(57)【要約】  オキサゾリジン保護およびオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物を調製する方法が開示される。これらの化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物を作製するためのプロセスにおける中間体として有用であり得る。
2010534667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩのオキサゾリジン保護アミノジオール化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式ＶＩの化合物は、構造、
【化１】
2010534667.tif 000054
に対応しており、
プロセスは、
ａ）反応混合液を形成するために式ＶＩＩの化合物をオキサゾリジン形成溶媒と反応させる工程と、および
ｂ）式ＶＩのオキサゾリジン保護アミノジオールを形成するために反応混合液へオキサゾリジン形成試薬およびオキサゾリジン促進化合物を添加する工程とを含み、
式ＶＩＩの化合物は、
【化２】
2010534667.tif 000055
（式中、Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、アリール、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、アリール、またはＣ３−７複素環基である、および
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−７複素環基、ベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、フェニルまたはフェニルアルキルは１つもしくは２つのハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシと置換されてよい。）の構造に対応しているプロセス。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３は、各々メチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
オキサゾリジン形成溶媒は、トルエンを含む、請求項１および２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４】
オキサゾリジン形成試薬は、アセトンを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
トルエンおよびアセトンは、約０．５：１から約３：１のトルエン対アセトン比で存在する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
式ＶＩの化合物は式ＩＩＩ、
【化３】
2010534667.tif 000056
の構造に対応する、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
プロセスは、式ＶＩＩＩの化合物を得るために有機溶媒の存在下で式ＶＩの化合物（またはこの塩）をフッ素化剤によりフッ素化する工程と、ならびに
式ＩＸの化合物を形成するために式ＶＩＩＩの化合物を酸性もしくは塩基性触媒および溶媒により加水分解する工程とを含み、
式ＶＩＩＩの化合物は、
【化４】
2010534667.tif 000057
の構造に対応しており、および
式ＩＸの化合物は、
【化５】
2010534667.tif 000058
の構造に対応する請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
フッ素化の式ＶＩの化合物および加水分解の式ＶＩＩの化合物の一方または両方がこの場で生成される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
加水分解は、約８０℃未満の温度で実施される、請求項７および８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩの化合物は式ＶＩＩＩｄ、
【化６】
2010534667.tif 000059
の構造に対応する、請求項７から９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
酸性または塩基性触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸を含む、請求項７から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
酸性または塩基性触媒は、Ｋ２ＣＯ３を含む、請求項７から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
式Ｖのオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Ｖの化合物は、
【化７】
2010534667.tif 000060
の構造に対応しており、
プロセスは、
ａ）式ＶＩＩの化合物をオキサゾリジノン形成溶媒と反応させる工程と、および
ｂ）式Ｖのオキサゾリジノン保護アミノジオールを形成するためにオキサゾリジノン形成試薬およびオキサゾリジノン促進化合物を添加する工程とを含み、
式ＶＩＩの化合物は、
【化８】
2010534667.tif 000061
（式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−７複素環基、ベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、フェニルまたはフェニルアルキルは１つもしくは２つのハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシと置換されてよい、および
Ｒ５は、酸素、硫黄、または一置換アミノである。）の構造に対応しているプロセス。
【請求項１４】
オキサゾリジノン形成溶媒は、メタノールを含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
オキサゾリジノン形成試薬は、ジメチルカーボネートおよびジエチルカーボネートの一方または両方を含む、請求項１３および１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
式Ｖの化合物は式Ｖｄ、
【化９】
2010534667.tif 000062
の構造に対応する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
プロセスは、
式Ｘの化合物を得るために有機溶媒の存在下で式Ｖの化合物（またはこの塩）をフッ素化剤によりフッ素化する工程と、および
式ＩＸの化合物を形成するために式Ｘの化合物を溶媒中で酸性もしくは塩基性触媒により加水分解する工程とをさらに含み、
式Ｘの化合物は、
【化１０】
2010534667.tif 000063
の構造に対応しており、
式ＩＸの化合物は、
【化１１】
2010534667.tif 000064
の構造に対応している、請求項１３から１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
フッ素化の式Ｖの化合物および加水分解の式Ｘの化合物の一方または両方がこの場で生成される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
式Ｘの化合物は式Ｘｄ、
【化１２】
2010534667.tif 000065
の構造に対応する、請求項１７および１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
酸性または塩基性触媒は、メタンスルホン酸を含む、請求項１７から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
酸性または塩基性触媒は、ＬｉＯＨを含む、請求項１７から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
加水分解する工程は、式Ｘの化合物を約１００℃未満の温度で有機溶媒および水の混合液中で酸性触媒もしくは塩基性触媒とともに加熱する工程をさらに含む、請求項１７から２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
式ＶＩＩの化合物は式ＩＶ、
【化１３】
2010534667.tif 000066
のチアンフェニコールである、請求項１から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ１は、メチルスルホニルである、請求項１から５、７から９、１１から１５、１７、１８、および２０から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｒ４は、ＣＨＣｌ２である、請求項１から５、７から９、１１から１５、１７、１８、および２０から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
オキサゾリジノン促進化合物は、カリウムカーボネートおよびトリエチルアミンの一方または両方を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
フッ素化のための有機溶媒は、メチレンクロリドを含む、請求項７から１２および１７から２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
加水分解のための溶媒は、有機溶媒および水の混合液を含む、請求項７から１２、１７から２１、および２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
加水分解のための溶媒は、テトラヒドロフランおよびメチレンクロリドの一方または両方を含む、請求項７から１２、１７から２２、および２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３０】
本プロセスは、式ＩＸの精製化合物を得るために式ＩＸの化合物を精製する工程をさらに含む、請求項７から１２、１７から２２、２７から２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
精製する工程は、水およびイソプロパノールを含む混合液を使用する工程を含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
精製する工程は、式ＩＸの結晶化化合物を得るために、約１０℃から約３０℃の温度へ冷却させる工程を含む、請求項３０および３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
フッ素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンを含む、請求項７から１２、１７から２２、および２７から３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
式ＩＸの化合物は、フロルフェニコールである、請求項７から１２、１７から２２、および２７から３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
式Ｖの化合物は、
【化１４】
2010534667.tif 000067
（式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−７複素環基、ベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、フェニルまたはフェニルアルキルは１つもしくは２つのハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシと置換されてよい、および
Ｒ５は、酸素、硫黄、または一置換アミノである。）の構造に対応している、式Ｖの化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
式Ｖの化合物は式Ｖｄ、
【化１５】
2010534667.tif 000068
の構造に対応する、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
式Ｘの化合物は、
【化１６】
2010534667.tif 000069
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−７複素環基、ベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、フェニルまたはフェニルアルキルは１つもしくは２つのハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシと置換されてよい、および
Ｒ５は、酸素、硫黄、または一置換アミノであるが、
Ｒ４がＯ−ｔ−ブチルであり、およびＲ５がＯである場合は、Ｒ１は、Ｂｒ、ＣＨ３ＳＯ２もしくはＣＨ３Ｓではないことを前提とする。）の構造に対応している、式Ｘの化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
式Ｘの化合物は、式Ｘｄ、
【化１７】
2010534667.tif 000070
の構造に対応する、請求項３７に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連特許出願に関する相互参照）
本特許は、Ｕ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌ．Ｎｏ．６０／９５１，８１６（２００７年７月２５日出願）に対する優先権を主張する。本特許出願の全文は、参照して本特許に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、オキサゾリジンおよびオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物を調製するための新規なプロセスに関する。これらの化合物は、一般にフロルフェニコールおよび関連化合物を作製するためのプロセスにおける中間体として有用である。
【背景技術】
【０００３】
フロルフェニコールは、式Ｉ、
【０００４】
【化１】
2010534667.tif 000003
の広域抗生物質である。
【０００５】
フロルフェニコールは、獣医学においてグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方ならびにリケッチア菌感染症を治療するために幅広い用途を有する。フロルフェニコールは、２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル］−アセトアミドまたは［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル］−アセトアミドとしても公知である。
【０００６】
この開示が参照して本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００５／００７５５０６（Ａ１）は、式ＩＩ、
【０００７】
【化２】
2010534667.tif 000004
のフロルフェニコール中間体の合成およびフロルフェニコールを作製するためのプロセスにおけるこれらの使用について記載している。
【０００８】
Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１／５１４，７４１、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１／５１５，２７８およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１／５１５，１３５は、式ＩＩ（上記）およびＩＩＩ、
【０００９】
【化３】
2010534667.tif 000005
のフロルフェニコール中間体の調製についても記載している。この中で考察された主要な利点は、このプロセスが、先行技術において単離するのは費用がかかり困難であるアミノジオールスルホン（ＡＤＳ）出発物質を使用するという要件を排除したことである。ＡＤＳは、容易に入手可能で経済的なフェニルセリンエステル化合物からこの場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成され、所望のフロルフェニコールオキサゾリジノン中間体を形成するために同一反応容器内でさらに反応させられた。または、特許文献４に記載されたように、ＡＤＳの使用または生成が、完全に排除された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００７５５０６号明細書
【特許文献２】米国特許第１１／５１４，７４１号明細書
【特許文献３】米国特許第１１／５１５，２７８号明細書
【特許文献４】米国特許第１１／５１５，１３５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、式ＶＩＩ、
【００１２】
【化４】
2010534667.tif 000006
の化合物からオキサゾリジン保護アミノジオール類およびオキサゾリジノン保護アミノジオール類を生成するための新規なプロセスを開示する。
【００１３】
本出願人らは、今では驚くべきことに、より効率的およびコストを削減するプロセスを許容する、オキサゾリジノンおよびオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物を形成するために有意な加工処理上の利点を見いだした。従って本発明は、フロルフェニコール、このアナログ、ならびにこれらに関連するオキサゾリジンおよびオキサゾリジノン中間体を調製するための効率的および経済的プロセスであるという利点を有する。本発明は、オキサゾリジンおよびオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物ならびにフロルフェニコールの合成に含まれる有用な中間体を調製する代替方法に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式ＶＩ、
【００１５】
【化５】
2010534667.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、アリール、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、アリール、またはＣ３−７複素環基である、および
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−７複素環基、ベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、フェニルまたはフェニルアルキルは１つもしくは２つのハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシと置換されてよい。）のオキサゾリジン保護アミノジオール化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。一部の実施形態では、本プロセスは、式ＶＩＩの化合物を式Ｉのフロルフェニコールへ変換させる工程を含んでいる。
【００１６】
一部の実施形態では、本プロセスは、式ＶＩＩ、
【００１７】
【化６】
2010534667.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物を容器内で反応混合液を形成するためにオキサゾリジン形成溶媒と反応させる工程と、式ＶＩ、
【００１８】
【化７】
2010534667.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである。）のオキサゾリジン保護アミノジオール化合物を形成するために反応混合液にオキサゾリジン形成試薬およびオキサゾリジン促進化合物を加える工程とを含んでいる。
【００１９】
本発明は、式Ｖ、
【００２０】
【化８】
2010534667.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ４は上記で定義した通りであり、およびＲ５は、酸素、硫黄、または一置換アミノである。）のオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスをさらに提供する。一部の実施形態では、本プロセスは、式Ｖの化合物を式Ｉのフロルフェニコールへ変換させる工程を含んでいる。
【００２１】
一部の実施形態では、本プロセスは、式ＶＩＩ、
【００２２】
【化９】
2010534667.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物を容器内でオキサゾリジノン形成溶媒と反応させる工程と、式Ｖ、
【００２３】
【化１０】
2010534667.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである。）のオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物を形成するためにオキサゾリジノン形成試薬およびオキサゾリジノン促進化合物を加える工程とを含んでいる。
【００２４】
一部の実施形態では、本発明のプロセスは、式ＶおよびＶＩの化合物が調製された後に、フロルフェニコール、関連化合物、またはこの両方を形成する。
【００２５】
本発明は、式、
【００２６】
【化１１】
2010534667.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩をさらに提供する。
【００２７】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｄ、
【００２８】
【化１２】
2010534667.tif 000014
の化合物またはこの医薬的に許容される塩である。
【００２９】
本発明は、式Ｘ、
【００３０】
【化１３】
2010534667.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩をさらに提供する。
【００３１】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｘｄ、
【００３２】
【化１４】
2010534667.tif 000016
の化合物またはこの医薬的に許容される塩である。
【００３３】
本出願人らの発明のまた別の利点は、当業者であれば本明細書を読めば明白になる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
好ましい実施形態についてのこの詳細な説明は、本発明の分野の他の当業者に、他の当業者が特定の使用の要件に最良に適合させられるように、本発明を極めて多数の形態で適応および適用させることができるように、本発明の原理、および本発明の実際的用途を知らせることだけが意図されている。この詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示することだけが意図されている。このため本発明は、本明細書に記載した好ましい実施形態には限定されず、様々に修飾されてよい。
【００３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、以下に列挙する用語は、他に特に指示しない限り、直下に指示するように使用され、規定することが意図されている。その他の用語の定義は、本明細書を通して出現する可能性がある。使用する全用語は、１つの用語の複数形、能動形および受動形を含むことが意図されている。
【００３６】
用語「アセチル」は、ＣＨ３ＣＯ−ラジカルを意味する。
【００３７】
用語「アルコール溶媒」には、例えばメタノール、エタノール、およびこの混合物などのＣ１−Ｃ１０モノアルコール類、例えばエチレングリコールなどのＣ２−Ｃ１０ジアルコール類ならびにグリセリンなどのＣ１−Ｃ１０トリアルコール類が含まれる。または、用語「アルコール溶媒」には、任意の適切な補助溶媒（即ち、相乗作用に起因する高度に増強された溶解力を有する混合液を形成するために、一般に低濃度で、元の溶媒に加えられる第２溶媒）と混合されたこのようなアルコールが含まれる。このような補助溶媒には、例えばＣ４−Ｃ１０アルカンなどのアルコール溶媒、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族溶媒、例えばクロロベンゼンなどのハロベンゼン類、ならびにジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、または上記の補助溶媒のいずれかの混合物と混和性である他の溶媒を含むことができる。
【００３８】
用語「アルキル」は、例えばメチル、エチル、プロピル、もしくはｓｅｃ−ブチルなどの飽和直鎖状もしくは分枝状アルキルを意味する。または、アルキル内の炭素数を規定することができる。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を含有する上述した「アルキル」を意味する。
【００３９】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも１つの二重炭素−炭素（−Ｃ＝Ｃ−）結合および２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有する未飽和分枝状または非分枝状炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、制限なく、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−ペンテニルおよび２−ヘキセニルなどが含まれる。
【００４０】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、少なくとも１つの三重炭素−炭素（−Ｃ≡Ｃ−）結合および２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を含有する未飽和分枝状または非分枝状炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、制限なく、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなどが含まれる。
【００４１】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（式中、用語「アルキル」は、本明細書に規定されている。）を意味する。アルコキシ基の例には、制限なく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００４２】
用語「アリール」は、フェニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくは「ハロ」で置換されたフェニルを意味しており、このときフェニルおよびハロは本明細書で定義した通りである。
【００４３】
用語「Ｃ１−６アラルキル」は、水素原子の除去による芳香族炭化水素に由来する任意のラジカルであるアリール基によって置換された、本明細書で定義したＣ１−６アルキルを意味する。
【００４４】
用語「Ｃ２−６アラルケニル」は、水素原子の除去による芳香族炭化水素に由来する任意のラジカルであるアリール基によって置換された、本明細書で定義したＣ２−６アルケニルを意味する。
【００４５】
用語「ブロモ」は、化学元素の臭素を意味する。
【００４６】
「置換ベンジル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは「ハロ」によって置換されたベンジルを意味するが、このときベンジルは、正式にはトルエン（即ち、メチルベンゼン）に由来する一価ラジカルＣ６Ｈ５ＣＨ２である。
【００４７】
用語「クロロ」は、化学元素の塩素を意味する。
【００４８】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基（即ち、環化アルキル基）を意味する。シクロアルキル基の例には、制限なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００４９】
用語「Ｃ３−８シクロハロアルキル」は、本明細書で定義したハロによって置換された、本明細書で定義したＣ３−８シクロアルキルを意味する。
【００５０】
用語「Ｃ３−８シクロジハロアルキル」は、本明細書で定義したハロによって２回置換された、本明細書で定義したＣ３−８シクロアルキルを意味しており、このときハロ原子は同一であっても相違していてもよい。
【００５１】
用語「Ｃ３−８シクロトリハロアルキル」は、本明細書で定義したハロによって３回置換された、本明細書で定義したＣ３−８シクロアルキルを意味しており、このときハロ原子は同一であっても相違していてもよい。
【００５２】
用語「Ｃ２−Ｃ１０ジアルコール」は、２つのヒドロキシル基および２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【００５３】
用語「Ｃ１−６ジハロアルキル」は、本明細書で定義したようにハロによって２回置換された、本明細書で定義されたＣ１−６アルキルを意味しており、このときハロ原子は同一であっても相違していてもよい。
【００５４】
用語「フルオロ」は、化学元素のフッ素を意味する。
【００５５】
用語「フルオロメチルスルホニル」は、ＣＨ２ＦＳＯ２−ラジカルを意味する。
【００５６】
用語「フルオロメチルスルホキシ」は、ＣＨ２ＦＳＯ−ラジカルを意味する。
【００５７】
用語「フルオロメチルチオ」は、ＣＨ２ＦＳ−ラジカルを意味する。
【００５８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５９】
用語「ハロアルキル」は、上述したようなアルキルを意味するが、このとき１つ以上の水素は本明細書で定義したようにハロによって置換されている。
【００６０】
用語「ハロ置換フェニル」は、本明細書で定義したハロによって置換された、本明細書で定義したフェニルを意味する。
【００６１】
用語「Ｃ３−７複素環基」は、環形成炭素原子の１つ以上が例えば酸素、窒素、もしくは硫黄原子などのヘテロ原子によって置換されている環系ラジカルを意味しており、これには単環式もしくは多環式（例えば、２つ以上の縮合環を有する）環系ならびにスピロ環系が含まれる。この環系は、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を含有していてよく、芳香族または非芳香族であってよい。
【００６２】
用語「ヨード」は、化学元素のヨウ素を意味する。
【００６３】
用語「メチルスルホニル」は、ＣＨ３ＳＯ２−ラジカルを意味する。
【００６４】
用語「メチルスルホキシ」は、ＣＨ３ＳＯ−ラジカルを意味する。
【００６５】
用語「メチルチオ」は、ＣＨ３Ｓ−ラジカルを意味する。
【００６６】
用語「Ｃ１−Ｃ１０モノアルコール」は、１つのヒドロキシル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【００６７】
用語「一置換アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを意味しており、この水素の１つはまた別の原子もしくはラジカルによって置換されている。
【００６８】
用語「ニトロ」は、ＮＯ２−ラジカルを意味する。
【００６９】
用語「オキサゾリジン促進化合物」は、オキサゾリジン形成試薬とβ−ヒドロキシアミド化合物との反応を増強する、増加させる、加速する、またはさもなければ促進する酸または塩基を意味する。
【００７０】
用語「オキサゾリジン形成試薬」は、β−ヒドロキシアミド化合物と反応させられるとオキサゾリジン環を形成し、このときβ−ヒドロキシ基の酸素およびアミド官能基の窒素が新規な炭素結合を通して結合されてオキサオリジン環を形成するような試薬を意味する。
【００７１】
用語「オキサゾリジン形成溶媒」は、この溶解特性の性質によってオキサゾリジン形成試薬とβ−ヒドロキシアミド化合物との反応を増強する、増加させる、加速する、またはさもなければ促進する溶媒を意味する。
【００７２】
用語「オキサゾリジノン促進化合物」は、オキサゾリジノン形成試薬とβ−ヒドロキシアミド化合物との反応を増強する、増加させる、加速する、またはさもなければ促進する酸または塩基を意味する。
【００７３】
用語「オキサゾリジノン形成試薬」は、β−ヒドロキシアミド化合物と反応させられるとオキサゾリジノン環を形成し、このときβ−ヒドロキシ基の酸素およびアミド官能基の窒素が新規な炭素結合を通して結合されてオキサオリジノン環を形成するような試薬を意味する。
【００７４】
用語「オキサゾリジノン促進溶媒」は、オキサゾリジノン環を形成するためにオキサゾリジノン形成試薬とβ−ヒドロキシアミド基との反応を増強する、増加させる、加速する、またはさもなければ促進する溶媒を意味する。
【００７５】
用語「フェニル」は、芳香族炭化水素Ｃ６Ｈ６であるベンゼンの一価ラジカルＣ６Ｈ５−を意味する。
【００７６】
用語「フェニルアルキル」は、本明細書で定義したフェニルによって置換された、本明細書で定義したアルキルを意味する。
【００７７】
用語「Ｃ１−Ｃ１０トリアルコール」は、３つのヒドロキシル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。
【００７８】
用語「Ｃ１−６トリハロアルキル」は、本明細書で定義したハロによって３回置換された、本明細書で定義したＣ１−６アルキルを意味しており、このときハロ原子は同一であっても相違していてもよい。
【００７９】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式もしくは名称はこの全ての立体および光学異性体およびラセミ体ならびに別個のエナンチオマーの相違する比率にある混合物を含むものであり、このときこのような異性体およびエナンチオマーは、これらの医薬的に許容される塩および例えば水和物などのこれらの溶媒和物として存在する。異性体は、従来型技術、例えばクロマトグラフィまたは分別晶出法を用いて分離することができる。エナンチオマーは、例えば、分別晶出法、分解または高性能（もしくは高圧）液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によるラセミ混合物の分離によって単離することができる。ジアステレオマーは、例えば、分別晶出法、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィによって異性体混合物の分離によって単離することができる。立体異性体は、キラル試薬を用いて、ラセミ化もしくはエピマー化を誘発させない条件下でキラル出発物質からのキラル合成によって、または誘導体化によって作製することもできる。出発物質および条件は、当業者の技術の範囲内に含まれる。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００８０】
１つの態様では、本発明は、式ＶＩ、
【００８１】
【化１５】
2010534667.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、アリール、またはＣ３−７複素環基である、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、アリール、またはＣ３−７複素環基である、および
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６トリハロアルキル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロハロアルキル、Ｃ３−８シクロジハロアルキル、Ｃ３−８シクロトリハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アラルキル、Ｃ２−６アラルケニル、Ｃ３−７複素環基、ベンジル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、フェニルまたはフェニルアルキルは１つもしくは２つのハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシと置換されてよい。）のオキサゾリジン保護アミノジオール化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。一部の実施形態では、本プロセスは、式ＶＩＩの化合物を式Ｉのフロルフェニコールへ変換させる工程を含んでいる。
【００８２】
また別の態様では、本発明は、式Ｖ、
【００８３】
【化１６】
2010534667.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ４は上記で定義した通りであり、Ｒ５は、酸素、硫黄、または一置換アミノである。）のオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。一部の実施形態では、本プロセスは、式Ｖの化合物を式Ｉのフロルフェニコールへ変換させる工程を含んでいる。
【００８４】
式ＶおよびＶＩの化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物の形成において有用な中間体である。従って本発明は、フロルフェニコール、このアナログ、ならびにこれらに関連するオキサゾリジンまたはオキサゾリジノン中間体を調製するための効率的および経済的プロセスであるという利点を有する。
【００８５】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルチオ、メチルスルホキシまたはメチルスルホニルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ１は、メチルスルホニルである。
【００８６】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、メチルである。
【００８７】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＢｒ２、ＣＢｒ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、またはＣＣｌ３である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は、ＣＨＣｌ２である。
【００８８】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、Ｒ５は、酸素である。
【００８９】
一部の実施形態では、式ＶＩのオキサゾリジン保護アミノジオールを調製するためのプロセスは、式ＶＩＩ、
【００９０】
【化１７】
2010534667.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物を容器内で反応混合液を形成するためにオキサゾリジン形成溶媒と反応させる工程と、式ＶＩのオキサゾリジン保護アミノジオール化合物を形成するために反応混合液にオキサゾリジン形成試薬およびオキサゾリジン促進化合物を加える工程とを含んでいる。
【００９１】
一部のこのような実施形態では、式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物は、出発物質、
【００９２】
【化１８】
2010534667.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義した通りである。）である。
【００９３】
一部の実施形態では、出発物質は市販で入手でき、経済的で広範囲に公知である式ＩＶ、
【００９４】
【化１９】
2010534667.tif 000021
の抗生物質であるチアンフェニコールである。
【００９５】
一部の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は例えば、および制限なく、アセトン、メチレンクロリド、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびこれらの混合物などのオキサゾリジン形成溶媒中で反応する。一部のこのような実施形態では、オキサゾリジン形成溶媒はトルエンを含んでいる。次に、例えば、および制限なく、ホルムアルデヒド、アセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパンおよびこれらの混合物などのオキサゾリジン形成試薬が加えられる。一部の実施形態では、オキサゾリジン形成試薬はアセトンを含んでいる。
【００９６】
一部の実施形態では、オキサゾリジン形成溶媒はトルエンを含み、オキサゾリジン形成試薬はアセトンを含んでいる。一部のこのような実施形態では、トルエンおよびアセトンは、約０．５：１から約３：１の比率で存在する。一部のこのような実施形態では、比率は、約１：１である。
【００９７】
本明細書で使用したようなオキサゾリジン促進化合物としての、例えば、および制限なく、カリウムカーボネート、ナトリウムカーボネート、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびこれらの混合物などの酸または塩基の存在は、オキサゾリジン形成試薬との反応を促進する。一部の実施形態では、オキサゾリジン促進化合物は、カリウムカーボネート、トリエチルアミン、ｐ−トルエンスルホン酸またはこれらの混合物である。一部の実施形態では、オキサゾリジン促進化合物は、カリウムカーボネート、トリエチルアミン、またはこれらの混合物である。
【００９８】
一部の実施形態では、オキサゾリジン形成反応は、約４０℃から約１１０℃の温度で実施される。一部の実施形態では、温度は、約６５℃から約８５℃である。
【００９９】
一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ、
【０１００】
【化２０】
2010534667.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１０１】
一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂ、
【０１０２】
【化２１】
2010534667.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１０３】
一部の実施形態では、フロルフェニコールは、所望の最終生成物である。一部のこのような実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｃ、
【０１０４】
【化２２】
2010534667.tif 000024
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。さらにまた別のこのような実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＩＩＩ、
【０１０５】
【化２３】
2010534667.tif 000025
の化合物に対応する。
【０１０６】
式ＶＩの化合物が調製されると、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するためにこの化合物を中間体として使用することができる。このため、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するためのプロセスを継続する際には、本プロセスは、式ＶＩＩＩ、
【０１０７】
【化２４】
2010534667.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物を入手するために有機溶媒の存在下で単離を行って、または単離を行わずに（つまり、この場で）式ＶＩの化合物をフッ素化剤によりフッ素化する工程を含んでいる。
【０１０８】
一部のこのような実施形態では、適切なフッ素化剤には、制限なく、ナトリウムフルオライド、カリウムフルオライド、セシウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオライド、クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−トリフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）スルファートリフルオライド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノスルファートリフルオライド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（一般にはＩｓｈｉｋａｗａ試薬と呼ばれる。）およびこれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、フッ素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンを含んでいる。
【０１０９】
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩのフッ素化化合物は、式ＶＩＩＩａ、
【０１１０】
【化２５】
2010534667.tif 000027
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１１１】
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩのフッ素化化合物は、式ＶＩＩＩｂ、
【０１１２】
【化２６】
2010534667.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１１３】
一部の実施形態では、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、式ＶＩＩＩのフッ素化化合物は、式ＶＩＩＩｃ、
【０１１４】
【化２７】
2010534667.tif 000029
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１１５】
一部の実施形態では、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、式ＶＩＩＩのフッ素化化合物は、式ＶＩＩＩｄ、
【０１１６】
【化２８】
2010534667.tif 000030
の化合物に対応する。
【０１１７】
式ＶＩＩＩの化合物が調製されると、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するためにこの化合物を中間体として使用することができる。このため、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するためのプロセスを継続する際には、本プロセスは、式ＩＸ、
【０１１８】
【化２９】
2010534667.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物を形成するために酸性触媒もしくは塩基性触媒を用いて、単離を行って、または単離を行わずに（つまり、この場で）加水分解する工程を含んでいる。
【０１１９】
一部の実施形態では、加水分解は選択的、つまり化合物の特定位置での化合物の加水分解であり、このとき加水分解は、それによって化合物の分割が引き起こされる、化合物への水の添加を意味している。
【０１２０】
本発明のプロセスを実施する際には、広範囲の酸性触媒を利用できる。適切な酸性触媒の非限定的リストには、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびこれらの混合物の希釈水溶液などの無機酸、ならびに酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物などの有機酸が含まれる。
【０１２１】
同様に、本発明のプロセスを実施する際には、広範囲の塩基性触媒を利用できる。適切な塩基性触媒の非限定的リストには、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびこれらの混合物などの無機塩基、ならびに例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドおよびこれらの混合物などの有機塩基が含まれる。
【０１２２】
一部の実施形態では、加水分解する工程は、無機溶媒、水または有機溶媒と水の混合液中で式ＶＩＩＩの化合物および酸性触媒または塩基性触媒を用いて実施される。加水分解する工程において有用な有機溶媒の非限定的リストには、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、メチレンクロリド、エチルアセテート、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物が含まれる。
【０１２３】
一部の実施形態では、加水分解する工程によって形成される式ＩＸの化合物は、式ＩＸａ、
【０１２４】
【化３０】
2010534667.tif 000032
（式中、Ｒ４は上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１２５】
一部の実施形態では、加水分解する工程によって形成される式ＩＸの化合物は、式ＩＸｂ、
【０１２６】
【化３１】
2010534667.tif 000033
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１２７】
一部の実施形態では、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、加水分解する工程によって形成される式ＩＸの化合物は、式Ｉ、
【０１２８】
【化３２】
2010534667.tif 000034
のフロルフェニコールに対応する。
【０１２９】
式ＩＸの化合物が調製された後、式ＩＸの化合物は場合により精製することができる。一部の実施形態では、式ＩＸの化合物を精製する工程は、式ＩＸの精製化合物を形成するために、Ｃ１−１０アルキルモノアルコール、Ｃ１−１０アルキルジアルコールまたはＣ１−１０アルキルトリアルコールおよび水の混合液を使用する工程を含んでいる。Ｃ１−１０モノアルコールの非限定的リストには、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物が含まれる。Ｃ１−１０ジアルコールの非限定的リストには、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびこれらの混合物が含まれる。Ｃ１−１０トリアルコールの非限定的例は、グリセリンである。
【０１３０】
一部の実施形態では、式Ｖのオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物を調製するためのプロセスは、式ＶＩＩ、
【０１３１】
【化３３】
2010534667.tif 000035
（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物を容器内で反応混合液を形成するためにオキサゾリジノン形成溶媒と反応させる工程と、式Ｖ、
【０１３２】
【化３４】
2010534667.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである。）のオキサゾリジノン保護アミノジオールを形成するために反応混合液にオキサゾリジノン形成試薬およびオキサゾリジノン促進化合物を加える工程とを含んでいる。
【０１３３】
一部の実施形態では、オキサゾリジノン形成溶媒は、例えば、および制限なく、エチルアセテート、アセトン、テトラヒドロフラン、エーテル、メチレンクロリド、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはこれらの混合物を含んでいる。一部の実施形態では、オキサゾリジノン形成溶媒は、メタノールを含んでいる。
【０１３４】
一部の実施形態では、オキサゾリジノン形成試薬は、ホスゲン、トリホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、ウレア、チオウレア、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ジプロピルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはこれらの混合物を含んでいる。一部の実施形態では、オキサゾリジノン形成試薬は、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ジプロピルカーボネート、ジブチルカーボネートまたはこれらの混合物を含んでいる。一部の実施形態では、オキサゾリジノン形成試薬は、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネートまたはこれらの混合物を含んでいる。
【０１３５】
一部の実施形態では、オキサゾリジノン形成試薬および式ＶＩＩの化合物は、約０．５：１から約３：１のモル比を有している。一部の実施形態では、モル比は、約１：１である。
【０１３６】
本明細書で指定したオキサゾリジノン促進化合物としての、例えば、および制限なく、カリウムカーボネート、ナトリウムカーボネート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびこれらの混合物などの酸または塩基の存在は、オキサゾリジノン形成試薬との反応を促進する。一部の実施形態では、オキサゾリジノン促進化合物は、カリウムカーボネート、トリエチルアミン、またはこれらの混合物を含んでいる。
【０１３７】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖａ、
【０１３８】
【化３５】
2010534667.tif 000037
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１３９】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ、
【０１４０】
【化３６】
2010534667.tif 000038
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１４１】
一部の実施形態では、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、式Ｖの化合物は、式Ｖｃ、
【０１４２】
【化３７】
2010534667.tif 000039
（式中、Ｒ５は上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１４３】
一部の実施形態では、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、式Ｖの化合物は、式Ｖｄ、
【０１４４】
【化３８】
2010534667.tif 000040
の化合物に対応する。
【０１４５】
式Ｖの化合物が調製された後、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するためにこの化合物を中間体として使用することができる。そこで、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するためのプロセスを継続する際には、本プロセスは、式Ｘ、
【０１４６】
【化３９】
2010534667.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである。）の化合物を形成するためにオキサゾリジノン保護アミノジオールを、単離を行って、または単離を行わずに（つまり、この場で）フッ素化剤と反応させる工程を含んでいる。
【０１４７】
適切なフッ素化剤および本プロセスのこの部分中に有用な有機溶媒は、例えば、および制限なく、上述したものである。
【０１４８】
一部の実施形態では、式Ｘの化合物は、式Ｘａ、
【０１４９】
【化４０】
2010534667.tif 000042
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１５０】
一部の実施形態では、式Ｘの化合物は、式Ｘｂ、
【０１５１】
【化４１】
2010534667.tif 000043
（式中、Ｒ１およびＲ５は、上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１５２】
一部の実施形態では、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、式Ｘの化合物は、式Ｘｃ、
【０１５３】
【化４２】
2010534667.tif 000044
（式中、Ｒ５は上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１５４】
一部の実施形態では、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、式Ｘの化合物は、式Ｘｄ、
【０１５５】
【化４３】
2010534667.tif 000045
の化合物に対応する。
【０１５６】
式Ｘの化合物が調製された後は、式Ｘの化合物は、式ＩＸ、
【０１５７】
【化４４】
2010534667.tif 000046
（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記で定義した通りである。）の化合物を形成するために酸性触媒もしくは塩基性触媒を用いて、単離を行って、または単離を行わずに（つまり、この場で）加水分解される。
【０１５８】
本発明のプロセスを実施する際には、例えば、および制限なく、上述した酸などの広範囲の酸を利用できる。同様に、本発明のプロセスを実施する際には、例えば、および制限なく、上述した塩基などの広範囲の塩基を利用できる。
【０１５９】
一部の実施形態では、加水分解する工程は、有機溶媒、水または有機溶媒と水の混合液中で式Ｘの化合物および酸性触媒もしくは塩基性触媒を用いて実施される。有機溶媒の非限定的リストは、例えば、および制限なく、上述した有機溶媒である。
【０１６０】
一部の実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＩＸａ、
【０１６１】
【化４５】
2010534667.tif 000047
（式中、Ｒ４は上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１６２】
一部の実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＩＸｂ、
【０１６３】
【化４６】
2010534667.tif 000048
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである。）の化合物に対応する。
【０１６４】
一部の実施形態では、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、式ＩＸの化合物は、式Ｉ、
【０１６５】
【化４７】
2010534667.tif 000049
のフロルフェニコールに対応する。
【０１６６】
式ＩＸの化合物が作製された後、および必要であれば、式ＩＸの化合物は、本明細書に記載したプロセスによって場合により精製することができる。フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合は、式ＩＸに対応する精製化合物は、式Ｉの化合物である。
【０１６７】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、式ＶＩのオキサゾリジン保護アミノジオール化合物または式Ｖのオキサゾリジノン保護アミノジオール化合物は、約２から約１８時間をかけて実質的に（即ち、９５％を超える反応が完了している。）形成される。
【０１６８】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンなどのフッ素化剤および式ＶＩによる化合物は、約１：１から約２：１のモル比を有する。一部の実施形態では、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン対式ＶＩの化合物のモル比は、約１．５：１である。
【０１６９】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンなどのフッ素化剤および式Ｖによる化合物は、約１：１から約２：１のモル比を有する。一部の実施形態では、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン対式Ｖの化合物のモル比は、約１．５：１である。
【０１７０】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、フッ素化する工程のために適切な有機溶媒には、制限なく、１，２−ジクロロエタン、メチレンクロリド、クロロホルム、クロロベンゼン、塩素化炭化水素およびこれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、有機溶媒は、メチレンクロリドを含んでいる。
【０１７１】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、フッ素化する工程は、約８０℃から約１１０℃の温度、および約６０ｐｓｉの圧力で実施される。
【０１７２】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、加水分解する工程の酸性触媒は、無機酸、有機酸またはこれらの混合物を含んでいる。本発明のプロセスの一部の実施形態では、酸性触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸を含んでいる。本発明のプロセスの一部の実施形態では、酸性触媒は、メタンスルホン酸を含んでいる。
【０１７３】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、加水分解する工程の酸性触媒は、無機塩基、有機塩基またはこれらの混合物を含んでいる。一部の実施形態では、塩基性触媒は、Ｋ２ＣＯ３を含んでいる。一部の実施形態では、塩基性触媒は、ＬｉＯＨを含んでいる。
【０１７４】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、加水分解する工程のための有機溶媒は、テトラヒドロフランを含んでいる。本発明のプロセスの一部の実施形態では、有機溶媒は、メチレンクロリドを含んでいる。本発明のプロセスの一部の実施形態では、溶媒は、有機溶媒および水の混合液である。一部のこのような実施形態では、有機溶媒は、メチレンクロリドである。
【０１７５】
本発明のプロセスの加水分解する工程は、約１００℃までの温度で実施できる。つまり、加水分解は、約１００℃以下の温度で実施される。一部の実施形態では、温度は、約８０℃未満である。
【０１７６】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、加水分解する工程は、式ＶＩＩＩまたは式Ｘの化合物を約１００℃未満の温度で有機溶媒および水の混合液中で酸性触媒もしくは塩基性触媒とともに加熱する工程をさらに含んでいる。
【０１７７】
その他の適切な加水分解する工程は、当業者には明白である。
【０１７８】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、フッ素化する工程の結果として生じる化合物（例えば、式ＶＩまたは式Ｘの化合物）、加水分解する工程の結果として生じる化合物（例えば、式ＶＩＩまたは式ＩＸの化合物）または任意のこれらの組み合わせが単離される。一部の実施形態では、結果として生じる化合物または任意のこれらの組み合わせは単離されない（即ち、この場で生成される。）。
【０１７９】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、精製する工程のためのＣ１−１０モノアルコールは、イソプロパノールを含んでいる。本発明のプロセスの一部の実施形態では、精製する工程のＣ１−１０ジアルコールは、プロピレングリコールを含んでいる。本発明のプロセスの一部の実施形態では、精製する工程のＣ１−１０トリアルコールは、グリセリンを含んでいる。
【０１８０】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、精製する工程は、アルコールおよび水の混合液を使用する工程を含んでいる。一部の実施形態では、この混合液は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリンまたはこれらの混合液を含んでいる。一部の実施形態では、例えばイソプロパノールなどのアルコールおよび水は、約１：５から約５：１の比率で存在する。一部の実施形態では、アルコール対水の比率は、約１：１である。一部の実施形態では、アルコールはイソプロパノールを含んでおり、イソプロパノール対水の混合液の比率は、約１：１である。一部の実施形態では、式ＩＸの化合物および約１：１のイソプロパノールと水の混合液は、約１：１から約１０：１の重量対容量比を有している。一部の実施形態では、式ＩＸの化合物対約１：１のイソプロパノールと水の混合液の重量対容量比は、約１：４．６である。
【０１８１】
本発明のプロセスの精製する工程の一部の実施形態では、式ＩＸの化合物は約１：１のイソプロパノールと水の混合液中に溶解させられ、精製する工程は、１：１のイソプロパノールと水の混合液の還流点である溶解温度を有している。一部の実施形態では、式ＩＸの化合物は約１：１のイソプロパノールと水の混合液中に溶解させられるが、このとき式ＩＸの化合物および約１：１のイソプロパノールと水の混合液は、約１：４．６の重量対容量比を有しており、この混合液の還流点へ加熱される。結果として生じる溶液は、純粋である式ＩＸの結晶化化合物を得るために、活性炭素およびフィルタを用いた濾過によって浄化され、次に約１０℃から約３０℃の温度へ冷却される。本明細書で使用する用語「純粋」または「精製（された）」は、未精製化合物に比較して減少したレベルの不純物および改善された色を意味する。一部の実施形態では、この溶液は、この溶液から式ＩＸの精製化合物を結晶化させるために約２０℃から約２５℃の温度へ冷却される。一部の実施形態では、この溶液から結晶化された式ＩＸの精製化合物は、フロルフェニコールである。
【０１８２】
また別の態様では、本発明は、構造、
【０１８３】
【化４８】
2010534667.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りである。）を有する式Ｖの化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｄ、
【０１８４】
【化４９】
2010534667.tif 000051
の化合物またはこの医薬的に許容される塩である。
【０１８５】
また別の態様では、本発明は、構造、
【０１８６】
【化５０】
2010534667.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りであるが、Ｒ４がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ５がＯである場合は、Ｒ１は、Ｂｒ、ＣＨ３ＳＯ２またはＣＨ３Ｓではないことを前提とする。）を有する式Ｘの化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、式Ｘの化合物は、式Ｘｄ、
【０１８７】
【化５１】
2010534667.tif 000053
の化合物またはこの医薬的に許容される塩である。
【０１８８】
実施例
以下の仮定製造例は、本発明のプロセスおよび化合物の代表的実施例である。本発明は本発明の所定の実施形態によって詳細に記載してきたが、以下の実施例は本発明を例示的および具体的に記載するためにのみ役立つものであり、本発明の有効な範囲を制限もしくは限定することは意図されていない。
【０１８９】
用語「Ｃ１−６トリハロアルキル」は、本明細書で定義したハロによって３回置換された、本明細書で定義したＣ１−６アルキルを意味しており、このときハロ原子は同一であっても相違していてもよい。
【実施例１】
【０１９０】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＩＩＩ）の調製。
【０１９１】
チアンフェニコール（化合物ＩＶ）（約１０ｇ、０．０２８１モル）およびトリエチルアミンを約１６時間にわたり約７０℃から約８０℃の温度でトルエン（約５０ｍＬ）およびアセトン（約５０ｍＬ）中で反応させると、反応混合液を得ることができる。約２０℃から約２５℃の温度へ冷却した後、溶媒を蒸発させ、トルエンおよび水で洗浄して乾燥させると、この反応混合液は３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＩＩＩ）を産生することができる。
【実施例２】
【０１９２】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＩＩＩ）の調製。
【０１９３】
チアンフェニコール（化合物ＩＶ）（約５ｇ、０．０１４０モル）、２，２−ジメトキシプロパン（約２．２ｇ、０．０２１１モル）およびｐ−トルエンスルホン酸を約１８時間にわたり約７５℃から約８５℃の温度でトルエン（約５０ｍＬ）中で反応させると、反応混合液を得ることができる。約２０℃から約２５℃の温度へ冷却した後、溶媒を蒸発させ、トルエンおよび水で洗浄し、乾燥させると、この反応混合液は３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＩＩＩ）を産生することができる。
【実施例３】
【０１９４】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩｄ）の調製。
【０１９５】
メチレンクロリド（約７０ｍＬ）中の３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＩＩＩ）（約１０ｇ、０．０２５２モル）を約４時間にわたって約９５℃から約１０５℃の温度でＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（約１０．７ｇ、０．０４７８モル）と反応させると、反応混合液を得ることができる。約２０℃から約２５℃の温度へ冷却し、水（約３３０ｍＬ）中のナトリウムヒドロキシド（約１．５ｇ）に加え、メチレンクロリド層を分離し、蒸留してイソプロパノール（約５０ｍＬ）によってメチレンクロリドを置換し、次にイソプロパノールを濃縮すると、この反応混合液は所望の生成物を沈降させることができる。濾過の後、水およびイソプロパノールを用いて洗浄し、さらに乾燥させると、所望の生成物である３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩｄ）を産生することができる。
【実施例４】
【０１９６】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩｄ）の調製。
【０１９７】
メチレンクロリド（約２００ｍＬ）中のチアンフェニコール（化合物ＩＶ）（約１０ｇ、０．０２８１モル）、アセトン（約１０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸を約１８時間にわたって還流させながら反応させると、溶液中で３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＩＩＩ）を形成することができる。無水ナトリウムスルフェートおよび木炭を溶液中の化合物ＩＩＩに加え、濾過し、この溶液を約１００ｍＬへ濃縮させると、化合物ＩＩＩの無水溶液を産生させることができ、次にこれを約４時間にわたり約９５℃から約１０５℃の温度でＮ，Ｎ−ジエチル−ｌ−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（約９．４ｇ、０．０４２１モル）と反応させると反応混合液を得ることができる。約２０℃から約２５℃の温度へ冷却した後、水（約３３０ｍＬ）中のナトリウムヒドロキシド（約１ｇ）を加え、メチレンクロリド層を分離し、メチレンクロリドを蒸発させ、水およびイソプロパノールで洗浄し、次に乾燥させると、この反応混合液は３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩｄ）を産生することができる。
【実施例５】
【０１９８】
フロルフェニコール（化合物Ｉ）の調製。
【０１９９】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（約１０ｇ、０．０２５１モル）を数（例えば、４から８）時間にわたり約６０℃でメチレンクロリド（約５０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸を含有する水（約２０ｍＬ）中において加水分解させると、反応混合液を得ることができる。蒸留によってメチレンクロリドを除去し、温度を約２０℃から約２５℃へ冷却すると、反応混合液は生成物を沈降させることができる。濾過後、水（約２０ｍＬ）およびトルエン（約２０ｍＬ）により洗浄し、次に乾燥させると、生成物はフロルフェニコール（化合物Ｉ）を産生することができる。
【実施例６】
【０２００】
フロルフェニコール（化合物Ｉ）の精製。
【０２０１】
フロルフェニコール（化合物Ｉ）（約２５ｇ、０．０７００モル）を水（約６０ｍＬ）およびイソプロパノール（約６０ｍＬ）中に還流させながら溶解させると、混合液を得ることができる。木炭の添加に続いて、濾過により浄化し、約２０℃から約２５℃の温度へ冷却し、固体を濾過し、約１：１の水／イソプロパノール（約２０ｍＬ）を用いて洗浄し、次に乾燥させると、混合液は純粋フロルフェニコール（化合物Ｉ）を産生することができる。
【実施例７】
【０２０２】
フロルフェニコール（化合物Ｉ）の調製。
【０２０３】
メチレンクロリド（約５０ｍＬ）中の３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＩＩＩ）（５ｇ、０．０１２６モル）を約４時間にわたって約９５℃から約１０５℃の温度でＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（約４．２ｇ、０．０１８８モル）と反応させると、反応混合液を得ることができる。約２０℃から約２５℃の温度へ冷却した後、約２５％ナトリウムヒドロキシドおよび水（約７５ｍＬ）で消光させ、次にメチレンクロリド層を分離すると、この反応混合液は３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩｄ）を得ることができる。約５０℃から約６０℃の温度へ約１０時間にわたり加熱しながら水およびカリウムカーボネートを加えた後、約２０℃から約２５℃の温度へ冷却させ、固体を濾過し、水およびトルエンを用いて洗浄し、次に乾燥させると、化合物ＶＩＩＩｄの溶液はフロルフェニコール（化合物Ｉ）を産生することができる。
【実施例８】
【０２０４】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾリジノン（化合物Ｖｄ）の調製。
【０２０５】
チアンフェニコール（化合物ＩＶ）（約１０ｇ、０．０２８１モル）をメタノール（約１００ｍＬ）中のジエチルカーボネート（約３．７ｇ、０．０３１３モル）およびカリウムカーボネートと還流させながら約６時間にわたり反応させると、反応混合液を得ることができる。約２０℃から約２５℃の温度へ冷却した後、溶媒を蒸発させ、トルエンおよび水で洗浄し、次に乾燥させると、この反応混合液は３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｖｄ）を産生することができる。
【実施例９】
【０２０６】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｖｄ）の調製。
【０２０７】
チアンフェニコール（化合物ＩＶ）（約５ｇ、０．０１４０モル）を約１０時間にわたり約０℃から約１０℃の温度でメタノール（約５０ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（約２．６ｇ、０．０１８５モル）およびトリエチルアミンと反応させると、反応混合液が得ることができる。水の添加および溶媒の濃縮後に、反応混合液は生成物を沈降させることができる。トルエンおよび水を用いて洗浄した後に乾燥させると、生成物は３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｖｄ）を産生することができる。
【実施例１０】
【０２０８】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｘｄ）の調製。
【０２０９】
メチレンクロリド（約１００ｍＬ）中の３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｖｄ）（約１０ｇ、０．０２６０モル）を約４時間にわたって約９５℃から約１０５℃の温度でＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（約８．７ｇ、０．０３９モル）と反応させると、反応混合液を得ることができる。約２０℃から約２５℃の温度へ冷却し、水（約３３０ｍＬ）中のナトリウムヒドロキシド（約１．２ｇ）に加え、メチレンクロリド層を分離し、蒸留してイソプロパノールによるメチレンクロリドの蒸留および置換ならびに水を添加すると、この反応混合液は所望の生成物を沈降させることができる。濾過後、水およびイソプロパノールを用いて洗浄し、さらに乾燥させると、生成物は、３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｘｄ）を産生することができる。
【実施例１１】
【０２１０】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｘｄ）の調製。
【０２１１】
チアンフェニコール（化合物ＩＶ）（約５ｇ、０．０１４０モル）を数時間にわたり周囲室温でメチレンクロリド（約２５０ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（約２．６ｇ、０．０１８５モル）およびトリエチルアミンと反応させると、３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｖｄ）を産生することができる。無水ナトリウムスルフェートの上方に通して乾燥させた後、木炭を添加し、浄化し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（約４．７ｇ、０．０２１１モル）を添加し、約９５℃から約１０５℃の温度へ約６時間にわたり加熱し、次に温度を約２０℃から約２５℃へ冷却すると、反応混合液は３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｘｄ）の溶液を生成することができる。水（約３３０ｍＬ）中のナトリウムヒドロキシド（約１．５ｇ）を加え、メチレンクロリド層を分離し、メチレンクロリドを蒸発させ、水およびイソプロパノールで洗浄し、次に乾燥させると、化合物Ｘｄの溶液は、３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｘｄ）を産生することができる。
【実施例１２】
【０２１２】
フロルフェニコール（化合物Ｉ）の調製。
【０２１３】
３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｘｄ）（約５ｇ、０．１３０モル）を約６時間にわたり約２５℃から約３５℃の温度でテトラヒドロフラン（約５０ｍＬ）およびＬｉＯＨを含有する水（約５ｍＬ）中において加水分解させると、反応混合液を得ることができる。溶媒を濃縮した後、水を添加し、生じた固体を濾過し、水およびトルエンで洗浄すると、反応混合液はフロルフェニコール（化合物Ｉ）を産生することができる。
【実施例１３】
【０２１４】
フロルフェニコール（化合物Ｉ）の調製。
【０２１５】
メチレンクロリド（約７５ｍＬ）中の３−（ジクロロアセチル）−４（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｖｄ）（約５ｇ、０．０１３０モル）を約６時間にわたって約９５℃から約１０５℃の温度でＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（約８．４ｇ、０．０１９７モル）と反応させると、反応混合液を得ることができる。約２０℃から約２５℃の温度へ冷却した後、約２５％ナトリウムヒドロキシド水溶液および水（約７５ｍＬ）で消光させ、次にメチレンクロリド層を分離すると、この反応混合液は３−（ジクロロアセチル）−４（Ｓ）−（フルオロメチル）−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキサゾリジノン（化合物Ｘｄ）を得ることができる。約３０℃から約４０℃の温度へ約１８時間にわたり加熱しながら水（約２５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸を加えた後、さらに水（約５０ｍＬ）を添加し、生じた固体を濾過し、水およびトルエンを用いて洗浄し、次に乾燥させると、化合物Ｘｄの溶液は、フロルフェニコール（化合物Ｉ）産生することができる。
【０２１６】
好ましい実施形態についての上記の詳細な説明は、本発明の分野の他の当業者に、他の当業者が特定の使用の要件に最良に適合させられるように、本発明を極めて多数の形態で適応および適用させることができるように、本発明の原理、および本発明の実際的用途を知らせることだけが意図されている。このため本発明は、上記の実施形態には限定されず、様々に修飾されてよい。
【０２１７】
用語「含む」および「含んでいる」は、排他的ではなく包含的であると解釈すべきである。この解釈は、これらの用語が米合衆国特許法の下で与えられている理解と同一であることが意図されている。
【０２１８】
単数形「１つの」および「この」は、この状況が明白に他のことを指示しない限り、複数の言及を含んでいる。本特許文書において言及した書籍および上記の刊行物の全てを含む特許、特許出願、技術論文および報告書、政府、貿易および産業界の印刷物、刊行物の各々は、これにより参照して全体として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2010534667.tif 000071
2010534667.tif 000072
2010534667.tif 000073