(57)【要約】  本発明は、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子およびその製造方法と用途を公開する。前述配位子は、一般式Iで表される構造を有する。芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子は、芳香族スピロケタール骨格の化合物から製造され、本発明は、さらに芳香族スピロケタール骨格の化合物の製造方法を公開する。本発明の製造方法は簡単で、ラセミ体またはキラルな芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を製造することができ、当該配位子は不斉触媒反応の触媒として有用で、経済的な実用性と工業上の応用の将来性がある。（ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X及びnの定義は明細書に記載の通りである。）
2015524398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II化合物から式I化合物を合成する工程を含むことを特徴とする、式I化合物の製造方法。
【化１】
2015524398.tif 000086
（各式において、R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれ、
Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4であり、
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことであり、
Yは、F、Cｌ、Bｒ、又はIである。）
【請求項２】
前述R5と前述R4が同じであり、
（a1）有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR42POHを反応させ、式III化合物を得る工程と、
（b1）式IIIを還元して前述配位子を得る工程と、を含み、
【化２】
2015524398.tif 000087
或いは、
（a2）有機溶媒において、塩基の作用下で、式II化合物のY基を脱離した後、さらにR42PCl又はR42PBrと反応させ、前述配位子を得る工程を含み、
【化３】
2015524398.tif 000088
或いは、
（a3）有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR42POHを反応させ、前述配位子を得る工程を含む、
【化４】
2015524398.tif 000089
（各式において、Yは、Cl、Bｒ、又はIで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は請求項1に記載の通りである。）
ことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
前述工程（a2）では、前述塩基と式II化合物のモル比は、2：1〜10：1で、R42PCl又はR42PBrと式II化合物のモル比は、2：1〜10：1で、或いは、
前述工程（a3）では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5：1で、R42PHと式II化合物のモル比は、2〜10：1である
ことを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。
【請求項４】
前述金属触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuIから選ばれる少なくとも一種またはこれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。
【請求項５】
前述工程（a1）では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5：1で、R42POHと式II化合物のモル比は、2〜10：1で、且つ/又は、
前述工程（b1）では、前述還元に使用される還元剤は、HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiHから選ばれる一種またはこれらの組み合わせである、
ことを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。
【請求項６】
前述R5と前述R4が同じであり、有機溶媒において、式II化合物をKPR42又はLiPR42と反応させ、前述配位子を生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
【化５】
2015524398.tif 000090
（ただし、YはFで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は請求項1に記載の通りである。）
【請求項７】
前述KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、2：1〜10：1であることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
【請求項８】
【化６】
2015524398.tif 000091
（各式において、Yは、Cl、Br、又はIであり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は請求項1に記載の通りで、且つR4≠R5である。）
（i1）有機溶媒において、式II化合物を塩基と作用させ、さらにR42PCl又はR42PBrと反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
（ii1）式IV化合物を塩基と作用させ、さらにR52PCl又はR52PBrと反応させ、前述配位子を生成させる工程と、を含み、
或いは、
【化７】
2015524398.tif 000092
（ただし、Yは、Fで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は請求項1に記載の通りで、且つR4≠R5である。）
（i2）有機溶媒において、式II化合物をKPR42又はLiPR42と反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
（ii2）式IV化合物をKPR52又はLiPR52と反応させ、前述配位子を生成させる工程とを含む、
ことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
【請求項９】
前述工程（i1）では、前述塩基と式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、R42PCl又はR42PBrと式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、且つ/又は、
前述工程（ii1）では、前述塩基と式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、R52PCl又はR52PBrと式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1である、
ことを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
【請求項１０】
前述工程（i2）では、KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、且つ/又は、
前述工程（ii2）では、KPR52又はLiPR52と式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1である、
ことを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
【請求項１１】
前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの少なくとも一種またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項2、6又は8に記載の製造方法。
【請求項１２】
前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドであることを特徴とする、請求項2、6又は8に記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式Iで表される構造を有する配位子。
【化８】
2015524398.tif 000093
（式中において、
R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれ、
Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4であり、
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことであり、
ただし、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。）
【請求項１４】
R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C10のシクロアルキル基、フェニル基またはハロゲンから選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、置換のフェニル基、C3〜C6のシクロアルキル基またはC2〜C6のアルキル基から選ばれ、前述置換は、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことであり、
Xは、CH2、O、NCH3、又はSから選ばれ、
ただし、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない、
ことを特徴とする、請求項13に記載の配位子。
【請求項１５】
前述配位子は、式6b〜6w化合物、または式6b〜6w化合物のエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーから選ばれる任意の一つであることを特徴とする、請求項13に記載の配位子。
【化９】
2015524398.tif 000094
【化１０】
2015524398.tif 000095
【請求項１６】
触媒または触媒の合成のための、請求項13に記載の配位子の使用。
【請求項１７】
【化１１】
2015524398.tif 000096
（a）有機溶媒において、金属錯体を触媒とし、式3-P化合物を基質とし、水素の雰囲気で接触水素化反応を行い、水素化産物の式4-P化合物を得る工程と、
（b）式4-P化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、一般式Vを有する化合物、またはそのエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーである、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とするキラル芳香族スピロケタール系化合物の製造方法。
（各式において、Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4で、左側のRは、R11、R12、R13、R14のうちの一つ又は複数個で、右側のRは、R15、R16、R17、R18のうちの一つ又は複数個で、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、それぞれ独立に、水素、C1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、ハロゲンまたはアリール基から選ばれ、
Pは、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基またはエステル基である。）
【請求項１８】
前述の式3-P化合物と金属錯体触媒のモル比は、10000：1〜10：1であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
【請求項１９】
前述の金属錯体は、金属ロジウム、ルテニウム、パラジウム又はイリジウムの錯体であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
【請求項２０】
前述の金属錯体は、ホスフィン-窒素配位子とイリジウムの錯体であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
【請求項２１】
接触水素化反応の条件は、1〜100標準大気圧の水素ガスの圧力で、-78〜80℃で1〜48時間反応させることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
【請求項２２】
前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの少なくとも一種であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学の技術分野に関し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子およびその製造方法と用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
不斉触媒合成は、現在、有機合成化学の研究分野における焦点になっている（Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Noyori, R. 1999, Catalytic asymmetric synthesis. 2nd Ed.）。また、優れたキラル配位子および触媒系の設計と開発は、不斉触媒合成における重要なことである。キラルスピロ環構造（例えばキラル芳香族スピロケタール）は優れた剛性構造を有し、形成される遷移金属錯体は不斉触媒反応において立体選択性と化学選択性が高いなどの利点があるため、このような配位子の研究は有機化学の当業者に幅広く注目されている（Acc. Chem. Res. 2008, 41, 581; Chem. Asian J. 2009, 4, 32.）。
【０００３】
近年、芳香族スピロケタール骨格の配位子も重視されるようになり、例えばベンゾジヒドロフラン骨格のSPANPhosと金属ロジウムからなる錯体は、メタノールのカルボニル化によってギ酸を製造する反応において優れた触媒性能を現す（Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1284; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4385）。もう一つのキラル芳香族スピロケタール骨格を有するジオキサゾリン配位子SPANBoxをZn（II）の触媒によるβ-ジカルボニル化合物の不斉ヒドロキシ化の求電子反応に応用することは成功した（Chem. Sci. 2011, 2, 1141）。しかし、ベンゾジヒドロフラン（SPAN）骨格の合成は、繁雑で、収率が低く、且つ骨格の調節が困難で、ラセミ体の骨格しか得られないため、光学的に単一の骨格の獲得にはさらなる分割過程が必要で、経済性と環境保護では良くない。
【０００４】
キラル芳香族スピロケタールは、一部の天然産物、生物活性化合物およびキラル配位子の重要な構造単位である。現在報告された方法は、主に酸の触媒によるジフェノール性ヒドロキシケトン（またはその類似体）のスピロ環ケタール化(Tetrahedron Lett. 1998，39，5429；J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1 2000，2681；Org. Lett. 2006，8，4875；Tetrahedron 2006，62，5883；Synthesis 2008，22，3605.)、ハロゲンの作用によるベンゾフランのエーテル化反応(Angew. Chem. Int. Ed. 2001，40，4709)、遷移金属の触媒によるヒドロキシと不飽和結合の分子内付加反応(Synlett 2008，940.)、光延反応(Angew. Chem. Int. Ed. 2001，40，4713.)、芳香族プメラー型反応(Angew. Chem. Int. Ed. 2007，46，7458)および環付加系反応(J. Org. Chem. 1997，62，1058；Org. Lett. 2006，8，2365；Tetrahedron Lett. 2006，47，3349.)などがあるが、これらの方法はラセミ体の芳香族スピロケタール産物の合成に限られている。しかし、光学的に単一の芳香族スピロケタール化合物を得るには、通常、ラセミ体の分割が必要で、過程が繁雑で且つ経済性と環境保護では良くない。
本分野では、新規な芳香族スピロケタール化合物およびキラル配位子の製造方法が必要で、簡単な反応でラセミ体または光学的活性のある（光学的に単一の）化合物が得られ、分割が避けられる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子およびその合成方法と用途を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、キラル芳香族スピロケタール化合物の製造方法を提供することにある。
本発明の第一は、式II化合物から式I化合物を合成する工程を含む、式I化合物の製造方法を提供する。
【化１】
2015524398.tif 000003
【０００６】
（各式において、R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれる。
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれる。
Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n＝0〜4である。
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことである。
Yは、F、Cｌ、Bｒ、又はIである。）
【０００７】
もう一つの好適な例において、前述R5と前述R4は同じで、
（a1）有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR42POHを反応させ、式III化合物を得る工程と、（b1）式III化合物を還元した後、前述配位子を得る工程とを含み、
【化２】
2015524398.tif 000004
或いは、（a2）有機溶媒において、塩基の作用下で、式II化合物のY基を脱離した後、さらにR42PCl又はR42PBrと反応させ、前述配位子を得る工程を含み、
【化３】
2015524398.tif 000005
或いは、（a3）有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR42POHを反応させ、前述配位子を得る工程を含む。
【０００８】
【化４】
2015524398.tif 000006
（各式において、Yは、Cl、Bｒ、又はIで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
もう一つの好適な例において、前述工程（a2）では、前述塩基と式II化合物のモル比は、2：1〜10：1で、R42PCl又はR42PBrと式II化合物のモル比は、2：1〜10：1である。
【０００９】
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuIから選ばれる少なくとも一種またはこれらの組み合わせである。
もう一つの好適な例において、前述工程（a3）では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5：1で、R42PHと式II化合物のモル比は、2〜10：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a1）では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5：1で、R42POHと式II化合物のモル比は、2〜10：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（b1）では、前述還元に使用される還元剤は、HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiHから選ばれる一種またはこれらの組み合わせである。
【００１０】
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
【００１１】
もう一つの好適な例において、前述R5と前述R4は同じで、有機溶媒において、式II化合物をKPR42又はLiPR42と反応させ、前述配位子を生成させる工程を含む。
【化５】
2015524398.tif 000007
（ただし、YはFで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、2：1〜10：1である。
【００１２】
もう一つの好適な例において、前述方法は、
【化６】
2015524398.tif 000008
（各式において、Yは、Cl、Br、又はIである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りで、且つR4≠R5である。）
【００１３】
（i1）有機溶媒において、式II化合物を塩基と作用させ、さらにR42PCl又はR42PBrと反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
（ii1）式IV化合物を塩基と作用させ、さらにR52PCl又はR52PBrと反応させ、前述配位子を生成させる工程と、を含み、
或いは、（i2）有機溶媒において、式II化合物をKPR42又はLiPR42と反応させ、式IV化合物を生成させる工程を含み、
【化７】
2015524398.tif 000009
或いは、（ii2）式IV化合物をKPR52又はLiPR52と反応させ、前述配位子を生成させる工程を含む。
（ただし、Yは、Fで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りで、且つR4≠R5である。）
【００１４】
もう一つの好適な例において、前述工程（i1）では、前述塩基と式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、R42PCl又はR42PBrと式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、且つ/又は
前述工程（ii1）では、前述塩基と式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、R52PCl又はR52PBrと式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（i2）では、KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、且つ/又は
前述工程（ii2）では、KPR52又はLiPR52と式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1である。
【００１５】
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
【００１６】
本発明の第二は、一般式Iで表される構造を有する配位子を提供する。
【化８】
2015524398.tif 000010
（式中において、
R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれる。
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれる。Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4である。
【００１７】
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことである。
「アリール基」は、フェニル基、フェニレン基、ナフチル基、ナフチレン基、ピレニル基、アントリル基、フェナントリル基を含むが、これらに限定されない。）
もう一つの好ましい例において、前述配位子は、第一に記載される方法で製造される。
もう一つの好ましい例において、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。
【００１８】
もう一つの好ましい例において、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。
もう一つの好ましい例において、R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C10のシクロアルキル基、フェニル基またはハロゲンから選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、フェニル基、置換のフェニル基、C3〜C6のシクロアルキル基またはC2〜C6のアルキル基から選ばれ、前述置換は、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことで、
Xは、CH2、O、NCH3、又はSから選ばれる。好ましくは、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。より好ましくは、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。
【００１９】
もう一つの好適な例において、前述配位子は、式6a〜6w化合物、または式6a〜6w化合物のエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーから選ばれる任意の一つである。
【化９】
2015524398.tif 000011
【００２０】
【化１０】
2015524398.tif 000012
【００２１】
本発明の第三は、触媒または触媒の合成のための第二に記載される配位子の応用を提供する。
もう一つの好適な例において、前述配位子と金属からなる錯体は、触媒として使用される。
もう一つの好適な例において、前述触媒は、不斉触媒反応の触媒である。
【００２２】
本発明の第四は、
【化１１】
2015524398.tif 000013
（a）有機溶媒において、金属錯体を触媒とし、式3-P化合物を基質とし、水素の雰囲気で接触水素化反応を行い、水素化産物の式4-P化合物を得る工程と、
（b）式4-P化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、一般式Vを有する化合物、またはそのエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーである、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含む、キラル芳香族スピロケタール系化合物の製造方法である。
【００２３】
（各式において、Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4で、左側のRは、R11、R12、R13、R14のうちの一つ又は複数個で、右側のRは、R15、R16、R17、R18のうちの一つ又は複数個で、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、それぞれ独立に、水素、C1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、ハロゲンまたはアリール基から選ばれる。
Pは、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基またはエステル基である。）
【００２４】
もう一つの好適な例において、前述の式3-P化合物と金属錯体触媒のモル比は、10000：1〜10：1である。
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、金属ロジウム、ルテニウム、パラジウム又はイリジウムの錯体である。
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、ホスフィン-窒素配位子とイリジウムの錯体である。
もう一つの好適な例において、接触水素化反応の条件は、1〜100標準大気圧の水素ガスの圧力で、-78〜80℃で1〜48時間反応させる。
【００２５】
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの少なくとも一種である。
もう一つの好適な例において、4-PからVまで、或いは3-Pから4-Pを経てVまでの間に、分離して精製してもよく、また分離せずに一つの反応器で反応を完成させてもよい。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術特徴および後述（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【００２６】
具体的な実施形態
本出願の発明者は、幅広く且つ深く研究したところ、簡単な反応でキラルまたはラセミ体の芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を製造し、分割の工程を省き、且つ当該配位子は不斉触媒反応の触媒として有用で、経済的な実用性と工業上の応用の将来性がある。
【００２７】
用語
用語の「アルキル基」とは、飽和の線形または分枝鎖の炭化水素部分で、例えば-CH3または-CH(CH3)2である。用語の「アルコキシ基」とは、アルキル基と酸素原子が結合した基で、例えば-OCH3、-CH2CH3である。用語の「シクロアルキル基」とは、飽和の環状炭化水素基部分で、例えばシクロへキシル基である。用語の「アリール基」とは、一つ又は複数の芳香環を含有する炭化水素部分で、フェニル基、フェニレン基、ナフチル基、ナフチレン基、ピレニル基、アントリル基、フェナントリル基を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
特に断らない限り、ここに記載されたアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびアリール基は、同時に置換と無置換の部分を含む。アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびアリール基における可能な置換基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C1-C6アルコキシ基、アリール基、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
芳香族スピロケタール系化合物の製造方法
本発明の芳香族スピロケタール系化合物の製造方法は、
【化１２】
2015524398.tif 000014
（a）有機溶媒において、金属錯体を触媒とし、式3-P化合物を基質とし、水素の雰囲気で接触水素化反応を行い、水素化産物の式4-P化合物を得る工程と、
（b）式4-P化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、一般式Vを有する化合物、またはそのエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーである、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含む。
【００３０】
（各式において、Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4で、左側のRは、R11、R12、R13、R14のうちの一つ又は複数個で、右側のRは、R15、R16、R17、R18のうちの一つ又は複数個で、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、それぞれ独立に、水素、C1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、ハロゲンまたはアリール基から選ばれる。
Pは、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基またはエステル基である。）
【００３１】
もう一つの好適な例において、本発明の芳香族スピロケタール系化合物の製造方法は、
【化１３】
2015524398.tif 000015
（a'）有機溶媒において、金属錯体を触媒とし、式3-P-1化合物を基質とし、水素の雰囲気で接触水素化反応を行い、水素化産物の式4-P-1化合物を得る工程と、
（b'）式4-P-1化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含む。
（各式においえ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
【００３２】
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、キラルまたは非キラルなものである。
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、金属ロジウム、ルテニウム、パラジウム又はイリジウムの錯体である。
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、ホスフィン-窒素配位子とイリジウムの錯体である。
もう一つの好適な例において、前述工程（b）又は工程（b'）では、Pがベンジル基またはp-メトキシベンジル基の場合、有機溶媒において、水素の雰囲気で、金属触媒で触媒水素化分解を行ってベンジル基またはp-メトキシベンジル基を脱離させる。
【００３３】
もう一つの好適な例において、前述工程（b）又は工程（b'）では、Pがシリル基の保護基（例えばb-ブチルジメチルシリル基（TBDMS）、b-ブチルジフェニルシリル基（TBDPS））の場合、有機溶媒において、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化水素ピリジンの錯体を試薬としてPを脱離させる。
もう一つの好適な例において、前述工程（b）又は工程（b'）では、Pがアルキル基の保護基の場合、有機溶媒において、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素のジエチルエーテル溶液を使用してPを脱離させる。
【００３４】
前述の式3-P化合物（又は式3-P-1化合物）と金属錯体触媒のモル比は、望ましくは10000：1〜10：1、好ましくは50：1〜100：1である。
接触水素化反応の条件は、望ましくは1〜100標準大気圧の水素ガスの圧力で、-78〜80℃で1〜48時間反応させる。
接触水素化反応の条件は、好ましくは20〜60標準大気圧の水素ガスの圧力で、20〜60℃で10〜24時間反応させる。
【００３５】
化合物4-P（又は式4-P-1化合物）から保護基を脱離させた後、自動的にケタール化し、或いは酸を入れて酸型化してケタール化し、キラル芳香族スピロケタール系化合物を生成させる。酸は、望ましくは塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、三塩化イリジウム、三フッ化メタンスルホン酸銅、三フッ化メタンスルホン酸亜鉛、四塩化スズである。
【００３６】
前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの少なくとも一種である。
上述方法で製造される芳香族スピロケタール系化合物は、さらに誘導体としてラセミ体またはキラルな芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を製造し、不斉触媒反応の触媒として使用することができる。
【００３７】
配位子
本発明の配位子は、一般式Iで表される構造を有する。
【化１４】
2015524398.tif 000016
（だだし、R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれる。
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはフェニル基から選ばれる。Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4である。
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことである。
ただし、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。）
【００３８】
もう一つの好適な例において、前述アリール基は、フェニル基、フェニレン基、ナフチル基、ナフチレン基、ピレニル基、アントリル基、フェナントリル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R4とR5は同じ基である。
もう一つの好適な例において、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことである。
【００３９】
もう一つの好適な例において、前述配位子は、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物または式Id化合物で、構造は以下のとおりである。
【化１５】
2015524398.tif 000017
（各式において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
【００４０】
もう一つの好適な例において、前述配位子は、式Ia化合物および式Ib化合物を含む。
もう一つの好適な例において、前述配位子は、式Ic化合物および式Id化合物を含む。
もう一つの好ましい例において、R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C10のシクロアルキル基、フェニル基またはハロゲンから選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、フェニル基、置換のフェニル基、C3〜C6のシクロアルキル基またはC2〜C6のアルキル基から選ばれ、前述置換は、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことで、
Xは、CH2、O、NCH3、又はSから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前述配位子は、式6b〜6w化合物、または式6b〜6w化合物のエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーから選ばれる任意の一つである。ここで、ラセミ体とは、式6b〜6w化合物のうちの任意の一つとそのエナンチオマーからなるラセミ体である。
【００４１】
製造方法
本発明の配位子の製造方法は、式II化合物から前述配位子を合成する工程を含む。
【化１６】
2015524398.tif 000018
（各式においえ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。Yは、F、Cl、Bｒ、またはIである。）
【００４２】
もう一つの好適な例において、前述R5と前述R4は同じで、
（a1）有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR42POHを反応させ、式III化合物を得る工程と、
（b1）式IIIを還元して前述配位子を得る工程と、
を含む。
【化１７】
2015524398.tif 000019
（各式において、Yは、Cl、Bｒ、又はIで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
【００４３】
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuIから選ばれる少なくとも一種またはこれらの組み合わせである。
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2又はPd(PPh3)4である。
【００４４】
もう一つの好適な例において、前述工程（a1）では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5：1で、R42POHと式II化合物のモル比は、2〜10：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a1）では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.005〜0.1：1で、好ましくは、0.01〜0.05：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a1）では、R42POHと式II化合物のモル比は、2〜6：1で、好ましくは、2〜3：1である。
【００４５】
もう一つの好適な例において、前述工程（a1）では、反応温度は、0℃〜150℃、好ましくは60℃〜100℃である。反応時間は、1時間〜48時間、好ましくは6〜12時間である。
もう一つの好適な例において、前述工程（b1）では、前述還元に使用される還元剤は、HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiHから選ばれる一種またはこれらの組み合わせである。
もう一つの好ましい例において、前述還元剤は、HSiCl3である。
もう一つの好適な例において、前述工程（b1）では、反応温度は、0℃〜150℃である。反応時間は、1時間〜48時間である。
【００４６】
もう一つの好適な例において、前述R5と前述R4は同じで、
（a2）有機溶媒において、塩基の作用下で、式II化合物のY基を脱離した後、さらにR42PCl又はR42PBrと反応させ、前述配位子を得る工程を含む。
【化１８】
2015524398.tif 000020
（各式において、Yは、Cl、Bｒ、又はIで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
【００４７】
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
【００４８】
もう一つの好ましい例において、前述塩基は、n-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムである。
もう一つの好適な例において、前述工程（a2）では、前述塩基と式II化合物のモル比は、2：1〜10：1で、R42PCl又はR42PBrと式II化合物のモル比は、2：1〜10：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a2）では、前述塩基と式II化合物のモル比は、2：1〜6：1で、好ましくは、2：1〜3：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a2）では、R42PCl又はR42PBrと式II化合物のモル比は、2：1〜6：1で、好ましくは、2：1〜3：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a2）では、反応温度は、-78℃〜100℃、好ましくは-78℃〜60℃、より好ましくは-78℃〜25℃、好適には-78℃〜0℃で、反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
【００４９】
もう一つの好適な例において、前述R5と前述R4は同じで、
（a3）有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR42POHを反応させ、前述配位子を得る工程を含む。
【化１９】
2015524398.tif 000021
（各式において、Yは、Cl、Bｒ、又はIで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
【００５０】
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuIから選ばれる少なくとも一種またはこれらの組み合わせである。
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2又はPd(PPh3)4である。
【００５１】
もう一つの好適な例において、前述工程（a3）では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5：1で、R42PHと式II化合物のモル比は、2〜10：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a3）では、金属触媒と式II化合物のモル比は、0.005〜0.1：1で、好ましくは、0.01〜0.05：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a3）では、R42PHと式II化合物のモル比は、2〜6：1で、好ましくは、2〜3：1である。
もう一つの好適な例において、前述工程（a3）では、反応温度は、0℃〜150℃、好ましくは60℃〜100℃で、反応時間は、1時間〜48時間、好ましくは6〜12時間である。
【００５２】
もう一つの好適な例において、前述R5と前述R4は同じで、有機溶媒において、式II化合物をKPR42又はLiPR42と反応させ、前述配位子を生成させる工程を含む。
【化２０】
2015524398.tif 000022
（ただし、YはFで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
【００５３】
もう一つの好適な例において、前述KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、2：1〜10：1である。
もう一つの好適な例において、前述KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、2：1〜6：1、好ましくは2：1〜3：1である。
もう一つの好適な例において、前述KPR42又はLiPR42は、相応のリン化水素化合物と塩基でその場で製造される。
もう一つの好適な例において、反応温度は、-78℃〜150℃、好ましくは20℃〜80℃で、反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは6〜10時間である。
【００５４】
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
もう一つの好ましい例において、前述塩基は、n-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムである。
【００５５】
別の好ましい例において、前述方法は、
【化２１】
2015524398.tif 000023
（i1）有機溶媒において、式II化合物を塩基と作用させ、さらにR42PCl又はR42PBrと反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
（ii1）式IV化合物を塩基と作用させ、さらにR52PCl又はR52PBrと反応させ、前述配位子を生成させる工程と、
工程を含む。
（各式において、Yは、Cl、Br、又はIである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りで、且つR4≠R5である。）
【００５６】
或いは、
（i2）有機溶媒において、式II化合物をKPR42又はLiPR42と反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
（ii2）式IV化合物をKPR52又はLiPR52と反応させ、前述配位子を生成させる工程と、
を含む。
【化２２】
2015524398.tif 000024
（ただし、Yは、Fで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、nの定義は前述の通りで、且つR4≠R5である。）
【００５７】
もう一つの好適な例において、前述工程（i1）では、前述塩基と式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、R42PCl又はR42PBrと式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、且つ/又は
前述工程（ii1）では、前述塩基と式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、R52PCl又はR52PBrと式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1である。
もう一つの好適な例において、反応温度は、-78℃〜100℃、好ましくは-78℃〜60℃、より好ましくは-78℃〜25℃、好適には-78℃〜0℃で、反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
【００５８】
もう一つの好適な例において、前述工程（i2）では、KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、且つ/又は前述工程（ii2）では、KPR52又はLiPR52と式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1である。
もう一つの好適な例において、KPR42、LiPR42、KPR52又はLiPR52は、相応のリン化水素化合物と塩基でその場で製造される。
もう一つの好適な例において、工程（i2）と（ii2）の反応温度は、-78℃〜150℃、好ましくは20℃〜80℃で、反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは6〜10時間である。
【００５９】
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
もう一つの好ましい例において、前述塩基は、n-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムである。
【００６０】
使用方法
本発明の配位子化合物は、不斉触媒反応の触媒として有用である。スピロケタール骨格の背後に環系が含まれ、環系の変更によって骨格に対して有効な調整をすることで、配位子の異なる不斉触媒反応におけるキラリティーの制御能力を調整することができる。
一つの好適な例において、本発明の配位子と遷移金属を配位させると触媒として使用し、森田・ベイリス・ヒルマン付加物の式8化合物の不斉アリルアミン化反応において、幅広い用途の式9化合物のα-メチレンβ-アミノのカルボン酸誘導体の製造に使用することができる。反応式は、以下の通りである。
【化２３】
2015524398.tif 000025
【００６１】
一般式において、R11、R12は、それぞれ独立に、フェニル基、置換のフェニル基（例えばハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基で置換されたもの）、2-フラニル基、C3〜C10のシクロアルキル基またはC1〜C10のアルキル基から選ばれ、R13は、メチル基、エチル基、ベンジル基またはアダマンチル基から選ばれ、LGは、アセチル基（Ac）、t-ブトキシカルボニル基（Boc）、メトキシカルボニル基（-CO2Me）、ジ(エトキシ)ホスホリル基（POEt2）から選ばれる。
【００６２】
本発明の利点
（1）本発明は、不斉触媒反応の触媒として有用な新規な光学活性を有する芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を提供する。
（2）本発明は、簡単に行えるラセミ体または光学活性を有する芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を製造する方法を提供し、便利にラセミ体または光学的に単一の芳香族スピロケタール化合物を簡単な反応で製造し、分割の方法によってキラル配位子を得ることを避けることができる。
【００６３】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。
【００６４】
実施例1
本実施例において、3a-Bnからのキラル芳香族スピロケタール化合物5a（その反応経路は以下の通りである）の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物の製造方法を説明する。
【化２４】
2015524398.tif 000026
【００６５】
第一工程：化合物2a-Bnからの化合物3a-Bnの製造 
250mLの一口フラスコに2a-Bn(4.0g、0.018mol)、シクロヘキサノン(0.93mL、0.009mol)、エタノール(10mL)、20％NaOH水溶液(5mL)を入れ、室温で12時間撹拌した後、100mLの水を入れ、得黄色固体をろ過し、乾燥して石油エーテル、酢酸エチルの混合溶液で再結晶させ、収率80％で黄色結晶状固体3.5gを得た。
3a-Bn，黄色固体，1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 2H), 7.46-7.25 (s, 14H), 7.00-6.94 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.16 (s, 4H), 2.84 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.76-1.74 (m, 4H) ppm.
【００６６】
第二工程：化合物3a-Bnからの化合物4a-Bnの製造 
化合物3a-Bnを水素化基質とし、異なるホスフィン-オキサゾリン配位子のイリジウム錯体を触媒とし、水素化産物4a-Bnを製造した。反応は、3a-Bn(48 mg、0.1mmol)、イリジウム錯体(0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で24時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、減圧で溶媒を除去し、核磁気共鳴で産物のシス／トランス比を確認し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。トランスの4a-Bnの収率を得て、キラル高圧液体クロマトグラフィーでエナンチオ選択性を測定した。
【化２５】
2015524398.tif 000027
【００６７】
【表１】
2015524398.tif 000028
【００６８】
Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とする場合の結果：4a-Bn，粘稠液体，[α]D20 = + 28.6 (c 1.00, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソプロパノール = 99 : 1, 1.0 mL/min, 230 nm；tR (major) = 5.69 min；tR (minor) = 6.82 min]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.22 (m, 10H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.02 (d, J = Hz, 2H), 6.89-6.79 (m, 4H), 5.05 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 2H), 1.84-1.52 (m, 6H) ppm；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 215.2, 156.4, 137.1, 130.8, 128.9, 128.3, 127.6, 127.2, 126.8, 120.4, 111.4, 69.5, 48.8, 32.1, 30.8, 20.4 ppm.
【００６９】
第三工程：化合物4a-Bnからの化合物5aの製造
化合物4a-Bnを基質とし、Pd/C触媒で、水素の雰囲気でベンジル基を脱離させ、化合物5aを製造した。反応は、4a-Bn(80 mg、0.16mmol)、Pd/C(10 mg)、2mLのメタノールを水素添加瓶に入れ、空気中でオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを5大気圧まで導入し、室温で24時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、p-トルエンスルホン酸（10 mg）を入れ、室温で2時間撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。トランス5aの収率が90％で、トランス5aのee値が＞99％で、絶対配置が(R,R,R)であった。
【００７０】
実施例2
本実施例において、3a-Meからのキラル芳香族スピロケタール化合物5a（その反応経路は以下の通りである）の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物の製造方法を説明する。
【化２６】
2015524398.tif 000029
【００７１】
第一工程：化合物2a-Meからの化合物3a-Meの製造
250mLの一口フラスコに2a-Me(2.44g、0.018mol)、シクロヘキサノン(0.93mL、0.009mol)、エタノール(10mL)、20％NaOH水溶液(5mL)を入れ、室温で12時間撹拌した後、100mLの水を入れ、得黄色固体をろ過し、乾燥して石油エーテル、酢酸エチルの混合溶液で再結晶させ、収率83％で黄色結晶状固体2.5gを得た。
3a-Me，黄色固体，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 2H), 7.32-7.28 (m, 4H), 6.97-6.89 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 2.84-2.80 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H) ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.4, 158.2, 136.4, 132.3, 130.2, 129.9, 125.0, 119.8, 110.5, 55.3, 28.6, 23.4 ppm.
【００７２】
第三工程：化合物3a-Meからの化合物4a-Meの製造
化合物3a-Meを水素化基質とし、Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、水素化産物4a-Meを製造した。反応は、3a-Me(33.4 mg、0.1mmol)、Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg、0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で24時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、減圧で溶媒を除去し、核磁気共鳴で産物のシス／トランス比を確認し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス4a-Meの収率が90％で、トランスとシスのモル比が94/6で、トランス4a-Meのee値が＞99％であった。
【００７３】
4a-Me，粘稠液体，[α]D20 = +14.1 (c 1.00, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルOD-Hカラム；n-ヘキサン/イソプロパノール = 90 : 10, 1.0 mL/min, 220 nm；tR (major) = 7.97 min；tR (minor) = 9.45 min]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86-6.80 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.11 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 2H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 2H) ppm；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 215.3, 157.3, 130.6, 128.0, 127.2, 120.1, 110.1, 54.9, 48.9, 32.5, 30.9, 20.4 ppm.
【００７４】
第三工程：化合物4a-Meからの化合物5aの製造
10 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、基質4a-Me(110 mg、0.32 mmol)、無水N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)、ナトリウムエタンチオラート（60 mg、0.704 mmol）を入れ、加熱して5時間還流させ、室温に冷却した後、p-トルエンスルホン酸(20 mg)を入れ、室温で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム5 mLを入れて反応をクエンチングし、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して5aを得た。収率が78％で、ee値が＞99％であった。
【００７５】
実施例3
本実施例において、3p-Bnからのキラル芳香族スピロケタール化合物5p（その反応経路は以下の通りである）の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物の製造方法を説明する。
【化２７】
2015524398.tif 000030
【００７６】
第一工程：化合物2p-Bnからの化合物3p-Bnの製造 
250mLの一口フラスコに2p-Bn(4.14g、0.018mol)、シクロヘキサノン(0.93mL、0.009mol)、エタノール(10mL)、20％NaOH水溶液(5mL)を入れ、室温で12時間撹拌した後、100mLの水を入れ、得黄色固体をろ過し、乾燥して石油エーテル、酢酸エチルの混合溶液で再結晶させ、収率80.8％で黄色結晶状固体3.8gを得た。
3p-Bn，黄色固体，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87, 7.42-7.39 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 6H), 7.10-6.98 (m, 6H), 5.08 (s, 4H), 2.68-2.64 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 2H) ppm；19F NMR (368 MHz, CDCl3) δ -129.1 ppm.
【００７７】
第二工程：化合物3p-Bnからの化合物5pの製造 
化合物3p-Bnを水素化基質とし、Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、化合物4pを製造した。反応は、3p-Bn(52 mg、0.1mmol)、Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg、0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、減圧で溶媒を除去し、短シリカゲルカラムで触媒をろ過して除去した後、得られた粘稠液体をそのまま水素添加瓶に入れ、10 mgのパラジウム炭素、4 mLのメタノールを入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、直接水素添加瓶にp-トルエンスルホン酸（10 mg）を入れ、室温で2時間撹拌した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス5pの収率が90％で、トランスとシスのモル比が93/7で、トランス5pのee値が＞99％で、絶対配置が(R,R,R)であった。
【００７８】
5p，白色固体, mp 160-161℃, [α]D20 = -33.1 (c 1.00, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソプロパノール = 90 : 10, 1.0 mL/min, 230 nm；tR (minor) = 4.99 min；tR (major) = 7.57 min]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.19 (m, 4H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 2H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 4H) ppm；19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 121.8 ppm.
【００７９】
実施例4
本実施例において、3a-Bnからのキラル芳香族スピロケタール化合物5a（その反応経路は以下の通りである）の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物のワンポット合成による製造方法を説明する。
【化２８】
2015524398.tif 000031
【００８０】
化合物3a-Bnを水素化基質とし、Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、反応は、3a-Bn(48 mg、0.1mmol)、Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg、0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶にPd/C（10 mg）を入れ、空気中でオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを5大気圧まで導入し、室温で24時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、減圧で溶媒を除去し、核磁気共鳴で産物のシス／トランス比を確認し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス5aの収率が88％で、トランスとシスのモル比が92/8で、トランス5aのee値が＞99％で、絶対配置が(R,R,R)であった。
【００８１】
実施例5
本実施例において、3p-Bnからのキラル芳香族スピロケタール化合物5p（その反応経路は以下の通りである）の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物のワンポット合成による製造方法を説明する。
【化２９】
2015524398.tif 000032
【００８２】
化合物3p-Bnを水素化基質とし、Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、反応は、3p-Bn(52 mg、0.1mmol)、Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg、0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に10 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス5pの収率が91％で、トランスとシスのモル比が92/8で、トランス5pのee値が＞99％で、絶対配置が(R,R,R)であった。
【００８３】
実施例6
実施例1の方法を参照し、ベンジル基で保護されたサリチルアルデヒドの代わりにそれぞれベンジル基で保護された3-フルオロ-5-メチルサリチルアルデヒド、3-フルオロ-5-クロロサリチルアルデヒド、3-フルオロ-4-メチルサリチルアルデヒド、3-ベンジルオキシサリチルアルデヒド、5-メチルサリチルアルデヒド、4-メトキシサリチルアルデヒドを使用し、式3b-Bn〜3i-Bnの化合物を製造した。
【化３０】
2015524398.tif 000033
【００８４】
3b-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 2H), 7.31-7.26 (m, 8H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.05-6.81 (m, 4H), 5.15 (s, 4H), 2.82 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.75-1.71 (m, 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 123.6 ppm.
3c-Bn，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 2H), 7.38-7.21 (m, 10H), 7.07-6.92 (m, 4H), 5.19 (s, 4H), 2.88-2.69 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 125.6ppm.
3d-Bn，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 2H), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.01-6.71 (m, 4H), 5.04 (s, 4H), 2.81-2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 1.77-1.72 (m, 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 127.9 ppm.
3e-Bn， 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 2H), 7.48-7.21 (m, 20H), 7.05-6.90 (m, 6H), 5.14 (s, 4H), 5.01 (s, 4H), 2.71-2.64 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H) ppm.
【００８５】
3f-Bn，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 2H), 7.42-7.28 (m, 10H), 7.13 (s, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.11 (s, 4H), 2.83 (t, J = 5.2Hz, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.76-1.70 (m, 2H) ppm.
3g-Bn，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 2H), 7.47-7.27 (m, 12H), 6.53-6.49 (m, 4H), 5.13 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.87-2.81 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 2H) ppm.
3h-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 2H), 7.63-7.52 (m, 10H), 7.45-7.31 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 4H), 5.15 (s, 4H), 4.81 (s, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 126.2 ppm.
3i-Bn， 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 8H), 7.24-7.17 (m, 4H), 6.90-6.83 (m, 4H), 5.19 (s, 4H), 2.78-2.68 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 4H) ppm； 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 125.3 ppm.
3j-Bn， 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 2H), 7.54-7.38 (m, 10H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 4H), 5.20 (s, 4H), 2.69-2.78 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 124.2 ppm.
【００８６】
以下の実施例によって以下の化合物の製造方法を具体的に説明する。
【化３１】
2015524398.tif 000034
【００８７】
実施例7
実施例6で製造された化合物3b-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5bを製造した。反応は、3b-Bn(275 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5bの収率が87％で、ee値が99％であった。
(R,R,R)-5b，[α]D20 = -97.8 (c 1.0, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 99 : 1, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 4.87 min; tR (minor) = 6.52 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 2H), 2.68(dd, J = 16.6, 7.2 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 123.5 ppm.
【００８８】
実施例8
実施例6で製造された化合物3c-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7eを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5cを製造した。反応は、3c-Bn(295 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7e(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5cの収率が89％で、ee値が99％であった。
(R,R,R)-5c， [α]D20 = -77.2 (c 1.20, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 99 : 1, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 6.68 min; tR (minor) = 6.98 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 16.4 Hz, 6.2 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 16.6 Hz, 7.8 Hz, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 125.7 ppm.
【００８９】
実施例9
実施例6で製造された化合物3d-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7eを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5dを製造した。反応は、3d-Bn(275 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7e(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5dの収率が92％で、ee値が99％であった。
(R,R,R)-5d， [α]D20 = -81.2 (c 1.10, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 99 : 1, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 5.65 min; tR (minor) = 6.25 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 16.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 16.8 Hz, 7.9 Hz, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 129.1 ppm.
【００９０】
実施例10
実施例6で製造された化合物3e-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7eを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5eを製造した。反応は、3e-Bn(349.4 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7e(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5eの収率が86％で、ee値が99％であった。
(R,R,R)-5e， [α]D20 = -99.2 (c 1.00, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 90 : 10, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 6.46 min; tR (minor) = 6.98 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86-6.75 (m, 4H), 6.67-6.63 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H),1.90-1.78 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H) ppm.
【００９１】
実施例11
実施例6で製造された化合物3f-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7bを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5fを製造した。反応は、3f-Bn(257 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7b(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5fの収率が77％で、ee値が99％であった。
(R,R,R)-5f，[α]D20 = -37.9 (c 1.00, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-Hex/i-PrOH = 90 : 10, 1.0 mL/min, 230 nm；tR (minor) = 4.43 min；tR (major) = 10.20 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.88 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 16.8 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 8H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 4H) ppm。
【００９２】
実施例12
実施例6で製造された化合物3g-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5gを製造した。反応は、3g-Bn(273 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5gの収率が79％で、ee値が99％であった。
(R,R,R)-5g， [α]D20 = -71.3 (c 1.05, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 95 : 5, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 5.78 min; tR (minor) = 6.26 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.58-6.46 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H),1.91-1.78 (m, 2H), 1.70-1.51(m, 4H) ppm.
【００９３】
実施例13
実施例6で製造された化合物3h-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7bを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5hを製造した。反応は、3h-Bn(262 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7b(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5hの収率が77％で、ee値が96％であった。
(S,S,R)-5h，[α]D20 = -29.1 (c 0.95, CHCl3), 96％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 15.32 min; tR (minor) = 18.07 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.12 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 4H), 3.95 (dd, J = 16.6, 4.2 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 16.9, 6.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 111.5 ppm.
【００９４】
実施例14
実施例6で製造された化合物3i-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5iを製造した。反応は、3i-Bn(268 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5iの収率が75％で、ee値が99％であった。
(R,R,R)-5i, [α]D20 = -55.1 (c 1.00, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 95 : 5, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (minor) = 5.82 min; tR (major) = 7.23 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 16.2, 4.2 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.63-1.45 (m, 4H) ppm；19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 115.8 ppm.
【００９５】
実施例15
実施例6で製造された化合物3j-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5jを製造した。反応は、3j-Bn(268 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5jの収率が60％で、ee値が99％であった。
(R,R,R)-5j, [α]D20 = +99.2 (c 1.00, CHCl3), >99％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 95:5, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 11.13 min; tR (minor) = 12.90 min].. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.09 (m, 4H), 6.98-6.83 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.26-1.93 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 127.9 ppm.
【００９６】
実施例16
実施例5の製造方法を参照し、化合物(S,S,S)-5pを製造した。
【化３２】
2015524398.tif 000035
化合物3p-Bnを水素化基質とし、Ir(I)/(R,S)-7eを触媒とし、反応は、3p-Bn(52 mg、0.1mmol)、Ir(I)/(S,S)-7c(7.4mg、0.005mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に10 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス5pの収率が91％で、トランスとシスのモル比が92/8で、トランス5pのee値が＞99％で、核磁気共鳴データが実施例3で製造された化合物5Pと同じで、絶対配置が(S,S,S)であった。
【００９７】
実施例17
実施例5の製造方法を参照し、ラセミ体の化合物5pを製造した。
【化３３】
2015524398.tif 000036
化合物3p-Bnを水素化基質とし、Ir(I)/H-PHOXを触媒とし、反応は、3p-Bn(52 mg、0.1mmol)、Ir(I)/H-PHOX(1.6mg、0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に10 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス5pの収率が45％で、産物がラセミ体であった。
【００９８】
実施例18
実施例5の製造方法を参照し、ラセミ体の化合物5pを製造した。
【化３４】
2015524398.tif 000037
化合物3p-Bnを水素化基質とし、[Ir(COD)Cl]2を触媒とし、反応は、3p-Bn(52 mg、0.1mmol)、[Ir(COD)Cl]2(3.3mg、0.005mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に10 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス5pの収率が40%で、産物がラセミ体であった。
【００９９】
実施例19
【化３５】
2015524398.tif 000038
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、(R,R,R)-5p (500 mg、1.52 mmol)、無水テトラヒドロフラン(4 mL)、カリウムジフェニルホスフィド（KPPh2、9.12 mL、THF中0.5 mol/L、4.56 mmol）を入れ、加熱して5時間還流させた。冷却した後、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率80％で目的産物の(R,R,R)-6aを得た。
(R,R,R)-6a, 白色固体. Mp 101-103 °C, [α]D20 = +113.4 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 20H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.53-6.50 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.30-1.29 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.1 (d, J(P,C) = 14.2 Hz), 137.1 (d, J(P,C) = 11.8 Hz), 136.7 (d, J(P,C) = 10.9 Hz), 134.2 (d, J(P,C) = 21.9 Hz), 133.9 (d, J(P,C) = 20.2 Hz),  130.9 (d, J(P,C) = 3.2 Hz), 129.9 (s), 128.5 (s), 128.2-128.1 (m), 124.9 (d, J(P,C) = 14.1 Hz), 120.4-120.3 (m), 101.3, 33.5, 27.6, 26.7, 19.4 ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.8 (s) ppm.
【０１００】
実施例20
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、(R,R,R)-5p (500 mg、1.52 mmol)、無水テトラヒドロフラン(4 mL)、リチウムジフェニルホスフィド（LiPPh2、9.12 mL、THF中0.5 mol/L、4.56 mmol）を入れ、加熱して6時間還流させた。冷却した後、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率75％で純粋なジホスフィン配位子(R,R,R)-6aを得た。
【０１０１】
実施例21
【化３６】
2015524398.tif 000039
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、(R,R,R)-5p (500 mg、1.52 mmol)、無水テトラヒドロフラン(10 mL)、ジフェニルホスフィン（849 mg、4.56 mmol）、カリウム t-ブトキシド(511.6 mg、4.56 mmol)を入れ、加熱して10時間還流させた。冷却した後、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率77％で純粋なジホスフィン配位子(R,R,R)-6aを得た。
【０１０２】
実施例22
【化３７】
2015524398.tif 000040
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、ジフェニルホスフィン（849 mg、4.56 mmol）、無水テトラヒドロフラン(10 mL)を入れ、-78℃に冷却し、ゆっくりn-ブチルリチウム(2.85 mL、1.6 mol/L、4.56 mmol)を滴下し、その温度で半時間撹拌した後、室温に戻し、(R,R,R)-5p (500 mg、1.52 mmol)を入れ、加熱して還流させた。12時間後、加熱を止め、室温に戻し、濃縮した後、そのままカラムクロマトグラフィーにかけ、収率76％で白色固体(R,R,R)-6aを得た。
【０１０３】
実施例23
【化３８】
2015524398.tif 000041
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、室温でジフェニルホスフィン（849 mg、4.56 mmol）、水素化カリウム(182.4 mg、4.56 mmol)、無水テトラヒドロフラン(10 mL)を入れ、室温で半時間撹拌し、(R,R,R)-5p(500 mg、1.52 mmol)を入れ、加熱して還流させた。12時間後、加熱を止め、室温に戻し、濃縮した後、そのままカラムクロマトグラフィーにかけ、収率89％で白色固体(R,R,R)-6aを得た。
【０１０４】
実施例24
(S,S,S)-6aの製造は、反応経路が以下の通りである。
【化３９】
2015524398.tif 000042
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、(S,S,S)-5g(328 mg、1.0 mmol)、無水テトラヒドロフラン(4 mL)、カリウムジフェニルホスフィド（KPPh2、6.0 mL、THF中0.5 mol/L 、3.0 mmol）を入れ、加熱して10時間還流させた。冷却した後、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率74％で目的産物の(S,S,S)-6aを得た。
【０１０５】
実施例25
ラセミ体の6aの製造は、反応経路が以下の通りである。
【化４０】
2015524398.tif 000043
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、ラセミ体の化合物5p(500 mg、1.52 mmol)、無水テトラヒドロフラン(4 mL)、カリウムジフェニルホスフィド（KPPh2、9.12 mL、THF中0.5 mol/L 、4.56 mmol）を入れ、加熱して5時間還流させた。冷却した後、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率80％で目的産物6aを得た。
【０１０６】
実施例26
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(o-メチルフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6bを製造した。
【化４１】
2015524398.tif 000044
(R,R,R)- 6b, 白色固体, 収率40％. Mp 125-127 °C, [α]D20 = +143.5 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.24-7.12 (m, 8H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 6.88-6.85 (m, 4H), 6.79-6.72 (m, 4H), 6.53-6.50 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 8H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.5 (d, J(P,C) = 15.2 Hz), 143.2 (d, J(P,C) = 28.3 Hz), 142.7 (d, J(P,C) = 25.9 Hz), 135.3 (d, J(P,C) = 11.4 Hz), 134.9 (d, J(P,C) = 13.8 Hz), 133.5 (d, J(P,C) = 40.1 Hz), 131.0 (d, J(P,C) = 2.9 Hz), 130.0-129.6 (m), 128.3 (d, J(P,C) = 15.8 Hz), 125.8 (d, J(P,C) = 24.0 Hz), 123.3 (d, J(P,C) = 12.7 Hz), 120.6-120.5 (m), 101.4, 33.3, 27.7, 26.6, 21.2 (d, J(P,C) = 21.1 Hz), 21.0 (d, J(P,C) = 23.7 Hz), 19.3 ppm; 31P(121 MHz,CDCl3) δ -33.4 ppm.
【０１０７】
実施例27
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6cを製造した。
【化４２】
2015524398.tif 000045
(R,R,R)-6c, 白色固体, 収率70％. Mp 102-103 °C, [α]D20 = +166.5 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6.93-6.84 (m, 14H), 6.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.47 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.24 (s, 12H), 2.21 (s, 12H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 4H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 153.1 (d, J(P,C) = 14.7 Hz), 137.3 (d, J(P,C) = 7.4 Hz), 137.2 (d, J(P,C) = 7.8 Hz), 136.9 (d, J(P,C) = 10.2 Hz), 136.5 (d, J(P,C) = 10.9 Hz), 132.1 (s), 131.8 (s), 131.5 (s), 130.8 (d, J(P,C) = 1.5 Hz), 130.2 (s), 129.8 (d, J(P,C) = 41.7 Hz), 125.5 (d, J(P,C) = 14.2 Hz), 120.1 (s), 120.1 (d, J(P,C) = 1.7 Hz), 101.1, 33.4, 27.3, 26.7, 21.3, 21.2, 19.5 ppm; 31P(121 MHz,CDCl3) δ -15.2 ppm.
【０１０８】
実施例28
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6dを製造した。
【化４３】
2015524398.tif 000046
(R,R,R)-6d, 白色固体, 収率45％. Mp 100-101 °C, [α]D20 = +140.5 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.91-6.82 (m, 14H), 6.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 4H), 2.28 (s, 36H), 2.15 (s, 36H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.30-1.28 (m, 2H), 1.11-1.09 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 155.1 (d, J(P,C) = 15.0 Hz), 139.5 (d, J(P,C) = 8.4 Hz), 137.7 (d, J(P,C) = 8.0 Hz), 136.1 (d, J(P,C) = 10.8 Hz), 135.4 (d, J(P,C) = 11.2 Hz), 133.4 (s), 131.8 (s), 130.9 (s), 130.8 (d, J(P,C) = 12.0 Hz), 130.4 (s), 129.6 (d, J(P,C) = 42.2 Hz), 126.5 (d, J(P,C) = 16.2 Hz), 120.9 (s), 120.4 (d, J(P,C) = 2.2 Hz), 99.1, 33.4, 29.8, 27.3, 26.7, 25.6, 21.3, 21.2, 19.5 ppm; 31P(121 MHz,CDCl3) δ -17.8 ppm.
【０１０９】
実施例29
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(p-メチルフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6eを製造した。
【化４４】
2015524398.tif 000047
(R,R,R)-6e, 白色固体, 収率67％. Mp 90-92 °C, [α]D20 = +118.5 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.21-7.14 (m, 8H), 7.10-7.07 (m, 8H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36-2.25 (m, 16H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 153.1 (d, J(P,C) = 14.5 Hz), 138.2 (s), 137.8 (s), 134.3-133.8 (m), 133.4 (d, J(P,C) = 10.4 Hz), 130.8 (d, J(P,C) = 2.6 Hz), 129.7 (s), 129.0-128.9 (m), 125.5 (d, J(P,C) = 14.0 Hz), 120.3-120.2 (m), 101.2, 33.4, 27.6, 26.7, 21.3, 19.4 ppm; 31P NMR (162 MHz,CDCl3) δ -17.9 ppm.
【０１１０】
実施例30
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(p-フルオロフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6fを製造した。
【化４５】
2015524398.tif 000048
(R,R,R)-6f, 白色固体, 収率80％. Mp 76-77 °C, [α]D20 = +88.0 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.27-7.20 (m, 8H), 6.99-6.93 (m, 10H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.49-6.46 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.33-1.32 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 4H) ppm; 31P NMR (162 MHz,CDCl3) δ-17.8 ppm; 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -112.3, -112.5 ppm.
【０１１１】
実施例31
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(p-メトキシフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6gを製造した。
【化４６】
2015524398.tif 000049
(R,R,R)-6g, 白色固体, 収率65％. Mp 91-92 °C, [α]D20 = +122.5 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.26-7.19 (m, 8H), 6.88-6.87 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 8H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.71 (s, 6H), 2.35-2.31 (m, 4H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 3H), 1.20-1.16 (m, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 159.8 (d, J(P,C) = 38.8 Hz), 152.8 (d, J(P,C) = 13.9 Hz), 135.5-135.0 (m), 130.4 (s), 129.5 (s), 128.3 (d, J(P,C) = 8.1 Hz), 127.6 (d, J(P,C) = 9.0 Hz), 125.8 (d, J(P,C) = 13.3 Hz), 120.1 (d, J(P,C) = 1.6 Hz), 113.8-113.7 (m), 101.0, 55.0, 54.9, 33.4, 27.6, 26.6, 19.3 ppm; 31P NMR (162 MHz,CDCl3) δ -18.8 ppm.
【０１１２】
実施例32
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジシクロへキシルホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6hを製造した。
【化４７】
2015524398.tif 000050
(R,R,R)-6h, 白色固体, 収率55％. Mp 95-96 °C, [α]D20 = +88.5 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.21-7.15 (m, 4H), 6.89-6.85(m, 2H), 2.39-2.30 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, 6H), 1.30-1.25 (m, 18H), 1.23-1.14 (m, 20 H) ppm; 31P NMR (162 MHz,CDCl3) δ -21.6 ppm.
【０１１３】
実施例33
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ-t-ブチルホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6iを製造した。
【化４８】
2015524398.tif 000051
(R,R,R)-6i, 白色固体, 収率81％. [α]D20 = +78.1 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.28-7.21 (m, 2H), 6.99-6.81(m, 4H), 2.38-2.21 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 6H), 1.66-1.45 (m, 14H), 1.30-1.29 (m, 8H), 1.17-1.15 (m, 16H) ppm; 31P NMR (162 MHz,CDCl3) δ -22.8 ppm.
【０１１４】
実施例34
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5bを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6jを製造した。
【化４９】
2015524398.tif 000052
(R,R,R)-6j, 白色固体, 収率70％. Mp 98-100 °C, [α]D20 = +109.3 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24 (m, 20H), 6.69 (s, 2H), 6.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.16-1.13 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.2, 151.1, 137.3, 137.2, 137.0, 136.9, 134.3, 134.1, 133.9, 133.7, 131.5, 131.4, 130.6, 129.2, 128.9, 128.4, 128.1, 128.0, 125.2, 124.4, 124.3, 120.1, 101.2, 33.4, 27.7, 26.7, 20.6, 19.4 ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.3 ppm.
【０１１５】
実施例35
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5cを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6kを製造した。
【化５０】
2015524398.tif 000053
(R,R,R)-6k, 白色固体, 収率65％. Mp 98-100 °C, [α]D20 = +101.1 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 20H), 6.85 (s, 2H), 6.46-6.44 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.4, 151.3, 136.2, 136.1, 135.6, 135.5, 134.2, 134.05, 134.02, 133.8, 130.2, 130.1, 129.4, 128.9, 128.6, 128.46, 128.42, 128.38, 128.34, 127.7, 127.5, 125.5, 122.02, 122.01, 101.6, 33.2, 27.5, 26.6, 19.2 ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.5 ppm.
【０１１６】
実施例36
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5dを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6lを製造した。
【化５１】
2015524398.tif 000054
(R,R,R)-6l, 白色固体, 収率47％. Mp 110-112 °C, [α]D20 = +100.3 (c 0.90, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24 (m, 20H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.56-6.37 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -14.6 ppm.
【０１１７】
実施例37
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5hを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6mを製造した。
【化５２】
2015524398.tif 000055
(R,R,R)-6m, 白色固体, 収率75％. Mp 109-111 °C, [α]D20 = +83.1 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.17 (m, 20H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 16.0 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.5 ppm.
【０１１８】
実施例38
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(S,S,R)-5iを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(S,S,R)-6nを製造した。
【化５３】
2015524398.tif 000056
(S,S,R)-6n, 白色固体, 収率79％. Mp 111-112 °C, [α]D20 = +75.2 (c 1.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.16 (m, 20H), 6.99-6.81 (m, 4H), 6.63-6.58 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -17.3 ppm.
【０１１９】
実施例39
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5jを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6oを製造した。
【化５４】
2015524398.tif 000057
(R,R,R)-6o, 白色固体, 収率81％. Mp 89-92 °C, [α]D20 = +112.2 (c 1.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.14 (m, 20H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.76-6.58 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 6H), 1.22-1.09 (m, 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -13.4 ppm.
【０１２０】
実施例40
実施例2の製造方法を参照し、それぞれ式3k-Me〜3m-Meの化合物を製造した。
【化５５】
2015524398.tif 000058
3k-Me, ESI-MS m/z: 490.9 [M+H+]；3l-Me, ESI-MS m/z: 403.0 [M+H+]；
3m-Me, ESI-MS m/z: 586.9 [M+H+]。
【０１２１】
実施例41
実施例2の製造方法を参照し、それぞれ式5k〜5iの化合物を製造した。
【化５６】
2015524398.tif 000059
5k, EI-MS (70 eV) (m/z) 447 (M+)；5l, EI-MS (70 eV) (m/z) 360 (M+);
5i, EI-MS (70 eV) (m/z) 544 (M+).
【０１２２】
実施例42
【化５７】
2015524398.tif 000060
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、基質(R,R,R)-5l (722 mg、2.0 mmol)、無水テトラヒドロフラン(10 mL)を入れ、-78℃に冷却し、ゆっくりt-ブチルリチウム(4 mL、ペンタン中1.5 M、6.0 mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で半時間撹拌した後、ゆっくりクロロジフェニルホスフィン(1.1 mL、6.0 mmol)を滴下し、滴下終了後自然に室温に戻り、室温で10時間撹拌した。10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率65％で目的産物の(R,R,R)-6aを得た。
【０１２３】
実施例43
【化５８】
2015524398.tif 000061
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、基質(R,R,R)-5m(544 mg、1.0 mmol)、無水テトラヒドロフラン(10 mL)を入れ、-78℃に冷却し、ゆっくりn-ブチルリチウム(1.8 mL、ヘキサン中1.6 M、3.0 mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で半時間撹拌した後、ゆっくりクロロジフェニルホスフィン(0.51 mL、3.0 mmol)を滴下し、滴下終了後自然に室温に戻り、室温で10時間撹拌した。10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 20 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率65％で目的産物の(R,R,R)-6aを得た。
【０１２４】
実施例44
【化５９】
2015524398.tif 000062
アルゴンの保護下で、酢酸パラジウム(11.2 mg、0.05 mmol)、酢酸カリウム(215.8 mg、2.2 mmol)、(R,R,R)-5m(544 mg、1.0 mmol)、ジフェニルホスフィン(465 mg、2.5 mmol)を一つのシュレンク管に入れ、無水N,N-ジメチルアセトアミド(DMA、10 mL)を入れ、130℃に加熱した。6時間撹拌した後、加熱を止め、室温に冷却し、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 20 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率79％で純粋なジホスフィン配位子(R,R,R)-6aを得た。
【０１２５】
実施例45
【化６０】
2015524398.tif 000063
アルゴンの保護下で、ヨウ化第一銅(47.6 mg、0.25 mmol)、炭酸セシウム(2.44 g、7.5 mmol)、(R,R,R)-5k(900 mg、2.0 mmol)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(154.2 mg、1.75 mmol)、ジフェニルホスフィン(930 mg、5 mmol)を一つのシュレンク管に入れ、無水トルエン(20 mL)を入れ、110℃に加熱した。24時間撹拌した後、加熱を止め、室温に冷却し、50 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 50 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率82％で純粋なジホスフィン配位子(R,R,R)-6aを得た。
【０１２６】
実施例46
【化６１】
2015524398.tif 000064
アルゴンの保護下で、ヨウ化第一銅(19.4 mg、0.1 mmol)、炭酸セシウム(390 mg、1.2 mmol)、(R,R,R)-5m(544 mg、1.0 mmol)、ジフェニルホスフィン(465 mg、2.5 mmol)を一つの50 mLシュレンク管に入れ、無水トルエン(10 mL)を入れ、加熱して還流させた。48時間撹拌した後、加熱を止め、室温に冷却し、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 20 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた産物を直接一つの50 mLシュレンク管に入れ、無水ベンゼン（10 mL）、ピリジン（1.5 mL、20mmol）を入れ、0℃に冷却し、トリクロロシラン（1.0 mL、10 mmol）を入れた。80℃48時間反応させた後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム10 mLを入れて反応をクエンチングし、塩化メチレンで抽出し（20mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、収率62％で白色固体(R,R,R)-6aを得た。
【０１２７】
実施例47
(R,R,R)-6pの製造は、反応経路が以下の通りである。
【化６２】
2015524398.tif 000065
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、基質(R,R,R)-5k(350 mg、0.77 mmol)、無水テトラヒドロフラン(6 mL)を入れ、-78℃に冷却し、ゆっくりn-ブチルリチウム(0.48 mL、ヘキサン中1.6 M、0.77 mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で半時間撹拌した後、ゆっくりクロロジフェニルホスフィン(0.15 mL、0.77 mmol)を滴下し、滴下終了後自然に室温に戻り、室温で10時間撹拌した。15 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 20 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率80％で目的産物の(R,R,R)-5k-1を得た。
【０１２８】
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、(R,R,R)-5k-1(277.7 mg、0.5 mmol)、無水テトラヒドロフラン(6 mL)を入れ、-78℃に冷却し、ゆっくりn-ブチルリチウム(0.31 mL、ヘキサン中1.6 M、0.5 mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で半時間撹拌した後、ゆっくりクロロジ(p-トリル)ホスフィン(0.10 mL、0.5 mmol)を滴下し、滴下終了後自然に室温に戻り、室温で10時間撹拌した。15 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 20 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率74％で目的産物の(R,R,R)-6pを得た。
【０１２９】
(R,R,R)-5k-1，白色固体，Mp 109-110 °C, [α]D20 = +89.1 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.92-7.77 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 8H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 16.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.54-2.40 (3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.44-0.97 (m, 5H) ppm. 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.1 ppm.
(R,R,R)-6p，白色固体，Mp 99-101 °C, [α]D20 = +129.1 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.21 (m, 22H), 6.68-6.46 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.21-1.19 (m, 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.3, -19.6 ppm.
【０１３０】
実施例48
(R,R,R)-6qの製造は、反応経路が以下の通りである。
【化６３】
2015524398.tif 000066
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、(R,R,R)-5p(328 mg、1.0 mmol)、無水テトラヒドロフラン(4 mL)、カリウムジフェニルホスフィド（KPPh2、2.0 mL、THF中0.5 mol/L、1.0 mmol）を入れ、加熱して10時間還流させた。冷却した後、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率74％で化合物(R,R,R)-5p-1を得た。
【０１３１】
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、(R,R,R)-5p-1(296.7 mg、0.6 mmol)、無水テトラヒドロフラン(4 mL)、ジ(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン（155 mg、0.6 mmol）、カリウム t-ブトキシド(67.3 mg、0.6 mmol)を入れ、加熱して10時間還流させた。冷却した後、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率80％で目的産物の(R,R,R)-6qを得た。
【０１３２】
(R,R,R)-5p-1，白色固体，Mp 107-110 °C, [α]D20 = +104.2 (c 1.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88-7.7.74 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 9H), 7.03-6.87 (m, 1H), 6.85-6.67 (m, 3H), 2.93 (dd, J = 16.4 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 16.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.50-1.08 (m, 5H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -17.1 ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ -136.6 ppm.
(R,R,R)-6q，Mp 105-107 °C, [α]D20 = +136.6 (c 1.40, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.24 (m, 20H), 6.75-6.59 (m, 2H), 6.21-6.13 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -14.5, -20.4 ppm.
【０１３３】
実施例49
(R,R,R)-6aの製造は、反応経路が以下の通りである。
【化６４】
2015524398.tif 000067
10 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、基質(R,R,R)-5a(175 mg、0.389 mmol)、無水テトラヒドロフラン(4 mL)を入れ、-78℃に冷却し、ゆっくりn-ブチルリチウム(0.39 mL、ヘキサン中2.5 M、0.972 mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で半時間撹拌した後、ゆっくりクロロジフェニルホスフィン(0.18 mL、0.972 mmol)を滴下し、滴下終了後自然に室温に戻り、室温で10時間撹拌した。10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的産物の(R,R,R)-6aを得た（187 mg、収率73％）。
【０１３４】
実施例50
異なるジホスフィン配位子(R,R,R)-6と金属塩でその場で触媒を調製し、森田・ベイリス・ヒルマン付加物8aの不斉アリルアミン化に応用し、キラルなβ-アミノ-α-メチレンカルボン酸誘導体9aを製造した。
【化６５】
2015524398.tif 000068
反応は、アルゴン雰囲気で、[Pd(C3H5)Cl]2 (1.8 mg、0.005 mmol)とジホスフィン配位子(R,R,R)-6 (0.0125 mmol)をそれぞれ一つのシュレンク管に入れ、無水CH2Cl2(5 mL)を入れ、室温で10分間撹拌し、触媒を調製した後、順に基質8a(124.1 mg、0.5 mmol)、K2CO3 (1.0 M水溶液、1.5 mL、1.5 mmol)及びアニリン(140 mg、1.5 mmol)を入れた。室温で3時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出し(3×10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、粘稠液体(S)-9aを得た。異なるジホスフィン配位子(R,R,R)-6と金属パラジウムの錯体を触媒とした基質8aの不斉アミン化の製造(S)-9aの結果を表2に示す。
【０１３５】
【表２】
2015524398.tif 000069
【０１３６】
(S)-9a, [α]D20 = +120.0 (c 1.00, CHCl3), 96％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 95:5, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 7.07 min; tR (minor) = 7.81 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.27 (m, 5H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.1, 146.6, 140.6, 140.2, 129.1, 128.7, 127.7, 127.5, 125.9, 117.8, 113.3, 60.7, 59.0, 14.0 ppm.
【０１３７】
実施例51
ジホスフィン配位子(R,R,R)-6cと金属[Pd(C3H5)Cl]2で錯体を調製して触媒とし、森田・ベイリス・ヒルマン付加物8の不斉アリルアミン化反応を触媒した（反応式は以下の通りである）。
【化６６】
2015524398.tif 000070
反応は、アルゴン雰囲気で、[Pd(C3H5)Cl]2 (1.8 mg、0.005 mmol)と(R,R,R)-6c(9.6mg、0.0125 mmol)をそれぞれ一つのシュレンク管に入れ、無水CH2Cl2(5 mL)を入れ、室温で10分間撹拌した後、順に基質8(0.5 mmol)、K2CO3 (1.0 M水溶液、1.5 mL、1.5 mmol)及び芳香族アミン(1.5 mmol)を入れた。室温で3時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出し(3×10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、キラルなアミン化産物(S)-9を得た。実験結果は以下の通りである。
【０１３８】
【化６７】
2015524398.tif 000071
(S)-9b, 無色液体, 収率88％, [α]D20 = +98.4 (c 1.00, CHCl3), 95％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 95:5, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 11.08 min; tR (minor) = 12.12 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.25 (m, 5H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.2, 152.2, 141.0, 140.9, 140.5, 128.6, 127.6, 127.4, 125.8, 114.7, 114.6, 60.7, 59.7, 55.7, 14.0 ppm.
【０１３９】
【化６８】
2015524398.tif 000072
(S)-9c, 無色液体, 収率89％, [α]D20 = +78.9 (c 1.00, CHCl3), 95％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 99:1, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 18.31 min; tR (minor) = 22.32 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.37-7.25 (m, 5H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51-6.48 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.08 (s, br, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.1, 155.9 (d, J(F,C) = 234.0 Hz), 143.0 (d, J(F,C) = 1.8 Hz), 140.4 (d, J(F,C) = 23.4 Hz), 128.7 (s), 127.7 (s), 127.4 (s), 125.9 (s), 115.6 (s), 115.4 (s), 114.2 (d, J(F,C) = 7.4 Hz), 60.8, 59.5, 14.0 ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ -127.4 ppm.
【０１４０】
【化６９】
2015524398.tif 000073
(S)-9d, 白色固体, 収率83％. Mp 78-80 °C, [α]D20 = +115.0 (c 1.00, CHCl3), 95％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 16.31 min; tR (minor) = 18.01 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.33-7.19 (m, 7H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 165.9, 145.5, 140.0, 139.8, 131.7, 128.6, 127.7, 127.3, 125.9, 114.9, 109.3, 60.7, 58.8, 13.9 ppm. 結晶のX線回折スペクトルによって、得られた化合物9dの絶対配置が(S)と確認され、ほかのキラルなβ-アミノ-α-メチレンカルボン酸誘導体9a-9c、9e-9kの絶対配置は(S)-9dとのコットン効果の比較によって確定した。
【０１４１】
【化７０】
2015524398.tif 000074
(S)-9e, 無色液体, 収率67％, [α]D20 = +53.3 (c 1.00, CHCl3), 96％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 99:1, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 7.96 min; tR (minor) = 8.76 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43-7.25 (m, 6H), 7.11 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 1.20 (t, J = 9.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 165.9, 143.4, 140.0, 139.9, 132.2, 128.7, 128.3, 127.8, 127.3, 125.9, 118.2, 112.4, 109.8, 60.8, 58.5, 13.9 ppm.
【０１４２】
【化７１】
2015524398.tif 000075
(S)-9f, 無色液体, 収率85％, [α]D20 = +86.6 (c 1.00, CHCl3), 96％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 85:15, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 10.38 min; tR (minor) = 12.36 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.19-4.10 (m, 3H), 3.73 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.0, 153.5, 143.3, 140.4, 130.0, 128.5, 127.5, 127.2, 125.7, 90.8, 60.7, 60.6, 59.0, 55.6, 13.8 ppm.
【０１４３】
【化７２】
2015524398.tif 000076
(S)-9g, 白色固体, 収率64％. Mp 93-94 °C, [α]D20 = +146.5 (c 1.00, CHCl3), 91％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 6.91 min; tR (minor) = 8.44 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.24-7.13 (m, 6H), 6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.85 (s, br, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.4, 146.8, 140.0, 138.7, 136.7, 130.7, 129.1, 127.7, 126.3, 126.2, 126.0, 117.6, 112.8, 60.7, 54.7, 19.1, 14.0 ppm.
【０１４４】
【化７３】
2015524398.tif 000077
(S)-9h, 白色固体, 収率89％. Mp 56-57 °C, [α]D20 = +131.8 (c 1.00, CHCl3), 97％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 9.52 min; tR (minor) = 11.05 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.21-7.07 (m, 6H), 6.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.19-4.08 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.2, 146.7, 140.6, 140.2, 138.3, 129.1, 128.5, 128.4, 128.2, 125.7, 124.5, 117.7, 113.3, 60.7, 58.9, 21.4, 14.0 ppm.
【０１４５】
【化７４】
2015524398.tif 000078
(S)-9i, 無色液体, 収率90％, [α]D20 = +129.6 (c 1.00, CHCl3), 95％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 12.55 min; tR (minor) = 14.98 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 4H), 6.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.2, 146.7, 140.3, 137.7, 137.4, 129.3, 129.1, 127.4, 125.5, 117.7, 113.3, 60.7, 58.6, 21.0, 14.0 ppm.
【０１４６】
【化７５】
2015524398.tif 000079
(S)-9j, 無色液体, 収率96％, [α]D20 = +132.6 (c 1.00, CHCl3), 95％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 20.63 min; tR (minor) = 23.04 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.2, 159.0, 146.7, 140.3, 132.7, 129.0, 128.6, 125.3, 117.7, 114.0, 113.3, 60.7, 58.3, 55.2, 14.0 ppm.
【０１４７】
【化７６】
2015524398.tif 000080
(S)-9k, 無色液体, 収率96％, [α]D20 = +89.9 (c 1.00, CHCl3), 97％ ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定，キラルAD-Hカラム；n-ヘキサン/イソブタノール = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 12.72 min; tR (minor) = 13.89 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.35-7.32 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.18-4.13 (m , 3H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.0, 162.2 (d, J(F,C) = 244.0 Hz), 146.5 (s), 140.1 (s), 136.4 (d, J(F,C) = 2.9 Hz), 129.1 (d, J(F,C) = 7.8 Hz), 126.0 (s), 118.0 (s), 115.6 (s), 115.4 (s), 113.4 (s), 60.8 , 58.3, 14.0 ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.6 ppm.
【０１４８】
実施例52
実施例1の製造方法を参照し、それぞれ式3n-Bn〜3p-Bnの化合物を製造した。
【化７７】
2015524398.tif 000081
3n-Bn, ESI-MS m/z: 555.1 [M+H+]；3o-Bn, ESI-MS m/z: 763.0 [M+H+]；
3p-Bn, ESI-MS m/z: 795.1 [M+H+]；3q-Bn, ESI-MS m/z: 807.1 [M+H+]；
3r-Bn, ESI-MS m/z: 660.0 [M+H+]；3s-Bn, ESI-MS m/z: 658.0 [M+H+]。
【０１４９】
実施例53
実施例5の製造方法を参照し、化合物3n-Bn〜3s-Bnを原料とし、それぞれ式(R,R,R)-5n〜(R,R,R)-5s化合物を製造した。
【化７８】
2015524398.tif 000082
5n, EI-MS (70 eV) (m/z) 440 (M+)；5o, EI-MS (70 eV) (m/z) 448 (M+)；
5p, EI-MS (70 eV) (m/z) 480 (M+)；5q, EI-MS (70 eV) (m/z) 492 (M+)；
5r, EI-MS (70 eV) (m/z) 346 (M+)；5s, EI-MS (70 eV) (m/z) 343 (M+)。
同じように、実施例16の製造方法を参照し、化合物3n-Bn〜3s-Bnを原料とし、それぞれ式(S,S,S)-5n〜(S,S,S)-5s化合物を製造した。
【０１５０】
実施例54
実施例19の製造方法を参照し、化合物(R,R,R)-5n〜(R,R,R)-5sを原料とし、それぞれ式(R,R,R)-6r〜(R,R,R)-6w化合物を製造した。
【化７９】
2015524398.tif 000083
6r, ESI-MS m/z: 773.8 [M+H+]；6s, ESI-MS m/z: 781.5 [M+H+]；
6t, ESI-MS m/z: 813.4 [M+H+], 835.2 [M+Na+]；6u, ESI-MS m/z: 826.2 [M+H+]；
6v, ESI-MS m/z: 679.9 [M+H+]；6w, ESI-MS m/z: 676.8 [M+H+]。
実施例41の方法を参照し、それぞれ(S,S,S)-5n〜(S,S,S)-5s化合物を原料とし、式(S,S,S)-6r〜(S,S,S)-6w化合物を製造した。
実施例43の方法を参照し、それぞれラセミ体の化合物5k〜5pを原料とし、ラセミ体の6r〜6w化合物を製造した。
【０１５１】
実施例55
実施例49の方法を参照し、配位子(R,R,R)-6r〜(R,R,R)-6wと金属塩[Pd(η-C3H5)Cl]2でその場で触媒を調製し、森田・ベイリス・ヒルマン付加物8aの不斉アリルアミン化に応用し、キラルなβ-アミノ-α-メチレンカルボン酸誘導体9aを製造した。
【化８０】
2015524398.tif 000084
反応は、アルゴン雰囲気で、[Pd(C3H5)Cl]2 (1.8 mg、0.005 mmol)をそれぞれジホスフィン配位子(R,R,R)-6k〜6p (0.0125 mmol)とそれぞれ一つのシュレンク管に入れ、無水CH2Cl2(5 mL)を入れ、室温で10分間撹拌し、触媒を調製した後、順に基質8a(124.1 mg、0.5 mmol)、K2CO3 (1.0 M水溶液、1.5 mL、1.5 mmol)及びアニリン(140 mg、1.5 mmol)を入れた。室温で3時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出し(3×10 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、粘稠液体(S)-9aを得た。
【０１５２】
【表３】
2015524398.tif 000085
【０１５３】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月10日(2015.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II化合物から式I化合物を合成する工程を含むことを特徴とする、式I化合物の製造方法。
【化１】
2015524398.tif 000097
（各式において、R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれ、
Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4であり、
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことであり、
Yは、F、Cｌ、Bｒ、又はIであり、
（Ａ）前述R5と前述R4が同じである場合、
（i）有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR42POHを反応させ、式Ｉ配位子を得る工程を含むか、
【化２】
2015524398.tif 000098
（各式において、Yは、Cl、Bｒ、又はIで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
または、
（ii）有機溶媒において、式II化合物をKPR42又はLiPR42と反応させ、式Ｉ配位子を生成させる工程を含み、
【化３】
2015524398.tif 000099
（ただし、YはFで、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
（Ｂ）R4≠R5である場合、
（iii-1）有機溶媒において、式II化合物をKPR42又はLiPR42と反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
（iii-2）式IV化合物をKPR52又はLiPR52と反応させ、式Ｉ配位子を生成させる工程とを含む。
【化４】
2015524398.tif 000100
（ただし、Yは、Fで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。）
【請求項２】
前述工程（i）では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5：1で、R42PHと式II化合物のモル比は、2〜10：1であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前述KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、2：1〜10：1であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前述工程（iii-1）では、KPR42又はLiPR42と式II化合物のモル比は、1：1〜1.2：1で、且つ/又は、
前述工程（iii-2）では、KPR52又はLiPR52と式IV化合物のモル比は、1：1〜1.2：1である、
ことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの少なくとも一種またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
前述金属触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuIから選ばれる少なくとも一種またはこれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
一般式Iで表される構造を有する配位子。
【化５】
2015524398.tif 000101
（式中において、
R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれ、
Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4であり、
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことであり、
ただし、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。）
【請求項９】
R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C10のシクロアルキル基、フェニル基またはハロゲンから選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、置換のフェニル基、C3〜C6のシクロアルキル基またはC2〜C6のアルキル基から選ばれ、前述置換は、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことであり、
Xは、CH2、O、NCH3、又はSから選ばれ、
ただし、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない、
ことを特徴とする、請求項８に記載の配位子。
【請求項１０】
前述配位子は、式6b〜6w化合物、または式6b〜6w化合物のエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーから選ばれる任意の一つであることを特徴とする、請求項８または９に記載の配位子。
【化６】
2015524398.tif 000102
【化７】
2015524398.tif 000103
【請求項１１】
触媒または触媒の合成のための、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の配位子の使用。
【請求項１２】
【化８】
2015524398.tif 000104
（a）有機溶媒において、金属錯体を触媒とし、式3-P化合物を基質とし、水素の雰囲気で接触水素化反応を行い、水素化産物の式4-P化合物を得る工程と、
（b）式4-P化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、一般式Vを有する化合物、またはそのエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーである、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とするキラル芳香族スピロケタール系化合物の製造方法。
（各式において、Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4で、左側のRは、R11、R12、R13、R14のうちの一つ又は複数個で、右側のRは、R15、R16、R17、R18のうちの一つ又は複数個で、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、それぞれ独立に、水素、C1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、ハロゲンまたはアリール基から選ばれ、
Pは、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基またはエステル基である。）
【国際調査報告】
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