(57)【要約】  本発明は、［Ｆ‐１８］フルオロペグ化（アリール／ヘテロアリールビニル）‐フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015501305.tif 000025
の化合物を製造するための方法であって、以下：
ステップ１：クリプタンド、塩基、水及び１００℃未満の沸点を有するアルコールの混合物を使用してカートリッジに捕捉された［１８Ｆ］フルオリドを溶離することによりフッ素化剤を調製し、次に前記溶媒を蒸発させ、
ステップ２：前記Ｆ‐１８フッ素化剤で式ＩＩの化合物を放射性標識して、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、Ｒ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
【化２】
2015501305.tif 000026
ステップ３：Ｒ＝ＰＧの場合には、保護基ＰＧを切断して、式Ｉの化合物を得、
ステップ４：式Ｉの化合物を精製し、及び任意により製剤化する
ことを含み、
式中、
ｎ＝１〜６であり、
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ
ｂ）Ｎ
からなる群から選択され、
Ｒは、以下：
ａ）Ｈ
ｂ）ＰＧ
からなる群から選択され、
ＰＧは、「アミン保護基」であり、及び
ＬＧは、脱離基である、方法。
【請求項２】
前記アルコールがエタノール又は２‐プロパノールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールがエタノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記［１８Ｆ］フルオリドが陰イオン交換樹脂に捕捉される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ１において、クリプトフィクス２．２．２、炭酸カリウム、水及び７５℃〜８５℃の間の沸点を有するＣ２〜Ｃ３アルコールの混合物を使用して陰イオン交換樹脂に捕捉された［１８Ｆ］フルオリドを溶離することによりフッ素化剤を調製し、次に前記溶媒を蒸発させる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ１において、クリプトフィクス２．２．２、炭酸カリウム、水及びエタノールの混合物を使用してＱＭＡ樹脂に捕捉された［１８Ｆ］フルオリドを溶離することによりフッ素化剤を調製し、次に前記溶媒を蒸発させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ１において、クリプトフィクス２．２．２、炭酸カリウム、エタノール又は２‐プロパノール及び水の混合物を使用してＱＭＡに捕捉された［１８Ｆ］フルオリドを溶離することによりフッ素化剤を調製し、次に前記溶媒を蒸発させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ１において、クリプトフィクス２．２．２、炭酸カリウム、エタノール及び水の混合物を使用してＱＭＡに捕捉された［１８Ｆ］フルオリドを溶離することによりフッ素化剤を調製し、次に前記溶媒を蒸発させる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＧが、以下：
ａ）Ｂｏｃ、
ｂ）トリチル、及び
ｃ）４‐メトキシトリチル
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＬＧが、以下：
ａ）ハロゲン、及び
ｂ）スルホニルオキシ
からなる群から選択され、
前記ハロゲンが、クロロ、ブロモ、又はヨードである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
スルホニルオキシが、以下：
ａ）メタンスルホニルオキシ、
ｂ）ｐ‐トルエンスルホニルオキシ、
ｃ）（４‐ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ｄ）（４‐ブロモフェニル）スルホニルオキシ
を含む群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｎ＝３及びＸ＝ＣＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ｎ＝３、Ｘ＝ＣＨ，Ｒ＝Ｂｏｃ、及びＬＧ＝メタンスルホニルオキシである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ステップ４における精製法がＨＰＬＣ法である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＰＬＣ溶媒が、エタノール、水性緩衝液、又はエタノール／水性緩衝液の混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記水性緩衝液が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝液、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が全自動プロセスとして実施される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［Ｆ‐１８］フルオロペグ化（アリール／ヘテロアリールビニル)‐フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする改良方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、及び挙動安定性の損失によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。ＡＤは、ベータ・アミロイドペプチド（Ａβ）の線維性沈着物から成る細胞外老人斑、及び過リン酸化タウのらせん状フィラメント対からなる神経原線維タングルによって病理学的に定義される。３９〜４０のアミノ酸を含むＡβペプチドは、より大型のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から導かれる。アミロイド生成経路において、ベータ及びガンマ・セクレターゼによる逐次タンパク質分解によってＡＰＰからＡβペプチドが分解される。Ａβペプチドは可溶性タンパク質として放出され、そして正常な老齢脳内の脳脊髄液（ＣＳＦ）中では低レベルで検出される。ＡＤ進行中、Ａβペプチドは凝集して脳の実質及脈管内にアミロイド沈着物を形成する。沈着物は組織学的検査中、拡散斑及び老人斑、及び血管アミロイドとして死後に検出することができる（最近の概説に関しては、Blennowら, Lancet. 2006 Jul 29; 368(9533):387-403を参照）。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は全世界にわたって、大きな健康問題及び社会経済問題となりつつある。この病気の早期発見及び効果的な治療のための技術及び方法を開発する多大な努力がなされている。現在、学術的な記憶障害臨床設定におけるＡＤの診断精度は８５〜９０％である（Petrella JRら, Radiology. 2003 226: 315-36）。これは、類似の症状を引き起こす様々な病気を排除すること、及び注意深い神経学的・精神医学的検査、並びに神経心理テストに基づいている。
【０００４】
分子イメージングは、神経学、腫瘍学、及び心臓学分野における最もコンベンショナルな方法よりも早期に病気の進行又は治療効果を検出する潜在能力を有している。いくつかの有望な分子イメージング技術、例えば光学イメージング、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴの中では、ＰＥＴが、その高い感度、及び定量データ及び動態データを提供する能力を有することから、薬剤開発にとって特に興味深いものである。
【０００５】
例えば、陽電子放出同位体は、例えば炭素、ヨウ素、窒素、及び酸素を含む。これらの同位体は、ターゲット化合物中の非放射性対応部分に取って代わることによって、類似の生物学的特性を有するＰＥＴトレーサを生成することができる。これらのうち、同位体Ｆ‐１８は、半減期が１１０分であることにより好ましい標識同位体である。このような半減期は、診断トレーサの調製及び引き続き行われる生物化学プロセス研究を可能にする。加えて、そのβ＋エネルギーが低い（６３４ｋｅＶ）ことも有利である。
【０００６】
脳の死後組織学的検査が未だに、アルツハイマー病の唯一の明確な診断である。従ってこの病気の１つの病理学的特徴、すなわち脳内のアミロイド凝集体沈着の生体内検出は、ＡＤの早期検出、及び他の認知症形態からのＡＤの区別に強い影響を与えると考えられる。加えて、開発中のほとんどの疾患修飾療法（disease modifying therapy）は、脳内のアミロイド負荷を低下させることを目的としている。こうして、脳内アミロイド負荷のイメージングは、患者の層別化及び治療モニタリングのための本質的な手段を提供することができる（最近の概説に関しては、Nordberg. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Mar; 35 Suppl 1:S46-50参照）。
【０００７】
加えて、アミロイド沈着物は、アミロイドーシスにおいて役割を果たすことも知られている。アミロイドーシスにおいて、アミロイドタンパク質（例えばタウ）は、種々異なる器官及び／又は組織内に異常に沈着して、病気を引き起こす。最近の概説に関してはChiti et al. Annu Rev Biochem. 2006; 75:333-66を参照されたい。
【０００８】
フルオロペグ化（アリール／ヘテロアリールビニル）‐フェニルメチルアミン、例えば４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリン及び４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンが、Ｆ‐１８フルオリドで標識化されており、国際公開第２００６／０６６１０４号、同第２００７／１２６７３３号、及び対応パテントファミリーのメンバーの適用範囲に含まれている。
【０００９】
【化１】
2015501305.tif 000002
【００１０】
【化２】
2015501305.tif 000003
【００１１】
Ａβ斑を検出するためのこれらの放射性トレーサの有用性は、文献（W. Zhangら, Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809; C. Roweら, Lancet Neurology 7 (2008) 1-7; S. R. Choiら, The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894）において報告されている。
【００１２】
このようなＦ‐１８標識診断薬の使用を制限しないために、Ｆ‐１８標識トレーサの強固で安全な製造を可能にするプロセスが必要とされる。加えて、このようなプロセスは、診断薬の大量生産が、放射性トレーサを、半減期が１１０分であるにもかかわらず、サイクロトロン又は放射性医薬品生産設備を有さない設備に供給するのを可能にするように、合成全体の高い収率を提供することも望まれる。
【００１３】
Ｆ‐１８標識フルオロペグ化（アリール／ヘテロアリールビニル）‐フェニルメチルアミンの合成は、以前に記載されている。ほとんどのこれらの放射性合成のために、Ｆ‐１８溶離混合物は、典型的に、クリプトフィクス（kryptofix）２．２．２、炭酸カリウム、アセトニトリル及び水を含む。
【００１４】
４‐［（Ｅ)‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリン
【００１５】
【化３】
2015501305.tif 000004
【００１６】
ａ）W. Zhangら, Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体２ａ（２‐［２‐（２‐｛４‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］‐フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、［Ｆ‐１８］フルオリド／クリプトフィクス／炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そしてセミ分取ＨＰＬＣによって精製した（アセトニトリル／５ｍＭ グルタル酸ジメチル緩衝液（ｐＨ７）９／１）。２０％（減衰補正済）、１１％（減衰補正せず）の４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを９０分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化（re-Formualation）は記載されていない。
【００１７】
ｂ）国際公開第２００６／０６６１０４号
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体２ａ（２‐［２‐（２‐｛４‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］‐フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、［Ｆ‐１８］フルオリド/クリプトフィクス／炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そしてセミ分取ＨＰＬＣによって精製した。３０％（減衰補正済）、１７％（減衰補正せず）の４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを９０分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化（re-Formualation）は記載されていない。
【００１８】
ｃ）H. Wangら, Nuclear Medicine and Biology 38 (2011) 121-127
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇ（９．３３μｍｏｌ）の前駆体２ａ（２‐［２‐（２‐｛４‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］‐フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、［Ｆ‐１８］フルオリド／クリプトフィクス／炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。粗生成物をアセトニトリル／０．１Ｍ ギ酸アンモニウム（６／４）で希釈し、そしてセミ分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を採取し、水で希釈し、Ｃ１８カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、５０分以内に１７％（減衰補正せず）４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを生成した。
【００１９】
同論文中、保護されていないメシラート前駆体の変換は次のように説明されている：
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇ（１１．４８μｍｏｌ）の保護されていないメシラート前駆体（２‐｛２‐［２‐（４‐｛（Ｅ）‐２‐［４‐（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］‐エトキシ｝エチル４‐メタンスルホネート）を、［Ｆ‐１８］フルオリド／クリプトフィクス／炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル／０．１Ｍ ギ酸アンモニウム(６/４)で希釈し、そしてセミ分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を採取し、水で希釈し、Ｃ１８カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、３０分以内に２３％（減衰補正せず）４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを産出した。
【００２０】
放射性トレーサがＳＰＥ（ＨＰＬＣなし）のみによって精製された方法が、許容される放射化学的純度（＞９５％）で生成物を提供することが分かったが、化学的純度はかなり低く、例えば過剰の前駆体に由来する副生成物を除くことができなかった。
【００２１】
ｅ）米国特許出願公開第２０１０/０１１３７６３号明細書
２ａ（２‐［２‐（２‐｛４‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］‐フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、ｔｅｒｔ‐アルコールとアセトニトリルとの混合物中で［Ｆ‐１８］フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、ＨＣｌとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護（１００〜１２０℃で加熱）後、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製した（Ｃ１８，６０％アセトニトリル、４０％ ０．１Ｍ ギ酸アンモニウム）。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化は、記載されていない。
【００２２】
４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリン
【００２３】
【化４】
2015501305.tif 000005
【００２４】
ａ）S. R. Choiら, The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894
１ｍＬのＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ（２‐｛２‐［２‐（｛５‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］‐フェニル｝ビニル］ピリジン-２-イル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート）を、［Ｆ‐１８］フルオリド／クリプトフィクス／炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。ＤＭＳＯ及び無機成分をＳｅｐＰａｋ ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジ（Waters）において固相抽出によって除去した。粗生成物をセミ分取ＨＰＬＣによって精製した（５５％ アセトニトリル、４５％ ２０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ＋０．５％ ｗ／ｖ アスコルビン酸ナトリウム）。生成物画分を水で希釈し、ＳｅｐＰａｋ ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジに通した。放射性トレーサをエタノールで溶離した。４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの収率は１０〜３０％（減衰補正済）であった。
【００２５】
ｂ）国際公開第２０１０/０７８３７０号
２ｍＬのＤＭＳＯ中の１．５ｍｇ（２．４５μｍｏｌ）の前駆体２ｂ（２‐｛２‐［２‐（｛５‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］‐フェニル｝ビニル］ピリジン‐２‐イル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル４‐メチルベンゼンスルホネート）を、［Ｆ‐１８］フルオリド／クリプトフィクス／炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして中和のために１％ ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物を逆相カートリッジ上にローディングした。カートリッジを水（５％ ｗ/ｖ アスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルによって、水＋５％ ｗ/ｖ アスコルビン酸ナトリウム及びＨＰＬＣ溶媒を含有するリザーバ内に溶離した。セミ分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物画分を水＋０．５％ ｗ/ｖ アスコルビン酸ナトリウムを含有するリザーバ内に採取した。溶液をＣ１８カートリッジに通し、カートリッジを水（０．５％ ｗ/ｖ アスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄し、そして最終生成物をエタノールによって、０．５％ ｗ/ｖ アスコルビン酸ナトリウムを含む０．９％ 塩化ナトリウム溶液を含有するバイアル内に溶離した。
【００２６】
ｃ）Y. Liuら, Nuclear Medicine and Biology 37 (2011) 917-925
１ｍＬのＤＭＳＯ中の１ｍｇ（１．６３μｍｏｌ）の前駆体２ｂ（２‐｛２‐［２‐（｛５‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］‐フェニル｝ビニル］ピリジン‐２‐イル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル４‐メチルベンゼンスルホネート）を、［Ｆ‐１８］フルオリド／クリプトフィクス／炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物をＯａｓｉｓ ＨＬＢカートリッジ上にローディングした。カートリッジを水で洗浄し、アルゴン流のもとで乾燥させ、そして生成物をエタノールによって、生理食塩水を含有するバイアル内に溶離した。この処置によって放射化学的不純物は除去されたが、過剰の前駆体の加水分解に由来する非放射性副産物が最終生成物溶液中に残った。
【００２７】
４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの収率は、［Ｆ‐１８］フルオリドの放射能レベル１０〜１００ｍＣｉ（３７０〜３７００ＭＢｑ）において５０分以内で３４％（減衰補正せず）であった。
【００２８】
ｄ）L. Silvaら, Abstract/Poster EANM 2010
４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの合成のためにＩＢＡ Ｓｙｎｔｈｅｒａプラットフォームを適合させた。さらに、セミ分取ＨＰＬＣシステム及び再製剤化のための更なるＳｙｎｔｈｅｒａモジュールを統合させた。
【００２９】
ｅ）G. Casaleら, World Journal of Nuclear Medicine, 9 S1 (2010), S-174 (Abstract of 10th Congress of WFNMB, Cape Town, South Africa, 18-23 September 2010)
ＨＰＬＣセミ分取精製システムと調合のための更なるモジュール（ＨＰＬＣ分画の希釈、Ｃ１８カートリッジ上での捕捉、洗浄及びエタノールでの溶離）とを組み合わせて、ＩＢＡ Ｓｙｎｔｈｅｒａ合成モジュールの使用によって、４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル)ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの製造を行った。
【００３０】
先に記載のＦ‐１８標識フルオロペグ化（アリール／ヘテロアリールビニル）‐フェニルメチルアミンの製造法の一般的な設備は、図４に示されている。この製造プロセスは３つの主な部分に分けられる：
Ａ）合成
Ｂ）ＨＰＬＣによる精製
Ｃ）製剤化
【００３１】
最初の製造ステップ中に［Ｆ‐１８］フルオリドを、通常クリプタンド（例えば、クリプトフィクス２．２．２）、塩基（例えば、炭酸カリウム）、アセトニトリル及び水を含む溶離混合物を使用して、イオン交換カートリッジ（例えば、ＱＭＡ）から溶離する。製造ステップは、以下：
ｉ）［Ｆ‐１８］フルオリドを乾燥し、
ｉｉ）前駆体分子を放射性標識し、
ｉｉｉ）脱保護する
ことである。
【００３２】
上で概説されたこれらのステップは、Ａ部分の合成装置で行われる（図４）。粗生成物混合物は、生成物ピークを採取したＨＰＬＣ（アセトニトリル／緩衝液溶離剤を使用する逆相シリカゲル上）による精製のための第二部分に移される。ヒトへの注射に適した製剤における放射性トレーサを得るために、採取されたＨＰＬＣ生成物画分に存在する溶媒（アセトニトリル）を除去し、そして医薬の製造のために適した組成物によって交換する必要がある。これを避けるために、ＨＰＬＣ溶媒は、注射製剤と適合するもの、例えば、エタノール／水ベースの溶媒を使用することができる。
【００３３】
典型的には（そして上記文献に記載されているように）、生成物画分は、水で希釈され（図４のＣ部分の容器「８」）、次いで、逆相カートリッジ（図４のＣ部分の「１１」）を通過する。カートリッジは、リザーバ「９」（図４のＣ部分）の１つ由来の水性溶液で洗浄され、最後に、他のリザーバ「９」由来のエタノール性溶液（又はエタノール）でカートリッジから、最終製剤を提供するためのさらなる部分及び賦形剤を任意により含む生成物バイアルに溶離される。図４の説明が、プロセス及び機器の単純化であり、さらなるパーツ、例えば、バルブ、バイアル、管などがそのようなプロセス又は機器の一部であってもよいことは、当業者には明らかである。
【００３４】
４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの「ＧＭＰ遵守」の製造方法は、国際公開第２０１０/０７８３７０号及びC.-H. Yaoら, Applied Radiation and Isotopes 68 (2010) 2293-2297に開示されている。４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの分解を防止するために、アスコルビン酸ナトリウムをＨＰＬＣ溶媒（４５％ アセトニトリル、０．５％(ｗ/ｖ) アスコルビン酸ナトリウムを含有する５５％ ２０ｍＭ 酢酸アンモニウム）、及び最終製剤（０．５％(ｗ/ｖ) アスコルビン酸ナトリウム）に添加した。プロセスは最大１８．５ＧＢｑ（２５．４±７．７％、減衰補正済）の４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを提供した。放射化学的純度は９５．３±２．２％であった。
【００３５】
カートリッジベースの精製プロセスが研究されてきたが、放射性化学的純度及び（非放射性）副産物からの分離に関する最適な生成物品質は、ＨＰＬＣ精製によってのみ示されそして立証された。本明細書において、最初の製造ステップにおける［Ｆ‐１８］フルオリドの新規溶離方法を提供する。
【００３６】
新規精製方法を十分に活用するために、移動相がエタノール／緩衝液混合物を含むＨＰＬＣによって容易に精製することができる粗生成物から開始することが有用であることが分かった。典型的には、［Ｆ‐１８］フルオリドは、陰イオン交換樹脂（例えば、ＱＭＡカートリッジ又はＳＰＥ）上で捕捉され、次に、塩基、アセトニトリル及び水及び任意によりクリプタンドからなる塩基性溶液で、陰イオン交換樹脂から溶離される。陰イオン交換樹脂上に捕捉された［Ｆ‐１８］フルオリドの溶離のために最も一般的に使用される溶液は、様々な量のクリプトフィクス２．２．２（クリプタンド）、炭酸カリウム（塩基）、アセトニトリル及び水を含む（コンベンショナルな溶離混合物）。しかしながら、特に、このコンベンショナルな溶離混合物の古いバッチ又は加速安定性試験由来のコンベンショナルな溶離バッチが使用された場合、４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの合成の場合、粗生成物は、多量の化学的不純物含み（実施例３及び４、表４及び５）、また精製生成物溶液においてさえ、少量見出される（実施例７、表９）。化学的不純物は、Ｆ‐１８化合物のクロマトグラフ特性と非常に似ており、２‐｛２‐［２‐（４‐｛（Ｅ）‐２‐［４‐（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］‐エトキシ｝酢酸エチルとして同定され；この化合物は、溶離溶液中に存在する酢酸によるメシラート脱離基の置換により形成され：この所望しない置換は、［Ｆ‐１８］フルオリド置換と競争して、所望するＰＥＴの収率及びＨＰＬＣによる除去を必要とするより多くの化学的不純物のさらなる産生の両方に影響を及ぼす。驚くべきことに、この酢酸置換及びその関連した不純物は、仮にコンベンショナルなＦ‐１８溶離混合物を、クリプトフィクス２．２．２、炭酸カリウム、低沸点のアルコール及び水によって置換した場合、ほとんど完全に避けられた。A. Svadbergらは、XII Turku PET Symposium (28-31 May 2011, Turku Finland)及びSociety of Nuclear Medicine Annual Meeting (4-8 June 2011, San Antonio, USA)で、コンベンショナルな溶離混合物の化学的不安定性について、近年報告した。溶離剤の貯蔵によって、アセトアミド及び酢酸アンモニウムがアセトニトリルのアルカリ加水分解により形成される。溶離剤の酢酸含量が高いほど、Ｆ‐１８化合物の放射化学的収率が低くそして形成される酢酸不純物の含量が高くなる。従って、クリプトフィクス２．２．２、炭酸カルシウム、低沸点のアルコール及び水を含む溶離剤の使用は、より純粋な生成物及びＦ‐１８溶離剤の貯蔵条件に左右されない一定の優れた収率を生じさせる２つの利点を兼ね備える。
【００３７】
本明細書に記載の新規方法のさらなる主な利益は、本新規方法によって合成されたＦ‐１８標識フルオロペグ化（アリール／ヘテロアリールビニル）‐フェニルメチルアミンの信頼性のある高い放射性化学的純度である。特に、高い放射活性レベル（＞２０ＧＢｑ）、放射化学的純度＞９５％が達成された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明は、式Ｉの放射性標識化合物及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグの製造方法を提供する。本方法は、以下のステップ：
‐クリプトフィクス２．２．２、炭酸カリウム、１００℃未満の沸点を有するアルコール及び水を含む溶離剤を使用してカートリッジ上に捕捉されたＦ‐１８を溶離し、そして溶媒を蒸発させ、
‐式ＩＩの化合物を放射性フッ素化し、
‐任意により、保護基を切断し、
‐ＨＰＬＣよって式Ｉの化合物を精製しそして製剤化する
ことを含む。
【００３９】
好ましくは、注射製剤の一部でもよいアスコルビン酸を含む水性緩衝液含有エタノール溶液が、ＨＰＬＣ溶離剤として使用される。
【００４０】
【化５】
2015501305.tif 000006
【００４１】
本発明によって提供される方法を実施するための１つの方法を、図５に図示する。式ＩＩの化合物の放射性フッ素化及び任意により保護基の開裂は、装置の左手部分で行われる（図５のＡ部分）。式Ｉの化合物の精製は、ＨＰＬＣ（図５のＢ部分）によって得られる生成物画分が生成物バイアルに直接移される方法で行われ、生成物バイアルは、任意により、さらに医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含む。図４（Ｃ部分）に示すプロセス及び機器のさらなる部分は、本発明の方法によってもはや要求されない。
【００４２】
本発明はまた、式Ｉの放射性標識化合物、又はその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意により医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【００４３】
本発明はまた、本明細書中に記載された方法によって放射性医薬品製剤を調製するためのキットであって、所定量の式ＩＩ化合物を含む密封バイアルを含む、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、再製剤化を備えた精製のためのTracerlab FXNの設定（tracerlab ソフトウェアから採用）を示す図である。
【図２】図２は、再製剤化なしの精製のためのTracerlab FXNの設定（tracerlab ソフトウェアから採用）を示す図である。
【図３】図３は、Tracerlab MXの設定（Coincidence FDGソフトウェアから採用）を示す図である。
【図４】図４は、（１）試薬及び溶媒用バイアル、（２）反応容器、（３）Ｆ‐１８用標的ライン、任意によりガスライン、真空等、（４）任意により液体検出器又はフィルター等、（５）注入バルブ、（６）ＨＰＬＣカラム、（７）ピーク切断用バルブ、（Ｗ）廃棄ライン（複数）、（８）ＨＰＬＣ分画の採取／希釈のための容器、（９）洗浄及び溶離用溶媒、（１０）バルブ、（１１）カートリッジ、例えば生成物を捕捉するためのC18カートリッジ、（１２）バルブ、を含む、３つの部分：Ａ）合成、Ｂ）ＨＰＬＣ、Ｃ）製剤化を含む、Ｆ‐１８標識フルオロペグ化(アリール／ヘテロアリールビニル)‐フェニルメチルアミン製造のためのプロセス及び機器を図解する。
【図５】図５は、（１）試薬及び溶媒用バイアル、（２）反応容器、（３）Ｆ‐１８用標的ライン、任意によりガスライン、真空等、（４）任意により液体検出器又はフィルター等、（５）注入バルブ、（６）ＨＰＬＣカラム、（７）ピーク切断用バルブ、を含む、２つの部分：Ａ）合成、Ｂ）ＨＰＬＣを含む、Ｆ‐１８標識フルオロペグ化(アリール／ヘテロアリールビニル)‐フェニルメチルアミン製造のためのプロセス及び機器を図解する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
第一態様では、本発明は、以下の式Ｉ：
【００４６】
【化６】
2015501305.tif 000007
【００４７】
の化合物を製造する方法に関し、以下のステップ：
ステップ１：クリプタンド、塩基、水及び１００℃未満の沸点を有するアルコールの混合物を使用してカートリッジ上に捕捉された［１８Ｆ］フルオリドを溶離することによってフッ素化剤を調製し、続いて溶媒を蒸発させ、
ステップ２：Ｆ‐１８フッ素化剤で式ＩＩの化合物を放射性標識して、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
【００４８】
【化７】
2015501305.tif 000008
【００４９】
ステップ３：任意により、Ｒ＝ＰＧの場合には、保護基ＰＧを切断して、式Ｉの化合物を得、
ステップ４：式Ｉの化合物を精製し、そして任意により製剤化する
ことを含む。
【００５０】
上記式中、ｎ＝１〜６、好ましくは２〜４、より好ましくは３である。
【００５１】
Ｘは、以下：
ａ）ＣＨ、
ｂ）Ｎ
を含む群から選択される。
１つの好ましい実施態様では、Ｘ＝ＣＨである。
他の好ましい実施態様では、Ｘ＝Ｎである。
【００５２】
Ｒは、以下：
ａ）Ｈ、
ｂ）ＰＧ
を含む群から選択される。
【００５３】
ＰＧは「アミン保護基」である。
好ましい実施態様では、ＰＧは、以下：
ａ）Ｂｏｃ、
ｂ）トリチル、及び
ｃ）４-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
より好ましい実施態様では、ＲはＨである。
他のより好ましい実施態様では、ＲはＢｏｃである。
【００５４】
ＬＧは離脱基である。
好ましい実施態様では、ＬＧは、以下：
ａ）ハロゲン、及び
ｂ）スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモ又はクロロである。
【００５５】
好ましい実施態様では、スルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ、ｐ‐トルエンスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスルホニルオキシ、４‐シアノフェニルスルホニルオキシ、４‐ブロモフェニルスルホニルオキシ、４‐ニトロフェニルスルホニルオキシ、２‐ニトロフェニルスルホニルオキシ、４‐イソプロピル‐フェニルスルホニルオキシ、２，４，６‐トリイソプロピル‐フェニルスルホニルオキシ、２，４，６‐トリメチルフェニルスルホニルオキシ、４‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐フェニルスルホニルオキシ、４‐アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び４‐メトキシフェニルスルホニルオキシからなる群から選択される。
【００５６】
より好ましい実施態様では、スルホニルオキシは、以下：
ａ）メタンスルホニルオキシ、
ｂ）ｐ‐トルエンスルホニルオキシ、
ｃ）（４‐ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ｄ）（４‐ブロモフェニル）スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
【００５７】
さらにより好ましい実施態様では、ＬＧは、メタンスルホニルオキシである。
他のさらにより好ましい実施態様では、ＬＧは、ｐ‐トルエンスルホニルオキシである。
【００５８】
好ましい式Ｉの化合物は、以下：
【００５９】
【化８】
2015501305.tif 000009
【００６０】
４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンである。
【００６１】
他の好ましい式Ｉの化合物は、以下：
【００６２】
【化９】
2015501305.tif 000010
【００６３】
４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンである。
【００６４】
好ましい式ＩＩの化合物は、以下：
【００６５】
【化１０】
2015501305.tif 000011
【００６６】
２‐［２‐（２‐｛４‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル］フェノキシ｝‐エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネートである。
【００６７】
他の好ましい式ＩＩの化合物は、以下：
【００６８】
【化１１】
2015501305.tif 000012
【００６９】
２‐［２‐（２‐｛４‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル］フェノキシ｝‐エトキシ）エトキシ］エチル４‐メチルベンゼンスルホネートである。
【００７０】
他の好ましい式ＩＩの化合物は、以下：
【００７１】
【化１２】
2015501305.tif 000013
【００７２】
２‐｛２‐［２‐（４‐｛（Ｅ）‐２‐［４‐（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル４‐メチルベンゼンスルホネートである。
【００７３】
他の好ましい式ＩＩの化合物は、以下：
【００７４】
【化１３】
2015501305.tif 000014
【００７５】
２‐｛２‐［２‐（４‐｛（Ｅ）‐２‐［４‐（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル４‐メチルベンゼンスルホネートである。
【００７６】
好ましい式ＩＩの化合物は、以下：
【００７７】
【化１４】
2015501305.tif 000015
【００７８】
２‐｛２‐［２‐（｛５‐［（Ｅ）‐２‐｛４‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル］ピリジン‐２‐イル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル４‐メチルベンゼンスルホネートである。
【００７９】
ステップ２は、式Ｉの化合物（Ｒ＝Ｈの場合）又は式ＩＩＩの化合物（Ｒ＝ＰＧの場合）を得るための、式ＩＩの化合物からの直接的な［Ｆ‐１８］フルオロ標識反応を含む。
【００８０】
この放射性標識法は、式ＩＩＩの化合物又は式Ｉの化合物を得るための式ＩＩの化合物とＦ‐１８フッ素化剤との反応ステップを含む。好ましい実施態様では、［Ｆ‐１８］フルオリド誘導体は、４，７，１３，１６，２１，２４‐ヘキサオキサ‐１，１０‐ジアザビシクロ［８．８．８］‐ヘキサコサンＫ［Ｆ‐１８］Ｆ（フリプトフィクス Ｋ［Ｆ‐１８］Ｆ）、Ｋ［Ｆ‐１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ‐１８］Ｆ、ＫＨ［Ｆ‐１８］Ｆ2、Ｃｓ［Ｆ‐１８］Ｆ、Ｎａ［Ｆ‐１８］Ｆ、又は［Ｆ‐１８］Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば［Ｆ‐１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。より好ましくは、フッ素化剤は、Ｋ［Ｆ‐１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ‐１８］Ｆ、［Ｆ‐１８］テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Ｃｓ［Ｆ‐１８］Ｆ、又はＫＨ［Ｆ‐１８］Ｆ2、最も好ましくは、Ｋ［Ｆ‐１８］、Ｃｓ［Ｆ‐１８］Ｆ、又は［Ｆ‐１８］テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいＦ‐１８フッ素化剤は、好ましくは、［Ｆ‐１８］フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクス／カリウム［Ｆ‐１８］フルオリドである。
【００８１】
放射性フッ素化反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中で行われる。しかし、当業者によく知られている他の溶媒も使用することができる。そのような反応には、水及び／又はアルコールが共溶媒として関与することができる。放射性フッ素化反応は、６０分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は、３０分未満である。さらに好ましい反応時間は、１５分未満である。そのような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られている（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50)。
【００８２】
１つの実施態様では、７．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは１０〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜３０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩ化合物をステップ２において使用する。
【００８３】
他の実施態様では、７．５μｍｏｌ超、好ましくは１０μｍｏｌ超、より好ましくは１２μｍｏｌ超、そしてさらにより好ましくは１３μｍｏｌ超の式ＩＩ化合物をステップ２において使用する。
【００８４】
他の実施態様では、５ｍｇ超、好ましくは６ｍｇ超、そしてより好ましくは７ｍｇ超の式ＩＩ化合物をステップ２において使用する。
他の実施態様では、７ｍｇの式ＩＩ化合物をステップ２において使用する。
他の実施態様では、８ｍｇの式ＩＩ化合物をステップ２において使用する。
【００８５】
１つの好ましい実施態様では、式ＩＩ化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと共溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは、少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％である。
【００８６】
任意には、Ｒ＝ＰＧの場合、ステップ３は、式ＩＩＩの化合物を脱保護することにより式Ｉ化合物を得る。反応条件は、当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び０℃〜１８０℃での撹拌；塩基の添加及び０℃〜１８０℃での加熱；又はこれらの組み合わせである。
【００８７】
好ましくは、ステップ２及びステップ３は、同じ反応容器内で実施される。
【００８８】
ステップ４は、ＨＰＬＣ分離システムを使用する、式Ｉの化合物の精製及び任意により製剤化を含む。典型的には、ＨＰＬＣ溶媒溶離剤は、アセトニトリル／緩衝液混合物である。好ましくは、式Ｉの化合物の注射製剤の一部でよい、ＨＰＬＣ溶媒溶離剤（例えば、エタノール及び水性緩衝液の混合物が使用されてもよい。採取された生成物画分は、希釈されるか又は製剤化の他の部分と混合されてもよい。
【００８９】
好ましい実施態様では、ＨＰＬＣ溶媒混合物は、エタノール、又は水性緩衝液、又はエタノール／水性緩衝液混合物からなり、水性緩衝液は、ヒトに注射できる成分又は賦形剤からなる。水性緩衝液の例は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム緩衝液、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝液、又はそれらの混合物の溶液である。
【００９０】
好ましい実施態様では、式Ｉの化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール（概説：Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316）を使用することによって実施される。より好ましくは、本方法はワンポット・モジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、本方法は一般に知られている非カセット型モジュール（例えばEckert & Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom）及びカセット型モジュール（例えばGE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer）において実施され、任意にはさらなる設備、例えばＨＰＬＣ又はディスペンシング装置が、前記モジュールに取り付けられる。
【００９１】
第二態様では、本発明は、式Ｉの化合物を製造するための全自動式及び／又は遠隔制御式の方法に関し、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、及びステップ１、２、３及び４は上記の通りである。
【００９２】
好ましい実施態様では、本方法は、ヒトへの投与（注射）用の式Ｉの製剤を提供する、ＧＭＰガイドラインを遵守する全自動プロセスである。
【００９３】
第三態様では、本発明は、式Ｉの化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。本キットは、クリプトフィクス２．２．２、炭酸カリウム、１００℃未満の沸点を有するアルコール及び水を含有する密封バイアルを含む。
【００９４】
１つの実施態様では、本キットは、所定量の式ＩＩの化合物を含有する密封バイアルを含む。好ましくは、本キットは、１．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは７．５〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜５０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩの化合物を含む。
【００９５】
他の実施態様では、本キットは、７．５μｍｏｌ超、好ましくは１０μｍｏｌ超、より好ましくは１２μｍｏｌ超、そしてさらにより好ましくは１３μｍｏｌ超の式ＩＩの化合物を含む。
【００９６】
他の実施態様の場合、本キットは、５ｍｇ超、好ましくは６ｍｇ超、そしてより好ましくは７ｍｇ超の式ＩＩの化合物を含有する。
他の実施態様では、本キットは、７ｍｇの式ＩＩの化合物を含む。
他の実施態様では、本キットは、８ｍｇの式ＩＩの化合物を含む。
【００９７】
本キットはまた、ＨＰＬＣ精製のための溶媒、又は溶媒混合物、又は溶媒（混合物）用の成分、例えば、アセトニトリル／緩衝液混合物、又は患者への注射のための直接的な使用に好適である好ましい溶媒、溶媒混合物、又は成分を含んでもよい。
【００９８】
任意により、本キットは、式Ｉの化合物を製造するためのさらなる成分、例えば、固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬（上記）、アセトニトリル又はアセトニトリル及び共溶媒、脱保護基を切断するための試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤化のための溶媒及び賦形剤を含む。
【００９９】
１つの実施態様では、本キットは、「カセット型モジュール」（例えばTracerlab MX又はIBA Synthera）のためのプラットフォーム（例えばカセット）を含む。
【０１００】
定義
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
【０１０１】
本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩が挙げられる。
【０１０２】
本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば例及び好ましいものを挙げるならば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニア又は炭素原子数１〜１６個の有機アミン、例えば例及び好ましいものを挙げるならば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びＮ-メチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩が挙げられる。
【０１０３】
ハロゲン又はハロという用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを意味する。
【０１０４】
単独で又は他の基の部分として本明細書中に採用される「アミン保護基（amine-protecting group）」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Ｎ-アルキルアミン、Ｎ-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ-Ｐ保護基、Ｎ-スルフェニル、Ｎ-スルホニル、及びＮ-シリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。アミン保護基は、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）であり、保護されるアミノ基は、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル（フタルイミド）又はアジド基である。
【０１０５】
単独で又は他の基の部分として本明細書中に採用される「離脱基（leaving group）」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えば、Synthesis (1982), p.85-125, table 2 (p.86; (このtable 2の最後の記入内容は「ｎ-Ｃ4Ｈ9Ｓ(Ｏ)2-Ｏ-ノナフレート」を「ｎ-Ｃ4Ｆ9Ｓ(Ｏ)2-Ｏ-ノナフレート」と補正する必要がある)、Carey 及びSundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1,2,10及び15その他、 (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50, scheme 4 pp 25, scheme 5pp 28, table 4 pp 30, Fig. 7 pp33に明示）に例が記載されている。
【０１０６】
「スルホニルオキシ（sulfonyloxy）」という用語は、-Ｏ-Ｓ(Ｏ)2-Ｑを意味し、ここでＱは任意により置換されたアリール又は任意により置換されたアルキルである。
【０１０７】
単独で又は他の基の部分として本明細書中に採用される「アルキル（alkyl）」という用語は、Ｃ1〜Ｃ10直鎖又は分岐アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはＣ1〜Ｃ6直鎖又は分岐アルキル、或いはＣ7〜Ｃ10直鎖又は分岐アルキルである。低級アルキルはＣ1〜Ｃ6直鎖又は分岐アルキルである。
【０１０８】
単独で又は他の基の部分として本明細書中に採用される「アリール（aryl）」という用語は、環部分内の炭素数が６〜１０個の単環式又は二環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。
【０１０９】
「置換された（substituted）」という用語が使用されるときにはいつでも、「置換された」を用いた表現で示される原子上の１つ又は２つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びＯ-アルキルを含む群からの１つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。
【０１１０】
特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。
【０１１１】
「Ｆ-１８」はフッ素同位体18Ｆを意味する。「Ｆ-１９」はフッ素同位体19Ｆを意味する。
【実施例】
【０１１２】
放射化学的純度及び化学的純度の決定
４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリン及び４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析ＨＰＬＣ（カラム：Atlantis T3; １５０×４．６ｍｍ、３μｍ、Waters; 溶媒Ａ：５ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4 ｐＨ２．２；溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量：２ｍＬ/分、勾配：０．００分 ４０％ Ｂ、０：００−０５：５０分 ４０−９０％ Ｂ、０．５：５０−０５：６０分 ９０−４０％ Ｂ、０５：６０−０９：００分 ４０％ Ｂ）によって決定した。
【０１１３】
‐４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル)‐ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの保持時間は、品質管理のために使用されるＨＰＬＣシステムに応じて３．５０〜３．９５分である。異なる設備（例えば管）に起因して、異なるＨＰＬＣシステム間で保持時間の差異が観察される。４-［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの同一性を、非放射性基準４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１９］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンと共注入することによって証明した。
【０１１４】
‐４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの保持時間は、３．４７分である。４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの同一性を、非放射性基準４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１９］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンとの共溶離によって証明した。
【０１１５】
４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの調製（粗生成物）
ＱＭＡ溶離混合物における溶媒として低沸点アルコールを使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での放射性合成‐合成の基本手順
合成を、カスタマイズされたカセット（図３）及び好適な組み立てキットを備えたＧＥ ＴｒａｃｅｒＬａｂ ＭＸ合成装置上で行う。自動合成の設備を表１に要約する。［Ｆ‐１８］フルオリドを、ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）で捕捉する。活量を、溶離混合物（「Ｒ１」から）で反応器内に溶離する。穏やかな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去する。アセトニトリル（「Ｒ２」から）の添加後、乾燥を繰り返す。前駆体溶液（「Ｒ３」から）を乾燥残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間加熱する。その後、２ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌ（「Ｒ４」から）を添加し、そして溶液を１１０℃で５分間加熱する。
【０１１６】
粗生成物混合物を、シリンジ「Ｒ５」からの１．２ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ及び０．８ｍＬのギ酸アンモニウム（１Ｍ）で希釈する。１ｍＬのアセトニトリル（「Ｒ２」から）及び０．５ｍＬのエタノール（「Ｒ６」から）を混合物に別々に添加し、その後、ＧＥ ＴｒａｃｅｒＬａｂ ＭＸ自動化装置の右のシリンジに移す。粗生成物を含む反応混合物を、１０ｍＬバイアルに移す。
【０１１７】
【表１】
2015501305.tif 000016
【０１１８】
実施例１  合成の基本手順に従った４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの調製（粗生成物）
ＱＭＡ溶離混合物における有機溶媒としてエタノールを使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での放射性合成
調製を合成の基本手順に従って実施した。Ｆ‐１８溶離混合物の組成及び結果を、表２に示す。
【０１１９】
【表２】
2015501305.tif 000017
【０１２０】
実施例２：合成の基本手順に従った４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの調製（粗生成物）
ＱＭＡ溶離混合物における有機溶媒として２‐プロパノールを使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での放射性合成
調製を合成の基本手順に従って実施した。Ｆ‐１８溶離混合物の組成及び結果を、表３に示す。
【０１２１】
【表３】
2015501305.tif 000018
【０１２２】
実施例３：合成の基本手順に従った４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの調製（粗生成物）
室温で１年間貯蔵後のコンベンショナルなＱＭＡ溶離混合物を使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での放射性合成
調製を合成の基本手順に従って実施した。Ｆ‐１８溶離混合物の組成及び結果を、表４に示す。
【０１２３】
【表４】
2015501305.tif 000019
【０１２４】
実施例４：合成の基本手順に従った４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの調製（粗生成物）
６０℃で８日間貯蔵後のコンベンショナルなＱＭＡ溶離混合物を使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での放射性合成
調製を合成の基本手順に従って実施した。Ｆ‐１８溶離混合物の組成及び結果を、表５に示す。
【０１２５】
【表５】
2015501305.tif 000020
【０１２６】
ＱＭＡ溶離混合物において低沸点のアルコール及びＥｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ精製ユニットを使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの合成‐合成及び精製の基本手順
合成を、カスタマイズされたカセット（図３）及び好適な組み立てキットを備えたＧＥ ＴｒａｃｅｒＬａｂ ＭＸ合成装置上で行う。精製を、Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ精製ユニット上で行う。ＨＬＰＣの注入ループの充填を、Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ精製ユニットの液体検出器で制御する。自動化の設定及び結果を表６に要約する。［Ｆ‐１８］フルオリドを、ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）に捕捉する。活量を、溶離混合物（「Ｒ１」から）で反応器内に溶離する。穏やかな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去する。アセトニトリル（「Ｒ２」から）の添加後、乾燥を繰り返す。前駆体溶液（「Ｒ３」から）を乾燥残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で、１０分間加熱する。その後、２ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌ（「Ｒ４」から）を添加し、そして溶液を１１０℃で５分間加熱する。
【０１２７】
粗生成物混合物を、シリンジ「Ｒ５」からの１．２ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ及び０．８ｍＬのギ酸アンモニウム（１Ｍ）で希釈する。１ｍＬのアセトニトリル（「Ｒ２」から）及び０．５ｍＬのエタノール（「Ｒ６」から）を混合物に別々に添加し、その後、ＧＥ ＴｒａｃｅｒＬａｂ ＭＸ自動化装置の右のシリンジに移す。
【０１２８】
混合物を、ＧＥ ＴｒａｃｅｒＬａｂ ＭＸ自動化装置の右のシリンジを用いて、ローディングの最後を制御する液体センサを介して、セミ分取ＨＰＬＣの１０ｍＬサンプル注入ループに移す。混合物をセミ分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）にロードした。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝液との混合物（４．３２ｇ／ｌのアスコルビン酸ナトリウム及び０．６６ｇ／ｌのアスコルビン酸）を、６ｍＬ／分でカラムを通してフラッシュした。生成物画分を、生成物バイアル製剤ベース（４ｍｌのＰＥＧ４００及び１６ｍｌの水からなる）内に、６０秒間、直接採取する。
【０１２９】
【表６】
2015501305.tif 000021
【０１３０】
実施例５  合成及び精製の基本手順に従った４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの調製
ＱＭＡ溶離混合物及びＥｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ精製ユニットにおける有機溶媒としてエタノールを使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での放射性合成
調製を合成及び精製の基本手順に従って実施した。Ｆ‐１８溶離混合物の組成及び結果を、表７に示す。
【０１３１】
【表７】
2015501305.tif 000022
【０１３２】
実施例６  合成及び精製の基本手順に従った４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの調製
ＱＭＡ溶離混合物及びＥｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ精製ユニットにおける有機溶媒として２‐プロパノールを使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での放射性合成
調製を合成及び精製の基本手順に従って実施した。Ｆ‐１８溶離混合物の組成及び結果を、表８に示す。
【０１３３】
【表８】
2015501305.tif 000023
【０１３４】
実施例７  合成及び精製の基本手順に従った４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの調製
室温で１年間貯蔵後のコンベンショナルなＱＭＡ溶離混合物及びＥｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ精製ユニットを使用するｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ上での放射性合成
調製を合成及び精製の基本手順に従って実施した。Ｆ‐１８溶離混合物の組成及び結果を、表９に示す。
【０１３５】
【表９】
2015501305.tif 000024
【図１】
2015501305.tif 000027
【図２】
2015501305.tif 000028
【図３】
2015501305.tif 000029
【図４】
2015501305.tif 000030
【図５】
2015501305.tif 000031
【国際調査報告】
2015501305.tif 000032
2015501305.tif 000033
2015501305.tif 000034