(57)【要約】  本明細書において、フルオロピコリノイルフルオライドおよびそれらの調製方法を提供する。いくつかの実施形態において、５−フルオロ−６−アリール−ピコリノイルフルオライドをクロロピコリノイルクロライドから調製する方法を、本明細書において提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４６】
2015524806.tif 000047
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍおよびｎの合計は、４以下である）
の化合物の調製方法であって、
式Ａ：
【化４７】
2015524806.tif 000048
（式中、
Ｒ、ｍおよびｎは、先に定義した通りである）、
の化合物を、フルオライドイオンの供給源によりフッ素化して、式Ｉの化合物を生成する工程を含む調製方法。
【請求項２】
ｍは０である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
ｎは２または３である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物は：
【化４８】
2015524806.tif 000049
（式中、
Ｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたアリールであり；
ｎは１、２または３である）
である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項５】
ｎは２である、請求項４に記載の調製方法。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物は：
【化４９】
2015524806.tif 000050
（式中、
Ｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたフェニルである）
である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項７】
式Ａの化合物をフッ素化する工程は触媒の存在下で実施され、前記触媒は、クラウンエーテル、ホスホニウムハライド、ポリエーテル、ホスファゼニウム塩およびテトラ置換アンモニウムハライドからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項８】
前記触媒はクラウンエーテルである、請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記クラウンエーテルは１８−クラウン−６である、請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記フルオライドイオンの供給源は金属フルオライドである、請求項１から６のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記金属フルオライドは、ナトリウムフルオライド、カリウムフルオライドおよびセシウムフルオライドからなる群から選択される、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記金属フルオライドはカリウムフルオライドである、請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
溶媒を含み、前記溶媒はアルキルニトリルまたはアルキルスルホンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１４】
前記溶媒がアセトニトリルまたはスルホランである、請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１５】
式：
【化５０】
2015524806.tif 000051
（式中、
Ｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたフルオロまたはフェニルであり；
ｎは１または２である）
の化合物の調製方法であって、
式Ａ：
【化５１】
2015524806.tif 000052
（式中、
Ｒおよびｎは、先に定義した通りである）
の化合物を、クラウンエーテルおよび溶媒の存在下で、カリウムフルオライドと反応させる工程を含む、請求項１に記載の調製方法。
【請求項１６】
前記溶媒がアセトニトリルまたはスルホランである、請求項１５に記載の調製方法。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化５２】
2015524806.tif 000053
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；非置換または置換のＣ７−Ｃ１１アリールアルキル；ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｎの合計は１と４の間である）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ａ：
【化５３】
2015524806.tif 000054
の化合物をフルオライドイオンの供給源によりフッ素化して、式Ｉ：
【化５４】
2015524806.tif 000055
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４である）
の化合物を生成する工程を含み、
（ｂ）前記式Ｉの化合物をＲ１ＯＨの供給源と反応させ、式ＩＩの化合物を生成する工程をさらに含む、調製方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたアリールからなる群から選択される、請求項１７に記載の調製方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）が塩基の存在下で実施される、請求項１７または１８に記載の調製方法。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化５５】
2015524806.tif 000056
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｎの合計が、１と４の間である）
の化合物。
【請求項２１】
ｍは０であり、ｎは、１、２、３または４である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化５６】
2015524806.tif 000057
である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化５７】
2015524806.tif 000058
（式中、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される０から５の置換基により置換されたアリールであり；
ｎは、１、２または３である）
である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが１または２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化５８】
2015524806.tif 000059
である請求項２０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年７月２４日出願の米国特許仮出願第６１／６７５，２２９号、表題「フルオロピコリノイルフルオライドおよびそれらの調製方法」の優先権を主張するものである。上記出願は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本明細書において、フルオロピコリノイルフルオライドおよびそれらの調製方法を提供する。いくつかの実施形態において、５−フルオロ−６−アリール−ピコリノイルフルオライドをクロロピコリノイルクロライドから調製する方法を、本明細書において提供する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第６，２９７，１９７号は、とりわけ特定の６−（アルコキシまたはアリールオキシ）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート化合物およびそれらの除草剤としての使用を記載している。米国特許第６，７８４，１３７号および同第７，３１４，８４９号は、とりわけ特定の６−（アリール）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート化合物およびそれらの除草剤としての使用を記載している。米国特許第７，４３２，２２７号は、とりわけ特定の６−（アルキル）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート化合物およびそれらの除草剤としての使用を記載している。これらの特許はそれぞれ、出発物質の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネートを、対応する５−非置換ピリジンの１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）によるフッ素化により製造することを記載している。例えば、時間および費用効率の改善を提供する試薬および／または化学的中間体の使用により、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートおよび関連化合物の調製のための、より直接的かつ効率的な方法を提供することは有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，２９７，１９７号
【特許文献２】米国特許第６，７８４，１３７号
【特許文献３】米国特許第７，３１４，８４９号
【特許文献４】米国特許第７，４３２，２２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書において、フルオロピコリノイルフルオライドおよびそれらの調製方法を提供する。一実施形態において、式Ｉ：
【化１】
2015524806.tif 000002
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍおよびｎの合計が、４以下である）
の化合物の調製方法であって、
式Ａ：
【化２】
2015524806.tif 000003
（式中、
Ｒ、ｍおよびｎは、先に定義した通りである）、
の化合物を、フルオライドイオンの供給源によりフッ素化して、式Ｉの化合物を生成する工程を含む方法を本明細書において提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書において提供されるフルオロピコリノイルフルオライドは、クロロピコリノイルクロライドから、スキーム１に示すように調製できる。
スキーム１
【化３】
2015524806.tif 000004
【０００７】
スキーム１において、「Ｍ−Ｆ」は金属フルオライド塩を表し、限定するものではないが、ナトリウムフルオライド、カリウムフルオライドまたはセシウムフルオライドを含む。特定の実施形態において、溶媒はスルホランまたはアセトニトリルである
【０００８】
他の実施形態において、フルオロ−６−アリール−ピコリノイルフルオライドを、クロロ−６−アリール−ピコリノイル酸クロライドからスキーム２に示すように調製する方法を本明細書において提供する。
スキーム２
【化４】
2015524806.tif 000005
【０００９】
スキーム２において、「Ｍ−Ｆ」は金属フルオライド塩を表し、限定するものではないが、ナトリウムフルオライド、カリウムフルオライドまたはセシウムフルオライドを含む。特定の実施形態において、溶媒はスルホランまたはアセトニトリルである。「Ａｒ」はアリール基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
フルオロピコリノイルフルオライドおよびそれらの調製方法を、本明細書において提供する。一実施形態において、式Ｉ：
【化５】
2015524806.tif 000006
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは１、２、３または４であり；
ｍおよびｎの合計が４以下である）
の化合物の調製方法であって、式Ａ：
【化６】
2015524806.tif 000007
（式中、
Ｒ、ｍおよびｎは先に定義した通りである）
の化合物を、フルオライドイオン供給源によりフッ素化して、式Ｉの化合物を生成する工程を含む調製方法を本明細書において提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ（式中、ｍは０である）の化合物の調製方法を本明細書において提供する。他の実施形態において、ｍは１である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉ（式中、ｎは１、２または３である）の化合物の調製方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、ｎは２または３であり、他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は：
【化７】
2015524806.tif 000008
（式中、
Ｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアリールであり；および
ｎは１、２または３である）
である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化８】
2015524806.tif 000009
（式中、
Ｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたフェニルである）
である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本方法は、クラウンエーテル、ホスホニウムハライド、ポリエーテル、ホスファゼニウム塩およびテトラ置換アンモニウムハライドから選択される触媒を含む。特定の実施形態において、触媒はクラウンエーテルである。一実施形態において、クラウンエーテルは１８−クラウン−６である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、フルオライドイオンの供給源は金属フルオライドである。いくつかの実施形態において、金属フルオライドは、ナトリウムフルオライド、カリウムフルオライドおよびセシウムフルオライドから選択される。一実施形態において、該金属フルオライドはカリウムフルオライドである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本方法は溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、アルキルニトリルまたはアルキルスルホンから選択される。特定の実施形態において、溶媒は、アセトニトリルまたはスルホランである。
【００１８】
一実施形態において、式：
【化９】
2015524806.tif 000010
（式中、
Ｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたフェニルであり；および
ｎは１または２である）
の化合物の調製方法であって、
式Ａ：
【化１０】
2015524806.tif 000011
（式中、
Ｒは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたフェニルであり；および
ｎは１または２である）
の化合物を、カリウムフルオライドにより、クラウンエーテルおよび溶媒の存在下で反応させる工程を含む調製方法を、本明細書において提供する。
【００１９】
一実施形態において、溶媒はアセトニトリルまたはスルホランである。
【００２０】
さらに、式Ｉ：
【化１１】
2015524806.tif 000012
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｎの合計は１と４との間である）
の化合物を、本明細書において提供する。
【００２１】
一実施形態において、ｍは０であり、ｎは１、２、３または４である。
【００２２】
別の実施形態において、該化合物は式：
【化１２】
2015524806.tif 000013
である。
【００２３】
別の実施形態において、該化合物は式：
【化１３】
2015524806.tif 000014
（式中、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアリールであり；および
ｎは、１、２または３である）
である。一実施形態において、ｎは１または２である。
【００２４】
別の実施形態において、該化合物は式：
【化１４】
2015524806.tif 000015
である。
【００２５】
別の実施形態において、式ＩＩ：
【化１５】
2015524806.tif 000016
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアリールからなる群から選択され；
ｍは０、１、２または３であり；および
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｎの合計は１と４との間である）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ａ；
【化１６】
2015524806.tif 000017
の化合物を、フルオライドイオンの供給源によりフッ素化して、式Ｉ：
【化１７】
2015524806.tif 000018
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、０、１、２、３または４である）
の化合物を生成する工程を含み、
（ｂ）式Ｉの化合物とＲ１ＯＨの供給源とを反応させ、式ＩＩの化合物を生成する工程をさらに含む調製方法を本明細書において提供する。
【００２６】
別の実施形態において、式ＩＩ：
【化１８】
2015524806.tif 000019
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；非置換または置換のＣ７−Ｃ１１アリールアルキル；ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアリールからなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍおよびｎの合計は１と４の間である）
の化合物の調製方法であり、
（ａ）式Ａ：
【化１９】
2015524806.tif 000020
の化合物をフルオライドイオンの供給源によりフッ素化して、式Ｉ：
【化２０】
2015524806.tif 000021
（式中、
Ｒは、ハロ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される０から５の置換基により置換されたアルコキシおよびアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；および
ｎは、０、１、２、３または４である）
の化合物を生成する工程を含み、
（ｂ）式Ｉの化合物とＲ１ＯＨの供給源とを反応させ、式ＩＩの化合物を生成する工程をさらに含む調製方法を本明細書において提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応は、さらに塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基はトリアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミンである。
【００２８】
本明細書において提供されるフルオロピコリノイルフルオライドは、下記のスキーム１に示すように、クロロピコリノイルクロライドから調製することができる。
スキーム１
【化２１】
2015524806.tif 000022
【００２９】
スキーム１において、「Ｍ−Ｆ」は金属フルオライド塩を表し、限定するものではないが、ナトリウムフルオライド、カリウムフルオライドまたはセシウムフルオライドを含む。特定の実施形態において、溶媒はスルホランまたはアセトニトリルである。
【００３０】
他の実施形態において、フルオロ−６−アリール−ピコリノイルフルオライドを、クロロ−６−アリール−ピコリノイル酸クロライドから下記のスキーム２に示すように調製する方法を本明細書において提供する。「Ａｒ」は、アリール基を表す。
スキーム２
【化２２】
2015524806.tif 000023
【００３１】
スキーム２において、「Ｍ−Ｆ」は金属フルオライド塩を表し、限定するものではないが、ナトリウムフルオライド、カリウムフルオライドまたはセシウムフルオライドを含む。特定の実施形態において、溶媒はスルホランまたはアセトニトリルである。「Ａｒ」は、アリール基を表す。
【００３２】
本明細書において提供されるフルオロピコリノイルフルオライドは、ピコリネート酸およびエステルの調製において中間体として使用することができ、これらを同様に、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−アリール−ピコリネート、例えば４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸の調製において中間体として使用することができる。
【００３３】
スキーム３および４は、本明細書において提供される方法の限定されない例である。本明細書において提供されるピコリノイルフルオライドのカルボン酸またはエステル誘導体は、スキーム３および４に従って所望の生成物として、または、場合によりピコリノイルフルオライドは特定の従来の精製方法に対して安定ではないので、さらに該ピコリノイルフルオライドを特徴付けるために、調製することができる。大抵の場合、ピコリノイルフルオライドは、ＧＣ／ＭＳおよび１９Ｆ ＮＭＲ分析により、精製することなく特徴付けられた。４，５，６−トリフルオロピコリノイルフルオライドは蒸留により単離され、ＧＣ／ＭＳおよびＮＭＲ技術により特徴付けられた。下記に提供されたエステルおよびカルボン酸は、ＧＣ／ＭＳおよびＮＭＲ技術により精製および特徴付けられた。
スキーム３
【化２３】
2015524806.tif 000024
スキーム４
【化２４】
2015524806.tif 000025
【００３４】
スキーム３および４は、ジ−、トリ−およびテトラ−フルオロピコリノイルフルオライドへの高収率の直接アクセスを提供する。スキーム５に例示するような従来の方法は、望まない生成物との複合混合物をもたらした。したがって、本明細書において提供される方法は、ジ−、トリ−およびテトラ−フルオロピコリネートへのアクセスのための改善された方法を表す。
スキーム５
【化２５】
2015524806.tif 000026
【００３５】
本明細書において提供される出発物質のモノ−、ジ−、トリおよびテトラ−クロロピコリノイルクロライドおよび／または６−アリール−ピコリノイルクロライドは公知の化合物であり、および／または公知のクロロピコリネートから当分野において公知の日常的な技術を使用して調製することができる。例えば、米国特許第６，７８４，１３７号を参照されたい。非置換または置換のＣ７−Ｃ１１アリールアルキルエステルを含む高級エステルは、直接エステル化またはエステル転移反応により、当分野において周知の技術を使用して調製することができる。６−アリール−ピコリノイルクロライドの調製のための例示的スキームを、下記に示す。
【化２６】
2015524806.tif 000027
【００３６】
本明細書に提供される方法において使用可能なフルオライドイオン供給源は、アルカリ金属フルオライド（「Ｍ−Ｆ」）を含み、これらは、ナトリウムフルオライド（ＮａＦ）、カリウムフルオライド（ＫＦ）およびセシウムフルオライド（ＣｓＦ）を含む。フルオライド塩、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライド（ｎ−Ｂｕ４ＮＦ）もまた使用することができる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、反応は、溶媒または反応媒体、例えば、アセトニトリル、スルホラン、アルキルニトリル、ポリエーテル、またはアルキルスルホン、これらの混合物中で実施される。特定の実施形態において、使用される溶媒は、アルキルニトリルまたはアルキルスルホンである。特定の実施形態において、使用される溶媒は、アセトニトリルまたはスルホランである。
【００３８】
触媒、例えば、クラウンエーテルまたはフルオライド交換速度を増加することが公知である相間移動剤もまた使用することができる。いくつかの実施形態において、触媒は、クラウンエーテル、ホスホニウムハライド、ポリエーテル、ホスファゼニウム塩、またはテトラ−置換アンモニウムハライドである。特定の実施形態において、触媒は、クラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６である。
【００３９】
反応を実施する温度は重要ではない。特定の実施形態において、温度は、約５０℃から約２００℃であり、いくつかの実施形態において、約８０℃から約１４０℃である。どの溶媒を特定の反応に用いるかに依存して、最適温度は変動するものである。一般的に言うと、温度が低いほど、反応はゆっくりと進行する。例示的反応は、反応物質を本質的に均一に分散した混合物を維持するために十分に激しく撹拌されて実施される。
【００４０】
反応の実施において、反応物質を加える速度も順番も重要ではない。いくつかの実施形態において、溶媒およびアルカリ金属フルオライド、場合により触媒は、ピコリノイルクロライドを反応混合物に加える前に混合される。特定の実施形態において、反応は約２から約１００時間を必要とし、周囲大気圧において実施される。いくつかの実施形態において、反応は５００ｐｓｉ以下の圧力において実施される。
【００４１】
反応物質の正確な量は重要ではないが、いくつかの実施形態において、出発物質中の交換される塩素原子の数に基づき、少なくとも約等モル量のフッ素原子を供給する量のアルカリ金属フルオライド、すなわち、少なくとも等モル量のアルカリ金属フルオライドが提供される。
【００４２】
本明細書において提供される方法のいずれかにより得られる生成物は、従来の手段、例えば蒸発または抽出により回収でき、標準的手順、例えば蒸留、再結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００４３】
定義：
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」、ならびに派生語、例えば「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」は、本明細書において使用する場合、直鎖、分枝鎖および環状部分をその範囲内に含み、１から１２の炭素原子を有する部分を含む。特定の実施形態において、「アルキル」、「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」はそれぞれ、１から６の炭素原子、または１から４の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、「アルケニル」および「アルキニル」はそれぞれ、２から６の炭素原子、または２から４の炭素原子を含有する。
【００４４】
特に他のことが明記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」ならびに派生語、例えば「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」はそれぞれ、非置換であっても、または、限定するものではないが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アシル、ホルミル、シアノ、アリールオキシまたはアリールから選択される１以上の置換基により、該置換基が立体的に適合性であり、化学結合の規則およびひずみエネルギーが満たされる限りにおいて置換されていてもよい。「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、１以上の不飽和結合を含むことが意図される。
【００４５】
本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、６−１４員の芳香族炭素環基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。アリール基は、非置換であっても、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、または、この時２つの隣接する置換基が、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（式中ｎ＝１または２）のように一緒になっていてもよい。
【００４６】
本明細書において使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、合計７から１１の炭素原子を有するフェニル置換アルキル基、例えばベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、２−メチルナフチル（−ＣＨ２Ｃ１０Ｈ７）および１−または２−フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５）を指す。フェニル基は、それ自体非置換であっても、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、または、この時２つの隣接する置換基が、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（式中ｎ＝１または２）のように一緒になっていても、該置換基が立体的に適合性であり、化学結合の規則およびひずみエネルギーが満たされる限りにおいて置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書において提供される６−アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１から４の置換基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、置換パターンは、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル、および２，３，４，６−四置換フェニルから選択される。
【００４８】
他のことが明記されない限り、「ハロゲン」という用語および派生語、例えば「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【実施例】
【００４９】
実施例１：４，５，６−トリフルオロピコリノイルフルオライド
【化２７】
2015524806.tif 000028
１リットルの三つ口丸底フラスコをＮ２でパージし、１リットルの三つ口丸底フラスコにコンデンサー／Ｎ２バブラー、機械的スターラー、およびストッパーを取り付けた。反応器に無水ＣｓＦ（１７２ｇ、１．１３ｍｏｌ）、乾燥アセトニトリル（４００ｍＬ）、１８−クラウン−６（６．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）および４，５，６−トリクロロピコリノイルクロライド（５５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、２０時間放置した。スラリーを室温に冷却し、Ｎ２圧下で塩をろ過した。塩のケーキを乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）ですすぎ、琥珀色の液体（３７２ｇ）を得た。Ｎ２によりパージされた２５０ｍＬの、サーモウェルを有する三つ口丸底フラスコに２つのストッパー、マグネチックスターラーならびに真空ジャケットされたＶｉｇｒｕｅｘ蒸留カラム（１５ｃｍ×１ｃｍ）およびＮ２バブラーに連結されたフラクションコレクターを取り付けた。容器に、１４０ｇのアセトニトリル溶液を上から加えた。蒸留容器を８２−８５℃に加熱し、一方で、透明な無色の蒸留液（アセトニトリル）を塔頂で８０−８３℃において回収した。蒸留ポットの温度が上がり始め、塔頂温度が下がり始めた時、蒸留を終了し、室温にＮ２下で冷却させた。蒸留ポットの残留物を、Ｎ２パージされた２つ口の２５ｍＬ丸底フラスコに迅速に移した。このフラスコに、温度計、マグネチックスターラーバーおよび上記の同じ蒸留装置を取り付けた。この蒸留系は、真空またはＮ２に通気できた。真空（約７０ｍｍＨｇ）を確立し、その後蒸留容器の加熱を始めた。生成物を、透明な無色の液体として回収した（６．７ｇ、ｂｐ５５−６０℃＠５５−６０ｍｍＨｇ）。ＧＣ面積パーセント分析により、この物質が９９．１％純粋であることが示された：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ  ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，０．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  １５７．７１（ｄｔ，Ｊ＝２６９．０，６．５Ｈｚ），１５２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２４６．１，１３．４Ｈｚ），１５２．４９（ｄ，Ｊ＝３４８．６Ｈｚ），１３８．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２７５．３，３０．２，１２．９Ｈｚ），１３５．４４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７４．６，１５．１，７．８Ｈｚ），１１７．００（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，４．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＧＣ，７０ｅＶ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｉｍｐａｃｔ）１７９（Ｍ＋，１００％），１６０（８％），１５１（１００％），１３２（８０％），８２（６３％）。
【００５０】
上記の別の実施形態において、ろ過および塩ケーキの洗浄後、３６６ｇの琥珀色の溶液を得た。面積パーセントＧＣ分析により、この混合物が、８６．４％の４，５，６−トリフルオロピコリノイルフルオライドおよび１３．６％の１８−クラウン−６であることが示された。内部標準ＧＣ分析を、内部標準としてジメチルフタレートおよび純粋成分として上記で調製され物質を使用して展開した。琥珀色溶液のＧＣアッセイにより、９．８重量％の生成物であり、これは収率が８９％であることが示された。
【００５１】
実施例２：４，５，６−トリフルオロピコリン酸
【化２８】
2015524806.tif 000029
４，５，６−トリフルオロピコリノイルフルオライド（３００ｍｇ）を、空気中で６日間静置させ、カルボン酸（２５０ｍｇ）を白色固体として得た：ｍｐ８１−８２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ  ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ  １６３．４（ｄ，ｊ＝３．２Ｈｚ），１５８．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６３．８，９．０，５．８Ｈｚ），１５２．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２３７．２，１２．１，４．７Ｈｚ），１４２．２（ｍ），１３８．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２６７．２，３１．４，１３．５Ｈｚ），１１５．２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＧＣ，７０ｅＶ  ＥＩ）１７７（Ｍ＋，１％），１６０（５％），１３３（１００％），１３２（４０％），１０６（４０％），８２（３０％）。
【００５２】
実施例３：イソプロピル３，４，５，６−テトラフルオロピコリネート
【化２９】
2015524806.tif 000030
反応を、窒素雰囲気のグローブボックスにおいて実施した。スターラーバーを装備したガラス瓶に、３，４，５，６−テトラクロロピコリノイルクロライド（１．１１７ｇ、４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．８５９ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびスルホラン（予備乾燥、１５ｇ）を加えた。混合物を、加熱ブロックにおいて２１時間、１３０℃に加熱した。試料を採取し、ＧＣ、ＧＣ／ＭＳおよび１９Ｆ  ＮＭＲにより分析した。ＧＣにより、この反応が完了したことが示された。ＧＣ／ＭＳの結果は、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノイルフルオライドの化学式と一致した：７０ｅＶ  ＥＩＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋，９１％），１６９（１００％），１５０（５１％），１００（１００％）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ２６．５７（ｄ，Ｊ＝３８．１Ｈｚ），−８１．７１（ｄｄ，Ｊ＝４４．１，２４．４Ｈｚ），−１３３．００  ｔｏ  −１３４．２６（ｍ），−１３６．５４  ｔｏ  −１３６．６９（ｍ），−１４５．６２  ｔｏ  −１４５．７７（ｍ）。
【００５３】
無水２−プロパノール（０．３６１ｇ、６ｍｍｏｌ）および無水トリ−エチルアミン（０．４０５ｇ、４ｍｍｏｌ）を、上で提供された３，４，５，６−テトラフルオロピコリノイルフルオライドに、室温において滴加した。混合物を室温において一晩撹拌し、水を含む分液漏斗に注ぎ、エチルエーテルにより抽出した。その後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。濃縮された粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）および溶出液としてエチルアセテート／ヘキサン混合物（１／１０）を使用して精製して、０．４５４ｇ（収率４８％、ＧＣ純度９６％、ＬＣ純度９３％）の所望の生成物を淡黄色の液体として得た。ＧＣ／ＭＳの結果は、イソプロピル３，４，５，６−テトラフルオロピコリネートの化学式と一致した：７０ｅＶ  ＥＩＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ＝１９６（３１％），１７８（１００％），１５０（４５％），１００（２６％），４３（３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５９．８１  ｔｏ  １５９．７４（ｍ），１４９．２２  ｔｏ  １４８．７８（ｍ），１４８．０４  ｔｏ  １４７．８６（ｍ），１４６．４９  ｔｏ  １４６．１０（ｍ），１４５．６５  ｔｏ  １４５．４７（ｍ），１３８．５３（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１１．２Ｈｚ），１３５．７９（ｄｄ，Ｊ＝３４．４，１１．２Ｈｚ），１２９．０２  ｔｏ  １２８．７４（ｍ），７０．９７（ｓ），２１．６０（ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −８０．３１  ｔｏ  −８０．４９（ｍ），−１３６．０４  ｔｏ  −１３６．１８（ｍ），−１３７．１０  ｔｏ  −１３７．２５（ｍ），−１４９．８１  ｔｏ  −１４９．９５（ｍ）。
【００５４】
または、上記の反応を、スルホランではなくアセトニトリル中で実施した。１００ｍＬのパーリアクター（Parr reactor）（Hastelloy C construction）を清浄にし、乾燥させ、窒素下で漏えい試験した。容器に、３，４，５，６−テトラクロロピコリノイルクロライド（５．５８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．５２９ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１０．４５８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（４５ｇ）を加えた。系全体を窒素でパージした。反応混合物を１３５℃において２０時間撹拌し、その後４５℃以下に放冷した。系をゆっくりと通気した。試料を採取し、ＧＣ、ＧＣ／ＭＳおよび１９Ｆ ＮＭＲにより分析した。ＧＣにより、この反応が完了したことが示された。ＧＣ／ＭＳの結果は、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノイルフルオライドの化学式と一致した。：７０ｅＶ  ＥＩＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋，８６％）、１６９（９８％）、１５０（５１％）、１００（１００％）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ２６．３４（ｄ，Ｊ＝３８．３Ｈｚ），−８１．９８（ｄｄ，Ｊ＝４４．２，２３．６Ｈｚ），−１３４．３５  ｔｏ  −１３４．５７（ｍ），−１３６．９４  ｔｏ  −１３７．０９（ｍ），−１４６．０２  ｔｏ  −１４６．１７（ｍ）。
【００５５】
無水２−プロパノール（１．８０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）および無水トリ−エチルアミン（２．０２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、上で提供された３，４，５，６−テトラフルオロピコリノイルフルオライドの溶液に５−１０℃において滴加した。混合物を室温において一晩撹拌した。混合物を容器から排出し、塩をろ過により除去し、少量のアセトニトリルで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗混合物をエチルエーテルに再溶解した。その後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。濃縮粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）および溶出液としてエチルアセテート／ヘキサン混合物（４／５０）を使用して精製して、３．７７ｇ（収率７９％、ＧＣ純度９９％、ＬＣ純度９７％）の所望の生成物を淡黄色の液体として得た。ＧＣ／ＭＳの結果は、イソプロピル３，４，５，６−テトラフルオロピコリネートの化学式と一致した：７０ｅＶ  ＥＩＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ＝１９６（３２％）、１７８（１００％）、１５０（４９％）、１００（３３％）、４３（７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５９．８２  ｔｏ  １５９．７４（ｍ），１４９．２２  ｔｏ  １４８．８５（ｍ），１４８．０２  ｔｏ  １４７．８９（ｍ），１４６．４７  ｔｏ  １４６．１７（ｍ），１４５．６３  ｔｏ  １４５．４７（ｍ），１３８．５４（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１１．２Ｈｚ），１３５．７９（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１１．４Ｈｚ），１２９．０３  ｔｏ  １２８．７４（ｍ），７０．９８（ｓ），２１．６１（ｓ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −８０．２６  ｔｏ  −８０．４４（ｍ），−１３５．９９  ｔｏ  −１３６．１３（ｍ），−１３７．０７  ｔｏ  −１３７．２２（ｍ），−１４９．７７  ｔｏ  −１４９．９１（ｍ）。
【００５６】
実施例４：イソプロピル５−フルオロピコリネート
【化３０】
2015524806.tif 000031
反応を、窒素雰囲気のグローブボックスにおいて実施した。スターラーバーを備えたガラス瓶に、５−クロロピコリノイルクロライド（０．７０４ｇ、４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．７４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびスルホラン（予備乾燥、８ｇ）を加えた。混合物を、加熱ブロックにおいて１９時間、１３０℃に加熱した。試料を採取し、ＧＣにより分析した。その結果、反応が完了していないことを示され、したがって、追加のＫＦ（０．２３２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２２時間、１３０℃に加熱した。試料をＧＣ、ＧＣ／ＭＳおよび１９Ｆ ＮＭＲにより分析した。ＧＣによりこの反応が完了したことが示された。ＧＣ／ＭＳの結果は、５−フルオロピコリノイルフルオライドの化学式と一致した：７０ｅＶ  ＥＩＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ＝１４３（Ｍ＋，１００％）、１１５（５５％）、９６（９０％）、７６（４６％）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  １６．０１（ｓ），−１１７．５７（ｓ）。
【００５７】
無水２−プロパノール（０．３６１ｇ、６ｍｍｏｌ）および無水トリ−エチルアミン（０．４０５ｇ、４ｍｍｏｌ）を、上で提供された５−フルオロピコリノイルフルオライドに室温において滴加した。混合物を室温において一晩撹拌し、水を含む分液漏斗に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。その後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。濃縮粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）および溶出液としてエチルアセテート／ヘキサン混合物（１／１０）を使用して精製して、０．１７ｇ（収率２３％、ＬＣ純度９６％）の所望の生成物を、オフホワイトの固体として得た。ＧＣ／ＭＳの結果は、イソプロピル５−フルオロピコリネートの化学式と一致した：７０ｅＶ  ＥＩＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ＝１４２（４３％）、１２４（１００％）、９７（９７％）、９６（９３％）、４３（５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６３．６３（ｓ），１６２．３２（ｓ），１５９．７１（ｓ），１４４．８４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１３８．４６（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），１２６．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２３．３１（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），６９．７１（ｓ），２１．８１（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１２０．５１。
【００５８】
実施例５：イソプロピル３，６−ジフルオロピコリネート
【化３１】
2015524806.tif 000032
反応を、窒素雰囲気のグローブボックスにおいて実施した。スターラーバーを備えたガラス瓶に、３，６−ジクロロピコリノイルクロライド（０．８４２ｇ、４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．３９４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびスルホラン（予備乾燥、９ｇ）を加えた。混合物を、加熱ブロックにおいて２２時間、１３０℃に加熱した。試料を採取し、ＧＣにより分析した。その結果、反応が完了していないことが示され、したがって、追加のＫＦ（０．３４８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２２時間、１３０℃に加熱した。試料を、ＧＣ、ＧＣ／ＭＳおよび１９Ｆ ＮＭＲにより分析した。ＧＣによりこの反応が完了したことが示された。ＧＣ／ＭＳの結果は、３，６−ジフルオロピコリノイルフルオライドの化学式と一致した：７０ｅＶ  ＥＩＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋，７３％）、１３３（１００％）、１１４（４４％）、６４（６０％）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ２６．３０（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ），−７０．５６（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ），−１１９．３６（ｄｄ，Ｊ＝３６．４，２６．０Ｈｚ）。
【００５９】
無水２−プロパノール（０．３６１ｇ、６ｍｍｏｌ）および無水トリ−エチルアミン（０．４０５ｇ、４ｍｍｏｌ）を、上で提供された３，６−ジフルオロピコリノイルフルオライドに室温において滴加した。混合物を室温において６時間撹拌し、水を含む分液漏斗に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。その後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。濃縮粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）および溶出液としてエチルアセテート／ヘキサン混合物（１／１０）を使用して精製して、０．３９ｇ（収率４８％、ＧＣ純度９９％、ＬＣ純度９８％）の所望の生成物を淡黄色の液体として得た。ＧＣ／ＭＳの結果は、イソプロピル３，６−ジフルオロピコリネートの化学式と一致した：７０ｅＶ  ＥＩＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ＝１６０（４１％）、１４２（１００％）、１１５（４３％）、１１４（６６％）、６４（３１％）、４３（５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９  ｔｏ  ７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１６  ｔｏ  ７．１２（ｍ），５．３３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１５８．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１５８．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１５６．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１５５．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１３４．０５（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１３１．０６（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，８．３Ｈｚ），１１４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４１．７，５．９Ｈｚ），７０．３４（ｓ），２１．７１（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −６９．４０（ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ），−１２２．７６（ｄ，Ｊ＝２７．４Ｈｚ）。
【００６０】
実施例６：イソプロピル４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネート
【化３２】
2015524806.tif 000033
スルホラン（４０ｍＬ、４Åの分子篩で脱水、１００ｐｐｍ  Ｈ２Ｏ）中４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリノイルクロライド（２．０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムフルオライド（２．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃において２４時間加熱した。反応混合物を、ＧＣ−ＭＳおよび１９Ｆ  ＮＭＲにより分析した。（６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロピコリノイルフルオライドに関するデータ、ＧＣ−ＭＳ：ｍｚ＝２７１、２２３；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｔｏｌｕｅｎｅ−ｄ８）δ  １７．０５（ｓ），−１２３．８１（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），−１４０．１７（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ））。
反応液を室温において放冷し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（０．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。反応混合物を、メチル三級（ｔｅｒｔ）−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２×５０ｍＬ）で抽出した。統合した有機抽出液を水（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物質を得た。粗生成油状物質を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート勾配、１００％ヘキサン→２０％ヘキサン／エチルアセテート）により精製して、０．９３ｇ（収率４８％）のイソプロピル６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロピコリネートを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１５８．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１５５．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１４９．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１４７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），１４６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１３６．５１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１３０．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）１２８．９３（ｓ），１１３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７０．２５（ｓ），２１．８５（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１２４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．５Ｈｚ），−１４４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４Ｈｚ）。
ＬＲＭＳ．Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３の計算値：３０７．１０。実測値：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋）、２２１、２０６。ＭＰ．７３−７４℃。
【００６１】
実施例７：イソプロピル４，５−ジフルオロ−６−フェニルピコリネート
【化３３】
2015524806.tif 000034
スルホラン（４０ｍＬ、４Åの分子篩で脱水、約１００ｐｐｍ  Ｈ２Ｏ）中４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリノイルクロライド（１．７６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムフルオライド（２．１４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１３０℃において２４時間加熱した。反応混合物をＧＣ−ＭＳおよび１９Ｆ ＮＭＲにより分析した。（４，５−ジフルオロ−６−フェニルピコリノイルフルオライドに関するデータ、ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７、１８９；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｔｏｌｕｅｎｅ−ｄ８）δ  １７．０３（ｓ），−１２４．１４（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），−１４０．７６（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ））。
反応液を室温において放冷し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（０．７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２×５０ｍＬ）で抽出した。統合した有機抽出液を水（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物質を得た。粗生成油状物質を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート勾配、１００％ヘキサン→２０％ヘキサン／エチルアセテート）により精製して１．２ｇ（７０％収率）のイソプロピル４，５−ジフルオロ−６−フェニル−ピコリネートを黄色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．８９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１５６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２６４．２，１２．５Ｈｚ），１４８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２６８．９，１０．８Ｈｚ），１４６．９９（ｄｄ，Ｊ＝３０９．２，１０．８Ｈｚ），１４５．４５（ｓ），１３４．１２−１３３．６０（ｍ），１３０．２０（ｓ），１２９．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１２８．６４（ｓ），１１３．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７０．１４（ｓ），２１．８６（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１２５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．５Ｈｚ），−１４４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４Ｈｚ）．ＬＲＭＳ．Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２の計算値：２７７．０９。実測値：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋）、２１８、１９１。
【００６２】
実施例８：イソプロピル４，５−ジフルオロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリネート
【化３４】
2015524806.tif 000035
スルホラン（４０ｍＬ、４Åの分子篩で脱水、１００ｐｐｍのＨ２Ｏ）中４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）−ピコリノイルクロライド（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムフルオライド（２．７５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃において２４時間加熱した。追加のカリウムフルオライド（１．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃において２４時間加熱した。反応混合物は、ＧＣ−ＭＳおよび１９Ｆ  ＮＭＲにより分析した。（４，５−ジフルオロ−６−（４−メトキシフェニル）−ピコリノイルフルオライドに関するデータ、ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７、２２４、１７６；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｔｏｌｕｅｎｅ）δ  １６．９４（ｓ），−１２４．６５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），−１４１．２３（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ））。
反応液を室温に放冷し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（０．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌後、反応混合物を水（１２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２×７５ｍＬ）で抽出した。統合した有機抽出液を水（３×７５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物質を得た。粗生成油状物質を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート勾配、１００％ヘキサン→２０％ヘキサン／エチルアセテート）により精製して、０．６０ｇ（収率２５％）のイソプロピル４，５−ジフルオロ−６−（４−メトキシフェニル）−ピコリネートを淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．９３（ｓ），１６１．２２（ｓ），１５６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２６３．５，１２．７Ｈｚ），１４７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２６７．９，１０．９Ｈｚ），１４６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２８６．４，１０．５Ｈｚ），１４５．１８（ｓ），１３０．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１２６．４３，１１４．０２（ｓ），１１２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６９．９９（ｓ），５５．３２（ｓ），２１．８２（ｓ），１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１２５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），−１４５．３０（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），ＬＲＭＳ．Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３に関する計算値：３０７．１０。実測値：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋）、２２１、２０６。
【００６３】
実施例９：メチル６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシレート
【化３５】
2015524806.tif 000036
１．７４ｇ（３０ｍｍｏｌ、６当量）のＫＦ（１１５℃においてＮ２パージにより一晩乾燥）、１．８５ｇ（５ｍｍｏｌ）の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジクロロ−２−ピリジンカルボニルクロライドおよび１０ｍＬのスルホラン（４Åの分子篩を使用して乾燥）の混合物を、１３０℃において１０時間加熱し、その後、室温において一晩おいた。ＬＣ面積分析により、不完全な反応が示された（６３％ 生成物、１５％ モノ−フルオロ中間体）。混合物を１３０℃においてさらに７時間加熱し、その時、ＬＣ面積分析により７４％ 生成物および４％ モノ−フルオロ中間体が示された。５０℃に冷却後、０．２４ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨを加え、混合物を室温において一晩撹拌した。琥珀色の混合物に、１０ｍＬのＨ２Ｏを２０分間かけて滴加した。当初はゴム状の固体が形成され、これは最終的に消散して、濃厚な褐色がかった灰色の混合物が残った。室温において１５分撹拌後、泥状混合物をろ過し（ゆっくり）、４ｍＬの１：１ スルホラン／Ｈ２Ｏおよび２×４ｍＬのＨ２Ｏですすぎ、５．４４ｇの褐色固体を得た。固体を乾燥させ、１．５４ｇの黄褐色粉末を得た。ＬＣ内部標準分析により、純度７８．４重量％、収率７３．０％が示された。
【００６４】
メチル６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボキシレートの調製
先の実験による物質（１．８ｇ、６７面積％  ＬＣ）を加熱し、１５ｍＬのトルエンに溶解した。この溶液をシリカ（５００ｇ、７０−２３０メッシュ）によるフラッシュクロマトグラフィーでトルエンを用いて抽出して処理した。１０Ｌのトルエンがカラムを通過後、生成物が見られ、続く２Ｌの溶出液を回収した。生成物を含有するトルエン分画を真空下で濃縮して、６４７ｍｇの白色固体、ＬＣ分析により純度９４面積％を得た。この固体を３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、冷蔵庫において冷却し、ろ過し、０．５ｍＬの冷アセトニトリルですすいで、５２９ｍｇの白色固体、ｍｐ１３４−１３４℃、ＬＣ分析により純度９７面積％を得た。ＥＩＭＳ  ｍ／ｅ（相対強度）３３１（１Ｃｌ，５０）、２７３（１Ｃｌ，１００）、２３８（４６）、２３７（２８）、２２２（１４）、１９４（４８）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝ｌＨｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，１Ｈ  ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ，ＣＤＣｌ３）δ  -１２３．６４（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），-１２８．５１（ｄ，Ｊ＝３１Ｈｚ），-１３９．５９（ｄｄ，Ｊ＝３１，２０Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  -１２３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１９，９Ｈｚ），-１２８．５１（ｄｄ，Ｊ＝３１，６Ｈｚ），-１３９．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３１，１９，６Ｈｚ）。
【００６５】
中間体の調製：６−アリール−クロロピコリノイルクロライド
実施例１０：イソプロピル４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリネート
【化３６】
2015524806.tif 000037
１２５ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に、カリウムフルオライド二水和物（４．５２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．８８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、イソプロピル４，５，６−トリクロロピコリネートエステル（４．２８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液をＮ２で１５分間スパージ（sparge）し、その後、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた黄色の懸濁液を１５分間スパージし、次いで６５−６８℃に加熱した。撹拌１時間後、アリコート（１−２μｌ）を採取し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈した。アリコートをＨＰＬＣにより分析し、出発物質のイソプロピル４，５，６−トリクロロピコリネートエステルの消費をモニターした。３時間後、反応は完了したと思われた。加熱マントルを取り外し、混合物を周囲温度において冷却し、ＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ、２／２／１）で希釈した。その後、層を、分液漏斗を使用して分離し、有機層にシリカゲル約２２ｇを加えた。溶媒を真空下で除去し、固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ２２０ｇカラムにより精製した。アリコートの濃縮により白色固体、重量４．０７ｇ（８２％）を得た。ＭＰ＝９４−９６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６３．１，１５８．６，１４６．５，１４４．３，１３７．５，１３２．１，１２９．６，１２９．４，１２８．０，１２５．０，７０．２，２１．８；ＬＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算値：３０９．０３。実測値：３０９（Ｍ＋）、２２３（Ｍ＋−ＣＯ２ｉＰｒ）、１８８、１５２、１２５。
【００６６】
実施例１１：４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリン酸
【化３７】
2015524806.tif 000038
コンデンサー、窒素注入口、オーバーヘッド撹拌、温度計および加熱マントルを取り付けた１２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに、イソプロピル４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリネート（７．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（６５ｍＬ）を充填した。反応混合物を４０℃に加熱し、水酸化カリウム（８５％、５．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加えた。固体が混合物から沈殿し、撹拌が困難になった。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、大部分の固体を溶解し、室温において撹拌した。濃硫酸（５ｍＬ）を反応混合物に滴加し、約ｐＨ２にし、固体を混合物から沈殿させた。固体を真空ろ過により単離し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後フード内で乾燥させた。５．８ｇ（収率９６％）の４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリン酸を白色固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．９７，１５７．７６，１４６．２６，１４４．００，１３６．５１，１３３．８４，１３０．０２，１２９．２６，１２８．３８，１２４．１６．，ＭＰ．１５９−１６０℃。
【００６７】
実施例１２：４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリノイルクロライド
【化３８】
2015524806.tif 000039
トルエン（４０ｍＬ）中４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリン酸（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、チオニルクロライド（１．２２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃において３時間加熱した。メタノールおよびジメチルアミノピリジンにより処理したアリコートのＨＰＬＣ分析により、出発物質の完全な変換が示された。反応液を室温に放冷し、その後減圧下で濃縮して、白色固体を得た。トルエン（４０ｍＬ）を加えて固体を溶解し、減圧下で濃縮して、その後この工程を２回実施した。４，５−ジクロロ−６−フェニルピコリノイルクロライドを白色固体として単離した（２．８４ｇ、収率８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８０，１５８．８８，１４６．４２，１４５．２１，１３６．７９，１３４．４０，１２９．９８，１２９．６１，１２８．３１，１２４．７４．，ＬＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ３ＮＯに関する計算値：２８４．９５。実測値：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋）、２５０（Ｍ＋−Ｃｌ）、２２２、１８７、１５２。ＭＰ．１０６−１１１℃。
【００６８】
実施例１３：イソプロピル４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリネート
【化３９】
2015524806.tif 000040
１２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに、カリウムフルオライド二水和物（５．６５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３．４２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、イソプロピル４，５，６−トリクロロピコリネートエステル（４．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（７２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液にＮ２を１５分間スパージし、その後、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた黄色懸濁液に１５分間スパージし、次いで６０−６２℃に加熱した。１時間の撹拌後、アリコート（１−２μｌ）を採取し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈した。アリコートをＨＰＬＣにより分析し、出発のイソプロピル４，５，６−トリクロロピコリネートエステルの消費をモニターした。３時間後、反応が完了したと思われた。加熱マントルを取り外し、混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＣＮ／ＰｈＭｅ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、４／３／３）で希釈した。その後、層を分離し、有機層にシリカゲル約２２ｇを加えた。溶媒を真空下で除去し、固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、白色固体、重量２．９０ｇ（５７％）を得た。ＭＰ＝１１３−１１６℃；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６３．２，１６０．６，１５８．１，１４６．４，１４４．２，１３１．７，１３１．２，１２９．９，１２４．４，１１３．４，７０．１，５５．３，２１．８；ＬＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３に関する計算値：３３９．０４。実測値：３３９（Ｍ＋）、２５３（Ｍ＋−ＯｉＰｒ）、２１８、２０３、１８２。
【００６９】
実施例１４：４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリン酸
【化４０】
2015524806.tif 000041
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中イソプロピル４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリネート（５．２５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムハイドライド（１．２６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、室温において１２時間撹拌させた。撹拌１時間後、固体が混合物から沈殿した。ＨＣｌ（ａｑ）（２Ｎ、２５ｍＬ）を反応混合物に加え、透明な二相混合物を形成させた。混合物に、分液漏斗中で水（７５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、その後減圧下で濃縮して、４．５７ｇ（収率９９％）の４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．７８，１６１．０５，１５７．２６，１４６．３０，１４３．７６，１３３．５４，１３０．９８，１２８．７２，１２３．４５，１１３．７７，５５．４８．；ｍｐ＝１６４−１８１℃。
【００７０】
実施例１５：４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピコリノイルクロライド
【化４１】
2015524806.tif 000042
トルエン（４０ｍＬ）中４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）−ピコリン酸（４．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、チオニルクロライド（１．６５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃において１２時間加熱した。メタノールおよびメチルアミノピリジンにより処理したアリコートのＨＰＬＣ分析により、出発物質の完全な変換が示された。反応混合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。トルエン（４０ｍＬ）を加えて固体を溶解させ、減圧下で濃縮して、その後この工程を２回実施した。４，５−ジクロロ−６−（４−メトキシフェニル）−ピコリノイルクロライドを、黄色の固体として単離した（４．６４ｇ、収率９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．９１，１６１．０６，１５８．３５，１４６．２６，１４５．１３，１３３．９２，１３１．３５，１２９．１６，１２４．１３，１１３．７０．，ＬＲＭＳ．Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ３ＮＯ２に関する計算値：３１４．９６。実測値：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋−ＣＯＣｌ）、２１８。
【００７１】
実施例１６：イソプロピル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネート
【化４２】
2015524806.tif 000043
１２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに、カリウムフルオライド二水和物（４．５２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、イソプロピル４，５，６−トリクロロピコリネートエステル（４．２８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２３ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液にＮ２を１５分間スパージし、その後ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた黄色の懸濁液に１５分間スパージし、その後６５−６８℃に加熱した。撹拌１時間後、アリコート（１−２μｌ）を採取し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈した。アリコートをＨＰＬＣにより分析し、出発のイソプロピル４，５，６−トリクロロピコリネートエステルの消費をモニターした。３時間後、反応が完了したと思われた。加熱マントルを取り外し、混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＣＮ／ＰｈＭｅ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ、２／３／２）で希釈した。その後、層を分離し、有機層にシリカゲル約２２．５ｇを加えた。溶媒を真空下で除去し、固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、溶媒濃縮後に白色固体、重量３．４４ｇ（６２％）を得た。ｍｐ＝１３３−１３５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．９，１５７．４，１４６．６，１４４．５，１３５．８，１３５．７，１３２．０，１３１．０，１２８．３，１２５．２，７０．３，２１．８；ＬＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ３ＮＯ２に関する計算値：３４２．９９。実測値：３４３（Ｍ＋）、２５７［（Ｍ＋−ＣＯ２ｉＰｒ）］、２２２、１８６、１５１。
【００７２】
実施例１７：４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリン酸
【化４３】
2015524806.tif 000044
コンデンサー、窒素注入口、オーバーヘッド撹拌、温度計および加熱マントルを取り付けた１２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに、イソプロピル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネート（７．６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（７０ｍＬ）を充填した。反応混合物を４０℃に加熱し、カリウムハイドライド（８５％、５．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加えた。固体が混合物から沈殿し、撹拌が困難になった。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、大部分の固体を溶解し、室温において撹拌した。濃ＨＣｌ（１２Ｎ、５．６ｍＬ）を反応混合物に滴加し、約ｐＨ２にし、固体を混合物から沈殿させた。真空ろ過により固体を単離し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥させて、７．３ｇ（収率１０８重量％）の４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ／Ｄ２０）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ／Ｄ２０）δ  １６７．７０，１５６．０３，１５２．４０，１４３．６０，１３６．４９，１３４．７６，１３１．２２，１２９．２４，１２８．０４，１２４．７１．，ＭＰ．２２９℃。
【００７３】
実施例１８：４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリノイルクロライド
【化４４】
2015524806.tif 000045
トルエン（２５ｍＬ）中４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリン酸（３．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物にチオニルクロライド（１．０８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２．５時間加熱した。メタノールおよびジメチルアミノピリジンにより処理した反応混合物のＨＰＬＣ分析により、出発物質の残留が示された。反応混合物を室温に冷却し、追加のチオニルクロライド（０．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、８０℃においてさらに２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。トルエン（４０ｍＬ）を加え固体を溶解し、減圧下で濃縮し、その後この工程を２回実施した。４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリノイルクロライドを白色固体として単離した（３．０５ｇ、収率９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．６６，１５７．６３，１４６．４８，１４５．４４，１３６．３５，１３５．１０，１３４．２８，１３１．０４，１２８．６３，１２４．９０．ＬＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ５Ｃｌ４ＮＯに関する計算値、３２０．９１。実測値：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋−ＣＯＣｌ）、２２２、２０７、１８６、１５１。
【００７４】
実施例１９：４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリノイルクロライド
【化４５】
2015524806.tif 000046
３３．５ｇ（９５ｍｍｏｌ）の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸、１０．２ｍＬ（１４０ｍｍｏｌ）のチオニルクロライド、０．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および２００ｍＬのトルエンの混合物を、７５℃に５時間加熱した。反応の進行を、酸クロライドの、そのメチルエステルへの変換によりモニターした（１滴の反応混合物を、５滴の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含有する１０重量％のメタノール溶液に加え、軽く加熱還流し、アセトニトリルで希釈および注入）。ＬＣ分析により、８面積％の残留カルボン酸および３面積％の未確認の直後の生成物が示された。さらに５ｍＬのチオニルクロライドおよび０．１ｍＬのＤＭＦを加え、さらに２時間加熱を続けた。室温において一晩撹拌後、反応混合物をろ過して、少量の不溶性物質を除去した。ろ液を真空下で濃縮し、トルエンを２回加え、真空下で再濃縮し、残留チオニルクロライドを除去した。得られた白色固体（３８．６ｇ）を真空オーブン中で４０℃において乾燥させ、３３．３ｇの白色固体を得た。ｍｐ１３４−１３６℃。ＬＣ内部標準分析（上記のそのメチルエステルへの変換）により、９８．１重量％が示された。ＥＩＭＳ  ｍ／ｅ（相対強度）３６９（４Ｃｌ，８０）、３３２（３Ｃｌ，３８）、３０４（３Ｃｌ，８２）、２６９（２Ｃｌ，１００）、２５４（２Ｃｌ，３０）、２２６（２Ｃｌ，７３）、１９１（３０）、１５６（４６）が示された；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝ｌＨｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，１Ｈ  ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ，ＣＤＣｌ３）δ  １２６．８３。
【００７５】
上記の実施形態は単に例示を意図したものであり、当業者は、日常的な実験のみを使用して、特定の化合物、材料および手順の多数の同等物を認識する、または究明できると思われる。このような同等物は全て、本発明の範囲内であると思われ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
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