(57)【要約】  本発明は一般式 (I)【化１】2015501324.tif 000103                  (I)の化合物、及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸及び塩基との医薬上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特に上皮ナトリウムチャンネルに対する抑制効果を有する）の新規調製方法、疾患、特に肺及び気道の疾患の治療のためのこれらの使用に関する。
2015501324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I)
【化１】
2015501324.tif 000075
(I)
［式中、
R1は式 (i)
【化２】
2015501324.tif 000076
(i)
（式中、
A1及びA2は互いに独立にＮ又はCHを表し、
R1.1は水素又はクロロ、ブロモ及びメチルの中から選ばれた基を表し、
R1.2は水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH- 、(C1-3-アルキル)2N-及びメチルの中から選ばれた基を表し、又は
R1.1及びR1.2は一緒に融合ベンゾ環を形成する）
の基を表し、
R2は水素又はC1-6- アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキル- 、複素環及び複素環-CH2-の中から選ばれた基を表し、又は
R2は式(ii)の基（その純粋な鏡像体を含む）を表し、
【化３】
2015501324.tif 000077
(ii)
又は
R2は、A1及びA2がＮを表すことを条件として、式 (iii)の基を表し、
【化４】
2015501324.tif 000078
(iii)
式中、
W1及びW2は独立に結合又はC1-8-アルキレンの中から選ばれ、
X1及びX2は独立に４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
Y1及びY2は独立に結合、C1-8-アルキレン又は-C1-8-アルキルアミノ-の中から選ばれ、
A3はC6-15-員芳香族炭素環式基、-CONR5-(C1-8-アルキレン)-NR5CO- 、-CO-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C2-8-アルケニレン)-CO- 、-(CO)-、 -CO-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C1-8-アルキレン)-Z-CO-、-CO-Z-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-NR5-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-NR5-CO-、-CO-NR5-Z-NR5-CO- 、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基からなる群から選ばれ、
ＺはC6-15-員芳香族炭素環式基、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
R5は水素又はC1-8-アルキルであり、
R3は水素又はメチルを表し、又は
R2及びR3は一緒に-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2-を表す］
の化合物（これらの互変異性体であってもよく、これらの酸付加塩の形態であってもよい）の調製方法であって、
その方法が反応工程 (D)及び (F)を含み、
(D) が式 (III)の化合物と式(VI)の化合物の反応であり、
【化５】
2015501324.tif 000079
（式中、
RtはC1-4-アルキルを表し、
R4はC1-4-アルキルチオ、1-ピラゾリル、1-イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾール-1-イルの中から選ばれた基を表し、夫々１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）
式 (IV)の化合物を生成し、
【化６】
2015501324.tif 000080
(IV)
かつ、(F) が式(IV)の化合物と式 (VII)の化合物の反応であり、
【化７】
2015501324.tif 000081
(VII)
その工程 (D) 及び (F)が明記された順序で起こることを特徴とし、又は
その方法が反応工程 (E)を含み、
(E) が式 (III)の化合物と式(VIII)
【化８】
2015501324.tif 000082
(VIII)
の化合物の反応であることを特徴とする前記化合物の調製方法。
【請求項２】
式 (I)
【化９】
2015501324.tif 000083
(I)
の化合物（これらの互変異性体であってもよく、これらの酸付加塩の形態であってもよい）の請求項１記載の調製方法であって、
その方法が反応工程 (B)、 (D)及び (F)を含み、
(B) が塩基の存在下の式(II)
【化１０】
2015501324.tif 000084
(II)
（式中、
X-はPF6-、BF4-、SbF6- 、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2 、FSO3- 及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表し、かつ
RtはC1-4-アルキルを表す）
と式 (V)
R1-COOH
(V)
の化合物の反応であり、
式 (III)
【化１１】
2015501324.tif 000085
(III)
（式中、
RtがC1-4-アルキルを表す）
の化合物を生成し、
(D) が式 (III)の化合物と式 (VI)
【化１２】
2015501324.tif 000086
(VI)
（式中、
R4がC1-4-アルキルチオ、1-ピラゾリル、1-イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾール-1-イルの中から選ばれた基を表す）
の化合物の反応であり、式(IV)
【化１３】
2015501324.tif 000087
(IV)
の化合物を生成し、かつ
(F) が式(IV)の化合物と式 (VII)
【化１４】
2015501324.tif 000088
(VII)
の化合物の反応であり、
工程 (B)、 (D)及び (F)が明記された順序で連続して起こることを特徴とし、又は
その方法が反応工程 (B)及び (E)を含み、
(E) が式 (III)の化合物と式(VIII)
【化１５】
2015501324.tif 000089
(VIII)
の化合物の反応であり、
工程 (B) 及び (E) が明記された順序で連続して起こることを特徴とし、又は
その方法が反応工程 (C)、 (D)及び (F)を含み、
(C) が式XHの酸の存在下のtert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、2-メチル-2-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、2,3-ジメチル-2-ブタノール及び 2,4-ジメチル-2-ペンタノールから選ばれた第３級アルコール、及び
5-メチル-1,2-オキサゾールと式 (V)の化合物の反応であり、式(II)の化合物を単離しないで式 (III)の化合物を生成し、
式中、
XHはHPF6、HBF4、HSbF6 、フェニルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、H2SO4 、(H2SO4)/2 、F3CCOOH 、FSO3H 、及びF3CSO3H の中から選ばれた酸を表し、
RtはC1-4-アルキルを表すことを特徴とし、又は
その方法が反応工程 (C)及び (E)を含み、
工程 (C)及び (E)が明記された順序で連続して起こることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
一般式 (III)の化合物（これらの互変異性体であってもよく、これらの酸付加塩の形態であってもよい）の調製方法であって、
その方法が反応工程 (B)又は (C)を含み、
(B) が塩基の存在下の式 (II)
【化１６】
2015501324.tif 000090
(II)
（式中、
X-はPF6-、BF4-、SbF6-、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4-、(SO42-)/2 、FSO3-及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表し、
RtはC1-4-アルキルを表す）
の化合物と式 (V)
R1-COOH
(V)
の化合物の反応であり、
式 (III)
【化１７】
2015501324.tif 000091
(III)
［式中、
R1が式 (i)
【化１８】
2015501324.tif 000092
(i)
（式中、
A1及びA2は互いに独立にＮ又はCHを表し、
R1.1は水素又はクロロ、ブロモ及びメチルの中から選ばれた基を表し、
R1.2は水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH- 、(C1-3-アルキル)2N-及びメチルの中から選ばれた基を表し、又は
R1.1及びR1.2は一緒に融合ベンゾ環を形成する）
の基を表し、
RtはC1-4-アルキルを表す］
の化合物を生成し、かつ
(C) が式XHの酸の存在下のtert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、2-メチル-2-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、2,3-ジメチル-2-ブタノール及び2,4-ジメチル-2-ペンタノールから選ばれた第３級アルコール、及び
5-メチル-1,2-オキサゾール
及び式 (V)の化合物の反応であり、式(II)の化合物を単離しないで式 (III)の化合物を生成し、
式中、
XHはHPF6、HBF4、HSbF6 、フェニルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、H2SO4 、(H2SO4)/2 、F3CCOOH 、FSO3H 及びF3CSO3H の中から選ばれた酸を表すことを特徴とする前記調製方法。
【請求項４】
その方法が反応工程 (C)を含むことを特徴とする、一般式 (III)
（式中、
Rtがメチル又はエチルを表す）
の化合物の調製のための請求項３記載の方法。
【請求項５】
一般式 (III)
【化１９】
2015501324.tif 000093
(III)
［式中、
R1が式 (i)
【化２０】
2015501324.tif 000094
(i)
（式中、
A1及びA2が互いに独立にＮ又はCHを表し、
R1.1が水素又はクロロ、ブロモ及びメチルの中から選ばれた基を表し、
R1.2が水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2N- 及びメチルの中から選ばれた基を表す）
の基を表し、
Rtがメチル又はエチルを表す］
の化合物（これらの互変異性体であってもよく、これらの酸付加塩の形態であってもよい）の調製のための請求項３記載の方法であって、
その方法が反応工程 (A)及び (B)を含み、
(A) がtert-ブタノール及び2-メチル-2-ブタノールの中から選ばれた第３級アルコール、及び5-メチル-1,2-オキサゾールと式XHの酸の反応であり、式 (II)
【化２１】
2015501324.tif 000095
(II)
（式中、
Rtはメチル又はエチルを表し、
X-はPF6-、BF4-、SbF6-、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2 、FSO3- 、及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表し、
XHはX-の夫々の共役酸を表す）
の化合物を生成し、
工程 (A)及び (B)は明記された順序で連続して起こることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項６】
一般式(II)
【化２２】
2015501324.tif 000096
(II)
（式中、
Rtはメチル又はエチルを表し、
X-はPF6-、BF4-、SbF6- 、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2 、FSO3- 、及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表す）
の化合物の調製方法であって、
その方法が反応工程 (A)を含み、
(A) がtert-ブタノール及び2-メチル-2-ブタノールの中から選ばれた第３級アルコール、及び5-メチル-1,2-オキサゾールと式XHの酸の反応であり、
式中、
XHはX-の夫々の共役酸を表すことを特徴とする前記調製方法。
【請求項７】
式(II)
【化２３】
2015501324.tif 000097
(II)
の化合物であって、
X-がPF6-、BF4-、SbF6- 、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2 、FSO3- 、及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表し、かつ
Rtがメチル又はエチルを表すことを特徴とする前記化合物。
【請求項８】
X-がPF6 - を表し、かつRtがメチルを表すことを特徴とする、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
アシルグアニジン及びアシルチオ尿素の調製のための請求項７記載の式(II)の化合物の使用。
【請求項１０】
カルボン酸 2-tert-ブチルカルバモイル-1-メチル-ビニルエステル又はカルボン酸 2-[(2-メチル-2-ブチル)カルバモイル]-1-メチル-ビニルエステルの調製のための請求項７記載の式(II)の化合物の使用。
【請求項１１】
式 (III.1)
【化２４】
2015501324.tif 000098
(III.1)
（式中、
A1 びA2は互いに独立にＮ又はCHを表し、
R1.1は水素又はクロロ、ブロモ及びメチルの中から選ばれた基を表し、
R1.2は水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH- 、(C1-3-アルキル)2N-及びメチルの中から選ばれた基を表し、又は
R1.1及びR1.2は一緒に融合ベンゾ環を形成する）
の化合物。
【請求項１２】
式 (III.2)
【化２５】
2015501324.tif 000099
(III.2)
の請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式 (I.1)
【化２６】
2015501324.tif 000100
(I.1)
[式中、
R2は水素又はC1-6- アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキル- 、複素環及び複素環-CH2の中から選ばれた基を表し、又は
R2は式(ii)
【化２７】
2015501324.tif 000101
(ii)
の基（純粋な鏡像体を含む）を表し、又は
R2は式 (iii)
【化２８】
2015501324.tif 000102
(iii)
（式中、
W1及びW2は独立に結合又はC1-8-アルキレンの中から選ばれ、
X1及びX2は独立に４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
Y1及びY2は独立に結合、C1-8-アルキレン- 又は-C1-8-アルキルアミノ- の中から選ばれ、
A3はC6-15-員芳香族炭素環式基、-CONR5-(C1-8-アルキレン)-NR5CO-、-CO-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C2-8-アルケニレン)-CO-、-(CO)-、-CO-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C1-8-アルキレン)-Z-CO-、-CO-Z-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-NR5-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-NR5-CO-、-CO-NR5-Z-NR5-CO-、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基からなる群から選ばれる）
の基を表し、
R3は水素又はメチルを表し、又は
R2及びR3は一緒に-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2- を表す］
の化合物並びにその互変異性体及び塩の調製のための請求項１２記載の式(III.2) の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式 (I)
【化１】
2015501324.tif 000003
(I)
【０００２】
の化合物並びにこれらの互変異性体及び塩、特に無機又は有機の酸及び塩基とのこれらの医薬上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特に上皮ナトリウムチャンネルに対する抑制効果を有する）の新規調製方法、疾患、特に肺及び気道の疾患の治療のためのこれらの使用に関するものであり、一般式 (III)そして必要により(II)及び／又は(IV)
【化２】
2015501324.tif 000004
の中間体を含む。
【背景技術】
【０００３】
式 (I)の化合物は、例えば、肺及び気道の疾患の治療のための活性物質として従来技術から知られている (J.Med.Chem.49 (2006) 4098-4115) 。Rt = メチルを有する式 (III)の化合物 (Laeckmann, D.ら著Bioorg., Med.Chem.10 (2002) 1793-1804) 又は式(IV)の化合物 (J.Med.Chem.49 (2006) 4098-4115) からの式 (I)の化合物の調製方法が従来技術から知られている。
2-Tert-ブチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-2-イウムペルクロレート（tert-ブチル-メチルイソオキサゾリウムペルクロレート）（また“ウッドワード試薬Ｌ”と称される）が式 (III)の化合物の合成のための中間体として従来技術から知られている (Laeckmann, D.ら著Bioorg.Med.Chem.10 (2002) 1793-1804) 。過塩素酸イオンの既知の酸化特性のために、tert-ブチル-メチルイソオキサゾリウムペルクロレートの使用は特に大規模で適用される場合に実質的な危険を構成するかもしれない。“危険な商品の輸送についての推奨；試験のマニュアル及び基準 (米国, 第５改訂版2010; 補遺6, 440頁, 表A6.1)”は有機物質における爆発性を示すグループとして過塩素酸塩部分をリストしている。過塩素酸塩以外の2-tert-ブチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-2-イウムイオンの塩はその文献から知られていない。
式 (III)の化合物からの式(IV)の化合物の調製は従来技術から知られている (Shepard,K.L.ら著J. Heterocyclic Chem.13 (1976) 1219-1224)。中間体として式 (III)の化合物を生成しない、式 (V)
R1-COOH
(V)
の化合物からの式(IV)の化合物の調製がWO 2009074575に記載されている。そこに記載された反応はカップリング試薬O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)（これは潜在的な爆発性と見なされる）を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は式 (I)の化合物の調製のために、高度に危険な中間体又は試薬の使用を回避する、方法を提供することである。
特に、本発明の課題は式 (III)又は(IV) の化合物の調製のために、高度に危険な中間体の使用を回避する、方法を提供することである。
特に、本発明の課題は2-tert-ブチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-2-イウムペルクロレート、その他の過塩素酸塩、過塩素酸、HATU、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート (TBTU) 或いは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt) もしくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT) 又は硫化水素をベースとするその他の試薬を使用しない式 (I)の化合物の調製方法を提供することである。高度に危険な中間体を回避するために、その方法で適用される試薬及び中間体の発熱性分解エネルギーは2000 J/g未満であるべきであり、かつ発熱性分解の開始（適用可能な場合）が180 ℃より上であるべきである（比較のために2-tert-ブチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-2-イウムペルクロレート（“ウッドワード試薬Ｌ”）についての示差走査熱量計データ（密閉金容器）: ΔH = 4395 J/g及びT開始 = 158℃の発熱イベント）。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は以下に記載される合成の方法により上記課題を解決する。
こうして、本発明は一般式 (I)
【化３】
2015501324.tif 000005
(I)
【０００６】
の化合物（必要によりこれらの互変異性体、そして必要によりこれらの酸付加塩の形態であってもよい）の調製方法に関するものであり、
式中、
R1は式 (i)
【化４】
2015501324.tif 000006
(i)
【０００７】
（式中、
A1及びA2は互いに独立にＮ又はCHを表し、
R1.1は水素又はクロロ、ブロモ及びメチルの中から選ばれた基を表し、
R1.2は水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH- 、(C1-3-アルキル)2N-及びメチルの中から選ばれた基を表し、又は
R1.1及びR1.2は一緒に融合ベンゾ環を形成する）
の基を表し、
R2は水素又はC1-6- アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキル- 、複素環及び複素環-CH2-の中から選ばれた基を表し、又は
R2は式(ii)の基（その純粋な鏡像体及び／又は混合物を含む）を表し、
【０００８】
【化５】
2015501324.tif 000007
(ii)
【０００９】
又は
R2は、A1及びA2がＮを表すことを条件として、式 (iii)の基を表し、
【化６】
2015501324.tif 000008
(iii)
【００１０】
式中、
W1及びW2は独立に結合又はC1-8-アルキレンの中から選ばれ、
X1及びX2は独立に４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
Y1及びY2は独立に結合、C1-8-アルキレン及び-C1-8-アルキルアミノ-の中から選ばれ、
A3はC6-15-員芳香族炭素環式基、-CONR5-(C1-8-アルキレン)-NR5CO- 、-CO-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C2-8-アルケニレン)-CO- 、-(CO)-、 -CO-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C1-8-アルキレン)-Z-CO-、-CO-Z-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-NR5-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-NR5-CO-、-CO-NR5-Z-NR5-CO- 、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基からなる群から選ばれ、
ＺはC6-15-員芳香族炭素環式基、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
R5は水素又はC1-8-アルキルであり、
R3は水素又はメチルを表し、又は
R2及びR3は一緒に-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2-を表し、
その方法は反応工程(D)及び(F)を含むことを特徴とし、
但し、R2及びR3が一緒にエチレン又はプロピレンを表してはならないことを条件とし、
(D)は式 (III)の化合物と式(VI)の化合物の反応であり、
【００１１】
【化７】
2015501324.tif 000009
【００１２】
（式中、
RtはC1-4-アルキルを表し、
R4はC1-4-アルキルチオ、1-ピラゾリル、1-イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾール-1-イルの中から選ばれた基を表し、夫々必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）
式 (IV)の化合物を生成し、
【００１３】
【化８】
2015501324.tif 000010
(IV)
【００１４】
かつ
(F)は式(IV)の化合物と式 (VII)の化合物の反応であり、
【化９】
2015501324.tif 000011
(VII)
【００１５】
工程 (D)及び (F)は明記された順序で連続して起こり、又は
その方法は工程 (E)を含むことを特徴とし、
(E) は式 (III)の化合物と式(VIII)の化合物の反応である。
【化１０】
2015501324.tif 000012
(VIII)
【発明を実施するための形態】
【００１６】
式 (I)
【化１１】
2015501324.tif 000013
(I)
の化合物（必要によりその互変異性体、そして必要によりその酸付加塩の形態であってもよい）の調製方法が好ましく、
その方法は反応工程 (B)、 (D)及び (F)を含み、
(B) は塩基の存在下の式(II)の化合物
【化１２】
2015501324.tif 000014
(II)
【００１７】
（式中、
X-はPF6-、BF4-、SbF6- 、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2 、FSO3- 及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表し、かつ
RtはC1-4-アルキルを表す）
と式 (V)
R1-COOH
(V)
の化合物の反応であり、
式 (III)
【００１８】
【化１３】
2015501324.tif 000015
(III)
（式中、
RtはC1-4-アルキルを表す）
の化合物を生成する。
(D) は式 (III)の化合物と式 (VI)
【化１４】
2015501324.tif 000016
(VI)
【００１９】
（式中、
R4はC1-4-アルキルチオ、1-ピラゾリル、1-イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾール-1-イルの中から選ばれた基を表し、夫々必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）
の化合物の反応であり、式 (IV)
【化１５】
2015501324.tif 000017
(IV)
の化合物を生成し、かつ
(F) は式(IV)の化合物と式 (VII)
【化１６】
2015501324.tif 000018
(VII)
の化合物の反応であり、
【００２０】
工程 (B)、 (D)及び (F)は明記された順序で連続して起こり、或いは
その方法は反応工程 (B)及び (E)を含み、
(E) は式 (III)の化合物と式 (VIII)
【化１７】
2015501324.tif 000019
(VIII)
の化合物の反応であり、
工程 (B) 及び (E)は明記された順序で連続して起こり、又は
【００２１】
その方法は反応工程 (C)、 (D)及び (F)を含み、
(C) は式XHの酸の存在下のtert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、2-メチル-2-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、2,3-ジメチル-2-ブタノール及び 2,4-ジメチル-2-ペンタノールから選ばれた第３級アルコール、及び
5-メチル-1,2-オキサゾールと式 (V)の化合物の反応であり、式(II)の化合物を単離しないで式 (III)の化合物を生成し、
式中、
XHはHPF6、HBF4、HSbF6 、フェニルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、H2SO4 、(H2SO4)/2 、F3CCOOH 、FSO3H 、及びF3CSO3H の中から選ばれた酸を表し、
RtはC1-4-アルキルを表し、又は
その反応は反応工程 (C)及び (E)を含み、
工程 (C)及び (E)は明記された順序で連続して起こる。
【００２２】
本発明の更なる実施態様は一般式 (III)の化合物（必要によりこれらの互変異性体、そして必要によりこれらの酸付加塩の形態であってもよい）の調製方法であり、
その方法は反応工程 (B)又は (C)を含むことを特徴とし、
(B) は塩基の存在下の式 (II)
【化１８】
2015501324.tif 000020
(II)
【００２３】
（式中、
X-はPF6-、BF4-、SbF6-、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4-、(SO42-)/2 、FSO3-及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表し、
RtはC1-4-アルキル、好ましくはメチルを表す）
の化合物と式 (V)
R1-COOH
(V)
の化合物の反応であり、
式 (III)
【化１９】
2015501324.tif 000021
(III)
【００２４】
（式中、
R1は式 (i)の基を表し、
【化２０】
2015501324.tif 000022
(i)
【００２５】
（式中、
A1及びA2は互いに独立にＮ又はCHを表し、
R1.1は水素又はクロロ、ブロモ及びメチルの中から選ばれた基を表し、
R1.2は水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH- 、(C1-3-アルキル)2N-及びメチルの中から選ばれた基を表し、又は
R1.1及びR1.2は一緒に融合ベンゾ環を形成する）
RtはC1-4-アルキルを表す）
の化合物を生成し、かつ
(C) は式XHの酸の存在下のtert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、2-メチル-2-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、2,3-ジメチル-2-ブタノール及び2,4-ジメチル-2-ペンタノールから選ばれた第３級アルコール、及び
5-メチル-1,2-オキサゾール
及び式 (V)の化合物の反応であり、式(II)の化合物を単離しないで式 (III)の化合物を生成し、
式中、
XHはHPF6、HBF4、HSbF6 、フェニルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、H2SO4 、(H2SO4)/2 、F3CCOOH 、FSO3H 及びF3CSO3H の中から選ばれた酸を表す。
【００２６】
好ましくは、一般式 (III)
（式中、
Rtがメチル又はエチル、特に好ましくはエチルを表す）
の化合物の調製方法は反応工程 (C)を含む。
好ましくは、一般式 (III)
【化２１】
2015501324.tif 000023
(III)
【００２７】
［式中、
R1は式 (i)
【化２２】
2015501324.tif 000024
(i)
（式中、
A1及びA2は互いに独立にＮ又はCHを表し、
R1.1は水素又はクロロ、ブロモ及びメチルの中から選ばれた基を表し、
R1.2は水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH- 、(C1-3-アルキル)2N-及びメチルの中から選ばれた基を表す）
の基を表し、
RtはC1-4-アルキルを表す］
の化合物（必要によりこれらの互変異性体、そして必要によりこれらの酸付加塩の形態であってもよい）の調製方法は反応工程 (A)及び (B)を含み、
(A) はtert-ブタノール及び2-メチル-2-ブタノールの中から選ばれた第３級アルコール、及び5-メチル-1,2-オキサゾールと式XHの酸の反応であり、式 (II)
【化２３】
2015501324.tif 000025
(II)
【００２８】
（式中、
Rtはメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
X-はPF6-、BF4-、SbF6-、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2 、FSO3- 、及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表し、
XHはX-の夫々の共役酸を表す）
の化合物を生成し、
工程 (A)及び (B)は明記された順序で連続して起こる。
更に、本発明は一般式(II)
【化２４】
2015501324.tif 000026
(II)
【００２９】
（式中、
RtはC1-4-アルキルを表し、
X-はPF6-、BF4-、SbF6- 、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2 、FSO3- 、及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表す）
の化合物の調製方法に関するものであり、
その方法は反応工程 (A)を含み、
(A)はtert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、2-メチル-2-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、2,3-ジメチル-2-ブタノール及び2,4-ジメチル-2-ペンタノールの中から選ばれた第３級アルコール、及び
5-メチル-1,2-オキサゾールと式XHの酸の反応であり、
tert-ブタノール又は2-メチル-2-ブタノール及び
5-メチル-1,2-オキサゾールと式XHの酸の反応が好ましく、
式中、
XHはX-の夫々の共役酸を表す。
更に、本発明は式 (II)
【化２５】
2015501324.tif 000027
(II)
【００３０】
（式中、
X-はPF6-、BF4-、SbF6- 、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2 、FSO3- 及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表し、かつ
RtはC1-4-アルキルを表す）
の化合物に関する。
X-がPF6-を表し、かつRtがメチルを表す、化合物が好ましい。
更に、本発明はアシルグアニジン及びアシルチオ尿素の調製、好ましくはアシルグアニジンの調製のための式(II)の化合物の使用に関する。
更に、本発明はカルボン酸 2-(2-メチル-C1-6-alk-2-イル)カルバモイル-1-メチル-ビニルエステルの調製、好ましくは式 (III)の化合物の調製のための式(II)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は式 (III.1)
【化２６】
2015501324.tif 000028
(III.1)
【００３１】
（式中、
A1 びA2は互いに独立にＮ又はCHを表し、
R1.1は水素又はクロロ、ブロモ及びメチルの中から選ばれた基を表し、
R1.2は水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH- 、(C1-3-アルキル)2N-及びメチルの中から選ばれた基を表し、又は
R1.1及びR1.2は一緒に融合ベンゾ環を形成する）
の化合物に関する。
式 (III.2) 
【化２７】
2015501324.tif 000029
(III.2)
の化合物が好ましい。
【００３２】
更に、本発明は式 (I.1) の化合物を調製するための式 (III.2) の化合物の使用に関する。
【化２８】
2015501324.tif 000030
(I.1)
【００３３】
式中、
R2は水素又はC1-6- アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキル- 、複素環及び複素環-CH2の中から選ばれた基を表し、又は
R2は式(ii)
【化２９】
2015501324.tif 000031
(ii)
の基（その純粋な鏡像体を含む）を表し、又は
【００３４】
R2は式 (iii)の基を表し、
【化３０】
2015501324.tif 000032
(iii)
（式中、
W1及びW2は独立に結合又はC1-8-アルキレンの中から選ばれ、
X1及びX2は独立に４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
Y1及びY2は独立に結合、C1-8-アルキレン- 又は-C1-8-アルキルアミノ- の中から選ばれ、
A3はC6-15-員芳香族炭素環式基、-CONR5-(C1-8-アルキレン)-NR5CO-、-CO-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C2-8-アルケニレン)-CO-、-(CO)-、-CO-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C1-8-アルキレン)-Z-CO-、-CO-Z-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-NR5-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-NR5-CO-、-CO-NR5-Z-NR5-CO-、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基からなる群から選ばれ、
ＺはC6-15-員芳香族炭素環式基、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
R5は水素又はC1-8-アルキルである）
R3は水素又はメチルを表し、又は
R2及びR3は一緒に-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2- を表す。
【００３５】
使用される用語及び定義
本発明の化合物は、特に明記されない限り、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は医薬上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、もしくはマレイン酸との酸付加塩の形態で存在してもよい。
本明細書で特別に定義されない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、その逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の通例に従われる。
以下に定義される基又は部分において、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、-C1-6 -アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられる基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式 HS-Alk-の１価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物（個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
本明細書に使用される“置換され”という用語は、指示された原子のいずれか一つ以上の水素が指示された基からの選択で置換されていることを意味するが、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【００３６】
“必要により置換されていてもよい”という用語は本発明の範囲内で必要により低分子基により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学的に有意とみなされる低分子基の例は1-200 個の原子からなる基である。このような基は化合物の薬理学的効力に負の効果を有しないことが好ましい。例えば、これらの基は
・必要によりヘテロ原子により中断されてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、直鎖又は分枝炭素鎖、
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系（これらは順に官能基により置換されていてもよい）
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族又は非芳香族環系（これらは一つ以上の炭素鎖により結合されていてもよく、必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい）
を含んでいてもよい。
本明細書に使用される“医薬上許されるプロドラッグ”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比とよくつり合い、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグだけでなく、可能な場合には、双性イオン形態を意味する。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比とよくつり合う、これらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すのに本明細書に使用される。
【００３７】
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される、開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの無機酸塩又は有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許される塩として、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されたもの；及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製された塩が挙げられる（また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。本発明の化合物は酸基だけでなく、塩基性基の両方を有してもよいので、これらの化合物は、それ故、内部塩としてまた存在してもよい。
本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水もしくは有機溶媒、又はその二つの混合物中で化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“アリール”という用語は、炭素原子を含む芳香族単環式系又は芳香族多環式系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル又はナフチル環系が挙げられ、アリールは一般に芳香族系、例えば、フェニルを意味する。
“ヘテロアリール”（複素環式芳香族基）という用語は５員もしくは６員複素環式芳香族基又は5-10員二環式ヘテロアリール環を表し、これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、芳香族系が形成されるのに充分な共役二重結合を含む。その環は炭素原子又は存在する場合には窒素原子によりその分子に結合されてもよい。下記の基が５員又は６員複素環式芳香族基の例である。
【００３８】
【化３１】
2015501324.tif 000033
【００３９】
5-10員二環式ヘテロアリール環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン及びピリミドピリミジンが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“アリール又はヘテロアリールの融合種”という用語（その融合種はアリール-het (a)、het-アリール (b)又はhet-het(c)融合として存在する）は
炭素原子を含む芳香族単環式系又は芳香族多環式系（これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子とを含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環に融合されている）又は
炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子とを含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環（これは炭素原子を含む芳香族単環式系又は芳香族多環式系に融合されている）又は
炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子とを含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環（これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子とを含む５員、６員又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環に融合されている）
から一つの水素の除去により誘導される１価の置換基を意味する。
アリール又はhet の融合種の好適な例として、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル又はプリニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味する。
“C1-6-アルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分枝アルキル基及び非分枝アルキル基を意味し、“C1-4 -アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分枝アルキル基及び非分枝アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等がまた必要により上記について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
【００４１】
“C1-6-アルキレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分枝アルキレン基及び非分枝アルキレン基を意味し、“C1-4-アルキレン”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分枝アルキレン基及び非分枝アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンはまた同数の炭素を有する関連する基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、ブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
“C2-6-アルケニル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分枝アルケニル基及び非分枝アルケニル基を意味し、“C2-4-アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分枝アルケニル基及び非分枝アルケニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
【００４２】
“C2-6-アルケニレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分枝アルケニレン基及び非分枝アルケニレン基を意味し、“C2-4-アルケニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分枝アルケニレン基及び非分枝アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同数の炭素原子を有する夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニレンは1-メチルエテニレンを含み、ブテニレンは1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを含む。
“C2-6-アルキニル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分枝アルキニル基及び非分枝アルキニル基を意味し、“C2-4-アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分枝アルキニル基及び非分枝アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
“C2-6-アルキニレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分枝アルキニレン基及び非分枝アルキニレン基を意味し、“C2-4-アルキニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分枝アルキニレン基及び非分枝アルキニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同数の炭素を有する夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた1-メチルエチニレンを含み、ブチニレンは1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンを含む。
【００４３】
“C1-6-アルコキシ”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分枝アルコキシ基及び非分枝アルコキシ基を意味し、“C1-4-アルコキシ”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分枝アルコキシ基及び非分子アルコキシ基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシが挙げられる。略号OMe 、OEt 、OPr 等が必要により上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロポキシ、ブトキシ及びペントキシは夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロポキシはn-プロポキシ及びイソ-プロポキシを含み、ブトキシはイソ-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ等を含む。
本明細書に使用される“C3-8-シクロアルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基が好ましい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
“C3-6-シクロアルケニル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は一つ又は二つの二重結合を含む５個又は６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル又はシクロヘキサジエニルが挙げられる。
“C1-6-ハロアルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素、特に好ましくはフッ素から選ばれたハロゲン原子により置換されている１〜６個の炭素原子を有する分枝アルキル基及び非分枝アルキル基を意味する。“C1-4-ハロアルキル”という用語はそれに応じて１個以上の水素原子が先に述べられたものと同様に置換されている、１〜４個の炭素原子を有する分枝アルキル基及び非分枝アルキル基を意味する。C1-4-ハロアルキルが好ましい。例として、CH2F、CHF2、CF3 が挙げられる。
一つの側に開いているハイフンが置換基の構造式中に使用される場合、このハイフンは分子の残部への結合位置と理解されるべきである。置換基が相当する基R1、R2等を置換する。一つの側に開いているハイフンが置換基の構造式中に使用されない場合、分子の残部への結合位置は構造式それ自体から明らかである。
星印“*“が置換基の構造式中に使用される場合、この星印は分子の残部への結合位置と理解されるべきである。置換基が相当する基R1、R2等を置換する。置換基の構造式中に使用される二つの星印がある場合、置換基が二つの分子と結合される。
置換基R1は式 (i)の基を表す。
【００４４】
【化３２】
2015501324.tif 000034
(i)
【００４５】
式中、
A1及びA2は互いに独立にＮ又はCH、好ましくはＮを表し、
R1.1は水素又はクロロ、ブロモ及びメチル、好ましくはクロロの中から選ばれた基を表し、
R1.2 は水素又はアミノ、C1-3-アルキル-NH-、(C1-3-アルキル)2N-及びメチル、好ましくはアミノの中から選ばれた基を表し、又は
R1.1及びR1.2は一緒に融合ベンゾ環を形成する。
置換基R2は水素又はC1-6- アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキル- 、複素環、複素環-CH2-、 -、好ましくはベンジルの中から選ばれた基を表し、
更に好ましくは、R2は式 (ii)
【００４６】
【化３３】
2015501324.tif 000035
(ii)
の基（その純粋な鏡像体を含む）を表し、又は好ましくは
R2は、A1及びA2がＮを表すことを条件として、式 (iii)の基を表す。
【００４７】
【化３４】
2015501324.tif 000036
(iii)
【００４８】
式中、
W1及びW2は独立に結合又はC1-8-アルキレンの中から選ばれ、
X1及びX2は独立に４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
Y1及びY2は独立に結合、C1-8-アルキレン- 又は-C1-8-アルキルアミノ- の中から選ばれ、
A3はC6-15-員芳香族炭素環式基、-CONR5-(C1-8-アルキレン)-NR5CO-、-CO-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C2-8-アルケニレン)-CO-、-(CO)-、-CO-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-CO- 、-CO-(C1-8-アルキレン)-Z-CO-、-CO-Z-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-(C1-8-アルキレン)-NR5-CO- 、-CO-NR5-(C1-8-アルキレン)-Z-NR5-CO-、-CO-NR5-Z-NR5-CO-、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基からなる群から選ばれ、
ＺはC6-15-員芳香族炭素環式基、C3-15-炭素環式基及び４員〜14員複素環基の中から選ばれ、
R5は水素又はC1-8-アルキルである。
R3は水素もしくはメチル、好ましくは水素を表し、又は
R2及びR3は一緒に-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2- を表す。
置換基R4はアルキルチオ、1-ピラゾリル、1-イミダゾリル及び1,2,4-トリアゾール-1-イルの中から選ばれた基（夫々必要により１個又は２個のメチルにより置換されていてもよい）、好ましくは1-ピラゾリルを表してもよい。
置換基RtはC1-4-アルキル、好ましくはメチル又はエチルの中から選ばれた基を表す。  X-はPF6-、BF4-、SbF6- 、フェニルスルホネート、p-トルエンスルホネート、HSO4- 、(SO42-)/2、FSO3- 及びF3CSO3-、好ましくはPF6-及びF3CSO3- の中から選ばれた基を表す。
【００４９】
方法工程 (A)はニート又は水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン (THF)、ジエチルエーテル、tert-ブチル-メチルエーテル、ジメチルホルムアミド (DMF)、N-メチル-2-ピロリドン (NMP)、N-エチル-2-ピロリドン (NEP)及びジメチルスルホキシドの中から選ばれた溶媒、或いはこれらの混合物、好ましくは水とテトラヒドロフラン (THF)及び／又はジエチルエーテルの混合物中で行なわれることが好ましい。使用される溶媒の全部又は一部が開始から添加されるのではなく、その方法中に生成される化合物(II)の沈澱を得るために酸XHの添加後に添加されることが特に好ましい。
方法工程 (A)は-20 ℃から40℃まで、好ましくは０℃から25℃までの温度範囲で行なわれる。
【００５０】
方法工程 (B)はトリエチルアミン、ジ-イソプロピル-エチルアミン及びN-メチルモルホリン、好ましくはトリエチルアミンの中から選ばれた塩基の存在下で行なわれることが好ましい。
方法工程 (B)はDMF 、NMP 、NEP 及びDMSOの中から選ばれた溶媒中、好ましくはDMF 中で行なわれることが好ましい。
方法工程 (B)は20℃から60℃まで、特に好ましくは20℃から50℃までの範囲の初期温度で行なわれることが好ましい。その温度がその方法中に低下されることが好ましく、周囲温度に低下されることが最も好ましい。当業者はR1に応じて、その方法中のその後の時点での水の添加がその方法中に生成される式 (III)の化合物の沈澱を促進し得ることを認めるであろう。生成物を分離する時の最終温度は好ましくは-20 ℃〜25℃、最も好ましくは０℃〜20℃である。
方法工程 (C)はトリエチルアミン、ジ-イソプロピル-エチルアミン及びN-メチルモルホリン、好ましくはトリエチルアミンの中から選ばれた塩基の添加により行なわれることが好ましい。
方法工程 (C)はニートで、又はDMF 、NMP 、NEP 及びDMSO 、好ましくはDMFの中から選ばれた溶媒を適用して行なわれることが好ましい。
方法工程 (C)の段階１は０℃から30℃まで、好ましくは０℃から20℃までの温度範囲、特に好ましくは０℃から５℃までの温度で行なわれることが好ましい。当業者はR1に応じて、その方法中のその後の時点での水の添加がその方法中に生成される式 (III)の化合物の沈澱を促進し得ることを認めるであろう。生成物を分離する時の最終温度は好ましくは０℃〜25℃、最も好ましくは０℃〜20℃である。
【００５１】
方法工程 (D)は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブチレート、ナトリウムメタノレート及びナトリウムエタノレート、好ましくは水酸化ナトリウム及びカリウムtert-ブチレートの中から選ばれた塩基を適用して行なわれることが好ましい。
方法 (D)はtert-ブチルメチルエーテル(TBME)、テトラヒドロフラン (THF)、ジクロロメタン (DCM)、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド (DMF)、N-メチル-2-ピロリドン (NMP)、N-エチル-2-ピロリドン (NEP)及びジメチルスルホキシド(DMSO)、又はこれらの混合物、好ましくはTBME、THF 及びDCM 、又はこれらの混合物、特に好ましくはTBME及びTHF 又はこれらの混合物の中から選ばれた溶媒を適用して行なわれることが好ましい。
方法工程 (D)は15℃から適用される溶媒の沸点までの温度範囲で行なわれることが好ましい。R4がアルキルチオを表すことを条件として、方法工程 (D)は15℃から25℃までの温度で行なわれることが最も好ましい。
当業者はR3及びR4に応じて、その方法中のその後の時点での水の添加がその方法中に生成される式(IV)の化合物の沈澱を促進し得ることを認めるであろう。
方法工程 (E)は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート及びtert-ブタノレートの中から選ばれた塩基の存在下で行なわれることが好ましい。また、メタノール、エタノール、2-プロパノール及びtert-ブタノールから選ばれた溶媒へのナトリウム又は水素化ナトリウムの添加により生成されるアルコレートの存在下で行なわれる方法工程 (E)が好ましい。その方法工程が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタノレート、ナトリウム2-プロパノレート、ナトリウムtert-ブタノレート及びカリウムtert-ブタノレートの中から選ばれた塩基の存在下で行なわれることが最も好ましく、ナトリウムアルコレートの場合には夫々のアルコールへの金属ナトリウム又は水素化ナトリウムの添加により生成されてもよい。
方法工程 (E)において、式(VIII)の化合物が遊離塩基又は酸付加塩として、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メチルスルホン酸及びp-トリルスルホン酸の中から選ばれた酸付加塩として使用されることが好ましい。
方法工程 (E)はテトラヒドロフラン (THF)、ジオキサン、メタノール、エタノール、2-プロパノール及びtert-ブタノール又はこれらの混合物の中から選ばれた溶媒中で、最も好ましくはエタノール及び2-プロパノール中で行なわれることが好ましい。
方法工程 (E)は40℃から90℃まで、好ましくは50℃から85℃までの温度範囲で行なわれることが好ましい。
【００５２】
方法工程 (F)はトリエチルアミン、ジ-イソプロピル-エチルアミン及びN-メチルモルホリン、好ましくはトリエチルアミンの中から選ばれた塩基の存在下で行なわれることが好ましい。
方法工程 (F)はメタノール、エタノール、2-プロパノール、アセトニトリル、DCM 、テトラヒドロフラン (THF)、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド (DMF)、 N-メチル-2-ピロリドン (NMP)、N-エチル-2-ピロリドン (NEP) 及びジメチルスルホキシド(DMSO)、又はこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくはメタノール、エタノール、DMF 及びTHF 又はこれらの混合物の中から選ばれた溶媒中で、最も好ましくはエタノール及びDMF 中で行なわれることが好ましい。
方法工程 (F)は50℃から90℃まで、好ましくは65℃から80℃までの温度範囲で行なわれることが好ましい。
スキーム１は本発明の合成を示す。
スキーム１  式 (I)の化合物の合成
【００５３】
【化３５】
2015501324.tif 000037
【００５４】
下記の実施例は例として行なわれる式 (I)の化合物の調製方法を説明するのに利用できる。これらの実施例は本発明の例示として解されるべきであり、本発明をその主題に限定するものではない。
スキーム１による化合物の調製
【実施例】
【００５５】
［実施例１］
2-tert-ブチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-2-イウム; ヘキサフルオロ-ホスフェート
【化３６】
2015501324.tif 000038
【００５６】
方法工程 (A)
【化３７】
2015501324.tif 000039
【００５７】
窒素雰囲気下に保たれたtert-ブタノール (11.4 g; 154 ミリモル) 及び5-メチルイソオキサゾール (12.5 ml; 154 ミリモル) の氷冷混合物に、ヘキサフルオロリン酸 (水中60%; 22.7 ml; 154 ミリモル) を冷却しながら（氷浴）滴下して添加する。氷浴を除去し、得られる混合物を室温で更に２時間撹拌する。その撹拌混合物に、THF (10 ml)及びジエチルエーテル (40 ml)を添加する。更に10分間撹拌した後、生成された沈澱を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる (C8H14NO x F6P)。
収量: 19.6 g (理論値の45%)
ESI 質量スペクトル: m/z = 140 [M]+
IR (KBr):    = 3159 (m), 1597 (s), 1513 (ss), 1381 (s), 1245 (s), 1212 (ss), 1053 (s), 1036 (s), 1008 (s), 813 (ss)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 1.69 (s, 9H); 2.69 (s, 3H); 7.19 (s, 1H); 9.69 (s, 1H)
融点: 107-108 ℃
示差走査熱量計データ (密閉金容器):
ΔH = 656 J/g 及びT開始 = 193 ℃の発熱イベント
比較のために: 
2-tert-ブチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-2-イウム過塩素酸塩(“ウッドワード試薬L”)についての示差走査熱量計データ (密閉金容器):
ΔH = 4395 J/g 及びT開始 = 158℃の発熱イベント
［実施例２］
1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキシレート
【００５８】
【化３８】
2015501324.tif 000040
方法工程 (B)による別法１
【化３９】
2015501324.tif 000041
【００５９】
無水DMF (20.0 ml) 中の3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸 (2.00 g; 10.6ミリモル) を約40-50 ℃に温めて完全溶液を得る。2-tert-ブチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-2-イウムヘキサフルオロ-ホスフェート (6.05 g; 21.2 ミリモル) 及びトリエチルアミン (2,94 ml; 21.2 ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。氷−水を添加し、生成された沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、65℃で真空で乾燥させて標題化合物 (C13H18ClN5O3) を得る。
収量: 2.76 g (理論値の79%)
ESI 質量スペクトル: m/z = 328 [M+H]+; m/z = 326 [M-H]-
方法工程 (C)による別法
【００６０】
【化４０】
2015501324.tif 000042
【００６１】
段階 1: 
tert-ブタノール (21.0 ml; 226 ミリモル) 及び5-メチルイソオキサゾール (18.0 ml; 221 ミリモル) の混合物を氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸 (20.0 ml; 221 ミリモル) を続けて冷却しながら滴下して添加する。得られる混合物を更に冷却しないで１時間撹拌する。
段階 2:
DMF (1400 ml) 中の3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸 (14.0 g; 74.2 ミリモル) 及びトリエチルアミン (31.0 ml; 222 ミリモル) の溶液又は懸濁液に段階１で調製された混合物を添加する。得られる混合物を室温で４時間撹拌する。氷−水を撹拌しながら添加する。生成された沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、65℃で乾燥させて標題化合物 (C13H18ClN5O3) を得る。
収量: 18.2 g (理論値の75%)
TLC (シリカ; DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.4
ESI 質量スペクトル: m/z = 328 [M+H]+; m/z = 326 [M-H]-
［実施例３］
1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3-アミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキシレート
【００６２】
【化４１】
2015501324.tif 000043
【００６３】
方法工程 (B)
【化４２】
2015501324.tif 000044
【００６４】
無水DMF 中の3-アミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸 (1.00 g; 5.76 ミリモル) 及びトリエチルアミン (2.40 ml; 17.3 ミリモル) の混合物に2-tert-ブチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-2-イウムヘキサフルオロ-ホスフェート (4.93 g; 17.3 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。氷−水を添加する。上澄みを樹脂状生成物（これは更に反応させるのに充分に純粋である）からデカントする (C13H17ClN4O3) 。
ESI 質量スペクトル: m/z = 313 [M+H]+
［実施例４］
1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3-アミノキノキサリン-2-カルボキシレート
【００６５】
【化４３】
2015501324.tif 000045
【００６６】
方法工程 (C)
【化４４】
2015501324.tif 000046
【００６７】
段階 1:
tert-ブタノール (7.06 g; 95.2 ミリモル) 及び5-メチルイソオキサゾール (7.75 ml;95.2 ミリモル) の混合物を氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸 (8.62 ml; 95.2ミリモル) を続けて撹拌しながら滴下して添加する。得られる混合物を更に冷却しないで１時間撹拌する。
段階 2:
DMF (50.0 ml) 及びトリエチルアミン (13.3 ml; 95.2 ミリモル) 中の3-アミノキノキサリン-2-カルボン酸 (6.00 g; 31.7 ミリモル) の溶液を段階１で調製された混合物に冷却しながら添加する。冷却浴を除去し、得られる混合物を一夜撹拌する。氷−水を撹拌しながら添加する。生成された沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、65℃で乾燥させて標題化合物 (C17H20N4O3) を得る。
収量: 10.2 g (理論値の98%)
IR: 1715 cm-1 (C=O エステル); 1647 cm-1 (C=O アミド)
ESI 質量スペクトル: m/z = 329 [M+H]+
［実施例５］
1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3-アミノ-6-クロロ-5-[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピラジン-2-カルボキシレート
【００６８】
【化４５】
2015501324.tif 000047
【００６９】
方法工程 (C)
【化４６】
2015501324.tif 000048
【００７０】
段階 1:
tert-ブタノール (1.38 g; 18.5 ミリモル) 及び5-メチルイソオキサゾール (1.51 ml; 18.5 ミリモル) の混合物を氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸 (1.68 ml; 1.85 ミリモル) を続けて撹拌しながら滴下して添加する。得られる混合物を更に冷却しないで１時間撹拌する。
段階 2:
DMF (10.0 ml) 及びトリエチルアミン (2.59 ml; 18.5 ミリモル) 中の3-アミノ-6-クロロ-5-[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピラジン-2-カルボン酸 (夫々のメチルエステルからNaOH水溶液中で還流することにより調製した [J.Med.Chem.10 (1967) 66-74]; 1.50 g; 6.18 ミリモル) の溶液を段階１で調製された混合物に冷却しながら添加する。冷却浴を除去し、得られる混合物を一夜撹拌する。氷−水を撹拌しながら添加する。生成された沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、65℃で乾燥させて標題化合物 (C17H24ClN5O3) を得る。
収量: 2.31 g (理論値の98%)
ESI 質量スペクトル: m/z = 382 [M+H]+
［実施例６］
1-(2-メチル-2-ブチル-カルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキシレート
【００７１】
【化４７】
2015501324.tif 000049
【００７２】
方法工程 (C)
【化４８】
2015501324.tif 000050
【００７３】
段階 1: 
2-メチル-2-ブタノール (60.0 ml; 98%; 537 ミリモル) 及び5-メチルイソオキサゾール (46.0 ml; 95%; 536 ミリモル) の混合物を氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸 (51.0 ml; 98%; 565 ミリモル) を続けて冷却しながら撹拌する間に滴下して添加する。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで更に撹拌しないで一夜撹拌する。
段階 2:
DMF (338 ml)中の3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸 (42.3 g; 224 ミリモル) に氷浴で冷却しながらトリエチルアミン (78.0 ml; 560 ミリモル) を滴下して添加する。得られる混合物に“段階１”に記載されたように生成された混合物を氷浴で冷却しながら滴下して添加する。その温度をそれにより25℃以下に保つ。その混合物を冷却しないで更に２時間撹拌し、次いで氷−水 (1436 ml)に注ぐ。得られる懸濁液を周囲温度で２時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、THF/水 (1:4; 75 ml) に吸収させ、再度吸引濾過し、水で洗浄する。生成物を60℃で真空で乾燥させる (C14H20ClN5O3) 。
収量: 75.1 g (理論値の98%)
TLC: Rf = 0.30 (シリカ; DCM / MeOH / HOAc = 20:1:0.1)
ESI 質量スペクトル: m/z = 342 [M+H]+; m/z = 340 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 0.69 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); 1.13 (s, 6 H); 1.57 (四重線, 2 H, J = 7.4 Hz); 1.97 (s, 3 H); 5.62 (s, 1 H); 7.00 (s, 1 H); 7.15 (sb, 2H); 7.40 (sb)
［実施例７］
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド
【００７４】
【化４９】
2015501324.tif 000051
【００７５】
方法工程 (D)
【化５０】
2015501324.tif 000052
【００７６】
NaOH (水中1 モル/l; 9.2 ml; 9.2 ミリモル) にS-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (1.78 g; 6.1 ミリモル) を添加する。完全溶液が得られるまで、その混合物を撹拌する。TBME/THF (1:1; 30 ml) 次いで1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン -2-イル 3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキシレート (実施例2) (2.00 g; 6.10 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水 (6 ml)を添加する。生成された沈澱を吸引濾過し、水、メタノールで連続して洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、次いで50℃で乾燥させる (C7H9ClN6OS) 。
収量: 1.33 g (理論値の84%)
ESI 質量スペクトル: m/z = 261 [M+H]+; m/z = 259 [M-H]-
［実施例８］
3-アミノ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]キノキサリン-2-カルボキサミド
【００７７】
【化５１】
2015501324.tif 000053
【００７８】
方法工程 (D)
【化５２】
2015501324.tif 000054
【００７９】
NaOH (水中1 モル/l; 45.7 ml; 45.7 ミリモル) にS-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (10.6 g; 38.1 ミリモル) を添加する。完全溶液が得られるまで、その混合物を撹拌する。得られる溶液をTHF (80 ml)中の1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3-アミノキノキサリン-2-カルボキシレート (実施例4) (5.00 g; 15.2 ミリモル) の懸濁液に添加する。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させる。氷−水 (100 ml) を添加する。生成された沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、次いで50℃で乾燥させる (C11H11N5OS) 。
収量: 2.95 g (理論値の74%)
ESI 質量スペクトル: m/z = 262 [M+H]+
HPLC アナリティクス: RT = 1,18 分(HPLC 方法1) 
［実施例９］
3-アミノ-5-シクロプロピルメチルアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド
【００８０】
【化５３】
2015501324.tif 000055
【００８１】
方法工程 (D)
【化５４】
2015501324.tif 000056
【００８２】
NaOH (水中2 モル/l; 9.07 ml; 18.1 ミリモル) にS-メチルイソチオ尿素硫酸塩 (5.05 g; 18.1 ミリモル) を添加する。完全溶液が得られるまで、その混合物を撹拌する。得られる溶液をTHF (50 ml)中の1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3-アミノ-6-クロロ-5-[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピラジン-2-カルボキシレート (実施例5) (2.31 g; 6.05 ミリモル) に添加する。その混合物を室温で３日間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させる。残渣をRP-HPLC (変性剤: トリフルオロ酢酸 (TFA) により精製する( C11H15ClN6OS) 。
収量: 178 mg (理論値の9%)
ESI 質量スペクトル: m/z = 315 [M+H]+
［実施例１０］
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(1H-ピラゾール-1-イル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド
【００８３】
【化５５】
2015501324.tif 000057
【００８４】
方法工程 (D)
【化５６】
2015501324.tif 000058
【００８５】
1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩 (238 mg; 99%; 1.61 ミリモル) 及びTHF (2.0 ml) の混合物にKOtBu (THF 中20%; 1.00 ml; 1.61 ミリモル) を添加する。1-(2-メチル-2-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキシレート (実施例6)及びTHF (1.0 ml) の混合物を撹拌しながら添加する。その混合物を一夜にわたって還流し、次いで室温に冷却する。水 (6.0 ml)を添加し、得られる懸濁液を１時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、THF/水 (1:2; 3 ml) そしてTHF/水 (1:3; 2.0 ml) で連続して洗浄する(C9H9ClN8O) 。
収量: 260 mg (理論値の63%)
TLC: Rf = 0.45 (シリカ; DCM / MeOH / NH3 水溶液= 9:1:0.1)
ESI 質量スペクトル: m/z = 281 [M+H]+; m/z = 279 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO + DCl): δ= 6.96 (dd，J = 3.0 Hz，J‘= 1.6 Hz，1H); 8.28 (d，J = 1.6 Hz，1H); 9.26 (d，J = 3.0 Hz，1H)
［実施例１１］
3,5-ジアミノ-N-[(1E)-アミノ(ベンジルアミノ)メチリデン]-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
【００８６】
【化５７】
2015501324.tif 000059
【００８７】
方法工程 (E)
【化５８】
2015501324.tif 000060
【００８８】
ジオキサン(10 ml) 中のベンジルグアニジン塩酸塩 (113 mg; 610 μモル) 及びカリウムtert-ブチレート (68 mg; 610 μモル) の混合物を50℃で30分間撹拌する。1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキシレート (実施例2) (200 mg; 610 μモル) を添加し、その混合物を一夜にわたって還流する。揮発物を蒸発させ、残渣をDMF に吸収させる。不溶物を濾過により除去し、得られる溶液を蒸発、乾燥させる。残渣をRP-HPLC (変性剤: TFA) により精製して標題化合物をTFA 塩 (C13H14ClN7O x n TFA)として得る。
ESI 質量スペクトル: m/z = 320 [M+H]+
［実施例１２］
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
【００８９】
【化５９】
2015501324.tif 000061
【００９０】
方法工程 (E)
【化６０】
2015501324.tif 000062
【００９１】
2-プロパノール (20 ml) 中の4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミントシレート (1.69 g; 6.57 ミリモル) 及びナトリウム (119 mg; 5.19 ミリモル) の混合物を30分間還流する。1-(tert-ブチルカルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル 3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキシレート (実施例2) (0.900 g; 2.75 ミリモル) を添加し、その混合物を更に60分間還流する。生成された沈澱を吸引濾過し、水中で懸濁させ、再度濾過し、50℃で乾燥させて標題化合物 (C8H10ClN7O) を得る。
収量: 296 mg (理論値の42%)
ESI 質量スペクトル: m/z = 256 [M+H]+: m/z = 254 [M-H]-
HPLCアナリティクス: RT = 0.66 分(HPLC方法2)
［実施例１３］
3,5-ジアミノ-N-[(1E)-アミノ({4-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]ブチル}アミノ)メチリデン]-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
【００９２】
【化６１】
2015501324.tif 000063
【００９３】
方法工程 (F)
【化６２】
2015501324.tif 000064
【００９４】
THF (10.0 ml) 中の3-[4-(4-アミノブチル)-フェノキシ]プロパン-1,2-ジオール (J.Med.Chem.49 (2006) 4098-4115に記載されたように調製した; 530 mg; 2.22 ミリモル) 及びエタノール (2.0 ml) の混合物にトリエチルアミン (1.23 ml; 8.86 ミリモル) 及び3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(メチルスルファニル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例7; 577 mg; 2.22 ミリモル) を添加する。その混合物を70℃で一夜撹拌し、次いで揮発物を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (勾配: DCM / (メタノール/アンモニア水溶液9:1) 95:5 → 70:30) により精製して標題化合物 (C19H26ClN7O4)を得る。
収量: 260 mg (理論値の26%)
TLC (シリカ; DCM/MeOH/アンモニア水溶液70:30:1): Rf = 0.3
ESI 質量スペクトル: m/z = 452 [M+H]+; m/z = 450 [M-H]-
HPLCアナリティクス: RT = 1.40 分(HPLC 方法1)
［実施例１４］
3,5-ジアミノ-N-[(1E)-アミノ(ベンジルアミノ)メチリデン]-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
【００９５】
【化６３】
2015501324.tif 000065
【００９６】
方法工程 (F)
【化６４】
2015501324.tif 000066
【００９７】
3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[(1H-ピラゾール-1-イル)メタンイミドイル]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例10) (250 mg; 0.891 ミリモル) 、ベンジルアミン (0.120 ml; 1.10 ミリモル) 及びDMF (2.0 ml) の混合物を70℃で６時間、次いで室温で一夜撹拌する。Tert-ブチルメチルエーテル (4.0 ml)を添加し、その混合物を更に２時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、tert-ブチルメチルエーテル (4.0 ml) で洗浄し、60℃で真空で乾燥させる (C13H14ClN7O) 。
収量: 250 mg (理論値の73%)
TLC: Rf = 0.23 (シリカ; DCM / MeOH / NH3 水溶液= 9:1:0.1)
ESI 質量スペクトル: m/z = 320 [M+H]+; m/z = 318 [M-H]-
［実施例１５］
1-(2-メチル-2-ブチル-カルバモイル)プロプ-1-エン-2-イル-2-アミノ-5-ブロモベンゾエート
【００９８】
【化６５】
2015501324.tif 000067
【００９９】
方法工程 (C)
【化６６】
2015501324.tif 000068
【０１００】
段階 1:
2-メチル-2-ブタノール (1.34 ml; 98%; 12.0 ミリモル) 及び5-メチルイソオキサゾール (1.03 ml; 95%; 12.0 ミリモル) の混合物を氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸 (1.13 ml; 98%; 12.5 ミリモル) を連続して冷却して撹拌しながら滴下して添加する。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで更に冷却しないで一夜撹拌する。
段階 2:
DMF (10 ml) 中の2-アミノ-5-ブロモ安息香酸 (1.08 g; 5.00 ミリモル) にトリエチルアミン (1.81 ml; 13.0 ミリモル) を氷浴で冷却しながら滴下して添加する。得られる混合物に氷浴で冷却しながら“段階１”に記載されたように生成された混合物を滴下して添加する。その温度をそれにより25℃以下に保つ。その混合物を冷却しないで３日間撹拌し、次いで氷−水 (30 ml)を激しく撹拌しながら添加する。水層をデカントし、追加の氷−水及びDCM を添加する。有機層を分離し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (勾配: DCM / メタノール 100:0 → 93:7) により精製して標題化合物(C16H21BrN2O3)を得る。
収量: 880 mg (理論値の48%).
ESI 質量スペクトル: m/z = 369 [M+H]+; m/z = 367 [M-H]-
HPLCアナリティクス: RT = 0.98 分(HPLC 方法 3)
［実施例１６］
2-アミノ-5-ブロモ-N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド
【０１０１】
【化６７】
2015501324.tif 000069
【０１０２】
方法工程 (E)
【化６８】
2015501324.tif 000070
【０１０３】
2-プロパノール (16 ml) 中の4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミントシレート (0.523 g; 2.03 ミリモル) 及びナトリウム (37 mg; 1.63 ミリモル) の混合物を30分間還流する。1-(tert-ブチルカルバモイル)-プロプ-1-エン-2-イル-2-アミノ-5-ブロモベンゾエート (実施例15) (0.300 g; 0.812 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜還流する。生成された沈澱を濾過し、捨てる。濾液を蒸発させ、残渣を分取RP-HPLC (カラム: Xbridge C18 (ウォーターズ); 水-ACN; 変性剤: アンモニア) により精製して標題化合物 (C10H11BrN4O) を得る。
収量: 96 mg (理論値の42%)
ESI 質量スペクトル: m/z = 283 [M+H]+: m/z = 281 [M-H]-
HPLCアナリティクス: RT = 0.68 分(HPLC 方法 4)
下記の装置及び試験条件を使用して先に提示されたデータを得る。
HPLCアナリティクス 
【０１０４】
【表１】
2015501324.tif 000071
【０１０５】
【表２】
2015501324.tif 000072
【０１０６】
【表３】
2015501324.tif 000073
【０１０７】
【表４】
2015501324.tif 000074
【０１０８】
赤外 (IR) 分光分析
KBr ペレット中の固体物質。ピークをcm-1で示し、ss‘(非常に強い)，，s‘(強い)，及びm‘(中間)として標識する。
薄層クロマトグラフィー (TLC)
メルクからのTLC シリカガラスプレートを使用する (TLC シリカゲル60F254; 1.05729.0001) 。
下記の略号を先に、また後に使用する。
ACN       アセトニトリル
DCM       塩化メチレン
DMF       N,N-ジメチルホルムアミド
ESI       電子噴霧イオン化
FA        ギ酸
RP-HPLC   逆相高性能液体クロマトグラフィー
r.t.      周囲温度 (例えば、18〜25℃、好ましくは20℃)
RT        保持時間
THF       テトラヒドロフラン
TBME      tert-ブチルメチルエーテル
TFA       トリフルオロ酢酸
TLC       薄層クロマトグラフィー
【国際調査報告】
2015501324.tif 000104
2015501324.tif 000105
2015501324.tif 000106