(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｂ１〜Ｂ３及びＲ１〜Ｒ７は、本明細書及び特許請求の範囲に定義されるとおりである）で表される、新規１，２−ピリダジン、１，６−ピリダジン又はピリミジンならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、そのために、ＩＩ型糖尿病などの疾患の処置のための医薬として有用でありうる。
2015512431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化３４】
2015512431.tif 000042
［式中、
Ｂ１はＮであり、そして、Ｂ２はＣＲ９であり、そして、Ｂ３はＣＲ１０であるか、又は
Ｂ１はＣＲ８であり、そして、Ｂ２はＮであり、そして、Ｂ３はＣＲ１０であるか、又は
Ｂ１はＣＲ８であり、そして、Ｂ２はＣＲ９であり、そして、Ｂ３はＮであり；
Ｒ１は、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）、及び
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）
からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ４及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ニトロ、非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；そして
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｂ１がＮであり、Ｂ２がＣＲ９であり、そして、Ｂ３がＣＲ１０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｂ１がＣＲ８であり、Ｂ２がＮであり、そして、Ｂ３がＣＲ１０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｂ１がＣＲ８であり、Ｂ２がＣＲ９であり、そして、Ｂ３がＮである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ピリジル（前記ピリジルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、請求項１〜４又は７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−７−アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ７が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ６が、互いに独立して、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［６−クロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−｛３−［（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸tert−ブチルエステル、
４−｛３−［（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸、
Ｎ−｛６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−｛３−［メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸tert−ブチルエステル、
４−｛３−［メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、特に、糖尿病、特に、２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁うっ滞（liver colestasis）、腎線維症、神経性無食欲、神経性過食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害の処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、特に、糖尿病、特に、２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁うっ滞、腎線維症、神経性無食欲、神経性過食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１に定義されるような式Ｉの化合物の製造方法であって、
式II：
【化３５】
2015512431.tif 000043
［式中、Ｒ３〜Ｒ７は、請求項１に定義されるとおりである］
で表される酸を、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で、式III：
【化３６】
2015512431.tif 000044
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されるとおりである］
で表されるアミンと反応させて、式Ｉ:
【化３７】
2015512431.tif 000045
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ７は、請求項１に定義されるとおりである］
で表される化合物を得ること、そして、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤活性を有する新規１，２−ピリダジン、１，６−ピリダジン又はピリミジン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬としての潜在的使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式：
【化１】
2015512431.tif 000003
［式中、Ｂ１〜Ｂ３及びＲ１〜Ｒ７は、後述するとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
本化合物は、ＧＰＢＡＲ１受容体のモジュレーター又はリガンドである。さらに具体的には、本化合物は強力なＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、そして、代謝性及び炎症性疾患、特に、II型糖尿病の治療及び予防に有用でありうる。
【０００４】
糖尿病は、かつてないほど人の健康に脅威を与えている。例えば、米国では、現在、推定約１６００万人が糖尿病を患っている。また、インスリン非依存性糖尿病としても知られるII型糖尿病は、糖尿病症例の約９０〜９５％を占めており、毎年、約１９３，０００人の米国人が死に至っている。II型糖尿病は、全ての死亡原因の７位にある。西洋では、現在、成人の６％がII型糖尿病に侵され、世界中で毎年６％ずつ増加すると予想されている。特定の個体がII型糖尿病を発症しやすくなる所定の遺伝的性質があると言われてはいるが、糖尿病の発症率が現在増加している背景には、先進国で現在よく見られる、体を動かすことの少ない生活スタイル、ダイエット及び肥満の増加が原動力となっている。II型糖尿病を患う糖尿病患者の約８０％が、著しい体重超過にある。また、糖尿病を発症する若者の数も増加している。今日、II型糖尿病は、２１世紀において、人の健康に対する重大な脅威の一つとして国際的に認識されている。
【０００５】
II型糖尿病は、適切な血糖値の調節不全を呈し、インスリン分泌の欠損又はインスリン抵抗性により特徴づけることができる。すなわち、II型糖尿病を患う人は、殆どインスリンを有さないか、又はインスリンを効果的に使用することができない。インスリン抵抗性は、生体組織が内因性インスリンに適切に応答することができないことを指す。インスリン抵抗性は、遺伝、肥満、加齢及び長期間にわたる高血糖などの複数の要因により発症する。成人発症型とも呼ばれているII型糖尿病は、年齢を問わず発症する可能性があるが、一般的には成人期に現れる。しかしながら、子供のII型糖尿病の発症率も増加している。糖尿病患者では、血中及び尿中のグルコース濃度が増大し、過剰な排尿、口渇、空腹ならびに脂質及びタンパク質代謝に関する障害を引き起こす。処置せずに放置すると、糖尿病は、失明、腎不全及び心臓疾患などの命にかかわる合併症を引き起こす恐れがある。
【０００６】
II型糖尿病は、現在いくつかの段階を経て処置される。治療の第一段階は、ダイエット及び／又は運動を通して、単独で又は治療薬剤と組み合わせて行われる。このような薬剤には、血糖値を低下させるインスリン又は医薬を挙げることができる。II型糖尿病患者の約４９％は経口薬が必要であり、約４０％はインスリン注射又はインスリン注射と経口薬の併用が必要であり、そして、１０％はダイエット及び運動のみを利用する。
【０００７】
現在の治療薬には、膵臓β細胞からのインスリン産生を増加させるインスリン分泌促進剤、例えば、スルホニル尿素；肝臓からのグルコース産生を減少させるグルコース低下エフェクター、例えば、メトホルミン；インスリン作用を増大させるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤、例えば、チアゾリジンジオン類；及び、消化管のグルコース産生を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。しかしながら、現在利用可能な処置はいくつかの欠陥を伴う。例えば、スルホニル尿素及びインスリン注射は、低血糖発作及び体重増加を伴う可能性がある。さらに、患者は、時間とともにスルホニル尿素に対する応答性を失うことが多い。メトホルミン及びα−グルコシダーゼ阻害剤は、胃腸障害を生じる場合が多く、ＰＰＡＲγアゴニストは、体重増加及び浮腫の増加を引き起こす傾向がある。
【０００８】
胆汁酸（ＢＡ）は、肝臓においてコレステロールから合成され、十二指腸及び腸に分泌されるまで胆嚢で貯蔵される両親媒性の分子であり、食物脂肪及び脂溶性ビタミンの可溶化及び吸収において重要な役割を担っている。ＢＡの約９９％が、回腸末端の受動拡散及び能動輸送により再吸収されて、門脈を経由して肝臓に送り返される（腸肝循環）。肝臓では、ＢＡは、ファルネソイドＸ受容体α（ＦＸＲα）及び小型ヘテロダイマーパートナー（ＳＨＰ）の活性化を介して、コレステロールからの自身の生合成を減少させることにより、コレステロールからのＢＡ生合成の律速段階であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼの転写抑制を導く。
【０００９】
文献において、ＴＧＲ５、Ｍ−ＢＡＲ又はＢＧ３７とも称されるＧＰＢＡＲ１は、最近、ＢＡに応答するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であると同定された（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＧＰＢＡＲ１は、Ｇ（α）結合ＧＰＣＲであり、リガンド結合による刺激によりアデニリルシクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内ｃＡＭＰの上昇、その後の、下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらす。ヒト受容体は、ウシ、ウサギ、ラット及びマウス受容体に対して、それぞれ、８６、９０、８２及び８３％のアミノ酸同一性を有する。ＧＰＢＡＲ１は、腸管、単球及びマクロファージ、肺、脾臓、胎盤において多く発現している（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）。ＢＡは、ＧＰＢＡＲ１発現ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ細胞において、受容体の内在化、細胞内ｃＡＭＰ産生及び細胞外シグナル調節キナーゼの活性化を誘導する。
【００１０】
ＧＰＢＡＲ１が、ヒト及びウサギの単球／マクロファージにおいて多く発現していることが見出され（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）、ＧＰＢＡＲ１を発現するウサギの肺胞マクロファージ及びヒトＴＨＰ−１細胞では、ＢＡ処理によりＬＰＳ誘導サイトカイン産生が抑制された。これらのデータから、胆汁酸がＧＰＢＡＲ１の活性化を介してマクロファージ機能を抑制することができることが示唆される。肝臓では、機能性ＧＰＢＡＲ１が、ＬＰＳ誘導サイトカイン発現の阻害を媒介するクッパ―細胞（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）、そして、胆汁酸塩により細胞内ｃＡＭＰの増加ならびに内皮一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の活性化及び発現の増強がもたらされる類洞内皮細胞（Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704）の形質膜において発見された。さらに、ＧＰＢＡＲ１がラットの肝臓の胆管細胞で検出された（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）。タウロリトコール酸などの疎水性胆汁酸は、胆管細胞においてｃＡＭＰを増加させるが、このことから、ＧＰＢＡＲ１が導管分泌及び胆汁量を調節することができることが示唆される。実際に、ＧＰＢＡＲ１染色は、サイクリックアデノシン一リン酸に制御される塩素イオンチャネル嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及び頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ＡＳＢＴ）と共局在化した。塩素イオン分泌及び胆汁量へのＧＰＢＡＲ１の機能的連関が、ＧＰＢＡＲ１アゴニストを用いて示された（Keitel et al., Hepatology 2009 50, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961）。まとめると、ＧＰＢＡＲ１アゴニストは、胆汁うっ滞性の肝臓において保護ならびに医薬の作用機序の誘因となりうる。
【００１１】
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト（ＮＣＩ−Ｈ７１６）及びマウス（ＳＴＣ−１、ＧＬＵＴａｇ）由来の腸内分泌細胞株で発現している（Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の刺激は、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞においてｃＡＭＰ産生を刺激した。細胞内のｃＡＭＰの増加からは、ＢＡがグルカゴン様ペプチド−ｌ（ＧＬＰ−１）の分泌を誘導する可能性があることが示唆される。実際に、ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の活性化は、ＳＴＣ−１細胞においてＧＬＰ−１分泌を促進した（Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390）。受容体特異性はＲＮＡ干渉実験により実証され、これにより、ＧＰＢＡＲ１の発現の低下がＧＬＰ−ｌの分泌の減少をもたらすことが明らかとなった。腸管Ｌ細胞からのＧＰＢＡＲ１介在のＧＬＰ−１及びＰＹＹ放出が、in vivoにまで及ぶ有力な証拠がある。単離した血管灌流ラット結腸において、ＢＡがＧＬＰ−１分泌を引き起こすことが示された（Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526）。in vivoの薬理学的研究と遺伝子獲得及び欠損機能研究の組み合わせを用いて、ＧＰＢＡＲ１のシグナル伝達が、肥満マウスにおいて、ＧＬＰ−１放出を誘導し、肝臓及び膵臓機能の改善ならびに耐糖能の増大を導くことが示された（Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177）。ヒトでは、デオキシコレートの結腸内投与により、ＧＬＰ−１及び共分泌されたＰＹＹの血漿中濃度が顕著に増加したことが示された（Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224）。
【００１２】
ＧＬＰ−１は、腸内分泌Ｌ細胞から分泌されるペプチドであり、ヒトにおいて、グルコース依存的にインスリン放出を刺激することが知られており（Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304）、そして、実験動物の研究から、このインクレチンホルモンが、正常なグルコース恒常性に必要であることが実証された。また、ＧＬＰ−１が、糖尿病及び肥満において、１）糖処理の増加、２）グルコース産生の抑制、３）胃内容排出の低下、４）食物摂取の減少、及び５）体重減少などのいくつかの有益な効果をもたらすことができる。最近の多くの研究では、糖尿病、ストレス、肥満、食欲制御及び満腹、アルツハイマー病、炎症などの状態及び障害ならびに中枢神経系の疾患の処置におけるＧＬＰ−１の使用が注目されている（例えば、Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; and Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117を参照）。しかしながら、臨床治療においてペプチドを使用することは、投与が困難であることやin vivo安定性から制限がある。従って、ＧＬＰ−１の効果を直接模倣するか、あるいは、ＧＬＰ−１分泌を増加させる小分子が、上記の様々な状態又は障害、すなわち、糖尿病の処置において有用でありうる。
【００１３】
ＰＹＹは、食後に、腸管Ｌ細胞からＧＬＰ−１と共に分泌される。ＰＹＹのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）分解産物が、ＰＹＹ［３−３６］（Eberlein et al. Peptides 1989, 10, 797-803）である（Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159）。このフラグメントは、ヒト及びイヌの腸抽出物では全ＰＹＹ様免疫反応性の約４０％を構成し、空腹状態では全血漿ＰＹＹ免疫反応性の約３６％を構成し、食後５０％をわずかに超える。ＰＹＹ［３−３６］は、Ｙ２及びＹ５受容体の選択的リガンドであると報告されている。ＰＹＹの末梢投与は、胃酸の分泌、胃運動、膵臓外分泌（Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701）、胆嚢収縮及び腸運動（Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170）を低下させることが報告されている。ＰＹＹ３−３６の弓状核内（ＩＣ）又は腹膜内（ＩＰ）注射は、ラットの摂食を低下させ、長期処置としては、体重増加を低下させたことが実証された。ＰＹＹ３−３６の９０分間の静脈内（ＩＶ）注入（０．８pmol/kg/分）は、肥満および正常なヒト被験体において２４時間の食物摂取を３３％低下させた。これらの知見から、ＰＹＹ系が肥満処置のための治療標的となる可能性があることが示唆される（Bloom et. al. Nature 2002, 418, 650-654）。
【００１４】
さらに、ＧＰＢＡＲ１の活性化は、肥満及び代謝症候群の処置に有益であろう。０．５％コール酸を含有する高脂肪食（ＨＦＤ）を摂取したマウスは、食物摂取量に関係なく、ＨＦＤのみの対照マウスよりも体重増加が少なかった（Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489）。これらの効果はＦＸＲ−αとは関係なく、ＢＡがＧＰＢＡＲ１に結合することによりもたらされる可能性が高い。提案されたＧＰＢＡＲ１が介在する機構は、その後の、不活性Ｔ３を活性化Ｔ４に変換するｃＡＭＰ依存性甲状腺ホルモン活性化酵素２型（Ｄ２）の誘導を導き、甲状腺ホルモン受容体の刺激及びエネルギー消費の促進をもたらした。Ｄ２遺伝子を欠損するマウスは、コール酸誘導性の体重減少に耐性を示した。げっ歯類及びヒトにおいて、Ｄ２とＧＰＢＡＲ１を共発現する最も熱産生に重要な組織（褐色脂肪及び骨格筋）がこの機構の特定の標的とされる。このため、ＢＡ−ＧＰＢＡＲ１−ｃＡＭＰ−Ｄ２シグナル伝達経路は、エネルギー恒常性の微調整に重要な機構であり、代謝制御を改善するための標的となりうる。
【００１５】
従って、本発明の目的は、選択的で、直接作用するＧＰＢＡＲ１アゴニストを提供することである。このようなアゴニストは、特に、ＧＰＢＡＲ１の活性化に関連する疾患の治療及び／又は予防において治療活性物質として有用である。
【００１６】
本発明の新規化合物は、小分子であり、非常に効率的にＧＰＢＡＲ１に結合し、選択的に活性化するため、当技術分野で知られている化合物よりも勝っている。これらは、当技術分野ですでに知られている化合物と比べて高い治療可能性を有することが期待され、糖尿病、肥満、代謝症候群、高コレステロール血症、脂質異常症及び広範な急性及び慢性の炎症性疾患を処置するために使用することができる。
【００１７】
発明の概要
本発明は、式：
【化２】
2015512431.tif 000004
［式中、
Ｂ１はＮであり、そして、Ｂ２はＣＲ９であり、そして、Ｂ３はＣＲ１０であるか、又は
Ｂ１はＣＲ８であり、そして、Ｂ２はＮであり、そして、Ｂ３はＣＲ１０であるか、又は
Ｂ１はＣＲ８であり、そして、Ｂ２はＣＲ９であり、そして、Ｂ３はＮであり；
Ｒ１は、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）、及び
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）
からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ４及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ニトロ、非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；そして
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される］
で表される、１，２−ピリダジン、１，６−ピリダジン及びピリミジン又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
本発明は、また、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、上述の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための、治療活性物質としての式Ｉの化合物の使用である。従って、本発明は、例えば、糖尿病、特に、II型糖尿病又は妊娠性糖尿病などのＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための方法に関する。
【００２１】
発明の詳細な説明
特に断りのない限り、本明細書で使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、下記の定義は、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００２２】
特に別の定義がない限り、本出願において使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００２３】
用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
【００２４】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子と置換される原子又は原子の群を表す。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモが特に関心が高い。より特定には、ハロゲンは、フルオロ及びクロロを指す。
【００２６】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、特定には、１〜１６個の炭素原子、より特定には、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどを指す。より特定には、用語「アルキル」は、また、後述するような低級アルキル基を包含する。
【００２７】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特定には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチルであり、特に、メチル及びエチルである。
【００２８】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、より特定には、シクロプロピルを表す。加えて、用語「シクロアルキル」は、また、３〜１０個の炭素原子を含有する二環式炭化水素基を包含する。二環式は、１つ以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００２９】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして、用語「低級アルキル」は、先に与えられる意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、特に、メトキシである。
【００３０】
用語「低級シクロアルキルアルコキシ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルコキシ基を指す。中でも、特に関心が高い低級シクロアルキルアルコキシ基は、シクロプロピルメトキシである。
【００３１】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が低級アルコキシ基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級アルコキシアルキル基は、メトキシメチル及び２−メトキシエチルである。
【００３２】
ヒドロキシという用語は、基−ＯＨを意味する。
【００３３】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００３４】
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシル基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルコキシ基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ又は２−ヒドロキシエトキシである。
【００３５】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、特定にはフルオロ又はクロロ、最も特定にはフルオロによって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ハロゲンアルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチルがより特に関心が高い。
【００３６】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、特定にはフルオロ又はクロロ、最も特定にはフルオロによって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルコキシ基を指す。中でも、特に関心が高い低級ハロゲンアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、より特定には、トリフルオロメトキシである。
【００３７】
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
【００３８】
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシル基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルキル基を指す。中でも、特に関心が高い低級カルボキシルアルキル基は、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００３９】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、基−ＣＯＯＲを指し、式中、Ｒは、低級アルキルであり、そして、用語「低級アルキル」は、先に与えられる意味を有する。特に関心が高い低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００４０】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１つがＣ１−７−アルコキシカルボニルによって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルキル基を意味する。特定の低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００４１】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味し、式中、Ｒは、上記に定義されるような低級アルキル基である。特に関心が高い低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
【００４２】
用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００４３】
用語「低級アルキルアミノスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒを定義し、式中、Ｒは、低級アルキルであり、そして、用語「低級アルキル」は、先に与えられる意味を有する。低級アルキルアミノスルホニル基の一例は、メチルアミノスルホニルである。
【００４４】
用語「ジ−低級アルキルアミノスルホニル」又は「ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’を定義し、式中、Ｒ及びＲ’は、上記に定義されるような低級アルキル基である。ジ−低級アルキルアミノスルホニル基の一例は、ジメチルアミノスルホニルである。
【００４５】
用語「ヘテロシクリルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔを定義し、式中、Ｈｅｔは、本明細書において以下に定義されるようなヘテロシクリル基である。
【００４６】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、低級アルキルであり、そして、用語「低級アルキル」は、先に与えられる意味を有する。用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒ及びＲ’は、上記に定義されるような低級アルキル基である。
【００４７】
用語「低級ヒドロキシアルキルスルホニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルキルスルホニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級ヒドロキシアルキルスルホニル基は、ヒドロキシエチルスルホニルである。
【００４８】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−スルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個が低級アルコキシカルボニル基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルキルスルホニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級アルコキシカルボニル−アルキルスルホニル基は、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００４９】
用語「カルボキシルアルキルスルホニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、低級アルキルスルホニル基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシル基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルキルスルホニル基を指す。中でも、特に関心が高い低級カルボキシル−アルキルスルホニル基は、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨである。
【００５０】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、低級アルキルであり、そして、用語「低級アルキル」は、先に与えられる意味を有する。用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒ及びＲ’は、上記に定義されるような低級アルキル基である。
【００５１】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。用語「低級シアノアルコキシ」又は「シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシアノ基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルコキシ基を指す。
【００５２】
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００５３】
用語「低級フェニルアルコキシ」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１つが場合により置換されているフェニル基によって置き換わっている、上記に定義されるような低級アルコキシ基を意味する。
【００５４】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、３〜１０個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環を指す。二環式は、２個の環原子を共有する２つの環からなることを意味し、すなわち、２つの環を分離する架橋は、単結合であるか又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかである。特に３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロシクリル環の例としては、アジリニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，６−チオピラニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニルが挙げられる。二環式ヘテロシクリル環の例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル及び３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、一般的に、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２、３又は４個の原子を含む、５又は６員芳香族環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、アゼピニル、ジアゼピニルを指す。用語「ヘテロアリール」は、さらに、一方又は両方の環が窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含有することができる、５〜１２個の環原子を含む二環式芳香族基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル及びインダゾリルを指す。より特定には、「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルからなる群より選択される６員芳香族環、より特定には、ピリジルを指す。
【００５６】
用語「オキソ」は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環のＣ−原子が、＝Ｏにより置換されていてもよいことを意味し、従って、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環が１つ以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有してもよいことを意味する。
【００５７】
用語「薬学的に許容しうる」は、一般的に、安全で、非毒性で、そして、生物学的にも別の面でも望ましくないことはなく、且つ、動物及びヒトの薬学的使用に許容しうる医薬組成物を調製する際に有用な物質の性質を表す。
【００５８】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。薬学的に許容しうる塩には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。この塩は、例えば、式Ｉの化合物と、生理学的に適合しうる、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸などの鉱酸；あるいは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸，フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、コハク酸又はサリチル酸などの有機酸との酸付加塩である。また、薬学的に許容しうる塩は、無機塩基又は有機塩基をその遊離酸に付加させて調製することもできる。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、双性イオンの形態で存在することができる。特に関心が高い式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩又は第三級アミンとの塩である。
【００５９】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で生じるか、あるいは、例えば、無水物であった式Ｉの化合物が吸湿することにより生じる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。用語「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を表す。その相互作用は、例えば、アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト活性を含む。
【００６０】
用語「アゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's 「The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.」 in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義される、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を表す。「フルアゴニスト」は、完全な応答をもたらすが、「部分アゴニスト」は、全ての受容体集団を占有する場合でさえも完全な活性よりも低い応答をもたらす。「インバースアゴニスト」は、同じ受容体結合部位に結合してもなおアゴニストの効果と反対の効果を生じる。
【００６１】
用語「半最大有効濃度」（ＥＣ５０）は、in vivoで特定効果の最大の５０％を得るのに必要な特定の化合物の血漿濃度を表す。
【００６２】
用語「治療有効量」は、対象に投与したときに、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防、（ii）特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は除去、あるいは、（iii）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を表す。治療有効量は、本化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要因によって変更される。
【００６３】
詳しく述べると、本発明は、式：
【化３】
2015512431.tif 000005
［式中、
Ｂ１はＮであり、そして、Ｂ２はＣＲ９であり、そして、Ｂ３はＣＲ１０であるか、又は
Ｂ１はＣＲ８であり、そして、Ｂ２はＮであり、そして、Ｂ３はＣＲ１０であるか、又は
Ｂ１はＣＲ８であり、そして、Ｂ２はＣＲ９であり、そして、Ｂ３はＮであり；
Ｒ１は、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）、及び
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）
からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ４及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ニトロ、非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；そして
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より独立して選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６４】
１つの態様において、本発明は、Ｂ１がＮであり、そして、Ｂ２がＣＲ９であり、そして、Ｂ３がＣＲ１０である、式Ｉの化合物に関する。これらは、式：
【化４】
2015512431.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、上記に定義されるとおりである］
を有する式Ｉの化合物である。
【００６５】
別の態様において、本発明は、Ｂ１がＣＲ８であり、そして、Ｂ２がＮであり、そして、Ｂ３がＣＲ１０である、式Ｉの化合物に関する。これらは、式：
【化５】
2015512431.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、上記に定義されるとおりである］
を有する式Ｉの化合物である。
【００６６】
別の態様において、本発明は、Ｂ１がＣＲ８であり、そして、Ｂ２がＣＲ９であり、そして、Ｂ３がＮである、式Ｉの化合物を指す。これらは、式： 
【化６】
2015512431.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記に定義されるとおりである］
を有する式Ｉの化合物である。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
特に、本発明は、Ｒ１が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。より特定には、Ｒ１は、フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル及び４−ｏ−トリルから選択される。
【００６９】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、本発明の式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
特に、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。より特定には、Ｒ１は、ピリジル（前記ピリジルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の基で置換されている）である。さらにより特定には、Ｒ１は、２−メトキシ−ピリジン−３−イル又は２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−３−イルである。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−７−アルキルである、式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、特に、Ｒ３及びＲ７が水素である、化合物である。
【００７３】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ６の少なくとも１つが、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、ニトロ、非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ４及びＲ６が、互いに独立して、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、ニトロ、非置換ヘテロシクリル、又はハロゲン、オキソ及びＣ１−７−アルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択される、さらなる化合物である。
【００７６】
特に、本発明は、Ｒ４及びＲ６が、互いに独立して、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。より特定には、Ｒ４及びＲ６は、互いに独立して、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択される。
【００７７】
より特定には、本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ４が、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルであり、かつ、Ｒ６が、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルスルホニルからなる群より選択される、化合物である。さらにより特定には、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルスルホニルである。
【００７８】
本発明の特定の式Ｉの化合物は、以下：
Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［６−クロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−｛３−［（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸tert−ブチルエステル、
４−｛３−［（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸、
Ｎ−｛６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−クロロ−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−｛３−［メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸tert−ブチルエステル、
４−｛３−［メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００７９】
より特定には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００８０】
本発明において、一般式Ｉの化合物を官能基で誘導化して、インビボで親化合物に変換し戻すことが可能な誘導体を提供することができることは明らかであろう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することが可能な、生理学的に許容しうる代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００８１】
本発明のさらなる態様は、上記に定義されるような式Ｉの化合物の製造方法であり、本製造方法は、
式II：
【化７】
2015512431.tif 000009
［式中、Ｒ３〜Ｒ７は、請求項１に定義されるとおりである］
で表される酸を、カップリング試薬の存在下、式III：
【化８】
2015512431.tif 000010
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されるとおりである］
で表されるアミンと反応させて、式Ｉ：
【化９】
2015512431.tif 000011
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ７は、請求項１に定義されるとおりである］
で表される化合物を得ること、そして、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００８２】
適切なカップリング試薬は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ヨウ化２−クロロ−又は２−ブロモ−１−メチルピリジニウム（Mukaiyama試薬）である。好適な溶媒は、例えば、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下での、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン又はジオキサンである。反応は、特に、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下、０℃〜周囲温度の間の温度で行われる。
【００８３】
本発明は、さらに、上記に定義されるような製造方法に従って得ることが可能な、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
本発明の化合物は、以下の典型的な反応スキームに概説する種々の方法によって調製することができる。本化合物の調製に使用される出発物質及び試薬が市販されていない場合については、これらを当業者に公知の方法及び文献（Fieser and Fieser's "Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-26, JohnWiley & Sons, New York; M. B. Smith and J. March, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 6thedition, 2007, John Wiley & Sons, New York; S. Warren and P. Wyatt, "Organic Synthesis: The Disconnection Approach", 2nd edition, 2008, John Wiley & Sons, New York; L. Kurti and B. Czako, "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis", 2005, Elsevier Academic Press; B. M. Trost and Ian Fleming (editors), "Comprehensive Organic Synthesis", Volumes 1-8, Pergamon Press; J.-H. Fuhrhop and G. Li, "Organic Synthesis: Concepts and Methods", 3rd edition, 2003, Wiley-VCH; "Strategies and Tactics in Organic Synthesis" Volumes 1-3 (T. Lindberg, editor) and 4-7 (M. Harmata, editor), Academic Pressなど）に記載の方法によって調製することができる。
【００８５】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載されているような）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
【００８６】
【化１０】
2015512431.tif 000012
【００８７】
一般式ＩＡ／ＩＡ’（Ｂ２＝ＣＲ９、ここで、Ｒ９は、Ｃｌである）、ＩＢ／ＩＢ’（Ｂ２＝ＣＲ９、ここで、Ｒ９は、水素である）及びＩＣ／ＩＣ’（Ｂ２＝ＣＲ９、ここで、Ｒ９は、低級アルキルである）（式中、Ｂ１＝Ｎ、Ｂ３＝ＣＨ、そして、Ｒ２は、メチル基である）の化合物は、例えば、スキーム１に概説するように調製することができる。
【００８８】
例えば、市販の４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン１と（置換）アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル、市販されているか又は例えば "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York に記載されるような文献の手順を使用して調製されるかのいずれかである）を、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒（例えば、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリフェニルホスフィンとの酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して反応させると、中間体２が生成する（工程ａ）。このタイプのSuzuki反応は、文献に広範に記載されており（例えば、M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki,Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、当業者によく知られている。あるいは、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロボレートＲ１ＢＦ３Ｋを、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はそれらの混合物などの溶媒中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、炭酸セシウム又はリン酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒を適用するクロスカップリング反応に使用することができる。
【００８９】
中間体２は、また、１と（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販されているか又は文献の手順に従って調製されるかのいずれかである）を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＨＭＰＡ、又はそれらの混合物）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で反応させることによって合成することができる。このタイプのStilleカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、当業者によく知られている（工程ａ）。
【００９０】
あるいは、中間体２は、ＴＨＦ又はＤＭＡなどの適切な溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０））を使用する、１と（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物Ｒ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販されているか又は文献に記載される方法によって合成されるかのいずれかである）の反応から合成することができる。このタイプのNegishiカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur.J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、当業者によく知られている（工程ａ）。
【００９１】
中間体３は、例えば、中間体２から還元的アルキル化を介して、例えば、２とオルトギ酸トリメチル又はトリエチルを、触媒量の酸（トリフルオロ酢酸など）の存在下、高温で反応させて、インサイチューで形成されたイミニウム種を、水素化ホウ素ナトリウム又はボランテトラヒドロフラン錯体などの好適な還元剤で、好ましくは０℃〜室温の間の温度で還元することによって合成することができる（工程ｂ）。
【００９２】
中間体３を、カルボン酸アリールＩＩ（市販されているか又は文献に記載される方法もしくは当技術分野において公知の方法によって入手可能であるかのいずれかである）でアシル化すると、化合物ＩＡが得られる（工程ｃ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , New York, NY., 1999）、これは、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン又はジオキサン中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はヨウ化２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウム（Mukaiyama試薬）などのカップリング試薬を使用することによって達成することができる。あるいは、カルボン酸アリールＩＩは、溶媒なしで又は場合によりジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、塩化チオニルで処理することによって、それらの酸塩化物に変換することができる。酸塩化物とアミン３を、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒及び塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド中、周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させると、化合物ＩＡが生成する（工程ｃ）。
【００９３】
式ＩＡの化合物中の置換基Ｒ４又はＲ６がエステル官能基を有する場合、エステル官能基は、塩基性条件下（例えば、メチル又はエチルエステルは、メタノール、水又はテトラヒドロフランなどの極性溶媒又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウムを用いて）又は好ましくは酸性条件下（例えば、tert−ブチルエステルは、テトラヒドロフラン中の濃塩酸、又はイソプロパノールのようなアルコールなどの適切な溶媒中のギ酸を使用して）で開裂して、最終化合物ＩＡ’を得ることができる（工程ｄ）。さらなるエステルとしては、特に限定されないが、例えば、当業者に公知の方法及び例えば "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. に記載されるような方法によって開裂することができる、アリル又はベンジルエステルが含まれる。
【００９４】
一般式ＩＢ（Ｒ９＝Ｈ）の化合物は、例えば、化学合成の当業者によく知られた様々な還元系を使用して、例えば、水素ガス雰囲気下、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）又は酢酸エチルなどの適切な溶媒又はそれらの混合物中、パラジウム担持炭などの好適な触媒を使用する水素化分解によって、化合物ＩＡを還元することによって合成することができる。このタイプの反応は、文献に広範に記載されており（例えば、E. A. Steck et al., J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3225-3226; P. Cioad et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 129-31）、当業者によく知られている（工程ｅ）。
【００９５】
一般式ＩＣ（式中、Ｒ９は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）又はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）基を示す）の化合物は、また、化合物ＩＡから調製することができる。例えば、化合物ＩＡと（置換）ボロン酸Ｒ９−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ９−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル、市販されているか又は例えば "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York に記載されるような文献の手順を使用して調製されるかのいずれかである）を、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒（例えば、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリフェニルホスフィンとの酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して反応させると、化合物ＩＣが生成する（工程ｆ）。このタイプのSuzuki反応は、文献に広範に記載されており（例えば、WO 2011/017261; WO 2009/114677; A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502）、当業者によく知られている。
【００９６】
化合物ＩＣは、また、化合物ＩＡと（置換）アルキルスズ試薬Ｒ９−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販されているか又は文献の手順に従って調製されるかのいずれかである）を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＨＭＰＡ、又はそれらの混合物）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で反応させることによって合成することができる。このタイプのStilleカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、WO 2008/097428; J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、当業者によく知られている（工程ｆ）。あるいは、化合物ＩＣは、ＴＨＦ又はＤＭＡなどの適切な溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を使用する、化合物ＩＡと（置換）アルキル亜鉛ハロゲン化物Ｒ９−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販されているか又は文献に記載される方法によって合成されるかのいずれかである）の反応から合成することができる。このタイプのNegishiカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur.J. Org. Chem. 2010, 23, 4343-4354）、当業者によく知られている（工程ｆ）。
【００９７】
あるいは、テトラヒドロフラン又はＮＭＰなどの適切な溶媒中、化合物ＩＡをＲ９−ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）タイプの有機マグネシウム化合物で処理するGrignard反応を使用して、化合物ＩＣを調製してもよい。このタイプの反応もまた文献に記載されている（例えば、WO 2010/147430; F. Lamaty et al., Synthetic Commun. 2009, 39, 1583-1591）（工程ｆ）。
【００９８】
さらに、化合物ＩＡは、（Ｒ９）３Ａｌ（Ｒ９＝Ｍｅ、Ｅｔ、イソ−ブチル）タイプの市販のアルミニウム化合物と、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、ＤＭＦ又はそれらの混合物などの好適な溶媒中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンの存在下、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの適切な触媒を使用して反応させて、化合物ＩＣを得ることができる（工程ｆ）。このタイプの反応もまた文献に記載されている（例えば、WO 2009/015208; A. Cappelli et al., ChemMedChem 2010, 5, 739-748; M. J. Bamford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.2005, 15, 3407-3411）。変換速度を高めるために、マイクロ波補助加熱を適用してもよい。
【００９９】
式ＩＢ又はＩＣの化合物中の置換基Ｒ２又はＲ６がエステル官能基を有する場合、エステル官能基は、塩基性条件下（例えば、メチル又はエチルエステルは、メタノール、水又はテトラヒドロフランなどの極性溶媒又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウムを用いて）又は好ましくは酸性条件下（例えば、tert−ブチルエステルは、テトラヒドロフラン中の濃塩酸、又はイソプロパノールのようなアルコールなどの適切な溶媒中のギ酸を使用して）で開裂して、最終化合物ＩＢ’及びＩＣ’をそれぞれを得ることができる（工程ｇ）。さらなるエステルとしては、特に限定されないが、例えば、当業者に公知の方法及び例えば "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. に記載されるような方法によって開裂することができる、アリル又はベンジルエステルが含まれる。
【０１００】
置換基Ｒ４又はＲ６中のエステル官能基が、化合物ＩＢ及びＩＣの合成に適用された反応条件下（それぞれ、工程ｅ及びｆ）で安定でない場合、中間体３を先の工程ｅ及びｆに記載されるものと同じ方法を適用して、最初に中間体４又は５に変換してもよい（それぞれ、工程ｈ及びｉ）。次に、化合物ＩＡの合成について工程ｃに記載したようにして、中間体４及び５をアシル化（工程ｊ）すると、化合物ＩＢ及びＩＣが得られる。
【０１０１】
【化１１】
2015512431.tif 000013
【０１０２】
一般式ＩＤ及びＩＤ’（式中、Ｂ１＝ＣＨ、Ｂ２＝Ｎ、Ｂ３＝ＣＨ、そして、Ｒ２は、メチル基である）の化合物は、例えば、スキーム２に概説するように調製することができる。
【０１０３】
例えば、市販の５−クロロ−ピリダジン−４−イルアミン６と（置換）アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル、市販されているか又は例えば、"Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York に記載されるような文献の手順を使用して調製されるかのいずれかである）を、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒（例えば、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリフェニルホスフィンとの酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して反応させると、中間体７が生成する（工程ａ）。このタイプのSuzuki反応は、文献に広範に記載されており（例えば、M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki,Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、当業者によく知られている。あるいは、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロボレートＲ１ＢＦ３Ｋを、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はそれらの混合物などの溶媒中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、炭酸セシウム又はリン酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒を適用するクロスカップリング反応に使用することができる。
【０１０４】
中間体７は、また、６と（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販されているか又は文献の手順に従って調製されるかのいずれかである）を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＨＭＰＡ、又はそれらの混合物）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で反応させることによって合成することができる。このタイプのStilleカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、当業者によく知られている（工程ａ）。
【０１０５】
あるいは、中間体７は、ＴＨＦ又はＤＭＡなどの適切な溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０））を使用する、６と（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物Ｒ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販されているか又は文献に記載される方法によって合成されるかのいずれかである）の反応から合成することができる。このタイプのNegishiカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur.J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、当業者によく知られている（工程ａ）。
【０１０６】
中間体８は、例えば、中間体７から還元的アルキル化を介して、例えば、７とオルトギ酸トリメチル又はトリエチルを、触媒量の酸（トリフルオロ酢酸など）の存在下、高温で反応させて、インサイチューで形成されたイミニウム種を水素化ホウ素ナトリウム又はボランテトラヒドロフラン錯体などの好適な還元剤で、好ましくは０℃〜室温の温度で還元することによって合成することができる（工程ｂ）。
【０１０７】
中間体８を、カルボン酸アリールＩＩ（市販されているか又は文献に記載される方法もしくは当技術分野において公知の方法によって入手可能であるかのいずれかである）でアシル化すると、化合物ＩＤが得られる（工程ｃ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY., 1999）、これは、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン又はジオキサン中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はヨウ化２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウム（Mukaiyama試薬）などのカップリング試薬を使用することによって達成することができる。あるいは、カルボン酸アリールＩＩは、溶媒なしで又は場合によりジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、塩化チオニルで処理することによって、それらの酸塩化物に変換することができる。酸塩化物とアミン３を、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒及び塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド中、周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させると、化合物ＩＤが生成する。
【０１０８】
式ＩＤの化合物中の置換基Ｒ４又はＲ６がエステル官能基を有する場合、エステル官能基は、塩基性条件下（例えば、メチル又はエチルエステルは、メタノール、水又はテトラヒドロフランなどの極性溶媒又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウムを用いて）又は好ましくは酸性条件下（例えば、tert−ブチルエステルは、テトラヒドロフラン中の濃塩酸、又はイソプロパノールのようなアルコールなどの適切な溶媒中のギ酸を使用して）で開裂して、最終化合物ＩＤ’を得ることができる（工程ｄ）。さらなるエステルとしては、特に限定されないが、例えば、当業者に公知の方法及び例えば "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. に記載されるような方法によって開裂することができる、アリル又はベンジルエステルが含まれる。
【０１０９】
一般式ＩＥ及びＩＥ’（式中、Ｂ１＝Ｂ２＝ＣＨ、Ｂ３＝Ｎ、そして、Ｒ２は、メチル基である）の化合物は、例えば、スキーム３に概説するように調製することができる。
【０１１０】
例えば、市販の４，６−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン９と（置換）アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ１−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル、市販されているか又は例えば、"Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York に記載されるような文献の手順を使用して調製されるかのいずれかである）を、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒（例えば、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリフェニルホスフィンとの酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用してクロスカップリングさせると、中間体１０が生成する（工程ａ）。このタイプのSuzuki反応は、文献に広範に記載されており（例えば、M. Schmitt et al., Synlett 2003, 10, 1482-1484; A. Suzuki,Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、当業者によく知られている。あるいは、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロボレートＲ１ＢＦ３Ｋを、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はそれらの混合物などの溶媒中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、炭酸セシウム又はリン酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒を適用するクロスカップリング反応に使用することができる。
【０１１１】
【化１２】
2015512431.tif 000014
【０１１２】
中間体１０は、また、９と（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬Ｒ１−ＳｎＲ３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販されているか又は文献の手順に従って調製されるかのいずれかである）を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＨＭＰＡ、又はそれらの混合物）中、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）の存在下、場合により塩化リチウムの存在下で反応させることによって合成することができる。このタイプのStilleカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815）、当業者によく知られている（工程ａ）。
【０１１３】
あるいは、中間体１０は、ＴＨＦ又はＤＭＡなどの適切な溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度範囲で、ニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０））を使用する、９と（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物Ｒ１−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販されているか又は文献に記載される方法によって合成されるかのいずれかである）の反応から合成することができる。このタイプのNegishiカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; “Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur.J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、当業者によく知られている（工程ａ）。
【０１１４】
中間体１０を、例えば、水素化（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、パラジウム担持炭などの好適な触媒を使用する）を介して還元すると、アミン１１が得られる（工程ｂ）。あるいは、中間体１１は、市販の４−ブロモ−又は４−クロロ−５−アミノピリミジン１５から、先の工程ａに記載されるような金属触媒クロスカップリング反応を適用して調製することができる（工程ｌ）。
【０１１５】
中間体１１中のアミン基は、文献に記載される方法を使用して、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル又はピバロイル保護基で保護すると、中間体１２が得られる（工程ｃ）。
【０１１６】
テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムなどの適切な塩基及び溶媒を使用して、１２をＣＨ３−ＬＧ（式中、ＬＧは、ブロモなどの好適な脱離基（又はクロロ、ヨード又はＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリールなどの別の脱離基）を示す）でアルキル化すると、中間体１３が得られる（工程ｄ）。
【０１１７】
当業者に公知の方法及び文献に記載されるような方法（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.）を適用して、中間体１３中の保護基を除去すると、中間体１４が得られる（工程ｅ）。
【０１１８】
中間体１４を、カルボン酸アリールＩＩ（市販されているか又は文献に記載される方法もしくは当技術分野において公知の方法によって入手可能であるかのいずれかである）でアシル化すると、化合物ＩＥが得られる（工程ｆ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広範に記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY., 1999）、これは、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン又はジオキサン中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はヨウ化２−クロロ−もしくは２−ブロモ−１−メチルピリジニウム（Mukaiyama試薬）などのカップリング試薬を使用することによって達成することができる。あるいは、カルボン酸アリールＩＩは、溶媒なしで又は場合によりジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、塩化チオニルで処理することによって、それらの酸塩化物に変換することができる。酸塩化物とアミン３を、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒及び塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド中、周囲温度〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で反応させると、化合物ＩＥが生成する（工程ｆ）。
【０１１９】
式ＩＥの化合物中の置換基Ｒ４又はＲ６がエステル官能基を有する場合、エステル官能基は、塩基性条件下（例えば、メチル又はエチルエステルは、メタノール、水又はテトラヒドロフランなどの極性溶媒又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又はナトリウムを用いて）又は好ましくは酸性条件下（例えば、tert−ブチルエステルは、テトラヒドロフラン中の濃塩酸、又はイソプロパノールのようなアルコールなどの適切な溶媒中のギ酸を使用して）で開裂して、最終化合物ＩＥ’を得ることができる（工程ｇ）。さらなるエステルとしては、特に限定されないが、例えば、当業者に公知の方法及び例えば "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. に記載されるような方法によって開裂することができる、アリル又はベンジルエステルが含まれる。
【０１２０】
あるいは、化合物ＩＥは、また、先に概説したような反応方法を適用して、中間体１７と（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物、ボロン酸もしくはエステル又はスタンナンの金属触媒クロスカップリングによって調製することができる（工程ｊ）。中間体１７は同様に、中間体１６から、前述した条件（工程ｉ）を再度使用してアリール−又はヘテロアリール酸とのアシル化を介して入手可能である。中間体１６は、最終的に、中間体１５をＣＨ３−ＬＧ（ＬＧは、先に定義したものと同じ意味を有する）でアルキル化することによって合成することができる（工程ｈ）。そのために、最初に中間体１５中のアミン基をtert−ブトキシカルボニル基などの保護基で保護することが有利でありうるが、この保護基は、アルキル化の後に、当業者に公知の方法、文献に記載されるような方法及び中間体１１からの中間体１４の調製について先に概説したような方法を使用して、開裂して除去することができる。
【０１２１】
中間体１４は、また、先に概説したような反応方法を適用して、中間体１６と（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物、ボロン酸もしくはエステル又はスタンナンのクロスカップリングを介して得ることができる（工程ｋ）。
【０１２２】
【化１３】
2015512431.tif 000015
【０１２３】
カルボキシル酸アリールＩＩが市販されていないならば、これらは文献に記載される方法及び当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、カルボン酸２３は、スキーム４に従って調製することができる。
【０１２４】
ジオキサンのような好適な溶媒中、好ましくは高温で、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／Xantphosなどの好適な触媒系を使用して、市販の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル１８と２−（トリメチルシリル）エタンチオールをクロスカップリングさせると、チオエーテル中間体１９が生成する（工程ａ）。１９中のトリメチルシリルエチル基を、例えば、テトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウムで開裂させると、チオール２０が得られる（工程ｂ）。このタイプの反応は、文献、例えば、WO2008055847に記載されている。２０中のチオール基を、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のトリエチル−又はジイソプロピルエチル−アミンなどの適切な塩基及び溶媒を使用して、市販の４−ブロモ−酪酸tert−ブチルエステルでアルキル化すると、中間体２１が得られる（工程ｃ）。その硫黄原子を、メタノール又は水、又は前記溶媒の混合物などの好適な溶媒中、oxone（登録商標）などの酸化剤で酸化すると、アリールスルホニル化合物２２に至る（工程ｄ）。そのtert−ブチルエステル基を、例えば、テトラヒドロフラン中の濃塩酸、又はイソプロパノールのようなアルコールなどの適切な溶媒中のギ酸を使用して開裂すると、酸中間体２３が得られる（工程ｅ）。
【０１２５】
カルボン酸アリールＩＩの合成のさらに別の例をスキーム５に示す。
【０１２６】
【化１４】
2015512431.tif 000016
【０１２７】
市販の３−クロロ−５−ヨード安息香酸メチル２４中のヨウ素を、メチルスルホン基に交換して、中間体２５を得ることができる（工程ａ）。このタイプの反応は、文献に記載されている（例えば、W. Zhu, D. Ma J. Org. Chem. 2005, 70(7), 2696-2700）。例えば、２４とメタンスルフィン酸ナトリウムを、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、金属触媒（ヨウ化銅（Ｉ）など）、Ｌ−プロリン及び塩基（水酸化ナトリウムなど）の存在下で反応させると、中間体２５が得られる。熱を加えて、反応を促進してもよい。
【０１２８】
中間体２５中のクロロ基は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、好ましくは、溶媒の沸点までのより高い温度で、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド）と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの好適な触媒系の存在下、例えば、臭化シクロプロピル亜鉛（II）を使用して、シクロプロピル基に変換することで、中間体２６を得ることができる。臭化シクロプロピル亜鉛を使用するそのタイプのＰｄ触媒反応は、文献に記載されている（例えば、WO2008154271；WO2010011316）。その適用した反応条件下では、メチルエステルの開裂が起こり、直接中間体５６を与えうる。その適用した反応条件下でエステルの開裂が起こらない場合、エステル基は、当技術分野において公知の方法及び例えば "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. に記載されるような方法によって開裂して、化合物２６を与えることができる（工程ｂ）。
【０１２９】
本明細書において前述したように、本発明の式Ｉの化合物は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬として使用することができる。
【０１３０】
本発明の式Ｉの化合物がＧＰＢＡＲ１受容体のアゴニストであることから、本化合物は、糖尿病患者及び耐糖能異常を有するか又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、糖、脂質及びインスリン抵抗性を低下させるために有用であろう。式Ｉの化合物は、さらに、糖尿病又は前糖尿病患者においてしばしば生じる高インスリン血症を、これらの患者においてしばしば生じる血清グルコースレベルの変動を調節することで改善するために有用である。式Ｉの化合物は、また、代謝症候群に関連するリスクの低下、アテローム性動脈硬化症の発現リスクの低下又はアテローム性動脈硬化症の発症の遅延、ならびに狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中及び冠動脈疾患のリスクの低下に有用である。高血糖を制御することにより、本化合物は、血管再狭窄及び糖尿病網膜症の遅延又は予防に有用である。
【０１３１】
本発明の式Ｉの化合物は、β細胞機能の改善又は回復に有用であり、これにより、これらの化合物は、１型糖尿病の処置に、又は２型糖尿病患者のインスリン療法の必要性の遅延もしくは防止に有用でありうる。本化合物は、肥満患者の食欲及び体重の低下に有用でありうるため、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び脂質異常症などの肥満に関連する共存疾患のリスクの低下に有用でありうる。インビボの活性ＧＬＰ−ｌのレベルを高めることによって、本化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症などの神経障害の処置に有用である。
【０１３２】
従って、表現「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、代謝疾患、心血管疾患及び炎症性疾患などの疾患、例えば、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝胆汁うっ滞（liver colestasis）、腎線維症、神経性無食欲、神経性過食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害を意味する。
【０１３３】
特定の態様において、表現「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症に関する。
【０１３４】
本発明は、また、上記に定義されるような化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置に有用な医薬組成物に関する。
【０１３５】
さらに、本発明は、治療活性物質として、特定には、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質として使用するための、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症において使用するための、より特定には、糖尿病、好ましくは、２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖において使用するための、式Ｉの化合物に関する。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法であって、治療活性量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症の処置のための、より特定には、糖尿病、好ましくは、２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖の処置のための方法に関する。
【０１３７】
本発明は、さらに、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、上記に定義されるような式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１３８】
加えて、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための、上記に定義されるような式Ｉの化合物の使用に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症の処置のための医薬の調製のための、より特定には、糖尿病、好ましくは、２型糖尿病、妊娠性糖尿病又は高血糖の処置のための医薬の調製のための、上記に定義されるような式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１３９】
また、本明細書において意図されることは、本発明の１つもしくは複数の式Ｉの化合物もしくは組成物又はその薬理学的に許容しうる塩を、以下からなる群より独立して選択される１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用する併用療法である：
（ａ）ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン類及びグリタゾン類、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾン及びネトグリタゾン）、
（ｂ）ビグアニド類、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン及びフェンホルミン、
（ｃ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン及びデナグリプチン、
（ｄ）インクレチン類、例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、例えば、エクセナチド（Byetta（商標））、リラグルチド（Victoza（商標））、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）ならびにＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンジン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標））又はグルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）、
（ｅ）インスリン又はインスリン類似体、例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン又はインスリンを含む吸入製剤、
（ｆ）スルホニル尿素類、例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド又はグリピジド（glypizide）、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース、
（ｈ）コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン、ニスバスタチン及びリバスタチン、又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、テルビナフィン、
（ｉ）血漿ＨＤＬ上昇薬、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びダルセトラピブ、又はＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート、
（ｊ）ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、ナベグリタザル、アレグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル及びＪＴ−５０１、
（ｋ）胆汁酸補足剤、例えば、陰イオン交換樹脂もしくは第四級アミン（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール）、又は回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤（ＢＡＴｉ）；
（ｌ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミド又はそれらの塩、
（ｍ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ又はアシル補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、
（ｎ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン）又はＬＸＲαもしくはβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；
（ｏ）ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン類（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、
（ｐ）インスリン分泌促進剤、例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；
（ｑ）ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン及びトホグリフロジン（tofoglifozin））、
（ｓ）グルコキナーゼ活性化因子、例えば、WO 00/58293 A1に開示の化合物など；
（ｔ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｕ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｖ）抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、ＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−ｌ）アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びβ３アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソカイン）、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／輸送体阻害剤（例えば、プロザック）、ＤＡ（ドパミン）再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進因子受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、トピラメート、グルココルチコイドアンタゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、
（ｗ）抗炎症薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）；グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビン阻害剤（例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）及び血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）ならびにウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びノルウルソデオキシコール酸（ノルＵＤＣＡ）、ならびに
（ｙ）抗高血圧薬、例えば、β遮断薬（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラマプリル（ramapril）、ゾフェノプリル、リシノプリル及びフォシノプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼムならびにエンドセリン（endothelian）アンタゴニスト。
【０１４０】
このような他の薬学的に活性な化合物は、そのために通常用いられる量で、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容しうる塩と共に、同時に又は連続して投与することができる。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、代謝症候群、神経障害及びこれらの疾患に付随する合併症を有する患者の処置において、１つを超える薬学的に活性な化合物が通常投与される。本発明の式Ｉの化合物は、一般的に、これらの状態のために既に１つ以上の他の薬物を服用している患者に投与してもよい。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と同時に用いられる場合、医薬組成物は、このような他の薬学的に活性な化合物と式Ｉの化合物を含有する単位剤形であることが好ましい。従って、本発明は、また、式Ｉの化合物を、上記で定義される１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、それぞれ単独で用いられる場合よりも低い用量で使用することができる。これらの種類の医薬組成物も、また、本発明に包含される。
【０１４１】
しかし、併用療法は、また、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬学的に活性な化合物が、異なる剤形による重複スケジュールで投与される治療法も含む。従って、本発明は、また、治療活性量の式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、ヒト又は動物に投与することを含む、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための方法に関する。
【０１４２】
薬理学的試験
下記の試験は、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施した：
【０１４３】
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体（Genbank：NM_170699（開始コドンから３３９の位置でのサイレントＣ：Ｇ変異を除いて））のｃＤＮＡは、ヒトｃＤＮＡからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅し、標準法によりｐＣｉｎｅｏ（プロメガ）に挿入した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）。最終クローンをＤＮＡ配列解析により確認した。プラスミドを、リポフェクタミンプラス（Invitrogen）を用いて、ジヒドロ葉酸レダクターゼ活性欠損のＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｄｈｆｒ−）にトランスフェクトした。クローンを限界希釈条件で単離し、アゴニストとしてリトコール酸を用いたｃＡＭＰアッセイでの活性により同定した。ｃＡＭＰ増加において最大の活性を示すクローン細胞株を選択し、少なくとも２０継代まで一貫して良好な反応を示したものを同定した。
【０１４４】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体を発現するＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar ♯ 3904）の１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。溶解試薬（Tris、ＮａＣｌ、１．５％ TritonX１００、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μl及び検出溶液（２０μM ｍＡｂ Alexa７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlを添加してアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany）で測定した。３５５nmでの励起ならびに遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。７３０nmで測定したシグナルは、ルテニウムバックグラウンド、Alexaの直接励起及びバッファーコントロールに補正する必要がある。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０１４５】
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々な胆汁酸のＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。ＧＰＢＡＲ１に対する特異性は、上記と同じアッセイにより非トランスフェクトＣＨＯ細胞で試験した。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、上記アッセイにおいて、好ましくは、０．５nM〜１０μM、より好ましくは、０．５nM〜１μM、最も好ましくは、０．５nM〜１００nMの活性（ＥＣ５０）を有する。
【０１４７】
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【表１】
2015512431.tif 000017
【０１４８】
医薬組成物
式Ｉの化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類が、薬物として用いられることができる（例えば、経腸であるか、腸管外であるか、局所投与のための製剤の形で）。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１４９】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１５０】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１５１】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１５２】
式Ｉの化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０１５３】
医薬製剤は、好都合には、約１〜５００mg、好ましくは、１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有する。
【０１５４】
以下の実施例Ｃ１〜Ｃ５は、本発明の典型的な組成物を示すが、これらは単にそれらの代表例としての役割を果たす。
【０１５５】
例Ｃ１
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
【表２】
2015512431.tif 000018
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１５６】
例Ｃ２
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
【表３】
2015512431.tif 000019
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１５７】
例Ｃ３
注射剤は下記の組成を有することができる。
【表４】
2015512431.tif 000020
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１５８】
例Ｃ４
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
【表５】
2015512431.tif 000021
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１５９】
例Ｃ５
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
【表６】
2015512431.tif 000022
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１６０】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１６１】
実施例１
Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５】
2015512431.tif 000023
ジクロロメタン（５mL）中の［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−メチル−アミン（９５mg、３５５μmol）の溶液に、３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（９５．２mg、３５５μmol）及び２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（１１７mg、４２６μmol、CAS RN 878-23-9）及びＮ−エチルジイソプロピル−アミン（９１．７mg、１２４μL、７１０μmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次に、１０％重炭酸塩水溶液３０mL及びジクロロメタン３０mLに注いで、層を分離した。水層をジクロロメタン３０mLで２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。本化合物を、Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用した２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。無色の固体（６３mg、３４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１８．０５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６２】
中間体
ａ）  ［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−メチル−アミン
オルトギ酸トリメチル（１．００ｇ、１．０４mL、９．４６mmol）中の６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イルアミン（３００mg、１．１８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸を２〜３滴加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン５mLに溶解し、再び減圧下で濃縮した。これを３回繰り返して、全ての揮発性物質を完全に除去した。残渣をテトラヒドロフラン（３mL）に溶解し、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ溶液、２．９６mL、２．９６mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、得られた褐色の溶液を０℃まで冷却し、２５％塩酸水溶液（１mL）をゆっくり加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌し、次に、水３０mL及び酢酸エチル３０mLに注いだ。水酸化ナトリウム水溶液（２５％、２mL）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。本化合物を、Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用した２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。明黄色の固体（１１９mg、３７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８．０６５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６３】
ｂ）  ６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イルアミン
１，２−ジメトキシエタン（３０mL）中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２．５ｇ、１２．０mmol、CAS RN 446273-59-2）の溶液に、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２．４５ｇ、１４．４mmol、CAS RN 179899-07-1）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌した。酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（１３５mg、６００μmol）及びトリフェニルホスフィン（３１５mg、１．２mmol）を加えた。暗赤色の反応混合物を９０℃で８時間撹拌し、次に、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）及び酢酸エチル（２００mL）に注いで、ダイカライトで濾過して、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００mL）で２回抽出した。有機層をブライン２００mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用した１２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。明赤色の固体（１．７１ｇ、５６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５４．０５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６４】
ｃ）  ３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
酢酸エチル（２mL）及びメタノール（２mL）中の１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２０ｇ、０．６６mmol、Combi-Blocks、Inc.）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０．４mg、０．０２５mmol、CAS RN 72287-26-4）及びトリエチルアミン（０．１３４ｇ、０．１８４mL、１．３２mmol）からなる混合物を、７０barの一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、シリカゲルを加え、褐色の懸濁液を蒸発させた。本化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を使用した２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。明褐色の油状物（０．１５６ｇ；８３％）。ＭＳ（ＧＣ＿ＭＳ（ＥＩ））：ｍ／ｚ＝２８２．０［Ｍ］
【０１６５】
ｄ）  ３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（１５mL）中の３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３．５４mmol）の溶液に、水（１５mL）及び水酸化リチウム一水和物（１８６mg、４．４３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、１Ｍ塩酸水溶液１００ml及び酢酸エチル１００mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル１００mLで２回抽出した。有機層をブライン１００mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。無色の固体（９３０mg、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２６６．９９５（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６６】
実施例２
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１６】
2015512431.tif 000024
メタノール（２mL）及び酢酸エチル（２mL）中のＮ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０mg、９６．５μmol、実施例１）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、パラジウム担持活性炭（１０％、１０mg、９６．５μmol）を加えた。反応装置を排気し、水素ガスでパージした。反応物を１．７barの水素雰囲気下で８時間撹拌した。反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を使用した１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、メタノール：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）によって精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（１３mg、２７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．０９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６７】
実施例３
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１７】
2015512431.tif 000025
テトラヒドロフラン（２mL）中のＮ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００mg、１９３μmol、実施例１）の溶液に、塩化メチル亜鉛（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１４５μL、２９０μmol）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４００μL、CAS RN 80-73-9）及びＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（２．６２mg、３．８６μmol、CAS RN 905459-27-0）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）及び酢酸エチル（３０mL）に注いで、層を分離した。水層を酢酸エチル（３０mL）で２回抽出した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。本化合物を、Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を使用した２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。明褐色の固体（７０mg、７２．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９８．１１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６８】
実施例４
Ｎ−（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８】
2015512431.tif 000026
標記化合物は、実施例１と同様にして、（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１、中間体ｄ）から、１８時間の反応時間後、メタノール：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）を使用した第二の精製工程を適用して調製した。無色の泡状物（２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．０７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６９】
中間体
ａ）  （６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン
標記化合物は、実施例１、中間体ａと同様にして、６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イルアミンから、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：７０）溶離剤の勾配を使用して調製した。ＭＰＬＣ（Flashmaster）系（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）の勾配）を使用した２０ｇカラムの第二の精製工程から標記化合物を無色の固体として得た（１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３４．０８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７０】
ｂ）  ６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イルアミン
標記化合物は、実施例１、中間体ｂと同様にして、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（CAS RN 446273-59-2）及びｏ−トリルボロン酸（CAS RN 16419-60-6）から調製した。明褐色の固体（４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０．０６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７１】
実施例５
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９】
2015512431.tif 000027
標記化合物は、実施例１と同様にして、（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１、中間体ｄ）から、１８時間の反応時間後、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して調製した。メタノール：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）を使用したさらなる精製工程から、所望の化合物を無色の固体として得た（２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．０５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７２】
ａ）  （６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン
標記化合物は、実施例１、中間体ａと同様にして、６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イルアミンから、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して調製した。明黄色の固体（５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０．０６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７３】
ｂ）  ６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イルアミン
標記化合物は、実施例１、中間体ｂと同様にして、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（CAS RN 446273-59-2）及びフェニルボロン酸（CAS RN 98-80-6）から調製した。明黄色の固体（３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６．０４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７４】
実施例６
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０】
2015512431.tif 000028
標記化合物は、実施例１と同様にして、（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例５、中間体ａ）及び３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して調製した。メタノール：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）を使用したさらなる精製工程から、標記化合物を無色の固体として得た（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１．０９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７５】
中間体
ａ）  ３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（１０mL）中の３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０４ｇ、２．９４mmol）の溶液に、水（１０mL）及び水酸化リチウム一水和物（１５４mg、３．６８mmol）を加え、得られた透明な溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（１００mL）及び酢酸エチル１００mLに注いで、層を分離した。水層を酢酸エチル（１００mL）で２回抽出した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を無色の固体（１ｇ、１００％）として得たが、これは、次の工程のためにさらに精製する必要はなく純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３３８．０３３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１７６】
ｂ）  ３−（モルホリン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（１０mL）中の３−（クロロスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、３．３mmol、Buttpark Ltd.）の氷冷溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８５４mg、１．１５mL、６．６１mmol）及びモルホリン（３１７mg、３１７μL、３．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）及びジクロロメタン（１００mL）に注いで、層を分離した。水層をジクロロメタン（１００mL）で２回抽出した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。本化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜３５：６５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用した２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。オフホワイトの固体（１．０４ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．０８７（［Ｍ］）
【０１７７】
実施例７
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１】
2015512431.tif 000029
標記化合物は、実施例１と同様にして、（６−クロロ−４−フェニル−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例５、中間体ａ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（CAS RN 725-89-3）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して調製した。メタノール：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）を使用したさらなる精製工程から、本化合物を無色の固体として得た（５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．０６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７８】
実施例８
Ｎ−［６−クロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２２】
2015512431.tif 000030
標記化合物は、実施例１と同様にして、［６−クロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−メチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１、中間体ｄ）から、２７時間の反応時間後、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜２０：８０）の勾配を使用して調製した。明黄色の固体（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７９】
中間体
ａ）  ［６−クロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−メチル−アミン
オルトギ酸トリエチル（６mL）中の６−クロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イルアミン（２７０mg、１．１４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸を１滴加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次に、減圧下（６０℃／２０mbar）で濃縮した。残渣をトルエン５mLに溶解し、再度濃縮した。これを３回繰り返して、全ての揮発性物質を完全に除去した。残渣をエタノール（６mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８６．３mg、２．２８mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を９０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、０．２５Ｍ硫酸水溶液（５mL）を加えることによってｐＨを１に調整した。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）（ｐＨ約８）に注いで、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０mL）で２回抽出した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。本化合物を、Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を使用した２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。明黄色の固体（１００mg、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５１．０６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８０】
ｂ）  ６−クロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イルアミン
標記化合物は、実施例１、中間体ｂと同様にして、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（CAS RN 446273-59-2）及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 163105-90-6）から、１８時間の反応時間後に調製した。褐色の固体（４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３７．０５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８１】
実施例９
【化２３】
2015512431.tif 000031
４−｛３−［（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−５−メチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸tert−ブチルエステル
標記化合物は、実施例１と同様にして、（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン（実施例４、中間体ａ）及び３−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸から、１８時間の反応時間後、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜３０：７０）の勾配を使用して調製した。メタノール：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）を使用したさらなる精製工程から、所望の化合物を無色の固体として得た（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１．０９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８２】
中間体
ａ）  ３−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（１mL）中の３−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．２４４mmol）の溶液に、水（１mL）及び水酸化リチウム一水和物（１１．２mg、０．２６８mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０mL）で２回抽出した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。無色の固体（７６mg、７８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３９５．０８（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１８３】
ｃ）  ３−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
メタノール（２８mL）及び水（７mL）中の３−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．２４ｇ、３．２８mmol）の氷冷溶液に、Oxone（登録商標）（５．０４ｇ、８．１９mmol）を加えて、撹拌を室温で９５時間続けた。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに注いで、層を分離した。水層を酢酸エチルで４回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。本化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用した５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（６０９mg、４５％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１０（［Ｍ］）
【０１８４】
ｄ）  ３−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル（２５mL）中の３−メルカプト−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（９９０mg、４．１９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｇ、１．４６mL、８．３８mmol）及び４−ブロモブタン酸tert−ブチル（９３５mg、４．１９mmol、CAS RN 110611-91-1）を加えた。透明な黄色の溶液を室温で２．５時間撹拌し、次に、水及び酢酸エチルに注いで、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、シリカゲルで処理し、蒸発させた。本化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用した５０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。明黄色の液体（１．２７ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９（［Ｍ＋］）
【０１８５】
ｅ）  ３−メルカプト−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（１５mL）中の３−トリフルオロメチル−５−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（５８０mg、１．７２mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１１．６mL、１１．６mmol）を加え、黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（３０mL）及び酢酸エチル（３０mL）に注いで、層を分離した。水層を酢酸エチル（３０mL）で２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。本化合物を、Ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用した２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体（２９５mg、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３５．０１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１８６】
ｆ）  ３−トリフルオロメチル−５−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
ジオキサン（６mL）及び２−（トリメチルシリル）エタンチオール（２８５mg、３３５μL、２．１２mmol、CAS RN 18143-30-1）中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６００mg、２．１２mmol、CAS RN 187331-46-0）の溶液をアルゴン下で５分間撹拌し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８．５mg、５３．０μmol、CAS RN 52522-40-4）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６１．３mg、１０６μmol、xantphos、CAS RN 161265-03-8）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４８mg、７４０μL、４．２４mmol）で処理して、密閉管中１２０℃で４時間撹拌した。撹拌を室温でさらに１８時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルに注いで、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、シリカゲルで処理し、蒸発させた。本化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc．）を使用した２０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の液体（５８７mg、８２％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３６（［Ｍ］）
【０１８７】
実施例１０
４−｛３−［（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸
【化２４】
2015512431.tif 000032
ジクロロメタン（１．５mL）中の４−｛３−［（６−クロロ−４−ｏ−トリル−ピリダジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−５−メチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸tert−ブチルエステル（０．０５５ｇ、８９．９μmol）の溶液に、アニソール（１０．７mg、１０．８μL、９８．８μmol）及びトリフルオロ酢酸（５１２mg、３４６μL、４．４９mmol）を加え、明黄色の溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をトルエンで処理して、再度完全に蒸発させた。生成物を、メタノール：水（０．１％ギ酸を含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）によって精製した。無色の泡状物（０．０３７ｇ；７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５６．０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８８】
実施例１１
Ｎ−｛６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２５】
2015512431.tif 000033
標記化合物は、実施例１と同様にして、｛６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−メチル−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１、中間体ｄ）から、１８時間の反応時間後に調製した。明黄色の固体（１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６０．０４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８９】
中間体
ａ）｛６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−メチル−アミン
標記化合物は、実施例８、中間体ａと同様にして、６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イルアミンから調製した。明黄色の固体（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．０５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９０】
ｂ）  ６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イルアミン
標記化合物は、４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（CAS RN 446273-59-2）及び２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−ボロン酸（CAS RN 1218790-79-4）から、１８時間の反応時間後、実施例１、中間体ｂと同様にして調製した。褐色の固体（４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０５．０４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９１】
実施例１２
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６】
2015512431.tif 000034
標記化合物は、実施例２と同様にして、Ｎ−｛６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０）から、さらなる分取ＨＰＬＣ精製を行うことなく調製した。無色の固体（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．０８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９２】
実施例１３
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛６−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２７】
2015512431.tif 000035
標記化合物は、実施例３と同様にして、Ｎ−｛６−クロロ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリダジン−３−イル｝−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０）から調製した。メタノール：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）を使用した第二の精製工程から、標記化合物を無色の固体として得た（１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９４．１０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９３】
実施例１４
Ｎ−［５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２８】
2015512431.tif 000036
ジクロロメタン（１mL）中の５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリダジン−４−アミン（２７mg、１１６μmol）の溶液に、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６６．４mg、２３２μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０mg、８０．９μL、４６３μmol）を加えた。透明で明褐色の溶液を室温で１．７５時間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンに注いで、層を分離した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、シリカゲルで処理し、蒸発させた。本化合物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用した１０ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を明褐色の固体として得た（１５mg；２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９４】
中間体
ａ）  ［５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イル］−メチル−アミン
標記化合物は、実施例１、中間体ａと同様にして、５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イルアミンから、クロマトグラフィー精製にジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）の勾配を使用して調製した。褐色の油状物（５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９５】
ｂ）  ５−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−４−イルアミン
標記化合物は、実施例１、中間体ｂと同様にして、５−クロロ−ピリダジン−４−イルアミン（CAS RN 53180-92-0）及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（CAS RN 179899-07-1）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：５０：５０）の勾配を使用して調製した。明黄色の固体（３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０．０８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９６】
ｃ）  ３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、３．７３mmol、実施例１、中間体ｄ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７．３mg、２８．９μL、３７３μmol）及び塩化チオニル（８．８７ｇ、５．４４ml、７４．５mmol）を加え、懸濁液を３０分間加熱還流した。明褐色の溶液が生じた。塩化チオニルを除去するために、明褐色の固体をトルエンで希釈し、続いて、完全に蒸発させた。この手順を２回繰り返して、所望の化合物を無色の固体（１．１ｇ；９９％）として得たが、これは、次の工程のためにさらに精製する必要はなく十分に純粋であった。
【０１９７】
実施例１５
３−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２９】
2015512431.tif 000037
標記化合物は、実施例１と同様にして、メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−アミン及び３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例１、中間体ｄ）から、１８時間の反応時間後に調製した。アセトニトリル：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）を使用した第二の精製工程から、標記化合物を無色の固体として得た（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．１０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９８】
中間体
ａ）  メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−アミン
標記化合物は、実施例８、中間体ａと同様にして、５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イルアミンから、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）の勾配を使用して調製した。明黄色の固体（７１％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９９（［Ｍ］）
【０１９９】
ｂ）  ５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イルアミン
標記化合物は、５−クロロ−ピリダジン−４−イルアミン（CAS RN 53180-92-0）及び２−メチルフェニルボロン酸（CAS RN ）から、実施例１、中間体ｂと同様にして調製した。明黄色の固体（３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８６．１０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２００】
実施例１６
３−クロロ−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−ベンズアミド
【化３０】
2015512431.tif 000038
標記化合物は、実施例１と同様にして、メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−アミン及び３−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸から調製した。アセトニトリル：０．０５％ギ酸含有水（８０：２０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX カラム）を使用した第二の精製工程から、所望の化合物を無色の固体として得た（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．０８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０１】
中間体
ａ）  ３−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
テトラヒドロフラン（３０mL）及び水（１５mL）中、３−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（２．３ｇ、９．２５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．１６４ｇ、２７．７５mmol）を２５℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５mL）に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化して、酢酸エチル（各４０mL）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の化合物を無色の固体として得た（１．８ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３３．２（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２０２】
ｂ）  ３−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド（８０mL）中のＬ−プロリン（１．５５３ｇ、１３．４９mmol、CAS RN 147-85-3）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．５４ｇ、１３．４９mmol）を加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５６８ｇ、１３．４９mmol）、３−クロロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、１６．８６mmol、CAS RN 289039-85-6）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（１３．７７ｇ、１３４．９mmol、CAS RN 20277-69-4）を反応混合物に加え、反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００mL）及び酢酸エチル（５００mL）に注いで、セライトで濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（各２００mL）で２回抽出した。合わせた有機層を冷水（２００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０〜２：１０）の勾配を用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色の固体として得た（２．３１ｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４８（［Ｍ］）
【０２０３】
実施例１７
４−｛３−［メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸tert−ブチルエステル
【化３１】
2015512431.tif 000039
標記化合物は、実施例１と同様にして、メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−アミン（実施例１１、中間体ａ）及び３−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例９、中間体ｂ）から調製した。明黄色の泡状物（４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７８．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０４】
実施例１８
４−｛３−［メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸
【化３２】
2015512431.tif 000040
標記化合物は、実施例１０と同様にして、４−｛３−［メチル−（５−ｏ−トリル−ピリダジン−４−イル）−カルバモイル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル｝−酪酸tert−ブチルエステル（実施例１６）から、３時間後別バッチのトリフルオロ酢酸（３９５mg、２６７μL、３．４６mmol）を加え、室温でさらに６４時間撹拌して調製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（Flashmaster）系を使用した第二のクロマトグラフィーによってさらに精製した。無色の油状物（５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０５】
実施例１９
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３３】
2015512431.tif 000041
メチル−（４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．４０mmol）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３mL）で４５分間処理した後、全ての揮発性物質を減圧下で除去して、メチル−（４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−アミンをロウ状油状物として得た。この物質をジクロロメタン（３mL）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン（２１０μL、１．２mmol）及び３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１６６mg、０．６０mmol、CAS RN 1271-19-8）で処理した。１時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接装填した。ｎ−ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離させて、所望の化合物を黄色の固体として得た（７８mg、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
中間体
ａ）  メチル−（４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（７５mg、１．８７mmol）を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１０mL）中の（４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４１０mmol、１．４４mmol）の撹拌溶液に加えた。１０分後、ヨードメタン（１１７μL、１．８７mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、続いて、揮発性物質を除去して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の３３％酢酸エチル）から、生成物を黄色の固体（２４２mg、５６％）として得たが、これは、次の工程には十分純粋であった。
【０２０７】
ｂ）  （４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−ジメチルアミノピリジン（１０９mg、０．９mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イルアミン（３３０mg、１．７８mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（３８９mg、１．７８mmol）の溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接装填して、ｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離させることによって、生成物を純粋な形態で単離した（４２０mg、８３％）。
【０２０８】
ｃ）  ４−ｏ−トリル−ピリミジン−５−イルアミン
エタノール中の４−クロロ−５−ニトロ−６−ｏ−トリル−ピリミジン（５８０mg、０．２３mmol）及び１０％パラジウム担持炭素（１２５mg、０．１１６mmol）を１気圧の水素圧下で１６時間撹拌した。濾過し、続いて、揮発性物質を除去して、所望の化合物を黄色の固体（３３５mg、７８％）として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０９】
ｄ）  ４−クロロ−５−ニトロ−６−ｏ−トリル−ピリミジン
ジオキサン（５０mL）中の４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．５ｇ、７．７３mmol、CAS RN 4316-93-2）、ボロン酸２−メチルフェニル（１．１６ｇ、８．５mmol）、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．２mmol）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４４７mg、０．３０mmol）の撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で８０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷まし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、続いて、揮発性物質を除去して、褐色の固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の５０〜７５％酢酸エチル）から、標記化合物の４−クロロ−５−ニトロ−６−ｏ−トリルピリミジン（６２１mg、３２％）を得た。
【国際調査報告】
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