(57)【要約】  本開示は、性機能不全の治療のためのＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）リガンドを提供する。一部の実施形態において、Ａ３ＡＲリガンドは、Ａ３ＡＲアゴニスト及びＡ３ＡＲアロステリックエンハンサーから選択される。本開示は、性機能不全を治療するための方法方法及び医薬組成物も提供し、当該方法は、性機能不全を有する対象に、ある量のＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）リガンドを投与するステップを含む。一部の実施形態において、Ａ３ＡＲリガンドはＡ３ＡＲアゴニストであり、より特定すると、ＩＢ−ＭＥＣＡである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
性機能不全の治療用であることを特徴とするＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）リガンド。
【請求項２】
請求項１に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、経口投与用の剤形であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、１日１回又は２回経口投与するための剤形であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項４】
請求項３に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、１日２回経口投与するための剤形であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項５】
請求項４に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、Ａ３ＡＲアゴニストであることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項６】
請求項５に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、１剤形当たり０．０５ｍｇ〜２ｍｇの間の量のＡ３ＡＲアゴニストであることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項７】
請求項５に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、１剤形当たり０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの間の量のＡ３ＡＲアゴニストであることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項８】
請求項４に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、Ａ３ＡＲアロステリックエンハンサーであることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項９】
請求項５に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、１剤形当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇの量のＡ３ＡＲアロステリックエンハンサーであることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１０】
請求項１又は２に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、対象の生殖器に局所投与するための剤形であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１１】
請求項１乃至７及び１０の何れか１項に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、Ｎ６−２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−（Ｎ−メチルウロンアミド）（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）及び２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）からなる群から選択されることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１２】
請求項１１に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、ＩＢ−ＭＥＣＡであることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１３】
請求項８に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、前記アロステリックエンハンサーがイミダゾキノリン誘導体であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、前記イミダゾキノリン誘導体が、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘプチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、及び
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
から選択されることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１５】
請求項１４に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、前記イミダゾキノリン誘導体がＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１６】
請求項１乃至１５の何れか１項に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、勃起不全、早漏、射精不全、遅漏、性的関心欠損症、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性交痛障害からなる群から選択される状態を治療するためであることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１７】
請求項１０に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、性欲の誘発又は改善用であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１８】
請求項１０に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、勃起の誘発又は改善用であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項１９】
性機能不全を有する対象に、ある量のＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）リガンドを投与するステップを含むことを特徴とする、性機能不全の治療方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記Ａ３ＡＲリガンドを経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法において、１日１回又は２回経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、１日２回経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１９乃至２２の何れか１項に記載の方法において、前記Ａ３ＡＲリガンドがＡ３ＡＲアゴニストであり、前記方法が、１剤形当たり０．０５ｍｇ〜２ｍｇの間の量の前記Ａ３ＡＲアゴニストを１日２回経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１９乃至２２の何れか１項に記載の方法において、前記Ａ３ＡＲリガンドがＡ３ＡＲアゴニストであり、前記方法が、１剤形当たり０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの間の量の前記Ａ３ＡＲアゴニストを１日２回経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１９乃至２２の何れか１項に記載の方法において、前記Ａ３ＡＲリガンドがＡ３ＡＲアロステリックエンハンサーであり、前記方法が、１剤形当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇの間の量の前記Ａ３ＡＲアロステリックアンハンサーを１日２回経口投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１９に記載の方法において、前記対象の生殖器に前記Ａ３ＡＲアゴニストを局所投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１９乃至２４の何れか１項に記載の方法において、前記Ａ３ＡＲリガンドが、Ｎ６−２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−（Ｎ−メチルウロンアミド）（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）及び２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）からなる群から選択されるＡ３ＡＲアゴニストであることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法において、前記Ａ３ＡＲアゴニストがＩＢ−ＭＥＣＡであることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１９乃至２２の何れか１項に記載の方法において、前記Ａ３ＡＲリガンドが及びアロステリックエンハンサーであることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、前記アロステリックエンハンサーがイミダゾキノリン誘導体であることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法において、前記イミダゾキノリン誘導体が、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘプチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、及び
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
から選択されることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法において、前記イミダゾキノリン誘導体がＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項１９乃至３２の何れか１項に記載の方法において、勃起不全、早漏、射精不全、遅漏、性的関心欠損症、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性交痛障害からなる群から選択される状態を治療するためであることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項１６に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、性欲の誘発又は改善用であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項３５】
請求項１６に記載のＡ３ＡＲリガンドにおいて、勃起の誘発又は改善用であることを特徴とするＡ３ＡＲリガンド。
【請求項３６】
対象の性機能不全を治療するための医薬組成物において、生理学的に許容される担体及び前記対象の性機能を改善するのに有効な量のＡ３ＡＲリガンドを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の医薬組成物において、経口投与用の剤形であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の医薬組成物において、１日１回又は２回経口投与するための剤形であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の医薬組成物において、１日２回経口投与するための剤形であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の医薬組成物において、前記Ａ３ＡＲリガンドが０．０５ｍｇ〜２ｍｇの間の量のＡ３ＡＲアゴニストであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の医薬組成物において、前記Ａ３ＡＲリガンドが１剤形当たり０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの間の量のＡ３ＡＲアゴニストであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３６乃至３９の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記Ａ３ＡＲリガンドが及びアロステリックエンハンサーであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の医薬組成物において、前記アロステリックエンハンサーがイミダゾキノリン誘導体であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の医薬組成物において、前記イミダゾキノリン誘導体が、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘプチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、及び
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の医薬組成物において、前記イミダゾキノリン誘導体がＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４６】
請求項３６に記載の医薬組成物において、対象の生殖器に局所投与するための剤形であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４７】
請求項４０乃至４２の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記Ａ３ＡＲリガンドが、Ｎ６−２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−（Ｎ−メチルウロンアミド）（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）及び２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）からなる群から選択されるＡ３ＡＲアゴニストであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の医薬組成物において、前記Ａ３ＡＲアゴニストがＩＢ−ＭＥＣＡであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４９】
請求項３６乃至４８の何れか１項に記載の医薬組成物において、勃起不全、早漏、射精不全、遅漏、性的関心欠損症、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性交痛障害からなる群から選択される状態を治療するためであることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に使用するためのＡ３アデノシン受容体リガンドに関する。
【背景技術】
【０００２】
性行為に関する問題とは、性行為の何れかの段階（欲望、興奮、オルガスム及び消散）における困難と定義され、個人又はカップルが性活動を楽しむことを阻害する。このため、「性機能不全」という用語は、当技術分野において、多岐にわたる問題を包含するものと理解され、一般に４カテゴリー、即ち、性欲障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性交痛障害に分類される。
【０００３】
性機能不全は若年成人期に最もよく見られ、大多数の人々が２０代後半から３０代までの間にこの状態のケアを求めている。その発生率は、女性では閉経期及び閉経後の時期に、且つ老年集団では、医学的原因の性機能不全に最もよく伴う症状が、通常は漸次発現しながら、再び増加する。
【０００４】
性機能不全の原因は、心理的、肉体的又はその組合せである場合がある。例えば、性欲の低下（性欲減退）は、エストロゲン（女性）又はテストステロン（男性と女性の両方）の正常な生成の減少、加齢、疲労、妊娠及び薬物（例えば、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）及びパロキセチン（Ｐａｘｉｌ）を含むＳＳＲＩ抗うつ薬があり、全て、男性と女性の両方で欲望を低下させることが知られている）、並びにうつ病及び不安などの精神医学的理由が原因である場合がある。
【０００５】
性的興奮障害は、男性の勃起不全（以前の呼称はインポテンス）、及び女性の、欲望、興奮又は不安に関する数種の特定の問題の何れか（以前の呼称は不感症）を含み、血流の低下又は腟液の分泌の欠乏と関連している場合がある。パートナー間の関係の質とともに、慢性疾患がこれらの困難の一因となっていることもある。
【０００６】
オルガスム障害（正常な性的興奮段階の後のオルガスムの持続的な遅延又は欠如）は、ＳＳＲＩ抗うつ薬が原因である場合がある。
【０００７】
最後に、ほぼ女性のみを襲う性交痛には、性交疼痛（有痛性の性交）及び腟痙（膣壁の筋肉の不随意性痙縮で、性交の妨げになる）が含まれ、肉体的又は心理的パラメーターが原因である場合がある。
【０００８】
種々の治療が性機能不全に容認されており、機能不全の原因がうつ病である場合の抗うつ薬をはじめ、医薬及び医療デバイス、例えばシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ）、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ）及びバルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ）、血管拡張薬、インプラント、エストロゲンなどのホルモン治療、栄養法並びにサプリメント（例えばビタミンＣ、ビタミンＥ）、薬草などがある。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、その第１の態様により、性機能不全の治療に使用するためのＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）リガンドを提供する。Ａ３ＡＲリガンドは、女性対象にも男性対象にも等しく使用することができ、以下にさらに詳述する通り、性機能不全という用語で具現化される種々の性障害を治療することができる。
【００１０】
本開示は、その第２の態様により、性機能不全を有する対象にＡ３ＡＲリガンドを投与するステップを含む、男性対象及び／又は女性対象の性機能不全の治療方法も提供する。
【００１１】
本開示は、その第３の態様により、生理学的に許容される担体、及び対象の性機能を改善するのに有効な量のＡ３ＡＲリガンドを含む、前記対象の性機能不全を治療するための医薬組成物も提供する。
【００１２】
特定の一実施形態において、Ａ３ＡＲリガンドは、アゴニスト、とりわけ、Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）である。
【００１３】
別の特定の一実施形態において、Ａ３ＡＲリガンドは、受容体のアロステリックエンハンサー、とりわけ、Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、ＣＦ１０１、即ち活性成分がＮ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ、ＣＦ１０１）である試験医薬組成物を、中等度から重度のドライアイ疾患の患者に経口投与するという第３相（無作為化、二重マスク化、プラセボ対照）臨床試験に基づいている。この試験において、一部の患者は勃起又は性欲の増加を経験し、これにより、ＩＢ−ＭＥＣＡなどのＡ３アデノシン受容体アゴニストが性機能不全を治療するための有効な薬剤であるという結論に至った。
【００１５】
本開示は、Ａ３ＡＲアロステリックエンハンサー、即ちＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（ＬＵＦ６０００、ＣＦ６０２）で治療したマウスに勃起が見られたという発見に基づくものでもある。
【００１６】
したがって、本開示は、その第１の態様により、性機能不全の治療に使用するためのＡ３ＡＲリガンドを提供する。
【００１７】
お判りのように、本発明は、以下の詳細な説明の中で、性機能不全の治療に使用するためのＡ３ＡＲリガンドに関して記載するものであるが、当然のことながら、本開示は、性機能不全を治療するためのＡ３ＡＲリガンドの使用、前記治療のためのＡ３ＡＲリガンドを含む医薬組成物、及び前記リガンドを使用する性機能不全の治療方法も包含する。
【００１８】
本開示の内容において、「性機能不全」という用語は、男性又は女性の性行為に、性行為の何れかの段階で悪影響を及ぼす任意の状態を表す。機能不全は、生涯持続性、獲得性、状況性、又は汎発性である可能性があり、状態にかかわらず発生する。
【００１９】
原因（心理的、肉体的又はその組合せ）に関係なく、性機能不全は、性別に依って、勃起不全、早漏、射精不全、遅漏、性欲障害（例えば、性的関心欠損症、性的欲求低下障害、性嫌悪障害）、性的興奮障害（例えば、腟液の分泌の欠乏又は減少、腟の膨張の減少又は欠乏、筋緊張の減少、色情的感覚の欠乏又は減少）、オルガスム障害、及び性交痛障害からなる群から選択される任意の状態を包含する。
【００２０】
Ａ３ＡＲリガンドによる「治療」については、治療した対象の性反応（性機能）を改善する任意の所望の薬理学的及び生理学的効果を指すものと理解されるべきである。性反応の改善は、性欲の増加、性的興奮の改善、オルガスムの刺激又は改善、及び性交痛の減少又は除去のうち任意の１つ又は組合せとすることができる。性機能の改善は、主観的、即ち治療した対象の感じ方に基づくものでも、客観的、即ち生理学的なパラメーター、例えば、陰茎への血流の増加、精子運動性の増加、腟の筋緊張及び腟組織の健康の改善、腟液の分泌の増強に基づくものでもよい。
【００２１】
一部の例示的な実施形態では、Ａ３ＡＲリガンドは、勃起を惹起又は改善するのに有効である。他の一部の例示的な実施形態では、Ａ３ＡＲリガンドは、性欲を惹起又は改善するのに有効である。
【００２２】
Ａ３ＡＲリガンドは、性機能不全を治療するのに有効な量、即ち、治療した対象の性機能を改善する、又は性感を改善する効果を発揮する量で使用される。「有効量」は、本発明によれば、複数名の試験対象に種々の量のＡ３ＡＲリガンドを投与し、次いで反応（例えば、数種の有益な効果を組み合わせた）を量の関数としてプロットすることによって容易に決定することができる。場合により、使用すべき量は、種々の要因、例えば、投与方法、対象の年齢、体重、体表面積、性別、健康状態及び遺伝因子、投与した他の薬物などに依存することがある。
【００２３】
「Ａ３アデノシン受容体リガンド」又は「Ａ３ＡＲリガンド」については、直接的に（例えば受容体結合部位によって）又は間接的に（例えばアロステリック結合部位によって）Ａ３アデノシン受容体の活性を調節することが可能な任意の化合物を意味するものと理解されるべきであり、これにはＡ３アデノシン受容体の完全な又は部分的な活性化が含まれる。したがって、Ａ３ＡＲリガンドは、Ａ３ＡＲの活性化が受容体結合部位によるか、アロステリック結合部位によるかに関係なく、Ａ３ＡＲの活性を増強することによってその主要な効果を発揮する分子である。これが意味するのは、Ａ３ＡＲリガンドは、これが投与されようとする用量で、Ａ３ＡＲのみに本質的に作用するということである。
【００２４】
一般に、「調節」という用語は、受容体活性の増強（活性化）又は抑制を包含するが、本開示の内容においては、調節とは主として増強のことである。
【００２５】
本開示の内容において、「Ａ３アデノシン受容体リガンド」とは、Ａ３ＡＲアゴニスト又はＡ３ＡＲアロスタリック（ａｌｌｏｓｔａｒｉｃ）エンハンサーを包含する。
【００２６】
「Ａ３アデノシン受容体アゴニスト」又は「Ａ３ＡＲアゴニスト」についての言及は、Ａ３アデノシン受容体に特異的に結合し、それによって完全に又は部分的にＡ３アデノシン受容体を活性化することが可能な任意のリガンドを意味するものと理解されるべきである。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、Ａ３ＡＲに結合し、Ａ３ＡＲを活性化することによってその主要な効果を発揮する分子である。これが意味するのは、Ａ３ＡＲアゴニストは、これが投与されようとする用量で、Ａ３ＡＲのみに本質的に結合し、活性化するということである。
【００２７】
一実施形態において、Ａ３ＡＲアゴニストは、１００ｎＭ未満、通常５０ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満、理想的には５ｎＭ未満の範囲で、ヒトＡ３ＡＲに対する結合親和性（Ｋｉ）を有する。特に好ましいのは、２ｎＭ未満、望ましくは１ｎＭ未満でヒトＡ３Ｒに対するＫｉを有するＡ３ＡＲアゴニストである。
【００２８】
しかし、当然のことながら、より低い親和性（即ち、より高いＫｉ）ではあるが、他の受容体と相互作用し、活性化することもできるＡ３ＡＲアゴニストもある。
【００２９】
ある分子のＡ３ＡＲに対する親和性が、他のどのアデノシン受容体（即ちＡ１、Ａ２ａ及びＡ２ｂ）に対する親和性よりも、少なくとも３倍高い（即ちそのＡ３ＡＲに対するＫｉが少なくとも３倍低い）、好ましくは１０倍、望ましくは２０倍、最も好ましくは少なくとも５０倍高い場合に、その分子は、本開示の内容におけるＡ３ＡＲアゴニスト（即ちＡ３ＡＲに結合し活性化することによってその主要な効果を発揮する分子）とみなされることになる。
【００３０】
ヒトＡ３ＡＲに対するＡ３ＡＲアゴニストの親和性及び他のヒトアデノシン受容体に対するその相対的親和性は、結合アッセイなどの複数のアッセイによって決定することができる。結合アッセイの例には、受容体を含有する膜を用意し、結合した放射性アゴニストにＡ３ＡＲアゴニストが置き換わる能力を測定すること、それぞれのヒトアデノシン受容体を発現する細胞を利用し、機能アッセイにおいて、場合により、ｃＡＭＰレベルの増加又は減少によって測定されるアデニル酸シクラーゼに対する効果など、下流のシグナル伝達事象をＡ３ＡＲアゴニストが活性化又は不活性化する能力を測定することなどが含まれる。明白なことであるが、投与するＡ３ＡＲアゴニストのレベルを増加させることによって、その血中レベルがＡ１、Ａ２ａ及びＡ２ｂアデノシン受容体のＫｉレベルに近いレベルに到達するような場合、かかる投与の後、Ａ３ＡＲの活性化に加えて、これらの受容体の活性化が生じる場合がある。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、その血中レベルが本質的にＡ３ＡＲのみが活性化されることになるような用量で投与されることが好ましい。
【００３１】
一部の実施形態において、Ａ３ＡＲアゴニストはプリン骨格を有する分子である。ある実施形態では、プリンを含有する化合物を、許容される構造機能活性アッセイに基づいてＡ３ＡＲアゴニストと定義することができる。
【００３２】
一部のＡ３ＡＲアゴニストの特徴及びその調製方法が、とりわけ、米国特許第５，６８８，７７４号明細書、米国特許第５，７７３，４２３号明細書、米国特許第５，５７３，７７２号明細書、米国特許第５，４４３，８３６号明細書、米国特許第６，０４８，８６５号明細書、国際公開第９５／０２６０４号パンフレット、国際公開第９９／２０２８４号パンフレット、国際公開第９９／０６０５３号パンフレット、国際公開第９７／２７１７３号パンフレット及び国際公開第０１／１９３６０号パンフレットに詳細に記載されており、これらの全てを参照によって本明細書に組み込むものとする。
【００３３】
本開示の一部の実施形態によれば、Ａ３ＡＲアゴニストは一般式（Ｉ）の範囲内にあるプリン誘導体である。
2015524465.tif 000002
式中、
−  Ｒ１１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル若しくはシアノアルキル又は次の一般式（ＩＩ）の基を表し、
2015524465.tif 000003
［式中、
−  Ｙは、酸素、硫黄又はＣＨ２を表し、
−  Ｘ１１は、Ｈ、アルキル、ＲｅＲｆＮＣ（＝Ｏ）−又はＨＯＲｇ−を表し、
｛式中、
−  Ｒｅ及びＲｆは、同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ＢＯＣ−アミノアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、又は一緒になって２〜５個の炭素原子を含有する複素環を形成し、
−  Ｒｇは、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ＢＯＣ−アミノアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される。｝
−  Ｘ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルキルアミド又はヒドロキシアルキルであり、
−  Ｘ１３及びＸ１４は、独立に、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリル、チオ、チオエステル、チオエーテル、−ＯＣＯＰｈ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈを表し、又はＸ１３とＸ１４の両方が酸素であって、＞Ｃ＝Ｓに結合して五員環を形成し、又はＸ１２とＸ１３とが式（ＩＩＩ）の環を形成する。
2015524465.tif 000004
｛式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立にアルキル基を表す。｝］
−  Ｒ１２は、水素、ハロ、アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、アルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ピリジルチオ、アルケニル、アルキニル、チオ及びアルキルチオからなる群から選択され、
−  Ｒ１３は、式−ＮＲ１５Ｒ１６の基である。
［式中、
−  Ｒ１５は、水素原子、又はアルキル、置換アルキル若しくはアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−（ＺはＯ、Ｓである）若しくはＮＲａ（Ｒｅは上記の意味を有する）から選択される基であり、Ｒ１５が水素である場合、
−  Ｒ１６は、非置換、又は１つ若しくは複数の位置で、アルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド、アルコキシ及びスルホン酸若しくはそれらの塩からなる群から選択される置換基で置換されている、Ｒ−及びＳ−１−フェニルエチル、ベンジル、フェニルエチル、又はアニリドの各基、ベンゾジオキサンメチル、フルリル（ｆｕｒｕｒｙｌ）、Ｌ−プロピルアラニル−アミノベンジル、β−アラニルアミノ−ベンジル、Ｔ−ＢＯＣ−β−アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシ又はシクロアルキルからなる群から選択され、又はＲ１６は、次式（ＩＶ）の基であり、
2015524465.tif 000005
或いはＲ１５がアルキル又はアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−である場合、Ｒ１６は、ヘテロアリール−ＮＲａ−Ｃ（Ｚ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｚ）−、アルカリル−ＮＲａ−Ｃ（Ｚ）−、アルカリル−Ｃ（Ｚ）−、アリール−ＮＲ−Ｃ（Ｚ）−及びアリール−Ｃ（Ｚ）−からなる群から選択され、Ｚは酸素、スルホル（ｓｕｌｆｏｒ）又はアミンを表す。］
【００３４】
例としてのＡ３ＡＲアゴニスト（米国特許第５，６８８，７７４号明細書の第４欄６７行〜第６欄１６行、第５欄４０〜４５行、第６欄２１〜４２行、第７欄１〜１１行、第７欄３４〜３６行及び第７欄６０〜６１行に開示されている）は以下の通りである。
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチルアデニン、
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−ヒドロキシエチルアデニン、
Ｒ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アデニン、
Ｓ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アデニン、
Ｎ６−（３−ヨードベンジルアデニン−９−イル）酢酸、
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−（３−シアノプロピル）アデニン、
２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチルアデニン、
２−アミノ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチルアデニン、
２−ヒドラジド−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチルアデニン、
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−２−メチルアミノ−９−メチルアデニン、
２−ジメチルアミノ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチルアデニン、
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチル−２−プロピルアミノアデニン、
２−ヘキシルアミノ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチルアデニン、
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−２−メトキシ−９−メチルアデニン、
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチル−２−メチルチオアデニン、
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−メチル−２−（４−ピリジルチオ）アデニン、
（１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−フェニルエチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタン−１，２，３−トリオール、
（±）−９−［２α，３α−ジヒドロキシ−４β−（Ｎ−メチルカルバモイル）シクロペンタ−１β−イル）］−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデニン、
２−クロロ−９−（２’−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−５’−メチル−アラビノ−フロンアミド）−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
２−クロロ−９−（２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−５’−メチル−アラビノフロンアミド）−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
９−（２−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−５−メチル−リボフロンアミド）−２−クロロ−Ｎ６（３−ヨードベンジル）アデニン、
２−クロロ−９−（３−デオキシ−２−メタンスルホニル−β−Ｄ−５−メチル−リボフロンアミド）−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
２−クロロ−９−（３−デオキシ−β−Ｄ−５−メチル−リボフロンアミド）−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
２−クロロ−９−（３，５−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキシル−β−Ｄ−５−リボフラノシル）−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
２−クロロ−９−（２’，３’−Ｏ−チオカルボニル−β−Ｄ−５−メチル−リボフロンアミド）−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
９−（２−フェノキシチオカルボニル−３−デオキシ−β−Ｄ−５−メチル−リボフロンアミド）−２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
１−（６−ベンジルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−デオキシ−Ｎ，４−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシドウロンアミド、
２−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−５−メチル−リボフロンアミド）−Ｎ６ベンジルアデニン、
２−クロロ−９−（２’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−５’−メチル−アラビノ−フロンアミド）−Ｎ６−ベンジルアデニン、
２−クロロ−９−（β−Ｄ−エリトロフラノシド）−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
Ｎ６−（ベンゾジオキサンメチル）アデノシン、
１−（６−フルフリルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−デオキシ−Ｎ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシドウロンアミド、
Ｎ６−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）ベンジル］アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド、
Ｎ６−［３−（β−アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド、
Ｎ６−［３−（Ｎ−Ｔ−Ｂｏｃ−β−アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド、
６−（Ｎ’−フェニルヒドラジニル）プリン−９−β−リボフラノシド−５’−Ｎ−メチルウロンアミド、
６−（Ｏ−フェニルヒドロキシルアミノ）プリン−９−β−リボフラノシド−５’−Ｎ−メチルウロンアミド、
９−（β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシエリトロフラノシル）−Ｎ６−［（３−β−アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン、
９−（β−Ｄ−エリトロフラノシド）−２−メチルアミノ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデニン、
２−クロロ−Ｎ−（３−ヨードベンジル）−９−（２−テトラヒドロフリル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
２−クロロ−（２’−デオキシ−６’−チオ−Ｌ−アラビノシル）アデニン、及び
２−クロロ−（６’−チオ−Ｌ−アラビノシル）アデニン。
【００３５】
他に例となるＡ３ＡＲアゴニストは、米国特許第５，７７３，４２３号明細書に開示されている、式（Ｖ）の化合物である。
2015524465.tif 000006
式中、
Ｘ１はＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）であり、Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アミノアルキル及びＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｒ−及びＳ−１−フェニルエチル、非置換のベンジル基、並びに１つ又は複数の位置で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ及びスルホからなる群から選択される置換基で置換されているベンジル基からなる群から選択される。
【００３６】
より特定した化合物には、上記式［式中、Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、とりわけＲ２が水素又はハロ、特に水素である場合、水素及びＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択される］のものが含まれる。
【００３７】
さらなる特定の化合物は、とりわけＲ５が非置換のベンジルである場合、Ｒａが水素であり、Ｒ２が水素である化合物である。
【００３８】
より特定した化合物は、ＲｂがＣ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、特にＣ１〜Ｃ１０アルキル、より特定するとメチルであるような化合物である。
【００３９】
殊のほか特定的なものは、Ｒａが水素であり、Ｒｂが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ５が、Ｒ−若しくはＳ−１−フェニルエチル、又は１つ若しくは複数の位置で、ハロ、アミノ、アセトアミド、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル及びスルホ（スルホ誘導体がトリエチルアンモニウム塩などの塩である）からなる群から選択される置換基で置換されているベンジルである、化合物である。
【００４０】
米国特許第５，７７３，４２３号明細書に開示されている特に好ましい化合物の一例は、Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−２−メチルアミノ−９−［５−（メチルアミド）−β−Ｄ−リボフラノシル］−アデニン、別名Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド、若しくは別名１−デオキシ−１−［６−［［（３−ヨードフェニル）メチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−Ｄ−リボフラヌロンアミド、又は略称ＩＢ−ＭＥＣＡである。
【００４１】
さらに、Ｒ２が、式Ｒｄ−Ｃ＝Ｃ−（ＲｄはＣ１〜Ｃ８アルキルである）のＣ２〜Ｃ１０アルケニレンである化合物も特に、米国特許第５，７７３，４２３号明細書に記載されている。
【００４２】
やはり特定的であるのは、Ｒ２が水素以外の化合物、特にＲ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ１０アルキルチオであり、より好ましくは、さらにＲａが水素の場合、ＲｂがＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、且つ／又はＲ５が置換ベンジルである化合物である。
【００４３】
米国特許第５，７７３，４２３号明細書に開示されている、さらに例となるＡ３ＡＲアゴニストは、式（ＶＩ）を有する修飾キサンチン−７−リボシドである。
2015524465.tif 000007
式中、
ＸはＯであり、
Ｒ６は、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）［式中、Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アミノアルキル及びＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される］であり、
Ｒ７及びＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｒ−及びＳ−１−フェニルエチル、非置換のベンジル基、並びに１つ又は複数の位置で、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ及びスルホからなる群から選択される置換基で置換されているベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ９は、ハロ、ベンジル、フェニル及びＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される。
【００４４】
国際公開第９９／０６０５３号パンフレットは、実施例１９から３３において、以下から選択される化合物を開示している。
Ｎ６−（４−ビフェニル−カルボニルアミノ）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（２，４−ジクロロベンジル−カルボニルアミノ）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（４−メトキシフェニル−カルボニルアミノ）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（４−クロロフェニル−カルボニルアミノ）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（フェニル−カルボニルアミノ）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（ベンジルカルバモイルアミノ）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（４−スルホンアミド−フェニルカルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（４−アセチル−フェニルカルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（（Ｒ）−α−フェニルエチルカルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（（Ｓ）−α−フェニルエチルカルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（ｌ，３，４−チアジアゾール−２−イル−カルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−（４−ｎ−プロポキシ−フェニルカルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、
Ｎ６−ビス−（４−ニトロフェニルカルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド、及び
Ｎ６−ビス−（５−クロロ−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロンアミド。
【００４５】
より特定的に開示されている化合物には、以下が含まれる。
２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−９−［５−（メチルアミド）−β−Ｄ−リボフラノシル］−アデニン、別名２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド、又は略称Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、
Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−２−メチルアミノ−９−［５−（メチルアミド）−β−Ｄ−リボフラノシル］−アデニン、別名Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド、若しくは別名１−デオキシ−１−［６−［［（３−ヨードフェニル）メチル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−Ｄ−リボフラヌロンアミド、又は略称ＩＢ−ＭＥＣＡ、
Ｎ６−２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、
Ｎ６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−（Ｎ−メチルウロンアミド）（ＡＢ−ＭＥＣＡ）。
【００４６】
特定の一実施形態において、ＩＢ−ＭＥＣＡは、本開示に従って、性機能不全の治療に使用される。
【００４７】
「Ａ３ＡＲアロステリック増強」への言及は、アロステリックエフェクター分子が受容体のアロステリック部位（内因性リガンド又はそのアゴニストの結合部位とは異なる場合のある）で結合することによる、受容体活性のポジティブな制御、活性化又は増加のことであると理解されるべきである。
【００４８】
一部の実施形態において、「Ａ３ＡＲアロステリック増強」は、イミダゾキノリン誘導体によるものである。即ち、アロステリックエンハンサーはイミダゾキノリン誘導体である。
【００４９】
これに関連して、「増強」という用語は、受容体に対するエフェクター化合物の効果を表すものと理解されるべきであり、その効果は、エフェクター化合物が受容体のアロステリック部位に結合することによるＡ３アデノシン受容体の活性における少なくとも１５％の増加、及び／又はアデノシン若しくはＡ３ＡＲアゴニストのオルソステリック結合部位に対する解離速度の低下によって示される。
【００５０】
一部の実施形態において、Ａ３ＡＲエンハンサー又はイミダゾキノリン誘導体は、次の一般式（ＶＩＩ）：
2015524465.tif 000008
［式中、
−  Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニ（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、チオ及びＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミド、スルホン酸から選択される置換基で、任意選択で、芳香環のところで１回又は複数回置換されているアリール又はアルカリルを表し、又は前記置換基が、前記アリールに縮合して一緒にシクロアルキル又はシクロアルケニルを形成することができ、当該シクロアルキル又はシクロアルケニルは、任意選択で１つ又は複数のヘテロ原子を含むが、ただし前記アリールは非置換のフェニル基ではなく、
−  Ｒ２は、水素、若しくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル若しくは五員〜七員の複素芳香環、Ｃ５〜Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香族若しくは芳香族複素環から選択される置換基、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシカルボニ（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオ及びＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミド、スルホン酸を表す］
及び薬学的に許容されるその塩を有する。
【００５１】
一部の実施形態によれば、Ａ３ＲＭのＲ１置換基は、次の一般式（ＶＩＩＩ）を有する。
2015524465.tif 000009
式中、ｎは０又は１〜５から選択される整数であり、好ましくは、ｎは０、１又は２であり、
−  Ｘ１及びＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノール又はアルコキシ、インダニル、ピロリンから選択されるが、ただし前記ｎが０の場合、Ｘ１及びＸ２は水素ではない。
【００５２】
他のさらなる一部の実施形態では、Ａ３ＲＭのＲ１は、上記の式（ＶＩＩＩ）を有する置換基であり、Ｘ１又はＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、クロロ、メトキシ、メタノール、又は次式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）を有する置換基から選択される。
2015524465.tif 000010
式中、ＹはＮ又はＣＨから選択される。
【００５３】
他のさらなる一部の実施形態では、Ａ３ＲＭのＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ４〜１０シクロアルキルから選択され、当該アルキル鎖は、直鎖でも分岐鎖でもよいし、四員〜七員のシクロアルキル環を形成してもよい。
【００５４】
他のさらなる一部の実施形態では、Ａ３ＲＭのＲ２は、五員〜七員の複素芳香環から選択される。
【００５５】
一部の実施形態において、Ａ３ＲＭのＲ２置換基は、Ｈ、ｎ−ペンチル、又は次式（ＩＸ）を有する五員複素芳香環から選択される。
2015524465.tif 000011
式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され、好ましくはＯである。
【００５６】
一部の実施形態によれば、Ａ３ＲＭのＲ２は、特に二環式置換基を形成するための、１つ又は複数の縮合環を含む。
【００５７】
本発明の内容において、置換基を形成するために使用することができる二環式化合物の非限定的な例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸及びビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸が含まれる。
【００５８】
さらに他の一部の実施形態によれば、Ａ３ＲＭのＲ２は、２−シクロヘキセン及び３−シクロヘキセンから選択することができる。
【００５９】
Ａ３ＡＲのアロステリックエフェクターとして使用することができる特定のイミダゾキノリン誘導体の一覧は以下の通りである。
Ｎ−（４−メチル−フェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（３−メタノール−フェニル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（［３，４−ｃ］インダン）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（ベンジル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（フェニルエチル）−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘプチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン。
【００６０】
上記のイミダゾキノリン誘導体は、一方で、Ａ１及びＡ２Ａ、Ａ２Ｂアデノシン受容体のオルソステリック結合部位に対する親和性があるとすればそれは低く、Ａ３アデノシン受容体のオルソステリック結合部位に対する親和性も低く、他方で、Ａ３アデノシン受容体のアロステリック部位に対する親和性は高いことが示されたため、アロステリックエフェクター（活性を調節する）であると考えられている［国際特許出願、国際公開第０７／０８９５０７号パンフレット、これを参照によって本明細書に組み込む］。
【００６１】
一部の実施形態において、上記のイミダゾキノリン誘導体は、Ａ３ＡＲの活性を増加させる種類のものである。したがって、一部の好ましい実施形態によれば、調節はＡ３ＡＲ活性の増強に関する。この意味で、イミダゾキノリン誘導体はＡ３ＡＲ活性化剤又はエンハンサーと考えられている。これに関連して、「増強」という用語は、受容体に対するイミダゾキノリン誘導体の効果を表すものと理解されるべきであり、その効果は、イミダゾキノリンが受容体のアロステリック部位に結合することによるＡ３アデノシン受容体の活性における少なくとも１５％の増加、及び／又はアデノシン若しくはＡ３ＡＲアゴニストのオルソステリック結合部位に対する解離速度の低下によって示される。
【００６２】
本開示による特に好ましいイミダゾキノリン誘導体は、Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（略称ＬＵＦ６０００又はＣＦ６０２で呼ばれることもある）であり、これはアロステリックエンハンサーである。
【００６３】
本明細書に開示している一般式に関連して、種々の用語については以下の意味が考慮されるべきである。
【００６４】
「アルキル」という用語は、本明細書では、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す場合に使用し、以下に限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどを含む。
【００６５】
同様に、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、それぞれ、２〜１０個、又は３〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個又は３〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表し、アルケニル又はアルキニルは少なくとも１つの不飽和結合を有する。
【００６６】
アルキル、アルケニル又はアルキニルの各置換基は、ヘテロ原子を含有する基と置換される場合がある。したがって、当然のことながら、明記されていなくても、上記及び下記に定義したアルキル修飾体、例えば、アルキルチオ、アルコキシ、アカノール（ａｋａｎｏｌ）、アルキルアミンなどのうちいずれもが、対応するアルケニル又はアルキニル修飾体、例えば、アケニルチオ（ａｋｅｎｙｌｔｈｉｏ）、アケニルオキシ（ａｋｅｎｙｌｏｘｙ）、アルケノール、アルケニルアミン、又はそれぞれ、アキニルチオ（ａｋｙｎｙｌｔｈｉｏ）、アルキニルオキシ、アルキノール、アルキニルアミンを含んでもいる。
【００６７】
「アリール」という用語は、炭素原子数が５〜１４個で、単環（例えばフェニル）又は多環式縮合環（例えばナフチル又はアントリル）を有する不飽和の芳香族炭素環基を表す。好ましいアリールには、フェニル、インダニル、ベンゾイミダゾールが含まれる。
【００６８】
「アルカリル」という用語は、好ましくは１〜１０個の炭素原子をアルキレン部分に、６〜１４個の炭素原子をアリール部分に有する−アルキレン−アリール基を指す。かかるアルカリル基の例示として、ベンジル、フェネチルなどがある。
【００６９】
「置換アリール」という用語は、上記で定義した通り、１〜３個の置換基で置換されている芳香族部分を指す。当業者が認めるように、種々の置換基が利用可能である。それでもなお、一部の好ましい置換基には、以下に限定はしないが、ハロゲン、（置換）アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ又はアルカノール、スルホニル、スルフィニルが含まれる。
【００７０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、好ましくはクロロを指す。
【００７１】
「アシル」という用語は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基及びアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００７２】
「アルカノール」という用語は、−ＣＯＨ基及びアルク−ＯＨ基を指し、「アルク」とは、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖を表す。
【００７３】
「アルコキシ」という用語は、本明細書では、−Ｏ−アルキルを意味する場合に使用し、以下に限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどを含む。
【００７４】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書では、−Ｓ−アルキルを意味する場合に使用し、以下に限定はしないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどを含む。
【００７５】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書では、−アルキル−Ｏ−アルキルを意味する場合に使用し、以下に限定はしないが、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルなどを含む。
【００７６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、環状炭化水素基を意味する場合に使用し、以下に限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。
【００７７】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルを意味する場合に使用し、以下に限定はしないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどを含む。
【００７８】
「縮合シクロアルキル」という用語は、本明細書では、単一の原子のところで（スピロ環部分を形成）、２つの互いに結合した原子のところで、又は原子の配列をまたいで（橋頭）連結している少なくとも２つの脂肪族環を含む、任意の化合物又は置換基を意味する場合に使用する。縮合環には、任意の二環式、三環式及び多環式の部分が含まれてもよい。本開示の一部の実施形態によれば、二環式置換基が好ましい。
【００７９】
本開示は、上記に開示している化合物などの、Ａ３ＡＲリガンドの生理学的に許容される塩も使用する。「生理学的に許容される塩」とは、製薬業界で広く使用されている、任意の無毒性の、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩を指し、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウムアンモニウム塩及びプロタミン亜鉛塩を含み、これらは当技術分野において公知の方法で調製される。この用語は無毒性の酸付加塩も含み、これは一般に、リガンドを好適な有機酸又は無機酸と反応させて調製する。酸付加塩は、遊離塩基の生物学的効果及び定性的性質を保持し、毒性のないものであり、そうでなければ望ましくない。例として、とりわけ、鉱酸由来の酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などが含まれる。有機酸には、とりわけ、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、グリコール酸、グルコン酸、ピルビン酸、コハク酸、サリチル酸及びアリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
【００８０】
以下において、別段の指定のない限り、投与量は、１剤形当たりの重量、又は重量／Ｋｇで示し、１回の投与で、治療した対象の体重１キログラム当たりに投与したＡ３ＡＲリガンドの重量を意味する（例えば、ｍｇ／Ｋｇ及びμｇ／Ｋｇは、それぞれ、治療した対象の体重１キログラム当たりに投与したリガンドのミリグラム及び投与したリガンドのマイクログラムを表す）。
【００８１】
したがって、Ａ３ＡＲアゴニストをリガンドとして包含する一部の実施形態において、有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重未満、特に約５００μｇ／ｋｇ未満、若しくはさらに約２００μｇ／ｋｇ体重未満、若しくは場合により約１００μｇ／ｋｇ体重未満であり、又は約５０μｇ／ｋｇ体重未満よりさらに少ない。Ａ３ＡＲリガンドが受容体のアロステリックエンハンサーである一部の実施形態によれば、類似の量が、場合により同じ量が使用されることになる。
【００８２】
有効量は、単位剤形で定義することもできる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の、単一の投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬添加剤と共同して所望の治療効果を生むように計算された所定量の活性材料を含有する。
【００８３】
したがって、アゴニストＩＢ−ＭＥＣＡについては、有効量は、好ましくは１日１回投与で１用量当たり５ｍｇ未満（即ち、個々の平均体重を約７０ｋｇと仮定して、用量は約７０μｇ／ｋｇ体重未満）、１日２回投与で１用量当たり約４ｍｇ未満（即ち約５７μｇ／ｋｇ体重未満）である。ＩＢ−ＭＥＣＡの用量は、１日１回又は２回投与で、より好ましくは１用量当たり約２ｍｇ未満、通常は１用量当たり約０．１〜１ｍｇの間、（体重当たりの重量に相当する投与量は、それぞれ約２９μｇ／ｋｇ体重及び約１．５〜１５μｇ／ｋｇ体重である）。
【００８４】
アロステリックエンハンサーをリガンドとして包含する他の一部の実施形態によれば、単位剤形中の有効量は、約０．５ｍｇから５００ｍｇまでで変動してもよい。
【００８５】
個体へのＡ３ＡＲリガンドの投与は、特定の投与方法に好適な剤形を形成するための薬学的に許容される担体を伴うものとすることができる。「薬学的に許容される担体」という用語は、Ａ３ＡＲリガンドと反応せず、希釈剤又は担体として、又は製剤に形態又は稠度を付与するために製剤に添加することができる、不活性、無毒性の材料のうち任意の１種を意味する。
【００８６】
したがって、剤形とは、Ａ３ＡＲリガンドを必要とする対象に投与されることになる組成物中に使用されるＡ３ＡＲリガンドの物理的な形態である。したがって、本開示の内容において、生理学的に許容される担体、及び活性薬としてのＡ３ＡＲリガンドを含む医薬組成物も提供する。
【００８７】
組成物は、経口投与及び局所（局部）投与を含む種々の投与形態に配合することができる。
【００８８】
投与が経口である場合、担体は、経口投与に好適な剤形の調製に許容されるものとする。投与が局所的である場合、担体は、局所投与に好適な剤形の配合に許容されるものとする。
【００８９】
経口製剤は、丸剤、カプセル剤の形態、シロップ剤、乳剤、芳香散剤の形態、及び種々の他の形態とすることができる。担体は、場合により、製剤の所望の形態に基づいて選択される。担体は、場合により、薬物の安定性を高め、クリアランス速度を遅くし、徐放性を付与し、望ましくない副作用などを低減するために、標的組織への活性成分の送達又は浸透を向上させる効果を有するものとすることもできる。担体は、製剤に可食の香味などを付与するために、製剤を安定化する物質（例えば防腐剤）とすることもできる。担体は、従来から使用されている任意のものとすることができ、溶解性、及びＡ３ＡＲリガンドとの反応性の欠乏などの化学的・物理的要件によって、及び投与経路によってのみ限定を受ける。担体には、添加物、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、保湿剤、防腐剤、香味剤及び薬理学的に適合する担体を含めることができる。さらに、担体は、定義上、予測通りに活性成分の作用に影響する物質である補助薬とすることができる。
【００９０】
経口投与に好適な担体の代表的な例には、（ａ）適切な液体中懸濁剤又は乳剤、例えばクレモフォールＲＨ４０又はメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ）、（ｂ）カプセル剤（例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性充填剤などを含有する、通常のハードシェル又はソフトシェルのゼラチンタイプ）、錠剤、ロゼンジ剤（活性物質がスクロース及びアラビアゴム又はトラガントなどの香味剤中にある、又は活性物質がゼラチン又はグリセリンなどの不活性基剤中にある）、及び各々が所定量のトラガントを固形又は顆粒として含有するトローチ剤、（ｃ）散剤、（ｄ）通常可溶化増強剤と組み合わされる場合の溶液剤、（ｅ）リポソーム製剤、その他が含まれる。
【００９１】
経口投与形態のＡ３ＡＲリガンドの非限定的な一例であるＩＢ−ＭＥＣＡは、以下の成分及び量を含んで錠剤の形態に配合される。
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【００９２】
組成物が局所（局部）投与用に配合される場合、組成物は、陰茎への施用に好適な形態、例えば以下に限定はしないが、クリーム剤、ゲル剤又は貼付剤、或いは女性生殖管の壁の部分へ、好ましくは腟内壁の部分への施用に好適な形態、例えば以下に限定はしないが、腟坐剤、リガンドを含む組成物を含浸させたタンポン、クリーム剤又はゲル剤（自己投与用避妊薬泡沫剤で使用されるものなどのアプリケーターを用いて施用する）の形態とすることができる。
【００９３】
局所投与においては、担体は、好ましくはＡ３ＡＲリガンドの組織浸透を増強するものの中から選択され、以下に限定はしないが、グリセリン、滑沢剤、オリーブ油、ニトログリセリン、モノカプリル酸グリセリル、ジデカン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、トリカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸ソルビタン及びこれらの混合物を含むことができる。医薬クリーム剤、粘稠液剤、又は油相及び水系層を含有する半固体乳剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ」第２１版  出版社：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）の中でＰｈｉｌｉｐ  Ｐ．Ｇｅｒｂｉｎｏが記載している通りに調製することができる。
【００９４】
投与方法に関係なく、リガンドの施用、即ち治療は、例えば性交前などの急性治療、又は長期治療とすることができる。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」という形態は、文脈上、明らかに他の意味が示されていない限り、単数及び複数の意味を含む。例えば、「ある（ａｎ）Ａ３ＡＲリガンド」という用語は、直接又は間接的に、完全に又は部分的に、Ａ３ＡＲの活性に特異的に影響を及ぼすことが可能な１種又は複数種の化合物を含む。
【００９６】
さらに、本明細書で使用する場合、「含む」という用語は、組成物が、記載した活性薬、即ちＡ３ＡＲリガンドを含むが、他の要素、例えば、生理学的に許容される担体及び添加剤並びに他の活性薬を除外しないことを意味するものである。「から実質的になる」という用語は、ぶどう膜炎の治療に本質的意義を有する場合のある記載した要素を含むが、他の要素を除外する組成物を定義するために使用する。したがって、「からなる」は、他の要素のうちわずかな要素であっても除外することを意味するものである。これらの移行部の用語の各々により定義される実施形態は、本発明の範囲内とする。
【００９７】
さらに、全ての数値は、例えばＡ３ＡＲリガンドを活性成分として含む組成物を構成する要素の量又は範囲を示す場合、表示値から２０％まで、場合により１０％まで、プラス又はマイナスに変動する近似値である。常に明示されているわけではなくとも、全ての数字の表示には「約」という用語が先行しているものと理解されるべきである。
【００９８】
ここで本発明を、本発明に従って実施した以下の実施例を説明しながら例示することとする。当然のことながら、これらの実施例は本質的に例示を目的としており、限定する意図はない。上記の教示に照らしてこれらの実施例の多くの変更形態及び変形形態が可能であることは明らかである。したがって、当然のことながら、本発明は、添付の特許請求の範囲内で、以下に具体的に記載した通りでなくても実施することがいくらでも可能である。
【実施例】
【００９９】
非限定的な実施例
実施例１：ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０１）、Ａ３ＡＲアゴニストを用いた臨床試験（Ｉ）
臨床試験（「試験」）は、中等度から重度のドライアイ疾患、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）の患者に連日経口投与したＣＦ１０１の安全性及び有効性についての、第３相、無作為化、二重マスク化、プラセボ対照、用量設定、平行群間試験とした。ＣＦ１０１は、活性成分がＩＢ−ＭＥＣＡの試験医薬組成物である。試験には２つの主目的があった。即ち（ｉ）０．１ｍｇ又は１．０ｍｇ（即ち１投与につき、それぞれＩＢ−ＭＥＣＡ  ０．１ｍｇ及び１ｍｇ）の用量で、１日２回２４週間、ＫＣＳの患者に投与した場合、プラセボと比較して、経口投与したＣＦ１０１の有効性を判定すること、及び（ｉｉ）患者におけるこの薬物の安全性を判定することであった。
【０１００】
患者を無作為化して、ＣＦ１０１  ０．１ｍｇ、ＣＦ１０１  １．０ｍｇ、又は対応するプラセボの丸剤を、経口で１日２回（ＢＩＤ）２４週間投与した。４週間までのスクリーニング期間には２週間の導入期間が含まれ、その後２４週間の治療期間とし、続いて２週間のフォローアップ期間とした。
【０１０１】
試験に登録した患者は、（ｉ）１８歳以上であること、（ｉｉ）容認できる臨床基準によって定義された、中等度から重度の涙液減少型ドライアイ（シェーグレン症候群ドライアイを含む）の診断を受けていること、及び（ｉｉｉ）他の種々の基準を含む、複数の組み入れ基準（即ちヒト対象が試験に参加するために合致しなければならない基準）を満たしていなくてはならないものとした。一定の眼科的状態及び他の薬物の使用に関する一定の除外基準を満たした患者。
【０１０２】
ＫＣＳ症状の改善における臨床成績は、関連する種々の眼科のパラメーターによって判定した。さらに、試験中ずっと各患者について有害事象を記録し、患者の報告による全ての効果について報告書を作成した。
【０１０３】
本特許出願を提出する時点までに、試験はまだ続いていた。しかし、以下に記載しているのは、それぞれ異なる患者から報告のあった、患者に関連した２件のイベントであり、本開示が提供する通りの臨床効果を示している。なお、これらのイベントが報告されたこの段階では、試験はまだマスクされていた。即ち、当該患者らがＣＦ１０１を受けたのかプラセボを受けたのか、且つＣＦ１０１であれば、薬物の用量よりなのかは知られていない。しかし、報告のあった効果は、当該患者らがＣＦ１０１を０．１ｍｇ又は１ｍｇの用量で（試験期間中１日２回）受けたことを示唆している。
【０１０４】
第１の患者（コード１０４５０７で呼ばれる患者）は７１歳の患者であった。この患者からは、ＣＦ１０１の摂取に関連した性的能力の増加の報告があった。
【０１０５】
第２の患者は３６歳の患者であった。この患者は、ＣＦ１０１の摂取後に非挑発性勃起を報告した。患者は、このイベントがＣＦ１０１によって直接的に惹起されたと強く思うと指摘した。この患者は、１０日間毎日ＣＦ１０１を摂取する度にその約３０分後に非挑発性勃起があったと記録した。
【０１０６】
実施例２：ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０１）、Ａ３ＡＲアゴニストを用いた臨床試験（ＩＩ）
毎週のメトトレキサート（ＭＴＸ）に追加して、経口投与のＣＦ１０１と平行治療した、活動性関節リウマチ（ＲＡ）の患者における第２相試験（無作為化、二重盲検、プラセボ対照）。患者に、ＣＦ１０１の０．１ｍｇ錠若しくは１ｍｇ錠又はプラセボ錠を、経口で１２時間毎に１２週間投与した。生物学的薬剤を含む他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）のウォッシュアウトを投与の前に実施した。
【０１０７】
この試験において、一部の患者がＣＦ１０１での治療中に勃起又は性欲の増加を経験した。
【０１０８】
さらなる第２相試験では、無作為化、二重盲検、用量範囲探索、プラセボ対照試験を実施して、中等度から重度の尋常性乾癬（ＰＳ）の患者における、経口投与したＣＦ１０１の安全性及び活性を判定した。ＣＦ１０１を１ｍｇ、２ｍｇ及び４ｍｇで１日２回１２週間投与した。
【０１０９】
この試験に登録した患者には、全身性のレチノイドもコルチコステロイドも免疫抑制薬も、試験開始前の６週間以内には投与しなかった。
【０１１０】
この試験において、一部の患者がＣＦ１０１での治療中に勃起又は性欲の増加を経験した。
【０１１１】
上記各試験は、ＣＦ１０１の投与の本来の理由（即ちＣＦ１０１で治療すべき本来の状態）に関係なく、無視できない数の患者が勃起又は性欲の増加を経験したことを示している。
【０１１２】
実施例３：アロステリックエンハンサーＣＦ６０２を用いた動物モデル治療
雄のＣ５７ＢＬ／６ｊマウス、８週齢に、コンカナバリンＡ（Ｃｏｎ．Ａ）（２０ｍｇ／ｋｇ）を静脈（尾静脈）注射した。Ｃｏｎ．Ａ注射の２４時間後、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスピラートアミノトランスフェラーゼ（ａｓｐｉｒａｔｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（ＡＳＴ）のレベルを血清中で測定した。
【０１１３】
アロステリック化合物、Ｌｕｆ６０００（別名Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）を、１００μｇ／ｋｇの用量で、Ｃｏｎ．Ａ投与から８時間後、及び終了の２時間前に経口投与した。
【０１１４】
結果
実験終了前に、Ｌｕｆ６０００治療群には勃起が確認され、対照での非治療群には勃起の徴候は見られなかった。
【国際調査報告】
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