(57)【要約】式（ＡＡ）［式中、Ａ、Ｒａ、ｐ、Ｒ及びＲ６は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩、該化合物を含む組成物、ならびに疾患の処置のための該化合物の製造方法及び使用方法が本明細書において提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＡＡ）：
【化３１４】
2015528435.tif 000322
［式中、
環Ａは、５員〜７員シクロアルキル又は５員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
各Ｒａは、独立して、結合、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、結合及び水素以外の各Ｒａは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、又は３員〜１０員ヘテロシクレン（ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びヘテロシクレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリールであり、ここで、Ｒ６は、独立して、Ｒ９で場合により置換されているか、又は、Ｒ６は、Ｒ５が水素の場合、存在せず；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル又はフェニル（ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し； 
各Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；そして
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は３員〜６員ヘテロシクリル（ここで、該アルキル又はヘテロシクリルは、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成する］で示される化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３１５】
2015528435.tif 000323
［式中、
ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、独立して、０、１又は２であり；ならびに
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、結合、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、結合及び水素以外の各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
１つのＲ１と、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
１つのＲ２と、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
１つのＲ３と、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
１つのＲ４と、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成する］を有する、請求項１記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、結合、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、結合及び水素以外の各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
１つのＲ１及び１つのＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを形成するか、又は
１つのＲ１及び１つのＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを形成するか、又は
１つのＲ２及び１つのＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを形成するか、又は
１つのＲ１及び１つのＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するか、又は
１つのＲ２及び１つのＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するか、又は
１つのＲ３及び１つのＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するか、又は
２つのＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成する、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、結合、水素、メチル、エチル、メチレン、エチレン、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、ピラゾロ、ピリミジニル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニル（ここで、結合及び水素以外の各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
１つのＲ１及び１つのＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、メチレン又はエチレンを形成するか、又は
１つのＲ１及び１つのＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されているメチレンを形成するか、又は
１つのＲ２及び１つのＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されているエチレンを形成するか、又は
１つのＲ１及び１つのＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキルを形成するか、又は
１つのＲ２及び１つのＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキルを形成するか、又は
１つのＲ３及び１つのＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキルを形成するか、又は
２つのＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、各々独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルを形成するか、あるいは
２つのＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、各々独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルを形成する、
請求項２又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、３員〜１０員ヘテロシクリルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項７】
２つのＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成する、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、３員〜１０員ヘテロシクリルである、請求項２〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである、請求項２〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
２つのＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成する、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、３員〜１０員ヘテロシクレン（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、３〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、１，１−ジオキソチアニル、１−オキソチアニル、ピリジニル又はフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はオキソ（ここで、該アルキルは、Ｒ２０で場合により置換されている）である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素又はメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ９が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（５員〜６員ヘテロシクリル）又はフェニルであり、ここで、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
実施例１〜１５４ｂより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
ＩＴＫキナーゼによって媒介される疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
炎症性疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
治療において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物の製造プロセスであって、式（ｉ）で示される化合物又はその塩を、式（ｉｉ）で示される化合物又はその塩：
【化３１６】
2015528435.tif 000324
と接触させて、式（ＡＡ）の化合物又はその塩を生成することを含む、プロセス。
【請求項２５】
炎症性疾患を処置するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、各々が参照により全体として本明細書に組み入れられる、2012年8月10日出願の米国（特許）仮出願番号第61/682,063号、2013年2月13日出願の米国（特許）仮出願番号第61/764,434号、及び2013年2月24日出願の米国（特許）仮出願番号第61/764,930号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
ＩＴＫキナーゼの阻害剤である本発明の化合物、及びこれらの化合物を含有する組成物、ならびに哺乳動物細胞のインビトロ、インサイチュー及びインビボ診断又は処置を非限定的に含む使用方法が、本明細書において提供される。かかる化合物で処置することができる代表的病状は、癌及び喘息を含む。
【０００３】
発明の背景
ＩＴＫは、Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ＮＫ細胞及びマスト細胞で発現するＴｅｃファミリーキナーゼである。ＩＴＫは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の抗原の会合の下流で活性化され、ＰＬＣｇのリン酸化及び活性化を介してＴＣＲシグナルを媒介する。ＩＴＫが欠失したマウスは、Ｔ細胞のＴｈ２サブセットへの不完全な分化を示したが、Ｔｈ１サブセットの場合は示さなかった。さらなる研究は、ＩＴＫ欠損マウスのＴ細胞では、初期のＴｈ２系列への分化系列決定ではなく、Ｔｈ２サイトカインの産生が欠如していることを示す。Ｔｈ２細胞は、アレルギー性炎症を促進し、アレルギー性喘息モデルにおいて、ＩＴＫノックアウトマウスは、肺炎症、粘液産生及び気道過敏性を低下させている。ＩＴＫノックアウト喘息モデルでの肺病理の減少は、キナーゼ欠損ＩＴＫ導入遺伝子によって救済されず、このことは、ＩＴＫのキナーゼ活性が喘息病理に必要であることを示している。アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎のような免疫性及び炎症性障害を有するヒト患者は、末梢血Ｔ細胞においてＩＴＫのより高いレベルを発現する。
【０００４】
ＩＴＫキナーゼの阻害剤ならびにＩＴＫキナーゼによって媒介される疾患及び障害の処置の必要性が存在する。
【０００５】
発明の概要
一態様は、式（ＡＡ）：
【化１】
2015528435.tif 000002
［式中、環Ａ、Ｒａ、ｐ、Ｒ５及びＲ６は、本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【０００６】
別の態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０００７】
別の態様は、患者におけるＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を含む。
【０００８】
別の態様は、患者における免疫性又は炎症性疾患を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を含む。
【０００９】
別の態様は、治療における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１０】
別の態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患の処置における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１１】
別の態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１２】
発明の詳細な説明
定義
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルであり、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである］で表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。
【００１３】
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して場合により置換されうる。一例において、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。
【００１４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、該アルケニル基は、本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して場合により置換されえ、かつ「cis」及び「trans」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。一例において、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例は、エテニルもしくはビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルを非限定的に含む。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ［式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルである］で表される直鎖又は分岐鎖の一価の基を指し、該アルコキシは、さらに、本明細書において定義されるように場合により置換されうる。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメトキシ及びシクロプロポキシを含む。
【００１６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、該アルキニル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されうる。一例において、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルを非限定的に含む。
【００１７】
「アルキレン」は、親アルカンの、同一又は２つの異なる炭素原子から、２つの水素原子の除去によって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の飽和炭化水素基を指す。一例において、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。基Ｃ０アルキレンは、結合を指す。アルキレン基の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
【００１８】
「アルケニレン」は、親アルケンの、同一又は２つの異なる炭素原子から、２つの水素原子の除去によって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の不飽和炭化水素基を指す。一例において、アルケニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例示的アルケニレン基は、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
【００１９】
「アルキニレン」は、親アルキンの、同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子の除去によって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の不飽和炭化水素基を指す。一例において、アルキニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルキニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルキニレン基の例は、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）を含む。
【００２０】
「アミジン」は、基−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ［式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルである］を意味し、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。特定のアミジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００２１】
「アミノ」は、場合により置換されている、第一級（すなわち、−ＮＨ２）、第二級（すなわち、−ＮＲＨ）及び第三級（すなわち、−ＮＲＲ）アミン［式中、Ｒは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルである］を意味し、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。特定の第二級及び第三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、ここで、該アルキルは、本明細書において定義されるとおりであり、かつ場合により置換されている。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００２２】
本明細書において使用される「アミノ保護基」は、反応が化合物上の他の官能基で行われる間、アミノ基をブロック又は保護するために通常用いられる基の誘導体を指す。かかる保護基の例は、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、ならびに所望のアミン基を再生するために除去されることができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。特定のアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語「保護アミノ」は、上記アミノ保護基の１つで置換されているアミノ基を指す。
【００２３】
「アリール」は、単独で又は別の用語の一部として使用される場合、１つ以上の基に縮合しているか否かに関わらず、指定される数の炭素原子を有する、又は数が指定されない場合は最大１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985] を参照）。特定のアリールは、フェニルである。「置換フェニル」又は「置換アリール」は、本明細書において特定される群から選択される１、２、３、４又は５個、例えば、１〜２、１〜３又は１〜４個の置換基で置換されている、フェニル基又はアリール基を意味する。一例において、アリール上の任意の置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール又は他の特定の基から選択される。これらの置換基中の１つ以上のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基も同じく上に述べた基と同様の基で置換されうる。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又ジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ−又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−もしくはジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボ��シ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−もしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護されたヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護されたヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−もしくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護されたアミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護されたアミノメチル）フェニル；又は、モノ−もしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等の他に、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基は、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基を含む。縮合アリール環は、また、置換アルキル基と同様に、任意の、例えば、１、２又は３個の本明細書において特定される置換基で置換されうる。
【００２４】
用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を指す。
【００２５】
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、「腫瘍」は、典型的には、未制御の細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理学的病状を指すか又は記述する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性悪性疾患を含む。かかる癌のさらなる具体例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃部（gastric）又は胃（stomach）癌、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓（kidney）又は腎（renal）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫、脳及び頭頸部の癌、ならびに関連する転移を含む。
【００２６】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置に有用な薬剤である。化学療法剤の例は、ＮＳＡＩＤ；ホルモン類、例えば、グルココルチコイド；コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸、クロベタゾール−１７−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えば、フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体（ｆｅＧ）（IMULAN BioTherapeutics, LLC）；抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミド、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬、例えば、エタネルセプト（Enbrel）、インフリキシマブ（Remicade）、アダリムマブ（Humira）、セルトリズマブペゴル（Cimzia）、ゴリムマブ（Simponi）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えば、アナキンラ（Kineret）、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト（Orencia）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えば、トシリズマブ（ACTEMERA（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬、例えば、レブリキズマブ；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬、例えば、ロンタリズマブ；β７インテグリン遮断薬、例えば、ｒｈｕＭＡｂβ７；ＩｇＥ経路遮断薬、例えば、抗Ｍ１プライム；分泌ホモトリマーＬＴａ３及び膜結合ヘテロトリマーＬＴａ１／β２遮断薬、例えば、抗リンホトキシンα（ＬＴａ）；ホルモンアンタゴニスト、例えば、タモキシフェン、フィナステライド又はＬＨＲＨアンタゴニスト；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；種々の治験薬、例えば、チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニル酪酸、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド（CYTOXAN（登録商標））；スルホン酸アルキル、例え���、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチラメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、MARINOL（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（HYCAMTIN（登録商標）を含む）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、CAMPTOSAR（登録商標））、アセチルカンプトセシン、スコポレクチン及び９−アミノカンプトセシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) を参照）；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ADRIAMYCIN（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポゾーム注射剤（DOXIL（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ−９９（MYOCET（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（CAELYX（登録商標））及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート、ゲムシタビン（GEMZAR（登録商標））、テガフール（UFTORAL（登録商標））、カペシタビン（XELODA（登録商標））、エポチロン及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；リゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ELDISINE（登録商標）、FILDESIN（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（TAXOL（登録商標））、パクリタキセルアルブミン改変ナノ粒子製剤（ABRAXANE（商標））及びドセタキセル（TAXOTERE（登録商標））；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ELOXATIN（登録商標））及びカルボプラチン；チューブリン重合が微小管を形成することを防止するビンカ（Vinca）（ビンブラスチン（VELBAN（登録商標））、ビンクリスチン（ONCOVIN（登録商標））、ビンデシン（ELDISINE（登録商標）、FILDESIN（登録商標））及びビノレルビン（NAVELBINE（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、フェンレチニド、レチノイン酸（ベキサロテン（TARGRETIN（登録商標）を含む）；ビスホスフォネート、例えば、クロドロネート（例えば、BONEFOS（登録商標）又はOSTAC（登録商標））、エチドロネート（DIDROCAL（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ZOMETA（登録商標））、アレンドロネート（FOSAMAX（登録商標））、パミドロネート（AREDIA（登録商標））、チルドロネート（SKELID（登録商標））又はリセドロネート（ACTONEL（登録商標））；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）のような、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの；ワクチン、例えば、THERATOPE（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN（登録商標）ワクチン、LEUVECTIN（登録商標）ワクチン及びVAXID（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、LURTOTECAN（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ABARELIX（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Bayer）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、SUTENT（登録商標）、Pfizer）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（VELCADE（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム（GENASENSE（登録商標））；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（下記の定義を参照）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、SARASAR（商標））；及び上記のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸又は誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法の略語）；及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ELOXATIN（商標））による処置レジメンの略語）を含む。
【００２７】
本明細書において定義されるさらなる化学療法剤は、癌の増殖を促進することができるホルモンの効果を調節、低下、遮断又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」を含む。これらは、それ自体ホルモンであり得、非限定的に、タモキシフェン（NOLVADEX（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（FARESTON（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（EVISTA（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、ＳＥＲＭ３を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；アゴニスト特性を有さない純粋な抗エストロゲン、例えば、フルベストラント（FASLODEX（登録商標））及びＥＭ８００（そのような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量化を遮断し、ＤＮＡ結合を阻害し、ＥＲターンオーバーを増加させ、及び／又はＥＲレベルを抑制し得る）；ステロイド性アロマターゼ阻害剤、例えば、ホルメスタン及びエキセメスタン（AROMASIN（登録商標））及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール（ARIMIDEX（登録商標））、レトロゾール（FEMARA（登録商標））及びアミノグルテチミドを含む、アロマターゼ阻害剤、ならびにボロゾール（RIVISOR（登録商標））、酢酸メゲストロール（MEGASE（登録商標））、ファドロゾール及び４（５）−イミダゾールを含む、他のアロマターゼ阻害剤；ロイプロリド（LUPRON（登録商標）及びELIGARD（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン及びトリプテレリンを含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；プロゲスチン、例えば、酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロン、エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール及びプレマリン、及びアンドロゲン／レチノイド、例えば、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸及びフェンレチニドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド及びビカルタミドを含む。
【００２８】
さらなる化学療法剤は、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（Campath）、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標）、Genentech）；セツキシマブ（ERBITUX（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標）、Amgen）、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標）、Genentech/Biogen Idec）、ペルツズマブ（OMNITARG（登録商標）、２Ｃ４、Genentech）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標）、Genentech）、トシツモマブ（Bexxar, Corixia, 現在GSK）及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標）、Wyeth）を含む。本発明の化合物と組み合わせて薬剤として治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体は、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ウマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ及び抗インターロイキン−１２（ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories）（これは、インターロイキン−１２ ｐ４０タンパク質を認識するために遺伝子的に改変された、組み換え排他的ヒト配列完全長ＩｇＧ１λ抗体である）を含む。
【００２９】
化学療法剤はまた、ＥＧＦＲと結合するか、又はさもなければ直接的に相互作用し、かつそのシグナル伝達活性を抑制又は低下させる化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、そして、これは代替的に、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる。そのような薬剤の例は、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子を含む。ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、ＭＡｂ５７９（ATCC CRL HB8506）、ＭＡｂ４５５（ATCC CRL HB8507）、ＭＡｂ２２５（ATCC CRL8508）、ＭＡｂ５２８（ATCC CRL8509）（米国特許第4,943,533号、Mendelsohn et alを参照）及びそれらの変異体、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ERBUTIX（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（WO 96/40210、Imclone Systems Incを参照）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Imclone）；ＩＩ型突然変異ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第5,212,290号）；米国特許第5,891,996号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；及びＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦ又はパニツムマブ（WO98/50433、Abgenix/Amgenを参照）；ＥＭＤ５５９００（Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)）；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合について、ＥＧＦとＴＧＦ−αの両方と競合するＥＧＦＲに向けられるヒト化ＥＧＦＲ抗体（EMD/Merck）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（GenMab）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、そして、米国第6,235,883号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Medarex Inc）；ならびにｍＡｂ８０６又はヒト化ｍＡｂ８０６（Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)）を含む。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性薬と接合されえ、それにより、免疫抱合体を生成し得る（例えば、EP659,439A2、Merck Patent GmbHを参照）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、小分子、例えば、米国特許第5,616,582号、第5,457,105号、第5,475,001号、第5,654,307号、第5,679,683号、第6,084,095号、第6,265,410号、第6,455,534号、第6,521,620号、第6,596,726号、第6,713,484号、第5,770,599号、第6,140,332号、第5,866,572号、第6,399,602号、第6,344,459号、第6,602,863号、第6,391,874号、第6,344,455号、第5,760,041号、第6,002,008号及び第5,747,498号、ならびに下記のPCT公報：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及びWO99/24037に記載の化合物を含む。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストは、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、TARCEVA（登録商標）Genentech/OSI Pharmaceuticals）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−二塩酸塩、Pfizer Inc）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（IRESSA（商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、AstraZeneca）；ＺＭ １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Zeneca）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Boehringer Ingelheim）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ��ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Wyeth）；ＡＧ１４７８（Pfizer）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Pfizer）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２−メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）を含む。
【００３０】
化学療法剤はまた、前項で述べたＥＧＦＲ標的化薬物、小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takedaから市販されているＴＡＫ１６５；ＣＰ−７２４、７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Pfizer and OSI）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＫＢ−５６９（Wyethから市販されている）（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２過剰発現細胞とＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害する）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Glaxo-SmithKlineから市販されている）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Novartisから市販されている）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Pharmacia）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、ISIS Pharmaceuticalsから市販されているアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害する）；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えば、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣＪ、Glaxo SmithKlineから市販されている）；多標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、Pfizerから市販されている）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Novartis/Schering AGから市販されている）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Pharmaciaから市販されている）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ディフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（tyrphostine）；ＰＤ−０１８３８０５（Warner-Lamber）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第5,804,396号）；トリホスチン（tryphostin）（米国特許第5,804,396号）；ＺＤ６４７４（Astra Zeneca）；ＰＴＫ−７８７（Novartis/Schering AG）；汎ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Pfizer）；アフィニタック（ISIS3521;Isis/Lilly）；イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣＪ）；ＰＫＩ１６６（Novartis）；ＧＷ２０１６（Glaxo SmithKline）；ＣＩ−１０３３（Pfizer）；ＥＫＢ−５６９（Wyeth）；セマキシニブ（Pfizer）；ＺＤ６４７４（AstraZeneca）；ＰＴＫ−７８７（Novartis/Schering AG）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Imclone）、ラパマイシン（シロリムス、RAPAMUNE（登録商標））；又は下記の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第5,804,396号；WO 1999/09016（American Cyanamid）；WO 1998/43960（American Cyanamid）；WO 1997/38983（Warner Lambert）；WO 1999/06378（Warner Lambert）；WO 1999/06396（Warner Lambert）；WO 1996/30347（Pfizer, Inc）；WO 1996/33978（Zeneca）；WO 1996/3397（Zeneca）及びWO 1996/33980（Zeneca）を含む、「チロシンキナーゼ阻害剤」を含む。
【００３１】
化学療法剤はまた、吸入コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾン；ロイコトリエン修飾因子、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジレウトン；長時間作用型βアゴニスト、例えば、サルメテロール及びホルモテロール；上記の組み合わせ、例えば、フルチカゾンとサルメテロールの組み合わせ、及びブデソニドとホルモテロールの組み合わせ；テオフィリン；短時間作用型βアゴニスト、例えば、アルブテロール、レバルブテロール及びピルブテロール；イプラトロピウム；経口及び静脈内コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン；オマリズマブ；レブリキズマブ；抗ヒスタミン剤；及び充血除去薬；クロモリン；及びイプラトロピウムを含む、喘息処置剤を含む。
【００３２】
用語「ＮＳＡＩＤ」及び用語「非ステロイド系抗炎症薬」は、鎮痛、解熱及び抗炎症作用を有する治療薬剤を指す。ＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体例は、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸及びＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブを含む。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、強直性脊柱炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症（dysmenorrhoea）、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞ならびに腎疝痛のような病状の症状緩和に必要とされうる。
【００３３】
追加的に、化学療法剤は、本明細書に記載される化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸又は誘導体、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせを含む。
【００３４】
「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族炭化水素環基を指し、ここで、該シクロアルキル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されうる。一例において、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例において、シクロアルキル基は、単環式としては、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例において、シクロアルキル基は、二環式としては、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例において、シクロアルキル基は、スピロ系としては、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの配置の例は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を非限定的に含む。架橋二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを非限定的に含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。
【００３５】
本明細書において使用される「カルボキシ保護基」は、分子の他の位置における後続の反応条件に安定な基であって、分子の残りの部分と干渉することなく適切な時点で除去され、保護されていないカルボキシ基を与え得る基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、反応が化合物上の他の官能基で行われる間、カルボン酸基をブロックする又は保護するために用いられうる。そのようなエステル基の例は、置換ベンジル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルを含む置換アリールアルキル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル及び類似の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニルのようなヘテロシクリル基である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見出される。用語「保護されたカルボキシ」は、上記カルボキシ保護基の１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００３６】
「グアニジン」は、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルである］を意味し、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。特定のグアニジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００３７】
本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」は、反応が化合物上のその他の官能基で行われる間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を指す。かかる保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基を含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護されたヒドロキシ」は、上記ヒドロキシ保護基の１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００３８】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複雑な基の部分として使用される場合、互換的に使用され、３〜２０個の環原子を有する、任意の単環式、二環式、三環式又はスピロの飽和又は不飽和の芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族環系を指し、ここで、その環原子は炭素であり、環又は環系の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルは芳香族環系（ヘテロアリール）として定義される。幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルのような非芳香族環系として定義される。一例において、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子を含み、また、単環式、二環式、三環式及びスピロ環系を含み、ここで、該環原子は炭素であり、環又は環系の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一例において、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、３〜７員単環式を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、４〜６員単環式を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、３員単環式を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、４員単環式を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、５〜６員単環式を含む。一例において、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されえ（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されうる（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル（pyrimidindionyl）、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル（piperazindionyl）、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。１個の硫黄原子又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル  Ｎ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えば、オキサゾール−２−イル、及びオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。６員複素環の例は、１〜３個の窒素原子及び場合により１個の硫黄又は酸素原子を含有し、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、及びピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニルならびに１，３，４−トリアジン−２−イル基は、複素環基の他の例である。「場合により置換されている複素環」の置換基は、例���ば、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノを含む。それ自体又は別の置換基の一部としての「ヘテロシクレン」は、複素環式基から誘導される二価の基を意味する。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、単独で及びヘテロアラルキル基のような複雑な基の部分として使用され、少なくとも１つの環が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族環である、任意の単環式、二環式又は三環式環系を指し、一つの例示実施態様において、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。例えば、前記のLang's Handbook of Chemistry を参照されたい。この定義には、上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合している、任意の二環式基も含まれる。一実施態様において、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、４〜６員単環式芳香族基を含む。別の実施態様において、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、５〜６員単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基（置換されているか、非置換であるかに関わらず）の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルを含む。「ヘテロアリール」基のさらなる例は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エタ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ���、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（Ｎ−オキシド）−ピリダゾ（pyridaz）−３−イル、６−ヒドロキシピリダゾ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス（as）−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルである。ヘテロアリール基は、複素環で記載したように、場合により置換されている。
【００４０】
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合している。例として、炭素結合型のヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジン環の２、４、５又は６位、ピラジン環の２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロール環の２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾール環の２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾール環の３、４又は５位、アジリジン環の２又は３位、アゼチジン環の２、３又は４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７又は８位、あるいはイソキノリン環の１、３、４、５、６、７又は８位での結合配置を含む。
【００４１】
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、Ｎ結合型である。例として、窒素結合型のヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
【００４２】
「脱離基」は、化学反応において第一の反応物質から置き換えられる、化学反応における第一の反応物質の一部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ及びスルホニルオキシ基を非限定的に含む。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を非限定的に含む。
【００４３】
「場合により置換されている」は、特に指定しない限り、基が、非置換であるか、又はその基について列挙した１つ以上（例えば、０、１、２、３又は４）の置換基により置換されうることを意味し、ここで、前記置換基は、同一又は異なりうる。一実施態様において、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。
【００４４】
アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルのようなアルキル基の任意の置換基は、０から（２ｍ’＋１）［式中、ｍ’は、かかる基中の炭素原子の総数である］までの範囲の数において、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ３、ＯＲ’、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニル）、非置換ヘテロシクリル、ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’、ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、ＮＲ'''Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、アミジノ、グアニジン、（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）１−４ＳＲ’、（ＣＨ２）１−４ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'''、（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”、又はそれらの組み合わせを非限定的に含む、様々な基でありうる。Ｒ’、Ｒ”及びＲ'''は、各々独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−６アルキル；非置換ヘテロアルキル；非置換アリール；１〜３個のハロゲンで置換されているアリール、非置換、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６チオアルコキシ基、非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、及び非置換ヘテロアリールを含む、基を指す。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と一緒になってなって、環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により置換されている、３員、４員、５員、６員、又は７員環を形成することができる。例えば、ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味される。アルキル基（多くの場合、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称されるそれらの基を含む）の置換基が、アルキレンリンカー（例えば、（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ”）を含有する場合、アルキレンリンカーは、ハロ変異体を同様に含む。例えば、置換基の一部分として使用される場合のリンカー「（ＣＨ２）１−４」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことを意味される。
【００４５】
同様に、アリール及びヘテロシクリル基の任意の置換基も、多様である。幾つかの実施態様において、アリール及びヘテロシクリル基の置換基は、０から芳香族環系上の空原子価の総数までの範囲の数において、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）１−４ＳＲ’、（ＣＨ２）１−４ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'''、（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”、又はそれらの組み合わせを非限定的に含む群より選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ'''は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールから独立して選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖によって環原子に結合している上記アリール置換基の各々を含む。アリール又はヘテロアリール基の置換基がアルキレンリンカー（例えば、（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ”）を含有する場合、アルキレンリンカーは、同様にハロ変異体を場合により含む。例えば、置換基の一部分として使用される場合のリンカー「（ＣＨ２）１−４」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことを意味される。
【００４６】
特定の実施態様において、二価基は、一般的に、特定の結合の立体配置なしに、記載される（例えば、基−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）。その一般的記述は、特に指定しない限り、両方の結合立体配置を含むことを意味されると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されるならば、この基は、特に指定しない限り、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３として、及びＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としての両方で結合されうることが理解される。
【００４７】
「添付文書」は、治療薬品の市販のパーケージ内に慣例的に含まれる説明書を指すために使用され、その説明書は、適応症、用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療薬品の使用に関する注意についての情報を含む。
【００４８】
「薬学的に許容し得る塩」は、酸及び塩基の両方の付加塩を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指し、これらは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等）及び有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択され得る）と形成される。
【００４９】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等から誘導される塩を含む。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容し得る非毒性の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特に、非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００５０】
「無菌」製剤は、防腐処理されているか、又は全ての生菌及びそれらの胞子を含まない。
【００５１】
「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、その原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体等を含む。
【００５２】
「キラル」は、その鏡像と重なり合うことができない特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」は、その鏡像と重なり合うことができる分子を指す。
【００５３】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）のような高分解能分析手順のもとで分離し得る。
【００５４】
「エナンチオマー」は、互いに重なり合うことができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５５】
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、これらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、また、エナンチオマーとも呼ばれえ、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これが化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がない。
【００５６】
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【００５７】
本明細書において示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、かつ本発明の化合物として含まれる。立体化学が特別な構成を表す楔形実線又は破線で特定されている場合、その立体異性体はそのように特定及び定義される。特に指定のない限り、楔形実線又は破線が使用される場合、相対的な立体化学が意図されている。構造とその名称の間に不一致が存在する場合は、名称が支配する。
【００５８】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５９】
「被験体」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、家畜（ウシなど）、スポーツ動物、ペット（ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを非限定的に含む。ある実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。
【００６０】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも別の面でも望ましくないことはない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、かつ動物用途及びヒトの薬学的用途に許容し得ることを含む。
【００６１】
「治療有効量」は、（i）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防する、（ii）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は除去する、あるいは、（iii）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅延、又は停止する）し得；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度遅延又は停止する）し得；腫瘍成長をある程度阻害し得；又は癌に関連する１つ以上の症状をある程度緩和し得る。薬物が生存する癌細胞の増殖を抑制又は死滅させ得る範囲では、それは、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。癌の治療の場合、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価すること又は反応速度（ＲＲ）を決定することにより有効性を測定することができる。炎症性又は免疫性障害の場合では、治療有効量は、アレルギー障害、自己免疫性もしくは炎症性疾患の症状、又は急性炎症反応（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様において、治療有効量は、Ｔｈ２サイトカイン又はＢ細胞の活性、発現又は数を有意に低少させるのに十分である、本明細書に記載される化学物質の量である。
【００６２】
「処置（treatment）」（及びその変形、例えば、「処置する（treat）」又は「処置すること（treating）」）は、処置される個体又は細胞の自然経過を変えようと試みる臨床的介入を指し、かつ予防のために又は臨床病理の過程のいずれかで実施されうる。処置の所望の効果は、疾患（例えば、喘息）の発症又は再発の抑制、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、転移の抑制、疾患の進行速度の遅延、疾患状態の改善又は緩和、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較した生存期間の延長、及び寛解又は改善された予後を含む。幾つかの態様において、本発明の化合物は、疾患もしくは障害の発症を遅延させるために、又は疾患もしくは障害の進行を遅らせるために使用される。処置を必要とするものは、既にその病状もしくは障害を有するものだけではなく、その病状もしくは障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異を介して）又はその病状もしくは障害が予防されるべきであるものを含む。
【００６３】
用語「阻害する」、「低下させる」、又は「予防する」、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するために任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比べて、約、少なくとも約、又は最大で約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上の、又はその中で導き出せる任意の範囲の減少、活性（例えば、ＩＴＫキナーゼ活性）の低下があり得る。
【００６４】
用語「本発明の化合物（compound(s)of this invention）」及び「本発明の化合物（compound(s) of the present invention）」は、特に指定しない限り、式（ＡＡ）、（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）及びプロドラッグを含む。
【００６５】
本明細書において論じうる任意の化合物又は化合物属は、本明細書において論じられる任意の実施態様から特異的に除外され得る。
【００６６】
用語「又は（or）」の使用は、本開示は、代替物のみと「及び／又は（and/or）」を指す定義を支持するが、代替物のみを指すことを明示的に示されるか又は代替物が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するために使用される。
【００６７】
本出願をとおして、用語「約（about）」は、値が、値を決定するために使用される装置又は方法についての誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。用語「約」に関連して使用される数値の文脈において、論じられる任意の実施態様において、用語「約」が省略されうることが特に意図される。
【００６８】
長年の特許法に従って、単語「a」及び「an」は、特に明記しない限り、特許請求の範囲又は明細書において「含む（comprising）」という言葉と組み合わせて使用される場合、一つ以上を表す。
【００６９】
開示される方法及び組成物の製品のために使用することができる、開示される方法及び組成物の製品と一緒に使用することができる、開示される方法及び組成物の製品の調製において使用することができる、又は開示される方法及び組成物の製品である、材料、組成物、及び成分が開示される。これら及び他の材料が本明細書において開示され、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、グループ等が開示される場合、各様々な個々及び集団の組み合わせならびにこれらの化合物の並び替えの具体的な言及は明示的に開示されていなくてもよいが、本明細書においてそれぞれが具体的に熟考され、説明されているということが理解される。例えば、方法が開示されかつ論じられる場合、方法を含む多数の部分（molecule）に対して行うことができる多数の改変が論じられる場合、特にそれとは反対の指示がない限り、方法のありとあらゆる組み合わせ及び並べ替え、ならびに可能である改変が具体的に考慮される。同様に、これらの任意のサブセット又は組み合わせはまた、具体的に熟考されかつ開示される。この概念は、開示される化合物及び組成物を使用する方法における工程を非限定的に含む、本開示の全ての態様に適用される。したがって、実行することができる様々な追加の工程があれば、これらの追加工程の各々は、開示される方法の、任意の特定の方法の工程又は方法工程の組み合わせと一緒に実行されうること、ならびにかかる組み合わせの各々、又は組み合わせのサブセットが具体的に熟考され、かつ開示されることを考察されるべきであるということが理解される。したがって、本明細書で論じられる任意の実施態様は、本明細書において記載される任意の方法、化合物、キット又は組成物に関して実施されうることを意図しており、その逆も同様である。
【００７０】
本明細書において引用される刊行物及びそれらが引用される材料は、本明細書により具体的に全体として参照により組み入れられる。
【００７１】
ＩＴＫの阻害剤
本明細書において、式（ＡＡ）：
【化２】
2015528435.tif 000003
［式中、
環Ａは、５員〜７員シクロアルキル又は５員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
各Ｒａは、独立して、結合、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、結合及び水素以外の各Ｒａは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、又は３員〜１０員ヘテロシクレン（ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びヘテロシクレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリールであり、ここで、Ｒ６は、独立して、Ｒ９で場合により置換されているか、又は、Ｒ６は、Ｒ５が水素の場合、存在せず；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル又はフェニル（ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し； 
各Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；そして
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は３員〜６員ヘテロシクリル（ここで、該アルキル又はヘテロシクリル（heterocycylyl）は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成する］で示される化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００７２】
別の態様は、式（Ａ）：
【化３】
2015528435.tif 000004
［式中、
環Ａは、５員〜７員のシクロアルキル又は５員〜７員のヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
各Ｒａは、独立して、結合、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、結合及び水素以外の各Ｒａは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）であり； 
Ｒ６は、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリールであり、ここで、Ｒ６は、独立して、Ｒ９で場合により置換されており；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル又はフェニル（ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し； 
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し； 
各Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；そして
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は３員〜６員ヘテロシクリル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）（ここで、該３員〜６員ヘテロシクリルは、場合により省略される）であるか；あるいは
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成する］で示される化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩を含む。
【００７３】
別の態様は、式（Ｉ）：
【化４】
2015528435.tif 000005
［式中、
環Ａは、５員〜７員シクロアルキル又は５員〜７員ヘテロシクリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
各Ｒａは、独立して、結合、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、結合及び水素以外の各Ｒａは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン（ここで、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリールであり、ここで、Ｒ６は、独立して、Ｒ９で場合により置換されており；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル又はフェニル（ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し； 
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し； 
各Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；そして
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成する］で示される化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩を含む。
【００７４】
別の態様は、式（ＩＩ）：
【化５】
2015528435.tif 000006
［式中、
ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、独立して、０、１又は２であり；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、結合、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、結合及び水素以外の各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
１つのＲ１と、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
１つのＲ２と、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
１つのＲ３と、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
１つのＲ４と、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン（ここで、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリールであり、ここで、Ｒ６は、独立して、Ｒ９で場合により置換されており；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３員〜６員ヘテロシクリル又はフェニル（ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ９は独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ１８及びＲ１９、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３員〜１０員ヘテロシクリル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６員〜１０員アリール）であり、ここで、水素以外の各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されており；そして
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている３員〜６員ヘテロシクリルを形成する］で示される化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩を含む。
【００７５】
幾つかの実施態様において、式（ＡＡ）、（Ａ）、（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【化６】
2015528435.tif 000007
［式中、
Ｒｕは、水素又はハロゲン（例えば、フルオロ）であり；
Ｒｔは、水素又はハロゲン（例えば、フルオロ）であり；そして
Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩として定義される。
【００７６】
特定の実施態様において、環Ａは、５員シクロアルキルである。特定の実施態様において、環Ａは、６員シクロアルキルである。特定の実施態様において、環Ａは、７員シクロアルキルである。特定の実施態様において、環Ａは、５員ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、環Ａは、６員ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、環Ａは、７員ヘテロシクリルである。
【００７７】
特定の実施態様において、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、独立して、０である。
【００７８】
特定の実施態様において、ｋは、１であり、そしてｌ、ｍ及びｎは、０である。特定の実施態様において、ｋは、２であり、そしてｌ、ｍ及びｎは、０である。
【００７９】
特定の実施態様において、ｌは、１であり、そしてｋ、ｍ及びｎは、０である。特定の実施態様において、ｌは、２であり、そしてｋ、ｍ及びｎは、０である。
【００８０】
特定の実施態様において、ｍは、１であり、そしてｋ、ｌ及びｎは、０である。特定の実施態様において、ｍは、２であり、そしてｋ、ｌ及びｎは、０である。
【００８１】
特定の実施態様において、ｎは、１であり、そしてｋ、ｌ及びｍは、０である。特定の実施態様において、ｎは、２であり、そしてｋ、ｌ及びｍは、０である。
【００８２】
特定の実施態様において、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、独立して、１である。
【００８３】
特定の実施態様において、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、独立して、２である。
【００８４】
特定の実施態様において、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、結合、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、ハロゲン、−ＯＲ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、結合及び水素以外の各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
１つのＲ１及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを形成するか、又は
１つのＲ１及び１つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを形成するか、又は
１つのＲ２及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを形成するか、又は
１つのＲ１及び１つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するか、又は
１つのＲ２及び１つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するか、又は
１つのＲ３及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成するか、又は
２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成するか、あるいは
２つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成する。
【００８５】
特定の実施態様において、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、結合、水素、メチル、エチル、メチレン、エチレン、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、ピラゾロ、ピリミジニル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニル（ここで、結合及び水素以外の各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）であるか、あるいは
１つのＲ１及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、メチレン又はエチレンを形成するか、又は
１つのＲ１及び１つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、メチレンを形成するか、又は
１つのＲ２及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されているエチレンを形成するか、又は
１つのＲ１及び１つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキルを形成するか、又は
１つのＲ２及び１つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキルを形成するか、又は
１つのＲ３及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキルを形成するか、又は
２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、各々独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルを形成するか、あるいは
２つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、各々独立して、Ｒ９で場合により置換されている、Ｃ３シクロアルキル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルを形成する。
【００８６】
特定の実施態様において、１つのＲ１及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、メチレン又はエチレンを形成する。
【００８７】
特定の実施態様において、１つのＲ１及び１つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、メチレン又はエチレンを形成する。
【００８８】
特定の実施態様において、１つのＲ１及び１つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、縮合Ｃ３−６シクロアルキル又は３員〜６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施態様において、ｋ及びｌは、２であり；１つのＲ１及び１つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、縮合Ｃ３−６シクロアルキル又は３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；そしてもう一方のＲ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）より選択される。
【００８９】
特定の実施態様において、１つのＲ２及び１つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、縮合Ｃ３−６シクロアルキル又は３員〜６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施態様において、ｌ及びｍは、２であり；１つのＲ２及び１つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルのようなＲ９で場合により置換されている、縮合Ｃ３−６シクロアルキル又は３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；そしてもう一方のＲ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）より選択される。
【００９０】
特定の実施態様において、１つのＲ３及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、縮合Ｃ３−６シクロアルキル又は３員〜６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施態様において、ｍ及びｎは、２であり；１つのＲ３及び１つのＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、縮合Ｃ３−６シクロアルキル又は３員〜６員ヘテロシクリルを形成し；そしてもう一方のＲ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）より選択される。
【００９１】
特定の実施態様において、Ｒ２は、独立して、−ＯＲ７である。特定の実施態様において、Ｒ２は、独立して、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。
【００９２】
特定の実施態様において、Ｒ２は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、３員〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ｒ２は、独立して、ピラゾール又はピリミジニルである。
【００９３】
特定の実施態様において、Ｒ２は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ２は、独立して、メチル、エチル又はメチルヒドロキシである。特定の実施態様において、ｌは、２であり；そしてＲ２は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。
【００９４】
特定の実施態様において、Ｒ２は、独立して、ハロゲンである。特定の実施態様において、Ｒ２は、独立して、フルオロである。
【００９５】
特定の実施態様において、２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成する。
【００９６】
特定の実施態様において、２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３シクロアルキル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルを形成する。
【００９７】
特定の実施態様において、Ｒ３は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、３員〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ｒ３は、独立して、ピラゾール又はピリミジニルである。
【００９８】
特定の実施態様において、Ｒ３は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ３は、独立して、メチル、エチル又はメチルヒドロキシである。
【００９９】
特定の実施態様において、Ｒ３は、独立して、ハロゲンである。特定の実施態様において、Ｒ３は、独立して、フルオロである。
【０１００】
特定の実施態様において、２つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている）を形成する。
【０１０１】
特定の実施態様において、２つのＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３シクロアルキル、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルを形成する。
【０１０２】
特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。特定の実施態様において、水素であるＲ５は、置換基の任意のグループ化から除外される。
【０１０３】
特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン又は３員〜１０員ヘテロシクリル（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（例えば、フェニル）（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）である。
【０１０４】
特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン（ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（例えば、フェニル）（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている）である。
【０１０５】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、ここで、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル（alkyenyl）、アルキニル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている。
【０１０６】
特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、３員〜１０員ヘテロシクリル又は６員〜１０員アリール（ここで、該アルキル、アルケニル（alkyenyl）、アルキニル、ヘテロシクリル及びアリールは、独立して、Ｒ２０で場合により置換されている）で場合により置換されている。
【０１０７】
特定の実施態様において、Ｒ５は、ＯＨで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン；ハロゲン；−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキルで場合により置換されているピラゾリル；フェニル；ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキルで場合により置換されているアゼチジニル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されているピペリジニル；−ＮＨ２；−ＮＨ（ＣＨ３）；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３（ＣＨ３）；−Ｎ（オキセタニル）（ＣＨ３）；モルホリニル又はテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル（オキソ（例えば、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２）で場合により置換されている）である。
【０１０８】
特定の実施態様において、Ｒ６は、５員〜１０員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、Ｒ６は、独立して、Ｒ９で場合により置換されている。特定の実施態様において、Ｒ６は、４員〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、独立して、ハロゲン又はオキソのようなＲ９で場合により置換されている。特定の実施態様において、Ｒ６は、オキソで場合により置換されている６員ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、オキソで場合により置換されているテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０１０９】
特定の実施態様において、Ｒ６は、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルのようなＲ９で場合により置換されているチアニルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、独立して、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、例えば、各々水素である）のようなＲ９で場合により置換されている、チエタニル  １，１−ジオキシド、１，１−ジオキソチアニル、１−オキソチアニル、ピリジニル又はフェニルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンで場合により置換されている）又はハロゲンで場合により置換されているフェニルである。特定の実施態様において、Ｒ６は、独立して、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はトリフルオロメチルで場合により置換されているフェニルである。
【０１１０】
特定の実施態様において、Ｒ６は、３員〜１０員ヘテロシクリルではない。特定の実施態様において、Ｒ６は、６員〜１０員アリールではない。特定の実施態様において、Ｒ６は、１つ以上のＲ９で置換されている。
【０１１１】
幾つかの実施態様において、Ｒ５は、場合により置換されている６員〜１０員アリール（例えば、フェニル）で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンであり、そしてＲ６は、場合により置換されている１，１−ジオキソチアニル又は１−オキソチアニルである。
【０１１２】
特定の実施態様において、Ｒ５−Ｒ６は、一緒にＣ１−Ｃ６アルキルを構成しない。特定の実施態様において、Ｒ５−Ｒ６は、一緒に−ＣＨ３を構成しない。
【０１１３】
特定の実施態様において、各Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素又はメチルである。
【０１１４】
特定の実施態様において、各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（５員〜６員ヘテロシクリル）又はフェニルであり、ここで、各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）、又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）で場合により置換されている。
【０１１５】
特定の実施態様において、各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、３員〜６員ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピル（ここで、該アルキル、ヘテロシクリル及びシクロプロピルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）で場合により置換されている）である。
【０１１６】
特定の実施態様において、各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素又はメチルである。
【０１１７】
特定の実施態様において、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルである。
【０１１８】
特定の実施態様において、環Ａは、６員シクロアルキルであり；（ａ）ｐは、２であり、そして各Ｒａは、各メチル基が同じ環Ａ原子に結合しているメチルであるか、あるいは（ｂ）ｐは、３であり、ここで、２つのＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、そして１つのＲａは、メチルであり；Ｒ５は、（i）ＳＲ１６もしくはＮＲ１６Ｒ１７（ここで、各Ｒ１６は、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＨであり、そしてＲ１７は、Ｈである）；（ii）３員〜１０員ヘテロシクリル；又は（iii）６員〜１０員アリール（ここで、該ヘテロシクリルは、オキソで場合により置換されている）で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｒ６は、水素、又はＲ９（ここで、Ｒ９は、オキソである）で場合により置換されている３員〜１０員ヘテロシクリルである。
【０１１９】
別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2015528435.tif 000008
［式中、
ｌは、１又は２であり、そしてｍは、０又は１であり；
各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている（例えば、ハロゲン）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を形成し；
Ｘは、３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピリミジニル）又は６員〜１０員アリール（例えば、フェニル）、又はＣ２−Ｃ６アルキレンであり、各々、ＯＨ；ハロゲン；−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキル（オキソ又はハロゲンで場合により置換されている）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（ＣＨ３）；−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３（ＣＨ３）；−Ｎ（オキセタニル）（ＣＨ３）；モルホリニル又はテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル（オキソで場合により置換されている）で場合により置換されており；そして
Ｙは、Ｈ又は３員〜１０員ヘテロシクリル（オキソで場合により置換されている）である］で示される化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩を含む。
【０１２０】
幾つかの実施態様において、式（ＡＡ）、（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、さらに、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）：
【化８】
2015528435.tif 000009
［式中、
Ｒｕは、水素又はハロゲン（例えば、フルオロ）であり；
Ｒｔは、水素又はハロゲン（例えば、フルオロ）であり；
Ｘは、任意の置換基が本明細書において定義されている（例えば、Ｃ１−６アルキル及びオキソ）、場合により置換されている６員〜１０員アリール（例えば、フェニル）であり；そして
Ｙは、任意の置換基が本明細書において定義されている（例えば、Ｃ１−６アルキル及びオキソ）、１，１−ジオキソチアニル又は１−オキソチアニルのような場合により置換されている３員〜１０員ヘテロシクリルである］で示される化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩として定義される。
【０１２１】
別の態様は、実施例１〜１５４ｂより選択される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【０１２２】
別の態様は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、生理学的条件下又は加溶媒分解によって、指定の化合物又はかかる化合物の塩に変換し得る化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している、化合物を含む。アミノ酸残基は、非限定的に、３文字記号により通常表される２０個の天然アミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンを含む。
【０１２３】
プロドラッグのさらなる種類もまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化されうる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115 に概説されるように、ヒドロキシ基を、非限定的に、リン酸エステル、ヘミコハク酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような基に変換することによりプロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、カルボナートプロドラッグ、ヒドロキシ基の、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、非限定的に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。この種類のプロドラッグは、J. Med. Chem., 1996, 39, 10 に記載されている。さらに具体的な例は、アルコール基の水素原子が、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置換されているものを含み、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の糖質のヒドロキシ基の除去から生じる基）より選択される。
【０１２４】
別の態様は、本明細書において列挙したものと構造的に同一であるが、１つ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている、本発明の同位体標識化合物を含む。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識したもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出を容易にするために有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、増加するインビボ半減期又は減少する必要用量）をもたらし得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に交換することによって調製されうる。
【０１２５】
別の態様は、本発明の化合物の塩を含む。塩の例は、本発明の化合物と、鉱酸又は有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩、例えば、非限定的に、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩を含む塩を含む。単一の本発明の化合物が１つより多い酸性又は塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は、単一の化合物中にモノ、ジ又はトリ塩を含み得る。一例として、塩は、薬学的に許容し得る酸付加塩である。別の例として、塩は、薬学的に許容し得る塩基付加塩である。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、かかる化合物の他の塩を含み、そのような塩は、必ずしも薬学的に許容し得る塩である必要はなく、かつ本発明の化合物の調製及び／もしくは精製のための、又は本発明の化合物のエナンチオマーの分離のための中間体として有用であり得る。
【０１２７】
別の態様は、本明細書に記載される本発明の化合物のインビボ代謝産物を含む。「代謝物」は、指定される化合物又はその塩の、体内の代謝を介して産生される薬理活性生成物である。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂、グルクロン酸抱合などから生じ得る。したがって、別の態様は、本発明の化合物の代謝物を含み、これは、本発明の化合物と哺乳動物とを、その代謝産物が生成するのに十分な期間接触させることを含むプロセスによって生成する化合物を含む。
【０１２８】
代謝物は、例えば、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与して、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして、その変換産物を尿、血液又は他の生物試料から単離することにより同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらが他にもインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０１２９】
ＩＴＫ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野において周知のプロセスと類似のプロセスを含む合成経路により合成され得る。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, WI）のような市販業者から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺版を含む）に一般的に記載される方法により調製される）。
【０１３０】
本発明の化合物は、１個ずつ、あるいは、２個以上の化合物、例えば、５〜１，０００個の化合物、又は１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割及び混合（split and mix）」アプローチによって、あるいは液相又は固相化学のいずれかを使用する多段階並行合成によって、当業者に公知の手順によって調製され得る。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１３１】
例示を目的として、下記のスキームは、本発明の化合物及び中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例の部を参照されたい。当業者は、本明細書に記載の化合物を合成するために、他の合成経路を使用し得ることを認識するであろう。特定の出発物質及び試薬を下記のスキームに記載しかつ考察しているが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために、他の出発物質及び試薬を容易に置き換えることができる。
【０１３２】
本発明の化合物は、例えば、下記に示すようなアミド結合形成反応を重要な工程として使用して、調製されうる（ここで、ｑは、１又は２であり、そしてその他の変数は、式（ＡＡ）、（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）について本明細書において定義されている）：
【化９】
2015528435.tif 000010
【０１３３】
アミノピラゾール断片は、次の２つの方法のうちの１つによって調製されうる：
【化１０】
2015528435.tif 000011
【０１３４】
ピラゾールカルボン酸断片もまた、２つの方法のうちの１つによって調製されて、差次的位置選択性を与えた：
【化１１】
2015528435.tif 000012
【０１３５】
幾つかの実施態様において、本発明は、式（ＡＡ）の化合物を製造するための方法であって、式（ｉ）の化合物又はその塩を、式（ｉｉ）の化合物又はその塩：
【化１２】
2015528435.tif 000013
と接触させて、式（ＡＡ）の化合物又はその塩を生成することを含む、方法を提供する。
【０１３６】
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにかかる組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、本発明の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存する。幾つかの実施態様において、ｐＨは、約３〜約８の範囲にある。一例において、本発明の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、本発明の化合物は無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【０１３７】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、用量化及び投与される。これに関連して、考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医療従事者に公知の他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」は、かかる考慮事項によって支配され、かつこの量は、細胞中のＩＴＫキナーゼ活性を阻害するための必要最少量である。例えば、かかる量は、正常細胞又は全体として哺乳動物に毒性である量未満の量であり得る。
【０１３８】
一例において、用量あたりの非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日あたり患者の体重の約０．０１〜１００mg/kg、あるいは、約０．１〜２０mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。別の実施態様において、経口単位剤形、例えば、錠剤及びカプセル剤は、約２５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
【０１３９】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１４０】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与され得る。かかる組成物は、医薬調剤における慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
【０１４１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。
【０１４２】
適切な経口剤形の一例は、約３０〜９０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを有する、約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg又は５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分は、最初に互いに混合され、次にＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥され、顆粒化され、ステアリン酸マグネシウムと混合され、そして、慣用の機器を使用して、錠剤に圧縮されうる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えた適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させることにより調製されうる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され、不純物及び混入物を除去し得る。
【０１４３】
したがって、一態様は、本発明の化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様は、本発明の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１４４】
別の実施態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患の処置において使用するための、本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、喘息又はアトピー性皮膚炎の処置において使用するための、本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。
【０１４５】
適応症及び処置の方法
ＩＴＫは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）と抗原の会合の下流で活性化され、ＰＬＣｇのリン酸化及び活性化を介してＴＣＲシグナルを媒介する。ＩＴＫが欠失したマウスは、Ｔ細胞のＴｈ２サブセットへの不完全な分化を示したが、Ｔｈ１サブセットの場合は示さなかった。さらなる研究は、ＩＴＫ欠損マウスのＴ細胞では、初期のＴｈ２系列への分化決定ではなく、Ｔｈ２サイトカインの産生が欠如していることを示す。Ｔｈ２細胞は、アレルギー性炎症を促進し、アレルギー性喘息モデルのＩＴＫノックアウトマウスは、肺炎症、粘液産生及び気道過敏性を低下させる。
【０１４６】
本発明の化合物は、ＩＴＫキナーゼの活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、炎症性及び免疫性疾患の処置に有用である。本発明の方法に従って処置することができる炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応を非限定的に含む。
【０１４７】
一実施態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患のかかる処置を必要とする哺乳動物において、この疾患を治療又は予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を投与することを含む。
【０１４８】
一実施態様は、治療における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【０１４９】
別の実施態様は、治療における使用のための、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【０１５０】
別の実施態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患の治療又は予防における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【０１５１】
別の実施態様は、炎症性疾患の治療又は予防における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【０１５２】
別の実施態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応の処置における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。さらなる実施態様は、かかる処置のための２５〜５００mgの用量範囲での、本明細書に記載された化合物の使用方法を含む。
【０１５３】
別の実施態様は、炎症性疾患の治療又は予防における使用のための、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【０１５４】
別の実施態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応の処置における使用のための、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【０１５５】
別の実施態様は、炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。さらなる実施態様は、かかる使用における２５〜５００mgの用量範囲で本明細書に記載された化合物を使用することを含む。
【０１５６】
別の実施態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。さらなる実施態様は、かかる処置のための２５〜５００mgの用量範囲で本明細書に記載された化合物を使用することを含む。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、ＩＴＫを過剰発現する細胞の炎症を低下させるために有用である。あるいは、本発明の化合物は、Ｔ細胞受容体と異常又は過剰に活性な抗原会合を有する細胞の炎症を低下させるために有用である。あるいは、本発明の化合物は、ＰＬＣｇの過剰活性化又はリン酸化を有する細胞の炎症を低下させるために有用である。加えて、本化合物は、Ｔｈ２サイトカインを過剰発現する細胞の炎症性又は免疫性障害の処置のために使用されうる。別の実施態様は、かかる処置を必要とする哺乳動物において、癌を治療又は予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を投与することを含む。
【０１５８】
併用療法
本発明の化合物は、処置のために、単独でも、他の化学療法剤との併用でも用いられうる。本発明の化合物は、１つ以上の追加の薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤又は化学療法剤の併用で使用されうる。医薬併用製剤又は投与法の第二の化合物は、典型的には、互いに有害な効果を及ぼさないように本発明の化合物に相補的な活性を有する。かかる薬剤は、適切に、意図する目的に効果的な量の組み合わせで存在する。本化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与されえ、別々に投与する場合、これは、同時に又は連続的に起こりうる。かかる連続投与は、短い時間間隔で、又は長い時間間隔でありうる。一実施態様において、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール及びマイトマイシンＣからなる群より選択される細胞増殖抑制化合物と一緒に共投与される。別の実施態様において、細胞増殖抑制化合物は、ドキソルビシンである。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドから選択される抗炎症剤と一緒に共投与される。一実施態様において、本発明の化合物は、非限定的に、β２−アドレナリンアゴニスト、吸入及び経口コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及びオマリズマブを含む抗喘息剤と一緒に共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ、フルチカゾンとサルメテロールとの配合剤、ブデソニドとホルモテロールとの配合剤、オマリズマブ、レブリキズマブならびにフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾンから選択されるコルチコステロイドから選択される抗喘息剤と一緒に共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、抗リウマチ剤、一例において、RITUXAN（登録商標）と一緒に共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、エタネルセプト（Enbrel）、インフリキシマブ（Remicade）、アダリムマブ（Humira）、セルトリズマブペゴール（Cimzia）、ゴリムマブ（Simponi）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えば、アナキンラ（Kineret）、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト（Orencia）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えば、トシリズマブ（ACTEMERA（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬、例えば、レブリキズマブ；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬、例えば、ロンタリズマブ；β７インテグリン遮断薬、例えば、ｒｈｕＭＡｂβ７；ＩｇＥ経路遮断薬、例えば、抗Ｍ１プライム；分泌ホモトリマーＬＴａ３及び膜結合ヘテロトリマーＬＴａ１／β２遮断薬、例えば、抗リンホトキシンα（ＬＴａ）から選択される化学療法剤と一緒に共投与される。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、放射線療法と併用されうる。語句「放射線療法」は、新生物の処置における電磁波放射線又は微粒子放射線の使用を指す。放射線療法は、腫瘍と正常組織の両方で再生している細胞を死滅させるために、標的領域に十分に高い放射線量を照射する。放射線照射線量用法は、一般的に、放射線の吸収線量（rad）、時間及び分割の点から規定され、癌専門医によって注意深く規定されなければならない。患者が受ける放射線量は、様々な考慮事項に依存するであろうが、最も重要な考慮事項の２つは、身体の他の重要な構造又は器官との関係における、腫瘍の場所及び腫瘍が広がっている範囲である。放射線治療薬の例は、Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993) に提供されている。放射線療法の代替形態は、３次元共形（conformal）体外照射、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、定位的放射線治療及び近接照射療法（組織内放射線療法）を含み、後者は、埋め込み型「種子」として腫瘍内に放射線源を直接配置するものである。これらの代替処置モダリティは、腫瘍により高い放射線量を照射し、標準的な外照射療法と比較してそれらの増加する有効性を説明する（account for）。
【０１６０】
製造品
別の実施態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。キットは：
（ａ）本発明の化合物を含む第一の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書
を含む。
【０１６１】
別の実施態様において、キットは、さらに：
（ｃ）化学療法剤を含む第二の医薬組成物
を含む。
【０１６２】
一つの実施態様において、説明書は、それを必要とする患者への前記第一及び第二の医薬組成物の同時、連続又は別個の投与を記載する。
【０１６３】
一つの実施態様において、第一及び第二の組成物は、別々の容器に含有される。
【０１６４】
一つの実施態様において、第一及び第二の組成物は、同じ容器に含有される。
【０１６５】
使用される容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等を含む。容器は、様々な材料、例えば、ガラス又はプラスチック製でありうる。容器は、病状を処置するために有効な本発明の化合物又はその製剤を含み、かつ無菌接続ポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針による穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルでありうる）。容器は、少なくとも１つの本発明の化合物を含む組成物を含む。ラベル又は添付文書は、該組成物が癌のような選択される病状を処置するために使用されることを表示する。一つの実施態様において、ラベル又は添付文書は、本発明の化合物を含む組成物が障害を処置するために使用されうることを表示する。加えて、ラベル又は添付文書は、処置される患者が過剰に活性な又は異常なキナーゼ活性を特徴とする障害を有していることを表示しうる。ラベル又は添付文書は、また、該組成物が他の障害を処置するために使用されうることを表示しうる。
【０１６６】
製造品は、（ａ）その中に含有される本発明の化合物を有する第一の容器；及び（ｂ）その中に含有される第二の医薬製剤を有する第二の容器（第二の医薬製剤は、化学療法薬を含む）を含み得る。本発明のこの実施態様における製造品は、第一及び第二の化合物が、卒中、血栓又は血栓障害のリスクを有する患者を処置するために使用されうることを表示する、添付文書をさらに含み得る。あるいは、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容し得る緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む、第二（又は第三）の容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１６７】
本発明を例示するために、下記の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を単に示唆する手段であることを理解されたい。当業者は、記載される化学反応を本発明の他の化合物を調製するために容易に適合し得ること、そして、本発明の化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内にあることを認識するであろう。例えば、本発明による非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな改変、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載のもの以外の当技術分野において公知のの適切な試薬を利用することにより、そして／又は反応条件の日常的な改変を行うことにより成功裏に実施され得る。あるいは、本明細書に開示される又は当技術分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有していることを認識されるであろう。
【０１６８】
実施例
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より明確に理解されるだろう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６９】
中間体の実施例
アミノピラゾールの合成（実施例Ａ）
実施例Ａ１：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化１３】
2015528435.tif 000014
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．００ｇ、３５．４mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８６７ｇ、４２．４５mmol）を、次にｍ−シアノベンジルブロミド（６．９３５ｇ、３５．３７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃ ３００mLで希釈し、１：１のＨ２Ｏ：ブライン ２×２００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２０ｇ カラム； 乾燥装填； ０：１００ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３２分間かけて）が、標記化合物７．６０ｇ（９５％）を白色の固体として与えた。エタノール（４０mL）中の３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．３８ｇ、６．０６mmol）の溶液に、水中の飽和溶液として塩化アンモニウム（１．６２ｇ、３０．３mmol）を加え、次に鉄（１．６９ｇ、３０．３mmol）を加えた。混合物を８０℃に６０分間加熱し、次に室温に冷やした。混合物をＥｔＯＡｃ １５０mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）１００mL及びブライン１００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。未精製残留物（１．２０ｇ； 定量）をさらなる精製をせずに直接使用した。
【０１７０】
実施例Ａ２：  １−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化１４】
2015528435.tif 000015
３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）に類似の方法で、ｍ−シアノベンジルブロミドをベンジルブロミドに代えて調製した。
【０１７１】
実施例Ａ３：  １−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化１５】
2015528435.tif 000016
乾燥ＴＨＦ（５０mL）中の３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オール（４．５９ｇ、２５．６mmol； Synthesis, 2003, 1626を参照）に、０℃で、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．９５ｇ、２５．６mmol）を、続いてトリフェニルホスフィン（１３．７ｇ、５１．２mmol）を加え、次にジエチルアゾジカルボキシラート（２３．３mL、５１．２mmol、４０質量％）を滴下した。試料をゆっくりと室温まで放温し、一晩撹拌した。試料をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。試料をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ）に付して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（定量；幾分のＰＰｈ３含有）を与えて、これをさらなる精製をせずに直接使用した。この物質をＥｔＯＨ ７０mLで希釈し、次に１０％パラジウム担持炭素（１．１ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。試料を窒素でパージし、Celiteを通して濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を与えて、これをさらなる精製をせずに直接使用した。
【０１７２】
実施例Ａ４：  （Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化１６】
2015528435.tif 000017
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−オール（市販）に代えて調製した。
【０１７３】
実施例Ａ５：  １−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化１７】
2015528435.tif 000018
水酸化ナトリウム（１．５当量、２４．７mmol、９９９mg）を水（６mL）に懸濁し、溶解するまで撹拌した。エタノール（１０mL）及びジメチルアミン塩酸塩（１．５当量、２５．０mmol、２．０６ｇ）を、続いて２−フェニルオキシラン（２ｇ、１６．６４６mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで希釈し、水５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（８０ｇ； 乾燥装填； １００：０〜９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ、４０分間かけて）が、２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノールと２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノールとの約２．５：１の混合物１．５ｇを与えた。
【０１７４】
この混合物をテトラヒドロフラン（３０mL）で希釈し、次にこの溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５当量、１４．３mmol、１６００mg）、トリフェニルホスフィン（１．５当量、１４．３mmol、３．８２ｇ）、次にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．５当量、１４．３mmol、３．０４ｇ、２．９６mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（８０ｇ； 乾燥装填； １００：０〜９５：５：０．５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、４０分間かけて）が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエタンアミンとトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物を与えた。実施例Ａ３に概説されているように、ニトロピラゾールの還元を、水素雰囲気下、パラジウム担持炭素を使用して達成した。
【０１７５】
実施例Ａ６：  ４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【化１８】
2015528435.tif 000019
テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４８６mg、１．６７９mmol、４８６mg； J. Med. Chem. 2000, 43, 3878を参照）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１mol／Ｌ）（１．３当量、２．１８mmol、２．１８mL）を滴下した。混合物を０℃に温め、３０分間撹拌し、次に−７８℃に再び冷却した。ｎ−フルオロ−ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．３当量、２．１８mmol、７２５mg）を、ＴＨＦ ２mL中の溶液として滴下し、次に混合物を室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌した。反応物をブライン５０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ５０mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ； 乾燥装填； １００：０〜６０：４０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２０分間かけて）が、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４０３mg、１．３１mmol、収率７８％）を与えた。
【０１７６】
テトラヒドロフラン（５mL）及びメタノール（５mL）中の４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４０３mg、１．３１１mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、１．９７mmol、７５．９mg）を加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）約５mLの添加によりクエンチし、次に混合物をブライン５０mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ ５０mLで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、４−フルオロ−４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４０５mg、１．３１mmol、収率９９％）を与えた。実施例Ａ３に概説されているように、このアルコールを、光延反応、続いてパラジウム担持炭素の還元により、アミノピラゾールに変換した。
【０１７７】
実施例Ａ７：  １−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化１９】
2015528435.tif 000020
Ｎ’，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−メチルスルホニルアゼチジン−３−カルボン酸（２００mg、１．１１６１mmol、市販）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量、１．６７mmol、１６３mg）、ＨＡＴＵ（１．５当量、１．６７mmol、６３６mg）及びジイソプロピルエチルアミン（３．０当量、３．３４mmol、０．５９mL）を加えた。混合物を２日間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）５０mL及び１：１のＨ２Ｏ：ブライン ２×５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、直接使用するために十分な純度のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−メチルスルホニル−アゼチジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．４５mmol、収率４０％）を与えた。
【０１７８】
この物質をテトラヒドロフラン（２mL）で希釈し、０℃に冷却し、次にジエチルエーテル中のフェニルマグネシウムブロミド（３．０mol／Ｌ）（２当量、０．９０mmol、０．３０mL）を滴下した。混合物を、室温にゆっくりと温めながら、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）約２mLの添加によりクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、ブライン５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ； 乾燥装填； ８０：２０〜４０：６０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２０分間かけて）が、（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）−フェニル−メタノン（３９mg、０．１６mmol、収率３６％）を与えた。
【０１７９】
メタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（１mL）中の（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）−フェニル−メタノン（３９mg、０．１６３０mmol、３９mg）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、０．２４mmol、９．４mg）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）約２mLの添加によりクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、ブライン５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）−フェニル−メタノール（３９mg、０．１６１６mmol、収率９９％）を与えた。実施例Ａ３に概説されているように、このアルコールを、光延反応、続いてパラジウム担持炭素の還元により、アミノピラゾールに変換した。
【０１８０】
実施例Ａ８：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【化２０】
2015528435.tif 000021
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルに代えて調製した（Synlett 1998, 379を参照）。
【０１８１】
実施例Ａ９：  （３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバミン酸 tert−ブチル
【化２１】
2015528435.tif 000022
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバミン酸 tert−ブチル（WO2008/98104 A1を参照）に代えて調製した。
【０１８２】
実施例Ａ１０：  １−（１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化２２】
2015528435.tif 000023
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（J. Chem. Soc. 1963, 4269を参照）に代えて調製した。
【０１８３】
実施例Ａ１１：  ２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル酢酸メチル
【化２３】
2015528435.tif 000024
ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−クロロ−２−フェニル−酢酸エチル（５０１mg、２．５２mmol）及び４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１当量、２．７７mmol、３１３mg）の溶液に、炭酸セシウム（１．１当量、２．７７mmol、９０４mg）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、１：１のＨ２Ｏ：ブライン ２×５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ； 乾燥装填； １００：０〜５０：５０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２０分間かけて）が、２−（４−ニトロピラゾール−１−イル）−２−フェニル−酢酸エチル（６９４mg、２．５２mmol、収率９９％）を与えた。実施例Ａ３に概説されているように、ニトロピラゾールの還元は、パラジウム担持炭素を使用して達成される。
【０１８４】
実施例Ａ１２：  １−（２−（アゼチジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化２４】
2015528435.tif 000025
１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５）に類似の方法で、ジメチルアミン塩酸塩をアゼチジンに代えて調製した。
【０１８５】
実施例Ａ１３：  Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２５】
2015528435.tif 000026
アセトン（３mL）中のＮ−フェナシルメタンスルホンアミド（３１３mg、１．４７mmol、WO2007/69977 A1を参照）の溶液に、ヨードメタン（３当量、４．４０mmol、６２８mg、０．２７５mL）及び炭酸カリウム（１．００当量、１．４７mmol、２０３mg）を加え、混合物を１１０℃（密閉管）に一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、次にCombiFlashによる精製（１２ｇ； 乾燥装填； １００：０〜５０：５０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１６分間かけて）が、Ｎ−メチル−Ｎ−フェナシル−メタンスルホンアミド（１１３mg、０．４９７mmol、収率３３％）を与えた。
【０１８６】
次に４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）をＮ−メチル−Ｎ−フェナシル−メタンスルホンアミドに代えて、標記化合物を調製した。
【０１８７】
実施例Ａ１４：  １−（２−（メチルチオ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化２６】
2015528435.tif 000027
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を２−（メチルチオ）−１−フェニルエタノン（市販）に代えて調製した。
【０１８８】
実施例Ａ１５：  （２Ｓ）−tert−ブチル ２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート
【化２７】
2015528435.tif 000028
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を（Ｓ）−tert−ブチル ２−ベンゾイルモルホリン−４−カルボキシラート（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2562）に代えて調製した。生成物は、ジアステレオマーの割り当てられていない２：１の混合物として得られる。
【０１８９】
実施例Ａ１６：  １−（ピリジン−３−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化２８】
2015528435.tif 000029
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のテトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸（５１７mg、３．５４mmol、５１７mg）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３当量、４．６０mmol、４５８mg）、ＨＡＴＵ（１．３当量、４．６０mmol、１７４７mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量、１０．６mmol、１３７１mg、１．８mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔ２Ｏ １００mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）１００mL及び１：１のＨ２Ｏ：ブライン ２×１００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４を添加した）、真空下で濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド（４７２mg、２．４９mmol、収率７０％）を与えた。
【０１９０】
ジエチルエーテル（１０mL）中の３−ブロモピリジン（１．５当量、３．７４mmol、５９７mg、０．３６４mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中のブチルリチウム（１．６mol／Ｌ）（１．４当量、３．４９mmol、１５００mg、２．２mL）を滴下した。３０分間の撹拌の後（濃厚な沈殿物が形成した）、Ｅｔ２Ｏ ４mL中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド（４７２mg、２．４９３７mmol）の溶液を加えた。この混合物を−７８℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）約１５mLの添加によりクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、ブライン５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（２４ｇ； 乾燥装填； ７０：３０〜２０：８０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２０分間かけて）が、３−ピリジル（テトラヒドロチオピラン−４−イル）メタノン（４４３mg、２．１３７mmol、収率８５．７０％、４４３mg）を与えた。
【０１９１】
次に４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を３−ピリジル（テトラヒドロチオピラン−４−イル）メタノンに代えて、標記化合物を調製した
【０１９２】
実施例Ａ１７：  ２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）酢酸エチル
【化２９】
2015528435.tif 000030
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル酢酸メチル（実施例Ａ１１）に類似の方法で、２−クロロ−２−フェニル−酢酸エチルを２−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）酢酸エチル（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16605を参照）に代えて調製した。
【０１９３】
実施例Ａ１８：  １−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（チアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化３０】
2015528435.tif 000031
テトラヒドロフラン（１０mL、１０mL）中のチアゾール（１．５当量、４．０３mmol、３４７mg、０．２８９mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６mol／Ｌ）（１．３当量、３．５０mmol、２．２mL）を滴下した。混合物をこの温度で３０分間、次に−１０℃で３０分間撹拌し、濃褐色の溶液の形成をもたらした。次にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド（５０９mg、２．６９mmol、実施例Ａ１６を参照）を、ＴＨＦ約１mL中の溶液として滴下し、次に、混合物を、室温に温めながら、９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）１０mLの添加によりクエンチし、次に混合物をブライン５０mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ ５０mLで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（２４ｇ； 乾燥装填； ６０：４０〜２０：８０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１５分間かけて）が、テトラヒドロチオピラン−４−イル（チアゾール−２−イル）メタノン（４９９mg、２．３３９mmol、収率８７．００％、４９９mg）を与えた。
【０１９４】
次に４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）をテトラヒドロチオピラン−４−イル（チアゾール−２−イル）メタノンに代えて、標記化合物を調製した。
【０１９５】
実施例Ａ１９：  １−（ピリジン−３−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化３１】
2015528435.tif 000032
１−（ピリジン−３−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１６）に類似の方法で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−テトラヒドロチオピラン−４−カルボキサミド（第２工程）をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（市販）に代えて調製した。
【０１９６】
実施例Ａ２０：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【化３２】
2015528435.tif 000033
乾燥テトラヒドロフラン（１７mL）中の３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．１１ｇ、４．５５mmol、市販）に、０℃で、フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０M、２．００当量、９．１０mmol、３．０３mL）を滴下した。試料をゆっくりと室温に放温し、一晩撹拌した。試料を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、CombiFlash（４０ｇ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、１４分間、グラジエント）により精製し、３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（８７０mg、３．３０mmol、７３％）を与えた。
【０１９７】
次に４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を３−ベンゾイルアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルに代えて、標記化合物を調製した。
【０１９８】
実施例Ａ２１：  １−（３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【化３３】
2015528435.tif 000034
３−［（４−ニトロピラゾール−１−イル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．５３ｇ、１．５mmol、実施例Ａ２０生成過程の最後から２番目の中間体）とトリフルオロ酢酸（６mL）とを合わせ、１時間撹拌した。試料を蒸発させて、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで希釈し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで５回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１−［アゼチジン−３−イル（フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（３４０mg、１．３０mmol、収率８９％）を与えた。
【０１９９】
乾燥ジクロロメタン（４mL）中の１−［アゼチジン−３−イル（フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．１８２ｇ、０．７０３mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．００当量、１．４１mmol、０．２５mL）を、続いてアセチルクロリド（１．２０当量、０．８４４mmol、０．０６１mL）を加えた。試料を３０分間撹拌し、次に蒸発させ、CombiFlash（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ、１１分間、グラジエント）により精製して、１−［３−［（４−ニトロピラゾール−１−イル）−フェニル−メチル］アゼチジン−１−イル］エタノン（０．１８９ｇ、０．６３mmol、収率８９％）を与えた。
【０２００】
次に実施例Ａ３に概説されているように、標記化合物をパラジウム担持炭素の媒介によるニトロピラゾールの還元により得た。
【０２０１】
実施例Ａ２２：  １−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化３４】
2015528435.tif 000035
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−［アゼチジン−３−イル（フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．１６４ｇ、０．６３６mmol、実施例Ａ２１を参照）に、０℃で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．００当量、１．２７２mmol、０．０９５mL）を加えた。次に試料を５０℃で１０分間加熱した。次に試料を０℃に冷却し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５０当量、１．５９mmol、３３７mg）を加えた。試料をゆっくりと室温に放温し、一晩撹拌した。試料をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで８回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CombiFlash（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ、１１分間、グラジエント）により精製して、１−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）−フェニル−メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（１７３mg、０．４６３mmol、収率７３％）を与えた。
【０２０２】
次にＡ３に概説されているように、標記化合物をパラジウム担持炭素の媒介によるニトロピラゾールの還元により得た。
【０２０３】
実施例Ａ２３：  （３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロピル）カルバミン酸 tert−ブチル
【化３５】
2015528435.tif 000036
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバミン酸 tert−ブチル（WO2006/113837 A2を参照）に代えて調製した。
【０２０４】
実施例Ａ２４：  ４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【化３６】
2015528435.tif 000037
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（J. Med. Chem. 2003, 46, 5512を参照）に代えて調製した。
【０２０５】
実施例Ａ２５：  １−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化３７】
2015528435.tif 000038
４−［（４−ニトロピラゾール−１−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．７０７ｇ、１．８３mmol、実施例Ａ２４生成過程の最後から２番目の中間体）とトリフルオロ酢酸（７mL）とを合わせ、１時間撹拌した。試料を濃縮し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで９回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−［（４−ニトロピラゾール−１−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン（５２３mg、１．８３mmol、収率１００％）を与えた。
【０２０６】
次に１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２２）と同様の方法で、１−［アゼチジン−３−イル（フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾールを４−［（４−ニトロピラゾール−１−イル）−フェニル−メチル］ピペリジンに代えて、標記化合物を得た。
【０２０７】
実施例Ａ２６：  １−（２−（メチルチオ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化３８】
2015528435.tif 000039
乾燥メタノール（６mL）中の２−ブロモ−１−（３−ピリジル）エタノン臭化水素酸（２．００ｇ、７．１２mmol）に、ナトリウムチオメトキシド（１．４０当量、９．９７mmol、６９９mg）を、続いてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．００当量、１４．２mmol、２．５１mL）を加えた。試料を１時間撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、１４分間、グラジエント）が、２−メチルスルファニル−１−（３−ピリジル）エタノン（１．０４ｇ、６．２４mmol、収率８８％）を与えた。
【０２０８】
次に４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を２−メチルスルファニル−１−（３−ピリジル）エタノンに代えて、標記化合物を調製した。
【０２０９】
実施例Ａ２７：  １−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化３９】
2015528435.tif 000040
メタノール（４mL）中の３，３−ジフルオロアゼチジン（４６５mg、４．９９mmol）の溶液に、１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（６６０mg、４．９９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮乾固した。CombiFlashによる精製（２４ｇ；ＭｅＯＨ中の０〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２）が、３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−プロパン−１−オン（２７０mg、１．１９mmol、収率２４％）を与えた。
【０２１０】
次に４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−プロパン−１−オンに代えて、標記化合物を調製した。
【０２１１】
実施例Ａ２８：  １−（３−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４０】
2015528435.tif 000041
１−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２７）に類似の方法で、３，３−ジフルオロアゼチジンをＮ−メチルオキセタン−３−アミンに代えて調製した。
【０２１２】
実施例Ａ２９：  １−（２−モルホリノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４１】
2015528435.tif 000042
１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５）に類似の方法で、ジメチルアミン塩酸塩をモルホリンに代えて調製した。
【０２１３】
実施例Ａ３０：  １−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４２】
2015528435.tif 000043
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−テトラヒドロピラン−４−イルエタノール（ChemMedChem 2010, 5, 65を参照）に代えて調製した。
【０２１４】
実施例Ａ３１：  １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４３】
2015528435.tif 000044
３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）に類似の方法で、ｍ−シアノベンジルブロミドを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩に代えて調製した。
【０２１５】
実施例Ａ３２：  ４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ブタンニトリル
【化４４】
2015528435.tif 000045
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を４−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）ブタンニトリル（市販）に代えて調製した。
【０２１６】
実施例Ａ３３：  １−（１−（チアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４５】
2015528435.tif 000046
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を１−（チアゾール−４−イル）エタノン（市販）に代えて調製した。
【０２１７】
実施例Ａ３４：  １−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４６】
2015528435.tif 000047
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）をフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（J. Med. Chem. 2003, 46, 5512を参照）に代えて調製した。
【０２１８】
実施例Ａ３５：  １−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４７】
2015528435.tif 000048
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（チオフェン−２−イル）メタノール（市販）に代えて調製した。
【０２１９】
実施例Ａ３６：  １−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４８】
2015528435.tif 000049
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（市販）に代えて調製した。
【０２２０】
実施例Ａ３７：  １−（１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４９】
2015528435.tif 000050
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（市販）に代えて調製した。
【０２２１】
実施例Ａ３８：  １−（１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５０】
2015528435.tif 000051
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オール（市販）に代えて調製した。
【０２２２】
実施例Ａ３９：  １−（１−（チアゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５１】
2015528435.tif 000052
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を１−（チアゾール−２−イル）エタノン（市販）に代えて調製した。
【０２２３】
実施例Ａ４０：  １−（１−（チアゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５２】
2015528435.tif 000053
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を１−（チアゾール−５−イル）エタノン（市販）に代えて調製した。
【０２２４】
実施例Ａ４１：  １−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５３】
2015528435.tif 000054
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタノール（市販）に代えて調製した。
【０２２５】
実施例Ａ４２：  １−（１−（オキサゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５４】
2015528435.tif 000055
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（オキサゾール−２−イル）エタノール（WO2009/77990 A1を参照）に代えて調製した。
【０２２６】
実施例Ａ４３：  １−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５５】
2015528435.tif 000056
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（ピリジン−２−イル）エタノール（市販）に代えて調製した。
【０２２７】
実施例Ａ４４：  １−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５６】
2015528435.tif 000057
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（ピリジン−３−イル）エタノール（市販）に代えて調製した。
【０２２８】
実施例Ａ４５：  １−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５７】
2015528435.tif 000058
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（ピリジン−４−イル）エタノール（市販）に代えて調製した。
【０２２９】
実施例Ａ４６：  １−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５８】
2015528435.tif 000059
ジエチルエーテル２０mL中のメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０M、３．０当量、２４mmol、８．０mL）の氷水冷却溶液に、ジエチルエーテル１０mL中の５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒド（１．００ｇ、８．００mmol）の溶液をゆっくりと滴下した。反応混合物を冷却温度（０℃）で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、直接使用するために十分な純度の１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタノール（８００mg、収率７４％）を与えた。
【０２３０】
次に１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタノールに代えて、標記化合物を調製した。
【０２３１】
実施例Ａ４７：  １−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化５９】
2015528435.tif 000060
１−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４６）に類似の方法で、５−フルオロピリジン−３−カルボアルデヒドを６−メトキシニコチンアルデヒドに代えて調製した。
【０２３２】
実施例Ａ４８：  １−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化６０】
2015528435.tif 000061
３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５M、２．００当量、４．２０mmol、８．０mL）の氷冷却溶液に、ニートのテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（２．１０mmol、２５０mg）をゆっくりと滴下した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次に一晩、室温に放温した。反応混合物を氷水で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ、１０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）が、（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３８０mg、１．６７mmol、収率８０％）を与えた。
【０２３３】
次に１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて、標記化合物を調製した。
【０２３４】
実施例Ａ４９：  １−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化６１】
2015528435.tif 000062
１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンアミン（実施例Ａ４８）に類似の方法で、テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドに代え、かつ３−クロロフェニルマグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０M 溶液）に代えて調製した。
【０２３５】
実施例Ａ５０：  １−（３−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化６２】
2015528435.tif 000063
５００mL容量の３口丸底フラスコに、１−（３−メチルフェニル）エタン−１−オン（１０ｇ、７４．５３mmol、１．００当量）、ホルムアルデヒド（６．５ｇ、２１６．４８mmol、１．４４当量）、ジメチルアミン塩酸塩（１０ｇ、１２２．６３mmol、１．６５当量）、エタノール（１５０mL）、塩化水素（１mL）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと混合した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。これが、黄色の固体としての３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）プロパン−１−オン １８ｇ（粗）をもたらした。
【０２３６】
１００mL容量の３口丸底フラスコに、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）プロパン−１−オン（３ｇ、１５．６８mmol、１．００当量）、メタノール（３０mL）、ＮａＢＨ４（１．８ｇ、４８．８８mmol、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと混合した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。これが、黄色の油状物としての３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）プロパン−１−オール １．４ｇ（４６％）をもたらした。
【０２３７】
次に１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）プロパン−１−オールに代えて、標記化合物を調製した。
【０２３８】
実施例Ａ５１：  １−（１−（３−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化６３】
2015528435.tif 000064
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５０）に類似の方法で、１−（３−メチルフェニル）エタン−１−オンを１−（３−クロロフェニル）エタン−１−オンに代えて調製した。
【０２３９】
実施例Ａ５２：  １−（３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化６４】
2015528435.tif 000065
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５０）に類似の方法で、１−（３−メチルフェニル）エタン−１−オンを１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタン−１−オンに代えて調製した。
【０２４０】
実施例Ａ５３：  １−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化６５】
2015528435.tif 000066
ＤＩＡＤ（８３mg、０．４１mmol、１．５０当量）を、テトラヒドロフラン（３０mL）中の３−（メチルスルファニル）−１−フェニルプロパン−１−オール（５０mg、０．２７mmol、１．００当量； Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, 3033を参照）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４６mg、０．４１mmol、１．５０当量）、及びＰＰｈ３（１０８mg、０．４１mmol、１．５０当量）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これが、無色の油状物としての１−［３−（メチルスルファニル）−１−フェニルプロピル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール ６０mg（７９％）をもたらした。
【０２４１】
ｍ−ＣＰＢＡ（５ｇ、２８．９７mmol、２．５０当量）を、ジクロロメタン（１００mL）中の１−［３−（メチルスルファニル）−１−フェニルプロピル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１０．８２mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、数回に分けて室温で加えた。反応からの固体を濾別し、濾液をジクロロメタン３００mLで希釈した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム２×１５０mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、黄色の油状物としての１−（３−メタンスルホニル−１−フェニルプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール ３．６ｇ（粗）をもたらした。
【０２４２】
水素でパージしかつ水素雰囲気で維持した２５０mL容量の丸底フラスコに、メタノール（１００mL）中の１−（３−メタンスルホニル−１−フェニルプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．２３mmol、１．００当量）とラネーニッケル（１ｇ）との混合物を入れた。得られた溶液を室温で水素雰囲気下、５時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。これが、褐色の油状物としての１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン ９６０mg（粗）をもたらした。
【０２４３】
実施例Ａ５４：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ｍ−トリル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【化６６】
2015528435.tif 000067
１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンアミン（実施例Ａ２０）に類似の方法で、フェニルマグネシウムブロミドを（３−メチルフェニル）マグネシウムブロミドに代えて調製した。
【０２４４】
実施例Ａ５５：  ４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド
【化６７】
2015528435.tif 000068
窒素でパージしかつ窒素雰囲気で維持した２Ｌ容量の３口丸底フラスコに、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒド（６５ｇ、４９９．２０mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（３００mL）を入れた。ＰｈＭｇＢｒ（１M、７５０mL、１．５０当量）を、撹拌した溶液に０℃で滴下した。次に得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応の進捗をＰＥ／ＤＣＭ＝２／１を用いるＴＬＣによりモニターした。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ ５００mLの添加によりクエンチし、酢酸エチル３×５００mLで抽出した。有機物をブライン３×５００mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、黄色の油状物としてのフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール ２７．０ｇ（２６％）をもたらした。
【０２４５】
次に１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５３）に類似の方法で、３−（メチルスルファニル）−１−フェニルプロパン−１−オールをフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）に代えて、標記化合物を調製した。
【０２４６】
実施例Ａ５６：  １−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化６８】
2015528435.tif 000069
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の１−［アゼチジン−３−イル（フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（３ｇ、１１．６２mmol、１．００当量、実施例Ａ２１を参照）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２．２ｇ、１７．３３mmol、１．５０当量）、及び炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．１５mmol、２．００当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３００mLで希釈し、ブライン３×１５０mLで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１５０）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、黄色のシロップとしての１−［［１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル］（フェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール ７００mg（２０％）をもたらした。
【０２４７】
メタノール（５０mL）中の１−［［１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル］（フェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７００mg、２．３０mmol、１．００当量）とラネーニッケル（２ｇ）との混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮して、標記化合物６００mg（９５％）を褐色のシロップとして与えた。
【０２４８】
実施例Ａ５７：  １−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化６９】
2015528435.tif 000070
１−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５６）に類似の方法で、１−［アゼチジン−３−イル（フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾールを４−［（４−ニトロピラゾール−１−イル）−フェニル−メチル］ピペリジン（実施例Ａ２５を参照）に代えて調製した。
【０２４９】
実施例Ａ５８：  １−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン
【化７０】
2015528435.tif 000071
塩化チオニル（１５．２２ｇ、１２７．９３mmol、４．９７当量）を、ジクロロメタン（１５０mL）中の１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（５．２８ｇ、２５．７２mmol、１．００当量）（Chem. Pharm Bull. 1978, 26, 2071）の撹拌した溶液に０℃滴下した。室温で３時間後、得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、黄色のシロップとしての１−（２−クロロ−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン ７ｇ（粗）をもたらした。
【０２５０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、４４．２２mmol、１．４１当量）と炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．５２mmol、１．２９当量）との混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の１−（２−クロロ−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（７ｇ、３１．２９mmol、１．００当量）の溶液をゆっくりと加えた。次に得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル５００mLで希釈し、ブライン３×１００mLで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、明黄色の固体としての１−［２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン ７ｇ（７４％）をもたらした。
【０２５１】
水素ガスを、メタノール（３０mL）中の１−［２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−  １−イル）−２−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（５００mg、１．６６mmol、１．００当量）とラネーニッケル（１００mg）との混合物に導入した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。これが、オフホワイトのシロップとしての標記化合物３００mg（６７％）をもたらした。
【０２５２】
実施例Ａ５９：  ４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）モルホリン−３−オン
【化７１】
2015528435.tif 000072
１−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（実施例Ａ５８）に類似の方法で、１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）モルホリン−３−オンに代えて調製した。
【０２５３】
実施例Ａ６０：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）チエタン  １，１−ジオキシド
【化７２】
2015528435.tif 000073
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（実施例Ａ５５）に類似の方法で、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒドをチエタン−３−カルボアルデヒド（J. Org. Chem. 1983, 48, 4852）に代えて調製した。
【０２５４】
実施例Ａ６１：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化７３】
2015528435.tif 000074
ｎ−ＢｕＬｉ（２８mL、ヘキサン中２．５M、１．８０当量）を、テトラヒドロフラン（１００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（１６．５ｇ、６９．９４mmol、１．７８当量）の撹拌した溶液に、−７８℃で窒素下、滴下した。−７８℃で３０分間の後、テトラヒドロフラン（１０mL）中のチアン−４−カルボアルデヒド（５．１３ｇ、３９．４０mmol、１．００当量）の溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温に放温し、さらに１２時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、酢酸エチル３×１００mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、明黄色の油状物としての（３−ブロモフェニル）（チアン−４−イル）メタノール ５．４ｇ（４８％）をもたらした。
【０２５５】
窒素でパージし、かつ窒素の不活性雰囲気で維持した８mL容量の密閉管に、ＤＭＳＯ（４mL）中の（３−ブロモフェニル）（チアン−４−イル）メタノール（１００mg、０．３５mmol、１．００当量）の溶液、亜鉛ジカルボニトリル（８１mg、０．６９mmol、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１mg、０．０４mmol、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、酢酸エチル３×５０mLで抽出し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：５）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、明褐色の油状物としての３−［ヒドロキシ（チアン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル ５０mg（６２％）をもたらした。
【０２５６】
次に１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５３）に類似の方法で、３−（メチルスルファニル）−１−フェニルプロパン−１−オールを３−［ヒドロキシ（チアン−４−イル）メチル］ベンゾニトリルに代えて、標記化合物を調製した。
【０２５７】
実施例Ａ６２：  ４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【化７４】
2015528435.tif 000075
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（市販）に代えて調製した。
【０２５８】
実施例Ａ６３：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【化７５】
2015528435.tif 000076
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールを（２−アミノピリジン−３−イル）メタノール（市販）に代えて調製した。
【０２５９】
実施例Ａ６４：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）チエタン １，１−ジオキシド
【化７６】
2015528435.tif 000077
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（実施例Ａ５５）に類似の方法で、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒドをチエタン−３−カルボアルデヒド（J. Org. Chem. 1983, 48, 4852）に代え、かつフェニルマグネシウムブロミドをピリジン−３−イルリチウム（その場でブチルリチウムを３−ブロモピリジンに−９０℃で添加することにより生成した）に代えて調製した。
【０２６０】
実施例Ａ６５：  ４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド
【化７７】
2015528435.tif 000078
ｎ−ＢｕＬｉ（１６．１mL、２．２０当量）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の３−ヨード安息香酸（５．０ｇ、２０．１６mmol、１．１０当量）の撹拌した溶液に、窒素下、−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間の後、チアン−４−カルボアルデヒド（２．４ｇ、１８．４３mmol、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、室温に放温し、さらに１０時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチル２×３０mLで抽出した。２N 塩化水素で水層のｐＨ値を４〜５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０mLで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、生成物をエーテルから再結晶化した。これが、白色の固体としての３−［ヒドロキシ（チアン−４−イル）メチル］安息香酸 １．３ｇ（２８％）をもたらした。
【０２６１】
塩化チオニル（３５０mg、２．９４mmol、１．００当量）を、メタノール（５０mL）中の３−［ヒドロキシ（チアン−４−イル）メチル］安息香酸（７４０mg、２．９３mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ ５０mLと混合した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。これが、無色の油状物としての３−［ヒドロキシ（チアン−４−イル）メチル］安息香酸メチル ０．７ｇ（９０％）をもたらした。
【０２６２】
メチルマグネシウムブロミド（３M、２４mL、８．００当量）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−［ヒドロキシ（チアン−４−イル）メチル］安息香酸メチル（８００mg、３．００mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、窒素下、０℃で滴下した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ １５０mLで希釈し、酢酸エチル３×５０mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、白色の固体としての２−［３−［ヒドロキシ（チアン−４−イル）メチル］フェニル］プロパン−２−オール ０．８ｇ（粗）をもたらした。
【０２６３】
次に１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５３）に類似の方法で、３−（メチルスルファニル）−１−フェニルプロパン−１−オールを２−［３−［ヒドロキシ（チアン−４−イル）メチル］フェニル］プロパン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した。
【０２６４】
実施例Ａ６６：  ４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １−オキシド
【化７８】
2015528435.tif 000079
ＡｃＯＥｔ（５mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（５７０mg、３．３０mmol、１．００当量）の溶液を、ジクロロメタン（５０mL）中の４−ニトロ−１−［フェニル（チアン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、３．３０mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。３０分間の後、得られた溶液をＡｃＯＥｔ ２５０mLで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液３×１５０mL及びブライン３×１５０mLで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２〜２／１）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、４−ニトロ−１−［フェニル（１−オキソ−チアン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾールの２つのジアステレオマー（立体化学は割り当てられていない）５００mg（４７％）及び４００mg（３８％）をもたらした。
【０２６５】
次にそれぞれのジアステレオマーを個々に還元した：  水素ガスを、メタノール（５０mL）中の４−ニトロ−１−［フェニル（１−オキソ−チアン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール（５００mg、１．５７mmol、１．００当量）とパラジウム担持炭素（５００mg）との混合物に導入した。室温で３０分間の後、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。これが、明黄色の固体としての４−アミノ−１−［フェニル（１−オキソ−チアン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール ４２５mg（９４％）をもたらした。
【０２６６】
実施例Ａ６７：  １−（シクロプロピル（３−（メチルチオ）フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化７９】
2015528435.tif 000080
１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４８）に類似の方法で、３−クロロフェニルマグネシウムブロミドを（３−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミドに代え、かつテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドをシクロプロパンカルバルデヒドに代えて調製した。
【０２６７】
実施例Ａ６８：  １−（（３−（メチルチオ）フェニル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化８０】
2015528435.tif 000081
１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４８）に類似の方法で、３−クロロフェニルマグネシウムブロミドを（３−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミドに代え、かつテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドをテトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドに代えて調製した。
【０２６８】
実施例Ａ６９：  １−（（３−（メチルチオ）フェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化８１】
2015528435.tif 000082
１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４８)に類似の方法で、３−クロロフェニルマグネシウムブロミドを（３−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミドに代えて調製した。
【０２６９】
実施例Ａ７０：  ２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）チオモルフィン−４−カルボン酸 tert−ブチル
【化８２】
2015528435.tif 000083
１−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ７）に類似の方法で、１−メチルスルホニルアゼチジン−３−カルボン酸を４−（tert−ブトキシカルボニル）チオモルフィン−２−カルボン酸（市販）に代えて調製した。
【０２７０】
実施例Ａ７１：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）チオモルフィン−４−カルボン酸 tert−ブチル
【化８３】
2015528435.tif 000084
１−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ７）への第１工程に類似の方法で、１−メチルスルホニルアゼチジン−３−カルボン酸を４−（tert−ブトキシカルボニル）チオモルフィン−３−カルボン酸（市販）に代えて、出発物質（３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）チオモルフィン−４−カルボン酸 tert−ブチル）を調製した。
【０２７１】
テトラヒドロフラン（５mL）中の３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］チオモルフィン−４−カルボン酸 tert−ブチル（４５５mg、１．５６７mmol、４５５mg）の溶液を、０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（２mol／Ｌ）（１．５当量、２．３５０mmol、１．１７５mL）を滴下した。混合物を０℃で６０分間撹拌し、次に反応物を水（９０μL）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（９０μL）及び水（２７０μL）の注意深い添加によりクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過した（ＣＰＭＥリンス）。真空下での濃縮後、３−ホルミルチオモルホリン−４−カルボン酸 tert−ブチルを定量的収率で得た。
【０２７２】
次に１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４８）に類似の方法で、３−クロロフェニルマグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドに代え、かつテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドを３−ホルミルチオモルホリン−４−カルボン酸 tert−ブチルに代えて、標記化合物を調製した。
【０２７３】
実施例Ａ７２：  １−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
【化８４】
2015528435.tif 000085
アセトニトリル１５０mL中の１−メチルイミダゾリジン−２−オン（２ｇ、１９．９８mmol、１．００当量）、２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オン（３９．６ｇ、１９８．９５mmol、９．９６当量）、及び炭酸カリウム（６．９ｇ、４９．９２mmol、２．５０当量）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、固体を濾別した。溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、褐色の固体としての１−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン ２．７４ｇ（６３％）をもたらした。
【０２７４】
次に４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ６）に類似の方法で、４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（第２工程）を１−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オンに代えて、標記化合物を調製した。
【０２７５】
実施例Ａ７３：  trans−１−（４−フェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化８５】
2015528435.tif 000086
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールをcis−４−フェニルテトラヒドロフラン−３−オール（J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 13600を参照）に代えて調製した。
【０２７６】
実施例Ａ７４：  cis−１−（４−フェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化８６】
2015528435.tif 000087
１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に類似の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−プロパン−１−オールをcis−４−フェニルテトラヒドロフラン−３−オール（WO2007/90840 A1を参照）に代えて調製した。
【０２７７】
実施例Ａ７５：  ４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【化８７】
2015528435.tif 000088
１−（（３−（メチルチオ）フェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（実施例Ａ６９）に類似の方法で、（３−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミドを（２−クロロピリジン−４−イル）リチウム（その場でＴＨＦ中の４−ブロモ−２−クロロピリジンの溶液をｎＢｕＬｉで−７８℃にて処理することにより形成した）に代えて、出発物質２−クロロ−４−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジンを調製した。
【０２７８】
２−クロロ−４−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン（１．６１ｇ、４．９９mmol、１．００当量）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５mL、水中２８％）、ＣｕＩ（９５０mg、４．９９mmol、１．００当量）、エタン−１，２−ジオール（５mL）の混合物を、窒素下、１２０℃で１２時間撹拌した。次に反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、白色の固体としての３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）チオモルフィン−４−カルボン酸 tert−ブチル ２００mg（１３％）をもたらした。
【０２７９】
実施例Ａ７６：  ２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド
【化８８】
2015528435.tif 000089
１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５３）に類似の方法で、３−（メチルスルファニル）−１−フェニルプロパン−１−オールを２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（J. Am. Chem. Soc. 1999, 76, 617）に代え、かつ実施例Ａ３に概説されているようにパラジウム担持炭素条件でニトロ還元工程（最終変換）を実施して、調製した。
【０２８０】
実施例Ａ７７：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド
【化８９】
2015528435.tif 000090
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（実施例Ａ５５）に類似の方法で、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒドをテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボアルデヒド（WO2008/118724 A1）に代えて調製した。
【０２８１】
実施例Ａ７８：  ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド
【化９０】
2015528435.tif 000091
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（実施例Ａ５５）に類似の方法で、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒドをテトラヒドロチオフェン−３−カルボアルデヒド（WO2008/118724 A1）に代えて調製した。
【０２８２】
実施例Ａ７９ａ及びＡ７９ｂ：  ４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド
【化９１】
2015528435.tif 000092
窒素下、ｎ−ＢｕＬｉ（９３mL、ヘキサン中２．５mol／Ｌ）を、テトラヒドロフラン（５００mL）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（phanium）クロリド（６６ｇ、１９２．５３mmol、２．５１当量）の溶液に−１５℃で滴下した。テトラヒドロフラン（１００mL）中の２−メチルチアン−４−オン（１０ｇ、７６．８０mmol、１．００当量）の溶液を−１５℃で滴下した。得られた溶液を１５℃で２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２００mLによりクエンチした。得られた溶液をジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、黄色の油状物としての４−（メトキシメチリデン）−２−メヒルチアン １０ｇをもたらした。
【０２８３】
水（２００mL）中の４−（メトキシメチリデン）−２−メチルチアン（２４ｇ、１５１．６５mmol、１．００当量）の溶液、プロパン−２−オン（５０mL）、ＰＴＳＡ（４７ｇ、２７２．９４mmol、１．８０当量）を、５０℃に１時間加熱した。得られた溶液をジエチルエーテル２Ｌで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、真空下（２５mm Ｈｇ）で蒸留により精製し、画分を１１０℃で集めた。これが、褐色の油状物としての２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒド ６ｇ（２７％）をもたらした。
【０２８４】
窒素下、ＰｈMgＢｒ（８３mL、ＴＨＦ中１M）を、テトラヒドロフラン（５００mL）中の２−メチルチアン−４−カルボアルデヒド（６ｇ、４１．６０mmol、１．００当量）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、無色の油状物としての（２−メチルチアン−４−イル）（フェニル）メタノール ３ｇ（３２％）をもたらした。
【０２８５】
ＤＩＡＤ（５．４５４ｇ、２６．９７mmol、２．００当量）を、テトラヒドロフラン（１００mL）中の（２−メチルチアン−４−イル）（フェニル）メタノール（３ｇ、１３．４９mmol、１．００当量）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．２９ｇ、２０．２５mmol、１．５０当量）、ＰＰｈ３（７．０７４ｇ、２６．９７mmol、２．００当量）の溶液に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、黄色のシロップとしての１−［（２−メチルチアン−４−イル）（フェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール ３．７ｇ（８６％）をもたらした。
【０２８６】
酢酸エチル（５０mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（５．０２ｇ、２９．０９mmol、２．５０当量）を、ジクロロメタン（１００mL）中の１−［（２−メチルチアン−４−イル）（フェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．７ｇ、１１．６６mmol、１．００当量）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、それらは、各々が２−メチル−４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル］−チアン−１，１−ジオンの２つのジアステレオマーを含有（４つの立体異性体）を、白色の固体（画分１＝１．５ｇ＝３７％； 画分２＝０．５ｇ＝１２％）として含む２つの画分の単離をもたらした。これらの画分を後続の操作で別々に使用した。
【０２８７】
５００mL容量の丸底フラスコに、酢酸エチル（３００mL）中の２−メチル−４−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル］−１λ６−チアン−１，１−ジオン（１．５ｇ、４．２９mmol、１．００当量；上記工程からの画分１）の溶液、パラジウム担持炭素（５００mg、１０％）を入れた。得られた溶液を、水素１atm下、室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、溶液を真空下で濃縮した。これが、オフホワイトの固体としての１−（フェニル（１，１−ジオキソ−２−メチルチアン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ７９ａ）１．５ｇをもたらした。画分２を同様に処理して、１−（フェニル（１，１−ジオキソ−２−メチルチアン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ７９ｂ）３００mgを得た。
【０２８８】
実施例Ａ８０：  ２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド
【化９２】
2015528435.tif 000093
窒素下、ｎ−ＢｕＬｉ（３８．４mL、ヘキサン中２．５M、１．２０当量）を、テトラヒドロフラン（１５０mL）中のチアン−１−オン（９．４４ｇ、７９．８７mmol、１．００当量）の溶液に−７８℃で滴下した。１．５時間後、ピリジン−３−カルボアルデヒド（８．５６ｇ、７９．９２mmol、１．００当量）を−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次にメタノール５０mLの添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、無色の油状物としての２−［ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル］−チアン−１−オン １１ｇ（６１％）をもたらした。
【０２８９】
次に２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（実施例Ａ７６）に類似の方法で、２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドを２−［ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル］−チアン−１−オンに代えて、標記化合物を調製した。
【０２９０】
実施例Ａ８１：  ２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド
【化９３】
2015528435.tif 000094
４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １−オキシド（実施例Ａ６６）に類似の方法で、４−ニトロ−１−［フェニル（チアン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾールを３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）ピリジン（実施例Ａ１６を参照）に代えて調製し、但しこの場合、ジアステレオマーの混合物を先に進めた。
【０２９１】
実施例Ａ８２：  ジ−tert−ブチル（２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）プロパン−１，３−ジイル）ビス（メチルカルバマート）
【化９４】
2015528435.tif 000095
ＣＨ３ＣＮ（２０mL）及びメチルアミン（３３mL、テトラヒドロフラン中２M）中の２−（ブロモメチル）プロパ−２−エン酸エチル（２．５ｇ、１２．９５mmol、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、溶液を真空下で濃縮した。残留物をブライン１００mLで希釈し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、無色の油状物としての３−（メチルアミノ）−２−［（メチルアミノ）メチル］プロパン酸エチル １．８ｇ（８０％）をもたらした。
【０２９２】
ジクロロメタン（２００mL）中の３−（メチルアミノ）−２−［（メチルアミノ）メチル］プロパン酸エチル（２５．３４ｇ、１４５．４３mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（４４．２３８ｇ、４３７．１８mmol、３．０１当量）、及びＢｏｃ２Ｏ（６９．８５ｇ、３２０．０５mmol、２．２０当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル５００mLで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：１０）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、黄色のシロップとしての３−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−（［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル）プロパン酸エチル １７ｇ（３１％）をもたらした。
【０２９３】
窒素下、ＬｉＡｌＨ４（５．１ｇ、１３４．３９mmol、５．０３当量）を、テトラヒドロフラン（１３０mL）中の３−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−（［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル）プロパン酸エチル（１０ｇ、２６．７０mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に０℃で、幾つかのバッチに分けて加えた。１時間後、反応物を水／氷５mLによりクエンチした。ＮａＯＨ溶液（３N、１５mL）を加え、沈殿した固体を濾別した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、無色の油状物としてのＮ−［２−（［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチルカルバミン酸tert-ブチル １ｇ（１１％）をもたらした。
【０２９４】
ジクロロメタン（１５０mL）中のＮ−［２−（［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル）−３−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチルカルバミン酸tert-ブチル（１．８２ｇ、５．４７mmol、１．００当量）及びＤＭＰ（２．７６ｇ、６．５１mmol、１．１９当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、明黄色のシロップとしてのＮ−［２−（［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバミン酸tert-ブチル ７００mg（３９％）をもたらした。
【０２９５】
次に１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４８）に類似の方法で、３−クロロフェニルマグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドに代え、かつテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドをＮ−［２−（［［（tert−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチルカルバミン酸tert-ブチルに代えて、標記化合物を調製した。
【０２９６】
実施例Ａ８３：  １−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化９５】
2015528435.tif 000096
４−ニトロ−１−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例Ａ５５生成過程（en route）の中間体）を、キラル固定相を用いるＳＦＣを使用してそのエナンチオマー構成物に分離した。下記に概説した手順を使用して、少量の各エナンチオマーを実施例６０ａ及び６０ｂへと進めた。実施例６０ａを与えた、４−ニトロ−１−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾールのエナンチオマーを、先に概説した手順を使用して、次にアミノピラゾールに還元して、実施例Ａ８３として使用した。
【０２９７】
ケトンの合成（実施例Ｂ）
多数のケトン類は、市販されており（又は文献において公知である）、かつピラゾールカルボキシラートの合成において直接使用される（実施例Ｃ）。これまで知られていなかったケトンの合成を、以下に概説する。
【０２９８】
実施例Ｂ１：  ４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン
【化９６】
2015528435.tif 000097
アセトニトリル（２３mL）中の２−［（４−ヨードピラゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１．０００ｇ、３．０８mmol； Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3063を参照）の溶液に、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−エン−８−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；１．３０当量；４．００９mmol）、炭酸ナトリウム（４９３mg、１．５０当量、４．６２mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１８４mg、０．０５０当量、０．１５４２mmol）及び脱酸素化水（１３mL）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ； １００：０〜７０：３０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が、２−［［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−エン−８−イル）ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（８８１mg、２．６２mmol、８５％）を与えた。この物質をメタノール（２０mL）で希釈し、次に１０％パラジウム担持炭素（２２８mg）を加え、混合物を水素雰囲気下、６５℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、混合物を、Celiteを通して濾過し、真空下で濃縮し、直接使用した。この物質を氷酢酸（１０mL）及び水（３mL）で希釈し、６５℃に一晩加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した（３×）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ；１００：０〜０：１００ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が、標記化合物（６２０mg、２．１０mmol、６８％）を与えた。
【０２９９】
実施例Ｂ２：  ４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキサノン
【化９７】
2015528435.tif 000098
４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）に類似の方法で、２−［（４−ヨードピラゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シランを５−ブロモピリミジンに代えて調製した。
【０３００】
実施例Ｂ３：  ２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン
【化９８】
2015528435.tif 000099
工程１：  トルエン中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３５ｇ、０．２１mol、１．０当量）の溶液に、エチレングリコール（２６ｇ、０．４２mol、２当量）及びＴｓＯＨ（５００mg）を加えた。混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮が、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（３０ｇ、無色の油状物、収率：６８％）を与えた。
【０３０１】
工程２：  ＴＨＦ中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（１２０ｇ、０．５６mol、１．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（３３６mL、２M、０．６７mol、１．２当量）をＮ２下、−７８℃で滴下した。次にそれを−７８℃で１時間撹拌した。炭酸ジメチル（５５．５ｇ、０．６２mol、１．１当量）を−７８℃で滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィー（溶離条件）が、８−エチル ８−メチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシラート（１１０ｇ、無色の油状物、収率：７０％）を与えた。
【０３０２】
工程３：  ＴＨＦ中の８−エチル ８−メチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシラート（５４．４ｇ、０．２mol、１．０当量）の溶液に、温度を５０℃未満に維持しながら、ＬＡＨ（２２．８ｇ、０．６mol、３．０当量）を加えた。次にそれを７０℃でさらに１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。濾過の後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮が、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルジメタノール（１６ｇ、白色の固体、収率：４０％）を与えた。
【０３０３】
工程４：  ＴＨＦ（２００mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルジメタノール（１５ｇ、０．０７４mol、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（４．４６ｇ、６０％、０．１１mol、１．５当量）を０℃で加えた。次にそれを室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ中のＴｓＣｌ（１４．１６ｇ、０．０７４mol、１．０当量）をＮ２下、０℃で滴下し、さらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーが、（８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１６ｇ、無色の油状物、収率：６０％）を与えた。
【０３０４】
工程５：  ＴＨＦ（２００mL）中の（８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１５ｇ、０．０４２mol、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（３．４ｇ、６０％、０．０８４mol、２．０当量）を２０℃未満で加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌した。それを室温に冷やし、ＥｔＯＡＣで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーが、ケタール−保護２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン（６ｇ、白色の固体、収率：７７％）を与えた。
【０３０５】
工程６：  アセトン（１００mL）中のケタール−保護２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン（５ｇ、０．０２７mol、１．０当量）の溶液に、ピリジニウムトシラート（２．０ｇ、０．０８mol、０．３当量）を加えた。次にそれを６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーが、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン（１．５ｇ、明黄色の固体、収率＝３０％）及び回収したケタール出発物質２．０ｇ（これは、さらなる２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オンを提供するために再利用されうる）を与えた。
【０３０６】
実施例Ｂ４：  ４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサノン
【化９９】
2015528435.tif 000100
工程１：  ＭｅＯＨ ８mL中の８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（１．００ｇ、４．９９mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（水溶液）（０．１８mL）を加え、混合物を６５℃に３日間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ；１００：０〜７０：３０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２８分間かけて）が、４，４−ジメトキシ−１−４，４−ジメトキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル ４２３mg（１．９６mmol）を与えた。少量のグリコールケタール（１８０mg）も得て、これはジメチルケタールと同一の方法で、続く反応において使用されうる。
【０３０７】
工程２：  ＣＨ２Ｃｌ２（１１mL）中の４，４−ジメトキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４２３mg、１．９６mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、次にＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０M、３．９０mL、３．９０mmol）を滴下した。混合物を一晩室温に放温させた。混合物を０℃に再冷却し、次にＭｅＯＨ、次にＨ２Ｏの添加によりクエンチした。３０分間の撹拌の後、混合物を、Celiteを通して濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ；１００：０〜０：１００ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２４分間かけて）が、（４，４−ジメトキシ−１−メチルシクロヘキシル）メタノール ２６９mg（１．４３mmol）を与えた。
【０３０８】
工程３：  氷酢酸（５mL）及び水（１．５mL）中の（４，４−ジメトキシ−１−メチルシクロヘキシル）メタノール（２６９mg、１．４３mmol）の溶液を、６５℃に一晩加熱した。室温に冷やした後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて混合物をｐＨ８に中和し、生成物が水層中でＴＬＣにより検出されなくなるまで、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（８回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ；１００：０〜０：１００ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が、４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノン １２１mg（０．８５３mmol）を与えた。
【０３０９】
工程４：  ＴＨＦ（２mL）中の４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノン（１２１mg、０．８５３mmol）の溶液に、イミダゾール（１１７mg、１．７１mmol）、ＴＢＳＣｌ（１４０mg、０．９０４mmol）及びＤＭＦ（３μL）を加えた。混合物を６５℃に加熱し、次に室温に冷やした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ； １００：０〜８０：２０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が、４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサノン １１９mg（０．４６７mmol）を与えた。
【０３１０】
実施例Ｂ５：  ４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチルシクロヘキサノン
【化１００】
2015528435.tif 000101
乾燥テトラヒドロフラン（２４mL）中の８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．６１ｇ、９．３５mmol、WO2011/139107 A2を参照）に、塩化tert−ブチルジメチルシリル（１．０６当量、９．９１mmol、１．５４ｇ）を、続いてイミダゾール（２．０１当量、１８．８mmol、１．２９ｇ）を、そして続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５当量、０．４６７mmol、０．０３６mL）を加えた。試料を８６℃で３日間加熱した。試料を水で希釈し、次にジクロロメタンで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。CombiFlashによる精製（４０ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、１４分間、グラジエント）が、tert−ブチル−ジメチル−［（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシ］シラン（１．０３ｇ、３．６１mmol、収率３９％）を与えた。
【０３１１】
tert−ブチル−ジメチル−［（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシ］シラン（０．９９ｇ、３．４６mmol）、氷酢酸（１３mL）、及び水（３．２mL）を合わせ、６５℃に２時間加熱した。試料を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）が、４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−メチル−シクロヘキサノン（７６３mg、３．１４mmol、収率９１％）を与えた。
【０３１２】
実施例Ｂ６：  ４−エチル−４−メチルシクロヘキサノン
【化１０１】
2015528435.tif 000102
乾燥テトラヒドロフラン（６１mL）中のジイソプロピルアミン（１．７０当量、５．９３７mmol、０．８３６mL）に、−７８℃で、ヘキサン中のブチルリチウム（１．６mol／Ｌ）（１．５０当量、５．２４mmol、３．３０mL）を滴下した。試料を−７８℃で５分間撹拌した。次にＬＤＡ溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（１６mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（０．６９９ｇ、３．４９mmol）の溶液に、カニューレにより−７８℃で滴下した。次にヨードエタン（１．５０当量、５．２４mmol、０．４２３mL）を反応混合物に迅速に滴下した。試料をゆっくりと室温に放温し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）を試料に滴下し、次にこれをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。CombiFlashによる精製（１２ｇ、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）が、８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（６２６mg、２．７４mmol、収率７９％）を与えた。
【０３１３】
乾燥テトラヒドロフラン（６mL）中の８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（０．６２６ｇ、２．７４５mmol）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン中の２．０M 水素化アルミニウムリチウム（２．４３当量、６．６７mmol、３．３４mL）を滴下した。試料をゆっくりと室温に放温し、３日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、続いて水（０．２５mL）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（０．２５mL）、次に水（０．７５mL）を逐次滴下した。試料を室温に温め、１時間撹拌した。試料を、Celiteパッドを通して真空濾過し、蒸発させ、CombiFlash（１２ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）により精製し、（８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（３１１mg、１．５５mmol、収率５７％）を与えた。
【０３１４】
乾燥ジクロロメタン（１．５５mL）及び乾燥ピリジン（２．５０当量、３．８９mmol、０．３２mL）中の（８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（０．３１１ｇ、１．５５mmol）の溶液に、０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２０当量、１．８６６mmol、３６３mg）を加えた。試料をゆっくりと室温に放温し、一晩撹拌した。出発物質がＴＬＣにより依然として明らかであったので、さらなるｐ−トルエンスルホニルクロリド（３６３mg）、ピリジン（０．３２mL）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５当量、０．０７７mmol、１０mg）を加え、試料を１時間撹拌した。試料を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CombiFlash（１２ｇ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）により精製し、（８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．５０９mg、１．４３mmol、収率９２％）を与えた。
【０３１５】
乾燥テトラヒドロフラン（２．６mL）中の（８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．４３９１ｇ、１．２３９mmol）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン中の２．０M 水素化アルミニウムリチウム（２．４３当量、３．０１０mmol、１．５０mL）を滴下した。次に試料を６６℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、続いて水（０．１１mL）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（０．１１mL）及び水（０．３３mL）を逐次添加した。試料を室温に温め、１時間撹拌した。試料を、Celiteパッドを通して真空濾過し、蒸発させて、CombiFlash（１２ｇ、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）により精製し、８−エチル−８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２００mg、１．０９mmol、収率８８％）を与えた。
【０３１６】
８−エチル−８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．２００ｇ、１．０８７mmol）、氷酢酸（４mL）及び水（１mL）を合わせ、６５℃に３時間加熱した。試料を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し，蒸発させて、４−エチル−４−メチル−シクロヘキサノン（１５２mg、１．０９mmol、収率１００％）を与えた。
【０３１７】
実施例Ｂ７：  ２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン
【化１０２】
2015528435.tif 000103
乾燥テトラヒドロフラン（７．３mL）中２−オキサスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン  エチレンケタール（０．７３０ｇ、３．４４mmol、US4588591 A1を参照）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２．０mol／Ｌ）（１．７０当量、５．８５mmol、２．９０mL）を滴下した。試料をゆっくりと室温に放温し、一晩撹拌した。試料を０℃に冷却し、続いて水（０．２２mL）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（０．２２mL）及び水（０．６６mL）を逐次添加した。試料を室温に温め、１時間撹拌した。試料を、Celiteパッドを通して真空濾過し、真空下で濃縮して、２−［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エタノール（７４４mg；３．４４mmol、収率１００％）を与えた。
【０３１８】
乾燥テトラヒドロフラン（７mL）中の２−［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］エタノール（０．８４０ｇ、３．８８mmol）の溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（２．００当量、７．７７mmol、２．０８ｇ）を加え、続いてジエチル  アゾジカルボキシラート（２．００当量、７．７７mmol、１．６１mL）を滴下した。試料をゆっくりと室温に放温し、一晩撹拌した。試料をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。CombiFlashによる精製（８０ｇ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、２５分間、グラジエント）が、２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン エチレンケタール（６００mg、３．００mmol、収率７８％）を与えた。
【０３１９】
２−オキサスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン  エチレンケタール（０．７５ｇ、３．８mmol）、氷酢酸（１４mL）、及び水（３．５mL）を合わせ、６５℃に３日間加熱した。試料を濃縮し，飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。CombiFlashによる精製（４０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、１４分間、グラジエント）が、３−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（４９９mg、３．２３mmol、収率８５％）を与えた。
【０３２０】
実施例Ｂ８：  ２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
【化１０３】
2015528435.tif 000104
８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（実施例Ｂ６を参照）に類似の方法で、ヨウ化エチルをＮ−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル（US2007/4675 A1を参照）に代え、かつ１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルを１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルに代えて、８−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルを調製した。
【０３２１】
８−［２−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（１．８５ｇ、４．９８mmol）及びトリフルオロ酢酸（１９mL）を合わせ、一晩撹拌した。試料を蒸発させた。１，２−ジクロロエタン（２８mL）を、続いてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４３mL）を試料に加えた。試料を８３℃に１．５時間加熱した。試料を蒸発させて、CombiFlash（８０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、２５分間のグラジエント、２５分間の１００％ＥｔＯＡｃの均一濃度）により精製し、３−メチル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４，８−ジオン（０．７７ｇ、４．２mmol、収率８５％）を与えた。
【０３２２】
実施例Ｂ９：  ２−オキサスピロ［４．４］ノナン−７−オン
【化１０４】
2015528435.tif 000105
８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（実施例Ｂ６を参照）に類似の方法で、ヨウ化エチルを（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシランに代えて、かつ１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルを６，９−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸エチルに代えて、７−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸エチルを得た。
【０３２３】
３−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６，９−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸エチル（６．２８ｇ、１７．５mmol）及びＴＨＦ中の１．０M フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．００当量、３５．０mmol、３５mL）を合わせ、３０分間撹拌した。試料をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（８０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、２５分間、グラジエント）が、２−オキサスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジオン  エチレンケタール（２．６８ｇ、１３．５mmol、収率７７％）を与えた。
【０３２４】
次に、２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（実施例Ｂ７）に類似の方法で、２−オキサスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン  エチレンケタールを２−オキサスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジオン  エチレンケタールに代えて、２−オキサスピロ［４．４］ノナン−７−オンを得た。
【０３２５】
実施例Ｂ１０：  ２−オキサスピロ［３．４］オクタン−６−オン
【化１０５】
2015528435.tif 000106
８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（実施例Ｂ６を参照）に類似の方法で、ヨウ化エチルをクロロギ酸エチルに代えて、かつ１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルを６，９−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸エチルに代えて、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７，７−ジカルボン酸ジエチルを得た。
【０３２６】
乾燥ＴＨＦ（５mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７，７−ジカルボン酸ジエチル（０．６５５８ｇ、２．４０８mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２．０mol／Ｌ）（３．４０当量、８．１８８mmol、４．１mL）を滴下した。試料をゆっくりと室温に放温し、一晩撹拌した。試料を０℃に冷却し、続いて水（０．３１mL）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（０．３１mL）及び水（０．９３mL）を逐次添加した。試料を室温に温め、１時間撹拌した。試料を、Celiteパッドを通して真空濾過し、蒸発させ、３時間真空ポンプで乾燥させて、［３−（ヒドロキシメチル）−６，９−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−３−イル］メタノール（４１１mg、２．１８mmol、収率９１％）を与えた。
【０３２７】
乾燥テトラヒドロフラン（１２０mL）中の［３−（ヒドロキシメチル）−６，９−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−３−イル］メタノール（３．１２ｇ、１６．６mmol）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６mol／Ｌ）（１．００当量、１６．６mmol、１０．４mL）を滴下した。試料を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（３１mL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．００当量、１６．６mmol、３．２２ｇ）を試料に滴下した。試料を室温に温め、１時間撹拌した。次にＭｅＯＨ中の２５％ナトリウムメトキシド（２．００当量、３３．２mmol、７．６mL）を試料に滴下した。次に試料を６６℃に加熱し、一晩撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２４mL）を試料に滴下した。試料をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。CombiFlashによる精製（４０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）が、２−オキサスピロ［３．４］オクタン−６−オン エチレンケタール（１．８５ｇ； １０．９mmol、収率６６％）を与えた。
【０３２８】
２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（実施例Ｂ７）の最終工程に記載されている類似の方法で、２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン エチレンケタールを２−オキサスピロ［３．４］オクタン−６−オン エチレンケタールに代えて、かつ加熱時間を２４時間に減少させて、標記化合物をエチレンケタールの脱保護により得た。
【０３２９】
実施例Ｂ１１：  １−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）スピロ［４．５］デカン−８−オン
【化１０６】
2015528435.tif 000107
８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル（実施例Ｂ６を参照）に類似の方法で、ヨウ化エチルを１，３−ジヨードプロパンに代えて、かつ１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルを１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルに代えて、８−（３−ヨードプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルを得た。
【０３３０】
乾燥テトラヒドロフラン（６０mL）中の８−（３−ヨードプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（３．１６ｇ、８．２７mmol）に、−７８℃で、ＴＨＦ中のヨウ化サマリウム（II）（０．１mol／Ｌ）（２．００当量、１６mmol、１６０mL）を滴下した。試料を一晩ゆっくりと室温に放温し、次に６６℃に２４時間加熱した。試料をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、５０分間、グラジエント）が、スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン ８，８−エチレンケタール（３５１mg、１．６７mmol、収率２０％）及び１−ヒドロキシスピロ［４．５］デカン−８−オン エチレンケタール（１３３mg、０．６３mmol、収率８％）を与える。
【０３３１】
乾燥エタノール（１０mL）中のスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン ８，８−エチレンケタール（０．４０２ｇ、１．９１mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．００当量、３．８２mmol、１４８mg）をゆっくり加えた。試料を１時間撹拌した。試料を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ComibFlash（１２ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）による精製が、１−ヒドロキシスピロ［４．５］デカン−８−オン エチレンケタール（４０６mg、１．９１mmol、収率１００％）を与えた。
【０３３２】
乾燥テトラヒドロフラン（７．５mL）中の１−ヒドロキシスピロ［４．５］デカン−８−オン エチレンケタール（０．６１５１ｇ、２．９０mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０６当量、３．０７mmol，４７７mg）を、続いてイミダゾール（２．０１当量、５．８２４mmol、４００mg）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５当量、０．０１mL）を加えた。試料を６６℃に加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣが依然として出発物質を示すので、さらなるtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０６当量、３．０７mmol，４７７mg）、イミダゾール（１．００当量、２．９０mmol、１９９mg）及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５当量、０．０１mL）を試料に加え、加熱をさらに２４時間続けた。試料を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、２８分間、グラジエント）が、１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）スピロ［４．５］デカン−８−オン エチレンケタール（７７５mg、２．３７mmol、収率８２％）を与えた。
【０３３３】
２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（実施例Ｂ７）の最終工程に記載されている類似の方法で、２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン エチレンケタールを１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）スピロ［４．５］デカン−８−オン エチレンケタールに代えて、かつＴＢＳの脱保護を防ぐために加熱時間を２時間に減少させて、標記化合物をエチレンケタールの脱保護により得た。
【０３３４】
実施例Ｂ１２：  ２−チアスピロ［３．５］ノナン−７−オン
【化１０７】
2015528435.tif 000108
乾燥ピリジン（２５mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルジメタノール（０．７０ｇ、３．５mmol、実施例Ｂ３を参照）の溶液に、０℃で、ベンゼンスルホニルクロリド（２．４０当量、１．１０mL）を滴下した。試料を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を氷の上に注ぎ、次に１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルビス（メチレン）ジベンゼンスルホナート（１．１８ｇ、２．４５mmol、７１％）を濾過により得た。
【０３３５】
乾燥ジメチルスルホキシド（２mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルビス（メチレン）ジベンゼンスルホナート（１．１６ｇ、２．４０mmol）及びナトリウムスルフィド九水和物（０．３６当量、０．８６mmol、２０９mg）の溶液を、９０℃に加熱し、一晩撹拌した。さらなるナトリウムスルフィド九水和物（０．３６当量、０．８６mmol、２０９mg）を加え、加熱をさらに３日間続けた。試料を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、２２分間、グラジエント）が、２−チアスピロ［３．５］ノナン−７−オン（１２７mg、０．８１mmol、収率３３％）を与えた。
【０３３６】
実施例Ｂ１３：  １−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン
【化１０８】
2015528435.tif 000109
エーテル（６０mL）中の１−メトキシ−３−メチルベンゼン（１１ｇ、９０．０４mmol、１．００当量）の溶液を、液体アンモニア（１５０mL）に−７８℃で滴下した。ｔ−ブチルアルコール（６０mL）を上記溶液に−７８℃で滴下し、次にナトリウム（５．２ｇ、２２６．１９mmol、２．５０当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を−３５℃に温め、−３５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をペンタン２００mLで希釈し、水１００mLでクエンチし（注意深くかつ非常にゆっくりと）、ペンタン２×１００mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、無色の油状物としての１−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１，４−ジエン ９．２ｇ（８２％）をもたらした（resulted in）。
【０３３７】
１−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１，４−ジエン（４．６ｇ、３７．０４mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１００mL）、エタン−１，２−ジオール（１１．５ｇ、１８５．２８mmol、５．００当量）、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（２７７mg、１．６１mmol、０．０５当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム２×５０mL及び水３×５０mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルを用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、無色の油状物としての７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン ２．８ｇ（４９％）をもたらした。
【０３３８】
トリフルオロ酢酸（３．７ｇ、３２．４５mmol、２．００当量）を、ジクロロメタン（２００mL）中のジエチル亜鉛（１mol／Ｌ）（３３mL、２．００当量）の撹拌した溶液に、窒素下、０℃で滴下した。３０分間の後、ジヨードメタン（８．７ｇ、３２．４８mmol、２．００当量）を反応混合物にゆっくりと加えた。さらに３０分間の後、次に７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（２．５ｇ、１６．２１mmol、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、ブライン１５０mLでクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン２×１００mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）を用いるシリカゲルカラムに適用した。これが、無色の油状物としての１−メチルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２−［１，３］ジオキソラン］ １．１ｇ（４０％）をもたらした。
【０３３９】
水（５mL）中の１−メチルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２−［１，３］ジオキソラン］（１ｇ、５．９４mmol、１．００当量）及びプロパン−２−オン（２０mL）、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（５０mg、０．２９mmol、０．０５当量）の溶液を、５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、ジエチルエーテル２００mLで希釈し、重炭酸ナトリウム１×５０mL及びブライン３×５０mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、無色の油状物としての１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン ６４０mg（８７％）をもたらした。
【０３４０】
実施例Ｂ１４：  ４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサノン
【化１０９】
2015528435.tif 000110
７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６．０ｇ、３２．２２mmol、１．００当量； J. Med. Chem.2006, 49, 3421を参照）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の水素化ナトリウム（２．５８ｇ、鉱油中６０％、６４．５０mmol、２．００当量）の撹拌した懸濁液に０℃で滴下した。３０分間の後、ベンジルブロミド（８．３ｇ、４８．５３mmol、１．５１当量）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル３×１５０mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、無色の油状物としての８−（ベンジルオキシ）−７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン ８．０ｇ（９０％）をもたらした。
【０３４１】
プロパン−２−オン（１５０mL）／水（３０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（８．０ｇ、２８．９５mmol、１．００当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（８００mg、４．６５mmol、０．１６当量）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＡｃＯＥｔ ８００mLで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液３×２００mL及びブライン１×２００mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、無色の油状物としての４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサン−１−オン ６．６ｇ（９８％）をもたらした。
【０３４２】
実施例Ｂ１５ａ及びＢ１５ｂ：  ７，７−ジメチルオキセパン−４−オン及び２，２−ジメチルオキセパン−４−オン
【化１１０】
2015528435.tif 000111
窒素でパージしかつ窒素雰囲気を維持した１００mL容量の３口丸底フラスコに、ジクロロメタン（４０mL）中の２，２−ジメチルオキサン−４−オン（１．３ｇ、１０．１４mmol、１．００当量）の溶液及びフッ化ホウ素  エチルエーテル（１．４mL、１．１０当量）を入れた。ＴＭＳＣＨＮ２（６mL、１．１０当量、ヘキサン中２mol／Ｌ）を−３０℃で滴下した。得られた溶液を−３０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、変換が大部分完了したことを示した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン３×１００mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、黄色の粗油状物１．５ｇを２，２−ジメチルオキセパン−４−オンと７，７−ジメチルオキセパン−４−オンとの混合物としてもたらした。
【０３４３】
実施例Ｂ１６：  ４−メチル−４−モルホリノシクロヘキサノン
【化１１１】
2015528435.tif 000112
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．００ｇ、６．４０mmol）、１Ｈ−トリアゾール（１．２０当量、７．６８）、モルホリン（１．１０当量、７．０４３２mmol，）、及び乾燥トルエン（３０mL）を合わせ、Dean Starkトラップを用いて１１０℃で加熱し、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次にＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリド（３mol／Ｌ）（４．００当量、８．５mL）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えた。混合物をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、２８分間、グラジエント）が、４−（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）モルホリン０．４３ｇ（２８％）を与えた。
【０３４４】
４−（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）モルホリン（０．４５８ｇ、１．８９８mmol）、氷酢酸（５mL）、及び水（５mL）を合わせ、混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで９回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。不完全な脱保護により、混合物を水（５mL）で希釈し、０℃に冷却し、次に塩酸（７．０M、８．００当量、２mL）を滴下した。混合物をゆっくりと室温に放温し、３日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次にｐＨ９になるまで、５０％ＮａＯＨを加えた。次に混合物をジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）が、４−メチル−４−モルホリノシクロヘキサノン０．３０３ｇ（８１％）を与えた。
【０３４５】
実施例Ｂ１７：  ４−メチル−４−モルホリノシクロヘキサノン
【化１１２】
2015528435.tif 000113
トリメチル（１−メチレンアリルオキシ）シラン（２．００ｇ、１４．１mmol）及びトルエン中の２．０M １−ニトロエチレン（１４．１mmol、７．０５mL）を合わせ、８０℃で一晩加熱した。混合物を不溶性固体から濾過し、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、２８分間、グラジエント）が、４−ニトロシクロヘキサノン １．０３ｇ（５１％）を与えた。
【０３４６】
４−ニトロシクロヘキサノン（０．３００ｇ、２．１０mmol）、アクリル酸メチル（２．５２mmol）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０５４１当量、０．１１３mmol）、及びアセトニトリル（０．５mL）を合わせ、３日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）が、標記化合物０．４０ｇ（８３％）を与えた。
【０３４７】
実施例Ｂ１８：  ７，７−ジフルオロ−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン
【化１１３】
2015528435.tif 000114
窒素でパージし、かつ窒素の不活性雰囲気を維持した１００mL容量の密閉した管に、ＮａＩ（６８０mg、４．５３mmol、０．５０当量）、テトラヒドロフラン（２８mL）、７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１．４ｇ、９．０８mmol、１．００当量；実施例Ｂ１３を参照）、及びＴＭＳＣＦ３（３．２３ｇ、２２．７５mmol、２．５１当量）を入れた。反応物を６５℃で１２時間撹拌し、次に水２０mLでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、無色の油状物としての７，７−ジフルオロ−１−メチルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２−［１，３］ジオキソラン］ １．６ｇ（８６％）をもたらした。
【０３４８】
アセトン（２５mL）／水（５mL）中の７，７−ジフルオロ−１−メチルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２−［１，３］ジオキソラン］（１．６ｇ、７．８３mmol、１．００当量）及びＰＴＳＡ（１３５mg、０．７８mmol、０．１０当量）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル３００mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、明黄色の油状物としての７，７−ジフルオロ−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン １．１ｇ（８８％）をもたらした。
【０３４９】
ピラゾールカルボキシラートの合成（実施例Ｃ）
実施例Ｃ１：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１４】
2015528435.tif 000115
工程１：  ＴＨＦ（１０mL）中のジイソプロピルアミン（０．５０３mL、３．５７mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６M、２．００mL、３．２０mmol）の溶液を滴下した。５分間の撹拌の後、この混合物を、ＴＨＦ（１０mL）中のジアゾ酢酸エチル（０．３５５mL、３．３６mmol）及び４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１、６１９mg、２．１０mmol）の−７８℃の溶液にカニューレを介して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ；１００：０〜７０：３０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が、２−ジアゾ−２−（１−ヒドロキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）酢酸エチル ８１０mg（１．９７mmol）をジアステレオマーの混合物として与えた。
【０３５０】
工程２：  ピリジン（８mL）中の２−ジアゾ−２−（１−ヒドロキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）酢酸エチル（８１０mg、１．９７mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．７４３mL、７．８９mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した（allowed to stir）。真空下での濃縮後、混合物を氷の上に注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。この残留物をオクタン（４mL）で希釈し、１１０℃に一晩加熱した。真空下での濃縮後、CombiFlashによる精製（１２ｇ； １００：０〜０：１００ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が、６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル ４１８mg（１．０７mmol）を与えた。
【０３５１】
工程３：  ＴＨＦ（２１mL）中の６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（４１８mg、１．０７mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム（６０％、１２８mg、３．２１mmol）を加えた。１時間の撹拌の後、ＳＥＭＣｌ（０．２２７mL、１．２８mmol）を加え、混合物を一晩室温に放温した。過剰量の水素化物を水の添加により０℃でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ； １００：０〜５０：５０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル ５０４mg（０．９６７mmol）を与えた。
【０３５２】
このエステルをＴＨＦ（６mL）、アセトニトリル（６mL）及び水（６mL）で希釈し、水酸化リチウム一水和物（３２８mg、７．７４mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、１N ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ３に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１回）及び１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、直接使用するために十分な純度の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４４８mg、０．９１１mmol）を与えた。
【０３５３】
実施例Ｃ２：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１５】
2015528435.tif 000116
工程１：  ＥｔＯＨ（０．７mL）中の４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１、４２４mg、１．４４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％wt溶液、０．５９２mL、１．５８mmol）を加えた。この混合物に、オキシル酸ジエチル（０．１９５mL、１．４４mmol）を加え、混合物を一晩室温に放温した。真空下での濃縮が、直接使用するために十分な純度の２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）酢酸エチル（定量的であると仮定される収率）を与えた。
【０３５４】
工程２：  氷酢酸（０．７mL）中の２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）酢酸エチル（５６８mg、未精製）の溶液を、０℃に冷却し、次にヒドラジン水和物（０．１２０mL、１．５８mmol）を加えた。室温に温めた後、混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ； １００：０〜５０：５０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）が、５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル ２２９mg（０．５８７mmol）を与えた。
【０３５５】
工程３：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に関する工程３に類似の方法で、６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルを５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルに代えて実施した。
【０３５６】
実施例Ｃ３：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１６】
2015528435.tif 000117
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）をシクロヘキサノン（市販）に代えて調製した。
【０３５７】
実施例Ｃ４：  ６−（ピリミジン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１７】
2015528435.tif 000118
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ２）に代えて調製した。
【０３５８】
実施例Ｃ５：  ６−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１８】
2015528435.tif 000119
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノン（市販）に代えて調製した。
【０３５９】
実施例Ｃ６：  ６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１９】
2015528435.tif 000120
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４，４−ジメチルシクロヘキサノン（市販）に代えて調製した。
【０３６０】
実施例Ｃ７：  ５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２０】
2015528435.tif 000121
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４，４−ジメチルシクロヘキサノン（市販）に代えて調製した。
【０３６１】
実施例Ｃ８：  ５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２１】
2015528435.tif 000122
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−メチルシクロヘキサノン（市販）に代えて調製した。
【０３６２】
実施例Ｃ９：  ６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２２】
2015528435.tif 000123
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−メチルシクロヘキサノン（市販）に代えて調製した。
【０３６３】
実施例Ｃ１０：  １’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸
【化１２３】
2015528435.tif 000124
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）をスピロ［２．５］オクタン−６−オン（市販）に代えて調製した。
【０３６４】
実施例Ｃ１１：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，３’−オキセタン］−３−カルボン酸
【化１２４】
2015528435.tif 000125
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン（実施例Ｂ３）に代えて調製した。
【０３６５】
実施例Ｃ１２：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−オキセタン］−３−カルボン酸
【化１２５】
2015528435.tif 000126
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン（実施例Ｂ３）に代えて調製した。また脱水工程（工程２）も、以下のような修正条件を使用して実施した：
【０３６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５mL）中の２−ジアゾ−２−（７−ヒドロキシ−２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）酢酸エチル（１００mg、０．３９３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３８mL、０．９８３mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．１１１mL、０．７８７mmol）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、精製せずに工程３で直接使用した。
【０３６７】
実施例Ｃ１３：  ６−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２６】
2015528435.tif 000127
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロヘキサノン（J. Org. Chem. 2005, 70, 2409を参照）に代えて調製した。
【０３６８】
実施例Ｃ１４：  ５，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２７】
2015528435.tif 000128
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（市販）に代えて調製した。
【０３６９】
実施例Ｃ１５：  ６，６−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２８】
2015528435.tif 000129
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（市販）に代えて調製した。
【０３７０】
実施例Ｃ１６：  ６−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２９】
2015528435.tif 000130
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサノン（実施例Ｂ４）に代えて調製した。
【０３７１】
実施例Ｃ１７：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３０】
2015528435.tif 000131
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）をシクロペンタノン（cyclopentaone）（市販）に代えて調製した。
【０３７２】
実施例Ｃ１８：  ５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３１】
2015528435.tif 000132
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を３，３−ジメチルシクロペンタノン（dimethylcyclopentaone）（市販）に代えて調製した。
【０３７３】
実施例Ｃ１９ａ及びＣ１９ｂ：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸及び３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボン酸
【化１３２】
2015528435.tif 000133
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）をビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 6406を参照）に代えて調製した。位置異性体を分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０３７４】
実施例Ｃ２０：  ６−メトキシ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１３３】
2015528435.tif 000134
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサノン（US2009/29977 A1を参照）に代えて調製した。
【０３７５】
実施例Ｃ２１：  ６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１３４】
2015528435.tif 000135
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−メチル−シクロヘキサノン（実施例Ｂ５）に代えて調製した。
【０３７６】
実施例Ｃ２２：  ６−エチル−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１３５】
2015528435.tif 000136
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−エチル−４−メチル−シクロヘキサノン（実施例Ｂ６）に代えて調製した。
【０３７７】
実施例Ｃ２３：  １’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［フラン−２，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸
【化１３６】
2015528435.tif 000137
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（US2011/263424 A1を参照）に代えて調製した。
【０３７８】
実施例Ｃ２４：  １’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸
【化１３７】
2015528435.tif 000138
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（実施例Ｂ７）に代えて調製した。
【０３７９】
実施例Ｃ２５：  １’−メチル−２’−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−ピロリジン］−３−カルボン酸
【化１３８】
2015528435.tif 000139
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（実施例Ｂ８）に代えて調製した。
【０３８０】
実施例Ｃ２６：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，４’，５’，６−テトラヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−５，３’−フラン］−３−カルボン酸
【化１３９】
2015528435.tif 000140
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を２−オキサスピロ［４．４］ノナン−７−オン（実施例Ｂ９）に代えて調製した。
【０３８１】
実施例Ｃ２７：  ５−シアノ−６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１４０】
2015528435.tif 000141
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を２，２−ジメチル−５−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（Can. J. Chem. 2000, 78, 925を参照）に代えて調製した。注記：  位置異性体生成物の混合物は、この方法によって得られ、所望の標記化合物は、クロマトグラフィーによって分離され、かつ２Ｄ ＮＭＲによって割り当てられる。
【０３８２】
実施例Ｃ２８：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−５，３’−オキセタン］−３−カルボン酸
【化１４１】
2015528435.tif 000142
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を２−オキサスピロ［３．４］オクタン−６−オン（実施例Ｂ１０）に代えて調製した。
【０３８３】
実施例Ｃ２９：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−チエタン］−３−カルボン酸
【化１４２】
2015528435.tif 000143
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を２−チアスピロ［３．５］ノナン−７−オン（実施例Ｂ１２）に代えて調製した。
【０３８４】
実施例Ｃ３０：  ２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸
【化１４３】
2015528435.tif 000144
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を１−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）スピロ［４．５］デカン−８−オン（実施例Ｂ１１）に代えて調製した。
【０３８５】
実施例Ｃ３１：  ５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸
【化１４４】
2015528435.tif 000145
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（実施例Ｂ１３）に代えて調製した。
【０３８６】
実施例Ｃ３１ａ：  ５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸
【化１４５】
2015528435.tif 000146
ラセミ体の５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１）を、キラル固定相を用いるＳＦＣによりそのエナンチオマー構成物に分離した。２つのエナンチオマーを実施例２９ａ及び２９ｂへと別々に進め（carried forward）、実施例２９ｂを与えるエナンチオマー出発物質を、後続の変換のために実施例Ｃ３１ａとして使用した。
【０３８７】
実施例Ｃ３２：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボン酸
【化１４６】
2015528435.tif 000147
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）をビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404を参照）に代えて調製した。
【０３８８】
実施例Ｃ３３：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボン酸
【化１４７】
2015528435.tif 000148
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）をビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404を参照）に代えて調製した。
【０３８９】
実施例Ｃ３４：  ５−（ベンジルオキシ）−６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１４８】
2015528435.tif 000149
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチルシクロヘキサン−１−オン（実施例Ｂ１４）に代えて調製した。
【０３９０】
実施例Ｃ３５ａ及びＣ３５ｂ：  ７，７−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸及び５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化１４９】
2015528435.tif 000150
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を、２，２−ジメチルオキセパン−４−オンと７，７−ジメチルオキセパン−４−オンとの混合物（実施例Ｂ１５ａ／ｂ）に代えて調製した。
【０３９１】
実施例Ｃ３６：  ６−シアノ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１５０】
2015528435.tif 000151
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（WO2009/156099 A1を参照）に代えて調製した。
【０３９２】
実施例Ｃ３７：  ５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸
【化１５１】
2015528435.tif 000152
窒素下、ｔ−ＢｕＯＫ（３．１mL、ＴＨＦ中１M、１．００当量）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の７，７−ジフルオロ−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（５００mg、３．１２mmol、１．００当量；実施例Ｂ１８）及びシュウ酸ジエチル（４５６mg、３．１２mmol、１．００当量）の溶液に−７０℃で滴下した。反応混合物を−７０℃で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ ５mLでクエンチし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、褐色の油状物としての２−［７，７−ジフルオロ−６−メチル−４−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル ６２０mg（７６％）をもたらした。
【０３９３】
酢酸（１５mL）中のヒドラジン水和物（７６３mg、１５．２４mmol、６．４０当量）、２−［７，７−ジフルオロ−６−メチル−４−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（６２０mg、２．３８mmol、１．００当量）の溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウムを用いて、溶液のｐＨ値を８〜９に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸エチル ３００mg（４９％）をもたらした。
【０３９４】
５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸エチル（３００mg、１．１７mmol、１．００当量）、エタノール（１２mL）、水（２．４mL）、及び水酸化ナトリウム（４６９mg、１１．７２mmol、１０．０２当量）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水５０mLに溶解した。１N 塩化水素を用いて、溶液のｐＨ値を４〜５に調整した。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸 ２５０mg（９４％）を与えた。
【０３９５】
実施例Ｃ３８：  ５’−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，２’−ピロリジン］−３−カルボン酸
【化１５２】
2015528435.tif 000153
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を３−（１−ニトロ−４−オキソシクロヘキシル）プロパン酸メチル（実施例Ｂ１７）に代えて、かつ工程３は実施せずに、６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルを調製した。
【０３９６】
乾燥テトラヒドロフラン（６２mmol）中の６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（０．２２６１ｇ、０．６９５１mmol）に、０℃で、油中６０％水素化ナトリウム（３．００当量、２．０８５mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（１．２０当量、０．８３４１mmol）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＨ２Ｏを混合物に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）が、６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル０．２２４４ｇ（７１％）を与えた。
【０３９７】
６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（０．２２４４ｇ、０．４９２５mmol）、ギ酸アンモニウム（５．００当量、２．４６３mmol、１００質量％）、１０％パラジウム担持炭素（０．１００ｇ）及び乾燥メタノール（４４mmol）を、窒素下で合わせ、水素でパージし、６５℃で加熱し、水素雰囲気下、一晩撹拌した。混合物をで窒素でパージし、Celiteを加え、Celiteパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。乾燥エタノール（４４mmol）を混合物に加え、これを７８℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ、２２分間、グラジエント）が、５’−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，２’−ピロリジン］−３−カルボン酸エチル ０．１３９ｇ（７２％）を与えた。
【０３９８】
５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３７）の最終工程に類似の方法で、５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸エチルを５’−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，２’−ピロリジン］−３−カルボン酸エチルに代えて、エステル加水分解を達成した。
【０３９９】
実施例Ｃ３９：  ５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
【化１５３】
2015528435.tif 000154
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を６−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（J. Org. Chem. 1996, 61, 8885）に代えて調製した。
【０４００】
実施例Ｃ４０：  ４ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，４ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５４】
2015528435.tif 000155
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を５−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（J. Org. Chem. 1996, 61, 8885）に代えて調製した。
【０４０１】
実施例Ｃ４１：  ４ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５５】
2015528435.tif 000156
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を５−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（J. Org. Chem. 1996, 61, 8885）に代えて調製した。
【０４０２】
実施例Ｃ４２：  １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５６】
2015528435.tif 000157
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）をシクロヘプタノン（市販）に代えて調製した。
【０４０３】
実施例Ｃ４３：  ５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸
【化１５７】
2015528435.tif 000158
ラセミ体の５，５−ジフルオロ−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸エチル（実施例Ｃ３７への中間体）を、キラル固定相を用いるＳＦＣにより分離した。次に２つのエナンチオマーを実施例１３８ａ及び１３８ｂへ進めた。実施例Ｃ３７について先に記載したように、次に実施例１３８ｂを与える異性体を加水分解して、実施例Ｃ４３として使用した。
【０４０４】
実施例Ｃ４４：  ６−メチル−６−モルホリノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１５８】
2015528435.tif 000159
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）に類似の方法で、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサノン（実施例Ｂ１）を４−メチル−４−モルホリノシクロヘキサノン（実施例Ａ１６）に代えて調製した。
【０４０５】
最終化合物の合成
実施例１ａ及び１ｂ：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５９】
2015528435.tif 000160
ＤＭＦ（１．８mL）中の３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１、１０１mg、０．５０７mmol）及び１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１、２５０mg、０．５０７mmol）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、２３５mg、０．７１０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６５mL、１．５２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ； １００：０〜０：１００ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１４分間かけて）が、所望のアミド２６０mg（０．３８７mmol；７６％）を与えた。この物質をジオキサン中の４．０N ＨＣｌ ５mLで希釈し、６０℃に１時間加熱した。室温に冷やしかつ真空下での濃縮後、残留物をＥｔＯＨ（１２mL）及びＮａＯＨ（水溶液）（５．０M、４mL）で希釈し、さらに１時間撹拌して幾分の残留ヒドロキシメチルアセタールを除去した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（３×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、最初に逆相ＨＰＬＣにより精製し、次にエナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離して、１ａ（１８．０mg）及び１ｂ（１３．６mg）を与えた。
【０４０６】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak OJ (21.2x250 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 70mL/分, 100bars, 40℃
１ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H); MS m/z = 413 (M + H); SFC 保持時間: 1.22 分
１ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H); MS m/z = 413 (M + H); SFC 保持時間: 0.96 分
【０４０７】
この手順は、後続の全ての実施例の代表的なものであるが、概して、収率はこの場合に得られたものよりも著しく高いことに留意されたい。また、最終化合物がアキラルである場合、精製は、分取逆相ＨＰＬＣのみ（ＳＦＣではない）によって達成される。
【０４０８】
実施例２ａ及び２ｂ：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６０】
2015528435.tif 000161
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２）に代えて調製した。
【０４０９】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AS (21.2x150 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 70mL/分, 100 bars, 40℃
２ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 - 12.30 (m, 2H), 10.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 16.2, 5.0, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 16.2, 10.1, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H); MS m/z = 413 (M + H); SFC 保持時間: 0.58 分
２ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 16.2, 5.0, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 16.2, 10.1, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H); MS m/z = 413 (M + H); SFC 保持時間: 0.65 分
【０４１０】
実施例３：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６１】
2015528435.tif 000162
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.08 (d, J = 12.0, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.67 (t, J = 5.5, 2H), 2.61 (t, J = 5.8, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H); MS: m/z = 347 (M + H).
【０４１１】
実施例４ａ及び４ｂ：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６２】
2015528435.tif 000163
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−（ピリミジン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ４）に代えて調製した。
【０４１２】
ＳＦＣ条件：  Phenomenex Cellulose-1 (21.2x250 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 60mL/分, 100 bars, 40℃
４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H); m/z = 425 (M + H); SFC 保持時間: 1.03 分
４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H); m/z = 425 (M + H); SFC 保持時間: 1.31 分
【０４１３】
実施例５ａ及び５ｂ：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６３】
2015528435.tif 000164
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ５）に代えて調製した。
【０４１４】
ＳＦＣ条件：  Phenomenex Cellulose-4 (21.2x150 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 70mL/分, 100 bars, 40℃
５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J = 4.0, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.84 (d, J = 3.8, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H); MS: m/z = 363 (M + H); SFC 保持時間: 0.61 分
５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.67 (d, J = 4.6, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.84 (d, J = 3.8, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H); MS: m/z = 363 (M + H); SFC 保持時間: 0.82 分
【０４１５】
実施例６：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６４】
2015528435.tif 000165
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.3, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 350 (M + H).
【０４１６】
実施例７：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６５】
2015528435.tif 000166
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ７）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.4, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.51 (t, J = 6.4, 2H), 0.94 (s, 6H); MS: m/z = 350 (M + H).
【０４１７】
実施例８ａ及び８ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６６】
2015528435.tif 000167
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ８）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０４１８】
ＳＦＣ条件：  ChiralPak IA (21.2x250 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 50mL/分, 100 bars, 40℃
８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 16.3, 5.0, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 16.3, 9.7, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6, 3H); MS: m/z = 336 (M + H); SFC 保持時間: 0.62 分
８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 16.2, 4.9, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 16.3, 9.7, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6, 3H); MS: m/z = 336 (M + H); SFC 保持時間: 0.74 分
【０４１９】
実施例９ａ及び９ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６７】
2015528435.tif 000168
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ９）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０４２０】
ＳＦＣ条件：  Phenomenex Cellulose-4(21.2x150 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 70mL/分, 100 bars, 40℃
９ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 15.8, 5.2, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 15.9, 9.6, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6, 3H); MS: m/z = 336 (M + H); SFC 保持時間: 0.57 分
９ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 15.8, 5.2, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 15.9, 9.6, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6, 3H); MS: m/z = 336 (M + H); SFC 保持時間: 0.49 分
【０４２１】
実施例１０ａ及び１０ｂ：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６８】
2015528435.tif 000169
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に代えて調製した。
【０４２２】
ＳＦＣ条件：  Phenomenex Cellulose-4(21.2x150 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 70mL/分, 100 bars, 40℃
１０ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.3, 5.3, 1H), 2.66 (t, J = 6.0, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 10H), 1.47 (t, J = 6.4, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 421 (M + H); SFC 保持時間: 0.37 分
１０ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.2, 5.6, 1H), 2.66 (t, J = 6.2, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 10H), 1.47 (t, J = 6.3, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 421 (M + H); SFC 保持時間: 0.59 分
【０４２３】
実施例１１：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
【化１６９】
2015528435.tif 000170
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸（実施例Ｃ１０）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.7, 2H), 4.27 (d, J = 5.7, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.3, 2H), 2.03 (t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 348 (M + H).
【０４２４】
実施例１２：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド
【化１７０】
2015528435.tif 000171
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−オキセタン］−３−カルボン酸（実施例Ｃ１１）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.8, 2H), 4.32 (d, J = 5.8, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.1, 2H), 1.97 (t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 364 (M + H).
【０４２５】
実施例１３：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド
【化１７１】
2015528435.tif 000172
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，３’−オキセタン］−３−カルボン酸（実施例Ｃ１２）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.7, 2H), 4.27 (d, J = 5.7, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.3, 2H), 2.03 (t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 364 (M + H).
【０４２６】
実施例１４ａ及び１４ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７２】
2015528435.tif 000173
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１３）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０４２７】
ＳＦＣ条件：  Phenomenex Cellulose-2(21.2x250 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 70mL/分, 100 bars, 40℃
１４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.2, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 16.2, 5.0, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 16.0, 9.8, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 1H); MS: m/z = 352 (M + H); SFC 保持時間: 1.11 分
１４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.74 - 4.38 (m, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 16.1, 5.1, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 16.0, 9.7, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 1H); MS: m/z = 352 (M + H); SFC 保持時間: 0.84 分
【０４２８】
実施例１５ａ及び１５ｂ：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド
【化１７３】
2015528435.tif 000174
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−オキセタン］−３−カルボン酸（実施例Ｃ１１）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に代えて調製した。
【０４２９】
ＳＦＣ条件：  Phenomenex Cellulose-2(21.2x250 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 50mL/分, 100 bars, 40℃
１５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.0, 5.7, 1H), 4.38 (d, J = 5.8, 2H), 4.32 (d, J = 5.8, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.1, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 9H), 1.97 (t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 435 (M + H); SFC 保持時間: 0.62 分
１５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.0, 5.6, 1H), 4.38 (d, J = 5.8, 2H), 4.31 (d, J = 5.8, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.1, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 9H), 1.97 (t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 435 (M + H); SFC 保持時間: 1.26 分
【０４３０】
実施例１６ａ及び１６ｂ：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
【化１７４】
2015528435.tif 000175
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸（実施例Ｃ１０）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に代えて調製した。
【０４３１】
ＳＦＣ条件：  Phenomenex Cellulose-4(21.2x150 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 50mL/分, 100 bars, 40℃
１６ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.0, 5.5, 1H), 2.71 (t, J = 5.9, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 3H), 2.23 - 1.98 (m, 9H), 1.48 (t, J = 6.0, 2H), 0.44 - 0.36 (m, 4H); MS: m/z = 419 (M + H); SFC 保持時間: 0.38 分
１６ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.42 (dd, J = 9.0, 5.7, 1H), 2.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 9H), 1.48 (t, J = 6.1, 2H), 0.44 - 0.35 (m, 4H); MS: m/z = 419 (M + H); SFC 保持時間: 0.67 分
【０４３２】
実施例１７：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７５】
2015528435.tif 000176
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５，５−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１４）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.22 (t, J = 14.4, 2H), 2.84 (t, J = 6.6, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H); MS: m/z = 358 (M + H).
【０４３３】
実施例１８：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７６】
2015528435.tif 000177
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１５）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.4, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H); MS: m/z = 358 (M + H).
【０４３４】
実施例１９ａ及び１９ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７７】
2015528435.tif 000178
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０４３５】
ＳＦＣ条件：  Phenomenex Amylose-2 (21.2x250 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 40mL/分, 100 bars, 40℃
１９ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.4, 1H), 3.21 (d, J = 5.4, 2H), 2.72 (dt, J = 16.7, 5.6, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.26 (d, J = 16.1, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 0.87 (s, 3H); MS: m/z = 366 (M + H); SFC 保持時間: 0.49 分
１９ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.26 (d, J = 16.0, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 0.87 (s, 3H); MS: m/z = 366 (M + H); SFC 保持時間: 0.61 分
【０４３６】
実施例２０：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７８】
2015528435.tif 000179
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１７）に代えて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.56 - 2.35 (m, 2H); MS: m/z = 333 (M + H).
【０４３７】
実施例２１：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７９】
2015528435.tif 000180
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１８）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 4H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z = 336.
【０４３８】
実施例２２ａ及び２２ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８０】
2015528435.tif 000181
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１９ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーを分離した。
【０４３９】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IC (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0mL/分, 5.2 MPA, 25℃
２２ａ：  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.39-7.23 (5H, m), 5.29 (2H, s), 2.70-2.65 (1H, t), 2.36-2.22 (2H, m), 2.13-2.08 (1H, t), 1.73-1.67 (1H, m), 0.80-0.91 (1H, m), 0.40-0.50 (1H, m); MS: m/z = 334; HPLC 保持時間: 14.26 分
２２ｂ：  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.39-7.23 (5H, m), 5.29 (2H, s), 2.70-2.65 (1H, t), 2.36-2.22 (2H, m), 2.13-2.08 (1H, t), 1.73-1.67 (1H, m), 0.80-0.91 (1H, m), 0.40-0.50 (1H, m); MS: m/z = 334; HPLC 保持時間: 16.23 分
【０４４０】
実施例２３ａ及び２３ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボキサミド
【化１８１】
2015528435.tif 000182
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボン酸（実施例Ｃ１９ｂ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーを分離した。
【０４４１】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0mL/分, 5.2 MPA, 25℃
２３ａ：  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.36-7.22 (5H, m), 5.28 (2H, s), 3.33-3.23 (1H, t), 3.00-2.82 (3H, m), 1.25-1.19 (2H, t), 0.57-0.55 (1H, m), -0.03 - -0.05 (1H, d); MS: m/z = 334; HPLC 保持時間: 17.13 分
２３ｂ：  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.36-7.22 (5H, m), 5.28 (2H, s), 3.33-3.23 (1H, t), 3.00-2.82 (3H, m), 1.25-1.19 (2H, t), 0.57-0.55 (1H, m), -0.03 - -0.05 (1H, d); MS: m/z = 334; HPLC 保持時間: 18.92 分
【０４４２】
実施例２４ａ及び２４ｂ：  Ｎ−（１−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８２】
2015528435.tif 000183
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１９ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を（Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離した。
【０４４３】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IA (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 70:30; 1.0mL/分, 5.2 MPA, 25℃
２４ａ：  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 5.19-5.15 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 2 H), 2.37-2.18 (m, 3H), 1.89 (s, 1 H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.98-0.94 (m,3H), 0.54-0.50 (m, 1H); MS: m/z = 362; HPLC 保持時間: 9.82 分
２４ｂ：  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 5.19-5.15 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 2 H), 2.37-2.18 (m, 3H), 1.89 (s, 1 H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.98-0.94 (m,3H), 0.54-0.50 (m, 1H); MS: m/z = 362; HPLC 保持時間: 11.72 分
【０４４４】
実施例２５ａ及び２５ｂ：  Ｎ−（１−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボキサミド
【化１８３】
2015528435.tif 000184
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボン酸（実施例Ｃ１９ｂ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を（Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離した。
【０４４５】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IA (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 50:50; 0.8mL/分, 5.2 MPA, 25℃
２５ａ：  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54-7.49 (d, 1H), 7.32-7.28 (d, 4H), 5.16 (s, 1H), 3.48-3.46 (d, 1H), 3.14-3.04 (t, 3H), 2.45-2.46 (d,1H), 2.22-2.20 (d, 1H), 1.29-1.24 (d, 2H), 1.07-0.89 (m, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.17 (s, 1H); MS: m/z = 362; HPLC 保持時間: 9.47 分
２５ｂ：  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54-7.49 (d, 1H), 7.32-7.28 (d, 4H), 5.16 (s, 1H), 3.48-3.46 (d, 1H), 3.14-3.04 (t, 3H), 2.45-2.46 (d,1H), 2.22-2.20 (d, 1H), 1.29-1.24 (d, 2H), 1.07-0.89 (m, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.17 (s, 1H); MS: m/z = 362; HPLC 保持時間: 10.67 分
【０４４６】
実施例２６ａ〜ｄ：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボキサミド
【化１８４】
2015528435.tif 000185
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボン酸（実施例Ｃ１９ｂ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４４７】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IC (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0mL/分, 4.4 MPA, 25℃
２６ａ：  1H-NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 9.85 (s,1H), 8.54 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.59-7.54 (d,1H), 7.35-7.26 (m,5H), 5.44-5.41 (m,1H), 3.48-3.44 (d,1H), 3.07-2.96 (m,3H), 2.70-2.65 (t,1H), 2.40-2.32 (m,9H), 1.28-1.24 (d,2H), 0.64-0.59 (m,1H), 0.11-0.05 (s,1H); MS: m/z = 405 (M+H); HPLC 保持時間: 14.86 分
２６ｂ：  1H-NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 9.86 (s,1H), 8.57 (s,1H), 8.10 (s,1H), 7.58-7.54 (d,1H), 7.41-7.27 (m,5H), 5.44-5.40 (m,1H), 3.48-3.44 (d,1H), 3.07-2.96 (m,3H), 2.68 (s,1H), 2.31 (s,9H), 1.28 (s,2H), 0.64-0.59 (m,1H), 0.096-0.070 (t,1H); MS: m/z = 405 (M+H); HPLC 保持時間: 17.16 分
２６ｃ：  1H-NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ9.84 (s,1H), 8.53 (s,1H), 8.10 (s,1H), 7.58-7.50 (t,1H), 7.36-7.28 (m,5H), 5.44-5.40 (m,1H), 3.48-3.44 (d,1H), 3.07-2.96 (m,3H), 2.70-2.68 (d,1H), 2.38-2.14 (m,9H), 1.29 (s,2H), 0.64-0.59 (m,1H), 0.11-0.069 (m,1H); MS: m/z = 405 (M+H); HPLC 保持時間: 22.63 分
２６ｄ：  1H-NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 9.84 (s,1H), 8.54 (s,1H), 8.09 (s,1H), 7.60-7.54 (d,1H), 7.35-7.28 (m,5H), 5.45-5.41 (m,1H), 3.48-3.44 (d,1H), 3.07-2.96 (m,3H), 2.74-2.56 (d,1H), 2.38-2.20 (m,9H), 1.28 (s,2H), 0.64-0.59 (m,1H), 0.13-0.084 (m,1H); MS: m/z = 405 (M+H); HPLC 保持時間: 28.51 分
【０４４８】
実施例２７ａ〜ｄ：  Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８５】
2015528435.tif 000186
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１９ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４９）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４４９】
キラルＨＰＬＣ条件（２７ａ／ｂ）：  ChiralPak IC (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 70:30; 1.0mL/分, 5.4 MPA, 25℃
２７ａ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.04 (s,1H), 7.77 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.30-7.40 (m,4H), 7.20-7.22 (d, J =6.6Hz,2H), 6.72 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.71-2.78 (m,1H), 2.21-2.38 (m,3H), 1.77-1.79 (m,1H), 1.48 (s,1H), 0.96-0.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 0.45 (s,1H); MS: m/z = 414 (M+H); HPLC 保持時間: 15.05 分
２７ｂ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.04 (s,1H), 7.73 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.30-7.41 (m,4H), 7.20-7.22 (m,2H), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.71-2.78 (m,1H), 2.17-2.42 (m,3H), 1.76-1.88 (m,1H), 1.45-1.55 (m,1H), 0.90-1.01 (m,1H), 0.45 (m,1H); MS: m/z = 414 (M+H); HPLC 保持時間: 17.66 分
【０４５０】
キラルＨＰＬＣ条件（２７ｃ／ｄ）：  ChiralPak IA (4.6x150 mm, 粒子径5μm); 溶離剤=MTBE (0.2% DEA):EtOH 90:10; 1.0mL/分, 6.3 MPA, 25℃
２７ｃ：  1H-NMR (300MHz,CD3OD, ppm) δ 8.03 (s,1H), 7.72 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.32-7.41 (m,4H), 7.20-7.22 (m,2H), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.71-2.78 (m,1H), 2.17-2.38 (m,3H), 1.76-1.88 (m,1H), 1.48 (s,1H), 0.90-1.00 (m,1H), 0.50 (s,1H); MS: m/z = 414 (M+H); HPLC 保持時間: 5.22 分
２７ｄ：  1H-NMR (300MHz,CD3OD, ppm) δ 8.04 (s,1H), 7.65 (s,1H),7.49 (s,1H), 7.31-7.38 (m,4H), 7.20-7.22 (m,2H), 6.77 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.71-2.78 (m,1H), 2.17-2.38 (m,3H), 1.81-1.84 (m,1H), 1.50-1.57 (m,1H), 0.90-1.00 (m,1H), 0.50 (s,1H); MS: m/z = 414 (M+H); HPLC 保持時間: 6.42 分
【０４５１】
実施例２８ａ〜ｄ：
Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８６】
2015528435.tif 000187
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１９ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４５２】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak AD-H (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0mL/分, 6.9 MPA, 25℃
２８ａ：  1H-NMR (CD3OD, 400MHz, ppm) δ 8.13 (s, 1 H), 7.73 (s,1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 5.46-5.42 (m,1H), 2.78-2.62 (m,2H), 2.47-2.40 (m,4H), 2.39-2.29 (m,6H), 2.24-2.19 (m,2H), 1.96-1.80 (m,1H), 1.52 (s,1H), 0.99 (m,1H), 0.55 (s,1H); MS: m/z = 405 (M+H); HPLC 保持時間: 11.06 分
２８ｂ：  1H-NMR (CD3OD, 400MHz, ppm) δ8.13 (s, 1 H), 7.73 (s,1H), 7.37-7.30 (m,5H), 5.46-5.42 (m,1H), 2.77-2.72 (m,2H), 2.68-2.62 (m,4H), 2.42-2.30 (m,6H), 2.24-2.13 (m,2H), 1.86-1.83 (m,1H), 1.50 (s,1H), 0.99 (d,1H), 0.53 (s,1H); MS: m/z = 405 (M+H); HPLC 保持時間: 34.28 分
２８ｃ：  1H-NMR (CD3OD, 400MHz, ppm) δ 8.13 (s, 1 H), 7.72 (s,1H), 7.37-7.30 (m,5H), 5.46-5.42 (m,1H), 2.78-2.72 (m,2H), 2.69-2.62 (m,4H), 2.41-2.29 (m,6H), 2.24-2.18 (m,2H), 1.86-1.82 (m,1H), 1.50 (s,1H), 0.99 (m,1H), 0.52 (s,1H); MS: m/z = 405 (M+H); HPLC 保持時間: 10.72 分
２８ｄ：  1H-NMR (CD3OD, 400MHz, ppm) δ 8.13 (s, 1 H), 7.72 (s,1H), 7.37-7.30 (m,5H), 5.46-5.42 (m,1H), 2.78-2.72 (m,2H), 2.67-2.61 (m,4H), 2.44-2.29 (m,6H), 2.22-2.19 (m,2H), 1.86-1.80 (m,1H), 1.50 (s,1H), 1.00 (m,1H), 0.52 (s,1H); MS: m/z = 405 (M+H); HPLC 保持時間: 17.34 分
【０４５３】
実施例２９ａ及び２９ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８７】
2015528435.tif 000188
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４５４】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak AD-H (4.6x150 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0mL/分, 4.4 MPA, 25℃
２９ａ：  1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm) δ 8.58 (s,1H), 8.05 (s,1H), 7.56 (s,1H), 7.32-7.38 (m,3H), 7.24-7.30 (m,2H), 5.29 (s,2H), 3.37-3.42 (m,1H), 2.99-3.07 (m,2H), 2.70-2.75 (m,1H), 1.26 (s,3H), 1.05-1.13 (m,1H), 0.38-0.43 (m,1H), 0.22-0.25 (m,1H); MS: m/z = 348 (M+H); HPLC 保持時間: 6.55 分
２９ｂ：  1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm) δ 8.58 (s,1H), 8.05 (s,1H), 7.55 (s,1H), 7.32-7.37 (m,3H), 7.24-7.30 (m,2H), 5.28 (s,2H), 3.36-3.42 (m,1H), 2.97-3.07 (m,2H), 2.69-2.74 (m,1H), 1.25-1.40 (m,3H), 1.07-1.13 (m,1H), 0.38-0.42 (m,1H), 0.22-0.24 (m,1H); MS: m/z = 348 (M+H); HPLC 保持時間: 9.29 分
【０４５５】
実施例３０ａ及び３０ｂ：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８８】
2015528435.tif 000189
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５２）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４５６】
キラルＨＰＬＣ条件：  Venusil chiral OD-H (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0mL/分, 9.5 MPA, 25℃
３０ａ：  1H-NMR (CD3OD, 300MHz, ppm) δ 8.15 (1H, s), 7.67-7.75 (1H, s), 7.53-7.63 (4H, m), 5.53-5.58 (1H, m), 2.79-2.81 (2H, t), 2.71-2.73 (1H, t), 2.40-2.44 (3H, m), 2.29-2.36 (7H, s), 1.55-1.59 (2H, t), 1.24-1.30 (1H, s), 1.03 (6H, s); MS: m/z = 489 (M+H); HPLC 保持時間: 9.33 分
３０ｂ：  1H-NMR (CD3OD, 300MHz, ppm) δ 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.53-7.75 (4H, m), 5.53-5.58 (1H, m), 2.72-2.79 (2H, t), 2.30-2.50 (11H, m), 1.55-1.59 (2H, t), 1.26-1.31 (1H, t), 1.03 (6H, s); MS: m/z = 489 (M+H); HPLC 保持時間: 11.27 分
【０４５７】
実施例３１：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボキサミド
【化１８９】
2015528435.tif 000190
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４，６−メタノインダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３２）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
３１：  1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.26 (m, 5H), 5.41-5.01 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.01-3.00 (d, J=2.8, 2H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H); MS: m/z = 334 (M+H).
【０４５８】
実施例３２：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボキサミド
【化１９０】
2015528435.tif 000191
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−５，７−メタノインダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３３）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
３２：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.77-7.22 (m, 5H), 5.39-5.01 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H); MS: m/z = 334 (M+H).
【０４５９】
実施例３３ａ及び３３ｂ：  Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９１】
2015528435.tif 000192
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（３−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５１）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４６０】
キラルＨＰＬＣ条件：  Venusil chiral OD-H (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0mL/分, 5.6 MPA, 25℃
３３ａ：  1H-NMR (300mHz, CD3OD, ppm) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 5.47-5.42 (m, 1H), 2.81-2.77 (t, J=12.6, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.34 (s, 9H), 1.59-1.55 (t, J=12.9, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: m/z = 456 (M+H); HPLC 保持時間: 13.35 分
３３ｂ：  (400mHz,CD3OD, ppm) δ 8.14 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 5.47-5.43 (m, 1H), 2.81-2.78 (t, J=12.8, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.22 (s, 1H), 1.59-1.56 (t, J=13.2, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: m/z = 456 (M+H); HPLC 保持時間: 17.71 分
【０４６１】
実施例３４ａ及び３４ｂ：  Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９２】
2015528435.tif 000193
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ２０）に代えて調製した。
【０４６２】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IC (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
３４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.62 (d, J = 11.1, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.7, 1H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.65 (t, J = 6.2, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.2, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 405 (M + H); SFC 保持時間: 0.42 分
３４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.18 (m, 3H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 405 (M + H); SFC 保持時間: 0.59 分
【０４６３】
実施例３５ａ〜ｄ：  Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボキサミド
【化１９３】
2015528435.tif 000194
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボン酸（実施例Ｃ１９ｂ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４９）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４６４】
キラルＨＰＬＣ条件：  Venusil chiral OD-H (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 50:50; 0.8mL/分, 7.8 MPA, 25℃
３５ａ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.49 (d, 1H, J=24.9), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.19-7.21 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H), 2.92-3.07 (m, 3H), 1.26-1.31 (m, 2H), 0.56-0.63 (m, 1H), 0.01-0.05 (m, 1H); MS: m/z = 414 (M+H); HPLC 保持時間: 21.87 分
３５ｂ：  1H-NMR (300MHz,CD3OD, ppm) δ 8.01 (s,1H) ,7.70 (s,1H), 7.48 (s,1H), 7.30-7.39 (m,4H), 7.19-7.21 (m,2H), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.92-3.07 (m,3H), 1.19-1.37 (m,3H), 0.62-0.63 (m,1H), 0.01-0.09 (m,1H); MS: m/z = 414 (M+H); HPLC 保持時間: 27.88 分
３５ｃ：  1H-NMR (400MHz,CD3OD, ppm) δ 8.02 (s,1H), 7.71 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.31-7.39 (m,4H), 7.19-7.21 (d,2H,J=7.2), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.93-3.06 (m,3H), 1.27-1.31 (m,3H), 0.57-0.62 (m,1H), 0.01-0.04 (m,1H); MS: m/z = 414 (M+H); HPLC 保持時間: 31.76 分
３５ｄ：  1H-NMR (400MHz,CD3OD, ppm) δ 8.01 (s,1H), 7.71 (s,1H), 7.49 (s,1H), 7.31-7.39 (m,4H), 7.19-7.21 (d,2H,J=7.2), 6.71 (s,1H), 3.89 (s,3H), 2.93-3.06 (m,3H), 1.21-1.42 (m,3H), 0.57-0.62 (m,1H), 0.05-0.10 (m,1H); MS: m/z = 414 (M+H); HPLC 保持時間: 72.57 分
【０４６５】
実施例３６ａ及び３６ｂ：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９４】
2015528435.tif 000195
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５０）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４６６】
キラルＨＰＬＣ条件：  Venusil chiral OD-H (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0mL/分, 3.3 MPA, 25℃
３６ａ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 5.40-5.35 (m, 1H), 2.81-2.77 (t, J=12.3, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 5H), 2.54 (s, 7H), 1.59-1.32 (m, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: m/z = 435 (M+H); HPLC 保持時間: 14.10 分
３６ｂ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26-7.11 (m, 4H), 5.40-5.35 (m, 1H), 2.81-2.77 (t, J=12.6, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 5H), 2.54 (s, 7H), 1.60-1.33 (m, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: m/z = 435 (M+H); HPLC 保持時間: 21.73 分
【０４６７】
実施例３７ａ及び３７ｂ：  Ｎ−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９５】
2015528435.tif 000196
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン（実施例Ａ２１）に代えて調製した。
【０４６８】
ＳＦＣ条件：  (S,S)-Whelk-O1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
３７ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.67 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 32.4, 8.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.72 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 447 (M + H); SFC 保持時間: 0.85 分
３７ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.67 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 32.5, 8.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.72 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 447 (M + H); SFC 保持時間: 1.23 分
【０４６９】
実施例３８ａ及び３８ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９６】
2015528435.tif 000197
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２２）に代えて調製した。
【０４７０】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-2(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
３８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 5.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.14 (m, 3H), 2.87 (dt, J = 17.6, 6.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 419 (M + H); SFC 保持時間: 0.87 分
３８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 5.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.13 (m, 3H), 2.87 (dt, J = 17.9, 6.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 419 (M + H); SFC 保持時間: 1.21 分
【０４７１】
実施例３９ａ及び３９ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９７】
2015528435.tif 000198
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ９）に代えて調製した。
【０４７２】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-4(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
３９ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 - 12.66 (s, 1H), 10.14 - 9.87 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 5H), 5.55 - 5.44 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.37 (s, 2H), 2.30 - 2.27 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 - 0.94 (s, 7H). MS: m/z = 407 (M + H); SFC 保持時間: 0.45 分
３９ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 - 12.49 (s, 1H), 10.11 - 10.03 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 5.55 - 5.43 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.37 (s, 2H), 2.31 - 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.94 (s, 6H); MS: m/z = 407 (M + H); SFC 保持時間: 0.45 分
【０４７３】
実施例４０ａ及び４０ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９８】
2015528435.tif 000199
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ２４）に代えて調製した。
【０４７４】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
４０ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.55 - 2.36 (m, 6H), 1.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 433 (M + H); SFC 保持時間: 0.43 分
４０ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.31 (m, 6H), 1.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.22 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 433 (M + H); SFC 保持時間: 0.58 分
【０４７５】
実施例４１ａ及び４１ｂ：  Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９９】
2015528435.tif 000200
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５）に代えて調製した。
【０４７６】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
４１ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.74 (s, 1H), 10.16 - 9.97 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.66 - 5.44 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (dd, J = 12.8, 9.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.36 (s, 2H), 2.19 - 2.16 (s, 6H), 1.50 - 1.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 407 (M + H); SFC 保持時間: 0.43 分
４１ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 - 12.72 (s, 1H), 10.20 - 9.97 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.68 - 5.46 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (s, 2H), 2.21 - 2.16 (s, 6H), 1.50 - 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 407 (M + H); SFC 保持時間: 0.58 分
【０４７７】
実施例４２ａ及び４２ｂ：  Ｎ−（１−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２００】
2015528435.tif 000201
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロピル）カルバミン酸 tert−ブチル（実施例Ａ２３）に代えて調製した。
【０４７８】
ＳＦＣ条件：  (S,S)-Whelk-O1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
４２ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 5.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.35 (m, 7H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 393 (M + H); SFC 保持時間: 0.51 分
４２ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.53 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 7H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 393 (M + H); SFC 保持時間: 0.57 分
【０４７９】
実施例４３ａ及び４３ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０１】
2015528435.tif 000202
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２５）に代えて調製した。
【０４８０】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
４３ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.40 - 2.25 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 447 (M + H); SFC 保持時間: 0.39 分
４３ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 4H), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 447 (M + H); SFC 保持時間: 0.47 分
【０４８１】
実施例４４ａ及び４４ｂ：  Ｎ−（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０２】
2015528435.tif 000203
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（実施例Ａ６）に代えて調製した。
【０４８２】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-4(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
４４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 - 12.58 (s, 1H), 10.19 - 9.91 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 5.71 - 5.46 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 1.76 - 1.35 (m, 6H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 451 (M + H); SFC 保持時間: 0.38 分
４４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.62 (s, 1H), 10.18 - 10.03 (s, 1H), 8.36 - 8.17 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (s, 1H), 5.73 - 5.46 (d, J = 26.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 1.77 - 1.34 (m, 6H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 451 (M + H); SFC 保持時間: 0.64 分
【０４８３】
実施例４５ａ及び４５ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０３】
2015528435.tif 000204
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ７）に代えて調製した。
【０４８４】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-4(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
４５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.56 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 5.73 - 5.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.80 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.31 (s, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); SFC 保持時間: 0.74 分
４５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 - 8.65 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (s, 1H), 8.22 - 8.19 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 5.75 - 5.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.82 (dd, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (s, 3H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (s, 2H), 1.49 - 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.90 (s, 5H); MS: m/z = 483 (M + H); SFC 保持時間: 1.74 分
【０４８５】
実施例４６ａ及び４６ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０４】
2015528435.tif 000205
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５３）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４８６】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0mL/分, 5.0 MPA, 25℃
４６ａ：  1H-NMR (CD3OD, ppm) δ 8.08 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.37-7.26 (5H, m), 5.55-5.50 (1H, m), 3.29-2.83 (6H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 2.67-2.59 (1H, m), 2.40 (2H, s), 1.55-1.50 (2H, t, J=6.3), 0.99 (6H, s); MS: m/z = 456 (M+H); HPLC 保持時間: 16.70 分
４６ｂ：  1H-NMR (CD3OD, ppm) δ 8.08 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.37-7.26 (5H, m), 5.55-5.50 (1H, m), 3.29-2.83 (6H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 2.67-2.59 (1H, m), 2.40 (2H, s), 1.55-1.50 (2H, t, J=6.3Hz), 0.99 (6H, s); MS: m/z = 456 (M+H); HPLC 保持時間: 20.43 分
【０４８７】
実施例４７ａ及び４７ｂ：  Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル（ｍ−トリル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０５】
2015528435.tif 000206
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ｍ−トリル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ５４）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４８８】
キラルＨＰＬＣ条件：  CHIRALPAK IC (4.6x150 mm, 粒子径5μm)、ACN:MeOH=50:50 (0.1% DEA) 40%; 3mL/分,100 bars, 35℃
４７ａ：  1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 5.51-5.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.67-2.64 (t, J=12.4Hz, 6.4Hz), 2.32 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 0.92 (s, 9H); MS: m/z = 419 (M+H); HPLC 保持時間: 10.33 分
４７ｂ：  1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 3H), 5.48-5.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.68-2.64 (t, J=12.4Hz, 6.4Hz), 2.32 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 0.92 (s, 9H); MS: m/z = 419 (M+H); HPLC 保持時間: 5.46 分
【０４８９】
実施例４８ａ及び４８ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０６】
2015528435.tif 000207
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−メトキシ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２０）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０４９０】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 20% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
４８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.22 (s, 3H); MS: m/z = 366 (M + H); SFC 保持時間: 0.38 分
４８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.22 (s, 3H); MS: m/z = 366 (M + H); SFC 保持時間: 0.46 分
【０４９１】
実施例４９ａ及び４９ｂ：  Ｎ−（１−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０７】
2015528435.tif 000208
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ８）に代えて調製した。
【０４９２】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IC (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
４９ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 - 12.68 (s, 1H), 10.19 - 10.01 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 6H), 6.08 - 5.94 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (s, 2H), 1.52 - 1.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.90 (s, 7H); MS: m/z = 423 (M + H); SFC 保持時間: 0.51 分
４９ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 - 12.62 (s, 1H), 10.13 - 10.09 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 6H), 6.06 - 5.94 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS: m/z = 423 (M + H); SFC 保持時間: 0.51 分
【０４９３】
実施例５０ａ及び５０ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［フラン−２，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
【化２０８】
2015528435.tif 000209
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［フラン−２，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸（実施例Ｃ２３）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０４９４】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
５０ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.58 (m, 4H); MS: m/z = 378 (M + H); SFC 保持時間: 0.50 分
５０ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 4H); MS: m/z = 378 (M + H); SFC 保持時間: 0.91 分
【０４９５】
実施例５１ａ及び５１ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０９】
2015528435.tif 000210
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２１）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０４９６】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 25% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
５１ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 3H); MS: m/z = 352 (M + H); SFC 保持時間: 0.59 分
５１ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 3H); MS: m/z = 352 (M + H); SFC 保持時間: 0.70 分
【０４９７】
実施例５２ａ〜ｄ：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１０】
2015528435.tif 000211
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０４９８】
キラルＨＰＬＣ条件（５２ａ／ｂ）：  ChiralPak AD-H (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤＝ヘキサン (0.1% Et3N):EtOH 75:25; 1.0mL/分, 7.3 MPA, 25℃
５２ａ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 5.35-5.40 (m, 1H), 2.89-3.05 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 3H), 2.15-2.27 (m, 7H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.22 (s,3H), 1.05-1.06 (m,1H), 1.11-1.12 (m, 1H); MS: m/z = 419 (M+H); HPLC 保持時間: 12.35 分
５２ｂ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 5.35-5.40 (m, 1H), 2.89-3.05 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 3H), 2.24-2.28 (m, 7H), 1.22-0.26 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 1H), 0.33-0.37 (m, 1H), 0.13-0.16 (m, 1H); MS: m/z = 419 (M+H); HPLC 保持時間: 18.51 分
【０４９９】
キラルＨＰＬＣ条件（５２ｃ／ｄ）：  ChiralPak IC (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤=MTBE (0.1% Et3N):IPA(0.4IBA) 95:5; 0.5mL/分, 6.6 MPA, 25℃
５２ｃ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 5.34-5.40 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 7H), 1.22-1.26 (m, 4H), 1.02-1.08 (m, 1H), 0.33-0.37 (m, 1H), 0.13-0.16 (m, 1H); MS: m/z = 419 (M+H); HPLC 保持時間: 12.96 分
５２ｄ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 5.35-5.40 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 7H), 1.22-2.26 (m, 4H), 1.02-1.08 (m, 1H), 0.33-0.37 (m, 1H), 0.13-0.16 (m, 1H); MS: m/z = 419 (M+H); HPLC 保持時間: 17.12 分
【０５００】
実施例５３ａ及び５３ｂ：  Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１１】
2015528435.tif 000212
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）−２−フェニル−酢酸エチル（２．５２mmol、６１８mg、実施例Ａ１１）及び６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．０当量、２．５２mmol、８１８mg、実施例Ｃ６）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１当量、２．７７mmol、１０５０mg）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量、５．０４mmol、６５８mg、０．８８７mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）１００mL及び１：１のＨ２Ｏ：ブライン（２×１００mL）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ； 乾燥装填； １００：０〜５０：５０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２０分間かけて）が、２−［４−［［６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−２−フェニル−酢酸エチル（６１１mg、１．１０７mmol、収率４３．９％）を与えた。
【０５０１】
テトラヒドロフラン（２mL）中の２−［４−［［６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−２−フェニル−酢酸エチル（２００mg、０．３６２５mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２．０mol／Ｌ）（２当量、０．７２４９mmol、３３０mg、０．３６mL）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（約１mL）を加えて過剰量の水素化物をクエンチし、次に飽和Rochelle（ロッシェル）塩約５mLを加え、混合物を一晩激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、ブライン５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（１２ｇ； 乾燥装填； ５０：５０〜０：１００ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１６分間かけて）が、Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−イル］−６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１２mg、０．２１９７mmol、収率６０．６３％）を与えた。
【０５０２】
トリフルオロ酢酸（２mL）中のＮ−［１−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−イル］−６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１２mg、０．２１９７mmol）の溶液に、トリイソプロピルシラン（５当量、１．０９９mmol、１７５．７mg、０．２２７mL）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２を加えてホモジナイズし、混合物を室温で３時間撹拌した。真空下での濃縮後、残留物を、逆相ＨＰＬＣにより、次にキラル固定相を用いるＳＦＣにより精製して、標記化合物を単一エナンチオマーとして与えた。
【０５０３】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 20% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
５３ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.66 (s, 1H), 10.19 - 9.93 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (s, 1H), 7.68 -7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 5.42 - 5.35 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (ddd, J = 11.4, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 -2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 380 (M + H); SFC 保持時間: 0.64 分
５３ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.66 (s, 1H), 10.19 - 9.93 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (s, 1H), 7.68 -7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 5.42 - 5.35 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (ddd, J = 11.4, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 -2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 380 (M + H); SFC 保持時間: 0.73 分
【０５０４】
実施例５４ａ及び５４ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１２】
2015528435.tif 000213
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１０）に代えて調製した。
【０５０５】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% イソプロパノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
５４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 - 12.62 (s, 1H), 10.16 - 9.87 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.19 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (s, 6H), 0.86 - 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: m/z = 379 (M + H); SFC 保持時間: 0.56 分
５４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.58 (s, 1H), 10.18 - 9.91 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.66 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.23 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.92 (s, 6H), 0.86 - 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: m/z = 379 (M + H); SFC 保持時間: 0.68 分
【０５０６】
実施例５５ａ及び５５ｂ：  Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１３】
2015528435.tif 000214
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例５３ａ及び５３ｂ）に類似の方法で、水素化アルミニウムリチウム溶液を５．０当量のメチルマグネシウムブロミド溶液（Ｅｔ２Ｏ中３．０M）に代えて調製した。
【０５０７】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IC (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
５５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 - 12.56 (s, 1H), 10.14 - 9.97 (s, 1H), 8.36 - 8.32 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.28 - 5.18 (s, 1H), 5.08 - 4.96 (s, 1H), 2.72 - 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (s, 2H), 1.52 - 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14 - 1.08 (s, 3H), 1.09 - 1.02 (s, 3H), 1.01 - 0.87 (s, 6H). MS: m/z = 408 (M + H); SFC 保持時間: 0.38 分
５５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 - 12.64 (s, 1H), 10.16 - 9.97 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 5.35 - 5.16 (s, 1H), 5.08 - 4.89 (s, 1H), 2.72 - 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.51 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14 - 1.08 (s, 3H), 1.07 - 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 408 (M + H); SFC 保持時間: 0.43 分
【０５０８】
実施例５６ａ及び５６ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１４】
2015528435.tif 000215
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−エチル−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２２）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０５０９】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IA (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
５６ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 6H); MS: m/z = 364 (M + H); SFC 保持時間: 0.59 分
５６ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 6H); MS: m/z = 364 (M + H); SFC 保持時間: 0.67 分
【０５１０】
実施例５７ａ及び５７ｂ：  Ｎ−（１−（２−（アゼチジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１５】
2015528435.tif 000216
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（２−（アゼチジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１２）に代えて調製した。
【０５１１】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-4(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
５７ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 - 12.60 (s, 1H), 10.12 - 9.89 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 5.33 - 5.17 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 5H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.93 - 1.80 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.90 (s, 6H); MS: m/z = 419 (M + H); SFC 保持時間: 0.46 分
５７ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 - 12.58 (s, 1H), 10.12 - 9.87 (s, 1H), 8.21 - 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.49 (s, 1H), 7.43 - 7.07 (m, 5H), 5.37 - 5.16 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 5H), 2.70 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (s, 2H), 1.92 - 1.81 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H); MS: m/z = 419 (M + H); SFC 保持時間: 0.54 分
【０５１２】
実施例５８ａ及び５８ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（３−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１６】
2015528435.tif 000217
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２８）に代えて調製した。
【０５１３】
ＳＦＣ条件：  (S,S)-Whelk-O1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
５８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.45 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25 (dt, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.42 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (dt, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 463 (M + H); SFC 保持時間: 0.71 分
５８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.09 (m, 5H), 5.45 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (dt, J = 9.7, 6.1 Hz, 2H), 3.42 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.29 - 2.07 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 463 (M + H); SFC 保持時間: 0.78 分
【０５１４】
実施例５９：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［フラン−２，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
【化２１７】
2015528435.tif 000218
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−３Ｈ−スピロ［フラン−２，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸（実施例Ｃ２３）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３）に代えて調製した。
５９：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 - 1.60 (m, 20H); MS: m/z = 449 (M + H).
【０５１５】
実施例６０ａ及び６０ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１８】
2015528435.tif 000219
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（実施例Ａ５５）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５１６】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex:EtOH 60:40; 1.0mL/分, 3.5 MPA, 25℃:
６０ａ：  1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 4.83 (d, J = 10.5Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z = 482 (M + H); HPLC 保持時間: 1.97 分
６０ｂ：  1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 4.84 (d, J = 10.8Hz, 2H), 3.04-2.91 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z = 482 (M + H); HPLC 保持時間: 3.04 分
【０５１７】
実施例６１ａ及び６１ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１９】
2015528435.tif 000220
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）をＮ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（実施例Ａ１３）に代えて調製した。
【０５１８】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
６１ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.68 (s, 1H), 10.23 - 9.95 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (s, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 5.69 - 5.61 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (dd, J = 14.2, 9.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.42 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.02 - 0.91 (s, 6H); MS: m/z = 471 (M + H); SFC 保持時間: 0.59 分
６１ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.70 (s, 1H), 10.23 - 9.93 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.78 - 5.52 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.90 (dd, J = 14.3, 9.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.68 (dd, J = 14.3, 5.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.78 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.50 - 1.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.98 - 0.90 (s, 7H); MS: m/z = 471 (M + H); SFC 保持時間: 0.59 分
【０５１９】
実施例６２ａ及び６２ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−モルホリノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２０】
2015528435.tif 000221
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（２−モルホリノ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２９）に代えて調製した。
【０５２０】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-4(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
６２ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 - 7.18 (m, 5H), 5.63 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 2.87 (dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.43 - 2.28 (m, 5H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 449 (M + H); SFC 保持時間: 0.68 分
６２ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 - 7.14 (m, 5H), 5.64 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.86 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 449 (M + H); SFC 保持時間: 0.57 分
【０５２１】
実施例６３ａ及び６３ｂ：  Ｎ−（１−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２１】
2015528435.tif 000222
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５７）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５２２】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IA-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):IPA 70:30; 1.0mL/分, 4.0 MPA, 25℃
６３ａ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ8.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 4.88-4.98 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 5H), 1.01-1.20 (s, 6H); MS: m/z = 479 (M+H); HPLC 保持時間: 3.62 分
６３ｂ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 4.89-4.98 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 3H), 2.70-2.81 (m, 4H), 2.44-2.55 (m, 3H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 5H), 1.05 (s, 6H); MS: m/z = 479 (M+H); HPLC 保持時間: 5.64 分
【０５２３】
実施例６４ａ及び６４ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２２】
2015528435.tif 000223
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（２．５３mmol、５９０mg、実施例Ａ１４）及び６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．０当量、２．５３mmol、８２１mg、実施例Ｃ６）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０当量、２．５３mmol、９９２mg）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、３．８０mmol、４９５mg、０．６６８mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）１００mL及び１：１のＨ２Ｏ：ブライン（２×１００mL）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４０ｇ； 乾燥装填； １００：０〜５０：５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２０分間かけて）が、６，６−ジメチル−Ｎ−［１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１．３１ｇ、２．４３mmol、収率９６％）を与えた。
【０５２４】
テトラヒドロフラン（５mL）中の６，６−ジメチル−Ｎ−［１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３００mg、０．５５６mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．２当量、１．２２mmol、２７４mg）を加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）５０mL及びブライン５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（２４ｇ； 乾燥装填； ７０：３０〜３０：７０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、２０分間かけて）が、６，６−ジメチル−Ｎ−［１−（２−メチルスルホニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９０mg、０．１５７４mmol、収率２８％）を与えた。
【０５２５】
トリフルオロ酢酸（２mL）中の６，６−ジメチル−Ｎ−［１−（２−メチルスルホニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９０．０mg、０．１５７mmol）の溶液に、トリイソプロピルシラン（５当量、０．７８７mmol、１２６mg、０．１６３mL）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。真空下での濃縮後、残留物を、逆相ＨＰＬＣにより、続いてキラル固定相を用いるＳＦＣにより精製して、標記化合物を単一エナンチオマーとして与えた。
【０５２６】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
６４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 - 12.62 (s, 1H), 10.22 - 9.97 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.02 - 5.95 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (dd, J = 14.9, 9.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 5H), 2.40 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.92 (s, 6H); MS: m/z = 442 (M + H); SFC 保持時間: 0.47 分
６４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 - 12.61 (s, 1H), 10.26 - 9.98 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.10 - 5.87 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.36 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.75 (dd, J = 14.7, 3.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (s, 2H), 1.52 - 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 442 (M + H); SFC 保持時間: 0.62 分
【０５２７】
実施例６５ａ及び６５ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
【化２２３】
2015528435.tif 000224
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸（実施例Ｃ２４）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０５２８】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 25% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
６５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H); MS: m/z = 378 (M + H); SFC 保持時間: 0.36 分
６５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H); MS: m/z = 378 (M + H); SFC 保持時間: 0.51 分
【０５２９】
実施例６６ａ及び６６ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２４】
2015528435.tif 000225
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を（２Ｓ）−tert−ブチル ２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例Ａ１５）に代えて調製した。
【０５３０】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
６６ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.64 (s, 1H), 10.18 - 9.97 (s, 1H), 8.15 - 8.14 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.32 - 5.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (td, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (td, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 1.50 - 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.92 (s, 6H); MS: m/z = 435 (M + H); SFC 保持時間: 0.56 分
６６ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 - 12.60 (s, 1H), 10.08 - 9.91 (s, 1H), 8.14 - 8.12 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 5.35 - 5.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (dt, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (td, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.91 (s, 6H); MS: m/z = 435 (M + H); SFC 保持時間: 0.87 分
【０５３１】
実施例６７ａ及び６７ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２５】
2015528435.tif 000226
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例５２）に類似の方法で、６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例３９ａ）を６，６−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル（ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例４０ａ及び４０ｂ）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５３２】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IC-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):IPA 50:50; 1.0mL/分, 4.8 MPA, 25℃
６７ａ：  1H-NMR (CD3OD,300MHz, ppm) δ 8.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 7H), 2.44 (s, 2H), 1.30-1.60 (m, 7H), 1.04 (s, 6H); MS: m/z = 511 (M+H); HPLC 保持時間: 6.57 分
６７ｂ：  1H-NMR (CD3OD, 300MHz, ppm) δ 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 4.95-4.98 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.53-2.78 (m, 7H), 2.39 (s, 2H), 1.12-1.55 (m, 7H), 0.99 (s, 6H); MS: m/z = 511 (M+H); HPLC 保持時間: 14.45 分
【０５３３】
実施例６８ａ及び６８ｂ：  Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２６】
2015528435.tif 000227
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５３４】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IA-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):IPA 80:20; 1.0mL/分, 3.4 MPA, 25℃
６８ａ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18-7.07 (m, 5H), 5.42-5.37 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.36-3.06 (m, 2H), 2.89-2.49 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H), 0.02-0.02 (m, 1H). MS: m/z = 405 (M + H); HPLC 保持時間: 2.88 分
６８ｂ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 5H), 5.44-5.40 (q, J = 4.6Hz, 1H), 3.40-3.03 (m, 2H), 2.89-2.50 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.08 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H), 0.01-0.02 (m, 1H). MS: m/z = 405 (M + H); HPLC 保持時間: 5.94 分
【０５３５】
実施例６９ａ及び６９ｂ：  ５ａ−メチル−Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２７】
2015528435.tif 000228
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（メチルスルホニル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５３）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５３６】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0mL/分, 6.1 MPA, 25℃
６９ａ：  1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 5.56-5.51 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.93-2.64 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H), 0.11-0.05 (m, 1H). MS: m/z = 455 (M + H); HPLC 保持時間: 18.02 分
６９ｂ：  1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 5H), 5.41-5.36 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.99-2.40 (m, 11H), 1.08 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.23-0.18 (m, 1H), 0.18-0.02 (m, 1H). MS: m/z = 455 (M + H); HPLC 保持時間: 15.04 分
【０５３７】
実施例７０ａ及び７０ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２８】
2015528435.tif 000229
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５−（ベンジルオキシ）−６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３４）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製して、中間体のベンジル保護Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ベンジルオキシ）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを与えた。脱ベンジル化は、水素雰囲気（１atm）下、ＥｔＯＨ中のパラジウム担持炭素を使用して達成された。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５３８】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0mL/分, 4.0 MPA, 25℃
７０ａ：  1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 4.5Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 5.7Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 15.9Hz, 1H), 2.41 (d, J = 16.2Hz), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); MS: m/z = 366 (M + H); HPLC 保持時間: 8.21 分
７０ｂ：  1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.1Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 4.5Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 5.7Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 16.2Hz, 1H), 2.41 (d, J = 16.2Hz), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); MS: m/z = 366 (M + H); HPLC 保持時間: 10.89 分
【０５３９】
実施例７１ａ及び７１ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２２９】
2015528435.tif 000230
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を７，７−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸及び５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３５ａ及びｂ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
７１ａ：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.8, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.90 (t, J=4.8, 2H), 1.24 (s, 6H). MS: m/z = 366 (M + H).
７１ｂ：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.8, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.90 (t, J=4.8, 2H), 1.23 (s, 6H). MS: m/z = 366 (M + H).
【０５４０】
実施例７２：  Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３０】
2015528435.tif 000231
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３１）に代えて調製した。
７２ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H); MS: m/z = 331 (M + H).
【０５４１】
実施例７３ａ及び７３ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３１】
2015528435.tif 000232
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を１−（２−（メチルチオ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２６）に代えて調製した。ｍＣＰＢＡの酸化は、ピリジンＮ−オキシドへの過度な酸化（一般的に、＜１５分の反応時間）を防ぐために、ＬＣＭＳにより密接にモニターされる必要があることに留意することが重要である。
【０５４２】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
７３ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 15.0, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 443 (M + H); SFC 保持時間: 0.79 分
７３ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 9.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H). MS: m/z = 443 (M + H); SFC 保持時間: 1.15 分
【０５４３】
実施例７４ａ及び７４ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３２】
2015528435.tif 000233
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を１−（ピリジン−３−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１６）に代えて調製した。ｍＣＰＢＡの酸化は、ピリジンＮ−オキシドへの過度な酸化（一般的に、＜１５分の反応時間）を防ぐために、ＬＣＭＳにより密接にモニターされる必要があることに留意することが重要である。
【０５４４】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
７４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 - 12.66 (s, 1H), 10.21 - 10.01 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54 - 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.19 - 2.75 (m, 5H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (s, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.92 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); SFC 保持時間: 0.62 分
７４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 - 12.66 (s, 1H), 10.21 - 10.01 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54 - 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.19 - 2.75 (m, 5H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (s, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.92 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); SFC 保持時間: 1.44 分
【０５４５】
実施例７５ａ及び７５ｂ：  Ｎ−（１−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３３】
2015528435.tif 000234
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５６）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５４６】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IC-3 (4.6x150 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 70:30; 1.0mL/分, 7.8 MPA, 25℃
７５ａ：  1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s,1H) ,7.68 (s, 1H), 7.45-7.26 (m, 5H), 5.60 (d, J=10.2, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.44 (t, J=7.05, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 1.57 (t, J=5.8, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: m/z = 451 (M + H); HPLC 保持時間: 4.85 分
７５ｂ：  1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H) ,7.68 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 5.59 (d, J=10.2, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.42 (d, J=6.3, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 1.59 (t, J=5.8, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: m/z = 451 (M + H); HPLC 保持時間: 3.88 分
【０５４７】
実施例７６：
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３４】
2015528435.tif 000235
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（実施例Ａ５８）に代えて調製した。エナンチオマーのＳＦＣ分割は、不成功であると判明し、故に、実施例７６は、ラセミ混合物として試験した。
７６：  1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 5.59-5.64 (m, 1H), 3.89-4.03 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.75-7.81 (m, 2H), 1.401-1.555 (m, 2H), 0.95-1.01 (s, 6H); MS: m/z = 447 (M + H).
【０５４８】
実施例７７ａ及び７７ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（３−オキソモルホリノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３５】
2015528435.tif 000236
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（実施例Ａ５９）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５４９】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IA (4.6x250 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0mL/分, 2.0 MPA, 25℃
７７ａ：  1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 5.77 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.0Hz, J = 13.6Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60-1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.04 (s, 3H); MS: m/z = 463 (M + H); HPLC 保持時間: 16.68 分
７７ｂ：  1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 5.77 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 4.8Hz, J = 13.8Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.60-1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.04 (s, 3H); MS: m/z = 463 (M + H); HPLC 保持時間: 19.49 分
【０５５０】
実施例７８ａ及び７８ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３６】
2015528435.tif 000237
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３０）に代えて調製した。
【０５５１】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 15% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
７８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.05 (dt, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 2H), 3.15 (td, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 - 1.02 (m, 3H), 0.97 (s, 6H); MS: m/z = 372 (M + H); SFC 保持時間: 0.58 分
７８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.15 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.31 - 1.03 (m, 3H), 0.97 (s, 8H); MS: m/z = 372 (M + H); SFC 保持時間: 0.42 分
【０５５２】
実施例７９ａ及び７９ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４’，５’，６−テトラヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−５，３’−フラン］−３−カルボキサミド
【化２３７】
2015528435.tif 000238
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，４’，５’，６−テトラヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−５，３’−フラン］−３−カルボン酸（実施例Ｃ２６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０５５３】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 20% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
７９ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.91 - 2.68 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 2H); MS: m/z = 364 (M + H); SFC 保持時間: 0.95 分
７９ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.04 - 1.94 (m, 2H); MS: m/z = 364 (M + H); SFC 保持時間: 1.07 分
【０５５４】
実施例８０ａ及び８０ｂ：  Ｎ−（１−（３−シアノ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３８】
2015528435.tif 000239
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ブタンニトリル（実施例Ａ３２）に代えて調製した。
【０５５５】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
８０ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 5H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), -0.00 (s, 4H); MS: m/z = 404 (M + H); SFC 保持時間: 0.89 分
８０ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 4H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 404 (M + H); SFC 保持時間: 0.47 分
【０５５６】
実施例８１ａ及び８１ｂ：  Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３９】
2015528435.tif 000240
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例５３ａ及び５３ｂ）に類似の方法で、２−（４−アミノピラゾール−１−イル）−２−フェニル−酢酸エチル（実施例Ａ１１）を２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）酢酸エチル（実施例Ａ１７）に代えて調製した。
【０５５７】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AS (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 25% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
８１ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.72 (s, 1H), 10.14 - 9.99 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.35 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (ddd, J = 11.2, 7.9, 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 7.0, 5.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 381 (M + H); SFC 保持時間: 0.36 分
８１ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.72 (s, 1H), 10.14 - 9.99 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.35 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (ddd, J = 11.2, 7.9, 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (t, J = 7.0, 5.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.52 - 1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 381 (M + H); SFC 保持時間: 0.49 分
【０５５８】
実施例８２：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−５，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド
【化２４０】
2015528435.tif 000241
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−５，３’−オキセタン］−３−カルボン酸（実施例Ｃ２８）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
８２：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 4H), 3.24 - 2.97 (m, 4H). MS: m/z = 350 (M + H).
【０５５９】
実施例８３ａ及び８３ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４１】
2015528435.tif 000242
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（実施例Ａ５５）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５６０】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0mL/分, 3.0 MPA, 25℃
８３ａ：  1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 4.84 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 3.38 (d, 1H, J= 16.8 Hz), 2.86-3.05 (m, 6H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 4H), 1.24 (s,3H), 1.06-1.12 (m, 1H), 0.41-0.42 (m, 1H), 0.13-0.23 (m, 1H); MS: m/z = 480 (M + H); HPLC 保持時間: 2.40 分
８３ｂ：  1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 5H), 4.84 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 3.46 (d, 1H, J=30.0 Hz), 2.71-3.5 (m, 8H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.90-1.14 (m, 1H), 041-0.42 (m, 1H), 0.13-0.23 (m, 1H); MS: m/z = 480 (M + H); HPLC 保持時間: 3.94 分
【０５６１】
実施例８４ａ及び８４ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（チアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４２】
2015528435.tif 000243
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（チアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３３）に代えて調製した。
【０５６２】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IA (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 55% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
８４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 7H); MS: m/z = 371 (M + H); SFC 保持時間: 0.53 分
８４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 7H); MS: m/z = 371 (M + H); SFC 保持時間: 0.92 分
【０５６３】
実施例８５ａ及び８５ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（チアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４３】
2015528435.tif 000244
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（チアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１８）に代えて調製した。
【０５６４】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 20% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
８５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.66 (s, 1H), 10.21 - 10.01 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (s, 1H), 7.81 -7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.37 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 6H), 0.99 - 0.94 (s, 6H); MS: m/z = 457 (M + H); SFC 保持時間: 0.70 分
８５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.66 (s, 1H), 10.21 - 10.01 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (s, 1H), 7.81 -7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.37 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 6H), 0.99 - 0.94 (s, 6H); MS: m/z = 457 (M + H); SFC 保持時間: 0.58 分
【０５６５】
実施例８６ａ〜ｄ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４４】
2015528435.tif 000245
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（実施例Ａ６６）に代えて調製した。Ａ６６の各ジアステレオマーを独立に反応させ、次にキラルＬＣＭＳによってそれらの立体異性体の構成物に分割されて、４つのジアステレオマーの標記生成物を生成した。
【０５６６】
キラルＨＰＬＣ条件（８６ａ／ｂ）：  ChiralPak IA-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0mL/分, 5.8 MPA, 25℃
８６ａ：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 4.96 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.52-2.34 (m, 4H), 2.27-1.97 (m, 2H), 1.56 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.00 (s, 6H); MS: m/z = 466 (M + H); HPLC 保持時間: 2.71 分
８６ｂ：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 4.96 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 4H), 2.27-1.97 (m, 2H), 1.56 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.00 (s, 6H); MS: m/z = 466 (M + H); HPLC 保持時間: 5.89 分
【０５６７】
キラルＨＰＬＣ条件（８６ｃ／ｄ）：  Chiralpak IB (4.6x250 mm, 粒子径5μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 70:30; 1.0mL/分, 5.9 MPA, 25℃
８６ｃ：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 4.76 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.77-2.58 (m, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.55 (t, J = 6.3Hz, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.00 (s, 6H); MS: m/z = 466 (M + H); HPLC 保持時間: 9.74 分
８６ｄ：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 5H), 4.77 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.78-2.59 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.56 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.00 (s, 6H); MS: m/z = 466 (M + H); HPLC 保持時間: 15.63 分
【０５６８】
実施例８７ａ及び８７ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（チアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４５】
2015528435.tif 000246
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（チアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１８）に代えて調製した。
【０５６９】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IC (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
８７ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 - 12.70 (s, 1H), 10.31 - 10.08 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 4H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.94 (s, 6H); MS: m/z = 489 (M + H); SFC 保持時間: 0.61 分
８７ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 - 12.70 (s, 1H), 10.31 - 10.08 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.76 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 4H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.94 (s, 6H); MS: m/z = 489 (M + H); SFC 保持時間: 0.80 分
【０５７０】
実施例８８ａ及び８８ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４６】
2015528435.tif 000247
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（ピリジン−３−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１９）に代えて調製した。
【０５７１】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IC (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
８８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 6H) ; MS: m/z = 435 (M + H); SFC 保持時間: 0.96 分
８８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.02 (m, 4H), 0.96 (s, 5H); MS: m/z = 435 (M + H); SFC 保持時間: 1.05 分
【０５７２】
実施例８９ａ及び８９ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４７】
2015528435.tif 000248
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）チエタン  １，１−ジオキシド（実施例Ａ６０）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５７３】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0mL/分, 3.5 MPA, 25℃
８９ａ：  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H), 5.66 (d, 1H, J=10.2), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.72-3.93 (m, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 454 (M + H); HPLC 保持時間: 1.98 分
８９ｂ：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.461-7.484 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 5.65 (d, 1H, J=10.8), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.71-3.92 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 0.95 (s, 6H); MS: m/z = 454 (M + H); HPLC 保持時間: 4.04 分
【０５７４】
実施例９０ａ及び９０ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４８】
2015528435.tif 000249
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５−シアノ−６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ２７）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０５７５】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-4(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
９０ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 6.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); MS: m/z = 375 (M + H); SFC 保持時間: 0.49 分
９０ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); MS: m/z = 375 (M + H); SFC 保持時間: 0.69 分
【０５７６】
実施例９１ａ及び９１ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４９】
2015528435.tif 000250
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３６）に代えて調製した。
【０５７７】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 55% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
９１ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 368 (M + H); SFC 保持時間: 0.41 分
９１ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 368 (M + H); SFC 保持時間: 0.32 分
【０５７８】
実施例９２ａ及び９２ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（チアゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５０】
2015528435.tif 000251
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（チアゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３９）に代えて調製した。
【０５７９】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 55% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/min, 120 bars, 40℃
９２ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 7H); MS: m/z = 371 (M + H); SFC 保持時間: 0.67 分
９２ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H); MS: m/z = 371 (M + H); SFC 保持時間: 0.47 分
【０５８０】
実施例９３ａ及び９３ｂ：  ５ａ−メチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５１】
2015528435.tif 000252
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を１−（２−（メチルチオ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２６）に代えて、かつ６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）を５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１ａ）に代えて調製した。ｍＣＰＢＡの酸化は、ピリジンＮ−オキシドへの過度な酸化（一般的に、＜１５分の反応時間）を防ぐために、ＬＣＭＳにより密接にモニターされる必要があることに留意することが重要である。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５８１】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IC-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0mL/分, 4.4 MPA, 25℃
９３ａ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 5.92-5.97 (m, 1H), 4.42-4.69 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.73-2.89 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 0.88-0.94 (m, 1H), 0.18-0.23 (m,1H), 0.00-0.02 (m, 1H); MS: m/z = 441 (M + H); HPLC 保持時間: 4.40 分
９３ｂ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 4.43-4.69 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.88-0.94 (m, 1H), 0.18-0.23 (m, 1H), -0.02-0.02 (m ,1H); MS: m/z = 441 (M + H); HPLC 保持時間: 6.15 分
【０５８２】
実施例９４ａ及び９４ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５２】
2015528435.tif 000253
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１８）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド（実施例Ａ５５）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５８３】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 65:35; 1.0mL/分, 4.2 MPA, 25℃
９４ａ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 5.12-5.16 (d, 1H, J=11.1Hz), 3.02-3.34 (m, 5H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.59-2.87 (s, 4H), 1.92-1.69 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.24 (s, 6H); MS: m/z = 468 (M + H); HPLC 保持時間: 2.54 分
９４ｂ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 5.00-5.04 (d, 1H, J=10.8Hz), 2.83-3.09 (m, 4H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.15 (s, 6H); MS: m/z = 468 (M + H); HPLC 保持時間: 3.67 分
【０５８４】
実施例９５ａ及び９５ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５３】
2015528435.tif 000254
乾燥ジクロロメタン（３．５mL）中のＮ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−シアノ−６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．３０２ｇ、０．５９９mmol、実施例９０ａ／ｂへの中間体）に、−７８℃で、ジクロロメタン中の１．０M水素化ジイソブチルアルミニウム（６．０当量、３．５９mmol、３．６mL）を滴下した。試料を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５mL）を加え、次に混合物をＮＨ４Ｃｌ及びＨ２Ｏで希釈し、Celiteパッドを通して濾過し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで６回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント、１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ中の生成物のＲｆ値 約０．３）に付して、Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−ホルミル−６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１８mg、０．２３３mmol、収率３９％）を与えた。
【０５８５】
乾燥エタノール（３mL）中のＮ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−ホルミル−６，６−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．１３６ｇ、０．２６８mmol）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２．００当量、０．５３５mmol、２１mg）をゆっくりと加えた。試料を室温に温め、反応物が可溶化するのを助けるためにさらなるＥｔＯＨ（３mL）を加えた。試料を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより試料をクエンチし、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで９回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CombiFlashによる精製（４ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、１４分間、グラジエント）が、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２１mg、０．２３８mmol、収率８９％）を与えた。
【０５８６】
次に、この物質をＴＦＡに溶解し、トリイソプロピルシラン（５当量）を加え、さらに数滴のＣＨ２Ｃｌ２を加え、ホモジナイズした。混合物を９０分間撹拌し、次に濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより、続いてキラル固定相のＳＦＣにより精製して、標記化合物を単一エナンチオマーとして与えた。
【０５８７】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IC (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
９５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 17.1, 5.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); MS: m/z = 380 (M + H); SFC 保持時間: 0.54 分
９５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); MS: m/z = 380 (M + H); SFC 保持時間: 0.67 分
【０５８８】
実施例９６ａ及び９６ｂ：  Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５４】
2015528435.tif 000255
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１８）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ５）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５８９】
キラルＨＰＬＣ条件：  Lux Cellulose-4(4.6x150 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):IPA 75:25; 1.0mL/分, 5.2 MPA, 25℃
９６ａ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28-7.33(m, 5H), 5.57-5.61 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 6H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z = 393 (M + H); HPLC 保持時間: 7.13 分
９６ｂ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 5.57-5.62 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.26 (s, 6H); MS: m/z = 393 (M + H); HPLC 保持時間: 11.74 分
【０５９０】
実施例９７ａ及び９７ｂ：  ５，５−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５５】
2015528435.tif 000256
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を１−（２−（メチルチオ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２６）に代えて、かつ６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）を５，５−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１８）に代えて調製した。ｍＣＰＢＡの酸化は、ピリジンＮ−オキシドへの過度な酸化（一般的に、＜１５分の反応時間）を防ぐために、ＬＣＭＳにより密接にモニターされる必要があることに留意することが重要である。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０５９１】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0mL/分, 2.2 MPA, 25℃
９７ａ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.64-8.65 (m, 1H), 8.51-8.52 (m, 1H), 8.27 (s,1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 6.12-6.17 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 7H), 1.26 (s, 6H); MS: m/z = 429 (M + H); HPLC 保持時間: 7.59 分
９７ｂ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.64-8.65 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.120-6.16 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 7H), 1.26 (s, 6H); MS: m/z = 429 (M + H); HPLC 保持時間: 10.42 分
【０５９２】
実施例９８ａ及び９８ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（チアゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５６】
2015528435.tif 000257
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（チアゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４０）に代えて調製した。
【０５９３】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
９８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H) ); MS: m/z = 371 (M + H); SFC 保持時間: 0.68 分
９８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H) ); MS: m/z = 371 (M + H); SFC 保持時間: 0.54 分
【０５９４】
実施例９９ａ及び９９ｂ：  Ｎ−（１−（１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５７】
2015528435.tif 000258
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３８）に代えて調製した。
【０５９５】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
９９ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 (ddd, J = 13.7, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: m/z = 397 (M + H); SFC 保持時間: 0.79 分
９９ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.17 (ddd, J = 13.8, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 7H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: m/z = 397 (M + H); SFC 保持時間: 0.79 分
【０５９６】
実施例１００ａ及び１００ｂ：  Ｎ−（１−（１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５８】
2015528435.tif 000259
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３７）に代えて調製した。
【０５９７】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１００ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 7H); MS: m/z = 382 (M + H); SFC条件: 0.61 分
１００ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 7H); MS: m/z = 382 (M + H); SFC条件: 1.19 分
【０５９８】
実施例１０１ａ及び１０１ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５９】
2015528435.tif 000260
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４１）に代えて調製した。
【０５９９】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１０１ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.94 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 7H); MS: m/z = 370 (M + H); SFC 保持時間: 0.60 分
１０１ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.94 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H); MS: m/z = 370 (M + H); SFC 保持時間: 0.80 分
【０６００】
実施例１０２ａ及び１０２ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６０】
2015528435.tif 000261
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６−シアノ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０６０１】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0mL/分, 4.5 MPA, 25℃
１０２ａ：  1H NMR (300HMz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H) , 7.674 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 5.60 (d, J=10.2, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.0-3.94 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.51 (s, 3H); MS: m/z = 361 (M + H); HPLC 保持時間: 10.30 分
１０２ｂ：  1H NMR (300HMz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H) ,7.674 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 5.60 (d, J=10.2, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H) , 3.0-3.94 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.51 (s, 3H); MS: m/z = 361 (M + H); HPLC 保持時間: 12.46 分
【０６０２】
実施例１０３ａ及び１０３ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（オキサゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６１】
2015528435.tif 000262
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（オキサゾール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４２）に代えて調製した。
【０６０３】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 45% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１０３ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.21 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 7H); MS: m/z = 355 (M + H); SFC 保持時間: 0.76 分
１０３ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.24 - 7.90 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 7H); MS: m/z = 355 (M + H); SFC 保持時間: 0.97 分
【０６０４】
実施例１０４ａ及び１０４ｂ：  ６−シアノ−６−メチル−Ｎ−（１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６２】
2015528435.tif 000263
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４３）に代えて調製した。
【０６０５】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IA (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１０４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.54 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 7H); MS: m/z = 365 (M + H); SFC 保持時間: 0.37 分
１０４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.54 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 7H); MS: m/z = 365 (M + H); SFC 保持時間: 0.74 分
【０６０６】
実施例１０５ａ及び１０５ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
【化２６３】
2015528435.tif 000264
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２’−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−６，１’−シクロペンタン］−３−カルボン酸（０．４２２ｇ、０．８７８mmol、実施例Ｃ３０）、１−ベンジルピラゾール−４−アミン（１．５０当量、１．３２mmol、２２８mg、実施例Ａ２）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１．４０当量、１．２３mmol、４０７mg）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．００当量、２．６３mmol、０．４６mL）を加えた。試料を２時間撹拌した。試料をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、CombiFlashにより精製（１２ｇ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、１１分間、グラジエント）して、Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−２’−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−６，１’−シクロペンタン］−３−カルボキサミド（５０４mg、０．７９mmol、収率９０％）を与えた。
【０６０７】
Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−２’−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スピロ［５，７−ジヒドロ−４Ｈ−インダゾール−６，１’−シクロペンタン］−３−カルボキサミド（０．５０４ｇ、０．７９３mmol）及びトリフルオロ酢酸（３mL）を合わせ、１．５時間撹拌した。次に試料を濃縮した。試料を０℃に冷却し、次にエタノール（８mL）及び５M ＮａＯＨ（水溶液）（８mL）で希釈した。試料を室温にゆっくりと放温し、一晩撹拌した。試料をジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで９回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−２’−ヒドロキシ−スピロ［１，４，５，７−テトラヒドロインダゾール−６，１’−シクロペンタン］−３−カルボキサミド（３１０mg、０．７９mmol、収率１００％）を与えた。
【０６０８】
Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−２’−ヒドロキシ−スピロ［１，４，５，７−テトラヒドロインダゾール−６，１’−シクロペンタン］−３−カルボキサミド（０．２９１４ｇ、０．７４４３mmol）、クロロクロム酸ピリジニウム（２．００当量、１．４９mmol、３２７mg）、及び乾燥ジクロロメタン（４mL）を合わせ、１時間撹拌した。試料をCeliteを通して濾過し、蒸発させて、次に残留物を逆相ＨＰＬＣにより、続いてキラル固定相のＳＦＣにより精製して、標記化合物を単一エナンチオマーとして与えた。
【０６０９】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 25% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１０５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.88 -2.79 (m, 1H), 2.69 - 2.21 (m, 5H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H); MS: m/z = 390 (M + H); SFC 保持時間: 0.60 分
１０５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.89 -2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.19 (m, 5H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H); MS: m/z = 390 (M + H); SFC 保持時間: 0.97 分
【０６１０】
実施例１０６ａ及び１０６ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６４】
2015528435.tif 000265
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４４）に代えて調製した。
【０６１１】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 20% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１０６ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 365 (M + H); SFC 保持時間: 0.96 分
１０６ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 365 (M + H); SFC 保持時間: 1.19 分
【０６１２】
実施例１０７ａ及び１０７ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６５】
2015528435.tif 000266
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４５）に代えて調製した。
【０６１３】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 15% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１０７ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.67 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 2H), 5.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 365 (M + H); SFC 保持時間: 0.58 分
１０７ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.78 - 8.30 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 - 6.92 (m, 2H), 5.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 365 (M + H); SFC 保持時間: 0.77 分
【０６１４】
実施例１０８ａ及び１０８ｂ：  Ｎ−（１−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６６】
2015528435.tif 000267
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４６）に代えて調製した。
【０６１５】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IA (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１０８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 383 (M + H); SFC 保持時間: 0.84 分
１０８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H) MS: m/z = 383 (M + H); SFC 保持時間: 1.11 分
【０６１６】
実施例１０９ａ及び１０９ｂ：  Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６７】
2015528435.tif 000268
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代え、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４７）に代えて調製した。
【０６１７】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 15% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１０９ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.29 - 7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.46 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 395 (M + H); SFC 保持時間: 1.06 分
１０９ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.31 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.37 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 395 (M + H); SFC 保持時間: 0.84 分
【０６１８】
実施例１１０ａ及び１１０ｂ：  Ｎ−（１−（（３−シアノフェニル）（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６８】
2015528435.tif 000269
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ６１）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０６１９】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex (0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0mL/分, 4.5 MPA, 25℃
１１０ａ：  1H NMR (300HMz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.81 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.73 (s, 2H),7.58-7.63 (m, 1H), 5.44 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 2.92-3.13 (m, 4H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.44-1.69 (m, 6H), 1.05 (m, 6H); MS: m/z = 507 (M + H).
１１０ｂ：  1H NMR (300HMz,DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.1Hz),7.81 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.73 (s, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 5.44 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 2.92-3.13 (m, 4H), 2.83-2.87 (m,1H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.44-1.69 (m, 6H), 1.05 (m, 6H). MS: m/z = 507 (M + H).
【０６２０】
実施例１１１：  Ｎ−（１−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６９】
2015528435.tif 000270
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（実施例Ａ６２）に代えて調製した。
１１１：  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H) 10.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d,1H, J=5.4Hz), 7.68 (s, 1H), 6.26-6.28 (m, 1H) , 6.10 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.45-1.49 (m, 2H), 0.97 (s, 6H). MS: m/z = 366 (M + H).
【０６２１】
実施例１１２：  Ｎ−（１−（（２−アミノピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７０】
2015528435.tif 000271
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（実施例Ａ６３）に代えて調製した。
１１２：  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1 H), 7.91 (d, J=5.1, 1 H) , 7.68 (s, 1 H), 7.36 (d, J=6.9, 1 H), 6.72-6.68 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.669 (s, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.97 (s, 3 H). MS: m/z = 366 (M + H).
【０６２２】
実施例１１３ａ及び１１３ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７１】
2015528435.tif 000272
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３４）に代えて調製した。
【０６２３】
ＳＦＣ条件：  (S,S) Whelk-O1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１１３ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.04 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.05 (m, 5H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 434 (M + H); SFC 保持時間: 1.05 分
１１３ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.06 (m, 5H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 434 (M + H); SFC 保持時間: 0.46 分
【０６２４】
実施例１１４ａ及び１１４ｂ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７２】
2015528435.tif 000273
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ３５）に代えて調製した。
【０６２５】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak IA (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１１４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H); MS: m/z = 436 (M + H); SFC 保持時間: 0.46 分
１１４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.56 (s, 4H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H); MS: m/z = 436 (M + H); SFC 保持時間: 0.65 分
【０６２６】
実施例１１５ａ及び１１５ｂ：  Ｎ−（１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７３】
2015528435.tif 000274
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ４８）に代えて調製した。
【０６２７】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１１５ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.02 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 469 (M + H); SFC 保持時間: 0.66 分
１１５ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.02 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 469 (M + H); SFC 保持時間: 0.79 分
【０６２８】
実施例１１６ａ及び１１６ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７４】
2015528435.tif 000275
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）チエタン １，１−ジオキシド（実施例Ａ６４）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０６２９】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IC-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=DCM:EtOH 95:5; 1.0mL/分, 5.0 MPA, 25℃
１１６ａ：  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.69 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J=10.5 Hz), 4.09-4.19 (m, 2H), 3.72-3.94 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.70-2.93 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.99-1.04 (m, 1H), 0.31-0.36 (m, 1H), 0.07-0.09 (m, 1H); MS: m/z = 453 (M + H); HPLC 保持時間: 2.84 分
１１６ｂ：  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.69 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.09-4.22 (m, 2H), 3.72-3.94 (m, 3H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.70-2.98 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.32-0.36 (m, 1H), 0.07-0.09 (m, 1H); MS: m/z = 453 (M + H); HPLC 保持時間: 4.42 分
【０６３０】
実施例１１７ａ及び１１７ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７５】
2015528435.tif 000276
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）チエタン １，１−ジオキシド（実施例Ａ６４）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０６３１】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IB-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex:EtOH 60:40; 1.0mL/分, 6.5 MPA, 25℃
１１７ａ：  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=3.6 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 4.09-4.22 (m, 2H), 3.72-3.94 (m, 3H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 455 (M + H); HPLC 保持時間: 2.80 分
１１７ｂ：  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.70 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 4.12-4.16 (m, 2H), 3.72-3.94 (m, 3H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 0.96 (s, 6H); MS: m/z = 455 (M + H); HPLC 保持時間: 4.64 分
【０６３２】
実施例１１８：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−チエタン］−３−カルボキサミド
【化２７６】
2015528435.tif 000277
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−チエタン］−３−カルボン酸（実施例Ｃ２９）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
１１８：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H). MS: m/z = 380 (M + H).
【０６３３】
実施例１１９ａ及び１１９ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７７】
2015528435.tif 000278
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例Ａ６５）に代えて調製した。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０６３４】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IC-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex:EtOH 60:40; 1.0mL/分, 8.3 MPA, 25℃
１１９ａ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 5.12-5.15 (d, 1H, J=10.8), 3.01-3.26 (m, 4H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.81-1.99 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 8H), 1.05 (s,6H); MS: m/z = 540 (M + H); HPLC 保持時間: 2.95 分
１１９ｂ：  1H NMR (300HMz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.68-7.69 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 5.12-5.15 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.01-3.16 (m, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.80-1.82 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 8H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z = 540 (M + H); HPLC 保持時間: 4.64 分
【０６３５】
実施例１２０ａ及び１２０ｂ：  ５ａ−メチル−Ｎ−（１−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７８】
2015528435.tif 000279
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を５ａ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ３１ａ）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １−オキシド（実施例Ａ６６）に代えて調製した。実施例８６ａを与えたＡ６６のエナンチオマーだけを上述のように利用して、２つのジアステレオマーだけをもたらした。また、ＳＦＣの代わりに分取キラルＨＰＬＣにより立体異性体を分離した。
【０６３６】
キラルＨＰＬＣ条件：  ChiralPak IC-3 (4.6x50 mm, 粒子径3μm); 溶離剤=Hex:EtOH 50:50; 1.0mL/分, 4.2 MPA, 25℃
１２０ａ：  1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 1H), 7.53-7.69 (m, 2H), 7.29-7.62 (m, 3H), 5.03-5.06 (d, 1H, J=11.1Hz), 3.25 (s, 1H), 2.94-3.08 (m, 4H), 2.66-2.86 (m, 4H), 1.89-2.23 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 1H), 0.37-0.41 (m, 1H), 0.17-0.20 (m,1H); MS: m/z = 464 (M + H); HPLC 保持時間: 2.61 分
１２０ｂ：  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s,1 H), 10.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 5.27-5.31 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.12-3.23 (m, 3H), 2.81-2.99 (m, 2H), 2.51-2.70 (m, 4H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 5H), 1.01-1.05 (m, 1H), 0.31-0.41 (m, 1H), 0.11-0.15 (m, 1H); MS: m/z = 464 (M + H); HPLC 保持時間: 9.36 分
【０６３７】
実施例１２１ａ及び１２１ｂ：  Ｎ−（１−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７９】
2015528435.tif 000280
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を６，６−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ６）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２７）に代えて調製した。また、最終段階でキラル分離を実施する代わりに、ニトロピラゾール（Ａ２７）をＳＦＣ（ＳＦＣ条件：  Chiralpak AD (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 30% メタノール w/ 0.1% NH4OH;4mL/分, 120 bars, 40℃）により分離し、それぞれのエナンチオマーを標記化合物へ進めた。Ａ２７のより速く溶出するエナンチオマーは、１２１ｂをもたらし（lead to）、及びより遅く溶出するエナンチオマーは、１２１ａをもたらした。
【０６３８】
１２１ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 - 12.57 (s, 1H), 10.26 - 9.85 (s, 1H), 8.24 - 7.94 (s, 1H), 7.81 - 7.52 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.53 - 5.34 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.43 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 4H), 2.74 - 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.28 (m, 5H), 2.19 - 1.93 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.90 (s, 6H); MS: m/z = 469 (M + H).
１２１ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 - 12.63 (s, 1H), 10.19 - 9.91 (s, 1H), 8.20 - 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.52 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.50 - 5.35 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.43 (td, J = 12.5, 3.0 Hz, 4H), 2.76 - 2.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 5H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.55 - 1.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.03 - 0.85 (s, 6H); MS: m/z = 469 (M + H).
【０６３９】
実施例１２２：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８０】
2015528435.tif 000281
ＴＨＦ中の６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例３９ａ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０当量）及びメタンスルホニルクロリド（１．０当量）を加えた。混合物を６０分間撹拌し、次に真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１２２）を与えた。
１２２：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.58 (s, 1H), 10.21 - 9.85 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (s, 1H), 7.71 7.67 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.47 - 5.37 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (s, 3H), 2.77 - 2.74 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 3H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.93 (s, 6H). MS: m/z = 485 (M + H).
【０６４０】
実施例１２３ａ及び１２３ｂ：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−メチル−２’−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−ピロリジン］−３−カルボキサミド
【化２８１】
2015528435.tif 000282
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１’−メチル−２’−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−６，３’−ピロリジン］−３−カルボン酸（実施例Ｃ２５）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
【０６４１】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose-3 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 32% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
１２３ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 3H); MS: m/z = 405.2 (M + H); SFC 保持時間: 0.42 分
１２３ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.08 - 8.07 (m, 1H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 3H); MS: m/z = 405.2 (M + H); SFC 保持時間: 0.66分
【０６４２】
実施例１２４：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８２】
2015528435.tif 000283
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１ａ及び１ｂ）に類似の方法で、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ１）を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（実施例Ｃ４２）に代えて、かつ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ２）に代えて調製した。
１２４：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 - 9.76 (s, 1H), 8.07 - 8.03 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (s, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 5.30 - 5.23 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H). MS: m/z = 336 (M + H).
【０６４３】
実施例１２５ａ及び１２５ｂ：  Ｎ−（１−（シクロプロピル（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８３】
2015528435.tif 000284
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を１−（シクロプロピル（３−（メチルチオ）フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ６７）に代えて調製した。
【０６４４】
ＳＦＣ条件：  (S,S) Whelk-O1 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
１２４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.70 (s, 1H), 10.19 - 9.99 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.19 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (s, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01 - 0.92 (s, 6H), 0.74 - 0.61 (m, 2H), 0.57 - 0.39 (m, 2H); MS: m/z = 468 (M + H); SFC 保持時間: 0.77 分
１２４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.72 (s, 1H), 10.18 - 9.99 (s, 1H), 8.36 - 8.19 (s, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.51 (m, 3H), 4.91 - 4.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.18 (s, 3H), 2.71 - 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.94 (s, 6H), 0.73 - 0.63 (m, 2H), 0.57 - 0.38 (m, 2H); MS: m/z = 468 (M + H); SFC 保持時間: 1.34 分
【０６４５】
実施例１２６ａ〜ｄ：  ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８４】
2015528435.tif 000285
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を１−（（３−（メチルチオ）フェニル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ６８）に代えて調製した。
【０６４６】
ＳＦＣ条件：
ジアステレオマー１（１２６ａ及び１２６ｂ）：  Lux Cellulose 1(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃ 
ジアステレオマー２（１２６ｃ及び１２６ｄ）：  Lux Cellulose 4 (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 40% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
１２４ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.70 (s, 1H), 10.14 - 10.03 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.20 (s, 3H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 498 (M + H); SFC 保持時間: 1.03 分
１２４ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.70 (s, 1H), 10.14 - 10.03 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.20 (s, 3H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 498 (M + H); SFC 保持時間: 0.92 分
１２４ｃ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 - 12.64 (s, 1H), 10.23 - 10.03 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 5.50 - 5.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (s, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 4H), 0.99 - 0.92 (s, 6H); MS: m/z = 498 (M + H); SFC 保持時間: 0.63 分
１２４ｄ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.72 (s, 1H), 10.23 - 9.97 (s, 1H), 8.21 - 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 5.56 - 5.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (s, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 4H), 0.99 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 498 (M + H); SFC 保持時間: 0.52 分
【０６４７】
実施例１２７ａ及び１２７ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン−２−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８５】
2015528435.tif 000286
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）チオモルフィン−４−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ７０）に代えて調製した。可能な４つの立体異性体のうちの２つだけ（エナンチオマーの１つの対）を単離したことに注意すること。
【０６４８】
ＳＦＣ条件：  Lux Cellulose 1(4.6x50 mm, 粒子径5μm), 50% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 5mL/分, 120 bars, 40℃
１２７ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 - 12.68 (s, 1H), 10.12 - 10.01 (s, 1H), 8.20 - 8.16 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 5.90 - 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.24 - 2.69 (m, 6H), 2.69 - 2.63 (t, 2H), 2.39 - 2.36 (s, 2H), 1.50 - 1.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.93 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); SFC 保持時間: 1.4 分
１２７ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 - 12.72 (s, 1H), 10.06 - 10.01 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 5.86 - 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.25 - 2.69 (m, 6H), 2.69 - 2.62 (t, 2H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 1.51 - 1.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.92 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); SFC 保持時間: 1.7 分
【０６４９】
実施例１２８ａ及び１２８ｂ：  Ｎ−（１−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８６】
2015528435.tif 000287
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例６４ａ及び６４ｂ）に類似の方法で、１−（２−メチルスルファニル−１−フェニル−エチル）ピラゾール−４−アミン（実施例Ａ１４）を３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メチル）チオモルフィン−４−カルボン酸 tert−ブチル（実施例Ａ７１）に代えて調製した。可能な４つの立体異性体のうちの２つだけ（エナンチオマーの１つの対）を単離したことに注意すること。
【０６５０】
ＳＦＣ条件：  Chiralpak AS (4.6x50 mm, 粒子径5μm), 35% メタノール w/ 0.1% NH4OH; 4mL/分, 120 bars, 40℃
１２８ａ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.62 (s, 1H), 10.18 - 9.99 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 5.56 - 5.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.55 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (s, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99 - 0.92 (s, 6H); MS: m/z = 483 (M + H); SFC 保持時間: 0.45 分
１２８ｂ：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 - 12.68 (s, 1H), 10.16 - 9.99 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 5.50 - 5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 4H), 2.42 - 2.37 (s, 2H), 2.34 - 2.㜲⠠Ɑㄠ⥈‬⸱〵ⴠㄠ㐮″琨‬⁊‽⸶″穈‬䠲Ⱙ〠㤮‹‭⸰㈹⠠ⱳ㘠⥈※卍›⽭⁺‽㠴″䴨⬠䠠㬩匠䍆鶿賦芙雩㪓〠㔮‸裥આ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯馼뷯誏臣醼볯馼뷯骼†볯銈볯醼裢袼볯醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃苣떂菣覃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼볯閃苣讃菣覼菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵㐸㔳琮晩㸢〲㔱㈵㐸㔳琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼䱭볯궸臣꺼裢뮼볯銈볯袼볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼볯閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯袼整瑲裢隃菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅琠牥銈菣膃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯隼浭汯胣醼볯邼볯鎽蟩鮼껥붖뻤ꆼ볯銼볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯馼볯涓膀볯躼볯邼浭汯胣醼볯閼볯鎽蟩覼胣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯隼볯螽胣颼볯馼볯涘潭膀볯躼볯鎼뷥辇볯膀迥뎁볯ꆼ볯떼볯醼볯鞼볯颼뷯膀볯躼볯邼浭汯胣醼볯閼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂藩뢅苣膃菣鎼볯邼䱭臣貸蟩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ臩ꢔ臣龁胣鎁苣貁胣蒻觨꺁苣궃菣鞃臣鞁臣꺁볯銈볯鎼裢뮼볯袼整瑲裢隃菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯뮼볯銈볯隼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꊂ菣覃볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣붼볯閃苣讃菣覼菣膃菣붼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩₸整瑲裢隃菣ꮃ醼뷯袼볯邼볯覼苣节臣覂臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼䱭볯궸臣꺼裢袼볯銈볯뮼볯璈牥銈菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼裢銼裢뮼볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣龃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈��銈苣ꮃ볯袼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅琠牥銈菣膃菣袼볯螽胣醼볯閼볯涔潭膀볯躼볯邼뷥辇볯誏臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯涖覼臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣貁胣邤觨꺁苣궃菣鞃臣鞁臣꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鎼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣₉볯螽볯鞲볯銂苣龁苣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯涐覼룤꺁볯꒼볯袼볯鞼볯涐膀볯躼볯銼浭汯胣醼볯閼볯鎽蟩覼迥뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鎼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯钼浭汯胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ臩ꢔ臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂룤袁胣鎁苣銂믤许臣ꆝ믤ꞁ裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣龁볯ₚꮂ菣ꂃ胣墁牢摩敧倠敲⁰桐湥汹传䑂䌠汯浵Ɱ㔠볎Ɑㄠ砹㔱洰Ɑㄠ‰浭汯丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䠾佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢迥뎁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃볯ㆈ蚈雩ⲓ㜠┶䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾銂뿤膌볯芀닧붣臣龁菣뮂菣鎽苣궂菣ꮃ裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ††궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ鷦뚻볯ₚ䌠楨慲偬歡䤠⁁㐨㘮㕸‰浭‬닧邭뻥㖄볎⥭※뫦ꊛ觥㶤呍䕂䤺䅐㤠㨰〱※⸱洰⽌裥Ⲇ㐠㈮䴠䅐‬㔲蓢㲃牢ਾ†††볯銼볯膽볯ₚ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳䴰穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠ㄮ‶猨‬䠱Ⱙ㜠㜮′猨‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴷ⸷㔵⠠Ɑ㈠⥈‬⸷〵㜭㌮‸洨‬䠳Ⱙ㔠㈮‸搨‬⁊‽ㄱㄮ穈‬䠱Ⱙ㌠㈮ⴵ⸳㔰⠠Ɑ㌠⥈‬⸳〰㈭㤮‰洨‬䠲Ⱙ㈠㠮‵猨‬䠳Ⱙ㈠㜮ⴸ⸲〷⠠Ɑ㔠⥈‬⸲㌴⠠ⱳ㈠⥈‬⸱㘰ㄭ〮‴洨‬䠲Ⱙㄠ〮″猨‬䠶㬩䴠㩓洠稯㴠㐠㘷⠠⁍‫⥈※偈䍌鶿賦芙雩㪓㈠⸳‱裥㲆牢ਾ†††볯銼볯芽볯ₚ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳䴰穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠ㄮ‶猨‬䠱Ⱙ㜠㜮′猨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴵ⸷㔵⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㔴㜭㌮‵洨‬䠳Ⱙ㔠㌮‰搨‬⁊‽〳穈‬䠱Ⱙ㌠㈮ⴵ⸳㔰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㔰㈭㤮‰洨��䠲Ⱙ㈠㠮‵猨‬䠳Ⱙ㈠㠮ⴱ⸲㔷⠠Ɑ㔠⥈‬⸲㌴⠠ⱳ㈠⥈‬⸱ㄶㄭ㔮‰洨‬䠲Ⱙㄠ〮″猨‬䠶㬩䴠㩓洠稯㴠㐠㘷⠠⁍‫⥈※偈䍌鶿賦芙雩㪓㌠⸲‱裥આ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼뷯誏臣醼볯邼뷯骼†볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢ꢂ菣讃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㠲㌴⸵楴≦㈾㄰㔵㠲㌴⸵楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꫧꂴ룤膀볯ꦼ볯ꆼ볯銈볯袼볯邼䱭胣袃菣ꢂ菣궸볯䶑胣鞼볯邼볯鎽蟩覼苣膀菣ꮃ苣뎃볯銼볯邼䱭볯궸臣꺼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼뷯膀볯躼볯閼浭汯胣醼볯邼볯鎽蟩鮼龮雦设볯邼볯覼臣뚺뛦ꮁ裢鞼볯莄臣뒻룤鞁臣芀裢鞼볯莄臣銼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣袂苣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯閼볯颼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ臩ꢔ臣龁胣鎁苣貁胣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣꺁볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃颼볯邼杭볯钼볯薼볯銂苣龁苣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯涐覼룤꺁볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢隼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鎼볯邼杭胣邼볯颼볯涓潭膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯뢂菣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣覼菣뾂菣뢂苣뺂菣Ꚃ菣袼볯颼볯躼볯涙膀볯躼볯钼浭汯胣醼볯閼볯鎽蟩覼胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯涗膀볯躼볯颼浭汯胣鎼볯邼볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿觧銂냦閼볯涐ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣蚈迥궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ††궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ鷦뚻볯ₚ䌠楨慲䍬汥传⁊㐨㘮ㅸ〵洠Ɑ銲귥蒾츳涼㬩뚺鯩ꒉ䠽硥䔺佴⁈〶㐺㬰ㄠ〮䱭蚈‬⸴′偍ⱁ㈠莄戼㹲 ††醼볯邼뷯骼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢��湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸷㐹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠵⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘲㜭ㄮ‴洨‬䠵Ⱙ㔠㈮‱猨‬䠱Ⱙ㌠㈮ⴲ⸳〲⠠Ɑ㌠⥈‬⸲㐸㈭㜮‶洨‬䠱Ⱙ㈠㈮‵猨‬䠱Ⱙㄠ㠮ⴶ⸱〸⠠Ɑㄠ⥈‬⸱〶ㄭ㔮′洨‬䠱Ⱙㄠ㈮‸猨‬䠳㬩䴠㩓洠稯㴠㌠〶⠠⁍‫⥈※偈䍌鶿賦芙雩㪓㔠ㄮ蚈戼㹲 ††醼볯邼뷯骼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸㘰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤳㜭㈮‶洨‬䠵Ⱙ㔠㌮″猨‬䠱Ⱙ㈠㤮ⴳ⸲㠸⠠Ɑ㌠⥈‬⸲㐶㈭㘮‰洨‬䠱Ⱙ㈠㌮‷猨‬䠱Ⱙㄠ㤮ⴷ⸱㈹⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㈷ㄭ㘮‴洨‬䠱Ⱙㄠ㐮‰猨‬䠳㬩䴠㩓洠稯㴠㌠〶⠠⁍‫⥈※偈䍌鶿賦芙雩㪓㠠〮蚈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯膽迥뎁볯鎼볯芽볯ₚ隼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂苣龃菣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㠲㌴⸵楴≦㈾㄰㔵㠲㌴⸵楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈볯醼裢袼볯銈苣ꊂ菣馃菣뢂菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯龮雦设볯膽迥뎁볯芽볯ꮁꇩ벼臣릖돦ꞁ胣醼裢袼볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢隼裢袼볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼껥붖뻤ꎼ볯覼苣隼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯龮雦设볯隼볯ꮁ믤袁臣膀臣ꒁ볯銈볯袼볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢钃菣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