(57)【要約】本発明は、薬学的に許容可能なその塩の形態であってもよい、式Ｉの有効成分ダビガトランエテキシレートの新規の医薬製剤、ならびにその調製に関する。2015504903.tif 000014
2015504903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2015504903.tif 000013
薬学的に許容可能なその塩又はそれらの組合せ及び賦形剤として少なくとも１つのシクロデキストリン剤を含む、経口投与用の医薬組成物。
【請求項２】
シクロデキストリンが水溶性シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分がダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、メチル−β−シクロデキストリン（Ｍ−β−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ）及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）又はそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
シクロデキストリンが、組成物の２０〜９９重量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、組成物の１〜８０重量％であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに親水性ポリマーを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
親水性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポビドン及びポリエチレングリコールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が、式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩又はそれらの組合せ、少なくとも１つのシクロデキストリン剤及び任意の親水性ポリマーからなることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び水溶性シクロデキストリンを含む、水溶液中の包摂錯体。
【請求項１２】
前記塩がメタンスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項１１に記載の包摂錯体。
【請求項１３】
薬物負荷が１％〜８０％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の包摂錯体。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の調製方法であって、
ａ）ｐＨ１〜ｐＨ１４のｐＨ範囲である、緩衝されていてもよい、水性溶媒を調製するステップ、
ｂ）水溶性シクロデキストリンを溶媒へ添加するステップ、及び
ｃ）混合物が透明になるまで混合物を撹拌するステップを含み、
ｄ）親水性ポリマーを混合物へ添加するステップを含んでいてもよく、
ｅ）式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を添加するステップ、及び
ｆ）混合物が透明になるまで混合物を撹拌するステップを含み、
ここでステップａ）〜ｆ）は記載の順に連続して行われる、方法。
【請求項１５】
ステップｇ）及びｈ）をさらに含む請求項１４に記載の方法であって、ここで
ｇ）は溶液の乾燥を表し、及び
ｈ）は得られる粉末を、錠剤、カプセル、ペレット、溶解用粉末及び徐放性固形製剤からなる群より選択される、固体形態にするさらなる工程を表す、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容可能なその塩の形態であってもよい、式Ｉの有効成分ダビガトランエテキシレートの新規の医薬製剤、ならびにその調製に関する。
【化１】
2015504903.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
式Ｉの化合物は、先行技術から公知であり、WO98/37075において最初に開示された。これは強力なトロンビン阻害剤であり、例えば、深部静脈血栓症の術後予防及び脳卒中予防に用いることができ、特には心房細動を患う患者における脳卒中を予防するために用いることができる。WO03/074056には、ダビガトランエテキシレートのメタンスルホン酸付加塩（すなわち、ダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩）がとりわけ有用であることが開示されている。WO05/028468によれば、ダビガトランエテキシレートのメタンスルホン酸付加塩は、異なる多形形態で存在する。
この化合物は、通常、経口投与される。特に、例えばWO03/074056に開示される、いわゆるペレット製剤が用いられる。ダビガトランエテキシレートの環境温度下での不十分な水溶解度により、この化合物を、その溶解度およびバイオアベイラビリティを向上させる投与形態で投与する必要がある。
シクロデキストリンは、一定の有効成分を含む医薬製剤の調製において、有効成分の溶解度（"Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers"; Brewster, Loftsson; Advanced Drug Delivery, 2007 (59): 645-666）又はバイオアベイラビリティ（"Cyclodextrins in drug delivery"; Loftsson, Jarho et al.; Expert Opinion Drug Delivery; 2005, 2(2): 335-351）を向上させるための賦形剤として知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ダビガトランエテキシレート又は薬学的に許容可能なその酸付加塩、特にダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の経口投与のための、代わりとなる固形又は液体の医薬製剤、すなわち医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物、
【化２】
2015504903.tif 000004
すなわちダビガトランエテキシレート、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物又はそれらの組合せ及び賦形剤として少なくとも１つの水溶性シクロデキストリン剤を含む、経口用医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１ａ】ＣＤ濃度１０％（ｗ／ｖ）で様々なｐＨ値で測定された、様々な型のシクロデキストリンにおける薬物負荷ＤＳ／ＣＤ［ｍｏｌ／ｍｏｌ］を示す。
【図１ｂ】ＣＤ濃度１０％（ｗ／ｖ）で様々なｐＨ値で測定された、様々な型のシクロデキストリンにおける薬物負荷ＤＳ／ＣＤ［ｇ／ｇ］を示す。
【図２ａ】シクロデキストリンなしの異なるｐＨ値における固有の溶解度を示す。
【図２ｂ】ＣＤ濃度１０％（ｗ／ｖ）で様々なｐＨ値で測定された、様々な型のシクロデキストリンにおけるＤＳの溶解度［ｍｇ／ｍｌ］を示す。
【図３ａ】α−ＣＤ（１０％（ｗ／ｖ））を用いた錯体形成におけるＣＭＣ−Ｎａの濃度の影響を示す。
【図３ｂ】ＣＭＣ−Ｎａ（０．２５％（ｗ／ｖ））を用いたｐＨ３でのα−ＣＤの濃度に対するＤＳの溶解度を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
好ましくは、有効成分がダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩である、医薬組成物である。
好ましくは、また、シクロデキストリンが水溶性デキストリンである、医薬組成物である。
好ましくは、また、シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、メチル−β−シクロデキストリン（Ｍ−β−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ）及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）からなる群より選択され、好ましくはα−ＣＤ、Ｍ−β−ＣＤ及びＨＰ−β−ＣＤからなる群より選択され、より好ましくはα−ＣＤ及びＭ−β−ＣＤ又はそれらの混合物からなる群より選択される、医薬組成物である。特に好ましくは、シクロデキストリンがα−シクロデキストリンである、医薬組成物である。
好ましくは、また、シクロデキストリンが、組成物の２０〜９９重量％、好ましくは３０〜９０重量％、より好ましくは５０〜８０重量％である、医薬組成物である。
好ましくは、また、式Ｉの化合物が、組成物の１〜８０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％である、医薬組成物である。
本発明の組成物は、さらに、保存剤、抗酸化剤、安定剤、着色剤、甘味料及び香料、又はそれらの組合せからなる群の１つ以上の賦形剤を含んでいてもよい。
特に好ましくは、抗酸化剤が、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＥＤＴＡ及び没食子酸プロピルからなる群より選択される、医薬組成物である。
特に好ましくは、甘味料が、糖類、例えばグルコース、グルコースシロップ、フルクトース、サッカロース、マルトース若しくはラクトース、アルコール又は代替糖からなる群より選択される、医薬組成物である。
【０００７】
好ましくは、また、さらに親水性ポリマーを含む医薬組成物である。
特に好ましくは、親水性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポビドン及びポリエチレングリコールからなる群より選択され、好ましくはポビドン及びヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択され、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースからなる群より選択され、最も好ましくはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）−Ｎａである、医薬組成物である。
用いることができる市販の親水性ポリマーは、一例として、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ１５ＬＶ、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ａ４Ｃ、ＰＥＧ  ６０００、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）Ｋ２５、クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）、ナトロソル（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）ＨＸ  ２５０及びＣＭＣ−Ｎａ（Ｂｌａｎｏｓｅ（商標））である。
好ましくは、また、組成物が、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物又はそれらの組合せ、少なくとも１つのシクロデキストリン剤、任意の溶媒及び任意の親水性ポリマーからなり、好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物又はそれらの組合せ、少なくとも１つのシクロデキストリン剤、溶媒及び親水性ポリマーからなり、より好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物又はそれらの組合せ、少なくとも１つのシクロデキストリン剤及び溶媒からなる医薬組成物である。好ましくは、また、組成物が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物又はそれらの組合せ及び少なくとも１つのシクロデキストリン剤からなる医薬組成物である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び水溶性シクロデキストリンを含む、水溶液中の包摂錯体に関する。
好ましくは、前記塩がメタンスルホン酸塩である包摂錯体である。
好ましくは、また、薬物負荷（ＤＳ／ＣＤ）が、０．１〜０．９［ｇ／ｇ］、より好ましくは０．１５〜０．８［ｇ／ｇ］、最も好ましくは０．２〜０．７［ｇ／ｇ］である、包摂錯体である。
【０００８】
本発明は、さらに、製剤を再現性のある品質で大規模に製造することを可能にする方法にも関する。
好ましくは、
ａ）ｐＨ１〜ｐＨ１４のｐＨ範囲で、より好ましくは２〜４、特に好ましくは２．５〜３．５の範囲で、最も好ましくはｐＨ３で、緩衝されていてもよい、水性溶媒を調製するステップ、
ｂ）水溶性シクロデキストリンを、好ましくは１〜９９ｇシクロデキストリン／１００ｍｌ溶媒、より好ましくは１０〜５０ｇ／１００ｍｌ、及び最も好ましくは２０〜４０ｇ／１００ｍｌで溶媒へ添加するステップ、及び
ｃ）混合物が透明になるまで混合物を撹拌するステップを含み、
ｄ）親水性ポリマーを、好ましくは０．０１ｇ〜２０ｇ親水性ポリマー／１００ｍｌ溶媒、より好ましくは０．０１ｇ〜５ｇ親水性ポリマー／１００ｍｌ溶媒、特に好ましくは０．０５〜０．５ｇ親水性ポリマー／１００ｍｌ溶媒で混合物へ添加するステップを含んでいてもよく、
ｅ）式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、好ましくは０．０１ｍｇ〜３００ｍｇＤＳ／１ｍｌ溶媒、より好ましくは０．１ｍｇ〜２００ｍｇＤＳ／１ｍｌ溶媒、特に好ましくは１〜１３０ｍｇＤＳ／１ｍｌ溶媒で添加するステップ、及び
ｆ）混合物が透明になるまで混合物を撹拌するステップを含み、
ここでステップａ）〜ｆ）は記載の順に連続して行われる、組成物の調製方法である。
好ましくは、また、水溶液のｐＨが、２〜４、好ましくは２．５〜３．５、最も好ましくはｐＨ３である方法である。
ステップａ）〜ｆ）の全工程は、昇温下で、好ましくは４℃〜６０℃の範囲の温度、特に好ましくは２０℃〜３０℃の範囲で行う。
好ましくは、また、ステップｇ）及びｈ）をさらに含む方法であり、ここで、
ｇ）は、溶液の乾燥、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥、ペレット上への噴霧被覆及び噴霧造粒を表し、          
ｈ）は、得られる粉末を、錠剤、カプセル、ペレット、溶解用粉末及び徐放性固形製剤からなる群より選択される、好ましくは溶解用粉末、カプセル、錠剤及びペレットからなる群より選択される、より好ましくは錠剤及びカプセルからなる群より選択される、最も好ましくは錠剤である、固体形態にするさらなる工程を表す、方法である。
【０００９】
以上及び以下において、式Ｉの化合物は、「有効成分」、すなわち、有効成分の遊離塩基（ＤＳ）と称される。
好ましくは、本発明によれば、有効成分の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート（hydrosulphate）、ヒドロホスフェート（hydrophosphate）、ヒドロメタンスルホネート（hydromethanesulphonate）、ヒドロニトレート（hydronitrate）、ヒドロマレアート（hydromaleate）、ヒドロアセテート（hydroacetate）、ヒドロシトレート（hydrocitrate）、ヒドロフマレート（hydrofumarate）、ヒドロタルトレート（hydrotartrate）、ヒドロオキサレート（hydroxalate）、ヒドロサクシネート（hydrosuccinate）、ヒドロベンゾエート（hydrobenzoate）及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート（hydro-p-toluenesulphonate）の中から選択され、好ましくはヒドロメタンスルホネートである。
WO05/028468によれば、ダビガトランエテキシレートのメタンスルホン酸付加塩は多形を示す。好ましくは、ダビガトランエテキシレートのメタンスルホン酸付加塩の無水多形体Ｉ、無水多形体ＩＩ又は１／２水和物を用いてもよい。多形体Ｉが最も好ましい多形体である。
本明細書で用いられる用語、水溶性シクロデキストリン剤は、水溶解度が２５°で少なくとも１ｇ／１００ｍｌ、好ましくは２５°で１０〜６０ｍｇ／ｍｌを有する薬学的に許容可能な賦形剤として定義され、６、７又は８個のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含む、すなわち、それぞれα、β又はγ−シクロデキストリンである、環状オリゴ糖である。好ましくは、シクロデキストリン剤は、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、メチル−β−シクロデキストリン（Ｍ−β−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ）及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）からなる群より選択され、好ましくはα−ＣＤ、Ｍ−β−ＣＤ及びＨＰ−β−ＣＤからなる群より選択され、より好ましくはα−ＣＤ及びＭ−β−ＣＤ又はそれらの混合物からなる群より選択され、最も好ましくは、α−ＣＤである。
【００１０】
本発明の組成物の調製方法において用いることができる溶媒の例は、水、塩酸、好ましくは０．００１〜０．１Ｎ塩酸、ソーレンセン（Soerensen）緩衝液の中から選択することができ、特に好ましいのは、０．００１Ｎ塩酸である。
本発明は、さらに、それを必要とする哺乳類に、１０ｍｇ〜３００ｍｇ  ＤＳ、好ましくは７５ｍｇ〜１５０ｍｇ  ＤＳの１日用量で、好ましくはダビガトランエテキシレートエタンスルホン酸塩の形態で投与される、本発明の医薬組成物にも関する。
本発明は、さらに、深部静脈血栓症の術後予防及び脳卒中予防、特には心房細動を患う患者における脳卒中の予防のための医薬組成物にも関する。
医薬組成物は、溶液又は固形の形態で投与されうる。好ましくは、前記溶液は、０．０１ｍｇ／ｍｌ〜３００ｍｇ／ｍｌ  ＤＳ、好ましくは１ｍｇ／ｍｌ〜１３０ｍｇ／ｍｌ  ＤＳを、好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の形態で含む。本発明の組成物は、以下の実施例に類似して調製しうる。下記実施例は、これに限定することなく、本発明を説明することを意図するものである。
【実施例】
【００１１】
１．溶液
１．１  溶液１
組成
2015504903.tif 000005
（１）０．５８４ｇの有効成分の遊離塩基（ＤＳ）に相当する（換算係数１．１５３）。
調製
約６０〜７０ｍｌの０．００１Ｎ  ＨＣｌをビーカーに入れ、約６０℃まで加熱する。調製に際しては、シクロデキストリンの水分含量を考慮する必要がある。１４ｇのα−シクロデキストリン（乾燥質量に計算）を、溶媒にゆっくり分散させ、透明な溶液となるまで撹拌する。次に、０．２５ｇのＣＭＣ−Ｎａを、撹拌しながらゆっくり加える。溶液を室温まで冷却し、約９０ｍｌまで満たす。溶液を、室温にて、約１２時間保管する。必要に応じて、溶液のｐＨ値を分析し、調整する。溶液を容量フラスコに定量的に移す。容量フラスコを表示まで充填する。
【００１２】
１．２  溶液２
組成
2015504903.tif 000006
（１）０．８５４ｇの有効成分の遊離塩基（ＤＳ）に相当する（換算係数１．１５３）。
調製
約６０〜７０ｍｌの０．００１Ｎ  ＨＣｌをビーカーに入れ、約６０℃まで加熱する。調製に際しては、シクロデキストリンの水分含量を考慮する必要がある。４０ｇのＨＰ−β−シクロデキストリン（乾燥質量に計算）を、溶媒にゆっくり分散させ、透明な溶液となるまで撹拌する。次に、０．２５ｇのＣＭＣ−Ｎａを、撹拌しながらゆっくり加える。溶液を室温まで冷却し、約９０ｍｌまで満たす。溶液を、室温にて、約１２時間保管する。必要に応じて、溶液のｐＨ値を分析し、調整する。溶液を容量に定量的に移す。容量フラスコを表示まで充填する。
【００１３】
１．３  溶液３
組成
2015504903.tif 000007
（１）１．０６９ｇの有効成分の遊離塩基（ＤＳ）に相当する（換算係数１．１５３）。
調製
約６０〜７０ｍｌの０．００１Ｎ  ＨＣｌをビーカーに入れ、約６０℃まで加熱する。調製に際しては、シクロデキストリンの水分含量を考慮する必要がある。４０ｇのメチル−β−シクロデキストリン（乾燥質量に計算）を、溶媒にゆっくり分散させ、透明な溶液となるまで撹拌する。次に、０．２５ｇのＣＭＣ−Ｎａを、撹拌しながらゆっくり加える。溶液を室温まで冷却し、約９０ｍｌまで満たす。溶液を、室温にて、約１２時間保管する。必要に応じて、溶液のｐＨ値を分析し、調整する。溶液を容量に定量的に移す。容量フラスコを表示まで充填する。
【００１４】
１．４  溶液４
組成
2015504903.tif 000008
（１）０．８２１ｇの有効成分の遊離塩基（ＤＳ）に相当する（換算係数１．１５３）。
調製
約６０〜７０ｍｌの０．００１Ｎ  ＨＣｌをビーカーに入れ、約６０℃まで加熱する。調製に際しては、シクロデキストリンの水分含量を考慮する必要がある。４０ｇのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（乾燥質量に計算）を、溶媒にゆっくり分散させ、透明な溶液となるまで撹拌する。次に、０．２５ｇのＣＭＣ−Ｎａを、撹拌しながらゆっくり加える。溶液を室温まで冷却し、約９０ｍｌまで満たす。溶液を、室温にて、約１２時間保管する。必要に応じて、溶液のｐＨ値を分析し、調整する。溶液を容量に定量的に移す。容量フラスコを表示まで充填する。
【００１５】
２．カプセル
ａ）シクロデキストリン溶液
組成
2015504903.tif 000009
（１）１．９５７ｇの有効成分の遊離塩基（ＤＳ）に相当する（換算係数１．１５３）。
調製
約２４０〜２８０ｍｌの０．００１Ｎ  ＨＣｌをビーカーに入れ、約６０℃まで加熱する。調製に際しては、シクロデキストリンの水分含量を考慮する必要がある。５６ｇのα−シクロデキストリン（乾燥質量に計算）を、溶媒にゆっくり分散させ、透明な溶液となるまで撹拌する。次に、１ｇのＣＭＣ−Ｎａを、撹拌しながらゆっくり加える。溶液を室温まで冷却し、約３６０ｍｌまで満たす。溶液を、室温にて、約１２時間保管する。必要に応じて、溶液のｐＨ値を分析し、ｐＨ３に調整する。溶液を容量に定量的に移す。容量フラスコを表示まで充填する。
ｂ）噴霧乾燥
シクロデキストリン溶液を、以下のパラメーターを用い、Buchi Labortechnik GmBH社のSpray-Dryer B290により噴霧乾燥した。
2015504903.tif 000010
【００１６】
ｃ）造粒
組成
2015504903.tif 000011
造粒前に、噴霧乾燥生成物をタブレットースと共に、タービュラブレンダー（Turbula blender）（速度：３２単位）により、約３０分間均一に混合する。約１１〜１５ｇの噴霧乾燥生成物のバッチを、約２０％（ｗ／ｗ）のタブレットース、約１０ｍｌのポリビニルピロリドン含有３％（ｗ／ｖ）水溶液又はイソプロピルアルコール溶液と共に造粒する。造粒は、以下のパラメーターを用い、２５０ｍｌのボウルを備えるDiosna-Pharma Mixer P1/6により行う。
2015504903.tif 000012
造粒後、塊を、１６００μｍのふるいにより湿潤濾過し、真空オーブン内で５０℃／２５ｍｂａｒにて約２０時間乾燥した。最後に、８００μｍのふるいを用いた乾燥濾過工程を行った。
ｄ）カプセル充填
顆粒を、必要とされるＤＳの量に応じて、異なる大きさの硬質ゼラチンカプセルに手で充填した。
ダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩を、その溶解度について、様々なｐＨ値での様々なシクロデキストリンの存在に応じて以下のように試験する。
【００１７】
有効成分（ＤＳ）の溶解度の調査方法
２ｍｌのエッペンドルフ（Eppendorf）チューブを、選択したｐＨ値を有する約１．８ｍｌの水溶液で充填する。スクリーニングにおいて用いた用量は１．８ｍｌである。所定容量におけるシクロデキストリン（ＣＤ）のモル量を、所定のＣＤ濃度について算出する。所定のモル比の有効成分ＤＳ／ＣＤについて、有効成分（ＤＳ）の量を算出する。標準的には、ＤＳ／ＣＤ＝１／１のモル比（１モルＤＳ及び１モルＣＤ）が目標となる。できるだけ正確に、ＤＳの計算量を、チューブに正確に測りこむ。実際の量を記録する。
ＤＳの実際の量に応じて、ＣＤ溶液の必要量を算出する。できるだけ正確に、ＣＤ溶液の要求量をピペットでチューブに入れる。ピペットで入れた実際の容量を記録する。チューブ内の溶液を、エッペンドルフ  ヴァリオ  シェーカー（Eppendorf Vario shaker）に設置する。溶液を、超音波(Hielscherの超音波処理装置)により、最大１０秒間激しく振とうする。発熱に注意し、過熱は避けるべきである。
チューブを、エッペンドルフ  サーモミキサー（Eppendorf Thermomixer）内で、所定の温度及び８００ｒｐｍで１時間振とうする。続いて、必要により、ｐＨ値を確認し、それに応じて所定のｐＨ値に調整する。チューブを、エッペンドルフ  サーモミキサー内で、所定の温度及び８００ｒｐｍで２４時間振とうする。
エッペンドルフチューブを、所定の温度だが最大４０℃（遠心分離機の最大温度）及び１４，０００ｒｐｍで、約１５分間遠心分離機にかける。透明な上澄みが得られない場合には、ｒｐｍ（回転／分）及び時間を調整して遠心分離を繰り返す。
上澄みが透明でなく、濾過工程が必要な場合には、チューブの内容物を、２ｍｌの使い捨てシリンジに吸引又は注入する。上澄みを、０．２μｍのフィルター（Pall GHP Acrodisc  １３ｍｍシリンジフィルター、０．２μｍ細孔径）で濾過する。約２〜３滴の溶液は廃棄する。容量の残りを２つ目のチューブに集める。温度が室温（約２２℃）よりも高い場合には、フィルター及びチューブは使用する前にその温度に調節しなくてはならない。
透明な上澄み又は濾液を、濃度の分析に用いる。透明な溶液のｐＨ値を分析する。透明な溶液のＤＳ濃度を、ＵＶ／ＶＩＳ分光法（例えば、Hewlett-Packard 8453  紫外線／可視分光光度計）により測定する。
【００１８】
薬物負荷ＤＳ／ＣＤを、様々なｐＨ値における異なるシクロデキストリンについて算出し、図１ａ及び図１ｂに示す。
上記方法の結果として、意外にも、すべてのシクロデキストリンは、有効成分の溶解度を大幅に改善するのに適切であった。図２ａには、ＤＳの固有の溶解度が示される。図２ｂには、溶媒のｐＨ及びシクロデキストリンの型に応じた、ＤＳの溶解度が示される。例えばα−ＣＤにより、ｐＨ３で、１０％（ｗ／ｖ）ＣＤ溶液を用いることにより、約４３ｍｇ／ｍｌの溶解度が達成できる。約１．７モルのα−ＣＤ（１０ ％（ｗ／ｖ）)が、複合体１モルＡＰＩ（ＤＳ／ＣＤ〜０．５８［モル／モル］又は〜０．４３［ｇ／ｇ］に必要となる。
ＤＳ、特にダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩を、その溶解度について、ＤＳを加える前に親水性ポリマーを水溶液に加えることにより、様々な親水性ポリマー及び様々なシクロデキストリンの存在に応じて試験する。上記方法の結果として、意外にも、ＣＤの錯体形成効果は、親水性ポリマーの添加によって大幅に改善されることが分かった。
例えば、図３ａに示されるように、０．０５％〜０．５％のＣＭＣ−Ｎａの添加は、錯体形成効果の改善、すなわち、ＤＳの溶解度の増加及び薬物負荷ＤＳ／ＣＤの１１％までの増加をもたらす。例えば、図３ｂに示されるように、α−ＣＤにより、０．２５％のＣＭＣ−Ｎａを用いたｐＨ３の１４％α−ＣＤ溶液を用いることにより、約６７．３ｍｇ／ｍｌの溶解度が達成できる。ＣＭＣ−Ｎａを加える場合には、約１．６モルのα−ＣＤが複合体１モルＡＰＩ（ＤＳ／ＣＤ〜０．６３［モル／モル］）に、又は〜２．１ｇのα−ＣＤが複合体１ｇＡＰＩ（ＤＳ／ＣＤ〜０．４７［ｇ／ｇ］）に必要となる。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【国際調査報告】
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