(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2015501315.tif 000165を有する化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体を提供し、式中、ＡはＣＨ、ＣＦまたは窒素であり；ＥはＣＨ、ＣＦまたは窒素であり；Ｒ０は水素またはＣ１〜２アルキルであり；Ｒ１ａは、ＣＯＮＨ２；ＣＯ２Ｈ；任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である、任意に置換されている単環式炭素環または複素環基から選択され；Ｒ２は水素および基Ｒ２ａから選択され；Ｒ２ａは、任意に置換されている非環式d-8炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である、任意に置換されている単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である、任意に置換されている二環式複素環基から選択され；Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、任意に置換されている、３〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環であり；Ｒ４ａは、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５は水素および置換基Ｒ５ａから選択され；Ｒ５ａは、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；シアノ；およびアミノから選択される。この化合物はＣ型肝炎ウイルスに対する活性を有し、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の予防または治療に使用できるものである。【選択図】なし
2015501315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（６）：
【化１】
2015501315.tif 000162
の化合物であって、式中、
ＡがＣＨ、ＣＦまたは窒素であり；
ＥがＣＨ、ＣＦまたは窒素であり；
Ｒ０が水素またはＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ１ａが、
ＣＯＮＨ２；
ＣＯ２Ｈ；
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基
から選択され；
Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａが、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；前記単環式炭素環または複素環基および前記二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；
Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている３〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環であり；
Ｒ４ａが、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５が水素および置換基Ｒ５ａから選択され；
Ｒ５ａが、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；シアノ；およびアミノから選択され；
Ｒ６が、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ニトロ；アミノ；モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅおよびＲ７ｆが、それぞれ独立してオキソ；アミノ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；アミノ−Ｃ１〜４アルキル；モノおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択され；ただし、部分ＮＲ０と直接結合している前記非環式Ｃ１〜８炭化水素基の炭素原子は、ヒドロキシおよびＮ−結合置換基で置換されていてはならず；
Ｒ９が水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され；
Ｒ１０が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１が、水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式非芳香族炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族炭素環または複素環基；ならびに１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ１２で任意に置換されているＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
ＮＲ１０Ｒ１１が、環員を合計４〜７個有し、そのうちの１個または２個が窒素原子であり、その他のものが炭素原子である非芳香族複素環を形成し、前記非芳香族複素環が、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１２が、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２および基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択され；Ｃｙｃがベンゼン、フラン、チオフェンまたはピリジン環であり；
Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；任意選択でさらにオキソから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；前記非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
前記環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
Ｒ１４が、オキソ；ハロゲン；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが水素またはフェニル；ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；前記非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである
化合物あるいはその塩、Ｎ−オキシドまたは互変異性体。
【請求項２】
ＡがＣＨであり、ＥがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ０が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが、
１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；および
環員数が３、４、５または６であり、そのうちの０個、１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基
から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａがエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され、
Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基；置換基Ｒ７ｂで置換されているシクロヘキシル；置換基Ｒ７ｂで任意に置換されているピリジン；およびテトラヒドロイソキノリンから選択され、
前記置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ピペリジン；ピロールおよびイミダゾールから選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が基Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基であり、
前記置換基Ｒ８がヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４ａがフッ素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がフッ素または塩素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
窒素環員を０個、１個または２個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている６員単環式アリールおよびヘテロアリール基；
Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個、２個、３個または４個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている９員二環式ヘテロアリール基；
Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員非芳香族複素環と融合したベンゼン環を含む、９員および１０員で部分的に芳香族の二環式複素環基であって、オキソおよびＲ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている部分的に芳香族の二環式複素環基
から選択される、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
それぞれが１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニルおよびピリジル；ならびに
ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を１個または２個含む５員非芳香族複素環と融合したベンゼン環を含む、９員で部分的に芳香族の二環式複素環基であって、非置換であるか、Ｃ１〜４アルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている部分的に芳香族の二環式複素環基
から選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記置換基Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
前記非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、
前記環状基Ｒｄが、環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、炭素環または複素環基Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
Ｒ１４がシアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
異性体型（６ａ）：
【化２】
2015501315.tif 000163
を有し、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ５が、請求項１〜１３のいずれか１項で定義されるものである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項１５】
式（２ａ）：
【化３】
2015501315.tif 000164
を有する請求項１４に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１５が、水素；置換基Ｒ８；１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜３炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜３炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；
前記単環式炭素環または複素環基および前記二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ８が、請求項１〜１４のいずれか１項で定義されるものである
化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素またはエチルであり；
Ｒ１ａが、
Ｃ１〜５アルキルであって、
非置換であるか、
アミノ；
ヒドロキシ；
メトキシ；
フッ素；
イソプロピルアミノ；
ピリジルアミノカルボニル；および
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
から選択される置換基で置換されている
Ｃ１〜５アルキル；
テトラヒドロピリジル；
ピリジル；
ピペリジニル；
ピペリジニルメチル；
ピペリジニル；
シクロヘキセニル；
シクロプロピル；
テトラヒドロフラニル；
テトラヒドロピラニル；
テトラヒドロピラニルメチル；ならびに
ジヒドロイミダゾリル
から選択され；
Ｒ２が水素およびＲ２ａから選択され；
Ｒ２ａが、
ピロリル；
ピラゾリル；
１つまたは２つのメチルまたはエチル基で任意に置換されているイミダゾリル；
シクロプロピル；
アゼチジニル；
ピペリジニル；
インドリル；
ピリジル；
ヒドロキシ；
ＳＨ；
シアノ；および
メトキシ
で任意に置換されているＣ１〜３アルキル；
アリル；
ジヒドロキシプロピル；
シクロブチル；
シクロペンチル；
アミノシクロヘキシル；
アミノシクロブチル；
ピペリジニル；
アミノメチルピリミジニル；
ＣＨ（Ｒ１７）（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ｂであって、式中、ａが０または１であり；Ｒ１７が水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１８ａが水素またはメチルであり、Ｒ１８ｂが、
水素；
メチル；
シクロプロピル；
アミノ−Ｃ２〜４アルキル；
ジメチルアミノエチル；
エチルアミノエチル；
シアノメチル；
ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル；
ピリジル；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
アミノ；
メトキシ；
オキセタニル；
アゼチジニル；
アミノシクロブチル；
ピロリジニル；
ピペリジニル；
ベンジルアミノエチル
から選択されるか、
ＮＲ１８ａＲ１８ｂがピペラジンまたはジアゼピン環を形成する
アミノで任意に置換されているピリジル；
テトラヒドロイソキノリニル；
ジヒドロイソインドリル；ならびに
イミダゾリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；
Ｒ３が、
非置換フェニル；
フェニルであって、
ｙが０または１である−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２ＣＨ３；
エチル；
ヒドロキシメチル；
ヒドロキシエチル；
メトキシエチル；
ピロリジニルカルボニル；
Ｒ１９が水素またはシアノエチルであるＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９；
Ｒ２０がメチルであり、Ｒ２１がピラゾール−４−イルメチルまたは１−ベンジルピラゾール−４−イルメチルであるＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
ＣｙｐがシクロプロピルであるＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃｙｐ；
フッ素；
塩素；
ニトロ；
シアノ；
ジメチルアミノ；
シアノメチル；
トリフルオロメチル；
メチルスルホニル；
−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
メチルオキサジアゾリル；
オキサゾリル；
−ＳＯ２ＮＨＣＨ３；
シアノシクロプロピル；
ヒドロキシメチルシクロプロピル；
ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；
エチニル
から選択される１つの置換基で置換されている
フェニル；
２つの置換基がシアノ、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、オキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、アセチルアミノおよびアミノから選択される二置換フェニル；
非置換であるか、アミノ、アセチルアミノ、塩素、シアノ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびヒドロキシメチルから選択される置換基で置換されているピリジン；
コリン（ｃｈｏｒｉｎｅ）で置換されているピリダジン；
ジヒドロベンゾフラン；
２つのメチル基で置換されているジヒドロインドール；ならびに
ピリドン
から選択され；
Ｒ４がフッ素および塩素から選択され；
Ｒ５がフッ素；塩素；メチルおよびエチル
から選択される
化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項で定義される化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医療、例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の予防または治療に使用する、請求項１〜１６のいずれか１項で定義される化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項で定義される化合物と、（i）また別の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤または（ii）抗癌剤との組合せ。
【請求項２０】
本明細書の実施形態１．０、１．００、１．１〜１．２２２、２．１〜２．３、３．１〜３．１３および４．１のいずれか１つで定義される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ベンジルアミン化合物および医療、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療におけるその使用に関する。このほか、上記化合物を含有する医薬組成物およびその製造工程が提供される。
【０００２】
（関連出願）
本願は２０１１年１１月１日に出願された英国特許出願公開第１１１８８７６．０号、２０１１年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６１／５５４，４１５号および２０１２年５月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／６４５，２８３号に関し、かつ上記出願の優先日を主張するものであり、上記出願はそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は世界人口のおよそ３％が罹患している慢性肝疾患であり、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる。このウイルスに感染した患者が肝硬変を発症するリスクは８５％であり、患者の２０％がのちに肝細胞癌に進行する。ＨＣＶは末期肝疾患の主要な原因であり、先進国における肝移植の第１位の原因であると考えられている［Ｄａｖｉｌａ，Ｊ．Ａ．ら，（２００４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２７，１３７２−１３８０；Ｌｉｕ，Ｃ．Ｌ．およびＦａｎ，Ｓ．Ｔ．（１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１７３，３５８−３６５；Ｇａｒｃｉａ−Ｒｅｔｏｒｔｉｌｌｏ，Ｍ．ら，（２００２）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３５，６８０−６８７；Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｓ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ，４３６，９７３−９７８］。ＨＣＶに感染した移植レシピエントによってドナー肝臓が感染するため、移植術は根治的なものではない。ＨＣＶによる疾患の負担および死亡率はこの１０年間に大幅に増加しており、疾病管理予防センターでは、血液スクリーニングが普及する前に感染した年齢層とともに今後さらに増加すると予想されている。
【０００４】
ＨＣＶのゲノムは、わずか１０種類のウイルスタンパク質、すなわち構造タンパク質Ｅ１、Ｅ２およびＣ、非構造タンパク質ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂをコードする。ＮＳ３タンパク質はＮ末端にセリンプロテアーゼドメインをもち、Ｃ末端にＡＴＰ依存性ヘリカーゼドメインをもつ二機能性酵素である。
【０００５】
Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，（１９９３）Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ．１１）：２３９１−２３９９に記載されている命名法は広く用いられ、ＨＣＶ単離物を２つ以上の関連するサブタイプ、例えば１ａ、１ｂを含む６種類の主要な遺伝子型１−６に分類するものである。ほかにも遺伝子型７〜１０および１１が提唱されたことがあったが、この分類法の基礎となる系統発生学的基盤が疑問視されたため、７型、８型、９型および１１型の単離物は６型に、１０型単離物は３型に再び分類された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ．１）：４５−５１（１９９７）を参照されたい）。ＮＳ５領域で配列決定を行ったとき、主要な遺伝子型の配列は５５〜７２％（平均６４．５％）の類似性を有し、遺伝子型内のサブタイプは７５％〜８６％（平均８０％）の類似性を有すると定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ．５）：１０５３−１０６１（１９９４）を参照されたい）。
【０００６】
ＨＣＶの既知の６種類の遺伝子型のうち、遺伝子型１ａ型および１ｂ型が世界で最も広まっており、これに３型および６型が次ぐ。英国における遺伝子型の出現率の順位は３ａ型（３７．２％）、１ａ型（３０．７％）、１ｂ型（１８．４％）、２ｂ型（６．１％）であり、これが報告例の９２．４％を占めているのに対して、米国では、報告されている感染の９４．３％が１ａ（７８．９％）および１ｂ（１５．４％）の遺伝子型によって引き起こされたものである［ＨＣＶデータベースウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｈｃｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／）］。
【０００７】
テラプレビルおよびボセプレビルが承認されたのを受けて、ＨＣＶの標準治療が再検討されている。の性質および持続期間はいずれの遺伝子型を治療するかによって左右される。ＨＣＶ遺伝子型４による感染症の治療では、治療法はペグ化インターフェロンαの毎週の注射とリバビリンの連日経口投与の組合せを４８週間続けるものである。ＨＣＶ遺伝子型１による感染症の治療では、治療法は、ペグ化インターフェロンαの投与ならびに１日２回のリバビリン経口投与およびテラプラビル（ｔｅｌａｐｒａｖｉｒ）またはボセプレビルの１日３回の経口投与を含むものである。ＨＣＶ遺伝子型２および３による感染症の治療では、治療法は、ペグ化インターフェロンαの投与ならびにリバビリン４００ｍｇの１日２回の経口投与２４週間実施することを含むものである。ＨＣＶ感染症の治療には費用がかかり、精神障害（抑うつ、頭痛）、好虫球減少、膵炎、糖尿病、過敏反応、溶血性貧血および疲労を含めた多数の重度の副作用が伴う。リバビリンは試験されたあらゆる動物において催奇形性であることが示されており、妊娠期間中は禁忌とされている。さらに、ＮＩＣＥによれば、ペグ化インターフェロンα／リバビリンによる治療は、１ａおよび１ｂ遺伝子型に感染した患者の５４〜５６％に奏効するにとどまり、多くの患者には依然としてこれに代わる治療法がない。
【０００８】
宿主の遺伝因子が治療結果に影響を及ぼすことがわかっている。特に第１９染色体上の一塩基多型（ＳＮＰ）、ｒｓ１２９７９８０には、現在用いられている標準治療に対する奏効との間に強い相関があることが示されている。ｒｓ１２９７９８０のＣＣ遺伝子型をもつ患者では、ＳＶＲが得られる可能性が遺伝子型１のＨＣＶに感染しＣＣ遺伝子型をもたない患者の２倍であった（Ｇｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９；４６１：３９９−４０１）。この傾向は、その効果は弱いものの、ＧＴ２および３に感染した患者でも明らかにされている（Ｍａｎｇｉａら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１０）１３９（３）：８２１−７）。
【０００９】
２種類のＮＳ３／４ａ活性部位プロテアーゼ阻害剤、テラプレビルおよびボセプレビルが米国および欧州連合で承認されたことにより、患者の治療選択肢が増えたことに加えて、国立臨床評価機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ）（ＮＩＣＥ）がその使用に関する指針を発表した。両化合物により患者のウイルスＲＮＡレベルに大幅で持持続的な減少がみられるが、ＰＫプロファイルが不良であり、１日２回または３回の高用量の設定を必要とする。さらに、両化合物により耐性変異が出現する［Ｓａｒｒａｚｉｎ，Ｃ．ら，（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３２，１７６７−１７７７；Ｋｉｍ，Ａ．Ｙ．およびＴｉｍｍ，Ｊ．（２００８）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ．，６，４６３−４７８］。両化合物がプロテアーゼ酵素の同じ領域と結合するため、変異体が交差耐性を示す。他のＨＣＶ分子標的を主体とする別の治療法ならびに第二波および第二世代のプロテアーゼ阻害剤が臨床試験の初期段階にある。臨床的経験から、ヌクレオチドまたはヌクレオシドベースのＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤が例外である可能性を除いて、耐性の出現がほとんどの薬剤の主要な問題点となる可能性が高いことが示唆される［Ｌｅ  Ｐｏｇａｍ，Ｓ．ら，（２０１０）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２０２，１５１０−９］。第一選択治療が、異なる交差耐性を示す効果的な薬剤の組合せになる可能性が高い［Ｓａｒｒａｚｉｎ，Ｃ．ａｎｄ  Ｚｅｕｚｅｍ，Ｓ（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３８，４４７−４６２］。
【００１０】
小さい活性部位に対する分子によってＮＳ３／４ａプロテアーゼ活性を阻害するとウイルス複製が停止することがｉｎ  ｖｉｔｒｏ、レプリコン細胞ベースのアッセイ、キメラマウスモデルおよび最も重要なことに臨床において示されている［Ｌｉｎ，Ｃ．ら，（２００６）Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．６，３−１６；Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ，Ｓ．ら，（２００６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，６０７４−６０８６；Ｚｈｏｕ，Ｙ．ら，（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２，２２６１９−２２６２８；Ｐｒｏｎｇａｙ，Ａ．Ｊ．ら，（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，２３１０−２３１８；およびＨｅｚｏｄｅ，Ｃ．ら，（２００９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６０，１８３９−４９］。
【００１１】
このほか、ＨＣＶ  ＮＳ３  ＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼ機能が盛んに研究されており、潜在的な抗ウイルス療法の標的であると考えられている［Ｆｒｉｃｋ，Ｄ．Ｎ．（２００７）Ｃｕｒｒ．Ｉｓｓｕｅｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，９，１−２０；Ｓｅｒｅｂｒｏｖ，Ｖ．ら，（２００９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８４（４），２５１２−２１］。しかし、臨床開発中であると報告されている薬剤はない（Ｓｗａｎ  Ｔ．およびＫａｐｌａｎ，Ｋ．（２０１２）Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｇｏｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｎｙ  Ｒｉｄｅ  ｔｏ  Ｒｏｃｋｅｔ  Ｌａｕｎｃｈ−Ｔｈｅ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ２０１２  ａｔ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｉｐｅｌｉｎｅｒｅｐｏｒｔ．ｏｒｇ／ｔｏｃ／ＨＣＶ）。
【００１２】
このほか、核酸基質と競合することによってヘリカーゼ機能を阻害する薬剤が報告されている［Ｍａｇａ，Ｇ．ら，（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４４，９６３７−４４］。Ａ．Ｍ．Ｐｙｌｅのグループによる近年の発表では、酵素と基質ＲＮＡとの間で機能的複合体の形成が促進されるには完全長のＮＳ３タンパク質がコンホメーションの変化を受ける必要があることが示唆されている［Ｄｉｎｇ，Ｓ．Ｃ．ら，（２０１１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，８５（９）４３４３−４３５３］。同著者らは、基質とプロテアーゼ活性部位との接触にも必要な伸長したコンホメーションが、ＲＮＡ巻戻しのための機能的に活性型の完全長タンパク質であるとする説を提唱している。ウイルスＲＮＡとＮＳ３プロテアーゼ活性部位との特異的相互作用を報告している研究から、伸長したコンホメーションおよびプロテアーゼドメインとＲＮＡとの相互作用がさらに裏付けが得られる［Ｖａｕｇｈａｎ，Ｒら（２０１２）Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６９（１），８０−９０，ＲＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｖｉｒｕｓｒｅｓ．２０１２．０７．００７においてオンラインで入手可能］。
【００１３】
オンラインで入手可能なＪｈｏｔｉら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．１０８１（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３タンパク質のプロテアーゼとヘリカーゼドメインとの接合部分にある高度に保存された新規な結合部位の発見が報告されている。この部位にはアロステリック機序を介したプロテアーゼ活性に対する何らかの調節機能があることが報告されている。Ｊｈｏｔｉらは、このアロステリック部位と結合する化合物が、不活性なコンホメーションを安定化させることによってＮＳ３タンパク質の機能を阻害するため、新たなクラスの直接作用型抗ウイルス剤になるとする説を提唱している。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の予防または治療に有用な化合物を提供する。
【００１５】
したがって、第一の実施形態（実施形態１．０）では、本発明は、ウイルス感染症の予防または治療に使用する式（０）：
【化１】
2015501315.tif 000003
を有する化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体を提供し、式中：
ＡはＣＨ、ＣＦまたは窒素であり；
ＥはＣＨ、ＣＦまたは窒素であり；
Ｒ０は水素またはＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ１は水素および基Ｒ１ａから選択され：
Ｒ１ａは、
ＣＯＮＨ２；
ＣＯ２Ｈ；
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基
から選択され；
Ｒ２は水素および基Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａは、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つ残っている、非環式Ｃ１〜８炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基は、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている３〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環であり；
Ｒ４は水素および置換基Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａは、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は水素および置換基Ｒ５ａから選択され；
Ｒ５ａは、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；シアノ；およびアミノから選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ニトロ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅおよびＲ７ｆは、それぞれ独立してオキソ；アミノ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；アミノ−Ｃ１〜４アルキル；モノおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択され；ただし、部分ＮＲ０と直接結合している非環式Ｃ１〜８炭化水素基の炭素原子は、ヒドロキシおよびＮ−結合置換基で置換されていてはならず；
Ｒ９は水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され；
Ｒ１０は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびに１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ１２で任意に置換されているＣ１〜６アルキルから選択されるか；あるいは
ＮＲ１０Ｒ１１は、環員を合計４〜７個有し、そのうちの１個または２個が窒素原子であり、その他のものが炭素原子である非芳香族複素環を形成し、前記非芳香族複素環が、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１２は、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２および基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択され；Ｃｙｃがベンゼン、フラン、チオフェンまたはピリジン環であり；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；任意選択でさらにオキソから選択され；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
環状基Ｒｄは、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
Ｒ１４は、オキソ；ハロゲン；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅは、水素またはフェニル；ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノもしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃは水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００１６】
別の実施形態（実施形態１．００）では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の予防または治療に使用する実施形態１．０の式（０）の化合物を提供する。
【００１７】
さらなる実施形態（実施形態１．１）では、本発明は式（１）：
【化２】
2015501315.tif 000004
の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体を提供し、式中：
ＡはＣＨ、ＣＦまたは窒素であり；
ＥはＣＨ、ＣＦまたは窒素であり；
Ｒ０は水素またはＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ１は水素および基Ｒ１ａから選択され：
Ｒ１ａは、
ＣＯＮＨ２；
ＣＯ２Ｈ；
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個、２個、３個または４個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている炭素環または複素環基；
から選択され、
Ｒ２は水素および基Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａは、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わってもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基は、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個、２個または３個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている３〜１０員の単環式または二環式の炭素環または複素環であり；
Ｒ４は水素および置換基Ｒ４ａから選択され；
Ｒ４ａは、ハロゲン；シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は水素および置換基Ｒ５ａから選択され；
Ｒ５ａは、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜３アルコキシ；ハロゲン；シクロプロピル；シアノ；およびアミノから選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ；フッ素；カルバモイル；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル；ニトロ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている炭素環または複素環基から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅおよびＲ７ｆは、それぞれ独立してオキソ；アミノ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル；アミノ−Ｃ１〜４アルキル；モノおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択され、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択され；ただし、部分ＮＲ０と直接結合している非環式Ｃ１〜８炭化水素基の炭素原子は、ヒドロキシおよびＮ−結合置換基で置換されていてはならず；
Ｒ９は水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され；
Ｒ１０は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびに１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ１２で任意に置換されているＣ１〜６アルキルから選択されるか；あるいは
ＮＲ１０Ｒ１１は、環員を合計４〜７個有し、そのうちの１個または２個が窒素原子であり、その他のものが炭素原子である非芳香族複素環を形成し、前記非芳香族複素環が、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１２は、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２および基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択され；Ｃｙｃがベンゼン、フラン、チオフェンまたはピリジン環であり；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；任意選択でさらにオキソから選択され；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
環状基Ｒｄは、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
Ｒ１４は、オキソ；ハロゲン；シアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅは、水素またはフェニル；ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；カルボキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃは水素またはＣ１〜４アルキルであり；ただし：
（i）Ｒ３がフェニルであり、ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０が水素であり、Ｒ１がＣＯＮＨ２である場合、Ｒ２はエチルまたはプロピル以外である；
（ii）Ｒ３が４−クロロフェニルであり、ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が２−ヒドロキシエチルである場合、Ｒ２はエチル以外である；
（iii）Ｒ３がフェニルであり、ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が２−ヒドロキシメチルである場合、Ｒ２はエチル、プロピル、イソブチルおよびシクロプロピルメチル以外である；
（iｖ）Ｒ３がフェニルであり、ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０が水素であり、Ｒ１がシアノである場合、Ｒ２はエチル、プロピルおよびシクロプロピルメチル以外である；
（ｖ）Ｒ３がフェニルであり、ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０およびＲ２がともに水素である場合、Ｒ１はエチル以外である；
（ｖi）Ｒ３がピリミジン−２−イルまたは４−クロロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＲ２ａであり、Ｒ２ａが１つまたは２つの置換基Ｒ８で置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である場合、少なくとも１つの置換基Ｒ８はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である；
（ｖi）Ｒ３がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルまたはフェニルであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＲ２ａであり、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ８である場合、Ｒ８は非置換または置換インドール以外である；
（ｖii）ＡがＮであり、Ｒ３が置換ベンゾイミダゾール基であり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＲ２ａであり、Ｒ２ａが１つまたは２つの置換基Ｒ８で置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である場合、少なくとも１つの置換基Ｒ８はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である；
（ｖii）Ｒ３がピリミジン−２−イル、５−ブロモ−ピリミジン−２−イル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロ−２−メトキシカルボニルフェニル、置換イミダゾピリダジンまたは４−クロロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０が水素またはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ１がＲ１ａであり、Ｒ１ａがメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２がＲ２ａである場合、Ｒ２ａはＣ１〜４アルキルまたはシクロプロピルメチル以外である；
（ｖiii）Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０が水素またはＣ１〜２アルキル水素であり、Ｒ１がＲ１ａであり、Ｒ１ａがＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２がＲ２ａである場合、Ｒ２ａはＣ１〜４アルキルまたはヒドロキシエチル以外である；
（iｘ）Ｒ３が４−クロロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０が水素であり、Ｒ１がＲ１ａであり、Ｒ１ａがヒドロキシエチルであり、Ｒ２がＲ２ａである場合、Ｒ２ａはＣ１〜２アルキル以外である；
（ｘ）Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ０が水素またはＣ１〜２アルキルであり、Ｒ１がＲ１ａであり、Ｒ１ａがシクロヘキサン基であり、Ｒ２がＲ２ａである場合、Ｒ２ａはメチル以外である；
（ｘi）Ｒ０およびＲ２がともにメチルであり、Ｒ−がＲ１ａであり、Ｒ１ａがフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメトキシである場合、Ｒ３はパラ位に置換基−ＣＨ（ＮＭｅ２）−Ｐｈを有するフェニル以外である。
【００１８】
特定の好ましい式（１）の化合物は、以下の実施形態１．２〜１．１０９に明示するものである。
【００１９】
１．２  ＡがＣＨまたはＣＦである実施形態１．１の化合物。
【００２０】
１．２Ａ  ＡがＣＨである実施形態１．２の化合物。
【００２１】
１．２Ｂ  ＡがＣＦである実施形態１．２の化合物。
【００２２】
１．２Ｃ  ＡがＮである実施形態１．１の化合物。
【００２３】
１．３  ＥがＣＨまたはＣＦである実施形態１．１または実施形態１．２の化合物。
【００２４】
１．３Ａ  ＥがＣＨである実施形態１．３の化合物。
【００２５】
１．３Ｂ  ＥがＣＦである実施形態１．１または１．２の化合物。
【００２６】
１．３Ｃ  ＥがＮである実施形態１．１および１．２〜１．２Ｃのいずれか１つの化合物。
【００２７】
１．４  Ｒ０が水素である実施形態１．１〜１．３Ｃのいずれか１つの化合物あり。
【００２８】
１．５  Ｒ０がＣ１〜２アルキルである実施形態１．１〜１．３Ｃのいずれか１つの化合物。
【００２９】
１．６  Ｒ０がメチルである実施形態１．５の化合物。
【００３０】
１．７  Ｒ０がエチルである実施形態１．５の化合物。
【００３１】
１．８  実施形態１．１〜１．７のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、
Ｒ１ａが、
ＣＯＮＨ２；
１つまたは２つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていても、隣接する２つの炭素原子がＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、各場合において炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員であり、複素環基が１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている、単環式炭素環または複素環基；
から選択される
化合物。
【００３２】
１．８Ａ  実施形態１．１〜１．８のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、
Ｒ１ａが、
１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；ならびに
環員数が３、４、５または６であり、そのうちの０個、１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員であり、複素環基が１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている、単環式炭素環または複素環基；
から選択される
化合物。
【００３３】
１．９  実施形態１．８Ａの化合物であって、
Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、
Ｒ１ａが、
１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；
１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている３、４、５または６員の単環式炭素環基；ならびに
環員数が５または６であり、そのうちの１個または２個が窒素原子である単環式複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている単環式複素環基；
から選択される
化合物。
【００３４】
１．１０  実施形態１．９の化合物であって、
Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、
Ｒ１ａが、
１つの置換基Ｒ６で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であって、１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非環式Ｃ１〜８炭化水素基；
環員数が３の単環式炭素環基；および
環員数が６であり、そのうちの１個が窒素原子である単環式複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ａで任意に置換されている単環式複素環基；
から選択される
化合物。
【００３５】
１．１１  単環式複素環基が非置換である実施形態１．９および１．１０のいずれかの化合物。
【００３６】
１．１２  置換基Ｒ６が、環員数が５または６であり、そのうちの１個または２個が窒素原子である単環式複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている複素環基である、実施形態１．８〜１．１１のいずれか１つの化合物。
【００３７】
１．１３  置換基Ｒ６が、環員数が６であり、そのうちの１個が窒素原子である単環式複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｃで任意に置換されている単環式複素環基である、実施形態１．１２の化合物。
【００３８】
１．１４  単環式複素環基が、非置換であるか１つの置換基Ｒ７ｃで置換されている、実施形態１．１２および１．１３のいずれかの化合物。
【００３９】
１．１５  非環式炭化水素基が非環式Ｃ１〜６炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜６炭化水素基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい、実施形態１．８〜１．１４のいずれか１つの化合物。
【００４０】
１．１６  非環式炭化水素基が非環式Ｃ１〜５炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜５炭化水素基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい、実施形態１．１５の化合物。
【００４１】
１．１７  非環式炭化水素基が非環式Ｃ１〜４炭化水素基であり、非環式Ｃ１〜４炭化水素基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい、実施形態１．１６の化合物。
【００４２】
１．１８  非環式炭化水素基がアルキル基であり、アルキル基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい、実施形態１．８〜１．１７のいずれか１つの化合物。
【００４３】
１．１８Ａ  Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａが、ピペリジン基；シクロプロピル基；およびピペリジン基で任意に置換されているＣ１〜６アルキル基から選択され；Ｃ１〜４アルキル基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい、実施形態１．８の化合物。
【００４４】
１．１８Ｂ  Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａが、ピペリジン−４−イル基；シクロプロピル基；およびピペリジン−４−イル基で任意に置換されているＣ１〜６アルキル基から選択され；Ｃ１〜６アルキル基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい、実施形態１．１８Ｂの化合物。
【００４５】
１．１８Ｃ  Ｒ１が基Ｒ１ａであり、Ｒ１ａがエチル、シクロプロピル、３−ペンチルまたはメトキシエチルである、実施形態１．１８Ｂの化合物。
【００４６】
１．１８Ｄ  Ｒ１ａが３−ペンチルである実施形態１．１８Ｃの化合物。
【００４７】
１．１９  Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａが、ピペリジン基；シクロプロピル基；およびピペリジン基で任意に置換されているＣ１〜４アルキル基から選択され；Ｃ１〜４アルキル基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい、実施形態１．８の化合物。
【００４８】
１．２０  Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａが、ピペリジン−４−イル基；シクロプロピル基；およびピペリジン−４−イル基で任意に置換されているＣ１〜４アルキル基から選択され；Ｃ１〜４アルキル基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい、実施形態１．１９の化合物。
【００４９】
１．２１  Ｒ１が水素および基Ｒ１ａから選択され、Ｒ１ａが、ピペリジン−４−イル基；シクロプロピル；Ｃ１〜４アルキル基の１つの炭素原子がヘテロ原子Ｏに任意に置き換わっていてもよい非置換Ｃ１〜４アルキル基；および置換基がピペリジン−４−イル基である置換Ｃ１〜３アルキル基から選択される、実施形態１．２０の化合物。
【００５０】
１．２２  Ｒ１が基Ｒ１ａであり、Ｒ１ａがエチル、シクロプロピルまたはメトキシエチルである、実施形態１．２１の化合物。
【００５１】
１．２２Ａ  Ｒ１ａがエチルである、実施形態１．２２の化合物。
【００５２】
１．２２Ｂ  Ｒ１ａがシクロプロピルである、実施形態１．２２の化合物。
【００５３】
１２２Ｃ．Ｒ１ａがメトキシエチルである、実施形態１．２２の化合物。
【００５４】
１．２３  Ｒ１が水素である、実施形態１．２１の化合物。
【００５５】
１．２４  Ｒ１が基Ｒ１ａである、実施形態１．１〜１．２２のいずれか１つの化合物。
【００５６】
１．２５  Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され、Ｒ２ａが、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基；環員数が５または６であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；および環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が５または６員の非芳香族複素環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている、実施形態１．１〜１．２４のいずれか１つの化合物。
【００５７】
１．２６  Ｒ２が水素およびＲ２ａから選択され、Ｒ２ａが、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基；Ｃ４〜６シクロアルキル、イミダゾール、ピペリジン、ピリジンおよびテトラヒドロピリジンから選択される環員数が４〜６の単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０の二環式複素環基であって、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が、窒素である単一のヘテロ原子環員を含む５または６員非芳香族複素環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されている、実施形態１．２６の化合物。
【００５８】
１．２７  任意選択の置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；ハロゲン；アミノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの０個、１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択される芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．２６のいずれか１つの化合物。
【００５９】
１．２７Ａ  任意選択の置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；ハロゲン；アミノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式複素環基であって、炭素環または複素環基が１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている非芳香族単環式複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択される芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．２６のいずれか１つの化合物。
【００６０】
１．２８  任意選択の置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；フッ素；アミノ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの０個、１個または２個がＮから選択されるヘテロ原子環員であり、複素環基が１つもしく２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている、非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択される芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．２７の化合物。
【００６１】
１．２８Ａ  任意選択の置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；フッ素；アミノ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの１個または２個がＮから選択されるヘテロ原子環員である非芳香族単環式複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択される芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．２７または実施形態１．２７Ａの化合物。
【００６２】
１．２９  任意選択の置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；アミノ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；シクロプロピル；ピペリジンおよびピロリジンから選択される環員数が５〜６の非芳香族単環式複素環基；ならびにピロールおよびイミダゾールから選択される芳香族複素環基から選択される、実施形態１．２８の化合物。
【００６３】
１．３０  任意選択の置換基Ｒ８がヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１．２９の化合物。
【００６４】
１．３１  任意選択の置換基Ｒ８がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１．３０の化合物。
【００６５】
１．３２  Ｒ２が水素およびＲ２ａから選択され、Ｒ２ａが、１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基；Ｃ４〜６シクロアルキル、ピペリジン、イミダゾール、ピリジンおよびテトラヒドロピリジンから選択される環員数が４〜６の単環式炭素環または複素環基；ならびにテトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロインドールおよびジヒドロイソインドールから選択される二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；１つまたは２つの置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；アミノ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ９；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；環員数が３〜６であり、そのうちの０個、１個または２個がＮから選択されるヘテロ原子環員であり、複素環基が１つまたは２つの置換基Ｒ７ｄで任意に置換されている、非芳香族単環式炭素環または複素環基；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択される芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．２４のいずれか１つの化合物。
【００６６】
１．３３  Ｒ２が水素およびＲ２ａから選択され、Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基；Ｃ４〜６シクロアルキル、ピペリジン、イミダゾール、ピリジンから選択される環員数が５または６の単環式炭素環または複素環基；ならびにテトラヒドロイソキノリンおよびジヒドロイソインドールから選択される二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；アミノ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；シクロプロピル；ピペリジンおよびピロリジン；ならびにピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドールおよびピリドンから選択される芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｅで任意に置換されている芳香族複素環基から選択される、実施形態１．３２の化合物。
【００６７】
１．３４  Ｒ２が水素およびＲ２ａから選択され、Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基；置換基Ｒ７ｂで置換されているシクロヘキシル；置換基Ｒ７ｂで任意に置換されているピリジン；およびテトラヒドロイソキノリンから選択され；置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ピペリジン；ピロールおよびイミダゾールから選択される、実施形態１．３３の化合物。
【００６８】
１．３５  Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され、Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基であり；置換基Ｒ８が、ヒドロキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；ピペリジン；ピロールおよびイミダゾールから選択される、実施形態１．３４の化合物。
【００６９】
１．３６  Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され、Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基であり；置換基Ｒ８がヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１．３５の化合物。
【００７０】
１．３７  Ｒ２が水素である、実施形態１．３５の化合物。
【００７１】
１．３８  Ｒ２が基Ｒ２ａである、実施形態１．１〜１．３６のいずれか１つの化合物。
【００７２】
１．３９  Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基であり；置換基Ｒ８がヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１．３８の化合物。
【００７３】
１．３９Ａ  Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で置換されているＣ１〜８アルキル基であり；置換基Ｒ８がヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１．３８の化合物。
【００７４】
１．４０  Ｒ２ａが、置換基Ｒ８で置換されているＣ１〜８アルキル基であり；置換基Ｒ８がヒドロキシおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１．３８の化合物。
【００７５】
１．４１  Ｒ２ａが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である置換基Ｒ８で置換されているＣ１〜８アルキル基である、実施形態１．３８の化合物。
【００７６】
１．４２  Ｒ２ａが任意に置換されているＣ１〜８アルキル基である場合、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏｐｔ、ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−Ｏｐｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏｐｔおよび−ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏｐｔから選択され、Ｏｐｔが水素原子または任意選択の置換基であり、Ａｌｋがメチル、エチルまたはイソプロピルである、実施形態１．３８〜１．４１のいずれか１つの化合物。
【００７７】
１．４３  Ｒ２ａが任意に置換されているＣ１〜８アルキル基である場合、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ２−ＯｐｔおよびＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−Ｏｐｔから選択され、Ｏｐｔが水素原子または任意選択の置換基であり、Ａｌｋがメチル、エチルまたはイソプロピルである、実施形態１．４２の化合物。
【００７８】
１．４４  Ａｌｋがメチルである、実施形態１．４２および１．４３のいずれかの化合物。
【００７９】
１．４５  Ｒ２ａが−＊ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−Ｏｐｔであり、アスタリスクがＲ立体配置のキラル中心を表す、実施形態１．４３または実施形態１．４４の化合物。
【００８０】
１．４５Ａ  Ｒ２ａが−＊ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ２−Ｏｐｔであり、アスタリスクがＳ立体配置のキラル中心を表す、実施形態１．４３または実施形態１．４４の化合物。
【００８１】
１．４６  Ｒ１０が水素およびＣ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．３６および１．３８〜１．４５のいずれか１つの化合物。
【００８２】
１．４７  Ｒ１０が水素である、実施形態１．４６の化合物。
【００８３】
１．４８  ＮＲ１０Ｒ１１が、環員を合計４〜７個有し、そのうちの１個または２個が窒素原子であり、その他のものが炭素原子である非芳香族複素環を形成し、前記非芳香族複素環がヒドロキシ、アミノおよびＣ１〜４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、実施形態１．１〜１．３６および１．３８〜１．４１のいずれか１つの化合物。
【００８４】
１．４９  Ｒ１１が、水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式非芳香族炭素環または複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族炭素環または複素環基；非置換Ｃ１〜２アルキルならびに１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ１２で置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．３６および１．３８〜１．４７のいずれか１つの化合物。
【００８５】
１．４９Ａ  置換Ｃ１〜６アルキルが非分岐（直鎖）アルキル基である、実施形態１．４９の化合物。
【００８６】
１．４９Ｂ  Ｒ１１が、水素；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員であり、非芳香族複素環基が１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている、単環式非芳香族炭素環または複素環基；ならびに１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ１２で任意に置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．３６および１．３８〜１．４７のいずれか１つの化合物。
【００８７】
１．４９Ｃ  任意に置換されているＣ１〜６アルキルが非分岐（直鎖）アルキル基である、実施形態１．４９Ｂの化合物。
【００８８】
１．５０  Ｒ１１が、水素；アミノ；環員数が３〜７であり、そのうちの１個または２個がそれぞれＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である単環式非芳香族複素環基；非置換Ｃ１〜６アルキル；ならびに１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ１２で任意に置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、実施形態１．４９または実施形態１．４９Ａの化合物。
【００８９】
１．５０Ａ  非置換Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルがそれぞれ非分岐（直鎖）アルキル基である、実施形態１．５０の化合物。
【００９０】
１．５１  置換Ｃ１〜６アルキルが単一の置換基Ｒ１２で置換されている、実施形態１．１〜１．３６、１．３８〜１．４７および１．４９〜１．５０Ａのいずれか１つの化合物。
【００９１】
１．５２  Ｒ１２が、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルコキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２および基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択され；Ｃｙｃがベンゼン、フラン、チオフェンまたはピリジン環である、実施形態１．１〜１．３６、１．３８〜１．４７および１．４９〜１．５１のいずれか１つの化合物。
【００９２】
１．５２Ａ  Ｒ１２が、ヒドロキシ；シアノ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；ＣＯＮＨ２；および基−ＮＨ−Ｂｎから選択され；Ｂｎがベンジル基である、実施形態１．１〜１．３６、１．３８〜１．４７および１．４９〜１．５１のいずれか１つの化合物。
【００９３】
１．５２Ｂ  Ｒ１２が、ヒドロキシ；シアノ；ＣＯＮＨ２；および基−ＮＨ−Ｂｎから選択され；Ｂｎがベンジル基である、実施形態１．１〜１．３６、１．３８〜１．４７および１．４９〜１．５１のいずれか１つの化合物。
【００９４】
１．５３  実施形態１．４９の化合物であって、Ｒ１１が、
水素；
ヒドロキシ；
メトキシ；
アミノ；
モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；
環員数が３〜７であり、そのうちの１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員であり、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子環員が窒素である単環式非芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族複素環基；ならびに
非置換Ｃ１〜２アルキル；
ヒドロキシ；シアノ；ＣＯＮＨ２；およびＣｙｃがベンゼン環である基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択される置換基Ｒ１２で置換されているＣ１〜６アルキル；
から選択される
化合物。
【００９５】
１．５３Ａ  実施形態１．４９の化合物であって、Ｒ１１が、
水素；
ヒドロキシ；
メトキシ；
アミノ；
モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；
環員数が３〜７であり、そのうちの１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員であり、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子環員が窒素である単環式非芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族複素環基；ならびに
非置換Ｃ１〜２アルキル；ならびに
ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ＣＯＮＨ２；およびＣｙｃがベンゼン環である基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択される置換基Ｒ１２で置換されているＣ１〜６アルキル；
から選択される
化合物。
【００９６】
１．５４  実施形態１．５３の化合物であって、Ｒ１１が、
水素；
ヒドロキシ；
メトキシ；
アミノ；
モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；
環員数が３〜７であり、そのうちの１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員であり、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子環員が窒素である単環式非芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族複素環基；ならびに
非置換Ｃ１〜２アルキル；
ヒドロキシ；シアノ；ＣＯＮＨ２；およびＣｙｃがベンゼン環である基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択される置換基Ｒ１２で置換されているＣ１〜４アルキル；
から選択される
化合物。
【００９７】
１．５４Ａ  実施形態１．５３Ａの化合物であって、Ｒ１１が、
水素；
ヒドロキシ；
メトキシ；
アミノ；
モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；
環員数が３〜７であり、そのうちの１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員であり、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子環員が窒素である単環式非芳香族複素環基であって、１つまたは２つの置換基Ｒ７ｆで任意に置換されている非芳香族複素環基；ならびに
非置換Ｃ１〜２アルキル；
ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ＣＯＮＨ２；およびＣｙｃがベンゼン環である基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｙｃから選択される置換基Ｒ１２で置換されているＣ１〜４アルキル；
から選択される
化合物。
【００９８】
１．５４Ｂ  Ｒ１１が水素およびアミノ−Ｃ２〜３アルキルから選択される、実施形態１．５４Ａの化合物。
【００９９】
１．５４Ｃ  Ｒ１１が水素および２−アミノエチルから選択される、実施形態１．５４Ａの化合物。
【０１００】
１．５５  Ｒ１１が水素である、実施形態１．５４の化合物。
【０１０１】
１．５５  Ｒ１１が２−アミノエチルである、実施形態１．５４の化合物。
【０１０２】
１．５６  Ｒ７ａが、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．５５のいずれか１つの化合物。
【０１０３】
１．５６Ａ  Ｒ７ａが、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．５６の化合物。
【０１０４】
１．５６Ｂ  Ｒ７ａが存在しない、実施形態１．１〜１．５５のいずれか１つの化合物。
【０１０５】
１．５６Ｃ  Ｒ７ｂが、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．５６Ｂのいずれか１つの化合物。
【０１０６】
１．５６Ｄ  Ｒ７ｂが、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．５６Ｃの化合物。
【０１０７】
１．５６Ｅ  Ｒ７ｂが存在しない、実施形態１．１〜１．５６Ｂのいずれか１つの化合物。
【０１０８】
１．５６Ｆ  Ｒ７ｃが、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．５５のいずれか１つの化合物。
【０１０９】
１．５６Ｇ  Ｒ７ｃが、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．５６Ｆの化合物。
【０１１０】
１．５６Ｈ  Ｒ７ｃが存在しない、実施形態１．１〜１．５６Ｅのいずれか１つの化合物。
【０１１１】
１．５６Ｊ  Ｒ７ｄが、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．５６Ｈのいずれか１つの化合物。
【０１１２】
１．５６Ｋ  Ｒ７ｄが、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．５６Ｊの化合物。
【０１１３】
１．５６Ｌ  Ｒ７ｃが存在しない、実施形態１．１〜１．５６Ｈのいずれか１つの化合物。
【０１１４】
１．５６Ｍ  Ｒ７ｅが、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．５６Ｌのいずれか１つの化合物。
【０１１５】
１．５６Ｎ  Ｒ７ｅがメチルおよびエチルから選択される、実施形態１．５６Ｍの化合物。
【０１１６】
１．５６Ｐ  Ｒ７ｅが存在しない、実施形態１．１〜１．５６Ｌのいずれか１つの化合物。
【０１１７】
１．５６Ｑ  Ｒ７ｆが、アミノ；ヒドロキシ；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；およびアミノ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．５６Ｐのいずれか１つの化合物。
【０１１８】
１．５６Ｒ  Ｒ７ｆが、アミノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；アミノメチルおよびメチルから選択される、実施形態１．５６Ｑの化合物。
【０１１９】
１．５６Ｓ  Ｒ７ｆがヒドロキシメチルである、実施形態１．５６Ｒの化合物。
【０１２０】
１．５６Ｔ  Ｒ７ｆが存在しない、実施形態１．１〜１．５６Ｐのいずれか１つの化合物。
【０１２１】
１．５７  Ｒ４が水素および置換基Ｒ４ａから選択され；Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１〜２アルキル；およびＣ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．５６Ｔのいずれか１つの化合物。
【０１２２】
１．５７Ａ  Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルおよびメトキシエチルから選択される、実施形態１．５７の化合物。
【０１２３】
１．５７Ｂ  Ｒ４ａがフッ素、塩素、シアノ；メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．５７Ａの化合物。
【０１２４】
１．５７Ｃ  Ｒ４ａがフッ素、塩素およびメチルから選択される、実施形態１．５７Ｂの化合物。
【０１２５】
１．５７Ｄ  Ｒ４ａがフッ素および塩素から選択される、実施形態１．５７Ｃの化合物。
【０１２６】
１．５７Ｅ  Ｒ４ａがフッ素である、実施形態１．５７Ｄの化合物。
【０１２７】
１．５７Ｆ  Ｒ４ａが塩素である、実施形態１．５７Ｄの化合物。
【０１２８】
１．５７Ｇ  Ｒ４が置換基Ｒ４ａである、実施形態１．１〜１．５７Ｆのいずれか１つの化合物。
【０１２９】
１．５７Ｈ  Ｒ４が水素である、実施形態１．１〜１．５７のいずれか１つの化合物。
【０１３０】
１．５８  Ｒ５が水素および置換基Ｒ５ａから選択され；Ｒ５ａが、フッ素、塩素、シアノ、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルコキシ；シクロプロピル；およびアミノから選択される、実施形態１．１〜１．５７Ｈのいずれか１つの化合物。
【０１３１】
１．５８Ａ  Ｒ５ａがフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシから選択される、実施形態１．５８の化合物。
【０１３２】
１．５８Ｂ  Ｒ５ａがフッ素、塩素、メチルおよびエチルから選択される、実施形態１．５８Ａの化合物。
【０１３３】
１．５８Ｃ  Ｒ５ａがフッ素または塩素である、実施形態１．５８Ｂの化合物。
【０１３４】
１．５８Ｄ  Ｒ５ａが塩素である、実施形態１．５８Ｃの化合物。
【０１３５】
１．５８Ｅ  Ｒ５がフッ素である、実施形態１．５８Ｃの化合物。
【０１３６】
１．５８Ｆ  Ｒ５が置換基Ｒ５ａである、実施形態１．１〜１．５８Ｅのいずれか１つの化合物。
【０１３７】
１．５８Ｇ  Ｒ５が水素である、実施形態１．１〜１．５８のいずれか１つの化合物。
【０１３８】
１．５９  Ｒ３が、窒素環員を０個、１個または２個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている６員単環式アリールおよびヘテロアリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個、２個、３個または４個含み、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている９員二環式ヘテロアリール基；Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含む５員または６員非芳香族複素環と融合したベンゼン環を含む、９員および１０員で部分的に芳香族の二環式複素環基であって、オキソおよびＲ１３から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている部分的に芳香族の二環式複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．５８Ｇのいずれか１つの化合物。
【０１３９】
１．５９Ａ  Ｒ３が、それぞれが１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニルおよびピリジル；ならびにＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を１個または２個含む５員非芳香族複素環と融合したベンゼン環を含む、９員で部分的に芳香族の二環式複素環基であって、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている部分的に芳香族の二環式複素環基から選択される、実施形態１．１〜１．５９のいずれか１つの化合物。
【０１４０】
１．６０  Ｒ３が、それぞれが１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニルおよびピリジル；ならびにＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を１個または２個含む５員非芳香族複素環と融合したベンゼン環を含む、９員で部分的に芳香族の二環式複素環基であって、非置換であるか、Ｃ１〜４アルキルから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている部分的に芳香族の二環式複素環基から選択される、実施形態１．５９Ａの化合物。
【０１４１】
１．６１  Ｒ３が、それぞれが１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニルおよびピリジルから選択される、実施形態１．６０の化合物。
【０１４２】
１．６２  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているフェニルから選択される、実施形態１．６１の化合物。
【０１４３】
１．６３  Ｒ３が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されているピリジルから選択される、実施形態１．６１の化合物。
【０１４４】
１．６３Ａ  Ｒ３が置換または非置換のピリドンまたはピリミドン基以外である、実施形態１．１〜１．６１および１．６３のいずれか１つの化合物。
【０１４５】
１．６４  Ｒ３が、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子を１個または２個含む５員非芳香族複素環と融合したベンゼン環を含む、９員で部分的に芳香族の二環式複素環基であり、前記部分的に芳香族の二環式複素環基が、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換されている前記部分的に芳香族の二環式複素環基である、実施形態１．５９の化合物。
【０１４６】
１．６５  部分的に芳香族の二環式複素環基が、非置換であるか、１つまたは２つのメチル置換基で置換されている、実施形態１．６４の化合物。
【０１４７】
１．６６  置換基Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；任意選択でさらにオキソから選択される、実施形態１．１〜１．６４のいずれか１つの化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの０個、１個、２個または３個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４がシアノ；およびＲａ−Ｒｅから選択され；
Ｒｅが、水素またはフェニルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；
Ｘ１がＯまたはＮＲｃであり；
Ｘ２が＝Ｏまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒｃが水素またはＣ１〜４アルキルである
化合物。
【０１４８】
１．６７  置換基Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；任意選択でさらにオキソから選択される、実施形態１．６６の化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅが、フェニルで置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である
化合物。
【０１４９】
１．６８  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；任意選択でさらにオキソから選択される、実施形態１．１〜１．６７のいずれか１つの化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、ただし、Ｒａが結合、Ｒｂが水素である組合せは除外され；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている炭素環または複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅが、フェニルで置換されている非環式Ｃ１〜８炭化水素基である
化合物。
【０１５０】
１．６９  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、フッ素；塩素；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；任意選択でさらにオキソから選択される、実施形態１．６８の化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、水素；環状基Ｒｄ；またはヒドロキシ、フッ素、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜８アルキル基であり；非環式Ｃ１〜８炭化水素基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく；
環状基Ｒｄが、環員を３〜７個有し、そのうちの１個または２個がＯ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている複素環基であり；
Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅがベンジルである
化合物。
【０１５１】
１．７０  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ、２つまたは３つ存在し、フッ素；塩素；シアノ；ニトロ；ＣＨ＝ＮＯＨ；および基Ｒａ−Ｒｂから選択され；任意選択でさらにオキソから選択される、実施形態１．６９の化合物であって、
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲｃ、ＮＲｃＣＯ、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが、環状基Ｒｄ；Ｃ２〜３アルキニル；またはヒドロキシ、フッ素、シアノおよび環状基Ｒｄから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜６アルキル基であり；Ｃ１〜６アルキル基のすべてではなく１つまたは２つの炭素原子が、ＮＲｃＳＯ２に任意に置き換わっていてもよく、環状基Ｒｄが、環員を４〜６個有し、そのうちの１個または２個がＯおよびＮから選択されるヘテロ原子環員である単環式複素環基であって、Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている複素環基であり；Ｒ１４がＲａ−Ｒｅであり；Ｒｅがベンジルである
化合物。
【０１５２】
１．７１  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つまたは２つ存在する、実施形態１．６８〜１．７０のいずれか１つの化合物。
【０１５３】
１．７２  置換基Ｒ１３が存在しない、実施形態１．７１の化合物。
【０１５４】
１．７３  置換基Ｒ１３が１つ存在する、実施形態１．７１の化合物。
【０１５５】
１．７４  置換基Ｒ１３が２つ存在する、実施形態１．７１の化合物。
【０１５６】
１．７４Ａ  実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つの化合物であって、置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つまたは２つ存在し、
ｙが０または１である−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２ＣＨ３；
シアノ、ヒドロキシもしくはメトキシルまたは１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；
Ｃ１〜２アルコキシ
ピロリジニルカルボニル；
Ｒ１９が、水素またはシアノで任意に置換されているＣ１〜２アルキルである、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１９；
Ｒ２０がメチルであり、Ｒ２１がピラゾール−４−イルメチルまたは１−ベンジルピラゾール−４−イルメチルである、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
ＣｙｐがシクロプロピルであるＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃｙｐ；
ハロゲン；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
アセチルアミノ；
ニトロ；
シアノ；
１つまたは２つのＣ１〜２アルキル基で任意に置換されているアミノ；
Ｃ１〜２アルキルスルホニル；
−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
メチルオキサジアゾリル；
オキサゾリル；
−ＳＯ２ＮＨＣＨ３；
シアノまたはヒドロキシメチルで任意に置換されているシクロプロピル；
ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；
エチニル
から選択される
化合物。
【０１５７】
１．７４Ｂ  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つまたは２つ存在し、アミノ；ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル；Ｃ１〜４アルキル；およびハロゲンから選択される、実施形態１．７４Ａの化合物。
【０１５８】
１．７４Ｃ  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つまたは２つ存在し、アミノ；ヒドロキシメチル；メチル；および塩素から選択される、実施形態１．７４Ａの化合物。
【０１５９】
１．７４Ｄ  置換基Ｒ１３が存在しないか、置換基Ｒ１３が１つ存在し、アミノおよびヒドロキシメチルから選択される、実施形態１．７４Ａの化合物。
【０１６０】
１．７５  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、２−アミノ−ピリジン−３−イル；６−アミノ−ピリジン−２−イル；２−メチル−ピリジン−４−イル；アゼチジン−３−イル；および５−アミノ−ピリジン−２−イル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６１】
１．７６  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４およびＲ５がともにフッ素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が６−アミノ−ピリジン−２−イルおよびピリジン−２−イル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６２】
１．７７  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４およびＲ５がともにフッ素であり、Ｒ３が３−メタンスルホニルアミノ−フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が２−メチルイミダゾール−４−イル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６３】
１．７８  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４およびＲ５がともに水素であり、Ｒ３がピリジン−２−イルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−アミノシクロヘキシル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６４】
１．７９  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４およびＲ５がともにフッ素であり、Ｒ２が５−メチル−ピリジン−２−イルであり、Ｒ３がフェニルおよび４−アミノ−３−メチルフェニル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６５】
１．８０  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４およびＲ５がともにフッ素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、ニトロメチル；アセトアミドメチル；シアノ；およびカルバモイルメチル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６６】
１．８１  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４およびＲ５がともにフッ素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が２−ピリドン−６−イル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６７】
１．８２  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４およびＲ５がともにフッ素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ１が結合している炭素原子がＳ型の立体化学的配置であり、Ｒ２が２−（Ｎ−スクシンイミド）−エチル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６８】
１．８３  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４がフッ素であり、Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がピペリジン−４−イルメチル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１６９】
１．８４  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４がフッ素であり、Ｒ５が塩素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２が２−オキソピペリジン−４−イル以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１７０】
１．８５  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４がフッ素であり、Ｒ５が塩素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ１が結合している炭素原子がＲ型の立体化学的配置であり、Ｒ２が、（ピラゾール−４−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）−基；または（モルホリン−４−イル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−基；または（５−メチル−ピラゾール−４−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）−基；またはＣＨ３Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−基；またはＨＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−基以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１７１】
１．８５Ａ  ＡおよびＥがともにＣＨであり、Ｒ０が水素であり、Ｒ４がフッ素であり、Ｒ５が塩素であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ１が結合している炭素原子がＳ型の立体化学的配置であり、Ｒ２が、（ピラゾール−４−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）−基；または（モルホリン−４−イル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−基；または（５−メチル−ピラゾール−４−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）−基；またはＣＨ３Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−基；またはＨＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−基以外である、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つの化合物。
【０１７２】
１．８６  異性体型（１ａ）：
【化３】
2015501315.tif 000005
有する実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つの化合物であって、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つで定義されるものである化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０１７３】
１．８７  異性体型（１ｂ）：
【化４】
2015501315.tif 000006
を有する実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つの化合物であって、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つで定義されるものである化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０１７４】
１．８８  式（２）：
【化５】
2015501315.tif 000007
を有する実施形態１．８６の化合物であって、式中、
Ｒ１５が、水素；置換基Ｒ８；１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜３炭化水素基であって、１つの炭素原子がＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つの残っている非環式Ｃ１〜３炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯおよびＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つで定義されるものであり；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外である
化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０１７５】
１．８８Ａ  式（２ａ）：
【化６】
2015501315.tif 000008
を有する実施形態１．１８８の化合物であって、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ５が実施形態１．１〜１．５６Ｇおよび１．５７〜１．８８のいずれか１つで定義されるものであり、Ｒ１５およびＲ１６が実施形態１．８８で定義されるものである化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０１７６】
１．８９  式（３）：
【化７】
2015501315.tif 000009
を有する実施形態１．８６の化合物であって、式中、
Ｒ１５が、水素；置換基Ｒ８；１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜３炭化水素基であって、１つの炭素原子が、ＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜３炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つで定義されるものであり；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外である
化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０１７７】
１．９０  式（４）：
【化８】
2015501315.tif 000010
を有する実施形態１．８７の化合物であって、式中、
Ｒ１５が、水素；置換基Ｒ８；１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜３炭化水素基であって、１つの炭素原子が、ＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜３炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つで定義されるものであり；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外である
化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０１７８】
１．９１  式（５）：
【化９】
2015501315.tif 000011
を有する実施形態１．８７の化合物であって、式中、
Ｒ１５が、水素；置換基Ｒ８；１つまたは２つの置換基Ｒ８で任意に置換されている非環式Ｃ１〜３炭化水素基であって、１つの炭素原子が、ＯおよびＮＲｃから選択されるヘテロ原子または基に任意に置き換わっていてもよく、ただし、炭素原子が少なくとも１つ残っている非環式Ｃ１〜３炭化水素基；環員数が３〜７であり、そのうちの０個、１個または２個の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員である単環式炭素環または複素環基；ならびに環員数が９または１０であり、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子である二環式複素環基であって、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基から選択され；単環式炭素環または複素環基および二環式複素環基が、それぞれ１つまたは２つの置換基Ｒ７ｂで任意に置換されており；
Ｒ１６が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が実施形態１．１〜１．８５のいずれか１つで定義されるものであり；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外である
化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０１７９】
１．９２  Ｒ１６がＣ１〜３アルキルである、実施形態１．８８〜１．９１Ａのいずれか１つの化合物。
【０１８０】
１．９３  Ｒ１６がメチルである、実施形態１．９２の化合物。
【０１８１】
１．９４  Ｒ１５が、水素；Ｒ８および置換基Ｒ８で任意に置換されているＣ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．８８〜１．９３のいずれか１つの化合物。
【０１８２】
１．９４Ａ  Ｒ１５が、Ｒ８および置換基Ｒ８で置換されているＣ１〜２アルキルから選択される、実施形態１．９４の化合物。
【０１８３】
１．９４Ｂ  Ｒ１５が水素およびＣ１〜３アルキルから選択される、実施形態１．９４Ａの化合物。
【０１８４】
１．９４Ｃ  Ｒ１５が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であるＲ８から選択される、実施形態１．９４Ａの化合物。
【０１８５】
１．９４Ｄ  Ｒ１０が水素である、実施形態１．９４Ｃの化合物。
【０１８６】
１．９４Ｅ  Ｒ１１が水素およびヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される、実施形態１．９４Ｃまたは実施形態１．９４Ｄの化合物。
【０１８７】
１．９４Ｆ  Ｒ１１が水素である、実施形態１．９４Ｅの化合物。
【０１８８】
１．９４Ｇ  Ｒ１１が水素、アミノ−Ｃ２〜３アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキルから選択される、実施形態１．９４Ｃまたは実施形態１．９４Ｄの化合物。
【０１８９】
１．９４Ｈ  Ｒ１１が水素および２−アミノエチルから選択される、実施形態１．９４Ｇの化合物。
【０１９０】
１．９５  実施形態１．８８の化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり：
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１がＣ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル）、シクロプロピル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびメトキシ−Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ１６がメチルおよびエチルから選択され；
Ｒ１５がＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨから選択され；
Ｒ４がフッ素または塩素であり；
Ｒ５がフッ素または塩素であり；
Ｒ３が実施形態１．１および１．５９〜１．７４Ｄのいずれか１つで定義されるものである
化合物。
【０１９１】
１．９５Ａ  実施形態１．８８の化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり：
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１がＣ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル）、シクロプロピル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびメトキシ−Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ１６がメチルおよびエチルから選択され；
Ｒ１５がＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨから選択され；
Ｒ４がフッ素または塩素であり；
Ｒ５がフッ素または塩素であり；
Ｒ３が、
フッ素、塩素、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜４アシルアミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシならびにＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を１個または２個含む５員単環式ヘテロアリール基から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されているフェニル；
アミノまたはカルバモイルで任意に置換されているピリジル；ならびに
ジヒドロベンゾフラニル
から選択される
化合物。
【０１９２】
１．９５Ｂ  実施形態１．８８の化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり：
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１がＣ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル）、シクロプロピル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびメトキシ−Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ１６がメチルおよびエチルから選択され；
Ｒ１５がＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ４がフッ素または塩素であり；
Ｒ５がフッ素または塩素であり；
Ｒ３が実施形態１．１および１．５９〜１．７４Ｄのいずれか１つで定義されるものである
化合物。
【０１９３】
１．９６  実施形態１．９５Ａの化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり：
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１がメチル、エチル、シクロプロピル、メトキシエチルおよびヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１６がメチルおよびエチルから選択され；
Ｒ１５がＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；
Ｒ４がフッ素であり；
Ｒ５が塩素であり；
Ｒ３が、
フッ素、塩素、シアノ、アミノ、メシルアミノ、アセチルアミノ、メチル、メトキシ、シアノメチルおよびオキサゾリルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されているフェニル；
アミノまたはカルバモイルで任意に置換されているピリジル；ならびに
ジヒドロベンゾフラニル
から選択される
化合物。
【０１９４】
１．９６Ａ  実施形態１．９５Ｂの化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり：
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１がメチル、エチル、シクロプロピル、メトキシエチルおよびヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ１６がメチルおよびエチルから選択され；
Ｒ１５がＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ４がフッ素であり；
Ｒ５が塩素であり；
Ｒ３が、
フッ素、塩素、シアノ、アミノ、メシルアミノ、アセチルアミノ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シアノメチルおよびオキサゾリルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されているフェニル；
アミノまたはカルバモイルで任意に置換されているピリジル；ならびに
ジヒドロベンゾフラニル
から選択される
化合物。
【０１９５】
１．９７  実施形態１．９５の化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１がメチル、エチル、シクロプロピルおよびメトキシエチルから選択され；
Ｒ１６がメチルおよびエチルから選択され；
Ｒ１５がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４がフッ素であり；
Ｒ５が塩素であり；
Ｒ３が、
フッ素、シアノ、アミノ、アセチルアミノおよびメチルから選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されているフェニル；ならびに
アミノまたはカルバモイルで任意に置換されているピリジル
から選択される
化合物。
【０１９６】
１．９７Ａ  実施形態１．９５Ｂの化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり：
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素であり；
Ｒ１がエチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ１６がメチルであり；
Ｒ１５がＣ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ４がフッ素であり；
Ｒ５が塩素であり；
Ｒ３が、
非置換フェニルまたはヒドロキシメチルフェニル；および
アミノピリジル
から選択される
化合物。
【０１９７】
１．９８  実施形態１．１の化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素またはＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ１が、
Ｃ１〜５アルキルであって、
非置換であるか、
アミノ；
ヒドロキシ；
メトキシ；
フッ素；
イソプロピルアミノ；
ピリジルアミノカルボニル；および
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
から選択される置換基で置換されている
Ｃ１〜５アルキル；
テトラヒドロピリジル；
ピリジル；
ピペリジニル；
ピペリジニルメチル；
シクロヘキセニル；
シクロプロピル；
テトラヒドロフラニル；
テトラヒドロピラニル；
テトラヒドロピラニルメチル；ならびに
ジヒドロイミダゾリル
から選択され；
Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａが、
窒素環員を１個または２個含み、１つまたは２つのメチルまたはエチル基で任意に置換されている５員単環式ヘテロアリール基；
単一の窒素ヘテロ原子環員を含む４〜６員飽和単環式複素環基；
シクロプロピル；
インドリル；
ピリジル；
ヒドロキシ；
ＳＨ；
シアノ；および
メトキシ
で任意に置換されているＣ１〜３アルキル；
アリル；
ジヒドロキシプロピル；
アミノで任意に置換されているＣ３〜６シクロアルキル；
ピペリジニル；
アミノメチルピリミジニル；
ＣＨ（Ｒ１７）（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ｂであって、式中、ａが０または１であり；Ｒ１７が水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１８ａが水素またはメチルであり、Ｒ１８ｂが、
水素；
メチル；
シクロプロピル；
シアノメチル；
ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル；
ピリジル；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
アミノ；
メトキシ；
ＯおよびＮから選択される単一のヘテロ原子環員を含む４〜６員の飽和単環式複素環；
アミノシクロブチル；
ベンジルアミノエチル
から選択されるか、
ＮＲ１８ａＲ１８ｂがピペラジンまたはジアゼピン環を形成する
アミノで任意に置換されているピリジル；
テトラヒドロイソキノリニル；
ジヒドロイソインドリル；ならびに
イミダゾリルから選択され；
Ｒ３が、
非置換フェニル；
フェニルであって、
ｙが０または１である−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２ＣＨ３；
シアノ、ヒドロキシもしくはメトキシルまたは１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；
Ｃ１〜２アルコキシ；
ピロリジニルカルボニル；
Ｒ１９が水素またはシアノで任意に置換されているＣ１〜２アルキルであるＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９；
Ｒ２０がメチルであり、Ｒ２１がピラゾール−４−イルメチルまたは１−ベンジルピラゾール−４−イルメチルであるＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
ＣｙｐがシクロプロピルであるＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃｙｐ；
ハロゲン；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
アセチルアミノ；
ニトロ；
シアノ；
１つまたは２つのＣ１〜２アルキル基で任意に置換されているアミノ；
Ｃ１〜２アルキルスルホニル；
−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
メチルオキサジアゾリル；
オキサゾリル；
−ＳＯ２ＮＨＣＨ３；
シアノまたはヒドロキシメチルで任意に置換されているシクロプロピル；
ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；
エチニル
から選択される１つまたは２つの置換基で置換されている
フェニル；
非置換であるか、アミノ、アセチルアミノ、塩素、シアノ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびヒドロキシメチルから選択される置換基で置換されているピリジン；
コリン（ｃｈｏｒｉｎｅ）で置換されているピリダジン；
ジヒドロベンゾフラン；
２つのメチルで置換されているジヒドロインドール；ならびに
ピリドン
から選択され；
Ｒ４がフッ素および塩素から選択され；
Ｒ５がフッ素；塩素；メチルおよびエチル
から選択される
化合物。
【０１９８】
１．９８Ａ  実施形態１．１の化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素またはＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ１が、
Ｃ１〜５アルキルであって、
非置換であるか、
アミノ；
ヒドロキシ；
メトキシ；
フッ素；
イソプロピルアミノ；
ピリジルアミノカルボニル；および
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
から選択される置換基で置換されている
Ｃ１〜５アルキル；
テトラヒドロピリジル；
ピリジル；
ピペリジニル；
ピペリジニルメチル；
シクロヘキセニル；
シクロプロピル；
テトラヒドロフラニル；
テトラヒドロピラニル；
テトラヒドロピラニルメチル；ならびに
ジヒドロイミダゾリル
から選択され；
Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａが、
Ｃ１〜３アルキルであって、
窒素環員を１個または２個含み、１つまたは２つのメチルまたはエチル基で任意に置換されている５員単環式ヘテロアリール基；
単一の窒素ヘテロ原子環員を含む４〜６員の飽和単環式複素環基；
シクロプロピル；
インドリル；
ピリジル；
ヒドロキシ；
ＳＨ；
シアノ；および
メトキシ
で任意に置換されているＣ１〜３アルキル；
アリル；
ジヒドロキシプロピル；
アミノで任意に置換されているＣ３〜６シクロアルキル；
ピペリジニル；
アミノメチルピリミジニル；
ＣＨ（Ｒ１７）（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ｂであって、式中、ａが０または１であり；Ｒ１７が水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１８ａが水素またはメチルであり、Ｒ１８ｂが、
水素；
メチル；
シクロプロピル；
シアノメチル；
ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル；
ピリジル；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
アミノ；
メトキシ；
ＯおよびＮから選択される単一のヘテロ原子環員を含む４〜６員飽和単環式複素環；
アミノシクロブチル；
ベンジルアミノエチル
から選択されるか、
ＮＲ１８ａＲ１８ｂがピペラジンまたはジアゼピン環を形成する
アミノで任意に置換されているピリジル；
テトラヒドロイソキノリニル；
ジヒドロイソインドリル；ならびに
イミダゾリルから選択され；
Ｒ３が、
非置換フェニル；
フェニルであって、
ｙが０または１である−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２ＣＨ３；
シアノ、ヒドロキシもしくはメトキシルまたは１つ以上のフッ素原子で任意に置換されているＣ１〜２アルキル；
Ｃ１〜２アルコキシ
ピロリジニルカルボニル；
Ｒ１９が水素またはシアノで任意に置換されているＣ１〜２アルキルであるＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９；
Ｒ２０がメチルであり、Ｒ２１がピラゾール−４−イルメチルまたは１−ベンジルピラゾール−４−イルメチルであるＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
ＣｙｐがシクロプロピルであるＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃｙｐ；
ハロゲン；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
アセチルアミノ；
ニトロ；
シアノ；
１つまたは２つのＣ１〜２アルキル基で任意に置換されているアミノ；
アセチルアミノ；
ジメチルウレイド；
Ｃ１〜２アルキルスルホニル；
−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
メチルオキサジアゾリル；
オキサゾリル；
ピラゾリル；
−ＳＯ２ＮＨＣＨ３；
シアノまたはヒドロキシメチルで任意に置換されているシクロプロピル；
ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；
エチニル
から選択される１つまたは２つの置換基で置換されている
フェニル；
非置換であるか、アミノ、アセチルアミノ、塩素、シアノ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびヒドロキシメチルから選択される置換基で置換されているピリジン；
アミノで任意に置換されているピリミジン；
コリン（ｃｈｏｒｉｎｅ）で任意に置換されているピリダジン；
カルボキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはアミノで任意に置換されているピラジン；
メチルで置換されているオキサジアゾール；
メチルで置換されているチアジアゾール；
オキソで任意に置換されているジヒドロベンゾオキサジン；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン；
アミノで任意に置換されているベンゾチアゾール；
ピリドチアゾール
ジヒドロベンゾフラン；
２つのメチル基で置換されているジヒドロインドール；ならびに
ピリドン
から選択され；
Ｒ４がフッ素および塩素であり；
Ｒ５がフッ素；塩素；メチルおよびエチル
から選択される
化合物。
【０１９９】
１．９９  実施形態１．９８の化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素またはエチルであり；
Ｒ１が、
Ｃ１〜５アルキルであって、
非置換であるか、
アミノ；
ヒドロキシ；
メトキシ；
フッ素；
イソプロピルアミノ；
ピリジルアミノカルボニル；および
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
から選択される置換基で置換されている
Ｃ１〜５アルキル；
テトラヒドロピリジル；
ピリジル；
ピペリジニル；
ピペリジニルメチル；
ピペリジニル；
シクロヘキセニル；
シクロプロピル；
テトラヒドロフラニル；
テトラヒドロピラニル；
テトラヒドロピラニルメチル；ならびに
ジヒドロイミダゾリル
から選択され；
Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａが、
Ｃ１〜３アルキルであって、
ピロリル；
ピラゾリル；
１つまたは２つのメチルまたはエチル基で任意に置換されている；
シクロプロピル；
アゼチジニル；
ピペリジニル；
インドリル；
ピリジル；
ヒドロキシ；
ＳＨ；
シアノ；および
メトキシ
で任意に置換されているＣ１〜３アルキル；
アリル；
ジヒドロキシプロピル；
シクロブチル；
シクロペンチル；
アミノシクロヘキシル；
アミノシクロブチル；
ピペリジニル；
アミノメチルピリミジニル；
ＣＨ（Ｒ１７）（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ｂであって、式中、ａが０または１であり；Ｒ１７が水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１８ａが水素またはメチルであり、Ｒ１８ｂが、
水素；
メチル；
シクロプロピル；
ジメチルアミノエチル；
エチルアミノエチル；
シアノメチル；
ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル；
ピリジル；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
アミノ；
メトキシ；
オキセタニル；
アゼチジニル；
アミノシクロブチル；
ピロリジニル；
ピペリジニル；
ベンジルアミノエチル
から選択されるか、
ＮＲ１８ａＲ１８ｂがピペラジンまたはジアゼピン環を形成する
ＣＨ（Ｒ１７）（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ｂ；
アミノで任意に置換されているピリジル；
テトラヒドロイソキノリニル；
ジヒドロイソインドリル；および
イミダゾリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；
Ｒ３が、
非置換フェニル；
フェニルであって、
ｙが０または１である−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２ＣＨ３；
エチル；
ヒドロキシメチル；
ヒドロキシエチル；
メトキシエチル；
ピロリジニルカルボニル；
Ｒ１９が水素またはシアノエチルであるＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９；
Ｒ２０がメチルであり、Ｒ２１がピラゾール−４−イルメチルまたは１−ベンジルピラゾール−４−イルメチルであるＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
ＣｙｐがシクロプロピルであるＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃｙｐ；
フッ素；
塩素；
ニトロ；
シアノ；
ジメチルアミノ；
シアノメチル；
トリフルオロメチル；
メチルスルホニル；
−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
メチルオキサジアゾリル；
オキサゾリル；
−ＳＯ２ＮＨＣＨ３；
シアノシクロプロピル；
ヒドロキシメチルシクロプロピル；
ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；
エチニル
から選択される１つの置換基で置換されている
フェニル；
２つの置換基がシアノ、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、オキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、トリフルオロメチル、アセチルアミノおよびアミノから選択される二置換フェニル；
非置換であるか、アミノ、アセチルアミノ、塩素、シアノ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびヒドロキシメチルから選択される置換基で置換されているピリジン；
コリン（ｃｈｏｒｉｎｅ）で置換されているピリダジン；
ジヒドロベンゾフラン；
２つのメチル基で置換されているジヒドロインドール；ならびに
ピリドン
から選択され；
Ｒ４がフッ素および塩素から選択され；
Ｒ５がフッ素；塩素；メチルおよびエチル
から選択される
化合物。
【０２００】
１．９９Ａ  実施形態１．９８Ａの化合物であって、式中、
ＡがＣＨであり；
ＥがＣＨであり；
Ｒ０が水素またはエチルであり；
Ｒ１が、
Ｃ１〜５アルキルであって、
非置換であるか、
アミノ；
ヒドロキシ；
メトキシ；
フッ素；
イソプロピルアミノ；
ピリジルアミノカルボニル；および
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
から選択される置換基で置換されている
Ｃ１〜５アルキル；
テトラヒドロピリジル；
ピリジル；
ピペリジニル；
ピペリジニルメチル；
ピペリジニル；
シクロヘキセニル；
シクロプロピル；
テトラヒドロフラニル；
テトラヒドロピラニル；
テトラヒドロピラニルメチル；ならびに
ジヒドロイミダゾリル
から選択され；
Ｒ２が水素および基Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２ａが、
Ｃ１〜３アルキルであって、
ピロリル；
ピラゾリル；
１つまたは２つのメチルまたはエチル基で任意に置換されているイミダゾリル；
シクロプロピル；
アゼチジニル；
ピペリジニル；
インドリル；
ピリジル；
ヒドロキシ；
ＳＨ；
シアノ；および
メトキシ
で任意に置換されているＣ１〜３アルキル；
アリル；
ジヒドロキシプロピル；
シクロブチル；
シクロペンチル；
アミノシクロヘキシル；
アミノシクロブチル；
ピペリジニル；
アミノメチルピリミジニル；
ＣＨ（Ｒ１７）（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ｂであって、式中、ａが０または１である；Ｒ１７が水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１８ａが水素またはメチルであり、Ｒ１８ｂが、
水素；
メチル；
シクロプロピル；
ジメチルアミノエチル；
エチルアミノエチル；
シアノメチル；
ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル；
ピリジル；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
アミノ；
メトキシ；
オキセタニル；
アゼチジニル；
アミノシクロブチル；
ピロリジニル；
ピペリジニル；
ベンジルアミノエチル
から選択されるか、
ＮＲ１８ａＲ１８ｂがピペラジンまたはジアゼピン環を形成する
ＣＨ（Ｒ１７）（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ｂ；
アミノで任意に置換されているピリジル；
テトラヒドロイソキノリニル；
ジヒドロイソインドリル；および
イミダゾリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外であり；
Ｒ３が、
非置換フェニル；
フェニルであって、
ｙが０または１である−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２ＣＨ３；
エチル；
ヒドロキシメチル；
ヒドロキシエチル；
メトキシエチル；
ピロリジニルカルボニル；
Ｒ１９が水素またはシアノエチルであるＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９；
Ｒ２０がメチルであり、Ｒ２１がピラゾール−４−イルメチルまたは１−ベンジルピラゾール−４−イルメチルであるＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；
ＣｙｐがシクロプロピルであるＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃｙｐ；
フッ素；
塩素；
ニトロ；
シアノ；
アミノ
ジメチルアミノ；
アセチルアミノ；
ジメチルウレイド；
シアノメチル；
トリフルオロメチル；
メチルスルホニル；
−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
メチルオキサジアゾリル；
オキサゾリル；
ピラゾリル；
−ＳＯ２ＮＨＣＨ３；
シアノシクロプロピル；
ヒドロキシメチルシクロプロピル；
ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；
エチニル
から選択される１つの置換基で置換されている
フェニル；
２つの置換基がシアノ、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、オキサゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、トリフルオロメチル、アセチルアミノおよびアミノから選択される二置換フェニル；
非置換であるか、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、塩素、シアノ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびヒドロキシメチルから選択される置換基で置換されているピリジン；
アミノで任意に置換されているピリミジン；
コリン（ｃｈｏｒｉｎｅ）で任意に置換されているピリダジン；
カルボキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはアミノで任意に置換されているピラジン；
メチルで置換されているオキサジアゾール；
メチルで置換されているチアジアゾール；
ジヒドロベンゾフラン；
２つのメチル基で置換されているジヒドロインドール；
オキソで任意に置換されているジヒドロベンゾオキサジン；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン；
アミノで任意に置換されているベンゾチアゾール；
ピリドチアゾール；ならびに
ピリドン
から選択され；
Ｒ４がフッ素および塩素から選択され；
Ｒ５がフッ素；塩素；メチルおよびエチル
から選択される
化合物。
【０２０１】
１．１００  式（６）：
【化１０】
2015501315.tif 000012
を有する実施形態１．１の化合物であって、式中、Ａ、Ｅ、Ｒ０、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ５が実施形態１．１〜１．５６Ｇおよび１．５７〜１．９９のいずれか１つで定義されるものである化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０２０２】
１．１０１  立体化学的形態（６ａ）：
【化１１】
2015501315.tif 000013
を有する実施形態１．１００の化合物。
【０２０３】
１．１０２  立体化学的形態（６ｂ）：
【化１２】
2015501315.tif 000014
を有する実施形態１．１００の化合物。
【０２０４】
１．１０２Ａ  式（７）：
【化１３】
2015501315.tif 000015
を有する実施形態１．１００の化合物であって、式中、
Ｒ１ｂがエチルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ３が実施形態１．１〜１．１０２のいずれか１つで定義されるものである
化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０５】
１．１０３（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−ブチルアミド以外である、実施形態１．１〜１．１０２のいずれか１つの化合物。
【０２０６】
１．１０３Ａ（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）プロピルアミノ］−２−ヒドロキシ−１，１，ジメチルエチル−ブチルアミド以外である、実施形態１．１〜１．１０２のいずれか１つの化合物。
【０２０７】
１．１０４  分子量が１０００以下である、実施形態１．１〜１．１０３Ａのいずれか  １つの化合物。
【０２０８】
１．１０４Ａ  分子量が７５０未満である、実施形態１．１０４の化合物。
【０２０９】
１．１０５  分子量が７００未満である、実施形態１．１０４Ａの化合物。
【０２１０】
１．１０６  分子量が６５０未満である、実施形態１．１０５の化合物。
【０２１１】
１．１０７  分子量が６００未満または５５０未満である、実施形態１．１０６の化合物。
【０２１２】
１．１０８  分子量が５２５未満、例えば５００以下である、実施形態１．１０７の化合物。
【０２１３】
１．１０９  実施例１〜５１８のいずれかの表題化合物から選択される化合物。
【図面の簡単な説明】
【０２１４】
【図１ａ】レプリコンアッセイを用いて本発明の化合物と他の活性薬剤との組合せの使用により生じるＨＣＶ  ＲＮＡ量の減少を判定するためのグラフを示す。
【図１ｂ】レプリコンアッセイを用いて本発明の化合物と他の活性薬剤との組合せの使用により生じるＨＣＶ  ＲＮＡ量の減少を判定するためのグラフを示す。
【図１ｃ】レプリコンアッセイを用いて本発明の化合物と他の活性薬剤との組合せの使用により生じるＨＣＶ  ＲＮＡ量の減少を判定するためのグラフを示す。
【図１ｄ】レプリコンアッセイを用いて本発明の化合物と他の活性薬剤との組合せの使用により生じるＨＣＶ  ＲＮＡ量の減少を判定するためのグラフを示す。
【図２】各処置試料のレプリコンＲＮＡの相対レベルが未処置対照試料に対する変化倍数として表される標準曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０２１５】
定義
本願では、特に明記されない限り、以下の定義が適用される。
【０２１６】
本明細書で式（１）に言及する場合、文脈上別の意味を表さない限り、式（０）がこれに含まれる。
【０２１７】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症に関連して本明細書で使用される「治療」という用語は、ＨＣＶによる感染症に罹患している対象、それに罹患するリスクのある対象またはそれに罹患するリスクのある可能性のある対象に化合物を投与する任意の形態の介入を表すのに一般的な意味で使用される。したがって、治療という用語は、予防的治療（例えば、感染症のリスクがあるが、実際に感染症が検知されたわけではない場合）および対象が既にＨＣＶに感染している場合の治療をともに含む。対象（例えば、ヒト対象）が既に感染している場合、治療は感染の管理または感染の除去を含み得る。
【０２１８】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト対象または非ヒト対象を指し得る。好ましい実施形態では、対象はヒト対象である。対象が非ヒト対象である場合、それは例えば、別の哺乳動物種または鳥類であり得る。哺乳動物種は、例えば、イヌもしくはネコなどの家庭で飼育される動物またはウシ、ブタ、ヒツジ、ウマおよびヤギなどの農場で飼育される動物であり得る。したがって、本発明の化合物は、ヒト医薬でも獣医学でも使用され得る。
【０２１９】
本明細書で使用される「組合せ」という用語は、２種類以上の化合物および／または薬剤（本明細書では成分とも呼ぶ）に適用される場合、２種類以上の化合物／薬剤が結合したものを表すことを意図するものである。この文脈での「組み合わさった」および「組み合わせること」という用語は、それに合わせて解釈されるべきである。
【０２２０】
ある組合せにおける２種類以上の化合物／薬剤の結合は、物理的なものであっても、非物理的なものであってもよい。物理的に結合し組み合わさった化合物／薬剤としては、
・混合物中に（例えば、同じ単位用量内に）２種類以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば、単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に結合している（例えば、架橋、分子凝集または共通の媒介物との結合による）ものを含む組成物；
・２種類以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的にひとまとめにされている（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）またはエマルション滴の表面または内側に配置されている）ものを含む組成物；
・２種類以上の化合物／薬剤がひとまとめにされているか、一緒に提供される（例えば、一連の単位用量の一部として）医薬キット、医薬パックまたは患者用パック
が挙げられる。
【０２２１】
非物理的に結合し組み合わさった化合物／薬剤としては、
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、少なくとも１種類の化合物と即時結合し、２種類以上の化合物／薬剤の物理的結合を形成させるための指示書とともに含まれているもの（例えば、非単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤との併用療法のための指示書とともに含まれているもの（例えば、非単一製剤）；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤の他のもの（１つまたは複数）の投与を受けたことがある（または投与を受けている）患者集団に投与するための指示書とともに含まれているもの；
・２種類以上の化合物／薬剤のうち少なくとも１種類が、２種類以上の化合物／薬剤の他のもの（１つまたは複数）との併用に特に適合する量または形態で含まれているもの
が挙げられる。
【０２２２】
本明細書で使用される「併用療法」という用語は、２種類以上の化合物／薬剤（上で定義される通り）の組合せを含む治療法を表すことを意図するものである。したがって、本願における「併用療法」、「組合せ」への言及およびの化合物／薬剤の「併用」は、同じ治療法全体の一部として投与される化合物／薬剤を指し得る。したがって、２種類以上の化合物／薬剤の薬量学はそれぞれ異なり得るものであり、各化合物／薬剤は同じ時間にも異なる時間にも投与され得る。したがって、組合せの化合物／薬剤は、同じ医薬製剤で（すなわち、一緒に）または異なる医薬製剤で（すなわち、別個に）、逐次的に（例えば、前後に）または同時に投与され得ることが理解されよう。同じ製剤で同時に投与すれば、単一製剤を投与することになるのに対して、異なる製剤で同時に投与すれば、非単一製剤を投与することになる。併用療法における２種類以上の化合物／薬剤の薬量学はこのほか、投与経路に関して異なり得る。
【０２２３】
本明細書で使用される「医薬キット」という用語は、投与手段（例えば、計測装置）および／または送達手段（例えば、吸入器または注射器）を有し、任意選択ですべてが同じ外装に収納された医薬組成物の一連の１つ以上の単位用量を表す。２種類以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬キットでは、個々の化合物／薬剤は単一製剤であっても、非単一製剤であってもよい。単位用量（１つまたは複数）はブリスターパックに収納されていてもよい。医薬キットは任意選択で、使用指示書をさらに含み得る。
【０２２４】
本明細書で使用される「医薬パック」という用語は、任意選択ですべてが同じ外装に収納された、医薬組成物の一連の１つ以上の単位用量を表す。２種類以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬パックでは、個々の化合物／薬剤は単一製剤であっても、非単一製剤であってもよい。単位用量（１つまたは複数）はブリスターパックに収納されていてもよい。医薬パックは任意選択で、使用指示書をさらに含み得る。
【０２２５】
本明細書で使用される「患者用パック」という用語は、患者に対して処方され治療過程全体の医薬組成物を含む包装品を表す。患者用パックには通常、ブリスターパックが１つ以上含まれる。患者用パックには、患者処方に通常含まれていない添付文書が収納されており、患者がこれを常に参照できるという点で、薬剤師が患者に提供する分をバルクで提供された薬剤から取り分ける従来の処方より優れた利点がある。添付文書があると、患者が医師の指示をよく遵守するようになることが明らかにされている。
【０２２６】
「非環式炭化水素基」という用語（「非環式Ｃ１〜８炭化水素基」、「非環式Ｃ１〜６炭化水素基」または「非環式Ｃ１〜５炭化水素基」のように用いられる）は、炭素原子と水素原子とからなる非環式基を指す。炭化水素基は、完全に飽和している場合もあれば、炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合を１つ以上含む場合または二重結合と三重結合とを合わせて含む場合もある。炭化水素基は直鎖基であっても、分岐鎖基であってもよい。
【０２２７】
非環式Ｃ１〜８炭化水素基の例にはアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がある。
【０２２８】
実施形態１．１〜１．１０９に用語「非環式Ｃ１〜８炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜８炭化水素基のサブセットはＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜８炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜８アルキル基からなる。
【０２２９】
実施形態１．１〜１．１０９に用語「非環式Ｃ１〜６炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜６炭化水素基のサブセットはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜６炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜６アルキル基からなる。
【０２３０】
実施形態１．１〜１．１０９に用語「非環式Ｃ１〜５炭化水素基」が用いられるいずれの場合にも、非環式Ｃ１〜５炭化水素基のサブセットはＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニルおよびＣ２〜５アルキニル基からなる。非環式Ｃ１〜５炭化水素基の特定のサブセットはＣ１〜５アルキル基からなる。
【０２３１】
非環式Ｃ１〜８炭化水素基、非環式Ｃ１〜６炭化水素基または非環式Ｃ１〜５炭化水素基のまた別のサブセットはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基からなる。特定のサブセットはＣ１〜４アルキル基からなる。
【０２３２】
実施形態１．１〜１．１０９のそれぞれにおいて、非環式Ｃ１〜８炭化水素基、非環式Ｃ１〜６炭化水素基または非環式Ｃ１〜５炭化水素基の好ましいサブセットはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜５アルキル基またはＣ１〜４アルキル基である。ある特定のアルキル基のサブセットはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる。別の特定のアルキル基のサブセットはメチル、エチルおよびイソプロピル基からなる。
【０２３３】
「非分岐（直鎖）アルキル基」という用語は、ｎを整数とする式−（ＣＨ２）ｎ−Ｈのアルキル基を指す。Ｃ１〜６アルキル基の場合、ｎは１〜６の整数である。アルキル基と言う場合、アルキル基は任意選択で、１つ以上の定められた置換基で置換されていてもよい。置換アルキル基では、１つ以上の水素原子が定められた置換基に置き換わっていてもよい。
【０２３４】
「環員数が３〜７の単環式炭素環または複素環基」に言及する場合、文脈上別の意味を表さない限り、非芳香族環および芳香環がこれに含まれる。非芳香環は完全に飽和されていても（すなわち、炭素−炭素または炭素−窒素の多重結合を含まない）、一部不飽和であっても（すなわち、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を１つ、場合によっては２つ含み得る）よい。特に明記されない限り、環員数が３〜７の単環基または複素環基はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を０個、１個または２個有する。
【０２３５】
芳香環の例にはフェニルがある。
【０２３６】
単環基または複素環基は芳香族であり、通常、５または６員環である。
【０２３７】
５員芳香族複素環（ヘテロアリール）基の例としては、特に限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールおよびピラゾールが挙げられる。
【０２３８】
６員芳香族複素環（ヘテロアリール）基の例としては、特に限定されないが、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリミドン基が挙げられる。
【０２３９】
環員数が３〜７の非芳香族単環式炭素環基の例にはＣ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロアルケニル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロヘキセニルなどがある。
【０２４０】
環員数が３〜７の非芳香族単環式複素環基の例にはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリンおよびピラゾリジンがある。
【０２４１】
式（１）中、Ｒ２は、環員数が９または１０で、そのうちの１個または２個の環員が窒素原子であり、一方の環が含窒素非芳香環である二環式複素環基であり得る。通常、二環式複素環基の一方の環は芳香族である。芳香環は５員または６員環であり得る。したがって、二環式複素環基は、（ａ）６員非芳香環と融合した６員芳香環；（ｂ）６員非芳香環と融合した６員芳香環；または（ｃ）６員非芳香環と融合した５員芳香環からなり得る。（ａ）または（ｂ）の６員芳香環は、例えば、ベンゼンまたはピリジン環であり得る。（ｃ）の５員芳香環は、例えば、ピロール、チオフェンまたはフラン環であり得る。
【０２４２】
二環式複素環基の例にはテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジビドロペンゾピラン、ジヒドロベンゾチオフェンおよびそのベンゼン環がピリジン環に置き換わったアザ類似体がある。
【０２４３】
本明細書で使用される「二環式ヘテロアリール」という用語は、両環が芳香族の二環式環系を指す。
【０２４４】
本明細書で使用される「Ｎ−結合置換基」という用語は窒素原子含有置換基、例えば窒素原子を介して結合したアミノ、メチルアミノ、メチルアミノ、ピロリジニルまたはモルホリニル基などを指す。
【０２４５】
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、アルカン酸のアシル残基を指す。Ｃ１〜４アルカノイル基の例にはホルミル、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルがある。
【０２４６】
「環員を合計４〜７個有し、そのうちの１個または２個が窒素原子であり、その他のものが炭素原子である非芳香族複素環基」という用語（例えば、上のＮＲ１０Ｒ１１の定義で用いられる）は、完全に飽和した基および一部不飽和の基をともに指すが、通常、基は完全に飽和している、すなわち、炭素−炭素多重結合も炭素−窒素多重結合も含まない。非芳香族複素環基の例にはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリンおよびピラゾリジン基がある。
【０２４７】
塩および遊離塩基
式（１）の化合物の多くは塩の形態、例えば、酸付加塩またはある場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩はすべて本発明の範囲内に含まれ、式（１）の化合物に言及する場合は、化合物の塩形態もこれに含まれる。
【０２４８】
塩は通常、酸付加塩である。
【０２４９】
あるいは、化合物は遊離塩基形態で存在し得る。
【０２５０】
したがって、本発明は次に挙げる実施形態１．２００〜１．２０２も提供する：
【０２５１】
１．２００  塩形態である実施形態１．１〜１．１０９のいずれか１つの化合物。
【０２５２】
１．２００Ａ  遊離塩基形態である実施形態１．１〜１．１０９のいずれか１つの化合物。
【０２５３】
１．２０１  塩が酸付加塩である、実施形態１．２００の化合物。
【０２５４】
１．２０２  塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．２００または実施形態１．２０１の化合物。
【０２５５】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８  ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載されている方法などの従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。このような塩は一般に、遊離酸または遊離塩基形態のその化合物を水もしくは有機溶媒または両者の混合物中、しかるべき塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性溶媒を用いる。
【０２５６】
酸付加塩（実施形態１．２０１で定義される通り）は多種多様な無機および有機両方の酸と形成され得る。実施形態１．２０１の範囲内にある酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、吉草酸、アシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群より選択される酸と形成されるモノまたはジ塩が挙げられる。
【０２５７】
ある特定の塩のグループは、酢酸、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。ある特定の塩は塩酸塩である。
【０２５８】
化合物が陰イオン性であるか、陰イオン性になり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）を有する場合、有機または無機塩基と塩を形成させて適切な陽イオンを得ることができる。適切な無機陽イオンの例としては、特に限定されないが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属陽イオンならびにＡｌ３＋またはＺｎ＋などのその他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、特に限定されないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例には、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミンならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導される置換アンモニウムイオンがある。よく用いられる第四級アンモニウムイオンの例にはＮ（ＣＨ３）４＋がある。
【０２５９】
式（１）の化合物がアミン官能基を含む場合、その化合物は、例えば当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物は式（１）の範囲内にある。
【０２６０】
本発明の化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在し得る。
【０２６１】
本発明の化合物の塩形態は通常、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」（Ｂｅｒｇｅら，１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９）に述べられている。しかし、薬学的に許容されない塩を中間体の形態として調製し、のちにこれを薬学的に許容される塩に変換してもよい。このような薬学的に許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であり得、同じく本発明の一部を形成するものである。
【０２６２】
本発明の一実施形態では、塩形態の本明細書に記載の式（１）の化合物ならびにそのサブグループおよび具体例を１０ｍｇ／ｍｌ超、通常は１５ｍｇ／ｍｌ超、好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ超の濃度で含有する溶液（例えば、水溶液）を含む医薬組成物が提供される。
【０２６３】
Ｎ−オキシド
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより生成することができ（例えば、Ａｌｂｉｎｉ，Ａ．；Ｐｉｅｔｒａ，Ｓ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｎ−Ｏｘｉｄｅｓ；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，１９９１，ｐｐ３１を参照されたい）、より具体的には、アミン化合物を例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させるL.Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の方法によってＮ−オキシドを生成することがでる。
【０２６４】
したがって、本発明は：
１．２０３  Ｎ−オキシドの形態である実施形態１．１〜１．１０９のいずれか１つの化合物
も提供する。
【０２６５】
互変異性体
本発明の化合物は多数の異なる互変異性型で存在し得るものであり、実施形態１．１〜１．２０３で定義される式（１）の化合物ならびにその塩およびＮ−オキシドに言及する場合、このような形態がこれに含まれる。
【０２６６】
例えば、下に示すようにＲ３がヒドロキシで置換されたピリジン基である場合、環系は互変異性体ＡとＢの間で互変異性を示す。
【化１４】
2015501315.tif 000016
【０２６７】
誤解を避けるために述べると、化合物が数種類ある互変異性型のうちの１種類で存在することができるが、１種類だけが具体的に記載されているか、示されている場合でも、他のすべての互変異性型が実施形態１．１〜１．２０３に包含される。
【０２６８】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２０４）では、本発明は実施形態１．１〜１．２０３のいずれか１つの化合物の互変異性体を提供する。
【０２６９】
立体異性体
立体異性体とは、分子式および結合している原子の配列が同じであり、空間内での原子の三次元的配向だけが異なる異性体分子のことである。
【０２７０】
立体異性体は、例えば、幾何異性体であっても光学異性体であってもよい。
【０２７１】
幾何異性体
幾何異性体では、異性は、炭素−炭素二重結合に関するシスおよびトランス（ＺおよびＥ）異性体、アミド結合に関するシスおよびトランス異性体、炭素窒素二重結合（例えば、オキシムにおいて）に関するシンおよびアンチ異性、回転が制限されている結合に関する回転異性またはシクロアルカン環などの環に関するシスおよびトランス異性のように、二重結合に関する原子または基の配向の違いによるものである。
【０２７２】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２０５）では、本発明は実施形態１．１〜１．２０４のいずれか１つの化合物の幾何異性体を提供する。
【０２７３】
光学異性体
式の化合物がキラル中心を１つ以上含み、２種類以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、言及される化合物には、文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、その全種類の光学異性体型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）が個々の光学異性体、混合物（例えば、ラセミ混合物）、２種類以上の光学異性体のいずれかとして含まれる。
【０２７４】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２０６）では、本発明は実施形態１．１〜１．２０５のいずれか１つの化合物の光学異性体型を提供する。
【０２７５】
光学異性体は、その光学活性によって（すなわち、＋および−異性体またはｄおよびｌ異性体として）特徴付け、同定することも、あるいはＣａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「Ｒ／Ｓ」命名法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４ならびＣａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５を参照されたい）を用いて、その絶対立体化学の点から特徴付けることもできる。
【０２７６】
キラルクロマトグラフィー（キラル支持体でのクロマトグラフィー）を含めた数多くの手法により光学異性体を分離することが可能であり、このような手法は当業者に周知である。
【０２７７】
キラルクロマトグラフィーに代わる方法として、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオマー塩を形成し、選択的結晶化によりジアステレオ異性体を分離した後、塩を分離し、遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることによって光学異性体を分離することができる。
【０２７８】
本発明の化合物が２種類以上の光学異性体型として存在し得る場合、例えば生物活性の点で、１対の鏡像異性体のうち一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも優れた利点を示すことがある。したがって、特定の状況では、１対の鏡像異性体のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１種類のみを治療剤として使用することが望ましい場合がある。
【０２７９】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２０７）では、本発明は、キラル中心を１つ以上有する実施形態１．１〜１．２０６のいずれか１つの化合物を含有する組成物を提供し、ここでは、実施形態１．１〜１．２０６のいずれか１つの化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する。
【０２８０】
１つの一般的な実施形態（実施形態１．２０８）では、実施形態１．１〜１．２０６のいずれか１つの化合物（または使用される化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全量）が単一の光学異性体として存在する。
【０２８１】
例えば、一実施形態（実施形態１．２０９）では、化合物は単一の鏡像異性体として存在する。
【０２８２】
別の実施形態（実施形態１．２１０）では、化合物は単一のジアステレオ異性体として存在する。
【０２８３】
本発明はほかにも、光学異性体の混合物を提供し、この光学異性体はラセミ体であっても非ラセミ体であってもよい。したがって、本発明は次に挙げるものを提供する：
【０２８４】
実施形態１．２１１  光学異性体のラセミ混合物の形態である実施形態１．１〜１．２０４のいずれか１つの化合物。
【０２８５】
実施形態１．２１２  光学異性体の非ラセミ混合物の形態である実施形態１．１〜１．２０４のいずれか１つの化合物。
【０２８６】
同位体
実施形態１．１〜１．２１２のいずれか１つで定義される本発明の化合物は、同位体置換を１つ以上含み得るものであり、特定の元素に言及する場合、その元素のあらゆる同位体がその範囲内に含まれる。例えば、水素に言及する場合、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）がその範囲内に含まれる。これと同じく、炭素および酸素に言及する場合、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏがその範囲内に含まれる。
【０２８７】
同様に、特定の官能基に言及する場合にも、文脈上別の意味を表さない限り、同位体によるバリエーションがその範囲内に含まれる。
【０２８８】
例えば、エチル基などのアルキル基に言及する場合、例えば、５個の水素原子がすべてジュウテリウム同位体形態であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）のように、基の１つ以上の水素原子がジュウテリウムまたはトリチウム同位体の形態であるバリエーションもこれに含まれる。
【０２８９】
同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．２１３）では、実施形態１．１〜１．２１２のいずれか１つの化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療的使用に好適である。しかし、別の実施形態（実施形態１．２１４）では、実施形態１．１〜１．２１２のいずれか１つの化合物は放射性同位体を含む。このような放射性同位体を含む化合物は、診断を実施する状況において有用である。
【０２９０】
溶媒和物
実施形態１．１〜１．２１４のいずれか１つで定義される式（１）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。
【０２９１】
好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子が本発明の化合物の固体状態の構造（例えば、結晶構造）内に組み込まれることにより形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒または溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物とともに再結晶化することにより調製することができる。ある場合に溶媒和物が形成されたかどうかは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶構造解析などの公知の標準的な手法を用いる分析に化合物の結晶を供することにより判定することができる。
【０２９２】
溶媒和物は定比の溶媒和物であっても、不定比の溶媒和物であってもよい。
【０２９３】
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。
【０２９４】
したがって、また別の実施形態１．２１５および１．２１６では、本発明は次に挙げるものを提供する：
【０２９５】
１．２１５  溶媒和物の形態である実施形態１．１〜１．２１４のいずれか１つの化合物。
【０２９６】
１．２１６  溶媒和物が水和物である、実施形態１．２１５の化合物。
【０２９７】
溶媒和物およびそれを生成するのに用いる方法についてのさらに詳細な記述に関しては、Ｂｒｙｎら，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，第２版，ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡにより出版，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【０２９８】
あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく、無水であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．２１７）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結晶形態）の実施形態１．１〜１．２１４のいずれか１つで定義される化合物を提供する。
【０２９９】
結晶形および非晶形
実施形態１．１〜１．２１７のいずれか１つの化合物は、結晶状態でも非結晶（例えば、非晶）状態でも存在し得る。
【０３００】
化合物が結晶状態で存在するかどうかは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な手技によって容易に判定することができる。
【０３０１】
結晶およびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶構造解析、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および赤外分光測定法、例えば、フーリエ変換赤外分光測定法（ＦＴＩＲ）を含めた数多くの手技を用いて特徴付けることができる。様々な湿度条件下での結晶の挙動は蒸気吸着量測定法により、またＸＲＰＤより分析することができる。
【０３０２】
化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載の方法およびＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．ＺａｎｏｔｔｉおよびＭ．Ｃａｔｔｉ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されている方法などの従来の方法に従って実施し得るＸ線結晶構造解析によって実施することができる。この手技では、単一結晶についてのＸ線回折の結果を分析し解析する。
【０３０３】
非晶質固体では、結晶形態に通常存在する三次元構造が存在せず、非晶形内での分子同士の相対的位置が基本的にランダムである（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１を参照されたい）。
【０３０４】
したがって、また別の実施形態では、本発明は次に挙げるものを提供する：
【０３０５】
１．２１８  結晶形の実施形態１．１〜１．２１７のいずれか１つの化合物。
【０３０６】
１．２１９  実施形態１．１〜１．２１７のいずれか１つの化合物であって、（ａ）結晶が５０％〜１００％、より具体的には、結晶が少なくとも５０％、結晶が少なくとも６０％、結晶が少なくとも７０％、結晶が少なくとも８０％、結晶が少なくとも９０％、結晶が少なくとも９５％、結晶が少なくとも９８％、結晶が少なくとも９９％、結晶が少なくとも９９．５％または結晶が少なくとも９９．９％、例えば結晶が１００％である化合物。
【０３０７】
１．２２０  非晶形である実施形態１．１〜１．２１７のいずれか１つの化合物。
【０３０８】
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．２２０のいずれか１つで定義される式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で存在し得る。「プロドラッグ」は、例えば、生物学的に活性な実施形態１．１〜１．２２０のいずれか１つで定義される式（１）の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される任意の化合物を意味する。
【０３０９】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容され代謝を受けやすいエステル）である。代謝を受けると、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬物が生じる。このようなエステルは、例えば親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基を、場合によっては、親化合物中に存在する他の任意の反応基を予め保護してからエステル化し、のちに必要に応じて脱保護を行うことによって生成され得る。
【０３１０】
このほか一部のプロドラッグは、酵素により活性化され、活性化合物またはさらに化学反応を起こして活性化合物を生じる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのように）を生じる。例えば、プロドラッグは糖誘導体をはじめとするグリコシド抱合体であっても、アミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３１１】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２２１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．２１９のいずれか１つで定義され生理的条件下で変換されてヒドロキシル基またはアミノ基を生成する官能基を含む化合物のプロドラッグを提供する。
【０３１２】
錯体および包接体
実施形態１．１〜１．２２１の式（１）にはほかにも、実施形態１．１〜１．２２１の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接体または金属との錯体）が包含される。
【０３１３】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２２２）では、本発明は、錯体または包接体の形態である実施形態１．１〜１．２２１のいずれか１つの化合物を提供する。
【０３１４】
式（１）の化合物の調製方法
実施形態１．０、１．００および１．１〜１．２２２で定義される式（１）の化合物は、当業者に周知の合成方法および本明細書に記載の方法に従って調製することができる。下の反応スキーム１〜１０に式（１）の化合物を生成するための一般的方法を示す。
【０３１５】
例えば、式（１）の化合物は、ビアリールエーテルおよびベンジルアミンの形成を介し、ベンジルアミン部分における置換によって、また中間体分子をさらに修飾することによって構築することができる。その段階の順序は、耐性のある官能基が存在し、かつ／または関連する保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）を用いる限り変化させてもよい。以下に記載する反応スキームに図示される立体化学は単なる具体例に過ぎず、適切な反応物／試薬を用いれば、関連する各立体異性体を合成することができる。
【０３１６】
スキーム１―ビアリールエーテル形成
【化１５】
2015501315.tif 000017
Ｒ３基の導入は、式（１）の化合物の合成経路の最終段階として、またはより通常には、中間段階の１つで生じ得る。
【０３１７】
スキーム１は、アリールオキシ／ヘテロアリールオキシエーテル結合を形成する２つの方法を図示したものである。スキーム１において、部分Ｒ’’は基：
【化１６】
2015501315.tif 000018
またはその保護型であってよく、式中、アスタリスクはフェニル環との結合点を表し、あるいは部分Ｒ’’は、のちにさらに変換されて基Ｒ０Ｒ２ＮＣＨ（Ｒ１）−を生じるメチルなどの前駆基であってよい。
【０３１８】
スキーム１の段階１は、塩基性条件下、酢酸銅（ＩＩ）などの適切な触媒を用いて、適宜置換されたフェノール（８）とアリールまたはヘテロアリールボロン酸Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２とを反応させてビアリール化合物（１１）を得るチャン・ラムカップリング反応を利用するものである。
【０３１９】
のちの実験の節に記載する例示化合物の合成で重要中間体を調製するのに用いられる、ある特定の反応条件下では、ジクロロメタン中、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジン、ピリジンＮ−オキシドおよび粉末化した４Å分子篩の存在下、室温で式（１０）の化合物とボロン酸Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２とを反応させる。この経路によって調製する式（１１）の化合物の具体例には、Ｒ’’がメチルである化合物がある。
【０３２０】
スキーム１の段階２に図示される別法では、例えば２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートから生じる反応性のベンザイン種のフェノールによるｉｎ  ｓｉｔｕ捕捉により、目的とする化合物が得られる。この反応は、フッ化セシウムの存在下、室温で２−トリメチルシリルオキシトリフラート化合物（９）のアセトニトリル溶液とフェノール（８）とを反応させた後、水酸化カリウムで反応を停止させることにより実施することができる。
【０３２１】
スキーム１の段階１および２の別法として、塩基性条件下で銅（Ｉ）塩を用いる、フェノールとハロゲン化物またはトリフラートなどの脱離基を有するアリールまたはヘテロアリールとのウルマン型カップリングを用いて、アリールオキシ−およびヘテロアリールオキシエーテルを形成させることができる。アリールまたはヘテロアリール基が十分に求電子性である場合、ＳＮＡｒ化学を用いて、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、塩基性条件下、通常は温度を上昇させて、中間体を生成する。
【０３２２】
スキーム２―ベンジルアミンの調製
【化１７】
2015501315.tif 000019
スキーム２に例を示す多数の方法で、Ｒ’’がメチル基であるスキーム１の式（１１）の化合物を任意に置換された式（１）のベンジルアミン化合物に変換することができる。
【０３２３】
スキーム２では、ベンズアルデヒド中間体を介する一連の段階で式（１３）の置換トルエン化合物（Ｒ’’がメチルである式（１１）の化合物に対応する）を変換し、置換ベンジルアミンを得ることができる。
【０３２４】
最初の段階（段階１）では、求電子臭素源（通常はＮ−ブロモスクシンイミド）およびフリーラジカル開始剤（例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイル）を用いて、置換トルエン化合物（１３）のフリーラジカル臭素化を行う。臭素化反応は通常、不活性雰囲気下、塩素化溶媒（例えば、四塩化炭素またはジクロロメタン）中、加熱しながら（例えば、約８０℃の温度まで）行う。使用する臭素化剤の当量数に応じて、臭素化反応から一臭化生成物の化合物（１４）または二臭化生成物の化合物（１５）が得られる。
【０３２５】
ブロモ化合物（１４）および（１５）をそれぞれ、アルデヒド（１６）に変換することができる。段階２ａでは、ジメチルスルホキシド中、好ましくは約８０℃に加熱し、モノブロモ化合物（１４）を炭酸水素ナトリウムで処理して一臭化物（１４）を酸化し、アルデヒド（１６）を得ることができる。
【０３２６】
段階２ｂでは、通常は室温下、イソプロピルアルコール中、硝酸銀を用いて二臭化物（１５）を加水分解しアルデヒド（１６）を得ることができる。次いで、アルデヒド（１６）をいくつもの異なる合成変換に用いて式（１）の化合物を得ることができる。
【０３２７】
スキーム２の段階３では、チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸促進剤の存在下、アルデヒド（１６）をキラル型のｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドと反応させることによりキラルスルフィニルイミン（１７）に変換する。段階４ａでは、次いでスルフィニルイミン中間体（１７）を基Ｒ１または基Ｒ１の前駆物質の導入に適した求核性試薬と反応させる。例えば、中間体（１７）を求核性反応物、例えばグリニャール試薬（例えば、エチルマグネシウムブロミド）、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール陰イオン（イソプロピルリチウム、ピリジン−３−イルリチウムなど）またはニトロメタン（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドとともに）などと低温で反応させて、キラルスルフィンアミド（１８）を得ることができ、多くの場合、通常はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより容易に分離することができるジアステレオ異性体の混合物として得ることができる。
【０３２８】
段階５では、酸性条件下で（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたはメタノールなどの適切な溶媒中、塩酸などのハロゲン化水素酸で処理することにより）ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基を除去し、α−置換Ｎ−置換ベンジルアミン（２０）を得る。
【０３２９】
あるいは、段階４ｂでは、スルフィンイミド（１７）に遷移金属により触媒されるボロン酸／エステルまたはトリフルオロボラート塩とのカップリングを行うことができる。段階４ｂの１つの具体例では、ビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸を触媒として使用し、（Ｎ−Ｂｏｃ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルとスルフィンイミド（１７）とをカップリングさせて最初に中間体化合物（１８）を得、次いで、ＨＣｌのジオキサン／メタノール溶液を用いてｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基を除去した後、Ｒ１が１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル基である式（２０）の化合物を得ることができる。
【０３３０】
（２０）のタイプの化合物にさらに官能基相互変換を実施してもよい。例えば、基Ｒ１にアルケンまたはニトロ基などの高酸化状態の基が含まれる場合、触媒的水素化または他の金属による還元性条件（ＨＣｌ中のスズまたは鉄／硫酸鉄など）を用いて、このような基を還元し、対応するアルキルまたはアミノ基を得ることができる。基Ｒ１にエステル基が含まれる場合、エステル基を加水分解し（例えば、水酸化リチウムにより）、得られたカルボン酸をアミンおよびアミドカップリング試薬（ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩との組合せなど）と反応させることにより、アミドに変換することができる。Ｒ１にアミン基が含まれる場合、これを還元的にアルキル化する（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび酢酸の存在下、イソプロピルケトンにより）ことができる。
【０３３１】
スキーム２の段階６では、通常はテトラヒドロフランまたは塩素化溶媒中、ベンズアルデヒド中間体（１６）とアミンＲ２−ＮＨ２およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤とを反応させることによって、このアルデヒド（１６）を還元的アミノ化段階によりアミン（１９）に変換する。
【０３３２】
還元的アミノ化の手順はこのほか、脱水条件下でのイミン形成により２段階で行うことができ、ここでは、アルデヒド（１６）とアミンＲ２−ＮＨ２を触媒酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）の存在下で還流する（例えば、ディーン・スターク条件下で）か、非プロトン性溶媒中、ルイス酸（例えば、ジクロロメタン中、塩化チタンＩＶ）と混合し、次いで水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で還元する。
【０３３３】
スキーム３―α−置換ベンジルアミンの調製
【化１８】
2015501315.tif 000020
ベンズアルデヒド（１６）からアルファ−置換ベンジルアミンを得る別の経路をスキーム３に示す。段階１では、アルデヒド（１６）にリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液を低温（例えば、−４０℃）で加え、次いでアセトンシアノヒドリンを室温で加え、シアノベンジルアミン（２１）を得る。
【０３３４】
段階２では、次いで、シアノベンジルアミン（２１）を通常は加熱還流しながら、強酸（例えば、６Ｎ塩酸）と反応させることにより加水分解してカルボン酸（２２）を得、次いで、これを段階３で塩化チオニルおよびメタノールと反応させることによりエステル（２３）に変換する。次いで、水素化物還元剤などの適切な還元剤を用いて、エステル（２３）をアルコール（２４）に還元する。のちの実験の節に記載する化合物の調製に用いられる好ましい方法は、アルコール（例えば、メタノール）溶媒中、０℃〜室温の温度で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元を実施するというものである。
【０３３５】
スキーム４
【化１９】
2015501315.tif 000021
スキーム４に示すように、スキーム３で生成したアルファ−シアノ中間体（２１）をジヒドロイミダゾールに変換することもできる。段階１では、アルファ−シアノ中間体（２１）の第一級アミノ基を例えば、水性アセトンなどの水性有機溶媒中、クロロギ酸ベンジルと反応させてベンジルカルバマート（２５）に変換することにより保護する。反応は炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、通常は室温前後で実施する。
【０３３６】
次いで段階２において、保護アミン（２５）のシアノ基をエタノール／ジエチルエーテル溶媒中、０℃前後で塩化水素ガスで処理しジヒドロイミダゾール環に変換した後、エチレンジアミンと反応させることにより保護ジヒドロイミダゾール化合物（２６）を得、次いで、これを段階３で酢酸中、０℃前後の温度で臭化水素を用いて脱保護し、アミン（２７）を得る。
【０３３７】
スキーム５
【化２０】
2015501315.tif 000022
ほかにも、トルエン以外の中間体から式（１６）のベンズアルデヒド（スキーム２および３を参照されたい）を得ることができる。例えば、適切な配向基を用いてベンゼン環のオルトメタル化、次いでホルミル化を行うことができる。
【０３３８】
上の例のスキーム５の段階１では、フルオロ−クロロ−フェニルエーテル（２８）のフッ素原子がフェニル環のリチウム化をオルト位に配向する。フルオロ−クロロ−フェニルエーテル（２８）を非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中、リチウム強塩基（例えば、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）と低温（通常は０℃未満、より通常には−７８℃）で反応させると、有機リチウム中間体（２９）が得られる。段階３では、ジメチルホルムアミドで有機リチウム中間体（２９）の反応を停止させることによりアルデヒド（３２）が形成される。
【０３３９】
あるいは、段階２に示すように、スルフィンイミド（３０）の添加により有機リチウム中間体（２９）の反応を停止させてスルフィンアミド（３１）を得ることができ、これを上のスキーム２に記載されているようにベンジルアミンに変換することができる。スルフィンイミド（３０）自体は、化合物Ｒ１−ＣＨＯをジクロロメタン中、チタンテトラエトキシドなどのルイス酸の存在下でｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドと反応させることによって得ることができる。
【０３４０】
スキーム６
【化２１】
2015501315.tif 000023
このほかスキーム６に示すように、安息香酸エステルの還元、次いで得られたアルコールの酸化によって、ベンジルアミンのベンズアルデヒド前駆物質（１６）を得ることができる。したがって、段階１では、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中、ボラン−テトラヒドロフラン複合体などのボラン系還元剤または水素化アルミニウムリチウムなどのアルムニニウム（ａｌｕｍｎｉｎｉｕｍ）系還元剤を用いて、エステル（３３）（式中、Ａｌｋはエチルなどのアルキル基である）をアルコール（３４）に還元する。段階２では、塩素化溶媒中、酸化マンガン（ＩＶ）などの酸化剤を用いて、アルコール（３４）をアルデヒド（１６）に酸化する。
【０３４１】
スキーム７
【化２２】
2015501315.tif 000024
このほか、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中、例えばボラン−テトラヒドロフラン複合体などのボラン系還元剤または水素化アルミニウムリチウムなどのアルミニウム系還元剤で還元することによって、あるいは水素雰囲気下、通常は室温および室圧で、ラネーニッケルを用いて水素化することによって、ベンジルアミンをベンゾニトリルから直接得ることができる。
【０３４２】
スキーム８
【化２３】
2015501315.tif 000025
ベンジルアミンを得る別の方法がベンズアミドの還元によるものであり、このベンズアミドは安息香酸から得ることができる。例えば、非プロトン性溶媒中、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いてハロゲン化アシルを形成することにより、あるいは非プロトン性溶媒中、クロロギ酸アルキルを用い、次いで適切なアミンと反応させることにより、混合した無水物を介して、安息香酸前駆物質からアミドを形成することができる。あるいは、様々なアミドカップリング試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールなど）を用いて、これを行うことができる。次いで、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中、ボラン−テトラヒドロフラン複合体などのボラン系還元剤または水素化アルミニウムリチウムなどのアルミニウム系還元剤を用いて、アミドを所望のベンジルアミンに還元することができる。
【０３４３】
スキーム９
【化２４】
2015501315.tif 000026
適切に置換されたケトンが利用できる場合、オキシム形成（例えば、酢酸ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによるもの）および還元（例えば、酢酸中、亜鉛によるもの）を介して、所望のベンジルアミンに変換することができる。
【０３４４】
スキーム１０―ベンジルアミンのＮ−置換
【化２５】
2015501315.tif 000027
アルデヒドまたはケトンを通常はテトラヒドロフランまたは塩素化溶媒中、ベンジルアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤と反応させる還元的アミノ化（段階３または４）によって、ベンジルアミンをさらに置換することができる。この手順はこのほか、脱水条件下でのイミン形成により２段階で行うことができ、ここでは、アルデヒドとアミンを触媒酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）の存在下で還流する（任意選択で、ディーン・スターク条件下で）か、非プロトン性溶媒中、ルイス酸（例えば、ジクロロメタン中、塩化チタンＩＶまたはチタンＩＶイソプロポキシド）と混合し、次いで水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で還元する。ＲｘとＲｙが異なり、水素以外のものである場合、イミンの還元により、ＲｘとＲｙとを連結する炭素原子にキラル中心を含む化合物が生じる。キラル水素化などのキラル還元条件下での還元を実施することにより、個々の光学異性体を優先的にまたは選択的に形成させ得る。例えば、英国、ＲｏｙｓｔｏｎのＪｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ社から購入できるルテニウムジアミン不斉触媒を用いて、イミンのキラル水素化を実施し得る。
【０３４５】
適切な溶媒中で加熱することにより、または塩基条件（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、アルカリ金属炭酸塩）を用いることにより、Ｘがハロゲン、トリフラートまたはメシラートなどの脱離基である式Ｒ２−Ｘの化合物を用いるアミンのアルキル化（段階５）を行うことができる。適切に求電子性のアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物（例えば、４−フルオロピリジン）を用いる同様の条件を用いて、アリール化またはヘテロアリール化を行うことができる。あるいは、遷移金属触媒によるカップリング（すなわち、ブッフバルトカップリング）により、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物、トリフラートをベンジルアミンとカップリングさせることができる。高温で活性化アルケン部分（例えば、クロトン酸アルキル）にアミンのマイケル付加（段階６）を行うことができ、これは通常、未希釈でまたはジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジンなどの高沸点溶媒を用いて行われる。適切に置換されたクロロギ酸エステルを用いてカルバミン酸エステルの形成（段階１）を行うことができる。水素化アルミニウムリチウムまたは別の還元剤を用いて、カルバミン酸エステルを還元し（段階２）、モノ−メチルアミンを形成することが可能である。アミドカップリング試薬（ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）を用いるカルボン酸の反応により、アミドを形成することができ、この化合物を任意選択で、還元し（例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて）、アルキルアミンを形成してもよい。
【０３４６】
さらなる修飾
上記生成物および中間体に多数の単純な修飾を施し、本発明の範囲内にあるまた別の化合物を得ることができる。このような変換の一部を本節に記載するが、当業者には、これと同様の有用な変換が予想されよう。
【０３４７】
スキーム１１
【化２６】
2015501315.tif 000028
フェノール中間体（８）に保護が必要な場合、多数の基（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第３版の保護基を参照されたい）のいずれか１つを用いて保護を行うことができる。上記スキーム１１の段階２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基の導入を示したものである。これはジメチルホルムアミド中、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下で、式（８）の化合物とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとを反応させることにより行うことができる。あるいは、段階１に示すように、フェノールヒドロキシル基をアセチルエステルとして保護することができる。アセチルエステルは、非プロトン性溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）の存在下で、化合物（８）と無水酢酸または塩化アセチルとを反応させることにより形成することができる。
【０３４８】
スキーム１２
【化２７】
2015501315.tif 000029
多数の方法でヒドロキシル基からシリルおよびアセチル保護基を除去することができる。例えば、スキーム１２の段階１に示すようにシリル保護基を除去するには、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源を用いることができる。段階２に示すようにアセチル保護基を除去するには、例えば、アルコールなどの適切な有機溶媒中、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用する、塩基性条件下での加水分解を用いることができる。
【０３４９】
スキーム１３
【化２８】
2015501315.tif 000030
一般にエタノール溶媒または塩素化溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを用いて、ベンジルアミン窒素の保護を行った。中間体５９をアルキル化によりさらに置換することができる。例えば、水素化ナトリウムを用いるカルバミン酸陰イオンの生成および臭化アリルとの反応により、アリル基を付加することができる。
【０３５０】
スキーム１４
【化２９】
2015501315.tif 000031
関連するベンジルアミンとクロトン酸エステルとの反応生成物をさらに修飾することができる。上の例では、当業者に公知の標準的な修飾を用いて、末端エステル部分を任意に置換されたアミドに変換する。具体的には、塩基性条件下（例えば、メタノールなどの有機溶媒中、水酸化リチウムなどの水性アルカリ金属水酸化物）でメチルまたはエチルエステルを加水分解することができる。酸性条件下（例えば、ハロゲン化水素酸）ではｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解することができる。得られた酸をジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、様々なアミドカップリング試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールなど）の存在下で適切なアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
【０３５１】
ビアリールエーテル形成による生成物をさらに修飾することができる。
【０３５２】
スキーム１５
【化３０】
2015501315.tif 000032
上の例では、当業者に公知の標準的な修飾を用いて、ヨウ化アリールを対応するケトンに変換する。具体的には、アセトニトリルなどの適切な極性非プロトン性溶媒中、塩化リチウムの存在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム源を用いて、マイクロ波照射下でのトリブチル−（１−エトキシビニル）−スズとカップリングを行うことができる。次いで、ケトンにハロゲン化水素酸での処理を行うことができる。
【０３５３】
スキーム１６
【化３１】
2015501315.tif 000033
塩化アリールなどのハロゲン化アリール（例えば、Ｒ５において）から別の基への返還を行うことができる。例えば、遷移金属交差カップリング（例えば、鈴木カップリング、根岸カップリング、ブッフバルトカップリングまたはヘックカップリング）を用いて、様々な炭素、酸素または窒素結合置換基を付加することができる。上の例では、パラジウムによるビニルトリフルオロホウ酸カリウムとのカップリングを用いて、ビニル置換基に変換した。この中間体にさらに官能基相互変換を施すことができる。例えば、ビニル置換基を触媒的水素化により還元してもよい。
【０３５４】
スキーム１７
【化３２】
2015501315.tif 000034
スルフィンイミドに３−ピリジルリチウムを付加し、次いで上記のように脱保護することにより、３−ピリジル置換ベンジルアミンを得ることができる。この中間体を還元により飽和環に変換することができる。これは通常、例えば酸化白金を触媒として使用する触媒的水素化を用いて実施される。２−ハロピリジンが形成される場合、６Ｎ塩酸などの強酸との反応により、これを１Ｈ−ピリジン−２−オンに変換することができる。同様にして、この中間体を上記方法に従って還元することができる。
【０３５５】
スキーム１８
【化３３】
2015501315.tif 000035
上記スキーム１４に示した方法の変法をスキーム１８に示す。スキーム１８では、ＴＨＦ中、過塩素酸リチウムの存在下、Ｒ２が水素である式（１）のベンジルアミン化合物と（Ｒ）−（−）−（２−ブテノイル）−２，１０−カンファースルタムとを反応させて、カンファースルタム誘導体（６９）を得る。ＴＨＦ中、酸化リチウムを用いてカンファースルタム化合物を加水分解することによりカルボン酸リチウム塩（７０）が得られ、これを上記タイプのアミド形成条件下、例えば、ＨＡＴＵおよびトリエチルアミンの存在下で式ＨＮＨＲ１１のアミンと反応させることにより、カルボン酸、次いでＲ２がＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＮＨＲ１１である式（１）の化合物に変換することができる。
【０３５６】
上記スキーム１〜１８に記載した合成の出発物質は、購入するか、当業者に公知の標準的な合成方法またはこれと同様の方法を用いて得ることが可能であり、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ（編）（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８），１９９５のほか、のちの実験の節に記載する方法を参照されたい。
【０３５７】
式（１）のある化合物またはその保護誘導体を形成した後、当業者に公知の方法によって、これを式（１）の別の化合物に変換することができる。ある官能基を別の官能基に変換する合成方法の例が、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記参考文献を参照されたい）またはＦｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ（編）（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準テキストに記載されている。
【０３５８】
上記反応の多くでは、分子内の望ましくない位置で反応が起こるのを防ぐため、１つ以上の基を保護する必要があり得る。保護基および官能基を保護し脱保護する方法の例をＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見ることができる。
【０３５９】
精製方法
本発明の化合物は当業者に周知の多くの方法により単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー法が挙げられる。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの有機小分子の精製に用いられる標準的で有効な方法である。粗物質の分離を上げ、ＭＳによる試料の検出を向上させるために、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法を修正してもよい。分取勾配ＬＣ法を最適するにはカラム、揮発性の溶離液および変性剤ならびに勾配を変化させる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化した後、それを用いて化合物を精製する方法は当該技術分野で周知である。このような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。
【０３６０】
あるいは、逆相法の代わりに順相分取ＬＣによる方法を用い得る。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムでは逆相ＬＣおよび揮発性の酸性変性剤を用いるが、それは、この方法が小分子の分離に極めて有効であり、溶離液が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合することによる。他のクロマトグラフィー溶液を用いて、例えば、上記分析方法で概説したように、代わりに順相ＬＣ、別法で緩衝した移動相、塩基性変性剤などを用いて化合物を精製してもよい。
【０３６１】
生成物または中間体がキラルである場合、当業者に周知の方法、例えば、
（i）キラルクロマトグラフィー（キラル支持体でのクロマトグラフィー）；
（ii）光学的に純粋なキラル酸との塩形成、分別結晶による両ジアステレオ異性体の塩の分離、次いで塩からの活性な化合物の解離；または
（iii）光学的に純粋なキラル誘導剤（例えば、エステル化剤）による誘導体（エステルなど）形成、得られたエピマーの分離（例えば、クロマトグラフィーによる）、次いで誘導体から式（１）の化合物への変換
によって、個々の光学異性体を分離することができる。
【０３６２】
中間体
上記合成中間体の多くはそれ自体が新規なものであり、したがって、本願の一部を形成するものである。したがって、本発明のまた別の実施形態（実施形態２．１）では、
２．１  中間体化合物であって、
（ａ）式（３６）：
【化３４】
2015501315.tif 000036
の化合物；
（ｂ）
式（２１）：
【化３５】
2015501315.tif 000037
の化合物；
（ｃ）式（２３）：
【化３６】
2015501315.tif 000038
の化合物；
（ｄ）式（２２）：
【化３７】
2015501315.tif 000039
の化合物；
（ｅ）式（２３）：
【化３８】
2015501315.tif 000040
の化合物；
（ｆ）式（１７）：
【化３９】
2015501315.tif 000041
の化合物；
（ｆ）式（１８）：
【化４０】
2015501315.tif 000042
化合物；
（ｇ）式（１９）：
【化４１】
2015501315.tif 000043
の化合物；
（ｈ）式（２０）：
【化４２】
2015501315.tif 000044
（７０）の化合物
から選択され、式中、Ｒ１（存在する場合）、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１．１〜１．１１２のいずれか１つで定義される、中間体化合物が提供される。
【０３６３】
本発明の具体的な中間体は、のちの実験の節に記載する中間体ＫＩ−１〜ＫＩ−３０である。
【０３６４】
したがって、また別の実施形態（実施形態２．２）では、本発明は、本明細書で定義される重要中間体ＫＩ−１〜ＫＩ−３０から選択される合成中間体を提供する。
【０３６５】
また別の実施形態（実施形態２．３）では、本発明は、次に挙げる化合物（１９）〜（２６）から選択される合成中間体を提供する：
【表１】
2015501315.tif 000045
2015501315.tif 000046
【０３６６】
生物活性および治療的使用
実施形態１．１〜１．２２２の化合物はＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害剤であり、したがって、Ｃ型肝炎ウイルス感染症およびウイルスによる障害の予防または治療に有益である。
【０３６７】
実施形態１．１〜１．２２２の化合物は特に、複数のＨＣＶ遺伝子型および耐性変異および耐性変異に対して活性である。
【０３６８】
実施形態１．１〜１．２２２の化合物は、Ｊｈｏｔｉら（ｉｄｅｍ）に記載されているＮＳ３タンパク質のアロステリック部位と結合し、したがって、ＮＳ３タンパク質の機能を阻害する。したがって、本発明の化合物はＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック阻害剤である。
【０３６９】
化合物の活性は、のちの実施例Ａに記載するＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼアッセイおよび／またはのちの実施例Ｂに記載するレプリコンアッセイによって決定することができる。
【０３７０】
好ましい式（１）の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対するＩＣ５０値が１μＭ未満（実施例Ａに記載するアッセイ（またはこれと同様のアッセイ）によって決定する場合）の化合物である。
【０３７１】
したがって、本発明の化合物を患者のウイルス感染症またはウイルスによる障害の治療または予防に使用し得る。このような化合物は特にＨＣＶ複製を阻害剤することができ、したがって、Ｃ型肝炎およびウイルスの活性による障害などのウイルス性疾患の治療に有用である。一実施形態では、Ｃ型肝炎感染症は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染症は慢性Ｃ型肝炎である。化合物は、本明細書で定義される特定のＨＣＶ遺伝子型による感染症に罹患している患者の治療に有用であり得る。ＨＣＶのタイプおよびサブタイプによって抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度およびインターフェロン治療に対する反応が異なり得る。
【０３７２】
本発明の化合物はこのほか、ＨＣＶ感染症による障害の治療または予防に有用であり得る。このような障害の例としては、特に限定されないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病が挙げられる。
【０３７３】
本発明の化合物はほかにも、ＨＣＶウイルスとＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）やヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などの別のウイルスの同時感染症に罹患している対象を治療するのに使用し得る。
【０３７４】
ＨＣＶゲノムが高変異性であることは、直接作用型抗ウイルス剤（ＤＡＡ）治療に対する耐性の出現が大きな問題であることを意味している。治療中に出現する耐性に対する障壁を増大させるには、数種類の機序を介して作用する薬剤による治療的介入が必要である。したがって、この治療法に新たな作用機序を有する薬剤を加えることが、治療に対する臨床的耐性をさらに低下させる重要な手段である。したがって、プロテアーゼ−ヘリカーゼのアロステリック阻害剤は、（i）ＨＣＶを他の治療に対して感受性にする；（ii）ＤＡＡまたは治療に対する耐性の出現率を軽減するか、低下させる；（ii）他のＤＡＡまたは治療に対する耐性を元の状態に戻す；（iｖ）他のＤＡＡまたは治療の活性を増強する；および（ｖ）他のＤＡＡまたは治療に対する耐性の発現を遅らせるか、予防する可能性のある新たなクラスの治療薬となる。
【０３７５】
したがって、以下に記載するまた別の実施形態３．１〜３．１１では、本発明は以下のものを提供する：
【０３７６】
３．１  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対するＩＣ５０値が１μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０３７７】
３．２  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対するＩＣ５０値が０．１μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０３７８】
３．２Ａ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＮＳ３ヘリカーゼに対する阻害活性を有する化合物。
【０３７９】
３．２Ｂ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が５０μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０３８０】
３．２Ｃ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が１０μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０３８１】
３．２Ｄ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が５μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０３８２】
３．２Ｅ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が１μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０３８３】
３．２Ｆ  実施形態１．０〜１．３２９のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼに対するＩＣ５０値が０．１μＭ未満である（例えば、本明細書に記載のアッセイによって決定する場合）化合物。
【０３８４】
３．３  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義され、薬品または治療に使用される化合物。
【０３８５】
３．４  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義され、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）の予防または治療に使用される化合物。
【０３８６】
３．５  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義され、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）の治療に使用される化合物。
【０３８７】
３．６  実施形態１．２２２のいずれか１つで定義され、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）であると診断された対象のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療に使用される化合物。
【０３８８】
３．７  Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）の予防または治療のための薬剤の製造における実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０３８９】
３．８  Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）治療のための薬剤の製造における実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０３９０】
３．９  Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）であると診断された対象のＣ型肝炎ウイルス感染症治療のための薬剤の製造における実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０３９１】
３．１０  対象のＣ型肝炎ウイルス感染症を予防または治療する方法であって、有効な抗Ｃ型肝炎ウイルス量の実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物を対象に投与することを含む方法。
【０３９２】
３．１１  対象のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、有効な抗Ｃ型肝炎ウイルス量の実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物を対象に投与することを含む方法。
【０３９３】
３．１２  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義され、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック阻害剤として使用される化合物。
【０３９４】
３．１３  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物をＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック結合部位と接触させることによりＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼを阻害する方法。
【０３９５】
３．１４  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物であって、ＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック阻害剤として治療に有効なレベルの活性を有し、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療に使用される化合物。
【０３９６】
３．１５  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義され、ＮＳ３プロテアーゼヘリカーゼのアロステリック阻害剤として治療に有効なレベルの活性を有する化合物のＣ型肝炎ウイルス感染症治療のための薬剤の製造における使用。
【０３９７】
３．１６  化合物がＪｈｏｔｉら，Ｊｈｏｔｉら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．１０８１に記載されているアロステリック結合部位と結合する、実施形態３．１２〜３．１５のいずれか１つで定義される使用される化合物、方法または使用。
【０３９８】
３．１７  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義され、
（i）ＨＣＶを他の治療に対して感受性にすること；
（ii）ＨＣＶのＤＡＡまたは治療に対する耐性の出現率を軽減するか、低下させること；
（iii）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性を元の状態に戻すこと；
（iｖ）他のＤＡＡまたは治療のＨＣＶに対する活性を増強すること；および／または
（ｖ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性の発現を遅らせるか、予防すること
によってＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症に罹患している対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療するのに使用される化合物。
【０３９９】
３．１８（i）ＨＣＶを他の治療に対して感受性にすること；
（ii）ＨＣＶのＤＡＡまたは治療に対する耐性の出現率を軽減するか、低下させること；
（iii）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性を元の状態に戻すこと；
（iｖ）他のＤＡＡまたは治療のＨＣＶに対する活性を増強すること；および／または
（ｖ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性の発現を遅らせるか、予防すること
によってＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症に罹患している対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療する薬剤の製造における、実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物の使用。
【０４００】
３．１９（i）ＨＣＶを他の治療に対して感受性にすること；
（ii）ＨＣＶのＤＡＡまたは治療に対する耐性の出現率を軽減するか、低下させること；
（iii）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性を元の状態に戻すこと；
（iｖ）他のＤＡＡまたは治療のＨＣＶに対する活性を増強すること；および／または
（ｖ）ＨＣＶの他のＤＡＡまたは治療に対する耐性の発現を遅らせるか、予防すること
によってＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症に罹患している対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物を対象に投与することを含む方法。
【０４０１】
３．１９Ａ  対象がＨＣＶとＨＢＶやＨＩＶなどの別のウイルスに同時感染している対象である、実施形態３．６、３．９、３．１０、３．１１および３．１７のいずれか１つの使用される化合物、使用または方法。
【０４０２】
３．１９Ｂ  ＨＣＶ感染症にＨＢＶやＨＩＶなどの別のウイルスによる感染症を併発している、実施形態３．４〜３．１１および３．１４〜３．１９のいずれか１つの使用される化合物、使用または方法。
【０４０３】
３．１９Ｃ  ＨＣＶが遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａおよび６ａから選択される、実施形態３．１〜３．１９Ｂのいずれか１つの化合物、使用される化合物、使用または方法。
【０４０４】
３．１９Ｄ  ＨＣＶが遺伝子型１ａ、１ｂ、３ａ、５ａおよび６ａから選択される、実施形態３．１〜３．１９Ｂのいずれか１つの化合物、使用される化合物、使用または方法。
【０４０５】
３．１９Ｅ  ＨＣＶが遺伝子型１ａ、１ｂおよび３ａから選択される、実施形態３．１〜３．１９Ｂのいずれか１つの化合物、使用される化合物、使用または方法。
【０４０６】
実施形態３．１７〜３．１９で言及される「他のＤＡＡ」は、のちの「併用療法」という見出しの節ならびに実施形態３．２０および３．２１に挙げるいずれの治療剤であってもよい。
【０４０７】
薬量学
実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物は一般に、投与を必要とするヒト対象に投与するものである。ヒト対象は通常、Ｃ型肝炎ウイルス感染症があるかどうかを確認するための検査を治療前に受けている。Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、上で定義されるもの）を診断する方法は、当業者に周知の標準的な方法であってよい。
【０４０８】
本発明の化合物は有効量、すなわち所望の治療効果をもたらすのに有効な量で投与する。
【０４０９】
対象に投与する本発明の化合物の量はウイルス感染症の性質ならびに全般的健康状態、年齢、性別、体重および薬物忍容性などの対象の特徴によって決まる。当業者は、上に挙げた因子をはじめとする因子に応じて、しかるべき用量を決定することができる。よく用いられる抗ウイルス剤の有効量は当業者に周知である。
【０４１０】
例えば、式（１）の化合物の１日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より通常には体重１キログラム当たり５ナノグラム〜２５ミリグラム、さらに通常には体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１キログラム当たり１０ナノグラム〜１０ミリグラム、より通常には１マイクログラム〜１キログラム当たり２０ミリグラム、例えば、１キログラム当たり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲内に収まり得るが、必要に応じてこれより高い用量または低い用量を投与してもよい。式（１）の化合物は毎日投与しても、あるいは例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、２１日または２８日ごとに反復して投与してもよい。
【０４１１】
本発明の化合物は様々な用量、例えば１〜１５００ｍｇ（０．６〜９３８ｍｇ／ｍ２）、２〜８００ｍｇ（１．２５〜５００ｍｇ／ｍ２）、５〜５００ｍｇ（３．１〜３１２ｍｇ／ｍ２）、２〜２００ｍｇ（１．２５〜１２５ｍｇ／ｍ２）または１０〜１０００ｍｇ（６．２５〜６２５ｍｇ／ｍ２）で経口投与することができ、用量の具体例としては、１０ｍｇ（６．２５ｍｇ／ｍ２）、２０ｍｇ（１２．５ｍｇ／ｍ２）、５０ｍｇ（３１．３ｍｇ／ｍ２）、８０ｍｇ（５０ｍｇ／ｍ２）、１００ｍｇ（６２．５ｍｇ／ｍ２）、２００ｍｇ（１２５ｍｇ／ｍ２）、３００ｍｇ（１８７．５ｍｇ／ｍ２）、４００ｍｇ（２５０ｍｇ／ｍ２）、５００ｍｇ（３１２．５ｍｇ／ｍ２）、６００ｍｇ（３７５ｍｇ／ｍ２）、７００ｍｇ（４３７．５ｍｇ／ｍ２）、８００ｍｇ（５００ｍｇ／ｍ２）、９００ｍｇ（５６２．５ｍｇ／ｍ２）および１０００ｍｇ（６２５ｍｇ／ｍ２）が挙げられる。化合物は毎日１回以上投与することができる。化合物は通常、連続的に投与する（すなわち、治療期間中、中断せずに連日投与する）。
【０４１２】
特定の状況では、例えば、肝細胞癌の治療に抗癌剤と併用する場合、化合物を連続的に投与することもあれば、断続的に投与することもある（すなわち、治療期間全体を通して、１週間などの所与の期間連続的に投与した後、１週間などの一定期間中止し、その後、さらに１週間などの期間投与するなど）。より通常には、式（０）を連続的に投与する。
【０４１３】
しかし、最終的には、投与する化合物の量および治療期間の長さは監督医師の裁量に委ねられる。
【０４１４】
併用療法
実施形態１．１〜１．２２２の化合物は単独で使用しても、他の治療剤と併用してもよい。
【０４１５】
したがって、別の実施形態（実施形態３．２０）では、本発明は、実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物と、（ａ）インターフェロン；（ｂ）リバビリンおよびその類似体；（ｃ）他のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；（ｄ）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤；（ｅ）肝保護剤；（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；（ｇ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤；（ｈ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤；（ｉ）ＴＬＲ−７アゴニスト；（ｊ）シクロフィリン阻害剤；（ｋ）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤；（ｌ）薬物動態エンハンサー；（ｍ）免疫グロブリン；（ｎ）免疫調節剤；（ｏ）抗炎症剤；（ｐ）抗生物質；（ｑ）ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；（ｒ）ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニスト；（ｓ）ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤；（ｔ）ＨＣＶ  ｐ７阻害剤；（ｕ）ＨＣＶコア阻害剤；ならびに（ｖ）ＨＣＶ侵入阻害剤；（ｗ）１型ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ−１）から選択される少なくとも１種類（例えば、１種類、２種類、３種類または４種類、より好ましくは１種類、２種類または３種類、最も好ましくは２〜３種類）の他の治療剤との組み合わせを提供する。
【０４１６】
実施形態３．２０において、他の治療剤の例は以下の通りである。
【０４１７】
インターフェロンの例には、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ−２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−アルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロン‐アルファｌ（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−５（Ｄｉｇｎａ）、注射用ＨＤＶ−インターフェロン、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、インターフェロンベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロンオメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、Ｚａｌｂｉｎ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＩＦＮ−アルファ−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、、ペグ化インターフェロンラムダ−１（ペグ化ＩＬ−２９）およびベレロフォンがある。
【０４１８】
リバビリンおよびその類似体の例としては、リバビリン自体（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）およびタリバビリン（ビラミジン）が挙げられる。
【０４１９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ−４３５、ＢＩ−２０１３３５、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＶＸ−５００、ＶＸ−９８５、ＶＸ−８１３、ＢＭＳ−６５００３２，ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＭＫ−５１７２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＰＨＸ−１７６６、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７）、ＩＤＸ−３２０、ＡＢＴ−４５０、ＡＶＬ−１８１、ＴＧ２３４９、ＡＶＬ−１９２がある。
【０４２０】
アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤の例には、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）およびミグリトール、ＵＴ−２３１Ｂがある。
【０４２１】
肝保護剤の例には、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、ＭｉｔｏＱがある。
【０４２２】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例には、Ｒ７１２８（ＲＯ５０２４０４８）、ＩＤＸ−１８４、ＢＣＸ−４６７８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ６４９１２８、ＩＮＸ−１８９、ＢＭＳ−７９１３２５、ＰＳＩ３５３６６１、ＡＬＳ２２００、ＡＬＳ２１５８、ＧＳ６６２０がある。
【０４２３】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤の例には、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−７５９、ＶＸ−２２２、ＢＩ２０７１２７、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＩＤＸ−３７５、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＡＢＴ−３３３、Ａ−４８５４７、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＡＢＴ０７２、ＧＳ９６６９、ＴＭＣ６４７０５５がある。
【０４２４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の例には、ダクラスタビル（Ｄａｃｌａｓｔａｖｉｒ）（ＢＭＳ７９００５２）、ＢＭＳ−８２４３９３、ＡＺＤ−７２９５、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＥＤＰ−２３９、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−１３０１、ＰＰＩ６６８、ＡＣＨ２９２８、ＡＣＨ３１０２、ＧＳ５８８５、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９がある。
【０４２５】
ＴＬＲ−７アゴニストの例には、ＡＮＡ−９７５、ＡＮＡ−７７３およびＳＭ−３６０３２０がある。
【０４２６】
シクロフィリン阻害剤の例には、アリスポリビル（ＤＥＢＩＯ−０２５）、ＳＣＹ−６３５およびＮＩＭ８１１がある。
【０４２７】
ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤の例にはＭＣＩ−０６７がある。
【０４２８】
ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニストの例にはＡＣＨ−１０９５がある。
【０４２９】
ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤にはクレミゾール（Ｅｉｇｅｒ）がある。
【０４３０】
薬物動態エンハンサーの例には、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９およびロキシスロマイシンがある。
【０４３１】
免疫刺激剤の例としては、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）が挙げられる。
【０４３２】
ＨＣＶ侵入阻害剤の例には、Ｐｒｏ−２０６、ＩＴＸ−５０６１、ＳＰ−３０がある。
【０４３３】
ＨＣＶ  ｐ７阻害剤の例にはＢＩＴ−２２５がある。
【０４３４】
ＤＧＡＴ−１阻害剤の例にはＬＣＱ９０８がある。
【０４３５】
ＨＣＶの治療に使用され、実施形態１．０、１．００および１．１〜１．１２７の化合物と組み合わせることができる他の薬物の例としては、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、ａｃｔｉｌｏｎ（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、ｔａｒｖａｃｉｎ、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニドおよびＶＸ−４９７（メリメポディブ）、ＳＣＶ−０７、Ｌｅｎｏｃｔａ、ＣＴＳ−１０２７、ＪＫＢ−１２２、ＣＦ−１０２、ＰＹＮ１７、ＰＹＮ１８、ＩＭＭＵ−１０５、ＣＹＴ−１０７、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＧＳＫ−２４８５８５２が挙げられる。
【０４３６】
また別の実施形態（実施形態３．２１）では、本発明は、実施形態１．０〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物と、（ａ）インターフェロン；（ｂ）リバビリンおよびその類似体；（ｃ）他のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；（ｄ）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤；（ｅ）肝保護剤；（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；（ｇ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤；（ｈ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤；（ｉ）ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニスト；（ｊ）シクロフィリン阻害剤；（ｋ）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤；（ｌ）薬物動態エンハンサー；（ｍ）免疫グロブリン；（ｎ）免疫調節剤；（ｏ）抗炎症剤；（ｐ）抗生物質；（ｑ）ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；（ｒ）ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニスト；（ｓ）ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤；（ｔ）ＨＣＶ  ｐ７阻害剤；（ｕ）ＨＣＶコア阻害剤；ならびに（ｖ）ＨＣＶ侵入阻害剤；（ｗ）１型ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ−１）；（ｘ）ＴＬＲ−３アゴニストワクチンアジュバント；（ｙ）ウイルス組立て阻害剤；（ｚ）ＨＩＶ阻害剤；（ａａ）ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤；（ａｂ）ウイルスポリメラーゼ阻害剤；（ａｃ）ウイルスヘリカーゼ阻害剤；（ａｄ）免疫調節剤；（ａｅ）抗酸化剤；（ａｆ）抗菌剤；（ａｇ）治療ワクチン；（ａｈ）肝保護剤；（ａｉ）アンチセンス剤；ならびに（ａｊ）配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される少なくとも１種類（例えば、１種類、２種類、３種類または４種類、より好ましくは１種類、２種類または３種類、最も好ましくは２〜３種類）の他の治療剤との組み合わせを提供する。
【０４３７】
実施形態３．２１において、他の治療剤の例は以下の通りである。
【０４３８】
インターフェロンの例には、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ−２ｂ（ＰＥＧ−イントロン、Ｒｅｄｉｐｅｎ、Ｓｙｌａｔｒｏｎ、Ｃ−Ｐｅｇｆｅｒｏｎ、Ｃｙｌａｔｒｏｎ、ＳＣＨ−０５４０３１、ＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ−２ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、Ｖｉｒｔｒｏｎ、ＳＣＨ−５４０３１、ＶｉｒａｆｅｒｏｎＰｅｇ）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−アルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ、ＩＦＮ−アルファ−２ｂ、ＹＭ−１４０９０、ＤｅｐｏＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎアルファ、Ａｌｆｒａｔｒｏｎｏｌ；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ、Ｓｃｈ−３０５００）、ＢＩＰ−４８（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ  ４８ｋＤａ）、ｒＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ  Ａ、Ａｌｐｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ａ、Ｒｏ−２２−８１８１、Ｒｏｃｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロン‐α（Ｏｍｎｉｆｅｒｏｎ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）、ＹＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ−２ａ（Ｙ−ペグインターフェロンアルファ−２ａ）インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒａｘ）、インターフェロンアルファ−ｎｌ（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ）、インターフェロンアルファ‐２ｂ（Ｈａｎｆｅｒｏｎ、ＳＣインターフェロン‐アルファ、ＨＬ−１４３）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｐ−１１０１）、ＩｎｆｅｒｏＸｅｎ、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎａｔｕｒａｆｅｒｏｎ、Ａｌｆｅｒｏｎ  ＬＤＯ、ヒト白血球インターフェロンアルファ、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｇｅｌ、Ｃｅｌｌｆｅｒｏｎ、Ａｌｔｅｍｏｌ、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、インターフェロンアルファ‐５（ＮＡＨＥ−００１）、注射用ＨＤＶ−インターフェロン、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、インターフェロンベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４、ｒＨｕＩＦＮ−ベータ、線維芽細胞インターフェロン、ＩＦＮ−ベータ、ＤＬ−８２３４、Ｒ−Ｆｒｏｎｅ、Ｆｅｒｏｎ、Ｆｒｏｎｅ）、ＰＥＧ−インターフェロンベータ（ペグ化インターフェロンベータ、ＴＲＫ−５６０）インターフェロンオメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、インターフェロンベータ−１ａ（Ｒｅｂｉｆ、ＩＦＮ−ベータ−１ａ、ＩＦＮ−Ｂ−１ａ）インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ、Ｉｍｕｋｉｎ１、Ｉｍｍｕｋｉｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−１００１−０１、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−１００１）、ＩＦＮ−アルファ−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ、ＣＲ２ｂ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、グ化インターフェロンラムダ−１（ペグ化ＩＬ−２９、ＢＭＳ−９１４１４３、ＰＥＧ−ｒＩＬ−２９、ＰＥＧ−インターロイキン−２９）、ベレロフォン、ＬＡＰＳ−ＩＦＮ−アルファ（ＨＭ−１０６６０Ａ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（インターフェロンアルファトローチ剤、ＢＡＬＬ−１  ＩＦＮ−アルファ、天然ヒトリンパ芽球インターフェロンアルファ、Ｖｅｌｄｏｎａ、ＯＰＣ−１８）、ＢＢＴ−���１２およびペグインターフェロンアルファ−２ｂ／リバビリン（Ｐｅｇｅｔｒｏｎ）がある。
【０４３９】
リバビリンおよびその類似体の例としては、リバビリン自体（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ、Ｃ−Ｖｉｒｉｎ；Ｒａｖａｎｅｘ、Ｖｉｒａｚｉｄｅ、Ｖｉｒａｚｏｌｅ、Ｒｉｂａｃｉｎｅ、Ｃｏｔｒｏｎａｋ、Ｖｉｒａｍｉｄ）およびタリバビリン（ＫＤ−０２４、ＡＶＳ−２０６、タリバビリン塩酸塩、ビラミジン塩酸塩、ＩＣＮ−３１４２、リバミジン塩酸塩、ＡＶＳ−０００２０６、ビラミジン）が挙げられる。
【０４４０】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ）、テラプレビル（ＶＸ−９５０、ｉｎｃｉｖｅｋ、ｉｎｃｉｖｏ）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＶＸ−９８５、ＶＸ−８１３、ＶＢＹ−３７６、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２），ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６（ＧＳ−３３７１５２）、ＭＫ−５１７２、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、ＰＨＸ−１７６６、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７）、ＡＢＴ−４５０、ＡＶＬ−１８１、ＴＧ２３４９、ＡＶＬ−１９２、Ｏｓｓｉｒｅｎｅ（ＰＲＸ−０００２／ＡＳ１０１、ＰＲＸ−０００１／ＡＳ１０１，ＩＶＸ−Ｑ−１０１、ＷＡＸ−１２０３３７、  ＡＳ−１０１）、ＢＬ−８０３０がある。
【０４４１】
アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤の例には、セルゴシビル（ＶＩＲ−２２２、ＭＢＩ−３２５３、Ｂｕｃａｓｔ，ＭＤＬ−２８５７４、Ｂｕ−ｃａｓｔ、ＭＸ−３２５３）、Ｂｒａｚａｖｅｓ（Ｚａｖｅｓｃａ、ＮＢ−ＤＮＪ、Ｖｅｖｅｓｃａ、Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ、Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシン、ミグルスタット、ＯＧＴ−９１８、ＳＣ−４８３３４）、ミグリトール（Ｄｉａｓｔａｂｏｌ、Ｇｌｙｓｅｔ、Ｐｌｕｍａｒｏｌ、Ｓｅｉｂｕｌｅ）がある。
【０４４２】
肝保護剤の例には、Ｅｍｒｉｃａｓａｎ（ＩＤＮ−６５５６、ＰＦ−０３４９１３９０、ＰＦ−３４９１３９０）、ニボカサン（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ、シリビン−Ｐｈｙｔｏｓｏｍｅ、Ｓｉｌｉｐｉｄｅ、シリビンホスファチジルコリン複合体、ＩｄＢ−１０１６）、ＭｉｔｏＱ（ミトユビキノンメシラート、ミトキノンメシラート）、Ｍｏｌｉｘａｎ（ＢＡＭ−２０５、ＮＯＶ−２０５）、シリマリン（Ｌｅｇａｌｏｎ）がある。
【０４４３】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例には、メリシタビン（Ｒ７１２８、ＲＯ５０２４０４８、ＭＣＢ、Ｒ−４０４８、ＲＧ−７１２８、ＲＯ−５０２４０４８）、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１９３６８、ＩＤＸ−１９３７０、ＢＣＸ−５１９１、ＢＣＸ−４６７８、ソフォスブビル（ＰＳＩ−７９７７、ＧＳ７９７７）、ＰＳＩ３５３６６１（ＰＳＩ−６６１）、ＡＬＳ２２００、ＡＬＳ２１５８、ＧＳ６６２０、Ｔ−１１０６）がある。
【０４４４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害剤の例には、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−７５９、ロミブビル（ＶＸ−２２２、ＶＣＨ−２２２）、ＢＩ２０７１２７、テゴブビル（ＧＳ−９１９０、ＧＳ−３３３１２６）、ＩＤＸ−３７５、ＰＰＩ−３８３、ＶＬＳ−７３２、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８、ＲＧ−７７９０）、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、Ａ８４８８３７、ＡＢＴ−３３３、Ａ−４８５４７、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＧＳＫ−２４８５８５２、ＡＢＴ０７２、ＧＳ９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＢＭＳ−７９１３２５、ＰＰＩ−３８３がある。
【０４４５】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の例には、ダクラスタビル（Ｄａｃｌａｓｔａｖｉｒ）（ＢＭＳ７９００５２）、ＢＭＳ−８２４３９３、ＡＺＤ−７２９５、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＥＤＰ−２３９、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−１３０１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ２９２８、ＡＣＨ３１０２、ＧＳ５８８５、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９がある。
【０４４６】
ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニストの例には、ＡＮＡ−７７３（ＲＧ−７７９５）、ＧＳ−９６２０、レシキモド（Ｒ−８４８、ＶＭＬ−６００、Ｓ−２８４６３）、ＳＤ−１０１、ＰｒｏＭｕｎｅ（ＰＦ−０３５１２６７６、ＣｐＧ  Ｂ  ＯＤＮ、アガトリモドナトリウム、ＶａｘＩｍｍｕｎｅ、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ２００６、ＣｐＧ−２００６、ＰＦ−３５１２６７６、ＣｐＧ−７９０９）、ＭＣＴ−４６５がある。
【０４４７】
シクロフィリン阻害剤の例には、アリスポリビル（ＤＥＢＩＯ−０２５、ＵＮＩＬ−０２５、ＤＥＢ−０２５）、ＳＣＹ−６３５、ＢＣ５５６およびＮＩＭ８１１がある。
【０４４８】
ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤の例にはＭＣＩ−０６７がある。
【０４４９】
ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニストの例にはＡＣＨ−１０９５（ＡＣＨ−０１４１０９５、ＧＳ−９５２５）がある。
【０４５０】
ＨＣＶ  ＮＳ４ｂ結合阻害剤の例にはクレミゾール（Ｒｅａｃｔｒｏｌ、Ｋｌｅｍｉｄｏｘ、Ｈｉｓｔａｃｕｒａｎ、Ａｌｌｅｒｃｕｒ、塩酸クレミゾール、Ｅｉｇｅｒ）がある。
【０４５１】
薬物動態エンハンサーの例には、パラジシンＣ（ＢＡＳ−１００）、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、パラジシンＧＳ９３５０（Ｇｉｌｅａｄ）およびリトナビルがある。
【０４５２】
免疫刺激剤の例としては、Ｚａｄａｘｉｎ（サイマルファシン、チモシンアルファ−１、ＴＡ−１）およびＳＭ−３６０３２０が挙げられる。
【０４５３】
ＨＣＶ侵入阻害剤の例には、ＩＴＸ−５０６１、ＩＴＸ−４５２０、ＳＰ−３０、ＨＣＶ１  ＭＡｂＭ（ＢＬ−ＨＣＶ１）、Ｅ１Ｅ２−ＶＬＰおよびＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９Ｃ．１（Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９Ｃ．１、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２ＭＦ５９）がある。
【０４５４】
ＨＣＶ  ｐ７阻害剤の例にはＢＩＴ−２２５がある。
【０４５５】
ＤＧＡＴ−１阻害剤にはＰｒａｄｉｇａｓｔａｔ（ＬＣＱ−９０８Ａ、ＬＣＱ９０８）がある。
【０４５６】
ＴＬＲ−３アゴニストの例にはＡｍｐｌｉｇｅｎ（リンタトリモド；Ａｔｖｏｇｅｎ）がある。
【０４５７】
ＨＣＶの治療に使用され、実施形態１．１〜１．２２２の化合物と組み合わせることができる他の薬物の例としては、ニタゾキサニド（ＰＨ−５７７６、Ｈｅｌｉｔｏｎ、Ｃｒｙｐｔａｚ、Ｃｏｌｕｆａｓｅ、Ｄａｘｏｎ、Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ（ＯＢＰ−７０１、ＴＴ−０３３）、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、Ｔａｒｖａｃｉｎ（バビツキシマブ、Ｃｈ３Ｇ４）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８，）、オグルファニドおよびＶＸ−４９７（メリメポディブ）、Ｇｏｌｏｔｉｄｅ（ゴロチモド，ＳＣＶ−０７）、Ｌｅｎｏｃｔａ、ＣＴＳ−１０２７、ＪＫＢ−１２２、ＣＦ−１０２（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）、ＰＹＮ１８、ＩＭＭＵ−１０５、ＣＹＴ−１０７、ＥＰＢ−４１５、ＥＰＢ−５００、ＥＰＢ−２００、ＢＬ−８０２０、ＵＴ−２３１Ｂ、ニボカサン（ＧＳ９４５０）、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−２７４８、ＲＯ−５４６６７３１、ＲＯ−５４２８０２９、ＢＭＳ−９２９０７５、ＣＨ−６８０８７５５、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ＶＬ−０１、Ｖａｃｃ−ＨＣＶ、ＨＳ−ＨＩＶ／ＳＩＶ、ＴＴ−０３４（ＰＦ−０５０９５８０８）、ＰＨＮ−１２１、ＨＣＶ−００３（ＡｄＣｈ３ＮＳｍｕｔ／ＭＶＡ−ＮＳｍｕｔ）、ＭＫ−６３２５、ＭＧ−１１０５、ＲＯ−５３０３２５３、ＳＢ−９２００、ＰｅｒＣｖａｘ（Ａｄ６ＮＳｍｕｔ／ＡｄＣｈ３ＮＳｍｕｔ）、ＴｅｒＣｖａｘ（ＡｄＣｈ３ＮＳｍｕｔ／Ａｄ６ＮＳｍｕｔ）、ＩＰＨ−１２０１、ＲＥＰ−２０５５（ＲＥＰ−９ＡＣ）、Ｖ−５  Ｉｍｍｕｎｉｔｏｒ，）、ミラビルセン（ＬＮＡ−アンチ−ｍＲＮＡ−１２２，ＳＰＣ−３６４９、ＬＮＡ−アンチｍｉＲ−１２２）、ＨｅｐＴｉｄｅ、ＰＦ−４１３６３０９（ＩＮＣＢ−８７６１）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、（−）−エピカテキンガラート（ＥＣＧ、（−）−エピカテキン−３−ガラート）、ＣＹＴ−１０７（ＣＹＴ−９９−００７、ｒｈＩＬ−７、組換えインターロイキン−７）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ、ＫＰＥ−００００１１３３、ＴＧ−４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ｎｕｒｅｌｉｎ（ＡＤＳ−５１０２、ＡＤＡ；ＡＤＳ−５１０１、ＥＸＰ−１０５−１、アダマントアミン塩酸塩、Ｌｙｓｏｖｉｒ、Ｍａｎｔａｄｉｘ、Ｈｏｆｃｏｍａｎｔ、Ｃｅｒｅｂｒａｍｅｄ、アマンタジン塩酸塩、ＮＳＣ−８３６５３、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、Ｔｅａｖｉｇｏ（Ｓｕｎｐｈｅｎｏｎ、エピガロカテキン−３−ガラート、（−）−エピガロカテキンガラート、（−）−ＥＧＣＧ、エピガロカテキンガラート）、Ｐｒｅｖａｓｃａｒ（イロデカキン、インターロイキン−１０、ＩＬ−１０、Ｔｅｎｏｖｉｌ、Ｓｃｈ−５２０００、ｒＩＬ−１０、ｒｈＩＬ−１０）、Ｏｘｏｃｅｂｒｏｎ（Ｒｙｏｘｏｎ、ＷＦ１０、Ａｎｃｌｏｘｉｍｅｘ、Ｏｘｉｌｉｕｍ、Ｏｘｏｆｅｒｉｎ、Ｏｘｏｖｉｒｏｎ、Ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ、Ａｎｉｍｅｘａｎ、Ｏｘｏｍｅｘａｎ、Ｏｘｏｖａｓｉｎ、Ｏｘｏｖｉｒ、Ｍａｃｒｏｋｉｎｅ、ＴＣＤＯ、���Ｆ−１０）、Ｔｈｙｍｏｇｅｎ（ＩＭ−８６２、オグルファニド二ナトリウム、グルファニド、Ｔｉｍｏｇｅｎ）、Ｃｉｖａｃｉｒ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）、Ｎａｂｉ−Ｃｉｖａｃｉｒ）、Ｐｈｏｓｐｈｏｓｔｉｍ（ＩＰＨ−１１０１、ＢｒＨＰＰナトリウム塩、ブロモヒドリンピロリン酸塩）、Ｔｒａｎｓｖａｘ（商標）（ＩＣ−４１、ペプチドワクチンＩＣ４１、Ｃ型肝炎ワクチン）が挙げられる。
【０４５８】
好ましい実施形態（実施形態３．２１Ａ）では、本発明は、実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される化合物と、テラプレビルおよびボセプレビルならびにその組合せから選択される別の治療剤、任意選択で、インターフェロンおよび／またはリババリンなどのまた別の治療剤（例えば、抗ウイルス剤）との組合せを提供する。
【０４５９】
抗癌剤との組合せ
Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の１つの結果が、肝細胞癌が続発となることがある。本発明の化合物と抗癌剤との組合せを肝細胞癌、特に初期段階の肝細胞癌の治療に使用することができる。
【０４６０】
したがって、また別の実施形態では、本発明は以下のものを提供する：
【０４６１】
３．２２  実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つの化合物と抗癌剤、より具体的には肝細胞癌の治療に効果的な抗癌剤との組合せ。
【０４６２】
３．２３  肝細胞癌の治療に使用する実施形態３．２２の組合せ。
【０４６３】
３．２４  肝細胞癌治療のための薬剤の製造における実施形態３．２３の組合せの使用。
【０４６４】
３．２５  肝細胞癌の治療を必要とする対象の肝細胞癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態３．２２で定義される組合せを対象に投与することを含む方法。
【０４６５】
３．２６  抗癌剤が１３１Ｉ−メツキシマブ、ＡＥＧ−３５１５６、ａｌｌｏＣＩＫ、ＡＬＮ−ＶＳＰ、アルファ−フェトプロテイン癌ワクチン、アパチニブメシル酸塩、ＡＲＥＮＥＧＹＲ（ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ）、ａｖａｓｔｉｎ、アキシチニブ、ＡＺＤ−１４８０、バクロフェン、バビツキシマブ（Ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＢＣＴ−１００（ＰＥＧ−ＢＣＴ−１００）、ベリノスタット、ベバシズマブ、ブリバニブアラニンエステル、カボザンチニブ（カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ＢＭＳ−９０７３５１、ＸＬ−１８４）、カンプトテシン、カペシタビン、パクリタキセル（例えば、陽イオン性脂質と複合体を形成したパクリタキセルナノ粒子）、ＣＦ−１０２（Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）、シスプラチン、シクスツムマブ、ＣＭＳ−０２４、ＣｒｅａＶａｘ−ＨＣＣ、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＣＴ−０１１、キュラキシン、ダリナパルシン（Ｚｉｎａｐａｒ）、ダサチニブ、ドビチニブ乳酸塩、ドキソルビシン、ＤＷ−１６６ＨＣ、ＥＮＺ−２９６８（ＥＺＮ−２９６８、ＳＰＣ−２９６８）、エベロリムス、ＥＺＮ−２９６８（ＥＮＺ−２９６８；ＳＰＣ−２９６８）、フィクラツズマブ、フラボピリドール、フォレチニブ、ホテムスチン、ガネテスピブ、ＧＣ−３３（ＲＧ−７６８６）、ゴルバチニブ酒石酸塩、ＧＰＣ３（１４４−１５２）／ＩＦＡ、ＧＰＣ３（２９８−３０６）／ＩＦＡ、ＧＷＮ（ＯＮＯ−７２６８ＭＸ１）、ＨＡＰ−３０２（ＴＨ−３０２）、ｈｅｐａｃｉｄ（Ｍｅｌａｎｏｃｉｄ、ペグ化アルギニンデイミナーゼ２００００）、Ｉｍｍｕｎｃｅｌｌ−ＬＣ、ＩｍｍｕＣｙｓｔ、ｋａｎｇｌａｉｔｅ、ＫＤ−０１８、ＫＤ−０２５、ランソプラゾール、レナリドマイド、レンバチニブメシル酸塩、リニファニブ、ＬＹ−２１５７２９９、マパツムマブ、ＭＢ−０７１３３（ＭＢ−７１３３）、ＭＥＤＩ−５７３、メルファラン、メパクリン（キナクリン）、ミリプラチン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６（ＮＳＣ−７４９６０７）、ＭＳ−２０、ムパルホスタット、ネモルビシン、ニモツズマブ、ニンテダニブ、腫瘍崩壊ＨＳＶ、ＯＰＢ−３１１２１、オランチニブ、オキシプラチン、ピジリズマブ、パシレオチド、ＰＤ−０３３２９９１、ペレチノイン、ペキサスチモジンデバシレプベク、ポリ−ＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ）、ｐｒｏｖｅｃｔａ（Ｘａｎｔｒｙｌ、ローズベンガル二ナトリウム）、ラムシルマブ、ｒｅｃｅｎｔｉｎ（ＡＺＤ−２１７１）、レファメチニブ、レゴラフェニブ、レスミノスタット、ｒＦ−ＣＥＡ−ＴＲＩＣＯＭ／ｒＶ−ＣＥＡ−ＴＲＩＣＯＭ；ＣＥＡ−ＴＲＩＣＯＭ、ローズベンガルナトリウム、ＳＢ−３１（ＳＢ  注射、デオキシポドフィロトキシン）、セルメチニブ（セルメチニブ硫酸塩）、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）、ソラフェニブ、タミバロテン、ｔａｒｃｅｖａ、タラポルフィン、ＴＢ−４０３（Ａｎｔｉ−ＰＩＧＦ）、テムシロリムス、サリドマイド、サイマルファシン、チガツズマブ、チバンチニブ、ＴＫＭ−０８０３０１（ＰＬＫ１−ＳＮＡＬＰ；ＴＫＭ−ＰＬＫ１）、ＴＬＣ−３８８、ＴＲＣ−１０５、トレバナニブ、トレメリムマブ、ＴＳ−１（テガフール、ギメラシル、オテラシルの組合せ）、ｔｙｒ��ｓｅｒｌｅｕｔｉｄｅ（Ｌ−チロシル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシン）、ｔｙｒｏｓｅｒｖａｌｔｉｄｅ（Ｔｙｒｏｓｅｒｖａｔｉｄｅ）、ｖａｒｇａｔｅｆ、ｖｅｌｃａｄｅ、ベリパリブ塩酸塩、イン−９６８Ｄ１、ジノスタチンおよびｚｙｂｒｅｓｔａｔ（コンブレタスタチンＡ−４）から選択されるいずれか１種類以上（例えば、１種類、２種類または３種類）である、実施形態３．２２〜３．２５のいずれか１つの組合せ、使用する化合物、使用または方法。
【０４６６】
医薬製剤
活性化合物は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提供するのが好ましい。
【０４６７】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．２２２のいずれか１つで定義される少なくとも１つの式（１）の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０４６８】
薬学的に許容される添加剤（１つまたは複数）は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体の担体）、補助剤、希釈剤、充填剤もしくは増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、矯味剤、安定化剤または医薬組成物に従来使用されている他の任意の添加剤から選択することができる。各種タイプの医薬組成物のための添加剤の例を以下で詳細に記載する。
【０４６９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触させて使用するのに適し、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応をはじめとする問題または合併症を生じさせることなく、妥当な利益／リスク比に相応する化合物、物質、組成物および／または剤形に関するものである。各添加剤はほかにも、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０４７０】
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は既知の技術によって製剤化することが可能であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０４７１】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内または経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物は、非経口投与を目的としたものである場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用または注射、注入をはじめとする送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものであってよく、受動的送達を介して、または適切な注入ポンプもしくはシリンジポンプを用いて実施することができる。
【０４７２】
非経口投与に適する医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯体形成剤、乳化剤（エマルション製剤を形成および安定化させるもの）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、ポリマーゲル形成のためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤および特に可溶型の有効成分を安定化させ、製剤を目的とする受液者の血液と等張にするための薬剤の組合せを含有し得る、水性および非水性無菌注射溶液が挙げられる。非経口投与のための医薬製剤はこのほか、懸濁化剤と増粘剤とを含有し得る水性および非水性無菌懸濁液の形態をとり得る（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ，Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ  ２１（２）２００４，ｐ２０１−２３０）。
【０４７３】
製剤は単位用量または多回用量容器、例えば、密閉アンプル、バイアルおよび充填済みのシリンジに入れて提供することができ、また使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））条件下で保管することができる。
【０４７４】
医薬製剤は、式（１）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥させること（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｉｎｇ）によって調製することができる。凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は、組成物を凍結乾燥させる（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）方法を指す。したがって、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）と凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は本明細書では同義語として使用する。
【０４７５】
即時注射溶液および懸濁液は無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０４７６】
非経口注射のための本発明の医薬組成物はほかにも、薬学的に許容される無菌水溶液、非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成する無菌散剤を含み得る。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチル−エルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｅｌｌｕｌｏｓｅ）および適切なその混合物、植物油（ヒマワリ油、ベニバナ油およびトウモロコシ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。例えばレシチンなどの増粘物質の使用により、分散液剤の場合は必要な粒子径を維持することにより、また界面活性剤の使用により、適度な流動性を維持することができる。
【０４７７】
本発明の組成物はほかにも、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有し得る。各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含ませることによって、微生物の活動の防ぐことができる。このほか、糖、塩化ナトリウムなどの浸透圧を調節する薬剤を含むのが望ましい場合がある。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを含ませることによって、注射用医薬形態の持続的吸収をもたらすことができる。
【０４７８】
本発明の好ましい一実施形態では、医薬組成物は、例えば注射または注入によるｉ．ｖ．投与に適した形態である。静脈内投与では、溶液をそのまま投与しても、投与前に注入バッグ（０．９％生理食塩水または５％ブドウ糖などの薬学的に許容される添加剤を含む）に注入してもよい。
【０４７９】
別の好ましい実施形態では、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
【０４８０】
経口投与に適した医薬剤形としては、錠剤（コーティングされている錠剤またはコーティングされていない錠剤）、カプセル剤（硬殻または軟殻）、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、カシェ剤またはバッカルパッチなどの貼付剤が挙げられる。
【０４８１】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を糖または糖アルコール（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール）などの不活性な希釈剤または担体ならびに／あるいは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖誘導体の希釈剤または微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体およびコーンスターチなどのデンプンとともに含有し得る。錠剤はほかにも、ポリビニルピロリドンなどの結合剤および造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）ならびにクエン酸／炭酸水素混合物などの発泡剤のような標準的な成分を含有し得る。このような添加剤はよく知られており、ここで詳細に記述する必要のないものである。
【０４８２】
錠剤は、胃液と接触した直後に薬物を放出するように設計しても（即放性錠剤）、長期間にわたって、あるいはＧＩ管の特定部位において放出が制御されるように設計しても（即放性錠剤）よい。
【０４８３】
カプセル製剤は硬ゼラチン型であっても軟ゼラチン型であってもよく、活性成分を固体、半固体または液体の形態で含有し得る。ゼラチンカプセル剤は動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の同等物から形成することができる。
【０４８４】
固形剤形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングされているものでも、コーティングされていないものでもよい。コーティングは保護膜（例えば、ポリマー、ロウまたはニス）として、薬物放出を制御する機序として、あるいは美観または識別目的に役割を果たし得る。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）タイプのポリマー）を胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するよう設計することができる。したがって、消化管内の特定のｐＨ条件下で分解されるようコーティングを選択することにより、化合物を胃内または回腸、十二指腸、空腸もしくは結腸内で選択的に放出させることができる。
【０４８５】
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、薬物が、放出制御剤、例えば、消化管で制御された形で化合物を放出するようにできる放出遅延剤を含む固体マトリックス中にあってもよい。あるいは薬物が、消化管内で様々な酸性またはアルカリ性条件下で化合物を選択的に放出するようにできるポリマーコーティング、例えばポリメタクリル酸ポリマーコーティング中にあってもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、剤形が消化管を通過するときに実質的に継続的に侵食される浸食可能なポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態であってもよい。別の方法では、消化管内で微生物の作用により崩壊するようコーティングを設計してもよい。また別の方法では、活性化合物を浸透圧によって化合物の放出が制御される送達システムに製剤化してもよい。浸透圧放出およびその他の遅延放出または徐放性製剤（例えば、イオン交換樹脂をベースにした製剤）は当業者に周知の方法により調製することができる。
【０４８６】
式（１）の化合物を担体で製剤化してナノ粒子の形態で投与してもよく、ナノ粒子により増大した表面積がその吸収を助ける。さらに、ナノ粒子では細胞内に直接浸透する可能性が生まれる。ナノ粒子薬物送達システムについては、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（Ｒａｍ  Ｂ  ＧｕｐｔａおよびＵｄａｙ  Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ編、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＩＳＢＮ  ９７８１５７４４４８５７３、２００６年３月１３日出版）に記載されている。薬物送達のためのナノ粒子についてはこのほか、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３，９１（１−２），１６７−１７２およびＳｉｎｈａら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．Ａｕｇｕｓｔ  １，（２００６）５，１９０９に記載されている。
【０４８７】
医薬組成物は通常、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の有効成分と、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組合せとを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の有効成分と、８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の医薬添加剤または添加剤の組合せとを含む。医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば単位用量形態、例えばアンプル、バイアル、坐剤、充填済みのシリンジ、糖衣錠剤、錠剤またはカプセル剤などの形態であり得る。
【０４８８】
薬学的に許容される添加剤（１つまたは複数）は製剤の所望の物理的形態に応じて選択することができ、例えば、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、流動助剤、放出制御剤（例えば、放出を遅延させるポリマーまたはロウ）、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、抗酸化剤、保存剤、香味剤、矯味剤、浸透圧調整剤およびコーティング剤から選択され得る。
【０４８９】
当業者であれば、製剤に使用するのに適した成分量を選択する専門知識を有するであろう。例えば、錠剤およびカプセル剤は通常、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／もしくは増量剤を含有する（薬物量によって異なる）。錠剤およびカプセル剤はこのほか、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素を含有し得る。徐放性錠剤であれば、加えて０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマーを含有し得る（用量に応じて異なる）。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティングは通常、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素および／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０４９０】
非経口製剤は通常、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を含有する（用量および凍結乾燥であるかどうかによって異なる）。筋肉内デポ製剤はこのほか、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油を含有し得る。
【０４９１】
経口投与のための医薬組成物は、有効成分と固体担体とを組み合わせ、必要に応じて、しかるべき添加剤の添加後に、得られた混合物を必要に応じて造粒し、混合物を錠剤、糖衣錠剤コアまたはカプセル剤に加工することによって得ることができる。このほか、有効成分を一定量で拡散または放出させるポリマーまたはロウのマトリックス内に医薬組成物を組み入れることが可能である。
【０４９２】
本発明の化合物はほかにも、固体分散体として製剤化することができる。固体分散体とは、２種類以上の固体の均一なきわめて微細な分散相である。製薬技術で使用するには、固体分散体の一種、固溶体（分子分散系）がよく知られており（ＣｈｉｏｕおよびＲｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，１２８１−１３００（１９７１）を参照されたい）、溶出速度を増大させ、難溶性薬物のバイオアベイラビリティを増大させるのに有用である。
【０４９３】
本発明はほかにも、上記固溶液を含む固形剤形を提供する。固形剤形としては、錠剤，カプセル剤，チュアブル錠および分散性または発泡性錠剤が挙げられる。既知の添加剤と固溶液とを混合して所望の剤形を得ることができる。例えば、カプセル剤は、（ａ）崩壊剤および滑沢剤または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤と混合した固溶液を含有し得る。さらに、カプセル剤は、ラクトースまたは微結晶性セルロースなどの増量剤を含有し得る。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、増量剤および滑剤と混合した固溶液を含有し得る。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤ならびに必要に応じて、追加の甘味剤（人工甘味剤など）および適切な香味剤と混合した固溶液を含有し得る。このほか、糖ビーズ（「ノンパレル」）などの不活性な担体の表面に薬物の溶液および適切なポリマーを噴霧することによって固溶液を形成することができる。次いで、このビーズをカプセルに充填するか、圧縮して錠剤にすることができる。
【０４９４】
医薬製剤は単一の包装、通常はブリスターパックに治療過程全体を含む「患者用パック」として患者に提供することができる。患者パックには、患者処方に通常含まれていない添付文書が収納されており、患者がこれを常に参照できるという点で、薬剤師が患者に提供する分をバルクで提供された薬剤から取り分ける従来の処方より優れた利点がある。添付文書があると、患者が医師の指示をよく遵守するようになることが明らかにされている。
【０４９５】
局所使用および経鼻送達のための組成物としては、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、貼付剤、ゲル剤、液滴剤および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は既知の方法に従って製剤化することができる。
【０４９６】
直腸内または膣内投与のための製剤の例としては、膣坐剤および坐剤が挙げられ、これらの製剤は、例えば、活性化合物を含有する成形した成形可能なまたはロウ様の材料から形成することができる。このほか、活性化合物の溶液を直腸内投与に使用してもよい。
【０４９７】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレー剤の形態をとり得るものであり、粉末吸入装置またはエアゾール投与装置を用いて標準的な形態で投与することができる。このような装置はよく知られている。吸入による投与では、粉末化した製剤は通常、活性化合物をラクトースなどの不活性な固体粉末化希釈剤とともに含む。
【０４９８】
式（１）の化合物は一般に単位投与剤形で提供され、したがって、通常は所望のレベルの生物活性をもたらすのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含有し得る。上記範囲内で、化合物の具体的な部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０４９９】
経口組成物では、単位投与剤形は１ミリグラム〜２グラム、より通常には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有し得る。
【０５００】
活性化合物は、所望の治療効果を得るのに十分な量で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。
【０５０１】
式（０）または式（１）の化合物を、上で定義される別の治療剤（別の抗ウイルス（例えば、抗ＨＣＶ）化合物など）と組み合わせて使用する場合、その組合せの活性成分は、上の「定義」の節で定義されるように、物理的に結合していても、非物理的に結合していてもよい。したがって、他の治療剤を式（０）または式（１）の化合物と別個に製剤化しても、式（０）または式（１）の化合物と一緒に製剤化してもよい。一実施形態（実施形態４．２）では、式（０）または式（１）の化合物を１種類以上の他の治療剤と一緒に製剤化する。
【０５０２】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．２）では、実施形態１．０〜１．２２２のいずれか１つで定義される少なくとも１つの式（０）の化合物を、本明細書で定義される少なくとも１種類の他の治療剤および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０５０３】
他の治療剤または薬剤は、上のカテゴリー（ａ）〜（ｚ）に挙げた薬剤のうちのいずれか１つ以上であり得る。
【０５０４】
例えば、医薬組成物は１種類、２種類または３種類の治療剤、より通常には１種類または２種類の他の治療剤を含有し得る。
【０５０５】
１種類以上の他の治療剤を式（０）の化合物と密に混合して一緒に製剤化し、均一な組成物を得てもよく、あるいは１種類以上の他の治療剤を分離した小単位（例えば、顆粒、層、ビーズまたは微小錠）で提供し、これを製剤化して均一な組成物を得てもよい。
【０５０６】
したがって、組成物は、式（０）の化合物および任意選択で１種類以上の他の治療剤を含む１つの層と、それぞれが１種類以上の他の治療剤を含有する１つ以上の追加の層とを有する、多層錠として提供され得る。
【０５０７】
例えば、組成物は、１つの層が式（０）の化合物を含有し、他の１つまたは複数の層が本明細書において上で定義される他の治療剤を含有する、２層錠または３層錠の形態をとり得る。
【０５０８】
錠剤が２つ以上の層を含む場合、例えば、式（０）の化合物または別の治療剤が組成物中の他の活性薬剤とは異なる時間に、異なる速度で、または消化管の異なる部位で放出されるように、１つ以上の層に式（０）の化合物または別の治療剤の放出を遅延させる放出遅延コーティングを施して提供してもよい。
【０５０９】
あるいは、別個の層で提供する代わりに、２つ以上の異なるタイプの顆粒が存在し、各種類の顆粒が異なる活性薬剤を含有する圧縮された顆粒から錠剤組成物を形成してもよい。例えば、錠剤は、式（０）の化合物を含有する１つのタイプの顆粒と、他の治療剤を含有する１つ以上のまた別のタイプの顆粒とを含み得る。
【０５１０】
錠剤とは別の方法として、組成物をカプセル剤として提供してもよい。カプセル剤は、式（０）の化合物と他の治療剤が均一な混合物を形成している固体、半固体または液体の充填物を含有するものであってよく、あるいはカプセルは、式（０）の化合物と他の治療剤が不均一な混合物を形成している充填物を含有していてもよい。したがって、カプセルは、２つ以上の異なるタイプの顆粒、ビーズまたは微小錠を含有し、各タイプの顆粒、ビーズまたは微小錠が異なる治療剤または治療剤の組合せを含有するものであり得る。例えば、１つのタイプの顆粒、ビーズまたは微小錠が式（０）の化合物を含有し、１つ以上のまた別のタイプの顆粒、ビーズまたは微小錠が他の治療剤を含有し得る。上記の錠剤化合物と同様に、異なる時間に、異なる速度で、または消化管の異なる部分で放出されるよう、様々な異なる小単位（例えば、微小錠の顆粒、ビーズ）を製剤化してもよい。
【０５１１】
活性薬剤の組合せはほかにも、式（０）の化合物と１つ以上の他の治療剤が、任意選択でその使用のための指示書とともに、一緒に包装または提供される（例えば、一連の単位用量の一部として）医薬キット、医薬パックまたは患者用パックとして提供され得る。
【実施例】
【０５１２】
これより、特に限定されないが以下の実施例に記載する具体的な実施形態を参照しながら本発明を説明する。実施例では以下の略語を使用する。
略語
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＣｌ  塩酸
Ｈｐｌｃ  高速液体クロマトグラフィー
Ｍｉｎｓ．分
ＭＳ  質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光分析
Ｐｅｔｒｏｌ  石油エーテル
Ｓａｔ．飽和
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０５１３】
分析用ＬＣ−ＭＳのシステムおよび方法に関する説明
以下の実施例では、下に記載するシステムおよび作動条件を用いて、質量分光測定法により化合物の特徴を明らかにした。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量を引用する場合、化合物について引用する質量はモノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。
【０５１４】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５
質量分析計検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
・Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブで３．４０ｋＶ）
コーン電圧：３０Ｖ  
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブまたはエレクトロスプレーポジティブとネガティブ
【０５１５】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：２７６７オートサンプラー−２５２５  ２液グラジエントポンプ
質量分析計検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
・Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブで３．２５ｋＶ）
コーン電圧：４０Ｖ（ＥＳネガティブで２５Ｖ）
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブまたはエレクトロスプレーポジティブとネガティブ
【０５１６】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステム−ＲＡＰＩＤ：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＳＬ
質量分析計検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０  単一四極子
第二検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：ＥＳポジティブで４０００Ｖ（ＥＳネガティブで３５００Ｖ）
フラグメンター／利得：１００
利得：１
乾燥ガス流量：７．０Ｌ／分
ガス温度：３４５℃
ネブライザー圧：３５ｐｓｉｇ（約２４１ｋＰａＧ）
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブ切替え
【０５１７】
質量による精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの有機小分子の精製に用いられる標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法を変化させて、粗物質の分離能を高め、ＭＳによる試料の検出能を向上させることができる。分取勾配ＬＣ法の最適化ではカラム、揮発性の溶離液および変性剤ならびに勾配を変化させる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、それを用いて化合物を精製する方法は当該技術分野で周知である。このような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。
【０５１８】
分取ＬＣ−ＭＳによって化合物を精製するシステムを以下にいくつか記載するが、当業者は、記載するものとは別のシステムおよび方法を用いることが可能であることを理解するであろう。本明細書に記載する情報から、あるいは別のクロマトグラフィーシステムを用いることによって、当業者は分取ＬＣ−ＭＳにより本明細書に記載の化合物を精製することができるであろう。
【０５１９】
分取ＬＣ−ＭＳシステムの説明：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム
・ハードウェア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー）
補給ポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
・Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ実行条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブで３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブ
【０５２０】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳ分取システム：
・ハードウェア：
オートサンプラー：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：分取流勾配用に１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」および分取流のポンプ注入修正用に１１００シリーズ「ＱｕａｔＰｕｍｐ」
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ」Ｍｕｌｔｉ  Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ」
フラクションコレクター：２×「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
補給ポンプ：「Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ」
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｔｔｅｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ実行条件：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブで３５００Ｖ）
フラグメンター／利得：１５０／１
乾燥ガス流量：１２．０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネブライザー圧：５０ｐｓｉｇ（約３４５ｋＰａＧ）
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブ  
【０５２１】
・カラム：
広範囲の選択性という点で最大限カバーできるよう、様々な市販のカラム（アキラル、キラルともに）を移動相、有機変性剤およびｐＨを変化させて使用した。いずれのカラムも製造業者が推奨する操作条件に従って使用した。利用できる場合は通常、５ミクロン粒子の大きさのカラムを使用した。例えば、スクリーニングにはＷａｔｅｒｓ社（特に限定されないが、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ（商標）Ｃ１８およびＰｈｅｎｙｌ、Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ（商標）およびＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１００ｍｍを含む）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社（特に限定されないが、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰおよびＬＵＸ（商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２を含む）、Ａｓｔｅｃ社（特に限定されないがＶ、Ｖ２およびＴ２を含めたＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（商標）カラム）およびＤｉａｃｅｌ（登録商標）（特に限定されないが、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ）のカラムが利用可能であった。
【０５２２】
溶離液：
カラム分離能を最大にするため、カラム製造業者が推奨する固定相の制限を考慮に入れて移動相溶離液を選択した。
【０５２３】
方法：
アキラル分取クロマトグラフィー
記載する化合物の例については、望ましい場合、Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．Ｒ．，Ｄｏｌａｎ  Ｊ．Ｗ．，Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｅｌｕｔｉｏｎ  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｎｅａｒ−Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｍｏｄｅｌ，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，２００７に記載されている推奨に従って開発した方法を用いて、ＨＰＬＣによる精製を行ったものである。
【０５２４】
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相（ＣＳＰ）を用いる分取分離は、鏡像異体混合物の分離に適用される通常の技術である。同様に、ジアステレオ異性体およびアキラル分子の分離にも適用可能である。ＣＳＰでの分取キラル分離を最適化し、それを用いて化合物を精製する方法が当該技術分野で周知である。このような方法は、Ｂｅｅｓｌｅｙ  Ｔ．Ｅ．，Ｓｃｏｔｔ  Ｒ．Ｐ．Ｗ．；Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；Ｗｉｌｅｙ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９８に記載されている。
【０５２５】
塩形成
塩基中心を含む標的分子を、例えば、ＨＣｌの飽和ＥｔＯＡｃ溶液またはＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液で処理することによって、通常通りに対応する塩酸塩に変換した後、蒸発させた。Ｅｔ２Ｏなどの適切な溶媒による研和およびろ過による収集後、真空下で乾燥させ、標的分子を固体として得た。
【０５２６】
重要中間体１の合成
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン
段階１
２，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール（１０．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１２．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２９ｍｌ、３５０ｍｍｏｌ）、ピリジンＮ−オキシド（７．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）、粉末化した４Å分子篩（１２．８ｇ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌと石油エーテルの間で分配した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２，４−ジフルオロ−３−フェノキシトルエン（１１．３４ｇ、７４％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０６−６．８４（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ）。
【０５２７】
段階１−別法
２，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール（４９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（１５．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に２−トリメチルシリルオキシフェニルトリフラート（１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液を不活性雰囲気下で滴加した。得られた懸濁液を３時間攪拌し、１０％水酸化カリウム（１００ｍｌ）で反応を停止させ、石油エーテル中に抽出した（５×１００ｍｌ）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２，４−ジフルオロ−３−フェノキシトルエン（６６０ｍｇ）を淡褐色の油として得た。
【０５２８】
段階２
２，４−ジフルオロ−３−フェノキシトルエン（２１．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、アザビスイソブチロニトリル（２１７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２１７ｍｌ）溶液を不活性雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。アザビスイソブチロニトリル（２１７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間、９０℃に加熱した。水（１００ｍｌ）を加え、層を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１−ブロモメチル−２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンゼン（３１．９６ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｑ），７．０７−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ），４．５２（２Ｈ，ｓ）。
【０５２９】
段階３
１−ブロモメチル−２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンゼン（３２ｇ、９８ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（５０．４ｇ、６００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６０ｍｌ）溶液を不活性雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。反応物を水と石油エーテルの間で分配した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を減圧下で蒸留により精製した。０．２ｍｂａｒで１００℃に加熱することにより、２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド生成物（２１．８ｇ）を無色の液体として収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１６（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ）。
【０５３０】
段階２および３−別法
２，４−ジフルオロ−３−フェノキシトルエン（６．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）、アザビスイソブチロニトリル（３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７０ｍｌ）溶液を不活性雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。アザビスイソブチロニトリル（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に一晩加熱した。水（１００ｍｌ）を加え、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２×４０ｍｌ）。合わせた有機画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１−ジブロモメチル−２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンゼン（３１．９６ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０５３１】
１−ジブロモメチル−２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンゼンをｉｓｏ−プロピルアルコール（１２０ｍｌ）に溶かし、硝酸銀（１０．１ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（２４ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した後、ろ過し、固体をｉｓｏ−プロピルアルコールで洗浄した。
【０５３２】
ろ液を濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ドラフトチャンバ内に一晩置いた後、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍｌ）。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（７．０ｇ）を黄色の液体として得た。
【０５３３】
段階４
２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド（５２０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にチタン（ＩＶ）エトキシド（１．８ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加え、得られた混合物を一晩攪拌した。硫酸ナトリウム（１０ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）懸濁液を加え、混合物を１時間、激しく攪拌した後、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１．４０ｇ、９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（１Ｈ，ｓ），８．０３−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．０４（２Ｈ，ｄ），１．２１（９Ｈ，ｓ）。
【０５３４】
段階５
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１．４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液にエチルマグネシウムブロミド（３ＭのＴＨＦ溶液２．８ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、−７８℃で滴加した。反応物を−７８℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）で反応を停止させ、室温まで温めた。反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチルで溶出させて、所望の（Ｓ，Ｓ）異性体の２−メチル−プロパン−２−（Ｓ）−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（０．９２ｇ、６１％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ），６．９４（２Ｈ，ｄ），４．４１−４．２９（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．１１（９Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ）。さらに溶出を行い、他方の（Ｒ，Ｓ）異性体（０．１２ｇ）も無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４８−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ），６．９１（２Ｈ，ｄ），４．３９（１Ｈ，ｑ），１．９９−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ）。
【０５３５】
段階６
２−メチル−プロパン−２−（Ｓ）−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間攪拌した後、濃縮し、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル（１：１）で研和し、重要中間体１（５９６ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０５３６】
重要中間体２の合成
２−メチル−プロパン−２−（Ｓ）−スルフィン酸１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド
段階１
２，６−ジフルオロフェノール（１３０ｇ、１ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４６ｇ、０．９７ｍｏｌ）、イミダゾール（７５ｇ、１．１ｍｏｌ）のＤＭＦ（６５０ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した後、水（１．９Ｌ）で希釈し、石油エーテル中に抽出した（３×６５０ｍｌ）。合わせた有機画分を１０％炭酸カリウム、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（２２６．５ｇ、９６％）を無色の液体として得た。
【０５３７】
段階２
段階１の生成物（１２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３ＭのＴＨＦ溶液５７ｍｌ、７５．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で４５分間かけて滴加した。溶液を同温度でさらに３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（１５ｍｌ）を加えた。さらに３０分経過した後、飽和塩化アンモニウムを加え、反応混合物を室温まで温めた後、酢酸エチル中に抽出した（３×３０ｍｌ）。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけた。石油エーテル中２％の酢酸エチルで溶出させて、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（４．３ｇ、３２％）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７３。
【０５３８】
段階３
段階２の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（４．３ｇ）を重要中間体１の段階４に記載されている通りに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドと縮合させ、重要中間体２（４．３４ｇ）を無色の油として得た。
【０５３９】
重要中間体３ａの合成
２−メチル−プロパン−２−（Ｒ）−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド
段階１
攪拌子と窒素の注入口／排出口とを装着した５Ｌフランジ型フラスコに６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノール（２００ｇ、１．２４５モル、１．０ｅｑ）、ピリジン（３５２ｍｌ）および無水酢酸（１９０．７ｇ、１７７ｍｌ、１．８６８モル、１．０８ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で６０分間攪拌した後、ＮＭＲにより反応の完了を確認した。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（１Ｌ）、次いでブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、４０℃で蒸発乾固させ、酢酸６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニルエステルを淡黄色の油として得た（収量２４４ｇ、９７％）。
【０５４０】
段階２
攪拌子、冷却管および窒素の注入口／排出口を装着した５Ｌフランジ型フラスコに酢酸６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニルエステル（２４４ｇ、１．２０モル、１．０ｅｑ）、四塩化炭素（２．４Ｌ）、アザビスイソブチロニトリル（１２．２ｇ、０．０６モル、０．０５ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６４３ｇ、３．６１モル、３．０ｅｑ）を加えた。オレンジ色の混合物を８０℃で一晩加熱した後、ＮＭＲによりモノ−ブロモ化合物が約３％残っていることが確認された。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６４．３ｇ、０．３６１モル、０．３ｅｑ）およびアザビスイソブチロニトリル（６．３ｇ、０．０３モル、０．０２５ｅｑ）をさらに加え、混合物をさらに３時間加熱した。ＮＭＲにより、モノ−ブロモ中間体が約１％残っていることに加えて、他の不純物が形成され始めていることが示されたため、混合物を精密に調べた。水（２Ｌ）を加え、有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２Ｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶媒の９０％が除去されると、固体が沈殿し始め、これをろ過除去し、ろ液を蒸発乾固させ、ＮＭＲにより固体が生成物を含有しないことが示された。粗生成物をＤＣＭに再び溶かし、蒸発乾固させて、残留する微量の四塩化炭素を除去した。この手順を２回繰り返した。所望の生成物の酢酸６−クロロ−３−ジブロモメチル−２−フルオロ−フェニルエステルが収量４７２ｇのオレンジ色の油／固体として得られた（収率は１００％を上回ったが、これにはＮ−ブロモスクシンイミドの不純物が含まれると思われる）。
【０５４１】
段階３
攪拌子、温度プローブおよび滴下漏斗を装着した１０Ｌフランジ型フラスコに酢酸６−クロロ−３−ジブロモメチル−２−フルオロ−フェニルエステル（４７２ｇ、推定１．２０モル、１．０ｅｑ）のｉ−プロパノール（４Ｌ）溶液を加えた。水浴で冷却した溶液に硝酸銀（４０８ｇ、２．４０モル、２．０ｅｑ）の水（８００ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴加した。滴加中、クリーム状の沈殿が形成され、内部温度が３２℃に上昇した。添加完了後、混合物を１時間攪拌し、ＮＭＲにより反応の完了を確認した。減圧下、４０℃で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（２Ｌ）および水（２Ｌ）に懸濁させた後、セライトでろ過した。有機相を除去し、水層をＤＣＭ（２Ｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、４０℃で蒸発乾固させ、酢酸６−クロロ−２−フルオロ−３−ホルミル−フェニルエステルをオレンジ色の油として得た（収量２５３ｇ）。
【０５４２】
段階４
攪拌子を装着した３Ｌフランジ型フラスコに酢酸６−クロロ−２−フルオロ−３−ホルミル−フェニルエステル（２５３ｇ、１．１７モル、１．０ｅｑ）のメタノール（８００ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に１０％水酸化ナトリウム（８００ｍｌ）を加えた直後に褐色の溶液になった。混合物を５０℃に加熱し、６０分後、ＮＭＲにより反応の完了を確認した。減圧下、４０℃で溶媒を除去し、残渣を水（１．５Ｌ）で希釈し、濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）に注加したところ、沈殿を生じた。これをろ過により除去し、真空下で乾燥させ、粗生成物（収量１７３ｇ）を得た。粗物質を５％酢酸エチル／石油エーテル（１Ｌ）に入れて一晩攪拌した後、ろ過除去し、乾燥させ、４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを黄褐色の固体として得た（収量１４４ｇ）。
【０５４３】
段階５
攪拌子と窒素の注入口／排出口とを装着した３Ｌフランジ型フラスコに４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４０ｇ、０．８０２モル、１．０ｅｑ）、次いでＤＭＦ（５００ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４５ｇ、０．９６モル、１．２ｅｑ）およびイミダゾール（７６ｇ、１．１２モル、１．４ｅｑ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＮＭＲにより反応の完了を確認した。混合物を水（２Ｌ）で希釈し、石油エーテル（２Ｌ）で抽出し、水層を石油エーテル（２Ｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、２Ｍ  ＨＣｌ（１Ｌ）、次いでブライン（１Ｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、４０℃で蒸発乾固させ、粗生成物を褐色の油として得た（収量２５２ｇ）。次いで、この物質を４Ｌシンターでの吸引カラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテルでカラムに負荷し、酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル０〜６％、２％ずつの段階、各段階に４Ｌを用いて溶出させ、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを金色の油として得た（収量２０５ｇ）。
【０５４４】
段階６
オーバーヘッドスターラーを装着した１０Ｌフランジ型フラスコに３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１００ｇ、０．３４６モル、１．０ｅｑ）、次いでＤＣＭ（１．５Ｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（４４ｇ、０．３６３モル、１．０５ｅｑ）、最後にチタン（ＩＶ）エトキシド（１６０ｇ、０．７０モル、２．０ｅｑ）を加えた。淡黄色の混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。一晩攪拌した後、混合物は黒みを帯び、ＮＭＲにより反応の完了が確認された。混合物にＤＣＭ（１．５Ｌ）、次いで硫酸ナトリウム十水和物（１．０３Ｋｇ）を加えた。混合物を１時間激しく攪拌した後、セライトでろ過した（きわめて時間がかかった）。セライトパッドをＤＣＭで十分に洗浄し（５×１Ｌ）、ろ液をロータリーにより４０℃で蒸発乾固させた後、残った水をトルエンと共沸し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミドを黄色の油として得た（収量１４０ｇ、トルエンを少し含む）。
【０５４５】
段階７
攪拌子、窒素注入口／排出口および温度プローブを装着した５Ｌフランジ型フラスコに（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１４０ｇ、０．３５７モル、１．０ｅｑ）、次いでＴＨＦ（２．５Ｌ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却した後、カニューレでＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２３８ｍｌ、０．７１４モル、２．０ｅｑ）を添加した。添加中、混合物は乳白色になり、わずかに粘度が高くなるが、攪拌子を用いて攪拌することがができる。混合物を３時間攪拌した後、ＮＭＲにより反応の完了を確認した。飽和塩化アンモニウム（１．２５Ｌ）の添加により混合物の反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２Ｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、粗生成物を淡黄色の油として得た（収量１４１．５ｇ）粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、カラム（大きさ１３ｃｍ×２４ｃｍのシリカベッド）に負荷した。石油エーテル／酢酸エチルを０〜３５％、各段階２Ｌ、５％ずつの段階、３０％および３５％（４Ｌ）まで用いて、生成物を溶出させた。所望の生成物である主要鏡像異性体の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミドがオフホワイト固体として単離され（収量７６．５ｇ）、副鏡像異性体が粘稠性の淡黄色の油として単離され（収量３３．８ｇ）、混合した画分も一部単離された（収量５．５ｇ）。
【０５４６】
段階８
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（７０ｇ、０．１６６ｍｏｌ）とフッ化セシウム（７６ｇ、０．４９８ｍｏｌ）のアセトニトリル（７００ｍｌ）／水（３５０ｍｌ）混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（１：１  酢酸エチル：石油エーテル）により反応の完了が示された。ブライン（３５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（３５０ｍｌ）で希釈し、次いで混合物を激しく攪拌した後、相を分離した。水画分をジエチルエーテル（３５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機液体を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色の固体を得た。この物質を一晩放置し、石油エーテル（５００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）で湿らせ、室温で１時間攪拌した。固体をろ過により収集し、石油エーテル（２００ｍｌ）でさらに洗浄した。生成物の重要中間体３ａが白色の粒状固体として２１．２ｇが得られた。
【０５４７】
重要中間体３ａの別の合成方法
２−メチル−プロパン−２−（Ｒ）−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド
段階１
攪拌子と窒素の注入口／排出口とを装着した５Ｌフランジ型フラスコに２−クロロ−６−フルオロフェノール（４０ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＣＭ（１．１Ｌ）およびイミダゾール（２８ｇ、４１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を入れた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４１．１３ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５℃未満の温度で３０分間かけて少量ずつ加えた。１時間後、ＴＬＣにより２−クロロ−６−フルオロフェノールが５％残っていることが示された。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をさらに加えた。さらに１時間攪拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層を１０％クエン酸水溶液（５００ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色の油（６８ｇ）を得た。ヘプタン（１００％）で溶出させるシリカ（５００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。生成物を濃縮し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）を用いて残留しているヘプタンを除去し、（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを無色の油として得た（６４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、２４５ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｍ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．２３（６Ｈ，ｏｂｓ  ｄ）。
【０５４８】
段階２
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、滴下漏斗および窒素の注入口／排出口を装着した１０Ｌフランジ型フラスコに（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１７６．４ｇ、６７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＨＦ（３．５Ｌ）を加えた。溶液を−７０℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、６３０ｍｌ、８８２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を−６５℃未満で滴加した。２時間後、１Ｈ  ＮＭＲにより、出発物質が１３％残っていることが示された。ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、８２ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ、０．１７ｅｑ）をさらに加えた。３０分後、ＤＭＦ（６８ｍｌ、８８０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を−６５℃未満で滴加した。３０分後、酢酸（１８０ｍｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液を加えて反応を停止させた。反応物を−３５℃まで温め、水（１．４Ｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（１．４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１．４Ｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘプタン（１００％）〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（２５００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。生成物の画分を合わせ、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを得た（１５７．３ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性８６％、４７８ｍｍｏｌ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．２７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．２６（６Ｈ，ｄ）。
【０５４９】
段階３
オーバーヘッドスターラーを装着した１０Ｌフランジ型フラスコに３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１３５．３ｇ、４６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、次いでＤＣＭ（２Ｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６８．１４ｇ、５６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、最後にチタン（ＩＶ）エトキシド（２１３．７ｇ、９３７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。淡黄色の混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。一晩攪拌した後、ＮＭＲにより反応の完了を確認した。混合物にＤＣＭ（２Ｌ）、次いで硫酸ナトリウム十水和物（１．３６Ｋｇ）を加えた。混合物を１時間激しく攪拌した後、セライト（５８０ｇ）でろ過した。セライトパッドをＤＣＭで十分に洗浄し（３×２Ｌ）、ろ液を４０℃で蒸発乾固させ、残留している水をトルエン（３×６００ｍｌ）と共沸し、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミドを黄色の油として得た（１９２．５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性９１％、４４７ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．１５（１Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．２４（６Ｈ，ｄ）。
【０５５０】
段階４
攪拌子、窒素注入口／排出口および温度プローブを装着した１０Ｌフランジ型フラスコに（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１７６ｇ、４４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、次いでＴＨＦ（３．２Ｌ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却した後、カニューレでエチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２６９ｍｌ、８９５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。添加中、混合物が不透明になり、粘着性になった。混合物を３時間攪拌した後、ＮＭＲにより反応の完了を確認した。飽和塩化アンモニウム（１．７Ｌ）の添加により混合物の反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３Ｌ）、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、粗生成物を淡黄色の油（１９０ｇ）として得た。粗生成物をシリカ（４００ｇ）に吸着させ、シリカカラム（３０００ｇ）に負荷した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％を用いて生成物を溶出させた。主要ジアステレオ異性体の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミドがオフホワイト固体として単離された（９８．８ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、２３４ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），４．４５（１Ｈ，ｑ），３．４６（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．０３（９Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｔ），０．２１（６Ｈ，ｄ）。
【０５５１】
段階５
５Ｌフランジ型フラスコに（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（９８．８ｇ、２３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、水（１Ｌ）、ＭｅＣＮ（１Ｌ）およびフッ化セシウム（５２ｇ、３４２ｍｍｏｌ、１．４６ｅｑ）を入れた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了が示された。ＭｅＣＮを真空下で除去し、残渣をクエン酸（２０ｇ）でｐＨ４に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１Ｌ）。有機層を飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残った溶媒をヘプタンでの逆抽出（５００ｍｌ）により除去した後、物質をヘプタン（６００ｍｌ）でスラリー化し、ろ過した。固体をヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、固体６６ｇを得た。これを４：１のヘプタン／Ｅｔ２Ｏ（６４０ｍｌ）で１時間、再びスラリー化し、ろ過した。固体をヘプタンで洗浄し（２×１００ｍｌ）、乾燥させ、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミドを得た（６２．５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、２０３ｍｍｏｌ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０３（１Ｈ，ｂｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．４５（１Ｈ，ｑ），３．６８（１Ｈ，ｄ），１．９５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｔ）。
【０５５２】
重要中間体３ｂの合成
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド
段階１
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１２．４９ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．３０ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、次いでチタン（ＩＶ）エトキシド（２０．０ｇ、８７．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を一晩攪拌した後、ＤＣＭ（１０００ｍｌ）および硫酸ナトリウム十水和物（１３０ｇ）を加えた。３０分間激しく攪拌した後、混合物をセライト（２００ｇ）でろ過し、ろ塊をＤＣＭで洗浄した（２×５００ｍｌ）。有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗化合物にＴＨＦ（３００ｍｌ）を加え、真空下で除去し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［３−（ｔｅｒｔブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミドを得た（１８．１６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性１５．８ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．０３（９Ｈ，ｓ），０．２４（６Ｈ，ｄ）。
【０５５３】
段階２
−７５℃の（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［３−（ｔｅｒｔブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１５．８ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２７０ｍｌ）溶液に０．５ＭシクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（１６１ｍｌ、８０．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）溶液を−６５℃未満で３０分間かけて滴加した。反応物を−６５℃未満で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を加えた。混合物が０℃に温まった後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗物質２０ｇ（１Ｈ  ＮＭＲにより主要ジアステレオ異性体：副ジアステレオ異性体＝８３：１７）を得た。粗物質をシリカ（３０ｇ）に吸着させ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−アミドが２つのバッチで単離された：第一のバッチ；７．７７ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性７．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率４３％。第二のバッチ；３．０４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（副ジアステレオ異性体２％を含む溶媒を除く）、活性２．８７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、収率１６％。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０９（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ），３．５３（１Ｈ，ｄ），１．２７−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ），１．０３（９Ｈ，ｓ），０．７４−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．３７（３Ｈ，ｍ），０．２１（６Ｈ，ｄ）。
【０５５４】
段階３
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド（７．５０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（７５ｍｌ）溶液に水（７５ｍｌ）、次いでフッ化セシウム（３．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＣＮを真空下で除去し、１０％クエン酸（３０ｍｌ）を加えた（ｐＨ４）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×４０ｍｌ）、合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。ヘプタン（５０ｍｌ）を加え、真空下で除去した。粗固体を０℃で１時間、１：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）でスラリー化した後、ろ過し、ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。４０℃でオーブン乾燥させ、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミドを得た（３．８４ｇ、ＮＭＲ／ＬＣにより９７％超、１２．０ｍｍｏｌ、収率６９％）。
【０５５５】
重要中間体３ｃの合成
［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階１
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３０．６４ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（４６０ｍｌ）溶液に（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２３．４１ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、次いでチタン（ＩＶ）エトキシド（８８．１ｇ、３８６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を一晩攪拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）および硫酸ナトリウム十水和物（３１０ｇ）を加えた。３０分間激しく攪拌した後、混合物をセライト（５００ｇ）でろ過し、ろ塊をＤＣＭで洗浄した（２×１Ｌ）。有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗化合物ＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶かし、１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミドを得た（４９．７ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性４６．７ｇ、１７８ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．２４−７．１６（２Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０５５６】
段階２
−７５℃の（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（２６．２ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液にシクロプロピルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（４００ｍｌ、０．２ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を−６５℃未満で３０分間かけて滴加した。反応物を−６５℃未満で２時間攪拌した後、温度まで温め、４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）、次いで水（１５０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミドが２つのバッチで単離された（合計収量２６．４ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、８７％）：第一のバッチ；１８．４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ、所望の異性体が優勢なジアステレオ異性体の４：１混合物、第二のバッチ；８ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ、所望の異性体が優勢なジアステレオ異性体の１９：１混合物。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより、第二のバッチを再精製し、純粋な（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド６．６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（１Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．５６（１Ｈ，ｄ），１．２８−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ），０．９０−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．７４−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．３５（２Ｈ，ｍ）。
【０５５７】
段階３
（Ｓ）−（−）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド（６．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２０．７ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物を一晩攪拌した後、分析により脱保護の完了が示された。混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン／Ｅｔ２Ｏ（３／１、１００ｍｌ）で１時間スラリー化し、ろ過し、吸引乾燥させた。ＨＣｌ塩をＤＣＭ（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）の間で分配し、混合物を１０分間激しく攪拌し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。得られたアミン（３．６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（５．１７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５ｇ）をさらに加え、混合物をさらに１時間攪拌した後、分析（ＬＣ）により完全に変換したことが示された。水（６０ｍｌ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×６０ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を１００％ヘプタン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカ（１５０ｇ）で精製した。単離された物質ヘプタン（３０ｍｌ）でスラリー化し、固体をろ過し、ヘプタンで洗浄し、吸引乾燥させ、［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ）を得た。ろ液を濃縮し、得られた固体をヘプタン（１０ｍｌ）で再びスラリー化し、［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをさらに得た（１．２ｇ、合計収量３．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４７．７％）。
【０５５８】
重要中間体３ｄの合成
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階１
４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１９８．９ｇ、１．２５４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１５９．６ｇ、１．３１７ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。これにチタン（ＩＶ）エトキシド（５７１．８ｇ、２．００８ｍｏｌ、１．６ｅｑ）のＤＣＭ（５００ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２．００Ｋｇ、６．２１ｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をセライト（１Ｋｇ）でろ過し、ＤＣＭで溶出させた（２×２Ｌ）。ろ液を真空下で濃縮し、試料をＤＣＭ（２Ｌ）に溶かした。溶液を１０％クエン酸溶液（２×５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を４０℃で１時間、ヘプタン（２００ｍｌ）でスラリー化した後、室温に冷却し、一晩攪拌した。攪拌している懸濁液を１時間、０℃に冷却した後、ろ過し、冷ヘプタン（５０ｍｌ）で洗浄し、オーブン中、４０℃、真空下で一晩乾燥させ、物質２３７ｇを得た。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を還流ヘプタン（１００ｍｌ）から再結晶させ、０℃に冷却し、ろ過し、冷ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。固体をオーブン中、４０℃、真空下で一晩乾燥させ、物質１４．１ｇが得られ、これと上で単離された２３７ｇとを混ぜ合わせて、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（２５６．７ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．９８１ｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（２Ｈ，ｍ），１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０５５９】
段階２
−７５℃の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（５０ｇ、０．１９１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液にエチルマグネシウムブロミドの３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液（１２７．４ｍｌ、０．３８２ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を−６５℃未満で３０分間かけて徐々に加えた。反応物を−６５℃未満で２．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（２５０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍｌ）、合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗物質５９ｇ（１Ｈ  ＮＭＲによりジアステレオ異性体の３：１混合物）を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、１Ｋｇ）により粗物質を精製し、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドを得た（１９．９ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．０６８２ｍｏｌ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０４（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｑ），３．５０（１Ｈ，ｄ），２．０２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０５６０】
段階３
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（１９．９ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍジオキサン溶液（６９ｍｌ、１３７．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を徐々に加えた。反応物をＮ２下、室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で２０分間スラリー化した後、ろ過し、ろ塊をヘプタンで洗浄した（２×５０ｍｌ）。ろ塊をオーブン中、３５℃、真空下で３０分間乾燥させ、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩を得た（１９．６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性７７％、６７．７ｍｍｏｌ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（３Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），４．３３（１Ｈ，ｑ），２．０８−１．７６（２Ｈ，ｍ），０．７６（３Ｈ，ｔ）。
【０５６１】
段階４
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（１９．６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３３０ｍｌ）懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１９．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を室温で加え、反応物を室温で一晩攪拌した。これに水（３３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３３０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶かし、１０％クエン酸水溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で研和し、白色の結晶固体が得られ、これをヘプタン（１００ｍｌ）でスラリー化し、物質５ｇを得た。液体を真空下で濃縮した後、ヘプタン（５０ｍｌ）でスラリー化し、物質１０ｇを得た。液体を真空下で濃縮した後、ヘプタン（１０ｍｌ）でスラリー化し、物質３．９ｇを得た。収集した固体を４５℃、真空下で６時間オーブン乾燥させ、物質１５．８ｇを得た。このうち９．２ｇをＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶かし、水（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８．７ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、３０．２ｍｍｏｌ、収率７７％）。
【０５６２】
重要中間体３ｅの合成
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階１
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（２０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（６２ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を徐々に加えた。反応物を室温で１時間攪拌した後、真空下で濃縮した。この油に３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（５００ｍｌ）を加え、溶液を４０℃で５分間攪拌した後、真空下で濃縮した。固体残渣に３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ）を加え、溶液を４０℃で５分間攪拌した後、真空下で濃縮した。固体を室温で一晩、３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）でスラリー化し、ろ過し、固体をヘプタンで洗浄し（３×５０ｍｌ）、物質１５．７ｇを得た。これをＴＨＦ（３３０ｍＬ）に溶かし、攪拌している溶液にＥｔ３Ｎ（２０ｍｌ、６６．４８ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）を加えた。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１５．６ｇ、７１．４８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．７８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応物を１時間攪拌した。完了後、Ｈ２Ｏ（３３０ｍｌ）を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３３０ｍｌ）、ブライン（３３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、３８０ｇ）により精製し、濃縮した生成物の画分をヘプタンと共沸し（２×３００ｍｌ）、油状の固体を得た。物質を２０％ＴＨＦ／８０％ＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）に溶かし、２Ｍ  ＫＯＨ（３５０ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。１０％クエン酸水溶液（５１５ｍｌ）を加え（ｐＨ４）、有機層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た（２０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  約９５％、６２．６ｍｍｏｌ、収率９６％）。
【０５６３】
重要中間体３ｆ／ｇの合成
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨード−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ブチルエステル
段階１−中間体３ｆ
火炎乾燥させたフラスコにＮ２下で［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３６ｍｌ）溶液を入れた。攪拌している溶液を−７８℃に冷却した。これにｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（４．２５ｍｌ、１０．６４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を−６５℃未満で５分間かけて滴加した。反応物が−５９℃に温まった後、１．５時間、−６５℃未満になるまで冷却した。これにＩ２（１．３５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を３０秒間かけて加えた。反応物を−６５℃未満で３０分間攪拌した後、水（４５ｍｌ）により反応を停止させ、室温まで温めた。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。１％ＭｅＯＨ／７％ＥｔＯＡｃ／９２％ヘプタンで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、２２０ｇ）により残渣を精製し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨード−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．０２ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、２．３４ｍｍｏｌ、収率４８％）。
【０５６４】
段階２−中間体３ｇ
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨード−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のｎＢｕＯＨ（１０ｍｌ）溶液にＰｄＣｌ２（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−エン（０．０８ｍｌ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物にＣＯ２をパージし、１００℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｎ２をパージした。混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍｌ）。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカパッド（１０ｇ）に通し、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出させた。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ブチルエステルを得た（１０５ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．２５７ｍｍｏｌ、収率５３％）。
【０５６５】
重要中間体３ｈの合成
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル−３−ボロン酸）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階１
−７０℃の［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，３．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３９ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を−６５℃未満で５分間かけて加えた。１０分間攪拌した後、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２．７４ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を−６５℃未満で５分間かけて滴加した。１時間後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液として−６５℃未満で加えた。反応物を３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）の添加により反応を停止させた。混合物が０℃に温まった後、水（１０ｍｌ）を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×３０ｍｌ）。有機層を飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。１００％ＤＣＭで溶出させるシリカ（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物の画分を濃縮し、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４９０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性８８％、１．０４ｍｍｏｌ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｓ），４．６５（１Ｈ，ｂｓ），１．８０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３０（２１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ）。
【０５６６】
段階２
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（３０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウム（１２７ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３５１ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、アセトンを真空下で除去した。１０％クエン酸溶液（５ｍｌ）でｐＨを約５に調整し、ＤＣＭ（２０ｍｌおよび１０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗物質（３８１ｍｇ）を得た。粗物質をこれまでに得られたバッチ（粗物質３５０ｍｇ）と合わせ、１００％ＤＣＭ〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカ（９ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル−３−ボロン酸）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ）を得た。
【０５６７】
重要中間体４の合成
（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階１
２，４ジフルオロ−３−メトキシベンジルアミン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）に４８％ＨＢｒ（１０ｍｌ）を加え、１４５℃に１時間加熱し、混合物を濃縮し、酢酸エチルで研和し、３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェノール（１．２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６０。
【０５６８】
段階２
氷冷した３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェノール（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）、水（１２０ｍｌ）および６Ｍ水酸化ナトリウム（２１ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ）の混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０．９１ｇ、０．０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴加した。混合物を室温に温め、５％クエン酸（２４０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２×１２０ｍｌ）。合わせ有機相を飽和ブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテルで研和し、ろ過し、乾燥させ、重要中間体４（１３．９ｇ）を得た。
【０５６９】
重要中間体５の合成
４−（３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン
段階１
（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（重要中間体４）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−フルオロニトロベンゼン（８８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）懸濁液を１１５℃で一晩攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、［２，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１。
【０５７０】
段階２
［２，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１９の段階２に記載されている通りに還元し、［３−（４−アミノ−フェノキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋３７３。
【０５７１】
段階３
［３−（４−アミノ−フェノキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１９の段階３に記載されている通りに加水分解し、４−（３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンを得た。
【０５７２】
重要中間体６の合成
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミン
段階１
重要中間体１の段階１に記載されている方法を用いて、（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（重要中間体４）（０．１ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（０．１２６ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）で処理し、［３−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３ｍｇを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４０１。
【０５７３】
段階２
［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６７ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を実施例３の段階３に記載されている通りにＨＣｌで処理し、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミン２８ｍｇを得た。
【０５７４】
重要中間体７の合成
４−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミン
４８％臭化水素水溶液に４−フルオロ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩（９２５ｍｇ）を溶かした溶液を４時間、加熱還流した後、蒸発乾固させ、５−アミノメチル−２−フルオロフェノールヒドロブロミド１．０５ｇを得た。５−アミノメチル−２−フルオロフェノール臭化水素酸塩（１．０５ｇ；４．７５ｍｍｏｌ）、フタロイルクロリド（７２０μｌ；５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍｌ；１７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃと２Ｍ塩酸の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー、石油エーテル中０％〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配溶離により粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン５４０ｍｇを得た。［ＭＨ］＋＝２７２。
【０５７５】
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオンから出発すること以外、重要中間体１の段階１と同様の方法で２−（４−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオンを調製した。［ＭＨ］＋＝３４８。
【０５７６】
２−（４−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１０ｍｇ）とヒドラジン水和物（２０μｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させた後、分取ＬＣ／ＭＳにより精製し、重要中間体７を得た。［ＭＨ］＋＝２０１。
【０５７７】
重要中間体８および９の合成
（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピオン酸および（Ｒ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピオン酸
冷却したヘキサジメチルシラザンナトリウム（２ＭのＴＨＦ溶液４．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液に不活性雰囲気下、−７８℃で無水酢酸メチル（０．６７ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を同温度でさらに４５分間攪拌し、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチリデンアミノ（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、室温まで温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと水の間で再び分配した。層を分離し、有機画分を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルで研和し、単一のジアステレオ異性体１．０５ｇを無色の粉末として得た。小分子Ｘ線結晶構造解析により、相対立体化学がＲｓＳであることが確認された。
【０５７８】
ろ液を蒸発させ、残渣を１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩、１Ｍ  ＬｉＯＨ（８ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２ＯとＨ２Ｏの間で再び分配し、水層を分離し、５％ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃで研和し、第二のジアステレオ異性体０．２４ｇを無色の粉末として得た。小分子Ｘ線結晶構造解析により、相対立体化学がＲｓＲであることが確認された。
【０５７９】
重要中間体１０の合成
４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−安息香酸
重要中間体１に記載されている２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）溶液に５０℃で過ホウ酸ナトリウム四水和物（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、４時間加熱し続け、室温で４８時間放置した。沈殿した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物の重要中間体１０（４３ｍｇ）を得た。
【０５８０】
重要中間体１１の合成
（Ｚ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ブタ−２−エン酸メチルエステル
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（２５０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（１１５μｌ；１．２当量）、酢酸（２５μｌ；０．５当量）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を６０℃で一晩加熱した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、（Ｚ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ブタ−２−エン酸メチルエステル３３０ｍｇを無色のゴム状物質として得た。
【０５８１】
重要中間体１２および１３の合成
（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステルおよび（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（２０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）（ＫＩ−１と同様の方法で調製）をＣＨＣｌ３と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配することによって遊離塩基に変換し、相を分離し、水層をＣＨＣｌ３中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミンを等量の２部に分け、各部にクロトン酸メチル（６０ｍｌ）を加えた。各反応物を窒素下で攪拌しながら２４時間、加熱還流した。合わせた混合物を濃縮し、トルエンと共沸した。残渣を２回クロマトグラフィーにかけ、１回目に１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させて予備精製し、２回目にトルエン〜４０％ｎ−ブチルアクテタート（ｂｕｔｙｌ  ａｃｔｅｔａｔｅ）／トルエンの勾配で（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−エチルアミノ］−酪酸メチルエステル（８．８９ｇ）を得た。さらに溶出を行い、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−エチルアミノ］−酪酸メチルエステル（７．６９ｇ）を単離した。
【０５８２】
重要中間体の表
上記方法または下の「実施例」もしくは「一般的方法」に記載の方法あるいはこれと同様の方法に従って、重要中間体Ｋ−１〜Ｋ−３０を調製した。
【０５８３】
【表２】
2015501315.tif 000047
2015501315.tif 000048
2015501315.tif 000049
2015501315.tif 000050
2015501315.tif 000051
2015501315.tif 000052
2015501315.tif 000053
2015501315.tif 000054
2015501315.tif 000055
2015501315.tif 000056
2015501315.tif 000057
2015501315.tif 000058
2015501315.tif 000059
【０５８４】
一般的方法
一般的方法１−Ｒ０およびＲ２がともに水素である式（１）の化合物から式
【化４３】
2015501315.tif 000060
のカンファースルタム付加体への変換
式（１）（Ｒ０およびＲ２がともに水素である）のベンジルアミン化合物の塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にＤＣＭ（５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）［確認したｐＨ＞７］を加えた。有機層を分離し、真空下で濃縮した。遊離アミンにＴＨＦ（１ｍｌ）、過塩素酸リチウム（７４．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）および（Ｒ）−（−）−（２−ブテノイル）−２，１０−カンファースルタム（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応物を２０℃で一定時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、有機層を水（１０ｍｌ）、次いで飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。物質をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。
【０５８５】
一般的方法２−カンファースルタム付加体の加水分解による式
【化４４】
2015501315.tif 000061
のカルボン酸リチウム塩の生成
一般的方法１によって調製したカンファースルタム付加体（０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｖｏｌｓ）に溶かし、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。ＴＨＦ逆抽出を用いて、残った水を除去した。
【０５８６】
一般的方法３−一般的方法２によって調製したカルボン酸リチウム塩から式
【化４５】
2015501315.tif 000062
の対応するアミドへの変換
リチオ塩（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（１３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、トリエチルアミン（４８８μｌ、３．５ｍｍｏｌ、７ｅｑ）、次いでＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を順次加え、混合物を２０℃で５〜２４時間攪拌した。必要に応じてＨＡＴＵをさらに加えた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を（１０ｍｌ）、１０％ＬｉＣｌ（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃに溶かしたＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出させるシリカ（６０〜１００当量）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。［標準グレード  シリカ：ＺＥＯｐｒｅｐ  ６０／４０〜６３ミクロン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；ＴＬＣグレードシリカ：シリカゲル６０Ｈ、９０％＜５５μｍ（Ｍｅｒｃｋ）］。
【０５８７】
遊離塩基をＥｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭに溶かし、ＥｔＯＡｃ（２Ｍ）またはＥｔ２Ｏ（２Ｍ）に溶かした２ｅｑ  ＨＣｌを加えることにより塩酸塩が形成された。ろ過によって固体を単離し、真空オーブンを４０〜５０℃で用いて乾燥させた。
【０５８８】
一般的方法４−芳香族ニトロ置換基から芳香族アミノ置換基への還元
ニトロ化合物（０．０９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）溶液に、水（１．８ｍｌ）に溶かしたＦｅ粉末（５４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。反応物をＮ２下、６０℃で１時間攪拌した。反応をセライトでろ過し、ＭｅＯＨ（２×２５ｍｌ）でパッドを洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。０．２％０．８８アンモニア／９．８％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、３ｇ）により残渣を精製した。残渣をＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）に溶かし、この溶液にＥｔＯＡｃ（０．５ｍｌ）に溶かした２．１Ｍ  ＨＣｌを加えた。白色沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で一晩オーブンで乾燥させた。
実施例
【０５８９】
実施例１
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミン・塩酸塩
段階１
２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン−Ｎ−オキシド（４．２５ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）および４Å分子篩（２．５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かした混合物を室温で４８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、得られた懸濁液をセライトでろ過した。層を分離し、水画分をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中２０％のＤＣＭで溶出させることにより、不純物を含む無色の油として２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（２．２６ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０５９０】
段階２
２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（２．２ｇ）を重要中間体１の合成の段階４に記載されている通りにｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドおよびチタン（ＩＶ）エトキシドと反応させ、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１．７９ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８。
【０５９１】
段階３
冷却した２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液（−７８℃）に、温度を−６８℃未満に維持しながらｉｓｏ−プロピルリチウム（０．７Ｍのペンタン溶液０．５７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムとＤＣＭの間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノール（１．５ｍｌ）に再び溶かし、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液０．１５ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルで研和し、表題化合物（６４ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例３
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン・塩酸塩
ジメチル亜鉛（１Ｍのヘプタン溶液０．７６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテルに溶かした３Ｍ溶液０．２３ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した後、冷却した２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（実施例１に記載されている通りに調製）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液（−７８℃）にカニューレで移した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍのジエチルエーテル溶液０．２３ｍｌ、０．６７ｍｌ）を加え、反応物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、室温まで温め、ＤＣＭで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に再び溶かし、（４Ｍのジオキサン溶液２ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルで研和し、１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（１１０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０５９２】
実施例５および６
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミンおよびｃｉｓ−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
段階１
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍｌ）に溶かした混合物にトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、次いで、氷酢酸（０．０３ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウムに注加し、ＤＣＭ中に抽出した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｒａｎｓ−置換｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１。さらに溶出を行い、ｃｉｓ−置換｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ）を無色ゲルとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１。
【０５９３】
段階２
ｔｒａｎｓ−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌの４Ｍ酢酸エチル溶液（３ｍｌ）に溶かし、３時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物（３３ｍｇ）を白色の固体として得た。同様の方法でｃｉｓ誘導体を脱保護し、単離した。
【０５９４】
実施例７
（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン塩酸塩
段階１
２−クロロ−ピリミジン−４−カルボニトリル（国際公開第２０１０／０２５５５３号、５５ページ、段階７と同様にして調製、１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（重要中間体１と同様の方法で調製）（２４９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、混合物を水、１０％塩化リチウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）て濃縮し、石油エーテル中５〜３０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−カルボニトリル（１３２ｍｇ）を油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３／３８５。
【０５９５】
段階２
２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−カルボニトリル（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＲａｎｅｙニッケル（触媒量）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液と、アンモニアのメタノール（７Ｎ、４ｍｌ）溶液との混合物を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を吸引下、ＧＦ−Ａ紙でろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、塩酸の２Ｎ酢酸エチル溶液を用いて塩処理し、（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン塩酸塩を白色の固体として得た。
【０５９６】
実施例８
（５−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン塩酸塩
段階１
５−ブロモ−２−クロロピリミジンを用いて、実施例７の段階１と同様にして（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミンを調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６／４３８。
【０５９７】
段階２
米国特許出願公開第２００９／００６２５４１号に記載されているものと同様の経路を用いて、２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルを調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３／３８５。
【０５９８】
段階３
実施例７の段階２の方法を用いて、２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルを還元し、（５−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン塩酸塩を白色の固体として得た。
【０５９９】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオンアミド二塩酸塩
段階１
米国特許出願公開第２００６／０１０５９６４号の実施例１の段階１と同様の方法に（Ｒ）−２−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．９５ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（重要中間体１と同様の方法で調製）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をアルキル化し、（Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルを油として得た（７７ｍｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６６／３６８。
【０６００】
段階２
実施例１３１の段階２および実施例２２３の方法に従って、加水分解、アミド結合形成（（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる）および脱保護により（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオンアミド二塩酸塩を調製した。
【０６０１】
実施例１３
Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン・二塩酸塩
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（実施例１に記載されている通りに調製）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｎ−Ｂｏｃ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水とＤＣＭの間で分配した。水画分をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、石油エーテル中３０〜４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣（９０ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶かし、ＨＣＬ（４Ｍのジオキサン溶液、１ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで研和し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０６０２】
実施例１４
Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−ピペリジン−４−イル−メチルアミン・二塩酸塩
Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下で２時間攪拌た後、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を少量のメタノールで研和し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０６０３】
実施例１５Ａおよび１５Ｂ
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチルアミン（化合物１５Ａ）および１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（化合物１５Ｂ）
段階１
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（実施例１に記載されている通りに調製）（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のニトロメタン（３ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４０分間攪拌した後、短いシリカパッドで酢酸エチルにより溶出してろ過した。溶媒を蒸発させ、石油エーテル中３０〜４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチルアミン（化合物１５Ａ）（２４０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９。さらに溶出を行い、他方のジアステレオ異性体（８０ｍｇ）をオフホワイトの泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９。最初のジアステレオ異性体（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液２ｍｌ）を加えた。１時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで研和し、生成物（５３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６０４】
段階２
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチルアミン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮し、ジエチルエーテルで研和し、生成物１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（化合物１５Ｂ）、（３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６０５】
実施例１６
［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−メチル−アミン・塩酸塩
段階１
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−メチル−ブチルアミン（実施例１と同様にして調製）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（０．０３ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで温め、１時間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌで反応を停止させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸エチルエステルをこれ以上精製せずに次の段階に使用した。
【０６０６】
段階２
［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸エチルエステル（０．２４ｍｍｏｌ、推定）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に０℃で水素化アルミニウムリチウム（２ＭのＴＨＦ溶液０．５ｍｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応物を再び０℃に冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、次いで水（２０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（３６ｍｌ）および（４０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液をろ過し、熱酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を固体として得た。
【０６０７】
実施例１９
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ＊２＊−イソプロピル−エタン−１，２−ジアミン・二塩酸塩
段階１
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−アミド（実施例１５に記載されている通りに調製）（８２７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かした。ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液５ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで研和し、固体をＴＨＦ（１０ｍｌ）に再び溶かした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３２７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、次いで１Ｍ炭酸水素ナトリウム（６．２ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチルで溶出させて、［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４１７。
【０６０８】
段階２
［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃを加え、懸濁液を水素雰囲気下で一晩振盪した後、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−アミノ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ）が灰色の粉末として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０６０９】
段階３
［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−アミノ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２２ｍｌ）を実施例５／６の段階１に記載されているものと同様の方法で、アセトンにより還元的にアミノ化した。生成物をメタノール（２ｍｌ）およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液２ｍｌ）に溶かし、室温で１時間攪拌した後、濃縮し、ジエチルエーテルで研和し、表題化合物（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６１０】
実施例２０
３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド・二塩酸塩
段階１
冷却したヘキサジメチルシラザンナトリウム（１ＭのＴＨＦ溶液０．９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に不活性雰囲気下、−７８℃で無水酢酸メチル（０．０７ｍｌ）を加えた。得られた溶液を同温度でさらに１時間攪拌し、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（実施例１に記載されている通りに調製）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を加えた。反応物を−７８℃で４時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、室温まで温めた。層を分離し、有機画分を濃縮した。残渣を１Ｍ水酸化リチウム（２ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に溶かした後、室温で一晩攪拌した。１０％ＨＣｌを懸濁が生じるまで加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を５％ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、３−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピオン酸（２００ｍｇ）が無色の粉末として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８。
【０６１１】
段階２
３−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を室温で４８時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機画分を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた。ＤＣＭ中５％のメタノールで溶出させて、３−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド（３２ｍｇ）が不純物を含む固体として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４。
【０６１２】
段階３
粗３−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液２ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで研和し、表題化合物（２７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６１３】
実施例２８
（Ｒ）−｛３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ブチリルアミノ｝−酢酸メチルエステル・塩酸塩
段階１
３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル（実施例１３１、段階１）（７４３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１Ｍ水溶液２．７４ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。
【０６１４】
段階２
残渣のうちの１００ｍｇをＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、イソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、次いで２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。混合物を濃縮した後、水とクロロホルムの間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにかけた後、ＨＣｌ塩を形成し、（Ｒ，Ｒ）異性体（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出とそれに続くＨＣｌ塩形成を行い、（Ｒ，Ｓ）異性体（１９ｍｇ）も白色の固体として得た。
【０６１５】
実施例３９
アリル−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン・塩酸塩
段階１
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（実施例３の段階１に記載されている通りに調製）（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶かし、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．４１ｍｌ、２．９３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。水を加え、層を分離した。水部分をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミンが不純物を含む固体として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋３８６。
【０６１６】
段階２
水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に０℃で臭化アリル（０．０１ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間、室温で１時間、６０℃で一晩攪拌した。臭化アリル（０．０１ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃でさらに１時間加熱した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をＨＣｌ（４Ｍの酢酸エチル溶液４ｍｌ）に溶かし、室温で２時間攪拌し、濃縮し、ジエチルエーテルで研和し、表題化合物（１４ｍｇ）を固体として得た。
【０６１７】
実施例４２
［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン・塩酸塩
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（実施例３に記載されている通りに調製）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に１−ブロモ−２−メトキシエタン（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１時間加熱した。ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を加え、反応物を８０℃でさらに６時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６１８】
実施例４５
２−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エタノール・塩酸塩
段階１
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（実施例３に記載されている通りに調製）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液にブロモ酢酸エチル（０．０３３ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。反応物を室温で３時間、次いで６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配し、有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酢酸エチルエステル（３０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋３７２。
【０６１９】
段階２
［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酢酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に０℃で水素化アルミニウムリチウム（２ＭのＴＨＦ溶液０．０４ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、水素化アルミニウムリチウム（２ＭのＴＨＦ溶液０．０４ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（９ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０６２０】
実施例４６
２−アミノ−２−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−エタノール・塩酸塩
段階１
２，４−ジフルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）（実施例１の段階１に記載されている通りに調製）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、−４０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（１ＭのＴＨＦ溶液１０．２５ｍｌ、１０．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温まで温め、４時間攪拌した後、アセトンシアノヒドリン（１．５６ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中２０〜３５％の酢酸エチルで溶出させて、アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリル（９４０ｍｇ）をオレンジ色のゴム状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋２４４。
【０６２１】
段階２
アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリル（２３３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌで３時間、加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと共沸した後、ジエチルエーテルで研和し、アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−酢酸（２６２ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８０。
【０６２２】
段階３
０℃に冷却したアミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−酢酸（２６２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．１８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで研和し、アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２１１ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋３１６。
【０６２３】
段階４
０℃に冷却したアミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、２時間攪拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウムで反応を停止させ、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた。ＤＣＭ中６％の２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液で溶出させて、表題化合物（２３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６２４】
実施例５０
Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン・二臭化水素酸塩
段階１
アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリル（実施例４６の段階１に記載されている通りに調製）（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１、１０ｍｌ）溶液に塩化ベンゾイル（５５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した後、水と酢酸エチルの間で分配した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中１０〜３０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリル（９７１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４１７。
【０６２５】
段階２
Ｎ−ベンゾイル−アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリル（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール／ジエチルエーテル（１：１，１０ｍｌ）溶液に塩化水素ガスを０℃で泡立たせた。溶液を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した後、４℃で７２時間保管した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで研和した。
【０６２６】
白色の固体を無水エタノール（５ｍｌ）に溶かし、エチレンジアミン（２ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで１時間還流した後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭ中に抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中１０％のメタノールで溶出させて、［（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋４５６。
【０６２７】
段階３
［（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）溶液に０℃でＨＢｒ（３２％のＡｃＯＨ溶液２ｍｌ）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。懸濁液をろ過し、固体を多量のジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させ、表題化合物（３７ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０６２８】
実施例５３
１−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロパン−２−オール・塩酸塩
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（実施例３に記載されている通りに調製）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−プロパノール（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で８×１５分間加熱した。物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１５ｍｇ）をジアステレオ異性体の５：１混合物として得た。
【０６２９】
実施例５４
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオンアミド塩酸塩
段階１
実施例２２３に記載されている方法に従い、２−４−ジメトキシベンジルアミンを用いて、（Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−プロピオンアミドを酸（実施例９、段階２）から調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０１。
【０６３０】
段階２
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）、アニソール（０．０５ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一晩攪拌した。混合物を放冷し、ＤＣＭをさらに加え、有機液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩酸の２Ｎ酢酸エチル溶液を用いて塩処理し、真空オーブンで乾燥させた。（Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオンアミド塩酸塩（１６ｍｇ）が得られた。
【０６３１】
実施例５５
４−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−オール・塩酸塩
実施例３に記載されている通りに調製した１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３，４−エポキシテトラヒドロフラン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で計６時間加熱し、その時間さらに３，４−エポキシテトラヒドロフラン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２４ｍｇ）をジアステレオ異性体の２：３混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．５０−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ），４．５７−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１３−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５３（１Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｄ），０．９５−０．８３（３Ｈ，ｍ）。
【０６３２】
実施例５６
３−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロパン−１−オール・塩酸塩
［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン（段階１に３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−プロパナールを用いて、実施例５／６と同様の方法で調製）（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液０．５８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（５５ｍｇ）を固体として得た。
【０６３３】
実施例５９および６０
Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミン・二塩酸塩（実施例５９Ａ）；Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−ピペリジン−３−イル−メチルアミン・二塩酸塩（ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体）（実施例５９Ｂ）およびＣ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−ピペリジン−３−イル−メチルアミン・二塩酸塩（Ｓｙｎ−ジアステレオ異性体）（実施例６０）
段階１
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液１．５ｍｌ）のジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液に３−ブロモピリジン（５９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を不活性雰囲気下、−７８℃で滴加した。同温度で３０分間攪拌した後、冷却した（−７８℃）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（実施例１に記載されている通りに調製）（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加えた。反応物を同温度でさらに１．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（３ｍｌ）で反応を停止させ、室温まで温めた後、水とＤＣＭの間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。得られ白色の泡状物質をメタノール（６ｍｌ）に再び溶かし、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミン・二塩酸塩（実施例５９Ａ）（３７４ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１３。
【０６３４】
段階２
二酸化白金（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とＣ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール／エタノール／ｉ−プロパノール／ＤＭＦ（１：１：１：１、１０ｍｌ）懸濁液にＮ２を通気した後、水素雰囲気下で６時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−ピペリジン−３−イル−メチルアミン・二塩酸塩（ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体）（実施例５９Ｂ）（７ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−ピペリジン−３−イル−メチルアミン・二塩酸塩（Ｓｙｎ−ジアステレオ異性体）（実施例６０）（２４ｍｇ）も白色の固体として得た。
【０６３５】
実施例６１および６２
Ｃ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メチルアミン・塩酸塩（ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体）およびＣ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−Ｃ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチルアミン・塩酸塩（Ｓｙｎ−ジアステレオ異性体）
段階１
１，６−ジフルオロフェノール（１０．１２ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６ｇ、８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を不活性雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を水と石油エーテルの間で分配し、合わせた有機画分を水、１０％炭酸カリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテルで溶出させて、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（無色の油として１３．７４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０４−６．９２（１Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０６３６】
段階２
テトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒド（２．４５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（３．１１ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（１１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を一晩攪拌した後、ブライン（２０ｍｌ）を加えた。懸濁液をセライトでろ過し、ろ液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（２．８ｇ）を淡黄色の油として得た。
【０６３７】
段階３
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３−ジフルオロベンゼン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍのシクロヘキサン溶液３．１５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、−７８℃で滴加した。同温度で３０分後、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（６９３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液。反応物を−７８℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）で反応を停止させ、室温まで温めた。層を分離し、水部分をさらにＤＣＭで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチル］−アミド（７１５ｍｇ）を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４８。
【０６３８】
段階４
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチル］−アミド（７１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．７５ｍｌ）／水（０．２５ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．２４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムとＤＣＭの間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで溶出させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチル］−アミド（４００ｍｇ）を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４。
【０６３９】
段階５
重要中間体１の段階１に記載されている方法を用いて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチル］−アミド（３８５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（３５２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液３ｍｌ）を加えた。１時間後、溶液を蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体（実施例６１）（３０ｍｇ）を白色の泡状物質として得た。さらに溶出を行い、ｓｙｎ−ジアステレオ異性体（実施例６２）（３０ｍｇ）を白色の泡状物質として得た。
【０６４０】
実施例７２
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（実施例７２Ａ）および１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−エチルアミン・二塩酸塩（実施例７２Ｂ）
段階１
４−メチルピリジン（２８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、リチウムヘキサジメチルシラジド（１ＭのＴＨＦ溶液２．９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気で加えた。得られた溶液を同温度でさらに３０分間攪拌し、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（実施例１に記載されている通りに調製）（５００ｍｇ、０．１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を滴加した。反応混合物を室温まで温め、１時間時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させた。層を分離し、水部分をさらにＤＣＭで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中５０〜１００％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物（３４２ｍｇ）を黄色のゴム状物質として得た。これをメタノール（３ｍｌ）に再び溶かし、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液３ｍｌ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで研和し、１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（実施例７２Ａ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋３１０。
【０６４１】
段階２
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（２５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を実施例５９の段階２に記載されている通りに還元して、ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−エチルアミン・二塩酸塩（実施例７２Ｂ）（１２１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６４２】
実施例７３
５−［アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
段階１
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（６９０ｍｇ、２８．３ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（１９０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（１０ｍｌ）およびジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍのトルエン溶液０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、５−ブロモ−２−クロロピリジン（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。３０分後、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（実施例１に記載されている通りに調製）（１．２０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温まで温め、１．５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させた後、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中２５〜５０％の酢酸エチルで溶出させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチル］−アミド（１７０ｍｇ）を無色の油として得た。
【０６４３】
段階２
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチル］−アミド（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、５−［アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９。
【０６４４】
段階３
５−［アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）溶液を５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ）の水素雰囲気下で１６時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、メタノールと共沸した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物のｓｙｎ−ジアステレオ異性体（１０ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た。さらに溶出を行い、ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体（１６ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た。
【０６４５】
実施例７５および７６
２−｛［（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−プロパン−１−オール・二塩酸塩（ジアステレオ異性体１）（実施例７５）
２−｛［（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−プロパン−１−オール・二塩酸塩（ジアステレオ異性体２）（実施例７６）
段階１
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，３−ジフルオロベンゼン（実施例６１の段階１に記載されている通りに調製）（９．０５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍのシクロヘキサン溶液４２．２ｍｌ、５４．９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気、−７０℃で滴加した。同温度で３０分後、温度を−６０℃に維持しながら４−｛［（Ｅ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６１、段階２と同様にして調製）（１１．２５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴加した。反応物を同温度でさらに１時間攪拌した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液３９ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間攪拌した後、ジエチルエーテルとブラインの間で分配した。有機画分を水で十分に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。水画分をさらに酢酸エチルで抽出し、有機画分を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２つの残渣を合わせて４−［（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｇ）が白色の泡状物質として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０６４６】
段階２
重要中間体１の段階１に記載されている方法を用いて、４−［（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（６１０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。残渣（１．７ｇ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液０．８４ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間、次いで室温で４８時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中０〜１５％のメタノールで溶出させて、４−［アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ）を淡褐色のゴム状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４４１。
【０６４７】
段階３
４−［アミノ−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例５／６に記載されている通りに、ヒドロキシアセトン、次いでＨＣｌで処理した。ＤＣＭ中１０％のメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、一方のジアステレオ異性体（２０ｍｇ）（実施例７５）をオフホワイト固体として得た。さらに溶出を行い、他方のジアステレオ異性体（２０ｍｇ）（実施例７６）もオフホワイト固体として得た。
【０６４８】
実施例７９および８０
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ブチルアミド・塩酸塩（実施例７９）および（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ブチルアミド・塩酸塩（実施例８０）
実施例５／６の段階１に記載されている方法を用いて、（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（出発物質として６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノールを使用すること以外、重要中間体１と同様の方法で調製）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアセトアセトアミドにより還元的にアミノ化した。カラムクロマトグラフィーによりジアステレオ異性体を分離した。ＤＣＭ中０〜５０％のメタノールで溶出させて、（Ｒ，Ｓ）生成物（５０ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、（Ｓ，Ｓ）異性体（７ｍｇ）も白色の固体として得た。
【０６４９】
実施例８７
２−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ］−エタノール（実施例８７Ａ）および２−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ］−エタノール（実施例８７Ｂ）
段階１
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドを使用すること以外、実施例７２に記載されている通りに調製）のＤＣＥ（３ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．１ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エタナール（０．０７ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｍ水酸化ナトリウムとＤＣＭの間で分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に再び溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液０．３８ｍｌ、０．３８ｍｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムとＤＣＭの間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中５〜１０％のメタノールで溶出させて、２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ］−エタノール（実施例８７Ａ）（１４０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１。
【０６５０】
段階２
溶媒としてメタノールを使用すること以外、実施例５９の段階２に記載されている通りに２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ］−エタノール（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を還元し、実施例８７Ｂ（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６５１】
実施例８８
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ブチルアミド・塩酸塩
段階１
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノール（３５ｇ、０．２１８ｍｏｌ）、フッ化セシウム（１００ｇ、０．６５４ｍｏｌ）およびアセトニトリル（３５０ｍＬ）を混ぜ合わせ、窒素下、室温で攪拌した。２−（トリメチルシリル）フェニルトリフラート（６５ｇ、０．２１８ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、次いでアセトニトリル（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１０％水酸化カリウム水溶液（３５０ｍＬ）で反応を停止させ、石油エーテルで抽出した（７×７００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下、４０℃で濃縮し、１−クロロ−３−フルオロ−４−メチル−２−フェノキシベンゼン（４４．５ｇ、０．１８８ｍｏｌ）を得た。
【０６５２】
段階２
１−クロロ−３−フルオロ−４−メチル−２−フェノキシベンゼン（４４．５ｇ、０．１８８ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１００．４ｇ、０．５６４ｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（２．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および四塩化炭素（４４５ｍＬ）を窒素下で攪拌し、８０℃に一晩加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（２．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をさらに加えた。１Ｈ  ＮＭＲにより反応が完了するまで、さらに６時間加熱を続けた。加熱を止め、反応混合物を室温まで冷却した。水（４４０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し（２×２２０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下、４０℃で濃縮し、１−クロロ−４−ジブロモメチル−３−フルオロ−２−フェノキシベンゼン（９８．３ｇ）を得た。この物質を精製せずに直接使用した。
【０６５３】
段階３
１−クロロ−４−ジブロモメチル−３−フルオロ−２−フェノキシベンゼン（９８．３ｇ）、イソプロパノール（７４０ｍＬ）、硝酸銀（６４ｇ、０．３７６ｍｏｌ）および水（１５０ｍＬ）を混ぜ合わせた。得られた混合物を２時間攪拌した後、ろ過した。ろ液を真空下、４０℃で濃縮し、残渣に水（３７５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し（２×３７５ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下、４０℃で濃縮した。残渣をシリカパッドでクロマトグラフィーにかけ、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶出させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（３１ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を得た。
【０６５４】
段階４
４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（３７．８ｇ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１９．１ｇ、０．１５８ｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（６８．８ｇ、０．３０１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５６５ｍＬ）を混ぜ合わせた。得られた混合物を窒素下で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタン（５６５ｍＬ）で希釈し、固体の硫酸ナトリウム十水和物（３８０ｇ）を加え、１時間、激しく攪拌した。スラリーをろ過し、ろ液を真空下、４０℃で濃縮した。残渣をシリカパッドでクロマトグラフィーにかけ、０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（２６．８ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を得た。
【０６５５】
段階５
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（２６．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５３０ｍＬ）溶液にエチルマグネシウムブロミド（５０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で３５分間かけて加えた。−７０℃で３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（２７０ｍＬ）で混合物の反応を停止させた。水（２７０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し（２×２７０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ブライン（２７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下、４０℃で濃縮した。残渣をシリカパッドでクロマトグラフィーにかけ、２０〜６０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶出させて、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−プロピル］アミド（１１．９ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を得た。
【０６５６】
段階６
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）プロピル］アミド（１１．９ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（２４ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、溶液を真空下、４０℃で濃縮した。残渣を３：１の石油エーテル／エーテル（１２０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、真空下、４０℃で乾燥させ、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）プロピルアミン塩酸塩（９．３ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を得た。
【０６５７】
段階７
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）プロピルアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とアセトアセトアミド（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍｌ）混合物にトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いで氷酢酸（０．０４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムに注加し、ＤＣＭ中に抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりジアステレオ異性体を分離した。ＤＣＭ中０〜１０％のメタノールで溶出させて、（Ｒ，Ｒ）異性体が得られ、次いでこれを塩酸塩（３５ｍｇ）に変換した。さらに溶出を行い、（Ｓ，Ｒ）異性体が得られ、次いでこれを表題化合物の塩酸塩（３ｍｇ）に変換した。
【０６５８】
実施例９１
Ｎ−シアノメチル−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオンアミド・塩酸塩
段階１
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミンをマイクロ波オーブン中、アクリル酸エチルと反応させて３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０６５９】
段階２
３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（６５８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：水（２：１：１、５ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（１５２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。２Ｍ  ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ７に調節した後、蒸発乾固させた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製し、３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオン酸（１８０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−３３４。
【０６６０】
段階３
３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオン酸（６７ｍｇ、０．２ｍｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、アミノアセトニトリル（１１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣにより溶液を精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を固体として得た。
【０６６１】
実施例９２
３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド・塩酸塩
段階１
３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオン酸（実施例９１に記載されている通りに調製）（６７ｍｇ、０．２ｍｍｌ）を実施例９１の段階３に記載されている通りに２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチルアミンで処理し、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオンアミドを固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９３。
【０６６２】
段階２
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオンアミド（１０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液０．４２ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２８ｍｇ）を固体として得た。
【０６６３】
実施例９５
２−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ］−プロパン−１−オール（実施例９５Ａ）および（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ］−プロパン−１−オール・二塩酸塩（実施例９５Ｂ）
段階１
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドを用いて、７２に記載されている通りに調製）（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を実施例５／６の段階１に記載されている通りにヒドロキシアセトンで処理し、２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ］−プロパン−１−オール（実施例９５Ａ）（２００ｍｇ）をジアステレオ異性体の２：１混合物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５。
【０６６４】
段階２
２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ］−プロパン−１−オール（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を実施例５９の段階２に記載されている通りに還元し、（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−エチルアミノ］−プロパン−１−オール・二塩酸塩のジアステレオ異性体混合物を得た。ジアステレオ異性体を分取ＨＰＬＣにより分離し、（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体（３６ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、（Ｓ，Ｒ）ジアステレオ異性体（２９ｍｇ）も白色の固体として得た。
【０６６５】
実施例９７
３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−プロピオンアミド・塩酸塩
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（重要中間体１と同様にして調製）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオンアミド（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下、１２０℃に２×３０分間加熱した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（７ｍｇ）を固体として得た。
【０６６６】
実施例１００
２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エタノール・トリフルオロアセタート
段階１
実施例３の段階２に記載されている方法を用いて、重要中間体１（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−アセトアルデヒド（０．１４ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン（２８１ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７。
【０６６７】
段階２
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を実施例５６に記載されている通りにフッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、表題化合物（３５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６６８】
実施例１０２
アリル−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−アミン・塩酸塩
臭化アリル（０．０８７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）と重要中間体１（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌し、得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（８９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６６９】
実施例１０３
２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エタンチオール．塩酸塩
段階１
クロロトリフェニルメタン（１．５４ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８３ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液にメルカプト酢酸（０．３８ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残渣を水とクロロホルムの間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してトリチルスルファニル酢酸（２．１９ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０６７０】
段階２
重要中間体１（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリチルスルファニル酢酸（５０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した後、水と酢酸エチルの間で分配した。有機画分を５％クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテル（１：１）で研和し、Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−２−トリチルスルファニル−アセトアミド（３４５ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−５７８。
【０６７１】
段階３
Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−２−トリチルスルファニル−アセトアミド（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にボラン（１ＭのＴＨＦ溶液０．９３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に一晩加熱し、次いで０℃に冷却した後、メタノール（１ｍｌ）で反応を停止させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ＭのＴＨＦ溶液０．３１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルシラン（０．０５５ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ）を加えた。３０分後、層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６７２】
実施例１０４
２−｛１−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサノン・塩酸塩
段階１
２−アセチルシクロヘキサノン（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍｌ）溶液に、実施例３に記載されている通りに調製した１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（１８６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、次いで氷酢酸（０．０５６ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムに注加し、酢酸エチル中に抽出した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−｛１−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサノール（６９ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２。
【０６７３】
段階２
２−｛１−［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサノール（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液にＤｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸１，１−ジアセトキシ−３−オキソ−１Ｌ５−ヨーダ−２−オキサ−インダン−１−イルエステル（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）でさらに処理し、室温で４８時間攪拌した。反応物をＤＣＭと飽和チオ硫酸ナトリウムの間で分配し、有機画分を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
【０６７４】
実施例１０５
１−（２−フルオロ−３−フェノキシ−４−ビニル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（実施例１０５Ａ）および１−（４−エチル−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−エチルアミン・二塩酸塩（実施例１０５Ｂ）
段階１
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メチリデンアミノ（出発物質として６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノールを使用すること以外、重要中間体１と同様の方法で調製）（１．８１ｇ）を実施例７２の段階１に記載されている通りに４−メチルピリジンで処理し、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−アミド（１．０８５ｇ）を固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４７。
【０６７５】
段階２
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍｌ）／（０．５ｍｌ）溶液に１０分間、窒素を通気して脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、次いで２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０〜１０％のメタノールで溶出させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−３−フェノキシ−４−ビニル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−アミド（６０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９。
【０６７６】
段階３
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−３−フェノキシ−４−ビニル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−アミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、１−（２−フルオロ−３−フェノキシ−４−ビニル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（実施例１０５Ａ）（４５ｍｇ）を固体として得た。
【０６７７】
段階４
１−（２−フルオロ−３−フェノキシ−４−ビニル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン（４５ｍｇ）を実施例５９に記載されている通りに還元し、実施例１０５Ｂ（２０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０６７８】
実施例１０６
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［３−（１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニル｝−アセトアミド
段階１
実施例１１２の段階１〜２に記載されている（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に塩化アセチル（０．０２５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）の全量を０℃で２時間かけて加えた。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗中間生成物（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４２。
【０６７９】
段階２
粗中間生成物をＨＣｌの４Ｍ酢酸エチル溶液（２ｍｌ）に溶かし、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル／ジエチルエーテル［１：１］で研和し、得られた懸濁液をろ過し、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
【０６８０】
実施例１０７
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−ブチルアミド・二塩酸塩
段階１
重要中間体１と同様の方法で調製した４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−アミノ−酪酸エチルエステル塩酸塩（３３４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．９９ｍｍｏｌ）、次いで氷酢酸（０．２３ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムに注加し、ＤＣＭで抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−酪酸エチルエステル（２７０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６６。
【０６８１】
段階２
（Ｒ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−酪酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）溶液を水酸化リチウム一水和物（１．２当量）で処理し、室温で２時間攪拌し、（Ｒ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−酪酸を得た後、濃縮した。これ以上精製せずに使用した。
【０６８２】
段階３
前段階で得られた（Ｒ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−酪酸のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバマート（１０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）。反応物を０℃に冷却し、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、水に注加し、ＤＣＭで２回抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物をＨＣｌの４Ｍ酢酸エチル溶液（３ｍｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た
【０６８３】
実施例１０８
Ｎ−｛３−［３−（１−アミノ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−メタン−スルホンアミド（実施例１０８Ａ）およびＮ−｛３−［３−（１−アミノ−２−ピペリジン−４−イル−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−メタン−スルホンアミド・二塩酸塩（実施例１０８Ｂ）
段階１
重要中間体２（３．２６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を実施例７２の段階１に記載されている通りに４−メチルピリジンで処理し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エチル｝−アミドを得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０６８４】
段階２
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エチル｝−アミドを実施例５６に記載されている通りにフッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−アミド（４８０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５。
【０６８５】
段階３
重要中間体１の段階１に記載されている方法を用いて、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−アミド（３０８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニルボロン酸をカップリングさせ、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［２，４−ジフルオロ−３−（３−メチルスルホニルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エチル｝−アミド（２９３ｍｇ）を褐色のゴム状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２４。
【０６８６】
段階４
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［２，４−ジフルオロ−３−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エチル｝−アミド（２９０ｍｇ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、Ｎ−｛３−［３−（１−アミノ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−メタン−スルホンアミド（実施例１０８Ａ）（２７０ｍｇ）を不純物を含む白色粉末として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−４１８。
【０６８７】
段階５
１−［２，４−ジフルオロ−３−（３−メチルスルホニルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−２−ピリジン−４−イル−エチル−アミン（２７０ｍｇ）を実施例５９に記載されている通りに還元し、Ｎ−｛３−［３−（１−アミノ−２−ピペリジン−４−イル−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−メタン−スルホンアミド・二塩酸塩（実施例１０８Ｂ）（７９ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０６８８】
実施例１１０
（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−ピリジン−４−イル−アミン・塩酸塩
段階１
攪拌している２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５９．１ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素のＤＣＭ（３５．５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で徐々に加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、三臭化ホウ素のＤＣＭ（２３．７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）溶液をさらに加え、混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した。混合物を約２００ｍＬの水に注加し、ＤＣＭ中に抽出し（×３）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮し、粗物質１．７０ｇを得た。ＤＣＭで研和し、２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル１．１１ｇをオフホワイト粉末として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−１５４。
【０６８９】
段階２
重要中間体１の段階１に記載されている方法を用いて、ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（０．２８７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をフェニルボロン酸（０．６７７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）で処理し、２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−ベンゾニトリル２８１ｍｇを得た。
【０６９０】
段階３
攪拌している２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−ベンゾニトリル（０．２８１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０４ｍＬ）溶液に０℃でボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、３．６５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、０℃で過剰のＭｅＯＨ（約３ｍＬ）の添加により反応を停止させた。混合物を室温で１時間攪拌した後、真空下でＴＨＦを除去し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ＨＣｌの１．２５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を加え、白色沈殿を得、これを濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和して、２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミン塩酸塩１９４ｍｇを白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−ＮＨ２］＋２１９。
【０６９１】
段階４
攪拌している室温の２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミン塩酸塩（０．０９５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）と４−フルオロピリジン塩酸塩（０．０５３８ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０１ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で一晩加熱し、水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮し、粗物質１１７ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣにより所望の生成物を遊離塩基として得た。Ｅｔ２Ｏ中でＨＣｌ塩を形成させ、（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−ピリジン−４−イル−アミン塩酸塩８．９ｍｇを白色の固体として得た。
【０６９２】
実施例１１１
｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−メタノール・塩酸塩
段階１
重要中間体３の鏡像異性体（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階１に記載されている通りに３−ホルミルフェニルボロン酸とカップリングさせて、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ホルミル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２７６ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２。
【０６９３】
段階２
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ホルミル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を同温度で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウムとＤＣＭの間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけた。石油エーテル中５０〜７０％の酢酸エチルで溶出させて、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２５２ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
【０６９４】
段階３
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２００ｍｇ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、表題化合物（１４３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６９５】
実施例１１２
４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェニルアミン・二塩酸塩
段階１
重要中間体３（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．１４ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を１１０℃に４時間加熱した。混合物をブラインとジエチルエーテルの間で分配し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中３０〜５０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２８６ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３。
【０６９６】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のメタノール／酢酸エチル（１：１、５ｍｌ）溶液を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮した。ＤＣＭ中２％のメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２３０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３ｍｇ。
【０６９７】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２３０ｍｇ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、表題化合物（８４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６９８】
実施例１１３
［１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−ピリジン−４−イル−アミン・塩酸塩
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（ラセミ型スルフィンイミドを用いて、重要中間体１と同様にして調製）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と４−クロロピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液をマイクロ波照射下、１４０℃に１時間加熱した。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（９ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０６９９】
実施例１３１
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド・塩酸塩（実施例１３１Ａ）；および（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド・塩酸塩（実施例１３１Ｂ）
段階１
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（重要中間体１と同様の方法で調製）（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とクロトン酸メチル（０．１３ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）の（３ｍｌ）溶液をマイクロ波照射下、８０℃に２×２時間加熱した。クロトン酸メチル（０．１３ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらにマイクロ波照射下、１３０℃に３時間加熱した後、濃縮した。石油エーテル中３０〜４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル（２４５ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０。
【０７００】
段階１の別法
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（重要中間体１と同様の方法で調製）（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のクロトン酸メチル（９ｍｌ、過剰）溶液をマイクロ波照射下、１７０℃に６＋２時間加熱した後、濃縮した。石油エーテル中０〜４５％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル（７４３ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０。
【０７０１】
段階２
３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（２：１：１、４ｍｌ）溶液を室温で３時間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酪酸を得た。
【０７０２】
段階３
段階２の残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチルアミン（４０重量％水溶液０．３２ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムとＤＣＭの間で分配した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにかけ、（Ｒ，Ｒ）異性体（実施例１３１Ｂ）（２９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７０３】
実施例１３２
１−｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン（実施例１３２Ａ）；および１−｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−エタノール・塩酸塩（実施例１３２Ｂ）
段階１
重要中間体３ａの鏡像異性体（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階１に記載されている通りに３−ヨードフェニルボロン酸（２ｇ）とカップリングさせて、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ヨード−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（６４９ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０８。
【０７０４】
段階２
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ヨード−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（６４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｓｐｈｉｎｅ））パラジウム（０）（１４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液にトリブチル−（１−エトキシビニル）−スズ（０．４７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で３０分間加熱した後、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中３０〜４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−（１−エトキシビニル）−フェノキシ］−フェニル］−プロピル｝−アミド（２８７ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４。
【０７０５】
段階３
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−（１−エトキシビニル）−フェノキシ］−フェニル］−プロピル｝−アミド（２８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶かし、２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した後、濃縮し、（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［３−アセチル−フェノキシ］−フェニル］−プロピル−アミン（実施例１３２Ａ）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２。
【０７０６】
段階４
（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−アセチル−フェノキシ］−フェニル］−プロピル−アミンと水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウムとＤＣＭの間で分配し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物の生成物（実施例１３２Ｂ）（５９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７０７】
実施例１３３
｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン・塩酸塩
段階１
重要中間体１の段階１に記載されている通りに重要中間体３ａの鏡像異性体（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−カルボニル−フェニルボロン酸（２．２ｇ）をカップリングさせて、（Ｓ）−３−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（１．３ｇ）を淡黄色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４２。
【０７０８】
段階２
実施例１３１の段階２に記載されている方法を用いて、（Ｓ）−３−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステルを水酸化リチウムで処理し、ピロリジンとカップリングさせて、（Ｓ）−３−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸ピロリジンアミド（１３４ｍｇ）を無色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１。
【０７０９】
段階３
（Ｓ）−３−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸ピロリジンアミドを重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで加水分解し、表題化合物（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７１０】
実施例１３４
３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ペンタンニトリル（実施例１３４Ａ）；および（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ペンタン酸アミド・塩酸塩（実施例１３４Ｂ）
段階１
実施例５／６の段階１に記載されている方法を用いて、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（重要中間体１と同様にして調製）（１８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を３−オキソペンタンニトリルで還元的にアミノ化した。このようにして得られた３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ペンタンニトリルをジアステレオ異性体の混合物として次の段階に用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１。
【０７１１】
段階２
粗３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ペンタンニトリル（０．６７ｍｍｏｌ、推定）のエタノール（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで過酸化水素（３０％水溶液７ｍｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５時間、次いで室温で一晩攪拌した。混合物を再び０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍｌ）を滴加した。真空下でエタノールを除去し、残った溶液をＤＣＭ中に抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（Ｓ，Ｒ）異性体（２４ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、（Ｒ，Ｒ）異性体（２６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７１２】
実施例１３６
［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アミン・塩酸塩
段階１
重要中間体１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液に５分間、窒素を通気して脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃に２０分間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ）を固体として得た。
【０７１３】
段階２
４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＨＣｌの飽和酢酸エチル溶液（２ｍｌ）に溶かし、室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、表題化合物（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７１４】
実施例１３８
３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド・塩酸塩
段階１
１−ベンジル−４−ホルミルピロール（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩（２１７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムとＤＣＭの間で分配し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−メチル−アミン（１２５ｍｇ）
無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０２。
【０７１５】
段階２
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−メチル−アミン（１０３ｍｇ）と３−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸（１１０ｍｇ）を実施例１３３の段階２に記載されている通りにカップリングさせて、３−［３−（−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１１８ｍｇ）を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１１。
【０７１６】
段階３
３−［３−（−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドをＨＣｌの飽和酢酸エチル溶液（３ｍｌ）に溶かし、室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物（６５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７１７】
実施例１３９
エチル−カルバミン酸（Ｒ）−１−｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−エチルエステル・塩酸塩
段階１
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−ホルミル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（実施例１１１に記載されている通りに調製）（６２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（１ＭのＴＨＦ溶液３．８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間攪拌した後、メチルマグネシウムブロミド（１ＭのＴＨＦ溶液２．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）をさらに加えた。同温度でさらに１時間経過した後、飽和塩化アンモニウムの添加により反応を停止させ、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中０〜６０％の酢酸エチルで溶出させて、（Ｓ−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−フェノキシ］−フェニル］−プロピル｝−アミド（１８４ｍｇ）が無色のゴム状物質として得られ、これをジアステレオ異性体の混合物として使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］４１０。
【０７１８】
段階２
（Ｓ−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−フェノキシ］−フェニル］−プロピル｝−アミド（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にイソシアン酸メチル（０．０３７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間攪拌し、イソシアン酸メチル（０．０３７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、イソシアン酸メチル（０．０３７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応物をさらに４８時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、エチル−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−エチルエステル（６０ｍｇ）をベージュ色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９９。さらに溶出を行い、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性体（５４ｍｇ）もベージュ色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９９。
【０７１９】
段階３
エチル−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−エチルエステル（６０ｍｇ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで加水分解し、表題化合物（２２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７２０】
実施例１４１
３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ベンズアミド・塩酸塩
３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１３８に記載されている通りに調製）（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、水酸化パラジウム（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液０．０３３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌した後、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７２１】
実施例１４４
［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−ピリジン−４−イル−アミン・塩酸塩
重要中間体１の塩酸塩（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と４−クロロピリジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶かし、マイクロ波照射下、１７０℃で１０分間、次いで１８５℃で１０分間加熱した。物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（６ｍｇ）を淡褐色の泡状物質として得た。
【０７２２】
実施例１４５
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミン・二塩酸塩（実施例１４５Ａ）；および［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミン・二塩酸塩（実施例１４５Ｂ）
段階１
実施例３の段階２に記載されている方法を用いて、（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（重要中間体１と同様にして調製）（８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１−［１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタン−１−オンで還元的にアミノ化し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−｛１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチル｝−アミンがジアステレオ異性体の混合物として得られ、これを次の段階に用いた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８。
【０７２３】
段階２
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−｛１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチル｝−アミン（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（５ｍｌ）に溶かし、８０℃に１時間加熱した。得られた固体をろ過により分離し、ジオキサンで洗浄し、表題化合物の（Ｓ，Ｒ）異性体（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物の（Ｒ，Ｒ）異性体（１０ｍｇ）も白色の固体として得た。
【０７２４】
実施例１５６
６−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−３−イルアミン・二塩酸塩
段階１
重要中間体３（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ニトロピリジン（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物をブラインとジエチルエーテルの間で分配し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（２６０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３０。
【０７２５】
段階２
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミドを実施例１９の段階２に記載されている通りに還元し、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（１００ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
【０７２６】
段階３
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミドを重要中間体１の段階６に記載されている通りに加水分解し、表題化合物（６７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７２７】
実施例１６３
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］−アミン・二塩酸塩
段階１
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（重要中間体１と同様にして調製）（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁させた。３−アセチル−１−トシル−ピロール（１６７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、次いでトシン酸（５ｍｇ、ｃａｔ．）を加え、得られた混合物を４８時間、加熱還流した。反応物を蒸発乾固させ、残渣［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−［１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン（４０７ｍｇ）をこれ以上精製せずに使用した。
【０７２８】
段階２
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−［１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン（０．７６ｍｍｏｌ、推定）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間、次いで室温で１５分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エチル］−アミン（５５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２７。さらに溶出を行い、（Ｒ，Ｓ）異性体（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２７。
【０７２９】
段階３
マグネシウム切削屑（５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）懸濁液に［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エチル］−アミン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をろ過した後、飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分配した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２３ｍｇ）を固体として得た。
【０７３０】
実施例１７１
１−｛３−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素・塩酸塩
段階１
トリフルオロエチルアミン（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）を反応容器に入れ、窒素下で攪拌した。氷冷を行い、温度を−１５℃以下に維持しながら、未希釈の３−ブロモフェニルイソシアナート（５０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。ライン洗浄テトラヒドロフラン（６２ｍｌ）。反応物を一晩、窒素下で攪拌して室温に温めた。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）により生成物が示された。反応混合物を真空下、４０℃で濃縮し、１−（３−ブロモ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（７８．０５ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０７３１】
段階２
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（７８ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（１３３．３ｇ、０．５３ｍｏｌ）および酢酸カリウム（７７．３ｇ、０．７９ｍｏｌ）を窒素下で反応容器に入れた。ＤＭＳＯ（無水、２７５ｍｌ）をシリンジによりこの反応容器に入れ、粘稠な混合物を攪拌しながら真空／窒素で脱気した（×３）。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の固体（１９．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を入れた後、粘稠な混合物を攪拌しながら真空／窒素で脱気した（×３）。加熱し（温度１００℃に設定した油）、窒素下で攪拌しながら、一晩加熱を維持した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）により生成物が示された。反応物を室温に冷却し、水（８００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×８００ｍｌ）。合わせた有機層を水（８００ｍｌ）、ブライン（８００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下、４０℃で濃縮した。得られた黒色の残渣を激しく攪拌しながら石油エーテル（８００ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）で研和した。スラリーをろ過し、ろ塊を石油エーテル（４００ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させ、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（９１．２ｇ）を灰色／褐色の固体として得た。
【０７３２】
段階３
１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（２５ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４：１、２５０ｍｌ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（４６．５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ溶液５１ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに３時間攪拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を１０％チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで研和し、乾燥させ、３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ウレイド−フェニル−ボロン酸（１６．５０ｇ）を灰色粉末として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３。
【０７３３】
段階４
重要中間体３を実施例１３２の段階１および３に記載されている通りに３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ウレイド−フェニル−ボロン酸で処理し、表題化合物（７７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７３４】
実施例１８４および１８８
（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピルアミン
段階１
重要中間体３（３００ｍｇ  ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階１に記載されている通りに４−アセチルフェニルボロン酸（３２８ｍｇ）とカップリングさせて、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−アセチル−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（３００ｍｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６。
【０７３５】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−アセチル−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を同温度で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。石油エーテル中０〜１００％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−［１−ヒドロキシエチル］−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（１６７ｍｇ）を無色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋４１０。
【０７３６】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−［１−ヒドロキシエチル］−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（１６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理した。分取ＨＰＬＣにより精製し、１−｛４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−エタノール（４ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピルアミン（１１５ｍｇ）も白色の固体として得た。
【０７３７】
実施例１９０
シクロプロピルメチル−カルバミン酸５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−ベンジルエステル・塩酸塩
段階１
カルボニルジイミダゾール（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に１０℃で（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（段階１に４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、実施例１１１と同様にして調製）（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した後、シクロプロパンメチルアミン（２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４７ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．０５ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、シクロプロピルメチル−カルバミン酸５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンジルエステル（６４ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２９。
【０７３８】
段階２
シクロプロピルメチル−カルバミン酸５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンジルエステル（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、表題化合物（３６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５。
【０７３９】
実施例２０３
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミン・塩酸塩
段階１
重要中間体３（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階１に記載されている通りに４−ホルミルフェニルボロン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−ホルミル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（４７７ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２。
【０７４０】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−ホルミル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（４−トルエン−スルホニル）メチルイソシアニド（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）混合物を２時間、加熱還流した後、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。水画分をさらにＤＣＭ中に抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２１０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５１。
【０７４１】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、表題化合物（１３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７４２】
実施例２０４
４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンズアルデヒドオキシム・塩酸塩
段階１
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−ホルミル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（実施例２０３に記載されている通りに調製）（２４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１：１、４ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を滴加した。得られた混合物を４時間攪拌し、水で希釈し、ろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥させ、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピル）−アミド（１４７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７。
【０７４３】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピル）−アミド（１４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、表題化合物（１０４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７４４】
実施例２１８
４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン・塩酸塩
段階１
重要中間体３（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階１に記載されている通りに２−メトキシ−４−ピリジニルボロン酸（３７４ｍｇ）とカップリングさせて、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２５０ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５。
【０７４５】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で一晩加熱還流した。反応物を蒸発乾固させ、トルエンとともに２回、共蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで研和し、表題化合物（１９１ｍｇ）を無色の粉末として得た。
【０７４６】
実施例２２３
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−ブチルアミド・二塩酸塩
３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−酪酸（実施例２８に記載されている通りに調製）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を実施例２８に記載されている通りにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバマート（２１９ｍｇ）とカップリングさせた。粗生成物を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を１．５時間攪拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでＨＣｌ塩を形成させ、（Ｒ，Ｒ）異性体の表題化合物（２６ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、次いでＨＣｌ塩を形成させ、（Ｓ，Ｒ）異性体（２４ｍｇ）も白色の固体として得た。
【０７４７】
実施例２２５
［２，４−ジフルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミン（実施例２２５Ａ）；および［３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミン・塩酸塩（実施例２２５Ｂ）
段階１
２，４−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２６．６ｍＬ）に溶かし、８０℃で４時間加熱した後、過剰な塩化チオニルを蒸発させた。残渣を０℃に冷却したＴＨＦ（５３．２ｍＬ）に溶かし、２−アミノピリジン（３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）で数回に分けて処理し、次いでピリジン（６．４５ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ＴＨＦおよびピリジンを蒸発させた後、水層をＣＨＣｌ３中に抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド２．６７ｇを白色の結晶性固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６５。
【０７４８】
段階２
攪拌している（２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−ピリジン−２−イル−アミン（２．６７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．３ｍＬ）溶液にボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、６０．６ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を６０℃で７時間加熱した。ＭｅＯＨを慎重に加え、混合物を１時間攪拌した後、濃ＨＣｌを慎重に加え、混合物を１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＳＣＸカラムに通して塩基性画分を単離することにより（２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−ピリジン−２−イル−アミン１．４４ｇが得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０７４９】
段階３
攪拌している（２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−ピリジン−２−イル−アミン（１．４４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１．１１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、水の添加により反応を停止させ、濃縮した。残渣をＳＣＸカラムに通して塩基性画分を単離することにより２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェノール１．１５ｇを白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３７。
【０７５０】
段階４
２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェノール（０．１ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．０７９７ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１７ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（０．６３５ｍＬ）懸濁液をマイクロ波照射下、１００℃で４０分間加熱した。混合物をろ過し、溶液を分取ＨＰＬＣにかけ、［２，４−ジフルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミン３７ｍｇを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２。
【０７５１】
段階５
実施例１１２の段階２に記載されている方法を用いて、［２，４−ジフルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミン（０．０３７ｇ、０．０９９６ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下で還元した。分取ＨＰＬＣにより［３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミン２７ｍｇを得た。
【０７５２】
実施例２２７
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−ベンズアミド（Ｒ異性体）・塩酸塩
段階１
重要中間体３（６４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階１に記載されている通りに４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸とカップリングさせて、５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（７７ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６０。
【０７５３】
段階２
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア／メタノール（３ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した後、濃縮し、５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンズアミド（６０ｍｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４５。
【０７５４】
段階３
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、表題化合物（２８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７５５】
実施例２２９
Ｒ）−３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（４−エチニル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル−アミノ｝−ブチルアミド・塩酸塩
段階１
重要中間体３（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階１に記載されている通りに（４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル）ボロン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０。
【０７５６】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミン（８０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７６。
【０７５７】
段階３
アセトアセトアミドおよび実施例３の段階２に記載されている方法を用いて、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を還元的にアミノ化し、３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−ブチルアミド（７７ｍｇ）が得られ、これをジアステレオ異性体の混合物として次の段階に使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６１。
【０７５８】
段階４
３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−ブチルアミド（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液０．１７ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムとＤＣＭの間で分配した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物の（Ｒ，Ｓ）異性体を（９ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、（Ｒ，Ｒ）異性体の表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
【０７５９】
実施例２３８
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（実施例２３８Ａ）；および（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミノ｝−ブチルアミド（実施例２３８Ｂ）
段階１
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（実施例１１２に記載されている通りに調製）（７０２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階６に記載されている通りにＨＣｌで処理し、生成物（実施例２３８Ａ）（５５１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３９。
【０７６０】
段階２
（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を実施例１３１の段階１に記載されている通りに処理し、次いで実施例２８に記載されている通りに処理した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル中０〜１０％のｉｓｏ−プロピルアルコールで溶出させて、［２−（（Ｒ）−３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−ブチリルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６７。さらに溶出を行い、（Ｒ，Ｓ）異性体（７９ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６７。
【０７６１】
段階３
［２−（（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−ブチリルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、鉄粉（６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（８１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（５：１、６ｍｌ）混合物を９０分間、加熱還流した。熱い反応混合物をろ過し、固体をジオキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル中０〜２０％のメタノールで溶出させて、［２−（（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−ブチリルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３７。
【０７６２】
段階４
［２−（（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミノ｝−ブチリルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例３の段階３に記載されている通りにＨＣｌで加水分解し、表題化合物（５６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７６３】
実施例２４４
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−［３−（４−アセチルアミノ−３−メチル−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミノ｝−ブチルアミド・塩酸塩
段階１
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（実施例１１２に記載されている通りに調製）（１１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１９μｌ、０．２６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４μｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を室温で１時間攪拌した後、１Ｍ炭酸水素ナトリウムを加えた。水画分をＤＣＭ中に抽出し、有機画分を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Ｎ−（４−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（１１４ｍｇ）をオフホワイトの泡状物質として得た。ＭＳ：｛Ｍ＋Ｈ］＋４５５。
【０７６４】
段階２
実施例３に記載されている方法を用いて、Ｎ−（４−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−フェニル）−アセトアミドをＨＣｌで加水分解した後、アセトアセトアミドで還元的にアミノ化した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル中０〜２０％のエタノールで溶出させて、（Ｓ，Ｒ）異性体の表題化合物を白色の固体として得た。混合した画分を再びカラムにかけ、酢酸エチル中１０〜２０％のメタノールで溶出させ、対応する（Ｒ，Ｒ）異性体を白色の固体として得た。
【０７６５】
実施例２４８
５−｛３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−プロピル］−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド・塩酸塩
段階１
重要中間体３を実施例１１２の段階１に記載されている通りに２−シアノ−５−クロロピリジンで処理し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２８１ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０。
【０７６６】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２８１ｍｇ）をＨＣｌの２Ｍ酢酸エチル（２ｍｌ）に溶かした溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒をデカントし、残渣を減圧下で乾燥させ、酢酸エチルで研和し、５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（２７１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４。
【０７６７】
段階３
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（２７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を実施例３の段階２に記載されている通りにアセトアセトアミドで還元的にアミノ化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ，Ｒ）異性体の表題化合物（４８ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、対応する（Ｒ，Ｓ）異性体（９ｍｇ）も白色の固体として得た。
【０７６８】
実施例２６１
（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン・塩酸塩
段階１
２，６−ジクロロ−３−メチルフェノール（５．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５．０ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残渣をジエチルエーテルと２Ｍ  ＨＣｌの間で分配した。有機画分を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、酢酸２，６−ジクロロ−３−メチルフェニルエステル（５．９７ｇ）を残し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１９。
【０７６９】
段階２
酢酸２，６−ジクロロ−３−メチルフェニルエステル（５．９５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階２および３、別法に記載されている通りにＮＢＳ、次いで硝酸銀で処理し、２，４−ジクロロ−３−アセトキシベンズアルデヒド（６．３ｇ）を不純物を含むオレンジ色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３３。
【０７７０】
段階３
２，４−ジクロロ−３−アセトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（６０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃に２時間加熱した。２Ｍ  ＨＣｌ（８０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、得られた沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄し、乾燥させ、２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０８５ｇ）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−１８９。
【０７７１】
段階４
２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を重要中間体１の段階１、別法に記載されている通りに処理し、２，４−ジクロロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（３８０ｍｇ）を不純物を含む淡黄褐色の固体として得た。
【０７７２】
段階５
２，４−ジクロロ−３−フェノキシベンズアルデヒドを重要中間体１の段階４〜６に記載されている通りに処理し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０７７３】
実施例２６６
Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン（実施例２６６Ａ）；および３−｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル−アミノ｝−ブチルアミド（実施例２６６Ｂ）；および（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル−アミノ｝−ブチルアミド・二塩酸塩（実施例２６６Ｃ）
段階１
（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン（実施例２６６Ａ−実施例１１２の段階１および３に記載されている通りに、段階１に３−クロロ−４−ニトロフェニルボロン酸を用いて調製）（２２７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を実施例８８に記載されている通りにアセトアセトアミド（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で還元的にアミノ化し、３−｛（Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル−アミノ｝−ブチルアミド（実施例２６６Ｂ）（２４４ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０７７４】
段階２
鉄（２５５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−｛（Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル−アミノ｝−ブチルアミド（２４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を放冷した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ，Ｓ）異性体（実施例２６６Ｃ）（４５ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。さらに溶出を行い、対応する（Ｒ，Ｒ）異性体（実施例２６７）（１００ｍｇ）もベージュ色の固体として得た。
【０７７５】
実施例２７１
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・二塩酸塩
段階１
１−ブロモメチル−４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンゼンを重要中間体１の段階２の方法と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ），４．５０（２Ｈ，ｄ）。
【０７７６】
段階２
Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（０．２０４ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１６９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２５ｍＬ）溶液に１−ブロモメチル−４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンゼン（０．２５ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を氷浴に放置し、一晩室温まで温めた。反応物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ中に抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗［４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、５．００ｍＬ）を加え、混合物を５時間放置した後、濃縮した。分取ＨＰＬＣ、次いでＨＣｌ塩形成により［３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−２，４−ジフルオロ−ベンジル］−ピリジン−４−イル−アミンを二塩酸塩（１０２ｍｇ）として得た。
【０７７７】
実施例２７２
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−３−フェノキシ−ベンジル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・二塩酸塩
マイクロ波管に［４−（２−フルオロ−４−メチル−３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４４ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０５７６ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２８８ｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０１０５ｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．１３６ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、次いでトルエン（１．０４ｍＬ）を加えた。フラスコを排気し、窒素を２回補充した後、チューブを密閉し、マイクロ波照射下、１２０℃で４０分間加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（飽和ＥｔＯＡｃ溶液、５．００ｍＬ）を加え、混合物を５時間放置した後、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−３−フェノキシ−ベンジル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを二塩酸塩（９５ｍｇ）として得た。
【０７７８】
実施例２７３
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−Ｎ−エチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・二塩酸塩
段階１
［４−（２−フルオロ−４−メチル−３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０７ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２．３８ｍＬ）／ピリジン（２．３８ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残渣を水とＣＨＣｌ３の間で分配し、ＣＨＣｌ３中に抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ＨＣｌの飽和ＥｔＯＡｃ溶液を滴加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮した。分取ＨＰＬＣによりＮ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−アセトアミド（７４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（回転異性体の混合物）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．５９（０．８Ｈ，ｓ），４．４５（１．２Ｈ，ｓ），４．３０−４．１６（０．４Ｈ，ｍ），３．７９−３．６９（０．６Ｈ，ｍ），２．９９−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．２０（１．６Ｈ，ｓ），１．９８−１．８７（３．５Ｈ，ｍ），１．７３（１．２Ｈ，ｄ），１．６３−１．３１（４．７Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４１３．０。
【０７７９】
段階２
攪拌しているＮ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−アセトアミド（０．０４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５６ｍＬ）溶液にボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、０．５１２ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で一晩、次いで５０℃で５時間攪拌した後、過剰のＭｅＯＨ（約３ｍＬ）の添加により０℃で反応を停止させた。混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣによりＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−ベンジル）−Ｎ−エチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンが得られ、これを二塩酸塩（９．１ｍｇ）に変換した。
【０７８０】
実施例２７４
｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−フルオロ−フェニル｝−メタノール・塩酸塩
段階１
重要中間体１の段階１に記載されている方法を用いて、重要中間体３（０．３ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を（３−フルオロ−５−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（０．２９７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、３−（６−クロロ−３−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−プロパン−スルフィンアミド］−プロピル｝−２−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．０。
【０７８１】
段階２
３−（６−クロロ−３−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−プロパンスルフィンアミド］−プロピル｝−２−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．７１１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と１Ｍ水酸化リチウム（１Ｍ、４．６４ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．７３ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を５％クエン酸溶液とＣＨＣｌ３の間で分配し、ＣＨＣｌ３中に抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮し、これ以上精製せずに使用した。攪拌している３−（６−クロロ−３−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−プロパンスルフィンアミド］−プロピル｝−２−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸のＴＨＦ（３．８２ｍＬ）溶液にボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、４．５８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した後、過剰のＭｅＯＨ、次いでピペラジン（０．６５８ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の添加により０℃で反応を停止させた。混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（×２）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮し、これ以上精製せずに使用した。（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−２，２−ジメチル−プロパンスルフィンアミドをＭｅＯＨ（３．０９ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン（３．０９ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を室温で１．５時間攪拌した後、混合物を濃縮した（５００ｍｇ）。１５０ミリグラムを分取ＨＰＬＣにかけ、｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−フルオロ−フェニル｝−メタノールが得られ、これを塩酸塩（８１ｍｇ）に変換した。
【０７８２】
実施例２７５
［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン・塩酸塩
マイクロ波管に（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（０．２ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）（重要中間体１と同様にして調製）、２−クロロイミダゾール（０．０８８ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．２２ｍＬ）を加えた。チューブを排気し、窒素を２回補充した後、チューブを密閉し、１６０℃で８時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨＣｌ３と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、相を分離し、水層をＣＨＣｌ３中に抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン３０．１ｍｇおよび［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン２９．８ｍｇを得た。
【０７８３】
実施例２７６
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミン・塩酸塩および（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミン・塩酸塩
段階１
冷却管が装着されマグネシウム（０．３９７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を含んだ二つ口フラスコをＮ２流下で加熱することにより無水状態にした。マグネシウムを一晩攪拌した後、小さな結晶状のヨウ素およびＴＨＦ（２４．５ｍＬ）を加えた。４−（ブロモメチル）−テトラヒドロピラン（２．６６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加し、直ちにヨウ素の色が著しく薄くなった。最後に混合物を５０℃でさらに５時間加熱した後、室温に冷却した。攪拌している（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９．７ｍＬ）溶液にグリニャール溶液を−７８℃で滴加した。混合物を冷浴に放置し、一晩室温まで温めた後、飽和塩化アンモニウム溶液の添加により０℃で反応を停止させた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ中に抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−プロパンスルフィンアミド４３２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４５−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ），６．８４（２Ｈ，ｄ），４．７６（１Ｈ，ｔ），３．９７−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．０。２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでさらに溶出を行い（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−プロパンスルフィンアミド１．２５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４７−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ），６．９３−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．６６（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．２４（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．０。
【０７８４】
段階２
重要中間体１の段階６の方法と同様の方法で（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミンを調製した。重要中間体１の段階６の方法と同様の方法で（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミンを調製した。
【０７８５】
実施例２７７
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−ブチルアミド・二塩酸塩
段階１
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミン（０．４２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配することにより遊離塩基に変換し、相を分離し、水層をＣＨＣｌ３中に抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。反応バイアルに（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミン、過塩素酸リチウム（０．１６４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−１−［（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシド−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−１（４Ｈ）−イル］−２−ブテン−１−オン（０．３７４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを排気し、窒素を２回補充し、次いでチューブを室温で５日間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（×２）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−１−［（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシド−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−１（４Ｈ）−イル］−ブタン−１−オンをジアステレオ異性体の３：１混合物（５０３ｍｇ）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３３．２。
【０７８６】
段階２
３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−１−［（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシド−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−１（４Ｈ）−イル］−ブタン−１−オン（０．５０３ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム（１Ｍ溶液、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３．９７ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した後、溶液を濃縮して乾燥させ、３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−酪酸３９１ｍｇを得た。これ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．０。
【０７８７】
段階３
実施例２２３の方法と同様の方法で、３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−酪酸（０．０９２ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）から（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−ブチルアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−ブチルアミドを調製した。（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−ブチルアミド（１４ｍｇ）：および（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−ブチルアミド（９ｍｇ）。
【０７８８】
実施例２７９
１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−プロピルアミン・塩酸塩
１−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）の５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に塩素ガスを５分間通気した後、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで研和し、得られた固体をろ過により収集し、吸引乾燥させ、１−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−プロピルアミン４８ｍｇを白色の固体として得た。
【０７８９】
実施例２９４
３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロパン−１−オール・塩酸塩
攪拌している３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２０に記載されている）（０．１３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２Ｍ溶液、０．６６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間３０分攪拌し、水（０．３ｍｌ）慎重に加えた後、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．６ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を逐次加えた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ４のプラグでろ過し、；減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：９７）中２ＮのＮＨ３で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロパン−１−オール４１ｍｇを無色の粉末として得た。
【０７９０】
実施例３１４
３−｛（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン・塩酸塩
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（出発物質として６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノールを使用すること以外、重要中間体１と同様の方法で調製）（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１８０μｌ、１，２６ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（０．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１５６μｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに７２時間攪拌した。これを１Ｍ水酸化ナトリウムに注加し、ＤＣＭ中に抽出し、蒸発させた。残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物中、還流下で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ，Ｒ）異性体の表題化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。さらに溶出を行い、（Ｓ，Ｒ）異性体（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０７９１】
実施例３３７
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−メトキシ−プロピルアミン塩酸塩
段階１
（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（実施例３３８に記載されている通りに調製）の炭酸水素ナトリウムを含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍｌ／４ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．１７３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、週末の間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに溶かし、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ）を、放置した状態で固化する無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４８（２Ｈ，ｄ），７．４１−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．８６（３Ｈ，ｄ），４．９４−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ），３．５７（１Ｈ，ｓ），３．４５−３．３３（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０７９２】
段階２
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に酸化銀（Ｉ）（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．６８ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を逐次加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、セライトでろ過し、ろ液を蒸発させ、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７５ｇ）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ），４．９２−４．７９（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），１．９６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．１６（９Ｈ，ｍ）。
【０７９３】
段階３
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−メトキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液をＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶かし、１時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで研和し、固体を収集し、乾燥させ、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−メトキシ−プロピルアミン塩酸塩（５８ｍｇ）を無色の粉末として得た。
【０７９４】
実施例３３８
３−アミノ−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−プロパン−１−オール・塩酸塩
攪拌している（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピオン酸（０．２０４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（重要中間体８および９に記載されている通りに調製）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間３０分攪拌し、１０％クエン酸の滴加により反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド０．１６ｇを無色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ），３．８１−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．６０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００。
【０７９５】
攪拌している（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（００．３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで研和し、ろ過し、表題化合物０．０５ｇを塩酸塩として得た。
【０７９６】
実施例３５７
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−フルオロ−プロピルアミン・塩酸塩
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（実施例３３７の段階１に記載されている通りに調製）のＤＣＭ溶液にＤＢＵ（０．１９ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＸｔａｌＦｌｕｏｒＥ（０．２９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、−７８℃で逐次加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、室温まで温めた。５％ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、１５分間攪拌し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、石油エーテル中５０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物に対応する質量の画分を合わせ、蒸発させた。残渣を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）で一晩処理し、溶媒を蒸発させた。得られた固体残渣をＥｔ２Ｏで研和し、表題化合物を無色の粉末（１１ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．３９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ），４．７４−４．６４（０．５Ｈ，ｍ），４．６３−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．３６（０．５Ｈ，ｍ），２．６０−２．２７（２Ｈ，ｍ）．｛Ｍ＋Ｈ］＋２９８。
【０７９７】
実施例３６１
４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニルアミン塩酸塩
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（４．５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．０７ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。１時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）および追加のＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．５４ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。３０分間攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により変換の完了が示され、混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を３：１のへパン（ｈｅｐａｎ）／Ｅｔ２Ｏ（１６ｍｌ）でスラリー化し、ろ過除去し、ヘプタン（３ｍｌ）で洗浄し、真空下、３０℃で一晩乾燥させ、４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニルアミン塩酸塩（３７７ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．１３ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。
【０７９８】
実施例３６２
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（１．３１０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（実施例３６０の段階１）のＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（４．５ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で４時間スラリー化し、固体をろ過し、３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏで洗浄した（２×１０ｍｌ）。固体を真空下、４０℃で一晩、オーブンで乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（８１９ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、２．２７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８３（３Ｈ，ｓ），８．２９−８．２３（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｑ），２．０１−１．８１（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ）。
【０７９９】
実施例３６３
Ｎ−｛４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩
段階１
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（実施例３６０の段階２）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に中性アルミナ（１５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および無水酢酸（０．０９ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。１時間攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により変換の完了が示された。混合物をろ過した後、真空下で濃縮し、Ｎ−（４−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ｝−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド（４００ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．９１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（２Ｈ，ｄ），７．２２−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（１Ｈ，ｄ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０８００】
段階２
Ｎ−（４−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ｝−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．９ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。１時間攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により変換の完了が示され、混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を３：１のへパン（ｈｅｐａｎ）／Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）でスラリー化し、ろ過除去し、ヘプタン（３ｍｌ）で洗浄し、真空下、３０℃で一晩乾燥させ、Ｎ−｛４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩（２７０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒７％を除く）、０．６７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【０８０１】
実施例３６４
３−｛４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−１，１−ジメチル−尿素塩酸塩
段階１
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（実施例３６０、段階２）（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．４２ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加え、次いでジメチルカルバモイルクロリド（０．２３ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を１分間かけて滴加した。混合物を４０℃に加熱し、３日間攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により変換の完了が示された。混合物を室温に冷却し、水（４ｍｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し（２×１０ｍｌ）、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（１０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−｛４−クロロ−３−［４−（３，３−ジメチル−ウレイド）−フェノキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−プロピル）−アミド（４１０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  約９０％、０．７９ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ），３．５２（１Ｈ，ｄ），３．００（６Ｈ，ｓ），１．９９−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【０８０２】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｒ）−１−｛４−クロロ−３−［４−（３，３−ジメチル−ウレイド）−フェノキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−プロピル）−アミド（４００ｍｇ（９０％）、０．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．０ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ、２．７５ｅｑ）を加えた。１時間攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により変換の完了が示され、懸濁液をろ過し、固体をＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で一晩乾燥させ、３−｛４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−フェニル｝−１，１−ジメチル−尿素塩酸塩（２２５ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  約９５％、０．５６ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
【０８０３】
実施例３６５
７−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩
段階１
攪拌している５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（１３．２ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のアセトニトリル（３６０ｍｌ）混合物に臭化ベンジル（８．４ｍｌ、７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を０℃で滴加し、反応物を一晩、４０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（３５０ｍｌ）に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘプタン〜２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘプタンで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、２００ｇ）により粗物質を精製し、２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１４．０ｇ、ＬＣ  ９７．２％、５６．６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．４６−７．３７（５Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．７７−６．７１（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ）。
【０８０４】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（５．２２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５．０３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．０４ｇ、３３．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＤＭＳＯ（２００ｍｌ）をフラスコに入れ、攪拌している混合物をＮ２下、１００℃に一晩加熱した。反応物を室温に放冷し、冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍｌ）。合わせた有機層を水（３×２００ｍｌ）およびブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、４７０ｇ）により残渣を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（８．１ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞８０％、活性８０％、１２．１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９６（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．１２（７Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ），５．１９（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｑ），３．５３（１Ｈ，ｄ），２．０６−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｔ）。
【０８０５】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（８．８０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（４００ｍｌ）溶液にＦｅ粉（９．１８ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（８．７７ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）の水（２００ｍｌ）溶液を加えた。反応物を７６℃に１時間加熱し、室温に冷却し、セライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した（３×２００ｍｌ）。ろ液を真空下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した（２×１５０ｍｌ）。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、相を分離し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカ（３８ｇ）に吸着させ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、４３０ｇ）により精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（６．５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９０％、１１．５８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．１２−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ），５．０３（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｑ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０８０６】
段階４
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４−アミノ−３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１１ｍｌ）の溶液にＢＣｌ３の１Ｍ  ＤＣＭ溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で徐々に加えた。反応物を０℃で１５分間攪拌した後、室温まで温め、１時間攪拌した。反応物を氷（１６ｇ）に注加し、０℃を超えるまで攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×３０ｍｌ）。ＮａＨＣＯ３により水層をｐＨ８にし、ＤＣＭで抽出し（２×３０ｍｌ）、相を分離し、真空下で濃縮し、粗物質３００ｍｇ（ＮＭＲにより８５％超の脱ベンジル化物質として示された）を得た。粗残渣のＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液に飽和ＮａＨＣＯ３（７．５ｍｌ）水溶液を加え、次いで塩化クロロアセチル（０．１０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１５分間攪拌した後、４０℃に一晩加熱した。反応物をさらに６０℃まで５．５時間加熱した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶かし、分離し、有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５ｇ）により粗物質を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２００ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞８０％、０．３５２ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．４３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．５８−４．３８（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．２３（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０８０７】
段階５
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．３１ｍｌ、０．６５１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を徐々に加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を１：３のＥｔ２Ｏ：ヘプタン（１２ｍｌ）１時間スラリー化し、ろ過し、ヘプタン（５ｍｌ）で洗浄し、７−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（６０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．１５５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【０８０８】
実施例３６６
（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン二塩酸塩
段階１
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（８５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（実施例３６５の段階４）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ、３３．７ｅｑ）を徐々に加えた。懸濁液を室温で１時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を１：３のＥｔ２Ｏ：ヘプタン（１０ｍｌ）で１時間スラリー化し、ろ過し、ヘプタン（５ｍｌ）で洗浄した。収集した固体のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を固体がすべて溶解するまで攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄した。収集した有機抽出物を相分離器に通し、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．１６ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。スラリー化した溶液にボラン・ＴＨＦ複合体の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を１分間かけて滴加した。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。さらにボラン・ＴＨＦ複合体の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．１０ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応物にＭｅＯＨ（１ｍｌ）を滴加した後、室温で１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（０．２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ、４．３ｅｑ）を加え、反応物を１５分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）の間で分配し、有機層を分離し、真空下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、１０ｇ）により残渣を精製した。油をＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）で研和し、固体をＥｔＯＡｃ（０．３ｍｌ）およびＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ、５．６ｅｑ）に溶かた。混合物を真空下で濃縮し、固体を真空下、３０℃で一晩、オーブンで乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（３４ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  ８０％、活性８０％、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
【０８０９】
実施例３６７
（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（７５ｍｌ）溶液に３，４−（エチレンジオキシ）ベンゼンボロン酸（５５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および粉末化した４Å分子篩（３８０ｍｇ）、次いでピリジン（０．３０ｍｌ、３．７１ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を加え、ほとんどが溶解するまで混合物を攪拌した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３６７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を空気下で３日間攪拌した後、分析（ＬＣ）により約３０％の生成物形成が示された。混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭで溶出させるシリカ（５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％，０．４２ｍｍｏｌ、収率２６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．３６（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７５−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．１６（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０８１０】
段階２
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（０．５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．０ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ、４．６ｅｑ）を加えた。１時間攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により３０％の変換が示されたため、ＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．５ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。この後、分析（ＨＰＬＣ）により変換の完了が示されたため、混合物を真空下で濃縮した後、ヘプタンとの共沸混合を行った。得られた固体を真空下、４０℃で一晩乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩１５０ｍｇ（１５０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．４０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【０８１１】
実施例３６８
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＡ（２０ｍｌ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６５ｍｇ、３．２５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。溶液を１時間攪拌し、黄色の溶液が得られた後、２−クロロ−４−フルオロピリジン（８５５ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１６時間、１００℃に保った後、室温まで放冷した。水（１００ｍｌ）を加え、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍｌ）。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。溶液を乾燥させ、ろ過し、シリカ（２ｇ）上に直接濃縮した。２：１〜１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（８００ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性５０％、０．９５ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｑ），３．５３（１Ｈ，ｄ），２．１０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【０８１２】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（１．１０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液にギ酸アンモニウム（８２６ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．１ｇ）を加えた。混合物を２時間、加熱還流した。ギ酸アンモニウム（８２６ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．１ｇ）をさらに加え、混合物を４時間、加熱還流した。触媒をろ過除去し、新たな１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．１ｇ）を加えた。さらに６時間還流した後、触媒をろ過除去し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（４０ｍｌ）中に抽出し、濃縮し、黄色の粗油９０１ｍｇを得た。物質をシリカ（３０ｇ）に吸着させ、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（３０１ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９０％、０．７０ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４９（２Ｈ，ｄ），７．３０−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ），４．４２（１Ｈ，ｑ），３．５６（１Ｈ，ｄ），２．１０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０８１３】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（３０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．５ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、固体をろ過除去し、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で洗浄した。物質を乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た（表２を参照されたい）。
【０８１４】
実施例３６９
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
２−ブロモピリジン（３６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２−ピリジルアセトン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１４ｍｌ）溶液を３回、真空脱気した（窒素に解除）。重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＣｕＢｒ（１６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、それぞれを加えた後、さらに真空脱気を行った。全試薬を加えた後、混合物を１１５℃に加熱し、１６時間攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により生成物６９％および出発物質２１％が示された。混合物を室温に冷却した後、水（１５０ｍｌ）に注加し、得られた懸濁液をろ過し、固体を水で洗浄し、吸引乾燥させた。固体を水（５０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）の間で分配し、混合物をろ過し、ろ液の層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を相分離器に通し、真空下で濃縮した。ＤＣＭ〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカ（１０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（４８３ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．２５ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．７５−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．０８−６．９８（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ），３．５１（１Ｈ，ｄ），２．０４−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【０８１５】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（４２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの２Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．０４ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。１時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。固体を３：１のヘプタン／Ｅｔ２Ｏ（１２ｍｌ）でスラリー化し、ろ過除去し、ヘプタン（３ｍｌ）で洗浄した。物質を乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（３２５ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．０２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
【０８１６】
実施例３７０
４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩
段階１
実施例３６８の段階１の化合物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（２．６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣トルエン（５００ｍｌ）と共沸した。固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）でスラリー化し、ろ過し、ＨＣｌ塩２．８ｇを得た。これをＤＣＭ（１５ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）に加えた。有機層を分離し、真空下で濃縮し、アミン１５２０ｍｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を得た。これをＴＨＦ（２５ｍｌ）に再び溶かした後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１１０５ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗固体１．９６ｇを得た。物質をシリカ（５ｇ）に吸着させ、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカ（６０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５１ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性８８％、３．２０ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），４．９１（１，ｂｓ），４．７１（１Ｈ，ｏｂｓ  ｂｑ），１．７０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０８１７】
段階２
｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に塩化パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（５６０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および１−ブタノール（４０ｍｌ）を加えた。１００℃に温めながら、反応物に一酸化炭素ガス（１Ｌ／分）を通気し。１００℃で３．５時間後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた後、セライト（１０ｇ）でろ過した。溶媒を真空下で除去し、トルエン（３０ｍｌ）を加え、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカ（３ｇ）に吸着させ、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカ（４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、４−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル（１５３０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性８９％、２．８３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６０（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ），４．９２（１Ｈ，ｂｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ），１．８５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ）１．３７（９Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０８１８】
段階３
４−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル（１３５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、７．１ｅｑ）を加えた。３時間後、ＴＨＦを真空下で除去し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄した後、１０％クエン酸（１０ｍｌ）の添加によりｐＨ４に酸性化した。ＥｔＯＡｃにより抽出し（２×２０ｍｌ）、濃縮し、４−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（１１００ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性９３％、２．４１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．０−１２．０（１Ｈ，ｂｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ），７．７０−７．２０（４Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｑ），３．３３（１Ｈ，ｄ），１．８０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｔ）。
【０８１９】
段階４
４−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ジフェニルホスホリルアジド（６５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．４３ｅｑ）、トリエチルアミン（２４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．４７ｅｑ）のＤＭＦ（１８ｍｌ）混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。水（２ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ、６７．３ｅｑ）を加え、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた。有機層を水（３０ｍｌ）、１０％ＬｉＣｌ（３０ｍｌ）および飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した後、真空下で乾燥および濃縮を行った。物質をＤＣＭに溶かし、ＳＣＸ−２（１０ｇ）カラムにかけた。これを１００％ＤＣＭ、次いで１００％ＭｅＯＨ、次いで１００％のＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液で溶出させた。生成物の画分を濃縮し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカ（１０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、｛（Ｒ）−１−［３−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４１ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９０％、０．３６ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９３（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ），５．８８（１Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｄ），４．７４（１Ｈ，ｑ），４．４９（２Ｈ，ｂｓ），１．８０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），０．７５（３Ｈ，ｔ）。
【０８２０】
段階５
｛（Ｒ）−１−［３−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（０．６ｍｌ）溶液にＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．４ｍｌ）を加えた。周囲温度で２０時間後、ＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．５ｍｌ）をさらに加えた。１時間後、反応物をろ過し、固体をＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）で洗浄した。固体を４０℃でオーブン乾燥させ、４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た（表２を参照されたい）。
【０８２１】
実施例３７１
Ｎ−｛４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド塩酸塩
段階１
実施例３７０、段階４の化合物｛（Ｒ）−１−［３−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に無水酢酸（２０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびピリジン（２０μｌ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加えた。１６時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍｌ）および飽和ブライン（３ｍｌ）で洗浄した。真空下で濃縮した後、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるシリカ（１ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、｛（Ｒ）−１−［３−（２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９０％（溶媒を除く）、活性８５％、０．１７７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（１Ｈ，ｂｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｏｂｓ  ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｔ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．９６（１Ｈ，ｏｂｓ  ｂｓ），４．７２（１Ｈ，ｏｂｓ  ｂｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０８２２】
段階２
｛（Ｒ）−１−［３−（２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（０．７ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．５ｍｌ）を加えた。２時間後、反応物を真空下で濃縮した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）でスラリー化し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）で洗浄し、Ｎ−｛４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド塩酸塩（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。
【０８２３】
実施例３７２
（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ｅの［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３２０ｍｌ）溶液に４−アセチルフェニルボロン酸（２．１６ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および粉末化した４Å分子篩（１．６ｇ）、次いでピリジン（１．３２ｍｌ、１５．３７ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を加え、混合物をほとんどが溶解するまで攪拌した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．５６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を空気下で３日間攪拌した後、分析（ＬＣ）により約３０％の生成物の形成が示された。混合物を水（３２０ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭで溶出させるシリカ（２５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、｛（Ｒ）−１−［３−（４−アセチル−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  約７０％、１．９９ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．００−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０８２４】
段階２
｛（Ｒ）−１−［３−（４−アセチル−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ、純度７０％、１．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（１．５ｍｌ）溶液にＤＭＦ・ＤＭＡ（０．５７ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ）を加え、混合物を１１０℃に加熱し、２日間攪拌し、この間にＤＭＦ・ＤＭＡをさらに加えた（２×０．６ｍｌ）。この後の分析（ＨＰＬＣ）により生成物４５％（出発物質４％）が示された。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍｌ）と共沸した。残渣をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶かし、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．１２５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加え、混合物を加熱還流し、１時間攪拌した。この後の分析（ＨＰＬＣ）により、生成物への変換の完了が示された。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し（３×１５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン／Ｅｔ２Ｏ（３／１、８０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流し、室温に放冷し、得られた固体をろ過除去した。ろ液を濃縮し、ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（１００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  約９５％、０．７８ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６９（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。
【０８２５】
段階３
（（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１５ｍｌ）を加えた。５時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。固体をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）でスラリー化し、ろ過除去し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）で洗浄した。物質を乾燥させ、（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピルアミン塩酸塩（２６６ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．７７ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
【０８２６】
実施例３７３
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ｅの［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１．６Ｌ）溶液にメチル３−カルボキシ４−フルオロフェニルボロン酸（１２．６ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および粉末化した４Å分子篩（８ｇ）、次いでピリジン（６．６ｍｌ、８１．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、混合物をほとんどが溶解するまで攪拌した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を空気下で２日間攪拌した後、分析（ＬＣ）により約２５％の生成物形成が示された。混合物を水（１．６Ｌ）で希釈し、３０分間攪拌した後、層を分離し、ろ過した後、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×４００ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭで溶出させるシリカ（１ｋｇ）でのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、５−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．９ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、６．３６ｍｍｏｌ、収率１９．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．００（３Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。
【０８２７】
段階２
５−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．９０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６７ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）の水（５３ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一晩、激しく攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により加水分解の完了が示された。ＴＨＦを真空下で除去し、残った水層を飽和クエン酸水溶液（５０ｍｌ）でｐＨ４／５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、５−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−安息香酸を白色の固体として得た（２．５６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、５．７９ｍｍｏｌ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０９（３Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７２（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。
【０８２８】
段階３  一般的方法
５−［３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−安息香酸（６４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）溶液にアンモニア（１６．７ｍｍｏｌ、１１．５ｅｑ）、ｉＰｒＮＥｔ２（１．９ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）およびＨＡＴＵ（８２６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を一晩攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により、生成物への変換の完了が示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（２×１０ｍｌ）。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に再び溶かし、水（２×１０ｍｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、｛（Ｒ）−１−［３−（３−カルバモイル−４−フルオロ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−６．９２（３Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．７５−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ）。
【０８２９】
段階４  一般的方法
段階３で得られたアミドをＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１５ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した後、ＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（５ｍｌ）をさらに加えた。混合物をさらに１時間攪拌した後、分析（ＨＰＬＣ）により脱保護の完了が示された。混合物を真空下で濃縮した後、残渣をＥｔ２Ｏ、次いで１／１のヘプタン・Ｅｔ２Ｏと共沸し、（Ｒ）−１−［３−（３−カルバモイル−４−フルオロ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩を固体として得た（５８５ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  ９３％（溶媒７％）、１．４４ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０８３０】
実施例３７４
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド塩酸塩
段階１
アンモニアをメチルアミンに置き換えたこと以外、実施例３７３の段階３に記載されている方法に従って、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−フルオロ−３−メチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−７．０２（３Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ）。
【０８３１】
段階２
実施例３７３の段階４の方法に従って段階１の生成物を脱保護し、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（４−フルオロ−３−メチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩を得た（６１０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  ９２％（溶媒８％）、１．４３ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【０８３２】
実施例３７５
｛５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
段階１
アンモニアをモルホリンに置き換えたこと以外、実施例３７３の段階３に記載されている方法に従って、（（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ），３．３４−３．３０（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ）。
【０８３３】
段階２
実施例３７３の段階４の方法に従って段階１の生成物を脱保護し、（Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピルアミン塩酸塩を得た（５００ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  ９５％（溶媒５％）、１．０６ｍｍｏｌ、収率７３％）。
【０８３４】
実施例３７６
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩
段階１
アンモニアをジメチルアミンに置き換えたこと以外、実施例３７３の段階３に記載されている方法に従って、｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３−ジメチルカルバモイル−４−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．８１（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【０８３５】
段階２
実施例３７３の段階４の方法に従って段階１の生成物を脱保護し、（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（３−ジメチルカルバモイル−４−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩を得た（６１５ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  ９０％（溶媒１０％）、１．３７ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０８３６】
実施例３７７
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。３０分後、４，６−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．２４ｅｑ）を加え、反応物を１００℃に２０時間加熱した。ジオキサン／生成物をデカントし、真空下で濃縮した。残渣を１０％クエン酸溶液（３０ｍｌ）とＤＣＭ（６０ｍｌ）の間で分配した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、シリカ（２ｇ）上で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃで１：１溶出させるシリカ（３０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（５６０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．３３ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ），７．１３（１Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｑ），３．５０（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ）。
【０８３７】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（４９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ、１．２３ｅｑ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．１ｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下で２時間、激しく攪拌した。ろ過により触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。粗物質をシリカ（１ｇ）に吸着させ、１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２９０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞８０％、０．６０ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｑ），３．５５（１Ｈ，ｄ），２．１０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０８３８】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液にＨＣｌの２Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、固体をろ過除去し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。物質を乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（１８２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【０８３９】
実施例３７８
６−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩
段階１
実施例３７７、段階１の化合物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液を密閉チューブ内で２日間、１１０℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（６ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（１３６ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性６３％、０．２１ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｑ），３．７０（１Ｈ，ｄ），２．１０−１７０（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ）。
【０８４０】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（１３６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、固体をろ過除去し、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で洗浄した。物質を乾燥させ、６−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【０８４１】
実施例３７９
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。３０分後、３，６−ジクロロピリダジン（７３０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、３．０２ｅｑ）を加え、反応物を１００℃に７２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）とＤＣＭ（４０ｍｌ）の間で分配した。有機層を乾燥させ、ろ過し、シリカ（２ｇ）上で濃縮した。１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（５０３ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．２０ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５５（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），３．５０（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｔ）。
【０８４２】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ、０．４８ｅｑ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．１ｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下で２時間、激しく攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．１ｇ）をさらに加え、反応物をさらに１６時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。粗物質をシリカ（１ｇ）に吸着させ、１：３のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（１５ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（４０３ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９０％，０．９４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．２７−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｑ），３．５５（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ）。
【０８４３】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（３１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、固体をろ過除去し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。物質を乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（１８６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
【０８４４】
実施例３８０
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、クロロピラジン（０．７４４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）およびＤＭＳＯ（４０ｍｌ）をフラスコに入れ、攪拌している反応物を１１０℃に一晩加熱した。これにコロピラジン（ｃｈｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ）（０．３７２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をさらに加え、１１０℃でさらに７時間攪拌した。これにコロピラジン（ｃｈｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ）（０．６５３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加え、１１０℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（４００ｍｌ）に注加し、１５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍｌ）。有機層を水（３×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０ｇ）により粗物質を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（５８０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９０％、１．３５ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５７（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），７．２９−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｑ），３．５０（１Ｈ，ｄ），２．０６−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０８４５】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（４．３９ｍｌ、９．２２ｍｍｏｌ、５．９ｅｑ）を徐々に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（４５ｍｌ）で一晩スラリー化した。固体をろ過し、３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏで洗浄し（２×２５ｍｌ）、真空下、３５℃で一晩乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（４０９ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．２９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
【０８４６】
実施例３８１
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−イルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、（１．２５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＭｅＣＮ（７５ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）、５−クロロピラジンカルボン酸メチル（１４４０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）の混合物を４０℃で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配した。有機層を乾燥させ、ろ過し、シリカ（３ｇ）に吸着させた。１：２〜１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより、粗（Ｒ）−５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル１４２０ｍｇ（ＮＭＲにより中間体３を５％含有）を得た。物質をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶かし、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄（２×２０ｍｌ）した後、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、（Ｒ）−５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１９０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、２．６７ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｑ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄ），２．１０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２２（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０８４７】
段階２
（Ｒ）−５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１９０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、水（１０ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）を加えた。室温で１時間後、ＴＨＦを真空下で除去し、水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。水層を１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、（Ｒ）−５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸（１．９ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性５３％、２．３３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．７７（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．３０（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｔ），２．００−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ）。
【０８４８】
段階３
（Ｒ）−５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸（１．２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。ジフェニルホホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ）（８００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を加え、反応物を１６時間加熱した。ジフェニルホホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ）（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．３９ｅｑ）をさらに加え、さらに５時間経過した後、反応物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノールを真空下で除去した。粗物質をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１：２のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（６０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−（５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１５ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．８３ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６６（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｑ），３．５０（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ）。
【０８４９】
段階４
（Ｒ）−（５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、４８．２ｅｑ）を加えた。ＨＰＬＣ分析により脱保護が完了していないことが示されたため、ＨＣｌの４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１４．５ｅｑ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この後、固体をろ過除去し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。物質を４０℃で乾燥させ、５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−イルアミン塩酸塩（２０１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
【０８５０】
実施例３８２
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（０．７００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２−クロロピリミジン（０．３１３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．４ｍｏｌ、５．０ｅｑ）のＤＭＦ（２８ｍｌ）混合物を１１０℃で５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注加し、１５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により粗残渣を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（４７０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．２２ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（２Ｈ，ｄ），７．２８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ），４．５６（１Ｈ，ｑ），３．５１（１Ｈ，ｄ），２．０６−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０８５１】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（４１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．６６ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、トルエン（２０ｍｌ）と共沸した。残渣を３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で２時間スラリー化し固体をろ過し、３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下、３０℃で約６０時間乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（３５８ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．１３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
【０８５２】
実施例３８３
２−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリミジン−５−イルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（４２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（９５２ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ヨウ化ナトリウム（４２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）および２−クロロ−５−ニトロピリジミジン（ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｍｉｄｉｎｅ）（７２８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。室温で１６時間後、固体をろ過除去し、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）で洗浄した。液体を真空下で濃縮し、１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮した後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で逆抽出し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（９０１ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、２．０９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｑ），３．５２（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０８５３】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（８００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）溶液に水（８ｍｌ）、塩化アンモニウム（５００ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および鉄粉（５２０ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、固体をろ過除去し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、固体をろ過除去し、水（５ｍｌ）で洗浄した。粗固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配し、有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗固体８００ｍｇを得た。１００％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。生成物の画分を合わせ、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（５−アミノ−ピリミジン−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（４９６ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性７６％、０．９４ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．００（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｑ），３．６１（２Ｈ，ｂｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ）。
【０８５４】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（５−アミノ−ピリミジン−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（４９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、固体をろ過除去し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）およびヘプタン（５ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中、３０℃で乾燥させ、２−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリミジン−５−イルアミン塩酸塩（３２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た（表２を参照されたい）。
【０８５５】
実施例３８４
（Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（４６３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＤＭＦ（１２ｍｌ）を入れ、反応物をＮ２下、１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）に注加し、ＤＣＭで抽出した（２×２５ｍｌ）。有機層を真空下で濃縮し、１０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭに詰め、ＤＣＭ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により残渣を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（６００ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９０％、１．２２ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．２１（４Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｑ），３．５６（１Ｈ，ｄ），２．２７−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．２２（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０８５６】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（５５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１２ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．２ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣に３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過し、３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中、３５℃で６時間乾燥させ、（Ｒ）−１−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩をオフホワイトの固体（３３８ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．９０６ｍｍｏｌ、収率７０％）として得た。
【０８５７】
実施例３８５
２−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンゾチアゾール−５−イルアミン塩酸塩
段階１
Ｎ２パージしたフラスコに重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（７３８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および１，４−ジオキサン（４２ｍｌ）を加えた。攪拌している混合物を迅速に１００℃に加熱し、４８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。有機層をＤＣＭ中に抽出し（３×２００ｍｌ）、真空下で濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、５５ｇ）により粗物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミドを黄色の油として得た（９７０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）活性９０％、１．８０ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５２（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．２７（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｑ），２．０８−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．２３（９Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｔ）。
【０８５８】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶かしたＮＨ４Ｃｌ（４４０ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、混合物をＮ２下、４０℃で攪拌した。これに鉄粉（４６０ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、反応物を７６℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、一晩攪拌した。混合物をろ過し、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍｌ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭに詰め５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、２６ｇ）により、粗残渣を精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（５−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミドを黄色の固体として得た（５１１ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性９０％、１．０１ｍｍｏｌ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ），４．１１（１Ｈ，ｑ），３．７４（２Ｈ，ｂｓ），３．５６（１Ｈ，ｄ），２．０９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０８５９】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［３−（５−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（４５０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２．９ｍｌ、６．０９ｍｍｏｌ、６．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に再び溶かし、ＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２ｍｌ、４．２０ｍｍｌ、４．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、白色の沈殿物をろ過し、４：１のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、２−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンゾチアゾール−５−イルアミン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（３４０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．８７６ｍｍｏｌ、収率８８％）。
【０８６０】
実施例３８６
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（０．７００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、２−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（０．４６６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＭＳＯ（２８ｍｌ）をフラスコに入れた。混合物を１１０℃で１．５時間攪拌した後、室温に放冷した。反応物を１５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（３×２００ｍｌ）、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。２：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、４５ｇ）により粗物質を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（５００ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞８０％、０．９０５、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８８（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．２０（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｑ），３．５２（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０８６１】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２．１２ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ、３．９ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かした溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１．００ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）を加え、反応物を４５分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）で２時間スラリー化した後、ろ過した。固体をＨＣｌの１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液（３ｍｌ）で１時間スラリー化し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下、３５℃で一晩乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（２６２ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．７００ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【０８６２】
実施例３８７
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（１．５０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（１．３１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）をフラスコに入れ、反応物をＮ２下、１１５℃で一晩攪拌した。反応物に２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．６００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）を加え、さらに２日間攪拌した。反応物を室温に放冷し、Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ）に注加し、１５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃで抽出した（５×４００ｍｌ）。有機層をＨ２Ｏ（５×３００ｍｌ）およびブライン（２×３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ）により残渣を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（３６８ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．９５１ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．１９（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｑ），３．５２（１Ｈ，ｄ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０８６３】
段階２
攪拌している（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（３５０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．４１ｍｌ、０．８５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で攪拌し、３０分後、ＬＣにより完全に変換したことが示された。反応物を真空下で濃縮し、残渣を３：１のヘプタン：Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）で１時間スラリー化した。懸濁液をろ過し、ヘプタンで洗浄し（２×５ｍｌ）、真空オーブン中、３５℃で一晩乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（１６７ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．４９４ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【０８６４】
実施例３８８
（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（１．０８０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（０．８５８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）およびＤＭＦ（４３ｍｌ）をフラスコに入れ、反応物をＮ２下、８０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に放冷し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍｌ）。有機層をヘプタン（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。水層を合わせ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。合わせ残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、５０ｇ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。８０％ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ〜１００％Ｅｔ２Ｏで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、４５ｇ）により残渣を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（５５０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、１．４１ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２２（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｑ），３．５２（１Ｈ，ｄ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
【０８６５】
段階２
攪拌している（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−アミド（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．１８ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（０．１８ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた後、混合物を室温で１５分間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン（６ｍｌ）で６０時間スラリー化した。Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した後、ろ過し、ヘプタンで洗浄し（２×５ｍｌ）、真空オーブン中、４０℃で４時間乾燥させ、（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピルアミン塩酸塩（５８ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．１８ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
【０８６６】
実施例３８９
｛５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン塩酸塩
段階１
１２の反応を実施した：各反応物に重要中間体ＫＩ−３ａの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（７７３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＣＭ（１２５ｍｌ）、ピリジン（０．４７ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−ボロン酸水和物（８３３ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）および４Åの粉末化した分子篩（１．３３ｇ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した後、酢酸銅（ＩＩ）（０．５７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で９０時間攪拌した後、真空下で濃縮した。粗物質にＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（１Ｌ）を加えた。固体をろ過除去し、有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍｌ）、乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。１００％ＤＣＭ〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（８００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、粗物質１．９ｇが得られ、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶かし、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去し、１００％ＤＣＭ〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより、物質を精製した。生成物の画分を合わせ、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（５３０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性９４％、１．１６ｍｍｏｌ、収率３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９９（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．０５（３Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ），４．４４（１Ｈ，ｑ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．０２（６Ｈ，ｓ），２．０５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ）。
【０８６７】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［４−クロロ−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−アミド（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）を加えた。１時間後、固体をろ過除去し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。４０℃でオーブン乾燥させ、｛５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン塩酸塩（４４６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率１００％超）を得た。
【０８６８】
実施例３９０
４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンズアミド
段階１
重要中間体ＫＩ−３ｅの［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１６０ｍｌ）溶液に４−シアノフェニルボロン酸（０．９８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および粉末化した４Å分子篩（０．８ｇ）、次いでピリジン（０．６６ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を加え、混合物をほとんどが溶解するまで攪拌した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．７８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を空気下で３日間攪拌した後、分析（ＬＣ）により約３０％の生成物形成が示された。混合物を水（１６０ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭで溶出させるシリカ（７５ｇ）でのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、｛（Ｒ）−１−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  ９５％、０．８６ｍｍｏｌ、収率２６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７６−４．６８（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【０８６９】
段階２
｛（Ｒ）−１−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｔＢｕＯＨ（４ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流した。得られた溶液にＫＯＨ（８５％、８５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を５時間、還流攪拌した後、室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、４０℃で一晩乾燥させ、４−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンズアミド（９５ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．２９ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【０８７０】
実施例３９１
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例３８１、段階２の化合物試料である（Ｒ）−５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌの２Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ、８．７ｅｑ）を加えた。得られた固体をろ過除去し、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（１ｍｌ）で洗浄し、５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩（７６ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．２１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
【０８７１】
実施例３９２
５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩
段階１
実施例３８１、段階２の化合物試料である（Ｒ）−５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（１．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１２．０ｅｑ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．３２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２１ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を加えた。室温で１６時間後、反応物をろ過し、ＤＭＦ（５ｍｌ）で洗浄した。水（２００ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５０ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗固体をＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）で研和し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸アミド（７６２ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  活性約８０％、１．４２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５５（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），３．５２（１Ｈ，ｄ），２．０５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ）。
【０８７２】
段階２
５−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸アミド（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液にＨＣｌの２Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ、１０．８ｅｑ）を加えた。３０分後、固体をろ過除去し、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（１ｍｌ）で洗浄した。物質をヘプタン／Ｅｔ２Ｏ（３：１、８ｍｌ）で１時間スラリー化し、ろ過し、ヘプタン（３ｍｌ）で洗浄し、５−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
【０８７３】
実施例３９７
５−［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ｂの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（６．１ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、５−クロロ−２−ニトロピリジン（１．４９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）溶液を５０℃で１６時間加熱した。混合物を水（５００ｍｌ）に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ６０ｍｌ）。合わせた有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３（２ｘ６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）および飽和ブライン（６０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカ（８ｇ）に吸着させ、１：１〜２：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出させるシリカ（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより、物質を精製した。合わせた生成物の画分を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で逆抽出し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド（１．８０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性９７％、３．９１ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３１（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），７．４２−７．３０（３Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．６１（１Ｈ，ｄ），１．３０−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ），０．７８−０．６７（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．３７（３Ｈ，ｍ）。
【０８７４】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド（１．７３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、鉄粉（１０９４ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、塩化アンモニウム（１０５０ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０８ｍｌ）／水（７８ｍｌ）溶液を２時間、加熱還流した。反応物を冷却し、セライト（２０ｇ）でろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、シリカ（６ｇ）上で濃縮した。１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより物質を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド（２００１ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性８９％、４．３２ｍｍｏｌ、収率１１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ），４．２７（２Ｈ，ｂｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ），３．５８（１Ｈ，ｄ），１．３０−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ），０．７５−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０８７５】
段階３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド（１７８０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を４０℃のＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶かし、溶液を２０℃に放冷した後、２．１Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。９０分後、溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）をさらに加え、真空下で除去した。固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）でスラリー化し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、５−［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（１０６４ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、３．０９ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
【０８７６】
実施例３９８
５−［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩
段階１
重要中間体ＫＩ−３ｂの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミド（１．５０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３６ｍｌ）、炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）および５−クロロ−２−シアノピリジン（７１５ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１２０℃で１６時間加熱した。反応物を合わせてこれより小規模の反応物（５００ｍｇ）にした。水（３００ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３（２ｘ６０ｍｌ）および飽和ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。１００％ヘプタン、次いで１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ、次いで１：２のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（６０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−［４−クロロ−３−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド（１．７０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％（溶媒を除く）、活性８３％、３．３４ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．３８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．６０（１Ｈ，ｄ），１．２６−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．７７−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０８７７】
段階２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−［４−クロロ−３−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド（１．２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に水（２５ｍｌ）、次いで２．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．３ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した後、０℃に冷却し、ＴＢＭＥで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。有機層を飽和ブライン（６０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）でスラリー化し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、５−｛６−クロロ−３−［（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド（８０７ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ  約９４％［ニトリル出発物質５％］、１．７２ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。液体を濃縮し、粗物質３２０ｍｇが得られ、これを２回目の反応に供した。１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（１０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、５−｛６−クロロ−３−［（Ｒ）−シクロプロピル−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミドを白色の固体として得た（１７２ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ＞９５％、０．３９ｍｍｏｌ、収率１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３０（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｂｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），５．４８（１Ｈ，ｂｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．６０（１Ｈ，ｄ），１．３０−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），０．７７−０．３８（４Ｈ，ｍ）。
【０８７８】
段階３
５−｛６−クロロ−３−［（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−メチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド（１７０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液にＨＣｌの２．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液（１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、固体をろ過除去し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。３０℃でオーブン乾燥させ、５−［３−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−６−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【０８７９】
上記方法を必要に応じて改変してこれに従い、下の表に記載する化合物を調製した。表には実施例４７、６３、８６および２９８は記載されていない。
【０８８０】
実施例４６０
３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタンアミド塩酸塩（１：１）
段階１
重要中間体３（３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ニトロピリジン（１．５５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２４ｍＬ）溶液を８０℃に２時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中０〜７０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド３７５ｇを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３０。
【０８８１】
段階２
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＨＣｌの４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（６．２８ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３１．４ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで研和し、乾燥させ、（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−アミン塩酸塩を白色の固体として得た（２．２５ｇ、９９％）。ＭＳ：［Ｍ−ＮＨ２］＋３２６。
【０８８２】
段階３
（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−アミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配することによって遊離塩基に変換し、相を分離し、水層をＣＨＣｌ３中に抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ねじ口バイアル中、窒素下の残渣とトリエチルアミン塩酸塩（０．０２９６ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．２６１ｍＬ）溶液を６５℃で４日間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（×２）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチル−１−［（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシド−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−１（４Ｈ）−イル］ブタン−１−オン（０．０１０ｇ、０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２３．２。
【０８８３】
段階４
３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチル−１−［（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシド−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール−１（４Ｈ）−イル］ブタン−１−オン０．０８０ｍｇを実施例２７７の段階２に記載されている通りに処理し、３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタン酸が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６。
【０８８４】
段階５
攪拌している３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタン酸（０．０４８ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０３０１ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６７６ｍＬ）溶液に０℃で２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０６４３ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃに注加し、水で洗浄した（×３）。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタンアミドが得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５。
【０８８５】
段階６
攪拌している３−｛［（１Ｒ）−１−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタンアミド（０．０４８ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（０．０１５７ｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．０５０４ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．１３ｍＬ）／水（０．２２５ｍＬ）懸濁液を１００℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、ろ過し、１，４−ジオキサン（×３）、次いでＤＣＭ（×１）で洗浄し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３−｛［（１Ｒ）−１−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝プロピル］アミノ｝−３−メチルブタンアミドが得られ、これを塩酸塩０．０１６ｇに変換した。
【０８８６】
上記方法またはこれと同様の方法に従って、下の表Ａに示す化合物を調製した。表中の番号は実施例の番号である。
【０８８７】
下の表Ｂには特徴付けのデータおよび化合物の調製に用いた合成方法の詳細を記載する。
【０８８８】
【表３】
2015501315.tif 000063
2015501315.tif 000064
2015501315.tif 000065
2015501315.tif 000066
2015501315.tif 000067
2015501315.tif 000068
2015501315.tif 000069
2015501315.tif 000070
2015501315.tif 000071
2015501315.tif 000072
2015501315.tif 000073
2015501315.tif 000074
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2015501315.tif 000078
2015501315.tif 000079
2015501315.tif 000080
2015501315.tif 000081
2015501315.tif 000082
【０８８９】
【表４】
2015501315.tif 000083
2015501315.tif 000084
2015501315.tif 000085
2015501315.tif 000086
2015501315.tif 000087
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2015501315.tif 000089
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2015501315.tif 000156
【０８９０】
生物活性
実施例Ａ
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼアッセイ
ＮＳ３プロテアーゼアッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ機能はこれまで盛んに研究されており、抗ウイルス療法の有望な標的であると考えられている。例えば、本願の導入部分に多数挙げた参考文献を参照されたい。したがって、完全長ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを用いて、本発明の化合物の抗ＨＣＶ剤としての活性を評価した。
【０８９１】
ＮＳ４Ａ／Ｂ切断部位（Ａｎａｓｐｅｃ）に由来し、一方の端を消光剤（ＱＸＬ５２０）で、もう一方の端をフルオロフォア（５−ＦＡＭｓｐ）で標識したペプチド基質を利用するＦＲＥＴベースのアッセイを用いて、完全長ＮＳ３／４ａのプロテアーゼ活性を測定した。ＮＳ３／４ａ（文献の方法により社内で作製）を５０ｍＭトリスｐＨ８、２０ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロールおよび５％ＤＭＳＯ中、被験化合物およびペプチド基質とともにインキュベートした。室温で３０分間、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｇｅｍｉｎｉプレートリーダーで蛍光の変化をモニターすることによって、反応を追跡した。ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、プログレス曲線から初速度を計算した。次いで、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて、複製曲線からＩＣ５０値を計算した。
【０８９２】
ＩＣ５０値が１０μＭ以下の化合物および少なくとも３μＭ以下の濃度で４０％の阻害を示す化合物の活性を下の表に記載する。表中、「Ｅｘ」は化合物が記載されている実施例を指す。
【０８９３】
【表５】
2015501315.tif 000157
2015501315.tif 000158
2015501315.tif 000159
【０８９４】
実施例６、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２８、３０、３３、３５、３６、３９、４２、４６、４８、５０、５１、５７、５９Ａ、６０、６１、７３、７４Ａ、７４Ｂ、８０、８５、８７Ｂ、９０、９４、９９、１０２、１０５Ｂ、１１７、１２０、１２６、１３１Ｂ、１４２、１５３、１５９、１６０、１６１、１６５、１７５、１７７、１９１、２０５、２０６、２１４、２１７、２３１、２３６、２４７、２４８、２５４、２５７、２５８、２５９、２６８、２６９、２７６Ａ、２７６Ｂ、２９１、２９２、２９４、２９９、３０４、３０７、３０８、３１４、３２０、３２５、３２７、３３２、３３４、３３５、３４１、３５３、３５４、３５５および３５９の化合物はいずれも、上記アッセイにおいて完全長ＮＳ３／４ａのプロテアーゼ活性に対するＩＣ５０値が１０〜１５０μＭであるか、上記アッセイにおいて、１００μＭの濃度で完全長ＮＳ３／４ａのプロテアーゼ活性の少なくとも４０％の阻害を示すものである。
【０８９５】
以上の結果は、本発明の化合物がＨＣＶ完全長ＮＳ３／４ａのプロテアーゼ活性の優れた阻害剤であり、したがって、優れた抗ウイルス活性を示すはずであることを示すものである。
【０８９６】
実施例Ｂ
レプリコンアッセイ
以下に記載するレプリコンアッセイを用いて、細胞環境内での本発明の化合物のＨＣＶに対する活性を分析した。
【０８９７】
したがって、５’および３’非翻訳領域（ＮＴＲ）；非構造遺伝子ＮＳ３〜ＮＳ５ｂ；ならびにホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子（ｐＦＫＩ３８８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ）と融合させたＧ４１８薬物耐性遺伝子、ネオマイシン（ＨＣＶレプリコンＲＮＡをもつ細胞を選択するためのもの）を含むＨＣＶ−ＲＮＡ構築物（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１，９１１−９１６（２００２））に持続的に感染させたＨｕｈ−７細胞を用い、ルシフェラーゼ活性をＨＣＶ  ＲＮＡ量の間接的なリードアウトとして使用して化合物の細胞ベースの抗ウイルス活性を判定した。このアッセイでは、９６ウェル組織培養プレートに上記ＨＣＶサブゲノムレプリコン構築物に持続的に感染させたｈｕｈ−７細胞を１ウェル当たり４×１０−３個播いた。細胞を１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡおよび２５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを加えたＤＭＥＭ培地中、一晩付着させた。翌日、培地を、ゲンタマイシンを加えない新たな上記培地２００μｌ／ウェルに交換した。次いで、培地による化合物の半対数希釈物を培養細胞の三つ組ウェル（エッジなし）に加え、０．１％ＤＭＳＯの最終濃度にした。次いで、プレートを５％ＣＯ２と空気の雰囲気下、３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間のインキュベーション後、各ウェルにＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）２０μｌを加え、５％ＣＯ２と空気の雰囲気下、３７℃で６時間インキュベートすることによって、化合物のＣＣ５０値を決定した。次いで、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で５３５ｎｍ（励起）および５９０ｎｍ（発光）においてプレートを読み取り、ミトコンドリア活性に反応したレザスリン（アラマーブルー）からレゾルフィンへの変換を測定することによって生存細胞数を決定した。上記化合物の抗ウイルス効果を判定するため、細胞のルシフェラーゼ活性を測定することによってＥＣ５０値を決定した。ウェルからアラマーブルー溶液を除去し、１００μｌ／ウェルの培地および１００μｌ／ウェルのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬に交換し、室温で５分間インキュベートした後、１００μｌ／ウェルを白色底の９６ウェルプレートに移し、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍプロトコル（ｐｒｏｍｅｇａ）に記載されている通りにルミノメーターで読み取った。ＥＣ５０値（ＥＣ５０ルシフェラーゼリードアウト）によって定まる上記アッセイでの本発明の化合物の活性を下の表に記載する。
【０８９８】
【表６】
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2015501315.tif 000161
【０８９９】
実施例Ｃ
ＨＣＶヘリカーゼアッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ３  ＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼ機能はこれまで盛んに研究されており、抗ウイルス療法の有望な標的であると考えられている。例えば、本願の導入部分に多数挙げた参考文献を参照されたい。したがって、ＨＣＶヘリカーゼを用いて、本発明の化合物の抗ＨＣＶ剤としての活性を評価した。
【０９００】
用いたヘリカーゼアッセイはＢｏｇｕｓｚｅｗｋａ−Ｃｈａｃｈｕｌｓｋａ（Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５６７（２００４）２５３−２５８）の方法に基づくものである。このアッセイでは、５’末端をＣｙ３で標識し（Ｃｙ３−ＴＡＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴ）、３’末端がＢｌａｃｋ  Ｈｏｌｅ  Ｑｕｅｎｃｈｅｒで標識されたＤＮＡオリゴ（ＧＧＴＴＣＴＧＡＧＧＧＴＧＧＣＧＧＴＡＣＴＡ−ＢＨＱ−２）とアニールさせたＤＮＡ基質を使用する。標識鎖が分離すると蛍光が増大し、遊離の消光鎖が、相補的な捕捉鎖（ＴＡＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣ）と結合することによって再びアニールするのが妨げられる。各ウェルは、３０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、５％グリセロール、０．０５％アジ化ナトリウムを含有する緩衝液中に５０ｎＭ  ＨＣＶ  ＮＳ３酵素、０．２５ｎＭ蛍光消光アニールＤＮＡオリゴ、３．１２５μＭ捕捉鎖、２ｍＭ  ＡＴＰを含む。５５０ｎｍでの励起後、５８０ｎｍで蛍光を継続的にモニターした。
【０９０１】
このほか、Ｄｉｎｇら（Ｄｉｎｇ，Ｓ．Ｃ．ら，（２０１１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８５（９），４３４３−４３５３）によって記載されている方法により、完全長プロテアーゼ−ヘリカーゼとＲＮＡ二本鎖基質との間の機能的複合体形成アッセイを実施することができる。
【０９０２】
実施例Ｄ
本発明の化合物と他の活性薬剤との組合せの生物活性
上の実施例Ｂに記載したレプリコンアッセイを用いて、本発明の化合物と他の活性薬剤との組合せの使用により生じるＨＣＶ  ＲＮＡ量の減少を判定することができる。用いた方法では、試験した化合物濃度のみ実施例Ｂに記載したものとは異なり、８×８マトリックスアレイで、予め決定された各被検化合物のＥＣ５０の０倍、０．１２５倍、０．２５倍、０．５倍、１．０倍、２．０倍、４．０倍および８．０倍の濃度を用いて被験化合物を組み合わせた。これまでの観察結果に合わせて、実施例８８および２３８Ｂの化合物、ダノプレビルおよびＶＸ−２２２のＥＣ５０をそれぞれ３００ｎＭ、３０ｎＭ、１．０ｎＭおよび３．０ｎＭに設定した。今回試験した他の化合物と組み合わせたＨＣＶ阻害剤のいずれについても、より低い発光値がより低いＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルのリードアウトとして用量依存性に観察された（下の図１ａ〜１ｄ）。このほか、ブリス独立モデルを用いてこのデータから作成した相乗効果のプロットにより、試験した化合物の組合せのいずれについても相加効果または相乗効果が示された。
【０９０３】
ＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ−７細胞のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを直接決定するため、６ウェル組織培養プレートに細胞を１００，０００細胞／ウェルで播き、一晩付着させた後、化合物を０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。化合物添加の７２時間後、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を製造業者の指示書に従って用いて、ＤＭＳＯのみで処置した細胞および化合物で処置した細胞からＲＮＡを抽出した。次いで、全試料を全ＲＮＡ濃度について正規化した。次いで、Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ）を製造業者の指示書に従って用い、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ遺伝子特異的プライマー：ＨＣＶ５ＢＦ：ＣＴＣＣＡＴＧＧＣＣＴＴＡＧＣＧＣＡＴＴＴおよびＨＣＶ５ＢＲ：ＡＡＡＡＡＡＣＡＧＧＡＴＧＧＣＣＴＡＴＴＧＧを１段階の反応で使用して、定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析を実施した。簡潔に述べると、試料ＲＮＡ（２ｎｇ）を最終濃度１μＭの上記ＮＳ５Ａプライマーおよび等体積の２×Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘと混合した。反応物を薄壁の９６ウェルプレートに移し、ＭＸ３００５ｐ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）機器を用いて、５０℃で３０分間のＲＴ反応、次いで９４℃で１５分間の変性段階を実施した。ＰＣＲ増幅は４５サイクル行い、各サイクルは９４℃で１５秒、次いで５９℃で３０秒、次いで７２℃で２分のサイクルであった。各試料のＨＰＲＴ  ＲＮＡ増幅を別々の反応で決定した。各処置試料のレプリコンＲＮＡの相対レベルが未処置対照試料に対する変化倍数として表される標準曲線を作成するため、未処置対照試料のインプットＲＮＡ量を変化させた。ＨＣＶレプリコンＧＴ１ｂレベルを未処置対照からのｌｏｇ１０減少として報告した。３つの独立した実験の平均値から値を計算し、ここでは、化合物処置後第３日、第７日、第１０日および第１４日のｌｏｇ１０ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨレベルを未処置対照のｌｏｇ１０ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡレベルから減算した。示した通りに使用した１０×ＥＣ５０の上記化合物で、図示した時間にわたって試料を処置した（図２）。実施例８８の化合物によるＨＣＶレプリコンＲＮＡの減少にダノプレビルおよびＶＸ−２２２との経時的な差はみられなかった。ＨＣＶ  ＲＮＡレプリコンＲＮＡの最も大きな減少は、実施例８８の化合物とダノプレビルまたはＶＸ−２２２のいずれかとを組み合わせて処置した試料で観察された。
【０９０４】
コロニー形成アッセイを用いて化合物耐性ＨＣＶレプリコン準種の存在を分析し、ここでは、化合物耐性ＨＣＶレプリコン変異体の出現により、１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する培地で細胞が生存するのに十分なレプリコンにコードされたネオマイシンの産生が可能になる。レプリコンを有する細胞を１２ウェルプレートに１ウェル当たり４，０００個、またはレプリコンを有する細胞を１０ｃｍのディッシュに１ウェル当たり２０，０００個播き、一晩付着させた。次いで、化合物を単独でまたは０．１％のＤＭＳＯ最終濃度で組み合わせて、示される濃度で加えた。使用した培地にはこのほか、１ｍｇ／ｍｌジェネテシンも含まれていた。次いで、プレートを５％ＣＯ２と空気の雰囲気下、３７℃で２４日間インキュベートし、１ｍｇ／ｍｌジェネテシンを含む培地／化合物溶液を７日ごとに２回交換した後、クーマシーブルーで生存コロニーを染色した（図３ａ〜３ｄ）。化合物の組合せの方が、単独で使用したいずれの被験化合物よりも効果的に化合物耐性コロニーの出現が除去された。
【０９０５】
実施例Ｅ
医薬製剤
（i）錠剤製剤
化合物５０ｍｇを希釈剤のラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇおよび滑沢剤のステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混合し、既知の方法で圧縮して錠剤を成形することによって、式（１）の化合物を含有する錠剤組成物を調製する。
【０９０６】
（ii）カプセル製剤
式（I）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇとを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することによってカプセル製剤を調製する。
【０９０７】
（iii）注射用製剤Ｉ
プロピレングリコール１０％を含有する水に式（１）の化合物（例えば、塩形態のもの）を活性化合物の濃度が１．５重量％になるように溶かすことによって、注射投与用の非経口組成物を調製することができる。次いで、この溶液をろ過によって滅菌し、アンプルに充填して密封する。
【０９０８】
（iｖ）注射用製剤ＩＩ
式（１）の化合物（例えば、塩形態のもの）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶かし、この溶液を滅菌ろ過し、密封可能な１ｍｌのバイアルまたはアンプルに充填することによって、注射用の非経口組成物を調製する。
【０９０９】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
式（１）の化合物（例えば、塩形態のもの）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶かすことによって、注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤を調製することができる。次いで、バイアルを密封し、加圧滅菌により滅菌する。
【０９１０】
（Ｖi）注射用製剤ＩＶ
緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸、ｐＨ４．６）を含有する水に式（１）の化合物（例えば、塩形態のもの）を２０ｍｇ／ｍｌで溶かすことによって、注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の製剤を調製することができる。次いで、バイアルを密封し、加圧滅菌により滅菌する。
【０９１１】
（ｖii）皮下注射製剤
式（１）の化合物を濃度が５ｍｇ／ｍｌになるよう医薬品等級のトウモロコシ油と混合することによって、皮下投与用の組成物を調製する。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
【０９１２】
（Ｖiii）凍結乾燥製剤
製剤化した式（I）の化合物のアリコートを５０ｍｌのバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥時、１段階の凍結プロトコルを用いて組成物を凍結させる（−４５℃）。温度を−１０℃に上げて徐冷し、−４５℃に下げて凍結させ、次いで＋２５℃で約３４００分間、一次乾燥させた後、温度が５０℃になるまで段階的に二次乾燥させる。一次乾燥および二次乾燥時の圧力は８０ミリトル（約１１Ｐａ）に設定する。
【０９１３】
均等物
上記実施例は本発明を説明することを目的に記載されるものであり、本発明の範囲を決して限定するものではないと解釈されるべきである。上に記載し実施例で説明した本発明の具体的な実施形態に対して、本発明の基礎となる原理から逸脱することなく多数の修正および変更を施し得ることが容易に明らかになるであろう。本願にはこのような修正および変更が包含されるものとする。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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