(57)【要約】  Ｒ１及びＲ２が本願に定義されている、式（Ｉ）を有する化合物は、ＥＲＫキナーゼの阻害剤である。また、過剰増殖性疾患を治療するための組成物及び方法が提供される。2015533151.tif 000026【選択図】なし
2015533151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2015533151.tif 000025
［上式中、Ｒ１は、Ｎ−アラルキル−ピラゾリル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群より選択される、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいヘテロアリールであって、ここで、前記ヘテロアリール基は、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリニル、キノリニル及びインダゾリニルからなる群より選択され；
ここで、各前記フェニル、前記アラルキル又は前記ヘテロアリールは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−６ハロアルコキシ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシル、
（ｉ）ハロゲン、
（ｋ）（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、
（ｌ）Ｘ１がＮＨ又はＯである、Ｘ１（ＣＨ２）２−４ＮＲａＲｂ
（ｎ）ＮＨＮＲａＲｂ、
（ｏ）シアノ、
（ｐ）ニトロ、
（ｑ）ＣＯＮＲａＲｂ、
（ｒ）ＡｒがＣ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される一から三の基で置換されていてもよいフェニル、ピリジニル又はキノリニルであり、且つＲ３が出現毎に独立して水素又はＣ１−３アルキルである、（ＣＲ３２）１−３、並びに、
（ｓ）置換されていてもよいＯ（ＣＨ２）０−３Ａｒからなる群より選択される一から三の基で独立して置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立して水素若しくはＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいベンジル、Ｃ１−６アシル、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル、２−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボニル、ピラジン−２−カルボニルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に環状アミンを形成する］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＮ−ベンジル−ピラゾリル又はピリジニルであってもよく、且つＲ２が置換されていてもよいピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリニル、キノリニル又はインダゾリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が置換されていてもよいピリジニル又はピラゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が置換されていてもよいピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルであり、且つＲ１がＮ１−ベンジル−ピラゾール−４−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−２１
７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−１１  二度
７−［１−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
４−［７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
７−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−１２
７−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
４−｛７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び、
７−［１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,３−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−２２
７−［１−（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,３−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−１６  二度
７−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−５  二度
２−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；＃＃ＩＩ−４  三度
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
（２−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−メタノール；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−２５
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−６
８−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−キノリン；＃＃Ｉ−１５
７−［１−（２,６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,４−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
４−フルオロ−２−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；＃＃Ｉ−４  四度
７−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃Ｉ−２６  二度
７−［１−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（１−ｏ−トリル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
５−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（１−ｐ−トリル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；及び、
７−｛１−［１−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が置換されていてもよいピリジン−３−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
７−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃ＩＩ−６
７−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；＃＃ＩＩ−１
７−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
５−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ピリジン−３−イルアミン；
７−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［５−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
７−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−ピリジン−４−イル−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
５’−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
５−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
ペンタン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンジル−｛５−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
４−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
７−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
｛５−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンジル−メチル−｛５−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
７−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；及び、
（４−メチル−ベンジル）−｛５−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
細胞におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物で細胞を処理することを含む方法。
【請求項１１】
患者におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１から９の何れか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１２】
過剰増殖性疾患の重症度の治療又は改善を必要としている患者においてそれを治療又は改善する方法であって、前記患者に請求項１から９の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記過剰増殖性疾患が、腺癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、表皮癌、濾胞腺癌、泌尿生殖器のがん、膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部がん、肝がん、ケラトアカントーマ、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ系疾患、黒色腫及び非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺がん並びに未分化癌からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記過剰増殖性疾患が、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん及び卵巣がんからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記過剰増殖性疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄性白血病からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物が、過剰増殖性疾患を治療又は改善するために使用される少なくとも一の他の化学療法薬と共投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１から９の何れか一項に記載の化合物及び少なくとも一の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む組成物。
【請求項１８】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
腺癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、表皮癌、濾胞腺癌、泌尿生殖器のがん、膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部がん、肝がん、ケラトアカントーマ、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ系疾患、黒色腫及び非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺がん若しくは未分化癌の治療又は予防のための請求項１から９の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
腺癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、表皮癌、濾胞腺癌、泌尿生殖器のがん、膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部がん、肝がん、ケラトアカントーマ、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ系疾患、黒色腫及び非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺がん若しくは未分化癌の治療又は予防のための請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
腺癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、表皮癌、濾胞腺癌、泌尿生殖器のがん、膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部がん、肝がん、ケラトアカントーマ、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ系疾患、黒色腫及び非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺がん若しくは未分化癌の治療又は予防のための医薬の調製のための請求項１から９の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
上に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼを阻害し、一般的にがん性組織において過活動であるか又は過剰発現したシグナル伝達経路を阻害することにより過剰増殖性及び腫瘍性疾病の治療において有用である化合物に関する。本発明の化合物は、ＥＲＫの選択的阻害剤である。本発明は、本発明の範囲内の化合物を用いてがん又は過剰増殖性疾病を治療するための方法に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の成長、進行及び転移に関するプロセスは、がん細胞において活性化したシグナル伝達経路により介在される。ＥＲＫ経路は、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ等の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のリガンドと結合した細胞表面から細胞外シグナルを中継することによって哺乳類細胞成長を制限することにおいて、中心的な役割を果たす。ＲＴＫの活性化は、Ｒａｓの活性化と共に開始するリン酸化事象のカスケードを誘発する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ、セリン−スレオニンキナーゼのリクルート及び活性化をもたらす。次いで、活性化したＲａｆは、ＭＥＫ１／２をリン酸化及び活性化し、次いでそれがＥＲＫ１／２をリン酸化及び活性化する。ＥＲＫ１／２は、活性化されると、細胞骨格の変化及び転写活性化を含む多数の細胞的事象に関する幾つかの下流標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖について最も重要な経路のうちの一つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路はしばしば多くの腫瘍において活性化されると考えられている。ＥＲＫ１／２の上流であるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸の腫瘍、黒色腫、乳房の腫瘍及び膵臓の腫瘍を含む幾つかのがんにおいて変異する。Ｒａｓの高活性は、多くのヒト腫瘍におけるＥＲＫ活性上昇に伴って生じる。加えて、ＢＲＡＦ、Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼの変異は、キナーゼ活性の増加と関連付けられている。ＢＲＡＦの変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺がん（４０％超）及び結腸直腸がんにおいて同定されている。これらの所見は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が、広範囲のヒト腫瘍における抗がん治療に関する魅力的な経路であることを示す（M. Hohno and J. Pouyssegur, Prog. in Cell Cycle Res. 2003 5:219）。
【０００３】
したがって、ＥＲＫ活性（即ち、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２活性）の小分子阻害剤は、例えば、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん及び卵巣がん等の広範囲のがんを治療するのに有用であろう。そのような寄与は、本発明により提供される。
【発明の概要】
【０００４】
がん及び過剰増殖性状態に使用され得る新規の治療薬の継続的必要性がある。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、多くのがん性組織においてしばしば過剰発現した及び／又は過活動である、重要なシグナル伝達経路である。新たな薬学的化合物の設計及び開発が不可欠である。本発明の一態様において、式Ｉ
2015533151.tif 000003
［上式中：Ｒ１は、Ｎ−アラルキル−ピラゾール、ピリジニル及びピリミジニルからなる群より選択される、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいヘテロアリールであって、ここで、前記ヘテロアリール基が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリニル、キノリニル及びインダゾリニルからなる群より選択され；
ここで、各前記フェニル、前記アラルキル又は前記ヘテロアリールは、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６ハロアルコキシ、
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルコキシ、
ヒドロキシル、
ハロゲン、
（ｋ）（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、
（ｌ）Ｘ１がＮＨ又はＯである、Ｘ１（ＣＨ２）２−４ＮＲａＲｂ、
（ｎ）ＮＨＮＲａＲｂ、
（ｏ）シアノ、
（ｐ）ニトロ、
（ｑ）ＣＯＮＲａＲｂ、
（ｒ）ＡｒがＣ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より独立して選択される一から三の基で置換されていてもよいフェニル、ピリジニル又はキノリニルであり、且つＲ３が発現するごとに独立して水素又はＣ１−３アルキルである、（ＣＲ３２）１−３；並びに、
（ｓ）置換されていてもよいＯ（ＣＨ２）０−３Ａｒ
からなる群より選択される一から三の基で独立して置換されていてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、独立して水素若しくはＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいベンジル、Ｃ１−６アシル、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル、２−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル、２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボニル、ピラジン−２−カルボニルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に環状アミンを形成する］
の化合物が提供される。
【０００５】
本発明の別の態様において、本明細書で記載される化合物の薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の態様において、本明細書で記載される化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０００６】
本発明の更なる態様において、本明細書で記載される化合物を用いて、哺乳動物に対して細胞を接触させること又は阻害剤を投与することにより、ＥＲＫ活性を阻害する方法が提供される。本発明の別の態様において、本明細書で記載されるＥＲＫ阻害剤を用いて過剰増殖性状態又はがんを治療するための方法が提供される。
【０００７】
ここで使用される「ａ」又は「ａｎ」実体なる語句は、その実体の一又は複数を指す；例えば、化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、一若しくは複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。同様に、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数」、及び「少なくとも一」なる用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【０００８】
「上記で定義されたように」なる語句は、発明の概要又は広範な請求項に提供される各群についての広範な定義を指す。以下に提供される他の全ての実施態様において、各実施態様で示すことができ、且つ、明示的に定義されていない置換基は、発明の概要において提供される広範な定義を保持する。
【０００９】
本明細書において使用される場合、請求項の移行句においてであれ本文においてであれ、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」なる用語は、オープンエンドの意味を有していると解釈されるべきである。すなわち、該用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」なる語句と同義的に解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、「含む」なる用語は、その方法が記載された工程を少なくとも含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含む」なる用語は、その化合物又は組成物が、記載された特徴又は成分を少なくとも含むが、追加の特徴又は成分も含んでもよいことを意味する。
【００１０】
「独立して」なる用語は、本明細書では、ある変数が、何れか一つの場合に、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変数があるなしにかかわらず適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が２回現れ、「独立して炭素又は窒素」のように定義されている化合物においては、両方のＲ”が炭素であり得、両方のＲ”が窒素であり得、あるいは一方のＲ”が炭素で他方が窒素であり得る。
【００１１】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明において用いられる又は請求される化合物を示し記述する任意の部分又は式に複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【００１２】
結合の端部の記号「＊」又は結合を貫いて引かれた「−−−−−−」は、各々、官能基又は他の化学部分が、それが一部分である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば、
2015533151.tif 000004
である。
【００１３】
（明確な頂点に連結されているのと異なり）環系に引かれている結合は、結合がその適切な環原子の何れかに結合され得ることを示している。
【００１４】
ここで使用される「任意選択的な（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「〜してもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」なる用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分に、水素又は置換基を含め得ることを意味する。
【００１５】
「約」なる用語は、本明細書では、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味するために使用される。「約」なる用語が、ある数値範囲と共に使用される場合、記載された数値の上下にその境界を拡張することにより、その範囲を修正する。一般に、「約」なる用語は、ここでは、２０％の分散で、述べられた値の上下に数値を修正するために使用される。
【００１６】
ここで使用される場合、ある変数の数値範囲の記載は、本発明をその範囲内の値の何れかに等しい変数で実施し得ることを伝達することを意図している。したがって、本質的に離散的である変数の場合、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の整数値に等しいものとすることができる。同様に、本質的に連続的である変数の場合、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の実数値に等しいものとすることができる。一例として、０と２の間の値を有するものとして記載されている変数は、本質的に離散的である変数では、０、１、又は２とすることができ、あるいは本質的に連続的である変数では、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実数値とすることができる。
【００１７】
式Ｉの化合物は、互変異性を呈する。互変異性化合物は、二以上の相互転換可能な種として存在し得る。プロトン移動互変異性体は、二つの原子の間の共有結合水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、その化学的及び物理的特性が、化合物の混合物と一致している混合物をもたらす。平衡の位置は、その分子内の化学的特徴に依拠する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンにおいて、ケト型が優勢であるが、一方でフェノールにおいては、エノール型が優勢である。一般的なプロトン移動互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の二つは、ヘテロアリール及びヘテロ環式環で特に一般的であり、本発明は、該化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００１８】
式Ｉの幾つかの化合物は、一又は複数のキラル中心を含み得、したがって二以上の立体異性形態で存在し得ることが、当業者により認識されるであろう。これらの異性体のラセミ化合物、一光学異性体に濃縮された個々の異性体及び混合物、並びに二のキラル中心が存在する場合はジアステレオマー、及び特定のジアステレオマーと共に部分的に濃縮された混合物は、本発明の範囲内である。トロパン環の置換は、内部又は外部構造においてなされ得、本発明は両方の構造を含めることを当業者は認識するであろう。本発明は、式Ｉの化合物の全ての個々の立体異性体（例えば光学異性体）、ラセミ混合物、又は部分的に分解された混合物を含み、必要に応じてそれらの個々の互変異性形態も含む。
【００１９】
ラセミ化合物は、それ自体として使用され得るか、又はその個々の異性体に分割され得る。分割は、一又は複数の異性体に濃縮された立体科学的に純粋な化合物又は混合物を提供し得る。異性体の分離方法はよく知られており（Allinger N. L. and Eliel E. L. in 「Topics in Stereochemistry」, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）、キラル吸着を使用するクロマトグラフィー等の物理的方法を含む。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態で調製され得る。あるいは、キラル酸、例えば、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、．アルファ．−ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の光学異性体とのジアステレオマー塩を形成し、塩を部分的に結晶化し、次いで分割された塩基のうち一方又は両方を取り除き、任意選択的にこのプロセスを繰り返すことにより、個々の異性体は混合物から化学的に分離され得、このようにして、他のものが実質的に含まれない、即ち、＞９５％の光学純度を有する形態で、どちらか一方又は両方の異性体を得ることができる。あるいは、ラセミ化合物は、キラル化合物（補助剤）に共有結合で結合され、ジアステレオマーを産生し得、それらはクロマトグラフィー又は分別結晶によって分離され、その後キラル補助剤が化学的に除去され、純粋なエナンチオマーを提供し得る。
【００２０】
式Ｉの化合物は、塩基性の中心を含んでいてもよく、非毒性の塩を形成する酸から適切な酸付加塩が形成される。無機酸の塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩を含む。有機酸の塩の例は、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパルテート、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カンシラート、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシレート、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプタート、硫酸メチル、ステアリン酸塩、グロクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシラート、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシレート、並びに、パモ酸塩を含む。適切な塩の総論に関しては、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1−19 and G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照のこと。
【００２１】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療的処置を指し、ここで、望ましくない生理学的変化又は疾患、例えばがんの転移を遅らせる（抑える）ことを目的とする。本発明の目的上、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能であるか否かを問わず、症状の軽減、疾病程度の制限、病態の安定化（即ち、悪化ではない）、疾病進行の遅延又は鈍化、病状の改善又は緩和、及び寛解（部分であるか完全であるかを問わない）を含むが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して、生存を延長することを意味し得る。
【００２２】
「治療的有効量」なる語句は、（i）特定の疾病、症状若しくは疾患を治療する、（ii）特定の疾病、症状若しくは疾患の一又は複数の徴候を軽減し、改善し、又は排除する、あるいは（iii）ここに記載される特定の疾病、症状若しくは疾患の一つ又は複数の徴候の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療的有効量の薬剤は、がん細胞数を縮小させ；腫瘍の大きさを縮小させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害し；及び／又はがんに関連する一又は複数の徴候をある程度緩和し得る。薬剤は、増殖を防ぎ、及び／又は既存のがん細胞を死滅させ得る範囲で、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。がん治療のために、例えば、疾病進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は反応率（ＲＲ）を決定することにより、有効性が測定され得る。
【００２３】
「がん」及び「がん性」なる用語は、調節されない細胞増殖を一般的に特徴とする、哺乳動物の生理学的状態を指すか又は表わす。「腫瘍」は、一又は複数のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患を含むが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮がん（例えば扁平上皮細胞がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ、ｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞癌、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜若しくは子宮細胞腫、唾液腺細胞腫、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞腫、肛門細胞腫、陰茎細胞腫、並びに頭部及び頸部のがんが含まれる。
【００２４】
「化学療法剤」とは、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤の例は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ （５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等のアジリジン；アレトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタアシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソ尿素；エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183−186）；ジネミシンＡを含むジネミシン；クロドロナート等のビスホスホナート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモミシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ��ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の副腎皮質抑制剤；フロリン酸等の葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２,２’,２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Bristol−Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有）、パクリタキセルのアルブミン設計されたナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）のタキソイド類；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エ��トレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体を含む。
【００２５】
「化学療法剤」の定義に更に含まれるものは、（i）抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍へのホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナピリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含むもの；（ii）酵素アロマターゼを阻害し、副腎でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等のもの；（iii）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等のもの；並びにトロキサシタビン（１,３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（iv）タンパク質キナーゼ阻害剤；（v）脂質キナーゼ阻害剤；（vi）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関係しているシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ等のもの；（vii）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（viii）遺伝子療法ワクチン等のワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ等のトポイソメラーゼ１阻害剤；（ix）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の血管新生阻害剤；並びに（x）上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体である。
【００２６】
別段の定義がない限り、ここで使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味を持つ。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を示す標準的な参考文献には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001)が含まれる。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的にAldrich Chemical Co.等の商業的供給源から入手することができるか、又は、参考文献に記載の手順に従って、当業者によく知られた方法により調製される。以下の説明及び実施例で参照される物質、試薬などは、特に断りのない限り、商業的供給元から得ることができる。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York,Volumes 1−21;R. C. LaRock,Comprehensive Organic Transformations,2nd edition Wiley−VCH,New York 1999;Comprehensive Organic Synthesis,B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1−9 Pergamon,Oxford,1991;Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon,Oxford 1984,vol. 1−9;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon,Oxford 1996,vol. 1−11;及びOrganic Reactions,Wiley & Sons: New York,1991,Volumes 1−40等の論文に記載されており、当業者とってよく知られているであろう。
【００２７】
単独で又はその他の基と組み合わせて、さらに限定せずに、本明細書で使用される場合の「アルキル」なる用語は、１から１０個の炭素原子を含む、非分枝又は分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を表す。「低級アルキル」なる用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される場合の「Ｃ１−６アルキル」とは、１から６個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びオクチルを含む低級アルキル基を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で記載される定義は、化学的に関連した組合せ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等を形成するように付け加えられてもよい。「アルキル」なる用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名を挙げられた基から選択される一又は二の置換基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」とは、一から二のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル及びフェニルエチルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、一から二のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２,３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」なる用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。アルキル（アラルキル）なる用語は、非置換アルキル又はアラルキル基の何れかを指す。（ヘテロ）アリール又は（ヘタ）アリールなる用語は、アリール又はヘテロアリール基の何れかである部分を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」なる用語は、少なくとも一の水素原子がハロゲンで置換された、上で定義されたアルキル基を表す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２,２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２,２,２−トリフルオロエチルである。
【００３０】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」なる用語は、異なる炭素原子上の一から三の水素原子が、それぞれ、ヒドロキシル基又はアルコキシ基によって置換されている、本明細書で定義される通りのアルキル基を表す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、１から３の水素原子がＣ１−３アルコキシで置換され、且つアルコキシ基の結合点が酸素原子である、Ｃ１−６アルキル置換基を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合の「ハロアルコキシ」なる用語は、Ｒが本明細書で定義される通りのハロアルキルである、−ＯＲの基を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」なる用語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上で定義された通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）を意味する。本明細書で使用される場合の「低級アルコキシ」とは、前に定義された通り「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を表す。本明細書で使用される場合の「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００３３】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において区別せずに使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。
【００３４】
「シクロアルキル」なる用語は、３から１０環炭素原子の、一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３から８環炭素原子の、一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環式とは、二つの炭素原子を共通に有する二つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。本明細書で使用される場合の「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、炭素環中３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを指す。単環式のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３５】
「環状アミン」なる用語は、上で定義されるように３から６の炭素原子を含み、ここで少なくとも一の炭素原子が一窒素原子で置換され、且つ一又は複数の他の炭素原子がＮ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）０−２、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンからなる群より選択されるヘテロ原子で置換され得る、飽和炭素環を表す。環状炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は、炭素上２−水素原子は両方ともオキソ（＝Ｏ）で置換される。環状アミンがピペラジンである場合、一窒素原子はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００３６】
2015533151.tif 000005
本発明の一実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書で定義される通りである、式Ｉに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が置換されていてもよいＮ−ベンジル−ピラゾリル又はピリジニルであり、且つＲ２が置換されていてもよいピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリニル、キノリニル又はインダゾリニルである、式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２が独立して置換されていてもよいＮ−ベンジル−ピラゾリル又はピリジニルである、式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様においてＲ１が置換されていてもよいＮ−ベンジル−ピラゾリル又はピリジニルであり、且つＲ２が置換されていてもよいピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルである、式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が置換されていてもよいＮ１−ベンジル−ピラゾリルであり、且つＲ２が５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が１−（ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,３−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,３−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（５−−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,５−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノ−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１���（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメトキシ−４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメチル−２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメチル−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、キノリン−８−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、式Ｉに記���の化合物が提供される。
【００４２】
別の実施態様において、Ｒ１は１−（ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、キノリン−８−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルからなる群より選択される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２が１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−ブロモ−ピリジン−５−イル、６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、及び４−フェノキシフェニルである、式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、表Ｉ若しくは表ＩＩから選択される化合物である式Ｉに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、細胞におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書に記載される通りである式Ｉに記載の化合物で細胞を処理することを含む方法が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、ＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害を必要とする患者におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書に記載される通りである式Ｉに記載の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、がん若しくは過剰増殖性疾患の重症度の治療又は改善を必要としている患者においてそれを治療又は改善する方法であって、前記患者にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書に記載される通りである式Ｉに記載の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、腺癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、表皮癌、濾胞腺癌、泌尿生殖器のがん、膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部がん、肝がん、ケラトアカントーマ、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ系疾患、黒色腫及び非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺がん並びに未分化癌からなる群より選択される、がん又は過剰増殖性疾患の重症度の治療又は改善を必要としている患者においてそれを治療又は改善する方法であって、前記患者にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書に記載される通りである式Ｉに記載の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん及び卵巣がんからなる群より選択される、がん又は過剰増殖性疾患の重症度の治療又は改善を必要としている患者においてそれを治療又は改善する方法であって、前記患者にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書に記載される通りである式Ｉに記載の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄性白血病からなる群より選択される、がん又は過剰増殖性疾患の重症度の治療又は改善を必要としている患者においてそれを治療又は改善する方法であって、前記患者にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書に記載される通りである式Ｉに記載の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん及び卵巣がんからなる群より選択される、がん又は過剰増殖性疾患の重症度の治療又は改善を必要としている患者においてそれを治療又は改善する方法であって、前記患者にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書に記載される通りである式Ｉに記載の化合物及び過剰増殖性疾患を治療又は改善するために使用される少なくとも一の他の化学療法薬を共投与する工程を含む方法が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様において、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄性白血病からなる群より選択される、がん又は過剰増殖性疾患の重症度の治療又は改善を必要としている患者においてそれを治療又は改善する方法であって、前記患者にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が本明細書に記載される通りである式Ｉに記載の化合物及び過剰増殖性疾患を治療又は改善するために使用される少なくとも一の他の化学療法薬を共投与する工程を含む方法が提供される。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が上記に定義された通りである式Ｉの化合物及び少なくとも一の薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ及びＸ１が上記に定義された通りである式Ｉの化合物及び少なくとも一の薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤、更に第二の化学療法化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、腺癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、表皮癌、濾胞腺癌、泌尿生殖器のがん、膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部がん、肝がん、ケラトアカントーマ、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ系疾患、黒色腫及び非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺がん若しくは未分化癌の治療又は予防のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん若しくは卵巣がんの治療又は予防のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫若しくは骨髄性白血病の治療又は予防のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、腺癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、表皮癌、濾胞腺癌、泌尿生殖器のがん、膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部がん、肝がん、ケラトアカントーマ、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ系疾患、黒色腫及び非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺がん若しくは未分化癌の治療又は予防のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物の使用が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん若しくは卵巣がんの治療又は予防のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物の使用が提供される。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫若しくは骨髄性白血病の治療又は予防のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物の使用が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施態様において、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫若しくは骨髄性白血病の治療又は予防のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物の、過剰増殖性疾患を治療又は改善するために使用される少なくとも一の他の化学療法薬と組み合わせた使用が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、腺癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、表皮癌、濾胞腺癌、泌尿生殖器のがん、膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部がん、肝がん、ケラトアカントーマ、腎臓がん、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺がん、リンパ系疾患、黒色腫及び非黒色腫皮膚がん、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、乳頭癌、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、小細胞癌、精巣がん、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、甲状腺がん若しくは未分化癌の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物の使用が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施態様において、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん若しくは卵巣がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物の使用が提供される。
【００６４】
本発明の別の実施態様において、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫若しくは骨髄性白血病の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物の使用が提供される。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫若しくは骨髄性白血病の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に定義された通りである式Ｉに記載の化合物の、過剰増殖性疾患を治療又は改善するために使用される少なくとも一の他の化学療法薬と組み合わせた使用が提供される。
【００６６】
本発明の範囲内の代表的な化合物の例は、以下の表に提供される。これらの例及びその後に続く調製法は、本発明を当業者がより明確に理解し、実施可能にするために提供されている。これらは、単にその例示及び代表であって、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
【００６７】
図示された構造と構造に与えられた名前に矛盾がある場合、図示された構造により重きを与えられるべきである。加えて、化学構造又は化学構造の一部の立体異性体が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、その化学構造又は化学構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈される。以下の付番方式が本明細書で使用される。
【００６８】
2015533151.tif 000006
2015533151.tif 000007
2015533151.tif 000008
【００６９】
2015533151.tif 000009
2015533151.tif 000010
【００７０】
本発明の化合物は、以下に記載される実例の合成反応スキームに示される様々な方法により作製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的にSigma Aldrich Chemical Co.等の商業的供給源から入手することができるか、又は、当業者によく知られた方法により調製される。一般的に適用される合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1−21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley−VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1−9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1−9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1−11; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1−40等の参考文献に記載される。以下の合成反応スキームは、本発明を合成することができるいくつかの方法を単に説明するものであること、及び、これらの合成反応スキームに対する様々な変更がなされ得、当業者に対してそれらの変更は本願に含まれる開示を参照していると示唆するであろう。
【００７１】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、従来の技術を使用して、単離及び精製され得る。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒及び溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、あらゆる方法、例えば、キラル、逆相及び順相、サイズ排除、イオン交換、高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置、小規模分析用、擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技法を含む可能性がある。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴づけられ得る。
【００７２】
別段の記載がない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは、約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃、及び最も好ましく、簡便にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃の範囲の反応温度で、大気圧での不活性雰囲気下で行われる。
【００７３】
本発明の化合物の調製方法において、反応生成物を互いに、及び／又は出発物質から分離することは有益であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当分野で知られている技術により、所望の均質度まで分離及び／又は精製（以下、分離という）される。
【００７４】
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の特質によって決まる。例えば、蒸留及び昇華中の沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の物質の安定性等である。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【００７５】
以下のスキームにおける幾つかの化合物は、一般化された置換基で示されるが、当業者は、Ｒ基は変化し、本発明で考慮される様々な化合物を提供することをすぐに認識するであろう。更に、反応条件は例示であり、別の条件もよく知られている。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載する発明の範囲を制限することを意味しない。
【００７６】
2015533151.tif 000011
本発明の化合物は、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ａ−１、ＣＡＳＲＮ ８７５７８１−４３−４）から容易に調製される。Ｒ２部分は、（ヘテロ）アリールボロン酸又は（ヘテロ）アリールボロン酸エステル（各Ｒ’は水素であるか又は合わせて両方のＲ’はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２である）を利用した鈴木−宮浦反応を利用して、導入される。Ｃ−７置換基の導入は、ヨウ素化（工程２）、窒素のスルホニル化（工程３）及び第二のヘテロアリール基のパラジウム−触媒カップリング（工程４）を含む３工程プロセスにより達成される。スルホニル基の脱保護は、本発明の化合物を提供する。Ｃ−７置換基はまた、パラジウム−触媒カップリングを使用して導入される。必要なヘテロアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸エステルは、市販のボロン酸及びボロン酸エステルのアルキル化により、容易に調製され得る（スキームＢ）。
【００７７】
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上記のスキームは、本発明に包含される化合物に適用された一般的な手順を提供する。以下の実施例は、特定の化合物においてみられる様々な構造的特徴を導入するのに有用な更なる詳細を含む。
【００７８】
生物学的活性
式Ｉの化合物のＥＲＫ活性の決定は、多くの直接及び間接検出方法によって可能である。本明細書に記載されるある一定の例示化合物は、そのＥＲＫ阻害アッセイ（実施例７）についてアッセイされた。ＥＲＫ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）である。細胞ベースの機能アッセイ（実施例９）は、Ｐ９０ＲＳＫのリン酸化をアッセイすることにより、下流シグナル伝達へのＥＲＫ阻害剤の影響を決定するために使用される。
【００７９】
式Ｉの典型的な化合物の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性は：増殖性の哺乳動物腫瘍細胞株を細胞培地に定着させ、式Ｉの化合物を添加し、約６時間から約５日間の期間で細胞を培養し；細胞生存を測定することにより測定された（実施例８）。細胞ベースのインビトロアッセイは、生存能力、即ち、増殖（ＩＣ５０）、細胞毒性（ＥＣ５０）を測定するために使用された。
【００８０】
用法及び用量
本発明は、本発明の化合物及び少なくとも一の治療的に不活性な担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。一例において、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容される担体、即ち、投与形態へ用いられる投薬量及び濃度で受容者に対して非毒性である担体と共に、周囲温度及び適切なｐＨで、混合されることにより製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用及び濃度に依拠するが、典型的にはその範囲は約３から約８である。一例において、式Ｉの化合物は、ｐＨ５で酢酸バッファー中で製剤化される。別の実施態様において、式Ｉの化合物は無菌である。化合物は、例えば、固形組成物若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【００８１】
組成物は、適切な医療行為にあった方法で製剤化され、投薬され、投与される。この文脈における考慮の要因は、治療されている特定の疾患、疾患の重症度、治療されている特定の患者、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医師に知られているその他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」とは、このような考慮により制御され、ＥＲＫを阻害するのに必要な最小量である。典型的には、そのような量は、通常の細胞又は概して患者に対して毒性のある量を下回る。
【００８２】
適用される薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤の投与に使用される方法によって、様々な方法で包装され得る。一般的に、流通用の品目は、適切な形態で医薬製剤を入れる容器を含む。適切な容器は、当業者によく知られており、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、ビニル袋、金属シリンダー等を含む。容器はまた、パッケージの内容物が無分別に入手されることを防ぐための不正開封防止組立を含む。加えて、容器は、容器の内容物を記載するラベルを付している。ラベルは、適切な警告を含み得る。
【００８３】
持続放出性調製物が調製され得る。持続放出性調製物の適切な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。持続放出性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドを含んでなる注射可能なマイクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【００８４】
ヒト患者を治療する用量は、式Ｉの化合物の約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であり得る。典型的な容量は、約１ｍｇから約３００ｍｇである。特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態学的及び薬力学的特性に依拠して、一日一回（ＱＤ）、一日二回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与され得る。加えて、毒性要因は、用量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与される場合、丸薬、カプセル又は錠剤は、特定期間中、毎日又はそれより少ない頻度で摂取されてもよい。レジメンは、多くの治療サイクルで繰り返されてもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外及び鼻腔内、並びに、必要に応じて局所治療、病巣内投与を含む、任意の適切な手段で投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【００８６】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤及び更なる活性薬剤を含む。
【００８７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, H. C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤も含み得る。
【００８８】
経口投与に関し、クエン酸等の様々な賦形剤を含む錠剤は、澱粉、アルギン酸及びケイ酸塩複合体等の様々な崩壊剤並びにスクロース、ゼラチン及びアカシア等の結合剤と共に用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の平滑剤は、錠剤化の目的にとってしばしば有用である。同様の種類の固体の組成物も、ソフト及びハードゼラチンカプセルにおいて用いられ得る。したがって、好ましい物質は、ラクトース又は乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性化合物は、様々な甘味若しくは香味料、着色料若しくは染料、及び、必要に応じて、乳化剤、又は懸濁化剤、並びに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はそれらの組み合わせ等の希釈剤と組み合わせられ得る。
【００８９】
適切な経口投与形態の例は、約９０−３０ｍｇの無水ラクトース、約５−４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５−３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１−１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと組み合わせられた、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末化された成分は、初めに共に混合され、次いで、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物は、従来の装置を使用して、乾燥させられ、粒状にさせられ、ステアリン酸マグネシウムと混合させられ、且つ錠剤の形態に圧縮され得る。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５−４００ｍｇの本発明の化合物を適切なバッファー溶液、例えば、リン酸バッファーに溶解し、必要に応じて、強壮剤、例えば塩化ナトリウム等の塩を加えることにより、調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物質を除去するため、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過される。
【００９０】
一実施態様において、薬学的組成物は、少なくとも一の追加の抗増殖性剤も含む。
【００９１】
したがって、一実施態様は、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。更なる実施態様は、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む。
【００９２】
本発明はさらに、上に定義される少なくとも一の活性成分を獣医学用担体と共に含むことから獣医学用である組成物を提供する。獣医学用担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、その他の点で不活性であるか又は獣医学分野において許容され、且つ活性成分と適合する固体、液体又は気体の物質であり得る。これらの獣医学用組成物は、非経口的に、経口的に、又は任意のその他所望の経路によって投与され得る。
【００９３】
併用療法
式Ｉの化合物は、単独で又は過剰増殖性疾患（例えばがん）等の本明細書に記載された疾病又は疾患の治療のためのその他の治療薬と併用して用いられ得る。ある実施態様において、式Ｉの化合物は、薬学的併用製剤又は併用療法としての投薬レジメンにおいて、抗過剰増殖性を有するか又は過剰増殖性疾患（例えばがん）を治療するのに有用な、第二の化合物と組み合わされる。薬学的併用製剤又は投薬レジメンの第二の化合物は、それらが互いに悪影響を及ぼさないよう、好ましくは、式ＩＶの化合物と相補的な活性を有する。併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的である」ことを証明しうる。即ち、活性成分が一緒に使用された場合に達成される効果は、それらの化合物を別々に使用することで生じる効果の合計よりも大きい。
【００９４】
併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次投与される場合、併用製剤は、二回又はそれ以上の投与で投与されてもよい。併用投与は、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用する共投与、及び何れかの順序での連続投与を含み、その際、両方（又は全ての）活性薬剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。
【００９５】
上記の共投与される薬剤の何れかの適切な投薬量は、現在使用されているものであり、新しく同定された薬剤及びその他の化学治療薬又は治療の併用作用（相乗作用）に応じて減少させてもよい。
【００９６】
したがって、本発明による併用療法は、少なくとも一の式Ｉの化合物若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の投与、及び少なくとも一のその他のがんの治療方法の使用を含む。式Ｉの化合物（一又は複数）及びその他の薬学的に活性な化学療法薬（一又は複数）の量、並びに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療の効果を実現するために選択されることになる。
【００９７】
本発明の別の実施態様において、上記の疾病及び疾患の治療に有用な物質を含む製造品又は「キット」が提供される。一実施態様において、キットは、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む容器を含む。キットは、容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を更に含み得る。「添付文書」なる用語は、治療薬の商用パッケージに通例含まれる取扱説明書を指すために使用され、そのような治療薬の使用に関する適応、使用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含む。適切な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等を含む。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な物質から形成されてもよい。容器は、症状を治療するために効果的な式Ｉの化合物又はその製剤を保持し、且つ無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で孔をあけることのできるストッパーを有する静脈用溶液バッグ又はバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも一の活性剤は、式Ｉの化合物である。あるいは、又は加えて、製造品は、薬学的希釈剤、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液及びデキストロース溶液等を含む第二の容器を更に含んでよい。それは、その他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の見地から望ましいその他の物質を更に含んでよい。
【００９８】
別の実施態様において、キットは、式Ｉの化合物の固体経口形態、例えば錠剤又はカプセル等の送達に適している。そのようなキットは、幾らかの単位投薬量を含み得る。そのようなキットの一例は、「ブリスター包装」である。ブリスター包装は、包装業界においてよく知られており、医薬単位投与形態の包装に広く使用されている。
【００９９】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物が含まれている第一の容器；及び場合によっては（ｂ）第二の医薬製剤が含まれている第二の容器を含み得、この第二の医薬製剤は、抗過剰増殖活性をもつ第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液及びデキストロース溶液等を含む第三の容器を更に含んでよい。それは、その他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の見地から望ましいその他の物質を更に含んでよい。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製法及び生物学的評価を説明する。これらの例及び後に続く調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施可能にするために提供されている。これらは、単にその例示及び代表であって、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。後に続く参考実施例は、本発明に包含されるＥＲＫ阻害剤を作るために必要なアミンを調製する手順を説明する。
【０１０１】
参考実施例１
７−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン
2015533151.tif 000013
工程１：１０ｍＬのマイクロ波バイアルを５−ブロモ−４,７−ジアザインドール（０．４７１ｇ、ＣＡＳＲＮ ８７５７８１−４３−４）、４−ピリジルボロン酸（０．５８ｇ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）、１,１’−（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（０．０９７ｇ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）で充填し、密閉し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応器中で照射した。反応物を冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで二回洗浄した。混合した有機層をブラインで一回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、固体の残留物を得た。粗物質をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（１２分間にわたり、１から２０％ ＥｔＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、０．２８ｇの純粋な２−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（２２）を得た。
【０１０２】
工程２：２２（０．３５ｇ）とアセトン（２０ｍＬ）のアセトン溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．４４ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、０．８ｇの粗物質を得た。粗生成物をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（１５分間にわたり、１から１５％）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、０．３６ｇの純粋な７−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（２４）を得た。
【０１０３】
工程３：２４（０．３６ｇ）の懸濁液とＤＭＦ（１０ｍＬ）を氷浴中で０℃に冷却した。懸濁液に、ＮａＨ（０．０５４ｇ、鉱油中６０％ＮａＨ）を一度に添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。得られた混合物に、ｐ−ＴｏｓＣｌ（０．２４ｇ）を添加し、反応物を撹拌しながら室温に温めた。３時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。水性層を更にもう一度抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、固体の残留物を得た。粗生成物をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（１１分間にわたり、１から１５％ ＥｔＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、０．２５ｇの７−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（２６）を得た。
【０１０４】
示されたボロン酸エステルを使用して、以下の中間体を類似的に調製した：７−ヨード−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、（２−メチル−ピリジン−４−イル ボロン酸、ＣＡＳＲＮ ５７９７４６−６３−４）；４−（７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、（２−アミノ−ピリジン−４−イル ボロン酸、ＣＡＳＲＮ ９０３５１３−６２−２）；７−ヨード−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、（２−メトキシ−ピリジン−４−イル ボロン酸、ＣＡＳＲＮ ７６２２６２−０９−９）；２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、（２−フルオロ−ピリジン−４−イル ボロン酸、ＣＡＳＲＮ ４０１８１５−９８−３）；２−（１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、（Ｂ−（１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−ボロン酸、ＣＡＳＲＮ １２０４３３３−５７−２）；７−ヨード−５−トシル−２−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、（Ｂ−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ボロン酸、ＣＡＳＲＮ ８４７８１８−６２−６）；及び２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、（Ｂ−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ボロン酸、ＣＡＳＲＮ １１４６６１６−０３−６）。
【０１０５】
参考実施例２
７−ヨード−５−トシル−２−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン
2015533151.tif 000014
工程１：３０ｍＬのマイクロ波バイアルを、２０（１．０ｇ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（１．０８ｇ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）、０．０４５ｇの塩化１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）で充填し、密閉し、１００℃で３０分間マイクロ波反応器中で照射した。反応混合物を冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで二回洗浄した。混合した有機層をブラインで一回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、固体の残留物を得た。粗物質をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（２２分間にわたり、１から２０％ ＥｔＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、０．６３ｇの純粋な２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（２８）を得た。
【０１０６】
工程２：２８（０．２７ｇ）とアセトン（２０ｍＬ）の溶液に、ＮＩＳ（０．３６ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、０．５５ｇの粗物質を得、これをＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（１５分間にわたり、１から１５％ＥｔＯＨ）を使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、０．２９ｇの純粋な７−ヨード−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（３０）を得た。
【０１０７】
工程３：氷浴中で０℃に冷却した３０（４．７ｇ）とＤＭＦ（８０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（１．２７ｇ、６０％鉱油分散）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ｐ−Ｔｏｓ−Ｃｌ（６．０８ｇ）とＤＭＦ（６０ｍＬ）の溶液を滴下し、撹拌した溶液を室温に温めた。１８時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。水性層を更にもう一度抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、固体の残留物を得た。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（２５分間にわたり、１から１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、２．９８ｇの７−ヨード−５−トシル−２−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（３２）を得た。
【０１０８】
示されたボロン酸エステルを使用して、以下の中間体を類似的に調製した：２−（３,５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、（４,４,５,５−テトラメチル−２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン、ＣＡＳＲＮ ８５７５３０−８０−４）及び７−ヨード−２−（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、（４,４,５,５−テトラメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン、ＣＡＳＲＮ ９３６２５０−２０−３）。
【０１０９】
参考実施例３
１−ベンジル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
０．２５ｇの４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０．６３ｇの炭酸セシウムを添加した。この懸濁液に、０．１７ｍＬの臭化ベンジルを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を沈殿させるようにし、ＤＭＦをフラスコにデカントした。残りの残留物を洗浄し、酢酸エチルで二回デカントし、これらの洗浄物をＤＭＦと共にフラスコに添加した。酢酸エチル及びＤＭＦに水を添加し、有機層を除去した。水性層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、０．２８ｇの１−ベンジル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これを更なる精製をせずに使用した。
【０１１０】
以下の中間体を同様に作製した：
１−（３−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３,４−ジフルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−フェニルエチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３−メトキシベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３,４−ジクロロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（４−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３−メチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３,４−ジクロロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（４−メトキシベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２,３−ジクロロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２,３−ジフルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２,４−ジフルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（４−クロロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３−クロロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ���ル；１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−クロロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール；４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−メチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−ニトロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−シアノベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；（２−（（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）メタノール；４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；（Ｒ）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール；（Ｓ）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール；（Ｒ）−１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；（Ｓ）−１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２,６−ジクロロベンジ��）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；８−（（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）キノリン；１−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２,４−ジメチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（４−メチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（５−フルオロ−２−メチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２,５−ジクロロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２,５−ジフルオロベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；４−フルオロ−２−（（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−ｏ−トリルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（３−フルオ���フェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（４−メチルフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−（１−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０１１１】
実施例１
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−２１）
2015533151.tif 000015
１０ｍＬのマイクロ波バイアルを７−ヨード−２−（ピリジン−４−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（０．１ｇ）、１−ベンジル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０６ｇ）、（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（２ｍｇ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）で充填し、密閉し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応器中で加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物を撹拌した。層を分配し、水性層をＥｔＯＡｃで二回洗浄した。混合した有機抽出物をブラインで一回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、固体の残留物を得た。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、０．０２２ｇの７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンを得た。
【０１１２】
商業的供給源から容易に入手可能であるか又は市販の中間体から調製されるボロン酸又はボロン酸エステルを使用して、以下のピロロ［２,３−ｂ］ピラジン中間体を類似的に調製した：７−ヨードル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、４−（７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−アミン  ２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７−ヨードル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン。
【０１１３】
実施例１の７−ヨード−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン中間体と参考実施例３に記載されたように調製されたボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウム媒介カップリングにより、以下の化合物を調製した：
７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１１）；
７−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１２）；
７−［１−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
４−｛７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
７−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（ＩＩ−６）；
７−［１−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；（ＩＩ−１）；
７−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
５−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ピリジン−３−イルアミン；
２−ピリジン−４−イル−７−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［５−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−ピリジン−４−イル−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−２０）；
７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
５’−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
３−［４−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール；
７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
５−（２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；及び、
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン。
【０１１４】
同様に、２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンを２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンから調製し；７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１９）を２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンから調製し；且つ、ピリジン−３−イル ボロン酸を利用して、３−（７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル）−キノリンを３−（７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル）キノリンから調製した。
【０１１５】
３２と適切なボロン酸又はボロン酸エステルをカップリングすることにより、以下の化合物を類似的に調製した：
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−３）；
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
４−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド（ＩＩ−３）；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド（ＩＩ−９）；
ピラジン−２−カルボン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；及び
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド（ＩＩ−５）。
【０１１６】
2015533151.tif 000016
市販のボロン酸、ボロン酸エステル又は市販の中間体から入手可能なボロン酸若しくはボロン酸エステルを使用して、７−ヨード−５−トシル−２−（１−トシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（３５ａ）又は７−ヨード−５−トシル−２−（１−トシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（３５ｂ）と適切なボロン酸又はボロン酸エステルをカップリングすることにより、以下の化合物を類似的に調製した：
７−［１−（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１）；
７−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−２）；
７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−２２）；
７−［１−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,３−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
４−［７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
２−ピリジン−４−イル−７−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−２３）；
７−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（Ｉ−４）；
１−ベンジル−４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−５）；
７−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−６）；
７−［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−７）；
７−［１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−２４）；
７−｛１−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−２５）；
７−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−８）；
７−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−９）；
（２−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−メタノール；
７−［１−（２,３−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−２６）；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
７−［１−（３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２,５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
ペンタン酸｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド；
７−［１−（２,６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
８−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−キノリン（Ｉ−１５）；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（１−ｐ−トリル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
１−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１６）；
７−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（１−ｏ−トリル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
４−フルオロ−２−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（Ｉ−２７）；
７−［１−（２,６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
ベンジル−｛５−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；＃＃ＩＩ−７
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（ＩＩ−２）；
７−［１−（２,４−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン
７−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１７）；
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１８）；
７−｛１−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
｛５−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−アミン；
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛１−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
ベンジル−メチル−｛５−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
７−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；及び、
（４−メチル−ベンジル）−｛５−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン。
【０１１７】
2015533151.tif 000017
７−ヨード−５−トシル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（３５ｃ）と適切なボロン酸又はボロン酸エステルをカップリングすることにより、以下の化合物を類似的に調製した：
７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；及び、
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン。
【０１１８】
2015533151.tif 000018
７−ヨード−５−トシル−２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（３５ｄ）と適切なボロン酸又はボロン酸エステルをカップリングすることにより、以下の化合物を類似的に調製した：
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；及び、
２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン。
【０１１９】
2015533151.tif 000019
７−ヨード−５−トシル−２−（１−トシル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（３５ｅ）と適切なボロン酸又はボロン酸エステルをカップリングすることにより、以下の化合物を類似的に調製した：
２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１０）；
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン；及び、
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１４）。
【０１２０】
７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、７−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン（Ｉ−１３）及び２,７−ビス−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンを、それぞれ７−ヨード−５−トシル−２−（１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン、７−ヨード−５−トシル−２−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン及び７−ヨード−５−トシル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンから調製した。
【０１２１】
［４−（７−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル）−フェニル］−メタノール及び７−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンを、それぞれ（４−（７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール及び２−（４−フルオロフェニル）−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジンから調製した。
【０１２２】
実施例２
ＥＲＫ−２酵素アッセイ
大腸菌でｎ末端６−ヒス融合タンパク質として組換え発現し、ａａ ８−３６０に相当する、ヒトＥＲＫ−２（マイトジェン活性化キナーゼ１）を使用した酵素アッセイにおいて、化合物を試験した。使用した基質は、蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１７（Carlsbad, CAのInvitrogen; カタログKNZ1171C）であった。試験化合物を、１００ｘの最終濃度で３倍連続希釈したＤＭＳＯ中に希釈した。化合物に加えて、アッセイは、２５μＬの総反応体積に関して、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．３］、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５ｎＭ ＥＲＫ−２酵素、６．２５μＭ Ｓ／Ｔ１７ペプチド基質及び２５μＭ ＡＴＰ（所見のＫｍに相当する）を含んだ。白色の３８４−ウェルポリプロピレンプレート（Naperville, ILのNunc, Inc; カタログ267462）中で周囲温度でアッセイを行い、およそ３０分間、５０秒毎にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Waltham, MAのPerkinElmer, Inc.）；Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ３４０ｎｍ／Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ４９５ｎｍ上にデータを収集した。各ウェルから収集したデータを、直線に当てはめ、得られた割合を制御率を計算するために使用した。制御率は化合物濃度に対して示され、４パラメータ当てはめを使用してＩＣ５０値を決定した。表２は、本明細書に開示される化合物の代表的なデータを含む。代表的なデータは表２（以下）にある。
【０１２３】
実施例３
Ｌａｂｃｈｉｐキナーゼ ＥＲＫアッセイ
大腸菌でｎ末端６−ヒス融合タンパク質として組換え発現し、ａａ ８−３６０に相当する、ヒトＥＲＫ−２を使用した酵素アッセイにおいて、化合物を試験した。使用した基質は、５ＦＡＭ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ−ＣＯＯＨ（Caliper カタログ# 760352）であった。試験化合物を、１００ｘの最終濃度で３倍連続希釈したＤＭＳＯ中に希釈した。化合物に加えて、アッセイは、２５μＬの総反応体積に関して、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ［ｐＨ７．３］、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、３ｎＭ ＥＲＫ−２酵素、０．３７５μＭ ペプチド基質及び２５μＭ ＡＴＰ（所見のＫｍに相当する）を含んだ。白色の３８４−ウェルポリプロピレンプレート（Naperville, ILのNunc,Inc; カタログ267462）中で周囲温度で６０分間アッセイを行い、次いでＥＤＴＡの添加により停止した。リン酸化した基質のパーセントは、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００計器を使用したマイクロ流体分離により決定した。阻害率は化合物濃度に対して示され、４パラメータ当てはめを使用してＩＣ５０値を決定した。
【０１２４】
実施例４
細胞Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化アッセイ
ＰＭＡ刺激性のＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化の阻害を、以下のインビトロ細胞メカニズムアッセイにより決定し、これは、細胞を化合物と１．５時間インキュベートし、蛍光ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを固定細胞上で定量化し、且つＧＡＰＤＨシグナルを標準化することを含んだ。
【０１２５】
物質及び方法：ＨｅｐＧ２細胞をＡＴＣＣから入手し、１０％のウシ胎仔血清が補充されたＤＭＥＭ中で培養した。細胞を３５０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに蒔き、３７℃／５％ＣＯ２で一晩付着させるようにした。次いで、希釈した化合物を０．５％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。１．５時間の化合物のインキュベーション後、１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度でＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）を添加することにより、細胞を刺激した。ＰＭＡ刺激は、３７℃／５％ＣＯ２での３０分間のインキュベーションであった。３０分間のＰＭＡ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中３．７％ホルムアルデヒドに室温で１５−２０分間固定した。これに続いてＰＢＳ中で更に洗浄し、次いで１００％ＭｅＯＨ中で室温で１０−１５分間透過処理した。透過処理インキュベーションに続き、細胞をＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中で洗浄し、続いてＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で少なくとも１時間ブロックした。リン酸化したＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃９３３５、ウサギモノクローナル）及びＧＡＰＤＨ（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ １０Ｒ−Ｇ１０９ａ、マウスモノクローナル）に対する抗体を細胞に添加し、４℃で一晩インキュベートした。ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）抗体を１：２５０希釈で使用し、ＧＡＰＤＨを１：１００００希釈で使用した。ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄した後、細胞を蛍光標識化二次抗体（抗ウサギＡｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ６８０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃Ａ２１１０９；抗マウスＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｎｃ．カタログ＃６１０−１３１−１２１）で１時間インキュベートした。両方の二次抗体を１：１０００希釈で使用した。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄイメージングシステム（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両方の波長で蛍光を分析した。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルをＧＡＰＤＨシグナルに標準化した。代表的なデータは表２（以下）にある。
【０１２６】
実施例５
複数の経路を介して投与される対象化合物の薬学的組成物を、本実施例に記載するように調製した。
【０１２７】
経口投与用化合物（Ａ）
2015533151.tif 000020
【０１２８】
成分を混合し、それぞれを約１００ｍｇ含むカプセルに分注する。１カプセルは１日の総服用量と見積もられるであろう。
【０１２９】
経口投与用化合物（Ｂ）
2015533151.tif 000021
【０１３０】
成分を、メタノール等の溶媒を使用して結合し、粒状にする。次いで、製剤を乾燥させ、適切な錠剤機を用いて錠剤に形成する（２０ｍｇの活性化合物を含む）。
【０１３１】
経口投与用化合物（Ｃ）
2015533151.tif 000022
【０１３２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液に形成する。
【０１３３】
非経口製剤（Ｄ）
2015533151.tif 000023
【０１３４】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加し、等張液を作製する。残りの注射用の水を加えて溶液を作製し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通して濾過し、無菌状態下で包装する。
【０１３５】
坐薬製剤（Ｅ）
2015533151.tif 000024
【０１３６】
成分を共に融解させ、蒸気浴上で混合し、総重量２．５ｇを収容する型に流し込む。
【０１３７】
それぞれ特有の形式で、すなわち開示の機能を実行するための手段として、又は開示した結果を達成するための方法若しくはプロセスとして表した、前述の記載若しくは以下の特許請求の範囲に開示した特徴を、本発明をその様々な形態で実現するために必要に応じて、を、別個に、或いは、それらの特徴の任意の組み合わせで利用してもよい。
【０１３８】
前述の発明は、明瞭さと理解を目的として、例示及び実施例によっていくらか詳細に記載した。添付の特許請求の範囲内で変更及び修正が実施され得ることが当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示的なものであって制限的なものではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、その代わりに以下に添付の特許請求の範囲並びにそのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０１３９】
ここで言及される特許、公開出願及び科学文献は、当業者の知識を確立し、あたかも各々が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同程度に、本明細書にその全体が参照により援用される。ここで引用された任意の参考文献と本明細書の具体的な説明との間のいかなる矛盾も、後者を支持して決定されるものとする。同様に、ある用語又は語句の当技術分野で理解される定義と本明細書において具体的に説明されるその用語又は語句の定義との間のいかなる矛盾も、後者に有利になるように解決されるものとする。
【国際調査報告】
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