(57)【要約】  本明細書には、ヒストンデアセチラーゼ８（ＨＤＡＣ８）の活性を阻害する、化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物が記載される。本明細書にはまた、ＨＤＡＣ８活性の阻害から恩恵を受けるであろう疾患または疾病の処置のために、そのようなＨＤＡＣ８阻害剤を、単独で又は他の化合物と組み合わせて使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、または薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【化１】
2015504056.tif 000106
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＬおよびＬａは、各々独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｙは、置換されると、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである、ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は，各々独立して、Ｈであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌは、ＯまたはＳであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、置換または非置換のアリールであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
アリールは、フェニルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
フェニルは、少なくとも１つのＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦによって置換されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
フェニルは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦの少なくとも２つによって置換されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
フェニルは、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
フェニルは、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、メトキシまたはエトキシから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、置換または非置換のヘテロアリールであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニルであることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロアリールは、ピリジニルであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロチエニルであることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルであることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ピペリジニルは、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２によって置換されることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ピペリジニルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１によって置換されることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチルまたはイソ−プロピルであることを特徴とする、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１は、置換または非置換のアリールであることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
アリールは、フェニル基であることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１は、置換または非置換のヘテロアリールであることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニルであることを特徴とする、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ヘテロアリールは、ピリジニルまたはフラニルであることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシフェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチンアミド；（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチンアミド；（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；から選択される化合物、その活性な代謝物質、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、または薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項３２】
（ａ）請求項１乃至３１のいずれかの化合物、またはその活性な代謝物質、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、または薬学的に許容可能なプロドラッグ、および（ｂ）薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体、を含む医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または経耳投与のために製剤されることを特徴とする、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション剤、点眼剤または点鼻剤であることを特徴とする、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
必要としている哺乳動物においてＴ細胞性リンパ腫または白血病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１乃至３１の化合物を含有している医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
アバレリクス；アルデスロイキン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アザシチジン；ベバシズマブ；ベキサロテン；ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブスルファン；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルマスチン；カルマスチン；セレコキシブ；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビン リポソーマル；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダーベポエチンアルファ；ダサチニブ；ダウノルビシン リポソーマル；ダウノルビシン；ダウノルビシン；デシタビン；デニロイキン；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン リポソーマル；プロピオン酸ドロモスタノロン；エピルビシン；エピルビシン；エポエチンアルファ；エルロチニブ；エストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウクセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンンアルファ２ａ；インターフェロンンアルファ−２ｂ；イリノテカン；レナリドミド；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸ロイプロリド；レバミソール；ロムスチン；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード；酢酸メゲストロール；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ノフェツモマブ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パクリタキセル；パクリタキセルタンパク質結合粒子；パリフェルミン；パミドロネート；パニツムマブ；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン、ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；サルグラモスチム；ソラフェニブ；ストレプトゾシン；リンゴ酸スニチニブ；タモキシフェン；テモゾロミド；テニポシド；テストラクトン；サリドマイド；チオグアニン；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トシツモマブ／Ｉ−１３１ トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ボリノスタット；ゾレドロネート；およびゾレドロン酸、の中から選択される第２治療薬を、哺乳動物に投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項３５に記載の方法、
【請求項３７】
哺乳動物においてＴ細胞性リンパ腫または白血病を処置するための、請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
哺乳動物においてＴ細胞性リンパ腫または白血病を処置するための薬剤の製造における請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
哺乳動物においてインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ｂ）またはＩＬ−１８によって媒介された疾患または疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
疾患または疾病は、変形性関節症、関節リウマチ、化膿性関節炎、痛風、偽痛風、若年性関節炎、スティル病、強直性脊椎症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、ヘモクロマトーシス、肝炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＨＩＤＳ（高免疫グロブリン血症Ｄおよび自己炎症症候群）、ＴＲＡＰＳ（ＴＮＦ−アルファ受容体関連の自己炎症症候群）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回帰熱、貧血症、白血球増加症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および筋痛、の中から選択されることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、またはＦＴＹ７２０、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ７４５，３３７およびＮＳ３９８、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、および抗コリン薬、から選択される第２治療薬を、哺乳動物に投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
哺乳動物においてインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ｂ）またはＩＬ−１８によって媒介された疾患または疾病を処置するための請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
哺乳動物においてインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ｂ）またはＩＬ−１８によって媒介された疾患または疾病を処置するための薬剤の製造における請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１１年１２月２９日に出願の、米国仮特許出願第６１／５８１，４５９号（発明の名称「ヒストンデアセチラーゼ８の阻害剤としての珪皮酸ヒドロキシアミド」）の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、ヒストンデアセチラーゼ８の活性を阻害するための、化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、およびそのような化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソーム内でクロマチンの構造を構成し調整するタンパク質であるヒストンからのアセチル基の除去を触媒する。クロマチン結合ヒストンのＨＤＡＣ媒介性の脱アセチル化は、ゲノムの全体にわたって様々な遺伝子の発現を調節する。重要なことに、ＨＤＡＣは、他の健康状態と同様に、癌にも関連している。現在まで、１１の主要なＨＤＡＣアイソフォームが記載されている（ＨＤＡＣ １−１１）。ＨＤＡＣは、２つのクラスへと分類される。クラスＩのＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８およびＨＤＡＣ１１を含む。クラスＩＩのＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９およびＨＤＡＣ１０を含む。アイソフォーム選択的である小分子ＨＤＡＣ阻害剤は、毒性が減少した治療薬、およびＨＤＡＣアイソフォームの生態を調査するためのツールとして有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１つの態様において、本明細書には、置換された桂皮酸ヒドロキシアミド化合物および他のＨＤＡＣ８阻害剤、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な溶媒和物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＨＤＡＣ８活性を阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物を処置するために使用され、ここでＨＤＡＣ８活性の阻害は、利益をもたらす。本明細書に記載される化合物は、ＨＤＡＣ８阻害剤である。
【０００５】
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０００６】
【化１】
2015504056.tif 000002
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＬおよびＬａは、各々独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｙは、置換されると、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【０００７】
任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、挙げられる代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの他の実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、各々水素である。
【０００８】
１つの実施形態では、Ｌは、ＯまたはＳである。
【０００９】
別の実施形態では、Ｘは、置換または非置換のアリールである。また別の実施形態では、アリールは、フェニルである。
【００１０】
さらなる実施形態では、フェニルは、少なくとも１つのＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦによって置換される。またさらなる実施形態では、フェニルは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦの少なくとも２つによって置換される。
【００１１】
１つの実施形態では、フェニルは、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される。別の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１２】
さらに別の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチルである。
【００１３】
さらなる実施形態では、フェニルは、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換される。またさらなる実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、メトキシまたはエトキシから選択される。
【００１４】
１つの実施形態では、Ｘは、置換または非置換のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル（ａｚａｉｎｄｏｌｙｌ）、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ（ｉｍｉｄａｚｏ）［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、およびフロピリジニルである。
【００１５】
また別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニルである。
【００１６】
さらなる実施形態では、Ｘは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。またさらなる実施形態では、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１７】
１つの実施形態では、Ｘは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
【００１８】
別の実施形態では、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロチエニルである。また別の実施形態では、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。さらなる実施形態では、ピペリジニルは、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２によって置換される。またさらなる実施形態では、ピペリジニルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１によって置換される。
【００１９】
１つの実施形態では、Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２０】
また別の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチルまたはイソ−プロピルである。
【００２１】
さらなる実施形態では、Ｒ１１は、置換または非置換のアリールである。またさらなる実施形態では、アリールは、フェニル基である。
【００２２】
１つの実施形態では、Ｒ１１は、置換または非置換のヘテロアリールである。別の実施形態は、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニルである。また別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニルまたはフラニルである。
【００２３】
１つの態様では、化合物は、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシフェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ（ｏｘｏｐｒｏｐ）−１−エニル）フェニル）ニコチンアミド；（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチンアミド；（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；から選択され、それらの活性な代謝物質、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００２４】
さらに本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物、あるいはその活性な代謝物質、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、または薬学的に許容可能なプロドラッグおよび薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体を含む、医薬組成物が開示される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または経耳投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション剤、点眼剤、または点鼻剤として製剤される。
【００２５】
さらに、本明細書には、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、または薬学的に許容可能なプロドラッグおよび薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物が開示される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または経耳投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション剤、点眼剤、または点鼻剤として製剤される。
【００２６】
本明細書には、特定の実施形態において、哺乳動物においてＴ細胞性リンパ腫または白血病を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８ ８阻害化合物を投与する工程を含む。１つの態様では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、経口で投与される。
【００２７】
１つの態様では、哺乳動物においてＴ細胞性リンパ腫または白血病を処置するための本明細書に記載されるＨＤＡＣ８ ８阻害化合物の使用がある。１つの態様では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、経口で投与される。
【００２８】
１つの態様では、哺乳動物においてＴ細胞性リンパ腫または白血病を処置するための薬剤の製造における本明細書に記載されるＨＤＡＣ８ ８阻害化合物の使用がある。１つの態様では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、経口で投与される。
【００２９】
本明細書にはまた、必要としている哺乳動物においてインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ｂ）またはＩＬ−１８によって媒介された疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量のＨＤＡＣ８ ８阻害化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む。１つの態様では、疾患または疾病は、変形性関節症、関節リウマチ、化膿性関節炎、痛風、偽痛風、若年性関節炎、スティル病、強直性脊椎症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、ヘモクロマトーシス、肝炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＨＩＤＳ（高免疫グロブリン血症Ｄおよび自己炎症症候群）、ＴＲＡＰＳ（ＴＮＦ−アルファ受容体関連の自己炎症症候群）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回帰熱、貧血症、白血球増加症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および筋痛、の中から選択される。１つの態様では、方法は、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、またはＦＴＹ７２０、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、
サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ７４５，３３７およびＮＳ３９８、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、および抗コリン薬、から選択される第２治療薬を、哺乳動物に投与する工程をさらに含む。１つの態様では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、経口で投与される。
【００３０】
１つの態様では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８ ８阻害化合物は、哺乳動物においてインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ｂ）またはＩＬ−１８によって媒介された疾患または疾病の処置に使用される。１つの態様では、疾患または疾病は、変形性関節症、関節リウマチ、化膿性関節炎、痛風、偽痛風、若年性関節炎、スティル病、強直性脊椎症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、ヘモクロマトーシス、肝炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＨＩＤＳ（高免疫グロブリン血症Ｄおよび自己炎症症候群）、ＴＲＡＰＳ（ＴＮＦ−アルファ受容体関連の自己炎症症候群）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回帰熱、貧血症、白血球増加症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および筋痛、の中から選択される。さらなる態様では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８ ８阻害化合物は、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、またはＦＴＹ７２０、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ７４５，３３７およびＮＳ３９８、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、および抗コリン薬、から選択される第２治療薬と組み合わせて使用される。１つの態様では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、経口で投与される。
【００３１】
１つの態様では、哺乳動物においてインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ｂ）またはＩＬ−１８によって媒介された疾患または疾病を処置するための薬剤の製造における本明細書に記載されるＨＤＡＣ８ ８阻害化合物の使用がある。１つの態様では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、経口で投与される。
【００３２】
ＨＤＡＣ８阻害化合物による処置を含む前述の実施形態のいずれかにおいて、ＨＤＡＣ８阻害化合物の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含む、さらなる実施形態がある。各薬剤は、同時投与を含む、任意の順序で投与される。
【００３３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＨＤＡＣ８の活性の阻害に、またはＨＤＡＣ８の活性の阻害から恩恵を受ける疾患または疾病の処置に使用される。
【００３４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＨＤＡＣ８活性の阻害のための薬剤の製剤に使用される。
【００３５】
パッケージング材、パッケージング材内の、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害化合物、および化合物または組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、プロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＨＤＡＣ８の活性の阻害に、またはＨＤＡＣ８の活性の阻害から利益を得る疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防または改善に使用されることを示すラベルを含む、製品が提供される。
【００３６】
本明細書に記載される、方法、化合物、および組成物の他の目的、特徴および利点は、後述する詳細な説明から明らかとなる。しかし、詳細な記載と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神および範囲内での様々な変化および変更がこの詳細な記載から明白となるため、例示目的としてのみ与えられることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
アセチル化と脱アセチル化によるヒストンタンパク質の共有結合修飾は、クロマチン構造の重要な決定因子および遺伝子発現の制御因子である。ヒストンタンパク質のアセチル化は、これらのタンパク質のＮ末端近くのリジン残基上で生じる。ヒストンタンパク質およびＤＮＡの他の修飾と組み合わさって、ヒストンのアセチル化状態は、クロマチンが、凝縮した、転写が抑制された状態にあるか又は細胞の転写機構によりアクセス可能であるかを決定する。一般に、ヒストンタンパク質の高アセチル化は、遺伝子の転写活性化に関係する。定常状態のヒストンアセチル化レベルは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の酵素の対抗する作用から生じる。
【００３８】
ヒストンヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒストンのＮ末端近くのリジンε−アミノ基からのアセチル基の除去を触媒する。この反応は、クロマチンの凝縮を促進し、転写の抑制につながる。
【００３９】
ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＩ）は、細胞特異的および遺伝子特異的な方法で、遺伝子発現を陽性または陰性に組み換える。ＨＤＩは、アセチル化したヒストンの蓄積を増加させ、クロマチン構造に直接影響を与え、それによって、遺伝子プロモーター要素とのヌクレオソームの関連性に影響を及ぼす。
【００４０】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素は、ヒストンタンパク質上のアセチル化したリジン残基の脱アセチル化によって遺伝子発現を調整する。それらは、多タンパク質抑制複合体の部分として生体系で作動する。ヒストンヒストンデアセチラーゼは、３つのクラスに分類されている。クラスＩおよびクラスＩＩのヒストンヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒドロラーゼ酵素を含有している亜鉛である。クラスＩおよびＩＩへのタンパク質の分裂は、タンパク質の大きさ、配列の類似性、およびタンパク質ドメインの組織化に基づいている。
【００４１】
クラスＩのメンバーは、酵母ＲＰＤ３遺伝子産物に関連している。クラスＩのＨＤＡＣは：ＨＤＡＣ１；ＨＤＡＣ２；ＨＤＡＣ３；ＨＤＡＣ８；ＨＤＡＣ１１を含む。
【００４２】
ＨＤＡＣ８は、幾つかのヒト腫瘍細胞株と同様に、多様な組織の核に局所化された４２ｋＤａのタンパク質である、３７７の残基である。全長ＨＤＡＣ８の野生型は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ ０６０９５６； Ｂｕｇｇｙ， Ｊ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ３５０ （Ｐｔ １）， １９９−２０５ （２０００）に記載されている。ＨＤＡＣ８構造は、結合される４つの異なるヒドロキサマート阻害剤によって解かれる（Ｓｏｍｏｚａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ２００４， １２， １３２５）。
【００４３】
クラスＩＩは、酵母ＨＤＡ１タンパク質のホモログであり：ＨＤＡＣ４；ＨＤＡＣ５；ＨＤＡＣ６；ＨＤＡＣ７；ＨＤＡＣ９；ＨＤＡＣ１０を含む。
【００４４】
クラスＩＩのＨＤＡＣは、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、および９）およびＩＩｂ（ＨＤＡＣ６および１０）へとさらに細分されている。
【００４５】
デアセチラーゼの第３のクラスは、酵素のＳｉｒ２ファミリーのメンバーから成る。これらの酵素は、ヒストンデアセチラーゼ活性を有しているが、クラスＩおよびクラスＩＩのタンパク質とは構造的および進化的に無関係である。それらは、（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）ＮＡＤ依存性であり、クラスＩのＨＤＡＣおよびクラスＩＩのＨＤＡＣのようではなく、触媒性の亜鉛部位を含有していない。
【００４６】
細胞において、ＨＤＡＣタンパク質は、複数構成の抑制複合体の部分として動員される。複合体を含有している幾つかのＨＤＡＣは、Ｎ−ＣｏＲ／ＳＭＲＴ、Ｓｉｎ３、ＮｕＲＤ、およびＣｏＲＥＳＴの複合体を含むことを特徴としている。これらの複合体内では、ＨＤＡＣ１および２は、典型的に、ｍＳｉｎ３、ｍｉ−２、またはＣｏＲＥＳＴのタンパク質と相互作用する。ＨＤＡＣ３およびクラスＩＩａのＨＤＡＣは、ＳＭＲＴおよび関連するＮ−ＣｏＲのタンパク質と相互作用すると示された。かなり多くの転写因子が、転写を調節する手段として抑制複合体の１つに結合すると示された。ＤＮＡ結合タンパク質によるＨＤＡＣの動員は、標的とした転写抑制を促進するために、ヒストン脱アセチル化がクロマチンの特定領域に向けられることを可能にする。
【００４７】
ＨＤＡＣタンパク質は、細胞周期の進行および制御に関係する遺伝子の調節に関与するために、有望な治療上の標的である。ＨＤＡＣの阻害は、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１、ｐ２７、ｐ５３、およびサイクリンＥを含む遺伝子をアップレギュレートすること、およびサイクリンＡおよびサイクリンＤなどの遺伝子をダウンレギュレートすることが示された。癌細胞の幾つかの株の成長阻害が、ＨＤＡＣ阻害剤での処置後に観察され、インビボの研究は、これらの阻害剤の幾つかが、腫瘍成長の遅延に効果的であることを示した。ＨＤＡＣアイソザイムの各々の生物学的活性は、酵素の固有活性と、反応性および基質認識に対する補助因子結合の効果との組み合わせによって決定される（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００４， ４３， １１０８３−１１０９１）。
【００４８】
非選択的なＨＤＡＣ阻害剤は、等しい効能を有する、すべてではないにしても、ほとんどのＨＤＡＣのデアセチラーゼ活性を阻害する。非選択的なＨＤＡＣ阻害剤である、ＳＡＨＡの抗癌性効果の機構は、完全には理解されておらず、恐らく、変更された遺伝子発現および細胞増殖と細胞死の経路を調節するタンパク質の変更された機能の両方に起因する。ＳＡＨＡなどの、非選択的なＨＤＡＣ阻害剤は、アセチル化したヒストンタンパク質および非ヒストンタンパク質の蓄積を誘発する。アセチル化されていない非ヒストンタンパク質は、限定されないが、Ｂｃｌ−６（オンコプロテイン）；ＬＥＦ／ＴＣＦ（リンパ系エンハンサー因子）；Ｐ５３（腫瘍抑制因子）；Ｋｕ７０（ＤＮＡ修復を含む、複数の機能を有する自己抗原）；Ｈ１Ｆ−１α（血管新生）；ＧＡＴＡ−１（転写因子）；ＷＲＮ（ウェルナーヘリカーゼ）；Ｅ２Ｆ−１（転写因子）；Ｓｍａｄ７（転写因子）；Ｒｂ（腫瘍抑制因子）；ＴＦＩＩＦ（転写機構）；ｃ−Ｊｕｎ（転写因子）；α−チューブリン（構造タンパク質）；ＨＭＧＩ（Ｙ）（クロマチン構造）；ＡＣＴＲ（核内受容体コアクチベーター）；アンドロゲン受容体（シグナル伝達）；ＥＫＬＦ（赤血球クルッペル様因子）；ＹＹ−１（転写因子）；ＮＦ−κＢ（ＲｅｌＡ）（転写因子）；ＭｙｏＤ（転写因子）；インポーチンａ７（核膜孔タンパク質）；Ｈｓｐ９０（シャペロンタンパク質）；ＴＦＩＩＥ（転写機構）；ｂ−カテニン（シグナル変換）；ＴＦＪＢ（転写因子）、を含む。
【００４９】
その転写がヒストンデアセチラーゼ阻害剤によって変更される遺伝子は、以下を含む：
１）ＨＤＡＣ阻害剤によって誘発される遺伝子：細胞周期（ｐ１およびサイクリンＥ）；アポトーシス促進性；（Ｂａｋ、ＢＡＸ、ＣＤ９５、およびそのリガンドゲルゾリン、ＧＡＤＤ４５β、ｐ５３、Ａｐａｆ−１ ＤＦＦ４５ａ、Ｂｉｍ、ＢＡＤ、ＴＲＡＩＬ、ＤＲ５、Ｆａｓおよびそのリガンド、およびカスパーゼ９、−８および−３）；酸化還元成分（チオレドキシン結合タンパク質−１、チオレドキシン、グルタレドキシンおよびメタロチオネイン１Ｌ）；クロマチン構造（ヒストンＨ２Ｂ）；レチノイン酸経路（ＲＡＲβ）；
２）ＨＤＡＣ阻害剤によって抑制される遺伝子：細胞周期（サイクリンＤ１およびＡ、およびチミジル酸シンターゼ）；抗アポトーシス性（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、ｃ−ＦＬＩＰ、サバイビン、ＸＩＡＰ）；血管新生因子（血管内皮細胞増殖因子およびＨＩＦ−Ｌｏｃ）；リポ多糖類誘導性の炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−ａ、ＩＦＮ−ｇおよびＩＬ−１ｂおよび−６）；転写５−制御された遺伝子のシグナル伝達物質および活性化因子（ＳＴＡＴ５）。
【００５０】
ＨＤＡＣ酵素またはアイソフォームは、様々なタイプの癌に関係するようである。ＨＤＡＣ阻害剤によるＨＤＡＣの阻害は、結果的に、限定されないが、（ｉ）癌細胞増殖の阻害、（ｉｉ）癌細胞のアポトーシス（細胞死）の誘発、（ｉｉｉ）細胞周期の調節、（ｉｖ）腫瘍抑制遺伝子の誘発、および（ｖ）腫瘍血管新生（新しい腫瘍血管の発達）の阻止などの、多重および所望の抗癌効果をもたらす。ＨＤＡＣ阻害剤によって提供されるこれらの多重効果は、癌を処置する方法を提供する。
【００５１】
医薬開発の標的としてのヒストンデアセチラーゼ酵素（ＨＤＡＣ）に対する関心は、細胞周期の進行および癌の発達および進行に関係する遺伝子の調節におけるＨＤＡＣの役割に焦点を当てている（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ． ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． １２， ２９４−３００， （２００１））。幾つかの研究は、ＨＤＡＣ阻害剤による様々な細胞株の処置が、後半のＧ１期中に又はＧ２／Ｍ移行時に、ヒストンタンパク質の高アセチル化および細胞周期停止につながることを示した。ＨＤＡＣ阻害剤によってアップレギュレートされることが示されている、細胞周期に関係する遺伝子は、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３およびサイクリンＥを含む。サイクリンＡおよびサイクリンＤは、ＨＤＡＣ阻害剤によってダウンレギュレートされることが報告されている。腫瘍細胞株において、幾つかの研究は、ＨＤＡＣ阻害剤による処置が、成長阻害、成長停止、最終分化及び／又はアポトーシスにつながることを示している。インビボの研究は、ＨＤＡＣ阻害剤による処置の結果として、腫瘍の成長阻および腫瘍転移の減少を実証した。
【００５２】
異常なＨＤＡＣ活性と癌との間の最も明らかなつながりは、急性前骨髄球性白血病において生じる。この疾病では、染色体転座は、レチノイン酸受容体ＲＡＲαと、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）または前骨髄性白血病ジンクフィンガー（ＰＬＺＦ）のタンパク質との融合につながる。ＰＭＬ−ＲＡＲαおよびＰＬＺＦ−ＲＡＲαの両方は、ＳＭＲＴ−ｍＳｉｎ３−ＨＤＡＣ複合体の異常な動員を介してレチノイン酸の調節遺伝子を抑制することによって、白血病の進行を促進する（Ｌｉｎ ｅｔ． ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３９１， ８１１−８１４ （１９９８））； Ｇｒｉｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３９１， ８１５−８１８ （１９９８））。その疾患のＰＭＬ−ＲＡＲα形態は、レチノイン酸によって処置可能であるが、一方でＰＬＺＦ−ＲＡＲα形態は、この処置に対して抵抗性がある。その疾患のレチノイン酸抵抗性の形態を有する患者に対して、投薬レジメンへのＨＤＡＣ阻害剤の酪酸ナトリウムの付加は、完全な臨床的および細胞発生の寛解につながった（Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ． Ｉｎｓｔ． ９０， １６２１−１６２５， （１９９８））。ＨＤＡＣはまた、ハンチントン病に関係している（Ｓｔｅｆｆａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ４１３：７３９−７４４， ’’Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｒｒｅｓｔ ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ’’）。
【００５３】
一般に、ＨＤＡＣを標的とする阻害剤のほぼすべては、広域スペクトル化合物であり、等しい効能でＨＤＡＣアイソフォームのすべてを阻害する。これらの広域スペクトルのＨＤＡＣ阻害剤は、インビトロでの数多くの腫瘍細胞株において、分化、成長停止及び／又はアポトーシスの誘発の原因となる。
【００５４】
広域スペクトルのＨＤＡＣ阻害剤（汎（ｐａｎ）ＨＤＡＣ阻害剤）の臨床的な投与は、多くの用量制限毒性に関係している。これらは、血小板減少、および他の血液毒性、ＱＴｃ延長および他の心臓毒性、吐き気、熱、疲労、および食欲不振を含む（例えば、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３， ９（１０）， ３５７８−３５８８； Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００２， ８（７）， ２１４２−２１４８；およびＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５， ４６， Ａｂｓ ３９７８を参照）。汎選択的阻害剤とは対照的に、１つのＨＤＡＣアイソフォームのみを選択的に阻害する選択的なＨＤＡＣ阻害剤は、改善された毒性プロフィールを有する薬物を生成すると予測される。
【００５５】
ヒトにおける副作用は、汎ＨＤＡＣ阻害剤を使用する幾つかの臨床試験で報告されている。腫瘍学的適用のために本来計画されたが、そのような毒性は、その治療効果および癌の高い死亡率を考慮すると、重要ではないかもしれない。
【００５６】
本明細書には、ＨＤＡＣ８阻害化合物が記載される。本明細書に記載される化合物は、他のＨＤＡＣアイソフォーム（例えば、ＨＤＡＣ１、２、３、６、１０、および１１）よりもＨＤＡＣ８を選択的に阻害する。
【００５７】
本明細書に記載されるように、ＨＤＡＣ８は、主として、膵臓におけるランゲルハンス島のデルタ細胞において；小腸の上皮細胞において；および神経内分泌細胞において発現される。デルタ細胞が、インスリンの分泌を阻害するペプチドホルモンおよび成長ホルモンである、ソマトスタチンを発現し分泌することを留意されたい。理論に縛られることなく、ＨＤＡＣ８活性が、デルタ細胞においてソマトスタチンの発現を促進すると考えられる。したがって、ＨＤＡＣ８活性の阻害が、デルタ細胞からのソマトスタチンの発現および分泌を減少させ、結果的に、全身性のインスリンおよび成長ホルモンのレベルを増加させると予測される。
【００５８】
本明細書には、選択的なＨＤＡＣ８阻害組成物を被験体に投与することによって、被験体においてソマトスタチン発現を阻害するための方法が記載される。さらに、本明細書には、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤を被験体に投与することによって、インスリン欠乏または成長ホルモン欠損症に苦しむ被験を処置するための方法が記載される。
【００５９】
＜Ｔ細胞性リンパ腫または白血病＞
ＨＤＡＣ８は、腫瘍細胞株、例えば、Ｊｕｒｋａｔ、ＨｕＴ７８、Ｋ５６２、ＰＣ３、およびＯＶＣＲ−３において異常に高いレベルで発現される。実際に、本明細書に記載されるように、ＨＤＡＣ８活性は、阻害は、アポトーシスによってＴ細胞由来の腫瘍細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ細胞）の増殖を減少させる。対照的に、ＨＤＡＣ８阻害は、Ｔ細胞由来の株以外の非癌性細胞（例えば、末梢血単核細胞）または腫瘍細胞株のいずれの増殖にも影響を与えない。したがって、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、非癌性細胞に対する毒性が減少した又はないＴ細胞由来の癌の進行を遅らせる又は阻止することに有用である。
【００６０】
本明細書には、選択的なＨＤＡＣ８阻害組成物を被験体に投与することによって、Ｔ細胞性リンパ腫に苦しむ被験体を処置するための方法が記載される。本明細書にはまた、エキソビボで選択的なＨＤＡＣ８阻害組成物に曝露された自己Ｔ細胞の個体群を被験体に投与することによって、Ｔ細胞性リンパ腫に苦しむ被験体を処置するための方法が記載される。
【００６１】
幾つかの実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害の化合物およびその組成物は、Ｔ細胞性リンパ腫、例えば、末梢Ｔ細胞性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫に苦しむ被験体を処置するために使用される。
【００６２】
幾つかの実施形態では、Ｔ細胞性リンパ腫の処置方法は、治療上有効な量の選択的なＨＤＡＣ８阻害医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【００６３】
他の実施形態では、Ｔ細胞性リンパ腫の処置は、選択的なＨＤＡＣ８阻害医薬組成物に加えて、任意の組み合わせで本明細書に記載される１以上の追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【００６４】
本明細書に記載される方法は、治療上有効な量によってインビボでＨＤＡＣ８デアセチラーゼ活性を減少させるのに十分な量で、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤を含有している医薬組成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、処置される被験体に由来する細胞（すなわち、自己細胞）は、インビトロでＨＤＡＣ８デアセチラーゼ活性を減少させるのに十分な量で、選択的なＨＤＡＣ８阻害組成物を含有している医薬組成物に、エキソビボで曝露される。
【００６５】
１つの実施形態では、Ｔ細胞性リンパ腫に苦しむドナー被験体からのＴ細胞は、形質転換Ｔ細胞を選択的に死滅させるのに有効な濃度で、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤の存在下において、エキソビボで培養され増殖される。その後、形質転換されたＴ細胞のない、増殖したＴ細胞の個体群は、ドナー被験体へと導入される。Ｔ細胞の培養、インビトロでの増殖、およびインビボでの移入は、例えば、Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ． （２００６）， Ｂｌｏｏｄ， １０７（４）：１３２５−１３３１； Ｒａｐｏｐｏｒｔ ｅｔ ａｌ． （２００５）， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， １２３０−１２３７； Ｌａｐｏｒｔ ｅｔ ａｌ． （２００３）， Ｂｌｏｏｄ， １０２（６）：２００４−２０１３に記載される。
【００６６】
＜サイトカイン調整された健康状態＞
幾つかの実施形態では、被験体は、１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）の分泌を減少させるために、治療上有効な量の選択的なＨＤＡＣ８阻害剤を投与される。
【００６７】
幾つかの実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物は、例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、またはＭＩＰ−１αを含む、１つ以上の炎症性サイトカインの全身性のレベルを減少させるために、被験体に投与される。
【００６８】
本明細書に記載されるように、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物は、限定されないが、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１β）を含む、炎症誘発性サイトカインの分泌を減少させる。したがって、ＨＤＡＣ８は、サイトカイン分泌に関係するＨＤＡＣ酵素である。選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物の使用は、（ＨＤＡＣアイソフォームのすべてを阻害する汎ＨＤＡＣ阻害剤の使用に対する）１つのＨＤＡＣアイソフォームの選択的抑制により、毒性が減少したサイトカイン分泌を減少させる方法を提供する。
【００６９】
本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物は、用量依存的な方法で、精製されたヒトの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からの、および単球細胞株ＴＨＰ−１からの、ＩＬ−１βのリポ多糖類（ＬＰＳ）及び／又はＡＴＰに刺激された分泌を阻害する。幾つかの実施形態では、阻害のためのＥＣ５０は、約０．５マイクロモルから約５マイクロモルの範囲に及ぶ。
【００７０】
ＩＬ−１βの産生および分泌は、カリウム流出、プロカスパーゼ−１の自己触媒的プロセシング、ＩＬ−１β前駆体の活性なカスパーゼ−１による開裂、カルシウムイオンの流入、およびＰＬＡ−２を含む特異的なホスホリパーゼの活性化を含む、タンパク質分泌の非古典的経路を介したものである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物は、この分泌経路において１つ以上の工程を阻害する。
【００７１】
本明細書に記載されるように、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、媒介するか、ＩＬ−１βの分泌および活性に媒介される又は関連する疾患または疾病を処置するために使用される。特定の自己免疫性の疾患または疾病では、ＩＬ−１βは、疾患または疾病の徴候および症状の原因であり（例えば、Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２０， Ｎｏ． ５， ｐｐ． ８７９−８９６， ２００６； Ｄａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍ．， ２００１， １３：１７０−１７６； Ａｂｒａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００２； ４１； ９７２−９８０など）；選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物は、そのような疾患または疾病を処置するために使用される。本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物は、ＩＬ−１β分泌を阻害するために、およびそれ故、ＩＬ−１βの分泌および活性に関連する疾患または疾病の処置における有用性を見出すために使用され、該疾患または疾病は、限定されないが、変形性関節症、関節リウマチ、化膿性関節炎、痛風、偽痛風、若年性関節炎、スティル病、強直性脊椎症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、ヘモクロマトーシス、肝炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＨＩＤＳ（高免疫グロブリン血症Ｄおよび自己炎症症候群）、ＴＲＡＰＳ（ＴＮＦ−アルファ受容体関連の自己炎症症候群）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回帰熱、貧血症、白血球増加症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、筋痛；成人のスティル病、全身型若年性特発性関節炎、狼瘡関節炎、強直性脊椎症、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、自己炎症症候群（ＨＩＤＳ）を有する高免疫グロブリン血症Ｄ、ブラウ症候群、家族性感冒自己炎症性症候群、ＭＷＳ、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）およびクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；マックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
慢性乳児神経皮膚関節炎症候群（ＣＩＮＣＡ）；クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）；化膿性無菌性関節炎・壊死性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、を含む。
【００７２】
さらなる実施形態では、本明細書に記載される方法は、炎症性疾患を処置するために使用され、該炎症性疾患は、限定されないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、および外陰部炎、を含む。
【００７３】
また他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、炎症性の皮膚疾患を処置するために使用される。炎症性の皮膚疾患は、炎症細胞（例えば、多形核好中球およびリンパ球）が、明らかな又は既知の感染性の病因なしで、皮膚に浸潤する、皮膚の疾患である。炎症性の皮膚疾患の症状は、一般に、紅斑（発赤）、浮腫（腫張）、疼痛、そう痒、上昇した表面温度および機能欠損を含む。本明細書で使用されるように、炎症性の皮膚疾患は、限定されないが、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹の皮膚炎、乾癬、湿疹および関連する疾患、虫刺症、紅皮症、菌状息肉症および関連する疾患、壊疽性膿皮症、多形性紅斑、酒さ、爪真菌症、および座瘡および関連する疾患を含むが、乾癬およびその関連する疾患を除外する。
【００７４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、自己免疫性疾患を処置するために使用され、該自己免疫性疾患は、限定されないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン‐バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、および外陰部痛、を含む。
【００７５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、異種免疫の疾病または疾患を処置するために使用され、該異種免疫の疾病または疾患は、限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、過敏症、アレルギー症（例えば、植物花粉、乳液、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、チリダニまたはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、を含む。
【００７６】
患者における慢性炎症は、癌の発達に関連している（Ｃｏｕｓｓｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４２０， ８６０−８６７， ２００２）。慢性炎症に関係する癌は、限定されないが、食道、肺、胃、膵臓、頚部、膀胱、前立腺および結腸直腸の癌を含む。癌の病因における病原体としての炎症性の微小環境の役割も、非ステロイド性抗炎症薬（エヌセイド）の常用が、結腸直腸、胸部および胃の癌の発病の減少に関係するという発見によって支持されている。炎症促進性サイトカインは、慢性炎症反応の媒介物質であり、悪性経過に効果がある。
【００７７】
炎症促進性サイトカインは、発癌および悪性変換、腫瘍の成長、浸潤および転移に関係する。炎症促進性サイトカインの持続発現は、腫瘍内またはその近くで、限定されないが、悪性細胞の増加する成長および侵襲性、転移、腫瘍形成、免疫媒介性の機構の活性化までを含む、様々な効果を発揮し、これは、腫瘍細胞の破壊および腫瘍成長の阻害につながる。ＩＬ−１βをトランスフェクトした腫瘍細胞は、有効な抗腫瘍免疫反応を誘発しないと報告されてきた。幾つかのヒト癌では、悪性細胞または微小環境による局所のＩＬ−１β発現は、積極的な腫瘍成長および予後不良に関係している。
【００７８】
ＩＬ−１βをトランスフェクトした線維肉腫細胞では、侵襲性に関係する遺伝子である、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９およびＴＧＦβのアップレギュレーションが、ＩＬ−１αをトランスフェクトした線維肉腫細胞におけるこれらの遺伝子の抑制（ｓｈｕｔ−ｏｆｆ）とは対照的に、観察された。ＩＬ−１βはまた、血管新生を作動させる（ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｏｎ）ことによって、および悪性細胞または内皮細胞上のＭＭＰ、ヘパラナーゼ、ケモキネスまたはインテグリンなどの炎症性の分子の誘発によって、既存の腫瘍細胞の侵襲性を増強し、これは、腫瘍の播種（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）および転移につながる。ＩＬ−１βは、成長および侵襲性を促進する因子、例えば、マトリックスメタロプロテアーゼおよび血管新生因子（すなわち、ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦおよびＥＬＲ陽性のＣＸＣケモキネス、すなわちＩＬ−８およびＭＣＰ−１）の分泌を誘発する。（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．， ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． １２， ２００２， ２７７−２９０）。
【００７９】
分泌されたＩＬ−１βは、腫瘍の成長と浸潤に関係している。例えば、選択的なＨＤＡＣ８化合物の使用による、ＩＬ−１β分泌の阻害は、悪性細胞において、または腫瘍の微小環境において、癌治療のための方法を提供する。
【００８０】
したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８化合物は、癌治療に使用される。１つの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８化合物は、肉腫の処置に使用される。別の実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８化合物は、胞状軟部肉種、血管肉腫、皮膚線維肉腫、硬性線維腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、悪性線維性組織球腫、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、アスキン腫瘍、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン腫、骨肉腫、軟骨肉腫、の中から選択される肉腫の処置に使用される。
【００８１】
前述の疾病の各々に関する、症状、診断検査、および予診検査が知られている。例えば、"Ｈａｒｒｉｓｏｎ'ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（著作権），" １６ｔｈ ｅｄ．， ２００４， Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ， Ｉｎｃを参照。
【００８２】
本明細書に記載される様々な実施形態では、被験体は、治療上有効な量の選択的なＨＤＡＣ８阻害組成物の投与によって処置される１つを超える疾病を患う。したがって、本明細書に記載される方法が、選択的なＨＤＡＣ８阻害組成物の投与による処置に適用可能な健康状態の任意の組み合わせに苦しむ被験体の処置に有効であることを理解されたい。例えば、幾つかの実施形態では、Ｔ細胞性リンパ腫を患う被験体はまた、炎症性の疾病を患い、その逆で、炎症性の疾病を患う被験体も、Ｔ細胞性リンパ腫を患う。
【００８３】
＜化合物＞
本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物は、ＨＤＡＣ８活性を阻害し、患者を処置するために使用され、ここでＨＤＡＣ８活性の阻害は恩恵を与える。本明細書に記載される化合物は、ＨＤＡＣ８阻害化合物である。
【００８４】
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１に対するＩＣ５０よりも少なくとも約１０倍低いＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。本明細書に記載される方法のいずれかの幾つかの実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、約１００ｎＭ未満である、およびＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１に対するＩＣ５０よりも少なくとも約１０倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。本明細書に記載される方法のいずれかの幾つかの実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、約５０ｎＭ未満である、およびＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１に対する選択的阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも約１０倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。
【００８５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、およびＨＤＡＣ１０に対するＩＣ５０よりも少なくとも約１５倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、およびＨＤＡＣ１０に対するＩＣ５０よりも少なくとも約２０倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、およびＨＤＡＣ１０に対するＩＣ５０よりも少なくとも約１００倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。さらに、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、約１００ｎＭ未満であるＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有し、一方で、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、およびＨＤＡＣ１０に対するＩＣ５０は、約１００ｎＭより高い。
【００８６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１に対するＩＣ５０よりも少なくとも約１０倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１に対するＩＣ５０よりも少なくとも約２０倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１に対するＩＣ５０よりも少なくとも約４０倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１に対するＩＣ５０よりも少なくとも約１００倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１に対するＩＣ５０よりも少なくとも約１５０倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１に対するＩＣ５０よりも少なくとも約２００倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有する。
【００８７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、約１００ｎＭ未満である、および他のＨＤＡＣアイソフォーム（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０）に対するＩＣ５０よりも少なくとも約２０倍低い、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０を有し、ここで、他のＨＤＡＣアイソフォームに対するＩＣ５０は、約１００ｎＭより高い。
【００８８】
１つの実施形態において、本明細書には、選択的なヒストンデアセチラーゼ８（ＨＤＡＣ８）阻害剤が記載される。１つの実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼ１、ヒストンデアセチラーゼ２、ヒストンデアセチラーゼ３、ヒストンデアセチラーゼ６、ヒストンデアセチラーゼ１０、またはヒストンデアセチラーゼ１１の活性に対する選択的なＨＤＡＣ８阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも約１０倍低い、ヒストンデアセチラーゼ８活性に対するＩＣ５０を有する。
【００８９】
１つの態様ではて、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【００９０】
【化２】
2015504056.tif 000003
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＬおよびＬａは、各々独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｙは、置換されると、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００９１】
１つの実施形態では、置換された桂皮酸ヒドロキシアミド化合物、またはその活性な代謝物質、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、または薬学的に許容可能なプロドラッグが記載され、ここで、２−位置での置換基は、Ｌ−Ｘであり、ここで：
Ｌは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換される。
【００９２】
任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、挙げられる代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３である。他の実施形態では、Ｌは、Ｏである。幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｓである。幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｒ３が水素である、ＮＲ３である。１つの実施形態では、Ｌは、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、ＮＲ３である。別の実施形態では、Ｌは、Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、ＮＲ３である。別の実施形態では、Ｌは、Ｒ３がメチルである、ＮＲ３である。また別の実施形態では、Ｌは、単結合である。また別の実施形態では、Ｌは、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２である。別の実施形態では、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、または−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−である。また別の実施形態では、Ｌは、メチレン、エチレンまたはプロピレンから選択される、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。別の実施形態では、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、または−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−である。１つの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−Ｓ−である。別の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２ＮＲ３−である。またさらなる実施形態では、Ｌは、Ｒ３がＨである、−ＣＨ２ＮＲ３−である。１つの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−である。また別の実施形態では、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−である。また別の実施形態では、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。またさらなる実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
【００９３】
本明細書にはまた、式Ｉの化合物が記載され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。また別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方は、Ｈである。またさらなる実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルから選択される、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルから選択される、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９４】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【００９５】
【化３】
2015504056.tif 000004
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００９６】
別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【００９７】
【化４】
2015504056.tif 000005
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、の中から選択され；
ｎは、０から５の整数であり；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基である。
【００９８】
１つの実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物が記載され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈである。別の実施形態では、式ＩＩＡの化合物が記載され、ここでＲ４は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。またさらなる実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、メチルである。１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、エトキシである。別の実施形態では、式ＩＩＡの化合物が記載され、ここでｎは、１である。さらなる実施形態では、ｎは、２である。またさらなる実施形態では、Ｒ４は、エーテルリンカーに対する置換されたパラ（ｐａｒａ）である。別の実施形態では、Ｒ４は、エーテルリンカーに対する置換されたメタである。また別の実施形態では、Ｒ４は、エーテルリンカーに対する置換されたオルトである。
【００９９】
別の実施形態では、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１００】
【化５】
2015504056.tif 000006
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、の中から選択され；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基である。
【０１０１】
１つの実施形態では、式ＩＩＢの化合物が記載され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈである。１つの実施形態では、式ＩＩＢの化合物が記載され、ここでＲ４は、水素である。別の実施形態では、式ＩＩＢの化合物が記載され、ここでＲ４は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。またさらなる実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、メチルである。１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ４は、メトキシある。さらなる実施形態では、Ｒ４は、エトキシである。別の実施形態では、式ＩＩＡの化合物が記載され、ここでｎは、１である。さらなる実施形態では、ｎは２である。またさらなる実施形態では、Ｒ４は、エーテルリンカーに対する置換されたパラである。別の実施形態では、Ｒ４は、エーテルリンカーに対する置換されたメタである。また別の実施形態では、Ｒ４は、エーテルリンカーに対する置換されたオルトである。
【０１０２】
別の実施形態では、式（ＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１０３】
【化６】
2015504056.tif 000007
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、から独立して選択され、
ｐは、０から４の整数であり；
ｎは、０から５の整数であり；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基である。
【０１０４】
１つの実施形態では、式（ＩＩＣ）の化合物が記載され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈである。別の実施形態では、式（ＩＩＣ）の化合物が記載され、ここでｐは、２である。別の実施形態では、式（ＩＩＣ）の化合物が記載され、ここでｐは、３である。さらなる実施形態では、式（ＩＩＣ）の化合物が記載され、ここでｐは、４である。
【０１０５】
１つの実施形態では、式（ＩＩＤ）から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１０６】
【化７】
2015504056.tif 000008
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、から独立して選択され、
ｑは、０から３の整数であり；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基である。
【０１０７】
１つの実施形態では、式（ＩＩＤ）の化合物が記載され、ここでｑは、０である。別の実施形態では、式（ＩＩＤ）の化合物が記載され、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈである。さらなる実施形態では、式（ＩＩＤ）の化合物が記載され、ここでＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、メチルである。またさらなる実施形態では、Ｒ５は、イソ−プロピルである。またさらなる実施形態では、Ｒ５は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。また別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ５は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、ピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、フリルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、チエニルである。
【０１０８】
別の実施形態では、式（ＩＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１０９】
【化８】
2015504056.tif 000009
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、から独立して選択され、
ｒは、０から４の整数であり；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基である。
【０１１０】
１つの実施形態では、式（ＩＩＥ）の化合物が記載され、ここでｒは、０である。別の実施形態では、式（ＩＩＥ）の化合物が記載され、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈである。さらなる実施形態では、式（ＩＩＥ）の化合物が記載され、ここでＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、メチルである。またさらなる実施形態では、Ｒ５は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。また別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ５は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、ピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、フリルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、チエニルである。
【０１１１】
また別の実施形態では、式（ＩＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１１２】
【化９】
2015504056.tif 000010
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、から独立して選択され、
ｓは、０から５の整数であり；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基である。
【０１１３】
１つの実施形態では、式（ＩＩＦ）の化合物が記載され、ここでｓは、０である。別の実施形態では、式（ＩＩＦ）の化合物が記載され、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈである。さらなる実施形態では、式（ＩＩＦ）の化合物が記載され、ここでＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、メチルである。またさらなる実施形態では、Ｒ５はメチルである。別の実施形態において、Ｒ５はフェニルである。また別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ５は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、ピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、フリルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は、チエニルである。
【０１１４】
また別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１１５】
【化１０】
2015504056.tif 000011
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＬおよびＬａは、各々独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｙは、置換されると、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【０１１６】
また別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１１７】
【化１１】
2015504056.tif 000012
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＬおよびＬａは、各々独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｙは、置換されると、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【０１１８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物が記載され、ここでＬａは、単結合である。１つの実施形態では、Ｌａは、Ｏである。さらなる実施形態では、Ｌａは、ＮＨである。
【０１１９】
別の実施形態では、以下の構造を有する式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１２０】
【化１２】
2015504056.tif 000013
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｙは、置換されると、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【０１２１】
別の実施形態では、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な塩Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩プロドラッグが記載され：
【０１２２】
【化１３】
2015504056.tif 000014
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３アルキレン，−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｙは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｙは、置換されると、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり；
ｎは、０から４の整数であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【０１２３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここで、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換または非置換の基であり；ここで、Ｘは、置換されると、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換される。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＸは、置換または非置換のアリール基である。別の実施形態では、Ｘは、置換または非置換のフェニル基である。また他の実施形態では、Ｘは、置換または非置換のナフタレン基である。またさらなる実施形態では、Ｘは、置換されたフェニル基である。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、Ｘは、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メトキシ−４−フルオロフェニル、３−メトキシ−５−フルオロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、３−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、Ｎ−メチルスルホニル−２−アミノフェニル、Ｎ−メチルスルホニル−３−アミノフェニル、Ｎ−メチルスルホニル−４−アミノフェニル、Ｎ−フェニルスルホニル−２−アミノフェニル、Ｎ−フェニルスルホニル−３−アミノフェニル、Ｎ−フェニルスルホニル−４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、Ｎ−アセチル−２−アミノフェニル、Ｎ−アセチル−３−アミノフェニル、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル、Ｎ−ベンゾイル−２−アミノフェニル、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノフェニル、およびＮ−ベンゾイル−４−アミノフェニル、の中から選択される。
【０１２６】
他の実施形態では、Ｘは、フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロ−４メトキシフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メトキシ−４−フルオロフェニル、３−メトキシ−５−フルオロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、および３，４−ジフルオロフェニル、の中から選択される。
【０１２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＸは、置換または非置換のヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｘは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニル、から選択されるヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｘは、置換または非置換の２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルである。別の実施形態では、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換される。さらなる実施形態では、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ−Ｒ１１、の中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換される。１つの実施形態では、ハロゲンは、Ｃｌである。別の実施形態では、ハロゲンは、Ｂｒである。さらなる実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。またさらなる実施形態では、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルは、各々独立して、ＣＮによって置換される。また別の実施形態では２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルは、各々独立して、ＯＨによって置換される。またさらなる実施形態では、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルは、各々独立して、少なくとも２つの置換基によって置換される。さらなる実施形態では２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルは、各々独立して、少なくとも３つの置換基によって置換される。
【０１２８】
本明細書にはまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＸは、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。１つの実施形態では、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択される。１つの実施形態では、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換される。さらなる実施形態では、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ−Ｒ１１、の中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって置換される。１つの実施形態では、ハロゲンは、Ｃｌである。別の実施形態では、ハロゲンは、Ｂｒである。さらなる実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。またさらなる実施形態では、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルは、各々独立して、ＣＮによって置換される。また別の実施形態では、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルは、各々独立して、ＯＨによって置換される。またさらなる実施形態では、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルは、各々独立して、少なくとも２つの置換基によって置換される。さらなる実施形態では、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルは、各々独立して、少なくとも３つの置換基によって置換される。
【０１２９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＸは、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロチエニル、から選択される置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｘは、置換または非置換のピペリジニルまたはピロリジンである。１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＬ−Ｘは、Ｏ−ピペリジニルまたはＯ−ピロリジンであり、ピペリジニルまたはピロリジンは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、１、２、３、４、または５の基によって随意に置換される。１つの実施形態では、Ｌ−Ｘは、以下である：
【０１３０】
【化１４】
2015504056.tif 000015
別の実施形態では、Ｌ−Ｘは、以下から選択され：
【０１３１】
【化１５】
2015504056.tif 000016
式中、Ｘは、非置換のピペリジンまたはピロリジンである。別の実施形態では、Ｌ−Ｘは、以下から選択され：
【０１３２】
【化１６】
2015504056.tif 000017
式中、Ｘは、置換されたピペリジンまたはピロリジンの部分であり、その置換は、窒素原子で行われる。
【０１３３】
さらなる実施形態では、ピペリジンまたはピロリジンは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１によって窒素原子で置換され、ここでＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、の中から選択される置換または非置換の基である。別の実施形態では、ピペリジンまたはピロリジンは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１によって窒素原子で置換され、ここでＲ１１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、メチルである。また別の実施形態では、Ｒ１１は、イソ−プロピルである。
【０１３４】
別の実施形態では、ピペリジンまたはピロリジンは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１によって窒素原子で置換され、ここでＲ１１は、置換または非置換のアリールである。１つの実施形態では、置換または非置換のアリールは、フェニル基である。別の実施形態では、置換または非置換のアリール基は、ナフタレン基である。また別の実施形態では、ピペリジンまたはピロリジンは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１によって窒素原子で置換され、ここでＲ１１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールの中から選択される、少なくとも１つの基によって置換された、フェニルであり、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルなまたはベンジルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲンによって置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＮ、−ＮＯ２またはＳＨから選択される置換基によって置換されたフェニルである。
【０１３５】
別の実施形態では、ピペリジンまたはピロリジンは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１によって窒素原子で置換され、ここでＲ１１は、置換または非置換のヘテロアリールである。１つの実施形態では、置換または非置換のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニルである。別の実施形態では、置換または非置換の基は、ピリジニルである。また別の実施形態では、ピペリジンまたはピロリジンは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１によって窒素原子で置換され、ここでＲ１１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ１−Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、の中から選択される、少なくとも１つの基によって置換された、ピリジンであり、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルなまたはベンジルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、２−ピリジン、３−ピリジンまたは４−ピリジンである。またさらなる実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンによって置換される。別の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＮ、−ＮＯ２またはＳＨから選択される置換基によって置換された、２−ピリジン、３−ピリジン、または４−ピリジンある。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、オキサジアゾール、またはオキサゾールから選択される。またさらなる実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＨによって随意に置換された、フランである。
【０１３６】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＹは、置換または非置換のアリールである。１つの実施形態では、Ｙは、置換されたフェニルである。またさらなる実施形態では、Ｙは、フェニル基である。１つの実施形態では、フェニルは、少なくとも１つのハロゲンによって置換される。別の実施形態では、フェニルは、少なくとも２つのハロゲン基によって置換される。さらなる実施形態では、フェニル基は、Ｆ基によって置換される。別の実施形態では、フェニル基は、少なくとも１つのＣｌによって置換される。別の実施形態では、フェニル基は、２つのＣｌ基によって置換される。
【０１３７】
また別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＹは、置換または非置換のヘテロアリールである。１つの実施形態では、置換または非置換のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニルから選択される。
【０１３８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＹは、ピリジンである。別の実施形態では、Ｙは、ピリミジンである。さらなる実施形態では、Ｙは、フランである。
別の実施形態では、Ｙは、チオフェンである。さらなる実施形態では、Ｙは、インドールである。
【０１３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＹは、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロチエニルから選択される。
【０１４０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物が記載され、ここでＹは、置換または非置換のピペラジンである。別の実施形態では、ピペラジンは、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換される。さらなる実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。別の実施形態では、ピペラジンは、メチルによって置換される。
【０１４１】
様々な変更に対する上に記載される基の任意の組み合わせは、本明細書で考慮される。本明細書で提供される化合物上の置換基および置換パターンが、化学的に安定している及び本明細書で明示される技術によって合成される化合物を提供するように選択されることが理解される。
【０１４２】
本明細書を通じて、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために選択される。
【０１４３】
＜化合物のさらなる形態＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各中心は、ＲまたはＳの配置で存在する。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。幾つかの実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって行われる。他の実施形態では、個々の立体異性体は、一対のジアステレオマー化合物を形成するために、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させることによって得られ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。１つの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマーの誘導体を使用して行われ、分離できる複合体も可能である（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離される。幾つかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。その後、ラセミ化の結果にならない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに、光学的に純粋なエナンチオマーが回収される。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な当該技術のより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１において見られ、このような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。さらなる実施形態では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
【０１４４】
幾つかの状況では、化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に記載される式内に含まれる。
【０１４５】
本明細書に記載される方法および製剤は、Ｎ−オキシド、（多形体としても知られる）結晶形態、または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の他に、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性な代謝物質の使用も含む。幾つかの状況では、化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在する。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、酸化されていない形態での本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水溶性のジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒において、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなどの還元剤によって、０乃至８０℃で処置することによって、対応するＮ−オキシド化合物から調製される。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。プロドラッグは、幾つかの状況において、親薬物よりも投与することが簡単であるため、しばしば有用である。幾つかの実施形態では、プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能である一方で、親薬物はそうではない。他の実施形態では、プロドラッグは、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。制限のない、プロドラッグの例は、本明細書に記載される化合物であり、該化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、溶解度が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、該化合物は、水溶性が有益な細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり、酸基では、ペプチドが代謝されて、活性部分が明らかとなる。特定の実施形態では、インビボでの投与後に、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０１４８】
プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、インビボで投与されると再生されるように調節される。幾つかの実施形態では、プロドラッグは、薬物の代謝的安定性または輸送特性を変更するように、副作用または毒性を遮蔽するように、薬物の香味を改善するように、あるいは薬物の他の特徴または特性を変更するように設計される。幾つかの実施形態では、薬学的に活性な化合物が公知となれば、薬理学的プロセスおよびインビボでの薬物代謝についての知識は、化合物のプロドラッグの設計の助けとなる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８−３９２； Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ （１９９２）， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐａｇｅｓ ３５２−４０１， Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ． １９８５； Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５６：５３−１０２， ２００４； Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．４６， ｎｏ． ２４， ５０９７−５１１６， ２００３； Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ， "Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ"， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４１， ３９５−４０７， ２００６を参照）。
【０１４９】
プロドラッグがインビボで代謝されて、本明細書に明示されるような誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
【０１５０】
幾つかの実施形態では、プロドラッグは、親薬物より投与するのがより簡単である。幾つかの実施形態では、プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能である一方で、親薬物はそうではない。他の実施形態では、プロドラッグは、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。さらなる実施形態では、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物送達を増強する修飾因子として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計される。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な溶解度を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０−２１８ （１９９５）； ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５−４１３ （１９９４）； Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３−２８６ （１９９２）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３ （１９８８）； Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１−２１０ （１９７５）； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照し、それらすべては、前記開示のために本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
本明細書に記載される化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、それ故、ほんの一例として、ハロゲンのような、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を、減少させるか、最小にするか、または除去する。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば放射性同位体を用いて）、あるいは限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識化される。
【０１５３】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式および構造において列挙されるものと同一である。本明細書の化合物内に組み込まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位元素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。さらに、重水素、即ち、２Ｈなどの同位体による置換は、より大きな代謝安定性から結果的に生じる特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボの半減期または減少した必要用量をもたらす。
【０１５４】
追加の又はさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要としている有機体への投与によって代謝されることで、その後、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすために使用される、代謝物質を生成する。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成及び／又は使用される。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と反応させることによって形成される、酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられる時に形成される、塩を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と協調して形成される（ｆｏｒｍ ａ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｗｉｔｈ）。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどの、アミノ酸で塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０１５６】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態またはその結晶性形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。幾つかの実施形態では、溶媒和物は、定比量または不定比量の溶媒のいずれかを含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶質の形態、製粉された形態およびナノ微粒子の形態を含む、様々な形態である。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、および溶解度を有する。幾つかの実施形態では、再結晶溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの、様々な要因は、優占的な（ｔｏ ｄｏｍｉｎａｔｅ）単結晶形態を引き起こし得る。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩、多形体、及び／又は溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡検査を含む、様々な技術を使用することによって達成される。熱分析方法は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解または熱物理過程を扱い、このような方法は、多形形態間の関係性を分析し、減量を測定して、ガラス転移温度を見出すために、または賦形剤の適合性研究のために使用される。このような方法は、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量並びに赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶および粉末回折計およびシンクロトロン放射源を含む。使用される様々な分光技術は、限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、およびＮＭＲを含む（液体および固体の状態）。様々な顕微鏡検査技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）での走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（ガスまたは水蒸気の雰囲気における）ＥＤＸでの走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡検査法、およびＲａｍａｎ顕微鏡検査法を含む。
【０１５９】
本明細書を通じて、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するため選択される。
【０１６０】
＜化合物の合成＞
本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を利用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。
【０１６１】
さらに、本明細書に示される、溶媒、温度、および他の反応の条件は、化学文献に記載される手段によって、本明細書に記載される方法を使用して、またはその組み合わせによって変わる。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｂａｃｈｅｍなどの、商業的供給源から合成されるか、また得られる。
【０１６２】
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術および物質を使用して、および例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）、に記載されるように合成される（これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる）。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような式に見られる様々な成分を導入するための、適切な試薬および条件を用いて修正される。参考として、以下の合成方法が利用される。
【０１６３】
本明細書に記載される化合物は、商業的供給源から入手可能であるか、または本明細書に概説される手順を使用して調製される、化合物から始めて、合成される。
【０１６４】
本明細書に記載される反応条件を使用して、本明細書に開示されるような珪皮酸ヒドロキサマート組成物が、高収率および高純度で得られる。本明細書に開示される方法によって調製された化合物は、ろ過、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、およびその組み合わせなどの、従来の手段によって精製される。
【０１６５】
本明細書に示される模式図は、幾つかの方法の例示にすぎず、該方法によって、本明細書に記載される化合物は合成され、これらの模式図に対する様々な変更が本開示に基づいて行われる。
【０１６６】
＜求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成＞
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び／又は求核試薬を使用して修飾されることで、新たな官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例（Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｌｉｎｋａｇｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」という題の表Ａには、共有結合および共有結合をもたらす前駆体の官能基の選択された限定しない例が挙げられる。表Ａは、共有結合を提供する、利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬との組み合わせに対する指針として使用される。前駆体の官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
【０１６７】
【表１−１】
2015504056.tif 000018
【０１６８】
【表１−２】
2015504056.tif 000019
【０１６９】
記載される反応において、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を、特定の場合において保護する必要があり、反応の不必要な関与を避けるために、これらは、最終生成物において所望される。保護基は、幾つかの又はすべての反応部分を遮断するために、および保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与することを防ぐために使用される。１つの実施形態では、各保護基は、別々の手段によって除去可能である。保護基は、保護基の作成またはそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載に加え、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」、および「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４」に記載されており、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
＜一般的な合成＞
桂皮酸ヒドロキシアミド化合物：
本明細書に記載される桂皮酸ヒドロキシアミド化合物は、市販の材料から準備される。
【０１７１】
【化１７】
2015504056.tif 000020
【０１７２】
化合物Ｅの構造を有する桂皮酸ヒドロキシアミド化合物は、上に示される合成経路Ｉを使用して、通常は合成され得る。一般に、化合物Ａのアルコール（ここでＲは、例えば、限定されないが、アリール基、ヘテロアリール基またはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基である）は、化合物Ｂの置換されたベンズアルデヒドによって反応させられ、構造Ｃを有する化合物を形成する。化合物Ｃとホスホノ酢酸トリメチルとの反応は、結果的に、構造Ｄを有する化合物をもたらす。化合物Ｄとヒドロキシルアミンの５０％の溶液との反応は、結果的に、構造Ｅの化合物をもたらす。
【０１７３】
【化１８】
2015504056.tif 000021
【０１７４】
化合物Ｌの構造を有する桂皮酸ヒドロキシアミド化合物は、上に示される合成経路ＩＩを使用して、一般に合成され得る。一般に、化合物Ａのアルコール（ここでＲは、例えば、限定されないが、アリール基、ヘテロアリール基またはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基である）は、化合物Ｆのニトロ置換されたベンズアルデヒドによって反応させられ、構造Ｇを有する化合物を形成する。化合物Ｇとホスホノ酢酸トリメチルとの反応は、結果的に、構造Ｈを有する化合物をもたらす。ニトロ基とＦｅとの反応は、構造Ｉの化合物を提供する。カルボン酸化合物Ｊと構造Ｉの化合物との反応は、構造Ｋの化合物を提供する。化合物Ｋと５０％のヒドロキシルアミンの溶液との反応は、結果的に、構造Ｌの化合物をもたらす。
【０１７５】
本明細書を通じて、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するため選択される。
【０１７６】
＜特定の専門用語＞
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明が、例示的及び説明的なだけであり、請求される任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に別記されない限り、複数形を含む。明細書および添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願では、「または」の使用は、特に別記されない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）、」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定されない。
【０１７７】
標準化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ "ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．" Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む、参考資料に見られる。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が利用される。さらに、ＨＤＡＣ８に対する核酸およびアミノ酸配列は、例えば、米国特許第６，８７５，５９８号に開示されている。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、および医薬品化学及び薬化学に関連して用いられる専門語、およびそれらの検査法並びに技術は、当該技術分野に公知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調製、製剤、および送達、および患者の処置に使用される。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織の培養及び形質転換（例えば、電気穿孔、リポフェクション）に使用される。反応および精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、または本明細書に記載されるように実行される。前述の技術及び手順は、従来の方法によって、および本明細書にわたって引用され議論される様々な一般的でより具体的な参考文献に記載されるように、一般に実行され得る。
【０１７８】
本明細書に記載される方法および組成物が、特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、および試薬に限定されず、このようなものは変更し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語が、特定の実施形態を記載する目的のためだけあり、本明細書で記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定するように意図されないことも理解されたい。
【０１７９】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含んでいる。Ｃ１−Ｃｘは、（随意の置換基以外の）それが指定する部分を構築する炭素原子の数を指す。
【０１８０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。幾つかの実施形態では、アルキル部分は、「飽和アルキル」基であり、これは、アルキル部分が、任意のアルケンまたはアルキンの部分を包含していないことを意味する。他の実施形態では、アルキル部分は、「不飽和アルキル」部分であり、これは、アルキル部分が、少なくとも１つのアルケンまたはアルキンの部分を含有していることを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和または不飽和であっても、分枝鎖、直鎖、または環状である。
【０１８１】
「アルキル」部分は、１乃至１０の炭素原子を有する（本明細書に現れる場合はいつも、「１乃至１０」などの数字の範囲は、所定の範囲内の各整数を指し；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１０つの炭素原子までの、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから成ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない用語「アルキル」の出現も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または同様の名称として指定される。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖において１乃至６の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、およびヘキシルからなる群から選択される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。幾つかの実施形態では、アルキル基は、置換されるか又は置換されない。構造によって、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキレン基）のいずれかである。
【０１８２】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは、本明細書に定義される通りである。アルコキシ基の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
【０１８３】
「ヒドロキシアルキル」は、水酸基によって置換されたアルキル基を指す。
【０１８４】
「ヒドロキシアルコキシ」は、水酸基によって置換されたアルコキシを指す。
【０１８５】
「ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ」は、本明細書に定義されるように、ヒドロキシアルキル基によって置換されたアミノ基によりアミノ基によって置換されたアルコキシを指す。
【０１８６】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基によって置換されたアルキル基を指す。
【０１８７】
「アルコキシアルキルオキシ」は、本明細書に定義されるようなアルコキシ基によって置換された、本明細書に定義されるようなアルコキシ基を指す。
【０１８８】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アルキル）基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。アルコキシカルボニル基の限定しない例は、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基などを含む。
【０１８９】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（アルキル）を指し、ここでアルキルは、本明細書に定義された通りであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルなどである。
【０１９０】
用語「アルケニル」は、一種のアルキル基を指し、ここで、アルキル基の最初の２つの原子は、芳香族基の一部でない二重結合を形成する。つまり、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２で始まり、ここでＲは、アルケニル基の残りの部分を指し、これは、同じであるか又は異なる。アルケニル基の限定しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、または環状である（この場合、これは、「シクロアルケニル」基としても知られるであろう）。アルケニル基は、２乃至６の炭素を有している。幾つかの実施形態では、アルケニル基は、置換されるか又は置換されない。構造によって、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルケニレン基）のいずれかである。
【０１９１】
「アルケニルカルボニル（Ａｌｋｅｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）基を指し、ここでアルケニルは、本明細書に定義される通りである。
【０１９２】
「アルケニルカルボニルオキシ（Ａｌｋｅｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）」は、−ＯＣ（Ｏ）−（アルケニル）基を指し、ここでアルケニルは、本明細書に定義される通りである。
【０１９３】
「アルケニルオキシ」は、−Ｏ−（アルケニル）基を指し、ここでアルケニルは、本明細書で定義される通りである。
【０１９４】
用語「アルキニル」は、一種のアルキル基を指し、ここで、アルキル基の最初の２つの原子は、三重結合を形成する。つまり、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒで始まり、ここでＲは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、または環式である。幾つかの実施形態では、アルキニル基は、２乃至６の炭素を有している。他の実施形態では、アルキニル基は、置換されるか又は置換されない。構造によって、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキニレン基）のいずれかである。
【０１９５】
「アミノ」または「アミン」は、−ＮＨ２基、Ｎ−オキシド誘導体、脂肪族アミンまたは芳香族アミンを指す。脂肪族アミンは、以下を含む：水素原子の１つが有機置換基と置き換えられる、第一級アミン；水素原子の２つが２つの有機置換基と置き換えられる、第二級アミン；およびＮ原子上のすべての３つの置換基が有機置換基である、第三級アミン。
【０１９６】
用語「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２のときに、アルキル基は、それらが付けられている窒素と一緒に取り込まれ、随意に、環式の環系を形成する。用語「アルキルアミン」はまた、アルキル基によって置換されたアミノ基を指す。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【０１９７】
「アミノアルキル」は、アミノ基によって置換される本明細書に定義されたようなアルキル基を指す。
【０１９８】
「アミノアルコキシ」は、アミノ基によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０１９９】
「アミノカルボニル」は、−ＮＨ２基を指す。
【０２００】
「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ラジカルを意味する。
【０２０１】
用語「アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキルアミンによって置換された、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジアルキルアミノ基によって置換されるアルキル基を指す。
【０２０２】
「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミンによって置換されたアルコキシを指す。
【０２０３】
「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルアミノである。
【０２０４】
「アルキルアミノカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキルアミノを指す。
【０２０５】
「アルキルアミノカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−（アルキルアミノ）を指す。
【０２０６】
「アルキルアミノスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲラジカルを指し、ここでＲは、本明細書に定義されるように、アルキルである。
【０２０７】
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【０２０８】
「アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−（アルキル）を意味し、ここでＲ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルである。
【０２０９】
「アルキルカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【０２１０】
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、ジアルキルアミノによって置換されたアルコキシを指す。
【０２１１】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、ジアルキルアミノである。
【０２１２】
「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）−（ジアルキルアミノ）を指し、ここでＲ’は、本明細書に定義されるような、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、およびジアルキルアミノカルボニルである。
【０２１３】
「ジアルキルアミノカルボニルオキシ」は、本明細書に定義されるような、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ジアルキルアミノ）、ジアルキルアミノカルボニルを意味する。
【０２１４】
「ジアルキルアミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２を指し、ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【０２１５】
本明細書で使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合した構造を指す。環は、例えば、炭素環（例えば、アリールおよびシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族複素環）、芳香族（例えば、アリールおよびヘテロアリール）、および非芳香族（例えば、シクロアルキルおよび非芳香族複素環）を含む。幾つかの実施形態では、環は、随意に置換される。他の実施形態では、環は、単環式または多環式である。
【０２１６】
用語「員環」は、任意の環式構造を指す。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数を示すように意図される。したがって、例えば、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピランおよびチオピランは、６員環であり；シクロペンチル、ピロリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピロール、フラン、およびチオフェンは、５員環である。
【０２１７】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、環を表す。炭素環は、アリールおよびシクロアルキルを含む。該用語は、それ故、環バックボーン（ｒｉｎｇ ｂａｃｋｂｏｎｅ）が、炭素とは異なる少なくとも１つの原子（即ちヘテロ原子）を包含する、複素環（「複素環式」）と、炭素環を区別する。複素環は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施形態にでは、炭素環および複素環は、随意に置換される。
【０２１８】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含有する非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここでｎは、整数である。幾つかの実施形態では、芳香環は、５、６、７、８、９、または９より多い原子から形成される。他の実施形態では、芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）および複素環式アリール（あるいは「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式、または縮合環の多環式（即ち、近接する対の炭素原子を共有する環）の基を含む。
【０２１９】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。幾つかの実施形態では、アリール環は、５、６、７、８、９、１０または１０より多い炭素原子によって形成される。幾つかの実施形態では、アリール基は、随意に置換される。幾つかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、およびナフタレニルを含む。１つの態様では、アリールはフェニルである。構造によって、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）のいずれかである。
【０２２０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、本明細書に定義されるようなアリール基によって置換された本明細書に定義されるようなアルキル基を指す。
【０２２１】
「フェニルアルキル」は、フェニルによって置換されたアルキルを指す。
【０２２２】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々（即ち骨格原子）は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和または部分的に不飽和である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香環と融合される。シクロアルキル基は、３乃至１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下などを含む：
【０２２３】
【化１９】
2015504056.tif 000022
シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。１つの態様では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２２４】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義されるような、シクロアルキルによって置換された、本明細書に定義されるような、アルキルを指す。
【０２２５】
「シクロアルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキルを意味する。
【０２２６】
用語「複素環」は、各々がＯ、Ｓ、およびＮから選択される、１乃至４の環状原子を包含するヘテロ芳香族基およびヘテロ脂環式基を指し、ここで、各複素環基は、その環系において、４乃至１０の原子を有するが、前記複素環基の環が２つの隣接したＯまたはＳ原子を包含しないという条件が付く。非芳香族複素環基は、その環系において、３つの原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は、その環系において、少なくとも５つの原子を有さなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員複素環基の例は、（アジリジンに由来する）アジリジニルである。４員複素環基の例は、（アゼチジンに由来する）アゼチジニルである。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルノリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、キセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル基、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能な場合に、Ｃが付加されるか又はＮが付加される。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）と称される。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾル−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、あるいはイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イルまたはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）と称される。複素環基は、ベンゾ縮合環系およびピロリジン−２−オンなどの１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分によって置換される環系を含む。
【０２２７】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である、芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合されるか又は縮合されない。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む：
【０２２８】
【化２０】
2015504056.tif 000023
１つの態様では、ヘテロアリールは、０乃至３のＮ原子を含む。１つの態様では、ヘテロアリールは、１乃至３のＮ原子を含む。１つの態様では、ヘテロアリールは、０乃至３のＮ原子、０乃至１のＯ原子、および０乃至１のＳ原子を含む。１つの態様では、ヘテロアリールは、単環式または二環式のヘテロアリールである。１つの態様では、ヘテロアリールは、単環式または二環式のヘテロアリールである。１つの態様では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールは、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリールである。１つの態様では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。１つの態様では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールである。構造によって、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）であることができる。
【０２２９】
幾つかの実施形態では、置換または非置換のヘテロアリール基は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニル、の中から選択される。他の実施形態では、置換または非置換のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、およびフロピリジニル、の中から選択される。また他の実施形態では、置換または非置換のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、の中から選択される。さらに他の実施形態では、置換または非置換のヘテロアリール基は、ピリジニル、およびキノリニルの中から選択される。
【０２３０】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールによって置換された、本明細書に定義されるようなアルキルを指す。
【０２３１】
「ヘテロ脂環式」の基または「ヘテロシクロアルキル」基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。非芳香族複素環としても呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下などを含む：
【０２３２】
【化２１】
2015504056.tif 000024
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形状を含む。他に留意のない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２乃至１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数に言及するときに、ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数が、ヘテロシクロアルキルを作り上げる（ヘテロ原子を含む）原子（即ちヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことが理解される。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。
【０２３３】
幾つかの実施形態では、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基は、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロチエニル、の中から選択される。他の実施形態では、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロチエニル、の中から選択される。また他の実施形態では、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロチエニル、の中から選択される。幾つかの実施形態では、置換または非置換のヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、およびピロリジニル、の中から選択される。
【０２３４】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義されるような、ヘテロシクロアルキルによって置換された、本明細書に定義されるような、アルキルを指す。
【０２３５】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」は、本明細書に定義されるような、ヘテロシクロアルキルによって置換された、本明細書に定義されるような、アルコキシを指し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、アルキル置換基を含む。
【０２３６】
用語「ヒドロキサマート」、「ヒドロキサム酸」、「Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド」または「カルボン酸ヒドロキシアミド」は、以下を指す：
【０２３７】
【化２２】
2015504056.tif 000025
用語「ハロ」、または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０２３８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換される、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシの構造を含む。幾つかの実施形態では、ハロゲンは、同じであるか又は異なる。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基を含み、ここでハロは、フッ素である。ハロアルキルの限定しない例は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。フルオロアルキルの限定しない例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。ハロアルコキシの限定しない例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。
【０２３９】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、随意に置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルのラジカル、および炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有するものを含む。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれる。幾つかの実施形態では、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続的である。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は、１乃至６の炭素原子を含み、「ヘテロアルケニル」は、２乃至６の炭素原子を含み、および「ヘテロアルキニル」は、２乃至６の炭素原子を含む。
【０２４０】
用語「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学成分と認識される。
【０２４１】
「シアノアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’（シアノアルキル）基を指し、ここでＲ’は、本明細書に定義されるように、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルであり、シアノアルキルは、本明細書に定義される通りである。
【０２４２】
「イソチオシアナート」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２４３】
「アルキルチオ」は、−ＳＲラジカルを意味し、ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【０２４４】
「アシルアミノ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、ここでＲ’は、水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ’は、ＨまたはＲである。
【０２４５】
「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【０２４６】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【０２４７】
「アルキルスルホニルアミノ」は、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ基を意味し、ここでＲ’は、本明細書に定義されるように、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルであり、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである。
【０２４８】
「フェニルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル部分を意味するように言及される。
【０２４９】
「フェニルスルホニルアミノ」は、−ＮＲ’ＳＯ２−（フェニル）を指し、ここでＲ’は、本明細書に定義されるように、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルである。
【０２５０】
「ヘテロアリールアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’（ヘテロアリール）基を指し、ここでＲ’は、本明細書に定義されるように、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルであり、ヘテロアリールは、本明細書に定義される通りである。
【０２５１】
「アリールアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’（アリール）基を指し、ここでＲ’は、本明細書に定義されるように、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルであり、アリールは、本明細書に定義される通りである。
【０２５２】
「アリールカルボニルアミノ」は、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）基を指し、ここでＲ’は、本明細書に定義されるように、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキルであり、アリールは、本明細書に定義される通りである。
【０２５３】
本明細書で使用されるように、単独で出現し、数の指定がない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、（環炭素を介して結合される）ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル、の中から選択される置換基を指す。
【０２５４】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、アシルオキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および一置換または二置換のアミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）を含む、アミノ、並びにそれらの保護された誘導体、から個々に及び独立して選択された、１つ以上の追加の基によって置換されることを意味する。例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され、各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６へテロアルキル、の中から独立して選択される。１つの態様では、置換された基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換される。また他の態様では、置換された基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって置換される。また他の実施形態では、置換された基は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される１つ以上の置換基によって置換される。１つの態様では、置換された基は、前述の基の１つによって置換される。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの参考文献に見られる。
【０２５５】
本明細書に示される化合物は、１つ以上の立体中心を備え、各中心は、ＲまたはＳの配置において存在する。本明細書に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体は、望まれるのであれば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性の分離などによって得られる。
【０２５６】
本明細書に記載される方法および製剤は、Ｎ−オキシド、（多形体としても知られる）結晶形態、式Ｉの構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝物質の使用も含む。幾つかの状況では、化合物は、互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在する。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
【０２５７】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０２５８】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２５９】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に使用されるように、予防的及び／又は治療的にのいずれかで、疾患または疾病の症状を軽減、緩和、または改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善または予防すること、疾患または疾病を阻害する、例えば疾患または疾病の進行を阻止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を和らげること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０２６０】
「選択的なＨＤＡＣ８阻害剤」は、本明細書に使用されるように、別のＨＤＡＣのデアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０よりも、少なくとも約５倍から約５００倍以上低い、ＨＤＡＣ８デアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０を有する化合物を指す。幾つかの実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、別のＨＤＡＣのデアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０よりも、約５、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、または約５００倍以上低い、ＨＤＡＣ８デアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０を有する。１つの実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１の少なくとも１つ；別の実施形態では、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１の少なくとも２つ；別の実施形態では、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１のすべて、のデアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０よりも、少なくとも約１０倍低いＨＤＡＣ８デアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０を有する。別の実施形態では、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１の少なくとも１つ；別の実施形態では、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１の少なくとも２つ；別の実施形態では、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１のすべて、のデアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０よりも、少なくとも約２０倍低いＨＤＡＣ８デアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０を有する。
【０２６１】
本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害または疾病の症状の改善は、永続的または一時的であろうと、持続的または一過的であろうと、任意の重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅れ、または持続期間の短縮を指し、これは、化合物または組成物の投与に起因または関連する。
【０２６２】
用語、ＨＤＡＣの、「阻害する」、「阻害すること」、または「阻害」は、本明細書で使用されるように、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害を指す。
【０２６３】
製剤、組成物または成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響がないことを意味する。
【０２６４】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書に使用されるように、化合物の生物学的な活性または特性を抑止せず、比較的無毒である、担体または希釈剤などの物質に言及され、即ち、該物質は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、または該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与される。
【０２６５】
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多重技術は、限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、経眼、肺内、および局所の投与を含む。
【０２６６】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が、減少及び／又は軽減されるか、あるいは生物系の任意の他の所望の変化がもたらされる。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような、ＨＤＡＣ８阻害化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
【０２６７】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか又は延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか又は延長する能力を指す。「増強する有効な量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２６８】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味し、治療薬が同じ又は異なる投与の経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
【０２６９】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物または薬剤を指す。
【０２７０】
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供するため、化合物を安定させるためにも使用され得る。（ｐＨの制御または維持も提供する）緩衝剤中に溶解された塩が利用され、これは、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水を含む。
【０２７１】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性な代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化させられることによる、（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）プロセスの全体を指す。したがって、酵素は、化合物に特定の構造上の変化をもたらす。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ （１９９６）から得られる。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析によって、またはインビトロでの肝細胞による化合物のインキュベーションおよび結果として得た化合物の分析のいずれかによって確認される。
【０２７２】
「バイオアベイラビリティー」は、本明細書に開示される化合物の重量のパーセンテージを指し、該化合物は、試験されている動物またはヒトの体循環へと送達される。静脈内に投与されるときの薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％生物学的に利用可能（Ｆ％）であると通常定義される。「経口バイオアベイラビリティー」は、医薬組成物が静脈内注射と比較して経口で摂取されるときに、本明細書で開示される化合物が体循環へと吸収される程度を指す。
【０２７３】
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、本明細書で開示される化合物の濃度を指す。本明細書に記載される化合物の血漿濃度が、代謝及び／又は他の治療薬との起こり得る相互作用に関連する多様性が原因で、被験体間でかなり変化することが理解される。本明細書で開示される１つの実施形態によると、本明細書で開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で様々である。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）などの値、または血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０−∞））下の合計領域は、被験体間で様々である。この多様性が原因で、化合物の「治療上有効な量」を確立するのに必要な量は、被験体間で様々である。
【０２７４】
「薬物動態学」は、作用部位で薬物の適切な濃度の達成と維持を決定する因子を指す。
【０２７５】
＜医薬組成物及び投与方法の例＞
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、経眼、肺内、経粘膜、経皮、膣内、経耳、経鼻、筋肉内の注入、皮下注射、および局所投与を含む。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入の他に、くも膜下腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内の注入も含む。
【０２７６】
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル剤、固体剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤の組み合わせを含む。
【０２７７】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、全身での方法ではなく、むしろ局所での方法で投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所に投与される。
【０２７８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で処方され、該担体は、活性化合物を薬学的に使用可能な調剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、および賦形剤は、本明細書に記載される医薬組成物を製剤するのに適したものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０２７９】
医薬組成物は、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。
【０２８０】
１つの実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害化合物は、水溶液中で製剤される。具体的な実施形態では、水溶液は、ほんの一例として、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの、生理的に適合可能な緩衝液から選択される。他の実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害化合物は、経粘膜投与のために製剤される。具体的な実施形態では、経粘膜製剤は、浸透されるバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される化合物が他の非経口注入のために製剤されるさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶性または非水溶性の溶液を含む。
【０２８１】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、経口投与のために製剤される。本明細書に記載される化合物は、ほんの一例として、錠剤、粉末剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液などを含む、経口剤形で製剤される。
【０２８２】
具体的な実施形態では、経口使用のための医薬調剤は、１つ以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載される化合物の１つ以上と混合することによって、随意に結果として得た混合物を粉砕することによって、および必要に応じて、錠剤または丸薬を得るために、適切な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む砂糖などの、充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調剤；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの、他のものである。具体的な実施形態では、崩壊剤が随意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例として、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはそれらの塩を含む。
【０２８３】
経口剤形はまた、ゼラチン製の押し込み型のカプセル剤の他に、ゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル剤、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施態様では、押し込み型のカプセル剤は、１つ以上の充填剤と混合した活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に、安定剤を含む。他の実施形態では、軟カプセル剤は、適切な液体中で溶解または懸濁される１つ以上の活性化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例として、１つ以上の脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定化剤が随意に加えられる。
【０２８４】
また他の実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害化合物は、局所に投与される。局所に投与可能な組成物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム剤または軟膏を含む。
【０２８５】
他の実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害化合物は、吸引による投与のために製剤される。吸入による投与に適した様々な形態は、限定されないが、エアロゾル、ミスト、または粉末を含む。
【０２８６】
医薬組成物中の活性成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、（多形体としても知られる）結晶性形態に加え、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝物質の使用も含む。本明細書に記載される化合物のすべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態の他に、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態も包含する。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。さらに、医薬組成物は、随意に、保存剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液、及び／又は他の治療上有益な物質などの、他の医薬または医薬品、担体、アジュバントを含む。
【０２８７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、既に疾患または疾病で苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状を治すか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、随意に、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。
【０２８８】
予防上の適用において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易い、またはその危険のある患者に投与される。この使用では、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。
【０２８９】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用される調剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。
【０２９０】
＜投与方法および処置レジメンの例＞
本明細書に記載される化合物は、ＨＤＡＣ８の阻害のための、または少なくとも部分的に、ＨＤＡＣ８の阻害から恩恵を得るであろう疾患または疾病の処置のための、薬剤の調製に使用される。さらに、本明細書に記載される疾患または疾病を、そのような処置を必要とする被験体において処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、治療上有効な量で前記被験体に投与する工程を含む。
【０２９１】
本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患または疾病の症状を治すか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または疾病に苦しむ患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。例えば、用量漸増臨床試験によって、このような治療上有効な量が決定される。
【０２９２】
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易い又はその危険のある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。例えば、用量漸増臨床試験によって、このような治療上有効な量が決定される。患者に使用されるときに、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。
【０２９３】
患者の疾病が改善しない場合、医師の判断で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、さもなければ抑制または制限するために、慢性的に、即ち、患者の生涯にわたる期間を含む、長期間、投与される。
【０２９４】
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、化合物の投与は、継続的に行われる。代替的に、投与されている薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らされるか、または一時的に中止される（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日から１年の間で様々であり、これは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む。幾つかの実施形態では、休薬期間中の投与量の減少は、約１０％から約１００％までの間であり、これは、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含む。
【０２９５】
一旦患者の症状が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、投与量または投与頻度、あるいはこれら両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が維持される水準にまで減少される。症状の再発後に長期的な間欠的処置を必要とする患者もいる。
【０２９６】
そのような量に相当する予め与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病、およびその重篤度、処置を必要とする被験体または宿主の個性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）（例えば、体重）などの因子によって様々であるが、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、処置されている被験体または宿主を含む、その事例を取り囲む特定の環境によって決定される。しかしながら、一般的に、成人の処置に用いられる投与量は、典型的には、１日当たり約０．０２乃至約５０００ｍｇの範囲であり、他の実施形態では、１日当たり約１乃至１５００ｍｇの範囲である。幾つかの実施形態では、所望の投与量は、単一用量で提供されるか、あるいは同時に（または短時間で）投与されるか、または適切な間隔で、例えば、１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量で投与される分割投与で提供される。
【０２９７】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形では、製剤は、１つ以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位用量は、製剤の異なる量を含有するパッケージの形態である。限定しない例は、包装された錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤である。水溶性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉が不可能な容器に包装される。代替的に、複数回投与の再密閉可能な容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例として、非経口の注入のための製剤は、単位剤形で提供され、これは、限定されないが、保存剤が加えられた、アンプルまたは複数回投与用の容器を含む。
【０２９８】
本明細書に記載される化合物に適した１日の投与量は、体重あたり約０．０１から約２．５ｍｇ／ｋｇまでである。限定されないが、ヒトを含む、大型哺乳動物において示される１日の投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、便宜上、限定されないが、１日に４回までを含む、分割投与で、または徐放形態で投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１ｍｇ乃至約５０ｍｇの活性成分を含む。個体の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は示唆的なものにすぎず、このような推奨値からの大きな逸脱は珍しくはない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断などの、多くの変数によって変化し得る。
【０２９９】
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％までの致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％において治療上有効な用量）の決定を含む、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。高い治療指数を示す化合物が本明細書で熟慮される。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を製剤するのに使用される。幾つかの実施形態では、このような化合物の投与量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される投与形態および利用される投与経路によって、この範囲内で様々である。
【０３００】
＜併用処置＞
本明細書に記載される化合物および組成物はまた、処置される疾病に対する治療上の値のために選択される、他の治療薬と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載される組成物、および併用治療が利用される実施形態における、他の薬剤は、同じ医薬組成物においては投与されず、異なる物理的および化学的な特性のために、異なる経路によって投与される。最初の投与は、確立されたプロトコルに従って、および観察された効果、投与量、投与の様式および投与の時間に基づいて行われる。
【０３０１】
特定の例では、別の治療薬と組み合わせて、明細書に記載される少なくとも１つの化合物を投与することが好適である。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載されるヒドロキサム酸化合物などの、本明細書の化合物の１つを受けた後に患者が経験する副作用の１つが、吐き気である場合、最初の治療薬と組み合わせて制吐剤を投与することが適切である。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果が、アジュバントの投与によって増強される（即ち、アジュバント自体は、最小の治療的有用性しか有さないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体的な治療的有用性が増強される）。あるいは、ほんの一例として、患者が受ける有用性は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療的有用性を有する別の治療薬（同様に治療レジメンを含む）とともに投与することによって増大される。あらゆる場合において、処置されている疾患、障害また疾病にかかわらず、患者が受ける全体的有用性は、２つの治療薬を加えたものであるか、または患者は相乗的な有用性を受ける。
【０３０２】
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態と適切な処置プロトコルの判断に依存する。疾病、障害、または疾病の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択によっては、化合物は、同時的に（例えば、同時に、ほぼ同時に、または同じ処置プロトコル内で）または連続して投与される。処置プロトコルの間の、各治療薬を投与する順序および投与を繰り返す回数の決定は、治療されている疾患および患者の状態の評価後に決定される。
【０３０３】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、用いられる同時投与の薬物の種類、用いられる特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって様々である。さらに、１つ以上の生物学的に活性な薬剤で同時投与されるときに、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤と同時に又は連続してのいずれかで投与される。連続して投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決定する。
【０３０４】
あらゆる場合において、複数の治療薬（本明細書に記載されるＨＤＡＣ８選択的な化合物である治療薬）は、任意の順番で又は同時でも投与される。もし同時であれば、複数の治療薬は、単一の、統一された形態で、または複数回の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬または２つの別々の丸薬のどちらかとして）提供される。幾つかの実施形態では、治療薬は、複数回投与で与えられ、または、その両方が複数回投与として与えられる。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、１週間以上４週間未満の間で様々である。さらに、併用方法、組成物および製剤は、２つ薬剤のみの使用に限定されない。複数回の治療薬の併用の使用もまた、想定される。
【０３０５】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投与レジメンが、様々な因子によって変更されることが理解される。このような因子は、被験体が苦しむ疾患または疾病の他に、被験体の年齢、体重、性別、食事、および健康状態も含む。したがって、実際に用いられる投与レジメンは、広範囲に変わり、それ故、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３０６】
本明細書に記載される併用療法を構成する医薬品は、組み合わせた剤形またはほぼ同時の投与を意図した別々の剤形である。この併用療法を構成する医薬品は、２段階投与を必要とするレジメンによって投与されている治療上の化合物とともに、連続して投与される。この２段階投与のレジメンは、活性薬剤の連続投与または別々の活性薬剤の間隔を開けた投与を必要とする。複数回投与の段階の間の期間は、医薬品の効能、可溶性、バイオアベイラビリティー、血漿半減期および速動性の特性などの、各医薬品の特性に依存して、数分から数時間までの範囲に及ぶ。標的分子濃度の日内変動もまた、最適な投与間隔を決定する。
【０３０７】
さらに、本明細書に記載される化合物は、患者に付加的または相乗的な効果を与える手順と組み合わせて使用される。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載される方法において、治療的及び／又は予防的な効果を得ると予測され、ここで、本明細書に開示される化合物の医薬組成物、及び／又は他の治療剤との混合物は、個体が特定の疾患または疾病と相互関連すると知られている突然変異遺伝子の担体であるか否かを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
【０３０８】
本明細書に記載される化合物および併用薬剤は、疾患または疾病の発症の前、その間または後に投与され、化合物を含む組成物を投与する時期は様々である。したがって、例えば、疾患または疾病の発症を予防するために、化合物は、予防薬として使用され、疾患または疾病を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。化合物および組成物は、症状の発症の間に又は発症の後できるだけすぐに、被験体に投与される。化合物の投与は、症状の発症後の最初の４８時間以内に、他の実施形態では、症状の発症後の最初の４８時間以内に、さらなる実施形態では、症状の発症後の最初の６時間以内に、およびまたさらなる実施形態では、症状の発症後の３時間以内に開始される。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分間から約５時間にわたる点滴、錠剤、カプセル、経皮パッチ、口腔送達など、またはそれらの組み合わせなどの、任意の実用的な経路を介して行われる。幾つかの実施形態では、化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後、実施可能な限り早急に、および疾患の処置が必要とされる期間、例えば約１ヶ月から約３ヶ月の間投与される。処置の期間は、各被験体ごとに様々であり、公知の基準を用いて決定される。例えば、化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、幾つかの実施形態では、約１ヶ月から約５年間、および他の実施形態では、約１ヶ月から約３年間投与される。
【０３０９】
＜抗癌剤＞
本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせが、本明細書に記載されている。そのような抗癌剤または化学療法剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５， ２００１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見られる。薬剤の組み合わせは、薬物および関係する癌の特定の特性に基づいて、決定される。
【０３１０】
本明細書で使用されるような用語「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１つを超える活性成分の混合または組み合わせから生じる生成物を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む。幾つかの実施形態では、組み合わせは、固定された組み合わせである。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に記載される珪皮酸ヒドロキシアミド化合物、および助剤の両方が、単一の実体または用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。幾つかの実施形態では、組み合わせは、固定されない組み合わせである。用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に記載される化合物、および助剤が、具体的な時間制限の介入なく、同時に、平行して、または連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０３１１】
１つの態様では、本明細書に開示されるＨＤＡＣ阻害剤は、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｓ）、フルダラビン、フラボピリドール、イマチニブ、ボルテゾミブ、抗血管新生薬剤、およびオールトランス型レチノイン酸および腫瘍壊死因子関連のアポトーシス誘発性のリガンドなどの、核受容体リガンドから選択される薬剤と組み合わせて投与される。
【０３１２】
化学療法に使用される抗癌剤及び／又は薬剤は、限定されないが、以下を含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬／細胞静止薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、インテグリン遮断薬、ＮＳＡＩＤ、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）の阻害剤、制吐薬、貧血症の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫学的増強剤、ビスホスホネート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アロマターゼ阻害薬、薬剤、腫瘍細胞の最終分化を含む薬剤、γ−セクレターゼ阻害剤、癌ワクチン、およびそれらの任意の組み合わせ。
【０３１３】
被験体が癌（例えば、Ｔ細胞性リンパ腫）を患う場合、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤、１つ以上の他の抗癌剤との任意の組み合わせで使用される。抗癌剤の例は、限定されないが、以下のいずれかを含む：５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２。
【０３１４】
微小管形成の増強および安定化によって作用する周知の抗癌剤である、「パクリタキセル」とも呼ばれる、タキソール（商標）、およびタキソテール（商標）などのタキソール（商標）のアナログ。共通の構造特徴として基礎的なタキサン骨格を有している化合物も、安定した微小管によりＧ２−Ｍ期の細胞を停止する能力を有すると示され、本明細書に記載される化合物と組み合わせた癌の治療に有用である。
【０３１５】
選択的なＨＤＡＣ８阻害剤と組み合わせて利用される他の抗癌剤は、次のものを含む：アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ビスナフィドジメシラート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルマスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンガル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラチン；デザグアミン；メシル酸デザグアミン；ジアジコン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォスチン；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ）；インターフェロンンアルファ−２ｂ；インターフェロンンアルファ−ｎ１；インターフェロンンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロクサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンガル；塩酸サフィンガル；セムスチン；シムトラゼーネ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【０３１６】
選択的なＨＤＡＣ８阻害剤と組み合わせて利用される他の抗癌剤は、次のものを含む：２０−ｅｐｉ−１，２５ ジヒドロキシビタミンＤ３；５‐エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成性タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節物質；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリマスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾチロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジンイルスペルミン；ビアンサフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトファイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンチラキノーズ；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキフォスダミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデミンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオクサマイシン；ジフェニルスピロマスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォスチン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビ���；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フレツッエラスチン；スラステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサピリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドーネ；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト、インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンティナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線形ポリアミンアナログ；親油性ジサッカライドペプ.チド；親油性プラチナ化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテクサピリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メタレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ（ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ）二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；外発性腫瘍抑制因子１ベースの治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキサイドＢ；ミコバクテリウム細胞壁抽出物；ミラポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換したベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアミン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オグサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化したヘモグロビンポロキシエチルエリエ抱合体；ｒａｆ アンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓ ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテルリプチン；レニウム Ｒｅ １８６ エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ラビジノンＢ１；ラボキシル；サフィンガル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １ミメティック；セムスチン；セネッセンス由来の阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；サルバロル；ソマトメジン結合タンパク質；ソナーミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロマスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノジン；過度活動性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；サラディスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロマスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファジン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシビリン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクトル系、赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ヴェルディン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンザルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテ��ン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
【０３１７】
選択的なＨＤＡＣ８阻害と組み合わせて利用される、また別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、またはホルモン、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブルスファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、あるいはトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗薬の例は、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０３１８】
選択的なＨＤＡＣ８阻害と組み合わせると有用である、天然物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、あるいは生体応答修飾物質（例えば、インターフェロンアルファ）を含む。
【０３１９】
選択的なＨＤＡＣ８阻害と組み合わせて利用される、アルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブルスファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、あるいはトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗薬の例は、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０３２０】
選択的なＨＤＡＣ８阻害と組み合わせると有用である、ホルモンおよびアンタゴニストの例は、限定されないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン物質（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド、ＳＰＤ−４２４）を含む。
【０３２１】
別の実施形態では、Ｄｙｎｅｐｏ遺伝子活性化エリスロポエチン（抗貧血性；ヒトエリスロポエチン）は、選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物と組み合わせて投与される。
【０３２２】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、 フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒ−ｏｐａｎｏａｔｅ）、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６を含む。幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンおよびラロキシフェンである。
【０３２３】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、受容体に対するアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の５α−リダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンを含む。
【０３２４】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、受容体に対するレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【０３２５】
癌の処置または予防のために本明細書に記載される方法および組成物に使用される他の薬剤は、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０３２６】
安定した微小管によりＧ２Ｍ期の細胞を停止させることによって作用し、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤と組み合わせて使用される抗癌剤の例は、限定されることなく、以下の市場に出された薬物および開発中の薬物を含む：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（アボット（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）、スポンジスタイン（スポンジスタイン１、スポンジスタイン２、スポンジスタイン３、スポンジスタイン４、スポンジスタイン５、スポンジスタイン６、スポンジスタイン７、スポンジスタイン８、およびスポンジスタイン９など）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣなど）（デスオキシエポチロン（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（ファルマシア、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（ファルマシア）、ＬＳ−４５５９（ファルマシア）、ＲＰＲ−１１２３７８（アベンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（ダイイチ（Ｄａｉｉｃｈｉ））、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトファイシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（味の素（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られる）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ��Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ Ａ、Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））、Ｈ１６（カンザス州立大学）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ Ｂ、ラウリマライド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（細胞骨格（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（アボット）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））、バナドセンアセチルアセトナト（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モナストロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ｌＡＡＢＥ（細胞骨格／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（アボット）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（アベンティス）、エロイテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）（デスメチルエロイテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、デスアセチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビン（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ、およびＺ−エロイテロビンなど）、カリベオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリベオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（アボット）、ＮＰＩ−２３５０（ネーレウス（Ｎｅｒｅｕｓ））タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ＴＵＢ−２４５（アベンティス）、Ａ−２５９７５４（アボット）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニラヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）��マイオシベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（アボット）、Ａ−３１８３１５（アボット）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても知られる、トリフルオロ酢酸塩）（ワイエス（Ｗｙｅｔｈ））、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、 リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））。
【０３２７】
「細胞毒性薬／細胞静止薬」は、細胞死をもたらす、または主として細胞の機能化を直接妨害することによって細胞増殖を阻害する、あるいは細胞有糸分裂（ｃｅｌｌ ｍｙｔｏｓｉｓ）を阻害または妨害する化合物を指し、これは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化可能な化合物、微小管阻害剤／微小管を安定させる薬剤、有系分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有系分裂進行に関係するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗薬；生体応答修飾物質；ホルモン／抗ホルモンの治療剤、造血成長因子（ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ）、モノクローナル抗体を標的とする治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。
【０３２８】
細胞毒性薬の例は、限定されないが、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘパプラスチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキフォスダミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアミン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン−（クロロ）白金（ＩＩ）］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２を参照）を含む。
【０３２９】
微小管阻害剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトファイシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、  アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０３３０】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−ｅｘｏ−ベンジリデン−シャルトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ（ｎｉｔｒｏｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ「３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（ｈｅｘｏｈｙｄｒｏｆｕｒｏ）（３’，４’：６，７）コルキック（ｃｏｌｃｈｉｃ）（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｉｕｍ）、６，９−ビス［（２−アミノエチル）−アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２−，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナを含む。
【０３３１】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１などの、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡのオリゴヌクレオチド、およびエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン（ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅｃｙｔｉｄｉｎｅ）、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシ−シチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルフォニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］−グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル（ｈｅｐｔｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）］−アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル 酢酸エステル、スウェインソニン、ロメテレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド チオセミカルバゾンなどの代謝拮抗薬を含む。「抗増殖剤」はまた、トラスツズマブなどの、「血管形成阻害剤」の下でリストされるもの以外の、成長因子に対するモノクローナル抗体、およびｐ５３などの癌抑制遺伝子を含み、該癌抑制遺伝子は、組換えウイルス媒介性の遺伝子移入を介して送達される（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照）。
【０３３２】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ型Ｉ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ型ＩＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を指す。化合物を阻害するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼの例は、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル−ｌ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）−メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル−エチル）カルバモイル］−ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメタノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサ−アザシクロノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エタノ−６���１０−メタノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］−オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメタノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロ−エイコサン（ｅｉｃｏｓｉｎｅ）−９−カルボニトリル、および（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エタノ−６，１０−メタノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルを含む。
【０３３３】
血管新生に関するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例として、Ｊ． Ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， Ｖｏｌ． ３５， Ｎｏ． ９， ｐｐ．１３９４−１４０１ （１９９９）を参照。
【０３３４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例は、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ １７７６、およびＢＭＳ−２３２、６３２を含む。逆転写酵素阻害薬の例は、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ＧＳ−８４０、ＨＢ Ｙ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、およびｄｄｌを含む。インジナビルまたはサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、性能が高い抗血管新生活性を有し、カポジ肉腫の退行を促進することが報告された（Ｎａｔ． Ｍｅｄ．；８（３）：２２５−３２， ２００２）。
【０３３５】
「血管形成阻害剤」は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例は、限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害剤などの、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤の他に、セレコキシブ、バレコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）、およびロフェコキシブのような選択的なサイクロオキシゲナーゼー２阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、血液造成阻害剤、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｔ．， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １０５： １４１−１４５ （１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体を含む（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １７， ｐｐ．９６３−９６８ （Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３６２， ８４１−８４４ （１９９３）； ＷＯ ００／４４７７７； およびＷＯ ００／６１１８６を参照）。
【０３３６】
血管形成阻害剤の他の例は、限定されないが、エンドスタチン、ユクレイン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバミン酸塩、アセチルジンアニリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰ１４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペントースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニル（ｐｙｒｒｏｌｏｃａｒｂｏｎｙｌ）−イミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含む。
【０３３７】
「細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤」は、それらの表面受容体の下流で細胞表面受容体およびシグナル伝達カスケードを阻害する医薬品を指す。そのような薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブとエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＤＫの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）を含む。そのような薬剤は、小分子阻害化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０３３８】
「アポトーシス誘発剤」は、限定されないが、（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性化因子を含む。
【０３３９】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それ故、癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感作する、化合物を指す。そのような薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭの阻害剤、ＣｈｋｌおよびＣｈｋ２のキナーゼ、およびｃｄｋおよびｃｄｃのキナーゼ阻害剤を含み、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって具体的に例証される。
【０３４０】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫ、およびそれ故、腫瘍形成および腫瘍進行に関係する機構を阻害する化合物を指す。そのような薬剤は、限定されないが、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｂｔｋ、およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤などの、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。さらなる薬剤は、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ， ２００１， Ｎａｔｕｒｅ ４１１： ３５５−３６５によって記載されるように示されるＲＴＫの阻害剤を含む。「チロシンキナーゼ阻害剤」の例は、限定されないが、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルフォリニル）プロポキシル］−キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（ｄｉｉｎｄｏｌｏ）［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴ１５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｍｅｔｈａｎｅ）スルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４を含む。
【０３４１】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、癌細胞の転移を阻害するために、チロフィバンなどの血小板フィブリノゲン受容体（ＧＰ Ｉｉｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせると有用である。腫瘍細胞は、主にトロンビン生成を介して血小板を活性化する。この活性化は、ＶＥＧＦの放出に関係している。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への付着点で血管外漏出を増加させることによって転移を増強する（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ， １９９９， Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ １０： ２８５−２９２）。それ故、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＧＰ Ｉｉｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて、転移を阻害する役割を担う。他のフィブリノゲン受容体アンタゴニストの例は、アブシキシマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ラミフィバン、ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ）、クロモフィバン（ｃｒｏｍｏｆｉｂａｎ）、およびＣＴ５０３５２を含む。
【０３４２】
上に使用されるように、「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害、または対抗する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害、または対抗する化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリン両方に対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害、または対抗する化合物、および毛細管内皮細胞上で発現された特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害、または対抗する化合物を指す。該用語はまた、αｖβ６のアンタゴニスト；αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４のインテグリンを指す。該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４のインテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストを指す。
【０３４３】
本明細書に開示されるＨＤＡＣ８の選択的な薬剤と組み合わせて使用される市販の抗癌剤は、限定されないが、以下を含む：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルマスチン（ＢＣＮＵ、ＢｉＣＮＵ）；カルマスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビン リポソーマル（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐＣｙｔ）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；ダウノルビシン リポソーマル（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）；ダウノルビシン（ダウノマイシン、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノマイシン、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））；デニロイキン（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ドキソルビシン リポソーマル（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エピルビシン；エポエチンアルファ（ＥＰＯＧＥＮ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド（ＶＰ−１６；Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））；クエン酸フェンタニル（Ｆｅｎｔｏｒａ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル（５−ＦＵ、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウクセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵ ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）（ナイトロジェンマスタード、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン（６−ＭＰ、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオネート（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；リンゴ酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド（ＶＭ−２６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））；チオグアニン（６−ＴＧ、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１ トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（ＡＴＲＡ、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））；およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
【０３４４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、癌の処置のための遺伝子療法と組み合わせて使用される。癌の処置に対する総合戦略の概要に関しては、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ． （Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５−７８９， １９９７）および Ｋｕｆｅ ｅｔ ａｌ． （Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ５ｔｈ Ｅｄ， ｐｐ ８７６−８８９， ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用される。そのような遺伝子の例は、限定されないが、組換えウイルス媒介性の遺伝子移入を介して送達されるｐ５３、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−Ｉ、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴｌ、ＢＲＣＡｌ、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲのアンタゴニスト（"Ａｄｅｎｏｖｉｒａｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，" Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８， ５（８）： １１０５−１３）、およびインターフェロン−γ（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００； １６４：２１７− ２２２）を含む。
【０３４５】
他の実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送体タンパク質の高レベルの発現に関係するＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与される。そのようなＭＤＲ阻害剤は、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤を含む。
【０３４６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、それを単独で又は放射線療法によって使用することから結果的に生じる、急性、遅延性、後期、および先行性の嘔吐を含む、吐き気または嘔吐を処置するために、制吐薬と併用して利用される。嘔吐の予防または処置のために、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、限定されないが、以下などの制吐薬と併用して使用される：ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン（限定されないが、シクリジン、  ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどの、Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、および他のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）、プロポフォールなど）。
【０３４７】
１つの実施形態では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドの中から選択され制吐薬は、即時化合物（ｉｎｓｔａｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の投与で結果的に生じる嘔吐の処置または防止のためのアジュバントとして投与される。
【０３４８】
他の実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、貧血症の処置に有用な薬剤とともに投与される。そのような貧血症処置の薬剤は、例えば、持続性エリスロポエチン受容体活性化剤（エポエチン−αなど）である。
【０３４９】
他の実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、好中球減少症の処置に有用な薬剤とともに投与される。好中球減少症の処置に有用な薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの、好中球の産生および機能を調節する造血成長因子を含む。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを含む。
【０３５０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、レバミソール、カルメット-ゲラン桿菌、オクトレオチド、イソプリノシンおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などの、免疫学的増強剤とともに投与される。
【０３５１】
他の実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホン酸塩、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、骨癌を含む癌を処置または予防するのに有用である。ビスホスホネートの例は、限定されないが、以下を含む：エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、インカドロネートまたは、シマドロナート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロン酸、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ） およびチルドロネート、およびその任意の及びすべての薬学的に許容可能な塩、誘導体、水和物および混合物を含む。
【０３５２】
他の実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、アロマターゼ阻害薬と組み合わせて乳癌を処置するのに有用である。アロマターゼ阻害薬の例は、限定されないが、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンを含む。
【０３５３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８の選択的な化合物は、ｓｉＲＮＡまたはＲＮＡｉの治療薬と組み合わせて癌を処置または予防するのに有用である。
【０３５４】
「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ酵素によってその塩基のＣ−５位置でＤＮＡ塩基シトシンのメチル化を阻害する化合物を指す。幾つかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、５−アザシトシンおよびゼブラリン（登録商標）を含む。
【０３５５】
＜放射線療法＞
放射線療法とも呼ばれる放射線治療は、電離放射線による癌および他の疾患の処置である。電離放射線は、細胞の遺伝物質を損傷することよって、処置されている領域で細胞（「標的組織」）を損傷または破壊するエネルギーを堆積させ、それによってこれらの細胞が成長し続けることを不可能にしている。放射線は、癌細胞および正常細胞、両方を損傷するが、後者は、より良く自己修復し、適切に機能することができる。放射線治療は、皮膚、舌、喉頭、脳、胸部、前立腺、結腸、子宮及び／又は子宮頚の癌などの、局所的な固形腫瘍を処置するために使用される。それはまた、白血病およびリンパ腫（それぞれ、造血細胞の癌およびリンパ系の癌）を処置するためにも使用される。
【０３５６】
癌細胞に放射を送達するための技術は、腫瘍または体腔に直接、放射性インプラントを挿入する技術である。これは、内部放射線治療と呼ばれる（近距離照射療法、組織内照射法、および腔内照射法は、内部放射線治療の一種である）。内部放射線治療を使用して、放射線量は、小領域に集中され、患者は数日間入院する。内部放射線治療は、舌、子宮、前立腺、結腸、および子宮頚の癌にしばしば使用される。
【０３５７】
用語「放射線治療」または「電離放射線」は、限定されないが、α、β、およびγの放射および紫外線を含む、放射のすべての形態を含む。放射線治療は、同時の又は連続する化学療法と併用しようと、またはしなくても、頭頸部、胸部、皮膚、肛門性器の癌、およびケロイド、硬性線維腫、血管腫、動静脈奇形、および骨組織球症Ｘなどの特定の非悪性疾患にとって効果的な療法である。
【０３５８】
放射線誘発性の正常組織線維症または化学療法誘発性の組織壊死などの、少なくとも１つの他の治療上の処置によってもたらされた副作用を低減するために、少なくとも１つのヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用する方法が提供され、本明細書で提供される方法はまた、放射線治療および他の抗癌剤によって腫瘍細胞増殖を相乗的に阻害する。
【０３５９】
＜成長ホルモン分泌促進因子＞
幾つかの実施形態では、ＨＤＡＣ８の選択的阻害剤は、限定されないが、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（１−Ｄｏｐａ）、グルカゴン、バソプレシン、ＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン受容体アゴニストおよび合成ヘキサペプチ、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）を含む、１つ以上の成長ホルモン分泌促進因子と組み合わせて使用される。
【０３６０】
＜自己免疫性疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患を処置するための薬剤＞
１つの実施形態では、被験体が自己免疫性疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患を患う、あるいはその危険のある場合に、選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物が、以下の治療剤と組み合わせて投与される：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド、コックス−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、または抗コリン薬。
【０３６１】
１つの実施形態では、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物、または本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物を含む組成物および薬剤は、限定されないが、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびコルチコステロイド（グルココルチコイド）を含む、抗炎症薬剤と組み合わせて患者に投与される。
【０３６２】
ＮＳＡＩＤは、限定されないが、以下を含む：アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、マグネシウムサリチル酸塩、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８など）。
【０３６３】
選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの組み合わせが、本明細書で熟慮されている。
【０３６４】
選択的なＣＯＸ−２阻害剤として記載され、それ故本明細書に記載される方法または医薬組成物に有用である化合物は、限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、およびパレコキシブ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【０３６５】
コルチコステロイドは、限定されないが、以下を含む：ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾール。
【０３６６】
１つの実施形態では、ＨＤＡＣ８の選択的な阻害剤は、限定されないが、ＢＡＹ ｕ９７３３、Ｃｕｔｈｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ ＥＰ ００７９１５７６（１９９７年８月２７日公開）、ＤＵＯ−ＬＴ （Ｔｓｕｊｉ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １， ３１３９−３１４１， ２００３）、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（商標登録））、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（商標登録））、プランルカスト（ｐｒａｎｋｕｌａｓｔ） （Ｏｎｏｎ（商標登録））、およびそれらの誘導体またはアナログを含む、ロイコトリエン受容体拮抗薬と併用して投与される。ロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０３６７】
＜キット／製品＞
本明細書に記載される治療適用に使用するために、キットおよび製品も本明細書に記載される。このようなキットは、キャリアー（ｃａｒｒｉｅｒ）、パッケージ、またはバイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受けるように区画化されている容器を含み、該容器の各々は、本明細書に記載される方法に使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスやプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０３６８】
本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含む。
医薬包装材料の例は、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、および選択された製剤および意図された投与および処置の様式に適切な任意の包装材料を含む。本明細書に提供される化合物および組成物の種々様々な製剤は、ＨＤＡＣ活性の阻害によって恩恵を受けるであろう、またはＨＤＡＣが症状または病因の媒介物質または原因物質である、任意の疾患、障害、または疾病のための様々な処置のための製剤として考慮される。
【０３６９】
例えば、容器は、随意に組成物において、または本明細書で開示されるような別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。容器は、随意に、無菌のアクセスポート（ａｃｃｅｓｓ ｐｏｒｔ）を有する（例えば、静脈注射用の溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを備えるバイアルである、容器）。このようなキットは、随意に、識別するための記載またはラベルまたは本明細書に記載される方法におけるその使用に関する取扱説明書を備える化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含む。
【０３７０】
キットは、１つ以上のさらなる容器を含み、各々の容器は、本明細書に記載される化合物の使用に関する商業的観点およびユーザーの観点からの望ましい様々な材料（随意に高濃度の試薬、及び／又はデバイス）の１つ以上を備える。そのような材料の限定しない例は、限定されないが、緩衝液、賦形剤、フィルター、注射針、注射器；キャリアー、パッケージ、バイアル及び／又は使用のための内容物及び／又は取扱説明書をリストしている筒状ラベル、および使用のための取扱説明書を備える添付文書を含む。取扱説明書のセットも含まれる。
【０３７１】
ラベルは、容器上に付けられるか、または容器に付随される。ラベルを形成している文、数字、または他の文字が、容器本体に付けられる、成形される、またはエッチングされる場合に、ラベルが容器上に付けられ；ラベルは、例えば、添付文書として、同じく容器を保持する入れ物（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）またはキャリアー内に存在するときに、容器に付随される。ラベルは、内容物が具体的な治療用途に使用されることを示すために使用される。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などで、内容物の使用説明を示す。
【０３７２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１つ以上の単位剤形を含む、パックまたはディスペンサー装置（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ ｄｅｖｉｃｅ）において提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属またはプラスチックホイルを含有する。パックまたはディスペンサー装置には、投与に関する説明書が添えられる。パックまたはディスペンサー装置はまた、医薬品の製造、使用、または販売を規定する政府機関によって指示された形状での容器に関連する通知書が添えられ、この通知書は、ヒトまたは動物の投与のための薬物の形態に関する政府機関の承認を反映したものである。このような通知書は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または挿入された承認済み製品の添付文書で示される。適合性のある薬学的なキャリアーにおいて製剤された、本明細書に提供される化合物を含んでいる組成物はまた、適切な容器において調製され、容器に入れられ、および示された疾病の処置のためにラベル化される。
【実施例】
【０３７３】
これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を制限しない。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｂａｃｈｅｍなどの、商業的供給源から合成されるか、または得られる。
【０３７４】
実施例１：（Ｅ）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（６）の合成
【０３７５】
【化２３】
2015504056.tif 000026
【０３７６】
工程１：
５０ｍＬのＤＭＦ中の２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１、７．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（２、７．２５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の経過を、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応終了後、反応混合物を、冷却し、水（３０ｍＬ）へと注ぎ、その後ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、混合し、水、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。ろ過および濃縮後、原料を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：０−１００％）によって精製し、９．０ｇ（６９％の収率）の２−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（３）をもたらした。
【０３７７】
【化２４】
2015504056.tif 000027
【０３７８】
工程２：
２０ｍＬのＤＭＦ中の２−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（３、０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびホスホノ酢酸トリメチル（４、０．４７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９５％）（６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で一晩撹拌した。ＤＭＥを、蒸発させ、その後、水を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、混合し、水、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。ろ過および濃度後、０．５７ｇ（９０％の収率：ＵＶ２５４によって＞９０％の純度）の（Ｅ）−メチル３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）アクリル酸塩（５）を、単離し、さらなる精製なしで使用した。
【０３７９】
【化２５】
2015504056.tif 000028
【０３８０】
工程３：
ＩＰＡ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）アクリル酸塩（５、０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、５０％のＮＨ２ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、その後、１Ｎ のＮａＯＨ（２ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、その後、ｐＨ＝７に酸性化し、水で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機質層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。ろ過および蒸発後、０．２４ｇ（８４％の収率）の（Ｅ）−３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（６）を単離した。原料を、ＨＰＬＣによって精製した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２８９．０５；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２９０．０。
【０３８１】
実施例２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシフェニル）アクリルアミド（７）の合成
【０３８２】
【化２６】
2015504056.tif 000029
【０３８３】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２５５．０９号；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２５６．５。
【０３８４】
実施例３：（Ｅ）−３−（２−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（８）の合成
【０３８５】
【化２７】
2015504056.tif 000030
【０３８６】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２６９．１１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２７０．５。
【０３８７】
実施例４：（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（９）の合成
【０３８８】
【化２８】
2015504056.tif 000031
【０３８９】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２７３．０８；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２７４．０。
【０３９０】
実施例５：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）アクリルアミド（１０）の合成
【０３９１】
【化２９】
2015504056.tif 000032
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２８５．１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２８６．０。
【０３９２】
実施例６：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（１１）の合成
【０３９３】
【化３０】
2015504056.tif 000033
【０３９４】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２８９．０５；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２９０．０。
【０３９５】
実施例７：（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（１２）の合成
【０３９６】
【化３１】
2015504056.tif 000034
【０３９７】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３２３．０１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３２４．５。
【０３９８】
実施例８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１３）の合成
【０３９９】
【化３２】
2015504056.tif 000035
【０４００】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２６９．１１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２７０．５。
【０４０１】
実施例９：（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（１４）の合成
【０４０２】
【化３３】
2015504056.tif 000036
【０４０３】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２７３．０８；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２７４．０。
【０４０４】
実施例１０：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）アクリルアミド（１５）の合成
【０４０５】
【化３４】
2015504056.tif 000037
【０４０６】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２８５．１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２８６．５。
【０４０７】
実施例１１：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１６）の合成
【０４０８】
【化３５】
2015504056.tif 000038
【０４０９】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２５６．０８；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２５７．５。
【０４１０】
実施例１２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１７）の合成
【０４１１】
【化３６】
2015504056.tif 000039
【０４１２】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：２５６．０８；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝２５７．５。
【０４１３】
実施例１３：（Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（１８）の合成
【０４１４】
【化３７】
2015504056.tif 000040
【０４１５】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３０４．１４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３０５．５。
【０４１６】
実施例１４：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１９）の合成
【０４１７】
【化３８】
2015504056.tif 000041
【０４１８】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３３２．１７；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３３３．５。
【０４１９】
実施例１５：（Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（２０）の合成
【０４２０】
【化３９】
2015504056.tif 000042
【０４２１】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６６．１６；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６７．０。
【０４２２】
実施例１６：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２１）の合成
【０４２３】
【化４０】
2015504056.tif 000043
【０４２４】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６７．１５；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６８．０。
【０４２５】
実施例１７：（Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（２２）の合成
【０４２６】
【化４１】
2015504056.tif 000044
【０４２７】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３５６．１４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３５７．０。
【０４２８】
実施例１８：（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（２３）の合成
【０４２９】
【化４２】
2015504056.tif 000045
【０４３０】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３０４．１４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３０５．５。
【０４３１】
実施例１９：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２４）の合成
【０４３２】
【化４３】
2015504056.tif 000046
【０４３３】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３３２．１７；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３３３．５。
【０４３４】
実施例２０：（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（２５）の合成
【０４３５】
【化４４】
2015504056.tif 000047
【０４３６】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６６．１６；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６７．０。
【０４３７】
実施例２１：（Ｓ、Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２６）の合成
【０４３８】
【化４５】
2015504056.tif 000048
【０４３９】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６７．１５；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６８．５。
【０４４０】
実施例２２：（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（２７）の合成
【０４４１】
【化４６】
2015504056.tif 000049
【０４４２】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：
３５６．１４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３５７．５。
【０４４３】
実施例２３：（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（２８）の合成
【０４４４】
【化４７】
2015504056.tif 000050
【０４４５】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３０４．１４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３０５．５。
【０４４６】
実施例２４：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２９）の合成
【０４４７】
【化４８】
2015504056.tif 000051
【０４４８】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３３２．１７；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３３３．５。
【０４４９】
実施例２５：（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（３０）の合成
【０４５０】
【化４９】
2015504056.tif 000052
【０４５１】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６６．１６；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６７．０。
【０４５２】
実施例２６：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（１−ニコチノイルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３１）の合成
【０４５３】
【化５０】
2015504056.tif 000053
【０４５４】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６７．１５；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６８．０。
【０４５５】
実施例２７：（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（３２）の合成
【０４５６】
【化５１】
2015504056.tif 000054
【０４５７】
表題化合物を、実施例１に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３５６．１４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３５７．５。
【０４５８】
実施例２８：（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチン酸アミド（３３）の合成
【０４５９】
【化５２】
2015504056.tif 000055
【０４６０】
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（３４）（６７６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（ｆｌｕｏｒｏｏｒｏｐｈｅｎｏｌ）（３５）（５３７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を室温（「ｒｔ」）で加えた。結果として生じた混合物を、Ｎ２によって洗い流し、１２０℃で３時間撹拌しながら密封容器で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ブラインへと注いだ後、酢酸エチル（３５ｍＬｘ３）で抽出した。混合した抽出物を、ブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。残留物を、（ヘキサン中で１５％のＥｔＯＡｃによって溶出した）ＳｉＯ２プラグによって精製して、粘性油として純粋な２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（３６）（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
【化５３】
2015504056.tif 000056
【０４６２】
工程２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（３６）（４６９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびホスホノ酢酸トリメチル（６５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＣｌ（２２８ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＢＵ（０．８０２ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じた混合物を、室温で６５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）によって処理した。ＥｔＯＡｃ溶液を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬｘ２）、飽和した（ｓａｔ）ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。残留物を、（ヘキサン中で１０％乃至２５％のＥｔＯＡｃによって溶出した）ＳｉＯ２プラグによって精製し、粘性油として純粋な３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（３７）（４７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
【化５４】
2015504056.tif 000057
【０４６４】
工程３：
メタノール（１０ｍＬ）中の３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（３７）（４７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４１２ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）の鉄粉末を加えた。この混合物に、１０ｍＬの濃度のＨＣｌを室温で加えた。結果として生じた混合物を、室温で５時間撹拌し、その後、１時間放置した（ｓｔａｎｄ）。反応混合物を、Ｂｕｃｋｎｅｒの漏斗を介してろ過し、鉄粉末を取り除き、結果として生じた溶液を蒸発乾固した。その後、それを、酢酸エチルによって処理し、水溶性の炭酸水素ナトリウムおよび希釈ＨＣｌで洗浄した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）でさらに抽出した。混合した有機相を、ブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−アミノ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（３８）を、黄色油として単離し、さらなる精製なしで使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
【化５５】
2015504056.tif 000058
【０４６６】
工程４：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−アミノ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（３８）（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−ピリジルカルボン酸（３９）（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ））の溶液をＮ２下の室温で加えた。反応混合物を、４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した後、残留物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）によって処理した。溶液を、酸（ＨＣｌ）および塩基（ＮａＨＣＯ３）およびブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。残留物を、（ヘキサン中で３３％乃至５０％のＥｔＯＡｃによって溶出した）ＳｉＯ２プラグによって精製し、粘性油として３−｛２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（４０）（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
【化５６】
2015504056.tif 000059
【０４６８】
工程５：
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の３−｛２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝アクリル酸メチルエステル（４０）（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．７３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）においてＮＨ２ＯＨの５０％の溶液を室温で加えた。結果として生じた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、結果として生じた水性懸濁液を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物としてＮ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−ニコチン酸アミド（３３）（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３９３．３７；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例２９：（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４１）の合成
表題化合物を、実施例２８に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３３０．１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３３１．０。
【０４７０】
【化５７】
2015504056.tif 000060
【０４７１】
実施例３０：（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４２）の合成
表題化合物を、実施例２８に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３４６．０７；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３４７．０。
【０４７２】
【化５８】
2015504056.tif 000061
【０４７３】
実施例３１：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロｘｙアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチン酸アミド（４３）の合成
表題化合物を、実施例２８に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４０９．０８；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４１０．５。
【０４７４】
【化５９】
2015504056.tif 000062
【０４７５】
実施例３２：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチン酸アミド（４４）の合成
表題化合物を、実施例２８に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３９３．１１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３９４．０。
【０４７６】
【化６０】
2015504056.tif 000063
【０４７７】
実施例３３：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ニコチン酸アミド（４５）の合成
表題化合物を、実施例２８に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４４３．０４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４４４．５。
【０４７８】
【化６１】
2015504056.tif 000064
【０４７９】
実施例３４：（Ｅ）−３−（５−アセトアミド−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４６）の合成
表題化合物を、実施例２８に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３３０．１０；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３３１．０。
【０４８０】
【化６２】
2015504056.tif 000065
【０４８１】
実施例３５：（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４７）の合成
表題化合物を、実施例２８に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６６．０７；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６７．０。
【０４８２】
【化６３】
2015504056.tif 000066
【０４８３】
実施例３６：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４８）の合成
表題化合物を、実施例２８に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３８２．０４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３８３．０。
【０４８４】
【化６４】
2015504056.tif 000067
【０４８５】
実施例３７：（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４９）の合成
【０４８６】
【化６５】
2015504056.tif 000068
【０４８７】
工程１：３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−アミノ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（３８）（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３−ブロモメチル−ピリジン（５０）（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、３ｍＬのＤＭＦおよび２００ｍｇのＫ２ＣＯ３を加えて、室温で４時間撹拌した。反応完了後、混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）によって処理した。酢酸エチル溶液を、酸（ＨＣｌ）および塩基（ＮａＨＣＯ３）およびブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。残留物を、（ヘキサン中で３３％乃至５０％のＥｔＯＡｃによって溶出した）ＳｉＯ２プラグによって精製して、粘性油として（Ｅ）−メチル３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）アクリル酸塩（５１）（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
【化６６】
2015504056.tif 000069
【０４８９】
工程２：この化合物を、実施例２８、工程５に記載される手順と同じ手順に従って、３−｛２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（５１）（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製して、ＨＰＬＣ精製後に、白色固形物として４３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、４７％）の（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（４９）をもたらした。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３７９．１３；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
実施例３８：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５２）の合成
表題化合物を、実施例３７に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３９５．１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３９６．１。
【０４９１】
【化６７】
2015504056.tif 000070
【０４９２】
実施例３９：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５３）の合成
表題化合物を、実施例３７に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３９５．１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３９６．０。
【０４９３】
【化６８】
2015504056.tif 000071
【０４９４】
実施例４０：（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５４）の合成
表題化合物を、実施例３７に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３７９．１３；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３８０．５。
【０４９５】
【化６９】
2015504056.tif 000072
【０４９６】
実施例４１：（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５５）の合成
表題化合物を、実施例３７に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３７９．１３；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３８０．０。
【０４９７】
【化７０】
2015504056.tif 000073
【０４９８】
実施例４２：（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５６）の合成
表題化合物を、実施例３７に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４２９．０６；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４３０．５。
【０４９９】
【化７１】
2015504056.tif 000074
【０５００】
実施例４３：（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５７）の合成
表題化合物を、実施例３７に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３７９．１３；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３８０．５。
【０５０１】
【化７２】
2015504056.tif 000075
【０５０２】
実施例４４：（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５８）の合成
表題化合物を、実施例３７に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４２９．０６；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４３０．０。
【０５０３】
【化７３】
2015504056.tif 000076
【０５０４】
実施例４５：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５９）の合成
【０５０５】
【化７４】
2015504056.tif 000077
【０５０６】
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（６０）（６１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および３−クロロフェノール（６１）（６１７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じた混合物を、Ｎ２によって洗い流し、１２０℃で３時間撹拌しながら密封容器で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ブラインへと注いだ後、混合物を、酢酸エチル（３５ｍＬｘ３）で抽出した。混合した抽出物を、ブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。残留物を、（ヘキサン中で１５％のＥｔＯＡｃによって溶出した）ＳｉＯ２プラグによって精製して、粘性油として２−（３−クロロフェノキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（６２）（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
【化７５】
2015504056.tif 000078
【０５０８】
工程２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（６２）（４６９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびホスホノ酢酸トリメチル（８０３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＣｌ（２２８ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＢＵ（０．８０２ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じた混合物を、室温で６５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）によって処理した。ＥｔＯＡｃ溶液を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬｘ２）、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。残留物を、（ヘキサン中で１０％乃至２５％のＥｔＯＡｃによって溶出した）ＳｉＯ２プラグによって精製して、粘性油として（Ｅ）−エチル３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−メトキシフェニル）アクリル酸塩（６３）（４９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
【化７６】
2015504056.tif 000079
【０５１０】
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（６３）（４９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１Ｍの溶液をＮ２下の−７０℃で加えた。反応混合物を、−７０℃で１時間撹拌し、その後、室温まで暖めた。反応混合物を、室温でさらに１時間撹拌した後に、反応を、飽和した水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を０℃でゆっくり加えることによってクエンチした。混合物を、分液漏斗（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）へと移動され、有機質層を分離した。水層を、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）でさらに抽出した。混合した有機相を、ブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。残留物を、（ヘキサン中で１０％乃至２５％のＥｔＯＡｃによって溶出した）ＳｉＯ２プラグによって精製し、オフホワイト粉末として（Ｅ）−エチル３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸塩（６４）（２６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
【化７７】
2015504056.tif 000080
【０５１２】
工程４：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（６４）（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−ピリジルカルボニル（６５）（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｈ３Ｐ（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．０６３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下の０℃で加えた。結果として生じた混合物を、０℃で１時間撹拌し、その後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）によって処理した。溶液を、ブライン（１０ｍＬｘ２）によって洗浄し、無水のＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、および蒸発乾固した。残留物を、（ヘキサン中で３３％乃至５０％のＥｔＯＡｃによって溶出した）ＳｉＯ２プラグによって精製し、粘性油として（Ｅ）−エチル３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アクリル酸塩（６６）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
【化７８】
2015504056.tif 000081
【０５１４】
工程５：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の３−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（６６）（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．７３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）中のＮＨ２ＯＨの５０％の溶液を加えた。結果として生じた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、結果として生じた水性懸濁液を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（５９）（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３９６．０９；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例４６：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（６７）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４１８．１３；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４１９．５。
【０５１６】
【化７９】
2015504056.tif 000082
【０５１７】
実施例４７：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（６８）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４３１．１６；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４３２．５。
【０５１８】
【化８０】
2015504056.tif 000083
【０５１９】
実施例４８：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（６９）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３７６．１２；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３７７．５。
【０５２０】
【化８１】
2015504056.tif 000084
【０５２１】
実施例４９：（Ｅ）−３−（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７０）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６３．０９；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６４．５。
【０５２２】
【化８２】
2015504056.tif 000085
【０５２３】
実施例５０：（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７１）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３４７．１２；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３４８．０。
【０５２４】
【化８３】
2015504056.tif 000086
【０５２５】
実施例５１：（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７２）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３９０．０９；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３９１．５。
【０５２６】
【化８４】
2015504056.tif 000087
【０５２７】
実施例５２：（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７３）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６０．１４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６１．０。
【０５２８】
【化８５】
2015504056.tif 000088
【０５２９】
実施例５３：（Ｅ）−３−（２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７４）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４１５．１９；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４１６．５。
【０５３０】
【化８６】
2015504056.tif 000089
【０５３１】
実施例５４：（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７５）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３４７．１２；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３４８．０。
【０５３２】
【化８７】
2015504056.tif 000090
【０５３３】
実施例５５：（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７６）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３８０．１１；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３８１．５。
【０５３４】
【化８８】
2015504056.tif 000091
【０５３５】
実施例５６：（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７７）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３６０．１４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３６１．５。
【０５３６】
【化８９】
2015504056.tif 000092
【０５３７】
実施例５７：（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミ（７８）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３７４．１２；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３７５．０。
【０５３８】
【化９０】
2015504056.tif 000093
【０５３９】
実施例５８：（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（７９）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４１５．１９；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４１６．５。
【０５４０】
【化９１】
2015504056.tif 000094
【０５４１】
実施例５９：（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（８０）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：３９７．０４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝３９８．０。
【０５４２】
【化９２】
2015504056.tif 000095
【０５４３】
実施例６０：（Ｅ）−３−（４−（２−アセトアミドエトキシ）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（８１）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４２４．０５；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４２５．０。
【０５４４】
【化９３】
2015504056.tif 000096
【０５４５】
実施例６１：（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（８２）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４５２．０９；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４５３．０。
【０５４６】
【化９４】
2015504056.tif 000097
【０５４７】
実施例６２：（Ｅ）−３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（８３）の合成
表題化合物を、実施例４５に記載されるように合成した。ＥＭ（ｃａｌｃ）：４３０．０４；ＭＳ（Ｍ＋１Ｈ）＝４３１．５。
【０５４８】
【化９５】
2015504056.tif 000098
【０５４９】
＜生物学的実施例＞
＜細胞株および試薬＞
細胞株は、ＤＳＭＺ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ）から得られる。細胞は、３７℃で５％のＣＯ２／空気インキュベーター中で１０％のウシ胎児血清とともにＲＰＭＩ １６４０において成長させられる。タプシガルジンおよびＢＡＰＴＡ−ＡＭは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）からのものである。３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、以前に記載されたように合成された広域スペクトルのＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣアイソフォームに対する様々な程度の特異性を有する他のアナログが、本明細書に記載されるように合成される。
【０５５０】
実施例６３：ヒストンデアセチラーゼ活性
ＨＤＡＣ活性を、以前に（ＵＳ ２００７０２８１９３４； Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４３ （３４）， １１０８３ −１１０９１， ２００４； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ． （２００６）， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．， ３２５：２７３−２８３）において詳細に記載された、連続的なトリプシン連結アッセイを使用して測定する。阻害剤の特徴に関しては、蛍光プレートリーダーにおいて、９６ウェルのアッセイプレートを使用して、１００μＬの反応体積で測定を行う。各アイソザイムに対して、反応緩衝液中のＨＤＡＣタンパク質（０−０．０５％の濃度でウシ血清アルブミンで補足された、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、５％のＤＭＳＯ、ｐＨ７．４）を、様々な濃度で阻害剤と混合し、１５分間インキュベートする。トリプシンを、５０ｎＭの終末濃度まで加え、およびアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−（Ｎ−アセチル−Ｌｙｓ）−ＡＭＣを、２５−１００μＭの終末濃度まで加えて、反応を開始させる。３０分の遅延時間後、蛍光を、３５５ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの検出波長を使用して、３０分の時間枠にわたって測定する。時間に伴う蛍光の増加を、反応速度の基準として使用する。阻害定数Ｋｉ（ａｐｐ）を、プログラムＢａｔｃｈＫｉ（Ｂｉｏｋｉｎ， Ｐｕｌｌｍａｎ， ＷＡ）を使用して得た。結果を、以下の表Ｂに示す。
【０５５１】
【表２】
2015504056.tif 000099
【０５５２】
実施例６４：細胞増殖アッセイ
腫瘍細胞株およびヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、少なくとも２倍の倍加時間の間培養し、成長を、製造業者によって推奨されるような、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ， Ｃａｍａｒｉｌｌｏ， ＣＡ）の蛍光の細胞増殖アッセイを使用して、複合曝露（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）の終わりにモニタリングする。化合物を、９６ウェルのプレートのウェルにおいて３回アッセイする。５０％（ＧＩ５０）および９５％の信頼区間、細胞成長を阻害するのに必要な濃度を、４−パラメーターのロジスティック方程式を使用して、非線形回帰から推定する。Ｊｕｒｋａｔ細胞の細胞増殖に対するＨＤＡＣ８の選択的な阻害化合物の効果を測定する。アポトーシスを、Ａｎｎｅｘｉｎ−Ｖのフローサイトメトリーによって測定する。成長阻害を、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅのアッセイによって測定さする。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅによって測定されたＪｕｒｋａｔ細胞の成長阻害を、表Ｃに示す。細胞を、化合物によって３日間処理する。
【０５５３】
【表３】
2015504056.tif 000100
【０５５４】
実施例６５：ウエスタンブロッティング
細胞を、ＰＢＳで洗浄し、氷上で１０分間、三倍の洗浄溶解緩衝液（ｔｒｉｐｌｅ−ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）［１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのβ−グリセロリン酸塩およびＣＯＭＰＬＥＴＥのプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）で補足された、５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸、１．０％のＮＰ−４０］中で再懸濁する。遠心分離後、均一量のタンパク質を、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）上で分解する。ゲル剤を、Ｓｅｍｉ−ｄｒｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃｅｌｌ （Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）を使用して、ポリフッ化ビニリデン膜に移動させ、抗Ｈｓｃ７０抗体を使用してウエスタンブロッティングを行い、充填（ｌｏａｄｉｎｇ）および移動を制御する。バンドを、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ （ＬＩＣＯＲ， Ｌｉｎｃｏｌｎ， ＮＥ）を使用して、線形領域で画像化および定量化し、Ｈｓｃ７０に標準化する。
【０５５５】
実施例６６：アポトーシスアッセイ
細胞毒性を、アネキシンＶ染色を使用して、阻害剤単独での、およびｑＶＤ、ＢＡＰＴＡ−ＡＭ、タプシガルジンおよびホスホリパーゼＣの阻害剤と組み合わせた、２日または３日間の処置後に評価する。アネキシンＶ結合は、製造業者のプロトコルによって、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ）からの試薬を使用して、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒの器具（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）でアッセイする。
【０５５６】
実施例６７：カスパーゼ活性化のアッセイ
カスパーゼ酵素活性を、阻害剤による処置に従う製造業者のプロトコルによって、Ａｐｏｔａｒｇｅｔ Ｃａｓｐａｓｅ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ａｓｓａｙ （ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｃａｍａｒｉｌｌｏ， ＣＡ）を使用して、Ｊｕｒｋａｔ細胞において測定する。
【０５５７】
実施例６８：細胞内カルシウムの測定
蛍光分光測定のために、細胞（１×１０６細胞／ｍＬ）を、暗所において３７度で、１０％のウシ胎児血清および５μＭのＩｎｄｏ１−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有しているハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で１時間インキュベートする。その後、細胞を、採取し、遠心分離にかけ（５分間２００Ｘｇ）、ＨＢＳＳで３回洗浄して、細胞外のＩｎｄｏ１を取り除き、ＨＢＳＳ中で１×１０６細胞／ｍＬへと再調整する。蛍光を、蛍光のプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬ； Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって３７℃で各実験の全体にわたってモニタリングする。５分間の温度平衡期間の後、サンプルを、３３８ｎｍで励起し、発光（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）を、１分間にわたり６秒間隔で、Ｃａ２＋結合およびＣａ２＋遊離のＩｎｄｏ１蛍光に対応する、それぞれ、４０５および４８５ｎｍで収集した。その後、薬物（または対照）を加え、収集（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）を５分間続ける。最大の比率値を、測定の終わりに、１０μＭのイオノマイシンの付加によって決定する。細胞内の［Ｃａ２＋］変化を、Ｃａ２＋結合およびＣａ２＋遊離のＩｎｄｏ１の比率の変化として示す。
【０５５８】
実施例６９：ＨＤＡＣ阻害化合物の薬物動態学的分析
試験化合物によって雄のラットで行われるこの研究を、それらの薬物動態に関する予備情報を提供するように設計する。試験化合物を、経口の胃管栄養法と組み合わせて投与する。
【０５５９】
この研究に使用されるラット用の仕様は、以下の通りである：
株：
ＣＤ（登録商標）ＩＧＳラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ由来）
供給源：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
経口投薬のための外科的修正（Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）：１つの門脈カニューレおよび１つの頚静脈カニューレ
３５０乃至３７５ｇの投薬での体重範囲
【０５６０】
ラットを、投薬前の少なくとも２４時間、実験室条件に順応させる。薬注前の夕方に、食物を、ラットに与えずに、３時間の血液収集時点の直後に戻される。水を適宜提供する。ラットを、半透明のポリカーボネートケージに個々に収容する。
【０５６１】
試験化合物を、３．０ｍｇ／ｍｌの溶液（ＷＦＩ中に１％のＭＣ／０．４％のＣｒ ＥＬ）として調製する。
【０５６２】
ラットに、経口の胃管栄養法と組み合わせた単一用量の試験化合物を投与する。用量体積を、投薬直前に収集した体重データに基づいて調節する。
【０５６３】
用量体積は１ｍｌ／ｋｇであり、名目投与量は３ｍｇ／ｋｇである。
【０５６４】
血液サンプルを、経口投与されたラットから、投薬の、５分、２０分、１時間、３時間、６時間、９時間、および２４時間後に採取する。サンプルを、抗凝血剤（リチウムヘパリン）で、血漿セパレーターマイクロテイナーチューブへと集める。血漿サンプルを、遠心分離（５０００ｘｇで５分）によって調製し、少なくとも１００μＬを、蓄積管に移し、ドライアイス上で冷凍する。サンプルを、分析のために調製されるまで、およそ−７５℃で維持する。血漿サンプルを溶かし、７５μＬの分割量（ａｌｉｑｕｏｔｓ）を、遠心分離管に移し、そこに内部標準溶液（０．５μｇ／ｍＬ）の１０μＬの分割量を加える。サンプルは、さらなる加工前にブランク血漿によって希釈されない。可溶性タンパク質を、３００μＬのメタノールの追加によって沈殿させ、その後、遠心分離（１６，０００ｘｇで２０分）にかける。サンプルを、蒸発乾固し、０．２％のギ酸および１０％のメタノールを含有している１００μＬの水中で再構成する。すべてのサンプルを、６℃に維持されたオートサンプラー上に充填し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、試験化合物の濃度を評価する。血漿濃度のデータを、コンピュータープログラムのＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１）を使用して評価する。その分析を、制服重みづけで名目上のサンプル時間および均一な計量を伴う非区画化方法を使用して行う。薬物動態パラメーター推定値は、終末相半減期、安定状態の分布容積、および濃度時間曲線（ＡＵＣ）下の領域を含む。
【０５６５】
ＨＤＡＣ阻害剤 ３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、この化合物の薬物動態が事前にラットにおいて決定されているため、標準として機能するようにカセットに加える。
【０５６６】
実施例７０ａ：非経口組成物
注入による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物の１００ｍｇの水溶性塩を、ＤＭＳＯ中に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％無菌食塩水と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与単位剤形に組み込む。
【０５６７】
別の実施形態では、以下の成分を混合して、注入可能な製剤を形成する。
【０５６８】
【表４】
2015504056.tif 000101
【０５６９】
上述の成分をすべて、水を除いて、混合し、撹拌しながら６０−７０℃まで加熱した。その後、６０℃での十分な量の水を、活発に撹拌しながら加えて、成分を乳化し、その後、水を１００ｇまで適量加える。
【０５７０】
実施例７０ｂ：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物を、７５０ｍｇのスターチと混合する。混合物を、経口投与に適している硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニット（ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）に組み込む。
【０５７１】
別の実施形態では、以下の成分を密に混合し、単一の分割錠へと押し込む。
【０５７２】
【表５】
2015504056.tif 000102
【０５７３】
さらに別の実施形態では、以下の成分を密に混合し、ハードシェルの（ｈａｒｄ−ｓｈｅｌｌ）ゼラチンカプセルに充填する。
【０５７４】
【表６】
2015504056.tif 000103
【０５７５】
また別の実施形態では、以下の成分を、混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【０５７６】
【表７】
2015504056.tif 000104
【０５７７】
実施例７０Ｃ：舌下（硬ロゼンジ）組成物
硬ロゼンジなどの、口腔送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物を、混合した４２０ｍｇの粉末状砂糖、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を、軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【０５７８】
実施例７０ｄ：吸入用組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される２０ｍｇの選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適している、噴霧器などの、吸入送達用ユニットに組み込む。
【０５７９】
実施例７０ｅ：直腸ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適している、注射器などの、直腸送達用ユニットに組み込む。
【０５８０】
実施例７０ｆ：坐薬製剤
本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物を、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）と混合することによって、総重量２．５ｇの坐薬を調製し、座薬は以下の組成物を有する。
【０５８１】
【表８】
2015504056.tif 000105
【０５８２】
実施例７０ｇ：局所ゲル組成物
医薬用局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、および１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適している、チューブなどの容器に組み込む。
【０５８３】
実施例７０ｈ：点眼溶液組成物
医薬用点眼液組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの選択的なＨＤＡＣ８阻害化合物を、１００ｍＬの精製水中で０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用してろ過する。結果として生じた等張液を、その後、点眼投与に適している、点眼薬容器などの点眼用の送達ユニットに組み込む。
【０５８４】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示的目的のみのものであり、様々な修正または変更は、本開示の精神および範囲、並びに添付の請求項の範囲内に含まれるべきものである。
【国際調査報告】
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