(57)【要約】  【解決手段】  本発明は、味マスキングされかつ比較的短時間で放出されうる、ポリマーで被覆された医薬品有効成分を生成する、無溶剤の方法である。それは、薬剤的に妥当な他の粉末の媒体としての使用有りまたは無しで、高エネルギー振動またはＡＰＩ粒子の超音波混合、水溶性被覆用材料粒子、及び疎水性ポリマー粒子を用いる。さらに本方法は、溶剤ベースの被覆法に付随する、凝集または長い乾燥時間無しに、個別に被覆された薬剤粒子を生成することができる。  【選択図】      図１
2015533162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品有効成分を有するコア粒子から粒子状医薬製剤を調製する方法であって、
前記コア粒子と、水溶性及び／または水膨潤性被覆用材料粒子と、実質的に非水溶性のポリマー粒子とを、被覆されたコア粒子を有する前記粒子状医薬製剤を生産するために混合する工程を有し、
前記コア粒子の体積平均メジアン粒子サイズが、前記水溶性及び／または水膨潤性被覆用材料粒子と前記実質的に非水溶性のポリマー粒子との両者のメジアン粒子サイズよりも、少なくとも３倍大きく、
口腔内での味放出を示す溶出試験において、前記ＡＰＩの０．１％未満が６０秒で溶出し、
胃腸管内での溶出を示す米国薬局方の溶出試験において、同じ組成物及びサイズの被覆されていないコア粒子から放出される前記ＡＰＩの量の少なくとも９０％が３０分以内に放出される、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記医薬品有効成分が、前記米国薬局方の溶出試験において、前記粒子状医薬製剤から３０分で完全に放出されるものである、方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記コア粒子の前記体積平均メジアン粒子サイズが、１０μｍ〜１０００μｍの範囲にある、方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、前記コア粒子の前記体積平均メジアン粒子サイズが、４０μｍ〜５００μｍの範囲にある、方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記水溶性及び／または水膨潤性材料粒子、並びに前記実質的に非水溶性のポリマー粒子の前記メジアン粒子サイズが、１μｍ〜２０μｍの範囲にあるように独立に選択されるものである、方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記水溶性及び／または水膨潤性被覆用材料粒子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ−（エチレンオキシド）、ポリメタクリレート、ラクトース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを有する親水性ポリマー粒子である、方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記実質的に非水溶性のポリマー粒子が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、カルナウバワックス、キャスターワックス、ポリアミドワックス、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを有するものである、方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、前記実質的に非水溶性のポリマー粒子の前記メジアン粒子サイズと、前記水溶性及び／または水膨潤性材料粒子の前記メジアン粒子サイズとの間の比が、１：１．５〜１：６の範囲にある、方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法であって、前記水溶性及び／または水膨潤性材料粒子が、前記混合する工程において、前記コア粒子と、前記実質的に非水溶性の粒子と、水溶性及び／または水膨潤性材料粒子との合計重量の０．１重量％〜２５重量％を有するものである、方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法であって、前記水溶性及び／または水膨潤性材料粒子が、前記混合する工程において、前記コア粒子と、前記実質的に非水溶性の粒子と、水溶性及び／または水膨潤性材料粒子との合計重量の０．５重量％〜２０重量％を有するものである、方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法であって、前記実質的に非水溶性のポリマー粒子が、前記混合する工程において、前記コア粒子と、前記実質的に非水溶性の粒子と、水溶性及び／または水膨潤性材料粒子との合計重量の０重量％〜５０重量％を有するものである、方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法であって、前記実質的に非水溶性のポリマー粒子が、前記混合する工程において、前記コア粒子と、前記実質的に非水溶性の粒子と、水溶性及び／または水膨潤性材料粒子との合計重量の５重量％〜２５重量％を有するものである、方法。
【請求項１３】
請求項１記載の方法において、前記混合する工程における前記水溶性及び／または水膨潤性材料粒子と、前記疎水性ポリマー粒子との間の粒子数比が、１：１０〜１：１００の範囲にある、方法。
【請求項１４】
請求項１記載の方法において、前記混合する工程における前記水溶性及び／または水膨潤性材料粒子と、前記疎水性ポリマー粒子との間の粒子数比が、１：２０〜１：８０の範囲にある、方法。
【請求項１５】
請求項１記載の方法であって、さらに、前記混合する工程の前に、前記水溶性及び／または水膨潤性材料粒子を、１００ｎｍ以下のメジアン粒子サイズを有する疎水性シリカで乾燥被覆する工程を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法において、前記疎水性シリカが２０ｎｍ以下のメジアン粒子サイズを有する、方法。
【請求項１７】
請求項１記載の方法において、前記混合する工程が、
１）前記水溶性及び／または水膨潤性被覆用材料粒子と、実質的に非水溶性のポリマー粒子とを予め混合する工程と、
２）前記被覆されたコア粒子を生成するために、前記予め混合された水溶性及び／または水膨潤性被覆用材料粒子と実質的に非水溶性のポリマー粒子とを、コア粒子と混合する工程と
を有する、方法。
【請求項１８】
請求項１記載の方法であって、前記水溶性及び／または水膨潤性材料粒子が、前記混合する工程において、前記コア粒子及び実質的に非水溶性のポリマー粒子に段階的に加えられるものである、方法。
【請求項１９】
請求項１記載の方法であって、前記実質的に非水溶性のポリマー粒子が、前記混合する工程において、前記コア粒子並びに水溶性及び／または膨潤性材料粒子に段階的に加えられるものである、方法。
【請求項２０】
請求項１記載の方法において、前記混合する工程中に媒体粒子が存在し、前記コア粒子からの前記媒体粒子の篩い分けによる分離を可能にするために、前記媒体粒子が、前記被覆されたコア粒子の体積平均メジアン粒子サイズとは十分に異なる体積平均メジアン粒子サイズを有する、方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、前記媒体粒子が、１０μｍ〜１０００μｍの範囲にあるメジアン粒子サイズを有する、方法。
【請求項２２】
請求項２０記載の方法において、前記媒体粒子が、５０μｍ〜５００μｍの範囲にあるメジアン粒子サイズを有する、方法。
【請求項２３】
請求項１記載の方法において、被覆されたコア粒子の少なくとも１つの分画が、被覆されたコア粒子の少なくとも１つの別の分画から分離されるのを可能にするために、前記コア粒子が、十分に異なるサイズのコア粒子の混合物を有する、方法。
【請求項２４】
請求項２０記載の方法において、前記混合する工程における前記コア粒子と前記媒体粒子との間の粒子数比が１：３０〜１：３００の範囲にある、方法。
【請求項２５】
請求項２０記載の方法において、前記混合する工程の成分中の前記コア粒子と前記媒体粒子との間の粒子数比が１：５０〜１：２００の範囲にある、方法。
【請求項２６】
請求項１記載の方法であって、さらに、前記被覆されたコア粒子を硬化させる工程を有する、方法。
【請求項２７】
請求項１記載の方法であって、さらに、２０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲にあるメジアン粒子サイズを有する疎水性シリカで前記被覆されたコア粒子を乾燥被覆する工程を有する、方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法において、前記疎水性シリカが５０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲にあるメジアン粒子サイズを有する、方法。
【請求項２９】
請求項１記載の方法において、胃腸管内での溶出を示す米国薬局方の溶出試験において、同じ組成物及びサイズの被覆されていないコア粒子から放出される前記ＡＰＩの量の少なくとも９５％が３０分以内に放出される、方法。
【請求項３０】
請求項１記載の方法において、胃腸管内での溶出を示す米国薬局方の溶出試験において、同じ組成物及びサイズの被覆されていないコア粒子から放出される前記ＡＰＩの量の少なくとも９９％が３０分以内に放出される、方法。
【請求項３１】
請求項１記載の方法において、口腔内での味放出を示す溶出試験において、前記ＡＰＩの１％未満が１２０秒で溶出する、方法。
【請求項３２】
請求項１記載の方法であって、口腔内での味放出を示す溶出試験において、前記ＡＰＩの０．５％未満が１２０秒で溶出する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、制御放出、または味マスキングなどの制御放出に関連する応用のために、医薬品有効成分を被覆することに関する。特に、本発明は、水溶性または膨潤性の被覆用材料と実質的に非水溶性のポリマーとの両方で被覆された粒子状医薬製剤、及びその医薬製剤を生産する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の開示
投薬要件の遵守は、幼い子供、大変年配の者、及び嚥下障害を有する患者などの、嚥下に困難を有する患者にとって、重要な課題である。医薬品業界は、本課題に取り組むため、多くの薬物送達プロトコルを開発してきた。それは、口腔内速崩壊性錠剤、摂取前に液体中において崩壊する錠剤、液剤及びシロップ剤、ガム剤、並びにさらには経皮パッチを含む。あいにく、これらの方法のそれぞれが、独自の問題を抱えている。例えば、経皮パッチは、不便または不快であるかもしれず、また生産するのに非常に費用がかかるかもしれない。皮膚中の薬剤の流動は、複雑な投薬の問題をも引き起こしうる。
【０００３】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の望ましくない味をマスキングすることは、咀嚼及び嚥下するのを快適にし、ゆえに患者にとって彼らの投薬要件をより遵守しやすくする。マイクロカプセル化は、粒子が被覆により包まれる味マスキング方法であり、ゆえにＡＰＩの味をマスキングすることが可能でありうる。マイクロカプセル化は、医薬品、化粧品、農産品、及びコピー機トナーなどにおける、多くの商業的用途のために利用されてきた。
【０００４】
湿式法及び噴霧乾燥法などの多くのマイクロカプセル化法は、溶剤を必要とする。その溶剤、とくに有機溶剤は、製造方法の間に環境汚染及び有害な状態をもたらしうる。有機溶剤は、エネルギーコストを上昇させ、また比較的長い加工時間を要することに加え、余分な費用をも追加する。従って、溶剤を使用しない味マスキング法を開発することが望ましい。
【０００５】
この目的で、可塑剤を使用する方法、及び被覆を塗布するために機械的エネルギーを用いる方法の、２つの方法が開発されてきた。可塑剤を用いる方法は、５００ミクロンより大きいサイズを有する粗大粒子／顆粒剤／ペレット剤／錠剤に限定される。機械的被覆法は、コア粒子を不所望に小さい粒子へと分解させ、また一般には、厚さわずか約１−５ミクロンの比較的薄い被覆層を有する頑丈な粒子の被覆への適用に限定される。機械的被覆の長所は、被覆を調製するのに一般に可塑剤及び熱処理が必要とされないことである。
【０００６】
Ｏｂａｒａらは、ポリマー粉末を使用する乾燥被覆法を開示する（Ｏｂａｒａ，  Ｓ；  Ｍａｒｕｙａｍａ，  Ｎ；  Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，  Ｙ；  Ｋｏｋｕｂｏ，  Ｈ．，  "Ｄｒｙ  ｃｏａｔｉｎｇ：  ａｎ  ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，"  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．  ４７，  １９９９，  ｐａｇｅｓ  ５１−５９）。本方法は、有機溶剤または水のいずれも用いず、遠心造粒機、流動層、または錠剤被覆機を使用した、ポリマー粉末の直接的供給と可塑剤の同時噴霧とを伴う。本方法は、胃抵抗性を獲得するためには従来型の被覆と比較してより多量の被覆の搭載を要するが、加工時間は飛躍的に短縮された。
【０００７】
Ｋｉｍらは、機械的乾燥被覆の方法を開示する（Ｋｉｍ，  Ｊ；  Ｓａｔｏｈ，  Ｍ：  Ｉｗａｓａｋｉ，  Ｔ．，  "Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ−ｄｒｙ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｗａｘ  ｏｎｔｏ  ｃｏｐｐｅｒ  ｐｏｗｄｅｒ  ｂｙ  ｂａｌｌ  ｍｉｌｌｉｎｇ，"  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ａ，  Ｖｏｌ．  ３４２，  ２００３，  ｐａｇｅｓ  ２５８−２６３）。本方法は、従来型のボールミル粉砕方法を用いて、球状の銅粒子（メジアン径６９．１μｍ）上にポリマーワックスの酸化抵抗性膜を生成する。そのポリマーワックスはハードワックスの空洞を埋めるためのシール剤として機能し、これは効果的に被覆を安定化させ被度を高める。
【０００８】
Ｗａｎｇらは、アスコルビン酸の粒子状物が、流体エネルギーミル粉砕を用いて粉砕され同時に微細なワックス粒子で被覆される、被覆方法を開示する（Ｗａｎｇ，  Ｐ；  Ｚｈｕ，  Ｌｉｎｊｉｅ；  Ｔｅｎｇ，  Ｓ；  Ｚｈａｎｇ，  Ｑ；  Ｙｏｕｎｇ，  ＭＷ；  Ｇｏｇｏｓ，  Ｃ．，  "Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｉｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ，"  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １９３，  ２００９，  ６５−６８）。ミル粉砕プロセスの間、アスコルビン酸の粒子状物は相互と、ワックス粉末粒子と、壁とに衝突し、不連続ポリマー被覆内に微細粒子を生成する。この新規の方法は、溶剤使用の排除、凝集の減少、及び生成効率の大いなる向上などのいくつかの長所を有する。コア粒子もまた、一般に直径約１０ミクロンの微細粒子に砕かれる。
【０００９】
Ｚｈａｎｇらは、粗大粒子を同時に粉砕し被覆するための、流体エネルギーベースの方法及び装置を開示する（Ｚｈａｎｇ，  Ｑ；  Ｗａｎｇ，  Ｐ；  Ｑｉａｎ，  Ｚ；  Ｚｈｕ，  Ｌｉｎｊｉｅ，  Ｇｏｇｏｓ，  Ｃ．，  "Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｆｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｉｌｌ，"  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌ．  ５０，  ２０１０，  ｐａｇｅｓ  ２３６６−２３７４）。その被覆用材料は、カルナウバワックス、ポリエチレン（ＰＥ）、及びポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）粒子の３つのミクロンサイズの粒子、並びに１種類のナノ粒子 を含む。本ポリマー被覆は、潤滑及び緩衝層として機能し、運動エネルギーの一部を吸収し、またより大きい粒子サイズを有する被覆された粒子を生成する。この場合もまた、一般にコア粒子は本方法において微細粉末に砕かれる。
【００１０】
米国特許第７，８６２，８４８号は、固体剤形を乾燥被覆するための方法及び装置を開示する。本方法は、回転可能で電気的に接地された外被の中に固体剤形を配置する工程と、その固体剤形上にポリマー被覆を形成するために、その外被の回転中にその外被の中へと膜形成性ポリマー粉末組成物を噴霧する工程とを含む。本ポリマー粉末組成物は、静電スプレーガンを用いて噴霧される。固体剤形上のポリマー被覆の硬化も、必要となる。
【００１１】
米国特許第５，６２８，９４５号は、固体状物質の分布が制御されたコア粒子を乾燥被覆する方法を開示する。金属−有機マトリクス中に顆粒状のセラミック粒子を生成するために、ボールミル粉砕及びメカノフュージョンが用いられる。マイクロカプセル化された粒子の顆粒を得るためには、熱処理、及び複数の加工工程が必要とされる。本方法は、コア粒子状に、構造化された被覆、及びレベルが制御された細区分を生成する。本方法は、マイクロカプセルを顆粒へと凝集させるためにも用いられうる。
【００１２】
ＡＰＩを被覆するための無溶剤方法の改善は、まだ依然として必要とされている。より具体的には、許容可能な加工時間を有する、ＡＰＩを被覆するための無溶剤方法が望ましい。さらに、改善された食感を有しかつ摩滅／損傷のない産物を生成するための、微細粒子を被覆することができる方法もまた望ましい。そのような被覆はまた、ＡＰＩが摂取されると、比較的短時間でのＡＰＩ放出を、あるいは徐放性製剤のためのより漸進的なＡＰＩの放出をも提供するべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第一態様においては、本発明は、医薬品有効成分を有するコア粒子から粒子状の医薬製剤を調製する方法を対象とする。コア粒子が、水溶性及び／または水膨潤性の被覆用材料、並びに実質的に非水溶性のポリマー粒子と混合され、被覆されたコア粒子を有する粒子状医薬製剤上に不連続被覆を生成する。その後、その被覆を連続的な膜へと変形させるため、被覆された粒子状医薬製剤は機械的圧力を受ける。被覆は、口腔内での放出の少なくとも最初の１分間についてはＡＰＩ放出の顕著な遅延または減少をもたらすが、被覆が存在しない場合に放出されていたであろうＡＰＩ量の少なくとも９０％が被覆された粒子状医薬製剤から放出されることを可能にする。両者の量は、米国薬局方の標準的な溶出試験において３０分時点で測定されるものである。
【００１４】
本発明は、口腔内でのＡＰＩの最初の１または２分における放出は制御されるが、比較的短時間で実質的に全てのＡＰＩが放出されるような、ポリマーで被覆されたＡＰＩを生成する無溶剤の方法を提供する。本方法は、高エネルギー振動またはＡＰＩ粒子の超音波混合、可溶性及び／または膨潤性被覆用材料粒子、並びに実質的に非水溶性のポリマー粒子を、他の媒体の使用有りまたは無しで用いる。本方法は、個々に被覆された薬剤粒子を凝集なく生成し、かつ溶剤ベースの被覆法に付随する損傷及び長い乾燥時間を回避または最小化することができる。
【００１５】
本発明の別の態様は、味マスキングされ被覆された粒子状医薬製剤を対象とする。その製剤は、ＡＰＩを有するコアと、口腔内での放出の少なくとも最初の１分間についてはＡＰＩ放出の顕著な遅延または減少をもたらすが、被覆が存在しない場合に放出されていたであろうＡＰＩ量の少なくとも９０％が被覆された粒子状医薬製剤から放出されるのを可能にする被覆とを有する。両者の量は、米国薬局方の標準的な溶出試験において３０分時点で測定されるものである。  
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、流体エネルギーミル（ＦＥＭ）を用いてポリエチレン（ＰＥ）ワックスで被覆されたアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、２０重量％ポリエチレン（ＰＥ）ワックスで被覆されたアスコルビン酸の、 低倍率での走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、２０重量％ＰＥワックスで被覆されたアスコルビン酸の、高倍率でのＳＥＭ画像である。
【図３】図３は、様々な加工時間を用いてＰＥワックスで被覆されたアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、ＰＥワックスで被覆されたアスコルビン酸のＳＥＭ画像である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ポリマー層が磨損している、ＰＥワックスで被覆されたアスコルビン酸の、ＳＥＭ画像である。
【図５】図５は、様々な搭載量でＰＥワックスで被覆されたアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図６】図６は、ＰＥワックスで被覆された様々なサイズのアスコルビン酸粒子の溶出効率を示す。
【図７】図７は、ＰＥワックスの段階的追加または単回量追加によりＰＥワックスで被覆された、アスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図８】図８は、媒体の存在下でＰＥワックスで被覆された、アスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図９Ａ】図９Ａは、ＰＥワックスで被覆された（媒体無し）粗大アスコルビン酸（３６２μｍ）の、低倍率でのＳＥＭ画像である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、ＰＥワックスで被覆された（媒体無し）粗大アスコルビン酸（３６２μｍ）の、高倍率でのＳＥＭ画像である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ＰＥワックスで被覆された（媒体有り）粗大アスコルビン酸（３６２μｍ）の、低倍率でのＳＥＭ画像である。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ＰＥワックスで被覆された（媒体有り）粗大アスコルビン酸（３６２μｍ）の、高倍率でのＳＥＭ画像である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、ＰＥワックスで被覆された（媒体無し）微細アスコルビン酸（５５μｍ）の、低倍率でのＳＥＭ画像である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、ＰＥワックスで被覆された（媒体無し）微細アスコルビン酸（５５μｍ）の、高倍率でのＳＥＭ画像である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、ＰＥワックスで被覆された（媒体有り）微細アスコルビン酸（５５μｍ）の、低倍率でのＳＥＭ画像である。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、ＰＥワックスで被覆された（媒体有り）微細アスコルビン酸（５５μｍ）の、高倍率でのＳＥＭ画像である。
【図１３】図１３は、連続的な上部ＰＥポリマー層とともにその下の数層の不連続ＰＥワックスを示す、削り取られた被覆片のＳＥＭ画像である。
【図１４】図１４は、媒体の様々な濃度での存在下、ＰＥワックスで被覆された、アスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図１５】図１５は、ＰＥワックス及び様々な搭載量でのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）で被覆された、アスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図１６】図１６は、ＰＥワックス及び様々な搭載量でのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）で被覆された、イブプロフェン（８７μｍ）の溶出特性を示す。
【図１７】図１７は、ＰＥワックス及び様々な搭載量でのＨＰＣで被覆された、イブプロフェン（４１μｍ）の溶出特性を示す。
【図１８】図１８は、予混合の追加有り及び無しでＰＥワックス及びＨＰＣで被覆された、イブプロフェンの溶出特性を示す。
【図１９】図１９は、ＰＥワックス被覆中にエチルセルロースが存在するまたはしない、イブプロフェンの溶出特性を示す。
【図２０】図２０は、ＰＥワックスと混合された、シリカで被覆されたラクトース製剤（１００％  ＳＡＣを有するＳｏｒｂｏｌａｃ  ４００、３００％  ＳＡＣを有するＳｏｒｂｏｌａｃ４００、及び３００％  ＳＡＣを有するＧｒａｎｕｌａｃ２３０）の溶出特性を示す。
【図２１】図２１は、ＰＥワックス及び様々な搭載量でのＨＰＣで被覆された、アスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図２２】図２２は、被覆プロセスにおいて様々な媒体粒子を用いてＰＥワックスで被覆された、アスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図２３】図２３は、ＰＥワックスで被覆された異なるサイズのアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図２４Ａ】図２４Ａは、連続的ポリマー層を有するアスコルビン酸粒子の、低倍率でのＳＥＭ画像である。
【図２４Ｂ】図２４Ｂは、連続的ポリマー層を有するアスコルビン酸粒子の、高倍率でのＳＥＭ画像である。
【図２５Ａ】図２５Ａは、不連続ポリマー層を有するアスコルビン酸粒子の、低倍率でのＳＥＭ画像である。
【図２５Ｂ】図２５Ｂは、不連続ポリマー層を有するアスコルビン酸粒子の、高倍率でのＳＥＭ画像である。
【図２６】図２６は、ＰＥワックスで被覆された異なるサイズのアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図２７】図２７は、ＰＥワックスで被覆されたアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図２８】図２８は、異なるサイズのガラスビーズの存在下、ＰＥワックスで被覆されたアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図２９】図２９は、サイズごとに分画へと分けられた、ＰＥワックスで被覆されたアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図３０】図３０は、ＰＥワックス及び様々な親水性ポリマーで被覆されたアスコルビン酸の溶出特性を示す。
【図３１】図３１は、表９中に列挙される条件で様々なＰＥワックス搭載量を用いて加工された、４２５μｍ−５００μｍ（左上）、１５０μｍ−２５０μｍ（左中）、及び９０μｍ−１２５μｍ（左下）についての積算篩下分布率を示す。対応するサイズ統計はｘ１０、ｘ５０、ｘ９０（右）、また式（２）−（４）から計算される理論的サイズ増加（右）は破線により示される。
【図３２】図３２は、表９中に列挙される条件で様々なＰＥワックス搭載量を用いて加工された、４５μｍ−６３μｍ（左上）及び４５μｍ−５００μｍ（左下）についての積算篩下分布率を示す。対応するサイズ統計はｘ１０、ｘ５０、ｘ９０（右）、また式（２）−（４）から計算される理論的サイズ増加（右）は破線により示される。
【図３３】図３３Ａ−３３Ｄは、（ａ）２３．５重量％ＰＥ（ＳＣ〜７．４）で被覆された４２５μｍ−５００μｍアスコルビン酸、（ｂ）１５．１重量％ＰＥ（ＳＣ〜４．７）で被覆された４２５μｍ−５００μｍアスコルビン酸、（ｃ）２９．９重量％ＰＥ（ＳＣ〜４．４）で被覆された２５０μｍ−５００μｍアスコルビン酸、（ｄ）２６．５重量％ＰＥ （ＳＣ〜２．０）で被覆された９０μｍ−１２５μｍアスコルビン酸、からのポリマーシェル断面のＳＥＭ画像を示す。
【図３４】図３４は、表９中に列挙される条件により様々な量のＰＥワックスで被覆された、様々なサイズのアスコルビン酸についての被覆厚を示す。被覆厚は、式（２）−（４）及び変形因子から導出される。点はｘ５０に対する被覆厚に対応し、上バーはｘ９０に対応し、また下バーはｘ１０に対応する。
【図３５】図３５は、表９中に列挙される条件で様々なＰＥワックス搭載量を用いて加工された、４２５μｍ−５００μｍ（左上）、１５０μｍ−２５０μｍ（左中）、及び９０μｍ−１２５μｍ（左下）の放出特性を示す。点により表される実験データ、及び溶出モデルである。自己相似性を表す、ｔ５０により標準化された放出特性は、右に与えられる。
【図３６】図３６は、表９中に列挙される条件で様々なＰＥワックス搭載量を用いて加工された、４５μｍ−６３μｍ（左上）及び４５μｍ−５００μｍ（左下）の放出特性を示す。点により表される実験データ、及び実線により表される溶出モデルである。自己相似性を表す、ｔ５０により標準化された放出特性は、右に与えられる。
【図３７】図３７は、様々な加工時間をかけて２５重量％ＰＥワックスを用い、１００ｇにてＬａｂＲＡＭ中で加工された、様々なサイズのアスコルビン酸についての質量分率密度分布を示す。６μｍにおけるピークは、アスコルビン酸表面から取り除かれた未変形ＰＥワックスに対応する。
【図３８】図３８は、２５重量％ＰＥワックスを用い、１００ｇにてＬａｂＲＡＭ中で加工された、（ａ）１分、（ｂ）１２０分、（ｃ）２４０分、及び（ｄ）３００分における、アスコルビン酸粒子サイズ９０μｍ−１２５μｍのＳＥＭ画像を示す。
【図３９】図３９は、１分−３００分かけて、２５重量％ＰＥワックスを用いて、１００ｇ（上）、７５ｇ（中）、及び５５ｇ（下）にてＬａｂＲＡＭ中で加工された、様々なサイズのアスコルビン酸粒子についての初期溶出速度を示す。溶出速度の低下は、不連続から連続的な被覆への変換に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好まれる実施形態の詳細な開示
例示的な目的で、本発明の原理は様々な代表的な実施形態に言及することにより開示される。本明細書においては本発明の一定の実施形態が特に開示されるが、当業者は、同じ原理が他のシステム及び方法において同等に適用可能でありかつ用いられうることを容易に認識するであろう。開示される本発明の実施形態を具体的に説明する前に、本発明はその適用において、示されるいかなる特定の実施形態の詳細にも限定されないことが理解されるべきである。さらに、本明細書において使用される用語は、開示の目的のためであり、限定の目的のためではない。
【００１８】
いくらかの方法は、本明細書において一定の順序で示される工程への言及とともに開示されるが、多くの場合において、これらの工程は当業者により認められうるいかなる順序で実施されてもよい。つまり、従って本新規の方法は、本明細書で開示される工程の特定の段取りに限定されない。さらに、本明細書において開示される数多くの材料及び方法の実施形態のそれぞれは手短かに開示されており、ゆえに、本明細書において開示される材料及び／または方法の各実施形態、選択物、範囲、または他の特徴は、本出願において開示されるいかなる１つまたはそれより多い他の実施形態、選択物、範囲、または他の特徴と組み合わせられうることが理解されるべきである。
【００１９】
文脈が明らかに別に規定しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の参照対象を含むことに留意されなければならない。さらに、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたはそれより多い」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書においては互換的に使用されうる。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｈａｖｉｎｇ」、及び「ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ」もまた、互換的に使用されうる。
【００２０】
本発明は、味マスキングされた医薬製剤を調製するための、無溶媒被覆方法に関する。本発明の無溶媒被覆工程は、液体の可塑剤を使用せずにもまた用いられうる。本無溶媒被覆方法は、ＡＰＩを有するコア粒子から始まる。被覆用材料は、可溶性の被覆用材料、及び実質的に非水溶性のポリマーを含む。
【００２１】
本発明はまた、機械的で乾燥した方法でもある。３０μｍから２ｍｍの粒子サイズを有するＡＰＩが被覆されうる。本方法は、サイズ範囲の下端の（つまり１００μｍより小さい）ＡＰＩ粒子を被覆するのに特に効果的である。被覆は、あらゆる種類のホストの味マスキング、制御放出、膜被覆、またはそれらのあらゆる組み合わせのために用いられうる。水溶性ＡＰＩを顆粒化する（これはまた別の標準的手法である）のは難しい可能性があるため、被覆は水溶性ＡＰＩに対してより魅力的である。ＡＰＩを含有する微細なまたは流動化するのが難しい粒子（つまり、１００ミクロンより小さい直径を有する粒子）の被覆もまた、先の方法を用いるにあたり問題となりうる。
【００２２】
本発明は、水溶性及び／または水膨潤性の被覆用材料と、実質的に非水溶性の被覆用材料との組み合わせを使用する。ここで、少なくとも一方は、被覆方法により膜が作製されうるように変形可能である。本発明は、制御放出製剤を得るために被覆用材料のこの組み合わせを使用する。
【００２３】
本発明の方法は、無溶媒であってもよく、また好ましくは可塑剤の使用を要さない。本発明の方法の一実施形態においては、より微細なホストの被覆を達成しまた大きい粒子の摩滅を回避または最小化するため、ホスト粒子の二元混合物またはホスト粒子の多分散混合物などの媒体が用いられる。糖またはガラスビーズなどの非ホスト材料である他の媒体もまた、用いられても良い。同被覆方法は、非医薬材料に対してもまた適しているが、本明細書においてはＡＰＩを用いて例示される。
【００２４】
本発明の方法の最初の工程において、ＡＰＩコア粒子は、水溶性及び／または膨潤性被覆用材料粒子と非水溶性ポリマー粒子との組み合わせと混合され、その水溶性及び／または膨潤性粒子が非水溶性で変形可能な連続的ポリマー層内に埋め込まれたＡＰＩコア粒子を生成する。被覆されたＡＰＩコア粒子はそれから、その被覆を連続的な膜へと変形させるため、機械的圧力、高温、またはそれらの組み合わせを受ける。被覆されたＡＰＩコア粒子中のＡＰＩは口腔内で直ちには遊離せず、ゆえに斯くして粒子は味マスキングされうるが、ＡＰＩは比較的短時間で被覆された医薬製剤から放出される。
【００２５】
ＡＰＩコア粒子は、望ましくない味を有するまたは痺れを引き起こす、医薬品有効成分を有するかもしれない。あらゆる種類のＡＰＩが、本発明の方法によって溶出速度を変更する目的で、被覆されうる。望ましくない味を有するまたは痺れを引き起こすＡＰＩもまた、本発明の方法を用いて味マスキングされうる。本発明の方法において被覆されうる代表的なＡＰＩは、アスコルビン酸、イブプロフェン、メトホルミン、アセトアミノフェン、セチリジン、インデロキサジン、オンダンセトロン、アルテムエーテル、ニフルム酸、ジクロフェナク、勃起不全のための薬物、及び非ステロイド系抗炎症薬を含むがこれに限定されない。
【００２６】
コア粒子は、１０μｍから２０００μｍの範囲、１０μｍから１０００μｍの範囲、４０μｍから５００μｍの範囲、３０μｍから４００μｍの範囲、または４０μｍから３００μｍの範囲にある、体積平均メジアン粒子サイズを有しうる。いくらかの実施形態においては、ＡＰＩコア粒子は、その範囲の下端に近い体積平均メジアン粒子サイズ、つまり３０μｍから１００μｍを有しうる。
【００２７】
ＡＰＩコア粒子は、２つまたはそれより多い医薬品有効成分を、別々の粒子中または同じ粒子中のいずれかに有しうる。これは、２つの薬剤が同じ医薬製剤中に配合されうる併合療法のための強みを提供するかもしれない。ＡＰＩコア粒子は、ＡＰＩから形成されてもよく、または他の薬剤的に許容可能な成分とともに配合されたＡＰＩを有してもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態においては、顕著に異なる粒子サイズを有するＡＰＩコア粒子の組み合わせが用いられうる。例えば、ＡＰＩコア粒子の一方のサイズが他方のＡＰＩコア粒子のサイズの１−１００倍または３−１０倍である、２つのＡＰＩコア粒子サイズが用いられてもよい。例えば、ＡＰＩコア粒子の一方のサイズは、２５０から１０００μｍ、より好ましくは３００μｍから５００μｍの範囲にある体積平均メジアン粒子サイズを有しうる。ＡＰＩコア粒子の他方のサイズは、２０μｍから１００μｍの範囲にある体積平均メジアン粒子サイズを有しうる。
【００２９】
いくつかの実施形態においては、類似しないサイズのＡＰＩコア粒子の使用は、類しするサイズを有するＡＰＩコア粒子のみの使用よりも、両サイズのＡＰＩコア粒子上のポリマー被覆に、より優れた味マスキング特性を提供することができる。混合の間の顕著に異なる粒子サイズの使用は、粒子上に連続的な膜被覆を提供することが示されてきた。
【００３０】
水溶性及び／または膨潤性材料は粒子形であり、０．５μｍから２０μｍの範囲、または１μｍから１０μｍの範囲にあるメジアン粒子サイズを有する。水膨潤性材料は、水の吸収に際し膨潤する材料であり、また医薬品業界において打錠用に作られる混合物のための添加剤として用いられる典型的な崩壊剤から選択されうる。代表的な水膨潤性材料は、クロスポビドン、クロスカルメロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む。そのような材料は、水中で可溶でない場合は、水の吸収に際しその直径が、水にさらされる前の当初の直径の１２０−６００％、より好ましくは２００−６００％まで増加しうるように膨潤しなければならない。更にもっと膨潤する材料も用いられうるが、そのような高度な膨潤は成功のために必要ではない。
【００３１】
水溶性材料は、中性ｐＨ及び２０℃での水中で少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。水溶性材料は、水中で容易に可溶であり、また３−６０μｇ／ｍ２ｓの固有溶解速度を有するべきである。６０−３００μｇ／ｍ２ｓのより高い固有溶解速度を有する水溶性材料もまた用いられうるが、以下により詳しく論じられるように、１００−３００％の表面被覆率の量で疎水性シリカ層によりまず被覆されるべきである。水溶性材料の例は、スクロースなどの糖、マンニトール及びソルビトールなどのポリオール、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ラクトース、並びにポリ−（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）などの微粒子化が可能な材料と、ポリメタクリレート類（Ｅｕｄｒａｇｉｔブランドのポリマー）と、それらの組み合わせとを含む。親水性ポリマーは、使用されうる特に有用な材料の部類である。
【００３２】
混合工程において用いられる水溶性及び／または水膨潤性材料の量は、ＡＰＩコア粒子及び被覆用材料の合計重量の０．１重量％から２５重量％、または０．５重量％から１３重量％の範囲にある。
【００３３】
水溶性及び／または水膨潤性材料で被覆された粒子は、ＡＰＩの溶出速度を遅くするために、１００％から４００％のＳＡＣとなるように任意で疎水性シリカで乾燥被覆されてもよい。本選択肢は、ＡＰＩの味をマスキングするには速く溶解及び／または膨潤しすぎる被覆用材料のために特に有益である。疎水性シリカでの乾燥被覆は、湿潤性には乏しいがそれでも可溶な粒子を生成しうる。
【００３４】
乾燥被覆に用いられるシリカ粒子は、疎水性シリカまたは疎水性加工されたシリカを含む。例は、Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５シリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＯＸ−５０シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ＣＯＳＭＯ５５（Ｃａｔａｌｙｓｔ  &  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．  Ｃｏ．  Ｌｔｄ（日本））、Ｐ−５００疎水性シリカ（Ｃａｔａｌｙｓｔ  &  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．  Ｃｏ．  Ｌｔｄ（日本））、及びＴＳ５シリカ（Ｃａｂｏｔ）を含む。いくらかの実施形態においては、１種類より多い種類のシリカが組み合わせで用いられうる。例えば、ＡＰＩコア粒子を被覆するために、ＴＳ５及びＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２が一緒に用いられうる。
【００３５】
シリカでの乾燥被覆は、当業者に既知のいかなる適切な装置によって完遂されても良い。適切な装置は、Ｃｏｍｉｌ（Ｕ３  Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  ｏｆ  Ｑｕａｄｒｏ  米国ペンシルバニア）、ＬａｂＲＡＭ（Ｒｅｓｏｄｙｎｅ  米国ミネソタ）、Ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｃｏａｔｅｒ（ＭＡＩＣ、Ａｖｅｋａ  米国ミネソタ）、及びＦｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｉｌｌ（ＦＥＭ、Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ  ｏｆ  Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ  米国マサチューセツ）を含むがこれに限定されない。ＦＥＭは粒子を同時に粉砕しかつ乾燥被覆することができ、当初の粒子サイズと等しい、またはより小さい粒子が望ましい場合は当初の粒子サイズの５０％より小さい、粒子サイズを達成する。粒子の乾燥被覆は、そのような装置を使用して、比較的短時間で完遂されうる。例えば１００ｇの被覆されたＡＰＩコア粒子は、ＬａｂＲＡＭを使用して５から１０分で乾燥被覆されうる。
【００３６】
非水溶性ポリマーもまた粒子形であり、１μｍから２０μｍ、５μｍから１２μｍ、または５−６μｍの範囲にあるメジアン粒子サイズを有する。非水溶性ポリマーは、機械的圧力、高温、またはそれらの組み合わせの下で変形可能であり、ゆえに２０℃での測定下で４２０ＭＰａ以下、または２００ＭＰａ以下、または１００ＭＰａ以下のヤング係数を有するように選択される。あるいは、実際に加工に用いられる高温または低温で測定される場合、変形可能性は、２０℃での測定下で４２０ＭＰａ以下、または２００ＭＰａ以下、または１００ＭＰａ以下のヤング係数と同等であるべきである。ゆえに例えば、変形のために非水溶性ポリマーを軟化させるために高い加工温度が用いられてもよい、あるいは、高温での軟化及び機械的圧力の組み合わせが用いられてもよいと考えられる。
【００３７】
非水溶性ポリマーは、容易に変形可能な微粒子化されたポリマーから選択されてもよい。非水溶性ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、カルナウバワックス、キャスターワックス、ポリアミドワックス、及びそれらの組み合わせから構成される群から選択されてもよい。
【００３８】
非水溶性層は、０−２０×１０−１２ｍ２／ｓまたはより好ましい５−１５×１０−１２ｍ２／ｓの範囲にある、ＡＰＩの拡散率を可能にするべきである。被覆は、口腔内の味放出を示す溶出試験において、放出の最初の１分間、あるいはより好ましくは放出の最初の２分間、ＡＰＩ放出に顕著な遅延または減少を生じる。その被覆はまた、胃腸管内での溶出を示す米国薬局方の標準的な溶出試験において、３０分時点で、被覆されていないＡＰＩコア粒子の放出の少なくとも９０％を可能にもする。具体的には、被覆された粒子から成る試験試料からの放出は、最初の６０秒間は被覆によりほぼ阻止され、口腔内の味放出を示す溶出試験において薬剤の０．１％より少量が溶出し、より好ましくは、口腔内の味放出を示す溶出試験において薬剤の０．０１％より少量が溶出する。また、いくらかの実施形態においては、口腔内の味放出を示す溶出試験において、相当するサイズの被覆されていない薬剤粒子の試験試料からの放出と比較して、１２０秒時点で、薬剤の約１％より少量が、より好ましくは、０．５％より少量が溶出する。
【００３９】
成功した味マスキングは放出が顕著に遅れるまたはほぼ阻止されることで達成されうるが、それは胃腸管内での薬剤放出を害するべきではない。従って被覆は、薬剤放出量が、胃腸管内での溶出を示す米国薬局方の溶出試験において、相当するサイズの被覆されていない薬剤粒子の試験試料から放出されるであろう量の少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは、胃腸管内での溶出を示す米国薬局方の溶出試験において、相当するサイズの被覆されていない薬剤粒子の試験試料から放出されるであろう量の少なくとも９９％となるように、最初の５分間をこえて溶出特性に顕著に影響し得ないようなものである。
【００４０】
非水溶性ポリマー粒子の数は、水溶性及び／または膨潤性粒子の数よりずっと大きくなければならない。具体的には、シリカを添加剤とはみなさずに、非水溶性粒子の数は、その他すべての被覆用添加剤粒子の数の１０−１０００倍、あるいはより好ましくは、その他すべての被覆用添加剤粒子の数の２０−１００倍の範囲でありうる。いくらかの実施形態においては、混合工程の水溶性及び／または膨潤性粒子と非水溶性ポリマー粒子との間の粒子数比は、１：１０から１：１００の範囲、または１：２０から１：８０の範囲にある。混合工程において用いられる非水溶性ポリマー粒子の量は、コア粒子及び被覆の合計重量の０重量％から５０重量％、１０重量％から５０重量％、または５重量％から２５重量％の範囲にある。
【００４１】
混合工程において用いられる、ＡＰＩコア粒子とＡＰＩコア粒子を被覆するのに使用される粒子との間の粒子数比は、粒子のサイズに基づいて調節されうる。概して言えば、少なくとも９０−１００％、より好ましくは１００−２００％の、ＡＰＩコア粒子の被覆用粒子での表面被覆率が達成されるべきである。ＡＰＩコア粒子の理論的表面被覆率は、粒子が球形でサイズが均一であると想定し、粒子サイズに基づいて計算されうる。ＡＰＩコア粒子の理論的表面被覆率１００％を達成するために、必要な被覆用粒子量が計算されうる。粒子が異なる形を有するまたは不均一である場合、当業者は計算を調節してもよい。いくらかの実施形態においては、理論的表面被覆率１００％から４００％を提供するのに十分な過剰の被覆用粒子が用いられてもよく、一定の状況下では、最大１０００％までの表面被覆率さえも用いられてよい。理論的表面被覆率は、下記の実施例２２において示されるように計算される。
【００４２】
水溶性及び／または水膨潤性被覆用粒子、並びに非水溶性ポリマー粒子のメジアン粒子サイズは、お互いがお互いの６倍以内となるように選択されうるが、好ましくは水溶性及び／または水膨潤性被覆用材料粒子サイズがより小さい。一定の実施形態においては、水溶性及び／または膨潤性被覆用材料粒子は、非水溶性ポリマー粒子よりも大きい。非水溶性ポリマー粒子の水溶性及び／または水膨潤性被覆用材料粒子に対するサイズ比は、１：１．５から１：３の範囲にありうる。これは、被覆中のより大きい粒子が被覆から突出するのを防止しうる。水溶性及び／または膨潤性粒子が被覆から突出する場合、水溶性材料が速く溶解しすぎるかもしれないために、不十分な味マスキングまたは制御放出が生じうる。一方、水溶性及び／または膨潤性粒子が非水溶性ポリマーと比較して小さすぎる場合、その粒子はポリマー被覆の表面に十分に近くないかもしれず、ゆえに速く溶解して被覆されたＡＰＩコア粒子からのＡＰＩ放出に影響を与えることができないであろう。
【００４３】
いくらかの実施形態においては、水溶性及び／または膨潤性材料と、実質的に非水溶性のポリマーとの両者が変形可能なポリマーである。その材料／ポリマーは機械的圧力により連続的な被覆へと変形させられるため、材料／ポリマーの少なくとも一方の変形可能性が本発明の無溶剤被覆のために重要である。一般に、変形可能な材料は、融解温度より低いガラス転移温度Ｔgを有する。熱可塑性ポリマーは、そのＴgより低い温度では硬くなり、Ｔgより高い温度では柔らかくなる。変形可能なポリマーは、ゴム状で、破断することなく弾性または可塑性変形が可能でありうる。
【００４４】
いくらかの実施形態においては、ＡＰＩコア粒子と被覆用粒子との間の接触を確実により均一にするため、被覆用成分が予混合される。被覆用粒子、つまり水溶性及び／または膨潤性粒子と非水溶性ポリマー粒子との完全な混合物を生成するため、一般には粒子の摩滅なしに、予混合が用いられる。例えば、予混合は、ＬａｂＲＡＭ超音波混合装置を１００Ｇで１分間、あるいは６０ＲＰＭで回転する回転ドラムを１時間使用して達成されうる。
【００４５】
コア粒子はそれから予混合された被覆用粒子と混合され、あるいは被覆用粒子がコア粒子にバッチごとにもしくは段階的に追加されうる。それから、例えばより激しい混合工程を用いることにより、被覆された粒子に機械的圧力が適用される。混合工程における成分の混合は、被覆用材料をＡＰＩ粒子上に十分に分散させて不連続に被覆し、その後ＡＰＩコア粒子上の不連続被覆を変形させるためである。衝突は、ＡＰＩコア粒子の表面に付着していない被覆用粒子の付着を促進する。継続する衝突は被覆用粒子を変形させ、これがＡＰＩコア粒子の表面上に実質的に連続的な被覆を形成する。
【００４６】
機械的圧力を適用する混合工程は、被覆用材料の特徴、コア粒子のサイズ、及び搭載量に応じて、約１から約４０分間の期間、実施されうる。いくらかの場合においては、とくに微細なコア粒子が関与する場合、最大４時間の期間が用いられうる。当業者は、方法の様々な時点において採取された試料のＳＥＭ画像を用いて乾燥被覆されたＡＰＩ粒子のサイズを監視することにより、混合工程の適切な長さを決定しうる。いくらかの実施形態においては、成分が混合されている間に、被覆用粒子がＡＰＩコア粒子に段階的な方式で加えられうる。ある実施形態においては、被覆用粒子のすべてをＡＰＩコア粒子に一度に加えるのではなく、被覆用粒子が等間隔で３つの等量のバッチに分けて加えられる。被覆用材料の段階的追加は、外側の層だけを変形させるのではなく、各被覆層を個別に変形させることを可能にする。
【００４７】
ある実施形態においては、混合は高エネルギー振動により実施される。振動は、振動強度数により記述されうる。ここで、その強度数は混合槽の加速度を９．８１ｍ／s２で割ったものである。本発明には、１０−１００の間の強度数が適切である。粗大粒子は低い強度数を要し、一方で大きすぎる強度数の使用はＡＰＩに破損を引き起こす。より微細な粒子は、最大１００の高い強度数を要する。粒子サイズ／密度とともに振動は衝突エネルギーを決定し、そのエネルギーが十分に高い場合はポリマーを変形させる。衝突エネルギーは、ガラス、ジルコニア、もしくは鋼鉄ビーズなどの密な媒体、またはスクロースなどの粗大な材料を加えることにより増加しうる。これは、１００μｍより小さい粒子サイズを有するＡＰＩの被覆においてとくに重要である。例えば、その成分が混合槽に配置されてもよく、それから混合槽が振盪される。振盪は粒子を高速で衝突させ、それがＡＰＩコア粒子表面上の被覆用粒子を表面に広がるように変形させ、これにより実質的に連続的な被覆を形成する。高エネルギー振動を提供可能な装置が、本発明においては使用されうる。混合槽の加速度を変化させることにより、望ましい強度数を獲得することができよう。
【００４８】
別の実施形態においては、低周波数を用いた超音波混合により混合が行われる。それは、音響圧力波の混合槽への伝播により混合槽に移動させられる高強度の音響エネルギーである。１０−１００の範囲にある振動強度数は、約６０Ｈｚの周波数に対して好適である。超音波混合はバルク流がないという長所を有し、混合は混合容積の至る所でミクロスケールで起こる。典型的な超音波混合装置では、技術設計されたプレート、偏心重錘、及びばねを有する機械的システム中に、振動する機械的駆動体が運動を引き起こす。そのエネルギーはそれから、混合槽において、混合工程の成分へと音響的に移動させられる。本システムは、共振状態で操作されうる。
【００４９】
混合のための代表的な装置は、Ｄｅｓｉｇｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．のＲｅｓｏｎａｎｔＡｃｏｕｓｔｉｃ（登録商標）  ｍｉｘｅｒ、ｔｈｅ  Ｓｏｎｉｃ  Ｍｉｘｅｒ  ２Ｌまたは２０Ｌ、及び、東京のＪａｐａｎ  Ｕｎｉｘ（登録商標）  Ｃｏｍｐａｎｙにより製造されるＵｎｉ−ｃｙｃｌｏｎｅ  ｍｉｘｅｒのＵＭ  １１３Ｓ、またはより大きいＵＭ  １２５を含む。例えばＬａｂＲＡＭにおいては、混合工程は、音響圧力波を介して機械的エネルギーを混合工程における成分へ直接移動させる、非常に高効率な方法を提供する。混合される材料の特質及び特徴に混合装置の操作パラメータを適合させることにより、共振が達成される。一般に、ＡＰＩまたは被覆されるホストの顕著な摩滅なしにポリマー変形が起こるような、適切な強度で十分な衝突数を可能にする、あらゆる装置が用いられうる。
【００５０】
装置、操作条件、加工時間、及び被覆されるＡＰＩの多分散度は、（ａ）被覆が均一でかつ十分に変形し、また（ｂ）その方法がコア粒子の顕著な摩滅を生じないように、当業者により選択されうる。選択される方法においては、非水溶性ポリマーはＡＰＩ表面じゅうに分散され、その後、例えば転倒、振動、または、ポリマー変形を生じるのに十分な激突による圧力を提供する適切な混合装置またはミル中における激突により、機械的に変形させられるべきである。圧力は、粒子自身、激突媒体、槽壁、及び／または、羽根もしくは攪拌翼などの混合装置の他の部位の、機械的相互作用から生じうる。適切な機材は、約０．０１−１０ｍ／ｓまたは約１−５ｍ／ｓの相対速度を有する粒子、媒体、または槽の幾何学的形状による激突を生じうる。そのような衝突の速度は、容易には測定されないかもしれないが、コンピュータシミュレーションにより推定されうる。
【００５１】
代わりに、加工の効果は、他の様々な方法で、被覆された産物の性能により定量化されうる。混合強度は、ポリマーが変形するように十分高くあるべきだが、ホスト粒子または既に変形しよく広がった被覆層を破損または摩滅するほど過度ではない。摩滅は、粒子サイズ分析装置中で測定される、または、最適な加工時間と比較した長い加工時間での被覆されたＡＰＩの放出の増加により確認される、微粉の存在または増加により決定されうる。より具体的には、被覆された医薬粉末の平均サイズは、当初の被覆されていない粉末と比べおよそ同じまたはより大きいことが予期される。例えば、方法の後の被覆された粒子の平均粒子サイズは、一般に当初の粒子サイズの９０％以上あり、またより好ましくは、当初の粒子サイズの９５％以上ある。
【００５２】
サイズ減少は方法がよく機能していないかもしれないことを示すが、それ自身だけは、非水溶性の被覆用ポリマーが十分に変形しよく広がった、または変形した層が過剰な加工によって損傷していないことを確証はしない。選択された方法または機材の結果、材料がよく被覆されたかどうかの分析は、被覆されていない粉末の溶出とほぼ同等の溶出を３０分では達成しつつ、初期にはほぼ溶出が阻止されるという望ましい溶出の特徴を達成する能力を試験する。加工装置により付与される被覆の質は、下記の実施例２４−２５中に例証される方法などの他の方法によっても評価されうる。まず、実施例２４中に例証されるように、粒子サイズの決定におけるＲｏｄｏｓ／Ｈｅｌｏｓの使用は、被覆がよく変形させられたかどうかを示すことができる。不溶性ポリマーが不連続にまたは緩くしか付着していない場合、そのような測定値は、Ｒｏｄｏｓ装置により及ぼされる分散力によって起こる被覆された粒子の剥離の結果、微粉の存在を示す。一方で、本方法により被覆がよく変形させられた場合は、Ｒｏｄｏｓ／Ｈｅｌｏｓ粒子サイズ測定において有意な微粉の存在は検出されない。実施例２５に示されるように、被覆された粒子は、その有効表面積を測定するためにもまた分析されうる。不十分な強度及び／または不十分な加工時間を用いて調製された被覆は、不連続であることが予期され、また、適切な強度及び／または加工時間を示すよく変形した被覆よりも、大きい表面積を示すであろう。さらに、加工時間が長過ぎる場合、測定される表面積は適切なレベルから増加することが予期され、これは被覆層の摩滅及び／または損傷を示唆する。
【００５３】
いくらかの実施形態においては、混合工程における成分はまた、衝突数または衝突強度を増大するための媒体粒子も有する。本媒体粒子は、無機粒子、ガラスビーズ、セラミックビーズ、ステンレス鋼ビーズなどの金属ビーズ、塩類、糖類、瑪瑙、及びそれらの組み合わせから構成される群から選択されうる。一般に、ＡＰＩ密度と比べ等しいまたはより高い密度を有するあらゆる材料が、媒体として用いられうる。媒体のサイズ及び種類は、一般に、過度な摩滅を回避し、かつポリマーを十分に変形させるように選択される。少なくとも約１．６ｇ／ｍｌの密度を有するあらゆる粒子が、用いられうる。
【００５４】
いくらかの実施形態においては、媒体粒子の存在が、より優れた味マスキングをもたらしうる、ＡＰＩコア粒子上の実質的に連続的なポリマー皮膜の形成を向上させる。本媒体粒子は、好ましくはＡＰＩコア粒子とは顕著に異なるメジアン粒子サイズを有し、メジアン粒子サイズの典型的な比は、３：１から２５：１、好ましくは３：１から１０：１である。媒体粒子またはＡＰＩコア粒子は、本発明のさまざまな実施形態における粒子の大きい方となるように選択されうる。混合工程における成分中のＡＰＩコア粒子数と媒体粒子数との間の比は、１：３０から１：３００の範囲に、より好ましくは１：５０から１：２００の範囲にありうる。本成分を混合した後、媒体粒子は、粒子サイズの違いに基づく篩い分けにより、被覆されたＡＰＩコア粒子から分離されてもよい。媒体粒子とＡＰＩコア粒子のサイズ差を用いることは、本分離を効率よくかつ単純にする。加工後の工程においてナノシリカまたは実質的に同等の材料の乾燥被覆により適用される、ナノ被覆は、この分離を容易にする。
【００５５】
媒体粒子の使用の代わりに、本方法では２つの異なるＡＰＩコア粒子サイズが用いられてもよい。例えば、３００μｍから５００μｍの範囲にある体積平均メジアン粒子サイズを有するＡＰＩコア粒子と、３０μｍから１００μｍの範囲にある体積平均メジアン粒子サイズを有するＡＰＩコア粒子との組み合わせが用いられてもよい。両サイズのＡＰＩコア粒子は、同じＡＰＩを有してもよい。被覆された粒子はその後、サイズの違いに基づいて、例えば篩い分けにより、分離されうる。さらに別の実施形態においては、３０−５００μｍの範囲にある粒子を含有するＡＰＩ粒子の、多分散したサイズ分布が用いられてもよい。
【００５６】
いくらかの実施形態においては、任意で、本発明の方法は、熱処理を用いた硬化工程を使用してもよい。硬化工程は、高温にて行われる。硬化温度Ｔｃは、ポリマーのガラス転移温度Ｔｇまたは軟化温度Ｔｓに依存する。一般に、ＴｃはＴｇまたはＴｓより５−４０℃高く、好ましくは１０−３０℃高く、より好ましくは１０−２０℃高い。硬化時間は一般にＴｃとＴｇとの差に応じて半時間から１時間までで変化し、差が大きいほど短い硬化時間を要する。ある実施形態においては、硬化は、被覆されたＡＰＩ粒子が断続的にかき混ぜられながら、加熱された空気炉中で行われうる。
【００５７】
一定の種類の被覆されたＡＰＩコア粒子は、貯蔵の間、接着及び粘結に見舞われうる。これを防止するため、本発明は、被覆されたＡＰＩコア粒子をシリカで乾燥被覆するさらなる工程を有してもよく、それは口腔内での分散をも補助しうる。そのシリカは、上で開示されたのと同じシリカでもよい。ある実施形態においては、被覆されたＡＰＩコア粒子の流動性を向上させるため、被覆されたＡＰＩコア粒子が、少なくとも１００％の表面被覆率を提供するのに十分な量のシリカ粒子と混合される。例えば、１重量％のＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２フュームドシリカなどのシリカ粒子である。０．１から２重量％の範囲にあるシリカ量、または約２０から約１００％の表面被覆率を提供するのに十分な量が用いられうる。シリカ被覆は、ＬａｂＲＡＭを５０Ｇで３０秒間使用して、または被覆されたＡＰＩコア粒子をシリカ粒子と単純に混合することにより、適用される。
【００５８】
被覆されたＡＰＩコア粒子は、ＡＰＩの味がマスキングされ、患者によって容易に嚥下または咀嚼されることさえも可能にする。ＡＰＩは、なおも、被覆されたＡＰＩコア粒子から比較的短時間で放出される。被覆されたＡＰＩコア粒子からのＡＰＩの溶出を評価するには、米国薬局方の溶出試験が用いられうる。その溶出試験は、３７℃において、０．４ｇ／Ｌドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ、粉末を確実に湿潤させるために用いられる）を有するｐＨ７．２のリン酸緩衝溶液培地を用い、５０ＲＰＭで回転している米国薬局方の装置ＩＩ（パドル）中で行われる。溶出した医薬品有効成分の比率が、経時的に測定される。被覆されたＡＰＩコア粒子は、米国薬局方の溶出試験での測定で３０分またはそれより短い時間で、あるいは米国薬局方の溶出試験での測定で２０分またはそれより短い時間で、ＡＰＩを放出しうる。
【００５９】
本発明の方法は、ＡＰＩコア粒子の表面上に実質的に連続的なポリマー被覆を生成するための、無溶剤の方法である。被覆されたＡＰＩコア粒子は、淀みなくよく流れ、また有効成分のバイオアベイラビリティに顕著に影響することなく、実質的または完全に無味にされうる。被覆されたＡＰＩコア粒子は、概して溶剤ベースの被覆法に付随する、顕著な凝集または長い乾燥時間に見舞われなくてもすむ。さらに、本発明は、粉末流動特質、味マスキング能力、またはバイオアベイラビリティに顕著に影響することなく、加工時間の実質的短縮、及びＡＰＩコア粒子の摩滅の最小化を提供する。流動特質が十分でない場合、上で開示されたナノ−シリカ被覆の適用が、流動特質をさらに向上させるために用いられうる。
【００６０】
本発明は、次に、以下の非限定的な実施例によりさらに例証される。
【実施例１】
【００６１】
変形可能なポリマーである、粒子サイズ５．５μｍを有するポリエチレン（ＰＥ）ワックスが、アスコルビン酸を被覆するのに使用された。別に特定されない限り、この同じＰＥワックスが下記で示されるほかの実施例において使用された。本ポリエチレンワックスは、ヤング係数２００ＭＰａを有し、１０重量％の搭載量でアスコルビン酸と混合された。その粉末は、流体エネルギーミル（ＦＥＭ）を使用して、２０ｐｓｉ及び３０ｐｓｉの粉砕圧力にて加工された。図１は、様々な条件下でポリエチレンワックスで被覆されたアスコルビン酸の溶出特性を示す。アスコルビン酸の溶出速度は、２０ｐｓｉの粉砕圧力にてポリエチレンワックスで被覆されると顕著に減少し、３０ｐｓｉではさらに減少した。本実施例は、アスコルビン酸がＦＥＭ中で粉砕されるにつれ、ポリエチレンワックスが変形し広がったことを証明する。より高い粉砕圧力は、より大きい粒子速度とより大きい粒子間の衝突力との相関性により、変形方法をさらに容易にした。図１はまた、粉砕工程後にポリマー被覆を硬化させることは、新たな薬剤表面を生むため、アスコルビン酸の溶出速度を顕著に減少させることも示す。本発明は、本方法の混合及び／または被覆工程の間の新たな薬剤表面の産出を回避するまたは最小化することにより、この問題を解決する。
【実施例２】
【００６２】
変形可能なワックスポリマーであるカルナウバワックスが、ＦＥＭ中でアスコルビン酸を被覆するのに使用された。カルナウバワックスは、１５μｍのメジアン粒子サイズと、ポリエチレンワックスより低いヤング係数（<２００ＭＰａ）とを有した。３つの異なる体積平均メジアン粒子サイズ（３４１μｍ、１９２μｍ、及び９３μｍ）のアスコルビン酸が、３つの異なる圧力（１０、２０、及び３０ｐｓｉ）で１０重量％カルナウバワックスと共粉砕された。表１は、被覆の結果を示す。高い粉砕圧力は、高速の粒子衝突を促進し、ＡＰＩコア粒子表面上にポリマーをよりよく延ばし、かつ被覆された粒子のサイズを減少させた。
【００６３】
【表１】
2015533162.tif 000003
【００６４】
ポリマー被覆は、当初の粒子サイズが小さいほど向上することもまた観察された。表１を参照。この結果は、アスコルビン酸粒子の破損の度合い、または表面積の増加（粒子が破損するにつれ、被覆されなければならない新たな表面が露出した）が原因であるとすることはできない。表面積の増加百分率から分かるように、当初の粒子サイズがより小さいほど、実際には、より小さい新たに生じた被覆されるべき表面を要した。
【００６５】
粒子被覆の質は２つの要因により影響された。第一の要因は相互作用し衝突している粒子の数、そして第二の要因は当初のコア粒子サイズである。被覆はミル中での粒子衝突により達成されるため、粒子衝突が多いほどより優れた被覆を生じた。予期された通り、より大きいコア粒子ほど、同重量でより小さいサイズを有するコア粒子と比較して、粒子を完全に被覆するのにより少量の被覆用材料を要した。
【実施例３】
【００６６】
ＬａｂＲＡＭを５０Ｇにて様々な加工時間用いて、体積平均メジアン粒子サイズ３４４μｍを有するアスコルビン酸が、１０重量％ＰＥワックス（メジアン粒子サイズ５．５μｍ）で被覆された。図３は、加工時間３０分において溶出が最低速度に達することを示し、これは最も優れた被覆に対応する（図４Ａ）。３０分を超えて混さらに合することは、溶出速度を増加させた。図４ＢのＳＥＭ画像は、「過度の加工」または３０分を超えた時点での加工は、ポリマー層を磨損させまたは侵食したことを明らかにする。「過度の加工」は、多少の摩滅／破損の結果であるかもしれず、それはより低い混合強度を用いることにより回避されうる。
【実施例４】
【００６７】
ＬａｂＲＡＭを１００Ｇにて３０分間用いて、体積平均メジアン粒子サイズ３３４μｍを有するアスコルビン酸上に、様々な量のＰＥワックス（メジアン粒子サイズ５．５μｍ）が塗布された（図５）。ポリエチレンワックス搭載量が１０重量％から２５重量％まで増加すると、溶出試験の結果は顕著な改善を示した。ＰＥ搭載量を２５重量％から５０重量％まで増加することによっては、さらなる改善は最小限しか観察されなかった。硬化を用いると更なる被覆の向上（つまり、溶出速度の減少）が達成された。硬化された試料は、１分の時点において、非常に遅い溶出及び最小限量のアスコルビン酸の溶出を示した。
【実施例５】
【００６８】
図６に示されるように、様々な粒子サイズを有するアスコルビン酸が、ＬａｂＲＡＭを用いてＰＥワックスで被覆された。広範囲のＡＰＩコア粒子サイズ（２３−３４４μｍ）について、アスコルビン酸の溶出がＰＥワックスの表面被覆率により制御されることが観察された。ここで、溶出効率とは、ＡＰＩがいかに速く溶出したかの度合いである。０％の溶出効率は溶出の完全な阻止に対応し、また１００％の溶出効率は即時的な溶出に対応する。
【実施例６】
【００６９】
ＰＥワックスが、２５０μｍより大きい体積平均メジアン粒子サイズを有するアスコルビン酸（ＡＡ）コア粒子（ＡＡ>２５０）に、段階的な方式で加えられた。各段階において、ＰＥワックスの８．３％がアスコルビン酸粒子に加えられ、続いてＬａｂＲＡＭを４０Ｇにて１０分間用いて超音波混合が行われた。本方法は３回繰り返され、合計ポリマー搭載量２５％を達成した。段階的に被覆されたアスコルビン酸は、１１０℃にて２０分間硬化された。図７に示されるように、溶出特性は、段階的方式での被覆は、一度に全てのＰＥワックスを加える類似した方法と比較して、アスコルビン酸の溶出を顕著に遅くすることを示した。この観察結果は、段階的な被覆用粒子の追加は、バッチごとの追加よりも、味マスキングにより効果的でありうることを示した。段階的追加は、外側層のみではなく、各層の変形を可能にする。これは、段階的追加の各段階において、１００％の表面被覆率が加えられるべきであることを示唆する。図７に示されるように、ポリマー層の硬化は、溶出速度をさらに少し低下させた。
【実施例７】
【００７０】
体積平均メジアン粒子サイズ３６２μｍを有するアスコルビン酸が、媒体粒子の存在無しまたは有りで、２５重量％ＰＥワックスで被覆された（図８）。ガラスビーズまたは更なるアスコルビン酸のより小さい粒子（体積平均メジアン粒子サイズ５４μｍ）のいずれかの存在下で被覆された場合、顕著により低いアスコルビン酸溶出速度が観察された。後者の方法は、その方法で使用されたアスコルビン酸粒子の両サイズについて、アスコルビン酸の溶出を最大５分間までほぼ阻止する被覆を生成した。アスコルビン酸粒子とは異なるサイズを有するガラスビーズなどの媒体粒子を用いて被覆が行われた場合もまた、類似の効果が観察された。
【００７１】
これらの実験は、ＡＰＩ溶出をほぼ阻止する、ＡＰＩコア粒子上の優れたポリマー被覆を生成した。ポリマー層の物質的特質もまた、媒体粒子の存在により影響を受けた。媒体粒子が存在しなかった場合、粗大アスコルビン酸粒子（図９Ａ及び９Ｂ）または微細アスコルビン酸粒子（図１１Ａ及び１１Ｂ）のいずれかが、不連続ポリマー層として被覆された。しかしながら、本被覆方法において媒体粒子が使用された場合、粗大アスコルビン酸粒子（図１０Ａ及び１０Ｂ）及び微細アスコルビン酸粒子（図１２Ａ及び１２Ｂ）の両者が、連続的なポリマー層として被覆された。連続的ポリマー層とは、下にいくつかの不連続層を有する連続的な上部の層であってもよい（図１３）。
【実施例８】
【００７２】
媒体粒子量の被覆方法への効果を例証するため、体積平均メジアン粒子サイズ３６２μｍを有するアスコルビン酸粒子が、体積平均メジアン粒子サイズ５５μｍを有するアスコルビン酸粒子の存在下、２５重量％ＰＥワックスを用いて被覆された。約１：１００の粗大粒子対微細粒子の比が、最善の結果を提供した（図１４）。この比は、粒子衝突数と衝突力との間の均衡を意味するかもしれない。
【実施例９】
【００７３】
ＡＰＩ溶出を短期間阻止する（味マスキング）だけでなく、最大３０分のより長い時点においてＡＰＩの最大の放出（バイオアベイラビリティ）をも提供するポリマー被覆を獲得するため、アスコルビン酸粒子を被覆するのに、親水性ポリマーでヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が疎水性ＰＥワックスとともに用いられた。体積平均メジアン粒子サイズ３７２μｍを有するアスコルビン酸粒子が、２５重量％ＰＥワックス、及びメジアン粒子サイズ１３μｍを有する様々だがより少量のＨＰＣで被覆された。その結果生じたポリマー層は、連続的なポリマー層中に水溶性ＨＰＣ及び非水溶性ＰＥの粒子を含有した。図１５は、ＨＰＣ有りまたは無しの全ての配合組成について、最初の６０秒間は溶出速度が同じであったことを示す。しかしながら、６０秒間の後は、ＨＰＣ量が増加するほど溶出速は増加した。本実施例は、ＨＰＣが湿潤し溶解するための６０秒間の遅延時間の後、溶解したＨＰＣにより露出した表面積によって、溶出速度が増加したことを例証する。本被覆用配合組成は、遅延時間の間はアスコルビン酸の溶出をほぼ完全に阻止し、また５分以内のアスコルビン酸のほぼ完全な溶出を提供することが可能である。
【実施例１０】
【００７４】
体積平均メジアン粒子サイズ（ｄ５０）８７μｍ（ｄ１０＝４５μｍ、ｄ５０＝８７μｍ、ｄ９０＝１７７μｍ）を有するイブプロフェンが、１２．５重量％ＰＥワックス（メジアン粒子サイズ５．５μｍ）で、メジアン粒子サイズ４０２μｍを有する３６重量％スクロースの存在下、ＬａｂＲＡＭ中で１００Ｇにて３０分間被覆された。これは、イブプロフェンとスクロースとの間の粒子数比約２００に相当する。ＡＰＩの最大の放出の可能性を提供するため、様々な量のＨＰＣ（０重量％、０．５重量％、または２．９重量％）が加えられた。その溶出特性は、図１６に示される。０％ＨＰＣを有する製剤は、苦い知覚またま喉焼けのない優れた味マスキングをもたらしたが、２％未満のＡＰＩが２分で溶出した。０．５重量％のＨＰＣが加えられると、被覆されたイブプロフェン粒子は、優れた味マスキングを示し、溶出速度は２分間でＡＰＩの９０％が放出されるまでに向上した。２．９重量％のＨＰＣでは、イブプロフェンは最大３０秒間のみ味マスキングされ、溶出試験は２分間で１００％のＡＰＩが放出されることを示した。
【００７５】
１２．５重量％ＰＥ及び０．５重量％のＨＰＣの配合組成で被覆されたイブプロフェン粒子は、次いで、味マスキングされた医薬品製剤の流動性を向上させるため、１重量％のＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２シリカと混合された。安息角は５１．１°から４０．２°へと改善し、粉末流動に顕著な改善を確認した。さらに、被覆されたイブプロフェン粒子の溶出特性は、シリカによって影響されなかった。
【００７６】
媒体粒子（スクロース）が取り除かれた後、被覆されたイブプロフェンは、６３μｍの篩を使用して微細及び粗大分画へとさらに分離された。微細及び粗大分画の両者とも完全に無味であることが認められ、これはイブプロフェン粒子が、かなり広範囲のサイズにわたり実際に味マスキングされうることを示した。
【実施例１１】
【００７７】
幅広いサイズ分布（スパン１．９５、ｄ１０＝２４μｍ、ｄ５０＝７０μｍ、ｄ９０＝１６０μｍ）を有するイブプロフェン粒子が、ＰＥワックス及びＨＰＣ粒子（１２．５重量％ＰＥ及び０．５重量％のＨＰＣ）で被覆された。この実施例は、ＡＰＩコア粒子のサイズ分布の、本無溶剤被覆方法の味マスキング効率への影響を例証する。実施例１０において開示されたのと同じ被覆条件を用いて、ＰＥワックスが段階的方式で加えられた。つまり、イブプロフェン及び媒体粒子に被覆用材料の半分を加え、３０分間加工し、それから残り半分の被覆用材料をもう３０分の加工のために加える。ＰＥワックスの段階的追加はそのイブプロフェンがよく味マスキングされるのを可能にした。イブプロフェンはそれから、篩い分けにより５つの区分（<３８、３８−６３、６３−９０、９０−１２５、>１２５）に分けられた。味試験は、最も微細な分画を除いて、全てのサイズ区分がよく味マスキングされることを示した。
【実施例１２】
【００７８】
体積平均メジアン粒子サイズ４１μｍを有するイブプロフェン粒子（ｉｂｕ−４１）が、実施例１０と同じ手順により被覆された。イブプロフェンが、３１重量％スクロース（ｄ５０＝２３５μｍ）の存在下、２５重量％ＰＥワックス（メジアン粒子サイズ５．５μｍ）で、ＬａｂＲＡＭ中で被覆された。これは、イブプロフェンとスクロースとの間の粒子数比約２００に相当する。その溶出結果は、図１７に示される。０％ＨＰＣを有する配合組成は、苦い味またま喉焼けのない優れた味マスキングをもたらした。しかしながら、溶出は非常に遅く、２分間ではＡＰＩ放出は１．５％未満、また３時間では２０％未満であった。配合組成に０．５重量％ＨＰＣを追加すると、わずかに苦い味、及びわずかだが注目すべき胸焼けを生じた。しかしながら、溶出はなおも遅く不完全で、３時間で６０％未満のＡＰＩを放出した。これは、イブプロフェンのサイズがＨＰＣのサイズ（１３μｍ）に近づいていることが原因であるかもしれず、このことがＨＰＣを被覆層に含ませ難くする。ＨＰＣは、特にこれらの小さいサイズにおいては、比較的速く溶解するポリマーであることが知られている。さらに、味マスキングと完全な溶出の両方を達成するためには、もう１つ別の種類の添加剤が追加されなければいけないかもしれない。それは、より小さいサイズ（〜５μｍ）のもの、またはより遅く溶解する特質のもののいずれかである。
【実施例１３】
【００７９】
ＬａｂＲＡＭを１００Ｇにて１分間用いて、ＨＰＣ粒子がＰＥワックス粒子と適切な割合で予混合された。これらの予混合された粉末は、それからイブプロフェン粒子及び媒体粒子に加えられた。本被覆方法は、実施例１２と同じであった。図１８は、予混合がイブプロフェンの放出を顕著に増加させるために用いられうることを示すが、３時間ではまだ完全な放出は達成されなかった。これは、疎水性ＰＥワックス粒子が親水性ＨＰＣ粒子のいくらかを覆いうることが原因であるかもしれない。その結果、ＨＰＣは、ポリマー被覆層中に、完全な放出を達成するのに必要な十分な穴を生成できなかった。
【００８０】
別の親水性ポリマーであるエチルセルロース（ｄ５０＝１７μｍを有するＥＣ）が、被覆方法においてＨＰＣの代わりに使用された。イブプロフェン粒子が、下記表２に開示される濃度で、スクロース媒体粒子（ｄ５０＝２３５μｍ）の存在下、ＰＥワックスとＥＣとの混合物で被覆された。全ての被覆用配合組成で、ほぼ完全な放出が達成された（図１９）。ＨＰＣ及びエチルセルロースを用いる被覆用配合組成間の溶出特性における違いは、少なくとも部分的にはサイズの違い（ｄ５０＝１３μｍを有するＨＰＣ、及びｄ５０＝１７μｍを有するＥＣ）が原因であるかもしれない。より大きいＥＣ粒子はワックス粒子（ワックス層は厚さ１１μｍと予期される）によって容易には覆われることができず、従って完全な放出は達成されなかった。全ての被覆用配合組成がほぼ完全な放出を達成したにも関わらず、最も低いＥＣ搭載量のみがイブプロフェンを十分に味マスキングすることができた。より高いＥＣ搭載量は、唾液が被覆層をより速く浸透することを可能にした。
【００８１】
【表２】
2015533162.tif 000004
【００８２】
他の２つの親水性ポリマーである市販のラクトース粉末（Ｓｏｒｂｏｌａｃ  ４００＝８μｍ、及びＧｒａｎｕｌａｃ  ２３０＝１８μｍ）もまた、イブプロフェン粒子ｉｂｕ−４１（体積平均メジアン粒子サイズ４１μｍ）を被覆するため、ＰＥワックスとともに使用された。ラクトース粒子の湿潤及び溶出を遅くするため、ラクトース粒子はＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２（疎水性シリカ）で前処理された。湿潤性に乏しいが可溶性のラクトース粒子を生成するため、ラクトース粉末は、１００％または３００％いずれかの表面積被覆率となるようにシリカで前処理された（表３）。ラクトース粉末が湿潤し最終的には水表面より下に沈むことができるかどうかを調べるため、脱イオン水中に少量の被覆されたラクトースを配置することにより、シリカで被覆されたラクトースの湿潤が定性的に評価された。 Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２  １００％ＳＡＣで前処理されたＧｒａｎｕｌａｃ  ２３０のみが、表面下に沈むのに十分な湿潤可能性を提供することが観察された。
【００８３】
【表３】
2015533162.tif 000005
【００８４】
シリカで被覆されたラクトース（１００％ＳＡＣを有するＳｏｒｂｏｌａｃ  ４００、３００％ＳＡＣを有するＳｏｒｂｏｌａｃ  ４００、及び３００％ＳＡＣを有するＧｒａｎｕｌａｃ  ２３０）が、最終ラクトース濃度０．５％を獲得するため、表４に開示される全体系中で、ＰＥワックスと混合された。全ての配合組成がＡＰＩのほぼ完全な放出を達成したが、Ｓｏｒｂｏｌａｃ  ４００が３００％ＳＡＣでシリカで被覆された配合組成１のみが、よく味マスキングされた（図２０を参照）。
【００８５】
【表４】
2015533162.tif 000006
【実施例１４】
【００８６】
本発明の超音波混合方法は、ＡＰＩコア粒子に破損または凝集を引き起こさなかった。イブプロフェン−８７（体積平均メジアン粒子サイズ＝８７μｍを有する）及びイブプロフェン−４１（体積平均メジアン粒子サイズ＝４１μｍを有する）のサイズ分布が、被覆の前及び後に測定された（表５）。ｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０は粒子サイズの増加を示したが、これはポリマー層の追加が原因であった。これは、ＡＰＩ粒子の凝集が観察されなかったＳＥＭ画像によって確認される。ここで、イブプロフェン−８７のための被覆用配合組成は表６中の配合組成２であった。また、イブプロフェン−４１のための被覆用配合組成は表７中の配合組成５である。
【００８７】
【表５】
2015533162.tif 000007
【実施例１５】
【００８８】
イブプロフェン−８７（表６）及びイブプロフェン−４１（表７）を被覆するため、様々な配合組成が用いられた。最良の味マスキングがなされた配合組成が必ずしも速いまたは完全な溶出の可能性を与えるとは限らないため、８０％のイブプロフェンが放出された時点が評価のための基準として用いられた。さらに、被覆されたＡＰＩコア粒子上へのＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２の流動補助剤としての追加は、媒体粒子（スクロース）とイブプロフェンとが分離される際の容易性もまた増加させることが観察された。ここで、スクロースは被覆方法中に媒体として加えられ、最終製剤の一部ではない。
【００８９】
【表６】
2015533162.tif 000008
【００９０】
【表７】
2015533162.tif 000009
【実施例１６】
【００９１】
アスコルビン酸粒子（３６２μｍ）が、様々な種類の媒体粒子の存在下、ＬａｂＲＡＭを用いて２５重量％ＰＥワックスで被覆された。全ての媒体濃度は２５重量％であった。媒体粒子は、１／８インチのステンレス鋼ビーズ、３４μｍジャガイモでんぷん粒子、７５μｍガラスビーズ、５５μｍアスコルビン酸（ＡＡ）粒子を含んだ。重いステンレス鋼玉（１／８インチ）から生じる高強度の衝突は、摩滅及び乏しい溶出をもたらした。光学観察は、３６２μｍアスコルビン酸粒子の深刻な破損を示した。一方で、柔らかいジャガイモでんぷんから生じる低強度の衝突もまた、乏しい被覆をもたらした。７５μｍガラスビーズではより優れた結果が観察され、これは溶出特性に顕著な減少をもたらした。驚いたことに、５５μｍアスコルビン酸はさらに遅い溶出をもたらし、ガラスビーズのような潜在的な混入の問題には煩わされなかった。図２２を参照。
【実施例１７】
【００９２】
粗大アスコルビン酸粒子（体積平均メジアン粒子サイズ３６２μｍを有する）及び微細アスコルビン酸粒子（体積平均メジアン粒子サイズ５５μｍを有する）が、ＬａｂＲＡＭを１００Ｇにて３０分間使用して、２５％ＰＥワックスで被覆された。被覆された粒子の溶出特性は、粗大及び微細粒子が同時に被覆されると、粗大及び微細粒子が別々に被覆された場合と比較して、より優れた結果が達成されることを示した（図２３）。
【００９３】
ＳＥＭ画像は、媒体の使用は硬化の使用無しに連続的な表面を提供することができ（図２４Ａ−２４Ｂ）、一方で媒体粒子が加えられなかった場合はポリマー被覆は不連続な層である（図２５Ａ−２５Ｂ）ことを示す。連続的なポリマー層は溶出速度を顕著に減少させ、味マスキングを向上させた。
【００９４】
媒体粒子が使用されなかった場合、高質の被覆を獲得するためには、顕著により高いポリマー搭載量が必要とされた（３６２μｍＡＡと５０％ＰＥ、または５５μｍＡＡと６６％ＰＥ）。このレベルのポリマー搭載量は、医薬組成物の総合的な有効性の低下をもたらした。粗大（３６２μｍ）及び微細（５５μｍ）粒子のアスコルビン酸が同時に被覆された場合、より低いＰＥ搭載量が溶出時間の同じだけの減少を達成することができる（図２６）。
【実施例１８】
【００９５】
粗大アスコルビン酸粒子（体積平均メジアン粒子サイズ３６２μｍを有する）及び微細アスコルビン酸粒子（体積平均メジアン粒子サイズ５５μｍを有する）が、ＬａｂＲＡＭを１００Ｇにて３０分間使用して、２５％ＰＥワックスで被覆された。被覆後、粗大及び微細粒子は篩い分けにより分離され、溶出特性が分画間で比較された（図２７）。微細粒子及び篩い分けされていない粉末は同じ溶出特性を有していたが、一方で粗大粒子は、微細粒子及び篩い分けされていない粉末よりもずっと遅く溶出した。
【実施例１９】
【００９６】
様々なサイズのガラスビーズの存在下、体積平均メジアン粒子サイズ３５４μｍを有するアスコルビン酸粒子が被覆された。ＬａｂＲＡＭを１００Ｇにて１時間使用して、アスコルビン酸粒子が、アスコルビン酸１グラムあたり０．０３６３ｇのＰＥワックスで被覆された。これは、表面被覆の約２倍量と同等である。媒体粒子は、溶出試験の前に篩い分けにより取り除かれた。その結果は、媒体濃度がより高く、媒体粒子サイズがより小さいほど、被覆を顕著に向上させ、またアスコルビン酸の溶出を遅くしたことを示す（図２８）。
【実施例２０】
【００９７】
イブプロフェン（ｄ１０＝２４、ｄ５０＝７０、ｄ９０＝１７０）が、ＨＰＣ（メジアン粒子サイズ＝９μｍ）とＰＥワックス（メジアン粒子サイズ＝５．５μｍ）との混合物で、４：９６の重量比で被覆された。このポリマー混合物の１３％が、食用に適する４０２μｍスクロース媒体粒子の存在下、イブプロフェンの表面上へと塗布された。本ポリマーは単回量で加えられてＬａｂＲＡＭを１００Ｇにて３０分間用いて塗布されてもよく、あるいは、ポリマー混合物が２段階（ポリマー６．５％、ＬａｂＲＡＭを１００Ｇにて１５分間用いて塗布され、次いで他方のポリマー６．５％を加え、ＬａｂＲＡＭを１００Ｇにて再び１５分間用いて塗布する）で加えられてもよい。
【００９８】
単回量で加えられたポリマー混合物で被覆されたイブプロフェンは、不快な味を生じた。その被覆された粉末は、３区分へと篩い分けられた。<４５、４５−６３、６３−９０であり、その全てが十分に味マスキングされていなかった。一方で、段階的追加を用いてポリマー混合物で被覆されたイブプロフェンは、よく味マスキングされた。その被覆された粉末は、３区分へと篩い分けられた。<４５、４５−６３、６３−９０であり、最も微細な区分（<４５）を除いて、その全てがよく味マスキングされていた。最も微細な粒子を取り除いた後は、被覆されたイブプロフェン粉末は、完全に無味であった。溶出結果は、最も微細な粒子が最も速い初期溶出速度を有することを示した。これが、不快な味をもたらすのであろう。しかしながら、最も微細な粒子も、３時間後に完全には溶出しなかった。<４５、４５−６３、及び６３−９３のサイズ区分について、８５％の放出はそれぞれ、４０、１８、及び３２分で達成された（図２９）。
【実施例２１】
【００９９】
体積平均メジアン粒子サイズ４１μｍを有するイブプロフェン粒子が、疎水性ポリマーとしてのＰＥワックス（メジアン粒子サイズ５．５μｍ）と、親水性ポリマーとしての様々な異なるポリマーとで、９６：４（疎水性：親水性）の搭載量で被覆された。その親水性ポリマー粒子は、ＨＰＣ（９μｍ）、ＥＣ（１７μｍ）、Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２で乾燥被覆されたラクトース（８μｍ）、及びＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２で乾燥被覆されたラクトース（１８μｍ）であった。異なる親水性ポリマーを有する被覆用配合組成は、速い放出をなおも達成しながら、いずれもイブプロフェンを味マスキングすることができた。より大きいサイズを有する親水性ポリマー粒子は、より小さいサイズを有するものよりも、わずかに良い溶出を提供した（図３０）。
【実施例２２】
【０１００】
加工後の被覆層厚へのポリマー含有量の影響を定めるため、アスコルビン酸の４５μｍ−６３μｍ、９０μｍ−１２５μｍ、１５０μｍ−２５０μｍ、４２５μｍ−５００μｍ、及び４５μｍ−５００μｍの篩区分が、様々な量のＰＥワックス（０−３０重量％）と混合され、表８中の条件に従い加工された。表２の加工条件は最適化されていないが、最終被覆厚へのポリマー含有量の影響を理解するための基本を提供する。ガラスビーズが使用される実験においては、サイズ測定の前にガラスビーズは篩い除かれた。
【０１０１】
【表８】
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【０１０２】
【表９】
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【０１０３】
０−３０重量％で被覆された様々なサイズのアスコルビン酸についての、積算質量分率粒子サイズ分布、及び対応する統計（ｘ１０、ｘ５０、及びｘ９０）が、図３１−３２に示される。レーザー回折により決定されるサイズ分布は、明白な粒子の破損または凝集の特徴は示さない。さらに、ｘ１０、ｘ５０、及びｘ９０は、全てポリマー含有量に対して線形的に増加し、凝集または微細粒子のより粗大な粒子への粘着がないことをも確認する。粒子サイズが粒子サイズ分析装置の検出上限に接近していたため、アスコルビン酸４２５μｍ−５００μｍに対するサイズ測定には少々のばらつきがある。
【０１０４】
ポリマー厚を推定するため、表面被覆率の観念が用いられた。推定は、設計の視点から必要なことである。ホストの表面を単一層で覆うのに必要とされる被覆用粒子数は、単純な幾何学から概算されうる。被覆用粒子の断面積は被覆用粒子で層が成されるホストの表面積を占領しなければならないため、アスコルビン酸上に単一層を形成するのに必要とされるＰＥワックス粒子数は、式（２）により与えられる。
【０１０５】
【数１】
2015533162.tif 000012
【０１０６】
式中、ｌＡＡは立体系のアスコルビン酸粒子の辺長、ｄＰＥは球形であると推測されるＰＥワックスの直径である。Ｎは単一層を塗布（つまり、一表面被覆）するための粒子数を与えるため、理論的にはＰＥワックス及びアスコルビン酸の所与の質量によって構成されうる、層数または表面被覆倍数であるＳＣは、式（３）により与えられる。
【０１０７】
【数２】
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【０１０８】
式中、ρＡＡ及びρＰＥは、それぞれアスコルビン酸及びＰＥワックスの粒子密度である。続いて、アスコルビン酸に接着したＰＥワックスの層数（つまりＳＣ）は、式（４）により与えられる、変形方法後の被覆層厚であるｔｃｏａｔｉｎｇに対応する。
【０１０９】
【数３】
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【０１１０】
式中、ｆｄｅｆｏｒｍは変形因子であり、激突により促進されるポリマー層の変形／圧縮を考慮するために含められた。変形因子は、この一組の式において唯一の未知数であるため（他のすべては直接的に測定可能）、「フィッティングパラメータ」として用いられた。ポリマー厚を推定する際、ＰＥワックスはまた、サイズがそのメジアンサイズと等しい直径 で単分散するとも仮定された。さらに、ＳＣ>１については、ポリマーの一層が別の層上に積み重なるため、被覆用材料は六方最密充填に従うと仮定された。さらに、被覆用粒子に起因する粒子表面積の増加を考慮するため、個々の被覆それぞれが表面に適用される毎にｌＡＡが更新される。
【０１１１】
様々なポリマー含有量及びホスト粒子サイズについて、ｘ１０、ｘ５０、及びｘ９０に対する粒子直径を推定するために式（２）−（４）が用いられ、図３１−３２に示される。理論的ポリマー厚は、すべてのサイズについて、粒子直径の増加を非常に良く予測する。４５μｍ−６３μｍアスコルビン酸を除いて、実験的に測定されたｘ１０、ｘ５０、及びｘ９０値は理論値と一致する。これは、質量あたり等分量のＰＥワックスが存在すると結論付け、また、いずれのサイズ分布もとりわけ広いことはないが、より大きい粒子がより微細な粒子より優先的に、あるいはより微細な粒子がより大きい粒子より優先的に、被覆されるわけではないことを意味する。４５μｍ−６３μｍアスコルビン酸については、ｘ１０は予期されたより大きく増加し、一方でｘ９０は予期されたより増加が小さかった。これは、最も微細な粒子がある程度優先的にＰＥワックスで被覆されたことを意味する。
【０１１２】
前に述べたように、変形因子は被覆厚を正確に推定するために必要であった。興味深いことに、４５μｍ−６３μｍ、９０μｍ−１２５μｍ、１５０μｍ−２５０μｍ、及び４２５μｍ−５００μｍのアスコルビン酸について、変形因子は非常に類似し、それぞれ０．７０、０．６０、０．７２、及び０．６０の値を有し、いずれも顕著な変形／圧縮を示した。加工条件及び粒子サイズに大きい違いがあるため、変形因子のこの一貫性は、ポリマーの特徴であるかもしれず、またその変形可能性（つまり、ヤング係数）に関連するかもしれない。反対に、４５μｍ−５００μｍアスコルビン酸は変形因子０．９を有した。
【０１１３】
この表面被覆率ベースの被覆厚の分析においては、ＰＥワックスが連続的な膜へと変形する前に実際に複数の層を形成するかどうかは疑問であるかもしれない。このため、２３．５重量％ＰＥワックスで被覆された４２５μｍ−５００μｍアスコルビン酸の試料が、水に溶解させられ、ポリマーシェルのみが残った。そのシェルは二分され、図３３Ａに示されるように、ＳＥＭにより画像化された。メジアンサイズｘ５０に基づけばＳＣは７．５となると予測され、また変形因子に基づけば実際の厚さは２９．２μｍとなることが予測される。図３３Ａは非常に良い一致を示し、ここでＳＣの最良推定値は実際に約７、また厚さは約３０μｍである。この結果は、表面被覆率及びポリマー厚を推定するのに用いられる分析に、大きな信用を与える。さらに、図３３Ａからは、あたかもＰＥワックスの外側表面のみが連続的な層へと変形し、一方でそれに続く層はほぼ不連続のままであるが圧縮され多孔性の内側被覆を形成しているかのように見える。
【０１１４】
被覆厚の理論的判定が非常に良く粒子サイズ測定値を予測したため、被覆厚のポリマー含有量及びホスト粒子サイズに対する関係を表すべく、それらが図３４に再び描かれた。図３４は、広範囲の被覆厚（０−５０μｍ）が乾燥ポリマー被覆により達成されうることを明らかに示す。さらに、ホスト粒子サイズは、被覆厚に顕著な制限を引き起こす。４５μｍ−６３μｍアスコルビン酸は、その大きい表面積ゆえ、約５μｍの被覆厚を獲得するためには大量のポリマー（〜２５重量％）を必要とする。一方で、４２５μｍ−５００μｍアスコルビン酸は、同じ被覆厚を獲得するのに〜５重量％しか必要としない。それでも、乾燥ポリマー被覆は、５６．８μｍ−５２１．６μｍの粒子を凝集または破損なしに被覆することが示された。さらに、被覆厚は、正確に予測されることが可能であったし、また次の実施例で論じられるように、例えば制御放出の応用における微粒子の設計において有用な手段としての役目をしうる。
【実施例２３】
【０１１５】
乾燥ポリマー被覆の制御放出の潜在的可能性を評価するため、実施例２２において粒子サイズの性質決定のために加工されたアスコルビン酸を対象にして、溶出試験も行われた。図３５−３６は、様々なサイズ及びポリマー含有量（つまり、被覆厚）のアスコルビン酸に関する溶出特性を示す。アスコルビン酸は水溶性が高く、これらの図に示されるように、ＰＥワックスでの被覆後、溶出速度に大きな減少が観察される。４２５μｍ−５００μｍのアスコルビン酸は６０秒未満で溶出するが、３０重量％ＰＥで被覆されると完全な溶出は２．５時間かかり、これは２桁の規模を超えてより遅い溶出速度を与える。同様に、１５０μｍ−２５０μｍのアスコルビン酸は６０秒未満で溶出するが、３０重量％ＰＥで被覆されると完全に溶出するのに１．５時間より長くかかる。９０μｍ−１２５μｍは２０秒未満で溶出するが、２７重量％ＰＥで被覆されると完全に溶出するのに２時間より長くかかる。４５μｍ−６３μｍのアスコルビン酸は、その薄い被覆ゆえ、未被覆のままの場合の１０秒に対して、２４重量％ＰＥで被覆されると１０分で溶出した。この溶出が一次微粒子に関するものであり、顆粒剤、ペレット剤、または錠剤に関するものではないことを考慮すると、これらの結果は大いに注目に値する。さらに、溶出速度の低下は一般に、可塑剤乾燥ポリマー被覆におけるような長々しい硬化工程の後に観察されるが、本方法においては、溶出速度の大きな低下を達成しつつその工程は回避することができる。
【０１１６】
溶出のメカニズムを調べるため、試料の５０％が溶出するのにかかる時間ｔ５０が測定された。各試料についてｔ５０により溶出時間を標準化すると、図３５−３６に見られるように、試料間に自己相似性の挙動を示した。この自己相似性は、ポリマーの量または厚さに関わらず、時間のスケールに違いを有するだけで同じメカニズムによってホストが溶出することを示す。この場合、溶出したアスコルビン酸対時刻の、ゼロ次拡散メカニズムに近づく線形特性である。本結論は、９０μｍ−１２５μｍ、１５０μｍ−２５０μｍ、及び４２５μｍ−５００μｍのアスコルビン酸について有効である。４５μｍ−６３μｍ及び４５μｍ−５００μｍのアスコルビン酸は、なおも自己相似性の溶出挙動を示すが、ややゼロ次放出からは逸脱し、予期されるよりも遅い溶出速度を示す。
【０１１７】
本セクションでは、我々は非常に水溶性であるアスコルビン酸の放出速度が、可塑剤、溶剤、または追加の熱処理無しに、乾燥ポリマー被覆により顕著に低下したことを示してきた。４２５μｍ−５００μｍ、１５０μｍ−２５０μｍ、及び９０μｍ−１２５μｍのアスコルビン酸について、徐放医薬製剤のために有益なメカニズムの一種であるゼロ次放出が達成された。放出速度／拡散率に対して、表面被覆率は大きな影響を有することが示された。これらの結果は、ストリップフィルム剤、口腔内崩壊剤、錠剤、及びカプセル剤を含む様々な剤形の、延長放出製剤のための水溶性に乏しい薬剤を含む他の薬剤に対して、合理的に拡張されうる。
【０１１８】
しかしながら、前述の開示においては、本発明の多数の特徴及び長所が論述されてきたが、本発明の構造及び機能の詳細と共に、開示は例示のみであり、また変更は、特に本発明の原理範囲内における要素の形、サイズ、及び、配置の事項について、添付の特許請求の範囲が表現される用語の広い一般的な意味により表される最大範囲まで、詳細になされうることが、理解されるべきである。
【実施例２４】
【０１１９】
不連続ワックス対変形したワックス
乾燥被覆手順後のポリマー層の厚さを決定するため、また粒子破損または凝集のあらゆる効果も決定するため、加工前及び後に粒子サイズ測定が行われた。本研究で使用されたＨｅｌｏｓレーザー回折粒子サイズ分析装置に、Ｒｏｄｏｓ粉末分散ユニットが装備された。粉末分散ユニットは、圧縮空気を使用して、さもなければ一次粒子ではなく凝集物として測定されるであろう、凝集性粉末を分散させた。そのような測定値は、選択された加工強度及び加工時間に基づき、被覆の性質を同定または例証するために用いられうる。被覆がよく広がっていずよく変形してない場合、ワックス粒子は表面から剥離するかもしれない。ＰＥワックスがアスコルビン酸表面上の変形した層ではなく個別の粒子のままである場合、分散ユニットは２つの構成成分を分離できることが観察された。ゆえに、測定後、粒子サイズ分布において、ＰＥワックスとアスコルビン酸とからの別個の寄与が観察されることができた。様々な試料についての粒子サイズ分布が、図３７中に示される。１分で加工された全ての試料について、密度分布における大きな寄与が１−２０μｍの範囲中に見られ、これはＰＥワックスのサイズに対応する。５分加工についてさえも、予期された通り加工時間１分においてよりは少ないものの、微細な範囲に粒子がかなり存在する。この時点においてはＰＥワックスは個別の粒子として存在するため、ＳＥＭ画像中に見られるように、粒子はアスコルビン酸表面から引き離され、個々に測定されうる。不連続ポリマー層が変形する、より長い加工時間においては、ＰＥワックスに対応するピークからの寄与はより小さい。不連続層が完全に連続層へと変形したさらに長い加工時間においては、ＰＥワックスに対するピークは観察されなかった。ＰＥワックスに対するピークが観察されない加工時間は、例えば図３８のＳＥＭ画像、及び例えば図３９の最低溶出速度ともよく一致する。この結果、このような粒子サイズ測定値は、ポリマーが個別の粒子または変形による連続的な層として存在するかどうかを判定することもでき、また被覆の完全性を調べるのにも用いられうる。
【実施例２５】
【０１２０】
被覆の質を評価するための表面積測定
２０重量％のＰＥワックスが、ＬａｂＲＡＭ中で７５Ｇにてｄ５０＝４０５ミクロンのアスコルビン酸上へと塗布され、加工時間５分、３０分、及び２時間において試料が採取された。５分において被覆は、図３８セクション（ａ）に示されるＳＥＭ画像とほぼ類似し、不連続であることが観察され、またＳｕｒｆａｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｎｅｗ  Ｉｎｖｅｒｓｅ  Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＳＥＡ、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｌｔｄ．、英国）の表面積分析装置オプションを用いると、表面積３．７１ｍ２／ｇを有していた。３０分においては、被覆は完全に変形し、ずっと縮小した表面積０．８８ｍ２／ｇが測定された。２時間においては、摩滅の存在が観察され、また測定表面積は増加し１．２１ｍ２／ｇであった。この表面積の増加は、過度に強烈な混合条件での過度な加工による微粉の存在によるものである。これらの長期の加工時間においては、容出時間もまた増加することも観察された（例えば、図３９、表面積測定値を通じて確証される）。参考までに、４０５ミクロンのアスコルビン酸自身の表面積は、例えば約０．０１ｍ２／ｇとずっと小さいことが予期されるが、それに対し、加工されていない微細なワックスの表面積は３０ｍ２／ｇを超えると測定された。ゆえに、同じ割合でのこれらの構成成分の物理的混合は、約６ｍ２／ｇの表面積を有するであろう。これにより、大きい表面積を示す混成の被覆された粉末は、被覆がよく変形しておらず均一でないこと示すことが確認される。同様に、表面積が小さいほど、変形のレベルが高いことを示す。本実施例は多孔性被覆による表面積の役割を例証するが、そのような手法は、表面積が、十分に不連続から十分に連続的な被覆への変形により明らかに減少し、またそれから多少の摩滅により増加するため、被覆の指標を提供することもまたできる。
【０１２１】
前述の実施例は、例証及び開示のみの目的で提供されてきた。本発明の範囲は、本明細書に添付の特許請求の範囲から決定されるものである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
2015533162.tif 000021
【図６】
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【図７】
2015533162.tif 000023
【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【国際調査報告】
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2015533162.tif 000063
2015533162.tif 000064