(57)【要約】  本発明は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、またはその薬剤的に許容可能な塩などのαアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体）を含む組み合せ医薬品、その組み合わせを含む医薬組成物、それを必要とする対象にその阻害剤の治療有効量を投与することを含む癌治療の方法、および癌治療のためのその組み合わせの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および
ｂ）インスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤
を含む組み合わせ医薬品。
【請求項２】
前記αアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤が（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項３】
前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、Ｈ鎖およびＬ鎖を含むＩＧＦ１Ｒ抑制抗体であって、前記Ｈ鎖が、配列番号５、６、および７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変領域を含み、ならびに前記Ｌ鎖が、配列番号８、９、および１０から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲを含む可変領域を含む、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨ鎖可変領域、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＬ鎖可変領域を含む、請求項３に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項５】
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨ鎖、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬ鎖を含む（抗体Ａ）、請求項４に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項６】
それを必要とする対象の癌治療に使用するための請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項７】
前記癌が、肉腫癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、気管支癌、前立腺癌、乳癌(散発性乳癌、ＰＩ３ＫＣ変異乳癌、管腔乳癌、およびカウデン病患者を含む)、膵癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌腺腫内癌、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、副腎癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、グリオーマ（例えば、成人、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視経路および視床下部癌）、神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頚癌、腟癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞性白血病）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳癌(例えば、脳幹グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外肺葉性腫瘍、視覚経路癌および視床下部膠腫)、口唇癌および口腔癌および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、メラノーマ、絨毛結腸腺腫、腫瘍、上皮性状腫瘍、リンパ腫（例えば、エイズ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫）、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、日光角化症、固形腫瘍、頚部または頭部腫瘍を含む腫瘍疾病、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、ワルデンストローム病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫骨癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、上衣腫、腫瘍のユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼球内黒色腫眼癌、網膜芽細胞腫眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞性腫瘍（例えば、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、および卵巣胚細胞腫瘍）、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞性白血病、肝細胞癌、下咽頭癌、視床下部および視覚路グリオーマ、島細胞癌（膵島）、カポジ肉腫、喉頭癌、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明癌を伴う転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、脊髄形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、島細胞膵癌、副甲状腺癌、褐色細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、尿管移行性上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、扁平上皮癌、精巣癌、胸腺腫、妊娠性絨毛腫瘍、およびウィルムス腫瘍から成る群から選択される、請求項６に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項８】
前記癌が、卵巣癌および乳癌から成る群から選択される、請求項６に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項９】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤および前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、同じ製剤中である、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項１０】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤および前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、別々の処方物である、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
【請求項１１】
ａ）αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および
ｂ）インスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤
の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、それを必要とする対象の癌治療方法。
【請求項１２】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が前記化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、Ｈ鎖およびＬ鎖を含むＩＧＦ１Ｒ抑制抗体であって、前記Ｈ鎖が、配列番号５、６、および７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変領域を含み、ならびに前記Ｌ鎖が、配列番号８、９、および１０から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲを含む可変領域を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体が、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨ鎖可変領域、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＬ鎖可変領域を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨ鎖、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬ鎖を含む（抗体Ａ）、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤および前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、単回処方物または単位剤形である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤および前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、別々の処方物または単位剤形である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、経口投与され、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、静脈内投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、実質的に同時に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、異なる時に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、経口投与され、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、静脈内投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が、請求項７または８に示された癌である、請求項１１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、ＥＧＦＲ阻害剤またはＩＧＦ１Ｒ阻害剤を用いた治療に耐性または抗療性がある、請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
癌治療用製剤または薬物の製造のための、請求項１に記載の組み合わせ医薬品の使用。
【請求項２５】
前記化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを用いた治療に耐性または抗療性がある癌を治療する方法。
【請求項２６】
前記ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａの治療有効量を投与することを含む、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩を用いた治療に耐性または抗療性がある癌を治療する方法。
【請求項２７】
化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩および抗体Ａを含み、および１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含んでもよい、組み合わせ医薬品。
【請求項２８】
化合物Ａが、日にレシピエントの体重キログラム当たり約０．０５〜約５０ｍｇの用量範囲で投与される、請求項１１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
化合物Ａが、日にレシピエントの体重キログラム当たり０．０５〜５０ｍｇの用量範囲で投与される、請求項１１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
化合物Ａが、約９ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項１１〜２６または２８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
化合物Ａが、９ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項１１〜２６または２８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅ホルモン受容体陽性乳癌である、請求項１１〜２６または２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅卵巣癌である、請求項１１〜２３、２５〜２６、または２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記乳癌が、ＰＩ３ＫＣＡ変異乳癌である、請求項８に記載の組み合わせ医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年７月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／６７３，８０９号および２０１３年２月１日に出願された米国特許仮出願第６１／７５９，４９０号の優先権の利益を主張し、これら両方の出願は、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。
【０００２】
技術分野
本発明は、αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤およびインスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤を含む組み合わせ医薬品、その組み合わせを含む医薬組成物、それを必要とする対象にその組み合わせの治療有効量を投与することを含む癌治療の方法、および癌治療のためのその組み合わせの使用に関する。好ましくは、本発明は、αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩、およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを含む組み合わせ医薬品に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、プレックストリンホモロジー、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を、しばしば細胞膜に存在する種々のシグナル伝達複合体に結合することにより、シグナルカスケードの二次メッセンジャーとして、順次、作用するホスホイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−ジホスフェート（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を産生するためのイノシトール脂質のＤ−３’位置へのホスフェートの転移を触媒する（Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)）。２つのクラス１のＰＩ３Ｋの、クラス１ＡのＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構成的に関連する触媒ｐ１１０サブユニット（α、β、δアイソフォーム）から成るヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは、１つのファミリーメンバー、２つの調節サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４の１つと関連する触媒ｐ１１０γサブユニットから成るヘテロ二量体を有する（Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)；Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)）。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインとしては、クラス１ＡＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらす活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ上の特異的配列構成中にホスホチロシン残基を結合するＳｒｃホモロジー（ＳＨ２）ドメインが挙げられる。クラス１ＢＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの多種多様なレパートリーを結合するＧタンパク質共役型受容体により直接活性化される（Stephens et al., Cell 89:105 (1997))；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)）。結果的に、得られたクラスＩのＰＩ３Ｋのリン脂質産生物は、上流受容体を、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症およびアレルギー応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動と結びつける（Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)；Fantl et al., Cell 69:413 (1992)）。
【０００４】
多くの場合では、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、Ａｋｔ、増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナル伝達経路の節点として作用する細胞膜に、ウィルス発癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログの産生物を補充する（Fantl et al., Cell 69:413-423(1992)；Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005)；Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)）。Ａｋｔ活性を通して生存をしばしば増加させるＰＩ３Ｋの異常調節は、ヒトの癌での最も見られるイベントの１つであり、複数レベルで起こることが分かっている。様々な腫瘍では、ｐ１１０αアイソフォーム、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＡｋｔの遺伝子は、増幅され、それらの遺伝子産生物のタンパク質発現が増加することが、いくつかのヒト癌で示されている。さらに、下流シグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡの体細胞ミスセンス突然変異は、ヒト癌の広い多様性の中で、かなりの頻度で記載されている（Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)；Samuels et al., Science 304:554 (2004)；Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)。
【０００５】
さらに、インスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ-１Ｒ）、膜貫通チロシンキナーゼは、正常組織で広く発現される。受容体は、ＩＧＦ-１およびＩＧＦ-２天然リガンドの結合により活性化され、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化に導く。受容体チロシンキナーゼへ成長因子が結合すると、ＰＩ３Ｋが、受容体チロシンキナーゼの細胞間ドメインに結合する。受容体チロシンキナーゼとＰＩ３Ｋ間のこの相互作用は、直接あるいはインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）などのアダプター分子を介して起こり、脂質キナーゼ活性の活性化を導く。活性化のとき、ＰＩ３Ｋは、ＰＩＰ３、脂質「二次メッセンジャー」を生成し、これが、次にはＡＫＴ（ＰＫＢ）、おそらく最も分かっている、下流エフェクターのＰＩ３Ｋであるセリン／スレオニンキナーゼを活性化する。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、二重特異性タンパク質ホスファターゼ／３−ＰＩホスファターゼ、すなわち、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの作用により、負に調節される。
【０００６】
ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達増加に関連するＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化は、乳癌、卵巣癌、膵癌、結腸直腸癌およびメラノーマなどの様々な癌タイプで起こることが知られている。ＩＧＦ−１Ｒは、しばしば、癌細胞株およびヒト癌により過剰発現されることが発見されており、多くの癌細胞株は、ＩＧＦの生理的濃度に、分裂促進的に応答する。しかしながら、ＩＧＦ−１Ｒ過剰発現は、他の受容体チロシンキナーゼ受容体と対照的に、遺伝子増幅または遺伝子変異と関連性がないと思われる。ＩＧＦ−１Ｒは、インスリン成長因子結合タンパク質発現の欠損により、ＥＧＦＲ増幅腫瘍中の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤に対する耐性を確立することが発見されている。
【０００７】
多くの癌、特に、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異を保有しているものは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、および／または化学療法を用いて、治療可能である。しかしながら、多くの場合に、癌は、これらの選ばれた治療に対する耐性を獲得し、最終的に、治療が効かなくなる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)
【非特許文献２】Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)
【非特許文献３】Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)
【非特許文献４】Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)
【非特許文献５】Stephens et al., Cell 89:105 (1997))
【非特許文献６】Cantley et al., Cell 64:281 (1991)
【非特許文献７】Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)
【非特許文献８】Fantl et al., Cell 69:413 (1992)
【非特許文献９】Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005)
【非特許文献１０】Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)
【非特許文献１１】Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)
【非特許文献１２】Samuels et al., Science 304:554 (2004)
【非特許文献１３】Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
癌患者に対する多数の治療の選択肢があるにもかかわらず、効果的で安全な治療薬の必要性および併用治療でのそれらの優先的使用の必要性が、依然として存在する。特に、癌、特に、ＥＧＦＲ増幅、ＥＧＦＲ増幅およびＰＩ３Ｋシグナル伝達を保有するもの、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異癌、特に、現在の治療に対する耐性があるおよび／または効かなくなっているそれらの癌の治療の新規な方法が、技術的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤およびインスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤を含む組み合わせ医薬品に関する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、該化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩、および（ｂ）本明細書中の、配列番号１に記載のＨ鎖アミノ酸配列および配列番号２に記載のＬ鎖アミノ酸配列を含む該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、抗体Ａを含む組み合わせ医薬品に関する。化合物Ａおよび抗体Ａは、単回処方物もしくは単位剤形、または別々の処方物もしくは単位剤形であり得る。ある実施形態では、化合物Ａは、経口投与され、抗体Ａは、静脈内投与される。
【００１２】
該組み合わせ医薬品の具体的実施形態では、αアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤は、該化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩である。
【００１３】
該組み合わせ医薬品の具体的実施形態では、該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、Ｈ鎖およびＬ鎖を含むＩＧＦ１Ｒ抑制抗体であって、該Ｈ鎖が、配列番号５、６、および７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変領域を含み、ならびに該Ｌ鎖が、配列番号８、９、および１０から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲを含む可変領域を含む。
【００１４】
該組み合わせ医薬品の他の具体的実施形態では、該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨ鎖可変領域、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＬ鎖可変領域を含む抗体である。
【００１５】
該組み合わせ医薬品のさらに具体的実施形態では、該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨ鎖、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬ鎖を含む抗体（抗体Ａ）である。
【００１６】
ひとつの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の癌治療に使用するための、該化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩および該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを含む組み合わせ医薬品を含む。本発明の組み合わせは、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異を有する癌を患っている対象を治療するために使用され得る。化合物Ａおよび抗体Ａは、単回処方物もしくは単位剤形、または別々の処方物もしくは単位剤形であり得る。ある実施形態では、化合物Ａは、経口投与され、抗体Ａは、静脈内投与される。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の、現在用いられている治療法に対する耐性があるおよび／または効かなくなっている癌、例えば、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異、ＥＧＦＲ阻害剤もしくはＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性があるかまたは効かなくなっている癌の治療に使用するための、該化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩および該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを含む組み合わせ医薬品を含む。
【００１８】
さらなる実施形態では、本発明は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩および相乗効果を示す抗体Ａの組み合わせを含む。
【００１９】
本発明は、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩などのαアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤、および抗体ＡなどのＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせの治療有効量または用量を、その治療を必要とする該対象に投与することにより、対象（例えば、患者）の癌を治療する方法を提供する。化合物Ａおよび抗体Ａは、単回処方物もしくは単位剤形、または別々の処方物もしくは単位剤形であり得る。ある実施形態では、化合物Ａは、経口投与され、抗体Ａは、静脈内投与される。
【００２０】
ひとつの実施形態では、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩および前記治療に一緒に治療的に有効である抗体Ａのある量を、その治療を必要とする対象に投与することにより、癌治療する方法を提供する。
【００２１】
さらなる実施形態では、化合物Ａおよび抗体Ａは、単回処方物または単位剤形である。さらなる実施形態では、化合物Ａおよび抗体Ａは、別々の処方物または単位剤形である。
【００２２】
さらなる実施形態では、化合物Ａおよび／または抗体Ａは、実質的に同時に投与される。さらなる実施形態では、化合物Ａおよび／または抗体Ａは、異なる時に投与される。さらなる実施形態では、化合物Ａは、抗体Ａの投与の前に、該対象に投与される。さらなる実施形態では、抗体Ａは、化合物Ａの投与の前に、該対象に投与される。
【００２３】
さらなる実施形態では、化合物Ａは、日にレシピエントの体重キログラム当たり約０．０５〜約５０ｍｇ、例えば、０．０５〜５０ｍｇの用量範囲で投与される。さらなる実施形態では、抗体Ａは、約９ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、９ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される。
【００２４】
本発明は、それを必要とする対象に、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩および抗体Ａの治療有効量を投与することを含むＥＧＦＲモジュレーターまたはＩＧＦ１Ｒ阻害剤を用いて、前の治療に対して耐性があるかまたは効かなくなっている癌を治療する方法を提供する。
【００２５】
本発明は、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を投与することにより、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを用いた治療に耐性があるかまたは効かなくなっている癌を治療する方法をさらに提供する。
【００２６】
本発明は、癌の治療用製剤または薬物の製造のために、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩および抗体Ａを含む組み合わせ医薬品の使用を提供する。
【００２７】
本発明は、ＥＧＦＲモジュレーターまたはＩＧＦ１Ｒ阻害剤を用いた治療に耐性があるかまたは効かなくなっている癌の治療用製剤または薬物の製造のために、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩および抗体Ａを含む組み合わせ医薬品の使用をさらに提供する。
【００２８】
本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを用いた治療に耐性があるかまたは効かなくなっている癌の治療のために、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩の使用をさらに提供する。
【００２９】
ひとつの実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩、およぼ（ｂ）抗体Ａを含み、および１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含んでもよい、組み合わせ医薬品または製剤処方に関する。
【００３０】
さらなる実施形態では、本発明はさらに、癌治療に使用するための、（ａ）化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩、およぼ（ｂ）抗体Ａを含み、および１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含んでもよい、組み合わせ医薬品または製剤処方に関する。
【００３１】
さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に別々の組み合わせ医薬品で投与される、（ａ）化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む組み合わせ医薬品、および（ｂ）抗体Ａを含む組み合わせ医薬品を含む併用療法に関する。化合物Ａおよび抗体Ａは、単回処方物もしくは単位剤形、または別々の処方物もしくは単位剤形であり得る。ある実施形態では、化合物Ａは、経口投与され、抗体Ａは、静脈内投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】ＩＧＦ−１（１００ｎｇ／ｍｌ）の存在下、ＭＣＦ７細胞増殖に及ぼす、抗体Ａと化合物Ａの併用効果を示す一連のグラフである。簡潔に言えば、ＭＣＦ７細胞を、ＳＤ培地中、１００ｎｇ／ｍｌのＩＧＦ１の存在下、化合物Ａおよび抗体Ａで、５日間３８４ウェルフォーマット処理した。細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて測定し、％阻害データを７Ｘ８用量グリッドとして数値的に表示した。各データ点は、３ウェル＋標準偏差から平均データを示し、色スペクトルはまた、阻害レベルも示している。赤の四角は、その組み合わせが、単回薬剤の同じ用量より効果的である領域であることを強調している。
【図２】マウスの腫瘍量に対する化合物Ａ、抗体Ａ、ならびに化合物Ａおよび抗体Ａの組み合わせの効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤およびインスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤を含む組み合わせ医薬品に関する。好ましくは、本発明は、該化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩、およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを含む組み合わせ医薬品に関する。
【００３４】
本明細書中に使用される特定の用語を以下に記述する。本発明の化合物および抗体は、標準の命名法を使用して記述される。特に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が通常に理解するものと同じ意味を有する。
【００３５】
「組み合わせ医薬品」という語は、本明細書では、１つの単位剤形の固定された組み合わせ、あるいは２つ以上の治療剤が、独立して、同時にまたは別々に時間間隔内で、特に、これらの時間間隔が、併用パートナー共同的、例えば、相乗効果を示すことを可能にする時間間隔で、投与され得る併用投与のための非固定の組み合わせまたはパーツキットのどちらかをいう。
【００３６】
「併用療法」という語は、本開示に記載された治療状態または障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与をいう。そのような投与は、固定比率の活性成分を有する単回処方物、または各活性成分の個別の処方物（例えば、カプセル剤および／または静脈内処方物）など、実質的に同時にこれらの治療薬の同時投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、順次にまたは別々に、およそ同時にあるいは異なる時のいずれかで、各タイプの治療薬の使用も包含する。活性成分が、単回処方物または別々の処方物として投与されるかにかかわらず、該薬剤は、同じ治療過程の一部として、同じ患者に投与される。いずれの場合でも、該治療レジメンは、本明細書中に記載された状態または障害の治療で、有益な効果を提供するだろう。
【００３７】
「αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」「αアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤」「αアイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」、および「αアイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤」という語は、本明細書では、βおよび／またはδおよび／またはγサブタイプに関して、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームの少なくとも１つの活性を選択的に標的にする、低下させるまたは阻害する化合物をいう。実例としてのαアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤は、国際ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１０／０２９０８２号（これは、その全文を参照することにより本明細書中に組み入れられる）に開示されている。
【００３８】
「ＩＧＦ１Ｒ阻害剤」という語は、本明細書では、インスリン成長因子１型受容体の少なくとも１つの活性を選択的に標的にする、低下させるまたは阻害する抗体または化合物をいう。例示的なＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、米国特許第７，８７１，６１１号（これは、その全文を参照することにより本明細書中に組み入れられる）に開示されている。
【００３９】
「薬剤的に許容可能な」という語は、本明細書では、健全な医学的判断に従って、過剰な毒性、刺激アレルギー応答および合理的ベネフィット／リスク比と釣り合った他の問題の複雑な関係なしで、温血動物、例えば、哺乳類またはヒトの組織との接触に適当なそれらの化合物、抗体、材料、組成物および／または剤形をいう。
【００４０】
「固定された組み合わせ」、「固定用量」および「単回処方物」という語は、本明細書では、患者に両方の治療薬の、癌治療のため一緒に治療的に有効である量を送達するために処方された単一の担体または媒体または剤形をいう。該単一媒体は、いずれかの薬剤的に許容可能な担体または賦形剤と一緒に、各薬剤の量を送達するために設計される。いくつかの実施形態では、該媒体は、錠剤、カプセル剤、丸剤、またはパッチ剤である。他の実施形態では、該媒体は、溶液または懸濁液である。
【００４１】
「非固定の組み合わせ」または「パーツキット」という語は、活性成分、例えば、化合物Ａおよび抗体Ａが、特に時間制約なく、同時、同時発生的あるいは順次のいずれかに、独立して、患者に、両方が投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、それを必要とする温血動物の体中の２つの化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与に適用される。
【００４２】
「単位用量」という語は、治療される患者に、１つの剤形中の一緒の両方の薬剤を同時に投与するという意味で、本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、該単位用量は、単回処方物である。特定の実施形態では、該単位用量は、各媒体が、薬剤的に許容可能な担体または賦形剤と一緒の少なくとも１つの薬剤の有効量を含有するように、１つ以上の媒体を含む。いくつかの実施形態では、該単位用量は、同時に患者に投与される、１つ以上の錠剤、カプセル剤、丸剤、注射剤、点滴剤、パッチ剤、または同様のものである。
【００４３】
「経口剤形」は、経口投与のために処方または意図された単位剤形を含む。
【００４４】
「治療」という語は、本明細書では、対象の疾病の少なくとも１つの症状を、軽減、低減、予防、除去、または緩和することを意味する。本発明の意味の範囲内で、「治療」という語はまた、疾病の症状を発症または悪化のリスクを抑止、発症遅延（すなわち、疾病または疾病の症状の臨床症状前の期間）および／または低減することも意味する。
【００４５】
併用治療薬の「有効量」または「治療有効量」という語は、該併用で治療した疾病のベースラインの臨床的に観察可能な徴候および症状の観察可能または臨床的に有意な改善を提供するのに十分な量である。
【００４６】
「一緒に治療的に活性な」または「一緒に治療的に有効な」という語は、本明細書では、治療薬が、治療される温血動物、特にヒトの、まだ（好ましくは相乗的な）相互作用（併用治療効果）を示すような好ましい時間間隔で、別々に（経時的に互い違いに、特に順序特異的に）与えられ得ることを意味する。これは、とりわけ、次の血液レベルにより確認され得る場合であろうとなかろうと、両方の化合物を示すものは、少なくともある期間、治療されるヒトの血液中に存在する。
【００４７】
「対象」という語は、動物を含むことを意図している。対象の例としては、哺乳類、例えば、ヒト、類人猿、サル、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および遺伝子組換え非ヒト動物を包含する。特定に実施形態では、該対象は、ヒト、例えば、癌を患っている、患うリスクがある、潜在的に患う可能性があるヒトである。
【００４８】
「含む（comprising）」および「含む（including）」という語は、特に断りのない限り、追加可能で、制限のない意味で、本明細書で使用される。
【００４９】
本発明の説明の文脈中の「ひとつの（a）」および「ひとつの（an）」ならびに「その（the）」および同様の言及（特に、次の請求の範囲の文脈中で）は、本明細書中で特に指示がない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるものとする。複数形が、化合物、塩、および同様のものに使用される場合には、これは、単数の化合物、塩、または同様のものも意味すると受け取られる。
【００５０】
「約」または「およそ」という語は、一般的に、関連する主題領域の見識者により解釈されるが、特定の環境では、所与の値または範囲の２０％以内、１０％以内、または５％以内を意味し得る。あるいは、特に、生物学的システムでは、「約」という語は、１つのｌｏｇ（すなわち、１桁）または所与の値の２つの倍数以内を意味する。
【００５１】
本発明は、αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤およびインスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤を含む組み合わせ医薬品に関する。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明の組み合わせ医薬品は、次の化学式（Ａ）：
【００５３】
【化１】
2015524414.tif 000002
を有するαアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含む。式（Ａ）の化合物はまた、化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（以下、「化合物Ａ」と呼ぶ）として知られている。化合物Ａは、ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１０／０２９０８２号（これは、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）中に記載されており、その製造方法は、例えば、その文献中の実施例１５に記載されている。
【００５４】
本明細書では、「塩」（「またはその塩（salts）」または「またはその塩（a salt）」を意味するもの）は、単独または式（Ａ）の遊離化合物との混合物中で存在し得、好ましくは、薬剤的に許容可能な塩である。そのような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式（Ａ）の化合物から、好ましくは、有機酸または無機酸との酸付加塩として、特に、薬剤的に許容可能な塩として生成される。適当な無機酸は、例えば、塩化水素などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、フマール酸またはメタンスルホン酸などのカルボン酸またはスルホン酸である。単離または精製のために、薬剤的に許容可能でない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途では、薬剤的に許容可能な塩または遊離化合物のみ、使用され（製剤の形態で適用可能な場合）、従って、これらは好ましい。遊離形態の新規化合物と、例えば、新規化合物の精製または同定に中間体として使用され得るこれらの塩を含むそれらの塩の形態のものとの間の観点では、前文および以下で遊離化合物に言及するときは、対応する塩も、適当および好都合なものとして呼ぶと理解するものとする。式（Ａ）の化合物の塩は、好ましくは、薬剤的に許容可能な塩であり；薬剤的に許容可能な塩を形成する適当な対イオンは、当分野で周知である。
【００５５】
本明細書では、「薬剤的に許容可能な塩」という語は、化合物Ａの塩をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、生体内で合成、または、塩基もしくは酸の官能基を、それぞれ、適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別に反応させることにより合成され得る。
【００５６】
特に指定、または文章で明確に指示しない限り、本発明の併用療法に有用な化合物への言及は、化合物Ａの遊離塩基、および化合物Ａの全ての薬剤的に許容可能な塩の両方を含む。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明の組み合わせ医薬品は、米国特許第７，８７１，６１１号（これは、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に開示されたＩＧＦ１Ｒ抑制抗体、抗体Ａを含む。具体的には、抗体Ａは、本明細書中の配列番号１に記載のＨ鎖アミノ酸配列および配列番号２に記載のＬ鎖アミノ酸配列を含む。
【００５８】
抗体Ａ  Ｈ鎖
QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWTGRTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  （配列番号１）
抗体Ａ  Ｌ鎖
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  （配列番号２）
【００５９】
抗体Ａの抗体可変領域およびＣＤＲアミノ酸配列を、下記に示す：
Ｈ鎖可変領域
QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSGSTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWTGRTDAFDIWGQGTMVTVSS  （配列番号３）
Ｌ鎖可変領域
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPLTFGQGTKVEIK  （配列番号４）
Ｈ鎖ＣＤＲ１
SSNWWS  （配列番号５）
Ｈ鎖ＣＤＲ２
EIYHSGSTNYNPSLKS  （配列番号６）
Ｈ鎖ＣＤＲ３
WTGRTDAFDI  （配列番号７）
Ｌ鎖ＣＤＲ１
RSSQSLLHSNGYNYLD  （配列番号８）
Ｌ鎖ＣＤＲ２
LGSNRAS  （配列番号９）
Ｌ鎖ＣＤＲ３
MQGTHWPLT  （配列番号１０）
【００６０】
抗体Ａの変異体はまた、併用療法および本明細書で開示された方法で使用され得る。ひとつの実施形態では、該変異体は、配列番号３に記載のＨ鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体である。別の実施形態では、該変異体は、配列番号４に記載のＬ鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体である。別の実施形態では、該変異体は、それぞれ、配列番号３および配列番号４に記載のＨ鎖およびＬ鎖の可変領域アミノ酸配列を含む抗体である。別の実施形態では、該変異体は、それぞれ、配列番号５、６、および７に記載のＨ鎖ＣＤＲ１、２、および３のアミノ酸配列を含む抗体である。別の実施形態では、該変異体は、それぞれ、配列番号８、９、および１０に記載のＬ鎖ＣＤＲ１、２、および３のアミノ酸配列を含む抗体である。さらなる実施形態では、該変異体は、それぞれ、配列番号５、６、および７に記載のＨ鎖ＣＤＲ１、２、および３のアミノ酸配列およびそれぞれ、配列番号８、９、および１０に記載のＬ鎖ＣＤＲ１、２、および３のアミノ酸配列を含む抗体である。
【００６１】
さらに、本発明の組み合わせの使用に適当な、抗体Ａの変異体、その可変ドメイン、定常領域、ＣＤＲ、および翻訳後修飾、ならびに追加の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその変異体は、米国特許第７，８７１，６１１号（これは、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）中に、提供されている。ひとつの具体的実施形態では、抗体Ａの該変異体は、配列番号４に少なくとも９０％一致しているＬ鎖可変領域を含む。別の具体的実施形態では、抗体Ａの該変異体は、配列番号３に少なくとも９０％一致しているＨ鎖可変領域を含む。別の具体的実施形態では、抗体Ａの該変異体は、配列番号４に少なくとも９０％一致しているＬ鎖可変領域および配列番号３に少なくとも９０％一致しているＨ鎖可変領域を含む。
【００６２】
他の実施形態では、種々のＩＧＦ１Ｒ阻害剤が使用される。そのような阻害剤としては、抗体（そのフラグメントおよび誘導体を含む）、ペプチボディ（peptibodies）、およびＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−１、またはＩＧＦ−２と結合するＡＶＩＭＥＲＳ（商標）（アムジェン社、米国カリフォルニア州サウザンドオークス市）、ＩＧＦ−１Ｒの可溶性誘導体、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＲＳ１、ＳＨＣ、ＧＲＢ２、ＳＯＳ１、ＳＨＰ２、またはＩＧＦ−１Ｒシグナルカスケードで作用するいずれかの他の分子と結合する小分子、ＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２結合タンパク質（およびその誘導体）、阻害性核酸（ｓｉＲＮＡなど）およびその誘導体（ペプチド核酸を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。そのような分子の制限のない例は、例えば、米国特許第７，３２９，７３４７号（２００８年２月１２日出版）、同第１７３，００５号（２００７年２月６日発行）、同第７，０７１，３００号（２００６年７月４日発行）、同第７，０２０，５６３号（２００６年３月２８日発行）、同第６８７５７４１号（２００５年４月５日発行）；米国特許出願第０７/０２９９０１０号（２００７年１２月２７日出版）、同第０７/０２６５１８９号（２００７年１１月１５日出版）、同第０７/０１３５３４０号（２００７年６月１４日出版）、同第０７/０１２９３９９号（２００７年６月７日出版）、同第０７/０００４６３４号Ａ１（２００７年１月４日出版）、同第０５/０２８２７６１号Ａ１（２００５年１２月２２日出版）、同第０５/００５４６３８号Ａ１（２００５年３月１０日出版）、同第０４/００２３８８７号Ａ１（２００４年２月５日出版）、同第０３/０２３６１９０号Ａ１（２００３年１２月２５日出版）、同第０３/０１９５１４７号Ａ１（２００３年１０月１６日出版）；ＰＣＴ公開第ＷＯ０７/０９９１７１号（２００７年９月７日出版）、同第ＷＯ０７/０９９１６６号（２００７年９月７日出版）、同第０７/０３１７４５号（２００７年３月２２日出版），ＷＯ０７/０２９１０６号（２００７年３月１５日出版）、同第ＷＯ０７/０２９１０７号（２００７年３月１５日出版）、同第ＷＯ０７/００４０６０号（２００７年１月１１日出版）、同第ＷＯ０６/０７４０５７号Ａ２（２００６年７月１３日出版），ＷＯ０６/０６９２０２号Ａ２（２００６年６月２９日出版）、同第ＷＯ０６/０１７４４３号Ａ２（２０００６年２月１６日出版）、同第ＷＯ０６/０１２４２２号Ａ１（２００６年２月２日出版）、同第ＷＯ０６/００９９６２号Ａ２（２００６年１月２６日出版）、同第ＷＯ０６/００９９５０号Ａ２（２００６年１月２６日出版），ＷＯ０６/００９９４７号Ａ２（２００６年１月２６日出版）、同第ＷＯ０６/００９９３３号Ａ２（２００６年１月２６日出版）、同第ＷＯ０５/０９７８００号Ａ１（２００５年１０月２０日）、同第ＷＯ０５/０８２４１５号Ａ２（２００５年９月９日出版）、同第ＷＯ０５/０３７８３６号Ａ２（２００５年４月２８日出版）、同第ＷＯ０３/０７０９１１号Ａ２（２００３年８月２８日出版）、同第ＷＯ９９/２８３４７号Ａ２（１９９９年６月１０日出版）；欧州特許第.ＥＰ１７３２８９８号Ｂ１（２００８年１月２３日出版）、同第ＥＰ０７３���２４８号Ｂ１（２００７年１１月１４日出版）、同第欧州特許出願第ＥＰ１４９６９３５号Ａ２（２００５年１月１９日出版）および同第ＥＰ１４３２４３３号Ａ２（２００４年６月３０日出版）、およびD’ambrosio et al., 1996, Cancer Res. 56:4013-20（これら各々は、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）中で見ることができる。そのような分子の具体例としては、ＯＳＩ−９０６（ＯＳＩファーマシューティカルズ、米国ニューヨーク州メルビリー市）、ＢＭＳ５３６９２４（Wittman et al., 2005, J Med Chem. 48:5639-43；Bristol Myers Squibb, New York, NY）、ＸＬ２２８（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ社、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ市）、ＩＮＳＭ−１８、ＮＤＧＡ、およびｒｈＩＧＦＢＰ−３（インスメッド社、米国バージニア州リッチモンド市；Breuhahn et al, 2002006, Curr Cancer Ther Rev. 2:157-67; Youngren et al., 2005, Breast Cancer Res Treatment 94:37-46；米国特許第６，６０８，１０８号）（これら各々は、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）が挙げられる。
【００６３】
ひとつの態様では、いずれかの適当な抗ＩＧＦ１Ｒ抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、本発明の組み合わせおよび方法で、使用され得る。ひとつの実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒの細胞外ドメインと結合する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒとの結合を、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２と競合する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒと結合すると、ＩＧＦ１Ｒと結合するＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２の量を減少する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＬ１サブドメインと結合する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＣＲサブドメインと結合する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＬ２サブドメインと結合する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＦｎＩＩＩ１サブドメインと結合する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＦｎＩＩＩ２−ＩＤサブドメインと結合する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、ＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインのＦｎＩＩＩサブドメインと結合する。別の実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、１つの以上のＩＧＦ１Ｒ細胞外ドメインと結合する。本発明の方法で使用され得る抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の制限のない例としては、Ｌ１Ｈ１、Ｌ２Ｈ２、Ｌ３Ｈ３、Ｌ４Ｈ４、Ｌ５Ｈ５、Ｌ６Ｈ６、Ｌ７Ｈ７、Ｌ８Ｈ８、Ｌ９Ｈ９、Ｌ１０Ｈ１０、Ｌ１１Ｈ１１、Ｌ１２Ｈ１２、Ｌ１３Ｈ１３、Ｌ１４Ｈ１４、Ｌ１５Ｈ１５、Ｌ１６Ｈ１６、Ｌ１７Ｈ１７、Ｌ１８Ｈ１８、Ｌ１９Ｈ１９、Ｌ２０、Ｈ２０、Ｌ２１Ｈ２１、Ｌ２２Ｈ２２、Ｌ２３Ｈ２３、Ｌ２４Ｈ２４、Ｌ２５Ｈ２５、Ｌ２６Ｈ２６、Ｌ２７Ｈ２７、Ｌ２８Ｈ２８、Ｌ２９Ｈ２９、Ｌ３０Ｈ３０、Ｌ３１Ｈ３１、Ｌ３２Ｈ３２、Ｌ３３Ｈ３３、Ｌ３４Ｈ３４、Ｌ３５Ｈ３５、Ｌ３６Ｈ３６、Ｌ３７Ｈ３７、Ｌ３８Ｈ３８、Ｌ３９Ｈ３９、Ｌ４０Ｈ４０、Ｌ４１Ｈ４１、Ｌ４２Ｈ４２、Ｌ４３Ｈ４３、Ｌ４４Ｈ４４、Ｌ４５Ｈ４５、Ｌ４６Ｈ４６、Ｌ４７Ｈ４７、Ｌ４８Ｈ４８、Ｌ４９Ｈ４９、Ｌ５０Ｈ５０、Ｌ５１Ｈ５１、およびＬ５２Ｈ５２、ならびにそのフラグメントおよび誘導体を結合するＩＧＦ１Ｒなど、米国特許第７，８７１，６１１号（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）に示された抗体各々が挙げられる。本発明の方法での使用のための抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の他の制限のない例としては、米国特許出願第０６/００４０３５８号（２００６年２月２３日出版）、同第０５/０００８６４２号（２００５年１月１３日出版）、同第０４/０２２８８５９号（２００４年１１月１８日出版）に記載されたもの、例えば、そこに記載されたような、抗体１Ａ（ＤＳＭＺ受託番号ＤＳＭ  ＡＣＣ２５８６）、抗体８（ＤＳＭＺ受託番号ＤＳＭ  ＡＣＣ２５８９）、抗体２３（ＤＳＭＺ受託番号��ＳＭ  ＡＣＣ ２５８８）および抗体１８；ＰＣＴ公開第ＷＯ０６/１３８７２９号（２００６年１２月２８日出版）、同第ＷＯ０５/０１６９７０号（２００５年２月２４日出版）、およびLu et al.、2004、J Biol Chem. 279:2856-65、例えば、本明細書に記載の抗体２Ｆ８、Ａ１２、およびＩＭＣＡ１２；ＰＣＴ公開第ＷＯ ０７／０１２６１４ （２００７年２月１日出版）、同第ＷＯ０７／０００３２８号（ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ １月 ４日出版、２００７）、同第ＷＯ０６／０１３４７２ （２００６年２月９日出版）、同第０５／０５８９６７号（２００５年６月 ３０日出版）、同第０３／０５９９５１号（２００３年７月２４日出版）、米国特許出願第０５／００８４９０６号（２００５年４月２１日出版）、例えば、そこに記載されたような、抗体 ７Ｃ１０、キメラ抗体Ｃ７Ｃ１０、抗体ｈ７Ｃ１０、抗体７Ｈ２Ｍ、キメラ抗体＊７Ｃ１０、抗体ＧＭ６０７、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン１、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン２、ヒト化抗体７Ｃ１０バージョン３、および抗体７Ｈ２ＨＭ；米国特許出願第０５／０２４９７２８号（２００５年１１月１０日出版）、同第０５／０１８６２０３号（２００５年８月２５日出版）、同第０４／０２６５３０７号（２００４年１２月３０日出版）、同第０３／０２３５５８２号（２００３年１２月２５日出版）、Maloney et al．、2003、Cancer Res． 63:50
73-83、例えば、そこに記載されたような、抗体ＥＭ１６４、表面再処理ＥＭ１６４、ヒト化ＥＭ１６４、ｈｕＥＭ１６４ｖ１．０、ｈｕＥＭ１６４ｖ１．１、ｈｕＥＭ１６４ｖ１．２、およびｈｕＥＭ１６４ｖ１．３、；米国特許第７,０３７,４９８号（２００６年５月２日発行）、米国特許出願第０５／０２４４４０８号（２００５年１１月３０日出版）、同第０４／００８６５０３号（２００４年５月６日出版）、Cohen、et al．、2005、Clinical Cancer Res． 11:2063-73、例えば、そこに記載されたような、抗体 ＣＰ−７５１,８７１、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９、ＰＴＡ−２７９３、および抗体 ２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、３．１．１、４．９．２、および４．１７．３を有するハイブリドーマにより産生した抗体各々；米国特許出願第０５／０１３６０６３号（２００５年６月２３日出版）、同第０４／００１８１９１（２００４年１月 ２９日出版）、例えば、そこに記載されたような、抗体１９Ｄ１２およびＰＴＡ−５２１４の受託番号でＡＴＣＣに寄託されているプラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（γ４）のポリヌクレオチドによりコードされたＨ鎖およびＰＴＡ−５２２０の受託番号でＡＴＣＣに寄託されているプラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＦ（κ）のポリヌクレオチドによりコードされたＬ鎖を含む抗体；米国特許出願第０４／０２０２６５５号（２００４年１０月 １４日出版）、例えば、そこに記載されたような、抗体ＰＩＮＴ−６Ａ１、ＰＩＮＴ−７Ａ２、ＰＩＮＴ−７Ａ４、ＰＩＮＴ−７Ａ５、ＰＩＮＴ−７Ａ６、ＰＩＮＴ−８Ａ１、ＰＩＮＴ−９Ａ２、ＰＩＮＴ−１１Ａ１、ＰＩＮＴ−１１Ａ２、ＰＩＮＴ−１１Ａ３、ＰＩＮＴ−１１Ａ４、ＰＩＮＴ−１１Ａ５、ＰＩＮＴ−１１Ａ７、ＰＩＮＴ−１１Ａ１２、ＰＩＮＴ−１２Ａ１、ＰＩＮＴ−１２Ａ２、ＰＩＮＴ−１２Ａ３、ＰＩＮＴ−１２Ａ４、およびＰＩＮＴ−１２Ａ５；米国特許出願第０７／０２４３１９４号（２００７年１０月１８日出版）、例えば、抗体Ｍ１３−Ｃ０６、Ｍ１４−Ｇ１１、Ｍ１４−Ｃ０３、Ｍ１４−Ｂ０１、Ｍ１２−Ｅ０１、およびＭ１２−Ｇ０４、ならびにハイブリドーマＰ２Ａ７．３Ｅ１１、２０Ｃ８．３Ｂ８、Ｐ
１Ａ２．２Ｂ１１、２０Ｄ８．２４Ｂ１１、Ｐ１Ｅ２．３Ｂ１２、およびＰ１Ｇ１０．２Ｂ８により産生された抗体が挙げられる。
【００６４】
前述の文献は各々、その前文を参照することにより本明細書に組み入れられる。また使用に適当なものは、前述の抗体の１つを有するＩＧＦ１Ｒとの結合を競合する抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体である。ひとつの実施形態では、抗体、抗体フラグメント、または抗体誘導体は、前述の抗体の１つとして同じエピトープと、または前述の抗体の１つのエピトープと重複するエピトープと結合する。
【００６５】
本明細書では、「薬剤の併用」、「本発明の組み合わせ」および同様な語は、２つのタイプの薬剤：（１）αアイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩などのαアイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤および（２）ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体などのＩＧＦ１Ｒ阻害剤の２タイプの組み合わせをいう。該αアイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤および該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、単回処方物もしくは単位剤形、または別々の処方物もしくは単位剤形であり得る。ある実施形態では、該αアイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、経口投与され、該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤は、静脈内投与される。
【００６６】
本明細書で提供されるものは、αアイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、化合物Ａ）およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤（例えば、抗体Ａ）を含む併用療法である。該組み合わせの投与としては、単回処方物もしくは単位剤形での併用投与、同時もしくは別々に該併用の個々の薬剤の投与、またはいずれかの適当な経路により順次に該併用の個々の薬剤の投与が挙げられる。該併用の個々の薬剤の用量は、該併用の他の薬剤と比較して、薬剤の１つのより頻繁な投与を必要とし得る。従って、適当な投薬、パッケージ化医薬品を可能にすることは、薬剤の該併用を含む１つ以上の剤形、および薬剤の該併用の１つを含むが、該併用の他の薬剤を含まない１つ以上の剤形を含み得る。
【００６７】
ひとつの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の癌治療に使用するための、該化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩および該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを含む組み合わせ医薬品を含む。本発明の組み合わせは、例えば、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異を有する癌を患っている対象を治療するために使用され得る。
【００６８】
さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の、現在可能な治療法に耐性があるかまたは効かなくなっている癌、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤またはＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性があるかまたは効かなくなっている、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療で使用するための、該化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）またはその薬剤的に許容可能な塩および該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを含む組み合わせ医薬品を含む。
【００６９】
ひとつの実施形態では、該組み合わせは、相乗効果を示す。「相乗効果」という語は、本明細書では、投与される各薬剤のそれ自身の効果の単純な足し算より大きい、例えば、癌の症状の進行またはその症状を遅延させるなどの効果を及ぼす、例えば、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩、および抗体Ａなどの２つの薬剤の作用をいう。相乗効果は、例えば、シグモイド−エマックスの式（Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)）、レーベ相加性の式（Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)）およびメディアン効果の式（Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)）などの適当な方法を使用して、算出され得る。上記言及した各式は、臨床検査値に適用し得、薬剤併用の効果を評価する目的で対応するグラフを作成する。上記言及した式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
【００７０】
αアイソフォーム特異性ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせを使用する治療方法
本発明は、本発明の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象の癌を治療する方法を提供する。
【００７１】
ひとつの実施形態では、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩、および抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体の組み合わせの治療有効量または用量を、その治療を必要とする対象に投与することにより、対象（例えば、患者）の癌を治療する方法を提供する。化合物Ａおよび抗体Ａは、単回処方物もしくは単位剤形、または別々の処方物もしくは単位剤形であり得る。ある実施形態では、化合物Ａは、経口投与され、抗体Ａは、静脈内投与される。
【００７２】
さらなる実施形態では、本発明は、一緒に、前記治療に治療的に有効な、化合物Ａまたはその薬剤的に許容可能な塩のある量、および抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体のある量を、その治療を必要とする対象に投与することにより、癌を治療する方法を提供する。
【００７３】
本発明の組み合わせを用いて治療され得る癌のタイプの例としては、肉腫癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、気管支癌、前立腺癌、乳癌（散発性乳癌、ＰＩ３ＫＣ変異乳癌、管腔乳癌およびカウデン病患者を含む）、膵癌（例えば、転移性膵癌および局所進行性膵癌を含む）、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌腺腫内癌、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、副腎癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、グリオーマ（例えば、成人、小児脳幹グリオーマ、小児大脳星細胞腫、小児視経路および視床下部癌）、神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頚癌、腟癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞性白血病）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳癌（例えば、脳幹グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外肺葉性腫瘍、視覚経路癌および視床下部膠腫）、口唇癌および口腔癌および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、メラノーマ、絨毛結腸腺腫、腫瘍、上皮性状腫瘍、リンパ腫（例えば、エイズ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫）、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、日光角化症、固形腫瘍、頚部または頭部腫瘍、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、およびワルデンストローム病を含む腫瘍疾病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明の組み合わせで治療され得る癌のタイプのさらに例としては、副腎皮質癌、エイズ関連癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫骨癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、上衣腫、腫瘍のユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼球内黒色腫眼癌、網膜芽細胞腫眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞性腫瘍（例えば、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、および卵巣胚細胞腫瘍）、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞性白血病、肝細胞癌、下咽頭癌、視床下部および視覚路グリオーマ、島細胞癌（膵島）、カポジ肉腫、喉頭癌、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、骨芽腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明癌を伴う転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、脊髄形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、島細胞膵癌、副甲状腺癌、褐色細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、尿管移行性上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、扁平上皮癌、精巣癌、胸腺腫、妊娠性絨毛腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
ある特定の実施形態では、本発明の組み合わせで治療される癌は、乳癌、結腸直腸癌、膵癌、卵巣癌またはメラノーマである。
【００７６】
特定の実施形態では、該癌は、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異癌である。適当なＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異癌としては、いくつかの乳癌、結腸直腸癌、膵癌、卵巣癌およびメラノーマが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
特定の実施形態では、該癌は、固形腫瘍である。他の実施形態では、該癌は、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍である。
【００７８】
さらなる実施形態では、該癌は、ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅乳癌、特に、ホルモン受容体陽性乳癌である。
【００７９】
他の実施形態では、該癌は、ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅卵巣癌である。
【００８０】
治療される該癌は、ＥＧＦＲ増幅癌である。「ＥＧＦＲ増幅癌」という語は、癌細胞が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、例えば、ＥＧＦＲ１、ＥＧＦＲ２、またはＥＧＦＲ３などのチロシンキナーゼの増幅を含む癌細胞をいう。
【００８１】
「ＥＧＦＲ阻害剤」という語は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の少なくとも１つの活性を阻害、低減（decrease）、低下、または縮小（reduce）させる化合物をいう。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（ＯＳＩ−７７４としても知られている）、エルロチニブ、ＣＩ−１０３３（以前、ＰＤ１８３８０５として知られていた）、ＡＧ−１４７８、ＣＧＰ−５９３２６、ＰＫＩ−１６６、ＥＫＢ−５６９、ラパチニブまたはラパチニブジトシレート；およびゲフィチニブ、ＡＧ４９０（チロホスチン）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＢＩＢＷ−２９９２、ＥＫＢ−５６９、ＺＤ６４７４、ＢＭＳ−５９９６２６（ブリストルマイヤーズスクイブ）、セツキシマブ、パニツムマブ、およびＭＤＸ−４４７が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
コード番号、一般名または商品名で識別される活性剤の構造は、標準的概論「メルクインデックス」の現行版から、またはデータベース、例えば、パテンツインターナショナル（例えば、ＩＭＳワールドパブリケーションズ）から入手され得る。
【００８３】
ひとつの実施形態では、本発明は、一緒に前記治療に治療的に効果のある、化合物Ａ、またはその薬剤的に許容可能な塩、および抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体のある量を、その治療を必要とする対象に投与することにより、癌を治療する方法を提供する。
【００８４】
さらなる実施形態では、化合物Ａおよび抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体は、単回処方物または単位剤形である。さらなる実施形態では、化合物Ａおよび抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体は、別々の処方物または単位剤形である。
【００８５】
さらなる実施形態では、化合物Ａおよび／または抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体は、実質的に同時に投与される。
【００８６】
さらなる実施形態では、化合物Ａおよび／または抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体は、異なる時に投与される。さらなる実施形態では、化合物Ａは、抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体の投与の前に、対象に投与される。さらなる実施形態では、抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体は、化合物Ａの投与の前に、対象に投与される。ある実施形態では、化合物Ａは、経口投与され、抗体Ａは、静脈内投与される。
【００８７】
本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲモジュレーターまたはＩＧＦ１Ｒ阻害剤を用いた治療に対して、耐性があるまたは効かなくなっている癌を治療する方法をさらに提供する。
【００８８】
ひとつの実施形態では、本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体を用いた治療に対して、耐性があるまたは効かなくなっている癌を治療する方法を提供する。
【００８９】
本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することにより、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体を用いた治療に対して、耐性があるまたは効かなくなっている癌を治療する方法をさらに提供する。
【００９０】
本発明は、癌の治療用製剤または薬物の製造のために、化合物Ａまたは薬学的に許容可能な塩、および抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体を含む組み合わせ医薬品の使用をさらに提供する。ひとつの実施形態では、治療される該癌は、その全体を参照することにより本明細書に組み入れられる、上記に示された癌である。
【００９１】
本発明は、ＥＧＦＲモジュレーターまたはＩＧＦ１Ｒ阻害剤を用いた治療に対して、耐性があるまたは効かなくなっている癌の治療のための製剤または薬物の製造のための、化合物Ａまたは薬学的に許容可能な塩、および抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体を含む組み合わせ医薬品の使用をさらに提供する。
【００９２】
本発明は、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａを用いた治療に対して、耐性があるまたは効かなくなっている癌の治療のための化合物Ａの使用をさらに提供する。
【００９３】
本発明は、それを必要とする対象のＥＧＦＲ阻害剤またはＩＧＦ１Ｒ阻害剤に耐性があるかまたは効かなくなっている、例えば、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異の癌の現在受けられる治療に耐性があるかまたは効かなくなっている癌の治療に使用するための、該化合物化合物Ａまたは薬学的に許容可能な塩、およびＩＧＦ１Ｒ阻害剤抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体を含む組み合わせ医薬品を含む。
【００９４】
投与量
疾病治療用薬剤の該併用の最適な用量は、既知の方法を使用する各個体のために経験的に決定され得、これに限定されないが、疾病の進行程度；個体の年齢、体重、健康状態、性別および食事；投与の時間および経路；および該個体が受けている他の薬物療法を含む様々な因子に依存するだろう。最適な投薬量は、当該分野で周知の定常試験および手順を使用して確立され得る。
【００９５】
別々の剤形または単回剤形を生産するための担体材料と組み合わせ得る薬剤の組み合わせの量は、治療される個体および投与の具体的な方法により変わるだろう。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤の併用を含む該単位剤形は、薬剤が単独で投与されるとき、通常投与される併用の各薬剤の量を含有するだろう。
【００９６】
投薬の頻度は、使用される化合物および治療または予防される具体的状態により変わり得る。一般的に、効果的治療が得られるのに十分な最少量の投薬の使用が好ましい。患者は、一般的に、治療または予防される状態に適当なアッセイを使用して、治療効果をモニターされ、これは、当業者によく知られている。
【００９７】
該剤形は、製剤の化学に精通した者に容易に分かる様々な従来の混合、粉砕および製造技術により製造され得る。
【００９８】
薬剤の併用の薬剤の組み合わせまたは個々の薬剤を含む経口剤形は、カプセル内，例えば、ゼラチンカプセル内にミクロ錠剤を封入した形態であり得る。このため、製剤に使用されるとき、ファイザー社から入手可能なＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）として知られるハードゼラチンカプセルなどのゼラチンカプセルが、使用され得る。
【００９９】
本明細書中の有用な多くの経口剤形は、粒子の形態で、併用薬剤または併用薬剤の個々の薬剤を含有する。そのような粒子は、錠剤に圧縮成形され、味のマスキングした剤形、有核剤形、または腸溶性剤形などのコーティング剤形のコア成分中に存在し得、またはカプセル、浸透圧ポンプ型剤形、または他の剤形中に含有され得る。
【０１００】
本発明の薬剤化合物（例えば、化合物Ａ、またはその薬剤的に許容可能な塩、および抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体）は、１００：１〜１：１００の範囲の比率で、本明細書に記載の、併用（固定または非固定）、剤形（個別剤形または同処方物）、医薬組成物および製剤で、投与される。例えば、化合物Ａ：抗体Ａの比率は、１００：１〜１：１の範囲、例えば、１：１００、１：９０、１：８０、１：７０、１：６０、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：２、または１：１であり得る。別の例では、抗体Ａ：化合物Ａの比率は、１：１００〜１：１の範囲、例えば、１：１００、１：９０、１：８０、１：７０、１：６０、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：２、または１：１であり得る。
【０１０１】
最適比率、個別および併用投薬、および毒性なく有効性が得られる薬剤化合物濃度は、標的部位に対する活性成分の動態に基づき、当業者に周知の方法を使用して決定される。
【０１０２】
本明細書で提供される医薬組成物または組み合わせ（すなわち、化合物Ａまたは薬学的に許容可能な塩、および抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体）は、臨床研究でテストされ得る。適当な臨床研究は、例えば、癌を有する患者の非盲検用量漸増研究であり得る。そのような研究は、本発明の組み合わせの活性成分の相乗作用を特に証明する。癌に対する有益な効果は、当該技術に精通する者として周知なこれらの研究結果を通して、直接に決定され得る。そのような研究は、特に、活性成分および本発明の組み合わせを使用する単独療法の効果を比較するのに適当であり得る。ひとつの実施形態では、化合物Ａの用量は、最大耐用量が達するまで漸増され、抗体Ａは固定用量で投与される。あるいは、化合物Ａは、固定用量で投与され、抗体Ａの用量は漸増される。各患者は、毎日あるいは断続的に、化合物の用量を受け得る。治療の有効性は、そのような研究、例えば、１２、１８または２４週間後に、４〜６週毎の症状の評価により、決定され得る。
【０１０３】
本発明の併用療法の投与は、本発明の組み合わせで使用される薬剤的活性成分の１つのみを応用する単独療法と比較して、有益な効果、例えば、相乗的な治療効果、例えば、症状の緩和、進行の遅延、または抑制だけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば、副作用がほとんどなく、生活の質改善または罹患率の低減をもたらし得る。
【０１０４】
さらなる利点は、本発明の組み合わせの活性成分の１つまたは両方の低値および／または低頻度の用量で使用され得、これは、副作用の発生頻度や重症度を減らせることであり得る。これは、治療される患者の要望や要求に合致している。
【０１０５】
癌、例えば、ＥＧＦＲ増幅、ＩＧＦ１Ｒ過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ増幅、および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療または予防に治療効果がある組み合わせ医薬品を提供することは、本発明の１つの目的である。この組み合わせのひとつの実施形態では、化合物Ａおよび抗体Ａは、１つに合わせた単位剤形または２つの個別の単位剤形で投与される。該単位剤形はまた、固定された組み合わせであり得る。
【０１０６】
両方の化合物の個別の投与（または非固定用量）または固定の組み合わせの投与、すなわち、本発明に従った両方の化合物を含む単回組成物用の医薬組成物は、単独で、例えば、上記のような、または、特に腸内または非経口応用に適当な、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体または希釈剤との組み合わせで、少なくとも１つの薬理学的に活性な併用パートナーの治療有効量を含み、それ自体周知の方法で製造され得、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への経口または直腸、および非経口投与などの腸内投与に適当なものである。
【０１０７】
ひとつの実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａ、または薬剤的に許容可能な塩、および（ｂ）抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体を含み、および１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含んでもよい医薬組成物または医薬処方物に関する。
【０１０８】
さらなる実施形態では、本発明はさらに、癌治療用途の、（ａ）化合物Ａ、または薬剤的に許容可能な塩、および（ｂ）抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体を含み、および１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含んでもよい医薬組成物または医薬処方物に関する。
【０１０９】
さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、個別の医薬組成物で投与される、（ａ）化合物Ａ、または薬剤的に許容可能な塩を含む組み合わせ医薬品、および（ｂ）抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体を含む組み合わせ医薬品に関する。
【０１１０】
処方
本明細書で提供される組み合わせ薬剤は、製剤の技術分野に精通する者に分かる様々な方法により処方され得る。上記のように、該組み合わせの活性成分（例えば、化合物Ａおよび抗体Ａ）は、同じ医薬組成物中に、または個々の投与用の個別の医薬組成物中に処方され得る。適当な処方物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、圧縮成形コーティング処方物、静脈内溶液または懸濁液、および他の用意に投与される処方物が挙げられる。
【０１１１】
１つまたは両方の併用パートナーは、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含む医薬処方物で投与され得る。「担体」という語は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または該化合物が投与される媒体をいう。そのような医薬担体は、水および、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油および同様のものなどの石油、動物、植物または合成起源のものを含む油類などの滅菌液体であり得る。水または水性溶液、生理食塩水および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液は、担体として、特に、注射用液用に、好ましく、使用される。適当な医薬担体は、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【０１１２】
適当な医薬処方物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは、約１％〜約６０％の活性成分を含み得る。腸内または非経口投与の併用療法用医薬処方物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または座薬、またはアンプル剤などの単位剤形のものである。別途指示されなければ、これらは、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣化、溶解または凍結乾燥工程の手段により、それ自体周知の方法で製造される。必要な有効量が複数回の投薬単位の投与により達し得るので、各剤形の個々の用量に含有される併用パートナーの単位含有量それ自身が、有効量を構成する必要がないことは、理解されるだろう。
【０１１３】
本発明に従って、本発明の組み合わせの各併用パートナーの治療有効量は、同時にまたは順次におよびいずれの順でも投与され得、該構成成分は、別々にまたは固定の組み合わせとして投与され得る。あるいは、癌治療用に一緒に治療的に有効な、本発明の組み合わせの各併用パートナーの量は、同時にまたは順次におよびいずれの順でも投与され得、別々にまたは固定の組み合わせとして投与され得る。
【０１１４】
例えば、本発明に従った疾病の治療方法は、一緒に治療的に有効な量、好ましくは、相乗的に効果的な量で、例えば、本明細書に記載された量に対応する毎日のまたは断続的投薬で、同時にまたは順次におよびいずれの順でも、（ｉ）遊離形態または薬剤的に許容可能な塩の形態で初回薬剤投与し、（ｉｉ）遊離形態または薬剤的に許容可能な塩の形態で２回目の薬剤を投与することを含み得る。本発明の組み合わせの個々の併用パートナーは、治療過程中に異なる時に別々に、または分割もしくは単回の組み合わせ形態で同時に投与され得る。さらに、投与という語はまた、生体内でそれ自体として併用パートナーに転換する併用パートナーのプロドラッグの使用も包含する。従って、本発明は、同時または交互の治療の全てのそのようなレジメンを包含すると理解するものとし、「投与」という語は、それに応じて解釈されるものとする。
【０１１５】
本発明の組み合わせに使用される各併用パートナーの有効な投薬は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与方法、治療される状態、治療される状態の重篤度に依存して変わり得る。従って、本発明の組み合わせの投薬レジメンは、投与経路および患者の腎臓および肝臓の機能を含む様々な因子に従って選択される。通常の技術レベルの臨床医または医師は、該状態の進行を緩和、阻止または抑止するために必要な単一活性成分の有効量を、容易に決定し処方し得る。通常の技術レベルの臨床医または医師はまた、固形癌の治療効果判定（ＲＥＣＩＳＴ）のためのガイドライン（例えば、Therasse et al. 2000, JNCI 92:2, 205参照、これは、その全文を参照することにより本明細書に組み入れられる）を使用して、有効な投薬も容易に決定し得る。
【０１１６】
本明細書に記載の方法で使用される化合物Ａの適当な投薬量は、１日にレシピエントの体重キログラム当たり（「ｍｇ／ｋｇ」）化合物Ａの約０．０５〜５０ｍｇ；好ましくは、約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。従って、７０ｋｇの人に投与するためには、投与量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約３５〜７００ｍｇになる。
【０１１７】
本明細書に記載の方法で使用される抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの桁である（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、９５、または１００ｍｇ／ｋｇ）。好ましい実施形態では、抗体Ａまたはその変異体もしくは誘導体は、約９、１２または２０ｍｇ／ｋｇの投薬量で対象に投与される。
【０１１８】
本明細書に記載の方法で使用される、化合物Ａまたは抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体の適当な投与頻度は、日に約１０回〜６ヶ月に約１回の桁である（例えば、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１回／日〜約３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１回／月）。投薬頻度の具体例は、１日１回、週１回、２週に１回、３週に１回および月１回である。化合物Ａの投与頻度は、抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体の投与頻度と異なり得、またはそれらは同じであり得る。化合物Ａおよび／または抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体の投与頻度は、治療される同じまたは同様な疾病を患っている患者の中でさえ、異なる患者では、異なり得る。化合物Ａおよび／または抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体の投与頻度は、治療過程の中で、患者により変えられ得る。
【０１１９】
ひとつの実施形態では、化合物Ａの約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日は、対象に経口投与される。別の実施形態では、抗体Ａ、またはその変異体もしくは誘導体は、約９ｍｇ／ｋｇと約２０ｍｇ／ｋｇの間で、月２回、静脈内投与される。
【実施例】
【０１２０】
本発明は、次の実施例によりさらに例示される。実施例は、さらに制限するものとして解釈されるべきではない。本発明の組み合わせの有益な効果はまた、関連技術者に周知の他のテストモデルによっても決定され得る。
【実施例１】
【０１２１】
化合物Ａの合成
化合物Ａの合成は、国際特許出願第ＷＯ２０１０／０２９０８２号（これは、その全文を参照することにより組み入れられる）に記載されている。この化合物の合成を、以下に記載する。
【０１２２】
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−｛［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド｝
【０１２３】
【化２】
2015524414.tif 000003
【０１２４】
Ｅｔ３Ｎ（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ，３当量）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中のイミダゾール−１−カルボン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（工程１．１）（１．２６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンアミド（０．５４８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）溶液に、アルゴン雰囲気下、添加する。反応混合物を、室温で１４時間、撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加により反応停止して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９４：６）により精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、１．２２ｇのオフホワイトの固体の表題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．３５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ．、９Ｈ）１．７５〜１．９５（ｍ、３Ｈ）１．９７〜２．１３（ｍ、１Ｈ）２．３９（ｓ．、３Ｈ）３．３８〜３．５０（ｍ、１Ｈ）３．５２〜３．６５（ｍ．、１Ｈ）４．１０〜４．４０（ｍ、１Ｈ）６．９４（ｂｒ．ｓ．．、１Ｈ）７．２２（ｄ、１Ｈ）７．３０〜７．４８（ｍ、２Ｈ）８．４９（ｄ、１Ｈ）１０．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
【０１２５】
工程１．１：イミダゾール−１−カルボン酸［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
【０１２６】
【化３】
2015524414.tif 000004
【０１２７】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（工程１．２）（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９８４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、４時間、還流温度で撹拌し、冷却する。得られた沈殿物を濾過で集めて、１．２６ｇの白色固体の表題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：３４０．２［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝２．８５分（システム１）。
【０１２８】
工程１．２：５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
【０１２９】
【化４】
2015524414.tif 000005
【０１３０】
Ｎ−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（工程１．３）（２ｇ、７ｍｍｏｌ）、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）水溶液およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、８５℃で２時間、撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加により反応停止して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９６：４）により精製して、１．２１ｇの黄色固体の表題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０１３１】
工程１．３：Ｎ−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
【０１３２】
【化５】
2015524414.tif 000006
【０１３３】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（４．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ、２当量）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニウムテトラフルオロボレート（０．４０６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．１当量）および４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（工程１．４）（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃、１．５時間、アルゴン雰囲気下で撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加により反応停止して、セライトパッドを通して濾過する。濾液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９７：３）により精製して、２．０２ｇの黄色固体の表題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０１３４】
工程１．４：４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
【０１３５】
【化６】
2015524414.tif 000007
【０１３６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピリジン−４−オン（工程１．５）（４．２５ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（８．８８ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、１２０℃まで加熱し、１５分間撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加により反応停止して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製して、５．１８ｇの黄色油状の表題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２１４．０／２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．４９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０１３７】
工程１．５：２−ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０１３８】
【化７】
2015524414.tif 000008
【０１３９】
２−ｔｅｒｔ−ブチルピラン−４−オン（工程１．６）（５．７４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および３０％水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物を、１時間、還流温度で撹拌し、冷却して、濃縮する。残渣を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で粉砕して、濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ、９４：５：１→９２：７：１）により精製して、４．４６ｇの黄色固体の表題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：１５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０１４０】
工程１．６：２−ｔｅｒｔ−ブチルピラン−４−オン
【０１４１】
【化８】
2015524414.tif 000009
【０１４２】
ベンゼン（２５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−１−メトキシ−６，６−ジメチル−ヘプタ−１，４−ジエン−３−オン（工程１．７）（６．８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５．６５ｍＬ、７４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、室温で１４時間、撹拌し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→７５：２５）による残渣の精製で、５．７４ｇの黄色油状の表題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：１５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．２１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０１４３】
工程１．７：５−ヒドロキシ−１−メトキシ−６，６−ジメチル−ヘプタ−１，４−ジエン−３−オン
【０１４４】
【化９】
2015524414.tif 000010
【０１４５】
ＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、１００ｍＬ、２当量）を、冷却した（−７８°Ｃ）ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２当量）溶液に、滴下する。３０分間、−７８℃で撹拌の後に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の塩化ピバロイル（６．１２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）溶液を添加する。得られた混合物を、２時間かけて室温まで温めて、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加により反応停止する。ＴＨＦを真空で除去する。濃縮した混合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→８５：１５）により精製して、６．８３ｇの黄色油状の表題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８７（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０１４６】
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）
【０１４７】
【化１０】
2015524414.tif 000011
【０１４８】
表題の化合物を、次の部分的な変更をして、実施例１に記載の方法と同様に合成する。工程１．１で、反応混合物を還流温度で１４時間、撹拌する。工程１．２で、反応混合物を８５℃で１時間撹拌し、反応停止後に、ＥｔＯＡｃで抽出する。工程１．３で、反応混合物を、１２０℃で２．５時間、撹拌する。工程１．４で、反応混合物を、８３℃で１時間、撹拌し、反応停止した後に、ＥｔＯＡｃで抽出する。工程１．５で、反応混合物を６５℃で１時間、撹拌し、ＭｅＯＨ中の粉砕は行わない。工程１．６で、粗生成物は精製しない。工程１．７で、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（工程１２．１）を使用する。
【０１４９】
表題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．０２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｓ．、６Ｈ）１．７０〜１．９５（ｍ、３Ｈ）１．９９〜２．１６（ｍ、１Ｈ）２．４０（ｓ．、３Ｈ）３．３８〜３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５１〜３．６９（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．４０（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．３９（ｄ、２Ｈ）７．５３（ｓ．、１Ｈ）８．５８（ｄ、１Ｈ）１０．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
【０１５０】
別の方法では、表題の化合物を、次の部分的な変更をして、実施例１に記載の方法と同様に合成する：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、ＤＭＦの代わりに使用し、混合物を、６５℃で２時間、撹拌する。工程１．１で、クロロギ酸フェニル（ゆっくり添加）を、１，１−カルボニルジイミダゾールの代わりに使用し、反応を、Ｎ．Ｎ−ジエチル−イソプロピルアミンの存在下、室温（１．５時間）で、ＴＨＦ中で実行する。反応混合物を、還流下、５時間、撹拌しながら加熱し、反応停止した後に、ＥｔＯＡｃで抽出する。工程１．３で、反応混合物を、１００℃で２時間、撹拌する。工程１．４で、１．１当量のＰＯＢｒ３および１．１当量のトリプロピルアミンを使用して、反応をトルエン中で行い、反応停止後に、ＥｔＯＡｃで抽出する。工程１．５で、反応混合物を、６５℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ中の粉砕を行わない。工程１．６で、ベンゼンの代わりにトルエンを使用し、粗生成物を精製しない。工程１．７で、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（工程１２．１）を使用する。
【実施例２】
【０１５１】
選択的進行性腫瘍を患っている成人患者のαアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａおよびインスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ-１Ｒ）阻害剤抗体Ａの組み合わせのフェーズＩｂ／ＩＩ非盲検多施設研究
【０１５２】
選択的進行性腫瘍を患っている成人患者のαアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａおよびインスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤抗体Ａの組み合わせの有効性および安全性を評価するために、多施設非盲検フェーズＩｂ／ＩＩ研究を行う。初回に、用量漸増フェーズＩｂ／ＩＩ研究を、ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅固形腫瘍を患っている患者のαアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａおよびインスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤抗体Ａの組み合わせの最大終点用量（maximal terminal dose）（ＭＴＤ）を推定するためおよび／または推奨フェーズＩＩ用量（ＲＰ２Ｄ）を同定するために行われる。２回目に、フェーズＩＩ研究を、癌を有する選択的患者、特に、ＰＩＫ３ＣＡ変異もしくは増幅ホルモン受容体陽性乳癌またはＰＩＫ３ＣＡ変異もしくは増幅卵巣癌を有するそれらの患者の、αアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａおよびインスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ１Ｒ）阻害剤抗体Ａの抗腫瘍活性および安全性を評価するために行う。
【０１５３】
用量漸増研究
ホルモン受容体陽性乳癌、卵巣癌または他の腫瘍などの腫瘍組織の確認された体細胞性ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅を有する進行性固形腫瘍を患っている患者を登録する。各登録患者は、下記の特定の選択／除外基準を満足させるように決定される。研究のこの用量漸増フェーズのために、少なくとも１０〜１５名の患者が登録される。
【０１５４】
化合物Ａあるいは抗体Ａの初回用量は、サイクル１日１を規定する。全ての処理サイクルは、２８日である。サイクル間の遅延はない。患者は、１日１回（Ｑ．Ｄ．）２００ｍｇの化合物Ａおよび２週に１回（Ｑ２Ｗ）１２ｍｇ／ｋｇの抗体Ａの併用の用量で開始して、投与される。化合物Ａは、経口投与され、抗体Ａは、点滴静注用液として投与される。患者は、化合物Ａを含む鱗片状で服用し、患者は、体重に従って抗体Ａを投薬される。点滴の日に、化合物Ａは、抗体Ａの点滴が終わって直ぐに、経口投与される。
【０１５５】
ひとつ研究代替方法では、化合物Ａは、化合物Ａの１日の全投薬量と同じ量を１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。用量は、ほぼ１２時間おいて投与される。この研究代替方法は、化合物Ａおよび抗体Ａの併用の用量漸増または安全性および有効性の評価を必要としない。
【０１５６】
用量漸増の間に、１つの研究薬剤のみが１度に漸増され、コホート間最大用量漸増は、１００％（すなわち、抗体Ａおよび化合物Ａそれぞれに１００％までおよび０％、または抗体Ａおよび化合物Ａそれぞれに０％および１００％まで）に限定される。次の用量増加が評価され得る：
【０１５７】
【表１】
2015524414.tif 000012
【０１５８】
研究の用量漸増パートは、ベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を指針とする。全ての決定時点で、適応できるＢＬＲＭは、観測された用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づいて、用量増加の変更を可能とする。
【０１５９】
ＤＬＴは、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）、４．０３版を使用して、評価される。「ＤＬＴ」は、試験薬に少なくとも潜在的に関係すると評価される有害事象または異常実験値と定義され、化合物Ａおよび抗体Ａ（サイクル１）の初回用量後２８日以内で起こり、次の判断基準のいずれかに合致する。
【０１６０】
【表２Ａ】
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【表２Ｂ】
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【０１６１】
患者が、ＤＬＴを経験するときはいつでも、研究薬併用での治療は中断され、該毒性が経過観察される。
【０１６２】
「ＭＴＤ」は、治療の初回サイクルの治療患者の３５％以上で、医学的に許容されないＤＬＴの原因にならない最も高い併用薬投与量と定義される。いくつかの組み合わせは、この定義に合致し得るので、１つ以上のＭＴＤが、研究薬の異なる用量で確認される。採用した適応ベイズの方法論は、ＭＴＤを超えない化合物Ａおよび抗体Ａの併用の推定値を提供する。通常、ＭＴＤは、標的にした毒性の最大確率（ＤＬＴ比率は１６％〜３５％の間）を有する試験用量である。ＥＷＯＣ原理の使用は、次回の用量がＭＴＤを超える可能性のリスクを制限する。
【０１６３】
研究の用量漸増フェーズのために、投薬量対は、ＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄが決定されるまで、および／または用量をさらに増加してもさらに有益でないと認められるまで、探索される。用量漸増決定の目的で、各コホートは、特定の用量レベルで治療される３〜６名の新しく登録した患者から成る。患者は、最小限の安全評価および薬剤曝露を用いた治療の１サイクルの最小限を完結、または用量漸増決定を評価可能と認められる治療の初回サイクル以内のＤＬＴを有しなければならない。用量漸増決定は、患者のコホートがこれらの判断基準に合致するときに起こる。もし、あるコホートの３名の患者の内２名のみが評価可能で、治療関連毒性＞ＣＴＣＡＥグレード１である患者がいないならば、用量漸増決定が認められる。もし、用量−毒性関係をより知る必要があれば、追加の患者を、現在の併用用量レベルに、直前の併用用量レベルに、またはさらに用量漸増を有する直前より前の中間の併用用量レベルに登録され得る。一般に、もし、毒性ＣＴＣＡＥグレード≧２が、以前のコホート中に少なくとも２名の患者で観察されるならば、その時、併用パートナーの用量漸増は、＜１００％に限定される。しかしながら、血液学的毒性（例えば、好中球減少症、血小板減少症）、および末端器官障害と関連しない毒性（例えば、吐き気、頭痛、熱）などの特定の毒性では、毒性ＣＴＣＡＥグレード≧２は、用量漸増が＜１００％に限定される前に、以前のコホート中に少なくとも３分の２の患者で観察されなければならない。
【０１６４】
もし、あるコホートの初回２名の患者がＤＬＴを経験するならば、そのコホートへのさらなる登録を中止し、ＢＬＲＭは、この新情報でアップデートされる。得られる安全性、ＰＫ、およびＰＤのデータの再評価が行われる。前の用量レベルで得られた情報を取り込むことにより、そして、もし、ＢＬＲＭが、この用量がＭＴＤを超えるリスクが、２５％（ＥＷＯＣ）に満たないままであるならば、追加の患者が、この用量レベルまたは低値用量レベルで登録され得る。用量漸増は、ＭＴＤの確認またはフェーズＩＩに適当な低値併用用量まで継続する。これは、次の状態に合致ときに起こる：
１．少なくとも６名の患者が、この併用用量で治療される
２．この併用用量が、次の状態の１つを満足させる：
ａ．この併用用量で標的の毒性の事後確率が、５０％を超え、潜在的な用量の中で最も高い、または
ｂ．１５名の患者の最小値が、既に治験で処理されている
３．それが、次回患者コホートに推奨される用量である（モデル当たり、あるいは全臨床データのレビューにより）。
もし、決定が、高値用量レベルまで上昇するために成されるが、前の用量レベルで治療される１名以上の追加患者が、治療の初回サイクル間にＤＬＴを経験するならば、その時、ＢＲＬＭは、追加患者がその高値用量レベルで登録される前に、この新情報でアップデートされる。進行中の患者は、それらの割り当てられた用量レベルで治療を継続する。
【０１６５】
患者内の用量漸増は、初回４サイクルの治療で容認されない。各サイクルは２８日である。調査用治験薬の１つのみが、いずれかの１度で漸増される。患者が、化合物Ａあるいは抗体Ａのより高値用量で治療されるためには、彼または彼女は、少なくとも４サイクル治療のよち低値用量ペアの薬剤の作用に耐えなければならない、例えば、彼または彼女は、最初に割り当てられたより低値用量ペアで、治験薬との関連性が除外できないＣＴＣＡＥグレード≧２の毒性を経験してはならない。さらに、患者が治療されることになる新しい高値用量ペアは、評価を完結し、全有効データを当てはめたＢＬＲＭにより推定されたＭＴＤを超えない用量ペアでなければならない。患者が、化合物Ａ増加あるいは抗体Ａ増加の彼または彼女の用量を有し得る回数に規定された制限はない。
【０１６６】
患者は、もし：（ａ）化合物Ａの＞２１連続日の投与延期および／または次回予定された投与の予定日から抗体Ａの２連続投与より多い、または（ｂ）有害事象もしくは異常臨床検査値であるならば、研究から取り消される。治療が、有害事象または臨床的に有意な臨床問題のために中断または恒久的に中止されるいずれの患者も、少なくとも４週間、週１回、毒性に対して経過観察される。２回の２回用量減量の最大値は、可能であり、用量減量のとき、用量の再漸増は容認されない。化合物Ａの５０ｍｇＱＤ以下の用量減量は、容認されず、抗体Ａの９ｍｇｋｇＱ２Ｗ以下の用量減量は、容認されない。各患者のために、一旦、用量漸増を行うと、引き続く治療サイクルの間に、用量レベルは、再漸増され得ない。
【０１６７】
選択と除外基準：
患者の選択基準は、次の全てを満足するものである：
１．いずれものスクリーニング工程前に、文書化したインフォームドコンセントが得られる。
２．患者の年齢が、≧１８歳である（男性または女性）。
３．治験担当医師のアセスメントに従った標準的治療が存在せず、腫瘍組織の体細胞性ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅の文書（入手可能なローカル文書、すなわち現場の病理報告書）を有し、次の組織学的／細胞学的確認済み進行性固形腫瘍を患っている患者：
（ａ）用量漸増（フェーズＩｂ）のみ：
・ホルモン受容体陽性乳癌
・卵巣癌
・合意の他の腫瘍
（ｂ）フェーズＩＩ群１のみ：
・ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅ホルモン受容体陽性乳癌
（ｃ）フォーズＩＩ群２のみ：
・ＰＩＫ３ＣＡ変異または増幅卵巣癌。
４．新鮮腫瘍生検は、ベースラインで集めなければならない。
５．患者は、再発した、または次の標準的治療を進ませなければならない、または治験担当医師のアセスメントに従った標準的抗癌治療が存在しない患者。
６．以前の照射領域のＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１標的病変により決定される可測疾病は、その病変が進行する明確な証拠がない限り、選択されない。
７．世界保健機関（ＷＨＯ）／米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）≦２。
８．以下に定義される十分な組織機能および臨床パラメーター
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５ｘ１０９／Ｌ
・ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧９ｇ／ｄｌ
・血小板（ＰＬＴ）初回治療前２１日値以内の輸血がなく、≧１００ｘ１０９／Ｌ
・ＡＳＴ／ＳＧＯＴおよび／またはＡＬＴ／ＳＧＰＴ≦２．５ｘＵＬＮ（平常上限）または、もし、肝転移が存在するならば、≦５ｘＵＬＮ
・血清ビリルビン≦１．５ｘＵＬＮ
・血清ビリルビン≦１．５ｘＵＬＮまたはＣｒＣｌ算出値または直接測定値≧５０％ＬＬＮ（平常下限）。
９．手術および放射線療法を含む以前の抗癌治療の全有害事象からの回復、脱毛症を除き、ベースラインまで、またはＣＴＣＡＥグレード≦１まで。
１０．全閉経前女性および閉経後＜１２ヶ月の女性の研究治療開始前７２時間以内の陰性血清妊娠（β−ｈＣＧ）テスト。
【０１６８】
患者の除外基準は、次のものである：
１．ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＩＧＦ−１Ｒ阻害剤を用いた事前治療。
２．モノクローナル抗体に対して重篤な注入応答の病歴を有する患者。
３．患者が転移性ＣＮＳ腫瘍および次のものを有しない限り、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍またはＣＮＳ腫瘍病変を有する患者：
・事前治療完結から４週間（放射線照射および／または手術を含む）および、
・研究開始時に、ＣＮＳ腫瘍に関して臨床的に安定である、および、
・ステロイド療法を受けていない、および、
・抗痙攣性薬物療法（脳転移に開始された）を受けていない。
４．次の期間内に事前の全身抗癌治療を受けた患者：
・研究治療開始前に、その治療に使用された周期長（例えば、ニトロソ尿素、マイトマイシンＣのため６週間）より短い期間以内の周期的化学療法
・生物学的療法（例えば、抗体）、連続的もしくは断続的小分子薬物療法、または、研究治療開始前に、≦５ｔ１／２または≦４週間（どちらか短い方）である期間以内のいずれかの他の治験薬。
５．姑息的放射線療法の除き、治験薬の開始前≦４週間に放射線療法を受け、その治療の副作用から回復していないおよび／または≧３０％の骨髄が照射を受けた患者。
６．研究治療の開始前≦４週間に大手術を行った、またはその方法の副作用から回復していない患者。
７．登録前いつでも、総量の抗凝固療法を必要とする血栓塞栓症の病歴。
８．次のものなどの臨床的に有意な心臓病または心臓機能障害：
・治療（ＮＹＨＡグレード≧２）を要するＣＨＦなどの臨床的に有意な心疾患、ＭＵＧＡスキャンもしくは心エコー図（ＥＣＨＯ）による測定でＬＶＥＦ＜５０％、または安静時の血圧＞１４０（収縮期）／１００（弛緩期）ｍｍＨｇ（３連続の読みの平均）により定義される制御されない動脈性高血圧
・臨床的に有意な不整脈、心房細動およぼ／または伝導異常、例えば、先天性ＱＴ延長症候群、高度／完全房室ブロックの病歴またはエビデンス
・スクリーニング前＜６ヶ月に急性冠動脈症候群（心筋梗塞、不安定アンギナ、冠動脈バイパス（ＣＡＢＧ）、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）の病歴／エビデンス
・心電図（ＥＣＧ）スクリーニングでＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃ
・完全左脚ブロック
・完全右脚ブロック＋左脚前枝ブロック（二束ブロック）。
９．インスリン療法を要する、または空腹時血糖値＞１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する糖尿病を患っている患者。
１０．末梢神経障害ＣＴＣＡＥグレード≧２を患っている患者。
１１．下痢症ＣＴＣＡＥグレード≧２を患っている患者。
１２．急性または慢性膵炎を患っている患者。
１３．治験担当医師の判断で、治験過程の安全意識またはコンプライアンス、例えば、感染／炎症、腸閉塞、経口薬物療法を受けられない、社会的／心理的コンプライアンスのために治験の患者の参加に禁忌を示すかもしれないいずれかの他の状態。
１４．傷害性胃腸（ＧＩ）機能またはＧＩ障害（例えば、潰瘍性疾患、制御されない吐き気、嘔吐、下痢症、吸収不良症候群、または小腸切除）。
１５．ＱＴ間隔延長の既知リスクを有する、または多形性心室性頻拍を含む薬物療法を現在受けており、その治療が、治験薬治療開始前に、中断または異なる薬物療法に変更できない患者。
１６．治験薬開始前≦２週間に、造血性コロニー刺激成長因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）で治療された患者。エリスロポエチンまたはダーベポエチンは、研究登録前少なくとも２週間で開始する限り、容認される。
１７．治験薬開始前≦２週間に全身副腎皮質ステロイドを受けた、またはその治療の副作用から完全には回復していない患者。
１８．皮膚の治癒した基底細胞癌または切除された子宮頚部上皮内癌を除き、２年以内の別の悪性腫瘍の病歴。
１９．ＨＩＶの既知陽性血清学、活性Ｂ型肝炎、および／または活性Ｃ型肝炎感染。
２０．妊娠または看護（授乳中）女性、ここで、妊娠は受胎後の女性の状態と定義され、妊娠期間終了まで、陽性ｈＣＧ臨床試験（＞５ｍＩＵ／ｍＬ）により確認される。
２１．生理学的に妊娠する可能性がある全女性と定義される、妊娠の可能性がある女性は、彼女らが研究を通して、および治験薬の中止後３ヶ月間、高効率的方法の避妊を使用しない限り、この研究中に参加することは容認されない。
２２．性的に活性な男性は、薬剤を服用している間および治療を止めて後６ヶ月間、性交中にコンドームを使用しなければならず、この期間、子供をもうけるべきではない。
【０１６９】
有効性研究
ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ告知に続き、患者は、併用の有効性を評価するために、フェーズＩＩの２群に登録される：（ａ）群１−ＰＩＫ３Ａ変異または増幅乳癌を患っている患者、および（ｂ）群２−ＰＩＫ３Ａ変異または増幅卵巣癌を患っている患者。ほぼ２０〜３０名の患者が、各々群１および群２に登録される。もし、１つ以上の用量の組み合わせまたはレジメンが、用量漸増フェーズで、定義されるならば、フェーズＩＩの追加の群は、有効性研究に加えられ得る。
【０１７０】
患者は、用量漸増フェーズＩｂ研究で定義されるとき、化合物Ａおよび抗体Ａの併用の適当な投薬量を投与される。
【０１７１】
投与される化合物Ａおよび抗体Ａの併用の有効性は、ベースライン／スクリーニングから、腫瘍の進行の比較により評価される。腫瘍病巣の全ての潜在的部位は、放射線技術（例えば、ＣＴまたはＭＲＩ画像）によるベースライン／スクリーニングで、または、必要に応じて、身体検査（例えば、皮下結節および可測皮膚病変）により評価される。測定方法は、固形腫瘍のために、次のＲＥＣＩＳＴバージョン１．１判断基準である。研究に登録される一方、経過観察腫瘍のアセスメントは、８週間の治療（サイクル３日１）、１６週間の治療（サイクル５日１）、およびその後の８週間毎、ならびに治療終了時の来院の完結後に実施される。さらなる有効性因子は、安全性および耐容性アセスメント、身体検査（一般外貌、皮膚、頚（甲状腺を含む）、眼、耳、鼻、喉、肺、心臓、腹部、背中、リンパ節、四肢、無血管性および神経性、ならびに可能性があるものとして、直腸、外性器、胸部、および骨盤内診察）、バイタルサイン（体温、呼吸数、坐位血圧および坐位脈拍（心拍数）を含む）、およびパフォーマンスステータスにより評価される。パフォーマンスステータスは、次の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）（ＷＨＯ）ＰＳ指標により評価される：
【０１７２】
【表３】
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【０１７３】
患者は、疾病の進行、許容できない毒性の発症、またはインフォームドコンセントの撤回、どれでも最初に起こるまで治療される。全ての患者は、経過観察される。最小値で、患者は、中断および有害事象のために受けた抗腫瘍療法についての情報収集を含む、研究治療の最後の用量の後の安全性経過観察アセスメント３０日間を完結しなければならない。これらのアセスメントの結果に依存して、患者は、テストが陰性になる、もしくはベースラインに戻る、または安全性経過観察で来院してから１２ヶ月間、どれでも最初の時まで、抗体の中和の検査で陽性と出るそれらの患者のさらなる安全性経過観察を有し得る。加えて、研究治療を中断した時に進行していない患者は、（ａ）疾病の進行または引き続く抗癌療法、または死、どれでも最初に起こるまで、ほぼ８週間毎（±７日）に、研究治療の中止時に進行していなかったそれらの患者のための疾病進行経過観察、および（ｂ）死または最後の患者の最後の治療後１２ヶ月まで、４ヶ月毎の生存経過観察を有すべきである。
【０１７４】
治療期間、安全性期間、安全性経過観察、疾病経過観察および生存経過観察（フェーズＩＩ有効性研究のみ）が全患者で終了したとき、または研究が早期に終了したときに、研究は終わる。しかしながら、該組み合わせの安全性および有効性は、研究終了前に得られた暫定臨床治験データで評価および判定される。
【実施例３】
【０１７５】
αアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤、化合物Ａ、およびＩＧＦ１−Ｒ抗体、抗体Ａの組み合わせを用いた、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌のターゲティング
【０１７６】
下記実験では、ＰＩＫ３ＣＡ阻害が、ＩＧＦ１−Ｒ／ＩＲＳシグナリングも引き起こすかどうかを検討した。加えて、αアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤、化合物Ａ、およびＩＧＦ１−Ｒ、抗体Ａに対する完全ヒト抗体の組み合わせを、前臨床的に、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌モデル、ＭＣＦ７に対して調査した。管腔乳癌細胞株ＭＣＦ７は、活性化しているＰＩＫ３ＣＡ体細胞変異体を運搬する。データは、ＩＧＦ１−Ｒ／ＩＲＳシグナリングが、ＰＩＫ３ＣＡ阻害に対して活性化されることを示している。化合物Ａは、生体外で、濃度依存性腫瘍成長阻害を示した。抗体Ａ単独では、中程度の阻害活性を有する。化合物Ａおよび抗体Ａの組み合わせは、生体外で、相乗的に、ＭＣＦ７の増殖を阻害した（実験１）。この組み合わせを、マウスのＭＣＦ７異種移植中で、さらにテストした（実験２）。化合物Ａ単独治療では、腫瘍停滞の結果となった。抗体Ａ単独では、辺縁部増殖を阻害した。化合物Ａおよび抗体Ａの併用では、結果として腫瘍退行に導いた。
【０１７７】
データは、化合物Ａおよび抗体Ａの併用が、２つの相互接続した経路を遮断することにより、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を阻害するように、相乗的に作用することを示している。
【０１７８】
実験１−乳癌細胞株ＭＣＦ７の増殖に対する化合物Ａおよび抗体Ａの併用の効果
【０１７９】
【表４】
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【０１８０】
材料および方法
化合物溶液の調製
化合物Ａ（１０ｍＭ）、−２０℃で、一定分量にして保管した。抗体Ａ（１％ＢＳＡ中０．２ｍＭ）、４℃で、一定分量にして保管した。インスリン様成長因子１型（ＩＧＦ−１；ＢＤバイオサイエンシズ＃４００３７）は、１００ｎｇ／ｍＬで利用した。
【０１８１】
細胞培養
ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞を、ＭＣＦ７／３（１）とも呼ばれる非挿入制御ベクターにより、安定にトランスフェクトした。特に言及しない限り、全てのＭＣＦ７細胞培養試薬は、インビトロジェン社（米国ニューヨーク州グランドアイランド市１４０７２）から入手した。
【０１８２】
ＭＣＦ７細胞を、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清（ＦＢＳ、＃１００９９−１４１）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（＃１１３６０−０７０）、および１％ｖ／ｖ非必須アミノ酸（＃１１１４０−０５０）で補給した最小必須培地（ＭＥＭ、＃１１０９５−０８０）で維持した。細胞株を、５％ＣＯ２中３７℃で、加湿インキュベーター中で培養した。細胞は、週２回、継代培養し、培地は、２〜３日毎に交換した。
【０１８３】
エストロゲン駆動型（Ｅ２）細胞増殖を評価するために、ＭＣＦ７細胞株のステロイド培地を枯渇させる必要があった。このステロイド枯渇（ＳＤ）培地、ＭＥＭ（＃５１２００−０３８、フェノールレッドとグルタミンなし）を、１０％活性炭処理ＦＢＳ（＃１２６７６−０２９）およびグルタマックス（＃３５０５０−０６１）で補給した。それがエストロゲンの構造同族体であるので、フェノールレッド（ｐＨ指示薬）を含まない培地が必要である。加えて、正常ＦＢＳが、ステロイドを取り除くために、活性炭処理ＦＢＳにより置き換える必要があった。ＴｒｙＰＬＥエクスプレス（＃１２６０４−０１３、フェノールレッドなし）を、全細胞解離に使用した。
【０１８４】
細胞生存率アッセイおよび細胞増殖アッセイ
ＭＣＦ７細胞を、２〜３日間、ステロイドを欠乏させ、ＴｒｙＰＬＥエクスプレスを使用してトリプシン処理し、３通り（３０μＬ／ウェルＳＤ培地）のクリアボトム３８４ウェル黒プレート（グライナー社）上に播種した（１５００細胞／ウェル）。細胞を、一夜接触可能にし、次いで、ＩＧＦ−１の存在下または非存在下、様々な濃度の阻害剤または薬剤の組み合わせ（１０μＬ／ウェル）と一緒に、１２０時間（ＭＣＦ７）インキュベートした。
【０１８５】
細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）発光細胞生存率アッセイ（プロメガ社）を使用して、細胞のＡＴＰ含有量を測定することにより、決定した。細胞の各単一薬剤はおよび併用処理は、対照、または同容量の培地で処理した細胞と比較した。同じ容量のＣＴＧ試薬を、化合物処理の最後に、各ウェルに添加し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）で記録した。減少および増加した発光シグナル値（応答）を無処理（対照）細胞と比較して、算出した。
【０１８６】
併用効果の算出方法
全ての可能性のある濃度で相乗効果を確認するためだけでなく、偏りのない方法で、抗体Ａと化合物Ａの抗増殖活性を評価するために、研究を、「用量マトリックス」で行った。これは、連続的に希釈した単剤：化合物Ａ、および抗体Ａの種々の順列を利用した。併用アッセイでは、薬剤を同時に適用し、ＩＧＦ−１の存在下および非存在下で、評価した。
「用量マトリックス」、化合物Ａ／抗体Ａは、次のものから構成された：
・化合物Ａ、高値用量２．６μＭおよび低値用量ほぼ３，５ｎＭで、７用量３Ｘ連続希釈に科した。
・抗体Ａ、高値用量５６６ｎＭおよび低値用量ほぼ２．３ｎＭで、６用量３Ｘ連続希釈に科した。
相乗相互作用（Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア［ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ市］を使用して分析される）を、薬剤それ自体の用量相加性基準モデルに対して、単独で作用する薬剤の応答との併用の応答の比較により算出した。用量相加性からの偏差が、併用指数（ＣＩ）で数値的に評価され得、これにより、併用効果の総合強度を定量化した。この計算（基本的に、用量スコア）は、次のものである：
ＶＨＳＡ＝ΣＸ，ＹｌｎｆＸｌｎｆＹ（Ｉｄａｔａ−ＩＨＳＡ）
加えて、ＣＩは、データと高値単剤表面との間で算出され、単剤希釈因子で正規化される（Lehar J et al (2009), “Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity”, Nature Biotechnology 27: 659 - 66 (2009）。
【０１８７】
データ評価およびグラフ作成は、マイクロソフトエクセルソフトウェア、およびカリスソフトウェアを使用して行った。
【０１８８】
結果
細胞増殖アッセイを、ＩＧＦ１駆動ＭＣＦ７細胞中の細胞増殖に及ぼす、化合物Ａおよび抗体Ａの組み合わせの活性を検討するために実施した。偏りのない方法で、併用効果を評価および種々の濃度での相乗効果を確認するために、研究を、併用を上記方法の記載通りテストする「用量マトリックス」スキームを使用して、実行した。
【０１８９】
用量グリッド全体に渡った阻害のパーセンテージを、図１に示す。化合物Ａは、ＩＧＦ１の存在あるいは非存在下での濃度依存性抗増殖活性を示し、ＩＧＦ１の添加は、化合物Ａの単独薬剤活性を僅かに減衰させると思われた。抗体Ａは、ＩＧＦ１の非存在下、ＩＧＦ１の存在下でさえ、ほとんど全く不活性であり、非常に緩やかな活性（１０〜２０％阻害）のみ示した。２つの阻害剤の併用は、ＩＧＦ１の存在下、相乗的であると思われ、それは、相乗スコア（０．１５に比較して３．３２）およびアイソボログラムの差により証明される。２つの阻害剤が併用で使用されたとき、細胞増殖の阻害はまた、ＩＧＦ１条件で、各薬剤単独と比較して、有意に増加した。増殖阻害を増強する用量範囲は、図１の赤色四角で強調したように、２１ｎＭ〜５６６ｎＭの抗体Ａと９６ｎＭ〜２．６μＭの化合物Ａの併用で観察された。ＩＧＦ１の非存在下のとき、増殖阻害の相乗または増強は観察されなかった。
【０１９０】
この研究から得られたデータは、αアイソフォーム特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＩＧＦ１Ｒ抑制抗体の併用が、ＩＧＦ１シグナリングの存在下、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の増殖を、相乗的に阻害することを示している。
【０１９１】
要約すると、化合物Ａおよび抗体Ａの併用は、ＰＩ３ＫＣＡ変異乳癌に対するアプローチをする。
【０１９２】
実験２−生体内実験
ＭＣＦ−７細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）を、ＩＭＰＡＣＴ  ＶＩＩＩＰＣＲアッセイパネル（ＲＡＤＩＬ、ミズーリー大学Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｉｍａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、米国ミズーリー州コロンビア市）で、マイコプラズマおよびウィルス汚染なしで、テストした。ＭＣＦ７細胞は、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清を含有するＥＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ＃３０−２００３）で培養した。マウスは、細胞移植３日前に、肩甲骨間に、１７ｂエストラジオールペレット、０．１８ｍｇ／ペレット、９０日間放出（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ社、カタログ＃ＮＥ−１２１）をインプラントした。
【０１９３】
【表５】
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【０１９４】
処置は、２１日目で開始して、５９日目で終わった。各群の腫瘍量を測定した。化合物Ａおよび抗体Ａの効果を、単独療法および併用療法として、比較により評価した：
（ａ）処置群（Ｔ）および対照群（Ｃ）の平均腫瘍量（本明細書では、「Ｔ／Ｃ」と呼ぶ）で、１日目と最終日との間での％変化、および
（ｂ）その最初の量と比較した処置群の平均腫瘍量（本明細書では、「Ｔ／Ｔ０」と呼ぶ）で、１日目と最終日との間での％変化。
【０１９５】
この手順に従って、化合物Ａ単独療法は、１０％（媒体比ｐ＜０．０５）を得た。抗体Ａは、４８％（媒体比、統計的有意でなかった）を得た。化合物Ａおよび抗体Ａは、腫瘍退行−３５％のＴ／Ｔ０（媒体比ｐ＜０．０００１）を達成した。結果を、図２に示す。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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