(57)【要約】本発明は、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の拮抗に有用な複素環式化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、ピロリジン化合物およびアゼチジン化合物、それらを含有する組成物、ならびに神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経過敏に関連する状態、神経伝導速度低下、細胞増殖障害、骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害、および異所性神経再生に関連する障害をはじめとするＡＴ２受容体機能に関連する障害または疾患を治療または予防する方法におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2015507636.tif 000290
式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＲ３ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＲ３−である；または
Ｘは−ＣＨＲ５であり、かつＹは−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨＲ３ＣＲ４＝、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ３−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ３ＣＲ４＝である場合、Ｒ２ｂは存在しない、または
Ｘは−ＣＨ２ＣＨＲ５−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ−ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ-Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、基
2015507636.tif 000291
を形成し、ここで、Ｒ１１は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ５は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９から選択される１もしくは２個の任意の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜８フルオロアルキル、アリール、−Ｃ１〜８アルキレンアリール、−Ｃ２〜８アルケニレンアリールまたは−Ｃ２〜８アルキレンアリールであり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ３ＣＨ２−であるか、またはＸが−ＣＨ２−であり、かつＹが−ＣＨＲ３−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ３ＣＨＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＨＲ４−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ３−であるか、またはＸが−ＣＨＲ５−であり、かつＹが−ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨＲ３−であるか、またはＸが−ＣＨ２ＣＨＲ５−であり、かつＹが−ＣＨＲ３−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ１〜３アルキレンアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２シクロアルケニル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロシクリル、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＮＨＣ１〜８アルキル、−ＮＨＣ２〜８アルケニル、−ＮＨＣ２〜８アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜８アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜８アルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜８アルキニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）シクロアルキル、−−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）アリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ
（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３  −ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって
2015507636.tif 000292
を形成している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ５が一緒になって
2015507636.tif 000293
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、＊は縮合結合を示し、かつＲは、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ２フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニルおよび−フェニルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は概してアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の拮抗に有用である化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）の複素環式化合物、およびＡＴ２受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＴ２受容体の調節におけるその使用およびＡＴ２受容体の調節を必要とする治療法におけるその使用を記載する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＡＴ２受容体は１９８０年代から知られているが、その生物学的機能については、血管収縮およびアルドステロン放出および心臓血管成長に対するその機能的効果について研究されているアンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体ほど知られていない［Wexler et al., 1996］。しかしながら、最近では、ＡＴ２受容体は神経組織の分化および再生［Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008］、細胞増殖および血管形成［Clere et al., 2010］ならびに骨量の維持［Izu et al., 2009］に関係するとされている。
【０００３】
ＡＴ２受容体拮抗薬はさらに、最近になって疼痛、特に、治療または緩和するのが困難である２種類の疼痛である、炎症性疼痛［国際公開公報第２００７／１０６９３８号］および神経障害性疼痛［国際公開公報第２００６／０６６３６１号］の治療にも関連付けられている。神経伝導速度低下も神経損傷に関連付けられ、末梢性ニューロパシー、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（fascioscapulohumeral muscular dystrophy）および脊椎椎間板ヘルニア（spinal disc herneation）に関係するとされる。神経伝導速度低下は、反射応答の低下および末梢感覚の改変、例えば感覚異常（parathesia）および場合によっては疼痛をもたらす可能性があり、ＡＴ２受容体拮抗薬は神経伝導速度を回復させることが示されている［国際公開公報第２０１１／０８８５０４号］。
【０００４】
侵害受容性疼痛を治療するための有効な治療法はあるが、炎症性および神経障害性疼痛はこれらの治療法に対して耐性を示すことが多い。加えて、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下、および治療するのが困難な他の種類の疼痛の現行の治療法は、重篤な副作用、例えば認知変化、鎮静、吐き気、そして麻薬の場合は許容性および依存性がある。神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下、および現在治療するのが困難である他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされる。
【０００５】
細胞増殖および血管形成は正常な組織における重要な生物学的機能である。しかしながら、制御されない細胞増殖および血管形成は腫瘍および他の増殖性障害に至る可能性がある。腫瘍に利用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、多くは不快な副作用をもたらす、および／または正常細胞に対して毒性が高い。制御された方法で異常な細胞増殖を低減または予防するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ２受容体拮抗薬は抗増殖作用を有することが示されている［Clere et al., 2010］。
【０００６】
骨粗鬆症は高齢者集団で、特に閉経後の女性で深刻な問題である。骨粗鬆症のための現行の治療法は、カルシウム補充に依存する。しかしながら、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ２受容体拮抗薬は骨量を増加させることが示されている［Izu et al., 2009］。
【０００７】
ニューロン成長の調節におけるＡＴ２受容体の役割およびニューロン成長の低減に対するＡＴ２受容体拮抗薬の関連する効果は、ＡＴ２受容体拮抗薬が、異所性神経再生を特徴とする疾患における有用な治療法であり得ることを示す［Chakrabarty et al., 2008］。
【０００８】
本発明は、一部にはＡＴ２受容体拮抗薬活性を有する複素環式アゼチジンおよびピロリジン化合物の発見に基づく。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2015507636.tif 000002
式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＲ３ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＲ３−である；または
Ｘは−ＣＨＲ５であり、かつＹは−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＲ４＝；−ＣＲ３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ３−であり；ここで、Ｙが−ＣＨＲ３ＣＲ４＝である場合、Ｒ２ｂは存在しない；または
Ｘは−ＣＨ２ＣＨＲ５−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、基
2015507636.tif 000003
を形成し、ここで、Ｒ１１は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ５は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９から選択される１もしくは２個の任意の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜８フルオロアルキル、アリール、−Ｃ１〜８アルキレンアリール、−Ｃ２〜８アルケニレンアリールまたは−Ｃ２〜８アルキニレンアリールであり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−によって置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【００１２】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術を有するものによって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験では使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的に関して、以下の用語を以下で定義する。
【００２０】
冠詞「１つの（a）」および「１つの（an）」は本明細書中で用いられる場合、１つ、または１つより多く（すなわち少なくとも１つ）のその冠詞の文法上の対象物を指す。一例として、「１つの要素（an element）」は１つの要素または１つより多い要素を意味する。
【００２１】
本明細書中で用いられる場合、「約」という用語は、基準の数量（quantity）、レベル、値、寸法、サイズ、もしくは量（amount）に対して３０％、２５％、２０％、１５％もしくは１０％も異なる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を指す。
【００２２】
本明細書中で用いられる場合、「ＡＴ２受容体」という用語は、アンジオテンシンＩＩおよび／または１つ以上の他のリガンドと結合することができるアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体ポリペプチドを意味する。「ＡＴ２受容体」という用語は、限定されるものではないが、ほ乳動物、は虫類および鳥類ホモログをはじめとする、ＡＴ２受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを包含する。ＡＴ２受容体ファミリーメンバーの代表的なほ乳動物ホモログとしては、限定されるものではないが、ネズミおよびヒトホモログが挙げられる。
【００２３】
「拮抗薬」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ＡＴ２受容体に対する結合およびアンジオテンシンＩＩへの接近の阻害、ＡＴ２受容体を発現する遺伝子の阻害、またはその遺伝子の発現産物の阻害をはじめとする、ＡＴ２受容体の生物学的活性および／または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。「選択的」という用語は、化合物がＡＴ１受容体に結合するおよびＡＴ１受容体を阻害するよりも大幅にＡＴ２受容体に結合するおよび／またはその活性を阻害することを意味する。ある場合には、選択的とは、ＡＴ１受容体での結合がほとんどまたは全くなく、ＡＴ２受容体に結合するおよび／またはＡＴ２受容体を阻害することを指す。
【００２４】
「異痛」という用語は、本明細書中で用いられる場合、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛を指す。異痛の例としては、限定されるものではないが、冷感異痛、接触性異痛（軽い圧力または触覚による疼痛）などが挙げられる。
【００２５】
「痛覚消失」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに侵害刺激に対する感受性が低下したもしくはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。痛覚消失という用語は、「抗侵害受容」という用語を包含し、これは動物モデルにおける痛覚消失または疼痛感受性低下の定量的尺度として使用される。
【００２６】
「抗異痛」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに非侵害刺激に対する感受性が低下したまたは無い状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。
【００２７】
「灼熱痛」という用語は本明細書中で用いられる場合、多くの場合、血管運動および汗腺運動機能不全ならびに後の栄養変化を伴う、焼灼痛、異痛、および外傷性神経病変後の痛感過敏を指す。
【００２８】
「複合性局所疼痛症候群」は、限定されるものではないが、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含む疼痛を意味する。
【００２９】
「神経過敏を特徴とする状態」は、神経過敏および／または異痛に関連する疼痛の症状を有する状態を意味する。この種類の状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。
【００３０】
「異所性神経再生に関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索成長がある障害を意味する。この異常な成長は、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、およびがん化学療法によって誘発されるニューロパシーをはじめとする疼痛状態と関連し得る。
【００３１】
本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（comprise、comprisesおよびcomprising）」という語は、明示されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を包含することを意味するが、他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の排除を意味しないと理解される。
【００３２】
「痛覚過敏」は、通常痛みを伴う刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常、痛みを伴わない刺激によって引き起こされる疼痛に関連するものである。
【００３３】
「神経障害性疼痛」は、末梢もしくは中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始または引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経障害性疼痛の例としては、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的異痛、糖尿病に伴う疼痛、絞扼性疼痛（entrapment pain）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「侵害受容性疼痛」という用語は、感作の非存在下で損傷を受けていない皮膚、内臓および他の臓器に位置する侵害受容器の活性化によって引き起こされる通常の急性痛覚を指す。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。そのような種類の疼痛は急性または慢性であり得、そして限定されるものではないが、化学的熱傷、摩擦熱傷、または温熱性熱傷をはじめとする熱傷、関節リウマチ、骨関節炎、ならびにクローン病および大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、ならびに心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病をはじめとする他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多数の状態に起因する可能性がある。
【００３６】
本明細書中で用いられる「疼痛」という用語は、その最も広い意味を与えられ、実際もしくは潜在的な組織損傷に関連するか、またはそのような損傷に関して表現される不快な感覚的および精神的な経験を含み、分化した神経終末の刺激から生じる、多少限局性の不快感、苦痛感、または苦悶感を含む。限定されるものではないが、電撃痛、幻痛、刺痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、ニューロパシーなどをはじめとする多くの種類の疼痛がある（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.）。疼痛の治療の目標は、治療対象によって感じられる疼痛の厳しさの程度を低減することである。
【００３７】
「低下したＮＣＶ」または「低下した神経伝導速度」などの熟語は、正常な神経シグナル伝導について評価されるパラメータのいずれか１つに明らかに異常があるいかなる神経伝導も意味する。ＮＣＶの様々なパラメータが正常であるかどうかは、典型的には関連する訓練された臨床医によって評価される。ＮＣＶを評価するための当業者に知られている一般的背景、専門用語および手順は、"Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies" Muscle Nerve. (2006) 33(3):436-439および"Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves." Appendix J of Current Procedural Terminology (CPT) 2007, authored by The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine and published by the American Medical Associationに記載されている。神経伝導速度低下または異常は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に低下した反射応答を示すおよび知覚異常をはじめとする改変された末梢感覚を示す疾患または障害と因果関係が有り得るかまたはその症状であり得る。本明細書中で用いられる場合、「知覚異常」は、対象の皮膚におけるうずき、ちくちくする痛み、脱力感または無感覚の感覚を指す。それは「ピリピリする感覚」または手足の「しびれ」としても知られる。知覚異常は一過性、急性または慢性であり得、単独で起こり得るか、または疼痛などの他の症状を伴う可能性がある。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、「細胞増殖性障害」という用語は、不要なもしくは損傷した細胞が正常細胞プロセスによって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異常な、不要なもしくは不適切な増殖を経験する疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば急性肺傷害をはじめとする急性組織傷害から生じる炎症などの炎症状態、腫瘍を特徴とするがんを含むがん、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。
【００３９】
「骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害」には、再形成の際に骨量の不十分な発達、過度の骨吸収および不十分な骨形成がある障害が含まれる。骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害の一例は骨粗鬆症である。
【００４０】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキル基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝配置で有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、４−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、５−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００４１】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アルキル基の１個以上の水素原子がフルオロ原子と置換されたアルキル基を指す。適切な場合には、アルキル基は指定された数の炭素原子を有し得、例えば、Ｃ１〜６フルオロアルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置または分枝配置で有するフルオロアルキル基を含む。フルオロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−フルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、５−フルオロペンチル、５，５−ジフルオロペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、６，６−ジフルオロヘキシルまたは６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書中で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子間に１つ以上の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルケニル基は、指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」におけるようなＣ２〜Ｃ６は、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置または分枝配置で有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキニル基は指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」におけるようなＣ２〜Ｃ６は、直線的配置または分枝配置で２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、３〜８員シクロアルキル基は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、５〜８員シクロアルケニル基は５、６、７または８個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１つ以上の二重結合を有し、１つより多い二重結合が存在する場合、二重結合は非共役または共役であり得るが、シクロアルケニル基は芳香族ではない。好適なシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルおよびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。
【００４６】
本明細書中で用いられる場合、「アリール」という用語は、最大７個までの原子を各環中に有する任意の安定な単環式、二環式または三環式炭素環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味するものである。そのようなアリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニルおよびビナフチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する二価飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ１〜６アルキレンは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキレン基を含む。好適なアルキレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００４８】
本明細書中で用いられる場合、「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルケニレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ２〜６アルケニレンは、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルケニレン基を含む。二重結合はＥまたはＺ立体配置のいずれかであり得る。好適なアルケニレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−  −ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００４９】
本明細書中で用いられる場合、「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキニレン基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ２〜６アルキニレンには、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキニレン基が含まれる。好適なアルキニレン基の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−  −ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つ以上の「−ＣＨ２−」基は、ヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する基（−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を含む）で置換されていてもよい。
【００５１】
「ベンジル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、フェニルメチレン基、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−を指す。
【００５２】
本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を指す。
【００５３】
「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＯからなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置換された環状炭化水素を指す。複素環は飽和または不飽和で有り得るが、芳香族ではない。複素環式基はさらに、１，２または３つの環であって、そのうちの２つは「スピロ」配置であるものを含有するスピロ環状基の一部でもあり得る。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル(oxathiozolyl)、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニルおよびオキサジニルが挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は本明細書中で用いられる場合、最大７個までの原子を各環中に有する安定な単環式、二環式、または三環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものを表す。この定義内に含まれるヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニルおよびテトラゾリルが挙げられる。ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルならびに１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−チアジアゾリルなどの特定のヘテロアリール基は５員または６員環を有する。
【００５５】
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、個々のものであるか、またはさらに大きなものの一部であるかどうかに関わらず、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜６アルキルＯ−、Ｃ２〜６アルケニルＯ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＯ−、Ｃ１〜６アルキルＳ−、Ｃ２〜６アルケニルＳ−、Ｃ３〜６シクロアルキルＳ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨＦ２、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１つ以上の任意の置換基で場合によって置換されていてもよい。好適な置換基のとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。
【００５６】
「カルボン酸バイオアイソスター」という用語は、カルボン酸またはカルボキシレート基に生理化学的または位相的に類似している基を指す。好適なカルボン酸アイソスターまたはカルボキシレートアイソスターの例としては、限定されるものではないが、テトラゾール、テトラゾレート、−ＣＯＮＨ−テトラゾール、オキサジアゾール、ホスフェート（−ＰＯ３Ｈ２）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）−スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびスルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）が挙げられる［Patani and LaVoie, 1996を参照のこと］。カルボキシ基のスルホンアミドアイソスター等価物の例としては、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＨＲａおよび−ＮＨＳＯ２Ｒａが挙げられ、ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００５７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内に含まれると理解される。なぜなら、これらは薬学的に許容される塩の調製で中間体として有用であり得るか、または保管もしくは輸送中に有用であり得るからである。好適な薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。
【００５８】
塩基塩としては、限定されるものではないが、薬学的に許容されるカチオン、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムで形成されるものが挙げられる。
【００５９】
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキル；などの薬剤で四級化してもよい。
【００６０】
本発明の化合物が不斉中心を有し得、したがって２つ以上の立体異性体形態を示すことができることも認められるであろう。本発明はこのように、１つ以上の不斉中心において実質的に純粋な異性体形態、例えば約９０％ｅｅ超、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅまたは９９％ｅｅ超の異性体形態の化合物、ならびにラセミ混合物を含むその混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用した不斉合成によって、またはキラル分割によって調製することができる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明はさらに、実質的に純粋なシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）の化合物またはそれらの混合物にも関する。
【００６１】
本発明の化合物
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2015507636.tif 000004
式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＲ３ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＲ３−である；または
Ｘは−ＣＨＲ５であり、かつＹは−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＲ４＝、−ＣＲ３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ３−であり；ここで、Ｙが−ＣＨＲ３ＣＲ４＝である場合、Ｒ２ｂは存在しない；または
Ｘは−ＣＨ２ＣＨＲ５−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ-Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、基
2015507636.tif 000005
を形成し、ここで、Ｒ１１は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ５は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９から選択される１もしくは２個の任意の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８フルオロアルキル、アリール、−Ｃ１〜８アルキレンアリール、−Ｃ２〜８アルケニレンアリールまたは−Ｃ２〜８アルキニレンアリールであり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【００６２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である：
2015507636.tif 000006
式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＲ３ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＲ３−である；または
Ｘは−ＣＨＲ５であり、かつＹは−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ３−である；または
Ｘは−ＣＨ２ＣＨＲ５−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ−ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、基
2015507636.tif 000007
を形成し、ここで、Ｒ１１はカルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ５は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン−、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−によって置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【００６３】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の特定の実施形態において、以下の１つ以上が当てはまる：
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ３ＣＨ２−である；
Ｘは−ＣＨ２−または−ＣＨＲ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨ２−、−ＣＨＲ３ＣＲ４＝、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨ＝ＣＲ３−または−ＣＲ３＝ＣＨ−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ３ＣＲ４＝である場合、Ｒ２ｂは存在しない、
2015507636.tif 000008
；または
Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ５−または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−である；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）であり、ここで、各アリールまたはシクロアルキル基は、置換されていてもよく；さらに詳細には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシル基は、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルおよびハロ、特にメチル、メトキシおよびフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；特に、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）である；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ１〜３アルキレンアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２シクロアルケニル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロシクリル、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＮＨＣ１〜８アルキル、−ＮＨＣ２〜８アルケニル、−ＮＨＣ２〜８アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜８アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜８アルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜８アルキニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルケニル、-Ｎ（ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ��３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）シクロアルキル、−−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）アリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（
＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ヘテロアリール、-Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、-ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、-ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、特に−ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２フェニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２シクロプロピル、−ＯＣＨ２−（２−フェニル）シクロプロピル、−ＯＣＨ２−４−オキサゾール、−ＣＨ２−４−（３−メチル−２−フェニル）オキサゾール、−１−アゼチジン、−１−（３−ベンジルオキシ）アゼチジン、−１−（３−フェニル）アゼチジン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）３）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（３−メチル−４−メトキシフェニル）、−１−ピペラジン、−１−（４−フェニル）ピペラジン、−１−（４−ベンジル）ピペラジン、−１−（３−ベンジル）ピペラジン、−１−（４−メチル−３−フェニル）ピペラジン、−４−モルホリン、−４−（２−フェニル）モルホリン、−４−（２−ベンジル）モルホリン、−４−（３−ベンジル）モルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）−（２−フェニル）シクロプロピル、−ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−Ｏ��Ｈ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−Ｏフェニル、−Ｏ−（４−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（３−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（２−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（４−フェノキシ）フェニル、−Ｏ−（３−フェノキシ）フェニル、−Ｏ−（２−フェノキシ）フェニル、−ＯＣＨ２−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−１−ピペリジン、−１−（４−フェニル）ピペリジン、−１−（３−フェニル）ピペリジン、−１−（３−ベンジル）ピペリジン、−２−（フェニル）ピロリジン、−３−（フェニル）ピロリジン、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−２−オキサゾール、−２−（５−フェニル）オキサゾール、−２−（５−ベンジル）オキサゾール、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−１−ピロリジン、−１−（２−ベンジル）ピロリジン、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（２−フェニル）シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３フェニル、-Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３（４−メトキシ−３−メチルフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ピリジン、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−ＯＣＨ２−４−オキ
サゾール、−ＯＣＨ２−４−（２−フェニル）オキサゾール、−Ｏ−４−オキサゾール、−Ｏ−４−（２−フェニル）オキサゾール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨフェニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＳＯ２フェニル、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＳＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｓフェニル、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＳＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＳＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−１−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾリル）、−１−（５−ベンジル−１，２，３−トリアゾリル）、−４−（５−ベンジル−３−オキソ−モルホリニル）、−２−（３−フェニルチオフェニル）、−２−（４−フェニル−１，３−チアゾリル）、
2015507636.tif 000009
である；
Ｒ２ｂは水素である、
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾリル、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＮであり、特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、テトラゾリル、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３であり、さらに詳細には−ＣＯ２Ｈである；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって
2015507636.tif 000010
を形成し、特に、Ｒ４は水素である；
Ｒ５は水素であるか、またはＲ２と一緒になって
2015507636.tif 000011
から選択されるアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し、式中、＊は縮合結合を表し、かつＲは、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ２フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニルおよび−フェニルから選択される；
Ｒ６およびＲ７は独立して、フェニルおよびシクロヘキシルから選択され、特にＲ６およびＲ７はどちらもフェニルである；
Ｒ８は、水素、メチル、エチルまたはフェニルである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、特にＲ３が、環中で環窒素に隣接するＹの炭素原子上に出現する場合、Ｒ３はＳ立体化学を有する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は互いにシスである。すなわち、それらはＮ含有４員または５員環の同じ面上に位置する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２基は少なくとも１つの立体中心を含有する。Ｒ２が、アゼチジンもしくはピロリジン環に対する結合に隣接した位置で置換されたシクロヘキシルまたは６員ヘテロシクリル環を含む実施形態では、１つの立体異性体が他の立体異性体よりも好ましい可能性がある。
【００６７】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である：
2015507636.tif 000012
式中、Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ３ＣＨＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＨＲ４−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ３−である、または
Ｘは−ＣＨＲ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨＲ３ＣＲ４＝、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ３−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ３ＣＲ４＝である場合、Ｒ２ｂは存在しない；または
Ｘは−ＣＨ２ＣＨ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−であり、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）について定義されるとおりである。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において：Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）であり、特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）であり；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ１〜３アルキレンアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２シクロアルケニル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロシクリル、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＮＨＣ１〜８アルキル、−ＮＨＣ２〜８アルケニル、−ＮＨＣ２〜８アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜８アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜８アルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜８アルキニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）シクロアルキル、−−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）アリール、-Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、-ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２であり、特に−ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２フェニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２シクロプロピル、−ＯＣＨ２−（２−フェニル）シクロプロピル、−ＯＣＨ２−４−オキサゾール、−ＣＨ２−４−（３−メチル−２−フェニル）オキサゾール、−１−アゼチジン、−１−（３−ベンジルオキシ）アゼチジン、−１−（３−フェニル）アゼチジン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）３）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃフェニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（３−メチル−４−メトキシフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−１−ピペラジン、−１−（４−フェニル）ピペラジン、−１−（４−ベンジル）ピペラジン、−１−（３−ベンジル）ピペラジン、−１−（４−メチル−３−フェニル）ピペラジン、−４−モルホリン、−４−（２−フェニル）モルホリン、−４−（２−ベンジル）モルホリン、−４−（３−ベンジル）モルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）−（２−フェニル）シクロプロピル、��ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−Ｏフェニル、−Ｏ−（４−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（３−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（２−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（４−フェノキシ）フェニル、−Ｏ−（３−フェノキシ）フェニル、−Ｏ−（２−フェノキシ）フェニル、−ＯＣＨ２−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−１−ピペリジン、−１−（４−フェニル）ピペリジン、−１−（３−フェニル）ピペリジン、−１−（３−ベンジル）ピペリジン、−２−（フェニル）ピロリジン、−３−（フェニル）ピロリジン、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−２−オキサゾール、−２−（５−フェニル）オキサゾール、−２−（５−ベンジル）オキサゾール、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−１−ピロリジン、−１−（２−ベンジル）ピロリジン、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（２−フェニル）シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３（４−メトキシ−３−メチルフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ピリジン、−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−ＯＣＨ２−４−オキサゾール、−ＯＣＨ２−４−（２−フェニル）オキサゾール、−Ｏ−４−オキサゾール、−Ｏ４−（２−フェニル）オキサゾール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨフェニル、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２フェニル、-Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２フェニル、-ＣＨ２ＳＯ２フェニル、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＳＣＨ２フェニル、−ＣＨ２Ｓフェニル、-ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＳＣＨ２ＣＨ２フェニル、-ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＳＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、−１−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾリル）、−１−（５−ベンジル−１，２，３−トリアゾリル）、−４−（５−ベンジル−３−オキソ−モルホリニル）、−２−（３−フェニルチオフェニル）、−２−（４−フェニル−１，３−チアゾリル）、
2015507636.tif 000013
であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾリル、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＮであり、特に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、テトラゾリル、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３であり、さらに詳細には−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって
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を形成し、特に水素であり；
Ｒ５は水素であるか、またはＲ２と一緒になって
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から選択されるアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し、式中、＊は縮合結合を表し、かつＲは、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ２フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニルおよび−フェニルから選択され；
特に、Ｒ５およびＲ２は一緒になって
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のうちの１つを形成し、式中、Ｒは、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ２フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニルおよび−フェニルから選択され、特に−ＯＣＨ２フェニルまたは−ＣＨ２フェニルであり；
式（ＩＩ）の特定の化合物は次のとおりである。
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【００６９】
式（ＩＩ）の特定の化合物としては、化合物２、３、５、６、８、９、１５、１６、１７、２１、２２、２３、２８、３４、３５、３６、４６、４８、４９、５０、５１、５３、５４、５５、５６、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７５、７６、８４、８５、８６、８７、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４  １０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１２、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２４、１２５、１２６、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４２および１４３、特に２、３、５、６、９、１５、１６、２１、２２、２３、２８、４８、４９、５０、５１、５３、５４、５５、５６、５８、６１、６３、７０、８４、８５、８７、９０、９１、９２、９３、９７、９８、１００、１０１、１０２、１０６、１０７、１１２、１１４、１１５、１１８、１２１、１２２、１２４、１２６、１３５、１３６、１３７、１３８、および１４３が挙げられる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は選択的ＡＴ２受容体拮抗薬である。特定の実施形態において、選択的ＡＴ２受容体拮抗薬は、生物学的実施例１および２で記載されるアッセイ法を用いて、ＡＴ２受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０およびＡＴ１受容体に対して１００，０００ｎＭ（１０μＭ）超のＩＣ５０を有する。
【００７１】
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法によって商業的に入手可能な出発物質から作製される。
【００７２】
ピロリジン誘導体の調製のために、出発物質としては、好適に保護されたカルボン酸、たとえばトランス−４−ヒドロキシプロリンエチルエステルおよび４−ヒドロキシ−インドール−２−イルカルボン酸メチルエステルが挙げられる。アゼチジン誘導体の調製のために、好適な出発物質としては、３−ヒドロキシ−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステルが挙げられる。
【００７３】
Ｒ２は、塩化アルキルまたはアリールの、塩基の存在下での反応などのアルキル化反応によって導入することができる。ある場合には、使用される塩基は、ヒンダードアルコキシド、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。アルファ基のカルボン酸へのエピマー化が問題であるいくつかの場合では、酸化銀が関与するアルキル化を用いることができる。
【００７４】
Ｒ１は、Ｒ２の導入前またはＲ２の導入後のいずれかで導入することができる。Ｒ２がＲ１の導入前に導入される場合、アルキル化反応の間、環窒素を保護する必要があり得る。好適な窒素保護基は当該技術分野で、例えば、Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999で知られている。好適な窒素保護基はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。あるいは他の反応性アルキルまたはアリール基、たとえばフェノキシ基は、４−ヒドロキシ置換基のフェノール系ヒドロキシル基とのトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびＤＢＡＤの存在下での反応によって導入することができる。
【００７５】
Ｒ１は、好適なカルボン酸および環窒素でのアミド形成によって導入することができる。アミド形成は当該技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化を含み得、例えばカルボキシ基は、カルボジイミド、トリアゾールまたは非求核性アニオンのウロニウムもしくはホスホニウム塩の形成によって活性化される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル−２−シアノ−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ  Ｐｕｒｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）をはじめとする好適な活性化基は、当該技術分野で周知である。
【００７６】
Ｒ２が置換アミノ基である化合物は４−アミノプロリンから調製することができる。４−アミノプロリンは、４−ヒドロキシ基の酸化から得られるケトンの還元的アミノ化によって商業的に入手可能な４−ヒドロキシプロリンから調製することができる。アミノ基は、１または２個の置換基でさらにアルキル化、アシル化またはスルホン化することができる。アミンが嵩高い場合、例えば、二級アミンまたは複素環のアミノである場合、この方法は良好な収率を提供する。代替的アプローチでは、４−ヒドロキシプロリンのヒドロキシル基をメシル化し、アミン求核試薬と反応させてもよい。このアプローチは、アミノ求核試薬が一級アミン基である場合に用いることができる。アミノ置換基の導入後、Ｎ−メチルアルキルフェニル置換基などの三級アミンを提供するためにアミノ基をアルキル化してもよい。
【００７７】
Ｒ２に対する結合が複素環の窒素原子との結合である一部の例では、出発物質は、４−オキソ−プロリンメチルエステルまたはそのＮ−保護もしくはＮ−誘導体であり得、反応は１００〜１１０℃などの高温で進行する。
【００７８】
メシレートはさらに、Ｒ２がチオールまたはスルホキシド基である化合物を調製するために用いてもよい。例えば、４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステルから形成されるメシレートをＰｈＣ（Ｏ）ＳＨと反応させて、Ｒ２のような保護されたチオール基を提供してもよい。チオールをＫ２ＣＯ３などの弱塩基で脱保護してもよい。遊離チオールを次いでハロゲン化アルキルとの反応などの当該技術分野で既知の方法によってアルキル化またはアリール化してもよい。チオ基はさらに、例えばｍ−ＣＰＢＡで酸化してスルホキシドを提供することもできる。
【００７９】
ピロリジン環が３，４位で二重結合を有する場合、これはさらに、４−オキソ−プロリンとＰｈＮＴｆ２などの化合物との反応から形成することもできる。形成されたトリフラートを次いで、そのボレートまたはアルキンによりＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ）２Ｃｌ２などの触媒の存在下でヘテロ環などの別の基とさらに反応させてもよい。
【００８０】
場合によっては、Ｒ２を二置換アミノ基の環化によってその場でヘテロシクリル環に形成することができる。例えば、４−オキソ−プロリンを、アルキルアミンを含有するヒドロキシでアミノ化し、続いて窒素原子をクロロアルキルアシルクロリドでアシル化してもよい。残存するクロリドを、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下の環化反応で使用することができる。
【００８１】
トリアゾールは、４−アゾ−プロリンをアルキンとＣｐ＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌなどの好適な触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００８２】
Ｒ３はカルボキシ基であってもよく、または例えばＬｉＡｌＨ２Ｃｌ、ＮａＢＨ４／ＣｌＣＯ２ＥｔまたはＢＨ３  ＴＨＦなどの試薬で還元することによって操作して一級アルコールを得てもよい。アシルスルホンアミドは、ＮＨ２ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２などの適切なアミンとの反応によっても調製することができる。
【００８３】
二重結合または三重結合などの反応性官能基を有するＲ２およびＲ５の置換基をさらに操作して、Ｒ２またはＲ５置換基を変化させることができる。例えば、二重結合をアルキレン基に還元してもよく、または例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化してエポキシドを提供してもよく、もしくはジヨードメタンと反応させてシクロプロピル基を提供してもよい。三重結合を選択的に還元して二重結合を提供してもよく、触媒を選択して当該技術分野で既知のようにシスまたはトランス幾何異性体のいずれかを提供してもよい。
【００８４】
上記Ｒ２の導入について考察したのと同様にしてＲ２およびＲ５によって形成される環上に置換基を導入してもよい。
【００８５】
本発明の方法
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、原発性および続発性神経障害性状態を含む神経障害性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが知覚過敏、痛覚過敏、異痛および／または自然発生の焼灼痛をはじめとする神経障害性状態に関連する１つ以上の症状を治療、予防または軽減するように作用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して、末梢性神経障害性状態と関連する１つ以上の症状を予防または軽減し、この状態の実例としては、無感覚、脱力感、焼灼痛、刺痛、および反射の消失が挙げられる。疼痛は重篤かつ機能障害を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、予防および／または軽減の対象である症状は神経障害性疼痛である。したがって、関連する態様において、本発明は、疼痛の予防または軽減に有効な量のＡＴ２受容体拮抗薬を、好適には医薬組成物の形態で、個体に投与することを含む、個体における神経障害性疼痛を予防および／または軽減するための方法を提供する。
【００８７】
ニューロパシーおよび神経障害性疼痛の可能性のある原因は数多くあり、本発明は原因に関係なく任意の神経障害性状態の症状の治療または予防を企図すると理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経障害性状態は、神経の疾患の結果（原発性ニューロパシー）および全身性疾患に起因するニューロパシー（続発性ニューロパシー）、例えば限定されるものではないが、糖尿病性ニューロパシー；帯状疱疹（帯状ヘルペス）関連ニューロパシー；尿毒症関連ニューロパシー；アミロイド症ニューロパシー；ＨＩＶ感覚性ニューロパシー；遺伝性運動感覚性ニューロパシー（ＨＭＳＮ）；遺伝性感覚性ニューロパシー（ＨＳＮ）；遺伝性感覚性自律神経性ニューロパシー；潰瘍断節を伴う遺伝性ニューロパシー（hereditary neuropathies with ulcero-mutilation）；ニトロフラントインニューロパシー；ソーセージ様ニューロパシー；栄養失調に起因するニューロパシー、腎不全および複合性局所疼痛症候群に起因するニューロパシーである。他の原因としては、タイピングまたは組み立てラインでの作業などの反復活動、いくつかの抗レトロウイルス薬ｄｄＣ（ザルシタビン）およびｄｄＩ（ジダノシン）、抗生物質（メトロニダゾール、クローン病のために用いられる抗生物質、結核のために用いられるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチのために用いられる）、いくつかの化学療法薬（たとえばビンクリスチンその他）および多くの他のものなど、末梢性ニューロパシーを引き起こすことが知られている薬剤が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀および有機リン農薬をはじめとする化合物はさらに、末梢性ニューロパシーを引き起こすことも知られている。一部の末梢性ニューロパシーは感染プロセスと関連する（たとえばギラン・バレー症候群）。ある特定の実施形態において、神経障害性状態は末梢性神経障害性状態であり、これは好適には機械的神経損傷に続発する疼痛であるか、または有痛性糖尿病性ニューロパシー（ＰＤＮ）であるか、または関連する状態である。
【００８８】
神経障害性状態は急性または慢性であり得、これに関して、当業者にはニューロパシーの時間経過がその根本原因に基づいて変化することは理解されるであろう。外傷があれば、症状の発現は急性すなわち突然である；しかしながら、最も重篤な症状は時間とともに発現する可能性があり、数年間持続する可能性がある。炎症性および一部の代謝性ニューロパシーは数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月に及ぶ慢性経過は通常、中毒性または代謝性ニューロパシーを示す。長年にわたる慢性緩徐進行性ニューロパシーなどは、有痛性糖尿病性ニューロパシーまたはほとんどの遺伝性ニューロパシーまたは慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）と称する状態を併発する。再発しかつ寛解する症状を有する神経障害性状態には、ギラン・バレー症候群が含まれる。
【００８９】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、神経過敏を特徴とする状態は、痛覚過敏状態、例えば線維筋痛症である。他の実施形態において、状態は、腸における神経過敏を特徴とする過敏性腸症候群である。
【００９１】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、異所性神経再生に関連する障害を治療または予防する方法が提供される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、異所性神経再生に関連する障害には、神経過敏も含まれる。例えば、異所性神経再生に関連する障害は、乳房痛、間質性膀胱炎および外陰部痛である。他の実施形態において、障害はがん化学療法誘発性ニューロパシーである。
【００９３】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。
【００９４】
炎症に関連する疼痛は、急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学的、摩擦もしくは化学的熱傷などの熱傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの自己免疫疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎および膠原血管病などの他の炎症性疾患をはじめとする炎症を特徴とする多くの状態によるものであり得る。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。
【００９６】
ニューロン伝導速度低下は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在し得る。いくつかの実施形態において、神経伝導速度低下は前述のような神経障害性状態と関連する。他の実施形態において、神経伝導速度低下は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィーおよび脊椎椎間板ヘルニアと関連する。
【００９７】
神経伝導速度は体内の運動および感覚神経の電気伝導を評価することによって判断される。運動神経伝導速度は、末梢神経の刺激および電気的刺激が神経と関連して筋肉で検出されるのにかかる時間を測定することによって測定される。かかった時間はミリ秒で測定され、移動した距離を考慮することによって速度（ｍ／ｓ）に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の方法で、指または肉球などの感覚部位で記録して評価される。
【００９８】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、対象は、神経障害性状態、炎症性状態、神経伝導速度低下、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生に関連する障害を有する対象である。他の実施形態において、対象は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下に関連する疼痛、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生に関連する障害を発症する危険性がある対象である。
【０１００】
本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害はがんであり、特にこの場合、がんは、白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞がん、扁平上皮がん、サルコイドーシス（sarquoides）、線維肉腫、結腸がん、肺がんおよび他の固形腫瘍がんから選択される。
【０１０２】
他の実施形態において、細胞増殖性障害は非がん性増殖性障害である。そのような非がん性増殖性障害の例としては、皮膚科障害、例えば疣、ケロイド、乾癬、肉芽組織障害そしてさらには瘢痕組織の縮小および美容再形成が挙げられる。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害は骨粗鬆症である。
【０１０５】
治療される対象、個体または患者は、限定されるものではないが、ヒト、霊長類、家畜動物、たとえばヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバおよびヤギ；実験室試験の動物、たとえばマウス、ラット、ウサギおよびモルモット；ペット、たとえばネコおよびイヌまたは捕獲された野生動物、たとえば動物園で飼育されているものをはじめとする哺乳動物対象である。特定の実施形態において、対象はヒトである。
【０１０６】
「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、あるいは治療される特定の状態の開始を遅らせるため、または進行を阻害するため、または開始もしくは進行を停止させるために必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康および身体状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物の処方、医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変化する。量は日常的な試行によって決定することができる相対的に広い範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば、1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｎｇから体重１ｋｇにつき１ｇの範囲にあり得る。投薬量は好ましくは1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１μｇ〜１ｇの範囲内であり、たとえば1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。１つの実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、たとえば1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき５０ｍｇまでである。さらに別の実施形態において、投薬量は、1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１μｇ〜１ｍｇの範囲内である。投薬計画は最適の治療効果を提供するために調節することができる。例えば、数回に分割された量を、毎日、毎週、毎月、もしくは他の好適な時間間隔で投与してもよいし、または用量を状況の要件によって示されるように比例して減らしてもよい。
【０１０７】
「治療」および「予防」に関する本明細書中の言及は、その最も広い文脈で考慮される。「治療」という用語は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重篤度を低減し得る。「予防」という用語は、対象が最終的に疾患状態に罹らないことを必ずしも意味しない。「予防」という用語は、特定の状態の開始を遅らせると考えられ得る。したがって、治療および予防には、特定の状態の症状の改善または特定の状態を呈するリスクを防止またはそうでなければ低減することが含まれる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を別の治療法とあわせて投与してもよい。単一の組成物で投与してもよいし、または両化合物または治療が体内で同時に活性であるように別の組成物を同時もしくは連続して投与してもよい。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経障害性もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎疾患を治療するための別の治療法あるいはニューロンの感受性を特徴とする状態、異所性神経再生に関連する障害、増殖性障害または骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療するための別の治療法とあわせて投与される。第２薬物の量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与される場合に減らすことができる。
【０１１０】
疼痛を治療するための好適なさらなる薬物としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルホンおよびブプレノルフィン、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジフルニサル、サルサレート、フェナセチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、ルマリコキシブ（ｌｕｍａｒｉｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、フィロコキシブ、リメスリド（ｒｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）およびリコフェロンなどのアヘン剤が挙げられる。
【０１１１】
ニューロパシーを治療するための薬物の例としては、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼビン（ｃａｒｂａｍａｚｅｂｉｎｅ）、レボカルニチン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）などの三環系抗うつ薬およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。
【０１１２】
増殖性障害のための化学療法薬の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、カルムスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エピルビシン、エベロリムス、ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゴセレリン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ハーセプチン）（登録商標））、イダルビシン、インターフェロン−アルファ、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アビラテロン、フルオロウラシル、デノスマブ、イマチニブ、ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ、パゾパニブ、リツキシマブ、スニチニブ、エルロチニブおよびボリニスタット（ｖｏｒｉｎｉｓｔａｔ）が挙げられる。
【０１１３】
骨形成と骨吸収との間の不均衡に関連する障害を治療するための薬物の例としては、ビスホスホネート、例えばアンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウムおよびイバンドロン酸ナトリウム、ラロキシフェン、カルシトニン、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウムまたはカルシウムサプリメントが挙げられる。
【０１１４】
過敏性腸症候群などの神経過敏を特徴とする状態を治療するために用いられる薬物の例には、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（ロトロネックス）（登録商標））などの５ＨＴ３受容体拮抗薬が含まれる。
【０１１５】
本発明のＡＴ２受容体拮抗薬はがん患者において放射線治療法と組み合わせても有用である。
【０１１６】
本発明の組成物
治療法における使用に関して、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与し得るが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。
【０１１７】
したがって、本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。
【０１１８】
担体は、組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならず、その受容者に対して有害であってはならない。
【０１１９】
医薬処方物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に好適であるか、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態のものが含まれる。本発明の化合物はしたがって、通常のアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤とあわせて、医薬組成物の形態およびその単位投与形態中に入れてもよく、そのような形態には、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはこれで満たされたカプセルなどを使用してもよく、全て経口使用のためであり、直腸投与のために坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のために無菌注射溶液の形態で使用してもよい。そのような医薬組成物およびその単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、さらなる活性化合物または成分と共にまたは無しで含み得、そのような単位投与形態は、用いられることが意図される１日投与量範囲に相応する好適な有効量の活性成分を含み得る。１０ミリグラムの活性成分またはさらに広範には、１錠あたり０．１〜２００ミリグラムを含有する処方物はしたがって好適な代表的な単位投与形態である。本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口投与形態で投与することができる。以下の投与形態が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。
【０１２０】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【０１２１】
粉末において、担体は微粉活性成分との混合物である微粉固体である。
【０１２２】
錠剤では、活性成分を、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【０１２３】
粉末および錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体としての封入材料を有する活性化合物の処方を包含するものであり、カプセル中で活性成分は、担体の有無にかかわらず担体によって取り囲まれ、したがって担体と結びつく。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
【０１２４】
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスをまず融解させ、撹拌などによって活性成分をその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次いで好都合なサイズの型中に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０１２５】
膣投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であるとわかっている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供してもよい。
【０１２６】
液体形態製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。
【０１２７】
本発明による化合物は、したがって、（たとえば、注射、たとえばボーラス注射または持続注入による）非経口投与のために処方してもよく、アンプル、充填済シリンジ、少容量注入または多剤容器中、防腐剤を添加した単位投与形態で提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、処方剤（formulatory agent）、たとえば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるかまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルで使用前に復元されるための粉末形態であり得る。
【０１２８】
経口使用に好適な水溶液は、水中に活性成分を溶解させ、好適な着色剤、香味料、安定剤および増粘剤を要望どおりに添加することによって調製することができる。
【０１２９】
経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知懸濁剤などの粘稠性材料などとともに水中に分散させることによって作製することができる。
【０１３０】
使用直前に経口投与のための液体形態製剤に変えることを意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１３１】
上皮への局所投与のために本発明の化合物を軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリームは、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤と配合してもよい。ローションは、水性もしくは油性基剤と処方することができ、概して１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有する。
【０１３２】
口中への局所投与に好適な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むトローチ；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１３３】
溶液または懸濁液を常法によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用する。処方物は単一または多剤投与形態で提供してもよい。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適切なあらかじめ決められた容積の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。鼻送達および保持を改善するために、本発明の化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよいし、または送達および鼻粘膜中の保持を増強することが期待されるそれらの薬剤と配合してもよい。
【０１３４】
気道への投与は、活性成分がクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴霧剤とともに加圧包装中で提供されるエアロゾル処方物によって達成することもできる。エアロゾルは好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量式バルブを提供することによって制御してもよい。
【０１３５】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば好適な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形態で提供してもよい。
【０１３６】
好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末がそこから吸入具によって投与され得るブリスターパック中で提供してもよい。
【０１３７】
鼻内処方物をはじめとする気道への投与を対象とした処方物では、化合物は概して例えば１〜１０ミクロン以下程度の小粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当該技術分野で既知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。
【０１３８】
望ましい場合、活性成分の持続放出を得るために適用される処方物を用いてもよい。
【０１３９】
医薬品は好ましくは単位投与形態である。そのような形態で、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。単位投与形態はパッケージ化された製剤であり得、パッケージはパック入り錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの製剤の個別量を含有する。さらに、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ自体であり得るか、またはパッケージ化形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１４０】
本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を示す以下の実施例を参照して説明する。しかしながら、本発明の以下の説明の詳細は本発明の前述の説明の一般性に優先しないことは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの既知の選択的ＡＴ２受容体拮抗薬ＰＤ−１２６，０５５の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。
【図２】図２は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの化合物６の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。
【図３】図３は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの化合物１６の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。
【図４】図４は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの化合物２９の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。
【図５】図５は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの化合物３８の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。
【実施例】
【０１４２】
略語：
2015507636.tif 000030
【０１４３】
合成例で使用される一般的方法
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：２５℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：
2015507636.tif 000031
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：
１．ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、クォータナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．３ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、１０分。タイムテーブル：
2015507636.tif 000032
２．ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＺ、ＴＩＣ：１００〜９００ｍ／ｚ、イオン源：ＥＳ、キャピラリー：３ｋＶ、コーン：３Ｖ、抽出器：３Ｖ、乾燥ガス流：６００Ｌ／時、コーン：５０Ｌ／時、脱溶媒和温度：３００℃、ソース温度：１００℃。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，  Ｎ−２）（陰イオンモード）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．５ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：
2015507636.tif 000033
４．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
５．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−１）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−１）（陰イオンモード）（低極性試料）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、６分。タイムテーブル：
2015507636.tif 000034
２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４７】
分析的ＨＰＬＣ：
１．（「Ａｌｉｇｅｎｔ」と称するもの）  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：２０分。タイムテーブル：
2015507636.tif 000035
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４８】
「Ｊｕｌｙ−Ｌ」または「ＳＹＮ−００１」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−ｐａｋ  Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：１５分。タイムテーブル：
方法名：ＳＹＮ−００１（高極性）
2015507636.tif 000036
方法名：ＪＵＬＹ−Ｌ（平均および低極性）
2015507636.tif 000037
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１４９】
「ＺＳＪ−２」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−ｐａｋ  Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：３０分。タイムテーブル：
方法名：ＺＳＪ−２
2015507636.tif 000038
２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。
【０１５０】
実施例１：化合物２  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000039
塩化チオニル（３０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（５．０ｇ、２３．６ミリモル）の溶液を３０分間還流加熱した。混合物を次いで真空中で濃縮し、そして残留物をエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）中の化合物２ａ（３．７６ｇ、２５．９ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（５．９５ｇ、７０．８ミリモル）の混合物に０℃で添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。生成物を濾過によって集め、得られたフィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２ｂを白色固体（６．５ｇ、７４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．８６分；Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３６２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３６２．１。
【０１５１】
２．化合物２ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000040
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２ｂ（２．０ｇ、５．９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、１１．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（０．８１ｇ、７．１ミリモル）を０℃で添加した。添加後、反応を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、２ｃを黄色固体（２．０ｇ、８１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．８２分；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４０．０。
【０１５２】
３．化合物２ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000041
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２ｃ（２．０ｇ、４．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＢｚＯＮａ（１．４ｇ、９．６ミリモル）を室温で添加した。混合物を次いで９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）に添加し、冷水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、２ｄを灰白色固体（１．５ｇ、７０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．２５分；Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６．１。
【０１５３】
４．化合物２ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000042
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２ｄ（８．０ｇ、１８．０ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．０ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（２００ｍｌ）中に注ぎ、水（３００ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、２ｅを灰白色固体（５．６ｇ、８８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．７８分；Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３６２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３６２．０。
【０１５４】
５．化合物２ｆの調製のための手順
2015507636.tif 000043
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡｇ２Ｏ（４０９ｍｇ、１．７７ミリモル）の撹拌懸濁液に、２ｅ（５００ｍｇ、１．４７ミリモル）を０℃で添加した。ＢｎＢｒ（３０３ｍｇ、１．７７ミリモル）を反応混合物に０℃で添加した。添加後、反応を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０：１〜５：１）によって精製して、生成物を透明油状物（２５０ｍｇ、４０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．３０分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５２．１。
【０１５５】
６．化合物２の調製のための手順
2015507636.tif 000044
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２ｆ（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ミリモル）の溶液を０℃で添加した。添加後、反応を一晩２５℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。水（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、有機相を分離した。水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、溶液をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、２００ｍｇの粗生成物を得た。１００ｍｇの粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、５９ｍｇの純粋な２を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．０９分；Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４３８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４３８．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．３８分。
【０１５６】
実施例２：化合物３  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２ａの調製のための手順
2015507636.tif 000045
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３ａ（５．０ｇ、３８．１ミリモル）の撹拌混合物に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を滴加し、そして混合物を７時間還流加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨを真空中で除去して、２ａ（６．０ｇ）を白色固体として得、これを次のステップのために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ０．８７分；Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １４６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １４６．１。
【０１５７】
２．化合物３ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000046
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２ａ（４．０ｇ、２７．５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３．３ｇ、３３．１ミリモル）の撹拌溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．２２ｇ、３３．１ミリモル）を０℃にてＮ２下で添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いでヘキサン／ＤＣＭからの再結晶により、３ｂを白色固体（４．２ｇ、６２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．９６分；Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２６８．１、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１３．３、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２６８．１、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１３．３。
【０１５８】
３．化合物３ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000047
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３ｂ（２．５ｇ、１０．２ミリモル）、ＢｎＢｒ（１．５ｍＬ、１２．２ミリモル）およびＴＢＡＩ（１．１３ｇ、３．０６ミリモル）の撹拌懸濁液に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散液、０．４５ｇ、１１．２ミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、３ｃを黄色油状物（１．７ｇ、５０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．３５分；Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３５８．２、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ６９３．３、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３５８．２、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ６９３．４。
【０１５９】
４．化合物３ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000048
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３ｃ（８００ｍｇ、２．３８ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．３６ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３５℃で３時間加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水相をＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に調節した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、３ｄ（３８０ｍｇ、６７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．１２分；Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３６．１。
【０１６０】
５．化合物３ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000049
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジフェニル酢酸（１．１４ｇ、５．３ミリモル）の溶液に２滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（１．０ｇ、８．０ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３ｄ（１．１５ｇ、４．８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．７３ｇ、７．１ミリモル）の混合物を０℃で添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（３０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜４：１）による精製によって、生成物を黄色油状物（６００ｍｇ、３０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．２５分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１。
【０１６１】
６．化合物３の調製のための手順
2015507636.tif 000050
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３ｅ（６００ｍｇ、１．４ミリモル）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（１４６．７ｍｇ、３．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー、次いで分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）によって精製して、３（９０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．２２分；Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．４９分。
【０１６２】
実施例３：化合物５  （２Ｓ，４Ｓ）−４−シンナミルオキシ−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000051
０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２ｅ（２．０ｇ、５．８９ミリモル）およびＡｇ２Ｏ（１．６４ｇ、７．０７ミリモル）の撹拌懸濁液にシンナミルブロミド（１．４ｇ、７．０７ミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、５ａを無色油状物（２７０ｍｇ、１０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．４３分；Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．１。
【０１６３】
２．化合物５の調製のための手順
2015507636.tif 000052
ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の５ａ（２７０ｍｇ、０．５９ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、水（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、次いで重炭酸ナトリウムでｐＨ１０に塩基性化し、相を分離した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を水相に添加し、混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、有機層を分離し、水（５ｍＬ×１）、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、５を白色固体（１３０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．２６分；Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６４．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．６３分。
【０１６４】
実施例４：化合物６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）ピロリジンカルボン酸
2015507636.tif 000053
ＥＡ（３ｍＬ）中の５（１２０ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１０：１〜８：１）によって精製して、６（６０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．２６分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、測定値４４４．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．７５分。
【０１６５】
実施例５：化合物８  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（シンナミルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物８ａの調製のための手順
2015507636.tif 000054
塩化チオニル（３０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（５．０ｇ、２３．６ミリモル）の溶液を３０分間還流加熱した。混合物を次いで真空中で濃縮し、そして残留物をエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）中の２ａ（３．７６ｇ、２５．９ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（５．９５ｇ、７０．８ミリモル）の混合物に０℃で添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。生成物を濾過によって集め、得られたケーキをＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８ａ（６．５ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．８６分；Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３６２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３６２．１。
【０１６６】
２．化合物８ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000055
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８ａ（１．０ｇ、２．９ミリモル）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（８０６ｍｇ、３．４８ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシンナミルブロミド（６８５．８ｍｇ、３．４８ミリモル）の溶液を次いで添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ａｇ２Ｏを濾過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）による精製によって８ｂを黄色固体（１００ｍｇ、８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．３４分；Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１、［Ｍ＋２３］＋  ４７８．１。
【０１６７】
３．化合物８の調製のための手順
2015507636.tif 000056
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の８ｂ（１７０ｍｇ、０．３７ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ（４０ｍｇ、０．９３ミリモル）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、水（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調節し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、８を白色固体（８０ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．３４分；Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．７１分。
【０１６８】
実施例６：化合物９  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
2015507636.tif 000057
ＥＡ（５ｍＬ）中の８（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温にて水素雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、９を白色固体（９３ｍｇ、９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．４０分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６．２  、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．８６分。
【０１６９】
実施例７：化合物１５  ４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）インドリン−２−カルボン酸
１．化合物１５ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000058
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１５ａ（２００ｍｇ、０．６８ミリモル）の撹拌溶液に、Ｍｇ片（６５ｍｇ、２．７ミリモル）を室温にてＮ２下で添加し、そして混合物を一晩室温で撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を冷２ＭのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中に注ぎ、次いで透明溶液になるまで撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、次いで真空中で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残留物をＥＡ中に溶解させ、水（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮して、１５ｂ（１８０ｍｇ、９４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．９６分；Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８４．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３０６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８４．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３０６．１。
【０１７０】
２．化合物１５ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000059
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１５ｂ（１８０ｍｇ、０．６４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１２９ｍｇ、１．２８ミリモル）、およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に、ジフェニルアセチルクロリド（１７５ｍｇ、０．７６ミリモル）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ）は出発物質が消費されたことを示した。氷水を添加して反応をクエンチし、有機層を分離し、塩水で洗浄し（５ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１０：１〜１：２）によって精製して、１５ｃ（２２０ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．５０分；Ｃ３１Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５００．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５００．２。
【０１７１】
３．化合物１５の調製のための手順
2015507636.tif 000060
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の１５ｃ（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液に、水（０．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。反応をさらに大きなバッチのエステル（１７０ｍｇ、０．３６ミリモル）で繰り返し、そして反応混合物を組み合わせ、真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、有機相を水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄して、純粋な１５（１５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ５．５２分；Ｃ３０Ｈ２５ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８６．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １４．０８分。
【０１７２】
実施例８：化合物１７  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物１７ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000061
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１７ａ（２．０ｇ、６．２ミリモル）の撹拌溶液に、ＢｚＯＮａ（１．８ｇ、１２．４ミリモル）を室温で添加し、そして混合物を９０℃で６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却した。反応を繰り返し（１４０ｇ、４３４ミリモル）そして２つの反応混合物を組み合わせ、水（１０Ｌ）およびＥＡ（２Ｌ）中に注いだ。層を分離し、水相をＥＡ（０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１７ｂ（１５０ｇ）を灰白色固体として得た。これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２０分；Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  ２５０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  ２５０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７２．１。
【０１７３】
２．化合物１７ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000062
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１７ｂ（１．０ｇ、２．８６ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４ｇ、２．８６ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は反応が完了したことを示した。反応を繰り返し（１５０ｇ、４２９ミリモル）そして２つの反応混合物を組み合わせ、濾過した。ろ液を真空中で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去し、残留物をＥＡ（５００ｍＬ）中に溶解させ、水（２５０ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜０：１）によって精製して、１７ｃを灰白色固体（７０ｇ、６５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．９７分；Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  １４６．１、［Ｍ＋Ｈ−  ｔ−Ｂｕ］＋  １９０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋、２６８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  １４６．１、［Ｍ＋Ｈ−  ｔ−Ｂｕ］＋  １９０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋、２６８．１。
【０１７４】
３．化合物１７ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000063
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の１７ｃ（３．５ｇ、１４．３ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散液、０．６３ｇ、１５．７ミリモル）を０℃にてＮ２雰囲気下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで再冷却した。ブロミド（３．１ｇ、１５．７ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、次いで一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：０〜１：２０）によって精製して、１７ｄを無色油状物（１．０ｇ、１９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２５分；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  ２６０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３８２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  ２６０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３８２．１。
【０１７５】
４．化合物１７ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000064
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１７ｄ（１．０ｇ、３．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．７ｇ、１５．２ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を０℃で４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。ろ液をＥｔ３Ｎ（４２２ｍｇ、４．１７ミリモル）で処理し、０℃まで冷却し、ジフェニルアセチルクロリド（８６７ｍｇ、３．８ミリモル）を数回に分けて添加した。混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は反応が完了したことを示した。氷水（４０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：０〜１０：１）によって精製して、１７ｅ（３００ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．０４分；Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２。
【０１７６】
５．化合物１７ｆの調製のための手順
2015507636.tif 000065
ＥＡ（３ｍＬ）中の１７ｅ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の撹拌溶液にＬｉｎｄｌａｒ触媒（１５ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ２バルーン下で一晩撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１７ｆを濃厚油状物（１５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３７分；Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２。
【０１７７】
６．化合物１７ｇの調製のための手順
2015507636.tif 000066
乾燥ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物１７ｆ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の撹拌溶液を−５℃までＮ２雰囲気下で冷却した。ＺｎＥｔ２溶液（ヘキサン中１Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ミリモル）を添加し、続いてＣＨ２Ｉ２（２３５ｍｇ、０．８８ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をエーテル（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を２つの指定されたジアステレオ異性体（１００ｍｇ）として黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０１７８】
７．化合物１７の調製のための手順
2015507636.tif 000067
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１７ｇ−Ａおよび１７ｇ−Ｂ（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）の撹拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６ミリモル／１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、指定されたジアステレオ異性体の混合物としての生成物を白色固体（８０ｍｇ、７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２８分；Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．７０分。
【０１７９】
実施例９：化合物２１  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２１ａの調製のための手順
2015507636.tif 000068
ＤＭＳＯ／ＤＭＡ／ＮＭＰ（１：１：１、１０ｍＬ）中の２ｃ（５００ｍｇ、１．２ミリモル）および３−フェニルプロピルアミン（４８７ｍｇ、３．６ミリモル）の混合物を１１０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカカラムによって精製して、２１ａ（３００ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．９６分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２。
【０１８０】
２．化合物２１ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000069
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の化合物２１ａ（３００ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、３７％水性ＨＣＨＯ（１６０．０ｍｇ、１．９７ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（１０３．９ｍｇ、１．６５ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、２１ｂ（２８０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．９５分；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３。
【０１８１】
３．化合物２１の調製のための手順
2015507636.tif 000070
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の２１ｂ（２８０ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５．０ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。Ｅｔ２Ｏ層を捨て、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗２１（１８０ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な２１（６０．０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１４分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １４．３０分。
【０１８２】
実施例１０：化合物２２  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（フェニルエチルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２２ａの調製のための手順
2015507636.tif 000071
実施例９、２の反応をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中４６ａ（３８０．０ｍｇ、０．８６ミリモル）、３７％水性ＨＣＨＯ（２１０ｍｇ、２．６ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（１３５．０ｍｇ、２．２ミリモル）で繰り返して、２２ａ（２６０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．６０分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．３。
【０１８３】
２．化合物２２の調製のための手順
2015507636.tif 000072
２２ａ（２６０ｍｇ、０．５７ミリモル）の加水分解を、実施例９、３の方法を用い、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７１．８ｍｇ、１．７１ミリモル）を使用して実施した。分取ＨＰＬＣによって精製して、２２（１６０．０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．０９分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １２．６６分。
【０１８４】
実施例１１：化合物２３  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルピペラジン）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２３ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000073
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物２３ａ（１．５ｇ、３．５ミリモル）およびＮ−フェニルピペラジン（１．７５ｇ、１０．７ミリモル）の混合物を１１０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２３ｂ（６００ｍｇ  ３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１６分；Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４．３。
【０１８５】
２．化合物２３の調製のための手順
2015507636.tif 000074
２３ｂ（４５０ｍｇ、０．９３ミリモル）の加水分解を、実施例９、３の方法を用い、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１７．４ｍｇ、２．８ミリモル）を用いて実施した。ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶により、２３（２００ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１７分；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １４．２５分。
【０１８６】
実施例１２：化合物２８  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルモルホリノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２８ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000075
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２８ａ（７６２ｍｇ、２．２６ミリモル）および（Ｓ）−３−ベンジルモルホリン（４００ｍｇ、２．２６ミリモル）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５４ｍｇ、４．５ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨをＮａ２ＣＯ３で７〜８に調節した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、２８ｂ（４００ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２６分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．３。
【０１８７】
２．化合物２８の調製のための手順
2015507636.tif 000076
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物２８ｂ（４００ｍｇ、０．８ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配し、そして水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調節し、次いでＮａ２ＣＯ３でｐＨ８に調節した。Ｅｔ２Ｏ相を分離し、廃棄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶により、２８（２００ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１０分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １２．０８分。
【０１８８】
実施例１３：化合物３５  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−フェノキシフェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物３５ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000077
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３５ａ（３．００ｇ、８．８４ミリモル）、Synthesis, (1994, 1, p28)で記載された方法によって調製された２−フェノキシフェノール（２．４０ｇ、１３．３ミリモル）およびＰＰｈ３（４．６ｇ、１７．７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＢＡＤ（５．３ｇ、１７．７ミリモル）の溶液をゆっくりと０℃にてＮ２雰囲気下で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって部分的に精製して、３５ｂ（６．００ｇ）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ６．３２分；Ｃ３２Ｈ２９ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５３０．１。
【０１８９】
２．化合物３５の調製のための手順
2015507636.tif 000078
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の化合物３５ｂ（６．００ｇ、１１．８ミリモル）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７４ｇ、１７．７ミリモル）の溶液を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ〜ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、３５（１２０ｍｇ、２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４３分；Ｃ３１Ｈ２７ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．４４分。
【０１９０】
実施例１４：化合物３６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）−オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物３６ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000079
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３６ａ（２００ｍｇ、１．５ミリモル）およびＰＰｈ３（４３０ｍｇ、１．６５ミリモル）の撹拌溶液にＣＢｒ４（６００ｍｇ、１．８ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を繰り返し（４．８ｇ、３６ミリモル）、そして反応混合物を組み合わせ、次いでほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、３６ｂ（６．５ｇ、９０％）を無色油状物として得た。
【０１９１】
２．化合物３６ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000080
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３６ｃ（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＡｇ２Ｏ（８１ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌懸濁液に化合物３６ｂ（６７ｍｇ、０．３５ミリモル）を０℃で添加し、混合物を暗所で室温にて一晩撹拌した。反応を繰り返し（０．９ｇ、２．６ミリモル）、そして反応混合物を組み合わせ、次いで混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、３６ｄ（１００ｍｇ、８％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２９分；Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７６．２。
【０１９２】
３．化合物３６の調製のための手順
2015507636.tif 000081
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物３６ｄ（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、残留物をＥＡと水との間で分配した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＥＡ層を分離し、水（３ｍＬ）、塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、３６（５０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２９分；Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ４３８．２、測定値［Ｍ−Ｈ］−  ４３８．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．５５分。
【０１９３】
実施例１５：化合物４６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（フェネチルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物４６ａの調製のための手順
2015507636.tif 000082
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２ｃ（１．５ｇ、３．５ミリモル）およびフェネチルアミン（１．３ｇ、１０．８ミリモル）の混合物を１００℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４６ａ（５００ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．９２分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２。
【０１９４】
２．化合物４６の調製のための手順
2015507636.tif 000083
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物４６ａ（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６．９ｍｇ、１．３６ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相のｐＨを１ＭのＨＣｌ水溶液で３〜４に調節し、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に調節した。層を分離し、Ｅｔ２Ｏ層を捨てた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、４６（６０．０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１０分；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １１．７８分。
【０１９５】
実施例１６：化合物４８  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物４８ａの調製のための手順
2015507636.tif 000084
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２ｃ（４５０ｍｇ、１．０８ミリモル）および（Ｓ）−３−フェニルピペリジン（３４８ｍｇ、２．１６ミリモル）の混合物を１０５℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、４８ａ（１５０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４０分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３。
【０１９６】
２．化合物４８の調製のための手順
2015507636.tif 000085
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物４８ａ（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、クロロホルム（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４８（１３０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５５分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８７分。
【０１９７】
実施例１７：化合物４９  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物４９ａの調製のための手順
2015507636.tif 000086
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２ｃ（４５０ｍｇ、１．０８ミリモル）および（Ｒ）−３−フェニルピペリジン（３４８ｍｇ、２．１６ミリモル）の混合物を１０５℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、４９ａ（１７０ｍｇ、３１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４２分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３。
【０１９８】
２．化合物４９の調製のための手順
2015507636.tif 000087
４９ａ（１７０ｍｇ、０．３５ミリモル）の加水分解を実施例１６、２で記載されているようにして約２当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．７７ミリモル）で実施した。結果として得られる沈殿を濾過によって集め、水（５ｍＬ×２）、次いでエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、４５℃で一晩乾燥させて、４９（９０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４０分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．６１分。
【０１９９】
実施例１８：化合物５３  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物５３ａの調製のための手順
2015507636.tif 000088
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ベンジルピリジン（１．０ｇ、５．９ミリモル）およびＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を３０℃にてＨ２雰囲気（０．６Ｍｐａ）下で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５３ａ（１．０ｇ、９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ２．７９分；Ｃ１２Ｈ１７Ｎについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １７６．２。
【０２００】
２．化合物５３ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000089
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物２ｃ（１．２ｇ、２．８８ミリモル）および３−ベンジルピペリジン（化合物５３ａ）（１．０ｇ、５．７６ミリモル）の混合物を１１０℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。反応を繰り返し（６００ｍｇ、１．４３ミリモル）、そして２つの粗生成物を組み合わせ、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての５３ｂ（３００ｍｇ、１４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ５．０３分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．１。
【０２０１】
３．化合物５３の調製のための手順
2015507636.tif 000090
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の５３ｂ（３００ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５．４ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物をＥＡと水との間で分配した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＥＡ中に懸濁させ、次いで３０分間還流加熱し、冷却し、固体を濾過し、乾燥させて、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての５３（８０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２６分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ７．５１分。
【０２０２】
３−ベンジルピペリジンの各エナンチオマーを、L. Micouin et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (16), p. 2529-2532で記載された方法を用いて調製した。化合物５１および５２を、３−ベンジルピペリジンの各単一エナンチオマーを出発物質として使用し、化合物５３の調製についてと同じ方法を適用して調製した。
【０２０３】
実施例１９：化合物６１  （３'Ｓ，５'Ｓ）−２−ベンジル−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−［１，３'−ビピロリジン］−５'−カルボン酸
１．２−ベンジルピロリジンの調製のための手順
ラセミ２−ベンジルピロリジンを、変更された文献の手順（スパルテインキラルリガンドを省略した）を使用して合成した：次のようなJ. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3231を参照のこと。
【０２０４】
Ａ）Ｂｏｃ保護されたピロリジンの調製のための手順
2015507636.tif 000091
０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のピロリジン（１０．０ｇ、０．１４モル）の撹拌混合物にＴＥＡ（１５．６ｇ、０．１５モル）を添加し、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０．６ｇ、０．１４モル）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣはピロリジンが消滅したことを示した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２４．０ｇ、１００％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０２０５】
Ｂ）Ｂｏｃ保護された２−ベンジルピロリジンの調製のための手順
2015507636.tif 000092
Ｎ２下で−６０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ保護されたピロリジン（１４．０ｇ、８０．０ミリモル）の撹拌溶液にｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ溶液、６７．８ｍＬ、８８ミリモル）を添加し、混合物を−６０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢｎＢｒ（１５．４ｇ、０．０９モル）の溶液を次いで−６０℃で添加し、撹拌を−６０℃でさらに３時間、次いで室温で一晩続けた。反応を０℃にてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、生成物（６．０ｇ、３０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５５分；Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋  ２０６．１、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２８４．１、測定値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋  ２０６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２８４．１。
【０２０６】
Ｃ）ベンジルピロリジンの調製のための手順
2015507636.tif 000093
４ＭのＨＣｌ／エタノール溶液（３０ｍＬ）中のＢｏｃで保護された２−ベンジルピロリジン（６．０ｇ、２３．０ミリモル）の混合物を室温で６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）はほとんどの出発物質が消滅したことを示した。溶媒を真空中で除去し、水（３０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３／ＩＰＡ＝３：１（ｖ／ｖ）（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２．０ｇ、５４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．８２分；Ｃ１１Ｈ１５Ｎについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １６２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １６２．１。
【０２０７】
２．化合物６１ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000094
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の化合物６１ａ（１．０ｇ、２．９６ミリモル）および２−ベンジルピロリジン（０．４７ｇ、２．９６ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９４ｇ、４．４４ミリモル）を次いで０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６１ｂ（３２０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１７分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．２。
【０２０８】
３．化合物６１の調製のための手順
2015507636.tif 000095
６１ｂ（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）の加水分解を実施例９、３で記載したようにして約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８．４ｍｇ、１．８７ミリモル）で実施して、６１（２００ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。２つのジアステレオ異性体を分取ＨＰＬＣによって分離して、化合物６１−Ａ（３５ｍｇ）および化合物６１−Ｂ（３５ｍｇ）を白色固体として得た。これらのジアステレオ異性体の絶対立体化学は決定されなかったので、６１−Ａおよび６１−Ｂと称する。
【０２０９】
化合物６１−Ａのデータ：
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４４分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ７．３９分。
【０２１０】
化合物６１−Ｂのデータ：
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４５分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ７．６１分。
【０２１１】
実施例２０：化合物６２  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−２−フェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物６２ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000096
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６２ａ（３．０ｇ、１２．２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．３５ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌溶液にＭｓＣｌ（１．４７ｇ、１２．８ミリモル）を添加し、そして混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ×２）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６２ｂ（３．９ｇ、１００％）を黄色濃厚油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０２１２】
２．化合物６２ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000097
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６２ｂ（５００ｍｇ、１．５４ミリモル）および３−フェニルプロピルアミン（５２２ｍｇ、３．８６ミリモル）の溶液を１１０℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、次いで室温まで冷却させた。反応を繰り返し（１．００ｇ、３．０８ミリモル）そして反応混合物を組み合わせ、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ中に溶解させ、塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、６２ｃ（４５０ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１１分；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２。
【０２１３】
３．化合物６２ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000098
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６２ｃ（４５０ｍｇ、１．２４ミリモル）の撹拌溶液にホルムアルデヒドの３７％水溶液（２５２ｍｇ、３．１０ミリモル）、続いてＡｃＯＨ（２滴）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１９５ｍｇ、３．１０ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、６２ｄ（９０ｍｇ、１９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．８８分；Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２。
【０２１４】
４．化合物６２ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000099
４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６２ｄ（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）の懸濁液を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いでＫ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロヘキシルフェニル酢酸（５０．４ｍｇ、０．２３ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７６．６ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加し、続いて触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ×２）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、６２ｅ（６０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２４分；Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．３  測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．３。
【０２１５】
５．化合物６２の調製のための手順
2015507636.tif 000100
６２ｅ（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）の加水分解を実施例２、６で記載されるようにして３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．８ｍｇ、０．４８ミリモル）で実施した。酸性化後、有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、６２（３６ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４３分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ７．９６分。
【０２１６】
実施例２１：化合物６３  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（（２−フェニルシクロプロピル）メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物６３ｆの調製のための手順
2015507636.tif 000101
０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のラセミトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸（２．００ｇ、１２．３ミリモル）の撹拌溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１４．８ｍＬ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、４時間撹拌した。さらなるＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７．４ｍＬ、７．４ミリモル）を添加し、撹拌を室温で２時間続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が完了したことを示した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、６３ｆ（１．６ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２７分；Ｃ１０Ｈ１２Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  １７１．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  １７１．１。
【０２１７】
２．化合物６３ｇの調製のための手順
2015507636.tif 000102
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６３ｆ（０．８ｇ、５．３９ミリモル）の溶液に、セライト（約３ｇ）を添加し、続いてＰＣＣ（３．４９ｇ、１６．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）は反応が完了したことを示した。混合物を次いで、シリカゲルのプラグを通して濾過し、ＤＣＭでリンスした。ろ液を真空中で濃縮して、生成物（０．６２ｇ、７８％）を黄色油状物として得た。
【０２１８】
３．化合物６３ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000103
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の化合物６３ａ（１．４ｇ、３．３５ミリモル）の溶液にＮａＮ３（０．４３ｇ、６．７０ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は反応が完了したことを示した。反応をＥＡ（３０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、そして水層をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして約２ｍＬの体積まで濃縮した。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（１０ｍＬ／１ｍＬ）を添加し、続いてＰＰｈ３（１．４ｇ、５．３５ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、そして残留物を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いでＫ２ＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、６３ｂ（１．０ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．０２分；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３９．２。
【０２１９】
４．化合物６３ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000104
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の化合物６３ｂ（６００ｍｇ、１．７７ミリモル）および化合物６３ｇ（２６０ｍｇ、１．７７ミリモル）の溶液に、２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５１ｍｇ、２．１３ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、指定されたジアステレオ異性体の混合物としての６３ｃ（５００ｍｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２２分；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２。
【０２２０】
５．化合物６３ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000105
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物６３ｃ（５００ｍｇ、１．０６ミリモル）の溶液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２２０ｍｇ、２．６６ミリモル）を添加し、続いて２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１６８ｍｇ、２．６６ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。反応混合物に３〜５滴のＮａＨＣＯ３を添加して混合物を中和し、これをＥＡと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、指定されたジアステレオ異性体の混合物としての６３ｄ（１８５ｍｇ、３６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４８分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．２。
【０２２１】
６．化合物６３の調製のための手順
2015507636.tif 000106
６３ｄ（１８５ｍｇ、０．３８ミリモル）の加水分解を実施例１６、２で記載されるようにして約２．８当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで実施し、結果として得られる沈殿を濾過によって集め、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、指定されたジアステレオ異性体の混合物としての６３（５１ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５０分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７６分。
【０２２２】
実施例２２：化合物６４  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３，３−ジフェニルウレイド）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物６４ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000107
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６４ａ（３００ｍｇ、０．８８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９６ミリモル）の撹拌溶液に、ジフェニルカルバモイルクロリド（２４６ｍｇ、０．９６ミリモル）を添加し、続いて触媒量のＤＭＡＰを添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜２：１）によって精製して、６４ｂ（２１０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５０分；Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５５６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５５６．２。
【０２２３】
２．化合物６４の調製のための手順
2015507636.tif 000108
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物６４ｂ（２００ｍｇ、０．３７ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。結果として得られる沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、そして５０℃で一晩乾燥させて、６４（１４０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５２分；Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５４２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５４２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．１５分。
【０２２４】
実施例２３：化合物６５  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物６５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000109
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物３ｂ（５．０ｇ、２０．４ミリモル）の撹拌溶液に、セライト（８ｇ）を添加し、次いでＰＣＣ（１３．２ｇ、６１．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、６５ａ（３．６ｇ、７２％）を濃厚な黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１７分；Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  １４４．１、［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋  １８８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋  １４４．１、［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋  １８８．１。
【０２２５】
２．化合物６５ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000110
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物６５ａ（９００ｍｇ、３．７０ミリモル）およびラセミピペリジン６５ｃ（７１０ｍｇ、３．０８ミリモル）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２３３ｍｇ、３．７０ミリモル）を添加し、続いて３滴のＡｃＯＨを添加し、そして撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６５ｂ（４５０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．１３分；Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．３。
【０２２６】
３．化合物６５ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000111
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の６５ｂ（４５０ｍｇ、０．９８ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０４ｍｇ、２．４６ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いで凍結乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６５ｄ（３２０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２０分；Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．０８分。
【０２２７】
４．化合物６５ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000112
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）中の６５ｄ（２７０ｍｇ、０．６１ミリモル）を撹拌懸濁液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。結果として得られる均質混合物を次いで室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗６５ｅ（２５０ｍｇ）を得、一部（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての純粋な６５ｅ（４０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。残存する粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ０．９７分；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ３．１９分。
【０２２８】
５．化合物６５の調製のための手順
2015507636.tif 000113
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗６５ｅ（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８６ｍｇ、０．８５ミリモル）の撹拌混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（９４ｍｇ、０．４１ミリモル）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は新規生成物が形成されたことを示した。混合物をＤＣＭ／水（１０ｍＬ／１５ｍＬ）間で分配し、水層を６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化した。有機層を集め、真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６５（８．５ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４７分；Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．５０分。
【０２２９】
実施例２４：化合物６５の別の合成法
１．化合物６５ｆの調製のための手順
2015507636.tif 000114
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（５．０ｇ、２３．５ミリモル）の撹拌溶液にＣＤＩ（４．６ｇ、２８．３ミリモル）を数回に分けて添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ×２）および塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６５ｆ（５．６ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７０分；Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．１。
【０２３０】
２．化合物６５の調製のための手順
2015507636.tif 000115
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の純粋な６５ｅ（２７ｍｇ、０．０７９ミリモル）の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジン（９．３ｍｇ、０．０８１ミリモル）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。化合物６５ｆ（２５ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。さらなる化合物６５ｆ（２４．７ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加し、撹拌を室温でさらに１日続けた。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化し、エーテルで洗浄した。水層を次いで１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝３／１、１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６５（７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４１分；Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．５０分。
【０２３１】
実施例２５：化合物７０  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物７０ａの調製のための手順
2015507636.tif 000116
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ベンジルピリジン（２．０ｇ、１．０８ミリモル）およびＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を室温にてＨ２雰囲気下（０．６Ｍｐａ）で６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＫ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に塩基性化した。有機層を分離し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７０ａ（１．９ｇ、９４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．７７分；Ｃ１２Ｈ１７Ｎについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １７６．２。
【０２３２】
２．化合物７０ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000117
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物２８ａ（９００ｍｇ、２．６７ミリモル）および２−ベンジルピペリジン（化合物７０ａ）（４６８ｍｇ、２．６７ミリモル）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４９ｍｇ、４．０１ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって精製して、１つのジアステレオ異性体７０ｂ−Ａ（１７０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。次いでさらなる溶出によって、他のジアステレオ異性体７０ｂ−Ｂ（１５０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。これらのジアステレオ異性体の絶対立体化学は決定されなかったので、７０−Ａおよび７０−Ｂと称される。
【０２３３】
化合物７０ｂ−ＡのＬＣＭＳ
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４２分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３。
【０２３４】
化合物７０ｂ−ＢのＬＣＭＳ
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３９分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３。
【０２３５】
３．化合物７０−Ａの調製のための手順
2015507636.tif 000118
０℃のＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物７０ｂ−Ａ（１７０ｍｇ、０．３４ミリモル）の撹拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、ＥＡ（２０ｍＬ）から再結晶させて、７０−Ａ（２３ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５１分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７６分。
【０２３６】
４．化合物７０−Ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000119
上記３からの加水分解反応を７０ｂ−Ｂ（１５０ｍｇ、０．３０ミリモル）について繰り返し、そして酸性化後、水性混合物をクロロホルム（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７０−Ｂ（１２０ｍｇ、８３％）を濃厚油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．６８分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．９６分。
【０２３７】
実施例２６：化合物５５  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．２８ａの調製のための手順
2015507636.tif 000120
０℃のアセトン（７０ｍＬ）中の２ｂ（７．００ｇ、２０．６モル）の溶液にジョーンズ試薬（２．６Ｍ、９．００ｍＬ、２８．９モル）を添加し、混合物を室温まで温め、２０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をイソプロパノールでクエンチし、セライト（３ｇ）を添加し、混合物を濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をＥＡ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、２８ａ（５．９５ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７９分；Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．１。
【０２３８】
２．５５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000121
０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ベンジル（１．６８ｇ、６．５２ミリモル）の溶液にＮａＨ（６０％鉱油中分散液、２６０ｍｇ、６．５２ミリモル）を数回にわけて添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２８ａ（２．００ｇ、５．９３ミリモル）の溶液を次いで添加し、撹拌を０℃でさらに４０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって精製して、第１溶出生成物５５ａ（１．０ｇ、３６％）および第２溶出生成物５５ｂ（１．８ｇ、６４％）を濃厚油状物として得、これはそれぞれＺおよびＥ異性体として帰属された。５５ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０２分；Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．２。５５ｂについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０１分；Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ５について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．２。
【０２３９】
３．５５ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000122
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５５ａ（１．００ｇ、２．１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、５５ｃ（０．７５ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７０分；Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．１。
【０２４０】
４．５５ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000123
Ｎ２下で０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５５ｃ（０．７０ｇ、１．８ミリモル）の溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．００ｍＬ、２．００ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、３ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥＡと塩水との間で分配した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、５５ｄ（５００ｍｇ、７６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７４分；Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．２。
【０２４１】
５．５５ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000124
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５５ｄ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）およびベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１５１ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に１滴のＣＦ３ＳＯ３Ｈを添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、５５ｅ（１２０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０５分；Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２。
【０２４２】
６．５５の調製のための手順
2015507636.tif 000125
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５５ｅ（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５５（９０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９５分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．２５分。
【０２４３】
実施例２７：化合物６７  （３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸および（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸
１．６７ａの調製のための手順
2015507636.tif 000126
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−メチル−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ピロリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４９ミリモル）の溶液に、パールマン触媒（５０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ジフェニル酢酸（３４７ｍｇ、１．６４ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３４３ｍｇ、１．７９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、６７ａ（１５０ｍｇ、２３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．３７分；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６１．２。
【０２４４】
２．６７ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000127
６７ａ（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水相をＫ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６７ｂ（１３０ｍｇ、１００％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．１３分；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３９．２。
【０２４５】
３．６７ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000128
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６７ｂ（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）および３−フェニルプロパナール（４５ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、１滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２８ｍｇ、０．４４ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭと塩水との間で分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、６７ｃ（１２０ｍｇ、７７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８５分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２。
【０２４６】
４．６７ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000129
０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６７ｃ（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）および３７％水性ホルムアルデヒド（２５ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（１０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）によって精製して、６７ｄ（６５ｍｇ、５３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９７分；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３。
【０２４７】
５．６７の調製のための手順
2015507636.tif 000130
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の６７ｄ（６５ｍｇ、０．１４ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬｘ２）。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６７（４０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７８分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７９分。
【０２４８】
実施例２８：化合物７５  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１−オキソ−３−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナン−７−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．７５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９４ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、その後、白色懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。ＥＡ（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、固体物質を濾過によって集め、ジエチルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、７５ａ（２８０ｍｇ、１００％超）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．７５分；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１７．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１７．１。
【０２４９】
２．７５ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000132
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２８ａ（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）、７５ａ（７５ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３３ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液を室温で３０分間撹拌した後、１滴のＡｃＯＨおよびＮａＣＮＢＨ３（２０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示し、７５ｂはＬＣＭＳ分析によって確認された。さらに多量の７５ａ（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）で反応を繰り返し、２つの反応混合物を組み合わせ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、７５ｂ（６０ｍｇ、１２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４１分；Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５６０．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５６０．３。
【０２５０】
３．化合物７５の調製のための手順
2015507636.tif 000133
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の７５ｂ（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５０ｍｇの粗生成物を得、これをＥＡ（５ｍＬ）中に懸濁させた。得られた混合物を３０分間還流加熱し、室温まで冷却し、沈殿を濾過によって集め、次いで乾燥させて、７５（２５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．６７分；Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．５３分。
【０２５１】
実施例２９：化合物７６  （２Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物７６ａの調製のための手順
2015507636.tif 000134
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを、Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13, 197で記載されている手順を用いて調製した。０℃のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（２０ｇ、０．１５モル）の溶液にＳＯＣｌ２（１９．９ｇ、０．１７モル）を滴加し、混合物を次いで７０℃で一晩加熱し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、７６ａ（２２ｇ、１００％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ０．６４分；Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １４６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １４６．１。
【０２５２】
２．７６ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000135
０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（１５．９ｇ、７５．２ミリモル）の溶液にＤＭＦ（２滴）およびＳＯＣｌ２（１１．６ｇ、８７．７ミリモル）を添加し、混合物を２時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテル（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして水（２５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）中の７６ａ（１５ｇ、８３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５．６ｇ、１１３ミリモル）の混合物に０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は新しい主生成物が形成されたことを示した。層を分離し、水層をＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、７６ｂ（２０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５３分；Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．１  測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．１。
【０２５３】
３．７６ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000136
−４０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７６ｂ（１．０ｇ、２．９ミリモル）およびシンナミルブロミド（０．８７ｇ、４．４ミリモル）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．２８ｇ、２．９ミリモル）を数回に分けて添加し、そして混合物を−４０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで温め、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、７６ｃ（０．８ｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．０３分；Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１。
【０２５４】
４．７６ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000137
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７６ｃ（４００ｍｇ、０．８８ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を、セライトを通して濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、７６ｄ（３７０ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．１２分；Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２。
【０２５５】
５．化合物７６の調製のための手順
2015507636.tif 000138
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の７６ｄ（３７０ｍｇ、０．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、そして混合物を３０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７６（３００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９９分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．３６分。
【０２５６】
実施例３０：化合物９０  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（４−フェニルブチル）−アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９０ａの調製のための手順
2015507636.tif 000139
窒素下でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６３ｂ（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）およびベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．２４ミリモル）の撹拌溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２２ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗９０ａ（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。手順を繰り返し、粗バッチを組み合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、９０ａ（２．０ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４２分；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．２。
【０２５７】
２．９０ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000140
窒素下でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の９０ａ（２．００ｇ、４．６７ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７〜４０％水中溶液、０．５６ｇ、７．０１ミリモル）の撹拌溶液に３滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（０．３５ｇ、５．６０ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、９０ｂ（１．８６ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５０分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．３。
【０２５８】
３．９０ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000141
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の９０ｂ（１．８６ｇ、４．２０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で２日間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、９０ｃ（１．４０ｇ、９５％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３４分；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．２。
【０２５９】
４．９０ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000142
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−フェニル−１−ブタノール（０．５ｇ、３．３ミリモル）の溶液にセライト（０．５ｇ）を添加し、続いてＰＣＣ（１．８ｇ、８．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。シリカゲルの短いプラグを通して混合物を濾過し、ＤＣＭを用いて洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、９０ｄ（０．５ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【０２６０】
５．９０ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000143
室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９０ｃ（２０２ｍｇ、０．５７ミリモル）およびアルデヒド９０ｄ（１０２ｍｇ、０．６８ミリモル）の撹拌溶液にＡｃＯＨ（１滴）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（４３ｍｇ、０．６８ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜１：１）によって精製して、９０ｅ（１９８ｍｇ、７１％）を濃厚な無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．６１分；Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３。
【０２６１】
６．化合物９０の調製のための手順
2015507636.tif 000144
９０ｅ（１９８ｍｇ、０．４１ミリモル）の加水分解を、実施例２７、５で記載されているようにして、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２３ミリモル）で実施し、そして混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９０（１８５ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．６７分；Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．９３分。
【０２６２】
実施例３１：化合物９１  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９１ａの調製のための手順
2015507636.tif 000145
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルコール（１．０ｇ、６．５ミリモル）の溶液に、セライト（１．５ｇ）およびＰＣＣ（３．５ｇ、１６．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をシリカカラム上に装填し、ＤＣＭで洗い流して、９１ａ（０．８ｇ、７９％）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０２６３】
２．９１ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000146
Ｎ２雰囲気下で０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６３ｂ（１１３ｍｇ、０．３３ミリモル）および９１ａ（４１ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に１滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２１ｍｇ、０．３３ミリモル）を次いで添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗９１ｂ（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。反応をさらに大きなバッチの６３ｂ（５０９ｍｇ、１．５ミリモル）で繰り返し、そして粗生成物を組み合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、９１ｂ（５００ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３７分；Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．３。
【０２６４】
３．９１ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000147
Ｎ２雰囲気下で０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９１ｂ（２１０ｍｇ、０．４４ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、７２ｍｇ、０．８８ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（５６ｍｇ、０．８８ミリモル）を次いで添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＥＡ（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、９１ｃ（１７０ｍｇ、７９％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７６分；Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．３。
【０２６５】
４．化合物９１の調製のための手順
2015507636.tif 000148
９１ｃ（１７０ｍｇ、０．３５ミリモル）の加水分解を、実施例９、３の手順を用い、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、１．０４ミリモル）で室温にて実施し、そして混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、結果として得られた沈殿を濾過によって集め、乾燥させて、９１（９０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５２分；Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８６分。
【０２６６】
実施例３２：化合物９３  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−ピリジニル）−プロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９３ａの調製のための手順
2015507636.tif 000149
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（５００ｍｇ、３．６ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（１．７ｇ、４．０ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、固体を濾過によって除去した。ろ液層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：０〜５０：１）によって精製して、９３ａ（２００ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ０．５８分；Ｃ８Ｈ９ＮＯについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １３６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １３６．１。
【０２６７】
２．９３ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000150
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９３ａ（５７ｍｇ、０．４２ミリモル）および９０ｃ（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２７ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（２０ｍＬ）中に懸濁させ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、９３ｂ（１００ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５２分；Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．３。
【０２６８】
３．化合物９３の調製のための手順
2015507636.tif 000151
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の９３ｂ（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、凍結乾燥させて白色固体を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に懸濁させて、濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９３（７０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５９分；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．３３分。
【０２６９】
実施例３３：化合物９４  （２Ｓ，４Ｓ）−４−シンナムアミド−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．９４ａの調製のための手順
2015507636.tif 000152
窒素下で室温のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６３ｂ（１．０５ｇ、３．１ミリモル）および桂皮酸（０．４６ｇ、３．１０ミリモル）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６５ｇ、３．３９ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は反応が完了したことを示した。混合物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、９４ａ（１．２８ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８４分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９１．２。
【０２７０】
２．化合物９４の調製のための手順
2015507636.tif 000153
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／２ｍＬ）中の９４ａ（３００ｍｇ、０．６４ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８１ｍｇ、１．９２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９４（２８６ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７１分；Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．０８分。
【０２７１】
実施例３４：化合物９５  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（Ｎ−メチルシンナムアミド）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．９５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000154
窒素下で室温のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の９０ｃ（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）および桂皮酸（１２６ｍｇ、０．８５ミリモル）の撹拌溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１８０ｍｇ、０．９４ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ×２）、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ×２）、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、９５ａ（３００ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９３分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０５．２。
【０２７２】
２．９５の調製のための手順
2015507636.tif 000155
ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／２ｍＬ）中の９５ａ（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）の撹拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８ｍｇ、１．８７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９５（２７０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８８分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９１．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１２分。
【０２７３】
実施例３５：化合物９６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロパンアミド）−ピロリジン−２−カルボン酸
2015507636.tif 000156
ＥＡ（３０ｍＬ）中の９４（１７０ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、９６（１５０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８０分；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．０６分。
【０２７４】
実施例３６：化合物９７  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
2015507636.tif 000157
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の９５（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物にＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加し、混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏから再結晶させて、９７（１５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８６分；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１２分。
【０２７５】
実施例３７：化合物９８  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（Ｎ−３−フェニルプロピル）−アセトアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９８ａの調製のための手順
2015507636.tif 000158
室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６３ｂ（５００ｍｇ、１．５ミリモル）および３−フェニルプロパナール（１６１ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ（２滴）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１１３ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、９８ａ（３２０ｍｇ、５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４６分；Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．３。
【０２７６】
２．９８ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000159
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の９８ａ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）、続いてアセチルクロリド（２８ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。混合物を次いで室温で１５分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜１：１）によって精製して、９８ｂ（１３０ｍｇ、７９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８９分；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５２１．２５、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５２１．３。
【０２７７】
３．化合物９８の調製のための手順
2015507636.tif 000160
９８ｂ（１３０ｍｇ、０．２６ミリモル）の加水分解を、実施例５、３で記載されているようにして、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７８ミリモル）を用いて実施して、９８（１００ｍｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８５分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．２５、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１９分。
【０２７８】
実施例３８：化合物９９  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（Ｎ−（３−フェニルプロピル）−メチルスルホンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９９ａの調製のための手順
2015507636.tif 000161
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）中の９８ａ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の冷却された混合物にＭｓＣｌ（４１ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は９９ａが消失したことを示し、混合物を塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。結果として得られる混合物をシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜２：１）によって精製して、９９ａ（１４０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８６分；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３５．２４、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３５．３。
【０２７９】
２．化合物９９の調製のための手順
2015507636.tif 000162
９９ａ（１４０ｍｇ、０．２６ミリモル）の加水分解を、実施例２５、３で記載されているようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７９ミリモル）を用いて実施した。沈殿をフィルターによって集め、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、９９（１２０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８７分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１．３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５４３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１５分。
【０２８０】
実施例３９：化合物１００  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１００ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000163
トルエン（５ｍＬ）中の１００ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、フェニルアセチレン（４２ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＣｐ＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ（１０ｍｇ、０．０２７ミリモル）の混合物を８０℃にてＮ２雰囲気下で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、１００ｂ（１３０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８０分；Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８９．２。
【０２８１】
２．１００の調製のための手順
2015507636.tif 000164
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／１．５ｍＬ）中混合物１００ｂ（１３０ｍｇ、０．２８ミリモル）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させた。水性混合物を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１００（１２０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８７分；Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５３．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７５．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．９８分。
【０２８２】
実施例４０：化合物１０１  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０１ａの調製のための手順
2015507636.tif 000165
トルエン（５ｍＬ）中の１００ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、１−（プロパ−２−イニル）ベンゼン（４８ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＣｐ＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ（１０ｍｇ、０．０２７ミリモル）の混合物を８０℃にてＮ２雰囲気下で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、１４０ｍｇの粗生成物を得た。反応を繰り返し、２バッチの粗生成物を組み合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、１０１ａ（２３０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８９分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０３．２。
【０２８３】
２．１０１の調製のための手順
2015507636.tif 000166
１０１ａ（２３０ｍｇ、０．４８ミリモル）の加水分解を実施例３９、２で記載されるようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、１．５３ミリモル）を用いて実施して、１０１（１９０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８２分；Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．００分。
【０２８４】
実施例４１：化合物１０２  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジル−５−オキソモルホリノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０２ａの調製のための手順
2015507636.tif 000167
Ｎ２下で室温のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２８ａ（９８０ｍｇ、２．９０ミリモル）およびＬ−フェニルグリシノール（４８３ｍｇ、３．２０ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ（１滴）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２１９ｍｇ、３．４９ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝３：１〜１：１）によって精製して、１０２ａ（３９５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４７分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．３。
【０２８５】
２．１０２ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000168
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１０２ａ（３８５ｍｇ、０．８３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１．００ミリモル）の撹拌溶液にクロロアセチルクロリド（９５ｍｇ、０．８３ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：２）によって精製して、１０２ｂ（１９０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８３分；Ｃ３１Ｈ３３Ｎ２Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５７１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４９．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５７１．２。
【０２８６】
３．１０２ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000169
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１０２ｂ（１６０ｍｇ、０．３０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、０．４６ミリモル）の撹拌混合物を９０℃までＮ２雰囲気下で４時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０２ｃ（１００ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９４分；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５３５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５３５．２。
【０２８７】
４．１０２の調製のための手順
2015507636.tif 000170
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の１０２ｃ（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０２（２８ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．０３分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１４分。
【０２８８】
実施例４２：化合物１０３  １−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）−ピロリジン−１−イル）−ジフェニルエタノエート
2015507636.tif 000171
Ｎ２下で−１０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物６（４００ｍｇ、０．９ミリモル）の溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ、１．０ミリモル）を滴加し、混合物を−１０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が無いことを示した。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、ＴＬＣは出発物質の大部分が残存することを示した。さらなるＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．９ｍＬ、０．９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１ＭのＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１０３（３０ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．０２分；Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．３、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ８８１．５、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．３、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ８８１．５。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．４２分。
【０２８９】
実施例４３：化合物１０４  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−プロポキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０４ａの調製のための手順
2015507636.tif 000172
アセトン（３０ｍＬ）中の４−フルオロ桂皮酸（２．０ｇ、１２ミリモル）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．４ミリモル）およびヨードメタン（２．５ｇ、１８ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１０４ａ（１．９ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８５分；Ｃ１０Ｈ９ＦＯ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １８０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １８０．１。
【０２９０】
２．１０４ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000173
Ｎ２下で−６５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０４ａ（１．９ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２Ｍ溶液、１０．０ｍＬ、１２．０ミリモル）を滴加し、混合物を−６５℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は不完全な反応を示した。さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２Ｍ溶液、８．３ｍＬ、１０．０ミリモル）を添加し、撹拌を３０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は一部の出発物質が残存することを示した。さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２Ｍ溶液、２．５ｍＬ、３．０ミリモル）を添加し、撹拌を３０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を−１０℃まで温め、２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２．５当量）、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた沈殿を濾過によって除去した。ろ液を集め、相を分離した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０４ｂ（１．４ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。
【０２９１】
３．１０４ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000174
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０４ｂ（０．７ｇ、４．６ミリモル）の撹拌懸濁液にＰＰｈ３（１．４ｇ、５．５ミリモル）およびＣＢｒ４（２．３ｇ、６．９ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１０４ｃ（０．９ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。
【０２９２】
４．１０４ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000175
−４５℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１０４ｃ（３５３ｍｇ、１．６ミリモル）および２ｅ（３８０ｍｇ、１．１ミリモル）の撹拌溶液にｔ−ＢｕＯＮａ（１０８ｍｇ、１．１ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を−４０℃で１．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、次いで−１０℃まで温めた。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、１０４ｄ（１１０ｍｇ、２１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．０５分；Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．２。
【０２９３】
５．１０４ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000176
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０４ｄ（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１０４ｅ（１００ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．０８分；Ｃ２９Ｈ２８ＦＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．２。
【０２９４】
６．１０４の調製のための手順
2015507636.tif 000177
ＴＨＦ／水（８ｍＬ／３ｍＬ）中の１０４ｅ（１００ｍｇ、０．２ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０４（６０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９６分；Ｃ２８Ｈ２８ＦＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．３４分。
【０２９５】
実施例４４：化合物１０５  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000178
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２−（プロパ−２−イニルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４ｇ、１０．０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１５．０ミリモル）、４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（２．０ｇ、１０．０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．２ミリモル）およびキサントホス（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物を８０℃にてＮ２雰囲気下で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５０：１）によって精製して、１０５ａ（４５０ｍｇ、１７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．４９分；Ｃ１６Ｈ２０Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２８３．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２８３．１。
【０２９６】
２．１０５ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000179
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０５ａ（４５０ｍｇ、１．７ミリモル）の撹拌溶液にＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の一部が残存することを示した。さらなるＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加し、撹拌を室温で２４時間続け、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０５ｂ（３３０ｍｇ、１００％超）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５６分；Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７７．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  １９９．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  １７７．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  １９９．１。
【０２９７】
３．１０５ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000180
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０５ｂ（３２０ｍｇ、１．８ミリモル）の撹拌懸濁液に、ＰＰｈ３（５１８ｍｇ、１．９ミリモル）およびＣＢｒ４（７８２ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１０５ｃ（４００ｍｇ、９３％）を黄色油状物として得た。
【０２９８】
４．１０５ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000181
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１０５ｃ（３５０ｍｇ、１．０ミリモル）および１０５ｃ（３５３ｍｇ、１．４８ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、１．４８ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は９０ｃの大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）によって精製して、１０５ｄ（２５０ｍｇ、４９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．０７分；Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋５１１．３。
【０２９９】
５．１０５の調製のための手順
2015507636.tif 000182
１０５ｄ（２５０ｍｇ、０．４９ミリモル）の加水分解を実施例９、３で記載されているようにして、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、１．４７ミリモル）で実施した。酸性化後、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０５（２００ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８９分；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．０９分。
【０３００】
実施例４５：化合物９２  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
2015507636.tif 000183
ＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物１０５（１４０ｍｇ、０．２８ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）の混合物を３０℃にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。セライトを通して混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９２（３０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８４分；Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．９９分。
【０３０１】
実施例４６：化合物１０６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０６ａの調製のための手順
2015507636.tif 000184
−６５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の６５ａ（５００ｍｇ、２．０５ミリモル）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．２６ｍＬ、２．２６ミリモル）を添加し、混合物を−６５℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰｈＮＴｆ２（８０７ｍｇ、２．２６ミリモル）の溶液を次いでゆっくりと添加し、撹拌を−６５℃で３時間続けた後、−３０℃まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を次いで室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、次いでＥＡと塩水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１０６ａ（４００ｍｇ、５２％）を濃厚な無色油状物として得た。
【０３０２】
２．１０６ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000185
Ｎ２下で室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１０６ａ（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、１−（ブタ−３−イニル）ベンゼン（１０４ｍｇ、０．８０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４２５ｍｇ、３．３０ミリモル）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３３ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（２０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２０：１）によって精製して、黄色油状物としての１０６ｂ（１２０ｍｇ、５１％）および１０６ｂの不純な画分（４０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．４２分；Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７８．２、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋  ３００．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７８．２、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋  ３００．１。
【０３０３】
３．１０６ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000186
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０６ｂ（１７０ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）で室温にて一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１０６ｃ（１６０ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．４８分；Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３８４．２、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋  ３０６．２、［Ｍ−ｂｏｃ］＋  ２６２．２、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３８４．２、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋  ３０６．２、［Ｍ−ｂｏｃ］＋  ２６２．２。
【０３０４】
４．１０６ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000187
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中の１０６ｃ（１６０ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＮＭＲ分析によってシス／トランス比が約６．１：１であることが明らかになった。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の脱保護されたアミン（９０ｍｇ）の溶液にジフェニル酢酸（９０ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．４９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１０６ｄ（１２０ｍｇ、５９％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．５４分；Ｃ３０Ｈ３３ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．２。
【０３０５】
５．化合物１０６の調製のための手順
2015507636.tif 000188
１０６ｄ（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）の加水分解を実施例５３、２で記載されているようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７９ミリモル）で実施した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０６（１１０ｍｇ、９４％）を無色ガム状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．５５分；Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．６２分。
【０３０６】
実施例４７：化合物１３９  （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
１．１３９ａの調製のための手順
2015507636.tif 000189
ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の３−ブロモチオフェン（１５．０ｇ、９２ミリモル）およびフェニルボロン酸（１６．８ｇ、１３８ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ、０．８７ミリモル）を添加し、混合物を一晩Ｎ２雰囲気下で還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、１３９ａ（４．０ｇ、２７％）を淡黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。
【０３０７】
２．１３９ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000190
Ｎ２下で０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１３９ａ（２．０ｇ、１２．５ミリモル）の撹拌溶液にＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＢＳ（２．４３ｇ、１３．７ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ分析（ヘキサン）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３９ｂ（３．０ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【０３０８】
３．１３９ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000191
Ｎ２下で−７０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１３９ｂ（１．０ｇ、４．２ミリモル）の撹拌溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ溶液、３．５ｍＬ、４．６ミリモル）を滴加し、混合物を−７０℃で２時間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５０ｍｇ、５．１ミリモル）を滴加し、撹拌を−７０℃でさらに３時間続けた。混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、水を添加し（３０ｍＬ）、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５０：１）によって精製して、１３９ｃ（７００ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．６４分；Ｃ１６Ｈ１９ＢＯ２Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８７．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３０９．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８７．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３０９．１。
【０３０９】
４．１３９ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000192
トルエン（１０ｍＬ）中の１３９ｃ（５１５ｍｇ、１．８ミリモル）および１０６ａ（６７５ｍｇ、１．８ミリモル）の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．７ｍＬ、５．４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ミリモル、５モル％）を添加し、そして混合物を１０５℃にて一晩Ｎ２雰囲気下で加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ〜ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）によって精製して、１３９ｄ（６００ｍｇ、８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．６０分；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ−１００］＋  ２８６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０８．１、［Ｍ−５６］＋  ３３０．１、測定値［Ｍ−１００］＋  ２８６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０８．１、［Ｍ−５６］＋  ３３０．１。
【０３１０】
５．１３９ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000193
１３９ｄ（６００ｍｇ、１．５６ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜５：１）によって精製して、１３９ｅ（１７０ｍｇ、３８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５１分；Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８６．１。
【０３１１】
６．１３９ｆの調製のための手順
2015507636.tif 000194
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１３９ｅ（１６０ｍｇ、０．５６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８５ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（１５５ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１５分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜８：１）によって精製して、１３９ｆ（１３０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．３７分；Ｃ３０Ｈ２５ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．２。
【０３１２】
７．１３９の調製のための手順
2015507636.tif 000195
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の１３９ｆ（１３０ｍｇ、０．２７ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配し、水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３９（１００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．４３分；Ｃ２９Ｈ２３ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．１  測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．１。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．４６分。
【０３１３】
実施例４８：化合物１０７  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルチオフェン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
2015507636.tif 000196
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１３９（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）の混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０７（１５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．５１分；Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．１  測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．１。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．４４分。
【０３１４】
実施例４９：化合物１４０  （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
１．１４０ａの調製のための手順
2015507636.tif 000197
１０６ｂ（４０ｍｇ、０．０８９ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中に室温で溶解させ、混合物を４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に塩基性化した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１４０ａ（３０ｍｇ、９８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５５分；Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６．０４、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６．１。
【０３１５】
２．１４０ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000198
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１４０ａ（３０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびジフェニル酢酸（２５ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１４０ｂ（４０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．５２分；Ｃ３０Ｈ２７ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．２。
【０３１６】
３．１４０の調製のための手順
2015507636.tif 000199
１４０ｂ（４０ｍｇ、０．０８９ミリモル）の加水分解を実施例９、３で記載されているようにして、約２当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１８ミリモル）で実施した。酸性化後、層を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４０（１０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９５分；Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．４９分。
【０３１７】
実施例５０：化合物１１２  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド
2015507636.tif 000200
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１５ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液にＤＣＣ（２７ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、そして混合物を密封されたフラスコ中で室温にて一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＰＥ（３ｍＬ）を混合物に添加し、白色固体を濾過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１２（１５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２５分；Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５０．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．２７分。
【０３１８】
実施例５１：化合物１１５  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−ベンジル−７−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１１５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000201
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６１ａ（１４２ｍｇ、０．４２ミリモル）および６−ベンジル−８−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（４３ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加し、続いて２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４０ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、１１５ａ（１００ｍｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９６分；Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋５６８．３。
【０３１９】
２．１１５の調製のための手順
2015507636.tif 000202
１１５ａ（２０ｍｇ、０．０３５ミリモル）の加水分解を実施例９、３で記載されているようにして、２当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０７ミリモル）で実施した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１５（１０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．９４分；Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５４．３  測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７７分。
【０３２０】
実施例５２：化合物１１６  （２Ｓ，４Ｓ）１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１１６ａの調製のための手順
2015507636.tif 000203
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−フェニルプロパ−２−イン−１−オール（９３０ｍｇ、７．０４ミリモル）およびＰＰｈ３（１．８５ｇ、７．０４ミリモル）の溶液にＣＢｒ４（２．１０ｇ、６．３３ミリモル）を数回にわけて添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（１００％ＰＥ）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。ＰＥ（１５ｍＬ）を添加し、結果として得られた沈殿を濾過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１１６ａ（１．１０ｇ、８１％）を無色油状物として得た。
【０３２１】
２．１１６ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000204
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の９０ｃ（８０ｍｇ、０．２３ミリモル）、１１６ａ（５３ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．２７ミリモル）の混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、１１６ｂ（６０ｍｇ、５７％）を濃厚な無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．２４分；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２。
【０３２２】
３．１１６の調製のための手順
2015507636.tif 000205
ＴＨＦ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の１１６ｂ（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３９ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（８ｍＬ）中に溶解させ、ＭＴＢＥ（６ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いで４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、分取ＨＰＬＣによって精製して、１１６（３２ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８１分；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．９１分。
【０３２３】
実施例５３：化合物１２４  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロピル）チオ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２４ａの調製のための手順
2015507636.tif 000206
Ｎ２下で０℃のＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＰｈＣＯＳＨ（１．４２ｇ、９．６０ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．３９ｇ、９．６０ミリモル）をゆっくりと添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。１７ａ（２．００ｇ、４．８ミリモル）を次いで添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって精製して、１２４ａ（１．６１ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．１４分；Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８２．１。
【０３２４】
２．１２４ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000207
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１２４ａ（１．６１ｇ、３．５０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（９６８ｍｇ、７．０１ミリモル）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を塩水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１２４ｂ（１．５８ｇ）を濃厚な黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９３分；Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７８．１。
【０３２５】
３．１２４ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000208
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１２４ｂ（６００ｍｇ、１．６９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、１．８６ミリモル）の撹拌混合物に１−ブロモ−３−フェニルプロパン（３７０ｍｇ、１．８６ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（１００ｍＬ）およびＥＡ（４０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１２４ｃ（４４８ｍｇ、７１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．２６分；Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９６．２。
【０３２６】
４．１２４の調製のための手順
2015507636.tif 000209
ＴＨＦ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の１２４ｃ（１４６ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９３ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：０〜２：１）によって精製して、１２４（９７ｍｇ、６８％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８７分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．４１分。
【０３２７】
実施例５４：化合物１２５  （２Ｓ，４Ｓ）-１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロピル）−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000210
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１２４ｃ（２６０ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液に、８０％ｍ−ＣＰＢＡ（２９６ｍｇ、１．３７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜２：１）によって精製して、１２５ａ（２４５ｍｇ、８８％）を濃厚な無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０３分；Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５２８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５２８．２。
【０３２８】
２．１２５の調製のための手順
2015507636.tif 000211
１２５ａ（２４５ｍｇ、０．４８ミリモル）の加水分解を、実施例５３、２で記載されているようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ、１．４５ミリモル）で実施した。有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２５（２１５ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７３分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．９５分。
【０３２９】
実施例５５：化合物１４２  （２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−２−カルボン酸および（２Ｒ，３Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−２−カルボン酸
１．１４２ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000212
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１４２ａ（３００ｍｇ、０．６９ミリモル）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１６８ｍｇ、０．７７ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１４２ｂ（２７０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．８１分；Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．３、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋  ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．３、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋  ４３０．２。
【０３３０】
２．１４２ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000213
Ｎ２下で−６５℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１４２ｂ（１７０ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７ｍＬ、０．７０ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１）によって精製して、トランス生成物（７０ｍｇ、４１％）を無色油状物として得、シス出発物質（５０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．４７分；Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．３、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋  ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．３、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋  ４３０．２。
【０３３１】
３．１４２の調製のための手順
2015507636.tif 000214
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１４２ｃ（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）の撹拌混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。水性混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１４２（６０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．３６分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．３３分。
【０３３２】
実施例５６：化合物１０８  １−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノンおよび１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン
2015507636.tif 000215
Ｎ２下で０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１４２（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７ｍｇ、０．０７ミリモル）、続いてＣｌＣＯ２Ｅｔ（７．６ｍｇ、０．０７ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加し、撹拌を０℃で１時間続けた後、ゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０８（１５ｍｇ、５１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．３４分；Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．３２分。
【０３３３】
実施例５７：化合物１０９  （１−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノンおよび（１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン
１．１０９ａの調製のための手順
2015507636.tif 000216
室温のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の３−フェニルプロパン−１−オール（５４．０ｇ、０．４０モル）の溶液にＮａＨ（６０％油中分散液、１５．６ｇ、０．４０モル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６１℃で１時間加熱した。混合物を５℃まで冷却し、２−クロロ酢酸（１５．０ｇ、０．１６モル）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで６０℃で３時間加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は新しい生成物が形成されたことを示した。混合物を室温まで冷却させ、一晩撹拌し、次いで氷水（１．５Ｌ）中に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×４）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０９ａ（２５ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．７４分；Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２１７．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２１７．１。
【０３３４】
２．１０９ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000217
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１０９ａ（１７．１ｇ、８７．９ミリモル）の溶液にＳＯＣｌ２（１１．０ｇ、９２．３ミリモル）を添加し、混合物を０．５時間還流加熱し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮して酸塩化物を得、これを次のステップで直接使用した。トルエン（６０ｍＬ）中のグリオキシル酸エチル（６．００ｇ、５０％トルエン溶液、２９．３ミリモル）の溶液にベンジルアミン（３．１５ｇ、２９．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１０．４ｇ、１０３ミリモル）を添加し、混合物を氷水浴中で冷却した。トルエン（４５ｍＬ）中の上記で調製した酸塩化物の溶液を次いで滴加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は生成物が形成されたことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１）によって精製して、１０９ｂ（１．２ｇ、１１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．１５分；Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９０．２。
【０３３５】
３．１０９ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000218
Ｎ２下で０℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（３３３ｍｇ、２．４９ミリモル）の混合物にＬｉＡｌＨ４（９５ｍｇ、２．４９ミリモル）を添加し、混合物を３５℃で０．５時間加熱し、次いで０℃まで再冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１０９ｂ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液を次いで添加し、混合物を３５℃で３時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、反応を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡと塩水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０９ｃ（１６０ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３７分；Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２．２。
【０３３６】
４．１０９ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000219
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０９ｃ（１６０ｍｇ、０．５１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で３５℃にて一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１０９ｄ（１００ｍｇ、８７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５３分；Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２２．１。
【０３３７】
５．１０９の調製のための手順
2015507636.tif 000220
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０９ｄ（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液にＤＣＭ（１ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（１０４ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１０９（８０ｍｇ、４３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．８０分；Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．３６分。
【０３３８】
実施例５８：化合物１４３  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フェニルプロポキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−アゼチジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニルプロポキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−アゼチジン−２−カルボン酸
2015507636.tif 000221
０℃のアセトン（５ｍＬ）中の１０９（２５０ｍｇ、０．６０ミリモル）の撹拌溶液にジョーンズ試薬（０．９２ｍＬ、２．４０ミリモル）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をイソプロパノール（１ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をＥＡ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（１５ｍＬ×２）、ＥＤＴＡ飽和水溶液（１０ｍＬ×２）、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１４３ｔ（２４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。粗生成物の一部（４０ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、純粋な１４３（２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ４．２７分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．２４分。
【０３３９】
実施例５９：化合物５４  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ベンジルオキシメチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．５４ａの調製のための手順
2015507636.tif 000222
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１００ｇ、０．７６モル）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（９５．２ｇ、０．８モル）を滴加し、混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、５４ａ（１４０ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ０．５６分；Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １６０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋１６０．１。
【０３４０】
２．５４ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000223
０℃のジエチルエーテル／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／６００ｍＬ）中の５４ａ（６０．０ｇ、０．３０モル）の撹拌混合物にＫ２ＣＯ３（１０４ｇ、０．７５モル）およびＣｂｚＣｌ（４８．０ｇ、０．２８モル）を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は新規主生成物が形成されたことを示した。層を分離し、水相をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５４ｂ（７５．０ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎ，  Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８６分；Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９４．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３１６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９４．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３１６．１。
【０３４１】
３．５４ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000224
室温のＤＣＭ（１Ｌ）中の５４ｂ（１４５ｇ、０．４９モル）およびＥｔ３Ｎ（６０．０５ｇ、０．５９モル）の撹拌溶液にＴｓＣｌ（１０４ｇ、０．５４モル）を数回に分けて２０分にわたって添加し、混合物を４０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ×２）、塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１：１）によって精製して、５４ｃ（１２８ｇ、５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０２５分；Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７０．１。
【０３４２】
４．５４ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000225
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５４ｃ（３４．４ｇ、７６．８ミリモル）、ＣｓＦ（５８．４ｇ、３８４ミリモル）およびＴＭＳＣＮ（３８．１ｇ、３８４ミリモル）の混合物を６０℃で４０時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の約半分が残存することを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ／Ｈ２Ｏ（２Ｌ／８００ｍＬ）中に注いだ。有機層を集め、水（４００ｍＬ×２）、塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：０〜１：１）によって精製して、５４ｄ（８．００ｇ、３４％）を黄色油状物として得、出発物質（７．０ｇ、２０％）を回収した。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ５．７３分；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３２５．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３２５．１。
【０３４３】
５．５４ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000226
アセチルクロリド（２０．８ｇ、０．２６４モル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。５４ｄ（８．００ｇ、２６．４ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で２日間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７になるまで中和し、混合物を濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物を水（３０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を集め、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、５４ｅ（７．５ｇ、８８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ５．８１分；Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２２．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３４４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３４４．１。
【０３４４】
６．５４ｆの調製のための手順
2015507636.tif 000227
以下の手順を、５４ｅ（合計７．５ｇ、２３．３ミリモル）を用いた５つの並発反応で実施した：０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５４ｅ（１．５ｇ、４．６７ミリモル）の溶液に１ＭのＮａＯＨ水溶液（４．７ｍＬ、４．７ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに１時間撹拌し、ＬＣＭＳはほとんどの出発物質が消費されたことを示した。５つの反応混合物を組み合わせ、真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に溶解させ、エーテルで洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５４ｆ（６．３ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．７１分；Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３３０．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３３０．１。
【０３４５】
７．５４ｇの調製のための手順
2015507636.tif 000228
Ｎ２雰囲気下で０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５４ｆ（３．８０ｇ、１２．４ミリモル）の撹拌溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３７ｍＬ、３７ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＭｅＯＨ、続いて３ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。残留物をＥＡと塩水との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５４ｇ（３．２ｇ、８８％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８２分；Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９４．１。
【０３４６】
８．５４ｈの調製のための手順
2015507636.tif 000229
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５４ｇ（３．２０ｇ、１１ミリモル）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をＥＡ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで０℃まで冷却した。ＫＨＣＯ３（２．７５ｇ、２．７５ミリモル）を添加し、続いてジフェニルアセチルクロリド（３．０ｇ、１３．２ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、５４ｈ（２．１ｇ、全体で５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８８分；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７６．２。
【０３４７】
９．５４ｉの調製のための手順
2015507636.tif 000230
Ｎ２雰囲気下で−１０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５４ｈ（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）およびベンジルトリクロロアセトイミデート（１４３ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液にＴＭＳトリフラート（１８ｍｇ、０．０８ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、５４ｉ（９０ｍｇ、７２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９８分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６．２。
【０３４８】
１０．５４の調製のための手順
2015507636.tif 000231
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５４ｉ（９０ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５４（５７ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０９分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１４分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ２０．５６分。
【０３４９】
実施例６０：化合物５６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．５６ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000232
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５６ａ（０．５ｇ、１．６３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、４．８９ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９６ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩（０．３６ｇ、２．１２ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡで抽出し（４０ｍＬ×２）、そして合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、５６ｂ（２６０ｍｇ、３７％）を濃厚油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ５．９９分；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２５．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４７．２。
【０３５０】
２．５６ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000233
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５６ｂ（２５０ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に、ピリジン（７１ｍｇ、０．８９ミリモル）、次いでＴＦＡＡ（０．２ｇ、０．７１ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１５分、次いで室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０〜３：１）によって精製して、５６ｃ（１００ｍｇ、４１％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ６．９３分；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２９．２。
【０３５１】
３．５６ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000234
メタノール（２０ｍＬ）中の５６ｃ（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を室温にてＨ２雰囲気下（１気圧）で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、５６ｄ（６０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ４．９７分；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．２。
【０３５２】
４．５６ｅの調製のための手順
2015507636.tif 000235
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５６ｄ（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液にＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ミリモル）、次いで２，２−ジフェニルアセチルクロリド（７６ｍｇ、０．３３ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。水を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、５６ｅ（５６ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ７．０２分；Ｃ２９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．２。
【０３５３】
５．５６の調製のための手順
2015507636.tif 000236
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５６ｅ（５６ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５６（３０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．００分；Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１２分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ２０．５０分。
【０３５４】
実施例６１：化合物１２０  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェネチルチオ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２０ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000237
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２０ａ（６００ｍｇ、１．３９ミリモル）、２−フェニルエタンチオール（３８５ｍｇ、２．７８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９０６ｍｇ、２．７８ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、１２０ｂ（１９７ｍｇ、３０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．３０分；Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．２。
【０３５５】
２．１２０の調製のための手順
2015507636.tif 000238
１２０ｂ（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）の加水分解を実施例６０、５において記載されているようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４４ミリモル）で実施して、１２０（６０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．２１分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．３５分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ２２．８６分。
【０３５６】
実施例６２：化合物５８  （２Ｓ，Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェネチルスルホニル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．５８ａの調製のための手順
2015507636.tif 000239
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１２０ｂ（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、８０％のｍ−ＣＰＢＡ（１３７ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１．５：１）によって精製して、５８ａ（１０２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９８分；Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５２８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５２８．２。
【０３５７】
２．５８の調製のための手順
2015507636.tif 000240
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５８ａ（１０２ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（４ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、結果として得られた沈殿を濾過によって集め、６０℃で乾燥させて、５８（７７ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７７分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５１４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８９分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １８．３２分。
【０３５８】
実施例６３：化合物１２１  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ベンジルチオ）メチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２１ａの調製のための手順
2015507636.tif 000241
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２０ａ（６００ｍｇ、１．３９ミリモル）、ＢｎＳＨ（３４５ｍｇ、２．７８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９０６ｍｇ、２．７８ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は１２０ａが消費されたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、１２１ａ（１４０ｍｇ、２１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．１０分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２。
【０３５９】
２．１２１の調製のための手順
2015507636.tif 000242
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１２１ａ（５６ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬｘ２）。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２１（５０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．１６分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．２６分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ２１．９２分。
【０３６０】
実施例６４：化合物１２２  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェニルチオ）メチル）ピロリジン−２−カルボン
１．１２０ａの調製のための手順
2015507636.tif 000243
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５４ｈ（１．９０ｇ、５．３７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．７１ｇ、６．９８ミリモル）の溶液にＭｓＣｌ（０．６７ｇ、５．９１ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、１２０ａ（２．２ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８５分；Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ６Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４．１。
【０３６１】
２．１２２ａの調製のための手順
2015507636.tif 000244
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２０ａ（５００ｍｇ、１．３９ミリモル）およびＰｈＳＮａ（２２９ｍｇ、１．７４ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、１２２ａ（１５０ｍｇ、２９％）を粘稠性無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．３０分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．２。
【０３６２】
３．１２２の調製のための手順
2015507636.tif 000245
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１２２ａ（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテルで洗浄し、次いで３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２２（３０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．１８分；Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４．１。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．２４分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ２１．７０分。
【０３６３】
実施例６５：化合物１２６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（２−フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２６ａの調製のための手順
2015507636.tif 000246
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９０ｃ（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ミリモル）および４−フルオロフェニルエチルブロミド（３７ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物を７０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：２）によって精製して、１２６ａ（４０ｍｇ、５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ６．０７分；Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．１。
【０３６４】
２．１２６の調製のための手順
2015507636.tif 000247
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の１２６ａ（１２７ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、１．０４ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した（１０ｍＬｘ２）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２６（２０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８２４分；Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．２。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ））：Ｒｔ  １６．１３分。
【０３６５】
実施例６６：化合物１３３  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）チオ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１３３ａの調製のための手順
2015507636.tif 000248
Ｎ２雰囲気下で０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（６．０ｇ）の溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４２．８ｍＬ、４２．８ミリモル）を滴加し、そして混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで再冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして真空中で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３３ａ（５．０ｇ、９０％）を無色油状物として得た。
【０３６６】
２．１３３ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000249
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１３３ａ（９３７ｍｇ、６．０８ミリモル）およびＰＰｈ３（１．５９ｇ、６．０８ミリモル）の溶液にＣＢｒ４（２．１１ｇ、６．３８ミリモル）を数回に分けて添加し、そして混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１３３ｂ（７２４ｍｇ、５４％）を無色油状物として得た。
【０３６７】
３．１３３ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000250
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２４ｂ（２０２ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ミリモル）および１３３ｂ（１３６ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜５：１）によって精製して、１３３ｃ（２３２ｍｇ、８３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．２６分；Ｃ２９Ｈ３０ＦＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２。
【０３６８】
４．１３３の調製のための手順
2015507636.tif 000251
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１３３ｃ（１０５ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６３ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３３（１００ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．２９分；Ｃ２８Ｈ２８ＦＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．３４分。
【０３６９】
実施例６７：化合物１３４  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１３４ａの調製のための手順
2015507636.tif 000252
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１３３ｃ（１０５ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に８０％ｍ−ＣＰＢＡ（１１５ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＮａＨＳＯ３飽和水溶液でクエンチし、そして混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で、次いで塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜２：１）によって精製して、１３４ａ（１００ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０４分；Ｃ２９Ｈ３０ＦＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５４６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５４６．２。
【０３７０】
２．１３４の調製のための手順
2015507636.tif 000253
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１３４ａ（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、５５℃で乾燥させて、１３４（６０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９４分；Ｃ２８Ｈ２８ＦＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５３２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋５３２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．９１分。
【０３７１】
実施例６８：化合物１３６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキサミド
2015507636.tif 000254
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の９１（１．２ｇ、２．５３ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５．０３ミリモル）およびＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。３７％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、１３６（５００ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８２５分；Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．０３２分。
【０３７２】
実施例６９：化合物１３７  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリル
2015507636.tif 000255
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１３６（４３０ｍｇ、０．９１ミリモル）の溶液にＴＥＡ（１３９ｍｇ、１．３７ミリモル）を添加し、そして混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＦＡＡ（２３１ｍｇ、１．１ミリモル）を次いで０℃で滴加し、混合物をその温度で３０分間撹拌した後、ゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ×２）。合わせた有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、１３７（３２０ｍｇ、７７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７６１分；Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８９４分。
【０３７３】
実施例７０：化合物１３８  １−（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノエート
2015507636.tif 000256
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１３７（２４０ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液に、ＮａＮ３（１７２ｍｇ、２．６４ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（１９２ｍｇ、３．５５ミリモル）を添加し、フラスコを密封し、１００℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、１３８（１６５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８７９分；Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ６Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８７１分。
【０３７４】
実施例７１：化合物１３５  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド
１．化合物１３５ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000257
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の１３５ａ（２０ｍｇ、０．０５７ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（６ｍｇ、０．０６２ミリモル）、ＤＣＣ（１４ｍｇ、０．０６８ミリモル）およびＤＭＡＰ（２．０ｍｇ、０．０１７ミリモル）を添加した。フラスコを密封し、混合物を室温で２日間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、１３５ｂ（５０ｍｇ）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７８分；Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４９．２、測定値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４９．３。
【０３７５】
２．１３５の調製のための手順
2015507636.tif 000258
１３５ｂ（５０ｍｇ、推定０．０５７ミリモル）および４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。ろ液に、Ｅｔ３Ｎ（９ｍｇ、０．０８５ミリモル）、次いでジフェニルアセチルクロリド（１６ｍｇ、０．０６８ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は新しい主生成物が形成されたことを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３５（１１ｍｇ、３ステップにわたって３８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．６８分；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１７分。
【０３７６】
実施例７２：化合物１３１  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（フェネチルチオ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１３１ａの調製のための手順
2015507636.tif 000259
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２４ｂ（１９０ｍｇ、０．５３ミリモル）、１−（２−ブロモエチル）ベンゼン（１０９ｍｇ、０．５８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１３１ａ（２００ｍｇ、８３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．１５分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２。
【０３７７】
２．１３１の調製のための手順
2015507636.tif 000260
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１３１ａ（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．６９ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３１（７０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．２０分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．２７分。
【０３７８】
実施例７３：化合物１３２  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（フェネチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１３２ａの調製のための手順
2015507636.tif 000261
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１３１ａ（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）の撹拌溶液に８０％ｍ−ＣＰＢＡ（１４０ｍｇ、０．６５ミリモル）を３回に分けて添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ×２）、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１）によって精製して、１３２ａ（１１０ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０１分；Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１４．２。
【０３７９】
２．１３２の調製のための手順
2015507636.tif 000262
ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１３２ａ（１１０ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、次いで乾燥させて、１３２（８０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８４分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８４分。
【０３８０】
実施例７４：化合物１１８  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ベンジルスルホニル）メチル）−１−（ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．１１８ａの調製のための手順
2015507636.tif 000263
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１２１ａ（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、８０％のｍ−ＣＰＢＡ（９４ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は１２１ａが消費されたことを示した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１．５：１）によって精製して、１１８ａ（７７ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．１２分；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１４．２。
【０３８１】
２．１１８の調製のための手順
2015507636.tif 000264
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の１１８ａ（７７ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、結果として得られた沈殿を濾過によって集め、６０℃で乾燥させて、１１８（４０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８８分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５００．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５００．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７５分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １６．６８分。
【０３８２】
実施例７５：化合物１１９  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．１１９ａの調製のための手順
2015507636.tif 000265
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１２２ｂ（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液に８０％ｍ−ＣＰＢＡ（９７ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加し、そして混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、１１９ａ（５５ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒｔ  ６．２７分；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５００．１  測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５００．０。
【０３８３】
２．１１９の調製のための手順
2015507636.tif 000266
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の１１９ａ（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３５ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、そして結果として得られる沈殿をろ過によって集め、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、１１９（３０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．９１７分；Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７３分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １６．３６分。
【０３８４】
実施例７６：化合物１１４  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
2015507636.tif 000267
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の９１（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（２８．８ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＤＭＡＰ（６．３ｍｇ、０．０６３ミリモル）およびＤＣＣ（５２ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で７２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１４（５６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．８６分；Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ４Ｏ４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８１．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８８分。
【０３８５】
実施例７７：化合物１４６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−メチル（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１４６ａを調製するための手順
2015507636.tif 000268
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の９０ｃ（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２２ｍｇ、０．６８ミリモル）を添加し、次いで３−ブロモプロパ−１−イン（６８ｍｇ、０．５７ミリモル）を添加した。フラスコを密封し、混合物を４０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、１４６ａ（６１ｍｇ、２７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．５９２分；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９１．２。
【０３８６】
２．１４６の調製のための手順
2015507636.tif 000269
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１４６ａ（６１ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に酸性化し、ＤＣＭ（５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１４６（５７ｍｇ）を得、そして２７ｍｇのこの粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な１４６（２０ｍｇ、約５３％）を粘稠性無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．５１分；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．５０分。
【０３８７】
実施例７８：化合物１４７  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（プロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１４７ａの調製のための手順
2015507636.tif 000270
ＥＡ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１４６ａ（２９ｍｇ、０．０７４ミリモル）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）、３０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１４７ａ（２２ｍｇ、７５％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．７５分；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．２。
【０３８８】
２．１４７の調製のための手順
2015507636.tif 000271
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１４７ａ（２２ｍｇ、０．０５６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６８ミリモル）の混合物を室温で２日間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４７（７ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．４７分；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．５５分。
【０３８９】
実施例７９：化合物１４８  （（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１４８ａの調製のための手順
2015507636.tif 000272
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の９０ｃ（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３３ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加し、次いで４，４−ジメチルペンタ−２−イニルメタンスルホネート（１９４ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加し、混合物を４０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、１４８ａ（１００ｍｇ、２６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．６０分；Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．３。
【０３９０】
２．１４８の調製のための手順
2015507636.tif 000273
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の１４８ａ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、０．６７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に酸性化し、ＤＣＭ（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１４８（９５ｍｇ）を得、そして３５ｍｇの粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な１４８（２５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ３．０８分；Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．０８分。
【０３９１】
実施例８０：化合物１４９  （（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４，４−ジメチルペンチル）メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
2015507636.tif 000274
ＥＡ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１４８（３０ｍｇ、０．０６９ミリモル）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）で３８℃にて一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４９（１２ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒｔ  ２．６３分；Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ９．１５分。
【０３９２】
実施例８１：化合物１６  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１６ｂの調製のための手順
2015507636.tif 000275
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）中の１６ａ（１２．０ｇ、４８．８ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。水層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１６ｂを無色油状物（５．０ｇ、７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ２．８１分；Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２８４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２８４．１。
【０３９３】
２．１６ｃの調製のための手順
2015507636.tif 000276
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１６ｂ（３００ｍｇ、１．１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１７５ｍｇ、１．７２ミリモル）の溶液に、ジフェニルアセチルクロリド（３１８ｍｇ、１．３８ミリモル）を０℃にてＮ２下で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：０〜４：１）によって精製して、１６ｃを濃厚油状物（３００ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３８分；Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２。
【０３９４】
３．１６ｄの調製のための手順
2015507636.tif 000277
乾燥ＤＣＥ（５ｍＬ）中の１６ｃ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の撹拌溶液を０℃までＮ２雰囲気下で冷却した。ＺｎＥｔ２溶液（ヘキサン中１Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ミリモル）を添加し、続いてＣＨ２Ｉ２（３５４ｍｇ、１．３２ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、１６ｄを濃厚油状物（１２０ｍｇ、７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３８分；Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９２．２。
【０３９５】
４．１６の調製のための手順
2015507636.tif 000278
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１６ｄ（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）の撹拌溶液に水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、生成物を白色固体（８０ｍｇ、７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３９分；Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７８．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  １３．７５分。
【０３９６】
実施例８２：化合物８４  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンゾオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
６．８４ａの調製のための手順
2015507636.tif 000279
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のアミン（２５７ｍｇ、０．８９ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１８１ｍｇ、１．７８ミリモル）を添加し、続いてＤＣＥ（５ｍＬ）中の２８ａ（３００ｍｇ、０．８９ミリモル）の溶液を添加した。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）および混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８２ｍｇ、１．３４ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は２８ａの一部が残存することを示した。ＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）を添加し、混合物を４０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）はケトンの大部分が消費されたことを示した。混合物を塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、８４ａ（９０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２８分；Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．４、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．４。
【０３９７】
７．８４の調製のための手順
2015507636.tif 000280
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の８４ａ（９０ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いで１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８４（２５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２９分；Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．２８、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．６７分。
【０３９８】
実施例８３：化合物８５  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４ａＲ，７ａＲ）−６−ベンゾオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−ピリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
２．８５ａの調製のための手順
2015507636.tif 000281
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２８ａ（４１７ｍｇ、１．２４ミリモル）、アミン（３００ｍｇ、１．００ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２３０ｍｇ、２．２８ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（８０ｍｇ、１．２４ミリモル）を次いで添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、８５ａ（２２０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３０分；Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．３。
【０３９９】
３．８５の調製のための手順
2015507636.tif 000282
ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／１．５ｍＬ）中の８５ａ（２２０ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、８５（６６ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２８分；Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７５分。
【０４００】
実施例８４：化合物８６  （３Ｓ，３'Ｓ，５'Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（フェニル−［１，３'−ビピロリジン］−５'−カルボン酸
１．８６ａの調製のための手順
2015507636.tif 000283
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−フェニル−ピロリジン塩酸塩（５２８ｍｇ、２．８ミリモル）の撹拌混合物にＥｔ３Ｎ（２８５ｍｇ、２．８ミリモル）を添加し、続いて２ｃ（６００ｍｇ、１．４ミリモル）を添加し、そして混合物を１１０℃にて密封された試験管中で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥＡ（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、８６ａ（２３０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．２７分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２４、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．３。
【０４０１】
２．８６の調製のための手順
2015507636.tif 000284
ＴＨＦ／水（８ｍＬ／３ｍＬ）中の８６ａ（２２０ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９ｍｇ、１．４１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いで１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８６（５０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．５３分；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．２４、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．８０分。
【０４０２】
実施例８５：化合物８７  （３Ｒ，３'Ｓ，５'Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（フェニル−［１，３'−ビピロリジン］−５'−カルボン酸
１．８７ａの調製のための手順
2015507636.tif 000285
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２ｃ（５００ｍｇ、１．１９ミリモル）、（Ｒ）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（６６０ｍｇ、３．５９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３６３ｍｇ、３．５９ミリモル）の混合物を１１０℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）によって精製して、８７ａ（２００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．３５分；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．３。
【０４０３】
２．８７の調製のための手順
2015507636.tif 000286
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の８７ａ（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いで氷水浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。結果として得られる沈殿を濾過によって集め、水（５ｍＬ×３）で洗浄し、４５℃で一晩乾燥させて、８７（７０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒｔ  ３．４８分；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ  ８．７７分。
【０４０４】
生物学的実施例１：ＡＴ２受容体結合
培地および溶液
１．トリプシン−ＥＤＴＡ（１００ｍＬの調製につき）
トリプシン  ０．２５ｇ
２％ＥＤＴＡ  ２ｍＬ
ＰＢＳ  ９８ｍＬ
トリプシンを２％ＥＤＴＡおよびＰＢＳ中に完全に溶解させる；溶液を０．２０μｍ膜フィルターに通すことによって滅菌する；４℃で保管する。
２．ＤＭＥＭ培地（１Ｌの調製につき）
粉末を９５０ｍＬの蒸留水中に穏やかに撹拌しながら溶液が透明になるまで溶解させた。
ＤＭＥＭ培地に対してＮａＨＣＯ３  １．１７６ｇを添加する。
培地のｐＨを、１ＭのＮａＯＨまたは１ＭのＨＣｌを使用して最終作用ｐＨよりも０．２〜０．３低い値に調節する。撹拌しながらゆっくり添加する。
ｄｄＨ２Ｏで１リットルに希釈する。
ろ過によって培地を直ちに滅菌する。
４℃で保管する。
３．ＴＥ緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、
５ｍＭ  ＥＤＴＡ
４．結合アッセイ緩衝液
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｍＭ  ＣａＣｌ２
０．２％  ＢＳＡ
５．洗浄緩衝液
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
【０４０５】
ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体一過性細胞のための手順
トランスフェクション
・一過性トランスフェクションのために、細胞を１５０ｍｍシャーレ中に５０％の密度で播いた。細胞は一晩インキュベーション後にトランスフェクションができる状態になった（約８０％コンフルエンスに達する）。
・６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ低血清培地中で希釈した７５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００を穏やかに混合し、そして室温で５分間インキュベートした。血清を含まない６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ低血清培地中で希釈した発現プラスミドＤＮＡ  ５０μｇを穏やかに混合した。
・５分間のインキュベーション後、希釈したＤＮＡを、希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００と合わせた（総体積は１２．５ｍＬである）。混合物を穏やかに混合し、３０分間室温でインキュベートして、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を形成させた。
・１２．５ｍＬのＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を１５０ｍｍシャーレ中に添加し、シャーレを前後に揺らすことによって穏やかに混合した。
・細胞を３７℃にて５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。
・細胞を集め、−８０℃で凍結保管した。
【０４０６】
ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体細胞膜調製のための手順
・凍結ＨＥＫ２９３／ＡＴ２受容体（一過性にトランスフェクトした）細胞を氷冷ＴＥ緩衝液中で１０秒間ホモジナイズした。
・ホモジネートを２５，０００ｇで３０分間遠心分離した。
・ペレットを氷冷組織緩衝液中に再懸濁させた。
・標準としてＢＳＡを使用したＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ法を用いてタンパク質濃度を測定した。
・膜タンパク質を−８０℃より低い温度で凍結した。
【０４０７】
化合物調製
全ての化合物の溶液をＪａｎｕｓまたはＰｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００などのマイクロプレート液体取扱い装置によって調製した。ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物をフリーザー中で保管した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中３０ｍＭの溶液から調製した。
【０４０８】
ステップ１：用量プレート調製（９６ウェルプレート）
・３μＬ［３０ｍＭ］の化合物ストックをプレート上のカラム１に添加する。
・１５μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム１に添加する。
・１０．８１μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム２〜１２に添加する。
・カラム１から５μＬをカラム２に移す（１００．５倍希釈（half log dilution））。
・カラム２から５μＬをカラム３に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム３から５μＬをカラム４に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム４から５μＬをカラム５に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム５から５μＬをカラム６に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム６から５μＬをカラム７に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム７から５μＬをカラム８に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム８から５μＬをカラム９に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム９から５μＬをカラム１０に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム１０から５μＬをカラム１１に移す（１００．５倍希釈）。
・カラム１１から５μＬをカラム１２に移す（１００．５倍希釈）。
全ての化合物を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００マイクロプレート液体取扱い装置を用いて希釈した。化合物の最高濃度は１００％ＤＭＳＯ中で５ｍＭであった。
【０４０９】
ステップ２：作業プレート調製（９６ウェルプレート）
・化合物を緩衝液で５０倍に希釈した。
・４９μＬの緩衝液を９６ウェルプレートのウェルに添加した。
・用量プレートから１μＬ化合物溶液を作業プレートの対応するウェルに移した。
・化合物の最高濃度は２％ＤＭＳＯ中で１００μＭであった。
【０４１０】
ステップ３：アッセイプレート調製（９６ウェルプレート）
作業プレートの各ウェルから１５μＬの化合物溶液をアッセイプレートのウェルにＪａｎｕｓによって移した。各化合物を各プレートにおいて２重反復試験で分析し、プレートごとに４つの化合物があった。
【０４１１】
ＡＴ２受容体結合アッセイのための手順
・１２０μＬの膜（５ｍｇタンパク質／ウェル）を１５μＬの［１２５Ｉ］−ＣＧＰ４２１１２Ａおよび１５μＬの化合物とともに室温にて１．５時間インキュベートした。
・Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃプレート（０．３％（ｖ：ｖ）ＢＳＡ中に予浸）を通して迅速にろ過することによって結合反応を停止させた。
・プレートを氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄した。
・ろ過プレートを３７℃で一晩乾燥させた。
・５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
・ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。
【０４１２】
データ解析
データを、Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを用いて４パラメータロジックにより解析した。
【０４１３】
結果を以下の表に示す。
2015507636.tif 000287
【０４１４】
生物学的実施例２：ＡＴ１受容体結合
生物学的実施例１についてと同じ培地、溶液、細胞処理法および化合物調製を使用し、ただしＨＥＫ２９３／ＡＴ１受容体一過性細胞を使用した。結合アッセイを次のように実施した：
・１２０μＬの膜（５ｍｇタンパク質／ウェル）を１５μＬの［１２５Ｉ］−Ｓａｒ１−Ｉｌｅ８−アンジオテンシンＩＩおよび１５μＬの化合物とともに室温で１．５時間インキュベートした。
・Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃプレート（０．３％（ｖ：ｖ）ＢＳＡ中に予浸）を通して迅速にろ過することによって結合反応を停止させた。
・プレートを氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄した。
・ろ過プレートを３７℃で一晩乾燥させた。
・５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
・ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。
【０４１５】
既知の選択的ＡＴ２受容体拮抗薬ＰＤ−１２６，０５５、既知の選択的ＡＴ１受容体拮抗薬ロサルチン（Ｌｏｓａｒｔｉｎ）、アンジオテンシンＩＩ、および化合物２１のＩＣ５０結合結果を以下の表に示す。
2015507636.tif 000288
−：試験した最高濃度（１０μＭ）でも放射標識リガンドの結合の有意な阻害はない。化合物６、１１２、１３６、および１３８も同様のアッセイで分析し、１０μＭでＡＴ１受容体結合を示さなかった。
【０４１６】
生物学的実施例３：ＡＴ２受容体神経突起伸長アッセイ
Wallinder(2008)およびこの文献で言及される参考文献の一般手法を使用して、本発明の化合物の神経突起伸長に対する影響を評価した。アッセイをハイコンテントスクリーニングに適合させた。
【０４１７】
ＮＧ１０８−１５神経突起細胞に対してスクリーニングされた化合物は、既知ＡＴ２選択的拮抗薬ＰＤ−１２６，０５５、化合物６、化合物１５、化合物２１、および化合物２８であった。使用した対照は、ナイーブ細胞、０．２％のＤＭＳＯで処理された細胞、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）で処理された細胞、０．１μＭのＥＭＡ１０８７で処理された細胞、および０．１μＭのＡｎｇ  ＩＩ＋１μＭのＰＤ−１２３，３１９（ＰＤ−１２３）で処理された細胞であった。ＥＭＡ１０８７は、Wan et al. 2004において「化合物２１」として記載されている既知のＡＴ２受容体作動薬である。ＰＤ−１２３，３１９は商業的に入手可能な既知のＡＴ２受容体拮抗薬である。結果を免疫蛍光定量分析によって分析した。神経突起伸長は、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓソフトウェアを使用して神経突起平均長で定量化した。結果は、それぞれ３重反復試験で実施した平均±ＳＥＭとして表している。Ａｎｇ  ＩＩ対照と比較した統計的有意性：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、および＊＊＊ｐ＜０．００１。ＮＳ：有意差なし。ＮＤ：測定せず。図１〜５は、神経突起伸長がＡＴ２受容体拮抗薬ＰＤ−１２６，０５５ならびに化合物６、１５、２１、および２８によって阻害されたことを示す。
【０４１８】
参考文献
2015507636.tif 000289
【図１】
2015507636.tif 000294
【図２】
2015507636.tif 000295
【図３】
2015507636.tif 000296
【図４】
2015507636.tif 000297
【図５】
2015507636.tif 000298
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月31日(2014.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2015507636.tif 000299
式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＲ３ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＲ３−である；または
Ｘは−ＣＨＲ５であり、かつＹは−ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨＲ３ＣＲ４＝、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ３−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ３ＣＲ４＝である場合、Ｒ２ｂは存在しない、または
Ｘは−ＣＨ２ＣＨＲ５−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ５−であり、かつＹは−ＣＨＲ３−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ２ＣＨＲ６Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＲ８）ＣＨ−ＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ-Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＣＨＲ１０ＣＨ２Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨＲ１０であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、基
2015507636.tif 000300
を形成し、ここで、Ｒ１１は、カルボン酸、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ５は水素であるか、またはＲ２と一緒になって、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９から選択される１もしくは２個の置換基で置換された縮合アリール環を形成するか；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１〜６アルキレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルケニレンＲ１０、−Ｃ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＲ９、−ＯＣ１〜６アルキレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルケニレンＲ１０、−ＯＣ２〜６アルキニレンＲ１０、−ＳＯ２ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９から選択される１もしくは２個の任意の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は独立して、−Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ２ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜８フルオロアルキル、アリール、−Ｃ１〜８アルキレンアリール、−Ｃ２〜８アルケニレンアリールまたは−Ｃ２〜８アルキレンアリールであり；
Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルケニレン−、−Ｃ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜３アルキレンＱＣ１〜３アルキレン−、−ＱＣ１〜４アルキレン−、−ＱＣ２〜４アルケニレン、−ＱＣ２〜４アルキニレン−、−Ｃ１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ２〜４アルキニレンＱ−  −ＱＣ１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−  −Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ３ＣＨ２−であるか、またはＸが−ＣＨ２−であり、かつＹが−ＣＨＲ３−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ３ＣＨＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲ３ＣＨＲ４−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲ３−であるか、またはＸが−ＣＨＲ５−であり、かつＹが−ＣＨＲ３ＣＨＲ４−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨＲ３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨＲ３−であるか、またはＸが−ＣＨ２ＣＨＲ５−であり、かつＹが−ＣＨＲ３−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキルおよびハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ１〜４アルキレンアリール、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ２〜４アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ１〜３アルキレンアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２シクロアルケニル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロシクリル、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＮＨＣ１〜８アルキル、−ＮＨＣ２〜８アルケニル、−ＮＨＣ２〜８アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜８アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜８アルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜８アルキニル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）シクロアルキル、−−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）アリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ
（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）アリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）アリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）Ｃ２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ（フェニル）ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２シクロアルケニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２アリール、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンアリール、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＣＨ２ＳＣ２〜３アルキニレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３  −ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって
2015507636.tif 000301
を形成している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ５が一緒になって
2015507636.tif 000302
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、＊は縮合結合を示し、かつＲは、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ２フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２フェニルおよび−フェニルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法を提供する。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2015507636.tif 000303
式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ3ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3ＣＨＲ4ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＲ3ＣＨＲ4−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＲ3−、−ＣＲ3＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＲ3ＣＨ2−もしくは−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＲ3−である；または
Ｘは−ＣＨＲ5であり、かつＹは−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3ＣＨＲ4−、−ＣＨＲ3ＣＲ4＝、−ＣＨ2ＣＨＲ3−、−ＣＲ3＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ3−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ3ＣＲ4＝である場合、Ｒ2ｂは存在しない、または
Ｘは−ＣＨ2ＣＨＲ5−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ5−であり、かつＹは−ＣＨＲ3−であり；
Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ2ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＣＨＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＣＨ2ＣＨＲ6Ｒ7または−Ｃ（＝ＮＲ8）ＣＨ−ＣＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ-Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ10、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ10、−ＯＣＨ2ＣＨＲ10ＣＨ2Ｒ10または−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ10）＝ＣＨＲ10であり；
Ｒ2ｂは水素であり；
Ｒ3は、カルボン酸、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ2カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ4は水素であるか、またはＲ3およびＲ4は一緒になって、基
2015507636.tif 000304
を形成し、ここで、Ｒ11は、カルボン酸、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ2カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ5は水素であるか、またはＲ2と一緒になって、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ1〜6アルキレンＲ10、−Ｃ2〜6アルケニレンＲ10、−Ｃ2〜6アルキニレンＲ10、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＲ9、−ＯＣ1〜6アルキレンＲ10、−ＯＣ2〜6アルケニレンＲ10、−ＯＣ2〜6アルキニレンＲ10、−ＳＯ2ＮＨＲ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ9もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ9から選択される1もしくは2個の任意の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、−Ｃ1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ2シクロアルキル、−ＣＨ2シクロアルケニル、−ＣＨ2ヘテロシクリルまたは−ＣＨ2ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ6およびＲ7が両方とも水素であることはなく；
Ｒ8は、水素、−Ｃ1〜8アルキル、−Ｃ1〜8フルオロアルキル、アリール、−Ｃ1〜8アルキレンアリール、−Ｃ2〜8アルケニレンアリールまたは−Ｃ2〜8アルキレンアリールであり；
Ｒ9は、−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−  −Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ1〜4アルキレン−、−Ｃ2〜4アルケニレン−、−Ｃ2〜4アルキニレン−、−Ｃ1〜3アルキレンＱＣ1〜3アルキレン−、−ＱＣ1〜4アルキレン−、−ＱＣ2〜4アルケニレン、−ＱＣ2〜4アルキニレン−、−Ｃ1〜4アルキレンＱ−、−Ｃ2〜4アルケニレンＱ−、−Ｃ2〜4アルキニレンＱ−  −ＱＣ1〜4アルキレンＱ−、−ＱＣ2〜4アルケニレンＱ−または−ＯＣ2〜4アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−  −Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ1〜6アルキレン−、−Ｃ2〜6アルケニレン−もしくは−Ｃ2〜6アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−ＣＨ2−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−  −Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ10は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
[本発明1002]
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ3ＣＨ2−であるか、またはＸが−ＣＨ2−であり、かつＹが−ＣＨＲ3−である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ3ＣＨＲ4ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨＲ3ＣＨＲ4−もしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＲ3−であるか、またはＸが−ＣＨＲ5−であり、かつＹが−ＣＨＲ3ＣＨＲ4−、−ＣＨ2ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨＲ3−であるか、またはＸが−ＣＨ2ＣＨＲ5−であり、かつＹが−ＣＨＲ3−である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｒ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ1が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ1〜3アルキル、−ＯＣ1〜3アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ2が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ1〜3アルキレンアリール、−Ｃ1〜4アルキレンシクロアルキル、−Ｃ1〜4アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ1〜4アルキレンアリール、−Ｃ1〜4アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ1〜4アルキレンヘテロアリール、−Ｃ2〜4アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ2〜4アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ2〜4アルケニレンアリール、−Ｃ2〜4アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ2〜4アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ2〜4アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ2〜4アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ2〜4アルキニレンアリール、−Ｃ2〜4アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ2〜4アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ1〜3アルキレンアリール、−ＯＣ1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ2〜3アルケニレンアリール、−ＯＣ2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ2〜3アルキニレンアリール、−ＯＣ2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ1〜3アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ1〜3アルキレンアリール、−ＳＣ1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ2〜3アルケニレンアリール、−ＳＣ2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ2〜3アルキニレンアリール、−ＳＣ2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ