(57)【要約】  本出願は、式(Ｉ)：2015504904.tif 000467の新規１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール誘導体、その製造方法、疾患、特に血管新生が関与する血管新生障害および過剰増殖性障害、例えば癌および腫瘍を処置および／または予防する医薬の製造におけるその使用に関する。このような処置は、単剤治療として、または他の医薬またはさらなる治療方法と組み合わせて行い得る。
2015504904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2015504904.tif 000452
[式中、
ＡｒＮは、
【化２】
2015504904.tif 000453
{式中、
＊は、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す。}
からなる群から選択される５員または６員アザヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｚ１は、Ｃ−Ｒ７ＡまたはＮを表し、
Ｚ２は、Ｃ−Ｒ７ＢまたはＮを表し、
Ｚ３は、Ｃ−Ｒ８またはＮを表し、
Ｚ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮを表し、
Ｚ５は、Ｃ−Ｒ１０またはＮを表し、
ここで、環員Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち最大１個がＮを表し、
かつ、ここで、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
Ｒ８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリメチルシリル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、オキセタニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは、フッ素によって６回まで置換されていてもよく、
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルは、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−スルホニル、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、または、式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素によって６回まで置換されていてもよく、
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルは、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１は、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２は、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ３は、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルは、それぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂ、および、Ｒ１３ＡとＲ１３Ｂは、それぞれ、それらがそれぞれ結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環は、フッ素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１４は、環炭素原子を介して結合し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環は、フッ素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｚ４がＣＨまたはＮを表すならばＲ１０は水素、フッ素、塩素または臭素を表さず、Ｚ４がＣＨを表すならばＺ５はＮを表さない。]
の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
ＡｒＮが、
【化３】
2015504904.tif 000454
{式中、
＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙが、ＳまたはＮＨを表す。}
からなる群から選択される５員または６員アザヘテロアリールを表し、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはメトキシを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｚ１が、Ｃ−Ｒ７ＡまたはＮを表し、
Ｚ２が、Ｃ−Ｒ７ＢまたはＮを表し、
Ｚ３が、Ｃ−Ｒ８またはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０またはＮを表し、
ここで、環員Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のうち最大１個がＮを表し、
かつ、ここで、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ８が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ９が、水素、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、フッ素によって６回まで置換されていてもよく、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルが、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホニル、５員アザヘテロアリールまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
５員アザヘテロアリールが、メチルによって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂ、および、Ｒ１３ＡとＲ１３Ｂが、それぞれ、それらがそれぞれ結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環が、フッ素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１４が、環炭素原子を介して結合し、ＮおよびＯからなる群から選択される環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環が、フッ素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｚ４がＣＨを表すならばＲ１０は水素、フッ素、塩素または臭素を表さず、Ｚ４がＣＨを表すならばＺ５はＮを表さない、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
ＡｒＮが、式：
【化４】
2015504904.tif 000455
{式中、
＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙが、ＳまたはＮＨを表す。}
の５員または６員アザヘテロアリールを表し、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４Ａが、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｚ１が、ＣＨを表し、
Ｚ２が、ＣＨを表し、
Ｚ３が、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
ここで、Ｒ９が、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタン−３−イルを表し、
ここで、
(Ｃ２−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)−アルコキシが、フッ素によって５回まで置換されていてもよく、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタン−３−イルが、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０を表し、
ここで、Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、メチルスルホニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されているか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
１Ｈ−イミダゾール−１−イルが、メチルによって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂが、それらが結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環が、シアノ、メチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素で２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１４が、環炭素原子を介して結合し、環ヘテロ原子として窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環が、シアノ、メチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、またはフッ素で２回まで置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
ＡｒＮが、式：
【化５】
2015504904.tif 000456
{式中、＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示す。}
の５員または６員アザヘテロアリールを表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４Ａが、塩素またはメチルを表し、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｚ１が、ＣＨを表し、
Ｚ２が、ＣＨを表し、
Ｚ３が、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
ここで、Ｒ９が、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、トリフルオロメトキシ、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシまたは３−メチルオキセタン−３−イルを表し、
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０を表し、
ここで、Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、メチルスルホニル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素を表し、
Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂが、互いに独立して、水素またはメチルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂが、それらが結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−またはピペリジン−１−イル環を形成し、これらがそれぞれ、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシまたはピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イル環を表し、これらがそれぞれ、ヒドロキシによって置換されていてもよい、
請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に定義された式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
[Ａ] 式(II)：
【化６】
2015504904.tif 000457
[式中、
ＡｒＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜４の何れか１項に示された意味を有し、
(ＰＧ−)は、ＡｒＮ中のＹがＮＨを表す場合、所望の窒素保護基を表す。]
のアニリン誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式(III)：
【化７】
2015504904.tif 000458
[式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、請求項１〜４の何れか１項に示された意味を有する。]
のカルボン酸とカップリングさせて、式(IV)：
【化８】
2015504904.tif 000459
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
のカルボキサミドを得て、存在するならば保護基ＰＧを除去すること、または、
[Ｂ] 式(Ｖ)：
【化９】
2015504904.tif 000460
[式中、
ＡｒＮ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜４の何れか１項に示された意味を有し、
(ＰＧ−)は、ＡｒＮ中のＹがＮＨを表す場合、所望の窒素保護基を表す。]
の１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール誘導体を、不活性溶媒中、銅(I)触媒と共に、式(VI)：
【化１０】
2015504904.tif 000461
[式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、請求項１〜４の何れか１項に示された意味を有する。]
の臭化フェニルとカップリングさせ、式(IV)：
【化１１】
2015504904.tif 000462
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール誘導体を得て、存在するならば保護基ＰＧを除去すること、または、
[Ｃ] 式(VII)：
【化１２】
2015504904.tif 000463
[式中、ＡｒＮ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜４の何れか１項に示された意味を有し、
Ｒ１５は、メチルまたはエチルを表し、
(ＰＧ−)は、ＡｒＮ中のＹがＮＨを表す場合、所望の窒素保護基を表す。]
のアミノピラゾール誘導体を、不活性溶媒中、パラジウム触媒下、式(VI)：
【化１３】
2015504904.tif 000464
[式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、請求項１〜４の何れか１項に示された意味を有する。]
の臭化フェニルとカップリングさせ、式(VIII)：
【化１４】
2015504904.tif 000465
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の化合物を得て、式(VIII)の化合物を酸で処理することによって環化し、式(IV)：
【化１５】
2015504904.tif 000466
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール誘導体を得て、存在するならば保護基ＰＧを除去すること、および、
この方法で得られた式(Ｉ)の化合物を、所望により、適切な(i)溶媒および／または(ii)酸または塩基で、その溶媒和物、塩、および／または塩の溶媒和物に変換すること
を特徴とする方法。
【請求項６】
疾患を処置および／または予防するための、請求項１〜４の何れか１項に定義された化合物。
【請求項７】
新生物障害および腫瘍障害を処置および／または予防する方法に使用するための、請求項１〜４の何れか１項に定義された化合物。
【請求項８】
新生物障害および腫瘍障害を処置および／または予防する医薬の製造における、請求項１〜４の何れか１項に定義された化合物の使用。
【請求項９】
１種以上の不活性な非毒性の薬学的に適当な添加物と組み合わせた、請求項１〜４の何れか１項に定義された化合物を含む医薬。
【請求項１０】
１種以上のさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜４の何れか１項に定義された化合物を含む医薬。
【請求項１１】
新生物障害および腫瘍障害を処置および／または予防するための請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項１２】
ヒトおよび動物において、少なくとも１種の請求項１〜４の何れか１項に定義された化合物、または請求項９〜１１の何れか１項に定義された医薬を有効量用いて、新生物障害および腫瘍障害を処置および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール誘導体、その製造方法、疾患、特に血管新生が役割を果たす血管新生障害および過剰増殖性障害、例えば新生物障害および腫瘍障害を処置および／または予防する医薬の製造におけるその使用に関する。このような処置は、単剤治療として、または他の医薬またはさらなる治療方法と組み合わせて行い得る。
【背景技術】
【０００２】
血管新生のプロセス、すなわち現存する血管からの新しい血管の形成 [W. Risau, Nature 386, 671 (1997); R.K. Jain, Nat. Med. 9, 685 (2003)]は、成体では比較的まれである(創傷治癒、卵巣周期)が、特に、血管腫および血管芽細胞腫を含む腫瘍障害、および炎症性疾患および自己免疫障害、心血管障害、腎臓障害、眼障害および調節不全血管新生を伴う子宮内膜症の病理学的プロセスに重要な役割を果たす。
【０００３】
新生物障害は、様々な組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合において、新しい細胞は現存する組織に進入しているか(浸潤性増殖)、または、離れた臓器に転移する。新生物障害は、様々な臓器で起こり、その進行は、しばしば組織特異的である。そのため、用語新生物障害は、様々な臓器、組織および細胞型の定義された障害の大きなグループを記載する。
【０００４】
当初、発生期の腫瘍は血管新生しない。数mm3の体積を超えるさらなる増殖の前提条件が、酸素や栄養分を腫瘍に提供するための新しい血管の形成である。この血管新生の誘導は、血管新生スイッチともいい、癌の進行の特徴の１つである[Hanahan and Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]。さらに、腫瘍内血管新生は、腫瘍細胞が全身循環に入る可能性を増大させ、そのため、強い血管新生は、転移の可能性を増大させる。
【０００５】
腫瘍の血管新生への依存性から、癌治療における新規の処置原理としての血管新生阻害に至った[Ferrara et al., Nature 438, 967 (2005); Carme-liet, Nature 438, 932 (2005)]。ここで、増殖する腫瘍の供給を、付随する血管系の増殖を阻害することによって制限する。結果として、しばしば、増殖は遅延し、現状は安定化され、腫瘍は退縮さえする。最も重要な血管新生促進性因子の１つは、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦである。ＶＥＧＦを中和して血管増殖を阻害するモノクローナル抗体(ベバシズマブ)を用いて、結腸直腸癌に罹患している患者の平均余命を延長することができた。ＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、スニチニブまたはパゾパニブは、腎細胞癌、肝癌および進行期の消化管間質性腫瘍(ＧＩＳＴ)の処置に有益な結果を示す。しかし、現在利用できる抗血管新生治療の有効性は、しばしば、期待に応えないものであり、加えて副作用がかなりある。従って、改善された治療有効性を有する新規化合物および方法についての大きな必要性が未だ存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ介在シグナル伝達に加えて、多くの他のシグナル伝達系が、血管新生の制御に関与している。しかし、アンジオポエチン−Ｔｉｅ２シグナル伝達系が、血管安定化のために、そして、ＶＥＧＦと共に、血管増殖の開始において、最も内皮細胞選択性であり、かつ、最も重要なシグナルジェネレーターの１つである。
【０００７】
ヒトのアンジオポエチン−Ｔｉｅシグナル伝達系は、２つのＩ型受容体チロシンキナーゼであるＴｉｅ１およびＴｉｅ２(ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するＴｙｒキナーゼ)および３つの分泌性糖タンパク質リガンドであるアンジオポエチン１(Ａｎｇ１)、アンジオポエチン２(Ａｎｇ２)およびアンジオポエチン４(Ａｎｇ４)からなる。これらの３つのリガンドはＴｉｅ２に結合する。それに対して、これまで、Ｔｉｅ１についての内在性リガンドは同定されていない。Ｔｉｅ１はＴｉｅ２と相互作用し、その活性を制御する[Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]。Ａｎｇ１は、Ｔｉｅ２受容体アゴニストとして作用し、インビトロおよびインビボで、多量体形成および受容体の細胞内Ｃ末端領域中のチロシン残基でのＴｉｅ２の自己リン酸化を誘発し、様々なエフェクター、例えばＤＯＫＲ(チロシンキナーゼ関連タンパク質の下流)、ＧＲＢ２(増殖因子受容体結合タンパク質２)、ＰＩ３ＫまたはＳＨＰ２のｐ８５サブユニット(ＳＨ２ドメインを含むホスファターゼ)のドッキングを可能とし、幾つかのシグナルカスケードの下流の活性化をもたらす。従って、ＤＯＫＲシグナル伝達カスケードおよび様々なＰＩ３Ｋシグナル伝達カスケードは、Ａｎｇ１誘発移動、内皮細胞の管形成および出芽を媒介する。それに対して、活性化されたＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ−ＡＫＴシグナル経路は、抗アポトーシス作用を有し、内皮細胞の生存に寄与する[Eklund and Olsen, Exp. Cell Res. 312, 630-641 (2006)]。Ａｎｇ２は、当初、Ａｎｇ１刺激Ｔｉｅ２リン酸化を阻害するＡｎｇ１アンタゴニストとして同定された[Maisonpierre et al., Science 277, 55-60 (1997)]。しかし、Ａｎｇ２は、それ自身、Ａｎｇ１の非存在下の特定の状態下で、Ｔｉｅ２リン酸化を誘発でき、そのために、実験条件に応じて、部分アゴニストのように行動できる。
【０００８】
血管系の成長および維持におけるアンジオポエチン−Ｔｉｅ系の重要性は、ノックアウトおよびトランスジェニック動物試験によって確認される。Ｔｉｅ２欠損およびＡｎｇ１欠損マウスの表現型は、胎生期で致死的であり、比較できる方法で、枝分かれネットワークや内皮周辺支持細胞がない、不完全に形成された部分的に広がった血管によって特徴づけられる。Ｔｉｅ２欠損マウス胚の分析は、さらに、造血および心内膜の発達におけるＴｉｅ２の重要な役割を示す。Ｔｉｅ１欠損マウス胚は、微小血管系の内皮細胞の構造状態が悪い結果、浮腫および出血により死亡する。Ａｎｇ２欠損マウスは生存でき、胚の血管発達に重篤な障害を示さない。しかし、生後血管再構築および血管新生が、例えば、網膜で起こるという異常がある。対照的に、Ａｎｇ２のトランスジェニック過剰発現は、胚血管形成不良を起こし、Ｔｉｅ２ノックアウトまたはＡｎｇ１ノックアウトと同様に、胎生期で致死的な表現型を有する。内皮細胞中のＡｎｇ２の条件的過剰発現は、インビボでＴｉｅ２リン酸化を完全に阻害し、Ａｎｇ２のＡｎｇ１アンタゴニストとしての見方を支持する。Ａｎｇ１の過剰発現は、炎症性サイトカインによって起こる血管浸透性増加を減少させ、Ａｎｇ１による全身処置は、ＶＥＧＦによって起こる血管浸透性を相殺する[Augustin et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 165-177 (2009)]。
【０００９】
黄体の発達および網膜中の血管発達における、アンジオポエチンおよびＴｉｅ受容体の発現および機能の機能欠失および機能獲得試験の結果は、特に、現存する血管の脱安定化、新しい血管の出芽および浸潤および安定化からなる血管新生プロセスに重要である、内皮細胞とその周囲の周皮細胞または平滑筋細胞の間の相互作用の媒介におけるアンジオポエチン−Ｔｉｅ受容体系の基本的な役割を示している。
【００１０】
文献で発表された仮説によると、マウスの細胞(周皮細胞または平滑筋細胞)によって安定化された休止血管において、血管強度と内皮障壁を維持するために、構成的Ａｎｇ１−Ｔｉｅ２シグナル伝達があると推測される。Ａｎｇ１は周皮細胞によって構成的に分泌され、内皮細胞に局在化したＴｉｅ２受容体を活性化する。この構成的活性化は、Ｔｉｅ１によって、および特に自己分泌Ａｎｇ２によって動的に制御される。内皮細胞におけるＡｎｇ２の発現は、サイトカイン、特にＶＥＧＦ、および低酸素症によって転写的に誘発され、血管新生および／または血管の再構成が起こる組織中で増加する。内皮バイベル・パラーデ小体中に貯蔵されたＡｎｇ２は、非常に急速に放出され、Ｔｉｅ２に結合したＡｎｇ１を置換して、Ａｎｇ１介在シグナル伝達の抑制を起こし得る。このことは、周皮細胞を内皮細胞から解離させ、内皮の細胞−細胞接触を減らし、その結果、基底膜の分解に付随する血管の脱安定化を起こす。ＶＥＧＦの非存在下で、このプロセスは、内皮細胞のアポトーシスと血管退縮を起こす。例えば腫瘍中の発現の低酸素誘発の結果として、ＶＥＧＦ組織濃度が十分高いならば、内皮細胞は、脱安定化した血管の局在化に依存して、増殖し、または移動し、最終的に新しい血管を出芽するよう刺激される。
【００１１】
さらに、Ｔｉｅ２は、腫瘍浸潤ＣＤ１１ｂ＋骨髄細胞の亜集団であるＴｉｅ２発現単球(ＴＥＭ)で発現される。循環ＴＥＭは、増大するＡｎｇ２によって血管新生促進性が上昇する腫瘍血管新生を促進する[Coffelt et al., Cancer Res. 70, 5270-5280 (2010)].
【００１２】
異常な血管新生に関連する病理学的プロセスにおいて、血管新生増殖因子およびその受容体は、しばしば、ますます発現される。例えば、Ｔｉｅ２受容体の発現増加が、転移黒色腫の内皮 [Kaipainen et al., Cancer Res. 54, 6571-6577 (1994)]、乳癌 [Salven et al., Br. J. Cancer 74, 69-72 (1996)]、再発性乳頭様甲状腺癌 [Hsueh et al., J. Surg. Oncol. 103, 395-399 (2011)]、大肝臓腫瘍 [Dhar et al., Anticancer Res. 22, 379-386 (2002)]、子宮内膜腺癌 [Saito et al., Pathol. Int. 57, 140-147 (2007)]、および胃癌 [Moon et al., J. Korean Med. Sci. 21, 272-278 (2006)]で観察された。
【００１３】
それにより、ヒトのカポジ肉腫およびＳＷ１２２２腸癌の異種移植片モデルにおいて、Ｔｉｅ２に対する一重鎖抗体フラグメントのアデノウイルス投与によるＴｉｅ２受容体機能不全が、血管密度と腫瘍増殖の著しい減少をもたらすことを証明した[Popkov et al., Cancer Res. 65, 972-981 (2005)]。さらに、Ｆｃ融合細胞外リガンド結合Ｔｉｅ２ドメインからなる可溶性アンジオポエチン中和Ｔｉｅ２変異体を、アンジオポエチン−Ｔｉｅ２シグナル伝達をブロックする異種移植片腫瘍モデルで用いて、実験的腫瘍の増殖および血管新生の阻害が示された [Lin et al., J. Clin. Invest. 103, 159-165 (1999); Siemeister et al., Cancer Res. 59, 3185-3191 (1999)]。
【００１４】
Ｔｉｅ２キナーゼドメインの領域において、変異が、リガンド非依存性Ｔｉｅ２活性化を起こし、静脈の血管形成異常に関係することが分かった[Wouters et al., Eur. J. Hum. Genet. 18, 414-420 (2010)]。
【００１５】
幾つかの研究により、Ａｎｇ２の過剰発現およびその結果としての正常組織より高い腫瘍のＡｎｇ２／Ａｎｇ１比は、予後不良と相関することが示された。これは、様々な癌適応症、とりわけ、例えば乳癌、肝癌、卵巣癌、転移性結腸癌、前立腺癌、肺癌および多発性骨髄腫を含む[Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]。
【００１６】
Ａｎｇ２に対する抗体、または、Ａｎｇ２のみもしくはＡｎｇ２およびＡｎｇ１の双方を中和するペプチド融合タンパク質(ペプチボディ)による前臨床試験において、様々な実験的異種移植片腫瘍の増殖およびその血管新生を阻害できた[Oliner et al., Cancer Cell 6, 507-516 (2004); Brown et al., Mol. Cancer Ther. 9, 145-156 (2010); Huang et al., Clin. Cancer Res. 17, 1001-1011 (2011)]。さらに、幾つかの前臨床試験では、アンジオポエチンを中和するタンパク質をＶＥＧＦシグナル伝達ブロック治療または細胞毒化合物と合わせることによって、単剤治療と比較して、著しい改善を達成した[Brown et al., Mol. Cancer Ther. 9, 145-156 (2010); Coxon et al., Mol. Cancer Ther. 9, 2641-2651 (2010)]。
【００１７】
要約すると、インビトロ試験およびインビボ試験は、アンジオポエチン−Ｔｉｅ２系が腫瘍血管新生および持続性腫瘍増殖、ならびにリンパ脈管新生の合併症、転移および炎症性プロセスに非常に重要であることを証明している[Huang et al., Nat. Rev. Cancer 10, 575-585 (2010)]。結果として、アンジオポエチン−Ｔｉｅ２系は、ますます治療計画の標的である。これらは、第１に、アンジオポエチンに向けた生物学的分子を、第２に、Ｔｉｅ２キナーゼ活性を阻害する低分子量化合物を含む。AMG-386 (Amgen) および CVX-060 (Pfizer) は、それぞれ、Ａｎｇ１およびＡｎｇ２を、ならびにＡｎｇ２だけを中和するデュアルペプチド融合タンパク質であり、これらは、それぞれ臨床開発第III相および第II相にある。デュアルＴｉｅ２／ＶＥＧＦＲ阻害剤であるCEP-11981 (Cephalon)は、臨床開発第I相にある。
【００１８】
よって、Ｔｉｅ２受容体キナーゼ活性を阻害し、この方法で、障害、特に新生物障害および他の血管新生障害を処置および／または予防するのに用いられ得る新規化合物を提供することが本発明の目的である。
【００１９】
WO 2008/042639-A1は、増殖性障害を処置するためのマルチキナーゼ阻害剤としてのＮ−フェニルピリミジニルピラゾールアミンを記載している。EP 2 327 704-A1およびWO 2010/125799-A1は、種々の障害を処置するためのＰＩ３Ｋ阻害剤としてのウレイド置換縮合アゾール誘導体、とりわけ１−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾールを開示している。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
2015504904.tif 000003
[式中、
ＡｒＮは、構造的特徴として、ヘテロアリール環の結合点に対して３位に、Ｃ＝Ｎ−またはＮ＝Ｎ二重結合の構成要素としての環窒素原子を含む、
【化２】
2015504904.tif 000004
{式中、
＊は、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す。}
からなる群から選択される５員または６員アザヘテロアリールを表し、
【００２１】
Ｒ１は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｚ１は、Ｃ−Ｒ７ＡまたはＮを表し、
Ｚ２は、Ｃ−Ｒ７ＢまたはＮを表し、
Ｚ３は、Ｃ−Ｒ８またはＮを表し、
Ｚ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮを表し、
Ｚ５は、Ｃ−Ｒ１０またはＮを表し、
ここで、環員Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち最大１個がＮを表し、
かつ、ここで、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
Ｒ８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリメチルシリル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、オキセタニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは、フッ素によって６回まで置換されていてもよく、
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルは、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
【００２２】
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−スルホニル、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、または、式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素によって６回まで置換されていてもよく、
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルは、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１は、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２は、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ３は、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルは、それぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂ、および、Ｒ１３ＡとＲ１３Ｂは、それぞれ、それらがそれぞれ結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環は、フッ素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１４は、環炭素原子を介して結合し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環は、フッ素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｚ４がＣＨまたはＮを表すならばＲ１０は水素、フッ素、塩素または臭素を表さず、Ｚ４がＣＨを表すならばＺ５はＮを表さない。]
の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下に記載された式(Ｉ)に含まれる化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、具体例として下に記載された式(Ｉ)に含まれる化合物、および、下に記載された式(Ｉ)に含まれる化合物が、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でないならば、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２４】
本発明の化合物は、その構造に依存して、異なる立体異性体の形態で、すなわち立体配置異性体または光学異性体、また、立体配座異性体(エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合を含む)の形態で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにその特定の混合物を含む。立体異性体として均一な構成成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの当該混合物から、既知の方法で単離できる。クロマトグラフ法、特にアキラル相またはキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーが、好ましく用いられる。
【００２５】
本発明の化合物が互変異性体の形態をとり得るとき、本発明は、全ての互変異性体の形態を含む。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変異種を包含する。本発明の化合物の同位体変異種は、本発明の化合物中の少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常または天然に主に存在する原子質量と異なる原子質量を有する原子と交換されている化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、硫黄の同位体、フッ素の同位体、塩素の同位体、臭素の同位体およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。特定の本発明の化合物の同位体変異種、特に１個以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば、作用メカニズムまたは体内の活性化合物の分布を調べるのに有益であり得る。製造および検出が比較的容易なため、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。さらに、重水素などの同位体の組み込みは、化合物の代謝安定性がより大きい結果として、例えば体内での半減期の延長、または必要とされる有効な投与量の減少などの特定の治療上の利点をもたらし得る。本発明の化合物のこのような修飾は、従って、幾つかの場合において、本発明の好ましい態様を構成し得る。本発明の化合物の同位体変異種は、当技術分野で既知の一般的に用いられる方法によって、例えば下記の方法および実施例に記載された方法によって、特定の反応剤および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることによって製造できる。
【００２７】
本発明の内容において、好ましい塩は、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩である。それ自体は薬学的使用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩もまた含まれる。
【００２８】
本発明の化合物の薬理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００２９】
本発明の化合物の薬理学的に許容される塩はまた、慣用の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩)、および、アンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジンおよび１,２−エチレンジアミンを含む。
【００３０】
溶媒和物は、本発明の内容において、溶媒分子の配位によって、固体または液体状態で複合体を形成している、本発明の化合物の形態と記載される。水和物は、配位が水で起こる場合の、溶媒和物の特定の形態である。水和物は、本発明の内容において、好ましい溶媒和物である。
【００３１】
本発明の化合物に含まれるピリジル環および第３級環状アミン基のＮ−オキシドは、同様に、本発明に含まれる。
【００３２】
本発明は、さらに、本発明の化合物のプロドラッグも含む。用語“プロドラッグ”は、本明細書で、それ自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間で、本発明の化合物に変換(例えば代謝または加水分解で)される化合物を示す。
【００３３】
本発明の内容おいて、置換基は、特に断りのない限り、下記の意味を有する：
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)−アルキルは、本発明の内容において、それぞれ１〜６個、１〜４個および２〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。例としておよび好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシルが挙げられる。
【００３４】
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホニルは、本発明の内容において、スルホニル基[−Ｓ(＝Ｏ)２−]を介して分子の残りに結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。例としておよび好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００３５】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシおよび(Ｃ２−Ｃ４)−アルコキシは、本発明の内容において、それぞれ１〜６個、１〜４個および２〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルコキシ基を表す。例としておよび好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシおよび３−ヘキソキシが挙げられる。
【００３６】
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルは、本発明の内容において、３〜６個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。例としておよび好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３７】
４〜６員ヘテロ環は、本発明の内容において、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ、環炭素原子または環窒素原子を介して結合している、総数４〜６個の環原子を有する単環式飽和ヘテロ環を表す。好ましくは、ＮおよびＯからなる群から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環である。例として、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１,２−オキサゾリジニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,２−オキサジナニル(oxazinanyl)、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。特に好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
【００３８】
５員または６員ヘテロアリールは、基Ｒ１０の定義において、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、３個までの同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ、環炭素原子または環窒素原子を介して結合している、それぞれ総数５個および６個の環原子を有する、単環式芳香族ヘテロ環(ヘテロ芳香族)を表す。例として、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２−オキサゾリル(イソオキサゾリル)、１,３−オキサゾリル、１,２−チアゾリル(イソチアゾリル)、１,３−チアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１,２,４−トリアジニルおよび１,３,５−トリアジニルが挙げられる。好ましくは、環窒素原子を含み、かつ、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい５員ヘテロアリール(“アザヘテロアリール”)であり、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２−オキサゾリル、１,３−オキサゾリル、１,２−チアゾリルおよび１,３−チアゾリルである。
【００３９】
オキソ置換基は、本発明の内容において、二重結合を介して炭素原子または硫黄原子に結合している酸素原子を表す。
【００４０】
本発明の内容において、複数回現れる基の全てが、互いに独立して定義される。本発明の化合物中の基が置換されているならば、特に断りのない限り、基は、一置換されていても多置換されていてもよい。同一または異なる１個、２個または３個の置換基による置換が好ましい。同一または異なる１個または２個の置換基による置換が特に好ましい。１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００４１】
本発明の特定の態様は、
ＡｒＮが、構造的特徴として、ヘテロアリール環の結合点に対して３位に、Ｃ＝Ｎ−またはＮ＝Ｎ二重結合の構成要素としての環窒素原子を含む、
【化３】
2015504904.tif 000005
{式中、
＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙが、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す。}
からなる群から選択される５員または６員アザヘテロアリールを表し、
【００４２】
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｚ１が、Ｃ−Ｒ７ＡまたはＮを表し、
Ｚ２が、Ｃ−Ｒ７ＢまたはＮを表し、
Ｚ３が、Ｃ−Ｒ８またはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９またはＮを表し、
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０またはＮを表し、
ここで、環員Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち最大１個がＮを表し、
かつ、ここで、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
Ｒ８が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ９が、水素、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリメチルシリル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、オキセタニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシが、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルが、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
【００４３】
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホニル、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、または、式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルが、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールが、フッ素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルが、それぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂ、および、Ｒ１３ＡとＲ１３Ｂが、それぞれ、それらがそれぞれ結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環が、メチル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１４が、環炭素原子を介して結合し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環が、メチル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｚ４がＣＨまたはＮを表すならばＲ１０は水素、フッ素、塩素または臭素を表さず、Ｚ４がＣＨを表すならばＺ５はＮを表さない、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００４４】
本発明の内容において、好ましくは、
ＡｒＮが、
【化４】
2015504904.tif 000006
{式中、
＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙが、ＳまたはＮＨを表す。}
からなる群から選択される５員または６員アザヘテロアリールを表し、
【００４５】
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはメトキシを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｚ１が、Ｃ−Ｒ７ＡまたはＮを表し、
Ｚ２が、Ｃ−Ｒ７ＢまたはＮを表し、
Ｚ３が、Ｃ−Ｒ８またはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０またはＮを表し、
ここで、環員Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のうち最大１個がＮを表し、
かつ、ここで、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ８が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ９が、水素、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、フッ素によって６回まで置換されていてもよく、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルが、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
【００４６】
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホニル、５員アザヘテロアリールまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
５員アザヘテロアリールが、メチルによって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂ、および、Ｒ１３ＡとＲ１３Ｂが、それぞれ、それらがそれぞれ結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環が、フッ素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１４が、環炭素原子を介して結合し、ＮおよびＯからなる群から選択される環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環が、フッ素、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｚ４がＣＨを表すならばＲ１０は水素、フッ素、塩素または臭素を表さず、Ｚ４がＣＨを表すならばＺ５はＮを表さない、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４７】
本発明のさらに好ましい態様は、
ＡｒＮが、
【化５】
2015504904.tif 000007
{式中、
＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙが、ＳまたはＮＨを表す。}
からなる群から選択される５員または６員アザヘテロアリールを表し、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはメトキシを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
【００４８】
Ｚ１が、Ｃ−Ｒ７ＡまたはＮを表し、
Ｚ２が、Ｃ−Ｒ７ＢまたはＮを表し、
Ｚ３が、Ｃ−Ｒ８またはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０またはＮを表し、
ここで、環員Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のうち最大１個がＮを表し、
かつ、ここで、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが、互いに独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ８が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ９が、水素、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルが、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホニル、５員アザヘテロアリールまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、またはフッ素によって３回まで置換されていてもよく、
５員アザヘテロアリールが、メチルによって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂ、および、Ｒ１３ＡとＲ１３Ｂが、それぞれ、それらがそれぞれ結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環が、メチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Ｒ１４が、環炭素原子を介して結合し、ＮおよびＯからなる群から選択される環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環が、メチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Ｚ４がＣＨを表すならばＲ１０は水素、フッ素、塩素または臭素を表さず、Ｚ４がＣＨを表すならばＺ５はＮを表さない、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００４９】
本発明の特定の態様は、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表す、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５０】
本発明のさらに特定の態様は、Ｒ４Ａが、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５１】
本発明のさらに特定の態様は、Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す、式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５２】
本発明のさらに特定の態様は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素を表す、式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５３】
本発明のさらに特定の態様は、Ｚ１およびＺ２がそれぞれＣＨを表す、式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５４】
本発明のさらに特定の態様は、Ｚ３がＣＨまたはＮを表す、式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５５】
本発明のさらに特定の態様は、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
ここで、Ｒ９が、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリメチルシリル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、フッ素によって６回まで置換されていてもよく、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルが、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５６】
本発明の内容において、特に好ましいのは、
ＡｒＮが、式：
【化６】
2015504904.tif 000008
{式中、
＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙが、ＳまたはＮＨを表す。}
の５員または６員アザヘテロアリールを表し、
【００５７】
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４Ａが、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｚ１が、ＣＨを表し、
Ｚ２が、ＣＨを表し、
Ｚ３が、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
ここで、Ｒ９が、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタン−３−イルを表し、
ここで、
(Ｃ２−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)−アルコキシが、フッ素によって５回まで置換されていてもよく、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタン−３−イルが、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
【００５８】
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０を表し、
ここで、Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、メチルスルホニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されているか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
１Ｈ−イミダゾール−１−イルが、メチルによって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂが、それらが結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環が、シアノ、メチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素で２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１４が、環炭素原子を介して結合し、環ヘテロ原子として窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環が、シアノ、メチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、またはフッ素で２回まで置換されていてもよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５９】
本発明のさらに特に好ましい態様は、
ＡｒＮが、式：
【化７】
2015504904.tif 000009
{式中、＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示し、
Ｙが、ＳまたはＮＨを表す。}
の５員または６員アザヘテロアリールを表し、
【００６０】
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４Ａが、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ６が、水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｚ１が、ＣＨを表し、
Ｚ２が、ＣＨを表し、
Ｚ３が、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
ここで、Ｒ９が、ペンタフルオロスルファニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタン−３−イルを表し、
ここで、
(Ｃ２−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)−アルコキシが、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタン−３−イルが、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
【００６１】
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０を表し、
ここで、Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、メチルスルホニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
１Ｈ−イミダゾール−１−イルが、メチルによって２回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂが、それらが結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい４〜６員ヘテロ環を形成し、該環は、メチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを表し、
Ｒ１４が、環炭素原子を介して結合し、環ヘテロ原子として窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環を表し、該環が、メチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６２】
本発明の内容において、特に好ましいのは、
ＡｒＮが、式：
【化８】
2015504904.tif 000010
{式中、＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示す。}
の５員または６員アザヘテロアリールを表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４Ａが、塩素またはメチルを表し、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｚ１が、ＣＨを表し、
Ｚ２が、ＣＨを表し、
Ｚ３が、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
ここで、Ｒ９が、ペンタフルオロスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリフルオロメチル、２−フルオロプロパン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、トリフルオロメトキシ、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシまたは３−メチルオキセタン−３−イルを表し、
【００６３】
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０を表し、
ここで、Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、メチルスルホニル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、
(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素を表し、
Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂが、互いに独立して、水素またはメチルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂが、それらが結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−またはピペリジン−１−イル環を形成し、これらがそれぞれ、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシまたはピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イル環を表し、これらがそれぞれ、ヒドロキシによって置換されていてもよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６４】
本発明のさらに特に好ましい態様は、
ＡｒＮが、式：
【化９】
2015504904.tif 000011
{式中、＊が、イミダゾピラゾール基への結合部を示す。}
の５員または６員アザヘテロアリールを表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４Ａが、塩素またはメチルを表し、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｚ１が、ＣＨを表し、
Ｚ２が、ＣＨを表し、
Ｚ３が、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚ４が、Ｃ−Ｒ９を表し、
ここで、Ｒ９が、ペンタフルオロスルファニル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
【００６５】
Ｚ５が、Ｃ−Ｒ１０を表し、
ここで、Ｒ１０が、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、メチルスルホニル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたは式：−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ１１、−Ｌ１−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｌ１−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、−Ｌ２−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂまたは−Ｌ３−Ｒ１４の基を表し、
ここで、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシが、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される基によって置換されていてもよいか、またはフッ素によって３回まで置換されていてもよく、
かつ、ここで、
Ｌ１が、結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｌ２が、結合を表し、
Ｌ３が、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ１１が、水素を表し、
Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂが、互いに独立して、水素またはメチルを表すか、
あるいは、Ｒ１２ＡとＲ１２Ｂが、それらが結合している窒素原子と互いに一体となって結合して、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−またはピペリジン−１−イル環を形成し、これらがそれぞれ、ヒドロキシまたはピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環によって置換されていてもよく、
Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂが、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イル環を表し、これらがそれぞれヒドロキシによって置換されていてもよい、
式(Ｉ)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６６】
また、それぞれの組み合わせで特記された基、または、好ましい組み合わせの基の定義は、他の組み合わせの基の定義によって、基について示された特定の組み合わせに関係なく、望み通りに置き換えられる。２個以上の上記の好ましい範囲の組み合わせが、特に好ましい。
【００６７】
本発明は、さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
[Ａ] 式(II)：
【化１０】
2015504904.tif 000012
[式中、
ＡｒＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、上に示された意味を有し、
(ＰＧ−)は、ＡｒＮ中のＹがＮＨを表す場合、所望の窒素保護基を表す。]
のアニリン誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式(III)：
【化１１】
2015504904.tif 000013
[式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
のカルボン酸とカップリングさせて、式(IV)：
【化１２】
2015504904.tif 000014
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
のカルボキサミドを得て、存在するならば保護基ＰＧを除去すること、または、
【００６８】
[Ｂ] 式(Ｖ)：
【化１３】
2015504904.tif 000015
[式中、
ＡｒＮ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に示された意味を有し、
(ＰＧ−)は、ＡｒＮ中のＹがＮＨを表す場合、所望の窒素保護基を表す。]
の１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール誘導体を、不活性溶媒中、銅(I)触媒と共に、式(VI)：
【化１４】
2015504904.tif 000016
[式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の臭化フェニルとカップリングさせ、式(IV)：
【化１５】
2015504904.tif 000017
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール誘導体を得て、存在するならば保護基ＰＧを除去すること、または、
【００６９】
[Ｃ] 式(VII)：
【化１６】
2015504904.tif 000018
[式中、ＡｒＮ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に示された意味を有し、
Ｒ１５は、メチルまたはエチルを表し、
(ＰＧ−)は、ＡｒＮ中のＹがＮＨを表す場合、所望の窒素保護基を表す。]
のアミノピラゾール誘導体を、不活性溶媒中、パラジウム触媒下、式(VI)：
【化１７】
2015504904.tif 000019
[式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の臭化フェニルとカップリングさせ、式(VIII)：
【化１８】
2015504904.tif 000020
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の化合物を得て、式(VIII)の化合物を酸で処理することによって環化し、式(IV)：
【化１９】
2015504904.tif 000021
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール誘導体を得て、存在するならば保護基ＰＧを除去すること、および、
この方法で得られた式(Ｉ)の化合物を、所望により、適切な(i)溶媒および／または(ii)酸または塩基で、その溶媒和物、塩、および／または塩の溶媒和物に変換すること
を特徴とする方法を提供する。
【００７０】
式(Ｉ)中の基ＡｒＮが上に示された構造の５員アザヘテロアリールを表し、この構造中の環員ＹがＮＨを表す場合、上記工程で、この環窒素原子を一時的に保護基ＰＧでブロックすることが好都合であるか、または必要である。この目的に適当なものは、既知のアミノ保護基、例えば、特にベンジル、４−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル(ＴＨＰ)である。当該保護基の導入および除去は、一般的に慣例の方法によって行われる[例えば T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999を参照のこと]。好ましいのは、４−メトキシベンジル基を用いることである。工程(IV)→(I)におけるこの保護基の除去は、好ましくは、無水強酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素または臭化水素を用いて、適切な場合は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、１,４−ジオキサンまたは氷酢酸を添加して行われる。
【００７１】
工程[Ａ] (II)＋(III)→(IV) [アミドカップリング]における不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはビス(２−メトキシエチル)エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、または、ミネラルオイルフラクション、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または、両性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素(ＤＭＰＵ)またはＮ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)である。このような溶媒の混合物を用いることもできる。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはその混合物を用いることである。
【００７２】
これらのカップリング反応に適した縮合剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)、ホスゲン誘導体、例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)またはクロロ蟻酸イソブチル、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム ３−スルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチルイソオキサゾリウム パークロレート、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロ-キノリン、α−クロロエナミン、例えば１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペン、リン化合物、例えば無水プロパンホスホン酸、シアノホスホン酸ジエチル、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホリル クロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、または、ウロニウム化合物、例えばＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、２−(２−オキソ−１−(２Ｈ)−ピリジル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)またはＯ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＣＴＵ)であり、適切な場合は、活性化エステル成分、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド(ＨＯＳｕ)、４−ニトロフェノールまたはペンタフルオロフェノール、および、塩基として、炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または、第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせる。好ましいのは、塩基としてＮ−メチルモルホリンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせた、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)またはＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)を用いることである。
【００７３】
反応[Ａ] (II)＋(III)→(IV) は、一般的に、−２０℃〜＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃〜＋４０℃で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧(例えば０.５〜５bar)で行い得る；一般的に、反応は大気圧で行われる。
【００７４】
カップリング反応[Ｂ] (V)＋(VI)→(IV) は、銅(I)触媒、例えば酸化銅(I)、臭化銅(I)またはヨウ化銅(I)を用いて、銅リガンド、例えば８−ヒドロキシキノリンまたは１,１０−フェナントロリン、および無機または有機炭酸塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはビス(テトラエチルアンモニウム) カーボネートの存在下で行われる。この反応に適当な不活性溶媒は、特に、トルエン、キシレン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはその混合物であり、適切な場合は水を添加する。好ましくは、約１０％の水を加えたジメチルホルムアミド中のヨウ化銅(I)、８−ヒドロキシキノリンおよびビス(テトラエチルアンモニウム) カーボネートからなる系を用いることである[L. Liu et al., J. Org. Chem. 70 (24), 10135-10138 (2005) およびそれに引用されたさらなる文献を参照のこと]。反応は、一般的に、＋１００℃〜＋２００℃の温度範囲で、好都合には、マイクロ波オーブンを用いて行われる。
【００７５】
カップリング反応[Ｃ] (VII)＋(VI)→(VIII) に適したパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II) クロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) クロリドであり、それぞれ、適当なホスフィンリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル(Ｘ−Ｐｈｏｓ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(Ｓ−Ｐｈｏｓ)、１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１'−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン(Ｑ−Ｐｈｏｓ)、４,５−ビス(ジフェニル-ホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(キサントホス)、２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(ＢＩＮＡＰ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルまたは２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルと組み合わせる。
【００７６】
カップリング反応[Ｃ] (VII)＋(VI)→(VIII)は、一般的に、塩基の存在下で行われる。適当な塩基は、特に、炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、リン酸アルカリ金属塩、例えばリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、フッ化アルカリ金属塩、例えばフッ化カリウムまたはフッ化セシウム、または、アルカリ金属 ｔｅｒｔ−ブトキシド、例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドである。反応は、不活性溶媒中、例えばトルエン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド (ＤＭＡ)またはその混合物中、＋８０℃〜＋２００℃の温度範囲で行われ、ここで、マイクロ波装置による加熱が好都合であり得る。
【００７７】
このカップリング反応において、好ましいのは、酢酸パラジウム(II)、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(キサントホス)および炭酸セシウムからなる触媒／リガンド／塩基系、および溶媒として１,４−ジオキサンを用いることである。
【００７８】
環化[Ｃ] (VIII)→(IV) は、好ましくは、アセタール(VIII)を、水性酸、例えば硫酸と共に、アルコール性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で加熱することによって行われ、マイクロ波照射により反応を１回以上行うのが好都合であり得る。
【００７９】
式(VIII)中にアザヘテロアリール基ＡｒＮがＴＨＰ保護形態(ＰＧ＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)で存在する場合、記載された環化反応条件下で、この保護基も除去され、対応する本発明の式(Ｉ)の化合物が、直接反応生成物として得られる。ベンジル、４−メトキシ−ベンジルまたは２,４−ジメトキシベンジル保護基がＡｒＮに存在するならば、これは、上に記載された通り、次の別個の反応工程(IV)→(I)で除去される。
【００８０】
さらなる本発明の式(Ｉ)の化合物は、好都合な場合、上の工程によって得られた他の式(Ｉ)の化合物またはその前駆体で出発して、個々の基および置換基、特にＲ９およびＲ１０で挙げたものの官能基を変換することによって製造できる。これらの変換は、当業者に周知の慣用の方法によって行われ、例えば、求核または求電子置換反応、遷移金属触媒カップリング反応(例えばウルマン反応、ブッフバルト・ハートウィッグ反応、鈴木カップリング、根岸カップリング)、有機金属化合物(例えばグリニャール化合物または有機リチウム化合物)のカルボニル化合物への付加反応、酸化および還元反応、水素化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、アミノ化、ヒドロキシル化、ニトリル、カルボキシルエステル、カルボキサミドおよびスルホンアミドの形成、エステル切断および加水分解、一時的な保護基の導入および除去を含む。
【００８１】
式(Ｉ)の化合物はまた、好都合な場合、置換基Ｒ９および／またはＲ１０の代わりに、上に記載された工程変法の出発物質に、最初にそれぞれＲ９およびＲ１０の意味の範囲内にない官能基を導入し、次いで当業者に周知の変換(例えば上に例示的に記載したもの)によって、それぞれの置換基Ｒ９およびＲ１０に変換することによって製造できる。Ｒ９および／またはＲ１０のための“前駆体”として供給される当該官能基の例は、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、メタンスルホネート(メシレート)、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、ホルミルおよびアルキルカルボニルなどの基である[実施例化合物およびその前駆体の製造は、下記の実施例に詳細に記載されている]。
【００８２】
工程[Ｃ]の式(VII)のアミノピラゾール中間体は、式(IX)：
【化２０】
2015504904.tif 000022
[式中、
ＡｒＮ、(ＰＧ−)およびＲ１は、上に示された意味を有し、
Ｑは、ＮＨ２またはＯＨを表す。]
のシアノエナミンまたは−エノールを、式(Ｘ)：
【化２１】
2015504904.tif 000023
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１５は、上に示された意味を有する。]
のヒドラジノアセタールと酸触媒縮合することによって製造できる。
【００８３】
反応は、好ましくは、アルコール性溶媒中、例えばメタノールまたはエタノール中、＋６０℃〜＋１２０℃の温度範囲で行われ、マイクロ波オーブンの使用が好都合である。特に適当な酸触媒は、塩酸水溶液である。式(IX)のエノール[Ｑ＝ＯＨ]の代わりに、対応するエノレート塩、例えばリチウム エノレート、ナトリウム エノレートまたはカリウム エノレートを反応に用いることができる。
【００８４】
工程[Ｂ]の式(Ｖ)の１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール中間体は、反応[Ｃ](VIII)→(IV)と類似の方法で、式(VII)のアミノピラゾールアセタールを酸触媒環化することによって入手できる。
【００８５】
同様に、式(VII)のアミノピラゾールで出発して、工程[Ａ]の式(II)のアニリン中間体は、
(i) (VII)を、式(XI)：
【化２２】
2015504904.tif 000024
[式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、上に示された意味を有する。]
のメタ−ニトロフェニル ブロミドとパラジウム触媒カップリングさせ、式(XII)：
【化２３】
2015504904.tif 000025
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１５は、上に示された意味を有する。]
のＮ−アリール化化合物を得て、
(ii) 続いて、酸触媒環化して、式(XIII)：
【化２４】
2015504904.tif 000026
[式中、ＡｒＮ、(ＰＧ−)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、上に示された意味を有する。]
の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾールを得て、
(iii) 続いて、(XIII)中のニトロ基を還元すること
によって得られる。
【００８６】
カップリング反応(VII)＋(XI)→(XII)および環化(XII)→(XIII)は、工程[Ｃ]の内容で反応(VII)＋(VI)→(VIII)および(VIII)→(IV)について上に記載された方法と類似の方法で行われる。
【００８７】
工程(XIII)→(II)におけるニトロ基のアミンへの還元は、例えば、塩化錫(II)を用いて、または、水素ガスによる接触還元によって、または、水素移動還元の目的で、水素ドナー、例えば蟻酸アンモニウム、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンの存在下で行われ得る。好ましい方法は、蟻酸アンモニウムによるパラジウム(0)触媒水素化である。反応は、好ましくは、アルコール性溶媒中、例えばメタノールまたはエタノール中、適切ならば水を添加して、＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲で行われる。
【００８８】
工程[Ｂ]および[Ｃ]の式(VI)のメタ−アミドフェニル ブロミド中間体は、単純な方法で、式(XIV)：
【化２５】
2015504904.tif 000027
[式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、上に示された意味を有する。]
のアニリンを、式(III)のカルボン酸または式(XV)：
【化２６】
2015504904.tif 000028
[式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上に示された意味を有する。]
の対応する塩化カルボニルとカップリングさせることによって得られる。
【００８９】
カルボン酸アミド化(XIV)＋(III)→(VI)は、縮合剤を用いて、類似の反応[Ａ] (II)＋(III)→(IV)について上に記載されたものと同様の反応条件下で行われる。好ましくは、用いられる縮合剤は、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)であり、塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００９０】
対応する式(XV)の塩化カルボニルを用いる場合、式(XIV)のアミン成分とのカップリングは、慣用の補助有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２,６−ルチジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン(ＤＢＮ)の存在下で行われる。好ましいのは、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることである。反応は、一般的に、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、−２０℃〜＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃〜＋４０℃で行われる。
【００９１】
式(III)、(IX)、(X)、(XI)、(XIV)および(XV)の化合物は、市販されているか、または文献などに記載されているか、または、文献で公表された方法に従って当業者に明らかな方法で製造できる。また、出発物質を製造するための多くの詳細な手順および参考文献は、実施例化合物の出発物質および中間体の製造についての章で見い出せる。
【００９２】
本発明の化合物の製造は、下記の反応スキームによって、例示的な方法で説明できる。
スキーム１
【化２７】
2015504904.tif 000029
【００９３】
スキーム２
【化２８】
2015504904.tif 000030
[ＴＨＰ＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル]
【００９４】
スキーム３
【化２９】
2015504904.tif 000031
[ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル]
【００９５】
スキーム４
【化３０】
2015504904.tif 000032
【００９６】
スキーム５
【化３１】
2015504904.tif 000033
【００９７】
スキーム６
【化３２】
2015504904.tif 000034
【００９８】
本発明の化合物は、有益な薬理学的性質を有し、ヒトおよび動物において、障害を予防および処置するのに用いられ得る。
【００９９】
本発明の化合物は、Ｔｉｅ２受容体キナーゼの非常に強力な阻害剤であり、経口で投与できる。この活性プロファイルのために、本発明の化合物は、特に、ヒトおよび哺乳動物全般の血管新生障害の処置に適切である。
【０１００】
これらの血管新生障害は、特に、本発明の内容において、下記の障害を意味すると理解される新生物障害および腫瘍障害を含むが、これらに限定されない：乳癌および乳房の腫瘍(乳管および小葉型、また非浸潤性のもの)、呼吸管の腫瘍(小細胞肺癌および非小細胞肺癌、気管支癌)、脳の腫瘍(例えば脳幹の腫瘍および視床下部の腫瘍、星状細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫、神経外胚葉腫瘍および松果体腫瘍)、消化器の腫瘍(食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸および肛門の癌)、肝臓の腫瘍(とりわけ肝細胞癌、胆管細胞癌、および、肝細胞・胆管細胞混合型癌)、頭頸部の腫瘍(喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、口唇および口腔の癌、口腔黒色腫)、皮膚の腫瘍(基底細胞腫、棘細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌および肥満細胞腫瘍)、支持組織および結合組織の腫瘍(とりわけ軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫)、眼の腫瘍(とりわけ眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫)、内分泌腺および外分泌腺の腫瘍(例えば甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺の癌、腺癌)、尿路の腫瘍(膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍)および生殖器の腫瘍(女性における子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、および、男性における前立腺および精巣の癌)。これらはまた、固形癌および循環細胞としての血液、リンパ系および脊髄の増殖性障害、例えば白血病、リンパ腫および骨髄増殖性疾患、例えば急性骨髄腫、急性リンパ芽球性、慢性骨髄性、慢性リンパ性および有毛細胞白血病、多発性骨髄腫(形質細胞腫)、および、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【０１０１】
本発明の目的において、上記の新生物障害の処置は、固形腫瘍の処置およびその転移型または循環型の処置の双方を含んでよい。
【０１０２】
その活性プロファイルのために、本発明の化合物は、特に、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌および卵巣癌、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および多発性骨髄腫の処置に適している。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物は、血管形成異常、例えば血管腫、血管芽腫、海綿腫(cavernoma)およびリンパ管腫、ならびに過剰なまたは異常な血管新生と関係している障害を処置するのに使用できる。これらは、とりわけ、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎、再狭窄、ステント内再狭窄および血管移植後の再狭窄、子宮内膜症、腎臓障害(例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症)および線維性障害(例えば肝硬変、メサンギウム細胞増殖(mesangiosis)、動脈硬化症)を含む。さらに、本発明の化合物はまた、肺高血圧症を処置するのに適している。
【０１０４】
上記のヒトでよく記載されている疾患は、他の哺乳動物でも比較可能な病因で起こり、同様に、本発明の化合物で処置できる。
【０１０５】
本発明の内容において、用語“処置”または“処置する”は、疾患、状態、障害、傷害および健康障害、当該状態および／または当該状態の症状の発症、経過または進行の阻害、遅延、阻止、改善、減弱、制限、減少、抑制、回復または治癒を含む。ここで、用語“治療”は、用語“処置”と同義語であると理解される。
【０１０６】
本発明の内容において、用語“予防”(prevention、prophylaxisまたはprecaution)は、同義語として用いられ、疾患、状態、障害、傷害または健康障害になる、かかる、罹患するまたは有する、当該状態および／または当該状態の症状を発症するまたは進行するリスクを回避または減少させることをいう。
【０１０７】
疾患、状態、障害、傷害または健康障害の処置または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【０１０８】
従って、本発明は、さらに、障害、特に上記の障害を処置および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０９】
本発明は、さらに、障害、特に上記の障害を処置および／または予防する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１０】
本発明は、さらに、障害、特に上記の障害を処置および／または予防する方法における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１１】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を有効量用いて、障害、特に上記の障害を処置および／または予防する方法に関する。
【０１１２】
本発明の化合物は、それ自体で用いられても、必要であれば、組み合わせが望ましくない許容されない副作用をもたらさない限り、１種以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて用いられてもよい。よって、本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物、および、特に上記疾患を処置および／または予防する１種以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【０１１３】
例えば、本発明の化合物は、新生物障害を処置するために、既知の抗血管新生剤、抗増殖性細胞分裂阻害剤または細胞毒と組み合わせ得る。例として挙げられるこの組み合わせに適した活性化合物は、以下のものである：
アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、AMG-386、アミノグルテチミド、アモナファイド(amonafide)、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンドロムスチン(andromustine)、アルグラビン、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、５−アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブアラニンエステル、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セジラニブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コンブレタスタチン、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、CVX-060、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチン アルファ、ダーリナパーシン(darinaparsin)、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、ドセタキセル、ドビチニブ、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、デュタステリド、エクリズマブ、エドレコロマブ、エフロルニチン、エリプチニウム アセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピムビシン(epimbicin)、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチン アルファ、エポエチン ベータ、エポチロン、エプタプラチン(eptaplatin)、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホレチニブ、ホルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ギマテカン、ギメラシル、グルホスファミド、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インテダニブ(intedanib)、インターフェロン アルファ、インターフェロン アルファ−２ａ、インターフェロン アルファ−２ｂ、インターフェロン ベータ、インターフェロン ガンマ、インターロイキン−２、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リニファニブ、リンスチニブ(linsitinib)、リスリド、ロバプラチン(lobaplatin)、ロムスチン、ロニダミン、ルルトテカン、マホスファミド、マパツムマブ(mapatumumab)、マシチニブ、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラル���プロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モルグラモスチム、モテサニブ、ナンドロロン、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ(nimotuzumab)、ニムスチン、ニトラクリン、ノラトレキセド、オファツムマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチン ベータ、ペグフィルグラスチム、ペグ−インターフェロン アルファ−２ｂ、ペリトレキソール、ペメトレキセド、ペムツモマブ(pemtumomab)、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピラムビシン(pirambicin)、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム(poliglusam)、リン酸ポリエストラジオール、ポルフィマー ナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロコダゾール、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニビズマブ、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビテカン、サラカチニブ、サルグラモスチム、サトラプラチン、セルメチニブ、シプロイセル−Ｔ、シロリムス、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タンズチニブ、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テラタニブ(telatinib)、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストラクトン、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、ティピファニブ、チボザニブ、トセラニブ(toceranib)、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリアピン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロホスファミド、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、バルリチニブ(varlitinib)、バタラニブ、ベムラフェニブ、ビダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボロシキシマブ、ボリノスタット、ジノスタチン、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０１１４】
一般的に、下記の目的は本発明の化合物と他の抗血管新生作用、抗増殖性作用、細胞分裂阻害作用または細胞毒作用を有する薬物との組み合わせ剤で達成できる：
・個々の活性な化合物での処置と比べて、腫瘍の増殖を遅らせる、腫瘍の大きさを減少させる、または、腫瘍を完全に除去する活性の改善；
・用いられる化学療法剤を、単剤治療よりも低い投与量で用いることが可能：
・個々の投与と比較して、より少ない副作用で、より耐容性の高い治療が可能；
・より広範囲の癌および腫瘍疾患の処置が可能；
・治療に対して、より速い応答速度を達成；
・現在の標準的な治療と比べて、より長い患者の生存時間。
【０１１５】
本発明の化合物は、さらに、放射線治療および／または外科的処置と組み合わせて用いられ得る。
【０１１６】
本発明は、さらに、慣用的には１種以上の不活性な非毒性の薬学的に適当な添加物と共に、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬、および、上記目的におけるその使用にを提供する。
【０１１７】
本発明の化合物は、全身におよび／または局所に作用し得る。本発明の化合物は、この目的に適した方法で、例えば経口、非経腸、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳に、または、インプラントまたはステントとして投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路において、適当な投与形態で投与できる。
【０１１８】
従来技術に従って機能し、本発明の化合物を急速におよび／または修飾された方法で放出する投与形態であって、結晶形および／または非晶形および／または溶解された形態の本発明の化合物を含む投与形態が、経口投与に適しており、例えば、錠剤(コートされていないか、あるいは、例えば胃液に抵抗性であるか、または遅れて溶解するか、または不溶性であり、本発明の化合物の放出を制御するコーティングを有するコートされた錠剤)、口内で急速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物またはカプセル剤(例えば硬または軟ゼラチンカプセル剤)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは溶液が、経口投与に適している。
【０１１９】
非経腸投与は、吸収段階を迂回して(静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)、または、吸収を含めて(筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)、行うことができる。非経腸投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌処理した粉末の形態の、注射液および注入製剤である。
【０１２０】
他の投与経路において、例えば、吸入用医薬形態(とりわけ粉末吸入器、ネブライザー)、点鼻薬、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳用および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系(例えばパッチ)、ミルク、ペースト、フォーム、細粉、インプラントまたはステントが適している。
【０１２１】
経口投与または非経腸投与が好ましく、特に経口投与および静脈内投与が好ましい。
【０１２２】
本発明の化合物は、列挙された投与形態に変換できる。この変換は、それ自身既知の方法で、不活性な非毒性の薬学的に適当な添加物と混合することによって行い得る。これらの添加物は、とりわけ、担体(例えば微晶性セルロース、乳糖、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタン オレート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸)、着色料(例えば無機顔料、例えば酸化鉄)、および、味覚および／または臭気矯正剤を含む。
【０１２３】
一般的に、非経腸投与の場合は、有効な結果を達成するために、約０.００１〜１mg/kg体重、好ましくは約０.０１〜０.５mg/kg体重の量を投与することが有益であることが分かっている。経口投与の場合、投与量は、約０.０１〜１００mg/kg体重、好ましくは約０.０１〜２０mg/kg体重、特に非常に好ましくは０.１〜１０mg/kg体重である。
【０１２４】
それにもかかわらず、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個々の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または時間間隔に依存して、記載された量から逸脱することが必要であり得る。従って、幾つかの場合では上記の最少量より少ない量で十分に管理し得るが、他の場合では記載された上限を超えなければならない。比較的多い量を投与する場合には、これらを１日かけて幾つかの個々の投与量に分けることが望ましい。
【０１２５】
下記の実施例は本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されない。
下記の試験および実施例におけるパーセンテージのデータは、特に断りの無い限り、重量パーセントであり；重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、それぞれ容積に関する。
【実施例】
【０１２６】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
2015504904.tif 000035
【０１２７】
【表２】
2015504904.tif 000036
【０１２８】
ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳおよびＧＣ／ＭＳ法：
方法１(ＬＣ／ＭＳ)：
装置＝Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム＝Thermo Hypersil GOLD 1.9μm, 50mm×1mm；移動相Ａ＝１Ｌの水＋０.５mlの濃度５０％蟻酸、移動相Ｂ＝１Ｌのアセトニトリル＋０.５mlの濃度５０％蟻酸；濃度勾配＝０.０分  ９０％  Ａ→０.１分  ９０％  Ａ→１.５分  １０％  Ａ→２.２分  １０％  Ａ；流速＝０.３３ml/分；温度＝５０℃；ＵＶ検出＝２１０nm.
【０１２９】
方法２(ＬＣ／ＭＳ)：
装置＝Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム＝Thermo Hypersil GOLD 1.9μm, 50mm×1mm；移動相Ａ＝１Ｌの水＋０.５mlの濃度５０％蟻酸、移動相Ｂ＝１Ｌのアセトニトリル＋０.５mlの濃度５０％蟻酸；濃度勾配＝０.０分  ９７％  Ａ→０.５分  ９７％  Ａ→３.２分  ５％  Ａ→４.０分  ５％  Ａ；流速＝０.３ml/分；温度＝５０℃；ＵＶ検出＝２１０nm.
【０１３０】
方法３(ＬＣ／ＭＳ)：
装置＝Waters Acquity SQD UPLC system；カラム＝Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm, 50mm×1mm；移動相Ａ＝１Ｌの水＋０.２５mlの濃度９９％蟻酸、移動相Ｂ＝１Ｌのアセトニトリル＋０.２５mlの濃度９９％蟻酸；濃度勾配＝０.０分  ９０％  Ａ→１.２分  ５％  Ａ→２.０分  ５％  Ａ；流速＝０.４０ml/分；温度＝５０℃；ＵＶ検出＝２１０〜４００nm.
【０１３１】
方法４(ＬＣ／ＭＳ)：
装置＝Waters Acquity SQD UPLC system；カラム＝Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm, 30mm×2mm；移動相Ａ＝１Ｌの水＋０.２５mlの濃度９９％蟻酸、移動相Ｂ＝１Ｌのアセトニトリル＋０.２５mlの濃度９９％蟻酸；濃度勾配＝０.０分  ９０％  Ａ→１.２分  ５％  Ａ→２.０分  ５％  Ａ；流速＝０.６０ml/分；温度＝５０℃；ＵＶ検出＝２０８〜４００nm.
【０１３２】
方法５(ＬＣ／ＭＳ)：
装置＝Waters Acquity UPLC/MS 100-800 Dalton, 20 V (Waters ZQ 4000)；カラム＝BEH C18 (Waters), 2.1mm×50mm, 1.7μm；移動相Ａ＝水／０.０５％蟻酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル／０.０５％蟻酸；濃度勾配＝１０％  Ｂ→９８％  Ｂ  １.７分、９０％  Ｂ  ０.２分、９８％  Ｂ→２％  Ｂ  ０.６分；流速＝１.３ml/分；ＵＶ検出＝２００〜４００nm.
【０１３３】
方法６(ＬＣ／ＭＳ)：
装置＝Waters Acquity UPLC/MS 100-800 Dalton, 20 V (Waters SQD)；カラム＝BEH C18 (Waters), 2.1mm×50mm, 1.7μm；移動相Ａ＝水／０.０５％蟻酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル／０.０５％蟻酸；濃度勾配＝１０％  Ｂ→９８％  Ｂ  １.７分、９０％  Ｂ  ０.２分、９８％  Ｂ→２％  Ｂ  ０.６分；流速＝０.８ml/分；ＵＶ検出＝２００〜４００nm. 
【０１３４】
方法７(ＬＣ／ＭＳ)：
装置＝Waters Acquity UPLC/MS SQD；カラム＝Acquity UPLC BEH C18, 1.7μm, 50mm×2.1mm；移動相Ａ＝水／０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル；濃度勾配＝０〜１.６分  １％  Ｂ→９９％  Ｂ、１.６〜２.０分  ９９％  Ｂ；流速＝０.８ml/分；温度＝６０℃；ＵＶ検出(ＤＡＤ)＝２１０〜４００nm.
【０１３５】
方法８(ＧＣ／ＭＳ)：
装置＝Micromass GCT, GC 6890；カラム＝Restek RTX-35, 15m×200μm×0.33μm；一定ヘリウム流量＝０.８８ml/分；オーブン＝７０℃；入口＝２５０℃；濃度勾配＝７０℃, ３０℃／分→３１０℃(３分間維持).
【０１３６】
方法９(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.１％蟻酸含有；濃度勾配＝１０：９０→９０：１０.
【０１３７】
方法１０(分取ＨＰＬＣ)：
系＝SFC Prep 200；カラム＝２−エチルピリジン 12μ, 300mm×100mm；移動相＝二酸化炭素／メタノール；濃度勾配＝８５：１５→７０：３０；総ランタイム  ５分.
【０１３８】
方法１１(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝３０：７０→１００：０.
【０１３９】
方法１２(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×40mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝３０：７０→１００：０.
【０１４０】
方法１３(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×40mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝１５：８５→１００：０.
【０１４１】
方法１４(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×40mm；移動相＝メタノール／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝３０：７０→１００：０.
【０１４２】
方法１５(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝メタノール／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝３０：７０→１００：０.
【０１４３】
方法１６(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝XBridge C18, 5μm, 100mm×30mm；移動相＝水, ０.１％蟻酸含有／アセトニトリル；濃度勾配＝９９：１→１：９９.
【０１４４】
方法１７(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×40mm；移動相＝メタノール／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝１５：８５→１００：０.
【０１４５】
方法１８(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝２０：８０→１００：０.
【０１４６】
方法１９(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝メタノール／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝４０：６０→１００：０.
【０１４７】
方法２０(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×40mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝２０：８０→１００：０.
【０１４８】
方法２１(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝メタノール／水, ０.０５％トリフルオロ酢酸含有；濃度勾配＝５０：５０→１００：０.
【０１４９】
方法２２(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Sunfire C18, 5μm, 75mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸  ４５：５０：５ (定組成).
【０１５０】
方法２３(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Sunfire C18, 5μm, 75mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水；濃度勾配＝２０：８０→９５：５.
【０１５１】
方法２４(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝XBridge C18, 5μm, 150mm×19mm；移動相＝アセトニトリル／水／０.２％ジエチルアミン水溶液；濃度勾配＝４５：５０：５→６０：３５：５.
【０１５２】
方法２５(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝GROM-SiL 120 ODS-4HE, 10μm, 40mm×250mm；移動相＝メタノール／水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；濃度勾配＝０〜８分  ３５％  メタノール、８〜２０分  ５５％メタノールまで傾斜、２０〜３２分  ７０％メタノールまで傾斜、定組成  ７０％メタノール；流速＝５０ml/分.
【０１５３】
方法２６(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Interchim Puriflash-SiHC, １２０ｇカートリッジ；移動相＝シクロヘキサン／酢酸エチル；濃度勾配＝０〜８分  定組成  ８０：２０、８〜２５分  ４０：６０まで傾斜、２５〜５５分  定組成  ４０：６０；流速＝２５ml/分.
【０１５４】
方法２７(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝GROM-SiL 120 ODS-4HE, 10μm, 30mm×250mm；移動相＝メタノール／水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；濃度勾配＝０〜３分  ２０％  メタノール、３〜２０分  ５０％メタノールまで傾斜、２０〜４５分  定組成  ５０％メタノール；流速＝２５ml/分.
【０１５５】
方法２８(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Kromasil C18 5μm 100A, 30mm×250mm；移動相＝アセトニトリル／水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；濃度勾配＝０〜１５分  ５０％  アセトニトリル、１５〜３２分  ７０％アセトニトリルまで傾斜、３２〜５０分  定組成  ７０％アセトニトリル；流速＝２５ml/分.
【０１５６】
方法２９(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Kromasil C18 5μm 100A, 20mm×250mm；移動相＝アセトニトリル／水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；濃度勾配＝０〜５分  ３０％  アセトニトリル、５〜２０分  ７０％アセトニトリルまで傾斜、２０〜３０分  ８０％アセトニトリルまで傾斜、３０〜４５分  定組成  ８０％アセトニトリル；流速＝１２ml/分.
【０１５７】
方法３０(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Kromasil C18 5μm 100A, 20mm×250mm；移動相＝アセトニトリル／水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；濃度勾配＝０〜８分  １０％  アセトニトリル、８〜１５分  ２５％アセトニトリルまで傾斜、１５〜２５分  ３０％アセトニトリルまで傾斜、２５〜５０分  定組成  ３０％アセトニトリル；流速＝１５ml/分.
【０１５８】
方法３１(ＬＣ／ＭＳ)：
ＭＳ装置＝Waters SQD；ＨＰＬＣ装置＝Waters UPLC；カラム＝Zorbax SB-Aq (Agilent), 50mm×2.1mm, 1.8μm；移動相Ａ＝水＋０.０２５％蟻酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル＋０.０２５％蟻酸；濃度勾配＝０.０分  ９８％  Ａ→０.９分  ２５％  Ａ→１.０分  ５％  Ａ→１.４分  ５％  Ａ→１.４１分  ９８％  Ａ→１.５分  ９８％  Ａ；オーブン＝４０℃；流速＝０.６０ml/分；ＵＶ検出(ＤＡＤ)＝２１０nm.
【０１５９】
方法３２(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.１％蟻酸含有；濃度勾配＝４０：６０→１００：０, ２０分.
【０１６０】
方法３３(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.１％蟻酸含有；濃度勾配＝３０：７０→９５：５, ３８分
【０１６１】
方法３４(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Daicel Chiralpak AZ-H, 5μm, 250mm×4.6mm；移動相＝イソヘキサン／エタノール, ０.２％ジエチルアミン含有  ５０：５０ (定組成).
【０１６２】
方法３５(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Sunfire C18, 5μm, 75mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水  ５５：４５ (定組成).
【０１６３】
方法３６(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Chromatorex C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.１％蟻酸含有；濃度勾配＝３０：７０→９５：５, ２０分.
【０１６４】
方法３７(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Chromatorex C18, 10μm, 250mm×30 mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.１％蟻酸含有；濃度勾配＝２０：８０→９５：５, ２０分.
【０１６５】
方法３８(分取ＨＰＬＣ)：
カラム＝Chromatorex C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝アセトニトリル／水, ０.１％蟻酸含有；濃度勾配＝１０：９０→９５：５, ２０分.
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲシグナルのカップリングパターンの下記の記載は、対象のシグナルの光学的状況に基づいており、厳密な物理学的に正確な説明に必ずしも対応していない。一般的に、記載された化学シフトは、対象のシグナルの中心をいう；ブロードな多重項の場合、範囲を記載する。
融点および融点の範囲は、記載されている場合、補正されていない。
【０１６７】
製造法を下に明確に記載していない全ての反応物または試薬は、一般的に入手可能なソースから商業的に入手した。同様に、製造法を下記に記載しておらず商業的に入手できないか、または一般的に入手可能でないソースから入手した残りの全ての反応物または試薬は、その製造法を記載している公表された文献についての記載を示す。
【０１６８】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
１−(２,２−ジエトキシエチル)−１'−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化３３】
2015504904.tif 000037
【０１６９】
工程１：  １−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３４】
2015504904.tif 000038
反応を、内部温度計を付けた３Ｌの３つ首フラスコ中、アルゴン下で行った。５０ｇ(５３７mmol)の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを１.６６Ｌの塩化メチレンに懸濁し、３時間後、氷浴を用いて３℃に冷却した。この温度で、１０.２ｇ(５３.７mmol)の４−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。３℃〜６℃で、５８.８ml(５４.２ｇ, ６４４mmol)の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、３０分かけて滴下した。次いで、反応物を室温で一夜撹拌した。次いで、透明な反応溶液を、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシクロヘキサンで磨砕し、得られた固体を吸引濾過し、真空乾燥キャビネット中、３０℃で４時間乾燥した。これより９１.８ｇ(理論値の９６％)の表題化合物を明黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.50 (dd, J1 = 9.66 Hz, J2 = 2.57 Hz, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 3H), 1.76-1.40 (m, 4H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.70分, m/z = 178 [M+H]+.
【０１７０】
工程２：  (２Ｅ)−３−アミノ−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アクリロニトリル
【化３５】
2015504904.tif 000039
アルゴン下、２.８ml(５３.６mmol)のアセトニトリルを、最初に、１５０mlのＴＨＦに入れ、２１.４ml(５３.６mmol)のｎ−ヘキサン中２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を−７０℃で加えた。−７０℃で１５分後、２０mlのＴＨＦ中の９.５ｇ(５３.６mmol)の実施例１Ａ／工程１の化合物の溶液を少しずつ加えた。反応物を−７０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌し、１mlの水を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで磨砕し、結晶を濾過し、減圧下で乾燥した。これより６.４６ｇ(理論値の５４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.39 (dd, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.70-3.46 (m, 1H), 2.16-1.38 (m, 6H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78分, m/z = 219 [M+H]+.
【０１７１】
工程３：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−１'−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化３６】
2015504904.tif 000040
１５.２ｇ(６９.６mmol)の実施例１Ａ／工程２の化合物および１１.４ｇ(７６.６mmol)の(２,２−ジエトキシエチル)ヒドラジンを、１５０mlのエタノールに溶解した。０.７mlの１Ｍの塩酸を加え、溶液を幾つかのマイクロ波反応容器(２０ml)に分割した。各バッチを、シングルモードマイクロ波反応器中(Biotage Emrys Optimizer)、１２０℃で１時間加熱した。反応終了後、バッチを合わせて、溶媒を減圧下で蒸留し、残渣を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を希釈重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル, 移動相  濃度勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→１００％  酢酸エチル, カラムを酢酸エチル／メタノール  ２０：１で洗浄)。これより１７.４ｇ(理論値の６７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.92 (d, 3H), 3.73-3.37 (m, 5H), 1.91 (br. s, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.06 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.79分, m/z = 350 [M+H]+.
【０１７２】
実施例２Ａ
１−(２,２−ジエトキシエチル)−１'−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化３７】
2015504904.tif 000041
【０１７３】
工程１：  １−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３８】
2015504904.tif 000042
０℃で、１ｇ(１０.７mmol)の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび２.４ｇ(１１.８mmol)の臭化 ４−メトキシベンジルを、最初に２２mlのＴＨＦに入れ、１.３ｇ(１１.８mmol)のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを少しずつ加え、反応物を室温で一夜撹拌した。沈殿した固体を濾過し、母液から溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これより２ｇ(理論値の８７％)の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
GC/MS (方法8, EIpos): Rt = 6.73分, m/z = 213 [M]+.
【０１７４】
工程２：  (２Ｅ)−３−アミノ−３−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アクリロニトリル
【化３９】
2015504904.tif 000043
最初に１０５mlのＴＨＦを入れ、−７０℃に冷却した。２５.８ml(４１.３mmol)のｎ−ヘキサン中１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を加えた。激しく撹拌しながら、２.２ml(４１.３mmol)のアセトニトリルを５分かけて滴下し、反応物をさらに１０分間撹拌した。４mlのＴＨＦ中の８.０ｇ(３７.５mmol)の実施例２Ａ／工程１の化合物の溶液を−７０℃で滴下した。反応混合物を、最初に−７０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、１２mlの水を加え、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を１００mlの酢酸エチルに溶かし、溶液を、それぞれ５０mlの水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油性残渣を２０mlの塩化メチレンに溶解し、少量のシクロヘキサンを加えた。室温で大気圧下でゆっくりと濃縮し、沈殿物を形成させ、これを濾過した。固体をｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。これより４.２６ｇ(理論値の４４.６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.73 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.81分, m/z = 255 [M+H]+.
【０１７５】
工程３：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−１'−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化４０】
2015504904.tif 000044
１.２７ｇ(４.９９mmol)の実施例２Ａ／工程２の化合物および０.７７ｇ(５.２mmol)の(２,２−ジエトキシエチル)ヒドラジンを最初に１０.６mlのエタノールに入れ、５０μｌの１Ｍの塩酸を加えた。反応物を１２０℃でマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この方法で得られた粗生成物(１.８７ｇ, 理論値の９７％)を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.76分, m/z = 372 [M+H]+.
【０１７６】
実施例３Ａ
１−(１,１−ジメトキシプロパン−２−イル)−１'−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化４１】
2015504904.tif 000045
【０１７７】
工程１：  (１,１−ジメトキシプロパン−２−イル)ヒドラジン
【化４２】
2015504904.tif 000046
６.２５ｇ(３４.１mmol)の２−ブロモ−１,１−ジメトキシプロパンおよび６.６５ml(１３７mmol)のヒドラジン水和物を、還流しながら、油浴中で１４０℃で６時間撹拌した。冷却後、２相の反応混合物を５０mlのｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで抽出し、有機相を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより１.８９ｇ(理論値の２１％)の薄黄色の油状物を得た。これをさらに精製することなく次の反応に直接反応させた。
【０１７８】
工程２：  １−(１,１−ジメトキシプロパン−２−イル)−１'−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化４３】
2015504904.tif 000047
１.３５ｇ(５.３１mmol)の実施例２Ａ／工程２の化合物および１.７８ｇの実施例３Ａ／工程１の化合物を３２mlのメタノールに溶解し、５３μｌ(５３μmol)の１Ｍ  塩酸を加えた。溶液を２つのバッチに分割し、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１２０℃で１５分間撹拌した。２つのバッチを再度合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１０)によって精製した。これより９９０mg(理論値の５０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.24 (quin, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.29 (d, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.79分, m/z = 372 [M+H]+.
【０１７９】
実施例４Ａ
１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化４４】
2015504904.tif 000048
穏やかに加熱しながら、１２５ｇ(８１２mmol, 純度９５％)の３−オキソ−３−(ピリジン−３−イル)プロピオニトリル[例えば文献：P. Seneci et al., Synth. Commun. 1999, 29 (2), 311-341；商業的にも利用可能]を、１.２５Ｌのエタノールに溶解した。１２６ｇ(８５３mmol)の(２,２−ジエトキシ−エチル)ヒドラジンおよび４.１ml(４.０６mmol)の１Ｍの塩酸を加えた。反応混合物を４時間還流し、続いて全ての揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、混合物を蒸発乾固した。残った残渣をジイソプロピル エーテルで室温で磨砕した。得られた固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥した。これより１５３ｇ(理論値の６５％, 純度９６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.88 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.37 (dd, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.85 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 1.07 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.52分, m/z = 277 [M+H]+.
【０１８０】
実施例５Ａ
６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化４５】
2015504904.tif 000049
マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で、０.４mlのエタノールおよび０.２mlの２Ｍ  硫酸中の１５５mg(０.４０mmol)の実施例２Ａの化合物を、１２０℃で１５分間加熱した。次いで、反応物を分取ＨＰＬＣ(方法１１)によって直接精製した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより５４mg(理論値の４６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.44 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.72分, m/z = 294 [M+H]+.
【０１８１】
実施例６Ａ
４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化４６】
2015504904.tif 000050
【０１８２】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化４７】
2015504904.tif 000051
アルゴン下、１５５ｇ(５６１mmol)の実施例４Ａの化合物を、１３３ｇ(６１７mmol)の２−ブロモ−４−ニトロトルエン、１２.６ｇ(５６.１mmol)の酢酸パラジウム(II)、４８.７ｇ(８４.１mmol)のキサントホス[４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン]および５４８ｇ(１６８３mmol)の炭酸セシウムと共に、３.１Ｌの１,４−ジオキサン中で還流した。４時間後、混合物を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この方法で得られた粗生成物をシリカゲルで吸引濾過して精製した(移動相  濃度勾配  酢酸エチル／石油エーテル  ４：１→１００％  酢酸エチル)。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで溶媒を除いた。室温でジイソプロピル エーテルで磨砕し、吸引濾過して固体を取り、高真空下で乾燥し、１９５ｇ(理論値の８４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.00 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03分, m/z = 412 [M+H]+, 823 [2M+H]+.
【０１８３】
工程２：  １−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化４８】
2015504904.tif 000052
４９６ml(９９２mmol)の２Ｍ  硫酸を、１.７Ｌのエタノール中の１７０ｇ(４１３mmol)の実施例６Ａ／工程１の化合物の溶液に加え、混合物を４時間還流した。この結果、白色の固体の沈殿が起こった。室温まで冷却した後、固体を吸引濾過し、少量のエタノールで洗浄した。固体を水と酢酸エチルの層間で分配し、不均一な混合物を、希釈水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって中性から僅かにアルカリ性とした。有機相を分離し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除いた。得られた残渣を室温で少量のアセトニトリルで磨砕し、固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥した。これより１２７ｇ(理論値の９３％, ９７％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.06 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.97分, m/z = 320 [M+H]+.
【０１８４】
工程３：  ４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化４９】
2015504904.tif 000053
２つのバッチにおいて、それぞれ６３.５ｇ(３９８mmol)の実施例６Ａ／工程２の化合物を１.２５Ｌのエタノールに溶解し、６.３５ｇのパラジウム(１０％, 活性炭上)を加えた。混合物を、室温で、大気圧の水素雰囲気下で、４８時間水素化した。混合物を、少量の珪藻土で濾過し、触媒を除去した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。粗生成物の両方のバッチを合わせて、室温で、少量の酢酸エチルを加えたジイソプロピル エーテルで磨砕した。吸引濾過によって固体を取り、高真空下で乾燥し、１０８ｇ(理論値の９４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.05 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.59分, m/z = 290 [M+H]+.
【０１８５】
実施例７Ａ
４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化５０】
2015504904.tif 000054
【０１８６】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−１'−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化５１】
2015504904.tif 000055
アルゴン下、１７０mlの１,４−ジオキサン中の１２.３ｇ(３５.２mmol)の実施例１Ａの化合物、９.９ｇ(４５.８mmol)の２−ブロモ−４−ニトロトルエン、０.７９ｇ(３.５２mmol)の酢酸パラジウム(II)、２２.９ｇ(７０.４mmol)の炭酸セシウムおよび２.０４ｇ(３.５２mmol)のキサントホス[４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン]を４時間還流した。室温まで冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、混合物を半濃縮重炭酸ナトリウム溶液で、そして濃塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した(移動相  濃度勾配  ジクロロメタン／酢酸エチル  ２：１→１：３)。これより１５.９ｇ(理論値の９２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.99 (t, 6H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.20分, m/z = 485 [M+H]+.
【０１８７】
工程２：  １−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化５２】
2015504904.tif 000056
実施例７Ａ／工程１の化合物(５.５ｇ, １１.３mmol)を８０mlのエタノールに溶解し、１７mlの２Ｍ  硫酸を加えた。反応物を５個の２０mlのマイクロ波反応容器に分け、各バッチをシングルモードマイクロ波反応器(Biotage Emrys Optimizer)中で１２０℃で１５分間加熱した。バッチを再度合わせて、希釈重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。４部において、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法２５)によって精製した。これより２.１ｇ(８６％純粋, 理論値の５２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26-8.22 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.75分, m/z = 309 [M+H]+.
【０１８８】
工程３：  ４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化５３】
2015504904.tif 000057
実施例７Ａ／工程２の化合物(９０６mg, ２.９４mmol)を４５mlのエタノールに溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ(２７２mg)およびシクロヘキセン(３.３０ml, ３２.３mmol)をアルゴン下で加えた。反応物を１６時間還流し、珪藻土で吸引濾過し、濃縮した。表題化合物を収量８１０mg(理論値の９９％)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12  (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.58分, m/z = 278 [M+H]+.
【０１８９】
実施例８Ａ
３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルアニリン トリフルオロ酢酸塩
【化５４】
2015504904.tif 000058
【０１９０】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−１'−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化５５】
2015504904.tif 000059
アルゴン下、３７mlの１,４−ジオキサン中の実施例２Ａの化合物(２.９ｇ, ７.５mmol)、２−ブロモ−４−ニトロトルエン(２.１１ｇ, ９.７８mmol)、酢酸パラジウム(II)(０.１７ｇ, ０.７５mmol)、炭酸セシウム(４.９０ｇ, １５.１mmol)およびキサントホス(４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン, ０.４４ｇ, ０.７５mmol)の混合物を、幾つかの２０mlのマイクロ波反応容器に分けた。各バッチをシングルモードマイクロ波反応器(Biotage Emrys Optimizer)中で１５０℃で３０分間加熱した。続いてバッチを合わせて、珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、半濃縮重炭酸ナトリウム溶液で、そして濃塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(方法２６)で精製した。これより２.７４ｇ(理論値の７０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.98 (t, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.25分, m/z = 521 [M+H]+.
【０１９１】
工程２：  ６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミダゾ−[１,２−ｂ]ピラゾール
【化５６】
2015504904.tif 000060
１.７０ｇ(３.２７mmol)の実施例８Ａ／工程１の化合物を１２mlのエタノールに溶解した。１.６３mlの２Ｍ  硫酸を加え、混合物をシングルモードマイクロ波反応器(Biotage Emrys Optimizer)中で１２０℃で３５分間加熱した。反応終了後、混合物を希釈重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を収量１.３２ｇ(理論値の８０％, ８５％純粋)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24-8.21 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.00分, m/z = 429 [M+H]+.
【０１９２】
工程３：  ３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチル−アニリン トリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2015504904.tif 000061
７８９mg(１.２５mmol, 純度６７％)の実施例８Ａ／工程２の化合物を、最初に、３９３mg(６.２３mmol)の蟻酸アンモニウムおよび１６.０mg(０.０２mmol)の１０％  パラジウム／活性炭と共に、１１mlのエタノールおよび０.５５mlの水に入れた。反応物をシングルモードマイクロ波反応器(Biotage Emrys Optimizer)中で９０℃で１時間撹拌した。冷却後、不溶性成分を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法２７)によって精製した。これより５１０mg(理論値の８０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.92-6.81 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.86分, m/z = 399 [M+H]+.
【０１９３】
実施例９Ａ
３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルアニリン
【化５８】
2015504904.tif 000062
【０１９４】
工程１：  １−(１,１−ジメトキシプロパン−２−イル)−１'−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化５９】
2015504904.tif 000063
９８０mg(２.６４mmol)の実施例３Ａの化合物および６２７mg(２.９０mmol)の２−ブロモ−４−ニトロトルエンを、１３mlのジオキサンに溶解し、混合物をアルゴンで脱気し、５９mg(０.２６mmol)の酢酸パラジウム(II)、２２９mg(０.４０mmol)のキサントホス[４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン]および２.５７ｇ(７.９１mmol)の炭酸セシウムを加えた。混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣についてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(移動相  ジクロロメタン／酢酸エチル  ２：１)を行った。これより９８０mg(理論値の７３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (d, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.19分, m/z = 507 [M+H]+.
【０１９５】
工程２：  ６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化６０】
2015504904.tif 000064
９.８mlのメタノール中の９８０mg(３８５mmol)の実施例９Ａ／工程１の化合物を、１.１６ml(２.３２mmol)の２Ｍ  硫酸と共に、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１２０℃で６０分間加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥した。これより７９２mg(理論値の９３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21-8.18 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.05分, m/z = 443 [M+H]+.
【０１９６】
工程３：  ３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルアニリン
【化６１】
2015504904.tif 000065
９.６mlのエタノールおよび０.５mlの水中の、７９０mg(１.７８mmol)の実施例９Ａ／工程２の化合物、５６３mg(８.９３mmol)の蟻酸アンモニウムおよび２３mg(０.０２mmol)のパラジウム(１０％, 炭素上)を１.５時間還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに懸濁し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより７４０mg(理論値の９６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.17 (br, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.95分, m/z = 413 [M+H]+.
【０１９７】
実施例１０Ａ
４−メトキシ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化６２】
2015504904.tif 000066
【０１９８】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−メトキシ−５−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化６３】
2015504904.tif 000067
２００mg(０.７２mmol)の実施例４Ａの化合物を、２０１mg(０.８７mmol)の２−ブロモ−４−ニトロアニソールと共に、３.６mlのジオキサンに溶解し、混合物をアルゴンで脱気し、１６mg(０.０７mmol)の酢酸パラジウム(II)、６３mg(０.１１mmol)のキサントホス[４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン]および５８９mg(１.８１mmol)の炭酸セシウムを加えた。混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１２)によってその成分に分離した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下でほぼ完全に濃縮した。残渣を少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより２１０mg(９２％純粋, 理論値の６２％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.15分, m/z = 428 [M+H]+.
【０１９９】
工程２：  １−(２−メトキシ−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化６４】
2015504904.tif 000068
４.８mlのエタノールおよび０.４９ml(０.９８mmol)の２Ｍ  硫酸中の２１０mg(０.４９mmol)の実施例１０Ａ／工程１の化合物の溶液を、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１２０℃で１５分間加熱した。反応物を分取ＨＰＬＣ(方法１２)によって直接精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下でほぼ完全に濃縮した。残渣を少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にして、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより１１２mg(８９％純粋, 理論値の６１％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.73分, m/z = 336 [M+H]+.
【０２００】
工程３：  ４−メトキシル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化６５】
2015504904.tif 000069
９.７mlのエタノールおよび０.９７mlの水中の、１１０mg(８９％純粋, ０.２９mmol)の実施例１０Ａ／工程２の化合物、９２mg(１.４６mmol)の蟻酸アンモニウムおよび３１mg(０.１mmol)のパラジウム(１０％, 炭素上)を、１５分間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに懸濁し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより４６mg(理論値の５０％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.52分, m/z = 306 [M+H]+.
【０２０１】
実施例１１Ａ
２,４−ジメチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化６６】
2015504904.tif 000070
【０２０２】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２,４−ジメチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化６７】
2015504904.tif 000071
【０２０３】
変法Ａ：
２００mg(０.７２mmol)の実施例４Ａの化合物を、２００mg(０.８７mmol)の１−ブロモ−２,４−ジメチル−５−ニトロベンゼンと共に、実施例１０Ａ／工程１の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより２００mg(８６％純粋, 理論値の５６％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06分, m/z = 426 [M+H]+.
【０２０４】
変法Ｂ：
１.０２ｇ(３.６８mmol)の実施例４Ａの化合物を、９３１mg(４.０５mmol)の１−ブロモ−２,４−ジメチル−５−ニトロベンゼンと共に、１５mlのジオキサンに溶解し、混合物をアルゴンで脱気し、８３mg(０.３７mmol)の酢酸パラジウム(II)、３１９mg(０.５５mmol)のキサントホス[４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン]および３.６０ｇ(１１.０mmol)の炭酸セシウムを加えた。混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１４０℃で６０分間加熱した。この種の３つの同一の反応物の粗生成物を合わせて、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭＰＬＣ(シリカゲル, 移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→１：２)によってその成分に分離した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮乾固した。これより総量４.１８ｇ(理論値の８９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.02 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.07 (dt, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07分, m/z = 426 [M+H]+.
【０２０５】
工程２：  １−(２,４−ジメチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化６８】
2015504904.tif 000072
【０２０６】
変法Ａ：
３.９mlのエタノールおよび０.３９ml(０.７８mmol)の２Ｍ  硫酸中の１９５mg(８６％純粋, ０.４０mmol)の実施例１１Ａ／工程１の化合物の溶液を、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で、１２０℃で１５分間加熱した。反応物を５０mlの酢酸エチル中で撹拌した。混合物を、飽和炭酸カリウム水溶液で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で乾燥し、１３６mg(８５％純粋, 理論値の８８％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 1.89分, m/z = 334 [M+H]+.
【０２０７】
変法Ｂ：
４２mlのエタノールおよび９.８ml(１９.６mmol)の２Ｍ  硫酸中の４.１７ｇ(９.８１mmol)の実施例１１Ａ／工程１の化合物の溶液を、４個のマイクロ波反応容器に分け、これらをそれぞれマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１３０℃で１５分間加熱した。４個の反応容器の内容物を、約１００mlの水中で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって、水相を中性ｐＨに調節した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を少量のアセトニトリルで磨砕し、再度濾過し、固体を高真空下で乾燥した。これより２.８ｇ(理論値の８５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.05 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.84分, m/z = 334 [M+H]+.
【０２０８】
工程３：  ２,４−ジメチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化６９】
2015504904.tif 000073
【０２０９】
変法Ａ：
１３５mg(８５％純粋, ０.３４mmol)の実施例１１Ａ／工程２の化合物を、実施例１０Ａ／工程３の手順と類似の手順で、１１０mg(８７％純粋, 理論値の９２％)の表題化合物に変換した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 1.63分, m/z = 304 [M+H]+.
【０２１０】
変法Ｂ：
５５mlのエタノールおよび５.５mlの水中の２.７８ｇ(８.３４mmol)の実施例１１Ａ／工程２の化合物、２.６３ｇ(４１.７mmol)の蟻酸アンモニウムおよび１０７mg(０.１０mmol)のパラジウム(１０％, 炭素上)を、２.５時間還流した。触媒を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥した。これより２.１８ｇ(理論値の８６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.68分, m/z = 304 [M+H]+.
【０２１１】
実施例１２Ａ
２−フルオロ−４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化７０】
2015504904.tif 000074
【０２１２】
工程１：  １−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン
【化７１】
2015504904.tif 000075
２.２１ｇ(１６.７mmol)のニトロニウム テトラフルオロボレートを、３０mlのジクロロメタンに懸濁した。３０mlのジクロロメタン中の３.０ｇ(１５.９mmol)の２−ブロモ−５−フルオロトルエンの溶液を、還流しながら滴下した。次いで、混合物をさらに６時間還流しながら撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これより黄色の油状物を得て、それを一夜かけて結晶形成させた。これらを分離し、２mlのペンタンで洗浄し、乾燥した。これより２６５mg(理論値の６.９％)の表題化合物を得た。
GC/MS (方法8, EIpos): Rt = 4.49分, m/z = 232/234 [M]+.
【０２１３】
工程２：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化７２】
2015504904.tif 000076
２５０mg(０.９１mmol)の実施例４Ａの化合物を、２５４mg(１.０９mmol)の実施例１２Ａ／工程１の化合物と共に、実施例１０Ａ／工程１の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。この手順から逸脱して、分取ＨＰＬＣを行い、残余量まで濃縮し、少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした後の生成物を含むフラクションを、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、１２０mg(８５％純粋, 理論値の２６％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03分, m/z = 430 [M+H]+.
【０２１４】
工程３：  １−(４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化７３】
2015504904.tif 000077
２.８mlのエタノールおよび０.２８ml(０.５６mmol)の２Ｍ  硫酸中の１２０mg(８５％純粋, ０.２８mmol)の実施例１２Ａ／工程２の化合物の溶液を、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１２０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、８５mg(９０％純粋, 理論値の８１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 1.81分, m/z = 338 [M+H]+.
【０２１５】
工程４：  ２−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化７４】
2015504904.tif 000078
８０mg(０.２３mmol)の実施例１２Ａ／工程３の化合物を、実施例１０Ａ／工程３の手順と類似の手順で反応させ、６５mg(９４％純粋, 理論値の８４％)の表題化合物を得た。ここで、この手順からの逸脱して、混合物を還流しながら３０分間(１５分間の代わりに)撹拌した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.29 (br, 2H), 2.07 (s, 3H). 
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.67分, m/z = 308 [M+H]+.
【０２１６】
実施例１３Ａ
４−フルオロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化７５】
2015504904.tif 000079
【０２１７】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化７６】
2015504904.tif 000080
窒素下、５７６mg(２.０８mmol)の実施例４Ａの化合物を、５０４mg(２.２９mmol)の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン、４９.８mg(０.２１mmol)の酢酸パラジウム(II)、１８１mg(０.３１mmol)のキサントホス[４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン]および２.０４ｇ(６.２５mmol)の炭酸セシウムと共に、８.６mlの１,４−ジオキサン中で１時間還流した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物を、１００mg(０.３６mmol)の実施例４Ａの化合物で出発し類似の方法を行った試験反応物からの粗生成物と合わせ、合わせた生成物をBiotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまでゆっくりと増加, 次いで酢酸エチル／メタノール, ８０％までメタノールをゆっくりと増加)で精製した。これより３４２mg(理論値の３８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.56 (dq, 2H), 3.39 (dq, 2H), 0.95 (t, 6H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.18分, m/z = 416 [M+H]+.
【０２１８】
工程２：  １−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化７７】
2015504904.tif 000081
０.９９ml(１.９７mmol)の２Ｍの硫酸を、１０mlのエタノール中の３４１mg(０.８２mmol)の実施例１３Ａ／工程１の化合物の溶液に加え、次いで混合物をマイクロ波反応器中で１３０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を１５mlの飽和炭酸カリウム水溶液に加え、撹拌した。混合物を、それぞれ５０mlの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、混合物を減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物を、Biotage system(５０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまで徐々に増加, 次いで酢酸エチル／メタノール, ８０％までメタノールをゆっくりと増加)で精製した。これより１９８mg(理論値の６７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.29 (ddd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 0.87分, m/z = 324 [M+H]+.
【０２１９】
工程３：  ４−フルオロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化７８】
2015504904.tif 000082
１３mgのパラジウム(１０％, 活性炭上)を、７.５５mlのエタノールおよび０.３８mlの水の混合物中の１９８mg(０.６１mmol)の実施例１３Ａ／工程２の化合物の溶液に加えた。１９３mg(３.１mmol)の蟻酸アンモニウムを添加した後、反応混合物を１時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、混合物を減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物の表題化合物(１４９mg, 理論値の７０％)をさらに精製することなくさらに反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.02 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.16 (dt, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.46-6.54 (m, 2H), 5.28 (br. s, 2H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 0.74分, m/z = 294 [M+H]+.
【０２２０】
実施例１４Ａ
２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化７９】
2015504904.tif 000083
【０２２１】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化８０】
2015504904.tif 000084
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、２００mg(０.７２mmol)の試験反応物および１.７６ｇ(６.３７mmol)の実施例４Ａの化合物の主要な反応物、および、それぞれ１７２mg(０.８０mmol)および１.５１ｇ(７.０１mmol)の４−ブロモ−２−ニトロトルエンから、１.１１ｇ(理論値の４０％)の表題化合物および８４２mg(理論値の２９％)の僅かに不純なバッチの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (dt, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.57 (dq, 2H), 3.36 (dq, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.96 (t, 6H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.19分, m/z = 412 [M+H]+.
【０２２２】
工程２：  １−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化８１】
2015504904.tif 000085
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、８４１mg(２.０４mmol)の試験反応物および１.１ｇ(２.６７mmol)の実施例１４Ａ／工程１の化合物の主要な反応物から、粗生成物を得た。これを最初にBiotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまで徐々に増加, 次いで酢酸エチル／メタノール, ０％  メタノールから８０％  メタノールまでゆっくりと増加)で精製した。これより６２３mg(理論値の６９％)の表題化合物と未だ不純な物質を得た。不純な物質を、もう１回、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／メタノール, ０％  メタノールから８０％  メタノールまでゆっくりと増加)のクロマトグラフィーによって精製した。これより、さらに２２５mg(理論値の２５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.08 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.49 (s, 2H).
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 0.93分, m/z = 320 [M+H]+.
【０２２３】
工程３：  ２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化８２】
2015504904.tif 000086
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、２２５mg(０.７１mmol)の試験反応物および６２２mg(１.９５mmol)の実施例１４Ａ／工程２の化合物の主要な反応物から、粗生成物の表題化合物(７３０mg, 理論値の９５％)を得た。これをさらに精製することなく、さらに反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 5.13 (br. s, 2H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.78分, m/z = 290 [M+H]+.
【０２２４】
実施例１５Ａ
３−ブロモ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化８３】
2015504904.tif 000087
１５０ｇ(６０４mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸[文献：例えばC. Zarantonello et al., J. Fluorine Chem. 2007, 128 (12), 1449-1453；WO 2005/047240-A1；商業的にも利用可能]を最初に３００mlのトリフルオロ酢酸に入れ、９０mlの濃硫酸を加えた。１６１.４ｇ(９０７mmol)のＮ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)を得られた透明な溶液に加えた。反応混合物を５０℃の温度で一夜(約１８時間)撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を約２.２５Ｌの氷水中で注意深く撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。これより１９３ｇ(理論値の９６％, ９８％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 14.03 (br, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.26 (dd, 1H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.99分, m/z = 325/327 [M-H]-.
【０２２５】
実施例１６Ａ
３−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化８４】
2015504904.tif 000088
３.０ｇ(９.２mmol)の実施例１５Ａの化合物および２.０５ｇ(１１.０mmol)のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを最初に８０mlのトルエンに入れ、混合物をアルゴンで脱気した。１３５mg(０.１８mmol)の[２−(２−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウムジシクロヘキシル−(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファン／ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル付加物、８７.５mg(０.１８mmol)のジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファンおよび２.１ｇ(２２.０mmol)のナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを連続してこの溶液に加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。この後、さらに６７.８mg(０.０９mmol)の[２−(２−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウムジシクロヘキシル−(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファン／ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル付加物および４３.８mg(０.０９mmol)のジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファンを加え、混合物を１１０℃でさらに３時間撹拌した。熱い混合物を珪藻土で濾過し、母液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を５０mlのｐＨ ７緩衝溶液に懸濁し、沈殿した固体を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣を２０mlの塩化メチレンで磨砕し、懸濁液を再度濾過し、フィルターケーキを１回以上減圧下で乾燥した。これより２.９８ｇ(理論値の７２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.19分, m/z = 433 [M+H]+.
【０２２６】
実施例１７Ａ
３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【化８５】
2015504904.tif 000089
２.５ｇ(７.６mmol)の実施例１５Ａの化合物および０.９２ｇ(９.１７mmol)の１−メチルピペラジンを５０mlのトルエンに溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。１２６mg(０.１５mmol)の[２−(２−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム−ジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファン／ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル付加物、７３mg(０.１５mmol)のジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファンおよび１.７６ｇ(１８.３mmol)のナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを連続してこの溶液に加えた。反応物を４時間還流しながら撹拌し、まだ熱い間に珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を１０mlのｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルに懸濁し、それぞれ１５mlの１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。水相を濃塩酸で中和し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１３)によって精製した。これより１.０６ｇ(理論値の３０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.73 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 3.60-3.20 (br, 8H), 2.85 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.57分, m/z = 347 [M+H]+.
【０２２７】
実施例１８Ａ
３−(モルホリン−４−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化８６】
2015504904.tif 000090
１.５ｇ(４.６mmol)の実施例１５Ａの化合物および０.４８ｇ(５.５mmol)のモルホリンを１５mlのトルエンに溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。７５mg(０.０９mmol)の[２−(２−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム−ジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファン／ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル付加物、４４mg(０.０９mmol)のジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファンおよび１.０６ｇ(１１.０mmol)のナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを、この溶液に連続して加えた。反応物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１３０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を１０mlの飽和塩化ナトリウム水溶液中で撹拌し、それぞれ３０mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機相をｐＨ ４緩衝溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を５mlのｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルに溶解し、１０mlのペンタンを加えた。形成した沈殿物を濾過し、乾燥した。これより１.０４ｇ(理論値の６８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.20 (m, 4H).
LC/MS (方法3): Rt = 0.91分; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
【０２２８】
実施例１９Ａ
３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化８７】
2015504904.tif 000091
アルゴン下、７.６ｇ(２３.３mmol)の実施例１５Ａの化合物を７６mlのＴＨＦに溶解し、数粒の４Åのモレキュラーシーブを加えた。混合物を０℃に冷却し、５３.７ml(６９.８mmol)のＴＨＦ中１.３Ｍの塩化 ２−プロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体の溶液をゆっくりと滴下した。添加終了後、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、２.６ml(３４.９mmol)の無水アセトンを加え、反応物を０℃でさらに１時間撹拌した。９０mlの１Ｍの塩酸を加え、反応物を４０分かけてゆっくりと室温まで温めた。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のジエチルエーテルを加えた石油エーテルで磨砕し、濾過し、乾燥した。これより５.８ｇ(理論値の８０％)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 1.48 (s, 6 H).
LC/MS (方法3): Rt = 0.89分; MS (ESIneg): m/z = 305 [M-H]-.
【０２２９】
実施例２０Ａ
３−[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル]−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化８８】
2015504904.tif 000092
実施例１９Ａの手順と類似の手順で、２５０mg(０.７６mmol)の実施例１５Ａの化合物および０.２５ml(１.１５mmol)の３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、分取ＨＰＬＣ(方法２７)によって精製した後、６５mg(理論値の２０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.82 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.09 (quart, 4H), 1.43 (s, 9H).
LC/MS (方法3): Rt = 1.01分; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]-.
【０２３０】
実施例２１Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
【化８９】
2015504904.tif 000093
５００mg(１.９mmol)の３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸および２３３mg(２.３mmol)の１−メチルピペラジンを最初に１２.７mlのトルエンに入れ、混合物をアルゴンで脱気した。３２.２mg(０.０４mmol)の[２−(２−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファン／ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル付加物、１８.５mg(０.０４mmol)のジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスファンおよび４４８.５mg(４.７mmol)のナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを連続してこの溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１３０℃で３０分間撹拌した。次いで、まだ熱い間に、反応物を濾過し、残渣をトルエンで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１３)によって精製した。これより２５５mg(理論値の３４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.94 (br, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.91 (br, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.17 (br, 2H), 2.99 (br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LC/MS (方法3): Rt = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 277 (M+H)+.
【０２３１】
実施例２２Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(ピロリジン−１−イルメチル)安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
【化９０】
2015504904.tif 000094
【０２３２】
工程１：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ホルミル安息香酸
【化９１】
2015504904.tif 000095
０.３８ｇ(１.７mmol)の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ホルミル安息香酸メチル[製造については、例えば WO 2008/089034-A2, 中間体Ｋ／工程１を参照のこと]を最初に２０mlの水に入れ、０.５ｇの水酸化リチウム一水和物を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を１Ｍの塩酸でｐＨ ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これより０.３１ｇ(理論値の８７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 13.46-13.20 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 1.36 (s, 9H).
LC/MS (方法3): Rt = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+.
【０２３３】
工程２：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(ピロリジン−１−イルメチル)安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
【化９２】
2015504904.tif 000096
５００mg(２.４mmol)の実施例２２Ａ／工程１の化合物を、最初に２４mlの塩化メチレンに入れ、２５８mg(３.６mmol)のピロリジン、７１９mg(３.４mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび１ml(１７.５mmol)の酢酸を連続して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで少量の水を加え、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１３)によって精製した。これより５６０mg(理論値の６２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.11 (br, 2H), 2.02 (br, 2H), 1.89 (br, 2H), 1.33 (s, 9H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法3): Rt = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 262 (M+H)+.
【０２３４】
実施例２３Ａ
３−シアノ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化９３】
2015504904.tif 000097
２００mg(０.６１mmol)の実施例１５Ａの化合物を２.０mlのＤＭＦに溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。７９mg(０.６７mmol)のシアン化亜鉛および４２mg(０.０４mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加した後、反応物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１２０℃で３０分間撹拌した。冷却後、固体成分を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(方法１５)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を高真空下で乾燥し、１１５mg(８８％純粋, 理論値の６１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 14.18 (br, 1H), 8.89 (t, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.50 (t, 1H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.83分, m/z = 272 [M-H]-.
【０２３５】
実施例２４Ａ
３−ヒドロキシ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化９４】
2015504904.tif 000098
２.０ｇ(６.１１mmol)の実施例１５Ａの化合物を２０mlのジオキサンおよび２mlの水に溶解し、混合物をアルゴンで脱気し、２８０mg(０.３１mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、３２５mg(０.７６mmol)の２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニルおよび１.３７ｇ(２４.５mmol)の粉末水酸化カリウムを加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を５０mlの１Ｍ  塩酸中で撹拌し、それぞれ５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／ペンタン(９：１)に懸濁し、固体を濾過し、フィルターケーキを高真空下で乾燥した。これより９８０mg(理論値の５９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.58 (br, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (t, 1H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.78分, m/z = 263 [M-H]-.
【０２３６】
実施例２５Ａ
３−メトキシ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化９５】
2015504904.tif 000099
１５０mg(０.５７mmol)の実施例２４Ａの化合物を１.５mlのメタノールに溶解し、０.２５ml(１.１４mmol)のメタノール中濃度２５％のナトリウム メトキシド溶液および０.０４ml(０.６２mmol)のヨウ化メチルを加え、混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応物を１Ｍの塩酸で酸性にして、ロータリーエバポレーターで少し濃縮した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。これより９６mg(９４％純粋, 理論値の５７％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法4, ESIneg): Rt = 0.98分, m/z = 277 [M-H]-.
【０２３７】
実施例２６Ａ
３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化９６】
2015504904.tif 000100
１.０ｇ(３.０６mmol)の実施例１５Ａの化合物および２７６mg(３.３６mmol)の２−メチルイミダゾールを、２０mlのＤＭＦおよび２mlの水に溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。２.０６ｇ(６.４２mmol)の重炭酸テトラエチルアンモニウムを注意深く加え、続いて２３２mg(１.２２mmol)のヨウ化銅(I)および１７７mg(１.２２mmol)の８−ヒドロキシキノリンを加えた。混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１６０℃で６０分間加熱した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ １に調節し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１７)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、２３８mg(９４％純粋, 理論値の２２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (t, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 2.54 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.57分, m/z = 329 [M+H]+.
【０２３８】
実施例２７Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)安息香酸
【化９７】
2015504904.tif 000101
実施例２６Ａの手順と類似の手順で、５００mg(１.９５mmol)の３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸および１７５mg(２.１４mmol)の２−メチルイミダゾールから、４０５mg(理論値の５６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.15 (t, 1H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.78 (d, 1H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.56分, m/z = 259 [M+H]+.
【０２３９】
実施例２８Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)安息香酸
【化９８】
2015504904.tif 000102
３.０ｇ(１２.７mmol)の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(メトキシカルボニル)安息香酸を４０mlの無水ＴＨＦに溶解した。氷浴で冷却しながら、１２.７mlのＴＨＦ中３Ｍの臭化 メチルマグネシウム溶液を滴下し、混合物を冷却せずにさらに１時間撹拌した。さらに１２.７mlの臭化 メチルマグネシウム溶液を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。さらに１２.７mlの臭化 メチルマグネシウム溶液を加え、混合物を室温でさらに７２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を濃塩酸でｐＨ １に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１５)によってその成分に分離した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーターで除き、残渣を高真空下で乾燥した。これより１.４０ｇ(理論値の４７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.83 (br, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 5.14 (br, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.84分, m/z = 235 [M-H]-.
【０２４０】
実施例２９Ａ
３−{２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化９９】
2015504904.tif 000103
１５０mg(０.５７mmol)の実施例２４Ａの化合物、１４０mg(０.６３mmol)のｔｅｒｔ−ブチル−(２−ブロモエチル)カルバメートおよび３８８mg(１.２mmol)の炭酸セシウムを最初に１.５mlのＤＭＦに入れ、室温で一夜撹拌した。次いで、１.７mlの１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃酢酸で僅かに酸性にして、分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって直接精製した。これより６３mg(理論値の２６％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06分, m/z = 408 [M+H]+.
【０２４１】
実施例３０Ａ
３−{３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化１００】
2015504904.tif 000104
アルゴン下、１.２５ｇ(４.７３mmol)の実施例２４Ａの化合物を、２５mlのＤＭＦ中の１.４６ｇ(６.２mmol)の(３−ブロモプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４.６２ｇ(１４.２mmol)の炭酸セシウムと合わせて、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応物を４Ｍの塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２５mlのＴＨＦおよび１２mlの水に溶かし、５９６mg(１４.２mmol)の水酸化リチウム一水和物を添加した後、４０℃で４時間撹拌した。反応終了後、水および酢酸エチルを加え、混合物を１Ｍの塩酸でｐＨ ２に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１９)によって精製した。これより１.６４ｇ(９２％純粋, 理論値の７６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.73 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.10 (quart, 2H), 1.85 (quint, 2H), 1.36 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.10分, m/z = 422 [M+H]+.
【０２４２】
実施例３１Ａ
３−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル]オキシ}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化１０１】
2015504904.tif 000105
１００mg(０.３８mmol)の実施例２４Ａの化合物および１０４mg(０.４２mmol)の３−[(メチルスルホニル)オキシ]アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２５９mg(０.８０mmol)の炭酸セシウムと共に、最初に１mlのＤＭＦに入れ、９０℃で一夜撹拌した。混合物を１０mlの０.１Ｍの塩酸中で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。これより６０mg(８８％純粋, 理論値の３３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.80 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 1.10分, m/z = 418 [M-H]-.
【０２４３】
実施例３２Ａ
３−(メチルスルホニル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化１０２】
2015504904.tif 000106
３mlのＤＭＳＯ／水(４：１)中の２５０mg(０.７６４mmol)の実施例１５Ａの化合物、８６mg(０.８４１mmol)のメタンスルフィン酸ナトリウム、１９mg(０.１６８mmol)の(Ｓ)−プロリンおよび２３mg(０.１６８mmol)の炭酸カリウムの混合物を、最初に脱気し、次いで１６mg(０.０８４mmol)のヨウ化銅(I)を加え、最後に、混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を少量のセライトで濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法９)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を高真空下で乾燥し、８３mg(理論値の３３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 14.27 (br, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (dd, 1H), 3.46 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.75分, m/z = 325 [M-H]-.
【０２４４】
実施例３３Ａ
３−クロロ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化１０３】
2015504904.tif 000107
３mlの無水ＤＭＦ中の２５０mg(０.７６４mmol)の実施例１５Ａの化合物の溶液を、最初に脱気し、３７８mg(３.８２mmol)の塩化銅(I)および７３mg(０.３８２mmol)のヨウ化銅(I)を加え、最後に、混合物を、アルゴン雰囲気下で、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１５０℃で６０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を少量のセライトで濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法９)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を高真空下で乾燥し、１２７mg(理論値の５９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 14.04 (br, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.20 (t, 1H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 1.02分, m/z = 281/283 [M-H]-.
【０２４５】
実施例３４Ａ
３−メチル−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化１０４】
2015504904.tif 000108
１.１５ml(２.２９mmol)のヘキサンフラクション中２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液を、２.５mlの無水ＴＨＦ中の２５０mg(０.７６４mmol)の実施例１５Ａの化合物および２７mg(０.０２３mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の溶液に加え、次いで、混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１５０℃で１２０分間加熱した。室温まで冷却した後、約１０mlの水を加え、反応混合物をそれぞれ約１０mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣ(方法９)によって単離した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を高真空下で乾燥し、９８mg(理論値の４７％, ９５％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.64 (非常にブロード, 1H), 8.09 (br, 1H), 8.04 (br, 2H), 2.48 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.97分, m/z = 261 [M-H]-.
【０２４６】
実施例３５Ａ
３−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}−５−(トリフルオロメチル)安息香酸 二塩酸塩
【化１０５】
2015504904.tif 000109
【０２４７】
工程１：  ３−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}−５−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１０６】
2015504904.tif 000110
５.０mlのＤＭＳＯ中の５００mg(２.６４mmol)の３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、３３８mg(２.９１mmol)のＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルプロパン−１,３−ジアミンおよび７６７mg(５.５２mmol)の炭酸カリウムを１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を直接分取ＨＰＬＣ(方法１２)によってその成分に分離した。生成物のフラクションから溶媒を除き、残渣を酢酸エチルに懸濁し、懸濁液を、飽和炭酸カリウム水溶液で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これより２９０mg(理論値の３８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.44 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.18 (t, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.62 (quint, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.72分, m/z = 286 [M+H]+.
【０２４８】
工程２：  ３−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}−５−(トリフルオロメチル)安息香酸 二塩酸塩
【化１０７】
2015504904.tif 000111
２８０mg(０.９８mmol)の実施例３５Ａ／工程１の化合物を最初に２.５mlの半濃塩酸に入れ、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１４０℃で６０分間加熱した。反応終了後、混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥した。これより３７０mg(理論値の９９％)の表題化合物を得た。
【０２４９】
実施例３６Ａ
３−ホルミル−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化１０８】
2015504904.tif 000112
氷浴で冷却しながら、１１.５ml(２３mmol)のジエチルエーテル中２Ｍの塩化 ２−プロピルマグネシウム溶液を、１.６mlの無水ＴＨＦ中の３.０ｇ(９.１７mmol)の実施例１５Ａの化合物の溶液に滴下した。添加終了後、冷却せずに、さらに３０分間撹拌を続けた。１.７６ml(２２.９mmol)のＤＭＦを氷浴で冷却しながら加え、混合物を、冷却せずに、さらに３０分間撹拌した。２０mlの１Ｍ  塩酸を加え、混合物を１００mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を、１Ｍの塩酸で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣を５０mlのジクロロメタン／ペンタン(１：１)に懸濁し、固体を濾過し、乾燥した。存在する全ての混入物を分取ＨＰＬＣ(方法２２)によって除去した。これより７８０mg(理論値の３１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 14.06 (br, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.87分, m/z = 275 [M-H]-.
【０２５０】
実施例３７Ａ
３−(ヒドロキシメチル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化１０９】
2015504904.tif 000113
５４mg(０.４９mmol)の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩、９７mg(０.４６mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび０.１３ml(２.３５mmol)の酢酸を、連続して、３.２mlのジクロロメタン中の９０mg(０.３２mmol)の実施例３６Ａの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。少量の水を加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。適切なフラクションを蒸発し、残渣を高真空下で乾燥し、６０mg(理論値の６６％)の表題化合物を反応生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.68 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.67 (s, 2H).
LC/MS (方法4, ESIneg): Rt = 0.78分, m/z = 277 [M-H]-.
【０２５１】
実施例３８Ａ
３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピロリジン−１−イルメチル)安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
【化１１０】
2015504904.tif 000114
０.０３ml(０.３６mmol)のピロリジンおよび０.００１ml(０.０１８mmol)の酢酸を、１.８mlの無水ＴＨＦ中の５０mg(０.１８mmol)の実施例３６Ａの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。５４mg(０.２５mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。少量の水を加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、７０mg(理論値の８７％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.53分, m/z = 332 [M+H]+.
【０２５２】
実施例３９Ａ
３−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]メチル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2015504904.tif 000115
実施例３８Ａの手順と類似の手順で、１００mg(０.３６mmol)の実施例３６Ａの化合物および６３mg(０.７２mmol)の(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジンから、１４０mg(理論値の８４％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.48分, m/z = 348 [M+H]+.
【０２５３】
実施例４０Ａ
３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
【化１１２】
2015504904.tif 000116
実施例３８Ａの手順と類似の手順で、１５０mg(０.５４mmol)の実施例３６Ａの化合物および１０９mg(１.０９mmol)のＮ−メチルピペラジンから、２０５mg(理論値の８０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.80 (br, 1H), 9.52 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 2.37 (m, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.60分, m/z = 361 [M+H]+.
【０２５４】
実施例４１Ａ
３−シアノ−５−(トリフルオロメトキシ)安息香酸
【化１１３】
2015504904.tif 000117
２３mlのＤＭＦ中の２.０ｇ(７.０２mmol)の３−ブロモ−５−(トリフルオロメトキシ)安息香酸、９０６mg(７.７２mmol)のシアン化亜鉛および４８６mg(０.４２mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物を、最初に脱気し、次に、アルゴン雰囲気下で、４時間還流した。さらに２４３mg(０.２１mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および４５３mg(３.８６mmol)のシアン化亜鉛を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。次いで反応物を約５mlの容積になるまで減圧下で濃縮し、１００mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌した。形成した固体を濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ １に調節し、形成した沈殿物を再度濾過した。濾液をそれぞれ５０mlのｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで２回抽出し、合わせた有機相を、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ(方法２０)によって単離した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、７５mg(９２％純粋, 理論値の４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.99 (br, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.11 (br, 1H).
LC/MS (方法4, ESIneg): Rt = 0.85分, m/z = 230 [M-H]-.
【０２５５】
実施例４２Ａ
３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸
【化１１４】
2015504904.tif 000118
７５mlのＤＭＦ／水(９９：１)中の２.０ｇ(７.４３mmol)の３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸[US 2006/0069261-A1, 化合物１.２]、９９５mg(８.４８mmol)のシアン化亜鉛および８５９mg(０.７４３mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物を最初に脱気し、次いで、アルゴン雰囲気下で、１２０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を約３００mlの水で希釈し、それぞれ約１５０mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣ(方法９)によって単離した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、４２１mg(理論値の２６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 14.03 (br, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.42 (t, 1H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.82分, m/z = 214 [M-H]-.
【０２５６】
実施例４３Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロイソニコチン酸
【化１１５】
2015504904.tif 000119
１７mlのＴＨＦおよび８.８ml(８.８mmol)の１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液中の、１.０ｇ(４.３９mmol)の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロイソニコチン酸メチル[文献：O. Isler et al., Helvetica Chimica Acta 1955, 38 (4), 1033-1046]を３０分間還流した。冷却後、混合物を濃塩酸でｐＨ １に調節し、ロータリーエバポレーターで、ほぼ完全に濃縮した。形成した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥した。これより８７０mg(理論値の９３％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.00分, m/z = 214 [M+H]+.
【０２５７】
実施例４４Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(メチルアミノ)イソニコチン酸
【化１１６】
2015504904.tif 000120
１.０ｇ(４.３９mmol)の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロイソニコチン酸メチル[文献：O. Isler et al., Helvetica Chimica Acta 1955, 38 (4), 1033-1046]および３.８ml(４３.９mmol)の濃度４０％のメチルアミン水溶液を、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１６０℃で６時間加熱した。冷却後、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を４mlの半濃塩酸に溶かし、もう一度、マイクロ波で１３０℃で１時間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１２)によって直接単離した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、１８０mg(９２％純粋, 理論値の１８％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.39分, m/z = 209 [M+H]+.
【０２５８】
実施例４５Ａ
Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１１７】
2015504904.tif 000121
５.５１ｇ(２９.６mmol)の３−ブロモ−４−メチルアニリンを、１２７mlのジクロロメタンに溶解し、６.１８ｇ(２９.６mmol)の塩化 ３−(トリフルオロメチル)ベンゾイルおよび４.５４ml(３２.６mmol)のトリエチルアミンを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。全ての揮発成分を減圧下で除去し、残渣を５０mlのメタノールに懸濁した。固体を濾過し、濾液を１００mlの１Ｍ  塩酸中で撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより７.０５ｇ(９０％純粋, 理論値の６０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.44分, m/z = 360 [M+H]+.
【０２５９】
実施例４６Ａ
Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化１１８】
2015504904.tif 000122
２８５mg(１.５３mmol)の３−ブロモ−４−メチルアニリン、３００mg(１.６８mmol)の３−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸および６９８mg(１.８３mmol)のＨＡＴＵを、３mlのＤＭＦに溶解し、０.３２ml(１.８３mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を２０mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、４９０mg(理論値の８８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.35分, m/z = 347 [M+H]+.
【０２６０】
実施例４７Ａ
４−[３−({４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１９】
2015504904.tif 000123
実施例１６Ａの化合物(３２０mg, ０.７４mmol)を２.３mlのＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ(３０９mg, ０.８１mmol)、次いで４−メチルモルホリン(０.３２ml)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。−５℃で、実施例７Ａの化合物(１０３mg, ０.３７mmol)を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。数mlの濃アンモニア水溶液を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法２８)によって精製した。これより２１０mg(純度６１％, 理論値の５０％)の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の合成工程に用いた。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.19分, m/z = 692 [M+H]+.
【０２６１】
実施例４８Ａ
Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化１２０】
2015504904.tif 000124
７０mg(０.１４mmol)の実施例８Ａの化合物、６２.９mg(０.１４mmol)の実施例１７Ａの化合物および６２mg(０.１６mmol)のＨＡＴＵを、０.７９mlのＤＭＦに溶解し、０.０７ml(０.４１mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌し、室温で１０分間撹拌し、形成した沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥した。これより９４mg(９４％純粋, 理論値の８９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.86分, m/z = 727 [M+H]+.
【０２６２】
実施例４９Ａ
Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−３−(モルホリン−４−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化１２１】
2015504904.tif 000125
８２mg(０.１６mmol)の実施例８Ａの化合物、５９mg(０.１８mmol)の実施例１８Ａの化合物および７３mg(０.１９２mmol)のＨＡＴＵを、１mlのＤＭＦに溶解した。次いで、５３μｌ(０.４８mmol)の４−メチルモルホリンを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、１０mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加えるとすぐ、生成物が固体として沈殿した。混合物をさらに１０分間撹拌し、生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。これより１０４mg(理論値の７０％, ７７％純粋)の表題化合物を緑がかった褐色の固体として得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.21分, m/z = 714 [M+H]+.
【０２６３】
実施例５０Ａ
Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１２２】
2015504904.tif 000126
５５mg(０.１９mmol)の実施例５Ａの化合物および７４mg(０.２１mmol)の実施例４５Ａの化合物を、１.２４mlのＤＭＦおよび０.１２mlの水に溶解し、１２６mg(０.３９mmol)のビス(テトラエチルアンモニウム) カーボネートを注意深く加えた。混合物をアルゴンで脱気し、１４.３mg(０.０８mmol)のヨウ化銅(I)および１０.９mg(０.０８mmol)の８−ヒドロキシキノリンを加えた。反応物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１６０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を１０mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１１)によって精製した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより２６mg(５７％純粋, 理論値の１４％)の表題化合物を得た。これをさらにこの形態で反応させた。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.14分, m/z = 571 [M+H]+.
【０２６４】
実施例５１Ａ
Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１２３】
2015504904.tif 000127
６０mg(０.１２mmol)の実施例８Ａの化合物および３１.６mg(０.１２mmol)の３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)安息香酸[文献：WO 2004/005281-A1, 実施例９１ｂ]を、実施例４８Ａの手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより６１mg(理論値の７７％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.83分, m/z = 651 [M+H]+.
【０２６５】
実施例５２Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)ベンズアミド
【化１２４】
2015504904.tif 000128
【０２６６】
工程１：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−{[１−(２,２−ジエトキシエチル)−１'−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−イル]アミノ}−４−メチルフェニル)ベンズアミド
【化１２５】
2015504904.tif 000129
２.１８mlの１,４−ジオキサン中の２００mg(０.４４mmol, 純度８５％)の実施例２Ａの化合物および１９９mg(０.５７mmol)の実施例４６Ａの化合物をアルゴンで脱気した。９.９mg(０.０４４mmol)の酢酸パラジウム(II)、３８.３mg(０.０６６mmol)のキサントホスおよび４３１mg(１.３２mmol)の炭酸セシウムを加え、混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。残渣について、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(移動相  ジクロロメタン／酢酸エチル  １：１)を行った。生成物のフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を乾燥した。これより１８０mg(理論値の６３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.06 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.38分, m/z = 651 [M+H]+.
【０２６７】
工程２：  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)ベンズアミド
【化１２６】
2015504904.tif 000130
１.２mlのエタノールおよび５８μｌ(０.１２mmol)の２Ｍ  硫酸中の、１５０mg(０.２３mmol)の実施例５２Ａ／工程１の化合物を、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１２０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥した。これより１４０mg(７８％純粋, 理論値の８５％)の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.27分, m/z = 559 [M+H]+.
【０２６８】
実施例５３Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンズアミド
【化１２７】
2015504904.tif 000131
７０mg(０.１４mmol)の実施例８Ａの化合物および５１mg(０.１４mmol)の実施例２２Ａの化合物を、実施例４８Ａの手順と類似の手順で反応させた。これより８３mg(８８％純粋, 理論値の８３％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.91分, m/z = 642 [M+H]+.
【０２６９】
実施例５４Ａ
Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化１２８】
2015504904.tif 000132
７０mg(０.１７mmol)の実施例９Ａの化合物および７８mg(０.１７mmol)の実施例１７Ａの化合物を、実施例４８Ａの手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより１２５mg(理論値の９５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.97分, m/z = 741 [M+H]+.
【０２７０】
実施例５５Ａ
３−ホルミル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化１２９】
2015504904.tif 000133
３２０mg(１.１１mmol)の実施例６Ａの化合物、３３６mg(１.２２mmol)の実施例３６Ａの化合物および５０４mg(１.３３mmol)のＨＡＴＵを、３.３mlのＤＭＦに溶解し、０.２３ml(１.３３mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を３０mlの半濃重炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌した。室温で１０分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。この方法で得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１２)によって精製した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で、連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、１００mg(理論値の１６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.88 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98分, m/z = 548 [M+H]+.
【０２７１】
実施例５６Ａ
３−シアノ−Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化１３０】
2015504904.tif 000134
１００mg(０.２４mmol)の実施例９Ａの化合物および６６mg(０.２４mmol)の実施例２３Ａの化合物を、実施例４８Ａの手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより１５３mg(７７％純粋, 理論値の７３％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 2.66分, m/z = 576 [M+H]+.
【０２７２】
実施例５７Ａ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアミド
【化１３１】
2015504904.tif 000135
６５mg(０.１３mmol)の実施例８Ａの化合物、５０mg(０.１３mmol)の実施例２１Ａの化合物および５８mg(０.１５mmol)のＨＡＴＵを０.７３mlのＤＭＦに溶解し、０.０７ml(０.６３mmol)の４−メチルモルホリンを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、１０mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。これより７０mg(７６％純粋, 理論値の６４％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.16分, m/z = 657 [M+H]+.
【０２７３】
実施例５８Ａ
３−ヒドロキシ−３−[３−({４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェニル]アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３２】
2015504904.tif 000136
６４mg(０.１５mmol)の実施例２０Ａの化合物および７０mg(０.１８mmol)のＨＡＴＵを最初に０.８８mlのＤＭＦに入れ、０.１３ml(１.２２mmol)の４−メチルモルホリンを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。−５℃で、４４mg(０.１５mmol)の実施例６Ａの化合物を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより６７mg(９３％純粋, 理論値の６０％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07分, m/z = 691 [M+H]+.
【０２７４】
実施例５９Ａ
１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１３３】
2015504904.tif 000137
【０２７５】
工程１：  ナトリウム ２−シアノ−１−(ピラジン−２−イル)エテノレート
【化１３４】
2015504904.tif 000138
１６.５mlのＴＨＦ中の１.５ｇ(１０.９mmol)のピラジン−２−カルボン酸メチルおよび４４６mg(１０.９mmol)のアセトニトリルの溶液を、還流しながら、１０mlのＴＨＦ中の４３４mgの水素化ナトリウム(ミネラルオイル中濃度６０％の懸濁液)に滴下した。反応混合物を２０時間還流した。冷却後、５０mlのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルを加え、混合物を３０分間撹拌した。形成した沈殿物をフリットで吸引濾過し、オイルポンプ真空下で乾燥した。これより１.７７ｇ(理論値の９６％)の表題化合物を得た。これを、さらに特性決定することなく、次の工程に用いた。
【０２７６】
工程２：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１３５】
2015504904.tif 000139
１.７６ｇ(１０.４mmol)の実施例５９Ａ／工程１のナトリウム塩を、１０.５mlのエタノールに懸濁し、１.６２ｇ(１０.９mmol)の(２,２−ジエトキシエチル)ヒドラジン、０.６ml(１０.４mmol)の酢酸および５２μｌの１Ｍ  塩酸を連続して加えた。２時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、２００mlの酢酸エチルで希釈した。有機相を、それぞれ３０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物を、Biotage system(５０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／０〜１０％  メタノール)で精製した。これより１.１７ｇ(理論値の４０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.63 (dq, 2H), 3.41 (dq, 2H), 1.04 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.79分, m/z = 278 [M+H]+.
【０２７７】
実施例６０Ａ
３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルアニリン
【化１３６】
2015504904.tif 000140
４９０mg(１.１４mmol)の実施例８Ａ／工程２の化合物を、実施例９Ａ／工程３と類似の方法で反応させ、後処理した。この場合、反応物を３０分間(１.５時間の代わりに)還流した。これより４３６mg(理論値の７７％, ８０％純粋)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.89分, m/z = 399 [M+H]+.
【０２７８】
実施例６１Ａ
５−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−２,４−ジメチルアニリン
【化１３７】
2015504904.tif 000141
【０２７９】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２,４−ジメチル−５−ニトロフェニル)−１'−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ,１'Ｈ−３,４'−ビピラゾール−５−アミン
【化１３８】
2015504904.tif 000142
９８０mg(２.６４mmol)の実施例２Ａの化合物を、実施例９Ａと類似の方法で反応させた。それに記載された後処理から逸脱して、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法３５)によってその成分に分離した。これより１.１２ｇ(理論値の６６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.81 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.00 (t, 6H).
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.68分, m/z = 535 [M+H]+.
【０２８０】
工程２：  １−(２,４−ジメチル−５−ニトロフェニル)−６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ−[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１３９】
2015504904.tif 000143
２.５ml(５.０３mmol)の２Ｍ  硫酸を添加した２１mlのエタノール中の、１.１２ｇ(２.１０mmol)の実施例６１Ａ／工程１の化合物を、１６時間還流した。混合物を冷却した後、形成した沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥した。フィルターケーキを２０mlの酢酸エチルに溶かし、溶液を、それぞれ１０mlの飽和炭酸カリウム水溶液で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除き、残渣を高真空下で乾燥した。これより４１０mg(理論値の４４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.05 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06分, m/z = 443 [M+H]+.
【０２８１】
工程３：  ５−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−２,４−ジメチルアニリン
【化１４０】
2015504904.tif 000144
２００mg(０.４５mmol)の実施例６１Ａ／工程２の化合物を、実施例６１Ａと類似の方法で反応させた。反応終了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法２１)によってその成分に分離した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下でほぼ完全に濃縮し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。これより１２０mg(理論値の６４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.94分, m/z = 413 [M+H]+.
【０２８２】
実施例６２Ａ
３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１４１】
2015504904.tif 000145
【０２８３】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(３−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１４２】
2015504904.tif 000146
実施例６Ａ／工程１で記載された工程と類似の工程で、１.０ｇ(３.６２mmol)の実施例４Ａの化合物および８０４mg(３.９８mmol)の１−ブロモ−３−ニトロベンゼンから、１.２６ｇ(理論値の８７％)の表題化合物を得た。この場合、ＭＰＬＣ(移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２)によって生成物のクロマトグラフィー単離を行い、続くジイソプロピルエーテルでの磨砕を省いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.02 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H, ＣＨＣｌ３シグナルにより一部不明瞭), 6.47 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 1.28 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.93分, m/z = 398 [M+H]+.
【０２８４】
工程２：  １−(３−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１４３】
2015504904.tif 000147
３.８ml(７.５５mmol)の２Ｍ  硫酸を、１２.５mlのエタノール中の１.２５ｇ(３.１４mmol)の実施例６２Ａ／工程１の化合物の溶液に加え、混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１３０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、撹拌しながら、約２５mlの飽和炭酸カリウム水溶液に加えた。この混合物をそれぞれ約５０mlの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより８７４mg(理論値の８２％, ９１％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.13 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.26 (dt, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.12 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H).
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 1.72分, m/z = 306 [M+H]+.
【０２８５】
工程３：  ３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１４４】
2015504904.tif 000148
実施例９Ａ／工程３に記載された工程と類似の工程で、８５５mg(２.８０mmol)の実施例６２Ａ／工程２の化合物から、７６０mg(理論値の９８％)の表題化合物を得た。この場合、反応時間が３０分であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.09 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 5.41 (s, ブロード, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.57分, m/z = 276 [M+H]+.
【０２８６】
実施例６３Ａ
３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−(トリフルオロメチル)アニリン
【化１４５】
2015504904.tif 000149
【０２８７】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−[５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１４６】
2015504904.tif 000150
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、１.５０ｇ(５.４３mmol)の実施例４Ａの化合物および１.４７ｇ(５.４３mmol)の２−ブロモ−４−ニトロ−１−(トリフルオロメチル)ベンゼンから、２.０３ｇ(理論値の７５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.11 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.56 (dq, 2H), 3.36 (dq, 2H), 0.94 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.24分, m/z = 466 [M+H]+.
【０２８８】
工程２：  １−[５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１４７】
2015504904.tif 000151
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、２.０３ｇ(４.３６mmol)の実施例６３Ａ／工程１の化合物から、粗生成物を得た。これを、Biotage system(５０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ジクロロメタン／メタノール, ２％  メタノールから８％  メタノールまで徐々に増加)のシングルクロマトグラフィーによって精製した。これより１.１７ｇ(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.08 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.20 (s, 1H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.05分, m/z = 374 [M+H]+.
【０２８９】
工程３：  ３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−(トリフルオロメチル)アニリン
【化１４８】
2015504904.tif 000152
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、１.１７ｇ(３.１３mmol)の実施例６３Ａ／工程２の化合物から、８６６mg(理論値の７８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.05 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.84 (s, 2H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.93分, m/z = 344 [M+H]+.
【０２９０】
実施例６４Ａ
４−クロロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１４９】
2015504904.tif 000153
【０２９１】
工程１：  Ｎ−(２−クロロ−５−ニトロフェニル)−１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１５０】
2015504904.tif 000154
実施例９Ａ／工程１に記載された工程と類似の工程で、１.０ｇ(３.６２mmol)の実施例４Ａの化合物および９４１mg(３.９８mmol)の１−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロベンゼンから、１.２６ｇ(理論値の８０％)の表題化合物を得た。この場合、マイクロ波反応器での反応時間は、１４０℃の温度で１時間であった。ＭＰＬＣ(移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２)によって生成物のクロマトグラフィー単離を行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.09 (dt, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 1.26 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.08分, m/z = 432/434 [M+H]+.
【０２９２】
工程２：  １−(２−クロロ−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１５１】
2015504904.tif 000155
４ml(８mmol)の２Ｍ  硫酸を、１４mlのエタノール中の１.４４ｇ(３.３３mmol)の実施例６４Ａ／工程１の化合物の溶液に加え、混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１３０℃で６０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、撹拌しながら、約５０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。この混合物をそれぞれ約５０mlの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。この方法で得られた残渣から、ＭＰＬＣ(シリカゲル, ジクロロメタン／メタノール  ５０：１)によって生成物を単離した。これより１６０mg(理論値の１４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.05 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.77分, m/z = 340/342 [M+H]+.
【０２９３】
工程３：  ４−クロロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１５２】
2015504904.tif 000156
実施例９Ａ／工程３に記載された工程と類似の工程で、３１０mg(０.９１２mmol)の実施例６４Ａ／工程２の化合物から、６０分間の反応時間後、２６７mg(７３％純粋, 理論値の６８％)の７３：２７の比で表題化合物および実施例６２Ａの化合物からなる混合物を得た。この混合物をさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm, 表題化合物について): 9.05 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.16 (dt, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.91 (s, ブロード, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.66分, m/z = 310/312 [M+H]+.
【０２９４】
実施例６５Ａ
３,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１５３】
2015504904.tif 000157
【０２９５】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２,３−ジメチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１５４】
2015504904.tif 000158
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、２つのバッチのそれぞれ１００mg(０.３６mmol)および１.５０ｇ(５.４３mmol)の実施例４Ａの化合物、および、それぞれ９２mg(０.４０mmol)および１.３７ｇ(５.９７mmol)の１−ブロモ−２,３−ジメチル−５−ニトロベンゼンから、総量１.３１ｇ(理論値の２３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.58 (dq, 2H), 3.41 (dq, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.98 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.34分, m/z = 426 [M+H]+.
【０２９６】
工程２：  １−(２,３−ジメチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１５５】
2015504904.tif 000159
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、１.３１ｇ(３.０８mmol)の実施例６５Ａ／工程１の化合物から、粗生成物を得た。これを、Biotage system(５０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ジクロロメタン／メタノール, ０％  メタノールから１０％  メタノールまで徐々に増加)のシングルクロマトグラフィーによって精製した。これより６７０mg(理論値の６３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (dt, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.93分, m/z = 334 [M+H]+.
【０２９７】
工程３：  ３,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１５６】
2015504904.tif 000160
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、６７０mg(２.０１mmol)の実施例６５Ａ／工程２の化合物から、５２４mg(理論値の８６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.73分, m/z = 304 [M+H]+.
【０２９８】
実施例６６Ａ
３−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１５７】
2015504904.tif 000161
【０２９９】
工程１：  Ｎ−(３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル)−１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１５８】
2015504904.tif 000162
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、１.５ｇ(５.４３mmol)の実施例４Ａの化合物および１.４ｇ(５.９７mmol)の１−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼンから、１.１９ｇ(理論値の５０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 0.96 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.25分, m/z = 430 [M+H]+.
【０３００】
工程２：  １−(３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１５９】
2015504904.tif 000163
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、１.１９ｇ(２.７７mmol)の実施例６６Ａ／工程１の化合物から、粗生成物を得た。これを、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまで徐々に増加, 次いで酢酸エチル／メタノール, メタノールの割合を０〜８０％にゆっくりと増加)のシングルクロマトグラフィーによって精製した。これより５８７mg(理論値の６０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.01 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.12-8.24 (m, 3H), 7.97 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.30 (d, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.92分, m/z = 338 [M+H]+.
【０３０１】
工程３：  ３−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１６０】
2015504904.tif 000164
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、５７０mg(１.６９mmol)の実施例６６Ａ／工程２の化合物から、５２０mg(理論値の１００％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.01 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 1.95 (d, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.79分, m/z = 308 [M+H]+.
【０３０２】
実施例６７Ａ
３−クロロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１６１】
2015504904.tif 000165
【０３０３】
工程１：  Ｎ−(３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル)−１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１６２】
2015504904.tif 000166
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、１.０ｇ(３.６２mmol)の実施例４Ａの化合物および１.０ｇ(３.９８mmol)の１−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼンから、６７０mg(理論値の４２％)の表題化合物を得た。出発物質１−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼンは、２−クロロ−１−メチル−４−ニトロベンゼンから、ＵＳ特許第5 877 191号で３−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼンの製造について記載された工程によって製造できる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.96 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.40分, m/z = 446/448 [M+H]+.
【０３０４】
工程２：  １−(３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１６３】
2015504904.tif 000167
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、６７０mg(１.５０mmol)の実施例６７Ａ／工程１の化合物から、粗生成物を得た。これを、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルに徐々に増加, 次いで酢酸エチル／メタノール, メタノールの割合を０〜８０％にゆっくりと増加)のシングルクロマトグラフィーによって精製した。これより３０９mg(理論値の５２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.01 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.00分, m/z = 354/356 [M+H]+.
【０３０５】
工程３：  ３−クロロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１６４】
2015504904.tif 000168
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、２５３mg(０.７２mmol)の実施例６７Ａ／工程２の化合物から、２４９mg(理論値の９７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.01 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.04 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.86分, m/z = 324/326 [M+H]+.
【０３０６】
実施例６８Ａ
２,４−ジメチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１６５】
2015504904.tif 000169
【０３０７】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２,６−ジメチル−３−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１６６】
2015504904.tif 000170
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、それぞれ１.０ｇ(３.６２mmol)の試験反応物および２.０ｇ(７.２４mmol)の主要な反応物の実施例４Ａの化合物、および、それぞれ９１６mg(３.９８mmol)および１.８３ｇ(７.９６mmol)の４−ブロモ−１,３−ジメチル−２−ニトロベンゼンから、総量３.１５ｇ(理論値の７５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.83 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.06 (t, 6H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.15分, m/z = 426 [M+H]+.
【０３０８】
工程２：  １−(２,６−ジメチル−３−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１６７】
2015504904.tif 000171
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、２つのバッチのそれぞれ１.５８ｇ(３.７０mmol)の実施例６８Ａ／工程１の化合物から、粗生成物を得た。これを、最初に、Biotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまで徐々に増加, 次いで酢酸エチル／メタノール, メタノールの割合を０〜８０％にゆっくりと増加)で精製した。次いで、分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって２回目の精製を行った。これより５３４mg(理論値の２２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 6.23 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 0.93分, m/z = 334 [M+H]+.
【０３０９】
工程３：  ２,４−ジメチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１６８】
2015504904.tif 000172
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、５３０mg(１.５９mmol)の実施例６８Ａ／工程２の化合物から、５０７mg(理論値の９９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 0.74分, m/z = 304 [M+H]+.
【０３１０】
実施例６９Ａ
２−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１６９】
2015504904.tif 000173
【０３１１】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−メチル−３−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１７０】
2015504904.tif 000174
実施例６４Ａ／工程１に記載された工程と類似の工程で、１.０ｇ(３.６２mmol)の実施例４Ａの化合物および８６０mg(３.９８mmol)の２−ブロモ−６−ニトロトルエンから、１.４５ｇ(理論値の９７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02分, m/z = 412 [M+H]+.
【０３１２】
工程２：  １−(２−メチル−３−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１７１】
2015504904.tif 000175
実施例６４Ａ／工程２に記載された工程と類似の工程で、１.４３ｇ(３.４７mmol)の実施例６９Ａ／工程１の化合物から、１.０９ｇ(理論値の９５％)の表題化合物を得た。この場合、マイクロ波での反応時間は１３０℃で１５分間であった。ここで、生成物のクロマトグラフ精製を省くことができた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.06 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.76分, m/z = 320 [M+H]+.
【０３１３】
工程３：  ２−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１７２】
2015504904.tif 000176
実施例９Ａ／工程３に記載された工程と類似の工程で、１.０８ｇ(３.３８mmol)の実施例６９Ａ／工程２の化合物から、９４０mg(理論値の９３％, ９７％純粋)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は３０分間であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.86 (ブロード, 2H), 2.06 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.63分, m/z = 290 [M+H]+.
【０３１４】
実施例７０Ａ
２−フルオロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１７３】
2015504904.tif 000177
【０３１５】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１７４】
2015504904.tif 000178
実施例６４Ａ／工程１に記載された工程と類似の工程で、１.０ｇ(３.６２mmol)の実施例４Ａの化合物および８７６mg(３.９８mmol)の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンから、１.１１ｇ(理論値の７３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.09 (dt, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 1.28 (t, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.00分, m/z = 416 [M+H]+.
【０３１６】
工程２：  １−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１７５】
2015504904.tif 000179
実施例６９Ａ／工程２に記載された工程と類似の工程で、１.１０ｇ(２.６５mmol)の実施例７０Ａ／工程１の化合物から、５７０mg(理論値の６３％)の表題化合物を得た。精製のために、生成物を少量のアセトニトリルで室温で磨砕した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.07 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.21 (dt, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.63 (td, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.73分, m/z = 324 [M+H]+.
【０３１７】
工程３：  ２−フルオロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１７６】
2015504904.tif 000180
実施例６９Ａ／工程３に記載された工程と類似の工程で、５６０mg(１.７３mmol)の実施例７０Ａ／工程２の化合物から、４９０mg(理論値の９６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.07 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.20 (dt, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.56 (s, ブロード, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.60分, m/z = 294 [M+H]+.
【０３１８】
実施例７１Ａ
２−アミノ−６−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェノール
【化１７７】
2015504904.tif 000181
【０３１９】
工程１：  ２−(ベンジルオキシ)−１−ブロモ−３−ニトロベンゼン
【化１７８】
2015504904.tif 000182
５０mlのアセトニトリル中の５.２２ｇ(２３.９mmol)の２−ブロモ−６−ニトロフェノール、３.０ml(２５.１mmol)の臭化ベンジルおよび３.６４ｇ(２６.３mmol)の炭酸カリウムの混合物を、２時間還流した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残った残渣を高真空下で乾燥した。これより７.５３ｇ(理論値の９９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.84 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 5.20 (s, 2H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.26分, イオン化せず。
【０３２０】
工程２：  Ｎ−[２−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェニル]−１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１７９】
2015504904.tif 000183
実施例６４Ａ／工程１に記載された工程と類似の工程で、１.０ｇ(３.６２mmol)の実施例４Ａの化合物および１.２３ｇ(３.９８mmol)の実施例７１Ａ／工程１の化合物から、１.４４ｇの表題化合物を得た(理論値の６３％, 含量８０％, 混入物：脱ベンジル化生成物)。ここで、クロマトグラフ精製を、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１を用いて行った。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.54分, m/z = 504 [M+H]+.
【０３２１】
工程３：  ２−ニトロ−６−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェノール
【化１８０】
2015504904.tif 000184
２.７ml(５.４５mmol)の２Ｍ  硫酸を、１０mlのエタノール中の１.４３ｇ(２.２７mmol, 含量８０％)の実施例７１Ａ／工程２の化合物の溶液に加え、混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１３０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、撹拌しながら、約５０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。この混合物を、それぞれ約５０mlの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残った残渣をアセトニトリルで磨砕した。不溶性物質を吸引濾過し、高真空下で乾燥した。これより７５mg(理論値の１０％)の表題化合物を得た。得られた濾液をさらに処理した。下記の工程４を参照のこと。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.06 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.22 (s, 1H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.68分, m/z = 322 [M+H]+.
【０３２２】
工程４：  １−[２−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェニル]−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１８１】
2015504904.tif 000185
上記の工程３で得られた濾液から、溶媒をロータリーエバポレーターで除き、残った残渣を分取ＨＰＬＣ(方法９)によって精製した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、２６３mg(理論値の２８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.05 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H, ＣＨＣｌ３のシグナルにより一部不明瞭), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.83 (s, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.92分, m/z = 412 [M+H]+.
【０３２３】
工程５：  ２−アミノ−６−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェノール
【化１８２】
2015504904.tif 000186
【０３２４】
変法Ａ：実施例７１Ａ／工程３の化合物で出発する製造法：
実施例９Ａ／工程３に記載された方法と類似の方法で、７２mg(０.２２４mmol)の実施例７１Ａ／工程３の化合物から、５７mg(理論値の８７％)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は１時間であった。
【０３２５】
変法Ｂ：実施例７１Ａ／工程４の化合物で出発する製造法：
実施例９Ａ／工程３に記載された方法と類似の方法で、２６０mg(０.６３２mmol)の実施例７１Ａ／工程４の化合物から、２００mg(理論値の８６％, ８０％純粋)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は１時間であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.50 (ブロード, 1H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.56分, m/z = 292 [M+H]+.
【０３２６】
実施例７２Ａ
４−メチル−３−[６−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１８３】
2015504904.tif 000187
【０３２７】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１８４】
2015504904.tif 000188
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、１.１６ｇ(４.１８mmol)の実施例５９Ａの化合物および９９４mg(４.６０mmol)の２−ブロモ−４−ニトロトルエンから、１.６４ｇ(理論値の８６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.14 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.97 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.29分, m/z = 413 [M+H]+.
【０３２８】
工程２：  １−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化１８５】
2015504904.tif 000189
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、１.６３ｇ(３.９５mmol)の実施例７２Ａ／工程１の化合物から、粗生成物を得た。これを、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ジクロロメタン／メタノール, ２％  メタノールから８％  メタノールに徐々に増加)のシングルクロマトグラフィーによって精製した。これより３４６mg(理論値の２５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.16 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.02分, m/z = 321 [M+H]+.
【０３２９】
工程３：  ４−メチル−３−[６−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化１８６】
2015504904.tif 000190
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、３４３mg(１.０７mmol)の実施例７２Ａ／工程２の化合物から、２５５mg(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.14 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.19 (br. s, 2H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.81分, m/z = 291 [M+H]+.
【０３３０】
実施例７３Ａ
３−シアノ−５−(１−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸
【化１８７】
2015504904.tif 000191
【０３３１】
工程１：  ３−カルバモイル−５−ヨード安息香酸メチル
【化１８８】
2015504904.tif 000192
２０mlの１Ｍ  塩酸を、１００mlの水中の３.８８ｇ(１１.８mmol)の３−ヨード−５−(メトキシカルボニル)安息香酸ナトリウム[J. H. Ackermann et al., J. Med. Chem. 1966, 9 (1), 165-168]の溶液に加えた。１０分後、混合物を、それぞれ約１００mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣を７５mlのジクロロメタンに溶解し、５.２ml(５９.１mmol)の塩化オキサリルおよびＤＭＦの小滴を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を５０mlのジオキサンに溶解し、０℃の温度で、４４mlの濃度２５％のアンモニア水溶液に、ゆっくりと滴下した。滴下終了後、冷却浴を取り、室温で３０分間撹拌を続けた。沈殿した生成物を吸引濾過し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥した。これより３.０２ｇ(理論値の８１％, ９７％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.47 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.25 (s, ブロード, 1H), 7.63 (s, ブロード, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.75分, m/z = 306 [M+H]+.
【０３３２】
工程２：  ３−シアノ−５−ヨード安息香酸メチル
【化１８９】
2015504904.tif 000193
約０℃の温度で、５０mlのジクロロメタン中の２.８ml(１６.５mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸の溶液を、１５０mlのジクロロメタン中の２.８０ｇ(９.１８mmol)の実施例７３Ａ／工程１の化合物および８ml(４５.９mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下した。０℃で３０分間の反応時間後、５０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で１０分間激しく撹拌した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。この方法で得られた粗生成物を、吸引濾過(約２００ｇのシリカゲル, 移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１)によって精製した。これより２.２４ｇ(理論値の８５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.59 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H).
GC/MS (方法8, EIpos): Rt = 5.62分, m/z = 287 [M]+.
【０３３３】
工程３：  ３−シアノ−５−(１−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸メチル
【化１９０】
2015504904.tif 000194
−４０℃の温度で、１.１ml(１.４６mmol)のＴＨＦ中１.３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体溶液を、１０mlの無水ＴＨＦ中の４００mg(１.３９mmol)の実施例７３Ａ／工程２の化合物の溶液に滴下した。滴下終了後、混合物を−４０℃〜−３０℃でさらに１.５時間撹拌し、温度を−７８℃に下げた。−７８℃で、この溶液を、４mlの無水ＴＨＦ中の２０９μｌ(２.７９mmol)のシクロブタノンの溶液に、ゆっくりと滴下した。添加終了１０分後、−７８℃でさらに撹拌した後、反応混合物を、最初に０℃まで、さらに４５分後に室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後、２５０mlの水を約−２０℃で加えた。混合物をそれぞれ１００mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。生成物を、この方法で得られた残渣から、ＭＰＬＣ(約５０ｇのシリカゲル, 移動相  濃度勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１)によって単離した。これより９４mg(理論値の２９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.41 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H).
GC/MS (方法8, EIpos): Rt = 6.60分, m/z = 213 [M-H2O]+.
【０３３４】
工程４：  ３−シアノ−５−(１−ヒドロキシシクロブチル)安息香酸
【化１９１】
2015504904.tif 000195
８５mg(０.３６８mmol)の実施例７３Ａ／工程３の化合物を、１mlのメタノールおよび１mlのＴＨＦの混合物に溶解し、１mlの水中の１９mg(０.４４１mmol)の水酸化リチウム一水和物の溶液を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、それぞれ５０mlの水および酢酸エチル、および、２mlの１Ｍ  塩酸を加え、混合物を激しく撹拌した。相分離後、水相を５０mlの酢酸エチルで１回以上抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これより７８mg(理論値の９５％, ９７％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.53 (ブロード, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 5.90 (s, ブロード, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.68分, m/z = 216 [M-H]-, 433 [2M-H]-.
【０３３５】
実施例７４Ａ
３−(メトキシメチル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化１９２】
2015504904.tif 000196
１０８mg(２.７０mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中濃度６０％の懸濁液)をペンタンで脱油し、５mlの無水ＴＨＦに懸濁した。０℃で、２.５mlの無水ＴＨＦ中の２５０mg(０.８９９mmol)の実施例３７Ａの化合物の溶液を、この懸濁液にゆっくりと滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、１７０μｌ(２.７０mmol)のヨードメタンを加え、冷却浴を除いた。分析的ＨＰＬＣによると、室温で６時間後、変換は未だ完了していなかったため、混合物ををもう一度０℃に冷却し、さらに５６０μｌ(９.０mmol)のヨードメタンおよび３６mg(０.８９７mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中濃度６０％の懸濁液)を連続して加えた。室温で２時間撹拌した後、約７５mlの水を注意深く加え、反応混合物を、１Ｍの塩酸を添加することによって酸性にした。混合物をそれぞれ約２５mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、それぞれ約３０mlの水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、得られた残渣をペンタンで磨砕した。この方法で得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法３２)によって精製した。生成物のフラクションをプールし、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で乾燥し、１５３mg(理論値の５８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.75 (ブロード, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.36 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.94分, m/z = 291 [M-H]-.
【０３３６】
実施例７５Ａ
３−シアノ−Ｎ−(３−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−４−メチルフェニル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化１９３】
2015504904.tif 000197
８０mg(０.１６mmol)の実施例６０Ａの化合物および６６mg(０.２４mmol)の実施例２３Ａの化合物を、実施例４８Ａと類似の方法で、互いに反応させた。それに記載された後処理から逸脱して、ここでは、混合物を直接分取ＨＰＬＣ(方法２１)によってその成分に分離した。生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより８４mg(理論値の６４％, ８０％純粋)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.21分, m/z = 654 [M+H]+.
【０３３７】
実施例７６Ａ
３−シアノ−Ｎ−(５−{６−[１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル}−２,４−ジメチルフェニル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化１９４】
2015504904.tif 000198
１０５mg(０.２６mmol)の実施例６１Ａの化合物および８２mg(０.２４mmol)の実施例２３Ａの化合物を、実施例４８Ａと類似の方法で、互いに反応させた。それに記載された後処理から逸脱して、ここでは、混合物を直接分取ＨＰＬＣ(方法２１)によってその成分に分離した。生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより１２５mg(理論値の７１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.40 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.20分, m/z = 668 [M+H]+.
【０３３８】
実施例７７Ａ
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−ホルミル−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化１９５】
2015504904.tif 000199
２１４mg(０.６５９mmol, ８５％純粋)の実施例３６Ａの化合物および３０１mg(０.７９１mmol)のＨＡＴＵを２.３mlの無水ＤＭＦに溶解し、１４０μｌ(０.７９１mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。３０分後、２００mg(０.６５９mmol)の実施例１１Ａの化合物を加えた。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した後、約５０mlの水を加え、混合物をそれぞれ約５０mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。この方法で得られた粗生成物を、ＭＰＬＣ(３０ｇのシリカゲル, 移動相  濃度勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→１：５)によって精製した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、１６０mg(理論値の３６％, ８５％純粋)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98分, m/z = 562 [M+H]+.
【０３３９】
実施例７８Ａ
１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１９６】
2015504904.tif 000200
実施例５９Ａ／工程１および２と類似の方法で、５.０ｇ(３２.９mmol)の５−ピリミジン−カルボン酸エチルから、３.０１ｇの表題化合物(理論値の２７％, ２工程)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.01 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.41 (dd, 2H), 1.04 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.75分, m/z = 278 [M+H]+.
【０３４０】
実施例７９Ａ
１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１９７】
2015504904.tif 000201
実施例５９Ａ／工程１および２と類似の方法で、５.０ｇ(３２.９mmol)のピリダジン−４−カルボン酸エチルから、４.５ｇの表題化合物(理論値の４９％, ２工程)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.46 (dd, 1H), 9.10 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 3H), 1.03 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.75分, m/z = 278 [M+H]+.
【０３４１】
実施例８０Ａ
１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１９８】
2015504904.tif 000202
実施例５９Ａ／工程１および２と類似の方法で、２.５ｇ(１６.４mmol)のピリダジン−３−カルボン酸エチルから、１.０９ｇの表題化合物(理論値の２４％, ２工程)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.05 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.04 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.76分, m/z = 278 [M+H]+.
【０３４２】
実施例８１Ａ
１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１９９】
2015504904.tif 000203
【０３４３】
工程１：  ナトリウム ２−シアノ−１−(１,３−チアゾール−５−イル)エテノレート
【化２００】
2015504904.tif 000204
１５mlのＴＨＦ中の１.５ｇ(１０.５mmol)の１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチルおよび４３０mg(１０.８mmol)のアセトニトリルの溶液を、１６mlのＴＨＦ中の４１９mgの水素化ナトリウム(ミネラルオイル中濃度６０％の懸濁液)の還流した懸濁液に滴下した。反応混合物を２０時間還流した。冷却後、５０mlのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルを加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿物をフリットで吸引濾過し、オイルポンプ真空下で乾燥した。これより１.７１ｇ(理論値の９４％)の表題化合物を得た。これを、３.０ｇ(２１mmol)の１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチルで出発した第２バッチの生成物(３.４８ｇ, 理論値の９５％)と合わせた。この物質をさらに特性決定することなく次の工程に用いた。
【０３４４】
工程２：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２０１】
2015504904.tif 000205
５.１９ｇ(２９.８mmol)の実施例８１Ａ／工程１のナトリウム塩を３０mlのエタノールに懸濁し、４.６４ｇ(３１.３mmol)の(２,２−ジエトキシエチル)ヒドラジン、１.７ml(２９.８mmol)の酢酸および１４９μｌの１Ｍ  塩酸を連続して加えた。２時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、４００mlの酢酸エチルで希釈した。有機相を、それぞれ５０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で各１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物を、Biotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／０〜８％  メタノール)で精製した。これより２.９３ｇ(理論値の３４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 3.31-3.46 (m, 2H), 1.03 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.85分, m/z = 283 [M+H]+.
【０３４５】
実施例８２Ａ
６−アミノ−３−メチル−２−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェノール
【化２０２】
2015504904.tif 000206
【０３４６】
工程１：  ２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル
【化２０３】
2015504904.tif 000207
−７８℃で、５mlのジクロロメタン中の１ml(２０.３mmol)の臭素の溶液を、３５mlのジクロロメタン中の４.３ml(４０.６mmol)のｔｅｒｔ−ブチルアミンの溶液に、ゆっくりと滴下した。臭素の添加終了後、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、５mlのジクロロメタン中の４.０ｇ(２０.３mmol)の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチルの溶液を加えた。約１６時間に亘り、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。これより、固体の沈殿が起こった。これを吸引濾過し、それぞれ約２５mlのジクロロメタンおよび２Ｍの塩酸と共に撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した(“残渣１”)。上で得られた反応混合物の濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した(“残渣２”)。残渣１を５つに分けて、残渣２を２つに分けて、分取ＨＰＬＣ(方法３３)によって精製した。生成物のフラクションを残渣１および２として分離し、合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥した。残渣１から１.７９ｇ(理論値の３１％)の表題化合物と異性体２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチルの８５：１５の比の混合物を得た；残渣２から０.７７ｇ(理論値の１３％)の７３：２７の比の同じ混合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.90分, m/z = 274/276 [M-H]- (79Br/81Br).
【０３４７】
工程２：  ３−(ベンジルオキシ)−２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル
【化２０４】
2015504904.tif 000208
１.７９ｇ(６.４８mmol)の実施例８２Ａ／工程１の化合物(“残渣１”の生成物混合物)を、３０mlのアセトニトリル中の０.８１ml(６.８０mmol)の臭化ベンジルおよび０.９９ｇ(７.１２mmol)の炭酸カリウムと共に、２時間還流した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残った残渣を約７５mlの酢酸エチルに溶かし、水で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。表題化合物をＭＰＬＣ(シリカゲル, 移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１)によって単離した。これより１.９５ｇ(理論値の８２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.79 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 1.20分, m/z = 364/366 [M-H]- (79Br/81Br).
【０３４８】
工程３：  [３−(ベンジルオキシ)−２−ブロモ−４−ニトロフェニル]メタノール
【化２０５】
2015504904.tif 000209
−７８℃で、２.９ml(２.９３mmol)のＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液を、４０mlの無水ＴＨＦ中の１.９５ｇ(５.３２mmol)の実施例８２Ａ／工程２の化合物の溶液に滴下した。添加終了後、冷却浴を除き、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに１時間撹拌を続けた。約５mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濾過し、蒸発した後、得られた残渣をＭＰＬＣ(シリカゲル, 移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１)によって精製した。これより１.１２ｇ(理論値の６２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 5.75 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 (d, 2H).
【０３４９】
工程４：  ２−(ベンジルオキシ)−３−ブロモ−４−(ブロモメチル)−１−ニトロベンゼン
【化２０６】
2015504904.tif 000210
１.０２ｇ(３.０２mmol)の実施例８２Ａ／工程３の化合物を１８mlのＴＨＦに溶解し、０.９５ｇ(３.６２mmol)のトリフェニルホスフィンを加えた。これを一旦溶液にして、１.２０ｇ(３.６２mmol)のテトラブロモメタンを加え、反応混合物を室温で約２０時間撹拌した。これにより微細な白色の沈殿物の形成が起こった。５０mlのシクロヘキサンの添加によって沈殿を完了させた。続いて、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。この残渣から、生成物をＭＰＬＣ(シリカゲル, 移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１)によって単離した。これより１.０１ｇ(理論値の８３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).
【０３５０】
工程５：  ２−(ベンジルオキシ)−３−ブロモ−４−メチル−１−ニトロベンゼン
【化２０７】
2015504904.tif 000211
−７８℃で、０.７５ml(０.７５mmol)のＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液を、２５mlの無水ＴＨＦ中の１.０ｇ(２.５０mmol)の実施例８２Ａ／工程４の化合物の溶液に加えた。添加終了後、冷却浴を除き、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに１時間撹拌を続けた。ＴＬＣによると、反応が未完了であったため、反応物をもう一度−７８℃に冷却し、さらに０.７５ml(０.７５mmol)のＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液を加えた。室温まで温めた後、混合物をもう一度室温でさらに１時間撹拌し、約５mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、ＭＰＬＣ(シリカゲル, 移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１)によって精製した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を高真空下で乾燥し、６２２mg(理論値の７７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.93 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 339/341 [M-H]- (79Br/81Br).
【０３５１】
工程６：  Ｎ−[２−(ベンジルオキシ)−６−メチル−３−ニトロフェニル]−１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、および、
２−{[１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]アミノ}−３−メチル−６−ニトロフェノール
【化２０８】
2015504904.tif 000212
４５２mg(１.６４mmol)の実施例８２Ａ／工程５の化合物を、１０mlの１,４−ジオキサン中の５８０mg(１.８０mmol)の実施例４Ａの化合物、３７mg(０.１６４mmol)の酢酸パラジウム(II)、１４２mg(０.２４５mmol)のキサントホス[４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン]および１.６ｇ(４.９１mmol)の炭酸セシウムと共に、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１４０℃で１時間加熱した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この方法で得られた粗生成物を、シリカゲルのＭＰＬＣ(移動相  濃度勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→１：１)によって精製した。生成物のフラクションを合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これより、２３０mg(理論値の２７％)の２つの表題化合物の混合物を得た。これを次の反応にそのまま用いた。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.13分, m/z = 518 [M+H]+ (ベンジルエーテル);
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.97分, m/z = 428 [M+H]+ (フェノール).
【０３５２】
工程７：  １−[２−(ベンジルオキシ)−６−メチル−３−ニトロフェニル]−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール、および
３−メチル−６−ニトロ−２−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェノール
【化２０９】
2015504904.tif 000213
２mlのエタノールおよび５３３μｌ(１.０７mmol)の２Ｍ  硫酸中の２３０mg(０.４４４mmol)の実施例８２Ａ／工程６の生成物混合物の溶液を、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１３０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を４mlのＤＭＦで希釈し、２つに分けて、分取ＨＰＬＣ(方法３６)によってその成分に分離した。この操作の結果、ベンジルエーテル生成物およびフェノール生成物を分離した。各生成物のフラクションを合わせて、続いて溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。最後に高真空下で乾燥し、２３mg(理論値の１２％)のベンジルエーテルおよび６３mg(理論値の４２％)のフェノールを得た。
１−[２−(ベンジルオキシ)−６−メチル−３−ニトロフェニル]−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール：
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.95分, m/z = 426 [M+H]+.
３−メチル−６−ニトロ−２−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェノール：
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.73分, m/z = 336 [M+H]+.
【０３５３】
工程８：  ６−アミノ−３−メチル−２−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェノール
【化２１０】
2015504904.tif 000214
実施例８２Ａ／工程７のベンジルエーテル生成物およびフェノール生成物を再度合わせた。８５mg(０.２５３mmol)のこの混合物を１.７mlのエタノールおよび０.８mlの水に溶解した。８０mg(１.２７mmol)の蟻酸アンモニウムおよび３.３mgのパラジウム(１０％, 活性炭上, ０.００３mmol)を加えた。混合物を約２０時間還流した。この時点で反応が未完了であったので、混合物を濾過し、１０mgの新しいパラジウム(１０％, 活性炭上, ０.０１mmol)を濾液に加えた。混合物を、室温で、１barの水素雰囲気下で、約４０時間水素化した。反応混合物を少量のシリカゲルで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法３７)によって精製した。生成物のフラクションを濃縮し、高真空下で乾燥し、４０mg(理論値の５１％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.54分, m/z = 306 [M+H]+.
【０３５４】
実施例８３Ａ
３−[７−フルオロ−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−メチルアニリン
【化２１１】
2015504904.tif 000215
【０３５５】
工程１：  ７−フルオロ−１−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化２１２】
2015504904.tif 000216
０℃で、１.９１ｇ(５.４０mmol)の１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン−ビス(テトラフルオロボレート)を、３４.５mlのアセトニトリル中の１.１５ｇ(３.６０mmol)の実施例６Ａ／工程２の化合物の懸濁液に加え、混合物をこの温度で４５分間撹拌した。透明な溶液を形成した。約１００mlの水および１００mlの酢酸エチルを加え、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にした。相を分離後、水相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機抽出物を、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残った残渣を、約７０ｇのシリカゲルのＭＰＬＣによって、移動相  濃度勾配  ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール  １：１：０→１：２：０→１０：０：１を用いて精製した。生成物のフラクションをプールし、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、４００mg(理論値の３２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.90分, m/z = 338 [M+H]+.
【０３５６】
工程２：  ３−[７−フルオロ−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−メチルアニリン
【化２１３】
2015504904.tif 000217
４００mg(１.１８mmol)の実施例８３Ａ／工程１の化合物を８mlのエタノールおよび０.８mlの水に溶解した。３７４mg(５.９３mmol)の蟻酸アンモニウムおよび１５mg(０.０１４mmol)のパラジウム(１０％, 活性炭上)を加えた。混合物を２.５時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を少量のセライトで濾過し、大部分の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣をジクロロメタンに溶かし、固体の硫酸マグネシウムを加え、混合物を撹拌し、しばらくして、濾過し、濾液を濃縮し、２つに分けて、分取ＨＰＬＣ(方法３７)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、ビカーボネート・カートリッジ(Polymerlabsより, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９mmol)に通した。再度濃縮し、高真空下で乾燥し、１９１mg(理論値の５２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.15 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.70-6.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.68分, m/z = 308 [M+H]+.
【０３５７】
実施例８４Ａ
４−クロロ−２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２１４】
2015504904.tif 000218
【０３５８】
工程１：  Ｎ−(２−クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル)−１−(２,２−ジエトキシエチル)−３−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２１５】
2015504904.tif 000219
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、実施例４Ａの化合物の２つの反応物(２７３mgおよび１.５８ｇ；総量６.７２mmol)および２５０mgおよび１.４５ｇ(総量７.４mmol)の１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンから、２時間還流後に、粗生成物を得た。これをBiotage system(それぞれ５０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ２０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまで急速に増大, 次いで酢酸エチル／メタノール, １００％  メタノールまでゆっくりと増大)のダブルクロマトグラフィーによって精製した。これより１.９６ｇ(理論値の６９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.60 (dq, 2H), 3.43 (dq, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.99 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.31分, m/z = 446/448 [M+H]+ (35Cl/37Cl).
【０３５９】
工程２：  １−(２−クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化２１６】
2015504904.tif 000220
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、２.３２ｇ(５.２mmol)の実施例８４Ａ／工程１で製造された化合物から、Biotage system(それぞれ５０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ２０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまで急速に増大, 次いで酢酸エチル／メタノール, １００％  メタノールまでゆっくりと増大)のダブルクロマトグラフィー後、４２０mg(理論値の１０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.96分, m/z = 354/356 [M+H]+ (35Cl/37Cl).
【０３６０】
工程３：  ４−クロロ−２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２１７】
2015504904.tif 000221
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、４２０mg(１.２mmol)の実施例８４Ａ／工程２で製造された化合物から、３９５mg(理論値の１０２％)の表題化合物を未だあまり純粋でない粗生成物として得た。これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.85分, m/z = 324/326 [M+H]+ (35Cl/37Cl).
【０３６１】
実施例８５Ａ
４−メチル−３−[６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２１８】
2015504904.tif 000222
【０３６２】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２１９】
2015504904.tif 000223
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、２.２２ｇ(８.０１mmol)の実施例７８Ａの化合物および１.９０ｇ(８.８１mmol)の２−ブロモ−４−ニトロトルエンから、３時間還流した後、粗生成物を得た。これをBiotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／０〜８％  メタノール)のクロマトグラフィーによって精製した。これより１.９３ｇ(理論値の４９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.18 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.97 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.22分, m/z = 413 [M+H]+.
【０３６３】
工程２：  １−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化２２０】
2015504904.tif 000224
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、１.９３ｇ(４.７mmol)の実施例８５Ａ／工程１で製造された化合物から、Biotage system(５０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  塩化メチレン／０〜７％  メタノール)のクロマトグラフィー後、１８０mg(理論値の１１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.18 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.95分, m/z = 321 [M+H]+.
【０３６４】
工程３：  ４−メチル−３−[６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２２１】
2015504904.tif 000225
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、１６９mg(０.５３mmol)の実施例８５Ａ／工程２で製造された化合物から、１１３mg(理論値の６３％, 純度約８５％)の表題化合物を粗生成物として得た。これをさらに精製しなかった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.17 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.54-6.61 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.77分, m/z = 291 [M+H]+.
【０３６５】
実施例８６Ａ
２,４−ジメチル−５−[６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２２２】
2015504904.tif 000226
【０３６６】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２,４−ジメチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２２３】
2015504904.tif 000227
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、３.０１ｇ(１０.８mmol)の実施例７８Ａの化合物および２.７５ｇ(１１.９mmol)の５−ブロモ−２,４−ジメチルニトロベンゼンから、３時間還流した後、粗生成物を得た。これをBiotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／０〜８％  メタノール)のクロマトグラフィーによって精製した。これより３.７０ｇ(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.16 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 0.98 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.31分, m/z = 427 [M+H]+.
【０３６７】
工程２：  １−(２,４−ジメチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化２２４】
2015504904.tif 000228
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、それぞれ１.８５ｇ(４.３mmol)の実施例８６Ａ／工程１で製造された化合物の２つの反応物から、合わせた粗生成物を得た。これを、Biotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  塩化メチレン／０〜７％  メタノール)のクロマトグラフィーによって精製した。これより５０２mg(理論値の１７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.17 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.06分, m/z = 335 [M+H]+.
【０３６８】
工程３：  ２,４−ジメチル−５−[６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２２５】
2015504904.tif 000229
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、４９８mg(１.４９mmol)の実施例８６Ａ／工程２で製造された化合物から、３３１mg(理論値の６２％, 純度約８５％)の表題化合物を粗生成物として得た。これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.17 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.90分, m/z = 305 [M+H]+.
【０３６９】
実施例８７Ａ
４−メチル−３−[６−(ピリダジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２２６】
2015504904.tif 000230
【０３７０】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２２７】
2015504904.tif 000231
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、４.５ｇ(１６.２mmol)の実施例７９Ａの化合物および３.８６ｇ(１７.８mmol)の２−ブロモ−４−ニトロトルエンから、３時間還流した後、粗生成物を得た。これをBiotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／０〜８％  メタノール)のクロマトグラフィーによって精製した。これより５.５２ｇ(理論値の８２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.62 (dd, 1H), 9.20 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.97 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.19分, m/z = 413 [M+H]+.
【０３７１】
工程２：  １−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリダジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化２２８】
2015504904.tif 000232
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、それぞれ２.７６ｇ(６.７mmol)の実施例８７Ａ／工程１で製造された化合物の２つの反応物から、合わせた粗生成物を得た。これを、Biotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  塩化メチレン／０〜７％  メタノール)のクロマトグラフィーによって精製した。これより１.５６ｇ(理論値の３６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (dd, 1H), 9.17 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.91分, m/z = 321 [M+H]+.
【０３７２】
工程３：  ４−メチル−３−[６−(ピリダジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２２９】
2015504904.tif 000233
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、それぞれ５００mg(１.５６mmol)および１.０６ｇ(３.３１mmol)の実施例８７Ａ／工程２で製造された化合物の２つの反応物から、総量１.１４ｇ(理論値の８０％)の表題化合物を粗生成物として得た。これをさらに精製しなかった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (dd, 1H), 9.15 (dd, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.56-6.61 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.81分, m/z = 291 [M+H]+.
【０３７３】
実施例８８Ａ
２,４−ジメチル−５−[６−(ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２３０】
2015504904.tif 000234
【０３７４】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２,４−ジメチル−５−ニトロフェニル)−３−(ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２３１】
2015504904.tif 000235
実施例１３Ａ／工程１と類似の方法で、１.０９ｇ(３.９３mmol)の実施例８０Ａの化合物および９９６mg(４.３３mmol)の５−ブロモ−２,４−ジメチルニトロベンゼンから、３時間還流した後、粗生成物を得た。これをBiotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／０〜８％  メタノール)のクロマトグラフィーによって精製した。これより１.３８ｇ(理論値の７７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.13 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.98 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.28分, m/z = 427 [M+H]+.
【０３７５】
工程２：  １−(２,４−ジメチル−５−ニトロフェニル)−６−(ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化２３２】
2015504904.tif 000236
実施例１３Ａ／工程２と類似の方法で、１.３８ｇ(３.２４mmol)の実施例８８Ａ／工程１で製造された化合物から、Biotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  塩化メチレン／０〜７％  メタノール)のクロマトグラフィー後、２７７mg(理論値の２３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.11 (dd, 1H), 8.09-8.16 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.01分, m/z = 335 [M+H]+.
【０３７６】
工程３：  ２,４−ジメチル−５−[６−(ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２３３】
2015504904.tif 000237
実施例１３Ａ／工程３と類似の方法で、２７２mg(０.８１mmol)の実施例８８Ａ／工程２で製造された化合物から、１８２mg(理論値の６３％, 約８５％純粋)の表題化合物を粗生成物として得た。これをさらに精製しなかった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.09 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.85分, m/z = 305 [M+H]+.
【０３７７】
実施例８９Ａ
４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２３４】
2015504904.tif 000238
【０３７８】
工程１：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−３−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２３５】
2015504904.tif 000239
窒素下、２.９３ｇ(１０.４mmol)の実施例８１Ａの化合物を、４３mlの１,４−ジオキサン中の２.４７ｇ(１１.４mmol)の２−ブロモ−４−ニトロトルエン、２３３mg(１.０４mmol)の酢酸パラジウム(II)、９０１mg(１.５６mmol)のキサントホス[４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン]および１０.２ｇ(３１.１mmol)の炭酸セシウムと共に、３時間還流した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物を、Biotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／０〜８％  メタノール)で精製した。これより３.２６ｇ(理論値の７５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.96 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.31分, m/z = 418 [M+H]+.
【０３７９】
工程２：  １−(２−メチル−５−ニトロフェニル)−６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール
【化２３６】
2015504904.tif 000240
０.９ml(１.７７mmol)の２Ｍの硫酸を、２.６mlのエタノール中の３０８mg(０.８２mmol)の実施例８９Ａ／工程１の化合物の溶液に加え、混合物をマイクロ波反応器中で１２５℃で２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を、それぞれ１.６３ｇ(３.９mmol)の実施例８９Ａ／工程１の化合物の２つのさらなる反応物と合わせて、３５０mlの酢酸エチルで希釈した。有機相を、３０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、混合物を減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物を、Biotage system(１００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  塩化メチレン／０〜７％  メタノール)で精製した。これより１.９４ｇ(理論値の６９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.04分, m/z = 326 [M+H]+.
【０３８０】
工程３：  ４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]アニリン
【化２３７】
2015504904.tif 000241
１３mgのパラジウム(１０％, 活性炭上)を、３.２mlのエタノールおよび０.０１mlの水の混合物中の１３２mg(０.４１mmol)の実施例８９Ａ／工程２の化合物の溶液に加えた。１２８mg(２.３mmol)の蟻酸アンモニウムの添加後、反応混合物を１時間還流した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を２００mlの酢酸エチルで希釈した。有機相を、３０mlの水で１回、３０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物は未だ出発物質を含み、従って、類似の条件下で、さらに１.８１ｇ(５.５６mmol)の実施例８９Ａ／工程２の化合物と１回以上反応させた。この反応物から得られた粗生成物も同様に出発物質を含んでいたため、この物質を１回以上反応させ、ただし、この場合、半量のパラジウム触媒のみを用いた。この方法で得られた粗生成物を、最後に、Biotage system(５００ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／６０〜１００％  酢酸エチル, 次いで酢酸エチル／０〜１５％  メタノール)で精製した。これより９０４mg(理論値の４９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.53-6.60 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.85分, m/z = 296 [M+H]+.
【０３８１】
実施例９０Ａ
３−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)安息香酸
【化２３８】
2015504904.tif 000242
【０３８２】
工程１：  ３−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)安息香酸メチル
【化２３９】
2015504904.tif 000243
マイクロ波反応容器中で、１５mlのジオキサン中の５００mg(２.３３mmol)の３−ブロモ−安息香酸メチルおよび３６６mg(２.３３mmol)の４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の溶液を、アルゴンを通すことによって脱酸素した。５２mg(０.２３３mmol)の酢酸パラジウム(II)、２０２mg(０.３４９mmol)の４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(キサントホス)および２.２７ｇ(６.９８mmol)の炭酸セシウムを加えた。マイクロ波容器をクリンプクロージャーで密閉し、磁気撹拌しながら、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１２０〜１４０℃で１.５時間加熱した。反応終了後、反応混合物を少量の珪藻土で濾過し、蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法３３)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、３４２mg(理論値の５７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.52-7.50 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 2.06 (m, 4H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.09分, m/z = 256 [M+H]+.
【０３８３】
工程２：  ３−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)安息香酸
【化２４０】
2015504904.tif 000244
３３５mg(１.３１mmol)の実施例９０Ａ／工程１の化合物を１３mlのメタノールに溶解し、３.９ml(３.９４mmol)の１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した後、メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残った水性残渣を、氷冷しながら、１Ｍの塩酸で酸性にした。沈殿した生成物の一部を吸引濾過し、中性になるまで水で洗浄し、高真空下で乾燥した(２８０mg, 理論値の８８％)。生成物の第２フラクションを、酢酸エチルで水性母液を抽出し、蒸発させ、有機抽出物を乾燥することによって得た(３２mg, 理論値の１０％)。従って、総量３１２mg(理論値の９８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.51 (m, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.06 (m, 4H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.90分, m/z = 242 [M+H]+.
【０３８４】
実施例９１Ａ
３−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)安息香酸
【化２４１】
2015504904.tif 000245
【０３８５】
工程１：  ２−(３−ブロモフェニル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化２４２】
2015504904.tif 000246
アルゴン下、撹拌しながら、２２.７ml(２２.７mmol)のジエチルエーテル中１Ｍの臭化 メチルマグネシウム溶液を、０℃で、４０mlの無水ＴＨＦ中の５.２２ｇ(２０.６mmol)の１−(３−ブロモフェニル)−２,２,２−トリフルオロエタノンの溶液に滴下した。添加終了後、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、未だ０℃で、過剰のグリニャール試薬を、注意深く水を添加することによって加水分解した。２Ｍの塩酸を添加することによって、混合物をｐＨ  約５に調節した。相を分離し、水相をそれぞれ約２０mlのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。これより５.３２ｇ(理論値の９５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.69 (s, 3H).
GC/MS (方法8, EIpos): Rt = 3.62分, m/z = 268/270 [M]+, 199/201 [M-CF3]+ (79Br/81Br).
【０３８６】
工程２：  ２−(３−ブロモフェニル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル−メタンスルホネート
【化２４３】
2015504904.tif 000247
アルゴン下、撹拌しながら、２０mlの無水ＴＨＦ中の３.１５ｇ(１１.７mmol)の実施例９１Ａ／工程１の化合物の溶液を、室温で、３０mlの無水ＴＨＦ中の９３７mg(２３.４mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)の懸濁液に滴下した。滴下終了後、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を４０℃まで温めた。３０分後、未だ４０℃で、１.８ml(２３.４mmol)の５mlの無水ＴＨＦ中の塩化メタンスルホニル溶液を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、室温まで冷却した。５０mlの水、次いで５０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。相を分離し、水相をそれぞれ約１００mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。この方法で得られた粗生成物を、少量のヘキサンで室温で磨砕することによって精製した。濾過し、減圧下で乾燥し、３.７０ｇ(理論値の９１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
GC/MS (方法8, EIpos): Rt = 5.34分, m/z = 346/348 [M]+, 250/252 [M-CH3SO3H]+ (79Br/ 81Br).
【０３８７】
工程３：  １−ブロモ−３−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ベンゼン
【化２４４】
2015504904.tif 000248
アルゴン下、撹拌しながら、１１.５ml(２３.０mmol)のトルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液を、０℃で、２０mlのジクロロメタン中の４.０ｇ(１１.５mmol)の実施例９１Ａ／工程２の化合物の溶液に滴下した。滴下終了後、氷／水浴を除き、室温でさらに１.５時間撹拌を続けた。続いて、４０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで１２mlの飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。得られた沈殿した有機塩を少量の珪藻土で濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、２.９ｇ(理論値の８４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 1.55 (s, 6H).
GC/MS (方法8, EIpos): Rt = 3.14分, m/z = 266/268 [M]+, 197/199 [M-CF3]+ (79Br/81Br).
【０３８８】
工程４：  ３−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)安息香酸
【化２４５】
2015504904.tif 000249
アルゴン下、撹拌しながら、８２４μｌ(２.０６mmol)のヘキサンフラクション中２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を、０℃で、１５mlの無水ジエチルエーテル中の５００mg(１.８７mmol)の実施例９１Ａ／工程３の化合物の溶液に滴下した。滴下終了後、混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、乾燥二酸化炭素ガスを装置に導入した。０℃でさらに１時間後、反応混合物を室温まで温め、約５０mlの水を加えた。相を分離し、エーテル相を水で１回抽出した。合わせた水相を、１Ｍ  塩酸の添加によって酸性にし、それぞれ約５０mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。残渣を高真空下で乾燥し、９５mg(理論値の２１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.07 (ブロード, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 1.59 (s, 6H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.96分, m/z = 231 [M-H]-.
【０３８９】
実施例９２Ａ
３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)安息香酸
【化２４６】
2015504904.tif 000250
アルゴン下、−７８℃で、４ml(９.９５mmol)のヘキサンフラクション中２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を、２０mlの無水ＴＨＦ中の１.０ｇ(４.９７mmol)の３−ブロモ安息香酸の溶液に滴下した。２０分後、７３０μｌ(９.９５mmol)のアセトンを同じ温度で滴下した。反応混合物を、−７８℃でさらに１時間撹拌し、約１時間かけて室温まで温めた。反応混合物を、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによって加水分解した。混合物を２００mlの水で希釈し、それぞれ約２５mlの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。得られた残渣を、４つに分けて、分取ＨＰＬＣ(方法３６)によって精製した。生成物のフラクションをプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥し、３５６mg(理論値の３９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.85 (ブロード, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.42 (t, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.44 (s, 6H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.62分, m/z = 179 [M-H]-.
【０３９０】
実施例９３Ａ
３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピペリジン−１−イル)安息香酸
【化２４７】
2015504904.tif 000251
【０３９１】
工程１：  ３−ブロモ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸メチル
【化２４８】
2015504904.tif 000252
５.０ｇ(１５.３mmol)の実施例１５Ａの化合物を１５０mlのメタノールに溶解し、２.２ml(３０.６mmol)の塩化チオニルを室温で滴下した。反応混合物を４時間還流した。室温まで冷却した後、約５０mlの残渣容積以外の大部分の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を濾過し、濃縮した。この方法で得られた粗生成物を、ジクロロメタンを移動相として約５０ｇのシリカゲルの吸引濾過によって精製した。再度濃縮して、５.０６ｇ(理論値の９７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.51 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.27分, イオン化せず。
【０３９２】
工程２：  ３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピペリジン−１−イル)安息香酸
【化２４９】
2015504904.tif 000253
６mlのトルエン中の２００mg(０.５８６mmol)の実施例９３Ａ／工程１の化合物、７０μｌ(０.７０４mmol)のピペリジン、２７mg(０.０２９mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、４２mg(０.０８８mmol)の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニルおよび１４１mg(１.４７mmol)のナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で８０℃で９０分間加熱した。室温まで冷却した後、約２０mlの水を加え、混合物をそれぞれ約２０mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ(方法３３)によってその成分に分離した。これより、２つのフラクション、すなわち４１mg(理論値の２１％)の表題化合物および２７mg(理論値の１３％)の対応するメチルエステルを得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.28分, m/z = 332 [M+H]+.
【０３９３】
実施例９４Ａ
３−(４−シアノピペリジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化２５０】
2015504904.tif 000254
実施例９３Ａ／工程２に記載された工程と類似の工程で、４００mg(１.１７mmol)の実施例９３Ａ／工程１の化合物および１５５mg(１.４１mmol)の４−シアノピペリジンから、１５８mg(理論値の３７％)の表題化合物および１０４mg(理論値の２３％)の対応するメチルエステルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.61 (ブロード, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.99分, m/z = 357 [M+H]+.
【０３９４】
実施例９５Ａ
３−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化２５１】
2015504904.tif 000255
実施例９３Ａ／工程２に記載された工程と類似の工程で、２００mg(０.５８６mmol)の実施例９３Ａ／工程１の化合物および８１mg(０.７０４mmol)の４−メトキシピペリジンから、４９mg(理論値の２３％)の表題化合物および２３mg(理論値の１０％)の対応するメチルエステルを得た。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06分, m/z = 362 [M+H]+.
【０３９５】
実施例９６Ａ
３−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化２５２】
2015504904.tif 000256
【０３９６】
工程１：  ３−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸メチル
【化２５３】
2015504904.tif 000257
実施例９３Ａ／工程２に記載された工程と類似の工程で、２２０mg(０.６４５mmol)の実施例９３Ａ／工程１の化合物および１２０mg(０.９６７mmol)の３−メトキシアゼチジン塩酸塩から、８８mg(理論値の３７％)の表題化合物および３５mg(理論値の１６％)の対応する安息香酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.54 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.18 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (dd, 2H), 3.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.21分, m/z = 348 [M+H]+.
【０３９７】
工程２：  ３−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化２５４】
2015504904.tif 000258
８０mg(０.２３０mmol)の実施例９６Ａ／工程１の化合物を、３mlのメタノールに溶解し、６９１μｌ(０.６９１mmol)の１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を、最初に室温で約１８時間、次いで５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍの塩酸の添加によって酸性にした。混合物を約１０mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。残渣を高真空下で乾燥し、７８mg(理論値の９６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.49 (ブロード, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.17 (dd, 2H), 3.77 (dd, 2H), 3.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02分, m/z = 334 [M+H]+.
【０３９８】
実施例９７Ａ
３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化２５５】
2015504904.tif 000259
【０３９９】
工程１：  ３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸メチル
【化２５６】
2015504904.tif 000260
アルゴン下、２.４０ｇ(３６.６mmol)の亜鉛粉末を最初に２０mlの無水ジエチルエーテルに入れ、２６５μｌ(２.０９mmol)のクロロトリメチルシランを加えた。室温で１５分間撹拌した後、混合物を還流した。加熱浴を除き、混合物が沸騰状態のままでであるように５.４ml(３６.６mmol)のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを滴下した。滴下終了後、加熱浴を用いて、混合物をさらに１時間還流した。この方法で得られた有機亜鉛溶液を室温まで冷却した。
アルゴン下、１５mlの無水ＴＨＦ中の２.５ｇ(７.３３mmol)の実施例９３Ａ／工程１の化合物の溶液を、９mlの上で製造した有機亜鉛溶液[約１４.７mmolのブロモ(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛に対応]に加えた。１０４mg(０.１４７mmol)の１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１'−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン(Ｑ−Ｐｈｏｓ)および８４mg(０.１４７mmol)のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この段階で反応が未完了であったため、残った有機亜鉛溶液を加え、得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を４００mlの酢酸エチルで希釈した。混合物を、それぞれ約２００mlの水で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この方法で得られた粗生成物を、移動相  石油エーテル／ジクロロメタン  ２：１→１：３を用いて約１２０ｇのシリカゲルで吸引濾過することによって精製した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、１.２１ｇ(理論値の４３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
GC/MS (方法8, EIpos): Rt = 5.37分, m/z = 289 [M-87]+.
【０４００】
工程２：  ３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化２５７】
2015504904.tif 000261
室温で、２５.７ml(６.４３mmol)の０.２５Ｍ  水酸化リチウム水溶液を、２８mlのＴＨＦ中の１.２１ｇ(３.２２mmol)の実施例９７Ａ／工程１の化合物の溶液に加えた。室温で２時間後、反応混合物を２５０mlの水に注ぎ、酢酸で弱酸性ｐＨに調節した。混合物をすぐにそれぞれ約７５mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。室温で、この方法で得られた粗生成物を、２０mlのペンタン／ジイソプロピルエーテル  ２０：１中で２０分間撹拌した。固体を吸引濾過し、ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥した。これより８４５mg(理論値の７２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.68 (ブロード, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 1.12分, m/z = 361 [M-H]-.
【０４０１】
実施例９８Ａ
３−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化２５８】
2015504904.tif 000262
【０４０２】
工程１：  ２−メトキシエチル ３−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾエート
【化２５９】
2015504904.tif 000263
０℃で、８６mg(２.１６mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中濃度６０％の懸濁液)を、５.７mlの無水ＤＭＦ中の２００mg(０.７１９mmol)の実施例３７Ａの化合物の溶液に加え、混合物を室温まで温めた。３００mg(２.１６mmol)の２−ブロモエチルメチルエーテルを加え、反応混合物を６０℃で約１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、１mlのメタノールを加えた。２つに分けて、反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法３３)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより５８mg(理論値の２０％)の表題化合物を得た。さらに、１３８mg(理論値の５７％)の２−メトキシエチル ３−(ヒドロキシメチル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾエートを単離した。これを、上で記載された方法で、２−ブロモエチルメチルエーテルと１回以上反応させ、さらに３０mgの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.34 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.12分, m/z = 395 [M+H]+.
【０４０３】
工程２：  ３−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化２６０】
2015504904.tif 000264
８５mg(０.１９４mmol)の実施例９８Ａ／工程１の化合物を、２mlのＴＨＦに溶解し、２０４μｌ(０.２０４mmol)の水中１Ｍの水酸化リチウム溶液を加えた。反応混合物を、最初に、室温で１時間、次いで５〜８℃で約１６時間撹拌した。室温まで温めた後、２mlの水および１４μｌ(０.２４２mmol)の氷酢酸を加え、反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法３６)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより６０mg(理論値の９２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.70 (ブロード, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.96分, m/z = 335 [M-H]-.
【０４０４】
実施例９９Ａ
３−(３−ブロモフェニル)−３−メチルオキセタン
【化２６１】
2015504904.tif 000265
【０４０５】
工程１：  (３−ブロモフェニル)マロン酸ジエチル
【化２６２】
2015504904.tif 000266
３−ブロモフェニル酢酸エチルの製造：  ２.５mlの濃硫酸を、１７０mlのエタノール中の２５ｇ(１１６mmol)の３−ブロモフェニル酢酸の溶液に加えた。混合物を２０時間還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を８００mlの酢酸エチルに溶解した。有機相をそれぞれ５０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、それぞれ５０mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。この方法で得られた残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、移動相  ヘキサン／０〜２０％  酢酸エチルを用いて精製した。これより２７.８ｇ(理論値の９８％)の３−ブロモフェニル酢酸エチルを得た。
【０４０６】
表題化合物の製造：  １５０℃で、１００mlのトルエン中の２７.８ｇ(１１４mmol)の３−ブロモフェニル酢酸エチルの溶液を、３０分かけて、２９９mlのトルエンおよび５４ｇ(４５７mmol)の炭酸ジエチル中の１３.７ｇ(３４３mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中濃度６０％の懸濁液)の懸濁液に滴下し、混合物を３時間還流した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、それぞれ２５０mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１００mlの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。この方法で得られた残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、移動相  ヘキサン／０〜２０％  酢酸エチルを用いて精製した。これより３１.８ｇ(理論値の８８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.56 (t, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.06-4.18 (m, 4H), 1.14 (t, 6H).
LC/MS (方法7, ESIneg): Rt = 1.32分, m/z = 315 [M-H]-.
【０４０７】
工程２：  ３−(３−ブロモフェニル)−３−メチルオキセタン
【化２６３】
2015504904.tif 000267
メチル化：  室温で、６.５５ｇ(１２１mmol)のナトリウム メトキシドを、２２０mlのエタノール中の３１.８ｇ(１０１mmol)の実施例９９Ａ／工程１の化合物の溶液に加えた。完全に溶解した後、７.５４ml(１２１mmol)のヨードメタンを滴下し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を８００mlの酢酸エチルに溶かした。有機相を、それぞれ５０mlの水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物が未だ出発物質を含むため、粗生成物を、それぞれ１.５ｇ(２４.１mmol)のナトリウム メトキシドおよび１.５ｇ(２７.８mmol)のヨードメタンのみを用いて、上記の方法で３回以上反応させた。最後に得られた粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、移動相  ヘキサン／０〜２０％  酢酸エチルを用いて精製した。これより２５.７ｇの主要な成分として(３−ブロモフェニル)(メチル)マロン酸ジエチルとメチルおよびエチルエステルの混合物を得た。
【０４０８】
還元：  ０℃で、１００mlのＴＨＦに溶解した９８８mg(３.０mmol)の上で製造したジエステルを、２００mlのＴＨＦ中の１７１mg(４.５mmol)の水素化アルミニウムリチウムの溶液に滴下した。混合物を、最初に室温で３０分間、次いで４０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物の精製を、２１ｇ(４４.８mmol)の上で製造したジエステルとの第２の類似の反応による粗生成物と共に、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、移動相  ヘキサン／酢酸エチル  ８：１→１：２を用いて行った。これより９.０ｇ(理論値の７６％)の２−(３−ブロモフェニル)−２−メチルプロパン−１,３−ジオールを得た。
【０４０９】
表題化合物の製造：  ４２８mg(１.６３mmol)のトリフェニルホスフィンを、５.０mlのトルエン中の２００mg(０.８２mmol)の上で製造したジオールの溶液に加えた。室温で１０分間撹拌した後、３７４mg(１.２２mmol)のｚｉｒａｍ(亜鉛ジメチルジチオカルバメート)を加え、２８４mg(１.６３mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルを、トルエン中濃度４０％の溶液として滴下した。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。セライトで濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、２つのさらなる反応物(それぞれ２００mgおよび１.１ｇのジオール)の生成物と合わせて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、移動相  ヘキサン／０〜１０％  酢酸エチルを用いて精製した。７００mgのこの方法で得られた未だ不純な物質を、４つのさらなる反応物(１つは１.１ｇのジオール、３つはそれぞれ２.３３ｇのジオール)から得られた物質と共に同じ方法で再度精製した。これより５.０ｇ(理論値の６９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.37-7.43 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 1.57 (s, 3H).
【０４１０】
実施例：
実施例１
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピペラジン−１−イル)ベンズアミド
【化２６４】
2015504904.tif 000268
２１０mg(０.１９mmol, 純度６１％)の実施例４７Ａの化合物を、４.４mlの塩化メチレン中濃度２５％のトリフルオロ酢酸の溶液中で、室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、半濃重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。室温で１５分間撹拌した後、１５mlの酢酸エチルを加えた。形成した沈殿物を濾過し、濾液の有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥し、４１mg(理論値の３７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.85 (br. s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.75分, m/z = 593 [M+H]+.
【０４１１】
実施例２
３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２６５】
2015504904.tif 000269
８０℃で、９０mg(０.１２mmol)の実施例４８Ａの化合物を、０.６１mlのトリフルオロ酢酸中で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥し、４０mg(理論値の５３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.85 (br, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81-7.71 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.27 (s, 3H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.75分, m/z = 607 [M+H]+.
【０４１２】
実施例３
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(モルホリン−４−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２６６】
2015504904.tif 000270
８０℃で、９８mg(０.１４mmol)の実施例４９Ａの化合物を０.５６mlのトリフルオロ酢酸中で３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法２９)によって精製した。生成物のフラクションを合わせて、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高真空下で乾燥し、第１生成物フラクション(３９mg)を得た。さらに１９mgの第２生成物フラクションを、ＨＰＬＣ分離して合わせた混合フラクションから、これらのフラクションを濃縮し、続いて分取ＨＰＬＣによって同じ方法で再度精製することによって得た。これより総量５８mg(理論値の６９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.85 (br. s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.27 (s, 3H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.04分, m/z = 594 [M+H]+.
【０４１３】
実施例４
３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２６７】
2015504904.tif 000271
実施例７Ａの化合物(２.６３ｇ, ９.４５mmol)を５５mlのＤＭＦに溶解した。ＨＡＴＵ(７.９１ｇ, ２０.８mmol)およびＮ−メチルモルホリン(８.３１ml, ７５.６mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を−５℃に冷却し、実施例１９Ａの化合物(５.７９ｇ, １８.９mmol)を加えた。混合物をさらに４５分間撹拌し、濃アンモニア水溶液を加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ[カラム＝Waters Sunfire C-18 5μm, 250mm×20mm；３重濃度勾配  水／アセトニトリル／水中１％ＴＦＡ：０〜６.７分  ４５：５０：５、傾斜、６.９〜９.０分  ０：９５：５]によって精製した。これより３.８６ｇ(理論値の７２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.64 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.04分, m/z = 594 [M+H]+.
【０４１４】
実施例５
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化２６８】
2015504904.tif 000272
８０℃で、２５mg(０.０２５mmol, ５７％純粋)の実施例５０Ａの化合物を、０.５mlのトリフルオロ酢酸中で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１１)によって精製した。これより６.０mg(理論値の５３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.94分, m/z = 451 [M+H]+.
【０４１５】
実施例６
３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化２６９】
2015504904.tif 000273
６０mg(０.０９mmol)の実施例５１Ａの化合物を、実施例２の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより２０mg(理論値の４０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.85 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.91分, m/z = 531 [M+H]+.
【０４１６】
実施例７
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化２７０】
2015504904.tif 000274
１４０mg(０.２mmol)の実施例５２Ａの化合物を実施例２の手順と類似の手順で反応させた。ここで、粗生成物の精製は、分取ＨＰＬＣによって、方法１１に従って行った。これより３８mg(理論値の４４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.36 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02分, m/z = 439 [M+H]+.
【０４１７】
実施例８
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化２７１】
2015504904.tif 000275
６８mg(７６％純粋, ７９μmol)の実施例５７Ａの化合物を、最初に０.３２mlのトリフルオロ酢酸に入れ、８０℃で３時間撹拌した。混合物を、直接分取ＨＰＬＣ(方法２９)によって精製した。生成物のフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。これより４１mg(理論値の９７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.84 (br. s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.76分, m/z = 537 [M+H]+.
【０４１８】
実施例９
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンズアミド
【化２７２】
2015504904.tif 000276
８０mg(０.１３mmol)の実施例５３Ａの化合物を、実施例２の手順と類似の手順で反応させた。これより２７mg(理論値の３９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.84 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 3.65 (br, 2H), 2.46 (br, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.71 (br, 4H), 1.33 (s, 9H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.76分, m/z = 522 [M+H]+.
【０４１９】
実施例１０
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピペラジン−１−イル)ベンズアミド
【化２７３】
2015504904.tif 000277
６５mg(０.１６mmol)の実施例９Ａの化合物、６８mg(０.１５８mmol)の実施例１６Ａの化合物および７２mg(０.１９mmol)のＨＡＴＵを、最初に０.９mlのＤＭＦに入れ、０.０３３ml(０.１９mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１０mlの０.１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌した。室温でさらに１０分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。この方法で得られた中間体を、０.５mlのトリフルオロ酢酸に溶解し、８０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ダブル分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。これより１８mg(理論値の１９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.84 (br, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.10-7.80 (br, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.77分, m/z = 607 [M+H]+.
【０４２０】
実施例１１
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２７４】
2015504904.tif 000278
１１５mg(０.１６mmol)の実施例５４Ａの化合物を、実施例２の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより６４mg(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.85 (br, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.05-7.78 (br, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.82分, m/z = 621 [M+H]+.
【０４２１】
実施例１２
３−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２７５】
2015504904.tif 000279
９０℃で、１１５mg(０.２３mmol)の実施例５６Ａの化合物を、１.５mlのトリフルオロ酢酸中で、６０分間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法２１)によって精製した。生成物のフラクションを合わせて、減圧下でほぼ完全に濃縮し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。これより６０mg(理論値の４６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.85 (br, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05-7.78 (br, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07分, m/z = 548 [M+H]+.
【０４２２】
実施例１３
３−メトキシ−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２７６】
2015504904.tif 000280
６０mg(０.１５mmol)の実施例９Ａの化合物および４０mg(０.１５mmol)の実施例２５Ａの化合物を、反応物をトリフルオロ酢酸と共に８０℃で３時間のみ(６時間の代わりに)撹拌する以外、実施例１０の手順と類似の手順で反応させた。これより３６mg(理論値の４３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.84 (br, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.10分, m/z = 553 [M+H]+.
【０４２３】
実施例１４
３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化２７７】
2015504904.tif 000281
７０mg(０.１７mmol)の実施例９Ａの化合物および５０mg(０.１９mmol)の３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)安息香酸[文献：WO 2004/005281-A1, 実施例９１ｂ]を、実施例１３の手順と類似の手順で反応させた。これより５８mg(理論値の７１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.84 (br, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.73分, m/z = 545 [M+H]+.
【０４２４】
実施例１５
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２７８】
2015504904.tif 000282
１５０mg(０.５２mmol)の実施例６Ａの化合物、１２８mg(０.５２mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸および２３７mg(０.６２mmol)のＨＡＴＵを、最初に、１.８mlのＤＭＦに入れ、０.１１ml(０.６２mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を１５mlの０.１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌した。室温でさらに１０分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより２３５mg(理論値の８３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.69 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.24分, m/z = 520 [M+H]+.
【０４２５】
実施例１６
３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２７９】
2015504904.tif 000283
５０mg(０.１７mmol)の実施例６Ａの化合物、５７mg(０.１７mmol)の実施例２６Ａの化合物および７９mg(０.２０７mmol)のＨＡＴＵを、最初に０.６mlのＤＭＦに入れ、３６μｌ(０.２０７mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１０mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌した。室温でさらに１０分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより６６mg(理論値の６２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.70 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.86分, m/z = 600 [M+H]+.
【０４２６】
実施例１７
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピペラジン−１−イル)ベンズアミド
【化２８０】
2015504904.tif 000284
１２０mg(０.４２mmol)の実施例６Ａの化合物および１７９mg(０.４２mmol)の実施例１６Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。この方法で、２６０mg(理論値の８９％)のＢｏｃ保護中間体４−[３−({４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この化合物を、３mlの１,４−ジオキサンおよび１mlのメタノールに溶解し、０.３１ml(１.２４mmol)の１,４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。生成物のフラクションを濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、１５５mg(理論値の６２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.54 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.96分, m/z = 604 [M+H]+.
【０４２７】
実施例１８
３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２８１】
2015504904.tif 000285
５０mg(０.１７mmol)の実施例６Ａの化合物および７９.６mg(０.１７mmol)の実施例１７Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより８２mg(理論値の７７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.55 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.76分, m/z = 618 [M+H]+.
【０４２８】
実施例１９
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(モルホリン−４−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２８２】
2015504904.tif 000286
５０mg(０.１７mmol)の実施例６Ａの化合物、５８mg(０.１７mmol)の実施例１８Ａの化合物および７９mg(０.２１mmol)のＨＡＴＵを、１.０mlのＤＭＦに溶解し、３８μｌ(０.３５mmol)の４−メチルモルホリンを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。１０mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法２９)によって精製した。生成物のフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。これより５５mg(理論値の５３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.56 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.93 (t, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.77 (t, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03分, m/z = 605 [M+H]+.
【０４２９】
実施例２０
３−ヒドロキシ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２８３】
2015504904.tif 000287
３００mg(１.０４mmol)の実施例６Ａの化合物、３０１mg(１.１４mmol)の実施例２４Ａの化合物および４７３mg(１.２４mmol)のＨＡＴＵを、最初に３.６mlのＤＭＦに入れ、０.３６ml(２.０７mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を直接分取ＨＰＬＣ(方法１８)によってその成分に分離した。これより１８０mg(理論値の３１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.73 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.92分, m/z = 536 [M+H]+.
【０４３０】
実施例２１
３−メトキシ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２８４】
2015504904.tif 000288
３０mg(０.１０mmol)の実施例６Ａの化合物および２９mg(０.１０mmol)の実施例２５Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより３２mg(理論値の５５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.63 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.08分, m/z = 550 [M+H]+.
【０４３１】
実施例２２
３−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２８５】
2015504904.tif 000289
４０mg(０.１４mmol)の実施例６Ａの化合物および６２mg(０.１５mmol)の実施例２９Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。この方法で、８１mg(理論値の８６％)のＢｏｃ保護中間体{２−[３−({４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェノキシ]エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この化合物を、１mlのジクロロメタンおよび０.５mlのトリフルオロ酢酸中で、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、６１mg(理論値の７６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.63 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.71分, m/z = 579 [M+H]+.
【０４３２】
実施例２３
３−(３−アミノプロポキシ)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２８６】
2015504904.tif 000290
５０mg(０.１７mmol)の実施例６Ａの化合物および７３mg(０.１７mmol)の実施例３０Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。この方法で、１１８mg(理論値の９８％)のＢｏｃ保護中間体{３−[３−({４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェノキシ]プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この化合物を３mlの１,４−ジオキサンおよび１mlのメタノールに溶解し、０.１３ml(０.５２mmol)の１,４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、４１mg(理論値の３８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.61 (br, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (m, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.76分, m/z = 593 [M+H]+.
【０４３３】
実施例２４
３−(アゼチジン−３−イルオキシ)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２８７】
2015504904.tif 000291
３７.６mg(０.１３mmol)の実施例６Ａの化合物および６０mg(０.１４mmol)の実施例３１Ａの化合物を、中間体であるＢｏｃ保護化合物３−[３−({４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェノキシ]アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの単離を分取ＨＰＬＣ(方法１１)によって行う以外、実施例１６の手順と類似の手順で反応させた。この方法で、４２mg(理論値の４７％)のＢｏｃ保護中間体を得た。この化合物を１mlの塩化メチレンに溶解し、０.５mlのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。生成物を含むフラクションを濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、２４mg(９０％純粋, 理論値の２８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.64 (br, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.22 (quint, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.73分, m/z = 591 [M+H]+.
【０４３４】
実施例２５
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピロリジン−３−イルオキシ)ベンズアミド
【化２８８】
2015504904.tif 000292
３mlのＤＭＦ中の１５０mg(０.２８mmol)の実施例２０の化合物、８９mg(０.３４mmol)の３−[(メチルスルホニル)オキシ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[文献：例えばP. Kocalka et al., Tetrahedron 2006, 62 (24), 5763-5774]および２０１mg(０.６２mmol)の炭酸セシウムを９０℃で６時間加熱した。反応物を１５mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌し、混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。この方法で得られた中間体を、３mlのジクロロメタンおよび１mlのトリフルオロ酢酸中で室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法１８)によって精製した。生成物を含むフラクションを濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、１０１mg(９０％純粋, 理論値の６０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.70 (br, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.09 (br, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.76分, m/z = 605 [M+H]+.
【０４３５】
実施例２６
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(メチルスルホニル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２８９】
2015504904.tif 000293
６６mg(０.２２８mmol)の実施例６Ａの化合物および７４mg(０.２２８mmol)の実施例３２Ａの化合物を１.５mlの無水ＤＭＦに溶解し、１０４mg(０.２７３mmol)のＨＡＴＵおよび４８μｌ(０.２７３mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ(方法９)によってその成分に完全に分離した。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。これより表題化合物を蟻酸塩の形態で得た。塩のない形態に変換するために、蟻酸塩を約５mlのメタノールに溶解し、ビカーボネート・カートリッジ(Polymerlabsより, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９mmol)に通した。再度蒸発させた後、残渣を少量のジイソプロピルエーテルで室温で磨砕した。吸引濾過し、固体を高真空下で乾燥し、７２.６mg(理論値の５３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.73 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.97分, m/z = 598 [M+H]+.
【０４３６】
実施例２７
３−クロロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２９０】
2015504904.tif 000294
実施例２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２７６mmol)の実施例６Ａの化合物および７８mg(０.２７６mmol)の実施例３３Ａの化合物から、１０１mg(理論値の６６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.00 (d, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.15分, m/z = 554/556 [M+H]+.
【０４３７】
実施例２８
３−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２９１】
2015504904.tif 000295
１.００ｇ(３.４６mmol)の実施例６Ａの化合物、９４４mg(３.４６mmol)の実施例２３Ａの化合物および１.５８ｇ(４.１５mmol)のＨＡＴＵを、１２.１mlの無水ＤＭＦに溶解し、０.７２ml(４.１５mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１２０mlの０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌した。室温でさらに１０分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、乾燥した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法２３)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得られた生成物を、１０mlのアセトニトリルおよび１０mlの水の混合物に懸濁し、少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にして、室温で１０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより１.１２ｇ(理論値の６９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.80 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.94 (dd, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.01分, m/z = 545 [M+H]+.
【０４３８】
実施例２９
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)イソフタルアミド
【化２９２】
2015504904.tif 000296
実施例２８の製造および後処理において、表題化合物を副生成物として単離した。ＨＰＬＣ分離(方法２３に従って)の適切なフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。得られた生成物を２mlのアセトニトリルおよび２mlの水の混合物に懸濁し、少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にして、室温で１０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより１５４mgの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.80 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.48 (dd, 1H), 8.46 (br, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (br, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.87分, m/z = 563 [M+H]+.
【０４３９】
実施例３０
３−メチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２９３】
2015504904.tif 000297
実施例２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２７６mmol)の実施例６Ａの化合物および７３mg(０.２７６mmol)の実施例３４Ａの化合物から、１０１mg(理論値の６１％, ９０％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.02 (d, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.10分, m/z = 534 [M+H]+.
【０４４０】
実施例３１
３−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２９４】
2015504904.tif 000298
６２mg(０.２１mmol)の実施例６Ａの化合物および６０mg(０.２１mmol)の実施例３７Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。この方法で得られた生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１５)によって再度精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、４０mg(理論値の４８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.70 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.69 (d, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.95分, m/z = 550 [M+H]+.
【０４４１】
実施例３２
３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２９５】
2015504904.tif 000299
５０mg(０.１７mmol)の実施例６Ａの化合物および５２.９mg(０.１７mmol)の実施例１９Ａの化合物を、実施例１９の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより４９mg(理論値の４９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.65 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.97分, m/z = 578 [M+H]+.
【０４４２】
実施例３３
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンズアミド
【化２９６】
2015504904.tif 000300
４５mg(０.１６mmol)の実施例６Ａの化合物および７０mg(０.１６mmol)の実施例３８Ａの化合物を、反応終了後に反応物を直接分取ＨＰＬＣ(方法１５)によってその成分に分離する以外、実施例１６の手順と類似の手順で反応させた。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、４８mg(理論値の５１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.68 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.79 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.73 (br, 4H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.80分, m/z = 603 [M+H]+.
【０４４３】
実施例３４
３−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]メチル}−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２９７】
2015504904.tif 000301
実施例３３の手順と類似の手順で、４４mg(０.１５mmol)の実施例６Ａの化合物および７０mg(０.１５mmol)の実施例３９Ａの化合物から、３８mg(理論値の３９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.69 (br, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.32 (s, 1H),  8.19 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.75 (br, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.75 (quart, 2H), 2.70 (quart, 1H), 2.63 (quart, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.57 (m, 1H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.75分, m/z = 619 [M+H]+.
【０４４４】
実施例３５
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミド
【化２９８】
2015504904.tif 000302
９０mg(０.１６mmol)の実施例５５Ａの化合物および３４mg(０.１８mmol)のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３.２mlのジクロロメタンに溶解し、５２mg(０.２５mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。３mlの水を加え、混合物を６mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２mlのジクロロメタンおよび１mlのトリフルオロ酢酸中で、室温で２時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法２４)によってその成分に分離した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。これより１１mg(理論値の１１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.67 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.71 (br, 4H), 2.34 (br, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.77分, m/z = 616 [M-H]-.
【０４４５】
実施例３６
３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化２９９】
2015504904.tif 000303
実施例３３の手順と類似の手順で、６０mg(０.１８mmol)の実施例６Ａの化合物および８５mg(０.１８mmol)の実施例４０Ａの化合物から、７３mg(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.68 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.32 (s, 1H),  8.19 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.50-2.20 (br, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.74分, m/z = 632 [M+H]+.
【０４４６】
実施例３７
３−(３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド 二トリフルオロ酢酸塩
【化３００】
2015504904.tif 000304
６５mg(０.０９mmol)の実施例５８Ａの化合物を０.５mlの１,４−ジオキサンに溶解し、２.０mlのジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を少量のメタノールに溶解し、半濃重炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌し、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。この方法で得られた生成物を分取ＨＰＬＣ(方法３０)によって再度精製した。これより３３mg(理論値の４３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.77 (s, 1H), 9.29 (br. s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.82 (br, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.74分, m/z = 591 [M+H]+.
【０４４７】
実施例３８
３−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
【化３０１】
2015504904.tif 000305
実施例３３の手順と類似の手順で、５０mg(０.１７mmol)の実施例６Ａの化合物および４０mg(０.１８mmol)の実施例４１Ａの化合物を、互いと反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した後、生成物を含むフラクションを残渣体積が少なくなるまで濃縮し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これより５６mg(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.69 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.31 (s, 1H),  8.22 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98分, m/z = 503 [M+H]+.
【０４４８】
実施例３９
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３０２】
2015504904.tif 000306
１９mg(０.１mmol)の３−(トリフルオロメチル)安息香酸を、最初に、９６ウェルマルチタイタープレートのウェルに入れた。それぞれ０.３mlのＤＭＦに溶解した２７.１mg(０.１mmol)の実施例６Ａの化合物および４１.７mg(０.１３mmol)のＮ−[(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)、そして、２６mg(０.２mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。マルチタイタープレートにカバーをかけて、室温で１８時間振盪した。次いで混合物を濾過し、濾液を下記の方法の１つを用いて直接分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：
方法Ａ：
ＭＳ装置＝Waters, ＨＰＬＣ装置＝Waters；カラム＝Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50mm×21.2mm；移動相Ａ＝水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ＝メタノール＋０.０５％蟻酸, 濃度勾配；流速＝４０ml/分；ＵＶ検出(ＤＡＤ)＝２１０〜４００nm.
方法Ｂ：
ＭＳ装置＝Waters、ＨＰＬＣ装置＝Waters；カラム＝Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50mm×21.2mm；移動相Ａ＝水＋０.０５％トリエチルアミン、移動相Ｂ＝メタノール＋０.０５％トリエチルアミン, 濃度勾配；流速＝４０ml/分；ＵＶ検出(ＤＡＤ)＝２１０〜４００nm.
【０４４９】
生成物を含むフラクションを、遠心乾燥機を用いて減圧下で濃縮した。個々のフラクションの残渣を、それぞれ０.６mlのＤＭＳＯに溶解し、溶液を合わせた。溶媒を遠心乾燥機で完全に蒸発させた。これより２８.５mg(理論値の６２％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.25分, m/z = 462 [M+H]+, 純度100%.
【０４５０】
実施例４０
３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３０３】
2015504904.tif 000307
３５mg(０.１２mmol)の実施例６Ａの化合物および３３mg(０.１２mmol)の３−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)安息香酸[文献：WO 2004/005281 A1, 実施例９１ｂ]を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより５３mg(理論値の８１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.67 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.69分, m/z = 542 [M+H]+.
【０４５１】
実施例４１
３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３０４】
2015504904.tif 000308
４０mg(０.１４mmol)の実施例６Ａの化合物および４４mg(０.１４mmol)の３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)安息香酸[文献：WO 2004/029038-A1, 実施例１４.２]を、実施例３３の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより４３mg(理論値の５３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.50 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.47 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) [溶媒ピークにより不明瞭となったさらなるシグナル].
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.70分, m/z = 560 [M+H]+.
【０４５２】
実施例４２
３−{[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３０５】
2015504904.tif 000309
４０mg(０.１４mmol)の実施例６Ａの化合物および５７mg(０.１５mmol)の実施例３５Ａの化合物を、３当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応に用いる以外、実施例３３の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより２２mg(９０％純粋, 理論値の２５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.47 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.65 (quint, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.79分, m/z = 576 [M+H]+.
【０４５３】
実施例４３
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３０６】
2015504904.tif 000310
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３,５−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸から、１７.８mg(理論値の３４％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.36分, m/z = 530 [M+H]+, 純度100%.
【０４５４】
実施例４４
３−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３０７】
2015504904.tif 000311
実施例２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２７６mmol)の実施例６Ａの化合物および６０mg(０.２７６mmol)の実施例４２Ａの化合物から、７２mg(理論値の５４％)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は１８時間であり、続くジイソプロピル エーテルでの磨砕を省くことができた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.38 (br. s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50-8.46 (m, 3H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.99分, m/z = 487 [M+H]+.
【０４５５】
実施例４５
４−フルオロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３０８】
2015504904.tif 000312
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸から、３２.２mg(理論値の６７％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.27分, m/z = 480 [M+H]+, 純度100%.
【０４５６】
実施例４６
２−フルオロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３０９】
2015504904.tif 000313
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸から、２０.６mg(理論値の４３％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.24分, m/z = 480 [M+H]+, 純度100%.
【０４５７】
実施例４７
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３１０】
2015504904.tif 000314
５０mg(０.１７mmol)の実施例６Ａの化合物および６４mg(０.１７mmol)の実施例２７Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより６５mg(９７％純粋, 理論値の６９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.48 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.84分, m/z = 530 [M+H]+.
【０４５８】
実施例４８
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３１１】
2015504904.tif 000315
３５mg(０.１２mmol)の実施例６Ａの化合物および４７mg(０.１２mmol)の実施例２１Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより２５mg(９５％純粋, 理論値の３８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H),  7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.21 (t, 4H), 2.47 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (方法4, ESIneg): Rt = 0.72分, m/z = 546 [M-H]-.
【０４５９】
実施例４９
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３１２】
2015504904.tif 000316
４０mg(０.１４mmol)の実施例６Ａの化合物および３３mg(０.１４mmol)の実施例２８Ａの化合物を、実施例３３の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより３１mg(理論値の４４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.95分, m/z = 508 [M+H]+.
【０４６０】
実施例５０
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３１３】
2015504904.tif 000317
１４４mg(０.３８mmol)のＨＡＴＵおよび８１mg(０.６３mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、２.０mlのＤＭＳＯ中の９１mg(０.３１mmol)の実施例６Ａの化合物および１７３mg(純度３７％, ０.３１mmol)の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ安息香酸[文献：WO 2008/021388 A1, 中間体Ｅ, 164頁]の溶液に加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機相を、それぞれ５０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物を減圧下で濃縮し、この方法で得られた残渣を、Biotage systemのダブルクロマトグラフィー(第１ラン：２５ｇのSnapカラム, 移動相  濃度勾配  酢酸エチル／ヘキサン, ２０％  酢酸エチルで開始して１００％  酢酸エチルまで急速に増大, 次いで酢酸エチル／メタノール, ０％  メタノールから５０％  メタノールまで徐々に増大；第２ラン：１０ｇのSnapカラム, 移動相  濃度勾配  酢酸エチル／ヘキサン, ２０％  酢酸エチルで開始して１００％  酢酸エチルまで急速に増大, 次いで酢酸エチル／メタノール, ０％  メタノールから５０％  メタノールまで徐々に増大)によって精製した。これより１７.８mg(理論値の１１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.03 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.09-8.18 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.23分, m/z = 475 [M+H]+.
【０４６１】
実施例５１
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンズアミド
【化３１４】
2015504904.tif 000318
３５mg(０.１２mmol)の実施例６Ａの化合物および４７mg(０.１２mmol)の実施例２２Ａの化合物を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより５５mg(９５％純粋, 理論値の８１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.36 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.45 (br, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (br, 4H), 1.33 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.76分, m/z = 531 [M-H]-.
【０４６２】
実施例５２
３,５−ジメチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３１５】
2015504904.tif 000319
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３,５−ジメチル安息香酸から、９.６mg(理論値の２２％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.23分, m/z = 422 [M+H]+, 純度95%.
【０４６３】
実施例５３
２−ヒドロキシ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(プロパン−２−イル)ベンズアミド
【化３１６】
2015504904.tif 000320
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および２−ヒドロキシ−５−イソプロピル安息香酸から、９.２mg(理論値の１８％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.32分, m/z = 452 [M+H]+, 純度89%.
【０４６４】
実施例５４
３'−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ビフェニル−３−カルボキサミド
【化３１７】
2015504904.tif 000321
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３'−シアノビフェニル−３−カルボン酸から、９.１mg(理論値の１８％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.28分, m/z = 495 [M+H]+, 純度100%.
【０４６５】
実施例５５
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンズアミド
【化３１８】
2015504904.tif 000322
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)安息香酸から、３１.７mg(理論値の６９％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.14分, m/z = 460 [M+H]+, 純度100%.
【０４６６】
実施例５６
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ピロリジン−１−イル)ベンズアミド
【化３１９】
2015504904.tif 000323
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３−(ピロリジン−１−イル)安息香酸から、２６.３mg(理論値の５７％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.26分, m/z = 463 [M+H]+, 純度100%.
【０４６７】
実施例５７
２−クロロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ピロリジン−１−イル)ベンズアミド
【化３２０】
2015504904.tif 000324
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および２−クロロ−５−(ピロリジン−１−イル)安息香酸から、１５.２mg(理論値の３１％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.28分, m/z = 497 [M+H]+, 純度100%.
【０４６８】
実施例５８
４−クロロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ピペリジン−１−イル)ベンズアミド
【化３２１】
2015504904.tif 000325
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および４−クロロ−３−(ピペリジン−１−イル)安息香酸から、２３.２mg(理論値の４５％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.39分, m/z = 511 [M+H]+, 純度100%.
【０４６９】
実施例５９
３−(ジメチルアミノ)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３２２】
2015504904.tif 000326
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３−(ジメチルアミノ)安息香酸から、２６.１mg(理論値の６０％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.14分, m/z = 437 [M+H]+, 純度100%.
【０４７０】
実施例６０
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(プロパン−２−イルオキシ)ベンズアミド
【化３２３】
2015504904.tif 000327
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３−イソプロポキシ安息香酸から、４１.２mg(理論値の６９％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.23分, m/z = 452 [M+H]+, 純度76%.
【０４７１】
実施例６１
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−プロポキシベンズアミド
【化３２４】
2015504904.tif 000328
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３−プロポキシ安息香酸から、４０.３mg(理論値の６７％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.26分, m/z = 452 [M+H]+, 純度75%.
【０４７２】
実施例６２
３−(２−メチルプロポキシ)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３２５】
2015504904.tif 000329
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３−イソブトキシ安息香酸から、２６.９mg(理論値の５８％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.32分, m/z = 466 [M+H]+, 純度100%.
【０４７３】
実施例６３
３,５−ジメトキシ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３２６】
2015504904.tif 000330
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および３,５−ジメトキシ安息香酸から、１８.３mg(理論値の４０％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 1.17分, m/z = 454 [M+H]+, 純度100%.
【０４７４】
実施例６４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−イソニコチンアミド
【化３２７】
2015504904.tif 000331
６０mg(０.２１mmol)の実施例６Ａの化合物および３７mg(０.２１mmol)の２−ｔｅｒｔ−ブチル−イソニコチン酸を、この場合の反応時間が１６時間である以外、実施例３３の手順と類似の手順で反応させ、後処理した。これより１３mg(９６％純粋, 理論値の１３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.63 (br, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48 (d, 1H),   8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
LC/MS (方法4, ESIneg): Rt = 0.92分, m/z = 449 [M-H]-.
【０４７５】
実施例６５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}イソニコチンアミド
【化３２８】
2015504904.tif 000332
５０mg(０.１７mmol)の実施例６Ａの化合物および３７mg(０.１７mmol)の実施例４３Ａの化合物を、６mlの０.１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液(１５mlの代わりに)のみを後処理に用いる以外、実施例１５の手順と類似の手順で反応させた。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣ(カラム＝Reprosil-Pur C18, 10μm, 250mm×30mm；移動相＝メタノール／水, ０.０５％ＴＦＡ含有, 濃度勾配)によって再度精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥し、４４mg(９７％純粋, 理論値の５１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.68 (br, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.15分, m/z = 485 [M+H]+.
【０４７６】
実施例６６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(メチルアミノ)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}イソニコチンアミド
【化３２９】
2015504904.tif 000333
６０mg(０.２１mmol)の実施例６Ａの化合物および４３mg(０.２１mmol)の実施例４４Ａの化合物を、この場合の反応時間が１６時間である以外、実施例３３の手順と類似の手順で反応させた。これより３１mg(理論値の３１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.40 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (quart, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.82 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.78分, m/z = 478 [M-H]-.
【０４７７】
実施例６７
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−２−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−４−カルボキサミド
【化３３０】
2015504904.tif 000334
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および２−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−４−カルボン酸から、８.６mg(理論値の１９％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 0.82分, m/z = 462 [M+H]+, 純度100%.
【０４７８】
実施例６８
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−２−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−４−カルボキサミド
【化３３１】
2015504904.tif 000335
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および２−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−４−カルボン酸から、３０.０mg(理論値の６３％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIpos): Rt = 0.98分, m/z = 478 [M+H]+, 純度100%.
【０４７９】
実施例６９
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−２−(モルホリン−４−イル)ピリジン−４−カルボキサミド
【化３３２】
2015504904.tif 000336
実施例３９に記載された工程によって、実施例６Ａの化合物および２−(モルホリン−４−イル)ピリジン−４−カルボン酸から、１０.９mg(理論値の２３％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法31, ESIneg): Rt = 1.01分, m/z = 478 [M-H]-, 純度100%.
【０４８０】
実施例７０
Ｎ−{４−フルオロ−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３３３】
2015504904.tif 000337
実施例５０の手順と類似の手順で、７０mg(０.２４mmol)の実施例１３Ａの化合物および５９mg(０.２４mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、粗生成物を得た。実施例５０から逸脱して、第１精製をBiotage systemで行った後、さらに分取厚相クロマトグラフィー(移動相  酢酸エチル／メタノール  ９：１)によって精製した。これより３９mg(理論値の２７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.09 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.34 (s, 1H).
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.17分, m/z = 524 [M+H]+.
【０４８１】
実施例７１
３−シアノ−Ｎ−{４−フルオロ−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３３４】
2015504904.tif 000338
実施例５０の手順と類似の手順で、８０mg(０.２７mmol)の実施例１３Ａの化合物および７４mg(０.２７mmol)の実施例２３Ａの化合物から、粗生成物を得た。実施例５０から逸脱して、第２ランで、２５ｇのSnapカラム(１０ｇの代わりに)を用いたBiotage systemで精製した。これより３８mg(理論値の２５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.13-8.21 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H).
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.17分, m/z = 549 [M+H]+.
【０４８２】
実施例７２
Ｎ−{４−メトキシ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３３５】
2015504904.tif 000339
４５mg(０.１５mmol)の実施例１０Ａの化合物および３７mg(０.１５mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸を、実施例１６の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより７２mg(理論値の９１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.63 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H),  8.29 (d, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98分, m/z = 536 [M+H]+.
【０４８３】
実施例７３
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３３６】
2015504904.tif 000340
４５mg(８７％純粋, ０.１３mmol)の実施例１１Ａの化合物および３２mg(０.１５３mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸を、実施例３８の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより３６mg(９６％純粋, 理論値の５０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.42 (s, 1H),  8.29 (d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03分, m/z = 534 [M+H]+.
【０４８４】
実施例７４
３−シアノ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３３７】
2015504904.tif 000341
【０４８５】
変法Ａ：
６０mg(８７％純粋, ０.１７mmol)の実施例１１Ａの化合物および５５mg(８５％純粋, ０.１７mmol)の実施例２３Ａの化合物を、実施例３８の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより３８mg(理論値の４０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.42 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.00分, m/z = 559 [M+H]+.
【０４８６】
変法Ｂ：
５.７５ｇ(１８.９mmol)の実施例１１Ａの化合物および５.１８ｇ(１８.９mmol)の実施例２３Ａの化合物を３０mlのＤＭＦに溶解し、８.６５ｇ(２２.７mmol)のＨＡＴＵおよび６.６ml(３７.９mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を約１２０mlの冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌した。次いで混合物をそれぞれ約１００mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ(３５０ｇのシリカゲル, 移動相  ジクロロメタン／メタノール  １００：１→５０：１)によって精製した。生成物のフラクションを蒸発させ、純度約９５％の生成物を得た。さらなる精製を、１００mlのイソプロパノールおよび８０mlの水からなる溶媒混合物からの再結晶によって行った。室温で濾過し、固体を高真空下で乾燥し、９.０１ｇ(理論値の８４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.42 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06分, m/z = 559 [M+H]+.
【０４８７】
実施例７５
３−シアノ−Ｎ−{２−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３３８】
2015504904.tif 000342
５５mg(０.１８mmol)の実施例１２Ａの化合物および５８mg(８５％純粋, ０.１８mmol)の実施例２３Ａの化合物を、実施例３８の手順と類似の手順で反応させて、後処理した。これより４３mg(理論値の４２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.77 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98分, m/z = 563 [M+H]+.
【０４８８】
実施例７６
Ｎ−{２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３３９】
2015504904.tif 000343
実施例５０の手順と類似の手順で、１００mg(０.３５mmol)の実施例１４Ａの化合物および８６mg(０.３５mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、粗生成物を得た。実施例５０から逸脱して、第１精製をBiotage systemで行った後、さらに最初に分取厚相クロマトグラフィー(移動相  酢酸エチル／メタノール  ９５：５)によって、次いで分取ＨＰＬＣ(方法１５)によって精製した。７mgのこの方法で得られた生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、１５mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。これより５.６mg(理論値の２.６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.11 (br. s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.43 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.15分, m/z = 520 [M+H]+.
【０４８９】
実施例７７
３−シアノ−Ｎ−{２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４０】
2015504904.tif 000344
３１５mg(０.８３mmol)のＨＡＴＵおよび１７９mg(１.３８mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、４.４mlのＤＭＳＯ中の１８９mg(０.６９mmol)の実施例１４Ａの化合物および２００mg(０.６９mmol)の実施例２３Ａの３−シアノ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸の溶液に加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。さらに６０mg(０.２２mmol)の３−シアノ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸、１５０mg(０.４１mmol)のＨＡＴＵおよび７４mg(０.５７mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を４０℃で数時間温めた。冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を、それぞれ５０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物を減圧下で濃縮し、この方法で得られた残渣を、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／ヘキサン, ２０％  酢酸エチルで開始して１００％  酢酸エチルまで急速に増大, 次いで酢酸エチル／メタノール, ０％  メタノールから５０％  メタノールまで徐々に増大)のクロマトグラフィーによって精製した。この方法で得られた生成物を、酢酸エチルに溶かし、それぞれ２５mlの重炭酸ナトリウム溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物を減圧下で濃縮した。これより６０mg(理論値の１５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.47 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.15分, m/z = 545 [M+H]+.
【０４９０】
実施例７８
３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４１】
2015504904.tif 000345
実施例７７の手順と類似の手順で、２００mg(０.６９mmol)の実施例１４Ａの化合物および２４８mg(０.９６mmol)の３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から、粗生成物を得た。これを最初に上記のBiotage systemのクロマトグラフィーによって精製した。これより１４５mg(理論値の４０％)の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の反応に用い、６０mgの未だ純粋でない物質をさらに分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した。これよりさらに１４mg(理論値の３.６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.13 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.32分, m/z = 528/530 [M+H]+.
【０４９１】
実施例７９
３−シアノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４２】
2015504904.tif 000346
３５.５mg(０.３０mmol)のシアン化亜鉛および１９mg(０.０１６mmol)のテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)を、５.０mlのＤＭＦ中の１４５mg(０.２８mmol)の実施例７８の化合物の溶液(アルゴン下で脱気)に加え、混合物を２時間還流した。冷却後、酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。この方法で得られた残渣を、Biotage system(１０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／ヘキサン, ２０％  酢酸エチルで開始して１００％  酢酸エチルまで急速に増大, 次いで酢酸エチル／メタノール, ０％  メタノールから３０％  メタノールまで徐々に増大)のクロマトグラフィーによって精製した。これより４４mg(理論値の２９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.12 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.18分, m/z = 475 [M+H]+.
【０４９２】
実施例８０
３−シアノ−Ｎ−{２−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４３】
2015504904.tif 000347
１００mg(０.３４６mmol)の実施例６９Ａの化合物および１１１mg(０.３４６mmol, ８５％純粋)の実施例２３Ａの化合物を１.９mlの無水ＤＭＦに溶解し、１５８mg(０.４１５mmol)のＨＡＴＵおよび７２μｌ(０.４１５mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。反応混合物を室温で一夜(約１５時間)撹拌し、約１０mlの水中で撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾過し、ジクロロメタンに溶解し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、この方法で得られた残渣を分取ＨＰＬＣ(方法３３)によって精製した。生成物のフラクションを蒸発させた後、固体を酢酸エチルに再度溶解し、生成物を遊離塩基の形態に変換するために飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた後、最後に、生成物を、数滴のジイソプロピル エーテルを加えた３mlのペンタンで磨砕した。吸引濾過し、固体を高真空下で乾燥し、６６mg(理論値の３５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, ブロード, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 0.97分, m/z = 545 [M+H]+.
【０４９３】
実施例８１
３−シアノ−Ｎ−{２−フルオロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４４】
2015504904.tif 000348
実施例９６に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３４１mmol)の実施例７０Ａの化合物および１１０mg(０.３４１mmol, ８５％純粋)の実施例２３Ａの化合物から、５２mg(理論値の２８％)の表題化合物を得た。ここで、精製は、方法３３に従って分取ＨＰＬＣによって行い、最後の生成物の磨砕を省くことができた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.05 (d, 1H), 8.59 (ブロード, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 8.17 (dt, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.25 (s, 1H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.00分, m/z = 549 [M+H]+.
【０４９４】
実施例８２
Ｎ−{２−ヒドロキシ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４５】
2015504904.tif 000349
８０mg(０.１９２mmol)の実施例７１Ａの化合物および４８mg(０.１９２mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸を１.５mlの無水ＤＭＦに溶解し、８８mg(０.２３１mmol)のＨＡＴＵおよび４０μｌ(０.２３１mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、約１０mlの水中で撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾過し、３mlのメタノールに溶解し、３８５μｌ(０.３８５mmol)の１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、分取ＨＰＬＣ(方法３３)によって完全にその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、溶媒を除いた。残渣を、５mlのペンタンおよび１mlのジクロロメタンの混合物で、室温で磨砕した。吸引濾過し、固体を高真空下で乾燥し、３２mg(理論値の３２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.36 (s, ブロード, 1H), 9.78 (s, ブロード, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.40 (s, 1H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98分, m/z = 522 [M+H]+.
【０４９５】
実施例８３
３−シアノ−Ｎ−{２−ヒドロキシ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４６】
2015504904.tif 000350
７４mg(０.１７８mmol, ７０％純粋)の実施例７１Ａの化合物および４４mg(０.１６０mmol)の実施例２３Ａの化合物を、１mlの無水ＤＭＦに溶解し、８１mg(０.２１３mmol)のＨＡＴＵおよび３７μｌ(０.２１３mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、約１０mlの水中で撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾過し、約３mlのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法３３)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、溶媒を除いた。得られた残渣を、少量のジクロロメタンで室温で磨砕した。吸引濾過し、固体を高真空下で乾燥し、３６mg(理論値の３７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.49 (s, ブロード, 1H), 9.81 (s, ブロード, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.41 (s, 1H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.97分, m/z = 547 [M+H]+.
【０４９６】
実施例８４
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４７】
2015504904.tif 000351
実施例９０と類似の方法で、８０mg(０.２８mmol)の実施例７２Ａの化合物および７５mg(０.３０mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、６４mg(理論値の４５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.65 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.94 (t, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.29分, m/z = 521 [M+H]+.
【０４９７】
実施例８５
３−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４８】
2015504904.tif 000352
８０mg(０.１０mmol)の実施例７５Ａの化合物を、０.８mlのトリフルオロ酢酸中で、９０℃で６０分間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法３４)によって精製した。これより４９mg(理論値の９０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.86 (ブロード, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03分, m/z = 534 [M+H]+.
【０４９８】
実施例８６
３−シアノ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３４９】
2015504904.tif 000353
１２０mg(０.１９mmol)の実施例７６Ａの化合物を、実施例１２と類似の方法で反応させて、後処理した。これより６１mg(理論値の６１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.84 (ブロード, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.86 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03分, m/z = 548 [M+H]+.
【０４９９】
実施例８７
３−シアノ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−Ｎ−{３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３５０】
2015504904.tif 000354
実施例２６に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３６３mmol)の実施例６２Ａの化合物および１１７mg(０.３６３mmol)の実施例２３Ａの化合物から、６２mg(理論値の３２％)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は約１５時間であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.57 (s, ブロード, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.22-8.16 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.47 (s, 1H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.04分, m/z = 531 [M+H]+.
【０５００】
実施例８８
３−フルオロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３５１】
2015504904.tif 000355
実施例２６に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３４６mmol)の実施例６Ａの化合物および９７mg(０.３６３mmol)の３−フルオロ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−安息香酸(JRD Fluorochemicals Ltd., United Kingdom)から、１６５mg(理論値の８９％)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は約１５時間であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.72 (s, ブロード, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (dt, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 1.08分, m/z = 538 [M+H]+.
【０５０１】
実施例８９
３−ブロモ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３５２】
2015504904.tif 000356
１０.０ｇ(３４.６mmol)の実施例６Ａの化合物および１１.３ｇ(３４.６mmol)の実施例１５Ａの化合物を１２０mlの無水ＤＭＦに溶解し、１５.８ｇ(４１.５mmol)のＨＡＴＵおよび７.２ml(４１.５mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。反応混合物を室温で一夜(約１５時間)撹拌し、次いで１.６Ｌの水中で撹拌した。４０分後、得られた沈殿物を吸引濾過し、さらに０.５Ｌの水で徹底的に洗浄し、最後に１.８Ｌの酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この方法で得られた粗生成物を吸引濾過によって精製した(約３３０ｇのシリカゲル, 移動相  濃度勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→１：３)。これより１１.９５ｇ(理論値の５７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.73 (s, ブロード, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.12分, m/z = 598/600 [M+H]+.
【０５０２】
実施例９０
２−メトキシ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３５３】
2015504904.tif 000357
３９４mg(１.０４mmol)のＨＡＴＵおよび１２７mg(１.０４mmol)の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)を、２.２mlのＤＭＦ中の２００mg(０.６９mmol)の実施例６Ａの化合物および２８８mg(１.０４mmol)の２−メトキシ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸の溶液に加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を直接分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した。これより２２２mg(理論値の５３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.40 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.96-8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29-7.44 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.32分, m/z = 550 [M+H]+.
【０５０３】
実施例９１
２−メチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３５４】
2015504904.tif 000358
実施例９０と類似の方法で、２００mg(０.６９mmol)の実施例６Ａの化合物および２７２mg(１.０４mmol)の２−メチル−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、１５０mg(理論値の３９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.65 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.82-7.95 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.29分, m/z = 534 [M+H]+.
【０５０４】
実施例９２
３−シアノ−５−(１−ヒドロキシシクロブチル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３５５】
2015504904.tif 000359
実施例２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２７６mmol)の実施例６Ａの化合物および６０mg(０.２７６mmol)の実施例７３Ａの化合物から、１１５mg(理論値の８２％, ９６％純粋)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は１時間であった。最後の生成物の磨砕を、１０mlのペンタンおよび２mlのジイソプロピルエーテルの混合物を用いて行った。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.61 (s, ブロード, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.51-2.43 (m, 2H, ＤＭＳＯシグナルにより一部不明瞭), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88分, m/z = 489 [M+H]+.
【０５０５】
実施例９３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}イソニコチンアミド
【化３５６】
2015504904.tif 000360
アルゴン下、１.５mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１３７mg(０.２８mmol)の実施例６５の化合物、４.０４mg(０.０１２mmol)のトリフルオロ酢酸パラジウム(II)、９.９１mg(０.０２５mmol)のラセミの２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１,１'−ビナフチル、３.５１mg(０.０５４mmol)の亜鉛片および１８.６mg(０.１６mmol)のシアン化亜鉛の混合物を、９５℃で２０時間撹拌した。冷却後、混合物を８０mlの酢酸エチルで希釈し、混合物を、１０mlの水で、そして１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で各１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。この方法で得られた残渣を、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／ヘキサン, ７０％  酢酸エチルで開始し、１００％  酢酸エチルまで急速に増大)のクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製を、分取厚層クロマトグラフィー(濃縮層での層の厚さ２mm, 移動相  酢酸エチル, 塩化メチレン／メタノール  ７：３で溶出)によって行った。これより５６mg(理論値の３８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.75 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11-8.19 (m, 2H), 7.90 (dd, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.21分, m/z = 476 [M+H]+.
【０５０６】
実施例９４
３−ブロモ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−Ｎ−{３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド
【化３５７】
2015504904.tif 000361
実施例９０と類似の方法で、６６０mg(１.９２mmol)の実施例６３Ａの化合物および６９２mg(２.１２mmol)の実施例１５Ａの化合物から、２５３mg(７０％純粋, 理論値の１４％)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は６０℃の温度で合計８０時間であり、さらなるＨＡＴＵおよびＤＭＡＰを時々添加した。粗生成物の精製は、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  最初に酢酸エチル／ヘキサン, 酢酸エチルの割合を１００％まで急速に増大, 次いで酢酸エチル／メタノール, ０〜２０％  メタノールにゆっくりと増大)のダブルクロマトグラフィーによって行った。
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.36分, m/z = 652/654 [M+H]+.
【０５０７】
実施例９５
３−シアノ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−Ｎ−{３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド
【化３５８】
2015504904.tif 000362
実施例７９と類似の方法で、２５３mg(０.３９mmol)の実施例９４の化合物から、２７mg(理論値の１１％)の表題化合物を得た。ここで、粗生成物の精製を分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって行った。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89-7.97 (m, 3H), 7.44 (ddd, 1H), 7.05 (s, 1H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.23分, m/z = 599 [M+H]+.
【０５０８】
実施例９６
Ｎ−{４−クロロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３５９】
2015504904.tif 000363
１３０mg(０.４２０mmol)の実施例６４Ａの化合物および１０４mg(０.４２０mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸を、２.５mlの無水ＤＭＦに溶解し、１９１mg(０.５０４mmol)のＨＡＴＵおよび８８μｌ(０.５０４mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、数mlのメタノールで希釈し、続いて、分取ＨＰＬＣ(方法９)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。この方法で、表題化合物を蟻酸塩の形態で得た。生成物を塩のない形態に変換するために、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。この方法で得られた残渣を、最後に、数滴のジイソプロピルエーテルを加えた３mlのペンタンで磨砕した。吸引濾過し、高真空下で固体を乾燥し、５３mg(理論値の２２％, ９５％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.10 (s, ブロード, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.09 (s, 1H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07分, m/z = 540/542 [M+H]+.
【０５０９】
実施例９７
Ｎ−{４−クロロ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−シアノ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６０】
2015504904.tif 000364
実施例９６に記載された工程と類似の工程で、１３０mg(０.４２０mmol)の実施例６４Ａの化合物および１３５mg(０.４２０mmol, ８５％純粋)の実施例２３Ａの化合物から、４９mg(理論値の１９％, ９５％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.95 (s, ブロード, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.11 (s, 1H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07分, m/z = 565/567 [M+H]+.
【０５１０】
実施例９８
３−ブロモ−Ｎ−{４−メトキシ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６１】
2015504904.tif 000365
実施例５０と類似の方法で、４００mg(１.３１mmol)の実施例１０Ａの化合物および４２８mg(１.３１mmol)の実施例１５Ａの化合物から、Biotage systemのシングルクロマトグラフィーで精製した後、７０１mg(理論値の７８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.61 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.15 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.27分, m/z = 614/616 [M+H]+.
【０５１１】
実施例９９
３−シアノ−Ｎ−{４−メトキシ−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６２】
2015504904.tif 000366
実施例７９と類似の方法で、７００mg(１.１４mmol)の実施例９８の化合物から、Biotage systemおよび最後の分取ＨＰＬＣ(方法１６)のダブルクロマトグラフィーで精製した後、７５mg(理論値の１１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.68 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.66 (m, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.24分, m/z = 561 [M+H]+.
【０５１２】
実施例１００
Ｎ−{３,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６３】
2015504904.tif 000367
実施例９０と類似の方法で、１５０mg(０.４９mmol)の実施例６５Ａの化合物および１３４mg(０.５４mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、１７８mg(理論値の６６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.58 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.17 (dt, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.21分, m/z = 534 [M+H]+.
【０５１３】
実施例１０１
３−ブロモ−Ｎ−{３,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６４】
2015504904.tif 000368
実施例９０と類似の方法で、３７０mg(１.２２mmol)の実施例６５Ａの化合物および４３９mg(１.３４mmol)の実施例１５Ａの化合物から、粗生成物を得た。これを、実施例９０から逸脱して、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ７０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまで徐々に増大)のクロマトグラフィーによって精製した。これより９７７mg(理論値の＞１００％)の表題化合物を得た。これをさらに精製しなかった。
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.36分, m/z = 612/614 [M+H]+.
【０５１４】
実施例１０２
３−シアノ−Ｎ−{３,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６５】
2015504904.tif 000369
実施例７９と類似の方法で、９７０mg(１.５８mmol)の実施例１０１の化合物から、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、２２１mg(理論値の２４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.68 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.20分, m/z = 559 [M+H]+.
【０５１５】
実施例１０３
Ｎ−{３−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６６】
2015504904.tif 000370
実施例９０と類似の方法で、１５０mg(０.４９mmol)の実施例６６Ａの化合物および１３３mg(０.５４mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、１５１mg(理論値の５８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.78 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.71-7.85 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.17 (d, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.24分, m/z = 538 [M+H]+.
【０５１６】
実施例１０４
３−ブロモ−Ｎ−{３−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６７】
2015504904.tif 000371
実施例９０と類似の方法で、４００mg(１.３０mmol)の実施例６６Ａの化合物および４６８mg(１.４３mmol)の実施例１５Ａの化合物から、粗生成物を得た。これを、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／酢酸エチル, ７０％  酢酸エチルから１００％  酢酸エチルまで徐々に増大)のクロマトグラフィーによって精製した。これより７７２mg(理論値の９４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.80 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.43-8.48 (m, 2H), 8.40 (t, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 6.40 (d, 1H), 2.17 (d, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.38分, m/z = 616/618 [M+H]+.
【０５１７】
実施例１０５
３−シアノ−Ｎ−{３−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６８】
2015504904.tif 000372
実施例７９と類似の方法で、７５５mg(１.２３mmol)の実施例１０４の化合物から、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、２８７mg(理論値の４１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.87 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.17 (d, 3H).
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.22分, m/z = 563 [M+H]+.
【０５１８】
実施例１０６
Ｎ−{３−クロロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３６９】
2015504904.tif 000373
実施例９０と類似の方法で、２４０mg(０.７４mmol)の実施例６７Ａの化合物および２０２mg(０.８２mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、２４２mg(理論値の５９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.75 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.30分, m/z = 554/556 [M+H]+.
【０５１９】
実施例１０７
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−フルオロ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３７０】
2015504904.tif 000374
実施例２６に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３３０mmol)の実施例１１Ａの化合物および８８mg(０.３３０mmol)の３−フルオロ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−安息香酸(JRD Fluorochemicals Ltd., United Kingdom)から、１０３mg(理論値の５６％)の表題化合物を得た。この場合、反応時間は１時間であった。ここで、ＨＰＬＣ精製後、生成物がすでに遊離塩基として得られるために、ビカーボネート・カートリッジを用いる最後の中和を省くことができた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.36 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (dt, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06分, m/z = 552 [M+H]+.
【０５２０】
実施例１０８
３−クロロ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３７１】
2015504904.tif 000375
実施例１０７に記載された方法と類似の方法で、９０mg(０.２９７mmol)の実施例１１Ａの化合物および８４mg(０.２９７mmol)の実施例３３Ａの化合物から、１１９mg(理論値の７０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.38 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.38-8.35 (m, 3H), 8.19 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.10分, m/z = 568/570 [M+H]+.
【０５２１】
実施例１０９
３−ブロモ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３７２】
2015504904.tif 000376
実施例８９に記載された工程と類似の工程で、１.７５ｇ(５.７７mmol)の実施例１１Ａの化合物および１.８９ｇ(５.７７mmol)の実施例１５Ａの化合物から、３.０２ｇ(理論値の８５％)の表題化合物を得た。ここで、クロマトグラフィー精製後に得られた生成物を、最後にペンタン／ジクロロメタン  １０：１で磨砕した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.38 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.14分, m/z = 612/614 [M+H]+.
【０５２２】
実施例１１０
３−({２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸
【化３７３】
2015504904.tif 000377
１００mg(０.１４２mmol, ８０％純粋)の実施例７７Ａの化合物を、２mlのＤＭＳＯに溶解し、０.７mlの水中の４８mg(０.３５０mmol)のリン酸二水素ナトリウム水和物の溶液を室温で加えた。０.３mlの水中の３９mg(０.３４２mmol)の亜塩素酸ナトリウムの溶液を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１００mlの水で希釈し、それぞれ約１００mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。この方法で得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法３２)によって精製した。生成物のフラクションを蒸発させた後、残渣を、２mlのペンタン、０.５mlのジクロロメタンおよび０.５mlのジイソプロピルエーテルの混合物中で、１０分間撹拌した。吸引濾過し、高真空下で固体を乾燥し、４３mg(理論値の５２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 14.04 (ブロード, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 2H), 8.18 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.01分, m/z = 578 [M+H]+.
【０５２３】
実施例１１１
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−メチル−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３７４】
2015504904.tif 000378
実施例１０７に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３３０mmol)の実施例１１Ａの化合物および８６mg(０.３３０mmol)の実施例３４Ａの化合物から、１０５mg(理論値の５８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.27 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.17分, m/z = 548 [M+H]+.
【０５２４】
実施例１１２
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(メトキシメチル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３７５】
2015504904.tif 000379
７５mg(０.１９８mmol)のＨＡＴＵ、２４mg(０.１９８mmol)の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)および５０mg(０.１６５mmol)の実施例１１Ａの化合物を、１mlの無水ＤＭＦ中の５１mg(０.１７３mmol)の実施例７４Ａの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、直接分取ＨＰＬＣ(方法３２)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、６０mg(理論値の６３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.36 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06分, m/z = 578 [M+H]+.
【０５２５】
実施例１１３
３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３７６】
2015504904.tif 000380
２５０mg(０.８２mmol)の実施例１１Ａの化合物および２１２mg(０.８２mmol)の３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸を、実施例７７と類似の方法で反応させて、後処理した。この方法で得られた粗生成物を、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／ヘキサン, ７０％  酢酸エチルで開始して１００％  酢酸エチルまで急速に増大)のシングルクロマトグラフィーによって精製した。これより３５２mg(理論値の７１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.05 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.28-7.46 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.36分, m/z = 542/544 [M+H]+.
【０５２６】
実施例１１４
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３７７】
2015504904.tif 000381
実施例７９と類似の方法で、３４７mg(０.６４mmol)の実施例１１３の化合物から、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した。これより８２mg(理論値の２６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18-8.24 (m, 3H), 8.06 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.20分, m/z = 489 [M+H]+.
【０５２７】
実施例１１５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}イソニコチンアミド
【化３７８】
2015504904.tif 000382
２５０mg(０.８２mmol)の実施例１１Ａの化合物および１７６mg(０.８２mmol)の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−４−ピリジンカルボン酸を、実施例７７と類似の方法で反応させて、後処理した。この方法で得られた粗生成物を、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／ヘキサン, ７０％  酢酸エチルで開始して１００％  酢酸エチルまで急速に増大)のシングルクロマトグラフィーによって精製した。これより３４１mg(理論値の７１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.27 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.28分, m/z = 499 [M+H]+.
【０５２８】
実施例１１６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シアノ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}イソニコチンアミド
【化３７９】
2015504904.tif 000383
実施例７９と類似の方法で、３３７mg(０.６８mmol)の実施例１１５の化合物から、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した。これより１０５mg(理論値の３２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13-8.19 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.20分, m/z = 490 [M+H]+.
【０５２９】
実施例１１７
３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{２−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３８０】
2015504904.tif 000384
実施例５０と類似の方法で、２３５mg(０.７７mmol)の実施例１２Ａの化合物および１９７mg(０.７７mmol)の３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／７０〜１００％  酢酸エチル)のシングルクロマトグラフィー後、１８０mg(６６％純粋, 理論値の２９％)の表題化合物を得た。
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.37分, m/z = 546/548 [M+H]+.
【０５３０】
実施例１１８
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−Ｎ−{２−フルオロ−４−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３８１】
2015504904.tif 000385
実施例７９と類似の方法で、１８０mg(０.３３mmol)の実施例１１７の化合物から、分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、３５mg(理論値の２２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.42 (s, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.20 (dt, 2H), 8.14 (dt, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.37 (ddd, 1H), 6.30 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.17分, m/z = 493 [M+H]+.
【０５３１】
実施例１１９
Ｎ−{２,４−ジメチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３８２】
2015504904.tif 000386
実施例５０と類似の方法で、１２５mg(０.４１mmol)の実施例６８Ａの化合物および１０２mg(０.４１mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、粗生成物を得た。これを、第１ランをBiotage systemで行った後に、さらに分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した。これより９０mg(理論値の４１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.13分, m/z = 534 [M+H]+.
【０５３２】
実施例１２０
３−ブロモ−Ｎ−{２,４−ジメチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３８３】
2015504904.tif 000387
実施例５０と類似の方法で、３７０mg(１.２２mmol)の実施例６８Ａの化合物および３９８mg(１.２２mmol)の実施例１５Ａの化合物から、粗生成物を得た。これを Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  ヘキサン／７０〜１００％  酢酸エチル)のシングルクロマトグラフィーによって精製した。これより５７３mg(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.41 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 8.14 (dt, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.65 (s, 6H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.27分, m/z = 612/614 [M+H]+.
【０５３３】
実施例１２１
３−シアノ−Ｎ−{２,４−ジメチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化３８４】
2015504904.tif 000388
実施例７９と類似の方法で、それぞれ５６０mg(０.９１mmol)および５３５mg(０.８７mmol)の実施例１２０の化合物の２つの別個の反応物から、分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、４７mg(理論値の４.８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.48 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.14分, m/z = 559 [M+H]+.
【０５３４】
実施例１２２
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−スルファモイル−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３８５】
2015504904.tif 000389
実施例９０と類似の方法で、１５０mg(０.５２mmol)の実施例６Ａの化合物および１２９mg(０.４７mmol)の３−スルファモイル−５−(トリフルオロメチル)安息香酸から、５０℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ精製(方法１６)した後、６８.５mg(理論値の２３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H), 8.35 (dt, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.27分, m/z = 451 [M+H]+.
【０５３５】
実施例１２３
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３８６】
2015504904.tif 000390
実施例９０と類似の方法で、２００mg(０.６９mmol)の実施例６Ａの化合物および１３６mg(０.７６mmol)の３−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から、室温で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣ精製(方法１６)した後、１６５mg(理論値の５２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.22分, m/z = 450 [M+H]+.
【０５３６】
実施例１２４
３−メチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−スルファモイルベンズアミド
【化３８７】
2015504904.tif 000391
実施例９０と類似の方法で、１５０mg(０.５２mmol)の実施例６Ａの化合物および１２３mg(０.５７mmol)の３−メチル−５−スルファモイル安息香酸から、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ精製(方法１６)した後、９２.７mg(理論値の３５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.59 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.36 (dt, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 2.24 (s, 3H) [溶媒ピークで隠されたさらなるシグナル].
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 0.85分, m/z = 487 [M+H]+.
【０５３７】
実施例１２５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ピリジン−２−カルボキサミド
【化３８８】
2015504904.tif 000392
実施例９０と類似の方法で、２００mg(０.６９１mmol)の実施例６Ａの化合物および１１９mg(０.６３mmol)の４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボン酸から、５０℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ精製(方法１６)した後、１７２mg(理論値の５４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.82 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.16 (dt, 1H), 8.10 (t, 2H), 7.86-7.94 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.22分, m/z = 451 [M+H]+.
【０５３８】
実施例１２６
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンズアミド
【化３８９】
2015504904.tif 000393
８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および６２mg(０.２７７mmol)の３−[(トリフルオロメチル)スルファニル]安息香酸を２mlのＤＭＦに溶解し、１２０mg(０.３１６mmol)のＨＡＴＵおよび６０μｌ(０.３４３mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。室温で約１６時間撹拌した後、反応混合物を１mlのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法３６)によってその成分に分離した。生成物のフラクションをプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥し、８９mg(９５％純粋, 理論値の６３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.05分, m/z = 508 [M+H]+.
【０５３９】
実施例１２７
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
【化３９０】
2015504904.tif 000394
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および５７mg(０.２７７mmol)の３−(トリフルオロメトキシ)安息香酸から、８５mg(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.14 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02分, m/z = 492 [M+H]+.
【０５４０】
実施例１２８
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド
【化３９１】
2015504904.tif 000395
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および５２mg(０.２７７mmol)の３−(ジフルオロメトキシ)安息香酸から、１０６mg(理論値の８４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51-7.33 (m, 6H), 6.31 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.93分, m/z = 474 [M+H]+.
【０５４１】
実施例１２９
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド
【化３９２】
2015504904.tif 000396
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および６６mg(０.２７７mmol)の３−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)安息香酸から、８７mg(理論値の６３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.01分, m/z = 524 [M+H]+.
【０５４２】
実施例１３０
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
【化３９３】
2015504904.tif 000397
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および６１mg(０.２７７mmol)の３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)安息香酸から、９５mg(理論値の７１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.96 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.23 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.85 (quart, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.99分, m/z = 506 [M+H]+.
【０５４３】
実施例１３１
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−メトキシベンズアミド
【化３９４】
2015504904.tif 000398
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および４２mg(０.２７７mmol)の３−メトキシ安息香酸から、８３mg(理論値の７１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.93 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88分, m/z = 438 [M+H]+.
【０５４４】
実施例１３２
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−イソプロポキシベンズアミド
【化３９５】
2015504904.tif 000399
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および５０mg(０.２７７mmol)の３−イソプロポキシ安息香酸から、８８mg(理論値の７１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.90 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.53-7.43 (m, 5H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.70 (sept, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (d, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.99分, m/z = 466 [M+H]+.
【０５４５】
実施例１３３
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−イソブトキシベンズアミド
【化３９６】
2015504904.tif 000400
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および５４mg(０.２７７mmol)の３−イソブトキシ安息香酸から、８４mg(理論値の６６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.93 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.00 (d, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.10分, m/z = 480 [M+H]+.
【０５４６】
実施例１３４
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化３９７】
2015504904.tif 000401
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３３０mmol)の実施例１１Ａの化合物および７４mg(０.３６３mmol, 含量９５％)の３−ｔｅｒｔ−ブトキシ安息香酸から、１３１mg(理論値の８３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.93 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54-7.36 (m, 6H), 7.21 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02分, m/z = 480 [M+H]+.
【０５４７】
実施例１３５
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(２−エトキシエトキシ)ベンズアミド
【化３９８】
2015504904.tif 000402
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および５８mg(０.２７７mmol)の３−(２−エトキシエトキシ)安息香酸から、１０３mg(理論値の７８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.93 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.51 (quart, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.94分, m/z = 496 [M+H]+.
【０５４８】
実施例１３６
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
【化３９９】
2015504904.tif 000403
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３３０mmol)の実施例１１Ａの化合物および６３mg(０.３４６mmol)の３−(２−ヒドロキシエトキシ)安息香酸から、８２mg(理論値の５１％, ９７％純粋)の表題化合物を得た。この場合、分取ＨＰＬＣ精製のために方法３８を用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.92 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.78分, m/z = 486 [M+H]+.
【０５４９】
実施例１３７
３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化４００】
2015504904.tif 000404
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、８０mg(０.２６４mmol)の実施例１１Ａの化合物および６８mg(０.２７７mmol)の３−[２−(ジメチルアミノ)−エトキシ]安息香酸の塩酸塩[文献：US 6 069 149, 製造実施例８]から、７２mg(理論値の５５％)の表題化合物を得た。実施例１２６から逸脱して、２.５当量(１１５μｌ, ０.６５９mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いた。分取ＨＰＬＣ精製後、表題化合物を最初に蟻酸塩として単離した。蟻酸塩を少量のメタノールに溶解し、続いてビカーボネート・カートリッジ(Polymerlabsより, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９mmol)で濾過することによって、塩基を遊離した。濾液を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、表題化合物を上記の量で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.92 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56-7.39 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.69分, m/z = 495 [M+H]+.
【０５５０】
実施例１３８
３−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}ベンズアミド
【化４０１】
2015504904.tif 000405
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３３０mmol)の実施例１１Ａの化合物および８７mg(０.３６３mmol)の実施例９０Ａの化合物から、１１０mg(理論値の６３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.88 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (m, 4H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.00分, m/z = 527 [M+H]+.
【０５５１】
実施例１３９
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ベンズアミド
【化４０２】
2015504904.tif 000406
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、１００mg(０.３３０mmol)の実施例１１Ａの化合物および８０mg(０.３４６mmol)の実施例９１Ａの化合物から、１１５mg(理論値の６４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.05 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.05分, m/z = 518 [M+H]+.
【０５５２】
実施例１４０
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(３−メチルオキセタン−３−イル)ベンズアミド
【化４０３】
2015504904.tif 000407
マイクロ波反応容器中で、３０２mg(１.９８mmol)の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)を、４.５mlのＴＨＦ中の２００mg(０.６６０mmol)の実施例１１Ａの化合物、１５０mg(０.６６０mmol)の実施例９９Ａの化合物、２０９mg(０.７９３mmol)のモリブデンヘキサカルボニル、１９mg(０.０６６mmol)のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレートおよび６２mg(０.０６６mmol)のｔｒａｎｓ−ビス−(アセタト)−ビス−[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)の混合物に加えた。ＤＢＵを添加後、反応容器を急いでクリンプで密閉した。次いで、混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator, with Dynamic Field Tuning)中で１４０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、約１５mlの水を加え、反応混合物を、それぞれ約１５mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して溶媒を蒸発した後、残った残渣を分取ＨＰＬＣ(方法３３)によってその成分に分離した。生成物のフラクションが未だ不純であったので、このフラクションについて、同じ方法を用いて、分取ＨＰＬＣ精製を繰り返した。これより、１５mgの不純なフラクションおよび６mg(理論値の２％)の表題化合物からなるきれいなフラクションを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.87 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.87分, m/z = 478 [M+H]+.
【０５５３】
実施例１４１
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ベンズアミド
【化４０４】
2015504904.tif 000408
２５０mg(０.８２４mmol)の実施例１１Ａの化合物および１５６mg(０.８６５mmol)の実施例９２Ａの化合物を６.３mlのＤＭＦに溶解し、３７６mg(０.９８９mmol)のＨＡＴＵおよび２１５μｌ(１.２４mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。室温で約１６時間撹拌した後、反応混合物を約３mlのアセトニトリルで希釈し、３つに分けて、分取ＨＰＬＣ(方法３６)によってその成分に分離した。生成物のフラクションをプールし、蒸発させた後、得られた残渣を少量のメタノールに溶解し、ＨＰＬＣ精製から得た蟻酸塩から遊離塩基を製造するために、ビカーボネート・カートリッジ(Polymerlabsより, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９mmol)に通した。この方法で得られた生成物が未だ純粋でなかったので、それをＭＰＬＣ(約１５ｇのシリカゲル, 移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール  ５０：５０：０→０：１００：０→０：９１：９)によってさらに精製した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、２３８mg(理論値の５８％, ９５％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.94 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.83分, m/z = 466 [M+H]+.
【０５５４】
実施例１４２
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(２−フルオロプロパン−２−イル)ベンズアミド
【化４０５】
2015504904.tif 000409
−７８℃で、０.５mlの無水ジクロロメタン中の３４μｌ(０.２５８mmol)の三フッ化 ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)の溶液を、４.５mlの無水ジクロロメタン中の１００mg(０.２１５mmol)の実施例１４１の化合物の溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、約５mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで温めた。混合物を約１０mlの水で希釈し、それぞれ約１０mlのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、蒸発させた後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ(方法９)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、４０mg(理論値の３９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.02 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (d, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.96分, m/z = 468 [M+H]+.
【０５５５】
実施例１４３
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)−５−(ピペリジン−１−イル)ベンズアミド
【化４０６】
2015504904.tif 000410
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、３５mg(０.１１５mmol)の実施例１１Ａの化合物および４０mg(０.１２１mmol)の実施例９３Ａの化合物から、５３mg(理論値の７４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 3.32 (m, 4H, 水のシグナルにより一部不明瞭), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.66-1.55 (m, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.27分, m/z = 617 [M+H]+.
【０５５６】
実施例１４４
３−(４−シアノピペリジン−１−イル)−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４０７】
2015504904.tif 000411
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、１２２mg(０.４０１mmol)の実施例１１Ａの化合物および１５０mg(０.４２１mmol)の実施例９４Ａの化合物から、１２０mg(理論値の４４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.21 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.08分, m/z = 642 [M+H]+.
【０５５７】
実施例１４５
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４０８】
2015504904.tif 000412
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、３９mg(０.１２７mmol)の実施例１１Ａの化合物および４８mg(０.１３３mmol)の実施例９５Ａの化合物から、５４mg(理論値の６６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.21 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.14分, m/z = 647 [M+H]+.
【０５５８】
実施例１４６
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４０９】
2015504904.tif 000413
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、６１mg(０.２００mmol)の実施例１１Ａの化合物および７０mg(０.２１０mmol)の実施例９６Ａの化合物から、７５mg(理論値の６１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.16 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.19 (dd, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.09分, m/z = 619 [M+H]+.
【０５５９】
実施例１４７
３−シアノ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド 二塩酸塩
【化４１０】
2015504904.tif 000414
１.０ｇ(１.７９mmol)の実施例７４の化合物を９mlのジオキサンに溶解し、４.５ml(１７.９mmol)のジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌した後、それをロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣を高真空下で乾燥した。これより１.１４ｇ(理論値の１００％)の表題化合物を得た。２３mlのエタノールから再結晶することによって、４９６mgのこの物質を結晶状態に変換した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.58 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.04分, m/z = 559 [M+H]+.
【０５６０】
実施例１４８
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４１１】
2015504904.tif 000415
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、２５０mg(０.８２４mmol)の実施例１１Ａの化合物および２５２mg(０.８２４mmol)の実施例１９Ａの化合物から、２８１mg(理論値の５７％)の表題化合物を得た。ここで、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製を２つに分けて行った。生成物のフラクションを合わせて、濃縮し、少量のメタノールに溶かし、ＨＰＬＣ精製で得られた蟻酸塩から遊離塩基を製造するためにビカーボネート・カートリッジ(Polymerlabsより, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９mmol)に通した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.31 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03分, m/z = 592 [M+H]+.
【０５６１】
実施例１４９
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(２−フルオロプロパン−２−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４１２】
2015504904.tif 000416
−７８℃で、０.５mlの無水ジクロロメタン中の２７μｌ(０.２０３mmol)の三フッ化 ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)の溶液を、３.５mlの無水ジクロロメタン中の１００mg(０.１６９mmol)の実施例１４８の化合物の溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、１mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで温めた。Extrelut cartridge NT3 (Merck, Darmstadt, Germanyより)を用いて、混合物から塩および水性成分を除いた。濃縮後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ(方法３６)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、５０mg(理論値の５０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (dt, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (d, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.15分, m/z = 594 [M+H]+.
【０５６２】
実施例１５０
[３−({２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェニル]酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１３】
2015504904.tif 000417
８３６mg(２.３１mmol)の実施例９７Ａの化合物および１.０５ｇ(２.７７mmol)のＨＡＴＵを１４mlのＤＭＦに溶解し、３３８mg(２.７７mmol)の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)をゆっくりと加えた。７００mg(２.３１mmol)の実施例１１Ａの化合物を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。約２００mlの水を加え、混合物をそれぞれ約２００mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この方法で得られた粗生成物を、約１００ｇのシリカゲルのＭＰＬＣによって、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０→０：１００で精製した。生成物のフラクションを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、９６６mg(理論値の６４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.04 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) [さらなるシグナルがＣＨＣｌ３のピークにより不明瞭である].
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.21分, m/z = 648 [M+H]+.
【０５６３】
実施例１５１
[３−({２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェニル]酢酸
【化４１４】
2015504904.tif 000418
９２０mg(１.４２mmol)の実施例１５０の化合物を、１８ml(７１mmol)のジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、約５mlのメタノールを加え、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。８５mgのこの方法で得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法３６)によって精製した。生成物のフラクションをプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥し、３１mgの表題化合物および３４mgの対応するメチルエステル(実施例１５２参照)を得た。残りの粗生成物を、約３０ｇのシリカゲルのＭＰＬＣによって、移動相として酢酸エチルで精製した。ここで、生成物のフラクションをプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥した後、３０１mgの表題化合物および３８７mgの対応するメチルエステルを得た。これより総量３３２mg(理論値の３９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.62 (ブロード, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.95分, m/z = 592 [M+H]+.
【０５６４】
実施例１５２
[３−({２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}カルバモイル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)フェニル]酢酸メチル
【化４１５】
2015504904.tif 000419
９２０mg(１.４２mmol)の実施例１５０の化合物を１８ml(７１mmol)のジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、約５mlのメタノールを加え、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。８５mgのこの方法で得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ(方法３６)によって精製した。生成物のフラクションをプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥し、３４mgの表題化合物および３１mgの対応するカルボン酸(実施例１５１参照)を得た。残りの粗生成物を、約３０ｇのシリカゲルのＭＰＬＣによって、移動相として酢酸エチルで精製した。ここで、生成物のフラクションをプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥し、３８７mgの表題化合物および３０１mgの対応するカルボン酸を得た。これより総量４２１mg(理論値の４８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.03 (s, 1H), 9.52 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.05分, m/z = 606 [M+H]+.
【０５６５】
実施例１５３
３−(２−アミノ−２−オキソエチル)−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４１６】
2015504904.tif 000420
８５mg(０.１２８mmol)の実施例１５１の化合物および５８mg(０.１５４mmol)のＨＡＴＵを最初に２mlのＤＭＦに入れ、６７μｌ(０.３８４mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１.３ml(０.６４０mmol)のＴＨＦ中０.５Ｍのアンモニア溶液を加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した後、混合物全体を分取ＨＰＬＣ(方法３６)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。さらに精製するために、生成物を、室温で１０分間、数mlのペンタン／ジイソプロピル エーテル  ４：１で磨砕した。固体を分離し、高真空下で乾燥した。これより９mg(理論値の１１％, ９５％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88分, m/z = 591 [M+H]+.
【０５６６】
実施例１５４
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４１７】
2015504904.tif 000421
アルゴン下、０℃で、６６１μｌ(０.６６１mmol)のＴＨＦ中１Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液を、３mlの無水ＴＨＦ中の１００mg(０.１６５mmol)の実施例１５２の化合物の溶液に加えた。氷／水浴を除き、室温で撹拌を続けた。約１６時間後、０.５mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。混合物をさらに数分間撹拌し、約２０mlの酢酸エチルで希釈した。固体硫酸マグネシウムを撹拌しながら加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を５mlのペンタンに溶かし、数滴のジイソプロピル エーテルを加えた。固体をこの混合物中で室温で１０分間撹拌した。固体を吸引濾過し、ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥した。これより６０mg(理論値の５７％, ９５％純粋)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.00 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (dt, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.04分, m/z = 606 [M+H]+.
【０５６７】
実施例１５５
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４１８】
2015504904.tif 000422
５８mg(０.１７３mmol)の実施例９８Ａの化合物および７５mg(０.１９８mmol)のＨＡＴＵを１mlのＤＭＦに溶解し、２４mg(０.１９８mmol)の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)をゆっくりと加えた。次いで５０mg(０.１６５mmol)の実施例１１Ａの化合物を加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ(方法３６)によってその成分に分離した。生成物のフラクションをプールし、蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、７６mg(理論値の７５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07分, m/z = 622 [M+H]+.
【０５６８】
実施例１５６
３−シアノ−Ｎ−{２−ヒドロキシ−４−メチル−３−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４１９】
2015504904.tif 000423
実施例１５５に記載された工程と類似の工程で、３７mg(０.１０９mmol)の実施例８２Ａの化合物および２８mg(０.１０４mmol)の実施例２３Ａの化合物を反応させ、９mg(理論値の１５％)の表題化合物を得た。ここで分取ＨＰＬＣ精製を方法３７に従って行った。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.39 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73-8.72 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.10 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.00分, m/z = 561 [M+H]+.
【０５６９】
実施例１５７
Ｎ−{４−クロロ−２−メチル−５−[６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２０】
2015504904.tif 000424
実施例９０と類似の方法で、３３０mg(１.０２mmol)の実施例８４Ａの化合物および２７８mg(０.６３mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、５０℃で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣ精製(方法１６)した後、５７.２mg(理論値の１０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.11-8.18 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.30分, m/z = 554/556 [M+H]+.
【０５７０】
実施例１５８
Ｎ−{３−[７−フルオロ−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−メチルフェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２１】
2015504904.tif 000425
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、６０mg(０.１９５mmol)の実施例８３Ａの化合物および４８mg(０.１９５mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、３５mg(理論値の３３％)の表題化合物を得た。分取ＨＰＬＣ精製で得られた生成物を少量のメタノールに溶解し、ビカーボネート・カートリッジ(Polymerlabsより, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９mmol)に通した。溶出液を濃縮した後、残渣を高真空下で乾燥した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.12分, m/z = 538 [M+H]+.
【０５７１】
実施例１５９
３−シアノ−Ｎ−{３−[７−フルオロ−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−メチルフェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２２】
2015504904.tif 000426
実施例１２６に記載された工程と類似の工程で、６０mg(０.１９５mmol)の実施例８３Ａの化合物および５３mg(０.１９５mmol)の実施例２３Ａの化合物から、６１mg(理論値の５５％)の表題化合物を得た。分取ＨＰＬＣ精製で得られた生成物を少量のメタノールに溶解し、ビカーボネート・カートリッジ(Polymerlabsより, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９mmol)に通した。溶出液を濃縮した後、残渣を高真空下で乾燥した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.79 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.12分, m/z = 563 [M+H]+.
【０５７２】
実施例１６０
Ｎ−{３−[７−フルオロ−６−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]−４−メチルフェニル}−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２３】
2015504904.tif 000427
６０mg(０.１９５mmol)の実施例８３Ａの化合物および６０mg(０.１９５mmol)の実施例１９Ａの化合物を、２mlのＤＭＦに溶解し、８９mg(０.２３４mmol)のＨＡＴＵおよび４１μｌ(０.２３４mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続して加えた。室温で約１６時間撹拌した後、反応混合物を１mlのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法３６)によってその成分に分離した。生成物のフラクションを合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。残渣を少量のメタノールに溶解し、溶液をビカーボネート・カートリッジ(Polymerlabsより, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９mmol)に通し、分取ＨＰＬＣ後に得られた蟻酸塩を遊離塩基に変換した。蒸発させ、高真空下で乾燥し、４２mg(理論値の３５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.66 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.09分, m/z = 596 [M+H]+.
【０５７３】
実施例１６１
３−ブロモ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２４】
2015504904.tif 000428
実施例９０と類似の方法で、１７０mg(０.５９mmol)の実施例７２Ａの化合物および２１１mg(０.６４mmol)の実施例１５Ａの化合物から、室温で２０時間後、粗生成物を得た。Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／メタノール, ８％までメタノールを増加)のクロマトグラフィーを行った後、２６１mg(理論値の６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.71 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37-8.44 (m, 2H), 7.96 (dd, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.42分, m/z = 599/601 [M+H]+.
【０５７４】
実施例１６２
３−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピラジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２５】
2015504904.tif 000429
実施例７９と類似の方法で、２４１mg(０.４０mmol)の実施例１６１の化合物から、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、５８.４mg(理論値の２５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.75 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61-8.63 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.27分, m/z = 546 [M+H]+.
【０５７５】
実施例１６３
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２６】
2015504904.tif 000430
実施例９０と類似の方法で、１０７mg(０.３７mmol)の実施例８５Ａの化合物および１０１mg(０.４１mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、室温で２０時間後、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ精製後(方法１６)、１０８mg(理論値の５４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.65 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.26分, m/z = 521 [M+H]+.
【０５７６】
実施例１６４
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２７】
2015504904.tif 000431
実施例９０と類似の方法で、８０mg(０.２６mmol)の実施例８６Ａの化合物および７２mg(０.２９mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸から、室温で２０時間撹拌し、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、７５.８mg(理論値の５４％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.29 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.26分, m/z = 535 [M+H]+.
【０５７７】
実施例１６５
３−ブロモ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２８】
2015504904.tif 000432
実施例９０と類似の方法で、２１０mg(０.６９mmol)の実施例８６Ａの化合物および２４８mg(０.７６mmol)の実施例１５Ａの化合物から、室温で２０時間後、粗生成物を得た。Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／メタノール, ８％までメタノールを増加)のクロマトグラフィーを行った後、３５６mg(理論値の７２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35-8.40 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.38分, m/z = 613/615 [M+H]+ (79Br/81Br).
【０５７８】
実施例１６６
３−シアノ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４２９】
2015504904.tif 000433
実施例７９と類似の方法で、３４０mg(０.５５mmol)の実施例１６５の化合物から、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、１１７mg(理論値の３６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.40 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.25分, m/z = 560 [M+H]+.
【０５７９】
実施例１６７
３−ブロモ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリダジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３０】
2015504904.tif 000434
実施例９０と類似の方法で、２５０mg(０.８６mmol)の実施例８７Ａの化合物および３１０mg(０.９５mmol)の実施例１５Ａの化合物から、室温で２０時間後、粗生成物を得た。これをBiotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／メタノール  ８％までメタノールを増加)でクロマトグラフィーを行った後、４２９mg(理論値の７９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.69 (s, 1H), 9.63 (dd, 1H), 9.16 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (dt, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.34分, m/z = 599/601 [M+H]+ (79Br/81Br).
【０５８０】
実施例１６８
３−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(ピリダジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３１】
2015504904.tif 000435
実施例７９と類似の方法で、４１３mg(０.６９mmol)の実施例１６７の化合物から、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、３９mg(理論値の１０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.77 (s, 1H), 9.63 (dd, 1H), 9.16 (dd, 1H), 8.82 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.26分, m/z = 546 [M+H]+.
【０５８１】
実施例１６９
Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３２】
2015504904.tif 000436
実施例９０と類似の方法で、５０mg(０.１６mmol)の実施例８８Ａの化合物および４５mg(０.１８mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸を、室温で２０時間撹拌し、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、６１.３mg(理論値の７０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.29 (s, 1H), 9.12 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.24分, m/z = 535 [M+H]+.
【０５８２】
実施例１７０
３−ブロモ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３３】
2015504904.tif 000437
実施例９０と類似の方法で、１１５mg(０.３８mmol)の実施例８８Ａの化合物および１３６mg(０.４２mmol)の実施例１５Ａの化合物から、室温で２０時間後、粗生成物を得た。これについてBiotage system(１０ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／メタノール  ８％までメタノールを増加)でクロマトグラフィーを行った後、２２６mg(理論値の７８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.12 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): R = 1.36分, m/z = 613/615 [M+H]+ (79Br/81Br).
【０５８３】
実施例１７１
３−シアノ−Ｎ−{２,４−ジメチル−５−[６−(ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３４】
2015504904.tif 000438
実施例７９と類似の方法で、２１５mg(０.３５mmol)の実施例１７０の化合物から、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、７６mg(理論値の３９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.40 (s, 1H), 9.12 (dd, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.23分, m/z = 560 [M+H]+.
【０５８４】
実施例１７２
Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３５】
2015504904.tif 000439
１９３mg(０.５１mmol)のＨＡＴＵおよび６２mg(０.５１mmol)の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)を、２mlのＤＭＦ中の１００mg(０.３４mmol)の実施例８９Ａの化合物および９２mg(０.３７mmol)の３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸の溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって直接精製した。これより５０.２mg(理論値の２７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.66 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.30分, m/z = 526 [M+H]+.
【０５８５】
実施例１７３
３−フルオロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３６】
2015504904.tif 000440
実施例９０と類似の方法で、１００mg(０.３４mmol)の実施例８９Ａの化合物および９９mg(０.３７mmol)の３−フルオロ−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸を、室温で２０時間撹拌し、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、２７.８mg(理論値の１５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.68 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.34分, m/z = 544 [M+H]+.
【０５８６】
実施例１７４
３−クロロ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３７】
2015504904.tif 000441
実施例９０と類似の方法で、１００mg(０.３４mmol)の実施例８９Ａの化合物および１０５mg(０.３７mmol)の実施例３３Ａの化合物を、室温で２０時間撹拌し、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、４７.２mg(理論値の２５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35-8.38 (m, 2H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.41分, m/z = 560/562 [M+H]+ (35Cl/37Cl).
【０５８７】
実施例１７５
３−ブロモ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３８】
2015504904.tif 000442
実施例９０と類似の方法で、２５０mg(０.８５mmol)の実施例８９Ａの化合物および３０５mg(０.９３mmol)の実施例１５Ａの化合物から、室温で２０時間後、粗生成物について、Biotage system(２５ｇのSnapカラム；移動相  濃度勾配  酢酸エチル／メタノール  ８％までメタノールを増加)でクロマトグラフィーを行った後、２６４mg(理論値の４９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.42分, m/z = 604/606 [M+H]+ (79Br/81Br).
【０５８８】
実施例１７６
３−(メチルスルホニル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４３９】
2015504904.tif 000443
１９３mg(０.５１mmol)のＨＡＴＵおよび６２mg(０.５１mmol)の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)を、２mlのＤＭＦ中の１００mg(０.３４mmol)の実施例８９Ａの化合物および１２２mg(０.３７mmol)の実施例３２Ａの化合物の溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法１６)によって直接精製した。これより、８６.４mg(理論値の４２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.91 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.23分, m/z = 604 [M+H]+.
【０５８９】
実施例１７７
３−シアノ−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４４０】
2015504904.tif 000444
実施例７９と類似の方法で、２６０mg(０.４３mmol)の実施例１７５の化合物から、ＨＰＬＣ(方法１６)によって精製した後、５７.２mg(理論値の２３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.77 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.81-8.85 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63-8.68 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.29分, m/z = 551 [M+H]+.
【０５９０】
実施例１７８
３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[６−(１,３−チアゾール−５−イル)−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピラゾール−１−イル]フェニル}−５−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンズアミド
【化４４１】
2015504904.tif 000445
実施例９０と類似の方法で、１００mg(０.３４mmol)の実施例８９Ａの化合物および１１４mg(０.３７mmol)の実施例１９Ａの化合物を、室温で２０時間撹拌し、ＨＰＬＣ精製(方法１６)した後、７６.２mg(理論値の３５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.63 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.25-8.30 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.49-5.52 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.27分, m/z = 584 [M+H]+.
【０５９１】
Ｂ. 薬理学的活性の評価
本発明の化合物の薬理学的活性は、当業者に既知のインビトロ試験およびインビボ試験によって証明できる。下記の使用例は、本発明の化合物の生物学的活性を記載するが、これらの実施例は本発明を限定しない。
【０５９２】
略号および頭字語：
【表３】
2015504904.tif 000446
【０５９３】
Ｂ−１. Ｔｉｅ２キナーゼアッセイ：
本発明の物質のＴｉｅ２阻害活性を、１ｍＭのＡＴＰ濃度で、下記の章に記載したＴｉｅ２−ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ(ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer))を用いて決定した：
用いた酵素は、バキュロウイルス感染昆虫細胞(Ｈｉ５)中で発現させ、グルタチオン・セファロースのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)とヒトＴｉｅ２細胞内ドメインの組み換え融合タンパク質であった。あるいは、市販のＧＳＴ−Ｈｉｓ６−Ｔｉｅ２融合タンパク質(ProQinase GmbH, Freiburg im Breisgau, Germany)を使用することも可能である。キナーゼ反応に用いた基質は、市販の(例えばBiosyntan, Berlin, Germanyから)ビオチン化ペプチド ビオチン−Ahx−EPKDDAYPLYSDFG (アミド型のＣ末端)であった。
【０５９４】
アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の各試験物質の１００倍濃縮溶液を、黒色の低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れた。２μｌのアッセイ緩衝液[５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ(ｐＨ ７)、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２.５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、０.０１％(v/v)のNonidet P-40、０.１％(w/v)のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１×ＥＤＴＡを含まない完全プロテアーゼ阻害剤混合物(Roche)]中のＴｉｅ２融合タンパク質の溶液を加え、混合物を１５分間インキュベートして、キナーゼ反応前に予め試験物質を酵素に結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １.６７ｍＭ→５μｌのアッセイ容量中の最終濃度＝１ｍＭ)および基質(１.６７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の最終濃度＝１μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を、反応時間６０分間、２２℃でインキュベートした。Ｔｉｅ２融合タンパク質の濃度を、各酵素活性に適合させて、アッセイが直線範囲内となるように調節した。典型的な濃度は３０ng/mlの範囲であった。
【０５９５】
５μｌのＥＤＴＡ水溶液[５０ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)中の９０ｍＭのＥＤＴＡ、０.２８％(w/v)のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)]中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬溶液[２００ｎＭのストレプトアビジン-XL665および２ｎＭのPT66-Euキレート、すなわちユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体(Perkin-Elmer)；あるいはPT66-Tbクリプテート(Cisbio Bioassays, Codolet, France)を用いることもできる]を添加することによって、反応を停止させた。得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化基質と検出試薬で錯体を形成させた。PT66-Euキレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を測定した。このために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置(例えばViewlux, Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmおよび６２０nmでの放出の比を、リン酸化した基質の量についての測定値とした。この方法で得られたデータを正規化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他のアッセイ成分全て＝１００％阻害)。
【０５９６】
通常、対象の試験物質を、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０.０７３ｎＭの範囲で１０種の異なる濃度で(例えば２０μＭ、５.７μＭ、１.６μＭ、０.４７μＭ、０.１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３.１ｎＭ、０.８９ｎＭ、０.２５ｎＭおよび０.０７３ｎＭ)、各濃度について二組試験した。希釈シリーズを、アッセイ前に、１００倍濃縮溶液の段階で連続希釈によって調製した(正確な濃度は、それぞれの場合で用いられたピペッターに依存して変化する)。社内ソフトウェアを用いて、４変数フィットを用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【０５９７】
このアッセイから得られた個々の実施例化合物(幾つかの場合、幾つかの独立した個々の測定の平均値として)についてのＩＣ５０値を下記の表１に挙げる。
表１
【表４】
2015504904.tif 000447
【０５９８】
【表５】
2015504904.tif 000448
【０５９９】
【表６】
2015504904.tif 000449
【０６００】
【表７】
2015504904.tif 000450
【０６０１】
Ｂ−２. Ｔｉｅ２−ｐＴｙｒ−ＥＬＩＳＡ：
Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を、ヒト内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)において、バナジン酸ナトリウムで処理することによって上昇する内因性Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を、Ｔｉｅ２／ホスホチロシンサンドイッチＥＬＩＳＡによって測定することによって測定した。
【０６０２】
細胞培養：
ヒト内皮細胞(ヒトの臍帯静脈内皮細胞, ＨＵＶＥＣ)をCellsystems (FC-0003)から購入し、２％のウシ胎児血清(ＦＣＳ)を含むVasculife ＶＥＧＦ完全培地(Cellsystems, LL-1020)中で３７℃／５％ＣＯ２で培養し、最大８継代でＴｉｅ２−ＥＬＩＳＡ測定に用いた。
【０６０３】
細胞処理：
ＨＵＶＥＣを、培養体積１００μｌのVasculife ＶＥＧＦ完全培地中、細胞密度３０ ０００細胞／ウェルで、透明コラーゲンコート９６ウェル細胞培養プレート(Falcon, #353075)に播種し、インキュベーション・キャビネット中、３７℃／５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。ＤＭＳＯに溶解した試験物質を用いて、それぞれ、バナジン酸ナトリウムを含まないVasculife ＶＥＧＦ低血清培地[LifeFactors基本培地(Cellsystems, LM-0002), ＦＣＳなし, ０.１％ＢＳＡ含有]の希釈シリーズと、８ｍＭバナジン酸ナトリウムを含むVasculife ＶＥＧＦ低血清培地の希釈シリーズを、１０ｐＭ〜１０μＭの範囲の所望の濃度で、最終ＤＭＳＯ濃度１％で調製した。完全培地を除去した後、バナジン酸ナトリウムを含まない低血清培地の１００μｌ／ウェルの物質希釈液を、細胞にピペットでいれて、インキュベーション・キャビネット中で、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で１０分間インキュベートした。さらに１００μｌの８ｍＭバナジン酸ナトリウムを含む低血清培地の同じ物質の希釈液を、それぞれのウェルにピペットで入れて、細胞を、体積２００μｌで、４ｍＭバナジン酸ナトリウムの存在下、所望の物質濃度で、インキュベーション・キャビネット中、３７℃／５％ＣＯ２でさらに２０分間インキュベートした。プレートの細胞上清を取り、細胞を、２５０μｌ／ウェルの４ｍＭバナジン酸ナトリウムを含む冷ＰＢＳで１回洗浄した。１２０μｌのDuschl溶解緩衝液[５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.２)、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％  グリセロール、１.５％  Triton X-100、４ｍＭ  バナジン酸ナトリウム、１０ml当たり２５０μｌのＳ−ＰＩＣホスファターゼ阻害剤カクテル２(Sigma, P5726)および１錠の完全プロテイナーゼ阻害剤混合物(Roche, #1836145)]を各ウェル中の細胞に加えた。プレートを短時間振盪し、次いで２０分間氷上でインキュベートし、細胞培養プレート中のライセートを−８０℃で少なくとも３０分間凍結した。
【０６０４】
サンドイッチＥＬＩＳＡ：
調製した細胞ライセート中の内因性Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を測定するために、Ｔｉｅ−２受容体のＮ末端に対する自己製造抗Ｔｉｅ２抗体(１.０９mg/ml)およびＨＲＰ結合抗ホスホチロシン抗体(Sigma, A4595, クローンpY-20)を用いた。白色９６ウェルＥＬＩＳＡプレート(Lumitrac600, Greiner, #655074)を、１００μｌ／ウェルのコーティング緩衝液[１５ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３、３５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ ９.６]中の抗Ｔｉｅ２抗体の１：１０００希釈液と共に、振盪しながら、４℃で一夜インキュベートした。コートしたＥＬＩＳＡプレートを、２５０μｌのＰＢＳＴ緩衝液[ＰＢＳ中０.１％  Tween-20]で３回洗浄し、ウェルを、２５０μｌのＰＢＳＴ緩衝液中３％  ＢＳＡで、振盪しながら、室温で１〜６時間ブロックし、２５０μｌのＰＢＳＴ緩衝液で３回以上洗浄した。冷蔵庫中で解凍した細胞ライセートプレートから、それぞれ１００μｌのライセートをＥＬＩＳＡプレートのコートしたウェルに移し、プレートを振盪しながら４℃で一夜インキュベートした。プレートをそれぞれ２５０μｌのＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、１００μｌのＰＢＳＴ中３％のPrionex (Calbiochem, #529600)中の抗ホスホチロシンＨＲＰ抗体の１：５０００希釈液を各ウェルにピペットで入れて、プレートを、振盪しながら、光から保護して、４℃で一夜インキュベートした。プレートをそれぞれ２５０μｌのＰＢＳＴで３回洗浄し、１００μｌの化学発光基質[BM Chemiluminescence ELISA Substrate (POD) Reagent AおよびB 1:100, Roche, #1582950]を各ウェルにピペットで入れて、３分後、プレートを発光リーダーを用いて測定した。個々の測定の平均値および標準偏差を、３回の測定から、Microsoft Excelを用いて計算した。データ分析およびＩＣ５０値の決定のために、GraphPad Prism 5 ソフトウェアパッケージを用いた。
【０６０５】
代表的な実施例化合物について、このアッセイの２〜７回の独立した測定から決定したＩＣ５０値を、下記の表２に挙げる：
表２
【表８】
2015504904.tif 000451
【０６０６】
Ｂ−３. インビボでのＡｎｇ１介在Ｔｉｅ２リン酸化の阻害：
インビボで選択された本発明の化合物の標的タンパク質への活性を評価するために、免疫不全マウスの肺中のＴｉｅ２リン酸化の阻害をエクスビボ分析で試験した。
【０６０７】
この目的を達成するために、０時間点で、５０または１００mg/kgの各試験物質を群当たり３体の動物に経口投与し、２時間４５分後に、１２.５μｇのアンジオポエチン−１(R&D Systems, 注文番号923-AN/CF)を動物毎に静脈内投与することによってＴｉｅ２リン酸化を誘発した。１５分後、動物を屠殺し、肺を採取し、すぐに液体窒素で瞬間冷凍した。肺をドライアイスで冷却しながら粉砕し、バナジン酸塩およびプロテアーゼ含有溶解緩衝液[５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ(ｐＨ 約８)、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１.５％のTriton X-100、１ｍＭのＥＧＴＡ、５０ｍＭのＮａＦ、１０ｍＭのＮａ４Ｐ２Ｏ７、４ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１％のホスファターゼ阻害剤カクテル２(Sigma, P5726)、１ｍＭのＰＭＳＦ、完全ミニＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Roche, 注文番号1836170)]中に、Ultra-Turrax (T10 basic, IKA-Werke, Germany)を用いて分散した。氷上で２０分間インキュベーションした後、肺ホモジネートを４℃で１３,０００rpmで１０分間遠心分離し、上清のタンパク質濃度(肺ライセート)を、ＢＣＡアッセイ(Pierce Thermo Scientific, 注文番号23225)によって決定した。
【０６０８】
免疫沈降のために、５〜８mgのライセートタンパク質を、５μｇのヒトＴｉｅ２受容体(抗ヒトＴｉｅ２マウスモノクローナル抗体, USBiological, #T5498-72)に対するモノクローナル抗体と混合し、頭上で回転する回転子を作動させながら４℃で１時間インキュベートした。溶解緩衝液で洗浄した３０μｌの充填されたタンパク質Ｇ−セファロースビーズ(タンパク質Ｇセファロース４高速流, GE Healthcare, 注文番号17-0618-01)を、ライセート抗体溶液に加え、混合物を同一条件下でさらに一夜インキュベートした。タンパク質Ｇ−セファロースビーズを、遠心分離(３０秒)によって沈降し、上清を廃棄し、ビーズを冷溶解緩衝液で３回洗浄した。ビーズをそれぞれ４０〜７０μｌの還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液[NuPAGE LDS Sample Buffer (4x), Invitrogen, #NP0007, NuPAGE Sample Reducing Agent, Invitrogen, #NP0004]中で、９５℃で７分間加熱し、ゲルのレーン当たり１５〜２５μｌの各サンプルを、４〜１２％ Criterion ゲル(Criterion XT Precast Gel, BIO-RAD)上で分離した。タンパク質を、ポリアクリルアミドゲルから、Trans-Blot Semi-Dry装置(BIO-RAD Trans-Blot SD Semi-Dry Electrophoretic Transfer Cell, カタログ番号170-3940)によって、ニトロセルロース膜(BIO-RAD Trans-Blot Transfer Medium Pure Nitrocellulose Membrane, カタログ番号162-0114)に移した。非特異的結合部位をブロックするために、膜を、振盪しながら、室温で、３％  ＢＳＡを含むＴＢＳＴ緩衝液[５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ(ｐＨ ７.５)、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.０５％  Tween-20]中で１時間インキュベートした。
【０６０９】
リン酸化Ｔｉｅ２を検出するために、同じＢＳＡ含有緩衝液中の０.５μg/mlの抗ホスホ(Y992)−Ｔｉｅ２抗体(R&D Systems, 注文番号AF2720)の溶液と共に、膜を４℃で一夜インキュベートし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、適切なＨＲＰ結合第２抗体(Dianova, 注文番号711-035-152)と共に、室温で１時間インキュベートした。さらに３回の洗浄工程後、チロシン992でリン酸化されたＴｉｅ２タンパク質に対応するバンドを、化学発光(SuperSignal(登録商標) West Dura Extended Duration Substrate, Pierce Thermo Scientific, #34075)によって、BIO-RAD Molecular Imager ChemiDoc XRSで検出した。総Ｔｉｅ２タンパク質をブロット膜で検出するために、最初に膜に結合した抗体を、２％  ＳＤＳおよび１００ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液(６２.５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ(ｐＨ ６.５))中で、水浴中で５０℃で３０分間加熱することによって除去し、３回洗浄した。総Ｔｉｅ２タンパク質を認識できる抗体(抗マウスＴｉｅ２ヤギポリクローナル抗体, R&D Systems, #AF762, ０.２μg/ml)と共に、膜を４℃で一夜インキュベートした。洗浄し、適切な第２抗体(Dianova, #705-035-147)と共にインキュベーションした後、Ｔｉｅ２タンパク質バンドを上記の通り検出した。タンパク質バンドを、BIO-RAD imagerのソフトウェアを用いて濃度測定法で評価し、総Ｔｉｅ２タンパク質に対するリン酸化されたＴｉｅ２タンパク質の比を決定した。
【０６１０】
Ｂ−４. ヒト腫瘍異種移植片モデルにおける腫瘍増殖の阻害：
免疫不全マウスにおけるヒト腫瘍異種移植片モデルを、物質の効果を評価するために用いた。この目的において、腫瘍細胞をインビトロで培養し、ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植した。腫瘍が確立した後、試験物質の経口投与によって動物を処置した。動物の健康状態を毎日検査して、動物福祉規則に従って処置を行った。腫瘍面積をノギスで測定した(長さＬ, 幅Ｂ＝より短い寸法)。腫瘍体積を式：(Ｌ×Ｂ２)／２によって計算した。腫瘍増殖の阻害を、腫瘍面積および腫瘍重量のＴ／Ｃ比として、およびＴＧＩ値(腫瘍増殖阻害, 式：[１−(Ｔ／Ｃ)]×１００から計算)(Ｔ＝処置群の腫瘍の大きさ；Ｃ＝非処置対照群の腫瘍の大きさ)として試験終了時に決定した。
【０６１１】
Ｂ−５. 静脈内および経口投与後の薬物動態パラメーターの測定：
試験物質を、動物(例えばマウスまたはラット)に、静脈に溶液として(例えばＤＭＳＯまたはＰＥＧ／エタノール／水混合物を少量添加した対応する血漿中)投与し、経口投与を、溶液として(例えばSolutol／エタノール／水またはＰＥＧ／エタノール／水混合物中)または懸濁液として(例えばチロース中)、それぞれ経管栄養法によって行った。物質の投与後、一定時間で血液を動物から採取した。血液をヘパリン処理し、次いで遠心分離によって血漿を得た。血漿中の物質をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析的に定量した。この方法で測定した血漿濃度／時間プロットから、内部標準を用いて、有効なコンピュータープログラムを利用して、薬物動態パラメーター、例えばＡＵＣ(濃度／時間曲線下面積)、Ｃｍａｘ(最大血漿濃度)、ｔ１／２(半減期)、ＶＳＳ(分布容積)およびＣＬ(クリアランス)および絶対および相対バイオアベイラビリティーＦおよびＦｒｅｌ(静脈内／経口比較またはまたは経口投与後の懸濁液対溶液の比較)を計算した。
【０６１２】
Ｃ. 医薬組成物に関する例
本発明の医薬組成物は、下記の通り医薬製剤に変換できる。
錠剤：
組成：
１００mgの本発明の化合物、５０mgの乳糖(一水和物)、５０mgのトウモロコシ澱粉(天然)、１０mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)および２mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤の重量２１２mg、直径８mm、曲率半径１２mm。
【０６１３】
製造：
本発明の化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中５％(w/w)のＰＶＰ溶液と共に造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機(錠剤の寸法は上記を参照のこと)で圧縮する。圧縮に用いられるガイド値は、押圧１５kNである。
【０６１４】
経口投与用懸濁液：
組成：
１０００mgの本発明の化合物、１０００mgのエタノール(９６％)、４００mgのRhodigel(登録商標)(キサンタンゴム, FMC, Pennsylvania, USA)および９９ｇの水。
１００mgの本発明の化合物の１回投与量は、１０mlの経口懸濁液に相当する。
【０６１５】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が終了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０６１６】
経口投与用溶液：
組成：
５００mgの本発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール 400。
１００mgの本発明の化合物の１回投与量は、２０ｇの経口溶液に相当する。
【０６１７】
製剤：
本発明の化合物を、撹拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を続ける。
【０６１８】
静脈内用溶液：
本発明の化合物を飽和溶解度未満の濃度で生理学的に許容される溶媒(例えば等張性食塩水、５％ブドウ糖溶液および／または３０％ PEG 400溶液)に溶解する。溶液を滅菌濾過し、パイロジェンを含まない滅菌注射用容器に入れた。
【国際調査報告】
2015504904.tif 000468
2015504904.tif 000469
2015504904.tif 000470
2015504904.tif 000471