(57)【要約】  神経再生デバイスが、外表面と貫通して伸張する複数の導管とを有する支持構造体を含んでなり、支持構造体は、哺乳動物の組織供給源由来の第一の細胞外マトリックス（ECM）材料を含み、支持構造体の外側層が、第一のECM組成物からなる少なくとも第一の層を含み、第一のECM組成物は哺乳動物組織源由来の少なくとも第二のECM材料を含む。神経再生デバイスが、損傷した神経組織の近接に配置されたとき、神経再生デバイスは、損傷した組織の変調された治癒を誘導する。
2015533094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経再生デバイスであって、
外側表面と貫通して伸張する複数の導管とを有する支持構造体を含んでなり、
前記支持構造体は、哺乳動物の組織供給源由来の第一の細胞外マトリックス（ECM）材料を含み、
前記支持構造体の外側層が、第一のECM組成物からなる少なくとも第一の層を含み、前記第一のECM組成物は哺乳動物組織源由来の少なくとも第二のECM材料を含み、
前記神経再生デバイスが、損傷した神経組織の近接に配置されたとき、前記神経再生デバイスは、前記損傷した組織の変調された治癒を誘導することを特徴とする神経再生デバイス。
【請求項２】
前記第一のECM組成物の層が、第一のECM組成物のコーティングから成る、請求項１に記載の神経再生デバイス。
【請求項３】
前記第一のECM組成物の層が、第一のECM組成物のシート部材から成る、請求項1に記載の神経再生デバイス。
【請求項４】
前記支持構造物の外側層が、第二のECM組成物の層を含み、該第二のECM組成物の層は、前記第一のECM組成物から成る、請求項２に記載の神経再生デバイス。
【請求項５】
前記第二のECM組成物の層が、第二のECM組成物のコーティングから成る、請求項４に記載の神経再生デバイス。
【請求項６】
前記第二のECM組成物の層が、第二のECM組成物のシート部材から成る、請求項４に記載の神経再生デバイス。
【請求項７】
前記第一のECM材料が、小腸粘膜下組織（SIS）、膀胱粘膜下組織（UBS）、尿基底膜（UBM）、肝臓基底膜（LBM）、胃粘膜下組織（SS）中皮組織、皮下細胞外マトリックス、大腸細胞外マトリックス、胎盤細胞外マトリックス、大網細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス及び肺細胞外マトリックスから成る群から選択される、請求項1に記載の神経再生デバイス。
【請求項８】
前記第一のECM材料がさらに、少なくとも第一の生物学的活性剤を含む、請求項7の神経再生デバイス。
【請求項９】
前記第一の生物学的活性剤が、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ‐α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞増殖因子‐２（ＦＧＦ‐２）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血管上皮増殖因子（VEGF）、肝細胞増殖因子（HGF）、インスリン様成長因子（IGF）、神経成長因子（NGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、腫瘍壊死因子アルファ（TNA-α）、及び胎盤増殖因子（PLGF）から成る群から選択される成長因子を含む、請求項８に記載の神経再生デバイス。
【請求項１０】
前記第一の生物学的活性剤が、ヒト胚性幹細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉幹細胞、自家移植拡張心筋細胞、脂肪細胞、全能性細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、造血性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、心筋細胞、骨格細胞、胎児細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単球、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、マクロファージ、毛細血管内皮細胞、異種及び同種細胞並びに出生後の幹細胞から成る群から選択される細胞から成る、請求項８に記載の神経再生デバイス。
【請求項１１】
前記第一の生物学的活性剤が、コラーゲン（タイプＩ-Ｖ）、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、糖タンパク質、サイトカイン、細胞表面付随性タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、内皮リガンド、マトリカイン、カドヘリン、免疫グロブリン、線維性コラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、アグリン、テスティカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質内ドメイン‐４４（ＣＤ４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ａ、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン（Ｆｎ）、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドジェン／エンタクチン、フィビュリンI、フィビュリンII、インテグリン、膜貫通分子、トロンボスポンジン、オステオポンチン、及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）から成る群から選択される活性剤を含む、請求項８に記載の神経再生デバイス。
【請求項１２】
前記第一の生物学的活性剤はHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む、請求項８に記載の神経再生デバイス。
【請求項１３】
前記HMG-CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１２に記載の神経再生デバイス。
【請求項１４】
前記第一の生物学的活性剤がキトサンを含む、請求項８に記載の神経再生デバイス。
【請求項１５】
前記第一の生物学的活性剤が薬物を含む、請求項８に記載の神経再生デバイス。
【請求項１６】
前記薬物が、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗疼痛剤、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗腫瘍薬、鎮痙薬、細胞 - 細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び/又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及びＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡの阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、及び血管拡張剤をから成る群から選択さえる、請求項１５に記載の神経再生デバイス。
【請求項１７】
前記第二のECM材料が、小腸粘膜下組織（SIS）、膀胱粘膜下組織（UBS）、尿基底膜（UBM）、肝臓基底膜（LBM）、胃粘膜下組織（SS）中皮組織、皮下細胞外マトリックス、大腸細胞外マトリックス、胎盤細胞外マトリックス、大網細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス及び肺細胞外マトリックスから成る群から選択される、請求項1に記載の神経再生デバイス。
【請求項１８】
前記第二のECM材料がさらに、少なくとも第二の生物学的活性剤を含む、請求項１７に記載の神経再生デバイス。
【請求項１９】
前記第二の生物学的活性剤が、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ‐α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞増殖因子‐２（ＦＧＦ‐２）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血管上皮増殖因子（VEGF）、肝細胞増殖因子（HGF）、インスリン様成長因子（IGF）、神経成長因子（NGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、腫瘍壊死因子アルファ（TNA-α）、及び胎盤増殖因子（PLGF）から成る群から選択される成長因子を含む、請求項１８に記載の神経再生デバイス。
【請求項２０】
前記第二の生物学的活性剤が、ヒト胚性幹細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉幹細胞、自家移植拡張心筋細胞、脂肪細胞、全能性細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、造血性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、心筋細胞、骨格細胞、胎児細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単球、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、マクロファージ、毛細血管内皮細胞、異種及び同種細胞並びに出生後の幹細胞から成る群から選択される細胞から成る、請求項１８に記載の神経再生デバイス。
【請求項２１】
前記第二の生物学的活性剤が、コラーゲン（タイプＩ-Ｖ）、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、糖タンパク質、サイトカイン、細胞表面付随性タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、内皮リガンド、マトリカイン、カドヘリン、免疫グロブリン、線維性コラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、アグリン、テスティカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質内ドメイン‐４４（ＣＤ４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ａ、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン（Ｆｎ）、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドジェン／エンタクチン、フィビュリンI、フィビュリンII、インテグリン、膜貫通分子、トロンボスポンジン、オステオポンチン、及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）から成る群から選択される活性剤を含む、請求項１８に記載の神経再生デバイス。
【請求項２２】
前記第二の生物学的活性剤はHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む、請求項１８に記載の神経再生デバイス。
【請求項２３】
前記HMG-CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択される、請求項２２に記載の神経再生デバイス。
【請求項２４】
前記第二の生物学的活性剤がキトサンを含む、請求項１８に記載の神経再生デバイス。
【請求項２５】
前記第二の生物学的活性剤が薬物を含む、請求項１８に記載の神経再生デバイス。
【請求項２６】
前記薬物が、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗疼痛剤、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗腫瘍薬、鎮痙薬、細胞 - 細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び/又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及びＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡの阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、及び血管拡張剤をから成る群から選択さえる、請求項２５に記載の神経再生デバイス。
【請求項２７】
哺乳動物の神経組織の再生を促進する方法であって、
損傷した神経組織に、哺乳動物の組織源由来のECM材料を含むECM組成物を直接接触させる工程を含んでなり、
前記ECM組成物は、変調された治癒を誘発して前記損傷した組織を再生することを特徴とする、方法。
【請求項２８】
前記ECM材料が、小腸粘膜下組織（SIS）、膀胱粘膜下組織（UBS）、尿基底膜（UBM）、肝臓基底膜（LBM）、胃粘膜下組織（SS）中皮組織、皮下細胞外マトリックス、大腸細胞外マトリックス、胎盤細胞外マトリックス、大網細胞外マトリックス、心臓細胞外マトリックス及び肺細胞外マトリックスから成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ECM材料がさらに、少なくとも第一の生物学的活性剤を含む、請求項２８の方法。
【請求項３０】
前記生物学的活性剤が、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ‐α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞増殖因子‐２（ＦＧＦ‐２）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血管上皮増殖因子（VEGF）、肝細胞増殖因子（HGF）、インスリン様成長因子（IGF）、神経成長因子（NGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、腫瘍壊死因子アルファ（TNA-α）、及び胎盤増殖因子（PLGF）から成る群から選択される成長因子を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記生物学的活性剤が、ヒト胚性幹細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉幹細胞、自家移植拡張心筋細胞、脂肪細胞、全能性細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、造血性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、心筋細胞、骨格細胞、胎児細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単球、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、マクロファージ、毛細血管内皮細胞、異種及び同種細胞並びに出生後の幹細胞から成る群から選択される細胞から成る、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記生物学的活性剤が、コラーゲン（タイプＩ-Ｖ）、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、糖タンパク質、サイトカイン、細胞表面付随性タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、内皮リガンド、マトリカイン、カドヘリン、免疫グロブリン、線維性コラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、アグリン、テスティカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質内ドメイン‐４４（ＣＤ４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ａ、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン（Ｆｎ）、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドジェン／エンタクチン、フィビュリンI、フィビュリンII、インテグリン、膜貫通分子、トロンボスポンジン、オステオポンチン、及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）から成る群から選択される活性剤を含む、請求項２９に記載の神経再生デバイス。
【請求項３３】
前記生物学的活性剤はHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記HMG-CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記生物学的活性剤がキトサンを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記生物学的活性剤が薬物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬物が、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗疼痛剤、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗腫瘍薬、鎮痙薬、細胞 - 細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び/又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及びＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡの阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、及び血管拡張剤をから成る群から選択さえる、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経成長及び/又は再生を促進する組成物及び方法に関する。特に、本発明は、神経成長及び/又は再生を促進する細胞外マトリックス（ECM）をベースにした組成物、構造体、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
軟組織（例えば、筋肉と皮膚）と骨は損傷後の回復のためにかなりの能力を有しているが、不十分な神経修復はしばしば、正常な機能が回復する程度を制限する。損傷が十分に小さい場合には、末梢神経系（PNS）において、神経は、しばしば自分自身で再生することが可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
より大きな損傷は、損傷した神経の端部を、その行き先に着くように前に軸索より用いられた髄鞘に、又は体内の他の場所から採取された移植片に再度直接接続することにより、外科的に効果的に治療することができる。しかし、臨床機能回復率は、一般に、神経移植のあと80％に近づくだけで、二度目の手術が必要となる付加的な欠点がある。
【０００４】
神経損傷を修復するために使用される別のアプローチは、NeuraGen（商標）コラーゲン管などの、神経ギャップを横切る軸索成長を促進するための人工的な導管を提供することである。しかし、この治療法は、小さな欠陥（例えば、数ミリメートル）のために、留保されている。
【０００５】
中枢神経系（CNS）において、神経傷害に対する再生能力は限られている。この限られた再生能力は、いくつかの要因に帰することができる。例えば、中枢神経系の軸索の損傷は、多くの場合、神経組織の二次変性が続く有害な炎症反応を誘発する。また、損傷した軸索の再生は、種々の神経成長阻害物質（ミエリン関連阻害物質及び反発軸索ガイダンス分子を含む）の存在又はアップレギュレーションにより、さらに、神経成長及び細胞生存（神経栄養因子を含む）を促進する因子の欠乏又はダウンレギュレーションによって、妨げられていると考えられている。
【０００６】
CNSの軸索再生の公知の阻害物質には、例えば、エフリンB3及びNogo、さらに、本明細書において詳細に説明されているように、慢性損傷後の段階におけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）がある。
【０００７】
エフリンB3（EFB3）は、エフリンB（EFNB）リガンドのクラスに属する340アミノ酸の膜貫通タンパク質である。 EFNBリガンドは、EphA4のようにEphファミリー受容体タンパク質チロシンキナーゼを結合する。
【０００８】
EFNB3-EphA4のシグナリングは、CNSミエリン調製物の阻害活性の役割を果たしていると考えられている。EphA4が、近位の軸索の断端（stump）のEphA4リガンド、EFNB2とEFNB3（グリア性瘢痕にある星状細胞において顕著にアップレギュレートされ）に蓄積することが、いくつか報告されている。これらのイベントは、皮質軸索の後退とその再生の阻害につながると考えられている。
【０００９】
Nogoはまた、その受容体（NgR）との相互作用を介して、神経再生を阻害する。腫瘍壊死因子受容体（TNFR）スーパーファミリーのメンバーは、特に、炎症反応の促進を通して、NgRによる神経再生の阻害に関与することが示されている。
【００１０】
上述したように、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）は、ほとんどの場合において、慢性の損傷後の段階で神経再生を阻害する。CSPGは、細胞外マトリックス（ECM）の成分であり、自然に身体全体に発生している。
【００１１】
展開している間、CSPGは、神経性細胞の遊走を目的地にガイドする境界を形成することにより重要な役割を果たしている。一般的なコンセンサスでは、CSPGは、グリア性瘢痕に存在するCSPGの実質的に増加したレベルにより、神経細胞の再生及び軸索成長を阻害することになっているが（例えば、Properzi, et al., Chondroitin Sulfate Proteoglycans in the Central Nervous System: Changes and Synthesis After Injury, Biochem Soc Trans, vol. 31 , pp. 335-336 (2003)を参照）、CSPGは、神経細胞の再生及び軸索成長を促進及び/又は容易にするために、回復の初期段階、すなわち急性期（又は瘢痕組織を除去した後）で、必要とされることが分かった（「Rolls, et al., Two Faces of Chondroitin Sulfate Proteoglycan in Spinal Cord Repair: A Role in Microglia/Macrophage Activation」PLoS Med, vol. 5(8), pp. 172-186 (2008)を参照）。
【００１２】
様々な神成長阻害物質の存在やアップレギュレーションを妨げ、さらに/又は神経再生及び細胞生存を促進する選択的な分子の送達を介して、CNSにおける神経機能を回復させる医療の進歩があるにもかかわらず、完全に神経機能を回復するために利用できる有効な治療が現在存在しない。リハビリテーション（患者が怪我による損失を補償するために残りの神経を訓練する）は、治療の主力になったままである。
【００１３】
従って、神経再生阻害機構を抑制し、さらに/又は傷害から回復するべく、CNSの限られた能力を克服するために、CNS損傷後の神経の神経再生機構を強化する組成物及び方法を提供することが望ましい。
【００１４】
従って、本発明の目的は、効果的に、神経再生阻害機構を抑制し、PNS及びCNS損傷後の神経栄養の神経再生機構を強化する細胞外マトリックス（ECM）ベースの組成物、構造体及び方法を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、Wallerian変性メカニズムを阻害するECMベースの組成物、構造体及び方法を提供することである。
【００１６】
さらに、本発明の目的は、損傷及び/又は罹患した組織の変調された治癒を誘導するECMベースの組成物、構造体及び方法を提供することである。
【００１７】
さらに、本発明の他の目的は、部位特異的機能的特性を有する神経組織及び構造の再生を誘導するECMベースの組成物、構造体及び方法を提供することである。
【００１８】
さらに、本発明の他の目的は、組織の治癒プロセスの開始時に、炎症期（例えば、血小板及び繊維素沈着）を調節するECMベースの組成物、構造体及び方法を提供することである。
【００１９】
さらに、本発明の他の目的は、血管新生を含む、宿主組織の増殖及びバイオリモデリングを誘導するECMベースの組成物、構造体及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、損傷した神経組織の治癒を調節し、神経の成長及び/又は再生を促進するECMベースの組成物、構造体及び方法に関する。
【００２１】
本発明の好適実施形態では、ECMベース構造体、すなわちECM神経再生部材は、ＥＣＭコア部材または構造体は、ECMのコア部材又は構造体（種々の形状また構成が含まれる）を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ECMコア部材は、通過した伸長する複数の導管を有する管状（又は円筒状）コアを備える。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態では、ECMベースの構造体はECM材料を含み、そのECMのコア部材、ECM材料、コア部材の外表面上に配置されるように設計及び/又は構成された少なくとも1つのECM組成物層を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ECMのコア部材は管状の形状を有している。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ECM組成物層はECM組成物コーティングを含む。いくつかの実施形態では、ECM組成物層は複数のECM組成物コーティングを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ECM組成物層はECM組成物シート部材を備える。いくつかの実施形態では、ECM組成物層は複数のECM組成物シート部材を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ECM組成物層は、少なくとも1つのECM組成物コーティングと少なくとも一つのECM組成物シート部材とを備える。
【００２８】
好ましい実施形態では、ECM組成物は少なくとも1つのECM材料を含む。本発明に従って、ECM材料は、限定されないが、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱及び前立腺を含む様々な哺乳動物組織源由来のものであり得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ECM組成物は、さらに、損傷した組織の治療及び/又は組織再生過程を容易にするために1つ以上の追加の生物学的に活性な成分を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ECM組成物は少なくとも一つの薬物又は薬理組成物を含み、その薬物又は薬理組成物は、限定されないが、抗生物質または抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗疼痛剤、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞‐細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素および酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡやＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質合成阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を含む。
【００３１】
本発明のいくつかの態様において、薬物は、具体的には、抗炎症剤又は組成物を含む。
【００３２】
本発明のいくつかの態様において、生物学的に活性な成分は、限定されないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから成るスタチンを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、生物学的に活性な成分はキトサンを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、生物学的に活性な薬剤は成長因子を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、生物学的に活性な成分は細胞を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、生物学的に活性な成分はタンパク質を含む。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態では、ECM組成物は、損傷又は罹患した組織へのECM組成物（すなわち、注入可能なECM組成物）の注入を容易にするために処方される。
【００３８】
本発明に従って、本発明のECM神経再生部材又はＥＣＭ組成物の損傷又は切除された神経経路への展開時に、神経再生抑制機構の抑制及び神経再生機構の強化を含む、神経組織の変調された治癒が実施される。
【００３９】
さらなる特徴及び利点が、添付の図面に図示されているように、本発明の好適な実施形態に係る以下のより具体的な記載から明らかになるであろう。図面の同様の参照文字は、図面を通して、概して、同じ部分又は同じ要素を指す。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１Ａ】図１Ａは、瘢痕組織の領域を有する神経組織、たとえば脊髄を図示する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明に従って、瘢痕組織が創面切除された後の図１Ａに示された神経組織内に挿入されたECM神経再生部材の側面図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ｂに示された神経組織に挿入されたECMの神経再生部材の側面図である（本発明に従って、ECMの神経再生部材および神経組織の領域がECM組成物シートで包まれている）。
【図２Ａ】図２Ａは瘢痕組織の領域を有する神経組織の別の図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明に従って、瘢痕組織が創面切除された後の図２Ａに示された神経組織に挿入されたECM神経再生部材の側面図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、図２Ｂに示された神経組織に挿入されたECMの神経再生部材の側面図である（本発明に従って、ECMの神経再生部材および神経組織の領域がECM組成物シートで包まれている）。
【図３】図３は、本発明に従った、瘢痕組織が創面切除されたに後に、神経組織の領域に配置されたECM組成物シートの側面図である。
【図４】図４は、本発明に従った、貫通する複数の導管を有するECMコア構造の別の実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、具体的に例示された装置、システム、組成物または方法に限定されることなく、当然に変化し得ることが理解されるべきである。従って、本発明の実施において、本明細書に記載されるものと同様又は均等な多数のシステム、組成物及び方法が使用され得るが、本明細書においては、好適なシステム、組成物及び方法が説明される。
【００４２】
また、本明細書で使用される用語は、本発明の具体的な実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
【００４３】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通して理解されるものと同様の意味を有する。
【００４４】
さらに、本明細書において前に、または後に参照される全ての出版物、特許及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明白に定めない限り、複数形の参照を含む。よって、例えば、「薬剤」への言及は、２つ以上のそのような薬剤等を含む。
【００４６】
定義
ここで使用される用語「神経」は、非線維束神経および多繊維神経の両方を意味し、含む。
【００４７】
本明細書で使用する用語「グリア細胞」は、サポートと栄養を提供する恒常性を維持し、ミエリンを形成し、さらに/又は神経系におけるシグナル伝達に関与する非神経細胞を意味し、含む。
グリア細胞には、限定されないが、CNSにおける小膠細胞、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、放射状の細胞、および上衣細胞、さらにPNSにおけるシュワン細胞および衛星細胞が挙げられるが
【００４８】
星状細胞は、グリア細胞の最も豊富なタイプである。星状細胞は、過剰イオン、特にカリウムを除去し、シナプス伝達の間に放出される神経伝達物質をリサイクルすることによって神経細胞の外部化学的環境を調節する。星状細胞はまた、血液脳関門の大部分を形成する。
【００４９】
星状細胞はまた、血管作用性代謝物を生成するアラキドン酸のような物質を生産することにより血管収縮及び血管拡張を調節することができる。また、アストロサイトは、細胞間のシグナル伝達を許可する他のアストロサイトとでギャップ結合を形成する。
【００５０】
本明細書で使用する用語「小膠細胞」は食作用の可能な特殊なマクロファージを意味し、含む。技術的にはグリアではないが（それらは、外胚葉組織ではなく単球由来のもの）、それらは、ニューロンへの支援的役割から、一般的には分類される。
【００５１】
用語「オリゴデンドロサイト」は、本明細書中で使用される、ミエリン、すなわちCNS軸索の周りの絶縁層の形成を促進するグリア細胞を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される用語「シュワン細胞」は、末梢神経系の神経繊維を包み込み、周辺軸索のミエリン鞘を形成するグリア細胞を意味する。PNSでは、シュワン細胞は、PNS軸索にミエリン形成を提供するCNSのオリゴデンドロサイトのものと同様の役割を果たす。シュワン細胞はまた、Tリンパ球に抗原を提示する能力を有し、髄鞘形成または非ミエリン化することができる。
【００５３】
用語「細胞外マトリックス」、「細胞外マトリックス材料」、及び「ＥＣＭ材料」は、本明細書において互換的に使用され、動物組織の細胞間に見られ、組織内で構造的要素として機能するコラーゲンを豊富に含む物質を意味する。それは典型的に、細胞によって分泌されるタンパク質及び多糖類の混合物を含む。細胞外マトリックスは、種々の方法で単離し処理することができる。細胞外マトリックス（ＥＣＭ）材料は、小腸粘膜下層、胃粘膜下層、膀胱粘膜下層、組織粘膜、硬膜、肝臓基底膜、心膜又は他の組織から単離することができる。単離及び処理を受けて、それは、一般に、細胞外マトリックス又はＥＣＭ材料と呼ばれる。
【００５４】
用語「薬物」、「医薬品」、「作用剤」、「活性剤」、「薬剤」、及び「活性剤製剤」は、本明細書において互換的に使用され、何らかの治療的効果、多くの場合は有益な効果をもたらす、作用剤、薬剤、化合物、組成物又はそれらの混合物、例えばその製剤等を意味し、含む。これは、温血動物、ヒト及び霊長類；鳥類；ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ及びブタ等の家庭や農場の動物；マウス、ラット及びモルモット等の実験動物；魚；爬虫類；動物園や野生の動物等の動物において局所的、又は全身的な影響又は複数の影響をもたらす任意の生理活性物質又は薬理活性物質を含む。
【００５５】
用語「薬物」、「医薬品」、「作用剤」、「活性剤」、「薬剤」、及び「活性剤製剤」は、従って、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞‐細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素および酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡやＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質合成阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を意味し含むが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「抗炎症薬」及び「抗炎症剤」も本明細書において互換的に使用され、「薬物」及び／又は「活性剤製剤」を意味し、含み、それは治療上有効な量が対象に投与されるとき、身体上の組織の炎症、すなわち、有害物資及び傷害された組織の両方を破壊し、弱め、遮断するように働く、組織の傷害又は破壊に対する組織の防御反応を防ぎ、又は治療する。従って、抗炎症剤は、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、デラテストリル、デポテストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、フルニソリド酢酸、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロン酢酸塩、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドン酢酸、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルマート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、パラニリン塩酸塩、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、プロキサゾールクエン酸塩、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チクソコルトールピバル酸エステル、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、及びゾメピラックナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で使用する用語「キトサン」は、変化量のβ（１→４）結合したＮ‐アセチル‐２アミノ‐２‐デオキシ‐Ｄ‐グルコース残基及び２‐アミノ‐２‐デオキシ‐Ｄグルコース残基から成る鎖状多糖のファミリー、及びそれらの全ての誘導体を意味し、含む。
【００５８】
本明細書で使用する用語「薬理組成物」は、「薬物」、及び／又は「細胞外マトリックス材料」、及び／又は「薬物製剤」、及び／又は任意の追加の作用剤、又は本明細書において特定される成分を含む組成物を意味し、含む。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「治療的に有効な」は、神経組織に投与される本発明のECM組成物の量が、損傷又は罹患した神経組織の変調された治癒を誘導するのに十分な量であることを意味する。
【００６０】
用語「送達」及び「投与」は、本明細書において交換可能に使用され、本発明の「ECM組成物」又は「ECMの神経再生部材」を、治療部位、例えば、神経組織の近傍に機能性組成物又は部材を送達するのに適した方法で提供することを意味し、含む。
【００６１】
用語「患者」及び「対象」は本明細書において互換的に使用され、温血動物、ヒト及び霊長類；鳥類；ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ及びブタ等の家庭や農場の動物；マウス、ラット及びモルモット等の実験動物；魚；爬虫類；動物園や野生の動物等を意味し、含む。
【００６２】
用語「含む（comprise）」、及び「含む（comprising）」、「含む（comprises）のような変化形は、「含むが、限定されない」ことを意味し、例えば、他の添加物、成分、整数または工程を排除することを意図しない。
【００６３】
以下の開示は、本発明の１つ以上の実施形態を実施するための最良の形態を実施可能にするようにさらに説明するため提供される。本開示はさらに、いかなる場合も本発明を限定するのではなく、本発明の原理及びその利点について理解と認識を高めるために提供される。本発明は、本出願の係属中になされる任意の補正及びそれらの請求項から生ずる全ての均等物を含む添付の特許請求の範囲によってのみ画定される。
【００６４】
上述のとおり、本発明は、損傷神経組織の治癒を変調する、細胞外マトリックス（ECM）に基づく組成物、構造、方法に関する。本明細書で使用される用語「変調された治療」は、神経組織の修復および再生に関連するいくつかの異なる生物学的メカニズムの変調（又は調整）を含み、限定しないが、（i）のウォーラー変性のメカニズムの変調、（ii）宿主組織増殖及びバイオリモデリング、（iii）結合線維組織の産生及び機能、（iv）フィブリン沈着、（v）血小板活性化及び付着、並びに（vi）炎症相及び応答、及び互いの相互作用を含む。
【００６５】
本発明の好適実施形態では、ECMベースの構造体、すなわちECM神経再生部材は、様々な形状及び構成を含むことができるECMのコア部材又は構造体を含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ECMコア部材は、貫通する複数の導管を有する管状（又は円筒状）コア部材を備える。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態では、ECMベースの構造体は、ECM材料及び少なくとも一つのECM組成物層を含む管状のECMコア部材を含む、ＥＣＭ組成物そうは、コア部材の外側表面に配置されるように設計され、構成される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ECM組成物の層はECM組成物コーティングを含む。いくつかの実施形態では、ECM組成物の層は複数のECM組成物コーティングを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ECM組成物の層はECM組成物シート部材を含む。いくつかの実施形態では、ECM組成物の層は、複数のECM組成物シート部材を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ECM組成物の層は少なくとも一つのECM組成物コーティング及び少なくとも一つのECM組成物シート部材を含む。
【００７１】
本発明に従って、本発明のECM神経再生部材の損傷した神経組織又は切除された神経経路への展開時に、神経組織及び部位特異的な機能特性を有する構造体の再生を含む、変調された治癒が実施される。
【００７２】
当技術分野でよく知られているように、損傷後のPNSにおける神経組織の再生は、のいくつかの関連する一連イベントを含む。損傷後、PNSはすぐに、損傷された組織のデブリを取り除くために、損傷部位への食細胞の遊走を誘発する。
【００７３】
その後、軸索の芽が近位断端で形成し、これらが遠位断端に入るまで成長する。芽の成長は、シュワン細胞（neurolemmocytes）から分泌される走化性因子によって支配される。
【００７４】
近位端部はまた、膨潤し、逆行性変性を受けるが、しかし、デブリが除去されると、それは、軸索の発芽を開始し、成長円錐の存在が検出できるようになる。近位軸索は、細胞体が無傷である限り再成長することができ、それらは神経内膜チャネルにおけるシュワン細胞と接触する。
【００７５】
遠位セグメントは、しかし、傷害が起きてから数時間内にウォーラー変性を受ける（軸索及びミエリンは縮退するが、しかし神経内膜は残る）。
再生の後の段階では、残りの神経内膜管は正しい対象へと軸索成長を指示する。
【００７６】
ウォーラー変性の間に、シュワン細胞は、神経内膜管に沿って、整えられたカラム内で成長し、神経内膜チャネルを保護し、保存するブングナーバンド（boB）を作成する。さらに、マクロファージおよびシュワン細胞は、神経組織の再生を強化する神経栄養因子及びサイトカインを放出する。
【００７７】
PNS再生で表現されている追加の突き出たタンパク質は、コラーゲンI＆II、ラミニンガンマ1、およびフィブロネクチンを含む。確かに、上記タンパク質のレベルの増加は、再生神経のガイドおよび近位セクションで発見された。遠位セグメントはまた、ラミニンガンマ1及びフィブロネクチンの増加を早期に有していた。
【００７８】
コラーゲンI＆II、ラミニンガンマ1及びフィブロネクチンは、本発明のECM組成物の主要な構成成分であり、それゆえに、損傷した神経組織に投与されたとき（又はその近傍に配置されたとき）、損傷した組織の再生を強化する。
【００７９】
上述のとおり、PNS傷害の場合とは異なり、CNS障害については、広範囲再生が続かない。神経再生は、グリア及び細胞外環境の阻害の影響によって制限される。不良で、成長を阻害する環境は、ミエリン結合阻害薬、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、オリゴデンドロサイト前駆体、及びミクログリアの移動によって、部分的に形成される。
【００８０】
しかし、CNS組織の神経再生は、特に、髄膜は、本発明のECM組成物によって誘導され、さらに/又は強化され得る。髄膜は、CNSを包む膜のシステムである。髄膜及び脳脊髄液の主な機能は、中枢神経系を保護することである。
【００８１】
哺乳類では、髄膜は、三つの層、硬膜、くも膜、および軟膜で構成されています。
【００８２】
硬膜は、軟骨と同様の厚さ、耐久性、線維性をもつ結合組織で、ECMは、再生過程中に分化することが示されている
【００８３】
髄膜の真ん中の要素は、蜘蛛の巣のような外観から名づけられたくも膜である。くも膜は、CNSのためのクッション効果を与える。ECMの自然マトリックスタンパク質はクモ膜構造を反映する。
【００８４】
軟膜は脊髄の表面に付着した髄膜エンベロープである。軟膜は、脳や脊髄に行き着く血管によって貫通される。その毛細血管は、脳に栄養を与える役割をもつ。
【００８５】
くも膜下腔は、通常、くも膜と軟膜（脳脊髄液（CSF）及び血管が充填されている）との間に存在する空間である。通常は、硬膜は、脊髄の脊柱管に付着されている。
【００８６】
くも膜は、硬膜に付着される一方で、軟膜はCNS組織に接続されている。CNS損傷は、多くの場合、硬膜とくも膜との間の分離を示す。
【００８７】
本発明のECM組成物は、しかしながら、他のものの間で神経組織の再生を促進し、再生成された神経組織と血液源との間の連結を形成するための血管新生の能力を示した。
【００８８】
本発明の好ましい実施形態では、ＥＣＭ組成物は、少なくとも1つの細胞外マトリックス（以下、「ＥＣＭ材料」）を含む。本発明に従って、ＥＣＭ材料は、米国特許第７，５５０，００４号、第７，２４４，４４４号、第６，３７９，７１０号、第６，３５８，２８４号、第６，２０６，９３１号、第５，７３３，３３７号、及び第４，９０２，５０８号、並びに米国特許出願第１２／７０７，４２７号（それらの全体が参照文献として本明細書に組み込まれる）等に開示されているように、種々の哺乳動物組織源からの由来のものであり、開示の調整方法によって得ることができる。哺乳動物の組織源としては、これらに限定されないが、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長しているエナメルの周囲の組織、成長している骨の周囲の組織、及び任意の哺乳類からの胎児組織を含む。
【００８９】
当技術分野でよく知られているように、膀胱粘膜下組織は、粘膜（移行上皮層および固有層を含む）、粘膜下層、筋層の三層、および外膜（疎性結合組織）を有する細胞外マトリックスである。この一般的な構成では、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）と胃の粘膜下層（ＳＳ）についても同様である。
【００９０】
肝臓や膵臓などの他の組織は、基底膜と呼ばれるＥＣＭ材料を有する。基底膜は、一般に、粘膜下組織で見られある種の引張強さを示さない。しかし、他の有用な特性は、肝臓、膵臓、胎盤および肺組織（すべてが、基底膜又は（肺のように）間質膜のいずれかを持っている）のような組織のＥＣＭ材料から日和見的に、採用することができる。例えば、膵臓の細胞外膜は、膵臓機能に不可欠なベータ膵島細胞を支持している。また、例えば、肝臓は、それ自体を再生すると知られていることから、特別な性質は、このプロセスを容易にする助ける肝臓基底膜に存在することができる。成長する歯のエナメル質および成長する骨を取り巻くＥＣＭ材料はまた、骨及びエナメル質の硬組織の増殖並びに分化を支持する点で、他のマトリックスを超える特定の利点をもつ。
【００９１】
本発明にしたがって、ＥＣＭ材料は、例えばＥＣＭ材料が、下にある固有層、粘膜下層、筋層、および漿液膜を有する基底膜（または過渡的上皮層）を含むことができように、全体的に又は部分的に使用することができる。組成物のＥＣＭ材料の成分は、これらの層のいずれかまたはすべてを含むことができ、したがって、おそらく粘膜下組織を除いて、基底膜部分のみを含むことができる。しかし、一般に、特に、粘膜下組織が体内での再生のために必要な活性成長因子及び他のタンパク質を含み、支持すると考えられているので、任意の供給源からのＥＣＭまたはマトリックス組成物は、細胞の成長及び分化、並びに組織再生をサポートする活性細胞外マトリックスの部分を含むことになる。
【００９２】
本発明の目的のために、いずれかの哺乳動物の組織由来のＥＣＭ材料は、ＥＣＭ材料と広く呼ばれるいくつかの基本的に分離できない層からなる。例えば、粘膜下層からの基底膜の分離が、それが薄く、互いに裂くことが不可能であるために、不可能ではないにしろ、非常に困難な場合、特定の層からのＥＣＭ材料は、おそらく必然的に粘膜下層を有する基底膜を含むであろう。
【００９３】
本発明に従って、本発明のＥＣＭ組成物はまた、2つまたはそれ以上の哺乳動物供給源からのＥＣＭ材料を含むことができる。したがって、例えば、組成物は、例えば、限定はしないが、小腸粘膜下組織、肝臓基底膜、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織、胎盤基底膜、膵臓基底膜、大腸粘膜下組織、肺間質膜、気道粘膜下層、心臓ＥＣＭ材料、真皮マトリックス、及び、一般的に、任意の哺乳動物胎児組織からのＥＣＭ材料のような供給源からのＥＣＭ材料の組み合わせを含む。ＥＣＭ材料の供給源はまた、異なる哺乳動物又は哺乳動物の完全に異なる種を含むことができる。
【００９４】
ＥＣＭ組成物は、このように、哺乳類の三つの組織源は、哺乳類の四つの組織源、哺乳類の五つの組織源、哺乳類の六つの組織源、そしておそらく十個又はそれ以上の組織供給源からのＥＣＭ材料を含むことができる。組織源は、同じ哺乳類（例えば、同じウシ、同じブタ、同じげっ歯類、同じヒトなど）、同じ種の哺乳類（例えば、ウシ、ブタ、げっ歯類、ヒト）、又は異なる哺乳類であるが異なる種（例えば、牛１及び牛２、またはブタ１及びブタ２）、又は異なる種の哺乳類（例えば、ブタからの肝臓マトリックス、ウシからの小腸粘膜下組織、イヌかららの膀胱粘膜下組織、全てを混合した組成物）からのものである。
【００９５】
本発明に従って、ＥＣＭ材料は混合された固形粒子を含んでもよい。ＥＣＭ材料はまた、混合されたエマルジョン、混合されたジェル、混合されたペーストを形成するために、米国特許第5,275,826号、第6,579,538号及び第6,933,326号に記載されたように、微粒子に形成され、流動化されてもよい。
【００９６】
本発明のいくつかの実施形態では、ECM組成物は、好ましくは、単離されたECM材料を同時に滅菌し、脱細胞化することによって形成される殺菌された無細胞ECM組成物を含む。
【００９７】
滅菌された無細胞ECM組成物を製造するための適切な方法は、米国特許第7108832号及び第8034288号、並びに同時係属中の米国出願番号第13/480140号、第12/70742712号、第13/480205号、及び第11/747028号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に説明されている。
【００９８】
本発明に従って、ＥＣＭ組成物の液体または半固形成分（すなわち、ゲル、エマルジョン又はペースト）は、種々の濃度のものを含むことができる。好ましくは、ＥＣＭ組成物の液体または半固形成分の濃度は約0.001mg/mlから約200 mg / mlの範囲である。したがって、適切な濃度範囲は、限定ではないが、約5mg/mlから約150 mg / mlの範囲、約10mg/mlから約125 mg / mlの範囲、約25mg/mlから約100 mg / mlの範囲、約20mg/mlから約75 mg / mlの範囲、約25mg/mlから約60 mg / mlの範囲、約30mg/mlから約50 mg / mlの範囲、約35mg/mlから約45 mg / mlの範囲、約40mg/mlから約42 mg / mlの範囲を含む。
【００９９】
しかし、上記濃度範囲は、単に、例示であり、網羅的または限定的であることを意図するものではない。上記されている範囲内の任意の値が、ＥＣＭ 組成物の液体又は半固形の成分の濃度に対して、合理的かつ有用な値と見なされることは理解されよう。
【０１００】
本発明に従って、二つのＥＣＭ材料のゲルエマルジョン又はペーストを形成する乾燥粒子又は再構成された微粒子は、種々の割合で一緒に混合することができる。例えば、微粒子は、50％の膵臓基底膜と、50％の小腸粘膜下組織とを混合したものを含む。次いで、混合物は、同様に、生理食塩水などの適切な緩衝液中で水和することにより流動化することができる。
【０１０１】
本発明に従って、本発明のＥＣＭ組成物（及び/又はＥＣＭコア部材）は、さらに、損傷を受けた組織の治療を助成し、さらに/又は組織再生プロセスを容易にするために1つまたは複数の追加の生物学的活性剤又は成分を含むことができる。
【０１０２】
いくつかの態様では、本発明のＥＣＭ組成物は、少なくとも一つの薬物又は組成物（限定はされないが、抗生物質又は抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗疼痛剤、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗腫瘍薬、鎮痙薬、細胞 - 細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び/又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及びＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質合成の阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞移動を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調整する化合物、並びに血管拡張剤を含むことができる）を含む。
【０１０３】
適切な薬物及び薬理組成物は、従って、限定ではないが、アトロピン、トロピカミド、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸アネコルタブ、ブデソニド、シクロスポリン、ＦＫ‐５０６、ラパマイシン、ルボキシスタウリン、ミドスタウリン、フルルビプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リドカイン、ネオマイシン、ポリミキシンｂ、バシトラシン、グラミシジン、ゲンタマイシン、オキシテトラサイクリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、セファゾリン、チカルシリン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、イトラコナゾール、トリフルリジン、ビダラビン、ガンシクロビル、アシクロビル、シドフォビル、ａｒａ‐ａｍｐ、ホスカルネット、イドクスウリジン、アデホビルジピボキシル、メトトレキサート、カルボプラチン、フェニレフリン、エピネフリン、ジピベフリン、チモロール、６‐ヒドロキシドーパミン、ベタキソロール、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、デメカリウム、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ヒアルロン酸ナトリウム、インスリン、ベルテポルフィン、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及び他の抗体、抗腫瘍薬、ＶＥＧＦ抗体、毛様体神経栄養因子、脳由来神経栄養因子、ｂＦＧＦ、カスパーゼ‐１阻害剤、カスパーゼ‐３阻害剤、α‐アドレナリン受容体作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、及びＮＴ‐３、ＮＴ‐４、ＮＧＦ、ＩＧＦ‐２を意味し、含む。
【０１０４】
本発明に従って、本発明のＥＣＭ組成物（及び/又はコア部材）に添加される薬物の量は、もちろん、薬剤ごとに変化する。例えば、一実施形態（薬物は、ジクロフェナク（Voltaren（商標）を含む場合）では、ＥＣＭ組成物中に含まれるジクロフェナクの量は、好適には、10μg-75mgの範囲である。
【０１０５】
本発明のいくつかの態様において、薬物は、具体的には、上述の抗炎症剤のうちの1つを含む。
【０１０６】
本発明に従って、本発明のＥＣＭ組成物（及び/又はコア部材）に添加される抗炎症剤の量は、同様に、抗炎症性毎に代わる。例えば、本発明の一実施形態（薬物が、イブプロフェン（Advil（商標）を含む場合）では、イブプロフェンの量は、100μgから200mgの範囲であることが好ましい。
【０１０７】
本発明の実施態様では、生物学的活性剤は、スタチン、すなわち、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。本発明に従って、適切なスタチンは、限定しないが、アトルバスタチン（LIPITOR（商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（Lescol（商標））、ロバスタチン（Mevacor（商標）、Altocor（商標）、Altoprev（商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（Livalo（商標）、Pitava（商標））、プラバスタチン（Pravachol（商標）、Selektine（商標）、Lipostat（商標））、ロスバスタチン（Crestor（商標））、及びシンバスタチン（Zocor（商標）、Lipex（商標））を含む。スタチンと他の薬剤の組み合わせ（エゼチミブ/シンバスタチン（Vytorin（商標）））を含む活性剤も望ましい。
【０１０８】
出願人は、上記スタチンがいくつかの有益な生化学的作用および活性を提供する多数の有益な特性を阻害することを見出した。そこから生じるいくつかの重要な特性と有益な作用が下述される。追加の特性および有益な作用は、米国同時係属出願第13/373569号（その全体が参照として本明細書に組み込まれる。）に説明されている。
【０１０９】
抗炎症性/作用
スタチンは、血管壁細胞及び心血管系に対する多くの有利な効果を有する。一具体例では、スタチンは、血小板活性化および凝集、並びに接着分子及びケモカインの増加を低下させるＧタンパク質共役受容体、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の減少を促進する。
【０１１０】
スタチンは、さらに、ras homilog遺伝子ファミリー、メンバーＡ（RhoA）活性化をブロックすることにより、血管壁細胞及び心臓血管系に影響を与える。RhoA活性化をブロックすることは、マクロファージ成長、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ-ＰＡ）、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1型（ＰＡＩ-１）、平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖、一酸化窒素（ＮＯ）の生成、エンドセリン、及びアンギオテンシン受容体などの多数のシステムに影響を与える。
【０１１１】
マクロファージの成長が、RhoAの作用をブロックすることにより減少することで、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及び組織因子（ＴＦ）が減少する。ＭＭＰが低下することで、ＥＣＭに付着したＭＭＰが創傷部位にある血栓又は損傷したＥＣＭに存在するために、血栓の存在が低下する。
【０１１２】
線維素溶解特性/作用
RhoAの活性化をブロッキングすることはまた、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1型（PAI-1）（線維素溶解の主要な阻害剤である）の存在に影響を与える。スタチンによって誘発されるRhoA活性をブロッキングすることで、t-PAの存在が上昇し、PAI-1が減少すると、繊維素が止血栓の重合メッシュを形成する機会を減少させるために、血栓減少効果が実現されている。
【０１１３】
ＮＯの調整特性/作用
RhoAの活性化をブロッキングすることはまた、心臓血管系における一酸化窒素（ＮＯ）の存在に影響を与える。血管平滑筋の収縮および増殖、血小板の凝集、並びに内皮への白血球接着を阻害することで、ＮＯは血管の恒常性機能に寄与する。
【０１１４】
RhoAの活性化のブロッキング特性/作用
スタチンの投与はまた、エンドセリン及びアンギオテンシン受容体の存在を高めることができる。エンドセリン及びアンギオテンシン受容体はまた、スタチンの投与に関連したRhoA活性のその後のブロッキングの影響を受けることができる。
【０１１５】
エンドセリンには三つのイソ形、すなわち、 ET-1、ET-2、ET-3がある。ET-1は主にスタチン及びRhoA活性のブロッキングによる影響を受けるイソ形である。内皮からのET-1の分泌は血管収縮を知らせ、局所的な細胞の増殖と生存に影響する。
【０１１６】
アンギオテンシン受容体は主エフェクターホルモンアンギオテンシンIIの血管収縮刺激のシグナル伝達を担うタンパク質結合受容体である。アンギオテンシン受容体II タイプI（AT-1）は、スタチン投与とRhoA活性化のブロッキングの影響を主に受けたアンギオテンシン受容体である。AT-1はとりわけ血管収縮、心臓肥大、血管平滑筋細胞増殖の仲立ちをする。
【０１１７】
C反応性タンパク質低減特徴/作用
C反応性タンパク質（ＣＲＰ）もまたスタチンによって減少する。ＣＲＰは血液中に発見され、そのレベルは、炎症の異なるレベルに応じてずれる。
【０１１８】
接着分子低減特性/作用
スタチンはまた、内皮細胞での接着分子の存在を減少させる。接着分子は、細胞表面上にあり、血管内皮細胞における炎症及びトロンビン形成に関与するタンパク質である。
【０１１９】
Rac-1削減特性/作用
Rac-1の発現はまた、スタチンによって削減される。Rac-1はヒト細胞で見出されるタンパク質で、内皮細胞遊走、細管形成、接着性、透過性において中心的な役割を果たす。Rac-1の存在の減少は、反応性酸素種（ROS）の減少をもたらす。
【０１２０】
本発明に従って、ＥＣＭ材料は、所望の組織内でのスタチンのより高い濃度を達成するために10mg以上のスタチンを含むことができ、所望の組織内のスタチンのより低い濃度を達成するためには10μg以下のスタチンを含むことができる。
【０１２１】
本発明に従って、ＥＣＭ組成物（及び/又はＥＣＭコア部材）に添加されるスタチンの量は、好適には20mg以下、より好適には約10mg以下である。
【０１２２】
本発明のいくつかの実施形態では、ＥＣＭ組成物（及び又はＥＣＭコア部材）は100μg−5mgのスタチンを含む。本発明のいくつかの実施形態では、ＥＣＭ組成物は500μg−2mgのスタチンを含む。
【０１２３】
本発明のいくつかの実施形態では、生物学的活性剤はキトサン又はその誘導体を含む。また、同時係属米国特許出願第13/573569号に詳細に記載されているように、キトサンはまた、いくつかの有益な生化学的作用およ活動を提供する多数の有益な特性を示す。
【０１２４】
本発明に従って、ＥＣＭ組成物（及び/又はコア部材）に添加されるキトサンの量は、好適には50ml以下、より好適には約20 ml以下である。
【０１２５】
本発明のいくつかの実施形態では、キトサンは、米国特許出願公開第第2008/0254104号及び第2009/0062849号（その全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているような、ポリマーネットワークに組み込まれている。
【０１２６】
本発明のいくつかの実施形態で、生物学的活性剤は細胞を含む。本発明に従って、細胞は、限定することなく、幹細胞を含む場合があり、例えば、ヒト胚性幹細胞、胎児細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉幹細胞、自家移植拡張心筋細胞、脂肪細胞、全能性細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、幹細胞、造血性幹細胞、多能性幹細胞、骨髄由来前駆細胞、前駆細胞、心筋細胞、骨格細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単球、心筋細胞、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、マクロファージ、毛細血管内皮細胞、異種細胞、及び同種細胞等を含む場合がある。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施形態で、生物学的活性剤はタンパク質を含む。本発明に従って、タンパク質は、限定することなく、コラーゲン、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）鎖、糖タンパク質、サイトカイン、細胞表面付随性タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、血管新生増殖因子、内皮リガンド、マトリカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ、カドヘリン、免疫グロブリン、線維性コラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、アグリン、テスティカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質内ドメイン‐４４（ＣＤ４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ａ、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン（Ｆｎ）、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドジェン／エンタクチン、フィビュリンI、フィビュリンII、インテグリン、膜貫通分子、トロンボスポンジン、オステオポンチン、及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を含み得る。
【０１２８】
本発明のいくつかの態様において、生物学的活性剤は成長因子を含む。
本発明に従って、成長因子は、限定されないが、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ‐α）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）、線維芽細胞増殖因子‐２（ＦＧＦ‐２）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血管上皮増殖因子（VEGF）、肝細胞増殖因子（HGF）、インスリン様成長因子（IGF）、神経成長因子（NGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、腫瘍壊死因子アルファ（TNA-α）、及び胎盤増殖因子（PLGF）を含み得る。
【０１２９】
本発明のいくつかの実施形態では、ＥＣＭ組成物（及び/又はＥＣＭコア部材）は、特にスタチンおよびキトサンを含む。スタチンとキトサンの組み合わせが損傷又は罹患した生体組織に投与されたとき、その組み合わせによって示される相乗的な作用が、血管新生の誘導、宿主組織の増殖、バイオリモデリング、新組織と関連した構造体の再生（部位特異的な構造的および機能的特性とともに）を著しく高めることが見出された。
【０１３０】
本発明に従って、上で参照した生物学的活性剤は、任意の形態を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態において、生物活性成分又は複数の成分、例えば、シンバスタチン及び／又はキトサンは、マイクロカプセルを含み、それはその中に収容される薬剤が遅れて送達されるようにする。
【０１３１】
上述のとおり、本発明のいくつかの実施形態において、ECMベースの構造体又は「ECM神経再生部材」は、その上に配置された少なくとも一つのECM組成物層を有するECMコア部材を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ECMコア部材は管状の形状を有している。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、管状のECMコア部材は内部導管を備える。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ECM組成物層はECM組成物コーティングを含む。いくつかの実施形態では、ECM組成物層は、複数のECM組成物コーティングを含む。
【０１３５】
本発明に従って、種々の従来の手段（スプレーコート法、ディップ法等を含む）が、ECM神経再生部材の外表面にECM組成物をコーティングするために使用することができる
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ECM組成物の層はECM組成物シート部材を含む。いくつかの実施形態では、ECM組成物の層は複数のECM組成物シートを含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ECM組成物の層は、少なくとも1つのECM組成物コーティングと少なくとも一つのECM組成物シート部材を含む。
【０１３８】
図１Ｂに、本発明のECM神経再生部材の一実施形態が示されている。図１Ｂに示されているように、ECM神経再生部材１０は、管状のECMコア部材又は構造体１２と外側ECM組成物の層（図示の実施形態では、ECMシート１４を備える）を含む。図１Ｂに示され、下述されるように、いくつかの実施形態では、ECMシート１４は、ECMコア構造体１２及び少なく神経組織１００の一部の周りを包むように、設計され構成されている。
【０１３９】
上述のとおり、ECMコア構造体１２とECMシート１４は、少なくとも一つのECM材料を含むECM組成物から構成されて、ECM材料は少一つ以上の哺乳類の組織源由来のものであり、哺乳類は、小腸、大腸、胃、肺、肝臓を、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、組織周囲の成長エナメル、成長する骨の周囲の組織、及び任意の哺乳動物の器官からの胎児組織を含む。
【０１４０】
また、上述のとおり、ECM組成物はさらに、損傷した組織の治療及び/又は組織再生過程を容易にする一つ以上の追加の生物学的に活性な成分（一つ以上の薬物又は薬理組成物、例えば抗炎症剤を含む）を含むことができる。
【０１４１】
図１Ａに示されているように、本発明の一つの実施形態（神経組織１００の部分が完全に切除され、瘢痕組織１０２形を持っている場合）、瘢痕組織１０２は、最初に創面切除され、ECMコア構造体１２（図１Ｂを参照）で置き換えられる。ECMコア構造体１２及び創面切除された神経組織端部１０４、１０６は、次いで、図１Ｃに示されているように、ECM組成物シート１４で包まれる。
【０１４２】
図２Ａ−図２Ｃは、完全に切除されてはいないが、瘢痕組織１０８をもつ神経組織部分を示し、瘢痕組織１０８は同様に創面切除され、ECMコア構造体２０で置き換えられている。ECMコア構造体２０と神経組織１１０の領域は、次いで、図２Ｃに示されているように、ECM組成物シート２４で覆われている。
【０１４３】
図３に示されている本発明の他の実施形態では、神経組織１００は繊維形成部１０５の部分を有し、繊維形成部１０５の部分は、最初に除去され、創面切除されている。ECM組成物シート３４は、次いで創面切除領域及び神経組織１１０の部分の上に配置される。ECM組成物シート３４が、神経組織１００に付着されたあと、注射可能な（又は乳化された）ECM組成物２００が、神経組織100とECMシート３４との間の空間に注入される。
【０１４４】
本発明のさらなる実施形態では、神経経路が完全切除を受け、本発明のECMの神経再生部材が同様に使用される。図４に示されているように、この実施形態では、ECM神経再生部材４０は、PNSにおける天然神経再生の強化を可能にする完全長の導管４４を有するECMコア構造体４２を含む。
【０１４５】
本発明に従って、完全長をもつ二本足らずの導管４４から１００本を超える導管４４があってよい。
【０１４６】
本発明のいくつかの実施形態では、ECMの神経再生部材はまた、ECMコーティング又はシートのような外側ECM組成物層を含むことができる。
【０１４７】
本発明に従って、本発明のECM神経再生部材の損傷した神経組織又は切除された神経経路への展開時に、神経組織及び部位特異的な機能特性を有する構造体の再生を含む、変調された治癒が実施される。当業者には容易に理解されるように、本発明は、損傷又は罹患した神経組織を修復するための従来技術の方法及びシステムと比較して多数の利点を提供する。利点の中には、次のとおりです。
・効果的に神経再生機構を効果的に抑制し、神経栄養神経再生機構を強化する細胞外マトリックス（ECM）ベースの組成物、構造物及び方法を提供。
・損傷及び/又は罹患した神経組織の変調された治癒を誘導するECMベースの組成物、構造及び方法を提供。
・サイト固有の機能特性を持つ神経組織や構造の再生を誘導ECMベースの組成物、構造および方法を提供する。
・組織治癒プロセスの開始時に、炎症期（例えば、血小板又はフィブリンの沈着）を変調するECMベースの組成物、構造及び方法を提供。
・血管新生を含む、宿主組織の増殖およびバイオリモデリングを誘導ECMベースの組成物、構造及び方法を提供。
【０１４８】
本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、当業者は、種々の変更及び修正を本発明に加え、種々の用法及び条件に適合させ得る。このように、これらの変更及び修正は、適切に、公正に、及び意図されて、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内にある。
【図１Ａ】
2015533094.tif 000003
【図１Ｂ】
2015533094.tif 000004
【図１Ｃ】
2015533094.tif 000005
【図２Ａ】
2015533094.tif 000006
【図２Ｂ】
2015533094.tif 000007
【図２Ｃ】
2015533094.tif 000008
【図３】
2015533094.tif 000009
【図４】
2015533094.tif 000010
【国際調査報告】
2015533094.tif 000011