびＲ５が、発生時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘが、アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、任意に、１〜５つのＲ３基および／または１つのＲｃ基により置換され；
Ｒ３が、発生時にそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）２−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ１−Ｃ５）アルコキシ、
【化８】
2015504861.tif 000098
（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル、それらの糖部もしくは誘導体、１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはチオ基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはヒドロキシル基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
Ｒ６が、発生時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒａが、発生時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール、またはアリール−Ｏ−であり；
Ｒｃが、水素、または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、およびチオから選択される１つ以上の同一もしくは異なる置換基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；かつ
ｂが、０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはその組み合わせ。
【請求項３】
各ＥおよびＧが何もない状態か、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンであり、ただし、ＥおよびＧが、同時に両方が何もない状態とすることができない、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＩａ）
【化９】
2015504861.tif 000099
の化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、１〜５つのＲ３基により任意に置換されるアリール基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｂが０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１０】
2015504861.tif 000100
の化合物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、１つまたは２つのＲ３基により任意に置換されるアリール基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素であり、かつＸが、１つまたは２つのＲ３基により置換されるフェニル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０であり、かつＲ３が、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化１１】
2015504861.tif 000101
（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）、
【化１２】
2015504861.tif 000102
４−（（Ｅ）−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−ｅｎ−４−イリデン）メチル）フェノール（“３−（４ＯＨＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）、または
【化１３】
2015504861.tif 000103
３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１４】
2015504861.tif 000104
の化合物であって、
式中、
【化１５】
2015504861.tif 000105
が、単結合または二重結合を表す、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化１６】
2015504861.tif 000106
の化合物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、１つまたは２つのＲ３基により任意に置換されるアリール基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０であり、Ｒ２が水素であり、かつＸが、２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基により置換されるフェニル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１７】
2015504861.tif 000107
（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｓ），６（Ｒ）−ＥＡ”）
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、任意に置換されるヘテロアリール基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、式（ＩＩＩ―Ｄ）
【化１８】
2015504861.tif 000108
の化合物であって、
式中、
Ｗが、ＯまたはＳであり、かつ
【化１９】
2015504861.tif 000109
が、独立して、単結合または二重結合を表す、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
ｂが０であり、かつＲ２がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、発生時にそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−Ｅ）
【化２０】
2015504861.tif 000110
の化合物であって、式中、
【化２１】
2015504861.tif 000111
が、独立して、単結合または二重結合を表し；
Ｒｃが、水素、または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の同一もしくは異なる置換基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｂ、およびｎが、請求項２に定義されている、
請求項４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、１〜５つのＲ３基により置換されるアリールであり、１つのＲ３基が、その糖部または誘導体である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）
【化２２】
2015504861.tif 000112
の化合物であって、
式中、
【化２３】
2015504861.tif 000113
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ｎ、およびｂが、請求項２に定義される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式（ＩＩｃ）
【化２４】
2015504861.tif 000114
の化合物であって、
式中、
【化２５】
2015504861.tif 000115
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｘ、Ｅ、Ｇ、ｎ、およびｂが、請求項２に定義される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、任意に置換されるアリールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｂが０であり、かつＥおよびＧの内の１つが、何もない状態、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２−Ｃ３）アルキニレンであり、もう一方が、―ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、式（ｉ）
【化２６】
2015504861.tif 000116
の化合物である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、式（ｉｉ）
【化２７】
2015504861.tif 000117
の化合物である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、式（ｉｉｉ）
【化２８】
2015504861.tif 000118
の化合物である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、式（ｉｖ）
【化２９】
2015504861.tif 000119
の化合物である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、式（ＩＢ）
【化３０】
2015504861.tif 000120
の化合物であって、
式中、
【化３１】
2015504861.tif 000121
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ｎ、およびｂが、請求項１に定義される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ＥおよびＧの内の１つが何もない状態であり、かつもう一方が、−ＣＨ２−またはヘテロ原子である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＥおよびＧの内の１つが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、かつもう一方が、ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＥおよびＧの内の１つが、ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され、かつもう一方が、ヘテロ原子または−Ｈｅｔ−ＣＨ２−である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、式（ｖ）
【化３２】
2015504861.tif 000122
の化合物である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、式（ｖｉ）
【化３３】
2015504861.tif 000123
の化合物である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式（ｖｉｉ）
【化３４】
2015504861.tif 000124
の化合物である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、式（ｖｉｉｉ）
【化３５】
2015504861.tif 000125
の化合物である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、式（ＩＣ）
【化３６】
2015504861.tif 000126
の化合物であって、
式中、
【化３７】
2015504861.tif 000127
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ｎ、およびｂが、請求項１に定義される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
ＥおよびＧの内の１つが何もない状態であり、かつもう一方が―ＣＨ２−またはヘテロ原子である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ＥおよびＧの内の１つが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつもう一方が、ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
ＥおよびＧの内の１つが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２の群から選択され、かつもう一方が、ヘテロ原子または−Ｈｅｔ−ＣＨ２−である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、式（ｉｘ）
【化３８】
2015504861.tif 000128
の化合物である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、式（ｘ）
【化３９】
2015504861.tif 000129
の化合物である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、式（ｘｉ）
【化４０】
2015504861.tif 000130
の化合物である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、式（ｘｉｉ）
【化４１】
2015504861.tif 000131
の化合物である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
式（ＩＶ）
【化４２】
2015504861.tif 000132
の化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、４、または５であり；
ｎ´が、１、２、または３であり；
Ｒ１が、独立して、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、少なくとも１つのＲ２が、４、５、または６の位置で存在し；
ただし、ｎが２であり、Ｒ１が両方ともメトキシである場合、ｎ´が２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはそれらの組み合わせ。
【請求項４８】
Ｒ１が、独立してアミノまたはメトキシであり、かつｎが１または２である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２がメチルであり、かつｎ´が１または２である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、
【化４３】
2015504861.tif 000133
３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−ｄｌ−４，６−ジメチルアナバセイン、または
【化４４】
2015504861.tif 000134
３−（４−アミノベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−６（Ｓ）Ｍｅ−Ａ”）
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストまたはアンタゴニストである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体と比較してα７ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、α７ニコチン性アセチルコリン受容体と比較してα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を選択的に活性化する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を選択的に阻害する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
その必要のある対象の神経系疾患または障害を治療または予防する方法であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
前記神経系疾患または障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、薬物依存、および中毒から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）または式（ＩＶ）の化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンまたは３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
その必要のある対象の疾患または障害を治療または予防する方法であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含み、前記疾患または障害が、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する、方法。
【請求項６１】
前記疾患または障害が、炎症または癌である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
神経系疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６３】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）または式（ＩＶ）の化合物である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
神経系疾患または障害の治療または予防に使用するキットであって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量およびそれらの使用のための指示書を含むキット。
【請求項６５】
細胞においてα７ニコチン性受容体を選択的に刺激する方法であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の有効量と前記細胞を接触させることを含む方法。
【請求項６６】
細胞中においてα７ニコチン性受容体を選択的に阻害する方法であって、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の有効量と前記細胞を接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年１２月１２日に出願した米国仮特許出願第６１／５６９，５３９号の利益を主張する。上述の出願の技術全体は、参照として本明細書に援用される。
【０００２】
連邦により後援された研究下で作製された発明に対する権利の声明
本研究は、国立衛生研究所のＮＩＭＨ承認番号第５ＲＯ１ＭＨ０６１４１２−０９号および第１Ｐ５０ＭＨ０８６３８３号により一部が後援されている。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、アセチルコリン受容体は、ムスカリン性（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲ）のサブタイプに分けることができる。これらのサブタイプは、キノコの毒素であるムスカリン、または植物のアルカロイドであるニコチンのいずれかにより刺激される特質に基づき区別される。ニコチン性受容体は、自律神経節、横紋筋、神経筋接合部、ならびに脳および脊髄のシナプスのコリン作用性の伝達に重要である。
【０００４】
数種類のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、認識、気分および神経保護に関与するなど、中枢神経系活性において役割を果たすことが知られている。知られている多様な種類のニコチンリガンドは、作用を受けるｎＡＣｈＲのサブタイプに依存して、ニコチン調節機能に関する効果の異なる組み合わせを有すると考えられている。ニコチンリガンドの内あるものは全ての受容体に作用し、あるものはより選択的な作用を有する。神経系内では、非神経細胞は、ミクログリアおよびアストロサイトを含み、神経系の外側では、α７受容体を発現する非神経細胞は、マクロファージ、血管内皮および肺性上皮細胞を含む。また、いくつかのｎＡＣｈＲは、非神経細胞または筋肉細胞中でも発現する。
【０００５】
知られているすべての哺乳類のｎＡＣｈＲは、細胞膜中で五量体構造を形成する陽イオン選択的リガンド開口型イオンチャネルである。この五量体の各サブユニットは、４つの膜貫通ドメインを含む。横紋筋で見いだされる５つのサブユニット（α１、β１、γ、δ、ε）および１２の神経ｎＡＣｈＲサブユニット（α２−１０、β２−４）を含む、少なくとも１７の異なるｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子が存在する。これらのチャネルは、異なる数のサブユニットの組み合わせから構成され得る。
【０００６】
神経性ｎＡＣｈＲは、ＡＤおよび統合失調症を含むいくつかの疾患に関係があるとされてきた。最近まで、ニコチン性受容体（ｎＡＣｈＲ）と比較して脳に豊富に存在するため、ムスカリン性神経アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に焦点を当てた神経変性疾患の研究が行われていた。しかしながら、アルツハイマー病患者の脳において、ムスカリン性受容体よりもニコチン性受容体が多く損失することが発見され、同様に、ニコチンアゴニストが認識を増強することが明らかとなったことから、ｎＡＣｈＲへの関心が高まった。このことは、ニコチンまたは３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−アナバセイン（ＤＭＸＢＡ）（ＧＴＳ−２１）の処置を受けたヒトの記銘力および急速な情報処理能力の増強が観察されることにより支持される。２つの主要な脳のｎＡＣｈＲであるα４β２（「アルファ４ベータ２」）およびα７（「アルファ７」）は、注意力、学習および記憶などの認識過程に重要である。脳のα７ニコチン性受容体は、アルツハイマー病においてα４β２ｎＡＣｈＲと比較して不十分であり、また、非常に高いカルシウムイオン透過性を有するため、アルツハイマー病の治療に特に有望な治療上の標的とみなされている。シナプス伝達に直接関与することに加えて、特定のニコチン性受容体のサブタイプ、特にα７は、非常に高いカルシウム透過性があるため、虚血または機械的外傷などのストレス状態下で神経の完全性を維持することにより神経を保護するカルシウム依存型細胞内シグナル伝達過程を刺激する。
【０００７】
中枢コリン作用性神経は、アルツハイマー病（ＡＤ）および統合失調症を含む、多くの神経変性病態に関わるとされてきた。アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で推定１５００万人の人々が発症し、６５歳超の認知症の人々の全体の約５０〜６０％を占める。ＡＤの特徴的な症状は、細胞外β‐アミロイドのプラーク、細胞内神経原線維変化、神経シナプスおよび錐体細胞の損失を含む。ＡＤのコリン作用性機能不全は、ＡＣｈ−合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）の活性の低減およびｎＡＣｈＲの機能損失に代表される。このコリン作用性機能の損失の原因は未だ知られていない。
【０００８】
統合失調症では、反復性の刺激に対する応答を取り除くことに寄与する正常な脳の神経回路が破壊されている。この機能不全は、過負荷となる刺激を引き起こし、このことにより、妄想および幻覚の形態の環境的刺激の誤認、または環境刺激の遮断を引き起こし、統合失調型のふるまいの原因となる。
【０００９】
たとえば、特定の３−アリーリデン−アナバセインといった小分子化合物は、神経変性疾患の治療において、特に、ニコチン性α７受容体にいくつかの化合物を結合させるため、潜在的に使用するため調製されてきた（国際特許公開公報第２００４／０１９９４３号参照）。多くのアリーリデン−アナバセインはα７受容体を選択的に活性化し、また、これらの化合物は、他のニコチン性受容体にも結合する。たとえば、これらのアリーリデン−アナバセインは、認識過程にも関与している脳のα４β２サブタイプニコチン性受容体に対してもアンタゴニスト的作用を有し、他のニコチン性受容体のサブタイプにはより少ない程度に作用する。
【００１０】
変性疾患におけるこれらの受容体の役割がより明確になるにつれて、高選択性α７ニコチン性受容体アゴニストを開発することの重要性が増してきた。変性過程が認識過程および生理学的過程を顕著に阻害している認知機能障害（ＡＤおよび統合失調症など）の治療に有益な新規化合物が特に必要とされている。
【００１１】
したがって、他のｎＡＣｈＲに結合せず、かつ、それらの正常な機能を阻害しない選択的α７アゴニストを開発する必要がある。このようなアゴニストは、他のニコチン性受容体サブタイプと相互作用することから起こる副作用をより少なくするものである。
【００１２】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【化１】
2015504861.tif 000003
の化合物であって、
式中、
【化２】
2015504861.tif 000004
が、独立して、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１が、発生時に独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール−Ｏ−、アリール、または５〜６員環のヘテロアリールであり；または２つのＲ１基が、付着した結合と共に、５〜８員環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
ａ１、ａ２、およびａ３のそれぞれが、０または１であり、ａ１、ａ２、およびａ３の内の２つが０であり、それ以外が１であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
ＥおよびＧが、それぞれ独立して、何もない状態、−ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、ＥおよびＧが、同時に両方何もない状態とすることができず；
Ａが、結合または
【化３】
2015504861.tif 000005
であり；
ｎ´が、０、１、または２であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘが、アリールまたはヘテロアリールであって、このアリールおよびヘテロアリールが、５つのＲ３基および／または１つのＲｃ基により任意に置換され；
Ｒ３が、それぞれ発生時に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）２−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
【化４】
2015504861.tif 000006
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、それらの糖部もしくは誘導体、１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはチオ基により任意に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはヒドロキシル基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６が、それぞれ発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒａが、それぞれ発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール、またはアリール−Ｏ−であり；
Ｒｃが、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、およびチオの群から選択される１つ以上の同一もしくは異なる置換基により任意に置換され；および
ｂが、０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはそれらの組み合わせを提供する。
【００１３】
１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）
【化５】
2015504861.tif 000007
の化合物であって、
式中、
【化６】
2015504861.tif 000008
が、独立して、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１が、発生時に独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール−Ｏ−、アリール、または５〜６員環のヘテロアリールであり；または２つのＲ１基が、付着した結合と共に、５〜８員環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
ＥおよびＧが、それぞれ独立して、何もない状態か、−ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、ＥおよびＧが、同時に何もない状態とすることができず；
Ａが、結合または
【化７】
2015504861.tif 000009
であって；
ｎ´が、０または１であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘが、アリールまたはヘテロアリールであって、このアリールおよびヘテロアリールが、５つのＲ３基および／または１つのＲｃ基により任意に置換され；
Ｒ３が、それぞれ発生時に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）２−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
【化８】
2015504861.tif 000010
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル、それらの糖部もしくは誘導体、１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはチオ基により任意に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはヒドロキシル基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；および
Ｒ６が、それぞれ発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒａが、それぞれ発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール、またはアリール−Ｏ−であり；
Ｒｃが、水素、または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、およびチオからなる群から選択される１つ以上の同一または異なる置換基により任意に置換され；および
ｂが、０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマーまたはそれらの組み合わせを提供する。
【００１４】
１つの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩａ）
【化９】
2015504861.tif 000011
の化合物であって、
式中、
ＥおよびＧのそれぞれが何もない状態か、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、かつＥおよびＧの両方を同時に何もない状態とすることができず、他の全ての本明細書中の変形が、式（ＩＡ）に定義されるものとする、
化合物である。
【００１５】
特定の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１０】
2015504861.tif 000012
の化合物である。
【００１６】
別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１１】
2015504861.tif 000013
の化合物であって、
式中、
【化１２】
2015504861.tif 000014
が、単結合または二重結合を表す、
化合物である。
【００１７】
さらなる別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化１３】
2015504861.tif 000015
の化合物である。
【００１８】
さらなる別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ−Ｄ）
【化１４】
2015504861.tif 000016
の化合物であって、
式中、
Ｗが、ＯまたはＳであり、かつ
【化１５】
2015504861.tif 000017
が、独立して単結合または二重結合を表す、
化合物である。
【００１９】
特定の実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ―Ｅ）
【化１６】
2015504861.tif 000018
の化合物であって、
【化１７】
2015504861.tif 000019
が、独立して単結合または二重結合を表し；
Ｒｃが、水素、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロゲンの群から選択される１つ以上の同一もしくは異なる置換基により任意に置換される、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｂおよびｎが、式（ＩＡ）に定義されるものである、
化合物である。
【００２０】
本発明の特定の例示的な化合物は、例えば以下の、
【化１８】
2015504861.tif 000020
（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）；
【化１９】
2015504861.tif 000021
４−（（Ｅ）−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−ｅｎ−４−イリデン）メチル）フェノール（“３−（４ＯＨＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）；
【化２０】
2015504861.tif 000022
（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｓ），６（Ｒ）−ＥＡ”）；および
【化２１】
2015504861.tif 000023
３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）
を含む。
【００２１】
また、本発明は、式（ＩＩｂ）
【化２２】
2015504861.tif 000024
の化合物であって、式中、
式（ＩＩｂ）の全ての変形は、式（ＩＡ）に定義されるものと同一である、
化合物を提供する。
【００２２】
本発明は、さらに、式（ＩＩｃ）
【化２３】
2015504861.tif 000025
であって、式中、
式（ＩＩｂ）の全ての変形は、式（ＩＡ）に定義されるものと同一である、
化合物を提供する。
【００２３】
本発明の特定の実施形態は、たとえば、式（ｉ）
【化２４】
2015504861.tif 000026
、式（ｉｉ）
【化２５】
2015504861.tif 000027
、式（ｉｉｉ）
【化２６】
2015504861.tif 000028
、または式（ｉｖ）
【化２７】
2015504861.tif 000029
の化合物を含む。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）
【化２８】
2015504861.tif 000030
の化合物であって、
式中、
式（ＩＢ）の全ての変形は、式（Ｉ）に定義されるものと同一である、
化合物に関する。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、式（ｖ）
【化２９】
2015504861.tif 000031
、式（ｖｉ）
【化３０】
2015504861.tif 000032
、式（ｖｉｉ）
【化３１】
2015504861.tif 000033
、または（ｖｉｉｉ）
【化３２】
2015504861.tif 000034
の化合物を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、式（ＩＣ）
【化３３】
2015504861.tif 000035
の化合物であって、
式中、
式（ＩＣ）の全ての変形は、式（Ｉ）に定義されるものと同一である、
化合物を提供する。
【００２７】
特定の実施形態において、本化合物は、式（ｉｘ）
【化３４】
2015504861.tif 000036
、式（ｘ）
【化３５】
2015504861.tif 000037
式（ｘ）
【化３６】
2015504861.tif 000038
、または式（ｘｉｉ）
【化３７】
2015504861.tif 000039
の化合物である。
【００２８】
また、本発明は、以下の式（ＩＶ）
【化３８】
2015504861.tif 000040
の化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、４、または５であり；
ｎ´が、１、２、または３であり；
Ｒ１が、独立して、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２が、独立してＣ１−Ｃ３アルキルであり；かつ少なくとも１つのＲ２が、４、５、または６の位置に存在し；
ただし、ｎが２であり、かつＲ１が両方ともメトキシである場合、ｎ´が２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはそれらの組み合わせを提供する。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストである。別の実施形態において、本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストである。
【００３０】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体と比較して、α７ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する。別の実施形態では、本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体と比較してα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する。
【００３１】
本発明の１つの実施形態において、本化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を選択的に活性化する。別の実施形態は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を選択的に阻害する化合物に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、その必要があると同定された対象の神経系疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。この神経系疾患または障害としては、たとえば、認知症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、薬物依存、および中毒（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）が挙げられる。本方法は、本発明の化合物の有効量を、その必要のある対象に投与することにより、対象の疾患または障害を予防または治療することを含む。
【００３３】
１つの実施形態において、その必要のある対象は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の有効量を投与される。別の実施形態において、その必要のある対象は、式（ＩＶ）の化合物の有効量を投与される。
【００３４】
特定の実施形態において、その必要のある対象は、（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）、３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）、ｄｌ−３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４，６−エチレンアナバセイン、３−（アリーリデン）−４，６−エチレン−アナバセイン、ｄｌ−３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−４，６−エチレンアナバセイン、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナミリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセイン、３−（５− アセトキシフルフリリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセイン、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセインの内の１つ以上などの化合物の有効量を投与される。
【００３５】
別の態様として、本発明は、その必要のある対象の疾患または障害を治療または予防する方法に関し、この疾患または障害は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性と関連する。このような疾患または障害は、たとえば、炎症および癌が挙げられる。本方法は、本発明の化合物の有効量をその必要のある対象に投与することにより、対象の疾患または障害を予防または治療することを含む。
【００３６】
１つの実施形態において、この対象は哺乳類である。別の実施形態において、この対象はヒトの患者である。
【００３７】
さらに本発明は、上述の疾患または障害の予防または治療のための医薬組成物を提供する。本組成物は、本発明の化合物の治療上有効量および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００３８】
本発明はまた、上述の疾患または障害の予防または治療のためのキットをも提供する。本キットは、本発明の化合物の治療上有効量およびその使用のための指示書を含む。
【００３９】
本発明の別の態様は、細胞においてα７ニコチン性受容体を選択的に刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量とこの細胞を接触させることを含む。１つの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物である。別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。
【００４０】
また、本発明は、細胞においてα７ニコチン性受容体を選択的に阻害する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量とこの細胞を接触させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナミリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセインの化学構造を示す。
【図２】３−（ベンゾ［ｂ］チフェン−２−イリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセインの化学構造を示す。
【図３】３−（５− アセトキシフルフリリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセインの化学構造を示す。
【図４】（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）の化学構造を示す。
【図５】ｄｌ−３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４，６−エチレンアナバセインの化学構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される新規化合物、ならびに、その必要があると同定された対象の疾患、障害、または病態（たとえば、神経系疾患もしくは障害、肺癌、創傷治癒、および炎症）の治療または予防のためにこのような化合物を使用する方法を特徴とする。別の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患、障害、または病態の治療または予防のための化合物および方法（たとえば、α７またはα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体を選択的に標的とするアリーリデン−アナバセイン薬剤により治療する）を提供する。
【００４３】
本発明は部分的に、α７ｎＡＣｈＲリガンドに選択的に結合する新規リガンドの発見に基づく。これらのリガンドは、アゴニスト（部分アゴニストおよび完全アゴニスト）ならびにアンタゴニストを含む。別の態様において、本発明はまた部分的に、α４β２ｎＡＣｈＲに選択的に結合しアゴニストまたはアンタゴニストであり得る新規リガンドの発見に基づく。
【００４４】
本発明者らは、アナバセインのテトラヒドロピリジル環の３‐位置にアリーリデン置換基を添加することにより、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、薬物依存、および中毒などの神経系疾患または障害を治療上の標的とする、α７サブタイプｎＡＣｈＲを選択的に刺激する化合物が生成することを以前に見出した（たとえば、米国特許公開公報第２００９／０２１５７０５号参照）。しかしながら、本発明者らは、以前特許となった化合物は、α７ｎＡＣｈＲを選択的に活性するが、α４β２ｎＡＣｈＲにも結合でき、それらの正常な機能を阻害することを見出した。
【００４５】
予想外なことに、本発明者らは、キラル中心二環式テトラヒドロピリジル環骨格を有する新規のアナバセイン系化合物が、α７ｎＡＣｈＲに対しアゴニスト選択性だけでなく良好な結合を示すことを発見した。もう一方の（反対の）キラル性二環式へテトラヒドロピリジル環を有するアナバセイン系化合物は、α７への結合親和性はもっと低いがα４β２ｎＡＣｈＲ親和性は本質的に不変であり、したがって、α４β２ｎＡＣｈＲに対する結合選択性を示す。
【００４６】
はじめに本発明者らは、ラセミ３−（アリーリデン）−４，６−エチレン−アナバセインを調製し、それらの２つのあり得るキラル型をキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離した。薬理学的アッセイから、この化合物の２つのキラル型の内の１つのみが、α４β２型ｎＡＣｈＲ結合親和性に対して高α７受容体結合親和性を示すことが示された。その後、本発明者らは、このキラル型４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインを得るために不斉合成を実行し、４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインの３−アリーリデン誘導体が、顕著に改善されたα７ｎＡＣｈＲに対する結合親和性および選択性を有することを示した。この３−（２．４−ジメトキシベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインは、キラルＨＰＬＣにより分離された最も高い結合親和性および潜在性を示すキラル型と同一の保持時間に溶出した。この３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインは、３−（ＤＭＸＢ）−アナバセインと比べα７ｎＡＣｈＲに対する顕著に高い選択性があることが見いだされた。この物質は、ＧＴＳ−２１とも呼ばれる（下の表１参照）。
【００４７】
本発明のアナバセイン誘導体は増強されたα７刺激活性を示し、この活性は同時に起こるα４β２阻害作用に阻害されないことが予想される。また、本発明の新規アナバセイン誘導体は、α７ｎＡＣｈＲ結合親和性がより顕著に高いため、他のｎＡＣｈＲの阻害により生じ得る副作用がより少ないと予想され、またこのことにより患者への投与に必要な用量が顕著に低減する。
【００４８】
本発明は、二環式テトラヒドロピリジン環を含むアナバセイン系化合物のラセミ体またはキラル体、ならびに、それらの可能な置換類似体の合成を部分的に含む。
【００４９】
本発明はまた、本明細書に記載される方法により特徴付けられる障害または疾患を治療または予防する特異性の高い薬剤の開発に有益である多くの標的をも提供する。さらに、本発明の方法は、対象に使用するために安全／有効である治療を特定する容易な方法を提供する。
【００５０】
定義
本発明をさらに記載する前に、本発明をより容易に理解するため、便宜上、特定の用語をまず定義しここに収集した。
【００５１】
用語「投与」または「投与する」は、意図された機能が果たされるよう、化合物を対象に導入する経路を含む。使用できる投与経路の例は、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、経口、吸入、直腸および経皮的投与を含む。薬学的調製は、当然、各投与経路に適した形態により得られる。たとえば、これらの調製物は、錠剤またはカプセルの形態で投与され、注射、吸入、局所投与では、ローションまたは軟膏の形態で投与され、直腸投与では座薬により投与される。好ましい投与は経口投与である。注射は急速投与であってよく、または継続的な注入であってもよい。投与経路に応じて、本化合物を、意図した機能を果たす能力に有害に影響し得る天然の状態から化合物が保護されるように、選択された材料でコーティングし、またはこの材料中に分散することができる。
【００５２】
本化合物は、単独で、または上述の別の薬剤（たとえば、別の治療剤）もしくはその薬学的に許容可能なキャリアー、もしくはその両方と併用して投与できる。本化合物は、他の薬剤を投与する前に、他の薬剤と同時に、または他の薬剤の投与の後に投与できる。さらにまた、本化合物は、活性代謝物、または生体内のより活性のある代謝物へと変換されるプロ形態で投与できる。
【００５３】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環）基、アルキル置換型シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換型アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを指す。このアルキルという用語は、たとえば酸素、窒素、硫黄または亜リン酸原子を炭化水素骨格の１つ以上の炭素と置換した、酸素、窒素、硫黄または亜リン酸原子をさらに含むことができるアルキル基をさらに含む。特定の実施形態において、直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキルは、骨格中に３０個以下の炭素原子（たとえば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝では、Ｃ３−Ｃ３０）、好ましくは２６個以下、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。本明細書に記載されるシクロアルキルは、環構造中に３〜１０つの炭素原子を有していてもよい。特定の例において、このシクロアルキルは、環構造中に、３、４、５、６または７つの炭素を有する。
【００５４】
さらに、本明細書および特許請求の範囲にわたり使用される用語のアルキルは、「非置換型アルキル」および「置換型アルキル」の両方を含み、後者の「置換型アルキル」は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素と置換した置換基を有するアルキル部を指す。このような置換基は、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部もしくはヘテロ芳香族部を含むことができる。適切な場合、炭化水素上で置換された部分自体が置換されることは、当業者に理解されるものである。シクロアルキルは、たとえば、上述の置換基でさらに置換できる。「アルキルアリール」部は、アリール（たとえば、フェニルメチル（ベンジル））で置換したアルキルである。用語「アルキル」はまた、長さが類似しており、上述のアルキルへの置換が可能であるが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む非飽和型脂肪族基類似体をも含む。
【００５５】
炭素の数が他で特定されていない限り、本明細書に使用される「低級アルキル」は、上記に定義されるアルキル基であるが、１〜１０つの炭素を有し、特には、１〜６つ、最も好ましくは１〜４つの炭素原子を骨格構造中に有し、直鎖または分枝鎖であってもよい、アルキル基を意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、へプチル、オクチルなどを含む。１つの実施形態において、用語「低級アルキル」は、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルなど骨格中に３つ以下の炭素原子を有する直鎖アルキルを含む。
【００５６】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して別の部分に連結されるアルキル基またはシクロアルキル基を指す。アルコキシ基は任意に１つ以上の置換基で置換することができる。
【００５７】
上述のように、用語「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」は、たとえば、酸素、窒素または硫黄原子を、炭化水素骨格の１つ以上の炭素と置換した酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む。
【００５８】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、長さが類似しており、上述のアルキルと置換する可能性があるが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和型脂肪族基類似体を指す。たとえば、本発明は、シアノ基およびプロパルギル基を考慮する。
【００５９】
本明細書に使用される用語「アルキレン」は、アルカンジイル官能基を指す。特に、アルキル基は、他の部位に結合する２つの部位を有する。アルキレンの例は、限定するものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む。
【００６０】
用語「改善する」は、疾患の発症または進行を、減少、抑制、減弱、減退、停止、または安定化することを意味する。
【００６１】
用語「α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト」、「α７ニコチン性アゴニスト」、および「α７ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｅｒｇｉｃ）受容体アゴニスト」およびそれらの類似語は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に結合し、α７ニコチン性受容体を刺激する（たとえば、例として血管新生を刺激するなどの薬理学的作用をもたらす）化合物を指す。化合物のアゴニスト作用を、たとえば、本明細書に記載されるようにイオンの流れや細胞内カルシウム濃度の変化を電気生理学的または放射性同位学的に測定することにより、その分野で通例の方法を使用して決定してもよい。「部分アゴニスト」は、α７受容体を刺激する化合物であるが、その最大応答が、同一条件下で測定した場合アセチルコリンの応答よりも小さい化合物である。「完全アゴニスト」は、その最大応答が、同一条件下で測定した場合アセチルコリンの応答と同じかそれより大きい化合物である。慢性的にα７ニコチン性アゴニストを投与することにより、α７ｎＡＣｈＲを刺激するまたはその濃度を増加させることができる。
【００６２】
用語「変更」は、本明細書に記載されるような、一般的な当業者に知られている方法により検出されるパラメータの変化（増加または減少）を指す。
【００６３】
用語「アリール」は、たとえば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどの、０〜４つのヘテロ原子を含み得る５員環および６員環の単環芳香基を含むアリール基のラジカルを指す。アリール基はまた、ナフチル、キノリル、インドリルなどの多環式縮合芳香基をも含む。また、環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」と呼ばれてもよい。この芳香環は、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸塩、ホスホン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部もしくはヘテロ芳香族部など、上述の置換基などと１つ以上の環の位置で置換できる。また、アリール基は、多環（たとえばテトラリン）を形成するよう芳香族ではない脂肪族または複素環と融合または架橋することもできる。
【００６４】
用語「癌」は、浸潤により局所的に、かつ転移により全身的に拡大する、限りなく増殖可能な悪性腫瘍を指す。癌の例は、限定するものではないが、膀胱癌、乳癌、腎癌、白血病、結腸癌、子宮内膜癌、メラノーマ、肺癌、膵臓癌などを含む。
【００６５】
用語「キラル」は、鏡像異性体を重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像異性体を重ね合わせることのできる分子を指す。
【００６６】
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「有する」などは、米国特許法において記載される意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができる。「から本質的になる」、または「本質的になる」などは、米国特許法に記載する意味を有し、この用語は限定されず、記載される基本的な特徴または新規の特徴が、記載を超える存在により変化しない限り、記載を超える存在を有していてもよいが、先行技術の実施形態は除外される。「検出する」は、検出される対象の存在、非存在、または量を同定することを指す。
【００６７】
「疾患」は、細胞、組織、または臓器の正常な機能を損傷または妨害するあらゆる病態または障害を意味する。
【００６８】
用語「ジアステレオマー」は、非対称の２つ以上の中心を備え、それらの分子はお互い鏡像体ではない、ステレオアイソマーを指す。
【００６９】
用語「有効量」は、治療していない患者に対しある疾患の症状を改善するのに必要な薬剤の量を指す。疾患を治療するため、本発明を実施するために使用される活性化合物の有効量は、投与方法、対象の年齢、体重、および一般的な健康状態に依存して変動する。最終的には、主治医または担当獣医が適切な量および用量レジメンを決定する。このような量は、「有効な」量と呼ばれる。
【００７０】
本明細書に記載される化合物の治療上有効量（すなわち、有効用量）は、１日当たり、約０．１μｇ〜２０ミリグラム／キログラム体重（ｍｇ／ｋｇ／日）（たとえば、０．１μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０、３〜３μｇ／ｋｇ、０．１８〜０．５４ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。他の実施形態において、この量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（たとえば体重）で変動する。さらなる他の実施形態において、この量は、約０．００１μｇ〜約１００μｇ／ｋｇ（たとえば体重）で変動する。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験で有効と示される用量から、ヒトの有効量となり得る用量を容易に推定できる。１つの実施形態において、本発明の化合物（たとえば、化合物番号２、４、６、８、２１、２５、２８、４８および３０のいずれか）を約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇでマウスに投与される。別の実施形態では、イヌは、このような化合物を１〜２０ｍｇ／ｋｇ受ける。別の実施形態において、ヒト対象は、１日あたり本発明の化合物（たとえば、化合物番号２、４、６、８、２１、２５、２８、４８および３０のいずれか）を０．１μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ受ける。さらなる別の実施形態において、このような化合物０．３〜２μｇ／ｋｇをヒト対象に投与する。さらなる別の実施形態において、１日あたり合計０．１８〜０．５４ｍｇ／ｋｇをヒト対象に投与する。特定の要因が、対象を有効に治療するために必要である用量の影響を受け得ることを当業者は理解しており、この要因は、限定するものではないが、対象の疾患もしくは障害の重症度、以前の治療、一般的な健康状態および／または年齢、ならびに他の疾病の存在を含む。さらに、本明細書に記載される化合物の治療上有効量による対象の治療は、単一治療を含むことができ、また好ましくは、一連の治療を含むことができる。１つの実施例において、対象を、１日あたり約０．１μｇ〜２０ミリグラム／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）（たとえば、０．１μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．３〜３μｇ／ｋｇ、０．１８〜０．５４ｍｇ／ｋｇ）の範囲で本明細書の化合物を用いて治療する。他の実施形態において、この量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日で変動する。さらなる他の実施形態において、この量は、０．００１μｇ〜約１００μｇ／ｋｇ（たとえば体重）で変動する。望ましい場合は、この用量を、１日あたり１回、１日あたり２回、または１週間に１回投与する。治療は約１〜１０週間、好ましくは２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、およびさらに好ましくは、約４、５、もしくは６週間の間実行する。また、治療に使用される本明細書に記載される化合物の有効量は、特定の治療の過程にわたって増加または減少し得ることが理解されよう。
【００７１】
用語「エナンチオマー」は、お互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つのステレオアイソマーを指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００７２】
用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００７３】
用語「ハロアルキル」は、たとえば、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルなどの、ハロゲンにより１つ、２つ、または多数が置換された上記に定義されるアルキル基を含むとされる。
【００７４】
用語「ヒドロキシル」は、「−ＯＨ」を意味する。
【００７５】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」は、５〜８員単環系、８〜１２員の二環系、または１１〜１４員の三環系であって、単環の場合は１〜４つの環ヘテロ原子、二環の場合は１〜６の環ヘテロ原子、三環の場合は１〜９つの環ヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。ヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、ピリジル、フラニル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル  チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、およびインドリルを含む。本発明の１つの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピリジル、またはインドリルを指す。
【００７７】
本明細書で使用される用語「複素環」は、環構造内に炭素以外の少なくとも１つの原子（たとえばＳ、Ｏ、Ｎ）を含む有機化合物を指す。これらの有機化合物における環構造は、芳香族性または非芳香族性のいずれかとすることができる。いくつかの複素環部の例は、限定するものではないが、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、およびジオキサンを含む。
【００７８】
用語「アイソマー」または「ステレオアイソマー」は、同一の化学構造を有するが、空間中の原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００７９】
用語「同位体誘導体」は、化合物中の１つ以上の原子が対応する同位体原子と置換された化合物誘導体を含む。たとえば、炭素原子（Ｃ１２）を含む化合物の同位体誘導体は、この化合物の炭素原子がＣ１３同位体と置換されたものである。
【００８０】
本明細書で使用される用語「炎症」は、体が感染症、刺激または他の傷害に反応する方法を指し、この鍵となる特性は、発赤、温感、腫脹および疼痛である。この炎症性反応は、傷害または感染症部位に免疫系構成成分を向かわせ、かつ、血液供給および血管透過性が増大して走化性ペプチド、好中球、および単核細胞を血管内コンパートメントから放出させる。感染を小組織の間隙内で食い止めるために、微生物は食細胞（たとえば、好中球およびマクロファージ）により貪食される。炎症反応は、微生物産物の走化性勾配における貪食細胞の誘引、炎症部位への貪食細胞の移動および生物との接触、生物の食作用（摂取）、生物へと向かう酸化バーストの発生、リソソーム含有物の脱顆粒を伴うファゴソームとリソソームの融合、ならびに生物の死滅および分解を含む。ブドウ球菌、グラム陰性菌、および真菌は、これらの感染を引き起こす一般的な病原体である（ＭｅｄｉｃｉＮｅｔ．ｃｏｍからの定義参照）。マクロファージは、多くのサイトカインタンパク質を分泌し、血液感染の場合、全身に広がる、すなわち全身性炎症（敗血症）を引き起こす。敗血症は急速に発症し得、新規薬剤療法が必要とされる重篤な障害である。
【００８１】
用語「調節する」は、本発明の化合物への暴露に応答するパラメータの増加または減少を指す。
【００８２】
用語「化合物を得る」にあるような「得る」は、本化合物を購入、合成または入手することを含むと意図される。
【００８３】
用語「光学的異性体」は、キラル分子としても知られている、お互いに重ね合わせることのできない厳密な鏡像体である分子を含む。
【００８４】
本明細書中で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与」との文言は、腸内投与および局所投与以外の通常注射による投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内（Ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒｅ）、被膜下、クモ膜下、脊髄内および胸骨下（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射ならびに注入を含む。
【００８５】
用語「ポリシクリル」または「ポリシクリルラジカル」は、２つ以上の環（たとえば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）のラジカルを指し、これらの環においては２つ以上の炭素が、たとえば「縮合環」などの２つの隣接する環に共通である。隣接していない原子を介して結合する環は、「架橋」環と呼ばれる。ポリシクリル環の各環は、上述されるような置換基、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族部またはヘテロ芳香族部と置換することができる。
【００８６】
本明細書中で使用される用語「多形体」は、本発明の化合物の固体結晶体またはその複合体を指す。同一の化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的、および／または分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性は、限定するものではないが、安定性（たとえば熱または光に対して）、圧縮性および密度（成形および製品の製造に重要）、ならびに溶解率（生物学的利用率に影響することができる）を含む。安定性の差異は、化学的反応性（たとえば、ある多形体からなる際に、別の多形体からなる際よりもより速く剤形が変色するような異なる酸化）または機械的特徴（たとえば、動力学的に好ましい多形体を熱力学的により安定な多形体へと変換するように、貯蔵時に錠剤を砕く）、またはその両方（たとえば、ある多形体の錠剤は、高湿度においてより分解されやすい）の変化に起因する可能性がある。異なる多形体の物理学的特性は、それらの処理に影響を与え得る。
【００８７】
用語「プロドラッグ」は、生体内で活性薬剤に代謝される得る（または、化学的不安定性の結果として体内で自然に変換される）部分を備えた不活性化合物を含む。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼまたは他の機構により生体内で活性薬剤へと代謝される。プロドラッグおよびそれらの用途の例は、当業者に良く知られている（たとえば、Ｂｅｒｇｅらよる（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。プロドラッグは、本化合物の最終的な単離および精製中に、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製でき、または、遊離酸形態またはヒドロキシル型の精製化合物を適切なエステル化剤と別個に反応させることにより調製できる。ヒドロキシル基は、カルボン酸処理によりエステルに変換できる。プロドラッグ部の例は、置換型または非置換型、直鎖状または分枝状の低級アルキルエステル部（たとえば、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級―アルキルエステル（たとえば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（たとえば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（たとえば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール―低級アルキルエステル（たとえば、ベンジルエステル）、置換型（たとえば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基と置換された）アリールおよびアリール―低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドを含む。特定のプロドラッグ部は、たとえば、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。また、生体内の他の機構を介して活性形態に転換されるプロドラッグも含まれる。
【００８８】
さらに、炭素‐炭素二重結合を介した立体化学の表示は、「Ｚ」が通常「シス（同一側）」と呼ばれる配座を指し、「Ｅ」が通常「トランス（反対側）」と呼ばれる配座を指すという点で、一般的な化学的分野から離れたものである。シス／トランス、すなわちＺ／Ｅ配置の両方は、本発明の化合物に包有される。
【００８９】
キラル中心の命名に関して、用語「Ｓ」および「Ｒ」配置ならびに「ｄ」および「ｌ」配置は、ＩＵＰＡＣの推奨により定義される。用語の使用に関して、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよびエナンチオマーは、調製物の立体化学を記載するために、通常の文脈で使用される。
【００９０】
「参照」は、標準または対象となる条件を意味する。
【００９１】
用語「対象」は、ヒトおよびヒトではない動物などの、本明細書に記載される疾患または障害を患うことのできる生物、または本発明の化合物の投与から利益を得ることのできる生物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載されるように、疾患または障害を患うヒトの患者、またはこの疾患または障害を患う傾向のあるヒトの患者を含む。本発明の用語「ヒトではない動物」は、ヒトではない霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類など、たとえば哺乳類、たとえば齧歯類、たとえばマウス、および非哺乳類などのすべての脊椎動物を含む。
【００９２】
本明細書中で使用される「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、および「末梢に投与」といった文言は、たとえば、皮下投与など、代謝やその他の過程を対象として患者の体系に入るように、化合物、薬剤、または他の物質を投与することを意味する。
【００９３】
本明細書中で使用される用語「可変異性体」は、可変異性化により容易に相互変換する有機分子のアイソマーを指し、このアイソマーにおいて水素原子またはプロトンが反応中に転移し、その際に単一結合および隣接する二重結合の入れ替えが起こることもある。
【００９４】
本発明の化合物の構造は、非対称性の炭素原子を含んでもよい。したがって、このような非対称性から生じるアイソマー（たとえば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、特に記載のない限り、本発明の範囲に含まれる。このようなアイソマーは、古典的な分離技術および／または立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。
【００９５】
天然に存在するアイソマーまたは合成アイソマーは、当業者に知られているいくつかの方法により分離できる。２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離する方法は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーを含む（たとえば、“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”  Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）参照）。また、エナンチオマーは、古典的な分離技術により分離できる。たとえば、ジアステレオマー塩の形成および分別結晶をエナンチオマーの分離に用いることができる。カルボン酸のエナンチオマーの分離のため、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネなどの鏡像異性的に純粋なキラル塩基の添加によりジアステレオマー塩を形成できる。あるいは、メントールなど鏡像異性的に純粋なキラルアルコールを用いてジアステレオマーエステルを形成し、続いて、ジアステレオマーエステルの分離および加水分解により、遊離性の、鏡像異性的を多く含むカルボン酸を得ることができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のため、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸などのキラル性カルボン酸もしくはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩を形成させることができる。
【００９６】
本発明の化合物
本発明の新規化合物は、米国特許公開公報第２００９／０２１５７０５号に開示かつ／または請求されるものを含む、先行技術の化合物を特に除外する。したがって、本発明は、米国特許公開公報第２００９／０２１５７０５号に開示かつ／または請求されるものを含む、先行技術の１つ以上の化合物の内の１つを除外したものから生じる、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の１つ以上の亜属（ｓｕｂｇｅｎｕｓｅ）を含む。
【００９７】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化３９】
2015504861.tif 000041
の化合物であって、
式中、
【化４０】
2015504861.tif 000042
が、独立して、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１が、発生時に独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール−Ｏ−、アリール、または５〜６員環のヘテロアリールであり；または２つのＲ１基が、付着した結合と共に、５〜８員環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
ａ１、ａ２、およびａ３のそれぞれが、０または１であり、ａ１、ａ２、およびａ３の内の２つが０であり、かつそれ以外が１であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
ＥおよびＧが、それぞれ独立して、何もない状態か、−ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、ＥおよびＧが同時に何もない状態とすることができず；
Ａが、結合または
【化４１】
2015504861.tif 000043
であり；
ｎ´が、０、１、または２であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘが、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリールが、１〜５つのＲ３基および／または１つのＲｃ基により任意に置換され；
Ｒ３が、発生時に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）２−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
【化４２】
2015504861.tif 000044
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、それらの糖部もしくは誘導体、１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはチオ基により任意に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはヒドロキシル基により任意に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６が、発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒａが、発生時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール、またはアリール−Ｏ−であり；
Ｒｃが、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシおよび前記（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、およびチオ基から選択される１つ以上の同一または異なる置換基により任意に置換され；かつ
ｂが、０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはそれらの組み合わせを提供する。
【００９８】
１つの実施形態において、本化合物は、式（ＩＡ）
【化４３】
2015504861.tif 000045
の化合物であって、
式中、
【化４４】
2015504861.tif 000046
が、独立して、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１が、発生時に独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール−Ｏ−、アリール、または５〜６員環のヘテロアリールであり；または２つのＲ１基が、付着した結合と共に、５〜８員環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
ＥおよびＧが、それぞれ独立して、何もない状態か、−ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、ＥおよびＧが同時に何もない状態とすることができず；
Ａが、結合または
【化４５】
2015504861.tif 000047
であり；
ｎ´が、０または１であり；
Ｒ４およびＲ５が、発生時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘが、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリールが、１〜５つのＲ３基および／または１つのＲ３基により任意に置換され；
Ｒ３が、発生時に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）２−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、
【化４６】
2015504861.tif 000048
（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル、これらの糖部もしくは誘導体、１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはチオ基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、または１つ以上の同一もしくは異なるハロゲン基もしくはヒドロキシル基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
Ｒ６が、発生時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒａが、発生時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アリール、またはアリール−Ｏ−であり；
Ｒｃが、水素、またはヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、およびチオから選択される１つ以上の同一または異なる置換基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；かつ
ｂが、０、１、２、３、または４である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはそれらの組み合わせである。
【００９９】
１つの実施形態において、各ＥおよびＧは何もない状態か、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、ＥおよびＧが同時に何もない状態とすることはできない。
【０１００】
１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）
【化４７】
2015504861.tif 000049
の化合物であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｘ、ｂ、ｎが、式（ＩＡ）において上述されている、化合物を提供する。
【０１０１】
１つの実施形態において、Ｘは、１〜５つのＲ３基により任意に置換されるアリール基である。別の実施形態において、Ｘは、任意に置換されるヘテロアリール基である。特定の実施形態において、ｂは０である。
【０１０２】
本発明の１つの実施形態は、式（ＩＩＩ―Ａ）
【化４８】
2015504861.tif 000050
の化合物であって、
式中、
式（ＩＩＩ−Ａ）中のＳが、たとえば、１つまたは２つのＲ３基により任意に置換されるアリール基である、化合物を提供する。１つの実施形態において、Ｘは、１つまたは２つのＲ３基により置換されるフェニル基であり、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、ｎは０である。Ｒ３は、たとえば、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシである。
【０１０３】
例示的な式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物は、
【化４９】
2015504861.tif 000051
（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）、
【化５０】
2015504861.tif 000052
４−（（Ｅ）−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−ｅｎ−４−イリデン）メチル）フェノール（“３−（４ＯＨＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）、および
【化５１】
2015504861.tif 000053
３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）
などを含む。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化５２】
2015504861.tif 000054
の化合物であって、
式中、
【化５３】
2015504861.tif 000055
が、単結合または二重結合を表す、
化合物を提供する。
【０１０５】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化５４】
2015504861.tif 000056
の化合物を提供する。
【０１０６】
式（ＩＩＩ−Ｃ）中のＸは、たとえば、１つまたは２つのＲ３基により任意に置換されるアリール基（２つの（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基により置換されるフェニル基など）とすることができる。１つの実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、Ｒ２基は水素である。例示的な化合物は、たとえば、
【化５５】
2015504861.tif 000057
（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｓ），６（Ｒ）−ＥＡ”）
を含む。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ｄ）
【化５６】
2015504861.tif 000058
の化合物であって、
式中、
Ｗが、ＯまたはＳであり、
【化５７】
2015504861.tif 000059
が、独立して、単結合または二重結合を表す、
化合物を提供する。１つの実施形態において、ｂは０である。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は発生時に独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルコキシである。
【０１０８】
さらなる別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ｅ）
【化５８】
2015504861.tif 000060
の化合物であって、
式中、
【化５９】
2015504861.tif 000061
が、独立して、単結合または二重結合を表し；
Ｒｃが、水素、またはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロゲンから選択される１つ以上の同一または異なる置換基により任意に置換される（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｂ、およびｎが、独立して、式（ＩＡ）に記載されるものである、
化合物を提供する。
【０１０９】
さらなる別の実施形態において、Ｘは、１〜５つのＲ３基により置換されたアリールであり、少なくとも１つのＲ３基が、それらの糖部または誘導体である。
【０１１０】
式（ＩＡ）の化合物はまた、以下の、
式（ＩＩｂ）
【化６０】
2015504861.tif 000062
または式（ＩＩｃ）
【化６１】
2015504861.tif 000063
の化合物であって、
式中、
【化６２】
2015504861.tif 000064
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ｎ、およびｂが、式（ＩＡ）に定義されるものである、
化合物をも含む。１つの実施形態において、Ｘは、任意に置換されるアリールである。別の実施形態において、ｂは０である。別の実施形態において、ＥおよびＧの内の１つは、何もない状態か、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、もう一方が−ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキルである。
【０１１１】
１つの実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物は、たとえば、式（ｉ）
【化６３】
2015504861.tif 000065
、式（ｉｉ）
【化６４】
2015504861.tif 000066
、式（ｉｉｉ）
【化６５】
2015504861.tif 000067
、または式（ｉｖ）
【化６６】
2015504861.tif 000068
の化合物を含む。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＢ）
【化６７】
2015504861.tif 000069
の化合物であって、
【化６８】
2015504861.tif 000070
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ｎ、およびｂが、式（Ｉ）に定義されるものである、化合物である。
【０１１３】
１つの実施形態において、ＥおよびＧの内の１つは何もない状態であり、もう一方は、−ＣＨ２またはヘテロ原子である。別の実施形態では、ＥおよびＧの内の１つは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレンであり、もう一方は、ヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキルである。たとえば、例として、ＥおよびＧのうちの１つは、ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選択され、もう一方は、ヘテロ原子または−Ｈｅｔ−ＣＨ２−であることが挙げられる。
【０１１４】
式（ＩＢ）の特定の実施形態は、式（ｖ）
【化６９】
2015504861.tif 000071
、式（ｖｉ）
【化７０】
2015504861.tif 000072
、式（ｖｉｉ）
【化７１】
2015504861.tif 000073
、または式（ｖｉｉｉ）
【化７２】
2015504861.tif 000074
の化合物を提供する。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物のさらなる別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＣ）
【化７３】
2015504861.tif 000075
の化合物であって、
式中、
【化７４】
2015504861.tif 000076
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ｎ、およびｂが、式（Ｉ）に定義されるものである、化合物である。
【０１１６】
特定の実施形態において、ＥおよびＧの内の１つは何もない状態であり、かつもう一方は―ＣＨ２−またはヘテロ原子である。別の実施形態では、ＥおよびＧの内の１つは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、かつもう一方はヘテロ（Ｃ０−Ｃ３）アルキルである。例として、ＥおよびＧの内の１つが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選択され、かつもう一方がヘテロ原子または−Ｈｅｔ−ＣＨ２−であることが挙げられる。
【０１１７】
式（ＩＣ）の特定の実施形態は、式（ｉｘ）
【化７５】
2015504861.tif 000077
、式（ｘ）
【化７６】
2015504861.tif 000078
、式（ｘｉ）
【化７７】
2015504861.tif 000079
、または式（ｘｉｉ）
【化７８】
2015504861.tif 000080
の化合物を提供する。
【０１１８】
さらにまた、本発明は、式（ＩＶ）
【化７９】
2015504861.tif 000081
の化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、４、または５であり；
ｎ´が、１、２、または３であり；
Ｒ１が、独立して、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；かつ少なくとも１つのＲ２が、４、５、または６の位置で存在しており；
ただし、ｎが２であり、かつＲ１が両方ともメトキシである場合、ｎ´が２である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはそれらの組み合わせを提供する。
【０１１９】
式（ＩＶ）の実施形態において、Ｒ１は、独立してアミノまたはメトキシである。別の実施形態において、Ｒ２は、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（たとえばメチル）である。１つの実施形態において、ｎは１または２である。別の実施形態において、ｎ´は、１または２である。
【０１２０】
式（ＩＶ）の例示的な化合物は、
【化８０】
2015504861.tif 000082
３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−ｄｌ−４，６−ジメチルアナバセイン、および
【化８１】
2015504861.tif 000083
３−（４−アミノベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−６（Ｓ）Ｍｅ−Ａ”）
などを含む。
【０１２１】
また、本発明は、上述の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形体、プロドラッグ、ステレオアイソマー、またはエナンチオマーに関する。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストである。
【０１２３】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体と比較して高い親和性でα７ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する。さらなる別の実施形態において、本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体と比較して高い親和性でα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する。
【０１２４】
本発明の１つの実施形態は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を選択的に活性化する化合物に関する。本発明の別の実施形態は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を選択的に阻害する化合物を提供する。
【０１２５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのこのような同位体形態のこれらの化合物は、本発明に明示的に含まれる。また、本発明の化合物は、複数の互変異性形態で存在してもよく、このような例では、本発明は、本明細書に記載される全ての互変異性形態の化合物を明示的に含む。全てのこのような同位体形態の化合物は、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載される全ての結晶形の化合物は、本発明に明示的に含まれる。
【０１２６】
天然に存在するアイソマーまたは合成アイソマーは、当業者に知られているいくつかの方法で分離できる。２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離する方法は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーを含む（たとえば、“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”  Ｗ．Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ，  Ｅｄ．  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））参照）。また、エナンチオマーは、古典的な分離技術により分離できる。たとえば、ジアステレオマー塩の形成および分別再結晶をエナンチオマーの分離に用いることができる。カルボン酸のエナンチオマーを分離するために、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネなどの鏡像異性的に純粋なキラル塩基の添加によりジアステレオマー塩を形成できる。あるいは、メントールなどの鏡像異性的に純粋なキラルアルコールを用いてジアステレオマーエステルを形成し、続いて、ジアステレオマーエステルの分離および加水分解により、遊離性の、鏡像異性体が豊富なカルボン酸を得ることができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸などのキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩を形成できる。
【０１２７】
別の態様において本発明は、本明細書中のいずれかの式の化合物を、本明細書中の疾患、障害、または症状を有する対象の治療または予防のため、薬剤の製造時に単独でまたは１つ以上の追加的な治療剤と共に使用し、単一組成物または個々の剤形として使用することを提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載される疾患、障害または症状を有する対象の治療または予防において使用する本明細書中の式の化合物である。
【０１２８】
本明細書中の化合物の合成方法は、当業者である化学者の手段の範囲内である。競合する副産物を最小限にする必要がある場合、反応条件を最適化する方法は、当業者に知られている。また、本方法は、本明細書に特に記載されるステップの前または後のいずれかにおいて、本明細書中の化合物の合成が最終的に可能となるように、適切な保護基を添加または除去するステップを追加的に含んでもよい。さらに、多様な合成ステップは、望ましい化合物を得るために、順序を変更して実施してもよい。適用可能な化合物を合成する際に有益な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当業者に知られており、たとえば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９９）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；  ａｎｄ  Ｌ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）ならびにそれらの改訂版に記載されている方法論である。
【０１２９】
本発明の化合物の使用
本発明は、その必要があると同定された対象の神経系疾患または障害を治療または予防する方法をも提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む。神経系疾患または障害は、たとえば、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、薬物依存、または中毒である。
【０１３０】
本発明は、その必要がある対象のα７ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患または障害（たとえば、炎症、癌、または外科手術関連障害）の治療または予防のための方法をも提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む。
【０１３１】
本発明の特定の化合物は、経口投与を介していつでも吸収される状態となっており、脳へと容易に達することができると考えられている。したがって、本化合物は、優れた薬剤様の特性（ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、対象は、限定するものではないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯類、または霊長類を含む哺乳類である。特定の実施形態において、この哺乳類は霊長類である。特定の実施形態において、この霊長類はヒトである。
【０１３３】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載される１つ以上の疾患または障害を有すると同定されている。熟練した医師による本明細書に記載される疾患または障害の同定は、当業者の所定の作業であり、かつ個人が推測してもよい。たとえば、増殖網膜症で、個人が視覚または視力の喪失（たとえば、視覚野の減少、目のかすみなど）に気付く場合などである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に記載される１つ以上の疾患または障害を患いやすいと同定されている。対象の罹患性は、限定するものではないが、遺伝子プロファイリング、家族歴、医療歴（たとえば、関連する病態の存在（たとえば、糖尿病性潰瘍、増殖性網膜症など）、生活スタイルまたは生活習慣）を含む、当業者により理解される多くのリスク因子および／または診断手法の内のいずれか１つ以上に基づいてもよい。
【０１３５】
本明細書中で使用される用語「薬学的有効量」または「治療上有効量」およびこれらの類似語は、特定の病態（たとえば、疾患、障害など）、もしくはその症状の内の１つ以上を治療し、かつ／またはその病態の発現を予防するために十分な量の製剤を指す。癌に関しては、薬学的または治療上有効な量は、特に、腫瘍を収縮させ、または腫瘍の増殖率を減少させるために十分な量を含む。
【０１３６】
本発明の特定の化合物はα７ニコチン性受容体のアゴニストである一方で、特定の化合物はα７ニコチン性受容体アンタゴニストである。アゴニスト／アンタゴニストの活性の決定は、特に本明細書中に提供される技術を考慮して、当業者に知られている技術を用いて達成できる。化合物がニコチン性アゴニストかアンタゴニストかどうかを判定する最も直接的な方法は、この化合物への暴露の結果として活性化されたｎＡＣｈＲイオンチャネルにより引き起こされるイオンの流れを測定することである。特定の哺乳類のｎＡＣｈＲを発現する多くの細胞系が、このような使用に利用可能である。イオンの流れまたは細胞内カルシウム濃度の変化は、放射線同位体で標識したイオンを用いて、またはいくつかの場合では、カルシウムイオンイメージング（ｎＡＣｈＲはナトリウムおよびカリウムイオンと同様にカルシウムイオンに対しても透過性を有する）により測定できる。さらに、全てのイオンの正味の流れを、電気生理学的に、恐らくはｎＡＣｈＲ化合物の機能的特性を評価する従来の方法により測定できる。本願において、本発明者らは、カエル（アフリカツメガエル）卵母細胞中に特定のｎＡＣｈＲのメッセンジャーＲＮＡを一時的に遺伝子導入し、数日間にわたりｍＲＮＡを注射してｎＡＣｈＲサブユニットを容易に発現させた。化合物の急速な適用に対する潅流した卵母細胞の応答を、標準的な二つの微小電極電圧―クランプ法を用いて測定した。この方法では、１つの細胞内電極で、大きな外部電極に対する内部ポテンシャルを測定し、もう一方の細胞内電極を使用して、所定の細胞内電圧（通常−６０ミリボルト）に細胞膜ポテンシャルを維持するために必要な電流を通過させる。ニコチン性受容体が、アゴニストにより刺激されると、−６０ｍＶで膜ポテンシャルをクランプするのに必要な内向き電流が、時間の関数として記録され、数百ミリ秒にわたるピーク電流または統合された電流が、ｎＡＣｈＲ活性化の評価に用いられる。電流応答は常に、標準的な濃度のアセチルコリン（α７受容体に対して通常１，０００マイクロモル濃度）に対する応答と比較して測定した。濃度―応答曲線を作成するために濃度あたり最低３つの卵母細胞を使用して、濃度の上昇を測定した。化合物により生成され得る最大標準電流の５０％を生成するために必要な化合物濃度を、改良したヒル方程式を用いた曲線適合により測定した。このＥＣ５０は、アゴニストの活性に反比例する測定値であり、ＥＣ５０が低くなるほど、活性が高い。化合物が刺激性ではない場合、そのアンタゴニストとしての能力を、標準的なＡｃｈ較正パルス（ＡＣｈ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｎｇ  ｐｕｌｓｅ）で異なる濃度を同時に適用することにより測定した。半数阻害濃度（ＩＣ５０）はこのように測定した。ＩＣ５０濃度が低いほど、化合物の阻害活性が高い。
【０１３７】
当業者により理解されるものであるが、本明細書に記載される化合物は、α７ニコチン性受容体のアゴニスト（部分アゴニストおよび完全アゴニストを含む）、またはアンタゴニストとして同定された場合、本明細書に記載される病態などの、α７ニコチン性受容体のアゴニズムまたはアンタゴニズムにより媒介される病態（たとえば疾患または障害）の治療および／または予防に使用できる。たとえば、アンタゴニストは、血管新生の低減が望ましい（たとえば、黄斑変性症および関連する病態（たとえば、加齢黄斑変性症ならびに網膜および／または脈絡膜の異常型血管新生により特徴付けられる他の病態、または増殖網膜症））、癌または異常な増殖などに関連した他の病態などの治療に使用できる。α７ニコチン性受容体アンタゴニストを用いた治療に適するさらなる病態は、当業者に知られており、たとえば、国際特許公開公報第０３／０６８２０８号に記載されており、この開示は、本明細書中に参照として援用される。
【０１３８】
同様に、α７ニコチン性受容体アゴニストである化合物は、α７ニコチン性受容体の機能を刺激することが望ましい病態で使用できる。たとえば、血管新生の刺激が治療効果（たとえば、糖尿病性潰瘍、非治癒性の創傷などの創傷治癒）として示される場合およびニコチン性受容体の欠如が神経変性病態および認知障害（たとえば、ＡＤおよび統合失調症など）において示唆される場合などである。α７ニコチン性受容体完全アゴニストまたは部分アゴニストを用いた治療に適する追加的な病態は、当業者に知られており、たとえば、米国特許第６，４１７，２０５号、第６，７２０，３４０号、第５，９７７，１４４号、第５，７４１，８０２号および米国特許公開公報第２００５／００４５５０号に記載されており、これらの開示は、その全体が本明細書中に参照として援用される。
【０１３９】
特定の実施形態において、薬学的に有効な量は、個体に予防的に投与される場合に、この病態を予防するために十分な量である。
【０１４０】
本明細書中に記載される化合物ならびにその医薬製剤および方法は、単独、または他の治療様式（たとえば、治療される病態を治療もしくは予防するために使用される追加的な薬剤および／または追加的な治療法の投与、もしくはその組み合わせを用いた補助療法）と併用して（たとえば、他の治療様式の前、他の治療様式と同時、または他の治療様式の後に）使用してもよい。たとえば、本化合物は、本明細書に記載されかつ当業者に知られており、かつ／または現在治療法として利用可能な１つ以上の追加的な医薬品（治療剤とも呼ばれる）と併用してもよい。本明細書で使用される用語「追加的な治療法」は、医薬品を使用しない本明細書に記載される病態の治療（たとえば、増殖性網膜症用には、熱レーザー光凝固、光線力学的療法などの内の１つ以上、癌用には、手術、放射線療法などの内の１つ以上）を指す。医薬品および／または追加的な治療法を併用する場合、これらは、本明細書に記載されるように、独立して、本化合物またはその医薬製剤の投与前、投与と同時、または投与後に使用されてよい。
【０１４１】
本明細書に記載される化合物または医薬製剤は、本明細書に記載され、当業者に知られるように、１つ以上の医薬品を、副作用反応の発生および／もしくは重症度をさらに低減するための、および／またはそれらの臨床症状の発症および／もしくは重症度をさらに低減するための１つ以上の追加的な薬剤と併用して投与でき、または本明細書に記載されるように補助療法と併用して（療法前、療法と同時、または療法後に）投与できる。本明細書に記載される化合物またはその医薬製剤は、本明細書に記載される１つ以上の医薬品の投与の前、投与と同時、または投与の後に投与してもよい。また、本明細書に記載されるこれらの製剤は、病態または治療レジメンのいずれかに関連した症状を軽減する薬剤と併用して（たとえば、投与前、投与と同時、また投与後に）投与してもよい。
【０１４２】
本明細書に記載される化合物または医薬製剤の投与と併用する１つ以上の外科手術および／または追加的な薬剤の最適な組み合わせは、個体に基づき、かつ本明細書に記載されるものを含む特定の個体に影響する多様な要因を考慮して、主治医により決定することができる。
【０１４３】
本発明の別の態様は、細胞においてα７ニコチン性受容体を選択的に刺激する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む。１つの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物である。別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。
【０１４４】
また、本発明は、細胞においてα７ニコチン性受容体を選択的に阻害する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む。
【０１４５】
本発明の別の態様は、細胞においてα４β２ｎＡＣｈＲを選択的に阻害する方法を提供する。本方法は、本発明の化合物の有効量と細胞を接触させることを含む。１つの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物である。別の実施形態において、本化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。
【０１４６】
また、本発明において、上述の目的のため、３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−４（Ｓ）−メチル−アナバセイン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｓ）−Ｍｅ−Ａ”）；３−（２，４−ジメトキシベンジリデン−ｄｌ−５−メチル−アナバセイン（“３−（ＤＭＸＢ）−５（Ｒ）−Ｍｅ−Ａ”および “３−（ＤＭＸＢ）−５（Ｓ）−Ｍｅ−Ａ”のラセミ混合物）；３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセイン（“３−（ＤＭＸＢ）−６（Ｓ）−Ｍｅ−Ａ”）；３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−ｄｌ−４，６−ジメチルアナバセイン；ならびに３−（４−アミノベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−６（Ｓ）Ｍｅ−Ａ”）などの１つ以上の化合物を使用する。
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−３−（ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）もしくは３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、またはそれらの組み合わせである。
【０１４８】
治療条件
本発明は、多くの適用に有益であり、特に、α７ニコチン性受容体活性を増大させることに利点のある疾患または障害の治療に有益であると予測される。α７受容体の損失は、ＡＤの進行において起こり、統合失調症においてはこの受容体のサブタイプの発現が不足した状態となる。α７アゴニスト様３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−アナバセイン（ＤＭＸＢＡ）を慢性的に投与することにより、細胞表面に機能的なα７受容体の発現を増加させることができることが示された。したがって、α７に選択的な薬剤を慢性的に投与することは、α７の数および応答性のアップレギュレーションが起こる前よりも非常に高い効果を有し得る。応答性のアップレギュレーションは本発明の化合物単独により、または薬学的に許容可能な適切な形態での本化合物の併用により起こると予測される。アナバセイン構造に基づくこれらの新規α７アゴニストおよびアンタゴニストの潜在的な適用は、全身的に作用する抗増殖剤、抗炎症剤および創傷治癒薬剤の開発の可能性のみならず、ｎＡＣｈＲが関与する神経変性疾患、神経発達疾患、および中毒疾患の治療処置を含む。特に、アナバセイン化合物の極性およびイオン化を変えることにより、中枢神経系に顕著に侵入することなく末梢（血液および間質液）コンパートメントへの薬剤適用および局在化が可能になることが示される。
【０１４９】
死亡時のＡＤの脳においてｎＡＣｈＲの数は、正常な老齢の脳と比較して非常に減少している。神経変性は、より高度な精神機能に関連する新皮質および海馬領域に最も多く見いだされる。最も多い２つのｎＡＣｈＲのサブタイプは、α７サブタイプに対しては放射線標識したヘビ毒素αブンガロトキシンを使用し、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに対しては放射線標識した（Ｓ）−ニコチンまたはシチシンを使用して別々に測定可能である。近年のＡＤ脳の研究によって、新皮質におけるニコチン性アゴニストとの結合部位の大きな損失が、α４β２ｎＡＣｈＲの顕著な減少およびはるかに小規模なα７ｎＡＣｈＲの減少に関連することが示された。Ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションまたはモノクロナール抗体を用いた解析によると、同年齢の対照群と比較して、ＡＤの皮質においてα４（４０％）およびα７（１７％）の両方のサブユニットタンパク質の発現が減少している。アルツハイマー病患者においてはα７ｎＡＣｈＲの減少はより小さいため、残存する受容体の機能を刺激できる治療剤が魅力的な標的である。
【０１５０】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の異常な切断を介して形成されるβアミロイド１−４２などの有害なペプチドが、ＡＤの原因となり得る。ＡＰＰは、多くの組織および臓器中の細胞表面に局在する膜貫通型タンパク質である。このタンパク質の正確な機能は知られていないが、神経細胞増殖および移動に関与する遺伝子スイッチとされている。βアミロイド１−４０は、ピコモル濃度で正常な対象の脳および脳脊髄液中に存在する。ＡＤ患者では、βアミロイド１−４２のレベルの上昇が証明されており、これは、神経に毒性効果を示す。このβアミロイド１−４２ペプチドは、自身のらせん形状を損失し、他のタンパク質と原線維を形成し、それらをより溶解しにくくさせ得る。これらの原線維は他の原線維と結合するため、アルツハイマー病を患う人において高濃度で見いだされるアミロイドプラークが、最終的に形成される。ＡＤに関連する神経変性は、まだ同定されていない可溶性形態または不溶性形態のいくつかのβアミロイドに関与するとされている。
【０１５１】
アルツハイマー病（ＡＤ）におけるα７ｎＡＣｈＲのより直接的な関与の証拠は、死後のＡＤ海馬からの試料中のα７受容体とβアミロイド１−４２との免疫共沈降により示唆されるように、βアミロイド１−４２のα７受容体に対する結合能である。さらに、α７アンタゴニストおよびβアミロイドは、異種的に発現させたα７受容体と競合して結合する。もしもα７受容体が、βアミロイド１−４２の神経毒性に対する受容体であるならば、βアミロイドのこの受容体への結合を阻害する選択的なα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストは、ＡＤの発症も阻害するであろう。
【０１５２】
ＣＮＳへの適用に加えて、本発明は、機能的なα７ｎＡＣｈＲを発現することが知られている末梢細胞である、マクロファージ、血管内皮および気管支上皮などの非神経細胞上で発現する末梢α７受容体を選択的に刺激する治療剤を提供すると予測される。マクロファージα７受容体が刺激されると、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインの分泌が阻害される。これらのサイトカインは、過剰産生されこのシステムから有効に除去されない場合、免疫反応を悪化させることが知られている。血管内皮細胞の刺激は、たとえば、血管新生を増強することが知られている。同様に、血管内皮中のα７ｎＡＣｈＲの刺激は、創傷治癒において重要な過程である新規の血管の形成（血管新生）を増進させる。他方で、主にα７ｎＡＣｈＲを発現している特定の小細胞肺癌の増殖は、ニコチン性アゴニストにより刺激でき、かつ特定のニコチン性アンタゴニストでおそらく阻害される。したがって、ＡＤおよび統合失調症などの神経系障害を治療する有益な治療上標的として関与することに加え、非神経性細胞上のα７ｎＡＣｈＲは、炎症、外傷、欠乏性もしくは過剰性血管新生、および異常増殖（癌）を含む他の疾患状態を治療するための治療上の標的となり得る。
【０１５３】
本発明の重要な態様は、α７ニコチン性受容体に対し広範なアゴニスト活性を示す多様な置換型３−アリーリデン−アナバセイン（二環式のテトラヒドロピリジン部を含む）の提供が期待できることである。考慮すべき要因は、患者の年齢、性別、および一般的な健康状態に加えて、ＣＮＳまたは体循環内の末梢神経系かどうか、または肺などの固有のアクセスを備えた臓器内に含まれるのかという治療上の標的の生体内分布と、意図した標的を介してだけでなく意図した標的以外の部位において起こり得るα７薬剤の副作用と、より選択性の高いアゴニストの必要性とを含む。たとえば、全身性および他の末梢性の炎症の治療においてマクロファージ上のα７受容体が標的となる場合、血液脳関門を通過しないアリーリデン−３−アリーリデン−アナバセイン（二環式テトラヒドロピリジン部を含む）化合物を使用することが有益であり得る。肺炎症の治療において、吸入器を介して直接肺腔内に投与された後、体循環系に容易に入っていかないアナバセインを利用することが好ましいであろう。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、以前に合成され試験された化合物よりも明らかに優れており、かつ予測されなかった薬力学的特性および薬物動態的特性を示し得る。化合物の活性、作用、および選択性を改善するための化学基の添加により、分子上の他の反応部位が保護されて化合物が代謝されにくくなることもある。たとえば、アリーリデン環上にメトキシ置換基を含むベンジリデン―アナバセインは、肝臓のシトクロム酵素Ｐ４５０により容易にＯ−脱アルキル化され、ヒドロキシ代謝物および最終的にはグルクロニド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｏ）‐ヒドロキシ代謝物となる。他の置換基でこれらのアルコキシ基を置換することにより、活性、選択性、生物学的利用率、および／または血漿中半減期（投与した薬剤が治療上の作用のためどれだけ長く利用可能でいられるかの尺度）が改善されるであろう。したがって、α７選択性をもたらす置換基の位置によってもまた、アリーリデン−アナバセインの薬物動態的特性が改善されるであろう。
【０１５５】
したがって、いくつかの実施形態において、α７ニコチン性受容体により媒介される病態の治療に有益である本発明の化合物が提供される。本明細書に記載される化合物（およびその医薬製剤）で治療され得る病態は、望ましい療法が、α７ニコチン性受容体の刺激（すなわち、α７ニコチン性受容体アゴニストである本明細書に記載される化合物の使用）またはα７ニコチン性受容体の阻害（すなわち、α７ニコチン性受容体アンタゴニストである本明細書に記載される化合物の使用）を含む病態を含む。
【０１５６】
特定の化合物がα７ニコチン性受容体のアゴニスト（部分アゴニストまたは完全アゴニストを含む）またはアンタゴニストであるかどうかを含む、本明細書に記載される化合物の活性および／または選択性は、当業者に知られている方法、特に、本明細書中に提供される技術を考慮して決定できる。本発明の化合物を特徴付ける方法は、たとえば、米国特許第５，５８１，７８５号、第５，７４１，８０２号、第５，９７７，１４４号、および第６，６３０，４９１号に見出すことができ、これらの開示は参照として本明細書中に援用される。
【０１５７】
特定の実施形態において、α７ニコチン性受容体アゴニストである本発明の化合物は、たとえば、神経病態（たとえば、ＡＤ、パーキンソン病、血管性認知症、加齢関連認知低下（ＡＡＣＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ＡＩＤＳ関連認知症、統合失調症、双極性障害、覚せい剤中毒（たとえば、コカイン、アンフェタミンなどに対して）、精神病（たとえば、躁鬱病（ｍａｎｉｃ  ｐｓｙｃｈｏｓｅ）など）、認知行動の増強（たとえば、学習、記憶維持の増強）、皮質細胞に対するグルタミン酸塩誘発毒性、炎症（たとえば、末梢性マクロファージ中のα７受容体の刺激など）、血管新生の刺激により治療可能な病態（たとえば、創傷治癒（たとえば、糖尿病性潰瘍、糖尿病性ではない創傷など））およびα７ニコチン性受容体の刺激により治療可能であると知られている他の病態（たとえば、米国特許第５，５８１，７８５号、第５，７４１，８０２号、第５，９７７，１４４号、および第６，６３０，４９１号に記載される病態）を含む、α７ニコチン性受容体の刺激により治療可能な病態の治療に使用してもよい。
【０１５８】
さらにまた、α７ニコチン性受容体のアゴニズムは、限定するものではないが、炎症性腸疾患（限定するものではないが、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、およびクーロン病を含む）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安症、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能不全、耳鳴症、高血圧、過食症、食欲不振症、肥満、心律動異常（ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、胃酸の過剰分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｍｕｓｃｕｌａｒ  ｐａｌｓｙ）、薬物依存および中毒（たとえば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドもしくはコカイン依存または中毒）、頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、多発脳梗塞性認知症、加齢関連認知低下、欠神てんかんの小発作を含むてんかん、老年認知症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）ならびにトゥーレット症状群を含む、追加的な病態に関連するとされている。
【０１５９】
特定の実施形態において、治療される病態は神経変性病態である。たとえば、ＡＤ、パーキンソン病、血管性認知症、ＡＡＣＤ、ＭＣＩ、ＡＩＤＳ関連認知症、統合失調症、双極性障害、覚せい剤中毒（たとえばコカイン、アンフェタミンなどに対しての中毒など）、精神病（たとえば躁鬱病など）である。いくつかの実施形態において、治療される病態は、ＡＤ、パーキンソン病、または血管性認知症である。他の実施形態において、この病態は、統合失調症である。
【０１６０】
炎症とは、感染症に対抗するため身体で使用されるいくつかの機構の内の１つであり、通常の状態では、疾患の原因または異物の侵入を軽減または除去するために十分な時間の間のみ動員される。免疫反応の一部は、マクロファージの活性化である。これらの細胞は、炎症を増大させる分子の発現を誘導する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを放出する。
【０１６１】
残念ながら、この免疫反応は、必要とする場所に必ず限定されているわけではない。このことにより、敗血症（たとえば、ＴＮＦおよび細菌が、感染症と戦うために漸加され、全身性の血液循環に入る）が引き起こされ、またはこの免疫系が、保護されるべき身体を攻撃し始めるかもしれない。クーロン病、特定の形態の関節炎およびさらには心疾患などの慢性炎症障害は、現在では炎症により誘発されると考えられている。さらに、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、膜性腎症、自己免疫性多腺性内分泌不全症、自己免疫性甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、アディソン病、インスリン依存性糖尿病などを含む多くの疾患が、自己免疫反応から生じると今では考えられている。また、特定の臓器の急性炎症を、同じα７ｎＡＣｈＲアゴニストで治療してもよい。
【０１６２】
したがって、いくつかの実施形態において、α７ニコチン性受容体アゴニストである本発明の化合物を、ある症状または前兆としての炎症を含む病態の治療に使用してもよい。たとえば、いくつかの実施形態において、治療される病態は自己免疫病態である。特定の実施形態において、この病態は、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、膜性腎症、自己免疫性多腺性内分泌不全症、自己免疫性甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、アディソン病またはインスリン依存性糖尿病である。
【０１６３】
炎症および自己免疫疾患の治療のためのα７ｎＡＣｈＲに選択性のある薬剤として開発される本発明の化合物はアゴニストである。通常はマクロファージ上のα７受容体が迷走神経性放出型のアセチルコリンにより刺激され、このことがマクロファージからのＴＮＦ分泌を阻害しているため、迷走神経をα７欠損マウス中で（ＴＮＦを産生するために）刺激すると、免疫賦活性のリポ多糖に対する炎症応答が過剰になるという研究があり、これらの研究よりマクロファージ上のα７受容体とサイトカイン分泌（ＴＮＦ、ＩＬ−４、ＩＬ−６）との関係が決定されている。したがって、マクロファージ上に存在するα７受容体は、末梢系中のマクロファージが過度に増殖した場合、新規化合物を使用することにより炎症を制御するための優れた標的とみなされる。本発明のいくつかの化合物は、敗血症などの末梢系の炎症の治療に使用するための標的となる。選択された化合物は、血液脳関門を通らず、したがって、中枢神経系の外側に維持される。
【０１６４】
α７ニコチン性受容体アゴニストは、創傷治癒および不適切な組織灌流が起きている他の病態において血管新生を刺激するのに有益であり得ると考えられている。新しい組織は有効に機能するために強力な血液供給を必要とし、十分な酸素供給が不足している組織は壊死する可能性がある。新血管の発達は、損傷した心臓組織の修復において非常に重要である。脳は、脳卒中および血管性認知症を含む数種類の発作が起こる部位であり、加齢した脳では多くの微小血管が減少している（Ｕｓｐｅｎｓｋａｉａ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。したがって、特定の場合においては、脳の血管新生を刺激させ血流および血液分布を増大させるために、大脳の基底膜中の微小血管を本発明の薬剤で標的することが有益であり得る。
【０１６５】
したがって、いくつかの実施形態において、α７ニコチン性受容体アゴニストである本発明の特定の化合物を、血管新生を刺激することにより治療可能である病態を治療する際に使用してもよい。たとえば、いくつかの実施形態において、治療される病態は創傷である。特定の実施形態においてこの創傷は糖尿病性潰瘍である。他の実施形態において、この創傷は、非糖尿病性の個体の治癒していない創傷である。治療され得る追加的な病態は、米国特許第６，４１７，２０５号および第６，７２０，３４０号に記載される病態を含み、これらの開示は、本明細書中に参照として全体に援用される。たとえば、本発明の特定の化合物は、α７ニコチン性受容体アゴニストであり、冠状動脈、末梢血、または他の閉塞性動脈の疾患の治療における血管新生を増大させるため、ならびに創傷治癒を増大させるため、および外科移植した組織または臓器（たとえば皮膚片または再び接着させた肢）の血管新生を改善するための治療上の手法として使用してもよい。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明の特定の化合物は、α７ニコチン性受容体アンタゴニストであり、たとえば、血管新生の阻害により治療可能な病態（たとえば、増殖網膜症、たとえば、黄斑変性症（加齢性黄斑変性症など、未熟児網膜症など、およびたとえば、本明細書中に参照として全体が援用される国際特許公開公報第０３／０６８２０８号に記載される病態を含む、癌などの過剰増殖に関連する病態）を含むα７ニコチン性受容体の阻害により治療可能な病態の治療に使用してもよい。
【０１６７】
たとえば、α７ニコチン性受容体アンタゴニストである本発明の化合物での治療により軽減可能な疾患および障害は、限定するものではないが、癌と、アテローム性動脈硬化と、糖尿性網膜症などの増殖網膜症と、加齢黄斑症と、後水晶体線維増殖症と、慢性関節炎と共に見られる過剰な血管結合組織の増殖と、乾癬と、血管腫などの血管奇形などとを含む。
【０１６８】
本方法は、細胞腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫を含む原発性および転移性固形腫瘍の治療に有益である。特定の目的は、血管新生部位で発症する腫瘍の治療である。したがって、本方法は、限定するものではないが、脳、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢および胆管、小腸、尿路（腎臓、膀胱および尿路上皮を含む）、女性生殖器官（絨毛癌および妊娠性絨毛疾患だけでなく子宮頸部、子宮、および卵巣を含む）男性生殖器官（前立腺、精嚢、精巣および生殖細胞腫瘍を含む）、内分泌腺（甲状腺、副腎、および下垂体）、ならびに皮膚の細胞腫と、血管腫と、黒色腫と、肉腫（カポジ肉腫ならびに骨および軟組織から生じるものを含む）と、脳、神経、目、および髄膜の腫瘍（星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュワン腫、および髄膜腫を含む）とを含むいずれかの新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）の治療に有益である。また、本方法は、白血病（すなわち緑色腫、形質細胞腫およびプラーク、ならびに菌状息肉腫の腫瘍ならびに皮膚性Ｔ細胞リンパ腫／白血病）などの造血器腫瘍から生じる固形腫瘍の治療と、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）の治療とに有益である。さらに、本方法は、単独で使用または放射線療法および／または他の化学療法の薬剤と併用した場合上述の腫瘍の転移の低減に有益である。
【０１６９】
本発明の方法を使用した治療に適する他の疾患および障害は、リュウマチ性、免疫性、および変形性関節症と、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、後水晶体線維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性症、低酸素症、感染症または外科的処置に関連する眼の血管新生による網膜血管新生、および他の眼の異常な血管新生病態などの多様な眼疾患と、乾癬などの皮膚疾患と、血管腫などの血管疾患および動脈硬化プラーク内の毛細管増殖と、Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ症候群と、プラークの新血管新生と、毛細血管拡張症と、血友病性関節症（ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａｃ  ｊｏｉｎｔｓ）と、血管性線維と、過度の創部肉芽形成（ケロイド）とを含む。
【０１７０】
血管新生の阻害は、腫瘍細胞増殖および網膜（黄斑）変性のいくつかの形態などの特定の医学的病態において望ましい。新規血管の増殖が固形腫瘍の増殖に必要であるため、α７ｎＡＣｈＲアンタゴニストは血管新生阻害に有益であり得る。極性であり、かつ／またはイオン化し、かつ／または分子に薬物動態的利点を与えその投与区画への拡散を限定する複合糖質またはポリエチレングリコールなどの別の不活性分子に接合するアナバセインα７ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、特定の病態を治療する血管新生阻害剤として有益であるかもしれない。このようなアリーリデン―アナバセイン型α７ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、より高い反応選択性を得るために、腫瘍を灌流する動脈血に直接投与することもできる。
【０１７１】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、α７ニコチン性受容体アンタゴニストであり、増殖性神経障害の治療に使用されてもよい。
【０１７２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、α７ニコチン性受容体アンタゴニストであり、増殖性疾患の治療に使用されてもよい。
【０１７３】
本明細書中で使用される「選択的に結合する」、「選択的な結合」およびこれらと類似する文言は、別の種類のアセチルコリン受容体に比べ１種のニコチン性アセチルコリン受容体（たとえば、α７ｎＡＣｈＲ対α４β２ｎＡＣｈＲ）と好ましく結合するアナバセイン化合物を指す。Ｋｉは、親和性と反比例する測定値であるため、α７ｎＡＣｈＲ対α４β２ｎＡＣｈＲに対する化合物の結合選択性は、α４β２ｎＡＣｈＲへの結合に対するＫｉをα７ｎＡＣｈＲへの結合に対するＫｉで割ることにより表される。１つの実施形態において、本発明の化合物は、α４β２ｎＡＣｈＲに比べα７ｎＡＣｈＲと選択的に結合する。本発明の化合物のα４β２ｎＡＣｈＲを上回るα７ｎＡＣｈＲに対する選択性は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上である。別の実施形態において、本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲに比べα４β２ｎＡＣｈＲと選択的に結合する。本発明の化合物のα７ｎＡＣｈＲを上回るα４β２ｎＡＣｈＲに対する選択性は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上である。α７およびα４β２ｎＡＣｈＲに対する結合（これら各受容体への相対結合を含む）は、特に本明細書中に提供される教示を考慮し、当業者に知られる方法を使用して当業者により決定できる。特に、選択的結合性を決定するために使用されるアッセイは、ＭａｒｋｓおよびＣｏｌｌｉｎｓによる（α７受容体結合に対する）「１２５Ｉ」αブンガロトキシンの実験および米国特許公開公報第２００９／０２１５７０５号に記載されるものを使用したＰａｂｒｅｚａらによる（α４β２に対する）の［３Ｈ］シチシンの実験を修正した方法である。
【０１７４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ、３−（４ＯＨＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ、３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｓ），６（Ｒ）−ＥＡ、ｄｌ−３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４，６−エチレンアナバセイン、３−（アリーリデン）−４，６−エチレン−アナバセイン、ｄｌ−３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−４，６−エチレンアナバセイン（遊離塩基）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナミリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセイン（遊離塩基）、３−（５−アセトキシフルフリリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセイン（遊離塩基）、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセイン（遊離塩基）、および３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）などを含む。
【０１７５】
さらにまた、本発明は、
ａ）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−４（Ｓ）−メチル−アナバセイン（“３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｓ）−Ｍｅ−Ａ”）
【化８２】
2015504861.tif 000084
、ｂ）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン−ｄｌ−５−メチル−アナバセイン（ “３−（ＤＭＸＢ）−５（Ｒ）−Ｍｅ−Ａ”および “３−（ＤＭＸＢ）−５（Ｓ）−Ｍｅ−Ａ”のラセミ混合物）
【化８３】
2015504861.tif 000085
、ｃ）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセイン（“３−（ＤＭＸＢ）−６（Ｓ）−Ｍｅ−Ａ”）
【化８４】
2015504861.tif 000086
、ｅ）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−ｄｌ−４，６−ジメチルアナバセイン
【化８５】
2015504861.tif 000087
、およびｆ）３−（４−アミノベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−６（Ｓ）Ｍｅ−Ａ”）：
【化８６】
2015504861.tif 000088
などの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、もしくはそれらの組み合わせを含む。
【０１７６】
特定の実施形態において本化合物は、３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、もしくはそれらの組み合わせである。
【０１７７】
別の実施形態において、本化合物は、３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセイン（“３−（４アミノＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ”）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ステレオアイソマー、エナンチオマー、もしくはそれらの組み合わせである。
【０１７８】
化合物、製剤および用量
本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物もしくは医薬製剤は、一般的に、意図する結果を達成する有効量、たとえば治療される特定の病態を治療または予防するための有効量で使用される。本化合物またはその医薬組成物／製剤は、治療上の利益を達成するため、治療のために投与されてもよい。「治療上の利益」は、治療される基礎症状の根絶もしくは回復、および／または、未だに基礎疾患を罹患している可能性があるにも関わらず、患者が気分もしくは病態の改善を報告するような、基礎疾患に関連する１つ以上の症状の根絶または回復を意味する。また、治療上の利益は、改善が認められたかどうかにかかわらず、この病態の進行を停止または遅くさせることをも含む。
【０１７９】
本化合物またはその医薬組成物／製剤の有効量を投与するために投与される組成物／製剤の量は、たとえば、治療される特定の病態、投与の頻度、投与される特定の化合物またはその医薬組成物／製剤、治療される病態の重症度、個体の年齢、体重および一般的な健康状態、治療される個体が経験した副作用などを含む様々な要因に依存する。有効用量の決定は、本明細書に提供される教示を考慮し当業者の能力の範囲内である。
【０１８０】
本化合物は、任意の適切なキャリアー物質中に任意の適切な量で含まれていてもよく、一般的に、本組成物の総重量の１〜９５重量％の量で存在する。本組成物は、非経口（たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）投与経路に適した剤形で提供されてもよい。本医薬組成物は、従来の薬務により製剤化してもよい（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．），  ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００  および  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｅｄｓ．  Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ，  １９８８−１９９９，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。
【０１８１】
動物モデルと比較してヒトの用量を修正することが当業者にとって常法と認識されているように、ヒトの用量は、マウスで使用した化合物の量から推定することにより最初に決定することができる。特定の実施形態において、本化合物の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の間で変動し得る。他の実施形態において、この用量は、約１、５、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、または５０００ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。他の実施形態において、この化合物の用量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。他の実施形態において、この用量は、約８、１０、１２、１４、１６または１８ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。当然この用量は、このような治療プロトコルを日常的に行うため、初期の臨床試験の結果および特定の患者の必要性に依存して、増減して調整してもよい。
【０１８２】
本発明による医薬組成物は、投与時に実質的に即座にまたは投与後任意の所定の時間または期間に、本活性化合物を放出するよう製剤化されてもよい。後者の種類の組成物は一般的に徐放製剤として知られており、（ｉ）長期間にわたり体内に実質的に一定の薬剤の濃度を作り出す製剤、（ｉｉ）所定の時間のずれの後、長期間にわたり体内に実質的に一定の薬剤の濃度を作り出す製剤、（ｉｉｉ）活性物質の血漿レベルの変動（のこぎり状動的パターン（ｓａｗｔｏｏｔｈ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐａｔｔｅｒｎ）に関連する望ましくない副作用を最小化し体内での比較的一定な有効レベルを維持することにより、所定の期間の間作用を持続させる製剤、（ｉｖ）たとえば徐放組成物を胸腺に隣接させる、または胸腺と接触させる空間配置により作用を限局する製剤、（ｖ）用量が、たとえば、１週間ごとまたは２週間ごとに投与されるように、都合のよい投薬が可能となる製剤、および（ｖｉ）特定の細胞種（たとえば新生細胞）へ治療剤を送達するキャリアーまたは化学誘導体を使用することにより新生組織形成を標的とする製剤、を含む。いくつかの適用では、徐放製剤により、血漿レベルを治療レベルで維持している間は、頻繁な投与の必要性がなくなる。
【０１８３】
問題となる本化合物の放出速度が代謝速度を上回るような徐放となるように、多くの戦略を取ることができる。１つの例では、徐放は、たとえば、多様な種類の徐放組成物およびコーティングを含む、多様な製剤パラメータおよび成分の適切な選択により確立される。したがって、本治療剤は適切な賦形剤を用いて医薬組成物へと製剤化され、この医薬組成物は投与時に制御された方法で本治療剤を放出する。例として、単一または複数の単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁剤、エマルジョン、マイクロカプセル、微粒子、分子複合体、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。
【０１８４】
本発明の化合物（および、たとえば化学療法剤、抗血管形成剤、血管形成促進剤（ｐｒｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｇｅｎｔ）などの本明細書に記載されるいずれかの追加的な薬剤）を含む組成物は、経口的、非経口的、腹腔内、皮内または筋肉内投与を含む、いくつかの方法で投与されてもよい。注射に適した医薬形態は、溶液または分散物を即座に調製するための無菌性水性溶液または分散物を含む。すべての場合、この形態は無菌性でなければならず、容易に注射することができる程度に流動的でなければならない。この形態は製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。キャリアーは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレン、グリコールおよび液体ポリエチレングルコールなど）、それらの適切な混合物、ならびに野菜油を含む溶媒または分散媒体であってよい。適切な流動性は、レシチンなどのコーティングの使用により、分散物の場合必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの多様な抗菌剤および抗真菌剤により行える。多くの場合、等張剤は、たとえば、糖または塩化ナトリウムを含んでもよい。注射可能な組成物の持続的吸収は、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゲラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の組成物の使用によりもたらすことができる。
【０１８５】
無菌の注射可能な溶液は、上に列挙される多様な他の成分を備えた適切な溶媒中に有効量の活性化合物を組み込むことにより調製され、必要に応じてその後滅菌的に濾過される。概して、分散物は、基本的な分散媒体および上に列挙された必要な他の成分を含む無菌的なビヒクル中に、滅菌した多様な活性成分を組み込むことにより調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分および任意の追加的な望ましい成分の粉末を前もって滅菌濾過したそれらの溶液から回収する真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０１８６】
また、経口剤形も考慮される。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、限定するものではないが、錠剤（たとえば、かみ砕ける錠剤）、カプレット、カプセルおよび香料のついたシロップなどの液体を含む個別の剤形として調製できる。所定量の活性成分を含む剤形は、薬学の良く知られている方法により調製されてもよい。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡを参照されたい。
【０１８７】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の薬学配合技術により、本活性成分を混合物中で少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることにより調製される。賦形剤は、投与のために望ましい調製物の形態に応じて幅広い様々な形態をとることができる。たとえば、経口的な使用に適した液体、またはエアロゾル剤形は、限定するものではないが、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存剤、および着色剤を含む。固体の経口剤形（たとえば粉体、錠剤、カプセル、およびカプレット）の使用に適した賦形剤の例は、限定するものではないが、スターチ、糖、結晶セルロース、セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤を含む。
【０１８８】
投与が簡単であるため、錠剤およびカプセルは、最も有益な経口剤形を代表し、この場合、固体の賦形剤が使用される。望ましい場合には、標準的な水性または非水性技術により錠剤をコーティングできる。このような剤形は、任意の薬学の方法により調製できる。一般的に医薬組成物および剤形は、液体キャリアー、細かく砕粉した固体キャリアー、またはその両方と活性成分を均一かつ密接に混合した後、必要ならば望ましい形に生成物を成形することにより調製される。
【０１８９】
たとえば、錠剤は、圧縮または成形により調製できる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤と混合した粉体または顆粒などの流動的な形態中に活性成分を適切な機械内で圧縮させることにより調製できる。成形錠剤は、適切な機械内で、不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉体化合物の混合物を成形することにより作製できる。
【０１９０】
本発明の経口剤形に使用できる賦形剤の例は、限定するものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む。医薬組成物および剤形の使用に適切な結合剤は、限定するものではないが、コーンスターチ、ポテトスターチ、もしくは他のスターチ、ゼラチン、アカシアなどの天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉体のトラガント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（たとえば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、αデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、Ｎｏｓ．２２０８、２９０６、２９１０）、結晶セルロース、およびそれらの混合物を含む。
【０１９１】
適切な微結晶セルロースの形態は、限定するものではないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（ペンシルバニア州マルクスフックのＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓから入手可能）、およびそれらの混合物を含む。１つの特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売される微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水性または低湿性の賦形剤または添加剤は、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ＪおよびＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭを含む。
【０１９２】
本明細書に開示される医薬組成物および剤形の使用に適した充填剤の例は、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（たとえば、顆粒または粉体）、結晶セルロース、粉体セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、αデンプン、およびそれらの混合物を含む。本発明の医薬組成物中の結合剤または充填剤は、概して、本医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１９３】
崩壊剤は本発明の組成物に使用され、水性環境に暴露される際に崩壊する錠剤を提供する。崩壊剤を多く含みすぎる錠剤は、貯蔵時に崩壊する可能性があり、また、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、望ましい速度または望ましい条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、本活性成分の放出を有害に変更させない、多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づき変動し、当業者により容易に識別できる。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセント、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１９４】
本発明の医薬組成物および剤形に使用できる崩壊剤は、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリアクリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテトスターチもしくはタピオカスターチ、他のスターチ、αデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物を含む。
【０１９５】
本発明の医薬組成物および剤形に使用できる潤滑剤は、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水素付加した植物油（たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、およびそれらの混合物を含む。追加的な潤滑剤は、たとえば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（メリーランド州ボルチモアのＷ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．により製造されるＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州プレイノの  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．により販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．により販売される発熱性二酸化シリコン製品）、およびこれらの混合物を含む。仮に使用される場合、潤滑剤は、概して、組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
【０１９６】
本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容可能なキャリアー」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸着遅効剤などを含む。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体および薬剤を使用することは、当業者に良く知られている。任意の従来の媒体または薬剤が本活性成分と適合しない場合を除き、治療上組成物中でのその使用が考慮される。また、補充される活性成分も、この組成物中に組み込むことができる。
【０１９７】
「薬学的に許容可能な」との文言は、ヒトに投与される際にアレルギー性または同様の不都合な反応を産生しない分子実体および組成物を指す。活性成分としてタンパク質を含む水性組成物の調製は、当業者に良く理解されている。概して、このような組成物は、液体溶液または懸濁液などの注射可能なものとして調製され、注射前に液体へ溶解または懸濁するのに適した固体形態としても調製できる。また、この調製物は乳化することもできる。
【０１９８】
医薬組成物もしくは剤形のｐＨ、またはこの組成物あるいは剤形を適用する組織のｐＨは、１つ以上の活性成分の送達を改善するために調整されてもよい。同様に、溶媒キャリアーの極性、そのイオン強度、または浸透圧を調整して送達を改善できる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物または剤形に添加して、１つ以上の活性成分の親水性または親油性を有利に変更させて送達を改善することもできる。例えばステアリン酸塩は、製剤化用の脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達を増大させる薬剤または浸透を増大させる薬剤として働くことができる。本活性成分の塩、水和物、または溶媒和物を使用して、結果として得られる組成物の特性をさらに調整できる。
【０１９９】
製剤化において、本剤形と適合可能な方法で治療上有効量の溶液が投与される。本製剤は、多様な剤形、好ましくは注射可能な溶液として簡単に投与される。
【０２００】
水性溶液での非経口投与のため、たとえば、溶液は、必要な場合適切に緩衝され、希釈剤はまず十分な生理食塩水またはグルコースにより等張化される。これらの特定の水性溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および腹腔内投与に適している。これに関連して、使用できる無菌性の水性媒体は、本開示の観点から当業者に知られている。たとえば、ある投与量は、１ｍｌの等張ＮａＣｌ溶液中に溶解され、１０００ｍｌの皮下点滴療法の流体に添加されるか、提案された注入部位に注射され得る（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐａｇｅｓ  １０３５−１０３８  ａｎｄ  １５７０−１５８０参照）。治療される対象の病態によって、用量の変動が必要な場合がある。投与に責任を負う人物は、いずれの事象においても、個々の対象に対して適切な用量を決定する。さらに、ヒトの投与では、調製物は、ＦＤＡ局の生物製剤の基準により要求される無菌性、発熱原性、一般的な安全性および純度の基準を満たさなければならない。
【０２０１】
キット
本発明は、本明細書に記載される疾患または障害の治療または予防のためのキットを提供する。１つの実施形態において、本キットは、単位剤形中に本発明の化合物の有効量を含む治療上または予防用組成物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、従来の治療剤と併用して提供される。他の実施形態において、本キットは、治療上または予防用組成物を含む無菌性コンテナを含む。このようなコンテナは、箱、アンプル、ビン、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスター包装、または当業者に知られている他の適切なコンテナ形態であってよい。このようなコンテナは、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属ホイル、または薬物の保持に適した他の物質から作製できる。
【０２０２】
望ましい場合、本発明の化合物は、本明細書に記載される疾患または障害を発症しているまたは発症するリスクを有する対象に本化合物を投与するための指示書と共に提供される。本指示書は、一般的に、本明細書に記載される疾患または障害の治療または予防のための本組成物の使用についての情報を含む。他の実施形態において、この指示書は、以下の、本治療剤の記載、その虚血または症状の治療または予防のための用量および投与スケジュール、事前注意、警告、表示、カウンタ表示、過剰用量の情報、副作用、動物の薬効薬理、臨床試験、および／または参照の内の少なくとも１つを含む。この指示書は、（存在する際は）コンテナ上に直接印刷されていてもよく、コンテナに適用したラベルであってもよく、または、別々のシート、パンフレット、カード、あるいはホルダーとして、コンテナ内に供給されるかコンテナと共に供給されてもよい。
【０２０３】
本発明の実施例
以下の実施例は、本発明のアッセイ、スクリーニング、および治療法の作製方法および使用方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために設定されるものであり、本発明者らが本発明の範囲を限定するように意図したものではない。
【０２０４】
Ｉ．化学的実施例―調製物の合成および方法
本発明の化合物は、このセクションに記載される方法、実施例、および化学的な文献により合成することができる。
Ａ）本発明の化合物の調製のスキーム
【化８７】
2015504861.tif 000089
スキーム１：４，６−エチレン−アナバセインおよび３−（アリーリデン）−４，６−エチレンアナバセイン化合物の合成
薬理学的に有効でα７選択性のあるエナンチオマーの不斉合成のため、ならびにラセミ体の３−（ＤＭＸＢ）−４，６−エチレンアナバセインのキラルクロマトグラフィーにより得られるエナンチオマーの両方の立体配置を割り当てるために、キラル前駆体（（＋）−ｅｎｄｏ−２ノルカンファー）を使用した。
【０２０５】
Ｋｒｏｗら（１９９６）の方法により、商業的に入手可能なラセミ体のノルカンファー、ｄｌ−４，６−エチレン−δ−バレロラクタムから開始して調製した。文献（Ｂｌｏｏｍ，  １９８９；  ａｎｄ  Ｋｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）に記載されるアナバセイン塩酸塩を調製する合成方法を使用してｄｌ−４，６−エチレンアナバセインを得た。これを酸性（１％濃ＨＣｌ）エタノール中で置換型ベンズアルデヒドと７０℃で一晩反応させることにより、３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−および３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−ｄｌ−４，６−エチレン−アナバセインが得られ、次いでこれらを、薬理学的な評価のため、キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した。
【０２０６】
キラルＨＰＬＣにより単離される有効な選択性キラル化合物の絶対配置が知られていないため、２つの潜在的なキラル形態の内の１つを得て、薬理学的に最も活性のある化合物を同定するため不斉合成を使用した。合成はノルカンファーと共に開始させるが、ノルカンファーの２つのキラル形態は商業的に入手可能ではないため、（＋）−ｅｎｄｏ−２−ノルボルネオール（アルドリッチ、ＵＳＡ）を使用して望ましい（１Ｓ，４Ｒ）−ノルカンファーを酸化により得た（Ｈｅｒｓｃｏｖｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．  １９８２；  Ｋａｗａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；  Ｌａｔｔａｎｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。（１Ｓ，４Ｒ）−ノルカンファーから、アナバセインの合成と本質的に同一の方法を使用して４（Ｒ），６（Ｓ）−４，６−エチレンアナバセインを得た。キラル中間体および最終産物のＮＭＲスペクトルを、ラセミ化合物と共に最初に得られたスペクトルを用いて同定した。
【０２０７】
Ｂ）ｄｌ−４，６−エチレンアナバセインおよび４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセインの合成
商業的に入手可能な化学物質をフィッシャーサイエンティフィックおよびシグマアルドリッチから購入し、さらに精製することなく使用した。全てのガラス器具は１２０℃で一晩乾燥させた。ｄｌ−４，６−エチレン−アナバセインの合成はアルゴン雰囲気下で実行した。７．５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を−７５℃まで冷却し、５．１ｍｌ（９．２ｍｍｏｌｅ）のＬＤＡ溶液（１．８Ｍ）を含むヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンを５分間にわたり滴下した。この溶液を再び−７５℃まで冷却し、１．１６ｇ（９．３ｍｍｏｌｅ）の２−ａｚａ−３−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｋｒｏｗら、１９９６）を含む４．０ｍｌのＴＨＦを２０分間にわたり添加した（この２−ａｚａ−３−オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタンは、真空下、５５℃で２×１０ｍｌの乾燥ベンゼンを蒸溜することにより使用前に乾燥させた）。この溶液を再び−７５℃まで冷却し、１．１６ｍｌ（１．００ｇ、９．２ｍｍｏｌｅ）のクロロトリメチルシランを５分間にわたり滴下した。
【０２０８】
この反応混合物を−７５℃で１５分間および室温で２時間撹拌した。これを再び−７５℃まで冷却し、５．１ｍｌ（９．２ｍｍｏｌｅ）のＬＤＡ溶液（１．８Ｍ）を含むヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンを、１０分間にわたり滴下した。−７５℃で２０分間撹拌した後、０．９６ｍｌ（１．０５ｇ、７．０ｍｍｏｌｅ）のニコチン酸エチルを５分間にわたり滴下した。この反応混合物を、−７５℃で２０分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。その後、１０ｍｌの水を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌し、相が分離した後、有機相を１ｍｌの水で洗浄し、組み合わせた水相を１０ｍｌのヘキサンで洗浄し、真空下、５０℃で蒸発させた。氷冷した残留物（２．８６ｇ）に１０ｍｌの氷冷した濃塩酸を添加し、その結果として得られる溶液を（撹拌しながら）油槽中で、１０５℃で１８時間煮沸した。その後、褐色の溶液を、膜真空ポンプ（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖａｃｕｕｍ  ｐｕｍｐ）を使用して４０℃で蒸発させ、油状の残留物にｐＨ８．０の飽和型炭酸水素ナトリウム溶液、次いで１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加し、この塩基性水性層を、５×１０ｍｌのクロロホルムで抽出した。組み合わせたクロロホルム有機相を、活性炭で脱色し、硫酸マグネシウムで乾燥して３０℃の真空で蒸発させた。
【０２０９】
この残留物（１．０６５ｇ）を、シクロヘキサン―ジエチルアミン（８：２、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（７５ｇ）上でクロマトグラフィーを行い、予測した産物（０．１２５ｇ、収率７．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １．２  Ｈｚ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．８，  ０．９  Ｈｚ），  ４．４４−４．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．６，  ５．１，  ２．１  Ｈｚ），  ２．６１−２．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４−１．７７  （４Ｈ，  ｍ），  １．６７−１．５３  （２Ｈ，  ｍ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  １６２．１，  １５０．５，  １４７．５，  １３４．６，  １３３．３，  １２３．１，  ５８．５，  ４０．１，  ３４．７，  ３３．９，  ３１．７，  ３１．０。
【０２１０】
Ｃ）１（Ｓ），４（Ｒ）−ノルカンファーの合成
１２．９３ｇ（０．０６０ｍｏｌ）のクロロクロム酸ピリジニウムおよび乾燥した２塩化メチレン（１３０ｍｌ）の混合物を、氷槽中で冷却し、モレキュラーシーブ（３ＡＯ、３０ｇ）および（＋）−ｅｎｄｏ−２−ノルボルネオール（３．３７ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を添加して、氷槽中で２時間撹拌した。乾燥したエーテル（４００ｍｌ）を反応混合物に室温で添加し、３０分間撹拌し、デカントした。固体残留物を、乾燥したエーテル（５０ｍｌ）で処置し、１５分間撹拌してデカントした。この手法を３回繰り返した。組み合わせたデカント溶液を組み合わせ、シリカゲル層（グラスフィルター上で１ｃｍの高さ）を介して濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで蒸発させて望ましい産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ２．６７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ２．４  Ｈｚ），  １．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），  １．８４−１．７７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １．５  Ｈｚ），  １．５９−１．４９  （２Ｈ，  ｍ），  １．４８−１．３９  （１Ｈ，  ｍ）。  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ２１８．３，  ４９．８，  ４５．２，  ３７．７，  ３５．３，  ２７．２，  ２４．２。
【０２１１】
Ｄ）（４Ｒ，６Ｓ）−エチレン−δ−バレロラクタムの合成
（１Ｓ，４Ｒ）−ノルカンファー（２．７５ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）を含む氷酢酸（１５０ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４．５２ｇ、０．０４０ｍｏｌｅ）を添加し、１２５℃の油槽中で２時間撹拌した。冷却した後、この混合物を、２５℃、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させ、残留物（１１．６ｇ）に飽和型水性炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍｌ）を、撹拌しながらゆっくりと注意して添加し、その後、固体の炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）をｐＨ７．５になるまで少しずつ添加し、クロロホルム（６×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で脱色し、３５℃で蒸発させて粗生成物（２．５９ｇ）を得た。この産物を、２０％のエタノールを含むエーテルでシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ６．７７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．５５−３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９−２．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０７−１．５７  （６Ｈ，  ｍ）。  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  １７２．１，  ５３．０，  ４１．９，  ３６．１，  ３５．３，  ３２．４，  ３２．１，  ２８．９。
【０２１２】
Ｅ）（４Ｒ，６Ｓ）−エチレンアナバセインの合成
１０ｍｌの乾燥ＴＨＦを、−７５℃まで冷却し、５．８１ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌｅ）のＬＤＡ溶液（１．８Ｍ）を含むヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンを５分間にわたり滴下した。これを−７５℃まで冷却する際に、１．３２ｇ（１０．５ｍｍｏｌｅ）の（４Ｒ，６Ｓ）−４，６−エチレン−δ−バレロラクタムを含む２０ｍｌのＴＨＦ溶液を２０分で添加した（このラクタムは、真空下、５５℃で２×１０ｍｌの乾燥ベンゼンを蒸溜することにより使用前に乾燥させた）。この溶液を再び−７５℃まで冷却する際に、１．３２ｍｌ（１．１４ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）のクロロトリメチルシランを５分間にわたり滴下した。この反応混合物を−７５℃で１５分間および室温で２時間撹拌した。これを再び−７５℃まで冷却し、５．８１ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌｅ）のＬＤＡ溶液（１．８Ｍ）を含むヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンを、８分間にわたり滴下した。−７５℃で２０分間撹拌した後、１．０９ｍｌ（１．２１ｇ，８．０ｍｍｏｌｅ）のニコチン酸エチルを５分で滴下した。この反応混合物を−７５℃で２５分間および室温で一晩（１６時間）撹拌した。その後１ｍｌの水を添加し、室温で２時間撹拌し、分離した物質を濾過し、乾燥ＴＨＦ（２×１５ｍｌ）で洗浄し、撹拌しながら１０ｍｌの氷冷した濃塩酸中にこの物質を添加し、１０５℃の油槽中で１８時間煮沸した。
【０２１３】
褐色の液体を、膜真空ポンプを使用して４０℃で蒸発させ、油状の残留物に飽和型炭酸水素ナトリウムおよび１Ｎの水酸化ナトリウム溶液をｐＨ８になるまで添加し、その後、５×５ｍｌのクロロホルムで抽出した。組み合わせたクロロホルム溶液を、活性炭で脱色し、硫酸マグネシウムで乾燥して３０℃の真空下で蒸発させた。この残留物（１．６７ｇ）をシクロヘキサン−ジエチルアミン（８：２、ｖ／ｖ）でシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーを行い、続いて、エーテル−ジエチルアミン（９５−５ｖ／ｖ）で２０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、予測される産物（０．１１０ｇ、５．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．６  Ｈｚ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ），  ８．０８  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．１  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．８，  ０．９  Ｈｚ），  ４．４３−４．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．６，  ５．２，  ２．１  Ｈｚ），  ２．６２−２．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４−１．７７  （４Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．５３  （２Ｈ，  ｍ）。    １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  １６２．１，  １５０．５，  １４７．５，  １３４．６，  １３３．３，  １２３．２，  ５８．５，  ４０．１，  ３４．７，  ３３．９，  ３１。
【０２１４】
Ｆ）ｄｌ−３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４，６−エチレンアナバセインの合成
１ｍｌの乾燥エタノール中の３２ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）ｄｌ−４，６−エチレンアナバセインおよび２５ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）４−ヒドロキシベンズアルデヒドの混合物に、濃塩酸を２滴添加し、この混合物（閉鎖フラスコ中、アルゴン下）を、一晩（１８時間）８３〜８５℃の油槽中で撹拌した。冷却した後、この反応混合物を蒸発させ、残留物に１ｍｌの飽和型炭酸水素ナトリウムおよび１２％の水酸化ナトリウム溶液１２滴をｐＨ８．０となるまで添加し、５×１ｍｌのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で脱色し蒸発させた。
【０２１５】
この残留物（２７．７ｍｇ）をジクロロメタン―メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル（３ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．８，  ０．９），  ７．１５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ２．３０−２．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０８−１．９９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  １．７１−１．６１  （１Ｈ，  ｍ）。
【０２１６】
Ｇ）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−４（Ｓ）−メチル−アナバセインの合成
１）Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｓ）−メチル−ピペリド−２−オン
４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．６１ｇ、０．００５ｍｏｌｅ）および４（Ｓ）−メチル−ピペリド−２−オン（０．６５ｇ、０．００５７５ｍｏｌｅ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１８ｇ、０．０１０ｍｏｌｅ）を含む乾燥ジクロロメタン（１０ｍ）トリエチルアミン（０．６１ｇ、０．００５ｍｏｌｅ）溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を５５℃のｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させ、残留物（１．６０９ｇ）を酢酸エチルで溶出するシリカゲル（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な産物（０．６７３ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ３．８４−３．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６４−２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１７−２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  １．５０−１．３７  （１Ｈ，  ｍ），  １．０２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）。
【０２１７】
２）４（Ｓ）−メチル−アナバセイン
全てのガラス製品は２４時間１２０℃にてオーブン内で乾燥し、反応はアルゴン雰囲気下で実行した。３−ブロモ−ピリジン（０．３０ｍｌ、０．４９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテル（８．５ｍｌ）の撹拌溶液を（ドライアイス／アセトンで）−７８℃まで冷却し、撹拌しながらｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１．９５ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、この溶液をさらに３０分撹拌した。この撹拌し冷却した溶液にＮ−ＢＯＣ−６（Ｓ）−メチル−ピペリド−２−オン（０．６１９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、５５℃のｒｏｔａｖａｐｏｒ上で１０ｍｌの乾燥ベンゼンを蒸溜することにより前もって乾燥させる）を含む乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）を１時間にわたり滴下した。この反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌し、その後、２Ｎの塩酸（３．１ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）を、１０分間の間ゆっくりと滴下し、この撹拌反応混合物を放置して室温まで温めた。
【０２１８】
分離した後、水性相をエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機溶液を、１×５ｍｌの飽和型炭酸水素ナトリウム溶液および２×４ｍｌの鹹水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し３０℃で蒸発させた。トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を残留物（０．９４３ｇ）にアルゴン雰囲気下で氷冷し撹拌しながら添加し、これをその後室温で１８時間撹拌した。３０℃においてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させた後、水性水酸化ナトリウム溶液（４０％）を残留物に氷冷下で撹拌しながらｐＨ１０となるまで滴下し、その後ジエチルエーテル（１×１０および４×５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、良好な真空下で４５℃においてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させて粗生成物（０．２３６ｇ、収率４７％）を得た。これより解析試料を、３０％のトリエチルアミンを含有するシクロヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより調製した（０．０８３ｇ、収率５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ０．３  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．８，  ０．９  Ｈｚ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄｍ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ），  ３．７９−３．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８５−２．７５  （１Ｈ，  ｄｍ，  Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ），  ２．１８−２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９７−１．７４  （２Ｈ，  ｍ），  １．３５−１．２１  （１Ｈ，  ｍ），  １．０８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）。
【０２１９】
３）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−４（Ｓ）−メチル−アナバセイン  ビスハイドロクロライド
２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．０４１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２滴）を、４（Ｓ）−メチル−アナバセイン（０．０３６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む乾燥エタノール（１．５ｍｌ）溶液に添加し、この反応混合物（ｐＨ〜１）を８２℃の閉鎖系中のアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。２日間４℃で冷蔵庫に保存した後、これを濾過し、冷却したエタノールを用いて乾燥アルゴン雰囲気下で洗浄し、その後、乾燥器中にて５酸化リン酸で乾燥させ、非常に吸湿性の高い純粋な産物（０．０１１ｇ、収率１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．５  Ｈｚ），  ８．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．８  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  〜３．８  （２Ｈ，  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｗａｔｅｒ  ｌｉｎｅ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５１−３．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２１−１．８９  （２Ｈ，  ｍ），  １．３５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）。
【０２２０】
Ｈ）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン−ｄｌ−５−メチル−アナバセインの合成
１）ｄｌ−５−メチル−アナバセイン  ビスハイドロクロライド
ｄｌ−５−メチル−ピペリド−２−オン（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、１．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（２．２ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、１１５℃の油槽中で８時間還流し、その後、良好な真空下、５０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させた。粗Ｎ−ジエチルアミノメチル−５メチル−ピペリド−２−オン残留物（２．１３ｇ、１０，７ｍｍｏｌ）に、乾燥トルエン（１０ｍｌ）、ニコチン酸エチル（１．６２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および（部分的に）水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．８８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌しながら還流させた。さらに水素化ナトリウム分散物（０．４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して撹拌し、さらに４時間還流させた。室温まで冷却した後、過剰な水素化ナトリウムを（注意深く破壊されるように）濾過し、この濾液を氷で一晩冷却した。沈殿物質を濾過し、ヘキサンで洗浄し、その後、濃塩酸（５ｍｌ）およびアセトン（１ｍｌ）の混合物中で一晩煮沸した。冷却した後、分離した塩化ナトリウムを濾過により除去し、イソプロパノール（４０ｍｌ）を添加し、３日間５℃で冷却し、この産物の二塩酸塩（０．１７ｇ、収率４％）をゆっくりと分離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ９．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ０．６  Ｈｚ），  ８．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  ５．１，  １．５  Ｈｚ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．１，  ０．６  Ｈｚ），  ３．２９−３．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９−２．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．５９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９２−１．６７  （２Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）。
【０２２１】
２）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−ｄｌ−５−メチル−アナバセイン
ｄｌ−５−メチル−アナバセイン  ビスハイドロクロライド（０．１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．１４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５ｍｌ）溶液ならびに濃塩酸（２滴）を７５℃の油槽上で一晩煮沸した。Ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発した後、残留物（０．３５ｇ）を水（５ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）を飽和するまで添加し、この水性溶液をジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させ、残留物（０．１７ｇ）をベンゼン−ヘキサン―ジエチルアミン（９−４−１）でシリカゲル（２５ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、精製産物（０．０６１６ｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ０．９  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ２．１  Ｈｚ），  ７．３０，  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．８，  ０．９  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｄｍ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  ９．９  Ｈｚ），  ２．９０  （１Ｈ，  ｄｍ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ２．２９−２．１８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−１．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．０２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）。
【０２２２】
Ｉ）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセインの合成
１）Ｎ−ＢＯＣ−６（Ｓ）−メチル−ピペリド−２−オン
酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（０．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）、続いてＮ−ＢＯＣ−６（Ｓ）−メチル−ピペリジン（４．００ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２４０ｍｌ）溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（２１．３６ｇ、０．１００ｍｏｌｅ）を含む水溶液（２００ｍｌ）に添加し、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間激しく撹拌した。分離した後、水性相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で処置し、得られた無色の溶液を３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させた。残留物（３．９８ｇ）を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１−１、ｖ／ｖ）でシリカゲル（１２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、産物（２．５０ｇ、収率５９％）を得た。この産物は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムにより次の反応ステップのために十分な純度であることが確認された。
【０２２３】
２）６（Ｓ）−メチル−アナバセイン
全てのガラス製品を、２４時間、１２０℃で、オーブン内で乾燥させ、この反応を、アルゴン雰囲気下で実行した。３−ブロモ−ピリジン（０．７０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテル（１２ｍｌ）撹拌溶液を（ドライアイス／アセトンを用いて）−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、２．７５ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を、撹拌の間液滴下し、その後、この溶液をさらに３０分間撹拌した、この冷却した溶液にＮ−ＢＯＣ−６（Ｓ）−メチル−ピペリド−２−オン（０．９３５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、５５℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で１０ｍｌの乾燥ベンゼンを蒸溜することによりあらかじめ乾燥させた）を含む乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）を１時間で滴下した。この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、その後、２Ｎの塩酸（４．４ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたりゆっくりと滴下し、この撹拌反応混合物を放置して室温まで温めた。分離した後、この水性相をエーテル（３×１５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機溶液を、１×５ｍｌの飽和型炭酸水素ナトリウムおよび２×５ｍｌの鹹水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、３０℃で蒸発させた。トリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）を、氷冷下で残留物（０．８１２ｇ）に添加し、アルゴン雰囲気下で撹拌し、その後さらに４時間室温で撹拌した。３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上での蒸発の後、水性水酸化ナトリウム（４０％）を残留物に氷冷下で撹拌しながらｐＨ１２となるまで滴下し、この物質をジエチルエーテル（１×１０および４×５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、良好な真空下、３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させ、粗生成物（０．１９２ｇ、２５％）を得た。これより分析試料を、３０％のトリエチルアミンを含有するシクロヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．６  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．５  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．１  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．８，  ０．９  Ｈｚ），  ３．７８−３．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０２−１．６８  （３Ｈ，  ｍ），  １．３６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．３２−１．１．２４  （１Ｈ，  ｍ）。  
【０２２４】
３）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセイン
２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．０４１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２滴）を、６（Ｓ）−メチル−アナバセイン（０．０３７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む乾燥エタノール（１．５ｍｌ）溶液に添加し、この反応混合物（ｐＨ〜１）を８２℃の層内の閉鎖系中、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。この純粋な産物の遊離塩基（０．０２１ｇ、収率２６％）を、溶出に９０％ヘキサン―１０％イソプロパノール溶媒を用いたアイソクラティックなシリカゲル分取ＨＰＬＣにより得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ０．６  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．１  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．８，  ０．６  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２−３．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８６  （１Ｈ，  ｄｍ，  １５．６  Ｈｚ），  ２．６９−２．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−１．８８  （１Ｈ，  ｍ），  １．５５−１．４２  （１Ｈ，  ｍ），  １．４１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）。
【０２２５】
Ｊ）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−ｄｌ−４，６−ジメチルアナバセインのシスおよびトランスアイソマーの合成
１）ｄｌ−２，４−ジメチルピペリジン
オガワら（１９８４）の方法により、２，４−ジメチルピリジン（５．００ｇ）を使用して２，４−ジメチルピペリジン（３．５３ｇ、収率６７％）を調製した。この物質は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、純度９５％であり、シスおよびトランスアイソマーを約２９〜７１の比率で含む（Ｏｇａｗａ，  Ｋ．，  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，  Ｙ．，  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｎｏｍｕｒａ，  Ｙ．  （１９８４）．  Ｂａｒｒｉｅｒｓ  ｔｏ  Ｒｏｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｓｏ−１，１’−Ｂｉ（２−メチルピペリジン）ｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １０６  （４），８３１−８４１参照）。
【０２２６】
２）ｄｌ−Ｎ−ＢＯＣ−２，４−ジメチルピペリジン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（６．９５ｇ、０．０３２ｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（４．０６ｍｌ、０．０２９１ｍｏｌｅ）をｄｌ−２，４−ジメチルピペリジン（３．５３ｇ、０．０３１２ｍｏｌｅ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）−水（４０ｍｌ）に添加し、この懸濁物を室温で２４時間激しく撹拌した。この反応混合物を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ４となるまで酸性化し、エーテル（４×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させ、シクロヘキサンを含有する１０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して産物を得た（５．３７ｇ、収率８１％）。この産物は次のステップのために十分な純度であった（１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると、シスおよびトランスアイソマーは、それぞれ２２％および７８％のモル比で含まれる）。
【０２２７】
３）ｄｌ−Ｎ−ＢＯＣ−４，６−ジメチル−ピペリド−２−オン
過ヨウ素酸ナトリウム（２６．７ｇ、０．１２５ｍｏｌｅ）を含む水溶液（２５０ｍｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で激しく撹拌しながら、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（１．０ｇ、０．００７５ｍｏｌｅ）を添加し、その後ｄｌ−Ｎ−ＢＯＣ−２，４−ピペリジン（５．３７ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）を含む酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を２４時間撹拌した。相を分離した後、水性相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、活性炭で処置して無色の溶液を得た。この溶液を３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させた。残留物（５．８０ｇ）を、３０％の酢酸エチルを含有するシクロヘキサンを用いたシリカゲル（１２５ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な産物（２．６１ｇ、４６％）を得た。この産物は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると、シスおよびトランスアイソマーで構成され、次のステップのために十分な純度であった。
【０２２８】
４）ｄｌ−４，６−ジメチルアナバセイン
全てのガラス製品は２４時間１２０℃にてオーブン内で乾燥し、反応はアルゴン雰囲気下で実行した。Ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、７．１５ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで（ドライアイス／アセトンで）冷却した３−ブロモ−ピリジン（１．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテルに、撹拌しながら滴下し、この溶液をさらに３０分撹拌した。この冷却溶液にｄｌ−Ｎ−ＢＯＣ−４，６−ジメチルピペリド−２−ｏｎｅ（２．５９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、５５℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上の１２ｍｌの乾燥ベンゼンを蒸溜することによりあらかじめ乾燥させた）を含む乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を、１時間にわたり滴下した。その後、この反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌した。その後、２Ｎの塩酸（１１．５ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたりゆっくりと添加し、この撹拌混合物を放置して室温まで温めた。分離した後、水性相をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機溶液を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、３０℃で蒸発させた。雰囲気下。トリフルオロ酢酸（１１ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）を氷冷中アルゴン下で撹拌しながらこの残留物（２．２５ｇ）に添加し、その後、一晩室温で撹拌した。３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させた後、水性水酸化ナトリウム溶液（４０％）を残留物に冷却下で撹拌しながらｐＨ１０〜１１となるまで滴下し、その後ジクロロメタン（１０×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機溶液を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、良好な真空下、３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒで蒸発させ、粗シス―トランスアイソマー混合物（１．３４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。この産物は、低温下以外では不安定であり（−７８℃で保存できる）、精製することなく次のステップに使用した。
【０２２９】
５）３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−ｄｌ−シス−およびトランス−４，６−ジメチルアナバセイン
２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．０６９ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２滴）を４，６−ジメチルアナバセインアイソマー混合物（０．０６５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を含む乾燥エタノール溶液（２ｍｌ）に添加し、この反応混合物（ｐＨ〜１）を、８２℃の槽の閉鎖系において、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。この物質を、３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させた。その後、水（０．５ｍｌ）、炭酸水素カリウム（０．２ｇ）、およびクロロホルム（１ｍｌ）を残留物に添加し、その後、２つの相に分離した。水性相をクロロホルム（３×１ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、３０℃にてｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させた。残留物（０．１３０ｇ）を、エーテルを含む１０％のトリエチルアミン収集画分２〜３ｍｌを用いシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを行い、２〜３ｍｌで分画した。
【０２３０】
本化合物を含有するＲｆ＝０．４１画分を組み合わせて蒸発させ、純粋なシスアイソマー（３．２ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ０．９  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．８，  ０．９），  ６．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ０．６  Ｈｚ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．４  Ｈｚ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５１−３．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６−２．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ７．５，  ４．２  Ｈｚ），  １．５１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．２３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １，０５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  １１．４，  ９．３  Ｈｚ）。
【０２３１】
同様に、Ｒｆ＝０．２７画分を組み合わせて蒸発させ、純粋なトランスアイソマー（８．４ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．８  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．１  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２５−３．１４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ４．５，  ３．０  Ｈｚ），  １．５７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  １１．１，  ４．２  Ｈｚ），  １．４０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．２９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．１７−１．０７  （１Ｈ，  ｍ）。
【０２３２】
カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣクロマトグラフィーを繰り返すことにより、他のカラム画分からさらにシスおよびトランス産物を得ることができる。メチレンプロトンと隣接するプロトンのカップリングの解釈はそれらのカップリング定数を使用して行い、どの画分がシス産物を含んでいるか、およびどの画分がトランス産物を含んでいるかを決定することが可能である。
【０２３３】
Ｋ）３−（４−アミノベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセイン３−（４−アミノベンジリデン）−６（Ｓ）−メチル−アナバセインの合成
２滴の濃ＨＣｌおよび４−アミノベンズアルデヒド（０．０３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むエタノール２．０ｍｌを６（Ｓ）−メチル−アナバセインの遊離塩基（０．０２１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を７０℃で一晩加熱した。その後、溶媒をｒｏｔａｖａｐｏｒで除去し、結果として得られる残留物を、５ｍｌの水に溶解し（得られるｐＨは２．５である）、その後、４×１５ｍｌのジエチルエーテルで抽出して、副産物および反応していないアルデヒドを除去した。その後、水性溶液のｐＨを＞１２まで上昇させ、次いで３×１５ｍｌのジエチルエーテルで再び抽出し、かつクロロホルムで一度抽出した。結果として得られる有機相をｒｏｔａｖａｐｏｒで蒸発させ、シリカゲルカラムの分取ＨＰＬＣにより得られる残留物から望ましい産物を得た（０．００８ｇ、収率２１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｍ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．１  Ｈｚ），  ７．１５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７１−３．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｄｍ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ），  ２．７９−２．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０２−１．９２  （１Ｈ，  ｍ），  １．５１−１．３４  （１Ｈ，  ｍ），  １．４１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ）．  ＨＲＭＳ  （＋Ｅ  ＳＩ）：  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２７８．１６５２；  ｆｏｕｎｄ：  ２７８．１６５４。
【０２３４】
Ｌ）３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセイン３−（４−アミノベンジリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインの合成
２滴の濃ＨＣｌおよび４−アミノベンズアルデヒド（０．０３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むエタノール２．０ｍｌを４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインの遊離塩基（０．０２５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を７０℃で一晩加熱した。その後、溶媒を、ｒｏｔａｖａｐｏｒを用いて除去し、結果として得られる残留物を５ｍｌの水に溶解し（得られるｐＨは２．５である）、４×１５ｍｌのジエチルエーテルで抽出して、副産物および反応していないアルデヒドを除去した。それから水性溶液のｐＨを、＞１２まで上昇させ、その後、３×１５ｍｌのジエチルエーテルで再び抽出し、クロロホルムで１度抽出した。結果として得られる有機相を、ｒｏｔａｖａｐｏｒで蒸発させ、シリカゲルカラム上の分取ＨＰＬＣにより得られる残留物から望ましい産物を得た（０．０１０１ｇ、収率２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．６６−８．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．１  Ｈｚ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ２．２９−２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０９−１．９５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  １．６９−１．６０  （１Ｈ，  ｍ）．  ＨＲＭＳ  （＋Ｅ  ＳＩ）：  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９０．１６５２；  ｆｏｕｎｄ：  ２９０．１６５４。
【０２３５】
Ｍ）３−（アリーリデン）−４，６−エチレン−アナバセインの合成
以下のアリーリデン−エチレン−アナバセインを、ｄｌ−４，６−エチレン−アナバセインの塩酸塩（第１の化合物）または４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインの塩酸塩（残存化合物）のいずれかと、わずかに過剰モル量である適切に置換されたベンズアルデヒドを含む酸性エタノールとを使用して合成した。これらの遊離塩基を、ＳＧ−クロマトグラフィーにより得た。
【０２３６】
ｉ）ｄｌ−３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−４，６−エチレンアナバセイン（遊離塩基）の特徴付け
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．５  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．１，  ０．９），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ０．６  Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．７  Ｈｚ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ４．５２−４．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ２．２８−２．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０７−１．９５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  １．６７−１．５９  （１Ｈ，  ｍ）。  １３Ｃ−ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  １６５．４，  １６１．０，  １５８．７，  １４８．４，  １４９．３，  １３９．７，  １３６．２，  １３５．７，  １３０．４，  １２７．８，  １２２．８，  １１７．５，  １０４．０，  ９８．２，  ６０．２，  ５５．３８，  ５５．３６，  ３６．４，  ３６．３，  ２３．６，  ３１．２。
【０２３７】
ｉｉ）３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナミリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセイン（遊離塩基）の特徴付け
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．６５−８．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．８  Ｈｚ），  ７．０５−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９２−６．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８），  ２．３１−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．６４  （２Ｈ，  ｍ）
【０２３８】
ｉｉｉ）３−（５− アセトキシフルフリリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセイン（遊離塩基）の特徴付け
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．６５−８．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．８，  ０．９  Ｈｚ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５９−４．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ２．２５−２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１１−１．９８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  １．７９−１．６３  （２Ｈ，  ｍ）。
【０２３９】
ｉｖ）３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イリデン）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレンアナバセイン（遊離塩基）の特徴付け
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｄｅｌｔａ，  ＴＭＳ  ｉｎｔ．  ｓｔａｎｄａｒｄ）：  ８．６９−８．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８３−７．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．３０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６５−４．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ２．３６−２．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１９−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．６９  （２Ｈ，  ｍ）。  
【０２４０】
ＩＩ．生物学的実施例
本発明の実施は、特に他の記載がない限り、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、薬理学、および免疫学の従来技術を使用し、これらの技術は当業者に良く知られている。
【０２４１】
ａ）α７受容体およびα４β２受容体に対する化合物結合の測定
オスのスプラーグドーリーラットの全脳（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、アリゾナ州ロジャース）を、結合食塩水（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝剤、ｐＨ７．４）中で、Ｗｈｅａｔｏｎ社（場所）製の３０ｍｌのホモジナイズ用ガラス管および内筒を用いてホモジナイズした。ホモジネートを、１０分間、１１，０００ｒｐｍ（変換するまで、×Ｇ）で遠心した後、結果として得られるペレットを、新鮮な結合食塩水中に再懸濁し、ホモジナイズし再び遠心した。その後、タンパク質アッセイ（ＢＣＡ、Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州ロックフォード）を実施して、ペレットに含まれるラットの脳膜のタンパク質濃度を得た。この物質を、使用まで−８５℃で保存した。
【０２４２】
置き換え結合アッセイで使用される放射性リガンドは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マサチューセッツ州ボストン）から得た。α４β２ｎＡＣｈＲへの選択的結合には３Ｈ−シチシンを使用し、α７ｎＡＣｈＲには１２５Ｉ−αブンガロトキシン（α−Ｂｔｘ）を使用した。３Ｈ−シチシン（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）実験は、Ｆｌｏｒｅｓら（１９９２）による実験に変更を少し加えて実施した。特に、４℃でのインキュベーション時間を、結合の平衡を確実にするために４時間に延長した。１２５Ｉ−α（１３６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）実験は、平衡を確実にするため３７℃、３時間のインキュベーションを含む。いずれの放射性リガンドも、通常最終濃度１ｎＭで試験した。上述した濃度の膜を、２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ）を含む結合食塩水に懸濁し、非特異的な結合を低減させた。各放射性リガンドについて、非特異的な結合を、１ｍＭの最終濃度の（Ｓ）−ニコチン酒石酸水素塩（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ）の存在下で測定した。インキュベーションの後、４８本のチューブにおいて膜に結合した放射性リガンドを、Ｂｒａｎｄｅｌのセルハーベスター（メリーランド州ゲイザースバーグ）および０．５％のポリエチレンイミンにあらかじめ４５分間浸漬して非特異的な結合を低減させたＷｈａｔｍａｎのＣＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを使用した真空濾過により、迅速に収集した。放射線標識された膜を、３ｍｌの氷冷した結合食塩水で３回迅速に洗浄し、遊離の放射性リガンドと結合リガンドを分離した。３Ｈ−シチシン結合膜を含むフィルターを２０ｍｌのシンチレーション管中に入れ、８ｍｌの３０％Ｓｃｉｎｔｉｓａｆｅシンチレーション流体（Ｆｉｓｈｅｒ）に懸濁し、その後、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ−６５００液体シンチレーション計測器（カリフォルニア州フラートン）で計測した。１２５Ｉ−αＢｔｘ結合膜を含むフィルターは、４ｍｌのシンチレーションバイアル中に入れ、Ｂｅｃｋｍａｎ  ５５００Ｂγ計測器（カリフォルニア州フラートン）で計測した。
【０２４３】
置き換えアッセイの結合データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して分析した。所定の化合物濃度のそれぞれに対する１分当たりの平均計測値は、４連の実験から得た。このデータをシグモイド濃度応答曲線に合わせ、そこからヒルの勾配（ｎ）およびＩＣ５０（Ｘ）値を推定した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）ｎ）
ここで、Ｔｏｐ＝曲線の最上部での放射性リガンドの最大特異的結合であり、Ｂｏｔｔｏｍ＝高濃度の置換リガンドで観察される最小特異的結合である。放射性リガンドに対するＩＣ５０値およびＫｄ値（１２５Ｉ−αＢｔｘに対して０．３２ｎＭ）は、同じｎＡＣｈＲ含有膜を使用して前もって決定し、その後、チェン−プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（放射性リガンド）／Ｋｄ）を使用して置換リガンドの平衡解離定数（Ｋｉ）を計算するために使用した。表１に示される各化合物のα７結合選択性は、α４β２結合に対するＫｉをα７結合に対するＫｉで割ることにより推定した。３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−アナバセイン（ＤＭＸＢＡ）（表１）と比べた各化合物のα７結合選択性は、α４β２結合に対するＫｉをα７結合に対するＫｉで割り、この値を測定されたＤＭＸＢＡのα７選択性（Ｋｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６５，  ｐａｇｅ  ６２の表３に報告される値は１．９５）で割ることにより計算した。
【０２４４】
ｂ）結果および考察
２つの主要なラット脳のｎＡＣｈＲに対する、合成化合物の結合親和性を表１に示す。アナバセイン（化合物１）は、ラットα７ｎＡＣｈＲに対しておよそ４倍低い結合親和性（より高いＫｉ）を示した（選択性因子＝０．２６）のに対し、ＤＭＸＢ−アナバセイン（化合物２）は、α４β２ｎＡＣｈＲと比べα７ｎＡＣｈＲに対してわずかに高い親和性（選択性因子＝１．９１）を示した。この特許出願で請求される化合物を全く含まない４５  ３−（ベンジリデン）‐アナバセインの試験において、α７ｎＡＣｈＲ選択性の平均値は１．８であった（Ｓｌａｖｏｖら、２０１０）。
【０２４５】
３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ（表１の化合物１２）は、α４β２受容体よりもα７受容体に対してはるかに高い親和性（より低いＫｉ）を示し、表１の関連化合物のうち最も高い結合親和性（結合因子＝１３）を示した。この化合物のエナンチオマーである３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｓ），６（Ｒ）−ＥＡ（表１の化合物１３）は、α７受容体に対して例外的に低い親和性（Ｋｉ、４４００ｎＭ）を示し、したがって相対的にα４β２受容体に対して選択性を有する。
【０２４６】
また、表１に示されるように、３−（４アミノＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−ＥＡ（化合物１６）は、高いα７／α４β２選択性（選択性因子＝９．９）および高いα７親和性を示す。
【０２４７】
単独にメチル基を含む（４−メチル−および６−メチル−ＤＭＸＢ−アナバセイン）は、α４β２受容体よりもα７受容体に対して高い親和性を示した（表１）。３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ）−メチル−アナバセイン（化合物４）の親和性は、３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｓ）−メチル−アナバセイン（化合物５）よりも有意に高かった。３−（ＤＭＸＢ）６（Ｓ）−メチル−アナバセイン（化合物８）の親和性は、３−（ＤＭＸＢ）−６（Ｒ）−メチル−アナバセイン（化合物９）よりも有意に高かった。しかしながら、これらのα７の選択性は、３−（ＤＭＸＢ）−４（Ｒ），６（Ｓ）−エチレン−アナバセインよりも劣っていた。
【０２４８】
また、これらの２つの好ましいメチルエナンチオマーが同じアナバセイン分子中に存在した場合、α７に対しＤＭＸＢ−アナバセインよりも高い親和性を示し、かつα４β２に比べ良好なα７選択性を示した（化合物１０）。しかしながら、改善は予測したほどの程度ではなく、この２つの置換の効果は追加的なものであると考えられた（表１）。
【０２４９】
短く述べると、これらの結果は、本発明の特定の化合物が、他の認知促進性のｎＡＣｈＲ（α４β２など）に対する親和性を増すことなくα７受容体に対する増大した親和性を有することを示した。したがって、α７受容体を、α４β２ｎＡＣｈＲの阻害が起こりうる濃度より低い化合物濃度で刺激することができ、このことにより、α７ｎＡＣｈＲ結合選択性における高いレベル（＞１０倍）を提供できる。
【０２５０】
また、本発明の特定の化合物は、優れたα４β２ｎＡＣｈＲ選択性を示し、したがって、ニコチン中毒の慢性的な処置または偶発的なタバコ、ニコチンもしくは関連するニコチン性化合物（アナバセインを含む）の暴露から生じる急性的な発作におけるα４β２ｎＡＣｈＲアンタゴニストとして有益であり得る。
【表１】
2015504861.tif 000090
【０２５１】
当業者は、単なる通常の実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識、または確認できる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲により包有されると意図される。
【０２５２】
本明細書中で可変ないずれかの定義中の要素の列挙は、任意の列挙される単一の要素または列挙される要素の組み合わせ（もしくはサブコンビネーション）として可変な定義を含む。本明細書中の実施形態の引用は、任意の単一の実施形態または他の実施形態もしくはその一部との併用としての実施形態を含む。
【０２５３】
本願は、米国特許出願番号第１１／９２１，８３２号に関連するものであり、同号は米国特許法３７１条により米国の国際特許公開公報第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１３６号の国内段階として出願されており、国際特許公開公報第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１３６号は２００６年６月７日に出願されており、同号は米国仮特許出願第６０／６８８，２１６号の利益を主張するものである。これらの開示は、本明細書中に参照として全体に援用されている。
【０２５４】
本明細書中に記載されるすべての特許および特許公開公報は、それぞれ独立した特許および特許公開公報が、具体的にかつ個々に参照として組み込まれると示されるのと同じ程度に参照として本明細書中に援用される。
【０２５５】
参照文献
本明細書中で以下の書類を引用する。
Ｈｅｒｓｃｏｖｉｃｉ，  Ｊ．，  Ｅｇｒｏｎ，  Ｍ−Ｊ．，  ａｎｄ  Ａｎｔｏｎａｋｉｓ，  Ｋ．  （１９８２）．  Ｎｅｗ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ：  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｅｖｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｍｉｕｍ（ＶＩ）  Ｒｅａｇｅｎｔｓ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９６７−１９７３．  
Ｋａｗａｍｕｒａ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｏｇａｓａｗａｒａ，  Ｋ．  １９９５）．  Ｅｎａｎｔｉｏ−  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ    （−）−Ｓｅｍｂｕｒｉｎ，  （＋）−Ｎ−Ｂｅｎｚｏｙｌｍｅｒｏｑｕｉｎｅｎｅ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ，  （−）−Ａｎｔｉｒｈｉｎｅ，  ａｎｄ  （＋）−Ｉｓｏｃｏｒｙｎａｎｔｈｅｏｌ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｍｍｏｎ  （＋）−Ｎｏｒｃａｍｐｈｏｒ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３６，  ３３６９−３３７２．
Ｋｅｍ，  Ｗ．  Ｒ．，  Ｍａｈｎｉｒ，  Ｖ．  Ｍ．，  Ｐｒｏｋａｉ，  Ｌ．，  Ｐａｐｋｅ，  Ｒ．  Ｍ．，  Ｃａｏ，  Ｘ．  Ｆ．，  ＬｅＦｒａｎｃｏｉｓ，  Ｓ．，  Ｗｉｌｄｅｂｏｅｒ，  Ｋ．，  ，  Ｐｏｒｔｅｒ−Ｐａｐｋｅ，  Ｊ．，  Ｐｒｏｋａｉ−Ｔａｔｒａｉ，  Ｋ．，  ａｎｄ  Ｓｏｔｉ，  Ｆ．  （２００４）．  Ｈｙｄｒｏｘｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｒｕｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ＤＭＸＢＡ  （ＧＴＳ−２１）：  Ｔｈｅｉｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒａｉｎ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６５，  ５６−６７．
Ｋｒｏｗ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｃｈｅｕｎｇ，  Ｏ．  Ｈ．，  Ｈｕ，  Ｚ．，  ａｎｄ  Ｌｅｅ，  Ｙ．  Ｂ．  （１９９６）．  Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ．  ６．  Ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ−Ｏ−ｓｕｌｆｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ７−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｎｏｒｃａｍｐｈｏｒｓ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６１，  ５５７４−５５８０．
Ｌａｔｔａｎｚｉ，  Ａ．，  Ｉａｎｎｅｃｅ，  Ｐ．，  ａｎｄ  Ｓｃｅｔｔｒｉ，  Ａ．  （２００４）．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｒｅｎｅｗａｂｌｅ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｆｒｏｍ  （＋）−ｎｏｒｃａｍｐｈｏｒ：  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｏｎ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｕｌｆｏｘｉｄａｔｉｏｎ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １５，  １７７９−１７８５．  
Ｓｌａｖｏｖ，  Ｓ．Ｈ．，  Ｒａｄｚｖｉｌｏｖｉｔｓ，  Ｍ．，  ＬｅＦｒａｎｃｏｉｓ，  Ｓ．，  Ｓｔｏｙａｎｏｖａ−Ｓｌａｖｏｖａ，  Ｉ．Ｂ．，  Ｓｏｔｉ，  Ｆ．，  Ｋｅｍ，  Ｗ．Ｒ．，  Ｋａｔｒｉｚｋｙ，  Ａ．Ｒ．  （２０１０）  Ａ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ３−（ａｒｙｌｉｄｅｎｅ）  ａｎａｂａｓｅｉｎｅｓ  ｔｏ  ｔｗｏ  ｍａｊｏｒ  ｂｒａｉｎ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４５，  ２４３３−２４４６．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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