(57)【要約】  本発明は、種々の由来からの咳を治療する方法に用いるためのβ2-アドレナリン受容体作動薬オロダテロール又はその医薬的に許容され得る塩に関する。2015533131.tif 000014                                            オロダテロール【選択図】なし
2015533131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
咳を治療する方法に用いるためのオロダテロール又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
請求項1に記載のオロダテロールの医薬的に活性な塩。
【請求項３】
請求項2に記載のオロダテロール塩酸塩。
【請求項４】
0.01から50μgまでの投薬量の請求項3に記載のオロダテロール塩酸塩。
【請求項５】
1日1回の吸入投薬である、請求項4に記載のオロダテロール塩酸塩。
【請求項６】
方法がチオトロピウム塩の同時投与を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のオロダテロール又はその医薬的に活性な塩。
【請求項７】
チオトロピウム塩がチオトロピウム臭化物である、請求項6に記載のオロダテロール又はその医薬的に活性な塩。
【請求項８】
チオトロピウム臭化物が1から50μgまでの投薬量で投与される、請求項7に記載のオロダテロール又はその医薬的に活性な塩。
【請求項９】
チオトロピウム臭化物が1日1回の吸入投薬で投与される、請求項8に記載のオロダテロール又はその医薬的に活性な塩。
【請求項１０】
オロダテロール又はその医薬的に活性な塩及びチオトロピウム塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
オロダテロールの医薬的に活性な塩を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
オロダテロール塩酸塩及びチオトロピウム臭化物を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
吸入投与される、請求項10〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
患者において咳を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量のオロダテロール又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
オロダテロール又はその医薬的に許容され得る塩の前記投与が、前記患者において依存症又は不整脈を引き起こさない、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
患者の心拍数が増加しない、請求項14又は15に記載の方法。
【請求項１７】
5μgのオロダテロール又は5μgのオロダテロールに等価な量の医薬的に許容され得る塩が患者に投与される、請求項14又は15に記載の方法。
【請求項１８】
オロダテロールが、各々2.7μgのオロダテロール塩酸塩の2回の作動によって患者に投与される、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
2.5μgのオロダテロール又は2.5μgのオロダテロールに等価な量のオロダテロールの医薬的に許容され得る塩が患者に投与される、請求項14又は15に記載の方法。
【請求項２０】
オロダテロールが、2.7μgのオロダテロール塩酸塩の1回の作動によって患者に投与される、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
オロダテロールが、各々1.35μgのオロダテロール塩酸塩の2回の作動によって患者に投与される、請求項18に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の由来からの咳を治療する方法に用いるためのβ2-アドレナリン受容体作動薬オロダテロール又はその医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００２】
【化１】
2015533131.tif 000003
オロダテロール
【背景技術】
【０００３】
咳は、気道の重要な防御反射であり、更には呼吸器疾患の一般的症状である。一般の呼吸器系ウイルス感染後の咳は一過性であるが、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、癌のような状態と関連したときはより持続的である。
咳が防御機構であるにもかかわらず、慢性の制御できない咳は慢性気道疾患をもつ患者に見られる最も衰弱性の症状に属している(Lee and Undem, 2004)。慢性咳は、集団の16%を超える患者によく見られ、一般開業医又は呼吸器専門医が直面しているほとんどの体調不良のうちの1つを表している。
最も一般的な鎮咳治療は、コデイン、デキストロメトルファン、ノスカピンのようなオピオイドによって表される。しかし、これらの薬剤は、その治療量で、眠気、吐き気、便秘、身体的依存性のような副作用を生じる。
喘息、COPD又はIPFのような状態において、1日1回のインダカテロールのようなβ2-アドレナリン受容体作動薬の吸入治療は咳反射を増し(Pharmacother. 2012;32(5):456-74)、ホルモテロールやサルメテロールのような作用時間の短いβ2-アドレナリン受容体作動薬はその治療量で鎮咳効果を示す(Drug Research. 2008;58(4):168-73)。
オロダテロールは、欧州特許第1562603号明細書から既知の1日1回のβ2-アドレナリン受容体作動薬である。オロダテロール又はオロダテロールとチオトロピウム塩、特にチオトロピウム臭化物との組み合わせの調製物及び製剤は従来技術から既知であり、欧州特許第1809293号明細書、同第1809236号明細書、同第1940349号明細書、同第1917253号明細書、同第2125759号明細書には例示として挙げられており、これらの開示内容は本願明細書に援用されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、1日1回の長時間作用型β2-アドレナリン受容体作動薬が、その最大有効量で鎮咳活性を示し、気管支保護に対してはその最小有効量(0.01μg/kg i.t.(気管内))でも特殊性を有することを見出した。
更に、オロダテロールは、依存症又は不整脈を引き起こさず、特に鎮咳効果を示す低用量で引き起こさない。
更なる態様において、オロダテロールは、気管支保護に対してその最大有効量を含む用量で及び鎮咳効果を示す用量で心拍数を増加させない。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、咳を治療する方法に用いるためのオロダテロール又はその医薬的に許容され得る塩に関する。
好ましくはウイルス感染、喘息、アレルゲン誘導性喘息反応、嚢胞性線維症、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性肺炎症、鼻炎、アレルギー性鼻炎、上気道炎症性疾患(URID)、人工呼吸器誘発肺損傷、ケイ肺症、滑石沈着症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症(IPF)又は気管支肺異形成症に随伴する咳を治療する方法に用いるためのものである。
本発明の化合物によって治療され得る咳の個々のタイプとしては、空咳、湿った咳、クループ性の咳、又は胸痛を伴う咳が挙げられるが、これらに限定されない。
オロダテロールの医薬的に活性な塩、特にオロダテロール塩酸塩が上述の使用のために好ましい。
従って、更なる態様において、本発明は、患者において咳を治療する方法であって、前記患者にオロダテロールを投与することを含む、前記方法を提供する。更なる態様において、オロダテロールの投与は、前記患者に依存症又は不整脈を引き起こさない。更なる態様において、患者の心拍数を増加させない。
更なる態様において、本発明は、気管支保護薬剤によって治療可能な疾患を治療する方法であって、前記薬剤を必要とし且つ不整脈のリスクがある患者を同定すること及び前記患者にオロダテロールを投与することを含む、前記方法を提供する。
【０００６】
更なる態様において、本発明は、気管支保護薬剤によって治療可能な疾患を治療する方法であって、前記薬剤を必要としている患者が不整脈のリスクもあることを決定すること及び前記患者にオロダテロールを投与することを含む、前記方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、患者においてCOPDを治療する方法であって、前記患者が不整脈のリスクがあることを決定すること及び前記患者にオロダテロールを投与することを含む、前記方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、患者においてCOPDを治療する方法であって、前記治療を必要とし且つ不整脈のリスクがある患者を同定すること及び前記患者にオロダテロールを投与することを含む、前記方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、患者においてCOPDを治療する方法であって、前記患者が心拍数増加のリスクがあることを決定すること及び前記患者にオロダテロールを投与することを含む、前記方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、患者においてCOPDを治療する方法であって、前記治療を必要とし且つ心拍数増加のリスクがある患者を同定すること及び前記患者にオロダテロールを投与することを含む、前記方法を提供する。
更なる態様において、最大有効量のオロダテロールが前記患者に投与される。更なる態様において、オロダテロールの安全域の認識に基づいてオロダテロールが前記患者に投与される。更なる態様において、オロダテロールの副作用を誘発する用量/気管支保護FEDの割合に基づいてオロダテロールが前記患者に投与される。
【０００７】
併用
オロダテロールは、欧州特許第1781298号明細書から、チオトロピウム塩、特にチオトロピウム臭化物の併用パートナーとして既知である。更に、チオトロピウム臭化物は、咳の治療用薬剤として用いるためにも有効である(Lung. 2008, 186:369-74を参照のこと)。
従って、本発明の他の態様は、咳の治療用薬剤として用いるための、チオトロピウム又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくはチオトロピウム臭化物と組み合わせたオロダテロール又はその医薬的に許容され得る塩である。一方、併用の適用は、一定用量の併用として又は含まれていない用量併用として同時に又は逐次的に存在し得る。
本発明の咳の治療のために好ましい使用においては、吸入に適している調製物又は医薬製剤を用いることが特に好ましい。吸入用調製物としては、吸入用散剤、噴射剤含有定量式エアロゾル剤又は噴射剤非含有吸入用液剤が挙げられる。本発明の範囲内の用語噴射剤非含有吸入用液剤には、濃縮物又はすぐに使える滅菌吸入用液剤も含まれる。本発明の範囲内で用いられ得る製剤は、上述の従来技術から既知である。
【０００８】
投薬量
1日あたりの適用できるオロダテロールの用量範囲は、通常は0.01から50μgまで、好ましくは0.05から25μgまで、より好ましくは1から10μgまで、最も好ましくは1、2.5、5又は10μgである。レスピマット(欧州特許第1809293号明細書を参照のこと)による吸入での水溶液中ヒトにおけるオロダテロールの最大有効量は、2.5と10μg/日の間で含まれている。
オロダテロール又はその塩の最大有効量の1日1回の適用が好ましい。従って、本発明の一態様において、5μgのオロダテロールが患者に、例えば送達装置のマウスピースから2回の作動によって、毎日投与され、各作動は2.5μgのオロダテロールに等価な2.7μgのオロダテロール塩酸塩を含有している。しかし、計量装置は最大有効量の半分を含有することもでき、この半分の用量単位の連続適用による1日1回の治療が好ましい。従って、本発明の他の態様において、2.5μgのオロダテロールに等価な2.7μgのオロダテロール塩酸塩を含有するマウスピースから1回の作動だけが患者に毎日投与される。或いは、本発明の更なる態様において、各々1.25μgのオロダテロールに等価な1.35μgのオロダテロール塩酸塩を含有するマウスピースから2回の作動が患者に毎日投与される。
【０００９】
チオトロピウム塩と組み合わせたオロダテロールの用量範囲は、上記と同じであり、1日あたりの適用できるチオトロピウム塩、例えばチオトロピウム臭化物の用量範囲は、通常1から50μgまで、好ましくは1から30μgまで、より好ましくは1から20μgまで、最も好ましくは1、2.5、5、10又は18μgである。粉末製剤の吸入(例えば欧州特許第1940349号明細書のハンディーヘラー)による組み合わせのチオトロピウムの最大有効量は、18μg/日であり、レスピマット(欧州特許第1940349号明細書を参照のこと)による吸入での水溶液中のチオトロピウムの最大有効量は、2.5と5μg/日の間である。オロダテロールの最大有効量は上記と同じである。
上記説明のオロダテロールとチオトロピウム又はその塩の最大有効量の1日1回の適用が好ましい。しかし、計量装置は最大有効量の半分を含有してもよく、その場合この半分の用量単位の連続した適用による1日1回の治療が好ましい。
実際の医薬的に有効な量又は治療用量は、当業者に知られている要因、例えば患者の年齢や体重、投与経路、疾患の重症度に左右されることは当然のことである。いずれにせよ、併用は、医薬的に有効な量を患者の特有の状態に基づいて送達させることができる用量及び方法で投与される。
【実施例】
【００１０】
本発明の他の特徴及び利点は、一例として、本発明の原理を示す下記のより詳細な実施例から明らかになる。
鎮咳活性
動物 - 雄アルビノDunkin-Hartleyモルモット(350〜550g; Charles River WIGA GmbH、ズルツフェルト、ドイツ)を用いた。動物を固い床のケージに6匹のグループで収容し、水及び基準の食物を自由に摂取させた。モルモットを、12時間の光サイクルを有する、常温(22℃±2℃)及び湿度(60%±15%)に維持した部屋に入れた。実験は、倫理委員会、テュービンゲン県、ドイツによって承認された。
OVA喘息モデル - 1日目と2日目に、オボアルブミン(OVA)(40μg/ml)及び水酸化アルミニウム[Al(OH)3]の溶液の1動物につき0.5mlの皮下注射でモルモットを免疫にした。14日目に、これらの感作モルモットに、Draeger Inhalette(登録商標)(Draeger Medical AG & Co. KgaA、リューベック、ドイツ)を用いて、OVAエアロゾル(1.25mg/ml)に5分間さらすことによってOVAを投与した。投与の30分前に、ピリラミンマレイン酸塩(2mg/kg i.p.(腹腔内))を投与して、動物を気管支痙攣から保護した。15日目に、クエン酸を投与して、咳を誘導した。投与の2時間前に、イソフルラン(Forene(登録商標)、Abbott GmbH and CO. KG、ヴィースバーデン、ドイツ)による麻酔下で試験化合物又は賦形剤(食塩水)を気管内(i.t.)投与(0.5ml/kg)によって送達した。試験化合物は、以下の通りであった:
・コデイン: 1、3、10、及び30 mg/kg i.t.(コデインを実験の妥当化に対するゴールドスタンダートとして用いた)
・オロダテロール: 0.01、0.03、0.1、0.3、1、及び3μg/kg i.t.
・ホルモテロール: 1、3、及び10μg/kg i.t.
・インダカテロール: 3、10及び30μg/kg i.t.
【００１１】
咳の記録 - i.t.適用の2時間後、クエン酸投与を行った。モルモットのために製造された全身プレスチモグラフ(Buxco Research Systems、ウィルミントン、ノースカロライナ州、米国)を実験のために用いた。意識のある動物を、全身プレチスモグラフチャンバ内に、無拘束で個別に配置した。クエン酸溶液(0.4M)を、エアロゾル送達システム(Buxco)を用いて噴霧し、動物に0.18ml/分の噴霧速度で15分間投与した。投与の間、チャンバ内の空気流をBuxcoシステムによって記録し、急速な吸気の後に急速な呼気が続く、咳によって生じた空気流の一過性増加を分析した。システムは他の呼気反応から咳を識別することが可能であり、咳の数を計数した。
データ分析 - 治療グループからのデータを賦形剤グループと比較した。データは、15分間クエン酸エアロゾルにさらした各グループ内のモルモットによって生じた咳の平均±SEMとして表される。平均値を、一元配置分散分析法(ANOVA)によって統計的に分析し、続いてダネットの多重比較試験によってp＜0.05が有意であるとみなされるグループの間で有意差を評価した。
【００１２】
結果
オロダテロール
2015533131.tif 000004
* p＜0.05 賦形剤に対するオロダテロール
【００１３】
コデイン
2015533131.tif 000005
* p＜0.05 賦形剤に対するコデイン
【００１４】
ホルモテロール
2015533131.tif 000006
* p＜0.05 賦形剤に対するホルモテロール
【００１５】
インダカテロール
2015533131.tif 000007
【００１６】
気管支保護
動物 - 雄と雌のDunkin-HarleyモルモットをHarlan Winkelmann(ドイツ)の実験動物育種センターから入手した。飲料水の自由な摂取以外は一晩絶食させた後、体重が400〜500gの動物を用いる。
麻酔及び調製物 - 50mg/kgペントバルビタールの腹腔内注射によって麻酔を誘導した。頸静脈を経るペントバルビタール(15mg/kg/時間)の静脈内注入によって麻酔を延長した。人工呼吸のための気管切開後に気管カニューレを導入した。アセチルコリン注射のために内頸静脈にカニューレを挿入した。
計測 - 気管支痙攣を、Wallandら、1997によって記載されたKonzett-Roeβler方法の修正した方法によって記録した。ピストンポンプ(スターリングベンチレータ、Hugo Sachs Elektronik、ドイツ)によって1ml/100g体重の1回拍出量で且つ毎分60ストロークの割合で動物に通気した。気管カニューレとベンチレータとを接続したチュービングに気管支痙攣トランスデューサ(気管支痙攣トランスデューサ7020、Ugo Basile、イタリア)につながるブランチを設けた。肺抵抗をオーバーフローのmlとして測定し、記録し、増幅させ、Notocordファイル(Notocord-hem、Notocord、フランス)によって保存した。血圧及び心拍数を、麻酔及び調製物の変動を調べるために頸動脈からモニタした。
【００１７】
実験プロトコール - アセチルコリン投与の2時間前に、モルモットに弱いイソフルラン麻酔下で試験化合物又はその賦形剤を気管内に投与した。アセチルコリン投与の30分前に、肺抵抗及び血圧を麻酔下で測定した。t: 0で、アセチルコリンを14μg/kgの一定用量で静脈内に注射した。化合物を下記の用量で試験した:
・オロダテロール: 0.01、0.03、0.1、0.3、及び1μg/kg
・ホルモテロール: 0.1、0.3、1、及び3μg/kg
・インダカテロール: 3、10、及び30μg/kg
実験の終わりに、動物を過量のペントバルビタール(100mg/kg i.v.(静脈内))によって安楽死させた。
データ分析 - 治療グループからのデータを治療グループと比較した。データは、オーバーフローのmlの平均±SDとして表される。気管支保護は、14μg/kg i.v.のアセチルコリンで記録した気管支収縮の阻害パーセントとして表した。一元配置分散分析(ANOVA)に続いてダネットの多重比較試験よって平均値を統計的に分析して、グループ間の有意差を評価し、p＜0.05が有意であるとみなした。
【００１８】
結果
オロダテロール
2015533131.tif 000008
* p＜0.05 賦形剤に対するオロダテロール
【００１９】
ホルモテロール
2015533131.tif 000009
* p＜0.05 賦形剤に対するホルモテロール
【００２０】
インダカテロール
2015533131.tif 000010
* p＜0.05 賦形剤に対するインダカテロール
【００２１】
まとめ
オロダテロール
2015533131.tif 000011
鎮咳活性ED50: 0.02μg/kg i.t.
気管支保護ED50: 0.02μg/kg i.t.
【００２２】
ホルモテロール
2015533131.tif 000012
鎮咳活性ED50: 2μg/kg i.t.
気管支保護ED50: 0.02μg/kg i.t.
【００２３】
インダカテロール
2015533131.tif 000013
30μg/kg i.t.まで鎮咳効果がない
気管支保護ED50: 3μg/kg i.t.
【００２４】
副作用及び比較/関係
以下において、心拍数は薬剤投与前のプレ値(1分間の心拍数)のパーセントとして表される。パーセントで表される心拍数の増加は、薬剤点滴注入の20分後に記録される賦形剤グループと治療グループの間の心拍数の差に対応する。賦形剤グループと比較して治療グループの少なくとも10%以上の心拍数の増加は、全身的薬理活性(不整脈)と関連しているとみなされ、10%未満の増加が関連していないとみなさる。
・副作用を誘発する用量(心拍数の増大)は、薬剤の投与の20分後に記録した賦形剤グループと比較して心拍数を少なくとも10%以上増加する第1の用量である: オロダテロール: 30μg/kg(+13 %); ホルモテロール: 10μg/kg(+21 %); インダカテロール: 100μg/kg(+15 %)。
・鎮咳: 咳反射は、異物を排除することを意図する防御反射であるので、咳反射の20%は維持されなければならない。FEDは、副作用を示さず且つ70〜80%の効力を示す第1の用量である: オロダテロール: 0.1μg/kg(+79 %); ホルモテロール: 3μg/kg(+71 %); インダカテロールは鎮咳活性を有しない。
・気管支保護: 気管支収縮は、完全に取り除かなければならない有害な肺反応である。FEDは、副作用を示さず且つ80〜100%の効力を示す第1の用量である: オロダテロール: 0.3μg/kg(+89 %);ホルモテロール: 3μg/kg(89%); インダカテロール: 10μg/kg(84%)。
【００２５】
オロダテロール: 30μg/kg(ベースラインから13%増加、副作用を誘発する用量)の投薬量で第1の副作用(心拍数増加)を測定した。
・鎮咳最大有効量(FED): 0.1μg/kg
・気管支保護FED(上記参照): 0.3μg/kg
・副作用を誘発する用量/鎮咳FEDの割合: 300
・副作用を誘発する用量/気管支保護FEDの割合: 100
ホルモテロール: 10μg/kg(ベースラインから21%増加、副作用を誘発する用量)の投薬量で第1の副作用(心拍数増加)を測定した。
・鎮咳FED: 3μg/kg
・気管支保護FED: 3μg/kg
・副作用を誘発する用量/鎮咳FEDの割合: 3.3
・副作用を誘発する用量/気管支保護FEDの割合: 3.3
インダカテロール: 100μg/kg(ベースラインから15%増加、副作用を誘発する用量)の投薬量で第1の副作用(心拍数増加)を測定した。
・鎮咳作用なし
・気管支保護FED: 10μg/kg
・副作用を誘発する用量/鎮咳効果の割合: -
・副作用を誘発する用量/気管支保護FEDの割合: 10
【００２６】
従って、オロダテロールは、気管支保護に対してその最大有効量を含む用量で及び鎮咳効果を示す用量で心拍数を増加させない(10%未満の増加)。心拍数の増加は、鎮咳最大有効量(FED)の300倍及び気管支保護FEDの100倍の用量で観察された(副作用を誘発する用量/鎮咳FED及び副作用を誘発する用量/気管支保護FEDの割合がそれぞれ300及び100)。
オロダテロールに対して上で示した高い割合は、特にホルモテロールと比較して、オロダテロールのFEDにおいて副作用に対する安全域が大きいことを示している。鎮咳効果がないインダカテロールについては、気管支保護からみた副作用リスクがホルモテロールより良好なようであるが、安全域はオロダテロールより10倍小さい。
【国際調査報告】
2015533131.tif 000015
2015533131.tif 000016
2015533131.tif 000017