(57)【要約】セレコキシブ誘導体を含む薬学的組成物の投与による、被験体の細菌感染の処置方法を記載する。本化合物は、マクロファージ内で成長することができる細菌（Ｍｙｏｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓなど）による感染の処置に特に有用である。いくつかの実施形態では、細菌感染は、マクロファージ内で成長することができる細菌による感染である。別の実施形態では、細菌は、マイコバクテリウム属の細菌である。本方法はまた、多剤耐性結核の処置に有用であり得る。
2015527340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の細菌感染を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物：
【化５】
2015527340.tif 000018
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
ＸがＣ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ２が置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、もしくはメチルスルホンアミドメチル、またはその薬学的に許容され得る塩である）またはその薬学的に許容され得る塩を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記細菌感染がマクロファージ内で成長することができる細菌による感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細菌がマイコバクテリウム属の細菌である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細菌感染が多剤耐性結核である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物を薬学的に許容され得るキャリアと共に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
さらなる抗結核薬の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が式Ｉに従うものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２がヘテロアリール基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が式ＩＩに従うものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３がアルキルアミンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物：
【化６】
2015527340.tif 000019
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
ＸがＣ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ２が置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である）またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅであり、Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２がヘテロアリール基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物：
【化７】
2015527340.tif 000020
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、またはメチルスルホンアミドメチルである）またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅであり、Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がアルキルアミンである、請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、これらの両方が本明細書により組み込まれた２０１２年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／６７７，２５５号明細書および２０１２年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８２０，９５６号明細書に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
結核（ＴＢ）および問題は、その処置に関連する。ＴＢは、細菌Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍ．ｔｂ）に原因する主なヒト感染症の１つである。ＴＢは依然として世界的な主な公衆衛生上の問題であり、世界の人々、特に第三世界諸国の人々への深刻な脅威であり続けている。ＷＨＯによれば、２０１０年のＴＢの発症率および罹患率は、それぞれ８８０万症例および１２００万症例と推定された。ＨＩＶ陰性患者のうちの１１０万人およびＨＩＶ陽性患者のうちの３５万人を含む１４５万人が同年にＴＢで死亡した。ＨＩＶ感染は活動性ＴＢの発症リスクを増大させるので、結核およびＨＩＶの同時感染はＴＢ制御における現在の大きな課題のうちの１つである。より重要には、世界人口の１／３は潜在性ＴＢ感染を有し、これらの感染患者の１０％がその生存期間のいくつかの時点で活動性ＴＢを発症する。さらに多剤耐性（ＭＯＲ）ＴＢが流行しつつあり、ＴＢの極度薬剤耐性（ＸＯＲ）形態および完全薬剤耐性（ＴＯＲ）形態も世界的なＴＢ制御の進歩を脅かしつつある。１％のＭＯＲ−ＴＢ患者しか適切な薬物処置が行われていないと推定されており、これは、不十分な処置の結果と予想される。糖尿病などの慢性疾患の存在は、活動性ＴＢの発症リスクが３倍になることが公知である。これらの全ての状況を合わせると、特にＭＯＯＲ  ＴＢ、ＸＯＲ  ＴＢ、およびＴＯＲ  ＴＢの有効な管理のための新規の作用機構を有する新規の薬剤が差し迫って必要であることが強調される。
【０００３】
治療継続期間中に生じる耐性の発生リスクを軽減するために、抗ＴＢ薬の開発は常に単剤よりもむしろレジメンに重点が置かれている。かかるレジメンは、現在の第１選択ＴＢ薬および第２選択ＴＢ薬に対する交差耐性が証明されていない新規の作用機構を有する新規の薬剤を含むべきである。理想的な薬物の組み合わせは、Ｍ．ｔｂの感受性株および耐性株の両方に対して殺菌性を示し、Ｍ．ｔｂの種々の亜集団（特に、生残菌）に対する強力で補完的な相乗活性を有する少なくとも３つの薬物からなるべきである。この組み合わせにより、６ヶ月間〜２年間という現在の長期間よりもはるかに短い期間で安定に治癒すべきである。さらに、かかる新規の組み合わせは、抗レトロウイルス薬との薬物相互作用が制限されて現在のレジメンからのリファンピシンの除去が回避されるように、Ｍ．ｔｂおよびＨＩＶの同時感染患者の処置で有用であるべきである。しかし、複数の薬物を同時に長期間服用する必要があることは毒性を生じ、患者の服薬遵守が不十分となり得る。
【０００４】
ほぼ承認された薬物（または臨床開発の最終段階の薬物）（ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、およびリネゾリドなど）は別として、ＴＢの臨床試験の異なる相におよそ１１種の化合物が存在する。これらの化合物は以下である：ＰＡ−８２４（ニトロイミダゾール）、ＯＰＣ−６７６８３（ニトロイミダゾール）、ＰＮＵ−１００４８０（オキサゾリジノン）、ＡＺＤ５８４７（オキサゾリジノン）、ＳＱ６０９（ジアミン誘導体）、ＳＱ１０９（ジアミン誘導体）、ＤＣ−１５９ａ（フルオロキノロン）、ＴＭＣ２０７（ジアリールキノリン）、ＢＴＺ０４３（ニトロフェニル誘導体）、ＤＮＢ１（ニトロフェニル誘導体）、およびＢＤＭ３１３４３（オキサジアゾール誘導体）。これらの化合物のうちのいくつかの新規の標的も同定されている。注目すべき最も期待できる抗ＴＢ薬化合物（ＴＭＣ２０７）はマイコバクテリアＡＴＰシンターゼインヒビターであることが見出され、この標的はこの提案に記載のアプローチを使用して見出された。したがって、新規の抗ＴＢ薬の開発ストラテジーは、ＴＢ薬レジメンの既存のパイプラインを今にも活気づけそうである。しかし、世界的な薬物ＴＢパイプラインは、限定された範囲で進行しているが、特に薬物耐性ＴＢに有効な新規で治療期間が短く安全な薬物を提供することに関する未だ対処されていない処置のニーズに取り組むには依然として非常に不十分である。
【０００５】
薬物スクリーニング手順。最近の生化学および遺伝学の進歩により、標的ベースのアプローチによる薬物分子のスクリーニングが得られている。しかし、このアプローチは、一般に抗菌創薬領域でほとんど成功していない。細菌複製の標的の本質的性質は必要条件であり得るがその薬物利用可能性が確実にあるわけではなく、多数の本質的標的について薬物のような性質を有する特異的インヒビターを同定することは可能ではなかった。例えば、イソクエン酸リアーゼ（マウスにおけるマイコバクテリアの細胞内成長およびその長期持続に不可欠であることが見出されている重要なグリオキシル酸短路回路酵素）のインヒビターの同定のためのいくつかの高処理スクリーニングプロジェクトは、この標的の薬物利用可能性の欠如によって中断された。全く欠点がないわけではないが、全細菌細胞ベースの表現型スクリーニングアプローチは、新規の薬物候補を同定するためのより首尾の良い戦略であることが証明されている。かかる戦略は、薬物標的の細菌細胞中の１つまたは複数の構成要素との総合的相互作用の可能性を認識し、生理学的により関連する様式でその本質を定義する。ホールセルスクリーニングアプローチを使用した最近の成功例の１つは、強力な新規のＴＢ薬候補ジアリールキノリン（ＴＭＣ２０７）の同定である。
【０００６】
抗ＴＢ薬のスクリーニングは、抗菌標的のみをベースとする化合物ライブラリーに制限されるべきではないが、むしろ、首尾の良い薬物レジメンの作製のためには真核生物標的または哺乳動物の標的をベースとした他のライブラリークラスに拡大すべきである。例えば、２つの抗精神病薬分子であるフェノチアジンおよびジアリールキノリン（ＴＭＣ２０７）は、再度設定したスクリーニングの際に強力な抗ＴＢ活性を有することが示されている。癌照射療法で用いる潜在的な放射線感作薬として調査されていた二環式ニトロイミダゾフラン化合物ＰＡ−８２４は、後にｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルおよびｉｎ  ｖｉｖｏモデルの両方で抗ＴＢ活性を示すことが見出された。いくつかの必要なＴＢ薬候補が同定されたが、この処置が困難な疾患の処置で用いるさらなる薬物の同定が依然として必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明者らは、抗菌薬としての哺乳動物標的指向性小分子の可能性を調査した。現在、一般に現在の臨床開発下での薬物候補の約２０〜３０％がプロテインキナーゼインヒビターであると推定される。ＯＳＵ−０３０１２はプロテインキナーゼインヒビターであり、且つ強力な抗癌薬候補である。特徴的な骨格を有する関連小分子集団を調製し、新規に開発されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物発光アッセイを使用してその活性についてスクリーニングされている。薬物候補の同定を補助するためにホールセル表現型スクリーニングアプローチも使用されている。
【０００８】
治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物：
【化１】
2015527340.tif 000003
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；ＸがＣ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、Ｒ２が置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、またはメチルスルホンアミドメチル、またはその薬学的に許容され得る塩である）またはその薬学的に許容され得る塩を被験体に投与する工程を含む、被験体の細菌感染を処置する方法を本明細書中に記載する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、細菌感染は、マクロファージ内で成長することができる細菌による感染である。別の実施形態では、細菌は、マイコバクテリウム属の細菌である。本方法はまた、多剤耐性結核の処置に有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＯＳＵ−０３０１２関連誘導体の抗マイコバクテリア活性を示す棒グラフを提供する。
【００１１】
【図２】図２は、細菌発光アッセイによって評価したＣｐｄ２由来の第１世代化合物の抗マイコバクテリア活性を示す線グラフを提供する。
【００１２】
【図３】図３ａは、Ｃｐｄ２−２４の毒性の低下を示す棒グラフを提供し、図３ｂは、マクロファージ内Ｍ．ｔｂ成長を阻害する能力がより高いことを示す線グラフである。
【００１３】
【図４】図４は、濃度が５μＭのｃｐｄ２−２４誘導体化合物ｃｐｄ２−２４−１〜ｃｐｄ２−２４−８の７２時間にわたるＭ．ｔｂに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗マイコバクテリア活性を示すグラフを提供する（４ａ、全８種の化合物；４ｂ、４種の選択された強力な化合物）。
【００１４】
【図５】図５は、濃度が５μＭのトリアゾールベースの誘導体化合物ＳＢＳ−Ｔｒ−１〜ＳＢＳ−Ｔｒ−９の７２時間にわたるＭ．ｔｂに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗マイコバクテリア活性を示すグラフを提供する（５ａ、全９種の化合物；５ｂ、３種の選択された強力な化合物＋ｃｐｄ２−２４−５）。
【００１５】
【図６】図６は、濃度が５μＭのさらなるｃｐｄ２−２４由来の化合物およびトリアゾールベースの誘導体化合物の７２時間にわたるＭ．ｔｂに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗マイコバクテリア活性を示すグラフを提供する。図６ａは新規のＴｒベースの化合物Ｔｒ−１２〜Ｔｒ−２０の生物活性を示し、図６ｂは４つのさらなる新規の化合物によるＭ．ｔｂ成長阻害を示す。
【００１６】
【図７】図７は、濃度が５μＭのさらなるｃｐｄ２−２４由来の化合物およびトリアゾールベースの誘導体化合物の７２時間にわたるＭ．ｔｂに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗マイコバクテリア活性を示すグラフを提供する。図７ａはｃｐｄ２−２４−１４−１６、Ｔｒ−１７、およびＴｒベースの化合物Ｔｒ−２１〜Ｔｒ−２７の生物活性を示し、図６ｂはＤＭＳＯコントロールと比較した３つのさらなる新規の化合物によるＭ．ｔｂ成長阻害を示す。
【００１７】
【図８】図８は、本明細書中に記載のセレコキシブ誘導体の基本構造の合成における工程を示すスキームを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中に記載の専門用語は実施形態の説明のみを目的とし、概して本発明を制限すると解釈すべきではない。本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上禁忌でないかぎり、その複数形を含む。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、用語「有機基」を、脂肪族基、環状基、または脂肪族基と環状基との組み合わせに分類される炭化水素基（例えば、アルカリル基およびアラルキル基）を意味するために使用する。アルカリル基は、構造の残部に介在アルキル基が結合したアリール基であるのに対して、アラルキル基は、構造に直接結合するが、構造に結合した１つまたは複数のさらなるアルキル基を含むアリール基である。本発明の文脈では、本発明のセレコキシブ誘導体に適切な有機基は、セレコキシブ誘導体の抗菌活性に干渉しない有機基である。本発明の文脈では、用語「脂肪族基」は、飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。この用語を、例えば、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含めるために使用する。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、および接頭辞「ａｌｋ−」は、直鎖基および分岐鎖基を含む。他で規定しない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、総数は最多で１０炭素原子、最多で８炭素原子、最多で６炭素原子、または最多で４炭素原子を有する。４個または４個より少ない炭素原子を含むアルキル基を、低級アルキル基ともいうことができる。アルキル基を、アルキル基が含む炭素原子数によって言及することもできる（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）。
【００２１】
シクロアルキルは、本明細書中で使用する場合、環構造を形成するアルキル基（すなわち、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）をいう。環状基は、単環または多環であり得、好ましくは、３〜１０個の環炭素原子を有する。シクロアルキル基は、４個または４個より少ない炭素原子を含むアルキル基を介して主構造に結合することができる。例示的な環状基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが含まれる。
【００２２】
他で規定しない限り、「アルキレン」および「アルケニレン」は、上記定義の「アルキル」基および「アルケニル」基の２価の形態である。用語「アルキレニル」および「アルケニレニル」を、「アルキレン」および「アルケニレン」をそれぞれ置換した場合に使用する。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合したアルキレン部分を含む。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン原子に置換された基（全フッ素置換基が含まれる）を含む。これは、接頭辞「ハロ−」を含む他の基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチルおよびトリフルオロメチルなどである。ハロ部分には、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素が含まれる。
【００２４】
用語「アリール」には、本明細書中で使用する場合、炭素環式芳香環または炭素環式芳香環系が含まれる。アリール基は、単一の芳香環、複数の個別の芳香環、または縮合芳香環系を含むことができる。炭素環式芳香環はヘテロ原子を含まない。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルが含まれる。アリール基は、置換または非置換であり得る。
【００２５】
他で示さない限り、用語「ヘテロ原子」は、Ｏ原子、Ｓ原子、またはＮ原子をいう。用語「ヘテロアリール」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香環または芳香環系が含まれる。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」には、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、および／またはＮを含む環または環系が含まれる。適切なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルなどが含まれる。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む非芳香環をいう。ヘテロシクロアルキル基の例には、アジリジニル基、ピロリジニル基、ピロリジノ基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、テトラヒドロピラニル基、およびピラニル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であり得るか、１つまたは２つ適切な置換基に置換されていても良い。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環または二環、より好ましくは、単環であり、この環は２〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書中で（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
【００２７】
基が本明細書中に記載の任意の式またはスキームで１回を超えて存在する場合、各基（または置換基）は、明確に記載されているかどうかと無関係に、独立して選択される。例えば、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２について、各Ｒ基は独立して選択される。
【００２８】
本出願を通して使用される一定の専門用語の考察および記述を簡潔にするための手段として、用語「基」および「部分」を、置換を許容するか、置換することができる化学種とそのように置換することを許容しないかそのように置換することができない化学種とを区別するために使用する。したがって、用語「基」を化学置換基を説明するために使用する場合、記載される化学物質は、非置換基および１つまたは複数の非ペルオキシＯ、Ｎ、Ｓ、もしくはＦ置換基または他の従来の置換基（メチル基など）を有する基を含む。用語「部分」を化合物または化学置換基を説明するために使用する場合、たった１つの非置換化学物質を含むことを意図する。例えば、句「アルキル基」は、純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基（メチル、エチル、プロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルなど）だけでなく、当該分野で公知のさらなる置換基（ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシルなど）を保有するアルキル置換基も含むことが意図される。したがって、「アルキル基」には、エーテル基、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルなどが含まれる。他方では、句「アルキル部分」は、純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基（メチル、エチル、プロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルなど）のみを含むことに制限される。
【００２９】
基上で任意選択的に置換することができるさらなる置換基を、以下にさらに定義する。
【００３０】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立してアミノ置換基（アミノ基については定義のとおりである）である）。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ置換基（例えば、水素またはＣ１〜７アルキル基）である）。アミノ基の例には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および-ＮＨＰｈが含まれるが、これらに限定されない。環状アミノ基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリノ、およびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒ１は、アミド置換基、例えば、水素またはＣ１〜７アルキル基）である）。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれるが、これらに限定されない。アシルアミド基を置換することができる（例えば、アシルアミド基は、式−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｘ−ＮＨ２（式中、ｘは１〜４の整数である）を有するアミン置換アシルアミド基であり得る）。
【００３３】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アミノ置換基（アミノ基については定義のとおりである）であり、Ｒ１はウレイド置換基（例えば、水素またはＣ１〜７アルキル基）である）。ウレイド基の例には、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
スルホニル（スルホン）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒはスルホン置換基（例えば、Ｃ１〜７アルキル基またはＣ５〜２０アリール基）である）。スルホン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、および４−メチルフェニルスルホニル（トシル）が含まれるが、これらに限定されない。スルホン置換基は、いくつかの場合、上記定義のアミノ基であり得る。これらの基を、「アミノスルホニル」基と命名することができる。
【００３５】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒ１はアミノ置換基（アミノ基については定義のとおりである）であり、Ｒはスルホンアミノ置換基（例えば、Ｃ１〜７アルキル基またはＣ５〜２０アリール基）である）。スルホンアミノ基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｈ、および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明は、任意のその薬学的に許容され得る形態（異性体（例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体）、互変異性体、塩、溶媒和物、多形、およびプロドラッグなどが含まれる）の本明細書中に記載の化合物を含む。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明は、特に、化合物の鏡像異性体および鏡像異性体のラセミ混合物のそれぞれを含む。用語「化合物」には、明示するかどうかに無関係に（時折であるが、「塩」と明示する）、任意のまたは全てのかかる形態が含まれると理解すべきである。
【００３７】
「処置する」、「処置すること」、および「処置」などは、本明細書中で使用する場合、結核感染などの容態または疾患に罹患した被験体に利益を与える任意の作用（少なくとも１つの症状の軽減または抑制による容態の改善、疾患の進行の遅延、疾患の発症の防止または遅延などが含まれる）をいう。
【００３８】
防止は、本明細書中で使用する場合、結核感染などの容態または疾患に罹患するリスクのある被験体に利益を与える任意の作用（感染の回避または感染した場合の疾患の１つまたは複数の症状の軽減が含まれる）をいう。
【００３９】
マクロファージ細胞は、本明細書中で使用する場合、先天性免疫系の免疫細胞をいい、マクロファージ、マクロファージ様細胞、およびマクロファージ前駆体（単球など）が含まれる。マクロファージ様細胞には、可染小体マクロファージ、樹状細胞、泡沫細胞、および多核巨細胞が含まれる。
【００４０】
多剤耐性は、本明細書中で定義する場合、病原菌が抗生物質に耐性を示すことができる状態であり、偶発変異の結果としてかＤＮＡ移入によって生じ得る。多剤耐性により、いくつかの細菌は一定の抗生物質作用に対抗することができ、抗生物質が無効化される。いくつかの機構を使用して、多剤耐性（糖タンパク質細胞壁、抗生物質の酵素不活化、細胞壁の抗生物質に対する透過性の減少、抗生物質の標的部位の変化、抗生物質を除去するための流出機構、およびストレス応答としての変異速度の増加が含まれるが、これらに依存しない）を提供することができる。現在、多数の異なる細菌が多剤耐性を示しており、これらの細菌には、ブドウ球菌、腸球菌、淋菌、レンサ球菌、サルモネラ、ならびに多数の他のグラム陰性細菌およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓが含まれる。
【００４１】
「薬学的に許容され得る」は、本明細書中で使用する場合、化合物または組成物が、疾患の重症度および処置の必要性を考慮して、過度の副作用を示すことなく本明細書中に記載の方法のための被験体への投与に適切であることを意味する。
【００４２】
用語「治療に有効な」および「薬理学的に有効な」は、有害な副作用（代替療法に典型的に関連する副作用など）を回避しながら疾患の重症度を低下させる目的を達成する各薬剤を定量することを意図する。治療有効量を、１つまたは複数の用量で投与することができる。
セレコキシブ誘導体を使用した結核の処置
【００４３】
１つの態様では、本発明は、被験体の細菌感染を処置する方法を提供する。本方法は、治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物（本明細書中でセレコキシブ誘導体という）：
【化２】
2015527340.tif 000004
（式中、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；ＸがＣ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、Ｒ２が置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、またはメチルスルホンアミドメチル、またはその薬学的に許容され得る塩である）またはその薬学的に許容され得る塩を被験体に投与する工程を含む。
【００４４】
本発明の一定の実施形態は、セレコキシブ誘導体の特定のサブセットを対象とする。種々の実施形態は、本明細書中に記載の式ＩおよびＩＩに含まれる化合物の任意のサブセットを対象とすることができる。いくつかの実施形態では、セレコキシブ誘導体は式Ｉの化合物のみを含む一方で、他の実施形態では、セレコキシブ誘導体は式ＩＩの化合物のみを含む。
【００４５】
他の実施形態では、式のために（式Ｉもしくは式ＩＩまたはその両方のいずれかのために）選択される置換基を、より制限された群から選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である一方で、さらなる実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅ（メチルプロパンアミド）である。他の実施形態では、Ａｒはビフェニル基である一方で、さらなる実施形態では、Ａｒは４’−トリフルオロメチルビフェニルである。さらなる実施形態では、Ａｒは４’−トリフルオロメチルビフェニルであり、Ｒ１はメチルプロパンアミドである。
【００４６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＸがＣ＝Ｏである一方で、他の実施形態では、Ｒ２はヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒ２はヘテロアリール基である。なおさらなる実施形態では、Ｒ２はフェニルアミド基である。１つの好ましい実施形態では、化合物は、式：
【化３】
2015527340.tif 000005
を有する。
【００４７】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルアルコール（−ＣＨ２ＯＨ）基、アルキル基、およびアルキルアミン基からなる群から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルキルアミン基である。１つの好ましい実施形態では、化合物は、式：
【化４】
2015527340.tif 000006
を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、セレコキシブ誘導体を使用して、マクロファージ内で成長することができる細菌による細菌感染を処置または防止する。細胞内成長が可能な細菌の例には、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓが含まれる。ほとんどの抗生物質が細胞膜を透過できないか宿主細胞によって排除されるので、細胞膜障壁のために、抗生物質による処置は細胞内細菌には無効であり得る。抗生物質が感染細胞に侵入できる場合でさえも、細胞内細菌の成長が一過性の抗生物質耐性を生じ得るので、より高用量の抗生物質によって細胞内細菌を死滅させる必要がある。
【００４９】
本発明のセレコキシブ誘導体による処置に好ましい細菌は、結核が含まれる種々の疾患の原因であるマイコバクテリウム属の細菌である。マイコバクテリウム属のサブセットは、結核菌群（ＭＴＢＣ）のメンバーであることを特徴とする細菌であり、ヒトおよび動物の結核の原因物質である。この群内の種には、以下が含まれる：Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（ヒト結核の主原因）、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．ｃａｎｅｔｔｉ、Ｍ．ｃａｐｒａｅ、Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ、およびＭ．ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉ。
【００５０】
マイコバクテリアの他の種には、Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｇａｓｔｒｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｈｉｂｅｒｎｉａｅ、Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｔｒｉｖｉａｌ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ｐｓｅｕｄｏｓｈｏｔｔｓｉｉ、Ｍ．ｓｈｏｔｔｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ  ｃｌａｄｅ、Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ｆｌｏｒｅｎｔｉｎｕｍ、Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ、Ｍ．ｐａｌｕｓｔｒｅ、Ｍ．ｋｕｂｉｃａｅ、Ｍ．ｐａｒａｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｎｓｅ、Ｍ．ｉｎｔｅｒｊｅｃｔｕｍ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｂｒａｎｄｅｒｉ、Ｍ．ｃｏｏｋｉｅ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ｂｏｈｅｍｉｃｕｍ、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅｍｕｒｉｕｍ、Ｍ．ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ、Ｍ．ｂｏｔｎｉｅｎｓｅ、Ｍ．ｃｈｉｍａｅｒａ、Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍ．ｄｏｒｉｃｕｍ、Ｍ．ｆａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓ、Ｍ．ｈｅｃｋｅｓｈｏｒｎｅｎｓｅ、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｌａｃｕｓ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍｏｎａｃｅｎｓｅ、Ｍ．ｍｏｎｔｅｆｉｏｒｅｎｓｅ、Ｍ．ｍｕｒａｌｅ、Ｍ．ｎｅｂｒａｓｋｅｎｓｅ、Ｍ．ｓａｓｋａｔｃｈｅｗａｎｅｎｓｅ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ、Ｍ．ｔｕｓｃｉａｅ、およびＭ．ｘｅｎｏｐｉが含まれる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、結核感染は、結核の主要なｉｎ  ｖｉｖｏ標的であるマクロファージ細胞内で阻害される。本明細書中に提供した実施例に示すように、セレコキシブ誘導体は、マクロファージ内で結核を有効に阻害することができる。さらなる実施形態では、セレコキシブ誘導体は、他の細胞、特に、マクロファージ細胞に有意な毒性を示すことなくマクロファージ内で結核を阻害することができる。
【００５２】
セレコキシブ誘導体を被験体に投与して、結核の多剤耐性株による感染を処置または防止することもできる。多剤耐性結核（ＭＤＲ−ＴＢ）を、少なくともイソニアジドおよびリファンピシンに耐性を示す結核と定義する。セレコキシブ誘導体は、多数の哺乳動物酵素（ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１、炭酸脱水酵素、筋形質／ＥＲカルシウムＡＴＰアーゼ、およびＣＯＸ−１が含まれる）に対する阻害活性を示している。多剤耐性は、種々の機構（薬物の不活化または改変、標的部位の変化、または抗生物質によって影響を受ける代謝経路の変化など）によって生じ得る。したがって、異なる構造および異なる標的部位を有する化合物を使用した処置が得られると、本明細書中に記載のセレコキシブ誘導体によって示されるように、多くの状況で既存の多剤耐性を回避することができる。
【００５３】
式ＩおよびＩＩのセレコキシブ誘導体を、さらなる抗結核薬と共に投与することもできる。いくつかの実施形態では、セレコキシブ誘導体の投与は、さらなる抗結核薬と共に投与した場合に相乗的結果を得ることができる。抗結核薬の例には、第１選択薬（イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、およびエタンブトール（ｅｔｈａｎｂｕｔｏｌ）など）および第２選択薬（アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン、ビオマイシン、エンビオマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、エチオナミド、プロチオナミド、クロセリン、およびテリジドンなど）が含まれる。第２選択薬を、一般に、多剤耐性結核の処置のために使用する。
【００５４】
本発明のセレコキシブ誘導体を、治療有効量のセレコキシブ誘導体を薬学的キャリアと共に既に結核に感染した被験体に投与することによる処置のために使用することができる。治療のための投与の１つの実施形態では、セレコキシブ誘導体の投与は感染を排除するのに有効であり、別の実施形態では、セレコキシブ誘導体の投与は感染の重症度を軽減するのに有効である。
【００５５】
被験体は、好ましくは、哺乳動物（家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ）など）である。より好ましくは、被験体はヒトである。あるいはまたはさらに、本発明のセレコキシブ誘導体を、結核による感染の暴露前に被験体に予防的に投与することができる。予防的投与（防止ともいう）は、哺乳動物におけるその後の感染の可能性の軽減またはその後に起こる結核感染の重症度の軽減に有効である。
【００５６】
リード化合物を、ブロスにおけるＭ．ｔｂ感染ヒトマクロファージおよびマウスモデルにおける成長アッセイによって検証することができる。薬物標的を、最も強力な薬物化合物（単数または複数）に暴露した高密度に成長した培養物中の稀な細菌変異体の生成およびその後のゲノム配列決定およびアラインメント分析による変異遺伝子（単数または複数）の検出によって追跡する。調製し、抗菌（例えば、抗マイクロバクテリア）活性について試験した種々のセレコキシブ誘導体を、以下の表ＩおよびＩＩに示す。
【表１−１】
2015527340.tif 000007
【表１−２】
2015527340.tif 000008
【表１−３】
2015527340.tif 000009
【表１−４】
2015527340.tif 000010
【表２−１】
2015527340.tif 000011
【表２−２】
2015527340.tif 000012
【表２−３】
2015527340.tif 000013
【表２−４】
2015527340.tif 000014
【表２−５】
2015527340.tif 000015
【表２−６】
2015527340.tif 000016
セレコキシブ誘導体の投与および処方
【００５７】
本発明はまた、有効成分としてのセレコキシブ誘導体（式Ｉまたは式ＩＩに定義のものなど）および有効成分と組み合わせた薬学的に許容され得る液体または固体のキャリアを含む薬学的組成物を提供する。結核処置に適切な上記の任意の化合物を、本発明の薬学的組成物中に含めることができる。
【００５８】
セレコキシブ誘導体を、薬学的に許容され得る塩として投与することができる。薬学的に許容され得る塩は、セレコキシブ誘導体の比較的非毒性の無機または有機の酸付加塩をいう。これらの塩を、セレコキシブ誘導体の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができるか、精製されたセレコキシブ誘導体のセレコキシブ誘導体の性質に応じた適切な対イオンとの個別の反応および形成された塩の単離によって調製することができる。代表的な対イオンには、塩化物、臭化物、硝酸塩、アンモニウム、硫酸塩、トシル化物、リン酸塩、酒石酸塩、エチレンジアミン、およびマレイン酸塩などが含まれる。例えば、Ｈａｙｎｅｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９４，ｐ．２１１１−２１２０（２００５）を参照のこと。
【００５９】
薬学的組成物は、１つまたは複数のセレコキシブ誘導体を、患者への送達のための１つまたは複数の種々の生理学的に許容され得るキャリア（当業者に公知の種々の希釈剤または賦形剤が含まれる）と共に含む。例えば、非経口投与のために、等張生理食塩水が好ましい。局所投与のために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはペプチドの活性を遮断も阻害もしない局所クリーム中に典型的に見出される他の薬剤などのキャリアを含むクリームを使用することができる。他の適切なキャリアには、アルコール、リン酸緩衝生理食塩水、および他の平衡塩類溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
処方物は、単位投薬形態で都合よく存在することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。好ましくは、かかる方法は、活性薬剤を１つまたは複数の副成分から構成されるキャリアと関連させる工程を含む。一般に、処方物を、活性薬剤を液体キャリア、微粉化固体キャリア、またはその両方と均一且つ完全に関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方物に成形することによって調製する。本発明の方法は、所望の効果を得るのに有効な量の本発明の組成物を被験体、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒトに投与する工程を含む。セレコキシブ誘導体を、単回用量または複数回用量で投与することができる。活性薬剤の有用な投薬量を、動物モデルにおけるそのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性およびｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効な投薬量のヒトへの外挿方法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００６１】
本発明の薬剤を、好ましくは、薬学的組成物中に処方し、次いで、本発明の方法にしたがって、選択した投与経路に適合した種々の形態でヒト患者などの被験体に投与する。処方物には、経口、直腸、膣、局所、鼻腔、眼、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）（皮下、筋肉内、腹腔内、および静脈内が含まれる）、および肺（例えば、口腔または鼻腔による、例えば、エアロゾルを介した吸入またはガス注入治療による）への投与に適切な処方物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
経口投与に適切な本発明の処方物を、それぞれ粉末または顆粒として所定量の活性薬剤を含む個別の単位（錠剤、トローチ、カプセル、ロゼンジ、オブラート、またはカシェなど）、セレコキシブ誘導体を含むリポソーム、または水性の液体または非水性の液体溶液または懸濁液（シロップ、エリキシル、乳濁液、または飲料など）として提供することができる。かかる組成物および調製物は、典型的には、少なくとも約０．１重量％の活性薬剤を含む。セレコキシブ誘導体（すなわち、活性薬剤）の量は、投薬レベルで被験体で所望の結果を得るのに有効であるような量である。
【００６３】
鼻内噴霧処方物は、防腐剤および等張剤を有する活性薬剤の精製水溶液を含む。かかる処方物を、好ましくは、鼻粘膜と適合するｐＨおよび等張状態に調整する。直腸投与または膣投与用の処方物を、適切なキャリア（カカオバター、硬化脂肪、または硬化脂肪カルボン酸など）を有する坐剤として提供することができる。眼科処方物を、ｐＨおよび等張因子を眼のそれと適合するように好ましく調整することを除いて、鼻内噴霧に類似の方法によって調製する。局所処方物は、１つまたは複数の媒質（鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール、または局所用薬学的処方物のために使用される他の基剤など）に溶解または懸濁した活性薬剤を含む。
【００６４】
錠剤、トローチ、丸薬、およびカプセルなどはまた、１つまたは複数の以下のものを含むことができる：結合剤（トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど）；賦形剤（第二リン酸カルシウムなど）；崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルギン酸など）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；甘味剤（スクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームなど）；および天然または人工の香味物質。単位投薬形態がカプセルである場合、液体キャリア（植物油またはポリエチレングリコールなど）をさらに含むことができる。種々の他の材料がコーティングとして存在することができるか、そうでなければ、固体単位投薬形態の物理的形態を改変することができる。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラック、および糖などでコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、１つまたは複数の甘味剤、防腐剤（メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど）、糖の結晶化を遅延させる薬剤、任意の他の成分の溶解性を増大させる薬剤（多価アルコール（例えば、グリセロールまたはソルビトール）など）、色素、および香味物質など）を含むことができる。任意の単位投薬形態の調製で使用される材料は、使用量で実質的に無毒である。活性薬剤を、徐放調製物および徐放デバイス中に組み込むことができる。
化合物の調製
【００６５】
本発明の化合物を、化学分野で周知の過程に類似の過程を含む合成経路によって、特に本明細書中に含まれる説明を考慮して合成することができる。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの業者から利用可能であるか、当業者に周知の方法を使用して容易に調製する（例えば、一般に、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９６７−１９９９  ｅｄ．）；Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｖ  １−６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１）；またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（捕捉を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも利用可能）に記載の方法によって調製する）。
【００６６】
当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができると認識する。特定の出発物質および試薬を反応スキームに示し、以下で考察しているが、他の出発物質および試薬を代用して種々の誘導体および／または反応条件を容易に提供することができる。さらに、下記の方法によって調製された多数の化合物を、この開示を考慮して当業者に周知の従来の方法を使用してさらに修飾することができる。
【００６７】
本発明を、以下の実施例によって例示する。特定の例、材料、量、および手順が、本明細書中に記載の発明の範囲および精神にしたがって広く解釈されると理解すべきである。
【実施例】
【００６８】
実施例１：セレコキシブ誘導体の抗マイコバクテリア活性
親化合物ＯＳＵ−０３０１２およびその４つの誘導体ｃｐｄ−２、ｃｐｄ−Ｊ、ｃｐｄ−９、およびｃｐｄ−２０の抗マイコバクテリア活性を、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓおよびＭ．ｔｂに対して試験した。これらの誘導体は、いくつかの他の細菌病原体に対する抗菌性が以前に示されている。細菌生存を決定するためのコロニー形成単位（ＣＦＵ）アッセイでは、誘導体化合物ｃｐｄ−２は、親ＯＳＵ−０３０１２および他の誘導体と比較してＭ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓおよびＴ．ｔｂの両方を有意に死滅させることが示された。図１を参照のこと。ｃｐｄ−２、ｃｐｄ−Ｊ、ｃｐｄ−９、およびｃｐｄ−２０の構造を、以下の表３に示す。
【表３】
2015527340.tif 000017
【００６９】
次いで、３６種のｃｐｄ−２の誘導体（ｃｐｄ２  １〜３６と命名）を合成した。多数の化合物をスクリーニングするために、本発明者らは、マイコバクテリア組込み発現ベクター内にクローニングした全Ｌｕｘオペロンを含むルシフェラーゼ発現レポーターＭ．ｔｂ株の構築による生物発光ベースの方法を開発した。
【００７０】
生体発光株の使用には、スクリーニングアッセイにおいてルシフェラーゼ基質を添加する必要がない。本方法による３６種の化合物のスクリーニングにより、活性を有する４つの候補（ｃｐｄ２−２１、ｃｐｄ２−２４、ｃｐｄ−２１、およびｃｐｄ２−３１）が得られ、ｃｐｄ２−２５は、２．５μｇ／ｍｌに低下させた濃度で４８時間にわたって抗ＴＢ薬イソニアジド（ＩＮＨ）に近い有効性でＭ．ｔｂを死滅させることができた（図２）。さらに、毒性の減少およびマクロファージ内成長の阻害を、図３ａおよび３ｂに示す。
【００７１】
生物発光アッセイの使用により、４つの最も活性の高い化合物の各々の組み合わせ効果を、ＩＮＨを使用して試験して、リード化合物と既知のＴＢ薬との間の任意の可能な相乗効果を決定した。しかし、化合物ｃｐｄ２−２５は、２．５μｇ／ｍｌでＩＮＨと組み合わせた場合、有意なＭ．ｔｂ死滅効果を示した。
【００７２】
ｃｐｄ−２−２４の２８種の別の誘導体組（ｃｐｄ２−２４−１〜ｃｐｄ２−２４−２８と命名）を調製した。表１を参照のこと。スクリーニングの際、４種の化合物（ｃｐｄ２−２４−３、ｃｐｄ２−２４−５、ｃｐｄ２−２４−６、およびｃｐｄ２−２４−７）を、特に有効であると同定した。図４ａおよび４ｂを参照のこと。さらに、濃度が５μＭのトリアゾールベースの誘導体化合物ＳＢＳ−Ｔｒ−１〜ＳＢＳ−Ｔｒ−２８（表２に示す）の７２時間にわたるＭ．ｔｂに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗マイコバクテリア活性。図５ａおよび５ｂを参照のこと。図６〜７に示すように、さらなる試験を行って両タイプのさらなる誘導体を評価した。
【００７３】
ヒトマクロファージ（宿主細胞ニッチ）内で成長したＭ．ｔｂに及ぼすこれらの誘導体化合物の阻害性対抗菌性を試験するための実験を行い、生物発光アッセイの使用による漸増濃度の公知の抗ＴＢ薬ＩＮＨの存在下でのＭ．ｔｂの細胞内成長プロフィールを確立した。感染多重度（ＭＯＩ）がより低く、それ故に細胞内複製桿菌数がより少数であるので、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイと比較して感染マクロファージ溶解物はＲＬＵの産生量が有意に低かった。それにもかかわらず、実験により、マクロファージ内でのＭ．ｔｂに対する試験薬物のスクリーニングのための実際的な生物発光法が首尾よく確立されることが明らかである。
【００７４】
活性構造の分析に基いて、本発明者らは、ピラゾール環および嵩高い芳香族系のＣ３位には伸長したアミド側鎖が好まれるが、アニリン構造のＮ原子上の置換基のサイズの柔軟度は高いと判定した。
【００７５】
ルシフェラーゼ発現Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓレポーター株の構築。本発明者らは、実施例３に記載の薬物化合物の生物発光アッセイのためのＭ．ｔｂレポーター株を作製した。類似の方法で、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓレポーター株を作製する。Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓコンピテント細胞を、ｐＭＶ３０６ｈｓｐ＋Ｌｕｘ  プラスミドＤＮＡ（Ｂｒｉａｎ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ、ＵＫから入手）を用いてエレクトロポレートし、カナマイシン含有７Ｈ１１寒天プレート上で選択する。この発現プラスミド構築物は、完全なＬｕｘオペロンを含む。組換えレポータークローンを、Ｌｕｘ遺伝子特異的プライマーを使用したＰＣＲによって確認し、ルシフェラーゼ発現をレポータークローンによる生物発光の読み取りによって確認する。
【００７６】
ＣＦＵアッセイ。Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓおよびＭ．ｔｂのレポーター株を、その対数中期までブロス中で成長させる。培養物の一部を、完全７Ｈ９培地に再懸濁させて洗浄する。指定濃度のコントロール（ＩＮＨ）および試験薬物を、１４ｍｌのスナップキャップ付きポリプロピレンチューブ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中の培養物に添加し、震盪しながら３７℃で７２時間までインキュベートする。異なる時点で（４、２４、４８、または７２時間）、処置した培養物の一部を７Ｈ９ブロスで連続希釈し、７Ｈ１１寒天培地上にプレートして３７℃でインキュベートする。数日間の成長後（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓについては約４〜６日間およびＭ．ｔｂについては約１４〜１６日間）、ＣＦＵ／ｍｌ培地についてのコロニーを計数する。
【００７７】
試験化合物に対するマクロファージ内Ｍ．ｔｂについての生物発光およびＣＦＵアッセイ。本発明者らの研究所で確立されている方法を使用して、ヒトＭＯＭを健康なヒトドナーの血液から単離する。Ｍ．ｔｂ桿菌の１７種の懸濁液を、前述のように調製する。１２日目のヒトＭＤＭ単層に、Ｍ．ｔｂ（Ｌｕｘ）レポーター株をＭＯＩ＝１：１で２時間感染させる。単層を洗浄し、低血清含有培地を再度充填し、次いで、指定濃度のコントロール（ＩＮＨ）および試験薬物に３７℃で７２時間まで暴露する。感染マクロファージを、本発明者らのプロトコールにしたがって異なる時点で（４、２４、４８、および７２時間）溶解する。各時点での溶解物の一部を照度計によって読み取り、読み取り値をＲＬＵで示す一方で、溶解物の別の一部を上記のＣＦＵ数のために７Ｈ９ブロスで希釈する。別の目的は、エアロゾルマウスモデルにおけるＭ．ｔｂ感染の病理発生に及ぼす１〜２つのリード化合物の影響を試験することである。
投与量の研究方法：
【００７８】
ＴＢ感染：ＭＤＲ  ＴＢに加えて、薬物感受性株（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｅｒｄｍａｎ株）を比較のために使用する。Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝５／群／２回実施）を、ケタミン／キシラジンのｉ．ｐ．注射を使用して麻酔する。ＯＳＵのＣＤＣ承認ＢＳＬ３施設にて訓練を受けた人員を使用して、Ｇｌａｓ−ｃｏｌ吸入デバイスの使用によって生成したエアロゾル化ＴＢによって５〜１００ＣＦＵを肺内に送達させる。研究を通して、明確な瀕死状態であり、且つ消耗性疾患（自己誘導性の隔離、発育不全の外観（被毛の荒れ、猫背の外観）、活動レベルの低下、倦怠、または過剰な体重減少など）の証拠を示す場合にマウスを屠殺する。
【００７９】
器官への細菌負荷：感染０、１４、２１、１００日後に、肺、脾臓、および肝臓を取り出し、ホモジナイズし、７Ｈ１１寒天プレート上に連続希釈し、２１日後にＣＦＵを計数する。
【００８０】
投与経路の評価：３つの投薬量の３つの薬物投与経路を、ＴＢ感染後の処置について評価する。Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝５、２回実施）を本研究で使用する。器官細菌負荷を、感染２５日後に評価する。ｉ．ｖ．およびｉ．ｐ．化合物処理の研究：化合物をおよそ２００μＬのＰＢＳに再懸濁し、滅菌シリンジを使用して尾静脈（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ）に注射する。器官内のＭ．ｔｂのＣＦＵが１／５に減少した場合に、同一の薬物投与の後に化合物処置を行う。Ｊａｇａｎｎａｔｈら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５，２６７−２７６（２００９）。化合物を、暴露１０日後に１日１回３０日間投与する。ｉ．ｐ．化合物処置の研究：化合物をおよそ５０μＬのＰＢＳに再懸濁し、２５μＬを各鼻孔に添加する。化合物を、暴露１０日後に１日１回３０日間投与する。
組織学研究方法
【００８１】
Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝５、２回実施）を、前述で使用したＭ．ｔｂの感染ならびにＰＢＳ、薬物感受性ＴＢについての化合物またはＩＮＨ／リファンピン、ならびにＭＤＲ  ＴＢについてのチオリダジンＨＣＬでの処置後の組織病理学的応答（例えば、肉芽腫形成）についてモニタリングする。処置を暴露１０日後に施し、上記で確立した最適な用量および経路にて１日１回３０日間投与する。ＩＮＨ／リファンピンまたはチオリダジンＨＣＬを、ポジティブコントロールとして０．５ｍｇ／日／ｋｇ  ｉ．ｐ．で投与する（同一の処置時間枠で開始し、１日２回３０日間投与し続ける）。感染前および死後の血液サンプルを、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、ＩＬ−４）について評価する。
細菌負荷研究方法
【００８２】
上記概説のように、Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝５、２回実施）にＭ．ｔｂを感染させ、感染１、１４、２１、および１００日後に器官細菌負荷を計数する。上記のように処置する。特定の時点で、Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝５、２回実施）由来の器官をホルマリン固定し、チール・ネールゼン法を使用して肉芽腫形成についてＨ＆Ｅで染色して抗酸菌を検出する。この目的は、同定した化合物がＭ．ｔｂの薬物感受性株およびＭＤＲ株を処置する能力を示すのを補助することである。
実施例２：試験化合物例の合成
【００８３】
種々の試験化合物の骨格構造の合成の概要を、図８に示す。
【００８４】
試薬および反応条件：（ａ）トリフルオロ酢酸エチル、ＮａＨ、ＴＨＦ；（ｂ）シュウ酸ジエチル、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ；（ｃ）エチル４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−オキソブタノアート、ＭｇＢｒ・Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＩＰＥＡ；（ｄ）（４−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩、ＴｓＯＨ、ＥｔＯＨ、マイクロ波１３０℃；（ｅ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、３５ｐｓｉ；（ｆ）クロロスルホニルイソシアナート、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ピリジン、その後に２０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液、室温；（ｇ）アルキルイソシアナート、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、室温；（ｈ）Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルクロリド、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、室温；（ｉ）塩化アルキル、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、室温；（ｊ）２Ｍ  ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨまたはＮＨ２ＮＨ２溶液（密閉チューブ中、還流）。
【００８５】
工程ａ．トリフルオロ酢酸エチル（１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．２５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦの懸濁液に、各ケトン基質（１ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦを、２５℃でゆっくり添加した。得られた混合物を５時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、およびブラインの順に洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な１，３−ジケトンを収率４５〜６８％で得た。
【００８６】
工程ｂ．氷冷ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に、Ｎａ（１．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌して透明な溶液を得た。適切なアセトフェノン（１ｍｍｏｌ）を添加後、シュウ酸ジエチル（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２〜５時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌを使用して慎重に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて所望の１，３−ジケトンを収率７５〜８８％で得た。
【００８７】
化合物の例は、（Ｚ）−メチル４−（アントラセン−９−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブト−２−エノアートおよび（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ペント−２−エン−１−オンである。
【００８８】
工程ｃ．適切なアセトフェノン（１ｍｍｏｌ）を含む乾燥塩化メチレン（２５ｍＬ）に、エチル４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−オキソブタノアート（１．５ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウムジエチルエーテラート（２ｍｍｏｌ／ｇ）をアルゴン下で添加した。得られた溶液をアルゴン下で１０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を滴下し、１６時間撹拌し、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の順で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製後、エタノール中で再結晶させて１，３−ジケトンを収率４０〜７５％で得た。
【００８９】
化合物の例は、（Ｚ）−エチル４−ヒドロキシ−６−オキソ−６−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ヘキシ−４−エノアートおよび（Ｚ）−エチル６−（アントラセン−９−イル）−４−ヒドロキシ−６−オキソヘキシ−４−エノアートである。
【００９０】
工程ｄ．１，３−ジケトン（２．５ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）の溶液に、４−ニトロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−スルホン酸（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をマイクロ波下にて１２０℃で１０分間撹拌し、濃縮し、エタノールから再結晶してピラゾールを収率８０〜９０％で得た。
【００９１】
化合物の例は、１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１８−ピラゾール；エチル１−（４−ニトロフェニル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；エチル５−（アントラセン−９−イル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；エチル３−（５−（アントラセン−９−イル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノアート；およびエチル３−（１−（４−ニトロフェニル）−５−（４’−（トリフルオロ（ｔｒｉｔｌｕｏｒｏ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノアートである。
【００９２】
工程ｅ．適切なニトロ中間体（１ｍｍｏｌ）を含むメタノール／酢酸エチル（１：３、５０ｍＬ）の溶液に、活性炭担持Ｐｄ（１５ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２（ｇ）下にて４５ｐｓｉで１２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。次いで、残渣をクロマトグラフィによって精製して、対応するアミノ誘導体を収率８５〜９１％で得た。
【００９３】
化合物の例は、エチル１−（４−アミノフェニル）−５−（アントラセン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；４−（３−（トリフルオロメチル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン；３−（１−（４−アミノフェニル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；および３−（１−（４−アミノフェニル）−５−（アントラセン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドである。
【００９４】
工程ｆ．クロロスルホニルイソシアナート（１．１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１．２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦの氷冷溶液に滴下し、次いで、工程ｅから生成された適切なアミノ誘導体（１ｍｍｏｌ）とピリジン（２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの混合物に添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を２０％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ２Ｃｌ２で３時間処理し、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、所望のスルホンアミド誘導体を収率７０〜７５％で得た。
【００９５】
化合物の例には、Ｎ−［４−（５−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−アミノスルホンアミド；Ｎ−［４−（５−ビフェニル−４−イル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−アミノスルホンアミド；Ｎ−｛４−［５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−アミノスルホンアミド；Ｎ−｛４−［５−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−アミノスルホンアミド；Ｎ−［４−（５−ナフタレン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−アミノスルホンアミド；Ｎ−［４−（５−アントラセン−９−イル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−アミノスルホンアミド；Ｎ−［４−（５−アントラセン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−アミノスルホンアミド；エチル５−（アントラセン−９−イル）−１−（４−（スルファモイルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；５−（アントラセン−９−イル）−Ｎ−メチル−１−（４−（スルファモイルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；５−アントラセン−９−イル）−Ｎ−メチル−１−（４−（スルファモイルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−ヒドラジド；Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１８−ピラゾール−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−５−（４’−トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１８−ピラゾール−１−イル）フェニル）スルファモイルカルバメート；Ｎ−メチル−３−（１−（４−（スルファモイルアミノフェニル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；３−（５−（アントラセン−９−イル）−１−（４−（スルファモイルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）スルファモイルカルバメートが含まれる。
【００９６】
工程ｇ．適切なアルキルイソシアナート（５ｍｍｏｌ）を、工程ｅから生成された適切なアミノ誘導体（１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦの氷冷溶液にゆっくり添加した。反応混合物をアルゴン下にて２５℃で２日間撹拌し、濃縮した。残渣を洗浄し、ＥＡで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、所望の尿素誘導体を収率４０〜５５％で得た。
【００９７】
化合物の例には、１−イソプロピル−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１８−ピラゾール−１−イル）フェニル）尿素；３−（１−（４−（３−イソプロピルウレイド）フェニル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１８−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；３−（１−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド）フェニル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１８−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−（４−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）フェニル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；および３−（５−（アントラセン−９−イル）−１−（４−（３−イソプロピルウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドが含まれる。
【００９８】
工程ｈ．工程ｅから生成された適切なアミノ誘導体（１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦの氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルクロリド（５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をアルゴン下にて２５℃で３日間撹拌し、濃縮した。残渣をＥＡで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、所望のスルホンアミドを収率４８〜６０％で得た。
【００９９】
化合物の例には、３−（１−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）フェニル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドおよび３−（５−（アントラセン−９−イル）−１−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドが含まれる。
【０１００】
工程ｉ．工程ｅから生成された適切なアミノ誘導体（１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦの氷冷溶液に、塩化アルキル（２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をアルゴン下にて２５℃で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥＡで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して所望のアミドを収率５０〜６０％で得た。これからＮ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た。
【０１０１】
工程ｊ．工程ｄから生成されたニトロ誘導体（２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５ｍＬ）の溶液に、２Ｍメチルアミンのエタノール溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、密封チューブにて撹拌しながら１２０℃に１６時間加熱し、濃縮した。生成物をエタノール中での再結晶によって収率８０〜８５％で精製した。
【０１０２】
化合物の例には、Ｎ−メチル−３−（１−（４−ニトロフェニル）−５−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミドおよび３−（５−（アントラセン−９−イル）−１−（４−ニトロフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドが含まれる。
【０１０３】
工程ｋ．工程ｄから生成されたニトロ誘導体（１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２５ｍＬ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。生成物をエタノールからの再結晶によって収率７０〜９０％で精製した。
実施例３：細菌生物発光アッセイの使用によるＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍ．ｔｂ）に対する抗マイコバクテリア活性についての化合物ライブラリーのスクリーニング
【０１０４】
本発明者らは、薬物化合物の生物発光アッセイのためのＭ．ｔｂレポーター株を生成した。この発現プラスミド構築物は、全Ｌｕｘオペロンを含む。Ｌｕｘ含有Ｍ．ｔｂレポーター株を、その対数中期までブロス中で成長させた。培養物の一部を、Ｔｗｅｅｎを含まない完全７Ｈ９培地で洗浄し、これに再懸濁した。細菌懸濁液を、４０〜５０，０００／ｍｌのＲＬＵ読み取りが行えるように希釈した（１００〜１５０倍）。表示濃度の試験薬物および／またはコントロール（ＩＮＨ）を、１４ｍｌの半密閉式のスナップキャップ付きポリプロピレンチューブ（ＢＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中のこの培養物に添加し、撹拌しながら３７℃で７２時間までインキュベートした。処置した培地の一部（０．１ｍｌ）を、異なるインキュベーション時点（０、２４、４８、または７２時間）で１２×７５ｍｍポリスチレンチューブ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に取り出し、発光をシングルチューブＳｉｒｉｕｓ照度計（Ｂｅｒｔｈｈｏｌｄ）で分析した。読み取り値を相対蛍光単位（ＲＬＵ）で示した。
【０１０５】
本明細書中に引用した全ての特許、特許出願、刊行物、および電子的に利用可能な資料の完全な開示は、参考として援用される。前述の詳細な説明および実施例は、本発明の理解を明確にすることのみを目的として記載されている。これらから本発明を不必要に制限すると理解すべきではない。特に、セレコキシブ誘導体が有効であるとする機構を説明する理論を示すことができるが、本発明者らは、本明細書中に記載の理論に拘束されない。本発明は表示および記載の詳述に正確に制限されず、当業者に自明の変形形態が特許請求の範囲によって定義される発明の範囲内に含まれる。
【図１】
2015527340.tif 000021
【図２】
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【図３】
2015527340.tif 000023
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2015527340.tif 000027
【図８】
2015527340.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月6日(2015.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の細菌感染を処置するための組成物であって、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物：
【化５】
2015527340.tif 000029
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
ＸがＣ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ２が置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、もしくはメチルスルホンアミドメチル、またはその薬学的に許容され得る塩である）またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項２】
前記細菌感染がマクロファージ内で成長することができる細菌による感染である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記細菌がマイコバクテリウム属の細菌である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記細菌感染が多剤耐性結核である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物を薬学的に許容され得るキャリアと共に投与することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、さらなる抗結核薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が式Ｉに従うものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２がヘテロアリール基である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が式ＩＩに従うものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ３がアルキルアミンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物：
【化６】
2015527340.tif 000030
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
ＸがＣ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ２が置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である）またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅであり、Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２がヘテロアリール基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物：
【化７】
2015527340.tif 000031
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、またはメチルスルホンアミドメチルである）またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅであり、Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がアルキルアミンである、請求項１９に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
いくつかの実施形態では、細菌感染は、マクロファージ内で成長することができる細菌による感染である。別の実施形態では、細菌は、マイコバクテリウム属の細菌である。本方法はまた、多剤耐性結核の処置に有用であり得る。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）  被験体の細菌感染を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物：
【化５】
2015527340.tif 000032
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
ＸがＣ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ２が置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、もしくはメチルスルホンアミドメチル、またはその薬学的に許容され得る塩である）またはその薬学的に許容され得る塩を被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２）  前記細菌感染がマクロファージ内で成長することができる細菌による感染である、項目１に記載の方法。
（項目３）  前記細菌がマイコバクテリウム属の細菌である、項目２に記載の方法。
（項目４）  前記細菌感染が多剤耐性結核である、項目３に記載の方法。
（項目５）  前記化合物を薬学的に許容され得るキャリアと共に投与する、項目１に記載の方法。
（項目６）  さらなる抗結核薬の投与をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目７）  Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、項目１に記載の方法。
（項目８）  Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅである、項目７に記載の方法。
（項目９）  Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、項目１に記載の方法。
（項目１０）  Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅである、項目９に記載の方法。
（項目１１）  前記化合物が式Ｉに従うものである、項目１に記載の方法。
（項目１２）  ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２がヘテロアリール基である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）  前記化合物が式ＩＩに従うものである、項目１に記載の方法。
（項目１４）  Ｒ３がアルキルアミンである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）  式Ｉの化合物：
【化６】
2015527340.tif 000033
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
ＸがＣ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ２が置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である）またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１６）  Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅであり、Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）  ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２がヘテロアリール基である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）  式ＩＩの化合物：
【化７】
2015527340.tif 000034
（式中、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯ−ピペラジン、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯＮＨ−グリシン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ａｒが置換または非置換のフェニル基、ビフェニル基、ナフタレニル基、またはアントラセニル基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、またはメチルスルホンアミドメチルである）またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１９）  Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｍｅであり、Ａｒが４’−トリフルオロメチルビフェニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）  Ｒ３がアルキルアミンである、項目１９に記載の化合物。
【国際調査報告】
2015527340.tif 000035
2015527340.tif 000036
2015527340.tif 000037
2015527340.tif 000038