(57)【要約】  本発明は、基Ｒ1〜Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが請求項１で定義されており、過度または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適する、一般式（Ｉ）の化合物、この種の化合物を含有する製剤ならびに医薬品としてのそれらの使用を含む。    【化１】2015504081.tif 000142
2015504081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2015504081.tif 000125
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
ｎは、０または１を表し、
環Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルおよびＣＮから互いに独立に選択され、
ｐは、０、１または２を表し、
環Ｂは、５員ヘテロアリールであり、
各Ｒ5は独立に、Ｒb1であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1は、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1は、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1は、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1は、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf1は、−ＯＲg1、−ＮＲg1Ｒg1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg1Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg1Ｒg1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg1から独立に選択され、
各Ｒg1は、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｑは、０、１または２を表し、
環Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ6は独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2は、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2は、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2は、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2は、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2は、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2は、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒは、０、１または２を表す）
互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物の形態で、またはすべての上述の形態の塩として存在していてもよい、化合物。
【請求項２】
環Ｃが、フェニルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｃが、フェニルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｃが、フェニルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2または３〜７員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2および−ＮＲe2Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｃが、フェニルであり、
各Ｒ6が、独立に−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2または−ＯＲc2であり、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2および−ＮＲe2Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｒが２である、
請求項２から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｃが、５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｃが、５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｃが、ピラゾリルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｃが、ピラゾリルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2および−ＮＲe2Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいは１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｒが１である、
請求項７から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｒが１であり、環ＣとＲ6が一緒に
【化２】
2015504081.tif 000126
であり、
各Ｒ6が独立に、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2およびＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2および−ＮＲe2Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいは１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表す、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｒが１であり、環ＣとＲ6が一緒に
【化３】
2015504081.tif 000127
であり、
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ2-4アルキルおよび（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ2-4アルキルから独立に選択される、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｒが１であり、環ＣとＲ6が一緒に
【化４】
2015504081.tif 000128
から選択される、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが、５員ヘテロアリールであり、
各Ｒ5が独立に、Ｒb1であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf1が、−ＯＲg1、−ＮＲg1Ｒg1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg1Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg1Ｒg1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg1から独立に選択され、
各Ｒg1が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｑが、０、１または２を表す、
請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂが、ピラゾリルであり、
各Ｒ5が独立に、Ｒb1であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf1が、−ＯＲg1、−ＮＲg1Ｒg1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg1Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg1Ｒg1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg1から独立に選択され、
各Ｒg1が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｑが、０、１または２を表す、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｂが、ピラゾリルであり、
各Ｒ5が独立に、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、フェニルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1が、−ＯＲe1および−ＮＲe1Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1が、水素あるいは１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
各Ｒf1が、−ＯＲg1であり、
各Ｒg1が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｑが、０、１または２を表す、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｑが１である、
請求項１５から１７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｑが１であり、環ＢとＲ5が一緒に
【化５】
2015504081.tif 000129
であり、
Ｒ5が、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、フェニルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1が、−ＯＲe1および−ＮＲe1Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1が、水素あるいは１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
各Ｒf1が−ＯＲg1であり、
各Ｒg1が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表す、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ｑが１であり、環ＢとＲ5が一緒に
【化６】
2015504081.tif 000130
であり、
Ｒ5が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ2-4アルキルおよび（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ2-4アルキルから独立に選択される、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｑが１であり、環ＢとＲ5が一緒に
【化７】
2015504081.tif 000131
から選択される、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1がメチルである、
請求項１から２１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2およびＲ3の両方が水素を表す、
請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2が水素であり、Ｒ3がＣ1-4アルキルである、
請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ2が水素であり、Ｒ3がメチルである、
請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａがフェニルまたはピリジルであり、
各Ｒ4がハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルおよびＣＮから互いに独立に選択され、
ｐが０、１または２を表す、
請求項１から２５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ａがフェニルまたはピリジルであり、
ｐが０である、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2015504081.tif 000132
2015504081.tif 000133
2015504081.tif 000134
2015504081.tif 000135
2015504081.tif 000136
2015504081.tif 000137
2015504081.tif 000138
2015504081.tif 000139
2015504081.tif 000140
2015504081.tif 000141
【請求項２９】
請求項１から２８までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
医薬品としての、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用される、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
癌の治療および／または予防に使用される、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌および前立腺癌の治療および／または予防に使用される、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防用の医薬組成物を調製するための、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
癌の治療および／または予防用の医薬組成物を調製するための、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌および前立腺癌の治療および／または予防用の医薬組成物を調製するための、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
治療有効量の請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む癌の治療および／または予防の方法。
【請求項３８】
通常の賦形剤および／または担体と組み合わせてもよい、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性物質として含有する製剤。
【請求項３９】
請求項１から２８までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および式（Ｉ）と異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性活性物質を含む製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規な５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン、この種の化合物を含有する製剤および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【化１】
2015504081.tif 000003
（式中、基Ｒ1〜Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、特許請求の範囲および本明細書に示す意味を有する）
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００５／０３７８４３号は、キナーゼ阻害剤としての、ヘテロアリールとの環生成を受けた部分飽和キナゾリンを記載している。
国際公開第２０１２／０１０７０４号は、ＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲ阻害剤としての５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリンを記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、過度または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防および／または治療に用いることができる新規化合物を提供することである。本発明による化合物は、細胞膜にあるＩＧＦ−１受容体（ＩＧＦ１−Ｒ）およびインスリン受容体（ＩＲ）のリン酸化活性に対する強力な阻害作用ならびに受容体のリン酸化の阻害により媒介される、腫瘍細胞、例えば、神経膠芽細胞腫、結腸直腸癌等に対する強力な有効性を特徴とする。阻害作用および細胞活性に加えて、化合物は、他のキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎパネル）と比較して許容できる溶解度、ＰＫ特性および選択性を有する。
【０００４】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）およびインスリンシグナル伝達ネットワークは、成長、代謝および恒常性を含む生物学的過程に関与する高度に保存され、不可欠の経路である。さらに、このネットワークによる調節解除シグナル伝達は、腫瘍形成および特定の癌の転移を促進し得る。
配位子ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２およびインスリンは、高度に相同性であり、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲの特定のヘテロまたはホモ二量体を活性化する。配位子結合の後、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲは、受容体のチロシンキナーゼドメインにより媒介される自己リン酸化を受ける。リン酸化された受容体は、細胞増殖および生存をもたらす、古典的Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ１／２およびＰＩ３Ｋ−ＰＤＫ１−Ａｋｔ細胞内シグナル伝達カスケードを活性化する。さらに、インスリンによるＩＲの活性化は、肝臓、脂肪および筋肉などの代謝組織におけるグルコースの取込みおよびグリコーゲンの保存を刺激する。
公表研究論文ならびに医学および疫学研究で、腫瘍の発生および進行におけるＩＧＦ−１ＲおよびＩＲの発現とこれらの受容体の配位子との間の強い相関が確認された。したがって、癌における増殖および生存シグナル伝達カスケードを遮断する手段としてＩＧＦ−１ＲおよびＩＲのＡＴＰ結合ポケットの小分子競合的阻害剤を開発することが望ましい。そのような相互作用を遮断することの予想される臨床的恩恵は、腫瘍の成長速度を低減し、細胞傷害性薬剤または標的療法に対して腫瘍を感受性にする可能性があることである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、基Ｒ1〜Ｒ6、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが下文で示す意味を有する一般式（Ｉ）の化合物が細胞増殖の制御に関与する特定のシグナル酵素の阻害剤として作用することが今回見いだされた。したがって、本発明の化合物は、例えば、これらのシグナル酵素の活性と関連し、過度または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に用いることができる。
【０００６】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化２】
2015504081.tif 000004
（式中、
［Ａ０］
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルを表し、
［Ｂ０］
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
［Ｃ０］
ｎは、０または１を表し、
［Ｄ０］
環Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルおよび−ＣＮから互いに独立に選択され、
ｐは、０、１または２を表し、
［Ｅ０］
環Ｂは、５員ヘテロアリールであり、
各Ｒ5は独立に、Ｒb1であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1は、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1は、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1は、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1は、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf1は、−ＯＲg1、−ＮＲg1Ｒg1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg1Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg1Ｒg1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg1から独立に選択され、
各Ｒg1は、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｑは、０、１または２を表し、
【０００７】
［Ｆ０］
環Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ6は独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2は、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2は、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2は、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2は、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2は、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2は、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒは、０、１または２を表す）
互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、それらの混合物の形態で、またはすべての上述の形態の塩として存在していてもよい化合物に関する。
【０００８】
１つの態様［Ａ１］において、本発明は、Ｒ1がメチルである、化合物（Ｉ）に関する。
他の態様［Ｂ１］において、本発明は、Ｒ2およびＲ3の両方が水素を表す、化合物（Ｉ）に関する。
他の態様［Ｂ２］において、本発明は、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がＣ1-4アルキルである、化合物（Ｉ）に関する。
他の態様［Ｂ３］において、本発明は、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がメチルである、化合物（Ｉ）に関する。
【０００９】
他の態様［Ｄ１］において、本発明は、
環Ａが、フェニルまたはピリジルであり、
各Ｒ4が、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルおよび−ＣＮから互いに独立に選択され、
ｐが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１０】
他の態様［Ｄ２］において、本発明は、
環Ａが、フェニルまたはピリジルであり、
ｐが、０である、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１１】
他の態様［Ｆ１］において、本発明は、
環Ｃが、フェニルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１２】
他の態様［Ｆ２］において、本発明は、
環Ｃが、フェニルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１３】
他の態様［Ｆ３］において、本発明は、
環Ｃが、フェニルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2または３〜７員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2および−ＮＲe2Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１４】
他の態様［Ｆ４］において、本発明は、
環Ｃが、フェニルであり、
各Ｒ6が独立に−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2または−ＯＲc2であり、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2および−ＮＲe2Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１５】
さらなる態様［Ｆ５］［Ｆ６］［Ｆ７］［Ｆ８］において、本発明は、ｒが２である、構造態様［Ｆ１］［Ｆ２］［Ｆ３］［Ｆ４］を有する化合物（Ｉ）に関する。
【００１６】
他の態様［Ｆ９］において、本発明は、
環Ｃが、５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１７】
他の態様［Ｆ１０］において、本発明は、
環Ｃが、５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１８】
他の態様［Ｆ１１］において、本発明は、
環Ｃが、ピラゾリルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｒb2であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2から独立に選択され、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１９】
他の態様［Ｆ１２］において、本発明は、
環Ｃが、ピラゾリルであり、
各Ｒ6が独立に、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2および−ＮＲe2Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいは１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｒが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２０】
さらなる態様［Ｆ１３］［Ｆ１４］［Ｆ１５］［Ｆ１６］において、本発明は、ｒが１である、構造態様［Ｆ９］［Ｆ１０］［Ｆ１１］［Ｆ１２］を有する化合物（Ｉ）に関する。
【００２１】
他の態様［Ｆ１７］において、本発明は、
ｒが１であり、環ＣとＲ6が一緒に
【化３】
2015504081.tif 000005
であり、
Ｒ6が独立に、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2から独立に選択され、
各Ｒc2が、水素あるいはＣ1-6アルキル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd2および／またはＲe2により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd2が、−ＯＲe2および−ＮＲe2Ｒe2から独立に選択され、
各Ｒe2が、水素あるいは１つまたは複数の同じまたは異なるＲf2および／またはＲg2により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２２】
他の態様［Ｆ１８］において、本発明は、
ｒが１であり、環ＣとＲ6が一緒に
【化４】
2015504081.tif 000006
であり、
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ2-4アルキルおよび（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ2-4アルキルから独立に選択される、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２３】
他の態様［Ｆ１９］において、本発明は、
ｒが１であり、環ＣとＲ6が一緒に
【化５】
2015504081.tif 000007
から選択される、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２４】
他の態様［Ｅ１］において、本発明は、
環Ｂが、５員ヘテロアリールであり、
各Ｒ5が独立に、Ｒb1であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1が−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf1が、−ＯＲg1、−ＮＲg1Ｒg1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg1Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg1Ｒg1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg1から独立に選択され、
各Ｒg1が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｑが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２５】
他の態様［Ｅ２］において、本発明は、
環Ｂが、ピラゾリルであり、
各Ｒ5が独立に、Ｒb1であるか、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1が、−ＯＲe1、−ＮＲe1Ｒe1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe1Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe1Ｒe1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒf1が、−ＯＲg1、−ＮＲg1Ｒg1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg1Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg1Ｒg1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg1から独立に選択され、
各Ｒg1が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｑが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２６】
他の態様［Ｅ３］において、本発明は、
環Ｂが、ピラゾリルであり、
各Ｒ5が独立に、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、フェニルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1が、−ＯＲe1および−ＮＲe1Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1が、水素あるいは１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
各Ｒf1が、−ＯＲg1であり、
各Ｒg1が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
ｑが、０、１または２を表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２７】
さらなる態様［Ｅ４］［Ｅ５］［Ｅ６］において、本発明は、ｑが１である、構造態様［Ｅ１］［Ｅ２］［Ｅ３］を有する化合物（Ｉ）に関する。
【００２８】
他の態様［Ｅ７］において、本発明は、
ｑが１であり、環ＢとＲ5が一緒に
【化６】
2015504081.tif 000008
であり、
Ｒ5が、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1により置換されていてもよい基であり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1から独立に選択され、
各Ｒc1が、水素あるいはＣ1-6アルキル、フェニルおよび３〜７員ヘテロシクリルから選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲd1および／またはＲe1により置換されていてもよい基を互いに独立に表し、
各Ｒd1が、−ＯＲe1および−ＮＲe1Ｒe1から独立に選択され、
各Ｒe1が、水素あるいは１つまたは複数の同じまたは異なるＲf1および／またはＲg1により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを互いに独立に表し、
各Ｒf1が、−ＯＲg1であり、
各Ｒg1が、水素またはＣ1-6アルキルを互いに独立に表す、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２９】
他の態様［Ｅ８］において、本発明は、
ｑが１であり、環ＢとＲ5が一緒に
【化７】
2015504081.tif 000009
であり、
Ｒ5が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ2-4アルキルおよび（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ2-4アルキルから独立に選択される、
化合物（Ｉ）に関する。
【００３０】
他の態様［Ｅ９］において、本発明は、
ｑが１であり、環ＢとＲ5が一緒に
【化８】
2015504081.tif 000010
から選択される、
化合物（Ｉ）に関する。
【００３１】
すべての上記の構造態様Ａ１、Ｂ１〜Ｂ３、Ｄ１およびＤ２、Ｅ１〜Ｅ９ならびにＦ１〜Ｆ１９は、それぞれ様々な態様Ａ０、Ｂ０、Ｄ０、Ｅ０およびＦ０の好ましい実施形態である。本発明による化合物（Ｉ）の異なる分子部分に関する構造態様Ａ０およびＡ１、Ｂ０〜Ｂ３、Ｃ０、Ｄ０〜Ｄ２、Ｅ０〜Ｅ９ならびにＦ０〜Ｆ１９は、好ましい化合物（Ｉ）を得るために、組合せＡＢＣＤＥＦにおいて希望通り互いに入れ替えることができる。各組合せＡＢＣＤＥＦは、本発明による化合物の個別の実施形態または一般的な量を表し、定義する。
【００３２】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、多型、代謝物、誘導体およびプロドラッグに関する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の無機または有機酸あるいは塩基との薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、医薬品としての、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療の方法に使用される、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用される、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
他の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の体における癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防の方法に使用される、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防用の医薬組成物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の態様において、本発明は、癌の治療および／または予防に使用される一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、癌の治療および／または予防用の医薬組成物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の体における癌の治療および／または予防に使用される一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
他の態様において、本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌および前立腺癌の治療および／または予防に使用される、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌および前立腺癌の治療および／または予防用の医薬組成物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の態様において、本発明は、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つをヒトに投与するステップを含む癌の治療および／または予防の方法に関する。
他の態様において、本発明は、通常の賦形剤および／または担体と併用してもよい、一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性物質として含有する製剤に関する。
他の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つおよび式（Ｉ）と異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性活性物質を含む製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
定義
ここで具体的に定義されていない用語は、全体の開示および全体の文脈に照らして当業者に明らかである意味を有する。
本明細書で用いているように、特に記載しない限り、以下の定義が適用される。
【００３６】
ｘおよびｙのそれぞれが自然数（ｘ＜ｙ）を表す、接頭語Ｃx-yの使用は、直接結合した状態として指定され、記載される、鎖もしくは環構造または全体としての鎖および環構造の組合せが最大ｙ個、最小ｘ個の炭素原子からなり得ることを示している。
１つまたは複数のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル）におけるメンバーの数の表示は、すべての環メンバーもしくは鎖メンバーまたはすべての環および鎖メンバーの全体の原子の総数に関連する。
炭素鎖および炭素環構造の組合せからなる基（シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）における炭素原子の数の表示は、すべての炭素環および炭素鎖メンバーの炭素原子の総数に関連する。
【００３７】
アルキルは、直鎖（非分枝）および分枝形の両方として存在し得る、一価飽和炭化水素鎖を意味する。アルキルが置換される場合、置換は、水素を有するすべての炭素原子上で、各場合に一または多置換により、互いに独立に起こり得る。
【００３８】
「Ｃ1-5アルキル」という用語は、例えば、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００３９】
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）等である。
【００４０】
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の用語は、さらなる定義なしに、すべての異性体が含まれる、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味する。
アルキルの上記の定義は、アルキルが例えば、Ｃx-yアルキルアミノまたはＣx-yアルキルオキシのような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
アルキレンという用語も、アルキルから導き出すことができる。アルキレンは、二価であり、アルキルと異なり、２つの結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキルにおける水素原子を除去することによって生ずる。対応する基は、例えば、−ＣＨ3と−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ3と−ＣＨ2ＣＨ2−または＞ＣＨＣＨ3等である。
【００４１】
「Ｃ1-4アルキレン」という用語は、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
【００４２】
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等の一般的用語は、さらなる定義なしに、対応する炭素原子数を有するすべてのあり得る異性体を意味する。すなわち、プロピレンは、１−メチルエチレンを含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンを含む。
アルキレンの上記の定義は、アルキレンが例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
【００４３】
アルキルと異なり、アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ二重結合により結合され、炭素原子が１つのＣ−Ｃ二重結合の一部であり得る。少なくとも２個の炭素原子を有する上文で定義したアルキルにおいて、隣接炭素原子上の２つの水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて、第２の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。
【００４４】
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等の一般的用語は、さらなる定義なしに、対応する炭素原子数を有するすべてのあり得る異性体を意味する。すなわち、プロペニルは、プロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルを含み、ブテニルは、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル等を含む。
アルケニルは、二重結合に関してシスもしくはトランスまたはＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
アルケニルの上記の定義は、アルケニルが例えば、Ｃx-yアルケニルアミノまたはＣx-yアルケニルオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
アルキレンと異なり、アルケニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ二重結合により結合され、炭素原子が単に１つのＣ−Ｃ二重結合の一部であり得る。少なくとも２個の炭素原子を有する上文で定義したアルキレンにおいて、隣接炭素原子における２つの水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて、第２の結合を形成する場合、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【００４５】
プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキサニレン等の一般的用語は、さらなる定義なしに、対応する炭素原子数を有するすべてのあり得る異性体を意味する。すなわち、プロペニレンは、１−メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは、二重結合に関してシスもしくはトランスまたはＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
アルケニレンの上記の定義は、アルケニレンが例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
【００４６】
アルキルと異なり、アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ三重結合により結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する上文で定義したアルキルにおいて、隣接炭素原子における各場合における２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて、２つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル等である。
【００４７】
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等の一般的用語は、さらなる定義なしに、対応する炭素原子数を有するすべてのあり得る異性体を意味する。すなわち、プロピニルは、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルを含み、ブチニルは、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチルプロパ−１−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル等を含む。
【００４８】
炭化水素鎖が少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合も有する場合、定義により、それは、アルキニルサブグループに属する。
アルキニルの上記の定義は、アルキニルが例えば、Ｃx-yアルキニルアミノまたはＣx-yアルキニルオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
アルキレンと異なり、アルキニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ三重結合により結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する上文で定義したアルキレンにおいて、隣接炭素原子における各場合における２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて、２つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
【００４９】
プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等の一般的用語は、さらなる定義なしに、対応する炭素原子数を有するすべてのあり得る異性体を意味する。すなわち、プロピニレンは、１−メチルエチニレンを含み、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンの上記の定義は、アルキニレンが例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同じまたは異なっていてもよいハロゲン原子により互いに独立に置き換かえることによって先に定義したアルキル（アルケニル、アルキニル）から得られる。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）をさらに置換すべきである場合、置換は、すべての水素保持炭素原子上で各場合において一または多置換の形で互いに独立に起こり得る。
【００５０】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3等である。
先に定義したハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）からハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も導き出せる。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）と異なり、二価であり、２つの結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することによって生ずる。
【００５１】
対応する基は、例えば、−ＣＨ2Ｆと−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆと−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆ等である。
上記の定義は、対応するハロゲン含有基が他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関連する。
シクロアルキルは、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環のサブグループで構成されている。該系は、飽和されている。二環式炭化水素環では、２つの環は、少なくとも２個の炭素原子を一緒に有するように結合されている。スピロ炭化水素環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環にともに属している。
【００５２】
シクロアルキルを置換すべきである場合、置換は、すべての水素保持炭素原子上で各場合において一または多置換の形で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、該環系のあらゆる適切な位置を介して置換基として分子に結合させることができる。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル等である。
シクロアルキルの上記の定義は、シクロアルキルが例えば、Ｃx-yシクロアルキルアミノ、Ｃx-yシクロアルキルオキシまたはＣx-yシクロアルキルアルキルにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和される場合、脂環式基が得られる。
したがって、シクロアルキレンという用語は、先に定義したシクロアルキルから導き出すことができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００５３】
【化９】
2015504081.tif 000011
である。
シクロアルキレンの上記の定義は、シクロアルキレンが例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
【００５４】
シクロアルケニルも単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環のサブグループで構成されている。しかし、該系は、不飽和である。すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。上文で定義したシクロアルキルにおいて、隣接する環炭素原子における２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和されて、第２の結合を形成する場合、対応するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルを置換すべきである場合、置換は、すべての水素保持炭素原子上で各場合において一または多置換の形で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、該環系のあらゆる適切な位置を介して置換基として分子に結合させることができる。
【００５５】
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニル等である。
【００５６】
シクロアルケニルの上記の定義は、シクロアルケニルが例えば、Ｃx-yシクロアルケニルアミノ、Ｃx-yシクロアルケニルオキシまたはＣx-yシクロアルケニルアルキルにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和される場合、不飽和脂環式基が得られる。
シクロアルケニレンという用語は、先に定義したシクロアルケニルから導き出すことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと異なり、二価であり、２つの結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００５７】
【化１０】
2015504081.tif 000012
である。
シクロアルケニレンの上記の定義は、シクロアルケニレンが例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
【００５８】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単、二または三環式炭素環を意味する。好ましくは、それは、６個の炭素原子を有する単環基（フェニル）または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環基（２つの６員環または１つの６員環と５員環）を意味し、第２の環は、芳香族であってもよく、またはしかし、飽和もしくは部分的に飽和されていてもよい。
アリールを置換すべきである場合、置換は、すべての水素保持炭素原子上で各場合において一または多置換の形で互いに独立に起こり得る。アリール自体は、該環系のあらゆる適切な位置を介して置換基として分子に結合させることができる。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
アリールの上記の定義は、アリールが例えば、アリールアミノ、アリールオキシまたはアリールアルキルにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
アリールの自由原子価が飽和される場合、芳香族基が得られる。
アリーレンという用語も、先に定義したアリールから導き出すことができる。アリーレンは、アリールと異なり、二価であり、２つの結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００５９】
【化１１】
2015504081.tif 000013
である。
アリーレンの上記の定義は、アリーレンが例えば、ＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
【００６０】
ヘテロシクリルは、先に定義したシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから炭化水素環における１つもしくは複数の基−ＣＨ2−を互いに独立に基−Ｏ−、−Ｓ−もしくはＮＨ−により置き換えることによってまたは１つもしくは複数の基＝ＣＨ−を基＝Ｎ−により置き換えることによって誘導される環系を意味し、合計５個以下のヘテロ原子が存在していてもよく、少なくとも１個の炭素原子が、２個の酸素原子の間および２個の硫黄原子の間または１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に存在していてもよく、全体としての環が化学的安定性を有さなければならない。ヘテロ原子は、すべての可能な酸化状態（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）で存在してもよい。ヘテロシクリルでは、ヘテロ芳香環は存在しない。すなわち、ヘテロ原子は、芳香族系の一部でない。
【００６１】
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの誘導の直接的結果は、ヘテロシクリルが、飽和または不飽和の形態で存在し得る、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロヘテロ環などのサブグループで構成されていることである。
不飽和とは、問題になっている環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系が形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、２つの環は、少なくとも２個の（ヘテロ）原子を共通に有するように結合されている。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環にともに属している。
【００６２】
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、すべての水素保持炭素および／または窒素原子上で各場合において一または多置換の形で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、該環系のあらゆる適切な位置を介して置換基として分子に結合させることができる。
【００６３】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシル等である。
【００６４】
さらなる例は、各水素保持原子を介して（水素と交換）結合させることができる、以下の構造である。
【化１２】
2015504081.tif 000014
2015504081.tif 000015
2015504081.tif 000016
【００６５】
化合物（Ｉ）における好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
【００６６】
ヘテロシクリルの上記の定義は、ヘテロシクリルが例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルキルにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和される場合、ヘテロシクリル基が得られる。
【００６７】
ヘテロシクリレンという用語も、先に定義したヘテロシクリルから導き出される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルと異なり、二価であり、２つの結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００６８】
【化１３】
2015504081.tif 000017
である。
ヘテロシクリレンの上記の定義は、ヘテロシクリレンが例えば、ＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
【００６９】
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素から互いに独立に選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含む、単環式ヘテロ芳香環または少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する多環式環を意味し、得られる基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在の前提条件は、ヘテロ原子およびヘテロ芳香族系である。
ヘテロアリールを置換すべきである場合、置換は、すべての水素保持炭素および／または窒素原子上で各場合において一または多置換の形で互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、該環系のあらゆる適切な位置、炭素および窒素の両方を介して置換基として分子に結合させることができる。
【００７０】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ゼンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
【００７１】
さらなる例は、各水素保持原子を介して（水素と交換）結合させることができる、以下の構造である。
【化１４】
2015504081.tif 000018
【００７２】
化合物（Ｉ）における好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサゾリルである。
ヘテロアリールの上記の定義は、ヘテロアリールが例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキルにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和される場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリーレンという用語も先に定義したヘテロアリールから導き出される。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと異なり、二価であり、２つの結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００７３】
【化１５】
2015504081.tif 000019
である。
【００７４】
ヘテロアリーレンの上記の定義は、ヘテロアリーレンが例えば、ＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシにおけるような他の（複合）基の一部である場合にも適用される。
置換されたとは、考慮中の原子に直接結合されている水素原子が他の原子または他の原子の群（置換基）によって置き換えられていることを意味する。出発条件（水素原子の数）によって、１個の原子において一または多置換が起こり得る。特定の置換基による置換は、置換される置換基および原子の許容される原子価が互いに一致し、置換が安定な化合物（すなわち、例えば、再配列、環化または脱離により自発的に変換されない化合物）をもたらす場合にのみ可能である。
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2または同類のものなどの二価置換基は、炭素原子のみにおける置換基であり得、二価置換基＝Ｏは、硫黄における置換基でもあり得る。一般的に、置換は、環系においてのみ二価置換基により行うことができ、２個のジェミナル水素原子、すなわち、置換の前に飽和されている同じ炭素原子に結合している水素原子による置換えを必要とする。したがって、二価置換基による置換は、環系の−ＣＨ2−基または硫黄原子においてのみ可能である。
【００７５】
立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に示さない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名は、互変異性体ならびにすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体等）ならびにそれらのラセミ体、ならびにそのような異性体および鏡像異性体ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩が存在する場合、別個の鏡像異性体の種々の割合の混合物、ジアステレオ異性体の混合物または前述の形態のいずれかの混合物を含む。本発明の化合物および塩は、溶媒和されていない形態ならびに水、エタノールおよび同類のものなどの薬学的に許容される溶媒により溶媒和された形態で存在し得る。一般的に、水和物などの溶媒和された形態は、本発明の目的のために溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。
塩：「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適し、妥当な便益／危険比に相応した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００７６】
本明細書で用いているように、「薬学的に許容される塩」は、その酸または塩基塩を作製することによって親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclates）、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインを含む。
【００７７】
さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属の陽イオンを用いて生成させることができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19も参照のこと）。
【００７８】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形のこれらの化合物を水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルもしくはそれらの混合物のような有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用である上記のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００７９】
いくつかの省略表記法およびそれらの構造的対応物を以下に示す。
【化１６】
2015504081.tif 000020
例えば、配列Ｘ−Ｙ−Ｚにおいて成分Ｙが構造部分−Ｎ＝に相当すると推定される場合、これは、Ｘ＝Ｎ−Ｚを、且つＸ−Ｎ＝Ｚをも意味する。
例えば、
【化１７】
2015504081.tif 000021
のような表示において、点線は、環系を炭素原子１または２を介して分子に結合させることができ、したがって、以下の表示と同等であることを意味する。
【化１８】
2015504081.tif 000022
【００８０】
例えば、
【化１９】
2015504081.tif 000023
のような表示において、文字Ａは、例えば、問題とする環の他の環への結合を示すことをより容易にするために環の表示の機能を有する。
それらがどの隣接基に結合するのか、またどのような原子価を有するのかを決定することが不可欠である二価基について、以下の表示におけるように、明確にする目的で必要な場合、対応する結合相手を示す。
【００８１】
【化２０】
2015504081.tif 000024
又は(R2) -C(O)NH-又は(R2) -NHC(O)-
【００８２】
基または置換基は、対応する基表示（例えば、Ｒa、Ｒb等）を有する多数の代替基／置換基からしばしば選択される。分子の異なる部分において本発明による化合物を定義するためにそのような基を繰り返して用いる場合、様々な使用を互いに完全に無関係であるとみなすべきであることを常に念頭におかなければならない。
本発明の目的のための治療有効量は、疾患の症状を除くまたはこれらの症状を予防もしくは緩和することができる、あるいは治療患者の生存を延長させる物質の量を意味する。
【００８３】
略語の一覧
2015504081.tif 000025
2015504081.tif 000026
2015504081.tif 000027
【００８４】
本発明の特徴および利点は、本発明の範囲を限定することなく例によって本発明の基本を例示する以下の詳細な実施例から明らかになる。
【００８５】
本発明による化合物の調製
一般
特に示さない限り、すべての反応は、化学実験室で一般的に用いられている方法を用いて商業的に入手できる装置で行われる。空気および／または水分に敏感な出発物質は、保護ガス中で保存し、対応する反応およびそのすぐ後の操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）中で行われる。
【００８６】
本発明による化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）ソフトウエアをＣＡＳ規則に従って命名する。化合物を構造式およびその命名法により表示すべきである場合、不一致の場合には、構造式が決定的なものである。
【００８７】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅにより製造されたイニシエータ／反応器中でまたは好ましくは撹拌しながら密閉容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）中でＣＥＭにより製造されたＥｘｐｌｏｒｅｒでまたはＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒにより製造されたＳｙｎｔｈｏｓ  ３０００もしくはＭｏｎｏｗａｖｅ  ３０００で行われる。
【００８８】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋにより製造されたガラス上の既製のシリカゲル６０ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）上で行う。
本発明による例化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ（名称：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、５０×１００ｍｍＯＢＤまたはＳｙｍｍｅｔｒｉｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１００ｍ、５μｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ  １０μｍ  ＯＢＤ  ５０×１５０ｍｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×５０ｍｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  ５０×１５０ｍｍ）、Ａｇｉｌｅｎｔ（名称：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ５μｍ  ＰｒｅｐＨＴ  ２１．２×５０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（名称：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ＡＸＩＡ  ２１．２×５０ｍｍまたはＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μｍ  ５０×１５０ｍｍ）により製造されたカラムを用いて行う。０．１％ＨＣＯＯＨを水に加えると同時に（酸性条件）、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルまたはＨ2Ｏ／ＭｅＯＨなどの種々の勾配を用いて化合物を溶出する。塩基性条件下でのクロマトグラフィーについては、水を以下のようにアルカリ性にすると同時に、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルも用いる：５ｍＬのＮＨ4ＨＣＯ3溶液（１ＬのＨ2Ｏ中１５８ｇ）および２ｍＬのＮＨ3（ＭｅＯＨ中７Ｍ）にＨ2Ｏを補充して１Ｌとする。
【００８９】
中間化合物の分析ＨＰＬＣ（反応制御）は、Ａｇｉｌｅｎｔ（名称：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、５μｍ、２１．２×５０ｍｍまたはＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、３．５μｍ、２１．２×５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（名称：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３μｍ  ２×３０ｍｍ）およびＷａｔｅｒｓ（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）により製造されたカラムを用いて行う。分析装置には、各場合に質量検出器も装着されている。
【００９０】
ＨＰＬＣ−質量分析／ＵＶ分光測定法
本発明による例化合物を特徴付ける保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+は、ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器付き高速液体クロマトグラフィー）を用いて生成する。注入ピークにおいて溶出する化合物に、保持時間ｔRet.＝０．００を与える。
【００９１】
ＨＰＬＣ法
方法Ａ
ＨＰＬＣ              Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ                  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ−ＥＳ＋３０００Ｖ、四重極、Ｇ６１４０Ａ）
ＭＳＤシグナル設定    スキャンポジ１５０〜７５０
カラム                Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ、Ｃ８、３．５μｍ、８０Å、５０×２．１ｍｍカラム、部品番号：８７１７００−９０６
溶離剤                Ａ：水＋０．１１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ用）＋０．１％ギ酸
検出シグナル          ＵＶ２５４／２１４／２３０ｎｍ（バンド幅８、レファレンスオフ）
スペクトル            範囲：１９０〜４５０ｎｍ；ステップ：４．０ｎｍ
ピーク幅              ＞０．０１分（０．２秒）
注入                  １．５μＬ標準注入
流量                  １．１ｍＬ／分
カラム温度            ４５℃
勾配                  ０．０〜１．７５分    １５％→９５％Ｂ
１．７５〜１．９分    ９５％Ｂ
１．９〜１．９２分    ９５％→１５％Ｂ
１．９２〜２．１分    １５％Ｂ
【００９２】
方法Ｂ
ＨＰＬＣ              Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ                  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ−ＥＳ＋３０００Ｖ、四重極、Ｇ６１４０Ａ）
ＭＳＤシグナル設定    スキャンポジ１５０〜７５０
カラム                Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０  ＳＢ、Ｃ１８、２．７μｍ、１２０Å、３０×２．１ｍｍカラム、部品番号：６８１７７５−９０２
溶離剤                Ａ：水＋０．１１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ用）＋０．１％ギ酸
検出シグナル          ＵＶ２５４／２１４／２３０ｎｍ（バンド幅８、レファレンスオフ）
スペクトル            範囲：１９０〜４５０ｎｍ；ステップ：４．０ｎｍ
ピーク幅              ＞０．０１分（０．２秒）
注入                  ０．５μＬ標準注入
流量                  １．１ｍＬ／分
カラム温度            ４５℃
勾配                  ０．０〜１．００分    １５％→９５％Ｂ
１．０〜１．１分      ９５％Ｂ
１．１〜１．１３分    ９５％→１５％Ｂ
１．１３〜１．２３分  １５％Ｂ
【００９３】
方法Ｃ
ＨＰＬＣ              ＬＣ−２０ＡＢ
ＭＳ                  自動注入器ＣＴＣ  ＰＡＬ  ＨＴＳ、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶ、ＵＶ検出器ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡ、補助検出器ＰＬ２１００
ＭＳＤシグナル設定    スキャンポジ１００〜１０００
カラム                Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１×１００ｍｍ、３μｍ
溶離剤                Ａ：水＋０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ用）＋０．１％ギ酸
検出シグナル          ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅設定せず）
スペクトル            範囲：２００〜４２０ｎｍ
ピーク幅              設定せず
注入                  ３μＬ標準注入
流量                  １ｍＬ／分
カラム温度            ４０℃
勾配                  ０．００〜２．５０分    ５％→１００％Ｂ
２．５０〜２．７０分    １００％Ｂ
２．７０〜２．７１分    １００％→５％Ｂ
２．７１〜３．５０分    ５％Ｂ
【００９４】
方法Ｄ
ＨＰＬＣ              Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１２Ａ
ＭＳ                  自動注入器ＣＴＣ  ＰＡＬ  ＨＴＣ、ＭＳ  ＺＱ、ＵＶ検出器Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ、補助検出器Ｗａｔｅｒｓ  ２４２０
ＭＳＤシグナル設定    スキャンポジ１５０〜８５０
カラム                Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１×１００ｍｍ、３μｍ
溶離剤                Ａ：水＋０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ用）＋０．１％ギ酸
検出シグナル          ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅設定せず）
スペクトル            範囲：２００〜４２０ｎｍ
ピーク幅              設定せず
注入                  ３μＬ標準注入
流量                  ０．６ｍＬ／分
カラム温度            ４０℃
勾配                  ０．００〜５．００分    ５％→１００％Ｂ
５．００〜５．４０分    １００％Ｂ
５．４０〜５．４２分    １００％→５％Ｂ
５．４２〜７．００分    ５％Ｂ
【００９５】
方法Ｅ
ＨＰＬＣ              Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ                  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３０００Ｖ、四重極、Ｇ１９４６Ｄ）
ＭＳＤシグナル設定    スキャンポジ１２０〜９００、スキャンネガ１２０〜９００
カラム                Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；部品番号００Ｍ−４４３９−ＢＯ−ＣＥ；Ｇｅｍｉｎｉ  ３μｍ、Ｃ１８、１１０Å；２０×２．０ｍｍカラム
溶離剤                Ａ：５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭ  ＮＨ3（ｐＨ＝９．５）
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ用）
検出シグナル          ＵＶ２５４ｎｍ（バンド幅１、レファレンスオフ）
スペクトル            範囲：２５０〜４００ｎｍ；ステップ：１ｎｍ
ピーク幅              ＜０．０１分（０．１秒）
注入                  １０μＬ標準注入
流量                  １．０ｍＬ／分
カラム温度            ４０℃
勾配                  ０．０〜２．５分    ５％→９５％Ｂ
２．５〜２．８分    ９５％Ｂ
２．８〜３．１分    ９５％→５％Ｂ
【００９６】
一般式の置換基が上文で示した意味を有する本発明による化合物は、下文で述べる合成方法により調製される。これらの方法は、請求するその対象および化合物の範囲をこれらの例に限定することなしに、本発明を例示するものとして意図されるものである。出発化合物の調製を記載しない場合、それらは、商業的に入手できるか、または公知の化合物もしくは本明細書で述べる方法と同様に調製することができる。文献に記載されている物質は、公表された合成方法に従って調製する。
【００９７】
一般的反応スキームおよび合成経路の要約
【化２１】
2015504081.tif 000028
【００９８】
【化２２】
2015504081.tif 000029
【００９９】
一般構造（Ｉ）の新規化合物は、中心ケト構築ブロックＢ−１に至る合成経路により環状１，３−ジケトンＡ−１から開始して以下のように調製することができる。出発化合物Ａ−１を酸塩化物Ａ−２と反応させ、中間体エノールエステルＡ−３をその後トリケトンＡ−４に転位させ、これを塩化オキサリルにより塩化ビニルＡ−５に変換することができる。あるいは、カルボン酸を活性化し（例えば、塩化物ｉｎ  ｓｉｔｕ）、トリケトンＡ−４に直接アシル化することができる。保護ヒドラジンＲ1ＮＨＮＨ2（Ａ−６）によるＡ−５の置換により、中間体Ａ−７がもたらされ、保護基の切断の後にこれを塩酸媒体中で環化して、中心ケト構築ブロックＢ−１を形成する。
【０１００】
Ｂ−１をＤＭＦの存在下でオキシ塩化リンによりホルミル化してＣ−３（ＶＩＬＳＭＥＩＥＲ）を得てもよく、または最初にカップリング（鈴木）させてビ（ヘテロ）アリールＣ−１を形成し、これもホルミル化してＣ−２を得てもよい。
中間体Ｃ−２を、公知の方法を用いてアミンから得られるグアニジンＣ−４を用いて直接閉環させ、化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１０１】
化合物（Ｉ）は、Ｃ−３から、グアニジンＣ−４を用いた同じピリミジン閉環（→Ｃ−５）と続くボロネートＢ−２を用いたビ（ヘテロ）アリールの形成（鈴木）により得ることもできる。あるいは、中間体Ｃ−５における脱離基（ＬＧ）をボロン酸官能基により置き換え、次いで、ヘテロアリールハロゲン化物Ｃ−８と鈴木カップリングさせることができる。
【０１０２】
一般的反応スキームに示す合成経路に従って直接合成され、例えば、ハロゲン原子、アミノおよびヒドロキシ基（環状アミンを含む）、カルボン酸またはエステル官能基、ニトリル等などのさらに修飾することができる環Ａ、ＢまたはＣ上の官能基を有する化合物（Ｉ）は、金属触媒交差カップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元または（還元的）アルキル化または保護基の切断などの十分に確立された有機化学変換によりさらなる化合物（Ｉ）に誘導体化することもできる。これらのさらなるステップは、一般的スキームに示さない。同様に、これらのさらなるステップを一般的スキームに示す合成経路に含めること、すなわち、中間化合物を用いた誘導体化反応を行うことも可能である。さらに、保護基を有する構築ブロックを用いることも可能である。すなわち、脱保護のためのさらなるステップが必要である。
【０１０３】
Ａ．中心ケト構築ブロックＢ−１の合成
Ａ．１．  エノールエステルＡ−３の合成（方法Ａ）
Ａ．１．１  Ａ−３ａの合成の実験手順
【化２３】
2015504081.tif 000030
乾燥トルエン（３０ｍＬ）中４−ヨードベンゾイルクロリド（１３．４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）中１，３−シクロヘキサンジオン（５．６５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、ｒｔで１時間撹拌する。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮する。
【０１０４】
以下のエノールエステルＡ−３（表１）は、それぞれ異なるジケトンＡ−１および酸塩化物Ａ−２から出発して同様な方法で得ることができる。
【表１】
2015504081.tif 000031
【０１０５】
Ａ．２．トリケトンＡ−４の合成（方法Ｂ）
Ａ．２．１．  Ａ−４ａの合成の実験手順
【化２４】
2015504081.tif 000032
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中Ａ−３ａ（１６．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．０ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（５００ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をｒｔで１７時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＡｃＯＨで中和し、ジクロロメタンで完全に抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮する。
【０１０６】
以下のトリケトンＡ−４（表２）は、異なるエノールエステルＡ−３から出発して同様な方法で得ることができる。
【表２】
2015504081.tif 000033
【０１０７】
Ａ．３．塩化ビニルＡ−５の合成（方法Ｃ）
Ａ．３．１．  Ａ−５ａの合成の実験手順
【化２５】
2015504081.tif 000034
塩化オキサリル（３．５０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中Ａ−４ａ（１３．１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）に加え、ｒｔで１．５時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、さらに精製せずに直ちに次のステップに用いる。（コメント：ＨＰＬＣ分析のために小試料をモルホリンでクエンチする。）
【０１０８】
以下の塩化ビニルＡ−５（表３）は、異なるトリケトンＡ−４から出発して同様な方法で得ることができる。
【表３】
2015504081.tif 000035
【０１０９】
Ａ．４．ヒドラジドＡ−７の合成（方法Ｄ）
Ａ．４．１．  Ａ−７ａの合成の実験手順
【化２６】
2015504081.tif 000036
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１３．３ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−１−メチルヒドラジンＡ−６ａ（６．２０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ａ−５ａ（１３．８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）に加え、ｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物を直ちに次のステップに用いる。
【０１１０】
以下のヒドラジドＡ−７（表４）は、異なる塩化ビニルＡ−５から出発して同様な方法で得ることができる。
【表４】
2015504081.tif 000037
【０１１１】
Ａ．５．ピラゾールＢ−１の合成（方法Ｅ）
Ａ．５．１．  Ｂ−１ａの合成の実験手順
【化２７】
2015504081.tif 000038
Ａ−７ａを含む反応混合物を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、ｒｔで２時間撹拌する。ジクロロメタンを加え、有機層を水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで繰り返して洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮する。必要な場合、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１１２】
以下のピラゾールＢ−１（表５）は、異なるヒドラジドＡ−７から出発して同様な方法で得ることができる。
【表５】
2015504081.tif 000039
【０１１３】
Ｂ．官能基化中心ケト構築ブロックＣ−１の合成
Ｂ．１．鈴木カップリング（方法Ｆ）
Ｂ．１．１．  Ｃ−１ａの合成の実験手順
【化２８】
2015504081.tif 000040
ジオキサン（７ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）中Ｂ−１ａ（２．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールＢ−２ａ（１．３５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、６５μｍｏｌ）に２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（５．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中アルゴン雰囲気下で１２０℃で１５分間撹拌する。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで完全に抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで繰り返して洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮する。必要な場合、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。
【０１１４】
以下のカップリング生成物Ｃ−１（表６）は、それぞれ異なるピラゾールＢ−１およびボロン酸エステルＢ−２を用いて同様な方法で得ることができる。
【表６】
2015504081.tif 000041
【０１１５】
Ｃ．例化合物（Ｉ）の合成
Ｃ．１．  Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒホルミル化（方法Ｇ）
Ｃ．１．１．  Ｃ−３ａの合成の実験手順
【化２９】
2015504081.tif 000042
ＰＯＣｌ3（１．４５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中ＤＭＦ（１．５３ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）に加え、ｒｔで５分間撹拌する。Ｂ−１ａ（２．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで１５分間撹拌し、次いで、混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃で２５分間撹拌する。ジクロロメタンおよび水を冷反応混合物に注意深く加え、水層をジクロロメタンで完全に抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで繰り返して洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物を直ちに次のステップに用いる。
【０１１６】
以下のホルミル化生成物Ｃ−２およびＣ−３（表７）は、それぞれ異なるピラゾールＢ−１およびＣ−１を用いて同様な方法で得ることができる。
【表７】
2015504081.tif 000043
2015504081.tif 000044
【０１１７】
Ｃ．２．ピリミジン形成（方法Ｈ）
Ｃ．２．１．  Ｃ−５ａの合成の実験手順
【化３０】
2015504081.tif 000045
モルホリン（３．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グアニジン塩酸塩（１．１５ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）およびＣ−３ａ（２．２６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）に加え、マイクロ波反応器中で１３５℃で６０分間撹拌する。生成物を沈殿または抽出により単離する。必要な場合、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。
【０１１８】
グアニジン構築ブロックＣ−４は、塩基の存在下でジオキサン／ＨＣｌ2または１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩3中でシアナミドを用いて対応するアニリンまたはアミノピラゾールから調製する。複雑なグアニジンは、Stephens et al.4またはH. Ube et al.5の手順を用いてアクセスすることができる。
【０１１９】
2国際公開第２００４４１８１０号；米国特許出願公開第２００４９９９６号
3Rai, R.; Katzenellenbogen, J. A. J. Med. Chem. 1992, 35(22), 4150-4159; Maduskuie, T.P.; McNamara, K. J.; Ru, Y.; Knabb, R. M.; Stouten, P. F. W. J. Med. Chem. 1998, 41(1), 53-62
4Stephens, C. E.; Tanious, F.; Kim, S.; Wilson, W. D.; Schell, W. A.; Perfect, J. R.; Franzblau, S. G.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 2001, 44(11), 1741-1748
5Ube, H.; Uraguchi, D.; Terada, M. J. Organomet. Chem. 2007, 692(1-3), 545-549
以下の閉環生成物Ｃ−５（表８）は、異なる塩化ビニルＣ−３を用いて同様な方法で得ることができる。
【０１２０】
【表８】
2015504081.tif 000046
2015504081.tif 000047
2015504081.tif 000048
【０１２１】
Ｃ．３．例化合物（Ｉ）への最終ステップ
Ｃ．３．１．鈴木カップリング（方法Ｆ）またはピリミジン環形成（方法Ｈ）
例化合物（Ｉ）（表９）は、中間体Ｃ−５とボロン酸エステルＢ−２とのカップリング（鈴木、Ｃ−１について適用される方法Ｆと同様な条件）によりまたは環状塩化ビニルＣ−２上のグアニジンＣ−４によるピリミジン環形成（Ｃ−５について適用される方法Ｈと同様な条件）により得られる。
【０１２２】
【表９】
2015504081.tif 000049
2015504081.tif 000050
2015504081.tif 000051
2015504081.tif 000052
2015504081.tif 000053
2015504081.tif 000054
2015504081.tif 000055
2015504081.tif 000056
2015504081.tif 000057
2015504081.tif 000058
2015504081.tif 000059
2015504081.tif 000060
2015504081.tif 000061
2015504081.tif 000062
【０１２３】
Ｃ．３．２．「逆」鈴木カップリング（方法ＩおよびＦ）
【化３１】
2015504081.tif 000063
【０１２４】
Ｃ．３．２．１  ボロン酸エステルＣ−７ａの合成の実験手順（方法Ｉ）
【化３２】
2015504081.tif 000064
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）／乾燥メタノール（５ｍＬ）中Ｃ−５ａ（１．７５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）に酢酸セシウム（８５０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器中アルゴン雰囲気下で１２５℃で２０分間撹拌する。生成物を沈殿または抽出により単離する。必要な場合、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。
【０１２５】
ボロン酸エステルＣ−７ｂ（表１０）およびさらなるボロン酸エステルは、異なる中間体Ｃ−５を用いて同様な方法で得ることができる。
【表１０】
2015504081.tif 000065
【０１２６】
Ｃ．３．２．２  「逆」鈴木カップリングによる例化合物（Ｉ）の合成（方法Ｆ）
ボロン酸エステルＣ−７ａおよび類似中間体Ｃ−７を方法Ｆで述べた条件下で適切なハロゲン化（ヘテロ）アリールＣ−８と反応させる（表１１）。生物学的試験用の化合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する。
【０１２７】
【表１１】
2015504081.tif 000066
2015504081.tif 000067
2015504081.tif 000068
2015504081.tif 000069
2015504081.tif 000070
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2015504081.tif 000072
2015504081.tif 000073
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2015504081.tif 000079
2015504081.tif 000080
2015504081.tif 000081
2015504081.tif 000082
2015504081.tif 000083
【０１２８】
Ｄ．例化合物（Ｉ）の誘導体化によるさらなる例化合物（Ｉ）の合成
Ｄ．１．  求核置換によるアミノ化（方法Ｊ）
Ｄ．１．１．  Ｉ−１１２の合成の実験手順
【化３３】
2015504081.tif 000084
乾燥ＤＭＦ（５００μＬ）中Ｉ−５２（７５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）およびモルホリン（７８μＬ、９００μｍｏｌ）をマイクロ波反応器中で１６０℃で２５分間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する。
【０１２９】
以下の置換生成物（表１２）は、適切なアミンＣ−９を用いて同様な方法で得られる10。
10Ｉ−８１、Ｉ−８５、Ｉ−９３、Ｉ−１１０またはそれらのメシレートに誘導体化された同様なヒドロキシ化合物もＩ−５２または同様な塩化物の代わりに出発物質として用いることができる
【０１３０】
【表１２】
2015504081.tif 000085
2015504081.tif 000086
2015504081.tif 000087
2015504081.tif 000088
【０１３１】
Ｄ．２．エステル開裂（方法Ｋ）
Ｄ．２．１．  Ｉ−１２１の合成の実験手順
【化３４】
2015504081.tif 000089
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）／１０Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）中Ｉ−４２（２．０８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を４５℃で４日間撹拌する。２Ｎ  ＨＣｌを用いて反応混合物のｐＨを３に調整する。ろ過により沈殿物を収集し、水およびａｑ．ＥｔＯＨとともに繰返し摩砕し、真空乾燥した。
【０１３２】
以下の開裂生成物（表１３）は、同様な方法で得られる。
【表１３】
2015504081.tif 000090
2015504081.tif 000091
【０１３３】
Ｄ．３．アミドカップリング（方法Ｌ）
Ｄ．３．１．  Ｉ−１２９の合成の実験手順
【化３５】
2015504081.tif 000092
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中Ｉ−１２１（７５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７２ｍｇ、２２５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０４μＬ、７２０μｍｏｌ）をｒｔで５分間撹拌する。Ｎ−メチルピペラジン（１９ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する。
【０１３４】
代替として、酸の酸塩化物への変換およびその後の適切なアミンによる処理も適用可能である。
【０１３５】
以下のカップリング生成物（表１４）は、同様な方法で得られる。
【表１４】
2015504081.tif 000093
2015504081.tif 000094
2015504081.tif 000095
2015504081.tif 000096
2015504081.tif 000097
2015504081.tif 000098
2015504081.tif 000099
2015504081.tif 000100
2015504081.tif 000101
2015504081.tif 000102
【０１３６】
Ｄ．４．アミド開裂（方法Ｍ）
Ｄ．４．１．  Ｉ−１６６の合成の実験手順
【化３６】
2015504081.tif 000103
濃ＨＣｌ（２ｍＬ）／ＥｔＯＨ（７．７ｍＬ）中Ｉ−４９（１．５４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器中で１２０℃で１５分間撹拌する。反応混合物を濃ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタンで完全に抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空濃縮する。必要な場合、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１３７】
以下の開裂生成物（表１５）は、同様な方法で得られる。
【表１５】
2015504081.tif 000104
【０１３８】
Ｄ．５．還元的アミノ化（方法Ｎ）
Ｄ．５．１．  Ｉ−１６９の合成の実験手順
【化３７】
2015504081.tif 000105
Ｉ−１６６（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）および３７％水性ホルムアルデヒド（４０μＬ、５４０μｍｏｌ）をＮＭＰ（５００μＬ）中でｒｔで１０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍＬ、５４０μｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する。
【０１３９】
以下のアルキル化生成物（表１６）は、同様な方法で得られる。
【表１６】
2015504081.tif 000106
2015504081.tif 000107
【０１４０】
Ｄ．６．求核置換によるアルキル化（方法Ｏ）
Ｄ．６．１．  Ｉ−１７４の合成の実験手順
【化３８】
2015504081.tif 000108
Ｉ−１６６（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、２−ヨードエタノール（５６ｍｇ、３２４μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７５ｍｇ、５４０μｍｏｌ）をＮＭＰ（５００μＬ）中でｒｔで４８時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する。
【０１４１】
以下のアルキル化生成物（表１７）は、同様な方法で得られる。
【表１７】
2015504081.tif 000109
【０１４２】
Ｄ．７．スルホンアミド形成（方法Ｐ）
Ｄ．７．１．  Ｉ−１７６の合成の実験手順
【化３９】
2015504081.tif 000110
ＮＭＰ（５００μＬ）中Ｉ−１６６（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（３０μＬ、２７０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０４μＬ、７２０μｍｏｌ）をｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製する。
【０１４３】
以下のアミド化生成物（表１８）は、同様な方法で得られる。
【表１８】
2015504081.tif 000111
【０１４４】
以下の実施例は、本発明による化合物の生物学的活性を記述するものであり、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
【０１４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、治療分野における多くの可能な応用を特徴とする。培養ヒト腫瘍細胞の増殖に対するなお又例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖に対する抑制作用が必要とされる応用について特に言及すべきである。
【０１４６】
インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）キナーゼアッセイ
キナーゼ活性は、ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）アッセイ（解離増強型ランタニド蛍光免疫測定法、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により測定する。ヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞質キナーゼドメイン（アミノ酸９６４〜１３７０）を、Ｈｉｇｈ  Ｆｉｖｅ（商標）Ｃｅｌｌｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）においてグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として発現させる。酵素活性は、物質および対照物質の存在下で測定する。ポリグルタミン酸チロシンペプチド（ｐＥＹ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）およびビオチニル化ｐＥＹ（ｂｉｏ−ｐＥＹ）を反応基質として用いる。
【０１４７】
１０μＬの２５％ＤＭＳＯ中物質を９６ウエルプレートにおいて３０μＬのＩＧＦ−１Ｒ−ＧＳＴ溶液（６７ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１５μｇ／ｍＬ  ｐＥＹ、１．７μｇ／ｍＬ  ｂｉｏ−ｐＥＹ、１３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、３．３ｍＭジチオトレイトール、０．００３３％Ｂｒｉｊ３５、２ｎｇ  ＩＧＦ−１Ｒ−ＧＳＴ）と混合する。１０μＬの７５０μＭ  ＡＴＰ溶液を用いて反応を開始させる。ＲＴで４０分後に５０μＬの停止溶液（２５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４）を用いて反応を停止させる。各反応から９０μＬをストレプトアビジン被覆９６ウエルプレート上に移す。ＲＴで１２０分のインキュベーションの後にプレートを１ウエル当たり２００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄する。プレートを、１ウエル当たりホスホチロシンに対する１００μＬのユーロピウム結合抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液で１／２０００に希釈）とともに６０分間インキュベートする。プレートを１ウエル当たり２００μＬのＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液で３回洗浄する。１００μＬのＤＥＬＦＩＡ増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウエルに加え、プレートを１０分間インキュベートする。蛍光シグナルをＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ＴＲＦリーダーにより測定する。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害に関するＩＣ50値は、プログラムＦｉｆｔｙ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２）およびＧｒａｐｈＰａｄ（Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０）を用いて計算する。
【０１４８】
表１９に上記のアッセイを用いて測定した実例化合物のＩＣ50値を示す。
【表１９】
2015504081.tif 000112
2015504081.tif 000113
2015504081.tif 000114
2015504081.tif 000115
2015504081.tif 000116
【０１４９】
細胞ＩＧＦ−１Ｒリン酸化アッセイ
活性化細胞におけるＩＧＦ−１Ｒリン酸化に対抗する物質の活性を次のように測定する。マウス線維芽細胞（ヒトＩＧＦ−１Ｒをトランスフェクトした、Ｆｉｂｒｏ−ｈＩＧＦ−１Ｒ）を、５％ＣＯ2／９５％空気を含む３７℃の湿潤インキュベーター中標準培地（ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Ｇｉｂｃｏ）、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ）、７．５％炭酸水素ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ）および０．３ｍｇ／ｍＬピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ））中で  培養する。
【０１５０】
１ウエル当たり２００μＬの標準培地中１００００個のＦｉｂｒｏ−ｈＩＧＦ−１Ｒを９６ウエルプレートに播種し、一夜培養する。翌日、培地を吸引ろ過し、細胞を９０μＬの血清低減培地（ＤＭＥＭ、０．５％ＦＣＳ、１×ＭＥＭ  ＮＥＡＡ、７．５％炭酸水素ナトリウム）中でさらに２４時間培養する。１０μＬの物質溶液（血清低減培地で希釈）をそれに加え、細胞をインキュベーター中でさらに１２０分間培養する。ＩＧＦ−１（血清低減培地中２０ｎｇ／ｍＬ）の添加によりＩＧＦ−１Ｒのリン酸化を３０分間活性化する。すべてのさらなるインキュベーションをＲＴで行う。ウエルから上清を吸引ろ過し、細胞を１ウエル当たり１００μＬの４％パラホルムアルデヒド（ＰＢＳで希釈）で固定する。ウエル中の上清を吸引ろ過し、細胞を１ウエル当たり３００μＬの０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ＰＢＳで希釈）中で５分間透過処理する。上清を再度吸引ろ過し、細胞の内因性ペルオキシダーゼを阻害するために細胞をクエンチング緩衝液（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および１．２％過酸化水素を含むＰＢＳ）中で２０分間インキュベートする。細胞を１ウエル当たり３００μＬの０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００含有ＰＢＳで５分間洗浄し、次いで、１ウエル当たり１００μＬのブロッキング緩衝液（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ）とともに６０分間インキュベートする。ブロッキング緩衝液を第１抗体緩衝液（ブロッキング緩衝液で１／１０００希釈のＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙが供給の抗ホスホ−ＩＧＦ−１受容体β（Ｔｙｒ１１３５／１１３６）／インスリン受容体β（Ｔｙｒ１１５０／１１５１）（１９Ｈ７）ウサギモノクローナル抗体）と交換し、プレートを４℃で一夜インキュベートする。翌日、プレートを３００μＬのＰＢＳ／０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００でＲＴで５分間洗浄し、次いで、１ウエル当たり５０μＬの第２抗体緩衝液（ブロッキング緩衝液で１／５００希釈のヤギ抗ウサギ免疫グロブリン−西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（Ｄａｋｏ））とともにＲＴで６０分間インキュベートする。プレートをＲＴで最初に３００μＬのＰＢＳ／０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で５分間、次いで、３００μＬのＰＢＳでさらに５分間洗浄する。プレートを１ウエル当たり１００μＬのペルオキシダーゼ溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．が供給のＴＭＢペルオキシダーゼ基質とペルオキシダーゼ溶液Ｂとの１：１混合物）で１０分間展開する。１ウエル当たり１００μＬの停止溶液（１Ｍリン酸）を用いて反応を停止させる。各ウエルにおける吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ吸光度リーダーを用いて４５０ｎｍで測定する。活性化細胞におけるＩＧＦ−１Ｒのリン酸化の抑制のＥＣ50値をプログラムＦｉｆｔｙ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２）およびＧｒａｐｈＰａｄ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０）を用いて計算する。
【０１５１】
このアッセイで以下の化合物のＥＣ50範囲を求めた（「Ａ」＜１０ｎＭ；１０ｎＭ＜「Ｂ」＜１００ｎＭ；１００ｎＭ＜「Ｃ」＜６００ｎＭ）。
【表２０】
2015504081.tif 000117
2015504081.tif 000118
2015504081.tif 000119
2015504081.tif 000120
【０１５２】
細胞増殖アッセイ
化合物をＴＣ−７１（ユーイング肉腫）およびＨＣＴ１１６（結腸直腸癌）癌細胞株におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗増殖作用について試験した。公表科学データは、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）シグナル伝達経路の妨害がＴＣ−７１細胞の増殖を低減させることを示すものであった［１］。したがって、ＴＣ−７１細胞を、ＩＧＦ−１Ｒ媒介性細胞増殖に対抗する化合物の活性をモニタリングするための陽性対照細胞株とした。これに対して、公表データは、ＨＣＴ１１６の増殖がＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達と無関係であることを示すものであった［２］。したがって、ＨＣＴ１１６細胞株を陰性対照とした。
【０１５３】
１ウエル当たり１８０μＬのＩＭＤＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）＋ペニシリン／ストレプトマイシン中２０００個のＴＣ−７１細胞または１０００個のＨＣＴ１１６細胞を９６ウエルマイクロタイタープレートに播種した。プレートを細胞培養インキュベーター（９５％Ｏ2／５％ＣＯ2の湿潤雰囲気中３７℃）に一夜入れた。翌日、２連で調製した化合物の連続希釈物を細胞層（化合物を含まない対照）上に移した。細胞を細胞培養インキュベーター中でさらに７２時間培養した。２０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）（Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を各ウエルに加え、プレートを細胞培養インキュベーター中で７時間インキュベートした。蛍光（５４４ｎｍの吸収波長および５９０ｎｍで発光）を測定し、可変Ｈｉｌｌ勾配を用いたＳ字状曲線解析プログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）による反復計算により標準化データ適合を行って、ＥＣ50値を求めた。
【０１５４】
このアッセイによりＴＣ−７１細胞における以下の化合物のＥＣ50範囲を求めた（「Ａ」＜１０ｎＭ；１０ｎＭ＜「Ｂ」＜１００ｎＭ；１００ｎＭ＜「Ｃ」＜２００ｎＭ）。
【表２１】
2015504081.tif 000121
2015504081.tif 000122
2015504081.tif 000123
2015504081.tif 000124
【０１５５】
ＴＣ−７１に加えて、ＩＧＦ−１Ｒ阻害に感受性であることが以前に示された様々な組織由来のいくつかの他の癌細胞が化合物（Ｉ）に感受性であることが示された。例としては、ＣＯＬＯ２０５、ＧＥＯ（結腸直腸癌）［３］、ＬＰ−１（多発性骨髄腫）［４］およびＨＬ−６０（急性骨髄性白血病）［５］などがある。
【０１５６】
参考文献一覧
1 Manara, M.C., Landuzzi, L., Nanni, P., Nicoletti, G., Zambelli, D., Lollini, P.L., Nanni, C., Hofmann, F., Garcia-Echeverria, C., Picci, P. snd Scotlandi, K. (2007) Preclinical in vivo study of new insulin-like growth factor-1 receptor-specific inhibitor in Ewing’s sarcoma. Clin. Cancer Res., 13, 1322-1330
2 Pitts, T.M., Tan, A.C., Kulikowski, G. N., Tentler, J.J., Brown, A. M., Flanigan, S.A., Leong, S., Coldren, C.D., Hirsch, F.R., Varella-Garcia, M., Korch, C. and Eckhardt, S.G. (2010) Development of an integrated genomic classifier for a novel agent in colorectal cancer: approach to indivisualized therapy in early development. Clin Cancer Res., 16, 3193-3204.
3 Haluska, P., Carboni, J.M., Loegering, D.A., Lee, F.Y., Wittman M., Saulnier, M.G., Frennesson, D.B., Kalli, K.R., Conover, C.A., Attar, R.M., Kaufmann, S.H., Gottardis, M. and Erlichman, C. (2006) In vitro and in vivo antitumor effects of the dual insulin-like growth factor-I/insulin receptor inhibitor, BMS-554417. Cancer Res., 66, 362-371.
4 Georgii-Hemming, P., Wiklund, H.J., Ljunggren, O. and Nilsson, K. (1996) Insulin-like growth factor 1 is a growth and survival factor in human multiple myeloma cell lines. Blood, 88, 2250-2258.
5 Wahner Hendrickson, A.E., Haluska, P., Schneider, P.A., Loegering, D.A., Peterson, K.L., Attar, R., Smith, B.D., Erlichman, C., Gottardis, M., Karp, J.E., Carboni, J.M. and Kaufmann, S.H. (2009) Expression of insulin receptor isoform A and insulin-like growth factor-1 receptor in human acute myelogenous leukemia: effect of the dual-receptor inhibitor BMS-536924 in vitro. Cancer Res., 69, 7635-7643.
【０１５７】
それらの生物学的特性に基づいて、本発明による一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、それらの混合物およびすべての上述の形態の塩は、過度または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
【０１５８】
そのような疾患は、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶおよびカポシ肉腫）；炎症性および自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；細菌、真菌および／または寄生虫感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば、癌および肉腫）、皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、線維芽細胞、肝細胞、骨および骨髄細胞、軟骨または平滑筋細胞または上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成）の数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患および心血管疾患（例えば、再狭窄および肥大）を含む。それらは、増殖細胞（例えば、毛、腸、血管および前駆細胞）を、放射線、ＵＶ治療および／または細胞増殖抑制治療によって引き起こされるＤＮＡ損傷から防護するのにも適している。
【０１５９】
例えば、以下の癌は、それらに限定されないが、本発明による化合物により治療することができる。
例えば、聴神経鞘腫、毛様細胞性星状細胞腫、原線維星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、退形成性星状細胞腫および神経膠芽細胞腫などの星状細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、プロラクチン産生細胞腫などの下垂体腫瘍、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫ならびに希突起神経膠腫などの脳腫瘍；例えば、交感神経芽細胞腫、神経節細胞腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和細胞腫）および頸動脈球腫瘍などの自律神経系の腫瘍、切断神経節、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、神経鞘腫）および悪性神経鞘腫などの末梢神経性における腫瘍ならびに脳および骨髄腫瘍などの中枢神経系の腫瘍などの神経腫瘍（新生物）；例えば、直腸の癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸の癌、小腸および十二指腸の腫瘍などの腸癌；基底細胞腫または基底細胞癌などの眼瞼腫瘍；膵臓癌または膵臓の癌；膀胱癌または膀胱の癌；例えば、小細胞気管支癌（えんばく細胞癌）および板上皮癌などの非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、腺癌ならびに大細胞気管支癌などの肺癌（気管支癌）；例えば、浸潤性導管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢癌腫および乳頭癌、ホルモン受容体陽性乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌）、Ｈｅｒ２陽性乳癌、三種陰性乳癌などの乳癌；例えば、バーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンスリンパ腫（ＮＨＬ）および菌状息肉腫などの非ホジキンスリンパ腫（ＮＨＬ）、子宮癌または子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明癌）；粘液、子宮内膜または漿液性癌などの卵巣癌または卵巣癌腫；胆嚢癌；例えば、クラッツキン腫瘍などの胆管癌；例えば、精上皮腫および非精上皮腫などの精巣癌；例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性リンパ性白血病、白血病性細網組織症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ帯菌状息肉症、大細胞型未分化リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫などの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのリンパ腫（リンパ肉腫）；例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門および声門下咽頭腫瘍などの咽頭癌；例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液様線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞および動脈瘤性骨嚢胞などの骨癌；例えば、口唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍などの頭頚部腫瘍；例えば、肝細胞腫および肝細胞癌（ＨＣＣ）などの肝臓癌；例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの急性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの慢性白血病などの白血病；例えば、乳頭状、管状および粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌などの胃癌または胃癌腫；表在拡大型、結節性、悪性黒子型および末端性黒子型黒色腫などの黒色腫；例えば、腎細胞癌または副腎腫またはグラヴィツ腫瘍などの腎臓癌；食道癌または食道の癌；陰茎癌；前立腺癌；例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌などの咽頭癌または咽頭の癌；網膜芽腫；膣癌または膣癌腫；板（plate）上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；例えば、乳頭、濾胞および髄様甲状腺癌ならびに未分化癌などの甲状腺癌；皮膚の棘細胞腫、類表皮癌および板上皮癌；胸腺腫、尿道の癌および外陰部の癌。
【０１６０】
新規化合物は、上述の疾患の予防、短期または長期治療に用いることができ、放射線療法または例えば、細胞増殖抑制もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは抗体などの「最先端」の化合物と併用してもよい。
【０１６１】
一般式（Ｉ）の化合物は、単独で、または本発明による他の活性物質と併用して、また他の薬理学的に活性な物質と併用してもよく、用いることができる。
【０１６２】
本発明による化合物と併用して投与することができる化学療法薬は、それらに限定されないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エクゼメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ゴセレリン酢酸塩、ルプロリド）、成長因子（例えば、「血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）」、「血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）」、「表皮成長因子（ＥＧＦ）」、「インスリン様成長因子（ＩＧＦ）」、「ヒト表皮成長因子（ＨＥＲ、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」および「肝細胞成長因子（ＨＧＦ）」）の阻害薬（阻害薬は、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチヌブおよびトラツズマブなどの例えば、「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体およびチロシンキナーゼ阻害薬である）；代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセドなどの葉酸拮抗薬、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビンなどのプリンおよびアデノシン類似体）；抗腫瘍抗体（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、デカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、例えば、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソ尿素、チオテパ）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド；ならびにパクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）；チューブリン阻害薬；ＰＡＲＰ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなどの例えば、エピポドフィロトキン）、セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬（例えば、ＰＤＫ１阻害薬、Ｂ−Ｒａｆ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ｍＴＯＲＣ１阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＴＫ３３阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、ＰＬＫ１阻害薬、ＣＤＫｓの阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬）、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害薬）、タンパク質タンパク質相互作用阻害薬（例えば、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬、ＩＧＦ−１Ｒ阻害薬、ＥｒｂＢ受容体阻害薬、ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス）ならびにアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーを含む。
【０１６３】
他の可能な併用相手は、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザエポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、アポミン、アラノーズ、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アーリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アゼポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダルクエン酸塩、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トントボク（tomtovok））、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリョースタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラン、ＣＣＩ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害薬、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドクス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン���０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害薬、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘルセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害薬、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、抱合エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、メホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、ＭＥＫ阻害薬、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタート、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイ���、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸGM-CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリホスシン、ペリリラルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ−７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサミム酸、ステント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタール、タシスラム、タキソテレ、タキソプレキシン、タザロテン、テガフル、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、タリドミド、テラルクス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファミブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラズツマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキセート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、チケルブ／チベルブ、ウロシジン、バ���ルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクチビックス（登録商標）、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナトおよびゾスキダールである。
【０１６４】
ＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲ阻害剤は、副作用として血糖値に影響を及ぼす可能性がある（例えば、高血糖、国際公開第２００５／０３４８６８号参照）。したがって、ＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲ阻害剤（Ｉ）を抗糖尿病薬、例えば、メトホルミンなどのインスリン感受性改善薬と併用することが本発明の１つの態様である。
【０１６５】
適切な製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤−特に注射（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用液剤−エリキシル剤、乳剤または分散性散剤を含む。薬学的に活性な化合物の含量は、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、以下に指定する用量範囲を達成するのに十分である量であるべきである。指定の用量は、必要な場合、１日数回投与することができる。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどの放出を遅延させるための薬剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含んでいてもよい。
【０１６６】
被覆錠剤は、錠剤被覆に通常用いられる物質、例えば、コリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖で錠剤と同様に製造されたコアを適宜被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成または不適合性を防ぐために、コアも多数の層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、錠剤について上述した賦形剤をおそらく用いて遅延放出を達成するために多数の層からなっていてもよい。
【０１６７】
本発明による活性物質またはそれらの組合せを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖などの甘味料および例えば、バニリンまたはオレンジエキスなどの香味料をさらに含んでいてもよい。それらは、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁佐剤または粘稠化剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤も含んでいてもよい。
【０１６８】
注射および注入用液剤は、例えば、乳化剤および／または分散剤を用いてもよく、等張剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤の添加により通常の方法で調製するが、水を希釈剤として用いる場合、例えば、有機溶媒を溶媒和剤または溶解助剤として用い、注射バイアルまたはアンプルまたは注入ビンに移してもよい。
１つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトースまたはソルビトールなどの不活性担体と混合することにより調製し、それらをゼラチンカプセルに充填することができる。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体などのこの目的のために提供される担体と混合することにより調製することができる。
【０１６９】
用いることができる賦形剤は、例えば、水、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイまたはゴマ油）、単または多官能アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）などの薬学的に許容される有機溶媒、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例えば、甘しょ糖、ラクトースおよびグルコース）などの担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０１７０】
製剤は、通常の方法、好ましくは経口または経皮経路、最も好ましくは経口経路により投与する。経口投与のために、錠剤は、上述の担体のほかに、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加物ならびにデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な添加物をもちろん含んでいてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を打錠工程のために同時に用いることができる。水性懸濁剤の場合、活性物質を、上述の賦形剤に加えて様々な香味料または着色剤と併用することができる。
非経口での使用のために、活性物質の適切な液体担体による溶液を用いることができる。
静脈内使用のための用量は、１時間当たり１〜１０００ｍｇ、好ましくは１時間当たり５〜５００ｍｇである。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個別の反応、その製剤の性質および薬物が投与される時間または間隔によって、指定された量から逸脱することが時として必要であり得る。したがって、ある場合には、上で示した最低用量より少量を用いることが十分であることがあり得るが、他の場合には、上限を超えなければならないことがあり得る。大量を投与する場合、それらを当日にわたり多数のより少ない用量に分割することが望ましい。
【０１７１】
以下の製剤の例では、その範囲を制限することなく本発明を例示する。
製剤の例
Ａ）錠剤                                        １錠剤当たり
式（Ｉ）による活性物質                      １００ｍｇ
ラクトース                                  １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                          １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５ｍｇ
─────
５００ｍｇ
微粉状活性物質、ラクトースおよびトウモロコシデンプンの一部を混ぜ合わせる。混合物をふるいにかけ、次いで、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混ぜ合わせる。混合物を圧縮して、適切な形状および大きさの錠剤を製造する。
【０１７２】
Ｂ）錠剤                                        １錠剤当たり
式（Ｉ）による活性物質                        ８０ｍｇ
ラクトース                                    ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                        １９０ｍｇ
微結晶セルロース                              ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                          １５ｍｇ
カルボキシメチルナトリウムデンプン            ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
─────
４００ｍｇ
微粉状活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混ぜ合わせ、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して、顆粒剤を形成し、これを乾燥し、ふるいにかける。カルボキシメチルナトリウムデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、混合物を圧縮して、適切な大きさの錠剤を形成する。
【０１７３】
Ｃ）アンプル液剤
式（Ｉ）による活性物質      ５０ｍｇ
塩化ナトリウム              ５０ｍｇ
注射用水                      ５ｍｇ
【０１７４】
活性物質を、それ自体のｐＨで水に溶解し、または任意選択でｐＨ５．５〜６．５としてもよく、塩化ナトリウムを加えて、それを等張性にする。得られた溶液をろ過して発熱物質を除去し、ろ液を無菌的条件下でアンプルに移し、これを次に滅菌し、溶融密封する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。
【国際調査報告】
2015504081.tif 000143
2015504081.tif 000144