(57)【要約】  本発明は、スピカマイシン誘導体を含む組成物、そうした組成物の作製方法、神経障害性疼痛を含む疼痛の治療および／または防止におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式ＩＩのスピカマイシン誘導体：
【化１】
2015524482.tif 000038
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに異なっており、ＨまたはＯＨを表し、Ｒは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表す）、
ｂ）前記スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒、
ｃ）前記第１の生体適合性有機溶媒と混和性であり、前記スピカマイシン誘導体を可溶化する第２の生体適合性有機溶媒、および
ｄ）前記第１の生体適合性有機溶媒と前記第２の生体適合性有機溶媒との混合物中に可溶性である界面活性剤
を含む組成物であって、
前記組成物がモノエタノールアミンを本質的に含まない組成物。
【請求項２】
水性の静脈内用液体または希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記水性の静脈内用液体または希釈剤が、
ａ）０．９％塩化ナトリウム、
ｂ）５％デキストロースおよび
ｃ）乳酸加リンゲル溶液
からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が微粒子を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、前記組成物が製剤化された後、約２週間にわたって微粒子を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、前記組成物が製剤化された後、少なくとも１年間にわたって微粒子を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を本質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記スピカマイシン誘導体が式ＩＩの化合物であり、Ｒが、
ａ）１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルケニル、
ｂ）１１〜１３個の炭素原子を有し、二重結合または三重結合を有していない直鎖状非置換アルキル、
ｃ）１０〜１５個の炭素原子を有する直鎖状ハロアルキル、
ｄ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは９〜１３の整数を表す）、
ｅ）アジド基またはシアノ基で置換された１０〜１５個の炭素原子を有するアルキル、
ｆ）フェノキシ基またはハロゲン置換フェノキシ基で置換された１０〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルキル、
【化２】
2015524482.tif 000039
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは９〜１４の整数を表す）、
【化３】
2015524482.tif 000040
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは８〜１３の整数を表す）、
【化４】
2015524482.tif 000041
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは１０〜１５の整数を表す）、
ｊ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは９〜１４の整数を表す）、
【化５】
2015524482.tif 000042
（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは１０〜１５の整数を表す）、
【化６】
2015524482.tif 000043
および
ｐ）１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルカジエニル
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記スピカマイシン誘導体が６−［４−デオキシ−４−［（２Ｅ，４Ｅ）−テトラデカジエノイルグリシル］アミノ−Ｌ−グリセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アミノ−９Ｈ−プリン（ＫＲＮ５５００）であり、以下の構造：
【化７】
2015524482.tif 000044
を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記スピカマイシン誘導体が約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記スピカマイシン誘導体が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記スピカマイシン誘導体が約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第１の生体適合性有機溶媒が約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第１の生体適合性有機溶媒が約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第１の生体適合性有機溶媒が約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記第２の生体適合性有機溶媒が約１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記第２の生体適合性有機溶媒が約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第２の生体適合性有機溶媒が約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記界面活性剤が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記界面活性剤が約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記界面活性剤が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
ａ）前記スピカマイシン誘導体が約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｂ）前記第１の生体適合性有機溶媒が約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｃ）前記第２の生体適合性有機溶媒が約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｄ）前記界面活性剤が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
ａ）前記スピカマイシン誘導体が約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｂ）前記第１の生体適合性有機溶媒が約２ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｃ）前記第２の生体適合性有機溶媒が約４ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｄ）前記界面活性剤が約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
第２の鎮痛剤または薬物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記第２の鎮痛剤または薬物が抗炎症薬である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第１の生体適合性有機溶媒が、
ａ）エタノール、および
ｂ）ｔ−ブタノール
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第２の生体適合性有機溶媒が、
ａ）プロピレングリコール、
ｂ）グリセリン、
ｃ）ポリエチレングリコール、および
ｄ）ポリプロルピレングリコール
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記界面活性剤が、
ａ）ポリソルベート、
ｂ）ポロキサマー、
ｃ）ｎ−ドデシル−ｂ−マルトシド、
ｄ）トコフェリル−ポリエチレングリコールスクシネート、
ｅ）ポリエチレングリコール、
ｆ）ポリオキシル、
ｇ）Ｓｏｌｕｔｏｌ、
ｈ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、
ｉ）ドデシル硫酸ナトリウム、
ｊ）ＳＰＡＮ、および
ｋ）オクトキシノール−９
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、
ａ）約４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、
ｂ）約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、
ｃ）約６１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコール、および
ｄ）約４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
ａ）式ＩＩの前記スピカマイシン誘導体
【化８】
2015524482.tif 000045
（式中、Ｒ１およびＲ２が互いに異なっており、ＨまたはＯＨを表し、Ｒが置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表す）
を、前記スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒および前記第１の生体適合性有機溶媒中に可溶性である界面活性剤と接触させて第１の溶液を形成させるステップと、
ｂ）前記第１の溶液を、前記第１の生体適合性有機溶媒と混和性である第２の生体適合性有機溶媒と接触させて前記組成物を形成させるステップを含み、
前記組成物が微粒子を実質的に含まず、前記組成物がモノエタノールアミンを本質的に含まない、請求項１に記載の組成物を調製するための方法。
【請求項３２】
前記組成物をろ過するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
静脈内用溶液を調製するための方法であって、請求項１に記載の前記組成物を、静脈内注入用液体または希釈剤と接触させて静脈内用溶液を生成するステップを含み、前記静脈内用溶液が微粒子を実質的に含まない方法。
【請求項３４】
対象における疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療または防止有効量の請求項１に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３５】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経障害性疼痛が、化学療法誘導性神経障害、癌関連神経障害、ＨＩＶ関連末梢性神経障害、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、線維筋痛、慢性疲労症候群疼痛、多発性硬化症疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型、中枢痛症候群、有痛性外傷性単神経障害、手術後の疼痛症候群、乳腺切除術後症候群、開胸術後症候群、幻想痛、神経根裂離、放射線照射後の神経障害、反復運動神経損傷、反復性のストレス障害および損傷後の神経障害からなる群から選択される神経障害に起因する請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化学療法誘導性神経障害が、化学療法誘導性末梢性神経障害、有痛性化学療法誘導性末梢性神経障害、有痛性急性化学療法誘導性末梢性神経障害および有痛性慢性化学療法誘導性末梢性神経障害からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物を、前記組成物と第２の鎮痛剤または薬物との複合製剤で投与する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の鎮痛剤または薬物が抗炎症薬である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピカマイシン誘導体を含む組成物、そうした組成物の作製方法およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経障害性疼痛は、神経損傷からもたらされる慢性疼痛であり、非侵害性刺激ならびに侵害性刺激に対する異常な過敏性を特徴とし、これは、その疼痛を当初引き起こした組織の損傷および炎症が治癒した後でもしばしば持続する。世界的に１１００万の患者が神経障害性疼痛に苦しんでいる（Ｏｌｓｅｎ、ＷＷＭＲ、Ｉｎｃ．  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ｒｅｐｏｒｔ（２００２年））。臨床的には、神経障害性疼痛は対処するのが困難であり、標準的な鎮痛剤治療に応答せず、時間とともに悪化することがしばしばある（Ａｍｅｒら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．  Ｓｃａｎｄ．２９巻：３２頁（１９８５年）；Ｃｈｅｒｎｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４４巻：８５７頁（１９９４年））。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、スピカマイシン誘導体を用いて、神経障害性疼痛を含む疼痛を治療または防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）するための改善された組成物および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒、その第１の生体適合性有機溶媒と混和性でありそのスピカマイシン誘導体を可溶化させる第２の生体適合性有機溶媒および界面活性剤と組み合わせて製剤化されたスピカマイシン誘導体を含む組成物を提供する。本発明の組成物は、従来の製剤の欠点に苦しむことはない。これは、スピカマイシン誘導体の高い溶解度を提供すること、製造、調製および投与の容易さを改善すること、ならびに最終製剤における望ましくない添加剤のレベルを低減することによるものである。
【０００５】
本発明は、スピカマイシン誘導体を含む高濃度溶液を調製する方法、スピカマイシン誘導体を含む静脈内用溶液を調製する方法および対象における疼痛または神経毒性を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に防止または治療有効量のスピカマイシン誘導体を含む本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０００６】
したがって、一実施形態では、本発明は式ＩＩのスピカマイシン誘導体（Ｒ１およびＲ２は互いに異なっており、ＨまたはＯＨを表し、Ｒは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表す）または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは光学異性体を含む組成物を提供する。この組成物は、スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒、その第１の生体適合性有機溶媒と混和性でありそのスピカマイシン誘導体を可溶化させる第２の生体適合性有機溶媒および界面活性剤をさらに含む。この実施形態の組成物は、有機溶媒中に溶解して、微粒子を実質的に含まずモノエタノールアミンを本質的に含まない液体を形成するスピカマイシン誘導体である。この実施形態の組成物は、水性の静脈内用液体または希釈剤をさらに含むことができる。
【０００７】
他の実施形態では、本発明は、本発明のスピカマイシン誘導体を含む高濃度溶液を調製する方法を提供する。この方法は、スピカマイシン誘導体を、スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒および界面活性剤と接触させて第１の組成物を形成させるステップを含む。次いでその第１の組成物を、第１の生体適合性有機溶媒と混和性である第２の生体適合性有機溶媒と接触させて微粒子を実質的に含まずモノエタノールアミンを本質的に含まない高濃度溶液を形成させる。
【０００８】
他の実施形態では、本発明は、本発明のスピカマイシン誘導体を含む静脈内用溶液を調製する方法を提供する。この方法は、上記方法で生成された高濃度溶液を静脈内注入用液体または希釈剤と接触させるステップを含み、得られる静脈内用溶液は微粒子を実質的に含まない。
【０００９】
さらに他の実施形態では、本発明は、対象における疼痛を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に防止または治療有効量のスピカマイシン誘導体を含む本発明の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。１つのそうした実施形態では、その疼痛は神経障害性疼痛である。追加的な実施形態では、本発明の組成物は、対象における神経毒性を治療または防止する方法において使用することができる。
【００１０】
本発明を、ここでの図面および以下に示す明細書でより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、界面活性剤がＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８である本発明の組成物の生成のための製造プロセスフローチャートを示す図である。
【図２】図２は、界面活性剤がポリソルベート８０である本発明の組成物の生成のための製造プロセスフローチャートを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は様々な形態で具現化することができ、本明細書で示す実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が、徹底的および完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝達するように提供される。例えば、１つの実施形態に関連して例示された特徴を他の実施形態に組み込むことができ、特定の実施形態に関連して例示された特徴をその実施形態から削除することができる。さらに、本発明を逸脱しない、本明細書で提案される実施形態に対する多くの変更形態およびそれらへの追加形態は、本開示に照らして当業者に明らかであろう。
【００１３】
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の技術者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書での本発明の記載において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載するためだけのものであり、本発明を限定しようとするものではない。
【００１４】
本明細書で言及するすべての出版物、特許出願、特許および他の文献を、それらの全体において、参照により本明細書に組み込む。
【００１５】
本明細書で用いる「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は１つまたは２つ以上を意味することができる。例えば、「ａ」細胞は、単一の細胞または非常に多数の細胞を意味することができる。
【００１６】
また、本明細書で用いる「および／または」は、関連するリスト項目の１つまたは複数の可能性のあるあらゆる組合せを指し、ならびに選択肢において解釈される場合（「または」）、組合せの欠如を指し、それらも包含する。
【００１７】
さらに、本明細書で用いる「約」という用語は、本発明の化合物または薬剤の量、用量、時間、温度などの測定可能な値を指す場合、指定された量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、さらには±０．１％の変動を包含することを意味する。
【００１８】
「〜から本質的になる」（および文法的変形体）という用語は、本発明の組成物に適用される場合、その組成物が、その追加の成分がその組成物を著しく変えない限り、追加の成分を含むことができることを意味する。
【００１９】
「著しく変更された」という用語は、組成物に適用される場合、言及された成分からなる組成物の有効性と比較して、その組成物の治療有効性の少なくとも約２０％またはそれ以上の増大または減少を指す。
【００２０】
本明細書で用いる「治療有効量」、「防止有効量」または「有効量」という用語は、例えば、当業界で周知のような、対象の状態の改善（例えば、１つまたは複数の症状における）、その状態の進行の遅延または減退、障害の発病の防止または遅延および／または臨床パラメーター、疾患または病気の変化等を含む、障害、疾患または病気に苦しむ対象に対して、例えば有益な効果であり得る調節効果を付与する本発明の組成物のその量を指す。例えば、治療有効量または有効量は、対象における状態を、少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％改善する、組成物、化合物または薬剤の量を指すことができる。
【００２１】
「治療する」、「治療すること」または「治療」は、例えば、当業界で周知のような、対象の状態の改善（例えば、１つまたは複数の症状における）、その状態の進行の遅延または減退および／または臨床パラメーター、疾患または病気の変化等を含む障害、疾患または病気に苦しむ対象に対して有益な効果であり得る調節効果を付与する任意のタイプの作用を指す。
【００２２】
「防止する」、「防止すること」または「防止」は、障害の発病の防止または遅延、および／または本発明の方法の非存在下で発現する疼痛のレベルに対する対象における疼痛のレベルの低下を指す。例えば対象における疼痛が完全に無くなれば、本発明は完全であるといえる。本発明なしの場合に起こる場合より、対象における疼痛の発生が少ないようであれば、本発明は部分的なものであるともいえる。
【００２３】
疼痛または疼痛の軽減を評価する方法は当業界で公知であり（例えば、患者による疼痛の主観的評価）、疼痛についてのＲａｎｄａｌｌ  Ｓｅｌｉｔｔｏ  ｏｒ  Ｂｅｎｎｅｔ  Ｘｉｅラットモデル；実験的に生み出された部分的な脊髄神経損傷または慢性絞扼神経損傷などの疼痛の標準的な動物モデルが利用可能である（例えば、Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ５０巻：３５５頁（１９９２年）；Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ３３巻：８７頁（１９８８年）および米国特許公開第２００４／００３８９２７号）を参照されたい；また、Ａｂｄｉら、Ａｎｅｓｔｈ．  Ａｎａｌｇ、９１巻：９５５頁（２０００年）も参照されたい。神経障害性疼痛のモデルは、Ｚｅｌｔｓｅｒら、Ｐａｉｎ８９巻：１９頁（２０００年）；Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ４３巻：２０５頁（１９９０年）；およびＤｅｃｏｓｔｅｒｄら、Ｐａｉｎ８７巻：１４９頁（２０００年）にも記載されている。
【００２４】
「神経障害性疼痛」という用語は当業界で理解されており、中枢神経系および／または末梢神経系に対する損傷またはその病理学的変化によってもたらされる疼痛を包含する（Ｗｏｏｌｆ、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  ５８巻：１２５頁（１９９３年）に概説されている）。神経障害性疼痛を有する患者は、典型的には、持続するやけどしたようなまたは焼けるような疼痛、感覚の部分的な喪失、反復刺激に対する接触性または冷感性アロディニアおよび／またはヒペルパチーを含む特徴的な一連の感覚障害をその原因に関係なく示す。神経障害性疼痛は多くの様々な状態によりもたらされ、その最も一般的なものは、化学療法誘導性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、および灼熱痛を含む反射性交感神経性ジストロフィー、単神経障害ならびに末梢神経損傷である。一般に、神経障害性疼痛は、オピオイドおよび非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）に対して耐性がある傾向がある一方で、侵害受容性疼痛は通常、これらの治療法の両方に良く応答する。オピオイド薬物に耐性のある、障害者にする疼痛を有する患者のためには、非外科的代替法はほとんど存在しない。
【００２５】
本明細書で用いる「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたはそのほかで望ましくないものではない材料を意味する、すなわち、その材料を、実質的に有害な生物学的効果を引き起こさないか、またはそれが含まれている組成物の他の成分のいずれかと有害な仕方で相互作用しないで本発明の組成物と一緒に個体に投与できることを意味する。この材料は当然、当業者には周知のように、活性成分の分解を最小限にし、対象における有害な副作用を最小限にするように選択されることになる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；２０版、２００５年を参照されたい）。本発明の組成物のための例示的な薬学的に許容される担体には、これらに限定されないが、殺菌パイロジェンフリー水および殺菌パイロジェンフリー生理食塩水が含まれる。
【００２６】
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解により、インビボで急速に変換されて上記式の親化合物を産生する化合物を指す。例えば、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照されたい。この両方を参照により本明細書に組み込む。米国特許第６，６８０，２９９号も参照されたい。例示的なプロドラッグには、対象によりインビボで代謝されて、本明細書で記載するような化合物の活性を有する活性薬物となるプロドラッグが含まれる。そのプロドラッグは、例えば米国特許第６，６８０，３２４号および同第６，６８０，３２２号に記載されているように、化合物中にカルボン酸基が存在する場合、アルコールもしくはカルボン酸基のエステル；化合物中にアミン基もしくはカルボン酸基が存在する場合、アミン基もしくはカルボン酸基のアミド；化合物中にアミン基が存在する場合、アミン基のウレタン；化合物中にアルコール基が存在する場合、アルコール基のアセタールもしくはケタール；化合物中にアミン基が存在する場合、Ｎ−マンニッヒ塩基もしくはアミン基のイミン；または、化合物中にカルボニル基が存在する場合、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジンもしくはチアゾリジンである。
【００２７】
本明細書で用いる「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語（および同様の用語）は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび／または他の動物の組織と接触して用いるのに適していて、妥当なリスク／利益比に相応しており、それらの目的とする使用に有効である本発明の化合物のそうしたプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態を指す。
【００２８】
「同時に（Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」とは、複合した効果を生み出すのに十分時間的に近接していることを意味する（すなわち、同時にはということは、一緒に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であってよく、または、お互いに前もしくは後の短期間内に起こる２つ以上の事象であってよい）。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物を「同時に」投与することは、その２つの化合物を、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるのに時間的に十分近接して投与することを意味する。２つの化合物を、同じかまたは異なる製剤で投与することもでき、または逐次的に投与することもできる。同時投与は、投与する前にそれらの化合物を混合することによって、またはそれらの化合物を２つの異なる製剤で、例えば時間的には同一時点であるが異なる解剖学的部位で投与することによって、または異なる投与経路を用いて実施することができる。
【００２９】
「アルキル」という用語は、１〜２４個の炭素原子、例えば１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を表す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【００３０】
「アルケニル」という用語は、１〜２４個の炭素原子、例えば１〜１２個の炭素原子を含み、１つもしくは複数の二重結合、例えば１、２、３もしくは４個の二重結合を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を表す。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、１〜２４個の炭素原子、例えば１〜１２個の炭素原子を含み、１つもしくは複数の三重結合、例えば１、２、３もしくは４個の三重結合を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を表す。
【００３２】
シクロアルキルという用語は、３〜２４個の炭素原子、例えば３〜１２個の炭素原子を含む非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は１つまたは複数の二重結合を含むことができる。その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３３】
「置換アルキル」は、そのアルキルの原子が、例えば炭素、窒素、硫黄、酸素、ケイ素またはハロゲン原子あるいは窒素、硫黄、酸素またはハロゲン原子で置換されているアルキルを意味する。この用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基上の置換基を包含する。
【００３４】
「置換アルキル」中のアルキル基のいずれかの原子と結合することができる置換基の例には、シクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、チオアルコキシ基、アシルチオアルコキシ基、ハロゲン基、スルホン酸基、スルホンアミド基、エステル基、カルボン酸、酸素（例えば、カルボニル基）および硫黄（例えば、チオカルボニル基）が含まれる。置換基には、その分子に改善された水溶性を付与する任意の化学官能基（例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリル、チオモルホリノまたはテトラゾリル基であって、置換されていないものと置換されているもの両方）も含まれる。
【００３５】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意の基を指す。
【００３６】
「環」および「環系」という用語は、表示された数の原子を含む環であって、前記原子が炭素であるか、または、示されている場合、窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子である環を指す。この環自体ならびにその上の任意の置換基は、安定な化合物が形成できるようにする任意の原子で結合していてよい。
【００３７】
「アリール」という用語は、各環の０、１、２もしくは３個の原子が置換基で置換されていてよい芳香族５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式環系を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を含む芳香族５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式環系であって、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎまたは、Ｓから選択され、各環の０、１、２もしくは３個の原子が、置換基で置換されていてよい環系を指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが含まれる。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を含む非芳香族５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式環系であって、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎまたは、Ｓから選択され、各環の０、１、２もしくは３個の原子が置換基で置換されていてよい環系を指す。ヘテロシクリル基の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【００４０】
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基に適した置換基は、アルキル基についての置換基と同じである。
【００４１】
「可溶化する」および「可溶性」という用語は、ある固体または液体物質が液体溶媒中に溶解して均一な溶液を形成する能力を指す。
【００４２】
「生体適合性」という用語は、特定の量で患者に投与した場合、毒性または望まない副作用を誘発しない有機溶媒を指す。
【００４３】
「混和性」という用語は、ある液体が均一に混合されて別の液体になる能力を指す。
【００４４】
本発明は、式ＩＩのスピカマイシン誘導体を、スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒、その第１の生体適合性有機溶媒と混和性でありそのスピカマイシン誘導体を可溶化させる第２の生体適合性有機溶媒および界面活性剤を含む追加の構成成分と一緒に含む組成物であって、そのスピカマイシン誘導体が薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは光学異性体であってよい組成物を提供する。この実施形態の組成物は、微粒子を実質的に含まずモノエタノールアミンを本質的に含まない液体を形成する。本明細書で用いる「第１」および「第２」という用語は、本発明の生体適合性有機溶媒間を区別することだけを意味するものとする。これらの用語は、生体適合性有機溶媒をスピカマイシン誘導体または界面活性剤と接触させなければならない場合の任意の順番を示すものまたは示唆するものではない。
【００４５】
いくつかの実施形態では、第１の生体適合性有機溶媒は、エタノールおよびｔ−ブタノールならびに他の生体適合性アルコールからなる群から選択される。特定の実施形態では、第１の生体適合性有機溶媒は、少なくとも約９６％（ｖ／ｖ）の純度を有するエタノールである。第１の生体適合性有機溶媒は、組成物成分の溶解度を増大させ、製造可能性を改善するためにその組成物の物理的特性（すなわち、粘度）を調整する医薬品グレードの添加剤であることが好ましい。第１の生体適合性有機溶媒は、その組成物の界面活性剤と組成物のスピカマイシン誘導体の溶解度を特に増進させることができる。第１の生体適合性有機溶媒は、その組成物に添加される追加の任意の添加剤の溶解度も増進させることができる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、第２の生体適合性有機溶媒は、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロルピレングリコールからなる群から選択される。特定の実施形態では、第２の生体適合性有機溶媒はプロピレングリコールである。第２の生体適合性有機溶媒は、好ましくは、水またはエタノールだけでの製剤と比較した場合、本明細書で記載するスピカマイシン誘導体の溶解度を有利に増進させる医薬品グレードの添加剤である。第２の生体適合性有機溶媒は、その組成物に添加される追加の任意の添加剤の溶解度も増進させることができる。
【００４７】
界面活性剤は、その組成物の高濃度溶液を水性の静脈内用液体または希釈剤中（例えば、５％デキストロース、０．９％塩化ナトリウムまたは乳酸加リンゲル溶液）に希釈する場合、スピカマイシン誘導体の溶解度を改善するために本発明の組成物中に含められる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘｍｅｒ）（例えば、Ｌｕｔｒｏｌ）、ｎ−ドデシル−ｂ−マルトシド、トコフェリル−ポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレングリコール、ポリオキシル、Ｓｏｌｕｔｏｌ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＰＡＮおよびオクトキシノール−９からなる群から選択される医薬品グレード添加剤である。特定の実施形態では、界面活性剤はポリソルベートである。
【００４８】
スピカマイシン誘導体を含む組成物は、界面活性剤の非存在下で、上記の第１の生体適合性有機溶媒および第２の生体適合性溶媒と一緒に、透明で無色の溶液として調製することができ、水性の静脈内用液体または希釈剤中に希釈した場合、一部沈殿が観察される可能性がある。
【００４９】
特定の溶媒の使用を必要としないので、本発明の組成物が有利である。特定の有機溶媒を含む製剤は、望ましくないまたは明かされない副作用を誘発する可能性がある。さらに、バイアルおよびアンプルからの静脈内用液体または希釈剤中での投与溶液の調製のための多段階の手順は、本発明の組成物のためには必要ない。これらの組成物は、そこで高濃度溶液を、注射器でバイアルから抜き出し、水性の静脈内用液体または希釈剤（例えば、５％デキストロース、０．９％塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル溶液）中に希釈し混合する投与のために調製することができる。本発明の組成物は、そこで特別な均一化装置または他の装置を必要としない、標準化された添加剤および装置を用いて製造することもできる。さらに、本発明の組成物で使用される添加剤が公知であることは有利であるが、優れた製剤をもたらすのは、本明細書で開示する添加剤を組み合わせたものである。
【００５０】
本発明の組成物中に含まれるスピカマイシン誘導体はまた、高濃度溶液中と、水性の静脈内用液体または希釈剤中に希釈された場合の両方において高い溶解度を示す。さらに、本発明の組成物は、当業界で従来開示されている製剤より高い濃度でスピカマイシン誘導体を含むことができ、これは、より少ない注入体積とより短い投与時間を可能にする。さらに、本発明の組成物中の添加剤のレベルは、医薬品のために確立されている限度内である。
【００５１】
スピカマイシンは、細菌であるストレプトミセス・アラノシニクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｌａｎｓｉｎｉｃｕｓ）８７９−ＭＴ３によって生成される抗腫瘍抗生物質である（Ｈａｙａｋａｗａら、Ａｇｒｉｃ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．４９巻：２６８５頁（１９８５年））。天然由来の化合物は、脂肪酸部分においてだけ変動する以下の式Ｉの一般構造
【化１】
2015524482.tif 000002
を有する。
【００５２】
合成スピカマイシン誘導体および抗腫瘍剤としてのそれらの使用は、Ｏｔａｋｅらの米国特許第５，４６１，０３６号および同第５，６３１，２３８号に記載されている。疼痛を低減および／または防止するためのＫＲＮ５５００を含むスピカマイシンまたはその誘導体の使用は、Ｂｏｒｓｏｏｋらの米国特許第５，９０５，０６９号、同第７，１９６，０７１号および同第７，３７５，０９４号ならびにＤｉｄｓｂｕｒｙらの米国特許出願第１３／１２２，７７１号に記載されている。ＫＲＮ５５００は、神経障害性疼痛のラットモデルにおいて有効であることが実証されている（Ａｂｄｉら、Ａｎｅｓｔｈ．  Ａｎａｌｇ．９１巻：９５５頁（２０００年）；Ｋｏｂｉｅｒｓｋｉら、Ａｎｅｓｔｈ．  Ａｎａｌｇ．９７巻：１７４頁  ２００３年）。しかし、注射のためのスピカマイシンおよびその誘導体の適切な製剤は含まれていない。
【００５３】
したがって、一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物（Ｒ１およびＲ２は互いに異なっており、ＨまたはＯＨを表し、Ｒは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルである）または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは光学異性体を含む組成物を提供する。式ＩＩは以下の構造：
【化２】
2015524482.tif 000003
を有する。本発明のスピカマイシン誘導体は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは光学異性体であってよく、有機溶媒中に溶解して微粒子を実質的に含まずモノエタノールアミン（エタノールアミン）を本質的に含まない液体を形成する。
【００５４】
組成物のこの実施形態は、スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒、その第１の生体適合性有機溶媒と混和性でありそのスピカマイシン誘導体を可溶化させる第２の生体適合性有機溶媒および界面活性剤をさらに含む。組成物のこの実施形態はまた、その製剤の有利な特性を変更するモノエタノールアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などの追加の添加剤を実質的に含まないかまたは本質的に含まなくてよい。本発明の組成物中に存在する各成分の好ましい量は、本明細書の他のところで開示される。
【００５５】
他の実施形態では、本発明の組成物中のスピカマイシン誘導体は、Ｒが、１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルケニル；１１〜１３個の炭素原子を有し、二重もしくは三重結合を有していない直鎖状非置換アルキル；１０〜１５個の炭素原子を有する直鎖状ハロアルキル；ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは９〜１３の整数を表す）；アジド基またはシアノ基で置換された１０〜１５個の炭素原子を有するアルキル；フェノキシ基またはハロゲン置換フェノキシ基で置換された１０〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルキル；
【化３】
2015524482.tif 000004
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは９〜１４の整数を表す）；
【化４】
2015524482.tif 000005
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは８〜１３の整数を表す）；
【化５】
2015524482.tif 000006
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは１０〜１５の整数を表す）；
ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは９〜１４の整数を表す）；
【化６】
2015524482.tif 000007
（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは１０〜１５の整数を表す）；
【化７】
2015524482.tif 000008
および１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルカジエニルからなる群から選択される式ＩＩの化合物を含む。
【００５６】
他の実施形態では、Ｒは、１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルケニル；１１〜１３個の炭素原子を有し、二重結合または三重結合を有していない直鎖状非置換アルキル；およびＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは整数を表す）から選択される。他の実施形態では、Ｒは１１〜１３個の炭素原子を有するアルカジエニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨである。
【００５７】
すべての実施形態において、組成物中のスピカマイシン誘導体は好ましくは、６−［４−デオキシ−４−［（２Ｅ，４Ｅ）−テトラデカジエノイルグリシル］アミノ−Ｌ−グリセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アミノ−９Ｈ−プリン（ＫＲＮ５５００）であり、式ＩＩＩの構造を有する。
【化８】
2015524482.tif 000009
【００５８】
多くの追加的なスピカマイシン誘導体は当業界で公知である（例えば、米国特許第５，４６１，０３６号、同第５，６３１，２３８号、同第５，９０５，０６９号、同第７，１９６，０７１号および同第７，３７５，０９４号ならびに米国特許出願第１３／１２２，７７１号を参照されたい。それぞれを、その全体において、参照により本明細書に組み込む）。例示的な化合物には、以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび光学異性体：
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−トリデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＭ  ９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−テトラデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＭ  １０）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１０−メチルウンデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−メチルドデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２５１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−メチルトリデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １３６）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−ドデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ４４）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−トリデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １４２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−ｃｉｓ−９−テトラデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２３１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−ｃｉｓ−９−ヘキサデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １４８）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−ｔｒａｎｓ−２−ドデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ８６）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−ｔｒａｎｓ−２−テトラデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １５６）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １８８）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ドデカジエノイル−グリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２８２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−トリデカジエノイル−グリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２８１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−テトラデカジエノイル−グリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２４１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−ブロモウンデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ６４）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−ブロモドデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １５２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１３−ブロモトリデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２７６）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１４−ブロモテトラデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２７３）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−クロロドデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １３２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１３−クロロトリデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２７８）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１４−クロロテトラデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２８０）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１４−フルオロテトラデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２７９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１５−フルオロペンタデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２４７）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１６−フルオロヘキサデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １５７）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−ヨードウンデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １６５）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２−クロロヘキサデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １３５）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２−フルオロドデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １５９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２−フルオロヘキサデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２３３）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２，２−ジフルオロテトラデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １８２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２−ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １１２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−（Ｓ）−２−ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２７１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２７０）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２７４）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−３−ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １１５）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１６−シアノヘキサデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １７７）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−フェノキシウンデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ４２２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−フェノキシドデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２４９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−（Ｒ）−２−アセトキシヘキサデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １９８）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−３−アセトキシヘキサデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  １８９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−ブタンスルホニルオキシドデカノイルグリシル）−スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ  ２３２）、
６−｛４’−Ｎ−［Ｎ’−１１−（２’−チエニル）−１０−ウンデシノイルグリシル］−スピカミニル−アミノ｝プリン（ＳＰＫ  ２６２）、
６−｛４’−Ｎ−［Ｎ’−１１−（３’−チエニル）−１０−ウンデシノイルグリシル］−スピカミニル−アミノ｝プリン（ＳＰＫ  ２６３）、および
６−｛４’−Ｎ−［Ｎ’−１１−（３’−フリル）−１０−ウンデシノイルグリシル］−スピカミニル−アミノ｝プリン（ＳＰＫ  ２６６）
が含まれる。
【００５９】
式ＩＩの化合物は、例えば米国特許第５，６３１，２３８号、同第５，４６１，０３６号および同第５，９０５，０６９号に開示されているような当業界で公知の方法を用いて合成することができる。
【００６０】
特定の実施形態では、スピカマイシン誘導体は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬまたは約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量で本発明の組成物中に存在することができる。第１の生体適合性有機溶媒は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬまたは約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量で存在することができる。第２の生体適合性有機溶媒は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬまたは約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量で存在することができる。界面活性剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で本発明の組成物中に存在することができる。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量のスピカマイシン誘導体、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量の第１の生体適合性有機溶媒、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量の第２の生体適合性有機溶媒および約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量の界面活性剤を含む。
【００６２】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００６３】
他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの量のＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８を含む。
【００６４】
他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００６５】
他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量のＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８を含む。
【００６６】
他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００６７】
他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量のＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８を含む。
【００６８】
最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約２ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６４０ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約２０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００６９】
他の最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００７０】
他の最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約５ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００７１】
他の最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約６ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００７２】
他の最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約８ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００７３】
他の最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約２ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６５０ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約１０ｍｇ／ｍＬの量のＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８を含む。
【００７４】
本発明の組成物の最も好ましい実施形態のいくつかを以下の表１に示す。
【表１】
2015524482.tif 000010
【００７５】
他の特定の実施形態では、本発明の組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３ｍｇ／ｍＬの量のスピカマイシン誘導体、約２ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの量の第１の生体適合性有機溶媒、約４ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬの量の第２の生体適合性有機溶媒および約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬの量の界面活性剤を含む。
【００７６】
好ましい実施形態では、本発明の高濃度溶液を１：１００の比で静脈内注入用液体または希釈剤中に希釈して静脈内用溶液を調製する場合、静脈内用溶液は、約０．０４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２．９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６．１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約０．４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００７７】
他の好ましい実施形態では、本発明の高濃度溶液を１：１０の比で静脈内注入用液体または希釈剤中に希釈して静脈内用溶液を調製する場合、静脈内用溶液は、約０．４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約２９．３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約６１．８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約４．０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００７８】
他の好ましい実施形態では、本発明の高濃度溶液を１：３０の比で静脈内注入用液体または希釈剤中に希釈して静脈内用溶液を調製する場合、静脈内用溶液は、約１．２ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、約８７．９ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、約１８５．４ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコールおよび約１２．０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０を含む。
【００７９】
組成物の他の実施形態では、第１の生体適合性有機溶媒の全添加剤曝露（ｔｏｔａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量であり、第２の生体適合性有機溶媒の全添加剤曝露は約２５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量であり、界面活性剤の全添加剤曝露は約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの量である。そうした実施形態では、全添加剤曝露は、６．４ｍｇ／ｍ２としてのスピカマイシン誘導体の用量、１．７ｍ２の体表面積、７０ｋｇの体重および５００ｍＬの注入体積を想定する。
【００８０】
本発明の組成物は、好ましくは、微粒子を実質的に含まずモノエタノールアミンを本質的に含まない液体を形成するように有機溶媒中に溶解されたスピカマイシン誘導体である。その組成物を製剤化した後、約２週間、約６カ月、約１年、約５年、約１０年またはそれ以上後に、微粒子が実質的に存在しないことが好ましい。本明細書で用いる「微粒子を実質的に含まない」ということは、当業者によって明らかにされた微粒子の数およびサイズが、総則＜７８８＞注射剤における粒子状物質についての米国医薬品コンベンション（Ｕ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜７８８＞  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）および米国薬局方粒子数参照基準（ＵＳＰ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）によって確立されている規定にしたがっていることを意味するものと考える。
【００８１】
本発明の最も好ましい実施形態では、その組成物の体積が１００ｍＬ以下である場合、組成物は約０〜６０００個の粒子、約０〜１０００個の粒子、約０〜５００個の粒子、約０〜１００個の粒子、約０〜５０個の粒子もしくは約０〜１０個の粒子または０個の粒子量の微粒子を含み、その粒径は少なくとも１０μｍである。本発明の他の最も好ましい実施形態では、その組成物の体積が１００ｍＬ以下である場合、組成物は約０〜６００個の粒子、約０〜３００個の粒子、約０〜１００個の粒子、約０〜５０個の粒子もしくは約０〜１０個の粒子または０個の粒子量の微粒子を含み、その粒径は少なくとも２５μｍである。
【００８２】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、その組成物の体積が１００ｍＬ超である場合、組成物は約０〜２５個の粒子／ｍＬ、約０〜１０個の粒子／ｍＬ、約０〜５個の粒子／ｍＬもしくは約０〜２個の粒子／ｍＬまたは０個の粒子／ｍＬの量の微粒子を含み、その粒径は少なくとも１０μｍである。本発明の他の最も好ましい実施形態では、その組成物の体積が１００ｍＬ超である場合、組成物は約０〜３個の粒子／ｍＬ、約０〜２個の粒子／ｍＬもしくは約０〜１個の粒子／ｍＬまたは０個の粒子／ｍＬの量の微粒子を含み、その粒径は少なくとも２５μｍである。
【００８３】
本発明の特定の実施形態では、その組成物の体積が１００ｍＬ以下である場合、組成物は約６０００個の粒子〜約１２，０００個の粒子量の微粒子を含むことができ、その粒子は少なくとも１０μｍのサイズである。他のそうした実施形態では、約６００個の粒子〜約１２００個の粒子量の微粒子を含むことができ、その粒子は少なくとも２５μｍのサイズである。
【００８４】
本発明の他の実施形態では、その組成物の体積が１００ｍＬ超である場合、組成物は約２５個の粒子／ｍＬ〜約５０個の粒子／ｍＬの量の微粒子を含むことができ、その粒子は少なくとも１０μｍのサイズである。他のそうした実施形態では、その組成物は約３個の粒子／ｍＬ〜約６個の粒子／ｍＬを含むことができ、その粒子は少なくとも２５μｍのサイズである。
【００８５】
さらに、本発明の組成物は、モノエタノールアミンまたはＤＭＡＣを「実質的に含まない」でよく、ここで「実質的に含まない」とは、その組成物中に痕跡量以下のモノエタノールアミンまたはＤＭＡＣしか有していないと定義される。本発明の最も好ましい実施形態では、その組成物は、モノエタノールアミンまたはＤＭＡＣを「本質的に含まない」。ここで「本質的に含まない」とは特に、その組成物が任意のモノエタノールアミンまたは任意のＤＭＡＣを含まないことを意味する。
【００８６】
一実施形態では、本発明の組成物は、本明細書で記載するスピカマイシン誘導体を含み、第２の鎮痛剤または薬物をさらに含む。特定の実施形態では、第２の鎮痛剤または薬物は抗炎症薬である。
【００８７】
本発明は、スピカマイシン誘導体を含む本明細書で記載する高濃度溶液を調製する方法も提供する。この方法は、本発明のスピカマイシン誘導体を、本明細書で記載するような第１の生体適合性有機溶媒および界面活性剤と接触させて第１の組成物を形成するステップを含む。次いで、第１の組成物を、本明細書で記載するような第２の生体適合性有機溶媒と接触させて、微粒子を実質的に含まずモノエタノールアミンおよび／またはＤＭＡＣを本質的に含まない高濃度溶液を形成させる。この方法は、高濃度溶液をろ過するステップをさらに含む。追加的な実施形態では、スピカマイシン誘導体、第１の生体適合性有機溶媒、第２の生体適合性有機溶媒および界面活性剤を任意の順番で一緒に接触させて、上記方法の高濃度溶液を獲得することができる。１つの特定実施形態では、スピカマイシン誘導体を、まず第２の生体適合性有機溶媒と接触させ、次いで第１の生体適合性有機溶媒と接触させ、最後に界面活性剤と接触させる。
【００８８】
本発明の特定の実施形態では、その高濃度溶液は微粒子を実質的に含まず、モノエタノールアミンを本質的に含まない。その高濃度溶液を製剤化した後、約２週間後、約１年後、約１０年またはそれ以上の後、高濃度溶液中に微粒子が実質的に存在しないことが好ましい。
【００８９】
本発明の最も好ましい実施形態では、高濃度溶液の体積が１００ｍＬ以下である場合、高濃度溶液は約０〜６０００個の粒子、約０〜１０００個の粒子、約０〜５００個の粒子、約０〜１００個の粒子、約０〜５０個の粒子もしくは約０〜１０個の粒子または０個の粒子量の微粒子を含み、その粒径は少なくとも１０μｍである。本発明の他の最も好ましい実施形態では、高濃度溶液の体積が１００ｍＬ以下である場合、高濃度溶液は約０〜６００個の粒子、約０〜３００個の粒子、約０〜１００個の粒子、約０〜５０個の粒子もしくは約０〜１０個の粒子または０個の粒子量の微粒子を含み、その粒径は少なくとも２５μｍである。
【００９０】
本発明の他の実施形態では、高濃度溶液の体積が１００ｍＬ未満である場合、高濃度溶液は約６０００個の粒子〜約１２，０００個の粒子量の微粒子を含むことができ、その粒子は少なくとも１０μｍのサイズである。他のそうした実施形態では、約６００個の粒子〜約１２００個の粒子量の微粒子を含むことができ、その粒子は少なくとも２５μｍのサイズである。
【００９１】
さらに、本発明の高濃度溶液は、モノエタノールアミンまたはＤＭＡＣを実質的に含まない。本発明の最も好ましい実施形態では、高濃度溶液は、モノエタノールアミンまたはＤＭＡＣを本質的に含まない。
【００９２】
本発明は、スピカマイシン誘導体を含む本明細書で記載する静脈内用溶液を調製するための方法も提供する。この方法は、上記方法で生成された高濃度溶液を静脈内注入用液体または希釈剤と接触させるステップであって、得られる静脈内用溶液が微粒子を実質的に含まないステップを含む。
【００９３】
本方法の特定の実施形態では、水性の静脈内用液体または希釈剤は、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースおよび乳酸加リンゲル溶液からなる群から選択される。これらの水性の静脈内用液体または希釈剤の組成物は当業界で周知である。さらなる実施形態では、高濃度溶液を、１：１０（ｖ／ｖ）、１：３０（ｖ／ｖ）および１：１００（ｖ／ｖ）からなる群から選択される比で水性静脈用の注入用液体または希釈剤中に希釈することができる。
【００９４】
本発明の最も好ましい実施形態では、静脈内用溶液の体積が１００ｍＬ超である場合、静脈内用溶液は約０〜２５個の粒子／ｍＬ、約０〜１０個の粒子／ｍＬ、約０〜５個の粒子／ｍＬもしくは約０〜２個の粒子／ｍＬまたは０個の粒子／ｍＬの量の微粒子を含み、その粒径は少なくとも１０μｍである。本発明の他の最も好ましい実施形態では、静脈内用溶液の体積が１００ｍＬ超である場合、静脈内用溶液は約０〜３個の粒子／ｍＬ、約０〜２個の粒子／ｍＬもしくは約０〜１個の粒子／ｍＬまたは０個の粒子／ｍＬの量の微粒子を含み、その粒径は少なくとも２５μｍである。
【００９５】
本発明の特定の実施形態では、静脈内用溶液は約２５個の粒子／ｍＬ〜約５０個の粒子／ｍＬの量の微粒子を含むことができ、その粒子は少なくとも１０μｍのサイズである。他の実施形態では、静脈内用溶液は約３個の粒子／ｍＬ〜約６個の粒子／ｍＬの量の微粒子を含むことができ、その粒子は少なくとも２５μｍのサイズである。
【００９６】
他の実施形態では、この方法によって生成される静脈内用溶液は、本明細書で記載するスピカマイシン誘導体を含み、第２の鎮痛剤または薬物をさらに含む。特定の実施形態では、第２の鎮痛剤または薬物は抗炎症薬である。
【００９７】
本発明は、対象における疼痛または神経毒性を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に、防止または治療有効量の本明細書で記載するスピカマイシン誘導体を含む本発明の組成物を投与するステップを含む方法も提供する。一実施形態では、本発明の組成物を、第２の鎮痛剤または薬物をさらに含む複合製剤で投与する。特定の実施形態では、第２の鎮痛剤または薬物は抗炎症薬である。
【００９８】
本発明のスピカマイシン誘導体は、すべての薬学的に許容されるその塩形態を含む。そうした塩の例には、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸性塩の例には、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。それら自体薬学的に許容されるものではないが、シュウ酸などの他の酸を、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製において用いることができる。
【００９９】
適当な塩基に由来する塩には、これらに限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。
【０１００】
本発明のスピカマイシン誘導体は、その中で任意の塩基性窒素含有基が四級化されているものも含む。
【０１０１】
簡単にするために、立体異性への参照なしで本明細書での考察を提供する。当業者は、本発明のスピカマイシン誘導体（例えば、式ＩＩのもの）は１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の光学異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物が生じることを理解されよう。これらの化合物のそうしたすべての異性形態は明らかに本発明に含まれる。
【０１０２】
同様に、二重結合を含む本発明のスピカマイシン誘導体は、旧来の手順で容易に分離し回収できる幾何異性体の形態で存在することができる。そうした異性形態は本発明の範囲に含まれる。
【０１０３】
さらに、本発明は、インビボで活性化合物に転換される本発明のスピカマイシン誘導体（例えば、式ＩＩのもの）のプロドラッグを含む。例えば、この化合物は、細胞透過性を改変して増進させ（例えば、極性基のエステル化によって）、次いで、細胞性酵素によって転換して活性薬剤を生成させることができる。プロドラッグとして、荷電部分または反応性部分をマスキングするための方法は当業者に公知である（例えば、Ｐ．  Ｋｏｒｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｕ．Ｋ．、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年を参照されたい）。
【０１０４】
本発明の１つの実施形態では、本明細書で記載するスピカマイシン誘導体を、対象における疼痛を治療または防止するために使用する。疼痛は、侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛または神経障害性疼痛のいずれかのタイプと定義することができる。一実施形態では、疼痛は、神経障害、例えば神経障害性疼痛に起因する可能性がある。神経障害は、任意の形態の神経障害であってよい。いくつかの実施形態では、神経障害は、化学療法誘導性神経障害、癌関連神経障害、ＨＩＶ関連末梢性神経障害、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、線維筋痛、慢性疲労症候群疼痛、多発性硬化症疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型、中枢痛症候群、有痛性外傷性単神経障害、手術後の疼痛症候群、乳腺切除術後症候群、開胸術後症候群、幻想痛、神経根裂離、放射線照射後の神経障害、反復運動神経損傷、反復性のストレス障害および損傷後の神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、治療または防止される疼痛に、侵害受容性疼痛が含まれる。他の実施形態では、治療または防止される疼痛に、侵害受容性疼痛は含まれない。
【０１０５】
追加の実施形態では、本発明のスピカマイシン誘導体が、対象における化学療法誘導性神経障害（ＣＩＮ）を治療または防止するために使用される場合、ＣＩＮは化学療法誘導性末梢性神経障害（ＣＩＰＮ）であってよい。ＣＩＰＮは様々な抗悪性腫瘍剤に起因する。ＣＩＰＮ誘発性薬剤は一般に、白金薬剤、タキサン、ビンカアルカロイド、ボロン酸誘導体、フタロイル誘導体およびエポチロンを含む６つの主要な薬物部類からもたらされる。シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびビンクリスチンが特にオフェンダー（ｏｆｆｅｎｄｅｒ）である。
【０１０６】
ＣＩＰＮは、感覚、運動および自律神経系に影響を及ぼす少なくとも２０の区別できる症状のいずれか１つを顕在化させる可能性がある。感覚症状は、疼痛、刺痛、無感覚、立位または歩行時の不安定性、温度識別の問題および聴覚問題を含む。運動症状は、筋痙攣、筆記困難、小さい対象物の取り扱い困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｓｍａｌｌ  ｏｂｊｅｃｔ）および脱力を含む。自律神経症状は、視覚変化、姿勢を変えた後の目まいおよび勃起障害を含む。ＣＩＰＮの測定のために一般的に使用される指標には、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）−共通毒性規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（ＮＣＩ−ＣＴＣ）スコア（Ａｒｇｙｒｉｏｕら、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１２年；８５：５１〜７７頁を参照されたい）および当業者に周知の疼痛を評価するための方法である数値評価スケール（ＮＲＳ）が含まれる。
【０１０７】
特定の実施形態では、本発明のスピカマイシン誘導体によって治療されるＣＩＰＮは、有痛性化学療法誘導性末梢性神経障害（有痛性ＣＩＰＮ）である。有痛性ＣＩＰＮは、現在認められた防止法または治療法がない衰弱性の状態である可能性がある（Ｗｏｌｆ  ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００８年；４４巻：１５０７〜１５１５頁；ＫａｌｅｙおよびＤｅＡｎｇｅｌｉｓ、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００９年；１４５巻：３〜１４頁を参照されたい）。さらなる実施形態では、本発明のスピカマイシン誘導体によって治療される有痛性ＣＩＰＮは、有痛性急性化学療法誘導性末梢性神経障害（有痛性ＡＣＩＰＮ）かまたは有痛性慢性化学療法誘導性末梢性神経障害（有痛性ＣＣＩＰＮ）であってよい。
【０１０８】
有痛性ＡＣＩＰＮは一般に、様々な化学療法剤の投与の際に起こり、化学療法の中止後、数日間または最大で約１２週間で自然に消散する。有痛性ＡＣＩＰＮは、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびイクサベパロン（ｉｘａｂｅｐａｌｏｎｅ）を含む一般的に使用される化学療法剤によって引き起こされる可能性がある。これらの薬剤によって誘発された有痛性ＡＣＩＰＮは、薬物投与が終了すれば、元へ戻せることが実証されている（Ａｌｂｅｒｔｓら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９２年；１０巻：７０６〜７１７頁；Ｐｏｓｔｍａら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌ．  １９９３年；１５巻：２３〜２７頁；Ａｒｇｙｒｉｏｕら、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ  ２０１２年；８５巻：５１〜７７頁；Ｋａｎｎａｒｋａｔら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２００７年；２０巻：７１９〜７２５頁を参照されたい）。
【０１０９】
それに反して、有痛性ＣＣＩＰＮは、化学療法剤の投与に伴う神経障害性疼痛と定義され、これは化学療法の最終サイクルの中止後、約１２週間でも消散しない。有痛性ＣＣＩＰＮは一般に、様々な癌の治療において広範に使用されている６つの重要な化学療法剤のいずれか１つの投与によってもたらされる。これらの化学療法剤には、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ボルテゾミブおよびサリドマイドが含まれる。有痛性ＣＣＩＰＮは、これらの化学療法剤単独でも、また薬剤の組合せでも引き起こされる可能性がある。
【０１１０】
本発明の他の実施形態では、本明細書で記載するスピカマイシン誘導体は、対象における神経毒性を治療または防止するために使用される。この神経毒性は、これらに限定されないが、聴力損失、アロディニア、疼痛、無感覚、刺痛、熱傷、筋衰弱および目まいを含む任意のタイプの神経毒性であってよい。
【０１１１】
本発明の他の実施形態では、本明細書で記載するスピカマイシン誘導体は、対象に、必要に応じて疼痛または神経毒性を治療または防止するために投与する。スピカマイシン誘導体は、連続的にまたは間欠的に投与することができる。一実施形態では、スピカマイシン誘導体は対象に、１日に１回超または１、２、３、４、５、６もしくは７日に１回投与される。他の実施形態では、スピカマイシン誘導体は対象に、１週間に１回以下、例えば２週間に１回以下、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月またはそれ以上に１回投与される。他の実施形態では、スピカマイシン誘導体を、２つ以上の異なるスケジュールを用いて、例えば初期により頻繁に（例えば、特定のレベルまで増加させるために、例えば１日に１回またはそれ以上）投与し、次いでより少ない頻度で（例えば、１週間に１回以下）投与する。スピカマイシン誘導体は、疼痛の発病に先行して（例えば、疼痛を誘発しそうである事象に先行して）１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間またはそれ以上前に投与することができる。化合物は、疼痛の発病または疼痛を誘発しそうである事象に後続して、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間またはそれ以上後に投与することができる。他の実施形態では、スピカマイシン誘導体は、任意の非連続的な投与レジメンによって投与することができる。一例では、化合物を、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日または１０日もしくはそれ以上にせいぜい１回投与することができる。投与は、１、２、３もしくは４週間または１、２もしくは３カ月またはそれ以上続行することができる。任意選択で、ある休止期間の後、化合物を同じかまたは異なるスケジュールのもとで投与することができる。その休止期間は、対象に対する化合物の薬力学的効果にしたがって、１、２、３または４週間もしくはそれ以上であってよい。
【０１１２】
本明細書で記載するスピカマイシン誘導体は、約５分間、１０分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間またはそれ以上を含む様々な継続時間にわたって対象に投与することができる。
【０１１３】
一実施形態では、本発明の組成物を、非経口投与によって対象に送達することができる。そうした実施形態では、その経路は静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内または動脈内投与であってよい。本発明の組成物を、疼痛または神経毒性を治療および／または防止するのに有効な用量で対象に送達することができる。有効投薬量は、対象の性別、年齢、体重および全身的な身体状態、疼痛の重症度、投与される特定の化合物または組成物、治療の継続期間、任意の併用治療の性質、使用される担体を含む多くの因子、ならびに当業者の知識および専門的技術の範囲内の同様の因子に依存することになる。必要に応じて、個々の任意のケースにおける治療有効量を、当業者は、関連する教科書および文献を参照することによって、および／または慣行的実験を用いることによって判定することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版、２００５年）を参照されたい）。一実施形態では、本発明の組成物を、約０．２〜約１０．０ｍｇ／ｍ２、例えば約０．６〜約４．０ｍｇ／ｍ２、約１．０〜約３．０ｍｇ／ｍ２または約０．６、０．８、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８もしくは４．０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの場合、その用量はさらに少なく、例えば０．１、０．０５．０．０１．０．００５または０．００１ｍｇ／ｍ２もしくはそれ以下しかなくてよい。いくつかの場合、その用量はもっと多く、例えば２０、５０、１００、５００または１０００ｍｇ／ｍ２もしくはそれ以上もあってもよい。本発明は、引用した範囲および量の範囲内のあらゆる下位範囲を包含する。
【０１１４】
本発明の１つの実施形態では、その対象は神経障害を発現している対象であり、本発明の組成物を、疼痛を治療するために、神経障害の発現後に対象に投与する。他の実施形態では、その対象は神経障害を発現していない対象であり、本発明の組成物を、疼痛の発生を防止するために対象に投与する。一実施形態では、その対象は、神経障害を発現する結果となる可能性のある事象を被っている対象である。本発明の組成物は、その事象が起こる前、その事象と同時におよび／またはその事象が起こった後で疼痛が発現する前に、対象に送達することができる。神経障害を発現する結果となる可能性のある事象は周知であり、それには、これらに限定されないが、外科的処置（例えば、切断、乳腺切除、開胸）、外傷性神経損傷、放射線治療および化学療法が含まれる。
【０１１５】
本発明の他の実施形態では、その対象は、神経障害を誘発することが公知であるかまたは疑われる１つもしくは複数の化学療法剤を用いた化学療法処置を、現在受けている、受けることになるおよび／または既に受けており、スピカマイシン誘導体は、疼痛を防止および／または治療するために投与される。神経障害を誘発することが公知である化学療法剤には、これらに限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンまたはビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、白金ベースの化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチンまたはオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｅｎ））、ボロン酸（ボルテゾミブ）、フタロイル（ｐｔｈａｌｏｙｌ）誘導体（サリドマイドまたはレノリダミド（ｌｅｎｏｌｉｄａｍｉｄｅ））およびエポチロン（ｅｐｏｔｉｌｏｎｅ）（イクサベパロン）が含まれる。
【０１１６】
本発明の１つの実施形態では、本発明の組成物を、第２の鎮痛剤または薬物と同時に対象に送達する。第２の鎮痛剤または薬物は、スピカマイシン誘導体と同じ組成物中で、または別個の組成物で送達することができる。第２の鎮痛剤または薬物は、スピカマイシン誘導体と比較して、異なるスケジュールまたは異なる経路で対象に送達することができる。第２の鎮痛剤または薬物は、対象に利益をもたらす任意の薬剤であってよい。他の薬剤には、これらに限定されないが、化学療法剤、制吐剤、鎮痛剤（例えば、オピオイドおよび／または全身的局部麻酔剤）、抗炎症剤およびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、例えばＰＰＡＲδアゴニストが含まれる。
【０１１７】
化学療法剤の例には、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼルシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファルニド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組み換え型インターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロルエタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、ミトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシ、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０１１８】
他の化学療法剤の例には、これらに限定されないが、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側形態形成タンパク質−１；前立腺癌腫抗アンドロゲン；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子修飾物質；アポトーシス調節物質；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン．；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィ���グラスチム；フィナステライド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；脂溶性ニ糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二重らせんＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１ベースの治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オダンステロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；��ルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫調節剤；蛋白質キナーゼＣ阻害剤；蛋白質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；蛋白質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチルレテリプチン；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達修飾因子；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホ酸；スピカマイシン．Ｄ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；過剰活性型血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルルアピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０１１９】
制吐剤の例には、これらに限定されないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アゼセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびその混合物が含まれる。
【０１２０】
鎮痛剤の例には、これらに限定されないが、オピオイドのアリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルヒネ（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｒｎ）、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジンおよびトラマドールが含まれる。
【０１２１】
抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブおよびコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン）が含まれる。
【０１２２】
ＰＰＡＲδアゴニストの例には、これらに限定されないが、ＧＷ５０１５１６、ＧＷ６１０７４２、Ｌ−１６５０４１、ＤＢ９５９、ＧＦＴ−５０５、ＭＴＸ−８０２５、ＨＰＰ−５９３、ＫＤ−３０１０およびカルバプロスタサイクリンを含む、これらに限定されないが、米国特許第６，７１３，５１４号、同第６，６７７，２９８号、同第６，４６２，０４６号、同第５，９２５，６５７号、同第５，３２６，７７０号、欧州特許第１５８６５７３号、米国特許出願公開第２００５０２４５５８９号およびＷＯ２００５０４９５７２ならびにＣｏｍｂｓら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０巻：５５８頁（２０００年）に開示されているものが含まれる。
【０１２３】
本発明は、研究分野ならびに獣医学的および医学的応用分野において用途が見出される。適切な対象は、一般に哺乳動物対象である。本明細書で用いる「哺乳動物」という用語は、これらに限定されないが、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、齧歯動物（例えば、ラットまたはマウス）等が含まれる。ヒト対象には、新生児、幼児、年少者、成人および高齢対象が含まれる。
【０１２４】
特定の実施形態では、対象は、疼痛（例えば、神経障害性疼痛および／または侵害受容性疼痛および／または非神経障害性炎症性疼痛）を有する、および／または疼痛に悩むことが予想されるヒト対象である。他の実施形態では、本発明の方法において用いられる対象は疼痛の動物モデルである。
【０１２５】
対象は、本発明の方法を「必要とする」、例えば本発明方法の治療および／または予防効果を必要とする対象であってよい。例えば、対象は、疼痛（例えば、神経障害性疼痛および／または侵害受容性疼痛および／または非神経障害性炎症性疼痛）に悩んでいる、および／または疼痛に悩むことが予想される対象であってよく、本発明の方法および組成物は、治療および／または予防処置のために使用される。
【０１２６】
さらに、対象は実験動物、例えば疼痛の動物モデル（例えば、Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ５０巻：３５５頁（１９９２年）；Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ３３巻：８７頁（１９８８年）；米国特許公開第２００４／００３８９２７号を参照されたい）であってよい。
【０１２７】
本発明の組成物および本明細書で記載するスピカマイシン誘導体は、公知の技術にしたがって、投与のために、薬剤用ビヒクル、生体適合性製剤または生体適合性溶媒中で製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１版、２００５年）を参照されたい。そのビヒクル、製剤または溶媒は、その製剤中の他の任意の構成要素と適合するという意味で許容されるものでなければならず、患者に対して有害なものであってはならない。本発明の製剤は、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内または動脈内投与を含む非経口の投与経路を含むが、所与の任意のケースにおける最も適切な経路は、治療を受ける状態の性質および重症度ならびに使用される特定の活性化合物の性質に依存することになる。
【０１２８】
非経口投与に適した本発明の組成物には、これらに限定されないが、好ましくは対象レシピエントの血液と等張性または高張性である殺菌した水性および非水性の注射溶液が含まれる。これらの組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およびその製剤に対象レシピエントの血液との等張性を与える溶質を含むことができる。水性殺菌懸濁剤は、懸濁化剤および増粘剤を含むことができる。製剤は、単位用量（例えば、注射器または他の注射器具）で存在するか、または複数用量容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に存在することができ、使用する直前に殺菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で貯蔵することができる。即時注射溶液は、上述した種類の殺菌した粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。例えば、本発明の１つの態様では、本発明の組成物を密封容器中に単位剤形で含む、注入可能な安定した殺菌組成物を提供する。本発明の組成物は、適切な薬学的に許容される担体で再構成して対象へのその注入に適した液体組成物を形成できる凍結乾燥物の形態で提供することもできる。単位剤形は、典型的には約１ｍｇ〜約１０ｇの化合物を含む。本発明の化合物が実質的に不水溶性である場合（例えば、脂質と接合している場合）、十分な量の生理学的に許容される乳化剤を、水性の担体中にその化合物を乳化させるのに十分な量で用いることができる。有用なそうした１つの乳化剤はホスファチジルコリンである。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、これらに限定されないが、ｐＨ調整添加物、モル浸透圧濃度調整剤、等張性調整剤、酸化防止剤、還元剤および防腐剤を含む他の添加物を含むことができる。有用なｐＨ調整剤には、酸、例えば塩酸、塩基または緩衝剤、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはグルコン酸ナトリウムが含まれる。さらに、本発明の組成物は、微生物防腐剤を含むことができる。有用な微生物防腐剤には、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールが含まれる。微生物防腐剤は、典型的には、その製剤を、複数用量用に設計されたバイアルに入れる場合に用いられる。当業界で周知の他の添加物には、例えば、脱粘着剤、消泡剤、酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびトコフェロール、例えばα−トコフェロール（ビタミンＥ））、防腐剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡおよび／またはＥＧＴＡ）、粘度調節剤、等張化剤（例えば、スクロース、ラクトースおよび／またはマンニトールなどの糖）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤およびその混合物が含まれる。当業者は、所望する特定の特性に応じて、そうした添加物の量を容易に判定することができる。
【０１３０】
本明細書で記載する対象の具体的な実施形態は以下の通りである：
【０１３１】
１．ａ）式ＩＩのスピカマイシン誘導体：
【化９】
2015524482.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに異なっており、ＨまたはＯＨを表し、Ｒは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表す）、
ｂ）前記スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒、
ｃ）前記第１の生体適合性有機溶媒と混和性であり、前記スピカマイシン誘導体を可溶化する第２の生体適合性有機溶媒、および
ｄ）前記第１の生体適合性有機溶媒と前記第２の生体適合性有機溶媒との混合物中に可溶性である界面活性剤
を含む組成物であって、
前記組成物がモノエタノールアミンを本質的に含まない組成物。
【０１３２】
２．水性の静脈内用液体または希釈剤をさらに含む、実施形態１の組成物。
【０１３３】
３．前記水性の静脈内用液体または希釈剤が、
ａ）０．９％塩化ナトリウム、
ｂ）５％デキストロースおよび
ｃ）乳酸加リンゲル溶液
からなる群から選択される、実施形態２の組成物。
【０１３４】
４．前記組成物が微粒子を実質的に含まない、実施形態１または実施形態２の組成物。
【０１３５】
５．前記組成物が、前記組成物が製剤化された後、約２週間にわたって微粒子を実質的に含まない、実施形態１または実施形態２の組成物。
【０１３６】
６．前記組成物が、前記組成物が製剤化された後、少なくとも１年間にわたって微粒子を実質的に含まない、実施形態１または実施形態２の組成物。
【０１３７】
７．前記組成物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を本質的に含まない、実施形態１の組成物。
【０１３８】
８．前記スピカマイシン誘導体が式ＩＩの化合物であり、Ｒが、
ａ）１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルケニル、
ｂ）１１〜１３個の炭素原子を有し、二重結合または三重結合を有していない直鎖状非置換アルキル、
ｃ）１０〜１５個の炭素原子を有する直鎖状ハロアルキル、
ｄ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは９〜１３の整数を表す）、
ｅ）アジド基またはシアノ基で置換された１０〜１５個の炭素原子を有するアルキル、
ｆ）フェノキシ基またはハロゲン置換フェノキシ基で置換された１０〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルキル、
【化１０】
2015524482.tif 000012
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは９〜１４の整数を表す）、
【化１１】
2015524482.tif 000013
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは８〜１３の整数を表す）、
【化１２】
2015524482.tif 000014
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは１０〜１５の整数を表す）、
ｊ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは９〜１４の整数を表す）、
【化１３】
2015524482.tif 000015
（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは１０〜１５の整数を表す）、
【化１４】
2015524482.tif 000016
および
ｐ）１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルカジエニル
からなる群から選択される、実施形態１の組成物。
【０１３９】
９．Ｒが、
ａ）１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルケニル；
ｂ）１１〜１３個の炭素原子を有し、二重結合または三重結合を有していない直鎖状非置換アルキル；
ｃ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは整数を表す）からなる群から選択される、実施形態８の組成物。
【０１４０】
１０．Ｒが、１１〜１３個の炭素原子を有するアルカジエニルである、実施形態８の組成物。
【０１４１】
１１．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、実施形態８の組成物。
【０１４２】
１２．前記スピカマイシン誘導体が６−［４−デオキシ−４−［（２Ｅ，４Ｅ）−テトラデカジエノイルグリシル］アミノ−Ｌ−グリセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アミノ−９Ｈ−プリン（ＫＲＮ５５００）であり、以下の構造：
【化１５】
2015524482.tif 000017
を有する、実施形態８の組成物。
【０１４３】
１３．前記スピカマイシン誘導体が約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４４】
１４．前記スピカマイシン誘導体が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４５】
１５．前記スピカマイシン誘導体が約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４６】
１６．前記第１の生体適合性有機溶媒が約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４７】
１７．前記第１の生体適合性有機溶媒が約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４８】
１８．前記第１の生体適合性有機溶媒が約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１４９】
１９．前記第２の生体適合性有機溶媒が約１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５０】
２０．前記第２の生体適合性有機溶媒が約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５１】
２１．前記第２の生体適合性有機溶媒が約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５２】
２２．前記界面活性剤が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５３】
２３．前記界面活性剤が約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５４】
２４．前記界面活性剤が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態１の組成物。
【０１５５】
２５．ａ）前記スピカマイシン誘導体が約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｂ）前記第１の生体適合性有機溶媒が約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｃ）前記第２の生体適合性有機溶媒が約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｄ）前記界面活性剤が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
実施形態１の組成物。
【０１５６】
２６．ａ）前記スピカマイシン誘導体が約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｂ）前記第１の生体適合性有機溶媒が約２ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｃ）前記第２の生体適合性有機溶媒が約４ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｄ）前記界面活性剤が約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
実施形態１の組成物。
【０１５７】
２７．第２の鎮痛剤または薬物をさらに含む、実施形態１の組成物。
【０１５８】
２８．前記第２の鎮痛剤または薬物が抗炎症薬である、実施形態２７の組成物。
【０１５９】
２９．前記第１の生体適合性有機溶媒が、
ａ）エタノール、および
ｂ）ｔ−ブタノール
からなる群から選択される、実施形態１〜２８のいずれか１つの組成物。
【０１６０】
３０．前記第１の生体適合性有機溶媒がエタノールである、実施形態２９の組成物。
【０１６１】
３１．前記第２の生体適合性有機溶媒が、
ａ）プロピレングリコール、
ｂ）グリセリン、
ｃ）ポリエチレングリコール、および
ｄ）ポリプロルピレングリコール
からなる群から選択される、実施形態１〜３０のいずれか１つの組成物。
【０１６２】
３２．前記第２の生体適合性有機溶媒がプロピレングリコールである、実施形態３１の組成物。
【０１６３】
３３．前記界面活性剤が、
ａ）ポリソルベート、
ｂ）ポロキサマー、
ｃ）ｎ−ドデシル−ｂ−マルトシド、
ｄ）トコフェリル−ポリエチレングリコールスクシネート、
ｅ）ポリエチレングリコール、
ｆ）ポリオキシル、
ｇ）Ｓｏｌｕｔｏｌ、
ｈ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、
ｉ）ドデシル硫酸ナトリウム、
ｊ）ＳＰＡＮ、および
ｋ）オクトキシノール−９
からなる群から選択される、実施形態１〜３２のいずれか１つの組成物。
【０１６４】
３４．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態３３の組成物。
【０１６５】
３５．前記組成物が、
ａ）約４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、
ｂ）約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、
ｃ）約６１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコール、および
ｄ）約４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０
を含む、実施形態１〜３４のいずれか１つの組成物。
【０１６６】
３６．高濃度溶液を調製する方法であって、前記方法が：
ａ）式ＩＩのスピカマイシン誘導体
【化１６】
2015524482.tif 000018
を、前記スピカマイシン誘導体を可溶化させる第１の生体適合性有機溶媒および前記第１の生体適合性有機溶媒中に可溶性である界面活性剤と接触させて、第１の組成物（Ｒ１およびＲ２は互いに異なっており、ＨまたはＯＨを表し、Ｒは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表す）を形成するステップと；
ｂ）前記第１の組成物を、前記第１の生体適合性有機溶媒と混和性である第２の生体適合性有機溶媒と接触させて前記高濃度溶液を形成するステップと
を含み、
前記高濃度溶液が微粒子を実質的に含まず、前記高濃度溶液がモノエタノールアミンを本質的に含まない方法。
【０１６７】
３７．ｂ）の前記高濃度溶液をろ過するステップをさらに含む、実施形態３６の方法。
【０１６８】
３８．水性の静脈内用液体または希釈剤中に希釈した場合、前記高濃度溶液が微粒子を実質的に形成しない、実施形態３６の方法。
【０１６９】
３９．前記高濃度溶液が、前記高濃度溶液が製剤化された後、約２週間にわたって微粒子を実質的に含まない、実施形態３６の方法。
【０１７０】
４０．前記高濃度溶液が、前記高濃度溶液が製剤化された後、少なくとも１年間にわたって微粒子を実質的に含まない、実施形態３６の方法。
【０１７１】
４１．前記高濃度溶液がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を本質的に含まない、実施形態３６の方法。
【０１７２】
４２．前記スピカマイシン誘導体が式ＩＩの化合物であり、Ｒが、
ａ）１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルケニル、
ｂ）１１〜１３個の炭素原子を有し、二重結合または三重結合を有していない直鎖状非置換アルキル、
ｃ）１０〜１５個の炭素原子を有する直鎖状ハロアルキル、
ｄ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは９〜１３の整数を表す）、
ｅ）アジド基またはシアノ基で置換された１０〜１５個の炭素原子を有するアルキル、
ｆ）フェノキシ基またはハロゲン置換フェノキシ基で置換された１０〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルキル、
【化１７】
2015524482.tif 000019
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは９〜１４の整数を表す）、
【化１８】
2015524482.tif 000020
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは８〜１３の整数を表す）、
【化１９】
2015524482.tif 000021
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ｐは１０〜１５の整数を表す）、
ｊ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは９〜１４の整数を表す）、
【化２０】
2015524482.tif 000022
（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｐは１０〜１５の整数を表す）、
【化２１】
2015524482.tif 000023
および
ｐ）１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルカジエニル
からなる群から選択される、実施形態３６の方法。
【０１７３】
４３．Ｒが、
ａ）１１〜１３個の炭素原子を有する直鎖状アルケニル；
ｂ）１１〜１３個の炭素原子を有し、二重結合または三重結合を有していない直鎖状非置換アルキル；
ｃ）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは整数を表す）からなる群から選択される、実施形態３６の方法。
【０１７４】
４４．Ｒが、１１〜１３個の炭素原子を有するアルカジエニルである、実施形態３６の方法。
【０１７５】
４５．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、実施形態３６の方法。
【０１７６】
４６．前記スピカマイシン誘導体が６−［４−デオキシ−４−［（２Ｅ，４Ｅ）−テトラデカジエノイルグリシル］アミノ−Ｌ−グリセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アミノ−９Ｈ−プリン（ＫＲＮ５５００）であり、以下の構造：
【化２２】
2015524482.tif 000024
を有する、実施形態３６の方法。
【０１７７】
４７．前記スピカマイシン誘導体が、前記高濃度溶液中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１７８】
４８．前記スピカマイシン誘導体が、前記高濃度溶液中に約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１７９】
４９．前記第１の生体適合性有機溶媒が、前記高濃度溶液中に約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８０】
５０．前記第１の生体適合性有機溶媒が、前記高濃度溶液中に約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８１】
５１．前記第１の生体適合性有機溶媒が、前記高濃度溶液中に約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８２】
５２．前記第２の生体適合性有機溶媒が、前記高濃度溶液中に約３００ｍｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８３】
５３．前記第２の生体適合性有機溶媒が、前記高濃度溶液中に約４００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８４】
５４．前記第２の生体適合性有機溶媒が、前記高濃度溶液中に約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８５】
５５．前記界面活性剤が、前記高濃度溶液中に約５ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８６】
５６．前記界面活性剤が、前記高濃度溶液中に約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８７】
５７．前記界面活性剤が、前記高濃度溶液中に約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、実施形態３６の方法。
【０１８８】
５８．ａ）前記スピカマイシン誘導体が前記高濃度溶液中に約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
ｂ）前記第１の生体適合性有機溶媒が前記高濃度溶液中に約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
ｃ）前記第２の生体適合性有機溶媒が前記高濃度溶液中に約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
ｄ）前記界面活性剤が前記高濃度溶液中に約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
実施形態３６の方法。
【０１８９】
５９．前記高濃度溶液が、
ａ）約４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、
ｂ）約２９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、
ｃ）約６１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコール、および
ｄ）約４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０
を含む、実施形態３６〜５８のいずれか１つの方法。
【０１９０】
６０．静脈内用溶液を調製するための方法であって、実施形態３６〜５９のいずれか１つの前記高濃度溶液を、静脈内注入用液体または希釈剤と接触させて静脈内用溶液を生成するステップを含み、前記静脈内用溶液が微粒子を実質的に含まない方法。
【０１９１】
６１．前記水性の静脈内用液体または希釈剤が：
ａ）０．９％塩化ナトリウム；
ｂ）５％デキストロース；および
ｃ）乳酸加リンゲル溶液
からなる群から選択される、実施形態６０の方法。
【０１９２】
６２．前記高濃度溶液が：
ａ）１：１０（ｖ／ｖ）；
ｂ）１：３０（ｖ／ｖ）；および
ｃ）１：１００（ｖ／ｖ）
からなる群から選択される比で、前記静脈内注入用液体または希釈剤中に希釈される、実施形態６０の方法。
【０１９３】
６３．ａ）前記スピカマイシン誘導体が前記静脈内用溶液中に約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｂ）前記第１の生体適合性有機溶媒が約２ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｃ）前記第２の生体適合性有機溶媒が約４ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬの量で存在し、
ｄ）前記界面活性剤が約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
実施形態６０の方法。
【０１９４】
６４．前記静脈内用溶液が、
ａ）約０．０４ｍｇ／ｍＬの量のＫＲＮ５５００、
ｂ）約２．９３ｍｇ／ｍＬの量のエタノール、
ｃ）約６．１８ｍｇ／ｍＬの量のプロピレングリコール、および
ｄ）約０．４０ｍｇ／ｍＬの量のポリソルベート８０
を含む、実施形態６０の方法。
【０１９５】
６５．前記静脈内懸濁剤が、第２の鎮痛剤または薬物をさらに含む、実施形態６０の方法。
【０１９６】
６６．前記第２の鎮痛剤または薬物が抗炎症薬である、実施形態６５の方法。
【０１９７】
６７．前記第１の生体適合性有機溶媒が、
ａ）エタノール、および
ｂ）ｔ−ブタノール
からなる群から選択される、実施形態３６〜６６のいずれか１つの方法。
【０１９８】
６８．前記第１の生体適合性有機溶媒がエタノールである、実施形態６７の方法。
【０１９９】
６９．前記第２の生体適合性有機溶媒が、
ａ）プロピレングリコール、
ｂ）グリセリン、
ｃ）ポリエチレングリコール、および
ｄ）ポリプロルピレングリコール
からなる群から選択される、実施形態３６〜６８のいずれか１つの方法。
【０２００】
７０．前記第２の生体適合性有機溶媒がプロピレングリコールである、実施形態６９の方法。
【０２０１】
７１．前記界面活性剤が、
ａ）ポリソルベート、
ｂ）ポロキサマー、
ｃ）ｎ−ドデシル−ｂ−マルトシド、
ｄ）トコフェリル−ポリエチレングリコールスクシネート、
ｅ）ポリエチレングリコール、
ｆ）ポリオキシル、
ｇ）Ｓｏｌｕｔｏｌ、
ｈ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、
ｉ）ドデシル硫酸ナトリウム、
ｊ）ＳＰＡＮ、および
ｋ）オクトキシノール−９
からなる群から選択される、実施形態３６〜７０のいずれか１つの方法。
【０２０２】
７２．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態７１の方法。
【０２０３】
７３．対象における疼痛を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に治療または防止有効量の実施形態１〜３５のいずれか１つの組成物を投与するステップを含む方法。
【０２０４】
７４．前記疼痛が神経障害性疼痛である、実施形態７３の方法。
【０２０５】
７５．前記神経障害性疼痛が、化学療法誘導性神経障害、癌関連神経障害、ＨＩＶ関連末梢性神経障害、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、線維筋痛、慢性疲労症候群疼痛、多発性硬化症疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型、中枢痛症候群、有痛性外傷性単神経障害、手術後の疼痛症候群、乳腺切除術後症候群、開胸術後症候群、幻想痛、神経根裂離、放射線照射後の神経障害、反復運動神経損傷、反復性のストレス障害および損傷後の神経障害からなる群から選択される神経障害に起因する実施形態７４の方法。
【０２０６】
７６．前記化学療法誘導性神経障害が化学療法誘導性末梢性神経障害である、実施形態７５の方法。
【０２０７】
７７．前記化学療法誘導性末梢性神経障害が有痛性化学療法誘導性末梢性神経障害である、実施形態７６の方法。
【０２０８】
７８．前記有痛性化学療法誘導性末梢性神経障害が有痛性急性化学療法誘導性末梢性神経障害である、実施形態７７の方法。
【０２０９】
７９．前記有痛性化学療法誘導性末梢性神経障害が有痛性慢性化学療法誘導性末梢性神経障害である、実施形態７７の方法。
【０２１０】
８０．前記組成物を、前記組成物および第２の鎮痛剤または薬物を含む複合製剤で投与する、実施形態７３の方法。
【０２１１】
８１．前記第２の鎮痛剤または薬物が抗炎症薬である、実施形態８０の方法。
【０２１２】
本発明を、以下の非限定的な実施例で、より詳細に説明する。
【実施例】
【０２１３】
以下の組成物を、スピカマイシン誘導体ＫＲＮ５５００と、エタノール（すなわち、第１の生体適合性有機溶媒）、プロピレングリコール（すなわち、第２の生体適合性有機溶媒）および界面活性剤の組合せを用いて製剤化した。高濃度溶液中のスピカマイシン誘導体ＫＲＮ５５００の濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で判定した。高濃度溶液および希釈された静脈内用溶液の特性も、製剤化した時点、および異なる温度で貯蔵した後様々な時点で判定した。懸濁剤中に非常に少量の粒子が存在する透明溶液は、上述したような、総則＜７８８＞注射剤における粒子状物質についての米国医薬品コンベンションおよび米国薬局方粒子数参照基準によって確立されている規定にしたがっており、対象への投与に適していることは、当業者には公知であろう。
【０２１４】
製剤Ｆ４：
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：理論濃度０．１１６ｍｇ／ｍｌ、エタノール３０％ｗ／ｖおよびプロピレングリコール７０％ｗ／ｖ。
エタノール（９６％）をＫＲＮ５５００に加えた。５０分間撹拌した後の溶液の外観は、沈殿物がなく透明であった。次いでこの溶液を、プロピレングリコールで最終体積にした。溶液は透明のままであり、次いでＰＶＤＦ０．２２μｍでろ過した。次いで溶液を２つの分量に分割した。第１の分量を２〜８℃で貯蔵し、第２の分量を４０℃で貯蔵した。２４時間後、溶液は透明のままであった。一定分量の溶液をＨＰＬＣで分析し、アッセイは０．２１ｍｇ／ｍＬであった。次いで溶液を０．９％塩化ナトリウムまたは５％デキストロースで希釈した。当初、両方の希釈溶液において、遊離粒子が存在したが、２時間後、沈殿物は増大していた。
【０２１５】
製剤４ｃ：
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：理論濃度１．０１２ｍｇ／ｍｌ、エタノール３０％ｗ／ｖ、Ｔｗｅｅｎ１０％ｗ／ｖおよびプロピレングリコール６０％ｗ／ｖ。
エタノール（９６％）（７．８２ｇ）をＫＲＮ５５００に加えた。４５分間撹拌した後の溶液の外観は乳白色であり、沈殿物を含んでいた。この溶液に、２．５０４ｇのＴｗｅｅｎ８０を加えたが、乳白色のままであった。次いで溶液を、１５ｇのプロピレングリコールで最終体積にした。溶液は若干の粒子を含むが透明となり、次いでこれをＰＶＤＦ０．２２μｍでろ過した。最終溶液の密度は０．９６１ｇ／ｍＬであり、ｐＨは６．３であった。溶液を２つの分量に分割した。第１の分量を２〜８℃で貯蔵し、第２の分量を２５℃で貯蔵した。溶液をＨＰＬＣで分析した。次いで溶液を、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースまたは乳酸加リンゲル溶液で、異なる比で希釈した。これらの溶液の特性を以下の表２に示す。
【表２】
2015524482.tif 000025
【０２１６】
Ｔｗｅｅｎ８０の添加によって、希釈後のＫＲＮ５５００の沈殿は回避された。これらの溶液についての回収率は、０．９％塩化ナトリウム中の製剤４ｃ  １：１０および乳酸加リンゲル溶液中の製剤４ｃ  １：１００を除いて、１００％より僅かに低いだけであった。
【０２１７】
次いで製剤Ｆ４ｃは、２〜８℃で最大で２週間、安定下で保持された。２週間後、溶液中で粒子数の若干の増大が観察された。これらの溶液から調製した溶液の特性を以下の表３に示す。
【表３】
2015524482.tif 000026
【０２１８】
製剤Ｆ４ｅ
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：理論濃度１．０１９ｍｇ／ｍｌ、エタノール３０％ｗ／ｖ、Ｔｗｅｅｎ５％ｗ／ｖおよびプロピレングリコール６５％ｗ／ｖ。
エタノール（９６％）（７．８２ｇ）を、１．２５ｇのＴｗｅｅｎ８０と一緒にＫＲＮ５５００に加えた。６５分間撹拌した後の溶液の外観は、沈殿物を有する乳白色であった。次いで溶液を、１６．２５ｇのプロピレングリコールで最終体積にした。３０分間撹拌した後、溶液は透明であり、これをＰＶＤＦ０．２２μｍでろ過した。最終溶液の密度は０．９５５ｇ／ｍＬであり、ｐＨは６．３であった。溶液を２つの分量に分割した。第１の分量を２〜８℃で貯蔵し、第２の分量を２５℃で貯蔵した。別の分量をＨＰＬＣで分析した。次いで溶液を、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースまたは乳酸加リンゲル溶液で、異なる比で希釈した。これらの溶液の特性を以下の表４に示す。
【表４】
2015524482.tif 000027
【０２１９】
製剤Ｆ４ｆ
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：理論濃度１．０１９ｍｇ／ｍｌ、エタノール３０％ｗ／ｖ、Ｔｗｅｅｎ２％ｗ／ｖおよびプロピレングリコール６８％ｗ／ｖ。
エタノール（９６％）（７．８１ｇ）を、０．４９９ｇのＴｗｅｅｎ８０と一緒にＫＲＮ５５００に加えた。６５分間撹拌した後の溶液の外観は、沈殿物を有する乳白色であった。次いで溶液を、１６．９９ｇのプロピレングリコールで最終体積にした。３５分間撹拌した後、溶液は透明であり、これをＰＶＤＦ０．２２μｍでろ過した。最終溶液の密度は０．９５４ｇ／ｍＬであり、ｐＨは６．４であった。溶液を２つの分量に分割した。第１の分量を２〜８℃で貯蔵し、第２の分量を２５℃で貯蔵した。別の分量をＨＰＬＣで分析した。次いで溶液を、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースまたは乳酸加リンゲル溶液で、異なる比で希釈した。これらの溶液の特性を以下の表５に示す。
【表５】
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【０２２０】
製剤Ｆ４ｅ  ２ｍｇ／ｍＬ
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：理論濃度１．９２３ｍｇ／ｍｌ、エタノール３０％ｗ／ｖ、Ｔｗｅｅｎ５％ｗ／ｖおよびプロピレングリコール６５％ｗ／ｖ。
エタノール（９６％）（７．８１ｇ）を、１．２５９ｇのＴｗｅｅｎ８０と一緒にＫＲＮ５５００に加えた。溶液の外観は、沈殿物を有する乳白色であった。次いで溶液を、１６．２５ｇのプロピレングリコールで最終体積にした。３０分間撹拌した後、溶液は透明であり、これをＰＶＤＦ０．２２μｍでろ過した。最終溶液の密度は０．９５３ｇ／ｍＬであり、ｐＨは６．６であった。溶液を２つの分量に分割した。第１の分量を２〜８℃で貯蔵し、第２の分量を２５℃で貯蔵した。別の分量をＨＰＬＣで分析した。次いで溶液を、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースまたは乳酸加リンゲル溶液で、異なる比で希釈した。これらの溶液の特性を以下の表６に示す。
【表６】
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【０２２１】
製剤Ｆ４ｆ  ２ｍｇ／ｍＬ
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：理論濃度１．８２６ｍｇ／ｍｌ、エタノール３０％ｗ／ｖ、Ｔｗｅｅｎ２％ｗ／ｖおよびプロピレングリコール６８％ｗ／ｖ。
エタノール（９６％）（７．８１ｇ）を、０．４９９ｇのＴｗｅｅｎ８０と一緒にＫＲＮ５５００に加えた。６５分間撹拌した後の溶液の外観は、沈殿物を有する乳白色であった。次いで溶液を、１７．００ｇのプロピレングリコールで最終体積にした。３５分間撹拌した後、溶液は透明であり、これをＰＶＤＦ０．２２μｍでろ過した。最終溶液の密度は０．９５２ｇ／ｍＬであり、ｐＨは６．０であった。溶液を２つの分量に分割した。第１の分量を２〜８℃で貯蔵し、第２の分量を２５℃で貯蔵した。別の分量をＨＰＬＣで分析した。次いで溶液を、０．９％塩化ナトリウム、５％デキストロースまたは乳酸加リンゲル溶液で、異なる比で希釈した。これらの溶液の特性を以下の表７に示す。
【表７】
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【０２２２】
製剤０１  ２ｍｇ／ｍＬ
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：濃度２．０ｍｇ／ｍＬ、エタノール２９３．３３ｍｇ／ｍＬ、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８  １０ｍｇ／ｍＬおよびプロピレングリコール６５０．０ｍｇ／ｍＬ。
製剤０１を、図１に概要を示したプロセスにしたがって調製した。簡単に述べると、３．００ｇのＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８を８８．００ｇのエタノール（９６％）に加え、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８が完全に溶解するまで６分間混合した。次いで、ＫＲＮ５５００（６００  ｍｇの理論重量）を徐々に加え、溶液を１７分間撹拌した。次いでプロピレングリコール（１９５．０ｇ）を加え、ＫＲＮ５５００が完全に溶解するまで溶液を４６分間撹拌した。ろ過前、溶液は透明で無色であった。０．２μｍナイロン膜でのろ過の後、溶液は透明で無色のままであり、０．９５４ｇ／ｍＬの密度を有していた。この製剤を、以下の表８の各成分／添加剤の量を用いて５ｍＬバイアル中に詰めるために３００ｍＬのロットで調製した。
【表８】
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【０２２３】
製剤０２  ２ｍｇ／ｍＬ
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：濃度２．０ｍｇ／ｍＬ、エタノール２９３．３３ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０  ２０．００ｍｇ／ｍＬおよびプロピレングリコール６４０．０ｍｇ／ｍＬ。
製剤０２を、図２に概要を示したプロセスにしたがって調製した。簡単に述べると、６．００ｇのポリソルベート８０を８８．００ｇのエタノール（９６％）に加え、ポリソルベート８０が完全に溶解するまで８分間混合した。次いで、ＫＲＮ５５００（６００ｍｇの理論重量）を徐々に加え、溶液を２１分間撹拌した。次いでプロピレングリコール（１９２．０ｇ）を加え、ＫＲＮ５５００は完全が溶解するまで溶液を４５分間撹拌した。ろ過前、溶液は透明で無色であった。０．２μｍナイロン膜でのろ過の後、溶液は透明無色のままであり、０．９５５ｇ／ｍＬの密度を有していた。この製剤を、以下の表９の各成分／添加剤の量を用いて５ｍＬバイアル中に詰めるために３００ｍＬのロットで調製した。
【表９】
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【０２２４】
製剤０３  ４ｍｇ／ｍＬ
医薬活性成分（ＡＰＩ）ＫＲＮ５５００：濃度４．０ｍｇ／ｍＬ、エタノール２９３．３０ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０  ４０．００ｍｇ／ｍＬおよびプロピレングリコール６１７．７５ｍｇ／ｍＬ。
製剤０３を、図２に概要を示したプロセスにしたがって調製した。簡単に述べると、８．００ｇのポリソルベート８０を５８．６６ｇのエタノール（９６％）に加え、ポリソルベート８０が完全に溶解するまで１０分間混合した。次いで、ＫＲＮ５５００（８００ｍｇの理論重量）を徐々に加え、溶液を１５分間撹拌した。次いでプロピレングリコール（１２３．５５ｇ）を加え、ＫＲＮ５５００が完全に溶解するまで溶液を４８分間撹拌した。ろ過前、溶液は透明で無色であった。０．２μｍナイロン膜でのろ過の後、溶液は透明無色のままであり、０．９５５ｇ／ｍＬの密度を有していた。この製剤を、以下の表１０の各成分／添加剤の量を用いて２．５ｍＬバイアル中に詰めるために２００ｍＬのロットで調製した。
【表１０】
2015524482.tif 000033
【０２２５】
製剤０１、０２および０３の安定性試験
安定性試験を、バイアル中に調製し、５℃、２５℃および４０℃で貯蔵した場合の製剤０１、０２および０３で行った。表１１および表１２は、製剤のそれぞれについての全関連物質（ＴＲＳ）レベルおよびアノマーレベルをそれぞれ示す。
【表１１】
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【表１２】
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【０２２６】
使用時での投与溶液安定性試験
表１３は、製剤０１、０２および０３を０．９％ＮａＣｌに希釈し、５℃および２５℃で２４時間貯蔵した場合のＴＲＳレベルを示す。
【表１３】
2015524482.tif 000036
【０２２７】
モル浸透圧濃度試験
表１４は、製剤０１、０２および０３を、０．９％ＮａＣｌ、５％デキストロースまたは乳酸加リンゲルに希釈した場合のモル浸透圧濃度を示す。
【表１４】
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【０２２８】
本出願で引用した文献中に引用され参照されているすべての文献、本明細書で引用し参照したすべての文献（「本明細書で引用した文献」）および本明細書で引用した文献中に引用され参照されているすべての文献を、本明細書、または参照により本明細書に組み込まれている任意の文献で言及されている任意の製品についての任意の製造業者の指示書、説明書、製品仕様書および製品シートと合わせて、参照により本明細書に組み込む。これらは、本発明の実践において用いることができる。
【０２２９】
本発明の好ましい実施形態を詳細に説明してきたが、上記段落で定義された本発明は、上記説明において示した特定の詳細に限定されるものではないが、本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく、その明らかな多くの変更形態が可能であることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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