(57)【要約】  本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療に有用な化合物を提供する。この化合物は式（１）  【化】2015501316.tif 000260 またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体を有し、式中、ＡはＣＨまたはＮであり；ＥはＣＨまたはＮであり；Ｒ１は、         任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、非環式Ｃ１〜８炭化水素基の１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＣ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２に任意に置き換わっているか、非環式ｄ−βＣ１〜８炭化水素基の隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２またはＳＯ２ＮＲｃに任意に置き換わっていてよく、ただし、各場合において非環式Ｃ１〜８炭化水素基の炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに−環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である、任意に置換されている単環式炭素環または複素環基から選択され； Ｒ２が水素またはＸ−Ｒ８であり；         Ｘが、Ｃ１〜８アルカンジイル基であって、１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ部分（式中、ｎは１〜５である）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成し得るＣ１〜８アルカンジイル基であり；Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０〜３個含み、任意に置換されている３〜１０員単環式または二環式の炭素環または複素環であり；        Ｒ４が、水素またはハロゲンであるＲ４３；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；フルオロ−１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；フルオロ−Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；またはＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルであり；   Ｒ５が水素またはＲ５３であり、式中、Ｒ５３は、フッ素で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；フッ素で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；およびシアノであり；   Ｒ８がヒドロキシまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；ただし、Ｒ８がヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；  Ｒ１０が水素またはＣ１〜４アルキルであり；        Ｒ１１が水素；アミノ−Ｃ２〜４アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルであり；ただし、化合物１−（３−ベンゾイルフェニル）−エチルアミンおよび１−（３−フラン−２−イルカルボニルフェニル）−エチルアミンは除外される。【選択図】なし
2015501316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2015501316.tif 000250
の化合物であって、式中、
ＡがＣＨまたは窒素であり；
ＥがＣＨまたは窒素であり；
Ｒ1が、
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基
から選択され；
Ｒ２が水素および基Ｘ−Ｒ８から選択され；
Ｘが、Ｃ１〜８アルカンジイル基であって、１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ部分（式中、ｎは１〜５である）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成し得るＣ１〜８アルカンジイル基であり、
Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている３〜１０員単環式または二環式の炭素環または複素環であり；
Ｒ４が水素および置換基Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａが、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５が水素および置換基Ｒ５ａから選択され；
Ｒ５ａが、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピルおよびシアノから選択され；
Ｒ６が、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ニトロ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それぞれ独立して（＝Ｏ）；（＝Ｓ）；アミノ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；アミノ−Ｃ１〜４アルキル；モノおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ基およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ただし、Ｒ８がヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し
Ｒ１０が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１が、水素；アミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；（＝Ｏ）；（＝Ｓ）；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；前記非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
前記環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４が、オキソ；ハロゲン；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが水素またはフェニル；ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；前記非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルであり；ただし、
化合物１−（３−ベンゾイルフェニル）−エチルアミンおよび１−（３−フラン−２−イルカルボニルフェニル）−エチルアミンは除外される、
化合物あるいはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
ＡがＣＨであり、ＥがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＸ−Ｒ８である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが基ＡＡ
【化２】
2015501316.tif 000251
であり、式中、「ｂ」がＲ８との結合点であり、「ａ」がベンジル窒素原子との結合点である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜３および５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がエチルまたはシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニルおよびピリジルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３がアミノである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（１ａ）：
【化３】
2015501316.tif 000252
の異性体型を有し、式中、
ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ１がエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２がＸ−Ｒ８であり；Ｘが−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、アスタリスクがのＳ立体配置のキラル中心を表し；
Ｒ８が、Ｒ１０およびＲ１１がともに水素であるＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４がフッ素であり；
Ｒ５が塩素であり；
Ｒ３が、ＮＨ２基である１つ置換基で置換されているピリジルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項１１】
式（７）：
【化４】
2015501316.tif 000253
を有し、式中、
Ｒ１ｂがＣ１〜４アルキル、アリルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２ｂが水素および基Ｘｂ−Ｒ８ｂから選択され；
ＸｂがＣ１〜５アルカンジイル基であり、前記Ｃ１〜４アルカンジイル基の１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、前記Ｃ１〜４アルカンジイル基の隣接する２つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロペンタン−１，２−ジイル基を形成してよく；
Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリド−オキサジノニルおよびジヒドロベンゾオキサジニルから選択される炭素環また複素環であり；
Ｒ４ｂがハロゲンであり；
Ｒ５ｂがハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１〜２アルキル；Ｃ１〜２アルコキシ；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ８ｂがヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂから選択され；ただし、Ｒ８ｂがヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸｂが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；
Ｒ１１ｂが水素および基アミノ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３ｂがハロゲン、シアノ；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１２】
式（８）：
【化５】
2015501316.tif 000254
を有し、式中、
Ｒ１１が水素、アミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−、（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（Ａｌｋ）−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨ（Ａｌｋ）−Ｗ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）ｒ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ−（ＣＨ２）ｕ−から選択され、Ｗがシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基であり；Ａｌｋがそれぞれ独立してメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；ｐが１、２または３であり；ｑが０または１であり；ｒが０または１であり；ｔが０または１であり、ｕが０または１であり；ただし、Ｘ内に含まれる総炭素原子数が、存在する任意のシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基の２つの炭素原子を除いて８を超えず；
Ｒ１がエチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびプロプ−２−エン−１−イルから選択され；
Ｒ５ａがフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ３が、それぞれ非置換であるか１つまたは２つの置換基Ｒ１３で置換されているフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−ピリド−オキサジンおよび３，４−ジヒドロベンゾオキサジンから選択され；
Ｒ１３がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
式（９）：
【化６】
2015501316.tif 000255
を有し、式中、Ｒ１７がエチルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ１８がアミノおよびヒドロキシメチルから選択され；ＥがＮまたはＣ−Ｒ１９であり；Ｒ１９が水素、メチルおよび塩素から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１４】
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）−メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド；および
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド；ならびに
その塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項で定義される化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
医療で使用する、例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の予防または治療に使用する、請求項１〜１４のいずれか１項で定義される化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のうちの１項で定義される化合物と、また別の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤との組合せ。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、（ａ）インターフェロン；（ｂ）リバビリンおよびその類似体；（ｃ）他のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；（ｄ）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤；（ｅ）肝保護剤；（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド系阻害剤；（ｇ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤；（ｈ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤；（ｉ）ＴＬＲ−７アゴニスト；（ｊ）シクロフィリン阻害剤；（ｋ）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤；（ｌ）薬物動態エンハンサー；（ｍ）免疫グロブリン；（ｎ）免疫調節剤；（ｏ）抗炎症剤；（ｐ）抗生物質；（ｑ）ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；（ｒ）ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニスト；（ｓ）ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤；（ｔ）ＨＣＶ  ｐ７阻害剤；（ｕ）ＨＣＶコア阻害剤；ならびに（ｖ）ＨＣＶ侵入阻害剤；（ｗ）１型ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ−１）から選択される少なくとも１種類（例えば、１種類、２種類、３種類または４種類、より好ましくは１種類、２種類または３種類、最も好ましくは２〜３種類）の他の治療剤との組合せ。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、肝細胞癌の治療に効果的な抗癌剤との組合せ。
【請求項２０】
本明細書の実施形態１．０〜１．３２９、２．１〜２．３、３．１〜３．２６および４．１のいずれか１つで定義される発明。
【請求項２１】
請求項１〜１４および２０のいずれか１項で定義される式（１）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｒ２が水素である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、式（１０）：
【化７】
2015501316.tif 000256
の化合物（式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などの保護基である）と、アルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）などの塩基性試薬とを反応させ、次いで、式Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧの化合物（式中、ＬＧはメトキシもしくはエトキシ基などの脱離基または塩化物（すなわち、酸塩化物）である）と反応させて式（１１）：
【化８】
2015501316.tif 000257
の化合物を得た後、保護基ＰＧを除去すること；
（ｂ）Ｒ２が水素である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、式（３０）：
【化９】
2015501316.tif 000258
の化合物を二酸化マンガンまたはＤｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの適切な酸化剤で酸化させた後、保護基ＰＧを除去すること；
（ｃ）Ｒ３がアミノピリジンまたはアミノピラジンである式（１）の化合物を調製する必要がある場合、式（３１）、（３２）、（３３）、（３４）または（３５）：
【化１０】
2015501316.tif 000259
の化合物（式中、Ｒ０は水素であり、Ｒ１３は臭素または塩素である）とアンモニアとを反応させて、Ｒ１３がアミノである対応する化合物を得ること；
（ｄ）Ｒ２がＸ−Ｒ８である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、通常は塩基の存在下で、Ｒ２が水素である式（１）の化合物と、式ＬＧ１−Ｘ−Ｒ８のアルキル化剤（式中、ＬＧ１は脱離基である）とを反応させること；
（ｅ）Ｒ２がＸ−Ｒ８である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、還元剤の存在下で、Ｒ２が水素である式（１）の化合物と、アルデヒドまたはケトンＸ’’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’−Ｒ８（式中、Ｘ’’およびＸ’は基Ｘの残基である）とを反応させること；
（ｆ）Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、Ｒ２が水素である式（１）の化合物と、化合物Ｘ’’’−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＸ’’’−Ｃ（＝Ｏ）Ｍａ（式中、Ｍａは遮蔽されたアミノ基またはアミノ基前駆物質であり、Ｘ’’’はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１のカルボニル基と共役した二重結合を含んでいる）とを反応させること；あるいは
（ｇ）Ｒ２がＸ−Ｒ８であり、Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、基Ｘ−Ｒ８ｐｒｅｃを含む前駆体化合物（式中、Ｒ８ｐｒｅｃはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１の前駆基（カルボン酸基、シアノ基またはエステル基など）である）と、Ｒ８ｐｒｅｃを基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１に変換するのに適した試薬とを反応させた後、依然として存在している保護基ＰＧを除去すること；と、
（ｈ）任意選択で、ある式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に変換することと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ベンジルアミン化合物および医療、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療におけるその使用に関する。このほか、上記化合物を含有する医薬組成物およびその製造工程が提供される。
【０００２】
（関連出願）
本願は２０１１年１１月１日に出願された英国特許出願公開第１１１８８７４．５号および同第１１１８８７５．２号の両出願、２０１１年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６１／５５４，２３７および同第６１／５５４，４２１号の両出願ならびに２０１２年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２５，９２５号に関し、かつ上記出願の優先日を主張するものであり、上記出願はそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は世界人口のおよそ３％が罹患している慢性肝疾患であり、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる。このウイルスに感染した患者が肝硬変を発症するリスクは８５％であり、患者の２０％がのちに肝細胞癌に進行する。ＨＣＶは末期肝疾患の主要な原因であり、先進国における肝移植の第１位の原因であると考えられている［Ｄａｖｉｌａ，Ｊ．Ａ．ら，（２００４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２７，１３７２−１３８０；Ｌｉｕ，Ｃ．Ｌ．およびＦａｎ，Ｓ．Ｔ．（１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１７３，３５８−３６５；Ｇａｒｃｉａ−Ｒｅｔｏｒｔｉｌｌｏ，Ｍ．ら，（２００２）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３５，６８０−６８７；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｓ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ，４３６，９７３−９７８］。ＨＣＶに感染した移植レシピエントによってドナー肝臓が感染するため、移植術は根治的なものではない。ＨＣＶによる疾患の負担および死亡率はこの１０年間に大幅に増加しており、疾病管理予防センターでは、血液スクリーニングが普及する前に感染した年齢層とともに今後さらに増加すると予想されている。
【０００４】
ＨＣＶのゲノムは、わずか１０種類のウイルスタンパク質、すなわち構造タンパク質Ｅ１、Ｅ２およびＣ、非構造タンパク質ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂをコードする。ＮＳ３タンパク質はＮ末端にセリンプロテアーゼドメインをもち、Ｃ末端にＡＴＰ依存性ヘリカーゼドメインをもつ二機能性酵素である。
【０００５】
Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，（１９９３）Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ．１１）：２３９１−２３９９に記載されている命名法は広く用いられ、ＨＣＶ単離物を２つ以上の関連するサブタイプ、例えば１ａ、１ｂを含む１〜６の６種類の主要な遺伝子型に分類するものである。ほかにも遺伝子型７〜１０および１１が提唱されたことがあったが、この分類法の基礎となる系統発生学的基盤が疑問視されたため、７型、８型、９型および１１型の単離物は６型に、１０型単離物は３型に再び分類された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ．１）：４５−５１（１９９７）を参照されたい）。ＮＳ５領域で配列決定を行ったとき、主要な遺伝子型の配列は５５〜７２％（平均６４．５％）の類似性を有し、遺伝子型内のサブタイプは７５％〜８６％（平均８０％）の類似性を有すると定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ．５）：１０５３−１０６１（１９９４）を参照されたい）。
【０００６】
ＨＣＶの既知の６種類の遺伝子型のうち、遺伝子型１ａ型および１ｂ型が世界で最も広まっており、これに３型および６型が次ぐ。英国における遺伝子型の出現率の順位は３ａ型（３７．２％）、１ａ型（３０．７％）、１ｂ型（１８．４％）、２ｂ型（６．１％）であり、これが報告例の９２．４％を占めているのに対して、米国では、報告されている感染の９４．３％が１ａ（７８．９％）および１ｂ（１５．４％）の遺伝子型によって引き起こされたものである［ＨＣＶデータベースウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｈｃｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／）］。
【０００７】
テラプレビルおよびボセプレビルが承認されたのを受けて、ＨＣＶの標準治療が再検討されている。治療の性質および持続期間はいずれの遺伝子型を治療するかによって左右される。ＨＣＶ遺伝子型４による感染症の治療では、治療法はペグ化インターフェロンαの毎週の注射とリバビリンの連日経口投与の組合せを４８週間続けるものである。ＨＣＶ遺伝子型１による感染症の治療では、治療法は、ペグ化インターフェロンαの投与ならびに１日２回のリバビリン経口投与およびテラプラビル（ｔｅｌａｐｒａｖｉｒ）またはボセプレビルの１日３回の経口投与を含むものである。ＨＣＶ遺伝子型２および３による感染症の治療では、治療法は、ペグ化インターフェロンαの投与ならびにリバビリン４００ｍｇの１日２回の経口投与２４週間実施することを含むものである。ＨＣＶ感染症の治療には費用がかかり、精神障害（抑うつ、頭痛）、好虫球減少、膵炎、糖尿病、過敏反応、溶血性貧血および疲労を含めた多数の重度の副作用が伴う。リバビリンは試験されたあらゆる動物において催奇形性であることが示されており、妊娠期間中は禁忌とされている。さらに、ＮＩＣＥによれば、ペグ化インターフェロンα／リバビリンによる治療は、１ａおよび１ｂ遺伝子型に感染した患者の５４〜５６％に奏効するにとどまり、多くの患者には依然としてこれに代わる治療法がない。
【０００８】
宿主の遺伝因子が治療結果に影響を及ぼすことがわかっている。特に第１９染色体上の一塩基多型（ＳＮＰ）、ｒｓ１２９７９８０には、現在用いられている標準治療に対する奏効との間に強い相関があることが示されている。ｒｓ１２９７９８０のＣＣ遺伝子型をもつ患者では、ＳＶＲが得られる可能性が遺伝子型１のＨＣＶに感染しＣＣ遺伝子型をもたない患者の２倍であった（Ｇｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９；４６１：３９９−４０１）。この傾向は、その効果は弱いものの、ＧＴ２および３に感染した患者でも明らかにされている（Ｍａｎｇｉａら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１０）１３９（３）：８２１−７）。
【０００９】
２種類のＮＳ３／４ａ活性部位プロテアーゼ阻害剤、テラプレビルおよびボセプレビルが米国および欧州連合で承認されたことにより、患者の治療選択肢が増えたことに加えて、国立臨床評価機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ）（ＮＩＣＥ）がその使用に関する指針を発表した。両化合物により患者のウイルスＲＮＡレベルに大幅で持持続的な減少がみられるが、ＰＫプロファイルが不良であり、１日２回または３回の高用量の設定を必要とする。さらに、両化合物により耐性変異が出現する［Ｓａｒｒａｚｉｎ，Ｃ．ら，（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３２，１７６７−１７７７；Ｋｉｍ，Ａ．Ｙ．およびＴｉｍｍ，Ｊ．（２００８）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ．，６，４６３−４７８］。両化合物がプロテアーゼ酵素の同じ領域と結合するため、変異体が交差耐性を示す。他のＨＣＶ分子標的を主体とする別の治療法ならびに第二波および第二世代のプロテアーゼ阻害剤が臨床試験の初期段階にある。臨床的経験から、ヌクレオチドまたはヌクレオシドベースのＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤が例外である可能性を除いて、耐性の出現がほとんどの薬剤の主要な問題点となる可能性が高いことが示唆される［Ｌｅ  Ｐｏｇａｍ，Ｓ．ら，（２０１０）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２０２，１５１０−９］。第一選択治療が、異なる交差耐性を示す効果的な薬剤の組合せになる可能性が高い［Ｓａｒｒａｚｉｎ，Ｃ．ａｎｄ  Ｚｅｕｚｅｍ，Ｓ（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３８，４４７−４６２］。
【００１０】
小さい活性部位に対する分子によってＮＳ３／４ａプロテアーゼ活性を阻害するとウイルス複製が停止することがｉｎ  ｖｉｔｒｏ、レプリコン細胞ベースのアッセイ、キメラマウスモデルおよび最も重要なことに臨床において示されている［Ｌｉｎ，Ｃ．ら，（２００６）Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．６，３−１６；Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ，Ｓ．ら，（２００６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，６０７４−６０８６；Ｚｈｏｕ，Ｙ．ら，（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２，２２６１９−２２６２８；Ｐｒｏｎｇａｙ，Ａ．Ｊ．ら，（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，２３１０−２３１８；およびＨｅｚｏｄｅ，Ｃ．ら，（２００９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６０，１８３９−４９］。
【００１１】
このほか、ＨＣＶ  ＮＳ３  ＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼ機能が盛んに研究されており、潜在的な抗ウイルス療法の標的であると考えられている［Ｆｒｉｃｋ，Ｄ．Ｎ．（２００７）Ｃｕｒｒ．Ｉｓｓｕｅｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，９，１−２０；Ｓｅｒｅｂｒｏｖ，Ｖ．ら，（２００９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８４（４），２５１２−２１］。しかし、臨床開発中であると報告されている薬剤はない（Ｓｗａｎ  Ｔ．およびＫａｐｌａｎ，Ｋ．（２０１２）Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｇｏｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｎｙ  Ｒｉｄｅ  ｔｏ  Ｒｏｃｋｅｔ  Ｌａｕｎｃｈ−Ｔｈｅ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ２０１２  ａｔ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｉｐｅｌｉｎｅｒｅｐｏｒｔ．ｏｒｇ／ｔｏｃ／ＨＣＶ）。
【００１２】
このほか、核酸基質と競合することによってヘリカーゼ機能を阻害する薬剤が報告されている［Ｍａｇａ，Ｇ．ら，（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４４，９６３７−４４］。Ａ．Ｍ．Ｐｙｌｅのグループによる近年の発表では、酵素と基質ＲＮＡとの間で機能的複合体の形成が促進されるには完全長のＮＳ３タンパク質がコンホメーションの変化を受ける必要があることが示唆されている［Ｄｉｎｇ，Ｓ．Ｃ．ら，（２０１１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８５（９）４３４３−４３５３］。同著者らは、基質とプロテアーゼ活性部位との接触にも必要な伸長したコンホメーションが、ＲＮＡ巻戻しのための機能的に活性型の完全長タンパク質であるとする説を提唱している。ウイルスＲＮＡとＮＳ３プロテアーゼ活性部位との特異的相互作用を報告している研究から、伸長したコンホメーションおよびプロテアーゼドメインとＲＮＡとの相互作用がさらに裏付けが得られる［Ｖａｕｇｈａｎ，Ｒら（２０１２）Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６９（１），８０−９０，ＲＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｖｉｒｕｓｒｅｓ．２０１２．０７．００７においてオンラインで入手可能］。
【００１３】
オンラインで入手可能なＪｈｏｔｉらのＮａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ  ８，ｎｕｍｂｅｒ  １１，ｐｐ  ９２０−９２５，２０１２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．１０８１（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３タンパク質のプロテアーゼとヘリカーゼドメインとの接合部分にある高度に保存された新規な結合部位の発見が報告されている。この部位にはアロステリック機序を介したプロテアーゼ活性に対する何らかの調節機能があることが報告されている。Ｊｈｏｔｉらは、このアロステリック部位と結合する化合物が、不活性なコンホメーションを安定化させることによってＮＳ３タンパク質の機能を阻害するため、新たなクラスの直接作用型抗ウイルス剤になるとする説を提唱している。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療または予防に有用な化合物を提供する。
【００１５】
したがって、第一の実施形態（実施形態１．０）では、本発明は式（０）の化合物：
【化１】
2015501316.tif 000003
またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体を提供し、式中：
ＡはＣＨまたは窒素であり；、
ＥはＣＨまたは窒素であり；
Ｒ０は水素またはＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ１は水素および基Ｒ１ａから選択され：
Ｒ１ａは、
ＣＯＮＨ２；
ＣＯ２Ｈ；
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基
から選択され；
Ｒ２は水素；Ｒ２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ；および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０から選択され、式中、Ｒ２ａは水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ２ａは、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基は、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されており；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている３〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環であり；
Ｒ４は水素および置換基Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａは、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は水素および置換基Ｒ５ａから選択され；
Ｒ５ａは、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；シアノ；およびアミノから選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ニトロ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７bで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅおよびＲ７ｆは、それぞれ独立してオキソ；アミノ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；アミノ−Ｃ１〜４アルキル；モノおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択され；ただし、部分ＮＲ０と直接結合している非環式Ｃ１〜８炭化水素基の炭素原子は、ヒドロキシおよびＮ−結合置換基で置換されていてはならず；
Ｒ９は水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され；
Ｒ１０は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびに１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ１２で任意に置換されているＣ１〜６アルキルから選択されるか；あるいは
ＮＲ１０Ｒ１１は、環員を合計４〜７個有し、そのうちの１個または２個が窒素原子であり、その他のものが炭素原子である非芳香族複素環を形成し、前記非芳香族複素環が、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１２は、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２および基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択され；Ｃｙｃがベンゼン、フラン、チオフェンまたはピリジン環であり；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｒｃは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
環状基Ｒｄは、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
Ｒ１４は、オキソ；ハロゲン；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅは、水素またはフェニル；ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
ただし、
（ｉ）化合物１−（３−ベンゾイルフェニル）−エチルアミンおよび１−（３−フラン−２−イルカルボニルフェニル）−エチルアミン；
（ｉｉ）組合せで、Ｒ０、Ｒ１およびＲ４がいずれも水素であり、Ｒ５が水素またはメトキシである化合物；
（ｉｉｉ）組合せで、Ｒ０がメチルであり、Ｒ１が水素またはメチルであり；Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素またはメトキシである化合物；
（ｉｖ）組合せで、Ｒ０が水素であり、Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がベンゾイル、フロイルまたはシクロブチルカルボニルであり、Ｒ３がフェニルであり；Ｒ４およびＲ５がともに水素である化合物；ならびに
（ｖ）組合せで、Ｒ０がメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソブチルまたはメチルであり、Ｒ３がフェニルまたはアミノスルホニルチエニルであり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５が水素である化合物
は除外される。
【００１６】
一実施形態（実施形態１．０Ａ）では、本発明は、実施形態１．０で定義される化合物を提供するが、組合せで、ＡがＣＨまたは窒素であり；ＥがＣＨまたは窒素であり；Ｒ０が水素であり；Ｒ２が水素およびＸがＣ１〜８アルキレン基である基Ｘ−Ｒ８ｘから選択され、Ｃ１〜８アルキレン基の１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、Ｃ１〜８アルキレン基の隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ部分（式中、ｎは１〜５）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成してもよく；Ｒ８ｘがヒドロキシ基およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｘＲ１１ｘから選択され；ただし、Ｒ８ｘヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；Ｒ１０ｘが水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ１１ｘが水素；アミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；Ｒ１が、
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっているか、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてよく、ただし、いずれの場合も炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基
から選択されるＲ１ａである化合物は除外される。
【００１７】
別の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は式（１）：
【化２】
2015501316.tif 000004
の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体を提供し、式中：
ＡはＣＨまたは窒素であり；
ＥはＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１は、
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基；
から選択され、
Ｒ２は水素および基Ｘ−Ｒ８から選択され；
Ｘは、Ｃ１〜８アルカンジイル基であって、１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ部分（式中、ｎは１〜５である）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成し得るＣ１〜８アルカンジイル基であり、
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている３〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環であり；
Ｒ４は水素および置換基Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａは、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は水素および置換基Ｒ５ａから選択され；
Ｒ５ａは、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；およびシアノから選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ニトロ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して（＝Ｏ）；（＝Ｓ）；アミノ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；アミノ−Ｃ１〜４アルキル；モノおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ基およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ただし、Ｒ８が水素である場合、ヒドロキシ基とＸが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；
Ｒ１０は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素；アミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；（＝Ｏ）；（＝Ｓ）；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｒｃは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
環状基Ｒｄは、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４は、オキソ；ハロゲン；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅは、水素またはフェニル；ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
ただし、化合物１−（３−ベンゾイルフェニル）−エチルアミンおよび１−（３−フラン−２−イルカルボニルフェニル）−エチルアミンは除外される。
【００１８】
特定の好ましい式（０）および（１）の化合物は、以下の実施形態１．２〜１．３０３で定義されるものである。
【００１９】
１．２  ＡがＣＨである実施形態１．０〜１．１のいずれか１つの化合物。
【００２０】
１．３  ＡがＮである実施形態１．０〜１．１のいずれか１つの化合物。
【００２１】
１．４  ＥがＣＨである実施形態１．０〜１．３のいずれか１つの化合物あり。
【００２２】
１．５  ＥがＮである実施形態１．０〜１．３のいずれか１つの化合物。
【００２３】
１．６  実施形態１．０〜１．５のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ１またはＲ１ａが、
・１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
・環員数が３、４、５、６または７であり、そのうちの０個、１個または２個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基；
から選択される
化合物。
【００２４】
１．７  実施形態１．６の化合物であって、
Ｒ１またはＲ１ａが、
・１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；
・３員、４員、５員または６員の非芳香族単環式炭素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている単環式炭素環基；ならびに
・環員数が４、５、６または７であり、そのうちの１個または２個がＮおよびＯから選択されるヘテロ原子である非芳香族単環式炭素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている単環式複素環基；
から選択される
化合物。
【００２５】
１．８  実施形態１．７の化合物であって、
Ｒ１またはＲ１ａが、
・１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；
ならびに
・環員数が３である単環式炭素環基；および
・環員数が５または６であり、そのうちの１個が窒素または酸素原子である非芳香族単環式複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている単環式複素環基；
から選択される
化合物。
【００２６】
１．９  単環式複素環基が非置換であるか１つの置換基Ｒ７ａで置換されている、実施形態１．７および１．８のいずれかの化合物。
【００２７】
１．１０  単環基が、酸素原子である単一のヘテロ原子環員を含む、実施形態１．６〜１．９のいずれか１つの化合物。
【００２８】
１．１１  単環基がテトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン基である、実施形態１．１０の化合物。
【００２９】
１．１２  単環基が、窒素原子である単一のヘテロ原子環員を含む、実施形態１．６〜１．９のいずれか１つの化合物。
【００３０】
１．１３  単環基がピペリジンまたはピロリジン基である、実施形態１．１２の化合物。
【００３１】
１．１４  Ｒ７ａがオキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アシルから選択される、実施形態１．０〜１．１３のいずれか１つの化合物。
【００３２】
１．１５  Ｒ７ａがオキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３アシルから選択される、実施形態１．１４の化合物。
【００３３】
１．１６  Ｒ７ａがＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシおよびＣ１〜２アシルから選択される、実施形態１．１５の化合物。
【００３４】
１．１７  Ｒ７ａがメチル、エチル、メトキシおよびアセチルから選択される、実施形態１．１６の化合物。
【００３５】
１．１８  置換基Ｒ７ａが０個、１個、２個または３個存在する、実施形態１．０〜１．１７のいずれか１つの化合物。
【００３６】
１．１９  置換基Ｒ７ａが０個、１個または２個存在する、実施形態１．０〜１．１８のいずれか１つの化合物。
【００３７】
１．２０  置換基Ｒ７ａが０個または１個存在する、実施形態１．０〜１．１９のいずれか１つの化合物。
【００３８】
１．２１  Ｒ１またはＲ１ａが、（ｉ）１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；および（ｉｉ）シクロプロピル基から選択される、実施形態１．０〜１．８のいずれか１つの化合物。
【００３９】
１．２２  Ｒ１またはＲ１ａが、（ｉ）１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜６炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜６炭化水素基；および（ｉｉ）シクロプロピル基から選択される、実施形態１．２１の化合物。
【００４０】
１．２３  Ｒ１またはＲ１ａが、（ｉ）１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜４炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜４炭化水素基；および（ｉｉ）シクロプロピル基から選択される、実施形態１．２１の化合物。
【００４１】
１．２４  非環式炭化水素基のいずれの炭素原子もヘテロ原子Ｏに置き換わっていない、実施形態１．０に従属する実施形態１．２１〜１．２３のいずれか１つの化合物。
【００４２】
１．２５  任意に置換されている非環式炭化水素基がアルキル基である、実施形態１．０〜１．８および１．２１〜１．２４のいずれか１つの化合物。
【００４３】
１．２６  Ｒ６が存在しないか、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜２アルキルカルバモイル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜２アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２５のいずれか１つの化合物。
【００４４】
１．２６Ａ  Ｒ６がヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜２アルキルカルバモイル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜２アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２５のいずれか１つの化合物。
【００４５】
１．２７  Ｒ６が存在しないか、環員数が３〜７であり、そのうちの０個または１個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である芳香族単環式炭素環または複素環基、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシならびに１つ以上のフッ素原子またはヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２６のいずれか１つの化合物。
【００４６】
１．２７Ａ  Ｒ６が、環員数が３〜７であり、そのうちの０個または１個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である芳香族単環式炭素環または複素環基、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシならびに１つ以上のフッ素原子またはヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２５および１．２６Ａのいずれか１つの化合物。
【００４７】
１．２７Ｂ  Ｒ６が存在しないか、環員数が３〜７であり、そのうちの０個または１個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシならびに１つ以上のフッ素原子またはヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２６のいずれか１つの化合物。
【００４８】
１．２７Ｃ  Ｒ６が、環員数が３〜７であり、そのうちの０個または１個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシならびに１つ以上のフッ素原子またはヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２５および１．２６Ａのいずれか１つの化合物。
【００４９】
１．２８  Ｒ６が存在しないか、フッ素、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、実施形態１．２７の化合物。
【００５０】
１．２８Ａ  Ｒ６が存在しないか、フッ素、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、実施形態１．２７Ａの化合物。
【００５１】
１．２９  Ｒ６が存在しないかフッ素である、実施形態１．２８の化合物。
【００５２】
１．３０  Ｒ６がフッ素である、実施形態１．２８または１．２８Ａの化合物。
【００５３】
１．３１  Ｒ６が存在しない、実施形態１．２９の化合物。
【００５４】
１．３２  Ｒ１またはＲ１ａがシクロプロピルおよび非置換Ｃ１〜４アルキル基から選択される、実施形態１．０〜１．２３の化合物。
【００５５】
１．３３  Ｒ１またはＲ１ａがシクロプロピルおよび非置換Ｃ２〜３アルキル基から選択される、実施形態１．３２の化合物。
【００５６】
１．３４  Ｒ１またはＲ１ａがエチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態１．３３の化合物。
【００５７】
１．３５  Ｒ１またはＲ１ａがエチルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態１．３４の化合物。
【００５８】
１．３６  Ｒ１またはＲ１ａがエチルである、実施形態１．３５の化合物。
【００５９】
１．３６Ａ  Ｒ１がペルジュウテロエチルである、実施形態１．３６の化合物。
【００６０】
１．３７  Ｒ１またはＲ１ａがシクロプロピルである、実施形態１．３５の化合物。
【００６１】
１．３８  Ｒ１が基Ｒ１ａである、実施形態１．０およびこれに従属する任意の実施形態の化合物。
【００６２】
１．３９  部分：
【化３】
2015501316.tif 000005
が立体配置：
【化４】
2015501316.tif 000006
を有する、実施形態１．０〜１．３８のいずれか１つの化合物。
【００６３】
１．４０  部分：
【化５】
2015501316.tif 000007
が立体配置：
【化６】
2015501316.tif 000008
を有する、実施形態１．０〜１．３８のいずれか１つの化合物。
【００６４】
１．４１  Ｒ２が水素である、実施形態１．０〜１．４０のいずれか１つの化合物。
【００６５】
１．４２  Ｒ２が基Ｘ−Ｒ８である、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０のいずれか１つの化合物。
【００６６】
１．４３  Ｘが、Ｃ１〜８アルカンジイル基であって、１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ−部分（式中、ｎは１〜５である）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成し得るＣ１〜８アルカンジイル基である、実施形態１．４２の化合物。
【００６７】
１．４４  Ｘが、Ｃ１〜６アルカンジイル基であって、１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ−部分（式中、ｎは１〜５である）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成し得るＣ１〜６アルカンジイル基である、実施形態１．４３の化合物。．
【００６８】
１．４５  Ｘのアルカンジイル基が分岐鎖アルカンジイルイル（ａｌｋａｎｅｄｉｙｌｙｌ）基である、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４４のいずれか１つの化合物。
【００６９】
１．４６  Ｘのアルカンジイル基が直鎖アルカンジイル基である、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４４のいずれか１つの化合物。
【００７０】
１．４７  ｎが１〜４である、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４６のいずれか１つの化合物。
【００７１】
１．４８  ｎが１〜３である、実施形態１．４７の化合物。
【００７２】
１．４９  ｎが３である、実施形態１．４８の化合物。
【００７３】
１．５０  実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４９のいずれか１つの化合物であって、Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（Ａｌｋ）−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨ（Ａｌｋ）−Ｗ−、−Ｃ（Ａｌｋ）２−（ＣＨ２）ｒ−および（ＣＨ２）ｔ−Ｗ−（ＣＨ２）ｕ−から選択され、Ｗがシクロプロパン−１，１−ジイル基であり；Ａｌｋがそれぞれ独立してメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；ｐが１、２、３または４であり；ｑが０または１であり、ｒが０、１、２または３であり；ｔが０、１または２であり、ｕが０または１であり、ただし、Ｘ内に含まれる総炭素原子数が、存在する任意のシクロプロパン−１，１−ジイル基の２つの炭素原子を除いて８を超えない化合物。
【００７４】
１．５０Ａ  実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４９のいずれか１つの化合物であって、Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−、（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（Ａｌｋ）−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨ（Ａｌｋ）−Ｗ−、−Ｃ（Ａｌｋ）２−（ＣＨ２）ｒ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ−（ＣＨ２）ｕ−から選択され、Ｗがシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基であり；Ａｌｋがそれぞれ独立してメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；ｐが１、２、３または４であり；ｑが０または１であり、ｒが０、１、２または３であり；ｔが０、１または２であり、ｕが０または１であり、ただし、Ｘ内に含まれる総炭素原子数が、存在する任意のシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基の２つの炭素原子を除いて８を超えない化合物。
【００７５】
１．５１  ｐが１であり、Ｒ８がヒドロキシ以外である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００７６】
１．５２  ｐが２である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００７７】
１．５３  ｐが３である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００７８】
１．５４  ｑが０である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００７９】
１．５５  ｑが１である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００８０】
１．５６  ｒが０、１または２である、実施形態１．５０、１．５０Ａ、１．５４および１．５５のいずれか１つの化合物。
【００８１】
１．５７  ｒが０または１である、実施形態１．５６の化合物。
【００８２】
１．５８  ｒが０である、実施形態１．５７の化合物。
【００８３】
１．５９  ｒが１である、実施形態１．５７の化合物。
【００８４】
１．６０  ｔが０である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００８５】
１．６１  ｔが１である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００８６】
１．６２  ｕが０である、実施形態１．５０、１．５０Ａ、１．６０および１．６１のいずれか１つの化合物。
【００８７】
１．６３  ｕが１である、実施形態１．５０、１．５０Ａ、１．６０および１．６１のいずれか１つの化合物。
【００８８】
１．６４  Ａｌｋがそれぞれ独立してメチルおよびエチルから選択される、実施形態１．５０、１．５０Ａおよび１．５４〜１．６３のいずれか１つの化合物。
【００８９】
１．６５  Ａｌｋがメチルである、実施形態１．６４の化合物。
【００９０】
１．６６  Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｗ−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択される、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００９１】
１．６７  Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−である、実施形態１．６６の化合物。
【００９２】
１．６８  Ｘが−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、アスタリスクがＲ立体配置のキラル中心を表す、実施形態１．６７の化合物。
【００９３】
１．６９  Ｘが−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、アスタリスクがＳ立体配置のキラル中心を表す、実施形態１．６７の化合物。
【００９４】
１．７０  Ｒ８がヒドロキシである、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．６９のいずれか１つの化合物。
【００９５】
１．７１  Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．６９のいずれか１つの化合物。
【００９６】
１．７２  Ｒ１０が水素およびＣ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．７１の化合物。
【００９７】
１．７３  Ｒ１０が水素である、実施形態１．７２の化合物。
【００９８】
１．７４  Ｒ１１が水素、アミノ−Ｃ２〜３アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキルから選択される、実施形態１．７１〜１．７３のいずれか１つの化合物。
【００９９】
１．７５  Ｒ１１が水素；２−アミノエチル；および２−ヒドロキシエチルから選択される、実施形態１．７４の化合物。
【０１００】
１．７６  Ｒ１１が水素である、実施形態１．７１〜１．７３のいずれか１つの化合物。
【０１０１】
１．７７  Ｒ１１がアミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択される、実施形態１．７１〜１．７３のいずれか１つの化合物。
【０１０２】
１．７８  Ｒ１１がアミノ−Ｃ２〜３アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキルから選択される、実施形態１．７７の化合物。
【０１０３】
１．７９  Ｒ１１がアミノ−Ｃ２〜４アルキルである、実施形態１．７７の化合物。
【０１０４】
１．８０  Ｒ１１がアミノ−Ｃ２〜３アルキルである、実施形態１．７９の化合物。
【０１０５】
１．８１  Ｒ１１が２−アミノエチルである、実施形態１．８０の化合物。
【０１０６】
１．８２  Ｒ１１が３−アミノプロピルである、実施形態１．８０の化合物。
【０１０７】
１．８３  Ｒ１１がヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルである、実施形態１．７７の化合物。
【０１０８】
１．８４  Ｒ１１がヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキルである、実施形態１．８３の化合物。
【０１０９】
１．８５  Ｒ１１が２−ヒドロキシエチルである、実施形態１．８４の化合物。
【０１１０】
１．８６  Ｒ１１が３−ヒドロキシプロピルである、実施形態１．８４の化合物。
【０１１１】
１．８７  Ｒ７ａが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．８６のいずれか１つの化合物。
【０１１２】
１．８８  Ｒ７ａが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．８７の化合物。
【０１１３】
１．８９  Ｒ７ａが存在しない、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．８６のいずれか１つの化合物。
【０１１４】
１．９０  Ｒ７ｂが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．８９のいずれか１つの化合物。
【０１１５】
１．９１  Ｒ７ｂが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．９０の化合物。
【０１１６】
１．９２  Ｒ７ｂが存在しない、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．９１のいずれか１つの化合物。
【０１１７】
１．９３  Ｒ２がＲ２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ；および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０から選択される、実施形態１．０Ａならびにそれに従属する実施形態１．２〜１．４１のいずれか１つの化合物。
【０１１８】
１．９４  Ｒ２ａが、
・Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基である非環式Ｃ１〜６炭化水素基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換され、非環式Ｃ１〜８炭化水素基の１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に置き換わっていてよく、ただし、非環式Ｃ１〜８炭化水素基の炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜６炭化水素基；
・環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択され、５員および６員複素環基がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１つまたは２つ含む、単環式炭素環または複素環基；ならびに
・環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基；
から選択され、単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基がそれぞれ、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている、実施形態１．９３の化合物。
【０１１９】
１．９５  Ｒ２ａの非環式Ｃ１〜６炭化水素基が、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜６アルキル基であり、Ｃ１〜６アルキル基の１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わってよく、ただし、Ｃ１〜６アルキル基の炭素原子が少なくとも１つ残っている、実施形態１．９３または実施形態１．９４の化合物。
【０１２０】
１．９６  Ｒ２ａの非環式Ｃ１〜６炭化水素基が、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜４アルキル基であり、Ｃ１〜６アルキル基の１つの炭素原子が酸素原子に任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｃ１〜４アルキル基の炭素原子が少なくとも１つ残っている、実施形態１．９５の化合物。
【０１２１】
１．９７  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が直鎖アルキル基である、実施形態１．９６の化合物。
【０１２２】
１．９８  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が分岐鎖アルキル基である、実施形態１．９６の化合物。
【０１２３】
１．９９  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されているメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．９６の化合物。
【０１２４】
１．１００  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、それぞれ１つの置換基Ｒ８で任意に置換されているメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．９９の化合物。
【０１２５】
１．１０１  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、１つの置換基Ｒ８で任意に置換されているメチルである、実施形態１．１００の化合物。
【０１２６】
１．１０２  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、１つの置換基Ｒ８で任意に置換されているエチルである、実施形態１．１００の化合物。
【０１２７】
１．１０３  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、１つの置換基Ｒ８で任意に置換されているイソプロピルである、実施形態１．１００の化合物。
【０１２８】
１．１０４  Ｒ２ａが、実施形態１．１および１．４４〜１．５３のいずれか１つで定義される非環式Ｃ１〜６炭化水素基である、実施形態１．９３の化合物。
【０１２９】
１．１０５  Ｒ２ａの単環式炭素環または複素環基が、
・Ｃ３〜６シクロアルキル基；
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個有する５員または６員ヘテロアリール基；ならびに
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または２個含む４員、５員および６員非芳香族複素環基；
から選択され、
単環式炭素環または複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている、
実施形態１．９３または実施形態１．９４の化合物。
【０１３０】
１．１０６  環員数が３〜７の単環式炭素環または複素環基が、
・Ｃ３〜６シクロアルキル基；
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個有する５員ヘテロアリール基；ならびに
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個含む５員および６員非芳香族複素環基；
から選択され、
単環式炭素環または複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている、
実施形態１．１０５の化合物。
【０１３１】
１．１０７  環員数が３〜７の単環式炭素環または複素環基が、
・シクロプロピル；
・イミダゾールおよびピラゾールから選択される５員ヘテロアリール基；
・ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個含む５員および６員飽和複素環基；
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個含む５員および６員の一部不飽和の複素環基；
から選択され、
単環式炭素環または複素環基がそれぞれ、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている、
実施形態１．１０６の化合物。
【０１３２】
１．１０８  Ｒ２ａが、実施形態１．０Ａ、１．９４および１．１０５〜１．１０７のいずれか１つで定義される環員数が３〜７の単環式炭素環または複素環基である、実施形態１．９３の化合物。
【０１３３】
１．１０９  Ｒ２ａの二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されているインドール、インダゾール、アザインドール、ベンゾイミダゾール、イソキノリン、キノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリンから選択される、実施形態１．９３または実施形態１．９４の化合物。
【０１３４】
１．１１０  二環式複素環基が、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されているインドールおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される、実施形態１．１０９の化合物。
【０１３５】
１．１１１  Ｒ２ａが、実施形態１．１０９および１．１１０のいずれかで定義される二環式複素環基である、実施形態１．９３の化合物。
【０１３６】
１．１１２  Ｒ２がＲ２ａであり、Ｒ２ａが実施形態１．０Ａおよび１．９４〜１．１１のいずれか１つで定義されるものである、実施形態１．９３の化合物。
【０１３７】
１．１１３  Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが実施形態１．０Ａおよび１．９４〜１．１１１で定義されるものである、実施形態１．９３の化合物。
【０１３８】
１．１１４  Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０である、実施形態１．９３の化合物。
【０１３９】
１．１１５  任意選択の置換基Ｒ８がヒドロキシ；ハロゲン；アミノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの０個、１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．０Ａ、実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．９１のいずれか１つおよび実施形態１．９３〜１．１１４のうちのいずれか１つの化合物。
【０１４０】
１．１１６  任意選択の置換基Ｒ８がヒドロキシ；フッ素；アミノ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの０個、１個または２個がＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、複素環基が１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．１１５の化合物。
【０１４１】
１．１１７  任意選択の置換基Ｒ８がフッ素；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；シクロプロピル；ピペリジンおよびピロリジンから選択される環員数が５〜６の非芳香族単環式複素環基；ならびにピロールおよびイミダゾールから選択される芳香族複素環基から選択される、実施形態１．１１６の化合物。
【０１４２】
１．１１８  Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、実施形態１．１１７の化合物。
【０１４３】
１．１１９  Ｒ１０が水素およびＣ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．１１８の化合物。
【０１４４】
１．１２０  Ｒ１０が水素である、実施形態１．１１９の化合物。
【０１４５】
１．１２１       Ｒ１１が、（ｉ）水素；（ｉｉ）アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜６アルキル；ならびに（ｉｉｉ）環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族炭素環または複素環基から選択される、実施形態１．０Ａおよび１．１１５〜１．１２０のいずれか１つの化合物。
【０１４６】
１．１２２  Ｒ１１が水素である、実施形態１．１２１の化合物。
【０１４７】
１．１２３  Ｒ１１がアミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜６アルキルである、実施形態１．１２１の化合物。
【０１４８】
１．１２４  Ｒ１１がアミノ、モノ−Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜２アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルキルである、実施形態１．１２３の化合物。
【０１４９】
１．１２５  Ｒ１１が水素、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエチルおよびピペリジニルから選択される、実施形態１．１２１の化合物。
【０１５０】
１．１２６  Ｒ１１が２−アミノエチルである、実施形態１．１２５の化合物。
【０１５１】
１．１２７  Ｒ２がＲ２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０から選択され；
Ｒ２０が水素であり；
Ｒ２ａが、
・フッ素で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル；
・ＨＥＴ１が、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員を１つまたは２つ含む５〜６員の複素環である、基（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１
・Ｒ２１が水素またはＣ１〜４アルキルである−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２１）ＮＨ２
・Ｒ２２が水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１１が水素またはアミノ−Ｃ１〜４アルキルである−ＣＨ（Ｒ２２）ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１１ｂ
から選択される、
実施形態１．９３の化合物。
【０１５２】
１．１２８  Ｒ２がＲ２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０から選択され；Ｒ２０が水素であり、Ｒ２ａがメチル；イソプロピル；フルオロメチル；シクロプロピルメチル；シクロプロピル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ジヒドロピロリル；テトラヒドロピリジニル；イミダゾリルメチル；イミダゾリルエチル；ピラゾリルメチル；ピラゾリルエチル；Ｒ２１が水素またはイソプロピルである−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２１）ＮＨ２；およびＲ２２が水素またはメチルであり、Ｒ１１が水素またはアミノエチルである−ＣＨ（Ｒ２２）ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１１ｂから選択される、実施形態１．１２７の化合物。
【０１５３】
１．１２９  Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；メチル；イソプロピル；フルオロメチル；シクロプロピルメチル；シクロプロピル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）ジヒドロピロリル；−Ｃ（＝Ｏ）−テトラヒドロピリジニル；イミダゾリルメチル；イミダゾリルエチル；ピラゾリルメチル；ピラゾリルエチル；および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２１）ＮＨ２から選択される、実施形態１．１２７の化合物。
【０１５４】
１．１３０  Ｒ７ａが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａならびに実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１２９のいずれか１つの化合物。
【０１５５】
１．１３１  Ｒ７ａが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１３０の化合物。
【０１５６】
１．１３２  Ｒ７ａが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３１のいずれか１つの化合物。
【０１５７】
１．１３３  Ｒ７ａが存在し、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３１のいずれか１つの化合物。
【０１５８】
１．１３４  Ｒ７ａがアミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１３３の化合物。
【０１５９】
１．１３５  Ｒ７ｃが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３４のいずれか１つの化合物。
【０１６０】
１．１３６  Ｒ７ｃが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１３５の化合物。
【０１６１】
１．１３７  Ｒ７ｃが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３６のいずれか１つの化合物。
【０１６２】
１．１３８  Ｒ７ｂが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．１３７のいずれか１つの化合物。
【０１６３】
１．１３９  Ｒ７ｂが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１３８の化合物。
【０１６４】
１．１４０  Ｒ７ｂが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３９のいずれか１つの化合物。
【０１６５】
１．１４１  Ｒ７ｄが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４０のいずれか１つの化合物。
【０１６６】
１．１４２  Ｒ７ｄが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１４１の化合物。
【０１６７】
１．１４３  Ｒ７ｄが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４２のいずれか１つの化合物。
【０１６８】
１．１４４  Ｒ７ｅが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４３のいずれか１つの化合物。
【０１６９】
１．１４５  Ｒ７ｅが存在しないか、メチルおよびエチルから選択される、実施形態１．１４４の化合物。
【０１７０】
１．１４６  Ｒ７ｅが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４６のいずれか１つの化合物。
【０１７１】
１．１４７  Ｒ７ｆが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４６のいずれか１つの化合物。
【０１７２】
１．１４８  Ｒ７ｆが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチル；およびメチルから選択される、実施形態１．１４７の化合物。
【０１７３】
１．１４９  Ｒ７ｆが存在しないか、ヒドロキシメチルである、実施形態１．１４４の化合物。
【０１７４】
１．１５０  Ｒ７fが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４９のいずれか１つの化合物。
【０１７５】
１．１５１  Ｒ４が水素および置換基Ｒ４ａから選択され；Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜２アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．０〜１．１５０のいずれか１つの化合物。
【０１７６】
１．１５２  Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルおよびメトキシエチルから選択される、実施形態１．１５１の化合物。
【０１７７】
１．１５３  Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．１５２の化合物。
【０１７８】
１．１５４  Ｒ４ａがフッ素、塩素およびメチルから選択される、実施形態１．１５３の化合物。
【０１７９】
１．１５５  Ｒ４ａがフッ素および塩素から選択される、実施形態１．１５４の化合物。
【０１８０】
１．１５６  Ｒ４ａがフッ素である、実施形態１．１５５の化合物。
【０１８１】
１．１５７  Ｒ４ａ塩素である、実施形態１．１５６の化合物。
【０１８２】
１．１５８  Ｒ４が置換基Ｒ４ａである、実施形態１．０〜１．１５７のいずれか１つの化合物。
【０１８３】
１．１５９  Ｒ４が水素である、実施形態１．０〜１．１５１のいずれか１つの化合物。
【０１８４】
１．１６０  Ｒ５が水素および置換基Ｒ５ａから選択され；Ｒ５ａが、フッ素、塩素、シアノ、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルコキシ；シクロプロピル；およびアミノから選択される、実施形態１．０〜１．１５９のいずれか１つの化合物。
【０１８５】
１．１６１  Ｒ５ａがフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシから選択される、実施形態１．１６０の化合物。
【０１８６】
１．１６２  Ｒ５ａがフッ素、塩素、メチルおよびエチルから選択される、実施形態１．１６１の化合物。
【０１８７】
１．１６３  Ｒ５ａがフッ素または塩素である、実施形態１．１６２の化合物。
【０１８８】
１．１６４  Ｒ５ａが塩素である、実施形態１．１６３の化合物。
【０１８９】
１．１６５  Ｒ５ａがフッ素である、実施形態１．１６３の化合物。
【０１９０】
１．１６６  Ｒ５が置換基Ｒ５ａである、実施形態１．０〜１．１６５のいずれか１つの化合物。
【０１９１】
１．１６７  Ｒ５が水素である、実施形態１．１〜１．１６０のいずれか１つの化合物。
【０１９２】
１．１６８  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み１〜３つの置換基Ｒ１３で任意に置換されている５〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環である、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１６７のいずれか１つの化合物。
【０１９３】
１．１６９  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または３個含み任意に置換されている（１つ以上の置換基Ｒ１３で）５員および６員の芳香族単環式不飽和基ならびに非芳香族または芳香環と融合した芳香環を含み任意に置換されている（１つ以上の置換基Ｒ１３で）９員および１０員複素環基であって、ヘテロ原子環員を１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つの化合物。
【０１９４】
１．１７０  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または３個含み任意に置換されている（１つ以上の置換基Ｒ１３で）５員および６員の芳香族単環式不飽和基ならびに非芳香族または芳香環と融合した芳香環を含み任意に置換されている（１つ以上の置換基Ｒ１３で）９員および１０員の炭素環または複素環基であって、複素環基がヘテロ原子環員１個、２個または３個を含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている炭素環または複素環基から選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１６９のいずれか１つの化合物。
【０１９５】
１．１７１  Ｒ３が、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニル、インダニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ジヒドロベンゾフラン、３，４−ジヒドロ−ピリド−オキサジンおよび３，４−ジヒドロベンゾオキサジンから選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１６９のいずれか１つの化合物。
【０１９６】
１．１７２  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている５員および６員の芳香族単環式不飽和炭素環および複素環基から選択される、実施形態１．０〜１．１７１のいずれか１つの化合物。
【０１９７】
１．１７３  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または２個含み１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている５員および６員の芳香族単環式不飽和炭素環および複素環基から選択される、実施形態１．１７２の化合物。
【０１９８】
１．１７４  Ｒ３が、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピロリルから選択される、実施形態１．１７３の化合物。
【０１９９】
１．１７５  Ｒ３が、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、３，４−ジヒドロ−ピリド−オキサジンおよび３，４−ジヒドロベンゾオキサジンから選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１６９のいずれか１つの化合物。
【０２００】
１．１７６  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０１】
１．１７７  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピリジルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０２】
１．１７８  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピリドニルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０３】
１．１７９  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピリミジニルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０４】
１．１８０  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピラジニルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０５】
１．１８１  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているイソチアゾリルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０６】
１．１８２  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているチアゾリルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０７】
１．１８３  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているイソオキサゾリルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０８】
１．１８４  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピラゾリルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０９】
１．１８５  実施形態１．1および実施形態１．1に従属する実施形態１．２〜１．１８４のいずれか１つの化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子がＯ、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員数が３〜７でありそのうちの０個、１個、２個または３個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環または複素環基であり、炭素環または複素環基がＲ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１４が、オキソ；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである
化合物。
【０２１０】
１．１８５Ａ  実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１８４のいずれか１つの化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子がＯ、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員数が３〜７でありそのうちの０個、１個、２個または３個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環または複素環基であり、炭素環または複素環基がＲ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１４がシアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである
化合物。
【０２１１】
１．１８６  実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１８５のいずれか１つの化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子がＯ、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２で任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員数が３〜７でありそのうちの０個、１個、２個または３個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環または複素環基であり、炭素環または複素環基がＲ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１４がシアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである
化合物。
【０２１２】
１．１８７  実施形態１．１８６の化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つもしくは２つ炭素原子がＯ、ＮＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員数が３〜７でありそのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であり、炭素環または複素環基がＲ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１４がオキソまたはＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である
化合物。
【０２１３】
１．１８８  実施形態１．０〜１．１８７のいずれか１つの化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅが、フェニルで置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である
化合物。
【０２１４】
１．１８９  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択される実施形態１．０〜１．１８８のいずれか１つの化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅが、フェニルで置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である
化合物。
【０２１５】
１．１９０  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、フッ素；塩素；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択される、実施形態１．１８９の化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、フッ素、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅがベンジルである
化合物。
【０２１６】
１．１９１  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、フッ素；塩素；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択される、実施形態１．１９０の化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、環状基Ｒｄ；Ｃ２〜３アルキニル；またはヒドロキシ、フッ素、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜６アルキル基であり；Ｃ１〜６アルキル基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、ＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、環状基Ｒｄが、環員を４〜６個有し、そのうちの１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている複素環基であり；Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅがベンジルである
【０２１７】
１．１９２  Ｒ１３が、さらにオキソおよびヒドロキシから選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１９１のいずれか１つの化合物。
【０２１８】
１．１９３  実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１９１のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１３が、
ハロゲン；
シアノ；
Ｃ１〜４アルコキシ
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、カルバモイルオキシ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルカノイルオキシから選択される１つ以上の置換基（例えば、１つまたは２つ）で任意に置換されているＣ１〜６アルキルであって、１つの炭素原子がＯに任意に置き換わっていてよいＣ１〜６アルキル；
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、カルバモイルオキシ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルカノイルオキシから選択される１つ以上の置換基（例えば、１つまたは２つ）で任意に置換されている−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルであって、Ｃ１〜６アルキルの１つの炭素原子がＯに任意に置き換わっていてよい−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、カルバモイルオキシ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルカノイルオキシから選択される１つ以上の置換基（例えば、１つまたは２つ）で任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであって、Ｃ１〜６アルキルの１つの炭素原子がＯに任意に置き換わっていてよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４アルキルチオ；
アミノ；
モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；
ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；
オキソ；
オキシド；
カルボキシ；
カルバモイル；
モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；
窒素ヘテロ原子環員と任意選択でＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員とを含む４員、５員および６員非芳香環であって、Ｃ１〜４アルキルおよびオキソから選択される１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の置換基で任意に置換されている非芳香環；ならびに
窒素ヘテロ原子環員と任意選択でＮ、ＯおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員とを含む５員ヘテロアリール環であって、Ｃ１〜４アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されている５員ヘテロアリール環
から選択される、化合物。
【０２１９】
１．１９４  Ｒ１３がハロゲン；シアノ；Ｃ１〜４アルコキシ；フッ素，シアノ，ヒドロキシまたはＣ１〜２アルコキシ置換基のうちの１つ以上で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルチオ；アミノ；モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；オキソ；オキシド；カルボキシ；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ならびに窒素ヘテロ原子環員と任意選択でＮ、ＯおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員とを含む５員ヘテロアリール環であって、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されている５員ヘテロアリール環から選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１９１のいずれか１つの化合物。
【０２２０】
１．１９５  Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；フッ素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１〜２アルコキシ置換基のうちの１つ以上で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルチオ；アミノ；モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；オキソ；オキシド；カルボキシ；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ならびに窒素ヘテロ原子環員と任意選択でＮ、ＯおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員とを含む５員ヘテロアリール環であって、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されている５員ヘテロアリール環から選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１９１のいずれか１つの化合物。
【０２２１】
１．１９６  Ｒ１３がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．１９４の化合物。
【０２２２】
１．１９７  Ｒ１３がハロゲン、シアノ；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．１９５の化合物。
【０２２３】
１．１９８  Ｒ１３がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．１９５の化合物。
【０２２４】
１．１９９  Ｒ１３がフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、メチル、メチルチオ、オキソ、オキシド、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、カルボキシ、カルバモイル、ピラゾリル、エトキシカルボニル−ピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される、実施形態１．０〜１．９１および１．１９６のいずれか１つの化合物。
【０２２５】
１．２００  Ｒ１３がフッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、オキシド、ヒドロキシメチル、カルボキシ、カルバモイル、ピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される、実施形態１．１９７の化合物。
【０２２６】
１．２０１  Ｒ１３がフッ素、塩素、シアノ、メチル、オキシド、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、カルバモイル、ピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、アミノおよびメチルアミノから選択される、実施形態１．１９９の化合物。
【０２２７】
１．２０２  Ｒ１３が塩素、メチル、ヒドロキシメチルおよびアミノから選択される、実施形態１．２０１の化合物。
【０２２８】
１．２０３  Ｒ１３がアミノである、実施形態１．２０１または実施形態１．２０２の化合物。
【０２２９】
１．２０４  Ｒ１３がヒドロキシメチルである、実施形態１．２０２の化合物。
【０２３０】
１．２０５  置換基Ｒ１３が２つ存在し、それがアミノと塩素である、実施形態１．２０２の化合物。
【０２３１】
１．２０６  置換基Ｒ１３が２つ存在し、それがアミノとメチルである、実施形態１．２０２の化合物。
【０２３２】
１．２０７  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つまたは２つ存在する、実施形態１．１〜１．２０６のいずれか１つの化合物。
【０２３３】
１．２０８  置換基Ｒ１３が存在する、実施形態１．２０７の化合物。
【０２３４】
１．２０９  置換基Ｒ１３が２つ存在する、実施形態１．２０２の化合物。
【０２３５】
１．２１０  置換基Ｒ１３が存在しない、実施形態１．２０７の化合物。
【０２３６】
１．２１１  異性体型（１ａ）：
【化７】
2015501316.tif 000009
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、実施形態１．１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２３７】
１．２１１Ａ  ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ１がエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２がＸ−Ｒ８であり；Ｘが−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、アスタリスクがＳ立体配置のキラル中心を表し；
Ｒ８が、Ｒ１０およびＲ１１がともに水素であるＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４がフッ素であり；
Ｒ５が塩素であり；
Ｒ３が、ＮＨ２基である１つの置換基で置換されているピリジルである、
実施形態１．２１１の化合物。
【０２３８】
１．２１２  異性体型（１ｂ）：
【化８】
2015501316.tif 000010
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、実施形態１．１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２３９】
１．２１３  式（２）：
【化９】
2015501316.tif 000011
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２１１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２４０】
１．２１４  式（３）：
【化１０】
2015501316.tif 000012
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２１１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２４１】
１．２１５  式（４）：
【化１１】
2015501316.tif 000013
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２１２の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２４２】
１．２１６  式（５）：
【化１２】
2015501316.tif 000014
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２１２の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２４３】
１．２１７  式（６）：
【化１３】
2015501316.tif 000015
を有し、式中、
Ｒ１ｂがＣ１〜４アルキル、アリルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２ｂが水素および基Ｘｂ−Ｒ８ｂから選択され；
ＸｂがＣ１〜５アルカンジイル基であり、Ｃ１〜４アルカンジイル基の１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、Ｃ１〜４アルカンジイル基の隣接する２つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロペンタン−１，２−ジイル基を形成してもよく；
Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリド−オキサジノニルおよびジヒドロベンゾオキサジニルから選択される炭素環または複素環であり；
Ｒ４ｂがハロゲンであり；
Ｒ５ｂがハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１〜２アルキル；Ｃ１〜２アルコキシ；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ８ｂがヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂから選択され；ただし、Ｒ８ｂがヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸｂが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；
Ｒ１１ｂが水素およびアミノ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３ｂがハロゲン、シアノ；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
実施形態１．１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２４４】
１．２１８  実施形態１．２１７の化合物であって、
Ｒ１ｂがＣ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；
ＸｂがＣ１〜５アルカンジイル基であり、Ｃ１〜４アルカンジイル基の１つの炭素原子が任意にＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成してもよく；
Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリド−オキサジノニルから選択される炭素環または複素環であり；
Ｒ１３ｂがハロゲン、シアノ；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
化合物。
【０２４５】
１．２１９  実施形態１．２１７または実施形態１．２１８の化合物であって、
Ｒ１ｂがエチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２ｂが水素および基Ｘｂ−Ｒ８ｂから選択され；
Ｘｂが、フッ素で任意に置換されていてよいＣ１〜５アルカンジイル基であり、Ｃ１〜４アルカンジイル基の１つの炭素原子が任意にＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成してもよく；
Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニルおよびピリド−オキサジノニルから選択される炭素環または複素環であり；
Ｒ４ｂがフッ素であり；
Ｒ５ｂがフッ素；塩素；ヒドロキシ；メチル；およびメトキシから選択され；
Ｒ８ｂがヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂから選択され；ただし、Ｒ８ｂがヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸｂが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；
Ｒ１１ｂが水素およびアミノエチルから選択され；
Ｒ１３ｂがフッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ；メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、メチスルファニル（ｍｅｔｈｙｓｕｌｆａｎｙｌ）、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピラゾリル、エトキシカルボニル−ピラゾリル、ヒドロキシメチル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
化合物。
【０２４６】
１．２２０  Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニルおよびピリド−オキサジノニルから選択される炭素環または複素環である、実施形態１．２１９の化合物。
【０２４７】
１．２２１  Ｒ１ｂがエチルである、実施形態１．２１９または実施形態２２０の化合物。
【０２４８】
１．２２２  Ｒ１ｂが、５個の水素原子がすべて２Ｈ（ジュウテリウム）同位体である（すなわち、Ｒ１ｂが、ＤがジュウテリウムであるＣＤ２ＣＤ３である）エチルである、実施形態１．２１９または実施形態１．２２０の化合物。
【０２４９】
１．２２３  Ｒ１ｂがシクロプロピルである、実施形態１．２１９または実施形態１．２２０の化合物。
【０２５０】
１．２２４  Ｒ５ｂが塩素である、実施形態１．２１７〜１．２２３のいずれか１つの化合物。
【０２５１】
１．２２５  Ｒ２ｂが水素である、実施形態１．２１７〜１．２２４のいずれか１つの化合物。
【０２５２】
１．２２６  Ｒ２ｂが基Ｘｂ−Ｒ８ｂである、実施形態１．２１７〜１．２２５のうちの１つの化合物。
【０２５３】
１．２２７  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂであり；Ｒ１１ｂが水素、２−ヒドロキシエチルおよび２−アミノエチルから選択される、実施形態１．２２６の化合物。
【０２５４】
１．２２８  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂであり；Ｒ１１ｂが水素および２−アミノエチルから選択される、実施形態１．２２７の化合物。
【０２５５】
１．２２９  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である、実施形態１．２２７の化合物。
【０２５６】
１．２３０  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２である、実施形態１．２２７の化合物。
【０２５７】
１．２３１  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである、実施形態１．２２７の化合物。
【０２５８】
１．２３２  炭素環または複素環上に置換基Ｒ１３ｂが０個、１個または２個存在する、実施形態１．２１７〜１．２３１のいずれか１つの化合物。
【０２５９】
１．２３３  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、クロロピリジル、カルボキシピリジル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、カルボキシフェニル、シアノピリジル、アミノピラジニル、メチルアミノピラジニル、メチルアミノピリジル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルピリジル、アミノカルボニルフェニル、ピリドニル、エトキシカルボニルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、アセトキシメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メチルスルファニルピリミジニル、ピラゾリル、ピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサジノニル、アミノピリダジニル、アミノ−シアノフェニル、クロロピリダジニルおよびメトキシ−シアノフェニルから選択される、実施形態１．２１７〜１．２３２のいずれか１つの化合物。
【０２６０】
１．２３４  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、クロロピリジル、カルボキシピリジル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、カルボキシフェニル、シアノピリジル、アミノピラジニル、メチルアミノピラジニル、メチルアミノピリジル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルピリジル、アミノカルボニルフェニル、ピリドニル、エトキシカルボニルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、アセトキシメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メチルスルファニルピリミジニル、ピラゾリル、ピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサジノニル、アミノピリダジニル、アミノ−シアノフェニル、クロロピリダジニル、メトキシ−シアノフェニル、アミノ−クロロフェニル、アミノ−トリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジノニルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２１７〜１．２３２のいずれか１つの化合物。
【０２６１】
１．２３５  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；５−メトキシピリジン−３−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−カルボキシピリジン−３−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；イソチアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；３−カルボキシフェニル；４−カルボキシフェニル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−メチルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；６−アミノカルボニルピリジン−３−イル；４−アミノカルボニルフェニル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；４−アセトキシメチルフェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル；３−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；６−アミノピリダジン−３−イル；４−アミノ−３−シアノフェニル；６−クロロピリダジン−３−イルおよび３−シアノ−４−メトキシフェニルから選択される、実施形態１．２３３の化合物。
【０２６２】
１．２３６  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；５−アミノ−４−メチル−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；５−メトキシピリジン−３−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−カルボキシピリジン−３−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；イソチアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；３−カルボキシフェニル；４−カルボキシフェニル；６−シアノピリジン−３−イル；５−シアノピリジン−２−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−メチルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；６−アミノカルボニルピリジン−３−イル；４−アミノカルボニルフェニル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；４−アセトキシメチルフェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル；３−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；６−アミノピリダジン−３−イル；４−アミノ−３−シアノフェニル；６−クロロピリダジン−３−イル、３−シアノ−４−メトキシフェニル、４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、ベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２６３】
１．２３７  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、カルボキシフェニル、シアノピリジル、アミノピラジニル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルフェニル、ピリドニル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、アミノピリダジニル、アミノ−シアノフェニル、クロロピリダジニルおよびメトキシ−シアノフェニルから選択される、実施形態１．２３３の化合物。
【０２６４】
１．２３８  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、カルボキシフェニル、シアノピリジル、アミノピラジニル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルフェニル、ピリドニル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、アミノピリダジニル、アミノ−シアノフェニル、クロロピリダジニル、メトキシ−シアノフェニル、アミノ−メチルピリジル、アミノ−クロロフェニル、アミノ−メチルフェニル、３，４−ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、ジヒドロ−ベンゾオキサジニルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２６５】
１．２３９  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル、イソチアゾール−５−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；３−カルボキシフェニル；４−カルボキシフェニル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；４−アミノカルボニルフェニル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；３−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；６−アミノピリダジン−３−イル；４−アミノ−３−シアノフェニル；６−クロロピリダジン−３−イルおよび３−シアノ−４−メトキシフェニルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２６６】
１．２４０  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル、イソチアゾール−５−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；３−カルボキシフェニル；４−カルボキシフェニル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；４−アミノカルボニルフェニル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；３−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；６−アミノピリダジン−３−イル；４−アミノ−３−シアノフェニル；６−クロロピリダジン−３−イル、３−シアノ−４−メトキシフェニル、５−アミノ−４−メチル−２−ピリジル；５−シアノピリジン−２−イル；４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、ベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２６７】
１．２４１  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、クロロピリジル、カルボキシピリジル、カルボキシフェニル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、シアノピリジル、アミノピラジニル、メチルアミノピリジル、メチルアミノピラジニル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルピリジル、ピリドニル、エトキシカルボニルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、アセトキシメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メチルスルファニルピリミジニル、ピラゾリルおよびピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサジノニルから選択される、実施形態１．２３３の化合物。
【０２６８】
１．２４２  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；５−メトキシピリジン−３−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−カルボキシピリジン−３−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；イソチアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−メチルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；６−アミノカルボニルピリジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；４−アセトキシメチルフェニル；３−カルボキシフェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルから選択される、実施形態１．２４１の化合物。
【０２６９】
１．２４３  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；５−メトキシピリジン−３−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−カルボキシピリジン−３−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；イソチアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−メチルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；６−アミノカルボニルピリジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；４−アセトキシメチルフェニル；３−カルボキシフェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、５−アミノ−４−メチル−２−ピリジル；５−シアノピリジン−２−イル；４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、ベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２７０】
１．２４４  Ｘｂが基Ａ〜ＭおよびＲ：
【化１４】
2015501316.tif 000016
から選択される、実施形態１．２１７〜１．２２４および１．２２６〜１．２４３のいずれか１つの化合物。
【０２７１】
１．２４４Ａ  Ｘｂが基Ａ〜Ｍから選択される、実施形態１．２４４の化合物。
【０２７２】
１．２４５  Ｘｂが以下の基ＡＡ、Ｂ、ＡＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＡＧ、Ｈ、ＡＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱおよびＳ：
【化１５】
2015501316.tif 000017
から選択される、実施形態１．２１７〜１．２２４および１．２２６〜１．２４３のいずれか１つの化合物。
【０２７３】
１．２４６  Ｘｂが基ＡＡ、Ｂ、ＡＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＡＧ、Ｈ、ＡＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱから選択される、実施形態１．２４５の化合物。
【０２７４】
１．２４７  Ｘｂが以下の基ＡＡ、Ｂ、ＡＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＡＧ、Ｈ、ＡＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭ：
【化１６】
2015501316.tif 000018
から選択される、実施形態１．２１７〜１．２２４および１．２２６〜１．２４３のいずれか１つの化合物。
【０２７５】
１．２４８  Ｘｂが基ＡＡまたはＢである、実施形態１．２４７の化合物。
【０２７６】
１．２４９  Ｘｂが基ＡＡ、ＢまたはＤである、実施形態１．２４７の化合物。
【０２７７】
１．２５０  Ｘｂが基ＡＡである、実施形態１．２４９の化合物。
【０２７８】
１．２５１  Ｘｂが基Ｂである、実施形態１．２４９の化合物。
【０２７９】
１．２５２  Ｘｂが基Ｄである、実施形態１．２４９の化合物。
【０２８０】
１．２５３  式（７）：
【化１７】
2015501316.tif 000019
の化合物であって、式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂが実施形態１．２１７〜１．２５２のいずれか１つで定義されるものである化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２８１】
１．２５４  式（８）：
【化１８】
2015501316.tif 000020
を有し、式中、
Ｒ１１が水素、アミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−、（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（Ａｌｋ）−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨ（Ａｌｋ）−Ｗ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）ｒ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ−（ＣＨ２）ｕ−から選択され、Ｗがシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基であり；Ａｌｋがそれぞれ独立してメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；ｐが１、２または３であり；ｑが０または１であり；ｒが０または１であり；ｔが０または１であり、ｕが０または１であり；ただし、Ｘ内に含まれる総炭素原子数が、存在する任意のシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基の２つの炭素原子を除いて８を超えず；
Ｒ１がエチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびプロプ−２−エン−１−イルから選択され；
Ｒ５ａがフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ３が、それぞれ非置換であるか１つまたは２つの置換基Ｒ１３で置換されているフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−ピリド−オキサジンおよび３，４−ジヒドロベンゾオキサジンから選択され；
Ｒ１３がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
実施形態１．１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２８２】
１．２５４Ａ  式（８Ａ）：
【化１９】
2015501316.tif 000021
を有し、式中、
Ｒ１１が水素および２−アミノエチルから選択され；
Ｘが基：
【化２０】
2015501316.tif 000022
であり；
Ｒ１がエチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−メチルプロピルおよびプロプ−２−エン−１−イルから選択され；
Ｒ５ａが塩素であり；
Ｒ３が６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；４−シアノフェニル；５−アミノピラジン−２−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；４−ヒドロキシメチルフェニル；４−アミノ−３−クロロフェニル；４−アミノ−３−メチルフェニル；および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルから選択される、
実施形態１．１の化合物または塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２８３】
１．２５５  Ｒ１１が水素、２−アミノエチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される、実施形態１．２５４の化合物。
【０２８４】
１．２５６
Ｒ１１が水素である、実施形態１．２５５の化合物。
【０２８５】
１．２５７  Ｘが以下の基Ａ、ＢおよびＤ：
【化２１】
2015501316.tif 000023
から選択される、実施形態１．２５４〜１．２５６のいずれか１つの化合物。
【０２８６】
１．２５８  Ｘが以下の基ＡＡ、ＢおよびＤ：
【化２２】
2015501316.tif 000024
から選択される、実施形態１．２５７の化合物。
【０２８７】
１．２５９  Ｘが基ＡＡである、実施形態１．２５８の化合物。
【０２８８】
１．２６０  Ｒ１がエチルまたはシクロプロピルである、実施形態１．２５４〜１．２５９のいずれか１つの化合物。
【０２８９】
１．２６１  部分：
【化２３】
2015501316.tif 000025
が立体配置：
【化２４】
2015501316.tif 000026
を有する、実施形態１．２５４〜１．２６０のいずれか１つの化合物。
【０２９０】
１．２６２  Ｒ５ａが塩素である、実施形態１．２５４〜１．２６１のいずれか１つの化合物。
【０２９１】
１．２６３  Ｒ３が、それぞれ非置換であるか１つまたは２つの置換基Ｒ１３で置換されているフェニルまたはピリジルである、実施形態１．２５４〜１．２６２のいずれか１つの化合物。
【０２９２】
１．２６４  置換基Ｒ１３が０個、１個または２個存在し、存在する場合、それが塩素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、ヒドロキシメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．２５４〜１．２６３のいずれか１つの化合物。
【０２９３】
１．２６５  置換基Ｒ１３が０個、１個または２個存在し、存在する場合、それが塩素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、ヒドロキシメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチルピラゾリル、ピラゾリルおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．２６４の化合物。
【０２９４】
１．２６６  置換基Ｒ１３が０個、１個または２個存在し、存在する場合、それが塩素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチルおよびアミノから選択される、実施形態１．２６５の化合物。
【０２９５】
１．２６７  式（９）：
【化２５】
2015501316.tif 000027
を有し、式中、Ｒ１７がエチルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ１８がアミノおよびヒドロキシメチルから選択され；ＥがＮまたはＣ−Ｒ１９であり；Ｒ１９が水素、メチルおよび塩素から選択される、実施形態１．２５４の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２９６】
１．２６７Ａ  ＥがＮであり、Ｒ１８がアミノである、実施形態１．２６７の化合物。
【０２９７】
１．２６７Ｂ     （３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛４−クロロ−３−［（４−シアノフェニル）−カルボニル］−２−フルオロフェニル｝（シクロ−プロピル）メチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２−フルオロフェニル）プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（５−アミノピラジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロ−プロピル）メチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］カルボニル｝フェニル）プロピル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（５−アミノピラジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロ−プロピル）メチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝ブチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）−メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）−メチル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシル−メチル）フェニル］−カルボニル｝フェニル）（シクロ−プロピル）−メチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（２，２，３，３，３−ジュウテロ）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（２，２，３，３，３−ジュウテロ）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−メチルブチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）カルボニル］フェニル｝（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−２−シクロプロピルエチル］アミノ｝ブタンアミド；および
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）カルボニル］フェニル｝（２，２，３，３，３−ペンタジュウテリル）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；ならびに
その塩から選択される、
実施形態１．１の化合物。
【０２９８】
１．２６７Ｃ  ５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−ピリジン−２−アミン；
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−ピラジン−２−アミン；
６−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−ピリジン−３−アミン；
４−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
５−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン；
［４−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）フェニル］メタノール；
５−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピラジン−２−アミン；
７−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−３−アミン；
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノブチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン；
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノブト−３−エン−１−イル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン；
［４−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）フェニル］メタノール；
７−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ（２，２，３，３，３−ジュウテロ）プロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタノン；
［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−メタノン；
４−アミノ−３−メチル−フェニル）−［３−（（Ｒ）−（１−アミノ−（２，２，３，３，３−ジュウテロ）プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタノン；および
その塩から選択される、
実施形態１．１の化合物。
【０２９９】
１．２６８  （３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；および
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）−メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルボニル｝−フェニル）−（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタンアミド；ならびに
その塩から選択される、
実施形態１．１の化合物。
【０３００】
１．２６９  （３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０１】
１．２７０  （３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０２】
１．２７１  （３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）−メチル］アミノ｝−ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０３】
１．２７２  （３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０４】
１．２７３  （３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０５】
１．２７４  （３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルボニル｝−フェニル）−（シクロプロピル）メチル］アミノ｝−ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０６】
１．２７５  Ｒ５がトリフルオロメトキシ以外である、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２７４のいずれか１つの化合物。
【０３０７】
１．２７６  Ｒ５がジフルオロメトキシ以外である、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２７５のいずれか１つの化合物。
【０３０８】
１．２７７  ５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝カルボニル）−ピリジン−２−アミン以外である、実施形態１．１〜１７３のいずれか１つの化合物。
【０３０９】
１．２７８  異性体型（１ａ）：
【化２６】
2015501316.tif 000028
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、実施形態１．０Ａの化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１０】
１．２７９  異性体型（１ｂ）：
【化２７】
2015501316.tif 000029
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．０Ａの化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１１】
１．２８０  式（２）：
【化２８】
2015501316.tif 000030
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２７８の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１２】
１．２８１  式（３）：
【化２９】
2015501316.tif 000031
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２７８の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１３】
１．２８２  式（４）：
【化３０】
2015501316.tif 000032
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２７９の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１４】
１．２８３  式（５）：
【化３１】
2015501316.tif 000033
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２７９の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１５】
１．２８４  Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１１が置換テトラヒドロフラン基または非置換２−イミダゾリン基以外である、実施形態１．０〜１．２８３のいずれか１つの化合物。
【０３１６】
１．２８５  ２つ以下の６員芳香環を含む、実施形態１．０〜１．２８４のいずれか１つの化合物。
【０３１７】
１．２８６  ２−イミダゾリン基を含まない、実施形態１．０〜１．２８５のいずれか１つの化合物。
【０３１８】
１．２８７  Ｒ３が置換もしくは非置換シクロヘキセノンまたは置換もしくは非置換４−ピラゾリル基以外である、実施形態１．０〜１．２８６のいずれか１つの化合物。
【０３１９】
１．２８８  Ｒ３がテトラゾールまたはカルボン酸基を含まない、実施形態１．０〜１．２８７のいずれか１つの化合物。
【０３２０】
１．２８９  Ｒ２が水素である場合、（ｉ）Ｒ１がヒドロキシ基を含まない；かつ／または（ｉｉ）Ｒ１が硫黄原子を含まない、実施形態１．０〜１．２８８のいずれか１つの化合物。
【０３２１】
１．２９０（ｉ）Ｒ１がヒドロキシ基を含まない；かつ／または（ｉｉ）Ｒ１が硫黄原子を含まない、実施形態１．０〜１．２８９のいずれか１つの化合物。
【０３２２】
１．２９１  Ｒ３が置換または非置換ピリミジン−２，４−ジオン基以外である、実施形態１．０〜１．２９０のいずれか１つの化合物。
【０３２３】
１．２９２  Ｒ３が、アミノ、カルバモイルおよび任意に置換されているフェニル置換基を有するピロール基以外である、実施形態１．０〜１．２９１のいずれか１つの化合物。
【０３２４】
１．２９３  Ｒ３が、カルボン酸置換基を有するチオフェン基を含まない、実施形態１．０〜１．２９２のいずれか１つの化合物。
【０３２５】
１．２９４  分子量が１０００以下である、実施形態１．０〜１．２９３のいずれか１つの化合物。
【０３２６】
１．２９５  分子量が７５０未満である、実施形態１．２９４の化合物。
【０３２７】
１．２９６  分子量が７００未満である、実施形態１．２９５の化合物。
【０３２８】
１．２９７  分子量が６５０未満である、実施形態１．１９６の化合物。
【０３２９】
１．２９８  分子量が６００未満または５５０未満である、実施形態１．２９７の化合物。
【０３３０】
１．２９９  分子量が５２５未満、例えば５００以下である、実施形態１．２９８の化合物。
【０３３１】
１．３００  実施例１〜５９（表１）および実施例８１〜２２２（表２）のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【０３３２】
１．３０１  実施例１〜８０（表１）および実施例８１〜２８０（表２）のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【０３３３】
１．３０２  実施例６０〜８０（表１）および実施例２２３〜２８０（表２）のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【０３３４】
１．３０２Ａ  実施例８１、１２９、１３６、１３８、１４９、１５４、１８６、１９４、２３７、２４０、２４７、２５６、２５８、２６１、２６２、２６３、２６５、２６８、２６９、２７０、２７８および２８０のいずれかの表題化合物およびその塩から選択される化合物。
【０３３５】
１．３０３  実施例２８１〜３０７（表２）のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【発明を実施するための形態】
【０３３６】
定義
本願では、特に明記されない限り、以下の定義が適用される。
【０３３７】
本明細書で式（０）に言及する場合、文脈上別の意味を表さない限り、式（１）および式（０）の他の任意のサブセットがこれに含まれる。
【０３３８】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症に関連して本明細書で使用される「治療」という用語は、ＨＣＶによる感染症に罹患している対象、それに罹患するリスクのある対象またはそれに罹患するリスクのある可能性のある対象に化合物を投与する任意の形態の介入を表すのに一般的な意味で使用される。したがって、治療という用語は、予防的治療（例えば、感染症のリスクがあるが、実際に感染症が検知されたわけではない場合）および対象が既にＨＣＶに感染している場合の治療をともに含む。対象（例えば、ヒト対象）が既に感染している場合、治療は感染の管理または感染の除去を含み得る。
【０３３９】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト対象または非ヒト対象を指し得る。好ましい実施形態では、対象はヒト対象である。対象が非ヒト対象である場合、それは例えば、別の哺乳動物種または鳥類であり得る。哺乳動物種は、例えば、イヌもしくはネコなどの家庭で飼育される動物またはウシ、ブタ、ヒツジ、ウマおよびヤギなどの農場で飼育される動物であり得る。したがって、本発明の化合物は、ヒト医薬でも獣医学でも使用され得る。
【０３４０】
本明細書で使用される「組合せ」という用語は、２種類以上の化合物および／または薬剤（本明細書では成分とも呼ぶ）に適用される場合、２種類以上の化合物／薬剤が結合したものを表すことを意図するものである。この文脈での「組み合わさった」および「組み合わせること」という用語は、それに合わせて解釈されるべきである。
【０３４１】
ある組合せにおける２種類以上の化合物／薬剤の結合は、物理的なものであっても、非物理的なものであってもよい。物理的に結合し組み合わさった化合物／薬剤としては、
・混合物中に（例えば、同じ単位用量内に）２種類以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば、単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に結合している（例えば、架橋、分子凝集または共通の媒介物との結合による）ものを含む組成物；
・２種類以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的にひとまとめにされている（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）またはエマルション滴の表面または内側に配置されている）ものを含む組成物；
・２種類以上の化合物／薬剤がひとまとめにされているか、一緒に提供される（例えば、一連の単位用量の一部として）医薬キット、医薬パックまたは患者用パック
が挙げられる。
【０３４２】
非物理的に結合し組み合わさった化合物／薬剤としては、
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、少なくとも１種類の化合物と即時結合し、２種類以上の化合物／薬剤の物理的結合を形成させるための指示書とともに含まれているもの（例えば、非単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤との併用療法のための指示書とともに含まれているもの（例えば、非単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤の他のもの（１つまたは複数）の投与を受けたことがある（または投与を受けている）患者集団に投与するための指示書とともに含まれているもの；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤の他のもの（１つまたは複数）との併用に特に適合する量または形態で含まれているもの
が挙げられる。
【０３４３】
本明細書で使用される「併用療法」という用語は、２種類以上の化合物／薬剤（上で定義される通り）の組合せを含む治療法を表すことを意図するものである。したがって、本願における「併用療法」、「組合せ」への言及およびの化合物／薬剤の「併用」は、同じ治療法全体の一部として投与される化合物／薬剤を指し得る。したがって、２種類以上の化合物／薬剤の薬量学はそれぞれ異なり得るものであり、各化合物／薬剤は同じ時間にも異なる時間にも投与され得る。したがって、組合せの化合物／薬剤は、同じ医薬製剤で（すなわち、一緒に）または異なる医薬製剤で（すなわち、別個に）、逐次的に（例えば、前後に）または同時に投与され得ることが理解されよう。同じ製剤で同時に投与すれば、単一製剤を投与することになるのに対して、異なる製剤で同時に投与すれば、非単一製剤を投与することになる。併用療法における２種類以上の化合物／薬剤の薬量学はこのほか、投与経路に関して異なり得る。
【０３４４】
本明細書で使用される「医薬キット」という用語は、投与手段（例えば、計測装置）および／または送達手段（例えば、吸入器または注射器）を有し、任意選択ですべてが同じ外装に収納された医薬組成物の一連の１つ以上の単位用量を表す。２種類以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬キットでは、個々の化合物／薬剤は単一製剤であっても、非単一製剤であってもよい。単位用量（１つまたは複数）はブリスターパックに収納されていてもよい。医薬キットは任意選択で、使用指示書をさらに含み得る。
【０３４５】
本明細書で使用される「医薬パック」という用語は、任意選択ですべてが同じ外装に収納された、医薬組成物の一連の１つ以上の単位用量を表す。２種類以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬パックでは、個々の化合物／薬剤は単一製剤であっても、非単一製剤であってもよい。単位用量（１つまたは複数）はブリスターパックに収納されていてもよい。医薬パックは任意選択で、使用指示書をさらに含み得る。
【０３４６】
本明細書で使用される「患者用パック」という用語は、患者に対して処方され治療過程全体の医薬組成物を含む包装品を表す。患者用パックには通常、ブリスターパックが１つ以上含まれる。患者用パックには、患者処方に通常含まれていない添付文書が収納されており、患者がこれを常に参照できるという点で、薬剤師が患者に提供する分をバルクで提供された薬剤から取り分ける従来の処方より優れた利点がある。添付文書があると、患者が医師の指示をよく遵守するようになることが明らかにされている。
【０３４７】
「非環式炭化水素基」という用語（「非環式Ｃ１〜８炭化水素基」、「非環式Ｃ１〜６炭化水素基」または「非環式Ｃ１〜５炭化水素基」のように用いられる）は、炭素原子と水素原子とからなる非環式基を指す。炭化水素基は、完全に飽和している場合もあれば、炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合を１つ以上含む場合または二重結合と三重結合とを合わせて含む場合もある。炭化水素基は直鎖基であっても、分岐鎖基であってもよい。
【０３４８】
非環式Ｃ１〜８炭化水素基の例にはアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がある。
【０３４９】
実施形態１．１〜１．３０３に用語「非環式Ｃ１〜８炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜８炭化水素基のサブセットはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜８炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜８アルキル基からなる。
【０３５０】
実施形態１．１〜１．３０３に用語「非環式Ｃ１〜６炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜６炭化水素基のサブセットはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜６炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜６アルキル基からなる。
【０３５１】
実施形態１．１〜１．３０３に用語「非環式Ｃ１〜５炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜５炭化水素基のサブセットはＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニルおよびＣ２〜５アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜５炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜５アルキル基からなる。
【０３５２】
非環式Ｃ１〜８炭化水素基、非環式Ｃ１〜６炭化水素基または非環式Ｃ１〜５炭化水素基のまた別のサブセットはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基からなる。特定のサブセットはＣ１〜４アルキル基からなる。
【０３５３】
実施形態１．１〜１．３０３のそれぞれにおいて、非環式Ｃ１〜８炭化水素基、非環式Ｃ１〜６炭化水素基または非環式Ｃ１〜５炭化水素基の好ましいサブセットはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜５アルキル基またはＣ１〜４アルキル基である。ある特定のアルキル基のサブセットはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる。別の特定のアルキル基のサブセットはメチル、エチルおよびイソプロピル基からなる。
【０３５４】
「非分岐（直鎖）アルキル基」という用語は、ｎを整数とする式−（ＣＨ２）ｎ−Ｈのアルキル基を指す。Ｃ１〜６アルキル基の場合、ｎは１〜６の整数である。アルキル基と言う場合、アルキル基は任意選択で、１つ以上の定められた置換基で置換されていてもよい。置換アルキル基では、１つ以上の水素原子が定められた置換基に置き換わっていてもよい。
【０３５５】
「Ｃ１〜８アルカンジイル」におけるような「アルカンジイル」という用語は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって推奨されるその従来の意味で使用され、アルカンから水素原子を２個取り除いて形式的に誘導される二価ラジカルを意味する。したがって、プロパンの１位および３位から水素原子を２個取り除いて形式的に誘導される基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−はプロパン−１−３−ジイル基となる。同様に、エチル基の１位から水素原子を２個取り除いて形式的に誘導される基−ＣＨ（ＣＨ３）−はエタン−１，１−ジイル基となる。
【０３５６】
本明細書で使用される「炭素環」および「複素環」基に言及する場合、文脈上別の意味を表さない限り、芳香族系および非芳香環系がともに含まれるものとする。したがって、例えば「炭素環および複素環基」という用語は、その範囲内に芳香族系、非芳香族系、不飽和、一部飽和および完全飽和炭素環および複素環系を包含する。
【０３５７】
炭素環および複素環基は単環式であっても二環式であってもよく、また例えば、３〜１０個の環員を含み得る。
【０３５８】
単環基の例としては、環員を３個、４個、５個、６個、７個および８個含む基、より通常には３〜７個含む基、好ましくは環員を５〜６個含む基が挙げられる。
【０３５９】
二環基の例とてしは、環員を８個、９個、１０個、１１個および１２個含む基、より通常には環員を９〜１０個含む基が挙げられる。
【０３６０】
炭素環または複素環基は、環員を５〜１０個有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族性のある炭素環基を指し、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族性のある複素環基を表すために本明細書で使用される。「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である多環（例えば、二環）系を包含する。このような多環系では、基は芳香環または非芳香環によって結合し得る。アリールまたはヘテロアリール基は単環基であっても二環基であってもよく、また非置換であっても、本明細書で定義される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０３６１】
ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環であっても、融合した５員環と６員環または融合した２つの６員環、あるいはさらに例を挙げれば融合した２つの５員環から形成される二環構造であってもよい。各環には、通常は窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子が最大約４個含まれ得る。通常、ヘテロアリール環は最大４個のヘテロ原子、より通常には最大３個のヘテロ原子、さらに通常には最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含む。
【０３６２】
一実施形態では、ヘテロアリール環は環窒素原子を少なくとも１個含む。
【０３６３】
ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であっても、インドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ基置換基を含め５個未満である。
【０３６４】
５員ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０３６５】
６員ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピリジン，ピラジン，ピリダジン，ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０３６６】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、から選択される基であり得る。
【０３６７】
ヘテロアリール基の例としては、環員を５〜１０個含む基、より通常には環員を５〜１０個含む単環基および二環基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環であっても、融合した５員環と６員環または融合した２つの６員環、あるいはさらに例を挙げれば融合した２つの５員環から形成される二環構造であってもよい。各環には、通常は窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子が最大約４個含まれ得る。通常、ヘテロアリール環は最大４個のヘテロ原子、より通常には最大３個のヘテロ原子、さらに通常には最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含む。一実施形態では、一実施形態では、ヘテロアリール環は環窒素原子を少なくとも１個含む。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であっても、インドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ基置換基を含め５個未満である。
【０３６８】
５員ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０３６９】
６員ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０３７０】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したベンゼン環；
ｂ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したピリジン環；
ｃ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したピリミジン環；
ｄ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したピロール環；
ｅ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したピラゾール環；
ｆ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したピラジン環；
ｇ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したイミダゾール環；
ｈ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したオキサゾール環；
ｉ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したイソオキサゾール環；
ｊ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したチアゾール環；
ｋ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したイソチアゾール環；
ｌ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したチオフェン環；
ｍ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したフラン環；
ｎ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したシクロヘキシル環；および
ｏ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
【０３７１】
別の５員環と融合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、特に限定されないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【０３７２】
５員環と融合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、特に限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【０３７３】
融合した２つの６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、特に限定されないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０３７４】
芳香環および非芳香環を含む多環式のアリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【０３７５】
炭素環アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【０３７６】
非芳香族複素環基の例としては、環員を３〜１２個、通常は環員を４〜１２個、より通常には環員を５〜１０個有する複素環基が挙げられる。このような基は単環式であっても二環式であってもよく、例えば、通常は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子環員を通常は１〜５個（より通常には、ヘテロ原子環員を１個、２個、３個または４個）有し得る。
【０３７７】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質によって可能であれば、それは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在し得る。
【０３７８】
単環式非芳香族複素環基の例としては、５員、６員および７員単環式複素環基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。また別の例としては、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（具体的にはチオモルホリン）が挙げられる。さらに別の例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾンおよびＮ−メチルピペリジンなどのＮ−アルキルピペリジンが挙げられる。
【０３７９】
非芳香族炭素環基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基ならびシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【０３８０】
非芳香族環基のまた別の例としては、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋環系が挙げられるが、このような架橋環系は全般的にあまり好ましくない。「架橋環系」は、２つ環が原子を２個以上共有している環系を意味し、例えば、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１３１〜１３３ページ（１９９２）を参照されたい。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋環系の具体例には１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基がある。
【０３８１】
本明細書で使用される「Ｎ−結合置換基」という用語は窒素原子含有置換基、例えば窒素原子を介して結合したアミノ、メチルアミノ、メチルアミノ、ピロリジニルまたはモルホリニル基などを指す。
【０３８２】
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、アルカン酸のアシル残基を指す。Ｃ１〜４アルカノイル基の例にはホルミル、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルがある。
【０３８３】
「環員を合計４〜７個有し、そのうちの１個または２個が窒素原子であり、その他のものが炭素原子である非芳香族複素環基」という用語（例えば、上のＮＲ１０Ｒ１１の定義で用いられる）は、完全に飽和した基および一部不飽和の基をともに指すが、通常、基は完全に飽和している、すなわち、炭素−炭素多重結合も炭素−窒素多重結合も含まない。非芳香族複素環基の例にはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリンおよびピラゾリジン基がある。
【０３８４】
塩および遊離塩基
式（０）および式（１）の化合物の多くは塩の形態、例えば、酸付加塩またはある場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩はすべて本発明の範囲内に含まれ、式（０）および式（１）の化合物に言及する場合は、化合物の塩形態もこれに含まれる。
【０３８５】
塩は通常、酸付加塩である。
【０３８６】
あるいは、化合物は遊離塩基形態で存在し得る。
【０３８７】
したがって、本発明は次に挙げる実施形態１．３０４〜１．３０６も提供する：
【０３８８】
１．３０４  塩形態である実施形態１．０〜１．３０３のいずれか１つの化合物。
【０３８９】
１．３０４Ａ  遊離塩基形態である実施形態１．０〜１．３０３のいずれか１つの化合物。
【０３９０】
１．３０５  塩が酸付加塩である、実施形態１．３０４の化合物。
【０３９１】
１．３０６  塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．３０４または実施形態１．３０５の化合物。
【０３９２】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載されている方法などの従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。このような塩は一般に、遊離酸または遊離塩基形態のその化合物を水もしくは有機溶媒または両者の混合物中、しかるべき塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性溶媒を用いる。
【０３９３】
酸付加塩（実施形態１．３０５で定義される通り）は多種多様な無機および有機両方の酸と形成され得る。実施形態１．３０５の範囲内にある酸付加塩の例としては（実施形態１．３０７）：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、吉草酸、アシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群より選択される酸と形成されるモノまたはジ塩が挙げられ、さらに任意選択で、Ｏ−アセチル−マンデル酸（例えば、（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸）から選択される。
【０３９４】
ある特定の塩のグループ（実施形態１．３０８）は、酢酸、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。ある特定の塩は塩酸塩である。
【０３９５】
また別の特定の塩のグループ（実施形態１．３０９）は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、乳酸（例えば、Ｌ−乳酸），酒石酸（例えば、Ｌ−酒石酸）、クエン酸、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、サリチル酸、マンデル酸およびＯ−アセチルマンデル酸（例えば、（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸）の塩からなる。
【０３９６】
また別の実施形態（実施形態１．３０９Ａ）では、実施形態１．０〜１．３０３のいずれか１つの化合物のマンデル酸またはフマル酸塩が提供される。
【０３９７】
化合物が陰イオン性であるか、陰イオン性になり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）を有する場合、有機または無機塩基と塩を形成させて適切な陽イオンを得ることができる。適切な無機陽イオンの例としては、特に限定されないが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属陽イオンならびにＡｌ３＋またはＺｎ＋などのその他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、特に限定されないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例には、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミンならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導される置換アンモニウムイオンがある。よく用いられる第四級アンモニウムイオンの例にはＮ（ＣＨ３）４＋がある。
【０３９８】
式（０）の化合物がアミン官能基を含む場合、その化合物は、例えば当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物は式（０）の範囲内にある。
【０３９９】
本発明の化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在し得る。
【０４００】
本発明の化合物の塩形態は通常、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」（Ｂｅｒｇｅら，１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９）に述べられている。しかし、薬学的に許容されない塩を中間体の形態として調製し、のちにこれを薬学的に許容される塩に変換してもよい。このような薬学的に許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であり得、同じく本発明の一部を形成するものである。
【０４０１】
本発明の一実施形態では、塩形態の本明細書に記載の式（０）の化合物ならびにそのサブグループおよび具体例を１０ｍｇ／ｍｌ超、通常は１５ｍｇ／ｍｌ超、好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ超の濃度で含有する溶液（例えば、水溶液）を含む医薬組成物が提供される。
【０４０２】
Ｎ−オキシド
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより生成することができ（例えば、Ａｌｂｉｎｉ，Ａ．；Ｐｉｅｔｒａ，Ｓ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｎ−Ｏｘｉｄｅｓ；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，１９９１，ｐｐ３１を参照されたい）、より具体的には、アミン化合物を例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させるＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の方法によってＮ−オキシドを生成することがでる。
【０４０３】
したがって、本発明は：
１．３１０  Ｎ−オキシドの形態である実施形態１．０〜１．３０９のいずれか１つの化合物
も提供する。
【０４０４】
互変異性体
本発明の化合物は多数の異なる互変異性型で存在し得るものであり、実施形態１．０〜１．３１０で定義される式（０）の化合物ならびにその塩およびＮ−オキシドに言及する場合、このような形態がこれに含まれる。
【０４０５】
例えば、下に示すようにＲ３がヒドロキシで置換されたピリジン基である場合、環系は互変異性体ＡとＢの間で互変異性を示す。
【化３２】
2015501316.tif 000034
【０４０６】
誤解を避けるために述べると、化合物が数種類ある互変異性型のうちの１種類で存在することができるが、１種類だけが具体的に記載されているか、示されている場合でも、他のすべての互変異性型が実施形態１．０〜１．３１０に包含される。
【０４０７】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３１１）では、本発明は実施形態１．０〜１．３１０のいずれか１つの化合物の互変異性体を提供する。
【０４０８】
立体異性体
立体異性体とは、分子式および結合している原子の配列が同じであり、空間内での原子の三次元的配向だけが異なる異性体分子のことである。
【０４０９】
立体異性体は、例えば、幾何異性体であっても光学異性体であってもよい。
【０４１０】
幾何異性体
幾何異性体では、異性は、炭素−炭素二重結合に関するシスおよびトランス（ＺおよびＥ）異性体、アミド結合に関するシスおよびトランス異性体、炭素窒素二重結合（例えば、オキシムにおいて）に関するシンおよびアンチ異性、回転が制限されている結合に関する回転異性またはシクロアルカン環などの環に関するシスおよびトランス異性のように、二重結合に関する原子または基の配向の違いによるものである。
【０４１１】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３１２）では、本発明は実施形態１．０〜１．３１１のいずれか１つの化合物の幾何異性体を提供する。
【０４１２】
光学異性体
式の化合物がキラル中心を１つ以上含み、２種類以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、言及される化合物には、文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、その全種類の光学異性体型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）が個々の光学異性体、混合物（例えば、ラセミ混合物）、２種類以上の光学異性体のいずれかとして含まれる。
【０４１３】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３１３）では、本発明は実施形態１．０〜１．３１２のいずれか１つの化合物の光学異性体型を提供する。
【０４１４】
光学異性体は、その光学活性によって（すなわち、＋および−異性体またはｄおよびｌ異性体として）特徴付け、同定することも、あるいはＣａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「Ｒ／Ｓ」命名法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４ならびＣａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５を参照されたい）を用いて、その絶対立体化学の点から特徴付けることもできる。
【０４１５】
キラルクロマトグラフィー（キラル支持体でのクロマトグラフィー）を含めた数多くの手法により光学異性体を分離することが可能であり、このような手法は当業者に周知である。
【０４１６】
キラルクロマトグラフィーに代わる方法として、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（＋）−デオキシコール酸、（−）−キナ酸、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｎ−ＢＯＣ−アラニン、（−）−酒石酸、（−）−２，３，４，６−ジイソプロピリデン−２−ケトグルコン酸、Ｌ−（＋）−シトラマル酸、（＋）−Ｓ−アセチルマンデル酸、（−）−Ｌ−アセチルグルタミン酸、（＋）−Ｌ−ラシック酸（ｌａｃｉｃ  ａｃｉｄ）、（＋）−ＢＯＣ−イソロイシン、（−）−Ｄ−イソアスコルビン酸、（−）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン、（−）−Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−トリプトファン、（−）−アビエチン酸などのキラル酸によりジアステレオマー塩を形成し、選択的結晶化によりジアステレオ異性体を分離した後、塩を分離し、遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることによって光学異性体を分離することができる。
【０４１７】
本発明の化合物が２種類以上の光学異性体型として存在し得る場合、例えば生物活性の点で、１対の鏡像異性体のうち一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも優れた利点を示すことがある。したがって、特定の状況では、１対の鏡像異性体のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１種類のみを治療剤として使用することが望ましい場合がある。
【０４１８】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３１４）では、本発明は、キラル中心を１つ以上有する実施形態１．０〜１．３１２のいずれか１つの化合物を含有する組成物を提供し、ここでは、実施形態１．０〜１．３２１のいずれか１つの化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する。
【０４１９】
１つの一般的な実施形態（実施形態１．３１５）では、実施形態１．０〜１．３１２のいずれか１つの化合物（または使用される化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全量）が単一の光学異性体として存在する。
【０４２０】
例えば、一実施形態（実施形態１．３１６）では、化合物は単一の鏡像異性体として存在する。
【０４２１】
別の実施形態（実施形態１．３１７）では、化合物は単一のジアステレオ異性体として存在する。
【０４２２】
本発明はほかにも、光学異性体の混合物を提供し、この光学異性体はラセミ体であっても非ラセミ体であってもよい。したがって、本発明は次に挙げるものを提供する：
【０４２３】
実施形態１．３１８  光学異性体のラセミ混合物の形態である実施形態１．０〜１．３１３のいずれか１つの化合物。
【０４２４】
実施形態１．３１９  光学異性体の非ラセミ混合物の形態である実施形態１．０〜１．３１３のいずれか１つの化合物。
【０４２５】
同位体
実施形態１．０〜１．３１９のいずれか１つで定義される本発明の化合物は、同位体置換を１つ以上含み得るものであり、特定の元素に言及する場合、その元素のあらゆる同位体がその範囲内に含まれる。例えば、水素に言及する場合、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）がその範囲内に含まれる。これと同じく、炭素および酸素に言及する場合、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏがその範囲内に含まれる。
【０４２６】
同様に、特定の官能基に言及する場合にも、文脈上別の意味を表さない限り、同位体によるバリエーションがその範囲内に含まれる。
【０４２７】
例えば、エチル基などのアルキル基に言及する場合、例えば、５個の水素原子がすべてジュウテリウム同位体形態であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）のように、基の１つ以上の水素原子がジュウテリウムまたはトリチウム同位体の形態であるバリエーションもこれに含まれる。
【０４２８】
同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．３２０）では、実施形態１．０〜１．３１９のいずれか１つの化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療的使用に好適である。しかし、別の実施形態（実施形態１．３２１）では、実施形態１．０〜１．３１９のいずれか１つの化合物は放射性同位体を含む。このような放射性同位体を含む化合物は、診断を実施する状況において有用である。
【０４２９】
溶媒和物
実施形態１．０〜１．３２１のいずれか１つで定義される式（０）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。
【０４３０】
好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子が本発明の化合物の固体状態の構造（例えば、結晶構造）内に組み込まれることにより形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒または溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物とともに再結晶化することにより調製することができる。ある場合に溶媒和物が形成されたかどうかは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶構造解析などの公知の標準的な手法を用いる分析に化合物の結晶を供することにより判定することができる。
【０４３１】
溶媒和物は定比の溶媒和物であっても、不定比の溶媒和物であってもよい。
【０４３２】
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。
【０４３３】
したがって、また別の実施形態１．３２２および１．３２３では、本発明は次に挙げるものを提供する：
【０４３４】
１．３２２  溶媒和物の形態である実施形態１．０〜１．３２１のいずれか１つの化合物。
【０４３５】
１．３２３  溶媒和物が水和物である、実施形態１．３２２の化合物。
【０４３６】
溶媒和物およびそれを生成するのに用いる方法についてのさらに詳細な記述に関しては、Ｂｒｙｎら，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，第２版，ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡにより出版，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【０４３７】
あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく、無水であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．３２４）では、本発明は、非溶媒和形態、例えば無水形態（例えば、無水結晶形態）の実施形態１．０〜１．３２１のいずれか１つで定義される化合物を提供する。
【０４３８】
結晶形および非晶形
実施形態１．０〜１．３２４のいずれか１つの化合物は、結晶状態でも非結晶（例えば、非晶）状態でも存在し得る。
【０４３９】
化合物が結晶状態で存在するかどうかは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な手技によって容易に判定することができる。
【０４４０】
結晶およびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶構造解析、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および赤外分光測定法、例えば、フーリエ変換赤外分光測定法（ＦＴＩＲ）を含めた数多くの手技を用いて特徴付けることができる。様々な湿度条件下での結晶の挙動は蒸気吸着量測定法により、またＸＲＰＤより分析することができる。
【０４４１】
化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載の方法およびＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．ＺａｎｏｔｔｉおよびＭ．Ｃａｔｔｉ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されている方法などの従来の方法に従って実施し得るＸ線結晶構造解析によって実施することができる。この手技では、単一結晶についてのＸ線回折の結果を分析し解析する。
【０４４２】
非晶質固体では、結晶形態に通常存在する三次元構造が存在せず、非晶形内での分子同士の相対的位置が基本的にランダムである（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１を参照されたい）。
【０４４３】
したがって、また別の実施形態では、本発明は次に挙げるものを提供する：
【０４４４】
１．３２５  結晶形の実施形態１．０〜１．３２４のいずれか１つの化合物。
【０４４５】
１．３２６  実施形態１．０〜１．３２４のいずれか１つの化合物であって、（ａ）結晶が５０％〜１００％、より具体的には、結晶が少なくとも５０％、結晶が少なくとも６０％、結晶が少なくとも７０％、結晶が少なくとも８０％、結晶が少なくとも９０％、結晶が少なくとも９５％、結晶が少なくとも９８％、結晶が少なくとも９９％、結晶が少なくとも９９．５％または結晶が少なくとも９９．９％、例えば結晶が１００％である化合物。
【０４４６】
１．３２７  非晶形である実施形態１．０〜１．３２４のいずれか１つの化合物。
【０４４７】
プロドラッグ
実施形態１．０〜１．３２７のいずれか１つで定義される式（０）の化合物は、プロドラッグの形態で存在し得る。「プロドラッグ」は、例えば、生物学的に活性な実施形態１．０〜１．３２７のいずれか１つで定義される式（０）の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される任意の化合物を意味する。
【０４４８】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容され代謝を受けやすいエステル）である。代謝を受けると、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬物が生じる。このようなエステルは、例えば親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基を、場合によっては、親化合物中に存在する他の任意の反応基を予め保護してからエステル化し、のちに必要に応じて脱保護を行うことによって生成され得る。
【０４４９】
このほか一部のプロドラッグは、酵素により活性化され、活性化合物またはさらに化学反応を起こして活性化合物を生じる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのように）を生じる。例えば、プロドラッグは糖誘導体をはじめとするグリコシド抱合体であっても、アミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０４５０】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３２８）では、本発明は、実施形態１．０〜１．３２７のいずれか１つで定義され生理的条件下で変換されてヒドロキシル基またはアミノ基を生成する官能基を含む化合物のプロドラッグを提供する。
【０４５１】
錯体および包接体
実施形態１．０〜１．３２８の式（０）にはほかにも、実施形態１．０〜１．３２８の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接体または金属との錯体）が包含される。
【０４５２】
したがって、別の実施形態（実施形態１．３２９）では、本発明は、錯体または包接体の形態である実施形態１．０〜１．３２８のいずれか１つの化合物を提供する。
【０４５３】
式（０）の化合物の調製方法
実施形態１．０〜１．３２９で定義される式（０）およびそのサブセットの化合物は、当業者に周知の合成方法および本明細書に記載の方法に従って調製することができる。
【０４５４】
Ｒ０およびＲ２が水素である式（０）の化合物は、ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などの保護基である式（１０）の化合物：
【化３３】
2015501316.tif 000035
とアルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）などの塩基性試薬との反応、次いで、ＬＧがメトキシもしくはエトキシ基または塩化物（すなわち、酸塩化物）などの脱離基である式Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧの化合物との反応により式（１１）の化合物：
【化３４】
2015501316.tif 000036
を得ることによって調製することができる。
【０４５５】
この反応は通常、低温（例えば、−７８℃）下、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で実施する。この反応では、置換基Ｒ４およびＲ５は通常、アルキルリチウムと反応しないが、リチウム化の位置選択的な制御が得られるよう選択する。例えば、Ｒ４がフッ素であり、Ｒ５が塩素であり得る。
【０４５６】
このほか、二酸化マンガンまたはＤｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの適切な酸化剤によって式（３０）の化合物：
【化３５】
2015501316.tif 000037
を酸化することにより、式（１１）の化合物を調製することができる。この反応は、室温下、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で実施するのが好都合であり得る。ほかにも、この酸化反応をより一般的に用いて、出発物質として式（３０Ａ）の化合物またはその保護形態を使用することによって（０）の化合物を調製してもよい。
【０４５７】
式（３０）の化合物は、式（１０）の化合物とブチルリチウムなどのアルキルリチウムとを反応させ（例えば、−７８℃などの低温下、テトラヒドロフランなどの乾燥非プロトン性溶媒中）、次いでアルデヒドＲ３−ＣＨＯまたはその保護誘導体を添加することによって得ることができる。同様の方法で、Ｒ０および／またはＲ２が水素以外である式（３０Ａ）の化合物を作製することができる。
【０４５８】
化合物（１１）が形成されると、酸処理（例えば、ＨＣｌのジオキサン溶液）などの適切な脱保護条件を用いる保護によって、Ｒ０およびＲ２が水素である対応する式（１）化合物に変換することができる。
【０４５９】
あるいは、式（１１）のＮ保護化合物を別の式（１１）の化合物に変換してもよい。
【０４６０】
例えば、Ｒ５が塩素である場合、パラジウム触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など）および配位子（Ｓ−Ｐｈｏｓなど）の存在下、式（１１）の化合物とアルキルボロン酸（メチルボロン酸など）とを反応させて、Ｒ５がアルキル基である対応する化合物を得ることができる。
【０４６１】
あるいは、Ｒ０が水素であり、Ｒ５が塩素である式（０）の化合物をジオキサン／水などの極性溶媒混合物中、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で水酸化カリウムと反応させることにより、式（１２）の中間体化合物：
【化３６】
2015501316.tif 000038
に変換することができる。
【０４６２】
次いで、式（１２）の中間体化合物をＲ５がＣ１〜３アルコキシなどのアルコキシ基である式（０）の化合物に変換する（例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒の存在下、ヨードメタンなどのアルキル化剤と反応させることによって）か、Ｒ５がジフルオロメトキシなどのフルオロアルコキシ基である式（０）の化合物に変換する（例えば、水酸化カリウムの存在下、（ブロモジフルオロメチル）−ホスホナートと反応させることによって）ことができる。
【０４６３】
上記のものに代えてまたは加えて、部分Ｒ３内での官能基の相互変換によって式（１１）の化合物を他の式（１１）の化合物に変換することができる。このような相互変換の例をのちの実験の節に記載する。
【０４６４】
アンモニアまたはアミノ基前駆物質との反応によって、Ｒ３がアミノピリジン、アミノピラジンまたはこれと同様のアミノ−アジンである式（１１）の化合物を対応するハロ−アジン化合物から調製することができる。例えば、Ｒ１３が臭素または塩素である式（３１）の化合物：
【化３７】
2015501316.tif 000039
をアンモニアと反応させることによって、Ｒ１３がアミノである対応する化合物に変換することができる。Ｒ１３が塩素である場合、密閉容器中、化合物をアンモニアのメタノール溶液（例えば、アンモニアの７Ｍメタノール溶液）とともに高温（例えば、約１００℃）で加熱することによって、アンモニアとの反応を実施することができる。Ｒ１３が臭素である場合、Ｎ−メチルピロリドンなどの溶媒中、高温（例えば、約８０℃）で酸化銅（Ｉ）触媒の存在下、アンモニア水溶液（例えば、約２９％）を用いて反応を実施することができる。
【０４６５】
各場合のＲ１３が臭素または塩素である下の式（３２）、（３３）、（３４）および（３５）の化合物：
【化３８】
2015501316.tif 000040
に対して同様の置換反応を実施し、Ｒ１３がアミノ基である対応する化合物を得ることができる。
【０４６６】
中間体（３２）および（３３）のように、置換基Ｒ１３が窒素環員に隣接する炭素原子と結合していない場合、反応促進作用の強い条件または触媒（例えば、酸化銅（Ｉ）触媒）による補助が必要になる場合がある。
【０４６７】
さらに、他の相互変換を用いることができる。例えば、遮蔽されたアンモニア等価体の求核付加とそれに続く脱保護は、活性化した複素環求電子剤（例えば、ハロ−ピリジルおよびハロ−ピラジニル基）に適するであろう。
【０４６８】
例えば、ピラジン（３５）の場合、Ｒ１３が塩素である化合物をｐ−メトキシベンジルアミンと反応させ、次いでトリフルオロ酢酸を用いてｐ−メトキシベンジル基を除去することによって、Ｒ１３がアミノである対応する化合物に変換することができる。
【０４６９】
遮蔽されたアンモニア等価体の求核付加のまた別の例としては、アジドの付加とそれに続くシュタウディンガー還元（トリフェニルホスフィンによるもの）；ヒドロキシルアミンもしくはアルキルヒドロキシルアミンの付加とそれに続く還元的切断；またはシリル化アンモニア等価体（例えば、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド）の付加および酸性ワークアップが挙げられる。
【０４７０】
このような相互変換のまた別の例をのちの実験の節に記載する。
【０４７１】
下のスキーム１〜３に示す一連の反応によって、ＡおよびＥがともにＣＨである式（１０）の化合物を調製することができる。
【化３９】
2015501316.tif 000041
【０４７２】
スキーム１
スキーム１では、市販のものか、周知の方法によって作製可能なアルデヒド出発物質（１４）をチタン（ＩＶ）エトキシドまたは炭酸セシウムなどの促進剤の存在下、（Ｒ）キラル型のｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドと反応させることによって、スルフィニルイミン（１５）に変換する。次いで、キラルスルフィニルイミン中間体（１５）を基Ｒ１または基Ｒ１の前駆物質の導入に適した求核試薬と反応させる。例えば、中間体（１５）をグリニャール試薬（例えば、エチルマグネシウムブロミドまたはシクロプロピルマグネシウムブロミド）、アルキル陰イオン（イソプロピルリチウムなど）またはニトロメタン（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドとともに）などの求核性反応物質と低温で反応させて、ジアステレオ異性体のスルフィン酸アミド（１６）および（１７）を得ることができる。
【０４７３】
求核性反応物質との反応によって生成する２つの異性体型（１６）および（１７）の相対量は通常、求核性反応物質の性質によって決まる。例えば、実験の節に記載されている条件（溶媒、温度および希釈）下で、求核性反応物質がエチルマグネシウムブロミドである場合、通常は立体異性体（１７）が優勢である。しかし、求核性反応物質としてシクロプロピルマグネシウムブロミドを用いる場合、立体異性体（１６）が優勢になる。
【０４７４】
ジアステレオ異性体を従来の手段、例えば、シリカでのクロマトグラフィーによって分離した後、ジオキサンなどの極性溶媒中、塩酸で処理（例えば、室温、窒素下）し、個々のアミン（１８）および（１９）を得ることができる。次いでアミン（１８）および（１９）をそれぞれ、アミン保護基ＰＧを導入するのに適した試薬と反応させる。例えば、アミン（１８）および（１９）をそれぞれ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナートと反応させて、Ｂｏｃ保護アミン（１０Ａ）および（１０Ｂ）を得ることができる。
【０４７５】
出発物質として（Ｓ）キラル型のｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドを用いる同様の一連の反応をスキーム２に示す。
【化４０】
2015501316.tif 000042
【０４７６】
スキーム２
スキーム２に用いる反応条件および試薬は、基本的にはスキーム１に示した一連の反応と同じである。スキーム１の場合と同様に、イミン（１５Ａ）と求核試薬との反応によって生成する立体異性体（１６Ａ）および（１７Ａ）の相対濃度は、試薬の性質に加えて、使用する溶媒、反応温度および反応物質の濃度によって決まる。実施例に記載する特定の条件下では、シクロプロピルマグネシウムブロミドと（１５Ａ）との反応により立体異性体（１７Ａ）が優勢に生じる。
【０４７７】
また、スキーム３に示す一連の反応によって、Ｒ２が水素である式（１）の化合物を調製することもできる。
【化４１】
2015501316.tif 000043
【０４７８】
スキーム３
スキーム３では、市販のものであるか、標準的な方法によって対応するメチル安息香酸から生成可能なメチル安息香酸クロリド（２０）をＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、通常は例えばアセトン／ＣＯ２浴中、反応混合物を冷却しながら、任意選択でトリブチルホスフィンの存在下、グリニャール試薬Ｒ３ＭｇＢｒと反応させる。次いで、得られたアリール／ヘテロアリールケトン（２１）をラジカル開始剤（アゾビスイソブチロニトリル）の存在下、四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて臭素化し、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって分離可能なモノブロモ化合物（２２）とジブロモ化合物（２３）の混合物を得る。
【０４７９】
モノブロモ化合物（２２）は、ジメチルスルホキシドおよび炭酸水素ナトリウムとともに加熱することにより置換ベンズアルデヒド（２４）に変換することができ、ジブロモ化合物（２３）は、イソプロパノール水溶液中で硝酸銀と反応させることにより置換ベンズアルデヒド（２４）に変換することができる。
【０４８０】
ベンズアルデヒド（２４）は、チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸促進剤の存在下、（Ｒ）または（Ｓ）キラル型ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドと反応させることにより、それぞれキラルスルフィニルイミン（２５）および（２５Ａ）に変換することができる。次いで、スキーム１に関連して記載した一般的な反応条件を用いて、キラルスルフィニルイミン（２５）および（２５Ａ）を基Ｒ１または基Ｒ１の前駆物質を導入するのに適した求核試薬と反応させて、Ｎ保護されたジアステレオ異性体のスルフィン酸アミド化合物（２６）と（２７）または（２６Ａ）と（２７Ａ）を得ることができ、次いで、スキーム１に関連して記載した通りにこれを脱保護し、アミン（２８）および（２９）を得ることができる。
【０４８１】
スキーム１および２に記載した反応と同様に、イミン（２５）または（２５Ａ）と求核試薬との反応により生成した中間体化合物の比、（２６）：（２７）または（２６Ａ）：（２７Ａ）は通常、求核試薬の性質によって決まる。したがって、イミン（２５）をエチルマグネシウムブロミドと反応させる場合、立体異性体型（２７）が優勢に生成する。
【０４８２】
当業者に周知の多種多様な合成方法またはそれと同様の方法によって、Ｒ２が水素である式（１）の化合物をＲ２が水素以外である（例えば、Ｒ２が基Ｘ−Ｒ８である）式（１）の化合物に変換することができる。このような方法としては、
（ｉ）標準的なアルキル化法―例えば、Ｒ２が水素である式（１）の化合物を通常は塩基の存在下、ＬＧ１が脱離基である式ＬＧ１−Ｘ−Ｒ８のアルキル化剤と反応させる；
（ｉｉ）還元的アルキル化―例えば、Ｒ２が水素である式（１）の化合物を還元剤の存在下、Ｘ’’およびＸ’が基Ｘの残基であり、Ｒ２ａ’およびＲ２ａ’’が基Ｒ２ａの残基を構成するアルデヒドまたはケトンＸ’’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’−Ｒ８もしくはＲ２ａ’Ｒ２ａ’’Ｃ（＝Ｏ）と反応させる；ならびに
（ｉｉｉ）Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ２が水素である式（１）の化合物と、化合物Ｘ’’’−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＸ’’’−Ｃ（＝Ｏ）Ｍａ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書で定義される通りであり、Ｍａは遮蔽されたアミノ基またはアミノ基前駆物質であり、Ｘ’’’はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１のカルボニル基と共役した二重結合を含んでいる）とのマイケル型反応。
【０４８３】
さらに、上記方法のいずれかを用いて、Ｒ８ｐｒｅｃがＲ８の前駆基である基Ｘ−Ｒ８ｐｒｅｃを導入した後、Ｒ８ｐｒｅｃをＲ８に変換してもよい。Ｒ８ｐｒｅｃ基は例えば、当業者に周知の標準的な方法によって対応するアミドに変換可能なカルボン酸基、シアノ基またはエステル基であり得る。
【０４８４】
上の（ｉｉ）に記載したタイプの還元的アルキル化は通常、氷酢酸の存在下でシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化ホウ素還元剤を用いて実施する。合成等価体は、目的とする反応でアルデヒドまたはケトンの代わりになり得る試薬または分子を意味する。例えば、合成等価体は、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（シクロプロパノンの等価体）またはパラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドのポリアセタールポリマー）などのアセタールまたはケタール誘導体であり得る。
【０４８５】
このような方法のさらに具体的な例を以下の段落に記載し、特定の例をのちの実験の節に記載する。
【０４８６】
例えば、基Ｒ８が部分Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ２が水素である対応する化合物をＬＧ３が臭素原子などの脱離基である式ＬＧ３−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１の化合物と反応させることにより、式（１）の化合物を調製することができる。この反応は通常、マイクロ波加熱器で、例えば１００℃超の温度に加熱して実施する。このタイプの反応は特に、基Ｘが直鎖アルカンジイル基である場合に適している。
【０４８７】
Ｘが分岐鎖アルカンジイル基である化合物では、Ｒ２が水素である式（１）の化合物を還元的アミノ化条件下、例えば、酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド存在下、Ａｌｋｙｌがアルキル基であり、Ｘ’が基Ｘの残基である式（１３）の化合物：
【化４２】
2015501316.tif 000044
と反応させることができる。この方法の変形形態では、Ｒ２が水素である式（１）の化合物を還元的アミノ化条件下で、またはイミン形成後にこのイミンを還元することにより、式（１３Ａ）と反応させ、式（３６）のニトリル中間体：
【化４３】
2015501316.tif 000045
を得ることができる。次いで、ニトリル中間体（３６）を例えば室温下、硫酸などの鉱酸で処理することにより加水分解し、式（１）の化合物を得ることができる。
【０４８８】
Ｘ−Ｒ８が基−ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、「Ａｌｋ」はアルキル基である）または−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ２が水素である式（１）の化合物と、式Ｒ’’ＨＣ＝ＣＨ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ’’は水素またはアルキル基である）アクリルアミドもしくは３−アルキル−アクリルアミド化合物またはその保護型との間のマイケル付加反応により化合物を調製することができる。Ｒ’’が水素である場合、塩化マンガン触媒の存在下で反応を実施するのが好都合であり得る。
【０４８９】
あるいは、Ｘ−Ｒ８が基−ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−ＣＯＮＨ２（式中、「Ａｌｋ」はアルキル基である）またはＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＨ２である場合、Ｒ２が水素である式（１）の化合物と、Ｍａが４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン基などの遮蔽されたアミンまたはアミン前駆物質である式Ｒ’’ＨＣ＝ＣＨ−ＣＯＭａの化合物との間のマイケル付加反応、次いで、遮蔽されたアミンまたはアミン前駆物質からアミノへの変換によって、化合物を調製することができる。遮蔽されたアミンまたはアミン前駆物質はキラル部分であってよく、そのキラリティーはマイケル反応の生成物中の「Ａｌｋ」基に特定の立体化学的配向が生じるよう選択する。
【０４９０】
このほか、還元的アミノ化条件下で、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド／氷酢酸を用いて、Ｒ’’が水素またはアルキルであり、Ｘ’が基Ｘの残基である式Ｒ’’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１のアルデヒドもしくはケトンまたはその保護誘導体と反応させることにより、Ｒ２が水素である式（１）の化合物からＲ２がＸ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である式（１）の化合物を調製することができる。あるいは、Ｒ２が水素である式（１）の化合物と、式Ｒ’’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１のアルデヒドもしくはケトンまたはその保護誘導体との間の反応によって形成されたイミンを単離した後、上記のボランまたは水素化ホウ素還元剤を用いて還元してもよい。
【０４９１】
Ｒ２がＸ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である式（１）の化合物はほかにも、ＬＧ３は臭素原子などの脱離基であって、式ＬＧ３−Ｘ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１の化合物またはその保護誘導体との反応により、Ｒ２が水素である式（１）の化合物から調製することができる。この反応は、例えばマイクロ波管で加熱して実施することができる。
【０４９２】
Ｒ２が−ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である化合物を作製するまた別の方法では、Ｒ２が−ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである対応する化合物をアミド形成条件下で式ＨＮＲ１０Ｒ１１の化合物と反応させる。
【０４９３】
アミド形成反応は、ペプチド結合の形成によく用いられるタイプの試薬の存在下で実施するのが好ましい。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書でＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれるもの）（Ｓｈｅｅｈａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのウロニウム系カップリング剤および１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）などのホスホニウム系カップリング剤（Ｃａｓｔｒｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）と組み合わせて用いるのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと組み合わせたＤＣＣが挙げられる。
【０４９４】
カップリング反応は通常、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジノンなどの非水性非プロトン性溶媒中または任意選択で１種類以上の混和性共溶媒と一緒に水性溶媒中で実施する。この反応は、干渉しない塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、室温で実施することができる。
【０４９５】
Ｒ２が−ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである化合物は、Ｒ２が水素である式（１）の化合物とキラル化合物（Ｎ−クロトニル）−（２Ｒ）−ボルナン−１０，２−スルタムとの間でのマイケル付加反応により中間体アミド（実施例１を参照されたい）を得、次いで、これを水酸化リチウムの存在下で加水分解し、アミド形成反応に直接使用し得るカルボン酸リチウム塩を得ることによって調製することができる。
【０４９６】
Ｒ２が水素である化合物を、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド／氷酢酸などの還元剤の存在下、Ｘ’’およびＸ’が基Ｘの残基であり、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの保護基である化合物Ｘ’’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’−Ｏ−ＰＧ２とともに還元的にアルキル化し、次いで保護基を除去する（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル保護基の場合、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって）ことにより、Ｒ８がヒドロキシである式（１）の化合物を調製することができる。
【０４９７】
例えば、Ｒ２が２−ヒドロキシエチルである式（１）の化合物を調製するために、式Ｘ’’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’−Ｏ−ＰＧ２は市販のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（Ｘ’’＝Ｈ、Ｘ’＝ＣＨ２、ＰＧ２＝ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである）であってよい。
【０４９８】
Ｒ２が水素である式（１）の化合物をＲ２がＸ−Ｒ８である式（１）の化合物に変換する一部の方法では、キラル補助基を用いて特定の所望の立体化学的形態を形成させ得る。
【０４９９】
Ｒ２が水素である式（０）の化合物またはその保護形態をアミド形成条件下、例えば上記のアミド形成条件下で式Ｒ２−ＣＯ２Ｈの化合物またはその活性化誘導体とを反応させることにより、Ｒ２が基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａである式（０）の化合物を調製することができる。
【０５００】
Ｒ２が水素である式（０）の化合物と、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド塩酸塩などのグアニル化剤との反応によって、Ｒ２がＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０である式（０）の化合物を調製することができる。この反応は通常、で実施する。
このような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。
【０５０１】
あるいは、逆相法の代わりに順相分取ＬＣによる方法を用い得る。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムでは逆相ＬＣおよび揮発性の酸性変性剤を用いるが、それは、この方法が小分子の分離に極めて有効であり、溶離液が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合することによる。他のクロマトグラフィー溶液を用いて、例えば、上記分析方法で概説したように、代わりに順相ＬＣ、別法で緩衝した移動相、塩基性変性剤などを用いて化合物を精製してもよい。
【０５０２】
生成物または中間体がキラルである場合、当業者に周知の方法、例えば、
（ｉ）キラルクロマトグラフィー（キラル支持体でのクロマトグラフィー）；
（ｉｉ）光学的に純粋なキラル酸との塩形成、分別結晶による両ジアステレオ異性体の塩の分離、次いで塩からの活性な化合物の解離；または
（ｉｉｉ）光学的に純粋なキラル誘導剤（例えば、エステル化剤）による誘導体（エステルなど）形成、得られたエピマーの分離（例えば、クロマトグラフィーによる）、次いで誘導体から式（０）の化合物への変換
によって、個々の光学異性体を分離することができる。
【０５０３】
中間体
上記合成中間体の多くはそれ自体が新規なものであり、したがって、本願の一部を形成するものである。したがって、本発明のまた別の実施形態（実施形態２．１）では、次に挙げるものが提供される。
【０５０４】
２．１  下の（２５）、（２５Ａ）、（２６）、（２６Ａ）、（２７）、（２７Ａ）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）、（３５）および（３６）：
【化４４】
2015501316.tif 000046
から選択される中間体化合物。
【０５０５】
２．１Ａ（２５）、（２５Ａ）、（２６）、（２６Ａ）、（２７）、（２７Ａ）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）および（３５）から選択される、実施形態２．１の中間体化合物。
【０５０６】
２．２  のちの実験の節に記載する重要中間体６〜１６から選択される化合物。
【０５０７】
２．３  のちの実験の節に記載する重要中間体１２、１３、１４、１５および１６から選択される、実施形態２．２の化合物。
【０５０８】
生物活性および治療的使用
実施形態１．０〜１．３２９の化合物はＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害剤であり、したがって、Ｃ型肝炎ウイルス感染症およびウイルスによる障害の予防または治療に有益である。
【０５０９】
実施形態１．０〜１．３２９の化合物は特に、複数のＨＣＶ遺伝子型および耐性変異および耐性変異に対して活性である。
【０５１０】
実施形態１．０〜１．３２９の化合物は、Ｊｈｏｔｉら（ｉｄｅｍ）に記載されているＮＳ３タンパク質のアロステリック部位と結合し、したがって、ＮＳ３タンパク質の機能を阻害する。したがって、本発明の化合物はＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック阻害剤である。
【０５１１】
化合物の活性は、のちの実施例Ａに記載するＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼアッセイおよび／またはのちの実施例Ｂに記載するレプリコンアッセイによって決定することができる。
【０５１２】
好ましい式（０）の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対するＩＣ５０値が１μＭ未満（実施例Ａに記載するアッセイ（またはこれと同様のアッセイ）によって決定する場合）の化合物である。
【０５１３】
したがって、本発明の化合物を患者のウイルス感染症またはウイルスによる障害の治療または予防に使用し得る。このような化合物は特にＨＣＶ複製を阻害剤することができ、したがって、Ｃ型肝炎およびウイルスの活性による障害などのウイルス性疾患の治療に有用である。一実施形態では、Ｃ型肝炎感染症は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染症は慢性Ｃ型肝炎である。化合物は、本明細書で定義される特定のＨＣＶ遺伝子型による感染症に罹患している患者の治療に有用であり得る。ＨＣＶのタイプおよびサブタイプによって抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度およびインターフェロン治療ならびに直接作用型抗ウイルス治療に対する反応が異なり得る。
【０５１４】
本発明の化合物はこのほか、ＨＣＶ感染症による障害の治療または予防に有用であり得る。このような障害の例としては、特に限定されないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病が挙げられる。
【０５１５】
本発明の化合物はほかにも、ＨＣＶウイルスとＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）やヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などの別のウイルスの同時感染症に罹患している対象を治療するのに使用し得る。
【０５１６】
ＨＣＶゲノムが高変異性であることは、直接作用型抗ウイルス剤（ＤＡＡ）治療に対する耐性の出現が大きな問題であることを意味している。治療中に出現する耐性に対する障壁を増大させるには、数種類の機序を介して作用する薬剤による治療的介入が必要である。したがって、この治療法に新たな作用機序を有する薬剤を加えることが、治療に対する臨床的耐性をさらに低下させる重要な手段である。したがって、プロテアーゼ−ヘリカーゼのアロステリック阻害剤は、（ｉ）ＨＣＶを他の治療に対して感受性にする；（ｉｉ）ＤＡＡまたは治療に対する耐性の出現率を軽減するか、低下させる；（ｉｉ）他のＤＡＡまたは治療に対する耐性を元の状態に戻す；（ｉｖ）他のＤＡＡまたは治療の活性を増強する；および（ｖ）他のＤＡＡまたは治療に対する耐性の発現を遅らせるか、予防する可能性のある新たなクラスの治療薬となる。
【０５１７】
したがって、以下に記載するまた別の実施形態３．１〜３．１１では、本発明は以下のものを提供する：
【０５１８】
３．１  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対するＩＣ５０値が１μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０５１９】
３．２  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対するＩＣ５０値が０．１μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０５２０】
３．２Ａ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＮＳ３ヘリカーゼに対する阻害活性を有する化合物。
【０５２１】
３．２Ｂ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が５０μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０５２２】
３．２Ｃ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が１０μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０５２３】
３．２Ｄ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が５μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０５２４】
３．２Ｅ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が１μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０５２５】
３．２Ｆ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が０．１μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０５２６】
３．３  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、薬品または治療に使用される化合物。
【０５２７】
３．４  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）の予防または治療に使用される化合物。
【０５２８】
３．５  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）の治療に使用される化合物。
【０５２９】
３．６  実施形態１．２２２のいずれか１つで定義され、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）であると診断された対象のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療に使用される化合物。
【０５３０】
３．７  Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）の予防または治療のための薬剤の製造における実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０５３１】
３．８  Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）治療のための薬剤の製造における実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０５３２】
３．９  Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）であると診断された対象のＣ型肝炎ウイルス感染症治療のための薬剤の製造における実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０５３３】
３．１０  対象のＣ型肝炎ウイルス感染症を予防または治療する方法であって、有効な抗Ｃ型肝炎ウイルス量の実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物を対象に投与することを含む方法。
【０５３４】
３．１１  対象のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、有効な抗Ｃ型肝炎ウイルス量の実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物を対象に投与することを含む方法。
【０５３５】
３．１２  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック阻害剤として使用される化合物。
【０５３６】
３．１３  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物をＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック結合部位と接触させることによりＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼを阻害する方法。
【０５３７】
３．１４  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物であって、ＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック阻害剤として治療に有効なレベルの活性を有し、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療に使用される化合物。
【０５３８】
３．１５  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック阻害剤として治療に有効なレベルの活性を有する化合物のＣ型肝炎ウイルス感染症治療のための薬剤の製造における使用。
【０５３９】
３．１６  化合物がＪｈｏｔｉら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．１０８１に記載されているアロステリック結合部位と結合する、実施形態３．１２〜３．１５のいずれか１つで定義される使用される化合物、方法または使用。
【０５４０】
３．１７  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、
（ｉ）ＨＣＶを他の治療に対して感受性にすること；
（ｉｉ）ＨＣＶの直接作用型抗ウイルス剤（ＤＡＡ）または治療に対する耐性の出現率を軽減するか、低下させること；（ｉｉｉ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性を元の状態に戻すこと；
（ｉｖ）他のＤＡＡまたは治療のＨＣＶに対する活性を増強すること；および／または
（ｖ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性の発現を遅らせるか、予防すること
によってＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症に罹患している対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療するのに使用される化合物。
【０５４１】
３．１８（ｉ）ＨＣＶを他の治療に対して感受性にすること；
（ｉｉ）ＨＣＶのＤＡＡまたは治療に対する耐性の出現率を軽減するか、低下させること；（ｉｉｉ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性を元の状態に戻すこと；
（ｉｖ）他のＤＡＡまたは治療のＨＣＶに対する活性を増強すること；および／または
（ｖ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性の発現を遅らせるか、予防すること
によってＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症に罹患している対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療する薬剤の製造における、実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０５４２】
３．１９（ｉ）ＨＣＶを他の治療に対して感受性にすること；
（ｉｉ）ＨＣＶのＤＡＡまたは治療に対する耐性の出現率を軽減するか、低下させること；（ｉｉｉ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性を元の状態に戻すこと；
（ｉｖ）他のＤＡＡまたは治療のＨＣＶに対する活性を増強すること；および／または
（ｖ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性の発現を遅らせるか、予防すること
によってＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症に罹患している対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１．0〜１．3２9のいずれか１つで定義される化合物を対象に投与することを含む方法。
【０５４３】
３．１９Ａ  対象がＨＣＶとＨＢＶやＨＩＶなどの別のウイルスに同時感染している対象である、実施形態３．６、３．９、３．１０、３．１１および３．１７のいずれか１つの使用される化合物、使用または方法。
【０５４４】
３．１９Ｂ  ＨＣＶ感染症にＨＢＶやＨＩＶなどの別のウイルスによる感染症を併発している、実施形態３．４〜３．１１および３．１４〜３．１９のいずれか１つの使用される化合物、使用または方法。
【０５４５】
３．１９Ｃ  ＨＣＶが遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａおよび６ａから選択される、実施形態３．１〜３．１９Ｂのいずれか１つの化合物、使用される化合物、使用または方法。
【０５４６】
３．１９Ｄ  ＨＣＶが遺伝子型１ａ、１ｂ、３ａ、５ａおよび６ａから選択される、実施形態３．１〜３．１９Ｂのいずれか１つの化合物、使用される化合物、使用または方法。
【０５４７】
３．１９Ｅ  ＨＣＶが遺伝子型１ａ、１ｂおよび３ａから選択される、実施形態３．１〜３．１９Ｂのいずれか１つの化合物、使用される化合物、使用または方法。
【０５４８】
実施形態３．１７〜３．１９で言及される「他のＤＡＡ」は、のちの「併用療法」という見出しの節ならびに実施形態３．２０および３．２１に挙げるいずれの治療剤であってもよい。
【０５４９】
薬量学
実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物は一般に、投与を必要とするヒト対象に投与するものである。ヒト対象は通常、Ｃ型肝炎ウイルス感染症があるかどうかを確認するための検査を治療前に受けている。Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）を診断する方法は、当業者に周知の標準的な方法であってよい。
【０５５０】
本発明の化合物は有効量、すなわち所望の治療効果をもたらすのに有効な量で投与する。
【０５５１】
対象に投与する本発明の化合物の量は対象の特徴、例えばウイルス感染症の性質ならびに全般的健康状態、年齢、性別、体重、民族、薬物忍容性および糖尿病などの他の病態の存在などによって決まる。当業者は、上に挙げた因子をはじめとする因子に応じて、しかるべき用量を決定することができる。よく用いられる抗ウイルス剤の有効量は当業者に周知である。
【０５５２】
例えば、式（０）または式（１）の化合物の１日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より通常には体重１キログラム当たり５ナノグラム〜２５ミリグラム、さらに通常には体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１キログラム当たり１０ナノグラム〜１０ミリグラム、より通常には１マイクログラム〜１キログラム当たり２０ミリグラム、例えば、１キログラム当たり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲内に収まり得るが、必要に応じてこれより高い用量または低い用量を投与してもよい。式（０）または式（１）の化合物は毎日投与しても、あるいは例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、２１日または２８日ごとに反復して投与してもよく、治療期間は、具体的なＨＣＶの遺伝子型および式（０）または式（１）の化合物の単独での効力または他の治療剤と組み合わせたときの効力によって決まる。
【０５５３】
本発明の化合物は様々な用量、例えば１〜１５００ｍｇ（０．６〜９３８ｍｇ／ｍ２）、２〜８００ｍｇ（１．２５〜５００ｍｇ／ｍ２）、５〜５００ｍｇ（３．１〜３１２ｍｇ／ｍ２）、２〜２００ｍｇ（１．２５〜１２５ｍｇ／ｍ２）または１０〜１０００ｍｇ（６．２５〜６２５ｍｇ／ｍ２）で経口投与することができ、用量の具体例としては、１０ｍｇ（６．２５ｍｇ／ｍ２）、２０ｍｇ（１２．５ｍｇ／ｍ２）、５０ｍｇ（３１．３ｍｇ／ｍ２）、８０ｍｇ（５０ｍｇ／ｍ２）、１００ｍｇ（６２．５ｍｇ／ｍ２）、２００ｍｇ（１２５ｍｇ／ｍ２）、３００ｍｇ（１８７．５ｍｇ／ｍ２）、４００ｍｇ（２５０ｍｇ／ｍ２）、５００ｍｇ（３１２．５ｍｇ／ｍ２）、６００ｍｇ（３７５ｍｇ／ｍ２）、７００ｍｇ（４３７．５ｍｇ／ｍ２）、８００ｍｇ（５００ｍｇ／ｍ２）、９００ｍｇ（５６２．５ｍｇ／ｍ２）および１０００ｍｇ（６２５ｍｇ／ｍ２）が挙げられる。化合物は毎日１回以上投与することができる。化合物は通常、連続的に投与する（すなわち、治療期間中、中断せずに連日投与する）。
【０５５４】
特定の状況では、例えば、肝細胞癌の治療に抗癌剤と併用する場合、化合物を連続的に投与することもあれば、断続的に投与することもある（すなわち、治療期間全体を通して、１週間などの所与の期間連続的に投与した後、１週間などの一定期間中止し、その後、さらに１週間などの期間投与するなど）。より通常には、式（０）を連続的に投与する。
【０５５５】
しかし、最終的には、投与する化合物の量および治療期間の長さは監督医師の裁量に委ねられる。
【０５５６】
併用療法
実施形態１．０〜１．３２９の化合物は単独で使用しても、他の治療剤と併用してもよい。
【０５５７】
したがって、別の実施形態（実施形態３．２０）では、本発明は、実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物と、（ａ）インターフェロン；（ｂ）リバビリンおよびその類似体；（ｃ）他のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；（ｄ）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤；（ｅ）肝保護剤；（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；（ｇ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤；（ｈ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤；（ｉ）ＴＬＲ−７アゴニスト；（ｊ）シクロフィリン阻害剤；（ｋ）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤；（ｌ）薬物動態エンハンサー；（ｍ）免疫グロブリン；（ｎ）免疫調節剤；（ｏ）抗炎症剤；（ｐ）抗生物質；（ｑ）ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；（ｒ）ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニスト；（ｓ）ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤；（ｔ）ＨＣＶ  ｐ７阻害剤；（ｕ）ＨＣＶコア阻害剤；ならびに（ｖ）ＨＣＶ侵入阻害剤；（ｗ）１型ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ−１）から選択される少なくとも１種類（例えば、１種類、２種類、３種類または４種類、より好ましくは１種類、２種類または３種類、最も好ましくは２〜３種類）の他の治療剤との組み合わせを提供する。
【０５５８】
実施形態３．２０において、他の治療剤の例は以下の通りである。
【０５５９】
インターフェロンの例には、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ−２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−アルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロン‐アルファｌ（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−５（Ｄｉｇｎａ）、注射用ＨＤＶ−インターフェロン、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、インターフェロンベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロンオメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、Ｚａｌｂｉｎ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＩＦＮ−アルファ−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−[ｉｏｔａ]ｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンラムダ−１（ペグ化ＩＬ−２９）およびベレロフォンがある。
【０５６０】
リバビリンおよびその類似体の例としては、リバビリン自体（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）およびタリバビリン（ビラミジン）が挙げられる。
【０５６１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ−４３５、ＢＩ−２０１３３５、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＶＸ−５００、ＶＸ−９８５、ＶＸ−８１３、ＢＭＳ−６５００３２，ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＭＫ−５１７２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＰＨＸ−１７６６、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７）、ＩＤＸ−３２０、ＡＢＴ−４５０、ＡＶＬ−１８１、ＴＧ２３４９、ＡＶＬ−１９２がある。
【０５６２】
アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤の例には、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）およびミグリトール、ＵＴ−２３１Ｂがある。
【０５６３】
肝保護剤の例には、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、ＭｉｔｏＱがある。
【０５６４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例には、Ｒ７１２８（ＲＯ５０２４０４８）、ＩＤＸ−１８４、ＢＣＸ−４６７８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ６４９１２８、ＩＮＸ−１８９、ＢＭＳ−７９１３２５、ＰＳＩ３５３６６１、ＡＬＳ２２００、ＡＬＳ２１５８、ＧＳ６６２０がある。
【０５６５】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤の例には、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−７５９、ＶＸ−２２２、ＢＩ２０７１２７、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＩＤＸ−３７５、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＡＢＴ−３３３、Ａ−４８５４７、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＡＢＴ０７２、ＧＳ９６６９、ＴＭＣ６４７０５５がある。
【０５６６】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の例には、ダクラタスビル（ＢＭＳ７９００５２）、ＢＭＳ−８２４３９３、ＡＺＤ−７２９５、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＥＤＰ−２３９、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−１３０１、ＰＰＩ６６８、ＡＣＨ２９２８、ＡＣＨ３１０２、ＧＳ５８８５、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９がある。
【０５６７】
ＴＬＲ−７アゴニストの例には、ＡＮＡ−９７５、ＡＮＡ−７７３およびＳＭ−３６０３２０がある。
【０５６８】
シクロフィリン阻害剤の例には、アリスポリビル（ＤＥＢＩＯ−０２５）、ＳＣＹ−６３５およびＮＩＭ８１１がある。
【０５６９】
ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤の例にはＭＣＩ−０６７がある。
【０５７０】
ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニストの例にはＡＣＨ−１０９５がある。
【０５７１】
ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤にはクレミゾール（Ｅｉｇｅｒ）がある。
【０５７２】
薬物動態エンハンサーの例には、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９およびロキシスロマイシンがある。
【０５７３】
免疫刺激剤の例としては、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）が挙げられる。
【０５７４】
ＨＣＶ侵入阻害剤の例には、Ｐｒｏ−２０６、ＩＴＸ−５０６１、ＳＰ−３０がある。
【０５７５】
ＨＣＶ  ｐ７阻害剤の例にはＢＩＴ−２２５がある。
【０５７６】
ＤＧＡＴ−１阻害剤の例にはＬＣＱ９０８がある。
【０５７７】
ＨＣＶの治療に使用され、実施形態１．０、１．００および１．１〜１．３２９の化合物と組み合わせることができる他の薬物の例としては、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、ａｃｔｉｌｏｎ（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、ｔａｒｖａｃｉｎ、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニドおよびＶＸ−４９７（メリメポディブ）、ＳＣＶ−０７、Ｌｅｎｏｃｔａ、ＣＴＳ−１０２７、ＪＫＢ−１２２、ＣＦ−１０２、ＰＹＮ１７、ＰＹＮ１８、ＩＭＭＵ−１０５、ＣＹＴ−１０７、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＧＳＫ−２４８５８５２が挙げられる。
【０５７８】
また別の実施形態（実施形態３．２１）では、本発明は、実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物と、（ａ）インターフェロン；（ｂ）リバビリンおよびその類似体；（ｃ）他のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；（ｄ）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤；（ｅ）肝保護剤；（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；（ｇ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤；（ｈ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤；（ｉ）ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニスト；（ｊ）シクロフィリン阻害剤；（ｋ）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤；（ｌ）薬物動態エンハンサー；（ｍ）免疫グロブリン；（ｎ）免疫調節剤；（ｏ）抗炎症剤；（ｐ）抗生物質；（ｑ）ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；（ｒ）ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニスト；（ｓ）ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤；（ｔ）ＨＣＶ  ｐ７阻害剤；（ｕ）ＨＣＶコア阻害剤；ならびに（ｖ）ＨＣＶ侵入阻害剤；（ｗ）１型ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ−１）；（ｘ）ＴＬＲ−３アゴニストワクチンアジュバント；（ｙ）ウイルス組立て阻害剤；（ｚ）ＨＩＶ阻害剤；（ａａ）ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤；（ａｂ）ウイルスポリメラーゼ阻害剤；（ａｃ）ウイルスヘリカーゼ阻害剤；（ａｄ）免疫調節剤；（ａｅ）抗酸化剤；（ａｆ）抗菌剤；（ａｇ）治療ワクチン；（ａｈ）肝保護剤；（ａｉ）アンチセンス剤；ならびに（ａｊ）配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される少なくとも１種類（例えば、１種類、２種類、３種類または４種類、より好ましくは１種類、２種類または３種類、最も好ましくは２〜３種類）の他の治療剤との組み合わせを提供する。
【０５７９】
実施形態３．２１において、他の治療剤の例は以下の通りである。
【０５８０】
インターフェロンの例には、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ−２ｂ（ＰＥＧ−イントロン、Ｒｅｄｉｐｅｎ、Ｓｙｌａｔｒｏｎ、Ｃ−Ｐｅｇｆｅｒｏｎ、Ｃｙｌａｔｒｏｎ、ＳＣＨ−０５４０３１、ＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ−２ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、Ｖｉｒｔｒｏｎ、ＳＣＨ−５４０３１、ＶｉｒａｆｅｒｏｎＰｅｇ）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−アルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ、ＩＦＮ−アルファ−２ｂ、ＹＭ−１４０９０、ＤｅｐｏＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎアルファ、Ａｌｆｒａｔｒｏｎｏｌ；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ、Ｓｃｈ−３０５００）、ＢＩＰ−４８（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ  ４８ｋＤａ）、ｒＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ  Ａ、Ａｌｐｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ａ、Ｒｏ−２２−８１８１、Ｒｏｃｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロン‐α（Ｏｍｎｉｆｅｒｏｎ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）、ＹＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｙ−ペグインターフェロンアルファ−２ａ）インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒａｘ）、インターフェロンアルファ−ｎｌ（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ）、インターフェロンアルファ‐２ｂ（Ｈａｎｆｅｒｏｎ、ＳＣインターフェロン‐アルファ、ＨＬ−１４３）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｐ−１１０１）、ＩｎｆｅｒｏＸｅｎ、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎａｔｕｒａｆｅｒｏｎ、Ａｌｆｅｒｏｎ  ＬＤＯ、ヒト白血球インターフェロンアルファ、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｇｅｌ、Ｃｅｌｌｆｅｒｏｎ、Ａｌｔｅｍｏｌ、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、インターフェロンアルファ‐５（ＮＡＨＥ−００１）、注射用ＨＤＶ−インターフェロン、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、インターフェロンベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４、ｒＨｕＩＦＮ−ベータ、線維芽細胞インターフェロン、ＩＦＮ−ベータ、ＤＬ−８２３４、Ｒ−Ｆｒｏｎｅ、Ｆｅｒｏｎ、Ｆｒｏｎｅ）、ＰＥＧ−インターフェロンベータ（ペグ化インターフェロンベータ、ＴＲＫ−５６０）インターフェロンオメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、インターフェロンベータ−１ａ（Ｒｅｂｉｆ、ＩＦＮ−ベータ−１ａ、ＩＦＮ−Ｂ−１ａ）インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ、Ｉｍｕｋｉｎ１、Ｉｍｍｕｋｉｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−１００１−０１、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−１００１）、ＩＦＮ−アルファ−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ、ＣＲ２ｂ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンラムダ−１（ペグ化ＩＬ−２９、ＢＭＳ−９１４１４３、ＰＥＧ−ｒＩＬ−２９、ＰＥＧ−インターロイキン−２９）、ベレロフォン、ＬＡＰＳ−ＩＦＮ−アルファ（ＨＭ−１０６６０Ａ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（インターフェロンアルファトローチ剤、ＢＡＬＬ−１  ＩＦＮ−アルファ、天然ヒトリンパ芽球インターフェロンアルファ、Ｖｅｌｄｏｎ���、ＯＰＣ−１８）、ＢＢＴ−０１２およびペグインターフェロンアルファ−２ｂ／リバビリン（Ｐｅｇｅｔｒｏｎ）がある。
【０５８１】
リバビリンおよびその類似体の例としては、リバビリン自体（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ、Ｃ−Ｖｉｒｉｎ；Ｒａｖａｎｅｘ、Ｖｉｒａｚｉｄｅ、Ｖｉｒａｚｏｌｅ、Ｒｉｂａｃｉｎｅ、Ｃｏｔｒｏｎａｋ、Ｖｉｒａｍｉｄ）およびタリバビリン（ＫＤ−０２４、ＡＶＳ−２０６、タリバビリン塩酸塩、ビラミジン塩酸塩、ＩＣＮ−３１４２、リバミジン塩酸塩、ＡＶＳ−０００２０６、ビラミジン）が挙げられる。
【０５８２】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ）、テラプレビル（ＶＸ−９５０、ｉｎｃｉｖｅｋ、ｉｎｃｉｖｏ）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＶＸ−９８５、ＶＸ−８１３、ＶＢＹ−３７６、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２），ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６（ＧＳ−３３７１５２）、ＭＫ−５１７２、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、ＰＨＸ−１７６６、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７）、ＡＢＴ−４５０、ＡＶＬ−１８１、ＴＧ２３４９、ＡＶＬ−１９２、Ｏｓｓｉｒｅｎｅ（ＰＲＸ−０００２／ＡＳ１０１、ＰＲＸ−０００１／ＡＳ１０１，ＩＶＸ−Ｑ−１０１、ＷＡＸ−１２０３３７、  ＡＳ−１０１）、ＢＬ−８０３０がある。
【０５８３】
アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤の例には、セルゴシビル（ＶＩＲ−２２２、ＭＢＩ−３２５３、Ｂｕｃａｓｔ，ＭＤＬ−２８５７４、Ｂｕ−ｃａｓｔ、ＭＸ−３２５３）、Ｂｒａｚａｖｅｓ（Ｚａｖｅｓｃａ、ＮＢ−ＤＮＪ、Ｖｅｖｅｓｃａ、Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ、Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシン、ミグルスタット、ＯＧＴ−９１８、ＳＣ−４８３３４）、ミグリトール（Ｄｉａｓｔａｂｏｌ、Ｇｌｙｓｅｔ、Ｐｌｕｍａｒｏｌ、Ｓｅｉｂｕｌｅ）がある。
【０５８４】
肝保護剤の例には、Ｅｍｒｉｃａｓａｎ（ＩＤＮ−６５５６、ＰＦ−０３４９１３９０、ＰＦ−３４９１３９０）、ニボカサン（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ、シリビン−Ｐｈｙｔｏｓｏｍｅ、Ｓｉｌｉｐｉｄｅ、シリビンホスファチジルコリン複合体、ＩｄＢ−１０１６）、ＭｉｔｏＱ（ミトユビキノンメシラート、ミトキノンメシラート）、Ｍｏｌｉｘａｎ（ＢＡＭ−２０５、ＮＯＶ−２０５）、シリマリン（Ｌｅｇａｌｏｎ）がある。
【０５８５】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例には、メリシタビン（Ｒ７１２８、ＲＯ５０２４０４８、ＭＣＢ、Ｒ−４０４８、ＲＧ−７１２８、ＲＯ−５０２４０４８）、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１９３６８、ＩＤＸ−１９３７０、ＢＣＸ−５１９１、ＢＣＸ−４６７８、ソフォスブビル（ＰＳＩ−７９７７、ＧＳ７９７７）、ＰＳＩ３５３６６１（ＰＳＩ−６６１）、ＡＬＳ２２００、ＡＬＳ２１５８、ＧＳ６６２０、Ｔ−１１０６）がある。
【０５８６】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤の例には、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−７５９、ロミブビル（ＶＸ−２２２、ＶＣＨ−２２２）、ＢＩ２０７１２７、テゴブビル（ＧＳ−９１９０、ＧＳ−３３３１２６）、ＩＤＸ−３７５、ＰＰＩ−３８３、ＶＬＳ−７３２、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８、ＲＧ−７７９０）、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、Ａ８４８８３７、ＡＢＴ−３３３、Ａ−４８５４７、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＧＳＫ−２４８５８５２、ＡＢＴ０７２、ＧＳ９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＢＭＳ−７９１３２５、ＰＰＩ−３８３がある。
【０５８７】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の例には、ダクラスタビル（Ｄａｃｌａｓｔａｖｉｒ）（ＢＭＳ７９００５２）、ＢＭＳ−８２４３９３、ＡＺＤ−７２９５、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＥＤＰ−２３９、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−１３０１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ２９２８、ＡＣＨ３１０２、ＧＳ５８８５、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９がある。
【０５８８】
ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニストの例には、ＡＮＡ−７７３（ＲＧ−７７９５）、ＧＳ−９６２０、レシキモド（Ｒ−８４８、ＶＭＬ−６００、Ｓ−２８４６３）、ＳＤ−１０１、ＰｒｏＭｕｎｅ（ＰＦ−０３５１２６７６、ＣｐＧ  Ｂ  ＯＤＮ、アガトリモドナトリウム、ＶａｘＩｍｍｕｎｅ、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６、ＣｐＧ−２００６、ＰＦ−３５１２６７６、ＣｐＧ−７９０９）、ＭＣＴ−４６５がある。
【０５８９】
シクロフィリン阻害剤の例には、アリスポリビル（ＤＥＢＩＯ−０２５、ＵＮＩＬ−０２５、ＤＥＢ−０２５）、ＳＣＹ−６３５、ＢＣ５５６およびＮＩＭ８１１がある。
【０５９０】
ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤の例にはＭＣＩ−０６７がある。
【０５９１】
ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニストの例にはＡＣＨ−１０９５（ＡＣＨ−０１４１０９５、ＧＳ−９５２５）がある。
【０５９２】
ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤の例にはクレミゾール（Ｒｅａｃｔｒｏｌ、Ｋｌｅｍｉｄｏｘ、Ｈｉｓｔａｃｕｒａｎ、Ａｌｌｅｒｃｕｒ、塩酸クレミゾール、Ｅｉｇｅｒ）がある。
【０５９３】
薬物動態エンハンサーの例には、パラジシンＣ（ＢＡＳ−１００）、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、パラジシンＧＳ９３５０（Ｇｉｌｅａｄ）およびリトナビルがある。
【０５９４】
免疫刺激剤の例としては、Ｚａｄａｘｉｎ（サイマルファシン、チモシンアルファ−１、ＴＡ−１）およびＳＭ−３６０３２０が挙げられる。
【０５９５】
ＨＣＶ侵入阻害剤の例には、ＩＴＸ−５０６１、ＩＴＸ−４５２０、ＳＰ−３０、ＨＣＶ１  ＭＡｂＭ（ＢＬ−ＨＣＶ１）、Ｅ１Ｅ２−ＶＬＰおよびＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９Ｃ．１（Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９Ｃ．１、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２ＭＦ５９）がある。
【０５９６】
ＨＣＶ  ｐ７阻害剤の例にはＢＩＴ−２２５がある。
【０５９７】
ＤＧＡＴ−１阻害剤にはＰｒａｄｉｇａｓｔａｔ（ＬＣＱ−９０８Ａ、ＬＣＱ９０８）がある。
【０５９８】
ＴＬＲ−３アゴニストの例にはＡｍｐｌｉｇｅｎ（リンタトリモド；Ａｔｖｏｇｅｎ）がある。
【０５９９】
ＨＣＶの治療に使用され、実施形態１．０〜１．３２９の化合物と組み合わせることができる他の薬物の例としては、ニタゾキサニド（ＰＨ−５７７６、Ｈｅｌｉｔｏｎ、Ｃｒｙｐｔａｚ、Ｃｏｌｕｆａｓｅ、Ｄａｘｏｎ、Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ（ＯＢＰ−７０１、ＴＴ−０３３）、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、Ｔａｒｖａｃｉｎ（バビツキシマブ、Ｃｈ３Ｇ４）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８，）、オグルファニドおよびＶＸ−４９７（メリメポディブ）、Ｇｏｌｏｔｉｄｅ（ゴロチモド，ＳＣＶ−０７）、Ｌｅｎｏｃｔａ、ＣＴＳ−１０２７、ＪＫＢ−１２２、ＣＦ−１０２（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）、ＰＹＮ１８、ＩＭＭＵ−１０５、ＣＹＴ−１０７、ＥＰＢ−４１５、ＥＰＢ−５００、ＥＰＢ−２００、ＢＬ−８０２０、ＵＴ−２３１Ｂ、ニボカサン（ＧＳ９４５０）、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−２７４８、ＲＯ−５４６６７３１、ＲＯ−５４２８０２９、ＢＭＳ−９２９０７５、ＣＨ−６８０８７５５、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ＶＬ−０１、Ｖａｃｃ−ＨＣＶ、ＨＳ−ＨＩＶ／ＳＩＶ、ＴＴ−０３４（ＰＦ−０５０９５８０８）、ＰＨＮ−１２１、ＨＣＶ−００３（ＡｄＣｈ３ＮＳｍｕｔ／ＭＶＡ−ＮＳｍｕｔ）、ＭＫ−６３２５、ＭＧ−１１０５、ＲＯ−５３０３２５３、ＳＢ−９２００、ＰｅｒＣｖａｘ（Ａｄ６ＮＳｍｕｔ／ＡｄＣｈ３ＮＳｍｕｔ）、ＴｅｒＣｖａｘ（ＡｄＣｈ３ＮＳｍｕｔ／Ａｄ６ＮＳｍｕｔ）、ＩＰＨ−１２０１、ＲＥＰ−２０５５（ＲＥＰ−９ＡＣ）、Ｖ−５  Ｉｍｍｕｎｉｔｏｒ，）、ミラビルセン（ＬＮＡ−アンチ−ｍＲＮＡ−１２２，ＳＰＣ−３６４９、ＬＮＡ−アンチｍｉＲ−１２２）、ＨｅｐＴｉｄｅ、ＰＦ−４１３６３０９（ＩＮＣＢ−８７６１）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、（−）−エピカテキンガラート（ＥＣＧ、（−）−エピカテキン−３−ガラート）、ＣＹＴ−１０７（ＣＹＴ−９９−００７、ｒｈＩＬ−７、組換えインターロイキン−７）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ、ＫＰＥ−００００１１３３、ＴＧ−４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ｎｕｒｅｌｉｎ（ＡＤＳ−５１０２、ＡＤＡ；ＡＤＳ−５１０１、ＥＸＰ−１０５−１、アダマントアミン塩酸塩、Ｌｙｓｏｖｉｒ、Ｍａｎｔａｄｉｘ、Ｈｏｆｃｏｍａｎｔ、Ｃｅｒｅｂｒａｍｅｄ、アマンタジン塩酸塩、ＮＳＣ−８３６５３、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、Ｔｅａｖｉｇｏ（Ｓｕｎｐｈｅｎｏｎ、エピガロカテキン−３−ガラート、（−）−エピガロカテキンガラート、（−）−ＥＧＣＧ、エピガロカテキンガラート）、Ｐｒｅｖａｓｃａｒ（イロデカキン、インターロイキン−１０、ＩＬ−１０、Ｔｅｎｏｖｉｌ、Ｓｃｈ−５２０００、ｒＩＬ−１０、ｒｈＩＬ−１０）、Ｏｘｏｃｅｂｒｏｎ（Ｒｙｏｘｏｎ、ＷＦ１０、Ａｎｃｌｏｘｉｍｅｘ、Ｏｘｉｌｉｕｍ、Ｏｘｏｆｅｒｉｎ、Ｏｘｏｖｉｒｏｎ、Ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ、Ａｎｉｍｅｘａｎ、Ｏｘｏｍｅｘａｎ、Ｏｘｏｖａｓｉｎ、Ｏｘｏｖｉｒ、Ｍａｃｒｏｋｉｎｅ、ＴＣＤＯ、���Ｆ−１０）、Ｔｈｙｍｏｇｅｎ（ＩＭ−８６２、オグルファニド二ナトリウム、グルファニド、Ｔｉｍｏｇｅｎ）、Ｃｉｖａｃｉｒ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）、Ｎａｂｉ−Ｃｉｖａｃｉｒ）、Ｐｈｏｓｐｈｏｓｔｉｍ（ＩＰＨ−１１０１、ＢｒＨＰＰナトリウム塩、ブロモヒドリンピロリン酸塩）、Ｔｒａｎｓｖａｘ（商標）（ＩＣ−４１、ペプチドワクチンＩＣ４１、Ｃ型肝炎ワクチン）が挙げられる。
【０６００】
好ましい実施形態（実施形態３．１３）では、本発明は、実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される化合物と、テラプレビルおよびボセプレビルならびにその組合せから選択される別の治療剤、任意選択で、インターフェロンおよび／またはリババリンなどのまた別の治療剤（例えば、抗ウイルス剤）との組合せを提供する。
【０６０１】
抗癌剤との組合せ
Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の１つの結果が、肝細胞癌が続発となることがある。本発明の化合物と抗癌剤との組合せを肝細胞癌、特に初期段階の肝細胞癌の治療に使用することができる。
【０６０２】
したがって、また別の実施形態では、本発明は以下のものを提供する：
【０６０３】
３．２２  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つの化合物と抗癌剤、より具体的には肝細胞癌の治療に効果的な抗癌剤との組合せ。
【０６０４】
３．２３  肝細胞癌の治療に使用する実施形態３．２２の組合せ。
【０６０５】
３．２４  肝細胞癌治療のための薬剤の製造における実施形態３．２３の組合せの使用。
【０６０６】
３．２５  肝細胞癌の治療を必要とする対象の肝細胞癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態３．２２で定義される組合せを対象に投与することを含む方法。
【０６０７】
３．２６  抗癌剤が１３１Ｉ−メツキシマブ、ＡＥＧ−３５１５６、ａｌｌｏＣＩＫ、ＡＬＮ−ＶＳＰ、アルファ−フェトプロテイン癌ワクチン、アパチニブメシル酸塩、ＡＲＥＮＥＧＹＲ（ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ）、ａｖａｓｔｉｎ、アキシチニブ、ＡＺＤ−１４８０、バクロフェン、バビツキシマブ（Ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＢＣＴ−１００（ＰＥＧ−ＢＣＴ−１００）、ベリノスタット、ベバシズマブ、ブリバニブアラニンエステル、カボザンチニブ（カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ＢＭＳ−９０７３５１、ＸＬ−１８４）、カンプトテシン、カペシタビン、パクリタキセル（例えば、陽イオン性脂質と複合体を形成したパクリタキセルナノ粒子）、ＣＦ−１０２（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）、シスプラチン、シクスツムマブ、ＣＭＳ−０２４、ＣｒｅａＶａｘ−ＨＣＣ、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＣＴ−０１１、キュラキシン、ダリナパルシン（Ｚｉｎａｐａｒ）、ダサチニブ、ドビチニブ乳酸塩、ドキソルビシン、ＤＷ−１６６ＨＣ、ＥＮＺ−２９６８（ＥＺＮ−２９６８、ＳＰＣ−２９６８）、エベロリムス、ＥＺＮ−２９６８（ＥＮＺ−２９６８；ＳＰＣ−２９６８）、フィクラツズマブ、フラボピリドール、フォレチニブ、ホテムスチン、ガネテスピブ、ＧＣ−３３（ＲＧ−７６８６）、ゴルバチニブ酒石酸塩、ＧＰＣ３（１４４−１５２）／ＩＦＡ、ＧＰＣ３（２９８−３０６）／ＩＦＡ、ＧＷＮ（ＯＮＯ−７２６８ＭＸ１）、ＨＡＰ−３０２（ＴＨ−３０２）、ｈｅｐａｃｉｄ（Ｍｅｌａｎｏｃｉｄ、ペグ化アルギニンデイミナーゼ２００００）、Ｉｍｍｕｎｃｅｌｌ−ＬＣ、ＩｍｍｕＣｙｓｔ、ｋａｎｇｌａｉｔｅ、ＫＤ−０１８、ＫＤ−０２５、ランソプラゾール、レナリドマイド、レンバチニブメシル酸塩、リニファニブ、ＬＹ−２１５７２９９、マパツムマブ、ＭＢ−０７１３３（ＭＢ−７１３３）、ＭＥＤＩ−５７３、メルファラン、メパクリン（キナクリン）、ミリプラチン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６（ＮＳＣ−７４９６０７）、ＭＳ−２０、ムパルホスタット、ネモルビシン、ニモツズマブ、ニンテダニブ、腫瘍崩壊ＨＳＶ、ＯＰＢ−３１１２１、オランチニブ、オキシプラチン、ピジリズマブ、パシレオチド、ＰＤ−０３３２９９１、ペレチノイン、ペキサスチモジンデバシレプベク、ポリ−ＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ）、ｐｒｏｖｅｃｔａ（Ｘａｎｔｒｙｌ、ローズベンガル二ナトリウム）、ラムシルマブ、ｒｅｃｅｎｔｉｎ（ＡＺＤ−２１７１）、レファメチニブ、レゴラフェニブ、レスミノスタット、ｒＦ−ＣＥＡ−ＴＲＩＣＯＭ／ｒＶ−ＣＥＡ−ＴＲＩＣＯＭ；ＣＥＡ−ＴＲＩＣＯＭ、ローズベンガルナトリウム、ＳＢ−３１（ＳＢ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、デオキシポドフィロトキシン）、セルメチニブ（セルメチニブ硫酸塩）、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）、ソラフェニブ、タミバロテン、ｔａｒｃｅｖａ、タラポルフィン、ＴＢ−４０３（Ａｎｔｉ−ＰＩＧＦ）、テムシロリムス、サリドマイド、サイマルファシン、チガツズマブ、チバンチニブ、ＴＫＭ−０８０３０１（ＰＬＫ１−ＳＮＡＬＰ；ＴＫＭ−ＰＬＫ１）、ＴＬＣ−３８８、ＴＲＣ−１０５、トレバナニブ、トレメリムマブ、ＴＳ−１（テガフール、ギメラシル、オテラシルの組��せ）、ｔｙｒｏｓｅｒｌｅｕｔｉｄｅ（Ｌ−チロシル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシン）、ｔｙｒｏｓｅｒｖａｌｔｉｄｅ（Ｔｙｒｏｓｅｒｖａｔｉｄｅ）、ｖａｒｇａｔｅｆ、ｖｅｌｃａｄｅ、ベリパリブ塩酸塩、イン−９６８Ｄ１、ジノスタチンおよびｚｙｂｒｅｓｔａｔ（コンブレタスタチンＡ−４）から選択されるいずれか１種類以上（例えば、１種類、２種類または３種類）である、実施形態３．２２〜３．２５のいずれか１つの組合せ、使用する化合物、使用または方法。
【０６０８】
医薬製剤
活性化合物は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提供するのが好ましい。
【０６０９】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される少なくとも１つの式（０）の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０６１０】
薬学的に許容される添加剤（１つまたは複数）は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体の担体）、補助剤、希釈剤、充填剤もしくは増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、矯味剤、安定化剤または医薬組成物に従来使用されている他の任意の添加剤から選択することができる。各種タイプの医薬組成物のための添加剤の例を以下で詳細に記載する。
【０６１１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触させて使用するのに適し、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応をはじめとする問題または合併症を生じさせることなく、妥当な利益／リスク比に相応する化合物、物質、組成物および／または剤形に関するものである。各添加剤はほかにも、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０６１２】
式（０）の化合物を含有する医薬組成物は既知の技術によって製剤化することが可能であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０６１３】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内または経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物は、非経口投与を目的としたものである場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用または注射、注入をはじめとする送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものであってよく、受動的送達を介して、または適切な注入ポンプもしくはシリンジポンプを用いて実施することができる。
【０６１４】
非経口投与に適する医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯体形成剤、乳化剤（エマルション製剤を形成および安定化させるもの）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、ポリマーゲル形成のためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤および特に可溶型の有効成分を安定化させ、製剤を目的とする受液者の血液と等張にするための薬剤の組合せを含有し得る、水性および非水性無菌注射溶液が挙げられる。非経口投与のための医薬製剤はこのほか、懸濁化剤と増粘剤とを含有し得る水性および非水性無菌懸濁液の形態をとり得る（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ，Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ  ２１（２）２００４，ｐ２０１−２３０）。
【０６１５】
製剤は単位用量または多回用量容器、例えば、密閉アンプル、バイアルおよび充填済みのシリンジに入れて提供することができ、また使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））条件下で保管することができる。
【０６１６】
医薬製剤は、式（０）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥させること（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｉｎｇ）によって調製することができる。凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は、組成物を凍結乾燥させる（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）方法を指す。したがって、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）と凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は本明細書では同義語として使用する。
【０６１７】
即時注射溶液および懸濁液は無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０６１８】
非経口注射のための本発明の医薬組成物はほかにも、薬学的に許容される無菌水溶液、非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成する無菌散剤を含み得る。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよび適切なその混合物、植物油（ヒマワリ油、ベニバナ油およびトウモロコシ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。例えばレシチンなどの増粘物質の使用により、分散液剤の場合は必要な粒子径を維持することにより、また界面活性剤の使用により、適度な流動性を維持することができる。
【０６１９】
本発明の組成物はほかにも、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有し得る。各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含ませることによって、微生物の活動の防ぐことができる。このほか、糖、塩化ナトリウムなどの浸透圧を調節する薬剤を含むのが望ましい場合がある。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを含ませることによって、注射用医薬形態の持続的吸収をもたらすことができる。
【０６２０】
本発明の好ましい一実施形態では、医薬組成物は、例えば注射または注入によるｉ．ｖ．投与に適した形態である。静脈内投与では、溶液をそのまま投与しても、投与前に注入バッグ（０．９％生理食塩水または５％ブドウ糖などの薬学的に許容される添加剤を含む）に注入してもよい。
【０６２１】
別の好ましい実施形態では、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
【０６２２】
経口投与に適した医薬剤形としては、錠剤（コーティングされている錠剤またはコーティングされていない錠剤）、カプセル剤（硬殻または軟殻）、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、カシェ剤またはバッカルパッチなどの貼付剤が挙げられる。
【０６２３】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を糖または糖アルコール（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール）などの不活性な希釈剤または担体ならびに／あるいは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖誘導体の希釈剤または微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体およびコーンスターチなどのデンプンとともに含有し得る。錠剤はほかにも、ポリビニルピロリドンなどの結合剤および造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）ならびにクエン酸／炭酸水素混合物などの発泡剤のような標準的な成分を含有し得る。このような添加剤はよく知られており、ここで詳細に記述する必要のないものである。
【０６２４】
錠剤は、胃液と接触した直後に薬物を放出するように設計しても（即放性錠剤）、長期間にわたって、あるいはＧＩ管の特定部位内で放出が制御されるように設計しても（即放性錠剤）よい。
【０６２５】
カプセル製剤は硬ゼラチン型であっても軟ゼラチン型であってもよく、活性成分を固体、半固体または液体の形態で含有し得る。ゼラチンカプセル剤は動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の同等物から形成することができる。
【０６２６】
固形剤形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングされているものでも、コーティングされていないものでもよい。コーティングは保護膜（例えば、ポリマー、ロウまたはニス）として、薬物放出を制御する機序として、あるいは美観または識別目的に役割を果たし得る。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）タイプのポリマー）を胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するよう設計することができる。したがって、消化管内の特定のｐＨ条件下で分解されるようコーティングを選択することにより、化合物を胃内または回腸、十二指腸、空腸もしくは結腸内で選択的に放出させることができる。
【０６２７】
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、薬物が、放出制御剤、例えば、消化管で制御された形で化合物を放出するようにできる放出遅延剤を含む固体マトリックス中にあってもよい。あるいは薬物が、消化管内で様々な酸性またはアルカリ性条件下で化合物を選択的に放出するようにできるポリマーコーティング、例えばポリメタクリル酸ポリマーコーティング中にあってもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、剤形が消化管を通過するときに実質的に継続的に侵食される浸食可能なポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態であってもよい。別の方法では、消化管内で微生物の作用により崩壊するようコーティングを設計してもよい。また別の方法では、活性化合物を浸透圧によって化合物の放出が制御される送達システムに製剤化してもよい。浸透圧放出およびその他の遅延放出または徐放性製剤（例えば、イオン交換樹脂をベースにした製剤）は当業者に周知の方法により調製することができる。
【０６２８】
式（０）または式（１）の化合物を担体で製剤化してナノ粒子の形態で投与してもよく、ナノ粒子により増大した表面積がその吸収を助ける。さらに、ナノ粒子では細胞内に直接浸透する可能性が生まれる。ナノ粒子薬物送達システムについては、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（Ｒａｍ  Ｂ  ＧｕｐｔａおよびＵｄａｙ  Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ編、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＩＳＢＮ  ９７８１５７４４４８５７３、２００６年３月１３日出版）に記載されている。薬物送達のためのナノ粒子についてはこのほか、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３，９１（１−２），１６７−１７２およびＳｉｎｈａら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．Ａｕｇｕｓｔ  １，（２００６）５，１９０９に記載されている。
【０６２９】
医薬組成物は通常、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の有効成分と、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組合せとを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の有効成分と、８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の医薬添加剤または添加剤の組合せとを含む。医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば単位用量形態、例えばアンプル、バイアル、坐剤、充填済みのシリンジ、糖衣錠剤、錠剤またはカプセル剤などの形態であり得る。
【０６３０】
薬学的に許容される添加剤（１つまたは複数）は製剤の所望の物理的形態に応じて選択することができ、例えば、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、流動助剤、放出制御剤（例えば、放出を遅延させるポリマーまたはロウ）、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、抗酸化剤、保存剤、香味剤、矯味剤、浸透圧調整剤およびコーティング剤から選択され得る。
【０６３１】
当業者であれば、製剤に使用するのに適した成分量を選択する専門知識を有するであろう。例えば、錠剤およびカプセル剤は通常、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／もしくは増量剤を含有する（薬物量によって異なる）。錠剤およびカプセル剤はこのほか、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素を含有し得る。徐放性錠剤であれば、加えて０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマーを含有し得る（用量に応じて異なる）。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティングは通常、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素および／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０６３２】
非経口製剤は通常、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を含有する（用量および凍結乾燥であるかどうかによって異なる）。筋肉内デポ製剤はこのほか、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油を含有し得る。
【０６３３】
経口投与のための医薬組成物は、有効成分と固体担体とを組み合わせ、必要に応じて、しかるべき添加剤の添加後に、得られた混合物を必要に応じて造粒し、混合物を錠剤、糖衣錠剤コアまたはカプセル剤に加工することによって得ることができる。このほか、有効成分を一定量で拡散または放出させるポリマーまたはロウのマトリックス内に医薬組成物を組み入れることが可能である。
【０６３４】
本発明の化合物はほかにも、固体分散体として製剤化することができる。固体分散体とは、２種類以上の固体の均一なきわめて微細な分散相である。製薬技術で使用するには、固体分散体の一種、固溶体（分子分散系）がよく知られており（ＣｈｉｏｕおよびＲｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，１２８１−１３００（１９７１）を参照されたい）、溶出速度を増大させ、難溶性薬物のバイオアベイラビリティを増大させるのに有用である。
【０６３５】
本発明はほかにも、上記固溶液を含む固形剤形を提供する。固形剤形としては、錠剤，カプセル剤，チュアブル錠および分散性または発泡性錠剤が挙げられる。既知の添加剤と固溶液とを混合して所望の剤形を得ることができる。例えば、カプセル剤は、（ａ）崩壊剤および滑沢剤または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤と混合した固溶液を含有し得る。さらに、カプセル剤は、ラクトースまたは微結晶性セルロースなどの増量剤を含有し得る。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、増量剤および滑剤と混合した固溶液を含有し得る。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤ならびに必要に応じて、追加の甘味剤（人工甘味剤など）および適切な香味剤と混合した固溶液を含有し得る。このほか、糖ビーズ（「ノンパレル」）などの不活性な担体の表面に薬物の溶液および適切なポリマーを噴霧することによって固溶液を形成することができる。次いで、このビーズをカプセルに充填するか、圧縮して錠剤にすることができる。
【０６３６】
医薬製剤は単一の包装、通常はブリスターパックに治療過程全体を含む「患者用パック」として患者に提供することができる。患者パックには、患者処方に通常含まれていない添付文書が収納されており、患者がこれを常に参照できるという点で、薬剤師が患者に提供する分をバルクで提供された薬剤から取り分ける従来の処方より優れた利点がある。添付文書があると、患者が医師の指示をよく遵守するようになることが明らかにされている。
【０６３７】
局所使用および経鼻送達のための組成物としては、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、貼付剤、ゲル剤、液滴剤および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は既知の方法に従って製剤化することができる。
【０６３８】
直腸内または膣内投与のための製剤の例としては、膣坐剤および坐剤が挙げられ、これらの製剤は、例えば、活性化合物を含有する成形した成形可能なまたはロウ様の材料から形成することができる。このほか、活性化合物の溶液を直腸内投与に使用してもよい。
【０６３９】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレー剤の形態をとり得るものであり、粉末吸入装置またはエアゾール投与装置を用いて標準的な形態で投与することができる。このような装置はよく知られている。吸入による投与では、粉末化した製剤は通常、活性化合物をラクトースなどの不活性な固体粉末化希釈剤とともに含む。
【０６４０】
式（０）または式（１）の化合物は一般に単位投与剤形で提供され、したがって、通常は所望のレベルの生物活性をもたらすのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含有し得る。上記範囲内で、化合物の具体的な部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０６４１】
経口組成物では、単位投与剤形は１ミリグラム〜２グラム、より通常には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有し得る。
【０６４２】
活性化合物は、所望の治療効果を得るのに十分な量で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。
【０６４３】
式（０）または式（１）の化合物を、上で定義される別の治療剤（別の抗ウイルス（例えば、抗ＨＣＶ）化合物など）と組み合わせて使用する場合、その組合せの活性成分は、上の「定義」の節で定義されるように、物理的に結合していても、非物理的に結合していてもよい。したがって、他の治療剤を式（０）または式（１）の化合物と別個に製剤化しても、式（０）または式（１）の化合物と一緒に製剤化してもよい。一実施形態（実施形態４．２）では、式（０）または式（１）の化合物を１種類以上の他の治療剤と一緒に製剤化する。
【０６４４】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．２）では、実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義される少なくとも１つの式（０）の化合物を、本明細書で定義される少なくとも１種類の他の治療剤および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０６４５】
他の治療剤または薬剤は、上のカテゴリー（ａ）〜（ｚ）に挙げた薬剤のうちのいずれか１つ以上であり得る。
【０６４６】
例えば、医薬組成物は１種類、２種類または３種類の治療剤、より通常には１種類または２種類の他の治療剤を含有し得る。
【０６４７】
１種類以上の他の治療剤を式（０）の化合物と密に混合して一緒に製剤化し、均一な組成物を得てもよく、あるいは１種類以上の他の治療剤を分離した小単位（例えば、顆粒、層、ビーズまたは微小錠）で提供し、これを製剤化して均一な組成物を得てもよい。
【０６４８】
したがって、組成物は、式（０）の化合物および任意選択で１種類以上の他の治療剤を含む１つの層と、それぞれが１種類以上の他の治療剤を含有する１つ以上の追加の層とを有する、多層錠として提供され得る。
【０６４９】
例えば、組成物は、１つの層が式（０）の化合物を含有し、他の１つまたは複数の層が本明細書において上で定義される他の治療剤を含有する、２層錠または３層錠の形態をとり得る。
【０６５０】
錠剤が２つ以上の層を含む場合、例えば、式（０）の化合物または別の治療剤が組成物中の他の活性薬剤とは異なる時間に、異なる速度で、または消化管の異なる部位で放出されるように、１つ以上の層に式（０）の化合物または別の治療剤の放出を遅延させる放出遅延コーティングを施して提供してもよい。
【０６５１】
あるいは、別個の層で提供する代わりに、２つ以上の異なるタイプの顆粒が存在し、各種類の顆粒が異なる活性薬剤を含有する圧縮された顆粒から錠剤組成物を形成してもよい。例えば、錠剤は、式（０）の化合物を含有する１つのタイプの顆粒と、他の治療剤を含有する１つ以上のまた別のタイプの顆粒とを含み得る。
【０６５２】
錠剤とは別の方法として、組成物をカプセル剤として提供してもよい。カプセル剤は、式（０）の化合物と他の治療剤が均一な混合物を形成している固体、半固体または液体の充填物を含有するものであってよく、あるいはカプセルは、式（０）の化合物と他の治療剤が不均一な混合物を形成している充填物を含有していてもよい。したがって、カプセルは、２つ以上の異なるタイプの顆粒、ビーズまたは微小錠を含有し、各タイプの顆粒、ビーズまたは微小錠が異なる治療剤または治療剤の組合せを含有するものであり得る。例えば、１つのタイプの顆粒、ビーズまたは微小錠が式（０）の化合物を含有し、１つ以上のまた別のタイプの顆粒、ビーズまたは微小錠が他の治療剤を含有し得る。上記の錠剤化合物と同様に、異なる時間に、異なる速度で、または消化管の異なる部分で放出されるよう、様々な異なる小単位（例えば、微小錠の顆粒、ビーズ）を製剤化してもよい。
【０６５３】
活性薬剤の組合せはほかにも、式（０）の化合物と１つ以上の他の治療剤が、任意選択でその使用のための指示書とともに、一緒に包装または提供される（例えば、一連の単位用量の一部として）医薬キット、医薬パックまたは患者用パックとして提供され得る。
実施例
【０６５４】
これより、特に限定されないが以下の実施例に記載する具体的な実施形態を参照しながら本発明を説明する。実施例では以下の略語を使用する。
略語
Ａｑ  水溶液
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈｐｌｃ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール（２−プロパノール）
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光分析
Ｓａｔ．飽和
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｃｌ  塩化トリメチルシリル
【０６５５】
分析用ＬＣ−ＭＳのシステムおよび方法に関する説明
以下の実施例では、下に記載するシステムおよび作動条件を用いて、質量分光測定法により化合物の特徴を明らかにした。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量を引用する場合、化合物について引用する質量はモノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。
【０６５６】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５
質量分析計検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
・Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブで３．４０ｋＶ）
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブまたはエレクトロスプレーポジティブとネガティブ
【０６５７】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：２７６７オートサンプラー−２５２５  ２液グラジエントポンプ
質量分析計検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
・Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブで３．２５ｋＶ）
コーン電圧：４０Ｖ（ＥＳネガティブで２５Ｖ）
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブまたはエレクトロスプレーポジティブとネガティブ
【０６５８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステム−ＲＡＰＩＤ：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＳＬ
質量分析計検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０  単一四極子
第二検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：ＥＳポジティブで４０００Ｖ（ＥＳネガティブで３５００Ｖ）
フラグメンター／利得：１００
利得：１
乾燥ガス流量：７．０Ｌ／分
ガス温度：３４５℃
ネブライザー圧：３５ｐｓｉｇ（約２４１ｋＰａＧ）
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブ切替え
【０６５９】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
質量分析計検出器：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００  Ｐｌｕｓ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＭＳ条件：
システム：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００  Ｐｌｕｓ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ  ＭＳ
イオン極性：ポジティブ
イオン源のタイプ：ＥＳＩ
ネブライザー：５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ）
乾燥ガス：１０ｌ／分
乾燥温度：３５０℃
標的質量：４００ｍ／ｚ
スキャン範囲：５０ｍ／ｚ〜１０００ｍ／ｚ
【０６６０】
質量による精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの有機小分子の精製に用いられる標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法を変化させて、粗物質の分離能を高め、ＭＳによる試料の検出能を向上させることができる。分取勾配ＬＣ法の最適化ではカラム、揮発性の溶離液および変性剤ならびに勾配を変化させる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、それを用いて化合物を精製する方法は当該技術分野で周知である。このような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。
【０６６１】
分取ＬＣ−ＭＳによって化合物を精製するシステムを以下にいくつか記載するが、当業者は、記載するものとは別のシステムおよび方法を用いることが可能であることを理解するであろう。本明細書に記載する情報から、あるいは別のクロマトグラフィーシステムを用いることによって、当業者は分取ＬＣ−ＭＳにより本明細書に記載の化合物を精製することができるであろう。
【０６６２】
分取ＬＣ−ＭＳシステムの説明：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム
・ハードウェア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー）
補給ポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
・Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ実行条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブで３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブ
【０６６３】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳ分取システム：
・ハードウェア：
オートサンプラー：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：分取流勾配用に１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」および分取流のポンプ注入修正用に１１００シリーズ「ＱｕａｔＰｕｍｐ」
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ」Ｍｕｌｔｉ  Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ」
フラクションコレクター：２×「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
補給ポンプ：「Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ」
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｔｔｅｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ実行条件：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブで３５００Ｖ）
フラグメンター／利得：１５０／１
乾燥ガス流量：１２．０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネブライザー圧：５０ｐｓｉｇ（約３４５ｋＰａＧ）
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブ  
【０６６４】
・カラム：
広範囲の選択性という点で最大限カバーできるよう、様々な市販のカラム（アキラル、キラルともに）を移動相、有機変性剤およびｐＨを変化させて使用した。いずれのカラムも製造業者が推奨する操作条件に従って使用した。利用できる場合は通常、５ミクロン粒子の大きさのカラムを使用した。例えば、スクリーニングにはＷａｔｅｒｓ社（特に限定されないが、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ（商標）Ｃ１８およびＰｈｅｎｙｌ、Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ（商標）およびＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１００ｍｍを含む）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社（特に限定されないが、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰおよびＬＵＸ（商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２を含む）、Ａｓｔｅｃ社（特に限定されないがＶ、Ｖ２およびＴ２を含めたＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（商標）カラム）およびＤｉａｃｅｌ（登録商標）（特に限定されないが、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ）のカラムが利用可能であった。
【０６６５】
溶離液：
カラム分離能を最大にするため、カラム製造業者が推奨する固定相の制限を考慮に入れて移動相溶離液を選択した。
【０６６６】
方法：
アキラル分取クロマトグラフィー
記載する化合物の例については、望ましい場合、Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．Ｒ．，Ｄｏｌａｎ  Ｊ．Ｗ．，Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｅｌｕｔｉｏｎ  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｎｅａｒ−Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｍｏｄｅｌ，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，２００７に記載されている推奨に従って開発した方法を用いて、ＨＰＬＣによる精製を行ったものである。
【０６６７】
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相（ＣＳＰ）を用いる分取分離は、鏡像異体混合物の分離に適用される通常の技術である。同様に、ジアステレオ異性体およびアキラル分子の分離にも適用可能である。ＣＳＰでの分取キラル分離を最適化し、それを用いて化合物を精製する方法が当該技術分野で周知である。このような方法は、Ｂｅｅｓｌｅｙ  Ｔ．Ｅ．，Ｓｃｏｔｔ  Ｒ．Ｐ．Ｗ．；Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；Ｗｉｌｅｙ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９８に記載されている。
【０６６８】
塩形成
塩基中心を含む標的分子を、例えば、ＨＣｌの飽和ＥｔＯＡｃ溶液またはＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液で処理することによって、通常通りに対応する塩酸塩に変換した後、蒸発させた。Ｅｔ２Ｏなどの適切な溶媒による研和およびろ過による収集後、真空下で乾燥させ、標的分子を固体として得た。
【０６６９】
重要中間体の調製
中間体１
【化４５】
2015501316.tif 000047
４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１９８．９ｇ、１．２５４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１５９．６ｇ、１．３１７ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。これにチタン（ＩＶ）エトキシド（５７１．８ｇ、２．００８ｍｏｌ、１．６ｅｑ）のＤＣＭ（５００ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２．００Ｋｇ、６．２１ｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をセライト（１Ｋｇ）でろ過し、ＤＣＭで溶出させた（２×２Ｌ）。ろ液を真空下で濃縮し、試料をＤＣＭ（２Ｌ）に溶かした。溶液を１０％クエン酸溶液（２×５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を４０℃で１時間、ヘプタン（２００ｍｌ）でスラリー化した後、室温に冷却し、一晩攪拌した。攪拌している懸濁液を１時間、０℃に冷却した後、ろ過し、冷ヘプタン（５０ｍｌ）で洗浄し、オーブン中、４０℃、真空下で一晩乾燥させ、物質２３７ｇを得た。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を還流ヘプタン（１００ｍｌ）から再結晶させ、０℃に冷却し、ろ過し、冷ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。固体をオーブン中、４０℃、真空下で一晩乾燥させ、物質１４．１ｇが得られ、これと上で単離された２３７ｇとを混ぜ合わせて、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（２５６．７ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．９８１ｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（２Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０６７０】
中間体２
【化４６】
2015501316.tif 000048
−７５℃の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（５０ｇ、０．１９１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液にエチルマグネシウムブロミドの３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液（１２７．４ｍｌ、０．３８２ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を−６５℃未満で３０分間かけて徐々に加えた。反応物を−６５℃未満で２．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（２５０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍｌ）、合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗物質５９ｇ（１Ｈ  ＮＭＲによりジアステレオ異性体の３：１混合物）を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、１Ｋｇ）により粗物質を精製し、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドを得た（１９．９ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．０６８２ｍｏｌ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０４（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｑ），３．５０（１Ｈ，ｄ），２．０２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０６７１】
段階２
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（１９．９ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍジオキサン溶液（６９ｍｌ、１３７．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を徐々に加えた。反応物をＮ２下、室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で２０分間スラリー化した後、ろ過し、ろ塊をヘプタンで洗浄した（２×５０ｍｌ）。ろ塊をオーブン中、３５℃、真空下で３０分間乾燥させ、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩を得た（１９．６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性７７％、６７．７ｍｍｏｌ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（３Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），４．３３（１Ｈ，ｑ），２．０８−１．７６（２Ｈ，ｍ），０．７６（３Ｈ，ｔ）。
【０６７２】
段階３
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（１９．６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３３０ｍｌ）懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１９．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を室温で加え、反応物を室温で一晩攪拌した。これに水（３３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３３０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶かし、１０％クエン酸水溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で研和し、白色の結晶固体が得られ、これをヘプタン（１００ｍｌ）でスラリー化し、物質５ｇを得た。液体を真空下で濃縮した後、ヘプタン（５０ｍｌ）でスラリー化し、物質１０ｇを得た。液体を真空下で濃縮した後、ヘプタン（１０ｍｌ）でスラリー化し、物質３．９ｇを得た。収集した固体を４５℃、真空下で６時間オーブン乾燥させ、物質１５．８ｇを得た。このうち９．２ｇをＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶かし、水（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８．７ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、３０．２ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．０３（３Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ），１．７７−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ：３１０．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０６７３】
中間体３
段階１の主要ジアステレオ異性体を使用し、中間体２への経路を用いて、［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製することができる。分析データはＲ−鏡像異性体と一致する。
【０６７４】
中間体４
【化４７】
2015501316.tif 000049
（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルエタン−１−アミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、次いでＢｏｃ無水物（４５８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）をさらに加え、溶液を水（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２０ｍＬ）した後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、９４％）を白色の固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−３１２。
【０６７５】
中間体５
【化４８】
2015501316.tif 000050
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３０．６４ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（４６０ｍｌ）溶液に（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２３．４１ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、次いでチタン（ＩＶ）エトキシド（８８．１ｇ、３８６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を一晩攪拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）および硫酸ナトリウム十水和物（３１０ｇ）を加えた。３０分間激しく攪拌した後、混合物をセライト（５００ｇ）でろ過し、ろ塊をＤＣＭで洗浄した（２×１Ｌ）。有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗化合物ＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶かし、１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミドを得た（４９．７ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性４６．７ｇ、１７８ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．２４−７．１６（２Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０６７６】
中間体６
【化４９】
2015501316.tif 000051
段階１
−７５℃の（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（２６．２ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液にシクロプロピルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（４００ｍｌ、０．２ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を−６５℃未満で３０分間かけて滴加した。反応物を−６５℃未満で２時間攪拌した後、温度まで温め、４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）、次いで水（１５０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミドが２つのバッチで単離された（合計収量２６．４ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、８７％）：第一のバッチ；１８．４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ、所望の異性体が優勢なジアステレオ異性体の４：１混合物、第二のバッチ；８ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ、所望の異性体が優勢なジアステレオ異性体の１９：１混合物。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより、第二のバッチを再精製し、純粋な（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド６．６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（１Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．５６（１Ｈ，ｄ），１．２８−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ），０．９０−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．７４−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．３５（２Ｈ，ｍ）。
【０６７７】
段階２および３
（Ｓ）−（−）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド（６．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２０．７ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物を一晩攪拌した後、分析により脱保護の完了が示された。混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン／Ｅｔ２Ｏ（３／１、１００ｍｌ）で１時間スラリー化し、ろ過し、吸引乾燥させた。ＨＣｌ塩をＤＣＭ（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）の間で分配し、混合物を１０分間激しく攪拌し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。
【０６７８】
得られたアミン（３．６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（５．１７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５ｇ）をさらに加え、混合物をさらに１時間攪拌した後、分析（ＬＣ）により完全に変換したことが示された。水（６０ｍｌ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×６０ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を１００％ヘプタン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカ（１５０ｇ）で精製した。単離された物質ヘプタン（３０ｍｌ）でスラリー化し、固体をろ過し、ヘプタンで洗浄し、吸引乾燥させ、［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ）を得た。ろ液を濃縮し、得られた固体をヘプタン（１０ｍｌ）で再びスラリー化し、［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをさらに得た（１．２ｇ、合計収量３．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４７．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６３（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｔ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．１６−１．０３（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．４５−０．２７（２Ｈ，ｍ），０．２６−０．１５（１Ｈ，ｍ）。
【０６７９】
中間体７
段階２の段階１で得られた副ジアステレオ異性体を使用し、中間体６への概要を示した経路を用いて、［（Ｓ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製することができる。好ましくは、段階１に中間体１を用いて、中間体６への経路を繰り返す。分析データはＲ−鏡像異性体と一致する。
【０６８０】
中間体８
【化５０】
2015501316.tif 000052
中間体２（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素下で−７８℃に冷却した後、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）を滴加した。１時間後、溶液を固体ＣＯ２上に注加し得られた混合物を室温まで温めた。溶液を濃縮した後、１ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを用いて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次いで後者の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（９８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、８５％）を白色の固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−３３０。
【０６８１】
中間体９
【化５１】
2015501316.tif 000053
火炎乾燥させたフラスコにＮ２下で中間体２（１．４０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３６ｍｌ）溶液を入れた。攪拌している溶液を−７８℃に冷却した。これにｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（４．２５ｍｌ、１０．６４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を−６５℃未満で５分間かけて滴加した。反応物が−５９℃に温まった後、１．５時間、−６５℃未満になるまで冷却した。これにＩ２（１．３５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を３０秒間かけて加えた。反応物を−６５℃未満で３０分間攪拌した後、水（４５ｍｌ）により反応を停止させ、室温まで温めた。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。１％ＭｅＯＨ／７％ＥｔＯＡｃ／９２％ヘプタンで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、２２０ｇ）により残渣を精製し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨード−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．０２ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、２．３４ｍｍｏｌ、収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２５−７．１４（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｓ），４．７１−４．６６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０６８２】
中間体１０
【化５２】
2015501316.tif 000054
段階１
−７０℃の中間体２（１．００ｇ，３．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３９ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を−６５℃未満で５分間かけて加えた。１０分間攪拌した後、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２．７４ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を−６５℃未満で５分間かけて滴加した。１時間後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液として−６５℃未満で加えた。反応物を３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加により反応を停止させた。混合物が０℃に温まった後、水（１０ｍｌ）を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×３０ｍｌ）。有機層を飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。１００％ＤＣＭで溶出させるシリカ（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物の画分を濃縮し、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４９０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性８８％、１．０４ｍｍｏｌ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｓ），４．６５（１Ｈ，ｂｓ），１．８０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３０（２１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ）。
【０６８３】
段階２
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（３０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウム（１２７ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３５１ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、アセトンを真空下で除去した。１０％クエン酸溶液（５ｍｌ）でｐＨを約５に調整し、ＤＣＭ（２０ｍｌおよび１０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗物質（３８１ｍｇ）を得た。粗物質をこれまでに得られたバッチ（粗物質３５０ｍｇ）と合わせ、１００％ＤＣＭ〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカ（９ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル−３−ボロン酸）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．００ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．０５（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｓ），４．６６（１Ｈ，ｂｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），１．８２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｂｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ）。ＬＣＭＳ：３５４．１（ＭＮａ＋）。
【０６８４】
中間体１１
３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
【化５３】
2015501316.tif 000055
段階１
アセトニトリル／ＣＯ２浴中、窒素下で攪拌している６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−塩化ベンゾイル（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の溶液にトリブチルホスフィン（２．７５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌した後、フェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、３．６７ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。４５分後、塩酸（２Ｎ、５０ｍｌ）の添加により反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機液を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。０〜１０％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶出させるシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−フェニル−メタノンを徐々に結晶化する黄色の油として得た（１．１２ｇ、純度約８０％）。石油エーテルで研和し、分析的に純粋な試料を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４９。
段階２
（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−フェニル−メタノン（６３９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５４９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（５４８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０ｍｌ）に溶かした混合物を窒素下で８０℃に加熱した。４時間後、出発物質とモノ−およびジ−ブロモ化種が存在することがわかった。さらに両試薬５００ｍｇ、次いで６００ｍｇを１８時間かけて加えたところ、出発物質は残っていなかった。混合物を放冷し、ジクロロメタンを加え、混合物を水で洗浄（×２）した後、疎水性フリットに通した。有機液を濃縮した後、０〜１０％のジエチルエーテル／石油エーテルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、２種類の生成物を得た。（６−クロロ−３−ジブロモメチル−２−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン（５８２ｍｇ、純度約８５％）ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋２４２および（３−ブロモメチル−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン（２９２ｍｇ、純度約９０％）ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋３４４。
【０６８５】
段階３
（３−ブロモメチル−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン（２９２ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（７００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）の混合物を８０℃に３時間加熱した。次いで反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、混合物を水、塩化リチウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（油１１５ｍｇ、純度９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．３４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．９１−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋２８０。
【０６８６】
段階４
（６−クロロ−３−ジブロモメチル−２−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン（５８２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、硝酸銀（４６９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）、水（２ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを加え、混合物を吸引下でろ過し、イソプロパノールで洗浄した。有機液を濃縮した後、０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカクロマトグラフィーにより精製し、３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを得た（油２２２ｍｇ、純度９０％）。分析データは上記の通り。
【０６８７】
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］カルバマート
【化５４】
2015501316.tif 000056
攪拌している中間体２（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．８ｍＬ）溶液にブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、安息香酸メチル（０．４７８ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６５ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を−７８℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応を停止させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（２５＋Ｍ）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］カルバマート０．６２ｇ、４６％を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−３９０。
【０６８８】
中間体１３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−プロピル］カルバマート
【化５５】
2015501316.tif 000057
攪拌している中間体１２（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．１８３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０２１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５７３ｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２１７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に真空下でトルエン（１．６６ｍＬ）を加えた。マイクロ波バイアルに窒素を充填して排気し、窒素を２回補充した後、チューブを密閉し、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、濃縮した。０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（２５＋Ｍ）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−プロピル］カルバマート０．１７８ｇ、９４％を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−３７０。
【０６８９】
中間体１４
【化５６】
2015501316.tif 000058
攪拌している中間体１２（０．３ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２０２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０２６ｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）の混合物に真空下で１，４−ジオキサン（０．９１９ｍＬ）、次いで水（０．６１２ｍＬ）を加えた。マイクロ波バイアルに窒素を充填して排気し、窒素を２回補充した後、チューブを密閉し、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。臭化セチルトリメチルアンモニウム（０．０２７９ｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０７１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをマイクロ波中、１００℃で１．５時間加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（２５＋Ｍ）によりｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル］カルバマート０．１４４ｇ、４９％を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−３８６。
【０６９０】
中間体１５
【化５７】
2015501316.tif 000059
攪拌している中間体１２（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０４３３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３４ｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）の混合物に真空下で１，４−ジオキサン（１．５３ｍＬ）、次いで水（１．０２ｍＬ）を加えた。マイクロ波バイアルに窒素を充填して排気し、窒素を２回補充した後、チューブを密閉し、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、５％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで研和し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−カルバマート０．３８３ｇ、８０％を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−３７２。
【０６９１】
式（０）の化合物の調製
式（０）の化合物の例の調製について、下のＡ節およびＢ節に記載する。
【０６９２】
Ａ節では、Ｒ２が水素である式（０）の化合物の合成について記載し、Ｂ節では主に、Ｒ２が水素以外である式（０）の化合物の合成について記載する。Ｒ２が水素である式（０）の化合物は、それ自体が抗ＨＣＶ活性を有することに加えて、Ｒ２がＸ−Ｒ８である化合物を調製するための中間体としての役割を果たす。
【０６９３】
Ａ．Ｒ２が水素である式（０）の化合物の調製
実施例１
【化５８】
2015501316.tif 000060
段階１
中間体２（８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２４．５ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を窒素下、−７８℃で滴加し、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。６−クロロニコチン酸エチル（４．３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を迅速に加え、反応物をさらに３０分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で反応を停止させた。室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。物質をＥｔ２Ｏで２回研和し、２群の｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、これらを合わせた（６．４ｇ、１５ｍｍｏｌ、５４％）。［ＭＨ］＋３７１。
【０６９４】
段階２
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮＨ３の７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（３２ｍＬ）に懸濁させ、４本のＲｅａｃｔｉ−バイアルに分け、４本とも１００℃で一晩加熱した。次いで混合物を蒸発させ、石油エーテル中２０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムにより精製し、｛（Ｒ）−１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ、５１％）。［ＭＨ］＋４０８。
【０６９５】
段階３
｛（Ｒ）−１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｍ  ジオキサン溶液（７．７５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、７ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌した。完全に変換した。混合物を濃縮した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で研和し、固体をろ過除去し、真空オーブンで乾燥させ、［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（１．５４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、９８％）をベージュ色の固体およびＨＣｌ塩として得た。
【０６９６】
実施例２
【化５９】
2015501316.tif 000061
段階１
中間体２（１３．７ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３３０ｍＬ）溶液にｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４３．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）を窒素、−７８℃で滴加し、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ニコチン酸エチル（９．６ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加えた。反応物を−７８℃で４５分間放置した後、最初にＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）で、次いで水（約２０ｍＬ）で反応を停止させた。濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）ろ過し、濃縮し、粗物質（約２３ｇ）を得た。石油エーテル中２０〜３５％のＥｔＯＡｃで１５カラム体積にわたって溶出させるシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で６５Ｍ）により精製し、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１６．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、８６％）。［ＭＨ］＋３９３。
【０６９７】
段階２
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｍ  ジオキサン溶液（４１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌した。混合物を濃縮した後、ジエチルエーテル（約２００ｍＬ）で研和し、淡緑色の固体をろ過除去し、真空オーブンで乾燥させ、［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−イル−メタノン（１５．０ｇ）をＨＣｌ塩として得た。この物質にはジオキサンが約１．３ｇ（ＮＭＲ比から）含まれており、これは真空オーブン乾燥で除去されなかったものである。
【０６９８】
実施例３
【化６０】
2015501316.tif 000062
段階１
中間体６およびメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラートを用いて、実施例１の段階１の通りに行った。［Ｍ−Ｈ］−４３８。
【０６９９】
段階２
｛（Ｒ）−［４−クロロ−３−（５−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．２３２ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４８ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を８０℃で３時間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルを加え、混合物を１０％塩化リチウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（（Ｒ）−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−フェニル｝−シクロプロピル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１２ｍｇ）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４１。
【０７００】
段階３（５１２ｍｇ）の生成物をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）とＣＤＣｌ３（１ｍｌ）の溶液中、６０℃に加熱した。２時間後、反応物を放冷した後、水７５ｍｌに慎重に加えた。水性混合物を酢酸エチルで洗浄（×２）した後、水酸化カリウムペレットで塩基性にした（ｐＨ約９）。この混合物をジクロロメタンで抽出した（×２）。その有機液を乾燥させ、濃縮し、標的化合物を油として得た（７８ｍｇ）。重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した後、酢酸エチル液からさらに物質が得られた（２６９ｍｇ）が、純度は９０％にとどまった。
【０７０１】
実施例４
（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン
中間体１および２の合成で用いた方法に従って、中間体１１から実施例４を調製した。
【０７０２】
実施例５
【化６１】
2015501316.tif 000063
段階１
メチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシラートを用いて、実施例１の段階１に従って行った。［Ｍ＋Ｈ］＋４７１。
【０７０３】
段階２
Ｒｅａｃｔｉ−バイアル中、｛（Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に酸化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）および水酸化アンモニウム（約２９％の水溶液、２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、有機相をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中２５〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出させる２５Ｍのシリカカラムにより精製し、｛（Ｒ）−１−［３−（５−アミノ−ピリジン−２−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、７０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋４０８。
【０７０４】
段階３
実施例１の段階３で概説した方法を用いてＢＯＣを除去した。
【０７０５】
実施例１１
（Ｒ）−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミン
中間体１および６の合成で用いた方法に従って、中間体１１から（Ｒ）−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミンを調製した。
【０７０６】
実施例１９
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ピリジン−２−カルボン酸
攪拌している中間体２（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２８ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、６０％ＮａＨ（０．０６１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で１５分間前処理した５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（０．２５２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を−７８℃で４５分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応を停止させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラムにより５−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ピリジン−２−カルボン酸（０．０６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４３７。
【０７０７】
５−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ピリジン−２−カルボン酸（０．０６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、周囲温度で１時間攪拌した。得られた固体をろ過除去し、エーテルで洗浄し、５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ピリジン−２−カルボン酸（０．０３ｇ）を得た。
【０７０８】
実施例２２
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド
５−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１９）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（０．０５７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。ＨＡＴＵ（計０．１２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。この反応をさらに実施し（５７ｍｇ）、両反応物を合わせ、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（Ｒ）−１−［３−（６−カルバモイル−ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４３６。
【０７０９】
｛（Ｒ）−１−［３−（６−カルバモイル−ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４２ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、周囲温度で１時間攪拌し、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０２５ｇ）を得た。
【０７１０】
実施例２５
【化６２】
2015501316.tif 000064
段階１
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２の中間体、４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。９０分間攪拌した後、試薬をスパチュラ一杯分さらに加えた。さらに９０分間攪拌した後、反応物を希薄炭酸水素ナトリウム溶液およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリットにより乾燥させた。有機液を濃縮した後、０〜２０％メタノール／酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、段階１の生成物を油として得た（４２０ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋４０９。
【０７１１】
段階２
実施例１の段階３に従って｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）からＢＯＣ基を除去し、所望の生成物を白色の固体として得た（３００ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋３０９。
【０７１２】
実施例３７
（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）プロパン−１−アミン
ピラゾール（０．０１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（０．０１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で１５分間攪拌した。｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例１の段階１で得られたもの］（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を滴加し、周囲温度で１時間攪拌し、水を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４５９。残渣を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、周囲温度で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、固体をＥｔＯＡｃで研和し、ろ過し、ＥｔＯＡＣで洗浄し、（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）プロパン−１−アミン（０．０６ｇ）を得た。
【０７１３】
実施例３８
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
段階１
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（段階１、実施例１で調製）（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした後、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ）（５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで混合物を蒸発させ、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］−カルバマート（約９０．０ｍｇ）を次の段階に使用した。ｍ／ｚ：４２２。
【０７１４】
段階２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］カルバマート（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌの６Ｍ水溶液（５．０ｍＬ）に溶かし、反応物を８時間、加熱還流した。完全に変換した。ＮａＯＨ（５Ｍ）により混合物をｐＨ約５まで反応停止させた後、４：１のＣＨＣｌ３：ＩＰＡで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを得た（５６．２ｍｇ、収率８８％）。
【０７１５】
実施例３９
（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−２−フルオロ−４−メチルフェニル）プロパン−１−アミン
中間体１３（０．１７８ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）をＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（０．９５８ｍＬ）およびＤＣＭ（２．４ｍＬ）に溶かした溶液を室温で２時間攪拌し、白色の沈殿物が生じた。ＥｔＯＡｃを加え、ろ過により固体を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（×２）、真空下で乾燥させ、（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−２−フルオロ−４−メチルフェニル）プロパン−１−アミンをＨＣｌ塩として得た（０．１０９ｇ、７４％）。
【０７１６】
実施例４３
（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−アミン
段階１において２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、ニコチン酸エチルの代わりに塩化ベンゾイルを用いて、実施例２と同様の方法で調製した。
【０７１７】
実施例４６
｛１−［５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
エチル１−［５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（実施例４１）（０．１５４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に０℃で１Ｍ  ＤｉＢＡＬ−Ｈ／ＴＨＦ（０．７８ｍｌ、０．７８７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌し、周囲温度まで温め、１Ｍ  ＤｉＢＡＬ−Ｈ／ＴＨＦ（０．７８ｍｌ、０．７８７ｍｍｏｌ）をさらに加え、周囲温度でさらに３０分間放置した。ロシェル塩で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、｛１−［５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（０．０１５ｇ）を得た。
【０７１８】
実施例４７
【化６３】
2015501316.tif 000065
段階１
窒素下、乾燥氷／アセトン浴中で攪拌しているｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル］−カルバマート（中間体６、６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、温度を−７０℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．５ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を低温で７５分間攪拌した後、６−ブロモニコチン酸メチル（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）溶液を１回で加えた。得られた混合物を低温度で３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、室温まで温めた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、オレンジ色のゴム状物質になるまで濃縮した。０〜４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカにより残渣を精製し、所望の生成物（５．４ｇ）を得た。［Ｍ−Ｈ］４８１。
【０７１９】
段階２
６つの圧力容器それぞれにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−｛３−［（６−ブロモピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）メチル］カルバマート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（４ｍｌ）、酸化銅ＩＩ（５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２９％アンモニア水溶液（４ｍｌ）を加えた。容器を密閉し、８０℃に４時間加熱した。反応混合物を合わせ、水を加え、合わせた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル／メタノール混合で溶出させるシリカでの精製とジクロロメタンからの結晶化の組合わせにより残渣を精製し、所望の物質２．６７ｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］４２０。
【０７２０】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］カルバマート（０．４６３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中、室温で飽和塩化水素溶液で処理した。混合物を３時間攪拌した後、濃縮し、標的分子を塩酸塩白色の固体として得た（０．３８ｇ）。
【０７２１】
実施例４９および５０
段階１
実施例２の調製の段階１の通りに４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１（２１），４８８２−４８８５；２００９の通りに４−ヒドロキシメチル安息香酸メチルから調製）と中間体２をカップリングさせた。［Ｍ−Ｈ］−５３４。
【０７２２】
段階２
実施例２の調製の段階２の通りに（（Ｒ）−１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾイル］−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護した。二重結合を脱保護した生成物、［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノン（＝実施例５０）とトランスエステル化生成物、酢酸４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ベンジルエステル（＝実施例４９）との混合物を得た。メタノール／ジクロロメタン中０〜８％のアンモニアでのカラムクロマトグラフィーによって分離を達成した。
【０７２３】
実施例５１
（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝フェニル）プロパン−１−アミン
段階１
中間体２（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に窒素下、−７８℃でｎＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ．）を滴加し、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（２３６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かしてから加えた。反応物を−７８℃で４５分間放置した後、水（約２０ｍＬ）で反応を停止させ。濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗物質（約５２０ｍｇ）が得られ、これをそれ以上濃縮せずに段階２に使用した。ｍ／ｚ：４４１。
【０７２４】
段階２
Ｄｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２４３ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛ヒドロキシ［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝フェニル）プロピル］カルバミン酸（１９４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に滴下し、溶液を室温で８時間攪拌した。この後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、粗物質（約２００ｍｇ）を得た。石油エーテル中２０〜４０％のＥｔＯＡｃで１５カラム体積にわたって溶出させるシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で２５Ｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝フェニル）プロピル］−カルバミン酸を得た（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．５２％）。ｍ／ｚ：４３９。
【０７２５】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝フェニル）プロピル］カルバミン酸（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（０．０４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌した。混合物を濃縮した後、ジエチルエーテル（約５ｍＬ）で研和し、淡緑色の固体をろ過除去し、真空オーブンで乾燥させ、（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝フェニル）プロパン−１−アミン（１７．０ｍｇ）を得た。
【０７２６】
実施例５５
［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン
段階１
中間体１０（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｋ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をジオキサンに溶かした混合物にジエチルジカルボナート（３３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。溶液内に通した針から混合物にＮ２をパージした後、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。石油エーテル中１０〜６０％のＥｔＯＡｃで２０カラム体積にわたって溶出させるシリカカラム、１２Ｍによって精製した。濃縮し、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４６％）。［ＭＨ］−４８７。ＬＣＭＳによりボロン酸が約１３％存在することが示された。
【０７２７】
段階２
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ｃＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。溶液を７０℃に２時間加熱した後、濃縮し、ＤＣＭ溶液にＨＣｌのエーテル溶液１．１ｅｑを加えることにより塩を形成させた。蒸発させたが、ＮＭＲにより不純物の存在が示された。分取ＨＰＬＣ、ギ酸法１によって精製した。濃縮し、化合物のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液にＨＣｌのエーテル（２Ｍ）溶液５ｅｑ．を加えることによりＨＣｌ塩を形成させた。蒸発させ、エーテルで研和し、［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７２８】
実施例５９
３−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−安息香酸
段階１
中間体２（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に窒素下、−７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）を滴加し、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。イソフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２７１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、反応物を−７８℃で４０時間放置した。水により反応を停止させ、室温まで温めた。さらに水および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中０〜１５％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラム（２５Ｍ）によって精製し、３−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として得た（２２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５４％）。そのまま次の反応で使用し、ＮＭＲ／ＬＣＭＳは実施しなかった。
【０７２９】
段階２
３−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（０．４４５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌した。変換が完了した。混合物を濃縮した後、ジエチルエーテル（約１ｍＬ）で研和し、固体をろ過除去し、３−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−安息香酸を得た（１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、９２％）。［Ｍ＋Ｈ］＋３３６。
【０７３０】
実施例６０
７−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
段階１〜２
段階１の出発物質として４−ニトロ−３−（フェニルメトキシ）−ベンジルアルデヒドを用いて実施例５１の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル］カルボニル｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸を得た。［Ｍ−Ｈ］−５４１。
【０７３１】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル］カルボニル｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸（上の段階２から得た）（１８５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、鉄粉（１９０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１８２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）、水（２ｍｌ）の混合物を８０℃に４５分間加熱した。反応物を放冷した後、メタノールで洗浄しながらＧＦ−Ａペーパーでろ過した。液体を濃縮し、残渣に水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機液体を疎水性フリットに通し、濃縮し、油（１４４ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１３。
【０７３２】
段階４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−｛［４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸（１．６ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５１ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物に塩化クロロアセチル（０．３２３ｍｌ、４．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、塩化クロロアセチルをさらに少々加え、６０分で反応が完了した。反応混合物を希薄クエン酸溶液および希薄炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、濃縮した。３０〜７０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカで残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）−４−（２−クロロアセトアミド）−フェニル］−カルボニル｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸を黄色の油として得た（１．７５４ｇ）。［Ｍ−Ｈ］−＝５８７。
【０７３３】
段階５
氷／水浴中で攪拌しているｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−｛［３−（ベンジルオキシ）−４−（２−クロロアセトアミド）−フェニル］−カルボニル｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸（１．７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、８．７ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。７５分後、反応物を氷水に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。氷が融けた後、揮発性物質を真空下で除去し、水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機液体をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色の油が得られ（１．１ｇ）、［Ｍ＋Ｈ］＋３９９、これをそれ以上精製せずに段階５に使用した。
【０７３４】
段階６
段階５で得られた粗油にジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および炭酸カリウム（５７１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に３０分間加熱した。反応物を放冷した後、濃縮した。水を加え、残渣を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機液体をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。メタノール／ジクロロメタン中０〜２０％のアンモニアで溶出させるシリカで残渣を精製した。分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、不純物を含まない７−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンを得た。
【０７３５】
実施例６２
【化６４】
2015501316.tif 000066
段階１
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルを用いて、実施例１の段階１に従って中間体６から実施した。［Ｍ＋Ｈ］＋４８３。
【０７３６】
段階２
段階１で得られた臭化アリール（４２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．０６ｍＬ）を乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした混合物を窒素フラッシュ下、１００℃で１．５時間加熱した。冷却し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相をさらに炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で、次いで水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中１０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカクロマトグラフィー、２５Ｍによって精製し、｛（Ｒ）−［４−クロロ−３−（５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．９７（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），４．３１（１Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２４−１．１１（１Ｈ，ｍ），０．６３（１Ｈ，ｓ），０．５８−０．４７（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．３８（１Ｈ，ｍ），０．３８−０．２７（１Ｈ，ｍ）。
【０７３７】
段階３
実施例１の段階３で概説した方法を用いて、ＢＯＣ基を除去した。
【０７３８】
実施例６３
６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶かし、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）を加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈した後、飽和炭酸水素、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。０〜１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させるＢｉｏｔａｇｅで残渣を精製し、６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（０．６８ｇ）を得た。［ＭＨ］＋３７３。
【化６５】
2015501316.tif 000067
【０７３９】
段階１
６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステルを用い、実施例１の段階１で記載されている方法に従って段階１を実施した。
【０７４０】
段階２
中間体１４で記載されている方法を用いて実施した。
【０７４１】
段階３
｛５−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル］−ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液で４８時間処理し、ＰＭＢ基がまだ存在したため、７０℃で３時間加熱した。反応物を蒸発乾固させた後、ジエチルエーテルで研和し、［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル］−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（０．０１８ｇ）を得た。［Ｍ−ＮＨ２］＋２８７。
【０７４２】
実施例６５
［３−（１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−エタノン
実施例５０（４３１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．２ｍｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。９０分後、さらにボラン（３ｍｌ）を加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。次いで、混合物を放冷し、メタノールで慎重に反応を停止させた。混合物を５分間加熱した後、真空下で濃縮した。残渣をメタノールおよび２Ｎ塩酸水溶液で処理し、６０℃に３０分間加熱した。次いで、混合物を濃縮してメタノールを除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加した。これを酢酸エチルで２回抽出した。有機液体をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０〜２０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカで残渣を精製したが、必要であったため分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、不純物を含まない物質を得た。
【０７４３】
実施例６８
【化６６】
2015501316.tif 000068
段階１
室温で攪拌している４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール（５３３ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．０９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、重炭酸塩水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機液体をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０〜１５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカで残渣を精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、トルエンから再び濃縮し、所望の化合物を無色の油（１．７ｇ）として得た。［Ｍ＋Ｈ］２８１。
【０７４４】
段階２
窒素下、ドライアイス／アセトン浴中で攪拌しているｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル］カルバマート（中間体６、６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。６０分間かけて陰イオンを形成させた後、段階１の生成物（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−メチル｝安息香酸メチル、６７３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液。混合物をさらに６０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止させ、室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機液体をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０〜２５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカで残渣を精製し、所望の生成物を無色の油（９１ｍｇ）として得た。［Ｍ＋ＮＨ４＋］５６５。
【０７４５】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−｛３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）メチル］カルバマート（２６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で６０分間、塩化水素の４Ｍ  １，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液で処理した。沈殿した物質をメタノールの添加により再び溶かした後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をメタノールから再び濃縮した後、少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルを添加により沈殿を生じさせた。ろ過により固体を収集し、真空オーブンで乾燥させ、［４−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）フェニル］メタノール塩酸塩を白色の固体（１３８ｍｇ）として得た。
【０７４６】
実施例７２および７３
5-３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル
段階１
実施例１の段階１に４−クロロ−３−ブロモ安息香酸メチルを用いて｛１−［３−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０７４７】
段階２
実施例６２の段階２に記載されている方法により｛１−［４−クロロ−３−（４−クロロ−３−シアノ−ベンゾイル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。［Ｍ−Ｈ］−４４９。
【０７４８】
段階３
実施例１の段階２に記載されている方法を用いて段階３を実施した。アンモニア置換生成物およびメタノール置換生成物の両方が得られ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）により、およそ１：１の｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−３−シアノ−ベンゾイル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（［Ｍ−Ｈ］−４３０）と｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（［Ｍ−Ｈ］−４４５）の混合物に分離された。
【０７４９】
段階４
｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−３−シアノ−ベンゾイル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（０．１９ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加え、反応混合物を６０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と、５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にした水（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、２−アミノ−５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を粘稠性のゴム状物質として得た。
【０７５０】
段階５
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（０．１７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加え、反応混合物を６０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と、５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にした水（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を粘稠性のゴム状物質として得た。
【０７５１】
実施例７４
【化６７】
2015501316.tif 000069
段階１
４−フルオロ−３−クロロ安息香酸メチルを使用し、実施例１の段階１に記載されている方法を用いて段階１を実施した。［Ｍ−Ｈ］−４４２。
【０７５２】
段階２
実施例１の段階２と同様の方法で実施した。［Ｍ−Ｈ］−４３９。
【０７５３】
段階３
実施例７２の段階４と同様の方法で実施した。
【０７５４】
実施例７７
【化６８】
2015501316.tif 000070
段階１
４−ニトロ−３−メチル安息香酸メチルを用い、中間体６から実施例１の段階１に従って実施した。［Ｍ−Ｈ］−４６１。
【０７５５】
段階２
段階１で得られた｛（Ｒ）−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイル）−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に亜鉛粉（８５９ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加え、反応物を４５分間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。次いで、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した後、濃縮し、｛（Ｒ）−［３−（４−アミノ−３−メチル−ベンゾイル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１００％）を黄色のゴム状物質として得た。［Ｍ−Ｈ］−４３１。
【０７５６】
段階３
｛（Ｒ）−［３−（４−アミノ−３−メチル−ベンゾイル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１．６５ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と、ＮａＯＨで塩基性にした水（２０ｍＬ）との間で分配した。化合物がすべて溶解したわけではなかったため、４：１のＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（２×３０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−メタノン（４５１ｍｇ）を得た。
【０７５７】
実施例８０
３−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル］−ベンゾニトリル
段階１
中間体１４の調製で記載されている条件に従って実施例１８のＢＯＣ誘導体（０．５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）（ベンジルアミン２の段階１に３−シアノ安息香酸メチルを用いる方法に従って調製）を処理し、塩素原子をメトキシ基に置換した。得られたエステル、酸、アミドの混合物を精製せずに段階２に使用した。
【０７５８】
段階２
段階１で生成した混合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ［４：１］（１０ｍｌ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ）で処理し、室温で一晩攪拌したところ、エステルが見られなくなった。反応混合物を蒸発乾固させ、精製せずに段階３に使用した。
【０７５９】
段階３
段階２で得られた混合物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）、塩化アンモニウム（０．２５７ｇ）およびＨＡＴＵ（０．５４８ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。この後、約５０％の酸がまだ残っていたため、同じ量の試薬を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅカラムに通して０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させ、｛（Ｒ）−１−［３−（３−カルバモイル−ベンゾイル）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋３７４。
【０７６０】
段階４
段階３で得られた｛（Ｒ）−１−［３−（３−カルバモイル−ベンゾイル）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロリン酸エチル（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＤＢＵ（０．２８ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物を２４時間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、相分離によって分離し、濃縮し、粗｛（Ｒ）−１−［３−（３−シアノ−ベンゾイル）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、これを次の段階に使用した。［Ｍ−Ｈ］−４１１。
【０７６１】
段階５
｛（Ｒ）−１−［３−（３−シアノ−ベンゾイル）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（４８５μＬ、１．９４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。次いで、水を加え、混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にした。相分離器によって有機相を分離し、合わせて濃縮し、３−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル］−ベンゾニトリルを得た。
【０７６２】
特徴付けのデータ
上記の方法またはこれと同様の方法もしくは類似した方法に従って、実施例１〜８０の化合物を調製した。各実施例の特徴付けのデータおよび化合物を調製するのに用いた合成方法の詳細を下の表１に記載する。
【０７６３】
表の１列目の数字は実施例の番号である。
【０７６４】
ＭＳデータは、別途明記されない限り分子イオンの［Ｍ＋Ｈ］＋を表す。
【０７６５】
【表１】
2015501316.tif 000071
2015501316.tif 000072
2015501316.tif 000073
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2015501316.tif 000075
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【０７６６】
Ｂ．Ｒ２が基Ｘ−Ｒ８である式（０）の化合物の調製
本節では主として、Ｒ２が水素である式（０）の化合物からのＲ２がＸ−Ｒ８である式（０）の化合物の調製について記載する。
【０７６７】
実施例８１
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド
【化６９】
2015501316.tif 000099
段階１
実施例１のベンジルアミン塩酸塩化合物（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）と、ｐＨが約１２になる量のＮａＯＨ（５Ｍ）を加えた水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を相分離器によって分離し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、過塩素酸リチウム（１３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）および（Ｎ−クロトニル）−（２Ｒ）−ボルナン−１０，２−スルタム（２９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。反応物を室温で３日間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物（５０７ｍｇ）が得られ、これを次の反応に直接使用した。［ＭＨ］＋５９１。
【０７６８】
段階２
段階１（５０７ｍｇ）で得られた残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした後、水（１ｍＬ）に溶かしたＬｉＯＨ（７２ｍｇ）を加えた。反応物を４時間攪拌した。濃縮し、乾燥させた後、次の段階に直接使用した。［ＭＨ］＋３９４。
【０７６９】
段階３
３−｛（Ｒ）−１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミノ｝−酪酸リチウム塩（５７０ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（２３３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４９１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭｅＯＨで洗浄しＭｅＯＨ中約０．２ＭのＮＨ３で溶出させるＳＣＸによって精製し、濃縮した。Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ社（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）製の充填済みＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ｄｐ＝５μｍ）を用いて、立体選択的な（セミ）分取クロマトグラフィーを実施した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．２  ｖ／ｖ）を流速１９ｍｌ／分で用いて、均一濃度で移動相を溶出させた。主要ジアステレオ異性体をＤＣＭに溶かした後、ＨＣｌの２Ｍエーテル溶液１．１ｅｑ．を加え、一塩酸塩を形成させた。固体をろ過除去し、表題化合物（３６ｍｇ）（３５Ｃｌで［Ｍ＋Ｈ］＋３９３）を得た。シンターをＭｅＯＨでフラッシュし、濃縮し、真空オーブンで乾燥させることによって、さらに表題化合物（１３ｍｇ）を分離した。
【０７７０】
実施例８１―別の合成方法
【化７０】
2015501316.tif 000100
段階１
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１３４０ｇ、８．４５モル、１．０ｅｑ）、ジクロロメタン（７．０Ｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１０７３ｇ、８．８７モル、１．０５ｅｑ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（３０２８ｇ、９．２９ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ＮＭＲにより反応の完了を確認した。次いで、反応混合物をセライトパッドでろ過し、フィルターに保持されている固体をジクロロメタンで数回洗浄した後、合わせたジクロロメタンろ液を濃縮し、トルエン（２×１．５Ｌ）と共沸し、残った水を除去した。生成物を高真空下、３５℃でさらに乾燥させ、中間体１を黄色の固体（２．２ｋｇ）として得た。
【０７７１】
段階２
並行して３つの生成を実施し、ワークアップ時に一緒にする。中間体１（７３３ｇ、２．８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１３．８Ｌ）に溶かし、窒素下に置き、溶液を−７０℃未満に冷却（ＣＯ２／アセトン浴）した後、内部温度を−７０℃未満に保ちながら、エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．６Ｌ、４．８ｍｏｌ、１．７ｅｑ）を１００ｍｌずつ約２時間かけて加えた。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３Ｌ）の滴加により反応を停止させ、一晩攪拌した。次いで、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出し（３×２Ｌ）、有機抽出物を合わせ、飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄した。３つの生成から得られ合わせた有機層を一緒にし、蒸発乾固させ、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドを淡黄色の固体として得た（２４９１．０ｇ、１０１．６％）。
【０７７２】
段階３
２つの生成を並行して実施し、ワークアップ時に一緒にした。段階２で得られた（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（１２４５．５ｇ、４．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（５．５Ｌ）に溶かし、窒素下に置いた後、ＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１．３Ｌ、５．２ｍｏｌ、１．２２ｅｑ）を約２０分かけて加え、反応混合物を１時間かけて室温に戻した。２つの生成で得られ合わせた反応混合物を一緒にし、溶媒を蒸発させ、半固体（２８８１ｇ）が得られ、これを高真空下で一晩乾燥させ、淡黄色の固体（２５２０．１ｇ）を得た。この固体を２等分し、それぞれに石油エーテル（４０〜６０）（２．２Ｌ）およびジエチルエーテル（２．２Ｌ）を加えた。各容器中の懸濁固体を１時間攪拌した後、ろ過により分離し、石油エーテル（７００ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させた（１９０９．７ｇ）。次いで、固体を２Ｍ  ＮａＯＨ（７Ｌ）とともに攪拌し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２．７５Ｌ）、合わせた有機抽出物を飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄した後、蒸発させ、１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミンを黄色の油として得た（１４９３ｇ）。
【０７７３】
段階４
３つの生成を並行して実施し、ワークアップ時に一緒にした。段階３で得られた１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミン（４９７．６ｇ、２．６５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、エタノール／水（エタノール３．１Ｌ／水１．３Ｌ）、Ｌ−アスパラギン酸（３５３ｇ、２．６５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を７２℃（油浴）に１時間加熱した後、室温まで放冷した。得られた沈殿物をろ過除去し、エタノール（２Ｌ）で洗浄し、空気乾燥させ、白色の固体（４３８１．６ｇ―溶媒を含有し、１Ｈ  ＮＭＲによる乾燥重量が２６７４．２ｇ）が得られ、これを４つに分けた。それぞれにエタノールと水の混合物（ＥｔＯＨ  １１．９Ｌ、Ｈ２Ｏ  ４．９Ｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、ろ過により固体を分離し、エタノールで洗浄し、固体を真空オーブン中、４０℃で一晩乾燥させ、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミンをアスパラギン酸塩の白色固体（１４０９．２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５６（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），４．０３（１Ｈ，ｔ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ），１．６９−１．４９（２Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｔ）。
【０７７４】
段階５
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミンアスパラギン酸塩（１４０９．２ｇ、４．３９ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（７．０Ｌ）溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ（３．５Ｌ、７．０３ｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物に飽和ブライン（１．８Ｌ）を加えた。有機層を除去し、水層をＴＨＦ（２．２Ｌ）で再抽出し、有機抽出物を合わせた後、２Ｍ  ＮａＯＨ（３．５Ｌ、７．０３ｍｏｌ、１．６ｅｑ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（１１５０．６ｇ、５．２７ｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（１．３Ｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ブライン（２．０Ｌ）で洗浄した後、４０℃で蒸発乾固させ、粗生成物が白色の固体として得られ、これを真空オーブン中、室温で乾燥させた（１３９３ｇ）。
【０７７５】
粗生成物（１３９３ｇ）、ＩＰＡ（６．０Ｌ）、水（１．２Ｌ）の混合物を５０℃（油浴）に１時間加熱した後、一晩攪拌しながら室温まで冷却した。混合物に水（２つのバッチで４．８リットル）を加え、形成した沈殿物をろ過除去し、ＩＰＡ／水（１：１、計２．４Ｌ）で洗浄し、中間体２を白色の固体として得た。
【０７７６】
段階６
攪拌している−７８℃の中間体２（１７４．８ｇ、０．６０７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５Ｌ）溶液に窒素雰囲気下、温度を−７０℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．７６Ｍ、５５４ｍＬ、１．５１９ｍｏｌ）を２１０分間かけて滴加した。溶液を−７８℃で４０分間攪拌した後、エチル６−クロロピリジン−３−カルボキシラート（１２４ｇ、０．６６８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液として滴加した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、−７８℃の水（１Ｌ）を添加することにより反応を停止させた。混合物を室温まで温め、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×８００ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で濃縮し、粗物質２５４．４ｇを褐色の油として得た。粗物質をヘプタン（１Ｌ）／トルエン（３００ｍＬ）に溶かし、混合物をブロック温度１３０℃まで加熱し、ＧＦＡペーパーを用いて熱ろ過し清澄化した。次いで、溶液を一晩、攪拌しながら室温まで徐々に冷却した。形成した固体を真空下でろ過し、ろ塊をヘプタン約２００ｍＬで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル］プロピル］−カルバミン酸塩２０７ｇを黄色の固体として得た（収率８０％）。
【０７７７】
段階７
段階６で得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル］プロピル］−カルバミン酸塩（８２．８ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５体積）溶液に４−メトキシベンジルアミン（５３．１ｇ、２等体積）を加えた。混合物を５０℃（外部温度）に一晩加熱した後、放冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０体積）で希釈し、５％クエン酸（５体積）、水（５体積）およびブライン（５体積）で洗浄し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（６−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニル）フェニル］プロピル］カルバミン酸を褐色の油（１０９ｇ）として得た。ｍ／ｚ：５２８。
【０７７８】
段階８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（６−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ｝ピリジン−３−カルボニル）フェニル］プロピル］カルバミン酸（１０９ｇ）のジクロロメタン（２体積）溶液にトリフルオロ酢酸（１体積）を室温で慎重に加えた。真空下でジクロロメタンを除去し、トリフルオロ酢酸（２体積）をさらに加え、混合物を１０分間攪拌した後、温度を７０℃まで上げ、一晩攪拌した。混合物を放冷した後、攪拌しているＴＢＭＥ（１５体積）と水（１５体積）の混合物に徐々に注加した。相を分離し、残ったエマルションをＧＦＡペーパーでろ過した。ＴＢＭＥ相を２Ｍ  ＨＣｌ中に抽出し（２×３体積）、合わせた酸性抽出物を塩基性化し（ｐＨ約１２）、ＴＢＭＥで抽出した（５×５体積）。合わせた有機液体を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、油／泡状物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃで研和し、５−｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロベンゾイル｝ピリジン−２−アミンを黄色の微粉末として得た（５３．５ｇ、８４％）（この化合物のデータは実施例１に記載されている）。
【０７７９】
段階９
１５℃の（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（ｂｕｔ−２−エノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０５ｇ、４２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２１ｍＬ）溶液に過塩素酸リチウム（５６．８ｇ、５３４ｍｍｏｌ）を加えた（最初の発熱後に水浴を取り外した）。混合物を室温で１時間攪拌した後、段階８で得られた５−｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロベンゾイル｝ピリジン−２−アミン（８２．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。３日後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５体積）で希釈し、４：１のＨ２Ｏ：ブライン（１５体積、×１）、１：９のブライン：５％ＡｃＯＨ溶液（１５体積、×２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５体積、×１；中和後、分離を促進するためブライン３体積も加えた）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５体積）／ＴＢＭＥ（１５体積）に溶かした後、ＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１３３ｍＬ、５３４ｍｍｏｌ）を加え、ＨＣｌ塩が淡黄色の沈殿物として形成された。ろ過により固体を収集し、ＴＢＭＥ、次いで石油エーテルで洗浄した。固体の物質を真空下、４０℃で乾燥させ、７．０２：１の比で所望の（４Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝ブタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩ジアステレオ異性体が優勢で１６７．３ｇ（１００．２％）を得た。ｍ／ｚ：５５３。
【０７８０】
段階１０
この工程は２つの並行する反応で実施した：１５℃で１時間、高速で攪拌した（４Ｒ）−３−［３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝ブタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（１８９ｇ、３０２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２８４０ｍＬ）溶液にアンモニアガスを通気した後、反応物を室温で攪拌した。７時間後、１５℃で溶液をアンモニアで再び飽和させ、混合物を室温で一晩攪拌した。出発物質が完全に消費されるまで、この工程をさらに２日間にわたって繰り返した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０体積）に溶かし、１：１のブライン：水（８体積）で洗浄した。所望の生成物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（７．５体積）／水（２．５体積）中に抽出し、ＥｔＯＡｃを捨て、５０％ＮａＯＨを慎重に加えることによって水溶液を塩基性（ｐＨ約１１）にし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した（８Ｖ、×２）。合わせた有機抽出物をブライン（２．５体積）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、２４７ｇ（合計）（ＬＣＭＳ  ＵＶ）を得た。純度は８９．２％、ジアステレオ異性体の比は８８．４：１１．６で、所望の（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝−ブタンアミドジアステレオ異性体が優勢であった。ｍ／ｚ：３９３。
【０７８１】
段階１１
７８℃で攪拌している３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］−アミノ｝ブタンアミド（２３７ｇ、６０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９００ｍＬ）溶液に（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸（１１７ｇ、６０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間、７８℃に保った後、室温まで（攪拌しながら）放冷し、沈殿物を得た。一晩攪拌した後、ろ過により固体を収集し、ＥｔＯＨ（１．２５体積）、次いでＥｔ２Ｏ（１．７体積）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］−アミノ｝ブタンアミド（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸塩（２０６ｇ）が得られ、ジアステレオ異性体の比が９７．５：２．５、所望のジアステレオ異性体が優勢であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｔ），７．５２−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．３１（３Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．８３−５．７３（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｔ），２．８７−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５０（１Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ），０．７８（３Ｈ，ｔ）。
【０７８２】
段階１２
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］−プロピル］アミノ｝ブタンアミド（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸塩（９４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を室温でＥｔＯＡｃ（７５２ｍＬ）に懸濁させ、高速で攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（７５２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ中に抽出した（３×５体積）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、約６体積に濃縮した。冷浴中（１０℃）、水（１１３ｍＬ）を加え、次いでＨＣｌ水溶液（２．０３０Ｍ、７８．９ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。相を分離し、ＥｔＯＡｃ層を水中に抽出した（１／２体積）。合わせた水性抽出物を２２℃のロータリーエバポレーターに入れ、１時間で２５ｍｂａｒ（２５ｈＰａ）まで徐々に減圧し、溶解したＥｔＯＡｃの大部分を除去した。溶液を凍結乾燥させた後、淡黄色の粉末に粉砕した。
【０７８３】
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝ブタンアミド（＋）−Ｏ−アセチル−Ｌ−マンデル酸塩の第二のバッチ（８２ｇ）を同じ方法で処理し、両バッチを合わせ（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝ブタンアミド塩酸塩１５１ｇを得た。
【０７８４】
段階１０では、（４Ｒ）−３−［３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝ブタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩３７８ｇ（０．６０４ｍｏｌ）から（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝−ブタンアミド塩酸塩１５１．１ｇがえられた（５８％）。
【０７８５】
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝ブタンアミド塩酸塩（１２０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配し１０分間攪拌することにより遊離塩基に変換した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した（×１）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。遊離塩基を１００℃（外部温度）でアセトニトリル（３．５体積）に溶かした後、室温まで放冷した。一晩攪拌した後、ろ過により固体を収集し、乾燥させ、（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−［３−（６−アミノピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］プロピル］アミノ｝ブタンアミドを白色の結晶質固体として得た（９１．７ｇ、８４％）。ｍ／ｚ：３９３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．３７−７．１６（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），４．００−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄｄ），２．０４（１Ｈ，ｄｄ），１．７６−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．４６（１Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ），０．７９（３Ｈ，ｔ）。
【０７８６】
実施例８２
【化７１】
2015501316.tif 000101
実施例１の遊離塩基（１７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とアセトアセトアミド（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に氷酢酸（０．０４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによりジアステレオ異性体を分離し、（Ｒ，Ｒ）生成物（２３ｍｇ）（実施例８２）および（Ｓ，Ｒ）異性体（実施例８１）を遊離塩基形態で得た。次いで、各遊離塩基を十分な量の塩酸で処理し、二塩酸塩を形成させた。
【０７８７】
実施例８７
（３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−アミノ｝ブタンアミド
残渣（２−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミノ］−ブチリルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に塩化水素の酢酸エチル（２Ｎ、２ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２０分間放置し、ジエチルエーテルを加えて固体を沈殿させた。これをろ過により分離し、真空オーブンで乾燥させ、所望の物質を白色の固体として得た。
【０７８８】
実施例１１３
３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタンアミド
段階１
実施例２（０．５８２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液およびブラインの間で分配することにより遊離塩基に変換し、相を分離し、水層をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣と３，３−ジメチルアクリル酸（０．１６６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８３ｍＬ）に溶かした混合物を窒素下、１３０℃で４日間攪拌した後、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタン酸を得た（０．０２３ｇ、３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９３。
【０７８９】
段階２
０℃で攪拌している３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］アミノ｝−３−メチルブタン酸（０．０２３ｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７１４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０１５７ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３５１ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．０３３４ｇ、０．０８７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃに注加し、水で洗浄した（×３）。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。物質をＨＣｌ塩に変換し、ＥｔＯＡｃで研和し、３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタンアミドを得た（０．０１３ｇ、５２％）
【０７９０】
実施例１３１および実施例１３２
１−［（１Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］−アミノ｝エチル］−シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例１３１）および１−［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝エチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例１３２）
段階１
攪拌しているアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．１４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５０．６ｍＬ）懸濁液を週末の間、５５℃に加熱した。冷却した後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した（×２）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル〜２０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（４０＋Ｍ）により、ｔｅｒｔ−ブチル１−アセチルシクロプロパン−１−カルボキシラートを得た（０．７８ｇ、２９％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４６（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．３８（４Ｈ，ｍ）。
【０７９１】
段階２
実施例２（０．３２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液およびブラインの間で分配することにより遊離塩基に変換し、相を分離し、水層をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣、ｔｅｒｔ−ブチル１−アセチルシクロプロパン−１−カルボキシラート（０．１９９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（０．０９２７ｍＬ）溶液、１，２−ジクロロエタン（５．４ｍＬ）の混合物を室温で２０分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（２５＋Ｍ）によりｔｅｒｔ−ブチル１−（１−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝エチル）シクロプロパン−１−カルボキシラートを得た（０．２３４ｇ、４７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．２。
【０７９２】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］アミノ｝エチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（０．２３４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．７１１ｍＬ）溶液とＤＣＭ（３．５５ｍＬ）を室温で３時間攪拌した後、週末の間、５℃で放置し、次いで混合物を濃縮し、１−（１−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝エチル）−シクロプロパン−１−カルボン酸を得た（０．１７ｇ、８３％）。ＭＳ：［Ｍ−ＮＨ２］＋３９１。
【０７９３】
段階４
実施例８１の段階３に従って、１−（１−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］アミノ｝エチル）シクロプロパン−１−カルボン酸から１−［（１Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］−アミノ｝エチル］−シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例１３１）および１−［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝エチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例１３２）を調製した。
【０７９４】
実施例１３８
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（５−アミノピラジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド
実施例３を用いて、実施例８２に従って調製した。Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ社（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）製の充填済みＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ｄｐ＝５μｍ）を用いて、立体選択的な（セミ）分取クロマトグラフィーを実施した。ｎ−へパン（ｈｅｐａｎｅ）／２−プロパノール（８０／２０  ｖ／ｖ）を流速１９ｍｌ／分で用いて、均一濃度で移動相を溶出させた。
【０７９５】
実施例１４４
４−（｛３−［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−１−カルバモイルプロパン−２−イル］アミノ｝プロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−安息香酸
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−３−［（４−シアノフェニル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−ブタンアミド（実施例９１の化合物）（０．０２４ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）にＥｔＯＡｃ（０．１ｍｌ）および６Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍｌ）を加え、周囲温度で４８時間攪拌し、蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（スパーテル末端）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌し、一部の第一級アミド生成物が肉眼で確認され、さらにＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）を加え、周囲温度で１６時間攪拌し、酸が優勢に得られた。分取ＨＰＬＣによって反応生成物を精製し、４−（｛３−［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−１−カルバモイルプロパン−２−イル］アミノ｝プロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−安息香酸（０．０９ｇ）を得た。
【０７９６】
実施例１４６
４−（｛３−［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−１−カルバモイルプロパン−２−イル］アミノ｝プロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−ベンズアミド
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−３−［（４−シアノフェニル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−ブタンアミド（実施例９１の化合物）（０．０１６ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（１ｍｌ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（０．０２７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間攪拌し、さらにＫ２ＣＯ３（０．０２７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１６時間攪拌しておいた。分取ＨＰＬＣによって反応物を精製し、４−（｛３−［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−１−カルバモイルプロパン−２−イル］アミノ｝プロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−ベンズアミド（１ｍｇ）を得た。
【０７９７】
実施例１５４
【化７２】
2015501316.tif 000102
段階１
実施例４７（５−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン）塩酸塩を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機液を取り、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、遊離塩を油として得た（３．８２ｇ、１２ｍｍｏｌ）。この油にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、（Ｎ−クロトニル）−（２Ｒ）−ボルナン−１０，２−スルタム（４．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（１．７８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３６時間攪拌した。スルタム（０．２ｇ）および過塩素酸リチウム（９０ｍｇ）をさらに加え、反応物を室温でさらに３日間攪拌した。次いで、酢酸エチルを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。所望生成物を泡状物質として得た（７．２ｇ）。［Ｍ＋Ｈ］６０３。
【０７９８】
段階２
段階１の生成物（７．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水混合物（４：１、２００ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（０．７６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した後、混合物を濃縮し乾燥させた。粗リチウム塩をこれ以上精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］４０６。
【０７９９】
段階３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した段階２の粗生成物（理論的に１２ｍｍｏｌ）にエチルジイソプロピルアミン（２５ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１９ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、６．８１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、室温まで温めた。反応が不完全であったため、さらに試薬を加え（５％）、ＬＣＭＳによる変化が観察されなくなるまで混合物を攪拌した。次いで水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。水画分を再抽出することにより、生成物がさらに得られた。最初に０〜２０％のメタノール／酢酸エチルで溶出させるシリカで粗物質を精製し、生成物のジアステレオ異性体混合物を得た（３．６１ｇ）。Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ社（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）製の充填済みＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ｄｐ＝５μｍ）を用いたキラル分取クロマトグラフィーにより、この混合物を分離した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（８０／２０  ｖ／ｖ）を流速１９ｍｌ／分で用いて、均一濃度で移動相を溶出させ、Ｓ，Ｒ−ジアステレオ異性体１．７ｇを得た（実施例１５４）。
【０８００】
実施例１６２
３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝プロパンアミド
（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロパン−１−アミン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオンアミド（０．０５２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中、１２０℃、１５０Ｗで３０分間加熱した。Ｂａｓｉｃ  ＯＡ３システムを用いる分取ＨＰＬＣ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶出させるシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）により反応物を精製し、３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝プロパンアミド（０．００１ｇ）を得た。
【０８０１】
実施例１６３
２−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝エタン−１−オール
０℃の（３−｛（Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノン（０．１７６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液にＴＢＡＦ［１Ｍ］（９０．４３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌し、水で希釈し、ＴＨＦを蒸発させ、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、２−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝エタン−１−オール（０．１２９ｇ）を得た。
【０８０２】
実施例１６４
２−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝−アセトアミド
実施例２の塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）と、ｐＨが約１２になる量のＮａＯＨ（５Ｍ）を加えた水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を相分離器によって分離し、濃縮した。残渣をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶かし、ブロモアセトアミド（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１００℃で３時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗物質（約１７４ｍｇ）を得た。粗物質を分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、次いでＥｔ２Ｏで研和し、２−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝−アセトアミドを得た（２．０ｍｇ、収率１％）。
【０８０３】
実施例１６７
３−｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝−プロパンアミド
マイクロ波管中の（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にエタノール（０．４ｍｌ）、水（０．４ｍｌ）、アクリルアミド（０．０２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（０．０５６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃、２００Ｗで計１時間加熱した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、ろ液を蒸発させた後、分取ＨＰＬＣによって精製し、３−｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝−プロパンアミド（０．０４７ｇ）を得た。
【０８０４】
実施例１６８
１−（｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝メチル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド
段階１
攪拌しているマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（２．０１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．０１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（０．１９８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６．６ｍＬ）懸濁液を５５℃に２０時間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した（×２）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシラートが得られ（２．２４ｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０８０５】
段階２
攪拌している−７８℃の１−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシラート（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．７ｍＬ）溶液にリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド溶液（１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した後、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液の添加により０℃で反応を停止させた。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパン−１−カルボキシラートが得られ（０．４３８ｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０８０６】
段階３
攪拌している室温のｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（０．１６ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．３１２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５７ｍＬ）懸濁液にＤｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．７８８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の１：１混合物の添加により反応を停止させた。さらに１時間攪拌した後、相を分離し、水相をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシラートが得られ（０．１４１ｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０８０７】
段階４
実施例２（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液およびブラインの間で分配することにより遊離塩基に変換し、相を分離し、水層をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシラート（０．１４１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（０．０７１３ｍＬ）溶液、１，２−ジクロロエタン（４．１５ｍＬ）の混合物を室温で２０分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（２５＋Ｍ）によりｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキシラートが得られた（０．２１５ｇ、５８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．２。
【０８０８】
段階５
実施例１３１の段階３に従って、ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］−アミノ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキシラートから１−（｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝メチル）−シクロプロパン−１−カルボン酸を調製した（０．１７ｇ）。
【０８０９】
段階６
実施例８１の段階３に従って、１−（｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸から１−（｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝メチル）−シクロプロパン−１−カルボキサミドを調製した。
【０８１０】
実施例１７２
３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルアミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
段階１
ジイソプロピルアミン（２．９４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下、０℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８．３２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶液を−７８℃に冷却した後、イソ酪酸イソブチル（３．４９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴加し、次いで反応物を−７８℃で１時間攪拌した。次いでＴＭＳ−Ｃｌ（３．１９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を３時間かけて室温まで温めた。氷水（２０ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機相を水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、（１−イソブトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチル−シラン（３．５ｇ）が得られ、これをそのまま次の反応に使用した。
【０８１１】
段階２
０℃のＤＭＦ（２．８６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．８４ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を窒素下で加えた後、反応物を３０分間攪拌した。次いで（１−イソブトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチル−シラン（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、反応物を１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで炭酸水素ナトリウム（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピオン酸イソブチルエステル（８００ｍｇ）が得られ、これをそのまま次の反応に使用した。
【０８１２】
段階３
実施例２（３７９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８ｍＬ）と、５Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化した水（５ｍＬ）との間で分配した。相分離器により有機相を単離した後、２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピオン酸イソブチルエステル（３９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＡｃＯＨ（１３２μＬ、２．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加え、反応物を３時間攪拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）と、５Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ１０に塩基性化した水（１０ｍＬ）との間で分配した。次いで有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルアミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸イソブチルエステルを得た（０．５ｇ、次の反応には推定１．１５ｍｍｏｌ）。これをそのまま次の反応に使用した。ワークアップ前の反応混合物のＬＣＭＳは［ＭＨ］＝４４９であった（７３％）。
【０８１３】
段階４
粗３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルアミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸イソブチルエステル（推定１．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（ａｑ．、５Ｍ、２３０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。一部分しか反応しなかった。１ｅｑ．のＮａＯＨをさらに加え、８時間攪拌した後、２ｅｑ．のＮａＯＨをさらに加え、一晩攪拌した。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋３９３、７３％。濃縮し、粗３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルアミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸が得られ、これを次の反応に直接使用した。
【０８１４】
段階５
粗３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルアミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（３１５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．４１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、７ｅｑ．）、次いでＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、反応物を１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機相を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。塩基性条件下で分取によって精製した後、濃縮した。ＤＣＭに溶かし、ＨＣｌの２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液１．１ｅｑ．を加えた。濃縮し、真空オーブンで乾燥させ、３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルアミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８１５】
実施例１７４
（２Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］アミノ｝−２−メチルプロパンアミドＨＣｌ（１：１）
３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．２２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水［４：１］（９５ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（０．０３２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で４８時間攪拌し、蒸発乾固させた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３７９。粗反応混合物にＤＭＦ（６ｍｌ）、塩化アンモニウム（０．１４５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍｌ、６．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３０９、０．８ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ，Ｒ）生成物（０．０２ｇ）を得た。
【０８１６】
実施例１７９
２−｛［１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−プロピル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール
段階１
中間体１１（１．９５ｇ；７．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。これに３Ｍのエチルマグネシウムブロミド溶液（２．７ｍｌ；１．１ｅｑｕｉｖ．）を滴加した後、室温まで温めた。出発物質がまだ存在していたため、３Ｍエチルマグネシウムブロミド溶液をさらに１ｍｌ加え、３０分間攪拌した。反応物をブライン（３０ｍｌ）で処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配溶離を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−フェニル−メタノン７６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．４４−７．１８（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ），４．８０−４．７０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．５４（２Ｈ，ｍ），０．９２−０．８１（３Ｈ，ｍ）。
【０８１７】
段階２
［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−フェニル−メタノン（７６０ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１．０９５ｇ；１．６ｅｑｕｉｖ．）および四臭化炭素（１．２７５ｇ；１．５ｅｑｕｉｖ．）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させた後、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、［３−（１−ブロモ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−フェニル−メタノン６５０ｍｇを無色のゴム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８９−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．５４（３Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ），２．３８−２．１２（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ）。
【０８１８】
段階３
［３−（１−ブロモ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−フェニル−メタノン（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−アミノプロパノール（３０μｌ；２ｅｑｕｉｖ．）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温で７２時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏとブラインの間で分配した。次いでＥｔ２Ｏを分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理した後、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで研和し、固体をろ過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、吸引乾燥させ、２−｛［１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−プロピル］アミノ｝−２−メチルプロパン−１−オール５５ｍｇを白色の固体として得た。
【０８１９】
実施例１８０
３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝プロパンアミド
実施例１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）と、５Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化した水（３ｍＬ）との間で分配した。相分離器により有機相を単離し、マイクロ波バイアルに吹き入れた。アクリルアミド（４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）をマイクロ波中、１００℃で３０分間、エタノール（０．９ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中で加熱した。一部分しか反応しなかったため、アクリルアミドおよびＭｎＣｌ２（同じ量）をさらに加え、反応物を１００℃で３０分間加熱した。依然として反応が完了しなかったため、反応物をそのまま１００℃で３０分間加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）（５Ｍ  ＮａＯＨを少量加えた）の間で分配した後、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ＋）、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＨおよびヘプタンで溶出させる順相キラルＨＰＬＣによって精製した。濃縮した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌの２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液１．１ｅｑ．を加えた。濃縮し、真空オーブンで乾燥させ、３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−プロパンアミドをＨＣｌ塩の白色固体として得た（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２５％）。
【０８２０】
実施例１８３
３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（５−アミノピラジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝プロパンアミド
実施例３（０．１５ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、塩化マンガン（ＩＩ）四水和物（０．０７２１ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（０．０５１８ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．６３２ｍＬ）／水（０．１５８ｍＬ）懸濁液をマイクロ波中、１００℃で２．５時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（５−アミノピラジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝プロパンアミドが得られ、これをＨＣｌ塩に変換した（０．０５ｇ、２５％）。
【０８２１】
実施例１８４
１−［１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−プロピルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸アミド・ＨＣｌ
段階１
［３−（１−ブロモプロピル）−６−クロロ−２−フルオロフェニル］−フェニル−メタノン（７５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０μｌ；２．５ｅｑｕｉｖ．）、１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル・ＨＣｌ（３０ｍｇ；１．２ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を室温で７２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃとブラインの間で分配した。次いでＥｔＯＡｃを分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配溶離を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、１−［１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−プロピルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル３０ｍｇを白色の固体として得た。
【０８２２】
段階２
１−［１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−プロピルアミノ］−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ／２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍｌ／２ｍｌ）溶液を４５℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、蒸発させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、それ以上精製せずに使用した。
【０８２３】
段階３
粗酸（段階２から得られたもの）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした後、ＮＨ４Ｃｌ（１３ｍｇ；３ｅｑｕｉｖ．），ＮＥｔ３（３５μｌ；３ｅｑｕｉｖ．）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ；１．２ｅｑｕｉｖ．）およびＥＤＣ（１９ｍｇ；１．２ｅｑｕｉｖ．）で処理し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。次いでＥｔＯＡｃを分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。０〜１０００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配溶離を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理した後、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで研和し、固体をろ過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、吸引乾燥させ、１−［１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−プロピルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸アミド・ＨＣｌ２２ｍｇを白色の固体として得た。
【０８２４】
実施例１９３
［３−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
段階１〜２
実施例５１の合成の段階１および２に記載されている従って、中間体２をｎ−ブチルリチウムおよび４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］−カルバマートを得た。［Ｍ−Ｈ］−４９６。
【０８２５】
段階３
氷／水浴中、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸（１．５３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した後、反応混合物を氷／水に注加した。水相を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した（×２）。有機液を濃縮した後、２Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液で処理して保護基を除去した。残渣を濃縮し、酢酸エチルから再濃縮した。ろ過により単離した酢酸エチル／ジエチルエーテルから固体が得られ、これを真空オーブンで乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体（４８１ｍｇ）として得た。
【０８２６】
実施例１９７
６−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリダジン−３−アミン
段階１および２
６−クロロピリダジン−３−カルボアルデヒドを用いて、実施例５１の方法により中間体２からｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝プロピル］カルバミン酸を調製した。
【０８２７】
段階３および４
実施例１の段階２および３に従って６−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリダジン−３−アミンを調製した。
【０８２８】
実施例２１８
【化７３】
2015501316.tif 000103
段階１
実施例１（０．２８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液およびブラインの間で分配することにより遊離塩基に変換し、相を分離し、水層をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣、４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（０．２０２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（５．４６ｍＬ）溶液、１，２−ジクロロエタン（１．８２ｍＬ）の混合物を４０℃で一晩攪拌した。イミン生成が完了したため、４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（１ｅｑ）をさらに加え、加熱を２４時間継続し、この操作をさらに２回繰り返した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２３１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を慎重に少しずつ加え、混合物を一晩攪拌した。水を加え、Ｎａ２ＣＯ３、次いでＮａＨＣＯ３の添加により混合物を中和した。相を分離し、水相をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−プロピル］アミノ｝−４−メチルペンタンニトリルが得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３。
【０８２９】
段階２
０℃で高速で攪拌している粗３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−４−メチルペンタンニトリル（０．９１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．９１ｍＬ）／水（０．１４５ｍＬ）溶液に硫酸（０．９６６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により混合物を中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。キラル分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、（３Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−４−メチルペンタンアミドが得られ、これをＨＣｌ塩に変換し（０．０６５６ｇ）、また（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝−４−メチルペンタンアミドが得られ、これをＨＣｌ塩に変換した（０．０２５９ｇ）。
【０８３０】
実施例２２２
【化７４】
2015501316.tif 000104
段階１
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチルを用いて実施例１の段階１の通りに行った。
【０８３１】
段階２
｛（Ｒ）−１−［３−（４−ブロモ−３−メトキシ−ｂｅｎｚｏｌ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をシアン化亜鉛（０．０１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（０．０１３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２を２分間通気し、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．０１５ｍｌ）を加え、反応物を１００℃に１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素の間で分配し、有機相をさらに炭酸水素、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカカラムにより精製し、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンゾイル）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ）を得た。
【０８３２】
段階３
【０８３３】
実施例１の段階３の通りに行った。
【０８３４】
実施例２４０
【化７５】
2015501316.tif 000105
３−｛（Ｒ）−１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミノ｝−酪酸のリチウム塩［実施例８１の段階２で調製］（０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸（１２０ｍｇ；１．５ｅｑｕｉｖ．）、次いでＨＡＴＵ（２１０ｍｇ；１．５ｅｑｕｉｖ．）で処理し、室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。粗混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配し、２つの層が分離された後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ社（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）製の充填済みＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ｄｐ＝５μｍ）を用いて、立体選択的な分取クロマトグラフィーを実施した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．２  ｖ／ｖ）を流速１９ｍｌ／分で用いて、均一濃度で移動相を溶出させた。主要（速く溶出した）ジアステレオ異性体（５２ｍｇ）が単離された。ＢＯＣ保護アミン（５１ｍｇ）をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、室温で一晩攪拌した後、蒸発させ、表題化合物（４４ｍｇ）を白色の固体として得た。もう一方の単離されたジアステレオ異性体（遅く溶出した）についても同じ方法に従った。ＢＯＣ脱保護により実施例２４１が２６ｍｇ得られた。
【０８３５】
実施例２４２
【化７６】
2015501316.tif 000106
３−｛（Ｒ）−１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミノ｝−酪酸のリチウム塩［実施例８０の段階２で調製］（０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶かし、エタノールアミン（４５μｌ；１．５ｅｑｕｉｖ．）、次いでＨＡＴＵ（２１０ｍｇ；１．５ｅｑｕｉｖ．）で処理し、室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。粗混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配し、２つの層が分離された後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ社（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）製の充填済みＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ｄｐ＝５μｍ）を用いて、立体選択的な分取クロマトグラフィーを実施した。ｎ−へパン（ｈｅｐａｎｅ）／２−プロパノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．２  ｖ／ｖ）を流速１９ｍｌ／分で用いて、均一濃度で移動相を溶出させた。主要ジアステレオ異性体（速く溶出）をＥｔＯＡｃに溶かし、ＨＣｌの飽和ＥｔＯＡＣ溶液を加えた。得られた固体をろ過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、吸引乾燥させ、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。もう一方の遅く流れるジアステレオ異性体についても同じ方法に従った。ＨＣｌ塩が形成された後、固体をろ過除去し、副次化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０８３６】
実施例２５０および２５１
【化７７】
2015501316.tif 000107
段階１
中間体１１の代わりに４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを用い、実施例１７９の段階１に従って１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オールを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），４．９４（１Ｈ，ｔ），１．８３−１．７５（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）。
【０８３７】
段階２
実施例１の段階１に従って１−｛４−クロロ−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝プロパン−１−オールを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３２８。
【０８３８】
段階３
１−｛４−クロロ−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−２−フルオロフェニル｝プロパン−１−オール（２．６２４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（７７９ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。紫色の有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。２０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカで残渣を精製し、所望の物質１．１４７ｇを無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３３５。
【０８３９】
段階４
１−｛３−［（６−アジドピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロパン−１−オール（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、四臭化炭素（１．３７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、臭素化されたＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ中間体が生成した。希塩酸を加え、混合物を一晩激しく攪拌した。加水分解が起こらなかったため、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン層を分離した。有機液を濃縮した後、テトラヒドロフラン／２Ｎ塩酸水溶液で処理した。３時間後、加水分解が完了した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。４０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカで残渣を精製し、所望の物質を黄色の油として得た（０．７７６ｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋３７１。
【０８４０】
段階５
５−｛［３−（１−ブロモプロピル）−６−クロロ−２−フルオロフェニル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチルブタン酸エチル塩酸塩（７００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍｌ）の混合物を週末の間、６０℃に加熱した。反応混合物を放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（×２）。有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。３０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカで残渣を精製し、生成物を油として得た（１００ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋４３６。
【０８４１】
段階６および７
実施例８１の段階２および３に従って、加水分解およびアミド形成を行った。分取ＨＰＬＣによる鏡像異性体の分離により、２つの生成物が得られた。
【０８４２】
実施例２５９
【化７８】
2015501316.tif 000108
段階１〜３
実施例６４を用いた以外は実施例８１に記載されている手順に従って、段階１〜３を実施した。
【０８４３】
段階４
段階３で得られた粗残渣（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（３００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、５ｅｑ．の亜鉛粉（１５０ｍｇ）をさらに加えた。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）で残った酢酸の反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ社（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）製の充填済みＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ｄｐ＝５μｍ）を用いて、立体選択的なセミ分取クロマトグラフィーを実施した。ｎ−へパン（ｈｅｐａｎｅ）／２−プロパノール（８０／２０  ｖ／ｖ）を流速１９ｍｌ／分で用いて、均一濃度で移動相を溶出させた。主要ジアステレオ異性体をＥｔＯＡｃに溶かした後、２Ｍ  ＨＣｌの２Ｍエーテル溶液１．１ｅｑ．を加えた。固体をろ過除去し、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。３５Ｃｌで［Ｍ＋Ｈ］＋４０５。もう一方のジアステレオ異性体についても同じ方法に従った。ＨＣｌ塩形成後、固体をろ過除去し、副次化合物（１６ｍｇ）を得た。３５Ｃｌで［Ｍ＋Ｈ］＋４０５。
【０８４４】
実施例２６３および２６４
【化７９】
2015501316.tif 000109
段階１
実施例６８（［４−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝−カルボニル）フェニル］メタノール塩酸塩）を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機液を取り出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、遊離塩基を油として得た（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）。この油にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、（Ｎ−クロトニル）−（２Ｒ）−ボルナン−１０，２−スルタム（１１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２週間攪拌した。次いで水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１０〜７０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカで残渣を精製し、所望の生成物を油として得た（１５８ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］６１７。
【０８４５】
段階２
段階１で得られた生成物（１５８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．７５ｍｌ）の混合物中、室温で攪拌した。一晩攪拌した後、混合物を真空下で濃縮し、そのまま次の反応に使用した。
【０８４６】
段階３
段階２で得られた粗生成物（リチウム３−｛［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］カルボニル｝フェニル）（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタノアート、推定０．２５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、塩化アンモニウム（６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）と混合した。室温でＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。次いで反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物が得られ、これをメタノール／ジクロロメタン中０〜１０％のアンモニアで溶出させるシリカで、次いで、実施例８１の段階３に記載されている方法を用いてキラル分取ＨＰＬＣにより精製した。塩化水素の酢酸エチル／ジエチルエーテル溶液を用いて、純粋なジアステレオ異性体の塩酸塩を調製し、これをろ過により収集し、真空オーブンで乾燥させた。このようにしてＳ−ジアステレオ異性体（実施例２６３、４５ｍｇ）およびＲ−ジアステレオ異性体（実施例２６４、５ｍｇ）が得られた。
【０８４７】
実施例２６７および２２０
【化８０】
2015501316.tif 000110
段階１
実施例７８（２１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に過塩素酸リチウム（９３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）および（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｅ）−ブタ−２−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン（１８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した後、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗中間体（３０８ｍｇ）が得られ、これを次の段階に直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋５９１。
【０８４８】
段階２
段階１で得られた中間体（推定０．６２ｍｍｏｌ）の０℃のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に８８０アンモニア（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、それまでに反応がほとんど完了した。混合物を週末の間放置し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２×３０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。生成物をＳＣＸカートリッジにより精製し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中約０．２ＭのＮＨ３で溶出させた後、濃縮した。得られたジアステレオ異性体の混合物を、８０：２０：０．２のヘプタン：ＩＰＡ：ジエチルアミンで溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより分離した。各ジアステレオ異性体を濃縮し、次いでＤＣＭおよびＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液１．１ｅｑを加えた後、溶媒を除去し、真空オーブンで乾燥させ、実施例２６７および２２０のＨＣｌ塩を得た。
【０８４９】
実施例２７３
【化８１】
2015501316.tif 000111
段階１
真空下で攪拌しているｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−メチル−４−ニトロフェニル）カルボニル］フェニル｝プロピル］カルバミン酸（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２４９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）、次いで水（０．９ｍＬ）を加えた。マイクロ波バイアルに窒素を充填して排気し、窒素を２回補充した後、チューブを密閉し、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。セチルトリメチルアンモニウムブロミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２３７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをマイクロ波中、１００℃で２時間加熱した。この後、水（３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラム（２５＋Ｍ）により、所望の生成物を得た（４０８ｍｇ、収率８２％）。
【０８５０】
段階２
中間体２の段階３に記載されている方法に従って実施した。
【０８５１】
段階３〜６
実施例２５９の段階１〜４の方法に従って段階３〜６を実施した。
【０８５２】
実施例２８１
（３Ｓ）−３−｛［（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド
段階１
３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（中間体１０、３３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍｌ）溶液に（Ｓ）−３−アミノ−酪酸エチルエステル塩酸塩（２３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９６ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１５９ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を２日間攪拌した後、希炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。１０分間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。２０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（３Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−酪酸エチルエステルを無色の油として得た（２０３ｍｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３７８。
【０８５３】
段階２
（３Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−酪酸エチルエステル（２０３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、０．８０６ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）の混合物を室温で攪拌した。４時間後、水酸化リチウム（０．４ｍｌ）をさらに加え、反応物を一晩放置した。混合物を濃縮し、そのまま次のアミドカップリングに使用した。
【０８５４】
段階３
上記段階２で得られた残渣をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした。この溶液の半分（約０．２７ｍｍｏｌ）に塩化アンモニウム（７３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３２８ｍｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１５３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で攪拌した。３時間後、酢酸エチルを加え、混合物を水、塩化リチウム溶液およびラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカで残渣を精製した。生成物のジエチルエーテル溶液に塩化水素の酢酸エチル溶液を加えることにより残渣を塩処理し、（３Ｓ）−３−｛［（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ブタンアミド塩酸塩を白色の固体として得た（６２ｍｇ）。
【０８５５】
実施例２８２
（３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−｛［（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド
段階１〜３
段階３にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸を用いて実施例２８１の通りに実施した。［Ｍ＋Ｈ］＋４９２。
【０８５６】
段階４
｛２−［（Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ブチリルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ）と塩化水素の２Ｎ酢酸エチル（２ｍｌ）溶液との混合物を室温で６０分間放置した。混合物を濃縮し、メタノールから再濃縮した（×２）。残渣に酢酸エチルを加え、かき混ぜることによって固体が生じた。ろ過により物質を得、真空オーブンで乾燥させ、所望の化合物を白色の固体として得た（５６．１ｍｇ）。
【０８５７】
実施例２８３
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］オキサン−４−アミン
実施例２の化合物（１５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、オキサン−４−オン（５９．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍｌ）溶液に氷酢酸（０．０８ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取ＬＣ−ＭＳにより残渣を精製した。生成物の酢酸エチル溶液に塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えることにより残基を塩処理し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］オキサン−４−アミンを白色の固体として得た（４８ｍｇ）。
【０８５８】
実施例２８６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロパン−１−アミン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）（実施例２６）のＤＣＭ溶液に１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１Ｈ−ピロール−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシラート（０．０６５，０．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で１８時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、３−｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８８。
【０８５９】
３−｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−プロピルカルバモイル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、周囲温度で１時間攪拌し、固体をろ過除去した後、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．０６２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３８８。
【０８６０】
実施例２８８
［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミン
アセトン（２ｍｌ）に懸濁させた（６−クロロ−２−フルオロ−３−｛（Ｒ）−１−［（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノン（０．２０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、完全に溶解するまでエタノールを加え、周囲温度で１８時間攪拌し、濃縮した後、分取ＨＰＬＣによって精製し、［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミン（０．０７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３７３。
【０８６１】
実施例２８９
［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］（メチル）アミン
段階１
０℃で攪拌している実施例２（０．２３３ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４６３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０３０１ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．９８ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．３７９ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水とＣＨＣｌ３の間で分配し、ＣＨＣｌ３中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］ホルムアミドが得られ（０．１２８ｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２１。
【０８６２】
段階２
室温で攪拌しているＮ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］ホルムアミド（０．１２８ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、０．９９８ｍＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した後、過剰なＭｅＯＨ、次いでピペラジン（０．３５２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の添加により、０℃で反応を停止させた。混合物を室温で１時間攪拌した後、真空下で溶液を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（×２）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）プロピル］−フェニル｝（ピリジン−３−イル）メタノールが得られ（０．１２３ｇ、１００％）、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９。
【０８６３】
段階３
｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）プロピル］−フェニル｝（ピリジン−３−イル）メタノール（０．１２３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、酸化マンガン（ＩＶ）（０．６９３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．９９ｍＬ）溶液、１，２−ジクロロエタン（１．９９ｍＬ）の懸濁液を攪拌しながら１００℃で２．５時間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、残った固体をＤＣＭで洗浄し（×２）、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］（メチル）アミンが得られ、これをＨＣｌ塩に変換した（０．０１２ｇ、９％）。
【０８６４】
実施例２９４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド
段階１
実施例２６（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸（９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．３７ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液にＯ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗物質（約２２０ｍｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに段階２に使用した。ｍ／ｚ：５０３（分子イオン）。
【０８６５】
段階２
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（０．４４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌した。混合物を濃縮した後、ジエチルエーテル（約５ｍＬ）で研和し、淡緑色の固体をろ過除去し、真空オーブンで乾燥させ、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（８０．０ｍｇ）。
【０８６６】
実施例２９６
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］シクロプロパンアミン
実施例２の化合物（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液およびブラインの間で分配することにより遊離塩基に変換し、相を分離し、水層をＤＣＭ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣、（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチルシラン（０．１６７ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（４．９８ｍＬ）溶液、ＤＣＭ（１．６６ｍＬ）の混合物を４０℃で５時間攪拌した。室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２１１ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、濃ＮａＯＨ（３．４ｇ）水溶液を徐々に加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて酢酸を中和した。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによってＮ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝−プロピル］シクロプロパンアミンが得られ、これをＨＣｌ塩に変換した。
【０８６７】
実施例３０２
１−［（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］グアニジン
［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−イル−メタノン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（実施例２６）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に１Ｈ−ピラゾール−カルボキサミジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去し、濃縮し、粗生成物を得た。０〜２０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカでこれを精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。これを塩化水素／酢酸エチルおよびジエチルエーテル研和により塩酸塩に変換した。
【０８６８】
実施例３０７
５−（｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）プロピル］−フェニル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン
［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸（６７μｌ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした混合物を１８時間攪拌した。クロマトグラフィー分析では主としてビス付加によるピークが確認されたが、生成物のピークは小さかった。ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）をさらに加え、５Ｍ  ＮａＯＨを数滴加えて混合物を塩基性にした。分離し、水相をＤＣＭ（５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。分取ＬＣＭＳ（塩基性３）によって精製し、濃縮し、（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（（Ｒ）−１−メチルアミノ−プロピル）−フェニル］−メタノン（３ｍｇ）を得た。ｄ６−ＤＭＳＯ（１６０μＬ）に溶かし、ＮＭＲにより濃度を測定した（５３ｍＭ）。溶液としてアッセイに使用した。［ＭＨ］＋３２２。
【０８６９】
特徴付けのデータ
下の表２に記載する化合物は、表に示すように上記の記載した方法またはこれと同様の方法もしくは類似した方法を用いて調製したものである。表の１列目の数字は実施例の番号である。
【表２】
2015501316.tif 000112
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【０８７０】
生物活性
実施例Ａ
ＮＳ３プロテアーゼアッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ機能はこれまで盛んに研究されており、抗ウイルス療法の有望な標的であると考えられている。例えば、本願の導入部分に多数挙げた参考文献を参照されたい。したがって、完全長ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを用いて、本発明の化合物の抗ＨＣＶ剤としての活性を評価した。
【０８７１】
ＮＳ４Ａ／Ｂ切断部位（Ａｎａｓｐｅｃ）に由来し、一方の端を消光剤（ＱＸＬ５２０）で、もう一方の端をフルオロフォア（５−ＦＡＭｓｐ）で標識したペプチド基質を利用するＦＲＥＴベースのアッセイを用いて、完全長ＮＳ３／４ａのプロテアーゼ活性を測定した。ＮＳ３／４ａ（文献の方法により社内で作製）を５０ｍＭトリスｐＨ８、２０ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロールおよび５％ＤＭＳＯ中、被験化合物およびペプチド基質とともにインキュベートした。室温で３０分間、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｇｅｍｉｎｉプレートリーダーで蛍光の変化をモニターすることによって、反応を追跡した。ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、プログレス曲線から初速度を計算した。次いで、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて、複製曲線からＩＣ５０値を計算した。
【０８７２】
実施例１、４、６、７、８、９、１１、１３、１５、１６、１８、２０、２３、２４、２６、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３６、３７、３９、４０、４２、４３、４７、４９、５０、５２、５４、５６、６０、６２、６５〜６９、８１〜８５、８７〜９３、９５〜９９、１０１、１０３、１０４、１０６、１０８〜１１０、１１２〜１１６、１１９、１２５、１２６、１２８、１３２〜１３４、１３６、１３８、１３９、１４１、１４２、１４５〜１４７、１４９〜１５４、１５７〜１５９、１６２、１６７、１６８、１７１、１７３、１７６〜１８３、１８５〜１９０、１９２、１９３、２００、２０２〜２０５、２０７、２１０、２１２〜２１３、２１６、２２０〜２２２、２２４〜２２５、２２７、２２８、２３０、２３２、２３４、２３５、２３７−２３９、２４１〜２４４、２４７、２４９〜２５２、２５５〜２５６、２５８、２５９、２６１、２６３〜２６５、２６７、２６８、２７０、２７３〜２８２、２８６、２８７、２９４、２９７、２９８、３０３および３０７の化合物はいずれも、上記アッセイにおいて完全長ＮＳ３／４ａのプロテアーゼ活性に対するＩＣ５０値が１μＭ未満であるのに対して、実施例２、３、５、１０、１４、２１、２２、２８、３４、３８、４１、５５、５７、６１、８６、９４、１０２、１０７、１１１、１２０、１２２、１２３、１２４、１２７、１３０、１３５、１４０、１４４、１５５、１５６、１６０、１６５、１７０、１７２、１７５、１９１、１９６、１９８、２０１、２０６、２０８、２０９、２１１、２１５、２１８、２２３、２２６、２２９、２３１、２４５、２４６、２４８、２５３、２５４、２５７、２６６、２６９、２７１、２８４、２８５、２８８、２８９、２９１、３０２、３０４および３０５の化合物はいずれも、上記アッセイにおいて完全長ＮＳ３／４ａに対するＩＣ５０値が１〜５μＭである。実施例１２、１９、２５、４５、４６、５１、１００、１０５、１１８、１３１  １３７、１４３、１４８、１６１、１６３、１６６、１６９、１７４、１９０、１９５、１９７、２１４、２１９、２２２、２３３、２３６、２４０、２７２、２８３、２９０、２９６、３００、３０１および３０６の化合物は、上記アッセイにおいて、完全長ＮＳ３／４ａのプロテアーゼ活性に対してＩＣ５０値が３０μＭ未満であるか、１００μＭの濃度で少なくとも４０％の阻害を示す。
【０８７３】
実施例の化合物の個々の活性を下表３の「アッセイＡ」の見出しの列に記載する。
【０８７４】
以上の結果は、本発明の化合物がＨＣＶ完全長ＮＳ３／４ａのプロテアーゼ活性の優れた阻害剤であり、したがって、優れた抗ウイルス活性を示すはずであることを示すものである。
【０８７５】
実施例Ｂ
レプリコンアッセイ
以下に記載するレプリコンアッセイを用いて、細胞環境内での本発明の化合物のＨＣＶに対する活性を分析した。
【０８７６】
したがって、５’および３’非翻訳領域（ＮＴＲ）；非構造遺伝子ＮＳ３〜ＮＳ５ｂ；ならびにホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子（ｐＦＫＩ３８８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ）と融合させたＧ４１８薬物耐性遺伝子、ネオマイシン（ＨＣＶレプリコンＲＮＡをもつ細胞を選択するためのもの）を含むＨＣＶ−ＲＮＡ構築物（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１，９１１−９１６（２００２））に持続的に感染させたＨｕｈ−７細胞を用い、ルシフェラーゼ活性をＨＣＶ  ＲＮＡ量の間接的なリードアウトとして使用して化合物の細胞ベースの抗ウイルス活性を判定した。このアッセイでは、９６ウェル組織培養プレートに上記ＨＣＶサブゲノムレプリコン構築物に持続的に感染させたｈｕｈ−７細胞を１ウェル当たり４×１０−３個播いた。細胞を１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡおよび２５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを加えたＤＭＥＭ培地中、一晩付着させた。翌日、培地を、ゲンタマイシンを加えない新たな上記培地２００μｌ／ウェルに交換した。次いで、培地による化合物の半対数希釈物を培養細胞の三つ組ウェル（エッジなし）に加え、０．１％ＤＭＳＯの最終濃度にした。次いで、プレートを５％ＣＯ２と空気の雰囲気下、３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間のインキュベーション後、各ウェルにＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）２０μｌを加え、５％ＣＯ２と空気の雰囲気下、３７℃で６時間インキュベートすることによって、化合物のＣＣ５０値を決定した。次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で５３５ｎｍ（励起）および５９０ｎｍ（発光）においてプレートを読み取り、ミトコンドリア活性に反応したレザスリン（アラマーブルー）からレゾルフィンへの変換を測定することによって生存細胞数を決定した。上記化合物の抗ウイルス効果を判定するため、細胞のルシフェラーゼ活性を測定することによってＥＣ５０値を決定した。ウェルからアラマーブルー溶液を除去し、１００μｌ／ウェルの培地および１００μｌ／ウェルのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬に交換し、室温で５分間インキュベートした後、１００μｌ／ウェルを白色底の９６ウェルプレートに移し、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍプロトコル（ｐｒｏｍｅｇａ）に記載されている通りにルミノメーターで読み取った。ＣＣ５０（５０％毒性量）およびＥＣ５０値（ＥＣ５０ルシフェラーゼリードアウト）によって定まる上記アッセイでの本発明の化合物の活性を下表３の「アッセイＢ」の見出しの列に記載する。
【０８７７】
【表３】
2015501316.tif 000241
2015501316.tif 000242
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【０８７８】
実施例Ｃ
本発明の化合物と他の活性薬剤との組合せの生物活性
上の実施例Ｂに記載したレプリコンアッセイを用いて、本発明の化合物と他の活性薬剤との組合せの使用により生じるＨＣＶ  ＲＮＡ量の減少を判定した。用いた方法では、試験した化合物濃度のみ実施例Ｂに記載したものとは異なり、８×８マトリックスアレイで、予め決定された各被検化合物のＥＣ５０の０倍、０．１２５倍、０．２５倍、０．５倍、１．０倍、２．０倍、４．０倍および８．０倍の濃度を用いて被験化合物を組み合わせた。これまでの観察結果に合わせて、実施例８１の化合物、ダノプレビルおよびＶＸ−２２２のＥＣ５０をそれぞれ２０ｎＭ、３０ｎＭ、１．０ｎＭおよび３．０ｎＭに設定した。今回試験したＡＰＨＩと組み合わせたＨＣＶ阻害剤のいずれについても、より低い発光値がより低いＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルのリードアウトとして用量依存性に観察された（下の図１ａ〜１ｂ）。このほか、ブリス独立モデルを用いてこのデータから作成した相乗効果のプロットにより、試験した化合物の組合せのいずれについても相加効果または相乗効果が示された。
【０８７９】
コロニー形成アッセイを用いて化合物耐性ＨＣＶレプリコン準種の存在を分析し、ここでは、化合物耐性ＨＣＶレプリコン変異体の出現により、１ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する培地で細胞が生存するのに十分なレプリコンにコードされたネオマイシンの産生が可能になる。レプリコンを有する細胞を１２ウェルプレートに１ウェル当たり４，０００個、一晩付着させた。予め決定された実施例８４の化合物のＥＣ５０の０倍、２．５倍、５．０倍および１０．０倍ならびに予め決定されたテラプレビルまたはＶＸ−２２２のＥＣ５０の０倍、２．５倍および５．００倍の濃度を用いて、実施例８４の化合物（ＥＣ５０＝６．０ｎＭ）とテラプレビルまたはＶＸ−２２２のいずれかとを４×３アレイにおいて０．１％のＤＭＳＯ最終濃度で組み合わせた。使用した培地にはこのほか、１ｍｇ／ｍｌジェネティシンも含まれていた。次いで、プレートを５％ＣＯ２と空気の雰囲気下、３７℃で２４日間インキュベートし、１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを含む培地／化合物溶液を７日ごとに２回交換した後、クーマシーブルーで生存コロニーを染色した。化合物耐性コロニーの出現は実施例８４の化合物によって抑えられたが、実施例８４の化合物とテラプレビルまたはＶＸ−２２２との組合せを用いた方が効果的に除去された。
【０８８０】
【表４】
2015501316.tif 000248
【０８８１】
【表５】
2015501316.tif 000249
【０８８２】
実施例Ｄ
ＨＣＶヘリカーゼアッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ３  ＮＴアーゼ／ヘリカーゼ機能はこれまで盛んに研究されており、抗ウイルス療法の有望な標的であると考えられている。例えば、本願の導入部分に多数挙げた参考文献を参照されたい。したがって、本発明の化合物のＨＣＶヘリカーゼアッセイを用いて、抗ＨＣＶ剤としての活性を評価した。
【０８８３】
用いたヘリカーゼアッセイはＢｏｇｕｓｚｅｗｋａ−Ｃｈａｃｈｕｌｓｋａ（Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５６７（２００４）２５３−２５８）の方法に基づくものである。このアッセイでは、５’末端をＣｙ３で標識し（Ｃｙ３−ＴＡＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴ）、３’末端がＢｌａｃｋ  Ｈｏｌｅ  Ｑｕｅｎｃｈｅｒで標識された（ＧＧＴＴＣＴＧＡＧＧＧＴＧＧＣＧＧＴＡＣＴＡ−ＢＨＱ−２）ＤＮＡオリゴとアニールさせたＤＮＡ基質を使用する。標識鎖が分離すると蛍光が増大し、遊離の消光鎖が、相補的な捕捉鎖（ＴＡＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣ）と結合することによって再びアニールするのが妨げられる。各ウェルは、３０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、５％グリセロール、０．０５％アジ化ナトリウムを含有する緩衝液中に５０ｎＭ  ＨＣＶ  ＮＳ３酵素、０．２５ｎＭ蛍光消光アニールＤＮＡオリゴ、３．１２５μＭ捕捉鎖、２ｍＭ  ＡＴＰを含む。５５０ｎｍでの励起後、５８０ｎｍで蛍光を継続的にモニターした。
【０８８４】
このほか、Ｄｉｎｇら（Ｄｉｎｇ，Ｓ．Ｃ．ら，（２０１１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８５（９），４３４３−４３５３）によって記載されている方法により、完全長プロテアーゼ−ヘリカーゼとＲＮＡ二本鎖基質との間の機能的複合体形成アッセイを実施することができる。
【０８８５】
実施例Ｅ
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
化合物５０ｍｇを希釈剤のラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇおよび滑沢剤のステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混合し、既知の方法で圧縮して錠剤を成形することによって、式（０）の化合物を含有する錠剤組成物を調製する。
【０８８６】
（ｉｉ）カプセル製剤
式（０）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇおよび任意選択で１重量％のステアリン酸マグネシウムとを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することによってカプセル製剤を調製する。
【０８８７】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
プロピレングリコール１０％を含有する水に式（０）の化合物（例えば、塩形態のもの）を活性化合物の濃度が１．５重量％になるように溶かすことによって、注射投与用の非経口組成物を調製することができる。次いで、この溶液をろ過によって滅菌し、アンプルに充填して密封する。
【０８８８】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
式（０）の化合物（例えば、塩形態のもの）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶かし、この溶液を滅菌ろ過し、密封可能な１ｍｌのバイアルまたはアンプルに充填することによって、注射用の非経口組成物を調製する。
【０８８９】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
式（０）の化合物（例えば、塩形態のもの）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶かすことによって、注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤を調製することができる。次いで、バイアルを密封し、加圧滅菌により滅菌する。
【０８９０】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸、ｐＨ４．６）を含有する水に式（０）の化合物（例えば、塩形態のもの）を２０ｍｇ／ｍｌで溶かすことによって、注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤を調製することができる。次いで、バイアルを密封し、加圧滅菌により滅菌する。
【０８９１】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
式（０）の化合物を濃度が５ｍｇ／ｍｌになるよう医薬品等級のトウモロコシ油と混合することによって、皮下投与用の組成物を調製する。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
【０８９２】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
製剤化した式（０）の化合物のアリコートを５０ｍｌのバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥時、１段階の凍結プロトコルを用いて組成物を凍結させる（−４５℃）。温度を−１０℃に上げて徐冷し、−４５℃に下げて凍結させ、次いで＋２５℃で約３４００分間、一次乾燥させた後、温度が５０℃になるまで段階的に二次乾燥させる。一次乾燥および二次乾燥時の圧力は８０ミリトル（約１１Ｐａ）に設定する。
【０８９３】
均等物
上記実施例は本発明を説明することを目的に記載されるものであり、本発明の範囲を決して限定するものではないと解釈されるべきである。上に記載し実施例で説明した本発明の具体的な実施形態に対して、本発明の基礎となる原理から逸脱することなく多数の修正および変更を施し得ることが容易に明らかになるであろう。本願にはこのような修正および変更が包含されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月25日(2014.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ベンジルアミン化合物および医療、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療におけるその使用に関する。このほか、上記化合物を含有する医薬組成物およびその製造工程が提供される。
【０００２】
（関連出願）
本願は２０１１年１１月１日に出願された英国特許出願公開第１１１８８７４．５号および同第１１１８８７５．２号の両出願、２０１１年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６１／５５４，２３７および同第６１／５５４，４２１号の両出願ならびに２０１２年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２５，９２５号に関し、かつ上記出願の優先日を主張するものであり、上記出願はそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は世界人口のおよそ３％が罹患している慢性肝疾患であり、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる。このウイルスに感染した患者が肝硬変を発症するリスクは８５％であり、患者の２０％がのちに肝細胞癌に進行する。ＨＣＶは末期肝疾患の主要な原因であり、先進国における肝移植の第１位の原因であると考えられている［Ｄａｖｉｌａ，Ｊ．Ａ．ら，（２００４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２７，１３７２−１３８０；Ｌｉｕ，Ｃ．Ｌ．およびＦａｎ，Ｓ．Ｔ．（１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１７３，３５８−３６５；Ｇａｒｃｉａ−Ｒｅｔｏｒｔｉｌｌｏ，Ｍ．ら，（２００２）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３５，６８０−６８７；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｓ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ，４３６，９７３−９７８］。ＨＣＶに感染した移植レシピエントによってドナー肝臓が感染するため、移植術は根治的なものではない。ＨＣＶによる疾患の負担および死亡率はこの１０年間に大幅に増加しており、疾病管理予防センターでは、血液スクリーニングが普及する前に感染した年齢層とともに今後さらに増加すると予想されている。
【０００４】
ＨＣＶのゲノムは、わずか１０種類のウイルスタンパク質、すなわち構造タンパク質Ｅ１、Ｅ２およびＣ、非構造タンパク質ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂをコードする。ＮＳ３タンパク質はＮ末端にセリンプロテアーゼドメインをもち、Ｃ末端にＡＴＰ依存性ヘリカーゼドメインをもつ二機能性酵素である。
【０００５】
Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，（１９９３）Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ．１１）：２３９１−２３９９に記載されている命名法は広く用いられ、ＨＣＶ単離物を２つ以上の関連するサブタイプ、例えば１ａ、１ｂを含む１〜６の６種類の主要な遺伝子型に分類するものである。ほかにも遺伝子型７〜１０および１１が提唱されたことがあったが、この分類法の基礎となる系統発生学的基盤が疑問視されたため、７型、８型、９型および１１型の単離物は６型に、１０型単離物は３型に再び分類された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ．１）：４５−５１（１９９７）を参照されたい）。ＮＳ５領域で配列決定を行ったとき、主要な遺伝子型の配列は５５〜７２％（平均６４．５％）の類似性を有し、遺伝子型内のサブタイプは７５％〜８６％（平均８０％）の類似性を有すると定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ．５）：１０５３−１０６１（１９９４）を参照されたい）。
【０００６】
ＨＣＶの既知の６種類の遺伝子型のうち、遺伝子型１ａ型および１ｂ型が世界で最も広まっており、これに３型および６型が次ぐ。英国における遺伝子型の出現率の順位は３ａ型（３７．２％）、１ａ型（３０．７％）、１ｂ型（１８．４％）、２ｂ型（６．１％）であり、これが報告例の９２．４％を占めているのに対して、米国では、報告されている感染の９４．３％が１ａ（７８．９％）および１ｂ（１５．４％）の遺伝子型によって引き起こされたものである［ＨＣＶデータベースウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｈｃｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／）］。
【０００７】
テラプレビルおよびボセプレビルが承認されたのを受けて、ＨＣＶの標準治療が再検討されている。治療の性質および持続期間はいずれの遺伝子型を治療するかによって左右される。ＨＣＶ遺伝子型４による感染症の治療では、治療法はペグ化インターフェロンαの毎週の注射とリバビリンの連日経口投与の組合せを４８週間続けるものである。ＨＣＶ遺伝子型１による感染症の治療では、治療法は、ペグ化インターフェロンαの投与ならびに１日２回のリバビリン経口投与およびテラプラビル（ｔｅｌａｐｒａｖｉｒ）またはボセプレビルの１日３回の経口投与を含むものである。ＨＣＶ遺伝子型２および３による感染症の治療では、治療法は、ペグ化インターフェロンαの投与ならびにリバビリン４００ｍｇの１日２回の経口投与２４週間実施することを含むものである。ＨＣＶ感染症の治療には費用がかかり、精神障害（抑うつ、頭痛）、好虫球減少、膵炎、糖尿病、過敏反応、溶血性貧血および疲労を含めた多数の重度の副作用が伴う。リバビリンは試験されたあらゆる動物において催奇形性であることが示されており、妊娠期間中は禁忌とされている。さらに、ＮＩＣＥによれば、ペグ化インターフェロンα／リバビリンによる治療は、１ａおよび１ｂ遺伝子型に感染した患者の５４〜５６％に奏効するにとどまり、多くの患者には依然としてこれに代わる治療法がない。
【０００８】
宿主の遺伝因子が治療結果に影響を及ぼすことがわかっている。特に第１９染色体上の一塩基多型（ＳＮＰ）、ｒｓ１２９７９８０には、現在用いられている標準治療に対する奏効との間に強い相関があることが示されている。ｒｓ１２９７９８０のＣＣ遺伝子型をもつ患者では、ＳＶＲが得られる可能性が遺伝子型１のＨＣＶに感染しＣＣ遺伝子型をもたない患者の２倍であった（Ｇｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９；４６１：３９９−４０１）。この傾向は、その効果は弱いものの、ＧＴ２および３に感染した患者でも明らかにされている（Ｍａｎｇｉａら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１０）１３９（３）：８２１−７）。
【０００９】
２種類のＮＳ３／４ａ活性部位プロテアーゼ阻害剤、テラプレビルおよびボセプレビルが米国および欧州連合で承認されたことにより、患者の治療選択肢が増えたことに加えて、国立臨床評価機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ）（ＮＩＣＥ）がその使用に関する指針を発表した。両化合物により患者のウイルスＲＮＡレベルに大幅で持持続的な減少がみられるが、ＰＫプロファイルが不良であり、１日２回または３回の高用量の設定を必要とする。さらに、両化合物により耐性変異が出現する［Ｓａｒｒａｚｉｎ，Ｃ．ら，（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３２，１７６７−１７７７；Ｋｉｍ，Ａ．Ｙ．およびＴｉｍｍ，Ｊ．（２００８）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ．，６，４６３−４７８］。両化合物がプロテアーゼ酵素の同じ領域と結合するため、変異体が交差耐性を示す。他のＨＣＶ分子標的を主体とする別の治療法ならびに第二波および第二世代のプロテアーゼ阻害剤が臨床試験の初期段階にある。臨床的経験から、ヌクレオチドまたはヌクレオシドベースのＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤が例外である可能性を除いて、耐性の出現がほとんどの薬剤の主要な問題点となる可能性が高いことが示唆される［Ｌｅ  Ｐｏｇａｍ，Ｓ．ら，（２０１０）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２０２，１５１０−９］。第一選択治療が、異なる交差耐性を示す効果的な薬剤の組合せになる可能性が高い［Ｓａｒｒａｚｉｎ，Ｃ．ａｎｄ  Ｚｅｕｚｅｍ，Ｓ（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３８，４４７−４６２］。
【００１０】
小さい活性部位に対する分子によってＮＳ３／４ａプロテアーゼ活性を阻害するとウイルス複製が停止することがｉｎ  ｖｉｔｒｏ、レプリコン細胞ベースのアッセイ、キメラマウスモデルおよび最も重要なことに臨床において示されている［Ｌｉｎ，Ｃ．ら，（２００６）Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．６，３−１６；Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ，Ｓ．ら，（２００６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，６０７４−６０８６；Ｚｈｏｕ，Ｙ．ら，（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２，２２６１９−２２６２８；Ｐｒｏｎｇａｙ，Ａ．Ｊ．ら，（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，２３１０−２３１８；およびＨｅｚｏｄｅ，Ｃ．ら，（２００９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６０，１８３９−４９］。
【００１１】
このほか、ＨＣＶ  ＮＳ３  ＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼ機能が盛んに研究されており、潜在的な抗ウイルス療法の標的であると考えられている［Ｆｒｉｃｋ，Ｄ．Ｎ．（２００７）Ｃｕｒｒ．Ｉｓｓｕｅｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，９，１−２０；Ｓｅｒｅｂｒｏｖ，Ｖ．ら，（２００９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８４（４），２５１２−２１］。しかし、臨床開発中であると報告されている薬剤はない（Ｓｗａｎ  Ｔ．およびＫａｐｌａｎ，Ｋ．（２０１２）Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｇｏｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｎｙ  Ｒｉｄｅ  ｔｏ  Ｒｏｃｋｅｔ  Ｌａｕｎｃｈ−Ｔｈｅ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ２０１２  ａｔ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｉｐｅｌｉｎｅｒｅｐｏｒｔ．ｏｒｇ／ｔｏｃ／ＨＣＶ）。
【００１２】
このほか、核酸基質と競合することによってヘリカーゼ機能を阻害する薬剤が報告されている［Ｍａｇａ，Ｇ．ら，（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４４，９６３７−４４］。Ａ．Ｍ．Ｐｙｌｅのグループによる近年の発表では、酵素と基質ＲＮＡとの間で機能的複合体の形成が促進されるには完全長のＮＳ３タンパク質がコンホメーションの変化を受ける必要があることが示唆されている［Ｄｉｎｇ，Ｓ．Ｃ．ら，（２０１１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８５（９）４３４３−４３５３］。同著者らは、基質とプロテアーゼ活性部位との接触にも必要な伸長したコンホメーションが、ＲＮＡ巻戻しのための機能的に活性型の完全長タンパク質であるとする説を提唱している。ウイルスＲＮＡとＮＳ３プロテアーゼ活性部位との特異的相互作用を報告している研究から、伸長したコンホメーションおよびプロテアーゼドメインとＲＮＡとの相互作用がさらに裏付けが得られる［Ｖａｕｇｈａｎ，Ｒら（２０１２）Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６９（１），８０−９０，ＲＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｖｉｒｕｓｒｅｓ．２０１２．０７．００７においてオンラインで入手可能］。
【００１３】
オンラインで入手可能なＪｈｏｔｉらのＮａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ  ８，ｎｕｍｂｅｒ  １１，ｐｐ  ９２０−９２５，２０１２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．１０８１（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３タンパク質のプロテアーゼとヘリカーゼドメインとの接合部分にある高度に保存された新規な結合部位の発見が報告されている。この部位にはアロステリック機序を介したプロテアーゼ活性に対する何らかの調節機能があることが報告されている。Ｊｈｏｔｉらは、このアロステリック部位と結合する化合物が、不活性なコンホメーションを安定化させることによってＮＳ３タンパク質の機能を阻害するため、新たなクラスの直接作用型抗ウイルス剤になるとする説を提唱している。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療または予防に有用な化合物を提供する。
【００１５】
したがって、第一の実施形態（実施形態１．０）では、本発明は式（０）の化合物：
【化１】
2015501316.tif 000261
またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体を提供し、式中：
ＡはＣＨまたは窒素であり；、
ＥはＣＨまたは窒素であり；
Ｒ０は水素またはＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ１は水素および基Ｒ１ａから選択され：
Ｒ１ａは、
ＣＯＮＨ２；
ＣＯ２Ｈ；
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基
から選択され；
Ｒ２は水素；Ｒ２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ；および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０から選択され、式中、Ｒ２ａは水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ２ａは、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基は、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されており；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている３〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環であり；
Ｒ４は水素および置換基Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａは、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は水素および置換基Ｒ５ａから選択され；
Ｒ５ａは、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；シアノ；およびアミノから選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ニトロ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７bで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅおよびＲ７ｆは、それぞれ独立してオキソ；アミノ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；アミノ−Ｃ１〜４アルキル；モノおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択され；ただし、部分ＮＲ０と直接結合している非環式Ｃ１〜８炭化水素基の炭素原子は、ヒドロキシおよびＮ−結合置換基で置換されていてはならず；
Ｒ９は水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され；
Ｒ１０は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびに１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ１２で任意に置換されているＣ１〜６アルキルから選択されるか；あるいは
ＮＲ１０Ｒ１１は、環員を合計４〜７個有し、そのうちの１個または２個が窒素原子であり、その他のものが炭素原子である非芳香族複素環を形成し、前記非芳香族複素環が、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１２は、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２および基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択され；Ｃｙｃがベンゼン、フラン、チオフェンまたはピリジン環であり；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｒｃは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
環状基Ｒｄは、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
Ｒ１４は、オキソ；ハロゲン；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅは、水素またはフェニル；ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
ただし、
（ｉ）化合物１−（３−ベンゾイルフェニル）−エチルアミンおよび１−（３−フラン−２−イルカルボニルフェニル）−エチルアミン；
（ｉｉ）組合せで、Ｒ０、Ｒ１およびＲ４がいずれも水素であり、Ｒ５が水素またはメトキシである化合物；
（ｉｉｉ）組合せで、Ｒ０がメチルであり、Ｒ１が水素またはメチルであり；Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素またはメトキシである化合物；
（ｉｖ）組合せで、Ｒ０が水素であり、Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がベンゾイル、フロイルまたはシクロブチルカルボニルであり、Ｒ３がフェニルであり；Ｒ４およびＲ５がともに水素である化合物；ならびに
（ｖ）組合せで、Ｒ０がメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソブチルまたはメチルであり、Ｒ３がフェニルまたはアミノスルホニルチエニルであり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５が水素である化合物
は除外される。
【００１６】
一実施形態（実施形態１．０Ａ）では、本発明は、実施形態１．０で定義される化合物を提供するが、組合せで、ＡがＣＨまたは窒素であり；ＥがＣＨまたは窒素であり；Ｒ０が水素であり；Ｒ２が水素およびＸがＣ１〜８アルキレン基である基Ｘ−Ｒ８ｘから選択され、Ｃ１〜８アルキレン基の１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、Ｃ１〜８アルキレン基の隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ部分（式中、ｎは１〜５）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成してもよく；Ｒ８ｘがヒドロキシ基およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｘＲ１１ｘから選択され；ただし、Ｒ８ｘヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；Ｒ１０ｘが水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ１１ｘが水素；アミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；Ｒ１が、
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっているか、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてよく、ただし、いずれの場合も炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基
から選択されるＲ１ａである化合物は除外される。
【００１７】
別の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は式（１）：
【化２】
2015501316.tif 000262
の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体を提供し、式中：
ＡはＣＨまたは窒素であり；
ＥはＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１は、
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基；
から選択され、
Ｒ２は水素および基Ｘ−Ｒ８から選択され；
Ｘは、Ｃ１〜８アルカンジイル基であって、１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ部分（式中、ｎは１〜５である）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成し得るＣ１〜８アルカンジイル基であり、
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている３〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環であり；
Ｒ４は水素および置換基Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａは、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は水素および置換基Ｒ５ａから選択され；
Ｒ５ａは、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；およびシアノから選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ニトロ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して（＝Ｏ）；（＝Ｓ）；アミノ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；アミノ−Ｃ１〜４アルキル；モノおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ基およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；ただし、Ｒ８が水素である場合、ヒドロキシ基とＸが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；
Ｒ１０は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素；アミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；（＝Ｏ）；（＝Ｓ）；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｒｃは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
環状基Ｒｄは、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４は、オキソ；ハロゲン；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅは、水素またはフェニル；ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
ただし、化合物１−（３−ベンゾイルフェニル）−エチルアミンおよび１−（３−フラン−２−イルカルボニルフェニル）−エチルアミンは除外される。
【００１８】
特定の好ましい式（０）および（１）の化合物は、以下の実施形態１．２〜１．３０３で定義されるものである。
【００１９】
１．２  ＡがＣＨである実施形態１．０〜１．１のいずれか１つの化合物。
【００２０】
１．３  ＡがＮである実施形態１．０〜１．１のいずれか１つの化合物。
【００２１】
１．４  ＥがＣＨである実施形態１．０〜１．３のいずれか１つの化合物あり。
【００２２】
１．５  ＥがＮである実施形態１．０〜１．３のいずれか１つの化合物。
【００２３】
１．６  実施形態１．０〜１．５のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ１またはＲ１ａが、
・１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
・環員数が３、４、５、６または７であり、そのうちの０個、１個または２個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基；
から選択される
化合物。
【００２４】
１．７  実施形態１．６の化合物であって、
Ｒ１またはＲ１ａが、
・１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；
・３員、４員、５員または６員の非芳香族単環式炭素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている単環式炭素環基；ならびに
・環員数が４、５、６または７であり、そのうちの１個または２個がＮおよびＯから選択されるヘテロ原子である非芳香族単環式炭素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている単環式複素環基；
から選択される
化合物。
【００２５】
１．８  実施形態１．７の化合物であって、
Ｒ１またはＲ１ａが、
・１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；
ならびに
・環員数が３である単環式炭素環基；および
・環員数が５または６であり、そのうちの１個が窒素または酸素原子である非芳香族単環式複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている単環式複素環基；
から選択される
化合物。
【００２６】
１．９  単環式複素環基が非置換であるか１つの置換基Ｒ７ａで置換されている、実施形態１．７および１．８のいずれかの化合物。
【００２７】
１．１０  単環基が、酸素原子である単一のヘテロ原子環員を含む、実施形態１．６〜１．９のいずれか１つの化合物。
【００２８】
１．１１  単環基がテトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン基である、実施形態１．１０の化合物。
【００２９】
１．１２  単環基が、窒素原子である単一のヘテロ原子環員を含む、実施形態１．６〜１．９のいずれか１つの化合物。
【００３０】
１．１３  単環基がピペリジンまたはピロリジン基である、実施形態１．１２の化合物。
【００３１】
１．１４  Ｒ７ａがオキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アシルから選択される、実施形態１．０〜１．１３のいずれか１つの化合物。
【００３２】
１．１５  Ｒ７ａがオキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３アシルから選択される、実施形態１．１４の化合物。
【００３３】
１．１６  Ｒ７ａがＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシおよびＣ１〜２アシルから選択される、実施形態１．１５の化合物。
【００３４】
１．１７  Ｒ７ａがメチル、エチル、メトキシおよびアセチルから選択される、実施形態１．１６の化合物。
【００３５】
１．１８  置換基Ｒ７ａが０個、１個、２個または３個存在する、実施形態１．０〜１．１７のいずれか１つの化合物。
【００３６】
１．１９  置換基Ｒ７ａが０個、１個または２個存在する、実施形態１．０〜１．１８のいずれか１つの化合物。
【００３７】
１．２０  置換基Ｒ７ａが０個または１個存在する、実施形態１．０〜１．１９のいずれか１つの化合物。
【００３８】
１．２１  Ｒ１またはＲ１ａが、（ｉ）１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；および（ｉｉ）シクロプロピル基から選択される、実施形態１．０〜１．８のいずれか１つの化合物。
【００３９】
１．２２  Ｒ１またはＲ１ａが、（ｉ）１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜６炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜６炭化水素基；および（ｉｉ）シクロプロピル基から選択される、実施形態１．２１の化合物。
【００４０】
１．２３  Ｒ１またはＲ１ａが、（ｉ）１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜４炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜４炭化水素基；および（ｉｉ）シクロプロピル基から選択される、実施形態１．２１の化合物。
【００４１】
１．２４  非環式炭化水素基のいずれの炭素原子もヘテロ原子Ｏに置き換わっていない、実施形態１．０に従属する実施形態１．２１〜１．２３のいずれか１つの化合物。
【００４２】
１．２５  任意に置換されている非環式炭化水素基がアルキル基である、実施形態１．０〜１．８および１．２１〜１．２４のいずれか１つの化合物。
【００４３】
１．２６  Ｒ６が存在しないか、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜２アルキルカルバモイル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜２アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２５のいずれか１つの化合物。
【００４４】
１．２６Ａ  Ｒ６がヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜２アルキルカルバモイル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜２アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２５のいずれか１つの化合物。
【００４５】
１．２７  Ｒ６が存在しないか、環員数が３〜７であり、そのうちの０個または１個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である芳香族単環式炭素環または複素環基、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシならびに１つ以上のフッ素原子またはヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２６のいずれか１つの化合物。
【００４６】
１．２７Ａ  Ｒ６が、環員数が３〜７であり、そのうちの０個または１個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である芳香族単環式炭素環または複素環基、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシならびに１つ以上のフッ素原子またはヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２５および１．２６Ａのいずれか１つの化合物。
【００４７】
１．２７Ｂ  Ｒ６が存在しないか、環員数が３〜７であり、そのうちの０個または１個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシならびに１つ以上のフッ素原子またはヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２６のいずれか１つの化合物。
【００４８】
１．２７Ｃ  Ｒ６が、環員数が３〜７であり、そのうちの０個または１個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシならびに１つ以上のフッ素原子またはヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１．１〜１．８および１．２１〜１．２５および１．２６Ａのいずれか１つの化合物。
【００４９】
１．２８  Ｒ６が存在しないか、フッ素、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、実施形態１．２７の化合物。
【００５０】
１．２８Ａ  Ｒ６が存在しないか、フッ素、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、実施形態１．２７Ａの化合物。
【００５１】
１．２９  Ｒ６が存在しないかフッ素である、実施形態１．２８の化合物。
【００５２】
１．３０  Ｒ６がフッ素である、実施形態１．２８または１．２８Ａの化合物。
【００５３】
１．３１  Ｒ６が存在しない、実施形態１．２９の化合物。
【００５４】
１．３２  Ｒ１またはＲ１ａがシクロプロピルおよび非置換Ｃ１〜４アルキル基から選択される、実施形態１．０〜１．２３の化合物。
【００５５】
１．３３  Ｒ１またはＲ１ａがシクロプロピルおよび非置換Ｃ２〜３アルキル基から選択される、実施形態１．３２の化合物。
【００５６】
１．３４  Ｒ１またはＲ１ａがエチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態１．３３の化合物。
【００５７】
１．３５  Ｒ１またはＲ１ａがエチルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態１．３４の化合物。
【００５８】
１．３６  Ｒ１またはＲ１ａがエチルである、実施形態１．３５の化合物。
【００５９】
１．３６Ａ  Ｒ１がペルジュウテロエチルである、実施形態１．３６の化合物。
【００６０】
１．３７  Ｒ１またはＲ１ａがシクロプロピルである、実施形態１．３５の化合物。
【００６１】
１．３８  Ｒ１が基Ｒ１ａである、実施形態１．０およびこれに従属する任意の実施形態の化合物。
【００６２】
１．３９  部分：
【化３】
2015501316.tif 000263
が立体配置：
【化４】
2015501316.tif 000264
を有する、実施形態１．０〜１．３８のいずれか１つの化合物。
【００６３】
１．４０  部分：
【化５】
2015501316.tif 000265
が立体配置：
【化６】
2015501316.tif 000266
を有する、実施形態１．０〜１．３８のいずれか１つの化合物。
【００６４】
１．４１  Ｒ２が水素である、実施形態１．０〜１．４０のいずれか１つの化合物。
【００６５】
１．４２  Ｒ２が基Ｘ−Ｒ８である、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０のいずれか１つの化合物。
【００６６】
１．４３  Ｘが、Ｃ１〜８アルカンジイル基であって、１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ−部分（式中、ｎは１〜５である）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成し得るＣ１〜８アルカンジイル基である、実施形態１．４２の化合物。
【００６７】
１．４４  Ｘが、Ｃ１〜６アルカンジイル基であって、１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、隣接する２つの炭素原子が任意に−（ＣＨ２）ｎ−部分（式中、ｎは１〜５である）と結合してＣ３〜７−シクロアルカン−１，２−ジイル基を形成し得るＣ１〜６アルカンジイル基である、実施形態１．４３の化合物。．
【００６８】
１．４５  Ｘのアルカンジイル基が分岐鎖アルカンジイルイル（ａｌｋａｎｅｄｉｙｌｙｌ）基である、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４４のいずれか１つの化合物。
【００６９】
１．４６  Ｘのアルカンジイル基が直鎖アルカンジイル基である、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４４のいずれか１つの化合物。
【００７０】
１．４７  ｎが１〜４である、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４６のいずれか１つの化合物。
【００７１】
１．４８  ｎが１〜３である、実施形態１．４７の化合物。
【００７２】
１．４９  ｎが３である、実施形態１．４８の化合物。
【００７３】
１．５０  実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４９のいずれか１つの化合物であって、Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（Ａｌｋ）−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨ（Ａｌｋ）−Ｗ−、−Ｃ（Ａｌｋ）２−（ＣＨ２）ｒ−および（ＣＨ２）ｔ−Ｗ−（ＣＨ２）ｕ−から選択され、Ｗがシクロプロパン−１，１−ジイル基であり；Ａｌｋがそれぞれ独立してメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；ｐが１、２、３または４であり；ｑが０または１であり、ｒが０、１、２または３であり；ｔが０、１または２であり、ｕが０または１であり、ただし、Ｘ内に含まれる総炭素原子数が、存在する任意のシクロプロパン−１，１−ジイル基の２つの炭素原子を除いて８を超えない化合物。
【００７４】
１．５０Ａ  実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．４９のいずれか１つの化合物であって、Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−、（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（Ａｌｋ）−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨ（Ａｌｋ）−Ｗ−、−Ｃ（Ａｌｋ）２−（ＣＨ２）ｒ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ−（ＣＨ２）ｕ−から選択され、Ｗがシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基であり；Ａｌｋがそれぞれ独立してメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；ｐが１、２、３または４であり；ｑが０または１であり、ｒが０、１、２または３であり；ｔが０、１または２であり、ｕが０または１であり、ただし、Ｘ内に含まれる総炭素原子数が、存在する任意のシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基の２つの炭素原子を除いて８を超えない化合物。
【００７５】
１．５１  ｐが１であり、Ｒ８がヒドロキシ以外である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００７６】
１．５２  ｐが２である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００７７】
１．５３  ｐが３である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００７８】
１．５４  ｑが０である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００７９】
１．５５  ｑが１である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００８０】
１．５６  ｒが０、１または２である、実施形態１．５０、１．５０Ａ、１．５４および１．５５のいずれか１つの化合物。
【００８１】
１．５７  ｒが０または１である、実施形態１．５６の化合物。
【００８２】
１．５８  ｒが０である、実施形態１．５７の化合物。
【００８３】
１．５９  ｒが１である、実施形態１．５７の化合物。
【００８４】
１．６０  ｔが０である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００８５】
１．６１  ｔが１である、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００８６】
１．６２  ｕが０である、実施形態１．５０、１．５０Ａ、１．６０および１．６１のいずれか１つの化合物。
【００８７】
１．６３  ｕが１である、実施形態１．５０、１．５０Ａ、１．６０および１．６１のいずれか１つの化合物。
【００８８】
１．６４  Ａｌｋがそれぞれ独立してメチルおよびエチルから選択される、実施形態１．５０、１．５０Ａおよび１．５４〜１．６３のいずれか１つの化合物。
【００８９】
１．６５  Ａｌｋがメチルである、実施形態１．６４の化合物。
【００９０】
１．６６  Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｗ−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−から選択される、実施形態１．５０または実施形態１．５０Ａの化合物。
【００９１】
１．６７  Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−である、実施形態１．６６の化合物。
【００９２】
１．６８  Ｘが−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、アスタリスクがＲ立体配置のキラル中心を表す、実施形態１．６７の化合物。
【００９３】
１．６９  Ｘが−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、アスタリスクがＳ立体配置のキラル中心を表す、実施形態１．６７の化合物。
【００９４】
１．７０  Ｒ８がヒドロキシである、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．６９のいずれか１つの化合物。
【００９５】
１．７１  Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．６９のいずれか１つの化合物。
【００９６】
１．７２  Ｒ１０が水素およびＣ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．７１の化合物。
【００９７】
１．７３  Ｒ１０が水素である、実施形態１．７２の化合物。
【００９８】
１．７４  Ｒ１１が水素、アミノ−Ｃ２〜３アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキルから選択される、実施形態１．７１〜１．７３のいずれか１つの化合物。
【００９９】
１．７５  Ｒ１１が水素；２−アミノエチル；および２−ヒドロキシエチルから選択される、実施形態１．７４の化合物。
【０１００】
１．７６  Ｒ１１が水素である、実施形態１．７１〜１．７３のいずれか１つの化合物。
【０１０１】
１．７７  Ｒ１１がアミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択される、実施形態１．７１〜１．７３のいずれか１つの化合物。
【０１０２】
１．７８  Ｒ１１がアミノ−Ｃ２〜３アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキルから選択される、実施形態１．７７の化合物。
【０１０３】
１．７９  Ｒ１１がアミノ−Ｃ２〜４アルキルである、実施形態１．７７の化合物。
【０１０４】
１．８０  Ｒ１１がアミノ−Ｃ２〜３アルキルである、実施形態１．７９の化合物。
【０１０５】
１．８１  Ｒ１１が２−アミノエチルである、実施形態１．８０の化合物。
【０１０６】
１．８２  Ｒ１１が３−アミノプロピルである、実施形態１．８０の化合物。
【０１０７】
１．８３  Ｒ１１がヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルである、実施形態１．７７の化合物。
【０１０８】
１．８４  Ｒ１１がヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキルである、実施形態１．８３の化合物。
【０１０９】
１．８５  Ｒ１１が２−ヒドロキシエチルである、実施形態１．８４の化合物。
【０１１０】
１．８６  Ｒ１１が３−ヒドロキシプロピルである、実施形態１．８４の化合物。
【０１１１】
１．８７  Ｒ７ａが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．８６のいずれか１つの化合物。
【０１１２】
１．８８  Ｒ７ａが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．８７の化合物。
【０１１３】
１．８９  Ｒ７ａが存在しない、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．８６のいずれか１つの化合物。
【０１１４】
１．９０  Ｒ７ｂが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．８９のいずれか１つの化合物。
【０１１５】
１．９１  Ｒ７ｂが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．９０の化合物。
【０１１６】
１．９２  Ｒ７ｂが存在しない、実施形態１．１ならびに実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．４０および１．４２〜１．９１のいずれか１つの化合物。
【０１１７】
１．９３  Ｒ２がＲ２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ；および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０から選択される、実施形態１．０Ａならびにそれに従属する実施形態１．２〜１．４１のいずれか１つの化合物。
【０１１８】
１．９４  Ｒ２ａが、
・Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基である非環式Ｃ１〜６炭化水素基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換され、非環式Ｃ１〜８炭化水素基の１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に置き換わっていてよく、ただし、非環式Ｃ１〜８炭化水素基の炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜６炭化水素基；
・環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択され、５員および６員複素環基がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１つまたは２つ含む、単環式炭素環または複素環基；ならびに
・環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基；
から選択され、単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基がそれぞれ、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている、実施形態１．９３の化合物。
【０１１９】
１．９５  Ｒ２ａの非環式Ｃ１〜６炭化水素基が、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜６アルキル基であり、Ｃ１〜６アルキル基の１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わってよく、ただし、Ｃ１〜６アルキル基の炭素原子が少なくとも１つ残っている、実施形態１．９３または実施形態１．９４の化合物。
【０１２０】
１．９６  Ｒ２ａの非環式Ｃ１〜６炭化水素基が、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜４アルキル基であり、Ｃ１〜６アルキル基の１つの炭素原子が酸素原子に任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｃ１〜４アルキル基の炭素原子が少なくとも１つ残っている、実施形態１．９５の化合物。
【０１２１】
１．９７  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が直鎖アルキル基である、実施形態１．９６の化合物。
【０１２２】
１．９８  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が分岐鎖アルキル基である、実施形態１．９６の化合物。
【０１２３】
１．９９  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されているメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．９６の化合物。
【０１２４】
１．１００  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、それぞれ１つの置換基Ｒ８で任意に置換されているメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．９９の化合物。
【０１２５】
１．１０１  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、１つの置換基Ｒ８で任意に置換されているメチルである、実施形態１．１００の化合物。
【０１２６】
１．１０２  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、１つの置換基Ｒ８で任意に置換されているエチルである、実施形態１．１００の化合物。
【０１２７】
１．１０３  任意に置換されているＣ１〜４アルキル基が、１つの置換基Ｒ８で任意に置換されているイソプロピルである、実施形態１．１００の化合物。
【０１２８】
１．１０４  Ｒ２ａが、実施形態１．１および１．４４〜１．５３のいずれか１つで定義される非環式Ｃ１〜６炭化水素基である、実施形態１．９３の化合物。
【０１２９】
１．１０５  Ｒ２ａの単環式炭素環または複素環基が、
・Ｃ３〜６シクロアルキル基；
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個有する５員または６員ヘテロアリール基；ならびに
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または２個含む４員、５員および６員非芳香族複素環基；
から選択され、
単環式炭素環または複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている、
実施形態１．９３または実施形態１．９４の化合物。
【０１３０】
１．１０６  環員数が３〜７の単環式炭素環または複素環基が、
・Ｃ３〜６シクロアルキル基；
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個有する５員ヘテロアリール基；ならびに
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個含む５員および６員非芳香族複素環基；
から選択され、
単環式炭素環または複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている、
実施形態１．１０５の化合物。
【０１３１】
１．１０７  環員数が３〜７の単環式炭素環または複素環基が、
・シクロプロピル；
・イミダゾールおよびピラゾールから選択される５員ヘテロアリール基；
・ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個含む５員および６員飽和複素環基；
・Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個含む５員および６員の一部不飽和の複素環基；
から選択され、
単環式炭素環または複素環基がそれぞれ、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている、
実施形態１．１０６の化合物。
【０１３２】
１．１０８  Ｒ２ａが、実施形態１．０Ａ、１．９４および１．１０５〜１．１０７のいずれか１つで定義される環員数が３〜７の単環式炭素環または複素環基である、実施形態１．９３の化合物。
【０１３３】
１．１０９  Ｒ２ａの二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されているインドール、インダゾール、アザインドール、ベンゾイミダゾール、イソキノリン、キノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリンから選択される、実施形態１．９３または実施形態１．９４の化合物。
【０１３４】
１．１１０  二環式複素環基が、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されているインドールおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される、実施形態１．１０９の化合物。
【０１３５】
１．１１１  Ｒ２ａが、実施形態１．１０９および１．１１０のいずれかで定義される二環式複素環基である、実施形態１．９３の化合物。
【０１３６】
１．１１２  Ｒ２がＲ２ａであり、Ｒ２ａが実施形態１．０Ａおよび１．９４〜１．１１のいずれか１つで定義されるものである、実施形態１．９３の化合物。
【０１３７】
１．１１３  Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが実施形態１．０Ａおよび１．９４〜１．１１１で定義されるものである、実施形態１．９３の化合物。
【０１３８】
１．１１４  Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０である、実施形態１．９３の化合物。
【０１３９】
１．１１５  任意選択の置換基Ｒ８がヒドロキシ；ハロゲン；アミノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの０個、１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．０Ａ、実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．９１のいずれか１つおよび実施形態１．９３〜１．１１４のうちのいずれか１つの化合物。
【０１４０】
１．１１６  任意選択の置換基Ｒ８がヒドロキシ；フッ素；アミノ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの０個、１個または２個がＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、複素環基が１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．１１５の化合物。
【０１４１】
１．１１７  任意選択の置換基Ｒ８がフッ素；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；シクロプロピル；ピペリジンおよびピロリジンから選択される環員数が５〜６の非芳香族単環式複素環基；ならびにピロールおよびイミダゾールから選択される芳香族複素環基から選択される、実施形態１．１１６の化合物。
【０１４２】
１．１１８  Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、実施形態１．１１７の化合物。
【０１４３】
１．１１９  Ｒ１０が水素およびＣ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．１１８の化合物。
【０１４４】
１．１２０  Ｒ１０が水素である、実施形態１．１１９の化合物。
【０１４５】
１．１２１       Ｒ１１が、（ｉ）水素；（ｉｉ）アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜６アルキル；ならびに（ｉｉｉ）環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族炭素環または複素環基から選択される、実施形態１．０Ａおよび１．１１５〜１．１２０のいずれか１つの化合物。
【０１４６】
１．１２２  Ｒ１１が水素である、実施形態１．１２１の化合物。
【０１４７】
１．１２３  Ｒ１１がアミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜６アルキルである、実施形態１．１２１の化合物。
【０１４８】
１．１２４  Ｒ１１がアミノ、モノ−Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜２アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜４アルキルである、実施形態１．１２３の化合物。
【０１４９】
１．１２５  Ｒ１１が水素、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエチルおよびピペリジニルから選択される、実施形態１．１２１の化合物。
【０１５０】
１．１２６  Ｒ１１が２−アミノエチルである、実施形態１．１２５の化合物。
【０１５１】
１．１２７  Ｒ２がＲ２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０から選択され；
Ｒ２０が水素であり；
Ｒ２ａが、
・フッ素で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル；
・Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル；
・ＨＥＴ１が、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員を１つまたは２つ含む５〜６員の複素環である、基（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１
・Ｒ２１が水素またはＣ１〜４アルキルである−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２１）ＮＨ２
・Ｒ２２が水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１１が水素またはアミノ−Ｃ１〜４アルキルである−ＣＨ（Ｒ２２）ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１１ｂ
から選択される、
実施形態１．９３の化合物。
【０１５２】
１．１２８  Ｒ２がＲ２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ；−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ２０から選択され；Ｒ２０が水素であり、Ｒ２ａがメチル；イソプロピル；フルオロメチル；シクロプロピルメチル；シクロプロピル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ジヒドロピロリル；テトラヒドロピリジニル；イミダゾリルメチル；イミダゾリルエチル；ピラゾリルメチル；ピラゾリルエチル；Ｒ２１が水素またはイソプロピルである−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２１）ＮＨ２；およびＲ２２が水素またはメチルであり、Ｒ１１が水素またはアミノエチルである−ＣＨ（Ｒ２２）ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１１ｂから選択される、実施形態１．１２７の化合物。
【０１５３】
１．１２９  Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；メチル；イソプロピル；フルオロメチル；シクロプロピルメチル；シクロプロピル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）ジヒドロピロリル；−Ｃ（＝Ｏ）−テトラヒドロピリジニル；イミダゾリルメチル；イミダゾリルエチル；ピラゾリルメチル；ピラゾリルエチル；および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２１）ＮＨ２から選択される、実施形態１．１２７の化合物。
【０１５４】
１．１３０  Ｒ７ａが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａならびに実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１２９のいずれか１つの化合物。
【０１５５】
１．１３１  Ｒ７ａが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１３０の化合物。
【０１５６】
１．１３２  Ｒ７ａが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３１のいずれか１つの化合物。
【０１５７】
１．１３３  Ｒ７ａが存在し、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３１のいずれか１つの化合物。
【０１５８】
１．１３４  Ｒ７ａがアミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１３３の化合物。
【０１５９】
１．１３５  Ｒ７ｃが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３４のいずれか１つの化合物。
【０１６０】
１．１３６  Ｒ７ｃが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１３５の化合物。
【０１６１】
１．１３７  Ｒ７ｃが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３６のいずれか１つの化合物。
【０１６２】
１．１３８  Ｒ７ｂが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．１３７のいずれか１つの化合物。
【０１６３】
１．１３９  Ｒ７ｂが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１３８の化合物。
【０１６４】
１．１４０  Ｒ７ｂが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１３９のいずれか１つの化合物。
【０１６５】
１．１４１  Ｒ７ｄが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４０のいずれか１つの化合物。
【０１６６】
１．１４２  Ｒ７ｄが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．１４１の化合物。
【０１６７】
１．１４３  Ｒ７ｄが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４２のいずれか１つの化合物。
【０１６８】
１．１４４  Ｒ７ｅが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４３のいずれか１つの化合物。
【０１６９】
１．１４５  Ｒ７ｅが存在しないか、メチルおよびエチルから選択される、実施形態１．１４４の化合物。
【０１７０】
１．１４６  Ｒ７ｅが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４６のいずれか１つの化合物。
【０１７１】
１．１４７  Ｒ７ｆが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４６のいずれか１つの化合物。
【０１７２】
１．１４８  Ｒ７ｆが存在しないか、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチル；およびメチルから選択される、実施形態１．１４７の化合物。
【０１７３】
１．１４９  Ｒ７ｆが存在しないか、ヒドロキシメチルである、実施形態１．１４４の化合物。
【０１７４】
１．１５０  Ｒ７fが存在しない、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１４９のいずれか１つの化合物。
【０１７５】
１．１５１  Ｒ４が水素および置換基Ｒ４ａから選択され；Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜２アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．０〜１．１５０のいずれか１つの化合物。
【０１７６】
１．１５２  Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルおよびメトキシエチルから選択される、実施形態１．１５１の化合物。
【０１７７】
１．１５３  Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．１５２の化合物。
【０１７８】
１．１５４  Ｒ４ａがフッ素、塩素およびメチルから選択される、実施形態１．１５３の化合物。
【０１７９】
１．１５５  Ｒ４ａがフッ素および塩素から選択される、実施形態１．１５４の化合物。
【０１８０】
１．１５６  Ｒ４ａがフッ素である、実施形態１．１５５の化合物。
【０１８１】
１．１５７  Ｒ４ａ塩素である、実施形態１．１５６の化合物。
【０１８２】
１．１５８  Ｒ４が置換基Ｒ４ａである、実施形態１．０〜１．１５７のいずれか１つの化合物。
【０１８３】
１．１５９  Ｒ４が水素である、実施形態１．０〜１．１５１のいずれか１つの化合物。
【０１８４】
１．１６０  Ｒ５が水素および置換基Ｒ５ａから選択され；Ｒ５ａが、フッ素、塩素、シアノ、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルコキシ；シクロプロピル；およびアミノから選択される、実施形態１．０〜１．１５９のいずれか１つの化合物。
【０１８５】
１．１６１  Ｒ５ａがフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシから選択される、実施形態１．１６０の化合物。
【０１８６】
１．１６２  Ｒ５ａがフッ素、塩素、メチルおよびエチルから選択される、実施形態１．１６１の化合物。
【０１８７】
１．１６３  Ｒ５ａがフッ素または塩素である、実施形態１．１６２の化合物。
【０１８８】
１．１６４  Ｒ５ａが塩素である、実施形態１．１６３の化合物。
【０１８９】
１．１６５  Ｒ５ａがフッ素である、実施形態１．１６３の化合物。
【０１９０】
１．１６６  Ｒ５が置換基Ｒ５ａである、実施形態１．０〜１．１６５のいずれか１つの化合物。
【０１９１】
１．１６７  Ｒ５が水素である、実施形態１．１〜１．１６０のいずれか１つの化合物。
【０１９２】
１．１６８  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み１〜３つの置換基Ｒ１３で任意に置換されている５〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環である、実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１６７のいずれか１つの化合物。
【０１９３】
１．１６９  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または３個含み任意に置換されている（１つ以上の置換基Ｒ１３で）５員および６員の芳香族単環式不飽和基ならびに非芳香族または芳香環と融合した芳香環を含み任意に置換されている（１つ以上の置換基Ｒ１３で）９員および１０員複素環基であって、ヘテロ原子環員を１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つの化合物。
【０１９４】
１．１７０  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または３個含み任意に置換されている（１つ以上の置換基Ｒ１３で）５員および６員の芳香族単環式不飽和基ならびに非芳香族または芳香環と融合した芳香環を含み任意に置換されている（１つ以上の置換基Ｒ１３で）９員および１０員の炭素環または複素環基であって、複素環基がヘテロ原子環員１個、２個または３個を含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている炭素環または複素環基から選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１６９のいずれか１つの化合物。
【０１９５】
１．１７１  Ｒ３が、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニル、インダニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ジヒドロベンゾフラン、３，４−ジヒドロ−ピリド−オキサジンおよび３，４−ジヒドロベンゾオキサジンから選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１６９のいずれか１つの化合物。
【０１９６】
１．１７２  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている５員および６員の芳香族単環式不飽和炭素環および複素環基から選択される、実施形態１．０〜１．１７１のいずれか１つの化合物。
【０１９７】
１．１７３  Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または２個含み１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている５員および６員の芳香族単環式不飽和炭素環および複素環基から選択される、実施形態１．１７２の化合物。
【０１９８】
１．１７４  Ｒ３が、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピロリルから選択される、実施形態１．１７３の化合物。
【０１９９】
１．１７５  Ｒ３が、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、３，４−ジヒドロ−ピリド−オキサジンおよび３，４−ジヒドロベンゾオキサジンから選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１６９のいずれか１つの化合物。
【０２００】
１．１７６  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０１】
１．１７７  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピリジルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０２】
１．１７８  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピリドニルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０３】
１．１７９  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピリミジニルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０４】
１．１８０  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピラジニルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０５】
１．１８１  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているイソチアゾリルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０６】
１．１８２  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているチアゾリルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０７】
１．１８３  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているイソオキサゾリルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０８】
１．１８４  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピラゾリルから選択される、実施形態１．１７４の化合物。
【０２０９】
１．１８５  実施形態１．1および実施形態１．1に従属する実施形態１．２〜１．１８４のいずれか１つの化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子がＯ、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員数が３〜７でありそのうちの０個、１個、２個または３個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環または複素環基であり、炭素環または複素環基がＲ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１４が、オキソ；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである
化合物。
【０２１０】
１．１８５Ａ  実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．１８４のいずれか１つの化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子がＯ、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員数が３〜７でありそのうちの０個、１個、２個または３個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環または複素環基であり、炭素環または複素環基がＲ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１４がシアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである
化合物。
【０２１１】
１．１８６  実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１８５のいずれか１つの化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子がＯ、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２で任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員数が３〜７でありそのうちの０個、１個、２個または３個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環または複素環基であり、炭素環または複素環基がＲ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１４がシアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである
化合物。
【０２１２】
１．１８７  実施形態１．１８６の化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つもしくは２つ炭素原子がＯ、ＮＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員数が３〜７でありそのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であり、炭素環または複素環基がＲ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１４がオキソまたはＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である
化合物。
【０２１３】
１．１８８  実施形態１．０〜１．１８７のいずれか１つの化合物であって、
置換基Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅが、フェニルで置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である
化合物。
【０２１４】
１．１８９  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択される実施形態１．０〜１．１８８のいずれか１つの化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅが、フェニルで置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である
化合物。
【０２１５】
１．１９０  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、フッ素；塩素；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択される、実施形態１．１８９の化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、フッ素、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅがベンジルである
化合物。
【０２１６】
１．１９１  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、フッ素；塩素；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択される、実施形態１．１９０の化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、環状基Ｒｄ；Ｃ２〜３アルキニル；またはヒドロキシ、フッ素、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜６アルキル基であり；Ｃ１〜６アルキル基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、ＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、環状基Ｒｄが、環員を４〜６個有し、そのうちの１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている複素環基であり；Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅがベンジルである
【０２１７】
１．１９２  Ｒ１３が、さらにオキソおよびヒドロキシから選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１９１のいずれか１つの化合物。
【０２１８】
１．１９３  実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１９１のいずれか１つの化合物であって、Ｒ１３が、
ハロゲン；
シアノ；
Ｃ１〜４アルコキシ
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、カルバモイルオキシ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルカノイルオキシから選択される１つ以上の置換基（例えば、１つまたは２つ）で任意に置換されているＣ１〜６アルキルであって、１つの炭素原子がＯに任意に置き換わっていてよいＣ１〜６アルキル；
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、カルバモイルオキシ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルカノイルオキシから選択される１つ以上の置換基（例えば、１つまたは２つ）で任意に置換されている−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルであって、Ｃ１〜６アルキルの１つの炭素原子がＯに任意に置き換わっていてよい−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、カルバモイルオキシ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルおよびＣ１〜４アルカノイルオキシから選択される１つ以上の置換基（例えば、１つまたは２つ）で任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであって、Ｃ１〜６アルキルの１つの炭素原子がＯに任意に置き換わっていてよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜４アルキルチオ；
アミノ；
モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；
ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；
オキソ；
オキシド；
カルボキシ；
カルバモイル；
モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；
窒素ヘテロ原子環員と任意選択でＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員とを含む４員、５員および６員非芳香環であって、Ｃ１〜４アルキルおよびオキソから選択される１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の置換基で任意に置換されている非芳香環；ならびに
窒素ヘテロ原子環員と任意選択でＮ、ＯおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員とを含む５員ヘテロアリール環であって、Ｃ１〜４アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されている５員ヘテロアリール環
から選択される、化合物。
【０２１９】
１．１９４  Ｒ１３がハロゲン；シアノ；Ｃ１〜４アルコキシ；フッ素，シアノ，ヒドロキシまたはＣ１〜２アルコキシ置換基のうちの１つ以上で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルチオ；アミノ；モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；オキソ；オキシド；カルボキシ；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ならびに窒素ヘテロ原子環員と任意選択でＮ、ＯおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員とを含む５員ヘテロアリール環であって、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されている５員ヘテロアリール環から選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１９１のいずれか１つの化合物。
【０２２０】
１．１９５  Ｒ１３がハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；フッ素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１〜２アルコキシ置換基のうちの１つ以上で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルチオ；アミノ；モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；オキソ；オキシド；カルボキシ；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ならびに窒素ヘテロ原子環員と任意選択でＮ、ＯおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員とを含む５員ヘテロアリール環であって、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されている５員ヘテロアリール環から選択される、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．１９１のいずれか１つの化合物。
【０２２１】
１．１９６  Ｒ１３がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．１９４の化合物。
【０２２２】
１．１９７  Ｒ１３がハロゲン、シアノ；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．１９５の化合物。
【０２２３】
１．１９８  Ｒ１３がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．１９５の化合物。
【０２２４】
１．１９９  Ｒ１３がフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、メチル、メチルチオ、オキソ、オキシド、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、カルボキシ、カルバモイル、ピラゾリル、エトキシカルボニル−ピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される、実施形態１．０〜１．９１および１．１９６のいずれか１つの化合物。
【０２２５】
１．２００  Ｒ１３がフッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、オキシド、ヒドロキシメチル、カルボキシ、カルバモイル、ピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される、実施形態１．１９７の化合物。
【０２２６】
１．２０１  Ｒ１３がフッ素、塩素、シアノ、メチル、オキシド、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、カルバモイル、ピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、アミノおよびメチルアミノから選択される、実施形態１．１９９の化合物。
【０２２７】
１．２０２  Ｒ１３が塩素、メチル、ヒドロキシメチルおよびアミノから選択される、実施形態１．２０１の化合物。
【０２２８】
１．２０３  Ｒ１３がアミノである、実施形態１．２０１または実施形態１．２０２の化合物。
【０２２９】
１．２０４  Ｒ１３がヒドロキシメチルである、実施形態１．２０２の化合物。
【０２３０】
１．２０５  置換基Ｒ１３が２つ存在し、それがアミノと塩素である、実施形態１．２０２の化合物。
【０２３１】
１．２０６  置換基Ｒ１３が２つ存在し、それがアミノとメチルである、実施形態１．２０２の化合物。
【０２３２】
１．２０７  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つまたは２つ存在する、実施形態１．１〜１．２０６のいずれか１つの化合物。
【０２３３】
１．２０８  置換基Ｒ１３が存在する、実施形態１．２０７の化合物。
【０２３４】
１．２０９  置換基Ｒ１３が２つ存在する、実施形態１．２０２の化合物。
【０２３５】
１．２１０  置換基Ｒ１３が存在しない、実施形態１．２０７の化合物。
【０２３６】
１．２１１  異性体型（１ａ）：
【化７】
2015501316.tif 000267
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、実施形態１．１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２３７】
１．２１１Ａ  ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ１がエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２がＸ−Ｒ８であり；Ｘが−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、アスタリスクがＳ立体配置のキラル中心を表し；
Ｒ８が、Ｒ１０およびＲ１１がともに水素であるＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４がフッ素であり；
Ｒ５が塩素であり；
Ｒ３が、ＮＨ２基である１つの置換基で置換されているピリジルである、
実施形態１．２１１の化合物。
【０２３８】
１．２１２  異性体型（１ｂ）：
【化８】
2015501316.tif 000268
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、実施形態１．１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２３９】
１．２１３  式（２）：
【化９】
2015501316.tif 000269
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２１１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２４０】
１．２１４  式（３）：
【化１０】
2015501316.tif 000270
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２１１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２４１】
１．２１５  式（４）：
【化１１】
2015501316.tif 000271
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２１２の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２４２】
１．２１６  式（５）：
【化１２】
2015501316.tif 000272
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２１２の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２４３】
１．２１７  式（６）：
【化１３】
2015501316.tif 000273
を有し、式中、
Ｒ１ｂがＣ１〜４アルキル、アリルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２ｂが水素および基Ｘｂ−Ｒ８ｂから選択され；
ＸｂがＣ１〜５アルカンジイル基であり、Ｃ１〜４アルカンジイル基の１つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成するか、Ｃ１〜４アルカンジイル基の隣接する２つの炭素原子が任意に−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロペンタン−１，２−ジイル基を形成してもよく；
Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリド−オキサジノニルおよびジヒドロベンゾオキサジニルから選択される炭素環または複素環であり；
Ｒ４ｂがハロゲンであり；
Ｒ５ｂがハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１〜２アルキル；Ｃ１〜２アルコキシ；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ８ｂがヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂから選択され；ただし、Ｒ８ｂがヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸｂが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；
Ｒ１１ｂが水素およびアミノ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｒ１３ｂがハロゲン、シアノ；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
実施形態１．１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２４４】
１．２１８  実施形態１．２１７の化合物であって、
Ｒ１ｂがＣ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；
ＸｂがＣ１〜５アルカンジイル基であり、Ｃ１〜４アルカンジイル基の１つの炭素原子が任意にＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成してもよく；
Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリド−オキサジノニルから選択される炭素環または複素環であり；
Ｒ１３ｂがハロゲン、シアノ；ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピラゾリル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
化合物。
【０２４５】
１．２１９  実施形態１．２１７または実施形態１．２１８の化合物であって、
Ｒ１ｂがエチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２ｂが水素および基Ｘｂ−Ｒ８ｂから選択され；
Ｘｂが、フッ素で任意に置換されていてよいＣ１〜５アルカンジイル基であり、Ｃ１〜４アルカンジイル基の１つの炭素原子が任意にＣＨ２−ＣＨ２−部分と結合してシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成してもよく；
Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニルおよびピリド−オキサジノニルから選択される炭素環または複素環であり；
Ｒ４ｂがフッ素であり；
Ｒ５ｂがフッ素；塩素；ヒドロキシ；メチル；およびメトキシから選択され；
Ｒ８ｂがヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂから選択され；ただし、Ｒ８ｂがヒドロキシである場合、ヒドロキシ基とＸｂが結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が並んで存在し；
Ｒ１１ｂが水素およびアミノエチルから選択され；
Ｒ１３ｂがフッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ；メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、メチスルファニル（ｍｅｔｈｙｓｕｌｆａｎｙｌ）、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピラゾリル、エトキシカルボニル−ピラゾリル、ヒドロキシメチル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
化合物。
【０２４６】
１．２２０  Ｒ３ｂが、それぞれ１つ以上の置換基Ｒ１３ｂで任意に置換されているフェニル、ピリジル、１−オキシピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサジニルおよびピリド−オキサジノニルから選択される炭素環または複素環である、実施形態１．２１９の化合物。
【０２４７】
１．２２１  Ｒ１ｂがエチルである、実施形態１．２１９または実施形態２２０の化合物。
【０２４８】
１．２２２  Ｒ１ｂが、５個の水素原子がすべて２Ｈ（ジュウテリウム）同位体である（すなわち、Ｒ１ｂが、ＤがジュウテリウムであるＣＤ２ＣＤ３である）エチルである、実施形態１．２１９または実施形態１．２２０の化合物。
【０２４９】
１．２２３  Ｒ１ｂがシクロプロピルである、実施形態１．２１９または実施形態１．２２０の化合物。
【０２５０】
１．２２４  Ｒ５ｂが塩素である、実施形態１．２１７〜１．２２３のいずれか１つの化合物。
【０２５１】
１．２２５  Ｒ２ｂが水素である、実施形態１．２１７〜１．２２４のいずれか１つの化合物。
【０２５２】
１．２２６  Ｒ２ｂが基Ｘｂ−Ｒ８ｂである、実施形態１．２１７〜１．２２５のうちの１つの化合物。
【０２５３】
１．２２７  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂであり；Ｒ１１ｂが水素、２−ヒドロキシエチルおよび２−アミノエチルから選択される、実施形態１．２２６の化合物。
【０２５４】
１．２２８  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１ｂであり；Ｒ１１ｂが水素および２−アミノエチルから選択される、実施形態１．２２７の化合物。
【０２５５】
１．２２９  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である、実施形態１．２２７の化合物。
【０２５６】
１．２３０  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２である、実施形態１．２２７の化合物。
【０２５７】
１．２３１  Ｒ８ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである、実施形態１．２２７の化合物。
【０２５８】
１．２３２  炭素環または複素環上に置換基Ｒ１３ｂが０個、１個または２個存在する、実施形態１．２１７〜１．２３１のいずれか１つの化合物。
【０２５９】
１．２３３  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、クロロピリジル、カルボキシピリジル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、カルボキシフェニル、シアノピリジル、アミノピラジニル、メチルアミノピラジニル、メチルアミノピリジル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルピリジル、アミノカルボニルフェニル、ピリドニル、エトキシカルボニルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、アセトキシメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メチルスルファニルピリミジニル、ピラゾリル、ピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサジノニル、アミノピリダジニル、アミノ−シアノフェニル、クロロピリダジニルおよびメトキシ−シアノフェニルから選択される、実施形態１．２１７〜１．２３２のいずれか１つの化合物。
【０２６０】
１．２３４  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、クロロピリジル、カルボキシピリジル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、カルボキシフェニル、シアノピリジル、アミノピラジニル、メチルアミノピラジニル、メチルアミノピリジル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルピリジル、アミノカルボニルフェニル、ピリドニル、エトキシカルボニルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、アセトキシメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メチルスルファニルピリミジニル、ピラゾリル、ピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサジノニル、アミノピリダジニル、アミノ−シアノフェニル、クロロピリダジニル、メトキシ−シアノフェニル、アミノ−クロロフェニル、アミノ−トリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジノニルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２１７〜１．２３２のいずれか１つの化合物。
【０２６１】
１．２３５  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；５−メトキシピリジン−３−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−カルボキシピリジン−３−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；イソチアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；３−カルボキシフェニル；４−カルボキシフェニル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−メチルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；６−アミノカルボニルピリジン−３−イル；４−アミノカルボニルフェニル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；４−アセトキシメチルフェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル；３−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；６−アミノピリダジン−３−イル；４−アミノ−３−シアノフェニル；６−クロロピリダジン−３−イルおよび３−シアノ−４−メトキシフェニルから選択される、実施形態１．２３３の化合物。
【０２６２】
１．２３６  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；５−アミノ−４−メチル−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；５−メトキシピリジン−３−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−カルボキシピリジン−３−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；イソチアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；３−カルボキシフェニル；４−カルボキシフェニル；６−シアノピリジン−３−イル；５−シアノピリジン−２−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−メチルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；６−アミノカルボニルピリジン−３−イル；４−アミノカルボニルフェニル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；４−アセトキシメチルフェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル；３−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；６−アミノピリダジン−３−イル；４−アミノ−３−シアノフェニル；６−クロロピリダジン−３−イル、３−シアノ−４−メトキシフェニル、４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、ベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２６３】
１．２３７  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、カルボキシフェニル、シアノピリジル、アミノピラジニル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルフェニル、ピリドニル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、アミノピリダジニル、アミノ−シアノフェニル、クロロピリダジニルおよびメトキシ−シアノフェニルから選択される、実施形態１．２３３の化合物。
【０２６４】
１．２３８  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、カルボキシフェニル、シアノピリジル、アミノピラジニル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルフェニル、ピリドニル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、アミノピリダジニル、アミノ−シアノフェニル、クロロピリダジニル、メトキシ−シアノフェニル、アミノ−メチルピリジル、アミノ−クロロフェニル、アミノ−メチルフェニル、３，４−ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、ジヒドロ−ベンゾオキサジニルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２６５】
１．２３９  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル、イソチアゾール−５−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；３−カルボキシフェニル；４−カルボキシフェニル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；４−アミノカルボニルフェニル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；３−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；６−アミノピリダジン−３−イル；４−アミノ−３−シアノフェニル；６−クロロピリダジン−３−イルおよび３−シアノ−４−メトキシフェニルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２６６】
１．２４０  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル、イソチアゾール−５−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；３−カルボキシフェニル；４−カルボキシフェニル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；４−アミノカルボニルフェニル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；３−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；６−アミノピリダジン−３−イル；４−アミノ−３−シアノフェニル；６−クロロピリダジン−３−イル、３−シアノ−４−メトキシフェニル、５−アミノ−４−メチル−２−ピリジル；５−シアノピリジン−２−イル；４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、ベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２６７】
１．２４１  Ｒ３ｂがアミノピリジル、フェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、クロロピリジル、カルボキシピリジル、カルボキシフェニル、フルオロフェニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、メチルイソオキサゾリル、１−オキシピリジル、シアノピリジル、アミノピラジニル、メチルアミノピリジル、メチルアミノピラジニル、ジメチルアミノピリジル、ピラゾリル−ピリジル、アミノカルボニルピリジル、ピリドニル、エトキシカルボニルピラゾリル−ピリジル、ヒドロキシメチルピラゾリル−ピリジル、アセトキシメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、メチルスルファニルピリミジニル、ピラゾリルおよびピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサジノニルから選択される、実施形態１．２３３の化合物。
【０２６８】
１．２４２  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；５−メトキシピリジン−３−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−カルボキシピリジン−３−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；イソチアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−メチルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；６−アミノカルボニルピリジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；４−アセトキシメチルフェニル；３−カルボキシフェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルから選択される、実施形態１．２４１の化合物。
【０２６９】
１．２４３  Ｒ３ｂが６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；２−アミノ−４−ピリジル；フェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；２−ピリジル；３−ピリジル；４−ピリジル；イソチアゾリル−５−イル；５−メトキシピリジン−３−イル；６−クロロピリジン−３−イル；６−カルボキシピリジン−３−イル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；イソチアゾール−５−イル；チアゾール−２−イル；５−メチルイソオキサゾール−３−イル；１−オキシピリジン−３−イル；１−オキシピリジン−４−イル；６−シアノピリジン−３−イル；５−アミノピラジン−２−イル；５−メチルアミノピラジン−２−イル；６−メチルアミノピリジン−３−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；６−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル；６−アミノカルボニルピリジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル；６−［４−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル；４−アセトキシメチルフェニル；３−カルボキシフェニル；３−ヒドロキシメチルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル；２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、５−アミノ−４−メチル−２−ピリジル；５−シアノピリジン−２−イル；４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、ベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルおよびアミノ−メチルピリジルから選択される、実施形態１．２３４の化合物。
【０２７０】
１．２４４  Ｘｂが基Ａ〜ＭおよびＲ：
【化１４】
2015501316.tif 000274
から選択される、実施形態１．２１７〜１．２２４および１．２２６〜１．２４３のいずれか１つの化合物。
【０２７１】
１．２４４Ａ  Ｘｂが基Ａ〜Ｍから選択される、実施形態１．２４４の化合物。
【０２７２】
１．２４５  Ｘｂが以下の基ＡＡ、Ｂ、ＡＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＡＧ、Ｈ、ＡＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱおよびＳ：
【化１５】
2015501316.tif 000275
から選択される、実施形態１．２１７〜１．２２４および１．２２６〜１．２４３のいずれか１つの化合物。
【０２７３】
１．２４６  Ｘｂが基ＡＡ、Ｂ、ＡＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＡＧ、Ｈ、ＡＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱから選択される、実施形態１．２４５の化合物。
【０２７４】
１．２４７  Ｘｂが以下の基ＡＡ、Ｂ、ＡＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＡＧ、Ｈ、ＡＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭ：
【化１６】
2015501316.tif 000276
から選択される、実施形態１．２１７〜１．２２４および１．２２６〜１．２４３のいずれか１つの化合物。
【０２７５】
１．２４８  Ｘｂが基ＡＡまたはＢである、実施形態１．２４７の化合物。
【０２７６】
１．２４９  Ｘｂが基ＡＡ、ＢまたはＤである、実施形態１．２４７の化合物。
【０２７７】
１．２５０  Ｘｂが基ＡＡである、実施形態１．２４９の化合物。
【０２７８】
１．２５１  Ｘｂが基Ｂである、実施形態１．２４９の化合物。
【０２７９】
１．２５２  Ｘｂが基Ｄである、実施形態１．２４９の化合物。
【０２８０】
１．２５３  式（７）：
【化１７】
2015501316.tif 000277
の化合物であって、式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂが実施形態１．２１７〜１．２５２のいずれか１つで定義されるものである化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２８１】
１．２５４  式（８）：
【化１８】
2015501316.tif 000278
を有し、式中、
Ｒ１１が水素、アミノ−Ｃ２〜４アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルから選択され；
Ｘが−（ＣＨ２）ｐ−、（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ（Ａｌｋ）−（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＨ（Ａｌｋ）−Ｗ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）ｒ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｗ−（ＣＨ２）ｕ−から選択され、Ｗがシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基であり；Ａｌｋがそれぞれ独立してメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；ｐが１、２または３であり；ｑが０または１であり；ｒが０または１であり；ｔが０または１であり、ｕが０または１であり；ただし、Ｘ内に含まれる総炭素原子数が、存在する任意のシクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロペンタン−１，２−ジイル基の２つの炭素原子を除いて８を超えず；
Ｒ１がエチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびプロプ−２−エン−１−イルから選択され；
Ｒ５ａがフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ３が、それぞれ非置換であるか１つまたは２つの置換基Ｒ１３で置換されているフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−ピリド−オキサジンおよび３，４−ジヒドロベンゾオキサジンから選択され；
Ｒ１３がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−ピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、
実施形態１．１の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２８２】
１．２５４Ａ  式（８Ａ）：
【化１９】
2015501316.tif 000279
を有し、式中、
Ｒ１１が水素および２−アミノエチルから選択され；
Ｘが基：
【化２０】
2015501316.tif 000280
であり；
Ｒ１がエチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−メチルプロピルおよびプロプ−２−エン−１−イルから選択され；
Ｒ５ａが塩素であり；
Ｒ３が６−アミノ−３−ピリジル；５−アミノ−２−ピリジル；４−シアノフェニル；５−アミノピラジン−２−イル；６−ジメチルアミノピリジン−３−イル；４−ヒドロキシメチルフェニル；４−アミノ−３−クロロフェニル；４−アミノ−３−メチルフェニル；および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルから選択される、
実施形態１．１の化合物または塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２８３】
１．２５５  Ｒ１１が水素、２−アミノエチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される、実施形態１．２５４の化合物。
【０２８４】
１．２５６
Ｒ１１が水素である、実施形態１．２５５の化合物。
【０２８５】
１．２５７  Ｘが以下の基Ａ、ＢおよびＤ：
【化２１】
2015501316.tif 000281
から選択される、実施形態１．２５４〜１．２５６のいずれか１つの化合物。
【０２８６】
１．２５８  Ｘが以下の基ＡＡ、ＢおよびＤ：
【化２２】
2015501316.tif 000282
から選択される、実施形態１．２５７の化合物。
【０２８７】
１．２５９  Ｘが基ＡＡである、実施形態１．２５８の化合物。
【０２８８】
１．２６０  Ｒ１がエチルまたはシクロプロピルである、実施形態１．２５４〜１．２５９のいずれか１つの化合物。
【０２８９】
１．２６１  部分：
【化２３】
2015501316.tif 000283
が立体配置：
【化２４】
2015501316.tif 000284
を有する、実施形態１．２５４〜１．２６０のいずれか１つの化合物。
【０２９０】
１．２６２  Ｒ５ａが塩素である、実施形態１．２５４〜１．２６１のいずれか１つの化合物。
【０２９１】
１．２６３  Ｒ３が、それぞれ非置換であるか１つまたは２つの置換基Ｒ１３で置換されているフェニルまたはピリジルである、実施形態１．２５４〜１．２６２のいずれか１つの化合物。
【０２９２】
１．２６４  置換基Ｒ１３が０個、１個または２個存在し、存在する場合、それが塩素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、ヒドロキシメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、オキソ、オキシド、ピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、カルボキシおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．２５４〜１．２６３のいずれか１つの化合物。
【０２９３】
１．２６５  置換基Ｒ１３が０個、１個または２個存在し、存在する場合、それが塩素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、ヒドロキシメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチルピラゾリル、ピラゾリルおよびカルバモイルから選択される、実施形態１．２６４の化合物。
【０２９４】
１．２６６  置換基Ｒ１３が０個、１個または２個存在し、存在する場合、それが塩素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチルおよびアミノから選択される、実施形態１．２６５の化合物。
【０２９５】
１．２６７  式（９）：
【化２５】
2015501316.tif 000285
を有し、式中、Ｒ１７がエチルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ１８がアミノおよびヒドロキシメチルから選択され；ＥがＮまたはＣ−Ｒ１９であり；Ｒ１９が水素、メチルおよび塩素から選択される、実施形態１．２５４の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２９６】
１．２６７Ａ  ＥがＮであり、Ｒ１８がアミノである、実施形態１．２６７の化合物。
【０２９７】
１．２６７Ｂ    （３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛４−クロロ−３−［（４−シアノフェニル）−カルボニル］−２−フルオロフェニル｝（シクロ−プロピル）メチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２−フルオロフェニル）プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（５−アミノピラジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロ−プロピル）メチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］カルボニル｝フェニル）プロピル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（５−アミノピラジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロ−プロピル）メチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）カルボニル］フェニル｝プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝ブチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）−メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）−メチル］−アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシル−メチル）フェニル］−カルボニル｝フェニル）（シクロ−プロピル）−メチル］アミノ｝−ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（２，２，３，３，３−ジュウテロ）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（２，２，３，３，３−ジュウテロ）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−メチルブチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）カルボニル］フェニル｝（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−２−シクロプロピルエチル］アミノ｝ブタンアミド；および
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）カルボニル］フェニル｝（２，２，３，３，３−ペンタジュウテリル）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；ならびに
その塩から選択される、
実施形態１．１の化合物。
【０２９８】
１．２６７Ｃ  ５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−ピリジン−２−アミン；
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−ピラジン−２−アミン；
６−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−ピリジン−３−アミン；
４−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
５−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン；
［４−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）フェニル］メタノール；
５−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピラジン−２−アミン；
７−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
６−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−３−アミン；
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノブチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン；
５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノブト−３−エン−１−イル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン；
［４−（｛３−［（Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）フェニル］メタノール；
７−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ（２，２，３，３，３−ジュウテロ）プロピル］−６−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタノン；
［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−メタノン；
４−アミノ−３−メチル−フェニル）−［３−（（Ｒ）−（１−アミノ−（２，２，３，３，３−ジュウテロ）プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタノン；および
その塩から選択される、
実施形態１．１の化合物。
【０２９９】
１．２６８  （３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；および
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）−メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルボニル｝−フェニル）−（シクロプロピル）メチル］アミノ｝ブタンアミド；ならびに
その塩から選択される、
実施形態１．１の化合物。
【０３００】
１．２６９  （３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイル−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピル］アミノ｝ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０１】
１．２７０  （３Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］−アミノ｝ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０２】
１．２７１  （３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）−メチル］アミノ｝−ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０３】
１．２７２  （３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０４】
１．２７３  （３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−｛３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−（シクロプロピル）メチル］−アミノ｝ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０５】
１．２７４  （３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルボニル｝−フェニル）−（シクロプロピル）メチル］アミノ｝−ブタンアミド；またはその塩である、実施形態１．２６８の化合物。
【０３０６】
１．２７５  Ｒ５がトリフルオロメトキシ以外である、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２７４のいずれか１つの化合物。
【０３０７】
１．２７６  Ｒ５がジフルオロメトキシ以外である、実施形態１．１および実施形態１．１に従属する実施形態１．２〜１．２７５のいずれか１つの化合物。
【０３０８】
１．２７７  ５−（｛３−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝カルボニル）−ピリジン−２−アミン以外である、実施形態１．１〜１７３のいずれか１つの化合物。
【０３０９】
１．２７８  異性体型（１ａ）：
【化２６】
2015501316.tif 000286
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、実施形態１．０Ａの化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１０】
１．２７９  異性体型（１ｂ）：
【化２７】
2015501316.tif 000287
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．０Ａの化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１１】
１．２８０  式（２）：
【化２８】
2015501316.tif 000288
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２７８の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１２】
１．２８１  式（３）：
【化２９】
2015501316.tif 000289
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２７８の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１３】
１．２８２  式（４）：
【化３０】
2015501316.tif 000290
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２７９の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１４】
１．２８３  式（５）：
【化３１】
2015501316.tif 000291
を有し、式中、
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．０Ａおよび実施形態１．０Ａに従属する実施形態１．２〜１．２１０のいずれか１つで定義されるものである、
実施形態１．２７９の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０３１５】
１．２８４  Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１１が置換テトラヒドロフラン基または非置換２−イミダゾリン基以外である、実施形態１．０〜１．２８３のいずれか１つの化合物。
【０３１６】
１．２８５  ２つ以下の６員芳香環を含む、実施形態１．０〜１．２８４のいずれか１つの化合物。
【０３１７】
１．２８６  ２−イミダゾリン基を含まない、実施形態１．０〜１．２８５のいずれか１つの化合物。
【０３１８】
１．２８７  Ｒ３が置換もしくは非置換シクロヘキセノンまたは置換もしくは非置換４−ピラゾリル基以外である、実施形態１．０〜１．２８６のいずれか１つの化合物。
【０３１９】
１．２８８  Ｒ３がテトラゾールまたはカルボン酸基を含まない、実施形態１．０〜１．２８７のいずれか１つの化合物。
【０３２０】
１．２８９  Ｒ２が水素である場合、（ｉ）Ｒ１がヒドロキシ基を含まない；かつ／または（ｉｉ）Ｒ１が硫黄原子を含まない、実施形態１．０〜１．２８８のいずれか１つの化合物。
【０３２１】
１．２９０（ｉ）Ｒ１がヒドロキシ基を含まない；かつ／または（ｉｉ）Ｒ１が硫黄原子を含まない、実施形態１．０〜１．２８９のいずれか１つの化合物。
【０３２２】
１．２９１  Ｒ３が置換または非置換ピリミジン−２，４−ジオン基以外である、実施形態１．０〜１．２９０のいずれか１つの化合物。
【０３２３】
１．２９２  Ｒ３が、アミノ、カルバモイルおよび任意に置換されているフェニル置換基を有するピロール基以外である、実施形態１．０〜１．２９１のいずれか１つの化合物。
【０３２４】
１．２９３  Ｒ３が、カルボン酸置換基を有するチオフェン基を含まない、実施形態１．０〜１．２９２のいずれか１つの化合物。
【０３２５】
１．２９４  分子量が１０００以下である、実施形態１．０〜１．２９３のいずれか１つの化合物。
【０３２６】
１．２９５  分子量が７５０未満である、実施形態１．２９４の化合物。
【０３２７】
１．２９６  分子量が７００未満である、実施形態１．２９５の化合物。
【０３２８】
１．２９７  分子量が６５０未満である、実施形態１．１９６の化合物。
【０３２９】
１．２９８  分子量が６００未満または５５０未満である、実施形態１．２９７の化合物。
【０３３０】
１．２９９  分子量が５２５未満、例えば５００以下である、実施形態１．２９８の化合物。
【０３３１】
１．３００  実施例１〜５９（表１）および実施例８１〜２２２（表２）のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【０３３２】
１．３０１  実施例１〜８０（表１）および実施例８１〜２８０（表２）のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【０３３３】
１．３０２  実施例６０〜８０（表１）および実施例２２３〜２８０（表２）のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【０３３４】
１．３０２Ａ  実施例８１、１２９、１３６、１３８、１４９、１５４、１８６、１９４、２３７、２４０、２４７、２５６、２５８、２６１、２６２、２６３、２６５、２６８、２６９、２７０、２７８および２８０のいずれかの表題化合物およびその塩から選択される化合物。
【０３３５】
１．３０３  実施例２８１〜３０７（表２）のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【発明を実施するための形態】
【０３３６】
定義
本願では、特に明記されない限り、以下の定義が適用される。
【０３３７】
本明細書で式（０）に言及する場合、文脈上別の意味を表さない限り、式（１）および式（０）の他の任意のサブセットがこれに含まれる。
【０３３８】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症に関連して本明細書で使用される「治療」という用語は、ＨＣＶによる感染症に罹患している対象、それに罹患するリスクのある対象またはそれに罹患するリスクのある可能性のある対象に化合物を投与する任意の形態の介入を表すのに一般的な意味で使用される。したがって、治療という用語は、予防的治療（例えば、感染症のリスクがあるが、実際に感染症が検知されたわけではない場合）および対象が既にＨＣＶに感染している場合の治療をともに含む。対象（例えば、ヒト対象）が既に感染している場合、治療は感染の管理または感染の除去を含み得る。
【０３３９】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト対象または非ヒト対象を指し得る。好ましい実施形態では、対象はヒト対象である。対象が非ヒト対象である場合、それは例えば、別の哺乳動物種または鳥類であり得る。哺乳動物種は、例えば、イヌもしくはネコなどの家庭で飼育される動物またはウシ、ブタ、ヒツジ、ウマおよびヤギなどの農場で飼育される動物であり得る。したがって、本発明の化合物は、ヒト医薬でも獣医学でも使用され得る。
【０３４０】
本明細書で使用される「組合せ」という用語は、２種類以上の化合物および／または薬剤（本明細書では成分とも呼ぶ）に適用される場合、２種類以上の化合物／薬剤が結合したものを表すことを意図するものである。この文脈での「組み合わさった」および「組み合わせること」という用語は、それに合わせて解釈されるべきである。
【０３４１】
ある組合せにおける２種類以上の化合物／薬剤の結合は、物理的なものであっても、非物理的なものであってもよい。物理的に結合し組み合わさった化合物／薬剤としては、
・混合物中に（例えば、同じ単位用量内に）２種類以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば、単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に結合している（例えば、架橋、分子凝集または共通の媒介物との結合による）ものを含む組成物；
・２種類以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的にひとまとめにされている（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）またはエマルション滴の表面または内側に配置されている）ものを含む組成物；
・２種類以上の化合物／薬剤がひとまとめにされているか、一緒に提供される（例えば、一連の単位用量の一部として）医薬キット、医薬パックまたは患者用パック
が挙げられる。
【０３４２】
非物理的に結合し組み合わさった化合物／薬剤としては、
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、少なくとも１種類の化合物と即時結合し、２種類以上の化合物／薬剤の物理的結合を形成させるための指示書とともに含まれているもの（例えば、非単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤との併用療法のための指示書とともに含まれているもの（例えば、非単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤の他のもの（１つまたは複数）の投与を受けたことがある（または投与を受けている）患者集団に投与するための指示書とともに含まれているもの；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤の他のもの（１つまたは複数）との併用に特に適合する量または形態で含まれているもの
が挙げられる。
【０３４３】
本明細書で使用される「併用療法」という用語は、２種類以上の化合物／薬剤（上で定義される通り）の組合せを含む治療法を表すことを意図するものである。したがって、本願における「併用療法」、「組合せ」への言及およびの化合物／薬剤の「併用」は、同じ治療法全体の一部として投与される化合物／薬剤を指し得る。したがって、２種類以上の化合物／薬剤の薬量学はそれぞれ異なり得るものであり、各化合物／薬剤は同じ時間にも異なる時間にも投与され得る。したがって、組合せの化合物／薬剤は、同じ医薬製剤で（すなわち、一緒に）または異なる医薬製剤で（すなわち、別個に）、逐次的に（例えば、前後に）または同時に投与され得ることが理解されよう。同じ製剤で同時に投与すれば、単一製剤を投与することになるのに対して、異なる製剤で同時に投与すれば、非単一製剤を投与することになる。併用療法における２種類以上の化合物／薬剤の薬量学はこのほか、投与経路に関して異なり得る。
【０３４４】
本明細書で使用される「医薬キット」という用語は、投与手段（例えば、計測装置）および／または送達手段（例えば、吸入器または注射器）を有し、任意選択ですべてが同じ外装に収納された医薬組成物の一連の１つ以上の単位用量を表す。２種類以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬キットでは、個々の化合物／薬剤は単一製剤であっても、非単一製剤であってもよい。単位用量（１つまたは複数）はブリスターパックに収納されていてもよい。医薬キットは任意選択で、使用指示書をさらに含み得る。
【０３４５】
本明細書で使用される「医薬パック」という用語は、任意選択ですべてが同じ外装に収納された、医薬組成物の一連の１つ以上の単位用量を表す。２種類以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬パックでは、個々の化合物／薬剤は単一製剤であっても、非単一製剤であってもよい。単位用量（１つまたは複数）はブリスターパックに収納されていてもよい。医薬パックは任意選択で、使用指示書をさらに含み得る。
【０３４６】
本明細書で使用される「患者用パック」という用語は、患者に対して処方され治療過程全体の医薬組成物を含む包装品を表す。患者用パックには通常、ブリスターパックが１つ以上含まれる。患者用パックには、患者処方に通常含まれていない添付文書が収納されており、患者がこれを常に参照できるという点で、薬剤師が患者に提供する分をバルクで提供された薬剤から取り分ける従来の処方より優れた利点がある。添付文書があると、患者が医師の指示をよく遵守するようになることが明らかにされている。
【０３４７】
「非環式炭化水素基」という用語（「非環式Ｃ１〜８炭化水素基」、「非環式Ｃ１〜６炭化水素基」または「非環式Ｃ１〜５炭化水素基」のように用いられる）は、炭素原子と水素原子とからなる非環式基を指す。炭化水素基は、完全に飽和している場合もあれば、炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合を１つ以上含む場合または二重結合と三重結合とを合わせて含む場合もある。炭化水素基は直鎖基であっても、分岐鎖基であってもよい。
【０３４８】
非環式Ｃ１〜８炭化水素基の例にはアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がある。
【０３４９】
実施形態１．１〜１．３０３に用語「非環式Ｃ１〜８炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜８炭化水素基のサブセットはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜８炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜８アルキル基からなる。
【０３５０】
実施形態１．１〜１．３０３に用語「非環式Ｃ１〜６炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜６炭化水素基のサブセットはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜６炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜６アルキル基からなる。
【０３５１】
実施形態１．１〜１．３０３に用語「非環式Ｃ１〜５炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜５炭化水素基のサブセットはＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニルおよびＣ２〜５アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜５炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜５アルキル基からなる。
【０３５２】
非環式Ｃ１〜８炭化水素基、非環式Ｃ１〜６炭化水素基または非環式Ｃ１〜５炭化水素基のまた別のサブセットはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基からなる。特定のサブセットはＣ１〜４アルキル基からなる。
【０３５３】
実施形態１．１〜１．３０３のそれぞれにおいて、非環式Ｃ１〜８炭化水素基、非環式Ｃ１〜６炭化水素基または非環式Ｃ１〜５炭化水素基の好ましいサブセットはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜５アルキル基またはＣ１〜４アルキル基である。ある特定のアルキル基のサブセットはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる。別の特定のアルキル基のサブセットはメチル、エチルおよびイソプロピル基からなる。
【０３５４】
「非分岐（直鎖）アルキル基」という用語は、ｎを整数とする式−（ＣＨ２）ｎ−Ｈのアルキル基を指す。Ｃ１〜６アルキル基の場合、ｎは１〜６の整数である。アルキル基と言う場合、アルキル基は任意選択で、１つ以上の定められた置換基で置換されていてもよい。置換アルキル基では、１つ以上の水素原子が定められた置換基に置き換わっていてもよい。
【０３５５】
「Ｃ１〜８アルカンジイル」におけるような「アルカンジイル」という用語は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって推奨されるその従来の意味で使用され、アルカンから水素原子を２個取り除いて形式的に誘導される二価ラジカルを意味する。したがって、プロパンの１位および３位から水素原子を２個取り除いて形式的に誘導される基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−はプロパン−１−３−ジイル基となる。同様に、エチル基の１位から水素原子を２個取り除いて形式的に誘導される基−ＣＨ（ＣＨ３）−はエタン−１，１−ジイル基となる。
【０３５６】
本明細書で使用される「炭素環」および「複素環」基に言及する場合、文脈上別の意味を表さない限り、芳香族系および非芳香環系がともに含まれるものとする。したがって、例えば「炭素環および複素環基」という用語は、その範囲内に芳香族系、非芳香族系、不飽和、一部飽和および完全飽和炭素環および複素環系を包含する。
【０３５７】
炭素環および複素環基は単環式であっても二環式であってもよく、また例えば、３〜１０個の環員を含み得る。
【０３５８】
単環基の例としては、環員を３個、４個、５個、６個、７個および８個含む基、より通常には３〜７個含む基、好ましくは環員を５〜６個含む基が挙げられる。
【０３５９】
二環基の例とてしは、環員を８個、９個、１０個、１１個および１２個含む基、より通常には環員を９〜１０個含む基が挙げられる。
【０３６０】
炭素環または複素環基は、環員を５〜１０個有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族性のある炭素環基を指し、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族性のある複素環基を表すために本明細書で使用される。「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である多環（例えば、二環）系を包含する。このような多環系では、基は芳香環または非芳香環によって結合し得る。アリールまたはヘテロアリール基は単環基であっても二環基であってもよく、また非置換であっても、本明細書で定義される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０３６１】
ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環であっても、融合した５員環と６員環または融合した２つの６員環、あるいはさらに例を挙げれば融合した２つの５員環から形成される二環構造であってもよい。各環には、通常は窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子が最大約４個含まれ得る。通常、ヘテロアリール環は最大４個のヘテロ原子、より通常には最大３個のヘテロ原子、さらに通常には最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含む。
【０３６２】
一実施形態では、ヘテロアリール環は環窒素原子を少なくとも１個含む。
【０３６３】
ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であっても、インドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ基置換基を含め５個未満である。
【０３６４】
５員ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０３６５】
６員ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピリジン，ピラジン，ピリダジン，ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０３６６】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、から選択される基であり得る。
【０３６７】
ヘテロアリール基の例としては、環員を５〜１０個含む基、より通常には環員を５〜１０個含む単環基および二環基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環であっても、融合した５員環と６員環または融合した２つの６員環、あるいはさらに例を挙げれば融合した２つの５員環から形成される二環構造であってもよい。各環には、通常は窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子が最大約４個含まれ得る。通常、ヘテロアリール環は最大４個のヘテロ原子、より通常には最大３個のヘテロ原子、さらに通常には最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含む。一実施形態では、一実施形態では、ヘテロアリール環は環窒素原子を少なくとも１個含む。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であっても、インドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ基置換基を含め５個未満である。
【０３６８】
５員ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０３６９】
６員ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０３７０】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したベンゼン環；
ｂ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したピリジン環；
ｃ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したピリミジン環；
ｄ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したピロール環；
ｅ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したピラゾール環；
ｆ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したピラジン環；
ｇ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したイミダゾール環；
ｈ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したオキサゾール環；
ｉ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したイソオキサゾール環；
ｊ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したチアゾール環；
ｋ）環ヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員環と融合したイソチアゾール環；
ｌ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したチオフェン環；
ｍ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したフラン環；
ｎ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したシクロヘキシル環；および
ｏ）環ヘテロ原子を１個、２個または３個含む５員または６員環と融合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
【０３７１】
別の５員環と融合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、特に限定されないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【０３７２】
５員環と融合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、特に限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【０３７３】
融合した２つの６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、特に限定されないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０３７４】
芳香環および非芳香環を含む多環式のアリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【０３７５】
炭素環アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【０３７６】
非芳香族複素環基の例としては、環員を３〜１２個、通常は環員を４〜１２個、より通常には環員を５〜１０個有する複素環基が挙げられる。このような基は単環式であっても二環式であってもよく、例えば、通常は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子環員を通常は１〜５個（より通常には、ヘテロ原子環員を１個、２個、３個または４個）有し得る。
【０３７７】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質によって可能であれば、それは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在し得る。
【０３７８】
単環式非芳香族複素環基の例としては、５員、６員および７員単環式複素環基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる胣뺁臣ꖈ臣设臣鞁臣꾁胣膃苣ꊃ菣鮃菣뎃臣覂臣ꮁ臣꺁볯銈苣궂苣覃臣袂臣뎼볯뎼裢뢂苣궂苣覃볯랅뷤蒚臣꾁菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼臣馌臣覂苣讂胣閁苣ꮁ裥꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀苣벂菣뢂菣膀菣骃菣覃菣膀菣骃菣뺂菣誁苣뎁볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃臣ꦁ臣꺼裢ꊂ菣궂菣钃菣ꪃ苣뎃臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鷩뎊ꛩ辗苧ꂴ鋧몟臣设臣鞁臣꾁胣랂苣궃菣궂苣ꮃ臣袂臣랂苣궃菣뎃菣ꮃ臣ꦁ臣랂苣궃苣ꮃ苣뎃鿥膀苣꾂菣骃菣蚃菣ꮃ胣랂苣궃菣궂苣讃菣膀苣꾂菣颃菣蚃菣ꮃ臣袂臣랂苣궃苣꾂菣讃菣ꪁ臣꺁苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ鿥ꪁ苣뎁苣꾂菣颃苣떂苣ꢂ菣ꮃ胣랂苣궃苣꾂苣蚃菣ꦃ苣뎃胣蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣蚃菣ꮃ臣袂臣螃苣ꪃ菣ꮃ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鷩뎊ꛩ辗鋧몟臣뺁臣ꖈ臣设臣鞁臣꾁胣鎃苣꾂菣ꊂ菣ꮂ菣誁苣뎁苣뚂菣랂苣궃苣ꮃ苣뎃臣ꦁ臣뚞ꧦ낒돧貁賦銁苣貂苣貁胣鎁臣袂臣ꪁ黦让鋧뮳臣ꢅ裨蒚臣芁臣誂ꗥ뺁臣辁臣蒁胣貀黦让鋧뮳胣꾁胣銼臣낒臣龎귥銂볯讀믤誸藥覜臣ꚁ臣讂鋧뮳苣辄釥鞁胣设臣낁胣ꪼ뷯銽뷯馽†볯膽뷯莽뷯ꮁ苣讂볯蒽뷯膽뷯莽뷯蒽†볯銽뷯膽뷯覽뷯₃ꎼ뷯薽뷯覽뷯钽뷯馽胣견볯袉胣랼뷯貽뷯馽†볯躽뷯薽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽胣醼볯醼胣醼볯鎼菣벃苣袼볯馼볯銼볯銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣뚞ꧦ낒돧꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣膀苣뚂裢鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃胣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃胣ꊂ苣銈菣랂苣궃볯銼볯銼볯銼볯ꪂ苣뾂菣膀菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣誁苣뎁苣뚂裢鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃臣馌臣覂苣讂胣뚞ꧦ낒돧꺁藥鎽뻤ꮁ臣醼裢ꊂ苣銈菣랂苣궃볯銼볯銼볯銼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ鿥貁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣뾽铧閁苣讂胣꺼裢邵郥꺽迦몟胣ꢁ臣蚁铧麪臣銪듧龎귥ꮐ鳦꺽迦몟胣设臣낁ꫧꂴ軥邭苣讻臣ꚁ뗧袐臣龁苣龃菣膀菣膃菣ꊂ菣躃胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀菣궃菣뢂菣ꮃ臣龁臣ꊃ菣鮃菣讃菣몟臣ꦁ苣螌臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣貂苣貀苣ꮃ苣躃苣ꮃ胣ꢁ臣蚁铧麪臣膀苣ꮃ苣뎃藩꺁苣랂菣议鿥銂賦馁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣钼⼼畳㹢苣ꮃ苣躃苣ꮃ鿥꺁뻤ꮁ臣鮃菣龃菣膀苣뮂菣ꮃ胣鞃菣醃菣ꒂ菣誁苣뎁菣뾂菣ꒂ菣貁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†胣낒鏥銂郥袨볯鲀볯讀鳦鞁胣鶁臣蚁臣꺁볯讀臣龁臣銼胥貁ꫧꂴ軥邭臣芁苣膀臣꺁믤꺁苣꺁臣궂듧龎귥ꞁ臣讂鷩뎊ꛩ辗ꓨꂴ鋧몟胣ꢁ臣蚁铧麪볯设臣낁胣誸臣꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢臣骮뻧ꞁ铧蒁苣貂苣覼臣膀껥ꢅ臣붣鋥鞁臣몟臣袂臣肸菩趸ꏩ貒臣몟苣ꢁ苣ꮁ賦馁臣膀胩뢸胣몟臣貮藥ꮁꏩ貒臣ꚁ臣讂胣馁臣辂臣膀苧ꂴ裢궂듧骤蟩邵郥节苧ꂴ裢銪듧骤蟩邵郥节郥뺁臣蒁胣麝諨馦韦螤듧낒鿥꺁뻤ꮁ臣ꊂ苣膃苣뎃胣钃菣ꪃ苣뎃胣钃菣ꪃ苣뎃胣ꊂ苣钃菣膀菣骃菣뢂菣膀苣龃菣뺂菣뎃胣钃菣뺂菣뎃臣袂臣钃菣뺂菣뢂菣몟臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꇥ誁苣뎁臩ꊛꇥ몟⼼㹵戼㹲 込볯邼볯誁苣뎁볥袼볯覼臣隌郥ꦉ臣骤臣꾁ꇥ꺁뷥讅胣设臣낁胣뢅믤ꂊꇥ뺁臣꾁臣讂ꃥ袐臣꾁胣ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ膀苣ꮃ菣뎃藩ꦡ臣袂臣ꪃ菣뢅ꇥ꺁苣蚁臣覜ꧦ誁苣뎁蓧龩ꇥ몟臣ꦡ臣ꊽ藦ꞁ귥ꢜ臣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣ꦡ臣馁臣ꚁ鳦몙飦꺁꿧늛蛥ꮁ郥뺁苣膀볥袼볯覼臣袂臣込볯醼볯꺁賥袐觧ꮁ꣨誏臣讂ꃥ袐臣膀賥袐觧꺁ꇥꊽ藦节臣貂臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꦡ臣骀룥膀藩颻諥ꦡ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 芁苣蒁臣膀賥袐觧꾁臩ꊛꇥ몟뷥讅臣颭鳥鞁뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁臣ꎁ臣膀鳦몙飦꾁곦ꮁ賦銁苣龮雦ꊽ藦醼볯鎼볯钼胣醼볯鎼볯隼苣邏뻤馁苣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 醼볯鎼볯钼†ꇥꊽ藦ꞁ臣讂껥붖뷥讅볯躼볯鲀볯躼볯邼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼볯邼볯ꆼ†臩ꊛꇥ몟뷥讅臣芁苣龮雦ꊽ藦醼볯邼胣醼볯鎼볯鎼臣蒁臣貂臣醼臣꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 醼볯鎼볯閼†ꇥ貁藩颻諥ꦡ臣芁苣膀껥붖뷥讅볯躼볯邼볯꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 醼볯鎼볯隼†ꇥ貁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣芁苣膀껥붖뷥讅볯躼볯邼볯뺁臣꾁껥붖뷥讅볯躼볯邼볯꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣ꦡ臣膀볯袽뷯銽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯貽†볯膽뷯钽뷯骼볯銽뷯邽뷯銽뷯覽뷯鎽볯뎼뷯貽뷯莽뷯覽뷯躽볯膽뷯蒽†볯鎽뷯貼볯躼볯薽뷯躽뷯覽뷯袽†볯钽뷯袽뷯袼럧覼볯ꎼ뷯趽뷯貽뷯薽†볯躼볯薽뷯趽뷯钽뷯袼럧覼볯ꦼ볯ꊼ볯骼볯銈볯邼볯鎼볯銈볯銼볯銈볯貼볯膽뷯蒽뷯辽뷯薽뷯貼볯颼볯ₘ邽뷯螽뷯鎽볯ꆼ뷯螽뷯鎽뷯ₔ銼볯邼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣릖돦ꪁ臣꺁뻥ꖝ臣隌귥蒚雦閳臣袂臣ꚁ胣ꦡ鿥Ꞁ臣龁臣뢅胦ꢃ裥銂郥肂ꛨ隌郥ꦉ臣覂郥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣袂臣ꪁꇥ꾁룤겈臣膀臩ꊛ藩뺁臣꾁臩ꊛꇥ몟뷥讅臣鶁臣隌郥ꦉ苣뒰苣鞁臣꾁鳦龩뫦銪臣龁臣ꆸ胨꺁럦袐觧궸胣鞁臣讂臣趁ꇥ몟臣龁臣뢅臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀룤겈臣ꢂ菣蚃菣膀藩뢅苣膃菣膀苣뾂菣벃菣膀苣붂菣궃菣躃菣ꮃ臣龁臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣ꦁ臣麝냦Ꞁ뫦銪苣ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†藩颻諥ꦡ볯龮雦ꊽ藦醼볯鎼볯閼臣骮뻧閁苣讂胩誂볯꾁ꓥ꺨ꓥ颧臣ꆄꧦ誁苣뎁鳦龩룤릖臣뢅臣ꊽ裦閁苣鞾苣芀껥붖뷥讅볯躼볯邼볯꺁꿧늛蛥ꮁ臣讂藩颻諥ꦡ臣设臣鞁臣꾁볯龮雦ꊽ藦醼볯鎼볯鞼볯骼藩뢅胣銼볯銼裢뢂苣궃菣ꊅ藩膀苣뢂菣뎃藩膀苣ꮃ苣뎃藩膀苣릂苣ꮃ菣뎃藩袼뻤袁臣膀볯銈苣릂苣ꮃ菣뎃藩覼胣겼裢ꊂ苣醃菣꺂菣뢅胣馃菣벂菣릂菣鮃菣뢅胣覮臦馦藩膀볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃껥꾁ꛩ뢅胣隃苣뎃藩膀볯讼볯랂菣Ꚃ菣Ꚃ藩膀苣뎃菣ꆂ菣릂菣鮃菣뢅胣袼볯覼裢袼볯뎼볯銈苣뎃菣ꆂ菣銈볯邼裢릂菣鮃菣뢅胣ꮂ菣ꪃ菣뢅胣ꮂ菣궃菣뢅胣ꮂ菣ꪃ菣뢅胣芡髧뢅胣꾂苣뎃藩膀苣꾂菣龃菣뢅胣覃菣랂菣ꮡ藩膀苣뾂菣銈볯貼볯銈苣릂菣鮃菣뢅胣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩膀볯銈菣覃菣궂苣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩膀苣뢅胣閃菣ꮃ藩膀苣ꦃ苣뾂菣뢅胣늂菣膃苣뎃藩膀苣ꮃ苣颃菣袃菣뢅胣꒼裢낂菣뎂菣뢅胣낂菣꾂菣뎃藩袼뻤袁臣膀볯銈苣ꮃ苣궃菣뢅볯膀苣ꮃ苣龃菣뢅볯设臣낁胣겼裢낂菣뾂菣뎃藩覼胣캁銈苣궂苣낂菣뾂菣뢅胣낂菣뎂菣ꮃ藩膀ꛩ뾰藩膀菣궃苣뎃賥뒰듧뢅볯设臣낁胣궇賥뒰듧뢅胣ꦡ藩膀菣Ꚃ賥뒰듧뢅볯膀苣뮂菣ꪂ菣뢅胣뎹藩袼뻤袁臣袼볯覼裢겼裢뎹藩膀볯슈覼裢꒼볯銈매뢅볯膀菣꾂菣鎃苣뎃藩膀菣것苣뎃藩膀菣뎃苣뢅胣袼裢覼裢겼裢ꪃ菣뒂藩膀菣궃菣뢅胣袼뇂볯銈볯겼裢麃菣螃菣뢅胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩膀菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩膀菣閃苣것菣銈볯貼볯銈苣릂菣鮃菣뢅胣醼裢銃菣궃苣랂裢銼裢誃菣袃苣뢅胣讃苣膃菣뢅胣鶡藩膀苣것苣뎃藩膀苣궃菣뎃藩膀苣ꖃ苣뢅胣醃菣龃菣뎃藩膀菣ꊃ藩膀菣뎃藩膀菣궃菣ꪂ菣뢅胣钃菣鎃菣뢅胣겼裢钃菣낂菣뾂菣뎃藩膀苣ꪃ菣ꮃ藩膀볯銈苣龃菣銈苣ꪃ菣ꮃ藩膀苣邃苣뎃藩膀苣蚃苣ꪃ菣뢅胣뎂菣꾂藩膀ꇧ뢅胣뾂菣讃菣뢅胣袼볯覼裢겼裢銅鿧뢅胣膃苣랂苣뎃藩膀뷯銈菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩膀苣뎃菣랂菣뎃藩膀郥覍藩膀苣랂菣隌苣龃菣뢅臣袂臣붙苣ꪂ菣꒺迦릨蓨讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣뢅臣ꊽ裦閁苣讂菣躃臣龁臣뢂ꇥ貁賦銁苣貂胣閁苣ꮁ믤辄臩麊臣膀볯銈苣뮂菣ꮃ裢麃菣螃菣뢅볯设臣낁胣袼볯覼裢꾼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣뎃菣ꮃ藩覼臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁ꇥ꺁苣ꮃ菣鞃볯龮雦ꊽ藦醼볯鎼볯颼볯꾁胣ꊅ藩膀苣릂菣ꦃ苣뎃藩袼뻤袁臣膀볯銈苣릂菣ꦃ苣뎃藩覼胣ꦡ藩膀菣Ꚃ賥뒰듧뢅胣ꪃ菣뢅胣鶡藩膀ꇧ뢅胣꾂苣뎃藩膀매뢅胣뎂菣꾂藩膀菣것苣뎃藩膀菣뎃苣뢅胣ꒂ苣膃苣뎃藩膀菣麃菣뢅胣馃菣벂菣릂菣鮃菣뢅胣袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼菣랂菣뢅볯膀苣뾂菣릂菣鮃菣뢅胣誃菣뾂菣뎃苣ꮃ菣뎃藩膀郥覍藩膀藩뢅胣鞃菣醃菣뢅胣隃苣뎃藩膀菣궃菣뢅胣낂菣꾂菣뎃藩誁苣뎁菣꾂菣鎃苣뎃藩讁苣ꊽ裦閁苣讂ꇥ讁苣ꪁ苣芀臣讂觧骮臣ꦡ臣ꦡ藩ꦡ臣芁苣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