(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のデプシペプチド（式中、記号は本明細書で定義した意味を有する）の液相化学製造のための方法またはプロセス、新規中間体およびその製造、ならびに関連する発明の実施形態に関する。【化９７】2015533156.tif 000108 【選択図】  なし
2015533156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液相合成のみによって、式Ｉの環状デプシペプチド化合物またはその塩を調製する方法またはプロセスであって、
【化６７】
2015533156.tif 000073
［式中、
Ａ１は、末端カルボキシ基またはカルバモイル基を有するアミノ酸、特にアスパラギンまたはグルタミンの二価部分であり、式Ｉにおいてカルボニルを介して分子の残部に結合しているか；あるいはＣ１−８−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルカノイルであり；
Ｘは、Ａ１のＮを介して結合しており、アシルであるか、あるいはＡ１がＣ１−８−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルカノイルである場合には存在せず；
Ｒ２は、Ｃ１−８−アルキル、特にメチルであり；
Ｒ３は、アミノ酸、特にロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｒ５は、アミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｒ６は、ヒドロキシアミノ酸、特にチロシンの側鎖であり；
Ｒ７は、アミノ酸、好ましくはアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｙは、水素またはＣ１−８−アルキルである］
前記方法が、
第１の態様（Ａ）において、
式（ＩＩ）の化合物
【化６８】
2015533156.tif 000074
［式中、Ｙは、式Ｉの化合物について定義したとおりであり、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、それぞれ、式ＩにおけるＸ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に対応するが、ただし、少なくともこれらの部分の反応性官能基が望ましくない副反応に関与し得る場合、これらは保護された形態で存在する］
の遊離ヒドロキシル基を酸化条件下で反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化６９】
2015533156.tif 000075
を形成し、残った保護基を除去して、式Ｉの化合物またはその塩を得ることと、
所望により、式Ｉの遊離化合物をその塩に変換すること、式Ｉの化合物の塩を式Ｉの化合物の異なる塩もしくは式Ｉの遊離化合物に変換すること、および／または副生成物として形成される式Ｉの化合物の脱水類似体および／または５員環類似体を対応する式Ｉの化合物に変換することと
を含み、
ここで、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物のマクロラクタム環化により調製され、
【化７０】
2015533156.tif 000076
［式中、Ｙ、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｒ６＊およびＲ５＊、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について定義したとおりである］
ここで、さらなる実施形態において、上記の方法またはプロセスは、式Ｖの化合物から、保護基ＰｒｏｔＡ、保護されたアミノ基Ｚの保護基および保護基Ｐｒｏｔを同時にまたは順次除去することによって、液相中で式ＩＶの化合物を製造することをさらに含み、
【化７１】
2015533156.tif 000077
［式中、ＰｒｏｔＡはカルボキシ保護基であり、Ｐｒｏｔはヒドロキシル保護基であり、Ｚは、式ＮＨＰｒｏｔ＊＊（式中、Ｐｒｏｔ＊＊はアミノ保護基である）である保護されたアミノ基であるか；または、Ｚは、式Ｎ（Ｐｒｏｔ＊）２（式中、それぞれのＰｒｏｔ＊はアミノ保護基である）の保護されたアミノ基であり；Ｙ、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｒ６＊およびＲ５＊、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について定義したとおりである］；
上記の方法またはプロセスが、好ましくは、式ＶＩの化合物
【化７２】
2015533156.tif 000078
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｙ、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｒ６＊およびＲ５＊、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
を、式ＶＩＩのアミノ酸、
【化７３】
2015533156.tif 000079
［式中、ＰｒｏｔＡおよびＺ（これは好ましくはＰｒｏｔ＊＊である）は、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりである］
またはその活性化誘導体とカップリングさせることによって、液相中で式Ｖの化合物を製造することをさらに含み（態様Ａの終わり）；
および／または、並行して、または代替として、前記方法は、態様（Ｂ）において、
式ＩＩ＊の化合物を脱保護して、式Ｉの化合物、特に式ＩＡの化合物を得ることと、
【化７４】
2015533156.tif 000080
［式中、アルデヒド保護基ＲｋおよびＲｌは、互いに独立して、非置換アルキルまたは置換アルキルであり、あるいは、２個の結合しているＯ原子と２個のＯ原子が結合している炭素原子とが一緒になって、非置換または置換の環を形成し、Ｙは、式Ｉの化合物について定義したとおりであり、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、それぞれ、式ＩのＸ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に対応するが、ただし、これらの部分の反応性官能基は、少なくともそれらが望ましくない副反応に関与し得る場合、保護された形態で存在する］；
所望により、式Ｉ、特にＩＡの遊離化合物をその塩に変換すること、式Ｉの化合物の塩を式Ｉ、特にＩＡの化合物の異なる塩、もしくは式Ｉ、特にＩＡの遊離化合物へ変換すること、および／または、副生成物として形成される式Ｉの化合物の脱水類似体および／または５員環類似体を対応する式Ｉ、特にＩＡの化合物に変換することと
を含む、方法またはプロセス。
【請求項２】
式ＩＩ＊の化合物を合成するために、Ｎ末端アミノ基およびＣ末端カルボキシ基を有する式ＩＩ＊の化合物の直鎖状前駆体ペプチドを、前記アミノ基および前記カルボキシ基からアミド結合を形成させることができる反応条件下で、液相化学を使用して、ラクタム環化することをさらに含む、請求項１の態様（Ｂ）に記載の方法またはプロセスであって、
ここで、前記直鎖状前駆体ペプチドが、式ＩＶ＊で表され、
【化７５】
2015533156.tif 000081
［式中、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、上記の式ＩＩ＊の化合物について定義したとおりである］
式ＩＶ＊の化合物は、式Ｖ＊の対応する化合物から保護されたアミノ基Ｚを脱保護することにより得ることができ、
【化７６】
2015533156.tif 000082
［式中、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は上記の式ＩＩ＊の化合物について定義したとおりであり、Ｚは請求項１で式Ｖの化合物について定義したとおりである］
前記方法またはプロセスは、好ましくは、式Ｖ＊の化合物を合成するために、式ＶＩの化合物と
【化７７】
2015533156.tif 000083
［式中、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は式ＩＩ＊の化合物について定義したとおりであり、Ｐｒｏｔ−Ａはカルボキシ保護基である］
式ＶＩＩ＊のアミノ酸または前記アミノ酸の活性化誘導体とをカップリングさせることにより反応させて、
【化７８】
2015533156.tif 000084
［式中、ＲｋおよびＲｌは式ＩＩ＊の化合物について定義したとおりであり、Ｚは請求項１で式Ｖ＊の化合物について定義したとおりである］
式ＶＩ＊またはＶＩＡ＊の前記化合物を得ること（態様（Ｂ）の終わり）をさらに含む、方法またはプロセス。
【請求項３】
態様（Ａ）または態様（Ｂ）のいずれかを包含するが、両者を使用することを除外しない請求項１または請求項２に記載の方法またはプロセスであって、
式ＶＩＩＩの化合物
【化７９】
2015533156.tif 000085
［式中、ＰｒｏｔＡは請求項１で式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｙ、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｒ６＊、およびＸ＊およびＡ１＊は請求項１で式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
を、式ＩＸのアミノ酸、
【化８０】
2015533156.tif 000086
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊は請求項１でＺの定義において式Ｖの化合物について定義したとおりであり、Ｒ５＊は請求項１で式Ｖの化合物について定義したとおりである］
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせることにより、液相中で、両態様で使用される式ＶＩの化合物を製造することをさらに含む、
方法またはプロセス。
【請求項４】
式Ｘの化合物
【化８１】
2015533156.tif 000087
［式中、ＰｒｏｔＡは請求項１で式Ｖの化合物について定義したとおりであり、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｘ＊およびＡ１＊は請求項１で式ＩＩの化合物について定義したとおりである］
を、式ＸＩのアミノ酸
【化８２】
2015533156.tif 000088
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊およびＲ６＊は請求項１で式Ｖの化合物について定義したとおりであり、Ｙは請求項１で式Ｉの化合物について定義したとおりである］
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせることによって、液相中で式ＶＩＩＩの化合物を製造することをさらに含む、請求項３に記載の方法またはプロセス。
【請求項５】
式ＸＩＩの化合物
【化８３】
2015533156.tif 000089
［式中、ＰｒｏｔＡは請求項１で式Ｖの化合物について定義したとおりであり、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｘ＊およびＡ１＊は請求項１で式ＩＩの化合物について定義したとおりである］
を、式ＸＩＩＩのアミノ酸
【化８４】
2015533156.tif 000090
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊およびＲ７＊は、請求項１で式Ｖの化合物について定義したとおりである］
または前記アミノ酸の反応性誘導体でエステル化することによって、液相中で式Ｘの化合物を製造することをさらに含む、請求項４に記載の方法またはプロセス。
【請求項６】
式ＸＩＶの化合物
【化８５】
2015533156.tif 000091
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｒ２＊およびＲ３＊は、請求項１で式ＩＩの化合物について定義したとおりである］
を、式ＸＶの酸
【化８６】
2015533156.tif 000092
またはその反応性誘導体
［式中、Ｘ＊＊はアミノ保護基であるか、またはＸ＊であり、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
とカップリングさせることと；
Ｘ＊＊がアミノ保護基である場合、前記アミノ保護基Ｘ＊＊を除去して、Ｘ＊の代わりにＨを得て、得られたアミノ基を、対応する酸Ｘ＊−ＯＨ［式中、Ｘ＊は、請求項１で式ＩＩの化合物について定義したとおりである］またはその反応性誘導体を使用して、アシル基Ｘ＊とカップリングさせること
によって、液相中で式ＸＩＩの化合物を製造することをさらに含む、請求項５に記載の方法またはプロセス。
【請求項７】
式ＸＶＩのアミノ酸
【化８７】
2015533156.tif 000093
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｒ３＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
を、式ＸＶＩＩのアミノ酸
【化８８】
2015533156.tif 000094
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊＊は、保護基ＰｒｏｔＡを除去せずに切断することができるアミノ保護基であり、Ｒ２＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせ、アミノ保護基Ｐｒｏｔ＊＊＊を除去することによって、式ＸＶの化合物を製造することをさらに含む、請求項６に記載の方法またはプロセス。
【請求項８】
式ＸＶＩＩＩの化合物中の遊離カルボキシル基
【化８９】
2015533156.tif 000095
［式中、ＰｒｏｔＣはカルボキシル保護基であり、Ｐｒｏｔ＊＊は、請求項１で式Ｖの化合物について定義したとおりである］
を、式ＸＩＸの対応するアルコール
【化９０】
2015533156.tif 000096
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊およびＰｒｏｔＣは、上記で定義したとおりである］
に還元することと、
ヒドロキシル保護基Ｐｒｏｔを導入する試薬を用いて遊離ヒドロキシル基を保護して、式ＸＸの化合物
【化９１】
2015533156.tif 000097
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊、ＰｒｏｔＣおよびＰｒｏｔは、上記で定義したとおりである］
を得ることと、
保護基ＰｒｏｔＣを除去して、式ＶＩＩの化合物を得ることと
によって、式ＶＩＩの化合物を製造することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物を製造するためのプロセスまたは方法であって、
式Ｉの化合物の脱水物（特に請求項１で記載したもの、または請求項１０で定義した置換基を有するもの）［ここで、前記脱水物は、式ＸＸＩ
【化９２】
2015533156.tif 000098
（式中、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で式Ｉの化合物について定義したとおりである）
を有する］；
および／または、副生成物として形成され得る、式ＸＸＩＩ＊
【化９３】
2015533156.tif 000099
［式中、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、請求項１で式Ｉの化合物について定義したとおりである］
を有する、式Ｉのａｈｐ構造の代わりに５員環を有するその対応するヘミアミナール類似体を、式Ｉの対応する化合物に変換することを含み、
前記方法またはプロセスが、反応性溶媒として酸水溶液を使用して反応を促進させることを含む、
プロセスまたは方法。
【請求項１０】
存在する場合、記号Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹまたは対応する保護されていないもしくは保護された部分Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊、Ｒ７＊、Ｘ＊およびＹ＊は、得られる式Ｉの化合物またはその塩において、
Ａ１は、そのα−カルボキシル基のカルボニルを介して式Ｉにおけるアミノ基に結合し、そのα−アミノ基を介してＸに結合しているＬ−グルタミンの二価部分であるか、または２Ｓ−（２−ヒドロキシ−３−ホスホノオキシ）−プロピオニルであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はイソプロピル、イソブチルまたはベンジルであり；
Ｒ５はｓｅｃ−ブチルまたはベンジルであり；
Ｒ６は４−ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ７はイソプロピルまたはｓｅｃ−ブチルであり；
Ｘは、アセチルまたはイソブチリルであるか、またはＡ１が２Ｓ−（２−ヒドロキシ−３−ホスホノオキシ）−プロピオニルである場合には存在せず、
Ｙはメチルである
ように選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
存在する場合、記号Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹまたは対応する保護されていないもしくは保護された部分Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊、Ｒ７＊、Ｘ＊およびＹ＊は、得られる式Ｉの化合物またはその塩において、
Ａ１が、そのα−カルボキシル基のカルボニルを介して式ＩにおけるＡ１の右側のアミノ基に結合し、そのα−アミノ基を介してＸに結合しているＬ−グルタミンの部分であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がイソブチルであり；
Ｒ５がｓｅｃ−ブチルであり；
Ｒ６が４−ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ７がｓｅｃ−ブチルであり；
Ｘがイソブチリルであり；
Ｙがメチルである
ように選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法またはプロセス。
【請求項１２】
態様Ａまたは態様Ｂ後の反応が、式ＸＸＩＩＩ−１、ＸＸＩＩＩ−２およびＸＸＩＩＩ−３
【化９４】
2015533156.tif 000100
および／またはＸＸＩＩＩ−３
【化９５】
2015533156.tif 000101
［式中、記号Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは、請求項１で式Ｉの化合物について定義した意味を有する］
で表わされる１つ以上の化合物を含む化合物または化合物混合物を介して進む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法またはプロセス。
【請求項１３】
それぞれの中間体が、他のものとは独立して、遊離形態または塩形態で使用されるまたは存在する、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法またはプロセス。
【請求項１４】
以下の式を有する化合物からなる群から選択される化合物、またはその塩：
【化９６−１】
2015533156.tif 000102
【化９６−２】
2015533156.tif 000103
【化９６−３】
2015533156.tif 000104
【化９６−４】
2015533156.tif 000105
【化９６−５】
2015533156.tif 000106
【化９６−６】
2015533156.tif 000107
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液相ペプチド合成を含む大環状デプシペプチドを製造するための方法またはプロセス、新規中間体およびその製造、ならびに関連する発明の実施形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状デプシペプチドの有用性および用途の多くは、薬理学において公知である。一例として、国際公開第２００９／０２４５２７号に開示されているデプシペプチドは、各種疾患の処置に有用である。
【０００３】
例えば、国際公開第２００９／０２４５２７号に記載されている式Ａの化合物
【０００４】
【化１】
2015533156.tif 000003
は、炎症性および／または過剰増殖性および掻痒性の皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ケロイド、肥大型瘢痕、アクネ、ネザートン症候群または他の掻痒性皮膚疾患、例えば、結節性痒疹、高齢者の不特定の掻痒、ならびに、上皮バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば、老化した皮膚などの処置および／または予防に有用である。この化合物は、以下「化合物Ａ」ともいう。
【０００５】
以前は、シアノバクテリアのノストック属（Nostoc）から単離されていたＢＮ９２０などの他の環状デプシペプチドは、ミクロキスティス属（Microcystis）からも単離された。ノストペプチン（ＢＮ９２０）は、３１ｎＭのＩＣ５０値でキモトリプシンを阻害した（J. Nat. Prod. 68(9), 1324-7 (2005)を参照）。これは、式Ｂ：
【０００６】
【化２】
2015533156.tif 000004
を有する。
【０００７】
これらの化合物は、発酵（例えば、粘液細菌であるコンドロミセス・クロカツス（Chondromyces croactus）を使用する）によって、いわゆるａｈｐ部分構造（ａｈｐ：３−アミノ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン）と、本明細書では「脱水物」ともいう、対応するデヒドロ−ａｈｐ部分構造（デヒドロ−ａｈｐ：３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン）をそれぞれ含む他のデプシペプチドと共に製造され得る。したがって、これらの化合物のいずれか１つに関する発酵の収率はこれまでかなり低く、未だに工業規模どころか、パイロット規模であっても十分な量を製造することはできない。
【０００８】
類似化合物が液相合成によって合成されているが、収率は低く、効率も悪い。
【０００９】
したがって、本発明は、言及した欠点を極力抑えるかまたは無くすことができる製造の新規方法を提供することを目的とする。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、いかなる固相合成ステップも必要としない、純粋な液相ペプチド合成によって式Ｉのデプシペプチドを製造するプロセスまたは方法に関する。
【００１１】
本発明は、高収率および／または良好な純度で、また工業生産に適切な量で、例えば、数キログラム、さらにはトンまでもの量で、こうした環状デプシペプチドを得ることができるプロセスまたは方法に関する。
【００１２】
多くの可能性のある異性体を有する複雑な分子の合成における、ラセミ化、互変異性化、中間体の脱保護時の切断または他の副反応など、合成において数多くのリスクがあるにもかかわらず、良好な収率、および／または必要な立体異性純度で、特にその両方があるように式Ｉの環状デプシペプチドを生産することができる製造プロセスであって、溶液中での反応を含むが、いかなる固相材料の使用も必要としない製造プロセスを今回見出すことができた。合成のこの新規方法によれば、大量の合成が可能となり、工業規模で製品を製造することができることが合理的に予測される。こうした副生成物、特にデヒドロ−ａｈｐ部分構造および／またはａｈｐの代わりに５員環を有する所望のａｈｐ含有生成物の類似体を、所望の最終生成物に変換することにより、副生成物の量を減らし、しかも収率をさらに改善することが可能である。これにより、収率をさらに向上させることができる。特に、この合成は、シリカゲルおよび逆相材料などのクロマトグラフィー、例えば吸着クロマトグラフィーによる中間体の分離プロセスの簡素化を可能とする。
【００１３】
本反応は、他の合成方法、例えば、固相ペプチド合成と比べると、過剰量の少ない試薬（通常、固相材料上の基（gropus）に結合される過剰の物質が必要である固相合成とは対照的に、ほぼ化学量論的な量または化学量論的な量が可能である）と反応物質を使用する多目的反応器で実施することができる。これによって、前述のクロマトグラフィーのステップによる中間体の精製が可能となるだけでなく、様々なトン数（multi-ton amounts）のシクロペプチドを生産するための製造に対して融通性をもたらし、しかもスケールアップもすることができる。
【００１４】
特に、適切な保護基の手法を利用することが可能であった。
【００１５】
したがって、本発明は、第１の実施形態において、液相合成のみによって、式Ｉの環状デプシペプチド化合物
【００１６】
【化３】
2015533156.tif 000005
特に式ＩＡの化合物あるいはその塩を調製するための方法またはプロセスであって、
【００１７】
【化４】
2015533156.tif 000006
［式中、
Ａ１は、末端カルボキシ基またはカルバモイル基を有するアミノ酸、特にアスパラギンまたはグルタミンの（二価）部分であり、カルボニルを介して分子の残部に結合しているか；あるいはＣ１−８−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルカノイルであり；
Ｘは、Ａ１のＮを介して結合しており、アシルであるか、あるいはＡ１がＣ１−８−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルカノイルである場合には存在せず；
Ｒ２は、Ｃ１−８−アルキル、特にメチルであり；
Ｒ３は、アミノ酸、特にロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｒ５は、アミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｒ６は、ヒドロキシアミノ酸、特にチロシンの側鎖であり；
Ｒ７は、アミノ酸、好ましくはアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｙは、水素またはＣ１−８−アルキルである］
前記方法が、
第１の態様（Ａ）において、
式（ＩＩ）の化合物
【００１８】
【化５】
2015533156.tif 000007
特に式ＩＩＡの化合物
【００１９】
【化６】
2015533156.tif 000008
［式中、
Ｙは、式Ｉの化合物について定義したとおりであり、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、それぞれ、式ＩにおけるＸ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に対応するが、ただし、少なくともこれらの部分の反応性官能基が望ましくない副反応に関与し得る場合、保護された形態で存在する］
の遊離ヒドロキシル基を酸化条件下で反応させて、式ＩＩＩの化合物
【００２０】
【化７】
2015533156.tif 000009
特に式ＩＩＩＡの化合物、
【００２１】
【化８】
2015533156.tif 000010
を形成することと、
残った保護基を除去して、（例えば、式ＸＸＩＩＩ−１（特にＸＸＩＩＩ−１Ａ）、ＸＸＩＩＩ−２（特にＸＸＩＩＩ−２Ａ）および／またはＸＸＩＩＩ−３（特にＸＸＩＩＩ−３Ａ）の中間体あるいは式ＩＩ、特にＩＩＡの化合物の一部または全部の保護基を依然として有している類似体を介して）式Ｉの化合物あるいはその塩を得ることと、
所望により、式Ｉの遊離化合物をその塩に変換すること、式Ｉの化合物の塩を式Ｉの化合物の異なる塩または式Ｉの遊離化合物に変換すること、および／または式Ｉの化合物の脱水類似体を対応する式Ｉの化合物に変換することと
を含み、
ここで、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物
【００２２】
【化９】
2015533156.tif 000011
特に式ＩＶＡの化合物
【００２３】
【化１０】
2015533156.tif 000012
［式中、Ｙ、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｒ６＊およびＲ５＊、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について定義したとおりである］
のマクロラクタム環化（macrolactamization）により（好ましくは）調製される、方法またはプロセスに関する。
【００２４】
式ＩＩ、特に式ＩＩＡの化合物から、式ＩＩＩ、特に式ＩＩＩＡの化合物を調製するための酸化条件は、好ましくは、ヒドロキシル基が直接アルデヒド基に酸化される（および／または下記に示した式ＸＸＸＩＩＩ−３の化合物のヘミアミナール異性体が形成される）ように選択する。酸化するための適切な酸化条件は、通常、ＩＢＸのＤＭＳＯ溶液（J. Org. Chem. 1995, 60, 7272-7276）；二クロム酸ピリジニウムまたはクロロクロム酸ピリジニウム（Tetrahedron Lett. 1979, 5, 399-402）；塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよび三級アミン（J. Peptide Sci. 2006, 12, 140-146）、オキソアンモニウム塩（J. Org. Chem. 1985, 50, 1332-1334）；オキソアンモニウム塩により触媒される次亜塩素酸アルカリ（J Org. Chem. 1989, 54, 2970-2972）；オキソアミニウム塩（Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5671-5672）、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1605-1608）；次亜塩素酸ナトリウム存在下のＴＥＭＰＯ（１ｍｏｌ％）（Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2177-2180）；ＮａＩＯ４、ＴＥＭＰＯ、ＮａＢｒ（Tetrahedron 2006, 62, 8928-8932）；ＳｉＯ２担持酸化バナジウム（ＩＶ）およびｔ−ＢｕＯＯＨ（Advanced Synthesis & Catalysis 2007, 349, 846-848）を使用する。可能性のある酸化剤のうち、１−ヒドロキシ−１，２−ベンゾヨードキソール（benziodoxol）−３（１Ｈ）−オン−１−オキシド（ＩＢＸ）が特に好ましい。反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキシン、ジ−（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物中で、例えば０〜５０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度にて行う。
【００２５】
溶液中のマクロラクタム環化は、通常、オリゴマー化および重合を回避するために、極めて低濃度の基質で行う。これは、反応の実施に多量の溶媒と非常に大型の反応器を必要とする。例えば、オリゴペプチドのマクロラクタム環化は、Yokokawa et al., Tetrahedron 2005, 61, 1459-1480の文献では、２ｍＭｏｌｓ／リットルの濃度で行われる。この困難性は、三級塩基およびカップリング試薬を溶解し、この溶液にオリゴペプチド溶液を制御方式で添加することにより回避することができる。オリゴペプチド溶液を制御方式で添加、特に緩慢に添加すると、溶液中の活性化オリゴペプチドが永続的に低濃度であるようになり、それによって、オリゴマー化および重合が防止される。オリゴペプチド溶液の添加速度は、大環状化の反応速度によって調節することができる。つまり、大環状化が速い反応であるならば、オリゴペプチドの溶液は速く添加することができる。大環状化が遅いならば、溶液の添加を遅くして、活性化オリゴペプチドの低濃度が確実に永続的になるようにしなければならない。このため、オリゴペプチドの制御方式の添加によって、ごく少ない溶媒量で、かつ、活性化オリゴペプチドの濃度を１０−３ｍＭ未満、例えば１０−４〜１０−６ｍＭの範囲またはそれよりも依然として低く維持しながら処理することができる。オリゴペプチドをカップリング試薬溶液へ制御方式で添加するこの態様は、本発明の好ましい一実施形態の一部であり；
好ましくは、
さらなる実施形態において、上記の方法またはプロセスは、式Ｖの化合物
【００２６】
【化１１】
2015533156.tif 000013
特に式ＶＡの化合物
【００２７】
【化１２】
2015533156.tif 000014
［式中、ＰｒｏｔＡはカルボキシ保護基であり、Ｐｒｏｔはヒドロキシル保護基であり、Ｚは、式ＮＨＰｒｏｔ＊＊（式中、Ｐｒｏｔ＊＊は、好ましくは、少なくともｐＨがほぼ中性である条件下で除去することができるアミノ保護基である）である保護されたアミノ基であるか；または、Ｚは、式Ｎ（Ｐｒｏｔ＊）２（式中、それぞれのＰｒｏｔ＊は、例えば触媒水素化によって除去することができるアミノ保護基であり、特に、それぞれはアリールアルキルアミノ保護基である）の保護されたアミノ基であり；Ｙ、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｒ６＊およびＲ５＊、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について定義したとおりである］
から、保護基ＰｒｏｔＡ（保護されたアミノ基Ｚの保護基）および保護基Ｐｒｏｔを同時にまたは順次除去することによって、液相中で式ＩＶの化合物を製造することをさらに含む。
【００２８】
またさらなる実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物
【００２９】
【化１３】
2015533156.tif 000015
特に式ＶＩＡの化合物
【００３０】
【化１４】
2015533156.tif 000016
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｙ、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｒ６＊およびＲ５＊、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］を、式ＶＩＩのアミノ酸、
【００３１】
【化１５】
2015533156.tif 000017
特に式ＶＩＩＡのアミノ酸、
【００３２】
【化１６】
2015533156.tif 000018
［式中、ＰｒｏｔＡおよびＺ（好ましくはＮＨＰｒｏｔ＊＊である）は、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりである］
またはその活性化誘導体とカップリングさせることによって、液相中で式Ｖの化合物を製造することをさらに含み（態様Ａの終わり）；
および／または、（並行して、好ましくは代替として）、態様（Ｂ）においては、
式ＩＩ＊の化合物
【００３３】
【化１７】
2015533156.tif 000019
特に式ＩＩＡ＊の化合物
【００３４】
【化１８】
2015533156.tif 000020
［式中、アルデヒド保護基ＲｋおよびＲｌは、互いに独立して、非置換アルキルまたは置換アルキルであり、あるいは、２個の結合しているＯ原子と２個のＯ原子が結合している炭素原子とが一緒になって、非置換または置換の環を形成し（次いで、ＲｋおよびＲｌは、好ましくは、非置換または置換アルキレン架橋、特に、非置換または置換エチレン、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し）、Ｙは、式Ｉの化合物について定義したとおりであり、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、それぞれ、式ＩのＸ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に対応するが、ただし、これらの部分の反応性官能基（例えば、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルフヒドリル、アミジノ、グアニジノ、Ｏ−ホスホノ（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）は、少なくともそれらが望ましくない副反応に関与し得る場合、保護された形態で存在する］
を脱保護して、（例えば、式ＸＸＩＩＩ−１（特にＸＸＩＩＩ−１Ａ）、ＸＸＩＩＩ−２（特にＸＸＩＩＩ−２Ａ）および／またはＸＸＩＩＩ−３（特にＸＸＩＩＩ−３Ａ）の中間体あるいは式ＩＩ＊、特にＩＩＡ＊の化合物の一部または全部の保護基を依然として有している類似体を介して）式Ｉの化合物、特に式ＩＡの化合物を得ることと；
所望により、式Ｉ、特にＩＡの遊離化合物をその塩に変換すること、式Ｉの化合物の塩を式Ｉ、特にＩＡの化合物の異なる塩、もしくは式Ｉ、特にＩＡの遊離化合物へ変換すること、および／または、式Ｉ、特にＩＡの化合物の脱水類似体（例えば、上記の式ＸＸＩＩＩ−２、特にＸＸＩＩＩ−２Ａの副生成物）および／または式Ｉ、特にＩＡの化合物の５員環類似体（例えば、上記の式ＸＸＩＩＩ−３、特にＸＸＩＩＩ−３Ａの副生成物）を対応する式Ｉまたは特にＩＡの化合物に変換することをさらに含む、上記の方法またはプロセスに関する。
【００３５】
また本発明のさらなる実施形態は、上記の式ＩＩ＊、特に上記の式ＩＩＡ＊の化合物を合成するために、Ｎ末端アミノ基およびＣ末端カルボキシ基を有する式ＩＩ＊、特に式ＩＩＡ＊の化合物の直鎖状前駆体ペプチドを、前記アミノ基および前記カルボキシ基からアミド結合を形成させることができる反応条件下で、液相化学を使用して、ラクタム環化（マクロラクタム環化）させることをさらに含む、前述の方法またはプロセスに関する。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態において、前段落に記載の方法またはプロセスであって、直鎖状前駆体ペプチドが式ＩＶ＊
【００３７】
【化１９】
2015533156.tif 000021
特にＩＶＡ＊
【００３８】
【化２０】
2015533156.tif 000022
［式中、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、上記の式ＩＩ＊の化合物について定義したとおりである］
で表され、式ＩＶ＊の化合物は、保護されたアミノ基Ｚを脱保護することにより、式Ｖ＊
【００３９】
【化２１】
2015533156.tif 000023
特にＶＡ＊
【００４０】
【化２２】
2015533156.tif 000024
［式中、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、上記の式ＩＩ＊の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、上記の式Ｖの化合物について定義したとおりである］
の対応する化合物から脱保護によって得ることができる、方法またはプロセスに関する。
【００４１】
別の実施形態は、前段落に記載の方法またはプロセスであって、式Ｖ＊、特にＶＡ＊の化合物を合成するために、式ＶＩの化合物
【００４２】
【化２３】
2015533156.tif 000025
特にＶＩＡの化合物と
【００４３】
【化２４】
2015533156.tif 000026
［式中、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｘ＊、Ａ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊およびＲ７＊は、上記の式ＩＩ＊の化合物について定義したとおりであり、Ｐｒｏｔ−Ａはカルボキシ保護基である］
式ＶＩＩ＊のアミノ酸
【００４４】
【化２５】
2015533156.tif 000027
特にＶＩＩＡ＊のアミノ酸
【００４５】
【化２６】
2015533156.tif 000028
［式中、ＲｋおよびＲｌは、上記の式ＩＩ＊の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりである］；
または前記アミノ酸の活性化誘導体とをカップリングさせることにより反応させて、式ＶＩ＊またはＶＩＡ＊の前記化合物を得ること（態様（Ｂ）の終わり）をさらに含む、方法またはプロセスに関する。
【００４６】
また本発明のさらなる実施形態は、上記の方法またはプロセス（態様（Ａ）または態様（Ｂ）のいずれかを含むが、例えば、並行して両者を使用することを除外しない）であって、式ＶＩＩＩの化合物
【００４７】
【化２７】
2015533156.tif 000029
特に式ＶＩＩＩＡの化合物
【００４８】
【化２８】
2015533156.tif 000030
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｙ、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｒ６＊、およびＸ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
を、式ＩＸのアミノ酸、
【００４９】
【化２９】
2015533156.tif 000031
特に式ＩＸＡのアミノ酸、
【００５０】
【化３０】
2015533156.tif 000032
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊は、Ｚの定義において式Ｖの化合物について定義したとおりであり、Ｒ５＊は、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりである］
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせることにより、液相中で、両態様で使用される式ＶＩの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、上記方法またはプロセスであって、式Ｘの化合物
【００５２】
【化３１】
2015533156.tif 000033
特に式ＸＡの化合物
【００５３】
【化３２】
2015533156.tif 000034
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ７＊、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
を、式ＸＩのアミノ酸
【００５４】
【化３３】
2015533156.tif 000035
特に式ＸＩＡのアミノ酸
【００５５】
【化３４】
2015533156.tif 000036
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊およびＲ６＊は、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｙは、式Ｉの化合物について上記で定義したとおりである］
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせることによって、液相中で式ＶＩＩＩの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
【００５６】
さらなる発明の実施形態は、上記方法またはプロセスであって、式ＸＩＩの化合物
【００５７】
【化３５】
2015533156.tif 000037
特に式ＸＩＩＡの化合物
【００５８】
【化３６】
2015533156.tif 000038
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
を、式ＸＩＩＩのアミノ酸
【００５９】
【化３７】
2015533156.tif 000039
特に式ＸＩＩＩＡのアミノ酸
【００６０】
【化３８】
2015533156.tif 000040
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊およびＲ７＊は、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりである］
または前記アミノ酸の反応性誘導体でエステル化することによって、液相中で式Ｘの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
【００６１】
またさらなる実施形態において、本発明は、前述の方法またはプロセスであって、式ＸＩＶの化合物
【００６２】
【化３９】
2015533156.tif 000041
特に式ＸＩＶＡの化合物
【００６３】
【化４０】
2015533156.tif 000042
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｒ２＊およびＲ３＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
を、式ＸＶの酸
【００６４】
【化４１】
2015533156.tif 000043
またはその反応性誘導体
［式中、Ｘ＊＊はアミノ保護基であるか、またはＸ＊であり、Ｘ＊およびＡ１＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
とカップリングさせることと；
Ｘ＊＊がアミノ保護基である場合、前記アミノ保護基Ｘ＊＊を除去して、Ｘ＊の代わりにＨを得て、得られたアミノ酸を、対応する酸Ｘ＊−ＯＨ［式中、Ｘ＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］またはその反応性誘導体を使用して、アシル基Ｘ＊とカップリングさせること
によって、液相中で式ＸＩＩの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
【００６５】
本発明の実施形態はまた、前述の方法またはプロセスであって、式ＸＶＩのアミノ酸
【００６６】
【化４２】
2015533156.tif 000044
特に式ＸＶＩＡのアミノ酸
【００６７】
【化４３】
2015533156.tif 000045
［式中、ＰｒｏｔＡは、式Ｖの化合物について上記で定義したとおりであり、Ｒ３＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
を、式ＸＶＩＩのアミノ酸
【００６８】
【化４４】
2015533156.tif 000046
特に式ＸＶＩＩＡのアミノ酸
【００６９】
【化４５】
2015533156.tif 000047
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊＊は、保護基ＰｒｏｔＡを除去せずに切断することができるアミノ保護基であり、Ｒ２＊は、式ＩＩの化合物について上記で定義したとおりである］
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせ、
アミノ保護基Ｐｒｏｔ＊＊＊を除去することによって、式ＸＶの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
【００７０】
さらなる実施形態において、本発明は、上記の方法であって、式ＸＶＩＩＩの化合物中の遊離カルボキシル基
【００７１】
【化４６】
2015533156.tif 000048
特に式ＸＶＩＩＩＡの遊離カルボキシル基
【００７２】
【化４７】
2015533156.tif 000049
［式中、ＰｒｏｔＣはカルボキシル保護基であり、Ｐｒｏｔ＊＊は、式Ｖの化合物について定義したとおりである］
を、式ＸＩＸの対応するアルコール
【００７３】
【化４８】
2015533156.tif 000050
特に式ＸＩＸＡの対応するアルコール
【００７４】
【化４９】
2015533156.tif 000051
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊およびＰｒｏｔＣは、上記で定義したとおりである］
に還元することと、
ヒドロキシル保護基Ｐｒｏｔを導入する試薬を用いて遊離ヒドロキシル基を保護して、式ＸＸの化合物
【００７５】
【化５０】
2015533156.tif 000052
特に式ＸＸＡの化合物
【００７６】
【化５１】
2015533156.tif 000053
［式中、Ｐｒｏｔ＊＊、ＰｒｏｔＣおよびＰｒｏｔは、上記で定義したとおりである］
を得ることと、
保護基ＰｒｏｔＣを除去して、式ＶＩＩの化合物を得ることと
によって、式ＶＩＩの化合物を製造することを含む、方法に関する。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態は、上記で定義した置換基を含む式Ｉの化合物の脱水物［ここで、脱水物が、式ＸＸＩ
【００７８】
【化５２】
2015533156.tif 000054
特に式ＸＸＩＡ
【００７９】
【化５３】
2015533156.tif 000055
（式中、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉの化合物について上記で定義したとおりである）
を有する］
および／または、副生成物としても形成され得る、式ＸＸＩＩ＊
【００８０】
【化５４】
2015533156.tif 000056
特に式ＸＸＩＩＡ＊
【００８１】
【化５５】
2015533156.tif 000057
［式中、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、式Ｉの化合物について上記で定義したとおりである］
を有する、式Ｉのａｈｐ構造の代わりに５員環を有するその対応するヘミアミナール類似体を、対応する式Ｉの化合物に変換することを含む、式Ｉの化合物を製造するプロセスであって、
前記方法またはプロセスが、反応性溶媒として酸水溶液を使用して反応を促進させることを含む、方法またはプロセスに関する。
【００８２】
式ＩＩ、特にＩＩＡ、またはＩＩ＊、特にＩＩＡ＊の化合物の反応は、例えば、式ＸＸＩＩＩ−１（一時的にのみ存在するアルデヒド化合物）、ＸＸＩＩＩ−２（脱水物）、およびＸＸＩＩＩ−３（５員環ヘミアミナール）
【００８３】
【化５６】
2015533156.tif 000058
特にＸＸＩＩＩ−１Ａ
【００８４】
【化５７】
2015533156.tif 000059
【００８５】
【化５８】
2015533156.tif 000060
特にＸＸＩＩＩ−２Ａ
【００８６】
【化５９】
2015533156.tif 000061
および／またはＸＸＩＩＩ−３
【００８７】
【化６０】
2015533156.tif 000062
特にＸＸＩＩＩ−３Ａ
【００８８】
【化６１】
2015533156.tif 000063
［式中、記載した化合物ＸＸＩＩＩ−１−、−２−もしくは−３−、または記載した好ましい態様のそれぞれにおける部分は、次の意味を有する：
Ａ１は、末端カルボキシ基またはカルバモイル基を有するアミノ酸、特にアスパラギンまたはグルタミンの二価部分であり、カルボニルを介して分子の残部に結合しているか；あるいはＣ１−８−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルカノイルであり；
ＸはＡ１のＮを介して結合しており、アシルであるか、あるいはＡ１がＣ１−８−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルカノイルである場合には存在せず；
Ｒ２は、Ｃ１−８−アルキル、特にメチルであり；
Ｒ３は、アミノ酸、特にロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｒ５は、アミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｒ６は、ヒドロキシアミノ酸、特にチロシンの側鎖であり；
Ｒ７は、アミノ酸、好ましくはアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり；
Ｙは、水素またはＣ１−８−アルキルである］
で表わされる１つ以上の化合物を含む化合物混合物によって実施することができ、ここで、化合物はまた、それぞれ、塩の形態を取り得る。
【００８９】
さらなる実施形態において、本発明は、例として挙げられる次の化合物：化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１８、化合物２１、またはそれらの塩からなる群から選択される新規化合物に関し、この場合、それぞれ、塩形成基が存在する。
【００９０】
本発明の特定の実施形態は、上記および下記の反応ステップにおいて、それぞれの置換基を有する出発物質が使用されることを特徴とする、製造または化合物Ｂ、特に化合物Ｂに関する。
【００９１】
以下の定義（または既に上に記載した定義も含む）は、本発明のさらなる実施形態を定義するために、上記および下記の本発明の実施形態で使用されるより一般的な用語を、こうした発明の実施形態を定義するためにより具体的な用語によって置き換えることが可能な１個、２個以上、またはすべての一般的な用語のいずれかと置き換えることができる。
【００９２】
末端カルボキシまたはカルバモイル基を有するアミノ酸の二価部分は、好ましくはアルファ−カルバモイルまたはカルボキシル−Ｃ１−８置換アミノ酸、特にアスパラギンまたはグルタミンの二価部分であり、式Ｉにおけるその右手側で、カルボニル（好ましくは、そのα−カルボキシル基のカルボニル）を介して分子の残部に結合している。
【００９３】
Ｃ１−８−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルカノイル（ヒドロキシル基およびホスホノ（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）基の両基を有するＣ１−８−アルカノイル）であるＡ１は、例えば、２，３−ジヒドロキシ−プロパノイル（好ましくはＳ型）または２−ヒドロキシ−３−ホスホノ−プロパノイル（好ましくはＳ型）である。
【００９４】
Ｒ２およびＲ２＊は、いずれの記載においても、Ｃ１−８−アルキル、特にメチルである。
【００９５】
Ｒ３は、アミノ酸、特に天然アミノ酸の側鎖である。好ましくは、分枝鎖であっても直鎖であってもよいＣ１−８アルキルである。最も具体的には、Ｃ１−８アルキルはｎ−（２−メチル）プロピル（イソブチル）、ｎ−（１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）またはメチルであり、すなわち、これらの部分を有するアミノ酸は、ロイシン（好ましい）、イソロイシンまたはバリンである。
【００９６】
Ｒ３＊は、反応へ関与することが妨げられなければならない官能基が存在する場合、保護された形態の対応する側鎖である。好ましくは、特に前段落で定義したような、分枝鎖であっても直鎖であってもよいＣ１−８アルキルである。
【００９７】
「アミノ酸の側鎖」は、任意の部分、例えば、最大２０個の炭素原子を有し、基本構造においてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０から５個のヘテロ原子が対応する番号の炭素原子を置換している、例えば、単環もしくは多環、直鎖、飽和、不飽和（例えば、共役二重結合を有するもの）または部分飽和の有機部分から選択されてもよく、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルフヒドリル、アミジノ、グアニジノ、Ｏ−ホスホノ（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）から選択される最大３個の部分で置換されてもよい。好ましくは、側鎖は、２０種の標準アルファ−アミノ酸のアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびさらにプロリン（この場合、アルファ−アミノ基を含む分子内環化を有するもの）のものから選択される。
【００９８】
アミノ酸については、下記の表に従い、本開示ではその名称または慣用の三文字表記を使用する。
【００９９】
【表１】
2015533156.tif 000064
【０１００】
Ｒ５はアミノ酸、好ましくは標準アミノ酸の側鎖である。好ましくは、分枝鎖であっても直鎖であってもよいＣ１−８アルキルであり、非置換であるか、フェニルで置換されている。最も具体的には、ベンジル、ｎ−（２−メチル）プロピル、イソブチルまたはメチルであり、すなわち、これらの部分を有するアミノ酸は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン（好ましい）またはバリンである。
【０１０１】
Ｒ６は、ヒドロキシアミノ酸、特にチロシンの側鎖である。
【０１０２】
Ｒ７は、アミノ酸、特に天然アミノ酸の側鎖である。好ましくは、分枝鎖であっても直鎖であってもよいＣ１−８アルキルである。最も具体的には、ｎ−（２−メチル）プロピル（イソブチル）、ｎ−（１−メチル）プロピル（ｓｅｃ−ブチル）またはメチルであり、すなわち、これらの部分を有するアミノ酸はロイシン、イソロイシン（好ましい）またはバリンである。
【０１０３】
Ｃ１−８−アルキルは、直鎖であっても、一カ所以上分枝していてもよく；例えば、ｎ−（２−メチル）プロピル、ｎ−（１−メチル）プロピルまたはメチルであり得る。
【０１０４】
すべての化合物は、塩形成基、例えば塩基性基、例えばアミノもしくはイミノ、または酸性基、例えばカルボキシルもしくはフェノール性ヒドロキシルが存在する場合、遊離形態で、または塩として、あるいは塩と遊離形態の混合物として使用できる。このため、化合物が記載される場合はいずれも、これはこれらの態様のすべてを含む。例えば、塩基性基は酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌ、硫酸または有機酸、例えば酢酸などと塩を形成することができ、一方、酸性基は、陽イオン、例えばアンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類金属塩カチオン、例えばＣａ、Ｍｇ、Ｎａ、ＫまたはＬｉカチオンなどと塩を形成することができる。
【０１０５】
「など」または「等」とは、本開示で使用する場合はいずれも、このような用語の前に記載されている用語に対する他の選択肢が当業者に知られており、かつ具体的に記載されている用語に追加され得ることを意味する。他の実施形態において、「など」および「等」は、本発明の実施形態の１つ以上または全部から削除することもできる。
【０１０６】
本明細書および特許請求の範囲を通して記載されている、保護基のＰｒｏｔ、Ｐｒｏｔ＊、Ｐｒｏｔ＊＊、Ｐｒｏｔ＊＊＊、ＰｒｏｔＡおよびＰｒｏｔＣ、ならびに部分Ａ＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ５＊、Ｒ６＊、Ｒ７＊、Ｘ＊に存在するあらゆるさらなる保護基は、オルトゴナルな保護を可能にするように選択される。
【０１０７】
保護基Ｐｒｏｔは、好ましくは、フッ素イオン（特に無水条件下）、例えばＢｕ４Ｎ＋Ｆ−（また、インサイチュで生成するとすれば、例えばＢｕ４Ｎ＋Ｃｌ−とＫＦ・Ｈ２Ｏ、ＫＦと１８−クラウン−６、ＬｉＢｒと１８−クラウン−６、ＢＦ３・ジエチルエーテル、ピリジン−ＨＦ、ＨＦの尿素溶液、Ｅｔ３Ｎ（ＨＦ）３（式中、Ｅｔはエチルである）などを使用して）で除去ができるように選択され、この場合、溶媒は、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルムおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される。
【０１０８】
好ましくは、Ｐｒｏｔは、シリル部分が、炭素を介して（場合によりさらにＳｉ原子を介して）結合される最大３個の有機部分を有するシリル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔｉ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリルなどからなる群から特に選択されるエーテル保護基である。
【０１０９】
Ｐｒｏｔ＊およびＰｒｏｔ＊＊は、それぞれ、存在する他の保護基に影響を及ぼすことなく、選択的に切断することができる保護基である。これらは、好ましくは、フッ素イオン（特に無水条件下）、例えばＢｕ４Ｎ＋Ｆ−（また、インサイチュで生成するとすれば、例えば、Ｂｕ４Ｎ＋Ｃｌ−とＫＦ・Ｈ２Ｏ、ＫＦと１８−クラウン−６、ＬｉＢｒと１８−クラウン−６、ＢＦ３・ジエチルエーテル、ピリジン−ＨＦ、ＨＦの尿素溶液、Ｅｔ３Ｎ（ＨＦ）３（式中、Ｅｔはエチルである）などを使用し、この場合、溶媒が、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルムおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される、除去可能な保護基であり、および／または、金属ハイドライドまたは他の還元剤、例えば、（ＰＨ３Ｐ）４Ｐｄもしくはそのジハロゲン化物（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２）の存在下、好ましくはジ−ｎ−ブチルスズヒドライドまたはトリ−ｎ−ブチルスズヒドライド、フェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウムまたはジメドンと組み合わせて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、特定のトリフェニルホスフィン錯体により除去可能である保護基であり、好ましくは、保護基Ｐｒｏｔ＊＊を除去することができる条件下で切断されず；例えば、Ｐｒｏｔ＊＊およびＰｒｏｔ＊は、Ｃ３−Ｃ８アルク−２−エニルオキシカルボニル部分、例えば、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）（好ましくは；例えば、パラジウム触媒の存在下で触媒水素化によって除去することができるもの）、１−イソプロピルアリルオキシカルボニル、４−ニトロシンナミルオキシカルボニル、および３−（３'−ピリジル）プロパ−２−エニルオキシカルボニル；あるいは、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）（好ましい）、２−（２’または４’−ピリジル）エトキシカルボニルまたは２，２−ビス（４’ニトロフェニル）エトキシカルボニルからなる群から選択される。Ｐｒｏｔ＊は、好ましくは、１−アリール−アルキル基、例えば、ベンジル、９−フルオレニルメチルまたは１−（ｐ−メトキシフェニル）−エチルなどである）。
【０１１０】
Ｐｒｏｔ＊＊＊は、好ましくは、酸、例えばトリフルオロ酢酸を添加することによって除去することができ、これは、例えば、トリ−（１−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−アルコキシカルボニル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１１１】
カルボキシル（−ＣＯＯＨ）保護基のＰｒｏｔＡは、保護基Ｐｒｏｔ＊＊およびＰｒｏｔの除去に使用される試薬の脱保護に対して安定していることが好ましい。カルボキシ保護基は、同様に除去可能であるのが好ましい。
【０１１２】
カルボキシル保護基のＰｒｏｔＡおよびＰｒｏｔＣは、水の非存在下または存在下において、アルコールなどの適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど、またはその２種以上の混合物中で、触媒水素化、例えば、固体担体材料、例えば炭素または硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）などの不溶性塩類上のパラジウムまたは白金などの貴金属触媒の存在下での水素添加によって除去できることが好ましい。
【０１１３】
カルボキシル保護基のＰｒｏｔＡおよびＰｒｏｔＣは、好ましくは、［１−（Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１２−アリール）−（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）］オキシメチル基、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、特に１−アリール−アルキル基、例えばベンジル（特に好ましい）、９−フルオレニルメチルまたはｐ−メトキシフェニル−エチルからなる群から選択される。
【０１１４】
存在する他の保護基は、好ましくは、Ｐｒｏｔ＊およびＰｒｏｔ＊＊を除去できる条件下で除去することができず、例えば、Ａ＊において、カルバモイルは、例えばトリチル（トリフェニルメチル）（これは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で切断）でＮ保護されてもよく；Ｒ６＊において、チロシンヒドロキシは、（ｔｅｒｔ−ブトキシとして）保護されているｔｅｒｔ−ブチルであってもよく、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、もしくは酢酸アリール（これは酸、例えば、ＴＦＡで切断）により保護されていてもよい。
【０１１５】
ＲｋおよびＲｌは、アセタールを形成するアルデヒド保護基であるのが好ましく、例えば、それぞれ、非置換アルキルまたは置換アルキルまたは両方の形態であり、あるいは、２個の結合しているＯ原子と２個のＯ原子が結合している炭素原子とが一緒になって、非置換または置換の環を形成する。
【０１１６】
ＲｋおよびＲｌが、それぞれ、互いに独立して、非置換アルキルまたは置換アルキルである場合、これは特にＣ１−Ｃ７アルキル、特に１−アラルキル、例えば１−（Ｃ６−Ｃ１２アリール）−Ｃ１−Ｃ７アルキル、さらに特にベンジルを意味する。
【０１１７】
ＲｋおよびＲｌが、２個の結合しているＯ原子と２個のＯ原子が結合していると炭素原子とが一緒になって、非置換または置換の環を形成する場合、ＲｋおよびＲｌは、非置換または置換アルキレン架橋、特に非置換または置換エチレン架橋、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−などを形成するのが好ましく、ここで、置換基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、特に２つのこうした置換基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどから選択することができる。
【０１１８】
アルデヒド保護基のＲｋおよびＲｌ（結合しているＯ原子とそれらを結合している炭素とが一緒になって保護されているアルデヒド基（アセタール）を形成しているもの）は、酸触媒、特にアルファ−ハロ置換アルカン酸、例えば、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸などによって、水の存在下で除去することができる。
【０１１９】
したがって、保護基のＰｒｏｔ、Ｐｒｏｔ＊、Ｐｒｏｔ＊＊、ＰｒｏｔＡ、ＰｒｏｔＣおよび他の保護基は、前述のものに限定されるものではない−むしろ、それらは、例えば、上記または下記で記載されているように、オルトゴナルな保護に適切なものとなる条件を満たすものとする。
【０１２０】
適切な保護基は当分野では公知であり、その導入方法および除去方法も同様に公知である。例えば、保護基、その導入方法および除去方法は、標準の参考書、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd ed., T.W. Green and P.G.M. Wuts (Eds.). J. Wiley & Sons, Inc., New York etc. 1999に記載されているものから選択することができる。
【０１２１】
酸、特にアミノ酸、またはペプチド（例えばジペプチド）の反応性誘導体が記載されている場合、それらは、インサイチュで形成され得るか、そのまま使用することができる。
【０１２２】
そのまま使用される反応性（または活性）誘導体には、反応させる酸のカルボキシ基のハロゲン化物、例えば、塩化物、またはニトロフェニルエステル、例えば、２，４−ジニトロフェニルエステル、または酸無水物（対称型または例えば酢酸とのもの）が含まれる。
【０１２３】
インサイチュ形成については、慣用のカップリング試薬を適用することができる。こうした反応剤は当業者には公知であり、多くの供給元、例えば、Aldrich ChemFiles - Peptide Synthesis (Aldrich Chemical Co., Inc., Sigma-Aldrich Corporation, Milwaukee, WI, USA) Vol. 7 No. 2, 2007（http://www.sigmaaldrich.com/etc/medialib/docs/Aldrich/Brochure/al_chemfile_v7_n2.Par.0001.File.tmp/al_chemfile_v7_n2.pdfを参照）から導き出すことができる。アミドおよびエステル結合合成について可能性のあるカップリング試薬のうち、次のものを挙げることができる。
トリアゾール類、ウロニウムまたはヘキサフルオロホスホニウム誘導体、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ；特に好ましい）；ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２−スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチリデン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−ジメチレンウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＭＤＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｉｐＵ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよびその対応するウロニウムまたはホスホニウム塩、指定したＨＡＰｙＵおよびＡＯＰ、１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｏＰ）など；
カルボジイミド類、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド＝ＥＤＣ；特に好ましい）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−２−モルホリノエチル）カルボジイミド、もしくはジイソプロピルカルボジイミド（特にカルボン酸基のＯ−アシル尿素形成を介するエステル形成に関して）；または
活性エステル形成剤、例えば、２−メルカプトベンゾチアゾール（２−ＭＢＴ）、
アジド形成剤、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、
酸無水物、例えば、プロパンホスホン酸無水物、
酸ハロゲン化剤、例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボラートもしくはヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
など、またはこうした薬剤の２種以上の混合物。
【０１２４】
本反応は、適切である場合、マイルドな塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリアルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミン、ジ−（アルキル）アミノピリジン、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下で（本条件は、式Ｉの化合物の前駆体に存在するエステル基、例えばデプシペプチドエステル基の加水分解を起こすほど塩基性であってはらないことに注意されたい）、適切である場合または必要な場合、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、例えばジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、Ｎ−アルキルピロリドン、例えばＮ−メチルピロリドン、ニトリル類、例えばアセトニトリル、またはさらに芳香族炭化水素、例えばトルエン、または２種以上の混合物の存在下で行うことができるが、この場合、過剰のカップリング試薬が存在するならば、水も存在し得る。温度は周囲温度であるか、それよりも低温または高温、例えば−２０℃〜５０℃の範囲であり得る。
【０１２５】
式ＩＸ、ＩＸＡ、ＸＩ、ＸＩＡ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡ、ＸＶＩ、ＸＶＩＡ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＡのアミノ酸は公知であるか、当分野で公知の方法によって合成できるか、市販されており、および／または当分野で公知の方法に準じて合成することができる。
【０１２６】
また、残っている出発物質、例えば、式ＸＶまたはＸＶＩＩＩまたはＸＶＩＩＩＡの酸は公知であるか、当分野で公知の方法で合成できるか、市販されており、および／または実施例に記載されている方法に準じて合成することができる。
【０１２７】
例えば、式ＶＩＩのシントンは、実施例１（これは本発明の特定の実施形態である）に記載のとおり、またはそれに準じて、またはTetrahedron 61, 1459-1480 (2005)に記載されているように調製することができる。
【０１２８】
ジペプチドのカップリング反応は、遊離形態または活性化形態のアミノ酸の対応するカルボン酸基を利用する。
【０１２９】
特定の温度範囲が上記および特許請求の範囲で示した反応に関して記載されていない場合、温度は、当業者に慣例のように、例えば、−２０から＋５０℃までの範囲で、例えば、室温（例えば、２３±２℃）で使用される。
【０１３０】
溶媒が上記および下記に示した反応に関して記載されていない場合、有用な溶媒または混合溶媒（クロマトグラフィー用などの溶離剤を含む）は、当分野で慣用のものから選択され、例えば、実施例で使用されているものから選択される。
【０１３１】
本プロセスの利点は、上記および下記のステップで示した出発物質が、多くの場合、化学量論的な量またはほぼ化学量論的な量（使用される化合物の１つに関する化学量論的な量から±２０％の許容差）で使用され得ることである。
【０１３２】
中間体は、必要に応じて、精製可能であり、または後続のステップで直接使用することができ、このことは、当業者には公知である。中間体および最終生成物の精製には、特に、（例えば、シリカゲルおよび／または逆相物質、例えばシリカベースの逆相物質を使用する）クロマトグラフィー法、溶媒分配方法および析出法（結晶化法を含む）などを使用することができ、対応する方法は当業者には公知であり、例えば、それらの方法は実施例に記載のものに準じる。
【実施例】
【０１３３】
以下の実施例により本発明を説明するが、範囲を限定するものではない。特段の記載のない限り、反応は、好ましくは室温（約２３℃）で実施する。
【０１３４】
略語
ａｑ．    水性
Ａｌｌｏｃ    アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ／ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブライン（ｂｒｉｎｅ）    水に溶解した塩化ナトリウム溶液（ＲＴで飽和）
Ｂｕ    ブチル
ＢｚｌまたはＢｚ．    ベンジル
ＣＯＭＵ    １−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＩＰＡ    エチルジイソプロピルアミン
Ｅｔ    エチル
Ｆｍｏｃ／ＦＭＯＣ    ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ    ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＲ−ＭＳ    高分解能質量分析
ＩＢＸ    １−ヒドロキシ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン１−オキシド
ＩＰＣ    インプロセス管理
ＩＲ    赤外線分光法
ＩＴ    内部温度
Ｋａｉｓｅｒ  ｔｅｓｔ    ＳＰＰＳで脱保護をモニターするためのニンヒドリン系試験（E. Kaiser, R. L. Colescott, C. D. Bossinger, P. I. Cook, Analytical Biochemistry 34 595 (1970)を参照）；ＯＫであると記載されている場合、これは脱保護が成功していることを意味する。
Ｍｅ，Ｍｅ    メチル
ＭＳ    質量分析
ＭＳＮＴ    １−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール
ＮＭＲ    核磁気共鳴スペクトル測定法
ＰＰＨ３    トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ    逆相
ＲＴ／ｒｔ    室温
ＴＢＡＦ    フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ    ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
Ｔｒｉｔｙｌ    トリフェニルメチル
【０１３５】
以下の実施例ではその範囲に影響を及ぼすことなく本発明を説明するが、好ましい態様を記載した。
【０１３６】
以下においては、本発明による化合物Ａの製造は、最初に、反応スキームおよび簡単な説明の観点から記載されている。その後、詳細を実験の部分で追加している。
【０１３７】
【化６２−１】
2015533156.tif 000065
【化６２−２】
2015533156.tif 000066
【化６２−３】
2015533156.tif 000067
【０１３８】
あるいは、上記のシントン化合物１１を使用する代わりに、アセタール−シントン（次のスキームにおける化合物１７）を使用することができる：
【０１３９】
【化６３−１】
2015533156.tif 000068
【化６３−２】
2015533156.tif 000069
【０１４０】
標準のカップリング条件（ＨＡＴＵ／ＥＤＩＰＡ）を使用して、保護されたアルデヒドシントン（アセタールシントン、化合物１７）を化合物１０とカップリングし（スキーム２）、化合物１８を収率９１％で得た。チャコール担持パラジウムで化合物１８の水素添加を行い、ベンジル保護基をすべて一ステップで除去し、化合物１９を粗収率９４％で得た。活性化試薬としてＨＡＴＵを使用し、三級塩基としてＤＭＡＰを使用して、粗製化合物１９のマクロラクタム環化を行い、収率６４％、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の純度が約９８ａ％である大環状化合物２０を得た（スキーム３）。最後に、化合物２０の脱保護／平衡化、およびシリカゲルクロマトグラフィーによる生成物の精製を行い、収率７５％および純度９７ａ％の所望の化合物Ａを得た。生成物は、ＮＭＲ、ＨＲ−ＭＳおよびＩＲによって特性決定した。スペクトルにより構造を確認したところ、天然物およびＴＢＤＰＳ−シントンを使用するこれまでの溶液合成から得られた生成物（化合物１１）のスペクトルと同一であった。
【０１４１】
本明細書に記載の反応は最適化されていなかったという記載に注意されたい。例えば、大環状化はＳＰＰＳからの化合物１９を使用してわずかに改善され、生成物の化合物２０が収率８１％で得られた。したがって、この手法では改善される可能性が高い。
【０１４２】
Ｆｍｏｃ保護基が化合物Ａの液相合成に有効的であり得ることが分かったが、他の保護基も必要に応じて使用することができる。例えば、化合物４はＡｌｌｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨでエステル化され、化合物２１が得られた（スキーム３）。ａｌｌｏｃ−保護基のパラジウム触媒切断とその後のＦｍｏｃ−Ｎ−メチル−チロシンとのカップリングにより、２ステップで収率８５％の化合物７が得られた。
【０１４３】
【化６４】
2015533156.tif 000070
【０１４４】
ＴＢＤＰＳ−シントン（化合物１１）は、３ステップで、市販のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌから開始して調製した（スキーム４）。
【０１４５】
【化６５】
2015533156.tif 000071
【０１４６】
アセタール−シントン（化合物１７）は、M. Rodriguez, M. Taddei, Synthesis 2005, 3, 493-495に記載されている文献の手順に従って、Ｌ−グルタミン酸から調製することができる化合物２４から開始して合成した（スキーム５）。
【０１４７】
【化６６】
2015533156.tif 000072
【０１４８】
実験
ＢＯＣ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物１）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＨ（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（２６．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＢｚ．ＨＣｌ（１７．６ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（１７．７ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍＬ）溶液を１５分以内に加えた。得られた反応混合物を９０分間、室温で撹拌し、その後、混濁溶液を透明になるよう濾過した。溶媒を部分的に蒸発させ、７８．５ｇの高粘性粗生成物を得た。移動相として酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、７８．５３ｇの生成物（化合物１）を得た。収率：９６．１％。
１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲによって提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ６に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２３．２４８９６；（Ｍ＋Ｎａ）＋：４４５．２３０９１。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４２３．２４８８４；（Ｍ＋Ｎａ）＋：４４５．２３０８３。
【０１４９】
Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物２）の合成
前ステップから得た化合物１（２７．５ｇ、６５．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、５分以内に加えたトリフルオロ酢酸（１４９．９ｇ）で処理した。反応混合物を室温でさらに２５分間撹拌し、反応を終了させた。後処理については、溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、半飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６６０ｍＬ）でゆっくりと処理した。この２相性混合物を１５分間激しく撹拌し、相を分離させた。水性相をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を４０〜４５℃の減圧下で蒸発させ、泡状物として２１．７２ｇの粗生成物Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（粗収率１００％）を得た。粗生成物（化合物２）は、さらなる精製を行うことなく次のステップで使用するのに十分なほど純粋であった。
１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：３２３．１９６５３；（Ｍ＋Ｎａ）＋：３４５．１７８４８。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３２３．１９６５６；（Ｍ＋Ｎａ）＋：３４５．１７８３４。
【０１５０】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（化合物３）の合成
トリチル−リンカー樹脂（７８ｇ、１％ジビニルベンゼンおよび４−（ジフェニルヒドロキシメチル）安息香酸と架橋結合させたアミノメチル−ポリスチレン樹脂から調製したもの）をトルエン（３００ｍＬ）で膨潤させ、塩化アセチル（３４ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を吸着させ、その手順を繰り返した。次いで、リンカー樹脂をトルエンで、またジクロロメタンで順次５回洗浄した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（９７．６ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１５ｍＬ）の混合物をリンカー樹脂に加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を濾過によって除去し、樹脂をジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドで数回に分けて洗浄した。Ｆｍｏｃ−保護基の切断については、ピペリジン溶液（ジメチルホルムアミド中の２０％溶液、３００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、ピペリジンによる処理を繰り返した。樹脂をジメチルホルムアミドおよびイソプロパノールで洗浄し、最後にジメチルホルムアミドで洗浄し、イソブチリル化の調製を行った。ＰｙＢｏｐ（９９．０ｇ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、イソ酪酸（１７．６ｍＬ）を加え、続いてＥＤＩＰＡ（６７ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、樹脂に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで続けて洗浄し、３時間真空で乾燥させた。乾燥樹脂を、酢酸（４７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、混合物を室温で４時間撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、濾液を含有している生成物を保存した。樹脂を、酢酸（４７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合物に再度加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、合わせた濾液を約２００ｍＬの最終容量になるまで部分的に蒸発させ、水（６００ｍＬ）をゆっくりと加えた。生成物が沈殿した。混合物を室温でさらに２０分間撹拌し、生成物を濾過によって分離させた。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で数回に分けて洗浄し、１０ｍｂａｒおよび室温で一晩乾燥させ、２６．８２ｇの化合物３を得た。この化合物は、また、純粋な液相合成による代替方法を使用して調製することができることに注意されたい。
アミノ酸分析により、Ｄ−エナンチオマーの存在が０．２％未満であることが明らかとなった。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．２２８４；実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．２２８５。
【０１５１】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物４）の合成
前ステップから得たＴｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物２）（１３．３６ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３８０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。第２の４つ口丸底フラスコ中で、Ｎ−イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（化合物３）；（１９．０ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３８０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を０℃に冷却した。ＥＤＩＰＡ（５．０６ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５．９１ｇ、４１．４２５ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で０℃にて加え、形成された混濁懸濁液を、温度を０℃に維持しながらＴｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌの冷却溶液に加えた。反応混合物を０℃でさらに９０分間撹拌し、変換を終えた。後処理については、反応混合物を、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（６５０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６５０ｍＬ）および半飽和ＮａＣｌ溶液（６５０ｍＬ）により順次抽出した。水性相をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、２９．２ｇの粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させ、２３．４４ｇのイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物４）を得た。収率：７４．１％。
１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７６３；（Ｍ−Ｈ）−：７６１。
【０１５２】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物５）の合成
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物４）（１０．０ｇ、１３．１０７ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（６．９５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．８５ｇ  ｔ．ｑ、３．７６９ｇ  １００％、１９．６６ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に加え、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、その後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を激しく撹拌し、相を分離させた。有機相は、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）により順次抽出した。水性相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、２１．６５ｇの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、１１．２２ｇのイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物５）を得た。収率：７７．７％。さらなる２．７６ｇの生成物（収率１９．２％；ＨＰＬＣ純度８９．３ａｒｅａ％）をサイドフラクションから単離した。
１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ６６Ｈ７５Ｎ５Ｏ１０に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１０９８．５５８６７；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１１１５．５８５２２；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１１２０．５４０６２。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１０９８．５５８６５；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１１１５．５８４９８；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１１２０．５３９８８。
【０１５３】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物６）の合成
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物５；１０．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、その溶液をＴＢＡＦ×３Ｈ２Ｏ（５．９３ｇ  ｔ．ｑ．、５．７５ｇ  １００％、１８．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸イソプロピル（８００ｍＬ）で抽出し、酢酸イソプロピル相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、９．３１ｇの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製を行い、７．４５ｇのイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物６）を得た。収率：９３．４％。
１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ５１Ｈ６５Ｎ５Ｏ８に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：８７６．４９０５９；（Ｍ＋Ｎａ）＋：８９８．４７２５４。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：８７６．４９０３６；（Ｍ＋Ｎａ）＋：８９８．４７２１１。
【０１５４】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物７）の合成
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−チロシン−ｔ−ブチルエーテル（４．０３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、その溶液を０℃に冷却した。ＥＤＩＰＡ（２．２ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（３．２６８ｇ  ｔ．ｑ．、３．２３６ｇ  １００％、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物６；７．４５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）予冷却溶液を加え、反応混合物を２時間１５分、０℃で撹拌し、その後、ＩＰＣによって変換が完全であることが示された。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン溶液を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および半飽和ＮａＣｌ水溶液で順次抽出した。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、色がほとんどない泡状物として１２．２９ｇの粗製イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物７）を得た。これを定量的収率を推定して、精製することなく次のステップに使用した。
精製した分析試料の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１３３１．７；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１３４８．７。
【０１５５】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物８）の合成
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｏｂｚｌ（前ステップから得た１２．２９ｇの粗製化合物７；８．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１３ｍＬ）に溶解し、その溶液をＴＢＡＦ×３Ｈ２Ｏ（５．５３ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、変換を完了した。次いで、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸イソプロピル（８００ｍＬ）で抽出した。酢酸イソプロピル相を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、１１．１９ｇの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、無色の泡状物として９．７４ｇのイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物８）を得た。生成物は少量の溶媒を含んでいた。定量的収率もこのステップで推定する。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ６５Ｈ８４Ｎ６Ｏ１０に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１１０９．６３２１７；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１１３１．６１４１２。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１１０９．６３２３０；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１１３１．６１３１８。
【０１５６】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｏｂｚｌ（化合物９）の合成
前ステップからのイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（９．７３ｇ、９．４２ｇの純粋化合物８に対応するＨＰＬＣ純度９６．８ａ％；８．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１８ｍＬ）に溶解させた。Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（６．０１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＩＰＡ（４．３９４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＨＡＴＵ（６．５３ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、１８．５時間撹拌し、その後、ＨＡＴＵ（１．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の第２部を加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）で希釈した。希薄溶液は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２４０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（２４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２４０ｍＬ）およびブライン（２４０ｍＬ）で順次抽出した。水性相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、泡状物として１９．６ｇの粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（６：４）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、泡状物としてイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物９）を得た。収率：１１．０１ｇ（８９．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ８６Ｈ１０５Ｎ７Ｏ１３に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１４４４．７８４３１；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１４６１．８１０８６。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１４４４．７８５０３；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１４６１．８１０５５。
【０１５７】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物１０）の合成
前ステップからのイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物９）（１１．０１ｇ、７．６２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ×３Ｈ２Ｏ（４．８１ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、脱塩水（３００ｍＬ）を加え、続いて酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離させた。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）および脱塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、１５．１５ｇの固形物を得た。これを溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）を使用するシリカゲルでの濾過によって精製した。収率：８．５５ｇ（９１．８％）のイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物１０）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ７１Ｈ９５Ｎ７Ｏ１１に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２２２．７１６２３；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２４４．６９８１８。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２２２．７１６２４；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２４４．６９７４３。
【０１５８】
（２Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（＝化合物１１＝ＴＢＤＰＳ−シントン）の合成
化合物２３（合成についてはさらに下記を参照）（６６ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）をエタノール／イソプロピルアルコール／水（８９：５：６；３０００ｍＬ）に懸濁し、この懸濁液をＩＴ４５℃に加熱し、溶液を得た。この溶液をＩＴ３０℃まで冷却した。アルゴンで不活性化した後、パラジウム触媒（硫酸バリウム担持１０％；６．６ｇ）をアルゴン流下で溶液に加えた。次いで、３０〜３５℃で大気圧をわずかに上回る水素圧力下で生成物を水素化した。水素添加を、ＨＰＬＣによって１．５時間後に終えた。反応混合物をセルロース系濾過助剤（Ｃｅｌｌｆｌｏｃｋ４０；セルロース系濾過助剤）で濾過し、濾過助剤をエタノール／イソプロパノール／水（８９：５：６；６００ｍＬ）で洗浄した。４５〜５０℃の減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物として５９．５８ｇの泡状物を得た。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／メタノール９５：５〜８０：２０を使用する、２回（２×１ｋｇシリカゲル６０）のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。収率：５２ｇ（９０．６％）のＴＢＤＰＳ−シントン（化合物１１）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ３６Ｈ３９ＮＯ５Ｓｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．２６７０３；［Ｍ＋ＮＨ４］＋：６１１．２９３５８；［Ｍ＋Ｎａ］＋：６１６．２４８９７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．２６７４３；［Ｍ＋ＮＨ４］＋：６１１．２９３８５；［Ｍ＋Ｎａ］＋：６１６．２４９００。
【０１５９】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−シントン（ＴＢＤＰＳ）−ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物１２）＝ベンジルＮ２−（２−メチルプロパノイル）−Ｎ５−（トリフェニルメチル）−Ｌ−グルタミニル−Ｏ−｛Ｎ−［（２Ｓ）−５［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル］−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−イソロイシル｝−Ｌ−トレオニル−Ｌ−ロイシナートの合成
前ステップからのイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物１０）（８．５５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＤＰＳ−シントン（化合物１１；４．９８ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＥＤＩＰＡ（２．１７ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１９ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。後処理については、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、希薄溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（４００ｍＬ）で順次抽出した。水性相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物として１４．７６ｇの泡状物を得た。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行い、所望のイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−シントン（ＴＢＤＰＳ）−ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物１２）を得た。収率：１２．４６ｇ（９９％）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ１０７Ｈ１３２Ｎ８Ｏ１５Ｓｉに対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１７９７．９６５４２；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１８１４．９９１９７；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１８１９．９４７３７。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１７９７．９６５６５；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１８１４．９９２４５；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１８１９．９４６２９。
【０１６０】
ベンジルＮ２−（２−メチルプロパノイル）−Ｎ５−（トリフェニルメチル）−Ｌ−グルタミニル−Ｏ−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシペンタノイル］−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−イソロイシル｝−Ｌ−トレオニル−Ｌ−ロイシナート（化合物１３）の合成
上記ステップからのイソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）Ｍｅ−Ｉｌｅ−シントン（ＴＢＤＰＳ）−ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物１２）（１２．４６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ×３Ｈ２Ｏ（６．５６ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、脱塩水（３５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３５０ｍＬ）および脱塩水（３５０ｍＬ）で順次洗浄した。水相を酢酸イソプロピル（３５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５、９０：１０に）を使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物（１２．６５ｇ）を精製し、化合物１３を得た。収率：８．３４ｇ（９０％）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ７６Ｈ１０４Ｎ８Ｏ１３に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１３３７．７７９５６；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１３５９．７６１５１。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１３３７．７７９４２；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１３５９．７６１４７。
【０１６１】
Ｎ２−（２−メチルプロパノイル）−Ｎ５−（トリフェニルメチル）−Ｌ−グルタミニル−Ｏ−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−ヒドロキシペンタノイル］−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−イソロイシル｝−Ｌ−トレオニル−Ｌ−ロイシン（化合物１４）の合成
前ステップからの化合物１３（８．３４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）をエタノール／水（９５：５；８５ｍＬ）に溶解し、硫酸バリウム担持１０％パラジウム（１．６７ｇ）を加えた。その懸濁液を室温で、水素雰囲気下で７５分間撹拌した。後処理については、反応フラスコを窒素でパージし、その懸濁液をｃｅｌｌｆｌｏｃｋ層で濾過した。濾過残留物をエタノール／水（９５：５；４００ｍＬ）で数回に分けて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１〜８：２）を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物（８．６ｇ）を精製し、化合物１４を得た。収率：７．６ｇ（９７．７％）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ６９Ｈ９８Ｎ８Ｏ１３に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２４７．７３２６１；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２６９．７１４５６。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２４７．７３２８１；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２６９．７１４３３。
【０１６２】
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，１９Ｒ）−３，９−ジ［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−６｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１２−（３−ヒドロキシプロピル）−７，１９−ジメチル−１５−（２−メチルプロピル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキソ−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６−ペンタアザシクロノナデカン−１８−イル］−２−（２−メチルプロパンアミド）−Ｎ’−（トリフェニルメチル）ペンタンジアミド（化合物１５）の合成
前ステップからの化合物１４（７．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＩＰＡ（０．８７ｇ）を加えた。溶液が形成された。この溶液をＨＡＴＵ（２．５６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＥＤＩＰＡ（０．８７ｇ）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液に１５分以内に加えた。反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌し、反応を終えた。次いで、反応混合物をブライン（１．４Ｌ）および酢酸イソプロピル（１．４Ｌ）で処理した。相を分離させ、有機相をブライン（１．４Ｌ）で再度洗浄した。層が分離され、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５：５）を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物（８．９５ｇ）を精製し、化合物１５を得た。収率：６．５８ｇ（９５．４％）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ６９Ｈ９６Ｎ８Ｏ１２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２２９．７２２０５；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１２４６．７４８６０；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２５１．７０３９９。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２２９．７２２０５；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１２４６．７４７５６；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２５１．７０３２５。
【０１６３】
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，１９Ｒ）−３，９−ジ［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−６｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−７，１９−ジメチル−１５−（２−メチルプロピル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキソ−１２−（３−オキソプロピル）−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６−ペンタアザシクロノナデカン−１８−イル］−２−（２−メチルプロパンアミド）−Ｎ’−（トリフェニルメチル）ペンタンジアミド（化合物１６）の合成
前ステップからの化合物１５（５．５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を加えた。この溶液をＩＢＸで処理した（１００％ＩＢＸの５．０１ｇに対応する、４５％ｇ／ｇ試料の１１．１３ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５０ｍＬ）を加え、続いてジクロロメタン（６５０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層をジクロロメタン（６５０ｍＬ）で再度抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、脱塩水（２×６５０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／イソプロパノール（９５：５）を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物（７．２ｇ）を精製し、化合物１６を得た。収率：５．１３６ｇ（９３．５％）。
精製化合物１６は、所望のアルデヒドと対応する５員環および６員環のヘミアミナール混合物である。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ６９Ｈ９４Ｎ８Ｏ１２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２２７．７０６４０；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１２４４．７３２９５；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２４９．６８８３４。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２２７．７０６７９；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１２４４．７３３１５；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２４９．６８７６２。
【０１６４】
（２Ｓ）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（＝アセタール−シントン＝化合物１７）の合成
化合物２５（２６．８ｇ；６０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１０．１ｇ；２４１．０５ｍｍｏｌ）および水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。形成された懸濁液を水（２００ｍＬ）および酢酸（３２ｇ）で処理し、透明な２相を得た。２相性混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。水性相を分離し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（３００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粘性液体として２９ｇの粗生成物を得た。溶離剤としてジクロロメタン／イソプロパノール（９：１）を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物は精製し、１Ｈ−ＮＭＲにより約１０ｍｏｌ％イソプロパノールを含む１７．３ｇの生成物を得た。残存しているイソプロパノールは、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（３×５０ｍＬ）で酢酸イソプロピル溶液を抽出することにより生成物から取り除いた。最後に、溶媒を減圧下で除去し、生成物を７０℃の真空下で乾燥させ、化合物１７を得た（１６ｇ；収率７４．８％）。
生成物の１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１８５６４；［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７８．１６７５８。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１８５８６；［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７８．１６７４８。
【０１６５】
ベンジルＮ２−（２−メチルプロパノイル）−Ｎ５−（トリフェニルメチル）−Ｌ−グルタミニル−Ｏ−｛Ｎ［（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−イソロイシル｝−Ｌ−トレオニル−Ｌ−ロイシナート（化合物１８）の合成
化合物１０（１．８３ｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、アセタール−シントン（化合物１１）（０．６３８ｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＰＡ（０．４６４ｇ、３．５９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６８３ｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）および半飽和ｓｏｌｅ（８０ｍＬ）で順次抽出した。水性相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（６：４〜７：３）を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物（３．２３ｇ）の精製を行い、化合物１８を得た。収率：２．１３ｇ（９１．２％）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ９２Ｈ１１８Ｎ８Ｏ１４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１５５９．８８４０３；［Ｍ＋Ｎａ］＋：１５８１．８６５９７。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋：１５５９．８８３１８；［Ｍ＋Ｎａ］＋：１５８１．８６５７２。
【０１６６】
Ｎ２−（２−メチルプロパノイル）−Ｎ５−（トリフェニルメチル）−Ｌ−グルタミニル−Ｏ−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシニル−Ｌ−イソロイシル｝−Ｌ−トレオニル−Ｌ−ロイシン（化合物１９）の合成
化合物１８（２．１０ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／水（９５：５；６０ｍＬ）に溶解し、溶液を入れたフラスコをアルゴン流で不活性化した。この溶液を１０％チャコール担持パラジウム／水（１：１）（２．０ｇ）で処理した。この反応器をアルゴンで再度不活性化し、水素でパージした。溶液を７時間４０分、４０℃の大気水素圧力下で撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過残留物をイソプロパノールで洗浄した。溶媒を減圧下の４５℃で蒸発させ、粗製化合物１９を得た。粗収率：１．５５ｇ（９３．８％）。
粗製化合物１９は、それ以上精製することなく、化合物２０に変換させた。
精製した分析試料の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ７１Ｈ１００Ｎ８Ｏ１４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１２８９．７４３１８；［Ｍ＋Ｎａ］＋：１３１１．７２５１２。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋：１２８９．７４２４３；［Ｍ＋Ｎａ］＋：１３１１．７２４８５。
【０１６７】
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，１９Ｒ）−３，９−ジ［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，１９−ジメチル−１５−（２−メチルプロピル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキソ−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６−ペンタアザシクロノナデカン−１８−イル］−２−（２−メチルプロパンアミド）−Ｎ’−（トリフェニルメチル）ペンタンジアミド（化合物２０）の合成
４−ＤＭＡＰ（０．２８４ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．５９０ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。混濁懸濁液を０℃まで冷却した。この懸濁液に、粗製化合物１９（１．０ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、温度を０〜４℃に維持しながら３０分かけて加えた。反応混合物はさらに３０分間０〜４℃で撹拌した。反応はｓｏｌｅ／水（１：１、２００ｍＬ）に添加することによりクエンチングし、相を分離させた。有機相をｓｏｌｅ／水（１：１、２００ｍＬ）で再度洗浄し、相を分離させた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物２０（１．３１ｇ）を得た。溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ＨＰＬＣにより９７．７ａ％純度の化合物２０を得た。収率：０．６３４ｇ（２ステップで６４．３％）。
生成物の１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ７１Ｈ９８Ｎ８Ｏ１３に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２７１．７３２６１；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１２８８．７５９１６；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２９３．７１４５６。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：１２７１．７３２６７；（Ｍ＋ＮＨ４）＋：１２８８．７５８６７；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１２９３．７１４７２。
【０１６８】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−ａｌｌｏｃ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物２１）の合成
Ａｌｌｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（６．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、化合物４（１０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、溶液が形成されるまで室温で撹拌した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（５．５３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に分けて加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。後処理について、ジクロロメタン中の反応混合物は、脱塩水（３００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で順次抽出した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物２１を得た。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物（１７．２４ｇ）を精製し、化合物２１を得た。収率：１１．２３ｇ（８９．２％）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。またスペクトルからは、エステル化の際のＡｌｌｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨに対する約１０％のラセミ化が示された。
【０１６９】
イソブチリル−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｉｌｅ−Ｈ）−Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ（化合物６）の合成
化合物２１（２．０ｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、続いて酢酸（０．１８８ｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、Ｂｕ３ＳｎＨ（１．２１３ｇ、４．１６６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃でさらに７５分間撹拌した。ジクロロメタン溶液を脱塩水（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）および脱塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、２．３７ｇの粗製化合物６を得た。分析試料を、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）中に懸濁し、濾過によって沈殿物を分離させることにより精製した。
精製生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ５１Ｈ６５Ｎ５Ｏ８に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：８７６．４９０５９；（Ｍ＋Ｎａ）＋：８９８．４７２５４。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：８７６．４９０４８；（Ｍ＋Ｎａ）＋：８９８．４７１９９。
【０１７０】
この実験から得た粗製化合物６を、化合物６を化合物７へ変換するため、上記の手順を使用して、両ステップで８５％の全収率で化合物７に順調に変換させた。
【０１７１】
ベンジル（２Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノアート（化合物２３）のワンポット合成
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ（６０ｇ、１３０．５７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４０．８ｇ、４０３．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。混濁溶液が若干の沈殿物を伴って得られた。この混濁溶液／懸濁液を滴下漏斗へ移し、−３５〜−３０℃で、添加中はこの温度を維持しながら、４．５Ｌ反応器に入れたテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のイソブチル−クロロホルメート（５４．９６ｇ、４０２．４１ｍｍｏｌ）の予冷溶液に加えた。滴下漏斗内の残留物はさらなるテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄し、反応混合物をさらに２時間、−３５〜−３０℃で撹拌した。水（９６０ｍＬ）を４５分以内にこの反応混合物に加え、温度を０℃まで上昇させた。懸濁液が形成された。水素化ホウ素ナトリウム（１４．４ｇ、３８０．６２５ｍｍｏｌ）を０℃で１時間以内に２０回に分けて加え、反応混合物を０℃さらに１時間撹拌した。水素ガスが発生するので注意して行った。
懸濁液をｔ−ブチル−メチルエーテル（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、反応フラスコを水（６００ｍＬ）で洗浄し、これを生成物混合物（２相）に加えた。相が分離され、水相をｔ−ブチル−メチルエーテル（６００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を水（２×６００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（２００ｇ）で乾燥させ、最終容量が１Ｌに達するまで、溶媒を減圧下で除去した。溶液をジメチル−ホルムアミド（６００ｇ）で希釈し、最終容量が４００ｍＬに達するまで、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして得られた化合物２２の溶液を丸底フラスコへ移した。イミダゾール（１４．４ｇ、２１１．５２４ｍｍｏｌ）を得られた化合物２２（ベンジル（２Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンタノアート）のＤＭＦ溶液に加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。最後に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（３９．６ｇ、１４４．０７ｍｍｏｌ）を２０分間、２０〜２５℃で滴下添加し、反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した。
次いで、反応混合物を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を水（７００ｍＬ）で抽出した。層が分離され、有機層を水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させることにより１０６ｇの粗生成物を得た。
【０１７２】
粗生成物（１０６ｇ）を４０〜５０℃でエタノール／イソプロパノール／水（８９：５：６；１２００ｍＬ）に溶解させ、種晶（０．５ｇの化合物２３）を加えた（種晶は、冷蔵庫で化合物２３（粘性油状物）の精製試料を保存し、結晶を生じさせ、次いで、ヘキサン／酢酸イソプロピル９：１から化合物２３を結晶化させるための種晶としてこれを使用し、結晶化用の種晶としてここで使用する結晶を生じさせることによって得られる）。この混合物を室温まで冷却し、室温で１７時間撹拌した。懸濁液を−２０℃まで冷却し、−２０℃で２時間撹拌した。生成物を濾過によって単離させ、濾過ケーキを混合溶媒のエタノール／イソプロパノール／水（８９：５：６；３×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させ、６６．５ｇの化合物２３を得た（２ステップで収率７４．６％）。ＨＰＬＣは、生成物に対して＞９９ａ％の純度であることを示した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ４３Ｈ４５ＮＯ５Ｓｉに対する計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋：６８４．３１３９８；［Ｍ＋ＮＨ４］＋：７０１．３４０５３；［Ｍ＋Ｎａ］＋：７０６．２９５９２。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋：６８４．３１４３０；［Ｍ＋ＮＨ４］＋：７０１．３４０７３；［Ｍ＋Ｎａ］＋：７０６．２９５７７。
【０１７３】
さらなる生成物は母液から単離することができ（溶媒の蒸発後に３４ｇ）、これはＨＰＬＣによれば約３０ａ％の化合物２３を含有する。
【０１７４】
ベンジル（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエート（化合物２５）の合成
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の化合物２４（２９ｇ；７２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（１３３ｇ、２．１４ｍｏｌｅｓ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｇ；７８．８６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（３Ａｎｇｓｔｒｏｍ、４０ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、水（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で蒸発させ、３３．３ｇの粗生成物を得た。粗生成物は酢酸エチル／ヘキサン（４：６）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、２８．０ｇの純粋な化合物２５を得た（収率８７％）。
生成物の１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認した。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２３２５９。実測値：４４６．２３２４８。
【０１７５】
化合物Ａの化合物１６からの合成
化合物Ａ＝（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ）−２，８−ジ［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２１−ヒドロキシ−５−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４，１１−ジメチル−１５−（２−メチルプロピル）−３，６，９，１３，１６，２２−ヘキサオキソ−１０−オキサ−１，４，７，１４，１７−ペンタアザビシクロ［１６．３．１］ドコサン−１２−イル］−２−（２−メチルプロパンアミド）ペンタンジアミド（代替名称：（Ｓ）−Ｎ１−（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ）−２，８−ジ−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−２１−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシベンジル）−１５−イソブチル−４，１１−ジメチル−３，６，９，１３，１６，２２−ヘキサオキソ−１０−オキサ−１，４，７，１４，１７−ペンタアザビシクロ［１６．３．１］ドコサン−１２−イル）−２−イソブチルアミドペンタンジアミド）：
化合物１６（２．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１１５．９ｇ）を０〜４℃で溶液に加え、反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて脱塩水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで加熱し、この温度でさらに５時間撹拌した。反応混合物を、脱塩水（８００ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（１６５．１ｇ）溶液に注ぎ入れた。酢酸エチル（４００ｍＬ）を混合物に加え、層を分離させた。有機相を脱塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、水性相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物（２．１８３ｇ）を、ＲＰ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−１０−Ｃ８カラム（Ｅｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＡＢ，  Ｂｏｈｕｓ，  Ｓｗｅｄｅｎ）のＲＰ−クロマトグラフィーによって、アセトニトリル／水の勾配で精製した。主要生成物を含有する画分を回収し、有機溶媒（アセトニトリル）を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを形成された懸濁液に加えた。層を分離させ、有機層の溶媒を減圧下で蒸発させ、精製化合物Ａを得た。収率：０．８９５ｇ（５９．１％）。
生成物の１３Ｃ−および１Ｈ−ＮＭＲにより提案の構造を確認し、化合物２０から調製した化合物Ａのスペクトルと比較した。以下を参照。
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ４６Ｈ７２Ｎ８Ｏ１２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：９２９．５３４２５；［Ｍ＋ＮＨ４］＋：９４６．５６０８０；［Ｍ＋Ｎａ］＋：９５１．５１６１９。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋：９２９．５３４６０；［Ｍ＋ＮＨ４］＋：９４６．５６０９０；［Ｍ＋Ｎａ］＋：９５１．５１６４３。
【０１７６】
化合物Ａの化合物２０からの合成
化合物Ａ＝（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｒ）−２，８−ジ［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２１−ヒドロキシ−５−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４，１１−ジメチル−１５−（２−メチルプロピル）−３，６，９，１３，１６，２２−ヘキサオキソ−１０−オキサ−１，４，７，１４，１７−ペンタアザビシクロ［１６．３．１］ドコサン−１２−イル］−２−（２−メチルプロパンアミド）ペンタンジアミド
化合物２０（０．４００ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０〜５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２３．０６ｇ）を激しく撹拌しながら加え、反応混合物をこの温度でさらに３．５時間撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、脱塩水（４．０ｇ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、室温でさらに１９．５時間撹拌した。後処理については、反応混合物を脱塩水（１６０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（３２．６ｇ）溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、下部有機相を脱塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物Ａを得た。移動相として酢酸エチル／イソプロパノール（９：１）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物画分を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させて化合物Ａを得た。収率：０．２２ｇ（７５．３％）。
生成物の１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより提案の構造を確認し、化合物１６から得た化合物Ａのスペクトルと比較した。
13C (150MHz, d6-DMSO): δ (ppm): 10.36, CH3; 11.21, CH3; 13.88, CH3; 16.02, CH3; 17.71, CH3; 19.53, CH3; 19.53, CH3; 20.92, CH3; 21.77, CH2; 23.32, CH3; 23.77, CH2; 24.24, CH; 24.52, CH2; 27.36, CH2; 29.81, CH2; 30.11, CH3; 31.51, CH2; 33.21, CH; 33.27, CH2; 33.80, CH; 37.41, CH; 39.23, CH2; 48.89, CH; 50.76, CH; 52.15, CH; 54.21, CH; 54.74, CH; 55.36, CH; 60.70, CH; 71.93, CH; 74.01, CH; 115.36, CH; 115.36, CH; 127.37, Cq; 130.38, CH; 130.38, CH; 156.32, Cq; 169.18, Cq; 169.35, Cq; 169.41, Cq; 169.83, Cq; 170.70, Cq; 172.42, Cq; 172.58, Cq; 173.96, Cq; 176.45, Cq.
1H (600MHz, d6-DMSO): δ (ppm): -0.11, (3H, d, J=6.2Hz); 0.63, (3H, m); 0.63, (1H, m); 0.77, (3H, d, J=6.2Hz); 0.80, (3H, t, J=7.5Hz); 0.84, (3H, d, J=7.0Hz); 0.88, (3H, d, J=6.6Hz); 1.02, (3H, d, J=6.7Hz); 1.02, (1H, m); 1.03, (3H, d, J=6.7Hz); 1.09, (1H, m); 1.20, (3H, d, J=6.2Hz); 1.24, (1H, m); 1.39, (1H, m); 1.51, (1H, m); 1.72, (1H, m); 1.73, (2H, m); 1.75, (1H, m); 1.76, (1H, m); 1.78, (1H, m); 1.83, (1H, m); 1.92, (1H, m); 2.13, (2H, m); 2.47, (1H, q); 2.58, (1H, m); 2.67, (1H, dd, J=14.2, 11.4Hz); 2.70, (3H, s); 3.16, (1H, d, J=14.2Hz); 4.30, (1H, m); 4.34, (1H, m); 4.42, (1H, d, J=10.6Hz); 4.45, (1H, m); 4.61, (1H, d, J=9.2Hz); 4.70, (1H, dd, J=9.5, 5.5Hz); 4.93, (1H, s); 5.05, (1H, dd, J=11.4, 2.6Hz); 5.48, (1H, m); 6.08, (1H, d, J=2.6Hz); 6.64, (1H, d, J=8.4Hz); 6.64, (1H, d, J=8.4Hz); 6.72, (1H, s); 6.99, (1H, d, J=8.4Hz); 6.99, (1H, d, J=8.4Hz); 7.26, (1H, s); 7.36, (1H, d, J=9.2Hz); 7.65, (1H, d, J=9.5Hz); 7.72, (1H, d, J=9.2Hz); 8.02, (1H, d, J=7.7Hz); 8.42, (1H, d, J=8.8Hz); 9.18, (1H, s).
ＨＲ−ＭＳ：Ｃ４６Ｈ７２Ｎ８Ｏ１２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：９２９．５３４２５；［Ｍ＋ＮＨ４］＋：９４６．５６０８０；［Ｍ＋Ｎａ］＋：９５１．５１６１９。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋：９２９．５３３７９；［Ｍ＋ＮＨ４］＋：９４６．５６０３６；［Ｍ＋Ｎａ］＋：９５１．５１５３７。
【国際調査報告】
2015533156.tif 000109
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