(57)【要約】特定の実施形態において、１種または複数のビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コエンザイムＱ１０、ビタミンＫおよび葉酸からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む第１の成分、セレン、リチウム、マグネシウムおよびモリブデンからなる群から選択される１種または複数の元素を含む第２の成分、１種または複数のオメガ−３脂肪酸を含む第３の成分、およびトリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｌ−トリプトファンおよびグルタチオンからなる群から選択される１種または複数のアミノ酸を含む第４の成分を含む多成分製剤を提供する。
2015524477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多成分製剤であって、
１種または複数のビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コエンザイムＱ１０、ビタミンＫおよび葉酸からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む第１の成分、
セレン、リチウム、マグネシウムおよびモリブデンからなる群から選択される１種または複数の元素を含む第２の成分、
１種または複数のオメガ−３脂肪酸を含む第３の成分および
トリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｌ−トリプトファンおよびグルタチオンからなる群から選択される１種または複数のアミノ酸を含む第４の成分
を含む多成分製剤。
【請求項２】
前記製剤がさらに、ヤマブシタケ（ｌｉｏｎ’ｓ  ｍａｉｎ）（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、マグノリア抽出物、ローズマリー抽出物、アシュワガンダ、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、ショウガ、ヒー・ショウ・ウー、ロディオラ、霊芝、サフラン、およびラッパスイセンからなる群から選択される１種または複数のハーブを含む第５の成分を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤がさらに、プレグネノロン、ガランギン、ビンポセチン、アスタキサンチン、およびフペルジンＡからなる群から選択される１種または複数の活性剤を含む第６の成分を含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤がさらに、天然フェノールを含む第７の成分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記製剤がさらに、脂質またはリン脂質を含む第８の成分を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤がさらに、炭水化物を含む第９の成分を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記ビタミンＢ群が、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ１２、ビタミンＢｔ（カルニチン）、ビタミンベンホチアミン、およびビタミンＢｘ（ＰＡＢＡ）からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記ビタミンが、チアミン、ニコチンアミド、パントテン酸、ピリドキサール５−リン酸、Ｂ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記ビタミンが、チアミン、ニコチンアミド、パントテン酸、ピリドキサール５−リン酸、Ｂ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ビタミンが、チアミン、ニコチンアミド、パントテン酸、ピリドキシンまたはピリドキサール５−リン酸、Ｂ１２（好ましくは、ヒドロキソコバラミンまたはメチルコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
１種または複数の元素がリチウムを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記オメガ−３脂肪酸がドコサヘキサエン酸、およびエイコサペンタエン酸からなる群から選択される１種または複数の脂肪酸を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記オメガ−３脂肪酸がドコサヘキサエン酸を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記１種または複数のアミノ酸が、トリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、およびＳ−アデノシルメチオニンからなる群から選択される１種または複数のアミノ酸を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記１種または複数のアミノ酸がトリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、およびＳ−アデノシルメチオニンを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記１種または複数のハーブが、Ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、霊芝、ロディオラ、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  Ｅｒｉｎａｃｅｏｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、およびショウガからなる群から選択される１種または複数のハーブを含む、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記１種または複数のハーブが、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、霊芝、ロディオラ、ホノキオール、およびショウガを含む、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
前記１種または複数の活性剤が、プレグネノロン、およびガランギンからなる群から選択される１種または複数の活性剤を含む、請求項３〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記活性剤がプレグネノロン、およびガランギンを含む、請求項３〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記天然フェノールがクルクミノイドを含む、請求項４〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２１】
前記天然フェノールがクルクミンおよび／またはウコンを含む、請求項４〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記脂質またはリン脂質が、ＣＤＰ−コリン、ホスファチジルコリン、コリン、ホスファチジルセリン、およびリポ酸からなる群から選択される１種または複数の脂質またはリン脂質を含む、請求項５〜２１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記脂質またはリン脂質がコリンを含む、請求項５〜２１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２４】
前記炭水化物がイノシトールを含む、請求項６〜２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤が、ビタミンＢ１、ビタミンＢ５、ニコチンアミド、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、セレン、リチウム、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、コリン、トリメチルグリシン、Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−システイン、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、メラトニン、プレグネノロン、ガランギン、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  Ｅｒｉｎａｃｅｏｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、霊芝、ロディオラ、ホノキオール、およびショウガからなる群から選択される少なくとも４つの作用物質を含み、前記少なくとも４つの異なる作用物質が少なくとも４つの異なる成分を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記製剤が、前記群から選択される少なくとも５つの異なる作用物質を含み、前記少なくとも５つの異なる作用物質が少なくとも５つの異なる成分を含む、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤が、前記群から選択される少なくとも６つの異なる作用物質を含み、前記少なくとも６つの異なる作用物質が少なくとも６つの異なる成分を含む、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２８】
前記製剤が、前記群から選択される少なくとも７つの異なる作用物質を含み、前記少なくとも７つの異なる作用物質が少なくとも７つの異なる成分を含む、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２９】
前記製剤が、前記群から選択される少なくとも８つの異なる作用物質を含み、前記少なくとも８つの異なる作用物質が少なくとも８つの異なる成分を含む、請求項２５に記載の製剤。
【請求項３０】
前記製剤が、
ビタミンＢ１、および／またはビタミンＢ５、および／またはニコチンアミドおよび／またはビタミンＢ６、および／またはビタミンＢ１２、および／またはカルニチン、および／またはビタミンＣ、および／またはビタミンＥ、および／またはビタミンＫ、および／または葉酸を含む前記第１の成分、
セレンおよび／またはリチウムを含む前記第２の成分、
オメガ−３脂肪酸を含む前記第３の成分、
トリメチルグリシン、および／またはＮ−アセチルシステイン、および／またはＳ−アデノシルメチオニンを含む前記第４の成分、
ヤマブシタケ、および／またはＢａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、および／またはＧｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、および／またはＷｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、および／または霊芝、および／またはロディオラ、および／またはホノキオールを含む前記第５の成分、ならびに
プレグネノロン、および／またはガランギンを含む前記第６の成分
を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項３１】
前記第１の成分が、ビタミンＢ１、ビタミンＢ５、ニコチンアミド、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸を含み、
前記第２成分が、セレンおよび／またはリチウムを含み、
前記第３の成分が、ドコサヘキサエン酸、および／またはエイコサペンタエン酸を含み、
前記第４の成分が、トリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、およびＳ−アデノシルメチオニンを含み、
前記第５の成分が、ヤマブシタケ、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、霊芝、ロディオラ、およびホノキオールを含み、
前記第６の成分がメラトニン、プレグネノロン、およびガランギンを含む、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
前記製剤がさらに、クルクミノイドを含む前記第７の成分を含む、請求項３０〜３１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３３】
前記製剤がさらに、脂質またはリン脂質を含む前記第８の成分を含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３４】
前記脂質またはリン脂質がコリンを含む、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
前記製剤がさらに、イノシトールを含む前記第９の成分を含む、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３６】
ビタミンＢ１が存在する場合、少なくとも約２．５ｍｇを含み、ニコチンアミドが存在する場合、少なくとも５０ｍｇを含み、ビタミンＢ５が存在する場合、少なくとも約５０ｍｇを含み、ビタミンＢ６が存在する場合、少なくとも５ｍｇを含み、ビタミンＢ１２が存在する場合、少なくとも約０．１ｍｇを含み、カルニチンが存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含み、ビタミンＣが存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含み、ビタミンＤが存在する場合、少なくとも約１０００ＩＵを含み、ビタミンＥが存在する場合、少なくとも約５０ｍｇを含み、ビタミンＫが存在する場合、少なくとも約１０ｍｇを含み、葉酸が存在する場合、少なくとも約０．２ｍｇを含み、セレンが存在する場合、少なくとも約２５μｇを含み、リチウムが存在する場合、少なくとも約１ｍｇを含み、イノシトールが存在する場合、少なくとも約５００ｍｇを含み、ドコサヘキサエン酸が存在する場合、少なくとも約０．２５ｇを含み、エイコサペンタエン酸が存在する場合、少なくとも約０．２５ｇを含み、コリンが存在する場合、少なくとも約０．５ｇを含み、トリメチルグリシンが存在する場合、少なくとも約１２０ｍｇを含み、Ｎ−アセチル−システインが存在する場合、少なくとも約２００ｍｇを含み、Ｓ−アデノシルメチオニンが存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含み、クルクミノイドが存在する場合、少なくとも約２５０ｍｇを含み、プレグネノロンが存在する場合、少なくとも約２ｍｇを含み、ガランギンが存在する場合、少なくとも約２００ｍｇを含み、ヤマブシタケが存在する場合、少なくとも約２５０ｍｇを含み、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉが存在する場合、少なくとも約５０ｍｇを含み、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａが存在する場合、少なくとも約２０ｍｇを含み、ホノキオールが存在する場合、少なくとも約２００ｍｇを含み、ショウガが存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３７】
ビタミンＢ１が存在する場合、約１００〜約７５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ５が存在する場合、約２５〜約１５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ６が存在する場合、約５〜約５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ１２が存在する場合、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの範囲にわたり、アセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）が存在する場合、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＣが存在する場合、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＤが存在する場合、約１０００ＩＵ〜約４０００ＩＵの範囲にわたり、ビタミンＥが存在する場合、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＫが存在する場合、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、葉酸が存在する場合、約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、セレンが存在する場合、約２５μｇ〜約５００μｇの範囲にわたり、リチウムが存在する場合、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲にわたり、イノシトールが存在する場合、約０．２５ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、ドコサヘキサエン酸が存在する場合、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、エイコサペンタエン酸が存在する場合、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、コリンが存在する場合、約０．５ｇ〜約３ｇの範囲にわたり、トリメチルグリシンが存在する場合、約１２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｎ−アセチル−システインが存在する場合、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｓ−アデノシルメチオニンが存在する場合、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、クルクミノイドが存在する場合、約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、プレグネノロンが存在する場合、約２ｍｇ〜約５ｍｇの範囲にわたり、ガランギンが存在する場合、約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇの範囲にわたり、ヤマブシタケが存在する場合、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉが存在する場合、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａが存在する場合、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、ホノキオールが存在する場合、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性剤の範囲にわたり、ショウガが存在する場合、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたる、請求項１〜３６に記載の製剤。
【請求項３８】
ビタミンＢ１が存在し、約１００〜約７５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ５が存在し、約２５〜約１５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ６が存在し、約５〜約５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ１２が存在し、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの範囲にわたり、アセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）が存在し、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＣが存在し、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＤが存在し、約１０００ＩＵ〜約４０００ＩＵの範囲にわたり、ビタミンＥが存在し、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＫが存在し、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、葉酸が存在し、約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、セレンが存在し、約２５μｇ〜約５００μｇの範囲にわたり、リチウムが存在し、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲にわたり、イノシトールが存在し、約０．２５ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、ドコサヘキサエン酸が存在し、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、エイコサペンタエン酸が存在し、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、コリンが存在し、約０．５ｇ〜約３ｇの範囲にわたり、トリメチルグリシンが存在し、約１２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｎ−アセチル−システインが存在し、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｓ−アデノシル−メチオニンが存在し、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、クルクミノイドが存在し、約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、プレグネノロンが存在し、約２ｍｇ〜約５ｍｇの範囲にわたり、ガランギンが存在し、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ヤマブシタケが存在し、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉが存在し、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａが存在し、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、ホノキオールが存在し、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ショウガが存在し、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたる、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３９】
前記成分が単一包装システムに含まれる、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４０】
前記成分の２つ以上を別個のカプセル、バイアル、または錠剤に封入する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４１】
流体成分を固体成分と別個に封入する、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４２】
前記成分の全てが単一の組み合わせ製剤で提供される、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４３】
哺乳類動物における神経機能の低下の速度を遅らせ、または神経機能の低下の開始を遅延させる方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の多成分製剤を該哺乳類動物に、該哺乳類動物における神経機能の低下の速度を遅らせ、または神経機能の低下の開始を遅延させるのに十分な量で投与することまたは投与させることを含む、方法。
【請求項４４】
前記哺乳類動物が、神経障害を有する哺乳類動物である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記哺乳類動物が、神経障害の危険があると同定されている哺乳類動物である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記哺乳類動物が、正常な健常哺乳類動物であり、前記神経機能の低下が加齢に関連した神経機能の低下である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記哺乳類動物が、正常な健常哺乳類動物であり、前記神経機能の低下が、ストレス誘導性の神経機能の低下である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
哺乳類動物における神経機能を改善する方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の多成分製剤を前記哺乳類動物に、神経機能を改善するのに十分な量で投与することまたは投与させることを含む、方法。
【請求項４９】
前記哺乳類動物が、神経障害を有する哺乳類動物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記哺乳類動物が、神経障害の危険があると同定されている哺乳類動物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記哺乳類動物が、神経障害がない、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳類動物における神経機能を正常化し、神経障害のための処置を最適化する方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の多成分製剤を該哺乳類動物に、認知が異常である被験体または認知が正常である被験体における標準的な神経心理学的認知検査により測定したときに認知機能を改善し、かつ／または、神経変性の症状の進行を予防し、または遅延させるのに十分な量で投与することまたは投与させることを含む、方法。
【請求項５３】
哺乳類動物におけるプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の発症を予防し、もしくは遅延させ、かつ／あるいはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の１つまたは複数の症状を寛解し、あるいはプレアルツハイマー状態または認知機能不全のアルツハイマー病への進行を予防し、または遅延させる方法であって、
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の多成分製剤を該哺乳類動物に、該哺乳類動物における、神経機能の低下の速度を遅らせ、あるいはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の発症を予防し、または遅延させ、かつ／あるいはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の１つまたは複数の症状を寛解し、かつ／あるいはプレアルツハイマー状態または認知機能不全のアルツハイマー病への進行を予防し、もしくは遅延させるのに十分な量で投与することまたは投与させることを含む、方法。
【請求項５４】
前記神経機能が、記憶、認知、集中力、粗大運動調節、および微細運動調節からなる群から選択される１つまたは複数の機能を含む、請求項４３〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
神経機能の改善が、哺乳類動物のＣＳＦにおける、総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａβ４２比およびｔタウ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの減少ならびに／あるいは哺乳類動物のＣＳＦにおける、Ａβ４０／Ａｂ４２比、Ａβ３８／Ａｂ４２比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、またはｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの増加を特徴とし、またはこれに関連する、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
神経機能の低下の速度が遅れることが、哺乳類動物のＣＳＦにおける、総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａβ４２比およびｔタウ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの安定化または減少ならびに／あるいは哺乳類動物のＣＳＦにおける、Ａβ４０／Ａｂ４２比、Ａβ３８／Ａｂ４２比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、またはｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの安定化または増加を特徴とし、またはこれに関連する、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記製剤の全ての成分を前記哺乳類動物に少なくとも１日１回投与する、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記哺乳類動物がプレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、統合失調症、ＡＤＨＤ、自閉症、アスペルガー症候群、およびダウン症候群からなる群から選択される神経障害と診断される、請求項５２〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記哺乳類動物がプレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、統合失調症、ＡＤＨＤ、自閉症、アスペルガー症候群、およびダウン症候群からなる群から選択される神経障害の危険があると決定される、請求項５２〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記神経障害がＭＣＩを含む、請求項５２〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記神経障害がアルツハイマー病を含む、請求項５２〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記哺乳類動物がヒトである、請求項５２〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記哺乳類動物が前記神経障害を有すると、またはその危険があると診断されたヒトである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記哺乳類動物がＭＣＩを有すると、またはその危険があると診断されたヒトである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記哺乳類動物が前記アルツハイマー病を有すると、またはその危険があると診断されたヒトである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
哺乳類動物における神経障害の処置および／または予防のための薬剤の有効性を高める方法であって、該薬剤と併用して請求項１〜３９のいずれか１項に記載の多成分製剤を投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記製剤の全ての成分を前記哺乳類動物に少なくとも１日１回投与する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記神経障害が、プレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、統合失調症、ＡＤＨＤ、自閉症、アスペルガー症候群、およびダウン症候群からなる群から選択される障害を含む、請求項６６〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記神経障害がＭＣＩまたは別のプレアルツハイマー状態を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記神経障害がアルツハイマー病を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記哺乳類動物がヒトである、請求項６６〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記哺乳類動物が前記神経障害を有すると、またはその危険があると診断されたヒトである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記哺乳類動物がＭＣＩを有すると、またはその危険があると診断されたヒトである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記哺乳類動物が前記アルツハイマー病を有すると、またはその危険があると診断されたヒトである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記薬剤が、トロピセトロン類似体、ジスルフィラム、ジスルフィラム類似体、ホノキオール、ホノキオール類似体、ニメタゼパム、ニメタゼパム類似体、トロピノールエステル、ＡＤＤＮ−１３５１、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン、ソラネズマブ、バピネオズマブ、アルゼメド（ａｌｚｅｍｅｄ）、フルリザン、ＥＬＮＤ００５、バルプロ酸、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ（ｃｅｒｎｅｚｕｍａｂ）、ジメボン、ｅｇｃｇ、ガンマガード、ＰＢＴ２、ＰＦ０４３６０３６５、ＮＩＣ５−１５、ブリオスタチン−１、ＡＬ−１０８、ニコチンアミド、ＥＨＴ−０２０２、ＢＭＳ７０８１６３、ＮＰ１２、リチウム、ＡＣＣ００１、ＡＮ１７９２、ＡＢＴ０８９、ＮＧＦ、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３４８０、ＳＢ７４２４５７、ＡＤ０２、フペルジン−Ａ、ＥＶＰ６１２４、ＰＲＸ０３１４０、ＰＵＦＡ、ＨＦ０２、ＭＥＭ３４５４、ＴＴＰ４４８、ＰＦ−０４４４７９４３、ＧＳＫ９３３７７６、ＭＡＢＴ５１０２Ａ、タルサクリジン、ＵＢ３１１、ベガセスタット、Ｒ１４５０、ＰＦ３０８４０１４、Ｖ９５０、Ｅ２６０９、ＭＫ０７５２、ＣＴＳ２１１６６、ＡＺＤ−３８３９、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ５０７４、抗炎症剤、ダプソン、抗ＴＮＦ抗体、およびスタチンからなる群から選択される治療剤または予防剤を含む、請求項６６〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記薬剤がトロピセトロンである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
哺乳類動物の神経障害／神経変性障害の処置または予防のための方法であって、該哺乳類動物に、
神経障害の処置または予防のための１種または複数の薬剤および
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の製剤
を投与することまたは投与させることを含む、方法。
【請求項７８】
前記製剤の全ての成分を前記哺乳類動物に少なくとも１日１回投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記神経障害および神経変性障害が、プレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、統合失調症、ＡＤＨＤ、自閉症、アスペルガー症候群、およびダウン症候群からなる群から選択される障害を含む、請求項７７〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記神経障害がプレアルツハイマー病を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記神経障害がＭＣＩを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記神経障害がアルツハイマー病を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記哺乳類動物がヒトである、請求項７７〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記哺乳類動物がＭＣＩを有するヒト、またはその危険があると決定されたヒトである、請求項７７〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記投与がＭＣＩのアルツハイマー病への進行を遅延させ、または予防する、請求項７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記哺乳類動物がアルツハイマー病を発症する危険がある、請求項７７〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記哺乳類動物がアルツハイマー病を有する家族性リスクを有する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記哺乳類動物が家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異を有する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記哺乳類動物がＡＰＯＥε４対立遺伝子を有する、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記哺乳類動物がパーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子がなく、これを保有していない、請求項７７〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
該哺乳類動物がパーキンソン病または統合失調症を有すると、またはその危険があると診断されない、請求項７７〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記哺乳類動物がアルツハイマー病以外の神経疾患または神経障害を保持しない、請求項７７〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記哺乳類動物がアルツハイマー病以外の神経疾患または神経障害を有すると、またはその危険があると診断されない、請求項７７〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記哺乳類動物がＭＣＩ以外の神経疾患または神経障害を保有しない、請求項７７〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記哺乳類動物がＭＣＩ以外の神経疾患または神経障害を有すると、またはその危険があると診断されない、請求項７７〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＣＳＦにおける、総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａβ４２比およびｔタウ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの減少ならびに／あるいは前記ＣＳＦにおける、Ａβ４０／Ａβ４２比、Ａβ３８／Ａβ４２比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、およびｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの増加を生じる、請求項７７〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記哺乳類動物の脳内のプラーク負荷の減少を生じる、請求項７７〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記哺乳類動物の脳内のプラーク形成の割合の減少を生じる、請求項７７〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記緩和が前記哺乳類動物の認知能力の改善を含む、請求項７７〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記哺乳類動物の臨床認知症評価（ＣＤＲ）の低下の割合の改善、安定化または減少を生じる、請求項７７〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記哺乳類動物がヒトであり、該ヒトによる、生活の質の改善の自覚を生じさせる、請求項７７〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記投与が少なくとも３週間にわたる、請求項７７〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記投与が少なくとも６か月間にわたる、請求項７７〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記薬剤が、トロピセトロン類似体、ジスルフィラム、ジスルフィラム類似体、ホノキオール、ホノキオール類似体、ニメタゼパム、ニメタゼパム類似体、トロピノールエステル、ＡＤＤＮ−１３５１、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン、ソラネズマブ、バピネオズマブ、アルゼメド、フルリザン、ＥＬＮＤ００５、バルプロ酸、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ、ジメボン、ｅｇｃｇ、ガンマガード、ＰＢＴ２、ＰＦ０４３６０３６５、ＮＩＣ５−１５、ブリオスタチン−１、ＡＬ−１０８、ニコチンアミド、ＥＨＴ−０２０２、ＢＭＳ７０８１６３、ＮＰ１２、リチウム、ＡＣＣ００１、ＡＮ１７９２、ＡＢＴ０８９、ＮＧＦ、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３４８０、ＳＢ７４２４５７、ＡＤ０２、フペルジン−Ａ、ＥＶＰ６１２４、ＰＲＸ０３１４０、ＰＵＦＡ、ＨＦ０２、ＭＥＭ３４５４、ＴＴＰ４４８、ＰＦ−０４４４７９４３、ＧＳＫ９３３７７６、ＭＡＢＴ５１０２Ａ、タルサクリジン、ＵＢ３１１、ベガセスタット、Ｒ１４５０、ＰＦ３０８４０１４、Ｖ９５０、Ｅ２６０９、ＭＫ０７５２、ＣＴＳ２１１６６、ＡＺＤ−３８３９、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ５０７４、抗炎症剤、ダプソン、抗ＴＮＦ抗体、およびスタチンからなる群から選択される治療剤または予防剤を含む、請求項７７〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記薬剤がトロピセトロンである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が前記化合物と併用して投与されない、請求項７７〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、タクリン−イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、ナメンダ、フペルジンＡ、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロホニウム、ラドスチギル、ウンゲレミンおよびメトリホナートからなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
神経障害の処置または予防のためのキットであって、該神経障害の処置または予防のための１種または複数の薬剤および請求項１〜３９のいずれか１項に記載の製剤を含有する包装システムを含む、キット。
【請求項１０９】
前記製剤の成分が、第１の包装システムに含有され、前記１種または複数の薬剤が第２の包装システムに含有される、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１１０】
前記製剤の成分の２つ以上を別個のカプセル、バイアル、または錠剤に封入する、請求項１０８〜１０９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１１】
前記製剤の流体成分を固体成分と別個に封入する、請求項１０８〜１１０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１２】
前記製剤の前記成分の全てを単一の組み合わせ製剤で提供される、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１１３】
前記薬剤が、トロピセトロン類似体、ジスルフィラム、ジスルフィラム類似体、ホノキオール、ホノキオール類似体、ニメタゼパム、ニメタゼパム類似体、トロピノールエステル、ＡＤＤＮ−１３５１、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン、ソラネズマブ、バピネオズマブ、アルゼメド、フルリザン、ＥＬＮＤ００５、バルプロ酸、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ、ジメボン、ｅｇｃｇ、ガンマガード、ＰＢＴ２、ＰＦ０４３６０３６５、ＮＩＣ５−１５、ブリオスタチン−１、ＡＬ−１０８、ニコチンアミド、ＥＨＴ−０２０２、ＢＭＳ７０８１６３、ＮＰ１２、リチウム、ＡＣＣ００１、ＡＮ１７９２、ＡＢＴ０８９、ＮＧＦ、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３４８０、ＳＢ７４２４５７、ＡＤ０２、フペルジン−Ａ、ＥＶＰ６１２４、ＰＲＸ０３１４０、ＰＵＦＡ、ＨＦ０２、ＭＥＭ３４５４、ＴＴＰ４４８、ＰＦ−０４４４７９４３、ＧＳＫ９３３７７６、ＭＡＢＴ５１０２Ａ、タルサクリジン、ＵＢ３１１、ベガセスタット、Ｒ１４５０、ＰＦ３０８４０１４、Ｖ９５０、Ｅ２６０９、ＭＫ０７５２、ＣＴＳ２１１６６、ＡＺＤ−３８３９、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ５０７４、抗炎症剤、ダプソン、抗ＴＮＦ抗体、およびスタチンからなる群から選択される治療剤または予防剤を含む、請求項１０８〜１１２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１４】
前記薬剤がトロピセトロンである、請求項１１３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６８０，６５３号に基づいて米国特許法§１１９（ｅ）の下で優先権の利益を請求し、その内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府による補助に関する声明
本研究は、米国国立老化研究所、米国国立衛生研究所による助成金番号ＡＧ０３４４２７によって一部援助された。政府は、本発明における特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
脳は、ニューロンおよびシナプス機能ならびに脳全体の健常性を保つために、数多くの化学経路を調和させる複雑な器官である。脳の健常性および機能における加齢および特に神経疾患および神経精神疾患の影響について世界中でかなりの研究が行われている。多くの研究が単剤の医薬品および補充剤を使用して脳の健常性における個々の機序に注目している一方で、一度に単一の標的物質より多くに対処しているのは、これらの研究の試みのほんの一部に過ぎない。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）の処置のためのいくつかの医薬候補物質が種々の研究者により開発されている。しかし、今日まで医薬品はせいぜい短期間にだけ神経系機能に効果をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
いずれの年齢の脳の健常性および健康に重要であるのは、脳の主要な部分の健常な恒常性レベルである。特定の成分が、脳の細胞レベルで生じる数多くの生化学的プロセスを調和させるために必要とされる。したがって、このような成分の存在が、脳内の平衡を回復し、神経機能を強化し、全ての依存性プロセス、例えば記憶、認知などを刺激することができる。さらに、これらの同じ生化学経路が多くの疾患、例えばパーキンソン病、または欠乏症、例えば記憶低下に共有されるため、原理上、１つで多くの医学的な要求に影響を及ぼすことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書において、特に健常者の認知機能の改善、または神経病を有し、もしくはその危険のある被験体の認知機能の改善または認知機能の低下の遅延もしくは予防において用途を見出した多成分製剤を提供する。特定の実施形態において、多成分製剤は、神経変性に関連する異常の予防または減少に有用な主要な部分の健常な恒常性レベルを回復する。特定の実施形態において、多成分製剤は、単独でまたは種々の活性剤（例えば、本明細書に記載）と組み合わせて、認知症または他の神経変性病態を発症前の個体が発症するのを防ぐことを助ける。種々の実施形態において、本製剤は、内在性成長因子低レベル、抗酸化物質低レベル、高炎症、主要ビタミン低レベル、および低シナプス健常構成物質などの各領域の主要欠乏症に対処する非医薬補充剤系を含む。本明細書において、神経変性の介在に重要な多数のネットワーク成分を標的とすることにより脳の機能／恒常性における影響の可能性が最も高いと思われる成分を同定する。
【０００７】
その構造により、本明細書に記載の多成分製剤は、理想的には被験体の神経機能を改善すると位置づけられる。特に、多成分製剤は高齢者および特に初期または罹患の神経精神病の者、例えば軽度認知障害（ＭＣＩと呼ばれる）の者の認知機能低下に対処する。さらに、これらの製剤は、記憶および知的技能の刺激により恩恵を受ける健常者、つまり会社役員、科学者、一般に厳しい任務にある人々などの専門家、およびさらに学生または単に高い知力レベルを維持したい者の記憶を改善する要求に対処することができる。
【０００８】
特定の実施形態において（Ｉｉｎ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｅｍｂｏｄｉｅｍｓｔ）、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（例えば、混合トコフェロールおよびトコトリエノール）、コエンザイムＱ１０、ビタミンＫ、および葉酸からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む第１の成分、セレン、リチウム、マグネシウムおよびモリブデンからなる群から選択される１種または複数の元素を含む第２の成分、１種または複数のオメガ−３脂肪酸を含む第３の成分、ならびにトリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｌ−トリプトファン、およびグルタチオンからなる群から選択される１種または複数のアミノ酸を含む第４の成分を含む多成分製剤を提供する。特定の実施形態において、製剤はさらにヤマブシタケ（ｌｉｏｎ’ｓ  ｍａｉｎ）（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、マグノリア抽出物、ローズマリー抽出物、アシュワガンダ、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、ショウガ、ヒー・ショウ・ウー（ｈｅ  ｓｈｏｕ  ｗｕ）、ロディオラ、霊芝、サフラン、およびラッパスイセンからなる群から選択される１種または複数のハーブを含む第５の成分を含む。特定の実施形態において、これらの製剤のいずれかはさらに、プレグネノロン、ガランギン、ビンポセチン、アスタキサンチン、およびフペルジンＡからなる群から選択される１種または複数の活性剤を含む第６の成分を含む。特定の実施形態において、これらの製剤のいずれかはさらに、天然フェノールを含む第７の成分を含む。特定の実施形態において、これらの製剤のいずれかはさらに、脂質またはリン脂質を含む第８の成分を含む。特定の実施形態において、これらの製剤のいずれかはさらに、炭水化物を含む第９の成分を含む。特定の実施形態において、ビタミンＢ群は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３（ニコチンアミド形態）、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ１２、ビタミンＢｔ（カルニチン）、ビタミンベンホチアミン、およびビタミンＢｘ（ＰＡＢＡ）からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む。特定の実施形態において、ビタミンは、チアミン、ニコチンアミド、パントテン酸、ピリドキサール５−リン酸、Ｂ１２（好ましくは、ヒドロキソコバラミンまたはメチルコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＥ（混合トコフェロールおよびトコトリエノール）、ビタミンＫ、および葉酸からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む。特定の実施形態において、ビタミンは、チアミン、ニコチンアミド、パントテン酸、ピリドキサール５−リン酸、Ｂ１２（好ましくは、ヒドロキソコバラミンまたはメチルコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＥ（混合トコフェロールおよびトコトリエノール）、ビタミンＫ、および葉酸を含む。特定の実施形態において、ビタミンは、チアミン、ニコチンアミド、パントテン酸、ピリドキシンまたはピリドキサール５−リン酸、Ｂ１２（好ましくは、ヒドロキソコバラミンまたはメチルコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＥ（混合トコフェロールおよびトコトリエノール）、ビタミンＫ、および葉酸を含む。これ���の製剤のいずれかの特定の実施形態において、１種または複数の元素が存在し、リチウムを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、およびエイコサペンタエン酸からなる群から選択される１種または複数の脂肪酸を含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、オメガ−３脂肪酸はドコサヘキサエン酸を含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、１種または複数のアミノ酸は、トリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、およびＳ−アデノシルメチオニンからなる群から選択される１種または複数のアミノ酸を含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、１種または複数のアミノ酸はトリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、およびＳ−アデノシルメチオニンを含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、１種または複数のハーブは、Ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、霊芝、ロディオラ、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  Ｅｒｉｎａｃｅｏｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、およびショウガからなる群から選択される１種または複数のハーブを含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、１種または複数のハーブは、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｏｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、霊芝、ロディオラ、ホノキオール、およびショウガを含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、１種または複数の活性剤は、プレグネノロン、およびガランギンからなる群から選択される。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、活性剤は、プレグネノロン、およびガランギンを含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、天然フェノールは存在するとき、クルクミノイド（ｃｕｃｕｍｉｎｏｉｄ）を含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、天然フェノールはクルクミン（ｃｕｃｕｍｉｎ）および／またはウコンを含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、脂質またはリン脂質は、ＣＤＰ−コリン、ホスファチジルコリン、コリン、ホスファチジルセリン、およびリポ酸からなる群から選択される１種または複数の脂質またはリン脂質を含む。これらの製剤のいずれかの特定の実施形態において、脂質またはリン脂質はコリンを含む。特定の実施形態において、炭水化物はイノシトールを含む。特定の実施形態において、製剤は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ５、ニコチンアミド、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、セレン、リチウム、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸（ｅｉｓｏｐａｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、コリン、トリメチルグリシン、Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−システイン、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、メラトニン、プレグネノロン、ガランギン、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  Ｅｒｉｎａｃｅｏｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、���ｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、霊芝、ロディオラ、ホノキオール、およびショウガからなる群から選択される少なくとも４つの作用物質を含み、上記の少なくとも４つの異なる作用物質は少なくとも４つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、製剤は上記の群から選択される少なくとも５つの異なる作用物質を含み、上記の少なくとも５つの異なる作用物質は少なくとも５つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、製剤は上記の群から選択される少なくとも６つの異なる作用物質を含み、上記の少なくとも６つの異なる作用物質は少なくとも６つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、製剤は上記の群から選択される少なくとも７つの異なる作用物質を含み、上記の少なくとも７つの異なる作用物質は少なくとも７つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、製剤は上記の群から選択される少なくとも８つの異なる作用物質を含み、上記の少なくとも８つの異なる作用物質は少なくとも８つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、製剤はビタミンＢ１、および／またはビタミンＢ５、および／またはニコチンアミドおよび／またはビタミンＢ６、および／またはビタミンＢ１２、および／またはカルニチン、および／またはビタミンＣ、および／またはビタミンＥ、および／またはビタミンＫ、および／または葉酸を含む上記の第１の成分、セレンおよび／またはリチウムを含む上記の第２の成分、オメガ−３脂肪酸を含む上記の第３の成分、トリメチルグリシン、および／またはＮ−アセチルシステイン、および／またはＳ−アデノシルメチオニンを含む上記の第４の成分、ヤマブシタケ、および／またはＢａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、および／またはＧｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、および／またはＷｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、および／または霊芝、および／またはロディオラ、および／またはホノキオールを含む上記の第５の成分、プレグネノロン、および／またはガランギンを含む上記の第６の成分を含む。特定の実施形態において、第１の成分はビタミンＢ１、ビタミンＢ５、ニコチンアミド、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸を含み、第２の成分はセレンおよび／またはリチウムを含み、第３の成分はドコサヘキサエン酸、および／またはエイコサペンタエン酸（ｅｉｓｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ）を含み、第４の成分はトリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、およびＳ−アデノシルメチオニンを含み、第５の成分はヤマブシタケ、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ（アシュワガンダ）、霊芝、ロディオラ、およびホノキオールを含み、第６の成分はメラトニン、プレグネノロン、およびガランギンを含む。特定の実施形態において、本製剤はさらに、クルクミノイド（ｃｕｃｕｍｉｎｏｉｄ）を含む上記の第７の成分を含む。特定の実施形態において、製剤はさらに、脂質またはリン脂質を含む上記の第８の成分を含む。特定の実施形態において、脂質またはリン脂質はコリンを含む。特定の実施形態において、本製剤はさらにイノ���トール（ｉｎｏｓｏｔｏｌ）を含む上記の第９の成分を含む。
特定の実施形態において、ビタミンＢ１は存在する場合、少なくとも約２．５ｍｇを含み、ニコチンアミドは存在する場合、少なくとも５０ｍｇを含み、ビタミンＢ５は存在する場合、少なくとも５０ｍｇを含み、ビタミンＢ６は存在する場合、少なくとも５ｍｇを含み、ビタミンＢ１２は存在する場合、少なくとも約０．１ｍｇを含み、カルニチンは存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含み、ビタミンＣは存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含み、ビタミンＤは存在する場合、少なくとも約１０００ＩＵを含み、ビタミンＥは存在する場合、少なくとも約５０ｍｇを含み、ビタミンＫは存在する場合、少なくとも約１０ｍｇを含み、葉酸は存在する場合、少なくとも約０．２ｍｇを含み、セレンは存在する場合、少なくとも約２５μｇを含み、リチウムは存在する場合、少なくとも約１ｍｇを含み、イノシトール（ｉｎｏｓｏｔｏｌ）は存在する場合、少なくとも約５００ｍｇを含み、ドコサヘキサエン酸は存在する場合、少なくとも約０．２５ｇを含み、エイコサペンタエン酸は存在する場合、少なくとも約０．２５ｇを含み、コリンは存在する場合、少なくとも約０．５ｇを含み、トリメチルグリシンは存在する場合、少なくとも約１２０ｍｇを含み、Ｎ−アセチル−システインは存在する場合、少なくとも約２００ｍｇを含み、Ｓ−アデノシルメチオニンは存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含み、クルクミノイドは存在する場合、少なくとも約２５０ｍｇを含み、プレグネノロンは存在する場合、少なくとも約２ｍｇを含み、ガランギンは存在する場合、少なくとも約２００ｍｇを含み、ヤマブシタケは存在する場合、少なくとも約２５０ｍｇを含み、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉは存在する場合、少なくとも約５０ｍｇを含み、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａは存在する場合、少なくとも約２０ｍｇを含み、ホノキオールは存在する場合、少なくとも約２００ｍｇを含み、ショウガは存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含む。特定の実施形態において、ビタミンＢ１は存在する場合、約１００〜約７５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ５は存在する場合、約２５〜約１５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ６は存在する場合、約５〜約５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ１２は存在する場合、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの範囲にわたり、アセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）は存在する場合、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＣは存在する場合、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＤは存在する場合、約１０００ＩＵ〜約４０００ＩＵの範囲にわたり、ビタミンＥは存在する場合、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＫは存在する場合、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、葉酸は存在する場合、約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、セレンは存在する場合、約２５μｇ〜約５００μｇの範囲にわたり、リチウムは存在する場合、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲にわたり、イノシトール（ｉｎｏｓｏｔｏｌ）は存在する場合、約０．２５ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、ドコサヘキサエン酸は存在する場合、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、エイコサペンタエン酸は存在する場合、約０．２５��〜約１．５ｇの範囲にわたり、コリンは存在する場合、約０．５ｇ〜約３ｇの範囲にわたり、トリメチルグリシンは存在する場合、約１２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｎ−アセチル−システインは存在する場合、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｓ−アデノシルメチオニンは存在する場合、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、クルクミノイドは存在する場合、約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、プレグネノロンは存在する場合、約２ｍｇ〜約５ｍｇの範囲にわたり、ガランギンは存在する場合、約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇの範囲にわたり、ヤマブシタケは存在する場合、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉは存在する場合、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａは存在する場合、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、ホノキオールは存在する場合、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分の範囲にわたり、ショウガは存在する場合、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。特定の実施形態において、ビタミンＢ１が存在し、約１００〜約７５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ５が存在し、約２５〜約１５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ６が存在し、約５〜約５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ１２が存在し、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの範囲にわたり、アセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）が存在し、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＣが存在し、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＤが存在し、約１０００ＩＵ〜約４０００ＩＵの範囲にわたり、ビタミンＥが存在し、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＫが存在し、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、葉酸が存在し、約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、セレンが存在し、約２５μｇ〜約５００μｇの範囲にわたり、リチウムが存在し、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲にわたり、イノシトール（ｉｎｏｓｏｔｏｌ）が存在し、約０．２５ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、ドコサヘキサエン酸が存在し、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、エイコサペンタエン酸が存在し、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、コリンが存在し、約０．５ｇ〜約３ｇの範囲にわたり、トリメチルグリシンが存在し、約１２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｎ−アセチル−システインが存在し、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｓ−アデノシル−メチオニンが存在し、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、クルクミノイドが存在し、約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、プレグネノロンが存在し、約２ｍｇ〜約５ｍｇの範囲にわたり、ガランギンが存在し、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ヤマブシタケが存在し、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉが存在し、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａが存在し、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、ホノキオールが存在し、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ショウガが存在し、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたる。特定の実施形��において、成分は単一包装システムに含まれる。特定の実施形態において、上記の成分の２つ以上を別個のカプセル、バイアル、または錠剤に封入する。特定の実施形態において、流体成分を固体成分と別個に封入する。特定の実施形態において、成分の全てが単一の組み合わせ製剤で提供される。
【０００９】
特定の実施形態において、哺乳類動物における神経機能の低下の速度を遅らせ、または神経機能の低下の開始を遅延させる方法を提供する。本方法は典型的に、本明細書に記載の多成分製剤を、投与を必要とする哺乳類動物に、上記の哺乳類動物における神経機能の低下の速度を遅らせ、または神経機能の低下の開始を遅延させるのに十分な量を投与することを含む。特定の実施形態において、哺乳類動物は神経障害を有する哺乳類動物である。特定の実施形態において、哺乳類動物は神経障害の危険があると同定されている哺乳類動物である。特定の実施形態において、哺乳類動物は正常な健常哺乳類動物であり、上記の神経機能の低下は神経機能における加齢に関連した疾患である。特定の実施形態において、哺乳類動物は正常な健常哺乳類動物であり、上記の神経機能の低下は神経機能におけるストレス誘導性の低下である。
【００１０】
種々の実施形態において、哺乳類動物における（ｏｒ  ｉｎ）神経機能を改善する方法も提供する。これらの方法は典型的に、本明細書に記載の、および／または本明細書において請求される多成分製剤を哺乳類動物に（例えば投与を必要とする哺乳類動物に）、神経機能を改善するのに十分な量で投与することまたは投与させることを含む。特定の実施形態において、哺乳類動物は神経障害を有する哺乳類動物である。特定の実施形態において、哺乳類動物は神経障害の危険があると同定されている哺乳類動物である。特定の実施形態において、哺乳類動物は神経障害がない哺乳類動物である。
【００１１】
哺乳類動物における神経機能を正常化し、神経障害のための処置を最適化する方法も提供する。これらの方法は典型的に、本明細書に記載の、および／または本明細書において請求される多成分製剤を哺乳類動物（例えば投与を必要とする哺乳類動物に）、認知が異常である被験体または認知が正常である被験体における標準的な神経心理学的認知検査により測定したときに認知機能が改善し、および／または神経変性の症状の進行を予防し、または遅延させるのに十分な量で投与することまたは投与させることを含む。
【００１２】
種々の実施形態において、哺乳類動物におけるプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の発症を予防し、もしくは遅延させ、かつ／またはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の１つまたは複数の症状を寛解し、かつ／またはプレアルツハイマー状態または認知機能不全のアルツハイマー病への進行を予防し、もしくは遅延させる方法も提供する。これらの方法は典型的に、本明細書に記載の、および／または本明細書において請求される多成分製剤を哺乳類動物に（例えば投与を必要とする哺乳類動物）に、上記の哺乳類動物における、神経機能の低下の速度を遅らせ、またはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の発症を予防し、もしくは遅延させ、かつ／またはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の１つまたは複数の症状を寛解し、かつ／またはプレアルツハイマー状態または認知機能不全のアルツハイマー病への進行を予防し、もしくは遅延させるのに十分な量で投与すること、または投与させることを含む。これらの方法のいずれかの種々の実施形態において、神経機能は、記憶、認知、集中力、粗大運動調節、および微細運動調節からなる群から選択される１つまたは複数の機能を含むことができる。これらの方法のいずれかの種々の実施形態において、神経機能の改善は、哺乳類動物のＣＳＦにおける、総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａβ４２比およびｔタウ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの減少ならびに／あるいは哺乳類動物のＣＳＦにおける、Ａβ４０／Ａｂ４２比、Ａβ３８／Ａｂ４２比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、またはｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの増加を特徴とし、または関連し得る。これらの方法のいずれかの種々の実施形態において、神経機能の低下の速度は、哺乳類動物のＣＳＦにおける、総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａβ４２比およびｔタウ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの安定化または減少ならびに／あるいは哺乳類動物のＣＳＦにおける、Ａβ４０／Ａｂ４２比、Ａβ３８／Ａｂ４２比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、またはｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの安定化または増加を特徴とし、または関連し得る。これらの方法のいずれかの特定の実施形態において、多成分製剤の全ての成分を哺乳類動物に、少なくとも週に１回、もしくは少なくとも週に２回、または少なくとも１日おきに、または少なくとも１日１回、または少なくとも１日２回もしくは少なくとも３回もしくは少なくとも４回投与する。これらの方法のいずれかの特定の実施形態において、多成分製剤の全ての成分を哺乳類動物に少なくとも１日１回投与する。これらの方法のいずれかの特定の実施形態において、哺乳類動物はプレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、統合失調症、ＡＤＨＤ、自閉症、アスペルガー症候群、およびダウン症候群からなる群から選択される神経障害と診断される。これらの方法のいずれかの特定の実施形態において、哺乳類動物は、プレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、統合失調症、ＡＤＨＤ、自閉症、アスペルガー症候群、およびダウン症候群からなる群から選択される神経障害の危険があると決定される。これらの方法の特定の実施形態において、神経障害は、プレアルツハイマーｆ神経機能不全および／または認知機能不全を含む。これらの特定の実施形態において、神経障害はＭＣＩを含む。これらの方法の特定の実施形態において、神経障害はアルツハイマー病を含む。これらの方法のいずれかの種々の実施形態において、哺乳類動物はヒトである。これらの方法の特定の実施形態において、哺乳類動物は神経障害を有すると、またはその危険があると診断されたヒトである。これらの方法の特定の実施形態において、哺乳類動物はＭＣＩを有すると、またはその危険があると診断されたヒトである。これらの方法の特定の実施形態において、哺乳類動物はアルツハイマー病を有すると、またはその危険があると診断されたヒトである。
【００１３】
特定の実施形態において、哺乳類動物における神経障害の薬剤の有効性、処置および／または予防を高める方法を提供する。種々の実施形態において、本方法は典型的に、薬剤と併用して本明細書に記載の、および／または本明細書において請求される多成分製剤を投与すること、または投与させることを含む。これらの方法のいずれかの特定の実施形態において、多成分製剤の全ての成分を哺乳類動物に、少なくとも週に１回、もしくは少なくとも週に２回、または少なくとも１日おきに、または少なくとも１日１回、または１日に少なくとも２回、もしくは少なくとも３回もしくは少なくとも４回投与する。これらの方法のいずれかの特定の実施形態において、多成分製剤の全ての成分を哺乳類動物に、少なくとも１日１回投与する。特定の実施形態において、神経障害は、プレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、統合失調症、ＡＤＨＤ、自閉症、アスペルガー症候群、およびダウン症候群からなる群から選択される障害を含む。特定の実施形態において、神経障害はＭＣＩまたは別のプレアルツハイマー状態を含む。特定の実施形態において、神経障害はアルツハイマー病を含む。特定の実施形態において、哺乳類動物はヒトである。特定の実施形態において、哺乳類動物は、神経障害を有すると、またはその危険があると診断されたヒト（例えば、ＭＣＩを有すると、またはその危険があると診断されたヒト、アルツハイマー病を有すると、またはその危険があると診断されたヒト、加齢に関連する認知症を有すると、またはその危険があると診断されたヒト）である。特定の実施形態において、薬剤は、トロピセトロン類似体、ジスルフィラム、ジスルフィラム類似体、ホノキオール、ホノキオール類似体、ニメタゼパム、ニメタゼパム類似体、トロピノールエステル（ｔｒｏｐｉｎｏｌ−ｅｓｔｅｒｓ）、ＡＤＤＮ−１３５１、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン、ソラネズマブ、バピネオズマブ、アルゼメド（ａｌｚｅｍｅｄ）、フルリザン、ＥＬＮＤ００５、バルプロ酸、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ（ｃｅｒｎｅｚｕｍａｂ）、ジメボン、ｅｇｃｇ、ガンマガード、ＰＢＴ２、ＰＦ０４３６０３６５、ＮＩＣ５−１５、ブリオスタチン−１、ＡＬ−１０８、ニコチンアミド、ＥＨＴ−０２０２、ＢＭＳ７０８１６３、ＮＰ１２、リチウム、ＡＣＣ００１、ＡＮ１７９２、ＡＢＴ０８９、ＮＧＦ、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３４８０、ＳＢ７４２４５７、ＡＤ０２、フペルジン−Ａ、ＥＶＰ６１２４、ＰＲＸ０３１４０、ＰＵＦＡ、ＨＦ０２、ＭＥＭ３４５４、ＴＴＰ４４８、ＰＦ−０４４４７９４３、ＧＳＫ９３３７７６、ＭＡＢＴ５１０２Ａ、タルサクリジン、ＵＢ３１１、ベガセスタット、Ｒ１４５０、ＰＦ３０８４０１４、Ｖ９５０、Ｅ２６０９、ＭＫ０７５２、ＣＴＳ２１１６６、ＡＺＤ−３８３９、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ５０７４、抗炎症剤、ダプソン、抗ＴＮＦ抗体、およびスタチンからなる群から選択される治療剤または予防剤を含む。特定の実施形態において、薬剤はトロピセトロンおよびその類似体である。特定の実施形態において、薬剤はトロピセトロンである。特定の実施形態において、薬剤はトロピノールエステルである。
【００１４】
種々の実施形態において、哺乳類動物における神経障害／神経変性障害の処置または予防のための方法を提供する。特定の実施形態において、本方法は典型的に、投与を必要とする哺乳類動物に、神経障害の処置または予防のための１種または複数の薬剤および本明細書に記載の、および／または本明細書において請求される多成分製剤を投与すること、または投与させることを含む。これらの方法の特定の実施形態において、多成分製剤の全ての成分を哺乳類動物に、少なくとも週に１回、もしくは少なくとも週に２回、または少なくとも１日おきに、または少なくとも１日１回、または１日に少なくとも２回、もしくは少なくとも３回もしくは少なくとも４回投与する。これらの方法の特定の実施形態において、多成分製剤の全ての成分を哺乳類動物に、少なくとも１日１回投与する。特定の実施形態において、神経（および／または神経変性）障害は、プレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、統合失調症、ＡＤＨＤ、自閉症、アスペルガー症候群、およびダウン症候群からなる群から選択される障害を含む。特定の実施形態において、神経障害はプレアルツハイマー病を含む。特定の実施形態において、神経障害はＭＣＩを含む。特定の実施形態において、神経障害はアルツハイマー病を含む。特定の実施形態において、哺乳類動物はヒトである。特定の実施形態において、哺乳類動物はＭＣＩを有し、またはその危険があるヒトである。特定の実施形態において、投与はＭＣＩのアルツハイマー病への進行を遅延させ、または予防する。特定の実施形態において、哺乳類動物はアルツハイマー病を発症する危険がある。特定の実施形態において、哺乳類動物はアルツハイマー病を有する家族性リスクを有する。特定の実施形態において、哺乳類動物は家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）突然変異を有する。特定の実施形態において、哺乳類動物はＡＰＯＥε４対立遺伝子を有する。特定の実施形態において、哺乳類動物はパーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子がなく、かつ保有していない。特定の実施形態において、哺乳類動物はパーキンソン病または統合失調症を有すると、またはその危険があると診断されない。特定の実施形態において、哺乳類動物はアルツハイマー病以外の神経疾患または障害を保有しない。特定の実施形態において、哺乳類動物はアルツハイマー病以外の神経疾患または障害を有すると、またはその危険があると診断されない。特定の実施形態において、哺乳類動物はＭＣＩ以外の神経疾患または障害を保有しない。特定の実施形態において、哺乳類動物はＭＣＩ以外の神経疾患または障害を有すると、またはその危険があると診断されない。これらの方法のいずれかの種々の実施形態において、本方法は、ＣＳＦにおける、総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａβ４２比およびｔタウ／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは���数の成分のレベルの減少ならびに／またはＣＳＦにおける、Ａβ４０／Ａβ４２比、Ａβ３８／Ａβ４２比、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、およびｓＡＰＰα／Ａβ４２比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの増加を生じる。特定の実施形態において、本方法は哺乳類動物の脳内のプラーク負荷（ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ）の減少を生じる。特定の実施形態において、本方法は哺乳類動物の脳内のプラーク形成の割合の減少を生じる。特定の実施形態において、本方法は哺乳類動物の認知能力の改善を生じる。特定の実施形態において、本方法は哺乳類動物の臨床認知症評価（ＣＤＲ）の低下の速度の改善、安定化または減少を生じる。特定の実施形態において、哺乳類動物はヒトであり、本方法はヒトによる生活の質の改善を自覚する。特定の実施形態において、投与は少なくとも３週間にわたり、もしくは少なくとも６週間にわたり、または少なくとも２か月間にわたり、または少なくとも４か月間にわたり、または少なくとも６か月間にわたり、または少なくとも１年にわたり、または少なくとも２年にわたり、または少なくとも３年にわたり、または少なくとも５年にわたり、あるいは少なくとも１０年にわたる。特定の実施形態において、哺乳類動物は神経障害を有すると、またはその危険があると診断されたヒト（例えば、ＭＣＩを有すると、またはその危険があると診断されたヒト、アルツハイマー病を有すると、またはその危険があると診断されたヒト、加齢に関連した認知症を有すると、またはその危険があると診断されたヒトなど）である。特定の実施形態において、薬剤は、トロピセトロン類似体、ジスルフィラム、ジスルフィラム類似体、ホノキオール、ホノキオール類似体、ニメタゼパム、ニメタゼパム類似体、トロピノールエステル、ＡＤＤＮ−１３５１、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン、ソラネズマブ、バピネオズマブ、アルゼメド（ａｌｚｅｍｅｄ）、フルリザン、ＥＬＮＤ００５、バルプロ酸、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ（ｃｅｒｎｅｚｕｍａｂ）、ジメボン、ｅｇｃｇ、ガンマガード、ＰＢＴ２、ＰＦ０４３６０３６５、ＮＩＣ５−１５、ブリオスタチン−１、ＡＬ−１０８、ニコチンアミド、ＥＨＴ−０２０２、ＢＭＳ７０８１６３、ＮＰ１２、リチウム、ＡＣＣ００１、ＡＮ１７９２、ＡＢＴ０８９、ＮＧＦ、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３４８０、ＳＢ７４２４５７、ＡＤ０２、フペルジン−Ａ、ＥＶＰ６１２４、ＰＲＸ０３１４０、ＰＵＦＡ、ＨＦ０２、ＭＥＭ３４５４、ＴＴＰ４４８、ＰＦ−０４４４７９４３、ＧＳＫ９３３７７６、ＭＡＢＴ５１０２Ａ、タルサクリジン、ＵＢ３１１、ベガセスタット、Ｒ１４５０、ＰＦ３０８４０１４、Ｖ９５０、Ｅ２６０９、ＭＫ０７５２、ＣＴＳ２１１６６、ＡＺＤ−３８３９、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ５０７４、抗炎症剤、ダプソン、抗ＴＮＦ抗体、およびスタチンからなる群から選択される治療剤または予防剤を含む。特定の実施形態において、薬剤はトロピセトロンまたはその類似体である。特定の実施形態において、薬剤はトロピセトロンである。特定の実施形態において、薬���はトロピノールエステルである。これらの方法の種々の実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン−イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、ナメンダ、フペルジンＡ、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、エドロホニウム、ラドスチギル、ウンゲレミンおよびメトリホナートなど）を上記の多成分製剤と併用して投与しない。
【００１５】
種々の実施形態において、神経障害の処置または予防および／または認知健常性の維持または改善のためのキットも提供する。特定の実施形態において、キットは本明細書に記載の、および／または本明細書において請求される多成分製剤を含有する包装システムを含むことができる。特定の実施形態において、キットはさらに神経障害の処置または予防のための１種または複数の薬剤を含む。特定の実施形態において、多成分製剤の成分は第１の包装システムに含まれ、１種または複数の薬剤は第２の包装システムに含まれる。特定の実施形態において、多成分製剤の成分の２つ以上を別個のカプセル、バイアル、または錠剤に封入する。特定の実施形態において、多成分製剤の流体成分を固体成分と別個に封入する。特定の実施形態において、多成分製剤の成分の全てを単一の組み合わせ製剤で提供する。特定の実施形態において、薬剤は、トロピセトロン類似体、ジスルフィラム、ジスルフィラム類似体、ホノキオール、ホノキオール類似体、ニメタゼパム、ニメタゼパム類似体、トロピノールエステル、ＡＤＤＮ−１３５１、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メマンチン、ソラネズマブ、バピネオズマブ、アルゼメド（ａｌｚｅｍｅｄ）、フルリザン、ＥＬＮＤ００５、バルプロ酸、セマガセスタット、ロシグリタゾン、フェンセリン、クレネズマブ（ｃｅｒｎｅｚｕｍａｂ）、ジメボン、ｅｇｃｇ、ガンマガード、ＰＢＴ２、ＰＦ０４３６０３６５、ＮＩＣ５−１５、ブリオスタチン−１、ＡＬ−１０８、ニコチンアミド、ＥＨＴ−０２０２、ＢＭＳ７０８１６３、ＮＰ１２、リチウム、ＡＣＣ００１、ＡＮ１７９２、ＡＢＴ０８９、ＮＧＦ、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３４８０、ＳＢ７４２４５７、ＡＤ０２、フペルジン−Ａ、ＥＶＰ６１２４、ＰＲＸ０３１４０、ＰＵＦＡ、ＨＦ０２、ＭＥＭ３４５４、ＴＴＰ４４８、ＰＦ−０４４４７９４３、ＧＳＫ９３３７７６、ＭＡＢＴ５１０２Ａ、タルサクリジン、ＵＢ３１１、ベガセスタット、Ｒ１４５０、ＰＦ３０８４０１４、Ｖ９５０、Ｅ２６０９、ＭＫ０７５２、ＣＴＳ２１１６６、ＡＺＤ−３８３９、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ５０７４、抗炎症剤、ダプソン、抗ＴＮＦ抗体、およびスタチンからなる群から選択される治療剤または予防剤を含む。特定の実施形態において、薬剤はトロピセトロンまたはその類似体である。特定の実施形態において、薬剤はトロピセトロンである。特定の実施形態において、薬剤はトロピノールエステルである。
【００１６】
定義
本明細書において使用される場合、用語「神経障害」は中枢および末梢神経系、例えば脳、脊髄、脳神経、末梢神経、神経根、自律神経系、神経筋接合部、および筋肉の障害を指す。種々の神経障害は、脳、脊髄または他の神経の構造、生化学、および／または電気系に影響を及ぼし、ある範囲の症状を生じ得る。症状の例として、麻痺、筋力低下、協調運動不良、感覚消失、発作、精神錯乱、記憶障害、疼痛および意識レベルの変動がある。一般に、神経障害は神経学的検査により評価され、神経学および臨床神経心理学の専門家の間で研究され、処置が行われ得る。神経障害は神経変性障害を含む。
【００１７】
本明細書において使用される場合、句「神経変性障害」は、神経組織、神経伝達物質、または神経機能の漸進性および進行性の消失を特徴とする神経系（典型的にＣＮＳ）の任意の障害、疾患または病態を指す。神経変性障害の例として、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、血管性認知症、加齢に関連した認知症、緑内障性視神経症（ｇｌａｕｃｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、自己免疫性脳脊髄炎、糖尿病性神経障害、脳血管事故（脳卒中）、突発性認知症、ハンチントン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などがあるが、それらに限定されない。
【００１８】
本明細書において使用される場合、ビタミンは他に明記されない限り、ビタミンの天然形態および／または合成形態の両方を含む。したがって、例えば、「ビタミンＣ」は、果物および野菜に存在する必須栄養素であるアスコルビン酸を指す。ビタミンＣはビタミンＣの合成または天然の形態、例えば、コーンシロップまたはサゴヤシから抽出されたビタミンＣを含む。ビタミンＣはまた、他の天然の供給源、例えば、ローズヒップ、アセロラチェリー、コショウ、または柑橘類などから抽出されたビタミンを含む。ビタミンＣはまたアスコルビン酸無機物（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、モリブデン、クロムおよびマンガン）、アスコルビン酸パルミテートおよびＤ−イソアスコルビン酸を指す。同様に、「ビタミンＥ」は、任意の１種またはコハク酸、ニコチン酸および酢酸塩誘導体などの４つのトコフェロール（α、β、γ、δ）および４つのトコトリエノール（α、β、γ、δ）を含むビタミンＥの８つの形態の組み合わせを指す。さらに、これらの化合物のそれぞれが天然形態である「ｄ」形態および合成形態である「ｄｌ」形態を有する。
【００１９】
「ハーブ」は、（例えば、本明細書に記載の神経機能の正常化のための）生物学的活性を含む植物の新鮮なもしくは乾燥させた一部または植物全体あるいはその抽出物を指す。したがって、例えば、「Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ」は、ギンコフラボングリコシド（ｇｉｎｋｇｏｆｌａｖｏｎｅｇｌｙｃｏｓ）、ビロバリド、およびギンコライドＡ、ＢおよびＣを含むテルペンラクトンまたはその植物の一部を含むＧｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａの樹木から抽出された有効成分を指す。標準化された抽出物の一例は、およそ２４％フラボングリコシド（おもにクエルセチン、ケンペロールおよびイソラムネチン）および６％テルペンラクトン（２．８〜３．４％ギンコライドＡ、ＢおよびＣと２．６〜３．２％ビロバリド）を含むＥＧｂ７６１（Ｎａｔｕｒｅｓ  Ｗａｙ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）である。ギンコライドＢおよびビロバリドは、抽出物全体のそれぞれ約０．８％および３％を占める。他の構成物質は、プロアントシアニジン（ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎａｄｉｎ）、グルコース、ラムノース、有機酸、Ｄ−グルカル酸およびギンコール酸を含む。標準化されたＧｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ抽出物の他の例として、Ｌｉｎｎｅａ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（ＥＰＧ２４６：２４％ギンコフラボングリコシド、６％テルペンラクトン；Ｇ３２８：３２％ギンコフラボングリコシド、８％テルペンラクトン；Ｇ３２０：３２％ギンコフラボングリコシド、テルペンラクトンは含有せず）などから入手可能な樹木の製剤があるが、それに限定されない。
【００２０】
本明細書において使用される場合、句「（それを）必要とする被験体」は、以下に記載されるように、本明細書に挙げた疾患または病態に苦しむ、または苦しむ危険がある（すなわち、罹患しやすい、例えば遺伝的に罹患しやすい）被験体を指す。
【００２１】
用語「共投与」もしくは「同時投与」または「と併用して投与」は、例えば、本明細書に記載の多成分製剤および１種または複数の医薬品または他の活性剤（トロピセトロンまたは他のトロピノールエステル、ホノキオール、ジスルフィラム、ニメタゼパム、ＡＤＤＮ−１３５１、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤、Ｄ２受容体アゴニスト、アルファ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および／またはその類似体もしくは誘導体）を含む組成物に関して使用するときに、多成分製剤と組成物を両方の生理学的効果が同時に得られることができるように投与されることを指す。しかし、多成分製剤および活性剤組成物は時間的または同じ部位のいずれかで一緒に投与する必要はなく、さらに多成分製剤および組成物は、同じ方法により投与される必要はなく、例えば、多成分製剤を経口投与することができ、組成物を静脈内または経口投与することができる。具体的な実施形態において、多成分製剤および活性剤組成物を異なる時間および異なる投与方法により投与する。特定の実施形態において、一方の投与を他方の投与の先にすることができる。同時の生理学的効果として、必ずしも同時に血中に多成分製剤および活性剤組成物が存在する必要はない。しかし、特定の実施形態において、共投与は典型的に、多成分製剤および組成物が任意の所与の用量における最大血清濃度のかなりの割合（例えば、２０％以上、好ましくは３０％または４０％以上、より好ましくは５０％または６０％以上、最も好ましくは７０％もしくは８０％または９０％以上）で体内（例えば、血漿中）に同時に存在させる。
【００２２】
用語「被験体」、「個体」および「患者」を同じ意味で使用することができ、哺乳類動物、好ましくはヒトまたは非ヒト霊長類だけでなく、馴化哺乳類動物（例えば、イヌまたはネコ）、実験哺乳類動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット）および家畜哺乳類動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ）を指す。種々の実施形態において、被験体は、外来患者として、または他の臨床的意味として病院、精神科医療施設の医師または他の医療従事者の介護下における、ヒトであり得る（例えば、成人男性、成人女性、青年期男性、青年期女性、男児、女児）。特定の実施形態において、被験体は医師または他の医療従事者の介護または処方下でなくてもよい。
【００２３】
「有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の治療結果または予防結果を得るために有効な量と指す。「治療有効量」の多成分製剤は場合により１種または複数の医薬品と組み合わせて、疾患状態、年齢、性別および個体の体重、医薬品と組み合わせて使用するときの医薬品（およびその用量）、および個体の所望の反応を惹起するための処置能力などの因子に従い変化し得る。治療有効量はまた、治療の任意の毒性もしくは有害な作用が実質的に存在せず、または治療に有益な効果が上回るものである。用語「治療有効量」は、哺乳類動物（例えば、患者）の疾患または障害を「処置」するのに有効であるものを含む活性剤または組成物の量を指す。一実施形態において、治療有効量は、神経障害に関連する少なくとも１つの症状を改善し、神経機能を改善し、認知もしくは神経疾患の１つまたは複数のマーカーを改善し、あるいは神経変性病因の処置または予防のために投与される１種または複数の医薬品の有効性を高めるのに十分な量である。特定の実施形態において、有効量は、単独、または医薬品と組み合わせて、進展または疾患を予防し、進行を遅延させ、または疾患の退行を生じさせ、あるいは疾患により生じた症状を減少させることができるのに十分な量である。
【００２４】
「予防的有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の予防的結果を得るのに有効な量を指す。典型的に、しかし必ずしもではないが、予防的用量を疾患の早期段階に先立ち、または早期段階で被験体に使用するため、予防的有効量は治療有効量より少ない。
【００２５】
本明細書において使用される場合、用語「処置」、「処置すること」、または「処置する」は、症状または疾患もしくは病態の病因に対する所望の効果を生じる作用、特に本明細書に記載の多成分製剤を利用して有効であり得るものおよび限定されないが、処置される疾患または病態の１つまたは複数の測定可能なマーカーの最低限の変化もしくは改善を含み得る作用を指す。処置はまた、この用語が適用される疾患または病態か、またはこのような疾患または病態の１つまたは複数の症状のいずれかの発症を遅延させ、進行を遅らせもしくは逆行させ、重症度を軽減させ、改善させ、あるいは予防することを指す。「処置」、「処置すること」または「処置する」は必ずしも疾患または病態あるいはその関連の症状の完全な根絶または治癒を示さない。一実施形態において、処置は処置される疾患の少なくとも１つの症状の改善を含む。改善は部分的でも完全でもよい。この処置を受ける被験体は、処置を必要とする任意の被験体である。臨床的改善の例示的マーカーは当業者であれば明らかであるだろう。
【００２６】
用語「緩和すること」はその病因または疾患の１つまたは複数の症状の軽減または排除および／またはその病因または疾患の１つまたは複数の症状の発症または重症度の速度の減少または遅延、および／またはその病因または疾患の予防を指す。
【００２７】
本明細書において使用される場合、句「少なくとも１つの症状を改善する」または「１つまたは複数の症状を改善する」あるいはその同義語は、病因または疾患の１つまたは複数の症状の軽減、排除または予防を指す。本明細書に記載の組成物および／または製剤により処置、寛解、または予防される病因の症状の例として、病因または疾患を特徴づける１つまたは複数のマーカーの減少、排除、または予防（例えば、総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａｐ４２比およびｔタウ／Ａｐ４２比の、および／またはＣＳＦにおける、Ａβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰａ、βΑΡΡα／βΑΡΡβ比、βΑΡΡα／Αβ４０比、βΑΡΡα／Αβ４２比などからなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの増加）および／または１つまたは複数の診断基準（例えば、臨床認知症評価（ＣＤＲ））の減少、安定化または逆行があるが、それらに限定されない。改善した神経機能の測定の例として、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）またはホルスタイン検査（認知障害のスクリーニングに使用される質問検査）、一般開業医による認知評価（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）（ＧＰＣＯＧ）、Ｂｒｏｄａｔｙら（２００２）Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ５０（３）：５３０−５３４により報告された認知障害のための簡単なスクリーニング検査などがあるがそれらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、ビタミン（ビタミンＢ１、ビタミンＢ３（ナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（ＰＡ）、ビタミンＢ６（Ｐ５Ｐ）、メチル（ＭＴＨ）葉酸塩、メチルＢ１２、ＡＬＣＡＲ（アセチルカルニチン（ｃａｒａｎｉｔｉｎｅ））、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＤ３）、炭水化物（イノシトール）、アミノ酸（トリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、およびＳ−アデノシルメチオニン）、オメガ−３脂肪酸（ＤＨＡおよびＥＰＡ）、脂質／リン脂質（シチコリン）、フェノール（クルクミン）、および種々のハーブ（ハーブ（例えば、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、ヤマブシタケ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ（フィトソーム複合体）、およびショウガ）を組み込み、市販の補充剤（例えば、ＰＵＲＩＴＡＮＳ  ＰＲＩＤＥ  Ｍｅｇａ  Ｂ−１５０、ＴＨＯＲＮＥ  Ｎｅｕｒｏｃｈｏｎｄｒｉａ、ＴＨＯＲＮＥ  Ｂ１２  ｃｏｍｐｌｅｘ、ＳＯＵＲＣＥ  ＮＡＴＵＲＡＬＳ（ＢＩＯＶＥＡ）、ＰＵＲＩＴＡＮ’Ｓ  ＰＲＩＤＥ  ｏｍｅｇａ−３  ｆｉｓｈ  ｏｉｌ＋ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ、ＴＨＯＲＮＥ  ＭＥＭＯＲＡＣＴＩＶＥ、ＬＩＦＥ  ＥＸＴＥＮＳＩＯＮ  ｓｕｐｅｒ  ｃｕｒｃｕｍｉｎ＋ｂｉｏｐｅｒｉｎｅ、ＨＥＡＬＴＨＹ  ＯＲＩＧＩＮＳ  ｃｏｇｎｉｚｉｎ  ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ（ｅｖｉｄｅｎｃｉａ）、ＰＵＲＩＴＡＮ’Ｓ  ＰＲＩＤＥ  Ｃ−５００、ＮＥＷＴＯＮ  ＥＶＥＲＥＴＴ  ＢＩＯＴＥＣＨ  Ｅ−４００  ｗ／  ｒｏｓｅ  ｈｉｐｓ、ＭＵＳＨＲＯＯＭ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ｌｉｏｎ’ｓ  ｍａｎｅ（Ｅｖｉｄｅｎｃｉａ）、ＮＡＣ、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、ＬＩＦＥ  ＥＸＴＥＮＳＩＯＮ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ（ｅｖｉｄｅｎｃｉａ）、ＳＯＭＥＳＴＡ  ＮＥＷＴＯＮ  ＥＶＥＲＥＴＴ  ＢＩＯＴＥＣ（ＢＩＯＶＥＡ）、ＰＵＲＩＴＡＮ’Ｓ  ＰＲＩＤＥ  ｇｉｎｇｅｒ  ｒｏｏｔ、ＰＵＲＩＴＡＮ’Ｓ  ＰＲＩＤＥ’ＳＡＭｅ）を組み合わせて得られた一例のＳＹＮＡＰＴＩＫ（商標）製剤を示す。
【００２９】
【図２】図２は、具体的な実施形態に含むことができ、図１で示された多成分製剤の追加の成分を図示する。
【００３０】
【図３】図３は、活性剤組成物（例えば、トロピセトロン）を併用した本明細書に記載の多成分製剤の送達のためのブリスター包装システムの一実施形態を示す。示されるように、包装システムはブリスター包装カードを含み、カードにはカードに示された回数で投与される気泡（ブリスター）封入した錠剤を含む。
【００３１】
【図４】図４は、本明細書に記載の多成分製剤および／または１種または複数の医薬品もしくは活性剤（例えば、トロピセトロン）を包装するためのＲｘＭａｐ（登録商標）有孔マルチヒートシールパンチカード包装（ＭＴＳ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の使用を示す。ＲｘＭＡＰ（登録商標）包装システムは異なるサイズおよび形式で入手可能である。カードの内部カバーは各処方および関連の指示を明示するための空間がある。これらの利点に加えて、有孔カードは患者が医薬品を小さい容器に入れて持ち歩くことを可能にする。これらの個々のブリスター薬包は、ポケットまたは財布に入れて容易に担持できるとして「活動的な」患者に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
種々の実施形態において、神経機能、認知能力、記憶および知力を改善するための新しい、非刺激精神増強剤を提供し、ならびに（ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ）
その使用方法を提供する。本明細書においてＳＹＮＡＰＴＩＫ（商標）と称する成分の組み合わせは脳の健常性および健康を支持する脳内の因子のレベルを上昇させる補充系を含む。ＳＹＮＡＰＴＩＫ（商標）の製剤（個々の成分の組み合わせ）は特に、加齢に伴う脳内の神経生理学的および構造的変化に関連する欠乏症ならびに他の脳障害に対処する。製剤を使用して、神経学的健常性および／または機能を維持または改善することができる。特定の実施形態において、製剤を糖尿病性神経障害、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、およびアルツハイマー病進行における前駆病態（例えば、ＭＣＩおよび種々のマーカーが陽性であるが他は無症状病態）を含むがそれらに限定されない神経変性障害を処置するために使用することができる。
【００３３】
本明細書に記載の製剤は、アルツハイマー病または他の神経変性病態の処置および／または予防のための、種々の医薬品と併用しての使用も一部検討される。
【００３４】
多くの分子標的物質がアルツハイマー病の原因に関与している。これらには、例えばＡｐｏＥ、アルファ７  ｎＡＣｈＲ、ＡＰＰ、タウ、ビタミンＤ受容体（ＳＮＰ）、ＭＴＨＦＲ、エストロゲン受容体、ＧＭ−ＣＳＦ受容体など、ならびに炎症に関与する分子、脂質輸送、エネルギー代謝などを含む。アルツハイマーの原因に関する具体的な理論に束縛されないが、これらの一見関連のない分子および分子標的物質がアルツハイマー病の原因および他の神経変性病因を介在すると思われる。１つの力学的な説明として、これらの分子標的物質が依存性受容体として機能する可能性がある。
【００３５】
半世紀にわたり、細胞の生存が種々の受容体およびセンサーにより介在される刺激に依存することが知られている。例えば、細胞は特定の可溶性栄養因子、サイトカイン、ホルモン、細胞外マトリクスの相互作用、細胞間相互作用、または生存のための電気活性を必要とし得る。各場合において、刺激の除去がアポトーシスにつながる。一般に、これは関連する正の生存シグナル、例えばＡｋｔリン酸化の消失を介して生じると推定されている。
【００３６】
このような生存シグナルが重要である一方で、本データはシグナル変換の相補的および新規の形態がアポトーシスを誘導し、刺激の除去により活性化することを示す。この「負のシグナル変換」を必要とされる刺激がないときにのみ（例えば、栄養リガンドにより結合しないとき）アポトーシスを誘導する特定の「依存性受容体」により介在することができる。したがって、種々の依存性受容体の発現が各リガンドにおける依存状態を生じる。
【００３７】
このような受容体は神経突起の退行および栄養因子除去（または抗栄養相互作用）後の細胞死を調節することができ、逆に神経突起の伸長、シナプス維持および栄養因子結合後のプログラムされた細胞死（ＰＣＤ）の抑制を介在することができる。これらの一見して関連のない分子標的物質（例えば、依存性受容体）はアルツハイマー病に関与している。さらに、コリン取り込み、インスリンシグナル伝達、ＮＧＦシグナル伝達、ＡＣｈ神経伝達、軸索輸送、ＡＭＰＡ受容体再利用、神経伝達の低下、神経突起の退行、カスパーゼ活性化、ＰＣＤの阻害などを含むがそれらに限定されないＡβの一見して関連のない作用が報告されている。これらの作用は全て可塑性のプロセス（いくつかの場合においては阻害、低濃度での活性化）によりつながっている。
【００３８】
依存性受容体は、統合、アナログ−デジタル変換回路、複数の生化学濃度の検知（栄養因子、ＥＣＭ、神経伝達物質、電気活性、ホルモン、ビタミンなど）の系として機能する。それぞれの受容体濃度および各シグナル伝達が重要である（シナプスと同様に、異なる受容体が多少結果に寄与している）。
【００３９】
脳が加齢した場合および／または神経変性状態において、依存性受容体の系は徐々に「非調和」となり、進行性の神経機能不全を生じる。それに応じて、この依存性受容体の複雑な系に対する「調和」を回復させ、神経機能を改善または維持するために、かなりの数の依存性受容体（またはこのような受容体のクラス）を各栄養リガンドに投与するべきである。依存性受容体（または依存した受容体のクラス）間の、例えば、内部シグナルを介して交差結合がある場合、十分な結合が栄養リガンドの部分集合により得ることができる。しかし一般に、依存性受容体の不調和の効果的な処置は、本明細書に開示（例えば、以下の表１に図示されるように）の多成分製剤の１種または複数の投与により効果的に対処される。
【００４０】
本明細書に記載の製剤は、加齢および／または他の神経変性病因と関連した神経機能不全に寄与するかなりの数の、おそらく大部分および望ましくは実質的に全ての依存性受容体（のクラス）に対処するよう設計される。他社（例えば、ＤＡＮＮＯＮ（登録商標）、ＴＨＯＲＮＥ（登録商標））が認知障害を中和し、正常な機能を高めるよう栄養系溶液を生成しようとしているが、このような製剤は典型的に、脳機能の、あるとすれば枯渇した要素のごく一部に対処するに過ぎない。したがって、このような製剤が依存性受容体の不調和を調整することに基づいていないため、このような製剤はせいぜい、不調和などを部分的におよび偶然に対処にするに過ぎない。したがって、当技術分野における既存の製剤は神経機能を最大限に回復させることができないと思われる。
【００４１】
本明細書に記載の製剤の具体的な実施形態は、包括的に依存性受容体の不調和に対処することができ、したがって全ての影響を受けた脳領域を緩和する製剤を提示する。したがって、特に神経変性病因の意味において、これらは神経機能および生理機能、認知機能、記憶、運動調節などを完全に高めることができる唯一の製剤であると思われる。特定の実施形態において、本多成分製剤および／または１種または複数の活性剤の一部を除外することにより病因が存続する可能性があり、したがって、特定の好ましい製剤はネットワーク治療様式において公知の病理生理学的機序のほとんど、もしそうでなければ、全てに対処し、他の現在市場にある治療薬の全てと実質的にかつ根本的に区別されると思われる。
【００４２】
これらの構造により、本明細書に記載の製剤は高齢者および特に早期または罹患した神経精神病の患者、例えば、ＭＣＩまたは他のプレアルツハイマー状態およびアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、および他の神経変性病態の患者における認知機能低下に対処するのに十分に適している。さらに、本明細書に記載の製剤は健常者、すなわち、会社役員、科学者、エンジニア、医師、一般に厳しい任務にある人々などの専門家およびさらに学生または単に高い知力レベルを維持したい人々の記憶および知的技能を改善することができる。
【００４３】
多成分製剤
アルツハイマーの原因における具体的な理論に束縛されないが、本明細書に記載の多成分製剤の治療効果の少なくとも一部は、本製剤が脳内の複数の、好ましくはかなりの数の依存性受容体を活性化するリガンドをもたらすのに十分な成分を含むという事実にあると思われる。このような活性化が受容体のこの複雑な系に対する健常な調和を回復させ、それにより「正常化」を助け、それにより脳機能を改善すると思われる。これは、神経変性病因（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）と同定された被験体の処置において、このような病因の前駆状態、例えば、ＭＣＩの処置において、および実質的に無症状の個体、または症状のみが、例えば家族歴、マーカー、遺伝子スクリーニングなどにより示される好発疾患である個体の処置／予防において価値があると思われる。
【００４４】
上記の機序は全てを包括するものではなく、この処置様式によりもたらされる神経機能への作用時には、他の多くがさらに作用し得る。
【００４５】
表１は本明細書において検討される製剤の特定の好ましい成分を記載し、種々の成分を機能別に記載する。特定の実施形態において、本製剤は、少なくとも、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コエンザイムＱ１０、ビタミンＫ、および葉酸からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む第１の成分、セレン、リチウム、マグネシウムおよびモリブデンからなる群から選択される１種または複数の元素または無機物を含む第２の成分、１種または複数の脂肪酸（例えば、オメガ−３脂肪酸）を含む第３の成分、および１種または複数のアミノ酸（例えば、トリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｌ−トリプトファン、グルタチオンなど）を含む第４の成分を含む。したがって、特定の実施形態において、本製剤はビタミン、元素、脂肪酸およびアミノ酸のそれぞれの１種または複数を含む。
【００４６】
特定の実施形態において、本製剤はさらに、１種または複数のハーブ（例えば、ヤマブシタケ（ｌｉｏｎ’ｓ  ｍａｉｎ）（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、マグノリア抽出物、ローズマリー抽出物、アシュワガンダ、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、ショウガ、ヒー・ショウ・ウー、ロディオラ、霊芝、サフラン、ラッパスイセンなど）を含む第５の成分を含む。特定の実施形態において、本製剤はさらに、メラトニン、プレグネノロン、ガランギン、ビンポセチン（ｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）、アスタキサンチン、およびフペルジンＡからなる群から選択される１種または複数の活性剤を含む第６の成分を含む。種々の実施形態において、本製剤はさらに、合成または天然のフェノール（例えば、クルクミノイド）を含む第７の成分を含む。
【００４７】
特定の実施形態において、本製剤はさらに、脂質またはリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、コリン、ホスファチジルセリン、リポ酸など）を含む第８の成分を含む。特定の実施形態において、本製剤はさらに、炭水化物（例えば、イノシトール）を含む第９の成分を含む。
【００４８】
特定の実施形態において、第５、第６、第７、第８および第９の成分は任意に数に含まれ、例えば、多成分製剤はビタミン、元素、脂肪酸およびアミノ酸のそれぞれの１種または複数および脂質またはリン脂質である第５の成分、ハーブ、１種または複数の活性剤、合成または天然のフェノールあるいは炭水化物を含み得る。具体的な実施形態において、第５、第６、第７、第８および第９の成分は任意に数に含まれない。
【００４９】
本明細書において使用される場合、用語「ビタミン」は天然のビタミン、天然または合成形態のいずれかのビタミン前駆物質、ビタミンの塩誘導体、ビタミンエステルまたはその代謝産物を含む。本明細書に記載の製剤に含まれ得るビタミンの例として、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コエンザイムＱ１０、ビタミンＫ、および葉酸があるがそれらに限定されない。特定の実施形態において、好ましいビタミンＢ群は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ１２、Ｂｔ（カルニチン）、ベンホチアミン、およびビタミンＢｘ（ＰＡＢＡ）を含み、ビタミンＢ１、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２およびカルニチンが特に好ましい。特定の実施形態において、ビタミンＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、および葉酸はさらに好ましい（例えば表１を参照のこと）。特定の実施形態において、ビタミンはビタミンＢ１、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸からなる群から選択される１種または複数のビタミンを含む。特定の実施形態において、ビタミンはビタミンＢ１、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸の全てを含む。特定の実施形態において、ビタミンはビタミンＢ１、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、およびビタミンＢ５（カルニチン）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸の全てを含む。
【００５０】
上記に示されるように、特定の実施形態において、本明細書において検討される製剤はさらに、１種または複数の無機物または元素を含む。本明細書において使用される場合、用語「無機物」は生物地球化学プロセス（ｂｉｏｇｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）を通して形成された典型的に天然の固体化学物質であり、特徴的な化学組成、高次原子構造および特定の物理特性を有する元素または化学化合物を指す。本明細書において使用される場合、無機物は単離された無機物またはその塩を含む。本明細書に記載の製剤において使用され得る無機物または元素は、セレン、モリブデン、リチウム、クロム、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、カリウムおよび亜鉛を含むが、それらに限定されず、具体的な実施形態において、セレン、モリブデン、およびリチウムが好ましく、特定の実施形態において、セレンが好ましい、（例えば、表１を参照のこと）。
【００５１】
ビタミンおよび元素または無機物に加え、典型的に本明細書に記載の製剤はさらに１種または複数の脂肪酸、好ましくはオメガ−３脂肪酸を含有する。オメガ−３脂肪酸（広くはω−３脂肪酸またはｎ−３脂肪酸と称される）は通常、海産油および植物油に存在する脂肪である。これらは二重結合（Ｃ＝Ｃ）が炭素鎖の末端から３つ目の炭素原子の後から始まる多価不飽和脂肪酸である。脂肪酸は２つの末端、酸（ＣＯＯＨ）末端とメチル（ＣＨ３）末端を有する。１つ目の二重結合の位置はメチル末端から数えられ、これはオメガ（ω）末端またはｎ末端としても知れる。Ｎ−３脂肪酸は健常性の利点をもたらし、体内で合成することはできないが、正常な代謝に重要であることを意味する必須脂肪酸と考えられる。適切なオメガ−３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、およびα−リノレン酸を含むがそれらに限定されず、特定の実施形態においてエイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸が特に好ましい（例えば、表１を参照のこと）。
【００５２】
種々の実施形態において、本製剤はさらに、１種または複数のアミノ酸を含む。アミノ酸の例として、トリメチルグリシン、Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−システイン、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、グルタチオンなどがあるが、それらに限定されず、特定の実施形態において、トリメチルグリシン、Ｎ−アセチル−システイン、およびＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）が特に好ましい。
【００５３】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【００５４】
種々の実施形態において、本製剤はさらに１種または複数のハーブを含む。本明細書において使用される場合、用語「ハーブ」は生物学的活性（例えば表１に同定される）を含む植物の新鮮なもしくは乾燥させた一部または植物全体あるいはその抽出物を指す。本明細書において検討される多成分製剤に使用することができるハーブの例として、Ａｌｌｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ（ニンニク）、クロフサスグリ（Ｒｉｂｅｓ  ｎｉｇｒａ）、ブロメライン、エキナセア、高麗人参（オタネニンジン）、高麗人参（シベリアニンジン）、ヒドラスタシス、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ（アルファルファ）、トケイソウ、Ｒｕｓｃｕｓ  ａｃｕｌｅａｔｕｓ、セント・ジョーンズ・ワート（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、ヤマブシタケ、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、マグノリア抽出物、ローズマリー抽出物、アシュワガンダ、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、ショウガ、ヒー・ショウ・ウー、ロディオラ、霊芝、およびサフランがあるが、それらに限定されない。特定の実施形態において、ハーブは、ヤマブシタケ、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、マグノリア抽出物、ローズマリー抽出物、アシュワガンダ、ブルーベリー抽出物、ビルベリー抽出物、ショウガ、ヒー・ショウ・ウー、ロディオラ、霊芝、およびサフランからなる群から選択される１種または複数のハーブを含む。特定の実施形態において、ハーブは、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、およびショウガからなる群から選択される１種または複数のハーブを含む。特定の実施形態において、ハーブは少なくともヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｏｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、およびショウガを含む（例えば、表１に同定される）。
【００５５】
ハーブからの治療薬の生成のための多種多様な方法が当技術分野において知られている。例えば、ハーブに極性（例えば、水性）溶媒抽出を行うことができる。次いで、水性抽出物を必要な場合濾過し、大きな粒子を除去し、続いて（例えば、３日間〜１週間の期間にて加温した乾燥空気（例えば、６５℃）にさらすことにより）粉末にすることができる。代わりに、乾燥ハーブを直接粉末に粉砕することにより使用することができる。多くのハーブ、ハーブチンキ剤およびハーブ抽出物が一般の業者から入手可能である。
【００５６】
種々の実施形態において、実施形態、本明細書において検討される多成分製剤はさらにメラトニン、プレグネノロン、およびガランギンからなる群から選択される１種または複数の活性剤を含む。
【００５７】
本明細書において検討される多成分製剤さらに、天然または合成のフェノールも含むことができる。特定の実施形態において、フェノールはクルクミノイドおよび／またはウコンを含む。
【００５８】
特定の実施形態において、多成分製剤は脂質またはリン脂質を含む。脂質またはリン脂質の例として、ホスファチジルコリン、コリン、ホスファチジルセリン、およびリポ酸があるが、それらに限定されない。特定の実施形態において、脂質またはリン脂質はコリンを含む。炭水化物は多成分製剤中に含まれることができ、いくつかの実施形態において、存在するとき、イノシトールを含む。
【００５９】
特定の実施形態において、多成分製剤は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、セレン、リチウム、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、コリン、トリメチルグリシン、Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−システイン、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、メラトニン、プレグネノロン、ガランギン、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｏｕｓ）、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、ホノキオール、およびショウガからなる群から選択される少なくとも４つの作用物質を含み、４つの異なる作用物質は少なくとも４つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、本製剤はこの群から選択される少なくとも５つの異なる作用物質を含み、５つの異なる作用物質は少なくとも５つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、本製剤はこの群から選択される少なくとも６つの異なる作用物質を含み、６つの異なる作用物質は少なくとも６つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、本製剤はこの群から選択される少なくとも７つの異なる作用物質を含み、７つの異なる作用物質は少なくとも７つの異なる成分を含む。特定の実施形態において、本多成分製剤はこの群から選択される少なくとも８つの異なる作用物質を含み、８つの異なる作用物質は少なくとも８つの異なる成分を含む。
【００６０】
特定の実施形態において、多成分製剤は、ビタミンＢ１、および／またはビタミンＢ５、および／またはビタミンＢ６、および／またはビタミンＢ１２、および／またはカルニチン、および／またはビタミンＣ、および／またはビタミンＥ、および／またはビタミンＫ、および／または葉酸を含む第１の成分、セレンおよび／またはリチウムを含む第２の成分、オメガ−３脂肪酸を含む第３の成分、トリメチルグリシン、および／またはＮ−アセチルシステイン、および／またはＳ−アデノシルメチオニンを含む第４の成分、ヤマブシタケ、および／またはＢａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、および／またはＧｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、および／またはホノキオールを含む第５の成分、ならびにメラトニン、および／または、プレグネノロン、および／またはガランギンを含む第６の成分を含む。特定の実施形態において、第１の成分はビタミンＢ１、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、および葉酸を含み、第２の成分はセレンおよび／またはリチウムを含み、第３の成分はドコサヘキサエン酸、および／またはエイコサペンタエン酸を含み、第４の成分はトリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、およびＳ−アデノシルメチオニンを含み、第５の成分はヤマブシタケ、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、およびホノキオールを含み、第６の成分はメラトニン、プレグネノロン、およびガランギンを含む。特定の実施形態において、本製剤はさらに、クルクミノイドを含む第７の成分を含む。特定の実施形態において、本製剤はさらに、脂質またはリン脂質（例えば、コリン）を含む第８の成分を含む。特定の実施形態において、本製剤はさらにイノシトールを含む第９の成分を含む。
【００６１】
種々の実施形態において、多成分製剤を含む種々の成分は存在する場合、表２に示す範囲で存在する。多成分製剤の特定の実施形態において、Ｂ１は存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含み、ビタミンＢ５は存在する場合、少なくとも２５ｍｇを含み、ビタミンＢ６は存在する場合、少なくとも５ｍｇを含み、ビタミンＢ１２は存在する場合、少なくとも約０．１ｍｇを含み、ビタミンＣは存在する場合、少なくとも約２０００ｍｇを含み、ビタミンＤは存在する場合、少なくとも約１０００ＩＵを含み、ビタミンＥは存在する場合、少なくとも約５０ｍｇを含み、ビタミンＫは存在する場合、少なくとも約１０ｍｇを含み、葉酸は存在する場合、少なくとも約０．２を含み、セレンは存在する場合、少なくとも約２５μｇを含み、リチウムは存在する場合、少なくとも約１ｍｇを含み、イノシトールは存在する場合、少なくとも約０．２５ｍｇを含み、ドコサヘキサエン酸は存在する場合、少なくとも約０．２５ｇを含み、エイコサペンタエン酸は存在する場合、少なくとも約０．２５ｇを含み、コリンは存在する場合、少なくとも約０．５ｇを含み、トリメチルグリシンは存在する場合、少なくとも約１２０ｍｇを含み、Ｎ−アセチル−システインは存在する場合、少なくとも約２００ｍｇを含み、Ｓ−アデノシルメチオニンは存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含み、クルクミノイドは存在する場合、少なくとも約５００ｍｇを含み、メラトニンは存在する場合、少なくとも約１ｍｇを含み、プレグネノロンは存在する場合、少なくとも約２ｍｇを含み、ガランギンは存在する場合、少なくとも約２００ｍｇを含み、ヤマブシタケは存在する場合、少なくとも約２５０ｍｇを含み、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉは存在する場合、少なくとも約５０ｍｇを含み、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａは存在する場合、少なくとも約２０ｍｇを含み、ホノキオールは存在する場合、少なくとも約２００〜１０００ｍｇを含み、ショウガは存在する場合、少なくとも約１００ｍｇを含む。多成分製剤の特定の実施形態において、ビタミンＢ１は存在する場合、約１００〜約７５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ５は存在する場合、約２５〜約１５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ６は存在する場合、約５〜約５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ１２は存在する場合、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの範囲にわたり、アセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）は存在する場合、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＣは存在する場合、約１００〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＤは存在する場合、約１０００ＩＵ〜約５０００ＩＵの範囲にわたり、ビタミンＥは存在する場合、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＫは存在する場合、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、葉酸は存在する場合、約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、セレンは存在する場合、約２５μｇ〜約５００μｇの範囲にわたり、リチウムは存在する場合、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲にわたり、イノシトールは存在する場合、約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、ドコサヘキサエン酸は存在する場合、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、エイコサペンタエン酸は存在する場��、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、コリンは存在する場合、約０．５ｇ〜約３ｇの範囲にわたり、トリメチルグリシンは存在する場合、約１２０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にわたり、Ｎ−アセチル−システインは存在する場合、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｓ−アデノシルメチオニンは存在する場合、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、クルクミノイドは存在する場合、約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、メラトニンは存在する場合、約１ｍｇ〜約４ｍｇの範囲にわたり、プレグネノロンは存在する場合、約２ｍｇ〜約５ｍｇの範囲にわたり、ガランギンは存在する場合、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、ヤマブシタケは存在する場合、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉは存在する場合、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａは存在する場合、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、ホノキオールは存在する場合、約１ｍｇ（したがって、２％抽出物、つまり５０ｍｇの２％抽出物に対して）〜約２５ｍｇ（すなわち、２％抽出物、つまり１．２５ｇの２％抽出物）の範囲にわたり、ショウガは存在する場合、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。特定の実施形態において、ビタミンＢ１が存在し、約２〜約５００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ５が存在し、約２５〜約３５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ６が存在し、約５〜約５０ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＢ１２が存在し、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの範囲にわたり、アセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡＲ）が存在し、約２５０〜２０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＣが存在し、約１００〜１０００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＤが存在し、約１０００ＩＵ〜約５０００ＩＵの範囲にわたり、ビタミンＥが存在し、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲にわたり、ビタミンＫが存在し、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり、葉酸が存在し、約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇの範囲にわたり、セレンが存在し、約２５μｇ〜約５００μｇの範囲にわたり、リチウムが存在し、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲にわたり、イノシトールが存在し、約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、ドコサヘキサエン酸が存在し、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、エイコサペンタエン酸が存在し、約０．２５ｇ〜約１．５ｇの範囲にわたり、コリンが存在し、約０．５ｇ〜約３ｇの範囲にわたり、トリメチルグリシンが存在し、約１２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｎ−アセチル−システインが存在し、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたり、Ｓ−アデノシル−メチオニンが存在し、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、クルクミノイドが存在し、約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、プレグネノロンが存在し、約２ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲にわたり、ガランギンが存在し、約２００ｍｇ〜約４０００ｍｇの範囲にわたり、ヤマブシタケが存在し、約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲にわたり、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉが存在し、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲にわたり、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａが存在し、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわた��、ホノキオールが存在し、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲にわたり、ショウガが存在し、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたる。
【００６２】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
2015524477.tif 000009
【００６３】
上記の組み合わせおよび投与法は例示であり、必ずしも限定されない。種々の実施形態において、表２に示す少なくとも５つ、好ましくは少なくとも６つ、より好ましくは少なくとも７つ、および最も好ましくは少なくとも８つの異なるクラスの作用物質を含む表２に示す成分および範囲の他の組み合わせが多成分製剤において存在する。
【００６４】
典型的に、多成分製剤は本来の目的を得るのに有効な量で投与される。種々の実施形態において、有効量は、神経障害に関連した少なくとも１つの症状を改善し、神経機能を改善し、認知または神経疾患の１つまたは複数のマーカーを改善し、または神経変性病因の処置または予防のために投与される１種または複数の医薬品の有効性を高めるのに十分な量である。特定の実施形態において、有効量は、単独で、または神経変性病因の発症を阻害し、または予防し、かつ／または進行を遅らせ、かつ／または重症度を減少させる治療剤と組み合わせて十分な量である。例示的有効用量を表２に記載する。
【００６５】
本明細書に記載の詳細な開示に照らして、当業者であれば、本明細書に開示の多成分製剤の治療有効量を決定することができるだろう。
【００６６】
本明細書に記載の多成分製剤の構成物質の毒性および治療有効性を、標準的な医薬手順により、インビトロで、細胞培養において、または実験動物において決定／検証することができる。これらのインビトロおよび細胞培養アッセイならびに動物試験から得られたデータをヒトでの使用のための投与量の範囲を決定する場合に使用することができる。投与量は使用する投与量形態および利用する投与経路に応じて変化し得る。投与経路および投与量を、患者の状態を考慮して個々の医師により選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら，１９７５，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｃｈ．１  ｐ．１を参照のこと）。
【００６７】
投与される組成物の量は、当然ながら処置される被験体、苦痛の重症度、投与様式、処方医師の判断などに依存するだろう。
【００６８】
併用療法
特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤を神経性変性病因（例えば、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害）、またはこのような病態の前駆状態（例えば、プレアルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）など）を処置し、または予防するために使用される他の治療剤または手法と組み合わせて使用することができる。特定の理論に束縛されないが、脳の神経生理学を「正常化」することにより、神経機能が改善し、それにより本明細書に記載の多成分製剤が神経変性病因および／または単なる加齢に伴う神経変性の処置に使用される他の治療の有効性を高めることができる。本明細書に開示の製剤はまた、神経変性がない個体ならびに前症状期にある個体の認知機能を改善する。
【００６９】
したがって、特定の実施形態において、１種または複数のさらなる治療剤と併用した本明細書に記載の多成分製剤の使用が検討される。特定の実施形態において、このような治療剤は、ジスルフィラムおよび／またはその類似体、ホノキオールおよび／またはその類似体、トロピセトロンおよび／またはその類似体、ニメタゼパムおよび／またはその類似体（例えば、ＵＳＳＮ１３／２１３，９６０号（米国特許出願公開第ＵＳ−２０１２−００７１４６８−Ａ１号）、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７２号（ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１２／０２４６１６号）、これらを本明細書に記載の化合物の参照により本明細書に組み込む、を参照のこと）、トロピノールエステルおよび／または関連のエステルおよび／またはその類似体（例えば、ＵＳＳＮ６１／５１４，３８１号、これを本明細書に記載の化合物の参照により本明細書に組み込む、を参照のこと）、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＤＤＮ−１３５１）および／またはその類似体（例えば、ＵＳＳＮ６１／５２５，０７６号、これを本明細書に記載の化合物の参照により本明細書に組み込む、を参照のこと）ならびにＤ２受容体アゴニストおよびアルファ１−アドレナリン受容体アンタゴニストを含むがそれらに限定されない。
【００７０】
特定の例示的実施形態において、多成分製剤をトロピセトロン（または、例えば、ＵＳＳＮ１３／２１３，９６０号（ＵＳ−２０１２−００７１４６８−Ａ１号）、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７２号（ＷＯ２０１２／０２４６１６号）に記載のトロピセトロン類似体、これらを本明細書に記載の化合物（例えば、トロピセトロンおよびその類似体）の参照により本明細書に組み込む）と併用する。
【００７１】
特定の例示的実施形態において、多成分製剤をトロピノールエステル（例えば、ＵＳＳＮ６１／５１４，３８１号に記載のトロピノールエステルおよび関連のエステル、これを本明細書に記載の化合物（例えば、トロピノールエステルおよび関連のエステル）の参照により本明細書に組み込む）と併用する。
【００７２】
本明細書に記載の多成分製剤をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（限定されないが、例えば、（−）−フェンセリンエナンチオマー、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロホニウム、ラドスチギルおよびウンゲレミンを含む）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（限定されないが、例えば、メマンチンを含む）；ムスカリン受容体アゴニスト（限定されないが、例えば、タルサクリジン、ＡＦ−１０２Ｂ、ＡＦ−２６７Ｂ（ＮＧＸ−２６７）を含む）；アルファ４ニコチン受容体アゴニスト（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）（限定されないが、例えば、イスプロニクリン（ＡＺＤ−３４８０）を含む）；５ＨＴ−３アンタゴニスト活性を有するアルファ７ニコチン受容体アゴニスト（限定されないが、例えば、トロピセトロンを含む）；ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）阻害剤（限定されないが、例えば、チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンまたはスタチンに属する直接型ＢＡＣＥ−１阻害剤、ヒドロキシエチレン類の、ヒドロキシエチルアミン類の、環状尿素類の、またはアミノヒダントインクラスの阻害剤を含む）；ガンマ−セクレターゼ阻害剤（限定されないが、例えば、セマガセスタット（ＬＹ−４５０１３９）、ＭＫ−０７５２、Ｅ−２０１２、ＢＭＳ−７０８１６３、ＰＦ−３０８４０１４、ベガセスタット（ＧＳＩ−９５３）、およびＮＩＣ５−１５を含む）；Ａβ集合化の阻害剤（限定されないが、例えば、クリオキノール（ＰＢＴ１）、ＰＢＴ２、トラミプロセート（ホモタウリン）、シロ−イノシトール（ａ．ｋ．ａ．、シロ−シクロヘキサンヘキサオール、ＡＺＤ−１０３およびＥＬＮＤ−００５）、Ａβ画分を有する受動免疫療法（限定されないが、例えば、バピネオズマブを含む）、ＧＳＫ−３キナーゼ阻害剤（限定されないが、例えば、チデグルシブを含む）；後期糖化生成物（ＲＡＧＥ）の受容体阻害剤（限定されないが、例えば、ＰＦ０４４９４７００を含む）；５ＨＴ−４アゴニスト（限定されないが、例えば、ＰＲＸ０３１４０を含む）；５ＨＴ−６アンタゴニスト（限定されないが、例えば、ＳＢ７４２４５７を含む）；グリア由来活性依存性神経保護タンパク質（ＮＡＰ）画分（限定されないが、例えば、ＡＬ−１０８を含む）；ＰＫＣ調節剤（限定されないが、例えば、Ｂｙｒｏｓｔａｔｉｎ−１を含む）およびエピガロカテキン−３−没食子酸（ＥＧＣＧ））；抗炎症剤、例えば、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤；抗酸化剤、例えば、ビタミンＥおよびギンコライド；免疫学的手法、例えば、Ａβペプチドを用いた免疫化または抗Ａβペプチド抗体の投与；スタチン；および直接型または間接型神経栄養剤、例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（商標）、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ（２０００）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：４５４）、ネトリン（Ｌｕｏｒｅｎｃｏ（２００９）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ１６：６５５−６６３）、ネトリン模倣��、ＮＧＦ、ＮＧＦ模倣剤、ＢＤＮＦ、ＢＤＮＦ模倣剤、ニューロン形成を促進する薬剤、例えば幹細胞、および他の神経栄養剤などの他の薬物と併用することもできる。さらに、本明細書に記載の多成分製剤との組み合わせに有用な薬理学的作用物質が例えば、Ｍａｎｇｉａｌａｓｃｈｅら（２０１０）Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，９：７０２−７１６に報告されている。
【００７３】
使用方法
本明細書に記載の方法は、一部、本明細書に記載の多成分製剤が包括的に依存性受容体の不調和に対処することができるため、実質的に全ての影響を及ぼす脳領域に対して緩和をもたらし得ると思われる製剤であるという特筆すべき発見に基づく。本明細書に記載の製剤は特に神経変性病因の意味において神経機能および生理機能、認知機能、記憶、運動調節などを完全に高めることができると思われる。
【００７４】
一実施形態において、依存性受容体の不調和を回復する結果は、非アミロイド形成（「抗−ＡＤ」）経路によるアミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）のプロセッシングを促進すること、およびアミロイド形成（「促進−ＡＤ」）経路によるＡＰＰのプロセッシングを減少または阻害することである。これが、脳内にアミロイドプラークおよび神経毒性を生じると知られている他の促進アミロイド形成画分として沈着し得るＡβの産生の減少を生じると思われる。
【００７５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤を使用して、哺乳類動物における、軽度認知障害（ＭＣＩ）、特に脳内のアミロイド沈着と関連するＭＣＩに関連する１つまたは複数の症状、を軽減し、または寛解することができる。
【００７６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤を、プレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の発症を予防し、または遅延させ、かつ／またはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の１つまたは複数の症状を寛解し、あるいはプレアルツハイマー状態または認知機能不全のアルツハイマー疾患への進行を予防し、または遅延させる方法において、（単独または例えば本明細書に記載の他の活性剤と組み合わせて）使用することができる。
【００７７】
さらに、特定の実施形態において、これらの製剤は、記憶および知的技能の刺激により恩恵を受ける健常者、例えば、会社役員、科学者、一般に厳しい任務にある人々などの専門家およびさらに学生または単に高い知力レベルを維持したい人々における記憶を改善する要求に対処することができる。
【００７８】
したがって、種々の実施形態において、神経障害または神経変性疾患、例えば、アミロイド形成プロセスを特徴とする疾患（例えば、ＭＣＩまたはＭＣＩおよび／もしくは他のプレアルツハイマー状態のアルツハイマー病への進行）に関連する少なくとも１つの症状の処置および／または予防、ならびに／あるいは改善、あるいは神経機能、例えば、認知、記憶、知力などの改善のための方法を提供する。
【００７９】
具体的な実施形態において、神経障害または疾患に関連する少なくとも１つの症状を改善する方法を提供する。特定の実施形態において、認知、記憶、および／または知力を改善する。特定の実施形態において、処置された被験体の神経機能の改善は、病因または疾患を特徴とする１つまたは複数のマーカーの（例えば、総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａｐ４２比およびｔタウ／Ａｐ４２比の）減少、および／またはＣＳＦにおける、Ａβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰａ、βＡＰＰα／βＡＰＰβ比、βＡＰＰα／Ａβ４０比、βＡＰＰα／Ａβ４２比など）からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの増加、ならびに／または１つまたは複数の診断基準（例えば、臨床認知症評価（ＣＤＲ））の減少、安定化もしくは逆行により明らかである。
【００８０】
種々の実施形態において、被験体に本明細書に記載の多成分製剤を単独または本明細書のどこかに開示の１つまたは複数の活性剤（例えば、医薬品）と併用して投与する。
【００８１】
特定の実施形態において、本方法は、脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患、特にＭＣＩまたはＭＣＩまたは他のプレアルツハイマー状態の早期アルツハイマー病への進行の予防および／または処置のために、本明細書に記載の多成分製剤を場合により１つまたは複数の活性剤（例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホノキオール、および／またはニメタゼパム、トロピノールエステルおよび／または関連のエステル）および／またはその類似体と併用して投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載のアルツハイマー病の１つまたは複数の症状を寛解するために、本多成分製剤を単独または他の活性剤と併用して使用することができる。
【００８２】
予防
特定の実施形態において、活性剤（例えば、トロピノールエステルおよび関連のエステル、類似体、誘導体またはそのプロドラッグ）を種々の予防的意味において利用することができる。したがって、例えば、特定の実施形態において、活性剤（例えば、トロピノールエステル）を使用し、プレアルツハイマー病の認知機能不全の発症を予防または遅延させ、かつ／またはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全の１つまたは複数の症状（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ  ｓｙｍｐｔｏｍ）を寛解し、かつ／またはプレアルツハイマー状態および／または認知機能不全のアルツハイマー病への進行を予防し、または遅延させることができる。
【００８３】
したがって、特定の実施形態において、本明細書に記載の予防法は、早期アルツハイマー病（ＡＤ）の病因的変化の「危険がある」および／または医学知見を有するとして同定されるが、ＭＣＩまたは認知症の臨床基準を満たしていない被験体に対して検討される。具体的な理論に束縛されないが、この疾患の「前臨床」段階でさえも、ＡＤ認知症への進行の危険のある、ＡＤ病理生理学的プロセス（ＡＤ−Ｐと略す、例えば、Ｓｐｅｒｌｉｎｇら（２０１１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１−１３を参照のこと）を示唆するバイオマーカーの医学知見を有する完全な無症状の個体から、既に非常に微細な低下を示すがまだＭＣＩの標準化された基準（例えば、Ａｌｂｅｒｔら（２０１１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１−１０（ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｌｚ．２０１１．０３．００８を参照のこと）を満たしていないバイオマーカー陽性の個体への連続を示すと思われる。
【００８４】
この後者の個体群は「正常ではなく、ＭＣＩではない」が、「前症状」もしくは「前臨床」または「無症状」あるいは「前兆候」と指定され得るとして分類されることができる。種々の実施形態において、この前症状ＡＤの連続はまた、（１）ＡＤ−Ｐバイオマーカー陽性である点で、ＡＤ認知症を発症する危険が増加していると知られている、または思われる１つまたは複数のアポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ε４対立遺伝子を担持する個体および（２）疾病の前症状バイオマーカー陽性段階にあり、ほぼ明らかに臨床症状を呈し、認知症に進行する、常染色体優性突然変異のキャリアを包含することができる。
【００８５】
ＡＤ−Ｐの最も広範囲に検証されたバイオマーカーが異常となり、同様に順に限界値に達するバイオマーカーモデルが提案されている（例えば、Ｊａｃｋら（２０１０）Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，９：１１９−１２８．を参照のこと）。このバイオマーカーモデルは提案された（前−ＡＤ／ＡＤ）の病理生理学的順と並行しており、ＡＤの前臨床（無症状）段階を追尾することと関係している（例えば、Ｓｐｅｒｌｉｎｇら（２０１１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１−１３の図３を参照のこと）。脳アミロイド症のバイオマーカーは、ＣＳＦ  Ａβ４２の減少およびポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）画像におけるアミロイドトレーサ滞留の増加を含むがそれらに限定されない。ＣＳＦタウの増加はＡＤに特異的ではなく、神経損傷のバイオマーカーである思われる。側頭頭頂部の代謝低下のパターンである、ＰＥＴのフルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）取り込みの低下はＡＤに関連したシナプス機能不全のバイオマーカーとなる。構造的磁気共鳴画像（ＭＲＩ）における側頭葉、傍辺縁系および側頭頭頂皮質を含む特徴的なパターンの脳萎縮はＡＤに関連した神経変性のバイオマーカーとなる。他のマーカーは容積ＭＲＩ、ＦＤＧ−ＰＥＴ、または血漿バイオマーカーを含むがそれらに限定されない（例えば、Ｖｅｍｕｒｉら（２００９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７３：２９４−３０１；Ｙａｆｆｅら（２０１１）ＪＡＭＡ３０５：２６１−２６６を参照のこと）。
【００８６】
特定の実施形態において、本明細書において検討される予防法に適した被験体は、無症状の脳アミロイド症を有すると特徴づけられた被験体を含むがそれに限定されない。種々の実施形態において、これらの個体は、ＰＥＴアミロイド画像におけるトレーサ滞留が増加し、かつ／またはＣＳＦアッセイにおいてＡβ４２が低いというＡβ蓄積のバイオマーカーの医学知見を有するが、典型的に神経変性または微細な認知および／または行動症状を示唆するさらなる脳変化の医学知見を検出できない。
【００８７】
なお、現在入手可能なＡβのＣＳＦおよびＰＥＴ画像のバイオマーカーは、おもにアミロイド蓄積およびアミロイドの繊維状形態の沈着の医学知見となる。データはＡβの可溶性またはオリゴマー形態がプラークと釣り合っている可能性があり、これはリザーバーとして作用し得る。特定の実施形態において、Ａβの可溶性形態のみが存在する同定可能な前プラーク段階があることについて検討する。特定の実施形態において、アミロイドのオリゴマー形態が病理学的カスケードに重要であり、有用なマーカーであり得ることについて検討する。さらに、早期のシナプス変化はアミロイド蓄積の医学知見の前に存在する可能性がある。
【００８８】
特定の実施形態において、本明細書において検討される予防法に適した被験体は、シナプス機能不全および／または早期神経変性の医学知見を含むアミロイド陽性と特徴づけられた被験体を含むがそれらに限定されない。種々の実施形態において、これらの被験体はアミロイド陽性の医学知見および「下流」へのＡＤ−Ｐ関連神経損傷の１つまたは複数のマーカーの存在を有する。神経損傷の例示的であるが、非限定的マーカーは、（１）ＣＳＦタウまたはリン酸化タウの増加、（２）ＦＤＧ−ＰＥＴにおけるＡＤ様パターン（すなわち、後帯状皮質、楔前部、および／または側頭頭頂皮質）の代謝低下および（３）特異的解剖学的分布（すなわち、外側および内側頭頂部、後帯状皮質、および外側側頭皮質）の皮質細線化／灰白質の消失および／または容積ＭＲＩにおける海馬の萎縮を含むがそれらに限定されない。他のマーカーはデフォルト神経回路の接続性のｆＭＲＩ測定を含むがそれに限定されない。特定の実施形態において、ＦＤＧ−ＰＥＴおよびｆＭＲＩなどの機能的画像技術により評価された早期のシナプス機能不全が容積消失の前に検出可能であり得る。具体的な理論に束縛されないが、早期神経変性の医学知見を伴うアミロイド陽性の個体は、さらに軌道が低下している可能性がある（すなわち、臨床前（無症状）ＡＤの後期において）。
【００８９】
特定の実施形態において、本明細書において検討される予防法に適した被験体は、神経変性および微細な認知低下の医学知見を伴うアミロイド陽性と特徴づけられた被験体を含むがそれらに限定されない。具体的な理論に束縛されないが、これらのアミロイド蓄積のバイオマーカーの医学知見、早期神経変性、および微細な認知低下の医学知見を伴う個体は、前臨床（無症状）ＡＤの後期にあり、軽度認知障害（ＭＣＩ）の臨床基準の境界域に近づいている。これらの個体は、標準的な認知測定において「正常な」範囲内でなお作業を行えるとしても、（具体的に、認知予備力の指標を考慮に入れる場合）初期値からの低下の医学知見を示し得る。具体的な理論に束縛されないが、具体的にエピソード記憶測定を負荷する感度の高い認知測定がアミロイド陽性の個体の非常に微細な認知障害を検出し得ると思われる。特定の実施形態において、基準は記憶低下の自己愁訴または他の微細な神経行動変化を含むがそれに限定されない。
【００９０】
上記に示されるように、本明細書に記載の予防法に適した被験体／患者は、疾患（例えば、ＭＣＩなどのアミロイドプラーク形成を特徴とする病因）の危険があるが、症状を示していない個体ならびに現時点で特定の症状またはマーカーを示している被験体を含む。ＭＣＩおよび後期アルツハイマー病の危険は一般に加齢により増大することが知られている。したがって、特定の実施形態において、他の公知の危険因子がない無症状の被験体において、予防適用が５０歳以上の被験体、もしくは５５歳以上の被験体、または６０歳以上の被験体、６５歳以上の被験体、または７０歳以上の被験体、または７５歳以上の被験体、あるいは８０歳以上の被験体に対して、特に軽度認知障害（ＭＣＩ）の発症または最終的な重症度を予防し、もしくは遅らせること、および／またはＭＣＩから早期アルツハイマー病（ＡＤ）への進行を遅らせ、もしくは予防することを検討する。
【００９１】
特定の実施形態において、方法を提示した本明細書に記載の方法は、特にアルツハイマー病（または他のアミロイド形成病因）の公知の遺伝的危険を有する、疾患の症状がなく、または症状を示している個体に有用である。このような個体は、ＭＣＩまたはＡＤの既往歴を有する親族（例えば、親、祖父母、兄弟）を有する個体、および遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの分析により危険が決定された個体を含む。アルツハイマー病に向かう危険の遺伝子マーカーは、例えば、ＡＰＰ遺伝子の突然変異、特にそれぞれＨａｒｄｙ突然変異およびＳｗｅｄｉｓｈ突然変異と称される７１７位と６７０および６７１位の突然変異を含む（Ｈａｒｄｙ（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０：１５４−１５９を参照のこと）。他の危険マーカーは、ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ遺伝子（ＰＳ１およびＰＳ２）の突然変異、ＡＤの家族歴、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）の突然変異を有する、ＡＰＯＥε４対立遺伝子、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化を含む。さらに、アルツハイマー病発症の感受性遺伝子は、例えばＳｌｅｅｇｅｒｓら（２０１０）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．２６（２）：８４−９３に概説されている。
【００９２】
いくつかの実施形態において、被験体は無症状であるが、ＭＣＩまたはアルツハイマー病を発症する家族性および／または遺伝的危険因子を有する。無症状患者において、処置は任意の年齢にて開始することができる（例えば、２０、３０、４０、５０歳）。しかし、通常、患者が少なくとも約４０、５０、６０または７０歳に達するまで処置を開始する必要はない。
【００９３】
いくつかの実施形態において、被験体は、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）またはアルツハイマー病（ＡＤ）の症状を呈している。現時点でアルツハイマー病に苦しむ個体を認知症の特徴ならびに上記の危険因子の存在から認識することができる。さらに、多くの診断検査がＡＤを有する個体を同定するために利用可能である。これらはＣＳＦタウ、リン酸化タウ（ｐタウ）、Ａβ４２レベルおよびＣ末端切断ＡＰＰ画分（ＡＰＰｎｅｏ）の測定を含む。総タウ（ｔタウ）、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、ｐタウ／Ａβ４２比およびｔタウ／Ａβ４２比の増加、およびＡβ４２レベル、Ａβ４２／Ａβ４０比、Ａβ４２／Ａβ３８比、ｓＡＰＰαレベル、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比、ｓＡＰＰα／Ａβ４０比、およびｓＡＰＰα／Ａβ４２比の低下がＡＤの存在を表す。いくつかの実施形態において、被験体または患者を、ＭＣＩを有するとして診断する。尿中の神経糸タンパク質（ＮＴＰ）レベルの増加および／または血漿中のα２−マクログロブリン（α２Ｍ）レベルの増加および／または補体因子Ｈ（ＣＦＨ）もＭＣＩおよび／またはＡＤのバイオマーカーである（例えば、Ａｎｏｏｐら（２０１０）Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓ．２０１０：６０６８０２を参照のこと）。
【００９４】
特定の実施形態において、処置に適した被験体は、加齢に関連した記憶障害（ＡＡＭＩ）または軽度認知障害（ＭＣＩ）を有し得る。本明細書に記載の方法は、特にＭＣＩおよび／または他のプレアルツハイマー状態の予防および／または処置にかなり適している。このような例において、本方法はＭＣＩの発症を遅延させ、もしくは予防し、かつまたはＭＣＩに特徴的な１つまたは複数の症状を減少させ、かつ／またはＭＣＩから早期、中期もしくは後期アルツハイマー病への進行を遅延させ、もしくは予防し、または疾患の最終的な重症度を減少させることができる。
【００９５】
磁気共鳴画像が、軽度認知障害から完全なアルツハイマー病への脳内の灰白質の進行性の消失を含む悪化を観察することができる新たな医学知見がある（例えば、Ｗｈｉｔｗｅｌｌら（２００８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ７０（７）：５１２−５２０を参照のこと）。ＰｉＢ  ＰＥＴ画像として知られる技術を使用し、生存被験体のベータアミロイド沈着物の部位および形状をこのような沈着物に選択的に結合するＣＩ１トレーサを使用して鮮明に示す（例えば、Ｊａｃｋら（２００８）Ｂｒａｉｎ１３１（Ｐｔ３）：６６５−６８０を参照のこと）。
【００９６】
軽度認知障害（ＭＣＩ）
種々の実施形態において、本明細書に記載のトロピノールエステルおよび関連のエステルを、加齢に関連した認知低下の処置および／または予防ならびに／あるいは軽度認知障害（ＭＣＩ）の処置および／または予防に検討する。軽度認知障害（Ｍｉｌｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）は、初期認知症または孤立性記憶障害としても知られ、年齢および教養で予期される以上の認知障害を有するが、典型的には日常の活動にあまり干渉しない個体に与えられた診断である（例えば、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（１９９９）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６（３）：３０３−３０８を参照のこと）。多くの例において、正常な加齢と認知症との間の境界または移行段階にあると考えられる。ＭＣＩは種々の症状を示し得るが、記憶障害がおもな症状であるとき、「健忘型ＭＣＩ」と呼ばれ、多くの場合、アルツハイマー病の危険因子として認められる（例えば、Ｇｒｕｎｄｍａｎら（２００４）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６１（１）：５９−６６；およびインターネットｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍｉｌｄ＿ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ＿ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ−ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−Ｇｒｕｎｄｍａｎ−１を参照のこと）。個体が記憶以外の領域に障害を有するとき、多くの場合、非健忘性単一領域または複数領域ＭＣＩとして分類され、これらの個体は他の認知症（例えば、レビー小体の認知症）に変換する可能性が高いと思われる。健忘型ＭＣＩ患者がアルツハイマー病の神経病理学的基準を満たしていない可能性があるが、患者はアルツハイマー病を発症する移行期にある可能性があり、この仮説の移行期にある患者は新皮質にびまん性アミロイドおよび内側側頭葉に高頻度の神経原線維変化を示した（例えば、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（２００６）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６３（５）：６６５−７２を参照のこと）。
【００９７】
ＭＣＩの診断は典型的に、臨床所見、神経画像、血液検査および神経心理学的検査を含む包括的臨床評価を含む。特定の実施形態において、ＭＩＣの診断基準は、Ａｌｂｅｒｔら（２０１１）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ．１−１０により報告されたものを含むが、それに限定されない。そこに記載のように、診断基準は、（１）高度画像技術または髄液分析を利用することなく医療供給者が使用することができる主要な臨床基準および（２）臨床試験を含む臨床研究環境で使用することができる研究基準を含む。一連の基準の２つ目に画像および髄液測定に基づくバイオマーカーの使用を組み込む。ＡＤによる軽度認知障害の一連の基準の最後は、バイオマーカー所見の存在および性質に応じて、４つの確定要素レベルを有する。
【００９８】
特定の実施形態において、ＭＣＩの臨床評価／診断は、（１）患者もしくは情報提供者または臨床医により報告された認知の変化を反映する懸念事項（すなわち、経時的低下の既往または観察された医学知見）、（２）１つまたは複数の認知領域の、典型的に記憶を含む障害の客観的医学知見（すなわち、複数の領域の認知機能のレベルを確立する正規のまたはベッドサイド検査）、（３）機能的能力の独立性の保護、（４）認知症でない、および特定の実施形態において、（５）ＡＤ病理生理学的プロセスと一致するＭＣＩの原因を含む。典型的に認知低下の血管、外傷、医学的原因は可能な限り除外される。特定の実施形態において、実行可能なとき、認知における縦断的低下の医学知見を同定する。関連がある場合、ＡＤ遺伝的因子と一致した既往歴により診断を強固にする。
【００９９】
認知領域の障害に関して、その人のこれまでのレベルと比較して認知の変化に関する懸念事項を明らかにするべきである。患者の年齢および教養背景に予期される以上の１つまたは複数の認知領域の活動の低下を明らかにするべきである。繰り返しの評価が利用可能である場合、活動の低下を経時にわたり明らかにするべきである。この変化は、記憶、実行機能、注意力、言語、および視空間の技能を含む種々の認知領域に生じ得る。エピソード記憶の障害（すなわち、学習能力および新しい情報の保持）は今後ＡＤ認知症の診断に進行するＭＣＩ患者に最も共通して認められる。
【０１００】
機能的能力の独立性の保護に関して、ＭＣＩの人は通常、これまでしていた買い物を行う複雑な機能的課題を行うことに軽度の問題を有することを記載しておく。このような人々は過去にこのような活動を行った時よりも時間がかかり、効率が悪く、間違いが多くなり得る。それにも関わらず、このような人々は一般に最小限の助けまたは補助で、日常生活の機能の独立性を維持する。
【０１０１】
認知症に関して、社会的または職業的に機能するときに重大な障害の医学知見がないという認知変化は、十分に軽度であるはずである。個体が一度評価されただけであれば、認知活動がその個体に予期された以上に損なわれるという変化は、既往および／または医学知見から推論されるだろう。
【０１０２】
認知検査は個体の認知障害の程度を客観的に評価するのに最適である。ＭＣＩの個体の認知検査におけるスコアは典型的に、文化的に適切な標準的データ上（すなわち、利用可能なときは障害領域に対する）の年齢および教養を一致させた人の平均値以下の１〜１．５標準偏差である。
【０１０３】
エピソード記憶（すなわち、学習能力および新たな情報の保持）は今後にＡＤ認知症の診断に進行するＭＣＩ患者において最も共通して認められる。数年以内にＡＤ認知症に進行する可能性の高いＭＣＩ患者を同定するために有用な種々のエピソード記憶検査がある。これらの検査は典型的に即時および長期の両方の想起を評価し、そのため長期に対する保持を決定することが可能になる。これに関して有用であると証明された検査の全てではないが多くが複数の試験を含む単語リスト学習検査である。このような検査は経時的な学習速度ならびに学習試験の過程にわたり取得した最大量を明らかにする。これらの検査はまた、個体が実際に即時想起に対する課題に集中し、次いでこれを初期値として使用し、長期想起に保持された材料の相対量を評価することができることを示すのに有用である。このような検査の例として、自由および手がかり選択的想起検査（Ｆｒｅｅ  ａｎｄ  Ｃｕｅｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、レイ聴覚的言語性記憶検査（Ｒｅｙ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、およびカリフォルニア言語学習検査（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）がある（がそれらに限定されない）。他のエピソード記憶の測定は、ウエクスラー記憶検査法改訂版（または他のバージョン）の論理的記憶ＩおよびＩＩなどの段落の即時および長期想起およびウエクスラー記憶検査法改訂版ＩおよびＩＩの視覚再生部分検査などの非言語材料の即時および長期想起を含むがそれらに限定されない。
【０１０４】
他の認知領域がＭＣＩの個体の間で損なわれ得るため、記憶に加えて各領域を検査することが望ましい。これらには、実行機能（例えば、セットシフティング、推理、問題解決、計画）、言語（例えば、呼称、流暢性、表現豊かな発話、および理解力）、視覚空間技能、および注意制御（例えば、単純および分割的注意）を含むがそれらに限定されない。トレイルメイキングテスト（実行機能）、ボストン呼称検査、レター型およびカテゴリー型流暢性（言語）、文字複写（空間技能）、および順唱（注意力）を含む（がそれらに限定されない）、多くの臨床神経心理学的測定がこれらの認知領域を評価するのに利用可能である。
【０１０５】
上記に示されるように、遺伝的因子をＭＣＩの診断に組み込むことができる。ＡＤの常染色体優性型（すなわち、ＡＰＰ、ＰＳ１、ＰＳ２の突然変異）が存在することがわかっている場合、ＭＣＩの発症がＡＤ認知症の前駆状態の可能性が最も高い。これらの例の大部分が早期発症型ＡＤ（すなわち、６５歳以下の発症）を発症する。
【０１０６】
さらに、後期発症型ＡＤ認知症の発症には遺伝的な影響がある。例えば、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）遺伝子の１つまたは２つのε４対立遺伝子の存在は、後期発症型ＡＤ認知症の危険を増大させるとして広く受け入れられている遺伝子変異体である。医学知見は、ＭＣＩの臨床、認知および原因基準を満たし、ＡＰＯＥε４陽性でもある個体がこの遺伝的特徴をもたない個体より数年内にＡＤ認知症に進行する可能性があることを示唆している。別の遺伝子は、重要な役割を果たしているが、ＡＰＯＥの役割よりも低く、また、ＡＤ認知症に進行する危険に変化を与えると思われる（例えば、Ｂｅｒｔｒａｍら（２０１０）Ｎｅｕｒｏｎ，２１：２７０−２８１を参照のこと）。
【０１０７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の予防法（例えば、本明細書に記載のトロピノールエステルおよび／または関連のエステルの投与）に適した被験体は、上記の主要な臨床基準の１つまたは複数を有すると同定された被験体および／または例えば以下に記載のＭＣＩの１つまたは複数の「研究基準」を有すると同定された被験体を含むがそれらに限定されない。
【０１０８】
ＭＣＩの同定／予測のための「研究基準」は、ＭＣＩ症候群がＡＤの病理学的プロセスによるものである可能性を増大させるバイオマーカーを含むがそれらに限定されない。具体的な理論に束縛されないが、臨床基準およびバイオマーカーの共同の適用が、ＭＣＩ症候群がＡＤ病理生理学的プロセスによるものであるという確定要素の種々のレベルとなり得ると思われる。特定の実施形態において、最も研究され、臨床転帰に適用されているバイオマーカーの２つの分類を検討する。これらには、「Ａβ」（ＣＳＦ  Ａβ４２および／またはＰＥＴアミロイド画像を含む）および「神経損傷のバイオマーカー」（ＣＳＦタウ／ｐタウ、ＭＲＩにおける海馬の、または内側側頭葉萎縮、およびＰＥＴまたはＳＰＥＣＴにおける側頭頭頂／楔前部代謝低下または低潅流を含むがそれらに限定されない）を含む。
【０１０９】
具体的な理論に束縛されないが、Ａβおよび神経損傷の両方の医学知見（タウ／ｐ−タウの増加またはＡＤに特徴的なトポグラフィックパターンにおける画像バイオマーカーのいずれか）がともに、ＡＤ病理生理学的プロセスが存在する最も高い可能性を与えると思われる。逆に、これらのバイオマーカーが陰性である場合、これは他の診断の可能性に関する情報となり得る。バイオマーカー所見が矛盾し、それに応じて、任意のバイオマーカーの組み合わせが、診断の違いがある中で使用されることを示し（指標であり）、それ自体手がかりではないことが理解される。異常の種々の重症度が異なる可能性または予測を与える可能性があり、広い用途に対して正確に定量化することは困難である。
【０１１０】
臨床および認知ＭＣＩ症候群が原因としてＡＤと一致するこのような潜在的ＭＣＩ被験体において、バイオマーカー分析の追加が診断における確定要素のレベルに影響を及ぼす。エピソード記憶障害および推定変性原因の医学知見を含むＭＣＩの臨床および認知症候群が確立している最も典型的な例において、最も可能性の高い原因はＡＤの神経変性プロセスである。しかし、最終的な転帰はなお、種々の程度の確定要素を含む。ＡＤ認知症への進行の可能性は、認知低下の重症度およびＡＤ病理生理学が基礎原因であることを示唆する医学知見の性質とともに異なる。具体的な理論に束縛されないが、神経損傷を反映する陽性バイオマーカーは、認知症の進行が数年以内に生じるという可能性と、Ａｂ蓄積および神経損傷の両方を反映する陽性所見がともに、診断がＡＤによるＭＣＩである最も高い可能性を示すという可能性を高めると思われる。
【０１１１】
陽性Ａβバイオマーカーおよび神経損傷の陽性バイオマーカーはＭＣＩ症候群がＡＤプロセスによるものであり、被験体が本明細書に記載の方法に十分に適していることを示している。
【０１１２】
神経損傷バイオマーカーを検査していない、またはすることができない状況における陽性ＡβバイオマーカーまたはＡβバイオマーカーを検査していない、または検査することができない状況における神経損傷の陽性バイオマーカーは、ＭＣＩ症候群がＡＤによるものである中等度の可能性を示す。このような被験体は、本明細書に記載の方法に十分適していると思われる。
【０１１３】
Ａβおよび神経損傷の両方の陰性バイオマーカーは、ＭＣＩ症候群がＡＤによるものでないことを示唆する。このような例では、被験体は本明細書に記載の方法に十分に適していない可能性がある。
【０１１４】
磁気共鳴画像が、脳内の灰白質の進行性の消失を含む、軽度認知障害から完全なアルツハイマー病への悪化を観察することができる医学知見がある（例えば、Ｗｈｉｔｗｅｌｌら（２００８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ７０（７）：５１２−５２０を参照のこと）。ＰｉＢ  ＰＥＴ画像として知られる技術を使用し、生存被験体のベータアミロイド沈着物の部位および形状をこのような沈着物に選択的に結合するＣ１１トレーサを使用して鮮明に示す（例えば、Ｊａｃｋら（２００８）Ｂｒａｉｎ１３１（Ｐｔ３）：６６５−６８０を参照のこと）。
【０１１５】
特定の実施形態において、ＭＣＩは典型的に、１）記憶障害の医学知見があり、２）一般的な認知および機能能力が保護され、かつ３）認知症の診断がないときに診断される。
【０１１６】
特定の実施形態において、ＭＣＩと、アルツハイマー病の各期を一部、臨床認知症評価（ＣＤＲ）スコアにより同定／分類することができる。ＣＤＲは、アルツハイマー病および関連する認知症に適用可能な認知および機能的活動の６つ領域：記憶、適応、判断および問題解決、地域の出来事、家庭および趣味、ならびに身の回りの世話を特徴づけるために使用される５点の尺度である。各評価を作成するために必要な情報は、患者および信頼できる情報提供者または傍系元（例えば、家族の一員）の半構造的インタビューを通して得られる。
【０１１７】
ＣＤＲ表はインタビューデータおよび臨床的判断に基づいた適切な評価を作成するときに臨床医の手引きとなる記述的基盤となる。各領域の評価に加え、全体のＣＤＲスコアを、アルゴリズムを使用して算出することができる。このスコアは患者の障害／認知症のレベル：０＝正常、０．５＝非常に軽度の認知症、１＝軽度の認知症、２＝中等度の認知症、および３＝重度の認知症を特徴づけ、追尾するのに有用である。ＣＤＲ表の例を表３に示す。
【０１１８】
【表３】
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【０１１９】
約０．５または約０．５〜１．０のＣＤＲ評価は多くの場合、ＭＣＩに臨床的に関連すると考えられる。ＣＤＲ評価が高いほど、アルツハイマー病への進行の指標となり得る。
【０１２０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤のみ、または本明細書に記載の１種または複数の活性剤（例えば、トロピセトロンおよびその類似体、トロピノールエステルおよび関連のエステルなど）を組み合わせての投与は、ＣＳＦにおいて、タウ、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、可溶性Ａβ４２、および／またはＡβ４２／Ａβ４０比からなる群から選択される１種または複数の成分のレベル減少があるとき、および／または被験体の脳内のプラーク負荷の減少があるとき、および／または被験体の脳内のプラーク形成の割合の減少があるとき、および／または被験体の認知能力の改善があるとき、および／または被験体による生活の質の改善の自覚があるとき、および／または臨床認知症評価（ＣＤＲ）のかなりの減少があるとき、および／または臨床的認知症評価の増加の割合が低下または停止したとき、および／またはＭＣＩから早期ＡＤへの進行が遅くなりまたは停止したときに効果的であると思われる。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ＭＣＩの診断をいくつかの臨床検査の結果を考慮することにより決定することができる。例えば、Ｇｒｕｎｄｍａｎら，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ（２００４）６１：５９−６６は、ＭＣＩの診断を、客観的記憶障害を確立するための簡易な記憶検査（パラグラフ想起）、記憶を上回る広い範囲の認知低下を除外するための一般認知の測定（以下に詳述のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ））および患者の記憶愁訴および記憶障害を検証し、患者が認知症でないことを保証するための患者および介護士の構造的臨床インタビュー（ＣＤＲ）を使用する臨床効果を用いて確立することができることを報告している。ＭＣＩの患者はバッテリーに含まれる非記憶認知測定において平均して正常以下の１標準偏差（ＳＤ）未満である。学習、注意力、知覚速度、カテゴリー流暢性および実行機能の検査はＭＣＩの患者では障害があるが、記憶障害に比べそれほど突出していない。
【０１２２】
アルツハイマー病（ＡＤ）
特定の実施形態において、活性剤（例えば、本明細書に記載のトロピノールエステルおよび関連のエステル、それらの類似体、誘導体、またはプロドラッグ）および／またはその製剤を、アルツハイマー病の処置に検討する。このような例では、本明細書に記載の方法がアルツハイマー病（ＡＤ）の発症を予防し、または遅らせるのに、被験体が臨床的なＡＤ診断に移行したときのＡＤの重症度を減少させるときに、および／またはアルツハイマー病の１つまたは複数の症状を緩和するときに有用である。
【０１２３】
特に、アルツハイマー病が早期である場合、本方法はＡＤに特徴的な１つまたは複数の症状を減少させ、もしくは排除し、かつ／またはＭＣＩから早期もしくは後期アルツハイマー病への進行を遅延し、もしくは予防することができる。
【０１２４】
現時点でアルツハイマー病に苦しむ個体を、認知症の特徴ならびに上記の危険因子の存在から認識することができる。さらに、多くの診断検査がＡＤの個体を同定するために利用可能である。現時点でアルツハイマー病に苦しむ個体を、認知症の特徴ならびに上記の危険因子の存在から認識することができる。さらに、多くの診断検査がＡＤの個体を同定するために利用可能である。これらは、ＣＳＦタウ、リン酸化タウ（ｐタウ）、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰβ、Ａβ４０、Ａβ４２レベルおよび／またはＣ末端切断ＡＰＰ画分（ＡＰＰｎｅｏ）の測定を含む。タウ、ｐタウ、ｓＡＰＰβおよび／またはＡＰＰｎｅｏの上昇、および／またはｓＡＰＰα、可溶性Ａβ４０および／または可溶性Ａβ４２レベルの増加は、特に診断の違いがある中で、ＡＤの存在を表すことができる。
【０１２５】
特定の実施形態において、処置に適した被験体はアルツハイマー病を有し得る。アルツハイマー病に苦しむ個体もアルツハイマー病・関連障害協会（ＡＤＲＤＡ）の基準により診断することができる。ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡアルツハイマー病基準は１９８４年に国立神経疾患・脳卒中研究所／アルツハイマー病・関連障害協会（現在アルツハイマー病協会として知られる）により提案され、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断に最も使用されている。ＭｃＫｈａｎｎら，（１９８４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３４（７）：９３９−４４。これらの基準に従い、認知障害および疑いのある認知症症候群の存在を、可能性のあるまたは起こり得るＡＤの臨床診断のための神経心理学的検査により確認するものとした。しかし、病理組織学的確認（脳組織の顕微鏡検査）は一般に診断の手がかりのために使用される。ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡアルツハイマー病基準は、ＡＤにおける障害となり得る８つの認知領域：記憶、言語、知覚技能、注意力、構成能力、適応、問題解決および機能的能力を明記している。これらの基準は良好な信頼性および妥当性を示している。
【０１２６】
患者の機能の初期値となる評価を、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら（１９７５）Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ１２（３）：１８９−１９８）などの従来の精神測定およびアルツハイマー病患者の状態および機能を評価するための包括的な尺度であるアルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ）（例えば、Ｒｏｓｅｎら，（１９８４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．，１４１：１３５６−１３６４を参照のこと）を使用して作成することができる。これらの精神測定尺度はアルツハイマー病態の進行の大きさとなる。適切な生活の質尺度も使用し、処置をモニタリングすることができる。疾患進行の範囲をミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）（例えば、上記のＦｏｌｓｔｅｉｎらを参照のこと）を使用して決定することができる。（３０のうち）２５ポイント以上のいずれかのスコアが事実上、正常（無傷）である。これより下において、スコアは重度（９ポイント以下）、中等度（１０〜２０ポイント）または軽度（２１〜２４ポイント）のアルツハイマー病を示すことができる。
【０１２７】
アルツハイマー病を表４に示す１）中等度の認知低下（軽度または早期アルツハイマー病）、２）適度に重度の認知低下（中等度または中期アルツハイマー病）、３）重度の認知低下（適度に重度または中期アルツハイマー病）、および４）非常に重度の認知低下（重度または後期アルツハイマー病）を含む種々の段階に分類することができる。
【０１２８】
【表４−１】
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【表４−２】
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【０１２９】
種々の実施形態において、本明細書に記載の１種または複数の薬剤のアルツハイマー病と診断された被験体への投与は、ＣＳＦにおいて、タウ、リン酸化タウ（ｐタウ）、ＡＰＰｎｅｏ、可溶性Ａβ４０、可溶性Ａβ４２、および／またはおよびＡβ４２／Ａβ４０比からなる群から選択される１つまたは複数の成分のレベルの減少があるとき、および／または被験体の脳内のプラーク負荷の減少があるとき、および／または被験体の脳内のプラーク形成の割合の減少があるとき、および／または被験体の認知能力の改善があるとき、および／または被験体による生活の質の改善の自覚があるとき、および／または被験体の臨床認知症評価（ＣＤＲ）のかなりの減少があるとき、および／または臨床的認知症評価の増加の割合が低下または停止したときならびに／あるいはＡＤへの進行が遅くなりまたは停止したときに（例えば、表４に記載のように一段階から別の段階への移行が遅くなりまたは停止したとき）に効果的であると思われる。
【０１３０】
特定の実施形態において、本方法に適した被験体は一般にアルツハイマー病以外の神経疾患または障害がない。例えば、特定の実施形態において、被験体はハンチントン病、および／またはパーキンソン病および／または統合失調症、および／または精神病などの神経疾患または障害がないかつ発症の危険がない。
【０１３１】
種々の実施形態において、処置の有効性を、多成分製剤のみまたは本明細書に記載の他の活性剤（例えば、トロピセトロンおよびその類似体、トロピノールエステルおよび関連のエステルなど）と併用した投与を開始する前の疾患のパラメータの初期値測定を、多成分製剤および／または追加の活性剤を投与した後の１つまたは複数の時間点の同じパラメータと比較することにより決定することができる。測定することができるパラメータの一例は、ＡＰＰプロセッシングのバイオマーカー（例えば、ペプチドオリゴマー）である。このようなバイオマーカーが、血液、血漿、血清、尿、粘液または髄液（ＣＳＦ）中のｓＡＰＰａ、ｐ３（Αβ１７〜４２またはΑβ１７〜４０）、βΑΡΡβ、可溶性Αβ４０、および／または可溶性Αβ４２のレベルの増加を含むが、それらに限定されない。ｓＡＰＰａおよび／またはｐ３のレベルの増加、ならびにβΑΡΡβおよび／またはＡＰＰｎｅｏのレベルの低下の検出は、処置が有効である指標となる。逆に、ｓＡＰＰａおよび／またはｐ３のレベルの低下、および／またはβΑΡΡβ、ＡＰＰｎｅｏ、タウまたはリン酸化タウ（ｐタウ）のレベルの増加の検出は、処置が有効でない指標となる。
【０１３２】
処置の有効性を決定する別のパラメータは、脳内のアミロイドプラーク沈着物のレベルである。アミロイドプラークを、例えばＣＴ、ＰＥＴ、ＰＩＢ−ＰＥＴおよび／またはＭＲＩにより決定されるように、当技術分野において公知の任意の方法を使用して決定することができる。
【０１３３】
種々の実施形態において、多成分製剤のみ、または本明細書に記載の１種または複数の他の活性剤と併用した投与は、脳内のプラーク形成の割合の減少、およびさらにプラーク沈着物の後退または減少を生じ得る。処置の有効性も被験体の認知能力の安定化および／または改善を観察することにより決定することができる。認知能力を、例えば、臨床認知症評価（ＣＤＲ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）またはＦｏｌｓｔｅｉｎ検査、ＤＳＭ−ＩＶ（精神障害の診断と統計マニュアル、第４版）に記載の評価基準またはＤＳＭ−Ｖなどを含む任意の当技術分野において承認された方法を使用して評価することができる。
【０１３４】
特定の実施形態において、モニタリング方法は、多成分製剤の一用量および場合により１種または複数の医薬品を投与する前に被験体の測定可能なバイオマーカーまたはパラメータ（例えば、アミロイドプラーク負荷または認知能力）の初期値を決定することおよびこのバイオマーカーまたはパラメータを処置後の同じ測定可能なバイオマーカーまたはパラメータの値と比較することを必要とし得る。
【０１３５】
他の方法において、測定可能なバイオマーカーまたはパラメータの対照値（例えば、平均値および標準偏差）を対照集団において決定する。特定の実施形態において、対照集団の個体は前処置を受けておらず、ＡＤ、ＭＣＩでもなく、ＡＤまたはＭＣＩを発症する危険もない。このような例において、測定可能なバイオマーカーまたはパラメータの値が対照値に近づいた場合、処置が有効であると考えられる。他の実施形態において、対照集団の個体が前処置を受けておらず、ＡＤまたはＭＣＩと診断されている。このような例において、測定可能なバイオマーカーまたはパラメータの値が対照値に近づいた場合、処置は有効ではないと考えられる。
【０１３６】
他の方法において、現時点で処置を受けていないが、それまでの一連の処置を受けていた被験体を処置の再開が必要であるかを決定するためにバイオマーカーまたは臨床パラメータの１つまたは複数に対してモニタリングする。被験体のバイオマーカーまたは臨床パラメータの１つまたは複数の測定値を、それまでの一連の処置の後に被験体がすでに得ている値と比較することができる。代わりに、被験体で測定された値を一連の処置を受けた後の被験体集団において決定された対照値（平均値＋標準偏差／ＡＮＯＶＡ）と比較することができる。代わりに、被験体の測定値を、疾患の症状がないままの予防的に処置した被験体集団、または疾患の特徴の寛解を示す治療的に処置した被験体集団における対照値と比較することができる。このような例において、測定可能なバイオマーカーまたは臨床パラメータの値が対照値に近づいた場合、処置は有効であり、再開の必要はないと考えられる。これらの例の全てにおいて、対照レベルに対する顕著な差（例えば、標準偏差以上）は、処置が被験体において再開されるべき指標となる。
【０１３７】
種々の実施形態において、分析のための組織サンプルは典型的に、被験体由来の血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液である。
【０１３８】
配合、キット／包装システム、および投与
種々の実施形態において、多成分製剤を単独または１種または複数の追加の医薬品（例えば、上記のトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｅｓｔｒｏｎ）またはその類似体、トロピノールエステルおよび他の関連のエステルなど）と組み合わせて提供することができる。特定の実施形態において、医薬品（例えば、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｅｓｔｒｏｎ）、トロピノールエステルなど）を本明細書に記載の多成分製剤を含む１種または複数の成分と製剤化する組み合わせ製剤を検討する。特定の実施形態において、１種または複数の追加の医薬品（例えば、上記のトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｅｓｔｒｏｎ）または他の医薬品）は、本明細書に記載の多成分製剤とともに包装システムまたはキットで提供される。
【０１３９】
多成分製剤の混合
特定の実施形態において、多成分製剤の成分をそれぞれ個別に、例えば、被験体がその具体的な要求に適した具体的な個々の成分およびその量を選択することができるように単位剤形で製剤化することができる。
【０１４０】
代わりに、多成分製剤の成分の一部を患者のコンプライアンスを促進および奨励するように一組成物として製剤化することができる。例えば、特定の実施形態において、一成分としてビタミンＢ１、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、メチル葉酸、Ｂ１２およびアセチルＬ−カルニチン（例えば、図１を参照のこと）を含むＢ複合製剤を提供することができ、一方でオメガ−３脂肪酸を第２の成分に提供し、種々のハーブ（例えば、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、ヤマブシタケ、Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ、およびショウガ）の組み合わせを第３の成分として提供する。
【０１４１】
このように、完全な多成分製剤の送達が市販の栄養補助食品の組み合わせを使用することにより得ることができると理解される。例えば、図１は、ビタミン群（ビタミンＢ１、ビタミンＢ３（ナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（ＰＡ）、ビタミンＢ６（Ｐ５Ｐ）、メチル（ＭＴＨ）葉酸、メチルＢ１２、ＡＬＣＡＲ（アセチルカルニチン（ｃａｒａｎｉｔｉｎｅ））、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＤ３）、炭水化物（イノシトール）、アミノ酸（トリメチルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、およびＳ−アデノシルメチオニン）、オメガ−３脂肪酸（ＤＨＡおよびＥＰＡ）、脂質／リン脂質（シチコリン）、メラトニン、フェノール（クルクミン）、および種々のハーブ（ハーブ（例えば、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ、ヤマブシタケ、Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ（フィトソーム複合体）、およびショウガ）を組みこんだＳｙｎａｐｔｉｋ（商標）多成分製剤の一製剤を示す。図１に示されるように、この多成分製剤を市販の補充剤、例えば、ＰＵＲＩＴＡＮＳ  ＰＲＩＤＥ（登録商標）Ｍｅｇａ  Ｂ−１５０、ＴＨＯＲＮＥ（登録商標）Ｎｅｕｒｏｃｈｏｎｄｒｉａ、ＴＨＯＲＮＥ（登録商標）Ｂ１２  Ｃｏｍｐｌｅｘ、ＳＯＵＲＣＥ  ＮＡＴＵＲＡＬＳ（登録商標）（ＢＩＯＶＥＡ）、ＰＵＲＩＴＡＮ’Ｓ  ＰＲＩＤＥ（登録商標）Ｏｍｅｇａ−３  Ｆｉｓｈ  Ｏｉｌ  ｐｌｕｓ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ、ＴＨＯＲＮＥ（登録商標）ＭＥＭＯＲＡＣＴＩＶＥ（登録商標）、ＬＩＦＥ  ＥＸＴＥＮＳＩＯＮ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ  Ｃｕｒｃｕｍｉｎ  ｐｌｕｓ  Ｂｉｏｐｅｒｉｎｅ、ＨＥＡＬＴＨＹ  ＯＲＩＧＩＮＳ  ＣＯＧＮＩＺＩＮ（登録商標）ＣＩＴＩＣＯＬＩＮＥ（Ｅｖｉｄｅｎｃｉａ）、ＰＵＲＩＴＡＮ’Ｓ  ＰＲＩＤＥ（登録商標）Ｃ−５００  Ｅ−４００  ｗｉｔｈ  Ｒｏｓｅ  Ｈｉｐｓ、ＭＵＳＨＲＯＯＭ  ＳＣＩＥＮＣＥ（登録商標）Ｌｉｏｎ’ｓ  Ｍａｎｅ（Ｅｖｉｄｅｎｃｉａ）、ＮＡＣ、Ｂａｃｏｐａ、ＬＩＦＥ  ＥＸＴＥＮＳＩＯＮ（登録商標）Ｉｎｏｓｉｔｏｌ（Ｅｖｉｄｅｎｃｉａ）、ＳＯＭＥＳＴＡ（登録商標）ＮＥＷＴＯＮ  ＥＶＥＲＥＴＴ  ＢＩＯＴＥＣ（登録商標）（ＢＩＯＶＥＡ）、ＰＵＲＩＴＡＮ’Ｓ  ＰＲＩＤＥ（登録商標）Ｇｉｎｇｅｒ  Ｒｏｏｔ、ＰＵＲＩＴＡＮ’Ｓ  ＰＲＩＤＥ（登録商標）ＳＡＭｅ）の組み合わせで得ることができる。
【０１４２】
具体的な実施形態において、本明細書において検討される多成分製剤を得るために市販の製品の組み合わせを使用して、典型的に追加の成分を導入する。したがって、例えば、図２は、図１に示される製品の組み合わせを使用する所望の多成分製剤（の他に）が添加された栄養補助食品を示す。特定の実施形態において、このような追加の成分の導入は、例えば、組み合わせが１日の推奨最大用量を超える具体的な成分を勧める場合、望ましくないかもしれない。
【０１４３】
したがって、特定の実施形態において、多成分製剤を含む作用物質を１種または複数の「単位剤」形に配合することができる。薬物の製剤および投与の技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．”２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．２００５’に見つけることができ、その全体を参照により本明細書に組み込む。製剤の性質は目的の投与経路に依存する。適切な投与経路は、例えば、筋肉内、皮下および髄内注入ならびに髄腔内、静脈内、鼻腔内、または眼内注入を含む経口、経腸、経粘膜（例えば、経鼻）、腸内、非経口送達を含むことができる。好ましくは、本明細書に記載の多成分製剤を経口投与する。
【０１４４】
本明細書に記載の多成分製剤または多成分製剤を含む成分の部分集合を、当技術分野において周知のプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、粉末状、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。
【０１４５】
したがって、例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤または多成分製剤を含む成分の部分集合を経口投与用に製剤化する。経口投与のための、適切な製剤を活性剤と当技術分野において周知の経口送達に適した薬学的に許容され得る担体を組み合わせることにより容易に製剤化することができる。このような担体は、本明細書に記載の活性剤を、処置される患者／被験体により経口摂取のための錠剤、ピル、ドラジェ、カプレット、トローチ、ゲルカップ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。例えば、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤のための、適切な賦形剤は、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、造粒剤などの充填剤、および結合剤を含むことができる。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。所望の場合、固体剤形を標準的な技術を使用して糖被覆、または腸溶被覆することができる。腸溶被覆された粒子の調製は例えば、米国特許第４，７８６，５０５号および同第４，８５３，２３０号に開示されている。
【０１４６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤または経口使用のために調製された多成分製剤を含む成分の部分集合を、固体賦形剤を使用し、場合により得られた混合物を粉砕し、所望の場合、適切な補助剤を添加後に顆粒の混合物を加工して作製し、錠剤またはドラジェコアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなど、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容され得るポリマーを含むがそれらに限定されない。上記に示されるように、所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。
【０１４７】
ドラジェコアを適切な被覆を用いて提供する。このために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含有し得る濃縮した糖溶液を使用することができる。染料または顔料を、同定のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために錠剤またはドラジェ被覆に添加することができる。
【０１４８】
経口で使用することもできる製剤は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンで作られたソフトシールカプセルおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および場合により安定化剤と混合した有効成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、有効成分を適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を添加することができる。経口投与のための製剤は典型的に選択した投与経路に適した用量にするべきである。
【０１４９】
吸入による投与のための本明細書に記載の多成分製剤または多成分製剤を含む成分の部分集合、つまり活性剤は従来、加圧パックからのエアロゾル噴霧またはネブライザーの形態で、適切な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使用して送達される。加圧エアロゾルの場合において、用量単位を、計量した量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。吸入器または吹送器で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有させて製剤化することができる。
【０１５０】
種々の実施形態において、活性剤を、従来の坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドが含有する坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することができる。直腸送達のための活性剤を製剤化する方法は当技術分野において周知であり（例えば、Ａｌｌｅｎ（２００７）Ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓを参照のこと）、典型的に活性剤と適切な基剤（例えば、親水性（ＰＥＧ）、ココアバターまたはＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｗ４５などの脂溶性材料）、両親媒性材料、例えばＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＡＰおよびポリグリコール化グリセライドなど）を組み合わせることを含む。所望の溶融／送達特性のために基剤を選択し、製剤化する。
【０１５１】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤または多成分製剤を含む成分の部分集合を、当業者に周知の標準的な方法に従い全身投与（例えば、注射剤として）のために製剤化する。全身性製剤は、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または腹腔内注射による投与のために設計されたものならびに経皮、経口粘膜または肺内投与のために設計されたものを含むがそれらに限定されない。注射のための、本明細書に記載の活性剤を水溶液、好ましくは生理学的に適合可能な緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液および／または特定の乳濁液製剤に製剤化することができる。溶液は、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの医薬品添加剤を含有することができる。特定の実施形態において、活性剤を使用前に適切なベヒクル、例えば、発熱性物質非含有滅菌水を含む構成のための粉末形態で提供することができる。経粘膜投与のための、および／または血液／脳関門のための、透過する関門に適切な透過液を製剤に使用することができる。このような透過液は一般に当技術分野において公知である。注射製剤および吸入製剤は一般に滅菌または実質的な滅菌製剤として提供される。
【０１５２】
これまでに記載された製剤に加えて、本明細書に記載の多成分製剤または多成分製剤を含む成分の部分集合はまた、沈着物調製物として製剤化されることができる。このような長時間作用型製剤を移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、活性剤を適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容され得る油中の乳液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいはやや難溶性誘導体として、例えばやや難溶性塩として製剤化することができる。
【０１５３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤または本明細書に記載の多成分製剤を含む成分の部分集合を、例えば、希釈用に用意された保存容器（例えば予め測定した容量で）に、またはある容量の水、アルコール、過酸化水素、または他の希釈剤に添加するために用意された可溶性カプセルに「濃縮液」として提供することができる。
【０１５４】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤または多成分製剤を含む成分の部分集合を食品添加物として提供することもできる。食品添加物は、例えば、食品生成物に添加されることを目的とする任意の液体または固体材料を含む。この材料は、例えば、個別の味覚および／または風味あるいは生理学的効果（例えば、本明細書に記載の多成分製剤またはこのような製剤を含む成分の部分集合）を有する作用物質を含むことができる。種々の実施形態において、本明細書に記載の多成分製剤または本明細書に記載の多成分製剤を含む成分の部分集合を種々の食品生成物に添加することができる。
【０１５５】
本明細書において使用される場合、句「食品生成物」は、成長、回復および生命維持のプロセスを持続させ、エネルギーを供給するために生体内で使用される、本質的にタンパク質、炭水化物および／または脂肪からなる材料を説明する。食品生成物はまた、無機物、ビタミンおよび調味料などの補充物質を含有することができる。本明細書において使用される場合、句「食品生成物」はさらに、ヒトまたは動物の摂取に適合した飲料を含む。
【０１５６】
本明細書に記載の多成分製剤または本明細書に記載の多成分製剤を含む成分の部分集合を含む食品生成物はまた、添加剤、例えば、特定の抗酸化剤、甘味剤、香料、着色剤、防腐剤、栄養添加物、例えば、ビタミンおよび無機物、アミノ酸、（すなわち、必須アミノ酸）、乳化剤、ｐＨ調節剤、例えば、酸味料、ハイドロコロイド、消泡剤および離型剤、小麦粉改質剤または強化剤、膨らまし剤または膨張剤、気体およびキレート化剤などを含むことができ、その利用および効果は当技術分野において周知である。
【０１５７】
本明細書に記載の多成分製剤または本明細書に記載の多成分製剤を含む成分の部分集合を混合し、かつ／または提供する上記の方法および形態は、例示を目的とするものであり、限定されるものではない。本明細書に記載の教示を使用して、本明細書に記載の多成分製剤または本明細書に記載の多成分製剤を含む成分の部分集合を製剤化し、かつ／または送達する他の方法は、当業者であれば利用可能であろう。
【０１５８】
投与／処置スケジュール
多成分製剤を、投与する場合、医薬品（例えば、トロピセトロン、トロピセトロン類似体、トロピノールエステルおよび関連のエステル、ガランギン、ガランギンプロドラッグなど）の処置様式により、および／または多成分製剤を含む成分の数および特性により、および／または病因（例えば、プレアルツハイマー病、軽度認知障害、早期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、加齢に関連した認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体病、フリードライヒ運動失調症、脳卒中、遺伝的脳障害など）の特性および重症度により決定された処置スケジュールにおいて投与することができる。特定の量／投薬計画は、個体の体重、性別、年齢および健常性、製剤、生化学特性、生活性、バイオアベイラビリティおよび医薬品（投与される場合、例えば、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｅｓｔｒｏｎ）、ガランギンなど）の副作用ならびに多成分製剤の数および／または成分に応じて異なる。
【０１５９】
一例であるが限定されない、多成分製剤、場合により医薬品（例えば、トロピセトロンはＦ０３と指定）と併用して提供するために市販の補充剤を使用する処置スケジュールを表５に示す。
【０１６０】
【表５】
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【０１６１】
この処置スケジュールは例示を目的とするものであり、制限するものではない。本明細書に記載の教示を使用して、他の処置スケジュールが当業者であれば利用可能であるだろう。
【０１６２】
キットおよび包装システム
特定の実施形態において、多成分製剤の成分はそれぞれ個々に、例えば、被験体がその具体的な要求に適した具体的な個々の成分およびその量を選択することができるように単位剤形で製剤化することができる。さらに、個々に製剤化されるとき、患者／被験体のコンプライアンスを改善することができ、一体化したキットまたは包装システムに成分を備えることにより利便性を得ることができる。例えば、成分を個々に製剤化する場合、キットは成分の一部または全てを含有する１つまたは複数の薬包を含み得る。
【０１６３】
代わりに、多成分製剤の成分の一部を一組成物として製剤化することができ、かつ／または多成分製剤および存在するとき１種または複数の追加の医薬品（例えば、トロピセトロン）を含む１種または複数の単位剤形を含有することができる、種々の包装システム、例えば、ＦＤＡ承認キットなどパックまたは分注デバイスに合わせて束ねることができる。
【０１６４】
パックは、例えば、金属ホイルまたはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含むことができる。パックまたは分注デバイスは投与の指示書を添付することができる。パックまたは分注器はまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により指示された形態の、容器に関連した通知書に対応させることができ、この通知書は組成物もしくはヒトまたは動物投与の形態の機関による承認が反映されている。このような通知書は、例えば、米国食品医薬品局により承認された、処方薬のための標識化されたものであってよく、または承認された生成物の添付文書のものであってもよい。相溶性のある医薬担体に製剤化された、本明細書に記載のおよび／または請求された多成分製剤および／または追加の医薬の調製物を含む組成物も調製し、適切な容器に入れ、さらに上記で詳述したように、適応症状の処置に対して標識化することができる。
【０１６５】
包装システムまたはキットを具体的な処置スケジュールにおける投与を容易にするために構成することができる。非限定的かつ例示的な一実施形態において、図３は、表５の下に示す処置スケジュールに従い医薬品（例えば、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｅｓｔｒｏｎ））と多成分製剤を提供するよう構成されたブリスターパック包装システムを示す。そこに図示されるように、多成分製剤は、午前中（例えば、朝食時）に５つの製剤（補充剤）を、午後（例えば、昼食時）に６つの製剤の錠剤を、夕方（例えば、夕食時）に５つの製剤の錠剤を、就寝時に２つの製剤の錠剤を投与することにより送達される。医薬品（例えば、トロピセトロン）を、示されるように１日２回投与する。これらの錠剤の組み合わせを、図３に示されるように、投与時間を標識化したブリスターパックに縦列で提供することができる。
【０１６６】
種々の実施形態において、包装システムは単一の薬包内に各単位剤形の製剤を含有する必要はない。図４に図示されるように、多成分製剤および１種または複数の追加の医薬品を有孔熱シールパンチカード包装（例えば、ＭＴＳ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓを参照のこと）を使用して多成分薬包に備えることができる。図示されるように、包装は、成分を指示された時間に摂取する、複数の標識化した（例えば、日付／時間を標識化）容器を含む有孔系を備える。カードの内部カバーは各処方および関連の指示を明確に標識化するための空間を備える。有孔カードは患者が医薬品を小さい容器に入れて持ち歩くことを可能にする。
【０１６７】
これらのキット／包装システムは例示を目的とするものであり、限定されるものではないことが理解されるだろう。本明細書に記載の教示を使用して、本明細書に記載の多成分製剤を提供するために、多くの代替の包装／分注システムが利用可能であるだろう。
【０１６８】
さらに、本包装システム／キットは場合により、本明細書に記載のおよび／または請求される方法の実施または「治療薬」または「予防薬」の使用のための指示（例えば、プロトコール）を与える標識化および／または教材を含む。例示的な教材は本明細書に記載のおよび／または請求される多成分製剤のみ、または神経変性病因の処置または予防における１種または複数の医薬品と組み合わせた使用を説明する。特定の実施形態において、教材はまた、場合により好ましい投薬／治療方法、禁忌症などを教示し得る。なお、これに関して、被験体が特定の向神経活性医薬品（例えば、ＭＡＯＩ阻害剤など）を投与されるとき特定のハーブ補充剤が禁忌を示すことに留意されたい。
【０１６９】
教材が典型的に文書または印刷物を含むが、それ自体に限定されない。このような説明書を保存し、末端の利用者に伝達させることが可能な任意の媒体を検討する。このような媒体は、電子記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光媒体（例えば、ＣＤ  ＲＯＭ）などを含むがそれらに限定されない。このような媒体はこのような教材を提供するインターネットサイトのアドレスを含むことができる。
【０１７０】
本明細書に記載の例示および実施形態は、例示目的に過ぎず、かつそれに照らして種々の修正または変更は、当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解されるだろう。本明細書において引用された全ての刊行物、特許、および特許出願を全ての目的に対してそれらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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