(57)【要約】  汗を収集して、汗の中の選択された化学物質の濃度又は意味を決定することによって、血液中に見出される可能性のある生体化学物質が測定される。汗を、時間ベースの区間収集装置１０を用いて収集し、外部デバイスを用いて分析することができる。また、汗を、フレキシブルな化学キャパシタ５０を用いて一度に収集することや、化学電界効果トランスデューサ９８を用いて連続的に収集することもできる。
2015513104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性流体吸収部と、
複数の個別の流体輸送経路であって、各経路が前記吸収部から個別の収集部に繋がり、各経路が個別の時間依存流れ制限部を有し、各流れ制限部が異なる時間で前記収集部のうちの一つに流体を流す、流体輸送経路と、
前記吸収部から対応する収集部までの流体の流れを止めることができる各経路中の流れブリッジと、を備えた流体サンプル収集装置。
【請求項２】
前記吸収部が繊維状パッドである、請求項１に記載のサンプル収集装置。
【請求項３】
前記流れ制限部の各々が水溶性ポリマーフィルムである、請求項１に記載のサンプル収集装置。
【請求項４】
前記ブリッジが水溶性ポリマー繊維糸である、請求項１に記載のサンプル収集装置。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーフィルムの各々が異なる溶解性を有する、請求項３に記載のサンプル収集装置。
【請求項６】
前記ポリマーフィルムがポリエチレンオキシドである、請求項５に記載のサンプル収集装置。
【請求項７】
前記流れ制限部が物理的障害物である、請求項１に記載のサンプル収集装置。
【請求項８】
前記物理的障害物が、幅の異なる流れ経路を有する、請求項７に記載のサンプル収集装置。
【請求項９】
前記経路の各々が、前記収集部から放射状外向きに延在している、請求項１に記載のサンプル収集装置。
【請求項１０】
経時的に水性サンプルを収集する方法であって、中心収集部にサンプルを収集するステップと、前記サンプルを複数の個別の収集部に流すステップと、異なる時間で前記収集部の各々にサンプル部分を収集するステップと、を備えた方法。
【請求項１１】
複数の流れ経路の各々に沿った前記個別の収集部までの流量を制御することによって、各サンプル部分が異なる時間で各収集部に到達するようにするステップを備えた請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
或る体積のサンプルが前記収集部内に流れた後に、前記収集部内への流れを中断するステップを更に備えた請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記流れを中断するステップが、前記流れ経路を物理的に遮断することによって行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記流れ経路が、前記流れ経路を分解することによって遮断される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記収集部の各々の中のサンプルが独立的に分析される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記サンプルが汗であり、前記サンプルが人間の皮膚から収集される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
汗の中の第一化学物質の濃度を決定する方法であって、或る体積の汗を収集するステップと、前記汗の体積を決定せずに、前記或る体積の汗の中の前記第一化学物質の量を決定するステップと、前記或る体積の汗の中の第二化学物質の量を決定して、前記第一化学物質対前記第二化学物質の比を求めるステップと、を備えた方法。
【請求項１８】
前記第一化学物質及び前記第二化学物質が、電解質、グルコース、乳酸塩、炎症性サイトカイン、抗炎症性サイトカイン、カテコールアミン、神経ペプチド、及びタンパク質から成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
汗の中の生体化学物質を検出する装置であって、生物化学センサーに隣接してコリン作動薬を含有する容器を備え、前記センサーが、一種類以上の生体化学物質に反応するアッセイ領域内の一種類以上の官能基を有する、装置。
【請求項２０】
人間の皮膚に対して前記センサーを保持するように構成された固定具を更に備えた請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記容器に隣接してイオン導入電極を有する請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
前記コリン作動薬がピロカルピンであり、前記容器が前記電気化学センサーと前記電極との間に存在している、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記電気化学センサーが、複数の穴を有するベース層を含み、前記複数の穴が前記ベース層を通してピロカルピンを移動させる、請求項２４に記載の装置。
【請求項２４】
前記生物化学センサーが、化学キャパシタ、化学電界効果トランジスタ、イオン選択性電極、化学電気インピーダンス分光器、及び電気化学ポテンシオスタットから成る群から選択されている、請求項２１に記載の装置。
【請求項２５】
連続的身体化学監視装置であって、
収集部、移送部及び除去部を有する汗吸収部であって、前記移送部が、前記収集部及び前記除去部よりも低い流体輸送性能を有する、汗吸収部と、
水不浸透性ベース上のセンサーであって、前記移送部上に配置されたセンサーと、を備えた監視装置。
【請求項２６】
前記移送部が、前記収集部から前記除去部まで延在する複数の細いストリップを備える、請求項２５に記載の監視装置。
【請求項２７】
前記収集部を覆う水多孔質接着層を更に備えた請求項２５に記載の監視装置。
【請求項２８】
前記センサーからデータを送信するように構成された送信機を更に備えた請求項２５に記載の監視装置。
【請求項２９】
前記送信機を作動させる外部デバイスからの信号を受信するように構成された受信部を更に備えた請求項２８に記載の監視装置。
【請求項３０】
前記センサーがＲＦＩＤ回路に接続されている、請求項２５に記載の監視装置。
【請求項３１】
前記センサーが化学電界効果トランスデューサの一部である、請求項３０に記載の監視装置。
【請求項３２】
コリン作動薬及びイオン導入電極を更に備えた請求項２５に記載の監視装置。
【請求項３３】
汗の中の生体分子を測定する方法であって、
人間の皮膚の上に汗収集パッドを配置することによって、前記人間からの汗を前記収集パッドで収集するステップと、
生物化学センサーに隣接する移送部に沿って前記収集パッドから前記汗を通して、前記電気センサーで前記汗の中の生体分子を測定するステップと、
前記収集パッドからの前記汗を除去部を通して前記電気センサー及び前記収集パッドから遠ざけることによって、追加の汗を前記収集パッドで収集して、前記追加の汗を前記電気センサーによって前記バイオマーカーについて分析するステップと、を備えた方法。
【請求項３４】
前記皮膚にコリン作動薬を接触させることによって発汗を誘発するステップを更に備えた請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
外部デバイスを用いて前記方法が発生させたデータを収集するステップを更に備えた請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
複数の生体分子が検出される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
汗の中の溶質が、流体の流れによって前記生物化学センサーを通過して輸送されるが、拡散によって逆方向には輸送されない、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記センサーが、一種類以上の電解質の濃度を監視することができる一つ以上のイオン選択性電極である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［連邦支援研究開発に関する明示］
本発明は、少なくとも一部において、米国政府の支援、及び米国空軍研究所によるＳＡＰＧｒａｎｔ第１００８５１２号の資金で為されたものである。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
［関連出願］
本願は、２０１２年４月４日出願の米国出願第６１／６２００６９号の優先権を主張するものであり、その開示全体は参照として本願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
血液中を流れるバイオマーカーや化学物質は、病気、健康状態、毒、パフォーマンス、身体的兆候に先立つ他の生理学的属性を診断することを可能にする重要な情報を提供することができる。電解質、インターロイキン‐１α、インターロイキン‐１β、インターロイキン‐６、腫瘍壊死因子α、インターロイキン‐８、血管作動性腸管ペプチド、神経ペプチドＹ、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、オレキシン‐Ａ等のバイオマーカー、並びに他の多くのバイオマーカーの濃度を決定することは、試験患者の健康に対する有用な洞察を提供する。例えば、炎症性及び抗炎症性のサイトカイン、並びに神経ペプチド‐Ｙ等の神経伝達物質は、心臓負荷試験、発作診断、疲労、心的外傷後ストレス障害等の多数の応用に関連している。血液検査が、これら多様なバイオマーカーの全てに対して開発されているが、血液検査では、採血してから分析する必要がある。他の例として、ナトリウムやカリウム等の電解質の直接測定が、水分状態の評価を提供する。これは、現状において、採血を伴う臨床診断で行われている。侵襲性であることに加えて、多くのバイオマーカー（ストレス等）は、採血自体によって影響され得る。他の試験流体も、血液中のバイオマーカーを決定するために検討されていて、例えば、唾液、尿、呼気が全て検討されているが、扱い難く、非常に汚染され易い。血液を分析するために埋め込み可能なセンサーを用いることは、高価で侵襲性であり、重大なリスクがある。
【０００４】
最近では、汗がこうしたバイオマーカーを有していることが知られている。しかしながら、バイオマーカーについての汗の分析には、どの様にして収集、試験することができるのか、汗から得ることができるバイオマーカーに対する情報が血液系におけるバイオマーカーにどのように関係しているかといった複数の疑問がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、汗を連続的又は不連続な基準で効果的に収集及び分析することができ、血液系におけるバイオマーカーの濃度の指標を効果的に提供することを実現するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
特に一実施形態では、本発明は、複数の汗サンプルを個別離散的な期間にわたって収集して、時間に対するバイオマーカーの分析を可能にする汗収集システムを提供する。更に、複数のバイオマーカー（それらのうちの一種類以上が参照バイオマーカーとなる）を測定することによって、試験サンプル中のバイオマーカーの量の比を求めて、血液系中の非参照バイオマーカーの濃度又は意味の信頼できる指標を提供することができる。
【０００７】
更に、本発明に従って、化学電界効果トランスデューサ（化学ＦＥＴ）、イオン選択性電極分析、インピーダンス分光法等の電気化学バイオアッセイを用いて、汗を収集及び分析することができる。これを、イオン導入電極及びコリン作動薬（ピロカルピン等）と組み合わせて、非身体的な活性対象における発汗を誘発して、その後、電気化学バイオアッセイを用いて収集及び分析することができる。
【０００８】
特定の一実施形態では、電気化学バイオアッセイが、パッチとして着用され得て、データが、長期間にわたって収集されて、ＲＦＩＤ技術又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術並びに他の多数の技術を用いて、携帯電話等の外部デバイスに応答して送信される。
【０００９】
本発明の課題及び利点については、以下の詳細な説明及び図面を参照して更に理解されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明に係る時間ベースの汗収集システムの平面図である。
【図２】図１の汗収集システムの部分切欠き断面図である。
【図３】図１に示されるような収集システムのアームの一部の断面図であり、時間と共に汗が収集アームを通って収集パッドに進む様子を、点刻シェーディングで示される汗で示す。
【図４】本発明の代替実施形態の分解図である。
【図５】図４に示されるデバイスの回路図である。
【図６】本発明の第二代替実施形態の分解図である。
【図７】図６に示されるデバイスで用いられる汗収集装置の概略平面図である。
【図８】図６に示される組み立てられたデバイスの部分切欠き概略断面図である。
【図９】図６に示されるデバイスの回路図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明に従って、汗を用いて、非侵襲的に血液中のバイオマーカーの濃度又は意味を決定する。図１に示されるように、複数のサンプルの経時的な汗の貯蔵を可能にする汗収集装置１０は、中心汗収集部１２を有する。その中心汗収集部１２は、汗収集中心ベース１４を有する。その汗収集中心ベース１４は中心流体輸送コア１６に繋がる。その中心流体輸送コア１６は複数のアーム１８に繋がる。コア１６は更に頂部２０（図２にのみ示される）に繋がり、汗の蒸発又は貯蔵を可能にして、つまりは継続的な流体の流れを提供する。
【００１２】
汗収集部１２は、汗を容易に輸送する任意の物質から形成可能である。一般的に、セルロースウェブ等の繊維ウェブ（繊維布）が、この応用での使用に特に適している。繊維ウェブを親水性物質で処理して、流体の流れを促進されることができる。しかしながら、水性流体の流れを容易にする任意の物質を、汗収集部として用いることができる。
【００１３】
汗収集部１２は、汗多孔質接着層２２の上に存在し、その汗多孔質接着層２２は、収集装置１０を人間の皮膚２３に接着することを可能にする。ベース１２をアーム１８から離隔しているのは、水不浸透性フレキシブルフィルム２４であり、汗収集部１２の中心コア１６に一致した中心開口部２６を有する。
【００１４】
放射状に延在するアーム１８は、プラスチックフィルム２４の上面に存在する。各アームはゲート部２８に繋がり、今度はそのゲート部２８が放射状外向きにブリッジ部３０まで延在し、最終的には収集パッド３２に繋がる。アーム１８、ゲート２８、ブリッジ３０、収集パッド３２は全て蒸気多孔質膜３４（図１に示されず、図２に示される）で覆われ、その蒸気多孔質膜３４も、中心開口部３６を有し、コア１６がそこを通って延在することを可能にして、上部流体輸送ディスク２０に繋がり、その上部流体輸送ディスク２０は、流体の蒸発及び流れを単純に許容して、皮膚から収集部１２への汗の継続的な移動を促進する。ディスク２０を、超吸収性ヒドロゲル（図示せず）で更にコーティングして、流体の流れを更に促進することができる。代わりに、ディスク２０を、蒸気多孔質膜３４と同じ蒸気多孔質膜でコーティングすることもできる。汗収集装置１０の多様な構成要素は、本発明の動作原理を満たす限りにおいて、多様な方法で配置可能である。更に、このタイプの汗収集装置１０は、唾液から非生物学的流体（環境サンプリング応用における川の水等）にまで及ぶ他の流体の単純な経時的収集及び貯蔵にも有用となり得る。
【００１５】
図３に示されるように、ゲート２８は、収集部３２への流体の流れを遅延させる機能を有する。各ゲートは、後述のように、他の全てのゲートと僅かに異なる。これら異なるゲートの各々は、汗が異なる時間で各収集パッドに到達するように異なる期間にわたって流体の流れを遅延させることによって、図示されるように、時間Ｔ１〜Ｔ１２における個別離散的で経時的な汗サンプルを提供するが、図示されている１２の時間は例示的なものであって限定的なものではない。ゲート２８は、多様な物質から形成可能である。この応用に適した具体的な物質の一つは、水溶性ポリマーフィルム部材であり、流体の流れを制限するが、汗等の流体の存在によって徐々に分解する。分解してしまうと、汗がゲートを通過して流れて、ブリッジ３０及びパッド３２を満たす。異なる複数のゲート２８を厚さの異なる水溶性フィルムから形成することができ、又は、フィルムのポリマー成分を各ゲートにおいて調節して、異なる分解速度に設定することができる。このことは、例えば、分子量の異なるフィルムを選択することによって行うことができる。好ましい物質の一つは、ポリエチレンオキシドである。こうしたフィルムの水溶性は、ポリエチレンオキシドの分子量を変更すること（低分子量のフィルムはより溶け易い）によって、調整可能である。代わりに、フィルムの厚さを調節することができる（薄いフィルムは厚いフィルムよりも素早く分解する）。ゲート２８が分解すると、汗がゲートを通過する。ゲート２８は、完全に分解するか、又は、単に汗を通すようになり得て、これは、例えば、ポリエチレンオキシドポリマーに埋め込まれた布又はセルロース繊維フィルムで達成される。
【００１６】
ゲート２８は、ブリッジ３０と称される部分と流体連通する。ブリッジ３０は、単純な流体導管であり、流体の流れ又は溶質の拡散に対して適度に不浸透性になる前の一定期間にわたって流体の流れを許容するだけのものである。流体導管３０は、汗がゲートから収集パッド３２に流れることを可能にする。しかしながら、特定の量（体積）の汗がブリッジ３０を通過した後、ブリッジは分解するか、又は更なる流体の流れ又は溶質の輸送に対して不浸透性になり、流体経路を遮断して、更なる汗の溶質（イオン、分子、バイオマーカー）が収集パッド３２に輸送され又は溢れることを防止する。従って、各収集パッド３２は、ゲート２８によって許容される時間において汗サンプルを受容する。ブリッジ３０が分解すると、パッド３２上にサンプルを孤立化させて、バイオマーカーの情報が、後続の収集期間からの汗によって混合、希釈又は歪曲されないようになる。本発明は、汗サンプルのサンプリング及び孤立化、適切に保持しつつのその貯蔵、汗サンプルがサンプリング時点又はそれに近い時点における排出された汗を表すような方法でのサンプリング及び貯蔵というこの同一の基本的機能を達成する全ての方法を含む。従って、汗収集装置１０は、同様の結果を提供する任意の方法において物理的又は化学的に変化する代替物質を利用することができ、流体の流れを防止するために汗に晒された或る期間後に架橋するポリマー製のブリッジ、及び／又は、ゆっくりと膨張して、汗収集装置の隣の流体構成要素と流体連結する物質に基づいたゲートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
ブリッジは、許容可能な分解速度を有する任意の水溶性部材であり得る。特に、ブリッジは、ポリエチレンスレッド（糸）にわたる汗の毛細管移動を可能にする繊維状表面を有するポリエチレンオキシドスレッドであり得る。スレッドが分解すると、プラスチックフィルム２４の上面に空隙が生じることによって、更なる流体の流れを防止するので、流体が収集パッド３２へと通過しなくなる。
【００１８】
パッド３２は、多様なバイオマーカーに対して試験可能である。特に、一種類以上の参照バイオマーカーを分析して、参照バイオマーカーの量を決定して、これを非参照の試験されるバイオマーカーと比較することが望ましいものとなり得て、ここで、参照バイオマーカーの濃度は一般的に既知である。これによって、参照バイオマーカー対試験バイオマーカーの比を用いて、試験される汗の体積を知らずとも試験バイオマーカーの濃度を決定することができるようになる。典型的な参照バイオマーカーには、電解質平衡を決定するために用いられるもの等の既知の方法が含まれる。汗の中に見出される一部バイオマーカーは、酵素型又は他の形式の分解、破壊、貯蔵、保存、化学反応、他の化学物質、物質、構成要素によって急速に劣化し得るので、バイオマーカーによって提供される所望の情報を保持するようにパッド３２に含まれる。
【００１９】
使用時には、時間特有の汗収集装置１０を、汗多孔質接着剤２２を皮膚に接触させて皮膚の上に収集装置を配置することによって、人間の皮膚に適用する。一般的に、接着層は、使用前に取り外される保護リリース層（図示せず）を有する。そして、その人間は、日々の活動やスポーツ等を続けることができる。収集装置が適用される箇所にピロカルピンを適用して、汗収集装置１０の適用前後における発汗を誘発することができ、又は、汗は、自然発生的な方法や他の形式の刺激によって発生し得る。複数の汗収集装置１０の構成要素を、追加のブリッジやゲートを用いて積層及び接続して、汗収集装置１０の寿命及び総サンプル収集量を増やし得る。
【００２０】
図３Ａから図３Ｅに点刻で示される汗が生じて、中心コア１６、複数のアーム１８（図３Ａ参照）、個々のゲート２８（図３Ｂ参照）へと伝わる。第一のゲートは時間Ｔ１に分解し、第二のゲートは時間Ｔ２に、第三のゲートは時間Ｔ３にというようになる。ゲートが分解すると（図３Ｃ参照）、汗は、溶けたポリエチレンオキシドフィルムの表面に移動し得る。ポリエチレンオキシド繊維ブリッジ３０は、汗が個々の収集パッド３２に即時に移動することを可能にする（図３Ｄ参照）。ブリッジは細くて、毛細管破壊によって壊れるものであるので、或る期間後にブリッジ３０が分解して（図３Ｅ参照）、汗をパッド３２に送り続けることができるポリマーが全く存在なくなるか、十分な量で存在しなくなる。従って、第一のパッドは時間Ｔ１＋Ｘにおいて汗の収集を止め、第二のパッドは時間Ｔ２＋Ｘに、第三のパッドは時間Ｔ３＋Ｘにというようになり、ここで、Ｘは、ブリッジ３０が分解するのに要する時間である。時間Ｘは、特に時間平均サンプリングが望まれる場合には、制御された変数ともなり得る。或る期間後、収集装置１０が取り外されて、質量分析、比色分析、電気泳動、又は当業者に既知の他のバイオマーカー測定法等の標準的な分析及び装置を用いて、個々のパッドが特定の生体分子について分析される。これは、時間ベースの情報を提供し、或る期間にわたる血流中の生体分子の濃度を、ストレス周期等の物理的要因と相関させて、又はドラッグ等の影響との関係において相関させることを可能にする。
【００２１】
図４及び図５に示されるように、本発明の代替実施形態は、一回限りの使用の汗収集装置／センサー５０であり、使い捨てセンサー５０と単純に称される。この装置は、短期間で急速に汗の発生及び吸収を行うように設計されていて、バイオマーカーの即時電気的検出を可能にする。使い捨てセンサー５０は、完全に使い捨てであるか、又は、その一部分のみが使い捨てであり、その主な特徴は、単一のウェアラブル形式における汗の高速刺激及び感知である。使い捨てセンサー５０は、化学キャパシタ６６又は他の生物化学センサーと、ピロカルピン等のコリン作動薬の容器として機能するディスク５４とを含み、これにイオン導入（イオンフォレーシス）電極５６が続き、それら全てがリストバンド５８に固定される。見て取れるように、ワイヤー６０が、リストバンドから、使い捨てセンサー５０を制御する第二の装置へと繋がる。その装置（図示せず）は、例えば、コンピューター、スマートフォン、又は、単純に、化学キャパシタ６６から提供されるデータを取り扱い分析するように設計された専用デバイスであり得る。
【００２２】
化学キャパシタ６６は、平坦な支持層５２の上に存在し、検査される一種類以上のバイオマーカーに結合するように構成された一種類以上の分子で部分的に機能化（官能化）される。このように、検出されるバイオマーカーの数に応じて、キャパシタ６６は、非常に単純で平坦なキャパシタ、又はインターディジット型電極となり得る。支持層５２は一組の孔６９を有し、ピロカルピンが層５２を通って移動し、また、汗が逆方向にキャパシタ６６へと流れることを可能にする。参照電極、接地電極、作用電極が含まれたり含まれなかったりし得る。他の適切なセンサーとして、化学電界効果トランジスタ、化学電気インピーダンス分光器、電気化学ポテンシオスタットが挙げられる。
【００２３】
デバイス５０用の一般的な配線図が図５に示されている。好ましい実施形態では、化学キャパシタ６６、ディスク５４、及び電極５６のみが実際にセンサーの使い捨て部分に存在し、残りの回路は、別個の制御装置又は外部デバイス（図示せず）に存在する。
【００２４】
使用時には、使い捨てセンサー５０を、リストバンド５８を用いて人間の手首に巻きつける。センサーを身体の一部に取り付ける他の手段（接着剤、テープ等）も採用可能である。センサーの位置は特に重要ではなく、汗孔に対する適切な表面積及びアクセスで、身体のほぼあらゆる部分において使用可能である。
【００２５】
取り付けられると、ワイヤー６０を制御装置に取り付けて、イオン導入電極５６を作動させて、ピロカルピンをディスク５４から孔６９を通して移動させる。これが発汗を生じさせる。化学キャパシタ６６は、皮膚に近接しているので、汗に即時に接触する。バイオマーカーが汗の中に存在している場合、これは、電荷又は電気インピーダンスの変化によって即時に検出される。一般的には、複数のバイオマーカー又は化学物質が検出される。特に、その一つは、参照バイオマーカーとなり得る。残りのバイオマーカーの濃度又は意味は、参照バイオマーカーの濃度又は意味に基づいて、評価可能である。一組の期間にわたって用いられると、センサーが捨てられる。基本的には、血液中に存在するあらゆる生体化学物質が検出可能である。第一には、身体状態を示すバイオマーカーに関心がある。こうしたバイオマーカーとして、電解質、グルコース、乳酸塩、炎症性サイトカイン、抗炎症性サイトカイン、カテコールアミン、神経ペプチド、並びに、血液中に存在し得るあらゆるタンパク質が挙げられるが、これらに限られるものではない。
【００２６】
本発明の第三実施形態が図６〜図９に示されている。連続センサー７０は、汗多孔質接着層７２と、汗輸送媒体７４とを組み込む。汗輸送媒体は、接着層７２上に存在する収集パッド７６と、蒸発又は貯蔵パッド８０に繋がる移送部７８とを含む。異なるようにシェーディングされているが、収集パッド７６、移送部７８、及び蒸発パッド８０は、通常、同一の物質製である。移送部７８は、収集パッド７６から、化学電界効果トランスデューサ８２の周りに延在する。センサー７０は、上部蒸気多孔質カバー８４を含み、汗が蒸発して、収集パッドに流れ続けることを可能にする。カバー８４は、汗を貯蔵するためのヒドロゲルの層（図示せず）を含み得て、従って、汗の蒸発にあまり依存しなくなる。
【００２７】
汗輸送媒体７４は、収集パッド７６を通して一方向のみの汗の移動を継続的に促進するように設計されていて、そうでなければ、収集パッドが一杯になり、新たに生成される汗の連続的分析を提供しなくなる。従って、移送部７８は、複数の細いストリップから形成されて、収集パッド７６から蒸発パッド８０への流体の流れ経路を低減する。大型の蒸発パッド８０は、そのサイズ及び蒸発の両方によって流体の流れを促進する。従って、移送部７８を介することができる流れの低減と、蒸発パッド８０における蒸発によって生じる流体の流れの促進とが、逆流や、溶質又はバイオマーカーの望ましくないレベルの逆拡散を生じさせずに、収集パッド７６から蒸発パッド８０への汗の連続的な流れを提供する。輸送媒体７４は、水性流体を吸収及び移送する任意の媒体であり得て、例えば、織物ウェブ（布）又は不織ウェブ、特に不織ウェブであり得る。こうした使用には、セルロース繊維ウェブが特に適している。溶質又はバイオマーカーの蓄積又は濃度が時間と共に過剰になると、蒸発パッド８０を交換し、又は水で洗浄し得る。蒸発パッドは、流体を取り除く機能を有する任意の物質又は構成要素であり得て、単純に流体を芯で引き上げて流体を吸収するにつれてサイズが膨張するヒドロゲルが挙げられる。従って、より広義には、蒸発パッドは、汗除去素子として単純に扱われ得る。
【００２８】
化学ＦＥＴ８２は、カプトン（登録商標）又は同様の適切な物質から形成されたフレキシブルベースプラスチック層９２を含む。ベース層９２の周囲９３に沿って、ＲＦＩＤアンテナ９４及び制御チップ９６が存在する。また、化学ＦＥＴ８２は、接続ストリップ１００を介してチップ９６に接続されたセンサー部９８を含む。図示されるように、センサー部９８とＲＦＩＤアンテナ９４との間の領域９９は開いていて、ピロカルピンを蒸発パッド８０又は隣接層（図示せず）に配置して発汗を促進することができる。イオン導入電極をピロカルピンに隣接して含ませることもできる。組み立てられると、センサー部９８は、移送部７８の真上に存在し、皮膚から汗が輸送されるとその汗を分析する。矢印１０６で示されるように、輸送部及び蒸発部８０は、層８４に隣接してセンサー部９８側に存在し、収集パッド７６は、接着剤７２に隣接して反対側に存在する。
【００２９】
好ましくは、センサー部９８は、バイオマーカー毎に三つ以上の同一の化学ＦＥＴを有するゲート露出型ＳｉＣＭＯＳチップである。サブミクロンＳｉＣＭＯＳが、ＭＨｚインピーダンス分光法を可能にする。多重ステップパターニング／洗浄が、生物学的認識要素を固定化するのに用いられ得る。複数のセンサーが、同一センサーのサブグループに空間的に分離され、又は、大型センサーアレイを、光開始化学パターニング等の方法を用いて形成することができる。センサーは、複数の生理学的状態を連続監視して、バイオマーカー特有センサーの大型アレイを実現することを可能にする。大型アレイは、統計的決定によって、半特有であるが個別のセンサーを介して生理学的状態を決定することができ、個々のバイオマーカーレベルを定量化する必要性を排除する。
【００３０】
他の実施形態では、センサー部９８は、電極又は電極アレイであり、イオン選択性物質でコーティングされる。このイオン選択性物質は、一種類のイオンのみが電極表面へと通過することを可能にし、２例を挙げれば、ナトリウム又はカリウム等の単一分子種の定量的分析を可能にする。こうしたイオン選択性センサーアレイは、人間の水分状態を決定することができる。
【００３１】
印刷回路１０１よりもある程度厚いチップ９６を皮膚に背を向けて有することが望ましいが、一表面上に全てのものを形成することも望ましくなり得る。化学ＦＥＴ８２は、ベース層９２の一方の表面上への回路の電着によって形成される。そして、中心部分９９が切り取られる。ベース層基板９２のフレキシブル性のため、回路１０１が移送部７８に位置することが好ましいが、必要であれば、センサー部９８を１８０度回転させて、回路１０１を収集パッド７６に直に向けて配置することができる。
【００３２】
チップ９６は購入可能なものである。多様なチップが市販されている。本発明用に使用可能な具体的なチップの一つは、ＭＬＸ９０１２９（Ｍｅｌｅｘｉｓ社製）であり、最大５００マイクロアンペアでの実行モードが可能である。このチップは、内部温度センサーを有する。チップ９６は、イオン導入電極（存在する場合）を制御することもできる。
【００３３】
動作時には、本デバイスは、接着層７２を用いて、皮膚に取り付けられる。そして、スマートフォン等のリーダーが、センサー７０の近傍に巻きつけられて、周期的に、例えば数分毎に、スマートフォンが、神経ペプチド、サイトカイン等の選択された生体分子の濃度、電解質平衡、及び体温を検出して記録する。
【００３４】
連続センサー７０を多様な方法で改良して、追加の利点を提供することができる。例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等のよりロバストな無線プロトコルを使用することができ、又は、代わりの通信又は電力方式を用いることができる。例えば、センサーが、薄層バッテリーを含み、それ自体の電源を提供することができ、ＲＥＩＤによるものではなくなる。ＲＦＩＤ及びＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）の両方を共に用いることができて、ＲＦＩＤを、適切な近接場通信が提供された際にバッテリーを充電するのに用いることができる。また、ヒドロゲルの上部層を組み込んで、より多量の汗の流れを促進することができる。汗の中のバイオマーカーの連続的又は半連続的監視の同じ性能を提供する限りにおいて、他のバイオマーカー感知方法及び汗輸送方法も含まれ得る。
【００３５】
本発明の汗収集装置は、多様な利点を提供することができる。時間ベースの汗収集装置１０は、例えば、心臓負荷試験に用いることができ、血液カテーテルを必要とせずに、時間に対する心臓サイトカインバイオマーカーのマッピングを可能にする。５分間未満のピロカルピンのイオン導入が、こうした試験の期間における発汗を刺激することができる。そして、汗収集装置１０を配置して、質量分析法等の確立された方法を用いて後で分析することができる。センサー１０を、新薬治療の経時的で系統的な応答の非侵襲的研究に用いることができる。また、スポーツ活動又は衝撃の研究を改善するために規則的な運動中に運動選手が用いることもできる。
【００３６】
使い捨てセンサー５０を用いて、非常に特殊で重要なバイオマーカーを素早く試験することができる。例えば、救急医療隊員が、発作の可能性のある患者に対して、その患者の腕にデバイスを巻きつけて使用することができ、血管を探す必要が無い。デバイスは２〜３分で汗を提供して、その後１〜２分でバイオマーカーを検出する。三つの主なサイトカイン、具体的には、腫瘍壊死因子、インターロイキン１、インターロイキン６が、虚血等の多様な刺激の後に、培養された脳細胞中に生成される。これは、適切な治療を促進する診断試験を提供する。適切なバイオマーカーを選択することによって、脳出血（出血性発作）に対して虚血を区別することすらできる。この非常に特殊で安価なセンサーを、時間が重要な多様な試験において用いることもできる。
【００３７】
連続監視装置は、運動選手の時間ベースの試験及び臨床研究において有用であることに加えて、特定のサイトカイン及び神経ペプチドを検出することによって、鬱病の発病の予防コントロールにも使用可能である。また、偏頭痛を予測するに使用可能であり、連続的な糖尿病の監視にも使用可能である。
【００３８】
使い捨てセンサー及び連続監視装置はいずれも、素早く及び／又は連続的に水分状態を決定するのにも使用可能である。
【００３９】
ここまで、本発明を実施する好ましい方法と共に本発明を説明してきたが、本発明は、添付の特許請求の範囲のみによって定められるものである。
【符号の説明】
【００４０】
１０  汗収集装置
１２  中心汗収集部
１４  汗収集中心ベース
１６  中心流体輸送コア
１８  アーム
２０  上部流体輸送ディスク
２２  汗多孔質接着層
２３  皮膚
２４  水不浸透性フレキシブルフィルム
２６  中心開口部
２８  ゲート
３０  ブリッジ
３２  収集パッド
３４  蒸気多孔質膜
３６  中心開口部
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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