(57)【要約】  方法は、関心のある血管組織を流れる第１造影物質と第２造影物質とに対応する第１タイムエンハンスメント曲線と第２タイムエンハンスメント曲線とに基づき、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定するステップと、それを示す信号を生成するステップとを含む。計算システムは、関心のある血管組織と弱い浸透性の粒子による第１造影物質とを表す第１ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、前記関心のある血管組織と強い浸透性の粒子による第２造影物質とを表す第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、前記第１造影物質の第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２造影物質の第２タイムエンハンスメント曲線とを生成するタイムエンハンスメント曲線生成手段と、前記第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２タイムエンハンスメント曲線との間の有効な差分を決定することによって、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定する浸透性指標決定手段とを有する。
2015524329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関心のある血管組織を流れる第１造影物質と第２造影物質とに対応する第１タイムエンハンスメント曲線と第２タイムエンハンスメント曲線とに基づき、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定するステップと、
それを示す信号を生成するステップと、
を有する方法。
【請求項２】
前記第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２タイムエンハンスメント曲線との間の有効な差分を決定することによって、前記浸透性指標を決定するステップを更に有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２タイムエンハンスメント曲線との間の重み付けされた差分に対する平均を決定することによって、前記浸透性指標を決定するステップを更に有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記第１タイムエンハンスメント曲線は、弱い浸透性の粒子による第１造影物質と関心のある血管組織とを表す第１ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータに対応し、
前記第２タイムエンハンスメント曲線は、強い浸透性の粒子による第２造影物質と前記関心のある血管組織とを表す第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータに対応する、請求項１乃至３何れか一項記載の方法。
【請求項５】
前記第１ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、これに基づき前記第１タイムエンハンスメント曲線を生成するステップと、
前記第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、これに基づき前記第２タイムエンハンスメント曲線を生成するステップと、
を更に有する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、同一の１回のコントラストエンハンストスキャンからのものである、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、異なるコントラストエンハンストスキャン及び同一のイメージングシステムからのものである、請求項４又は５記載の方法。
【請求項８】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、異なるコントラストエンハンストスキャン及び異なるイメージングシステムからのものである、請求項１乃至５何れか一項記載の方法。
【請求項９】
前記弱い浸透性の粒子は、直径３０〜４０ナノメータ未満のオーダのサイズを有し、
前記強い浸透性の粒子は、直径１００〜２００ナノメータのオーダのサイズを有する、請求項１乃至８何れか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記弱い浸透性の粒子と前記強い浸透性の粒子とは、同一サイズの分子を有し、
前記弱い浸透性の粒子は、前記強い浸透性の粒子に対してより多くの分子を有し、
前記弱い浸透性の粒子は、ナノキャリアシェル内にカプセル化された分子を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記第１造影物質の一方は造影剤であり、前記第１及び第２造影物質の他方は放射線トレーサである、請求項１乃至８何れか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記浸透性指標を視覚的に提示するステップを更に有する、請求項１乃至１１何れか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記浸透性指標に基づき前記関心のある血管組織の状態を決定し、前記状態を表す情報を視覚的に提示するステップを更に有する、請求項１乃至１２何れか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記浸透性指標に基づき推奨された一連のアクションを決定し、前記状態を表す情報を視覚的に提示するステップを更に有する、請求項１乃至１３何れか一項記載の方法。
【請求項１５】
関心のある血管組織と弱い浸透性の粒子による第１造影物質とを表す第１ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、前記関心のある血管組織と強い浸透性の粒子による第２造影物質とを表す第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、前記第１造影物質の第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２造影物質の第２タイムエンハンスメント曲線とを生成するタイムエンハンスメント曲線生成手段と、
前記第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２タイムエンハンスメント曲線との間の有効な差分を決定することによって、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定する浸透性指標決定手段と、
を有する計算装置。
【請求項１６】
前記有効な差分は、前記第１及び第２タイムエンハンスメント曲線のデータポイント間の重み付けされた差分に対する平均である、請求項１５記載の計算システム。
【請求項１７】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、同一の１回のコントラストエンハンストスキャンからのものである、請求項１５又は１６記載の計算システム。
【請求項１８】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、異なるコントラストエンハンストトスキャン及び同一のイメージングシステムからのものである、請求項１５又は１６記載の計算システム。
【請求項１９】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、異なるコントラストエンハンストトスキャン及び異なるイメージングシステムからのものである、請求項１５又は１６記載の計算システム。
【請求項２０】
前記弱い浸透性の粒子は、直径３０〜４０ナノメータ未満のオーダのサイズを有し、
前記強い浸透性の粒子は、直径１００〜２００ナノメータのオーダのサイズを有する、請求項１５乃至１９何れか一項記載の計算システム。
【請求項２１】
前記弱い浸透性の粒子と前記強い浸透性の粒子とは、同一サイズの分子を有し、
前記弱い浸透性の粒子は、前記強い浸透性の粒子に対してより多くの分子を有し、
前記弱い浸透性の粒子は、ナノキャリアシェル内にカプセル化された分子を有する、請求項２０記載の計算システム。
【請求項２２】
前記計算システムは、前記浸透性指標を視覚的に提示する、請求項１５乃至２１何れか一項記載の計算システム。
【請求項２３】
前記計算システムは、前記浸透性指標に基づき前記関心のある血管組織の状態を決定し、前記状態を表す情報を視覚的に提示するか、又は前記浸透性指標に基づき推奨された一連のアクションを決定し、前記状態を表す情報を視覚的に提示する、請求項１５乃至２２何れか一項記載の計算システム。
【請求項２４】
計算システムのプロセッサにより実行されると、前記プロセッサに、
関心のある血管組織を流れる第１造影物質と第２造影物質とに対応する第１タイムエンハンスメント曲線と第２タイムエンハンスメント曲線とに基づき、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定するステップと、
前記浸透性指標又は前記第１若しくは第２タイムエンハンスメント曲線の少なくとも１つを視覚的に表示するステップと、
を実行させる１以上のコンピュータ実行可能命令により符号化されたコンピュータ可読記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
以下は、一般にダイナミックコントラストエンハンストイメージングに関し、より詳細にはＣＴ（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ＭＲ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）、ＰＥＴ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ハイブリッド又は合成されたＣＴ／ＭＲ、ＣＴ／ＰＥＴ、ＣＴ／ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ／ＭＲなど、及び／又は他のイメージングモダリティにより実行されるダイナミックコントラストエンハンストスキャンからのイメージングデータに基づき組織透過性指標を決定することに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液が毛細血管から間質腔に浸潤する腫瘍血管透過性は、欠陥があって漏れがある内皮を有する腫瘍血管によって生じる。急速に拡大する腫瘍において生じる複数の生理的プロセスは、未熟で蛇行し、大きな内皮細胞ギャップ、不完全な基底膜及びスムースな筋肉の欠落による高分子への増大した浸透性を有する血管新生血管の発達を導く。これらの異常な腫瘍血管は、腫瘍悪性度を評価するためのポテンシャルマーカとして利用可能である。従って、腫瘍血管浸透性の生体内測定は、複数の利用のため、すなわち、１）浸透性の増加が血管新生と共に見られる未熟な血管に関するものであるため、それは腫瘍を評価するのに利用可能であること、２）それは、様々な治療、特に血管新生治療に対する腫瘍の反応を調べるのに利用可能であること、３）浸透性の概念の理解は、ターゲット細胞への治療薬の投入のメカニズムを理解するのに役立ち、薬物送達を向上させるのに役立ちうるため重要である。
【０００３】
医療診断では、浸透性は、原則的により従来の血液灌流評価に加えて、ダイナミックコントラストエンハンスト（ＤＣＥ）イメージングによって測定可能である。灌流イメージングは、脳卒中、梗塞、腫瘍などの結果としての脳、心臓、肺、腎臓又は肝臓障害のある患者と、多くの臓器に固有の病気に関する臓器の全体的機能を研究するのに特に有用である。灌流及び浸透性イメージングは、基本的には血流特性を測定するため、複数のイメージングモダリティが、適切に投与された造影剤と共に利用可能である。例えば、灌流イメージングは、ヨウ素造影剤を用いたＣＴ、ガドリニウム又は酸化鉄造影剤によるＭＲＩ、複数のタイプの放射性トレーサによるＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ、及びマイクロバブル造影剤による超音波によって実行可能である。動物の臨床前イメージングでは、蛍光剤による光トモグラフィがまた適用可能である。
【０００４】
ＤＣＥイメージングは、通常は、連続するスキャン（時間フレーム毎に１〜１０秒など）の間の数秒の差分による３〜３０回の繰り返しのスキャンなど、複数の異なる時点の関心ボリュームの繰り返しのイメージングを要求する。通常のＤＣＥ技術では、造影剤のボーラスが、自動注入器などによって患者の血管系に投与され、関心領域からの画像が、関心領域の組織を通る造影剤のボーラスの通過をカバーする期間において収集される。時間に沿った造影剤の局所的な濃度変化（画像データから推測可能）は、生理パラメータを解析にするのに利用される。診療実務では、ＤＣＥ画像系列が特別な解析アルゴリズムによって定性的に調べられるか、又は定量的に評価されることが一般的である。定量化された結果は、ある領域又はボクセル毎について、血流又は灌流の絶対的な測定結果、、血量、平均通過時間、到着時間、浸透性、ピークまでの時間、ピーク強度、、最大勾配及び他のパラメータを含むものであってもよい。
【０００５】
透過性評価は、主として脳血液関門が正常な組織と障害のある組織との間の差分を増大させる脳灌流において研究されてきた。しかしながら、他の体組織のタイプにおける腫瘍浸透性の測定ははるかに困難であり、改善された技術が求められる。関連する全てのイメージングモダリティにおける腫瘍毛細血管浸透性を評価するための現在の技術は、ダイナミックコントラストエンハンストイメージング中の造影剤のタイムエンハンスメント曲線又は時間造影効果曲線（ｔｉｍｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｃｕｒｖｅ）を解析することに基づく。測定されたデータから、灌流パラメータと浸透性パラメータとの双方が原則的に計算可能である。しかしながら、双方の効果がデータ内で一緒に合成されるため、相対的に大きな正確な測定結果のセットが、これら２つの影響の間で分離可能なＰａｔｌａｋ−ｐｌｏｔ又は他の同様のモデルなど感度解析を可能にするのに求められる。Ｐａｔｌａｋ−ｐｌｏｔ解析は、ダイナミックデータの２つのコンパートメントモデル（血液及び組織細胞外液ＥＣＦ）を利用する。
【０００６】
Ｐａｔｌａｋ−ｐｌｏｔ解析について、血液クリアランスコントラスト値αによる血液からＥＣＦへの造影剤の一方向の伝達を検討する。血液に残った造影剤の量は、組織を流れた血液量にαを掛けたものに等しくなる。造影剤の濃度又はＥＣＦのエンハンスメントは、血液曲線の（α／Ｖ）（ＡＵＣ）となり、ここで、Ｖは組織のボリュームであり、ＡＵＣは入力（動脈）曲線下のエリアである。組織の血液による組織のエンハンスメントは、相対的な血量体組織量（ｒＢＶ）と血液における造影剤の濃度とを掛け合わせたものによって決定される。従って、造影剤の濃度の合計は、すなわち、時点ｔにおける組織のエンハンスメントは、式１に示されるように、ＥＣＦと血液における造影剤の濃度との合計によって与えられ、
【０００７】
【数１】
2015524329.tif 000003
ただし、ｃ（ｔ）は組織における濃度であり、ｂ（ｔ）は投入される動脈における濃度である。
【０００８】
浸透性係数α／Ｖを求めるため、様々な時間値における血液濃度に対する血液曲線のＡＵＣ（ｔ）のレシオに対する、血液濃度に対する組織のレシオのプロットは、組織の相対的な血量（ｒＢＶ）の切片と、単位ボリューム又は透過性（α／Ｖ）毎の血液クリアランスに等しい傾きとを有する。文献は、典型的な測定された浸透性値が通常の組織については０．５〜５．０［１／ｍｉｎ／１００］までの範囲内にあり、癌性組織については１０．０〜３０．０［１／ｍｉｎ／１００］までの範囲内にあることを示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
残念ながら、Ｐａｔｌａｋ−ｐｌｏｔ解析モデルは、精度が不十分である。精度不足のソースは、２つの未知の値ｒＢＶ及びα／Ｖが決定されるという事実である。この結果、相対的に長いサンプリング時間範囲及び複数の異なるサンプリングポイントが、解かれる方程式セットの縮退を減少するため求められる（すなわち、安定的で一意的な解を得るため）。従って、イメージングデータに基づき浸透性を決定するための他のアプローチのための未解決の要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ここに説明される態様は、上述した問題点などを解決する。
【００１１】
一態様では、方法は、関心のある血管組織を流れる第１造影物質と第２造影物質とに対応する第１タイムエンハンスメント曲線と第２タイムエンハンスメント曲線とに基づき、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定するステップと、それを示す信号を生成するステップとを含む。
【００１２】
他の態様では、計算システムは、関心のある血管組織と弱い浸透性の粒子による第１造影物質とを表す第１ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、前記関心のある血管組織と強い浸透性の粒子による第２造影物質とを表す第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、前記第１造影物質の第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２造影物質の第２タイムエンハンスメント曲線とを生成するタイムエンハンスメント曲線生成手段と、前記第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２タイムエンハンスメント曲線との間の有効な差分を決定することによって、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定する浸透性指標決定手段とを有する。
【００１３】
他の態様では、計算システムのプロセッサにより実行されると、１以上のコンピュータ実行可能命令により符号化されたコンピュータ可読記憶媒体は、前記プロセッサに、関心のある血管組織を流れる第１造影物質と第２造影物質とに対応する第１タイムエンハンスメント曲線と第２タイムエンハンスメント曲線とに基づき、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定するステップと、前記浸透性指標又は前記第１若しくは第２タイムエンハンスメント曲線の少なくとも１つを視覚的に表示するステップとを実行させる。
【００１４】
本発明は、各種コンポーネント及びコンポーネントの構成と、各種ステップ及びステップの構成とによる形態をとりうる。図面は、好適な実施例を説明するためだけのものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、関心のある血管組織の浸透性を決定するよう構成される計算システム及び複数のイメージングスキャナを概略的に示す。
【図２】図２は、従来技術による動脈のタイムエンハンス曲線を示す。
【図３】図３は、腫瘍に関して強透過性造影剤分子を示す。
【図４】図４は、腫瘍に関して弱透過性造影剤分子を示す。
【図５】図５は、強透過性造影剤と弱透過性造影剤とのタイムエンハンス曲線を示す。
【図６】図６は、同一の１回のスキャンからの画像データからのタイムエンハンスメント曲線に基づき関心のある血管組織の透過性を決定するための一例となる方法を示す。
【図７】図７は、同一の１つのスキャナであるが、異なるスキャンからの画像データからのタイムエンハンスメント曲線に基づき関心のある血管組織の透過性を決定するための一例となる方法を示す。
【図８】図８は、異なるスキャナにより実行される異なるスキャンからの画像データからのタイムエンハンスメント曲線に基づき関心のある血管組織の透過性を決定するための一例となる方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下において、１つはより弱い浸透性粒子と１つはより強い浸透性粒子との少なくとも２つの異なる造影剤を用いたダイナミックコントラストエンハンスト（灌流）イメージングに基づく血管組織（腫瘍など）の透過性を評価するためのアプローチが説明される。このようなスキャンは、造影剤の注入及び流出をキャプチャするための経時的な造影剤の投与及びスキャンに関する。以下でより詳細に説明されるように、双方の造影剤のタイムエンハンスメント曲線が、関心のある血管組織の透過性を決定するため生成及び利用される。
【００１７】
適したイメージングモダリティは、ＣＴ（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ＭＲ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）、ＰＥＴ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、超音波（ＵＳ）、光トモグラフィ及び／又は他のイメージングモダリティを含む。一般に、ダイナミックコントラストエンハンストスキャンを実行可能な何れかのスキャナがここで想定される。例えば、灌流イメージングは、ヨウ素又は重金属ナノ粒子造影剤を用いたＣＴ、ガドリニウム若しくは酸化鉄造影剤を用いたＭＲ、放射線トレーサを用いたＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ、マイクロバブル造影剤を用いたＵＳ、蛍光剤を用いた光トモグラフィなどにより実行可能である。
【００１８】
説明のため及び簡単化のため、以下はＣＴスキャナ１００、スペクトルＣＴスキャナ１０２、ＰＥＴスキャナ１０４、ＳＰＥＣＴスキャナ１０６、ＭＲスキャナ１０８及びＵＳスキャナ１１０に関して説明される。他のイメージングモダリティの他に、個別のスキャナ（図１に示されるような）及び／又はＣＴ／ＭＲ、ＣＴ／ＰＥＴ、ＣＴ／ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ／ＭＲなどの複数のモダリティを含むものなどのハイブリッドイメージングシステムがここでは想定されることが理解されるべきである。スキャナ１００〜１１０は同一のイメージングセンタに配置されるか、又はスキャナ１００〜１１０の少なくとも１つは異なるイメージングスキャナに配置されてもよい。
【００１９】
図１を参照して、（従来の）ＣＴスキャナ１００は、一般に静止ガントリと回転ガントリとを有し、回転ガントリは、静止ガントリにより回転可能に支持され、ｚ軸に関して検査領域の周りを回転する。ｘ線チューブなどの放射線ソースは、回転ガントリにより回転可能に支持され、回転ガントリと共に回転し、検査領域を横断する。放射線検出装置アレイは、検査領域にわたって放射線ソースに反対の円弧に対する。検出装置アレイは、検査領域を横断する放射線を検出し、それを示すプロジェクションデータを生成する。再構成装置は、プロジェクションデータを再構成し、３Ｄボリューム画像データを生成する。
【００２０】
スペクトルＣＴスキャナ１０２は、従来のＣＴスキャナ１００と同様であるが、エネルギー分解検出装置（異なるスペクトル感度を備えた少なくとも２つの検出装置レイヤを有する光子計数シンチレータ／フォトダイオードなど）と、判別ハードウェア及び／又はソフトウェアとを有する。Ｋエッジスペクトルイメージングは、高Ｚ原子がＫエッジエネルギー以下に更新を減衰することに対して、あるエネルギーを超えるはるかにより高い程度に光子を減衰する傾向がある（原子のＫエッジエネルギー）という減少を利用する。減衰挙動における不連続性は、エネルギー分解検出装置を用いて検出可能である。他のスペクトル構成は、異なる平均スペクトルを有する放射線を発する２以上のｘ線チューブ、異なる放射電圧間でスイッチするｘ線チューブなどを含む。
【００２１】
ＰＥＴスキャナ１０４は、検査領域の周りに配置されたガンマ放射線検出装置のリングを有する。これらの検出装置は、検査領域に生じる電子陽電子崩壊を示す５１１ｋｅＶガンマ光線を検出するよう構成される。大部分の崩壊では、２つの５１１ｋｅＶガンマ光線が互いにほぼ１８０度に発射され、ＰＥＴスキャナは、それらの間でライン・オブ・レスポンス（ＬＯＲ）に沿ってソースをローカライズする。検出装置は光子を対応する電気信号に変換し、一致イベント識別子は、時間的な一致において検出される光子を識別することによって一致するガンマペアを識別する。識別されたペアは、崩壊の空間分布を示すデータを生成するのに利用される。
【００２２】
ＳＰＥＣＴスキャナ１０６は、ガンマ放射線検出装置とコリメータとを有し、コリメータは、検査領域とガンマ放射線検出装置との間に配設される。コリメータは、ある入射角を有するガンマ放射線のみがガンマ検出装置に到達することを可能にする放射線減衰セプタムを有する。ガンマ線は、検査領域の周りにガンマ放射線検出装置を回転させることによって、検査領域に関して複数の角度から取得される。検出装置は、一般に評価対象の被検者の近くに配置される。ＳＰＥＣＴ再構成装置は、オブジェクト又は被検者におけるガンマ線を発射するラジオアイソトープの分布を表すボリュームデータを生成するため、プロジェクションを再構成する。
【００２３】
ＭＲスキャナ１０８は、主磁石、傾斜磁場（ｘ，ｙ及びｚ）コイル及びＲＦコイルを有する。主磁石（超電導、抵抗又は永久）は、検査領域において実質的に同質で時間的に一定の主磁場Ｂ０を生成する。傾斜磁場コイルは、検査領域のｘ、ｙ及びｚ軸に沿って時間可変的な勾配磁場を生成する。ＲＦコイルは、検査領域における関心のある核を励起し、励起された核によって発射されるＭＲ信号を受信する（関心核（水素など）のラーモア周波数による）ラジオ周波数信号を生成する。ＭＲデータ取得システムはＭＲ信号を処理し、ＭＲ再構成装置は当該データを再構成し、ＭＲ画像を生成する。
【００２４】
ＵＳスキャナ１１０は、コンソールと、ケーブルなどを介しこれに接続されるトランスデューサプローブとを有する。プローブは、超音波信号を送信し、発射された超音波信号と検査領域における当該構造との間のやりとりの結果であるエコーを受信するよう構成されるトランスデューサエレメントの１次元（１Ｄ）又は２次元（２Ｄ）アレイ（直線、曲線など）を有する。コンソールは、検査領域に超音波信号を送信するため、トランスデューサエレメントを作動するパルスを生成する送信回路を有する。コンソールはまた、受信したエコーを処理する受信回路を有する。画像生成装置は、当該データを処理し、ＵＳ画像を生成する。
【００２５】
再び、他のイメージングモダリティがまた想定される。
【００２６】
計算装置１１２は、イメージングスキャナ１００〜１１０及び／又は他のスキャナにより生成されたＤＣＥイメージングデータを処理する。計算装置１１２は、物理メモリ及び／又は他の非一時的メモリなどのコンピュータ可読記憶媒体に符号化、埋め込み、格納されるなどの１以上のコンピュータ可読命令を実行する１以上のプロセッサを有するコンピュータなどとすることができる。コンピュータ可読命令の少なくとも１つは、信号、搬送波及び／又は他の一時的媒体により担持されてもよい。当該装置１１２は、モニタなどの人間による可読な出力装置と、キーボードやマウスなどの入力装置とを有する。
【００２７】
計算装置１１２は、受信したＤＣＥイメージングデータに基づき造影剤のＴＥＣ（Ｔｉｍｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｃｕｒｖｅ）を生成するＴＥＣ生成手段１１４を有する。図２は、大動脈の断面の一例となるＴＥＣ２０２を示す。ｙ軸２０４は造影物質の量を表し、ｘ軸２０６は時間を表す。ＴＥＣ２０２の第１部分２０８は、ピーク量２１０までの造影剤の摂取を表し、曲線２０２の第２部分２１２は造影剤の排出を表す。ここに説明されるアプローチは、１つがより強い浸透性の粒子であり、１つがより弱い浸透性の粒子である少なくとも２つの造影物質に対応するイメージングデータに基づく。
【００２８】
癌組織では、直径３０〜４０ｎｍ未満のオーダの粒子は、毛細血管に浸潤し、相対的に急速に間質（血管と内皮細胞との間のスペース）に入る傾向がある一方、直径１００〜２００ｎｍのオーダのより大きな粒子は、毛細血管にゆっくりと浸潤する傾向がある。造影剤や放射線トレーサなどの造影物質は、通常は２０ｎｍ未満などの小さな分子から構成される。より大きな粒子は、リボソーム、ポリマーナノ粒子などから構成されるナノキャリアシェル内に複数のより小さな分子をカプセル化することによって、又は他の既知の技術によって構成可能である。
【００２９】
図３及び４は、毛細血管を介したより小さな及びより大きな粒子の浸透性のそれぞれの具体例を示す。図３では、いくつかのより小さな粒子３０２が血管３０４に浸透し、間質組織３０６に入る一方、他のより小さな粒子３０８は血管３０４を流れる。図４では、図３に対して、より大きな粒子４０２は血管３０４に浸透せず、間質組織３０６に入らない。図５は、図２のＴＥＣ２０２を含む一例となるＴＥＣを示し、より強い浸透性の粒子による造影物質のＴＥＣ５０２と、より弱い浸透性の粒子による造影物質のＴＥＣ５０４とを腫瘍に関して示す。
【００３０】
図５では、ｙ軸２０４は造影物質の量を表し、ｘ軸２０６は時間を表す。図示されるように、より強い浸透性の粒子による造影物質（ＴＥＣ５０２に対応する）は、例えば、間質における粒子の蓄積などのため、より長い期間においてより高いレベルの造影物質を有する。一般に、強い及び弱い浸透性の粒子による造影物質のＴＥＣ５０２と５０４との間の差分５０６は、腫瘍の浸透性を示し、腫瘍の組織浸透性指標を決定するのに利用可能である。計算装置１１２は更に、ＴＥＣに基づき浸透性指標を決定する（組織）浸透性指標決定手段１１６を有する。式２は、浸透性指標を決定するための非限定的なアプローチを説明する。
【００３１】
【数２】
2015524329.tif 000004
ただし、Ｃｓ及びＣｗはそれぞれ、強い浸透性及び弱い浸透性の造影剤のＴＥＣであり、ｔ０〜ｔｎは測定時間サンプルである。当該計算は、データポイントの平均として実行される。この解は、２つの方程式である式３と式４との結果である（ただし、弱い浸透性の薬剤はゼロの浸透性を有する）。
【００３２】
【数３】
2015524329.tif 000005
及び
【００３３】
【数４】
2015524329.tif 000006
であり、組み合わされると、
【００３４】
【数５】
2015524329.tif 000007
式５が得られる。式５の分子が測定ノイズより十分大きい場合、正確な解がその時点で導出可能である。より正確な結果は、上記の式２に示されるように、測定された時点で平均化することによって取得できる。
【００３５】
この計算では、１つの独立したパラメータα／Ｖしか計算されず、標準的なＰａｔｌａｋ解析のように２つの未知のパラメータは計算されない。このアプローチでは、ｒＢＶは、独立に計算可能であっても、より高い精度により必要とされないためである。浸透性計算の精度は、各時点（それの以前のサンプルによる）は最終的な浸透性評価結果を与えるため、Ｐａｔｌａｋ解析よりも高くなり、これら全ての結果に対する平均は潜在的な誤差を低減する。
【００３６】
また、時間に依存した組織灌流コンポーネント（Ｐａｔｌａｋ解析ではｒＢＶ・ｂ（ｔ）として参照される）は、組織内の遅延した血流の最も実際的なケースでは、このシンプルな乗算の形態に正確には従わない。この近似された項は、ここで説明されたアプローチではキャンセルされ、関連する不十分な精度が低減される。この結果、一般に、より少ないサンプリングポイント及び取得時間が、標準的なＰａｔｌａｋ解析に対して十分であるかもしれない。
【００３７】
より一般的なケースでは、式６に示されるように、２つの任意の異なる浸透性係数α１，α２によるそれぞれ２つの造影剤がある（ＴＥＣ  Ｃ１及びＣ２による）。
【００３８】
【数６】
2015524329.tif 000008
各薬剤の浸透性パラメータは、α１＝ｋ１・α０及びα２＝ｋ２・α０として第１近似により表現されてもよく、ここで、α０は特定の組織のみに依存する生理的な浸透性パラメータであり、ｋ１及びｋ２は予め既知の又はキャリブレート可能な２つの薬剤のスケーリング定数である（ｋは、［０．０〜１．０］の範囲内であり、すなわち、極めて大きな薬剤粒子については０．０であり、極めて小さな薬剤粒子については１．０である）。ｋ１及びｋ２が既知である場合、浸透性指標は、式７に示されるように解くことができる。
【００３９】
【数７】
2015524329.tif 000009
特定の造影剤又はトレーサの浸透性定数は、例えば、専用の浸透性エレメントを有するＤＣＥファントムと、極めて小さな粒子、従ってｋ＝１．０のリファレンステスト薬剤とを利用するなどによって、キャリブレーション処理により導出可能である。リファレンス浸透性測定結果は、ファントムエレメントの値α０を直接与えることができる。このとき、特定のキャリブレートされた薬剤を利用することによって、パラメータα１が測定可能であり、このため、ｋ１が計算できる。
【００４０】
より一般的なケースでは、α１＝ｋ１・α０及びα２＝ｋ２・α０である場合、ただし、ｋ＝Ｆ（α０）及びＦが既知の数学的な関数である場合、キャリブレーション処理はまた、例えば、パラメータ適合技術などを利用して、同様にして適用可能である。
【００４１】
計算装置１１２は、ＴＥＣ、浸透性指標及び／又はイメージングデータの１以上を個別に及び／又は組み合わせて（例えば、並べて、重畳してなど）に視覚的に提示可能である。正常及び／又は異常な浸透性値の範囲がまた、浸透性指標と共に表示されてもよい。さらに、推測される状態及び／又は推奨される一連のアクションが生成及び表示可能である。当該状態は、腫瘍に関するステージ、処置に対する反応及び／又は他の特性を示すものであってもよい。推奨される一連のアクションは、他のイメージング処理、処置などを含むものであってもよい。
【００４２】
一般に、浸透性指標は、浸透性の増加が未熟な又は損傷した血管に関するものであるため、異常な血管新生と共に観察される腫瘍を評価し、各種治療、特に血管新生の治療に対する腫瘍の反応を研究し、ターゲット細胞への治療薬剤の投与の機構を理解するのに役立て、薬品送達を向上させ、及び／又は腫瘍に関する他の情報を取得するのに利用可能である。計算装置１１２はまた、それを示す信号を生成し、当該信号を他の装置に伝えることができる。
【００４３】
図６、７及び８は、関心のある血管組織の浸透性を決定するための方法を示す。
【００４４】
各処理の順序は限定的でないことが理解されるべきである。また、他の順序がここで想定される。さらに、１以上の処理が省略されてもよく、及び／又は１以上の更なる処理が含まれてもよい。
【００４５】
図６は、２つの異なる造影剤を同時に用いて関心のある血管組織の浸透性を決定し、単一のイメージングモダリティによる１回のスキャンによる造影剤の画像データを取得するための方法を示す。
【００４６】
６０２において、弱い浸透性の粒子による第１の造影物質と、強い浸透性の粒子による第２の造影物質とを含む２つの造影物質が被検者に投与される。
【００４７】
６０４において、単一のイメージングモダリティを用いた単一のコントラストエンハンストイメージング処理が実行され、第１造影物質と第２造影物質との双方のデータを同時に取得する。
【００４８】
６０６において、当該データが再構成され、異なる２つの造影物質のそれぞれの時間的なボリュームイメージングデータが生成される。
【００４９】
６０８において、タイムエンハンスメント曲線が、対応する時間的なボリュームイメージングデータに基づき造影物質のそれぞれについて生成される。
【００５０】
６１０において、関心のある血管組織の浸透性が、２つのタイムエンハンスメント曲線に基づき決定され、それを示す信号が生成される。
【００５１】
６１２において、２つのタイムエンハンスメント曲線の少なくとも１つ及び／又は浸透性指標が視覚的に提供される。
【００５２】
６１４において、推奨される一連のアクションが決定され、浸透性指標に少なくとも基づき視覚的に提供される。
【００５３】
一例では、単一のイメージングモダリティは、異なるｋエッジ物質に基づき２つの異なる造影物質を同時に特定可能なスペクトルＣＴスキャナであり、造影物質は、ヨウ素（ｋエッジ＝３３．２ｋｅＶ）及びガドリニウム（ｋエッジ＝５０．２ｋｅＶ）、金（ｋエッジ＝８０．７ｋｅＶ）又はビスマス（ｋエッジ＝９０．５ｋｅＶ）及び／又は診断イメージング領域におけるｋエッジエネルギーの他のｋエッジ物質（例えば、４０〜１４０ｋｅＶなど）を含む。
【００５４】
他の例では、単一のイメージングモダリティは、２つの異なる放射線トレーサを同時に特定可能なＳＰＥＣＴスキャナであり、造影物質は、Ｔｃ９９ｍ、Ｔｌ２０１などの異なる放射性核種アイソトープを含む。他の例では、単一のイメージングモダリティは、異なる物質に基づき２つの異なる造影物質を同時に特定可能なＭＲＩスキャナであり、造影物質は、ガドリニウム、酸化鉄などを含む。
【００５５】
図７は、異なる２つの造影剤を順次用いて関心のある血管組織の浸透性を決定し、単一のイメージングモダリティと２つの別々のスキャンとによって２つの造影剤の画像データを別々に取得する方法を示す。
【００５６】
７０２において、弱い浸透性の粒子と強い浸透性の粒子との何れかを含む第１造影物質が被検者に投与される。
【００５７】
７０４において、単一のイメージングモダリティを用いた単一のコントラストエンハンストイメージング処理が実行され、第１造影物質のデータを取得する。
【００５８】
７０６において、所定時間の遅延の経過後、弱い浸透性の粒子又は強い浸透性の粒子の他方を含む第２造影物質が被検者に投与される。
【００５９】
７０８において、単一のイメージングモダリティを用いた単一のコントラストエンハンストイメージング処理が実行され、第２造影物質のデータを取得する。
【００６０】
あるいは、強い浸透性の粒子による造影物質が最初に投与される。
【００６１】
７１０において、当該データが再構成され、異なる２つの造影物質のそれぞれの時間的なボリュームイメージングデータが生成される。
【００６２】
７１２において、タイムエンハンスメント曲線が、対応する時間的なボリュームイメージングデータに基づき造影物質のそれぞれについて生成される。
【００６３】
７１４において、関心のある血管組織の浸透性が、２つのタイムエンハンスメント曲線に基づき決定され、それを示す信号が生成される。
【００６４】
７１６において、２つのタイムエンハンスメント曲線の少なくとも１つ及び／又は浸透性指標が視覚的に提供される。
【００６５】
７１８において、推奨される一連のアクションが、少なくとも浸透性指標に基づき決定されて視覚的に提供される。
【００６６】
これら２つの異なるＤＣＥスキャンは、各造影剤の摂取及び排出が独立して判別できるように、それらの間に十分な時間遅延によって実行される。これら２つの異なる薬剤は、ＣＴのためのヨウ素、ＭＲＩのためのガドリニウム、ＰＥＴのためのＦ−１８などの同一の物質に基づくものとすることが可能である。この選択肢では、何れか従来のイメージングシステム及びモダリティが、従来の灌流スキャンと同様に原則的に利用可能である。
【００６７】
図８は、２つの異なる造影剤を順次用いた関心のある血管組織の浸透性を決定し、２つの異なるイメージングモダリティと２つの別々のスキャンとにより２つの造影剤の画像データを別々に取得する方法を示す。
【００６８】
８０２において、弱い浸透性の粒子又は強い浸透性の粒子の何れかを含む第１造影物質が被検者に投与される。
【００６９】
８０４において、１つのイメージングモダリティを用いた単一のコントラストエンハンストイメージング処理が実行され、第１造影物質のデータを取得する。
【００７０】
８０６において、弱い浸透性の粒子又は強い浸透性の粒子の他方を含む第２造影物質が被検者に投与される。
【００７１】
８０８において、異なるイメージングモダリティを用いた単一のコントラストエンハンストイメージング処理が実行され、第２造影物質のデータを取得する。
【００７２】
８１０において、当該データが再構成され、２つの異なる造影物質のそれぞれの時間的なボリュームイメージングデータを生成する。
【００７３】
８１２において、タイムエンハンスメント曲線が、対応する時間的なボリュームイメージングデータに基づき造影物質のそれぞれについて生成される。
【００７４】
８１４において、関心のある血管組織の浸透性が、２つのタイムエンハンスメント曲線に基づき決定され、それを示す信号が生成される。
【００７５】
８１６において、２つのタイムエンハンスメント曲線の少なくとも１つ及び／又は浸透性指標が視覚的に提供される。
【００７６】
８１８において、推奨される一連のアクションが、少なくとも浸透性指標に基づき決定されて視覚的に提供される。
【００７７】
２つのＤＣＥスキャンが、異なるモダリティと異なる造影剤とによって実行される。異なるモダリティは、同じイメージングセンタ又は異なるイメージングセンタにあってもよい２つの異なるスキャナ又は同一のスキャナの一部とすることが可能である。例えば、スキャナは、ＰＥＴ／ＣＴハイブリッドスキャナであってもよく、ＰＥＴ  ＤＣＥスキャンは放射線トレーサにより実行され、ＤＣＥ−ＣＴスキャンは造影物質により実行される。
【００７８】
上述した方法は、コンピュータプロセッサにより実行されるとき、プロセッサに説明された処理を実行させる、コンピュータ可読記憶媒体に符号化又は埋め込まれたコンピュータ可読命令により実現されてもよい。さらに又はあるいは、コンピュータ可読命令の少なくとも１つは、信号、搬送波又は他の一時的な媒体により担持される。
【００７９】
分子のサイズ以外の浸透性を識別するための他のアプローチがここで想定されることが理解されるべきである。例えば、分子の親水性、浸透性のためのテスト結果などの特性が、浸透性を識別するためさらに又はあるいは利用可能である。
【００８０】
本発明が、好適な実施例を参照して説明された。上述した詳細な説明を読んで理解した他人には、修正及び変更が想到しうる。本発明は、添付した請求項又はその均等の範囲内に属する限り、このような全ての修正及び変更を含むものとして解釈されることが意図される。
【図１】
2015524329.tif 000010
【図２】
2015524329.tif 000011
【図３】
2015524329.tif 000012
【図４】
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【図５】
2015524329.tif 000014
【図６】
2015524329.tif 000015
【図７】
2015524329.tif 000016
【図８】
2015524329.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月9日(2015.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関心のある血管組織を流れる第１造影物質と第２造影物質とに対応する第１タイムエンハンスメント曲線と第２タイムエンハンスメント曲線とに基づき、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定するステップと、
それを示す信号を生成するステップと、
を有する方法。
【請求項２】
前記第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２タイムエンハンスメント曲線との間の有効な差分を決定することによって、前記浸透性指標を決定するステップを更に有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２タイムエンハンスメント曲線との間の重み付けされた差分に対する平均を決定することによって、前記浸透性指標を決定するステップを更に有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記第１タイムエンハンスメント曲線は、弱い浸透性の粒子による第１造影物質と関心のある血管組織とを表す第１ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータに対応し、
前記第２タイムエンハンスメント曲線は、強い浸透性の粒子による第２造影物質と前記関心のある血管組織とを表す第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータに対応する、請求項１乃至３何れか一項記載の方法。
【請求項５】
前記第１ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、これに基づき前記第１タイムエンハンスメント曲線を生成するステップと、
前記第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、これに基づき前記第２タイムエンハンスメント曲線を生成するステップと、
を更に有する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、同一の１回のコントラストエンハンストスキャンからのものである、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、異なるコントラストエンハンストスキャン及び同一のイメージングシステムからのものである、請求項４又は５記載の方法。
【請求項８】
前記第１及び第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータは、異なるコントラストエンハンストスキャン及び異なるイメージングシステムからのものである、請求項１乃至５何れか一項記載の方法。
【請求項９】
前記弱い浸透性の粒子は、直径３０〜４０ナノメータ未満のオーダのサイズを有し、
前記強い浸透性の粒子は、直径１００〜２００ナノメータのオーダのサイズを有する、請求項１乃至８何れか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記弱い浸透性の粒子と前記強い浸透性の粒子とは、同一サイズの分子を有し、
前記弱い浸透性の粒子は、前記強い浸透性の粒子に対してより多くの分子を有し、
前記弱い浸透性の粒子は、ナノキャリアシェル内にカプセル化された分子を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記第１造影物質の一方は造影剤であり、前記第１及び第２造影物質の他方は放射線トレーサである、請求項１乃至８何れか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記浸透性指標を視覚的に提示するステップを更に有する、請求項１乃至１１何れか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記浸透性指標に基づき前記関心のある血管組織の状態を決定し、前記状態を表す情報を視覚的に提示するステップを更に有する、請求項１乃至１２何れか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記浸透性指標に基づき推奨された一連のアクションを決定し、前記状態を表す情報を視覚的に提示するステップを更に有する、請求項１乃至１３何れか一項記載の方法。
【請求項１５】
関心のある血管組織と弱い浸透性の粒子による第１造影物質とを表す第１ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、前記関心のある血管組織と強い浸透性の粒子による第２造影物質とを表す第２ダイナミックコントラストエンハンストイメージングデータを受信し、前記第１造影物質の第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２造影物質の第２タイムエンハンスメント曲線とを生成するよう構成されるタイムエンハンスメント曲線生成手段と、
前記第１タイムエンハンスメント曲線と前記第２タイムエンハンスメント曲線との間の有効な差分を決定することによって、前記関心のある血管組織の浸透性指標を決定するよう構成される浸透性指標決定手段と、
を有する計算装置。
【国際調査報告】
2015524329.tif 000018
2015524329.tif 000019