(57)【要約】  本明細書では、脆弱Ｘ症候群を治療するための、ＰＡＫ阻害剤およびＰＡＫ阻害剤を利用する方法が提供される。
2015501786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：
2015501786.tif 000092
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
式Ｉの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
2015501786.tif 000093
式Ｉａ
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
2015501786.tif 000094
式Ｉｂ
［式中、ｓは０〜３である］
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩａ：
2015501786.tif 000095
式ＩＩＩａ
［式中、ｓは０〜３である］
の構造を有する、請求項７に記載の化合物
【請求項９】
式ＩＩＩｂ：
2015501786.tif 000096
式ＩＩＩｂ
［式中、ｓは０〜２である］
の構造を有する、請求項７に記載の化合物
【請求項１０】
式ＩＶ：
2015501786.tif 000097
式ＩＶ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の６員の単環式ヘテロアリール環、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール環、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項１１】
Ｒ４が、置換もしくは非置換のＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環、または置換もしくは非置換のＣに結合した二環式ヘテロアリール環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニルまたはイミダゾピリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ５が、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ５が、独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｓが０である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｓが１である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ｓが２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
アリールがフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ヘテロアリールが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはメトキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、置換または非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
2015501786.tif 000098
2015501786.tif 000099
2015501786.tif 000100
2015501786.tif 000101
2015501786.tif 000102
2015501786.tif 000103
2015501786.tif 000104
2015501786.tif 000105
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容されるその賦形剤、担体または結合剤を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
治療有効量の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ：
2015501786.tif 000106
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドを対象に投与することを含む、それを必要としている個体の細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項４０】
治療有効量の化合物の投与により、脆弱Ｘ症候群に関連する異常なシナプス可塑性を正常化し、または部分的に正常化する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療有効量の化合物の投与により、脆弱Ｘ症候群に関連する異常な長期抑圧（ＬＴＤ）を正常化し、または部分的に正常化する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
治療有効量の化合物の投与により、脆弱Ｘ症候群に関連する異常な長期増強（ＬＴＰ）を正常化し、または部分的に正常化する、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
特許に係る政府の権利
本発明は、米国保健福祉省の下部組織である国立衛生研究所の共同研究開発契約の履行により行われたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有している。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１１月４日出願の米国仮出願第６１／５５５，９０２号の優先権の利益を主張するものであり、該文書の内容は、本明細書で提示される範囲まで参照によって本明細書に組み込まれる
【背景技術】
【０００３】
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、遺伝的症候群であり、これは自閉症の最も一般的な公知の単一遺伝的原因であり、男児における精神遅滞の最も一般的な遺伝性原因である。脆弱Ｘ症候群は、軽度から重症まで広範な知的障害、ならびに身体的特徴、例えば長い顔、大きいまたは突出した耳、および精巣肥大（巨精巣症）、ならびに行動学的特徴、例えば常同性運動（例えば手を羽ばたかせる）、ならびに社会不安障害を生じる。
【０００４】
脆弱Ｘ症候群は、ＣＧＧ三塩基反復が伸長してＸ染色体の脆弱Ｘ精神遅滞１（ＦＭＲ１）遺伝子に影響を及ぼし、その結果、正常な神経発生に必要な脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）の発現が失敗することに関連する。対立遺伝子は、ＣＧＧ反復の長さに応じて、正常（症候群の影響を受けない）、前突然変異（脆弱Ｘ関連障害の危険性がある）、または完全突然変異（通常は症候群の影響を受ける）に分類することができる。脆弱Ｘ症候群の確定診断は、ＣＧＧ反復数を決定するための遺伝子検査によって行われる。前突然変異の保有者に対して検査を実施して、遺伝カウンセリングを行うこともできる。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、個体に、治療有効量の本明細書に記載のｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）の阻害剤、例えばＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３またはＰＡＫ４の阻害剤を投与することによって脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）に罹患している個体を治療するための、化合物、組成物および方法が記載される。ＰＡＫ活性化は、スパインの形態形成において非常に重要な役割を果たすことが示されている。ある場合には、ＰＡＫ活性の減弱により、スパインの形態形成の欠損を、低減、防止または逆転する。いくつかの実施形態では、Ｉ群のＰＡＫ（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３）および／またはＩＩ群のＰＡＫ（ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６）の１つまたは複数の阻害剤を投与して、それに限定されるものではないが、異常なスパインの密度、スパインの大きさ、スパインの形状、スパインの可塑性、スパインの運動性またはスパインの可塑性を含めて、樹状突起スパインの形態、密度および／または機能に異常が生じた状態に罹患している個体におけるスパインの形態形成の欠損を修復して、シナプス機能、認知および／または挙動を改善する。
【０００６】
一態様では、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000003
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの構造を有する化合物が提供される。
【０００８】
一変形形態では、式Ｉの構造を有する化合物は、式Ｉａの構造を有する。
2015501786.tif 000004
式Ｉａ
【０００９】
別の変形形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの構造を有する
2015501786.tif 000005
式Ｉｂ
［式中、ｓは０〜３である］。
【００１０】
一実施形態では、環Ｔがアリールである式Ｉの化合物が提供される。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、アリールは、ナフタレンである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の環Ｔは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの構造を有する化合物が提供される。
【００１３】
一変形形態では、式ＩＩＩの構造を有する化合物は、式ＩＩＩａの構造を有する
2015501786.tif 000006
式ＩＩＩａ
［式中、ｓは０〜３である］。
【００１４】
別の変形形態では、式ＩＩＩの構造を有する化合物は、式ＩＩＩｂの構造を有する
2015501786.tif 000007
式ＩＩＩｂ
［式中、ｓは０〜２である］。
【００１５】
別の態様では、式ＩＶの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000008
式ＩＶ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の６員の単環式ヘテロアリール環、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール環、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００１６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶのＲ４は、置換もしくは非置換のＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環、または置換もしくは非置換のＣに結合した二環式ヘテロアリール環である。一変形形態では、Ｒ４は、ピリジニル（pyridine）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニルまたはイミダゾピリジニルから選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一変形形態では、Ｒ４は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ４は、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルである。一変形形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルコキシから選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、または置換もしくは非置換アルキルから選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのｓは０である。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのｓは１である。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのｓは２である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アミノである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一変形形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。別の変形形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはメトキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ１は、置換または非置換アルキルである。
【００２９】
別の態様では、
2015501786.tif 000009
2015501786.tif 000010
2015501786.tif 000011
2015501786.tif 000012
2015501786.tif 000013
2015501786.tif 000014
2015501786.tif 000015
2015501786.tif 000016
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００３０】
本明細書では、治療有効量の本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
本明細書のいくつかの実施形態では、治療有効量の式Ａ、式Ｂまたは式Ｃの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドを、それを必要としている個体に投与することを含む、脆弱Ｘ症候群を治療する方法が提供される
2015501786.tif 000017
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル（cycloakyl）−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、ｓは０〜４である］。
【００３２】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式Ａ〜Ｃの化合物を投与して、脆弱Ｘ症候群に関連する異常なシナプス可塑性を正常化し、または部分的に正常化する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式Ａ〜Ｃの化合物を投与して、脆弱Ｘ症候群に関連する異常な長期抑圧（ＬＴＤ）を正常化し、または部分的に正常化する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式Ａ〜Ｃの化合物を投与して、脆弱Ｘ症候群に関連する異常な長期増強（ＬＴＰ）を正常化し、または部分的に正常化する。
【００３３】
本開示の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳説されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原則を利用する例示的な実施形態を記載した以下の詳細な説明および添付の図を参照することによって、より良好に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】樹状突起スパインの例示的な形状を示す図である。
【図２】小分子ＰＡＫ阻害剤による樹状突起スパイン頭部の直径の調節を示す図である。
【図３】小分子ＰＡＫ阻害剤による樹状突起スパインの長さの調節を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書では、特定のｐ２１活性化キナーゼの阻害剤を、それを必要としている個体に投与することによって、脆弱Ｘ症候群を治療する方法が提供される。このようなキナーゼ阻害剤は、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５またはＰＡＫ６キナーゼの１つまたは複数の阻害剤である。特定の実施形態では、個体は、脆弱Ｘ症候群を有すると診断されたか、または脆弱Ｘ症候群に罹患していると疑われる。ある場合には、本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤を、脆弱Ｘ症候群を有すると診断されたか、または脆弱Ｘ症候群に罹患していると疑われる個体に投与することによってＰＡＫ活性を阻害することを含む、異常な樹状突起スパインの形態および／またはスパインの密度および／またはスパインの長さおよび／またはスパインの厚さを特徴とする脆弱Ｘ症候群を治療する方法が提供される。
【００３６】
ある種のＣＮＳ障害は、本明細書で参照するいくつかの論文に記載の通り、異常な樹状突起スパインの形態、スパインの大きさ、スパインの可塑性および／またはスパインの密度を特徴とする。ＰＡＫキナーゼ活性は、スパインの形態形成、成熟および維持に関与するとされている。例えば、Ｋｒｅｉｓら（２００７）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２８２（２９）：２１４９７〜２１５０６；Ｈａｙａｓｈｉら（２００７）、ＴＲｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．、１０４（２７）：１１４８９〜１１４９４、Ｈａｙａｓｈｉら（２００４）、Ｎｅｕｒｏｎ、４２（５）：７７３〜７８７；Ｐｅｎｚｅｓら（２００３）、Ｎｅｕｒｏｎ、３７：２６３〜２７４参照。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫの阻害または部分阻害は、異常な樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能を正常化する。
【００３７】
ある場合には、脆弱Ｘ症候群は、異常な樹状突起スパインの形態、スパインの大きさ、スパインの可塑性、スパインの運動性、スパインの密度および／または異常なシナプス機能に関連する。ある場合には、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６キナーゼの１つまたは複数の活性化は、スパインの形態形成、成熟および維持の欠損に関与する。本明細書では、本明細書に記載の通り脆弱Ｘ症候群に関連するＰＡＫ活性を抑制または低減するための方法（例えば、スパインの形態、大きさ、可塑性、スパインの運動性および／または密度の欠損を修復するために、ＰＡＫ阻害剤を投与することによって）が記載される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、異常な樹状突起スパインの密度、スパインの大きさ、スパインの可塑性、スパインの形態、スパインの可塑性またはスパインの運動性に関連する脆弱Ｘ症候群に罹患している個体を治療する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数のｐ２１活性化キナーゼの任意の阻害剤は、脆弱Ｘ症候群に関連する樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能の欠損を逆転し、または部分的に逆転する。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能を調節して、精神医学的状態などの脆弱Ｘに関連する認知機能障害および／または陰性の行動学的症状（例えば、引きこもり、無快感症等）を軽減または逆転する。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能を調節して、脆弱Ｘ症候群に関連する認知機能障害の進行および／または身体機能の喪失を停止または遅延させる。
【００３９】
ある場合には、脳細胞の細胞変化が、脆弱Ｘ症候群の病変形成に寄与する。ある場合には、脳内の異常な樹状突起スパインの密度が、脆弱Ｘ症候群の病変形成に寄与する。ある場合には、異常な樹状突起スパインの形態が、脆弱Ｘ症候群の病変形成に寄与する。ある場合には、思春期における樹状突起スパインまたはシナプスの異常な剪定が、脆弱Ｘ症候群の病変形成に寄与する。ある場合には、異常なシナプス機能が、脆弱Ｘ症候群の病変形成に寄与する。ある場合には、１つまたは複数のＰＡＫの活性化が、異常な樹状突起スパインの密度および／または樹状突起の形態および／またはシナプス機能に関連し、脆弱Ｘ症候群の病変形成に寄与する。ある場合には、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫ活性の減衰、阻害または部分阻害）により、異常な樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能を逆転または低減する。特定の実施形態では、１つまたは複数のＩ群のＰＡＫ（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３の１つまたは複数）の活性を調節して、脆弱Ｘ症候群に関連する異常な樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能を逆転または低減する。
【００４０】
樹状突起スパイン
樹状突起スパインは、シナプスの形成、維持および／または機能のための特定構造として働くニューロンの樹状突起から出ている小さい膜突起である。樹状突起スパインは、大きさおよび形状が異なる。ある場合には、スパインは、様々な形状の球根状頭部（スパイン頭部）、および樹状突起のスパイン頭部と軸をつなぐ細い頸部を有する。ある場合には、スパインの数および形状は、生理的および病理的事象によって調節される。ある場合には、樹状突起スパイン頭部が、シナプス接合部位である。ある場合には、樹状突起スパイン軸が、シナプス接合部位である。図１は、異なる形状の樹状突起スパインの例を示している。樹状突起スパインは、「可塑性」である。換言すれば、スパインは、非常に調節された過程で、形状、体積および数が動的かつ連続的に変化する。ある場合には、スパインは、形状、体積、長さ、厚さまたは数が数時間で変化する。ある場合には、スパインは、形状、体積、長さ、厚さまたは数が数分以内に変化する。ある場合には、スパインは、形状、体積、長さ、厚さまたは数が、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性の誘導に応答して変化する。例えば、樹状突起スパインは、頭部がないもの（例えば図１ａに示した糸状仮足）、細型（例えば、図１ｂに示した通り）、切株型（stubby）（例えば、図１ｃに示した通り）、キノコ型（例えば図１ｄに示した通り、太い頸部にドアノブ型の頭部を有する）、楕円型（例えば図１ｅに示した通り、細い頸部に扁長の球状頭部を有する）、扁平型（例えば図１ｆに示した通り、細い頸部に扁平な頭部を有する）または分岐型（例えば、図１ｇに示した通り）である。
【００４１】
ある場合には、成熟したスパインは、長さ０．１〜１μｍの細い柄によって親である樹状突起につながっている、直径約０．５〜２μｍの可変的に成形された球根状の先端または頭部を有する。ある場合には、未成熟な樹状突起スパインは、長さ１．５〜４μｍの糸状仮足様であり、検出可能なスパイン頭部をもたない。ある場合には、スパインの密度は、樹状突起の長さ１マイクロメータ当たりスパイン１〜１０個であり、スパインおよび／またはニューロン細胞の成熟段階によって変わる。ある場合には、樹状突起スパインの密度は、中程度の有棘ニューロン１０マイクロメータ当たりスパイン１〜４０個の範囲である。
【００４２】
ある場合には、樹状突起スパイン頭部の形状は、シナプス機能を決定付ける。樹状突起スパインの形態および／または機能の欠損は、脆弱Ｘ症候群に関連するものとして説明されている。一例として、脆弱Ｘ精神遅滞を有する患者のニューロンは、樹状突起スパインの全体的な密度の著しい増大と一緒に、「未成熟な」糸状仮足様のスパインの割合の増大、およびそれに対応する「成熟した」キノコ型スパインの減少を示す（Ｉｒｖｉｎら、Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ、２０００；１０：１０３８〜１０４４）。多くの場合、ヒトの脳に由来する試料に見出された樹状突起スパインの欠損は、その疾患のげっ歯類モデルで再現されており、シナプス機能および／または可塑性の欠損と相関性があるとされている。ある場合には、スパイン頭部の直径がより大きい樹状突起スパインは、頭部直径がより小さい樹状突起スパインと比較して安定なシナプスを形成する。ある場合には、キノコ型スパイン頭部は、正常なまたは部分的に正常なシナプス機能に関連する。ある場合には、キノコ型スパインは、スパイン頭部の大きさ、スパイン頭部の体積および／またはスパイン頭部の直径が小さいスパインと比較して、より健康なスパインである（例えば、正常なまたは部分的に正常なシナプスを有する）。ある場合には、ＰＡＫ活性の阻害または部分阻害は、スパイン頭部の直径および／もしくはスパイン頭部の体積を増大し、かつ／またはスパインの長さを低減し、それによって脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または罹患していると疑われる個体のシナプス機能を正常化または部分的に正常化する。
【００４３】
ｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）
ＰＡＫは、「従来の」またはＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＰＡＫ３を含むＩ群のＰＡＫ、ならびにＰＡＫ４、ＰＡＫ５およびＰＡＫ６を含むＩＩ群のＰＡＫから構成されるセリン−スレオニンキナーゼのファミリーを構成する。例えば、Ｚｈａｏら（２００５）、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、３８６：２０１〜２１４参照。これらのキナーゼは、小ＧＴＰアーゼＲａｃおよび／またはＣｄｃ４２の下流で機能して、樹状突起の形態形成および維持（例えば、Ｅｔｈｅｌｌら（２００５）、Ｐｒｏｇ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、７５：１６１〜２０５；Ｐｅｎｚｅｓら（２００３）、Ｎｅｕｒｏｎ、３７：２６３〜２７４参照）、運動性、形態形成、血管新生およびアポトーシス（例えば、Ｂｏｋｏｃｈら、２００３、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２：７４３；およびＨｏｆｍａｎｎら、２００４、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１７：４３４３参照）を含む、複数の細胞機能を調節する。ＧＴＰ結合Ｒａｃおよび／またはＣｄｃ４２は、不活性ＰＡＫに結合し、ＰＡＫ自己抑制ドメインによってもたらされた立体障害を解除し、かつ／またはＰＡＫリン酸化および／もしくは活性化を可能にする。活性化ＰＡＫのマーカーとして働く数々のリン酸化部位が、既に識別されている。
【００４４】
ある場合には、ＰＡＫの上流エフェクターには、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン、ＥｐｈＢ受容体；ＣＤＫ５、ＦＭＲＰ；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（Ｒａｃ１およびＲａｃ２が含まれるが、それらに限定されない）、Ｃｈｐ、ＴＣ１０およびＷｒｎｃｈ−１を含む、Ｒｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼ；グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦ」）、例えば非限定的にＧＥＦＴ、α−ｐ−２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（αＰＩＸ）、Ｋａｌｉｒｉｎ−７およびＴｉａｍ１；Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ−相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、ならびにスフィンゴシンが含まれるが、それらに限定されない。
【００４５】
ある場合には、ＰＡＫの下流エフェクターには、ＰＡＫキナーゼの基質、例えばミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御的ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、マーリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲンおよび／もしくはプロゲステロン受容体、ＲｈｏＧＥＦ、ＧＥＦ−Ｈ１、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼ−Ｂ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン、ならびに／またはオーロラＡ（例えば、Ｂｏｋｏｃｈら、２００３、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２：７４３；およびＨｏｆｍａｎｎら、２００４、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１７：４３４３参照）が含まれるが、それらに限定されない。細胞内でＰＡＫに結合する他の物質には、ＣＩＢ；スフィンゴ脂質；リゾホスファチジン酸、Ｇタンパク質βおよび／またはγサブユニット；ＰＩＸ／ＣＯＯＬ；ＧＩＴ／ＰＫＬ；Ｎｅｆ；パキシリン；ＮＥＳＨ；ＳＨ３含有タンパク質（例えば、Ｎｃｋおよび／またはＧｒｂ２）；キナーゼ（例えば、Ａｋｔ、ＰＤＫ１、ＰＩ３−キナーゼ／ｐ８５、Ｃｄｋ５、Ｃｄｃ２、Ｓｒｃキナーゼ、Ａｂｌおよび／またはタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ））；および／またはホスファターゼ（例えば、ホスファターゼＰＰ２Ａ、ＰＯＰＸ１および／またはＰＯＰＸ２）が含まれる。
【００４６】
ＰＡＫ阻害剤
本明細書では、脆弱Ｘ症候群に関連する１つまたは複数の症状を治療するＰＡＫ阻害剤が記載される。また本明細書では、脆弱Ｘ症候群に関連する認知機能障害および／または認知症および／または陰性症状および／または陽性症状の１つまたは複数を逆転または低減するための、ＰＡＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤化合物）を含む医薬組成物が記載される。また本明細書では、脆弱Ｘ症候群に関連する認知機能障害および／または認知症および／または陰性症状および／または陽性症状の進行を停止または遅延するための、ＰＡＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤化合物）を含む医薬組成物が記載される。本明細書では、脆弱Ｘ症候群の１つまたは複数の症状の治療剤を製造するための、ＰＡＫ阻害剤の使用が記載される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、例えば１つまたは複数のＩ群のＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３を阻害するＩ群のＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害は、ＰＡＫ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ３混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ２混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ４混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ２／ＰＡＫ４混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ２／ＰＡＫ３／ＰＡＫ４混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、Ｉ群のＰＡＫイソ型３つすべて（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＰＡＫ３）を、等しいまたは類似の効力により阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＩＩ群のＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６を阻害するＩＩ群のＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ５阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ６阻害剤である。
【００４８】
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３および／またはＰＡＫ４の１つまたは複数の活性を低減または阻害するが、ＰＡＫ５およびＰＡＫ６の活性には影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３の１つまたは複数の活性を低減または阻害するが、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６の活性には影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３の１つもしくは複数、ならびに／またはＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／もしくはＰＡＫ６の１つもしくは複数の活性を低減または阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＰＡＫの実質的に完全な阻害剤である。本明細書で使用される場合、「実質的に完全な阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの＞９５％阻害を意味する。他の実施形態では、「実質的に完全な阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの＞９０％阻害を意味する。いくつかの他の実施形態では、「実質的に完全な阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの＞８０％阻害を意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＰＡＫの部分阻害剤である。本明細書で使用される場合、「部分阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの約４０％〜約６０％阻害を意味する。他の実施形態では、「部分阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの約５０％〜約７０％阻害を意味する。本明細書で使用される場合、ＰＡＫ阻害剤が、特定のＰＡＫイソ型の活性を実質的に阻害または部分的に阻害するが、別のイソ型の活性には影響を及ぼさない場合とは、影響を受けないイソ型を、他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるイソ型の場合と同じ濃度のＰＡＫ阻害剤と接触させると、影響を受けないイソ型が、例えば約１０％未満阻害されることを意味する。ＰＡＫ阻害剤が、特定のＰＡＫイソ型の活性を実質的に阻害または部分的に阻害するが、別のイソ型の活性には影響を及ぼさない他の場合とは、影響を受けないイソ型を、他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるイソ型の場合と同じ濃度のＰＡＫ阻害剤と接触させると、影響を受けないイソ型が、例えば約５％未満阻害されることを意味する。ＰＡＫ阻害剤が、特定のＰＡＫイソ型の活性を実質的に阻害または部分的に阻害するが、別のイソ型の活性には影響を及ぼさないさらに他の場合とは、影響を受けないイソ型を、他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるイソ型の場合と同じ濃度のＰＡＫ阻害剤と接触させると、影響を受けないイソ型が、例えば約１％未満阻害されることを意味する。
【００４９】
本開示の化合物
本明細書の特定の実施形態では、式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000018
式Ｉ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００５０】
一実施形態では、環Ｔがアリールである式Ｉの化合物が提供される。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、アリールは、ナフタレンである。
【００５１】
一実施形態では、環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される式Ｉの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チオフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、テトラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インドリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾピリジニルである。
【００５２】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである式Ｉの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００５４】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである式Ｉの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００５５】
別の実施形態では、式Ｉａの構造を有する式Ｉの化合物が提供される
2015501786.tif 000019
式Ｉａ
［式中、環Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｓは、既に記載されている］。
【００５６】
別の実施形態では、式Ｉｂの構造を有する式Ｉの化合物が提供される
2015501786.tif 000020
式Ｉｂ
［式中、環Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜３である］。
【００５７】
別の実施形態では、式Ｉｃの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000021
式Ｉｃ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００５８】
一実施形態では、環Ｔがアリールである式Ｉｃの化合物が提供される。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、アリールは、ナフタレンである。
【００５９】
一実施形態では、環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される式Ｉｃの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チオフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、テトラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インドリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾピリジニルである。
【００６０】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式Ｉｃの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである式Ｉｃの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００６２】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである式Ｉｃの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換シクロアルキルであるＩｃの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。さらなる一実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシルである。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換アリールであるＩｃの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換フェニルであるＩｃの化合物が提供される。
【００６５】
別の実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000022
式ＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００６６】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式ＩＩの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである式ＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００６８】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである式ＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００６９】
別の実施形態では、式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000023
式ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００７０】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである式ＩＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００７２】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである式ＩＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００７３】
別の実施形態では、式ＩＩＩａの構造を有する式ＩＩＩの化合物が提供される
2015501786.tif 000024
式ＩＩＩａ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜３である］。
【００７４】
別の実施形態では、式ＩＩＩｂの構造を有する式ＩＩＩの化合物が提供される
2015501786.tif 000025
式ＩＩＩｂ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜２である］。
【００７５】
別の実施形態では、式ＩＶの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000026
式ＩＶ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＨ、−ＳＭｅまたはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の６員の単環式ヘテロアリール環、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール環、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００７６】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式ＩＶの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００７７】
別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環である式ＩＶの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。
【００７８】
別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合した二環式ヘテロアリール環である式ＩＶの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニルおよびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環である式ＩＶの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００８０】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合した二環式ヘテロアリール環である式ＩＶの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００８１】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルコキシである。またさらなる一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ジメチルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
【００８２】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、ｓは０である。前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、ｓは１である。前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、ｓは２である。
【００８３】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アミノである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、メチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、エチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルコキシである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換メトキシである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換エトキシである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アミノである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換シクロアルキルアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換フェニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アラルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。
【００８４】
前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはメトキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。一変形形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の変形形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。別の変形形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の変形形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。別の変形形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００８５】
前述の実施形態の別のさらなる実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である。
【００８６】
前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、エチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００８７】
さらなる一態様では、以下の構造
2015501786.tif 000027
2015501786.tif 000028
2015501786.tif 000029
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2015501786.tif 000032
2015501786.tif 000033
2015501786.tif 000034
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００８８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有する。したがって、すべての立体異性体が本明細書で想定される。様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学的に活性な形態、位置異性体および立体異性体、またはその組合せを包含することを理解されたい。光学的に活性な形態の調製は、非限定的な例として、再結晶化技術によるラセミ体の分割、光学的に活性な出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を含む任意の適切な方式で達成される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の異性体の混合物は、本明細書に記載の治療化合物として利用される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物のエナンチオ選択性の合成および／または分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、非限定的な例として、化学的過程、酵素的過程、分別結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等を含む任意の手段によって達成される。
【００８９】
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容される塩には、非限定的な例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩（amsonate）、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（tolunenesulfonate）、メシル酸塩等が含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、非限定的な例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性またはカリウム）、アンモニウム塩等が含まれる。
【００９０】
本明細書に記載の化合物には、同位体標識化した化合物が含まれ、ここで１つまたは複数の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている。本明細書に記載の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６ＣＩ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、同位体標識化した化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。いくつかの実施形態では、重水素などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなることにより（例えば、インビボ半減期が長くなり、または必要投与量が少なくなる）、特定の治療上の利点が得られる。いくつかの実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用である。同位体標識化した化合物は、任意の適切な方法によって、または適切な同位体標識化した試薬を、それがなければ用いられる非標識化試薬の代わりに使用する過程によって調製される。
【００９１】
異なる置換基を有する本明細書に記載の化合物および他の関連化合物は、本明細書に記載の技術および材料を使用して、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）、Ｍａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  第４版（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第４版、ＡおよびＢ巻（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、ならびにＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、第３版（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらはすべて、このような開示を参照することによって組み込まれる）に記載の通り合成される。本明細書に記載の化合物を調製するための一般法は、本明細書で提示される式に見出される様々な部分を導入するために、適切な試薬および条件を使用することによって修正される。参考として以下の合成法が利用される。
【００９２】
本明細書に記載の化合物は、任意の適切な手順を使用して、市販の供給源から利用可能な、または本明細書に記載の手順を使用して調製される化合物から出発して合成される。
【００９３】
求核試薬と求電子試薬の反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物は、新しい官能基または置換基を形成するために、様々な求電子試薬および／または求核試薬を使用して修飾される。「共有結合およびそれらの前駆体の例」と題する表Ａは、共有結合および共有結合をもたらす前駆官能基の、非限定的に選択された例の一覧である。表Ａは、共有結合を提供するのに利用可能な、求電子試薬と求核試薬の組合せの多様性の指針として使用される。前駆官能基は、求電子性基および求核性基として示される。
2015501786.tif 000035
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【００９４】
保護基の使用
記載した反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物に存在することが必要な場合、反応への望ましくない関与を回避するためにこれらを保護する必要がある。保護基を使用して、反応性部分のいくらかまたはすべてをブロックし、このような基が、保護基が除去されるまで化学反応に関与しないように防止する。いくつかの実施形態では、各保護基は異なる手段によって除去可能であることが企図される。完全に別個の反応条件下で開裂される保護基は、異なる除去要件を満たす。
【００９５】
いくつかの実施形態では、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば水素化分解など）および／または酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なＣｂｚ基および塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安的な基で、または酸にも塩基にも安定であるが加水分解によって除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、非限定的に、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解によって除去可能な保護基でブロックされ、酸と水素結合することができるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされる。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含めて本明細書に例示した単純なエステル化合物に変換することによって保護されるか、または２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされ、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされる。
【００９７】
アリルブロック基は、安定であり、金属触媒またはπ酸触媒によって後に除去されるので、酸保護基の存在下でも塩基保護基の存在下でも有用である。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応で脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合する樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、官能基はブロックされ、反応しない。官能基は、樹脂から放出されると、反応に利用することができる。
【００９８】
典型的に、ブロック基／保護基は、
2015501786.tif 000038
から選択される。
【００９９】
他の保護基と、保護基の作製およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９４に記載されており、これらの文書は、このような開示を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０１００】
特定の定義
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療」または「治療すること」は、治療上の利益および／または予防上の利益を達成することを含む。治療上の利益とは、治療を受ける根本的な障害または状態の根絶または寛解を含むことを意味する。例えば、ハンチントン病を有する個体では、治療上の利益には、その疾患の軽減、または疾患進行の部分的および／もしくは完全な停止、または疾患の部分的もしくは完全な逆転が含まれる。また、治療上の利益は、患者がまだ根本的な状態の影響を受けているにもかかわらず、その状態に関連する生理的または心理学的な症状の１つまたは複数が根絶または寛解され、その結果、患者に改善が観測されることによっても達成される。例えば、てんかんに罹患している個体では、治療上の利益には、発作の軽減または部分的および／もしくは完全な停止、または発作頻度の低減が含まれる。治療の予防上の利益には、状態の予防、状態の進行の遅延、または状態の発症可能性の低減が含まれる。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」は、予防を含む。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、句「異常なスパインの大きさ」は、同年齢の正常個体（例えば、マウス、ラットまたはヒト）の同じ脳領域（例えば、ＣＡ１領域、前頭前皮質）におけるスパインの体積または表面積に対して著しく逸脱している、脆弱Ｘ症候群に関連する樹状突起スパインの体積または樹状突起スパインの表面積（例えば、スパイン頭部および／またはスパイン頸部の体積または表面積）を指し、このような異常は、例えば、組織試料、関連動物モデル、死後分析または他のモデル系を含む方法によって適宜決定される。
【０１０２】
句「スパインの形態の欠損」または「異常なスパインの形態」または「スパインの形態の異常」は、同年齢の正常個体（例えば、マウス、ラットまたはヒト）の同じ脳領域において観測される樹状突起スパインの形状、体積、表面積、長さ、幅（例えば、頸部の直径）、スパインの密度、成熟したスパインと未成熟なスパインの比、スパインの体積とスパインの長さの比等に対して、脆弱Ｘ症候群に関連する異常な樹状突起スパインの形状、体積、表面積、長さ、幅（例えば、頸部の直径）、スパイン頭部の直径、スパイン頭部の体積、スパイン頭部の表面積、スパインの密度、成熟したスパインと未成熟なスパインの比、スパインの体積とスパインの長さの比等を指し、このような異常または欠損は、例えば組織試料、関連動物モデル、死後分析または他のモデル系を含む方法によって適宜決定される。
【０１０３】
句「異常なスパイン機能」または「スパイン機能の欠損」または「スパイン機能の異常」は、同年齢の正常個体の同じ脳領域における樹状突起スパインと比較される、脆弱Ｘ症候群に関連する刺激依存性の形態学的または機能的変化を受けた（例えば、ＡＭＰＡおよび／またはＮＭＤＡ受容体の活性化、ＬＴＰ、ＬＴＤ等の後の）樹状突起スパインの欠損を指す。スパイン機能の「欠損」には、例えば、樹状突起スパインの可塑性の低下（例えば、樹状突起スパインの形態または樹状突起スパインのアクチン再構成の小さい異常変化）、または樹状突起の過剰な可塑性レベル（例えば、樹状突起スパインの形態または樹状突起スパインのアクチン再構成の大きい異常変化）が含まれる。このような異常または欠損は、例えば、組織試料、関連動物モデル、死後分析または他のモデル系を含む方法によって適宜決定される。
【０１０４】
句「異常なスパイン運動性」は、同年齢の正常個体の同じ脳領域における樹状突起スパインと比較して、脆弱Ｘ症候群に関連する樹状突起スパインの著しく弱いまたは大きい運動を指す。スパインの形態（例えば、スパインの長さ、密度等）またはシナプス可塑性またはシナプス機能（例えば、ＬＴＰ、ＬＴＤ等）またはスパイン運動性の任意の欠損は、例えば、前頭皮質、海馬、扁桃体、ＣＡ１領域、前頭前皮質等を含む脳の任意領域で生じる。このような異常または欠損は、例えば、組織試料、関連動物モデル、死後分析または他のモデル系を含む方法によって適宜決定される。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、句「生物学的に活性な」は、生物系および／または生物において活性を有する任意の物質の特徴を指す。例えば、生物に投与されるとその生物に対して生物学的作用を有する物質は、生物学的に活性であるとみなされる。タンパク質またはポリペプチドが生物学的に活性である特定の実施形態では、そのタンパク質またはポリペプチドの少なくとも１つの生物活性を共有するタンパク質またはポリペプチドの一部は、典型的に「生物学的に活性な」部分と呼ばれる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、全身投与されたときに、有益なまたは所望の結果、例えば有益なもしくは所望の臨床結果、または認知、記憶、気分の亢進もしくは他の所望の効果をもたらすのに十分な量である。有効量はまた、予防効果をもたらす量、例えば脆弱Ｘ症候群に関連する病理学的状態または望ましくない状態の出現を遅延、低減または排除する量である。有効量は、場合によって１回または複数回投与で投与される。治療に関して、本明細書に記載の組成物の「有効量」は、脆弱Ｘ症候群を、緩和、軽減、寛解、安定化、逆転し、またはその進行を緩徐するのに十分な量である。「有効量」は、単独で使用される任意のＰＡＫ阻害剤、または疾患もしくは障害を治療するために使用される１つもしくは複数の薬剤と併用される任意のＰＡＫ阻害剤を含む。本明細書に記載の治療剤の「有効量」は、患者の担当医または他の医療提供者によって決定される。治療有効量に影響を及ぼす因子には、ＰＡＫ阻害剤の吸収特性（例えば、脳内への取込み速度）、疾患の発症からの経過時間、ならびに治療を受ける個体の年齢、身体状態、他の病状の存在および栄養状態が含まれる。さらに、患者が摂取している他の医薬品、例えば、ＰＡＫ阻害剤と併用される抗うつ剤も、典型的に、投与される治療剤の治療有効量の決定に影響を及ぼすことになる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「阻害剤」は、標的分子、例えばｐ２１活性化キナーゼの生物学的活性の１つまたは複数を阻害することができる（部分的阻害またはアロステリック阻害を含む）分子を指す。阻害剤は、例えば、標的分子の活性を低減もしくは抑制することによって、および／またはシグナル伝達を低減もしくは抑制することによって作用する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＰＡＫの実質的に完全な阻害を引き起こす。いくつかの実施形態では、句「部分阻害剤」は、例えば、標的分子の活性を部分的に低減もしくは抑制することによって、および／またはシグナル伝達を部分的に低減もしくは抑制することによって部分的応答を誘導し得る分子を指す。ある場合には、部分阻害剤は、阻害剤の空間配置、電気特性、またはいくつかの他の物理化学的および／または生物学的な特性を模倣する。ある場合には、阻害剤が高レベルで存在すると、部分阻害剤は、その阻害剤と標的分子の占有を競合するが、阻害剤単独と比較して効率が低い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＰＡＫの部分阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのｐ２１結合ドメインをブロックする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのＡＴＰ結合部位をブロックする。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、「ＩＩ型」のキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、不活性な立体構造のＰＡＫを安定化する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの「ＤＦＧ−ｏｕｔ」の立体構造を安定化する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫと、その自然の結合パートナーの少なくとも１つ（例えば、Ｃｄｃ４２またはＲａｃ）との結合を低減し、無効にし、かつ／または除去する。ある場合には、ＰＡＫと、その自然の結合パートナーの少なくとも１つとの結合は、ＰＡＫ阻害剤が存在する場合よりも、ＰＡＫ阻害剤がない状態の方が強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％強い）。あるいはまたはさらには、ＰＡＫ阻害剤は、例えば触媒部位に直接結合することによって、または触媒部位が基質に近づきにくくなるようにＰＡＫの立体構造を変えることによって、ＰＡＫのホスホトランスフェラーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫが、その標的基質の少なくとも１つ、例えばＬＩＭキナーゼ１（ＬＩＭＫ１）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、コルタクチンまたはＰＡＫ自体をリン酸化する能力を阻害する。ＰＡＫ阻害剤には、無機および／または有機化合物が含まれる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの長さを増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの長さを低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起頸部の直径を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起頸部の直径を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部の直径を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部の直径を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部の体積を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部の体積を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの表面積を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの表面積を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの密度を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの密度を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、キノコ型のスパインの数を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、キノコ型のスパインの数を低減する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、直接ＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、間接ＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性を、ＰＡＫ活性の基礎レベルに対して約１．１倍から約１００倍まで、例えば約１．２倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、２．０倍、３．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．５倍、９．７倍、１０倍、１２倍、１４倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、９０倍、９５倍まで低減するか、または基礎ＰＡＫ活性に対して約１．１倍から約１００倍までの任意の他の量だけ低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、可逆的ＰＡＫ阻害剤である。他の実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、不可逆的ＰＡＫ阻害剤である。直接ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、脆弱Ｘ症候群を治療するための医薬品の製造に使用される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されるＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性化に対して１００μＭ未満（例えば、１０μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、０．８μＭ未満、０．６μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００９９μＭ未満、０．００９８μＭ未満、０．００９７μＭ未満、０．００９６μＭ未満、０．００９５μＭ未満、０．００９４μＭ未満、０．００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満、または０．００９０μＭ未満）のインビトロＥＤ５０を有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されるＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性化に対して１００μＭ未満（例えば、１０μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、０．８μＭ未満、０．６μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００９９μＭ未満、０．００９８μＭ未満、０．００９７μＭ未満、０．００９６μＭ未満、０．００９５μＭ未満、０．００９４μＭ未満、０．００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満、または０．００９０μＭ未満）のインビトロＥＤ５０を有する。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、シナプス機能は、シナプス可塑性の安定化を含む、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性を指す。本明細書で使用される場合、「シナプス可塑性の欠損」または「異常なシナプス可塑性」は、シナプスの刺激後の異常なシナプス可塑性を指す。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性の欠損は、ＬＴＰの低減である。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性の欠損は、ＬＴＤの増大である。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性の欠損は、不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）シナプス可塑性である。ある場合には、シナプス可塑性の尺度は、ＬＴＰおよび／またはＬＴＤ（例えばシータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激によって誘導される）、ならびに安定化後のＬＴＰおよび／またはＬＴＤである。いくつかの実施形態では、ＬＴＰおよび／またはＬＴＤの安定化は、前頭皮質、海馬、前頭前皮質、扁桃体またはその任意の組合せを含む脳の任意領域で生じる。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「シナプス可塑性の安定化」は、誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後の安定なＬＴＰまたはＬＴＤを指す。
【０１１５】
「シナプス伝達の異常な安定化」（例えば、ＬＴＰまたはＬＴＤの異常な安定化）は、誘導パラダイム（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後に、シナプス伝達の安定なベースラインが確立できないこと、または薬理学的もしくは電気生理学的手段による撹乱に対する長期にわたる脆弱性を指す。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「シナプス伝達」または「ベースラインシナプス伝達」は、正常個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患していない個体）のＥＰＳＰおよび／もしくはＩＰＳＰの振幅および頻度、ニューロンの興奮性もしくは集団スパイク閾値または正常個体の動物モデルで予測されるその値を指す。本明細書で使用される場合、「異常なシナプス伝達」または「シナプス伝達の欠損」は、正常個体のシナプス伝達または正常個体の動物モデルで予測されるシナプス伝達と比較される、シナプス伝達の任意の逸脱を指す。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患している個体は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルで予測されるベースラインシナプス伝達と比較してベースラインシナプス伝達が低下しているという、ベースラインシナプス伝達の欠損を有している。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患している個体は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルで予測されるベースラインシナプス伝達と比較してベースラインシナプス伝達が増大しているという、ベースラインシナプス伝達の欠損を有している。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「感覚運動ゲーティング」は、例えば、プレパルス抑制（ＰＰＩ）および／またはヒトの驚愕応答への馴化を測定することによって評価される。いくつかの実施形態では、感覚運動ゲーティングの欠損は、感覚運動ゲーティングの欠損である。いくつかの実施形態では、感覚運動ゲーティングの欠損は、感覚運動ゲーティングの亢進である。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「異常なシナプス可塑性の正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス可塑性が、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と実質的に同じシナプス可塑性レベルに変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体で測定されたシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体で測定されたシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なシナプス可塑性の部分正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス可塑性から、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性に向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたシナプス可塑性」または「部分的に正常なシナプス可塑性」は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の、例えば±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス可塑性の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性よりも高い異常なシナプス可塑性が、低減することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス可塑性の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性よりも低い異常なシナプス可塑性が、増大することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体のシナプス可塑性の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）シナプス可塑性が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）シナプス可塑性に変化することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体のシナプス可塑性の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と比較して不安定なシナプス可塑性が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）シナプス可塑性に変化することである。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「異常なベースラインシナプス伝達の正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達が、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と実質的に同じレベルのベースラインシナプス伝達に変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体の測定されたベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体の測定されたベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体の測定されたベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なベースラインシナプス伝達の部分正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達から、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達に向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたベースラインシナプス伝達」または「部分的に正常なベースラインシナプス伝達」は、例えば、正常個体の測定されたベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分正常化は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達よりも高い異常なベースラインシナプス伝達が、低減することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分正常化は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達よりも低い異常なベースラインシナプス伝達が、増大することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体のベースラインシナプス伝達の正常化または部分正常化は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）ベースラインシナプス伝達が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）ベースラインシナプス伝達に変化することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分正常化は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と比較して不安定なベースラインシナプス伝達が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ベースラインシナプス伝達に変化することである。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「異常なシナプス機能の正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス機能が、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と実質的に同じレベルのシナプス機能に変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なシナプス機能の部分正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス機能から、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能に向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたシナプス機能」または「部分的に正常なシナプス機能」は、例えば、正常個体の測定されたシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス機能の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能よりも高い異常なシナプス機能が、低減することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス機能の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能よりも低い異常なシナプス機能が、増大することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体のシナプス機能の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）シナプス機能が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）シナプス機能に変化することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なシナプス機能の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と比較して不安定なシナプス機能が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）シナプス機能に変化することである。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「異常な長期増強（ＬＴＰ）の正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＰが、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰと実質的に同じレベルのＬＴＰに変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なＬＴＰの部分正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＰから、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰに向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたＬＴＰ」または「部分的に正常なＬＴＰ」は、例えば、正常個体の測定されたＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＰの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰよりも高い異常なＬＴＰが、低減することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＰの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰよりも低い異常なＬＴＰが、増大することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体のＬＴＰの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰと比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）ＬＴＰが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）ＬＴＰに変化することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＰの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰと比較して不安定なＬＴＰが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ＬＴＰに変化することである。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「異常な長期抑圧（ＬＴＤ）の正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＤが、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤと実質的に同じレベルのＬＴＤに変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なＬＴＤの部分正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＤから、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤに向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたＬＴＤ」または「部分的に正常なＬＴＤ」は、例えば、正常個体の測定されたＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＤの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤよりも高い異常なＬＴＤが、低減することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＤの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤよりも低い異常なＬＴＤが、増大することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体のＬＴＤの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤと比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）ＬＴＤが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）ＬＴＤに変化することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常なＬＴＤの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤと比較して不安定なＬＴＤが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ＬＴＤに変化することである。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「異常な感覚運動ゲーティングの正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングが、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングと実質的に同じレベルの感覚運動ゲーティングに変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常な感覚運動ゲーティングの部分正常化」は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングから、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングに向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化された感覚運動ゲーティング」または「部分的に正常な感覚運動ゲーティング」は、例えば、正常個体の測定された感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングの正常化または部分正常化は、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングよりも高い異常な感覚運動ゲーティングが、低減することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングの正常化または部分正常化は、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングよりも低い異常な感覚運動ゲーティングが、増大することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の感覚運動ゲーティングの正常化または部分正常化は、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングと比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）感覚運動ゲーティングが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）感覚運動ゲーティングに変化することである。いくつかの実施形態では、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、脆弱Ｘ症候群を有していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングの正常化または部分正常化は、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングと比較して不安定な感覚運動ゲーティングが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）感覚運動ゲーティングに変化することである。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、以下の事象の１つまたは複数を指す。（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の生成（例えば、転写による）、（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、エディティング、５’キャップ形成および／または３’末端形成による）、（３）ＲＮＡからポリペプチドまたはタンパク質への翻訳、（４）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＡＫポリペプチド」または「ＰＡＫタンパク質」または「ＰＡＫ」は、ｐ２１活性化セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーに属するタンパク質を指す。これらには、哺乳動物のＰＡＫのイソ型、例えばＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３を含むＩ群のＰＡＫタンパク質（Ａ群のＰＡＫタンパク質と呼ばれることもある）、ならびにＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６を含むＩＩ群ＰＡＫタンパク質（Ｂ群のＰＡＫタンパク質と呼ばれることもある）が含まれる。またＰＡＫポリペプチドまたはＰＡＫタンパク質として、低級真核生物のイソ型、例えば酵母Ｓｔｅ２０（参照によって本明細書に組み込まれるＬｅｂｅｒｔｅｒら、１９９２、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１１：４８０５）および／またはタマホコリカビ類（Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ）単頭ミオシンＩ重鎖キナーゼ（参照によって本明細書に組み込まれるＷｕら、１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：３１７８７）が含まれる。ＰＡＫアミノ酸配列の代表例には、ヒトＰＡＫ１（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＡ６５４４１）、ヒトＰＡＫ２（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＡ６５４４２）、ヒトＰＡＫ３（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＣ３６０９７）、ヒトＰＡＫ４（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５８７５およびＣＡＡ０９８２０）、ヒトＰＡＫ５（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＣＡＣ１８７２０およびＢＡＡ９４１９４）、ヒトＰＡＫ６（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６４５５３およびＡＡＦ８２８００）、ヒトＰＡＫ７（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ９Ｐ２８６）、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）ＰＡＫ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＢＡＡ１１８４４）、キイロショウジョウバエ（Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ＰＡＫ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＣ４７０９４）、およびラットＰＡＫ１（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＢ９５６４６）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＡ６５４４１、ＡＡＡ６５４４２、ＡＡＣ３６０９７、ＮＰ＿００５８７５、ＣＡＡ０９８２０、ＣＡＣ１８７２０、ＢＡＡ９４１９４、ＮＰ＿０６４５５３、ＡＡＦ８２８００、Ｑ９Ｐ２８６、ＢＡＡ１１８４４、ＡＡＣ４７０９４および／またはＡＡＢ９５６４６の配列と少なくとも７０％〜１００％同一の、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一の、または約７０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｉ群のＰＡＫポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＡ６５４４１、ＡＡＡ６５４４２および／またはＡＡＣ３６０９７の配列と少なくとも７０％〜１００％同一の、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一の、または約７０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む。
【０１２６】
ＰＡＫタンパク質をコードするＰＡＫ遺伝子の代表例には、ヒトＰＡＫ１（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ２４１５２）、ヒトＰＡＫ２（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ２４１５３）、ヒトＰＡＫ３（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＦ０６８８６４）、ヒトＰＡＫ４（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＪ０１１８５５）、ヒトＰＡＫ５（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＢ０４０８１２）、およびヒトＰＡＫ６（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＦ２７６８９３）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ２４１５２、Ｕ２４１５３、ＡＦ０６８８６４、ＡＪ０１１８５５、ＡＢ０４０８１２および／またはＡＦ２７６８９３の配列と少なくとも７０％〜１００％同一の、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一の、または約７０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｉ群のＰＡＫ遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ２４１５２、Ｕ２４１５３および／またはＡＦ０６８８６４の配列と少なくとも７０％〜１００％同一の、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一の、または約７０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のヌクレオチド配列を含む。
【０１２７】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸の相同性（％）を決定するには、配列を、最適に比較する目的で配列する（例えば、第１のアミノ酸配列または核酸配列に、第２のアミノまたは核酸配列との最適なアライメントのためにギャップを導入することができる）。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって専有されている場合、それらの分子は、その位置で同一である。２つの配列間の相同性（％）は、それらの配列が共有している同一位置の数の関数である（すなわち、同一性（％）＝同一位置の数／位置の合計数（例えば、重複している位置）×１００）。一実施形態では、２つの配列は、同じ長さである。
【０１２８】
２つの配列間の相同性（％）を決定するために、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４〜２２６８のアルゴリズムを、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３〜５８７７で修正して使用する。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれる。ＢＬＡＳＴヌクレオチドの検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長文字数＝１２で実施すると、本明細書に記載または開示の核酸分子に相同なヌクレオチド配列が得られる。ＢＬＡＳＴタンパク質の検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長文字数＝３で実施される。比較目的でギャップ付きアライメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２に記載の通り、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用する。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用する。さらなる詳細については、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのウェブサイトを参照されたい（ｗｗｗのｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖで参照できる）。本明細書に記載の方法で使用するのに適したタンパク質には、本明細書に記載の任意のタンパク質ＰＡＫ阻害剤のアミノ酸配列と比較して、１〜１５個のアミノ酸が変化している、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個のアミノ酸が、置換、欠失または付加されているタンパク質も含まれる。他の実施形態では、変化したアミノ酸配列は、本明細書に記載の任意のタンパク質ＰＡＫ阻害剤のアミノ酸配列と、少なくとも７５％同一であり、例えば７７％、８０％、８２％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である。このような配列変異体タンパク質は、変化したアミノ酸配列が、本明細書に記載の組成物および方法で機能的であるのに十分な生物活性を保持している限り、本明細書に記載の方法に適している。アミノ酸が置換される場合、その置換は、保存的アミノ酸置換であるべきである。一般的なアミノ酸の中でも、例えば「保存的アミノ酸置換」は、以下の群（１）グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン、（２）フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン、（３）セリンおよびスレオニン、（４）アスパラギン酸およびグルタミン酸、（５）グルタミンおよびアスパラギン、ならびに（６）リシン、アルギニンおよびヒスチジンのそれぞれに含まれるアミノ酸の中での置換によって例示される。ＢＬＯＳＵＭ６２の表は、タンパク質配列セグメントの約２，０００の局所的な複数アライメントから導出されるアミノ酸置換行列であり、５００を超える群の関連タンパク質の高度に保存された領域を表すものである（Ｈｅｎｉｋｏｆｆら（１９９２��、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９：１０９１５〜１０９１９）。したがって、ＢＬＯＳＵＭ６２置換頻度を使用して、本明細書に記載または開示のアミノ酸配列に導入することができる保存的アミノ酸置換を定義する。化学特性だけに基づいてアミノ酸置換を設計することが可能であるが（先に論じた通り）、「保存的アミノ酸置換」という用語は、好ましくは−１を超えるＢＬＯＳＵＭ６２値によって表される置換を指す。例えば、アミノ酸置換は、その置換が０、１、２または３のＢＬＯＳＵＭ６２値を特徴とする場合に、保存的である。このシステムによれば、好ましい保存アミノ酸置換は、少なくとも１（例えば、１、２または３）のＢＬＯＳＵＭ６２値を特徴とし、より好ましい保存アミノ酸置換は、少なくとも２（例えば、２または３）のＢＬＯＳＵＭ６２値を特徴とする。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＡＫ活性」には、別段特定されない限り、ＰＡＫタンパク質−タンパク質相互作用、ＰＡＫホスホトランスフェラーゼ活性（分子間または分子内）、１つまたは複数のＰＡＫイソ型の転位等の少なくとも１つが含まれるが、それらに限定されない。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「ＰＡＫ阻害剤」は、ＰＡＫ活性を直接的または間接的に低減する任意の分子、化合物または組成物を指す。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡおよび／もしくはタンパク質のレベル、またはＰＡＫのｍＲＮＡおよび／もしくはタンパク質の半減期を阻害し、低減し、かつ／または無効にするので、このような阻害剤は、「浄化（clearance）剤」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの活性を阻害し、低減し、かつ／または無効にするＰＡＫ拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤はまた、標準の方法を使用して測定して、ＰＡＫとその自然の結合パートナー（例えば、ＰＡＫキナーゼの基質、Ｒａｃタンパク質、ｃｄｃ４２タンパク質、ＬＩＭキナーゼ）との間の相互作用、または病理学的状態においてＰＡＫの結合パートナーになるタンパク質との間の相互作用を撹乱し、阻害し、または無効にする。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、例えば１つまたは複数のＩ群のＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３を阻害する、Ｉ群のＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ３混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、Ｉ群のＰＡＫイソ型３つすべて（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＰＡＫ３）を、等しいまたは類似の効力により阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＩＩ群のＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６を阻害するＩＩ群のＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ５阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ６阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ７阻害剤である。本明細書で使用される場合、ＰＡＫ５ポリペプチドは、ＰＡＫ７ポリペプチドと実質的に相同である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫと、その自然の結合パートナーの少なくとも１つ（例えば、Ｃｄｃ４２またはＲａｃ）との結合を低減し、無効にし、かつ／または除去する。ある場合には、ＰＡＫと、その自然の結合パートナーの少なくとも１つとの結合は、ＰＡＫ阻害剤が存在する場合よりも、ＰＡＫ阻害剤がない状態の方が強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％強い）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫと、病状における細胞または組織を異常に蓄積または凝集させるタンパク質との結合を防止し、低減し、または無効にする。ある場合には、ＰＡＫと、細胞または組織を凝集または蓄積させるタンパク質の少なくとも１つとの結合は、阻害剤が存在する場合よりも、ＰＡＫ阻害剤がない状態の方が強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％強い）。
【０１３２】
「個体」または「個人」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、個体は、動物、例えばラット、マウス、イヌまたはサルである。いくつかの実施形態では、個体は、ヒト患者である。いくつかの実施形態では、「個体」または「個人」は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群に罹患していると疑われるか、または脆弱Ｘ症候群に罹りやすい。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を含む薬理学的組成物は、「末梢に投与され」または「末梢投与」される。本明細書で使用される場合、これらの用語は、薬剤、例えば治療剤を個体のＣＮＳに直接投与しない、すなわち薬剤を血液脳関門の脳側でない側と接触させる任意の投与形態を指す。「末梢投与」には、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、経皮、吸入、口腔内頬側、鼻腔内、直腸、経口、非経口、舌下または経鼻が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、脳内経路によって投与される。
【０１３４】
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、本明細書では、アミノ酸残基の高分子を指すのに交換可能に使用される。すなわち、ポリペプチドを対象とする説明は、タンパク質の説明に等しく適用され、またその逆も可能である。これらの用語は、自然に生じるアミノ酸高分子に適用され、１つまたは複数のアミノ酸残基が、自然に生じないアミノ酸、例えばアミノ酸類似体であるアミノ酸高分子にも適用される。本明細書で使用される場合、これらの用語は、アミノ酸残基がペプチド共有結合によって結合している、全長タンパク質（すなわち抗原）を含む任意の長さのアミノ酸鎖を包含する。
【０１３５】
用語「アミノ酸」は、自然に生じるアミノ酸および自然に生じないアミノ酸、ならびに自然に生じるアミノ酸に類似の方式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣物を指す。自然にコードされているアミノ酸は、２０種類の一般的なアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン）、ならびにピロリシンおよびセレノシステインである。アミノ酸類似体は、自然に生じるアミノ酸と同じ基本的化学的構造を有する、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に結合しているα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。このような類似体は、修飾Ｒ基（ノルロイシンなど）または修飾ペプチド主鎖を有するが、自然に生じるアミノ酸と同じ基本的化学的構造を保持している。
【０１３６】
アミノ酸は、本明細書では、一般に公知のそれらの３文字記号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨されている１文字記号のいずれかで呼ぶことができる。同様にヌクレオチドは、一般に許容されている１文字表記で呼ぶことができる。
【０１３７】
用語「核酸」は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシドまたはリボヌクレオチド、および一本鎖または二本鎖形態のそれらの高分子を指す。特に限定されない限り、この用語は、参照核酸と類似の結合特性を有し、自然に生じるヌクレオチドと類似の方式で代謝される、天然ヌクレオチドの公知の類似体を含有する核酸を包含する。別段特に限定されない限り、この用語は、ＰＮＡ（ペプチド核酸）を含むオリゴヌクレオチド類似体、アンチセンス技術で使用されるＤＮＡの類似体（ホスホロチオエート、ホスホロアミデート等）も指す。特定の核酸配列は、別段指定されない限り、保存的に修飾されたその変異体（縮重コドン置換を含むが、それに限定されない）および相補的配列、ならびに明確に示された配列も、暗に包含している。具体的には、縮重コドン置換は、１つまたは複数の選択された（またはすべての）コドンの３番目の位置が、混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換されている配列を作製することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５〜２６０８（１９８５）；およびＣａｓｓｏｌら（１９９２）；Ｒｏｓｓｏｌｉｎｉら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ、８：９１〜９８（１９９４））。
【０１３８】
用語「単離された」および「精製された」は、自然環境から実質的または本質的に除去され、または濃縮されている材料を指す。例えば、単離された核酸は、普通は試料中で隣接している複数の核酸から、または試料中の他の核酸もしくは構成成分（タンパク質、脂質等）から分離された核酸である。別の例では、ポリペプチドは、その自然環境から実質的に除去され、または濃縮されるときに精製される。核酸およびタンパク質を精製および単離する方法は、既に文書化されている方法とする。
【０１３９】
用語「場合によって置換されている」または「置換されている」は、参照の基が、１つまたは複数の追加の基で置換されていることを意味する。特定の実施形態では、１つまたは複数の追加の基は、個々に独立に、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから選択される。
【０１４０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及には、「飽和アルキル」および／または「不飽和アルキル」が含まれる。アルキル基には、飽和であるか不飽和であるかにかかわらず、分岐、直鎖または環式基が含まれる。例として、アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、それらに限定されない。「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素のいずれか１つが、適切な数の水素原子が結合しているヘテロ原子で置換されたものである（例えば、ＣＨ２基に対してＮＨ基またはＯ基）。
【０１４１】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義の通りである。
【０１４２】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義の通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２である場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によって環式環系を形成する。
【０１４３】
「アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’の化学基であり、ここでＲおよびＲ’は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を介して結合している）および複素脂環式基（環の炭素を介して結合している）から選択され、またはＲおよびＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素脂環式基を形成する。
【０１４４】
「アミド」は、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’−を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基からなる群から選択される。
【０１４５】
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの化学基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基からなる群から選択される。
【０１４６】
「アルコイルオキシ（alkoyloxy）」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基からなる群から選択される。
【０１４７】
「アルコイル（alkoyl）」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基からなる群から選択される。
【０１４８】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指す。
【０１４９】
「イソシアネート」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１５０】
「チオシアネート」基は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１５１】
「イソチオシアネート」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。本明細書に記載のアリール環には、５、６、７、８、９または１０個を超える炭素原子を有する環が含まれる。アリール基は、場合によって置換されている。アリール基の例には、フェニルおよびナフタレニルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１５３】
用語「シクロアルキル」は、環を形成している原子（すなわち骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環式または多環式非芳香族基を指す。様々な実施形態では、シクロアルキルは、飽和しているか、または部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香族環と縮合している。シクロアルキル基には、３個〜１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例示的な例には、以下の部分
2015501786.tif 000039
等が含まれるが、それらに限定されない。単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、それらに限定されない。二環式シクロアルキルには、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロペンタレン等が含まれるが、それらに限定されない。多環式シクロアルキルには、アダマンタン、ノルボルナン等が含まれる。用語シクロアルキルには、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基が含まれ、これらは両方、炭素と炭素の少なくとも１つの二重結合または炭素と炭素の１つの三重結合を含有している、本明細書で定義の非芳香族炭素環を指す。
【０１５４】
用語「ヘテロシクロ」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を含有する複素芳香族および複素脂環式基を指す。特定の場合、各複素環式基は、その環系内に４〜１０個の原子を有し、ただし前記基の環は、２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有していない。非芳香族複素環式基には、それらの環系中に３個の原子を有する基が含まれるが、芳香族複素環式基は、それらの環系中に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。３員の複素環式基の例は、アジリジニルである（アジリジンから導出される）。４員の複素環式基の例は、アゼチジニルである（アゼチジンから導出される）。５員の複素環式基の例は、チアゾリルである。６員の複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【０１５５】
用語「ヘテロアリール」または「複素芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含有する「複素芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、場合によって置換されている。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。単環式ヘテロアリール基の例には、
2015501786.tif 000040
が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５６】
二環式ヘテロアリール基の例には、
2015501786.tif 000041
2015501786.tif 000042
等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５７】
「複素脂環式」基または「ヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１つの骨格環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、この基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。飽和ヘテロシクロアルキル基の例には、
2015501786.tif 000043
が含まれる。
【０１５８】
部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル基の例には、
2015501786.tif 000044
が含まれる。
【０１５９】
非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の他の例示的な例には、
2015501786.tif 000045
2015501786.tif 000046
等が含まれる。
【０１６０】
また複素脂環式基という用語には、非限定的に、単糖、二糖およびオリゴ糖を含む炭水化物のあらゆる環形態が含まれる。
【０１６１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１６２】
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、１つまたは複数のハロゲンで置換されているアルキルおよびアルコキシ構造が含まれる。基に２つ以上のハロゲンが含まれる実施形態では、ハロゲンは、同じであるか、または異なっている。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」には、それぞれハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基が含まれる。
【０１６３】
用語「ヘテロアルキル」には、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素またはその組合せから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する、場合によって置換されているアルキル基が含まれる。ヘテロ原子（複数可）が酸素または硫黄である場合、ヘテロ原子（複数可）は、骨格鎖の末端にある炭素原子に隣接する位置以外の、任意の内部の位置にある。そうでなければ、ヘテロ原子（複数可）は、骨格鎖の任意の内部の位置にある。ヘテロアルキルの例には、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓｉ（ＣＨ３）３が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ−ＣＨ２−ＣＨ３などのように、最大２つのヘテロ原子が連続している。−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３などのように、ヘテロ原子（複数可）が酸素または硫黄であり、骨格鎖の末端にある炭素原子に隣接している場合、その基は、ヘテロアルキルとしては特徴付けられない。その代わりこのような基は、本開示ではメトキシまたはチオメトキシで置換されているアルキルとして特徴付けられる。
【０１６４】
化合物の合成
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、スキーム１に記載の手順に従って合成される。
スキーム１
2015501786.tif 000047
【０１６５】
一般に、本明細書に記載の式Ｘの化合物は、Ｉを、そのエチルエステル誘導体ＩＩに変換し、その後ＩＩＩのジクロロピリミジンを形成することによって合成される。塩素を、Ｒ３を含有するアミンで置換すると、置換化合物ＩＶが形成される。アルコールＶを還元し、その後アルデヒドに酸化すると基質ＶＩが得られ、それを官能化Ｔ環ＶＩＩと縮合させ分子内環化すると、ＶＩＩＩが形成される。最後に、塩素を適切なＮＲ１Ｒ２で置き換えると、標的分子Ｘが得られる。
【０１６６】
本開示の脆弱Ｘ症候群を治療する方法
「本開示の化合物」として本明細書に記載の化合物に加えて、同時出願のＰＣＴ出願（整理番号３６３６７−７２４．６０１）に記載の他の化合物、例えばＲ２が非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド(admido)、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ（alkoloxo）、アミド(amide)、エステル、アルコイル（alkoyl）、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である式Ｉ〜ＩＶの化合物も、本明細書に記載の脆弱Ｘ症候群を治療する方法に適している。これらの（同時出願のＰＣＴ出願に開示の）化合物は、化合物を対象とする本開示の一部ではないが、脆弱Ｘ症候群を治療する方法を対象とする本開示の一部とされる。
【０１６７】
本明細書のいくつかの実施形態では、治療有効量の式Ａ、式Ｂもしくは式Ｃの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドを、それを必要としている個体に投与することを含む、脆弱Ｘ症候群を治療する方法が提供される
2015501786.tif 000048
［式中、
環Ｔは、ヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、ｓは０〜４である］。
【０１６８】
脆弱Ｘ症候群を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ａの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000049
式Ａ
［式中、
環Ｔは、ヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１６９】
一実施形態では、式Ａの環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チオフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、テトラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インドリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾピリジニルである。
【０１７０】
別の実施形態では、式ＡのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１７１】
一実施形態では、式ＡのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１７２】
別の実施形態では、式ＡのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１７３】
別の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ１の構造を有する
2015501786.tif 000050
式Ａ１
［式中、環Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｓは、既に記載されている］。
【０１７４】
別の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ２の構造を有する
2015501786.tif 000051
式Ａ２
［式中、環Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜３である］。
【０１７５】
別の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ３の構造を有する
2015501786.tif 000052
式Ａ３
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１７６】
一実施形態では、式Ａ３の環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チオフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、テトラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インドリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾピリジニルである。
【０１７７】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１７８】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１７９】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１８０】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。さらなる一実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシルである。
【０１８１】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換アリールである。別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換フェニルである。
【０１８２】
脆弱Ｘ症候群を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ｂの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000053
式Ｂ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１８３】
一実施形態では、式ＢのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１８４】
別の実施形態では、式ＢのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１８５】
別の実施形態では、式ＢのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１８６】
脆弱Ｘ症候群を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ｃの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000054
式Ｃ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１８７】
一実施形態では、式ＣのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１８８】
別の実施形態では、式ＣのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１８９】
別の実施形態では、式ＣのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１９０】
別の実施形態では、式Ｃの化合物は、式Ｃ１の構造を有する
2015501786.tif 000055
式Ｃ１
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜３である］。
【０１９１】
別の実施形態では、式Ｃの化合物は、式Ｃ２の構造を有する
2015501786.tif 000056
式Ｃ２
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜２である］。
【０１９２】
脆弱Ｘ症候群を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ｄの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2015501786.tif 000057
式Ｄ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の６員の単環式ヘテロアリール環、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール環、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１９３】
一実施形態では、式ＤのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１９４】
別の実施形態では、式ＤのＲ４は、置換または非置換のＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。
【０１９５】
別の実施形態では、式ＤのＲ４は、置換または非置換のＣに結合した二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニルおよびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１９６】
別の実施形態では、式ＤのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１９７】
別の実施形態では、式ＤのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合した二環式ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１９８】
脆弱Ｘ症候群を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ａの構造を有する化合物は、
2015501786.tif 000058
2015501786.tif 000059
2015501786.tif 000060
2015501786.tif 000061
2015501786.tif 000062
2015501786.tif 000063
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2015501786.tif 000068
2015501786.tif 000069
2015501786.tif 000070
2015501786.tif 000071
2015501786.tif 000072
または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドから選択される。
【０１９９】
本明細書では、治療有効量のｐ２１活性化キナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体に投与することを含む、脆弱Ｘ症候群を治療する方法が提供される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤の投与により、脆弱Ｘ症候群の１つまたは複数の行動学的症状（例えば、引きこもり、離人症、食欲喪失、衛生喪失、妄想、幻覚、うつ病、感情鈍麻、意欲消失、無快感症、失語症、外部からの力によって制御されている感覚等）を軽減または逆転する。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）の投与により、脆弱Ｘ症候群に関連する１つまたは複数の陰性症状および／または認知機能障害を軽減または逆転する。
【０２００】
また本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群）に投与することを含む、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能を調節する方法が提供される。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能の調節により、脆弱Ｘ症候群に関連する陰性症状および／または認知機能障害を軽減または逆転する。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能の調節により、脆弱Ｘ症候群に関連する症状のさらなる悪化を停止または遅延させる。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能の調節により、脆弱Ｘ症候群の症状を安定化または逆転する。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤の投与により、脆弱Ｘ症候群に関連する記憶および／または認知の進行性喪失を停止または遅延させる。
【０２０１】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、本明細書に記載の任意の脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、またはその脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することを含む、シナプス機能またはシナプス可塑性を調節する方法が提供される。シナプス機能または可塑性の調節には、例えばＬＴＰ、ＬＴＤの欠損等の軽減または逆転が含まれる。
【０２０２】
ＬＴＰの欠損には、例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体の脳の任意領域におけるＬＴＰの増大またはＬＴＰの低減が含まれる。ＬＴＤの欠損には、例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体の脳の任意領域（例えば、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回、前頭前皮質、皮質もしくは海馬、または脳内の任意の他の領域、またはその組合せ）におけるＬＴＤの低減またはＬＴＤの増大が含まれる。
【０２０３】
本方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）の投与により、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体における長期増強（ＬＴＰ）を増大することによって、シナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体に投与することにより、前頭前皮質もしくは皮質もしくは海馬、または脳内の任意の他の領域、またはその組合せにおける長期増強（ＬＴＰ）を増大することによって、シナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体における長期抑圧（ＬＴＤ）を低減することによって、シナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、それを必要としている個体に投与することにより、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回、前頭前皮質、皮質もしくは海馬、または脳内の任意の他の領域、またはその組合せにおける長期抑圧（ＬＴＤ）を低減することによって、シナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。
【０２０４】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、可溶性Ａｂｅｔａ二量体またはオリゴマーによって誘導されるシナプス機能（すなわち、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性）の欠損を逆転する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、不溶性Ａｂｅｔａオリゴマーおよび／またはＡｂｅｔａ含有プラークによって誘導されるシナプス機能（すなわち、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性）の欠損を逆転する。
【０２０５】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することを含む、シナプス可塑性を安定化する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後のＬＴＰまたはＬＴＤを安定化する。
【０２０６】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することを含む、シナプス伝達を安定化する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後のＬＴＰまたはＬＴＤを安定化する。
【０２０７】
また本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することを含む、認知的作業を実施している間の前頭葉の機能低下（cortical hypofrontality）を軽減または逆転する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体に投与することにより、認知的作業（例えば、ウィスコンシンカード分類課題、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ＭＡＴＲＩＣＳ認知バッテリー、ＢＡＣＳ尺度、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、アルツハイマー病評価スケール−行動学的サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｂｅｈａｖ）、ホプキンス言語学習テスト改訂版等）を実施している間の前頭皮質の欠損、例えば前頭皮質活性の欠損を軽減し、個体の認知尺度を改善する。
【０２０８】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体に投与することを含む、高リスク型遺伝子の変異（例えば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の変異、プレセニリン１および２、イプシロン４対立遺伝子、１２ｑのテロメア領域の９１ｂｐ対立遺伝子、アポリポタンパク質Ｅ−４（ＡＰＯＥ４）遺伝子、ＳＯＲＬ１遺伝子、リーリン遺伝子、ＤＩＳＣ１遺伝子、または任意の他の高リスク型対立遺伝子の変異）によって引き起こされる樹状突起スパインの形態またはシナプス機能の異常を逆転する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、脆弱Ｘ症候群を発症する危険性が高い個体に予防的に投与することにより、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能の異常を逆転し、脆弱Ｘ症候群の発症を予防する。
【０２０９】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することを含む、シナプスにおけるＰＡＫ活性化の増大によって引き起こされる樹状突起スパインの形態またはシナプス機能の異常を、安定化、低減または逆転する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、シナプスにおけるＰＡＫ活性化の増大は、Ａｂｅｔａによって引き起こされる。ある場合には、シナプスにおけるＰＡＫ活性化の増大は、サイトゾルからシナプスへのＰＡＫの再分布によって引き起こされる。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することにより、ニューロンにおけるサイトゾルからシナプスへのＰＡＫの再分布を低減または防止し、それによって、シナプスにおけるＰＡＫ活性化の増大によって引き起こされる樹状突起スパインの形態またはシナプス機能の異常を、安定化、低減または逆転する。
【０２１０】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＮＣに対する高リスク型対立遺伝子を有する個体）に投与することを含む、脆弱Ｘ症候群の発症を遅延させる方法が提供される。本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に対する高リスク型対立遺伝子を有する個体）に投与することを含む、樹状突起スパインの密度の喪失を遅延させる方法が提供される。本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することを含む、スパインの密度、形状、スパインの長さ、スパイン頭部の体積またはスパイン頸部の直径等を調節する方法が提供される。本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することを含む、成熟した樹状突起スパインと未成熟な樹状突起スパインの比を調節する方法が提供される。本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体）に投与することを含む、樹状突起スパイン頭部の体積と樹状突起スパインの長さの比を調節する方法が提供される。
【０２１１】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤（例えば、維持量のＰＡＫ阻害剤）の投与により、個体の１つまたは複数の症状または病理の再発（例えば、精神病エピソード、てんかん発作等の再発）の発生を低減する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、ＰＡＫの実質的に完全な阻害を引き起こし、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能を、正常なレベルに修復する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、ＰＡＫの部分阻害を引き起こし、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能を、正常なレベルに修復する。
【０２１２】
本明細書では、脆弱Ｘ症候群に関連するニューロンの衰退および／または神経組織の委縮および／または神経組織の変性を、安定化、低減または逆転する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体に投与することにより、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回等におけるニューロンの衰退および／または委縮および／または変性を、安定化、軽減または逆転する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、脆弱Ｘ症候群に罹患しているか、または脆弱Ｘ症候群を有していると疑われる個体に投与することにより、記憶および／または認知および／または身体機能の制御の欠損を、安定化、低減または逆転する。
【０２１３】
ある場合には、脆弱Ｘ症候群は、樹状突起スパインの密度の低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、樹状突起スパインの密度を増大する。ある場合には、脆弱Ｘ症候群は、樹状突起スパインの長さの増大に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、樹状突起スパインの長さを低減する。ある場合には、脆弱Ｘ症候群は、樹状突起スパイン頸部の直径の低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、樹状突起スパイン頸部の直径を増大する。ある場合には、脆弱Ｘ症候群は、樹状突起スパイン頭部の直径および／または樹状突起スパイン頭部の表面積および／または樹状突起スパイン頭部の体積の低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、樹状突起スパイン頭部の直径および／または樹状突起スパイン頭部の体積および／または樹状突起スパイン頭部の表面積が増大する。
【０２１４】
ある場合には、脆弱Ｘ症候群は、未成熟なスパインの増大および成熟したスパインの低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、未成熟なスパインと成熟したスパインの比を調節する。ある場合には、脆弱Ｘ症候群は、切株型スパインの増大およびキノコ型スパインの低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、切株型スパインとキノコ型スパインの比を調節する。
【０２１５】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、ＰＡＫ阻害剤がない状態のスパイン：頭部の比と比較して、スパイン：頭部の比、例えばスパインの体積と頭部の体積の比、スパインの長さとスパイン頭部の直径の比、スパインの表面積とスパイン頭部の表面積の比等を調節する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、スパイン頭部の体積、スパイン頭部の幅、スパイン頭部の表面積、スパイン軸の長さ、スパイン軸の直径、またはその組合せを調節する。本明細書のいくつかの実施形態では、樹状突起スパインを含むニューロンを、有効量の本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤と接触させることによって、スパイン頭部の体積、スパイン頭部の幅、スパイン頭部の表面積、スパイン軸の長さ、スパイン軸の直径、またはその組合せを調節する方法が提供される。特定の実施形態では、ニューロンは、ＰＡＫ阻害剤とインビボで接触させられる。
【０２１６】
他の薬剤
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの形態またはシナプス機能を調節する１つまたは複数の薬剤と併用される。樹状突起スパインの形態を調節する薬剤の例には、ミノサイクリン、栄養因子（例えば、脳由来の神経栄養因子、グリア細胞由来の神経栄養因子）、またはスパイン運動性を調節する麻酔剤等が含まれる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤は、認知を調節する１つまたは複数の薬剤と併用される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、認知を亢進する向知性薬である。向知性薬の例には、ピラセタム、プラミラセタム、オキシラセタムおよびアニラセタムが含まれるが、それらに限定されない。
【０２１７】
血液脳関門促進因子
ある場合には、ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、血液脳関門促進因子と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の輸送を容易にする薬剤は、ＰＡＫ阻害剤に共有結合により結合している。ある場合には、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、親油性担体に共有結合によって結合するか、または親油性担体と共に製剤化されることによって修飾される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、例えばＤＨＡまたは脂肪酸などの親油性担体に、共有結合によって結合している。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、人工低密度リポタンパク質粒子に共有結合によって結合している。ある場合には、担体系は、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤が、血液脳関門を横断するのを容易にし、この担体系には、血液脳関門を介して薬物種を送達するためのジヒドロピリジンピリジニウム塩担体の酸化還元系の使用が含まれるが、それに限定されない。ある場合には、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、親油性ホスホネート誘導体にカップリングしている。特定の場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＥＧ−オリゴマー／ポリマーまたはアプロチニン誘導体および類似体にコンジュゲートしている。ある場合には、血液脳関門を介する本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤の流入増大は、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤を修飾することによって（例えば、化合物上の帯電基の数を低減または増大することによって）、および血液脳関門輸送体との親和性を亢進することによって達成される。特定の場合、ＰＡＫ阻害剤は、血液脳関門を介する流出を低減または阻害する薬剤、例えばＰ−糖タンパク質ポンプ（ＰＧＰ）媒介性流出の阻害剤（例えば、シクロスポリン、ＳＣＨ６６３３６（ロナファーニブ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））と併用投与される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、例えば米国特許第５，８６３，５３２号、第６，１９１，１６９号、第６，２４８，５４９号および第６，４９８，１６３；米国特許出願第２００２０００４５５６４号、第２００２００８６３９０号、第２００２０１０６６９０号、第２００２０１４２３２５号、第２００３０１２４１０７号、第２００３０１６６６２３号、第２００４００９１９９２号、第２００４０１０２６２３号、第２００４０２０８８８０号、第２００５００２０３１１４号、第２００５００３７９６５号、第２００５００８０００２号、および第２００５０２３３９６５号、第２００６００８８８９７号；欧州特許第１４９２８７１号；国際公開第ＷＯ９９０２７０１号；国際公開第ＷＯ２００８／０４７３０７号；Ｋｕｍａｒら（２００６）、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、６：４５９；ならびにＥｓｗａｒａｎら（２００７）、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、１５：２０１〜２１３に記載の化合物と組み合わせて投与され、これらの文書は、本明細書に記載のキナーゼ阻害剤および／またはＰＡＫ阻害剤の開示に関して、すべて参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、非限定的に、ＢＭＳ−３８７０３２；ＳＮＳ−０３２；ＣＨＩ４−２５８；ＴＫＩ−２５８；ＥＫＢ−５６９；ＪＮＪ−７７０６６２１；ＰＫＣ−４１２；スタウロスポリン；ＳＵ−１４８１３；スニチニブ；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、ＶＸ−６８０；ＭＫ−０４５７；その組合せを含む化合物、またはその塩、プロドラッグと組み合わせて投与される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、以下のアミノ酸配列：
ＨＴＩＨＶＧＦＤＡＶＴＧＥＦＴＧＭＰＥＱＷＡＲＬＬＱＴＳＮＩＴＫＳＥＱＫＫＮＰＱＡＶＬＤＶＬＥＦＹＮＳＫＫＴＳＮＳＱ  ＫＹＭＳＦＴＤＫＳ
と約８０％〜約１００％同一の、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドと組み合わせて投与される。
【０２２１】
先の配列は、例えばＺｈａｏら（１９９８）に記載の通り、ＰＡＫ１ポリペプチドのＰＡＫ自己抑制的なドメイン（ＰＡＤ）ポリペプチドアミノ酸８３〜１４９に相当する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、前述のＰＡＤアミノ酸配列を含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチド（例えば、Ｎ末端またはＣ末端）は、細胞透過を容易にするために、多塩基タンパク質伝達ドメイン（ＰＴＤ）アミノ酸配列、例えばＲＫＫＲＲＱＲＲ、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ、ＴＨＲＬＰＲＲＲＲＲＲまたはＧＧＲＲＡＲＲＲＲＲＲをさらに含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、脳内への取込みを亢進するために、米国特許出願第１１／２４５，５４６号に記載の通り、ヒトインスリン受容体抗体をさらに含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、例えばＺｈａｏら（２００６）、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、９（２）：２３４〜２４２に記載の通り、以下のアミノ酸配列、ＰＰＶＩＡＰＲＥＨＴＫＳＶＹＴＲＳと少なくとも６０％〜１００％、例えば６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約６０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一の配列を含むペプチド阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド配列は、前述のＰＴＤアミノ酸配列をさらに含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＦＭＲＰ１タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ０６７８７）と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む、ＰＡＫ（例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６）と結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＦＭＲＰ１タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ０６７８７）と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む、例えばＰＡＫ１などのＩ群のＰＡＫと結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される（例えば、Ｈａｙａｓｈｉら（２００７）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０４（２７）：１１４８９〜１１４９４参照）。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ヒトＦＭＲＰ１タンパク質のアミノ酸２０７〜４２５の配列（すなわち、ＫＨ１およびＫＨ２ドメインを含む）と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含むヒトＦＭＲＰ１タンパク質の断片を含む、ＰＡＫ１に結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ハンチンチン（ｈｔｔ）タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ００２１０２、ｇｉ９０９０３２３１）の少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個の隣接アミノ酸と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む、群１のＰＡＫ（例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３）と結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ハンチンチン（ｈｔｔ）タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ００２１０２、ｇｉ９０９０３２３１）の少なくとも一部と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む、ＰＡＫ１に結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ｈｔｔ遺伝子のエクソン１によってコードされた配列の外側にあるヒトハンチンチンタンパク質（すなわち、ポリグルタミン酸ドメインを含有していない断片）の少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、または少なくとも１００個の隣接アミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を有するヒトハンチンチンタンパク質の断片を含む、ＰＡＫと結合するポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ｈｔｔ遺伝子のエクソン１によってコードされた配列の外側にあるヒトハンチンチンタンパク質（すなわち、ポリグルタミン酸ドメインを含有していない断片）の配列と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有するヒトハンチンチンタンパク質の断片を含む、ＰＡＫ１と結合するポリペプチドと組み合わせて投与される。
【０２２６】
ｐ２１活性化キナーゼの上流制御因子
特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、ＰＡＫの上流のシグナル経路で作用する分子（ＰＡＫの上流制御因子）の活性に影響を及ぼす間接的ＰＡＫモジュレーター（例えば、間接的ＰＡＫ阻害剤）と、場合によって組み合わせて投与される。ＰＡＫの上流エフェクターには、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン類；ＦＭＲＰ；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（Ｒａｃ１およびＲａｃ２が含まれるが、それらに限定されない）、ＣＤＫ５、ＰＩ３キナーゼ、ＮＣＫ、ＰＤＫ１、ＥＫＴ、ＧＲＢ２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、ＴｃｌおよびＷｒｃｈ−１を含む、Ｒｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼ；グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦ」）、例えば非限定的に、ＧＥＦＴ、ＧＥＦのＤｂｌファミリーのメンバー、ｐ２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（ＰＩＸ）、ＤＥＦ６、Ｚｉｚｉｍｉｎ  １、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーのメンバー、Ｋａｌｉｒｉｎ−７およびＴｉａｍ１；Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ−相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、ＣＩＢ１、フィラミンＡ、Ｅｔｋ／Ｂｍｘ、ならびにスフィンゴシンが含まれるが、それらに限定されない。
【０２２７】
ＮＭＤＡ受容体のモジュレーターには、１−アミノアダマンタン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、ネラメキサン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマシミド（remacimide）、７−クロロキヌレネート、ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）、ＡＰ７（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸）、ＡＰＶ（Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート）、ＣＰＰｅｎｅ（３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エニル−１−ホスホン酸）；（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（３Ｒ、４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール；（１Ｒ＊、２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール−メシレート；および／またはその組合せが含まれるが、それらに限定されない。
【０２２８】
エストロゲン受容体のモジュレーターには、ＰＰＴ（４，４’，４’’−（４−プロピル−［１Ｈ］−ピラゾール−１，３，５−トリイル）トリスフェノール）；ＳＫＦ−８２９５８（６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−アリル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン）；エストロゲン；エストラジオール；非限定的に、１７−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、ＥＲβ−１３１、フィトエストロゲン、ＭＫ１０１（ｂｉｏＮｏｖｏ）を含む、エストラジオール誘導体；ＶＧ−１０１０（ｂｉｏＮｏｖｏ）；ＤＰＮ（ジアリールプロピオニトリル（diarylpropiolitrile））；ＥＲＢ−０４１；ＷＡＹ−２０２１９６；ＷＡＹ−２１４１５６；ゲニステイン；エストロゲン；エストラジオール；非限定的に１７−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、ベンゾピラン類およびトリアゾロ−テトラヒドロフルオレノン類を含む、エストラジオール誘導体（各開示がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，２７９，４９９号およびＰａｒｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．１６：４６５２〜４６５６（２００６）に開示されている）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２２９】
ＴｒｋＢのモジュレーターには、例えば、ＢＤＮＦおよびＧＤＮＦを含む神経栄養（neutorophic）因子が含まれる。ＥｐｈＢのモジュレーターには、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＥｐｈＢモジュレーター化合物（このような開示が参照によって本明細書に組み込まれる、国際公開第２００６０８１４１８号および米国特許出願第２００８０３００２４５号に記載されている）等が含まれる。
【０２３０】
インテグリンのモジュレーターには、例えば、ＡＴＮ−１６１、ＰＦ−０４６０５４１２、ＭＥＤＩ−５２２、ボロシキシマブ、ナタリズマブ、ボロシキシマブ、Ｒｏ２７−２７７１、Ｒｏ２７−２４４１、エタラシズマブ、ＣＮＴＯ−９５、ＪＳＭ６４２７、シレンジタイド、Ｒ４１１（Ｒｏｃｈｅ）、ＥＭＤ１２１９７４、インテグリン拮抗薬化合物（このような開示が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５（１６）、３４５１〜３４５７頁に記載されている）等が含まれる。
【０２３１】
アデノシン受容体モジュレーターには、例えば、テオフィリン、８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン（ＣＰＸ）、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（ＤＰＣＰＸ）、８−フェニル−１，３−ジプロピルキサンチン、ＰＳＢ３６、イストラデフィリン、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４４２，４１６、ＺＭ−２４１，３８５、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８、ＰＳＢ−１１１５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＶＵＦ−５５７４、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン、ＣＣＰＡ、２’−ＭｅＣＣＰＡ、ＧＲ７９２３６、ＳＤＺ  ＷＡＧ９９、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、レガデノソン、５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン、ＢＡＹ６０−６５８３、ＬＵＦ−５８３５、ＬＵＦ−５８４５、２−（１−ヘキシニル）−Ｎ−メチルアデノシン、ＣＦ−１０１（ＩＢ−ＭＥＣＡ）、２−Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、ＣＰ−５３２，９０３、ＭＲＳ−３５５８、ロスバスタチン、ＫＷ−３９０２、ＳＬＶ３２０、メフロキン、レガデノソン等が含まれる。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫレベルを低減する化合物は、ＰＡＫの転写もしくは翻訳を低減し、またはＲＮＡもしくはタンパク質レベルを低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫレベルを低減する化合物は、ＰＡＫの上流エフェクターである。いくつかの実施形態では、細胞におけるＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼＣｈｐおよびｃｄｃ４２の活性化形態の外因性発現によって、ＰＡＫ活性化が増大すると同時に、ＰＡＫタンパク質の代謝回転が増大し、細胞におけるＰＡＫタンパク質レベルが著しく低下する（Ｈｕｂｓｍａｎら（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４０４：４８７〜４９７）。ＰＡＫ浄化剤には、１つもしくは複数のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼ、および／またはＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性を調節する１つもしくは複数のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の発現を増大する薬剤が含まれ、ここでＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼおよび／またはＧＥＦが過剰発現すると、細胞内のＰＡＫタンパク質のレベルが低下する。またＰＡＫ浄化剤には、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの作動薬、および非限定的に、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＤｂｌファミリーのＧＥＦの作動薬などの、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＴＰ交換因子の作動薬が含まれる。
【０２３３】
ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの過剰発現は、場合によって、核酸発現構築物を細胞に導入することによって、またはＧＴＰアーゼをコードする内在性遺伝子の転写を誘導する化合物を投与することによって生じる。いくつかの実施形態では、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ（例えば、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２またはＲａｃ３）、ｃｄｃ４２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、ＴｃｌまたはＷｒｎｃｈ−１である。例えば、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼには、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３またはｃｄｃ４２が含まれる。ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードする、細胞に導入された遺伝子は、場合によって、その遺伝子の変異体形態、例えばより活性な形態をコードする（例えば、構成的に活性な形態、Ｈｕｂｓｍａｎら（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４０４：４８７〜４９７）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、例えば、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードする核酸であり、ここでＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、構成的または誘導性プロモーターから発現する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫレベルは、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードする内在性遺伝子の発現を、直接的または間接的に亢進する化合物によって低減される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫ浄化剤と組み合わせて投与される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの上流エフェクターの活性化または活性を直接的または間接的に低減する化合物と組み合わせて投与される。それによって、例えばいくつかの実施形態では、Ｒａｃおよびｃｄｃ４２などの小Ｒｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼのＧＴＰアーゼ活性を阻害する化合物は、ＰＡＫキナーゼの活性化を低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化を低減する化合物は、細胞内の膜およびＧＴＰに結合するｃｄｃ４２の活性化を阻害するセクラミン（secramine）によるものである（Ｐｅｌｉｓｈら（２００５）Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２：３９〜４６）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＥＨＴ１８６４によって低減され、このＥＨＴ１８６４は、下流エフェクターと関連および関与するグアニンヌクレオチドとの結合を防止することによってＲａｃ１、Ｒａｃ１ｂ、Ｒａｃ２およびＲａｃ３の機能を阻害する小分子である（Ｓｈｕｔｅｓら（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４９：３５６６６〜３５６７８）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化はまた、Ｒａｃ１と直接結合し、その活性化をＲａｃに特異的なＲｈｏＧＥＦによって防止する小分子であるＮＳＣ２３７６６によって低減される（Ｇａｏら（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０１：７６１８〜７６２３）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化また、様々な組織および細胞型においてマトリックスメタロプロテアーゼおよびカテプシンＤによって２３ｋＤａのプロラクチンホルモンが切断されることによって生じる、１６ｋＤ断片のプロラクチン（１６ｋのＰＲＬ）によって低減される。１６ｋのＰＲＬは、創傷などの細胞刺激に応答してＲａｃ１活性化を低減することによって、Ｒａｓ−Ｔｉａｍ１−Ｒａｃ１−Ｐａｋ１シグナル経路を下方制御する（Ｌｅｅら（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６７：１１０４５〜１１０５３）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＮＭＤＡおよび／またはＡＭＰＡ受容体の阻害によって低減される。ＡＭＰＡ受容体のモジュレーターの例には、ケタミン、ＭＫ８０１、ＣＮＱＸ（６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン）；ＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン）；ＤＮＱＸ（６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン）；キヌレン酸；２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリン；ＰＣＰ等が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢ活性化の阻害によって低減される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢのＢＤＮＦ活性化の阻害によって低減される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＢＤＮＦに対する抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（Ｒａｃ１およびＲａｃ２を含むが、それらに限定されない）、ＣＤＫ５、ＰＩ３キナーゼ、ＮＣＫ��ＰＤＫ１、ＥＫＴ、ＧＲＢ２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、ＴｃｌおよびＷｒｃｈ−１を含む、Ｒｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼ；グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦ」）、例えば非限定的に、ＧＥＦＴ、ＧＥＦのＤｂｌファミリーのメンバー、ｐ２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（ＰＩＸ）、ＤＥＦ６、Ｚｉｚｉｍｉｎ  １、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーのメンバー、Ｋａｌｉｒｉｎ−７およびＴｉａｍ１；Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ−相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、ＣＩＢ１、フィラミンＡ、Ｅｔｋ／Ｂｍｘ、ならびに／またはＦＭＲＰおよび／もしくはスフィンゴシンとの結合を阻害することによって低減される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、細胞内のＰＡＫレベルを低減する化合物、例えばＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性状態を促進するグアニン交換因子（ＧＥＦ）の活性を直接的または間接的に増大する化合物、例えば非限定的に、Ｒａｃまたはｃｄｃ４２などのＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦの作動薬と組み合わせて投与される。ＧＥＦの活性化は、ＴｒｋＢ、ＮＭＤＡまたはＥｐｈＢ受容体を活性化する化合物によっても生じる。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦをコードする核酸であり、ここでＧＥＦは、構成的または誘導性プロモーターから発現する。いくつかの実施形態では、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、例えば非限定的に、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦは、細胞内で過剰発現すると、１つまたは複数のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性化レベルを増大し、それによって細胞内のＰＡＫレベルを低減する。ＧＥＦには、例えば、ＧＴＰアーゼのＤｂｌファミリーのメンバー、例えば非限定的に、ＧＥＦＴ、ＰＩＸ（例えば、アルファＰＩＸ、ベータＰＩＸ）、ＤＥＦ６、Ｚｉｚｉｍｉｎ  １、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーのメンバー、ｈＰＥＭ−２、ＦＬＪ０００１８、ｋａｌｉｒｉｎ、Ｔｉａｍ１、ＳＴＥＦ、ＤＯＣＫ２、ＤＯＣＫ６、ＤＯＣＫ７、ＤＯＣＫ９、Ａｓｆ、ＥｈＧＥＦ３またはＧＥＦ−１が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫレベルはまた、ＧＥＦをコードする内在性遺伝子の発現を直接的または間接的に亢進する化合物によって低減される。いくつかの実施形態では、細胞に導入された核酸構築物から発現したＧＥＦは、変異体ＧＥＦ、例えば野生型に対して亢進された活性を有する変異体である。
【０２３８】
浄化剤は、場合によって、ＧＥＦとして作用してｃｄｃ４２のヌクレオチド交換を促進する、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhinmurium）毒素ＳｐｏＥなどの細菌毒素である（Ｂｕｃｈｗａｌｄら（２００２）ＥＭＢＯ  Ｊ．２１：３２８６〜３２９５；Ｓｃｈｌｕｍｂｅｒｇｅｒら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．２７８：２７１４９〜２７１５９）。ＳｏｐＥなどの毒素、その断片、またはその毒素の少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、または少なくとも１００個の隣接アミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を有するペプチドもしくはポリペプチドも、場合によって、ＰＡＫ活性の下流制御因子として使用される。毒素は、場合によって、細胞に導入された核酸構築物から細胞内で産生される。
【０２３９】
ＰＡＫの上流制御因子のモジュレーター
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの上流制御因子のモジュレーターと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫの上流制御因子のモジュレーターは、ＰＡＫの間接的阻害剤である。特定の場合、ＰＡＫの上流制御因子のモジュレーターは、ＰＤＫ１のモジュレーターである。ある場合には、ＰＤＫ１のモジュレーターは、ＰＤＫ１の活性を低減または阻害する。ある場合には、ＰＤＫ１阻害剤は、アンチセンス化合物である（例えば、米国特許第６，１２４，２７２号に記載の任意のＰＤＫ１阻害剤であり、このＰＤＫ１阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる）。ある場合には、ＰＤＫ１阻害剤は、例えば米国特許第７，３４４，８７０号および第７，０４１，６８７号に記載の化合物であり、このＰＤＫ１阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫの間接的阻害剤は、ＰＩ３キナーゼのモジュレーターである。ある場合には、ＰＩ３キナーゼのモジュレーターは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤である。ある場合には、ＰＩ３キナーゼ阻害剤は、アンチセンス化合物である（例えば、国際公開第２００１／０１８０２３号に記載の任意のＰＩ３キナーゼ阻害剤であり、このＰＩ３キナーゼ阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる）。ある場合には、ＰＩ３キナーゼの阻害剤は、３−モルホリノ−５−フェニルナフタレン−１（４Ｈ）−オン（ＬＹ２９４００２）、またはＹ２９４００２のペプチド系共有結合コンジュゲートである（例えば、ＳＦ１１２６、Ｓｅｍａｐｈｏｒｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。特定の実施形態では、ＰＡＫの間接的阻害剤は、Ｃｄｃ４２のモジュレーターである。特定の実施形態では、Ｃｄｃ４２のモジュレーターは、Ｃｄｃ４２の阻害剤である。特定の実施形態では、Ｃｄｃ４２阻害剤は、アンチセンス化合物である（例えば、米国特許第６，４１０，３２３号に記載の任意のＣｄｃ４２阻害剤であり、このＣｄｃ４２阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる）。ある場合には、ＰＡＫの間接的阻害剤は、ＧＲＢ２のモジュレーターである。ある場合には、ＧＲＢ２のモジュレーターは、ＧＲＢ２の阻害剤である。ある場合には、ＧＲＢ２阻害剤は、例えば米国特許第７，２２９，９６０号に記載のＧＲｂ２阻害剤であり、このＧＲＢ２阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、ＰＡＫの間接的阻害剤は、ＮＣＫのモジュレーターである。特定の実施形態では、ＰＡＫの間接的阻害剤は、ＥＴＫのモジュレーターである。ある場合には、ＥＴＫのモジュレーターは、ＥＴＫの阻害剤である。ある場合には、ＥＴＫ阻害剤は、例えばα−シアノ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）チオシンナミド（ＡＧ８７９）化合物である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、間接的ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの転写および／または翻訳を低減することによって作用する。いくつかの実施形態では、間接的ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの転写および／または翻訳を低減する。例えばいくつかの実施形態では、ＰＡＫ転写または翻訳の調節は、ＰＡＫ転写または翻訳の特異的または非特異的阻害剤を投与することによって生じる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ遺伝子の上流領域またはＰＡＫのｍＲＮＡの５’ＵＴＲに結合するタンパク質または非タンパク質因子は、転写および翻訳アッセイを使用して、転写または翻訳に対するそれらの影響についてアッセイされる（例えば、Ｂａｋｅｒら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１７８７６〜１７８８４；Ｊｉａｎｇら（２００６）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ  １１３３：８３〜９４；Ｎｏｖｏａら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６：７８０２〜７８０９；Ｂｒａｎｄｉら（２００７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．４３１：２２９〜２６７参照）。ＰＡＫ阻害剤には、転写もしくは翻訳レベルを低減するＤＮＡもしくはＲＮＡ結合タンパク質もしくは因子、またはその修飾型が含まれる。他の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの転写または翻訳を正に制御するタンパク質または他の化合物の修飾形態（例えば、変異体形態または化学修飾形態）である薬剤と組み合わせて投与され、ここでこの修飾形態は、ＰＡＫの転写または翻訳を低減する。さらなる他の実施形態では、転写または翻訳阻害剤は、ＰＡＫの転写もしくは翻訳を正に制御するタンパク質もしくは化合物の拮抗薬であり、または転写もしくは翻訳を抑圧するタンパク質の作動薬である。
【０２４１】
転写開始部位の上流領域以外の遺伝子領域、および５’ＵＴＲ以外のｍＲＮＡの領域（例えば非限定的に、遺伝子の領域３’もしくはｍＲＮＡの３’ＵＴＲ、または遺伝子もしくはｍＲＮＡいずれかのイントロン配列内領域）は、転写、翻訳、ｍＲＮＡプロセシング、ｍＲＮＡ輸送、およびｍＲＮＡ安定化のエフェクターが結合している配列も含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ｍＲＮＡのプロセシング、輸送もしくは安定性に影響を及ぼすか、またはｍＲＮＡのプロセシング、輸送もしくは代謝回転に影響を及ぼす１つもしくは複数のタンパク質の拮抗薬もしくは作動薬である内在性タンパク質と相同性を有するポリペプチドを含む浄化剤と組み合わせて投与され、その結果、この阻害剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡ輸送もしくはプロセシングを妨害することによって、またはＰＡＫのｍＲＮＡの半減期を低減することによって、ＰＡＫタンパク質の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡの輸送もしくはプロセシングを妨害し、またはＰＡＫのｍＲＮＡの半減期を低減する。
【０２４２】
例えばＰＡＫ浄化剤は、例えばｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の安定性に直接影響を及ぼすことによって、ＰＡＫイソ型のＲＮＡおよび／またはタンパク質の半減期を低減する。特定の実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質が、ヌクレアーゼ、プロテアーゼおよび／またはプロテアソームに到達しやすくし、かつ／またはそれらの影響を受けやすくなるようにする。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫのｍＲＮＡプロセシングを低減し、それによってＰＡＫ活性を低減する薬剤と組み合わせて投与される。例えば、ＰＡＫ浄化剤は、ｍＲＮＡ前駆体スプライシング、５’末端形成（例えば、キャッピング）、３’末端プロセシング（例えば、切断および／またはポリアデニル化）、核外移行、ならびに／または細胞質における翻訳機構および／もしくはリボソームとの会合のレベルで機能する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質のレベル、ＰＡＫのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の半減期を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または実質的に１００％低減する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、浄化剤は、１つまたは複数のＰＡＫイソ型ＲＮＡに対する１つまたは複数のＲＮＡｉまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、１つまたは複数のＰＡＫイソ型ＲＮＡに対する１つまたは複数のリボザイムを含む薬剤と組み合わせて投与される。ＲＮＡｉ構築物、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムの設計、合成および使用は、例えば、Ｄｙｋｘｈｏｏｒｎら（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：４５７〜４６７；Ｈａｎｎｏｎら（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４３１：３７１〜３７８；Ｓａｒｖｅｒら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：１２２２〜１２２５；Ｂｅｅｎら（１９８６）Ｃｅｌｌ  ４７：２０７〜２１６）に見出される。いくつかの実施形態では、三重らせん構造を誘導する核酸構築物を細胞に導入して、やはりＰＡＫ遺伝子の転写を阻害する（Ｈｅｌｅｎｅ（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６：５６９〜５８４）。
【０２４４】
例えばいくつかの実施形態では、浄化剤は、ＲＮＡｉ分子またはＲＮＡｉ分子を産生する核酸構築物である。ＲＮＡｉ分子は、二本鎖構造の各末端上に２〜３個のヌクレオチド一本鎖突出を有する、少なくとも約１７個の塩基からなる二本鎖ＲＮＡを含み、ここで二本鎖ＲＮＡの１本の鎖は、下方制御が望まれる標的ＰＡＫのＲＮＡ分子に実質的に相補的である。「実質的に相補的な」とは、二本鎖領域内の１つまたは複数のヌクレオチドが、逆鎖ヌクレオチド（複数可）に相補的でないことを意味する。ミスマッチ耐性は、場合によって、個々のＲＮＡｉ構造に対して、標的ＲＮＡまたはタンパク質を下方制御するその能力に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉは、１つもしくは複数の低分子ヘアピン型ＲＮＡ（「ｓｈＲＮＡ」）として、または１つもしくは複数のｓｈＲＮＡを産生するように転写された１つもしくは複数のＤＮＡ構築物として細胞内に導入され、ここでｓｈＲＮＡは、細胞内でプロセシングを受けて、１つまたは複数のＲＮＡｉ分子を産生する。
【０２４５】
場合によって、三重らせん構造を生じさせるのに、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイムまたは核酸を発現するための核酸構築物が、ＲＮＡ分子としてまたは組換え型ＤＮＡ構築物として導入される。遺伝子発現を低減するためのＤＮＡ構築物は、場合によって、哺乳動物細胞において転写活性があるプロモーターから、例えばＳＶ４０プロモーター、ヒトサイトメガロウイルス最初期プロモーター（ＣＭＶプロモーター）、またはポリメラーゼＩＩＩおよび／もしくはポリメラーゼＩＩプロモーターなどから所望のＲＮＡ分子が細胞内で発現するように、公知の方法を使用して設計される。ある目的では、ウイルスまたはプラスミドベースの核酸構築物を使用することが望ましい。ウイルス構築物には、レトロウイルス構築物、レンチウイルス構築物、またはポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルスもしくはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に基づく構築物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２４６】
他の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの活性を低減するポリペプチドと組み合わせて投与される。ＰＡＫタンパク質およびペプチド阻害剤は、場合によって、ＰＡＫの天然基質、例えばミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御的ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、マーリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、コルタクチン、コフィリン、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７（ｐｈｏｘ）、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲンおよび／もしくはプロゲステロン受容体、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼ−Ｂ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン、ならびに／またはオーロラＡに基づく。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によってＰＡＫ自体の配列に基づく薬剤、例えばＰＡＫ分子がそのホモ二量体状態にあるときにパートナーＰＡＫ分子の触媒ドメインに結合するＰＡＫタンパク質のＮ末端部分の自己抑制ドメインに基づく薬剤と組み合わせて投与される（Ｚｈａｏら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１８：２１５３〜２１６３；Ｋｎａｕｓら（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２１５１２〜２１５１８；Ｈｏｆｍａｎら（２００４）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１７：４３４３〜４３５４）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫのポリペプチド阻害剤は、ペプチドがＰＡＫの自然の結合パートナーまたは基質に類似の結合特徴を有する、ペプチド模倣薬を含む。
【０２４７】
本明細書のいくつかの実施形態では、ＰＡＫタンパク質レベルを下方制御する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＡＫの上流制御因子または下流標的を活性化し、またはその活性を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＡＫタンパク質レベルを下方制御する。ある場合には、本明細書に記載の化合物は、細胞内のＰＡＫの量を低減することによって、脆弱Ｘ症候群に関係する症状の少なくとも１つを低減する。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞内のＰＡＫの活性も低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞内のＰＡＫ活性に対しては実質的な影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫ活性を増大する化合物が、細胞内のＰＡＫタンパク質レベルを低減する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫタンパク質の量を低減する化合物は、ＰＡＫの上流エフェクターまたは下流制御因子の活性を調節することによって、ＰＡＫの転写および／もしくは翻訳を低減し、またはＰＡＫのｍＲＮＡもしくはタンパク質の代謝回転率を増大する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ発現またはＰＡＫレベルは、ＰＡＫ自体の立体構造、化学修飾、結合状態または活性に基づいてフィードバック制御の影響を受ける。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ発現またはＰＡＫレベルは、ＰＡＫシグナル経路によって直接または間接的に作用される分子の立体構造、化学修飾、結合状態または活性に基づいてフィードバック制御の影響を受ける。本明細書で使用される場合、「結合状態」は、ＰＡＫ、ＰＡＫの上流制御因子、もしくはＰＡＫの下流エフェクターがモノマー状態にあるか、もしくはそれ自体とのオリゴマー複合体にある、または他のポリペプチドもしくは分子と結合しているのいずれかまたはその組合せを指す。例えばいくつかの実施形態では、ＰＡＫの下流標的は、ＰＡＫによってリン酸化されると、ＰＡＫ発現を直接的もしくは間接的に下方制御し、またはＰＡＫのｍＲＮＡもしくはタンパク質の半減期を低減する。ＰＡＫの下流標的には、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御的ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、マーリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲンおよび／もしくはプロゲステロン受容体、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼ−Ｂ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン、ならびに／またはオーロラＡが含まれるが、それらに限定されない。ＰＡＫレベルの下流制御因子には、リン酸化状態のＰＡＫの下流標的またはその断片、および高リン酸化状態のＰＡＫの下流標的またはその断片が含まれる。
【０２４９】
ＰＡＫの下流標的の断片には、下流制御因子の少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、または少なくとも１００個の隣接アミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を有する任意の断片が含まれ、ここでＰＡＫの下流標的の断片は、ＰＡＫのｍＲＮＡもしくはタンパク質の発現を下方制御し、またはＰＡＫのｍＲＮＡもしくはタンパク質の代謝回転を増大することができる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫの下流制御因子の断片は、ＰＡＫによって認識されるリン酸化部位を含む配列を含み、ここでその部位はリン酸化される。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの下流標的の脱リン酸化を阻害し、したがって下流標的のリン酸化を、ＰＡＫレベルが下方制御されるレベルに維持するペプチド、ポリペプチドまたは小分子を含む、ＰＡＫレベルを低減する化合物と組み合わせて投与される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性は、ＰＡＫの上流制御因子および／または下流標的の活性化および／または阻害によって低減または阻害される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫタンパク質の発現が下方制御される。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫの量が低減される。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞内のＰＡＫの活性も低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞内のＰＡＫ活性を低減しない。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫ活性を増大する化合物が、細胞内のＰＡＫタンパク質レベルを低減する。
【０２５２】
ある場合には、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ウイルス発現ベクター、例えばＡＡＶベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはＨＳＶベクターの投与によって個体の１つまたは複数の脳領域に送達されるポリペプチドと組み合わせて投与される。治療用タンパク質を送達するためのいくつかのウイルスベクターは、例えば米国特許第７，２４４，４２３号、第６，７８０，４０９号、第５，６６１，０３３号に記載されている。いくつかの実施形態では、発現するＰＡＫ阻害剤であるポリペプチドは、誘導性プロモーター（例えば、ｔｅｔオペレーターを含有するプロモーター）の制御下にある。誘導性ウイルス発現ベクターには、例えば米国特許第６，９５３，５７５号に記載のものが含まれる。ＰＡＫ阻害剤であるポリペプチドの誘導性発現によって、個体に投与される誘導剤（例えば、テトラサイクリン）の用量を変えることで、ＰＡＫ阻害剤であるポリペプチドの発現を厳重な制御下で可逆的に増大することができる。
【０２５３】
医薬組成物および投与方法の例
本明細書の特定の実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物）を含む組成物が提供される。
【０２５４】
医薬組成物は、活性な化合物を製剤上使用される調製物に処理するのを容易にする、賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の生理的に許容される担体を使用して製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａ  ｈｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ、Ｌ．編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９）に見出される。
【０２５５】
本明細書では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤、および薬学的に許容される希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）または担体（複数可）を含む医薬組成物が提供される。さらにＰＡＫ阻害剤は、併用療法などでは、場合によってＰＡＫ阻害剤を他の活性成分と混合して得られる医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩、および／または緩衝液を含む。さらに、医薬組成物はまた、他の治療上有益な物質を含有する。
【０２５６】
医薬組成物は、本明細書で使用される場合、ＰＡＫ阻害剤と、他の化学的構成成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤との混合物を指す。医薬組成物は、生物へのＰＡＫ阻害剤の投与を容易にする。本明細書で提供される治療方法または使用方法を実施する際、治療有効量のＰＡＫ阻害剤は、治療される状態、疾患または障害を有する哺乳動物に医薬組成物で投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、状態の重症度および段階、個体の年齢および相対的健康状態、使用されるＰＡＫ阻害剤の効力、ならびに他の因子に応じて変わる。ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、単独で使用され、または混合物の構成成分としての１つもしくは複数の治療剤と併用される。
【０２５７】
本明細書に記載の医薬製剤は、場合によって、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔内頬側、局所、直腸または経皮投与経路を含む複数の投与経路によって個体に投与されるが、それらに限定されない。例として、実施例２６ａは非経口製剤を記載しており、実施例２６ｆは直腸製剤を記載している。本明細書に記載の医薬製剤には、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、複数微粒子（multiparticulate）製剤、ならびに即時放出および制御放出の混合製剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０２５８】
医薬組成物は、活性成分としての少なくとも１つのＰＡＫ阻害剤を、遊離酸もしくは遊離塩基形態で、または薬学的に許容される塩形態で含むことになる。さらに、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、Ｎ−オキシド、結晶形（多形としても公知）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらのＰＡＫ阻害剤の活性な代謝産物の使用が含まれる。ある状況では、ＰＡＫ阻害剤は、互変異性体として存在する。あらゆる互変異性体が、本明細書に提示の化合物の範囲に含まれる。さらにＰＡＫ阻害剤は、非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒等との溶媒和形態でも存在する。本明細書に提示のＰＡＫ阻害剤の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
【０２５９】
「担体材料」には、薬剤学で一般に使用される任意の賦形剤が含まれ、担体材料は、ＰＡＫ阻害剤などの本明細書に開示の化合物との適合性、および所望の剤形の放出特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が含まれる。
【０２６０】
さらに、ＰＡＫ阻害剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、治療される患者が経口摂取するための、水性経口分散剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤等、固体経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、複数微粒子製剤、ならびに即時放出および制御放出の混合製剤を含む任意の適切な剤形に製剤化されるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を含む製剤は、固体薬物分散剤である。固体分散剤は、溶融（または融合）法、溶媒法または溶融溶媒法によって調製された、固体状態の不活性な担体またはマトリックスに１つまたは複数の活性成分が分散したものである（Ｃｈｉｏｕ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６０、１２８１（１９７１））。固体希釈剤への１つまたは複数の活性剤の分散は、機械的混合なしに達成される。固体分散剤は、固体状態の分散剤とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）は、スプレー乾燥させた分散剤（ＳＤＤ）として製剤化される。ＳＤＤは、ポリマーマトリックスに薬物の単相非晶質分子が分散したものである。ＳＤＤは、溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に薬物およびポリマーを溶解し、その溶液をスプレー乾燥させることによって調製された固溶体である。溶媒は、液滴から急速に蒸発し、それによって薬物を捕捉したポリマーと薬物の混合物が、非晶質分子の分散物として非晶質形態で急速に固化する。いくつかの実施形態では、このような非晶質分散剤は、カプセルに充填され、かつ／または再構成するための経口用散剤に構成される。薬物を含むＳＤＤの可溶性は、薬物の結晶形または薬物の非ＳＤＤ非晶質形態の可溶性よりも高い。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、本明細書に記載の適切な剤形に構成されたＳＤＤとして投与される。
【０２６１】
経口使用のための医薬調製物は、１つまたは複数の固体賦形剤をＰＡＫ阻害剤と混合し、得られた混合物を場合によって粉砕し、所望に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを生成することによって得られる。適切な賦形剤には、例えば充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。所望に応じて、崩壊剤、例えば架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加される。
【０２６２】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供される。この目的では、濃縮糖液が一般に使用され、この糖液は、場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。場合によっては、活性化合物の用量の異なる組合せを識別し、または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料が添加される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の固体剤形は、錠剤（懸濁錠剤、急速溶融錠剤、咬合すると崩壊する錠剤、急速崩壊錠剤、発泡性錠剤、またはカプレット剤を含む）、丸剤、散剤（無菌パッケージ散剤、分注可能な（dispensable）散剤、または発泡性散剤を含む）、カプセル剤（軟質もしくは硬質カプセル剤の両方、例えば動物由来ゼラチンもしくは植物由来ＨＰＭＣから製造されたカプセル剤、または「振りかけ用（sprinkle）カプセル」剤を含む）、固体分散剤、固溶体、生体腐食性剤形、制御放出製剤、拍動性放出剤形、複数微粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾル剤の形態である。例えば、実施例２６ｂは、カプセル剤である固体投与製剤を記載している。他の実施形態では、医薬製剤は、散剤形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、非限定的に、急速溶融錠剤を含む錠剤形態である。さらにＰＡＫ阻害剤の医薬製剤は、場合によって、単一カプセルまたは複数カプセルの剤形として投与される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２つまたは３つまたは４つのカプセル剤または錠剤で投与される。
【０２６４】
別の態様では、剤形には、マイクロカプセル化製剤が含まれる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の適合性のある材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料には、ｐＨ調整剤、浸食促進因子、消泡剤、抗酸化剤、香味剤、ならびに担体材料、例えば結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０２６５】
ＰＡＫ阻害剤を含む製剤の放出を遅延させるのに有用な例示的なマイクロカプセル化材料には、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えばＳｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４およびＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物、例えばＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えばＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えばＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えばＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食用デンプン、アクリル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーとセルロースエーテルの混合物、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（Ｓｅｐｉｆｉｌｍ）、例えばＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２６６】
ＰＡＫ阻害剤を含む本明細書に記載の製剤を含む医薬品用の固体経口剤形は、場合によって、ＰＡＫ阻害剤を制御放出するようにさらに製剤化される。制御放出は、ＰＡＫ阻害剤が、所望の特性に従って組み込まれた剤形から長期間にわたって放出されることを指す。制御放出特性には、例えば徐放、持続放出性、拍動性放出および遅延放出特性が含まれる。制御放出組成物は、即時放出組成物とは対照的に、所定の特性に従って、長期間にわたって個体に薬剤を送達させることができる。このような放出速度は、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑えながら長期間にわたって薬剤の治療上有効なレベルをもたらし、それによってより長期的な薬理学的応答が得られる。このような長期的な応答によって、対応する短期作用型の即時放出調製物では達成されない多くの固有の利益が得られる。
【０２６７】
他の実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を含む本明細書に記載の製剤は、拍動性剤形を使用して送達される。拍動性剤形は、制御された遅延時間が経過した後の所定の時点で、または特定部位で、１つまたは複数の即時放出パルスをもたらすことができる。ＰＡＫ阻害剤を含む本明細書に記載の製剤を含む拍動性剤形は、場合によって、非限定的に、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号および第５，８４０，３２９号に記載の製剤を含む様々な拍動性製剤を使用して投与される。本発明の製剤と併用するのに適した他の拍動性放出剤形には、例えば、米国特許第４，８７１，５４９号、第５，２６０，０６８号、第５，２６０，０６９号、第５，５０８，０４０号、第５，５６７，４４１号および第５，８３７，２８４号に記載の剤形が含まれるが、それらに限定されない。
【０２６８】
経口投与のための液体製剤剤形は、場合によって、非限定的に、製剤上許容される水性経口分散剤、エマルション、溶液剤、エリキシル剤、ゲル剤およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁剤である。例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２版、７５４〜７５７頁（２００２）参照。液体剤形は、ＰＡＫ阻害剤に加えて、場合によっては添加剤、例えば（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散化剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）粘度亢進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香味剤を含む。いくつかの実施形態では、水性分散液は、結晶形成阻害剤をさらに含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。エマルションは、１つの非混和相が別の非混和相に、通常は液滴の形態で分散したものである。一般に、エマルションは、激しい機械的分散によって生成される。ＳＥＤＤＳは、エマルションまたはマイクロエマルションとは反対に、外部の任意の機械的分散または撹拌を用いずに過剰の水に添加すると、自然にエマルションを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、液滴を溶液中に分布させるのに、穏やかに混合すれば済むということである。さらに、水または水相は、場合によって投与直前に添加され、それによって不安定なまたは疎水性の活性成分の安定を確保することができる。したがってＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分を経口および非経口送達するための有効な送達系を提供する。いくつかの実施形態では、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の生体利用能を改善する。自己乳化剤形を生成する方法には、例えば米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号および第６，９６０，５６３号に記載の方法が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７０】
適切な鼻腔内製剤には、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号および第６，３９１，４５２号に記載の製剤が含まれる。経鼻剤形は、一般に、活性成分に加えて多量の水を含有する。場合によっては、ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤ならびに他の安定剤および可溶化剤などの、少量の他の成分が存在する。
【０２７１】
吸入投与では、ＰＡＫ阻害剤は、場合によってエアロゾル、ミストまたは粉末としての形態である。本明細書に記載の医薬組成物は、好都合には、加圧パックもしくはネブライザーから提供されるエアロゾルスプレー形態で、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定される。吸入器または注入器で使用するために、ＰＡＫ阻害剤および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有する、例えばゼラチン製などのカプセル剤およびカートリッジ剤が製剤化される。例えば、実施例２６ｅは、吸入製剤を記載している。
【０２７２】
ＰＡＫ阻害剤を含む口腔内頬側製剤には、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号および第５，７３９，１３６号に記載のものが含まれるが、それらに限定されない。さらに、本明細書に記載の口腔内頬側剤形は、場合によって、剤形を口腔内頬側粘膜に接着させるように働くこともできる生体腐食性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含む。口腔内頬側剤形は、所定の期間にわたって徐々に腐食し、ＰＡＫ阻害剤が本質的にその間ずっと送達されるように製造される。口腔内頬側薬物送達では、経口薬物投与で生じる不利益、例えば緩慢な吸収、胃腸管内に存在する流体による活性剤の分解、および／または肝臓内の初回通過不活化が回避される。生体腐食性（加水分解性）ポリマー担体は、一般に、口腔内頬側粘膜の湿潤表面に接着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例には、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば「カルボマー」として公知のものが含まれる（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得ることができるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、このようなポリマーの一例である）。本明細書に記載の口腔内頬側剤形には、他の構成成分も組み込まれ、それには、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、保存剤等が含まれるが、それらに限定されない。口腔内頬側または舌下投与では、組成物は、場合によって、従来の方式で製剤化される錠剤、ロゼンジ剤またはゲル剤の形態である。例えば、実施例２６ｃおよび２６ｄは、舌下製剤を記載している。
【０２７３】
ＰＡＫ阻害剤の経皮製剤は、例えば米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号および第６，９４６，１４４号に記載のものによって投与される。例えば実施例２６ｇは、局所製剤を記載している。
【０２７４】
本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分、（１）ＰＡＫ阻害剤の製剤、（２）浸透亢進剤、および（３）水性アジュバントを含む。さらに経皮製剤は、非限定的に、ゲル化剤、クリーム剤および軟膏基剤などの構成成分等を含む。いくつかの実施形態では、経皮製剤はさらに、経皮製剤の吸収を亢進し、皮膚から経皮製剤が除去されるのを防止するための、織布または不織布支持材料を含む。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、飽和または過飽和状態を維持して、皮膚への拡散を促進する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の経皮投与に適した製剤には、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチが用いられ、こうした製剤は、ポリマーまたは接着剤に溶解かつ／または分散した、親油性エマルションまたは緩衝水溶液である。このようなパッチは、場合によって、医薬品を連続的、拍動的または要求に応じて送達するように構築される。またさらに、ＰＡＫ阻害剤の経皮送達は、場合によって、イオン泳動的パッチ等を用いて達成される。さらに経皮パッチは、ＰＡＫ阻害剤を制御送達する。吸収速度は、場合によって律速膜を使用することによって、またはＰＡＫ阻害剤をポリマーマトリックスもしくはゲル内に捕捉することによって緩徐される。それとは逆に、吸収亢進剤を使用すると、吸収が増大する。吸収亢進剤または担体には、皮膚への通過を援助するための吸収可能な薬学的に許容される溶媒が含まれる。例えば経皮デバイスは、支持部材と、ＰＡＫ阻害剤を場合によって担体と共に含有するリザーバーと、場合によって長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚にＰＡＫ阻害剤を送達するための律速バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む包帯の形態である。
【０２７６】
筋肉内、皮下または静脈内注射に適した、ＰＡＫ阻害剤を含む製剤は、生理的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルションと、注射可能な滅菌溶液剤または分散剤に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモフォール等）、適切なその混合物、植物油（オリーブ油など）および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持される。皮下注射に適した製剤は、任意選択の添加剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤も含有する。
【０２７７】
静脈内注射では、ＰＡＫ阻害剤は、場合によって水溶液中で、好ましくはハンクス液、リンゲル溶液または緩衝生理食塩水などの生理的に適合性のある緩衝液中で製剤化される。経粘膜投与では、バリアに浸透させるのに適した浸透剤が、製剤に使用される。他の非経口注射では、適切な製剤は、好ましくは生理的に適合性のある緩衝剤または賦形剤と共に水性または非水性溶液を含む。
【０２７８】
非経口注射は、場合によってボーラス注射または持続注入を含む。注射製剤は、場合によって単位剤形で、例えばアンプルまたは複数回投与用の容器により、保存剤を加えて提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の無菌懸濁液、溶液またはエマルションとして非経口注射に適した形態であり、懸濁化剤、安定剤および／または分散化剤などの製剤化作用剤を含有する。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態のＰＡＫ阻害剤の水溶液を含む。さらにＰＡＫ阻害剤の懸濁液は、場合によって、油性注射懸濁液に適宜調製される。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、局所投与され、溶液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬物適用スティック、バーム剤、クリーム剤または軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。このような医薬組成物は、場合によって、可溶化剤、安定剤、浸透圧亢進剤、緩衝液および保存剤を含有する。
【０２８０】
ＰＡＫ阻害剤はまた、場合によって、従来の坐剤用基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等を含有する、浣腸、直腸ゲル剤、直腸用の発泡作用剤（foam）、直腸エアロゾル剤、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化される。組成物の坐剤形態では、非限定的に、脂肪酸グリセリドを、場合によってカカオバターと組み合わせた混合物などの、緩慢に溶融するワックスが最初に溶融する。
【０２８１】
投薬方法および治療計画の例
ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、症状を寛解させることよって少なくとも部分的に利益をもたらすことができる、脆弱Ｘ症候群の予防的および／または療法的治療のための医薬品を調製するのに使用される。さらに、本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの治療を必要としている個体を治療する方法は、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、製剤上許容されるＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝産物、製剤上許容されるプロドラッグもしくは製剤上許容される溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記個体に投与することを含む。
【０２８２】
患者の状態が改善しない場合には、患者の疾患または状態の症状を寛解させ、またはその他の方法で制御もしくは制限するために、ＰＡＫ阻害剤は、医師の裁量により場合によって慢性的に、すなわち患者の生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０２８３】
患者の状態が実際に改善する場合には、ＰＡＫ阻害剤は、医師の裁量により場合によって連続的に投与され、あるいは、投与される薬物の用量は、一定期間にわたって一時的に低減されるか、または投与が一時的に停止される（すなわち「休薬期間」）。休薬期間の長さは、場合によって２日〜１年で変わり、それには例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日または３６５日が含まれる。休薬期間中の用量の低減は、１０％〜１００％を含み、それには例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％が含まれる。
【０２８４】
患者の状態が改善したら、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、疾患、障害または状態の改善が保持されるレベルまで低減される。いくつかの実施形態では、患者は、任意の症状が再発すると、長期間にわたって間欠的治療を必要とする。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量をそれぞれ投与するのに適した単位剤形である。単位剤形では、製剤は、適切な量の１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤を含有する単位用量に分割される。いくつかの実施形態では、単位投与は、正確な量の製剤を含有するパッケージの形態である。非限定的な例は、パッケージされた錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプルに入った散剤である。いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密封できない容器でパッケージされる。あるいは、複数回用量用の再密封できる容器が使用され、この場合には、典型的に保存剤が組成物に含まれる。例として、非経口注射製剤は、非限定的にアンプルを含む単位剤形で、または複数回投与用の容器で、保存剤を添加して提示される。
【０２８６】
ＰＡＫ阻害剤に適した１日投与量は、約０．０１〜約２．５ｍｇ／体重１ｋｇである。限定されるものではないがヒトを含む大型哺乳動物に示される１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり、これは好都合には、限定されるものではないが１日最大４回を含む分割用量で、または延長放出形態で投与される。経口投与に適した単位剤形は、活性成分を約１〜約５００ｍｇ、活性成分を約１〜約２５０ｍｇ、または活性成分を約１〜約１００ｍｇを含む。個体の治療計画に関する変数の数は多いので、先の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からかなり大きい可動域もあり得る。このような投与量は、場合によっていくつかの変数に応じて、非限定的に、使用されるＰＡＫ阻害剤の活性、治療を受ける疾患または状態、投与方法、個体の要件、治療を受ける疾患または状態の重症度、および担当医の判断に応じて変わる。
【０２８７】
このような治療計画の毒性および治療効率は、場合によって、限定されるものではないがＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療有効量）の決定を含み、細胞培養物または実験動物で決定される。毒性作用と治療効果の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。高い治療指数を示すＰＡＫ阻害剤が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、場合によって、ヒトに使用される範囲の投与量を製剤化するのに使用される。このようなＰＡＫ阻害剤の投与量は、好ましくは、最小限の毒性で、ＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、場合によって、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わる。
【０２８８】
ＰＡＫ阻害剤の同定および特性決定のためのアッセイ
小分子ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、例えばＹｕら（２００１）、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（東京）；１２９（２）：２４３〜２５１；Ｒｉｎｉｎｓｌａｎｄら（２００５）、ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、５：１６；およびＡｌｌｅｎら（２００６）、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ；１（６）：３７１〜３７６に記載の通り、ハイスループットインビトロアッセイまたは細胞アッセイで同定される。本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、自然（例えば、植物抽出物）および合成を含む様々な供給源から利用可能である。例えば、候補ＰＡＫ阻害剤は、コンビナトリアルライブラリーから、すなわち化学的合成または生物学的合成のいずれかによって、いくつかの化学的「構成要素」を組み合わせることによって生成された多種多様な化合物の収集物から単離される。例えば、ポリペプチドライブラリーなどの線形コンビナトリアル化学ライブラリーは、所与の化合物の長さ（すなわち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）に対して可能なあらゆる様式で、アミノ酸と呼ばれる化学的構成要素の一組を組み合わせることによって形成される。このような化学的構成要素を組み合わせて混合することによって、数百万種類の化合物を、所望に応じて合成することができる。理論的に、１００種類の互換的な化学的構成要素の組合せの系統的混合によって、１億種類の四量体化合物または１００億種類の五量体化合物が合成される。Ｇａｌｌｏｐら（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（９）、１２３３参照。ライブラリーの各メンバーは、単独の場合があり、かつ／または混合物の一部である場合がある（例えば「圧縮ライブラリー」）。ライブラリーは、精製化合物を含む場合があり、かつ／または「汚れている」（すなわち、大量の不純物を含有している）場合がある。コンビナトリアル化学ライブラリーの調製およびクリーニングは、既に文書化されている方法である。Ｃａｂｉｌｌｙ編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ（１９９８）参照。コンビナトリアル化学ライブラリーには以下が含まれるが、それらに限定されない。例えば、Ｈｏｂｂｓら（１９９３）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０、６９０９に記載の、ダイバーソマー（diversomer）、例えばヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチド；Ｃｈｅｎら（１９９４）、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１６：２６６１に記載の、小化合物ライブラリーの類似の有機合成；Ｃｈｏら（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１、１３０３に記載の、オリゴカルバメート（Oligocarbamate）；Ｃａｍｐｂｅｌｌら（１９９４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５９：６５８に記載のペプチジルホスホネート；ならびに例えばチアゾリジノンおよびメタチアザノン（metathiazanone）（米国特許第５，５４９，９７４号）、ピロリジン（米国特許第５，５２５，７３５号および第５，５１９，１３４号）、ベンゾジアゼピン（米国特許第５，２８８，５１４号）を含有する小有機分子ライブラリー。さらに、数々のコンビナトリアルライブラリーは、例えばＣｏｍＧｅｎｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）；Ａｓｉｎｅｘ（Ｍｏｓｃｏｗ、Ｒｕｓｓｉａ）���Ｔｒｉｐｏｓ、Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；ＣｈｅｍＳｔａｒ、Ｌｔｄ．（Ｍｏｓｃｏｗ、Ｒｕｓｓｉａ）；３Ｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）；およびＭａｒｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）から市販されている。
【０２８９】
コンビナトリアルライブラリーを調製するためのデバイスは、市販されている（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ製の３５７ＭＰＳ、３９０ＭＰＳ；Ｒａｉｎｉｎ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ製のＳｙｍｐｈｏｎｙ；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ製の４３３Ａ；およびＭｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ製の９０５０Ｐｌｕｓ参照）。液相化学では、いくつかのロボットシステムも開発されている。これらのシステムは、武田薬品工業株式会社（日本、大阪）によって開発された自動合成装置のような自動化ワークステーション、およびロボットアームを利用する多くのロボットシステム（Ｚｙｍａｔｅ  ＩＩ）を含む。ＰＡＫ阻害剤の同定および特性決定のためのコンビナトリアルライブラリーを作製するために、本明細書に記載の方法に適した小分子ＰＡＫ阻害剤によって実施される手動合成操作を模倣する、先のデバイスのいずれかが場合によって使用される。本明細書に開示の方法に適した小分子ＰＡＫ阻害剤を同定し、特性決定するために、先にデバイスのいずれかが場合によって使用される。本明細書に開示の実施形態の多くにおいて、ＰＡＫ阻害剤、ＰＡＫ結合分子およびＰＡＫ浄化剤は、ポリペプチドまたはタンパク質として開示される（ポリペプチドは、２つ以上のアミノ酸を含む）。これらの実施形態では、本発明者らは、ＰＡＫ阻害剤、結合分子および浄化剤が、ポリペプチドに基づくペプチド模倣薬を含むことも企図し、ここでペプチド模倣薬は、ＰＡＫまたはその制御因子の結合特性または基質相互作用特性を置き換えることによって、ＰＡＫまたはその上流もしくは下流制御因子と相互作用する。核酸アプタマーも、ペプチドまたは核酸以外の小分子などのように、ＰＡＫ阻害剤、結合分子および浄化剤として企図される。例えば、いくつかの実施形態では、小分子ＰＡＫ結合パートナー、阻害剤もしくは浄化剤、またはＰＡＫモジュレーターもしくは標的の小分子作動薬もしくは拮抗薬は、ＰＡＫまたはそのモジュレーターまたは標的の構造分析、および相互作用分子との結合相互作用に基づいて、「合理的薬物設計」を使用して設計または選択される（例えば、Ｊａｃｏｂｓｅｎら（２００４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ４：３３７〜３４７；Ｓｈｉら（２００７）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：６７４４〜６７４９参照）。
【０２９０】
潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤の識別は、例えば、候補阻害剤の存在下でＰＡＫのインビトロキナーゼ活性をアッセイすることによって決定される。このようなアッセイでは、ＰＡＫおよび／または組換え手段によって産生された特徴的なＰＡＫ断片を、放射標識したリン酸を含有するリン酸ドナー（例えば、ＡＴＰ）の存在下で基質と接触させ、ＰＡＫ依存性の組込みを測定する。「基質」は、ＰＡＫによって触媒される反応において、ＡＴＰなどのドナー分子からγ−リン酸基を受け入れることができる適切なヒドロキシル部分を含有する任意の物質を含む。基質は、ＰＡＫの内在性基質、すなわち自然に生じるＰＡＫによって非変性細胞中でリン酸化される自然に生じる物質、または普通は生理条件下ではＰＡＫによってリン酸化されないが、使用条件下ではリン酸化され得る任意の他の物質であってよい。基質は、タンパク質またはペプチドであってよく、リン酸化反応は、基質のセリンおよび／またはスレオニン残基上で生じ得る。例えば、このようなアッセイで一般に用いられる特異的基質には、ヒストンタンパク質およびミエリン塩基性タンパク質が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＩＭＡＰ（登録商標）技術を使用して同定される。
【０２９１】
基質のＰＡＫ依存性リン酸化の検出は、放射標識したリン酸の組込みを測定する以外のいくつかの手段によって定量することができる。例えば、リン酸基の組込みは、電気泳動移動度などの基質の生理学的特性、クロマトグラフ特性、吸光度、蛍光およびリン光に影響を及ぼし得る。あるいは、非リン酸化形態から基質のリン酸化形態を選択的に認識するモノクローナルまたはポリクローナル抗体を作製し、それによって抗体をＰＡＫキナーゼ活性の指標として機能させることができる。
【０２９２】
ハイスループットＰＡＫキナーゼアッセイは、例えばマイクロタイタープレート中、ＰＡＫキナーゼまたはその活性断片、各ウェルに共有結合により結合した基質、Ｐ３２で放射標識したＡＴＰ、および潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤候補を含有する各ウェルで実施することができる。マイクロタイタープレートは、９６ウェルを含有するか、またはコンビナトリアルライブラリー化合物の大規模スクリーニングでは１５３６ウェルを含有することができる。リン酸化反応が終了したら、プレートを洗浄して結合基質を残す。次に、オートラジオグラフィーまたは抗体検出によって、リン酸基の組込みについて検出する。候補ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫホスホトランスフェラーゼの能力単独と比較して、基質に対するＰＡＫホスホトランスフェラーゼの能力量を低下させる候補ＰＡＫ阻害剤の能力によって同定される。
【０２９３】
潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤の同定は、例えばＡＴＰ結合部位および／または基質結合部位などのＰＡＫの触媒部位に対して、インビトロ競合的結合アッセイによって決定することもできる。ＡＴＰ結合部位に対する結合アッセイでは、ＡＴＰ結合部位と高い親和性を有する、スタウロスポリンなどの公知のタンパク質キナーゼ阻害剤が使用される。スタウロスポリンは、固定化されており、蛍光標識化され、放射標識されていてよく、または検出できる任意の方式であってよい。標識したスタウロスポリンは、組換えによって発現されたＰＡＫタンパク質またはそのフラグメントに、潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤候補と共に導入される。この候補は、ＰＡＫタンパク質との結合を、固定化スタウロスポリンと濃度依存式に競合する能力について試験される。スタウロスポリンが結合したＰＡＫの量は、ＰＡＫに対する候補阻害剤の親和性に反比例する。潜在的に可能な阻害剤であれば、スタウロスポリンとＰＡＫとの定量化できる結合を低減する。例えば、Ｆａｂｉａｎら（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、２３：３２９参照。次に、ＰＡＫのＡＴＰ結合部位に関するこの競合結合アッセイから同定された候補を、ＰＡＫ特異性の他のキナーゼに対する選択性についてさらにスクリーニングすることができる。
【０２９４】
潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤の同定は、例えば、阻害剤候補の存在下で、ＰＡＫ活性の細胞内（in cyto）アッセイによって決定することもできる。この目的で特異的に遺伝子操作された細胞を含む、様々な細胞株および組織を使用することができる。阻害剤候補の細胞内スクリーニングでは、ＰＡＫ活性の下流効果をモニタすることによって、ＰＡＫ活性をアッセイすることができる。このような効果には、末梢アクチンマイクロスパイクの形成、および／または関連するストレスファイバーの喪失、ならびに増殖、増殖停止、分化もしくはアポトーシスなどの他の細胞応答が含まれるが、それらに限定されない。例えば、Ｚｈａｏら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１８：２１５３参照。例えば、ＰＡＫ酵母アッセイでは、酵母細胞は、普通はグルコース培地中で増殖する。しかしガラクトースに曝露すると、細胞内ＰＡＫ発現が誘導され、酵母細胞が死滅する。ＰＡＫ活性を阻害する候補化合物は、ＰＡＫ活性化により酵母細胞が死滅するのを防止する能力によって同定される。
【０２９５】
あるいは、ＰＡＫの下流標的のＰＡＫ媒介性リン酸化は、細胞系アッセイにおいて、最初に様々な細胞株または組織をＰＡＫ阻害剤候補で処理し、その後、細胞を溶解し、ＰＡＫ媒介事象を検出することによって観測することができる。この実験で使用される細胞株には、この目的で特異的に遺伝子操作された細胞が含まれ得る。ＰＡＫ媒介事象には、下流ＰＡＫメディエーターのＰＡＫ媒介リン酸化が含まれるが、それに限定されない。例えば、下流ＰＡＫメディエーターのリン酸化は、リン酸化ＰＡＫメディエーターを特異的に認識するが、非リン酸化形態は認識しない抗体を使用して検出することができる。これらの抗体は、文献に記載されており、キナーゼをスクリーニングする研究で広範に使用されている。ある場合には、ＥＧＦまたはスフィンゴシンで刺激を与えられたＨｅＬａ細胞の処理後に、ホスホＬＩＭＫ抗体を使用して、下流ＰＡＫシグナル伝達事象を検出する。
【０２９６】
潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤の同定は、例えば、遺伝子導入動物を含む動物モデルを使用するインビボアッセイによって決定することもでき、これらの遺伝子導入動物は、特定の欠損を有するか、または生物内の様々な細胞に到達しかつ／もしくは影響を及ぼす候補物質の能力を測定するのに使用できるマーカーを担持するように遺伝子操作されている。例えば、ＤＩＳＣ１ノックアウトマウスは、樹状突起スパインの数が増大し、長く未成熟なスパインが大量に存在していることによって、シナプス可塑性および挙動に欠損が生じている。したがって、ＰＡＫ阻害剤の同定は、候補をＤＩＳＣ１ノックアウトマウスに投与し、ＰＡＫ阻害の読み出し情報としてシナプス可塑性および挙動の欠損の逆転を観測することを含み得る。
【０２９７】
例えば、脆弱Ｘ精神遅滞１（ＦＭＲ１）ノックアウトマウスは、樹状突起スパインの数が増大し、長く未成熟なスパインが大量に存在していることによって、シナプス可塑性および挙動に欠損が生じている。例えば、Ｃｏｍｅｒｙら、（１９９７）ＴＲｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４：５４０１〜０４参照。ＰＡＫは、ＦＭＲ１遺伝子の下流エフェクターなので、内因性ＰＡＫ活性を阻害するＰＡＫのドミナントネガティブトランスジーンを使用すると、欠損は逆転する。Ｈａｙａｓｈｉら（２００７）ＴＲｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０４：１１４８９〜９４参照。したがって、ＰＡＫ阻害剤の同定は、ＦＭＲ１ノックアウトマウスの候補に投与し、ＰＡＫ阻害の読み出し情報としてシナプス可塑性および挙動の欠損の逆転を観測することを含み得る。
【０２９８】
例えば、アルツハイマー病に適した動物モデルは、ＡＰＰの「スウェーデン」変異（ＡＰＰｓｗｅ）のトランスジーン、家族性／早期発症型ＡＤに見出されるプレセニリン１およびプレセニリン２の変異体形態を発現するトランスジーンを含む、ヒト変異遺伝子のノックインまたはトランスジーンである。したがって、ＰＡＫ阻害剤の同定は、候補をノックイン動物に投与し、ＰＡＫ阻害の読み出し情報としてシナプス可塑性および挙動の欠損の逆転を観測することを含み得る。
【０２９９】
動物への候補の投与は、限定されるものではないが経口、経鼻、口腔内頬側および／または局所投与を含む、任意の臨床的または非臨床的経路を介して行われる。さらにまたはあるいは、投与は、気管内への点滴、気管支への点滴、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、吸入および／または静脈内注射で行うことができる。
【０３００】
スパインの形態変化は、任意の適切な方法を使用して、例えば３Ｄおよび／または４Ｄリアルタイム双方向性画像化および可視化を使用することによって検出される。ある場合には、Ｉｍａｒｉｓ製品一式（Ｂｉｔｐｌａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから利用可能）によって、共焦点および広視野顕微鏡データから得た３Ｄおよび４Ｄ顕微鏡データセットの可視化、セグメンテーションおよび解釈のための機能を提供する。
【実施例】
【０３０１】
以下の特定の実施例は、単に例示的であり、いかなる方式でも本開示の残りを限定しないと解釈されるべきである。
【０３０２】
実施例では、別段の指定がない限り、すべての合成化学を標準の実験用ガラス製品で実施した。市販の試薬を、受け取ったまま使用した。
【０３０３】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ａを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０シングル四重極質量分析計、陽および陰イオンの交互スキャンで実施した。（ＡＮ／Ｂ）
【０３０４】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｂを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ａシングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（Ｎ）
【０３０５】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｃを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９４６Ｄシングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（ＡＹ）
【０３０６】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｄを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０シングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（ＡＳ／Ｆ）
【０３０７】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｅを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９４６Ａシングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（ＡＸ）
【０３０８】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｆを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９４６Ａシングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（Ｉ／Ｅ／Ｗ）
【０３０９】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｇを、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＢシステムにより、可変波長検出器およびＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０１０ＥＶシングル四重極質量分析計、正イオンスキャンで実施した。（Ｒ）
【０３１０】
保持時間を、抽出２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。１Ｈ  ＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−４００で４００ＭＨｚにおいて実施した。マイクロ波反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで、加熱時間および圧力を制御する計器ソフトウェアを使用して実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、手作業で実施した。
【０３１１】
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：分取ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ１５２５／２４８７により、２２０ｎｍにおけるＵＶ検出および手作業による収集で実施した。
ＨＰＬＣカラム：ＡＳＢ−Ｃ１８  ２１．２×１５０ｍｍ。
ＨＰＬＣ勾配：２５ｍＬ／分（０．０１％ＨＣＬ）水：アセトニトリル。勾配形状を個々の分離について最適化した。
【０３１２】
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２１．２×１５０ｍｍ。
ＨＰＬＣ勾配：２５ｍＬ／分（０．１％ＦＡ）水：アセトニトリル。勾配形状を個々の分離について最適化した。
【０３１３】
実施例１：６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−２−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５）の合成
2015501786.tif 000073
【０３１４】
ステップ１：３−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−１−アミン（２）の合成
ＴＭＳＣｌ（３．２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−１−プロパノール（１．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．４２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、１ｍｏｌ％）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に１５℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトでろ過し、濃縮して、化合物２（２．６３ｇ、８９％）を黄色液体として得た。
【０３１５】
ステップ２：６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−２−（（３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４）の合成
２−クロロ−６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン３（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン−１−アミン（０．３６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）２、およびＥｔ３Ｎ（１２２ｍｇ、１．２１ｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中混合物を、還流状態で１８時間撹拌した。反応が終了するまで、反応をＬＣＭＳによってモニタした。この混合物を蒸発させて、４（０．５ｇ）を黄色固体として得た。化合物を、次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
ステップ３：６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−２−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５）の合成
調製用のＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｎ）を、化合物４（０．５ｇ、粗生成物）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に滴下添加した。混合物をＮ２下で一晩撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５（１０７ｍｇ）を得た。LCMS m/z 451.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37-8.35 (br, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 4.33 (br, 2H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.76-1.70 (br, 2H), 1.24-1.20 (t, 3H).
【０３１７】
適切なフェニルアセテート、アルデヒドおよびアミンを用い、実施例１に記載した方法を用いて、表１中の化合物を合成した。通常、分取ＨＰＬＣにより精製した後に、化合物を得た。
2015501786.tif 000074
2015501786.tif 000075
【０３１８】
生物学的実施例
実施例２：インビトロＰＡＫ阻害アッセイ
アッセイ条件
化合物を、ウェル中１％ＤＭＳＯ（最終）でスクリーニングする。１０の滴定点ごとに、３倍連続希釈を実施する。すべてのペプチド／キナーゼ混合物を、適切なキナーゼ緩衝液で２×使用濃度に希釈する。
【０３１９】
キナーゼ特異的アッセイの条件
ＰＡＫ１
２×ＰＡＫ１／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１９混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製する。最終的なキナーゼ反応物１０μＬは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中、２．７１〜３０．８ｎｇのＰＡＫ１および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ１９からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベーションした後、発光試薬Ａの１：１２８希釈物５μＬを添加する。
【０３２０】
ＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）
２×ＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製する。最終的なキナーゼ反応物１０μＬは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中、０．２９〜６ｎｇのＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベーションした後、発光試薬Ａの１：２５６希釈物５μＬを添加する。
【０３２１】
ＰＡＫ３
２×ＰＡＫ３／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製する。最終的なキナーゼ反応物１０μＬは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中、２．２５〜２２ｎｇのＰＡＫ３および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベーションした後、発光試薬Ａの１：２５６希釈物５μＬを添加する。
【０３２２】
ＰＡＫ４
２×ＰＡＫ４／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製する。最終的なキナーゼ反応物１０μＬは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中、０．１〜０．７５ｎｇのＰＡＫ４および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベーションした後、発光試薬Ａの１：２５６希釈物５μＬを添加する。
【０３２３】
アッセイ対照
以下の対照を、各個々のキナーゼに対して生成し、そのキナーゼと同じプレート上に置く。
【０３２４】
０％リン酸化対照（１００％阻害対照）
最大発光比を、ＡＴＰを含有しておらず、したがってキナーゼ活性を示さない０％リン酸化対照（１００％阻害対照）によって確立する。この対照では、発光反応においてペプチドが１００％切断される。
【０３２５】
１００％リン酸化対照
ペプチド基質と同じ配列の合成リン酸化ペプチドからなる１００％リン酸化対照を設計して、リン酸化の割合（％）を算出できるようにする。
【０３２６】
この対照では、発光反応において非常に少ない割合（％）のペプチドが切断される。
【０３２７】
０％リン酸化対照および１００％リン酸化対照によって、特異的な反応ウェル中で達成されたリン酸化の割合（％）を算出することができる。対照ウェルは、任意のキナーゼ阻害剤を含んでいない。
【０３２８】
０％阻害対照
スクリーニングにおける最小発光比は、活性なキナーゼを含有する０％阻害対照によって確立される。この対照は、キナーゼ反応中に１０〜５０％＊のリン酸化ペプチドが生成されるように設計される。
【０３２９】
公知の阻害剤
公知の阻害剤対照の１０の滴定点による標準曲線を、各個々のキナーゼに対して、そのキナーゼと同じプレート上で得、既に決定されている予測ＩＣ５０範囲内で、そのキナーゼが確実に阻害されるようにする。
【０３３０】
以下の対照を、アッセイした試験化合物の各濃度ごとに調製する。
【０３３１】
発光反応干渉
発光反応干渉を、ＡＴＰを含有していない試験化合物の対照ウェルと、０％リン酸化対照（試験化合物を含有していない）を比較することによって確立する。非干渉化合物の予測値は、１００％になるはずである。９０％〜１１０％以外の任意の値にフラグを設定する。
【０３３２】
試験化合物の蛍光干渉
試験化合物の蛍光干渉は、キナーゼ／ペプチド混合物を含有していない試験化合物の対照ウェル（ゼロペプチド対照）と、０％阻害対照を比較することによって決定する。非蛍光化合物の予測値は、０％になるはずである。２０％超の任意の値にフラグを設定する。
【０３３３】
アッセイプロトコル
Ｃｏｒｎｉｎｇ製バーコード化少量ＮＢＳ、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７６）
１．以下の溶液を３８４ウェルプレート中のウェルに添加する：
４×試験化合物２．５μＬまたは（１００×試験化合物１００ｎＬと、キナーゼ緩衝液２．４μＬ）
２×ペプチド／キナーゼ（ＰＡＫ）混合物５μＬ
４×ＡＴＰ溶液２．５μＬ
２．プレートを３０秒間振とうする
３．ＰＡＫキナーゼ反応物を室温で６０分間インキュベートする
４．発光試薬溶液５μＬを各ウェルに添加する
５．プレートを３０秒間振とうする
６．発光反応物を６０分間インキュベートする
７．蛍光プレートリーダーを使用して蛍光を決定する
８．蛍光データを分析する
【０３３４】
データ分析
以下の等式を、データ点の各組に対して使用する。
2015501786.tif 000076
ＦＩ＝蛍光強度
Ｃ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光シグナル
Ｃ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光シグナル
Ｆ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光シグナル
Ｆ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光シグナル
ＤＲＩ＝発光反応干渉
ＴＣＦＩ＝試験化合物の蛍光干渉
【０３３５】
グラフ化ソフトウェア
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キナーゼプロファイリングサービスでは、ＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔを使用する。用量反応曲線は、モデル番号２０５（Ｓ字型用量反応モデル）に適合する曲線である。曲線の底部が−２０％〜２０％阻害の間に適合しない場合、０％阻害に設定する。曲線の最上部が７０％〜１３０％阻害に適合しない場合、１００％阻害に設定する。
【０３３６】
キナーゼのＡＴＰ  Ｋｍ、Ｂｉｎおよび阻害剤を検証する表
以下の表は、各キナーゼに関する明細とデータを示す。各キナーゼの公知の阻害剤による典型的なＩＣ５０値を、ＡＴＰ  Ｋｍ  ａｐｐに最も近いＡＴＰ  ｂｉｎにおいて決定した。
2015501786.tif 000077
表：ＰＡＫ阻害ＩＣ５０
2015501786.tif 000078
Ａ、ＩＣ５０＜５０ｎＭ；Ｂ、５０ｎＭ≦ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０＜５μＭ；Ｄ、ＩＣ５０≧５μＭ
【０３３７】
実施例３：追加のインビトロＰＡＫ阻害アッセイ
類似のインビトロＰＡＫ１およびＰＡＫ４阻害アッセイを、脆弱Ｘ症候群の治療用の化合物により、１０ｕＭおよび１ｍＭのＡＴＰ濃度の下で実施した。結果を以下の表に一覧にする。
2015501786.tif 000079
2015501786.tif 000080
2015501786.tif 000081
2015501786.tif 000082
2015501786.tif 000083
2015501786.tif 000084
2015501786.tif 000085
2015501786.tif 000086
2015501786.tif 000087
Ａ、ＩＣ５０＜５０ｎＭ；Ｂ、５０ｎＭ≦ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０＜５μＭ；Ｄ、ＩＣ５０≧５μＭ
【０３３８】
実施例４：インビトロｐ−ＰＡＫ１（Ｓ１４４）およびｐ−ＭＥＫ１（Ｓ２９８）細胞アッセイ
脆弱Ｘ症候群治療用の化合物のいくつかを、ｐ−ＰＡＫ１（Ｓ１４４）およびｐ−ＭＥＫ１（Ｓ２９８）のインビトロ細胞ＨＴＲＦアッセイにかける。細胞株はＲＴ４−Ｄ６Ｐ２Ｔである。ＨＴＲＦアッセイキットは、Ｃｉｓｂｉｏ、１３５  Ｓｏｕｔｈ  Ｒｏａｄ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ  ０１７３０、ＵＳＡから得られる。結果を以下の表に一覧にする。
2015501786.tif 000088
2015501786.tif 000089
2015501786.tif 000090
2015501786.tif 000091
Ａ、ＩＣ５０＜５０ｎＭ；Ｂ、５０ｎＭ≦ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０＜５μＭ；Ｄ、ＩＣ５０≧５μＭ
【０３３９】
実施例５：本明細書に開示のＰＡＫ阻害剤化合物で処置した二重遺伝子導入ＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスにおける樹状突起スパインの可塑性のインビボモニタリング
以下の実験では、樹状突起スパインの可塑性を、本明細書に開示の化合物またはプラセボで処置した二重遺伝子導入ＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスにおいて、二光子レーザー走査顕微鏡（ＴＰＬＳＭ）によってインビボで直接モニタする。皮層ニューロン５つのサブセットにおいてＧＦＰを発現するマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）（Ｆｅｎｇら、２０００、Ｎｅｕｒｏｎ  ２８：４１〜５１に記載の遺伝子導入株ＧＦＰ−Ｍ）を、ＤＮ−ＤＩＳＣ１  Ｃ５７ＢＬ／６ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスと交配させて（Ｈｉｋｉｄａら（２００７）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０４（３６）：１４５０１〜１４５０６）、ヘテロ接合性遺伝子導入マウスを得、それを次に交配させて、この研究で使用するホモ接合性二重遺伝子導入ＧＦＰＭ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスを得る。
【０３４０】
日齢２８〜６１日のＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１動物を、アベルチン（１６μｌ／体重１ｇ；Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して麻酔する。頭蓋骨を曝露し、こすり洗い、エタノールで清浄にする。一次視覚野、体性感覚野、聴覚野および運動皮質野を、定位座標に基づいて同定し、それらの位置をトレーサ注射で確認する（以下参照）。
【０３４１】
長期間画像化実験をＰ４０で開始する。Ｇｒｕｔｚｅｎｄｌｅｒら（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ、４２０：８１２〜８１６に記載の通り、頭蓋骨を画像化領域にわたって薄くする。小さい金属棒を頭蓋骨に固定する。次に、画像化中に安定にするために、顕微鏡ステージに直接結合したプレートに、その金属棒を差し込む。様々な画像化セッション中、その金属棒によって頭部の角度および位置を維持することもできる。画像化セッションが終了したら、動物を縫合し、ケージに戻す。次に、Ｐ４０で既に画像化した動物３０匹を、１％糖液を投与される対照群（１日１回強制経口投与）と、０．１％ＤＭＳＯ中、本明細書に開示の化合物を投与される治療群（１日１回強制経口投与、１ｍｇ／ｋｇ）に分ける。その後の画像化セッション中（Ｐ４５、Ｐ５０、Ｐ５５またはＰ７０において）、動物を再び麻酔し、頭蓋骨を再度薄くする。同じ画像化領域を、血管パターンおよび肉眼的樹状突起パターンに基づいて同定すると、この期間にわたって一般に安定なままである。
【０３４２】
最終画像化セッションの最後に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４に結合したコレラ毒素サブユニットＢを、画像化領域近くに注射して、固定後の画像化細胞および皮質領域の同定を容易にする。マウスに、パラホルムアルデヒドを経心的に灌流させ固定し、冠状切断して、画像化細胞の位置を検証する。次に、切片を緩衝液と共にのせ、カバーガラスをのせ、密封する。画像を、Ｆｌｕｏｖｉｅｗ共焦点顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を使用して収集する。
【０３４３】
インビボ二光子画像化では、二光子レーザー走査型顕微鏡を、Ｍａｊｅｗｓｋａら（２０００）、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ、４４１：３９８〜４０８に記載の通り使用する。顕微鏡は、改変型Ｆｌｕｏｖｉｅｗ共焦点走査ヘッド（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ）および１０Ｗ固体レーザー供給源（Ｍｉｌｌｅｎｉａ；Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ）から８０ＭＨｚで波長９２０ｎｍの１００ｆｓパルスを出力するチタン／硫黄レーザー（Ｔｓｕｎａｍｉ；Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）からなっている。蛍光を、光電子増倍管（ＨＣ１２５−０２；日本、静岡県浜松）を全野検出モードで使用して検出する。最初に、視覚野上の開頭部を全野蛍光照明の下で特定し、表在性樹状突起がある領域を、２０×０．９５開口数レンズ（ＩＲ２；Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ）を使用して特定する。さらに、有棘樹状突起を、デジタルズーム（７〜１０×）下で二光子画像化を使用して同定し、軟膜表面の５０〜２００μｍ下のスパインを研究する。画像の取得は、Ｆｌｕｏｖｉｅｗソフトウェアを使用して行う。運動性の測定では、０．５〜１μｍ離してＺスタックを撮り、５分ごとに２時間かけて取得する。シナプス代謝回転実験では、樹状突起および軸索のＺスタックをＰ４０で取得し、次にＰ５０またはＰ７０で再度取得する。層１〜３に位置する樹状突起および軸索を研究する。この研究で使用したマウスの層５および層６の両方のニューロンが標識されているが、軟膜表面に近い層５のニューロンだけで、鮮明な尖端樹状突起画像が得られる。したがってデータは、表皮層における層５のニューロンおよび軸索の尖端房状分枝（apical tuft）上のスパインから得られるものである。
【０３４４】
画像を、Ｍａｔｌａｂ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）に送信し、それによって画質向上および時系列のアライメントのための特注アルゴリズムを使用して処理する。運動性測定（Ｍａｊｅｗｓｋａら（２００３）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１００：１６０２４〜１６０２９参照）では、スパインを、５〜３０の個々の画像を含む二次元投影で分析する。したがってｚ軸次元の運動は分析されない。スパイン運動性は、単位時間当たりの長さの平均変化（１分当たりのマイクロメータ）と定義される。突出の起点からその先端までの長さを測定する。スパインの位置を、異なる日に画像化して比較する。スパインの元の位置から側方に０．５μｍ超離れているスパインは、異なるスパインとみなされる。安定なスパインの値は、画像化の２日目に存在している元のスパイン集団の割合（％）と定義される。すべての画像化セッションにおいて高い信号対ノイズ比を示す領域だけが、分析できるとみなされる。動物の年齢および皮質感覚野に関して、盲検法で分析を実施する。次に、スパインの運動性（例えば、スパイン代謝回転）、形態および密度を、対照群と治療群で比較する。本明細書に開示の化合物による治療は、未処置の対照動物で観測されるよりも、スパインの形態の欠損を修復すると予測される。
【０３４５】
実施例６：医薬組成物
実施例６ａ：非経口組成物
注射投与に適した非経口薬剤組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物の水溶性塩１００ｍｇを、ＤＭＳＯに溶解し、次に０．９％滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射投与に適した単位剤形に組み込む。
【０３４６】
実施例６ｂ：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを、デンプン７５０ｍｇと混合する。混合物を、経口投与に適した、例えば硬質ゼラチンカプセルの経口投与単位に組み込む。
【０３４７】
実施例６ｃ：舌下（硬質ロゼンジ剤）組成物
硬質ロゼンジ剤などの口腔内頬側送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを粉糖４２０ｍｇと混合し、トウモロコシシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、およびミント抽出物０．４２ｍＬと混合する。混合物を穏やかにブレンドし、鋳型に注いで、口腔内頬側投与に適したロゼンジ剤を形成する。
【０３４８】
実施例６ｄ：急速崩壊舌下錠
急速崩壊舌下錠を、４８．５重量％の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物、４４．５重量％の微結晶性セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する（ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００６；７（２）：Ｅ４１）。圧縮錠剤の総重量は、１５０ｍｇに維持される。先の量の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物を、全量の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、および先の量の３分の２の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と、三次元手動ミキサー（Ｉｎｖｅｒｓｉｎａ（登録商標）、Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧ、スイス）によって４．５分間混合することによって、製剤を調製する。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）のすべておよび先の量の残りの３分の１のＬ−ＨＰＣを、混合が終了する３０秒前に添加する。
【０３４９】
実施例６ｅ：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇおよび０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達装置に組み込む。
【０３５０】
実施例６ｆ：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを、メチルセルロース（１５００ｍＰａ）２．５ｇ、メチルパラベン（methylparapen）１００ｍｇ、グリセリン５ｇおよび精製水１００ｍＬと混合する。次に、得られたゲル混合物を、直腸投与に適したシリンジなどの直腸送達装置に組み込む。
【０３５１】
実施例６ｇ：局所ゲル組成物
医薬品用の局所ゲル組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬおよび精製アルコールＵＳＰ１００ｍＬと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
【０３５２】
実施例６ｈ：点眼用溶液組成物
医薬品用の点眼用溶液組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中ＮａＣｌ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用してろ過する。次に、得られた等張溶液を、点眼投与に適した点眼容器などの点眼用送達装置に組み込む。
【０３５３】
実施例６ｉ：鼻腔用スプレー溶液
医薬品用の鼻腔用スプレー溶液を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１０ｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。溶液を、各適用ごとにスプレー１００μｌを送達するように設計された経鼻投与装置に入れる。
【０３５４】
本開示のいくつかの実施形態を、本明細書に示し記載してきたが、このような実施形態は、例示のためだけに提供される。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法および構造ならびにそれらの等価物も包含するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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