(57)【要約】本開示は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態、例えば心血管系疾患状態に関連する心筋代謝の変化を予防及び／又は治療するためのペルヘキシリン（２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン）の（−）鏡像異性体を使用することに関する。本開示のある実施例の実施形態は、必要とする対象における、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法を提供する。この方法は、他の鏡像異性体を実質的に含まない、有効量のペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ又は誘導体を対象に投与するステップを含む【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象における、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法であって、他の鏡像異性体を実質的に含まない、有効量のペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体及び／又は、医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
疾患、症状又は状態が心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疾患、症状又は状態が、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を包含する心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を包含する心筋症を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
対象における１つ又は複数の副作用を、ラセミペルヘキシリンの投与と比較して低減するステップを含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
１つ又は複数の副作用が肝毒性及び／又は神経障害を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（−）−ペルヘキシリンの投与により、対象における肝臓の脂質含有量及び／又は肝臓以外の組織の脂質含有量を実質的に増加させずに、肝臓のグリコーゲン含有量を増加させる、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
（−）−ペルヘキシリンの投与により、対象において、以下：グルコース利用の増加、心筋の乳酸利用の増加、心筋の乳酸蓄積の低下、長鎖脂肪酸利用の低下及び心臓効率の上昇の１つ又は複数が生じる、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
対象が、以下の特性：虚血、組織ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋の増加、組織ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下、嫌気的解糖の亢進、脂肪酸β−酸化の亢進、クレアチンリン酸濃度の低下、酸化的リン酸化の低下、インスリン耐性の亢進及びＡＴＰに対するクレアチンリン酸の比の低下の１つ又は複数を有する、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量により、以下の範囲：０．０５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０１．２０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜１．２０ｍｇ／Ｌ及びそれらの間の部分的範囲すべてのうち、１つの血漿中濃度が生じる、請求項２〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
対象が低下したＣＹＰ２Ｄ６活性を有しているか否かを決定するステップを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、グルコース、インスリン、カリウム、インスリン増感剤及びグルカゴン様ペプチド−１の１つ又は複数を対象に投与するステップをさらに含む、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
疾患、症状又は状態が肝臓組織のエネルギー代謝の変化に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
疾患、症状又は状態がＩ型又はＩＩ型糖尿病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用。
【請求項１５】
必要とする対象における、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
必要とする対象において、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用。
【請求項１７】
必要とする対象における、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を包含する心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を包含する心筋症の１つ又は複数を予防及び／又は治療する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与する方法。
【請求項１８】
必要とする対象において、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を包含する心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を包含する心筋症の１つ又は複数を、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用。
【請求項１９】
必要とする対象における、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与する、方法。
【請求項２０】
必要とする対象において、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用。
【請求項２１】
副作用が低下したペルヘキシリンを投与する方法であって、必要とする対象に、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
対象が、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態に感受性がある、又は罹患している、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患、症状又は状態が心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患、症状又は状態が、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を包含する心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を包含する心筋症を含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
対象が、肝毒性及び／又は末梢神経障害に罹患している、又は感受性がある、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
対象における１つ又は複数の副作用を、ラセミペルヘキシリンの投与と比較して、低減するステップを含む、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
（−）−ペルヘキシリンの投与により、対象における肝臓の脂質含有量及び／又は肝臓以外の組織の脂質含有量を実質的に増加させずに、肝臓のグリコーゲン含有量を増加させる、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
（−）−ペルヘキシリンの投与により、対象において以下：グルコース利用の増加、心筋の乳酸利用の増加、心筋の乳酸蓄積の低下、長鎖脂肪酸利用の低下及び心臓効率の上昇の１つ又は複数を生じる、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
対象が、以下の特性：虚血、組織ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋の増加、組織ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下、嫌気的解糖の亢進、脂肪酸β−酸化の亢進、クレアチンリン酸濃度の低下、酸化的リン酸化の低下、インスリン耐性の亢進及びＡＴＰに対するクレアチンリン酸の比の低下の１つ又は複数を有する、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量により、以下の範囲：０．０５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０１．２０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜１．２０ｍｇ／Ｌ及びそれらの間の部分的範囲すべてのうち、１つの血漿中濃度が生じる、請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
必要とする対象における、ペルヘキシリンの投与に関連する１つ又は複数の副作用を低減する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
必要とする対象において、ペルヘキシリンの投与に関連する１つ又は複数の副作用を低減するための薬剤の製造における実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用。
【請求項３３】
副作用が低下した薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用。
【請求項３４】
虚血性心疾患、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、心筋症、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症の１つ若しくは複数に感受性がある、又は罹患している対象における心臓障害を低減する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を、対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
虚血性心疾患、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、心筋症、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症の１つ若しくは複数に感受性がある、又は罹患している対象における心臓障害を低減する薬剤の製造における実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用。
【請求項３６】
実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
（−）−鏡像異性体がペルヘキシリン全体の９０％以上を構成する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
２５〜２５０ｍｇの（−）−ペルヘキシリンを含む、請求項３６又は３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
必要とする対象に一日一回投与される場合、以下の範囲：０．０５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０１．２０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜１．２０ｍｇ／Ｌ及びそれらの間のすべての部分的範囲のうち、１つの血漿中濃度が生じる量の（−）−ペルヘキシリンを含む、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
必要とする対象に投与される場合、実質的な肝毒性及び／又は神経障害を引き起こさない、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法であって、必要とする対象に、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するための作用剤をスクリーニングする方法であって；
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を選択するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する作用剤として同定するステップ
を含む、方法。
【請求項４３】
肝毒性が低下した及び／又は神経障害が低下した、心臓の代謝作用薬をスクリーニングする方法であって：
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を選択するステップ
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を、肝臓の脂肪酸代謝を実質的に亢進させずに肝臓の炭水化物の代謝を亢進させる作用剤として同定するステップ、及び
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を、肝毒性が低下した及び／又は神経障害が低下した心臓の代謝作用薬として同定するステップ
を含む、方法。
【請求項４４】
組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を治療するための、副作用が低下した処置計画であって：
必要とする対象に、他の鏡像異性体を実質的に含まない、有効量のペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体及び／又は、医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を投与するステップ；並びに
場合により、疾患、症状又は状態を治療するための、１つ又は複数の他の化合物を投与するステップ
を含む、処置計画。
【請求項４５】
（−）−ペルヘキシリンを用いた治療に適している必要とする対象を同定する方法であって、以下の特性：虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を包含する心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を包含する心筋症、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、組織ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋の増加、組織ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下、嫌気的解糖の亢進、脂肪酸β−酸化の亢進、クレアチンリン酸濃度の低下、酸化的リン酸化の低下、インスリン耐性の亢進、及びＡＴＰに対するクレアチンリン酸の比の低下の１つ又は複数を有する必要とする対象を同定するステップを含む方法。
【請求項４６】
（−）−ペルヘキシリンの治療効果を最適化する方法であって：
（−）−ペルヘキシリンを必要とする対象に投与するステップ；
第２の所定量に応じた第１の所定レベル未満の（−）−ペルヘキシリンのレベルを対象において決定するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの量を増加させ、続いて対象に投与するステップ
を含む、方法。
【請求項４７】
（−）−ペルヘキシリンの治療効果を最適化する方法であって：
（−）−ペルヘキシリンを必要とする対象に投与するステップ；
第２の所定量に応じた第１の所定レベルを超える（−）−ペルヘキシリンのレベルを対象において決定するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの量を減少させ、続いて、対象に投与するステップ
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
優先権の主張
[0001]本出願は、２０１２年９月５日に出願された米国仮特許出願第６１／６９７，２１４号及び２０１２年９月５日に出願されたオーストラリア仮特許出願第２０１２９０３８５０号の両方に対する優先権を主張し、両仮特許出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［分野］
[0002]本開示は、一般的に、心血管関連疾患状態に関連する心筋代謝の変化を含むが、それに限定されない組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するためのペルヘキシリン（２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン）の（−）鏡像異性体の使用に関する。
【０００３】
［背景］
[0003]多くの疾患、症状及び状態は、組織のエネルギー代謝が乱れた直接的又は間接的な結果であることが、次第に明らかとなってきている。例えば、心筋代謝の変化は、次第に心血管疾患の多くの形態において基礎的な欠陥として認識されてきている。エネルギー代謝の変化は、糖尿病及び代謝症候群などの疾患とも関連する。
【０００４】
[0004]心血管疾患、例えば虚血性心疾患及び心不全は、大半の先進国の保険制度において著しい費用の負担を強いている。虚血性心疾患は、臨床的には、狭心症又は心筋梗塞として現れ、心不全の主な原因である。虚血性心疾患は大半の先進国で死亡及び病的状態の主な原因であり、患者の大部分は虚血性心疾患によって障害を生じ、日常生活に介助を必要としている。さらに、人口高齢化、心筋梗塞の生存率の改善並びに糖尿病率及び肥満率の上昇により、心不全の有病率の上昇も引き起こされる。
【０００５】
[0005]虚血性心疾患の現在の治療は、一般的に、血行動態変化に関与して、心筋の酸素に関する供給と需要の間における不均衡を改善する。しかし、多くの患者は、従来の薬物を最大量にしても、症候をきたし続けている。心不全の治療、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−遮断薬、アルドステロン拮抗薬及び利尿剤は、収縮期心不全に有益であるが、種々の欠点を有しており、また拡張期心不全の処置に有意な影響を及ぼすこともない。
【０００６】
[0006]心筋代謝の変化が虚血性心疾患及び心不全を含む心血管疾患の多くの形態において、基礎的な欠陥として次第に認識されるようになってきているので、心筋のエネルギー代謝を改善する代謝作用薬が心血管疾患の重要な新しい薬効分類として新たに浮上してきた。
【０００７】
[0007]ペルヘキシリンは、抗狭心症薬として使用されている代謝作用薬である。ペルヘキシリンは、キラル化合物であり、（＋）−及び（−）−鏡像異性体のラセミ（５０：５０）混合物として臨床的に使用される。ペルヘキシリンは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１を阻害することにより脂肪酸の代謝を低下させると考えられており、この酵素によって、長鎖脂肪酸がミトコンドリアに取り込まれる。それに対応する炭水化物利用を多くするシフトにより、心筋効率（単位酸素消費当たりで行われる動作）が上昇する、この酸素節約効果により、抗狭心症効果が説明される。
【０００８】
[0008]しかし、主に、重度の副作用、狭い範囲内に全身／血漿中濃度を維持する必要性、及び個人間及び個人内の薬物動態学的なばらつきが高く現れる複雑な代謝により、ペルヘキシリンの臨床的な使用は限定されてきた。
【０００９】
[0009]ペルヘキシリンの副作用は、典型的には、受容者の６０％超でみられる。最も共通して報告されている軽度の副作用は、頭痛、めまい、悪心及び嘔吐を含む。重度の副作用は、肝毒性及び末梢神経障害を含み、典型的には、０．６ｍｇ／Ｌ超の血漿中濃度でみられる。ペルヘキシリンの副作用は、ＣＹＰ２Ｄ６の変異による代謝障害を有する患者において特に顕著である。しかし、治療用血漿モニタリングにより同定されたこれらの代謝不良の患者において用量を変化させることにより、副作用を最小限に抑えることができる。
【００１０】
[0010]ペルヘキシリンの副作用が重度であるにもかかわらず、ラセミ薬剤は、オーストラリア及びニュージーランドでは、難治性狭心症患者、又は他の標準的な抗狭心症での治療が禁忌とされる患者の処置には、決定的に重要な位置を占めると依然として考えられている。ペルヘキシリンは、急性冠不全症候群の処置にも次第に使用されるようになっている。しかし、これは、厳格な又は狭い範囲内で全身／血漿中濃度を維持して、薬剤の臨床的な毒性を管理するために、血漿中濃度の綿密なモニタリングを必要とする。
【００１１】
[0011]ペルヘキシリン又はペルヘキシリンの誘導体を使用することは有利であり、重度の副作用は抑制され、及び／又は全身／血漿中濃度の厳格なモニタリング及び制御を維持する必要がなくなるであろう。ある状況においては、より低い用量のペルヘキシリン又はその誘導体を使用することは、有利となるであろう。したがって、ペルヘキシリンの使用に関連した、前述及び他の問題に取り組む必要がある。
【００１２】
［概要］
[0012]少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を含有する化学組成を特徴付ける１つの方法は、偏光ビームによる組成物に対する効果によるものである。平面偏光ビームがキラル化合物の溶液を通過する際に、出現した光の偏光面が元の平面に対して回転する。この現象は光学活性として知られており、偏光面を回転させる化合物は光学的に活性であるといわれる。化合物の鏡像異性体の一方は、偏光ビームを一方向に回転させ、もう一方の鏡像異性体は、光ビームを逆方向に回転させるであろう。時計回りに偏光を回転させる鏡像異性体は（＋）−鏡像異性体であり、偏光を反時計回りに回転させる鏡像異性体は（−）−鏡像異性体である。
【００１３】
[0013]立体化学的な純度は、それぞれの鏡像異性体が異なる有効性を有する、又は異なる活性を有する可能性があるため、ヒト用途の医薬組成物に使用される生物活性物質に重要なことがある。鏡像異性体の１つは、望ましい最適な生物学的活性を提示することが多い。さらに、組成物又は作用剤に他の鏡像異性体が存在すると、ある副作用を引き起こす、又は悪化させる恐れがある。実質的に純粋な鏡像異性体の形態での生物学活性物質の投与は、望ましいことがあり、具体的には、この物質は望ましい生物学的活性を呈する。したがって、ラセミ化合物の鏡像異性体への分割は、薬理学的活性物質の調製プロセスに重要なステップであることが多い。一部の例では、化合物の鏡像異性体は、純粋に異なる効果を有する。他の例では、医薬品又は臨床的効果は認められない可能性がある。また、いずれの鏡像異性体も活性、又は片方のみが活性の可能性がある。これらの因子は、実証試験の厳格性なしでは決定できない、又は前もって予測できない。
【００１４】
[0014]ペルヘキシリンの（＋）−鏡像異性体は、ラセミペルヘキシリンの臨床的な効力の主因であることが多いが、その理由は、投与される際に、（−）−鏡像異性体より高い血漿中濃度で存在するため、及び（−）−鏡像異性体ほど効率的に代謝されないためであることが、以前の研究により示唆されている。（＋）−ペルヘキシリンの濃度が、（−）−鏡像異性体よりはるかに遺伝的変異性に依存していないことも、そのような研究により示唆されている。
【００１５】
[0015]ラセミペルヘキシリンを投与する際に観察された肝毒性及び神経障害の重度の副作用は、（＋）−鏡像異性体に予想外なことに関連し、（−）鏡像異性体に関連していないという認識に本開示は基づいている。（＋）−鏡像異性体の投与は、肝臓の脂質含有量の増加及び肝臓のグリコーゲンの減少に関連する一方、（−）−鏡像異性体は、反対に、肝臓のグリコーゲンの増加に関連する他に、肝臓の脂質含有量に影響を有さないことが見出された。（＋）−ペルヘキシリンのみが、ヒトにおいて肝毒性を引き起こす血漿中濃度と同様の濃度で、肝脂肪変性を引き起こすことが、これらの研究により示される。（＋）−ペルヘキシリンは、神経知覚機能の有意な低下も引き起こした一方で、（−）−ペルヘキシリンは引き起こさなかったことも、末梢神経機能の試験により実証された。
【００１６】
[0016]心不全の動物モデルでは、（−）−鏡像異性体は、（＋）−鏡像異性体よりも心臓障害の予防に有効であることが見出されたが、いずれの鏡像異性体も類似した抗炎症性の潜在能力及び酸化的ストレスを低下させる能力を保持することが見出された。（−）−鏡像異性体も、（＋）−鏡像異性体よりはるかに強力なピルビン酸デヒドロゲナーゼのリン酸化反応（すなわち不活化）の阻害因子であり、（−）−鏡像異性体は、より効率的な炭水化物利用に関連し、したがって代謝作用薬として臨床的に有用であることが示される。
【００１７】
[0017]本開示のある例示的な実施形態は、必要とする対象において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法であって、他の鏡像異性体を実質的に含まない、有効量のペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体及び／又は、医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１８】
[0018]本開示の他の模範的な実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【００１９】
[0019]本開示のある別の実施形態は、必要とする対象において、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２０】
[0020]本開示のある実施形態は、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を対象において予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【００２１】
[0021]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症を、予防及び／又は治療する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与する方法を提供する。
【００２２】
[0022]本開示のある実施形態は、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数を、対象において予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【００２３】
[0023]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【００２４】
[0024]本開示のある実施形態は、対象において、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与する方法を提供する。
【００２５】
[0025]本開示のある実施形態は、副作用を抑制するペルヘキシリンを投与する方法であって、必要とする対象に、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２６】
[0026]本開示のある実施形態は、ペルヘキシリンの投与に関連する１つ又は複数の副作用を対象において低減する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２７】
[0027]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、ペルヘキシリンの投与に関連する１つ又は複数の副作用を低減するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【００２８】
[0028]本開示のある実施形態は、薬剤の製造における、副作用を抑制する実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【００２９】
[0029]本開示のある実施形態は、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
[0030]本開示のある実施形態は、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数に感受性がある、又は罹患している対象において心臓障害を低減する方法であって、実質的にエナンチオピュアな有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３１】
[0031]本開示のある実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するための作用剤をスクリーニングする方法であって：
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を選択するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する作用剤として同定するステップ
を含む方法を提供する。
【００３２】
[0032]本開示のある実施形態は、肝毒性が低下した及び／又は神経障害が低下した心臓の代謝作用薬をスクリーニングする方法であって：
（−）−ペルヘキシリンの誘導体を選択するステップ、
（−）−ペルヘキシリンの誘導体を、肝臓の脂肪酸代謝を実質的に亢進させずに、肝臓の炭水化物代謝を亢進させる作用剤として同定するステップ
（−）−ペルヘキシリンの誘導体を、肝毒性が低下した及び／又は神経障害が低下した心臓の代謝作用薬として同定するステップ
を含む方法を提供する。
【００３３】
[0033]本開示のある実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を処置するための、副作用が低下した処置計画であって：
必要とする対象に、他の鏡像異性体を実質的に含まない、有効量のペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体及び／又は、医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を投与するステップ；並びに
場合により、疾患、症状又は状態を処置するための１つ又は複数の他の化合物を投与するステップ
を含む処置計画を提供する。
【００３４】
[0034]本開示のある実施形態は、（−）−ペルヘキシリンを用いた処置に適している対象を同定する方法であって、以下の特性：虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、組織ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋の増加、組織ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下、嫌気的解糖の亢進、脂肪酸β−酸化の亢進、クレアチンリン酸濃度の低下、酸化的リン酸化の低下、インスリン耐性の亢進及びＡＴＰに対するクレアチンリン酸の比の低下の１つ又は複数を有する対象を同定するステップを含む方法を提供する。
【００３５】
[0035]本開示のある実施形態は、（−）−ペルヘキシリンの治療効果を最適化する方法であって：
（−）−ペルヘキシリンを必要とする対象に投与するステップ；
第２の所定量に応じた第１の所定レベル未満の（−）−ペルヘキシリンのレベルを、対象において決定するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの量を増加させ、続いて対象に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【００３６】
[0036]本開示のある実施形態は、（−）−ペルヘキシリンの治療効果を最適化する方法であって：
（−）−ペルヘキシリンを必要とする対象に投与するステップ；
第２の所定量に応じた第１の所定レベルを超えた、（−）−ペルヘキシリンのレベルを、対象において決定するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの量を減少させ、続いて対象に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【００３７】
[0037]模範的な実施形態は、添付される図面と共に例示的な実施形態の以下の詳細な説明と併せてより適切に理解され、認識されるであろう。以下の図の説明は、例示的な実施形態を説明する目的のためにすぎず、本開示に関して限定することを意図するものではないことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
詳細な説明
【図１】対照（ＣＯＮＴ）のＤａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉラット、及びイソプレナリン（５０ｍｇ／ｋｇ）を、単体で（ＩＳＯ）又は２００ｍｇ／ｋｇ／日の（＋）−、（−）−若しくはラセミペルヘキシリンでの２週間の前処置後に注入した同ラットにおける血漿トロポニンＴの濃度を示す図である。ＣＯＮＴに対して＊＝Ｐ＜０．０５、＊＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＊＝Ｐ＜０．００１、ＩＳＯに対して＋＋＋＝Ｐ＜０．００１
【図２】ビヒクル（Ｃｏｎｔ）、ラセミ（Ｒａｃ）、（＋）−又は（−）−ペルヘキシリンを用いて８週間にわたり処置したＤａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉラット（ｎ＝４）における肝臓の脂質及びグリコーゲン含有量の平均（ｓｄ）の組織学的評価（％視野面積）を示す図である（＊ｐ＜０．０５対Ｃｏｎｔ）。
【図３】肝臓の（＋）−ペルヘキシリン濃度に対するＡ）脂質又はＢ）グリコーゲン含有量、及びＣ）肝臓の（−）−ペルヘキシリン濃度に対するグリコーゲン含有量の直線回帰分析を示す図である。対照ラット及び純粋な鏡像異性体又はラセミ化合物で処置したラットからデータをプールした。
【図４】ビヒクル（Ｃｏｎｔ）、ラセミ（Ｒａｃ）、（＋）−又は（−）−ペルヘキシリンを用いて８週間にわたり処置したＤａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉラット（ｎ＝４）において肢逃避反応閾値（ｇ）の平均（ｓｄ）を示す図である（＊ｐ＜０．０５対Ｃｏｎｔ）。
【図５】スーパーオキシドの形成を阻害のパーセンテージを測定することにより決定される、（＋）−及び（−）−ペルヘキシリンによるヒト好中球のＮＯＸ２活性の濃度依存性阻害を示す図である。
【図６】Ａ：２００ｍｇ／ｋｇ／日の純粋な鏡像異性体又はラセミ化合物をその後８週間にわたって投与した、肝臓（白色の棒）、心臓（斜線の棒）及び血漿（黒色の棒）の（＋）−及び（−）−ペルヘキシリン濃度（１００ｍｇ／ｋｇ当量の鏡像異性体投与に調整した濃度が示されている）；並びにＢ：肝臓（白色の棒）及び心臓（斜線の棒）に対応する組織対血漿濃度比を示す図である。（＋）−ＰＸに対して肝臓にて＃Ｐ＜０．０５；（＋）−ＰＸに対して心臓にて＊ｐ＜０．０５；Ｒ−（＋）−ＰＸに対して肝臓にて％ｐ＜０．０５；Ｒ−（＋）−ＰＸに対して血漿にて＄ｐ＜０．０５；Ｒ（＋）−Ｐｘに対して心臓にて＠ｐ＜０．０５。
【図７】対照（ＣＯＮＴ）Ｄａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉラット、及びイソプレナリン（５０ｍｇ／ｋｇ）を単体で（ＩＳＯ）又は２００ｍｇ／ｋｇ／日の（＋）−、（−）−若しくはラセミペルヘキシリンでの２週間の前処置後に注入した同ラットにおける心筋障害の半定量組織学的スコアを示す図である。文章に記載されているように、データを、ラットのスコア０〜１（なし若しくは軽度）、又は＞１（中等度から重度）に分けた。ＩＳＯに対して＊＝Ｐ＜０．０５カイ二乗；ＣＯＮＴに対して＊＊＝Ｐ＜０．０５。
【図８】対照（ＣＯＮＴ）Ｄａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉラット、及びイソプレナリン（５０ｍｇ／ｋｇ）を単体で（ＩＳＯ）又は２００ｍｇ／ｋｇ／日の（＋）−、（−）−若しくはラセミペルヘキシリンでの２週間の前処置後に注入した同ラットの心臓組織の免疫組織化学後の、ＴＸＮＩＰ染色の範囲（％の視野として）を示す図である。ＣＯＮＴに対して＋＝Ｐ＜０．０５、＋＋＝Ｐ＜０．０１；ＩＳＯに対して＊＝Ｐ＜０．０５；ＩＳＯに対して^＝Ｐ＝０．０５
【図９】パネルＡは、対照（ＣＯＮＴ）Ｄａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉラット、及びイソプレナリン（５０ｍｇ／ｋｇ）を単体で（ＩＳＯ）又は２００ｍｇ／ｋｇ／日の（＋）−、（−）−若しくはラセミペルヘキシリンでの２週間の前処置後に注入した同ラットにおける総ピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質含有量を示し、パネルＢはリン酸化ピルビン酸デヒドロゲナーゼ含有量を示す図である。ＩＳＯに対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１
【００３９】
[0047]背景技術の欄を含む、本明細書に記載されているすべての公報及び参考文献は、参照により、その全体が本明細書に明確に組み込まれる。しかし、組み込まれた公報又は参考文献の両方で見出されるあらゆる類似した用語、又は同一の用語に対して、本文書で明示的に示される、又は定義される用語、次いで本文書で明白に示されるそれらの用語の定義又は意味が、すべての点で統制するものとする。さらに、本明細書におけるあらゆる従来技術に対する参考文献は、この従来技術がいかなる国においても共通一般知識の一部を形成することの承認又はあらゆる形態の示唆ではなく、そのように解釈すべきでもない。
【００４０】
[0048]本明細書で開示されている例示的な実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するための、ペルヘキシリンの実質的に純粋な（−）−鏡像異性体の使用に部分的に関連し、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する作用剤の同定に部分的に関連する。
【００４１】
[0049]開示されているある実施形態は、１つ又は複数の利点の組み合わせを有することができる。例えば、本明細書で開示されている実施形態の利点の一部は、以下：組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法の改善；ラセミペルヘキシリンの投与に関連する副作用及び／又は毒性を抑制する、疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法；より低い用量のペルヘキシリンを使用して、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する能力；ペルヘキシリンの医薬製剤の改善；モニタリングへの依存を低下させ、及び／又は薬剤の濃度を調節したペルヘキシリンを投与する能力；薬剤を使用した予防及び／又は治療における信頼性の改善；様々な種類の応答者における薬剤の忍容性の改善；ＣＹＰ２Ｄ６活性が低下した対象、及びＣＹＰ２Ｄ６活性が十分な対象における安全性プロファイルの改善；ペルヘキシリン投与に適している対象を同定する能力の改善；組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態の予防及び／又は治療に使用するための代謝作用薬を同定する新たな方法；例えば、投資に対してより多くの見返りを実現するべく患者の順守を予測するために使用される患者別の、又は層別したデータセットを向上させることにより、薬物管理又は予測分析論の順守を管理する能力；当業界における１つ又は複数の利点を提供すること；又は、有用な商用の選択を提供することの１つ又は複数を含む。ある実施形態の他の利点は、本明細書で開示されている、或いは１つ又は複数の実施形態を実践する際に認識され得る。
【００４２】
[0050]ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体を０〜１００％含有する治療用組成物、及びそのような組成物の使用は、本明細書に記載されている実施形態の範囲内に含まれる。模範的な実施形態の１つでは、本開示は、鏡像異性体として実質的に純粋（「エナンチオピュアな」）ペルヘキシリンのマイナス異性体の使用に関し、特に、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するための、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリンの使用に関する。本開示は、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリンを含む医薬組成物にも関し、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するための作用剤の同定にも関する。
【００４３】
[0051]個別のペルヘキシリン化合物の鏡像異性体を調製／単離するためのあらゆる技術が使用でき、光学的に純粋で適切な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩の形成、若しくはジアステレオマー付加物への誘導体化に続く分離を使用したラセミ化合物の分割を含む。他の方法、例えばキラル酸を沈殿させる古くからの技術を用いて、鏡像異性体を分離させることもでき、これは出願ＥＰ８２８，７０２及び国際公開第００／３２５５４号並びに米国特許出願第４，５７１，４２４号に記載されており、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。当業者に公知のさらに他の方法、及びその一般的な変化形、並びに／又は本明細書に記載されているものと同様の後の手順及びその一般的な変化形、並びに／又は、例えば、Ｄａｖｉｅｓら、Ｊ  Ｃｈｒｏｍ  Ｂ、８３２（２００６年）１１４〜１２０頁；Ｊａｑｕｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４８（１９７１年）４６１７〜４６２０頁；Ｐｏｌｌｎｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４年、５２、３２４４〜３２５２頁、Ｇａｙｅｎ、Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２００５年、４、５５６〜５７８頁、Ｓｈｉｒｌｅｙら、Ｊ  Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、３４８１〜３４８５頁、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、４４、３３５５〜３３６８頁、Ｅｓａｋｉ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６年、６２、１０９５４〜１０９６１頁、Ｋｏｇｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９６３年、通巻第４巻、１８２、米国特許第５，８８３，２５４号、Ｃａｔｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ  １９６７年、１３、１２０４頁、米国特許第５，０２５，０３１号、Ｈａｒａｄａ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１年、９、２９５５〜２９６８頁、米国特許出願第５，２９２，７４０号及びＨｏｐｆｇａｒｔｎｅｒら、Ｊ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９６年、３７、６９〜７６頁で見出された手順及びそれらに記載されている参考文献、及びそれらの一般的な変化形。
【００４４】
[0052]本開示は、鏡像異性体として実質的に純粋なペルヘキシリン化合物の異性体を含有する組成物の実施形態、及びそのような組成物の使用を例証するが、ペルヘキシリンのラセミ（５０：５０）混合物と比較して、本明細書に記載されている様々な要因の１つ又は複数による有利な治療効果をさらに達成することを除き、本開示は、ペルヘキシリンの立体異性体混合物の使用を含む他の例示的な実施形態を意図することを当業者は認識するであろう。一態様では、例えば、模範的な実施形態は、ペルヘキシリン化合物が約６０重量％以上の（−）−鏡像異性体及び約４０重量％以下の（＋）−鏡像異性体；約７０重量％以上の（−）−鏡像異性体及び約３０重量％以下の（＋）−鏡像異性体；約８０重量％以上の（−）−鏡像異性体及び約２０重量％以下の（＋）−鏡像異性体；約９０重量％以上の（−）−鏡像異性体及び約１０重量％以下の（＋）−鏡像異性体；約９５重量％以上の（−）−鏡像異性体及び約５重量％以下の（＋）−鏡像異性体；約９９重量％以上の（−）−鏡像異性体及び約１重量％以下の（＋）−鏡像異性体；並びにそれらの間の部分的範囲すべてのものから構成される組成物を含む。
【００４５】
[0053]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法を提供する。
【００４６】
[0054]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法であって、他の鏡像異性体を実質的に含まない、有効量のペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体及び／又は、医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００４７】
[0055]本明細書に記載されている本開示を理解しやすくするために、いくつかの用語を下に定義する。一般的に、本明細書に記載されている有機化学、医薬品化学及び薬理学に関する本明細書で使用される命名法及び検査法は、一般的に周知されており、当業界で共通して用いられる。特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する業界で共通して理解される意味と、一般的に同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に対して、複数の定義がある場合は、特に指定のない限り、本節の意味が優先される。
【００４８】
[0056]本明細書で使用されている単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に具体的に指定のない限り、複数の物品を指すことができる。
【００４９】
[0057]本明細書の値の範囲に関する記述は、本明細書にて指示がない限り、範囲内のそれぞれ分離した値を個々に指す、簡単な方法としての役割を果たすことしか意図しておらず、それぞれ分離した値は、本明細書に個々に列挙されているものとして明細書に組み込まれる。特定の範囲の値が示されている場合、文脈に明らかな指示がない限り、それぞれの値は、その範囲の上限及び下限の間において、下限の単位である第１０番目まで介在し、指定の範囲において、他のあらゆる指定の値及び介在する値がそこに含まれることが理解される。より小さい部分的範囲もすべて含まれる。これらのより小さい範囲の上限及び下限もそこに含まれ、指定の範囲において明確に排除される限界を示す。
【００５０】
[0058]「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、詳細な値に対する許容できる誤差を意味し、値の測定又は決定の仕方に部分的に依存する。ある実施形態において、「約」は、１又は１を超える標準偏差を意味し得る。先行する用語「約」が列挙された範囲又は値に適用される場合、この用語は、範囲における偏差内の近似値、又は測定方法から当業界で公知の又は予想される値を表す。疑いをなくすために、範囲又は指定される範囲内のあらゆる値そのものの前に「約」という用語を明確に記載していない、本明細書で指定されているあらゆる範囲は、上記偏差内の近似値を包含するそのような用語を含むと理解されるものとする。
【００５１】
[0059]「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語及び関連した用語、例えば「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」は、対象における１つ又は複数の症候の発生を遅らせる、妨害する、停止する、又は抑制する観点、並びに／又は対象に障害が生じる危険性を低下させる観点から、望ましい薬理学的及び／又は生理的な効果を得ることを指す。
【００５２】
[0060]「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語、及び関連した用語、例えば「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、対象の症状を改善する、対象における１つ若しくは複数の症候の進展若しくは原因を無効にする、軽減する、回復する、停止する、抑制する、緩和する、及び／若しくは遅延する、対象を部分的若しくは完全に安定させる、１つ若しくは複数の症候を退縮させる、又は対象における疾患、症状若しくは状態を治癒する観点から、薬理学的及び／又は生理学的な効果を得ることを指す。
【００５３】
[0061]「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレットなど）、ウサギ目、イノシシ科（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ科、イヌ科、ネコ科などを含むが、それらに限定されない動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、例えば哺乳類の対象、例としてヒト患者に対して、本明細書では互換的に使用される。
【００５４】
[0062]スクリーニング方法に対して使用される「ペルヘキシリンの修飾形態」という用語は、ペルヘキシリンの化学的、構造的、異性体又は立体異性体誘導体を指す。
【００５５】
[0063]ある実施形態において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態は、組織のエネルギー代謝障害、組織のエネルギー代謝低下、組織のエネルギー代謝機能不全、基質の取り込み、保存及び／若しくは利用の変化、並びに／又はＡＴＰ、クレアチンリン酸の合成、保存及び／若しくは利用の変化に関連する疾患、症状又は状態を含む。
【００５６】
[0064]ある実施形態において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態は、心臓組織のエネルギー代謝の変化又は障害に関連する疾患、症状又は状態を含む。
【００５７】
[0065]ある実施形態において、疾患、症状又は状態は、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数を含む。
【００５８】
[0066]ある実施形態において、疾患、症状又は状態は、肝臓組織のエネルギー代謝の変化に関連する。
【００５９】
[0067]ある実施形態において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病である。
【００６０】
[0068]ある実施形態において、対象はヒト対象である。ある実施形態において、対象は哺乳類対象であり、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  ａｎｉｍａｌ）（例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）（例えばイヌ又はネコ）並びに実験動物、例えばサル、ウサギ、マウス、モルモット及びスナネズミを含む他種の動物である。本開示の獣医用途は考慮されている。
【００６１】
[0069]ある実施形態において、対象は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態に罹患している。ある実施形態において、対象は、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態に罹患している。
【００６２】
[0070]ある実施形態において、対象は、肝臓組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態に罹患している。
【００６３】
[0071]ある実施形態において、対象は、肝脂肪疾患及び／又は脂肪性肝炎に罹患している。この点において、（−）−ペルヘキシリンは、肝脂肪疾患又は脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＳＨ）に罹患している対象における使用に対してより安全であり、忍容性により優れるであろうことが想定される。
【００６４】
[0072]ある実施形態において、対象は、末梢神経障害に罹患している。この点において、（−）−ペルヘキシリンは、末梢神経障害に罹患している対象における使用に対してより安全であり、忍容性により優れるであろうことが想定される。
【００６５】
[0073]ある実施形態において、対象は、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数に罹患している。
【００６６】
[0074]ある実施形態において、対象は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病に罹患している。
【００６７】
[0075]ある実施形態において、対象は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態に感受性がある。ある実施形態において、対象は、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態に感受性がある。
【００６８】
[0076]ある実施形態において、対象は、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数に感受性がある。
【００６９】
[0077]ある実施形態において、対象は、肝臓組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態に感受性がある。
【００７０】
[0078]ある実施形態において、対象は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病に感受性がある。
【００７１】
[0079]ある実施形態において、対象は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態に罹患する増大した危険性又は増大した尤度を有する。ある実施形態において、対象は、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態に罹患する増大した危険性又は増大した尤度を有する。
【００７２】
[0080]ある実施形態において、対象は、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数に罹患する増大した危険性又は増大した尤度を有する。
【００７３】
[0081]ある実施形態において、対象は、肝臓組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態に罹患する増大した危険性又は増大した尤度を有する。
【００７４】
[0082]ある実施形態において、対象は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病に罹患する増大した危険性又は増大した尤度を有する。
【００７５】
[0083]ある実施形態において、対象は、以下の特性：虚血、組織ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋の増加、組織ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下、嫌気的解糖の亢進、脂肪酸β−酸化の亢進、クレアチンリン酸濃度の低下、酸化的リン酸化の低下、インスリン耐性の亢進及びＡＴＰに対するクレアチンリン酸の比の低下の１つ又は複数を有する。前述の特性を試験及び／又は同定する方法は、当業界で公知である。
【００７６】
[0084]ある実施形態において、（−）−鏡像異性体により、すべての対象、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６活性が低下した及び／又はＣＹＰ２Ｄ６活性が十分な対象において、安全性プロファイルが改善する。ある実施形態において、（−）−鏡像異性体により、ＣＹＰ２Ｄ６活性が低下した対象、及び／又はＣＹＰ２Ｄ６活性が十分な対象において、安全性プロファイルが改善する。ヒトＣＹＰ２Ｄ６タンパク質の受託番号は、Ｇｅｎｂａｎｋ  ＣＡＧ３０３１６である
【００７７】
[0085]ある実施形態において、「必要とする」対象は、ペルヘキシリンを代謝する能力が低下している。ある実施形態において、対象は、低下したＣＹＰ２Ｄ６活性を有している。ある実施形態において、（−）−ペルヘキシリンの使用により、ＣＹＰ２Ｄ６活性が低下した対象において安全性プロファイルが改善する。
【００７８】
[0086]ある実施形態において、方法は、他の鏡像異性体を実質的に含まない、有効量のペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体及び／又は、医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む。
【００７９】
[0087]「ペルヘキシリン」という用語は、化合物２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジンを指し、これは、以下の化学構造：
【化１】
2015527375.tif 000002
を有する。
【００８０】
[0088]ペルヘキシリンは、キラル炭素原子（＊）について２つの鏡像異性体、（＋）−鏡像異性体及び（−）−鏡像異性体の形態で存在する。偏光を時計回りに回転させる鏡像異性体は（＋）−鏡像異性体であり、偏光を反時計回りに回転させる鏡像異性体は（−）−鏡像異性体である。
【００８１】
[0089]「ペルヘキシリン」という用語は、親化合物の医薬として許容できる塩（例えばマレイン酸塩、塩酸塩又は乳酸塩）、親化合物のプロドラッグ、ペルヘキシリンの化学誘導体及び／又は立体異性体誘導体も含み、前述のものは親化合物と実質的に同じ性質を有する。
【００８２】
[0090]ある実施形態において、ペルヘキシリンは実質的にエナンチオピュアであり、実質的に他の鏡像異性体を含まない、単一の鏡像異性体から構成される形態である。
【００８３】
[0091]ある実施形態において、ペルヘキシリンは、単一の鏡像異性体から構成され、９５％超が単一の鏡像異性体から構成される。ある実施形態において、ペルヘキシリンは、単一の鏡像異性体から構成され、約９６％、９７％、９８％又は９９％超が単一の鏡像異性体から構成される。
【００８４】
[0092]ある実施形態において、ペルヘキシリンは、単一の鏡像異性体から構成され、５％未満しか他の鏡像異性体から構成されない。ある実施形態において、ペルヘキシリンは、単一の鏡像異性体から構成され、約４％、３％、２％又は１％未満しか他の鏡像異性体から構成されない。
【００８５】
[0093]別の例示的な実施形態は、障害を治療するために、必要とする対象に投与される、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体の治療効果を最適化する（例えば、治療効果を増強することにより、又は有害副作用若しくは毒性を低減することにより）方法を含む。
【００８６】
[0094]例示的な実施形態の１つにおいて、この方法は、ペルヘキシリンの実質的に純粋な鏡像異性体を、ペルヘキシリンにより治療できる障害（例えば、対象において組織のエネルギー代謝の変化した状態を示す障害）を有する対象に投与するステップ；所定量に応じた所定レベル未満である、対象におけるペルヘキシリンの鏡像異性体のレベルを決定又は測定し、ペルヘキシリンの鏡像異性体の量を増加させて、続いて対象に投与するステップを含む。
【００８７】
[0095]別の例示的な実施形態において、この方法は、ペルヘキシリンの実質的に純粋な鏡像異性体を、ペルヘキシリンにより治療できる障害（例えば、対象における組織のエネルギー代謝が変化した状態を示す障害）を有する対象に投与するステップ；対象において、所定量に応じた所定レベルを超えるペルヘキシリンの鏡像異性体のレベルを決定又は測定し、ペルヘキシリンの鏡像異性体の量を減少させ、続いて対象に投与するステップを含む。
【００８８】
[0096]処置した対象におけるペルヘキシリンの鏡像異性体の濃度レベルは、あらゆる適切な方法、例えば、血漿又は赤血球を使用した高速液体クロマトグラフィー又は他の測定手段を使用して決定できる。所定量は、本明細書にさらに記載されている、又は当業界で公知の障害を治療するために、当業者により決定されるあらゆる量であってよい。
【００８９】
[0097]ある実施形態において、ラセミペルヘキシリンの投与と比較して、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体を投与することにより、１つ又は複数の副作用を抑制する。
【００９０】
[0098]ある実施形態において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法は、ラセミペルヘキシリンの投与と比較して、対象における１つ又は複数の副作用を低減するステップを含む。
【００９１】
[0099]ある実施形態において、１つ又は複数の副作用は、肝毒性、神経障害及び低血糖の１つ又は複数を含む。ある実施形態において、１つ又は複数の副作用は、肝毒性及び／又は神経障害を含む。
【００９２】
[00100]ある実施形態において、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体の投与により、対象において、肝臓の脂質含有量及び／又は肝臓以外の組織の脂質含有量を実質的に増加させずに肝臓のグリコーゲン含有量を増加させる。
【００９３】
[00101]ある実施形態において、（−）−ペルヘキシリンの投与により、対象において、以下：グルコース利用の増加、心筋の乳酸利用の増加、心筋の乳酸蓄積の低下、長鎖脂肪酸利用の低下及び心臓効率の上昇の１つ又は複数が生じる。
【００９４】
[00102]本明細書で使用されている「有効量」という用語は、作用剤を必要とする対象に投与する場合に、予防及び／又は治療に影響を及ぼすために十分な作用剤（例えば、ペルヘキシリンの鏡像異性体）の量を指し、その量自体が「治療有効量」である。有効量は、例えば、使用される作用剤の特定の活性、対象における疾患、症状又は状態の重度、年齢、身体的条件、他の疾患状態の存在、及び対象の栄養状態を含むいくつかの要因に応じて変化するであろう。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は臨床家により求められる、細胞、組織、系、動物若しくはヒトの生物学的又は医学的反応を導くために十分な化合物の量も指す。
【００９５】
[00103]「活性成分」「活性剤」及び「活性物質」という用語は、障害の１つ又は複数の症候を治療、予防又は回復するために、単体で、又は、１つ若しくは複数の医薬として許容できる賦形剤及び／又は担体と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。
【００９６】
[00104]「薬剤」及び「治療剤」という用語は、障害の１つ又は複数の症候を治療、予防又は回復するために、対象に投与される化合物、又はその医薬組成物を指す。
【００９７】
[00105]本明細書で使用されている「障害」という用語は、「疾患」、「症候群」及び「症状」（医学的状態の場合）という用語と一般的に同義であり、互換的に使用されることを意図しており、この場合、いずれも対象の体又はその一部に、異常な状態（例えば、組織のエネルギー代謝の変化）を反映し、この状態は、通常の機能を害し、典型的には特徴的な兆候及び症候が現れる。
【００９８】
[00106]ある実施形態において、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体は、以下の非限定的な範囲：１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ；１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ；１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ；１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ；１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ；１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ；１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ；１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ；１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ；１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ；及び１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、及びそれらの間の部分的範囲すべてのうち、１つに及ぶ量で対象に投与される。
【００９９】
[00107]ある実施形態において、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体は、２．４ｍｇ／ｍｌ以下、２．２ｍｇ／ｍｌ以下、２．０ｍｇ／ｍｌ以下、１．８ｍｇ／ｍｌ以下、１．６ｍｇ／ｍｌ以下、１．４ｍｇ／ｍｌ以下、１．２ｍｇ／ｍｌ以下、１．０ｍｇ／ｍｌ以下、０．８ｍｇ／ｍｌ以下、０．６ｍｇ／ｍｌ以下、０．４ｍｇ／ｍｌ以下、０．２ｍｇ／ｍｌ以下、０．１ｍｇ／ｍｌ以下又は０．０５ｍｇ／ｍｌ以下の血漿中濃度を生じる量で対象に投与される。ある実施形態において、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体は、２．４ｍｇ／ｍｌ以上、２．２ｍｇ／ｍｌ以上、２．０ｍｇ／ｍｌ以上、１．８ｍｇ／ｍｌ以上、１．６ｍｇ／ｍｌ以上、１．４ｍｇ／ｍｌ以上、１．２ｍｇ／ｍｌ以上、１．０ｍｇ／ｍｌ以上、０．８ｍｇ／ｍｌ以上、０．６ｍｇ／ｍｌ以上、０．４ｍｇ／ｍｌ以上、０．２ｍｇ／ｍｌ以上、０．１ｍｇ／ｍｌ以上、又は０．０５ｍｇ／ｍｌ以上の血漿中濃度を生じる量で対象に投与される。
【０１００】
[00108]ある実施形態において、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体は、以下の非限定的な範囲：０．０１〜０．６ｍｇ／Ｌ；０．０２５〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．０７５〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．１〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．１２５〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．２〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．３〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．４〜０．６ｍｇ／Ｌ、０．５〜０．６ｍｇ／Ｌ、：０．０１〜０．５ｍｇ／Ｌ；０．０２５〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．０７５〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．１〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．１２５〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．２〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．３〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．４〜０．５ｍｇ／Ｌ、０．０１〜０．４ｍｇ／Ｌ；０．０２５〜０．４ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．４ｍｇ／Ｌ、０．０７５〜０．４ｍｇ／Ｌ、０．１〜０．４ｍｇ／Ｌ、０．１２５〜０．４ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．４ｍｇ／Ｌ、０．２〜０．４ｍｇ／Ｌ、０．３〜０．４ｍｇ／Ｌ、０．０１〜０．３ｍｇ／Ｌ；０．０２５〜０．３ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．３ｍｇ／Ｌ、０．０７５〜０．３ｍｇ／Ｌ、０．１〜０．３ｍｇ／Ｌ、０．１２５〜０．３ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．３ｍｇ／Ｌ、０．２〜０．３ｍｇ／Ｌ、０．０１〜０．２ｍｇ／Ｌ；０．０２５〜０．２ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．２ｍｇ／Ｌ、０．０７５〜０．２ｍｇ／Ｌ、０．１〜０．２ｍｇ／Ｌ、０．１２５〜０．２ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．２ｍｇ／Ｌ、０．０１〜０．１ｍｇ／Ｌ；０．０２５〜０．１ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．１ｍｇ／Ｌ、０．０７５〜０．１ｍｇ／Ｌ、０．０１〜０．０７５ｍｇ／Ｌ；０．０２５〜０．０７５ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．０７５ｍｇ／Ｌ、０．０１〜０．０５ｍｇ／Ｌ；０．０２５〜０．０５ｍｇ／Ｌ、又は０．０１〜０．０２５ｍｇ／Ｌ、及びそれらの間の部分的範囲すべてのうち、１つの血漿中濃度を生じる量で対象に投与される。
【０１０１】
[00109]ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量により、０．６ｍｇ／Ｌ未満の血漿中濃度が生じる。ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量により、以下の範囲：０．０５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜１．２０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、及び０．１５〜１．２０ｍｇ／Ｌ及びそれらの間の部分的範囲すべてのうち、１つの血漿中濃度が生じる。
【０１０２】
[00110]ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇの負荷用量を含む。ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、１５０ｍｇ以下又は２００ｍｇ以下の負荷用量を含む。ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、５０ｍｇ以上、１００ｍｇ以上、１５０ｍｇ以上又は２００ｍｇ以上の負荷用量を含む。
【０１０３】
[00111]ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇの維持用量を含む。ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、１５０ｍｇ以下又は２００ｍｇ以下の維持用量を含む。ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、５０ｍｇ以上、１００ｍｇ以上、１５０ｍｇ以上又は２００ｍｇ以上の維持用量を含む。維持用量は、例えば毎日、隔日、週に２回、週に１回又は２週に１回投与される。
【０１０４】
[00112]ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、本明細書に記載されている負荷用量と共に、本明細書に記載されている維持用量を含む。負荷用量は、適切な期間、例えば５〜７日にわたって与えられる可能性があり、維持用量も適切な期間にわたって与えられる可能性があることが理解されるであろう。ある実施形態において、維持用量は、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、１年又は無期限の期間で与えられる可能性がある。
【０１０５】
[00113]ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、５〜７日間にわたって、１日１回１００〜１５０ｍｇ、及びその後１日１回５０ｍｇを含み、又は５〜７日にわたって１日１回５０〜１００ｍｇ及びその後１日１回５０ｍｇを含む。ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、１週間１回５０〜７５ｍｇ、又は１週間１回２５〜５０ｍｇを含む。ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量は、負荷用量なしで、継続的に１日１回５０ｍｇを含む。５〜７日にわたり１日１回１００〜１５０ｍｇ及びその後１日１回５０ｍｇ、又は５〜７日にわたり１日１回５０〜１００ｍｇ及びその後１日１回５０〜１００ｍｇ以上。
【０１０６】
[00114]ペルヘキシリンの鏡像異性体は、適切な形態で対象に投与され得る。この点に関して、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」又は「提供する（ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）」という用語は、ペルヘキシリンの鏡像異性体を投与するステップ、及び／又はペルヘキシリンの塩、プロドラッグ又は誘導体を投与するステップを含み、対象の体内で有効量の活性剤を形成するであろう。この用語は、全身（例えば、注射、例として静脈注射、錠剤、丸剤、カプセル剤で経口的に、又は医薬品の全身投与に有用な他の剤形により）及び局所（例えば、クリーム剤、液剤、坐剤、舌下剤など、局所経口投与用の液剤、例えば洗口液を含む）の投与経路を含む。薬剤投与の方法は、一般的に当業界で公知である。
【０１０７】
[00115]ペルヘキシリンの鏡像異性体は、単体で投与できる、又は他の治療剤及び／又はペルヘキシリンの鏡像異性体の活性を向上させる、安定させる、若しくは維持する作用剤と混合させて送達できる。
【０１０８】
[00116]ある実施形態において、方法は、別の活性剤、例えば１つ又は複数の代謝作用薬、若しくは他の作用剤、例えばＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、グルコース、インスリン、カリウム、インスリン増感剤及びグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）１つ又は複数を、対象に投与するステップをさらに含む。
【０１０９】
[00117]ある実施形態において、投与ビヒクル（例えば、丸剤、錠剤、インプラント、注射剤）は、ペルヘキシリンの鏡像異性体及び追加の作用剤（複数可）の両方を含有する。
【０１１０】
[00118]投与の方法は、併用治療も含み得る。この点に関して、対象は、本明細書に記載されているペルヘキシリンの鏡像異性体と共に、別の薬剤又は治療法で処置される、又はそれらを施される。この併用治療は、対象が最初にある作用剤を用いて、次いで他の作用剤を用いて処置される、又は２つ以上の治療法が同時に行われる継続治療になり得る。
【０１１１】
[00119]「併用すること（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」又は「併用（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒａｔｉｏｎ）」は、２つ以上の治療又は活性剤を、一度にまとめて投与することを指す。２つ以上の治療又は活性剤は、単一の剤形又は「併用投与単位」に同時に製剤化できる、又は別々に製剤化し、続いて、併用投与単位に、典型的には静脈内投与又は経口投与用に組み合わせることができる。他の投与経路用の投与単位は、考慮されている。
【０１１２】
[00120]その投与単位を必要とする対象に投与する場合、有効な投与量は、投与様式、症状及びその重度、並びに治療される対象に関連した様々な身体的要因に応じて変化し得る。本明細書で論じられているように、適切な一日量は、約１μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。一日投与量は、投与経路及び投与されるペルヘキシリンの鏡像異性体の性質によって異なると予想される。ある実施形態において、この方法は、増加した用量及び／又は繰り返し用量のペルヘキシリンの鏡像異性体を対象に投与するステップを含む。ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は経口的に投与される。ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、注射、例えば静脈注射により投与される。ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、非経口的に投与される。ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、肺への直接導入、例えばエアロゾル投与、噴霧投与及び肺への滴下により投与される。ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、インプラントにより投与される。ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、皮下、関節内、直腸内、鼻腔内、眼内、経膣又は経皮的注入により投与される。他の投与経路は考慮されている。
【０１１３】
[00121]本明細書に記載されている、ペルヘキシリンの鏡像異性体を含有する医薬組成物は、一度に、又は複数回の時間間隔をおいて投与できる。処置の正確な投与量及び持続時間は、年齢、体重、及び治療される患者の症状によって変化する可能性があることは理解されており、公知の試験実施計画書を使用して、又は、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験又は診断データの外挿により経験的に決定できる。特定の個人に対しては、特定の投与計画は、個人の必要性、並びに製剤を投与する者、又は投与を監督する者の専門家としての判断に従って、経時的に調整されるべきであることもさらに理解される。
【０１１４】
[00122]患者の症状が改善しない場合、医師の裁量で、患者の障害の症候を回復させるために、そうでなければ制御又は制限するために、化合物の投与は絶えず、つまり、患者の生存期間の全体を含む長期間にわたって行われ得る。患者の状態が実際に改善した場合、医師としての裁量で化合物の投与を、継続的に与えることができる、又は一定期間、一時的に延期することができる（すなわち、「休薬期間」）。
【０１１５】
[00123]発生した患者の症状を改善すると、必要に応じて維持用量が投与される。続いて、症候に応じて、疾患、障害又は症状の改善が保たれるレベルまで、投与量若しくは投与頻度、又はその両方を低下させることができる。しかし、患者は、あらゆる症候の再発時に、断続的な処置を長期間必要とする。
【０１１６】
[00124]「静脈内投与」は、物質を静脈へと直接的に投与することである。「経口投与」は、物質が口腔を経て摂取される投与経路であり、例えば薬物がいかなる経口粘膜とも直接的に接触しないように管に入れることによって行わない限り、口腔、唇下及び舌下投与、並びに腸内投与と気道を経由する投与を含む。治療剤の経口投与用の典型的な形態は、錠剤又はカプセル剤の使用を含む。
【０１１７】
[00125]「放出制御賦形剤」という用語は、従来の即放剤形に対して、剤形に由来する活性物質を放出する期間、又は場所を調節することが主な機能である賦形剤を指す。
【０１１８】
[00126]「非放出制御賦形剤」という用語は、従来の即放剤形に対して、剤形に由来する活性物質を放出する期間、又は場所を調節することが主な機能に含まれない賦形剤を指す。
【０１１９】
[00127]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、即放製剤として投与される。「即放製剤」という用語は、治療剤又は活性剤を短期間のうちに体内で急速に放出するように設計された製剤である。
【０１２０】
[00128]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、放出制御製剤、放出調節製剤、持続放出製剤又は徐放製剤として投与される。
【０１２１】
[00129]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、持続放出製剤として投与される。「持続放出製剤」という用語は、治療剤又は活性剤を長期間にわたり体内で徐々に放出するように設計されている製剤である。
【０１２２】
[00130]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、徐放製剤として投与される。
【０１２３】
[00131]ペルヘキシリンの鏡像異性体は、適切な方法により、放出制御製剤、放出調節製剤、持続放出製剤又は徐放製剤に製剤化できる。例えば、放出調節製剤及び徐放製剤は、一般的には、米国特許第８，１７３，７０８号、米国特許第４，６０６，９０９号及び米国特許第４，７６９，０２７号に記載されている通りである（そのそれぞれが、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１２４】
[00132]例えば、製剤は、非常に多くの個々にコーティングした、又はマイクロカプセル化した単位を含むことができ、この単位は、対象の胃において製剤（例えば丸剤又は錠剤）が分解する時に利用可能となる。個々にコーティングした、又はマイクロカプセル化した単位のそれぞれは、難溶性の活性物質の粒子を含有する、断面で実質的に均質な核を含有することができ、この核は、胃の条件に実質的に耐性であるが、胃腸管で広がる条件下で浸食されやすいコーティングを用いてコーティングされる。
【０１２５】
[00133]徐放製剤は、ペルヘキシリンの鏡像異性体を含有する透水性のポリマー性マトリックスを用いてコーティングし、続けて、透水性フィルムを用いて二重にコーティングし、そのフィルム内部に分散した水溶性微粒子細孔を形成する材料が含有されている医薬として許容できる材料（例えば、砂糖／デンプン、塩及びロウ）の丸剤にも関与し得る。
【０１２６】
[00134]或いは、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、多層の放出制御型の薬の剤形を使用した製剤で調製できる。この剤形は、複数のコーティングした粒子を含有し、それぞれが、ペルヘキシリンの鏡像異性体を含有する核の周囲に複数の層を有し、それにより、核及び活性成分の少なくとも１つの他の層が放出制御バリア層により二重にコーティングされ、ひいては多層コーティングした粒子の放出制御層が少なくとも２つ得られる。
【０１２７】
[00135]ある実施形態において、方法は、対象が、ペルヘキシリンの低代謝者でないかどうかを決定するステップを含む。対象が低代謝者でないかどうか、又は対象が低代謝者であるかどうかを決定する方法は、当業界で公知である。
【０１２８】
[00136]ある実施形態において、鏡像異性体として実質的に純粋な（すなわち、エナンチオピュアな）（−）−ペルヘキシリン（及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ又は誘導体）が医薬組成物又は薬剤の製造に使用される。ある実施形態において、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン（及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ又は誘導体）が、組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するための医薬組成物及び／又は薬剤の調製に使用される。
【０１２９】
[00137]本開示のある実施形態は、組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【０１３０】
[00138]本開示のある実施形態は、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
[00139]ある実施形態において、医薬組成物又は薬剤では、組成物又は薬剤におけるペルヘキシリン全体の９０％以上が（−）−鏡像異性体から構成される。ある実施形態において、医薬組成物又は薬剤では、組成物又は薬剤におけるペルヘキシリン全体の９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上又は９９％以上、及びそれらの間の部分的範囲すべてが（−）−鏡像異性体から構成される。
【０１３２】
[00140]ある実施形態において、組成物又は薬剤は、２５〜２５０ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、及びそれらの間の部分的範囲すべてを含む。ある実施形態において、組成物又は薬剤は、２５ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、５０ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、７５ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、１００ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、１２５ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、１５０ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、１７５ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、２００ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、２２５ｍｇの（−）−ペルヘキシリン若しくは２５０ｍｇの（−）−ペルヘキシリン、又はほぼ前述の量の（−）−ペルヘキシリンを含む。ある実施形態において、組成物又は薬剤は、２５ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン、５０ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン、７５ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン、１００ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン、１２５ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン、１５０ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン、１７５ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン、２００ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン若しくは、２２５ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリン又は２５０ｍｇ以下の（−）−ペルヘキシリンを含む。
【０１３３】
[00141]ある実施形態において、組成物又は薬剤は、有効量の（−）−ペルヘキシリンを含み、組成物又は薬剤を必要とする対象に１日１回投与される場合、本明細書に記載されている血漿中濃度が生じる。
【０１３４】
[00142]ある実施形態において、組成物又は薬剤は、有効量の（−）−ペルヘキシリンを含み、組成物又は薬剤を必要とする対象に１日１回投与される場合、以下の範囲：０．０５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０１．２０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜１．２０ｍｇ／Ｌ及びそれらの間の部分的範囲すべてのうち、１つの血漿中濃度を生じる。
【０１３５】
[00143]ある実施形態において、組成物又は薬剤は、それらを必要とする対象に投与される場合、実質的な肝毒性及び／又は神経障害を引き起こさない。ある実施形態において、組成物又は薬剤は、それらを必要とする対象に投与される場合、当量のラセミペルヘキシリン又は（＋）−鏡像異性体を含む組成物又は薬剤の投与と比較して、肝毒性及び／又は神経障害の抑制を引き起こす。
【０１３６】
[00144]（−）−ペルヘキシリンを含む医薬組成物は、ラセミ化合物と比較して改善した安全性プロファイルを有するであろうこと、（−）−ペルヘキシリンの用量は、ラセミ化合物と比較して減少できるであろうこと、及び組成物は、脂肪肝疾患又は脂肪性肝炎に罹患した、又は感受性がある対象における使用に対して、ラセミ化合物よりも安全であろうことも想定される。
【０１３７】
[00145]（−）−ペルヘキシリンを含む医薬組成物は、肝脂肪疾患、脂肪性肝炎及び／又は末梢神経障害に罹患した、又は感受性がある対象における使用に対して、ラセミ化合物より安全であろうことも想定される。
【０１３８】
[00146]ある実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法であって、必要とする対象に、本明細書に記載されている医薬組成物又は薬剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３９】
[00147]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、医薬組成物の投与に適している医薬として許容できる担体と共に、医薬組成物を必要とする対象に提供される。
【０１４０】
[00148]担体は、本明細書に記載されている投与経路、標的組織の場所、送達されるペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体の形態、薬剤送達の時間経過などに基づいて選択できる。「医薬として許容できる担体」、「医薬として許容できる賦形剤」「生理学的に許容できる担体」又は「生理学的に許容できる賦形剤」という用語は、医薬として許容できる材料、組成物又はビヒクル、例えば液体又は固体賦形剤（ｌｉｑｕｉｄ  ｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｆｉｌｌｅｒ）、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料を指す。非限定的な例は、薬理学的には実質的に不活性であるあらゆる種類の固体、半固体又は液体賦形剤（ｓｏｌｉｄ，ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄ  ｏｒ  ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｌｅｒ）、希釈剤、カプセル化材料又は製剤助剤を含む。医薬として許容できる担体の例は生理食塩水である。他の生理学的に許容できる担体及びその製剤は、当業界で公知である。医薬として許容できる担体として役割を果たすことができる材料の例の一部は、砂糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸エチルセルロース及びセルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤、例えばココアバター及び坐剤ロウ；油、例えば落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；洗剤、例えばＴＷＥＥＮ８０；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液並びに他の非毒性の相溶性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味料及び芳香剤を含み、防腐剤及び抗酸化剤も存在し得る。「医薬として許容できる」材料のそれぞれは、医薬製剤の他の原料と適合させるべきである。過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応、免疫原性若しくは他の問題、又は合併症なしで、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触する使用に適し、妥当なベネフィット／リスク比に見合っていなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５年；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版；Ｒｏｗｅら、Ｅｄｓ．、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５年；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第３版；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．、Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７年；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬ��：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、２００４年）を参照されたい（そのそれぞれが参照により全体に組み込まれる）。
【０１４１】
[00149]ある実施形態において、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体は、医薬として許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグとして、医薬組成物で投与され得る、又は、医薬組成物に存在し得る。「医薬として許容できる塩」という用語は、医薬品産業で共通して使用される酸付加塩又は金属錯体を指す。金属錯体は、亜鉛、鉄などを含む。医薬として許容できる塩の調製に使用する適切な酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、Ａ−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（ｌＳ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、スベリン酸、吉草酸などを含むが、それらに限定されない。
【０１４２】
[00150]医薬として許容できる塩の調製に使用する適切な塩基は、無機塩基、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛又は水酸化ナトリウム；及び有機塩基、例えば、第一級、第二級、第三級及び第四級脂肪族及び芳香族アミンを含み、それらはＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、ＩＨ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、トロメタミンなどを含むが、それらに限定されない。
【０１４３】
[00151]本明細書で開示されている活性剤（（−）−ペルヘキシリン）はプロドラッグとしても設計でき、これは、本明細書で開示されている化合物の官能性誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に容易に変換できる。プロドラッグは、一部の状況では親化合物よりも投与しやすくなり得るため、有用なことが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親化合物は生物学的に利用不可能である。プロドラッグは、医薬組成物中で、親化合物を上回る向上した溶解度も有することができる。プロドラッグは、酵素性のプロセス及び代謝性の加水分解を含む様々な機構により、親薬剤に変換できる。Ｈａｒｐｅｒ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２年、４、２２１〜２９４頁；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ」のＭｏｒｏｚｏｗｉｃｈら、Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．、ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年；「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．、ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７年；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｗａｎｇら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９年、５、２６５〜２８７頁；Ｐａｕｌｅｔｔｉら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７年、２７、２３５〜２５６頁；Ｍｉｚｅｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８年、１１、３４５〜３６５頁；Ｇａｉｇｎａｕｌｔら、Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、６７１〜６９６頁；「Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」のＡｓｇｈａｒｎｅｊａｄ、Ａｍｉｄｏｎら、Ｅｄ．、Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１８５〜２１８頁、２０００年；Ｂａｌａｎｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０年、１５、１４３〜５３頁；Ｂａｌｉｍａｎｅ及びＳｉｎｋｏ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９年、３９、１８３〜２０９頁；Ｂｒｏｗｎｅ、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、２０、１〜１２頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、８６、１〜３９頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７年、１７、１７９〜９６頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２年、８、１〜３８頁；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６年、１９、１１５〜１３０頁；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５年、１１２、３６０〜３８１頁；Ｆａｒｑｕｈａｒら、Ｊ．Ｐｈαｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３年、７２、３２４〜３２５頁；Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１年、８７５〜８７７頁；Ｆｒｉｉｓ及びＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ��ｍ．Ｓｃｉ．１９９６年、４、４９〜５９頁；Ｇａｎｇｗａｒら、Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈαｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ、１９７７年、４０９〜４２１頁；Ｎａｔｈｗａｎｉ及びＷｏｏｄ、Ｄｒｕｇｓ  １９９３年、４５、８６６〜９４頁；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ及びＴｈａｋｋｅｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６年、１９、２４１〜２７３頁；Ｓｔｅｌｌａら、Ｄｒｕｇｓ  １９８５年、２９、４５５〜７３頁；Ｔａｎら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９年、３９、１１７〜１５１頁；Ｔａｙｌｏｒ、Ａ／ｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６年、１９、１３１〜１４８頁；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ及びＢｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７年、２、１４８〜１５５頁；Ｗｉｅｂｅ及びＫｎａｕｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９年、３９、６３〜８０頁；Ｗａｌｌｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９年、２８、４９７〜５０７頁を参照されたい。
【０１４４】
[00152]ある実施形態において、医薬組成物又は薬剤は、他の治療剤及び／又は活性成分の活性を向上させる、安定させる、又は維持する作用剤を含む。他の作用剤の例は、本明細書に記載されている。
【０１４５】
[00153]本明細書に記載されているペルヘキシリンの鏡像異性体を含有する経口製剤は、従来使用されていたあらゆる経口形態を含むことができ、その形態は、錠剤、カプセル剤、バッカル剤形態、トローチ剤、ロゼンジ剤及び経口液体、懸濁剤又は液剤を含む。カプセル剤は、活性化合物（複数可）と不活性賦形剤（ｉｎｅｒｔ  ｆｉｌｌｅｒ）及び／又は希釈剤、例えば医薬として許容できるデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、砂糖、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば結晶及び微結晶セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの混合物を含有し得る。有用な錠剤製剤は、従来の打錠、湿式造粒又は乾式造粒方法により作ることができ、医薬として許容できる希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤又は安定化剤を利用することができ、それらはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、滑石、乾燥デンプン及び粉砂糖を含む。表面改質剤は、非イオン性及びアニオン性表面改質剤を含む。表面改質剤の代表的な例は、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びトリエタノールアミンを含むが、それらに限定されない。経口製剤は、標準的な遅延製剤又は時限放出製剤を利用して、ペルヘキシリンの鏡像異性体の吸収を変化させることができる。経口製剤も、必要に応じて適切な可溶化剤又は乳化剤を含有する水又は果実ジュース中で活性成分を投与するステップからなっていてもよい。
【０１４６】
[00154]ある実施形態において、ペルヘキシリンの経口製剤は、ラクトース、メイズデンプン、スクロース及び精製した滑石の１つ又は複数を含有し得る。
【０１４７】
[00155]ある実施形態において、エアロゾルの形態で、ペルヘキシリンの鏡像異性体を気道に直接的に投与することが望ましい可能性がある。エアロゾル形態で投与するための製剤は当業界で公知である。
【０１４８】
[00156]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、非経口的に（例えば関節腔に直接的に）又は、腹腔内にも投与され得る。例えば、これらの化合物の溶液又は懸濁液は、非イオン化形態で、又は薬理学的に許容できる塩として、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと適切に混合される水中で調製できる。分散系は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物の中で調製できる。
【０１４９】
[00157]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、注射によっても投与してもよい。注射可能な使用に適している医薬品形態は、無菌の注射剤又は分散系を即席調製するために、無菌水溶液又は分散系及び無菌粉末を含む。担体は、溶媒又は分散媒体であってよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物及び植物油を含有する。
【０１５０】
[00158]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、静脈内投与してもよい。本明細書に記載されている、静脈内投与に適したペルヘキシリンの鏡像異性体を含有する組成物は、当業者により製剤化できる。
【０１５１】
[00159]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、経皮投与してもよい。経皮投与は、体の表面並びに上皮及び粘膜組織を含む体内経路の内側を通過するすべての投与を含むと理解される。そのような投与は、本明細書に記載されている調節因子、又は医薬として許容できるその塩をローション剤、クリーム剤、泡剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤、及び坐剤（直腸及び膣用）として使用して実行できる。
【０１５２】
[00160]経皮投与は、活性化合物及び担体を含有する経皮パッチの使用によっても達成でき、この担体は、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に非毒性であり、作用剤を全身吸収させるために皮膚を経由して血流に送達する。担体は、例えばクリーム及び軟膏、ペースト、ゲル及び閉塞デバイスの形態をいくらでもとってよい。クリーム及び軟膏は、粘性液体又は水中油又は油中水型の半固体エマルションであってよい。活性成分を含有するパラフィンに分散した吸収性粉末から構成されるペーストも適切なことがある。様々な閉塞デバイス、例えば、活性成分を含有する担体又はマトリックスの有無を問わず、活性成分を含有する貯留体を覆う半透膜を使用して、活性成分を血流中に放出できる。
【０１５３】
[00161]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、坐剤を手段としても投与され得る。坐剤の融点を変えるロウの添加の有無を問わず、坐剤製剤は、ココアバターを含む伝統的な材料及びグリセリンから作られ得る。水溶性坐剤ベース、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも使用できる。
【０１５４】
[00162]さらに多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、ペルヘキシリンの鏡像異性体の投与及び／又は薬剤又は医薬組成物への製剤に関連する、使用に適している。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｓｕｐｒａ．を参照されたい。
【０１５５】
[00163]ある実施形態において、エナンチオピュアなペルヘキシリン（及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ又は誘導体）を投与して、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する。
【０１５６】
[00164]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する方法であって、実質的にエナンチオピュアな治療有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５７】
[00165]ある実施形態において、エナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン（及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ又は誘導体）は、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を、予防及び／又は治療するための薬剤を必要とする対象において、その薬剤の製造に使用される。
【０１５８】
[00166]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【０１５９】
[00167]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数の予防及び／又は治療する方法を提供する。この方法は、実質的にエナンチオピュアな治療有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与する。
【０１６０】
[00168]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【０１６１】
[00169]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療する方法であって、実質的にエナンチオピュアな治療有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与する方法を提供する。
【０１６２】
[00170]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【０１６３】
[00171]ある実施形態において、エナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリンの投与により、副作用は対象において抑制される。
【０１６４】
[00172]本開示のある実施形態は、ラセミ化合物の投与と比較して、副作用が抑制されたペルヘキシリンを投与する方法を提供する。
【０１６５】
[00173]本開示のある実施形態は、副作用を抑制するペルヘキシリンを投与する方法であって、必要とする対象に、実質的にエナンチオピュアな治療有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６６】
[00174]対象の例は、本明細書に記載されている通りである。ある実施形態において、対象は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態に感受性がある、又は罹患している。ある実施形態において、対象は、組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態に感受性がある、又は罹患している。組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態の例は、本明細書に記載されている通りである。ある実施形態において、疾患、症状又は状態は、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する。ある実施形態において、疾患、症状又は状態は、虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症の１つ又は複数を含む。
【０１６７】
[00175]ある実施形態において、この疾患、症状又は状態は、肝臓組織のエネルギー代謝の変化に関連する。
【０１６８】
[00176]ある実施形態において、対象は、以下の特性：虚血、組織ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋の増加、組織ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下、嫌気的解糖の亢進、脂肪酸β−酸化の亢進、クレアチンリン酸濃度の低下、酸化的リン酸化の低下、インスリン耐性の亢進及びＡＴＰに対するクレアチンリン酸の比の低下の１つ又は複数を有する。
【０１６９】
[00177]ある実施形態において、ペルヘキシリンを投与する方法は、ラセミペルヘキシリンの投与と比較して、対象における１つ又は複数の副作用を低減するステップを含む。副作用の例は、本明細書に記載されている通りである。ある実施形態において、１つ又は複数の副作用は、肝毒性及び／又は末梢神経障害を含む。
【０１７０】
[00178]ある実施形態において、（−）−ペルヘキシリンの投与により、対象において、肝臓の脂質含有量及び／又は肝臓以外の組織の脂質含有量は実質的に増加せずに、肝臓のグリコーゲン含有量が増加する。
【０１７１】
[00179]ある実施形態において、（−）−ペルヘキシリンの投与により、対象において以下：グルコース利用の増加、心筋の乳酸利用の増加、心筋の乳酸蓄積の低下、長鎖脂肪酸利用の低下及び心臓効率の上昇の１つ又は複数が生じる。
【０１７２】
[00180]ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量により、本明細書に記載されている血漿中濃度が生じる。
【０１７３】
[00181]ある実施形態において、対象に投与される（−）−ペルヘキシリンの量により、以下の範囲：０．０５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．０５〜０１．２０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．３０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．６０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜０．９０ｍｇ／Ｌ、０．１５〜１．２０ｍｇ／Ｌ及びそれらの間の部分的範囲すべてのうち、１つの血漿中濃度が生じる。
【０１７４】
[00182]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、ペルヘキシリンの投与に関連する１つ又は複数の副作用を低減する方法であって、実質的にエナンチオピュアな治療有効量の（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７５】
[00183]本開示のある実施形態は、必要とする対象において、ペルヘキシリンの投与に関連する１つ又は複数の副作用を低減するための薬剤の製造における、実質的にエナンチオピュアな（−）−ペルヘキシリン及び／又は医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体の使用を提供する。
【０１７６】
[00184]ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体を含む生成物が得られる。
【０１７７】
[00185]本開示のある実施形態は、ペルヘキシリンの鏡像異性体を含む、組み合わせた生成物；並びにペルヘキシリンの鏡像異性体を必要とする対象に投与して、本明細書に記載されている疾患、症状又は状態の１つ又は複数を防ぐ、及び／又は治療するための説明書を提供する。
【０１７８】
[00186]本明細書に記載されている方法を行なうための製造キット又は物品を提供する本開示のある実施形態を示す。このキットは、本明細書に記載されている１つ又は複数の調節因子、作用剤、試薬、成分、組成物、製剤、生成物及び説明書を含み得る。この製造キット又は物品は、本明細書で開示されているように、望ましい量のペルヘキシリンの鏡像異性体（又はその医薬組成物）を少なくとも１つ有する容器（例えばボトル）を含むことができる。さらに、そのような製造キット又は物品は、使用するための指示をさらに含む。説明書は、容器に添付でき、又は容器を保持するパッケージに含むこともできる（例えば箱、又はプラスチック若しくはホイルバッグ）。
【０１７９】
[00187]本開示のある実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するためのキットであって、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体を含み、及び、場合により、必要とする対象において、ペルヘキシリンの鏡像異性体を投与するための指示書の１つ又は複数を含むキットを提供する。
【０１８０】
[00188]本開示のある実施形態は、新たな治療剤をスクリーニングする方法を提供する。
【０１８１】
[00189]ある実施形態において、新たな治療剤は、本明細書に記載されている疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するための候補作用剤である。ある実施形態において、新たな治療剤は、候補代謝作用薬である。ある実施形態において、新たな治療剤は、心臓の候補代謝作用薬である。
【０１８２】
[00190]本開示のある実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する作用剤をスクリーニングする方法であって：
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を選択するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する作用剤として同定するステップ
を含む方法を提供する。
【０１８３】
[00191]組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療する作用剤を同定する方法は、本明細書に記載されている通りである。
【０１８４】
[00192]組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態は、本明細書に記載されている通りである。ある実施形態において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態は、組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を含む。ある実施形態において、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態は、心臓組織のエネルギー代謝障害に関連する疾患、症状又は状態を含む。
【０１８５】
[00193]ある実施形態において、スクリーニングする方法は、動物又はヒト対象に対して候補作用剤を投与するステップ、及び候補作用剤の効果を試験するステップを含む。
【０１８６】
[00194]ある実施形態において、スクリーニングする方法は、候補作用剤を動物又はヒト対象に投与するステップ、及び候補作用剤の肝毒性及び／又は神経障害に対する効果を試験するステップを含む。ある実施形態において、スクリーニングする方法は、作用剤を、肝毒性及び／又は神経障害を抑制する作用剤として同定するステップを含む。候補作用剤によって引き起こされる肝毒性及び／又は神経障害の程度を決定する方法は、当業界で公知であり、また、本明細書に記載されている通りである。
【０１８７】
[00195]ある実施形態において、スクリーニングする方法は、候補作用剤を動物又はヒト対象に投与するステップ、及び候補作用剤の効果を代謝作用薬として試験するステップを含む。ある実施形態において、スクリーニングする方法は、作用剤を代謝作用薬として同定するステップを含む。ある実施形態において、代謝作用薬は、心臓の代謝作用薬である。
【０１８８】
[00196]ある実施形態において、スクリーニングする方法は、作用剤を動物又はヒト対象に投与するステップ、及び、作用剤が組織のエネルギー代謝を改善する効果を試験するステップを含む。ある実施形態において、スクリーニングする方法は、作用剤を、組織のエネルギー代謝をプロモートする作用剤として同定するステップを含む。
【０１８９】
[00197]ある実施形態において、スクリーニングする方法は、候補作用剤を動物又はヒトに投与するステップ、及び候補作用剤が炭水化物利用を改善する効果を試験するステップを含む。ある実施形態において、スクリーニングする方法は、候補作用剤を動物又はヒトに投与するステップ、及び候補作用剤が心臓の炭水化物利用を改善する効果を試験するステップを含む。
【０１９０】
[00198]ある実施形態において、スクリーニングする方法は、作用剤を動物又はヒト対象に投与するステップ、及び作用剤が肝臓の脂肪酸代謝を実質的に亢進させずに、肝臓の解糖又は炭水化物代謝を亢進させる効果を試験するステップを含む。ある実施形態において、スクリーニングする方法は、作用剤を、肝臓の脂肪酸代謝を実質的に亢進させずに、肝臓の解糖又は炭水化物代謝を亢進させる作用剤として同定するステップを含む。肝臓の脂肪酸代謝を実質的に亢進させずに、肝臓の解糖又は炭水化物代謝を亢進させる作用剤を同定する方法は当業界で公知である。
【０１９１】
[00199]本開示のある実施形態は、心臓の代謝作用薬をスクリーニングする方法を提供する。
【０１９２】
[00200]作用剤を、その活性に関して、心臓の代謝作用薬としてスクリーニングする方法は当業界で公知である。例えば、心不全／心筋症の動物モデルには、シリアンハムスター心筋症モデル、Ｐｆｅｆｆｅｒモデル（このモデルではラットに冠動脈結紮を施す）、ラットにおけるイソプレナリン誘導性心不全；ラットにおける大動脈バンド；遺伝子改変マウス系統の形態が、含まれる。作用剤の効果はそのような動物モデルにて調査できる。
【０１９３】
[00201]本開示のある実施形態は、心臓組織のエネルギー代謝の変化又は障害に関連する疾患、症状又は状態を予防及び／又は治療するための、代謝作用薬をスクリーニングする方法であって：
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を選択するステップ；及び
心臓組織のエネルギー代謝の変化又は障害に関連する疾患、症状又は状態を、予防及び／又は治療するための（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を代謝作用薬として同定するステップ
を含む方法を提供する。
【０１９４】
[00202]本開示のある実施形態は、肝毒性を抑制する、及び／又は神経障害を抑制する心臓の代謝作用薬をスクリーニングする方法を提供する。肝毒性を抑制する、及び／又は神経障害を抑制する作用剤を同定するステップを含む方法は、当業界で公知である。
【０１９５】
[00203]本開示のある実施形態は、肝毒性を抑制する、及び／又は神経障害を抑制する心臓の代謝作用薬をスクリーニングする方法であって：
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を選択するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を、肝臓の脂肪酸代謝を実質的に亢進させずに、肝臓の炭水化物代謝を亢進させる作用剤として同定するステップ、及び
（−）−ペルヘキシリンの修飾形態を、肝毒性を抑制する、及び／又は神経障害を抑制する心臓の代謝作用薬として同定するステップ
を含む方法を提供する。
【０１９６】
[00204]ある実施形態において、この方法は、ペルヘキシリンの修飾形態を動物又はヒト対象に投与するステップ、及びその能力を心臓の代謝作用薬として試験するステップを含む。ペルヘキシリンを投与する方法は、本明細書に記載されている通りである。
【０１９７】
[00205]本開示のある実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を治療するための、副作用を抑制する処置計画を提供する。
【０１９８】
[00206]本開示のある実施形態は、組織のエネルギー代謝の変化に関連する疾患、症状又は状態を治療するための、副作用が抑制する処置計画であって：
必要とする対象に、他の鏡像異性体を実質的に含まない、有効量のペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体及び／又は、医薬として許容できるその塩、プロドラッグ若しくは誘導体を投与するステップ；並びに
場合により、疾患、症状又は状態を治療するための、他の化合物の１つ又は複数を投与するステップ
を含む処置計画を提供する。
【０１９９】
[00207]本開示のある実施形態は、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体を用いた治療に適している対象を同定する方法を提供する。ある実施形態において、ペルヘキシリンの鏡像異性体は、（−）−鏡像異性体である。
【０２００】
[00208]本開示のある実施形態は、（−）−ペルヘキシリンを用いた治療に適している対象を同定する方法であって、以下の特性：虚血性心疾患、収縮期及び拡張期心不全を含む心不全、狭心症、難治性狭心症、心室肥大、鬱血性心筋症及び肥大型心筋症を含む心筋症、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、組織ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋の増加、組織ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下、嫌気的解糖の亢進、脂肪酸β−酸化の亢進、クレアチンリン酸濃度の低下、酸化的リン酸化の低下、インスリン耐性の亢進、及びＡＴＰに対するクレアチンリン酸の比の低下の１つ又は複数を有する対象を同定するステップを含む方法を提供する。
【０２０１】
[00209]本開示のある実施形態は、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体の治療効果を最適化する方法を提供する。ある実施形態において、治療効果を最適化する方法は、必要とする対象に、ペルヘキシリンの鏡像異性体を投与するステップを含む。必要とする対象へのペルヘキシリンの投与は、本明細書に記載されている通りである。
【０２０２】
[00210]ある実施形態において、治療効果を最適化する方法は、ペルヘキシリンの（−）−鏡像異性体を対象に投与するステップ、ペルヘキシリンの鏡像異性体のレベルを対象にて決定するステップ、及びペルヘキシリンの鏡像異性体の量を変化させ、続いて対象に投与するステップを含む。
【０２０３】
[00211]本開示のある実施形態は、（−）−ペルヘキシリンの治療効果を最適化する方法であって：
（−）−ペルヘキシリンを必要とする対象に投与するステップ；
第２の所定量に応じた第１の所定レベル未満である（−）−ペルヘキシリンのレベルを対象において決定するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの量を増加させ、続いて対象に投与するステップ
を含む方法を提供する
【０２０４】
[00212]本開示のある実施形態は、（−）−ペルヘキシリンの治療効果を最適化する方法であって：
（−）−ペルヘキシリンを必要とする対象に投与するステップ；
第２の所定量に応じた第１の所定レベルを超える（−）−ペルヘキシリンのレベルを対象において決定するステップ；及び
（−）−ペルヘキシリンの量を減少させ、続いて対象に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【０２０５】
[00213]ある模範的な実施形態が、以下の例のいくつかにより例示される。以下の説明は、詳細な実施形態について記載する目的のためにすぎず、上の説明に関して限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２０６】
［実施例１］
Ｉｎ  ｖｉｖｏでの心筋の保護
[00214]マレイン酸ペルヘキシリン（ラセミ化合物）をＳｉｇｍａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから得た。Ｄａｖｉｅｓ  ＢＪ、Ｈｅｒｂｅｒｔ  ＭＫ、Ｃｕｌｂｅｒｔ  ＪＡ、Ｐｙｋｅ  ＳＭ、Ｃｏｌｌｅｒ  ＪＫ、Ｓｏｍｏｇｙｉ  ＡＡら（２００６年）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｂ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ８３２（１）：１１４〜１２０頁に記載されている方法を使用して、純粋な（＋）−及び（−）−ペルヘキシリンをマレイン酸塩として調製した。
【０２０７】
[00215]心筋障害を間接的に測定するトロポニンＴを使用して、心不全を有するイソプレナリンモデルのラットにおける心筋障害に対する、ラセミペルヘキシリン、（＋）−ペルヘキシリン及び（−）−ペルヘキシリンの効果を調査した。心不全を有するイソプレナリンモデルのラットの使用は、Ｔｅｅｒｌｉｎｋ、Ｊ  Ｒ  ら（１９９４年）「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ−ｉｎｕｄｃｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ、７５：１０５〜１３頁に記載されている通りである。
【０２０８】
[00216]ビヒクル又は２００ｍｇ／ｋｇ／日のラセミ、（＋）−若しくは（−）−マレイン酸ペルヘキシリンを用いて、ＤＡラットを２週間にわたり処置し、１５日目に５０ｍｇ／ｋｇのイソプレナリンをｉ．ｐ．で注射することにより、心筋壊死を誘導し、対照である第２群（ｎ＝５）に対して生理食塩水をｉ．ｐ．注射で与えた。その後尾静脈穿刺による処置の３時間後に、収集した血漿における心臓のトロポニンＴレベルを測定した。
【０２０９】
[00217]データは図１に示されている。イソプレナリン処置により、トロポニンの有意な上昇が引き起こされ、これは、ラセミ又は（＋）−ペルヘキシリンのいずれかを用いた前処置に影響を受けなかったが、（−）−ペルヘキシリンを用いた前処置により予想外なことに悪化した（一元配置ＡＮＯＶＡ、平均±ｓｅｍとして示されるデータ）。
【０２１０】
[00218]（−）−ペルヘキシリンは心筋障害に予想外な悪影響を有するが、ラセミ化合物の投与の際に、又は（＋）−鏡像異性体に存在しないことが、このデータから示唆される。しかし、このデータは、（−）−鏡像異性体及び（＋）−鏡像異性体が、トロポニンＴ放出の異なる動態を有するという可能性によっても説明できる。トロピニンＴ放出の動態は実験において測定されず、（−）−ペルヘキシリンの投与により、（＋）−鏡像異性体の投与により観察される放出より速いトロポニンＴの放出（３時間時点で測定した）を引き起こす可能性がある。
【０２１１】
［実施例２］
肝臓グルコース及び脂肪酸利用に対するペルヘキシリンのエナンチオ選択性
[00219]ラセミペルヘキシリンに関連する重度の臨床的な肝毒性及び神経毒性（末梢神経障害）は、脂肪変性、リソソーム病変及びリン脂質症の漸進的発現により特徴付けられる。肝臓のミトコンドリアのβ−酸化が重度に及び長期的に阻害されること並びに後続の脂肪酸のトリグリセリドへのエステル化が亢進することにより、微小空胞変性が引き起こされる可能性があり、これは十分に確立された薬剤により誘導される肝毒性の機序である。
【０２１２】
[00220]したがって、本発明者らは、肝臓グルコース及び脂肪酸利用に対する各鏡像異性体の効果を調査した。
【０２１３】
[00221]成体のメスＤａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉ（ＤＡ）ラット（各群ｎ＝４）に、２００ｍｇ／ｋｇのビヒクル、ラセミ、（＋）又は（−）−マレイン酸ペルヘキシリンを２カ月間にわたり毎日投与した。マレイン酸ペルヘキシリン化合物を、ピーナッツペーストと混合し、標準的なラット固形飼料にコーティングして投与した。投与の５６日目、ラットに麻酔をかけ、ペルヘキシリンの鏡像異性体の濃度を決定するために心穿刺により血液を収集した。次いで、ラットを安楽死させ、ペルヘキシリンの鏡像異性体及び代謝産物の組織濃度並びに形態学的変化を決定するために肝臓、心臓及びニューロン組織を採取した。組織を半分に切り、電子顕微鏡法分析用に、いずれも直ちに液体窒素で瞬間冷凍させた、又は固定液中に入れた。
【０２１４】
[00222]組織を各寸法およそ０．５ｍｍの立方体に切断し、電子顕微鏡（ＥＭ）用固定剤（カコジル酸ナトリウム緩衝液中の４％ホルムアルデヒド及び１．５％グルタルアルデヒド、ｐＨ７．２）中にて１時間固定させた。固定させた組織を、カコジル酸ナトリウム緩衝液中の２％四酸化オスミウム中にて後固定した、２％酢酸ウラニルを用いて一括して染色し、７０％、９０％及び１００％エタノールにより脱水した。次いで組織を、１，２−エポキシプロパン、１，２−エポキシプロパン及びＰｒｏｃｕｒｅ８１２樹脂（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｒｔ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）の５０／５０混合物並びに１００％樹脂を二回交換して処理した。組織及び樹脂をＢｅｅｍカプセルに移し、９０℃のオーブンに一晩入れた。ガラスナイフを用いて組織ブロックの調査部分を切り、トルイジンブルーを用いて染色した。ダイヤモンドナイフ（Ｍｉｃｒｏ  Ｓｔａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＵＳＡ）を使用する、Ｐｏｒｔｅｒ−Ｂｌｕｍ超ミクロトーム（Ｓｏｒｖａｌｌ、Ｎｅｗｔｏｗｎ、ＵＳＡ）で薄片をおよそ１００ｎｍの厚さに切った。Ｒｅｙｎｏｌｄｓのクエン酸鉛を用いて薄片を染色し、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｈ−６００透過電子顕微鏡（Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ  １９８３）で検査した。グリコーゲン及び脂質を同定し、総含有量を視野のパーセンテージとして測定した。
【０２１５】
[00223]５６日目に、安楽死させる前に、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験を使用してニューロン機能を測定した。各繊維の厚さは、一定量の圧力（グラム単位）に対応する。下部をメッシュフローリングに置き換えた特別設計のプラスチック容器に、各ラットを入れた。ラットを１０〜１５分放置して新たな環境で落ち着かせた。メッシュフローリングの真下から肢の底面へとｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを昇順に、フィラメントが曲がるまで当て、そこで合計１０秒間保持した。１０秒間以内に肢が引っ込められた場合、陽性反応を記録した。フィラメントにより陽性反応が６回誘導された場合、そのフィラメントに対応するグラムは、肢逃避反応閾値として記録した。
【０２１６】
[00224]図２は、ビヒクル（Ｃｏｎｔ）、ラセミ（Ｒａｃ）、（＋）−又は（−）−ペルヘキシリンで８週間にわたって処置したＤＡラット（ｎ＝４）（＊ｐ＜０．０５対Ｃｏｎｔ）における、肝臓脂質及びグリコーゲン含有量（％面積）の平均（ｓｄ）を組織学的評価により示す。
【０２１７】
[00225]Ｄａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉ（ＤＡ）ラットについて、（−）−ペルヘキシリン（０．２２〜０．３９ｍｇ／Ｌの血漿中濃度）は、肝臓グリコーゲンを有意に増加させたが、脂質に効果を有さないことが図２で示されているデータにより提示された一方、（＋）−ペルヘキシリン（０．５２〜０．８０ｍｇ／Ｌ血漿中濃度で）は、肝臓の脂質を有意に増加させ、また、グリコーゲンを減少させたと思われる（図１）。
【０２１８】
[00226]肝臓のグルコース及び脂肪酸利用に対するペルヘキシリンのｉｎ  ｖｉｖｏ効果に関する有意なエナンチオ選択性がデータにより実証される。提示されているデータから、（＋）−ペルヘキシリンのみが、ヒトにおいて肝毒性を引き起こす血漿中濃度と同様の濃度で、肝脂肪変性を引き起こすことが明らかに示される。
【０２１９】
[00227]鏡像異性体が脂質及びグリコーゲンの蓄積に対照的な効果を及ぼすとの仮説を試験するために、肝臓の鏡像異性体の濃度及び効果の間における相関を調べた（対照及びラセミ化合物で処置したラットからのベースラインデータを含む）。図３Ａで示されているように、肝臓の（＋）−鏡像異性体濃度及び脂質含有量の間に直接的な相関が存在した（ｒ＝０．７９、ｐ＝０．００４）が、（−）−鏡像異性体濃度及びグリコーゲン含有量の間にも直接的な相関がみられた（ｒ＝０．７８、ｐ＝０．００３）（図３Ｂ）。さらに、（＋）−鏡像異性体濃度は、グリコーゲン含有量と逆相関した（ｒ＝−０．６６、ｐ＝０．０３）（図３Ｃ）。
【０２２０】
[00228]段階的な重回帰により、（＋）−及び（−）−ペルヘキシリン濃度の両方で、肝臓のグリコーゲン含有量に対する発散効果を確認した（（＋）−ペルヘキシリンに対してｐ＝０．０２、（−）−ペルヘキシリンに対してｐ＝０．０００４、調整Ｒ２＝０．７６）が、肝臓の脂質含有量に対して有意に効果があったのは（＋）−ペルヘキシリンのみであった（ｐ＝０．０００４、調整Ｒ２＝０．６２）。
【０２２１】
[00229]（−）−ペルヘキシリンが炭水化物利用の経路に直接的に影響を与えることも、これらの結果により示され、他のβ−酸化阻害剤と比較してペルヘキシリンの抗狭心症効果が高いことは、これによりおそらく部分的に説明される。（−）−ペルヘキシリンで処置したラットにおける肝臓のグリコーゲンの蓄積は、インスリン感受性又はインスリン様効果の亢進と一致する。そのような効果も、心筋に臨床的に有益となり、心筋効率を改善するための機序となるであろう。
【０２２２】
［実施例３］
肝臓及び神経毒性への鏡像異性体の寄与
[00230]（＋）−ペルヘキシリンのみが、ヒトにおいて肝毒性を引き起こす血漿中濃度と同様の濃度で肝脂肪変性を引き起こすことが、図２に提示されているデータから明らかに示される。各鏡像異性体の末梢神経機能に対する効果を試験するために、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアモデルを使用した。図４は、ビヒクル（Ｃｏｎｔ）、ラセミ（Ｒａｃ）、（＋）−又は（−）−ペルヘキシリン（＊ｐ＜０．０５対Ｃｏｎｔ）を用いて８週間にわたり処置したＤＡラット（ｎ＝４）における肢逃避反応平均（ｓｄ）閾値（ｇ）を示す。
【０２２３】
[00231]記載されているように、（＋）−ペルヘキシリンのみが、ヒトにおいて肝毒性を引き起こす血漿中濃度と同様の濃度で肝脂肪変性を引き起こすことが、図２に提示されているデータから明らかに示される。同じの試験において、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを使用して末梢神経機能を試験して、（＋）−ペルヘキシリンは神経知覚機能の有意な低下を引き起こす一方、（−）−ペルヘキシリンは引き起こさなかった（図４）ことについて実証した。
【０２２４】
[00232]ラセミ製剤の両方の主な毒性が、（＋）−ペルヘキシリンによる肝臓ＣＰＴ−１の阻害に起因することは考えられる説明の１つであり、鏡像異性体間における薬理学的活性の有意差を強調している。
【０２２５】
[00233]この点に関して、肝臓（ＣＰＴ１−Ａ）、成体の心筋細胞（主にＣＰＴ１−Ｂ）及び中枢神経系（ＣＰＴ１−Ｃ）において異なるＣＰＴ１アイソフォームが発現し、そのため、心筋におけるＣＰＴ１−Ｂに対するペルヘキシリンの有益な効果は肝臓及び神経系の副作用と関連がない可能性がある。この仮説に一致して、ラセミペルヘキシリンにより肝臓及び心臓のＣＴＰ１を阻害すると、不規則な動態を呈し、このことはラセミ混合物における（＋）−及び（−）−鏡像異性体により、２つのＣＰＴ１アイソフォームに対する異なる阻害親和性を反映している可能性がある。
【０２２６】
[00234]ペルヘキシリンは、ＣＰＴ１を阻害する上に、脂溶性が高い他の弱塩基性両親媒性薬剤と同じように、ミトコンドリア及びリソソーム内部でイオン化及び濃縮されるようになり得る。ミトコンドリア内にてプロトン化したペルヘキシリンがトラップされることにより、高い濃度で、酸化的リン酸化の脱共役を生じ、ＡＴＰ合成及び細胞生存能力において目立った低下を引き起こす。したがって、ＣＰＴ１に対するその効果に加えて、ペルヘキシリンの臨床的に毒性の一部は、きわめて高い濃度で、酸化的リン酸化の阻害に起因することもある（両方の鏡像異性体の化学的な両親媒性及び脂溶性が反映されるので、エナンチオ選択性である可能性が低いプロセス）。したがって、鏡像異性体として純粋な（−）−ペルヘキシリンの調製物は、ペルヘキシリンの全用量をより少なく使用することにより、毒性の臨床的可能性を低下させることもできる。
【０２２７】
[00235]（−）−ペルヘキシリンは、それ自体が新たな心筋代謝作用薬として候補となり、現在のラセミ製剤の主な副作用がない可能性があり、新たな構造的類似体を開発する主成分として使用できる。
【０２２８】
［実施例４］
ＮＯＸ２が介在する酸化ストレス、炎症及び一酸化窒素反応性に対するペルヘキシリンの効果
[00236]酸化ストレス及び炎症は、心血管疾患の有意な要因である。エネルギー代謝の変化に加えて、急性冠不全症候群の病因も、炎症及び免疫細胞の活性化に関与し、プラーク形成及び破裂に寄与するスーパーオキシドが形成され、一酸化窒素クリアランスが向上し、血小板グアニル酸シクラーゼが阻害される。虚血性心疾患を有する患者は、一酸化窒素に対する血小板及び血管反応性の低下を含む血管の構造及び内皮機能の変化を呈し、心血管の恒常性を血管収縮及び血栓形成へとシフトさせる原因となる。危険性が高い急性冠不全症候群を有する患者において、血小板の一酸化窒素に対する反応性障害は、死亡及び心血管罹患率の独立した予測因子である。酸化ストレス、一酸化窒素利用度の低下、及び一酸化窒素反応性の変化も、鬱血性心不全、糖尿病及び大動脈弁狭窄症の特徴である。ＮＯＸファミリーは、細胞反応性酸素種の主な供給源であり、ＮＯＸ２は内皮、血管平滑筋、外膜線維芽細胞及び心筋細胞に発現する場合、好中球（ＮＯＸ２）だけではなく心血管系内にも発現し、心臓肥大、梗塞後リモデリング及び心不全に結び付けられる。
【０２２９】
[00237]抗炎症及び一酸化窒素節約の可能性の指標として、ＮＯＸ２によるｅｘ  ｖｉｖｏでのスーパーオキシド形成の阻害剤としての鏡像異性体の相対的有効性をヒト好中球にて調査した。図５は、スーパーオキシド形成を阻害のパーセンテージを測定することにより決定される、好中球の（＋）−及び（−）−ペルヘキシリンによるＮＯＸ２の濃度依存性阻害を示す。
【０２３０】
[00238]健常な若い被験者１１名からの好中球を使用して、（＋）−及び（−）−ペルヘキシリンの両方により、濃度依存性手段でスーパーオキシド形成が、それぞれ１．８及び１．３ｍＭの平均ＥＣ５０値（ｐ＜０．０５）で阻害された（図３）。このエナンチオ選択性が、鏡像異性体に対する様々な治療指標と一致する一方で、ペルヘキシリンの抗炎症効果への寄与も両方で依然としてみられる。
【０２３１】
[00239]ラセミ化合物及び（＋）鏡像異性体と比較して、（−）−ペルヘキシリンは臨床的な毒性が低下したが、いずれの鏡像異性体も、抗炎症及び一酸化窒素節約の可能性の指標であるＮＯＸ２が介在するスーパーオキシドの形成を阻害する同じ能力を有することが、このデータにより示される。
【０２３２】
[00240]心不全及び心筋症における、一部のペルヘキシリンの有益な効果は、ＣＰＴ１阻害に関係しない抗炎症剤活性に関与し得ることも、このデータにより示唆される。
【０２３３】
［実施例５］
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＣＰＴ１阻害
[00241]肝臓及び心臓ホモジネート並びに精製したミトコンドリア分画を使用して、（＋）−及び（−）−ペルヘキシリンのいずれも、ＣＰＴ１活性を阻害し、およそ５０〜６０μＭの類似したＩＣ５０値を有することが見出された。ＣＰＴ１活性は、Ｋｅｎｎｅｄｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５２（２）：２７３〜２８０頁、１９９６年に記載されているように測定した。
【０２３４】
[00242]［実施例６］
血漿、肝臓及び心臓におけるペルヘキシリン濃度の測定
[00243]Ｄａｖｉｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ、８３２（２００６年）１１４〜１２０頁の方法を使用して、２００ｍｇ／ｋｇ／日の（＋）−、（−）−又はラセミペルヘキシリンを用いて８週間にわたり処置したＤａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉラット（実施例２に記載されているラット）の血漿、肝臓及び心臓の濃度を測定した。
【０２３５】
[00244]このデータは、濃度を１００ｍｇ／ｋｇの鏡像異性体用量と同等に調整して、図６Ａ及び６Ｂに示されている。パネルＡは、純粋な鏡像異性体及びラセミ化合物を投与した後での肝臓、心臓及び血漿における（＋）−及び（−）−ペルヘキシリンの用量調整濃度を示し、パネルＢは、純粋な鏡像異性体及びラセミ化合物を投与した後での、肝臓及び心臓における（＋）−及び（−）−ペルヘキシリンに関しての組織：血漿中濃度の比を示す。
【０２３６】
[00245]組織における（−）−ペルヘキシリンの分布は、純粋な鏡像異性体として投与されるか、又はラセミ製剤の一部として投与されるかに関係なく類似するが、（＋）−ペルヘキシリンの肝臓への分散は、純粋な鏡像異性体として投与されると、ラセミ製剤と比較して有意に増加したことが、血漿、肝臓及び心臓におけるペルヘキシリン濃度の測定により示され、同じ心筋曝露の場合、鏡像異性体として純粋な（＋）−ペルヘキシリンはラセミ製剤と比較して肝毒性の可能性がより高くなる可能性があることが示唆される。
【０２３７】
［実施例７］
心筋障害の組織学的評価
[00246]イソプレナリンモデルのラットにおいて、（−）−ペルヘキシリンがトロピニンＴのレベルを上昇させたことが示された上記の研究とは別に、本発明者らは、心筋障害を直接的に評価する手段として、組織学的評価により、ラセミペルヘキシリン及び鏡像異性体のそれぞれを用いて前処置した後で、イソプレナリンが誘導する心筋損傷の重度及び範囲も調査した。
【０２３８】
[00247]盲検化された処置を病理学者が評価し、心筋損傷の重度及び範囲：０−変化なし；１−軽度（筋細胞障害の単一の軽度な病巣、又は軽度な炎症細胞の浸潤を伴う複数の小さい病巣）；２−中等度（中等度の炎症細胞の浸潤を伴う、筋細胞障害の複数の大きい病巣）及び３−重度（重度の炎症細胞の浸潤を伴う、筋細胞障害の複数の大きい病巣、又は広範な炎症を伴う広範囲の壊死）に分類した。ラットを２つの反応群０−１：なし又は軽度＞１：中等度から重度に分けることにより、結果を分析した。
【０２３９】
[00248]結果を図７に示す。予想通りに、イソプレナリン処置により、中等度から重度の心筋炎症／壊死が引き起こされたことが、結果から示される。しかし、トロピニンＴ研究とは反対に、（−）−ペルヘキシリンにより障害も減弱し、（＋）−鏡像異性体の処置によっては部分的にしか減弱しなかった。
【０２４０】
[00249]さらに図８に示されているように、イソプレナリン注射後に、心筋のＴｘＮＩＰ染色にて有意な増加がみられ、（＋）−及び（−）−ペルヘキシリンの両方により減弱された（一元配置ＡＮＯＶＡ、データは平均±ｓｅｍとして示される、盲検化スコアラーにより評価）。ＴｘＮＩＰは、基質利用及び酸化還元状態を組み合わせる調節タンパク質である。ＴｘＮＩＰ発現の増加は、酸化ストレスの増加、インスリン分泌の減少、グルコース取り込みの減少及びＰＰＡＲα（脂質代謝を調節する主要な核転写因子）の抑制に関連する。したがって、（−）−ペルヘキシリン及び（＋）−ペルヘキシリンのいずれもＴｘＮＩＰの阻害により、心臓保護を果たす。
【０２４１】
［実施例８］
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）の活性化
[00250]ビヒクル又はラセミ、（＋）−若しくは（−）−マレイン酸ペルヘキシリン２００ｍｇ／ｋｇ／日を用いて２週間にわたりＤＡラットを処置し、１５日目に、５０ｍｇ／ｋｇイソプレナリン（ＨＣｌ塩）のｉ．ｐ．注射により心筋壊死を誘導し、対照である第２群（ｎ＝５〜８）には生理食塩水のｉ．ｐ．注射を施した。ウェスタンブロッティングにより、心臓組織における総ピルビン酸デヒドロゲナーゼ及びリン酸化ピルビン酸デヒドロゲナーゼを測定した。
【０２４２】
[00251]この結果は図９に示されている。
【０２４３】
[00252]（−）−ペルヘキシリンは、総ＰＤＨ発現（図９Ａ）に影響を与えなかったが、このモデル（図９Ｂ）では、きわめて強力なＰＤＨ不活化（リン酸化ＰＤＨとして測定した）の阻害剤である。（−）−ペルヘキシリンは有意に（＋）−ペルヘキシリンより強力であると思われ、このことは（−）−ペルヘキシリンによる炭水化物利用が低濃度で発生すること、ＣＰＴ１の阻害とは無関係の重要な要因を有することを示唆している。したがって、心筋の炭水化物利用を向上させる（−）−ペルヘキシリンの有益な効果は、脂肪変性及び末梢神経障害を引き起こす可能性と関係がないことがある。
【０２４４】
［実施例９］
（−）−ペルヘキシリンを使用した心不全、心筋症及び虚血性心疾患の治療。
[00253]虚血性心疾患又は心不全に罹患した対象は、公知の臨床的な特性により同定できる。
【０２４５】
[00254]錠剤形態で、ラクトース、メイズデンプン、スクロース及び精製した滑石をさらに含む５０ｍｇ（−）−ペルヘキシリン製剤を１日２回経口投与することにより、又は１００ｍｇ（−）−ペルヘキシリン製剤を１日１回経口投与することにより、虚血性心疾患又は心不全を有するヒト患者の治療に取り組むことができる。
【０２４６】
[00255]例えば、５０ｍｇ錠剤は、以下の成分：
（−）−マレイン酸ペルヘキシリン：微細な白色結晶性粉末として５０ｍｇ
ラクトース
メイズデンプン
スクロース
滑石
を含み得る。
【０２４７】
[00256]（−）−ペルヘキシリンを用いた治療は、定義したインターベンション期間（例えば８週間）の間であり得る、又は、無期限に維持され得る。血清及び／又は血漿（−）−ペルヘキシリンレベルは、様々な間隔で決定され、あらゆる副作用がモニターされ得る。肝毒性、末梢神経障害の発症がモニターされ得る。用量又は回数の調整は、血清中濃度、臨床的な症候及びあらゆる副作用に基づいて行うことができる。
【０２４８】
[00257]（−）−ペルヘキシリンを用いた治療は、ラセミ化合物と比較して、副作用の低下を含めて、患者の臨床的な特性を有意に改善するであろうことが想定される。
【０２４９】
[00258]本開示は詳細な例について記載しているが、本開示は多くの他の形態に具体化され得ることは、当業者により理解されるであろう。
【０２５０】
[00259]本明細書における任意の従来技術についての参照は、この従来技術が任意の国家において共通の一般的な知識の一部を形成することを承認する又は任意の形態で示唆するものではなく、そのように解釈すべきでもない。
【０２５１】
[00260]また、本明細書で使用されている単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上ここまでに指示がない限り、複数の態様を含むことに留意しなければならない。
【０２５２】
[00261]本明細書を通じて、文脈上必要としない限り、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、又は変化形、例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、指定の要素若しくは整数、又は集団の要素若しくは整数の包含を意味するが、他のあらゆる要素若しくは整数又は集団の要素若しくは整数を排除しないことが理解されるであろう。
【０２５３】
[00262]本明細書で使用されるタイトルの見出しは、読者が参照し易くするために含まれているにすぎず、本開示又は請求項を通じて見出されたタイトルの内容を限定するために使用されるものではない。タイトルの見出しは、請求項の範囲又は請求項の限定を解釈する際に使用されるものではない。
【０２５４】
[00263]将来的な特許出願は、本出願に基づいて、例えば、本出願の優先権を主張することにより、分割状態を主張することにより、及び／又は継続状態を主張することにより出願される可能性がある。以下の請求項は、例示の目的で示されるにすぎず、そのような、あらゆる将来的な出願で請求され得るものの範囲を限定することを意図していないと理解されるべきである。請求項は、本開示の理解を限定する（又はその他の理解を排除する）と考えるべきではない。特徴は、例示されている請求項に後日加えられ得る、又は省略され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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