(57)【要約】  本発明は、出願者は、患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、第１の用量および第２の用量でＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量を患者に投与するステップを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなり、それによって、固形腫瘍の増殖を阻害し、または患者を処置する方法に関する。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、第１の用量でのＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量、および第２の用量でのＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量を該患者に投与し、それによって、該固形腫瘍の該増殖を阻害し、またはがんを処置するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記第１の用量が１日目に投与され、前記第２の用量が、前記第１の用量を完了して１２から３６時間後の間に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の用量および前記第２の用量が、２回以上、各回の間に４〜３５日を含む間隔で繰り返される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の用量が約１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含み、前記第２の用量が約１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の用量が約１５０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含み、前記第２の用量が約１５０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記固形腫瘍またはがんが、転移性または非転移性の肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプル・ネガティブ乳がん、胃がん、頭頸部がん、大腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、膵がん、中皮腫、脳腫瘍、（グリア芽細胞腫多形もしくは転移）、または卵巣がんを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ファーストライン、セカンドライン、またはサードライン療法を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、放射線療法またはオキサリプラチンで以前に処置されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の用量および／または第２の用量が、静脈内に、または吸入療法によって投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎが静脈内に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
各回の間に約２１日〜３５日の間隔で繰り返される、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
各回の間に約２６日〜３０日の間隔で繰り返される、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
有効量の第２の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の治療剤が、オキサリプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、またはゲムシタビンのうちの１種または複数である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、約２００ｍｇ／ｍ２を含む、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の第１の用量、および該第１の用量を投与して約２４時間後に、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の約２００ｍｇ／ｍ２の第２の用量を投与し、それによって該腫瘍の該増殖を阻害し、または該患者を処置するステップを含む、方法。
【請求項１６】
前記がんが肺がんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の用量および／または第２の用量が、５％のデキストロース溶液または生理食塩水を約２リットル含む製剤で、前記患者に静脈内に投与される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の用量の投与後約１４日毎である、前記第１の用量および前記第２の用量を繰り返すことを含む、１つまたは複数の処置サイクルをさらに含む、請求項１５から１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つまたは複数の処置サイクルが、前記第１の用量および前記第２の用量の投与の少なくとも６サイクルを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、約２００ｍｇ／ｍ２を含む、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の第１の用量、および該第１の用量を投与して約４週間後、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の約２００ｍｇ／ｍ２の第２の用量を投与し、それによって該腫瘍の該増殖を阻害し、または該患者を処置するステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記第１の用量および／または第２の用量が、５％のデキストロース溶液または生理食塩水を約２リットル含む製剤で、前記患者に静脈内に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
生涯にわたって、またはがんもしくは固形腫瘍の疾患進行まで、前記患者の維持療法として前記第１の用量および前記第２の用量を繰り返すことを含む、１つまたは複数の処置サイクルをさらに含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象における脳腫瘍の増殖を阻害し、または脳腫瘍を処置するための方法であって、該対象への有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの動脈内投与を含み、それによって該脳腫瘍の該増殖を阻害し、または該脳腫瘍を処置する、方法。
【請求項２４】
前記脳腫瘍が、グリア芽細胞腫多形腫瘍、または脳の外側の原発性腫瘍から該脳に転移した腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの浸透および輸送を増強する薬物、低線量放射線、またはオンコサーミアの１つまたは複数の有効量を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの浸透および輸送を増強する前記薬物が、テモゾロミドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記低線量放射線が、Ｘ線またはガンマナイフの１種または複数を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
薬学的に許容される担体中に、対象に約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量をもたらす有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含むＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ医薬組成物。
【請求項２９】
血液脳関門を通過するＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの輸送を増強する有効量の薬物をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２８または２９に記載の組成物、および任意選択で、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法を実施するための指示書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、白金療法に応答性である固形腫瘍の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
シスプラチンは、３０年超にわたって使用されており、肺、卵巣、頭頸部、婦人科、精巣、および尿路上皮のがんを含めたいくつかの悪性腫瘍に対して有効な薬剤であることが実証されている（２〜１０）。
【０００３】
シスプラチンは、最も著しい、有効な抗がん剤の１つであるが、その毒性は、処置過程の継続を妨げる抑制因子であることが多い。主な副作用は、腎毒性（腎不全）である。他の有害反応には、吐き気および嘔吐、無力症、ならびに神経毒性が含まれている（１１〜１４）。
【０００４】
過去１５〜２０年にわたって、シスプラチンの代替品としての他の薬剤を生成する広範な取り組みがあった。主な代替剤は、ＣＤＤＰ類似体、カルボプラチンであった。さらに、ある特定の悪性腫瘍では、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、およびゲムシタビン、およびビノレルビンを含めた他の新規薬剤が試験されている。腎毒性は、これらの薬剤を使用することによって回避されたが、骨髄毒性を含めた他の副作用が観察された。しかし、これらの薬剤のいずれも、シスプラチンと比較した場合、より有効でなかった（１５〜２１）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、相対的に無毒性である有効な処置の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たし、その上、関連した利点をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
出願者は、本明細書で、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ療法を、毒性および有効性に関して、慣例的なシスプラチン療法と比較した試験を報告する。結果として、出願者は、患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、第１の用量および第２の用量でＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量を患者に投与するステップを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなり、それによって、最小の毒性で患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置する、方法を提供する。
【０００７】
本開示は、患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、約２００ｍｇ／ｍ２を含む、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の第１の用量を患者に投与し、第１の用量を投与して約２４時間後に、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の約２００ｍｇ／ｍ２の第２の用量を患者に投与するステップを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなり、それによって、腫瘍の増殖を阻害し、または患者を処置する、方法も提供する。
【０００８】
別の態様では、対象における脳腫瘍の増殖を阻害し、または脳腫瘍を処置するための方法であって、対象への有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの動脈内投与を含み、それによって、対象における脳腫瘍の増殖を阻害し、または脳腫瘍を処置する、方法が提供される。
【０００９】
薬学的に許容される担体中に、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量をもたらす有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含み、またはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなるＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ医薬組成物が提供される。本組成物は、血液脳関門を通過するＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの輸送を増強する有効量の薬物をさらに含有しうる。
【００１０】
本明細書に記載の組成物、および任意選択で、本開示の方法を実施するための指示書を提供するキットも、出願者によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ｉｎ  ｖｉｖｏ実験の経日的順序の略図である。
【図２】投与して２４時間後の、試験した白金薬の取込みを示す図である。核および細胞質は、腫瘍切片に由来する。腫瘍切片を測定した（核および細胞質の追加ではない）。用語Ｃｏｎｔｒａ  ｌａｔは、腫瘍を含有しない脳の健康な対側半球を指す。ＩＶ＝静脈内、ＩＡ＝動脈内、ＢＢＢＤ＝血液−脳関門破壊。
【図３Ａ−Ｆ】Ｆ９８神経膠腫担持ラットについてのカプラン−マイヤー生存グラフである。Ａ）白金単独（点線）または放射線との組合せ（実線）のＩＶ。Ｂ）白金単独（点線）または放射線との組合せ（実線）のＩＡ。Ｃ）白金単独（点線）または放射線との組合せ（実線）のＢＢＢＤ。Ｄ）ＩＶ、ＩＡ、およびＢＢＢＤによるカルボプラチンおよびＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）。Ｅ）ＩＶ、ＩＡ、およびＢＢＢＤによるオキサリプラチンのリポソーム製剤、Ｌｉｐｏｘａｌ（商標）と比較したオキサリプラチン。Ｆ）ＩＶおよびＩＡによるシスプラチンのリポソーム製剤、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）と比較したシスプラチン。ＧＫ＝ガンマナイフ（腫瘍体積と２ｍｍのマージンに対して１５Ｇｙ）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本願全体にわたって、本文は、本組成物および方法の様々な実施形態を参照する。記載される様々な実施形態は、様々な例示的な例を提供することを意味し、代替種の記載として解釈されるべきでない。むしろ、本明細書に提供の様々な実施形態の記載は、重複範囲のものでありうることが留意されるべきである。本明細書で論じる実施形態は、単に例示的であり、本発明の範囲を限定することを意味していない。
【００１３】
また、本開示全体にわたって、様々な刊行物、特許、および公開特許明細書は、識別引用またはアラビア数字、特許請求の範囲の直前に見出される完全な書誌的引用によって参照されている。これらの刊行物、特許、および公開特許明細書の開示は、本発明が関係する現況技術をより完全に記載するために、その全体が本開示内に参照により本明細書で組み込まれている。
【００１４】
定義
本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、脈絡により別段に明らかに要求されない限り、複数形の参照を含む。例えば、用語「ａ  ｃｅｌｌ」は、その混合物を含めた複数の細胞を含む。
【００１５】
本明細書において、用語「含む」は、組成物および方法が列挙した要素を含むが、他を排除しないことを意味するように意図されている。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するのに使用する場合、組合せに対して任意の本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。したがって、本明細書に定義の要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法からの微量の混入物、ならびに薬学的に許容される担体、例えば、リン酸緩衝食塩水、防腐剤などを除外しない。「からなる」は、他の成分の微量を超える要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００１６】
当業者が理解することになるように、任意およびすべての目的に関して、特に、書面による記載を提供する観点から、本明細書に開示のすべての範囲は、任意およびすべての可能なサブ範囲、ならびにこれらのサブ範囲の組合せも包含する。任意の列挙した範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されるのを十分に記載し、可能にするとして容易に認識されうる。非限定例として、本明細書で論じる各範囲は、下３分の１、中央３分の１、および上３分の１などに容易に分解されうる。やはり当業者が理解することになるように、すべての言い回し、例えば、「最大〜」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などは、列挙した数値を含み、上記で論じたサブ範囲に引き続いて分解されうる範囲を指す。
【００１７】
範囲を含めたすべての数値的な指定、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、適切な場合、０．１または１．０の増分によって（＋）または（−）に変動する近似である。常に明示的に述べられていないものの、すべての数値的な指定は、約１５％、あるいは約１０％、あるいは約５％の標準偏差を含む用語「約」が先行していることが理解されるべきである。常に明示的に述べられていないものの、本明細書に記載の試薬は、単に例示的であり、このようなものの均等物は、当技術分野で公知であることも理解されるべきである。
【００１８】
「有効量」は、有益な、または所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１つまたは複数の投与、塗布、または投与量で投与することができる。このような送達は、個々の投与量単位が使用されるべき時間、治療剤の生物学的利用能、投与経路などを含めたいくつかの変数に依存する。しかし、任意の特定の対象に対する本発明の治療剤の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、化合物の生物学的利用能、投与経路、動物の年齢およびその体重、全体的な健康、性別、動物の食餌、投与の時間、排泄率、薬物の組合せ、ならびに処置されている特定の障害の重症度、ならびに投与の形態を含めた様々な要因に依存することが理解される。処置投与量は一般に、安全性および効力を最適化するために滴定されうる。一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験からの投与量−効果関係は、最初に、患者への投与の適切な用量に対する有用なガイダンスをもたらすことができる。動物モデルにおける試験を一般に、疾患の処置の有効投与量に関するガイダンスのために使用することができる。一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで有効であることが判明した濃度に見合った血清レベルを実現するのに有効である量の化合物を投与することが望まれることになる。したがって、一化合物が、例えば、以下に論じる表に注記したように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を実証することが見出される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与のための有効投与量を推定することができる。これらの考慮事項、ならびに有効な製剤および投与手順は、当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。この定義と一致して、かつ本明細書において使用される、用語「治療有効量」は、指定された障害もしくは疾患を処置するのに、あるいは、グリア芽細胞腫を処置する薬理学的応答を得るのに十分な量である。
【００１９】
本明細書において、患者における疾患の「処置すること」または「処置」は、（１）疾患になりやすい、もしくは疾患の症状をまだ示していない動物において、症状または疾患が起こるのを予防し、（２）疾患を阻害し、もしくはその発生を停止し、または（３）疾患もしくは疾患の症状を寛解し、もしくはそれを退縮させることを指す。当技術分野で理解されているように、「処置」は、臨床結果を含む有益な、または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的に関して、有益な、または所望の結果として、１つまたは複数の、それだけに限らないが、検出可能であっても、検出不可能であっても、１つもしくは複数の症状の軽減もしくは寛解、異常（疾患を含む）の程度の縮小、異常（疾患を含む）の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、異常（疾患を含む）進行の遅延もしくは減速、異常（疾患を含む）、状態の寛解または緩和、および緩解（部分的であっても全体であっても）を挙げることができる。強力であり、非常に低い用量で局所的に投与することができ、したがって、全身性の有害作用を最小限にする化合物が好適である。
【００２０】
本明細書において、「手術」または「外科的切除」は、懸念されている腫瘍の外科的除去を指す。
【００２１】
「腫瘍再発」は、本明細書において、かつ国立がん研究所によって定義されているように、通常がんが検出されえなかった間の時間後に再発した（戻った）がんである。がんは、元の（原発性の）腫瘍と同じ場所、または体内の別の場所に戻りうる。これは、再発性がんとも呼ばれる。
【００２２】
「腫瘍再発までの時間」（ＴＴＲ）は、がんの診断の日から、最初の再発、死亡まで、または患者が最終接触時点でいずれの腫瘍再発も有さない場合、最終接触までの時間として定義される。患者が再発しなかった場合、ＴＴＲは、死亡の時点で、または最後の経過観察時に打ち切られた。
【００２３】
「無病生存期間」は、手術などのがんまたは腫瘍の処置後、患者ががんまたは腫瘍の徴候をまったく伴うことなく生存する時間の長さを示す。
【００２４】
「全生存期間」（ＯＳ）は、ナイーブな、または未処置の個体または患者と比較した場合の平均余命の延長を意図する。
【００２５】
「進行性疾患」（ＰＤ）は、進行中または悪化中である疾患を意図する。例えば、肺がんについて、進行性疾患は、処置の開始からの腫瘍のサイズの２０％の増殖、または腫瘍の拡散でありうる。
【００２６】
統計および数学的な疫学における「相対リスク」（ＰＲ）は、曝露に対するイベントの（または疾患を発生させる）リスクを指す。相対リスクは、曝露群対非曝露群において起こるイベントの確率の比である。
【００２７】
「単剤療法」は、本明細書において、それ自体によって投与される療法を指す。
【００２８】
用語「判定する」または「判定すること」は、一患者を、同じまたは同様の臨床反応を経験する見込みのある患者の群または集団と密接に関連付け、または関係付けることである。
【００２９】
本明細書において、用語「病期Ｉがん」、「病期ＩＩがん」、「病期ＩＩＩがん」、および「病期ＩＶ」は、がんのＴＮＭ病期分類を指す。病期Ｉがんは一般に、原発性腫瘍が起源の臓器に限定されていることを特定する。病期ＩＩは、原発性腫瘍が、腫瘍域から流出したすぐ近くの周囲組織、およびリンパ節内に拡散していることを意図する。病期ＩＩＩは、原発性腫瘍がより深い構造への固定を伴って大きいことを意図する。病期ＩＶは、原発性腫瘍がより深い構造への固定を伴って大きいことを意図する。２０頁および２１頁、ＣＡＮＣＥＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ、２版、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）を参照。
【００３０】
「トリプル・ネガティブ乳がん」は、マーカー：エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびハーセプチン（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）の発現について試験された、かつ３つすべてのマーカーについて陰性である腫瘍を意図する。
【００３１】
Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）は、治療用組成物であり、その作製方法は、それぞれ本明細書に参照により組み込まれている米国特許第７，３９３，４７８号、および同第６，５１１，６７６号に記載されている。この組成物は、その水溶液形態中にシスプラチンを含有するシスプラチンミセルとして記載され、ａ）適当な緩衝液、シスプラチンを、有効量の少なくとも３０％のエタノール溶液と組み合わせて、シスプラチン／エタノール溶液を形成するステップと、ｂ）この溶液を負に帯電したホスファチジルグリセロール脂質誘導体と組み合わせ、それによってミセル中のその水溶液形態中のシスプラチン混合物を生成するステップであって、シスプラチンと脂質誘導体との間のモル比は、１：１〜１：２である、ステップとを含み、あるいはこれらから本質的になり、またはなおさらにこれらからなる方法によって得られる。一態様では、シスプラチンミセルは、ａ）適当な緩衝液、シスプラチンを、有効量の少なくとも３０％のエタノール溶液と組み合わせて、シスプラチン／エタノール溶液を形成するステップと、ｂ）シスプラチン／エタノール溶液を負に帯電したホスファチジルグリセロール脂質誘導体と組み合わせ、それによってミセル中のその水溶液形態中のシスプラチン混合物を生成するステップであって、シスプラチンと脂質誘導体との間のモル比は、１：１〜１：２である、ステップとを含み、あるいはこれらから本質的になり、またはなおさらにはこれらからなる方法によって得られる。一態様では、ホスファチジルグリセロール脂質誘導体は、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジカプロイルホスファチジルグリセロール（ＤＣＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、およびジオレイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）からなる群から選択される。別の態様では、モル比は１：１である。なおさらなる態様では、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎを生成する方法は、有効量の遊離融合ペプチド、融合ペプチド−脂質コンジュゲート、または融合ペプチド−−ＰＥＧ−ＨＳＰＣコンジュゲートを、ステップａ）の混合物と組み合わせるステップであって、融合ペプチドは、Ｎ末端またはＣ末端で１〜６個の負に帯電したアミノ酸のストレッチで誘導化されており、したがって、その水溶液形態中のシスプラチン混合物に静電気的に結合することができる、ステップをさらに含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる。一態様では、遊離融合ペプチド、または融合ペプチド脂質コンジュゲートは、ＤＯＰＥまたはＤＯＰＥ／カチオン性脂質を含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる。
【００３２】
本明細書において、用語「薬学的に許容される担体」は、標準的な薬学的担体、例えば、リン酸緩衝食塩水、水、および油／水または水／油エマルジョンなどのエマルジョンなど、ならびに様々なタイプの湿潤剤のいずれも包含する。組成物は、安定剤および防腐剤も含みうる。担体、安定剤、および補助剤の例については、Ｍａｒｔｉｎ（１９７５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ）を参照。
【００３３】
「対象」、「個体」、または「患者」は、本明細書で互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳動物としては、それだけに限らないが、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、競技動物、ペット、ウマ、および霊長類、特にヒトがある。ヒト処置に有用であることに加えて、本発明は、哺乳動物、げっ歯類などを含めたコンパニオン哺乳動物、珍しい動物、および家畜の獣医学的処置にも有用である。
【００３４】
用語の投与は、限定することなく、眼内、経口、動脈内、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、吸入、経皮静脈内、ＩＣＶ、槽内の注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）による、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下、尿道の（例えば、尿道坐剤）、または局部的な投与経路（例えば、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾル、眼内など）による投与を含むものとし、各投与経路に適切な慣例的な無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、およびビヒクルを含有する適当な投与単位製剤で、単独で、または一緒に処方することができる。本発明は、投与経路、処方または投薬スケジュールによって限定されない。
【００３５】
「病的細胞」は、疾患に関係する、または疾患から生じるものである。病的細胞は、過剰増殖性でありうる。「過剰増殖細胞」は、細胞または組織が正常または健康な状態にあるときの速度より大きい速度で分裂および増殖している細胞または組織を意味する。このようなものの例としては、それだけに限らないが、がん細胞がある。過剰増殖細胞には、脱分化、不死化、新生物、悪性、転移性、およびがんの細胞、例えば、肉腫細胞、白血病細胞、癌細胞、または腺癌細胞なども含まれる。指定されたがんは、それだけに限らないが、肺がん細胞、グリア芽細胞腫細胞、および食道癌細胞を含む。
【００３６】
「対照」は、比較目的で実験において使用される代替の対象または試料である。対照は、「陽性」または「陰性」でありうる。例えば、実験の目的が、特定のタイプの疾患またはがんの処置に対する本発明の組成物の効力の相関を判定することである場合、陽性対照（所望の治療効果を呈することが分かっている化合物または組成物）、および陰性対照（療法を受けない、またはプラセボを受ける対象または試料）を使用することが一般に好ましい。
【００３７】
用語「がん」、「新生物」、および「腫瘍」は、互換的に、かつ単数形または複数形で使用され、細胞を宿主生物体にとって病的にする悪性形質転換を経た細胞を指す。原発がん細胞（すなわち、悪性形質転換の部位付近から得られる細胞）は、十分に確立した技法、特に組織学的検査によって非がん性細胞と容易に区別することができる。がん細胞の定義は、本明細書において、原発がん細胞だけでなく、がん細胞祖先に由来する任意の細胞も含む。これは、転移がん細胞、ならびにがん細胞に由来するｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株を含む。固形腫瘍として通常顕在化するがんのタイプに言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、ＣＡＴスキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波、または触診などの手順によって、腫瘍塊に基づいて検出可能であるものである。単独での生化学的または免疫学的知見は、この定義を満たすのに不十分である場合がある。
【００３８】
新生物は、組織の相対的に自律性の新しい増殖によって生成される細胞の異常な塊またはコロニーである。ほとんどの新生物は、新生物形質転換を経た単細胞のクローン性増殖から生じる。正常細胞の新生物細胞への形質転換は、細胞ゲノムを直接かつ不可逆的に変更する化学的、物理的、または生物学的作用物質（またはイベント）によって引き起こされうる。新生物細胞は、いくつかの特殊化した機能の喪失、および新しい生物学的性質、第一に、相対的に自律性の（制御されない）増殖の性質の取得によって特徴付けられる。新生物細胞は、これらの遺伝性の生物学的特性を子孫細胞に伝える。
【００３９】
新生物の過去、現在、および将来予測される生物学的挙動または臨床経過は、診断、処置、および予後における大いに重要な区別である良性または悪性としてさらに分類される。悪性新生物は、より大きい程度の自律性を顕在化し、浸潤および転移拡散をすることができ、処置に対して耐性である場合があり、死の原因となりうる。良性新生物は、より小さい程度の自律性を有し、通常、侵襲性でなく、転移せず、一般に、十分に処置される場合、大きな害を生じない。
【００４０】
がんは、悪性新生物の総称である。退形成は、がん細胞の特徴的な性質であり、正常な構造特性および機能特性の欠如（未分化）を表す。
【００４１】
腫瘍は、文字通りには、炎症性または他の腫張などの任意のタイプの腫脹であるが、現代の使用法は、一般に、新生物を表す。接尾辞「−腫」は、腫瘍を意味し、通常、線維腫、脂肪腫などにおけるような良性新生物を表すが、時折、いわゆる黒色腫、肝細胞癌、および精上皮腫と同様に、悪性新生物を、または非新生物病変部、例えば、血腫、肉芽腫、または過誤腫などさえも暗示する。接尾辞「−芽腫」は、胚細胞の新生物、例えば、副腎の神経芽細胞腫、または眼の網膜芽細胞腫などを表す。
【００４２】
組織形成は、組織の起源であり、起源の組織細胞に基づいて新生物を分類する方法である。腺腫は、腺上皮の良性新生物である。癌腫は、上皮の悪性腫瘍である。肉腫は、間葉組織の悪性腫瘍である。新形成を分類するための一システムは、良性であれ、悪性であれ、生物学的（臨床的）挙動、ならびに組織形成、組織学的および細胞学的検査によって判定される新生物の起源の組織または細胞を利用する。新生物は、有糸分裂をすることができる細胞を含有するほとんど任意の組織に由来しうる。新生物の組織形成分類は、組織学的および細胞学的検査によって判定される起源の組織（または細胞）に基づく。
【００４３】
腫瘍増殖を「阻害すること」は、いずれの療法も伴わない増殖と比較して制限されている増殖状態を示す。腫瘍細胞増殖は、それだけに限らないが、腫瘍サイズの測定、３Ｈ−チミジン取込みアッセイを使用する、腫瘍細胞が増殖中であるか否かの判定、または腫瘍細胞の計数を含めた、当技術分野で公知の任意の手段によって評価することができる。腫瘍細胞増殖を「抑制すること」は、以下の状態、すなわち、減速、遅延のいずれかまたはすべてを意味し、腫瘍増殖を「抑制すること」は、腫瘍増殖の停止時に制限されている増殖状態、および腫瘍収縮を示す。
【００４４】
用語「培養すること」は、様々な種類の培地上または培地中での細胞または生物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖を指す。培養液中で増殖された細胞の子孫は、親細胞と完全に同一でない（形態学的に、遺伝的に、または表現型的に）場合があることが理解されている。「拡張した」とは、細胞の任意の増殖または分裂を意味する。
【００４５】
本明細書において、用語「オンコサーミア」は、腫瘍処置の支持的、補完的な療法である変調深部電気温熱療法（ｍｏｄｕｌａｔｅｄ，ｄｅｅｐ  ｅｌｅｃｔｒｏ−ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ）システムを意図する。この方法は、１３．５６ＭＨｚの電波の容量結合（コンデンサーのような）の原理を使用してエネルギーを移動する。理論によって束縛されることなく、オンコサーミアは、腫瘍の膜近傍細胞外液の特別な吸収速度を利用することによって作用すると考えられる。腫瘍組織は、周囲組織より低いインピーダンスを有し、したがって、エネルギーのほとんどががん病変部によって伝達および吸収される。
【００４６】
記述的実施形態
出願者は本明細書において、患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、第１の用量および第２の用量でＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量を患者に投与するステップを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなり、それによって、患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置する、方法を提供する。
【００４７】
一態様では、第１の用量は、１日目に投与され、第２の用量は、第１の用量を完了して１２から３６時間後の間、あるいは第１の用量を完了して、２０から２８時間後の間、またはなおさらに、２３から２５時間後の間に投与される。
【００４８】
第１の用量／第２の用量療法サイクルは、２回以上、各回の間に４〜４０日を含む間隔、およびその間の任意の間隔で繰り返すことができる。間隔の非限定例には、限定することなく、各回の間に４から３５日、あるいは各回の間に６から１０日、あるいは８から１６回の間、あるいは約２週間毎が含まれる。
【００４９】
有効量は、最高の治療上の利益を患者に提供するために処置医師が決定した用量で投与され、患者、がん、および従前の処置、および療法の継続時間とともに変動することになる。第１および第２の用量の非限定例には、約１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる第１の用量が含まれ、第２の用量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ、および間の任意の量、例えば、約１５０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含み、第２の用量は、約１５０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含む。一態様では、第１および第２の用量は、約２００ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる。
【００５０】
本方法は、固形腫瘍の増殖を阻害し、あるいは転移性または非転移性の肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプル・ネガティブ乳がん、胃がん、頭頸部がん、大腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、中皮腫、膵がん、脳腫瘍、（グリア芽細胞腫の多形もしくは転移）、または卵巣がんの群からのがんを処置するのに有用である。
【００５１】
本方法は、患者のためのファーストライン、セカンドライン、またはサードライン療法として使用することができる。一態様では、患者は、外科的切除および／または放射線療法を以前に経験している。さらなる態様では、患者は、ファーストライン・オキサリプラチン療法で以前に処置されている。
【００５２】
任意の適当な投与経路が許容でき、処置医師によって決定されうる。非限定例としては、静脈内、または吸入療法によるものがある。
【００５３】
本方法は、様々なサイクルで、例えば、２、３、４、５、６、７、８以上繰り返すことができ、患者のための維持療法として使用することができる。維持療法については、第１および第２の療法の間の時間は、その間の約２１日〜３５日、あるいはその間の２６日〜３０日毎、あるいは約５〜６週間毎である。
【００５４】
さらなる態様では、本方法は、有効量の第２の化学療法剤を投与するステップをさらに含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる。本明細書に記載の非限定例は、例えば、オキサリプラチン、パクリタキセル、タキソール、タキサン、５−フルオロピリミジン（５−ＦＵ）、ビノレルビン、またはゲムシタビンの１種または複数である。
【００５５】
本方法は、以下の情報に基づく。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎを様々な処置レジメンで投与した。一態様では、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎを毎週１回投与し、２週に１回は、第２の薬剤と組み合わせて投与した。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎは、腎毒性をまったく示さず、シスプラチンと同様に有効であった。
【００５６】
本発明の一態様では、第２の抗がん薬は、ＤＮＡにアルキル基を付着するＤＮＡアルキル化剤である。このような薬剤は、当技術分野で周知であり、様々な腫瘍を処置するのに使用されている。ＤＮＡアルキル化剤の非限定例は、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド（イホスファミド、トロホスファミド）、クロランブシル（メルファラン、プレドニムスチン）、ベンダムスチン、ウラムスチン、およびエストラムスチンなど；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、およびストレプトゾシンなど；ブスルファン（マンノスルファン、トレオスルファン）などのスルホン酸アルキル；アジリジン、例えば、カルボコン、ＴｈｉｏＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミンなど；ヒドラジン（プロカルバジン）；トリアゼン、例えば、ダカルバジンおよびテモゾロミドなど；アルトレタミンおよびミトブロニトールである。
【００５７】
本発明の別の態様では、第２の抗がん薬は、ＤＮＡアルキル化剤のサブクラスである白金系化合物である。このような薬剤は、当技術分野で周知であり、様々ながん、例えば、肺がん、頭頸部がん、卵巣がん、結腸直腸がん、および前立腺がんなどを処置するのに使用されている。このような薬剤の非限定例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチン、およびＪＭ−２１６がある。（ＭｃＫｅａｇｅら（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２０１：１２３２〜１２３７頁、および一般に、Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ａｎｇｉｏｌｉら編、２００４におけるＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ  ＦＯＲ  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＡＮＤ  ＮＯＶＥＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳを参照）。
【００５８】
「オキサリプラチン」（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））は、シスプラチンおよびカルボプラチンと同じファミリー内の白金系化学療法薬である。これは一般に、結腸直腸がんを処置するために、ＦＯＬＦＯＸとして公知の組合せで、フルオロウラシルおよびロイコボリンと組み合わせて投与される。シスプラチンと比較して、２つのアミン基が、抗腫瘍活性の改善のためにシクロヘキシルジアミンによって置き換えられている。塩素リガンドは、水溶性を改善するために、シュウ酸に由来するオキサラト二座配位子によって置き換えられている。オキサリプラチンの等価物は、当技術分野で公知であり、限定することなく、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、およびＪＭ−２１６を含む（ＭｃＫｅａｇｅら（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２０１：１２３２〜１２３７頁、および一般に、Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ａｎｇｉｏｌｉら編、２００４におけるＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ  ＦＯＲ  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＡＮＤ  ＮＯＶＥＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳを参照）。
【００５９】
本発明の一態様では、第２の抗がん薬は、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩおよびＩＩ）の作用を妨害する薬剤であるトポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼは、ＤＮＡのホスホジエステル骨格の破壊および再接合を触媒することによってＤＮＡ構造の変化を制御する酵素である。このような薬剤は、当技術分野で周知である。トポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定例としては、Ｐｏｍｍｉｅｒ（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ６（１０）：７８９〜８０２頁および米国特許出願第２００５／０２５０８５４号に記載されているＣＰＴ−１１／イリノテカン、ＳＮ−３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン、トポテカン、メシル酸エキサテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ルルトテカン、ルビテカン、シラテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、エキサテカン、ＢＮ−８０９２７、ＤＸ−８９５１ｆ、およびＭＡＧ−ＣＰＴを含めたカンプトテシン誘導体；Ｌｉら（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９（２４）：７１０７〜７１１６頁およびＧａｔｔｏら（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５〜２８００頁に記載されているベルベルビンおよびコラリンを含めたプロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体；Ｍａｋｈｅｙら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９〜１８２０頁に記載されているベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジン、およびファガロニンを含めたフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（１０）：３５５８〜３５６６頁に記載されているテルベンゾイミダゾールおよびその誘導体；ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３〜１２５頁、Ｃｒｏｗら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）：３１９１〜３１９４頁、およびＣｒｅｓｐｉら（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１〜８頁に記載されているドキソルビシン、ダウノルビシン、およびミトキサントロンを含めたアントラサイクリン誘導体がある。
【００６０】
本発明の一態様では、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、それだけに限らないが、Ｐｏｍｍｉｅｒ（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ６（１０）：７８９〜８０２頁および米国特許出願第２００５／０２５０８５４号に記載されているＣＰＴ−１１／イリノテカン、ＳＮ−３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン、トポテカン、メシル酸エキサテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ルルトテカン、ルビテカン、シラテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、エキサテカン、ＢＮ−８０９２７、ＤＸ−８９５１ｆ、およびＭＡＧ−ＣＰＴを含めたカンプトテシン誘導体；Ｌｉら（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９（２４）：７１０７〜７１１６頁およびＧａｔｔｏら（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５〜２８００頁に記載されているベルベルビンおよびコラリンを含めたプロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体；Ｍａｋｈｅｙら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９〜１８２０頁に記載されているベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジン、およびファガロニンを含めたフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（１０）：３５５８〜３５６６頁に記載されているテルベンゾイミダゾールおよびその誘導体；ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３〜１２５頁、Ｃｒｏｗら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ３７（１９）：３１９１〜３１９４頁、およびＣｒｅｓｐｉら（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１〜８頁に記載されているドキソルビシン、ダウノルビシン、およびミトキサントロンを含めたアントラサイクリン誘導の群から選択することができ、適切な遺伝子マーカーで同定された患者を処置するために、上述した抗体系化学療法との組合せ療法で使用されることになる。
【００６１】
イリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）の商標名で販売されている。これは、ＳＮ−３８への加水分解によって活性化されており、トポイソメラーゼＩを標的にするアルカロイドカンプトテシンの半合成類似体である。化学的等価物は、トポイソメラーゼＩとＤＮＡの相互作用を阻害して、触媒活性トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体を形成するものである。化学的等価物は、Ｇ２−Ｍフェーズで細胞周期進行を阻害し、細胞増殖の破壊をもたらす。
【００６２】
別の態様では、それだけに限らないが、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）、ならびにアントラセンジオン（ミトキサントロンおよびピクサントロン）などのいくつかの第２の抗がん剤は、トポイソメラーゼＩＩを阻害し、ＤＮＡインターカレーション活性を有する。
【００６３】
本発明の一態様では、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、それだけに限らないが、エトポシドおよびテニポシドがある。
【００６４】
本発明の別の態様では、第２の抗がん薬は、それだけに限らないが、サイントピンおよび他のナフタセンジオン、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン−４−カルボキサミド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ−１０３および他の７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ１１５７６および他のベンゾフェナジン、ＸＲ５９４４および他の二量体化合物、ならびにＤｅｎｎｙおよびＢａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９〜３５３頁に記載されているアントラセニル−アミノ酸コンジュゲートの群から選択されるデュアルトポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤である。一態様では、これらは、適切な遺伝子マーカーで同定された患者を処置するために、上述した抗体系化学療法との組合せ療法で使用されうる。
【００６５】
「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））は、腫瘍退縮性デュアルＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ−２阻害剤である。ラパチニブは、いくつかの臨床試験において、抗がん単剤療法として、ならびにトラスツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセル、およびＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、５−フルオロウラシル、およびロイコボリン）と組み合わせて調査されてきた。これは現在、転移性の乳房、頭頸部、肺、胃、腎臓、および膀胱のがんの経口処置に関して第ＩＩＩ相試験中である。
【００６６】
ラパチニブの化学的等価物は、チロシンキナーゼ阻害剤、あるいはＨＥＲ−１阻害剤もしくはＨＥＲ−２阻害剤である小分子または化合物である。いくつかのＴＫＩは、有効な抗腫瘍活性を有することが見出されており、認可されているか、または臨床試験中である。このようなものの例としては、それだけに限らないが、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、イレッサ（ゲフィチニブ）、およびタルセバ（エルロチニブ）、イマチニブメシル酸塩（ＳＴＩ５７１；グリベック）、エルロチニブ（ＯＳＩ−１７７４；タルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ  １０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、スーテント（ＳＵ１１２４８）、およびレフルノミド（ＳＵ１０１）がある。
【００６７】
ラパチニブの生物学的等価物は、ＨＥＲ−１阻害剤および／またはＨＥＲ−２阻害剤であるペプチド、抗体、またはその抗体誘導体である。このようなものの例としては、それだけに限らないが、ヒト化抗体トラスツズマブおよびハーセプチンがある。
【００６８】
本発明の別の態様では、第２の抗がん薬は、代謝産物、すなわち、正常な代謝の一部である別の化学物質の使用を阻害する代謝拮抗剤である。がん処置では、代謝拮抗剤は、ＤＮＡ生成、したがって細胞分裂および腫瘍の増殖を妨害する。これらの薬剤の非限定例は、葉酸系、すなわちジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、およびペメトレキセドなど；チミジル酸合成酵素阻害剤、例えば、ラルチトレキセド、ペメトレキセドなど；プリン系、すなわち、ペントスタチンなどのアデノシンデアミナーゼ阻害剤、チオプリン、例えば、チオグアニンおよびメルカプトプリンなど、ハロゲン化／リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、もしくはグアニン／グアノシンなど：チオグアニンなどのチオプリン；またはピリミジン系、すなわち、シトシン／シチジン：低メチル化剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビンなど、シタラビンなどのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えば、ゲムシタビン、もしくはチミン／チミジンなど：フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのチミジル酸合成酵素阻害剤である。
【００６９】
フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、ピリミジン系抗代謝薬と呼ばれる療法薬のファミリーに属する。５−ＦＵは、様々な細胞傷害性代謝産物に変換され、次いでこれは、ＤＮＡおよびＲＮＡ中に組み込まれ、それによって細胞周期停止およびアポトーシスを誘導する。これは、様々な細胞傷害性代謝産物に変換され、次いでそれがＤＮＡおよびＲＮＡ中に組み込まれ、それによって細胞周期停止およびアポトーシスを誘導する、ピリミジン類似体である。化学的等価物は、ＤＮＡ複製の破壊をもたらすピリミジン類似体である。化学的等価物は、Ｓフェーズで細胞周期進行を阻害し、細胞周期の破壊、およびしたがってアポトーシスをもたらす。５−ＦＵの等価物としては、そのプロドラッグ、類似体、ならびに誘導体、例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ４：４７８〜４８７頁に例えば記載されている、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルリジン）、１−テトラヒドロフラニル−５−フルオロウラシル（フトラフール）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、Ｓ−１（テガフール、ならびに２種のモジュレーター、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムからなるＭＢＭＳ−２４７６１６）、ラルチトレキセド（トムデックス）、ノラトレキセド（チミタク、ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４、およびＺＤ９３３１がある。
【００７０】
カペシタビンおよびテガフールは、５−ＦＵの化学的等価物の例である。これは、３つの酵素ステップの経路、ならびに２種の中間代謝産物、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）および５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）の後に、腫瘍特異的酵素ＰｙｎＰａｓｅによってその活性体に変換される（５ＦＵ）のプロドラッグである。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）でＲａｃｈｅによって販売されている。
【００７１】
ロイコボリン（フォリン酸）は、がん療法で使用される補助剤である。これは、化学療法剤の効力を改善するために、５−ＦＵとの相乗的組合せで使用される。理論によって束縛されることなく、ロイコボリンを追加すると、チミジル酸合成酵素を阻害することによって、５−ＦＵの効力が増強されると考えられる。これは、高用量の抗がん薬メトトレキセートから正常細胞を保護し、フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびテガフール−ウラシルの抗腫瘍効果を増大させるための解毒薬として使用されている。これは、シトロボラム因子およびウェルコボリンとしても公知である。この化合物は、Ｌ−グルタミン酸Ｎ−［４−［［（２−アミノ−５−ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］、カルシウム塩（１：１）の化学名を有する。
【００７２】
ビンカアルカロイドの例としては、それだけに限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、およびビノレルビンがある。
【００７３】
タキサンの例としては、それだけに限らないが、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、およびテセタキセルがある。エポチロンの例は、イクサベピロンである。
【００７４】
酵素阻害剤の例としては、それだけに限らないが、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド）；ＩＭＰ脱水素酵素阻害剤（チアゾフリン）；およびリポキシゲナーゼ阻害剤（マソプロコール）がある。
【００７５】
チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、それだけに限らないが、ＥｒｂＢ：ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ラパチニブ、ネラチニブ）；ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ−ｋｉｔ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；ＦＬＴ３（レスタウルチニブ）；ＰＤＧＦＲ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；ならびにＶＥＧＦＲ（バンデタニブ、セマキサニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ−ａｂｌ（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃ（ボスチニブ）、およびヤヌスキナーゼ２（レスタウルチニブ）がある。
【００７６】
ＰＴＫ／ＺＫは、すべてのＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、ｃ−ＫＩＴ、およびｃ−Ｆｍｓを標的にする広い特異性を有する「小」分子チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ  ６（８）：７８７〜７９４頁。ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）を含めたＶＥＧＦに結合するすべての公知の受容体の活性を阻害することによって、血管新生およびリンパ脈管新生を遮断する標的薬である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１−［４−クロロアニリノ］−４−［４−ピリジルメチル］フタラジンスクシネート、または１−フタラジンアミン、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−、ブタンジオエート（１：１）である。ＰＴＫ／ＺＫの同義語および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＣＧＰ−７９７８７、ＤＥ−００２６８、ＰＴＫ−７８７、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、ＺＫ２２２５８４、およびＺＫである。
【００７７】
第２の化学療法剤および組合せ療法の追加の例としては、それだけに限らないが、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三酸化ヒ素、アスパラギン枯渇薬（ａｓｐａｒａｇｉｎｅ  ｄｅｐｌｅｔｅｒ）（アスパラギナーゼ／ペガスパルガーゼ）、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムス、およびボリノスタットがある。
【００７８】
「ＦＯＬＦＯＸ」は、結腸直腸がんを処置するのに使用される組合せ療法の一タイプの略語である。これは、５−ＦＵ、オキサリプラチン、およびロイコボリンを含む。この処置に関する情報は、２００８年１月１６日に最後にアクセスされた国立がん研究所のウェブサイトｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖで入手可能である。
【００７９】
「ＦＯＬＦＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸がんを処置するのに使用される組合せ療法の一タイプの略語である。この療法は、５−ＦＵ、オキサリプラチン、ロイコボリン、およびベバシズマブを含む。さらに、「ＸＥＬＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸がんを処置するのに使用される別の組合せ療法であり、これは、オキサリプラチンおよびベバシズマブと組み合わせて、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）として公知の５−ＦＵのプロドラッグを含む。これらの処置に関する情報は、国立がん研究所のウェブサイト、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖで、または２００８年５月２７日に最後にアクセスされた全米総合がん情報ネットワークのウェブサイト、ｎｃｃｎ．ｏｒｇから入手可能である。
【００８０】
治療抗体を含めた第２の化学療法剤または抗がん薬の例としては、それだけに限らないが、抗ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（セツキシマブ、パニツムマブ）；抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ２）受容体（トラスツズマブ）；抗ＥｐＣＡＭ（カツマキソマブ、エドレコロマブ）；抗ＶＥＧＦ−Ａ（ベバシズマブ）；抗ＣＤ２０（リツキシマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ）；抗ＣＤ５２（アレムツズマブ）；および抗ＣＤ３３（ゲムツズマブ）、ならびにこれらの生物学的等価物がある。
【００８１】
ベバシズマブは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって商標名Ａｖａｓｔｉｎで販売されている。これは、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合し、その生物活性を阻害するヒト化モノクローナル抗体である。生物学的に等価な抗体は、修飾抗体、および抗原の同じエピトープに結合し、ＶＥＧＦのその受容体（Ｆｌｔ０１、ＫＤＲ  別名ＶＥＧＦＲ２）との相互作用を防止し、実質的に等価な応答、例えば、内皮細胞増殖および血管新生の遮断を生じるものとして本明細書で識別される。
【００８２】
一態様では、「化学的等価物」は、標的タンパク質の不活化、ＤＮＡもしくはＲＮＡ内への化学物質の取込み、または他の適当な方法によって測定される場合、その標的タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはこれらの断片と選択的に相互作用する化学物質の能力を意味する。化学的等価物には、それだけに限らないが、同じまたは同様の生物活性を有する薬剤が含まれ、限定することなく、参照化学物質と同じ標的タンパク質、ＤＮＡ，またはＲＮＡと相互作用し、かつ／またはこれらを不活化する、その薬学的に許容される塩または混合物が含まれる。
【００８３】
一態様では、「生物学的等価物」は、ＥＬＩＳＡまたは他の適当な方法によって測定した場合、抗体の、そのエピトープタンパク質またはその断片に選択的に結合する能力を意味する。生物学的に等価な抗体としては、それだけに限らないが、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、ペプチド、抗体断片、抗体バリアント、抗体誘導体、および抗体模倣体がある。等価なベバシズマブ抗体の例は、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合し、その生物活性を阻害するものである。
【００８４】
本明細書に開示の方法は、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎが連続した２日に、２週間毎に繰り返して投与される場合の毒性および有効性を調査した試験に部分的に基づく。組織学的に、または細胞学的に確認された非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する合計２１患者が試験に登録された。前処置されていなかった２患者を除くすべてが１回または２回の一連の化学療法を受けており、一部が放射線療法を経ていた。６サイクルを投与する目的で、第１および第２の日に８時間、２週間毎に繰り返してＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法を注入した。１日当たりの用量は、２００ｍｇ／ｍ２であった。２１患者のうちの８人（３８．１０％）が部分奏功を有し、９人（４２．８６％）が安定疾患を有し、４人（１９．０５％）が進行性疾患を有した。結果は、腎不全毒性はまったくなく、重く前処置されていた２患者のみにおけるグレード１の骨髄毒性、および４患者におけるグレード１の吐き気／嘔吐は別として、他の有害反応もまったくなかったことを示した。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎリポソームシスプラチンは、ＮＳＣＬＣを有する前処置された患者に投与した場合でも、毒性が無視でき、有効性が適度に高い薬剤である。
【００８５】
新規薬剤、リポソームシスプラチン（Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ）は、前臨床試験および臨床試験で近年調査されており、これまでに査読誌（１）で公開された１６を超える報告がある。この薬剤は、シスプラチンの代替として生成され、シスプラチンと比較して毒性の低減をもたらしたが、等価な有効性を伴った。
【００８６】
リポソームシスプラチンは、膵がん、乳がん、および主に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者において試験された。ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの脂質は、ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ−３）、コレステロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、およびメトキシ−ポリエチレングリコール−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンから構成されている。製剤は、ｐＨ、エタノール、イオン強度、および他のパラメータの特別な条件下で、シスプラチンとＤＰＰＧの間で逆ミセルを形成することによって実現された。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎは、腫瘍に隣接する正常組織の取込みより最大１０〜５０倍高いレベルで、原発性または転移性腫瘍の濃度の高い増大を実証した（２２）。ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎに関する刊行物の数にもかかわらず、毒性に関するこの薬剤の価値を評価する分析的試験、および改良された２日の処置が必要とされる。
【００８７】
したがって、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの無視できる毒性を知った上で、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎについて報告した試験の一目的は、前処置された、および前処置されていないＮＳＣＬＣを有する患者において、２週間毎に１日目および２日目に単剤療法としてこの薬剤を注入すること、ならびにこの処置改良の有効性、および毒性が増大するか否かを判定することであった。
【００８８】
結果に基づいて、本方法は、５％のデキストロースまたは生理食塩水などの薬学的に許容される担体中に約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で、患者にＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを投与することを含む。したがって、本開示は、この組成物も同様に提供する。
【００８９】
本方法は、２日目および３日目、または２、３、４、および５日目の分割での病変部への低線量放射線療法と組み合わせた、７日毎の約１２０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量でのＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ組成物の投与も包含する。
【００９０】
本方法は、それぞれ２８日サイクルの１、８、および１５日目に２００ｍｇ／ｍ２の静脈内（ＩＶ）を使用する、局所的に進行したトリプル・ネガティブ乳がんを処置するためのＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ組成物の投与も包含する。患者は、８週間後に再展開することができ、部分奏功（ＰＲ）または完全奏功（ＣＲ）の場合には、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎがさらに８週間送達され、その後、生涯にわたって、または進行性疾患（ＰＤ）の開始まで、４週間毎に２００ｍｇ／ｍ２のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを使用する維持療法が続けられる。
【００９１】
本開示は、患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、約２００ｍｇ／ｍ２を含む、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の第１の用量を患者に投与し、第１の用量を投与して約２４時間後に、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の約２００ｍｇ／ｍ２の第２の用量を患者に投与するステップを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる、方法も提供する。一実施形態では、第１の用量および／または第２の用量は、５％のデキストロース溶液または生理食塩水を約２リットル含む製剤で、患者に静脈内に投与される。さらなる態様では、本方法は、第１の用量の投与後約１４日毎に、第１の用量および第２の用量を繰り返すことを含む１つまたは複数の処置サイクルをさらに含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる。一実施形態では、１つまたは複数の処置サイクルは、第１の用量および第２の用量の投与の少なくとも６サイクルを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる。
【００９２】
本方法は、固形腫瘍の増殖を阻害し、あるいは転移性または非転移性の肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプル・ネガティブ乳がん、胃がん、頭頸部がん、大腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、膵がん、中皮腫、脳腫瘍、（グリア芽細胞腫多形もしくは転移）、脳の外側の原発性腫瘍から転移した脳腫瘍、または卵巣がんの群からのがんを処置するのに有用である。本方法は、患者のためのファーストライン、セカンドライン、またはサードライン療法として使用することができる。一態様では、患者は、外科的切除および／または放射線療法を以前に経験している。さらなる態様では、患者は、ファーストライン・オキサリプラチン療法で以前に処置された。
【００９３】
任意の適当な投与経路が許容でき、処置医師によって決定されうる。非限定例としては、静脈内、または吸入療法によるものがある。
【００９４】
主張した療法の比較のために（以下の表２を参照）、出願者は、限界効力を示したＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）単剤療法に注目する（Ｏｇｉｔａら、（２０１２）Ｐｉｌｏｔ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｎｏｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｓｔｒａｔｅ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．ＩＳＲＮ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２；２０１２：２４２８５０．２０１２年６月１３日電子出版）。
【００９５】
さらに、日本人の研究により、結腸直腸がんにおけるセカンドラインとしてオキサリプラチン単剤療法を使用して、全体的な奏功率が９％であり、これに関連したグレード３の毒性、特にニューロパチーがあったことが示された（Ｂｏｋｕら、（２００７）Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ  ｉｎ  ｊａｐａｎｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｔｏ  ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．  Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００７年６月；３７（６）：４４０〜４４５頁）。客観的反応は、ファーストライン・オキサリプラチン単剤療法の２つの小治験において患者の２０および２４％で、ならびにセカンドラインオプションとしてオキサリプラチン単剤療法を投与された患者の約１０％で実現された（Ｗｉｓｅｍａｎら、（２００７）Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ．１９９９年６月；１４（６）：４５９〜７５頁）。２４％の奏功率が、３週間に１度の１３０ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチン投与量の、６処置サイクル後の患者の１０％において、および９サイクル後の５０％において、重度の神経毒性を有する転移性結腸直腸がん患者におけるファーストライン・オキサリプラチン単剤療法として実現された。４．５％の奏功率が、ＳＰＩ−０７７（Ａｌｚａによるリポソームシスプラチン）を用いた単剤療法を使用して、ＮＳＣＬＣにおいて実現された（Ｗｈｉｔｅら、（２００６）Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＳＰＩ−７７  （ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ  ｓｔａｂｉｌｉｓｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００６年１０月９日；９５（７）：８２２〜８頁、２００６年９月１２日電子出版）。
【００９６】
出願者のデータは、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の顕著な治療用途を示す。累積的毒性がまったくないので、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎは、レスポンダーが生涯にわたって、または疾患進行まで恩恵を受けることができる場合、維持療法に適している。したがって、がんのいくつかの致命的形態の慢性疾患への変換を、レスポンダーの少なくともある群について実現することができる。
【００９７】
したがって別の態様では、本開示は、患者における固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、約２００ｍｇ／ｍ２を含む、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の第１の用量、および第１の用量を投与して約４週間後のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の約２００ｍｇ／ｍ２の第２の用量を投与するステップを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなり、それによって腫瘍の増殖を阻害し、または患者を処置する、方法を提供する。一態様では、第１の用量および／または第２の用量は、５％のデキストロース溶液または生理食塩水を約２リットル含む製剤で、患者に静脈内に投与される。別の態様では、本方法は、生涯にわたって、またはがんもしくは固形腫瘍の疾患進行まで、患者の維持療法として第１の用量および第２の用量を繰り返すステップを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる１つまたは複数の処置サイクルをさらに含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎは、累積的毒性を示さず、したがって約３０週間超にわたる毎週の投薬を可能にするので、この療法は可能である。同じことは、最大６回の投薬のために与えられるシスプラチンで実現可能でない。
【００９８】
上記方法のさらなる実施形態をここに示す。一態様では、本方法は、それだけに限らないが、膵がん、脳腫瘍（グリア芽細胞腫多形）または脳への他の原発性腫瘍からの転移、卵巣がん、乳がんを含む、化学放射線療法で処置されうる他のがんのために、約４日のうちの以下の約２日に投与される有効量の低線量放射線療法とのＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量の組合せを患者に投与することを含む。別の態様では、本方法は、各２８日サイクルの１、８、および１５日目に約２００ｍｇ／ｍ２の静脈内（ＩＶ）の用量で、局所的に進行したトリプル・ネガティブ乳がんに対してＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法をがん患者に投与することを含む。患者は、８週間後に再展開され、部分奏功（ＰＲ）または完全奏功（ＣＲ）の場合には、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎがさらに約８週間、送達され、その後、維持療法が続けられる。
【００９９】
別の態様では、本方法は、患者における非扁平上皮−非小細胞肺がん（ｎｓ−ＮＳＣＬＣ）（すべての肺がんの５０％）を阻害または処置するための有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎおよびパクリタキセルの組合せの投与を含む。出願者は、この療法が、ゴールド・スタンダードのシスプラチン−パクリタキセルに対して優位性を実現し、肺がんのための許容される組合せのすべての副作用を低下させることを提示する。
【０１００】
別の態様では、本方法は、患者におけるＮＳＣＬＣの増殖を阻害し、またはＮＳＣＬＣを処置するための有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎおよびパクリタキセルの組合せの投与を含む。本方法は、米国および世界の他の国々でＮＳＣＬＣ処置のゴールド・スタンダードと見なされているカルボプラチンおよびパクリタキセルに対して優れている。これは、カルボプラチン−パクリタキセルレジメンのすべての副作用、特に骨髄毒性を低下させる。
【０１０１】
別の態様では、本方法は、ＮＳＣＬＣにおけるＬｉｐｏｐｌａｔｉｎおよびゲムシタビンの有効量の組合せの投与であり、これは、欧州および世界の他の国々でＮＳＣＬＣ処置のゴールド・スタンダードと見なされているシスプラチンおよびゲムシタビンに対して有意性を実現し、シスプラチン−ゲムシタビンレジメンのすべての副作用、特に腎毒性、神経毒性、胃腸毒性、聴器毒性、および骨髄毒性を低下させる。
【０１０２】
固形腫瘍の増殖を阻害し、または肺がんを処置するための方法であって、２、３日目、または２、３、４、および５日目の分割での病変部への有効量の低線量放射線療法と組み合わせた、約７日毎の約１２０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量でのＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の投与を含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる、方法も提供される。
【０１０３】
固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置する方法であって、非扁平上皮−非小細胞肺がん（ｎｓ−ＮＳＣＬＣ）患者に有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎおよびペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｙ）の組合せを投与するステップを含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる、方法がなおさらに提供される。本方法は、ＵＳＡ、欧州、および世界のほとんどの国でｎｓ−ＮＳＣＬＣに対する許容される組合せのすべての副作用を低下させながら、ゴールド・スタンダードのシスプラチン−ペメトレキセドに対して優れた結果を実現することができる。
【０１０４】
固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、腎不全を有する患者への、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量、または、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの５−フルオロウラシルおよびロイコポリンまたは他の化学療法薬との組合せの投与を含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる、方法がなおさらに提供される。化学療法は、生命を危うくする腎臓損傷をもたらしうるので、この群の患者は、処置されることが困難である。なおさらなる態様では、患者における固形腫瘍の増殖を阻害するための方法であって、高齢の患者（７５歳超の年齢）へのＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法、またはＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの当技術分野で公知の他の化学療法薬との組合せの投与を含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる、方法が提供される。この群の患者は、化学療法で処置されるのが困難である。
【０１０５】
シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンと比較して改善された放射線増感剤であるＬｉｐｏｐｌａｔｉｎが、なおさらに提供される。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎを静脈内注射すると、ヒト腫瘍の標的化が実現され、隣接する正常組織中の白金レベルと比較して最大２００倍より高い濃度が実現される。
【０１０６】
さらなる態様では、固形腫瘍の増殖を阻害し、またはがんを処置するための方法であって、有意な生存優位性（ゲムシタビン単独の１７％と比較して３０超の１年生存率）を実現する膵がんを処置するためのＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量、または有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎのゲムシタビンとの組合せの投与を含み、またはさらにそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる、方法。
【０１０７】
中皮腫を処置するための方法であって、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ単剤療法の有効量、または有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの他の細胞傷害剤との組合せの投与を含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなる、方法がなおさらに提供される。
【０１０８】
上記方法は、固形腫瘍の増殖を阻害し、あるいは転移性または非転移性の肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプル・ネガティブ乳がん、胃がん、頭頸部がん、大腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、膵がん、中皮腫、脳腫瘍、（グリア芽細胞腫多形もしくは転移）、または卵巣がんの群からのがんを処置するのに有用である。本方法は、患者のためのファーストライン、セカンドライン、またはサードライン療法として使用することができる。一態様では、患者は、外科的切除および／または放射線療法を以前に経験している。さらなる態様では、患者は、ファーストライン・オキサリプラチン療法で以前に処置された。
【０１０９】
任意の適当な投与経路が許容でき、処置医師によって決定されうる。非限定例としては、静脈内、または吸入療法によるものがある。
【０１１０】
患者は一般にヒト患者であるが、本方法は、適当な動物モデル（ラット、マウスなど）に対して実行し、他の治療レジメンを開示した方法および組成物と比較するのに使用することもできる。
【０１１１】
対象における脳腫瘍の増殖を阻害し、または脳腫瘍を処置するための方法であって、対象への有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの動脈内投与を含み、あるいはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなり、それによって脳腫瘍の増殖を阻害し、または脳腫瘍を処置する、方法も提供される。一態様では、脳腫瘍は、グリア芽細胞腫多形腫瘍、または脳の外側の原発性腫瘍から脳に転移した腫瘍である。別の態様では、方法は、第２の治療剤（上述した）、または血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの浸透および輸送を増強する薬物、低線量放射線、またはオンコサーミアの１つまたは複数の有効量の投与をさらに含む。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの浸透および輸送を増強する薬物の非限定例は、テモゾロミドである。別の態様では、低線量放射線は、Ｘ線またはガンマナイフの１つまたは複数を含む。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの動脈内投与は、脳腫瘍（グリア芽細胞腫多形およびその他）、または他の原発性腫瘍からの脳への転移を処置するために、テモゾロミドなどの薬物を用いた血液脳関門の破壊（ＢＢＢ）を伴った、または伴わない、低線量放射線（Ｘ線、ガンマナイフ、他の源）、またはオンコサーミアと組み合わせることができる。
【０１１２】
本開示は、薬学的に許容される担体中に、対象に約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量をもたらす有効量のＬｉｐｏｐｌａｔｉｎを含み、またはそれから本質的になり、またはなおさらにそれからなるＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ医薬組成物も提供する。一態様では、本組成物は、血液脳関門を通過するＬｉｐｏｐｌａｔｉｎの輸送を増強する有効量の薬物、例えば、テモゾロミドをさらに含む。
【０１１３】
単独で、または他の治療剤と組み合わせたＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ組成物、および任意選択で、本明細書に記載の方法を実施するための指示書を含むキットがさらに提供される。
【実施例】
【０１１４】
実験
実験１
材料および方法
Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）
Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）は、治療用組成物であり、その作製方法は、本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第７，３９３，４７８号に記載されている。簡単に言えば、完全を期すために、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎは、（ステップＡ）シスプラチン（粉末または他の形態で）をＤＰＰＧ（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール）、または他の負に帯電した脂質分子と、少なくとも３０％のエタノール、０．１ＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．５の溶液中で、１：１〜１：２のモル比で混合することによって調製することができる。シスプラチンとＤＰＰＧの間のモル比の変更も、異なる組織を標的にする治療的価値がある。ステップ（Ｂ）において、組成物は、５０℃に加熱される。ステップＡおよびＢの間に、黄色シスプラチン粉末の析出物を与える傾向がある初期の粉末懸濁液は、ゲル（コロイド）形態に変換され；ステップＡおよびＢの間に、シスプラチンの、正に帯電しており、抗新生物薬活性を賦与されたシスプラチンの活性体であるその水溶液形態への変換があり（塩素原子の加水分解、およびプラチンに結合した水分子によるこれらの交換によって）；アクアシスプラチンは、同時に、負に帯電した脂質と複合体形成して３０％のエタノール中のミセルになる。このシスプラチン−ＤＰＰＧ静電複合体は、腫瘍根絶において遊離シスプラチンに対してすでに改善された性質を有する（ステップＣ）。自己の標的に到達した後に腫瘍細胞膜を通過することにおける複合体の（およびステップＤ後の最終製剤の、以下を参照）性質は、この性質を複合体に与えるペプチドおよび他の分子の添加によって改善される（ステップＤ）。シスプラチン−ＤＰＰＧミセル複合体は、既成のリポソームを直接添加し、その後、生理食塩水に対して透析し、膜に通して押出して直径１００〜１６０ｎｍにこれらを小型化することによって、シスプラチン−ＤＰＰＧ−単分子層を被包するリポソームに（米国特許第７，３９３，４７８号の図１の上を参照）、または複合体の他のタイプに（米国特許第７，３９３，４７８号の図１の下）変換される。これは、本発明者らの最終的なシスプラチン製剤の外表面の組成を決定する添加されたリポソームの脂質組成物である。ステップ（Ａ）の変更は、ドキソルビシンおよび他の正に帯電した抗新生物化合物の被包を可能にする。正に帯電した基を中性の、または負に帯電した化合物に添加すると、リポソーム内にこれらを同様に被包することが可能になる。
【０１１５】
Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ投与方法。薬剤を、他の試験（１、２２）によって確立された継続時間である８時間、注入した。未だに、ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎが単剤療法として、または別の薬剤と組み合わせて投与される場合、深刻な毒性はまったく判定されていない（２３）。
【０１１６】
これまで、ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎを、毎週１回投与しており、副作用の増大をまったく伴っておらず、一方、これを、３週間に１回稀に投与する。これを、１日目および８日目にも投与し、２１日目に繰り返した（２４〜２８）。本試験における毒性および有効性を判定するために、薬剤を、２週間毎に連続した２日間投与した。
【０１１７】
適格基準
患者。二次元的に測定可能な疾患を伴うＮＳＣＬＳ病期ＩＶの組織学的または細胞学的に確認された診断を有する年齢１８歳超の患者を、本試験に登録した。２人の患者は、従前に化学療法または放射線療法を受けていなかった一方、残りは、ファーストまたはセカンドライン化学療法の前処置を受けていた。他の適格基準は、０〜２の世界保健機関（ＷＨＯ）パフォーマンス・ステータス（ＰＳ）、少なくとも３カ月の平均余命、十分な骨髄予備能（顆粒球数、１５００μｌ−１；血小板数、１２００００／μｌ−１）、正常な腎機能（血清クレアチニン濃度、１．５ｍｇ／ｄｌ未満）および肝機能試験（血清総ビリルビン、３ｍｇ／ｄｌ未満；血清トランスアミナーゼおよび血清タンパク質が正常であったという条件で）、ならびに試験の６カ月前以内に臨床的に不安定な狭心症もしくは心筋梗塞、またはうっ血性心不全の履歴がまったくない正常な心臓機能を含んでいた。中枢神経系障害を有する患者は、彼らが無症候性である場合、適格であった。活動性感染症、栄養不良、または二次原発腫瘍（非黒色腫皮膚上皮腫またはｉｎ  ｓｉｔｕ子宮頸癌を除いて）を有する患者は、試験から除外した。試験は、本発明者らの施設内審査委員会によって認可され、すべての患者に、参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【０１１８】
処置計画。患者を、外来患者に基づいて処置した。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎを、１日目および２日目に、ならびに２週間毎に再び２日間投与した。処置は、最低でも６過程投与するように設計した（各過程で連続して２日投与した）。用量は、以前の第１相試験によって規定された最大耐量に基づいて、１日当たり２００ｍｇ／ｍ２であった（２３）。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎは、Ｒｅｇｕｌｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）およびＲｅｇｕｌｏｎ  ＡＥ（Ａｌｉｍｏｓ、Ａｔｈｅｎｓ、ギリシャ）によって生成された。
【０１１９】
Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ注入時間は、８時間であった。薬物動態によれば、緩徐な腎排泄があり、それによって薬物の４０％が３日以内に排泄される（２９）。前投薬は、オンダンセトロン８ｍｇおよびデキサメタゾン８ｍｇを伴った。重度の骨髄毒性の場合には、処置を３〜７日間延期するはずになっていた。毒性は、ＷＨＯ指針に従って段階評価した（３０）。
【０１２０】
患者の評価。処置前評価は、完全な病歴および理学的検査、示差的な白血球および血小板計算を含むフル血球計算、標準的な生化学的プロファイル（および必要な場合、クレアチニンクリアランス）、心電図、胸部Ｘ線、上腹部の超音波、ならびに胸部、上腹部、および下腹部のコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンを含んでいた。追加の画像検査を臨床的適応に際して実施した。フル血球計算は、毎週実施した。グレード３および４の好中球減少症または血小板減少症の場合には、フル血球数を、毎日評価した。
【０１２１】
詳細な健康診断および理学的検査は、各過程の前に完了した。生化学的検査、ＥＣＧ、および胸部Ｘ線を、４週間毎に実施し、ＣＴスキャンを第３のサイクルの最後に実施した。
【０１２２】
応答の定義。応答を評価するために、イメージングに基づく評価を使用した。完全奏功（ＣＲ）は、最も早い場合で、６週間で確認されたすべての測定可能な疾患の消失であると見なした。部分奏功（ＰＲ）は、３０％の腫瘍減少であった一方、安定疾患（ＳＤ）は、ＰＲも進行性疾患（ＰＤ）基準も満たさず、疾患が増大する前に記録されたＣＲ、ＰＲ、またはＳＤについてではなく、ＰＤにおける全身腫瘍組織量の２０％の増大を示す場合、判定した。応答データは、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）に基づいた（３１）。パフォーマンスステータス（ＰＳ）の２ステップの悪化、処置前体重の１０％超の低下、症状の増大は、疾患の進行を構成しなかった。しかし、これらの愁訴の進行の後に、疾患の程度の新しい評価を続けた。すべての応答は、少なくとも６週間維持されなければならず、放射線科医の独立したパネルによって確認されなければならなかった。
【０１２３】
統計分析。サイモンの２段階ミニマックス設計を、試料サイズを計算するのに使用した。有意水準を５％に設定し、検出力を９０％に設定した。低応答確率を２０％に設定し、有用な活性のレベルを４０％に設定した。第１段階では、１５人の患者を試験に登録した。少なくとも５人の応答が観察された場合、より多くの患者を動員した。毒性を判定することであった主目的に関して、２０人の患者が十分であると考えられた。
【０１２４】
試験の主要なエンドポイントは、毒性（有害反応）および腫瘍応答性を判定することであった。応答の持続時間は、応答の最初の実証の日からＰＤまで計算した。全生存期間（ＯＳ）は、登録の日から試験の最後または死亡まで計算した。腫瘍進行の時間は、試験へのエントリーの日からＰＤが記録されるまで計算した。生存期間分布の推定は、カプラン−マイヤー法によって計算した。
【０１２５】
結果
患者の特徴。合計２１人の患者を、２０１１年１月から２０１１年１１月の間で試験に動員した。統計的な設計によれば、患者のこの数は、試験の目的に関して十分であると考えられた。
【０１２６】
２１人の患者は、２０人の男性および１人の女性で構成された（表Ｉ）。２１人の患者のうち、１９人の患者が腺癌を有し、２人が扁平上皮癌を有していた。患者の大部分は、低分化疾患を有していた。転移は、３人の患者の肝臓、骨、他の肺、副腎、および脳において観察された（後者は、放射線療法を受けていた）。
【０１２７】
処置のコンプライアンス。７５サイクルを合計で投与した（１５０注入日）。サイクルの中央値は、４であり、範囲は、１〜６であった。骨髄毒性または他の副作用に起因する処置の遅延があった患者はまったくなく、２人の患者のみに呼吸器感染症に起因して１週間の遅延があり、この感染症は、抗生物質で処置した。有害反応に起因する薬物用量低減は必要とされず、増殖因子はまったく投与しなかった。分析時に、２人の患者がファーストラインとして、１０人がセカンドラインとして、９人がサードラインとして処置を受けた。９人の患者が、試験の最後において健在のままであり、９人の患者が、疾患で死亡し、２人の患者が、処置の最後から２カ月後に心発作で死亡し、１人の患者を経過観察までに失った。
【０１２８】
奏功率および生存期間。生存期間は、治療意図解析（ＩＴＴ）に基づいて評価した。２１人の評価可能な患者においてＣＲはまったくなかった。８人（３８．１０％）の患者がＰＲを実現し、９人（４２．８６％）がＳＤを有し、４人（１９．０５％）がＰＤを有していた（表ＩＩ）。レスポンダーの中で、２人の患者がファーストライン処置にかけられ、５人がセカンドライン処置にかけられ、１人の患者がサードライン処置を受けた。ＳＤを有した４人の患者がセカントライン処置を受け、５人がサードラインを受けた。ノンレスポンダー（ＰＤ）の中で、１人の患者がセカントライン処置を受け、３人の患者がサードラインを受けた。ＰＲを実現した患者のいずれにおいても、処置後４〜６カ月にわたってＰＤはまったく観察されず、ＰＲを有した８人の患者の生存の時間の中央値は、７カ月であり、範囲は、３〜１０＋カ月であった。軽微な応答を有した２人の患者において、処置後の腫瘍生検検査は、壊死細胞で満ちていたことに言及することは価値がある。
【０１２９】
毒性。２１人すべての患者が毒性について評価可能であった。２１人の患者のうち１９人において、骨髄毒性（好中球減少症、血小板減少症、または貧血）は、まったくなかった。２人（９．５２％）の患者が、グレード１の骨髄毒性を経験したが、これらの患者は、重く前処置されていた。処置後１日目または２日目のグレード１の吐き気および嘔吐が、４人（１９．０５％）の患者で観察された。グレード１の疲労および末梢ニューロパチーが、３人（１４．２９％）の患者で観察された。脱毛症はまったく観察されなかった。薬物注入時の間に、一時的な筋肉痛が５人の患者で観察されたが、これは、５〜１０分間続いただけであった。特に、腎毒性は、６番目の処置過程の後でさえ、まったく検出されなかった（血中尿素−血清クレアチニンは増大しなかった）。
【０１３０】
考察
本試験は、１日目および２日目に薬物を注入し、２週間毎に繰り返す、新しいタイプのリポソーム投与を提示する。この薬剤は、深刻な有害反応を引き起こすことなく、特に、腎毒性を引き起こすことなく、連続した２日間にわたって容易に投与することができると判定された。結果は、患者が２週間で４回のｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ注入に耐えうることを示した。ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの無視できる毒性というこの試験の判定は、これが、他の薬剤によって引き起こされる深刻な有害反応に耐えることができない、ＮＳＣＬＣを有する患者に、ファーストライン処置としてでも投与することができることを示す。腎不全、心臓の問題、または他の慢性疾患を有しうる肺がんを有する患者を、この改良された、２週間毎の連続した２日の処置に選択することができる。本試験の結果、および２０１１年ＡＳＣＯ会議で発表した別の試験の結果は、ＮＳＣＬＣを有する患者に対して、処置の選択に関する十分なデータを提供しうる（３２）。ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎを別の薬剤、例えば、パクリタキセル、ビノレルビン、またはゲムシタビンなどと組み合わせる場合、ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの用量を低減することに関する要求事項はまったくない。
【０１３１】
臨床業務における、主に、ＮＳＣＬＣ有する患者におけるリポソームシスプラチンの価値は、シスプラチンの代替として徐々にそれを確立することができる。本試験では、ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎの有効性は、ＮＳＣＬＣを有する前処置された患者でさえ適度に高い。
【０１３２】
本試験では、リポソームシスプラチンの２日処置を調査し、無視できる毒性を判定した。腎臓、骨髄毒性（グレード１は別として）、および他の副作用は、第１日目および第２日目に最大耐量で薬物を投与しても観察されなかった。有効性は、ＮＳＣＬＣを有する前処置された患者においてさえ高いままであった。
【０１３３】
【表１】
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【０１３４】
【表２】
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【０１３５】
実験２
本試験では、単独の、およびガンマナイフによってもたらされる集束放射と組み合わせた、５種の白金薬（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）、Ｌｉｐｏｘａｌ（商標））について、３つの異なる投与経路（ＩＶ、血液脳関門破壊（ＢＢＢＤ）を伴った、または伴わないＩＡ）を比較する。脳にＦ９８神経膠腫を移植されたフィッシャーラットの腫瘍取込み、毒性、および平均生存期間の改善を測定した。白金化合物を、ＤＮＡ単鎖および二本鎖切断の生成の増強に起因するこれらの公知の放射線増感能力の理由で選択した。有害作用を防止することを試みながらこれらの放射線増感効果をより良好に活用するために、それぞれＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）であるシスプラチンおよびオキサリプラチンのリポソーム製剤も試験した。
【０１３６】
化学物質
カルボプラチンおよびオキサリプラチンは、Ｎｏｖｏｐｈａｒｍ（Ａｎｊｏｕ、Ｑｃ、カナダ）およびＳａｎｏｆｉ−Ａｖａｎｔｉｓ（Ｌａｖａｌ、Ｑｃ、カナダ）からそれぞれ得た。シスプラチンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｏａｋｖｉｌｌｅ、ＯＮ、カナダ）から購入した。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）は、Ｒｅｇｕｌｏｎ  Ｉｎｃ（Ａｔｈｅｎｓ、ギリシャ）から寛大にも提供された。
【０１３７】
細胞株および培養条件
ラットＦ９８フィッシャー神経膠腫モデルは、ヒトグリア芽細胞腫の挙動を十分に再現することが示されていたので、これを選択した。Ｆ９８細胞株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から得、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）によってＭＡＰアッセイに対して陰性であると試験された。細胞の調製および維持は、Ｂｌａｎｃｈａｒｄら（２００６）Ｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ、３３：８６〜９１頁によって記載されている。
【０１３８】
動物実験
すべての手順（移植、化学療法、放射線療法、および安楽死）について、雄フィッシャーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｉｎｔ−Ｃｏｎｓｔａｎｔ、Ｑｃ、カナダ）に、１ｍＬ／ｋｇのケタミン／キシラジン（８７／１３ｍｇ／ｍＬ）を腹腔内注射して麻酔した。実験プロトコールは、施設倫理委員会によって認可され、カナダ動物管理協会の規則に従った。使用した実験ストラテジーの概要の略図を図１に示す。
【０１３９】
フィッシャーラット脳内のＦ９８グリア細胞移植
移植手順に関しては、コンフルエントなＦ９８細胞を、２０００細胞／μＬの濃度で補充されていない温かいＭＥＭ中に懸濁させた。移植（５μＬ中１００  ０００細胞）は、Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、（２００６）Ｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ、３３：８６〜９１頁が記載した通りに実施した。
【０１４０】
薬物投与の経路
Ｆ９８神経膠腫細胞を移植して１０日後に、白金化合物を投与した。ヒトで使用されるものと等価な用量の白金化合物は、体重２５０ｇのラットについて０．０４ｍ２として決定されている体表面積（ＢＳＡ）に関して確立した。本試験で使用した白金用量は、カルボプラチン５ｍｇ、オキサリプラチン３ｍｇ、シスプラチン３ｍｇ、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）３ｍｇ（シスプラチンの）、およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）３ｍｇ（オキサリプラチンの）であった。遊離白金を５％のデキストロース溶液（Ｂａｘｔｅｒ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＯＮ、カナダ）１ｍＬ中に希釈した。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）は、白金３ｍｇ／ｍＬの濃度で、希釈することなく使用した。
【０１４１】
ＩＶ注射は、２分にわたって尾静脈を介して実施した。ＩＡ注射した動物の群に関しては、Ｆｏｒｔｉｎら（２００４）Ｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．、３１：２４８〜２５３頁、およびＣｈａｒｅｓｔ  Ｇら  （２０１２）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｂｙｐａｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ．２０１２；印刷前の電子出版によって記載されている通り、外頚動脈を介して逆行様式で右内頚動脈内に薬物を注入した。白金製剤１ｍＬの溶液を、２０分にわたって注射した。血液脳関門（ＢＢＢＤ）の一時的破壊は、ＩＡ手順と同じ外科手術の後に得た。先に、頚動脈内にＩＡ注射することによるＢＢＢの開口部を定量化し、マンニトールの溶液によって最適化した。ＢＢＢの一時的な開口部をマンニトールの注射後に追跡するために、動物用ＭＲＩスキャナーを使用した。ＢＢＢの浸透性は、マンニトールの注射後早期に増大し、少なくとも最初の３０分間開いたままであった（Ｂｌａｎｃｈｅｔｔｅ  Ｍ．ら（２００９）Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．６５：３４４〜５５０頁）。本試験で試験される薬物は、この時間枠中に注射した。白金を注射する前に、マンニトール２５％の温かい（３７℃）溶液を、他で記載された通り、３０秒にわたって７．２０ｍＬ／分の速度で外頚動脈を介して逆行様式で右内頚動脈内に注入した。（Ｂｌａｎｃｈｅｔｔｅ  Ｍ、（２０１１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．６８６：４４７〜４６３頁およびＢｌａｎｃｈｅｔｔｅ  Ｍら（２００９）Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．６５：３４４〜５５０頁）。ＢＢＢＤをして３分後に開始して、マンニトール注射に使用した同じカテーテルによって、２０分にわたって薬物を注入した。ＩＡ注入後、外頚動脈を犠牲にし、動物の頸部を縫合によって閉じた。
【０１４２】
腫瘍および脳組織内の白金取込み
動物（ｎ＝１群当たり３〜４匹の動物）に、０日目にＦ９８神経膠腫細胞を移植し、１０日目に白金化合物を注射し、２４時間後に安楽死させた。脳を、他で記載されているように、開頭術によって取り出し、脳マトリックス（ＷＰＩ、ＲＢＭＡ−３００Ｃ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を用いて３つの切片に即座に切断した。Ｃｈａｒｅｓｔ  Ｇ．ら（２０１２）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｂｙｐａｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ．２０１２；印刷前の電子出版。厚さ３．５ｍｍの腫瘍切片は、右半球内で、脳マトリックスのスロット２から４の間（前頭位置から開始）を標準とし、腫瘍移植箇所はスロット３の中央に位置づけた。左半球（対側の切片）および健康な右半球（隣接する組織）も単離した。フレッシュな組織試料を迅速に秤量し、１０％の硝酸、３０％の過酸化水素中に可溶化し、ホモジナイゼーションまで超音波処理した。次いで試料を、誘導結合プラズマ質量分析計（ＩＣＰ−ＭＳ）（ＥＬＡＮ  ＤＲＣ−ＩＩ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｏｏｄｂｒｉｄｇｅ、ＯＮ、カナダ）によって白金濃度について分析した。
【０１４３】
脳腫瘍のガンマナイフ照射
化学療法剤処置（白金化合物およびシャム）をして２４時間後に、ラット（ｎ＝４匹の動物のシスプラチンを除いて、ｎ＝１群当たり８〜１２匹の動物）を麻酔し、ガンマナイフ４Ｃ用に設計し、ガンマナイフＰＥＲＦＥＸＩＯＮ（Ｅｌｅｋｔａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＢ、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ、ＵＳＡ）用に後に適合させた２２本発明者らの自家製定位フレーム２１内に適所配置した。８ｍｍのコリメータを使用して、直径が約４ｍｍであった腫瘍を標的にする所定の座標で放射線処置（およそ２．８Ｇｙ／分の線量率で１５Ｇｙ）を提供した。Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  Ｊ．ら（２００６）Ｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．３３：８６〜９１頁を参照。２Ｇｙの毎日の放射線量での分画は、本発明者らの実験にとって非現実的であると見なしたが、その理由は、このようなプロトコールは、繰り返しの動物麻酔を必要とし、それは、累積的に重大な毒性効果をもたらすためである。したがって、２Ｇｙの２５の毎日の画分の一般的なプロトコールにおよそ等価である１５Ｇｙの単回投与で脳腫瘍に照射した。
【０１４４】
対照動物（シャム）に処置された動物と同じ外科手術を施し、５％のデキストロース（白金薬のビヒクル）１ｍＬを、白金化合物で処置された動物に実施したように注入した。
【０１４５】
平均生存期間の評価
体重測定、機動性、協調、自己グルーミングの喪失（眼窩周囲の分泌物蓄積）、および着地能力（ｌａｎｄｉｎｇ  ａｂｉｌｉｔｙ）を含めた監視を、毎日実施した。倫理委員会の規則に一致して、生存期間の実験的エンドポイントは、動物がその初期体重の最大３０％を失ったとき、または監視した機能の１つが１／１０のスコアに到達したとき定めた。通常、動物の準完全な嗜眠（および感情鈍麻）がエンドポイントで観察された。この時点で、動物を麻酔し、４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を心臓内経路によって注入して脳組織を固定した。脳を開頭術によって取り出して、腫瘍の存在を実証し、将来の分析のためにＰＦＡ中で保持した。
【０１４６】
統計
脳組織蓄積のデータを、スチューデントｔ−検定によって分析して２つの処置を一緒に比較し、ＡＮＯＶＡによって２つを超える群を比較した。生存期間試験については、データを、ログランク検定によって分析されたカプラン−マイヤー生存曲線を行う前に四分法によって分析した。０．０５未満のＰ値を統計的に有意と見なした。
【０１４７】
結果
腫瘍細胞の核および細胞質内の薬物蓄積
ＩＶ投与経路を使用したとき、がん細胞の核内のカルボプラチン、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）、およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）の取込みは、非常に低く（白金約４ｎｇ／組織１ｇ）、一方、シスプラチンおよびオキサリプラチンの蓄積は、有意により実質的であり（Ｐ＜０．０３）、それぞれ組織１ｇ当たり白金６７±１４および７８±８ｎｇであった。これらのすべての薬物はまた、細胞質内に優先的に分布していた（実験番号２、表１および図２）。
【０１４８】
表１、実験番号２：放射線有りおよび無しで、３つの異なる投与経路によって注射した５種の白金化合物で処置されたグリア芽細胞腫担持ラットの取込み、平均生存時間、および毒性に対する効果
【０１４９】
【表３】
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【０１５０】
ＩＡ経路によって投与すると、大部分は、腫瘍細胞内の薬物の濃度が増大した。リポソーム製剤Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）の蓄積は、ＩＶ経路で得られた値と比較して１１８〜１５２倍増大した。ＩＡによって投与されたカルボプラチンは、ＩＶ注射後に測定したものより核および細胞質内でより高いレベルに到達したが、この薬物は、依然としてＩＶ注射したシスプラチンおよびオキサリプラチンより低いレベルで蓄積したことに注目すべきである。
【０１５１】
次いでＩＡ投与を、薬物に腫瘍細胞をさらに曝露するために、ＢＢＢの一時的開口と組み合わせた。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）については、ＢＢＢを開口しても、腫瘍細胞の核内のこれらの蓄積はさらに増大しなかった（それぞれ、Ｐ＝０．３２および０．４９）。これらの薬物について、２倍の増大が細胞質内のみで観察された。反対に、カルボプラチンについては、ＢＢＢを開口する価値があり、腫瘍細胞の核内のその濃度は、１８倍促進され、一方、４．７倍の増大が細胞質内で測定された（核ＩＡ＝９±７、核ＢＢＢＤ＝１６０±８５、細胞質ＩＡ＝８４±６１、細胞質ＢＢＢＤ＝３９８±１９１）。
【０１５２】
腫瘍および対側の脳内の薬物蓄積
腫瘍と健康な対側の脳との間のこれらの白金薬の分布に対する投与経路のインパクトを測定した（表１、図２）。すべての薬物について、どの投与経路が使用されても、腫瘍範囲内の優先的な蓄積が測定された。ＩＡ経路は、カルボプラチン、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）、およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）について、腫瘍取込みおよび特異性の両方を改善したが、シスプラチンについては改善しなかった。意外にも、オキサリプラチンの腫瘍取込みは、この薬物をＩＡによって注射したとき、改変されなかった。ＢＢＢを一時的に破壊すると、腫瘍内の薬物蓄積が２〜５倍増大し、最高の改善がリポソーム製剤で観察された。対側の脳に関しては、ＩＶまたはＩＡによって投与すると、シスプラチンを除いてすべての薬物について、同様のかつ中程度の薬物取込みがもたらされた。しかし、ＢＢＢの破壊により、対側の脳内においてカルボプラチン、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）、およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）の分布が３．４〜１０倍促進された。
【０１５３】
シスプラチンおよびオキサリプラチンは、投与される場合、動物にあまりに有害であるため、ＩＡ＋ＢＢＢＤについて評価しなかった。
【０１５４】
白金化合物の抗がん効果および毒性
試験したすべての白金薬のＩＶによる投与は、Ｆ９８脳腫瘍を移植されたフィッシャーラットの平均生存時間によって測定した場合、いずれの治療効果ももたらさなかった（実験番号２、表１および図３）。カルボプラチン、オキサリプラチン、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）、およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）は、シャム群と比較して動物の平均生存時間を有意に増大させなかった（２２．６±１．２日）。しかもなお悪いことに、シスプラチンの注射は、平均生存時間を１８．１±０．９日に短縮し（ＩＶシャム群と比較してＰ＝０．０１２）、この薬物は、ＩＶで注射される場合でさえ、動物にあまりに有毒であることを示唆した。
【０１５５】
シスプラチンの毒性効果は、ＩＡ経路によって投与したとき増幅された。薬物を、Ｆ９８腫瘍を移植して１０日後に注射すると、重度の感情鈍麻が３日後に観察され、１３．３±０．１日の平均生存時間をもたらした。これは、シャム群よりはるかに短い（２２．５±０．６日、Ｐ＝０．００１）（図３Ｂ）。オキサリプラチンに関しては、ＩＡによってこれを投与しても、平均生存時間のいずれの改善ももたらされなかった（２２．０±４．７日対シャム群についての２２．５±０．６日、Ｐ＝０．９８）。
【０１５６】
ＩＡによる薬物投与は、カルボプラチン、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）、およびＬｉｐｏｘａｌ（商標）で処置された動物に有益であった。これらの薬物を使用する平均生存時間は、シャム群と比較して６．７〜８．５日改善された（Ｐ＜０．００２）。
【０１５７】
次いでＩＡによる薬物注射を、これらの薬物への脳腫瘍の曝露をさらに増大させるために、ＢＢＢの一時的開口と組み合わせた。シスプラチンおよびオキサリプラチンを用いたアッセイは、この動物モデルでのこれらの毒性または抗がん効果の欠如を考慮して行わなかった。ＢＢＢの開口は、３つすべての他の白金薬にとって有益でなかった。シスプラチンのリポソーム製剤、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）については、平均生存時間は、ＢＢＢの開口有り、または無しで同様であった（ＩＡ＝２９．２±１．８日；ＩＡ＋ＢＢＢの開口＝２９．４±６．１日、Ｐ＝０．７４）。ＢＢＢの開口は、Ｌｉｐｏｘａｌ（商標）で処置された動物にとって有害であった。これらの動物の平均生存時間は、ＢＢＢの開口無しでＩＡ注射された群より短かったが、著しくではなかった（ＩＡ＝３０．１±２．９日；ＩＡ＋ＢＢＢの開口＝２１．１±１２．９日、Ｐ＝０．９９）。ＢＢＢの開口と組み合わせてＬｉｐｏｘａｌ（商標）をＩＡ注射されたこれらの動物について、重大な感情鈍麻が、処置して最初の２４時間後に観察されたことは注目すべきである。動物がこの初期の急性毒性を克服することができたとき、これらの平均生存時間は、ＩＡでの３３日と比較して３９日に延長された。カルボプラチンで処置された動物のみが、ＩＡ注射とＢＢＢの開口を組み合わせる投与手順の利点を得たが、改善は、著しくはなかった（ＡＩ＝３１．０±３．６日；ＩＡ＋ＢＢＢの開口＝３３．７±２．０、Ｐ＝０．３５）。
【０１５８】
放射線での同時処置
白金化合物を用いないでＦ９８腫瘍を照射（ＩＲ）すると、２２．９±３．２日（シャム群）から２９．７±１．４日（シャム群＋ＩＲ）に動物の平均生存時間が増大し／白金化合物をＩＶ投与し、放射線と組み合わせたとき、Ｌｉｐｏｘａｌ（商標）で処置された群のみが、平均生存時間の２９．７±１．４日から３１．４±０．５日（Ｐ＝０．０４５）への中程度の有意な増大を示した。
【０１５９】
腫瘍照射と組み合わせたＩＡ注射は、Ｌｉｐｏｘａｌ（商標）およびカルボプラチンで処置された動物にとって有益であったが、Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）で処置された動物には有益でなかった（図３Ｂ）。平均生存時間は、Ｌｉｐｏｘａｌ（商標）を用いて３．９日増大したが（シャム群＋ＩＲ＝３４．０±６．１日対Ｌｉｐｏｘａｌ（商標）＋ＩＲ＝３７．９±６．７日、Ｐ＝０．４０）、カルボプラチンとＩＲの組合せのみが、シャムＩＲ群と比較して著しい増大を示し、平均生存時間の１０．７日の増大を伴った（４４．７±６．１日、Ｐ＜０．００４）。
【０１６０】
ＢＢＢの一時的な開口は、Ｌｉｐｏｘａｌ（商標）を注射された動物に重大な毒性をもたらした。したがって、腫瘍照射との組合せは行わなかった。Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）を用いた処置に関して、平均生存時間の改善は、照射された動物においてまったく測定されなかった（シャム群＋ＩＲ＝３４．５±２．２日対Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）＋ＩＲ＝３３．２±１．８日、Ｐ＝０．１４）。小さいが著しくではない利益が、カルボプラチンでのみ測定された（シャム群＋ＩＲ＝３４．５±２．２日対カルボプラチン＋ＩＲ＝３８．０±６．４日、Ｐ＝０．３３）。
【０１６１】
動物の照射された群を投与経路によって分析したとき、ＩＡ経路と組み合わせた腫瘍照射は、ＩＶ経路と比較して、試験した各薬物について平均生存時間を増大させた（Ｐ＜０．０１２）。試験した薬物（Ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）およびカルボプラチン）について、ＢＢＢの開口を伴ったＩＡ投与は、ＩＶ注射された群と比較した場合、動物の平均生存時間を増大させた（Ｐ＜０．００４）。最後に、ＩＡ投与とＢＢＢの開口との組合せは、ＩＡ群と比較してＬｉｐｏｐｌａｔｉｎ（商標）およびカルボプラチンの抗がん活性を有意に改善しなかった（Ｐ＞０．０７７）。
【０１６２】
【表４】
2015524467.tif 000005
【０１６３】
こうして、本開示を、好適な実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示したその中に具現されている開示の改変、改善、および変更は、当業者が行使することができ、このような改変、改善、および変更は、本開示の範囲内であると見なされることが理解されるべきである。ここに提供した材料、方法、および実施例は、好適な実施形態の代表であり、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されていない。
【０１６４】
本開示を、本明細書で広く、一般的に記載してきた。一般的な開示の中に入るより狭い種および亜類の分類のそれぞれも、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず、類から任意の主題を除去する条件または消極的な限定で、本開示の一般的な記載を含む。
【０１６５】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から記載れている場合、当業者は、本開示が、マーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの亜群の観点からもそれによって記載されていることを認識するであろう。
【０１６６】
本明細書で述べたすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それぞれが個々に参照に組み込まれているのと同じ程度に、これらの全体が参照により明白に組み込まれている。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が支配する。
【０１６７】
参考文献
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２３．  Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ  ＧＰ，  Ｒｉｇａｔｏｓ  ＳＫ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ  Ｊ：  Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｄｏｓｅ  ａｎｄ  ｄｏｓｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ：  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３０：  １３１７−１３２１，  ２０１０．
２４．  Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ  ＧＰ，  Ｂｏｕｌｉｋａｓ  Ｔ，  Ｖｏｕｇｉｏｕｋａ  Ｍ，他：  Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｉｎ  ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ−ＩＩ  ｓｔｕｄｙ．  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  １５：  １２０１−１２０４，  ２００５．
２５．  Ｋｏｕｋｏｕｒａｋｉｓ  Ｍ，  Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉ  Ａ，  Ｐｉｔａｋｏｕｄｉｓ  Ｍ，他：  Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  （ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ），  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ：  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ−ＩＩ  ｓｔｕｄｙ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ７８：  １５０−１５５，  ２００９．
２６．  Ｋａｒｐａｔｈｉｏｕ  Ｇ，  Ａｒｇｉａｎａ  Ｅ，  Ｋｏｕｔｓｏｐｏｕｌｏｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｆｒｏｕｄａｒａｋｉｓ  ＭＥ：  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｐｌｅｕｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ  ａｆｔｅｒ  ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ７３：  ４２６−４２９，  ２００８．
２７．  Ｆａｒｈａｔ  ＦＳ，  Ｉｂｒａｈｉｍ  Ｋ，  Ｋａｔｔａｎ  Ｊ，他：  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ａｓ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ＨＥＲ２／ｎｅｕ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  （ＭＢＣ）．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  ａｂｓ．  ３１３５１，  ２００９．
２８．  Ｍｙｌｏｎａｋｉｓ  Ｍ，  Ａｔｈａｎａｓｉｏｕ  Ａ，  Ｚｉｒａｓ  Ｎ，他：  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  （ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ）  ｐｌｕｓ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｐｌｕｓ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｓ  ｆｉｒｓｔ  ｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｏｐｅｒａｂｌｅ  （ｓｔａｇｅ  ＩＩＩＢ／ＩＶ）  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ６８：  ２４０−２４７，  ２０１０．
２９．  Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ  ＧＰ，  Ｂｏｕｌｉｋａｓ  Ｔ，  Ｖｏｕｇｉｏｕｋａ  Ｍ，他：  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  （ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ）：  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ．  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  １３：  ５８９−５９５，  ２００５．
３０．  Ｍｉｌｌｅｒ  ＡＢ，  Ｈｏｏｇｓｔｒａｔｅｎ  Ｂ  ａｎｄ  Ｓｔａｇｎｅｔ  Ｍ：  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  ４７：  ２０７−２１４，  １９８１．
３１．  Ｔｈｅｒａｓｓｅ  Ｐ，  Ａｒｂｕｃｋ  ＳＧ，  Ｅｉｓｅｎｈｏｗｅｒ  ＥＡ，他：  Ｎｅｗ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ．  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９２：  ２０５−２１６，  ２０００．
３２．  Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ  ＧＰ，  Ｒｉｇａｔｏｓ  Ｓ，  Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ  Ｊ  ａｎｄ  Ｂａｔｚｉｏｓ  Ｓ：  Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．  ａｂｓ．  ７０７２，  ２０１１．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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