(57)【要約】式（Ｉ）（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂは、本明細書で定義される通りである）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。化合物の製造方法、及び炎症性疾患（例えば、関節炎）の処置のための化合物の使用方法も開示される。
2015507622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４０】
2015507622.tif 000077
（式中：
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つ又は２つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａであるか；或いはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の３つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａであるか；或いはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のそれぞれは、ＣＲａであり；
それぞれのＲ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲ５は、独立して、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル；−アミノ；シアノ；又はオキソであり；
Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：
【化４１】
2015507622.tif 000078
の基であり；
Ｙは、ＣＲｆ又はＮであり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＲｇＲｈ−、又は−ＮＲｉ−であり；
Ｑは、−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−；−ＮＲｊ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−であり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、０〜２であり；
それぞれのＲａは、独立して、水素；シアノ；Ｃ１−５アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルであるか；
或いはＲａの１つは、Ｒ２、及びそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む５、６、又は７員環を形成してもよく；
Ｒｂは、水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロであり；
Ｒｃは、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；又はオキソであるか；
或いはＲｂとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、４、５、６、又は７員環を形成してもよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（これらのそれぞれは、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒｆは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｇは、水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロであり；
Ｒｈは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；アミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；又はヒドロキシ（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルそれぞれは、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）であるか；
或いはＲｇとＲｈは、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子（ここで、Ｎは、水素又はＣ１−６アルキルで置換されており、そしてここでＳは、ＳＯ２に酸化されていてもよい）を場合により含む４、５、６、又は７員環を形成してもよく；
Ｒｉは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−カルボニル；又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び該ヘテロシクリル部分それぞれは、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）であるか；
或いはＲｉとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子（ここで、Ｎは、水素又はＣ１−６アルキルで置換されており、そしてここでＳは、ＳＯ２に酸化されていてもよい）を場合により含み、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子（ここで、Ｎは、水素又はＣ１−６アルキルで置換されており、そしてここでＳは、ＳＯ２に酸化されていてもよい）を場合により含む４、５、６、又は７員環を形成してもよく；
Ｒｊは、水素；又はＣ１−６アルキルである；
但し、Ｑがヘテロ原子であるとき、ＹはＣＲｆである）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが０又は１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、ＣＲａである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０〜２であり、それぞれのＲ１が、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（これらのそれぞれは、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ３−６シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がシクロブチルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、式（ａ）：
【化４２】
2015507622.tif 000079
の基である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＮである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが−ＣＲｇＲｈ−である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＣＨである、請求項１〜１０又は１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＮＲｉ−である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが２である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが２である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
それぞれのＲａが、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｂ及びＲｃが水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｉがアセチルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、式（ｃ）
【化４３】
2015507622.tif 000080
の基である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、式（ｆ）
【化４４】
2015507622.tif 000081
の基である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、ピロリジン−１−イル；４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；２−メトキシ−エチルアミノ；モルホリン−４−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；２−ヒドロキシ−エチルアミノ；３−オキソ−ピペラジン−１−イル；２−ジメチルアミノ−エチルアミノ；４−（ジメチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル；４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル；４−（アミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル；４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル；４−（シアノメチル）−ピペリジン−１−イル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル；４−（メタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル；４−アセチル−ピペラジン−１−イル；４−メトキシ−ピペリジン−１−イル；３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；３−（アミノカルボニル）−ピロリジン−１−イル；１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル；４−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル；４−（メチルカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イル；３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル；３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル；４−（エトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル；３−（アミノカルボニル）−アゼチジン−１−イル；３−（ジメチルアミノカルボニル）−アゼチジン−１−イル；３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル；４−（ジメチルアミノスルホニル）−ピペラジン−１−イル；４−（シクロプロピルカルボニル）−ピペラジン−１−イル；２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル；４−アミノ−ピペリジン−１−イル）；［１，４］オキサゼパン−４−イル；４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル；４−メタンスルホニルメチル−ピペリジン−１−イル；４−ジメチルアミノスルホニル−ピペリジン−１−イル；４−（アミノカルボニル）−ピペラジン−１−イル；１−（ジメチルアミノスルホニル）−ピペリジン−４−イル；１−（メタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル；１−アセチル−ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；３−アセチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル；６−アセチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル；又は５−アセチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが４−アセチル−ピペラジン−１−イルである、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−２，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−フェニル−エタンスルホン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−４−tert−ブチル−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−イソブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−シクロブチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−シクロブチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−（２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−フェニル−エタンスルホン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（シアノメチル）シクロペンチル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド；
及びその医薬的に許容される塩から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
（ａ）医薬的に許容される担体；及び
（ｂ）請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物
を含む組成物。
【請求項２６】
関節炎の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
関節炎の処置のための、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
関節炎の処置のための、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
上述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎（spondyloarthridities）の発病に関与するインターロイキン（ＩＬ）-１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、ＤＮＡにモノマーとして結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発展への経路として提案された。
【０００３】
従って、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎）の処置において使用するためＲＯＲｃを阻害する化合物が必要である。
【０００４】
発明は、式Ｉ：
【化１】
2015507622.tif 000003
（式中：
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つ又は２つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａであるか；或いはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の３つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａであるか；或いはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のそれぞれは、ＣＲａであり；
それぞれのＲ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲ５は、独立して、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル；−アミノ；シアノ；又はオキソであり；
Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：
【化２】
2015507622.tif 000004
の基であり；
Ｙは、ＣＲｆ又はＮであり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＲｇＲｈ−、又は−ＮＲｉ−であり；
Ｑは、−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−；−ＮＲｊ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−であり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、０〜２であり；
それぞれのＲａは、独立して、水素；シアノ；Ｃ１−５アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルであるか；
或いはＲａの１つは、Ｒ２、及びそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む５、６、又は７員環を形成してもよく；
Ｒｂは、水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロであり；
Ｒｃは、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；又はオキソであるか；
或いはＲｂとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、４、５、６、又は７員環を形成してもよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（これらのそれぞれは、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒｆは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｇは、水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロであり；
Ｒｈは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；アミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；又はヒドロキシ（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）であるか；
或いはＲｇとＲｈは、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子（ここで、Ｎは、水素又はＣ１−６アルキルで置換されており、そしてここでＳは、ＳＯ２に酸化されていてもよい）を場合により含む４、５、６、又は７員環を形成してもよく；
Ｒｉは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノスルホニル；Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−カルボニル；又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び該ヘテロシクリル部分は、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）であるか；
或いはＲｉとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子（ここで、Ｎは、水素又はＣ１−６アルキルで置換されており、そしてここでＳは、ＳＯ２に酸化されていてもよい）を場合により含み、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子（ここで、Ｎは、水素又はＣ１−６アルキルで置換されており、そしてここでＳは、ＳＯ２に酸化されていてもよい）を場合により含む４、５、６、又は７員環を形成してもよく；
Ｒｊは、水素；又はＣ１−６アルキルである；
但し、Ｑがヘテロ原子であるとき、ＹはＣＲｆである）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、化合物の使用方法、及び化合物の製造方法を提供する。
【０００６】
定義
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
【０００７】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、単に、炭素及び水素原子からなる、１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルに言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の２重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価の炭化水素ラジカル（例えば、エテニル、プロペニルなど）を意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の３重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価の炭化水素ラジカル（例えば、エチニル、プロピニルなど）を意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和の２価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の２価の炭化水素ラジカル（例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど）を意味する。
【００１１】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」（これらは互換的に用いられ得る）は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００１５】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義される水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００１６】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１７】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。 
【００１８】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００２１】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２２】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２８】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。従って、「アミノ」は、「アルキルアミノ（ここで、ＲとＲ’の１つがアルキルであり、他は水素である）」、及び「ジアルキルアミノ（ここで、ＲとＲ’は共にアルキルである）」を含む。
【００２９】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアミノである）の基を意味する。
【００３０】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、１回又は２回アルキルで置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」が提供され得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３２】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００３４】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３５】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキニルである）の基を意味する。
【００３６】
「アリール」は、単、二、又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基は、本明細書に定義される通り場合により置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらは本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」（これらは互換的に用いられ得る）は、ラジカル−ＲａＲｂ（式中、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味する（例えば、フェニルアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどは、アリールアルキルの例である）。
【００３８】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
【００４０】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。
【００４１】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」（これらは互換的に用いられ得る）は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００４２】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、単又は二環式環からなる１価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、置換されていないか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義される通り場合により置換され得る。特に定義されない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基（ここで、それぞれの置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）で場合により置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（部分的に不飽和のその（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００４５】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点は芳香環上であるとの理解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環のヘテロ原子、Ｃである残りの環原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それぞれが、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００５１】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」（これらは互換的に用いられ得る）は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードに言及する。
【００５２】
「ハロアルキル」は、本明細書に定義されるアルキルを意味する（ここで、１個以上の水素が、同一又は異なるハロゲンで置換されている）。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００５３】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５４】
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環（ここで、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する）を意味する。
【００５５】
「ヘテロシクリル」は、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を合体させた、１〜３個の環からなる、１価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含むが、これらに限定されない。このようなヘテロシクリルは、本明細書に定義される通り場合により置換されてもよい。
【００５６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００５９】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６０】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ」（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ”は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」、又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、それぞれのＲはアルキレンであり、同一であるか、又は異なっていてもよい）の基を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上（例えば、１、２、又は３個）のヒドロキシ基で置換された（但し、同一の炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有さない）、本明細書に定義されるアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されるシクロアルキル部分を意味する（式中、シクロアルキルラジカル中の１、２、又は３個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置換されている）。代表的な例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６７】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。従って、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００６８】
「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」（これらは互換的に用いられ得る）は、少なくとも１回ヒドロキシで置換され、少なくとも１回アルコキシで置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【００６９】
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’（式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、それぞれ独立して、水素、又はアルキルである）の基を意味する。
【００７０】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００７１】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００７２】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００７３】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」部分と関連して用いられるとき、かかる部分が置換されていなくてもよいか（すなわち、全原子価が水素原子により占められている）、又は本明細書において関連する特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００７４】
「脱離基」は、合成有機化学においてこれと通常関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書に定義される通り、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
「場合の」又は「場合により」は、後に、所望の現象又は状況が生じる必要はなく、記載が、現象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。
【００７７】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害、又は兆候を意味する。
【００７８】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。逆に特定されない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００７９】
「医薬的に許容される」は、それが、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的でも、そうでなければ不所望でもない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医、並びにヒトの医薬的使用に許容可能であるものを含む。
【００８０】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書に定義される通り、医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【００８１】
医薬的に許容される塩への全ての言及が、同一の酸付加塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことは、理解されるべきだ。
【００８２】
「保護用基」又は「保護基」は、化学反応が、合成化学においてこれと通常関連する意味の別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多機能の化合物における１個の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある種のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に用いられ、合成手法中に不所望の反応に対して窒素原子を保護することを意図された有機基に言及する。典型的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセタミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及び続く反応を妨げる能力について、どのように基を選択するかを知っているであろう。
【００８３】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固形状態の固定モル比の溶媒分子をトラップし、これにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子の、物質の１つとの組み合わせ（ここで、水は、その分子状態をＨ２Ｏとして保持し、かかる組み合わせが１つ以上の水和物を形成することを可能にする）により形成される。
【００８４】
「関節炎」は、身体の関節に対して損傷を引き起こし、かかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む。
【００８５】
「呼吸障害」は、限定することなく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなどに言及する。
【００８６】
「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、限定することなく、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆汁性障害、腎疝痛、下痢主徴（diarrhea-dominant）ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛などに言及する。
【００８７】
「疼痛」は、限定することなく、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛を含む。
【００８８】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及びサル種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ）；家畜（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；げっ歯類（例えば、ラット、マウス、及びモルモット）を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない哺乳類種の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、トリなどを含むが、これらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００８９】
「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためかかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される重要度又は疾患、対象の年齢及び関連する健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変動する。
【００９０】
用語「上で定義されるもの」、及び「本明細書に定義されるもの」は、変化するものに言及するとき、変化するものの広義の定義、並びにもしあれば特定の定義を参照することにより取り込む。
【００９１】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症の阻止、及び／又は疾患状態の緩和、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的退行を引き起こすことを含む。
【００９２】
用語「処理すること」、「接触すること」、及び「反応させること」は、化学反応に言及するとき、所定及び／又は所望の生成物を生成するのに適当な条件下で２種以上の試薬を加えるか、又は混合することを意味する。所定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じないこと、すなわち、所定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される１つ以上の中間体が存在することは、解されるべきである。
【００９３】
命名法及び構造
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft（登録商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の原子価で示され、変化するもの（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、空原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、全ての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の１つ以上の炭素原子は、ケイ素原子（複数を含む）により置換されてもよく、本発明の化合物の１つ以上の酸素原子は、硫黄又はセレン原子（複数を含む）により置換されてもよいことは予期される。
【００９４】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは、０又は１である。
【００９５】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは、１又は２である。
【００９６】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは、０である。
【００９７】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは、１である。
【００９８】
式Ｉのある種の実施態様において、ｎは、２である。
【００９９】
式Ｉのある種の実施態様において、ｍは、０〜３である。
【０１００】
式Ｉのある種の実施態様において、ｍは、０〜２である。
【０１０１】
式Ｉのある種の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０１０２】
式Ｉのある種の実施態様において、ｍは、０である。
【０１０３】
式Ｉのある種の実施態様において、ｍは、１である。
【０１０４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つ又は２つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａである。
【０１０５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の３つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲａである。
【０１０６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲａである。
【０１０７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はＣＲａである。
【０１０８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４はＣＲａである。
【０１０９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｘ１及びＸ４はＮであり、Ｘ２及びＸ３はＣＲａである。
【０１１０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｘ２及びＸ３はＮであり、Ｘ１及びＸ４はＣＲａである。
【０１１１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｘ１及びＸ２はＮであり、Ｘ３及びＸ４はＣＲａである。
【０１１２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、又はハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１１３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１は、ハロである。
【０１１５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【０１１６】
式Ｉのある種の実施態様において、それぞれのＲ１は、独立して、フルオロ；  クロロ；  又はトリフルオロメチルである。
【０１１７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである（これらは１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）。
【０１１８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ１−６アルキルである。
【０１１９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。
【０１２０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１２４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、又はヘテロシクリルである。
【０１２６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１２８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１３５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。
【０１３６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１３７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シアノメチル、２−（メトキシ）−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、オキセタン３−イル、又は３−メチル−オキセタン−３−イルである。
【０１３８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、メチルである。
【０１３９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、エチルである。
【０１４０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、ｎ−プロピルである。
【０１４１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、イソプロピルである。
【０１４２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、イソブチルである。
【０１４３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、tert−ブチルである。
【０１４４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、シアノメチルである。
【０１４５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、２−（メトキシ）−エチルである。
【０１４６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１４７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、２−（ジメチルアミノ）−エチルである。
【０１４８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【０１４９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、シクロブチルである。
【０１５０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、１−メチル−アゼチジン−３−イルである。
【０１５１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、オキセタンoxatan3−イルである。
【０１５２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、メタンスルホニルである。
【０１５３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ２は、３−メチル−オキセタン−３−イルである。
【０１５４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３ａは、水素である。
【０１５５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３ａは、メチルである。
【０１５７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３ｂは、水素である。
【０１５８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ３ｂは、メチルである。
【０１６０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４ａは、水素である。
【０１６１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４ａは、メチルである。
【０１６３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４ｂは、水素である。
【０１６４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４ｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ４ｂは、メチルである。
【０１６６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、ハロである。
【０１６７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシである。
【０１６８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１６９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１７０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、アミノである。
【０１７１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０１７２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０１７３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、シアノである。
【０１７４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、オキソである。
【０１７５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ５は、フルオロである。
【０１７６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ａ）；
【化３】
2015507622.tif 000005
の基である。
【０１７７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｂ）；
【化４】
2015507622.tif 000006
の基である。
【０１７８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｃ）；
【化５】
2015507622.tif 000007
の基である。
【０１７９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｙは、ＣＲｆである。
【０１８０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｙは、Ｎである。
【０１８１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｚは、−Ｏ−である。
【０１８２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−である。
【０１８３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｚは、−ＳＯ２−である。
【０１８４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｚは、−ＣＲｇＲｈ−である。
【０１８５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｚは、−ＮＲｉ−である。
【０１８６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｑは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−ＮＲｊ−である。
【０１８７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｑは、−Ｏ−、又は−ＮＲｊ−である。
【０１８８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｑは、−Ｏ−である。
【０１８９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｑは、−Ｓ−である。
【０１９０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｑは、−ＳＯ２−である。
【０１９１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｑは、−ＣＨ２−である。
【０１９２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｑは、−ＮＲｊ−である。
【０１９３】
式Ｉのある種の実施態様において、ｐは、１である。
【０１９４】
式Ｉのある種の実施態様において、ｐは、２である。
【０１９５】
式Ｉのある種の実施態様において、ｑは、１である。
【０１９６】
式Ｉのある種の実施態様において、ｑは、２である。
【０１９７】
式Ｉのある種の実施態様において、ｑは、３である。
【０１９８】
式Ｉのある種の実施態様において、ｒは、０である。
【０１９９】
式Ｉのある種の実施態様において、ｒは、１である。
【０２００】
式Ｉのある種の実施態様において、ｒは、２である。
【０２０１】
式Ｉのある種の実施態様において、それぞれのＲａは、水素である。
【０２０２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロである。
【０２０３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒａは、それぞれ独立して、水素、メチル、又はフルオロである。
【０２０４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒａの１つは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、それぞれの他Ｒａは、水素である。
【０２０５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒａの１つは、Ｃ１−６アルキル、又はハロであり、それぞれ他のＲａは、水素である。
【０２０６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒａの１つは、メチル、又はフルオロであり、それぞれ他のＲａは、水素である。
【０２０７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒａの１つは、Ｒ２、及びそれらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む５、６、又は７員環を形成する。
【０２０８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｂは、水素である。
【０２０９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｂは、ハロである。
【０２１１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｂは、フルオロである。
【０２１２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｃは、水素である。
【０２１３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｃは、ハロである。
【０２１５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｃは、オキソである。
【０２１６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｃは、フルオロである。
【０２１７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、水素である。
【０２１８】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｂとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、５又は６員環を形成する。
【０２１９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｄは、水素である。
【０２２０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２２１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ１−６アルキルである。
【０２２２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。
【０２２３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、２−ヒドロキシ−エチルである。
【０２２９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、２−メトキシ−エチルである。
【０２３０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｅは、２−（ジメチルアミノ）−エチルである。
【０２３１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｆは、水素である。
【０２３２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｇは、水素である。
【０２３４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｇは、ハロである。
【０２３６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、水素である。
【０２３７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ１−６アルキルである。
【０２３８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。
【０２３９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ハロである。
【０２４１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、アミノカルボニルである。
【０２４２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２４３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２４４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、アミノスルホニルである。
【０２４５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２４６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２４７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、シアノである。
【０２４８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２４９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０２５０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノである。
【０２５１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、アミノである。
【０２５２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０２５３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０２５４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ヒドロキシである。
【０２５５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、水素、ヒドロキシ、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、メトキシメチル、２−メトキシ−エチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、シアノ、メトキシ、メチルカルボニルアミノ、又はメタンスルホニルアミノである。
【０２５６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、２−メトキシ−エチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、シアノ、メトキシ、メチルカルボニルアミノ、又はメタンスルホニルアミノである。
【０２５７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ジメチルアミノカルボニルである。
【０２５８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、アミノカルボニルである。
【０２５９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、２−メトキシ−エチルである。
【０２６０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、メトキシメチルである。
【０２６１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ヒドロキシメチルである。
【０２６２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、ジメチルアミノである。
【０２６３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、シアノである。
【０２６４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、メトキシである。
【０２６５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、メチルカルボニルアミノである。
【０２６６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｈは、メタンスルホニルアミノである。
【０２６７】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｇとＲｈは、それらが結合している原子と一緒に、４、５、６、又は７員環を形成する。
【０２６８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、アミノスルホニル；Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；シアノ；Ｃ１−６アルキル−シアノ；ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び該ヘテロシクリル部分は、１回以上Ｒ５で場合により置換されていてもよい）である。
【０２６９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０２７０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、水素である。
【０２７１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ１−６アルキルである。
【０２７２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。
【０２７３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、１回以上Ｒ５で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、アミノスルホニルである。
【０２７５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２７６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２７７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２７８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルコキシ−  Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２７９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、シアノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルである。
【０２８０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、ヘテロシクリルである。
【０２８１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、ヘテロシクリル．ｌ−カルボニルである。
【０２８２】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｉとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、５又は６員環を形成する。
【０２８３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、水素、メチル、メタンスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、２−ヒドロキシエチル、又はアミノカルボニルである。
【０２８４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、メタンスルホニル、アセチル、ヘテロシクリル、ジメチルアミノスルホニル、又はアミノカルボニルである。
【０２８５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、メタンスルホニル、又はアセチルである。
【０２８６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、メチルである。
【０２８７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、メタンスルホニルsulfonyである。
【０２８８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、アセチルである。
【０２８９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、メトキシカルボニルである。
【０２９０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、エトキシカルボニルである。
【０２９１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、ジメチルアミノスルホニルである。
【０２９２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、２−ヒドロキシエチルである。
【０２９３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、アミノカルボニルである。
【０２９４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、ピペリジニル；ピペラジニル；ピロリジニル；アゼチジニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；モルホリニル；チオモルホリニル、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリニル（これらのそれぞれは、アミノスルホニル；Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ１−６アルキル−シアノ、ヒドロキシル−Ｃ１−６アルキル、又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルで場合により置換されていてもよい）から選択されるヘテロシクリルである。
【０２９５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；チオモルホリニル、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２９６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｉは、：から選択されるヘテロシクリルである。
【０２９７】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｉとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、４、５、６、又は７員環を形成する。
【０２９８】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｉとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、５、又は６員環を形成する。
【０２９９】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｉとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子（ここで、Ｎは、水素又はＣ１−６アルキルで置換されており、そしてここでＳは、ＳＯ２に酸化されていてもよい）を場合により含み、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子（ここで、Ｎは、水素又はＣ１−６アルキルで置換されており、そしてここでＳは、ＳＯ２に酸化されていてもよい）を場合により含む４、５、６、又は７員環を形成する。
【０３００】
式Ｉのある種の実施態様において、ＲｉとＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、フラニル環を形成する。
【０３０１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｊは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３０２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒｊは、水素である。
【０３０３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｄ）：
【化６】
2015507622.tif 000008
の基である。
【０３０４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｅ）：
【化７】
2015507622.tif 000009
の基である。
【０３０５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｆ）：
【化８】
2015507622.tif 000010
の基である。
【０３０６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｇ）：
【化９】
2015507622.tif 000011
の基である。
【０３０７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｈ）：
【化１０】
2015507622.tif 000012
の基である。
【０３０８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｉ）：
【化１１】
2015507622.tif 000013
の基である。
【０３０９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｊ）：
【化１２】
2015507622.tif 000014
の基である。
【０３１０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｋ）：
【化１３】
2015507622.tif 000015
の基である。
式中、
ｖは、１又は２であり；
ｗは、１又は２であり；
Ｄは、−Ｏ−、又は−ＮＲｉであり；
Ｒｋは、水素、オキソ、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｍは、水素、又はＣ１−６アルキルであり、そして
Ｐ、ｑ、Ｙ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｉは、本明細書に定義される通りである。
【０３１１】
ある種の実施態様において、ｖは、１である。
【０３１２】
ある種の実施態様において、ｖは、２である。
【０３１３】
ある種の実施態様において、ｗは、１である。
【０３１４】
ある種の実施態様において、ｗは、２である。
【０３１５】
ある種の実施態様において、Ｒｋは、水素である。
【０３１６】
ある種の実施態様において、Ｒｍは、水素である。
【０３１７】
ある種の実施態様において、Ｄは、−Ｏ−である。
【０３１８】
ある種の実施態様において、Ｄは、−ＮＲｉである。
【０３１９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｍ）：
【化１４】
2015507622.tif 000016
の基である。
【０３２０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｎ）：
【化１５】
2015507622.tif 000017
の基である。
【０３２１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｏ）：
【化１６】
2015507622.tif 000018
の基である。
【０３２２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｐ）：
【化１７】
2015507622.tif 000019
の基である。
【０３２３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｑ）：
【化１８】
2015507622.tif 000020
の基である。
【０３２４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｒ）：
【化１９】
2015507622.tif 000021
の基である。
【０３２５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｓ）：
【化２０】
2015507622.tif 000022
の基である。
【０３２６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｔ）：
【化２１】
2015507622.tif 000023
の基である。
【０３２７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｕ）：
【化２２】
2015507622.tif 000024
の基である。
【０３２８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｖ）：
【化２３】
2015507622.tif 000025
の基である。
【０３２９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、式（ｗ）：
（ｗ）
の基である。
【０３３０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、２−メトキシ−エチルアミノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−ジメチルアミノ−エチルアミノ、４−（ジメチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル、４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル、４−（アミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル、４−（シアノメチル）−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、４−（メタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−（アミノカルボニル）−ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、４−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（メチルカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イル、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、３−（アミノカルボニル）−アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−アゼチジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノスルホニル）−ピペラジン−１−イル、４−（シクロプロピルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル、４−アミノ−ピペリジン−１−イル）、［１，４］オキサゼパン−４−イル、４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−メタンスルホニルメチル−ピペリジン−１−イル、４−ジメチルアミノスルホニル−ピペリジン−１−イル、４−（アミノカルボニル）−ピペラジン−１−イル、１−（ジメチルアミノスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（メタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、３−アセチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル、６−アセチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル、又は５−アセチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである。
【０３３１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、ピロリジン−１−イルである。
【０３３２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである。
【０３３３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、２−メトキシ−エチルアミノである。
【０３３４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、モルホリン−４−イルである。
【０３３５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【０３３６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、２−ヒドロキシ−エチルアミノである。
【０３３７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−オキソ−ピペラジン−１−イルである。
【０３３８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、２−ジメチルアミノ−エチルアミノである。
【０３３９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（ジメチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イルである。
【０３４０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルである。
【０３４１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルである。
【０３４２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（アミノカルボニル）−ピペリジン−１−イルである。
【０３４３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン−１−イルである。
【０３４４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（シアノメチル）−ピペリジン−１−イルである。
【０３４５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである。
【０３４６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（メタンスルホニル）−ピペラジン−１−イルである。
【０３４７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−アセチル−ピペラジン−１−イルである。
【０３４８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルである。
【０３４９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである。
【０３５０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−（アミノカルボニル）−ピロリジン−１−イルである。
【０３５１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルである。
【０３５２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イルである。
【０３５３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（メチルカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イルである。
【０３５４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イルである。
【０３５５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルである。
【０３５６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（エトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イルである。
【０３５７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−（アミノカルボニル）−アゼチジン−１−イルである。
【０３５８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−（ジメチルアミノカルボニル）−アゼチジン−１−イルである。
【０３５９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルである。
【０３６０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（ジメチルアミノスルホニル）−ピペラジン−１−イルである。
【０３６１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（シクロプロピルカルボニル）−ピペラジン−１−イルである。
【０３６２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルである。
【０３６３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−アミノ−ピペリジン−１−イル）である。
【０３６４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、［１，４］オキサゼパン−４−イルである。
【０３６５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルである。
【０３６６】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−メタンスルホニルメチル−ピペリジン−１−イルである。
【０３６７】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−ジメチルアミノスルホニル−ピペリジン−１−イルである。
【０３６８】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、４−（アミノカルボニル）−ピペラジン−１−イルである。
【０３６９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、１−（ジメチルアミノスルホニル）−  ピペリジン−４−イルである。
【０３７０】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、１−（メタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルである。
【０３７１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、１−アセチル−ピペリジン−４−イルである。
【０３７２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、ピペリジン−４−イルである。
【０３７３】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、３−アセチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イルである。
【０３７４】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、６−アセチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルである。
【０３７５】
式Ｉのある種の実施態様において、Ａは、５−アセチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである。
【０３７６】
式Ｉのある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｇ：
【化２４】
2015507622.tif 000026
（式中：
ｓは、０〜４であり；
ｔは、０〜３であり；
ｕは、０〜２であり；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、式Ｉについて本明細書で定義される通りである）
のもの、又はその医薬的に許容される塩であり得る。
【０３７７】
式ＩＩａのある種の実施態様において、ｓは、０〜３である。
【０３７８】
式ＩＩａのある種の実施態様において、ｓは、０〜２である。
【０３７９】
式ＩＩａのある種の実施態様において、ｓは、０又は１である。
【０３８０】
式ＩＩａのある種の実施態様において、ｓは、０である。
【０３８１】
式ＩＩａのある種の実施態様において、ｓは、１である。
【０３８２】
式ＩＩｂ及びＩＩｃのある種の実施態様において、ｔは、０〜２である。
【０３８３】
式ＩＩｂ及びＩＩｃのある種の実施態様において、ｔは、０又は１である。
【０３８４】
式ＩＩｂ及びＩＩｃのある種の実施態様において、ｔは、０である。
【０３８５】
式ＩＩａのある種の実施態様において、ｔは、１ある。
【０３８６】
式ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ及びＩＩｇのある種の実施態様において、ｕは、０又は１である。
【０３８７】
式ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ及びＩＩｇのある種の実施態様において、ｕは、０である。
【０３８８】
式ＩＩａのある種の実施態様において、ｕは、１である。
【０３８９】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ及びＩＩｇのある種の実施態様において、それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、又はハロである。
【０３９０】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ及びＩＩｇのある種の実施態様において、それぞれのＲ６は、独立して、メチル、又はフルオロである。
【０３９１】
ある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩａである。
【０３９２】
ある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩｂである。
【０３９３】
ある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩｃである。
【０３９４】
ある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩｄである。
【０３９５】
ある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩｅである。
【０３９６】
ある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩｆである。
【０３９７】
ある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩｇである。
【０３９８】
式Ｉのある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩ：
【化２５】
2015507622.tif 000027
又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
式中、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、そして
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲｉは、式Ｉについて本明細書に記載される通りである。
【０３９９】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７は、水素、又はハロである。
【０４００】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７は、水素、又はフルオロである。
【０４０１】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７は、水素である。
【０４０２】
式Ｉのある種の実施態様において、Ｒ７は、フルオロである。
【０４０３】
ある種の実施態様において、式Ｉの化合物は、
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−２，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−フェニル−エタンスルホン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−４−tert−ブチル−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−イソブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−シクロブチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−シクロブチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−（２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−アセチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−フェニル−エタンスルホン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（シアノメチル）シクロペンチル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド；
及びその医薬的に許容される塩から選択される。
【０４０４】
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか、又はそうでなければ関連する疾患又は状態の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４０５】
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか、又はそうでなければ関連する疾患又は状態を処置するための化合物を提供する。
【０４０６】
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか、又はそうでなければ関連する疾患又は状態を処置するための化合物の使用を提供する。
【０４０７】
疾患は、関節炎（例えば関節リウマチ又は骨関節炎）であり得る。
【０４０８】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０４０９】
本発明の方法に従った代表的な化合物は、以下の実験的な実施例に示される。
【０４１０】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により作成され得る。
【０４１１】
これらの化合物を調製する際に用いられる出発材料及び試薬は、一般に、市販の供給源（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手されるか、又は当業者に既知の方法により、参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に説明される手法に従い、調製される。以下の合成反応スキームは、いくつかの方法（これにより、本発明の化合物が合成され得る）の単なる具体例であり、種々の改変は、これらの合成反応スキームに対して成され得、本出願に含まれる開示に対する当業者に示唆されるだろう。
【０４１２】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない通常の技術を用いて、単離され、精製される。このような材料は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けることができる。
【０４１３】
逆に特定されない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲（例えば、約０℃〜約１２５℃）、又は通常、およそ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）で行われ得る。
【０４１４】
以下のスキームＡは、式Ｉ（式中、Ｘは、脱離基であり、それぞれの現象で同一であっても、又は異なっていてもよく、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂは、本明細書で定義されている通りである）の特定の化合物の調製に有効な１つの合成手法を説明する。
【０４１５】
【化２６】
2015507622.tif 000028
【０４１６】
スキームＡの工程１において、アラルキルアミン化合物ａを、アリール又はアラルキルスルホニルハロゲン化化合物ｂと反応させて、アリールスルホンアミド化合物ｃを得る。工程２において、Ｎ−アルキル化を、化合物ｃをアルキル化剤ｄ（例えば、ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフレートであってもよい）で処理することりにより行い、アリールスルホンアミド化合物ｅを得る。次に、工程３における化合物ｅの環状アミンｆとの反応により、ヘテロシクリルアリールスルホンアミドｇ（本発明による式Ｉの化合物である）を得る。工程３の反応を、適当なパラジウム触媒の存在下で行ってもよい。
【０４１７】
以下のスキームＢは、式Ｉ（式中、Ｘは、脱離基であり、それぞれの現象で同一であっても、又は異なっていてもよく、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂは、本明細書で定義される通りである）の特定の化合物の調製に有効な別の合成手法を示す。
【０４１８】
【化２７】
2015507622.tif 000029
【０４１９】
スキームＢの工程１において、アミン化合物ｈを、アリール又はアラルキルスルホニルハロゲン化化合物ｂと反応させて、アリールスルホンアミド化合物ｉを得る。次に、化合物ｉを、ハロゲン化アラルキル化合物ｊで処理して、アリールスルホンアミド化合物ｅを得た。次に、化合物ｅを、環状アミンｆと上述の工程３において反応させて、ヘテロシクリルアリールスルホンアミドｇを得る。
【０４２０】
スキームＡ及びスキームＢの手法について多くのバリエーションが可能であり、それ自体当業者に示唆されるだろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、以下の実施例に記載される。
【０４２１】
投与および医薬組成
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、或いはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び／または予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
【０４２２】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、例えば１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの一つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０４２３】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤としてまたは吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０４２４】
本発明の化合物の一種または複数を、慣用の佐剤、担体または希釈剤の一種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共にまたは無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固形剤として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液剤として；または直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態；または非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０４２５】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方されてもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種もしくは複数の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有してもよい。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するかまたは有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０４２６】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、または使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、または例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０４２７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射または持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器または多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／または分散助剤のような配合剤を含有してよい。或いはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、または適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０４２８】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてまたは経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／またはゲル化剤を加え、水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０４２９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することもできる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０４３０】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤。
【０４３１】
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与または多回投与形態で提供することができる。滴瓶またはピペットの後者の場合、液剤または懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０４３２】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。或いはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０４３３】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的または制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮または皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術または注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を包み込む。
【０４３４】
医薬製剤は、単位用量形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤であることができるか、またはパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【０４３５】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。
【０４３６】
有用性
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
【０４３７】
化合物は、呼吸障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなど）の処置のために用いられ得る。
【０４３８】
化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆汁性障害、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛など）の処置のために用いられ得る。
【０４３９】
化合物は、疼痛状態（例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛）の処置のために用いられ得る。
【０４４０】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０４４１】
特に指定されない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏温度（℃）である。所定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じないこと、すなわち、所定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される１つ以上の中間体が存在することは、解されるべきである。以下の略語が、調製及び実施例において用いられ得る。
【０４４２】
略語のリスト
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｔｍ  大気
（ＢＯＣ）２Ｏ  ジ−tert−ブチルジカルボネート
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール／メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ｐｓｉ  ポンド毎平方インチ
ＲＴ  室温
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０４４３】
実施例１：Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2015507622.tif 000030
工程１  ４−ブロモ−１−（ジメトキシメチル）−２−フルオロベンゼン
２Ｍ  メタノールＨＣｌ（１００mL）の溶液中の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６mmol）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、減圧乾燥して、４−ブロモ−１−（ジメトキシメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（６．１ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.36 (s, 6H)。
【０４４４】
工程２  ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１１mg、０．４９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４６９mg、０．９８mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（４．８８ｇ、４９．２mmol）を合わせ、フラスコを窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（８２mL）中の１−ピペラジン−１−イルエタノン（４．１ｇ、３２mmol）及び４−ブロモ−１−（ジメトキシメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（６．１３ｇ、２４．６mmol）の溶液を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＴＨＦ５０mLに溶解し、１Ｎ 水性ＨＣｌ５０mLを加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ジクロロメタン（×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノール）により精製して、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．６８ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋２５１［Ｍ＋１］＋。
【０４４５】
工程３：１−（４−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
ジクロロエタン（５０mL）中のシクロブタンアミン（１．２６mL、１４．７mmol）及び４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．６８ｇ、１４．７mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．３９ｇ、２０．６mmol）、続いて酢酸（０．８４mL、１４．７mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、１Ｎ 水性ＮａＯＨを加えて、反応物を塩基性化し、生成物をＥｔ２Ｏ（×３）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥して、１−［４−［４−［（シクロブチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−フェニル］ピペラジン−１−イル］エタノン（４．７６ｇ、収率９９％）を得た。生成物を精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３０６［Ｍ＋１］＋。
【０４４６】
工程４  Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（１mL）中の１−（４−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５５mg、０．１８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７mL、０．２７mmol）、続いて３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（５０mg、０．２０mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド４１mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 2H); LCMS (m/z) ES+ 514.0 [M+1]+.。
【０４４７】
実施例２：Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンスルホンアミド、及びＮ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−スルホンアミド
【化２９】
2015507622.tif 000031
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（５０mL）中の（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メタンアミン（３ｇ、１４．７mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３mL、１９．１mmol）、続いてフェニルメタンスルホニルクロライド（３．３ｇ、１７．６mmol）を加え、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（４．２２ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３５８［Ｍ＋１］＋。
【０４４８】
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０mL）中のＮ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（４．２１ｇ、１１．８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（６１１mg、１５．３mmol）を加え、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．０mL、１４．１mmol）をゆっくり加え（発熱性）、反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（４．６２ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４５７［Ｍ＋１８］＋。
【０４４９】
工程３：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンスルホンアミド
リチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ）（１．２mL、２．５mmol）の溶液に、−７８℃で、テトラヒドロフラン（１１mL）中のＮ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（１ｇ、２．３mmol）の溶液にゆっくり加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．１６mL、２．５mmol）を加え、反応物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ 水性ＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンスルホンアミド（６１４mg、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４７１［Ｍ＋１８］＋。
【０４５０】
工程４：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−スルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）中のＮ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンスルホンアミド（３０７mg、０．６７mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（３３mg、０．８１mmol）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．０６３mL、１．０mmol）を加え、反応物を７５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料と生成物の１：１の混合物を示した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、出発材料と生成物の分離できない混合物２４９mgを得た。混合物を次の工程のため用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４７１［Ｍ＋１８］＋（出発材料）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４８５［Ｍ＋１８］＋（生成物）。
【０４５１】
工程５：Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンスルホンアミド、及びＮ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−スルホンアミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（６mg、０．０２７mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２６mg、０．０５５mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８２mg、０．８２mmol）をフラスコにおいて合わせ、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（２．５mL）中の１−ピペラジン−１−イルエタノン（１０５mg、０．８２mmol）、及び工程４由来の混合物（２４９mg、０．５５mmol）の溶液を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、モノメチル化生成物とジメチル化生成物の両方のエナンチオマーを得た。
【０４５２】
Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 4.65 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (m/z) ES+ 502.1 [M+1]+
【０４５３】
Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンスルホンアミド（エナンチオマーＢ）  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.45 - 7.34 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (m/z) ES+ 502.1 [M+1]+
【０４５４】
Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−２−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−スルホンアミド  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.84 (s, 6H). LCMS (m/z) ES+ 516.1 [M+1]+。
【０４５５】
実施例３  Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
【化３０】
2015507622.tif 000032
バイアルにおいて、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（実施例２、工程２）（１００mg；０．２２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３mg、０．０１１mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１１mg、０．０２２mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（３４mg、０．３４mmol）を計りとり、バイアルを窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（１mL）、及び１−ピペラジン−１−イルエタノン（４５mg、０．３４mmol）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド４３mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.34 (m, 5H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); LCMS (m/z) ES+ 488.1 [M+1]+。
【０４５６】
実施例４：Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化３１】
2015507622.tif 000033
工程１：４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、４０．２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８．３５ｇ、６０．４mmol）、及び１−ピペラジン−１−イルエタノン（１０．３ｇ、８０．５mmol）を加え、反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）及び塩水で洗浄した。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノール）により精製して、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（５．９６ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋２３３［Ｍ＋１］＋。
【０４５７】
工程２：１−（４−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
ジクロロエタン（１．５mL）中の４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１５０mg、０．６４mmol）及びシクロブチルアミン（７５mg、０．７７mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１６mg、０．９６mmol）、続いて酢酸（０．０５５mL、０．９６mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応物を１Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン相を相分離器カートリッジで単離し、濃縮して、１−（４−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１８５mg）を得た。生成物を精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋２８８［Ｍ＋１］＋。
【０４５８】
工程３：Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１．５mL）中の１−（４−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１８５mg、０．６４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８mL、１．２９mmol）、続いてフェニルメタンスルホニルクロライド（１８５mg、０．９６mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−シクロブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド６２mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 - 7.29 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.54 - 1.15 (m, 2H); LCMS (m/z) ES+ 442.2 [M+1]+。
【０４５９】
実施例５：Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
【化３２】
2015507622.tif 000034
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（４５mL）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン（２．５ｇ、１３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５mL、２０mmol）、続いてフェニルメタンスルホニルクロライド（３．１ｇ、１６mmol）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥して、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２．７９ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３４０．０［Ｍ＋１］＋。
【０４６０】
工程２：Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
フラスコにおいて、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（２．７９ｇ、８．２０mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（６０mg、０．０８２mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３９mg、０．０８２０mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１．２２ｇ、１２．３mmol）を合わせ、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（４０mL）、及び１−ピペラジン−１−イルエタノン（１．５８ｇ、１２．３mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、ＤＣＭ、次に水で洗浄し、真空下で一晩乾燥して、Ｎ−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１．５２ｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３８８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４６１】
工程３：Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３mL）中のＮ−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（１１．３mg、０．２８mmol）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７２mg、０．３１mmol）を加え、周囲温度で１６時間撹拌した。水を加え、反応物を水とジクロロメタンの間で分けた。ジクロロメタン相を、相分離器カートリッッジで単離し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド４７mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.83 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); LCMS (m/z) ES+ 470.1 [M+1]+。
【０４６２】
実施例６：Ｎ−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−イソブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化３３】
2015507622.tif 000035
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−イソブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０mL）中のＮ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（実施例５、工程１）（２ｇ、５．８２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（３５３mg、８．８mmol）を加え、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メチル−プロパン（０．９６mL、８．８１mmol）を加え、反応物を１６時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。次に、反応物を水（３×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１．２０ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６３】
工程２：Ｎ−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−イソブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
バイアルにおいて、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−イソブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（５３mg、０．１３mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３．２mg、０．００６７mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（６mg、０．００６７mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（２０mg、０．２０mmol）を合わせ、バイアルを窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（１mL）及びシクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノン（３１mg、０．２０mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応物を水とジクロロメタンの間で分配し、ジクロロメタン相を相分離器カートリッッジで単離し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−イソブチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド２７mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.34 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.80 (d, J= 7.5, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 1H), 1.60- 1.45 (m, 1H), 0.83 - 0.69 (m, 4H), 0.67 (d, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 470.2 [M+1]+。
【０４６４】
実施例７：Ｎ−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−メタンスルホンアミド
【化３４】
2015507622.tif 000036
工程１：Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（実施例２、工程２）（２ｇ、４．５４mmol）、４−ピリジルボロン酸（９３１mg、６．８１mmol）ジクロロビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６１mg、０．２３mmol）カリウムアセテート（６６９mg、６．８１mmol）、及び炭酸ナトリウム（７２２mg、６．８１mmol）を合わせ、反応物を窒素でパージした。次に、アセトニトリル（１５mL）及び水（４．５mL）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４−ピリジル）フェニル］メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（１．８５ｇ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.62 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (q, J= 9.3 Hz, 2H); LCMS (m/z) ES+ 439.0 [M+1]+。
【０４６５】
工程２：Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミドハイドロクロライド
Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４−ピリジル）フェニル］メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（１．８ｇ、４．１mmol）をフラスコに入れ、窒素でパージした。次に、エタノール（４０mL）、及び１Ｎ  水性ＨＣＬ（１２mL）、続いて酸化白金（ＩＶ）（４７０mg、２．１mmol）を加えた。水素バルーンを反応物の上部に取り付け、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、水性残渣を凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミドハイドロクロライド（１．８ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋４４５．１［Ｍ＋１］＋。
【０４６６】
工程３：Ｎ−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１．５mL）中のＮ−［［２−フルオロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミドハイドロクロライド（１００mg、０．２１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６２mmol）の溶液に、塩化アセチル（２４mg、０．３１mmol）を加え、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｃ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−メタンスルホンアミド３３．３mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.38 (m, 5H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.07 - 3.83 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 1H). LCMS (m/z) ES+ 487.1 [M+1]+。
【０４６７】
実施例８：Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ−tert−ブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化３５】
2015507622.tif 000037
工程１：Ｎ−Tert−ブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（９０mL）中のtert−ブチルアミン（２ｇ、２７．３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７mL、３２．８mmol）、続いてフェニルメタンスルホニルクロライド（６．２５ｇ、３２．８mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−tert−ブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（４．８１ｇ、収率７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 4.9, 2.0 Hz, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 1.68 (s, 6H); LCMS (m/z) ES+ 228 [M+1]+。
【０４６８】
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−tert−ブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５mL）中のＮ−tert−ブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１ｇ、４．３９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（２１１mg、５．３mmol）を加え、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１．２１ｇ、４．８３mmol）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−tert−ブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１．１８ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３９７［Ｍ＋１］＋。
【０４６９】
工程３：Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ−tert−ブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド
バイアルにおいて、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−tert−ブチル−１−フェニル−メタンスルホンアミド（１８６mg；０．４７mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５mg、０．０２３mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２２mg、０．０４７mmol）ナトリウムtert−ブトキシド（６１mg、０．６１mmol）を計りとり、バイアルを窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（３mL）及び１−ピペラジン−１−イルエタノン（７８mg、０．６１mmol）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ−tert−ブチル−１−フェニルメタンスルホンアミド１４１mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ 444.1 [M+1]+。
【０４７０】
実施例９：４−（３−フルオロ−４−（（１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メチルスルホンアミド）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化３６】
2015507622.tif 000038
ジクロロメタン（４mL）中のＮ−［［２−フルオロ−４−（４−ピペリジル）フェニル］メチル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミドハイドロクロライド（実施例７、工程２）、（２００mg、０．４１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６mL、２．０mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（５mg、０．０４１mmol）、続いてイソシアナト（トリメチル）シラン（０．３０mL、２．１mmol）を加え、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、ジクロロメタン相を、相分離器カートリッッジで単離した。有機相を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（３−フルオロ−４−（（１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）メチルスルホンアミド）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド２７mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.38 (m, 5H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.95 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 2H); LCMS (m/z) ES+ 488.1 [M+1]+。
【０４７１】
実施例９：４−｛４−［（Ｓ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化３７】
2015507622.tif 000039
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）（フェニル）メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロライド（２８．１ｇ、１４７．７mmol）を、ジクロロメタン（４００mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２８．０ｇ、１４０．７mmol）及びトリエチルアミン（２１．３ｇ、２１１．１mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。次に、反応溶液を希水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３５．３ｇ、収率７１％）を淡黄色の固形物として得て、これを次の工程で更に精製することなく用いた。
【０４７２】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド
１−ブロモ−２−メチルプロパン（３４．７ｇ、２５５．０mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（５００mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）（フェニル）メタンスルホンアミド（３０．０ｇ、８５．０mmol）及びＫ２ＣＯ３（３５．２ｇ、２５５．０mmol）の溶液に０℃で滴下した。次に、混合物を還流温度で４８時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をＤＣＭ（１００mL）で溶解し、水（１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド（４．２ｇ、収率１２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.94-4.96 (m, 2H), 7.24-7.48 (m, 9H); >99% ee値 (キラルHPLC, 214 nm)。
【０４７３】
工程３：４−｛４−［（Ｓ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
バイアルにおいて、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド（１５０mg、０．３６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（１０６mg、０．５４mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（９mg、０．０１８mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１３mg、０．０１８mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（５４mg、０．５４mmol）を合わせ、バイアルを窒素でパージした。１，４−ジオキサン（３mL）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を珪藻土で濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−｛４−［（Ｓ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド１１８mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40 - 7.34 (m, 5H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.94 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 2.90 - 2.70 (m, 8H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 523.2 [M+1]+。
【０４７４】
実施例１０：４−｛４−［（Ｒ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化３８】
2015507622.tif 000040
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）（フェニル）メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロライド（１０．５ｇ、５５mmol）を、ピリジン（１００mL）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１０ｇ、５０mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５００mL）に注ぎ、ｐＨ値を５に６Ｎ  水性ＨＣｌで調整し、ＥｔＯＡｃ（１００mL×４）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１３ｇ、収率７３％）を淡黄色の固形物として得て、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４７５】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド
１−ブロモ−２−メチルプロパン（１０．１ｇ、７３mmol）を、ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）（フェニル）メタンスルホンアミド（１３ｇ、３６．７mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３．８ｇ、７３mmol）の溶液を０℃で滴下した。次に、混合物を８０℃で２０時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をＤＣＭ（１００mL）で溶解し、水（１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）上にて精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド（１０．８ｇ、収率７２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.94-4.96 (m, 2H), 7.24-7.48 (m, 9H); >99% ee値 (キラルHPLC, 214 nm)。
【０４７６】
工程３：４−｛４−［（Ｒ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
バイアルにおいて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル（フェニル）メタンスルホンアミド（１５０mg、０．３６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（１０６mg、０．５４mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（９mg、０．０１８mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１３mg、０．０１８mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（５４mg、０．５４mmol）を合わせ、バイアルを窒素でパージした。１，４−ジオキサン（３mL）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−｛４−［（Ｒ）−１−（イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド１２４mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.34 (m, 5H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.32 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 5H), 2.86 - 2.72 (m, 8H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 523.2 [M+1]+。
【０４７７】
実施例１１：１−［４−（４−フェニルメタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【化３９】
2015507622.tif 000041
工程１：tert−ブチル４−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート
テトラヒドロフラン（１００mL）及びメタノール（１０mL）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４ｇ、１９．９mmol）の溶液に、２−アミノエタノール（１．３mL、２１．９mmol）、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．９mmol）を加えた。発泡が止まった後、反応物を４０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０mL）で希釈した。この懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（４．６ｇ、２０．９mmol）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、ヘプタンを加え、沈殿物を濾過により集め、更にヘプタンで洗浄して、tert−ブチルＮ−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５．４ｇ、収率７８％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３４６［Ｍ＋１］＋。
【０４７８】
工程２：tert−ブチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート
ジクロロメタン（８５mL）中のtert−ブチルＮ−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３ｇ、８．６７mmol）、及びトリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１３．０mmol）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．６９ｇ、１３．０mmol）を加え、反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。次に、反応物を、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２．４５ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋３２８［Ｍ＋１］＋。
【０４７９】
工程３：１−（４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
バイアルにおいて、tert−ブチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１００mg、０．３０mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１１mg、０．０１５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（７mg、０．０１５mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（４５mg、０．４６mmol）を合わせ、バイアルを窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（１．５mL）及び１−ピペラジン−１−イルエタノン（５９mg、０．４６mmol）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、生成物を珪藻土を通して濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。次に、得られた生成物を、３Ｍ  メタノールＨＣｌ（５mL）に溶解し、周囲温度で２時間撹拌し、濃縮して、１−（４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンハイドロクロライド（８０mg、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳ＋２７６［Ｍ＋１］＋。
【０４８０】
工程４：１−［４−（４−フェニルメタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ジクロロメタン（１．５mL）中の１−（４−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンハイドロクロライド（８０mg、０．２６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７mL、０．９４mmol）の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロライド（７６mg、０．３９mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［４−（４−フェニルメタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン６１mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H); LCMS (m/z) ES+ 430.1 [M+1]+。
【０４８１】
上記化合物を、上記手法を用いて作成した更なる化合物、後述のアッセイから決定した選択化合物についてのＲＯＲｃＩＣ５０（マイクロモル）データと共に、以下の表１に示す。２種のＩＣ５０値を、エナンチオマーに分離したが、立体化学的同一性の決定していないキラル化合物について示す。
【０４８２】
【表１】
2015507622.tif 000042
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2015507622.tif 000074
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【０４８３】
実施例１２  インビトロRORcアッセイ
このアッセイを用いて、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又はパーセント阻害値を決定することにより、ＲＯＲｃの阻害活性における化合物の有効性を決定した。
このアッセイを用いて、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又はパーセント阻害値を決定することにより、ＲＯＲｃの阻害活性における化合物の有効性を決定した。
【０４８４】
この実施例において用いた消耗品を、以下の表２に示す。
【０４８５】
【表２】
2015507622.tif 000076
【０４８６】
濾過プレート調製
アッセイ日に、０．０５％ ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中）１００μLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄バッファーを調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイバッファーを調製するため、ＢＳＡを洗浄バッファーに０．０１％になるまで加え、ＤＴＴを１mMになるまで加えた。
【０４８７】
化合物
ＩＣ５０モードについて、１０mM化合物ストックをＤＭＳＯ中にＤＭＳＯで連続希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要終濃度（化合物１５μL＋ＤＭＳＯ ３０μL）を得た。２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中にアッセイバッファー（４倍）で希釈して、２５％ ＤＭＳＯ中の５×終試験濃度（化合物１０μL＋アッセイバッファー３０μL）にした。溶液を、５０μLの容量に設定したピペットで数回アスピレーションにより、混合した。アッセイのため、２５％ ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液１０μLを、アッセイプレートにデュプリケートで加えた。
【０４８８】
２つのポイントでのスクリーニングのため、１０mMストック化合物溶液をＤＭＳＯ中に希釈して、２００μM（２０×高試験濃度）を得て、次に、更に１０倍希釈して、２０μM（２０×低試験濃度）にした。２０×ストックをアッセイバッファーで４倍希釈し（化合物１０μL＋アッセイバッファー３０μL）、５×試験濃度（５０μM及び５μM）にし、１０μLを２枚のアッセイプレートにデュプリケートのウェルに加えた。２枚のプレート上で試験した各濃度で、８０種の化合物の各セットは、４枚のアッセイプレートを用いた（１μM及び１０μM、ｎ＝２）。
【０４８９】
非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料、及び受容体なし（ＮｏＲ）試料
２５−ヒドロキシコレステロール（１μM）はＮＳＢシグナルのレベルを決定するために用いられ、上記の化合物に関するようにＤＭＳＯに調製され、次に５μMの最終濃度になるようアッセイバッファーに希釈された。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の２５−ヒドロキシコレステロールについては、１ウェル当たり１０μLがＮＳＢ試料のために用いられた。総結合及び受容体なし試料用のウェルは、１ウェル当たり２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー１０μL含有していた。
【０４９０】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファー中に希釈し、１５nMを得て、ボルテックスして混合した。２０μLを全ウェルに加え、アッセイでの終濃度６nMとした。
【０４９１】
受容体調製
ＲＯＲｃ受容体に最適な濃度は、０．６μg/mLであると見出した。ストック受容体溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中の１．５μg/mLを得た。２０μLを全ウェルに加えた。ＮｏＲ試料について、アッセイバッファー２０μLを受容体溶液に置き換えた。
【０４９２】
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の５×化合物１０μLを、試験ウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー１０μLを、総結合又は受容体なしのウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の５μM ２５−ヒドロキシコレステロール１０μLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイバッファー中に調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール２０μLを全てのウェルに加えた。１．５μg/mL ＲＯＲｃ受容体２０μLをウェルに（又はアッセイバッファー４０μLをＮｏＲウェルに）加えた。ウェルに加えた後、プレートを３時間２５℃でインキュベーションした。
【０４９３】
濾過
Packard Filtermate Harvesterを用いて、インキュベーションした試料を移した後に、濾過プレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾燥−濾過した（５０℃で２時間、又は室温で一晩）。Microscint 0  ５０μLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Inverted上にて読みこんんだ。
【０４９４】
終濃度
終濃度は次の通りであった：５０mM ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ ＢＳＡ；５％ ＤＭＳＯ；０．６μg/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１μM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在していた。本発明がその具体的な実施態様を参照して記載される一方、種々の変更が成され得ること、及び均等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく置換され得ることは、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの改変が、特定の状況、材料、問題の構成、プロセス、プロセス工程又は複数の工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように成され得る。このような改変の全てが、添付の請求の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2015507622.tif 000082
2015507622.tif 000083
2015507622.tif 000084
2015507622.tif 000085