(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2010534639.tif 000017（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、Ｚ＝Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子である。）、またはＲ１＝基ＣＯＯＲ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、アリールまたはアラルキル；Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｚ＝Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍからのヘテロ原子である。）からの１個もしくは複数個の基、またはＲ２＝ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＲＳ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、アリール；Ｒ３＝トリフルオロメチル；Ｒ４およびＲ５は独立して＝Ｈ、またはＲ４およびＲ５は、Ｏ、ＮもしくはＳからの０個から１個のヘテロ原子を場合によって含有する３個から６個のＣとともに、これらが結合している炭素と飽和環を形成し；Ｒ６＝Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、アミノ、ＮＲ７ＲＳ、ＣＯＯＲ、アリール、ＮＲ７（ＳＯ２）ＲＳまたはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；Ｗ＝メチレンまたはＣ（Ｏ）；ｍ＝０と２との間の整数、ｎ＝１と６との間の整数、ｐ＝２または３。）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよび２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−７−カルボキサミドの誘導体に関する。生成の方法および治療用途。
2010534639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸との付加塩の形態における、式（Ｉ）
【化１】
2010534639.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）を表し、または他にＲ１は、ＣＯＯＲ基、Ｓ（Ｏ）ｍＲ基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール基またはアラルキル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ＮＲ７Ｒ８基、ニトロ基、シアノ基、ＯＲ基、ＣＯＯＲ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基もしくはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基から選択される１個または複数個の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）から選択される１個もしくは複数個の基を表し、または他にＲ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基もしくはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８基、ＣＯＯＲ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくはＳ（Ｏ）ｍ−ＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ＮＲ７Ｒ８基、ＯＲ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＯＯＲ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基から選択される１個または複数個の基で場合によって置換されていることが可能であり、
Ｒ３はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、水素原子を表し、または他にＲ４およびＲ５は、これらを有する炭素原子とともに、３個から６個の炭素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０個から１個のヘテロ原子を場合によって含有する飽和環を形成し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８基もしくはＣＯＯＲ基、アリール基、またはＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８基もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基から選択される基を表し、
Ｒ、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール基もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基から選択される１個または複数個の基を表し、または他にＲ７およびＲ８は、これらを有する原子とともに、５個から７個の炭素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を場合によってさらに含有する飽和環、部分的不飽和環または不飽和環を形成することができ、
Ｗは、メチレン基またはＣ（Ｏ）基を表し、
ｍは、０、１または２の値をとることができる整数を表し、
ｎは、１、２、３、４、５または６の値をとることができる整数を表し、
ｐは、２または３の値をとることができる整数を表し、
Ｒ２によって置換されているベンジル基を有する炭素は、Ｓ絶対配置であり、
ヒドロキシル基を有する炭素は、Ｒ絶対配置である。）
に対応する化合物。
【請求項２】
塩基または酸との付加塩の形態において、Ｗがメチレン基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
塩基または酸との付加塩の形態において、ＷがＣ（Ｏ）基を表すことを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
塩基または酸との付加塩の形態において、ｐが２を表すことを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
塩基または酸との付加塩の形態において、ｐが３を表すことを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
塩基または酸との付加塩の形態において、Ｒ６が、水素原子、ＣＯＯＲ基またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
塩基または酸との付加塩の形態において、Ｒ６が、水素原子、ＣＯＯＨ基もしくはＣＯＯＭｅ基、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
塩基または酸との付加塩の形態において、
Ｗが、メチレンまたはＣ（Ｏ）基を表し、
ｐが、２または３を表し、
Ｒ１が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、ＣＯＯＲ基またはＳ（Ｏ）ｍＲ基を表し、前記（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基が、１個または複数個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合によって置換されており、
Ｒ２が、水素原子もしくはハロゲン原子から選択される１個または複数個の基を表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素原子を表し、またはこれらを有する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成し、
Ｒ６が、水素原子、ＣＯＯＲ基またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基から選択される基を表し、
Ｒ、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子を表し、または１個もしくは複数個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする請求項１から７の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
・２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート；
・６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
・６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸塩酸塩（２：１）；
・ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−８−（ジエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）カルボキシレート；
・６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミドおよびその塩酸塩（２：１）；
・６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；および
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
から選択されることを特徴とする、請求項１から８の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩａ）
【化２】
2010534639.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ６は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）
の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩｂ）
【化３】
2010534639.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ６は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）
の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩｂ）の化合物が、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸であることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩｃ）
【化４】
2010534639.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ６は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義した通りである。）
の化合物。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できる酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１５】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる塩を含み、少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
βセクレターゼ活性が関与する任意の疾患を治療および予防することを意図する薬物の調製のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レビー小体型認知症、老年痴呆、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性および二次性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、片頭痛、気分障害、うつ病、不安、アテローム性動脈硬化症などの血管障害、脳血管虚血、腫瘍および細胞増殖障害を治療および／または予防することを意図する薬物の調製のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、レビー小体型認知症、老年痴呆、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性および二次性記憶障害、ならびに脳血管虚血を治療および／または予防することを意図する薬物の調製のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レビー小体型認知症、老年痴呆、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性および二次性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、片頭痛、気分障害、うつ病、不安、アテローム性動脈硬化症などの血管障害、脳血管虚血、腫瘍および細胞増殖障害を予防または治療するための、塩基の形態における、請求項１から９にいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの誘導体および２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳組織における多発性老人斑の存在は、アルツハイマー病に認められる主な組織病理的変化の１つであり、これらのプラークは、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドとして知られている、４ｋＤａペプチド（４０−４２アミノ酸）の繊維状凝集体の堆積によって形成する。アミロイドカスケード仮説（Ｄ．Ｓｅｌｋｏら、Ｎａｔｕｒｅ３９９Ａ（１９９９）２３頁；Ｓ．Ｒｏｇｇｏら、Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ２（２００２）３５９頁；Ａ．Ｇｈｏｓｈら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（２００２）１１３５頁）によると、このペプチドの産生および逐次蓄積は、アルツハイマー症状の誘発および進行において重要な役割を果たしている可能性がある。
【０００３】
Ａβペプチドは、少なくとも３つの異なるタンパク質分解活性：１）αセクレターゼ活性によるＡβ領域での切断（したがってＡβの形成を予防）、２）βセクレターゼ活性によるＡβのＮ末端での切断、３）γセクレターゼ活性によるＡβのＣ末端での切断によって切断することができるＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）タンパク質に由来する。β部位およびγ部位でのＡＰＰタンパク質の連続切断は、Ａβペプチドの形成を起こす（Ｍ．Ｃｉｔｒｏｎ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（２００４）６７７−６８５頁；Ｄ．Ｂｅｈｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１４（２００５）１３８５−１４０９頁）。
【０００４】
したがって、Ａβペプチドの産生を阻害する化合物を発見することに本当の関心対象がある（Ｔ．Ｂ．Ｄｕｒｈａｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．９（２００６）７７６−７９１頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｄ．Ｓｅｌｋｏら、Ｎａｔｕｒｅ３９９Ａ（１９９９）２３頁；Ｓ．Ｒｏｇｇｏら、Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ２（２００２）３５９頁；Ａ．Ｇｈｏｓｈら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（２００２）１１３５頁
【非特許文献２】Ｍ．Ｃｉｔｒｏｎ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（２００４）６７７−６８５頁
【非特許文献３】Ｄ．Ｂｅｈｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１４（２００５）１３８５−１４０９頁
【非特許文献４】Ｔ．Ｂ．Ｄｕｒｈａｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．９（２００６）７７６−７９１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの誘導体および２，３，４，５−テトラヒドロピロロ−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミドの誘導体の化合物が、βセクレターゼ活性に対する強力な阻害活性を有することがここで発見された。
【０００７】
本発明の一対象は、塩基または酸との付加塩の形態における、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2010534639.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）を表し、または他にＲ１は、ＣＯＯＲ基、Ｓ（Ｏ）ｍＲ基、アリール基もしくはアラルキル基を表し、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール基またはアラルキル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ＮＲ７Ｒ８基、ニトロ基、シアノ基、ＯＲ基、ＣＯＯＲ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基もしくはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基から選択される１個または複数個の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（式中、Ｚは、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を表す。）から選択される１個もしくは複数個の基を表し、または他にＲ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基もしくはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８基、ＣＯＯＲ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくはＳ（Ｏ）ｍ−ＮＲ７Ｒ８基、またはアリール基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ＮＲ７Ｒ８基、ＯＲ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＯＯＲ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくはＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８基から選択される１個または複数個の基で場合によって置換されていることが可能であり、
Ｒ３はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、水素原子を表し、または他にＲ４およびＲ５は、これらを有する炭素原子とともに、３個から６個の炭素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０個から１個のヘテロ原子を場合によって含有する飽和環を形成し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基、ＮＲ７Ｒ８基もしくはＣＯＯＲ基、アリール基、またはＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８基もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基から選択される基を表し、
Ｒ、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール基もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基から選択される１個または複数個の基を表し、または他にＲ７およびＲ８は、これらを有する原子とともに、５個から７個の炭素原子を含有し、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択されるヘテロ原子を場合によってさらに含有する飽和環、部分的不飽和環または不飽和環を形成することができ、
Ｗは、メチレン基またはＣ（Ｏ）基を表し、
ｍは、０、１または２の値をとることができる整数を表し、
ｎは、１、２、３、４、５または６の値をとることができる整数を表し、
ｐは、２または３の値をとることができる整数を表し、
Ｒ２によって置換されているベンジル基を有する炭素は、Ｓ絶対配置であり、
ヒドロキシル基を有する炭素は、Ｒ絶対配置である。）
に対応する化合物である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数個の不斉炭素原子を含むことができる。これらはしたがって、エナンチオマーの形態またはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびラセミ混合物を含めたこれらの混合物も、本発明の一部である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。こうした付加塩は本発明の一部である。
【００１１】
これらの塩は、医薬として許容できる酸で調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も、本発明の一部である。
【００１２】
本発明の文脈内において、以下の定義が当てはまる。
−ｔおよびｚが１から１０の値をとることができるＣｔ−Ｃｚは、ｔ個からｚ個の炭素原子を有することができる炭素系鎖または炭素系環を意味すると理解され、例えば、Ｃ１−Ｃ３は、１個から３個の炭素原子を有する炭素系鎖を表すことができる。
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
−アルキル基：直鎖または分枝の飽和脂肪族基。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。
−シクロアルキル基：環状アルキル基。例として、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
−アルキレン基：直鎖または分枝の飽和２価脂肪族基。例として、Ｃ１−３−アルキレン基は、メチレニル（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−メチルエチレニル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）またはプロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など、１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分枝の２価炭素系鎖を表す。
−ハロアルキル基：１個または複数個の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基。例として、ＣＦ３基、ＣＨ２ＣＦ３基、ＣＨＦ２基またはＣＣｌ３基を挙げることができる。
−ハロアルコキシ基：１個または複数個の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基。例として、ＯＣＦ３基、ＯＣＨＦ２基またはＯＣＣｌ３基を挙げることができる。
−アルケニル基：例えば１個または２個のエチレン性不飽和基を含む、直鎖もしくは分枝の一価不飽和または多価不飽和の脂肪族基。
−アルケニル基：例えば１個または２個のアセチレン性不飽和基を含む、直鎖もしくは分枝一価不飽和または多価不飽和の脂肪族基。
−アルコキシ基：アルキル基がすでに定義されている通りである−Ｏ−アルキル基。
−アリール基：６個と１４個との間の炭素原子を含む環式芳香族基。アリール基の一例として、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。
−硫黄原子および窒素原子は、酸化状態（Ｎ−オキシド、スルホキシド、スルホン）で存在することができる。
−ｐが２を表す場合、該化合物は、下記式
【００１３】
【化２】
2010534639.tif 000004
に対応する。
−ｐが３を表す場合、該化合物は、下記式
【００１４】
【化３】
2010534639.tif 000005
に対応する。
【００１５】
下記で定義した通りの様々な基において、Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｒ基、Ｒ７基、Ｒ８基、Ｗおよびｐは、定義されていない場合、上記したものと同じ定義を有する。
【００１６】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第１群の化合物は、
Ｗがメチレン基を表す
化合物によって構成される。
【００１７】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第２群の化合物は、
ＷがＣ（Ｏ）基を表す
化合物によって構成される。
【００１８】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第３群の化合物は、
ｐが２を表す
化合物によって構成される。
【００１９】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第４群の化合物は、
ｐが３を表す
化合物によって構成される。
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第５群の化合物は、
Ｒ６が、水素原子、ＣＯＯＲ基またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基から選択される基を表す
化合物によって構成される。
【００２０】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物のこのサブグループの中で、第６群の化合物は、
Ｒ６が、水素原子、ＣＯＯＨ基もしくはＣＯＯＭｅ基またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２基から選択される基を表す
化合物によって構成される。
【００２１】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第７群の化合物は、
Ｗが、メチレン基またはＣ（Ｏ）基を表し、
ｐが、２または３を表し、
Ｒ１が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、ＣＯＯＲ基またはＳ（Ｏ）ｍＲ基を表し、前記（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基が、１個または複数個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合によって置換されており、
Ｒ２が、水素原子もしくはハロゲン原子から選択される１個または複数個の基を表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素原子を表し、またはこれらを有する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成し、
Ｒ６が、水素原子、ＣＯＯＲ基またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基から選択される基を表し、
Ｒ、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子を表し、または１個もしくは複数個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
化合物によって構成される。
【００２２】
上記で定義した通りの１群から７群の組合せも、本発明の一部である。
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中に、以下の化合物
・２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート；
・６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
・６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸塩酸塩（２：１）；
・ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−８−（ジエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）カルボキシレート；
・６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミドおよびその塩酸塩（２：１）；
・６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）；および
・Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
も挙げることができる。
【００２３】
本発明の別の対象は、式（Ｉ）の本発明の化合物を調製するための方法である。
【００２４】
以下において、「保護基Ｐｇ」という表現は、一方で、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および他方で、合成の最後に反応性官能基を無傷で再生することを可能にする基を意味すると理解される。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１に示されている。
【００２５】
「脱離基」という表現は、以下において、電子対の離脱で不均一結合の断裂によって分子から容易に切断することができる基を意味すると理解される。この基は、したがって、例えば置換反応中に別の基によって容易に置き換えることができる。こうした脱離基は、例えば、ハロゲンであり、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等などの活性ヒドロキシル基である。脱離基の例、およびこれらを調製するための参考文献も、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５、３１０−３１６頁に示されている。
【００２６】
以下のスキームにおいて、出発化合物および反応物は、これらの調製方法が記載されていない場合、市販されているもしくは文献に記載されており、または他に、文献に記載されている方法または当分野の技術者に知られている方法に従って調製することができる。
【００２７】
合成方法の記述および化合物の記述に使用されている略語および記号は以下である。
−ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレート
−ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド
−ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド
−ＥＤＣＩは、（１−エチル−３，３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
−ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
−ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
−ＴＨＦは、テトラヒドロフラン。
【００２８】
本発明によると、下記スキーム１によって例証されている方法に従って、一般式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。
【００２９】
【化４】
2010534639.tif 000006
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物のアミン官能基と一般式（ＩＩＩ）（式中、ｐ、Ｒ１およびＲ６は、一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物のカルボン酸官能基との縮合によって調製することができる。この反応は、好ましくは不活性である無水媒体（例えば、窒素またはアルゴン）中で、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰまたはＥＤＣＩなど、酸官能基をアミン官能基とカップリングさせるための従来の薬剤を使用することによって、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エーテルまたはクロロホルムなどの溶媒中にて２０℃と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
【００３０】
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物は、下記スキーム２によって例証されている方法に従って、エーテル化されている（例えば、ジエチルエーテル）および／または塩素化されている（例えば、ジクロロメタン）溶媒または溶媒混合物中に溶解している酸（例えば、塩酸）の作用による一級アミンの脱保護によって、一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式（Ｉ）において定義した通りである。）の化合物から調製することができる。
【００３１】
【化５】
2010534639.tif 000007
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、すでに記載されている通りである。）の化合物は、好ましくは不活性である無水媒体（例えば、窒素またはアルゴン）中にて塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、例えばスカンジウムトリフレートなどのルイス酸の存在下で操作することによって、一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式（Ｉ）において定義した通りである。）のベンジルアミン誘導体を一般式（Ｖ）（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）において定義した通りである。）のオキシランと反応させることにより調製することができる。
【００３２】
一般式（Ｉ）（式中、ＷはＣ（Ｏ）を表し、ｐは２を表す。）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物のアミン官能基と一般式（ＩＩＩａ）（式中、Ｒ１およびＲ６は、すでに記載されている通りである。）の化合物のカルボン酸官能基との縮合によって得ることができる。
【００３３】
一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、下記スキーム３の方法に従って、（カリウムまたはナトリウム）酢酸イオンおよびアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）の存在下、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中に溶解しているホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）のパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下および水の存在下にて、一般式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ６は、すでに定義されている通りである。）を一酸化炭素と（１気圧から２０気圧の圧力下で）反応させることによって、一般式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。該反応は、２０℃と溶媒の還流の温度との間の温度で行う。
【００３４】
【化６】
2010534639.tif 000008
一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ６は、すでに記載されている通りである。）のハロゲン化誘導体は、塩素系溶媒（例えば、四塩化炭素）中でＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤と反応させることによって、一般式（ＶＩＩＩ）の二環式誘導体から調製することができる。
【００３５】
一般式（ＶＩＩＩ）の二環式誘導体は、一般式（ＩＸ）の化合物と一般式Ｒ１ＮＨ２のアミンとのアミノリシスによって調製することができる。この反応は、ヨウ化物イオン（例えば、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウム）の存在下または非存在下で、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、ＮＭＰ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエン）中溶液中において、２０℃と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。中間体として得られたアミン誘導体は、次いで、有機溶媒（例えば、トルエン）中に溶解している環化剤（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下にて、２０℃と溶媒の還流温度との間の温度で環化される。
【００３６】
一般式（ＩＸ）の化合物は、１，２−ジブロモエタンの作用によるモノアルキル化反応によって、一般式（Ｘ）のエチルピロール−２−カルボキシレート誘導体から調製することができる。このアルキル化は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブチレート、水酸化ナトリウム、または水素化ナトリウムなどの塩基で、エタノール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルもしくはトルエンなどの溶媒中において行われ、またはテトラブチルアンモニウムクロリドなどの薬剤の存在下、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン中にて、水の存在下、もしくは他にベンゼン中での相間移動によって行われる。
【００３７】
式（Ｉ）（式中、Ｗはメチレン基を表し、ｐは２を表す。）の化合物は、下記スキーム４の方法に従って、一般式（ＩＩ）の化合物のアミン官能基と一般式（ＩＩＩｂ）の化合物のカルボン酸官能基との縮合によって得ることができる。
【００３８】
【化７】
2010534639.tif 000009
一般式（ＩＩＩｂ）の化合物の中で、式（ＩＩＩｂ’）（式中、Ｒ６はＣＯＯＲを表し、Ｒはすでに定義されている通りである。）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成に特に有利である。式（ＩＩＩｂ’）のこの化合物（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸）は、下記スキーム５の方法に従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレートから出発し、一般式（ＩＩＩａ）の化合物の調製に使用される条件と同じ条件下で合成することができる。
【００３９】
【化８】
2010534639.tif 000010
【００４０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）ジカルボキシレートは、塩素系溶媒（例えば、四塩化炭素）中にて０℃と溶媒の還流温度との間の温度で、２−ｔ−ブチル８−メチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレートとＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤とのハロゲン化反応によって調製することができる。
【００４１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレートは、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの塩素系溶媒中にて、２０℃と溶媒の還流温度との間の温度で、塩化トシルおよびメチルα−クロロアクリレートの混合物と反応したナトリウム４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ホルミルピペラジン−２−カルボキシレートから調製することができる。
【００４２】
ナトリウム４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ホルミルピペラジン−２−カルボキシレートは、好ましくは不活性である無水媒体（例えば、窒素またはアルゴン）中、塩素化有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて２０℃に近い温度で操作することによる、（Ｌ．Ｋｉｓｆａｌｕｄｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８７）、５、５１０頁に従ってその場で調製される）ギ酸ペンタフルオロフェニルとのホルミル化反応によって、続いてＴＨＦまたはジオキサンなどの溶媒中にて２０℃に近い温度で水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレートなどの塩基の作用による塩化反応によって、市販の２−メトキシカルボニル−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンから調製することができる。
【００４３】
一般式（Ｉ）（式中、ＷはＣＯ基を表し、ｐは３を表す。）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物のアミン官能基と一般式（ＩＩＩｃ）の化合物のカルボン酸官能基との縮合によって得ることができ、後者は、下記スキーム６の方法に従って得られる。
【００４４】
【化９】
2010534639.tif 000011
一般式（ＩＩＩｃ）の化合物は、酢酸イオン（カリウムまたはナトリウム）およびアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）の存在下、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中に溶解しているホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下、および水の存在下で、一般式（ＸＩＩ）の化合物を一酸化炭素と反応させることによって調製することができる。該反応は、２０℃と溶媒の還流の温度との間の温度で行う。
【００４５】
一般式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ６は、すでに記載されている通りである。）のハロゲン化誘導体は、塩素系溶媒（例えば、四塩化炭素）中における、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤の反応によって、一般式（ＸＩ）の誘導体から調製することができる。
【００４６】
一般式（ＸＩ）の二環式誘導体は、一般式（ＩＸ）の化合物と一般式Ｒ１−ＮＨ２のアミンとのアミノリシスによって調製することができる。この反応は、ヨウ化物イオン（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）の存在下または非存在下で、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、ＮＭＰ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエン）中溶液において、２０℃と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。中間体として得られたアミン誘導体は、次いで、有機溶媒（例えば、トルエン）中に溶解している環化剤（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下にて、２０℃と溶媒の還流温度との間の温度で環化される。
【００４７】
一般式（ＩＸ）の化合物は、１，３−ジブロモプロパンの作用によるモノアルキル化反応によって、一般式（Ｘ）のエチルピロール−２−カルボキシレート誘導体から調製することができる。このアルキル化は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブチレート、水酸化ナトリウム、または水素化ナトリウムなどの塩基で、エタノール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルまたはトルエンなどの溶媒中において行われ、またはテトラブチルアンモニウムクロリドなどの薬剤の存在下、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン中にて、水の存在下、もしくは他にベンゼン中における相間移動によって行われる。
【００４８】
式（Ｉ）の生成物は、所望および必要であれば、式（Ｉ）の生成物を得るため、または式（Ｉ）の他の生成物に変換するため、以下の転換反応の１つまたは複数を任意の順序で行うことができる。
ａ）酸官能基のエステル化またはアミド化反応
ｂ）酸官能基へのエステル官能基の加水分解反応
ｃ）アルコキシ官能基へのヒドロキシル官能基の変換のための反応
ｄ）アルデヒド、ケトンまたは酸官能基へのアルコール官能基の酸化反応
ｅ）アルコール官能基への酸官能基、アルデヒド官能基またはケトン官能基の還元反応
ｆ）アルデヒド官能基またはケトン官能基の還元的アミノ化反応
ｇ）アルデヒド官能基またはケトン官能基へのアルケニル基の酸化反応
ｈ）スルホンまたはスルホキシドへのチオエーテルの酸化反応
ｉ）スルホンアミドのアルキル化反応
ｊ）アルケニル基へのヒドロキシアルキル基の脱水反応
ｋ）ハロゲン化誘導体の脱ヒドロハロゲン化反応
ｌ）アルケニル基またはアルキル基への、アルケニル基またはアルキニル基の、全水素化または部分水素化反応
ｍ）アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基またはアリール置換基を導入するための、ハロゲン化誘導体、および第二スズ誘導体またはボロン誘導体などの有機金属誘導体の触媒カップリング
ｎ）反応性官能基を保護するための反応
ｏ）保護反応性官能基が有している場合の保護基を除去するための反応
ｐ）対応する塩を得るための、鉱酸もしくは有機酸による、または塩基による塩化反応
ｑ）エナンチオマーへのラセミ体の分割のための反応、こうして得られた式（Ｉ）の該生成物は、適切な場合、全ての可能なラセミ異性体、エナンチオマー異性体およびジアステレオ異性体の形態である
ｒ）ニトロソ誘導体またはアミノ誘導体へのニトロ誘導体の還元反応
ｓ）アミン官能基のモノアルキル化またはジアルキル化反応
ｔ）１級または２級アミンのスルホニル化反応、および
ｕ）アミン官能基のアシル化反応。
【００４９】
本発明の別の対象は、別のこの態様によると、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ’）および（ＩＩＩｃ）の化合物である、これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、当分野の技術者に知られている方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって精製することができる。
【００５１】
以下の実施例により、本発明による特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、例証しているに過ぎない。例示される化合物の数字は、本発明による一部の化合物の化学構造および物性を例証する下記表において示される数字を指す。
【００５２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカーの機械（化学シフト（ｐｐｍのδ）−ジメチルスルホキシド溶媒中−３０３Ｋの温度で２．５０ｐｐｍを基準とするｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６））上にて、２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで行った。信号の特徴を示す略語は以下である：ｓ＝一重項、ｍ＝多重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項。
【００５３】
下記の例示化合物の名称は、ＡＣＤＬａｂｓ（登録商標）バージョン１０．０のソフトウェアを使用して確定した。
【実施例１】
【００５４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
ギ酸ペンタフルオロフェニルの調製は、文献に記載されている（Ｌａｊｏｓ  Ｋｉｓｆａｌｕｄｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８７、５、５１０頁）。
【００５５】
１．１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
２−メトキシカルボニル−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン１０ｇを、ジクロロメタン２５ｃｍ３中に、不活性雰囲気下にて２０℃に近い温度で溶解する。前述のステップにおいて得られたギ酸ペンタフルオロフェニル溶液を、２０℃に近い温度で滴下により添加する。添加終了後、撹拌を１時間３０分の間続ける。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた黄橙色油を、シリカカートリッジ（カラム：７００ｇ、粒径：４０−６０μｍ、流速：８０ｃｍ３／分、溶出液：３０％シクロヘキサン／７０％酢酸エチル）を介するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮した後、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート１０．５ｇを、淡黄色油の形態で得る。
・ＮＭＲ：このバッチの場合、回転異性体の５０％−５０％の分割が観察される。
１．３８（ｓ，４．５Ｈ）；１．３９（ｓ，４．５Ｈ）；２．６２から２．９３（ｍ，１．５Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．２６（部分マスクされたｍ，０．５Ｈ）；３．６４（部分マスクされたｍ，０．５Ｈ）；３．６８（ｓ，１．５Ｈ）；３．６９（ｓ，１．５Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，０．５Ｈ）；４．３６（広幅なｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．４２（広幅なｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．７１（広幅なｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８９（広幅なｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．０９（ｓ，０．５Ｈ）；８．１６（ｓ，０．５Ｈ）。
【００５６】
１．２：ナトリウム４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ホルミルピペラジン−２−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート１０．５ｇを、ジオキサン２００ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液４２ｃｍ３を添加し、次いで、反応混合物を１時間３０分の間、溶媒を還流させて加熱する。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた固体ベージュ残渣を、酢酸エチル中で粉砕し、次いで濾過し、濯ぎ、空気中で乾燥させる。ナトリウム４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ホルミルピペラジン−２−カルボキシレート１０．５ｇを、非晶質白色固体の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２５９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＮＭＲ：８．０８（ｄ，１Ｈ）；４．７４（ｄ，０．５Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，０．５Ｈ）；４．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．６２（ｄ，０．５Ｈ）；３．４３（ｔ，０．５Ｈ）；３．００（ｍ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【００５７】
１．３：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
ナトリウム４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ホルミルピペラジン−２−カルボキシレート１０．５ｇを、ジクロロエタン３００ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。塩化トシル８．５ｇ、メチルα−クロロアクリレート５．３ｃｍ３およびトリエチルアミン１２．６ｃｍ３を添加する。反応混合物を、溶媒を還流して１時間加熱する。反応混合物を、２０℃に近い温度に冷却する。これを次いで、１００ｃｍ３の水２ロットおよび１００ｃｍ３の塩化ナトリウム飽和水溶液２ロットで、連続して洗浄する。水性相を、ジクロロメタンを使用して再抽出する。有機相を合わせ、相分離フィルター上で乾燥させ、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた褐橙色油を、シリカカートリッジ（カラム：７００ｇ、粒径：４０−６０μｍ、流速８０ｃｍ３／分、溶出液：８０％シクロヘキサン／２０％酢酸エチル）を介するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮した後、２−ｔ−ブチル８−メチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート９．５ｇを、淡黄色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ（ｐｐｍ）：６．７７（ｄ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２８１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＭＰ：１００℃
【００５８】
１．４：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート９．５ｇを、四塩化炭素１ｄｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。反応混合物を、氷／水浴を使用して４℃に冷却し、６ｇのＮ−ブロモコハク酸イミドを２ロット中に５分間隔で添加する。撹拌を１８時間続け、この間、反応混合物は２０℃に近い温度まで徐々に上がる。水１５０ｃｍ３中に溶解した炭酸水素ナトリウム６ｇおよび硫酸ナトリウム６ｇを、反応混合物に添加する（ｐＨ９）。有機相を、水１５０ｃｍ３、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液１５０ｃｍ３で逐次洗浄する。水性相を、四塩化炭素を使用して再抽出する。有機相を合わせ、相分離フィルター上で乾燥させ、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた黄色油を、シクロヘキサン中で粉砕する。析出した臭素化誘導体を、シクロヘキサンを使用して濾過し、濯ぐ。２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート８．６ｇを、淡黄色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：６．５７（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；３．８８（ｔ，２Ｈ）；３．７６（ｔ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３５９（＋）７９Ｂｒ＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）、３８１（＋）７９Ｂｒ＝（Ｍ＋Ｎａ）（＋）
・ＭＰ：１０９℃
【００５９】
１．５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート８．６ｇを、ジメチルホルムアミド３２０ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。酢酸カリウム９ｇおよびヨウ化カリウム４．２ｇを添加し、次いで反応混合物を、一酸化炭素を使用してパージする。一酸化炭素雰囲気下で水２０ｃｍ３を添加し、酢酸パラジウム５３８ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１．３ｇも添加する。反応混合物を一酸化炭素気泡に曝し、次いで、１００℃で６時間加熱する。これを次いで、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた固体残渣を酢酸エチル３００ｃｍ３中に溶かし、それぞれ１Ｍを２００ｃｍ３および５Ｍを２０ｃｍ３の水酸化ナトリウム２２０ｃｍ３を添加する（ｐＨ１２）。パラジウムの濾過および濾液のデカンテーション後、５Ｍ塩酸７０ｃｍ３を水性相に添加することによって、該酸を析出させる。該固体を濾過し、空気中で乾燥させる。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸６．９ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：７．０９（ｓ，１Ｈ）；４．７９（ｓ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，５Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３２５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；２２５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ｔ−ＢＯＣ＋Ｈ
・ＭＰ：１７７℃
１−（３−トリフルオロメチル）フェニルシクロプロピルアミンの調製は、文献に記載されている（Ａｒｍｉｎ  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ２００３、５（５）、７５３−７５５頁）。
【００６０】
１．６：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート
１−（３−トリフルオロメチル）フェニルシクロプロピルアミン４．６ｇを、ジクロロメタン１２ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。ｔ−ブチル［Ｓ−（Ｒ，Ｒ）］−（−）−１−オキシラニル−２−フェニルエチル）カルバメート７．９ｇおよびスカンジウムトリフレート２．３ｇを添加する。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し続ける。これを次いで、ジクロロメタン１００ｃｍ３中に希釈し、１５ｃｍ３の水２ロット、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ３で、連続して洗浄する。水性相を、ジクロロメタンを使用して抽出し、有機相を合わせ、相分離フィルター上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた白色固体を、シリカカートリッジ（カラム：６００ｇ、粒径：４０−６０μｍ、流速：８０ｃｍ３／分、溶出液：８０％ジイソプロピルエーテル／２０％酢酸エチル）を介するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート６．８ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；６．１２（ｄ，１Ｈ）；４．７０（ｄ，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｄｄ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）；０．９８（ｍ，４Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＭＰ：１２４℃
【００６１】
１．７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロ−プロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート６．８ｇを、ジクロロメタン２５０ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液３６．６ｃｍ３を添加する。反応混合物を、１時間３０分の間２０℃に近い温度で撹拌し続ける。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られたベージュ色固体を、ジイソプロピルエーテル中で粉砕し、次いで濾過する。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）５．４ｇを得る。
・ＮＭＲ：１．１６（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；６．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．２３（広幅なｍ，３Ｈ）；９．７２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；１０．３５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４０９（＋）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）、３６５（＋）＝（Ｍ＋）
【００６２】
１．８：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸３．９ｇおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（２：１）５．４ｇを、ジクロロメタン２７０ｃｍ３中に、不活性雰囲気下にて２０℃に近い温度で溶解する。ヒドロキシベンゾ−トリアゾール１８４ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７．１ｃｍ３を添加し、続いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．１ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１６６ｍｇを添加する。反応混合物を３時間、２０℃に近い温度で撹拌し続ける。反応混合物を、水５０ｃｍ３、５０ｃｍ３のリン酸二水素カリウム飽和水溶液２ロット、再び水５０ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｃｍ３で、連続して洗浄する。水性相を、ジクロロメタンを使用して抽出する。有機相を合わせ、相分離フィルター上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られたベージュ気泡体を、ジイソプロピルエーテル中に、２０℃に近い温度で再析出することによって精製する。析出物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで濯ぎ、空気中で乾燥させる。２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−カルバモイル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート６．８ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；４．８０（ｄ，１Ｈ）；４．７４（ｑ，２Ｈ）；４．０９（ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ）；２．６９（ｄｄ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；０．８０（ｍ，４Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６６９（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６７１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＭＰ：１３６℃
【実施例２】
【００６３】
６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
（実施例１．８において調製された）２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート２ｇを、メタノール２０ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。１Ｍ水酸化ナトリウム６．８ｃｍ３を添加し、反応混合物を１８時間、溶媒を還流して加熱する。反応混合物のメタノールを減圧下（５ｋＰａ）で蒸発させ、次いで、得られた水性残渣を１Ｍ塩酸６．８ｃｍ３の添加によって酸性化する。得られたゴム状残渣を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固させ、次いで、酢酸エチル中に溶かす。塩化ナトリウム塩を濾過し、次いで濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られたベージュ気泡体を、ジイソプロピルエーテル中で粉砕する。得られた固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで濯ぎ、空気中で乾燥させる。６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸１．８ｇを、白色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８７から１．０６（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．９６から４．１５（ｍ，３Ｈ）；４．７３（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，４Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．６１（広幅なｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６５５（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）．；６５７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＭＰ：１３４．５℃
【実施例３】
【００６４】
６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸塩酸塩（２：１）
（実施例２において調製された）６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸２００ｍｇを、ジクロロメタン５ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液０．７６ｃｍ３を反応混合物に添加し、１８時間２０℃に近い温度で撹拌し続ける。これを次いで、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、次いで固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで濯ぎ、空気中で乾燥させる。６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロ−プロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸塩酸塩（２：１）１９４ｍｇを、黄色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．１９（ｍ，１Ｈ）；１．２８（ｍ，１Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｓ，２Ｈ）；５．８０（広幅なｍ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２６から１０．０（未分割の広幅なｍ，４Ｈ）；１２．４（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５５７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＭＰ：１９６℃
【実施例４】
【００６５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−８−（ジエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
（実施例２において調製された）６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸０．６ｇおよびジエチルアミン０．０９４ｃｍ３を、ジクロロメタン２５ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。ヒドロキシベンゾトリアゾール１２ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５ｃｍ３を添加し、続けて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２１０ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１１ｍｇを添加する。反応混合物を１８時間、２０℃に近い温度で撹拌し続ける。これを、１Ｍ塩酸溶液１０ｃｍ３、水２０ｃｍ３、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液１５ｃｍ３で、連続して洗浄する。有機相を相分離フィルター上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた気泡体を、シリカカートリッジ（カラム：７０ｇ、粒径：１５−４０μｍ、流速：３０ｃｍ３／分、溶出液：２０％シクロヘキサン／８０％酢酸エチル）を介するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−８−（ジエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート３１０ｍｇを、白色非晶質固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９から１．０６（ｍ，４Ｈ）；１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；２．５０（マスクされたｍ，１Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｍ，２Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，４Ｈ）；７．４２から７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：７１０（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；７１２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例５】
【００６６】
６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピル−アミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド
（実施例４における通りに調製された）ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバモイル｝−８−（ジエチルカルバモイル）３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート２００ｍｇを、ジクロロメタン５ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液０．７０ｃｍ３を添加する。反応混合物を１８時間、２０℃に近い温度で撹拌し続ける。これを次いで、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、次いで固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで濯ぎ、空気中で乾燥させる。６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド塩酸塩（２：１）１２３ｍｇを、黄色粉末の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．１０から１．３５（ｍ，８Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；２．６１から２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．９２から３．１２（ｍ，２Ｈ）；３．２５から３．５８（部分マスクされたｍ，６Ｈ）；４．９０（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．３０から４．４３（ｍ，３Ｈ）；５．８９（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３から７．２４（ｍ，４Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３５から９．５３（未分割の広幅なｍ，２Ｈ）；９．７７（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．９８（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６１２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＭＰ：１４３℃
【実施例６】
【００６７】
６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド
【００６８】
６．１：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
（実施例１．８において調製された）１．８：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−カルバモイル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート２ｇの、０℃に近い温度に冷却されたジクロロメタン１０ｃｍ３中溶液に、不活性雰囲気下で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．９６７ｇを添加し、次いで混合物を、２５℃近傍の温度に戻しながら撹拌する。撹拌を４８時間続ける。ジクロロメタン６ｃｍ３および塩酸水溶液１５ｃｍ３を添加する。反応混合物を、４０ｃｍ３のジクロロメタン２ロットを使用して抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。残留固体を、シリカ（カラム：２００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、流速：９０ｃｍ３／分、溶出液：５０％シクロヘキサン／５０％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。予想生成物を含有する画分を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾固させる。２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート１．４６ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＭＰ：１０６℃
・ＮＭＲ  １．３０−１．５６（部分マスクされたｍ，４Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．１３−４．２９（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｍ，１Ｈ）４．７９（広幅なｓ，２Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｍ，５Ｈ）７．４８（広幅なｓ，１Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，３Ｈ，８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝２．４４；ＭＨ＋＝６９７＋；純度：９８％
【００６９】
６．２：メチル６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート１．３ｇを、ジクロロメタン５ｃｍ３中に、不活性雰囲気下にて２０℃に近い温度で溶解し、次いで、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液５ｃｍ３を、１０分後に添加する。反応混合物を１５時間、２０℃近傍の温度で撹拌し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾固させる。残留淡黄色固体をジイソプロピルエーテル１５ｃｍ３中に溶かし、粉砕する。固体を次いで濾過し、１０ｃｍ３のジイソプロピルエーテル２ロットで濯ぎ、空気中で乾燥させて、メチル６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート１．２ｇを、白乳色のジヒドロクロライド固体の形態で得る。この固体を、他の精製をせずに実施例６．３で使用する。
・ＮＭＲ：１．２８−１．４５（ｍ，３Ｈ）１．５１（ｍ，１Ｈ）２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．２４−４．４８（ｍ，３Ｈ）４．４９（ｓ，２Ｈ）４．６１（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｍ，４Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４４（広幅なｓ，１Ｈ）７．４８−７．６３（ｍ，３Ｈ）８．２４（ｄ，＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）９．５２（未分割の広幅なｍ，２Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝３．２６；ＭＨ＋＝５９７＋；ＭＨ−＝５９５−；純度：９８％
【００７０】
６．３：メチル２−（メチルスルホニル）−６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
塩化メシル０．１３２ｃｍ３のジクロロメタン２ｃｍ３中溶液を、メチル６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート９００ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｃｍ３およびジフルオロメタン３０ｃｍ３の溶液に、不活性雰囲気下で５分かけて滴下により添加する。反応混合物を１５時間、２０℃近傍の温度で撹拌し、次いで水２０ｃｍ３を添加し、水性相を、１Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ２にする。有機相をデカントし、分離し、次いで、水２０ｃｍ３で洗浄する。これを次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた固体９４０ｍｇを、シリカ（カラム：１００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、流速：３０ｃｍ３／分、溶出液：５０％シクロヘキサン／５０％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。予想生成物を含有する画分を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた無色の固体７１３ｍｇを、次いで、テトラヒドロフラン３０ｃｍ３中に溶かす。テトラヒドロフラン中の４Ｎ塩酸溶液３ｃｍ３を次いで添加し、混合物を２０℃に近い温度で１時間撹拌放置する。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾固させる。白色気泡体の形態における固体７０４ｍｇを得て、これをジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３で粉砕する。固体を濾過し、次いで、空気中にて２０℃近傍の温度で乾燥させる。メチル２−（メチルスルホニル）−６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート５９６ｍｇを、黄色光沢を有する白色固体の形態で得る。
・ＭＰ：１０４℃
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１．２６−１．５５（ｍ，４Ｈ）２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．６２（ｍ，３Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．１８−４．４１（ｍ，３Ｈ）４．６０（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，４Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．４４（広幅なｓ，１Ｈ）７．４９−７．６４（ｍ，３Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝４．４２；（Ｍ＋Ｈ）（＋）＝６７５（＋）；ＭＨ（−）＝６７３（−）；純度：９８％
【００７１】
６．４：２−（メチルスルホニル）−６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−３−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニルエチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
メチル２−（メチルスルホニル）−６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート４００ｍｇ、メタノール１０ｃｍ３および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｃｍ３の混合物を、３時間還流に近い温度で加熱する。混合物を放置して、２０℃に近い温度に戻し、次いで溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で蒸発させる。蒸発の残渣を、水１０ｃｍ３および酢酸エチル１０ｃｍ３中に溶かす。有機相を分離し、水性相を、１Ｎ塩酸水溶液を使用してｐＨおよそ３−４に酸性化する。水性相を次いで、酢酸エチル１０ｃｍ３で抽出する。有機相を分離し、次いで、蒸留水１０ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和溶液５ｃｍ３で、連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で蒸発乾固させる。２−（メチルスルホニル）−６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−３−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸３３０ｍｇを、黄橙色固体の形態で得る。
・ＭＰ：１４７℃
・ＮＭＲ：１．２６−１．５３（ｍ，４Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１５−４．４０（ｍ，３Ｈ）４．５８（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｍ，４Ｈ）７．４５（広幅なｓ，１Ｈ）７．４９−７．６４（ｍ，３Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．２５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝４．１４；（Ｍ＋Ｈ）（＋）＝６６１（＋）；純度：９８％
【００７２】
６．５：Ｎ−８，Ｎ−ジエチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−６−｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド
三つ口フラスコ中に、ジメチルホルムアミド５ｃｍ３、ジエチルアミン０．１７０ｃｍ３およびジイソプロピルエチルアミン０．０５ｃｍ３を連続して導入する。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１１６ｍｇおよび２−（メチルスルホニル）−６−（｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−３−｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸１２５ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｃｍ３中溶液を、１０分かけて滴下により添加する。反応混合物を４８時間、２０℃近傍の温度で撹拌放置する。酢酸エチル１０ｃｍ３および塩酸の０．１Ｎ水溶液１５ｃｍ３を、反応媒体に添加する。有機相を分離し、次いで、水１０ｃｍ３および塩化ナトリウム飽和水溶液５ｃｍ３で、連続して洗浄する。これを次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた残留固体を、シリカ（カラム：２５ｇ、粒径：１５−４０μｍ、流速：１０ｃｍ３／分、溶出液：１００％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。予想生成物を含有する画分を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾固させる。固体１００ｍｇを得て、これを溶かし、ジイソプロピルエーテル３ｃｍ３で粉砕することにより、Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−６−｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド９３ｍｇを、クリーム色の光沢を有する白色固体の形態で得る。
・ＭＰ：１０９℃
・ＮＭＲ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２８−１．５４（ｍ，４Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．３６−３．６２（ｍ，７Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１７−４．３２（ｍ，３Ｈ）４．４６（ｍ，２Ｈ）４．６０（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．４８（広幅なｓ，１Ｈ）７．５０−７．６６（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝５．０８；（Ｍ＋Ｈ）（＋）＝７１６（＋）；ＭＨ（−）＝７１４（−）；純度：９８％
【００７３】
６．６：６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド
Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−６−｛（１Ｓ）−１−［（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−２−フェニルエチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド６０ｍｇの、イソプロパノール２ｃｍ３およびメタノール０．２ｃｍ３中溶液に、水酸化ナトリウムの３０％水溶液１ｃｍ３を添加する。反応混合物を２時間還流に近い温度で加熱する。混合物を次いで、放置して２０℃に近い温度に戻し、次いで溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で蒸発させる。蒸発の残渣を、水５ｃｍ３および酢酸エチル５ｃｍ３で溶かす。有機相を分離し、水性相を、塩酸の１Ｎ水溶液を使用してｐＨおよそ４−５に酸性化する。水性相を次いで、酢酸エチル１０ｃｍ３で抽出する。有機相を分離し、次いで、５ｃｍ３の蒸留水２ロットで連続して洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。有機相を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られた残留固体（３８ｍｇ）を、シリカ（カラム：１５ｇ、粒径：１５−４０μｍ、流速：１０ｃｍ３／分、溶出液：１００％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。予想生成物を含有する画分を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮乾固させる。６−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル｝−Ｎ−８，Ｎ−８−ジエチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６，８−ジカルボキサミド６ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＮＭＲ：０．８９から１．０６（ｍ，４Ｈ）；１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；２．４２から２．７７（部分マスクされたｍ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２３から３．５９（部分マスクされたｍ，７Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；７．０７から７．２３（ｍ，５Ｈ）；７．４２から７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．６４（広幅なｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００７４】
７．１：塩基
６−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
【００７５】
７．１．１：エチル１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチルピロール−２−カルボキシレート５ｇ、１，２−ジブロモエタン１５．５ｃｍ３、水酸化ナトリウム２１．５ｃｍ３および臭化テトラブチルアンモニウム１１．５８ｇを、不活性雰囲気下にて２０時間２０℃に近い温度で撹拌する。ジクロロメタン１００ｃｍ３および水５０ｃｍ３を、反応媒体に添加する。水性相を、２０ｃｍ３のジクロロメタン３ロットで抽出する。有機相を合わせ、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた清澄油２９．５ｇを、シリカ（カラム：４００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：１００％ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、エチル１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート６．７８ｇを得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２４６（＋）７９Ｂｒ＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＮＭＲ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）
【００７６】
７．１．２：エチル１−｛２−［（１−プロピルブチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート６．７６ｇ、４−ヘプチルアミン１１．０８ｇ、ヨウ化カリウム０．４６ｇおよびアセトニトリル１３５ｃｍ３を、７０℃にて不活性雰囲気下で２０時間撹拌する。反応混合物を３０℃にして、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。ジクロロメタン２００ｃｍ３および水１００ｃｍ３を次いで、濃縮残渣に添加する。該相を５分間撹拌し、次いで分離する。水性相を、５０ｃｍ３のジクロロメタン３ロットで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた琥珀色油１０．８ｇを、シリカ（カラム：４５０ｇ、粒径：球状の２０−４０μｍ、溶出液：７０％シクロヘキサン／３０％酢酸エチルから５０％シクロヘキサン／５０％酢酸エチルの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、エチル１−｛２−［（１−プロピルブチル）−アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート４．３１ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２８０（＋）＝Ｍ（＋）
・ＮＭＲ：０．８２（ｍ，６Ｈ）０．９３−１．３２（ｍ，１１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）
【００７７】
７．１．３：２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
エチル１−｛２−［（１−プロピルブチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート４．３ｇを、不活性雰囲気下にてトルエン１３０ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液２３ｃｍ３を、反応混合物上に５分かけて注ぐ。反応混合物を、２０時間１１０℃、次いで７２時間２０℃で、撹拌しながら加熱する。これを次いで、氷／水／酢酸エチルの混合物上に注ぐ。得られた懸濁液を、セライト５４５ペレット上で濾過する。水性相を、７５ｃｍ３の酢酸エチル３ロットで抽出する。有機相を合わせ、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた茶色油４．７ｇを、シリカ（カラム：２００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：１００％ジクロロメタンから８０％ジクロロメタン／２０％酢酸エチルの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン１．５６ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２３４（＋）＝Ｍ（＋）
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１２−１．２９（ｍ，４Ｈ）１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｍ，２Ｈ）４．５８（ｍ，１Ｈ）６．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
【００７８】
７．１．４：６−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン１．５３ｇおよびＮ−ブロモコハク酸イミド１．１６ｇを、四塩化炭素１５３ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。撹拌を２時間３０分の間続ける。反応媒体を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた固体残渣を、シリカ（カラム：２００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：１００％ジクロロメタンから９０％ジクロロメタン／１０％酢酸エチルの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、６−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン１．５４ｇを得る。
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１０から１．２９（ｍ，４Ｈ）：１．３２から１．５４（ｍ，４Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
・ＭＳ−ＥＩ：Ｍ（＋）＝３１２（＋）。
【００７９】
７．１．５：１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
２０℃に近い温度で三つ口フラスコ中に、６−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン８００ｍｇ、ジメチルホルムアミド２７ｃｍ３、水１．３ｃｍ３、酢酸カリウム０．９５３ｇ、ヨウ化カリウム８５ｍｇ、酢酸パラジウム２３０ｍｇおよびトリフェニルホスフィン５３５ｍｇを連続して導入し、これを撹拌し、一酸化炭素を使用してパージする。反応混合物を一酸化炭素気泡に曝し、次いで、１００℃で６時間加熱する。反応混合物を１００℃で２０時間保持し、次いで、２５℃に冷却して、４５μｍのミリポア膜上で濾過する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油性残渣を、水／氷の混合物１５ｃｍ３および酢酸エチル２０ｃｍ３中に溶かす。該ｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ化する（ｐＨ＞１０）。濾液のデカンテーション後、水性相を、２０ｃｍ３の酢酸エチル３ロットで洗浄する。これを次いで、撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、次いで、２０ｃｍ３の酢酸エチル３ロットで抽出する。有機相を合わせ、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた橙色油１．２ｇを、シリカ（カラム：９０ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸０．６９ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２７８（＋）＝Ｍ（＋）；２６１（＋）＝Ｍ（＋）−ＯＨ
・ＮＭＲ：８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）１．１２−１．５７（ｍ，８Ｈ）３．４９（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｍ，２Ｈ）４．５７（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．７８（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
【００８０】
７．１．６：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート
１−（３−トリフルオロメチル）フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩０．７９４ｇの水２０ｃｍ３中溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム４ｃｍ３を２０℃に近い温度で添加する。この溶液を１５分間撹拌する。ジクロロメタン４０ｃｍ３を添加し、混合物を５分間撹拌する。水性相をジクロロメタン３０ｃｍ３で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。１−（３−トリフルオロメチル）フェニルシクロプロピルアミン７００ｍｇを得て、これをジクロロメタン１２ｃｍ３中に溶解する。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシラン−２−イルエチル］カルバメート１ｇおよびスカンジウムトリフレート０．３２９ｇを、該溶液に添加する。薄橙色の懸濁液を、周囲温度で２０時間撹拌し続ける。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物を、シリカ（カラム：２００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、流速：５０ｃｍ３／分、溶出液：７０％シクロヘキサン／３０％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］カルバメート０．８７ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５０１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４４５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ｔＢｕ＋Ｈ
・ＮＭＲ：０．９０−１．０４（ｍ，４Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４６−２．６２（部分マスクされたｍ，２Ｈ）２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｍ，１Ｈ）３．５２（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６５（広幅なｓ，１Ｈ）
【００８１】
７．１．７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）
２０℃の温度で、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−アミノ）プロピル］カルバメート８７０ｍｇを、ジクロロメタン２０ｃｍ３中に溶解する。エチルエーテル中の１Ｍ塩酸溶液１７．３８ｃｍ３を反応混合物に添加し、これを２０時間周囲温度で撹拌し続け、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）０．８２ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４０１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＮＭＲ：このバッチの場合、全シグナルが広幅である：１．１３−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．７１（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，３Ｈ）９．７７（ｍ，１Ｈ）１０．２３（ｍ，１Ｈ）
【００８２】
７．１．８：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸８０ｍｇ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）１３６ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール６ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６９ｍｇのジクロロメタン１０ｃｍ３中懸濁液の中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４６ｃｍ３を、２０℃に近い温度で注ぐ。該溶液を２０時間この温度で撹拌し続ける。ジクロロメタン３０ｃｍ３および水１５ｃｍ３を、反応媒体に添加する。有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた茶色油３１０ｍｇを、シリカ（カラム：３５ｇ、粒径：球状の２０−４０μｍ、溶出液：１００％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド１１６ｍｇを得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６６１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＮＭＲ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）０．９２−１．５４（ｍ，１２Ｈ）２．４４−２．７２（部分マスクされたｍ，３Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．３０−３．４２（マスクされたｍ，２Ｈ）３．５５（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．５５（広幅なｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（広幅なｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
【００８３】
７．２：塩
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２０℃に近い温度で、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド１１２ｍｇを、エチルエーテル１．５ｃｍ３中に溶解する。エチルエーテル中の２Ｍ塩酸溶液０．４３ｃｍ３を、アルゴン下で撹拌しながら、５℃の温度で添加する。反応混合物が析出する。撹拌を２０分間続け、次いで停止して、上澄みを除去する。エチルエーテル３ｃｍ３を再び添加し、次いで除去する。この操作を２回行う。最後の懸濁液を減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩（１：１）１１７ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＭＰ：１８３℃。
・ＮＭＲ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２から１．６５（ｍ，１２Ｈ）；２．７２（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；５．８３（未分割の非常に広幅なｍ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０から７．０２（ｍ，３Ｈ）；７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３５（広幅なｍ，１Ｈ）；９．６２（広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６５９（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６６１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例８】
【００８４】
８．１：塩基
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸５０ｍｇ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）ブタン−２−オール塩酸塩８５ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール３．６ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４３ｍｇのジクロロメタン８ｃｍ３中懸濁液の中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８５ｃｍ３を、２０℃に近い温度で注ぐ。得られた溶液を２０時間撹拌し続ける。ジクロロメタン２０ｃｍ３および水１０ｃｍ３を、反応媒体に添加する。有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油１７０ｍｇを、シリカ（カラム：１５ｇ、粒径：球状の２０−４０μｍ、溶出液：１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド９０ｍｇを得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６２３（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６６９（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）；６２５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＮＭＲ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．９０−１．５４（ｍ，１２Ｈ）２．４５−２．６０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．１７−３．４７（部分マスクされたｍ，３Ｈ）３．５４（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）４．２３（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，４Ｈ）７．４２−７．５９（ｍ，３Ｈ）７．６４（広幅なｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８５】
８．２塩
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２０℃に近い温度で、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド８５ｍｇを、エチルエーテル１ｃｍ３中に溶解する。エチルエーテル中の２Ｍ塩酸溶液０．４ｃｍ３を、アルゴン下で撹拌しながら、５℃の温度で添加する。反応混合物が析出する。撹拌を１５分間続け、次いで停止して、上澄みを除去する。エチルエーテル３ｃｍ３を再び添加し、次いで除去する。この操作を３回行う。最後の懸濁液を、次いで減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩（１：１）８７ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＭＰ：１７６℃
・ＮＭＲ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１１から１．６２（ｍ，１２Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３８（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；５．８２（未分割の非常に広幅なｍ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，４Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３３（広幅なｍ，１Ｈ）；９．６１（広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６２３（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６２５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例９】
【００８６】
９．１：塩基
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
９．１．１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝プロピル］カルバメート
２０分かけて、アルゴン下のｔｅｒｔ−ブチル［Ｓ−（Ｒ，Ｒ）］−（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）カルバメート１０ｇの２−プロパノール１００ｃｍ３中懸濁液の中に、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン６．５ｃｍ３の２−プロパノール２０ｃｍ３中溶液を、２０℃に近い温度で注ぐ。反応混合物を６５℃の温度で２０時間加熱する。これを次いで冷却して、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた無色油２０ｇを、シリカ（カラム：４００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、流速：２０ｃｍ３／分、溶出液：１４０分かけて１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロ−メチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］カルバメート１１ｇを、白色固体の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４３９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４８３（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）
・ＮＭＲ：このバッチの場合、全シグナルが広幅である：１．２２（ｓ，９Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．６５（部分マスクされたｍ，３Ｈ）２．９９（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｍ，２Ｈ）４．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．３０（ｍ，５Ｈ）７．４８−７．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００８７】
９．１．２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］アミノ｝プロピル］カルバメート１１．２ｇを、ジクロロメタン１１１ｃｍ３中に、２０℃に近い温度で溶解する。ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液６３ｃｍ３を、０℃の温度で添加する。反応混合物が析出する。これを２時間、２０℃で撹拌し続ける。析出物を濾過し、３０ｃｍ３のジクロロメタン４ロットおよび３０ｃｍ３のジイソプロピルエーテル３ロットで洗浄する。得られた白色固体を、デシケーター内で２日間乾燥させる。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール１０．５ｇを得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３３９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＮＭＲ：２．７９−２．９６（ｍ，３Ｈ）３．１３（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５９（部分マスクされたｍ，１Ｈ）４．１６−４．３０（ｍ，３Ｈ）６．３０（広幅なｍ，１Ｈ）７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．２１（広幅なｓ，３Ｈ）９．４１（広幅なｍ，１Ｈ）９．７２（広幅なｍ，１Ｈ）。
【００８８】
９．１．３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）０．６ｇのジクロロメタン３０ｃｍ３中溶液に、水１０ｃｍ３および１Ｍ水酸化ナトリウム２．９ｃｍ３を、２０℃に近い温度で添加する。反応混合物を１時間撹拌し続ける。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過する。濾液を減圧下（５ｋＰａ）で蒸発させる。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール３６０ｍｇを、結晶化する無色の油の形態で得る。
・ＮＭＲ：１．６７（広幅なｍ，３Ｈ）２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ）２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）２．７６−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．３８（部分マスクされたｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）４．６５（広幅なｓ，１Ｈ）７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６４（広幅なｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（広幅なｓ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：Ｔｒ（分）＝２．２３；ＭＨ（＋）＝３３９（＋）；純度：９５％
【００８９】
９．１．４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５６６ｃｍ３を、１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸２３０ｍｇ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩３４０ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１７ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１９８ｍｇのジクロロメタン２３ｃｍ３中懸濁液の中に注ぐ。溶液を２４時間２０℃で撹拌し続ける。水１５ｃｍ３を反応媒体に添加する。水性相を、ジクロロメタン１５ｃｍ３で抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物８４０ｍｇを、シリカ（カラム：３５ｇ、粒径：球状の２０−４０μｍ、溶出液：１００％ジクロロメタンから９５％ジクロロメタン／５％メタノールの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラ−ヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド２３７ｍｇを、気泡体の形態で得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５９９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＮＭＲ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．１０−１．２８（ｍ，４Ｈ）１．３６（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｍ，２Ｈ）２．５５（部分マスクされたｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（広幅なｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．３９（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｍ，１Ｈ）４．９７（広幅なｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，４Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９０】
９．２：塩
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２０℃に近い温度で、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド２３０ｍｇを、エチルエーテル３ｃｍ３中に溶解する。ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液０．７ｃｍ３を、撹拌しながらアルゴン下にて５℃の温度で添加する。反応混合物が析出する。撹拌を１０分間続け、次いで停止して、上澄みを除去する。エチルエーテル５ｃｍ３を再び添加する。この操作を３回行う。最後の懸濁液を次いで、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩（１：１）２１８ｍｇを、ベージュ色固体の形態で得る。
・ＭＲ  １６８℃
・ＮＭＲ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０から１．５８（ｍ，８Ｈ）；２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６（ｍ，１Ｈ）；３．０９（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．２２から４．４２（ｍ，４Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；５．９０（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，４Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９９（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．３８（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５９７（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５９９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例１０】
【００９１】
１０．１：塩基
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
【００９２】
１０．１．１：エチル１−｛２−［（１−エチルプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３．１５ｇ、３−ペンチルアミン６ｃｍ３、ヨウ化カリウム２１２ｍｇおよびアセトニトリル６３ｃｍ３を、２０℃に近い温度にて不活性雰囲気下で７２時間撹拌する。混合物を次いで、７時間７０℃で加熱し、次いでこれを４８時間、２０℃に近い温度で撹拌する。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。ジクロロ−メタン８０ｃｍ３および水５０ｃｍ３を次いで、濃縮残渣に添加する。該相を１０分間撹拌し、次いで分離する。水性相を、５０ｃｍ３のジクロロメタン２ロットで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液４０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物２．８５ｇを、シリカ（カラム：２００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：５０％シクロヘキサン／５０％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、エチル１−｛２−［（１−エチルプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート１．６６ｇを得る。
・ＮＭＲ：０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．１９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．５および４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
・ＭＳ−ＥＩ：Ｍ（＋）＝２５２（＋）。；ＩＣ：（Ｍ＋Ｈ）（＋）＝２５３（＋）
【００９３】
１０．１．２：２−（１−エチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
２０℃に近い温度で、エチル１−｛２−［（１−エチルプロピル）アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート１．６ｇを、不活性雰囲気下でトルエン６０ｃｍ３中に溶解する。トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液６．３５ｃｍ３を、反応混合物上に５分かけて注ぐ。反応混合物を、撹拌しながら１８時間１００℃で加熱し、次いで２０℃に冷却する。これを次いで、氷／水／酢酸エチルの混合物上に注ぐ。水性相を、４０ｃｍ３の酢酸エチル３ロットで抽出する。有機相を合わせ、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液４０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物（１．５５ｇ）を、シリカ（カラム：７０ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：５０％シクロヘキサン／５０％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、２−（１−エチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン０．４３ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２０６（＋）＝Ｍ（＋）
・ＮＭＲ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）１．３９−１．５６（ｍ，４Ｈ）３．４３（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｍ，２Ｈ）４．３６（ｍ，１Ｈ）６．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
【００９４】
１０．１．３：６−ブロモ−２−（１−エチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
２０℃に近い温度で、２−（１−エチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン０．４２ｇを、四塩化炭素４２ｃｍ３中に溶解する。Ｎ−ブロモコハク酸イミド３６３ｍｇを該溶液に添加する。撹拌を１８時間周囲温度で続ける。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた固体残渣を、シリカ（カラム：９０ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：９０％ジクロロメタン／１０％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、６−ブロモ−２−（１−エチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン０．５ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２８４（＋）７９Ｂｒ＝Ｍ（＋）
・ＮＭＲ：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．３８−１．５７（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｍ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）
【００９５】
１０．１．４：２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
２０℃に近い温度で三つ口フラスコ中に、６−ブロモ−２−（１−エチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン４９０ｍｇ、ジメチルホルムアミド１５ｃｍ３、水０．７５ｃｍ３、酢酸カリウム０．６４１ｇ、ヨウ化カリウム２８５ｍｇ、酢酸パラジウム３９ｍｇおよびトリフェニルホスフィン９１ｍｇを連続して導入し、これを撹拌し、一酸化炭素でパージする。反応混合物を一酸化炭素気泡に曝し、次いで、１００℃で６時間３０分の間加熱する。反応混合物を２０℃に冷却し、２０時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で蒸発させる。得られた油性残渣を、氷８０ｇおよび酢酸エチル８０ｃｍ３中に溶かす。該ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム１５ｃｍ３でアルカリ化する。デカンテーション後、水性相を、酢酸エチル４０ｃｍ３で洗浄する。これを次いで、撹拌しながら５Ｍ塩酸（ｐＨ＝１）の溶液で酸性化し、次いで、４０ｃｍ３の酢酸エチル３ロットで抽出する。有機相を合わせ、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液３０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸０．３１ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２５０（＋）＝Ｍ（＋）
・ＮＭＲ：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）１．３５−１．６０（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）１２．５５（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
【００９６】
１０．１．５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸１５０ｍｇ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩２４７ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１２．２ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１４４ｍｇのジクロロメタン１５ｃｍ３中懸濁液の中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４１０ｃｍ３を、２０℃に近い温度で注ぐ。溶液を７２時間撹拌し続ける。ジクロロメタン３０ｃｍ３および水１５ｃｍ３を、反応媒体に添加する。水性相を、ジクロロメタン１５ｃｍ３で抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｃｍ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物５２０ｍｇを、シリカ（カラム：７０ｇ、粒径：球状の２０−４０μｍ、溶出液：９５％ジクロロメタン／５％メタノール、次いで９０％ジクロロメタン／１０％メタノール）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド１６３ｍｇを得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５７１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・ＮＭＲ：０．７７（広幅なｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．３７−１．５６（ｍ，４Ｈ）２．５２−２．８０（ｍ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（広幅なｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．４４（ｍ，３Ｈ）４．９６（広幅なｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，４Ｈ）７．４５−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６２（広幅なｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（広幅なｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
【００９７】
１０．２：塩
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩（１：１）。
【００９８】
２０℃に近い温度で、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド１５５ｍｇを、エチルエーテル１．５ｃｍ３中に溶解する。ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液０．５ｃｍ３を、撹拌しながらアルゴン下にて５℃の温度で添加する。反応混合物が析出する。エチルエーテル５ｃｍ３を添加する。撹拌を１０分間続け、次いで停止して、上澄みを除去する。エチルエーテル２ｃｍ３を再び添加し、次いで除去する。この操作を３回行う。最後の懸濁液を次いで、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］アミノ｝プロピル］−２−（１−エチルプロピル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩（１：１）１６２ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・ＭＰ：１７８℃
・ＮＭＲ：０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｍ，４Ｈ）；２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４１（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．２２から４．４４（ｍ，５Ｈ）；５．９０（未分割の非常に広幅なｍ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，４Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９７（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．３３（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５６９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（−）；６１５（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）；５７１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【実施例１１】
【００９９】
１１．１：塩基Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド
【０１００】
１１．１．１：エチル１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチルピロール−２−カルボキシレート５．１５ｇ、１，３−ジブロモプロパン１８ｃｍ３、濃水酸化ナトリウム２２ｃｍ３および臭化テトラブチルアンモニウム１１．９３ｇを、不活性雰囲気下にて４８時間、２０℃に近い温度で撹拌する。ジクロロメタン８０ｃｍ３および水８０ｃｍ３を、反応媒体に添加する。水性相を、４０ｃｍ３のジクロロメタン３ロットで抽出する。有機相を合わせ、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた油５０ｇを、シリカ（カラム：４００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：１００％ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、エチル１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート９．８ｇを得る。
・ＭＳ：２５９（＋）７９Ｂｒ＝Ｍ（＋）
・１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．２２（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０１】
１１．１．２：エチル１−｛３−［（１−プロピルブチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート７ｇ、４−アミノヘプタン９．３ｇ、ヨウ化カリウム４．４６ｇおよびアセトニトリル１４０ｃｍ３を、不活性雰囲気下にて２０時間７０℃で撹拌し、次いで、２０℃に近い温度に冷却する。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。ジクロロメタン１００ｃｍ３および水１００ｃｍ３を次いで、濃縮残渣に添加する。水性相を、５０ｃｍ３のジクロロメタン３ロットで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液４０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物を、シリカ（カラム：４００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：７５％ヘプタン／２５％酢酸エチルから１００％酢酸エチルの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、エチル１−｛３−［（１−プロピルブチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート５．８７を得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２９４（＋）＝Ｍ（＋）；２５１（＋）＝Ｍ（＋）−Ｃ３Ｈ７
・１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）１．１３−１．３５（ｍ，１１Ｈ）１．７６（ｍ，２Ｈ）２．２８−２．４４（ｍ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）６．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０２】
１１．１．３：２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン
２０℃に近い温度で、エチル１−｛３−［（１−プロピルブチル）アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート５．８５ｇを、不活性雰囲気下でトルエン１５０ｃｍ３中に溶解する。トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液２９．８ｃｍ３を、反応混合物上に５分かけて注ぐ。反応混合物を、撹拌しながら２０時間１００℃で加熱し、次いで、２０℃に近い温度に冷却する。これを次いで、氷２００ｇおよび酢酸エチル１００ｃｍ３上に注ぐ。得られた懸濁液を、セライト５４５ペレット上で濾過する。水性相を、４０ｃｍ３の酢酸エチル３ロットで抽出する。有機相を合わせ、次いで、水４０ｃｍ３、塩化ナトリウム飽和水溶液４０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた粗生成物４．７１ｇを、シリカ（カラム：２００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：１００％ジクロロメタンから８０％ジクロロメタン／２０％酢酸エチルの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−１−オン２．９７ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２４８（＋）＝Ｍ（＋）；２４９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．１３−１．３４（ｍ，４Ｈ）１．３５−１．５８（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｍ，１Ｈ）６．０２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｍ，１Ｈ）６．８８（広幅なｓ，１Ｈ）
【０１０３】
１１．１．４：７−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン
２０℃に近い温度で、２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン１．５ｇを、四塩化炭素１２０ｃｍ３中に溶解する。Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．０７５ｇを該溶液に添加する。撹拌を３時間続ける。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた固体残渣を、シリカ（カラム：２００ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：９０％ジクロロメタン／１０％酢酸エチル）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、７−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン１．９２ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：３２６（＋）７９Ｂｒ＝Ｍ（＋）
・１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）１．１２−１．３３（ｍ，４Ｈ）１．３５−１．５６（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４５（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０４】
１１．１．５：１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−７−カルボン酸
２０℃に近い温度で三口フラスコ中に、７−ブロモ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−１−オン１ｇ、ジメチルホルムアミド２５ｃｍ３、水２．５ｃｍ３、酢酸カリウム１．１４ｇ、ヨウ化カリウム１０２ｍｇ、酢酸パラジウム２７５ｍｇおよびトリフェニルホスフィン６４０ｍｇを連続して導入し、これを撹拌し、一酸化炭素でパージする。反応混合物を一酸化炭素気泡に曝し、次いで、１００℃で７時間加熱する。これを２０℃に冷却して、セライト５４５のペレット上で濾過する。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で蒸発させる。得られた油性残渣を、氷４０ｇおよび酢酸エチル４０ｃｍ３中に溶かす。該ｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウムで１０にする。デカンテーション後、水性相を、４０ｃｍ３の酢酸エチル３ロットで洗浄し、次いで、セライト５４５のペレット上で濾過する。濾液を、撹拌しながら５Ｍ塩酸溶液で酸性化し（ｐＨ＝１）、次いで、４０ｃｍ３の酢酸エチル３ロットで抽出する。有機相を合わせ、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液３０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物（１ｇ）を、シリカ（カラム：９０ｇ、粒径：１５−４０μｍ、溶出液：９５％ジクロロメタン／５％メタノール）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸０．７４ｇを得る。
・ＭＳ−ＥＩ：２９２（＋）＝Ｍ（＋）
・１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）１．２５（ｍ，４Ｈ）１．４６（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）１２．５９（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
【０１０５】
１．１．６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−７−カルボキサミド
１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸２００ｍｇ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール塩酸塩（１：１）２８１ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１４ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１６４ｍｇのジクロロメタン２５ｃｍ３中の懸濁液の中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４６８ｃｍ３を、２０℃に近い温度で注ぐ。得られた溶液を、３時間３０分の間２０℃にて不活性雰囲気下で撹拌し続ける。ジクロロメタン２５ｃｍ３および水１５ｃｍ３を、反応媒体に添加する。有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液２０ｃｍ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。得られた生成物を、シリカ（カラム：１５ｇ、粒径：球状の２０−４０μｍ、溶出液：９５％ジクロロメタン／５％メタノールから９０％ジクロロメタン／１０％メタノールの勾配）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド２０６ｍｇを得る。
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＢＬＳＤ：６１１（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６５７（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）；６１３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
・１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．１５−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．３４−１．５１（ｍ，４Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．７７（部分マスクされたｍ，３Ｈ）２．９３−３．１４（ｍ，３Ｈ）３．６１（ｍ，１Ｈ）３．７３−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，４Ｈ）７．４７−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６２（広幅なｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（広幅なｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０６】
１１．２：塩
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２０℃に近い温度で、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド２００ｍｇを、エチルエーテル２．５ｃｍ３中に溶解する。ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液０．６ｃｍ３を、撹拌しながらアルゴン下にて５℃の温度で添加する。反応混合物が一部析出する。懸濁液を次いで、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。エチルエーテル３ｃｍ３を添加する。懸濁液を１５分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、上澄みを除去する。この操作を２回行う。最後の懸濁液を次いで、減圧下（５ｋＰａ）で濃縮する。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−プロピル］−１−オキソ−２−（１−プロピルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（１：１）１８３ｍｇを、白色固体の形態で得る。
・１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１５から１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．９６から３．１７（ｍ，４Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．４１から４．５３（ｍ，２Ｈ）；５．９２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，４Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９７（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）；９．３２（未分割の広幅なｍ，１Ｈ）
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６１１（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；６５７（−）＝（Ｍ＋ギ酸−Ｈ）（−）；６１３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
【０１０７】
下記表１は、本発明による化合物の一部の例の化学構造および物性を例証している。この表において、
−ＭＰ（℃）は、摂氏温度における化合物の融点を表し、
−「塩」の欄において、「−」は、遊離塩基の形態における化合物を表し、一方「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態における化合物を表し、括弧内の比は、（酸：塩基）の比であり、
−Ｒ３はトリフルオロメチル基を表し、
−ＭｅおよびＥｔは、それぞれ、メチル基およびエチル基を表し、
−「ｎｄ」：未決定。
【０１０８】
この表に記載されている化合物は、すでに記載されている方法に従って調製された。
【０１０９】
【表１】
2010534639.tif 000012
【０１１０】
本発明による化合物は、βセクレターゼ活性に対するこれらの阻害効果を決定するのを可能にする薬理学的試験の対象であった。
【０１１１】
該試験は、本発明の化合物によるβセクレターゼ活性のインビトロ阻害を測定することに本質がある。
【０１１２】
測定されるβセクレターゼ活性は、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）の細胞における発現によって産生されるヒトＢＡＣＥ１アスパルチルプロテアーゼの精製組換え型のもの（後者は、Ｃ末端位置にヘキサヒスチジンタグを含む。）に対応する。精製酵素を、ＮａＣｌ（０．４５Ｍ）、ＭｎＣｌ２（０．９ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．９ｍＭ）、α−Ｄ−メチルマンノシドおよび１０％グリセロールを含有するｐＨ７．５のトリス緩衝液（１８ｍＭ）中で調整し、使用するまで−８０℃で貯蔵する。
【０１１３】
ＢＡＣＥ１活性を、Ｅｒｍｏｌｉｅｆｆ  ｅｔ  Ｃｏｌｌ．（２０００、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９、１２４５０−１２４５６頁）によって当初記載され、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の原理に基づく、ＦＳ１として知られている蛍光発生ペプチド基質の切断から測定し、ＦＳ１ペプチドの切断を、ＥＤＡＮＳ（または５−［（２−アミノエチル）アミノ］−ナフタレン−２−スルホン酸）基によって発せられる蛍光信号の増加から測定する。該試験は９６ウェルマイクロプレート中で行い、本発明の生成物による酵素活性の阻害を決定する。ＦＳ１基質を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１ｍＭの濃度で可溶化し、使用するまで−２０℃で貯蔵する。試験される生成物の希釈物を、１０ｍＭ原液から出発するＤＭＳＯ中で調製する。本発明の生成物を０．００３μＭから１０μＭの最終濃度で、０．０２％のＣＨＡＰＳ洗浄液および２００ｎＭ  ＮａＣｌを含有する酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ）、ｐＨ４．５中で４５分間、ＦＳ１基質（５μＭの最終濃度）および精製酵素（１０ｎＭの最終濃度）とともに３７℃でインキュベートする。ＤＭＳＯの最終百分率は７％を超えない。インキュベーションが終了した時、蛍光を蛍光光度計にて３５５ｎｍの励起波長および５０９ｎｍの発光波長で測定する。試験した各生成物濃度に関し、蛍光信号を、ＦＳ１基質を酵素だけとともにインキュベートしたときに得られた最大信号と比較する。
【０１１４】
次いで、非線形回帰分析（コンピュータアプリケーションソフトウェアＸＬフィット、ＩＤＢＳ（商標））を使用し、本発明の生成物の阻害活性を、ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害する生成物の濃度）の測定によって評価する。
【０１１５】
ＩＣ５０値は、０．１μＭと５μＭとの間である。
【０１１６】
例えば、化合物番号５、７、９および１１は、０．３１μＭ、０．４８μＭ、０．３７μＭおよび１．４０μＭのＩＣ５０をそれぞれ示した。
【０１１７】
したがって、本発明による化合物は、βセクレターゼの活性に対して阻害活性を有することが明らかである。
【０１１８】
本発明による化合物はしたがって、薬物の調製、特にＡβの産生を阻害する薬物の調製に使用することができる。
【０１１９】
したがって、本発明の別の対象は、この別の態様によると、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる酸との後者の付加塩、または他に式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬物である。
【０１２０】
これらの薬物は治療、特に、Ａβペプチドの産生に伴う疾患の治療および予防に使用され、その中でも、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、ダウン症候群、レビー小体型認知症、老年痴呆、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性および二次性記憶障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、片頭痛、気分障害、うつ病、不安、アテローム性動脈硬化症などの血管障害、脳血管虚血、腫瘍および細胞増殖障害などの神経変性疾患を挙げることができる。
【０１２１】
これらの薬物は、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、レビー小体型認知症、老年痴呆、前頭側頭型認知症、大脳および全身性アミロイドーシス、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、原発性および二次性記憶障害および脳血管虚血などの神経変性疾患の治療および予防に使用される。
【０１２２】
この別の態様によると、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０１２３】
これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含有し、少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含有する。
【０１２４】
前記賦形剤は、医薬品形態および所望の投与方法に依存して、当分野の技術者に知られている通例の賦形剤から選択される。
【０１２５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局所性、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分、またはこの任意選択の塩、溶媒和物もしくは水和物は、従来の医薬品賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のため、動物およびヒトに単位投与形態で投与することができる。
【０１２６】
適当な単位投与形態は、錠剤、軟もしくは硬ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒および／および経口液剤もしくは懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびに移植片を含む。局所適用のため、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏剤またはローション中で使用することが可能である。
【０１２７】
一例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の構成成分を含むことができる。
【０１２８】
本発明による化合物                    ５０．０ｍｇ
マンニトール                          ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ６．０ｍｇ
とうもろこしスターチ                  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３．０ｍｇ
【０１２９】
本発明は、この別の態様によると、本発明による化合物、またはこの医薬として許容できる塩または水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量を患者に投与することを含む、上記に示した症状を治療するための方法にも関する。
【国際調査報告】
2010534639.tif 000018
2010534639.tif 000019
2010534639.tif 000020
2010534639.tif 000021
2010534639.tif 000022