(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｒ１、及びＲ３は、詳細な説明及び請求項で定義される）の化合物、及びその医薬的に許容される塩と関連する。加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法及び使用方法、並びにかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＡ１チャネルのアンタゴニストであり、このチャネルと関連する炎症性疾患及び障害の処置において有用であり得る。
2015533149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７６】
2015533149.tif 000081
（式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、又は−ＣＦ２−であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ２、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルコキシ、シクロアルキル、非置換低級アルキル、又はアルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、非置換フェニル、アルコキシで個別に１又は２置換されたフェニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、又は−ＳＯ２ＣＨ３、非置換ピリジニル、−ＣＮ又は−ＣＦ３で置換されたピリジニル、又はメチル−［１，２，４］オキサジアオリルであり；
Ｒ３は、非置換フェニル、非置換ピリジニル、ハロゲンで個別に１又は２置換されたフェニル、又はハロゲンで個別に１又は２置換されたピリジニルである）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。但し、１−ピペリジンエタノール−ａ−（トリフルオロメチル）−フェニルカルバメートエステル、カルバミン酸（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステル、カルバミン酸（３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステル、又はカルバミン酸（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステルではない。
【請求項２】
Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｘ−Ｒ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルコキシ、シクロアルキル、非置換低級アルキル、又はアルコキシで置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが単結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が非置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、アルコキシで個別に１又は２置換されたフェニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、又は−ＳＯ２ＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が非置換ピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−ＣＮ又は−ＣＦ３で置換されたピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ハロゲンで個別に１又は２置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ハロゲンで個別に１又は２置換されたピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩（１：１）；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルトルエンスルホン酸塩；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルトルエンスルホン酸塩；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル塩酸塩（１：１）；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−シアノピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−エチルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−シクロヘキシルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ブチルアミド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛（Ｒ）−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（３−ベンゾイルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェノキシピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−エトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェニルスルファニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−メトキシフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（５−クロロピリジン−２−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（５−クロロピリジン−２−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−ブロモフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（３−ベンジルピロリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；又は
（６−クロロピリジン−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
呼吸障害の処置又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
呼吸障害の処置又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
呼吸障害の処置又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、及び気管支けいれんから選択される呼吸障害の処置方法であって、治療上有効量の請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、置換カルバメート化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位（ＴＲＰ）チャネルアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００２】
以下で引用されるか、又は当てにされる全文書は、本明細書において引用により明確に取り込まれる。
【０００３】
発明の背景
ＴＲＰチャネルは、様々なヒト（及び他の動物）細胞種の細胞膜上で見られるイオンチャネルの一種である。配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに入れられる、少なくとも２８種の既知のヒトＴＲＰチャネルが存在する。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム、及びカルシウム流を介して、膜電位を調節する非選択的カチオン伝導チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒト後根神経節ニューロン、及び末梢感覚神経において高発現することが示された。ヒトにおいて、ＴＲＰＡ１は、多数の反応性化合物、例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン、並びに非反応性化合物、例えば、ニコチン、及びメントールにより活性化され、これにより、「化学センサー」として作用すると考えられている。既知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くは、ヒト及び他の動物において、疼痛、刺激、及び神経因性炎症を引き起こす刺激物質である。それ故、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト又はＴＲＰＡ１チャネル活性化因子の生物学的作用を阻害する剤は、疾患、例えば、喘息及びその増悪、慢性咳嗽及び関連疾患の処置において有用であり、並びに急性及び慢性疼痛の処置に有用であると予測される。近年、組織損傷及び酸化ストレスの生成物、例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することが示された。この知見により、組織損傷、酸化ストレス、及び気管支平滑筋収縮と関連する疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息、及びウイルスにより誘発される肺の炎症の処置における低分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性の更なる論理的根拠がもたらされる。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015533149.tif 000003
（式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、又は−ＣＦ２−であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ２、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルコキシ、シクロアルキル、非置換低級アルキル、又はアルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、非置換フェニル、アルコキシで個別に１又は２置換されたフェニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、又は−ＳＯ２ＣＨ３、非置換ピリジニル、−ＣＮ又は−ＣＦ３で置換されたピリジニル、又はメチル−［１，２，４］オキサジアオリルであり；
Ｒ３は、非置換フェニル、非置換ピリジニル、ハロゲンで個別に１又は２置換されたフェニル、又はハロゲンで個別に１又は２置換されたピリジニルである）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。但し、当該化合物は、１−ピペリジンエタノール−ａ−（トリフルオロメチル）−フェニルカルバメートエステル、カルバミン酸（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステル、カルバミン酸（３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステル、又はカルバミン酸（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステルではない。
【０００５】
本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の使用方法、及び上記化合物の製造方法を提供する。
【０００６】
以下で引用されるか、又は当てにされる全文書は、本明細書において引用により明確に取り込まれる。
【０００７】
発明の詳細な説明
特に示されない限り、本明細書及び請求項で用いられる以下の具体的な用語及び語句は、以下の通り定義される。
【０００８】
用語「部分」は、別の原子又は分子に１個又は複数の化学結合により結合し、これにより、分子の一部を形成する、化学的に結合した原子の原子又は基に言及する。例えば、式ＩのＲ変数は、式Ｉのコア構造に共有結合により結合する部分に言及する。
【０００９】
１個又は複数の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換された」は、当該部分の少なくとも１個の水素原子が、別の置換基又は部分により置換されるという事実に言及する。例えば、用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」は、低級アルキル（以下で定義される）の１個又は複数の水素原子が、１個又は複数のハロゲン原子（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）により置換されるという事実に言及する。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分に言及する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分に言及する。特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを含む。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。
【００１３】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環を有する１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義される通り、場合により置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（その部分的に水素化された誘導体を含み、それぞれが場合により置換されている）を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の１価の芳香族性ヘテロ環状の単環式、又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００１５】
互換的に用いられ得る用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードに言及する。
【００１６】
「シクロアルキル」は、単環式、又は二環式環を有する１価の飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、１個又は複数の置換基で場合により置換され得る。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分的に不飽和の（シクロアルケニル）誘導体）を含む。
【００１７】
特に示されない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）の部分で、Ｈ２ではない部分に言及する。
【００１８】
本明細書及び請求項において、水素という表現は、化学構造表現において、ＩＵＰＡＣ命名法により省略され得る。それ故、当業者は、原子の原子価が、化学構造上で完全に表されていない（例えば、炭素又は窒素原子）とき、当該原子は、実際には、１個又は複数の水素原子で置換されていることを解する。例えば、「−Ｎ−」は、「−ＮＨ−」を意味する。
【００１９】
特に示されない限り、用語「式の化合物（a compound of the formula）」、又は「式の化合物（a compound of formula）」、又は「式の化合物（compound of the formula）」、又は「式の化合物（compounds of formula）」は、式により定義される化合物属から選択される任意の化合物（特に示されてないなら、任意のかかる化合物の任意の医薬的に許容される塩又はエステル）に言及する。
【００２０】
用語「医薬的に許容される塩」は、生物学的ではないか、又はそうでなければ所望である、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を維持する塩に言及する。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは、塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどと形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより、調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基からもたらされる塩は、１級、２級、又は３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、医薬的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして用いられるべき式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち、水和され得る。溶媒和は、製造工程中に達成されるか、又はつまり、式Ｉの当初無水の化合物の吸湿特性（水和）の結果として、生じ得る。
【００２２】
同一の分子式を有するが、性質、又は原子の結合の配列、又は空間中の原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、１個又は複数の不斉中心で逆の配置の立体異性体であり、エナンチオマーではない。互いの重ね合わせることができない鏡像である、１個又は複数の対称中心を生じる立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が、対称中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その１個又は複数の対称中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn, Ingold、及びPrelogのＲ−及びＳ−配列規則、又は分子が偏光面を回転する手段によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）又は（−）−異性体）と命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。同等の割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。かかる異性体、立体異性体、エナンチオマー、キラル化合物、及びラセミ混合物の全てが、本明細書に記載の発明の範囲内にある。
【００２３】
用語「治療上有効量」の化合物は、疾患の症状を予防するか、緩和するか、又は改善するか、又は処置される対象の生存を引き延ばすのに有効である化合物量を意味する。治療上有効量の決定は、当業者の範囲内である。本発明による化合物の治療上有効量又は投薬量は、幅広い制限内で変動することができ、当該技術分野で既知の方法で決定され得る。かかる投薬量は、投与される特定の化合物（複数を含む）、投与経路、処置される状態、並びに処置される患者を含む、それぞれ特定の場合で、個々の要求に調整される。一般的に、成人の体重約７０Kgへの経口又は非経腸投与の場合、１日用量約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgが適当であるが、示されれば、下限及び上限を超えてもよい。１日用量は、単一用量又は分割投与用量として投与され得るか、又は非経腸投与のため、持続点滴として投与され得る。
【００２４】
用語「医薬的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等調剤、及び吸収遅延剤を含む、医薬上の投与に適合する任意及び全ての材料、及び医薬上の投与に適合する他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の通常媒体又は剤が、有効な化合物と不適合である場合を除き、本発明の組成物におけるその使用が考えられる。補助となる有効な化合物もまた、組成物に取り込まれ得る。
【００２５】
その組成物の調製に有用な医薬担体は、固形、液体、又は気体であることができ、従って、組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、座薬、粉剤、腸溶コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂上に結合しているか、又は脂質−タンパク質ベシクル中にパッケージングする）、持続性放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を取ることができる。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む種々の油から選択され得る。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に、（血液と等調であるとき）注射可能な液剤にとって、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、有効成分（複数を含む）の無菌水溶液を含み、これは、固形の有効成分（複数を含む）を水中に溶解して、水溶液を作成し、溶液を無菌にすることにより、調製される。適当な医薬賦形剤は、でんぷん、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、通常の医薬添加剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、バファーなどの対象とされ得る。適当な医薬担体、及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。かかる組成物は、受容者にとって正しい投与用の正しい投薬形態を調製するために、いずれの場合も、有効量の有効な化合物を適当な担体と一緒に含有する。
【００２６】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ、又は本発明の化合物又は医薬的に許容される塩又はエステルのいずれかの組み合わせが、当該技術分野で既知の通常かつ受容可能な方法のいずれかにより、単一又は組み合わせて投与される。従って、化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経腸（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸（例えば、座薬又は洗浄剤により）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾルにより）、錠剤及び懸濁剤を含む固形、液体、又は気体投薬の形態で投与され得る。投与は、連続的治療に伴い、単一単位投薬形態で、又は自由裁量で単一用量治療にて行われ得る。治療用組成物はまた、脂溶性塩、例えば、パモン酸と組み合わせた油乳剤又は分散剤の形態、又は皮下又は筋肉内投与用の生分解可能な持続放出組成物の形態であることもできる。
【００２７】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2015533149.tif 000004
（式中：
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、又は−ＣＦ２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ２、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルコキシ、シクロアルキル、非置換低級アルキル、又はアルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、非置換フェニル、アルコキシで個別に１又は２置換されたフェニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、又は−ＳＯ２ＣＨ３、非置換ピリジニル、−ＣＮ又は−ＣＦ３で置換されたピリジニル、又はメチル−［１，２，４］オキサジアオリルであり；
Ｒ３は、非置換フェニル、非置換ピリジニル、ハロゲンで個別に１又は２置換されたフェニル、又はハロゲンで個別に１又は２置換されたピリジニルである）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。但し、当該化合物は、１−ピペリジンエタノール−ａ−（トリフルオロメチル）−フェニルカルバメートエステル、カルバミン酸（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステル、カルバミン酸（３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステル、又はカルバミン酸（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−ピペリジニルメチル）エチルエステルではない。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−である）記載の化合物を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎは１である）記載の化合物を提供する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ２である）記載の化合物を提供する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、アルコキシ、シクロアルキル、非置換低級アルキル、又はアルコキシで置換された低級アルキルである）記載の化合物を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは単結合である）記載の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＣＨ２−である）記載の化合物を提供する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−である）記載の化合物を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、非置換フェニルである）記載の化合物を提供する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、アルコキシで個別に１又は２置換されたフェニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、又は−ＳＯ２ＣＨ３である）記載の化合物を提供する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、非置換ピリジニルである）記載の化合物を提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、−ＣＮ又は−ＣＦ３で置換されたピリジニルである）記載の化合物を提供する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、ハロゲンで個別に１又は２置換されたフェニルである）記載の化合物を提供する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、ハロゲンで個別に１又は２置換されたピリジニルである）記載の化合物を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）記載の化合物であって、
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル塩酸塩（１：１）；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルトルエンスルホン酸塩；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルトルエンスルホン酸塩；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル塩酸塩（１：１）；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−シアノピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−エチルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−シクロヘキシルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ブチルアミド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛（Ｒ）−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（３−ベンゾイルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェノキシピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−エトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェニルスルファニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−メトキシフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド；
（５−クロロピリジン−２−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（５−クロロピリジン−２−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−ブロモフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド；
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（３−ベンジルピロリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（３，４−ジクロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；
（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル；又は
（６−クロロピリジン−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルである、化合物を提供する。
【００４２】
本発明の代表的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示された。従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性により仲介される疾患及び状態の処置に有用である。かかる疾患及び状態は、疼痛（急性、慢性、炎症性、又は神経障害性疼痛）；掻痒、又は種々の炎症性疾患；内耳障害；熱、又は体温調節の他の障害；気管気管支機能不全、又は横隔膜機能不全；胃腸障害、又は尿路障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの低減した血流と関連する障害、又はＣＮＳ低酸素症を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、特に、神経障害性疼痛、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛を処置することができる。ある種のタイプの疼痛は、疾患又は障害と考えられ得る一方、他のタイプは、種々の疾患又は障害の症状と考えられ、疼痛は、種々の病因を含み得る。本発明によるＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な疼痛の典型的なタイプは、骨関節炎、回旋筋腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、又は炎症性関節炎；Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照）、線維筋痛、片頭痛、及び頭痛（例えば、群発性頭痛、副鼻腔炎性頭痛、又は緊張性頭痛；Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393を参照）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯の外傷、抜歯、歯性感染、やけど（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫刺咬症、筋骨格障害、骨折、靭帯捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、膝蓋腱炎、反復性緊張外傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節症、切断、腰痛、脊髄損傷、頸部痛、むちうち症、膀胱痙攣、消化管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染症、尿道疝痛、腎疝痛、咽頭炎、口唇ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流症、膵炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸膨満感、腹部狭窄、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、裂肛、肛門直腸障害、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、分娩、出生、子宮内膜症、月経痙攣、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇感染症、及び性器感染症（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、挫傷、擦過傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性神経障害、急性ヘルペス性神経痛、疱疹後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非対称性顔面疼痛、神経根症（gradiculopathy）、ＨＩＶ関連神経障害、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、座骨神経痛、頸部、胸部、又は腰髄神経根障害、腕神経叢障害、腰部神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径部神経痛、異常感覚性大腿痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギランバレー症候群、レイノー病、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症、又は異型狭心症）、内蔵痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387；Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、癌（例えば、溶骨性肉腫を含む癌、放射線又は化学療法による癌の処置、又は癌と関連する神経又は骨病変により引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照）、又は骨破壊性疼痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31を参照）、感染症、又は代謝性疾患と関連するか、これに起因するか、又はこれにより引き起こされる疼痛を含む。加えて、化合物を用いて、疼痛の兆候、例えば、内臓疼痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシンにより誘発される疼痛（並びにカプサイシンにより誘発される他の症候の状態、例えば、��、流涙、及び気管支けいれん）が処置され得る。
【００４４】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、種々の原因、例えば、皮膚科的障害、又は炎症性障害から生じ得る、掻痒を処置することができる。
【００４５】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、腎障害、又は肝胆道障害、免疫障害、薬物療法反応、及び未知／特発性状態からなる群から選択される障害を含む、炎症性疾患を処置することができる。感染症用の剤で処置可能な炎症性疾患は、例えば、炎症性腸疾患（ｌＢＯ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20；Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39；Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、骨関節炎（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎、及びアテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、及び脈管炎を含む炎症の心血管兆候を含む。
【００４６】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、内耳障害を処置することができる。かかる障害は、例えば、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、及び特発性めまいを含む。
【００４７】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫応答（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72；Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35）、咳（例えば、急性又は慢性咳嗽、又は胃食道逆流症由来の刺激により引き起こされる咳；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照）、気管支けいれん、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、及びしゃっくり（しゃっくり（hiccoughs）、しゃっくり（singultus））を含む、気管気管支機能不全、及び横隔膜機能不全を処置することができる。
【００４８】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、胃腸障害、及び尿路障害、例えば、膀胱の活動亢進、炎症性痛覚過敏、膀胱の内蔵性反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、吐き気、嘔吐、腸痙攣、腸膨満感、膀胱痙攣、尿意切迫、便意切迫、及び強迫性尿失禁を処置することができる。
【００４９】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、ＣＮＳへの低減した血流と関連する障害、又はＣＮＳ低酸素症を処置することができる。かかる障害は、例えば、頭部外傷、脊椎損傷、血栓塞栓性卒中又は出血性卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、てんかん重積、周生期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む。
【００５０】
他の実施態様において、本発明の化合物を投与して、ＴＲＰＡ１活性により仲介される他の疾患、障害、又は状態、例えば、不安；学習、又は記憶障害；眼関連障害（例えば、緑内障、視力喪失、眼圧上昇、及び結膜炎）；脱毛症（例えば、髪の成長を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリン感受性又は分泌により仲介される糖尿病状態）；肥満（例えば、食欲抑制による）；消化不良；胆道疝痛；腎疝痛；有痛性膀胱症候群；炎症性食道；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；及び毒物注入（例えば、クラゲ、クモ、又はエイの毒物注入を含む、海洋生物、ヘビ、又は昆虫の針刺し、又はかみつき）を処置することができる。
【００５１】
１つの特定の実施態様において、本発明の化合物を投与して、疼痛（急性、慢性、神経障害性、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、掻痒、咳、喘息、又は炎症性腸疾患を処置する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛の処置方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）記載の化合物を、必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、治療上有効な物質として使用するための、式（Ｉ）記載の化合物を提供する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、呼吸障害の処置又は予防のための、式（Ｉ）記載の化合物の使用を提供する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、呼吸障害の処置又は予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物の使用を提供する。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、呼吸障害の処置又は予防のための、式（Ｉ）記載の化合物を提供する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、及び気管支けいれんから選択される呼吸障害の処置方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）記載の化合物を必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００５９】
別の実施態様において、上述の発明が提供される。
【００６０】
これらの化合物の調製に用いられる出発材料及び試薬は、一般的に、市販の供給源、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手されるか、又は当業者に既知の方法により、参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に説明される方法に従って、調製される。
【００６１】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる、いくつかの方法の単なる説明であり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変を行うことができ、これは、本明細書に含まれる開示に言及する当業者に示唆される。
【００６２】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない、通常の技術を用いて、単離され、精製され得る。かかる材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けられ得る。
【００６３】
対照的に特定されない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ便宜的には、およそ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）の反応温度範囲で行われる。
【００６４】
本発明の化合物は、任意の数の通常の手段により作成され得る。例えば、これらは、以下のスキーム１〜４に概説されるプロセスに従い、作成され得る。
【００６５】
【化３】
2015533149.tif 000005
【００６６】
スキーム１により、遊離塩基又は塩としての置換環状アミンは、２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式２の置換環状アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを得ることができる。この変換は、化学文献において十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進められる（例えば、環状アミン遊離塩基とエポキシドが、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリル）中、又は適切な室温で、又は温めながら、合わせられ得る）。或は、環状アミンの共通の塩が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中、塩基（例えば、ジイソプロプリエチルアミン、トリエチルアミン、又は炭酸セシウム）の存在下で合わせられ、続いて、トリフルオロメチルオキシランが加えられ得る。反応は、室温で、又は温めながら進められ得る。出発の２−トリフルオロメチルオキシランは、市販されている。広範かつ多数のＲ１，Ｒ２−置換環状アミンは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販の環状アミンの例は、３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン、３−フェニルピペリジン、３−ベンジルピペリジン、３−ベンジルピロリジン、３−（３−メトキシベンジル）ピペリジン、３−シアノピペリジン、３−（ベンジルオキシ）ピペリジン、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン、３−メトキシピペリジン、３−エチルピペリジン、３−シクロヘキシルメチルピペリジン、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジンジハイドロクロライド、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン、３−（４−フルオロフェニル）ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−フルオロフェニル）ピペリジンハイドロクロライド、３−フェノキシピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジンハイドロクロライド、フェニル（ピペリジン−３−イル）メタノン、３−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン、３−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン、３−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル、３−フェニルスルファニルピペリジンハイドロクロライド、３−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン、２−（ピペリジン−３−イル）ピリジン、２−（ピペリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン、３−［（ピペリジン−３−イルオキシ）メチル］ピリジン、及び３−ベンジルピロリジンを含む。或は、置換環状アミン（例えば、ピペリジン）は、公開された方法［例えば：Stamos, D.等、米国特許第2009/0131440号；Bagley, S.W.、米国特許第2002-429506P号；U. Hacksell, L.-E. Arvidsson, U. Svensson, and J.L.G. Nilsson, J. Med. Chem. 1981, 12, 1476；K. Kamei et al. Bioorg. and Med. Chem. 2006, 14, 1978；M-Y. Chang, R-T. Hsu, H-P. Chen, and P-J. Lin, Heterocycles 2006, 68, 1173］を用いて調製され得る。次に、式２の中間体は、イソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）と十分に確立した方法により反応させて、式１の化合物を得ることができる。例えば、アルコールとイソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中、室温、又は温めながら、合わせられ得る。或は、アルコールとイソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中で合せられ、続いて、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン）が、室温、又は温めながら加えられ得る。広範かつ多数のイソシアネートは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販のイソシアネートの例は、１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン、２−クロロ−５−イソシアナトピリジン、１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼン、１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼン、１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン、１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン、及び１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンを含む。イソシアネートは、公開された方法を用いて調製することができる。イソシアネートは、アミン３から、ホスゲン又はホスゲン均等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））との処理により、合成され得る。イソシアネートはまた、ヘテロ環状又は芳香族性カルボン酸誘導体（例えば、エステル、酸ハロゲン化物、又は無水物）から、クルチウスタイプ転位により誘導され得る。従って、酸誘導体４のアジド供給源との反応、続いて、転位により、イソシアネートを得る。対応するカルボン酸５はまた、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、又は同様の試薬を用いて、クルチウスタイプ転位の対象にされ得る。
【００６７】
【化４】
2015533149.tif 000006
【００６８】
或は、本発明の化合物は、スキーム２に概説されるプロセスにより、作成され得る。遊離塩基又は塩としての置換環状アミンは、キラル（Ｓ）２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式６の置換環状アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールのジアステレオマー混合物を得る。この変換は、化学文献に十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進む（例えば、環状アミン遊離塩基とキラルエポキシドが、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、又はアセトニトリル）中、又は適切な室温で、温めながら合わせられ得る）。或は、環状アミンの共通の塩が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中、塩基（例えば、ジイソプロプリエチルアミン、トリエチルアミン、又は炭酸セシウム）の存在下で合わされ、続いて、トリフルオロメチルオキシランが加えられ得る。反応は、室温、又は温めながら進むことができる。出発の（Ｓ）２−トリフルオロメチルオキシランは、市販されている。広範かつ多数のＲ１，Ｒ２−置換環状アミンは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販の環状アミンの例は、３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン、３−フェニルピペリジン、３−ベンジルピペリジン、３−ベンジルピロリジン、３−（３−メトキシベンジル）ピペリジン、３−シアノピペリジン、３−（ベンジルオキシ）ピペリジン、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン、３−メトキシピペリジン、３−エチルピペリジン、３−シクロヘキシルメチルピペリジン、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジンジハイドロクロライド、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン、３−（４−フルオロフェニル）ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−フルオロフェニル）ピペリジンハイドロクロライド、３−フェノキシピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジンハイドロクロライド、フェニル（ピペリジン−３−イル）メタノン、３−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン、３−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン、３−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル、３−フェニルスルファニルピペリジンハイドロクロライド、３−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン、２−（ピペリジン−３−イル）ピリジン、２−（ピペリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン、３−［（ピペリジン−３−イルオキシ）メチル］ピリジン、及び３−ベンジルピロリジンを含む。置換環状アミン（例えば、ピペリジン）は、公開された方法［例えば：Stamos, D.等、米国特許第2009/0131440号；Bagley, S.W、米国特許第2002-429506P号；U. Hacksell, L.-E. Arvidsson, U. Svensson, and J.L.G. Nilsson, J. Med. Chem. 1981, 12, 1476；K. Kamei et al. Bioorg. and Med. Chem. 2006, 14, 1978; M-Y. Chang, R-T. Hsu, H-P. Chen, and P-J. Lin, Heterocycles 2006, 68, 1173］を用いて調製され得る。次に、��６の中間体は、イソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）と十分に確立された方法により反応され、式７の化合物を得る。例えば、アルコールとイソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中、室温、又は温めながら合わされ得る。或は、アルコールとイソシアネート（Ｒ３ＮＣＯ）が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中で合せられ、続いて、塩基（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、又はトリエチルアミン）が、室温、又は温めながら加えられ得る。広範かつ多数のイソシアネートは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販のイソシアネートの例は、１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン、２−クロロ−５−イソシアナトピリジン、１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼン、１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼン、１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン、１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン、及び１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンを含む。イソシアネートは、公開された方法を用いて調製され得る。イソシアネートは、アミン３から、ホスゲン、又はホスゲン均等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との処理により、調製することができる。イソシアネートはまた、ヘテロ環状又は芳香族性カルボン酸誘導体（例えば、エステル、酸ハロゲン化物、又は無水物）から、クルチウスタイプ転位により誘導され得る。従って、酸誘導体４のアジド供給源との反応、続いて、転位により、イソシアネートを得る。対応するカルボン酸５はまた、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、又は同様の試薬を用いて、クルチウスタイプ転位の対象にされ得る。ジアステレオマー混合物（中間体７）はまた、精製である既知のクロマトグラフィー法（例えば、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、又は超臨界流体クロマトグラフィー）により、８ａ及び８ｂに分離され得る。クロマトグラフィーカラムは、市販の供給源から購入することができる。市販のカラムの例は、ＳＦ−１５シリカカラム、ＳＦ−２５シリカカラム、分取Ｃ１８逆相カラム、Pirkel's Whelkキラルカラム、及びDiacel ADキラルカラムである。
【００６９】
【化５】
2015533149.tif 000007
【００７０】
スキーム３により、遊離塩基又は塩としての（Ｒ）配置の置換環状アミンは、（Ｓ）２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式９の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−３−置換−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール又は（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−３−置換−ピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オールを得る。或は、遊離塩基又は塩としての（Ｓ）配置の置換環状アミンは、（Ｓ）２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式９の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｓ）−３−置換−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール又は（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｓ）−３−置換−ピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オールを得る。或は、遊離塩基又は塩としての（Ｒ）配置の置換環状アミンは、（Ｒ）２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式９の（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−３−置換−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール又は（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−３−置換−ピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オールを得る。或は、遊離塩基又は塩としての（Ｓ）配置の置換環状アミンは、（Ｒ）２−トリフルオロメチルオキシランと反応して、式９の（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｓ）−３−置換−ピペリジン−１−イル）−プロパン−２−オール又は（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｓ）−３−置換−ピロリジン−１−イル）−プロパン−２−オールを得る。この変換は、化学文献に十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の条件下で進み、例えば、キラル環状アミン遊離塩基とキラルエポキシドが、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、又はアセトニトリル）中、適切な室温で、又は温めながら合せられ得る。或は、キラル環状アミンの共通の塩が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中、塩基（例えば、ジイソプロプリエチルアミン、トリエチルアミン、又は炭酸セシウム）の存在下で合わせられ、続いて、キラルトリフルオロメチルオキシランが加えられ得る。反応は、室温で、又は温めながら進められ得る。出発の（Ｓ）２−トリフルオロメチルオキシラン及び（Ｒ）２−トリフルオロメチルオキシランは、市販されている。キラル置換環状アミンは、市販されているか、又は公開された方法又はそのバリエーション［例えば：M. Amat, M. Canto, N. Llor, C. Escolano, E. Molins, E. Espinosa, and J. Bosch, J. Org. Chem. 2002, 67, 5343; J.J. Verendel, T. Zhou, J-Q. Li, A. Paptchikhine, O. Lebedev, and P.G. Andersson, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8880；F. Colpaert, S. Mangelinckx, and N. De Kimpe, J. Org. Chem. 2011, 76, 234、及びそこで引用される文献］を用いて調製され得る。市販のキラル環状アミンの例は、（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン、（Ｒ）−３−フェニルピペリジン、（Ｓ）−３−フェニルピペリジン、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−ピペリジンハイドロクロライド、（Ｓ）−３−フェニルピロリジンハイドロクロライド、（Ｒ）−３−フェニルピロリジンハイドロクロライドである。次に、式９の中間体は、イソシアネート（Ｒ２ＮＣＯ）と、十分に確立された方法により反応して、式１０の化合物を得る。例えば、アルコールとイソシアネート（Ｒ２ＮＣＯ）が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中、室温で、又は温めながら合わせられ得る。或は、アルコールとイソシアネート（Ｒ２ＮＣＯ）が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリル）中で合わせられ、続いて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン）が、室温で、又は温めながら加えられ得る。広範かつ多数のイソシアネートは、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販のイソシアネートの例は、１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン、２−クロロ−５−イソシアナトピリジン、１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼン、１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼン、１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン、１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン、及び１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンを含む。イソシアネートは、公開された方法を用いて調製することができる。イソシアネートは、アミン３から、ホスゲン、又はホスゲン均等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））との処理により、合成され得る。イソシアネートはまた、ヘテロ環状又は芳香族性カルボン酸誘導体（例えば、エステル、酸ハロゲン化物、又は無水物）から、クルチウスタイプ転位により、合成され得る。従って、酸誘導体４のアジド供給源との反応、続いて、転位により、イソシアネートを得る。対応するカルボン酸５はまた、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、又は類似の試薬を用いて、クルチウスタイプ転位の対象にされ得る。
【００７１】
【化６】
2015533149.tif 000008
【００７２】
或は、本発明の化合物は、スキーム４に概説されるプロセスにより、作成され得る。式１１の中間体は、市販の（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エン酸エチルエステルから、ニトロメタンとの反応により、マイケル反応条件下での反応により、調製され得る。この変換は、化学文献に十分に文書化されており、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進む（例えば、ニトロメタンとα，β−不飽和エステルが、溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、トルエン、又はアセトニトリル）中、又は適切な室温で、又は温めながら、塩基（例えば、ＤＢＵ、テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、ジイソプロプリエチルアミン、又はトリトンＢ）の存在下で合わせられ得る）。次に、式１１の中間体が、アルデヒド中間体１２に、連鎖、例えば、文献［例えば：Steliou, K. and Poupart, M.A. J. Organic Chem. 1985, 50, 4971］に記載される修飾Ｎｅｆ反応により、変換され得る。次に、式１２の中間体は、環状アミンと反応して、式１３のγ−アミノエステルを得ることができる。この変換は、化学文献で十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の還元的アミノ化反応条件下で進む（例えば、アルデヒドと環状アミン１４が、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中で合わせられ、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）で処理され得る。或は、アルデヒドと環状アミン１４が、アルコール性溶媒（例えば、エタノール）中で合わせられ、還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、又は水素化ホウ素ナトリウム）で処理され得る。広範かつ多数のＲ１，Ｒ２−置換環状アミン（１４）は、市販の供給源から購入されるか、又は既知の方法により調製され得る。市販の環状アミンの例は、３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン、３−フェニルピペリジン、３−ベンジルピペリジン、３−ベンジルピロリジン、３−（３−メトキシベンジル）ピペリジン、３−シアノピペリジン、３−（ベンジルオキシ）ピペリジン、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン、３−メトキシピペリジン、３−エチルピペリジン、３−シクロヘキシルメチルピペリジン、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジンジハイドロクロライド、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン、３−（４−フルオロフェニル）ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−フルオロフェニル）ピペリジンハイドロクロライド、３−フェノキシピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジンハイドロクロライド、フェニル（ピペリジン−３−イル）メタノン、３−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンハイドロクロライド、３−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン、３−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン、３−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル、４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル、３−フェニルスルファニルピペリジンハイドロクロライド、３−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン、２−（��ペリジン−３−イル）ピリジン、２−（ピペリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン、３−［（ピペリジン−３−イルオキシ）メチル］ピリジン、及び３−ベンジルピロリジンを含む。置換環状アミン（例えば、ピペリジン）は、公開された方法［例えば：Stamos, D.等、米国特許第2009/0131440号；Bagley, S.W.、米国特許第2002-429506P号；U. Hacksell, L.-E. Arvidsson, U. Svensson, and J.L.G. Nilsson, J. Med. Chem. 1981, 12, 1476；K. Kamei et al. Bioorg. and Med. Chem. 2006, 14, 1978；M-Y. Chang, R-T. Hsu, H-P. Chen, and P-J. Lin, Heterocycles 2006, 68, 1173］を用いて調製され得る。次に、式１３の中間体が、加水分解条件下で反応されて、式１５の中間体を得ることができる。この変換は、化学文献に十分に文書化され、当業者によく知られている。これは、種々の反応条件下で進む（例えば、エステルが、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び水）中で合わせられ、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）と、温めながら、又は室温で処理され得る）。
【００７３】
次に、式１５の中間体（Ｘ＝ＯＨ）は、芳香族アミン又はヘテロ芳香族アミン（Ｒ２−ＮＨ２）に、様々な十分に確立した方法により結合して、式１６の化合物を得る。例えば、酸とアミンが、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で合わせられ、任意の数のペプチド結合試薬（例えば、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、又はブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理され得る。或は、式１５の中間体（Ｘ＝ＯＨ）は、式１５の酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）に、試薬（例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩化オキサリル又は塩化チオニル）を用いて、ジメチルホルムアミドで変換され、次に、式１５の中間体（Ｘ＝Ｃｌ）が、式１６の中間体に、芳香族アミン又はヘテロ芳香族アミン（Ｒ２−ＮＨ２）との反応により変換され得る。混合物（中間体１６）は、精製である既知のクロマトグラフィー法（例えば、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、又は超臨界流体クロマトグラフィー）により、ラセミ１７ａとラセミ１７ｂに分類され得る。クロマトグラフィーカラムは、市販の供給源から購入することができる。市販のカラムの例は、ＳＦ−１５シリカカラム、ＳＦ−２５シリカカラム、分取Ｃ１８逆相カラム、Pirkel's Whelkキラルカラム、及びDiacel ADキラルカラムである。或は、キラルアミン１４で出発する以外同一のスキームに従い、キラル１７ａ及び１７ｂが調製され得る。キラル置換環状アミンは、市販されているか、又は公開された方法、又はそのバリエーション［例えば：M. Amat, M. Canto, N. Llor, C. Escolano, E. Molins, E. Espinosa, and J. Bosch, J. Org. Chem. 2002, 67, 5343；J.J. Verendel, T. Zhou, J-Q. Li, A. Paptchikhine, O. Lebedev, and P.G. Andersson, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8880；F. Colpaert, S. Mangelinckx, and N. De Kimpe, J. Org. Chem. 2011, 76, 234、及びそこで引用される文献］を用いて調製することができる。市販の環状アミンの例は、（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン、（Ｒ）−３−フェニルピペリジン、（Ｓ）−３−フェニルピペリジン、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジル）−ピペリジンハイドロクロライド、（Ｓ）−３−フェニルピロリジンハイドロクロライド、（Ｒ）−３−フェニルピロリジンハイドロクロライドである。
【００７４】
実施例
ある種の例示的な実施態様を、本明細書に示し、記載するが、本発明の化合物は、適当な出発材料を用いて、本明細書に一般的に記載する方法に従い、及び／又は当業者に利用可能な方法により、調製することができる。
【００７５】
中間体及び最終化合物を、フラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により精製した。特に示さない限り、フラッシュクロマトグラフィーを、（１）Biotage SP1（商標）システム、及びQuad 12/25カートリッジモジュール（Biotage AB）、（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.）、又は（３）Analogix（登録商標）IntelliFlash280（商標）クロマトグラフィー装置（Analogix Inc., Varian Inc.の子会社）を用いて、行った。特に示さない限り、シリカゲルブランド、及び利用した孔サイズは、（１）KP-SIL（商標）６０Å、粒子サイズ：４０〜６０マイクロ（Biotage AB）；（２）シリカゲル  ＣＡＳ登録番号：６３２３１−６７−４、粒子サイズ：４７〜６０マイクロ；又は（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., LtdのＺＣＸ、孔サイズ：２００〜３００メッシュ、又は３００〜４００メッシュであった。逆相分取ＨＰＬＣを、Waters CorporationのWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）３０００  ＨＰＬＣシステム、１個又は複数の以下のカラム：Varian, Inc.のVarian Pursuit（登録商標）Ｃ−１８カラム（１０μm、２０×１５０mm）、Waters CorporationのXbridge（商標）分取Ｃ１８カラム（５μm、ＯＢＤ（商標）２０×１００mm）、又はWaters CorporationのSunFire（商標）分取Ｃ１８カラム（５μm、ＯＢＤ（商標）３０×１００mm）を用い、行った。
【００７６】
質量分析（ＭＳ）、又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、Waters（登録商標）ZQ（商標）４０００（Waters Corporation）、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API（Waters Corporation）、Micromass（登録商標）Platform II（Micromass, Waters Corporationの子会社）、４．７Tesla磁石を備えたBruker（登録商標）Apex（登録商標）II FTICR（Bruker Corporation）、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）２０００（Waters Corporation）、又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc.）を用いて、行った。特に指定しない限り、質量分析データは、一般的にただ親イオンを示す。示した特定の中間体又は化合物についてのＭＳ又はＨＲＭＳデータを提供する。
【００７７】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）を、Varian（登録商標）Mercury300 ＮＭＲ分光計（３００MHzで取得した１Ｈ  ＮＭＲスペクトル）、及びVarian（登録商標）Inova400 ＮＭＲ分光計（４００MHzで取得した１Ｈ  ＮＭＲスペクトル）（共に、Varian Inc）を用いて、行った。示した特定の中間体又は化合物についてのＮＭＲデータを提供する。
【００７８】
空気感受性試薬を含む全ての試薬を、不活性な雰囲気下で行った。特に示さない限り、市販の供給源から得た試薬を用いた。
【００７９】
Ｉ．ある種の中間体の調製
中間体Ａ
１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン
４−クロロ−３−フルオロアニリン（２ｇ、１３．７mmol）を、ジクロロメタン６０mLに溶解した。氷浴下で、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０mL）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、トリホスゲン（１．３６ｇ、４．５８mmol）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次に、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン５０mLで処理した。ヘキサン溶液を濃縮して、全ての溶媒を取り除いた。残渣を、ヘキサン１２mLに溶解し、濾過した。溶液を濃縮し、乾燥させて、１−クロロ−２−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンをオフホワイト色の固形物（１．６９ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.82 - 6.90 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=9.22, 2.65 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H).
【００８０】
中間体Ｂ
（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−オキシラン
２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン４．００６ｇ（１５mmol）の溶液、無水テトラヒドロフラン１５mL、及びテトラヒドロフラン中の１Ｍのボラン−ＴＨＦ１５mLを、トルエン中の１Ｍの（Ｒ）−（３ａＲ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの撹拌溶液、及び無水テトラヒドロフラン１５mLに同時に加え、氷水浴中で約１５℃にて、１２．５分間冷却した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、メタノール約０．４８ｇを滴下（ガス発生）し、混合物を５分間撹拌し、次に、２Ｍ水酸化ナトリウム１５mLを３分かけて加えた。混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを取り除き、残りの水相を、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）オキシラン２．５５３ｇ（９０％）を琥珀色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (dd, J=5.27, 2.51 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=5.27, 4.02 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J=4.27, 2.51 Hz, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H).
【００８１】
中間体Ｃ
３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジンハイドロクロライド
ジクロロメタン（３mL）とＴＨＦ（４mL）中の２−フルオロ−５−（ピペリジン−３−イル）フェノールハイドロクロライド（４５０mg、１．９４mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９８３mg、９．７１mmol）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌後、ジ−tert−ブチルカルボネート（３７２mg、２．１４mmol）を、０℃で加えた。混合物を、３時間室温で撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０／１  ジクロロメタン／メタノール溶出液）により精製して、３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物（４６１mg、８０％）として得て、そのまま次の工程で用いた。
【００８２】
アセトン（５mL）中の３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４５０mg、１．５２mmol）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（６３５mg、４．５７mmol）と炭酸カリウム（２１２mg、１．５２mmol）の混合物を、６０℃で一晩温めた。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０／１  ジクロロメタン／メタノール溶出液）により精製して、３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、９３％）を得て、そのまま次の工程で用いた。
【００８３】
ＴＨＦ（４mL）中の３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジンハイドロクロライドを得た。LCMS MH+ = 254.
【００８４】
ＩＩ．本発明のある種の実施態様の調製
割り当てられる絶対立体化学は、生物学的能力及び／又はシリカゲルｔｌｃ及びクロマトグラフィー上での相対的保持時間の、実施例３〜８に記載される、既知の絶対配置のキラルビルディングブロックから調製されるアナログとの比較に基づく。
【００８５】
実施例１
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化７】
2015533149.tif 000009
【００８６】
工程１
３−（２−メトキシフェニル）−ピペリジンを含有する丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン０．４４８ｇ（４mmol）を、１０分かけて滴下した（発熱性）。６０分後、混合物を、より大きなフラスコに移し、アセトニトリルで洗浄し、次に、揮発性物質を減圧下で取り除いて、１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール０．５８２ｇ（９６％）をオフホワイト色の固形物として得た。
【００８７】
工程２
丸底反応容器に、アルゴン下で、１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール０．３０３ｇ（１mmol）、４−クロロフェニルイソシアネート０．１５４ｇ（１mmol）、及びアセトニトリル０．３mLを入れた。容器に蓋をし、浴中、８５℃に置き、撹拌した。９０分後、混合物を冷却した。粗物質を、シリカゲ上、ヘキサン−酢酸エチル（９２：８）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル０．２８７ｇ（６３％）を白色の固形物として得た。LCMS  MH+ = 457.
【００８８】
実施例２
【化８】
2015533149.tif 000010
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【００８９】
１５mLの丸底フラスコにおいて、３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（２６８mg、１．４０mmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（２．８８ml）と合わせて、無色の溶液を得た。２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２５０mg、２．２３mmol、当量：１．５９）を加え、室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して、１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オールをオフホワイト色の固形物として得た（４００mg、９４％）。
【００９０】
１０mLの丸底フラスコにおいて、１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（３９８mg、１．３１mmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（２．００ml）及びジクロロメタン（０．３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２０２mg、１．３１mmol、当量：１．００）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、エーテル／ヘキサン（２ml／２ml）で希釈した。ジオキサン（１ml）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を加え、白色の沈殿物を形成させた。溶液をデカントし、固形物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド（５１５mg、９２％）をオフホワイト色の固形物として得た。MH+ = 457.
【００９１】
実施例３
【化９】
2015533149.tif 000011
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【００９２】
（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジンを、ラセミ３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（Oakwoodから市販されている）のＳＦＣ分離により得た。（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジンの立体化学を、（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジンのＳＦＣキラル分析の、市販の（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン及びラセミ３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジンとの比較により、確定した。ＳＦＣ分離条件（Cellucoat Kromasil OD３×２５cm、７０ml/分で２０％メタノール／ＣＯ２、１００bar、３０℃、２２０nM検出）。
【００９３】
１５mLの丸底フラスコにおいて、（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（１６０mg、８３７μmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（６ml）と合わせ、無色の溶液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１８７mg、１．６７mmol、当量：２）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の３０％酢酸エチル溶出液）により精製して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（２００mg、７８％）を油状物として得た。MH+ = 304.
【００９４】
１０mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（２００mg、６５９μmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（４．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１０６mg、６９２μmol、当量：１．０５）を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の２０％酢酸エチル溶出液）により精製して、油状物を得た。これを、エーテル及びヘキサンに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２ml）を加え、混合物を濃縮して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド（２７０mg、８５％）を白色の固形物として得た。MH+ = 457.
【００９５】
実施例４
【化１０】
2015533149.tif 000012
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【００９６】
１５mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（８８mg、４６０μmol）を、アセトニトリル（１mL）と合わせて、無色の懸濁液を得て、温めて溶液にした。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１５５mg、１．３８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール１３５mg（９６％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 304.
【００９７】
１０mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（１３５mg、４４５μmol）を、アセトニトリル（２．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（７１．８mg、４６７μmol）を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、エーテル／ヘキサンで希釈した。ジオキサン（１ml）中４Ｎ  ＨＣｌの溶液加え、白色の沈殿物を形成させた。溶液をデカントし、沈殿物を乾燥させて、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド３５mg（１６％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 457.
【００９８】
実施例５
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化１１】
2015533149.tif 000013
【００９９】
工程１
１５mLの丸底フラスコにおいて、（Ｒ）−３−フェニルピペリジン（１００mg、０．６２mmol）を、アセトニトリル（５００μl）と合わせて、無色の懸濁液を得て、温めて溶液とした。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２０８mg、１．８６mmol）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール１６０mg（９４％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 274.
【０１００】
工程２
１０mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（１６０mg、５８５μmol）を、アセトニトリル（２mL）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（９４．４mg、６１５μmol）を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、エーテル／ヘキサンで希釈した。ジオキサン（１ml）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を加え、白色の沈殿物を形成させた。溶液をデカントし、沈殿物を乾燥させて、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド１１２mg（４１％）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS MH+ = 427.
【０１０１】
実施例６
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化１２】
2015533149.tif 000014
【０１０２】
（Ｒ）−３−フェニルピペリジンを（Ｓ）−３−フェニルピペリジンと置き換えること以外、実施例５と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド１１５mgをオフホワイト色の固形物として得た。LCMS MH+ = 427.
【０１０３】
実施例７
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化１３】
2015533149.tif 000015
【０１０４】
（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランを（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランと置き換えること以外、実施例５と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド１５０mgをオフホワイト色の固形物として得た。LCMS MH+ = 427.
【０１０５】
実施例８
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化１４】
2015533149.tif 000016
【０１０６】
（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランを（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランと置き換えること以外、実施例６と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド８５mgをオフホワイト色の固形物として得た。LCMS MH+ = 427.
【０１０７】
実施例９
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル塩酸塩（１：１）
【化１５】
2015533149.tif 000017
【０１０８】
３−ベンジルピペリジンを３−（２−メトキシフェニル）−ピペリジンと置き換えること以外、実施例１と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．３４６ｇ（７８％）を透明の油状物として得た。
【０１０９】
この物質を、ジオキサン１mLに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液１mLで処理した。揮発性物質を、減圧下で取り除き、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル塩酸塩（１：１）を白色の泡沫として得た。LCMS  MH+ = 441.
【０１１０】
実施例１０
【化１６】
2015533149.tif 000018
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルトルエンスルホン酸塩
【０１１１】
工程１
３−ベンジルピペリジン０．３４２ｇ（１．９５mmol）を含有する丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン０．２１９ｇ（８．９mmol）を加えた（発熱性）。９０分後、揮発性物質を減圧下で取り除き、（Ｓ）−３−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを油状物として得た。中間体を、そのまま次の工程に移した。
【０１１２】
工程２
工程１の（Ｓ）−３−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールに、４−クロロフェニルイソシアネート０．３０ｇ（１．９５mmol）、及びアセトニトリル約０．２５mLを加えた。混合物を、８５℃で９０分間温め、冷却し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。粗物質を、シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルと（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルの混合物０．７１７ｇ（８３％）を得た。ジアステレオマー分離を、超臨界液体クロマトグラフィー（溶媒変更は、メタノール−エタノール−イソプロパノール１：１：１であった）により行い、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル０．２９４ｇ（３４％）を第１の溶出ピークとして、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル０．３１８ｇ（３７％）をより後の溶出ピークとして得た。
【０１１３】
工程３
メタノール１mL中のトルエンスルホン酸一水和物０．１０２ｇの溶液を、メタノール１mL中の（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．２９４ｇ）の溶液に加えた。揮発性物質を、減圧下で取り除き、残渣を、アセトニトリルから結晶化して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルトルエンスルホン酸塩（１：１）０．１２２ｇを白色の固形物として得た。LCMS  MH+ = 441.
【０１１４】
実施例１１
【化１７】
2015533149.tif 000019
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルトルエンスルホン酸塩
【０１１５】
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルを、実施例１０（工程１〜２）に記載される通り、調製した。
【０１１６】
メタノール１mL中のトルエンスルホン酸一水和物０．１１０ｇの溶液を、メタノール１mL中の（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．２６７ｇ（０．２６７４ｇ）の溶液に加えた。揮発性物質を減圧下で取り除いて、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルトルエンスルホン酸塩（１：１）０．３８１ｇを白色の固形物として得た。LCMS  MH+ = 441.
【０１１７】
実施例１２
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル塩酸塩（１：１）
【化１８】
2015533149.tif 000020
【０１１８】
３−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン０．４３７ｇ（２．１mmol）を含有する丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン０．２３９ｇ（２．１mmol）を加えた（発熱性）。９０分後、揮発性物質を減圧下で取り除いて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オールを琥珀色の油状物として得た。
【０１１９】
上で調製した（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オールに、４−クロロフェニルイソシアネート０．３２７ｇ（２．１mmol）及びアセトニトリル約０．３mLを加えた。混合物を、８５℃で９０分間温め、冷却し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。粗物質を、シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル０．５７０ｇ（５７％）を得た。この物質を、ジオキサン４mL中に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ約０．５mLを加えた。揮発性物質を、減圧下、次に、真空下、０．０５mmHgで取り除き、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル塩酸塩（１：１）０．６６１３ｇを白色の泡沫として得た。LCMS MH+ = 471.
【０１２０】
実施例１３
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−シアノピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【化１９】
2015533149.tif 000021
【０１２１】
ピペリジン−３−カルボニトリル０．２００ｇ（１．８mmol）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン０．３０６ｇ（２．７mmol）とジクロロメタン５mLの混合物を、１６時間室温で時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上、ジクロロメタン−メタノール（９５：５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−３−カルボニトリル０．１８０ｇ（４５％）を油状物として得た。
【０１２２】
上の１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−ピペリジン−３−カルボニトリル０．１８０ｇ（０．８１mmol）、４−クロロフェニルイソシアネート０．１３７ｇ（０．８６mmol）、トリエチルアミン０．１５mLとジクロロメタン５mLの溶液を、室温で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−シアノピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．１１０ｇ（３６％）を油状物として得た。LCMS MH+ = 376.
【０１２３】
実施例１４
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【化２０】
2015533149.tif 000022
【０１２４】
３−ベンジルオキシピペリジンハイドロクロライド０．２００ｇ（０．８８mmol）、炭酸セシウム０．８５６ｇ（２．６mmol）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン０．１４７ｇ（１．３mmol）とテトラヒドロフラン２５mLの撹拌混合物を、密封した管中、８０℃で１６時間温めた。混合物を濾過し、次に、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上、ジクロロメタン−メタノール（勾配９８：２〜９５：５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−ベンジルオキシピペリジン１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール０．１９０ｇ（７１％）を無色の液体として得た。
【０１２５】
３−（３−ベンジルオキシピペリジン１−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール０．１９０ｇ（０．６３mmol）、４−クロロフェニルイソシアネート０．１０６ｇ（０．６９mmol）、トリエチルアミン０．１１mLとジクロロメタン５mLの溶液を、室温で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．１１０ｇ（３８％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS MH+ = 457.
【０１２６】
実施例１５
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステル
【化２１】
2015533149.tif 000023
【０１２７】
３−トリフルオロメチルピペリジンをピペリジン−３−カルボニトリルと置き換えること以外、実施例１３と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステル０．０６０ｇ（３８％）を白色の粘性固形物として得た。LCMS MH+ = 419.
【０１２８】
実施例１６
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステル
【化２２】
2015533149.tif 000024
【０１２９】
３−メトキシピペリジンハイドロクロライドを３−ベンジルオキシピペリジンハイドロクロライドと置き換えること以外、実施例１４と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステル０．１６０ｇ（４８％）を白色の粘性固形物として得た。LCMS  MH+ = 381.
【０１３０】
実施例１７
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−エチルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【化２３】
2015533149.tif 000025
【０１３１】
３−エチルピペリジンハイドロクロライドを３−ベンジルオキシピペリジンハイドロクロライドと置き換えること以外、実施例１４と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−エチルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．１８５ｇ（５５％）を白色の粘性固形物として得た。LCMS MH+ = 379.
【０１３２】
実施例１８
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−シクロヘキシルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【化２４】
2015533149.tif 000026
【０１３３】
３−シクロヘキシルピペリジンハイドロクロライドを３−ベンジルオキシピペリジンハイドロクロライドと置き換えること以外、実施例１４と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−（３−シクロヘキシルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．１２０ｇ（５２％）を黄色の粘性固形物として得た。LCMS MH+ = 433.
【０１３４】
実施例１９
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化２５】
2015533149.tif 000027
【０１３５】
３−（３−メトキシプロピル）−ピペリジン０．３００ｇ（１．９mmol）、２−（トリフルオロメチル）オキシラン０．３２１ｇ（２．８７mmol）とテトラヒドロフラン２５mLの混合物を、１６時間室温で撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上、ジクロロメタン−メタノール（勾配９８：２〜９５：５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール０．４００ｇ（７８％）を無色の液体として得た。
【０１３６】
１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メトキシプロピル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール０．２００ｇ（０．７４mmol）、４−クロロフェニルイソシアネート０．１２６ｇ（０．８２mmol）、トリエチルアミン０．１３mLとジクロロメタン５mLの溶液を、室温で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル０．２３０ｇ（７３％）を黄色の粘性固形物として得た。LCMS  MH+ = 423.
【０１３７】
実施例２０
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化２６】
2015533149.tif 000028
【０１３８】
３−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン０．６１６ｇ（３mmol）を含有する丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン約０．３３６ｇ（３mmol）を、１分かけて滴下した（発熱性）。９０分後、混合物をアセトニトリルに溶解し、揮発性物質を減圧下で取り除いて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール１．００３ｇを琥珀色の油状物として得た。
【０１３９】
上で調製した（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オールに、４−クロロフェニルイソシアネート０．４６１ｇ（３mmol）及びアセトニトリル約０．３mLを加えた。混合物を、８５℃で９０分間温め、冷却し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。粗物質を、シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル１．１４２ｇ（８１％）を白色の泡沫として得た。LCMS MH+ = 471.
【０１４０】
実施例２１
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【化２７】
2015533149.tif 000029
【０１４１】
工程１
テトラヒドロフラン２０mL中のＮ−Ｂｏｃ−３−ピペリドン２．９８９ｇ（１５mmol）の溶液を、１０分かけて、氷浴にて冷却した、テトラヒドロフラン中の１Ｍの３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドの溶液に滴下した。混合物を４．５時間撹拌し、その時間に、浴温を周囲温度まで温めた。混合物を、氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、水、次に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（８０：２０）で溶出するクロマトグラフィーによる精製により、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．８４１ｇ（７５％）を油状物として得た。
【０１４２】
工程２
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．８４１ｇ（１１．４mmol）、エチルジイソプロピルアミン５．８８５ｇ（４６mmol）とジクロロメタン７５mLの氷浴で冷却した混合物に、塩化メタンスルホニル約２．６０８ｇを加えた。２時間後、混合物を、水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、及び塩水で十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーによる精製により、５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１：１混合物である油状物２．０１４ｇ（５５％）を得た。
【０１４３】
工程３
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと工程２の５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１：１混合物２．０１４ｇ（６．３mmol）の溶液、５％パラジウム炭素０．４ｇ、及び酢酸エチル５０mLを、水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．６３９ｇ（３２％）を油状物として得た。
【０１４４】
工程４
ジクロロメタン３mL中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．６３４ｇ（１．９７mmol）の溶液に、ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（１：２）３mLを加えた。８．５時間後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。残渣を、２Ｍ水酸化ナトリウム５０mLと混合し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン０．４０７ｇを油状物として得た。
【０１４５】
工程５
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン０．４０２ｇ（１．８mmol）を含有する丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン約０．２４４ｇ（２．２mmol）を１５秒かけて滴下した（発熱性）。９０分後、混合物をアセトニトリルに溶解し、揮発性物質を減圧下で取り除いて、（Ｓ）−３−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール０．６００ｇ（９９％）を琥珀色の油状物として得た。
【０１４６】
工程６
（Ｓ）−３−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール０．５９９ｇ（１．８mmol）に、４−クロロフェニルイソシアネート０．２７６ｇ（１．８mmol）及びアセトニトリル約０．３mLを加えた。混合物を、８５℃で９０分間温め、冷却し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。粗物質を、シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（８０：２０）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．７３６ｇ（８４％）を琥珀色の泡沫として得た。LCMS  MH+ = 487.
【０１４７】
実施例２２
ラセミ（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル、及びラセミ（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化２８】
2015533149.tif 000030
【０１４８】
工程１
４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジンジハイドロクロライド０．２００ｇ（０．７９mmol）、炭酸セシウム１．０３ｇ（３．２mmol）、２−（トリフルオロメチル）オキシラン０．１３３ｇ（１．２mmol）とテトラヒドロフラン２５mLの撹拌混合物を、密封管中、８０℃で１６時間温めた。混合物を濾過し、次に、減圧下で濃縮して、１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール０．２００ｇ（８７％）を黄色の液体として得た。
【０１４９】
工程２
上で調製した１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール０．１００ｇ（０．３５mmol）、４−クロロフェニルイソシアネート０．０５８ｇ（０．３８mmol）、トリエチルアミン０．０６mLとジクロロメタン５mLの溶液を、室温で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル（実施例２２ｂ）０．０２５ｇを白色の固形物（LCMS  MH+ = 444）として、及びラセミ（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル（実施例２２ａ）０．０１５ｇを白色の固形物（LCMS  MH+ = 444）として得た。
【０１５０】
実施例２３
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【化２９】
2015533149.tif 000031
【０１５１】
工程１
アルゴン雰囲気下で、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン１．７５８ｇ（６mmol）、炭酸ナトリウム１．９０８ｇ（１８mmol）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド０．５０５ｇ（０．７mmol）、３−ピリジンボロン酸０．８８５ｇ（７．２mmol）とジオキサン−水（１０：１）１２０mLの混合物を撹拌し、９５℃で１４時間温めた。混合物を冷却し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）中に取り、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（７５：２５）で溶出するクロマトグラフィーによる精製により、３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン１．００６ｇ（５８％）を白色の固形物として得た。
【０１５２】
工程２
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン０．９９０ｇ（３．４mmol）、酸化白金（ＩＶ）０．２３２ｇ、塩酸３．６mLとメタノール３１．４mLの混合物を、Parr shaker装置中、４８psiで８時間、水素化した。触媒を濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えることにより塩基化し、混合物を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン１．０３１ｇ（１００％）を油状物として得た。
【０１５３】
工程３
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン０．５３５ｇ（１．８mmol）を含有する丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン約０．２４２ｇ（２．２mmol）を、１５秒かけて滴下した（発熱性）。９０分後、混合物をアセトニトリルに溶解し、揮発性物質を減圧下で取り除いて、（Ｓ）−３−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール０．７３８ｇ（１００％）をオフホワイト色の固形物として得た。
【０１５４】
工程４
（Ｓ）−３−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール０．４９１ｇ（１．２mmol）に、４−クロロフェニルイソシアネート０．１８４ｇ（１．２mmol）及びアセトニトリル約０．３mLを加えた。混合物を、８５℃で９０分間温め、冷却し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。粗物質を、シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）で溶出し、先頭のピークを集めたクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．２２９ｇ（３４％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 563.
【０１５５】
実施例２４
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【化３０】
2015533149.tif 000032
【０１５６】
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．１９３ｇ、２９％）を、後方のピークをフラッシュクロマトグラフィーから単離すること以外、実施例２３に記載される方法により、白色の泡沫として調製した。LCMS MH+ = 563.
【０１５７】
実施例２５
ラセミ（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ブチルアミド
【化３１】
2015533149.tif 000033
【０１５８】
工程１
エチル４，４，４−トリフルオロクロトネート４．２０３ｇ（２５mmol）、ニトロメタン２０mLとテトラメチルグアニジン約０．５７６ｇ（５mmol）の混合物を、１３時間室温で撹拌し、次に、水で希釈し、０．５Ｍ硫酸を加えることにより酸性化した。混合物を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を、水、次に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−ニトロメチル−酪酸エチルエステル５．６０１ｇ（９８％）を琥珀色の油状物として得た。
【０１５９】
工程２
水酸化カリウム０．３０９ｇ（５．５mmol）と水５０mLの混合物を、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン１０mL中の４，４，４−トリフルオロ−３−ニトロメチル−酪酸エチルエステル１．２４６ｇ（５mmol）を５分かけて加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に、水１０mL中の硫酸マグネシウム０．６９２ｇ（５．７５mmol）、続いて、水５０mL中の過マンガン酸カリウム０．６３２ｇ（４mmol）を、８分かけて加えた。混合物を２０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液のジクロロメタン相を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。８mmHg（浴温２５〜６５℃）での残渣の蒸留により、４，４，４−トリフルオロ−３−ホルミル−酪酸エチルエステル０．２３１ｇ（２３％）を得た。
【０１６０】
工程３
４，４，４−トリフルオロ−３−ホルミル−酪酸エチルエステル０．３５２ｇ（１．７８mmol）、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン０．６１１ｇ（２．６７mmol）、酢酸約０．２１３ｇ（３．５５mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．７５３ｇ（３．５５mmol）とジクロロメタン６mLの混合物を、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、０．５Ｍ炭酸ナトリウム、水、及び塩水で十分に洗浄した。酢酸エチル相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（９２：８）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、４，４，４−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−酪酸エチルエステル０．３５４ｇ（４８％）を油状物として得た。
【０１６１】
工程４
４，４，４−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−酪酸エチルエステル０．３５３ｇ（０．８６mmol）、エタノール８mLと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液約０．６４４mLの混合物を、還流温度で温め、撹拌した。２５分後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。混合物を、飽和ナトリウムジハイドロゲンホスフェート溶液４０mLで処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−酪酸０．３１４ｇ（９５％）をガラスとして得た。
【０１６２】
工程５
４，４，４−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−酪酸０．３１２ｇ（０．８１mmol）、ジメチルホルムアミド０．００２ｇとジクロロメタン６mLの溶液に、塩化オキサリル０．３１０ｇ（２．４mmol）の溶液を加えた。９０分後、混合物を減圧下で濃縮して、対応する酸塩化物を黄色の泡沫として得た。この残渣に、４−クロロ−アニリン０．１３０ｇ（１mmol）、ジクロロメタン５mL、続いて、ジクロロメタン３mL中のピリジン約０．５１４ｇ（６．５mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上、ヘキサン−酢酸エチル（８２：１８）で溶出し、先頭のピークを集めるクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ブチルアミド０．１０４ｇ（２６％）を黄色の泡沫として得た。LCMS  MH+ = 493.
【０１６３】
実施例２６
ラセミ（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ブチルアミド
【化３２】
2015533149.tif 000034
【０１６４】
ラセミ（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ブチルアミド（０．１１１ｇ、２８％）を、後方のピークをフラッシュクロマトグラフィーから単離すること以外、実施例２５に記載される方法により、ガラスとして調製した。LCMS MH+ = 493.
【０１６５】
実施例２７
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）−エチルエステル
【化３３】
2015533149.tif 000035
【０１６６】
４−フェニル−アゼパンを３−（２−メトキシフェニル）−ピペリジンと置き換えること以外、実施例１と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）−エチルエステル０．５７８ｇ（８７％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 441.
【０１６７】
実施例２８
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化３４】
2015533149.tif 000036
【０１６８】
２５mLの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３５０mg、３．１２mmol）、続いて、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Alfa、５０１mg、３．００mmol）を入れた。ジクロロメタン（３mL）を加えた。得られたスラリーを、室温で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４０４mg、５４６μl、３．１２mmol）を加え、懸濁液を、室温で２．５時間撹拌し、この時点で、反応液を溶液にした。出発ピペリジンは、ＬＣＭＳにより残っていなかった。粗混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の５％〜１５％酢酸エチル溶出液）により精製して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール５６０mg（６４％）を得て、そのまま次の工程で用いた。LCMS MH+ = 280.
【０１６９】
５０mLの丸底フラスコにおいて、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（５５９mg、２．００mmol）を、アセトニトリル（１５．０ml）と合わせ、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（３０７mg、２．００mmol）を、加えた。反応混合物を、８５℃で３時間温め、次に濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の１０％、次に、１０％〜１５％の酢酸エチル溶出液）により精製して、（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル７４６mg（８７％）をエピマーの１：１混合物として得た。この物質を、エーテル３０mL中に取った。これに、エーテル中の１ＭのＨＣｌ３mLに加えた。得られた白色の粘性固形物を、バラバラにし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド７６０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 433.
【０１７０】
実施例２９
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化３５】
2015533149.tif 000037
【０１７１】
乾燥アセトニトリル（３mL）中の３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジンハイドロクロライド（２５０mg、０．９４mmol）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３６５mg、２．８２mmol）を加えた。１０分間撹拌後、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３１６mg、２．８２mmol）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン溶出液）により精製して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オールを無色の油状物（２７９mg、８７％）として得た。MH+ = 342.
【０１７２】
アセトニトリル（３mL）中の、上で調製した（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（２７９mg、０．８２mmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１３８mg、０．９０mmol）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０／１ジクロロメタン／酢酸エチル溶出液）により精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルを粘性油状物として得た。エチルエーテル（１ml）中の１Ｎ  ＨＣｌを加えて、対応するＨＣｌ塩（２００mg、４９％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 495.
【０１７３】
実施例３０
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化３６】
2015533149.tif 000038
【０１７４】
実施例２９で調製した、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル（２２５mg、４５３μmol）のジアステレオマー混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（Pirkel's Whelkキラルカラム）により分離して、（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル（３４％）を後方のピークとして得た。エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを加えて、対応するＨＣｌ塩（８７mg）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 495.
【０１７５】
実施例３１
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化３７】
2015533149.tif 000039
【０１７６】
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピペリジンハイドロクロライドを３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジンハイドロクロライドと置き換えること以外、実施例２９と同様の方法により精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 475.
【０１７７】
実施例３２
（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化３８】
2015533149.tif 000040
【０１７８】
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルを（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルと置き換えること以外、実施例３０と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライドを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 475.
【０１７９】
実施例３３
【化３９】
2015533149.tif 000041
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【０１８０】
２mlのバイアルにおいて、４，４−ジフルオロピペリジン（１５０mg、１．２４mmol）を、アセトニトリル（１０．０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２７８mg、２１５μl、２．４８mmol）を加え、得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２８０mg）を油状物として得た。
【０１８１】
１０mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２８０mg、１．２mmol）を、アセトニトリル（５．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１８４mg、１．２mmol）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、シリカカラム（ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上にて精製して、油状物（３００mg）を得た。油状物を、エーテル及びヘキサンに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２ml）を加えた。混合物を濃縮して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド（１５５mg）を黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 387 m/e.
【０１８２】
実施例３４
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステル
【化４０】
2015533149.tif 000042
【０１８３】
乾燥アセトニトリル（３mL）中の３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジンハイドロクロライド（２５０mg、０．９８７mmol）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５５mg、１．９７mmol）を加えた。１０分間撹拌後、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３３２mg、２．９６mmol）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２．５％メタノール／ジクロロメタン溶出液）により精製して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−｛３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−２−オールを油状物（２４０mg、６６％）として得た。MH+ = 366.
【０１８４】
アセトニトリル（３mL）中の、上で調製した（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−｛３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−２−オール（２４０mg、０．６５７mmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１１１mg、０．７２３mmol）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０／１ジクロロメタン／酢酸エチル溶出液）により精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステルを白色の固形物（３３０mg、９７％）として得た。MH+ = 519.
【０１８５】
実施例３５
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛（Ｒ）−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステルハイドロクロライド
【化４１】
2015533149.tif 000043
【０１８６】
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステルを（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルと置き換えること、及びDaicel ADカラムをPirkel's Whelkキラルカラムの代わりに用いること以外、実施例３０と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛（Ｒ）−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−エチルエステルハイドロクロライド８０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 519.
【０１８７】
実施例３６
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化４２】
2015533149.tif 000044
【０１８８】
３−フェニルピペリジンを３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンと置き換えること以外、実施例２と同様に調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド６１０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 427.
【０１８９】
実施例３７
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸１−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル
【化４３】
2015533149.tif 000045
【０１９０】
１５mLの丸底フラスコにおいて、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（３９０mg、１．９９mmol）を、アセトニトリル（２．８８ml）及びジクロロメタン（２．８８mL）と合わせて、無色の溶液を得た。２−（トリフルオロメチル）オキシラン（４４７mg、３．９９mmol）を加え、得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮して、３−（３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール５９０mg（９６％）を無色の油状物として得た。LCMS MH+ = 308.
【０１９１】
２０mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した３−（３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５９０mg、１．９２mmol）を、アセトニトリル（８ml）及びジクロロメタン（０．３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２９４mg、１．９２mmol）を加えた。得られた混合物を、室温で６０分間撹拌し、次に、真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕して、（４−クロロフェニル）カルバミン酸１−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル６２０mg（６７％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 461, 463.
【０１９２】
実施例３８
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化４４】
2015533149.tif 000046
【０１９３】
１mLの丸底フラスコにおいて、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン（２００mg、１．０５mmol）を、アセトニトリル（１．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２００mg、１．７８mmol）を加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール３１０mg（９８％）を油状物として得た。LCMS MH+ = 304.
【０１９４】
１０mLの丸底フラスコにおいて、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（３０５mg、１．０１mmol）を、アセトニトリル（２．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１６２mg、１．０６mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル１７０mg（３５％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 457.
【０１９５】
実施例３９
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（３−ベンゾイルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【化４５】
2015533149.tif 000047
【０１９６】
１５mLの丸底フラスコにおいて、フェニル（ピペリジン−３−イル）メタノン（１００mg、５２８μmol）を、アセトニトリル（１．００ml）と合わせて、無色の懸濁液を得て、温めて溶液とした。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１１８mg、９１．８μl、１．０６mmol）を加え、反応液を、室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して、フェニル（１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）メタノン１５０mg（９４％）を油状物として得た。LCMS MH+ = 302.
【０１９７】
１０mLの丸底フラスコにおいて、上で調製したフェニル（１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）メタノン（１５０mg、０．４９８mmol）を、アセトニトリル（２．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（８０．３mg、５２３μmol）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、油状物を得た。この油状物を、エーテル及びヘキサンに溶解した。４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２ml）を加えた。溶媒を蒸発させて、（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｓ）−１−（３−ベンゾイルピペリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド１６３mg（６７％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 455.
【０１９８】
実施例４０
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェノキシピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化４６】
2015533149.tif 000048
【０１９９】
３−フェノキシピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置きかえること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェノキシピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド３８０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 443.
【０２００】
実施例４１
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化４７】
2015533149.tif 000049
【０２０１】
３−（３−フルオロフェニル）ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド１５８mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 445.
【０２０２】
実施例４２
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化４８】
2015533149.tif 000050
【０２０３】
３−（４−フルオロフェニル）ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド１７８mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 445.
【０２０４】
実施例４３
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−エトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【化４９】
2015533149.tif 000051
【０２０５】
工程１
１００mLの丸底フラスコ（乾燥）において、tert−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９００mg、４．５２mmol）を、無水エーテル（３０．０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応液を、０℃まで冷却し、（３−エトキシフェニル）マグネシウムブロミド（１０．８ml、５．４２mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機物を、塩水及び水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、tert−ブチル３−（３−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート５６０mg（３９％）を油状物として得て、そのまま次の工程に用いた。
【０２０６】
工程２
１５mLのナスフラスコにおいて、tert−ブチル３−（３−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００mg、１．５６mmol）を、ＴＦＡ（４．４４ｇ、３mL、３８．９mmol）と合わせて、橙色の溶液を得た。反応混合物を、８０℃で７時間温め、真空下で濃縮し、クロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ３（各１０ml）の間で分離させた。水相をクロロホルム（１０ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させて、真空下で濃縮して、５−（３−エトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２３０mg（５１％）を油状物として得た。LCMS MH+ = 204.
【０２０７】
工程３
２００mLの耐圧瓶において、５−（３−エトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２３０mg、１．１３mmol）及びＰｄ−Ｃ（３０mg）を、メタノール（２０ml）と合わせて、黒色の懸濁液を得た。混合物を、室温で、圧（３０psi）下で６時間で水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１％Ｅｔ３Ｎを有するジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン溶出液）により精製して、３−（３−エトキシフェニル）ピペリジン２２０mgを橙色の油状物として得た。LCMS MH+ = 206.
【０２０８】
工程４
１５mLの丸底フラスコにおいて、３−（３−エトキシフェニル）ピペリジン（２２０mg、１．０７mmol）を、アセトニトリル（１．００ml）と合わせて、無色の懸濁液を得て、これを温めて溶液にした。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２４０mg、１８６μl、２．１４mmol）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。室温で週末にかけて撹拌後、反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜６０％酢酸エチル／ジクロロメタン溶出液）により精製して、（２Ｓ）−３−（３−（３−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール７０mg（２０％）を無色の油状物を得た。LCMS MH+ = 318.
【０２０９】
工程５
５mLのナスフラスコにおいて、（２Ｓ）−３−（３−（３−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（６８mg、２１４μmol）を、アセトニトリル（２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（３２．９mg、２１４μmol）を加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタン溶出液）により精製して、所望の生成物を得た。この物質をエーテル／ヘキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２ml）で処理した。懸濁液を真空下で濃縮して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−エトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド７０mg（５２％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 471.
【０２１０】
実施例４４
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化５０】
2015533149.tif 000052
【０２１１】
３−（フェニルチオ）ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド７０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 459.
【０２１２】
実施例４５
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【化５１】
2015533149.tif 000053
【０２１３】
３−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド１４０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 477, 479.
【０２１４】
実施例４６
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【化５２】
2015533149.tif 000054
【０２１５】
３−（４−シアノフェノキシ）ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−シアノフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド１１０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 468.
【０２１６】
実施例４７
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【化５３】
2015533149.tif 000055
【０２１７】
３−（３−シアノフェノキシ）ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−シアノフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド８５mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 468.
【０２１８】
実施例４８
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【化５４】
2015533149.tif 000056
【０２１９】
３−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド１８８mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 461.
【０２２０】
実施例４９
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−メトキシフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【化５５】
2015533149.tif 000057
【０２２１】
３−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（３−メトキシフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド１８０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 473.
【０２２２】
実施例５０
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化５６】
2015533149.tif 000058
【０２２３】
３−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド８０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 511.
【０２２４】
実施例５１
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化５７】
2015533149.tif 000059
【０２２５】
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−ピペリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フルオロフェノキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド１８０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 475.
【０２２６】
実施例５２
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド（実施例５２ａ）
【化５８】
2015533149.tif 000060
及び
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド（実施例５２ｂ）
【化５９】
2015533149.tif 000061
【０２２７】
実施例４５で調製した（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルのジアステレオマー混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（Diacel ADカラム、３×２５cm、２０％メタノール／ＣＯ２溶出液）により分離して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステル、及び（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルをもたらす２つのピークを得て、これを、対応するＨＣｌ塩に変換して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド３０mgをオフホワイト色の固形物（LCMS MH+ = 477）、及び（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド３０mgを白色の固形物（LCMS MH+ = 477）として得た。立体化学帰属は、それぞれ、実施例６及び５への類似性に基づくものであった。
【０２２８】
実施例５３
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化６０】
2015533149.tif 000062
【０２２９】
１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニルをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド１１０mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 428.
【０２３０】
実施例５４
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド
【化６１】
2015533149.tif 000063
【０２３１】
５mLの丸底フラスコにおいて、tert−ブチル３−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００mg、６５９μmol）を、ジクロロメタン（１ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（７５２mg、５０８μl、６．５９mmol）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、トリエチルアミン（０．３ml）で処理した。得られた２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソニコチノニトリル（１３０mg、６４０μmol）を、アセトニトリル（１０．０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１４３mg、１１１μl、１．２８mmol、当量：２）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮して、２−（１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イルオキシ）イソニコチノニトリル１９０mg（９４％）を油状物として得て、そのまま次の反応で用いた。
【０２３２】
１０mLの丸底フラスコにおいて、２−（１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イルオキシ）イソニコチノニトリル（１９０mg、６０３μmol）を、アセトニトリル（２．００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（９７．２mg、６３３μmol）を加え、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、油状物（３００mg）を得た。この油状物を、エーテル及びヘキサンに溶解した。４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２ml）を加え、混合物を濃縮して、（４−クロロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−［３−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロエチルエステルハイドロクロライド１３６mg（４５％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 469.
【０２３３】
実施例５５
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化６２】
2015533149.tif 000064
【０２３４】
３−（ピペリジン−３−イルオキシメチル）−ピリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド１８５mgを黄色の固形物として得た。LCMS MH+ = 458.
【０２３５】
実施例５６
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化６３】
2015533149.tif 000065
【０２３６】
６−トリフルオロメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジンをフェニル−（ピペリジン−３−イル）メタノンと置き換えること以外、実施例３９と同様の方法により調製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１’−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド４６mgを白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 496.
【０２３７】
実施例５７
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド
【化６４】
2015533149.tif 000066
【０２３８】
２mLのバイアルにおいて、５−（ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２０mg、５２１μmol）を、アセトニトリル（１mL）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２９２mg、２．６１mmol）を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール１６０mgを粘性油状物として得た。LCMS MH+ = 343.
【０２３９】
１０mLのナスフラスコにおいて、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（１４６mg、４２７μmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（６５．５mg、４２７μmol）を、アセトニトリル（５ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜４０％酢酸エチル／ジクロロメタン溶出液）により精製して、ワックス状固形物を得た。この固形物を、エーテル／ヘキサンに溶解し、ジオキサン（０．２ml）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液で処理し、次に、濃縮して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［３，３’］ビピリジニル−１−イルメチル）−エチルエステルハイドロクロライド１８０（７９％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 496.
【０２４０】
実施例５８
（５−クロロピリジン−２−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化６５】
2015533149.tif 000067
【０２４１】
５−クロロピコリン酸（８２mg、５１６μmol）、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（１７６mg、５１６μmol）、ＤＰＰＡ（１５６mg、５６７μmol）、及びＴＥＡ（０．１mL、７１２μmol）を、トルエン（２．５mL）を含有する反応チューブにて合わせた。透明の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に、予め８０℃まで温めた油浴に入れた。混合物を、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（５０％ヘキサン含有）及び水で抽出した。有機相を、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜２０％の酢酸エチル、シリカゲル１２ｇ）を介して精製した。第１のＵＶ活性分画を集め、濃縮した。油状残渣をエーテル中に溶解し、エーテル中の１ＮのＨＣｌ０．２mLで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥エーテルで処理した。白色の固形物を濾過して、（５−クロロピリジン−２−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド３６mg（１３％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 496.
【０２４２】
実施例５９
（５−クロロピリジン−２−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化６６】
2015533149.tif 000068
【０２４３】
（５−クロロピリジン−２−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド（１８mg、６％）を、両方のジアステレオマーを含有する混合分画を、フラッシュクロマトグラフィーから合わせること以外、実施例５８記載の方法により、調製した。LCMS MH+ = 496.
【０２４４】
実施例６０
（４−ブロモフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化６７】
2015533149.tif 000069
【０２４５】
アセトニトリル中の３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンハイドロクロライド（５００mg、２．２mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．１５mL、６．５９mmol）の溶液に、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシラン（２９８mg、２．６３mmol）を室温で加えた。混合物を、室温で週末の間撹拌した。溶媒を、蒸発により取り除いて乾燥させて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール６６６mg（９９％）を油状物として得て、直接次の工程で用いた。
【０２４６】
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（４１mg、１３５μmol）と１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン（２６．７mg、１３５μmol）を、アセトニトリル（２mL）中で合わせた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶液を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の５０〜１００％のアセトニトリル）により分離した。所望の分画を集め、更に水で希釈し、濃ＨＣｌ５滴で処理し、凍結乾燥させて、（４−ブロモフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド３８mg（５４％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 500, 502.
【０２４７】
実施例６１
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化６８】
2015533149.tif 000070
【０２４８】
１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼンと置き換えること以外、実施例６０と同様の方法により調製して、（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド１８mg（２８％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 441.
【０２４９】
実施例６２
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化６９】
2015533149.tif 000071
【０２５０】
工程１
３−ブロモピリジン（２．５３ｇ、１６mmol）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（３．２ｇ、１６mmol）、炭酸セシウム（１０．４ｇ、３２mmol）、ＤＭＦ（６０mL）、ｔ−ブタノール（５mL）と水（１５mL）の混合物に、窒素ガスを１時間室温で気泡化させ、続いて、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ジクロロメタン付加物（５８５mg、０．８mmol）を加えた。次に、反応容器を密封し、８８℃まで１２時間温めた。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル（３００mL）と一晩撹拌し、次に、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノール）により精製して、３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピリジン３．８５ｇ（１００％）を油状の純粋生成物を得た。LCMS MH+ = 234.
【０２５１】
工程２
メタノール（４０mL）及び水（８ml）中の３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピリジン（３．８５ｇ、１６．５mmol）、酸化白金（ＩＶ）水和物（４０４mg、１．６５mmol）と濃ＨＣｌ（１０mL）の混合物を、室温及び５０psiで、Parr Shaker上で１２時間、水素化の対象にした。次に、混合物を濾過し、濾液を、同じ方法で更に２回水素化した。次に、混合物を濾過し、濾液を、１０％炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−（３−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン７７７mg（２０％）を得て、そのまま次の工程に用いた。LCMS MH+ = 240.
【０２５２】
工程３
３−（３−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン（２１５mg、８９８μmol）及び（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシラン（１５１mg、１．３５mmol）を、アセトニトリル（３mL）中で合わせた。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール３２１mg（１００％）を、そのまま次の工程に用いた。LCMS MH+ = 352.
【０２５３】
工程４
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（５０mg、１４２μmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２１．９mg、１４２μmol）を、アセトニトリル（２mL）中で合わせた。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＳＯを何滴か滴下して、透明の溶液を得た。溶液を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の５０〜１００％のアセトニトリル）により分離した。所望の分画を集め、更に水で希釈し、濃ＨＣｌ５滴で処理し、凍結乾燥させて、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド５１mg（６６％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 505.
【０２５４】
実施例６３
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド
【化７０】
2015533149.tif 000072
【０２５５】
１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンと置き換えること以外、実施例６２と同様の方法により調製して、（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−メタンスルホニルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステルハイドロクロライド５７mg（７６％）を白色の固形物として得た。LCMS MH+ = 489.
【０２５６】
実施例６４
（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（３−ベンジルピロリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
【化７１】
2015533149.tif 000073
【０２５７】
アセトニトリル（１mL）中の（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（５０mg、４４６μmol）の溶液に、アセトニトリル（１mL）中の３−ベンジルピロリジン（７２mg、４４６μmol）の溶液を室温で加えた。溶液を、室温で５時間撹拌し、続いて真空下で蒸発させて、（２Ｓ）−３−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを得て、次の工程に直接用いた。
【０２５８】
（２Ｓ）−３−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１２２mg、４４６μmol）と１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（６８．５mg、４４６μmol）を、アセトニトリル（２mL）中で合わせた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＳＯを何滴か滴下して、透明の溶液を得た。溶液を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の３５〜１００％のアセトニトリル）により精製して、（４−クロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（３−ベンジルピロリジン−１−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル１１７mg（６０％）をオフホワイト色の固形物として得て、凍結乾燥後に、オフホワイト色の固形物１１５mg（６０％）として得た。MH+ = 427.
【０２５９】
実施例６５
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化７２】
2015533149.tif 000074
【０２６０】
５０mLの丸底瓶において、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２０mg、１１７μmol）を、ジクロロメタン（９３．３ml）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（４０．０mg、１１７μmol）を、加えた。反応液を、室温で１時間撹拌した。生成物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０溶出液）により精製して、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル２７mg（４５％）を得た。LCMS MH+ = 513.2.
【０２６１】
実施例６６
（３，４−ジクロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化７３】
2015533149.tif 000075
【０２６２】
１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼンを２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンと置き換えること以外、実施例６５と同様の方法により調製して、（３，４−ジクロロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル３３mg（５８％）を得た。CMS MH+ = 529.
【０２６３】
実施例６７
（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化７４】
2015533149.tif 000076
【０２６４】
１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼンを２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンと置き換えること以外、実施例６５と同様の方法により調製して、（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル５０mg（５３％）を得た。LCMS MH+ = 497.
【０２６５】
実施例６８
（６−クロロピリジン−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル
【化７５】
2015533149.tif 000077
【０２６６】
５０mLの丸瓶において、２−クロロ−５−イソシアナトピリジン（３０mg、１９４μmol）を、アセトニトリル（５ml）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（６６．６mg、１９４μmol）を、加えた。反応液を、室温で１時間撹拌した。生成物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０溶出液）により精製して、（６−クロロピリジン−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル２０mg（２１％）を得た。LCMS MH+ = 496.1.
【０２６７】
実施例６９
例示した化合物のＩＣ５０測定値
用量応答アッセイ：ChanTest hTRPA1-CHO安定的にトランスフェクションした細胞株
細胞培養及びアッセイ試薬：
・Ham's F12                                       （GIBCO番号11765-047)
・テトラサイクリン−仔ウシ血清なし                （ClonTech番号631106、ロットA301097018）
・ブラストサイジン（１０mg/mlストック）          （GIBCO番号A11139-02)
・ゼオチン（１００mg/mlストック）                （GIBCO番号R250-01)
・ドキシサイクリン                                （SIGMA番号D9891）
・ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（１００×）  （GIBCO番号15140-122）
・ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００×）                    （GIBCO番号35050）
・トリプシン−ＥＤＴＡ                            （GIBCO番号25200-056)
・ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含まない）  （GIBCO番号14190）
・ＨＢＳＳ                                        （GIBCO番号14025）
・Ｈｅｐｅｓ                                      （GIBCO番号15630）
・ＢＳＡ（脂肪酸なし、低エンドトキシン）          （SIGMA番号A8806-5G)
・ＤＭＳＯ                                        （SIGMA番号D2650）
・ＡＰ−１８                                      （SIGMA番号A7232）
・桂皮アルデヒド                                  （SIGMA番号W228613）
・ＡＴＰ                                          （SIGMA番号A-6419）
・２−アミノエチルジフェニルボリネート            （SIGMA番号D9754）
・メントール                                      （SIGMA番号M2772）
・ＦＬＩＰＲカルシウム３アッセイキット            （Molecular Devices番号R8108）
・プロベネシド                                    （INVITROGEN番号36400）
・プレート                                        （BD番号35-3962)
【０２６８】
ＣＨＯ−Ｋ１  Ｔｅｔ−Ｏｎ＿ＨＯＭＳＡ＿ＴＲＰＡ１＿クローン＿２０
チャイニーズハムスター卵巣細胞、発現誘導可能
クローン番号２０、継代２６で得た
この細胞株でのチャネル発現は、少なくとも８０継代の間、安定であることが示された
マイコプラズマフリー（MycoAlertキットで確認）
拡大し、貯められた細胞株
【０２６９】
成長条件：
ＣＨＯ−Ｋ１  Ｔｅｔ−Ｏｎ＿ＨＯＭＳＡ＿ＴＲＰＡ１＿クローン＿２０用の成長培地
−  １０％テトラサイクリンを含み、ＦＢＳを含まない、Ham's F-12
−  １×ペニシリン−ストレプトマイシン
−  １×グルタマックス
−  ０．０１mg/mlブラストサイジン
−  ０．４０mg/mlゼオチン
・  細胞株が倍加する速度は、〜１５時間であった。培養プレートは、８０％培養密度を超えなかった。
・  発現を誘導するために、テトラサイクリンを、ブラストサイジン／ゼオチンフリーの培地に、終濃度１μg/mlで加えた。導入の２４時間後に、実験を行った。
【０２７０】
播種条件ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞：
・  細胞を０．０２５％トリプシン／ＥＤＴＡで回収した。
・  セレクション抗生物質を含まない成長培地中に細胞を再懸濁した。
・  細胞密度を測定し、１μg/mlドキシサイクリンを含有する培地中２．４×１０５細胞/mlに、プレート２５μl/ウェル、３８４ウェル黒色／透明組織培養処理プレートに希釈した。
・  一晩３７℃でインキュベーションした。
【０２７１】
カルシウム流動アッセイ：
アッセイの日：
試薬：
−  置換バッファー：ハンクス平衡塩類溶液、０．００５％ＢＳＡ、及び２×プロベネシドを含む２０mM  ＨＥＰＥＳ
−  ダイローディングバッファー：Ｃａｌ−３  ＮＷ  カルシウムダイを、１つのバイアルの内容物を、２０mM  ＨＥＰＥＳ含有ハンクス平衡塩類溶液５００mlで溶解することにより、調製した。
−  ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞用対照化合物：
ＡＰ−１８、ストック１０mM、化合物バッファー（ＨＢＳＳ／２０mM  ＨＥＰＥＳ／０．００５％  ＢＳＡ）中３．５×化合物希釈−終濃度１０μMを調製。
【０２７２】
桂皮アルデヒドの調製（アゴニスト添加）：
ＦＷ＝１３２．１６
−  比重＝１．０４６gm/cc
−  １．３２gm/１．０４６gm/cc＝ストック１．２６ml
−  ＤＭＳＯ＝３．３Ｍストック１．７４mlを加えた
−  実行溶液４．５×（化合物バッファー中最終１００μM：ＨＢＳＳ／２０mM  ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ）
【０２７３】
化合物希釈液を、５又は１０mMストック（１００％ＤＭＳＯ）から調製した：
・  滴定時に、容量及び濃度の調整を行い、所望の終アッセイ濃度とした。
・  化合物を、２０μM３倍希釈、１１工程、又は３０μM２倍希釈、１１工程のいずれかで試験した。
・  希釈した化合物３μlを、Weidmann３８４ウェルプレートに２重で１列に移した。
【０２７４】
化合物プレートを、ＨＢＳＳ／２０mM  ＨＥＰＥＳ／０．００５％  ＢＳＡバッファー（化合物バッファー）１００μlで再懸濁した：
カラム１Ａ〜Ｈ：バッファー／ＤＭＳＯ（ｂｋ）
カラム２Ａ〜Ｈ：ＡＰ−１８（ＣＨＯＫ１  ＴＲＰＡ１細胞用対照アンタゴニスト）
カラム１Ｉ〜Ｐ：ＡＴＰ（ＣＨＯＫ１  ｔｅｔｏｎ細胞用対照）
カラム２Ｉ〜Ｐ：２ＡＰＢ（ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＭ８細胞用対照アンタゴニスト）
【０２７５】
成長培地を、細胞プレート（２０μl）から取り除き、置換バッファー２０μl、続いて、希釈ダイ２５μlを加えた。全３工程を、Plate Washer BioTek４０７を用いて行った。次に、プレートを３０分間室温でインキュベーションした。
【０２７６】
インキュベーション後、細胞及び化合物プレートの両方を、ＦＬＩＰＲに運び、希釈した化合物／アンタゴニスト／ｂｋ２０μlを、細胞プレートにＦＬＩＰＲにより移した。次に、プレートを、３０分間室温でインキュベーションした。３０分間インキュベーション後、プレートをＦＬＩＰＲに戻し、４．５×桂皮アルデヒド２０μlを、細胞プレートに加えた。化合物、並びにアゴニスト添加中、蛍光を、細胞プレートの全３８４ウェルから１．５秒毎に同時に読み取った。５回読み取って、安定なベースラインを確立し、次に、試料２０μlを、細胞プレートの各ウェルに、迅速（３０μl/秒）かつ同時に加えた。蛍光を、試料/アゴニストの添加前、添加中、及び添加後、総経過時間１００秒（化合物添加）、及び１２０秒（アゴニスト添加）の間、継続してモニタリングした。アゴニストの添加後、各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を決定した。リガンド刺激前の、各ウェルの最初の蛍光読み取り値を、ウェルのデータのゼロベースライン値として用いた。以下の表１に示す通り、応答を阻害剤対照の％阻害として表した。
【０２７７】
【表１】
2015533149.tif 000078
2015533149.tif 000079
2015533149.tif 000080
【０２７８】
本発明が、上述の本発明の特定の実施態様に制限されず、特定の実施態様のバリエーションが成され、これは添付の請求項の範囲内に依然としてあることは、理解されるべきである。
【国際調査報告】
2015533149.tif 000082
2015533149.tif 000083
2015533149.tif 000084