(57)【要約】本発明は、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する方法であって、ＤＭＦに対する追加療法として、あるいはＤＭＦと組み合わせて、前記被験者にラキニモドを投与することを具備する方法を提供する。本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するためのラキニモドおよびフィンゴリモドを含んだパッケージを提供する。本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する際に、ＤＭＦに対する追加療法として、あるいはＤＭＦと組み合わせて使用されるラキニモドを提供する。本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するためのラキニモドおよびＤＭＦを含んでなる医薬組成物提供する。本発明はさらに、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するための組み合わせの調製における、ラキニモドおよびＤＭＦの使用を提供する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症（ＭＳ）に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）を呈する被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩と、ある量のフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）またはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取されるときの前記量は、同じ量の各薬剤が単独で投与されるときよりも、前記被験者を治療するのに有効である方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ラキニモドはラキニモドナトリウムである方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記量のラキニモドは経口投与により投与される方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記量のラキニモドは毎日投与される方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの量は０．０３〜６００ｍｇ／日である方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が０，３ｍｇ／日である方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が０，６ｍｇ／日である方法。
【請求項８】
請求項５に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が１．２ｍｇ／日である方法。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記量のＤＭＦは経口投与により投与される方法。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、前記量のＤＭＦは毎日投与される方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、前記ＤＭＦの量は１２〜７２００ｍｇ／日である方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記ＤＭＦの量は１２０ｍｇ／日である方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記ＤＭＦの量は３６０ｍｇ／日である方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記ＤＭＦの量は４８０ｍｇ／日である方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法であって、前記ＤＭＦの量は７２０ｍｇ／日である方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および前記量のフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）またはその医薬的に許容可能な塩は、一緒に摂取したときに、前記被験者におけるＭＳの症状を緩和するのに効果的である方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記症状はは、ＭＲＩでモニターされる多発性硬化症疾の患活性、再発率、身体的能力障害の蓄積、再発の頻度、臨床的悪化の頻度、脳萎縮、確認される進行のリスク、または確認される疾患進行までの時間である方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法であって、前記ＭＳは再発性ＭＳである方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、前記身体的能力障害の蓄積は、クルツケの拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の方法であって、前記身体的能力障害の蓄積は、クルツケの拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される確認される疾患進行までの時間によって評価される方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、実質的に前記ＤＭＦの投与に先行する方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記被験者は前記ＤＭＦ療法を開始する前にラキニモド療法を受けている方法。
【請求項２３】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記ＤＭＦの投与は、実質的に前記ラキニモドの投与に先行する方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記被験者は前記ラキニモド療法を開始する前にＤＭＦ療法を受けている方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法であって、更に、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸、遅効性薬物金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬物の組合せ、副腎皮質ステロイド、細胞障害性薬物、免疫抑制薬および／または抗体の投与を含んでなる方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法であって、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の投与は、多発性硬化症の症状を少なくとも３０％阻害する方法。
【請求項２７】
請求項６に記載の方法であって、単独で摂取されるときの前記量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、および単独で摂取されるときの前記量ＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩、または単独で摂取されるときの各々のこのような量は、前記被験者を治療するために有効ではない方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者がヒト患者である方法。
【請求項２９】
ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能なキャリアを含んでなる第一の医薬組成物と、
ｂ）ある量のＤＭＦまたは医薬的に許容可能なその塩、および医薬的に許容可能なキャリアを含んでなる第二の医薬組成物と、
ｃ）ＭＳに罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈示する患者を治療するための、前記第一および前記第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書と
を具備してなるパッケージ。
【請求項３０】
請求項２９に記載のパッケージであって、ＭＳに罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈示する患者の治療において使用するためのパッケージ。
【請求項３１】
ＭＳに罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈示する患者を治療することにおいて、ＤＭＦまたは医薬的に許容可能なその塩の付加療法として、またはこれと組み合わせて使用するための、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３２】
ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、ある量のＤＭＦまたは医薬的に許容可能なその塩、および少なくとも一つの医薬的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドがラキニモドナトリウムである医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３２または３３に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドの量が０．０３〜６００ｍｇである医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドの量が０．３ｍｇである医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３４に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドの量が０．６ｍｇである医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３４に記載の方法であって、前記ラキニモドの量が１．２ｍｇである医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３２〜３７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記ＤＭＦの量が１２〜７２００ｍｇ／日である医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の医薬組成物であって、前記ＤＭＦの量が１２０ｍｇである医薬組成物。
【請求項４０】
請求項３８に記載の医薬組成物であって、前記ＤＭＦの量が２４０ｍｇである医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３８に記載の医薬組成物であって、前記ＤＭＦの量が４８０ｍｇである医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３８に記載の医薬組成物であって、前記ＤＭＦの量が７２０ｍｇである医薬組成物。
【請求項４３】
請求項３２〜４２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、ＭＳに罹患し、または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための医薬組成物。
【請求項４４】
ＭＳに罹患し、または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するための組合せの調製における
ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩；および、
ｂ）ある量のＤＭＦまたは医薬的に許容可能なその塩
の使用であって、前記量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および前記量のＤＭＦまたは医薬的に許容可能なその塩が、同時にまたは同時存在的に投与される使用。
【請求項４５】
ある量のラキニモドを含んでなる医薬組成物であって、ある量のＤＭＦと組み合わせて、前記医薬組成物および前記量のＤＭＦを被験者に周期的に投与することにより、ＭＳに罹患しまたは臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための医薬組成物。
【請求項４６】
ある量のＤＭＦを含んでなる医薬組成物であって、ある量のラキニモドと組み合わせて、前記医薬組成物および前記量のラキニモドを被験者に周期的に投与することにより、ＭＳに罹患しまたは臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための医薬組成物。
【請求項４７】
ＭＳに罹患し、または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者の治療のために同時に、別々に、または逐次的に投与される、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたは医薬的に許容可能なその塩。
【請求項４８】
ＭＳに罹患しまたは臨床的に摘出された症候群を治療することにおいて、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のＤＭＦを含んだ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２０１２年３月２７日付提出の米国仮出願番号６１／６１６，３３７および２０１３年３月１３日付提出の米国出願番号１３／８００，０４７の優先権を主張するものであり、それらの全ての内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
この出願の全体を通して、様々な出版物をその筆頭著者および発行年により参照する。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前にある参照文献の項に提示される。引用された文献および刊行物の開示は、それらの全体を本願の一部として援用する。
【背景】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、全世界で百万人以上の人々が罹患している神経疾患である。それは、青年および中年における神経障害の最も共通の原因であり、患者およびその家族、友人、並びに健康管理に責任を有する団体に対して身体的、精神的、社会的および資金的に多大な影響を及ぼしている（ＥＭＥＡガイドライン、２００６年）。
【０００４】
ＭＳは、恐らくは感染によってトリガーされ、且つ遺伝的素因と重畳するある種の自己免疫プロセスによって媒介されると一般に考えられている。それは、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンに損傷を与える慢性の炎症症状である。ＭＳの病因は、ミエリン抗原に対する自己反応性Ｔ細胞が循環系からＣＮＳ中に浸潤することを特徴としている（Bjartmar, 2002）。ＭＳにおける炎症期に加えて、疾患過程の初期には軸索損失が生じ、これが経時的に広範囲に亘ることにより、その後の進行性かつ永続的な神経障害が導かれ、往々にして重篤な機能不全に至る可能性がある（Neuhaus, 2003）。当該疾患に付随する症状には、疲労、痙攣、運動失調、脱力感、膀胱および腸障害、性的機能不全、疼痛、震顫、発作性徴候、視覚障害、心理学的問題、および認識機能障害が含まれる（EMEA Guideline, 2006）。
【０００５】
ＭＳの疾患活動は、脳の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）を含む頭蓋スキャン、能力障害の蓄積、並びに再発の割合および重篤度によってモニターすることができる。ポーザー基準（Poser, 1983）によって決定される臨床的に明確なＭＳの診断には、時間的および部位的に離れた、ＣＮＳでの脱髄を示唆するような少なくとも二つの神経学的事象が必要とされる。臨床的に摘出された症候群（clinically isolated syndrome；ＣＩＳ）は、ＭＳを示唆する一つの単一症候性発作、例えば視神経炎（optic neuritis）、脳幹症状、および部分的脱髄である。第二の臨床的発作を経験するＣＩＳの患者は、一般に、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有するものと看做される。ＣＩＳおよびＭＲＩ病変の両者をもった患者の８０％超がＭＳを発症するに至る一方、約２０％は自己制限的な経過を辿る（Brex, 2002; Frohman, 2003）。
【０００６】
種々のＭＳの疾患段階および／または型が、「多発性硬化症の治療（Duntiz, 1999）」に記載されている。それらの中で、再発寛解型の多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が、初期の診断の時点では最も普通の形態である。ＲＲＭＳの多くの患者は５〜１５年の初期の再発寛解コースを有しており、これは第二の進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患コースへと進行する。再発は炎症および脱髄から生じる一方、神経伝導の修復および寛解には、炎症の回復、脱髄した軸索上でのナトリウムチャンネルの再分布、および再ミエリン化が伴う（Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000）。
【０００７】
２００１年４月に、国際専門委員会は、アメリカの国立ＭＳ協会と共同で、多発性硬化症のための診断基準を推奨した。これらの基準は、マクドナルド基準（McDonald Criteria）として知られるに至った。該マクドナルド基準はＭＲＩ技術を使用しており、ポーザー基準および更に古いシューマッハ基準（Schumacher Criteria）（McDonald, 2001）にとって代わることを意図したものである。マクドナルド基準は、国際専門委員会によって２００５年３月に改訂され（Polman, 2005）、２０１０年に再度更新された（Polman, 2011）。
【０００８】
ＭＳの再発段階における疾患修飾療法による介入は、蓄積する神経変性を低減および／または防止することが示唆されている（Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999）。現在では、ＲＲＭＳおよびＳＰＭＳを含む再発性ＭＳ（ＲＭＳ）に使用するために認可された多くの疾患修飾薬物療法が存在する（The Disease Modifying Drug Brochure, 2006）。これらにはインターフェロンβ１−ａ（Avonex［登録商標］およびRebif［登録商標］）、インターフェロンβ１−ｂ（Betaseron［登録商標］）、酢酸グラチラマー（Copaxone［登録商標］）、ミトキサントロン（mitoxantrone）（Novantrone［登録商標］）、ナタリズマブ（natalizumab）（Tysabri［登録商標］）、およびフィンゴリモド（fingolimod）（Gilenya［登録商標］）が含まれる。これらの殆どは免疫調節剤として働くと考えられている。ミトキサントロンおよびナタリズマブは、免疫抑制剤として働くと考えられている。しかし、それぞれの作用機構は部分的にのみ解明されているに過ぎない。免疫抑制剤または細胞障害剤は、慣用的な治療法が失敗した後に幾人かの患者に使用されている。しかし、これら薬剤により誘導された免疫応答の変化と、ＭＳにおける臨床効果との間の関係は少しも解明されていない（EMEA Guideline, 2006）。
【０００９】
他の治療的アプローチには、当該疾患により生じる症状を改善するために適用される全ての治療を意味する対症療法（EMEA Guideline, 2006）、および副腎皮質ステロイドを用いた急性再発の治療が含まれる。ステロイドは経時的なＭＳの経過に影響することはないが、それらは幾人かの患者において、発作の持続および重篤度を低減することができる。
【００１０】
＜パナクラール（Panaclar；登録商標）、ＤＭＦ、ＢＧ−１２、ＦＡＧ−２０１、
フマル酸ジメチル、ジメチル（Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート＞
ＢＧ−１２は、既知の抗炎症効果および神経保護効果を持ったＦＡＥ、即ち、ＤＭＦ（フマル酸ジメチル）の経口製剤である。ＦＡＥは、リンパ球に対する抗増殖性作用に起因した乾癬、Ｔｈ１媒介性疾患のための治療として使用するために最初に考慮されたものである（Stoof et al., 2001; Mrowietz and Asadullah, 2005）。フマデルム（Fumaderm）、即ち、ＦＡＥは、ヨーロッパでは１５年以上に亘り感染について立証されている。その後の研究により、ＤＭＦは、前炎症性サイトカインおよびケモカインの遺伝子を含む炎症性遺伝子の発現を低下させ、また抗炎症性発現を増加させることが示された（Stoof et al., 2001; Loewe et al., 2009）--効果はその抗乾癬の薬効に寄与すると思われる。これらの発見により、ＭＳを含む他の自己免疫疾患または炎症性疾患においてＤＭＦを使用することについての興味の増大が導かれた（Kappos et al., 2008; Moharreghe-Khiabani et al., 2009）。動物実験において、ＤＭＦは、ＭＯＧ（ミエリンオリゴ樹上細胞糖たんぱく質）ペプチドに誘導されたＥＡＥ（実験的自己免疫性脳脊髄炎）の際にグリア炎症を減少させ、またＩＬ−１０（インターロイキン１０；Schilling et al., 2009）の血漿レベルを増大させた。ＲＲＭＳ（再発寛解性ＭＳ）患者におけるＤＭＦの第２Ｂ相試験により、新たなガドリニウム増強病巣、即ちＴ１およびＴ２病巣における有意な減少と、年間再発率における有意でない減少が示された（Kappos et al., 2008）。
【００１１】
ＤＭＦの作用機構は十分には知られていない。ＤＭＦは、ＮＦ−κＫ（核因子κＢ）依存性の転写を抑制することができ（Stoof et al., 2001；Gerdes et al., 2007）、従って、その抗炎症効果の幾つかを説明することができる。ＤＭＦは、Ｎｒｆ２（核因子−赤血球２ｐ４５サブユニット関連因子２）経路を活性化することができ（Lukashev et al., 2007; Kappos et al., 2008）、これは、抗酸化遺伝子を含む種々の遺伝子の転写を誘導し、酸化性のニューロン死を低減し、またミエリンの完全性維持を補助する。ＤＭＦは星状膠細胞および小膠細胞中において解毒酵素を誘導する（Wierinckx et al., 2005）。結果として、ＤＭＦは、細胞毒性効果または保護効果に導く細胞においてＧＳＨレベルを調節でき（Dethlefsen et al., 1988; Spencer et al., 1990）、これには初代星状膠細胞が含まれる（Schmidt and Dringen, 2010）。ＤＭＦの抗炎症効果は、幾つかの症例において、ＨＳＰ３２（熱ショックタンパク質３２）とも称されるＨＯ−１（ヘムオキシゲナーゼ１）の誘導を含むことが示され（Lehmann et al., 2007）たが、これはＧＳＨ枯渇の後に生じる。ＨＯ−１は、種々の炎症反応を抑制できる（Horikawa et al., 2002）と共に、酸化ストレスに対する保護を与えることができる（Min et al., 2006）。
【化１】
2015512406.tif 000003
【００１２】
ＩＵＰＡＣ名称：ジメチル（Ｅ）−ブテンジオエート
＜ラキニモド＞
ラキニモドは、経口での生体利用性が高い新しい合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口処方剤として提唱されている（Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩は、例えば米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。
【００１３】
ラキニモドの作用機構は完全には理解されていない。動物実験により、それがＴｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症促進性サイトカイン類を生じる）を、抗炎症性プロファイルをもったＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカイン類を生じる）へとシフトさせることが示されている（Yang, 2004; Brueck, 2011）。もう一つの研究により、ラキニモドは、（主にＮＦｋＢ経路を介して）抗原提示および対応する炎症経路に関連した遺伝子の抑制を誘導することが示された（Gurevich, 2010）。示唆された他の可能な作用機構には、ＣＮＳ中への白血球の遊走阻害、軸索一体性の増大、サイトカイン産生の調節、および脳由来神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）のレベル増大が含まれる（Runstroem, 2006; Brueck, 2011）。
【００１４】
＜併用療法＞
多発性硬化症のような所定の症状を治療するための二種類の薬物の投与は、多くの潜在的な問題を呈示する。二種類の薬物の間の生体内相互作用は複雑である。何れか一つの薬物の効果は、その吸収、分布、および排泄に関連する。二つの薬物が身体内に導入されると、各薬物は他の薬物の吸収、分布、および排泄に影響し、従って当該他の薬物の効果を変化させる可能性がある。例えば、一つの薬物は、他の薬物の排泄代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化または誘導するかもしれない（Guidance for Industry, 1999）。一例において、ＧＡおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、何れか片方の療法の臨床効果を抑制することが実験的に示されている（Brod 2000）。もう一つの実験では、ＩＦＮ−βとの併用療法において、プレドニゾンの追加はそのアップレギュレーション効果と拮抗することが報告された。従って、ヒト患者において、同じ症状を治療するために二つの薬物が投与されるときは、各々が他方の治療活性に対して補完的であるか、影響を持たないか、または妨げるかどうかが予測できない。
【００１５】
二つの薬物の間の相互作用は、各薬物の意図した治療活性に悪影響を及ぼす可能性があるだけでなく、該相互作用は毒性代謝物のレベルを増大させる可能性がある（Guidance for Industry, 1999）。該相互作用はまた、各薬物の副作用を高め、または低減するかもしれない。従って、ある疾患を治療する二つの薬物の投与に際して、各薬物の負の側面に如何なる変化が生じるかは予測できない。一例において、ナタリズマブおよびインターフェロンβ−１ａの併用は、予期しない副作用のリスクを増大することが観察された（Vollmer, 2008; Rudick 2006; Kleinschmidt-DeMasters, 2005; Langer-Gould 2005）。
【００１６】
加えて、二つの薬物間での相互作用の効果が何時現れるようになるかを、正確に予測するのは困難である。例えば、薬物間の代謝的相互作用は、第二の薬物を最初に投与したときに、この二つの薬物が定常状態濃度に達した後に、またはこれら薬物の一方を中断したときに顕在化するかも知れない（Guidance for Industry, 1999）。
【００１７】
従って、本願出願時の技術の状態は、二つの薬物、特にラキニモドおよびＤＭＦの付加療法または併用療法の効果は、正式の併用研究が入手可能になるまでは予測できないというものである。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、ある形態の多発性硬化症（ＭＳ）に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）を呈するヒト患者を治療する方法であって、該患者に対して、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩と、ある量のフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）またはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、前記量は、一緒にしたときに前記患者を治療するために有効である方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、（ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能なキャリアを含有する第一の医薬組成物と、（ｂ）ある量のＤＭＦおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第二の医薬組成物と、（ｃ）ＭＳに罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書を含んでなる包装体を提供する。
【００２０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において、ＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩との付加療法または併用療法として使用するための、ラキニモドまたは医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【００２１】
本発明はまた、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびある量のＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩、並びに少なくとも一つの医薬的に許容可能なキャリアを含有する医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するための併用剤の調製における、ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容される塩；およびｂ）ある量のＤＭＦまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、前記ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および前記ＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩は同時に、または同時存在的に投与される使用を提供する。
【００２３】
本発明はまた、ＭＳに罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において、ある量のＤＭＦとの併用療法で使用するためのある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記使用は、前記医薬組成物およびＤＭＦを前記患者に定期的に投与することによるものである医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明はまた、ＭＳに罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において、ある量のラキニモドとの併用療法で使用するためのある量のＤＭＦを含有する医薬組成物であって、前記使用は、前記医薬組成物および前記量のラキニモドを前記患者に定期的に投与することによるものである医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、ＭＳに罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するための、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩であって、前記ラキニモドおよび前記ＤＭＦは同時に、別々に、または逐次的に投与されるものを提供する。
【００２６】
本発明はまた、ＭＳに罹患した患者また臨床的に摘出された症候群を呈する患者の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のＤＭＦを含有する製品。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、実施例１Ｂの実験結果のグラフ表示である。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）を呈するヒト患者を治療する方法であって、該患者に対して、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩と、ある量のフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）またはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、前記量は、一緒にしたときに前記患者を治療するために有効である方法を提供する。一つの実施形態において、前記ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩の量および前記ＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、一緒に投与したときに、同じ量で各薬剤を単独投与したときよりも、前記患者を治療するために更に効果的なものである。
【００２９】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの医薬的に許容可能な塩が投与される。もう一つの実施形態において、該塩はラキニモドナトリウムである。
【００３０】
一つの実施形態において、前記ラキニモドは経口投与により投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドは毎日投与される。
【００３１】
一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は、１日当たり、０．０００５〜１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重の１ｋｇあたりの薬物のｍｇ）である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は、１日当たり、０．００５ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は、１日当たり、０．０１ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、１日当たり、５ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、１日当たり、１０ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、１日当たり、２５ｍｇ／ｋｇである。更にもう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、概ね上記で述べた量である。
【００３２】
一つの実施形態において、投与される前記ラキニモドの量は、１日当たり、０．０３〜６００ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．１〜１２０．０  ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇ／日である。もう一つ別の実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇ／日である。もう一つ別の実施形態において、前記ラキニモドの量は０．５〜１．２  ｍｇ／日である。更にもう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、概ね上記で述べた量である。
【００３３】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は２．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．２ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．２ｍｇ／日未満である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ラキニモドの量は０．６ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ラキニモドの量は０．６ｍｇ／日未満である。もう一つの実施形態において、投与される前記ラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ラキニモドの量は０．３ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である。更にもう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は、概ね上記で述べた量である。
【００３４】
一つの実施形態において、前記ＤＭＦは経口投与を介して投与される。もう一つの実施形態において、前記ＤＭＦは毎日投与される。
【００３５】
一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は、１日当たり０．２〜１２０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重の１ｋｇあたりの薬物のｍｇ）である。もう一つの実施形態において、投与されるＤＭＦの量は、１日当たり、１２ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、投与されるＤＭＦの量は、１日当たり８ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、前記ＤＭＦの量は、１日当たり６ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は、１日当たり４ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は、１日当たり２ｍｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇである。更にもう一つの実施形態において、前記ＤＭＦの量は、概ね上記で述べた量である。
【００３６】
一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は１２ｍｇ／日〜７２００ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は、１２０ｍｇ／日〜７２０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は７２０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は７２０ｍｇ／日未満である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は４８０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は４８０ｍｇ／日未満である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は３６０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は３６０ｍｇ／日未満である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は２４０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は２４０ｍｇ／日未満である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は１２０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与される前記ＤＭＦの量は１２０ｍｇ／日未満である。更にもう一つの実施形態において、前記ＤＭＦの量は、概ね上記で述べた量である。
【００３７】
一つの実施形態において、ＤＭＦは１日１回投与される。もう一つの実施形態において、ＤＭＦは１日２回投与される。もう一つの実施形態において、ＤＭＦは１日３回投与される。
【００３８】
一つの実施形態において、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩の量およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の量は、一緒に摂取したときに、前記患者における多発性硬化症の症状を緩和するために有効なものである。もう一つの実施形態において、前記症状は、ＭＲＩでモニターされる多発性硬化症の疾患活性、再発率、身体的障害の蓄積、再発の頻度、臨床的悪化の頻度、脳萎縮、確認される進行についてのリスク、または確認される疾患進行までの時間である。
【００３９】
一つの実施形態において、前記生理学的能力障害の蓄積は、クルツケの拡大された能力障害状態スケールスコア（Kurtzke Expanded Disability Status Scale［ＥＤＳＳ］score）により測定される。もう一つの実施形態において、身体能力障害の蓄積は、クルツケの拡大された能力障害状態スケールスコア（Kurtzke Expanded Disability Status Scale［ＥＤＳＳ］score）によって測定された、確認される疾患進行までの時間によって評価される。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に０〜５のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態において、確認される疾患進行度は、ＥＤＳＳスコアの１ポイント増加である。更にもう一つの実施形態において、確認される疾患進行度は、ＥＤＳＳスコアの０．５ポイント増加である。
【００４０】
一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は、ラキニモド療法を受けていない患者に比較して少なくとも３０％増大する。もう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は、ラキニモド療法を受けていない患者に比較して２０〜６０％増大する。もう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は、ラキニモド療法を受けていない患者に比較して３０〜５０％増大する。更にもう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は、ラキニモド療法を受けていない患者に比較して少なくとも５０％増大する。
【００４１】
一つの実施形態において、ラキニモドの投与は実質的にＤＭＦの投与に先行する。もう一つの実施形態において、ＤＭＦの投与は実質的にラキニモドの投与に先行する。
【００４２】
一つの実施形態において、前記患者はＤＭＦ療法を開始する前にラキニモド療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記患者はＤＭＦ療法を開始する前の少なくとも２４週間ラキニモド療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記患者はＤＭＦ療法を開始する前の少なくとも２８週間ラキニモド療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記患者はＤＭＦ療法を開始する前の少なくとも４８週間ラキニモド療法を受けている。更にもう一つの実施形態において、前記患者はＤＭＦ療法を開始する前の少なくとも５２週間ラキニモド療法を受けている。
【００４３】
一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモド療法を開始する前にＤＭＦ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモド療法を開始する前の少なくとも２４週間、ＤＭＦ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の約２８週間、ＤＭＦ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の少なくとも４８週間、ＤＭＦ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモド療法を開始する前の約５２週間、ＤＭＦ療法を受けている。
【００４４】
一つの実施形態において、前記方法は更に、非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）、サリチレート、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジンの投与、並びに遅効性薬物、副腎皮質ステロイド、細胞障害性薬物、免疫抑制剤、および／または抗生物質の併用投与を含んでいる。
【００４５】
一つの実施形態において、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦの定期的投与は、３０日を超えて継続される。もう一つの実施形態において、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦの定期的投与は、４２日を超えて継続される。更にもう一つの実施形態において、ラキニモドおよびＤＭＦの定期的投与は、６月以上に亘って継続される。
【００４６】
一つの実施形態において, ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の投与は、ＭＳ、例えば再発する多発性硬化症の症状を少なくとも３０％阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の投与は、前記症状を少なくとも５０％阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の投与は、前記症状を １００％超阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の投与は、前記症状を３００％超阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の投与は、前記症状を１０００％超阻害する。
【００４７】
一つの実施形態において、単独で摂取したときのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩の量、および単独で摂取したときのＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の各々は、前記患者を治療するために効果的である。もう一つの実施形態において、単独で摂取したときのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩の量、および単独で摂取したときのＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の量の何れか、または単独で摂取したときのこのような各々の量は、前記患者を治療するために効果的でない。
【００４８】
の量の何れか、または単独で摂取したときの各々のこのような量は、前記患者を治療するために効果的でない。更にもう一つの実施形態において、前記患者はヒト患者である。
【００４９】
本発明はまた、ａ）ある量のラキニモドおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第一の医薬組成物と；ｂ）ある量のＤＭＦおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第二の医薬組成物と；ｃ）多発性硬化症に罹患した、または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための指示書とを含んでなるパッケージを提供する。ある実施形態において、前記パッケージはＭＳに罹患した、または臨床的に摘出された症候群を呈示する患者の治療に使用するためのものである。
【００５０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において、ＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩との付加療法または併用療法として使用するための、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００５１】
本発明はまた、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、ＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩、および少なくとも一つの医薬的に許容可能なキャリアを含有する医薬組成物を提供する。ある実施形態において、該医薬組成物は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するためのものである。
【００５２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するための、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびある量のＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩を含有し、前記ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および前記ＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩は、同時または同時存在的に投与される医薬組成物を提供する。
【００５３】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの医薬的に許容可能な塩は、ラキニモドナトリウムである。
【００５４】
一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．３〜６００ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．１〜１２０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．１〜４０．０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．２５〜０．２ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇである。更にもう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は概ね上記で述べた量である。
【００５５】
ある実施形態において、前記ラキニモドの量は０．２５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は０．５  ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．０  ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は２．０  ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．２ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は１．２ｍｇ未満である。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．３ｍｇである。更にもう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量は概ね上記で述べた量である。
【００５６】
一つの実施形態において、前記組成物中のＤＭＦの量は１２ｍｇ〜７２００ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のＤＭＦの量は７２０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のＤＭＦの量は７２０ｍｇ未満である。もう一つの実施形態において、前記組成物中のＤＭＦの量は４８０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のＤＭＦの量は４８０ｍｇ未満である。もう一つの実施形態において、前記組成物中のＤＭＦの量は３６０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のＤＭＦの量は３６０ｍｇ未満である。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は２４０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は２４０ｍｇ未満である。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は１２０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は１２０ｍｇ／日未満である。更にもう一つの実施形態において、前記ＤＭＦの量は概ね上記で述べた量である。
【００５７】
ある実施形態において、前記ＤＭＦは毎日１回の投与のために製剤化される。もう一つの実施形態において、前記ＤＭＦは毎日２回の投与のために製剤化される。もう一つの実施形態において、前記ＤＭＦは毎日３回の投与のために製剤化される。
【００５８】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療するための併用剤の調製における、ａ）或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩；およびｂ）或る量のＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩の使用であって、前記或る量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および前記或る量のＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩は同時に、または同時存在的に投与される使用を提供する。
【００５９】
本発明はまた、ＭＳに罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療することにおいて、ある量のＤＭＦと併用して使用するためのある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物および前記量のＤＭＦを定期的に前記患者に投与することによる医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明はまた、ＭＳに罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療することにおいて、ある量のラキニモドと併用して使用するためのある量のＤＭＦを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物および前記量のラキニモドを定期的に前記患者に投与することによる医薬組成物を提供する。
【００６１】
本発明はまた、ＭＳに罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者の治療のための、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩およびＤＭＦまたはその医薬的に許容可能な塩であって、前記ラキニモドおよび前記ＤＭＦが同時に、別々にまたは逐次的に投与されるものを提供する。
【００６２】
本発明はまた、ＭＳに罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療することにおいて同時に、別々にまたは逐次的に使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のＤＭＦを含有する製品を提供する。
【００６３】
上記方法、医薬組成物、包装体、パッケージおよび使用のうちの何れか一つの実施形態において、前記多発性硬化症は再発性多発性硬化症である。もう一つの実施形態において、該再発性多発性硬化症は、再発−寛解性多発性硬化症である。
【００６４】
上記の実施形態について、ここに開示された各実施形態は、他の開示された実施形態の各々に適用可能であるものと想定される。方法の実施形態に記載された要素は、ここに記載された医薬組成物、パッケージ、製品および使用の実施形態において使用することができ、またその逆も同様である。
【００６５】
本願において使用するラキニモドの医薬的に許容可能な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム、および鉄が含まれる。ラキニモドの塩製剤およびその調製方法は、例えば、米国特許第7,589,208号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ2005/074899に記載されており、これらを本明細書の一部として本願に援用する。
【００６６】
ラキニモドは、意図した投与形態に関して、且つ従来の医薬プラクティスに一致するように適切に選択された、適切な医薬的希釈剤、増量剤、賦形剤またはキャリア（ここではまとめて医薬的に許容可能なキャリアと称する）との混合物で投与することができる。この単位は、経口投与のために適した形態であろう。ラキニモドは単独で投与できるが、一般には医薬的に許容可能なキャリアと混合され、錠剤もしくはカプセル、リポソームの形態で、または凝集粉末として一緒に投与される。適切な固体キャリアの例には、乳糖、蔗糖、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセルまたは錠剤容易に製剤化でき、また容易に飲み込みまたは咀嚼できる；他の固体形態には、顆粒、およびバルク粉末が含まれる
錠剤は、適切なバインダ、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、賦香料、流れ誘導剤、および溶融剤を含んでよい。例えば、錠剤またはカプセルの投与量単位形態での経口投与のために、活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容可能な不活性キャリア、例えば乳糖、ゼラチン、寒天、澱粉、蔗糖、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、および微結晶セルロース等と組み合わせることができる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびタルク等が含まれる。崩壊剤には、限定されることなく、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム等が含まれる。
【００６７】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用し得る技術、医薬的に許容可能なキャリアおよび賦形剤の特定の例は、例えば、米国特許第7,589,208号、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９、ＷＯ２００７／０４７８６３、およびＷＯ２００７／１４６２４８に記載されている。
【００６８】
本発明において有用な剤形を製造するための一般的技術および組成物は、以下の参照文献に記載されている：現代の医薬（Modern Pharmaceutics）、第９章および第１０章（Banker & Rhodes, Editors, 1979）；医薬剤形：錠剤（Lieberman et al., 1981）；アンセルの医薬剤形入門（Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）第二版（1979）；レミングトンの医薬科学、第17版（Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985）；医薬科学における進歩（David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992）；医薬科学における進歩第7巻（David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995）；医薬剤形のための水性ポリマーコーティング（Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)）；医薬の粒子キャリア：治療的応用：薬物および医薬科学第６１巻（Alain Rolland, Ed., 1993）；胃腸管への薬物送達（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds）；現代の医薬および医薬科学第４０巻（Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds）。これらの参照文献は、それらの全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【００６９】
患者、例えば、多発性硬化症（例えば再発性多発性硬化症）に罹患し、またはたＣＩＳを呈するヒト患者を、ＤＭＦと共にラキニモドを使用して治療するための方法が開示され、これは各薬剤単独よりも更に有効な治療を提供する。多発性硬化症のためのラキニモドの使用は、例えば、米国特許第6,077,851号において以前に既に示唆されていた。しかし、発明者らは驚くべきことに、ラキニモドとＤＭＦの組合せが、各薬剤単独に比較して再発性多発性硬化症の治療のために特に効果的であることを見出したものである。
【００７０】
＜用語＞
ここで使用するとき、別途述べない限り、次の各用語は以下の定義を有するものとする。
【００７１】
ここで使用するとき、「ラキニモド」とは、ラキニモド酸またはその医薬的に許容可能な塩を意味する。
【００７２】
ここで使用するとき「フマル酸ジメチル」または「ＤＭＦ」とは、別途特定しない限り、フマル酸ジメチルまたは医薬的に許容可能なその塩を意味する。
【００７３】
「その塩」とは、本化合物の塩であり、当該化合物の酸または塩基の塩を作製することによって修飾されたものである。この点において、「医薬的に許容可能な塩」の用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機もしくは有機の酸もしくは塩基の付加塩を言う。例えば、このような塩を調製する一つの手段は、本発明の化合物を無機塩基で処理することによるものである。
【００７４】
ここで使用するとき、ミリグラムで測定したときのラキニモドの「量」または「投与量」は、製剤の形態にかかわらず、該製剤中に存在するラキニモド酸のミリグラム数を意味する。「０．６ｍｇのラキニモドの投与量」は、製剤の形態にかかわらず、該製剤中のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。従って、塩（例えばラキニモドナトリウム塩）の形態では、０．６ｍｇのラキニモドの投与量を与えるために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在に起因して、０．６ｍｇよりも大きいであろう（例えば０．６４ｍｇ）。同様に、ミリグラムで測定したときの「量」または「投与量」は、製剤の形態にかかわらず、該製剤中に存在するＤＭＦのミリグラムを意味する。
【００７５】
ここで使用するとき、数値または範囲の関係での「約」は、明細書に記載し、または請求項に記載した数値または範囲の±１０％を意味する。
【００７６】
ここで使用するとき、「組み合わせ（併用）」とは、同時投与または同時存在的投与の何れかによる治療において使用するための、薬剤の集合体を意味する。同時投与とは、ラキニモドおよびＤＭＦの混合物（真の混合物、懸濁液、エマルジョン、または他の物理的組み合わせの何れか）の投与を意味する。この場合、当該組み合わせは、ラキニモドおよびＤＭＦの混合物、または投与の直前に合体される別々の容器中のこれら薬剤であってよい。当時存在的投与とは、ラキニモドまたはＤＭＦの単独の活性と比較したときに、相乗的な活性または相加的活性以上の活性が観察される、ラキニモドおよびＤＭＦの同時投与または十分に近接した時点での別々の投与を言う。
【００７７】
「投与」とは、病理学的状態を緩和または癒すために、医薬、薬物、または療法を患者に与え、施し、または適用することを意味する。経口投与は、本化合物を患者に投与する一つの方法である。
【００７８】
ここで使用するとき、「付加」または「付加療法」とは、治療に使用するための薬剤の集合体を意味し、ここで治療を受ける患者は、一以上の薬剤の第一の療法を開始した後、この第一の療法に加えて、一以上の異なる薬剤の第二の療法を開始する結果として、該治療に使用される全部ではない薬剤が同時に開始されるようになっている。例えば、既にＤＭＦ療法を受けている患者に対してラキニモド療法を加える。
【００７９】
ここで使用するとき、ラキニモドおよび／またはＤＭＦのある量を参照するときに「有効な」とは、本発明の様式で使用したときに、過度の副作用（例えば毒性、刺激性またはアレルギー性の反応）を伴わずに、合理的な利益／リスク比に見合った望ましい治療的反応を生じるために十分な、ラキニモドおよび／またはＤＭＦの量を言う。
【００８０】
ここで使用するとき、「治療する」の用語は、例えば、疾患または障害、例えばＭＳまたはＲＭＳの阻害、後退または静止を誘導すること、或いは、疾患または障害の重篤度を低下させ、抑制し、阻止し、軽減すること、または除去し、もしくは実質的に除去し、もしくは寛解させることを包含する。ＣＩＳを呈する患者に適用されるときの「治療する」とは、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の発症を遅延させること、ＣＤＭＳへの進行を遅延させること、ＣＤＭＳへの転換リスクを低減すること、または多発性硬化症に合致する最初の臨床的発症を経験し、ＣＤＭＳに発展する高いリスクをもった患者における再発の頻度を低減することを意味することができる。
【００８１】
患者における疾患の進行または疾患の合併症の「阻止」とは、当該患者における疾患の進行および／または疾患の合併症を防止または低減することを意味する。
【００８２】
ＭＳまたはＲＭＳに付随する「症状」とは、ＭＳまたはＲＭＳに付随する何らかの臨床的または研究室的な徴候を含むものであり、患者が感じ取ることができ、または観察できるものに限定されない。
【００８３】
ここで用いるとき、「多発性硬化症に罹患した患者」または「ＭＳに罹患した患者」とは、ある形態の多発性硬化症を有すると臨床的に診断された患者を意味する。
【００８４】
ここで使用するとき、「再発性多発性硬化症に罹患した患者」とは、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有すると臨床的に診断された患者を意味し、ここでのＲＭＳには再発−寛解性多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および二次的進行性多発性硬化症（Secondary Progressive multiple sclerosis；ＳＰＭＳ）を含むものである。
【００８５】
「再発率」とは、単位時間当たりの確認された再発の回数である。
【００８６】
「年間再発率」とは、各患者の確認された再発回数を、該患者が薬物研究の対象とされた日数で除し且つ３６５を乗じた平均値である。
【００８７】
「拡大された能力障害状態スケール」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症の状態を分類および標準化するために屡々使用される評価システムである。このスコアは正常な神経学的検査を表す０．０から、ＭＳによる死亡を表す１０．０に亘る。このスコアは、身体的機能を制御する中枢神経系の領域である機能的システム（ＦＳ）の、神経学的試験および検査に基づいている。これらの機能的システムは：錘体路（歩行する能力）、小脳（協調）、脳幹（言語能力および嚥下）、感覚（接触および痛み）、腸および膀胱機能、視覚、精神、その他（ＭＳによる何れか他の神経学的所見）である（Kurtzke JF, 1983）。
【００８８】
ＥＤＳＳの「確認される進行」、またはＥＤＳＳスコアにより測定された「確認される疾患進行」は、ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０であればベースラインＥＤＳＳから１ポイントの増加として定義され、またＥＤＳＳが５．５であれば０．５ポイントの増加として定義される。確認される進行と看做されるためには、少なくとも３月間持続しなけばならない。加えて、再発の間は進行の確認はできない。
【００８９】
「有害事象」または「ＡＥ」とは、医薬製品を投与された臨床試験患者における、治療との因果関係を持たない何らかの有害な医学的出来事を意味する。従って、有害事象とは、調査対象である医薬製品に関連すると看做されるものであっても、そうでなくとも、調査対象である医薬製品の使用と一時的に関連した異常な実験室的所見、症状、または疾患を含む、何らかの好ましくない且つ意図しない徴候であり得る。
【００９０】
「Ｇｄ-増強病巣」とは、血液−脳関門の破壊から生じる病巣を言うものであり、ガドリニウム造影剤を使用する造影研究において現れる。ガドリニウム増強病巣は、典型的には病巣形成の６週間以内に生じるので、ガドリニウム増強は病巣の年齢に関する情報を提供する。
【００９１】
「磁化移動撮像」または「ＭＴＩ」は、バルク水プロトンとマクロ分子プロトンとの間の磁化相互作用（双極子および／または化学交換を介した）に基づいている。オフ共鳴放射線周波数パルス（off resonance radio frequency pulse）をマクロ分子プロトンに印加することによって、次いでこれらプロトンの飽和がバルク水プロトンへと移動される。その結果は、組織マクロ分子とバルク水の間でのＭＴの大きさに依存した、信号における減少である（可視プロトンの正味の磁化が低下される）。「ＭＴ」または「磁化移動」とは、拘束された運動を有する水の水素核から多くの自由度で移動する水の水素核への、縦方向磁化の移動を言う。ＭＴＩでは、マクロ分子の存在または不存在（例えば膜または脳組織における）を見ることができる（Mehta, 1996; Grossman, 1994）。
【００９２】
「磁化共鳴スペクトロスコピー」または「ＭＲＳ」とは、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）に関連した特殊な技術である。ＭＲＳは、身体組織における異なる代謝物のレベルを測定するために使用される。このＭＲ信号は、「励起される」アイソトープの異なる分子配列に対応した共鳴スペクトルを生じる。このサインは、一定の代謝障害、特に脳を冒す疾患を診断するため（ Rosen, 2007）、並びに腫瘍代謝に関する情報を与えるため（Golder, 2007）に使用される。
【００９３】
「Ｔ１重み付けＭＲＩ画像」とは、病巣を可視化させるＴ１コントラストを強調したＭＲ画像を言う。Ｔ１重み付け画像における異常領域は「低信号」であり、暗いスポットとして見える。これらのスポットは、一般に古い病巣である。
【００９４】
「Ｔ２重み付けＭＲＩ画像」とは、病巣を可視化させるＴ２コントラストを強調したＭＲ画像を言う。Ｔ２病巣は、新しい炎症活動を表す。
【００９５】
ここで使用する「ＭＳを発症するリスクにある患者」（即ち、臨床的に明確なＭＳ）とは、ＭＳについての何れか既知のリスク因子を呈示する患者である。ＭＳについての既知のリスク因子には、臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）、病巣を伴わないＭＳを示唆する一回の発作、臨床的発作を伴わない病巣の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳ、またはミエリン鞘の何れかにおけるもの）、環境因子（地理学的位置、気候、食事、毒素、日光）、遺伝的性質（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−α、およびＩＬ２Ｒ−αをコードする遺伝子の変化）、および免疫学的成分（エプスタイン・バーウイルスのようなウイルス感染、高アビディーのＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ・１１４（Ｇｌｃ））の何れか一つが含まれる。
【００９６】
ここで使用する「臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）」とは、［１］例えば下記症状の発作として現れる、ＭＳを示唆する一回の臨床的発作（ここでは「最初の臨床的事象」および「最初の脱髄事象」と互換的に使用される）：視神経炎、視野のぶれ、複視、不随意急速眼球運動、失明、平衡感覚喪失（loss of balance）、震顫、運動失調、眩暈、手足不器用症（clumsiness of a limb）、協調運動障害（lack of co-ordination）、一以上の四肢の虚弱（weakness of one or more extremity）、筋緊張変化、筋硬直、痙攣、刺痛、感覚異常、灼熱感、筋肉痛（muscle pains）、顔面痛、三叉神経痛、穿刺痛（stabbing sharp pains）、灼熱性刺痛（burning tingling pain）、口重（slowing of speech）、言葉の不明瞭化、発声リズムの変化（changes in rhythm of speech）、嚥下障害、疲労、膀胱トラブル（尿意逼迫、頻尿、残尿および失禁を含む）、腸トラブル（便秘、腸制御の喪失を含む）、性交不能、性的覚醒減退、感覚喪失、熱過敏症（sensitivity to heat）、短期記憶の喪失（loss of short term memory）、集中力の喪失、または判断力または推理力の喪失；および［２］ＭＳを示唆する少なくとも一つの病巣を意味する。特別な例において、ＣＩＳ診断は一回の臨床的発作、およびＭＳを示唆する直径６ｍｍ以上の少なくとも二つの病巣に基づくであろう。
【００９７】
「医薬的に許容可能なキャリア」とは、合理的な利益／リスク比に釣り合って、過大な副作用（例えば毒性、刺激性およびアレルギー反応）を伴わずに、ヒトおよび／または動物に使用するために適したキャリアまたは賦形剤を言う。それは、患者に対して問題の化合物を送達するための、医薬的に許容可能な溶媒、懸濁剤、または担体であることができる。
【００９８】
パラメータ範囲が与えられる場合は、当該範囲内の全ての整数、およびその十分の一の倍数値もまた、本発明によって提供されるものである。例えば、「５〜１０％」には、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％等、１０％までが含まれる。
【００９９】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって更に良く理解されるであろうが、当業者は、詳述された測定の実験が、後述の特許請求の範囲においてより完全に記載された本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【０１００】
ラキニモドおよびＤＭＦの作用機構は未だ十分に解明されていないので、この併用療法の効果は予測することができず、実験的に評価しなければならない。
【０１０１】
実施例１：  ＭＯＧ誘導されたＥＡＥにおける、ラキニモドの単独またはＤＭＦとの組み合わせにおける効果の評価
この実験では、ＭＯＧ誘導されたＥＡＥマウスを、２回のラキニモドの単独投与（０．０６および０．１２ｍｇ／ｋｇ）またはＤＭＦ（２５または５０ｍｇ／ｋｇ）の付加療法で治療して、ラキニモド単独またはＤＭＦとの併用における効果を評価する。
【０１０２】
Ｃ５７ＢＬ／６株のマウスにおいてＭＯＧ誘導された実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳ治療のための候補分子の効果を試験するための確率されたＥＡＥモデルである。
【０１０３】
＜手順＞
第１日および４８時間後に、脳炎誘発エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注射および百日咳毒素の腹腔内注射によって、全てのマウスに疾患が誘導される。
【０１０４】
・２５ｍｇ／ｋｇ（最適未満）および５０ｍｇ／ｋｇ（最適）のＤＭＦが、経口ルートで１日１回（ＱＤ）投与される。
【０１０５】
・０．１２および０．６ｍｇ／ｋｇの投与レベルのラキニモドが、経口ルートで１日１回（ＱＤ）投与される。
【０１０６】
・ＤＭＦおよびラキニモドの両方が、疾患誘導（第１日）から本研究の終了まで予防的に投与された。
【０１０７】
＜ＥＡＥの誘導＞
脳炎誘発エマルジョンを、０．２ｍＬ／マウスで右わき腹に注射することによりＥＡＥが誘導された。この誘導日に、０．２ｍＬ／マウスの投与量容積で百日咳毒素を腹腔内に注射する。４８時間後にこの百日咳毒素の注射を繰り返す。
【０１０８】
＜試験手順＞
第０日：  右わき腹へのＭＯＧの皮下注射、百日咳毒素のｉｐ注射、毎日のラキニモド治療の開始
第２日：  百日咳毒素のｉｐ注射
第１０日：  ＥＡＥ臨床徴候についてのマウスのスコアリング開始
第３０日：  研究の終了
＜材料＞
１．ＤＭＦ
２．ラキニモド
３．結核菌（ＭＴ）、Difco社
４．百日咳毒素、シグマ社
５．ＭＯＧ３５−５５、
６．完全フロイントのアジュバント（ＣＦＡ）、シグマ社
７．塩水、製造された：ＤＥＭＯ  Ｓ．Ａ
８．滅菌二重蒸留水（ＤＤＷ）
＜実験動物＞
イスラエル国のハーラン（Harlan）動物育種センターから得た健康な未経産で妊娠していないＣ５７ＢＬ／６株の雌マウスを、本研究に用いる。
【０１０９】
この動物は体重が１８〜２２グラムであり、受け入れ時には約８週齢である。
【０１１０】
動物の体重は、配送された日に記録する。
【０１１１】
明らかに健康な動物を、治療を開始する前に任意に研究群に割り当てる。
【０１１２】
これらのマウスは、耳タグを使用することによって個別に識別される。各々の檻にある色分けされたカードが、檻番号、群番号および識別表示を含む情報を与える。
【０１１３】
＜ＥＡＥ誘導＞
ＥＡＥは、ＭＯＧ（１５０．０μｇ／マウス）からなる脳炎誘発性混合物（エマルジョン）および結核菌を含有するＣＦＡ（２ｍｇＭＴ／ｍＬ／・ＣＦＡ）を注射することによって誘導される。
【０１１４】
０．２ｍＬ／容積のエマルジョンを、マウスのわき腹に皮下注射する。
【０１１５】
百日咳毒素を０．２ｍＬ／投与容積で、誘導の日および４８時間後に腹腔内注射する（合計量が０．１＋０．１＝０．２μｇ／マウスになる）。
【０１１６】
＜研究設計＞
マウスを下記の表２に従ってランダムに群に割り当てた。
【表１】
2015512406.tif 000004
【０１１７】
＜脳炎誘発エマルジョンの調製および投与＞
オイル部分：２０ｍｇのＴＭを２０ｍＬ／のＣＦＡに添加し、１＋１＝２ｍｇ／ｍＬ
のＭＴを得る。
【０１１８】
液体部分  ：１５ｍｇのＭＯＧまたは等価量を、１０ｍＬ／の規定濃度塩水中で希釈
して、１．５ｍｇ／ｍＬ／のＭＯＧストック溶液を得る。
【０１１９】
該エマルジョンは、ルアーロックで相互に連結された二つのシリンジ中において、オイル部および液体部の等量部分から、０．７５ｍｇ／ｍＬ／および１ｍｇ／ｍＬ／のＭＴを得るように作製される。このエマルジョンはインスリンシリンジに移され、０．２ｍＬ／が各マウスの右わき腹に注射される。用量＝０．１５ｍｇ・ＭＯＧおよび０．２ｍｇ・ＭＴ／マウス。
【０１２０】
＜百日咳毒素の調製および投与＞
５０μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ／）を１９．９５ｍＬ／の塩水に添加して、５００ｎｇ／ｍＬ／を得る。この百日咳毒素を、脳炎誘発注射の日および４８時間後に腹腔内に投与する（１００．０ｎｇ／０．２ｍＬ／マウス）。合計２００ｎｇ／マウス。
【０１２１】
＜試験製品の調製および投与＞
ＤＭＦ製剤：０．０８％メトセル（Methocel）／Ｈ２Ｏ
２５および５０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルについて、それぞれ２．５および５ｍｇ／ｍＬ／の濃度。この二つの濃度のＤＭＦ（２．５および５ｍｇ／ｍＬ／）を、それぞれ２５および５０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルのために、経口ルートにより２００μＬ／マウスの容積投与量レベルでマウスに投与する。
【０１２２】
ラキニモド製剤：
０．００６および０．０１２ｍｇ／ｍＬ／のラキニモド濃度がＤＤＷの中で調製される。この試験製剤は、使用するまで、琥珀色の着色瓶の中に２〜８℃で保存される。
【０１２３】
二つの濃度のラキニモド（０．００６および０．０１２ｍｇ／ｍＬ／）を、それぞれ０．０６および０．１２ｍｇ／ｋｇの投与量レベルのために、経口ルートにより２００μＬ／マウスの容積投与量レベルでマウスに投与する。ＤＭＦ製剤およびラキニモド製剤の両方を、第１日から１日１回（ＱＤ）投与する。ラキニモドとＤＭＦの投与の間では、毎日６時間の間隔が維持される。
【０１２４】
ＥＡＥ臨床徴候：マウスは、ＥＡＥ誘導（ＭＯＧの最初の注射）の後の第１０日から毎日観察され、下記に提示した表３に記載の等級に従ってＥＡＥ臨床徴候がスコアリングされる。
【表２】
2015512406.tif 000005
【０１２５】
１以上のスコアをもった全てのマウスは病気と看做される。第一の臨床徴候が見られたときには、全てのマウスに対して水に浸した食物を与えるが、これは檻の敷料の異なる場所に広げて与えられる。
【０１２６】
＜結果の解釈＞
疾患の発生率（疾患率）の計算
・各群における病気の動物の数を合計する。
【０１２７】
・疾患の発生を、次式のようにして計算する：
病気の発生＝（治療群での病気のマウス数／対照群での病気のマウス数）
・発生に従うパーセント阻害は、次式のようにして計算する：
発生の阻害（％）
＝［１−（治療群での病気のマウス数／対照群での病気のマウス数）］×１００
＜死亡／瀕死の率（死亡率）の計算＞
・各群における死亡した動物または瀕死の動物の数を合計する。
【０１２８】
・疾患の死亡率を、次式のようにして計算する：
疾患の死亡率
＝（治療群における死亡または瀕死のマウスの数／対照群における死亡
または瀕死のマウスの数）
・死亡率に従う阻害パーセントを下記のようにして計算する：
死亡の阻害（％）
＝［１−（治療群における死亡または瀕死のマウスの数／対照群におけ
る死亡または瀕死のマウスの数）］×１００
＜疾患の継続の計算＞
・日数で表した疾患の平均持続期間を、次のようにして計算する：
平均持続期間＝（Σ各マウスの疾患持続期間／該群におけるマウスの数）
＜疾患発生における平均遅延の計算＞
・日数で表した疾患の平均発生を、次のようにして計算する：
平均発生＝（Σ各マウスの疾患の発生／該群におけるマウスの数）
・日数で表された疾患発生における平均遅延は、被験群における疾患の平均発生
から、対照群における疾患の平均発生を差し引くことにより計算する。
【０１２９】
＜平均最大スコアおよびパーセント阻害の計算＞
・各群の平均最大スコア（ＭＭＳ）を次のようにして計算する：
ＭＭＳ＝（Σ各マウスの最大スコア／該群におけるマウスの数）
・ＭＭＳによるパーセント阻害は次のようにして計算する：
ＭＭＳの阻害（％）＝［１−（治療群のＭＭＳ／対照群のＭＭＳ）］
×１００
＜当該群の平均スコアおよびパーセント阻害の計算＞
・被験群における各マウスの１日のスコアを合計し、個々の平均１日スコア（ＩＭＳ）を次のようにして計算する：
ＩＭＳ＝（Σマウスの１日スコア／観察期間（日数））
・平均群スコア（ＧＭＳ）を次のようにして計算する：
ＧＭＳ＝（Σ各マウスのＩＭＳ／当該群のマウスの数）
・パーセント阻害は次のようにして計算する：
ＧＭＳの阻害（％）＝［１−（治療群のＧＭＳ／対照群のＧＭＳ）］
×１００
＜結果／考察＞
マウス群において、０．０６ｍｇ／ｋｇ投与量のラキニモドと併用した、５０ｍｇ／ｋｇの最適投与量レベルのＤＭＦで治療された群におけるＥＡＥの合計阻止は、担体投与の対照群に比較したときに、ＧＭＳによれば、少なくとも最適投与量のＤＭＦ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独および０１２ｍｇ／ｋｇのラキニモド単独と同様に有効な治療活性を示す。
【０１３０】
マウス群において、０．０６ｍｇ／ｋｇ投与量のラキニモドと併用した、５０ｍｇ／ｋｇの最適投与量レベルのＤＭＦで治療された群におけるＥＡＥの合計阻止は、担体投与の対照群に比較したときに、ＧＭＳによれば、最適投与量のＤＭＦ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独および０１２ｍｇ／ｋｇのラキニモド単独よりも優れた治療活性を示す。
【０１３１】
マウス群において、０．０６ｍｇ／ｋｇ投与量のラキニモドと併用した、２５ｍｇ／ｋｇの最適投与量レベル未満のＤＭＦで治療された群におけるＥＡＥの合計阻止は、担体投与の対照群に比較したときに、ＧＭＳによれば少なくとも、最適投与量のＤＭＦ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独および０１２ｍｇ／ｋｇのラキニモド単独と同様に有効な治療活性を示す。
【０１３２】
マウス群において、０．０６ｍｇ／ｋｇ投与量のラキニモドと併用した、２５ｍｇ／ｋｇの最適投与量レベル未満のＤＭＦで治療された群におけるＥＡＥの合計阻止は、担体投与の対照群に比較したときに、ＧＭＳによれば、最適投与量のＤＭＦ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独および０１２ｍｇ／ｋｇのラキニモド単独よりも優れた治療活性を示す。
【０１３３】
この研究において、各化合物単独では、投与量に依存した疾患重篤度阻害を示す。しかしながら、試験したより低い投与量（０．０６ｍｇ／ｋｇのラキニモド、および２５ｍｇ／ｋｇのＤＭＦ）は個々に中程度に有効であるが、ＤＭＦおよびラキニモドの併用は、その各々をそれぞれのより低い投与量で投与したときに、疾患を完全に抑制するほどに強力である。この予測しなかった結果は、より低い投与量のラキニモドおよびＤＭＦを併用して相加的効果よりも大きな治療結果を達成できることを示唆しており、またこのような併用がヒトＭＳおよびＣＩＳ患者の治療のために使用できることの証拠を提供する。
【０１３４】
実施例１Ｂ：  ＭＯＧ誘導されたＥＡＥにおいて、ＤＭＦと併用されるラキニモドの効果の評価
この研究の目的は、ＭＯＧ誘導されたラキニモド療法およびＤＭＦ療法を併用することの効果を評価することであった。Ｃ５７ＢＬ／６株のマウスは、ＭＳ治療のための候補分子の効果を試験するために樹立された慢性ＥＡＥモデルなので、該マウスを選択した。
【０１３５】
＜材料および方法＞
脳炎誘発エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注射によって、全てのマウスに疾患を誘導した。被験物および担体は、第１日〜第３０日（研究の終了）まで、胃管栄養法を介して毎日投与された。
【０１３６】
材料
材料には、フマル酸ジメチル（シグマ社、コード＃2980）、ラキニモド、百日咳毒素（シグマ社、コード＃2980）、ミエリンオリゴデンドロサイト（ノバチド社、MOG-35-55）、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（シグマ社、コード番号F5881）、結核菌Ｈ３７ＲＡ・ＭＴ（ディフコ社、コード番号231141）、およびメトセル（メチルセルロース；ＭＣ）（シグマ社、M7140-500G）が含まれる。
【０１３７】
Ｃ５７ＢＬ／６株の健康な未経産の妊娠していない雌マウスを使用した。これらの動物の受け入れ時体重は１７〜２０ｇで、誘導の時点では約１１週齢であった。動物の体重は配送の日に記録された。明らかに健康な動物は、治療を開始する前に任意に研究群に割り当てられた。
【０１３８】
これらのマウスは、身体にマークを付すことによって個別に識別された。檻番号、群番号および識別情報を含む情報が、各々の檻の色コード化されたカードで与えられた。試験製剤は一人の研究者によって調製され、また治療およびスコアリング手順は、治療群の識別情報を知らされていない異なる研究者によって行われた。
【０１３９】
＜ＥＡＥ誘導＞
第1日に、わき腹の二つの注射部位での皮下注射を介して活性なＥＡＥを誘導した。２ｍｇ／ｍＬ／の結核菌（ＭＴ）を含有するＭＯＧおよび市販のＣＦＡからなる脳炎誘発混合物（エマルジョン）を、０．２ｍＬ／マウスの容積で動物の右わき腹に注射した。百日咳毒素を、誘導の当日および４８時間後に、１００ｎｇ／０．２ｍＬ／マウスの投与レベルで静脈注射した。このＭＯＧおよびＭＴの投与量は、それぞれ１５０μｇ／マウスおよび２００μｇ／マウスであった。
【０１４０】
＜脳炎誘発エマルジョンの調製および投与＞
オイル部分：  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬ／のＭＴを含有する）の結核菌を富化させて、２ｍｇ／ｍＬ／のＭＴを得た。
【０１４１】
液体部分：  ３８ｍｇのＭＯＧまたはその同等物を２５．３３ｍＬ／の正常塩水に溶解させて、１．５ｍｇ／ｍＬ／のＭＯＧを得た。
【０１４２】
エマルジョン：  該エマルジョンは、ルアーロックで相互に連結された二つのシリンジ中において、オイル部分（２．０ｍｇ／ｍＬ／のＭＴを含有する）および液体部分（１．５ｍｇのＭＯＧを含有する）の等量部分から、０．７５ｍｇ／ｍＬ／のＭＯＧを得るように作製される。このエマルジョンは、第１日に、各群のマウスに対して、二つの注射部位（マウスのわき腹）での皮下注射で１回投与された。
【０１４３】
全ての群におけるＭＯＧの投与量は、０．１５ｍｇ／０．２ｍＬ／マウスであった。全ての群におけるＭＴの投与量は、０．２ｍｇ／０．２ｍＬ／マウスであった。。
【０１４４】
＜百日咳毒素の調製および投与＞
５５．０μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ／）またはその同等物を２１．９４５ｍＬ／の塩水に添加して、０．５μｇ／ｍＬ／を得る。この０．５μｇ／ｍＬ／の百日咳毒素０．２ｍＬ／を、１００．０ｎｇ／マウスの投与レベルのために、ＭＯＧエマルジョンの注射の直後に腹腔内投与した。この百日咳毒素の注射は、４８時間後に同様の方法で反復された。
【０１４５】
＜群への割り当て＞
第１日に、ＭＯＧ・ＥＡＥ誘導されたマウスを、以下の治療群に配分した（１５マウス／群）。
【表３】
2015512406.tif 000006
【０１４６】
＜被験製剤＞
ラキニモド：  ラキニモドを、０．０８％メトセル／Ｈ２Ｏの中に希釈した。２５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドの投与レベルのために、２．５ｍｇ／ｍＬ／のストック溶液を調製した（群４）。１０．０ｍｇ／ｋｇラキニモドの投与レベルのために、１．０ｍｇ／ｍＬ／のストック溶液を調製した（群３および群７）。５．０ｍｇ／ｋｇラキニモドの投与レベルのために、０．５ｍｇ／ｍＬ／のストック溶液を調製した（群２および群６）。ラキニモドは、経口胃管栄養法により、０．２ｍＬ／マウスの容積で、それぞれの群に毎日投与された。ラキニモドは、本研究の開始時から、群２，３，４，６、および７のマウスに対して毎日投与された。被験製剤は、使用時までコハク色の瓶の中に２℃〜８℃で貯蔵された。
【０１４７】
ＤＭＦ：  群５のための製剤を0.08％メトセル／Ｈ２Ｏの中で希釈し、４５ｍｇ／ｋｇの投与レベルのために４．５ｍｇ／ｍＬ／の濃度を得た。マウスは、９０ｍｇ／ｋｇ／日の合計投与量レベルのために、２回／１日、経口の胃管栄養法ルートにより、２００μＬ／マウスの容積投与量レベルでＤＭＦを投与された。
【０１４８】
ＤＭＦおよびラキニモドの併用：  午前中（ＡＭ）の胃管栄養法（群６および群７）のために、１ｍＬ／のラキニモド溶液の各々について、４．５ｍｇのＤＭＦを懸濁させた。（０．０８％メトセル／Ｈ２Ｏの中に希釈されたラキニモド１．０または０．５ｍｇ／ｍＬ／で作製されたストックから）。
【０１４９】
治療：  全ての治療群のマウスに、それぞれの被験製剤を、実験設計に従って第１日から毎日２回（ｂｉｄ）投与した。
【０１５０】
＜実験所見＞
罹患率および死亡率：
瀕死の動物がいるかどうかを見つけるために、全ての動物を毎日１回検査した。マウスの体重を毎週１回測定した。
【０１５１】
ＥＡＥ臨床徴候：
ＥＡＥ誘導後の第８日〜毎日マウスを観察し、ＥＡＥ臨床徴候をスコアリングした。このスコアを、上記に示した表３に記載の等級に従って観察カードに記録した。
【０１５２】
スコア１以上の全てのマウスを病気と看做した。最初の臨床徴候が現れたときには、全てのマウスに対して水に浸した食物を与えるが、これは檻の敷料の異なる場所に散在させて与えられる。計算のために、屠殺しまたは死亡した動物のスコアを繰越した。
【０１５３】
＜結果の解釈＞
実施例１Ａと同じ。
【０１５４】
＜結果＞：
担体で治療された対照群と比較したときの、各群の発生率、死亡率、ＭＭＳ、ＧＭＳ、疾患の持続、疾患の発生、および活性を下記の表５に要約する。
【表４】
2015512406.tif 000007
【０１５５】
治療群の臨床プロファイルを、図１にグラフで示す。
【０１５６】
この試験条件下では、４５ｍｇ／ｋｇマウスの投与レベルのＤＭＦは、５ｍｇ/ｋｇの投与レベルのラキニモドと併用で試験したときに、ＥＡＥの抑制において追加の活性を示した。ラキニモド（５ｍｇ／ｋｇ）との併用において、４５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の投与レベルのＤＭＦで治療された群は、ＧＭＳに従って、４５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の投与レベルのＤＭＦで治療された群での３３．３％活性（ｐ＝０．０６１）と比較して、９５．２％の活性（ｐ＜０．００１）を示し、また担体を投与された対照群と比較したときには、５ｍｇ／ｋｇの投与レベルでのラキニモドで治療された群における６１．９％の活性（ｐ＜０．００１）を示した。
【０１５７】
ラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用において、４５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の投与レベルのＤＭＦで治療された群は、ＧＭＳに従って、４５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の投与レベルのＤＭＦで治療された群での３３．３％活性（ｐ＝０．０６１）と比較して９５．２％の活性（ｐ＜０．００１）を示し、また担体を投与された対照群と比較したときには、１０ｍｇ／ｋｇの投与レベルでのラキニモドで治療された群における９０．５％の活性（ｐ＜０．００１）を示した。
【０１５８】
２５ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）の投与量レベルでのラキニモドは、担体を投与された対照群に比較したときに、ＧＭＳに従って１００％活性（ｐ＜０．００１）を示した。
【０１５９】
実施例２Ａ：  既にＤＭＦを受けているヒト患者に対する追加療法としての、
ラキニモド（０，３ｍｇ）の毎日投与の評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦ単独投与に比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において改善された薬効を提供する（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を与え、または副作用を過度に増大させることなく、もしくは治療の安全性に影響することなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１６０】
実施例２Ｂ：  既にＤＭＦを受けているヒト患者に対する追加療法としての、
ラキニモド（０，６ｍｇ）の毎日投与の評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としてのラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦ単独投与に比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において改善された薬効を提供する（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を与え、または副作用を過度に増大させることなく、もしくは治療の安全性に影響することなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１６１】
実施例２Ｃ：  既にラキニモド（０，３ｍｇ）を受けているヒト患者に対する
追加療法としての、ＤＭＦの毎日投与の評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としてのＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独投与に比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において改善された薬効を提供する（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を与え、または副作用を過度に増大させることなく、もしくは治療の安全性に影響することなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１６２】
実施例３Ａ：  脳萎縮を低減するために、既にＤＭＦを受けているヒト患者に対する
追加療法としてのラキニモドの薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための、付加療法としてのラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）の毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、同じレベルのＤＭＦ単独投与に比較して改善された薬効を提供する（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく、相加的以上の効果を提供する）。
【０１６３】
実施例３Ｂ：  脳萎縮を低減するために既にラキニモドを受けているヒト患者
に対する追加療法としてのＤＭＦの薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための、付加療法としてのＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独投与に比較して改善された薬効を提供する（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく、相加的以上の効果を提供する）。
【０１６４】
実施例４Ａ：  臨床的に明確なＭＳの発症率を低減し、また不可逆的な脳損傷
を防止するために、既にＤＭＦを受けているヒト患者への付加
療法としてのラキニモドの薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、臨床的に意味のある利点を提供するものであり、同レベルのＤＭＦの単独の投与と比較して、ＭＳを発症するリスクの高いヒトにおける臨床的に明確なＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩ検出病巣の発生、脳における病巣領域の蓄積および脳萎縮を減少させる上でより効果的である（副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく、相加的以上の効果を提供する）。
【０１６５】
実施例４Ｂ：  臨床的に明確なＭＳの発症率を低減し、また不可逆的な脳損傷
を防止するために、既にラキニモドを受けているヒト患者への付加
療法としてのＤＭＦの薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、臨床的に意味のある利点を提供するものであり、より高い投与量（０６ｍｇ）のラキニモド単独の投与と比較して、ＭＳを発症するリスクの高いヒトにおける臨床的に明確なＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩ検出病巣の発生、脳における病巣領域の蓄積および脳萎縮を減少させる上でより効果的である（副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく、相加的以上の効果を提供する）。
【０１６６】
実施例５Ａ：  新たなＴ１・Ｇｄ増強病巣の累積数を低減するために、既にＤＭＦ
を受けているヒト患者に対する付加療法としてのラキニモドの
薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、同じレベルのＤＭＦ単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第２、４および６月に測定したときの新たなＴ１・Ｇｄ増強病巣の累積数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１６７】
実施例５Ｂ：  新たなＴ１・Ｇｄ増強病巣の累積数を低減するために、既にラキ
ニモドを受けているヒト患者に対する付加療法としてのＤＭＦの
薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモドの単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第２、４および６月に測定したときの新たなＴ１・Ｇｄ増強病巣の累積数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１６８】
実施例６Ａ：  新たなＴ２病巣の累積数を低減するために、既にＤＭＦを受け
ているヒト患者に対する付加療法としてのラキニモドの薬効
の評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、同じレベルのＤＭＦ単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第２、４および６月に測定したときの新たなＴ２病巣の累積数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１６９】
実施例６Ｂ：  新たなＴ２病巣の累積数を低減するために、既にラキニモドを
受けているヒト患者に対する付加療法としてのＤＭＦの薬効
の評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第２、４および６月に測定したときの新たなＴ２病巣の累積数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７０】
実施例７Ａ：  新たなＴ１低強度病巣の累積数を低減するために、既にＤＭＦを受
けているヒト患者に対する付加療法としてのラキニモドの薬効
の評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、同じレベルのＤＭＦ単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第２、４および６月に測定したときの新たなＴ１低強度病巣の累積数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７１】
実施例７Ｂ：  新たなＴ１低強度病巣の累積数を低減するために、既にラキニモド
を受けているヒト患者に対する付加療法としてのラキニモドの薬効
の評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０，３ｍｇ）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第２、４および６月に測定したときの新たなＴ１低強度病巣の累積数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７２】
実施例８Ａ：  Ｔ１・Ｇｄ増強病巣の合計容積を低減するために、既に
ＤＭＦを受けているヒト患者に対する付加療法としてのラキニ
モドの薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、同じレベルのＤＭＦ単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第６月に測定したときの新たなＴ１・Ｇｄ増強病巣の合計容積を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７３】
実施例８Ｂ：  Ｔ１・Ｇｄ増強病巣の累積数を低減するために、既にラキニモド
を受けているヒト患者に対する付加療法としてのラキニモドの
薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０，３ｍｇ）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第６月に測定したときの新たなＴ１Ｇｄ増強病巣の合計数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７４】
実施例９Ａ：  Ｔ２病巣の合計容積を低減するために、既にＤＭＦを受けている
ヒト患者に対する付加療法としてのラキニモドの薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、同じレベルのＤＭＦ単独の投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、第６月に測定したときのＴ２病巣の合計容積を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７５】
実施例９Ｂ：  Ｔ２病巣の合計容積を低減するために、既にラキニモドを受けて
いるヒト患者に対する付加療法としてのＤＭＦの薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のＤＭＦ単独投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、第６月に測定したときのＴ２病巣の合計容積を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７６】
実施例１０Ａ：  年間再発率を低減するために、既にＤＭＦを受けているヒト
患者に対する付加療法としてのラキニモドの薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、同じレベルのＤＭＦ単独投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、年間再発率を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７７】
実施例１０Ｂ：  年間再発率を低減するために、既にラキニモドを受けているヒト
患者に対する付加療法としてのＤＭＦの薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦの毎日投与（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、年間再発率を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７８】
実施例１１Ａ：  身体的能力障害の蓄積を低減するために、既にＤＭＦを受けて
いるヒト患者に対する付加療法としてのラキニモドの薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、同じレベルのＤＭＦ単独投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、年間再発率を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１７９】
実施例１１Ｂ：  身体的能力障害の蓄積を低減するために、既にラキニモドを受けて
いるヒト患者に対する付加療法としてのＤＭＦの薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独投与と比較して、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、身体的能力障害の蓄積を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１８０】
実施例１２Ａ：  臨床的に明確なＭＳへの転換を遅延させるために、既に
ＤＭＦを受けているヒト患者に対する付加療法としてのラキ
ニモドの薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は臨床的に意味のある利点を提供し、同じレベルのＤＭＦ単独投与と比較してＭＳを示唆するＣＩＳを呈している患者において、臨床的に明確なＭＳへの転換を遅延させる上で更に効果的である（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１８１】
実施例１２Ｂ：  臨床的に明確なＭＳへの転換を遅延させるために、既にラキ
ニモドを受けているヒト患者に対する付加療法としてのＤＭＦ
の薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独投与と比較して臨床的に意味のある利点を提供し、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモドの単独投与と比較して、ＭＳを示唆するＣＩＳを呈している患者において、臨床的に明確なＭＳへの転換を遅延させる上で更に効果的である（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１８２】
実施例１３Ａ：  有害事象の数を減少させるために、既にＤＭＦを受けている
ヒト患者に対する付加療法としてのラキニモドの薬効評価
既にＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）は、同じレベルのＤＭＦ単独投与と比較して、２月、４月または６月の期間に亘って有害事象の数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１８３】
実施例１３Ｂ：  有害事象の数を減少させるために、既にラキニモドを受けている
ヒト患者に対する付加療法としてのＤＭＦの薬効評価
既に最適投与量未満のラキニモド（０．３ｍｇ）を受けているヒト患者のための付加療法としての、ＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高い投与量（０．６ｍｇ）のラキニモド単独投与と比較して、２月、４月または６月の期間に亘り、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において有害事象の数を減少させる（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１８４】
実施例１４：  脳萎縮を低減するためのヒト患者のための併用療法としての、
ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦの単独投与に比較して、６月に亘って脳萎縮の量を減少させ、また、より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する。
【０１８５】
実施例１５：  新たなＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数を減少させるためのヒト患者
のための併用療法としての、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与
の薬効評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦの単独投与に比較して、２，４および６月の時点で測定された新たなＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数を減少させ、また、より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する。
【０１８６】
実施例１６：  新たなＴ２病巣の累積数を減少させるためのヒト患者のための
併用療法としての、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効の
評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦの単独投与に比較して、２，４および６月の時点で測定された新たなＴ２病巣の累積数を減少させ、また、より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する。
【０１８７】
実施例１７：  新たなＴ１低強度病巣の累積数を減少させるためのヒト患者のため
の併用療法としての、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効の
評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦの単独投与に比較して、２，４および６月の時点で測定された新たなＴ１低強度病巣の累積数を減少させ、また、より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する。
【０１８８】
実施例１８：  Ｔ１Ｇｄ増強病巣の総容積を減少させるためのヒト患者のための
併用療法としての、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効の
評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦの単独投与に比較して、２，４および６月の時点で測定されたＴ１Ｇｄ増強病巣の総容積を減少させ、また、より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する。
【０１８９】
実施例１９：  年間再発率を減少させるためのヒト患者のための併用療法として
の、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦの単独投与に比較して、６月の時点で測定されたＴ２病巣の総容積を減少させ、また、より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する。
【０１９０】
実施例２０：  Ｔ２病巣の総容積を減少させるためのヒト患者のための併用療法
としての、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦの単独投与に比較して、年間再発率を減少させ、また、より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する。
【０１９１】
実施例２１：  身体的能力障害の累積を減少させるためのヒト患者のための併用
療法としての、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＤＭＦの単独投与に比較して、身体的能力障害の蓄積を減少させ、また、より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する。身体的能力障害の蓄積は、研究の期間に確認されたＥＤＳＳの進行までの時間によって測定される（確認されるＥＤＳＳの進行は、ベースラインＥＤＳＳが０〜０．５であれば、ＥＤＳＳスコア上のベースラインから１ポイントの増加として、またはベースラインＥＤＳＳが５．５であれば０．５ポイントの増加として定義される）。進行は、再発の際には確認することができない。
【０１９２】
実施例２２：  臨床的に明確なＭＳへの転換を遅延させるためのヒト患者のため
の併用療法としての、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効
の評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、ＤＭＦが単独で投与されるとき（同じ投与量で）と比較して、臨床的に意味のある利点を提供するものであり、ＭＳを示唆するＣＩＳを呈している患者において、臨床的に明確なＭＳへの転換を遅延させる上で更に効果的である（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１９３】
実施例２３：  臨床的に明確なＭＳの発症率を減少させ、また不可逆的な脳損傷
を防止するための、ヒト患者のための併用療法としての、ラキニ
モドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、ＤＭＦが単独で投与されるとき（同じ投与量で）と比較して臨床的に意味のある利点を提供するものであり、ＭＳを発症する高リスクにある人物において、臨床的に明確なＭＳの発症、脳における新たなＭＲＩ-検出される病巣の発生、脳における病巣領域の蓄積、および脳萎縮の発生の比率を低減する上でより効果的であり、並びにこれら人物において臨床的に明確なＭＳの発生を低減し、また不可逆的脳損傷を防止する上でより効果的である（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１９４】
実施例２４：  臨床的に明確なＭＳへの転換を遅延させるためのヒト患者のため
の併用療法としての、ラキニモドおよびＤＭＦの毎日投与の薬効
の評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、ＤＭＦが単独で投与されるとき（同じ投与量で）と比較して、臨床的に意味のある利点を提供するものであり、ＭＳを示唆するＣＩＳを呈している患者において、臨床的に明確なＭＳへの転換を遅延させる上で更に効果的である（より少ない副作用で少なくとも同じ効果を提供し、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく相加的以上の効果を提供する）。
【０１９５】
実施例２５：  ヒト患者のための併用療法として、ラキニモドおよびＤＭＦの
毎日投与から生じる有害事象の評価
ヒト患者のための併用療法としてのラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は臨床的に意味のある利点を提供し、次のように、各薬剤が単独で投与されるとき（同じ投与量で）よりも、再発性多発性硬化症（ＰＭＳ）患者を治療する上でより効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０１９６】
１．ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、確認される再発の数、従って再発率を低減する上で、同じレベルのＤＭＦ単独またはラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０１９７】
２．ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、身体的能力障害の蓄積を低減する上で、確認されるＥＤＳＳの進行までの時間によって測定されるときに、同じレベルのＤＭＦ単独またはラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０１９８】
３．ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、Ｔ１重み付け画像上でのＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新たなＴ２病巣の累積数、脳容積の変化、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣（ブラックホール）の累積数、ＧｄＥ病巣の存在または不存在、Ｔ１Ｇｄ増強病巣の合計容積における変化、および／またはＴ２病巣の合計容積における変化によって測定されるような、ＭＲＩでモニターされる疾患活性を低減する上で、同じレベルのＤＭＦ単独またはラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０１９９】
４．ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において脳萎縮を低減する上で、同じレベルのＤＭＦ単独またはラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２００】
５．ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において再発の頻度、臨床的悪化の頻度、確認される進行のリスク、および確認される疾患進行までの時間を低減する上で、同じレベルのＤＭＦ単独またはラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０１】
実施例２６：  再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者のための併用療法としての、
ラキニモド（０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与の評価
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は臨床的に意味のある利点を提供し、次のように、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者を治療する上で、各薬剤を単独で投与する（同じ投与量で）ときよりも効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０２】
１．ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、確認される再発の数、従って再発率を低減する上で、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０３】
２．ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、身体的能力障害の蓄積を低減する上で、確認されるＥＤＳＳの進行までの時間によって測定されるときに、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０４】
３．ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、Ｔ１重み付け画像上でのＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新たなＴ２病巣の累積数、脳容積の変化、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣（ブラックホール）の累積数、ＧｄＥ病巣の存在または不存在、Ｔ１Ｇｄ増強病巣の合計容積における変化、および／またはＴ２病巣の合計容積における変化によって測定されるような、ＭＲＩでモニターされる疾患活性を低減する上で、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０５】
４．ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において脳萎縮を低減する上で、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０６】
５．ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において再発の頻度、臨床的悪化の頻度、確認される進行のリスク、および確認される疾患進行までの時間を低減する上で、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０７】
実施例２７：  再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者のための併用療法としての、
ラキニモド（１．２ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与の評価
ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）およびＤＭＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は臨床的に意味のある利点を提供し、次のように、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者を治療する上で、各薬剤を単独で投与する（同じ投与量で）ときよりも効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０８】
６．ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、確認される再発の数、従って再発率を低減する上で、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２０９】
７．ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、身体的能力障害の蓄積を低減する上で、確認されるＥＤＳＳの進行までの時間によって測定されるときに、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２１０】
８．ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、Ｔ１重み付け画像上でのＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新たなＴ２病巣の累積数、脳容積の変化、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣（ブラックホール）の累積数、ＧｄＥ病巣の存在または不存在、Ｔ１Ｇｄ増強病巣の合計容積における変化、および／またはＴ２病巣の合計容積における変化によって測定されるような、ＭＲＩでモニターされる疾患活性を低減する上で、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２１１】
９．ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において脳萎縮を低減する上で、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【０２１２】
１０．ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）およびＤＭＦの毎日投与は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において再発の頻度、臨床的悪化の頻度、確認される進行のリスク、および確認される疾患進行までの時間を低減する上で、同じレベルの各薬剤単独の投与と比較してより効果的である（相加的以上の効果を提供する）。
【参照文献】
【０２１３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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