(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に包含され脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ１４の阻害剤である化合物、その組成物、プロテオスタシスの機能不全による病態の治療方法、プロテアソーム活性を増強する方法ならびに癌または腫瘍などのプロテオスタシス機能不全による病態の治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015504919.tif 000042
を有する化合物であって、式中、
Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、窒素およびＣＲ６ａからなる群より選択され；
Ａは硫黄、酸素またはＮＲ７ａであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
ＸはＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３、ＣＮ、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＯＲ３、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
Ｒ３は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
ＥはＣ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃおよび（Ｃ＝ＮＲａ）Ｒｃからなる群より選択されるか、あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃおよび（Ｃ＝ＮＲａ）Ｒｃからなる群より選択されるか、あるいは、ジェミナルなＲ５ａおよびＲ５ｂは、それが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが任意に置換されたスピロＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、スピロＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、スピロ複素環、スピロアリールまたはスピロヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒｃはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６ａは水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃおよび（Ｃ＝ＮＲａ）Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒ７ａは水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０、１、２および３からなる群より選択され；
ｐは１または２である
化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ独立して水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ独立して水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１組のジェミナルなＲ５ａとＲ５ｂが、それが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが任意に置換されたスピロＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、スピロＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、スピロ複素環、スピロアリールまたはスピロヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１およびＱ２のうちの少なくとも一方が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ２がＣＲ６ａである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ２が窒素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
2015504919.tif 000043
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａが硫黄である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれ独立して水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１組のジェミナルなＲ４ａとＲ４ｂが、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれ独立して水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０、１または２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび任意に置換された複素環からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは任意に置換された複素環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは任意に置換された複素環である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が任意に置換されたシクロプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＯＲ３である、請求項１および９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸがＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３である、請求項１および１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
ＸがＣ（Ｏ）Ｒ３である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＸがＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＸがＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである、請求項１および１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが０または１である、請求項１および１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが１である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが０、１または２である、請求項１〜３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが１である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2015504919.tif 000044
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
ＸがＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＸがＣ（Ｏ）Ｒ３である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲａおよびＲｂが、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
ＸがＯＲ３である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＸがＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４６】
ｍが０または１である、請求項３４〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ｎが１である、請求項３４〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸、２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびシクロプロピル−（２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミンからなる群より選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４９】
下の表に示す化合物：
【表１】
2015504919.tif 000045
2015504919.tif 000046
2015504919.tif 000047
2015504919.tif 000048
2015504919.tif 000049
2015504919.tif 000050
2015504919.tif 000051
2015504919.tif 000052
2015504919.tif 000053
2015504919.tif 000054
2015504919.tif 000055
からなる群より選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５０】
下の表に示す化合物：
【表２】
2015504919.tif 000056
2015504919.tif 000057
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項５１】
薬学的に許容される担体もしくは補形剤と、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとを含む、医薬組成物。
【請求項５２】
Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法であって、前記Ｕｓｐ１４タンパク質を、前記Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに十分な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項５３】
細胞内のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法であって、前記細胞を、前記プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに十分な量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項５４】
プロテオスタシスの機能不全による病態が認められる患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５５】
前記プロテオスタシスの機能不全による前記病態が機能獲得型の病態である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
タンパク質ホメオスタシスの機能不全による前記病態が機能喪失型の病態である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
タンパク質のプロテオスタシス機能不全による前記病態がヘキソサミンＡ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、システイン輸送体、酸性セレミダーゼ（ｃｅｒｅｍｉｄａｓｅ）、酸性α−Ｌ−フコシダーゼ、防御タンパク質、カテプシンＡ、酸性β−グルコシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イズロン酸２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性β−マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィングミエリナーゼ（ｓｐｈｉｎｇｍｙｅｌｉｎａｓｅ）、ＮＰＣ−１、酸性α−グルコシダーゼ、β−ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、α１抗トリプシン、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ノイラミダーゼ、β−グルクロニダーゼ、β−ヘキソサミンＡ、酸性リパーゼ、ポリグルタミン、α−シヌクレイン、Ａβペプチド、タウタンパク質、ｈＥＲＧカリウムチャネル、膵島アミロイドポリペプチド、トランスサイレチン、ハンチンチン、スーパーオキシドジスムターゼ、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、アタキシン−３およびロドプシンからなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記タンパク質がハンチンチン、タウ、アルファ−シヌクレイン、α１抗トリプシンおよびスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記病態がハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病および糖尿病の合併症からなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記病態がパーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＬＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、網膜色素変性、プリオン病および自閉症からなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
プロテオスタシス調節物質および薬理学的シャペロンからなる群より選択される第二の薬剤を投与することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
対象のプロテアソーム機能を増強する方法であって、前記対象に請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６３】
対象におけるプロテアソーム活性の欠損またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の欠損を特徴とする病態を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６４】
必要とする対象の癌または腫瘍を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６５】
必要とする対象のウイルス感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６６】
薬学的に許容される担体または補形剤と、
プロテオスタシス調節物質および薬理学的シャペロンからなる群より選択される薬剤と、
請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグと
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１２年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／５９０，６０５号、２０１２年８月９日に出願された米国仮特許出願第６１／６８１，４１０号および２０１２年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／７３９，０６９号の利益を主張するものである。上記出願の全教示が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
細胞は通常、センサーおよび経路のネットワークを用いて、タンパク質ホメオスタシスと呼ばれるタンパク質の合成、フォールディング、輸送、凝集および分解の間のバランスを維持している［Ｓｉｔｉａら，Ｎａｔｕｒｅ  ４２６：８９１−８９４，２００３；Ｒｏｎら，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８：５１９−５２９，２００７］。細胞のタンパク質ホメオスタシス維持、すなわちプロテオスタシスは、プロテオームを構成する個々のタンパク質のコンホメーション、結合相互作用、位置および濃度を制御することを指す。フォールディングするポリペプチド鎖と、凝集を最小限に抑える多数のクラスのシャペロンおよびフォールディング酵素を含めた高分子細胞成分との間の相互作用により、ｉｎ  ｖｉｖｏのタンパク質フォールディングが行われる［Ｗｉｓｅｍａｎら，Ｃｅｌｌ  １３１：８０９−８２１，２００７］。特定の細胞型において所与のタンパク質がフォールディングするかどうかはシャペロン、フォールディング酵素、代謝産物などの分布、濃度および細胞内局在によって決まる［Ｗｉｓｅｍａｎら］。ヒトの機能喪失型疾患は正常なタンパク質ホメオスタシスの崩壊の結果である場合が多く、このような崩壊は通常、細胞内でのフォールディングに障害をもたらし効率的な分解に至らしめる所与のタンパク質の変異によって引き起こされる［Ｃｏｈｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ４２６：９０５−９０９，２００３］。ヒトの機能獲得型疾患も同様に、タンパク質の凝集を引き起こすミスフォールドタンパク質の蓄積などのタンパク質ホメオスタシスの崩壊の結果である場合が多い［Ｂａｌｃｈら（２００８），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９：９１６−９１９］。
【０００３】
プロテアソームは多数のサブユニットからなる大型のタンパク質複合体であり、ミスフォールドタンパク質を分解するプロテアーゼとしての役割を果たす。プロテアソーム基質のほとんどが、プロテアソームによって認識されるユビキチン部分の共有結合による分解の標的となる［Ｌｅｅら（２０１０），Ｎａｔｕｒｅ  ４６７（７３１２）：１７９−１８４］。ユビクチン（ｕｂｉｑｕｔｉｎ）鎖の短いタンパク質よりもユビクチン（ｕｂｉｑｕｔｉｎ）鎖の長いタンパク質の方がプロテアソームと強く結合する傾向がある［Ｌｅｅら（２０１０）；Ｐｒｏｃｔｏｒら（２００７），ＢＭＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １：１７］。ユビキチン鎖の長さは、一部はプロテアソーム結合脱ユビキチン化酵素によって調節される。このような哺乳動物脱ユビキチン化酵素のひとつに、プロテアソーム阻害剤としての役割を果たすことが示されているＵｓｐ１４がある［Ｌｅｅら（２０１０）］。
【０００４】
プロテアソーム機能不全およびプロテオスタシスの機能不全がともに、例えば神経変性疾患、代謝疾患、炎症性疾患および癌を含めた多様な疾患に関与することがわかっている。多くのこのような疾患および病態では、プロテアソームがミスフォールドタンパク質または異常タンパク質を分解する能力が低下することにより、毒性のあるタンパク質凝集体が存在するようになる。さらに、プロテアソーム活性の増強が、特に限定されないがフォンヒッペル・リンダウ病、脊髄小脳失調症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索ニューロパチー、骨パジェット病および前頭側頭型認知症（ＩＢＭＰＦＤ）を伴う封入体ミオパチーなどを含めたプロテアソーム活性の欠損またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の欠損を特徴とする任意の疾患の治療法となり得る（Ｌｅｈｍａｎ，Ｎ．Ｌ．，（２００９），Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，１１８（３），３２９−３４７；Ｗｅｉｈｌら，（２００７），Ｎｅｕｒｏｍａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１７，８７−８７）。プロテアソーム活性の増強はこのほか、プロテアソーム基質が病理に関与し寄与しているが厳密なプロテイノパチーの定義は満たさない疾患の治療法となる。例えば、多数の腫瘍性タンパク質がプロテアソーム基質であり、プロテアソーム活性を増強することによって、その腫瘍性タンパク質が癌を促進する能力を減弱させることができる可能性がある。したがって、プロテオスタシス機能不全による病態を治療するための化合物および医薬組成物ならびに／またはプロテアソーム活性の増強による治療法をもたらす化合物および医薬組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は部分的には、本発明の化合物がＵｓｐ１４を阻害するという発見に基づくものである。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に包含される化合物、その組成物、プロテオスタシスの機能不全による病態の治療方法、プロテアソーム活性を増強する方法ならびに癌または腫瘍の治療方法に関する。
【０００６】
一実施形態では、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2015504919.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグに関するものであり、式中、
Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、窒素およびＣＲ６ａからなる群より選択され；
Ａは硫黄、酸素またはＮＲ７ａであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３、ＣＮ、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＯＲ３、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
ＥはＣ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ独立してＣ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃおよび（Ｃ＝ＮＲａ）Ｒｃからなる群より選択されか、あるいはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃおよび（Ｃ＝ＮＲａ）Ｒｃからなる群より選択されるか、あるいは、ジェミナルなＲ５ａおよびＲ５ｂは、それが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ任意に置換されたスピロＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、スピロＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、スピロ複素環、スピロアリールまたはスピロヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒｃはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃおよび（Ｃ＝ＮＲａ）Ｒｃからなる群より選択され；
Ｒ７ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０、１、２および３からなる群より選択され；
ｐは１または２である。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は式（Ｉａ）：
【化２】
2015504919.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグであり、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ７ａ、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）について上で定義される通りのものである。
【０００８】
また別の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ）：
【化３】
2015504919.tif 000004
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグに関するものであり、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）について上で定義される通りのものである。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体または補形剤と、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明はＵｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法に関するものであり、この方法は、Ｕｓｐ１４タンパク質と、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとを接触させることを含む。
【００１１】
さらに別の実施形態では、本発明は細胞内のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法に関するものであり、この方法は、細胞と、プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに十分な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとを接触させることを含む。
【００１２】
別の実施形態では、本発明はプロテオスタシスの機能不全による病態が認められる患者を治療する方法を包含するものであり、この方法は、前記患者に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することを含む。
【００１３】
別の態様では、本発明は必要とする対象のプロテアソーム機能を増強する方法に関するものであり、この方法は、前記対象に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１４】
また別の実施形態では、本発明は対象におけるプロテアソーム活性の欠損またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の欠損を特徴とする病態を治療する方法に関するものであり、この方法は、前記対象に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は必要とする対象の癌または腫瘍を治療する方法を包含するものであり、この方法は、前記対象に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１６】
また別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体または補形剤と、プロテオスタシス調節物質および薬理学的シャペロンからなる群より選択される薬剤と、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態の説明を以下に記載する。
【００１８】
本明細書で使用される「ａ」および「ａｎ」という語は、特に明記されない限り１つ以上のものを包含するものとする。例えば、「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」という用語は、単一の細胞および２個以上の細胞の組合せをともに包含する。
【００１９】
前述の通り、本発明は式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、その医薬組成物、プロテオスタシスの機能不全による病態の治療におけるその使用方法、プロテアソーム活性を増強する方法ならびに癌または腫瘍を治療する方法に関する。
【００２０】
いくつかの態様では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグに関する。
【００２１】
特定の態様では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ａは硫黄である。
【００２２】
別の特定の態様では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ｑ１およびＱ２のうちの少なくとも一方が窒素である。
【００２３】
別の実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００２４】
また別の実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、少なくとも１組のジェミナルなＲ５ａとＲ５ｂが、それが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される任意に置換されたスピロ環系を形成する。
【００２５】
さらに別の実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ｑ１は窒素である。さらに別の態様では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、Ｑ２はＣＲ６ａである。
【００２６】
また別の態様では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、Ｑ２は窒素である。
【００２７】
また別の態様では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される。別の態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００２８】
さらに別の態様では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、少なくとも１組のジェミナルなＲ４ａとＲ４ｂが、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
【００２９】
また別の実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ｎは０、１または２である。さらに別の態様では、ｎは１である。
【００３０】
別の態様では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび任意に置換された複素環からなる群より選択される。別の態様では、Ｒ１は任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは任意に置換された複素環である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。また別の態様では、Ｒ２は任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは任意に置換された複素環である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は任意に置換されたシクロプロピルである。
【００３１】
別の実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ＸはＯＲ３である。
【００３２】
また別の態様では、ＸはＯＲ３であり、式中、Ｒ３は水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００３３】
また別の実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、ＸはＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３である。別の態様では、ＸはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。さらに別の態様では、ＸはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成する。また別の態様では、ＸはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。さらに別の態様では、ＸはＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ｍは０または１である。別の態様では、ｍは１である。
【００３５】
特定の態様では、化合物は式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ｎは０、１または２である。さらに別の実施形態では、ｎは１である。
【００３６】
別の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグである。
【００３７】
さらに別の態様では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ａは硫黄である。
【００３８】
別の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される。別の態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００３９】
さらに別の態様では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、少なくとも１組のジェミナルなＲ４ａとＲ４ｂが、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
【００４０】
また別の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ｎは０、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【００４１】
別の態様では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび任意に置換された複素環からなる群より選択される。別の態様では、Ｒ１は任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは任意に置換された複素環である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。また別の態様では、Ｒ２は任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは任意に置換された複素環である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は任意に置換されたシクロプロピルである。
【００４２】
別の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ＸはＯＲ３である。また別の態様では、ＸはＯＲ３であり、式中、Ｒ３は水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００４３】
また別の実施形態では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ＸはＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３である。別の態様では、ＸはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。さらに別の態様では、ＸはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成する。また別の態様では、ＸはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。さらに別の態様では、ＸはＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ｍは０または１である。別の態様では、ｍは１である。
【００４５】
特定の態様では、化合物は式（Ｉａ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ｎは０、１または２である。さらに別の実施形態では、ｎは１である。
【００４６】
別の態様では、本発明は式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグである。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグであり、式中、ＸはＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３である。いくつかの実施形態では、ＸはＣ（Ｏ）Ｒ３である。別の実施形態では、ＸはＣ（Ｏ）Ｒ３であり、式中、Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。また別の実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００４８】
別の態様では、本発明は式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグであり、式中、ＸはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環または任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
【００４９】
また別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグであり、式中、ＸはＯＲ３である。特定の実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。他の態様では、Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物に関するものであるか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグであり、式中、ＸはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００５１】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物に関するものであるか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグであり、式中、ＸはＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒ３である。
【００５２】
さらに別の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ｍは０または１である。
【００５３】
また別の態様では、化合物は式（Ｉｂ）を有するか、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグであり、式中、ｎは０、１または２である。特定の実施形態では、ｎは１である。
【００５４】
本明細書で説明する特定の実施形態は、本明細書で詳述する他の実施形態と組み合わせて解釈することが可能であることを理解するべきである。例えば、式（Ｉ）の化合物について、ある実施形態ではＡは硫黄であると定義し、ある実施形態ではＲ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択されると定義した。したがって、本発明は、Ａが硫黄であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがそれぞれ独立して、水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物を包含すると理解されるべきである。
【００５５】
本発明に包含される化合物の例をのちの記述ならびに表１、２および３に示す。
【００５６】
【表１】
2015504919.tif 000005
【００５７】
【表２】
2015504919.tif 000006
2015504919.tif 000007
2015504919.tif 000008
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2015504919.tif 000014
2015504919.tif 000015
2015504919.tif 000016
【００５８】
【表３】
2015504919.tif 000017
2015504919.tif 000018
【００５９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特に明示されない限り、明記される数の炭素原子を有する分岐鎖型および直鎖型の飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は炭素原子を１〜１０個有するアルキルを表す。アルキルの例としては、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、明記される数の炭素原子を有し、炭素間二重結合を少なくとも１つ有する直鎖部分および分岐鎖部分を指す。
【００６１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、明記される数の炭素原子を有し、炭素間三重結合を少なくとも１つ有する直鎖部分および分岐鎖部分を指す。
【００６２】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素原子を３個以上有する単環式および多環式アルキル部分を指す。多環式アルキル部分としては、例えば、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルの例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子を３個以上有する単環式および多環式アルケニル部分を指す。
【００６４】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、炭素原子を５個以上有する単環式および多環式アルキニル部分を指す。
【００６５】
「複素環」という用語には、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロポリシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルケニルなどが包含される。ヘテロシクロアルキルは、環内にヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を１個以上含むシクロアルキル基を指す。本明細書で使用されるヘテロシクロアルケニルは、環内にヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を１個以上含むシクロアルケニル基を指す。ヘテロビシクロアルキルは、環内にヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を１個以上含むビシクロアルキル基を指す。本明細書で使用されるヘテロビシクロアルケニルは、環内にヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を１個以上含むビシクロアルケニル基を指す。
【００６６】
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基にも各カテゴリーについて上に記載したものと同様の基が含まれるが、これらは１つ以上のオキソ部分で置換されている。
【００６７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式芳香族炭素環系を指す。多環式アリールとは、芳香環を少なくとも１つ含む多環系のことである。多環式アリールは縮合環、共有結合環またはその組合せを含み得る。「アリール」という用語はフェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどのラジカルを包含する。アリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００６８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環内にヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を１個以上含む芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。ヘテロアリール基は、さらに置換されていても、置換されていなくてもよい。本発明のヘテロアリール基はほかにも、１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含み得る。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合環またはその組合せを含み得る。ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびアザインドリルが挙げられる。上記ヘテロアリール基はＣ結合であっても、ヘテロ原子結合（このような結合が可能な場合）であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。
【００６９】
「アルコキシ」という用語は、アルキル部分が酸素原子を介して結合しているラジカルを指す。このような基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。
【００７０】
「置換（された）」という用語は、１個、２個または３個以上の水素原子が独立して置換基に置き換わることによる置換を指し、このような置換基としては、特に限定されないが−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、−複素環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、オキソ、チオキソ、−ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣＯ２Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＨＣＯ２Ｒｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｘ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒｘ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（１つまたは複数）ＮＨ２、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）Ｒｘ、−Ｃ（ＮＲｘ）ＮＨＲｘ−Ｓ（Ｏ）ｎＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ＝ＮＲｘ）Ｒｘ；−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ポリアルコキシアルキル、−ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｒｘまたは−メチルチオメチルが挙げられ、式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリールおよび−複素環からなる群より選択され、−Ｒｙは−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−複素環、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリールおよび−ＮＨ−複素環からなる群より選択され、ｎは０、１または２である。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどはさらに置換され得ることが理解される。
【００７１】
本明細書で使用される「ハロアルキル」」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１〜（２ｍ＋１）個の存在物を有するアルキル基を指し、ｎはアルキル基中の炭素原子の最大数である。
【００７２】
任意に置換されたアリールの非限定的な例にはフェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルがある。
【００７３】
本明細書に記載の化合物の一部は不斉中心を１つ以上の含み、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と定められ得る鏡像異性体、ジアステレオ異性体をはじめとする立体異性体を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含めたこのような可能な異性体をすべて含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製するか、従来の技術を用いて分割することができる。「異性体」とは、同じ分子式をもつ異なる化合物のことである。「立体異性体」とは、空間内での原子の配置の仕方のみが異なる異性体のことである。「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像となっている１対の立体異性体のことである。１対の鏡像異性体が１：１で混在しているものが「ラセミ」混合物である。必要に応じて、ラセミ混合物を命名するのに「（±）」という用語が用いられる。「ジアステレオ異性体」とは、不斉原子を少なくとも２つ有するが、互いに鏡像ではない立体異性体のことである。絶対立体化学はカーン−インゴールド−プレローグＲ−−Ｓ法に従って示される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳによって示され得る。分割されたが絶対配置がわかっていない化合物は、ナトリウムＤ線の波長の平面偏光を旋回させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と命名することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合をはじめとする幾何学的非対称の中心を含む場合、特に明記されない限り、その化合物はＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体をともに包含することが意図される。同様に、あらゆる互変異性型も包含されることが意図される。
【００７４】
特定の立体化学が記載または図示される場合、それは特定の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも多く存在することを意味するものとする。ある化合物が、特定の位置にＲ立体配置を有する化合物よりも多く存在する場合、その化合物はその位置にＳ立体配置を有する。ある化合物が、特定の位置にＳ立体配置を有する化合物よりも多く存在する場合、その化合物はその位置にＲ立体配置を有する。
【００７５】
同様に、あらゆる互変異性型も包含されることが意図される。特定の立体化学が記載または図示される場合、その化学構造のほかにその構造の互変異性体も包含することが意図される。
【００７６】
本発明の化合物を構成する原子は、その原子の同位体型を包含することが意図されることを理解するべきである。本明細書で使用される同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なるこのような原子が含まれる。水素の同位体としては、例えば、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、炭素の同位体としては、例えば、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１つ以上の水素原子がジュウテリウムに置き換わった実施形態を包含する。本発明はほかにも、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１つ以上の炭素原子がケイ素原子に置き換わった実施形態を包含する。
【００７７】
本発明はさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドになった実施形態を包含する。
【００７８】
本発明の化合物を調製するための合成経路の例を下のスキームＩおよびＩＩに示す。当業者により理解される通り、カラムクロマトグラフィーを用いて反応混合物からジアステレオ異性体を分離することができる。
【００７９】
スキームＩ：
【化４】
2015504919.tif 000019
スキームＩ．ａ）１、２、硫黄、ＤＥＡ、ＥｔＯＨ、０℃〜４５℃；ｂ）４、ＨＣｌ（ｇ）、ＲＴ；ｃ）ＰＯＣｌ３ＰＯＣｌ３、還流；ｄ）７、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｅ）４０％ＣＨ３ＮＨ２（ａｑ．）、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｆ）ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（９：１）、ＲＴ；ｇ）２Ｍ（ＣＨ３）２ＮＨ／ＴＨＦ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ、０℃〜ＲＴ。
【００８０】
スキームＩＩ：
【化５】
2015504919.tif 000020
スキームＩＩ．ａ）９、ＨＣｌ（ｇ）、ＲＴ；ｂ）ＰＯＣｌ３、９５℃；ｃ）７、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、ＲＴ。
【００８１】
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。したがって、特定の態様では、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩およびその医薬組成物に関する。「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物と酸または塩基との間の反応によって生じ、イオン結合を含み、対象に投与するのに適した生成物を包含する。薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６９（１）：１−１９（その内容が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、アミンをはじめとする塩基性基を含む化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって得られるその化合物の酸性塩がある。薬学的に許容される塩としてはほかにも、特に限定されないがナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩およびアルミニウム塩を含めた金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩のまた別の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはそのラセミ混合物を含めた混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。このほか、化合物が−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＳＯ３Ｈなどの酸性官能基を含む場合、適切な有機塩基と塩を形成することができる。本発明の化合物と薬学的に許容される塩基付加塩を形成するのに適したこのような塩基としては、非毒性で酸性官能基と反応できる程度の強さのある有機塩基が挙げられる。このような有機塩基は当該技術分野で周知であり、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミンおよびトリメチルアミンなどのモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、グアニジン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどがこれに含まれる。
【００８２】
本発明はほかにも、例えば本明細書に記載の化合物の溶媒和物、溶媒和物を含む医薬組成物および溶媒和物の使用方法を含めた本明細書に記載の化合物の水和物を包含する。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の溶媒和物またはその医薬組成物である。
【００８３】
本発明にはこのほか、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物プロドラッグ、その医薬組成物またはプロドラッグの使用方法が包含される。
【００８４】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物の包接体、包接体を含む医薬組成物および包接体の使用方法を包含する。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の包接体またはその医薬組成物に関する。
【００８５】
本発明はＵｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法を包含し、この方法は、Ｕｓｐ１４タンパク質と、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとを接触させることを含む。
【００８６】
本発明はほかにも、細胞内のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法を包含し、この方法は、細胞と、プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに十分な量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとを接触させることを含む。
【００８７】
上述の通り、本発明は、薬学的に許容される担体または補形剤と、本明細書に記載の化合物とを含む医薬組成物を包含する。式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグは、薬学的に許容される担体または補形剤を含む医薬組成物として投与することができる。補形剤は、治療適用において予想される組成物の投与経路に基づいて選択することができる。組成物の投与経路は治療の対象となる病態によって決まる。例えば、全身性疾患の治療には静脈内注射が好ましく、胃腸障害の治療には経口投与が好ましいであろう。投与する組成物の投与経路および投与量は、標準的な用量反応試験と組み合わせ、過度の実験を実施することなく当業者によって決定され得る。このような決定を下す際に考慮するべき重要な状況としては、治療の対象となる病態（１つまたは複数）、投与する組成物の選択、個々の患者の年齢、体重および反応ならびに患者の症状の重症度が挙げられる。
【００８８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、特に限定されないが非経口、経口、経肺、経眼、経鼻、経直腸、経膣、経耳、局所、バッカル、経皮、静脈内、筋肉内、皮下、真皮内、眼内、脳内、リンパ内、関節内、髄腔内および腹腔内を含めた様々な経路によって投与することができる。
【００８９】
組成物はほかにも、所望の製剤に応じて薬学的に許容される非毒性の担体または希釈剤を含み得るが、このような担体または希釈剤は、動物またはヒトに投与する医薬組成物を製剤化するのによく用いられる賦形剤と定義されるものである。希釈剤は、薬理作用のある物質または組成物の生物活性に影響を及ぼさないように選択する。このような希釈剤の例には、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液およびハンクス溶液がある。さらに、医薬組成物または製剤は他の担体、補助剤または非毒性で治療効果がなく非免疫原性の安定剤なども含み得る。医薬組成物はほかにも、大型で代謝の遅い高分子、例えばタンパク質、キトサン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびコポリマー（ラテックスで官能化したＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）、アガロース、セルロースなど）などの多糖類、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマーならびに脂質凝集体（油滴またはリポソームなど）などを含み得る。
【００９０】
組成物は、例えば静脈内注射、筋肉内注射、髄腔内注射または皮下注射などのによって、非経口投与することができる。非経口投与は、組成物を溶液または懸濁液に組み入れることによって行うことができる。このような溶液または懸濁液はほかにも、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールをはじめとする合成溶媒などの滅菌希釈剤を含み得る。非経口製剤はこのほか、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤およびＥＤＴＡなどのキレート剤を含み得る。ほかにも酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの浸透圧を調節する物質を加えてもよい。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは反復投与バイアルの封入することができる。
【００９１】
さらに、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質などの補助物質などが組成物中に存在してもよい。医薬組成物のその他の成分には石油、動物、植物または合成由来の成分、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油および鉱油がある。一般に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射用液剤に好ましい液体担体である。
【００９２】
液体溶液または懸濁液として注射製剤を調製することが可能であり、また注射前に液体賦形剤に溶解または懸濁させるのに適した固体形態を調製することも可能である。このほか、前述のように、アジュバント効果を増強するために製剤をリポソームまたはポリラクチド、ポリグリコリドもしくはコポリマーなどの微粒子中に乳化または乳化することが可能である［Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７，１９９０およびＨａｎｅｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２８：９７−１１９，１９９７］。本明細書に記載の組成物および薬理作用のある物質を、有効成分の持続放出またはパルス放出が可能となる方法で製剤化することができる蓄積注射または埋植製剤の形態で投与することができる。
【００９３】
その他の投与様式に適した別の製剤としては、経口、鼻腔内および経肺製剤、坐剤、経皮投与および眼内送達が挙げられる。坐剤には、結合剤および担体として、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ、このような坐剤は、有効成分を約０．５％〜約１０％、好ましくは約１％〜約２％の範囲で含有する混合物から形成することができる。経口製剤は、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの補形剤を含む。局所投与により経皮送達または真皮内送達を行うことができる。経皮送達は、皮膚パッチまたはトランスフェロソームを用いて行うことができる［Ｐａｕｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：３５２１−２４，１９９５；Ｃｅｖｃら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １３６８：２０１−１５，１９９８］。
【００９４】
経口治療剤投与の目的で、医薬組成物を補形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤などの形態で用いることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはほかにも、結合剤、補形剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、甘味剤および香味剤を含有し得る。結合剤のいくつかの例としては、微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチンが挙げられる。補形剤の例としては、デンプンまたはラクトースが挙げられる。崩壊剤のいくつかの例としては、アルギン酸、コーンスターチなどが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが挙げられる。滑剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。甘味剤のいくつかの例としては、ショ糖、サッカリンなどが挙げられる。香味剤の例としては、ハッカ、サリチル酸メチル、オレンジ香味料などが挙げられる。ここに挙げた様々な組成物の調製に使用する材料は、薬学的に純粋であり、使用する量において無毒でなければならない。別の実施形態では、組成物を錠剤またはカプセルとして投与する。
【００９５】
ほかにも様々な材料がコーティングとして、または投与単位の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は有効成分のほかに、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー香料またはオレンジ香料などの香味料を含有し得る。経膣投与には、医薬組成物を膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡状剤またはスプレー剤として提供し得る。
【００９６】
このほか、医薬組成物を経鼻投与によって投与することができる。本明細書で使用される経鼻的に投与することまたは経鼻投与には、患者の鼻道または鼻腔の粘膜に組成物を投与することが含まれる。本明細書で使用される組成物の経鼻投与のための医薬組成物には、例えば、経鼻スプレー剤、点鼻剤、懸濁剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤または散剤として投与するよう周知の方法により調製された治療有効量の化合物が含まれる。このほか、鼻タンポンまたは鼻スポンジを用いて組成物の投与を実施してもよい。
【００９７】
局所投与では、適切な製剤は生体適合性の油、ロウ、ゲル、粉末、ポリマーをはじめとする液体または固体担体を含み得る。このような製剤は、罹患組織に直接塗布することによって投与することができ、例えば、結膜組織の感染症を治療するための液剤を対象の眼球に滴下して投与したり、皮膚にクリーム剤を投与したりすることができる。
【００９８】
経直腸投与には、医薬組成物を直腸内または大腸内に投与することが含まれる。このような投与は坐剤または浣腸を用いて実施することができる。坐剤は当該技術分野で公知の方法によって容易に作製することができる。例えば、グリセリンを約１２０℃に加熱し、医薬組成物をグリセリンに溶かし、加熱したグリセリンを混合し、その後、場合により精製水を加え、熱い混合物を坐剤の鋳型に注入することによって坐剤を調製することができる。
【００９９】
経皮投与には、皮膚からの組成物の経皮吸収が含まれる。経皮製剤としては、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、塗布剤などが挙げられる。
【０１００】
本発明の目的のため、「経肺」には、主要な機能が外部環境とのガス交換である任意の部位、組織または器官に本明細書に記載の製剤を投与するという通常の意味に加えて、気道、特に副鼻腔に付随する組織または腔も含まれるものとする。経肺投与には、活性薬剤を含有するエアロゾル製剤、手動ポンプスプレー、噴霧器または加圧定量吸入器および乾燥粉末製剤が考慮される。このタイプの適切な製剤はほかにも、本開示の化合物を効果的なエアロゾルとして維持する帯電防止剤などの他の薬剤を含み得る。
【０１０１】
エアロゾルを送達するための薬物送達装置は、記載の医薬エアロゾル製剤を含む定量バルブ付きの適切なエアロゾル缶と、缶を持って薬物を送達するのに適したアクチュエータ筺体とを含む。薬物送達装置の缶には、缶の総体積の約１５％以上を占めるヘッドスペースがある。多くの場合、溶媒、界面活性剤および噴射剤の混合物に経肺投与のための化合物を溶解、懸濁または乳化させる。この混合物を定量バルブで密閉された缶内の圧力下で維持する。
【０１０２】
本発明はほかにも、タンパク質ホメオスタシスの機能不全による病態が認められる患者を治療する方法を包含し、この方法は、前記患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
【０１０３】
「治療」には、疾患の症状、合併症もしくは生化学的徴候の発現を予防するもしくは遅延させること、症状を軽減もしくは改善すること、または疾患、病態もしくは障害がさらに進行することを阻止もしくは阻害することが含まれる。「対象」とは、治療の対象となる動物または治療を必要とする動物のことである。「患者」とは治療を必要とするヒト対象のことである。
【０１０４】
「有効量」は、所望の効果および／または記載される効果を得るのに十分な薬剤の量を指す。治療剤と関係において、障害の１つ以上の症状を改善する、および／または障害の進行を予防するのに十分な治療剤の「有効量」により、障害が消退し、かつ／または所望の効果が得られる。
【０１０５】
本明細書で使用される「阻害する」または「減少させる」という用語は、直接的または間接的な手段によって正味の減少をもたらすことを包含する。「増大させる」または「増強する」という用語は、直接的または間接的な手段によって正味の増加をもたらすことを意味する。
【０１０６】
本発明は、プロテオスタシスの機能不全による病態の治療を包含する。プロテオスタシスはタンパク質ホメオスタシスを指す。タンパク質ホメオスタシスの機能不全はタンパク質のミスフォールディング、タンパク質の凝集、タンパク質輸送の欠陥またはタンパク質の分解によって生じるものである。プロテオスタシスの機能不全が生じ得るタンパク質、例えばミスフォールドされた状態で存在し得るタンパク質の例としては、特に限定されないが、グルコセレブロシダーゼ、ヘキソサミンＡ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、システイン輸送体、酸性セレミダーゼ（ｃｅｒｅｍｉｄａｓｅ）、酸性α−Ｌ−フコシダーゼ、防御タンパク質、カテプシンＡ、酸性β−グルコシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イズロン酸２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性β−マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィングミエリナーゼ（ｓｐｈｉｎｇｍｙｅｌｉｎａｓｅ）、ＮＰＣ−１、酸性α−グルコシダーゼ、β−ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ノイラミダーゼ、β−グルクロニダーゼ、β−ヘキソサミンＡ、酸性リパーゼ、ポリグルタミン、α−シヌクレイン、Ａβペプチド、タウタンパク質、トランスサイレチン、インスリン、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、アタキシン−３およびロドプシンが挙げられる。
【０１０７】
特定の実施形態では、タンパク質はハンチンチン、タウ、アルファ−シヌクレイン、α１抗トリプシンおよびスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される。
【０１０８】
タンパク質コンホメーション病は機能獲得型障害および機能喪失型障害を包含する。一実施形態では、タンパク質コンホメーション病は機能獲得型障害である。「機能獲得型障害」、「機能獲得型疾患」、「毒性機能獲得型障害」および「毒性機能獲得型疾患」という用語は、本明細書では互換的に使用される。機能獲得型障害とは、凝集によるタンパク毒性の増大を特徴とする疾患のことである。このような疾患では、細胞の内側および／または外側で凝集が排出能を上回っている。機能獲得型疾患としては、特に限定されないが、ポリグルタミン凝集による神経変性疾患、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、トランスサイレチン関連凝集疾患、アルツハイマー病、マシャド・ジョセフ病、脳Ｂアミロイド血管症、網膜神経節細胞変性、トートパシー（進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症）、アミロイドーシスによる脳出血、アレキサンダー病、セルピノパシー、家族性アミロイドニューロパチー、老人性全身性アミロイド―シス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノーゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、甲状腺髄様癌、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチン産生腫瘍、遺伝性格子状角膜変性症、皮膚アミロイド苔癬、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞蛋白症、歯原性腫瘍アミロイド、精嚢腺アミロイド、鎌状赤血球症、重症疾患ミオパチー、フォンヒッペル・リンダウ病、脊髄小脳失調症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索ニューロパチー、骨パジェット病による封入体ミオパチー、前頭側頭型認知症（ＩＢＭＰＦＤ）およびプリオン病が挙げられる。ポリグルタミン凝集による神経変性疾患としては、特に限定されないが、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、いくつかの形態の脊髄小脳失調症および球脊髄性筋萎縮症が挙げられる。アルツハイマー病は、Ａβペプチドの細胞外凝集および微小管関連タンパク質タウの細胞内凝集の２種類の凝集の形成を特徴とするものである。トランスサイレチン関連凝集疾患としては、例えば、老人性全身性アミロイドーシスおよび家族性アミロイドニューロパチーが挙げられる。レビー小体病はα−シヌクレインタンパク質の凝集を特徴とし、例えば、パーキンソン病が挙げられる。プリオン病（伝染性海綿状脳症またはＴＳＥとしても知られるｓ）はプリオンタンパク質の凝集を特徴とするものである。ヒトプリオン病の例にはクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症およびクールー病がある。
【０１０９】
また別の実施形態では、タンパク質コンホメーション病は機能喪失型障害である。「機能喪失型疾患」および「機能喪失型障害」という用語は、本明細書では互換的に使用される。機能喪失型疾患とは、非効率的なタンパク質のフォールディングに起因するタンパク質の過剰な分解を特徴とする疾患群のことである。機能喪失型疾患としては、例えばリソソーム蓄積症が挙げられる。リソソーム蓄積症とは、様々な組織に生じ得る特定のリソソーム酵素の欠損により、通常は欠損酵素によって分解される分子が蓄積することを特徴とする疾患群のことである。リソソーム酵素の欠損は、リソソーム加水分解酵素またはリソソーム輸送に関与するタンパク質に生じ得る。リソソーム蓄積症としては、特に限定されないが、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチン症、ファーバー病、フコース症、ガラクタシドシアリドーシス（Ｇａｌａｃｔａｓｉｄｏｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ）、ゴーシェ病（１型、２型および３型を含む）、Ｇｍ１ガングリオシド症、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、α−マンノース症、β−マンノース症、マロトー・ラミー病、異染性白質ジストロフィー、モルキオＡ症候群、モルキオＢ症候群、ムコ脂質症ＩＩ型、ムコ脂質症ＩＩＩ型、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型およびＣ型を含む）、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッポ症候群（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型を含む）、シンドラー病、シンドラー・カンザキ病、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病およびウォルマン病が挙げられる。
【０１１０】
別の実施形態では、プロテオスタシスの機能不全による疾患は心血管疾患である。心血管疾患としては、特に限定されないが、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄および動脈硬化症が挙げられる。このほか、プロテオスタシスの機能不全による病態としては虚血性病態、例えば虚血／再灌流傷害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患および脳虚血などが挙げられる。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、プロテオスタシスの機能不全による疾患は、糖尿病ならびに／または特に限定されないが糖尿病性網膜症、心筋症、ニューロパチー、腎障害および創傷治癒障害を含めた糖尿病の合併症である。
【０１１２】
また別の実施形態では、プロテオスタシスの機能不全による疾患は、特に限定されないが、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、網膜色素変性（ＲＰ）および乾燥型黄斑変性を含めた眼疾患である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、プロテオスタシスの機能不全による病態は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病およびその合併症、眼疾患ならびに癌または腫瘍からなる群より選択される。
【０１１４】
プロテオスタシスの機能不全による別の病態としては、異常ヘモグロビン症、炎症性疾患、中間径フィラメント疾患、薬物性肺障害および難聴が挙げられる。本発明はほかにも、異常ヘモグロビン症（鎌状赤血球貧血など）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、大腸炎、強直性脊椎炎など）、中間径フィラメント疾患（非アルコール性およびアルコール性脂肪肝疾患など）および薬物性肺障害（メトトレキサートによる肺障害など）の治療方法を包含する。
【０１１５】
本発明はさらに、騒音性難聴、アミノグリコシドによる難聴およびシスプラチンによる難聴などの難聴を治療する方法を包含する。
【０１１６】
プロテオスタシスの機能不全による病態のほかにも、本発明の化合物は、プロテアソーム活性の欠損またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の活性欠損を特徴とする疾患または病態の治療に用いることができる。このような病態としては、例えば、ヒッペル・リンダウ病、脊髄小脳失調症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索ニューロパチー、パジェット病による封入体ミオパチーおよび前頭側頭型認知症が挙げられる。
【０１１７】
特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＬＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、網膜色素変性、プリオン病および自閉症からなる群より選択される病態の治療方法を包含する。
【０１１８】
特定の実施形態では、本発明はプロテオスタシスの機能不全による病態の治療方法を包含し、この方法は、必要とする患者に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグあるいは本明細書に記載の化合物と第二の薬剤（例えば、第二の治療剤）を投与することを含む。共投与する薬剤、化合物または治療剤は正確に同時に投与する必要はない。しかし、特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）に包含される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグあるいは本明細書に記載の化合物を第二の薬剤と実質的に同時に投与する。「実質的に同時に」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグあるいは本明細書に記載の化合物を第二の薬剤投与の前に、第二の薬剤投与と同時におよび／または第二の薬剤投与の後に投与することを意味し、例えば、同じ治療セッション内で投与すること、または同じ治療計画の一部として投与することを包含する。第二の薬剤の例としては、薬理学的シャペロンおよびプロテオスタシス調節物質（のちの記載するものなど）が挙げられる。
【０１１９】
また別の態様では、本発明は、本発明は対象におけるプロテアソーム活性の欠損またはユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の欠損を特徴とする病態を治療する方法を包含し、この方法は、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグと第二の薬剤とを含む医薬組成物に関するものであり、ここでは、第二の薬剤は薬理学的シャペロンおよびプロテオスタシス調節物質からなる群より選択される。本発明はこのほか、プロテオスタシスの機能不全による病態が認められる患者を治療する方法を包含し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物と第二の薬剤とを投与することを含み、ここでは、第二の薬剤は薬理学的シャペロンである。薬理学的シャペロンまたはキネティック安定剤（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）は、既存の定常状態レベルのフォールドされた変異タンパク質と結合し、フォールドを安定させることによってフォールディング平衡状態を化学的に増強する化合物を指す［Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １４：２４１−２４２，２００７；Ｆａｎら，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ５：１１２−１１５，１９９９；Ｓａｗｋａｒら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９９：１５４２８−１５４３３，２００２；ＪｏｈｎｓｏｎおよびＫｅｌｌｙ，Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３８：９１１−９２１，２００５］。薬理学的シャペロンは、プロテオスタシスの機能不全による病態が認められる患者を治療するのに十分な量の本明細書に記載の化合物と組み合わせた量で投与する。薬理学的シャペロンの例が米国特許出願公開第２００８００５６９９４号、同第２００８０００９５１６号、同第２００７０２８１９７５号、同第２００５０１３０９７２号、同第２００５０１３７２２３号、同第２００５０２０３０１９号、同第２００６０２６４４６７号および同第２００６０２８７３５８号（それぞれその内容が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明はプロテオスタシスの機能不全による病態が認められる患者を治療する方法であり、この方法は前記患者に有効量の本明細書に記載の化合物と第二の薬剤とを投与することを含み、ここでは、第二の薬剤はプロテオスタシス調節物質である。「プロテオスタシス調節物質」という用語は、細胞のタンパク質ホメオスタシスを増強する小分子、ｓｉＲＮＡおよび生物学的製剤（例えばタンパク質を含む）を指す。例えば、プロテオスタシス調節物質は、タンパク質の合成、フォールディング、輸送および分解経路に影響を及ぼす薬剤であり得る。プロテオスタシス調節物質は、熱ショック応答（ＨＳＲ）シグナル伝達活性を刺激する薬理作用のある物質を包含する。プロテオスタシス調節物質は、特に限定されないが熱ショック応答もしくはアンフォールドタンパク質応答またはその両方を含めたシグナル伝達経路を操作し、プロテオスタシスネットワークの成分の転写および翻訳を生じさせることによって機能する。プロテオスタシス調節物質はタンパク質（例えば、変異タンパク質）のフォールディング、輸送および機能を増強し得る。プロテオスタシス調節物質はこのほか、タンパク質シャペロンの転写もしくは翻訳のアップレギュレートまたはタンパク質シャペロン分解の阻害によってタンパク質シャペロンを調節する。プロテオスタシス調節物質は多くの場合、シャペロンおよびフォールディング酵素のレベルと、部分的にフォールドされたコンホメーション集合体と結合する高分子とを同時に増加させて、本来の構造に近い中間体への進行を可能にし、最終的に排出するフォールドされた変異タンパク質の濃度を増大させることによって、フォールディングの生物学的性質に影響を及ぼし得る。一態様では、プロテオスタシス調節物質は変異タンパク質のホメオスタシスを増強することはできるが変異タンパク質とは結合しないという点で、シャペロンとは異なる。さらに、プロテオスタシス調節物質は凝集経路または脱凝集活性をアップレギュレートし得る。プロテオスタシス調節物質の例には、セラストロール、ＭＧ−１３２およびＬ型Ｃａ２＋チャネル遮断剤（例えば、ジリチアゼムおよびベラパミル）がある。「セラストロール」という用語は、セラストロールおよび特に限定されないがＷｅｓｔｅｒｈｅｉｄｅら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００４．２７９（５３）：ｐ．５６０５３−６０（その内容が参照により本明細書に明確に組み込まれる）に記載されているセラストロール誘導体を含めたその誘導体または類似体を指す。セラストロール誘導体としては、例えば、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエーテル、ジヒドロセラストロール、セラストロールベンジルエステル、プリメステロール、プリメステロールジアセタートおよびセラストロールの三酢酸エステルが挙げられる。特定の態様では、プロテオスタシス調節物質は熱ショック応答活性化因子である。熱ショック応答活性化因子とは、例えば、直接的または間接的に熱ショック転写因子１（ＨＳＦ１）を活性化する、Ｈｓｐ９０を阻害する、および／またはシャペロン発現を活性化することによって、熱ショック応答を間接的または直接的に活性化する薬��のことである［Ｗｅｓｔｅｒｈｅｉｄｅら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００４．２７９（５３）：ｐ．５６０５３−６０（その内容が参照により本明細書に明確に組み込まれる）］。「熱ショック応答活性化因子」、「熱ショック活性化因子」、「熱ショック応答誘導因子」および「熱ショック誘導因子」という用語は、本明細書では互換的に使用される。熱ショック応答活性化因子の非限定的な例には、セラストロール、非ステロイド性抗炎症剤、アンサマイシン、ゲルデナマイシン（ｇｅｌｄｅｎａｍｙｃｉｎ）、ラディシオール、グルクロン酸およびトリブチリンがある。ほかにも、例えば、米国特許出願公開第２００７０２５９８２０号、同第２００７０２０７９９２号、同第２００７０１７９０８７号、同第２００６０１４８７６７号（それぞれその内容が参照により本明細書に明確に組み込まれる）に熱ショック応答活性化因子が記載されている。いくつかの実施形態では、熱ショック応答活性化因子は小分子熱ショック応答活性化因子である。
【０１２２】
本発明はほかにも、必要とする患者の癌または腫瘍を治療する方法を包含し、この方法は、前記患者に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）を投与することを含む。本発明はさらに、必要とする患者の癌または腫瘍を治療する方法を包含し、この方法は、前記患者に有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。本発明の方法に従って治療することができる癌としては、特に限定されないが、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、神経芽腫、血液癌、横紋筋肉腫、肝臓癌、皮膚癌、白血病、基底細胞癌、膀胱癌、子宮内膜癌、神経膠腫、リンパ腫および消化管癌が挙げられる。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は癌または腫瘍を治療する方法であり、この方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または本明細書に記載の化合物を化学療法剤の投与と組み合わせて投与することを含む。使用し得る化学療法剤としては、特に限定されないが、シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパおよびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスハオラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）およびトリエチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含めたエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５‐フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏ���ｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Ａｖｅｎｔｉｓ  Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。この定義にはほかにも、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含めた抗エストロゲン剤ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体など、腫瘍に対するホルモン活性を調節または阻害するよう作用する抗ホルモン剤が含まれる。
【０１２４】
また別の実施形態では、本発明は癌または腫瘍を治療する方法であり、この方法は、必要とする患者に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または本明細書に記載の化合物を放射線療法と組み合わせて投与することを含む。
【０１２５】
さらに別の実施形態では、本発明はウイルス感染症を治療する方法であり、この方法は、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または本明細書に記載の化合物を投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルス感染症はフラビウイルス科のウイルスによる感染症である。フラビウイルス科のウイルスの例としては、例えば、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルスおよびダニ媒介脳炎ウイルスが挙げられる。別の実施形態では、ウイルスはラクロスウイルスである。別の実施形態では、ウイルスはデングウイルスまたはウエストナイルウイルスである。
【０１２６】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらの実施例はいかなる形でも限定することを意図するものではない。
実施例
【０１２７】
実施例１：２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物）
無水エタノール１００ｍｌにシアノ酢酸エチル（１０．８２ｍｌ、０．１０１８ｍｏｌ）に加えた攪拌溶液にＮ２雰囲気下、室温で硫黄粉末（３．４２ｇｍ、０．１０１８ｍｏｌ）、次いでシクロヘキサノン（１０ｇｍ、０．１０１８ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０〜５℃に冷却した。この混合物にＤＥＡ（１１．３ｍｌ、０．１０１８ｍｏｌ）を加えた後、反応物を室温まで温め、次いで４０〜４５℃で２〜３時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと判断した。反応物を０℃で３０分間保持し、沈殿した固体をブフナー漏斗でろ過し、冷エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、ロータリーエバポレーターで乾燥させ、エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラートが白色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。収量：（１５ｇ、７８．５３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝５．９１（ｂｒ，２Ｈ），４．２７−４．２１（ｑ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３３−１３０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．２。
【０１２８】
ジオキサン（２５０ｍｌ）にエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート（８．０ｇ、０．０３５５ｍｏｌ）およびエチル−２−シアノアセタート（８．０３ｇ、０．０７１０ｍｏｌ）を溶かした。これを０℃に冷却した。この反応混合物にＨＣｌを飽和までパージした（２０分間、最初反応物が不透明になった後、透明になる）。次いで、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応完了後、これを０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基にした（ｐＨ＝８）。これをさらに酢酸エチル（２５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物９ｇを得た。１００〜２００メッシュシリカゲルおよび１〜２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶媒系を用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、エチル２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセタートを黄色の固体として得た。収量−（９．０ｇ、８６．７１％）；１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝４．２５−４．２０（ｑ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．９。
【０１２９】
エチル２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセタート（９ｇ、０．０３０７８ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４５ｍｌ）を４時間還流した。反応完了後、これを減圧下で濃縮した。得られた残渣を０℃に冷却した。これに氷水（２００ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。次いで、これを２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ＝８まで徐々に塩基性にした。これをＤＣＭ（２５０ｍｌ×３）で抽出した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。１００〜２００メッシュシリカゲルおよび溶離液としてＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、エチル２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセタートを黄色の液体として得た。収量−（７ｇ、７３．１６％）；１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝４．２２−４．１６（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０．９。
【０１３０】
メタノール（２００ｍｌ）にエチル２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセタート（７．０ｇ、０．０２２５ｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロプロピルアミン（４．８ｇ、０．０６７５ｍｏｌ）を溶かした。この反応混合物にトリエチルアミン（１３．６６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応完了後、これを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶かし、これを水で洗浄した。水層をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得た。１００〜２００メッシュシリカゲルおよび溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、エチル２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセタートを黄色の固体として得た。収量−（６ｇ、７７．１２％）；１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝４．２０−４．１０（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．２６−１．２３（ｔ，３Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．９。
【０１３１】
密閉チューブ内のエタノール（２ｍｌ）にエチル２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセタート（０．６ｇｍ、０．００１７３ｍｏｌ）を溶かした。これに４０％メチルアミン水溶液（１０ｍｌ）を加えた。得られた反応物を室温で１８時間攪拌した。反応完了後、ろ過により固体を収集した。これをエタノール（２ｍｌ）、次いでヘキサン（５ｍｌ）で洗浄し、粗生成物を得た。１００〜２００メッシュシリカゲルおよび溶離液として１〜２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを白色の固体として得た。収量−１５０ｍｇ（３２．８２％）；１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝８．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，８Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３１．０；ＨＰＬＣ純度＝９９．６０％。
【０１３２】
実施例２：２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（化合物２）
ＴＨＦ（９ｍｌ）と水（１ｍｌ）にエチル２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセタート（１．０ｇｍ、０．００２８９ｍｏｌ）を溶かした溶液に水酸化リチウム水和物（０．２４ｇｍ、０．００５７８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了後、これを水で希釈した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした後、酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗化合物を得た。１００〜２００メッシュシリカゲルおよび溶離液として２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸をオフホワイトの固体として得た。収量：（０．４ｇｍ、４３．５７％）；１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ＝１２．４６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１７．９；ＨＰＬＣ純度＝９９．７２％。
【０１３３】
実施例３：２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物３）
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．０００３１５ｍｏｌ）を溶かした溶液に、ジメチルアミンをＴＨＦに溶かした２Ｍ溶液（０．０１７ｇ、０．０００３７８ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５１ｇ、０．０００３７８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した後、ＥＤＣ  ＨＣｌ（０．１２０ｇ、０．０００６３ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し続けた。完了後、反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗化合物を得た。次いで、１００〜２００メッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製した。１〜２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に純粋化合物を溶出し、２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを淡黄色の油として得た。収量−５０ｍｇ（４６．２９％）；１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．３；ＨＰＬＣ純度＝９８．７８％。
【０１３４】
実施例４：シクロプロピル−（２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（化合物４）
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、０．００８８ｍｏｌ）およびメトキシアセトニトリル（１．３ｍｌ、０．０１７７ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｎｍｌ）に加えた攪拌混合物に乾燥ＨＣｌガスを０〜５℃で３０〜４５分間パージした。次いで、反応混合物を室温まで温め、不活性雰囲気下、約２０時間攪拌した。反応完了後、砕氷（約２００ｇ）を加えて混合物の反応を停止させた。次いで、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールが褐色の固体として得られ、これをそのまま次の段階に進めた。収量：（２ｇ、９０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝１２．２７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２５１．１。
【０１３５】
ＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）に２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（２．０ｇ、０．００８ｍｏｌ）を懸濁させ攪拌している懸濁液を９０〜９５℃に４時間加熱し、ＴＬＣによって進行をモニターした。反応完了後、余分なＰＯＣｌ３を蒸留によって除去して油状の物質のみを得、これを氷水溶液（２００ｍｌ）に注加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ約８まで塩基性にした。水相を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で十分に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色の粗化合物４−クロロ−２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られ、これをそのまま次の段階の反応に進めた。収量：（２ｇ、９３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．６０（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２６９．１。
【０１３６】
メタノール（１００ｍｌ）に化合物４−クロロ−２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン塩酸塩（１．１８ｇ、０．１１１ｍｏｌ）を懸濁させ攪拌している懸濁液にＴＥＡ（３．１ｍｌ、０．０２２ｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。次いで、反応混合物を室温まで温め、約２０時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣによりモニターした）、真空下で揮発性物質を除去し、得られた固体残渣を氷水溶液（２００ｍｌ）で希釈した。水相をＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、粗物質が得られ、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の表題化合物シクロプロピル−（２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（Ｎ−シクロプロピル−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン）を黄色の固体として得た。収量：（６００ｍｇ、５４．５％）；１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７６１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝４．４１（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３０４．４０；ＨＰＬＣ（純度）：２３６ｎｍで９９．６１％、２２０ｎｍで９９．４５％、２５４ｎｍで９９．３２％。
【０１３７】
実施例５：ＵＳＰ１４阻害アッセイ
これまでに記載されている方法論［Ｂ．Ｈ．Ｌｅｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６７（９），１７９（その内容は参照により本明細書に明確に組み込まれる）］を用いて、本明細書に記載の選択された化合物が表Ｉに示す通りにＵＳＰ１４を阻害することがわかった。既知のＵＳＰ１４阻害剤ＩＵ１（１−（１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタノン（Ｂ．Ｈ．Ｌｅｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６７（９），１７９）を比較参照薬剤として用いた。下表のＩＣ５０値は３つの実験的決定の平均値である。
【０１３８】
【表４】
2015504919.tif 000021
【０１３９】
実施例６：化合物５〜３９
下の表ＩＩに示す化合物は、上の実施例１に記載した方法を用いてアミン試薬（下表に示す）とエチル２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセタートとを反応させるか、上の実施例３に記載した方法を用いてアミン試薬およびカップリング試薬と２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸とを反応させることによって調製したものである。
【化６】
2015504919.tif 000022
【０１４０】
【表５】
2015504919.tif 000023
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【０１４１】
実施例７：化合物４０〜４６
下の表ＩＩＩに示す化合物は、実施例１〜３に記載したものと同様の方法を用いて（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酢酸エチルエステルから調製したものである。
【０１４２】
【表６】
2015504919.tif 000033
2015504919.tif 000034
【０１４３】
実施例８：３−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸（化合物４７）
【化７】
2015504919.tif 000035
コハク酸水素モノメチル（４．７ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）中、２時間還流した。出発物質が消費された後、余分な塩化チオニルを蒸留により除去した。反応混合物をジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド１（７ｇ、０．０３５モル）に０℃で滴加し、室温（Ｒ．Ｔ）で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、粗生成物が得られ、これをろ過し、水で洗浄した。１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、Ｎ−（３−カルボミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−スクシナミン酸メチルエステル５ｇ（４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝１．７２（ｍ，４Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＝３０８．９。
【０１４４】
Ｎ−（３−カルボミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−スクシナミン酸メチルエステル（５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中、１．５時間還流した。出発物質が消費された後、反応混合物を冷却し、氷冷希塩酸で酸性（ｐＨ５）にし、得られた固体をろ過し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させ、粗３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸（３ｇ、６８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝１．７５（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．１。
【０１４５】
メタノール（１５ｍｌ）に３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を溶かした溶液に触媒量の硫酸（０．２ｍｌ）を加え、溶液を２時間還流した。メタノールを蒸留して除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル２ｇ（６３％）がオフホワイトの固体として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝１．７３（ｍ，４Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２９３．３。
【０１４６】
ＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）に３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）を溶かした溶液を２時間還流した。出発物質が消費された後、余分なＰＯＣｌ３を蒸留により除去した。氷で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離液として酢酸エチルのヘキサン溶液（３０％）を用いた６０〜１２０シリカでのクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル１ｇ（４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝１．８３（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３１１．１。
【０１４７】
３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１ｇ、０．００３２ｍｏｌ）とシクロプロピルメチルアミン塩酸塩（０．３５ｇ、０．００３２ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）混合物にＴＥＡ（０．６ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を１０℃で滴加した。得られた混合物をＲ．Ｔで１０時間攪拌した。メタノールを除去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチルのヘキサン溶液（５０％）を用いた６０〜１２０シリカでのカラム精製に供し、３−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル０．５ｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝０．３５（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，４Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．８。
【０１４８】
３−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液に、水（２ｍｌ）に溶かしたＬｉＯＨ（０．０４７ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＲ．Ｔで３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、希ＨＣｌで酸性（ｐＨ５まで）にし、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、３−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸０．２５ｇ（５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝０．５３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，７Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），１４．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３１．９。
【０１４９】
実施例９：３−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（化合物４８）
【化８】
2015504919.tif 000036
３−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］ベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸（０．２ｇ、０．０００６ｍｏｌ）とＥＤＣ  ＨＣｌ（０．１１６ｇ、０．０００６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）混合物にトリエチルアミン（０．１２２ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲ．Ｔで１５分間攪拌した。反応混合物にジメチルアミン（０．００２７ｇ、０．０００６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴加し、Ｒ．Ｔでの攪拌をさらに４時間続けた。溶媒を除去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液（５０％）を用いた６０〜１２０シリカでの粗物質をカラム精製に供し、所望の生成物０．０５ｇ（５１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝０．４３（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，７Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．３。
【０１５０】
実施例１０：［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール（化合物４９）
【化９】
2015504919.tif 000037
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３０ｇ、０．１５３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８．５ｇ、０．１８３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）混合物にクロロ−塩化アセチル（２０．５７ｇ、０．１８３ｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を半分の体積まで濃縮し、固体生成物が得られ、これをろ過し、ＤＣＭ１０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アミド（３５ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．７２（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．８，２７５．１，２５７．９および２５５．９ｍ／ｚ。
【０１５１】
２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アミド（２０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を１．５Ｍ−ＮａＯＨ溶液１５０ｍｌ中、４時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を希塩酸で酸性（ｐＨ＝５）にし、固体物質を得た。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、２−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（４．５ｇ、２５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２３７．２ｍ／ｚ。
【０１５２】
無水酢酸１０ｍｌに溶かした２−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（４．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を０℃でトリエチルアミン（３．８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）により処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注加し、得られた固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、酢酸４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２イルメチルエステル（４ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７４−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．１ｍ／ｚ。
【０１５３】
酢酸４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２イルメチルエステル（４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３２０ｍｌ中、２時間還流した。余分なＰＯＣｌ３を蒸留により除去し、氷により反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、乾燥させ、酢酸４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルエステル（３．５ｇ、８５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２９７．２および２９９．１ｍ／ｚ。
【０１５４】
酢酸４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルエステル（３．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン塩酸塩（２．５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸留により除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ジピリミジン−２−イルメチルエステル（３．５ｇ、８９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４３−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３１．８ｍ／ｚ。
【０１５５】
酢酸４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ジピリミジン−２−イルメチルエステル（４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）および（５ｍｌ）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（１．４８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌した。揮発性物質を蒸留により除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２５％の酢酸エチルヘキサン溶液を用いた６０〜１２０シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール（２．５ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．０ｍ／ｚ。
【０１５６】
実施例１１：シクロプロピル−メチル−［２−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（化合物５０）
【化１０】
2015504919.tif 000038
［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール（０．２５ｇ、０．０００８６ｍｏｌ）、３−ヒドロキシピリジン（０．０９０ｇ、０．０００９５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２４ｇ、０．０００９５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）混合物にＤＩＡＤ（０．１９ｇ、０．０００９５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、シクロプロピル−メチル−［２−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（３５ｍｇ、１１％）を褐色の残渣として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６７．３ｍ／ｚ。
【０１５７】
実施例１２：３−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（化合物５１）
【化１１】
2015504919.tif 000039
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に乾燥ＤＩＰＡ（０．７９ｇ、０．００７８ｍｏｌ）を加えた攪拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．５０４ｇ、０．００７８ｍｏｌ）のヘキサン溶液を滴加し（Ｎ２、−７８℃）、溶液を３０分間攪拌した後、０℃に温め、１時間攪拌した。ＬＤＡの溶液を−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦに２−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１．０ｇ、０．００３１５ｍｏｌ）を溶かした溶液を滴加し、混合物を−７８℃で２時間、次いで０℃で３０分間攪拌した。
【０１５８】
溶液を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチル（１．３４１ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を滴加し、混合物を４５分間攪拌した。−７８℃で希ＨＣｌにより反応を停止させ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍｌ）およびブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。アセトニトリルから粗物質を単離し、所望の生成物０．３４６ｇ（２９．８２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ＝１４．９６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｑ，２Ｈ），０．９１−０．８９（ｄ，２Ｈ），０．５９（ｂｓ，２Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３６９．８。
【０１５９】
実施例１３：［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザベンゾ［ａ］アズレン−２−イル］−酢酸（化合物５２）
【化１２】
2015504919.tif 000040
エタノール１００ｍｌにシクロヘプタノン（１０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を溶かした溶液にシアノ酢酸エチル（１０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）、硫黄（２．８５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）およびジエチルアミン（９．２４ｍｌ、０．０８９ｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。エタノールを真空下で除去し、５〜１０％の酢酸エチルヘキサン溶液を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（７ｇ、３３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．３および１９４．０ｍ／ｚ。
【０１６０】
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（７ｇ、０．０２９２８ｍｏｌ）とシアノ酢酸エチル（６．５ｇ、０．０５８５７ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７２ｍｌ）混合物を冷却しながらＨＣｌガスで飽和させた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、固体ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、水１００ｍｌで希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗固体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で研和し、（４−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（５．５ｇ、６２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３０７．１ｍ／ｚ。
【０１６１】
（４−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（５．５ｇ、０．０１７９５ｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（２０ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間還流した。氷２００ｇで反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。１０％酢酸エチルヘキサン溶液を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、（４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（２ｇ、３４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１９（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３２５．０および３２７．１ｍ／ｚ。
【０１６２】
メタノール２０ｍｌに（４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル）−酢酸エチルエステル（２ｇ、０．００６１５ｍｏｌ）を溶かした溶液にシクロプロピル−メチルアミンＨＣｌ（１．３２ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４ｇ、０．０２４６ｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。メタノールを真空下で除去し、１０％酢酸エチルヘキサン溶液を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル］−酢酸エチルエステル（１．８ｇ、８１％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．６８−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：：［Ｍ＋Ｈ］：＝３５９．９ｍ／ｚ。
【０１６３】
ＴＨＦ：水（５：１）２０ｍｌに［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル］−酢酸エチルエステル（１．８ｇ、０．００５０ｍｏｌ）を溶かした溶液にＬｉＯＨ（０．６１５ｇ、０．０１５０ｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を希ＨＣｌ水溶液５０ｍｌで希釈した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザベンゾ［ａ］アズレン−２−イル］−酢酸（１．５ｇ、９４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３２．２ｍ／ｚ。
【０１６４】
実施例１４：２−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（化合物５３）
【化１３】
2015504919.tif 000041
ＴＨＦ１０ｍｌに［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザベンゾ［ａ］アズレン−２−イル］−酢酸（０．４ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＴＨＦ（２Ｍ、１．２ｍｌ、０．００２４１ｍｏｌ）にＥＤＣＩ（０．４７７ｇ、０．００２４１ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２ｇ、０．００１４４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミンを溶かした溶液を加えた。混合物を３時間攪拌した後、真空下で濃縮した。２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、２−［４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１，３−ジアザ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．２５ｇ、５８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９８（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，８Ｈ），２．８４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．４ｍ／ｚ。
【０１６５】
実施例１５：化合物５〜５３のＵＳＰ１４阻害アッセイ
実施例６の上記方法を用いて、本明細書に記載の選択された化合物が以下に記載する通りにＵＳＰ１４を阻害することがわかった。化合物５、６、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、２０、２４、２５、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３６、３７、３８および３９はＩＣ５０が１μＭ未満であった。化合物７、１１、１６、１７、１８、１９、２１、２３、２６、２８、３４、３５、４３、４７、４８、４９、５１および５３はＩＣ５０が１〜５μＭであった。化合物２２、４０、４１、４２、４４、４５、４６、５０および５２はＩＣ５０が５μＭを上回った。ここに挙げたＩＣ５０値は３つの実験的決定の平均値である。
【０１６６】
本発明をその好ましい実施形態を参照しながら具体的に示し記載してきたが、当業者には、添付の「特許請求の範囲」に包含される本発明の範囲から逸脱することなくその形態および詳細に様々な変更を加え得ることが理解されよう。
【国際調査報告】
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