(57)【要約】  本発明は抗菌剤として有用な１−オキサセファロスポリンの合成用中間体としての１−オキサセファロスポリン誘導体の新規な製造方法に関するものであり、本発明の製造方法は簡単なハロゲン化剤を使用することによって安定性が優秀で反応工程が単純で反応コントロールが容易で反応時間が短いため非常に効率的な方法であり、そのため抗菌剤として有用な１−オキサセファロスポリンの製造歩留りを上げる効果がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式２の化合物をハロゲン化剤と反応させるか塩基存在下でハロゲン化剤と反応させた後、化学式３の化合物と還元剤を添加して反応させて下記化学式１の化合物を製造するステップを含む下記化学式１の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
［化学式１］
2015524426.tif 000017
［化学式２］
2015524426.tif 000018
［化学式３］
Ｍ−ＯＲ
［前記化学式１乃至３において、
Ｒ１乃至Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ６−Ｃ３０）アル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルデヒド、ヒドロキシ又は
2015524426.tif 000019
であり、
前記Ｒ１１乃至Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル又は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールであり、
Ｘ１はハロゲンであり、
Ｒは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
ＭはＬｉ、Ｎａ又はＫである。］
【請求項２】
ハロゲン化剤が、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド及びＮ−フルオロスクシンイミドから選択される一つ又は二つ以上の混合であることを特徴とする請求項１に記載の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン化剤が、化学式２の化合物１モルに対して１乃至５モル使用されることを特徴とする請求項２に記載の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
【請求項４】
（ａ）化学式２の化合物をハロゲン化剤と反応させるか塩基存在下でハロゲン化剤と反応させて下記化学式４の化合物を製造するステップと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）で製造された化学式４の化合物に化学式３の化合物と還元剤を添加して化学式１の化合物を製造するステップと、
を含む請求項１に記載の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
［化学式４］
2015524426.tif 000020
［前記化学式４において、
Ｒ１乃至Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は
2015524426.tif 000021
であり、
前記Ｒ１１乃至Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールであり、
Ｘ１乃至Ｘ２は、互いに独立して、ハロゲンである。］
【請求項５】
塩基がピコリンであることを特徴とする請求項４に記載の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
【請求項６】
化学式３の化合物が、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシドであることを特徴とする請求項４に記載の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
【請求項７】
還元剤が、チオ硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項４に記載の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
【請求項８】
化学式２の化合物及び化学式３の化合物が１：４乃至５のモル比で混合されるか、前記化学式２の化合物、塩基及び化学式３の化合物が１：１乃至３：４乃至５のモル比で混合されることを特徴とする請求項４に記載の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
【請求項９】
還元剤が、前記化学式４の化合物１モルに対して１乃至５モル投入されることを特徴とする請求項７に記載の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
（ａ）請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか一項によって製造された下記化学式１の化合物をアミン化させて下記化学式５の化合物を製造するステップと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）で製造された化学式５の化合物を下記化学式６の化合物と反応させて下記化学式７の化合物を製造するステップと、
を含む１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
［化学式１］
2015524426.tif 000022
［化学式５］
2015524426.tif 000023
［化学式６］
2015524426.tif 000024
［化学式７］
2015524426.tif 000025
［前記化学式１、５及び７において、
Ｒは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ１乃至Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ６−Ｃ３０）アル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルデヒド、ヒドロキシ又は
2015524426.tif 000026
であり、
前記Ｒ１１乃至Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル又は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールであり、
Ｘ１はハロゲンである。］
【請求項１１】
請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか一項によって製造された下記化学式１の化合物を化学式８の化合物と反応させて下記化学式９の化合物を製造するステップを含む１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法。
［化学式１］
2015524426.tif 000027
［化学式８］
2015524426.tif 000028
［化学式９］
2015524426.tif 000029
［前記化学式１、８及び９において、
Ｒは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ１乃至Ｒ２は、互いに独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ６−Ｃ３０）アル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルデヒド、ヒドロキシ又は
2015524426.tif 000030
であり、
前記Ｒ１１乃至Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル又は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールであり、
Ｘ１はハロゲンである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤として有用な１−オキサセファロスポリンの合成用中間体としての１−オキサセファロスポリン誘導体の新規な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ラタモキセフ又はフロモキセフのような１−オキサセファロスポリンを高効率で工業的に製造する際の重要な中間体として、１−オキサセファロスポリン−７α−メトキシ−３−クロロメチル誘導体は既に公知である。
【０００３】
その製造方法としては、原料である３−エキソメチレン化合物にＣｌ２を光照射によって付加してから７α−メトキシ化する方法が知られている。しかし、光照射は一般に高価な光反応設備を必要とする。前記方法は３−エキソメチレン化合物から７α−メトキシ−３−クロロメチル化合物を得るために、中間体を合成して一旦単離し、塩基としてキノリン存在下で塩素を反応させて合成するが、歩留りが低い欠点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、１−オキサセファロスポリン誘導体化合物の製造において、固体状の簡単なハロゲン化剤を使用することで、反応工程が単純で反応時間が短いため経済性があり、安定性が優秀で高い歩留りを有する１−オキサセファロスポリン誘導体の新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記化学式２の化合物をハロゲン化剤と反応させるか塩基存在下でハロゲン化剤と反応させた後、化学式３の化合物と還元剤を添加して反応させて下記化学式１の化合物を製造するステップを含む下記化学式１の１−オキサセファロスポリン誘導体の新規な製造方法を提供する。
【０００６】
［化学式１］
2015524426.tif 000002
【０００７】
［化学式２］
2015524426.tif 000003
【０００８】
［化学式３］
Ｍ−ＯＲ
［前記化学式１乃至３において、
Ｒ１乃至Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ６−Ｃ３０）アル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルデヒド、ヒドロキシ又は
2015524426.tif 000004
であり、
前記Ｒ１１乃至Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル又は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールであり、
Ｘ１はハロゲンであり、
Ｒは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
ＭはＬｉ、Ｎａ又はＫである。］
【０００９】
詳しくは、本発明の一実施例による前記化学式１で示される１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法を反応式で示すと下記反応式１で示される。
【００１０】
［反応式１］
2015524426.tif 000005
［反応式１において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＸ１は前記化学式１でのＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＸ１の定義と同じである。］
【００１１】
詳しくは、本発明の一実施例による前記化学式１で示される１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法は、
（ａ）前記化学式２の化合物をハロゲン化剤と反応させるか塩基存在下でハロゲン化剤と反応させて下記化学式４の化合物を製造するステップと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）で製造された化学式４の化合物を前記化学式３の化合物と還元剤を添加して化学式１の化合物を製造するステップと、を含む。
【００１２】
［化学式４］
2015524426.tif 000006
［前記化学式４において、
Ｒ１乃至Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は
2015524426.tif 000007
であり、
前記Ｒ１１乃至Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールであり、
Ｘ１乃至Ｘ２は、互いに独立して、ハロゲンである。］
【００１３】
本発明は１−オキサセファロスポリン誘導体の製造、特に前記化学式２の化合物から前記化学式４の化合物の製造において、有害なハロゲンガスを直接使用せずに固体状のトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−フルオロスクシンイミド又はそれらの混合をハロゲン化剤として使用することで製造段階の安定性が飛び切り優秀になり、最終物質を製造する際に歩留りが上がることを発見したことで本発明を完成することに至った。
【００１４】
本発明において、ハロゲン化剤として使用される前記トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−フルオロスクシンイミド又はそれらの混合物は前記化学式２の化合物１モルに対して１乃至５モルを投入することが反応歩留りを上げ安定性を上げる側面で好ましい。
【００１５】
本発明の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法において、前記化学式２の化合物をハロゲン化剤と反応させるか又は塩基存在下でハロゲン化剤と反応させて前記化学式４の化合物を製造する。
【００１６】
本発明の一実施例による塩基としては有機合成分野で通常的に使用される塩基であれば全て可能であるが、反応効率面から好ましくは芳香族アミンであってもよく、前記芳香族アミンは芳香族環骨格原子として１乃至４個の窒素原子（Ｎ）を含み、残りの芳香族環骨格原子が炭素であるアリールグループの５乃至６員単環芳香族アミン及び一つ以上のベンゼン環と縮合された多環式芳香族アミンであってもよく、部分的に飽和されたアミンであってもよい。
【００１７】
本発明の一実施例において、より詳しくは、前記芳香族アミンとしてはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピコリン、ルチジン又はコリジンを使用してもよく、前記化学式２の化合物１モルに対して１乃至３モルを投入することが反応歩留りを上げる側面で好ましい。
【００１８】
本発明の一実施例による前記化学式３の化合物としてはリチウムメトキシド（ＬｉＯＣＨ３）、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、カリウムメトキシド（ＫＯＣＨ３）などが挙げられ、反応効率面から好ましくはリチウムメトキシドであって、前記化学式２の化合物１モルに対して４乃至５モルの化学式３の化合物を投入することが反応歩留りの側面で好ましい。
【００１９】
本発明の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法において、前記還元剤は部分的に過度にハロゲン化された化合物を反応内で脱ハロゲン化させる目的であれば制限なく使用可能であるが、本発明の一実施例においては亜硫酸ナトリウム又はチオ硫酸ナトリウムを使用してもよく、前記化学式４の化合物１モルに対して１乃至５モルを投入して使用する。
【００２０】
本発明の製造方法によって製造された前記化学式１の１−オキサセファロスポリン誘導体化合物は抗菌剤として有用な１−オキサセファロスポリンの合成において重要な中間体として使用される。
【００２１】
また、本発明は前記本発明の製造方法によって製造された前記化学式１の１−オキサセファロスポリン誘導体化合物を出発物質として相異なる作用基を有する１−オキサセファロスポリン誘導体を製造することができるが、その一例の第１は下記反応式２で示される。
【００２２】
［反応式２］
2015524426.tif 000008
［前記反応式２において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＸ１は前記反応式１でのＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＸ１の定義と同じである。］
【００２３】
詳しくは、本発明の製造方法によって製造された前記化学式１の１−オキサセファロスポリン誘導体化合物を出発物質として相異なる作用基を有する１−オキサセファロスポリン誘導体を合成する新規な製造方法は、
（ａ）前記化学式１の化合物をアミン化させて下記化学式５の化合物を製造するステップと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）で製造された化学式５の化合物を前記化学式６の化合物と反応させて下記化学式７の化合物を製造するステップと、を含む。
【００２４】
［化学式５］
2015524426.tif 000009
【００２５】
［化学式６］
2015524426.tif 000010
【００２６】
［化学式７］
2015524426.tif 000011
［前記化学式５乃至７において、
Ｒは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ６−Ｃ３０）アル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルデヒド、ヒドロキシ又は
2015524426.tif 000012
であり、
前記Ｒ１１乃至Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル又は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールであり、
Ｘ１はハロゲンである。］
【００２７】
また、本発明は前記本発明の製造方法によって製造された前記化学式１の１−オキサセファロスポリン誘導体化合物を出発物質として相異なる作用基を有する１−オキサセファロスポリン誘導体を製造することができるが、その一例の第２は下記反応式３で示される。
【００２８】
［反応式３］
2015524426.tif 000013
［前記反応式３において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＸ１は前記反応式１でのＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＸ１の定義と同じである。］
【００２９】
詳しくは、本発明の製造方法によって製造された前記化学式１の１−オキサセファロスポリン誘導体化合物を出発物質として相異なる作用基を有する１−オキサセファロスポリン誘導体の新規な製造方法は、下記化学式８の化合物と反応させて下記化学式９の化合物を製造するステップを含む。
【００３０】
［化学式８］
2015524426.tif 000014
【００３１】
［化学式９］
2015524426.tif 000015
［前記化学式９において、
Ｒは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ１乃至Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（Ｃ６−Ｃ３０）アリール、（Ｃ６−Ｃ３０）アル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルデヒド、ヒドロキシ又は
2015524426.tif 000016
であり、
前記Ｒ１１乃至Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ３０）シクロアルキル又は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールである。］
【００３２】
本発明による前記化学式７で示される１−オキサセファロスポリン誘導体の製造は−６０乃至５０℃で行われることを特徴とし、より詳しくは、前記化学式２の化合物をハロゲン化剤と反応させるか塩基存在下でハロゲン化剤と反応させて前記化学式４の化合物を製造するステップは−６０乃至１０℃の温度で行われ；前記化学式４の化合物を前記化学式３と有機溶媒内で反応させて前記化学式１の化合物を製造するステップは−６０乃至０℃の温度で行われ；部分的に過度にハロゲン化された生成物を還元剤で処理する脱ハロゲン化は−２０乃至２０℃で行い；化学式１の化合物をアミン化する前記化学式５の化合物の製造は−２０乃至５０℃で行われ；前記化学式５の化合物と化学式６の化合物とを反応させる前記化学式７の１−オキサセファロスポリン誘導体の製造は−５０乃至５０℃で行われることが、反応の時間を短縮し反応の歩留りを上げるために好ましい。
【００３３】
前記本発明の製造方法によって製造された前記化学式７の１−オキサセファロスポリン誘導体化合物は抗菌剤として有用なフロモキセフ（ｆｌｏｍｏｘｅｆ）の製造で非常に重要な中間体として使用される。
【００３４】
本発明による１−オキサセファロスポリン誘導体の製造方法は、製造工程で使用されるハロゲン化剤としては全てのハロゲン化剤を使用可能であるが、特に塩素ガスなどの有害なハロゲンガスを直接使用せずに固体状のトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−フルオロスクシンイミド又はそれらの混合をハロゲン化剤として使用することで、その原因は不確かであるが最終物質である前記化学式７又は９の１−オキサセファロスポリン誘導体の生成歩留りを飛び切り上げる効果をもたらす。また、ハロゲン化剤の投入において、定量的な投入が可能になることによって反応コントロールが容易で工程が単純になり生産コストを減らす効果をもたらす。
【００３５】
また、本発明による１−オキサセファロスポリン誘導体の製造過程は、光照射反応を使用せずに、簡単な工程で、好ましくは連続反応、より好ましくはワンポット反応を介して高歩留りの１−オキサセファロスポリン誘導体化合物を得る効果を有する。
【発明の効果】
【００３６】
本発明は１−オキサセファロスポリン誘導体の製造で単純なハロゲン化剤、特に塩素ガスなどの有害なハロゲン気体を直接使用せずに、固体状のトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−フルオロスクシンイミド又はそれらの混合物をハロゲン化剤として使用することで、ハロゲン化剤の定量的な投入が可能になることによって反応コントロールが容易で、反応工程が単純になり、生産コストを減らすことができ、製造段階の安定性が飛びきり優秀で、歩留りを上げる効果をもたらす。
【００３７】
また、本発明による１−オキサセファロスポリン誘導体は製造過程で光照射反応を使用せずに、好ましくは連続反応、より好ましくはワンポット反応を介して簡単な工程で高歩留りの１−オキサセファロスポリン誘導体化合物を得る効果を有する。
【００３８】
また、本発明によって製造された１−オキサセファロスポリン誘導体化合物は相異なる作用基を有する１−オキサセファロスポリン誘導体の製造で中間体として使用され、このような１−オキサセファロスポリン誘導体は抗菌剤として有用なフロモキセフ又はラタモキセフの製造で非常に重要な中間体として使用される。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、本発明の詳細な理解のために本発明の代表化合物を、実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明による実施例は様々な他の形態に変形されてもよく、本発明の範囲が後述する実施例に限られると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【実施例１】
【００４０】
（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５オキサ−１−アザ−ビシクロ［４、２、０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【００４１】
ステップ１．（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（Ｎ−クロロ−４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの合成
【００４２】
Ａ．ジクロロメタン１８０４ｍＬ、（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート１８０．４ｇを反応器に加え、反応溶液を０℃に冷却した。２−ピコリン３５．７ｇを添加し、−５５℃に冷却した後、トリクロロイソシアヌル酸１２２．７ｇを滴下した。この際、反応溶液の温度を−５５±５℃で３０分間反応させた後、目的化合物である（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（Ｎ−クロロ−４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートを含む溶液を得た。
【００４３】
Ｂ．ジクロロメタン１８０４ｍＬ、（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート１８０．４ｇ、トリフェニルホスフィン１９．２ｇを反応器に加え、反応溶液を−５５℃に冷却した後、トリクロロイソシアヌル酸１２１．６ｇを滴下した。この際、反応溶液の温度を−５５±５℃で３０分間反応させた後、目的化合物である（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（Ｎ−クロロ−４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートを含む溶液を得た。
【００４４】
ステップ２．（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの合成 
【００４５】
前記ステップ１のＡ又はＢで製造された溶液に１０％リチウムメトキシド５９６．２ｇを滴下し、この際の反応溶液の温度を４６℃以下に維持して−４８±２℃で３０分間反応させた後、酢酸４０．８ｍＬ、３５％塩酸１２３．４ｍＬ、１０％亜硫酸ナトリウム１９４４ｍＬ、精製水１８０４ｍＬを順番に加えて−１０℃で１０分間強く攪拌した後、生成した固体をセライト１８０．４ｇを敷いてろ過しジクロロメタン３６０．８ｍＬで洗浄した。ろ過液を層分離し、水層を除去した。有機層に精製水１８０４ｍＬ、７％炭酸水素ナトリウム４１４．９ｍＬ、２５％塩化ナトリウム１８０．４ｍＬを加えて抽出した後、層分離して水層を除去した。有機層に無水硫酸マグネシウム１８０．４ｇを加えて２０分間攪拌してからろ過し、ジクロロメタン３６０．８ｍＬで洗浄した。ろ過液を減圧濃縮して微黄色のオイル状の（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（１９０．９ｇ、１００％）を得た。
【００４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６９（３Ｈ、ｓ、Ｐｈ−ＣＨ３）、３．５１２（３Ｈ、ｓ、Ｃ７−ＯＣＨ３）、４．４７８（２Ｈ、ｓ、Ｃ３−ＣＨ２−Ｃｌ）、４．５２９−４．５４２（２Ｈ、ｄ、Ｃ２−Ｈ）、５．１９６（１Ｈ、ｓ、Ｃ６−Ｈ）、６．８７９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＰｈ２）、７．２６８−７．８４８（１４Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５）、９．３０７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）
【００４７】
ステップ３．（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−アミド−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの合成
【００４８】
Ａ：ジクロロメタン４５１ｍＬ、五塩化リン１０１ｇを反応器に加えて０℃に冷却した。ピリジン４３．５ｍＬを滴下し、室温で２０分間攪拌した。
【００４９】
Ｂ：ステップ２の（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート及びジクロロメタン４５１ｍＬを含む溶液を反応器に加え、Ａ反応器の反応溶液を加えた。反応混合溶液を４０℃で１時間攪拌し、３０℃に冷却した。
【００５０】
Ｃ：反応器にメタノール３１５７ｍＬを加え、１０℃に冷却した。３０℃に冷却したＢ反応器の反応溶液を加え、０℃で９０分間反応させてから１０℃に冷却した。
【００５１】
Ｄ：精製水２７０６ｍＬ、７％炭酸水素ナトリウム水溶液１７６．８ｍＬ、２５％ジクロロメタン２７０．６ｍＬをＣ反応器の反応溶液に加え、０℃に冷却した。−１０℃に冷却されたＣ反応器の反応溶液をｐＨ５．１になるまで滴下し、その後からは２０％炭酸水素ナトリウム水溶液５９５．３ｇを同時に滴下しながらｐＨ５．２を維持した。ｐＨ調節溶液を０℃で１０分間攪拌し、層分離した。有機層に精製水２７０６ｍＬ、２５％塩化ナトリウム水溶液１８０．４ｍＬを順番に加え、５℃で１０分間攪拌して層分離した後、水層は除去し有機層を１０℃で１時間冷却させて目的化合物である（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−アミド−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートを含む溶液を得た。
【００５２】
ステップ４．（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５オキサ−１−アザ−ビシクロ［４、２、０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの合成
【００５３】
ジクロロメタン４５１ｍＬ、２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸４９．６ｇ、ピリジン１４４．８ｍＬを反応器に加えて４０℃に冷却した。冷却された（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−アミド−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート及びジクロロメタン混合溶液１０８０ｍＬを反応器に加え、この際に２５℃を維持した。
【００５４】
反応溶液を−４５℃以下に冷却した後、ホスフォラスオキシクロライド４２ｍＬを加えてジクロロメタン１８０．４ｍＬで洗浄した。−１５℃で３０分間攪拌し、反応終結を確認した後に精製水１２６２．８ｍＬ、３５％塩酸４．５９ｍＬ、５０％テトラブチルアンモニウムブロミド２．７ｍＬを順番に滴下して０℃で１０分間攪拌した。メタノール１２６２．８ｍＬを加え、０℃で１０分間攪拌してから層分離した。有機層を８０％以上濃縮した後、エタノール９０２ｍＬを加えて再濃縮した。
【００５５】
エタノール９０２ｍＬを追加に加えて、−１０℃で２時間攪拌してからろ過し、エタノール３６０．８ｍＬで洗浄し、４０℃で１０時間真空乾燥して白色又は微黄色の結晶性粉末である（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５オキサ−１−アザ−ビシクロ［４、２、０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（１４６．７ｇ、７６％）を得た。
【００５６】
ｍ．ｐ：１８０−１８１℃
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５５５（３Ｈ、ｓ、Ｃ７−ＯＣＨ３）、３．５６８（２Ｈ、ｓ、Ｓ−ＣＨ２）、４．４７６（２Ｈ、ｓ、Ｃ２−Ｈ）、４．５２７−４．５４０（２Ｈ、ｄ、Ｃ３−ＣＨ２）、５．１２１（１Ｈ、ｓ、Ｃ６−Ｈ）、６．７７５−７．０５７（１Ｈ、ｔ、Ｓ−ＣＨＦ２）、６．９３７（１Ｈ、ｓ、ＣＨＰｈ２）、７．２７３−７．５４８（１１Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５、ＮＨ）
【実施例２】
【００５７】
（７Ｒ）−ベンズヒドリル−３（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−７−（４−メチルベンズアミド）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【００５８】
ステップ１．（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（Ｎ−クロロ−４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの合成
【００５９】
Ａ．ジクロロメタン１８０４ｍＬ、（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート１８０．４ｇを反応器に加え、反応溶液を０℃に冷却した。２−ピコリン３５．７ｇを添加し、−５５℃に冷却した後、トリクロロイソシアヌル酸１２２．７ｇを滴下した。この際、反応溶液の温度を−５０±５℃で３０分間反応させた後、目的化合物である（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（Ｎ−クロロ−４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートを含む溶液を得た。
【００６０】
Ｂ．ジクロロメタン１８０４ｍＬ、（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート１８０．４ｇ、トリフェニルホスフィン１９．２ｇを反応器に加え、反応溶液を−５５℃に冷却した後、トリクロロイソシアヌル酸１２１．６ｇを滴下した。この際、反応溶液の温度を−５０±５℃で３０分間反応させた後、目的化合物である（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（Ｎ−クロロ−４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−オキサ１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートを含む溶液を得た。
【００６１】
ステップ２．（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの合成
【００６２】
前記ステップ１のＡ又はＢで製造された溶液に１０％リチウムメトキシド５９６．２ｇを滴下し、この際の反応溶液の温度を４６℃以下に維持して−４８±２℃で３０分間反応させた後、酢酸４０．８ｍＬ、３５％塩酸１２３．４ｍＬ、１０％亜硫酸ナトリウム１９４４ｍＬ、精製水１８０４ｍＬを順番に加えて−１０℃で１０分間強く攪拌した後、生成された固体を、セライト１８０．４ｇを敷いてろ過しジクロロメタン３６０．８ｍＬで洗浄した。ろ過液を層分離し、水層を除去した。有機層に精製水１８０４ｍＬ、７％炭酸水素ナトリウム４１４．９ｍＬ、２５％塩化ナトリウム１８０．４ｍＬを加えて抽出した後、層分離して水層を除去した。有機層に無水硫酸マグネシウム１８０．４ｇを加えて２０分間攪拌してからろ過し、ジクロロメタン３６０．８ｍＬで洗浄した。ろ過液を減圧濃縮して微黄色のオイル状の（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（１９０．９ｇ、１００％）を得た。
【００６３】
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６９（３Ｈ、ｓ、Ｐｈ−ＣＨ３）、３．５１２（３Ｈ、ｓ、Ｃ７−ＯＣＨ３）、４．４７８（２Ｈ、ｓ、Ｃ３−ＣＨ２−Ｃｌ）、４．５２９−４．５４２（２Ｈ、ｄ、Ｃ２−Ｈ）、５．１９６（１Ｈ、ｓ、Ｃ６−Ｈ）、６．８７９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＰｈ２）、７．２６８−７．８４８（１４Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５）、９．３０７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）
【００６４】
ステップ３．（７Ｒ）−ベンズヒドリル−３（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−７−（４−メチルベンズアミド）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの合成
【００６５】
Ａ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２４３ｍＬ、５−メルカプト−１−メチルテトラゾール４６．６ｇを反応器に加え、０℃に冷却させて３０％ナトリウムメトキシドを滴下してから２０分間攪拌した。
【００６６】
Ｂ：ステップ２の（６Ｒ、７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（４−メチルベンズアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９００ｍＬを加え、−１０℃に冷却させＡ反応溶液を滴下して０℃で１時間攪拌した。
【００６７】
反応が終結されるとエチルアセテート１．８Ｌと１５％アンモニウムクロライド水溶液１．８Ｌを順番に加えて攪拌し、層分離して有機層を得た。分離された水層をエチルアセテート９００ｍＬで抽出して有機層に加えた。加えられた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液１．８Ｌで洗浄し、マグネシウムサルフェート２００ｇを加え３０分間攪拌し、脱水してろ過した。
【００６８】
抽出液を１．８Ｌに濃縮してシクロヘキサン１５．４Ｌ、ＩＰＥ２．５７Ｌ混合溶液に５〜−１０℃で滴下し、１０℃で１時間攪拌した。
【００６９】
生成された固体をろ過し、４０℃で１０時間真空乾燥して白色又は微黄色の結晶性粉末である（７Ｒ）−ベンズヒドリル−３（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−７−（４−メチルベンズアミド）−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（１９２ｇ、８８％）を得た。
【００７０】
ｍ．ｐ：１８０−１８１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６９（３Ｈ、ｓ、Ｐｈ−ＣＨ３）、３．５１２（３Ｈ、ｓ、Ｃ７−ＯＣＨ３）、３．６６８（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３）、４．３０１−４．１７０（２Ｈ、ｄ、Ｃ３−ＣＨ２）、４．５６７（２Ｈ、ｓ、Ｃ２−Ｈ）、５．１９５（１Ｈ、ｓ、Ｃ６−Ｈ）、６．８７９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＰｈ２）、７．２８８−７．８４８（１４Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５）、９．３０６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）
【国際調査報告】
2015524426.tif 000031
2015524426.tif 000032
2015524426.tif 000033
2015524426.tif 000034
2015524426.tif 000035