(57)【要約】本発明は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物。治療または中等度から高度の疼痛を予防するための方法は、経口、口腔、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、筋肉痛、痙縮、神経因性疼痛、線維筋痛、術後痛、筋痙縮、頭痛、慢性疼痛、亜慢性疼痛および局所疼痛の治療に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015527309.tif 000124
式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、またはその立体異性体、特徴  
Ｒ１は表しＨ，  Ｄ，  −ＯＣＨ３，  −ＯＣＤ３，
【化２】
2015527309.tif 000125
【化３】
2015527309.tif 000126
【化４】
2015527309.tif 000127
【化５】
2015527309.tif 000128
【化６】
2015527309.tif 000129
【化７】
2015527309.tif 000130
【化８】
2015527309.tif 000131
【化９】
2015527309.tif 000132
【化１０】
2015527309.tif 000133
【化１１】
2015527309.tif 000134
【化１２】
2015527309.tif 000135
【化１３】
2015527309.tif 000136
【化１４】
2015527309.tif 000137
【化１５】
2015527309.tif 000138
【化１６】
2015527309.tif 000139
【化１７】
2015527309.tif 000140
【化１８】
2015527309.tif 000141
【化１９】
2015527309.tif 000142
【化２０】
2015527309.tif 000143
【化２１】
2015527309.tif 000144
【化２２】
2015527309.tif 000145
【化２３】
2015527309.tif 000146
【化２４】
2015527309.tif 000147
Ｒ２  は表し
【化２５】
2015527309.tif 000148
【化２６】
2015527309.tif 000149
【化２７】
2015527309.tif 000150
【化２８】
2015527309.tif 000151
【化２９】
2015527309.tif 000152
【化３０】
2015527309.tif 000153
【化３１】
2015527309.tif 000154
【化３２】
2015527309.tif 000155
【化３３】
2015527309.tif 000156
【化３４】
2015527309.tif 000157
【化３５】
2015527309.tif 000158
【化３６】
2015527309.tif 000159
【化３７】
2015527309.tif 000160
【化３８】
2015527309.tif 000161
【化３９】
2015527309.tif 000162
【化４０】
2015527309.tif 000163
【化４１】
2015527309.tif 000164
【化４２】
2015527309.tif 000165
【化４３】
2015527309.tif 000166
【化４４】
2015527309.tif 000167
【化４５】
2015527309.tif 000168
【化４６】
2015527309.tif 000169
【化４７】
2015527309.tif 000170
【化４８】
2015527309.tif 000171
【化４９】
2015527309.tif 000172
【化５０】
2015527309.tif 000173
【化５１】
2015527309.tif 000174
【化５２】
2015527309.tif 000175
【化５３】
2015527309.tif 000176
【化５４】
2015527309.tif 000177
各ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，５、または６；
各ｅは独立して１，２、または６；
各ｃおよびｄはそれぞれ独立してそれぞれＨ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３  。
と
各ｎは独立して１  、  ２  、  ３  、  ４または５である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物特徴は、医薬組成物は経口投与によって必要とする患者に投与する有効量の基礎となる病因を治療するために処方される遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔内投与または経皮投与。
【請求項４】
化合物および請求項３の組成物前記化合物および組成物は、激しい痛み、筋肉痛、痙縮、神経因性疼痛、線維筋痛、術後痛、筋痙縮、頭痛、慢性疼痛、サブ慢性疼痛および局所疼痛の治療のために処方される。
【請求項５】
分子複合体を含む医薬組成物２−  （  ２  −  （  （２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）酢酸およびＲリポ酸、サルサレート、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物である。
【請求項６】
請求項５記載の分子複合体、請求カルボン酸化合物は、  Ｒ−  α−リポ酸である。
【請求項７】
請求項５記載の分子複合体、請求カルボン酸化合物は、エイコサペンタエン酸である。
【請求項８】
請求項５記載の分子複合体、請求カルボン酸化合物は、ドコサヘキサエン酸である。
【請求項９】
請求項５記載の分子複合体、請求カルボン酸化合物は、サルサレートである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年６月２３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５５１４６（発明の名称「中等度から重度の疼痛の治療のための組成物および方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１４／００６５２９）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年７月３日に出願されたインド国特許出願番号２６８２／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に中等度から重度の疼痛の治療のための化合物および組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、エナンチオマー、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
痛みは、身体的、心理的、社会的、および精神的な要因によって影響主観的な経験です。総痛みの概念はすべて、これらの寸法の重要性を認識し、その優れた痛みの緩和には、各側面に注目せずにはほとんどありません。痛みや癌などの疾患は同義ではないです。少なくとも患者の  ３  分の  ２  は自分の病気のコースの中にいくつかの時に痛みを経験し、最も強力な鎮痛薬が必要になります。
【０００４】
中等度重度の痛みからも損傷、炎症に関連付けられて季節性アレルギー、目の痛み、かゆみの燃焼、双極性障害は、脳、脊髄、末梢神経多くさまざまな病因を持っているなど、神経系の病気の異種グループ。多くは遺伝性；いくつかの毒性や代謝プロセスに続発しています。フリーラジカルは非常に反応分子または化学種独立して存在します。世代の高い反応酸素種  （ＲＯＳ）  ミトコンドリア呼吸鎖、貪食能とアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な機能です。酸素フリーラジカルの放出は脳組織に多くの病理学的侵害刺激から回復段階の間にも報告されています。いくつかの痛みに関連する神経疾患のほか、傷害、術後の痛み、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄の傷害、片頭痛、ＨＩＶ  関連神経因性疼痛、ポスト  ヘルペス性神経痛，  糖尿病性神経障害、がんの痛み、線維筋痛と低背中の痛み。
【０００５】
頻繁の急性期病態の管理アドレスの根本的な病理学と、病気の症状に依存します。中等度重度の痛みからの治療に新しい組成の芸術の必要性は現在です。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、化合物を提供し、治療に使用するためのこれらの同じ化合物および方法を含む組成物、予防および／またはそのような中等度から重度の疼痛などの条件の影響を改善する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、本明細書において、式Ｉまたは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉまたはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、重度の疼痛およびそれに関連する合併症に適度の治療に用いることができる。
【化１】
2015527309.tif 000002
式Ｉ
【０００８】
特定の態様において、本発明は、Ｉまたは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、または立体異性体式Ｉの化合物および組成物に関する。
【化２】
2015527309.tif 000003
式Ｉ
【０００９】
ここで、
Ｒ１表しＨ，  Ｄ，  −ＯＣＨ３，  −ＯＣＤ３，
【化３】
2015527309.tif 000004
【化４】
2015527309.tif 000005
【化５】
2015527309.tif 000006
【化６】
2015527309.tif 000007
【化７】
2015527309.tif 000008
【化８】
2015527309.tif 000009
【化９】
2015527309.tif 000010
【化１０】
2015527309.tif 000011
【化１１】
2015527309.tif 000012
【化１２】
2015527309.tif 000013
【化１３】
2015527309.tif 000014
【化１４】
2015527309.tif 000015
【化１５】
2015527309.tif 000016
【化１６】
2015527309.tif 000017
【化１７】
2015527309.tif 000018
【化１８】
2015527309.tif 000019
【化１９】
2015527309.tif 000020
【化２０】
2015527309.tif 000021
【化２１】
2015527309.tif 000022
【化２２】
2015527309.tif 000023
【化２３】
2015527309.tif 000024
【化２４】
2015527309.tif 000025
または
【化２５】
2015527309.tif 000026
Ｒ２は表し
【化２６】
2015527309.tif 000027
【化２７】
2015527309.tif 000028
【化２８】
2015527309.tif 000029
【化２９】
2015527309.tif 000030
【化３０】
2015527309.tif 000031
【化３１】
2015527309.tif 000032
【化３２】
2015527309.tif 000033
【化３３】
2015527309.tif 000034
【化３４】
2015527309.tif 000035
【化３５】
2015527309.tif 000036
【化３６】
2015527309.tif 000037
【化３７】
2015527309.tif 000038
【化３８】
2015527309.tif 000039
【化３９】
2015527309.tif 000040
【化４０】
2015527309.tif 000041
【化４１】
2015527309.tif 000042
【化４２】
2015527309.tif 000043
【化４３】
2015527309.tif 000044
【化４４】
2015527309.tif 000045
【化４５】
2015527309.tif 000046
【化４６】
2015527309.tif 000047
【化４７】
2015527309.tif 000048
【化４８】
2015527309.tif 000049
【化４９】
2015527309.tif 000050
【化５０】
2015527309.tif 000051
【化５１】
2015527309.tif 000052
【化５２】
2015527309.tif 000053
【化５３】
2015527309.tif 000054
【化５４】
2015527309.tif 000055
または
【化５５】
2015527309.tif 000056
Ｒ１表しＨ，  Ｄ，  −ＯＣＨ３，  −ＯＣＤ３，  ａ    独立して  ２，  ３  または  ７；
各  ｂ  が独立して、３、５  または  ６；
ｅ  は独立して  １、２、６；
ｃ  ある  ｄ  はそれぞれ独立して
【００１０】
例示的実施形態において、数式の化合物の例として次に掲げるとおり
（１−１）
【化５６】
2015527309.tif 000057
【００１１】
本願は本明細書で開示医薬組成物のいずれかで構成されるキットをまた提供します。キットは、中等度から重度の痛みやその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができます。
【００１２】
本願はまた、薬学的に許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。
【００１３】
ここで、アプリケーションは、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに重度の疼痛またはその関連合併症中等度の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物のいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、提供し、代謝状態、重度の疾患または障害から現れる重度の疼痛またはその関連合併症を適度に罹患している患者を治療する方法。肝臓学、がん、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経学的または眼合併症。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語および語句は以下に示す意味を有するものとする。特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、（式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用する）本発明の化合物はまた、例えば水和、溶媒和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または行うことができる式Ｉ  （水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として、例。
例示的な実施形態が、例として、同様の要素を示す参照などする添付の図面の図中の限定ではなく例示される。
【００１７】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合またはと呼ばれるそれらの原子の空間配置の性質または配列が異なる化合物を「異性体」。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない一つまたは複数のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。お互いが呼ばれると重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体を「エナンチオマー」を化合物は、例えば、不斉中心を有する場合、炭素原子が４個の異なる基に結合されている場合、一対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、Ｃａｈｎ  、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されている分子が偏光面を回転させる様式によりｒおよび右旋性または左旋性（例として、  （  ＋  ）または（  −  ）  −  異性体をそれぞれ）  。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
本明細書で使用する用語「代謝状態」先天性代謝異常を指し、（遺伝的な代謝条件や）１以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損、または完全に存在のどちらかです
【００１９】
言葉「多形」本明細書中で使用することは、当該分野で認識されており、所与の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２０】
フレーズ「非経口投与」と「非経口投与」本明細書において使用される腸内および局所投与以外の投与様式を参照して、そのような注射剤として、および限定静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射なしで含まれるおよび注入。
【００２１】
「患者」、「被験体」または「宿主」ヒトまたは霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される。
【００２２】
フレーズ「薬学的に許容される」は、技術的に認識されている。特定の実施形態において、この用語は、過度の毒性、刺激せずに、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した組成物、ポリマーおよび他の材料および／または適切な医学的判断の範囲内で、投薬形態を含む妥当な利益／リスク比に相応アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症。
【００２３】
フレーズ「薬学的に許容される担体」は、技術的に認識されとしては、例えば、材料、組成物または薬学的に許容されるビヒクル、そのような身体の別の器官または部分へ、運搬または１つの器官、または身体の一部から、任意の対象物を輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として。各キャリアは、患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては：（１）  例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）  トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）  セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースの誘導体；（４）  トラガント末；（５）  モルト。（６）  ゼラチン；タルク；  （  ８  ）カカオバターおよび坐薬ワックス；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの（  ９  ）油；例えば、プロピレングリコール（  １０  ）グリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの（  １１  ）ポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような（  １２  ）エステル；  （  １３  ）寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような（  １４  ）緩衝剤；  （  １５  ）アルギン酸；  （  １６  ）発熱物質を含まない水；  （  １７  ）等張食塩水；  （  １８  ）リンゲル溶液；  （  １９  ）エチルアルコール；  （  ２０  ）リン
【００２４】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２５】
用語「予防的または治療的」処置は、当該分野で認識されており、対象組成物の１つまたは複数のホストに投与することを含む。それは前に望ましくない状態の臨床症状に投与された場合（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）その後の治療は、それが不要な状態を発症に対して宿主を保護、すなわち、予防的である、それは望ましくない状態の発現後に投与された場合、その処置は、治療的である（すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定させることを意図している）  。
【００２６】
本明細書中で用いる「予測する」という用語は従っ確率を評価することを意味するこのような異常または合併症および／または末端血小板凝集または障害および／または死を患う患者は重度の疼痛に関連する疾患の中程度の神経変性状態または障害（すなわち将来的に定義された時間ウィンドウ（予測ウインドウ）内の死亡率）  。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００２７】
「治療する」という用語は、当該技術分野において認識されて病気にかかりやすいが、動物で発生から疾患、障害または状態を予防することを含む、障害および／または症状が、まだそれを有すると診断されていない。疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げる。および疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、例えば、疾患、障害、または状態を軽減する。疾患を処置または状態が特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含む、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、例えばこのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、薬剤の投与によって被験体の中等度から重度の疼痛のような神経学的状態を治療することができる。  「治療する」  「治療する」または「治療」という用語本明細書中で使用される硬化剤、  （例えば、予防）予防の補助や緩和治療が含まれています。
【００２８】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態のような因子に依存して変化し得る、彼は特定の標的構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与される。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００２９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、治療有効量で患者に送達されるであろうように製剤化される、予防的または治療的処置の一部として。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３０】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる
【００３１】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３２】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物。例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う（加水分解によるなど）、身体の血液などの流体、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触（ボーラスからの放出と比較して）任意の材料は、持続または長時間にわたって、その中に、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物を組み込んだ。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３３】
「末梢投与」という語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」とは、当技術分野で認識されており、疾患が治療されるからリモートサイトの対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、皮下投与により、例えば、中枢神経系に直接ではなく、  「ローカル」または「局所」または「局所」投与と呼ばれることがある、薬剤はその後全身的に分布している場合でも、他の治療を受けているそれは、このように、患者の系に入り、なるように、代謝および他の同様のプロセスが対象となります。
【００３４】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３５】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩、プロドラッグ述べを企図する。
【００３６】
本出願はまた、薬学的に許容される担体および式１の化合物の組成物を含む医薬組成物は、全身または局所投与または経口投与用に処方することができる開示されている。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００３７】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として患者に、式１の化合物またはその組成物の治療有効量を送達するのに十分な量であろう。式一つまたはその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３８】
また、最適な濃度および／または量、または式１の任意の特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３９】
式かのいずれかの化合物の濃度および／または量を容易濃度および／または適切なアッセイを使用して問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることによって、動物におけるルーチンのスクリーニング、例えば、ラットによって識別することができる。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。ＴＥロビンソンら、１９９１  、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７  、第１章によって見直さようような方法の１つは、マイクロダイアリシスである。次のようにロビンソンによって検討方法は、簡単に適用することができる。微小透析ループは、ミクロの透析ループは、試験動物にもとの場所に置かれます。透析液はループによって汲まれます。  ループに隣接していて、ここに示されたもののような定式１を備えた合成物が注入される場合、薬をリリースした、それらの局部組織集中に比例した透析物に集められます。  塩類または構成の拡散の進行は、塩類または構成の既知濃度を使用して、適切な較正手順でそのために決定されるかもしれません。
【００４０】
ある具体化では、ここに提供される定式１の主題合成物の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。  例えば、時間０から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびそのエリアは使用されてもよい。
【００４１】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、例えば０．０１のために、約１００ミリグラム  ／  キログラム  ／回または分割用量で、一日に約０．０１ミリグラム  ／    キログラム／日の範囲であるミリグラムの単回投与または分割投与で約５０  ミリグラム／  キログラム  ／日／  キログラム／日。たとえば、  がの用量で投与することができる式の化合物は、  ０．２未満／  キログラム  ／日、  ０．５  ミリグラム  ／キログラム  ／  日を、  １．０ミリグラム  ／キログラム    ／  日を、  ５  ／  キログラム  ／日、  １０  ミリグラム／  キログラムの／日、  ２０  ミリグラム  ／キログラム  ／  日を、  ３０  ／  キログラム  ／日、または４０ミリグラム／  キログラム／日。式Ｉの化合物はまた、  １００は５ミリグラム及び８０ミリグラム未満、または１．０  、  ９．０  、  １２．０  、  ２０．０  、  ５０．０  、  ７５．０の間、  ０．１と１０００ミリグラムの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる、  ３００  、  ４００  、  ５００  、  ８００  、  １０００  、  ２０００  、一日あたり５０００ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は９５％未満、  ９０％、８０％、７０  ％、６０  ％、５０  ％、４０％  、  ３０％、２０％  、または化合物の１０％である量で投与される式Ｉは、同じ治療上の利益のために必要。
【００４２】
数式私はここに記載の化合物の有効量を抑制することや、病気の予防可能な同塩または組成物の  １  つの量を指します。重度の疼痛または他の医学的状態に中等例えば。
【００４３】
有効な量は、禁止するか、進行を治療するか、緩和するか、改善するか、停止させるか、抑制する、遅くするか、逆にするか、あるいは神経損傷（高い反応的な酸化のな種）または脱髄に起因する複雑および（または）生理学のホメオスタシスの異常の厳しさを低下させるのにそのような複雑の危険にある患者の中に十分かもしれません。  このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与が含まれる。量は、もちろん、被験者に投与される組成物のタイミング、投与様式および処方する医師の判断に、苦痛の重症度、治療されている。したがって、なぜなら患者間の変動性、上記の投与量は、指針や医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を滴定も医師です。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在は、様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４４】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４５】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、以下のような結合剤と共に、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングされた請求項を含むことができる。
【００４６】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール（例えば）  、または滅菌水溶液中で使用することができるで調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４７】
製剤は、例えば、錠剤、例えば、含有することができる１０から１００まで、  ５０〜１５０ｍｇの５００  、  ２５０  、または３５０から８００  ｍｇの例１０は、  ５０  、  １００  、  ３００  、  ５００  、  ７００は、式１の化合物８００ｍｇを、式１の化合物、例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩は、本明細書に開示されている
【００４８】
一般に、本明細書に記載される組成物は、経口的に投与してもよいし、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）  。局所投与は、患者が経口投与を防止する、または薬剤が最良の組織または臓器の表面に塗布されたときに、主治医によって決定されるような胃腸障害を患っている、例えば、のために、示されてもよい。高用量は、標的組織または器官に所望される場合、ローカライズ投与はまた、例えば、示されてもよい。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００４９】
代謝性疾患のアイデンティティに依存する投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。
【００５０】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりです。  ０．１  〜約２００ミリグラム  ／  キログラムの静脈内。約５００ミリグラム  ／  キログラムの筋肉内、  １  。経口的に、約１０００ミリグラム  ／  ｋｇで５  。鼻腔内点滴注入、  ５  〜約１０００  ミリグラム／  キログラムのへ。エアロゾル、  ５  〜約１０００ミリグラム／宿主体重キログラムである。
【００５１】
集中の点から表現された、  分が真皮約ローカライズ使用するための本発明の組成物中に存在することができ、鼻腔内、  ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙ  、気管支、膣、直腸、または眼約０．０１〜ｗ  ／  ｗの有効成、組成物の約５０重量％の濃度で。好ましくは、約１〜約２０重量％  、組成物の重量／  。約５０  ％まで、約０．０５からの濃度の非経口用組成物のｗ  ｖの、好ましくは約５〜約２０重量％から／重量／容量。
【００５２】
本発明の組成物は、好ましくは、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌の非経口溶液、および経口のような単位剤形でヒトおよび動物への投与のために表示されている活性成分の適切な量を含有する溶液又は懸濁液等が含まれる。経口投与の固体または液体の単位投薬形態のために調製することができる。
【００５３】
適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、デンプンをゲル化架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（  ＨＰＣ）  、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（  ＨＰＭＣ）  、  ドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース  、ヒドロキシエチルセルロース（  ＨＥＣ）  、これらに限定されない、  ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、  ヒドロキシイソプロピルセルロース  、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、そのような商品名の下ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなカリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム；およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。
【００５４】
キャリアは、錠剤の製剤のための一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。
【００５５】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。適切な崩壊剤は含んでいます、しかし制限されない、ナトリウム糊グリコレート、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合されたカルボキシメチルセルロース、でんぷん、微結晶性セルロース、そして混合、それについて。
【００５６】
適切な潤滑剤としては、それらの長鎖脂肪酸と、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスなどのそれらの塩、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、  ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ  −  、ジ  −  、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、グリコ−  ９３２  、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）  、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００５８】
不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ  −  、ジ  −  、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、グリコ−  ９３２  、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）  、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００５９】
一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロン、少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンから。重量およびその特定の層の体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約０．９グラム／  ｃｃの密度に圧縮される。
【００６０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第１の部分および第２部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００６１】
一実施形態では、第１の部分は第１の医薬活性剤を含み、第２の部分は、第２の薬学的活性剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。
【００６２】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６３】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な、即時放出製剤は、ゼラチンカプセル中に、例えば、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤を、コーティングを調製カバーまたは組み込むための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６４】
即時放出剤は、剤形の単位、すなわち、タブレット、薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア剤形の外側の層には、複数の従来の活性剤の治療有効量を含んでいる医薬賦形剤。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中でのように、（遅延放出用量単位または単位と混合し、放出薬物含有遅れることがないかもしれない顆粒またはビーズ）  。
【００６５】
「レミントン・ザ・薬学の科学と実践」  、第２０回で説明したように延長放出製剤は一般に、例えば、拡散又は浸透圧システムとして調製される。エド。  、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス、ボルチモア、メリーランド州、  ２０００年）  。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６６】
即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用することのいずれかによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。
【００６７】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成したが、小腸の中性環境に可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、ａに組み込むためのカプセルに組み込むための錠剤、  「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または薬物含有ビーズ、粒子または顆粒の複数であってもよい錠剤またはカプセル。
【００６８】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示薬物に比べて投与頻度で、少なくとも倍の減少が（溶液または迅速な薬物放出のように、可能にする、従来の固体剤形）  。パルス放出プロファイルは、時間のない放出（遅延時間）の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。
【００６９】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与プロフィール、約３０重量％を模倣する剤形の一実施形態では。  ７０重量％である。  ％  、好ましくは４０重量。  ６０重量％である。  ％は、剤形中の活性剤の合計量が、それに対応して約７０重量％の初期パルスにリリースされる。  ３．０重量％である。  ％  、好ましくは６０重量。  ４０重量％である。  ％は、剤形中の活性剤の全量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは、投与後、より好ましくは約５時間〜１２時間を１４時間未満、約３時間をリリースしている。
【００７０】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み、直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後１４時間まで３時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む。
【００７１】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、調製することができる（通常、約０．１％〜５％濃度で）上記の非経口溶液に類似したそれ以外の場合、無菌の水性または部分的水性溶液を希釈する。
【００７２】
式Ｉまたは他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストンを参照ペンシルバニア、第１９版（１９９５  ）  。
【００７３】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥し、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術に供した。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。
【００７４】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻を含む、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与（口腔および舌下を含む）局所。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。
【００７５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、  １種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製さ
【００７６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量に薬剤と比較のため、  ｗ  ／  ｗの、たとえばｗ  ／  ｗの０．００５から５までパーセント、例えば、  ０．００５から５０パーセントを０．００５から９０パーセントを含有し、またはｗ  ／  ｗの０．０１から１．０パーセントできる。
【００７７】
経口投与のための固体剤形で（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。（１）  例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）  例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）  例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）  パラフィンなどの薬剤を、遅らせる溶液；（６）  第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）  湿潤剤、例えば、アルコールおよびグリセロールモノステアレート、アセチル、（８）  カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）  潤滑剤、例えばタルク、そのステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。と（１０）  着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【００７８】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、  １，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）  、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物である。
【００７９】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物をエトキシル化のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８０】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができるそして、室温で固体であるが、体温で液体であり、そのため、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８１】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８３】
経皮パッチを介して、組成物又は組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。パッチ配達の典型的なパッチおよび方法は、米国の特許の番号６，９７４，５８８、６，５６４，０９３、６，３１２，７１６、６，４４０，４５４、６，２６７，９８３、６，２３９，１８０および６，１０３，２７５に述べられています。
【００８４】
別の具体化では、経皮貼布は次のものを含むかもしれません：  スチレン  −  エチレン  −  ブチレン  −  スチレン共重合体の重量に対してポリ塩化ビニル  −  ポリウレタン複合材料１００重量部及び２〜１０重量部を含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層とおよび医薬品を含むスチレン  −  ジエン  −  スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含むこれにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する層。
【００８５】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬物を組み込み、適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層含むポリエステルバッキング膜。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。
【００８６】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８７】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。  Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６  。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムです（ａ）  同じ電荷の電極から荷電イオンをはじく、（ｂ）  電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動または（ｃ）による電流の印加に皮膚透過性を増加させる。
【００８８】
いくつかのケースでは、キットの形で投与することが望ましいかもしれこのような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、キット形態は特に有利であり、異なる投与間隔で投与される場合、または。
【００８９】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位投与形態の包装のために使用される（錠剤、カプセルなど）  。ブリスターパックは、一般的に透明であってもよいプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。パッケージング中のプロセスに、プラスチックホイルに窪みが形成されている。凹部は、錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状は、パックされなければならない。次に、錠剤またはカプセル剤は、凹部に入れ、比較的硬い材料のシートを、窪みが形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して封止されている。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。いくつかの実施形態では、シートの強度は、錠剤またはカプセルを手動で開口部が凹部の場所でシートに形成される窪みに圧力を加えることによって、ブリスターパックから取り出すことができるようなものである。錠剤またはカプセル剤は、次いで、前記開口を介して除去することができる。
【００９０】
中等度から重度の疼痛の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを、中程度から重度の疼痛を治療する方法が提供される。
【化５７】
2015527309.tif 000058
式Ｉ
【００９１】
ここで、
Ｒ１  表しＨ，  Ｄ，  −ＯＣＨ３，  −ＯＣＤ３，
【化５８】
2015527309.tif 000059
【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
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【化６４】
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【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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または
【化８０】
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Ｒ２は表し
【化８１】
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【化８２】
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【化８３】
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【化８４】
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【化８５】
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【化８６】
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【化８７】
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【化８８】
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【化８９】
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【化９０】
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【化９１】
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【化９２】
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【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
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【化１０１】
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【化１０２】
2015527309.tif 000103
【化１０３】
2015527309.tif 000104
【化１０４】
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【化１０５】
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【化１０６】
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【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
2015527309.tif 000110
【化１１０】
2015527309.tif 000111
ａは独立して２，３または７；
各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅは独立して１，２、または６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３  。
ｎは独立して１  、  ２  、  ３  、  ４または５である。
式Ｉの化合物を使用する方法。
本発明はまた、痛みによる傷害の治療の痛みのための方法を含み、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、偏頭痛、  ＨＩＶに関連する神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、双極性うつ病、うつ病、ストレス、癌性疼痛、線維筋痛と腰痛や重度の疼痛に関連する任意の他の医療条件。
製作方法
【実施例１】
【００９２】
スキーム−  １
【化１１１】
2015527309.tif 000112
【００９３】
ステップ−  １：化合物２の合成：
【化１１２】
2015527309.tif 000113
【００９４】
図２に示すように、氷酢酸６０ミリリットル６ジクロロアニリン１  （  ７６グラム、  ０．０４７ミリモル）を滴下し塩化アセチル（  ３６ミリリットル、  ０．５ミリモル）の機械的に攪拌した溶液に。添加が完了した後、反応混合物を２０分間９０  ℃で加熱する。溶液は、白色の沈殿物を形成し、氷水（  ５００ミリリットル）中に注ぐ。固体を水で洗浄し（  ９１．８グラム、  ９６％、白色固体１７９−１８０  °  Ｃ  、点灯の融点氷酢酸から１８０−１８１  ℃の融点）の生成物２を乾燥させ、濾過する。
【００９５】
ステップ２：化合物４の合成：
【化１１３】
2015527309.tif 000114
【００９６】
化合物２を１５グラムのブロモ１５０  ３  、ファイブのミリリットル及び焼成炭酸カリウムの半グラムおよび銅粉末０．５グラム中に溶解し、添加される混合物を水分離器により除去されて形成された水冷４日間還流し、水蒸気蒸留に供される残渣をエーテルの２００ミリリットルで抽出しエーテル溶液をＨｙｆｌｏを通して濾過し、残渣を１１トール下で濃縮乾固する。残渣をエタノール性水酸化カリウムの６０ミリリットルに溶解し、溶液を３時間還流する。次いで、溶液を１１トール下４０で濃縮乾固する。水１０ミリリットルを、次いでエーテル１００ミリリットルで抽出した残渣に添加する。エーテル溶液を除去し、水２０ミリリットルで抽出した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、  １１トール下で濃縮乾固する。残渣を、  １１５入出力Ｃ  ／  ０．０１トルで黄色の油として化合物４を得て、高真空下で蒸留した。
【００９７】
ステップ−３  ：化合物６の合成：
【化１１４】
2015527309.tif 000115
【００９８】
化合物４のグラム新たに蒸留した塩化クロロ５の４０ミリリットルを１時間還流した。暗色の溶液を５０  ＯＣの浴温度で１１トルで蒸発させた。残留物をエーテル、酢酸エチル７０ミリリットル／中に溶解し、１：１  この溶液を、  ２  Ｎ炭酸水素カリウム溶液１０ミリリットル、水、硫酸ナトリウムで乾燥し、  １１トール下で蒸発させ、１０ミリリットルで抽出した。化合物６は、メタノール、ＭＰ  １４３  ＯＣから再結晶化させた。
【００９９】
ステップ４：化合物７の合成：
【化１１５】
2015527309.tif 000116
【０１００】
化合物６を、４グラムの塩化アルミニウム、４グラムをよく混合し、  １６０  ＯＣで２時間加熱する。溶融物を冷却し、まだ温かいながら氷約５０グラム上に注いだ。分離油をクロロホルム５０ミリリットルに溶解した。クロロホルム溶液を、水、硫酸ナトリウムで乾燥し、  １１トール下で濃縮し、１０ミリリットルで洗浄した。残留物を蒸留した。得られた化合物７は、メタノール、ＭＰ  １２６  ＯＣから結晶化した。
【０１０１】
ステップ  −  ５  ：化合物８の合成：
【化１１６】
2015527309.tif 000117
【０１０２】
１  Ｎ水酸化ナトリウム溶液の２８０ミリリットルのエタノール４２０ミリリットル中の化合物７を４０グラムの溶液を２時間還流した。透明な溶液を冷却し、エタノールを１１トール下４０の浴温度で留去した。水性残渣をエーテル１００ミリリットルで抽出した。エーテルを除去し、水溶液を５℃から５０グラム外部冷却約氷を加えて冷却した。溶液のｐＨが約６になるまで撹拌しながら、  ２Ｎ塩酸を添加した。沈殿した酸を、エーテルの４００ミリリットル中に取りエーテル溶液を分離し、水性溶液を再びエーテル２００ミリリットルで抽出した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、加熱せずに１１トール下で濃縮合わせ、水５０ミリリットルで洗浄する。化合物を濃厚エーテル溶液に８が結晶化し、石油エーテルを添加した後。エーテル／石油エーテルからの結晶化、再後は、  １５６−１５８  ＯＣで融解する。
【０１０３】
ステップ−６  ：化合物１０の合成：
【化１１７】
2015527309.tif 000118
【０１０４】
化合物８  （  １０ミリモル）とＳＯＣｌ  ２を５ミリリットルの酸塩化物を得るために２時間還流した。過剰のＳＯＣｌ  ２を留去し、酸塩化物を直接使用した。化合物９は０  ＯＣして、コメントを追加ＤＩＰＥＡ（  １２ミリモル）のＤＣＭに懸濁させた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで０  ＯＣで反応混合物に滴下してＤＣＭ中の酸塩化物を添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭと添加された水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ  ３で洗浄した後、残留物を得るために蒸発させた。残留物を、化合物１０のＭＦを取得するカラムに通して精製した：  Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ２  。モル。重量：  ４８３．０５  。元素分析：Ｃ  、  ５４．５４  ；  Ｈ  、  ４．７９  ；はＣｌ、  １４．６４  。  Ｎ  、  ２．８９  。  、  ９．９１を、Ｏ  。  Ｓ、  １３．２４  。
【実施例２】
【０１０５】
スキーム２：
【化１１８】
2015527309.tif 000119
ステップ１：［２−（  ２，６−ジクロロ  −  フェニルアミノ）  −  フェニル］  −  酢酸  （２）の合成
【化１１９】
2015527309.tif 000120
【０１０６】
トルエン（  ３４０ミリリットル）中の１−撹拌溶液（  ２，６−ジクロロ  −  フェニル）  −１，３−ジヒドロ  −  インドール−２−オン１  （  １０グラム、  ０．０３ミリモル）には、水溶液を添加した。室温でのＮａＯＨ  （２Ｎ  、  ３４ミリリットル）  ）  。得られた混合物を１６時間９０  ℃で攪拌した。終了後、透明な溶液を氷浴中で冷却し、詐欺で酸性化した。塩酸。沈殿した固体をエタノールで洗浄し、オフホワイトの固体として化合物２を９．０グラム（  ８４．４％収率）を得るために減圧下で乾燥させ、濾過した。さらに精製することなく次の工程で使用。質量：  ２９４．１  （  Ｍ−  Ｈ）  。  １  Ｈ  −ＮＭＲ（  ４００  ＭＨｚで、  ＤＭＳＯ）  ：  １２．７０  （単数、  １Ｈ）  、  ７．５３から７．５１の（ｄ  、  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚで、  ２Ｈ）  、  ７．２４から７．１６  （Ｍ  、  ３Ｈ）  、  ７．０８から７．０３  （Ｍ  、  １Ｈ）  、  ６．８７  −６．８３  （  ｍは、  １Ｈ）  、  ６．２８から６．２６の（ｄ  、  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚで、  １Ｈ）  、  ３．６９  （複数可、  ２Ｈ）  。  １３Ｃ  −ＮＭＲ（  ４００  ＭＨｚの；  ＤＭＳＯ  ）  ：  １７３．８６  、  １４２．６６  、  １３７．１１  、  １３０．８９  、  １３０．０４  、  １２９．１７  、  １２７．５１  、  １２５．５６  、  １２３．８９  、  １２０．７６  、  １１５．９５  、  ３７．７４  。
【０１０７】
ステップ２  ：  ［２−（  ２，６−ジクロロ  −  フェニルアミノ）  −  フェニル］  −  酢酸２  −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル（  ４  ）の合成：
【化１２０】
2015527309.tif 000121
【０１０８】
撹拌溶液に、  ［２−（  ２，６−ジクロロ  −  フェニルアミノ）  −  フェニル］  −  酢酸］  ２（  ４．０グラム、  ０．０１ミリモル、  １当量）およびＤＣＭ中のＮ  −ＢＯＣ  −エタノールアミン（  ２．３９グラム、  ０．０１ミリモル）  （  ７０ミリリットル）は、ＤＭＡＰを室温で（  ０．１６グラム、  ０．００１ミリモル）を添加した。この混合物をＤＣＭ（  ３０ミリリットル）中（  ５．５グラム、  ０．０２ミリモル）のＤＣＣを添加し、滴下０−５  ℃で、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（  １００ミリリットル）に溶解し、  ＤＣＭ（２  ×５０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、ヘキサン（  ２×  ２０ミリリットル）で洗浄し、得られた粗化合物を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体として化合物４および環化化合物１  ６．０グラムの粗製を得るために乾燥させた。この混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。質量：  ４３９．３  （  Ｍ  ＋  Ｈ）  。
【０１０９】
ステップ３：［２−（  ２，６−ジクロロ  −  フェニルアミノ）  −  フェニル］  −  酢酸２−アミノエチルエステル（  ５  ）の合成
【化１２１】
2015527309.tif 000122
【０１１０】
［２−（  ２，６−ジクロロ  −  フェニルアミノ）  −  フェニル］  −  酢酸ＤＣＭ（  ５０ミリリットル）、  ＴＦＡを添加し、  ２  −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル４  （  ５．３グラム、  ０．０１ミリモル）  （  ５．３の撹拌溶液にミリリットル）を０℃で。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、  ＤＣＭ（２  ×５０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層は、任意のＮａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗化合物を得るために、メタノールおよびＤＣＭ（  ５：９５  ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した１．０グラムを褐色固体として得た（  ２４．４％収率）の化合物、  ５  。質量：  ３３９．０  （  Ｍ  ＋  Ｈ）  。
【０１１１】
ステップ４：  ［２−（  ２，６−ジクロロ  −  フェニルアミノ）  −  フェニル］  −  酢酸２−  ［  ３  −  （  （  Ｒ  ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル  −  ブチリルアミノ）  −  プロピオニルアミノ］  −  エチルエステル（  ＣＬＸ  −ＳＹＮ  −  Ｇ１８  −Ｃ０１  ）の合成：
【化１２２】
2015527309.tif 000123
【０１１２】
３の撹拌溶液に、  −  （  （  Ｒ  ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル  −  ブチリルアミノ）  −  プロピオン酸６  （  ０．２グラム、  ０．０００７ミリモル、  １当量）をＤＭＦ（  ４ミリリットル）を添加したトリエチルアミン（  ０．３１グラム、  ０．００３ミリモル）  、  ＥＤＣ．ＨＣｌ  （  ０．２２グラム、  ０．００１ミリモル）のＨＯＢｔ  （  ０．１５グラム、  ０．００１ミリモル）および［２−（  ２，６−ジクロロ  −  フェニルアミノ）  −  フェニル］  −  酢酸２−アミノエチルエステル５を、室温で（  ０．２６グラム、  ０．０００７ミリモル、  １当量）  。得られた混合物を１６時間室温で攪拌した反応をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を水（  １０ミリリットル）で希釈し、酢酸エチル（２×  ２０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、オフホワイトとしてＣＬＸ−  ＳＹＮ−  Ｇ１８  −Ｃ０１の０．１１グラム（  ２６．４％収率）を得るためにメタノールおよびＤＣＭ（  ３：９７  ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し固体；質量：  ５３９．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］  。
同等物
【０１１３】
本開示は、他のものの組成物および激しい痛みとその合併症に中等度の中等度の治療方法の中で用意されています。本開示の特定の実施形態が説明されてきたが、上記の明細書は例示であって制限的なものではない。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本明細書に本明細書を検討することにより当業者に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、そのような変形と共に、それらの完全な等価物の範囲、及び明細書と一緒に、特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
引用による補充
【０１１４】
全ての刊行物および特許は、上記のこれらの項目を含め、ここに述べたように、各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのようにその全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015527309.tif 000178
式Ｉ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、又はその立体異性体であって、
Ｒ１はそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３を表し、
【化２】
2015527309.tif 000179
【化３】
2015527309.tif 000180
【化４】
2015527309.tif 000181
【化５】
2015527309.tif 000182
【化６】
2015527309.tif 000183
【化７】
2015527309.tif 000184
【化８】
2015527309.tif 000185
【化９】
2015527309.tif 000186
【化１０】
2015527309.tif 000187
【化１１】
2015527309.tif 000188
【化１２】
2015527309.tif 000189
【化１３】
2015527309.tif 000190
【化１４】
2015527309.tif 000191
【化１５】
2015527309.tif 000192
【化１６】
2015527309.tif 000193
【化１７】
2015527309.tif 000194
【化１８】
2015527309.tif 000195
【化１９】
2015527309.tif 000196
【化２０】
2015527309.tif 000197
【化２１】
2015527309.tif 000198
【化２２】
2015527309.tif 000199
【化２３】
2015527309.tif 000200
【化２４】
2015527309.tif 000201
Ｒ２は以下を表し、
【化２５】
2015527309.tif 000202
【化２６】
2015527309.tif 000203
【化２７】
2015527309.tif 000204
【化２８】
2015527309.tif 000205
【化２９】
2015527309.tif 000206
【化３０】
2015527309.tif 000207
【化３１】
2015527309.tif 000208
【化３２】
2015527309.tif 000209
【化３３】
2015527309.tif 000210
【化３４】
2015527309.tif 000211
【化３５】
2015527309.tif 000212
【化３６】
2015527309.tif 000213
【化３７】
2015527309.tif 000214
【化３８】
2015527309.tif 000215
【化３９】
2015527309.tif 000216
【化４０】
2015527309.tif 000217
【化４１】
2015527309.tif 000218
【化４２】
2015527309.tif 000219
【化４３】
2015527309.tif 000220
【化４４】
2015527309.tif 000221
【化４５】
2015527309.tif 000222
【化４６】
2015527309.tif 000223
【化４７】
2015527309.tif 000224
【化４８】
2015527309.tif 000225
【化４９】
2015527309.tif 000226
【化５０】
2015527309.tif 000227
【化５１】
2015527309.tif 000228
【化５２】
2015527309.tif 000229
【化５３】
2015527309.tif 000230
【化５４】
2015527309.tif 000231
各ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
各ｅは独立して１、２、又は６；
各ｃ及びｄはそれぞれ独立してそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３であり；
各ｎは独立して１、２、３、４又は５である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物及び組成物は激しい痛み、筋肉痛、痙縮、神経因性疼痛、線維筋痛、術後痛、筋痙縮、頭痛、慢性疼痛、サブ慢性疼痛及び局所疼痛の治療のために処方されることを特徴とする請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
２−（２−（（２、６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）酢酸及びＲリポ酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項６】
２−（２−（（２、６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）酢酸及びサルサレートの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項７】
２−（２−（（２、６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）酢酸及びエイコサペンタエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項８】
２−（２−（（２、６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）酢酸及びドコサヘキサエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年６月２３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５５１４６（発明の名称「中等度から重度の疼痛の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１４／００６５２９）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年７月３日に出願されたインド国特許出願番号２６８２／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に中等度から重度の疼痛の治療のための化合物及び組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、鏡像異性体、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
痛みは、身体的、心理的、社会的、及び精神的な要因によって影響を受ける主観的な経験である。総痛みの概念はこれらすべての様相の重要性を認識しているが、優れた痛みの緩和では各様相に対してあまり注意が向けられないことが多い。痛みや癌などの疾患は同義ではない。：少なくとも患者の３分の２は自分の病気の過程の中のいくつかの時点で痛みを経験し、多くは強力な鎮痛薬が必要になる。
【０００４】
中等度から重度の痛みも損傷、炎症、季節性アレルギーの焼けるような痛み、目の痛み、かゆみに関連しており、双極性障害は、脳、脊髄、全く異なる病因を持つ末梢神経を含む、神経系疾患の異種群である。遺伝性のものもあり；毒性や代謝過程に次いで発生するものもある。フリーラジカルは独立して存在可能な分子及び化学種に非常に反応的である。高反応酸素種（ＲＯＳ）の発生は、ミトコンドリア呼吸鎖、貪食能及びアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な機能である。酸素フリーラジカルの放出は、脳組織への多数の病理学的侵害刺激からの回復段階の間で報告されている。傷害、術後の痛み、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄の傷害、片頭痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、ポストヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害、がんの痛み、線維筋痛と腰背部の痛みを含む神経性疾患に関連した痛みもある。
【０００５】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。てんかんの治療のための新規組成物が当該技術において現在必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は化合物、それら化合物を含む組成物、及びそれらを中等度から重度の疼痛の状態の影響を治療、予防、及び／又は、改善するために用いる方法を提供する。
【０００７】
本発明は、本明細書において、式Ｉ又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物、又はその中間体を含む医薬組成物、及び１つ以上の薬学上許容可能な担体、溶媒又は希釈剤を提供する。これらの組成物は、中等度から重度の疼痛及びそれに関連する合併症の治療に用いることができる。
【化１】
2015527309.tif 000232
式Ｉ
【０００８】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、又は立体異性体に関する。
【化２】
2015527309.tif 000233
式Ｉ
【０００９】
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｄ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３を表し、
【化３】
2015527309.tif 000234
【化４】
2015527309.tif 000235
【化５】
2015527309.tif 000236
【化６】
2015527309.tif 000237
【化７】
2015527309.tif 000238
【化８】
2015527309.tif 000239
【化９】
2015527309.tif 000240
【化１０】
2015527309.tif 000241
【化１１】
2015527309.tif 000242
【化１２】
2015527309.tif 000243
【化１３】
2015527309.tif 000244
【化１４】
2015527309.tif 000245
【化１５】
2015527309.tif 000246
【化１６】
2015527309.tif 000247
【化１７】
2015527309.tif 000248
【化１８】
2015527309.tif 000249
【化１９】
2015527309.tif 000250
【化２０】
2015527309.tif 000251
【化２１】
2015527309.tif 000252
【化２２】
2015527309.tif 000253
【化２３】
2015527309.tif 000254
【化２４】
2015527309.tif 000255
又は
【化２５】
2015527309.tif 000256
Ｒ２は以下を表し、
【化２６】
2015527309.tif 000257
【化２７】
2015527309.tif 000258
【化２８】
2015527309.tif 000259
【化２９】
2015527309.tif 000260
【化３０】
2015527309.tif 000261
【化３１】
2015527309.tif 000262
【化３２】
2015527309.tif 000263
【化３３】
2015527309.tif 000264
【化３４】
2015527309.tif 000265
【化３５】
2015527309.tif 000266
【化３６】
2015527309.tif 000267
【化３７】
2015527309.tif 000268
【化３８】
2015527309.tif 000269
【化３９】
2015527309.tif 000270
【化４０】
2015527309.tif 000271
【化４１】
2015527309.tif 000272
【化４２】
2015527309.tif 000273
【化４３】
2015527309.tif 000274
【化４４】
2015527309.tif 000275
【化４５】
2015527309.tif 000276
【化４６】
2015527309.tif 000277
【化４７】
2015527309.tif 000278
【化４８】
2015527309.tif 000279
【化４９】
2015527309.tif 000280
【化５０】
2015527309.tif 000281
【化５１】
2015527309.tif 000282
【化５２】
2015527309.tif 000283
【化５３】
2015527309.tif 000284
【化５４】
2015527309.tif 000285
又は
【化５５】
2015527309.tif 000286
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２、６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３；
ｎはそれぞれ１、２、３、４又は５である。
【００１０】
例示的な実施形態において、式Ｉの化合物の例は以下である。：
（１−１）
【化５６】
2015527309.tif 000287
【００１１】
本願はまた、本明細書で開示の医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは、中等度から重度の疼痛やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１２】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００１３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに中程度から重度の疼痛又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物のいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、代謝状態、重度の疾患又は障害から現れる中等度から重度の疼痛又はその関連合併症；肝臓、がん、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経性又は眼合併症に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００１７】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を選定する方法（（＋）または（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（または遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、または完全に機能性を欠いている。
【００１９】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２０】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内および注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２１】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」または「宿主」はヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２２】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマーおよび他の材料および／または投薬形態を含む。
【００２３】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物または媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２４】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２５】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００２６】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００２７】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象のてんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー、被験者の心的外傷後ストレス障害のような神経学的状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００２８】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減するのに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００２９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化および排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３０】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３１】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３２】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続または延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つまたは複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物の同時放出を伴う、緩やかなまたは遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３３】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３４】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３５】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００３６】
本出願はまた、全身、局所または経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体および式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００３７】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉ及び式ＩＩもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ及び式ＩＩ）を組み込む。式Ｉ及び式ＩＩ、又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３８】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ及び式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００３９】
式Ｉの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４０】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４１】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、または、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である量で投与される。
【００４２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４３】
有効量は、神経損傷、または脱髄および／または反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、および／または生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、または逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４４】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４５】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学上許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ及び式ＩＩの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００４６】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４７】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００４８】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、または薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織または器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００４９】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康および体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５０】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５１】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、または眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５２】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、および経口のような単位容量形態でヒトおよび動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体または液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５３】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５６】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００５８】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６１】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６２】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６３】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。コーティングやカバーまたは組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６４】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、または遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中、および遅延放出薬含有顆粒またはビーズ中）。
【００６５】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６６】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティングまたは圧縮処理または拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００６７】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。
【００６８】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液または即時薬物放出、または従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、または迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００６９】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７０】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７１】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性または部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７２】
式Ｉ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７３】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７４】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、および特定の投与様式に依存する。
【００７５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、または微粉固体担体、またはその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００７６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、または０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００７７】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いることができる。
【００７８】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００７９】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８０】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）および組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８１】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８３】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８４】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００８５】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００８６】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８７】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００８８】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００８９】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
パッケージング過程中、プラスチックホイルに窪みが形成される。凹部は、パックされる錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状でなければならない。次に、錠剤又はカプセル剤は凹部に配置され、比較的硬い材料のシートを窪みが形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して封止される。その結果、錠剤又はカプセルはプラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。いくつかの実施形態では、シートの強度は、錠剤又はカプセルを、凹部上で手によって圧力をかけることにより、シート上凹部に開口部が形成され、ブリスターパックから取り出すことができるようにする。錠剤又はカプセル剤は、次いで、前記開口を介して除去することができる。
【００９０】
中等度から重度の疼痛の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、中程度から重度の疼痛を治療する方法が提供される。
【化５７】
2015527309.tif 000288
式Ｉ
【００９１】
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｄ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３を表し、
【化５８】
2015527309.tif 000289
【化５９】
2015527309.tif 000290
【化６０】
2015527309.tif 000291
【化６１】
2015527309.tif 000292
【化６２】
2015527309.tif 000293
【化６３】
2015527309.tif 000294
【化６４】
2015527309.tif 000295
【化６５】
2015527309.tif 000296
【化６６】
2015527309.tif 000297
【化６７】
2015527309.tif 000298
【化６８】
2015527309.tif 000299
【化６９】
2015527309.tif 000300
【化７０】
2015527309.tif 000301
【化７１】
2015527309.tif 000302
【化７２】
2015527309.tif 000303
【化７３】
2015527309.tif 000304
【化７４】
2015527309.tif 000305
【化７５】
2015527309.tif 000306
【化７６】
2015527309.tif 000307
【化７７】
2015527309.tif 000308
【化７８】
2015527309.tif 000309
【化７９】
2015527309.tif 000310
又は
【化８０】
2015527309.tif 000311
Ｒ２は以下を表し、
【化８１】
2015527309.tif 000312
【化８２】
2015527309.tif 000313
【化８３】
2015527309.tif 000314
【化８４】
2015527309.tif 000315
【化８５】
2015527309.tif 000316
【化８６】
2015527309.tif 000317
【化８７】
2015527309.tif 000318
【化８８】
2015527309.tif 000319
【化８９】
2015527309.tif 000320
【化９０】
2015527309.tif 000321
【化９１】
2015527309.tif 000322
【化９２】
2015527309.tif 000323
【化９３】
2015527309.tif 000324
【化９４】
2015527309.tif 000325
【化９５】
2015527309.tif 000326
【化９６】
2015527309.tif 000327
【化９７】
2015527309.tif 000328
【化９８】
2015527309.tif 000329
【化９９】
2015527309.tif 000330
【化１００】
2015527309.tif 000331
【化１０１】
2015527309.tif 000332
【化１０２】
2015527309.tif 000333
【化１０３】
2015527309.tif 000334
【化１０４】
2015527309.tif 000335
【化１０５】
2015527309.tif 000336
【化１０６】
2015527309.tif 000337
【化１０７】
2015527309.tif 000338
【化１０８】
2015527309.tif 000339
【化１０９】
2015527309.tif 000340
【化１１０】
2015527309.tif 000341
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅは独立して１、２、又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３；
ｎは独立して１、２、３、４又は５である。
式Ｉの化合物の使用方法：
本発明はまた、疼痛、傷害、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、偏頭痛、  ＨＩＶに関連する神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、双極性うつ病、うつ病、ストレス、癌性疼痛、線維筋痛と腰痛や重度の疼痛に関連する任意の他の健康状態による疼痛の治療のための方法を含む。
製作方法
【実施例１】
【００９２】
式Ｉの化合物を作成する上で有用な合成経路の例を以下に示し、スキーム１において概括的に論じる。
スキーム−  １
【化１１１】
2015527309.tif 000342
【００９３】
ステップ−１：化合物２の合成：
【化１１２】
2015527309.tif 000343
【００９４】
氷酢酸６０ｍＬ中の２、６‐ジクロロアニリン１（７６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した溶液に塩化アセチル（３６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を２０分間９０℃で加熱した。溶液を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、白色沈殿物を形成した。固形物を濾過し、水で洗浄し、生成物２（９１．８ｇ、９６％、白色固体、融点１７９−１８０℃、ｌｉｔ．融点氷酢酸から１８０−１８１℃）を得るために乾燥させた。
【００９５】
ステップ２：化合物４の合成：
【化１１３】
2015527309.tif 000344
【００９６】
１５ｇの化合物２を１５０ｍＬのブロモベンゼン３に溶解し、５．５ｇの焼成炭酸カリウム及び０．５ｇの銅粉末を加え、混合物を４日間還流し、形成された水を水分離器により除去し、冷却し、水蒸気蒸留に当てた。残渣を２００ｍＬのエーテルで抽出した。エーテル溶液を、Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、残渣を１１ｔｏｒｒ下で濃縮乾固する。残渣を６０ｍＬのエタノール性水酸化カリウムに溶解し、溶液を３時間還流する。次いで、溶液を１１ｔｏｒｒ下４０で濃縮乾固する。水１０ｍＬを残渣に加え、次いでそれをエーテル１００ｍＬで抽出する。エーテル溶液を除去し、水２０ｍＬで抽出した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、１１ｔｏｒｒ下で濃縮乾固する。残渣を、黄色の油として化合物４を得るために、高真空下（１１５℃／０．０１ｔｏｒｒ）で蒸留した。
【００９７】
ステップ−３：化合物６の合成：
【化１１４】
2015527309.tif 000345
【００９８】
４ｇの化合物４及び新たに蒸留した４０ｍＬのクロロアセチルクロリド５を１時間還流した。暗色の溶液を５０℃の浴温度で１１ｔｏｒｒ下で蒸発させた。残留物を７０ｍＬの酢酸エチル／エーテル（１：１）中に溶解した。この溶液を、１０ｍＬの２Ｎ炭酸水素カリウム溶液で抽出し、１０ｍＬの水を硫酸ナトリウム上で乾燥し、１１ｔｏｒｒ下で蒸発させた。化合物６は、メタノール（融点：１４３℃）から再結晶化させた。
【００９９】
ステップ４：化合物７の合成：
【化１１５】
2015527309.tif 000346
【０１００】
４ｇの化合物６及び４ｇの塩化アルミニウムをよく混合し、１６０℃で２時間加熱した。溶融物を冷却し、まだ温かいうちに約５０ｇの氷の上に注いだ。分離した油をクロロホルム５０ｍＬに溶解した。クロロホルム溶液を、水１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、１１ｔｏｒｒ下で濃縮した。残留物を蒸留した。得られた化合物７は、メタノール（融点：１２６℃）から結晶化した。
【０１０１】
ステップ−５：化合物８の合成：
【化１１６】
2015527309.tif 000347
【０１０２】
２８０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の４０ｇの化合物７を溶液及び４２０ｍＬのエタノールを２時間還流した。透明な溶液を冷却し、エタノールを１１ｔｏｒｒ下４０の浴温度で蒸留した。水性残渣をエーテル１００ｍＬで抽出した。エーテルを除去し、水溶液を、約５０ｇの氷を加えることにより冷却し、さらに５℃まで冷却した。溶液のｐＨが約６になるまで、撹拌しながら２Ｎ塩酸を添加した。沈殿した酸をエーテル４００ｍＬ中に取り、エーテル溶液を分離し、水性溶液を再びエーテル２００ｍＬで抽出した。エーテル溶液を水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、加熱せずに１１ｔｏｒｒ下で濃縮した。濃縮エーテル溶液に石油エーテルを加えた後、８が結晶化した。エーテル／石油エーテルからの再結晶化後、は１５６−１５８℃で融解する。
【０１０３】
ステップ−６：化合物１０の合成：
【化１１７】
2015527309.tif 000348
【０１０４】
化合物８（１０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＳＯＣｌ２を、酸塩化物を得るために２時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を蒸留し、酸塩化物を直接使用した。化合物９を０℃でＤＣＭ中に保持し、ＤＩＰＥＡ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃で反応混合物にＤＣＭ中の酸塩化物を滴下した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、残留物を得るために蒸発させた。残留物を、化合物１０を得るために、カラムに通して精製した。Ｍ．Ｆ：Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ２；Ｍｏｌ．Ｗｔ．：４８３．０５；元素分析：Ｃ、５４．５４；Ｈ、４．７９；Ｃｌ、１４．６４；Ｎ、２．８９；Ｏ、９．９１；Ｓ、１３．２４。
【０１０５】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、あるいは組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の技術により得られ、好ましくは、体液の試料は、血液、血漿、血清あるいは尿の試料を含み、より好ましくは、血液、血漿又は血清の試料を含む。組織又は器官の試料は、任意の組織あるいは器官から、例えば、生検により得ることができる。分離された細胞は、遠心分離又は細胞分類のような分離技術によって体液又は組織又は器官から得ることができる。好ましくは、細胞、組織又は、器官試料は、本明細書で述べたペプチドを発現又は生産する細胞、組織又は器官から得ることができる。
同等物
【０１０６】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１０７】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015527309.tif 000349
式Ｉ
又はその薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、又はその立体異性体であって、
Ｒ１はそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３を表し、
【化２】
2015527309.tif 000350
【化３】
2015527309.tif 000351
【化４】
2015527309.tif 000352
【化５】
2015527309.tif 000353
【化６】
2015527309.tif 000354
【化７】
2015527309.tif 000355
【化８】
2015527309.tif 000356
【化９】
2015527309.tif 000357
【化１０】
2015527309.tif 000358
【化１１】
2015527309.tif 000359
【化１２】
2015527309.tif 000360
【化１３】
2015527309.tif 000361
【化１４】
2015527309.tif 000362
【化１５】
2015527309.tif 000363
【化１６】
2015527309.tif 000364
【化１７】
2015527309.tif 000365
【化１８】
2015527309.tif 000366
【化１９】
2015527309.tif 000367
【化２０】
2015527309.tif 000368
【化２１】
2015527309.tif 000369
【化２２】
2015527309.tif 000370
【化２３】
2015527309.tif 000371
【化２４】
2015527309.tif 000372
Ｒ２は以下を表し、
【化２５】
2015527309.tif 000373
【化２６】
2015527309.tif 000374
【化２７】
2015527309.tif 000375
【化２８】
2015527309.tif 000376
【化２９】
2015527309.tif 000377
【化３０】
2015527309.tif 000378
【化３１】
2015527309.tif 000379
【化３２】
2015527309.tif 000380
【化３３】
2015527309.tif 000381
【化３４】
2015527309.tif 000382
【化３５】
2015527309.tif 000383
【化３６】
2015527309.tif 000384
【化３７】
2015527309.tif 000385
【化３８】
2015527309.tif 000386
【化３９】
2015527309.tif 000387
【化４０】
2015527309.tif 000388
【化４１】
2015527309.tif 000389
【化４２】
2015527309.tif 000390
【化４３】
2015527309.tif 000391
【化４４】
2015527309.tif 000392
【化４５】
2015527309.tif 000393
【化４６】
2015527309.tif 000394
【化４７】
2015527309.tif 000395
【化４８】
2015527309.tif 000396
【化４９】
2015527309.tif 000397
【化５０】
2015527309.tif 000398
【化５１】
2015527309.tif 000399
【化５２】
2015527309.tif 000400
【化５３】
2015527309.tif 000401
【化５４】
2015527309.tif 000402
各ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
各ｅは独立して１、２、又は６；
各ｃ及びｄはそれぞれ独立してそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３であり；
各ｎは独立して１、２、３、４又は５である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、必要とする患者に経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔投与又は経皮投与により投与する有効量を用いて、根本的な病因を治療するために処方されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物及び組成物は激しい痛み、筋肉痛、痙縮、神経因性疼痛、線維筋痛、術後痛、筋痙縮、頭痛、慢性疼痛、サブ慢性疼痛及び局所疼痛の治療のために処方されることを特徴とする請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
２−（２−（（２、６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）酢酸及びＲリポ酸、サルサレート、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記カルボン酸化合物はＲ−α−リポ酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項７】
前記カルボン酸化合物はエイコサペンタエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項８】
前記カルボン酸化合物はドコサヘキサエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項９】
前記カルボン酸化合物はサルサレートである、請求項５に記載の分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年６月２３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５５１４６（発明の名称「中等度から重度の疼痛の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１４／００６５２９）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年７月３日に出願されたインド国特許出願番号２６８２／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に中等度から重度の疼痛の治療のための化合物及び組成物に関する。特に、本発明は、化合物、結晶、鏡像異性体、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の医薬的に許容される用量で対象を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
痛みは、身体的、心理的、社会的、及び精神的な要因によって影響を受ける主観的な経験である。総痛みの概念はこれらすべての様相の重要性を認識しているが、優れた痛みの緩和では各様相に対してあまり注意が向けられないことが多い。痛みや癌などの疾患は同義ではない。：少なくとも患者の３分の２は自分の病気の過程の中のいくつかの時点で痛みを経験し、多くは強力な鎮痛薬が必要になる。
【０００４】
中等度から重度の痛みも損傷、炎症、季節性アレルギーの焼けるような痛み、目の痛み、かゆみに関連しており、双極性障害は、脳、脊髄、全く異なる病因を持つ末梢神経を含む、神経系疾患の異種群である。遺伝性のものもあり；毒性や代謝過程に次いで発生するものもある。フリーラジカルは独立して存在可能な分子及び化学種に非常に反応的である。高反応酸素種（ＲＯＳ）の発生は、ミトコンドリア呼吸鎖、貪食能及びアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な機能である。酸素フリーラジカルの放出は、脳組織への多数の病理学的侵害刺激からの回復段階の間で報告されている。傷害、術後の痛み、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄の傷害、片頭痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、ポストヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害、がんの痛み、線維筋痛と腰背部の痛みを含む神経性疾患に関連した痛みもある。
【０００５】
急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。てんかんの治療のための新規組成物が当該技術分野において現在必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は化合物、それら化合物を含む組成物、及びそれらを中等度から重度の疼痛の状態の影響を治療、予防、及び／又は、改善するために用いる方法を提供する。
【０００７】
本発明は、本明細書において、式Ｉ又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物、又はその中間体を含む医薬組成物、及び１つ以上の薬学上許容可能な担体、溶媒又は希釈剤を提供する。これらの組成物は、中等度から重度の疼痛及びそれに関連する合併症の治療に用いることができる。
【化１】
2015527309.tif 000403
式Ｉ
【０００８】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び組成物又は薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、又は立体異性体に関する。
【化２】
2015527309.tif 000404
式Ｉ
【０００９】
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｄ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３を表し、
【化３】
2015527309.tif 000405
【化４】
2015527309.tif 000406
【化５】
2015527309.tif 000407
【化６】
2015527309.tif 000408
【化７】
2015527309.tif 000409
【化８】
2015527309.tif 000410
【化９】
2015527309.tif 000411
【化１０】
2015527309.tif 000412
【化１１】
2015527309.tif 000413
【化１２】
2015527309.tif 000414
【化１３】
2015527309.tif 000415
【化１４】
2015527309.tif 000416
【化１５】
2015527309.tif 000417
【化１６】
2015527309.tif 000418
【化１７】
2015527309.tif 000419
【化１８】
2015527309.tif 000420
【化１９】
2015527309.tif 000421
【化２０】
2015527309.tif 000422
【化２１】
2015527309.tif 000423
【化２２】
2015527309.tif 000424
【化２３】
2015527309.tif 000425
【化２４】
2015527309.tif 000426
又は
【化２５】
2015527309.tif 000427
Ｒ２は以下を表し、
【化２６】
2015527309.tif 000428
【化２７】
2015527309.tif 000429
【化２８】
2015527309.tif 000430
【化２９】
2015527309.tif 000431
【化３０】
2015527309.tif 000432
【化３１】
2015527309.tif 000433
【化３２】
2015527309.tif 000434
【化３３】
2015527309.tif 000435
【化３４】
2015527309.tif 000436
【化３５】
2015527309.tif 000437
【化３６】
2015527309.tif 000438
【化３７】
2015527309.tif 000439
【化３８】
2015527309.tif 000440
【化３９】
2015527309.tif 000441
【化４０】
2015527309.tif 000442
【化４１】
2015527309.tif 000443
【化４２】
2015527309.tif 000444
【化４３】
2015527309.tif 000445
【化４４】
2015527309.tif 000446
【化４５】
2015527309.tif 000447
【化４６】
2015527309.tif 000448
【化４７】
2015527309.tif 000449
【化４８】
2015527309.tif 000450
【化４９】
2015527309.tif 000451
【化５０】
2015527309.tif 000452
【化５１】
2015527309.tif 000453
【化５２】
2015527309.tif 000454
【化５３】
2015527309.tif 000455
【化５４】
2015527309.tif 000456
又は
【化５５】
2015527309.tif 000457
各ｂは独立して３、５又は６；
ｅは独立して１、２、６；
ｃ及びｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３；
ｎはそれぞれ１、２、３、４又は５である。
【００１０】
例示的な実施形態において、式Ｉの化合物の例は以下である。：
（１−１）
【化５６】
2015527309.tif 000458
【００１１】
本願はまた、本明細書で開示の医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは、中等度から重度の疼痛やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１２】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために処方される。
【００１３】
ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに中程度から重度の疼痛又はその関連合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物のいくつかの用途を有する。本出願は、例えば、代謝状態、重度の疾患又は障害から現れる中等度から重度の疼痛又はその関連合併症；肝臓、がん、血液、整形外科、循環器、腎、皮膚、神経性又は眼合併症に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、又は、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。
【００１７】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００１９】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２０】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２１】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２２】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００２３】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２４】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２５】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。
【００２６】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００２７】
「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象のてんかん、双極性障害、三叉神経痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、神経因性疼痛、発作、双極性障害、躁病、幻肢症候群、複合性局所疼痛症候群、発作性極端な疼痛性障害、神経ミオトニー、間欠性爆発性障害、境界性人格障害、先天性ミオトニー、被験者の心的外傷後ストレス障害のような神経学的状態を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。
【００２８】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００２９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３０】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３１】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３２】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３３】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３４】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３５】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００３６】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００３７】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉ及び式ＩＩもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ及び式ＩＩ）を組み込む。式Ｉ及び式ＩＩ、又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３８】
また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ及び式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。
【００３９】
式Ｉの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。
【００４０】
特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４１】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００４２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。
【００４３】
有効量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化―ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４４】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４５】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ及び式ＩＩの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。
【００４６】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４７】
製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉの化合物、例えば式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。
【００４８】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００４９】
投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５０】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。筋肉内、０．１から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５１】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５２】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５３】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００５６】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００５８】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６１】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。
【００６２】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６３】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６４】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００６５】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６６】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００６７】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００６８】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００６９】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７０】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７１】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７２】
式Ｉ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７３】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７４】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【００７５】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００７６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００７７】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００７８】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【００７９】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８０】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【００８１】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８２】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８３】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。
【００８４】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムレフタル酸塩フィルムにそのために付着させる上記の樹脂構成を準備することを含む。
【００８５】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００８６】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８７】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００８８】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００８９】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。パッケージング過程中、プラスチックホイルに窪みが形成される。凹部は、パックされる錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状でなければならない。次に、錠剤又はカプセル剤は凹部に配置され、比較的硬い材料のシートを窪みが形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して封止される。その結果、錠剤又はカプセルはプラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。いくつかの実施形態では、シートの強度は、錠剤又はカプセルを、凹部上で手によって圧力をかけることにより、シート上凹部に開口部が形成され、ブリスターパックから取り出すことができるようにする。錠剤又はカプセル剤は、次いで、前記開口を介して除去することができる。
【００９０】
中等度から重度の疼痛の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、中程度から重度の疼痛を治療する方法が提供される。
【化５７】
2015527309.tif 000459
式Ｉ
【００９１】
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｄ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３を表し、
【化５８】
2015527309.tif 000460
【化５９】
2015527309.tif 000461
【化６０】
2015527309.tif 000462
【化６１】
2015527309.tif 000463
【化６２】
2015527309.tif 000464
【化６３】
2015527309.tif 000465
【化６４】
2015527309.tif 000466
【化６５】
2015527309.tif 000467
【化６６】
2015527309.tif 000468
【化６７】
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【化６８】
2015527309.tif 000470
【化６９】
2015527309.tif 000471
【化７０】
2015527309.tif 000472
【化７１】
2015527309.tif 000473
【化７２】
2015527309.tif 000474
【化７３】
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【化７４】
2015527309.tif 000476
【化７５】
2015527309.tif 000477
【化７６】
2015527309.tif 000478
【化７７】
2015527309.tif 000479
【化７８】
2015527309.tif 000480
【化７９】
2015527309.tif 000481
又は
【化８０】
2015527309.tif 000482
Ｒ２は以下を表し、
【化８１】
2015527309.tif 000483
【化８２】
2015527309.tif 000484
【化８３】
2015527309.tif 000485
【化８４】
2015527309.tif 000486
【化８５】
2015527309.tif 000487
【化８６】
2015527309.tif 000488
【化８７】
2015527309.tif 000489
【化８８】
2015527309.tif 000490
【化８９】
2015527309.tif 000491
【化９０】
2015527309.tif 000492
【化９１】
2015527309.tif 000493
【化９２】
2015527309.tif 000494
【化９３】
2015527309.tif 000495
【化９４】
2015527309.tif 000496
【化９５】
2015527309.tif 000497
【化９６】
2015527309.tif 000498
【化９７】
2015527309.tif 000499
【化９８】
2015527309.tif 000500
【化９９】
2015527309.tif 000501
【化１００】
2015527309.tif 000502
【化１０１】
2015527309.tif 000503
【化１０２】
2015527309.tif 000504
【化１０３】
2015527309.tif 000505
【化１０４】
2015527309.tif 000506
【化１０５】
2015527309.tif 000507
【化１０６】
2015527309.tif 000508
【化１０７】
2015527309.tif 000509
【化１０８】
2015527309.tif 000510
【化１０９】
2015527309.tif 000511
【化１１０】
2015527309.tif 000512
ａは独立して２、３又は７；
各ｂは独立して３、５、又は６；
ｅは独立して１、２、又は６；
ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又はＣＯＣＨ３；
ｎは独立して１、２、３、４又は５である。
式Ｉの化合物の使用方法：
本発明はまた、疼痛、傷害、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、偏頭痛、  ＨＩＶに関連する神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、双極性うつ病、うつ病、ストレス、癌性疼痛、線維筋痛と腰痛や重度の疼痛に関連する任意の他の健康状態による疼痛の治療のための方法を含む。
製作方法
【実施例１】
【００９２】
式Ｉの化合物を作成する上で有用な合成経路の例を以下に示し、スキーム１、スキーム２において概括的に論じる。
スキーム−  １
【化１１１】
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【００９３】
ステップ−１：化合物２の合成：
【化１１２】
2015527309.tif 000514
【００９４】
氷酢酸６０ｍＬ中の２、６‐ジクロロアニリン１（７６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した溶液に塩化アセチル（３６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を２０分間９０℃で加熱した。溶液を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、白色沈殿物を形成した。固形物を濾過し、水で洗浄し、生成物２（９１．８ｇ、９６％、白色固体、融点１７９−１８０℃、ｌｉｔ．融点氷酢酸から１８０−１８１℃）を得るために乾燥させた。
【００９５】
ステップ２：化合物４の合成：
【化１１３】
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【００９６】
１５ｇの化合物２を１５０ｍＬのブロモベンゼン３に溶解し、５．５ｇの焼成炭酸カリウム及び０．５ｇの銅粉末を加え、混合物を４日間還流し、形成された水を水分離器により除去し、冷却し、水蒸気蒸留に当てた。残渣を２００ｍＬのエーテルで抽出した。エーテル溶液を、Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、残渣を１１ｔｏｒｒ下で濃縮乾固する。残渣を６０ｍＬのエタノール性水酸化カリウムに溶解し、溶液を３時間還流する。次いで、溶液を１１ｔｏｒｒ下４０で濃縮乾固する。水１０ｍＬを残渣に加え、次いでそれをエーテル１００ｍＬで抽出する。エーテル溶液を除去し、水２０ｍＬで抽出した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、１１ｔｏｒｒ下で濃縮乾固する。残渣を、黄色の油として化合物４を得るために、高真空下（１１５℃／０．０１ｔｏｒｒ）で蒸留した。
【００９７】
ステップ−３：化合物６の合成：
【化１１４】
2015527309.tif 000516
【００９８】
４ｇの化合物４及び新たに蒸留した４０ｍＬのクロロアセチルクロリド５を１時間還流した。暗色の溶液を５０℃の浴温度で１１ｔｏｒｒ下で蒸発させた。残留物を７０ｍＬの酢酸エチル／エーテル（１：１）中に溶解した。この溶液を、１０ｍＬの２Ｎ炭酸水素カリウム溶液で抽出し、１０ｍＬの水を硫酸ナトリウム上で乾燥し、１１ｔｏｒｒ下で蒸発させた。化合物６は、メタノール（融点：１４３℃）から再結晶化させた。
【００９９】
ステップ４：化合物７の合成：
【化１１５】
2015527309.tif 000517
【０１００】
４ｇの化合物６及び４ｇの塩化アルミニウムをよく混合し、１６０℃で２時間加熱した。溶融物を冷却し、まだ温かいうちに約５０ｇの氷の上に注いだ。分離した油をクロロホルム５０ｍＬに溶解した。クロロホルム溶液を、水１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、１１ｔｏｒｒ下で濃縮した。残留物を蒸留した。得られた化合物７は、メタノール（融点：１２６℃）から結晶化した。
【０１０１】
ステップ−５：化合物８の合成：
【化１１６】
2015527309.tif 000518
【０１０２】
２８０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の４０ｇの化合物７を溶液及び４２０ｍＬのエタノールを２時間還流した。透明な溶液を冷却し、エタノールを１１ｔｏｒｒ下４０の浴温度で蒸留した。水性残渣をエーテル１００ｍＬで抽出した。エーテルを除去し、水溶液を、約５０ｇの氷を加えることにより冷却し、さらに５℃まで冷却した。溶液のｐＨが約６になるまで、撹拌しながら２Ｎ塩酸を添加した。沈殿した酸をエーテル４００ｍＬ中に取り、エーテル溶液を分離し、水性溶液を再びエーテル２００ｍＬで抽出した。エーテル溶液を水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、加熱せずに１１ｔｏｒｒ下で濃縮した。濃縮エーテル溶液に石油エーテルを加えた後、８が結晶化した。エーテル／石油エーテルからの再結晶化後、は１５６−１５８℃で融解する。
【０１０３】
ステップ−６：化合物１０の合成：
【化１１７】
2015527309.tif 000519
【０１０４】
化合物８（１０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＳＯＣｌ２を、酸塩化物を得るために２時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を蒸留し、酸塩化物を直接使用した。化合物９を０℃でＤＣＭ中に保持し、ＤＩＰＥＡ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃で反応混合物にＤＣＭ中の酸塩化物を滴下した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、残留物を得るために蒸発させた。残留物を、化合物１０を得るために、カラムに通して精製した。Ｍ．Ｆ：Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ２；Ｍｏｌ．Ｗｔ．：４８３．０５；元素分析：Ｃ、５４．５４；Ｈ、４．７９；Ｃｌ、１４．６４；Ｎ、２．８９；Ｏ、９．９１；Ｓ、１３．２４。
【実施例２】
【０１０５】
スキーム２：
【化１１８】
2015527309.tif 000520
ステップ１：［２−（２、６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸（２）の合成：
【化１１９】
2015527309.tif 000521
【０１０６】
トルエン（３４０ｍＬ）中の１−（２、６−ジクロロ−フェニル）−１、３−ジヒドロ  −インドール−２−オン１（１０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、３４ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１６時間９０℃で攪拌した。終了後、透明な溶液を氷浴中で冷却し、濃塩酸で酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、エタノールで洗浄し、灰白色の固体として９．０ｇの化合物２（８４．４％収率）を得るために減圧下で乾燥させた。さらに精製することなく次の工程で使用した。質量：２９４．１（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５３から７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４から７．１６（Ｍ、３Ｈ）、７．０８から７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８７から６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．２８から６．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１７３．８６、１４２．６６、１３７．１１、１３０．８９、１３０．０４、１２９．１７、１２７．５１、１２５．５６、１２３．８９、１２０．７６、１１５．９５、３７．７４。
【０１０７】
ステップ２：［２−（２、６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル（４）の合成：
【化１２０】
2015527309.tif 000522
【０１０８】
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の［２−（２、６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸］２（４．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ−ＢＯＣ−エタノールアミン（２．３９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１６ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物にＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＣＣ（５．５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗製化合物を得て、それをヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、６．０ｇの粗製の化合物４を得るために乾燥し、灰白色の固形物として化合物１を結晶化した。この混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。；質量：４３９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０９】
ステップ３：［２−（２、６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸２−アミノエチルエステル（５）の合成：
【化１２１】
2015527309.tif 000523
【０１１０】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の［２−（２、６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル４（５．３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（５．３ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。褐色固体として１．０ｇ（２４．４％収率）の化合物５を得るために、メタノール及びＤＣＭ（５：９５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。；質量：  ３３９．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１１】
ステップ４：［２−（２、６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸２−  ［３−（（Ｒ）−２、４−ジヒドロキシ−３、３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオニルアミノ］−エチルエステル（ＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１８−Ｃ０１）の合成：
【化１２２】
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【０１１２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（（Ｒ）−２、４−ジヒドロキシ−３、３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピオン酸６（０．２ｇ、０．０００７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．３１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２２ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及び［２−（２、６−ジクロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸２−アミノエチルエステル５（０．２６ｇ、０．０００７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で加えた。得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、灰白色の固形物として０．１１ｇ（２６．４％収率）のＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１８−Ｃ０１を得るために、メタノール及びＤＣＭ（３：９７）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。；質量：  ５３９．９［Ｍ＋Ｈ］。
同等物
【０１１３】
本開示は、とりわけ、中等度から重度の疼痛及びその関連症の治療のための化合物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書中の構成及び方法の多くの変形が、この明細書を参照することにより、当業者には明らかとなるだろう。請求の構成及び方法の全ての範囲は請求項に加え、同等物、及び明細書、その変形とともに参照され、決定されるべきである。
引用による補充
【０１１４】
上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。
【国際調査報告】
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