(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、CCR3活性を調節するのに有用である、例えば、式Iの同位体濃縮されたアリールスルホンアミド、及びその医薬組成物である。また本明細書に提供されるのは、CCR3媒介性の疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善するためのそれらの使用方法である。  【化１】2015527396.tif 000025【選択図】なし
2015527396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同位体濃縮された式Iの化合物:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;
【化１】
2015527396.tif 000019
(式中:
R1、R2、R3、R4、R5、及びR8は、各々独立に、(a)水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、もしくはグアニジン;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R6、R7、及びR9は、各々独立に、(a)水素又は重水素であり;
R10は、(a)水素;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R11は、(a)重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、もしくはグアニジン;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又はR1b及びR1cの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、独立に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
Xは、O又はSであり;
mは、0、1、2、又は3の整数であり;
nは、1、2、又は3の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14の整数であり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々のQは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。
【請求項２】
R11が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R11が重水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
pが、2、4、又は6である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
式IIの構造を有する、請求項1記載の化合物:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;
【化２】
2015527396.tif 000020
(式中、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素である)。
【請求項６】
R11a及びR11bが水素である、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R11a及びR11bが重水素である、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
R11c及びR11dが水素である、請求項5〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R11c及びR11dが重水素である、請求項5〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R11e及びR11fが水素である、請求項5〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R11e及びR11fが重水素である、請求項5〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R1、R2、R3、R4、及びR5が、各々独立に、水素、重水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つが、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;残りの3つが、水素又は重水素である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つが、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3であり;残りの3つが、水素又は重水素である、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R1が水素である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R1が重水素である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R2がクロロである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R2が、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R1ががクロロである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R1が、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R2が水素である、請求項1〜14、19、及び20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R2が重水素である、請求項1〜14、19、及び20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R4がクロロである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R4が、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R3が水素である、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
R3が重水素である、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
R5が水素である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
R5が重水素である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
R6が水素である、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R6が重水素である、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
R7が水素である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
R7が重水素である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
R9が水素である、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
R9が重水素である、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
R8が、シアノ又はニトロである、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R8がシアノである、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
R8が-13CNである、請求項35記載の化合物。
【請求項３８】
R8がニトロである、請求項35記載の化合物。
【請求項３９】
R10が水素である、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R10が重水素である、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
XがOである、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
XがSである、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
mが1である、請求項1〜4及び12〜42のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
nが、1又は2である、請求項1〜4及び12〜43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
下記のものからなる群から選択される請求項1記載の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ:
【化３】
2015527396.tif 000021
2015527396.tif 000022
。
【請求項４６】
4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項46記載の化合物。
【請求項４７】
下記のものからなる群から選択される請求項1記載の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ:
【化４】
2015527396.tif 000023
2015527396.tif 000024
。
【請求項４８】
重水素濃縮されている、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
炭素-13濃縮されている、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
同位体濃縮されると指定された原子のうちの少なくとも1つが、約5％以上の同位体濃縮を有する、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
塩酸塩である、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５３】
第二の治療剤をさらに含む、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項５４】
単一用量投与用に製剤化されている、請求項52又は53記載の医薬組成物。
【請求項５５】
経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤化されている、請求項54記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項55記載の医薬組成物。
【請求項５７】
対象におけるCCR3媒介性の疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物又は請求項52〜56のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５８】
対象における好酸球関連疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物又は請求項52〜56のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
対象における好塩基球関連疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物又は請求項52〜56のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
対象における肥満細胞関連疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物又は請求項52〜56のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６１】
対象における炎症性疾患の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物又は請求項52〜56のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
前記疾患、障害、又は疾病が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植拒絶反応、再灌流傷害、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球性白血球増加症、湿疹、COPD(慢性閉塞性肺障害)、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、及び心血管障害からなる群から選択される、請求項57〜61のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患、障害、又は疾病が、喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、又はアレルギー性結膜炎である、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、経口、非経口、又は局所投与される、請求項57〜63のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物が、第二の治療剤と組み合わせて投与される、請求項57〜64のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
CCR3活性を調節する方法であって、CCR3受容体を、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物又は請求項52〜56のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2012年9月7日に出願された米国仮特許出願第61/698,390号に対する優先権の恩典を主張する。
【０００２】
(分野)
本明細書に提供されるのは、CCR3活性を調節するのに有用である同位体濃縮されたアリールスルホンアミド、及びその医薬組成物である。また本明細書に提供されるのは、CCR3媒介性の疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善するためのそれらの使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
CCケモカイン受容体3(CCR3)は、エオタキシン(CCL11)、エオタキシン-2(CCL24)、エオタキシン-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、及びRANTES(CCL5)を含む、種々のCCケモカインに結合する7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体である。CCR3は、好酸球、好塩基球、肥満細胞、及びTヘルパー2型CD4+細胞を含むアレルギー性炎症細胞上に発現される主要なケモカイン受容体であることが知られている(Combadiereらの文献、J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Postらの文献、J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305)。好酸球は、いくつかのアレルギー性疾患、例えば、気管支喘息(Durham及びKayの文献、Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegelらの文献、J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734)、アレルギー性鼻炎(Durhamの文献、Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16)、アトピー性皮膚炎(Leungの文献、J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108)、及び好酸球性胃腸炎(Bischoffらの文献、Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529)の発病に関係があるとされている。活性化好酸球は、神経上の抑制性M2ムスカリン性受容体(M2R)を遮断し、アセチルコリン放出を増大させ、迷走神経媒介性の気管支収縮を強化する主要塩基性タンパク質(MBP)を放出することが示されている(Evansらの文献、J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262)。
【０００４】
数多くの報告により、CCR3がアレルギー性疾患において重要な役割を果たすことが示されている。例えば、アトピー性喘息患者と非アトピー性喘息患者の両方で、CCR3並びにそのリガンドのエオタキシン、エオタキシン-2、RANTES、及びMCP-4のmRNAレベルとタンパク質レベルの両方が増大していることが報告されている(Yingらの文献、J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329)。CCR3遺伝子欠失が実験的喘息の急性モデルで好酸球動員を障害することも示されている(Humblesらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484; Maらの文献、J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Popeらの文献、J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkersonらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423)。さらに、研究により、CCR3アンタゴニスト、例えば、抗CCR3モノクローナル抗体が、CCR3トランスフェクト体又は好酸球のいずれかへのCCR3リガンドの結合を阻止し、それにより、CCケモカイン、例えば、エオタキシン、RANTES、又はMCP-3によって誘導される好酸球の走化性を阻止することが示されている(Heathらの文献、J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldiらの文献、J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justiceらの文献、Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178)。それゆえ、CCR3アンタゴニストは、炎症性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息の治療に潜在的に有用である。さらに、CCR3は、特定の微生物のエントリー共受容体であることが知られているので、CCR3アンタゴニストは、特定の微生物、例えば、HIVによるCCR3発現細胞の感染を阻止するのにも潜在的に有用である。
【発明の概要】
【０００５】
(本開示の概要)
本明細書に提供されるのは、式Iのアリールスルホンアミド:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
【化１】
2015527396.tif 000003
式中:
R1、R2、R3、R4、R5、及びR8は、各々独立に、(a)水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、もしくはグアニジン;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R6、R7、及びR9は、各々独立に、(a)水素又は重水素であり;
R10は、(a)水素;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R11は、(a)重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、もしくはグアニジン;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又はR1b及びR1cの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、独立に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
Xは、O又はSであり;
mは、0、1、2、又は3の整数であり;
nは、1、2、又は3の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14の整数であり;
ここで、該アリールスルホンアミドは、同位体濃縮されており;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々のQは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する。
【０００６】
また本明細書に提供されるのは、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物を含む、本明細書に開示される化合物、例えば、式Iの化合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ;及び1以上の医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物である。
【０００７】
さらに本明細書に提供されるのは、対象におけるCCR3媒介性の疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、本明細書に開示される化合物、例えば、式Iの化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、方法である。
【０００８】
さらに、本明細書に提供されるのは、CCR3活性を調節する方法であって、CCR3を、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物を含む、本明細書に開示される化合物、例えば、式Iの化合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療有効量と接触させることを含む、方法である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
(詳細な説明)
本明細書に示される開示を理解しやすくするために、いくつかの用語を以下に定義する。
【００１０】
一般に、本明細書で使用される命名法並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学の検査法は、当技術分野で周知であり、かつ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語は全て、通常、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１１】
「対象」という用語は、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ネズミ、又はマウスを含む、動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、哺乳動物対象、例えば、ヒト対象、一実施態様においては、ヒトに関して、本明細書で互換的に使用される。
【００１２】
「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」という用語は、疾患、障害、もしくは疾病、又は該疾患、障害、もしくは疾病と関連する症状の1つもしくは複数を緩和又は解消すること;或いは該疾患、障害、又は疾病自体の原因(複数可)を緩和又は根絶することを含むことが意図される。
【００１３】
「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、及び「予防」という用語は、疾患、障害、もしくは疾病、及び/又はその付随する症状の発症を遅延させ、及び/又は防止する方法;対象が疾患、障害、又は疾病に罹るのを阻止する方法;或いは対象が疾患、障害、又は疾病に罹るリスクを軽減する方法を含むことが意図される。
【００１４】
「治療有効量」という用語は、投与されたときに、治療されている疾患、障害、もしくは疾病の症状の1つもしくは複数の発生を予防するか、又はそれをある程緩和するのに十分である化合物の量を含むことが意図される。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって求められている、生体分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、もしくはDNA)、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分である化合物の量を指す。
【００１５】
「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを指す。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合っているという意味において、「医薬として許容し得る」。レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第6版; Roweら編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;医薬添加剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版; Ash及びAsh編; Gower Publishing Company: 2007;医薬予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００１６】
「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、当業者によって決定された特定の値に対する許容誤差を意味し、これは、一つには、該値がどのように測定又は決定されるかによって決まる。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、1、2、3又は4標準偏差以内を意味する。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、所与の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
【００１７】
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、単独で又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて、疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善するために対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用されるように、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体であってもよい。
【００１８】
「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」という用語は、疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善するために対象に投与される化合物又はその医薬組成物を指す。
【００１９】
「アルキル」という用語は、線状又は分岐状飽和一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルキルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の線状飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルキルは、1〜20個(C1-20)、1〜15個(C1-15)、1〜10個(C1-10)、もしくは1〜6個(C1-6)の炭素原子を有する線状飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜10(C3-10)個、もしくは3〜6個(C3-6)の炭素原子を有する分岐状飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、線状C1-6及び分岐状C3-6アルキルを含む、C1-6アルキルは、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体形態を含む)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体形態を含む)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体形態を含む)、及びヘキシル(全ての異性体形態を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、1以上の、一実施態様において、1つ〜5つの、別の実施態様において、1つの炭素-炭素二重結合を含有する、線状又は分岐状一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルケニルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。「アルケニル」という用語は、当業者に理解されているように、「シス」もしくは「トランス」配置又はそれらの混合物、或いは「Z」もしくは「E」配置又はそれらの混合物を有するラジカルを包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルケニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜10個(C2-10)、もしくは2〜6個(C2-6)の炭素原子の線状一価炭化水素ラジカル、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜10個(C3-10)、もしくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、1以上の、一実施態様において、1つ〜5つの、別の実施態様において、1つの炭素-炭素三重結合を含有する、線状又は分岐状一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルキニルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルキニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜10個(C2-10)、もしくは2〜6個(C2-6)の炭素原子の線状一価炭化水素ラジカル、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜10個(C3-10)、もしくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(全ての異性体形態、例えば、1-プロピニル(-C≡CCH3)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)を含む)、ブチニル(全ての異性体形態、例えば、1-ブチン-1-イル及び2-ブチン-1-イルを含む)、ペンチニル(全ての異性体形態、例えば、1-ペンチン-1-イル及び1-メチル-2-ブチン-1-イルを含む)、並びにヘキシニル(全ての異性体形態、例えば、1-ヘキシン-1-イルを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和であるが、非芳香族ではない、環状一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、シクロアルキルは、架橋されている。ある実施態様において、シクロアルキルは、縮合環基、例えば、縮合二環式基である。ある実施態様において、シクロアルキルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。ある実施態様において、シクロアルキルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系である。ある実施態様において、シクロアルキルは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)個の炭素原子を有する環状一価炭化水素ラジカルである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含有する一価単環式芳香族基及び/又は一価多環式芳香族基を指す。ある実施態様において、アリールは、6〜20個(C6-20)、6〜15個(C6-15)、又は6〜10個(C6-10)の環原子を有する一価芳香族基である。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、アリールは、環の1つが芳香族であり、その他のものが、飽和、部分不飽和、又は芳香族であり得る、二環式又は三環式炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)である。ある実施態様において、アリールは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。
【００２４】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、1以上のアリール基で置換された一価アルキル基を指す。ある実施態様において、アリールは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系である。ある実施態様において、アラルキルは、7〜30個(C7-30)、7〜20個(C7-20)、又は7〜16個(C7-16)の炭素原子を有する一価アルキル基である。アラルキル基の例としては、ベンジル、2-フェニルエチル、及び3-フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、アラルキルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香環を含有する一価単環式芳香族基及び/又は一価多環式芳香族基を指し、ここで、少なくとも1つの芳香環は、O、S、及びNから独立に選択される1以上のヘテロ原子を環中に含有する。ある実施態様において、ヘテロアリールは、芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の各々の環は、1もしくは2個のO原子、1もしくは2個のS原子、及び/又は1〜4個のN原子を含有することができ;但し、各々の環中のヘテロ原子の総数は4以下であり、かつ各々の環は、少なくとも1個の炭素原子を含有する。ある実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。
【００２６】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、少なくとも1つの非芳香環を含有する一価単環式非芳香環系又は一価多環式環系を指し、ここで、該非芳香環原子の1つ又は複数は、O、S、及びNから独立に選択されるヘテロ原子であり;かつ残りの環原子は炭素原子である。ある実施態様において、ヘテロシクリルは、3〜20個、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有する。ある実施態様において、ヘテロシクリルは、非芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ある実施態様において、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり、該環系は、縮合していても、架橋されていてもよく、また、該環系において、窒素又は硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよく、いくつかの環は、部分的にもしくは完全に飽和されていても、芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で分子の残りの部分主構造に結合していてもよい。そのような複素環基の例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、複素環式は、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。
【００２７】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及び/又はヨウ素を指す。
【００２８】
「任意に置換される」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基などの基又は置換基が1以上の置換基Qで置換され得ることを意味することが意図され、該置換基Qの各々は、独立に、例えば、(a)重水素、シアノ(-CN)、ハロ、ニトロ(-NO2)、及びオキソ(=O);(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。本明細書で使用されるように、置換され得る基は全て、別途規定されない限り、「任意に置換される」。
【００２９】
一実施態様において、各々のQaは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、ニトロ、及びオキソ;並びに(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する。
【００３０】
「光学活性のある」及び「エナンチオマー的に活性のある」という用語は、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、約91％以上、約92％以上、約93％以上、約94％以上、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上のエナンチオマー過剰を有する分子群を指す。ある実施態様において、化合物は、当該化合物のラセミ体の総重量に基づいて、約95％以上の1つのエナンチオマー及び約5％以下の他のエナンチオマーを含む。
【００３１】
光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSを用いて、化合物の絶対配置をそのキラル中心(複数可)に関して示す。(+)及び(-)を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向を示す。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左又は反時計回りに回転させることを示す。(+)の接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右又は時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の記号である(+)及び(-)は、分子の絶対配置R及びSとは関連しない。
【００３２】
「同位体濃縮された」という用語は、そのような化合物を構成する原子の1つ又は複数において非天然の割合の同位体を含有する化合物を指す。ある実施態様において、化合物の「同位体濃縮された同位体」は、非天然の割合の1以上の同位体を含有し、該同位体としては、水素(1H)、重水素(2H)、トリチウム(3H)、炭素-11(11C)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、フッ素-18(18F)、リン-31(31P)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-35(35S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-127(127I)、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、同位体濃縮された化合物は、安定型、すなわち、非放射性である。ある実施態様において、同位体濃縮された化合物は、非天然の割合の1以上の同位体を含有し、該同位体としては、水素(1H)、重水素(2H)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、リン-31(31P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-37(37Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、及びヨウ素-127(127I)が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、同位体濃縮された化合物は、不安定型、すなわち、放射性である。ある実施態様において、同位体濃縮された化合物は、非天然の割合の1以上の同位体を含有し、該同位体としては、トリチウム(3H)、炭素-11(11C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、フッ素-18(18F)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物において、任意の水素は、一例として、2Hであることができ、又は任意の炭素は、一例として、13Cであることができ、又は任意の窒素は、一例として、15Nであることができ、又は任意の酸素は、一例として、18Oであることができることが理解されるであろう。
【００３３】
「同位体濃縮」という用語は、分子中の所与の原子において、元素のより一般的な同位体(例えば、1H)の代わりに、該元素のあまり一般的でない同位体(例えば、D)を組み込んでいるパーセンテージを指す。本明細書で使用されるように、分子中の特定の位置における原子が、特定のあまり一般的でない同位体と表記される場合、その位置におけるその同位体の存在度が、その天然の存在度よりも実質的に大きいことが理解される。
【００３４】
「同位体濃縮係数」という用語は、同位体濃縮された化合物における同位体存在度と特定の同位体の天然の存在度との比を指す。
【００３５】
「水素」という用語又は「H」という記号は、プロチウム(1H)、重水素(2H又はD)、及びトリチウム(3H)をそれらの天然存在度で含む、天然の水素同位体の組成を指す。プロチウムは、99.98％を超える天然存在度を有する最も一般的な水素同位体である。重水素は、約0.0156％の天然存在度を有するあまり一般的でない水素同位体である。
【００３６】
「重水素濃縮」という用語は、分子中の所与の位置において、水素の代わりに重水素を組み込んでいるパーセンテージを指す。例えば、所与の位置における1％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の1％が特定の位置に重水素を含有することを意味する。重水素の天然の分布は平均で約0.0156％であるので、濃縮されていない出発材料を用いて合成される化合物中の任意の位置における重水素濃縮は、平均で約0.0156％である。本明細書で使用されるように、同位体濃縮された化合物中の特定の位置が重水素を有すると表記される場合、該化合物中のその位置における重水素の存在度は、その天然存在度(0.0156％)よりも実質的に大きいことが理解される。
【００３７】
「炭素」という用語又は「C」という記号は、炭素-12(12C)及び炭素-13(13C)をそれらの天然存在度で含む、天然の炭素同位体の組成を指す。炭素-12は、98.89％を超える天然存在度を有する最も一般的な炭素同位体である。炭素-13は、約1.11％の天然存在度を有するあまり一般的でない水素同位体である。
【００３８】
「炭素-13濃縮」又は「13C濃縮」という用語は、分子中の所与の位置において、炭素の代わりに炭素-13を組み込んでいるパーセンテージを指す。例えば、所与の位置における10％の炭素-13濃縮は、所与の試料中の分子の10％が特定の位置に炭素-13を含有することを意味する。炭素-13の天然の分布は平均で約1.11％であるので、濃縮されていない出発材料を用いて合成される化合物中の任意の位置における炭素-13濃縮は、平均で約1.11％である。本明細書で使用されるように、同位体濃縮された化合物中の特定の位置が炭素-13を有すると表記される場合、該化合物中のその位置における炭素-13の存在度は、その天然存在度(1.11％)よりも実質的に大きいことが理解される。
【００３９】
「溶媒和物」という用語は、化学量論的又は非化学量論的量で存在する、1以上の溶質分子、例えば、本明細書に提供される化合物、及び1以上の溶媒分子によって形成される複合体又は凝集体を指す。好適な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、溶媒は、医薬として許容し得るものである。一実施態様において、該複合体又は凝集体は、結晶性形態である。別の実施態様において、該複合体又は凝集体は、非結晶性形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「天然の(naturally occurring)」又は「天然の(native)」という用語は、生体材料、例えば、核酸分子、ポリペプチド、及び宿主細胞に関連して使用される場合、天然に見出され、かつ人間によって操作されていない材料を指す。同様に、「非天然の(non-naturally occurring)」又は「非天然の(non-native)」という用語は、天然に見出されない材料、又は人間によって構造的に修飾されたかもしくは合成された材料を指す。
【００４１】
「CCR3」という用語は、限定されないが、エオタキシン(CCL11)、エオタキシン-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、及びRANTES(CCL5)を含む、種々のケモカインに対する細胞応答を媒介することができるCCケモカイン受容体3又はその変異体を指す。CCR3変異体には、天然のCCR3と実質的に相同なタンパク質、すなわち、天然のCCR3のアミノ酸配列と比較したとき、1以上の天然又は非天然のアミノ酸欠失、挿入、又は置換を有するタンパク質(例えば、CCR3誘導体、相同体、及び断片)が含まれる。CCR3変異体のアミノ酸配列は、天然のCCR3と少なくとも約80％同一、少なくとも約90％同一、又は少なくとも約95％同一である。
【００４２】
「CCR3アンタゴニスト」という用語は、例えば、CCR3活性を部分的に又は完全に遮断し、減少させ、妨げ、阻害し、又は下方調節する化合物を指す。「CCR3アンタゴニスト」という用語は、CCR3受容体に結合し、該受容体の活性化を遅延させ、該受容体を不活化し、又は該受容体を非感受性にする化合物も指す。CCR3アンタゴニストは、CCR3受容体と、限定されないが、エオタキシン(CCL11)、エオタキシン-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、及び/又はRANTES(CCL5)を含む、そのケモカインリガンドとの相互作用を妨害することによって作用し得る。
【００４３】
「CCR3媒介性の疾患、障害、又は疾病」及び「CCR3によって媒介される疾患、障害、又は疾病」という用語は、異常な又は異常調節された、例えば、正常を上回る、CCR3活性を特徴とする、疾患、障害、又は疾病を指す。異常なCCR3機能活性は、例えば、炎症性及び免疫関連障害又は障害を引き起こす、細胞内でのCCR3過剰発現、通常はCCR3を発現しない細胞内でのCCR3の発現、又は細胞内での(例えば、構成的活性化による)CCR3異常調節の結果として生じ得る。CCR3媒介性の疾病、障害、又は疾患は、異常な又は異常調節されたCCR3活性によって完全に又は部分的に媒介され得る。特に、CCR3媒介性の疾病、障害、又は疾患は、CCR3受容体の調節が、基礎にある疾病又は障害に対して何らかの影響をもたらし、例えば、CCR3アンタゴニストが、治療されている患者の少なくとも一部において何らかの改善をもたらす疾病、障害、又は疾患である。
【００４４】
「そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」という語句は、「その中で言及される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;その中で言及される化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ;又はその中で言及される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」という語句と同じ意味を有する。
【００４５】
(化合物)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iのアリールスルホンアミド:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
【化２】
2015527396.tif 000004
式中:
R1、R2、R3、R4、R5、及びR8は、各々独立に、(a)水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、もしくはグアニジン;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R6、R7、及びR9は、各々独立に、(a)水素又は重水素であり;
R10は、(a)水素;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R11は、(a)重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、もしくはグアニジン;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又はR1b及びR1cの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、独立に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
Xは、O又はSであり;
mは、0、1、2、又は3の整数であり;
nは、1、2、又は3の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14の整数であり;
ここで、該アリールスルホンアミドは、同位体濃縮されており;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々のQは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する。
【００４６】
一実施態様において、式I中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R6、R7、及びR9は、各々独立に、水素又は重水素であり;
R8は、シアノ又はニトロであり;
R10は、(a)水素もしくは重水素;(b)1以上の置換基Qで各々任意に置換されたC1-6アルキルもしくはC3-7シクロアルキル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2R1aであり;ここで、R1a及びR1cは、各々独立に、C1-6アルキル;1つもしくは2つのC1-6アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル;又は1以上のハロもしくはC1-6アルキルで任意に置換されたC6-14アリールであり、ここで、該アルキルは、1つ、2つ、又は3つのハロでさらに任意に置換されており;かつR1bは、水素又は重水素であり;
各々のR11は、独立に、重水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
mは、0、1、又は2の整数であり;
nは、1又は2の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の整数である。
【００４７】
別の実施態様において、式I中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R6、R7、及びR9は、各々独立に、水素又は重水素であり;
R8は、シアノ又はニトロであり;
R10は、水素又は重水素であり;
各々のR11は、独立に、重水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
mは、0、1、又は2の整数であり;
nは、1又は2の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の整数である。
【００４８】
また別の実施態様において、式I中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、又はメチルであり;
R6、R7、及びR9は、各々独立に、水素又は重水素であり;
R8は、シアノ又はニトロであり;
R10は、水素、重水素、メチル、-CD3、シクロペンチル、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、又は-S(O)2R1aであり;ここで、R1a及びR1cは、各々独立に、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピルもしくはイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、もしくはt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、もしくは2,2-ジメチルプロピル)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプチル(例えば、7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル)、フェニル、フルオロフェニル(例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、もしくは4-フルオロフェニル)、クロロフェニル(例えば、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、もしくは4-クロロフェニル)、メチルフェニル(例えば、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、もしくは4-メチルフェニル)、トリフルオロメチルフェニル(例えば、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、もしくは4-トリフルオロメチルフェニル)、又はエチルフェニル(例えば、2-エチルフェニル、3-エチルフェニル、もしくは4-エチルフェニル)であり;かつR1bは、水素又は重水素であり;
R11は重水素であり;
Xは、O又はSであり;
mは、0、1、又は2の整数であり;
nは、1又は2の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の整数である。
【００４９】
また別の実施態様において、式I中、
R1、R3、R5、R6、R7、及びR9は、各々独立に、水素又は重水素であり;
R2及びR4は、各々独立に、クロロ又はメチルであり;
R8はシアノであり;
R10は、水素、重水素、メチル、-CD3、シクロペンチル、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、又は-S(O)2R1aであり;ここで、R1a及びR1cは、各々独立に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル、フェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、又は4-エチルフェニルであり;かつR1bは、水素又は重水素であり;
R11は重水素であり;
Xは、O又はSであり;
mは、1の整数であり;
nは、1の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、又は6の整数である。
【００５０】
また別の実施態様において、式I中、
R1、R3、R5、R6、R7、及びR9は、各々独立に、水素又は重水素であり;
R2及びR4は、各々独立に、クロロ又はメチルであり;
R8はシアノであり;
R10は、水素又は重水素であり;
R11は重水素であり;
Xは、O又はSであり;
mは、1の整数であり;
nは、1の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、又は6の整数である。
【００５１】
さらに別の実施態様において、式I中、
R1、R3、R5、R6、R7、及びR9は、各々独立に、水素又は重水素であり;
R2及びR4は、クロロであり;
R8はシアノであり;
R10は、水素又は重水素であり;
R11は重水素であり;
Xは、O又はSであり;
mは、1の整数であり;
nは、1の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、又は6の整数である。
【００５２】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIのアリールスルホンアミド:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
【化３】
2015527396.tif 000005
式中:
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素であり;かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びXは、各々、本明細書で定義されている通りであり;
ここで、該アリールスルホンアミドは、同位体濃縮されている。
【００５３】
一実施態様において、式II中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R6、R7、R9、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素であり;
R8は、シアノ又はニトロであり;
R10は、(a)水素もしくは重水素;(b)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されているC1-6アルキルもしくはC3-7シクロアルキル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2R1aであり;ここで、R1a及びR1cは、各々独立に、C1-6アルキル;1つもしくは2つのC1-6アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル;又は1以上のハロもしくはC1-6アルキルで任意に置換されたC6-14アリールであり、ここで、該アルキルは、1つ、2つ、又は3つのハロでさらに任意に置換されており; R1bは、水素又は重水素であり;かつ
Xは、O又はSである。
【００５４】
別の実施態様において、式II中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R6、R7、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素であり;
R8は、シアノ又はニトロであり;かつ
Xは、O又はSである。
【００５５】
また別の実施態様において、式II中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、又はメチルであり;
R6、R7、R9、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素であり;
R8は、シアノ又はニトロであり;
R10は、水素、重水素、メチル、-CD3、シクロペンチル、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、又は-S(O)2R1aであり;ここで、R1a及びR1cは、各々独立に、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピルもしくはイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、もしくはt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、もしくは2,2-ジメチルプロピル)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプチル(例えば、7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル)、フェニル、フルオロフェニル(例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、もしくは4-フルオロフェニル)、クロロフェニル(例えば、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、もしくは4-クロロフェニル)、メチルフェニル(例えば、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、もしくは4-メチルフェニル)、トリフルオロメチルフェニル(例えば、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、もしくは4-トリフルオロメチルフェニル)、又はエチルフェニル(例えば、2-エチルフェニル、3-エチルフェニル、もしくは4-エチルフェニル)であり; R1bは、水素又は重水素であり;かつ
Xは、O又はSである。
【００５６】
また別の実施態様において、式II中、
R1、R3、R5、R6、R7、R9、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素であり;
R2及びR4は、各々独立に、クロロ又はメチルであり;
R8はシアノであり;
R10は、水素、重水素、メチル、-CD3、シクロペンチル、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、又は-S(O)2R1aであり;ここで、R1a及びR1cは、各々独立に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル、フェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、又は4-エチルフェニルであり; R1bは、水素又は重水素であり;かつ
Xは、O又はSである。
【００５７】
また別の実施態様において、式II中、
R1、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素であり;
R2及びR4は、各々独立に、クロロ又はメチルであり;
R8はシアノであり;かつ
Xは、O又はSである。
【００５８】
さらに別の実施態様において、式II中、
R1、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素であり;
R2及びR4は、クロロであり;
R8はシアノであり;かつ
Xは、O又はSである。
【００５９】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIのアリールスルホンアミド:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
【化４】
2015527396.tif 000006
式中、R1、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、及びXは、各々、本明細書で定義されている通りであり;ここで、該アリールスルホンアミドは、同位体濃縮されている。
【００６０】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVのアリールスルホンアミド:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
【化５】
2015527396.tif 000007
式中、R1、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々、本明細書で定義されている通りであり;ここで、該アリールスルホンアミドは、同位体濃縮されている。
【００６１】
式I〜IVを含む、本明細書に記載の式中の基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R1a、R1b、R1c、R1d、R11a、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、X、m、n、及びpは、本明細書に記載の実施態様においてさらに定義されている。そのような基について本明細書に提供される実施態様の組合せは全て、本開示の範囲内である。
【００６２】
ある実施態様において、R1は水素である。ある実施態様において、R1は重水素である。ある実施態様において、R1はハロである。ある実施態様において、R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。ある実施態様において、R1はフルオロである。ある実施態様において、R1はクロロである。ある実施態様において、R1はシアノである。ある実施態様において、R1は-13CNである。ある実施態様において、R1はニトロである。ある実施態様において、R1はグアニジンである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6 アルキルである。ある実施態様において、R1は、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R1は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6 アルケニルである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6 アルキニルである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7 シクロアルキルである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14 アリールである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15 アラルキルである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００６３】
ある実施態様において、R1は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1は-OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OS(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-OS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1aS(O)2R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-SR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1は-SR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アル��ルである。ある実施態様において、R1は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R1は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００６４】
ある実施態様において、R2は水素である。ある実施態様において、R2は重水素である。ある実施態様において、R2はハロである。ある実施態様において、R2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。ある実施態様において、R2はフルオロである。ある実施態様において、R2はクロロである。ある実施態様において、R2はシアノである。ある実施態様において、R2は-13CNである。ある実施態様において、R2はニトロである。ある実施態様において、R2はグアニジンである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2は、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R2は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００６５】
ある実施態様において、R2は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2は-OR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2は-OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OS(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-OS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1aS(O)2R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-SR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2は-SR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アル��ルである。ある実施態様において、R2は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R2は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００６６】
ある実施態様において、R3は水素である。ある実施態様において、R3は重水素である。ある実施態様において、R3はハロである。ある実施態様において、R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。ある実施態様において、R3はフルオロである。ある実施態様において、R3はクロロである。ある実施態様において、R3はシアノである。ある実施態様において、R3は-13CNである。ある実施態様において、R3はニトロである。ある実施態様において、R3はグアニジンである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R3は、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R3は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R3は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００６７】
ある実施態様において、R3は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R3は-OR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R3は-OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OS(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-OS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1aS(O)2R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-SR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R3は-SR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アル��ルである。ある実施態様において、R3は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００６８】
ある実施態様において、R4は水素である。ある実施態様において、R4は重水素である。ある実施態様において、R4はハロである。ある実施態様において、R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。ある実施態様において、R4はフルオロである。ある実施態様において、R4はクロロである。ある実施態様において、R4はシアノである。ある実施態様において、R4は-13CNである。ある実施態様において、R4はニトロである。ある実施態様において、R4はグアニジンである。ある実施態様において、R4は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R4は、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R4は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R4は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R4は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R4は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R4は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R4は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R4は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R4は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R4は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００６９】
ある実施態様において、R4は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R4は-OR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R4は-OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OS(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-OS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1aS(O)2R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-SR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R4は-SR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アル��ルである。ある実施態様において、R4は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００７０】
ある実施態様において、R5は水素である。ある実施態様において、R5は重水素である。ある実施態様において、R5はハロである。ある実施態様において、R5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。ある実施態様において、R5はフルオロである。ある実施態様において、R5はクロロである。ある実施態様において、R5はシアノである。ある実施態様において、R5は-13CNである。ある実施態様において、R5はニトロである。ある実施態様において、R5はグアニジンである。ある実施態様において、R5は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R5は、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R5は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R5は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R5は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R5は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R5は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R5は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R5は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R5は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R5は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００７１】
ある実施態様において、R5は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R5は-OR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R5は-OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OS(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-OS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1aS(O)2R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-SR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R5は-SR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アル��ルである。ある実施態様において、R5は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００７２】
ある実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つは、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つは、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり、残りの3つは、水素又は重水素である。ある実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つは、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり、残りの3つは、重水素である。ある実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つは、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つは、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3であり、残りの3つは、水素又は重水素である。ある実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つは、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3であり、残りの3つは、重水素である。
【００７３】
ある実施態様において、R1、R3、及びR5は、水素又は重水素であり、R2及びR4は、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1、R3、及びR5は、重水素であり、R2及びR4は、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1、R3、及びR5は、水素又は重水素であり、R2及びR4は、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R1、R3、及びR5は、重水素であり、R2及びR4は、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R1、R3、及びR5は、水素又は重水素であり、R2及びR4はクロロである。ある実施態様において、R1、R3、及びR5は、重水素であり、R2及びR4はクロロである。ある実施態様において、R1、R3、及びR5は、水素又は重水素であり、R2及びR4は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R1、R3、及びR5は、重水素であり、R2及びR4は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。
【００７４】
ある実施態様において、R2、R3、及びR5は、水素又は重水素であり、R1及びR4は、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2、R3、及びR5は、重水素であり、R1及びR4は、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2、R3、及びR5は、水素又は重水素であり、R1及びR4は、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R2、R3、及びR5は、重水素であり、R1及びR4は、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R2、R3、及びR5は、水素又は重水素であり、R1及びR4はクロロである。ある実施態様において、R2、R3、及びR5は、重水素であり、R1及びR4はクロロである。ある実施態様において、R2、R3、及びR5は、水素又は重水素であり、R1及びR4は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R2、R3、及びR5は、重水素であり、R1及びR4は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。
【００７５】
ある実施態様において、R6は水素である。ある実施態様において、R6は重水素である。
【００７６】
ある実施態様において、R7は水素である。ある実施態様において、R7は重水素である。
【００７７】
ある実施態様において、R8は水素である。ある実施態様において、R8は重水素である。ある実施態様において、R8はハロである。ある実施態様において、R8は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。ある実施態様において、R8はフルオロである。ある実施態様において、R8はクロロである。ある実施態様において、R8はシアノである。ある実施態様において、R8は-12CNである。ある実施態様において、R8は-13CNである。ある実施態様において、R8は-14CNである。ある実施態様において、R8はニトロである。ある実施態様において、R8はグアニジンである。ある実施態様において、R8は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R8は、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R8は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R8は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R8は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R8は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R8は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R8は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R8は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R8は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R8は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００７８】
ある実施態様において、R8は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R8は-OR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R8は-OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OS(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-OS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1aS(O)2R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-SR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R8は-SR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アル��ルである。ある実施態様において、R8は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R8は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００７９】
ある実施態様において、R9は水素である。ある実施態様において、R9は重水素である。
【００８０】
ある実施態様において、R6、R7、及びR9のうちの少なくとも1つは、重水素である。ある実施態様において、R6、R7、及びR9のうちの少なくとも2つは、重水素である。ある実施態様において、R6、R7、及びR9は、重水素である。
【００８１】
ある実施態様において、R10は水素である。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R10は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R10は、シクロペンチルである。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R10は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R10は-C(O)Hではない。ある実施態様において、R10は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R10は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りであるが、R1aは、-t-ブチル、9-フルオレニルメチル、又はベンジルではない。ある実施態様において、R10は-C(O)O-C1-6アルキルではない。ある実施態様において、R10は-C(O)O-C1-6アルキルであるが、-C(O)O-t-ブチルではない。ある実施態様において、R10は、1以上の置換基Qで任意に置換された-C(O)O-エチルである。ある実施態様において、R10は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R10は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R10は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R10は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R10は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R10は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００８２】
ある実施態様において、R11は水素である。ある実施態様において、R11は重水素である。ある実施態様において、R11はハロである。ある実施態様において、R11は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。ある実施態様において、R11はフルオロである。ある実施態様において、R11はクロロである。ある実施態様において、R11はシアノである。ある実施態様において、R11は-13CNである。ある実施態様において、R11はニトロである。ある実施態様において、R11はオキソである。ある実施態様において、R11はグアニジンである。ある実施態様において、R11は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R11は、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R11は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R11は、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3である。ある実施態様において、R11は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R11は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R11は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R11は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R11は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R11は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R11は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００８３】
ある実施態様において、R11は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R11は-OR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R11は-OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OS(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-OS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1aS(O)2R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-SR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R11は-SR1aであり、ここで、R1aは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R11は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R11は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００８４】
ある実施態様において、XはOである。ある実施態様において、Xは15Oである。ある実施態様において、Xは16Oである。ある実施態様において、Xは17Oである。ある実施態様において、Xは18Oである。ある実施態様において、Xは18Oである。ある実施態様において、XはSである。ある実施態様において、Xは32Sである。ある実施態様において、Xは33Sである。ある実施態様において、Xは34Sである。ある実施態様において、Xは35Sである。ある実施態様において、Xは36Sである。
【００８５】
ある実施態様において、mは0である。ある実施態様において、mは1である。ある実施態様において、mは2である。ある実施態様において、mは3である。
【００８６】
ある実施態様において、nは1である。ある実施態様において、nは2である。ある実施態様において、nは3である。
【００８７】
ある実施態様において、mは1であり、nは1である。ある実施態様において、mは1であり、nは2である。
【００８８】
ある実施態様において、pは1である。ある実施態様において、pは2である。ある実施態様において、pは3である。ある実施態様において、pは4である。ある実施態様において、pは5である。ある実施態様において、pは6である。ある実施態様において、pは7である。ある実施態様において、pは8である。ある実施態様において、pは9である。ある実施態様において、pは10である。ある実施態様において、pは11である。ある実施態様において、pは12である。ある実施態様において、pは13である。ある実施態様において、pは14である。
【００８９】
ある実施態様において、R1aは水素である。ある実施態様において、R1aは重水素である。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6 アルキルである。ある実施態様において、R1aは、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピルもしくはイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、もしくはt-ブチル)、又はペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、もしくは2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R1aは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1aは、1つ又は2つのC1-6アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1aは、2つのメチル基で任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はジメチルビシクロ-[2.2.1]ヘプチル(例えば、7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル)である。ある実施態様において、R1aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1aは、1以上のハロもしくはC1-6アルキルで任意に置換されたC6-14アリールであり、ここで、該アルキルは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されている。ある実施態様において、R1aは、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、又はエチルで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1aは、フェニル、フルオロフェニル(例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、もしくは4-フルオロフェニル)、クロロフェニル(例えば、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、もしくは4-クロロフェニル)、メチルフェニル(例えば、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、もしくは4-メチルフェニル)、トリフルオロメチルフェニル(例えば、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、もしくは4-トリフルオロメチルフェニル)、又はエチルフェニル(例えば、2-エチルフェニル、3-エチルフェニル、もしくは4-エチルフェニル)である。ある実施態様において、R1aは、フェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、又は4-エチルフェニルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００９０】
ある実施態様において、R1bは水素である。ある実施態様において、R1bは重水素である。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００９１】
ある実施態様において、R1cは水素である。ある実施態様において、R1cは重水素である。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1cは、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピルもしくはイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、もしくはt-ブチル)、又はペンチル(例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、もしくは2,2-ジメチルプロピル)である。ある実施態様において、R1cは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、又は2,2-ジメチルプロピルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1cは、1つ又は2つのC1-6アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1cは、2つのメチル基で任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1cは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はジメチルビシクロ-[2.2.1]ヘプチル(例えば、7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル)である。ある実施態様において、R1cは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1cは、1以上のハロもしくはC1-6アルキルで任意に置換されたC6-14アリールであり、ここで、該アルキルは、1つ、2つ、又は3つのハロで任意に置換されている。ある実施態様において、R1cは、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、又はエチルで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1cは、フェニル、フルオロフェニル(例えば、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、もしくは4-フルオロフェニル)、クロロフェニル(例えば、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、もしくは4-クロロフェニル)、メチルフェニル(例えば、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、もしくは4-メチルフェニル)、トリフルオロメチルフェニル(例えば、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、もしくは4-トリフルオロメチルフェニル)、又はエチルフェニル(例えば、2-エチルフェニル、3-エチルフェニル、もしくは4-エチルフェニル)である。ある実施態様において、R1cは、フェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、又は4-エチルフェニルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1cは、ヘテロシクリルである。
【００９２】
ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールを独立に形成する。ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルを独立に形成する。
【００９３】
ある実施態様において、R1dは水素である。ある実施態様において、R1dは重水素である。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００９４】
ある実施態様において、R11aは水素である。ある実施態様において、R11aは重水素である。
【００９５】
ある実施態様において、R11bは水素である。ある実施態様において、R11bは重水素である。
【００９６】
ある実施態様において、R11cは水素である。ある実施態様において、R11cは重水素である。
【００９７】
ある実施態様において、R11dは水素である。ある実施態様において、R11dは重水素である。
【００９８】
ある実施態様において、R11eは水素である。ある実施態様において、R11eは重水素である。
【００９９】
ある実施態様において、R11fは水素である。ある実施態様において、R11fは重水素である。
【０１００】
ある実施態様において、R11a及びR11bは、重水素である。ある実施態様において、R11c及びR11dは、重水素である。ある実施態様において、R11e及びR11fは、重水素である。
【０１０１】
ある実施態様において、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fのうちの少なくとも1つは、重水素である。ある実施態様において、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fのうちの少なくとも2つは、重水素である。ある実施態様において、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fのうちの少なくとも3つは、重水素である。ある実施態様において、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fのうちの少なくとも4つは、重水素である。ある実施態様において、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fのうちの少なくとも5つは、重水素である。ある実施態様において、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fのうちの少なくとも6つは、重水素である。ある実施態様において、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11ffのうちの少なくとも7つは、重水素である。ある実施態様において、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、重水素である。
【０１０２】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、重水素濃縮されている。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、炭素-13濃縮されている。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、炭素-14濃縮されている。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、他の元素についての1以上のあまり一般的でない同位体を含有し、これには、窒素についての15N;酸素についての17O又は18O、及び硫黄についての33S、34S、又は36Sが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、以下のものから選択される化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグである:
【化６】
2015527396.tif 000008
2015527396.tif 000009
。
【０１０４】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、以下のものから選択される化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグである:
【化７】
2015527396.tif 000010
2015527396.tif 000011
。
【０１０５】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
【０１０６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約5以上、約10以上、約20以上、約30以上、約40以上、約50以上、約60以上、約70以上、約80以上、約90以上、約100以上、約200以上、約500以上、約1,000以上、約2,000以上、約5,000以上、又は約10,000以上の同位体濃縮係数を有する。しかしながら、いずれの場合も、規定の同位体の同位体濃縮係数は、規定の同位体の最大同位体濃縮係数以下であり、該最大同位体濃縮係数は、所与の位置の化合物が規定の同位体で100％濃縮されている場合の同位体濃縮係数である。したがって、最大同位体濃縮係数は、同位体によって異なる。最大同位体濃縮係数は、重水素では6410であり、炭素-13では90である。
【０１０７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、重水素濃縮されている。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約64以上(約1％の重水素濃縮)、約130以上(約2％の重水素濃縮)、約320以上(約5％の重水素濃縮)、約640以上(約10％の重水素濃縮)、約1,300以上(約20％の重水素濃縮)、約3,200以上(約50％の重水素濃縮)、約4,800以上(約75％の重水素濃縮)、約5,130以上(約80％の重水素濃縮)、約5,450以上(約85％の重水素濃縮)、約5,770以上(約90％の重水素濃縮)、約6,090以上(約95％の重水素濃縮)、約6,220以上(約97％の重水素濃縮)、約6,280以上(約98％の重水素濃縮)、約6,350以上(約99％の重水素濃縮)、又は約6,380以上(約99.5％の重水素濃縮)の重水素濃縮係数を有する。重水素濃縮は、当業者に公知の従来の分析法、例えば、質量分析法又は核磁気共鳴分光法を用いて決定することができる。
【０１０８】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、炭素-13濃縮されている。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約1.8以上(約2％の炭素-13濃縮)、約4.5以上(約5％の炭素-13濃縮)、約9以上(約10％の炭素-13濃縮)、約18以上(約20％の炭素-13濃縮)、約45以上(約50％の炭素-13濃縮)、約68以上(約75％の炭素-13濃縮)、約72以上(約80％の炭素-13濃縮)、約77以上(約85％の炭素-13濃縮)、約81以上(約90％の炭素-13濃縮)、約86以上(約95％の炭素-13濃縮)、約87以上(約97％の炭素-13濃縮)、約88以上(約98％の炭素-13濃縮)、約89以上(約99％の炭素-13濃縮)、又は約90以上(約99.5％の炭素-13濃縮)の炭素-13濃縮係数を有する。炭素-13濃縮は、当業者に公知の従来の分析法、例えば、質量分析法又は核磁気共鳴分光法を用いて決定することができる。
【０１０９】
ある実施態様において、同位体濃縮されると指定された、本明細書に提供される化合物の原子のうちの少なくとも1つは、約1％以上、約2％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、又は約98％以上の同位体濃縮を有する。ある実施態様において、同位体濃縮されると指定された、本明細書に提供される化合物の原子は、約1％以上、約2％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、又は約98％以上の同位体濃縮を有する。いずれの場合も、本明細書に提供される化合物の同位体濃縮された原子の各々の同位体濃縮は、規定される同位体の天然の存在度以上である。
【０１１０】
ある実施態様において、重水素濃縮されると指定された、本明細書に提供される化合物の原子のうちの少なくとも1つは、約1％以上、約2％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、又は約98％以上の重水素濃縮を有する。ある実施態様において、重水素濃縮されると指定された、本明細書に提供される化合物の原子は、約1％以上、約2％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、又は約98％以上の重水素濃縮を有する。
【０１１１】
ある実施態様において、13C濃縮されると指定された、本明細書に提供される化合物の原子のうちの少なくとも1つは、約2％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、又は約98％以上の炭素-13濃縮を有する。ある実施態様において、13C濃縮されると指定された、本明細書に提供される化合物の原子は、約1％以上、約2％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、又は約98％以上の炭素-13濃縮を有する。
【０１１２】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、単離又は精製されている。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、少なくとも約50重量％、少なくとも約70重量％、少なくとも約80重量％、少なくとも約90重量％、少なくとも約95重量％、少なくとも約98重量％、少なくとも約99重量％、又は少なくとも約99.5重量％の純度を有する。
【０１１３】
本明細書に提供される化合物は、特定の立体化学が規定されない限り、全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書に提供される化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何的なシス/トランス(もしくはZ/E)異性体のうちの1つ又は該異性体の混合物として存在し得る。構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含む化合物では、プロトン互変異性;又は芳香族部分を含む化合物では、いわゆる、原子価互変異性の形を取ることができる。したがって、単一の化合物が2種類以上の異性を示し得るということになる。
【０１１４】
本明細書に提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋なもの、例えば、単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーであってもよく、又は立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーの混合物、例えば、2つのエナンチオマーのラセミ混合物;もしくは2以上のジアステレオマーの混合物であってもよい。したがって、当業者であれば、インビボでエピマー化を受ける化合物について、その(R)型の化合物の投与は、その(S)型の化合物の投与と等価であることを認識するであろう。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発材料からの不斉合成、又はエナンチオマー混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化と、その後の分離が挙げられる。
【０１１５】
本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それらを各々、医薬として許容し得る塩として提供することもできる。Bergeらの文献、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19;並びに「医薬の塩、特性、及び使用のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use)」、Stahl及びWermuth編;Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい。
【０１１６】
医薬として許容し得る塩の調製において使用される好適な酸としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、塩酸塩である。
【０１１８】
医薬として許容し得る塩の調製において使用される好適な塩基としては、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム;並びに有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第一級、第二級、第三級、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書に提供される化合物は、化合物、例えば、式Iの化合物の機能的誘導体であり、かつインビボで親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。プロドラッグは、多くの場合、有用であるが、それは、プロドラッグが、時として、その親化合物よりも投与しやすい場合があるからである。例えば、プロドラッグが経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解性を有する場合もある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親薬物へと変換され得る。Harperの文献、Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294;「プロドラッグ及び類似体による生物薬剤学的特性の設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1977中のMorozowichらの文献;「薬物の設計、理論、及び適用における薬物中の生体可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application)」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987;「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、Bundgaardらの文献、Elsevier, 1985; Wangらの文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Paulettiらの文献、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizenらの文献、Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671-696;医薬システムにおける輸送プロセス(Transport Processes in Pharmaceutical Systems)、Amidonら編、Marcell Dekker, 185-218, 2000中のAsgharnejadの文献; Balantらの文献、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane及びSinkoの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browneの文献、Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaardの文献、Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaardの文献、Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaardの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisherらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisherらの文献、Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquharらの文献、J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freemanらの文献、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis及びBundgaardの文献、Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwarらの文献、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani及びWoodの文献、Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stellaらの文献、Drugs 1985, 29, 455-73; Tanらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino及びBorchardtの文献、Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe及びKnausの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80;並びにWallerらの文献、Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。
【０１２０】
(合成方法)
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知の任意の方法によって調製、単離、又は入手することができる。例えば、式Iの化合物は、国際特許出願公開: WO 2003/022277号及びWO 2004/084898号;並びに米国特許出願公開: US 2010/0273782号、US 2010/0273785号、US 2010/0273795号、及びUS 2011/0218207号に記載されている方法に従って調製することができ;これらの各々の開示は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
【０１２１】
一実施態様において、同位体は、同位体濃縮が予め決定される好適な同位体濃縮試薬を利用する合成法によって、本明細書に提供される化合物に導入される。別の実施態様において、同位体は、同位体濃縮が反応条件により大きく変動し得る平衡状態によって決定される交換法によって、本明細書に提供される化合物に導入される。また別の実施態様において、重水素は、直接的な重水素化によって、本明細書に提供される化合物に導入される。
【０１２２】
ある実施態様において、重水素は、適当な重水素化出発材料又は中間体を用いて、スキームIに示す合成手順に従って、式Iの化合物の1以上の位置に合成により組み込まれる。一般に、化合物A1は、芳香族求核置換反応により化合物A2と反応し、塩酸塩の放出を伴って、化合物A3を形成する。化合物A3のニトロ基を、還元試薬、例えば、ハイドロサルファイトナトリウム又は塩化スズ(II)でアミノ基に還元して、アニリンA4を形成させ、これを、その後、サンドマイヤー反応により塩化スルホニルA5に変換する。その後、化合物A5をアミンA6とカップリングさせて、式Iの化合物を形成させる。
【０１２３】
一実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5の1以上の位置又は基に重水素を導入するために、対応する重水素を有する化合物A2を芳香族求核置換反応により化合物A1とカップリングさせて、塩酸塩の放出を伴って、化合物A3を形成させる。別の実施態様において、R6、R7、R8、及びR9の1以上の位置又は基に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有するニトロベンゼンA1を芳香族求核置換反応により化合物A2とカップリングさせて、重水素化化合物A3を形成させる。また別の実施態様において、R11基の1以上の位置又は基に重水素を導入するために、対応する重水素を有する化合物A6を塩化スルホニルA5とカップリングさせて、式Iの重水素化化合物を形成させる。
【化８】
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【０１２４】
本明細書で使用される重水素化出発材料及び中間体は、市販されているか、又は当業者に公知の方法によってもしくは本明細書において実施例の節に記載されている手順と同様の手順及びそのルーチンの変更に従うことによって調製することができるかのいずれかである。
【０１２５】
ある実施態様において、重水素は、プロトン-重水素平衡交換によって、交換可能なプロトン、例えば、アミン又はアミドN-H及びヒドロキシルO-Hを有する式Iの化合物の様々な位置にも組み込まれる。
【０１２６】
式Iの重水素濃縮及び/又は炭素-13濃縮化合物の合成のさらなる例は、スキームII及びIIIに例示されている。
【０１２７】
(医薬組成物)
本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
【化９】
2015527396.tif 000013
【化１０】
2015527396.tif 000014
【０１２８】
本明細書に提供される化合物は、単独で、又は本明細書に提供される1以上の他の化合物と組み合わせて投与することができる。本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、及び局所投与用の様々な剤形で製剤化することができる。該医薬組成物は、遅延放出剤形、延長放出剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形、高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、及び胃内滞留剤形を含む、修飾放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる(レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy、上記;修飾放出薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)、第2版、Rathboneら編、Marcel Dekker社: New York, NY, 2008を参照されたい)。
【０１２９】
一実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、経口投与用の剤形で提供される。
【０１３０】
別の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、非経口投与用の剤形で提供される。
【０１３１】
また別の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、局所投与用の剤形で提供される。
【０１３２】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供することができる。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物の対象への投与に好適で、かつ当技術分野で公知であるように個別に包装された、物理的に分離した単位を指す。各々の単位用量は、必要とされる医薬担体又は賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の活性成分(複数可)を含む。単位剤形の例としては、アンプル、シリンジ、並びに個別に包装された錠剤及びカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、その分数又は倍数で投与されてもよい。複数剤形は、分離された単位剤形で投与されるように、単一の容器中に包装された複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤の瓶、又はパイントもしくはガロンの瓶が挙げられる。
【０１３３】
本明細書に提供される医薬組成物は、1回で、又は時間間隔を置いて複数回で投与することができる。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている患者の年齢、体重、及び状態によって異なり得、また、公知の試験プロトコルを経験的に用いて、或いはインビボもしくはインビトロ試験又は診断データからの推定によって決定され得ることが理解される。任意の特定の個体のために、具体的な投薬レジメンを、個々の必要性、及び製剤の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって、経時的に調整すべきであることがさらに理解される。
【０１３４】
(A.経口投与)
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、又は液体剤形で提供することができる。本明細書で使用されるように、経口投与には、口腔内投与、舌投与、及び舌下投与も含まれる。好適な経口剤形としては、錠剤、ファストメルト、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ剤、トローチ剤、舐剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、混合散剤、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、経口ミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハー剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)に加えて、該医薬組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、着香剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液、有機酸、及び二酸化炭素源を含む、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができる。
【０１３５】
結合剤又は造粒剤は、錠剤が圧縮後に確実に原形を保つよう、錠剤に粘着性を付与する。好適な結合剤又は造粒剤としては、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH 1500);ゼラチン;糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース;天然又は合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモスの抽出物、パンワールゴム(panwar gum)、ガティガム(ghatti gum)、イサゴール外皮の粘液(mucilage of isabgol husks)、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、Veegum、カラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan)、粉末化トラガカント、及びグアーガム;セルロース、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);微結晶性セルロース、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社, Marcus Hook, PA);並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は、製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できるものである。該結合剤又は充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物中、約50〜約99重量％で存在することができる。
【０１３６】
好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールは、十分な量で存在するとき、一部の圧縮錠に対して、咀嚼することにより口の中で崩壊することが可能になる特性を付与することができる。そのような圧縮錠は、チュアブル錠として使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できるものである。
【０１３７】
好適な崩壊剤としては、寒天;ベントナイト;セルロース、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース;木製品;海綿;陽イオン交換樹脂;アルギン酸;ゴム、例えば、グアーガム及びVeegum HV;シトラスパルプ;架橋セルロース、例えば、クロスカルメロース;架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン;架橋デンプン;炭酸カルシウム;微結晶性セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム;ポラクリリンカリウム;デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン;粘土;アライン(align);並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できるものである。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できるものである。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量％、又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含むことができる。
【０１３８】
好適な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;鉱油;軽油;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;グリコール、例えば、ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG);ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク;ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油を含む、硬化植物油;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリン酸エチル(ethyl laureate);寒天;デンプン;石松子;シリカ又はシリカゲル、例えば、AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社, Baltimore, MD)及びCAB-O-SIL(登録商標)(Boston, MAのCabot社);並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量％の滑沢剤を含むことができる。
【０１３９】
好適な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Boston, MAのCabot社)、及び石綿不含タルクが挙げられるが、これらに限定されない。好適な着色剤としては、認可され、保証された、水溶性FD&C色素、及びアルミナ白に懸濁された水不溶性FD&C色素、及びレーキ顔料のうちのいずれか、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。レーキ顔料は、水溶性色素を重金属の水和酸化物に吸着させることにより組み合わせて得られる、不溶性形態の色素である。好適な着香剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然フレーバー、並びに心地良い味覚を生じさせる化合物、例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルの合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びに人工甘味料、例えば、サッカリン及びアスパルテームが挙げられるが、これらに限定されない。好適な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、並びに界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な懸濁化剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegum、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。乳剤中で利用される好適な非水性液の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な二酸化炭素の供給源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
多くの担体及び賦形剤が、同じ製剤中でさえも、いくつかの機能を果たし得ることを理解すべきである。
【０１４１】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠、粉薬錠、チュアブル舐剤、速溶錠、多重圧縮錠、又は腸溶性コーティング錠、糖衣錠、もしくはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用には耐えるが腸の中で溶解又は崩壊し、その結果、活性成分を胃の酸性環境から保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣によって囲まれた圧縮錠であり、糖衣は、不快な味又は臭いを隠すのに、及び該錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。フィルムコート錠は、水溶性材料の薄い層又はフィルムで被覆されている圧縮錠である。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴を付与する。多重圧縮錠は、2回以上の圧縮サイクルによって作られる圧縮錠であり、これには、層錠、及びプレスコート錠又はドライコート錠が含まれる。
【０１４２】
錠剤剤形は、単独で、又は結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/もしくは着色剤を含む、本明細書に記載の1以上の担体もしくは賦形剤と組み合わせて、粉末化形態、結晶性形態、又は顆粒形態の活性成分から調製することができる。着香剤及び甘味剤は、チュアブル錠及び舐剤の形成において特に有用である。
【０１４３】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤として提供することができ、該カプセル剤は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作ることができる。硬ゼラチンカプセル剤は、乾燥充填カプセル剤(DFC)としても知られており、これは、一方がもう一方の上に滑り込むことによって、活性成分を完全に封入している2つの部分からなる。軟カプセル剤(SEC)は、軟らかい、球状のシェル、例えば、ゼラチンシェルであり、これは、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化されている。軟ゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するために防腐剤を含むことができる。好適な防腐剤は、本明細書に記載されているものであり、これには、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が含まれる。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体剤形は、カプセルに封入することができる。好適な液体及び半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤が挙げられる。そのような液剤を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号;第4,409,239号;及び第4,410,545号に記載の通りに調製することができる。該カプセルは、活性成分の溶解を修飾又は維持するために、当業者に知られているようにコーティングすることもできる。
【０１４４】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、液体及び半固体剤形で提供することができ、これには、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれる。乳剤は、一方の液体がもう一方の液体の全体に小球の形態で分散している二相系であり、これは、水中油型又は油中水型であることができる。乳剤は、医薬として許容し得る非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び防腐剤を含むことができる。懸濁剤は、医薬として許容し得る懸濁化剤及び防腐剤を含むことができる。水性アルコール溶液は、医薬として許容し得るアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール;並びに1以上の水酸基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール及びエタノールを含むことができる。エリキシル剤は、透明で、甘い、水アルコール性の溶液である。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含むこともできる。液体剤形については、例えば、投与用に好都合に測定されるように、ポリエチレングリコール中の溶液を、十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。
【０１４５】
他の有用な液体及び半固体剤形としては、本明細書に提供される活性成分(複数可)と、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550及び750は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す)を含む、ジアルキル化されたモノアルキレングリコール又はポリアルキレングリコールとを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤は、1以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートをさらに含むことができる。
【０１４６】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、又はナノシステムの形態で提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載の通りに調製することができる。
【０１４７】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形へと再構成される、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供することができる。該非発泡性の顆粒剤又は散剤中で使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤としては、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を挙げることができる。該発泡性の顆粒剤又は散剤中で使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤としては、有機酸、及び二酸化炭素の供給源を挙げることができる。
【０１４８】
着色剤及び着香剤は、上記の剤形の全てにおいて使用することができる。
【０１４９】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出形態、持続放出形態、パルス放出形態、制御放出形態、標的放出形態、及びプログラム放出形態を含む、即時放出剤形又は修飾放出剤形として製剤化することができる。
【０１５０】
(B.非経口投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入、又は埋込みにより、非経口的に投与することができる。本明細書で使用される非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与が挙げられる。
【０１５１】
非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、及び液剤又は懸濁剤に好適な注射前の液体中の固体形態を含む、非経口投与に好適である任意の剤形で製剤化することができる。そのような剤形は、製薬科学の当業者に公知の従来法に従って調製することができる(レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照されたい)。
【０１５２】
非経口投与が意図される医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤を含むことができ、これには、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗微生物剤又は防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、pH調整剤、並びに不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
好適な水性ビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水、又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンガー注射液が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非水性ビヒクルとしては、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、並びにヤシ油、及びパーム核油の中鎖トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な水混和性ビヒクルとしては、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
好適な抗微生物剤又は防腐剤としては、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化剤は、本明細書に記載されているものであり、これには、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。好適な局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられるが、これに限定されない。好適な懸濁化剤及び分散剤は、本明細書に記載されているものであり、これには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。好適な乳化剤は、本明細書に記載されているものであり、これには、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、及びオレイン酸トリエタノールアミンが含まれる。好適な金属イオン封鎖剤又はキレート剤としては、EDTAが挙げられるが、これに限定されない。好適なpH調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な錯化剤としては、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標), CyDex社, Lenexa, KS)を含む、シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本明細書に提供される医薬組成物が、複数回投薬量投与用に製剤化される場合、複数回投薬量非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤を含まなければならない。非経口製剤は全て、当技術分野で公知、かつ実施されているように、滅菌されていなければならない。
【０１５６】
一実施態様において、非経口投与用の医薬組成物は、すぐに使用可能な滅菌液剤として提供される。別の実施態様において、該医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む、滅菌乾燥可溶性製品として提供される。また別の実施態様において、該医薬組成物は、すぐに使用可能な滅菌懸濁剤として提供される。また別の実施態様において、該医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施態様において、該医薬組成物は、すぐに使用可能な滅菌乳剤として提供される。
【０１５７】
非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出形態、持続放出形態、パルス放出形態、制御放出形態、標的放出形態、及びプログラム放出形態を含む、即時放出剤形又は修飾放出剤形として製剤化することができる。
【０１５８】
非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、埋込み型デポーとして投与するために、懸濁液、固体、半固体、又はチキソトロピック液として製剤化することができる。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、固体の内部マトリックスに分散しており、該マトリックスは、体液中では溶けないが、該医薬組成物中の活性成分を拡散させることができる外部高分子膜によって囲まれている。
【０１５９】
好適な内部マトリックスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分加水分解性ポリ酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
好適な外部高分子膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
(C.局所投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与することができる。本明細書で使用される局所投与としては、皮膚(内)、結膜、角膜内、眼球内、眼、耳介、経皮、鼻腔、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与が挙げられる。
【０１６２】
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身効果のための局所投与に好適である任意の剤形で製剤化することができ、これには、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏剤、粉剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、フィルム剤、エアゾール剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、絆創膏、及び皮膚パッチが含まれる。本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、及びこれらの混合物を含むこともできる。
【０１６３】
本明細書に提供される局所製剤で使用するのに好適な医薬として許容し得る担体及び賦形剤としては、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗微生物剤又は防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、透過促進剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、並びに不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
該医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、又は極微針注射もしくは針無注射、例えば、POWDERJECT(商標)(Chiron社, Emeryville, CA)及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies社, Tualatin, OR)によって局所的に投与することもできる。
【０１６５】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、及びゲル剤の形態で提供することができる。好適な軟膏ビヒクルとしては、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリンを含む、油性ビヒクル又は炭化水素ビヒクル;乳化可能ビヒクル又は吸収ビヒクル、例えば、親水性ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェート、及び無水ラノリン;水除去性ビヒクル、例えば、親水性軟膏;様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル;セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、及びステアリン酸を含む、油中水型(W/O)乳剤又は水中油型(O/W)乳剤のいずれかの乳剤ビヒクルが挙げられる(レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照されたい)。これらのビヒクルは、皮膚軟化剤であるが、通常、抗酸化剤及び防腐剤の添加を必要とする。
【０１６６】
好適なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型であることができる。好適なクリームビヒクルは、水洗い可能であり、かつ油相、乳化剤、及び水相を含むことができる。油相は、「内部」相とも呼ばれ、通常、ワセリンと、脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール又はステアリルアルコールとから構成される。水相は、通常、油相よりも容積が大きく、一般に、保湿剤を含むが、必ずしもそうである必要はない。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤であることができる。
【０１６７】
ゲル剤は、半固体の懸濁型の系である。単相ゲル剤は、液体担体の全体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含む。好適なゲル化剤としては、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、及びCARBOPOL(登録商標);親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール;セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロース;ゴム、例えば、トラガカント及びキサンタンガム;アルギン酸ナトリウム;並びにゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。均一なゲル剤を調製するために、分散剤、例えば、アルコールもしくはグリセリンを添加することができるか、又はゲル化剤を、粉砕化、機械的混合、及び/もしくは撹拌によって分散させることができる。
【０１６８】
本明細書に提供される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー剤、ブジー剤、湿布剤もしくはパップ剤、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、硬膏剤、避妊薬、軟膏剤、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン剤、ゲル剤、フォーム剤、スプレー剤、又は浣腸剤の形態で、直腸に、尿道に、膣に、又は膣周囲に投与することができる。これらの剤形は、レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記に記載されているような従来法を用いて製造することができる。
【０１６９】
直腸、尿道、及び膣用の坐剤は、身体の開口部に挿入するための固形体であり、これは、常温では固体であるが、体温では融解又は軟化して、該開口部の内部で活性成分(複数可)を放出する。直腸及び膣用の坐剤で利用される医薬として許容し得る担体としては、基剤又はビヒクル、例えば、本明細書に提供される医薬組成物とともに製剤化された場合に、体温に近い融点を生じさせる硬化剤;並びに亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されているような抗酸化剤が挙げられる。好適なビヒクルとしては、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白蝋及び黄蝋、脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドの適切な混合物、並びにヒドロゲル、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない。様々なビヒクルの組合せを使用することもできる。直腸及び膣用の坐剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。直腸及び膣用の坐剤の一般的な重量は、約2〜約3gである。
【０１７０】
本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、乳剤、ゲル形成液剤、液剤用散剤、ゲル剤、眼球インサート、及びインプラントの形態で、眼科的に投与することができる。
【０１７１】
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に、又は気道への吸入により、投与することができる。該医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、例えば、電気流体力学を用いて微細な霧を生成させるアトマイザー、又はネブライザーを用いて、単独で、又は好適な噴射剤、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンと組み合わせて送達されるエアゾール剤又は液剤の形態で提供することができる。該医薬組成物は、単独で、又は不活性担体、例えば、ラクトースもしくはリン脂質と組み合わせて吹送される乾燥散剤;及び点鼻薬として提供することもできる。鼻腔内使用のために、該散剤は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体接着剤を含むことができる。
【０１７２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーで使用される液剤又は懸濁剤は、エタノール、水性エタノール、又は本明細書に提供される活性成分を分散させるか、可溶化するか、もしくは該活性成分の放出を延長するための好適な代替薬;溶媒としての噴射剤;及び/或いは界面活性剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又はオリゴ乳酸を含むように製剤化することができる。
【０１７３】
本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による送達に好適なサイズ、例えば、約50マイクロメートル以下、又は約10マイクロメートル以下にまで微細化することができる。そのようなサイズの粒子は、当業者に公知の粉砕方法、例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成させるための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥を用いて調製することができる。
【０１７４】
吸入器又は吹送器で使用されるカプセル剤、ブリスター剤、及びカートリッジ剤は、本明細書に提供される医薬組成物の粉末混合物;好適な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプン;及び機能調節剤、例えば、l-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムを含むように製剤化することができる。ラクトースは、無水、又は一水和物の形態であってもよい。他の好適な賦形剤又は担体としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられるが、これらに限定されない。吸入投与/鼻腔内投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、好適なフレーバー、例えば、メントール及びレボメントール;並びに/又は甘味料、例えば、サッカリン及びサッカリンナトリウムをさらに含むことができる。
【０１７５】
局所投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出を含む、即時放出又は修飾放出となるように製剤化することができる。
【０１７６】
(D.修飾放出)
本明細書に提供される医薬組成物は、修飾放出剤形として製剤化することができる。本明細書で使用されるように、「修飾放出」という用語は、同じ経路で投与したとき、活性成分(複数可)の放出の速度又は場所が、即時剤形のものとは異なる剤形を指す。修飾放出剤形としては、遅延放出剤形、延長放出剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、拍動性放出剤形、制御放出剤形、加速及び高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、並びに胃内滞留剤形が挙げられるが、これらに限定されない。修飾放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知の種々の修飾放出デバイス及び方法を用いて調製することができ、これには、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)の放出速度は、該活性成分(複数可)の粒径及び多形を変化させることによって修飾することもできる。
【０１７７】
修飾放出の例としては、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;及び第6,699,500号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
(1.マトリックス制御放出デバイス)
修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出デバイスを用いて製造することができる(「制御薬物送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編、Wiley、1999中のTakadaらの文献を参照されたい)。
【０１７９】
ある実施態様において、修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化され、該デバイスは、限定されないが、合成ポリマー、並びに天然ポリマー及び誘導体、例えば、多糖及びタンパク質を含む、水膨潤性、浸食性、又は可溶性ポリマーである。
【０１８０】
浸食性マトリックスを形成させるのに有用な材料としては、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン;寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガティゴム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン;デンプン、例えば、デキストリン及びマルトデキストリン;親水性コロイド、例えば、ペクチン;ホスファチド、例えば、レシチン;アルギネート;アルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC);ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(登録商標), Rohm America社, Piscataway, NJ);ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート);ポリ乳酸;L-グルタミン酸とエチル-L-グルタメートのコポリマー;分解性乳酸-グリコール酸コポリマー;ポリD-(-)-3-ヒドロキシ酪酸;並びに他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリレート、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び塩化(トリメチルアミノエチル)メタクリレートのホモポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、非浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化される。活性成分(複数可)は、不活性マトリックスに溶解又は分散しており、ひとたび投与されると、主に、該不活性マトリックスを通した拡散によって放出される。非浸食性マトリックスデバイスとして使用するのに好適な材料としては、不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネートコポリマー;親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋部分加水分解性ポリ酢酸ビニル;並びに脂肪族化合物、例えば、カルナウバ蝋、微結晶性蝋、及びトリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
マトリックス制御放出系では、所望の放出動態を、例えば、利用されるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマー及び/又は活性成分(複数可)の粒径、活性成分(複数可)対ポリマーの比率、並びに該組成物中の他の賦形剤又は担体によって制御することができる。
【０１８３】
修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒の後の圧縮、及び溶融造粒後の圧縮を含む、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０１８４】
(2.浸透圧制御放出デバイス)
修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、浸透圧制御放出デバイスを用いて製造することができ、該デバイスには、1-チャンバーシステム、2-チャンバーシステム、非対称膜技術(AMT)、及び押出しコアシステム(ECS)が含まれるが、これらに限定されない。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも2つの成分:(a)活性成分を含むコア;及び(b)該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを備えた半透膜を有する。該半透膜は、該送達ポート(複数可)からの押出しによる薬物の放出を生じさせるように、使用の水性環境から該コアへの水の流入を制御する。
【０１８５】
活性成分(複数可)に加えて、浸透圧デバイスのコアは、使用の環境から該デバイスのコアに水を輸送する推進力を生み出す浸透圧剤を任意に含む。浸透圧剤の1つのクラスは、「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる、水膨潤性親水性ポリマーである。浸透圧剤としての好適な水膨張性親水性ポリマーとしては、親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、疎水性モノマー、例えば、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルとのPVA/PVPコポリマー、大きなPEOブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、並びにデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
浸透圧剤の他のクラスは、オスモゲンであり、これは、水を吸収して、周囲のコーティングのバリアを隔てた浸透圧勾配に影響を及ぼすことができる。好適なオスモゲンとしては、無機塩、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム;糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール;有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸;尿素;並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
異なる溶解速度の浸透圧剤を利用して、活性成分(複数可)がどのくらい迅速に剤形から最初に送達されるかに影響を及ぼすことができる。例えば、非晶質糖、例えば、MANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma社, Lewes, DE)を用いて、最初の数時間により速い送達をもたらし、所望の治療効果を速やかに生じさせ、かつ残りの量の放出を段階的かつ連続的に生じさせて、所望のレベルの治療又は予防効果を長期間にわたって維持することができる。この場合、活性成分(複数可)は、代謝され、排出される該活性成分の量を補うような速度で放出される。
【０１８８】
コアは、剤形の性能を向上させるか、又は安定性もしくは処理を促進するための、本明細書に記載されているような多種多様な他の賦形剤及び担体を含むこともできる。
【０１８９】
半透膜を形成させるのに有用な材料としては、生理的に関連するpHで水透過性及び水不溶性であるか、又は架橋などの化学的変化によって水不溶性にしやすい、様々な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体が挙げられる。コーティングを形成させるのに有用な好適なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、カルバミン酸エチルCA、CAP、カルバミン酸メチルCA、コハク酸CA、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、ジメチルアミノ酢酸CA、炭酸エチルCA、クロロ酢酸CA、シュウ酸エチルCA、スルホン酸メチルCA、スルホン酸ブチルCA、スルホン酸p-トルエンCA、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン-酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びポリ(アクリル)エステル並びにポリ(メタクリル)酸及びポリ(メタクリル)エステル並びにこれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びポリビニルエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスが挙げられる。
【０１９０】
半透膜は、疎水性微孔膜であることもでき、ここで、該孔は、米国特許第5,798,119号に開示されているように、実質的にガスで満たされており、水性媒体で湿らないが、水蒸気に透過性がある。そのような疎水性であるが水蒸気透過性である膜は、通常、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びポリビニルエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスから構成される。
【０１９１】
半透膜の送達ポート(複数可)は、コーティング後に、機械的穿孔又はレーザー穿孔によって形成させることができる。送達ポート(複数可)は、水溶性材料のプラグの浸食によるか、又はコアのくぼみの上の、膜のより薄い部分の破裂によって、インサイチュで形成させることもできる。さらに、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号に開示されているタイプの非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセスの間に形成させることができる。
【０１９２】
放出される活性成分(複数可)の総量、及び放出速度は、半透膜の厚み及び孔隙率、コアの組成、並びに送達ポートの数、サイズ、及び位置によって実質的に調節することができる。
【０１９３】
浸透圧制御放出剤形の医薬組成物は、製剤の性能又は処理を促進するための、本明細書に記載されているような追加の従来の賦形剤又は担体をさらに含むことができる。
【０１９４】
該浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる(レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記;Santus及びBakerの文献、J. Controlled Release 1995, 35, 1-21;Vermaらの文献、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Vermaらの文献、J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照されたい)。
【０１９５】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、AMT制御放出剤形として製剤化され、該剤形は、活性成分(複数可)及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む。米国特許第5,612,059号及びWO 2002/17918号を参照されたい。AMT制御放出剤形は、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、及びディップコーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる。
【０１９６】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、ESC制御放出剤形として製剤化され、該剤形は、活性成分(複数可)、ヒドロキシエチルセルロース、及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含む。
【０１９７】
(3.多粒子制御放出デバイス)
修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして製造することができ、該デバイスは、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレット含む。そのような多粒子は、乾式及び湿式造粒、押出し/球状化、ローラー圧縮、融解凝固、並びにスプレーコーティングシードコアによるものを含む、当業者に公知のプロセスによって作製することができる。例えば、多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery); Marcel Dekker: 1994;及び医薬ペレット化技術(Pharmaceutical Pelletization Technology); Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
【０１９８】
本明細書に記載の他の賦形剤又は担体を該医薬組成物とブレンドして、多粒子の処理及び形成を助けることができる。得られる粒子は、それ自体、多粒子デバイスを構成することができるか、又は様々なフィルム形成材料、例えば、腸溶性ポリマー、水膨張性、及び水溶性ポリマーによってコーティングすることができる。該多粒子は、カプセル剤又は錠剤としてさらに処理することができる。
【０１９９】
(4.標的送達)
リポソーム、再封赤血球、及び抗体に基づく送達系を含む、本明細書に提供される医薬組成物は、治療すべき対象の身体の特定の組織、受容体、又はその他の部分を標的とするように製剤化することもできる。例としては、米国特許第6,316,652号;第6,274,552号;第6,271,359号;第6,253,872号;第6,139,865号;第6,131,570号;第6,120,751号;第6,071,495号;第6,060,082号;第6,048,736号;第6,039,975号;第6,004,534号;第5,985,307号;第5,972,366号;第5,900,252号;第5,840,674号;第5,759,542号;及び第5,709,874号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
(使用方法)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象におけるCCR3媒介性の疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【０２０１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象におけるCCR3と関連する疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【０２０２】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象におけるCCR3活性の調節に応答する疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【０２０３】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における好酸球関連疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【０２０４】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における好塩基球関連疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【０２０５】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における肥満細胞関連疾患、障害、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【０２０６】
さらに別の実施態様において、提供されるのは、対象における炎症性疾患の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む、方法である。
【０２０７】
一実施態様において、対象は、哺乳動物である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０２０８】
本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグで治療可能な疾患、障害、又は疾病としては、(1)炎症性疾患又はアレルギー性疾患、例えば、全身アナフィラキシー及び過敏性疾患、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー(セリアック病を含む)、並びに肥満細胞症;(2)炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎;(3)血管炎、及びベーチェット症候群;(4)乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、ヒトパピローマウイルス、HIV、又はRLV感染に由来するものを含む、ウイルス性皮膚病変、細菌性、真菌性、及び他の寄生虫性皮膚病変、並びに皮膚エリテマトーデス;(5)喘息及び呼吸器アレルギー疾患、例えば、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、及び慢性閉塞性肺疾患;(6)自己免疫疾患、例えば、関節炎(リウマチ性及び乾癬性を含む)、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、並びに糸球体腎炎;(7)移植片拒絶反応(同種移植片拒絶反応及び移植片対宿主病を含む)、例えば、皮膚移植片拒絶反応、固形臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応;(8)発熱;(9)心血管障害、例えば、急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、及び血管狭窄;(10)脳血管障害、例えば、外傷性脳損傷、脳卒中、虚血再灌流傷害、及び動脈瘤;(11)乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸、及び消化管(例えば、食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液、並びにリンパ系の癌;(12)線維症、結合組織病、及びサルコイドーシス、(13)生殖器及び生殖疾患、例えば、勃起不全;(14)消化器障害、例えば、胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、及び嘔吐;(15)神経障害、例えば、アルツハイマー病;(16)睡眠障害、例えば、不眠、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、及びピックウィック症候群;(17)疼痛;(18)腎障害;(19)眼障害、例えば、緑内障;並びに(20)感染症、例えば、HIVが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
ある実施態様において、該疾患、障害、又は疾病は、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植拒絶反応、再灌流傷害、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球性白血球増加症、湿疹、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び変形性関節症からなる群から選択される。
【０２１０】
ある実施態様において、該疾患、障害、又は疾病は、喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、又はアレルギー性結膜炎である。
【０２１１】
治療すべき疾患、障害、又は疾病、及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内(intracistemal)への注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント)、吸入、鼻腔、膣、直腸、舌下、或いは局所(topical)(例えば、経皮又は局所(local))の投与経路によって投与することができ、単独で、又は好適な投薬量単位で各々の投与経路に適切な医薬として許容し得る賦形剤、担体、補助剤、及びビヒクルとともに、製剤化することができる。また提供されるのは、活性成分が所定の期間にわたって放出される、デポー製剤中での本明細書に提供される化合物又は医薬組成物の投与である。
【０２１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、又はCCR3受容体と関連する他の疾病、障害、もしくは疾患の1以上の症状の治療、予防、又は改善において、適切な投薬量レベルは、通常、約0.001〜100mg/kg/日、約0.01〜約75mg/kg/日、約0.1〜約50mg/kg/日、約0.5〜約25mg/kg/日、又は約1〜約20mg/kg/日の範囲であり、これは、単回用量又は複数回用量で投与することができる。この範囲内で、投薬量は、約0.005〜約0.05、約0.05〜約0.5、約0.5〜約5.0、約1〜約15、約1〜約20、又は約1〜約50mg/kg/日の範囲であることができる。ある実施態様において、投薬量レベルは、約0.001〜約100mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投薬レベルは、約0.01〜約75mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投薬レベルは、約0.1〜約50mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投薬レベルは、約0.5〜約25mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投薬レベルは、約1〜約20mg/kg/日の範囲である。
【０２１３】
経口投与について、本明細書に提供される医薬組成物は、治療すべき患者に対する投薬量の対症調整のために、約1.0〜約1,000mgの活性成分、一実施態様において、約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900、及び約1,000mgの活性成分を含む錠剤の形態で製剤化することができる。該医薬組成物は、1日に1回、2回、3回、及び4回を含む、1日に1〜4回のレジメンで投与することができる。
【０２１４】
しかしながら、特定の患者のための具体的な用量レベル及び投薬頻度は変えることができ、それらは、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の疾病の重症度、並びに療法を受ける宿主を含む、種々の因子によって決まることが理解されるであろう。
【０２１５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、CCR3活性を調節する方法であって、CCR3受容体を、本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグと接触させることを含む、方法である。一実施態様において、CCR3受容体は、細胞によって発現される。
【０２１６】
本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、本明細書に提供される化合物が有用である、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、感染性疾患、及び上記のそれらの病態を含む、障害、疾患、又は疾病の1以上の症状の治療、予防、又は改善において有用な他の薬剤と組み合わせるか、又は該薬剤と併用することもできる。
【０２１７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンを含む、当技術分野で公知の1以上のステロイド薬と組み合わせることができる。
【０２１８】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトリン(cefditorin)、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エンロフロキサシン、エルテペネム(ertepenem)、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、プロントジル、ピラジナミド、キヌプリスチン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、及びバンコマイシンを含む、当技術分野で公知の1以上の抗菌剤と組み合わせることができる。
【０２１９】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アモロルフィン、アムホテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールを含む、当技術分野で公知の1以上の抗真菌剤と組み合わせることができる。
【０２２０】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトランを含む、当技術分野で公知の1以上の抗凝固剤と組み合わせることができる。
【０２２１】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、t-PA(アルテプラーゼアクチバーゼ)、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、及びウロキナーゼを含む、当技術分野で公知の1以上の血栓溶解剤と組み合わせることができる。
【０２２２】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、メチルサリチレート、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンを含む、当技術分野で公知の1以上の非ステロイド抗炎症剤と組み合わせることができる。
【０２２３】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、及びチロフィビン(tirofibin)を含む、当技術分野で公知の1以上の抗血小板薬と組み合わせることができる。
【０２２４】
本明細書に提供される化合物は、限定されないが、(1)αアドレナリン作動薬;(2)抗不整脈剤;(3)抗アテローム性動脈硬化剤、例えば、ACAT阻害剤;(4)抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン;(5)抗癌剤及び細胞毒性剤、例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼン;(6)抗凝固剤、例えば、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトラン;(7)抗糖尿病剤、例えば、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インスリン、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド)、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン)、並びにPPAR-γ作動薬;(8)抗真菌剤、例えば、アモロルフィン、アムホテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾール;(9)抗炎症薬、例えば、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチン;(10)代謝拮抗物質、例えば、葉酸拮抗薬、プリン類似体、及びピリミジン類似体;(11)抗血小板剤、例えば、GPIIb/IIIa遮断薬(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン)、P2Y(AC)拮抗薬(例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びCS-747)、シロスタゾール、ジピリダモール、並びにアスピリン;(12)抗増殖薬、例えば、メトトレキサート、FK506(タクロリムス)、及びミコフェノレートモフェチル;(13)抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体、例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルニミド(leflunimide);(14)aP2阻害剤;(15)βアドレナリン作動薬、例えば、カルベジロール及びメトプロロール;(16)胆汁酸隔離剤、例えば、クエストラン;(17)カルシウ��チャネル遮断薬、例えば、ベシル酸アムロジピン;(18)化学療法剤;(19)シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ;(20)シクロスポリン;(21)細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド;(22)利尿薬、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド(furosenide)、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、及びスピロノラクトン;(23)エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、例えば、ホスホラミドン;(24)酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ;(25)第VIIa因子阻害剤及び第Xa因子阻害剤;(26)ファルネシル-タンパク質転移酵素阻害剤;(27)フィブラート;(28)成長因子阻害剤、例えば、PDGF活性の調節因子;(29)成長ホルモン分泌促進物質;(30)HMG CoA還元酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104(別名、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、又はニスバスタチン(nisbastatin))、及びZD-4522(別名、ロスバスタチン、アタバスタチン、又はビサスタチン);中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;(31)ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド(例えば、コルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬、並びに酢酸オクトレオチド;(32)免疫抑制薬;(33)鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン;(34)微小管撹乱剤(microtubule-disruptor agent)、例えば、エクチナサイジン;(35)微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンA-F;(36)MTP阻害剤;(37)ナイアシン;(38)ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、PDE III阻害剤(例えば、シロスタゾール)、及びPDE V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル);(39)植物由来産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン;(40)血小板活性化因子(PAF)拮抗薬;(41)白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチン;(42)カリウムチャネル開口薬;(43)プレニル-タンパク質転移酵素阻害剤;(44)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤;(45)レニン阻害剤;(46)スクアレン合成酵素阻害剤;(47)ステロイド、例えば、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロン;(48)TNF-α阻害剤、例えば、テニダップ;(49)トロンビン阻害剤、例えば、ヒルジン;(50)血栓溶解剤、例えば、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC);(51)トロンボキサン受容体拮抗薬、例えば、イフェトロバン;(52)トポイソメラーゼ阻害剤;(53)バソペプチターゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)、例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト;並びに(54)他の種々の薬剤、例えば、ヒド���キシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、及び金化合物を含む、他のクラスの化合物と組み合わせて投与することもできる。
【０２２５】
そのような他の薬剤、又は薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はその単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグと同時に又は連続的に投与することができる。本明細書に提供される化合物が1以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に提供される化合物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物を利用することができるが、必須ではない。したがって、本明細書に提供される医薬組成物には、本明細書に提供される化合物の他に、1以上の他の活性成分又は治療剤も含むものが含まれる。
【０２２６】
本明細書に提供される化合物と第二の活性成分との重量比は変えることができ、それは、各成分の有効用量によって決まる。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、本明細書に提供される化合物をNSAIDと組み合わせる場合、該化合物とNSAIDとの重量比は、約1,000:1〜約1:1,000、又は約200:1〜約1:200の範囲であることができる。本明細書に提供される化合物と他の活性成分との組合せも、通常、上述の範囲内となるであろうが、どの場合も、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０２２７】
本明細書に提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を用いて製品として提供することもできる。例えば、米国特許第5,323,907号;第5,052,558号;及び第5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、並びに選択された製剤と意図される投与及び治療の様式とに好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
また本明細書に提供されるのは、医師が使用するときに、対象への適量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットである。ある実施態様において、本明細書に提供されるキットは、容器と、本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はその単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの剤形とを含む。
【０２２９】
ある実施態様において、該キットは、本明細書に提供される化合物、例えば、式Iの化合物、又はその単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくはジアステレオマーの混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの剤形を含む容器を、本明細書に記載の1以上の他の治療剤を含む容器中に含む。
【０２３０】
本明細書に提供されるキットは、活性成分(複数可)を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。そのような装置の例としては、シリンジ、無針注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供されるキットは、活性成分の投与のためのコンドームを含むこともできる。
【０２３１】
本明細書に提供されるキットは、1以上の活性成分を投与するために使用し得る医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては:水性ビヒクル、例えば、限定されないが、注射用水USP、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、及び乳酸加リンガー注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解されるであろう。
【実施例】
【０２３３】
(実施例)
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかを問わず、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的に、限定されないが、以下の略語を、実施例中で、及び本明細書の全体を通じて使用することができる: g(グラム); mg(ミリグラム); mL(ミリリットル); μL(マイクロリットル); mM(ミリモル濃度); μM(マイクロモル濃度); Hz(ヘルツ); MHz(メガヘルツ); mmol(ミリモル); hr又はhrs(時間); min(分); HPLC(高圧液体クロマトグラフィー); THF(テトラヒドロフラン);及びDMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)。
【０２３４】
以下の実施例の全てについて、当業者に公知の標準的な後処理及び精製方法を利用することができる。別途示されない限り、温度は全て、℃(セ氏温度)で表される。別途注記されない限り、反応は全て室温で実施される。本明細書に例示される合成方法は、具体的な実施例の使用を通じて適用可能な化学を例示することを意図するものであって、本開示の範囲を示すものではない。
【０２３５】
(実施例1)
(4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル36の調製)
【化１１】
2015527396.tif 000015
4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル36を、スキーム1に示されている通りに合成した。
【０２３６】
4-クロロ-2,3,6-トリジュウテリウム-5-ニトロベンゾニトリルB2の調製。氷浴中の4-クロロベンゾニトリル-d4 B1(2.00g、14.13mmol)の発煙硝酸(26mL)溶液に、硫酸(20mL)を90分かけて滴加した。さらに2時間撹拌した後、反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ入れた。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、4-クロロ-2,3,6-トリジュウテリウム-5-ニトロベンゾニトリルB2が白色の固体(2.27g、100％純度、86.9％収率)として得られた。
【化１２】
2015527396.tif 000016
【０２３７】
4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-2,5,6-トリジュウテリウム-3-ニトロベンゾニトリルB3の調製。4-クロロ-2,3,6-トリジュウテリウム-5-ニトロベンゾニトリルB2(92.2mg、0.56mmol)のTHF(4mL)溶液に、炭酸カリウム(232mg)及び3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノール(104mg、0.56mmol)を添加した。反応混合物を70℃で一晩還流させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。該EtOAc溶液を濃縮し、その後、ヘキサンで処理した。得られた固体を濾過し、乾燥させると、4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-2,5,6-トリジュウテリウム-3-ニトロベンゾニトリルB3が黄色の粉末(147mg、100％純度、83.3％収率)として得られた。
【０２３８】
3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-アミノ-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリルB4の調製。塩化スズ(II)(216mg、1.14mmol)の濃HCl(38μL)及びエタノール(10mL)溶液に、4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-2,5,6-トリジュウテリウム-3-ニトロベンゾニトリルB3(120mg、0.38mmol)を70℃でゆっくりと添加した。反応混合物を一晩還流させ、その後、氷水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により回収すると、3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-アミノ-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリルB4(98mg、85.2％純度、90.5％収率)が得られた。
【０２３９】
2-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3,4,6-トリジュウテリウム-5-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリドB5の調製。氷酸(glacial acid)中の飽和SO2溶液を、質量の変化がそれ以上観察されなくなるまで(約0.5時間)、SO2を氷酢酸(2mL)中にバブリングさせることにより調製した。反応混合物を、3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-アミノ-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリルB4(98mg、0.34mmol)を微粉末に粉砕し、粉砕された化合物を濃HCl水溶液(0.5mL)と氷酢酸(0.5mL)の混合物に一度に添加することにより調製した。白色の沈殿物が現われた後、反応混合物を、撹拌しながら、ドライアイス-エタノール浴中で少なくとも-10℃まで冷却した。温度が-5℃を超えないように、最小量の水に溶解させた亜硝酸ナトリウム(26mg、0.37mmol)を該反応混合物に滴加した。全てのナトリウムニトリルを添加した後、混合物を-5℃未満の温度で30分間撹拌した。その間に、塩化銅(I)(3mg、0.03mmol)及び塩化銅(II)二水和物(15mg、0.09mmol)を飽和SO2溶液に添加し、得られた溶液を15分間撹拌した。その後、該飽和SO2溶液を氷浴中で10℃に冷却した。温度が30℃を超えないように、反応混合物中のジアゾニウムを該飽和SO2溶液に何回かに分けて添加した。全てのジアゾニウムを添加した後、該溶液を30分間又はガスの発生が止むまで撹拌すると、緑色の溶液が形成された。該溶液を、5分間にわたって撹拌しながら、100mLの氷水に注ぎ入れた。混合物を濾過し、大量の水で洗浄し、真空中で一晩乾燥させると、2-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3,4,6-トリジュウテリウム-5-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリドB5が黄色の粉末(91mg、90％純度、73％収率)として得られた。
【０２４０】
4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル36の調製。2-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3,4,6-トリジュウテリウム-5-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリドB5(90.6mg、0.25mmol)のTHF(4mL)溶液に、2-オキソピペラジン(25mg、0.25mmol)を添加した。混合物を超音波処理した後、トリエチルアミン(25mg、0.25mmol)を次に添加し、HPLCにより決定して終了するまで、反応混合物を室温で撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をTHFに再溶解させた。混合物を30％MeOH/H2O中で加熱して、スラリーを形成させ、これを濾過すると、4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル36がオフホワイト色の固体(72mg、97.8％純度、67％収率)として得られた。融点: 207〜210℃。
【化１３】
2015527396.tif 000017
【０２４１】
(実施例2)
(薬物動態研究)
4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル36及び4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)ベンゾニトリルC1の薬物動態特性を、ラットを用いて決定した。動物を、各々3匹のラットを有する2つの群に無作為に割り付けた。4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル36及び4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)ベンゾニトリルC1を、EtOH/Solutol/H2O製剤中、3mg/kgで投与した。4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル36及び4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)ベンゾニトリルC1の薬物動態パラメータを表2にまとめる。4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)ベンゾニトリルC1を、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる米国特許出願公開:US 2011/0218207号に記載されている手順に従って合成した。
表2
【表１】
2015527396.tif 000018
【０２４２】
上に示した実施例は、完全な開示並びに特許請求された実施態様の作製及び使用方法の説明を当業者に与えるために提供されているのであって、本明細書に開示されているものの範囲を限定することを意図するものではない。当業者に明白である変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。本明細書で引用されている全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各々のそのような刊行物、特許、又は特許出願が引用により本明細書中に組み込まれることが具体的かつ個別的に示されるように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【国際調査報告】
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