(57)【要約】  レーザーを使用する眼科的介入技術に監視、より具体的には、再現可能な量のレーザーエネルギーを送達して目に見える及び目に見えない外傷を眼に作成するため技術に関するシステム及びプロセスが説明される。主題技術は、眼組織に送達されるエネルギー量を単一の数値を選択することによって調節する機能をユーザに提供する。それに応じて、本システムは、システムによって決定された動作曲線に従ってレーザー治療ビームパルスの出力及び／又は持続時間を調節することができる。【選択図】図１
2015504322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼のレーザー治療の方法であって、
検出可能な外傷を前記患者の前記眼に生成するように設定された持続時間及び出力を有するレーザー治療ビームを発生するステップと、
エネルギー値目盛を前記持続時間及び前記出力に関連付ける動作曲線を、前記持続時間及び前記出力に少なくとも部分的に基づいて生成するステップと、
前記エネルギー値目盛のエネルギー値の選択を受取るステップと、
前記選択されたエネルギー値に応じて前記レーザー治療ビームの前記出力及び前記持続時間を調節し、前記出力及び前記持続時間が前記動作曲線に少なくとも部分的に基づいて調節される、ステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記動作曲線は、前記エネルギー値目盛の線形変化を、前記レーザー治療ビームによって生じることになる前記患者の前記眼内の細胞損傷の予測量を表す値の指数関数的変化に関連付けることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞損傷の予測量を表す前記値は、計算されたアレニウス値であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記調節された出力及び前記調節された持続時間を有する前記レーザー治療ビームは、目に見えない外傷を前記患者の前記眼に生成するように動作可能であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記エネルギー値目盛は、線形数値目盛を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
可視通知又は可聴通知のうちの少なくとも１つを前記レーザー治療ビームの発生の少なくとも３秒後に生成するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記エネルギー値は、単一の数値からなることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記検出可能な外傷は、目に見える外傷又は目に見えない外傷を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者の眼のレーザー治療のためのシステムであって、
レーザー治療ビームを発生するように構成されたレーザーエネルギー源と、
ユーザが、前記レーザー治療ビームによって前記患者に送達されるエネルギー量を表すエネルギー値を選択することを可能にするように構成されたインタフェースと、
前記選択されたエネルギー値に応じて前記レーザー治療ビームの出力及び持続時間を調節するように構成されたコントローラと、
を含み、
前記コントローラは、前記エネルギー値を前記レーザー治療ビームの前記出力及び前記持続時間に関連付ける動作曲線に少なくとも部分的に基づいて、前記レーザー治療ビームの前記出力及び前記持続時間を調節するようにさらに構成される、
ことを特徴とするシステム。
【請求項１０】
前記動作曲線は、前記エネルギー値の線形変化を、前記レーザー治療ビームによって生じることになる前記患者の前記眼内の細胞損傷量を表す値の指数関数的変化に関連付けることを特徴とする、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記細胞損傷量を表す前記値は、アレニウス型細胞損傷モデルから計算された、生存細胞濃度の対数減少量であることを特徴とする、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記インタフェースは、前記ユーザが最大レーザー治療ビームパルス持続時間を選択することを可能にするようにさらに構成され、前記選択された最大レーザー治療ビームパルス持続時間は、前記動作曲線を生成するために用いられることを特徴とする、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１３】
前記調節された出力及び前記調節された持続時間を有する前記レーザー治療ビームは、目に見えない外傷を前記患者の前記眼に生成するように動作可能であることを特徴とする、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１４】
前記レーザー治療ビームのスポットサイズ、前記レーザー治療ビームの前記持続時間、及び前記レーザー治療ビームのパターンのうちの１つ又はそれ以上を調節するように構成された光学ハードウェアをさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１５】
前記光学ハードウェアは、
前記レーザー治療ビームを受取り、
前記レーザー治療ビームのスポットサイズを調節するように構成された
スポットサイズセレクタと、
前記スポットサイズセレクタから前記サイズ調節されたレーザー治療ビームを受取り、
前記受取ったサイズ調節されたレーザービームの方向を変更するように構成された
走査型ハードウェアと、
を含むことを特徴とする、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
患者の眼のレーザー治療のための動作曲線を生成する方法であって、
前記患者の前記眼の検出可能な外傷の形成を生じさせるレーザー治療ビームの出力及び持続時間を決定するステップと、
前記レーザー治療ビームの前記出力及び前記持続時間に関連付けられる定数アレニウス積分値を決定するステップと、
前記定数アレニウス積分値を有する定数−アレニウス曲線をプロットするステップと、
前記定数アレニウス積分値の対数値を有する複数の定数−アレニウス曲線をプロットするステップと、
エネルギー値目盛の最大エネルギー値を、前記検出可能な外傷を生じさせる前記出力及び前記持続時間に割り当てるステップと、
前記動作曲線を、
前記エネルギー値目盛のエネルギー値と前記複数の定数−アレニウス曲線との間の複数の交点、及び
前記エネルギー値目盛の前記最大エネルギー値と前記定数−アレニウス曲線との間の交点
に少なくとも部分的に基づいて生成するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記動作曲線は、
前記エネルギー値目盛のエネルギー値と前記複数の定数−アレニウス曲線との間の複数の交点、及び
前記エネルギー値目盛の前記最大エネルギー値と前記定数−アレニウス曲線との間の交点
を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記エネルギー値は、単一の数値からなることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
患者の眼のレーザー治療のためのシステムであって、
レーザー治療ビームを発生するように構成されたレーザーエネルギー源と、
ユーザが、前記レーザー治療ビームによって前記患者に送達されるエネルギー量を表すエネルギー値を選択することを可能にするように構成されたインタフェースと、
前記選択されたエネルギー値に応じて前記レーザー治療ビームの出力及び持続時間を調節するように構成されたコントローラと、
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項２０】
前記コントローラは、前記出力の指数関数的変化を計算されたアレニウス値の指数関数的変化に関連付ける動作曲線に少なくとも部分的に基づいて、前記レーザー治療ビームの前記出力を調節するように構成され、前記計算されたアレニウス値は、前記レーザー治療ビームによって生じることになる前記患者の前記眼内の細胞損傷量を表すことを特徴とする、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記コントローラは、前記持続時間の指数関数的変化を計算されたアレニウス値の指数関数的変化に関連付ける動作曲線に少なくとも部分的に基づいて、前記レーザー治療ビームの前記持続時間を調節するように構成され、前記計算されたアレニウス値は、前記レーザー治療ビームによって生じることになる前記患者の前記眼内の細胞損傷量を表すことを特徴とする、請求項１９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、レーザーを使用する眼科的介入技術に関し、より具体的には、レーザーエネルギーを送達して、再現可能な目に見える及び目に見えない外傷を眼に作成することに関する。
本出願は、その全体があらゆる目的であたかも以下に記述されているかのように引用により本明細書に組み入れられる「ＥＮＤＰＯＩＮＴ−ＭＡＮＡＧＥＤ  ＰＨＯＴＯＣＯＡＧＵＬＡＴＩＯＮ」と題する２０１１年１０月２０日出願の米国特許出願第１３／２７８，０６６号からの優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
毎年、米国及び他の国において何千人もの患者がレーザーを使用する目の介入治療を受けている。このような治療は、典型的には、制御された出力及び制御された持続時間を有するレーザー治療ビームの形態のレーザーエネルギーを標的の組織構造に適用して目に見える（ｖｉｓｉｂｌｅ）又は目に見えない（ｓｕｂ−ｖｉｓｉｂｌｅ）外傷（ｌｅｓｉｏｎ）（本明細書では「エンドポイント」とも呼ぶ）を作ることを含む。これらの治療を用いて、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、緑内障などの臨床的問題に対処することができる。
【０００３】
所望のエンドポイントの目に見える又は目に見えない外傷を生成するのに必要な出力及び持続時間は、組織の色素沈着が様々であるため、患者毎に様々に異なり得る。これを考慮して、臨床医は、典型的には特定のタイプのエンドポイントのための標準的出力及び持続時間を有するレーザー治療ビームを適用することにより治療を開始する。観察されたエンドポイントに基づいて、臨床医は、所望のエンドポイントが生成されるまで、レーザー治療ビームの出力及び／又は持続時間を用量設定（ｔｉｔｒａｔｅ）することができる。例えば、臨床医は、かろうじて目に見える（ｂａｒｅｌｙ−ｖｉｓｉｂｌｅ）外傷を生成しようと試みて特定の出力及び持続時間を有するレーザー治療ビームを適用することがある。しかし、レーザー治療ビームは、その代りに目に見えない外傷を生成することがある。それに応じて、臨床医は、これまでの経験に基づいて臨床医が決めた量だけ出力及び／又は持続時間を増大させることができる。増大した出力及び／又は持続時間設定を用いてレーザー治療ビームを再び患者の眼に適用することができ、その結果生じたエンドポイントを観察することができる。このプロセスを、かろうじて目に見える外傷が生成されるまで繰返すことができる。
【０００４】
この手法の１つの内在的欠点は、外傷の程度を視覚的に評価することの主観的性質ゆえに、レーザー治療ビームの出力及び持続時間を用量設定する方法に臨床医の間で統一性がほとんどないことである。さらに、出力／持続時間とレーザー治療ビームによって引き起される組織応答との間の非線形的関係ゆえに、臨床医がレーザー治療ビームを過大に調節することが多い。
【０００５】
別の欠点は、この技術は所望の目に見えるエンドポイントを生成するために用いることができるが、即時のフィードバックがないことで、この方法は目に見えないエンドポイントを生成するには不十分なものとなっていることである。目に見えないエンドポイントが所望される場合、臨床医によっては、目に見えるエンドポイントに達するまで用量設定を行い、次いで、ヒューリスティックに生成されたアルゴリズムを用いて、適用されるレーザーパルスの出力及び持続時間をそのエンドポイントを達成するまで調節することがある。そのようなアルゴリズムは一般に、連続波の５０−３００ｍｓ（ＣＷ）パルスを用いて用量設定を行い、（１）０．５−２Ｘの範囲の倍数で出力を調節し、（２）５−１５％のデューティーサイクルでマイクロパルス・レジーム（２ｍｓパルス包絡線）に切替え、（３）全体のマイクロパルス・バースト長（５０−２０００ｍｓ）を調節する。これら及び他の用量設定アルゴリズムは、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、及び非特許文献５に記載されている。残念ながら、臨床医毎の用量設定のばらつき、及び出力／持続時間と組織応答との間の非線形的関係ゆえに、これらの結果をある臨床医から別の臨床医へと再現することは難しい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ  Ｆｉｇｕｅｒｉａ、J  Ｋｈａｎ、Ｓ  Ｎｕｎｅｓ他、「Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  Ｓｕｂ−ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｐｕｌｓｅ  Ｄｉｏｄｅ  Ｌａｓｅｒ  Ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｅｅｎ  Ｌａｓｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｏｅｄｅｍａ」、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２００９年、第９３巻、１３４１−１３４４頁
【非特許文献２】Ｌａｕｒｓｅｎ  ＭＬ、Ｍｏｅｌｌｅｒ  Ｆ、Ｓａｎｄｅｒ  Ｂ、Ｓｊｏｅｌｉｅ  ＡＫ、「Ｓｕｂｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｐｕｌｓｅ  Ｄｉｏｄｅ  Ｌａｓｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｏｅｄｅｍａ」、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２００４年、第８８巻、１１７３−１１７９頁
【非特許文献３】Ｏｈｋｏｓｈｉ  Ｋ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｔ、「Ｓｕｂｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｐｕｌｓｅ  Ｄｉｏｄｅ  Ｌａｓｅｒ  Ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｅｄｅｍａ  ｉｎ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２０１０年、１４９巻、１３３−１３９頁
【非特許文献４】Ｐａｒｏｄｉ  ＭＢ、Ｉａｃｏｎｏ  Ｐ、Ｒａｖａｌｉｃｏ  Ｇ、「Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｃｅｔｏｎｉｄｅ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｂｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｇｒｉｄ  Ｌａｓｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｏｅｄｅｍａ  ｉｎ  Ｂｒａｎｃｈ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｖｅｉｎ  Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ：  Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ」、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２００８年、第９２巻、１０４６−１０５０頁
【非特許文献５】Ｌａｖｉｎｓｋｙ，  Ｄ．他「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｍＥＴＤＲＳ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｎｏｒｍａｌ  ｏｒ  Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｍｉｃｒｏｐｕｌｓｅ  Ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｅｄｅｍａ」、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、２０１１年、第５２巻、第７号、４３１４−２３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、目に見える及び目に見えない外傷を生成するための標準的で再現可能なプロセスが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
再現可能な量のレーザーエネルギーを送達して目に見える及び目に見えない外傷を眼に作成するためのシステムが提供される。本システムは、眼組織に送達されるエネルギー量を単一の数値を選択することによって調節する機能をユーザに提供する。それに応じて、システムは、システムによって決定された動作曲線に従ってレーザー治療ビームパルスの出力及び／又は持続時間を調節することができる。
【０００９】
動作曲線を生成するステップは、レーザー治療ビームパルスの出力及び持続時間に関連付けられる定数アレニウス積分値を決定するステップと、定数アレニウス積分値を有する定数−アレニウス曲線をプロットするステップと、定数アレニウス積分値の対数値を有する複数の定数−アレニウス曲線をプロットするステップと、エネルギー値目盛の最大エネルギー値を、検出可能な外傷を生じさせる出力及び持続時間に割り当てるステップと、動作曲線を、エネルギー値目盛のエネルギー値と複数の定数−アレニウス曲線との間の複数の交点、及び、エネルギー値目盛の最大エネルギー値と定数−アレニウス曲線との間の交点に少なくとも部分的に基づいて生成するステップとを含むことができる。
【００１０】
再現可能な量のレーザーエネルギーを送達するプロセスもまた提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】種々のエンドポイント・タイプを生成するための平均出力及び治療持続閾値を示すグラフを示す。
【図２】種々のエンドポイント・タイプを生成するための平均出力及び治療持続閾値を示す別のグラフを示す。
【図３】種々の持続時間のレーザー治療ビームによって生じるピーク組織温度を示すグラフを示す。
【図４】目に見える又は目に見えないエンドポイント送達のための動作曲線を示す。
【図５】目に見える又は目に見えないエンドポイント送達の例示的なプロセスを示す。
【図６】目に見える又は目に見えないエンドポイント送達のための例示的なレーザー治療システムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の説明は、当業者が種々の実施形態を作成し使用することを可能にするために提示される。特定の機器、技術、及び用途は単なる例として提供される。本明細書で説明される例に対する種々の改変は、当業者には容易に明らかとなり、本明細書で定められる一般的原理は、本発明の技術の趣旨及び範囲から逸脱せずに、他の例及び用途に適用することができる。従って、本開示の技術は、本明細書で説明され示される例に限定されることを意図したものではなく、特許請求の範囲に一致する範囲と調和するものである。
【００１３】
上述のように、レーザー治療システムは一般に、レーザーエネルギーを眼の標的部分に送達して、所望の位置で外傷を作成するため又は眼の温度を上昇させるために使用される。本明細書で説明する実施形態は、眼組織に送達されるエネルギー量を単一の数値を選択することによって調節する機能をユーザに提供する。それに応じて、開示されるレーザー治療システムは、システムによって決定された動作曲線に従ってレーザー治療ビームの出力及び／又は持続時間を調節することができる。
【００１４】
図１は、種々のエンドポイント・タイプを生成するための平均出力及びレーザー治療ビーム持続時間の閾値（各タイプのエンドポイントが目立つ（ｎｏｔｉｃｅａｂｌｅ）ようになる点）を示すグラフ１００を含む。具体的には、断裂、強い焼灼、中程度の焼灼、光凝固、蛍光眼底血管造影法（ＦＡ）、及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）損傷タイプのエンドポイントに関する閾値出力及び持続時間値が示されている。分かりやすくするために、持続時間（ｘ軸）は対数目盛で示され、他方、出力（ｙ軸）は線形目盛で示されている。
【００１５】
図１から分かるように、適用されたレーザー治療ビームによって生成されるエンドポイントのタイプは、レーザー治療ビームの出力、レーザー治療ビームが適用される持続時間、又は出力と持続時間との組合せを調節することによって変更することができる。従って、従来のレーザーを使用する治療システムは、典型的には、オペレータがレーザー治療ビームの出力及び各レーザー治療ビームパルスの持続時間の両方を独立に調節することを可能にする制御装置を含む。しかし、この方法で生成されるエンドポイントのタイプを制御することは、困難であり得る。
【００１６】
それを説明するために、図２は種々のエンドポイント・タイプを生成するための平均出力及び治療持続時間の閾値を示すグラフ２００を含む。グラフ２００は、グラフ１００と同様であるが、但し、持続時間（ｘ軸）及び出力（ｙ軸）の両方が線形目盛で示されている。
【００１７】
前述のように、エンドポイント・タイプは、レーザー治療ビームの出力、レーザー治療ビームが適用される持続時間、又は出力と持続時間との組合せを調節することによって変更することができる。しかし、図２に示すように、レーザー治療ビームの出力のみを調節することでは、首尾一貫しない結果が生じかねない。具体的には、レーザー治療ビームの持続時間に依存して、小さい出力変化で、作成されるエンドポイントのタイプに劇的な変化が生じる場合もあり、又は、大きい出力変化でも作成されるエンドポイントのタイプにほとんど又は全く変化が生じない場合もある。例えば、８０ｍｓの持続時間及び約５０ｍＷの出力を有するレーザー治療ビームは、中程度焼灼タイプのエンドポイントを生成することができる。臨床医がＲＰＥ損傷タイプのエンドポイントを生成しようと試みる場合、臨床医は、持続時間を一定に保ったままレーザー治療ビームパルスの出力を小さくすることを選択することができる。所望のＲＰＥ損傷タイプのエンドポイントを生成するためには、臨床医は、出力を約２０ｍＷまで小さくすることを必要とし得る。従って、この比較的小さい出力低減（３０ｍＷ）で、エンドポイント・タイプを中程度焼灼タイプのエンドポイントからＲＰＥ損傷タイプのエンドポイントまで変化させることができる。しかし、より短い持続時間を有するレーザー治療ビームが使用される場合、エンドポイント・タイプを変更するためには大きな出力変化が必要とされることがある。例えば、８ｍｓの持続時間及び１２５ｍＷの出力を有するレーザー治療ビームは、中程度焼灼タイプのエンドポイントを生成することができる。所望のＲＰＥ損傷タイプのエンドポイントを生成するためには、臨床医は、出力を約６０ｍＷまで小さくすることを必要とし得る。従って、エンドポイント・タイプを中程度焼灼タイプのエンドポイントからＲＰＥ損傷タイプのエンドポイントまで変化させるには、約６５ｍＷの低減が必要とされ得る。この出力の低減は、８０ｍｓ持続時間のレーザー治療ビームパルスに必要な３０ｍＷの低減より著しく大きい。結果として、臨床医がレーザー治療ビームパルスの出力のみを調節することによってエンドポイント・タイプを予測通りに変更することは困難であり得る。さらに、異なるエンドポイント・タイプを生成するのに必要な出力の差異は比較的小さいので、出力の精密な制御が必要とされ得る。
【００１８】
生成されるエンドポイントのタイプを制御するためにレーザー治療ビームパルスの持続時間のみを調節することでも、同様に首尾一貫しない結果を生じかねない。具体的には、生成されるエンドポイントのタイプ及び所望のエンドポイントのタイプに依存して、小さい持続時間変化で、作成されるエンドポイントのタイプに劇的な変化が生じる場合もあり、又は、大きい持続時間変化でも作成されるエンドポイントのタイプにほとんど又は全く変化が生じない場合もある。例えば、１００ｍＷの出力及び１００ｍｓの持続時間を有するレーザー治療ビームは、強焼灼のエンドポイントを生成することができる。臨床医が中程度焼灼タイプのエンドポイントを生成しようと試みる場合、臨床医は、出力を一定に保ったままレーザー治療ビームの持続時間を短縮することを選択することができる。所望の中程度焼灼を生成するためには、臨床医は、持続時間を約３２ｍｓまで短縮することを必要とし得る。従って、エンドポイント・タイプを強焼灼エンドポイントから中程度焼灼エンドポイントに変化させるには、この比較的大きい持続時間短縮（６８ｍｓ）が必要とされ得る。しかし、１００ｍＷの出力及び６ｍｓの持続時間を有するレーザー治療ビームが用いられる場合、ＦＡタイプのエンドポイントが生成され得る。臨床医がＲＰＥ損傷タイプのエンドポイントを生成しようと試みる場合、臨床医は、出力を一定に保ったままレーザー治療ビームの持続時間を短縮することを選択することができる。所望のＲＰＥ損傷タイプのエンドポイントを生成するために、持続時間を約２ｍｓと約４ｍｓとの間に短縮することができる。このレーザー治療ビームパルス持続時間の短縮は、レーザー治療ビームパルスを強焼灼タイプのエンドポイントから中程度焼灼タイプのエンドポイントに変更するのに必要な６８ｍｓの変化より著しく小さい。結果として、臨床医がレーザー治療ビームの持続時間のみを調節することによってエンドポイント・タイプを予測通りに変更することは困難であり得る。
【００１９】
上述の例から分かるように、変化量（出力又は持続時間の）と、その結果生じるエンドポイント・タイプとの間に線形関係がないので、臨床医にとって、レーザー治療ビームパルスの出力だけを調節すること又は持続時間だけを調節することによってエンドポイント・タイプを制御することは困難であり得る。出力と持続時間の両方を同時に手動で調節することは、所望のタイプのエンドポイントの生成に、より一層の困難を招きかねない。この予測不能性に加えて、各パルス持続時間でのエンドポイント閾値出力の絶対値は、それらの相対値は一定であるか又は少なくとも実質的に一定であるとはいえ、色素沈着のばらつきのために患者毎に変化し得る。
【００２０】
従って、幾つかの実施形態において、臨床医又はレーザー治療システムのオペレータが単一の線形値を選択することによってレーザー治療ビームのパラメータを調節することを可能にする、レーザー治療システムが提供される。次いで、このシステムは、選択された線形値に応じてレーザー治療ビームパルスの出力及び持続時間を調節することができる。幾つかの実施形態において、線形値は、百分率（例えば０％−１００％）で表すことができる。しかし、任意の線形数値目盛を使用することができることを理解されたい。このようにして、臨床医は、レーザー治療ビームパルスのパラメータを直感的に調節して所望量だけ変化させることができる。例えば、２０％から４０％への変化は、送達されるエネルギーにおける同様の変化を６０％から８０％への変化として生じさせることができる。このことにより、上述のレーザー治療ビームの出力及び持続時間の調節に関連した混乱を減らし又は無くすることができる。
【００２１】
前述の線形目盛を生成するために、所与のレーザー治療ビームの出力及び持続時間に対して生成されるエンドポイントをコンピュータ的にモデル化することができる。一般に、生成されるエンドポイントのタイプは、レーザー治療ビームによる加熱に対する細胞の熱応答に依存する。従って、特定の出力及び持続時間によって生成されるエンドポイントは、レーザー治療ビームに対する細胞の応答を表す値を用いて定量化することができる。レーザー治療ビームによって生じる組織の熱凝固（タンパク質の変性）は、アレニウスの法則に従うプロセスである。細胞損傷のアレニウスモデルは、（１）最低熱耐性を有する細胞代謝の臨界成分（タンパク質）の存在、（２）化学反応理論による、この成分の変性の記述、及び（３）高熱期間中に細胞修復が無いこと、という仮定に基づくものである。このモデルにおいて、凝固速度は温度に関する指数関数である（以下の式１．１で表される）。具体的には、式１．１は、所与の時間における臨界タンパク質種の濃度の変化の速度（ｄＣ（Ｔ））が、その時間における全未変性濃度（Ｃ（ｔ））に、指数関数（ｅｘｐ（［−Ｅ*／（Ｒ・Ｔ（ｔ））］））を掛けたものの関数であることを示し、ここで、Ｒは一般気体定数であり、Ｅ*は特定のタンパク質の活性化エネルギー（以下で図３に関連して詳しく説明する）であり、Ａは速度定数であり、Ｔ（ｔ）は時間の関数としての標的組織の温度である。
【数１】
2015504322.tif 000003
【００２２】
従って、温度プロファイルＴ（ｔ）（加熱及び冷却の両方の相）を生じさせるレーザー治療ビームによって引き起されるタンパク質濃度の全体としての減少を推定するために、アレニウス型の式に基づく細胞損傷モデルのような、細胞損傷モデルを用いることができる。例えば、式１．２に示すアレニウス積分を計算することができ、ここで、Ｃthは影響を受けていないタンパク質の濃度であり、Ｃ0は初期濃度である。タンパク質濃度は、レーザー治療ビームの作動時間の間、ｅ＾（−Ω）で減少する。特定の例示的な式を以下の式１．２に示すが、他の式を用いることができることが当業者には理解されよう。
【数２】
2015504322.tif 000004
【００２３】
細胞の生存率の基準は、この臨界成分の最大許容減少であり、通常は１と仮定される。幾つかの報告は、重要なタンパク質の５−１０％が変性するだけで細胞は生存することができないと主張しており、この値の選択は細胞生存率の実験データから決定される速度定数Ａの値に影響し得るが、Ｅ*の値には影響しない。１を下回る値は、レーザー照射の出力及び持続時間が名目上は亜致死性であったが、ある程度の凝固を生じたことを示し、この凝固は検出可能なエンドポイントに対応する場合も対応しない場合もある。凝固のアレニウスモデルによれば、同じアレニウス積分を生じる出力／持続時間の組合せは、同じ目に見える又は目に見えないエンドポイントに対応すると仮定される。
【００２４】
上記の活性化エネルギーＥ*を求めるために、レーザー治療ビームのパラメータ（例えば、出力、スポットサイズなど）及び標的組織が所与であれば、種々の治療ビーム持続時間における組織加熱の既知の計算モデルを用いて、レーザー治療ビームによって生じる組織温度を計算することができる。例えば、図３は、レーザー治療ビームが２０ｍｓにわたって適用されたときの組織温度を時間の関数として示すグラフ３００を含む。グラフ３００に示されるように、組織の温度は、レーザー治療ビームがそれ以降は適用されない２０ｍｓにおいてピーク値（約６５℃）まで上昇する。組織の温度はその後、熱が治療領域から拡散するにつれて低下する。同じエンドポイントに対応する種々のレーザー治療ビーム持続時間及び出力に関してピーク組織温度を計算することができ、その結果をグラフ３５０に示すようにプロットすることができる。計算された経時的温度（式１．２のＴ（ｔ））を用いて、特定の組織又はタンパク質の活性化エネルギーＥ*を表すアレニウス・フィッティングを生成することができる。この求めた活性化エネルギーＥ*の値を次に、上に示した式１．１及び１．２の中で用いることができる。上では特定の値を提示したが、標的組織に関する経時的温度（又は組織内の温度の物理的計測値）を推定するために用いられる計算モデルに応じて、その他の値を用いることができることを理解されたい。
【００２５】
上記の式１．２を用いて、線形目盛とアレニウス積分値の指数関数的変化との間の関係を確立することができる。例えば図４は、計算された定数−アレニウス曲線（Ω＝０．０１、Ω＝０．１、Ω＝１、Ω＝１０、Ω＝１００で標示）と、種々のエンドポイント・タイプを生成するための実験的に計測された閾値エネルギーと、動作曲線４０１とを示すグラフ４００を含む。レーザー治療ビームパルスの規格化エネルギー（出力掛けるパルス持続時間）を表す線形目盛はｙ軸上に示され、レーザー治療ビームパルスの持続時間はｘ軸上に示される。同じアレニウス積分をもたらす治療は、同じエンドポイント・タイプを生成する。従って、特定の定数−アレニウス曲線（例えば、Ω＝０．０１、Ω＝０．１、Ω＝１、Ω＝１０、Ω＝１００）に沿ったエネルギー−持続時間の組合せは、同じエンドポイント・タイプを生成することができる。図４に示すように、種々のエンドポイント・タイプを生成するための実験的に計測された閾値エネルギー（凡例４０５内の記号で識別されるグラフ上の点）の勾配は、計算された定数−アレニウス曲線の勾配と良く一致する。
【００２６】
動作曲線４０１は、ｙ軸上に示される選択された規格化エネルギー値にたいしてシステムが出力するように構成された、エネルギー−持続時間の組合せを表す。動作曲線４０１を生成するために、最大レーザー治療ビーム持続時間をユーザが選択することができる。最大持続時間は、レーザー治療システムの性能、臨床医の選好、レーザー治療システム製造者の推奨などに基づいて選択することができる。ひとたび最大持続時間が選択されると、レーザー治療ビームの出力を、最大レーザー治療ビーム持続時間（例えば、図４に示す例では２０ｍｓ）を用いて、所望のエンドポイント・タイプ（例えば、図４に示す例では、３秒後にかろうじて目に見えるようになるエンドポイント）に対応する出力に合わせて用量設定することができる。所望のエンドポイント・タイプは検出可能なエンドポイントとする必要があり、検出可能なエンドポイントとは、そのエンドポイントが肉眼で見えるか、又は化学薬品、染料、若しくは他の手術中画像化技術を用いて見ることができることを意味する。用量設定された出力と最大持続時間とに対応するエネルギー値（出力掛ける持続時間）を、時間に対するエネルギーのグラフ４００にプロットすることができる（点４０３で示す）。このエネルギー−持続時間点４０３に対応する（交差する）定数−アレニウス値（例えば、図４に示す例ではΩ＝１００）を求めることができ、これをグラフ上にプロットすることができる。対応する定数−アレニウス曲線（例えば、図４に示す例ではΩ＝０．０１、Ω＝０．１、Ω＝１、及びΩ＝１０）もまた、グラフ上にプロットすることができる。幾つかの実施形態において、ひとたび定数−アレニウス曲線がプロットされると、グラフのｙ軸上のエネルギー値を、任意の所望の線形目盛（例えば、図４に示す例では０−１）に変更するか又は規格化することができる。所望のかろうじて目に見えるエンドポイントを生成するエネルギー及び持続時間に対応するグラフ４００上の点４０３を、最高線形目盛値（例えば、図４では１）に割り当てることができる。次に、異なる定数−アレニウス曲線と一定エネルギー線（規格化されたエネルギー値０．８、０．６、０．４及び０．２）との交点をプロットすることができ、動作曲線４０１をこれらの交点にフィッティングすることができる。従って、ユーザが特定の規格化エネルギー値を選択すると、システムは、動作曲線４０１に従ってパルスの出力及び持続時間を調節することができる。このようにして、パルスエネルギーの線形変化をアレニウス積分値の指数関数的変化に結び付けることができる。
【００２７】
図４に示す例は、かろうじて目に見えるエンドポイント（３秒後にかろうじて目に見えるようになる）の規格化された動作曲線４０１を示すが、他のタイプのエンドポイントに関する規格化された動作曲線を生成することもできる。これらの例において、最大パルス持続時間を用いて、出力を、その代わりに、所望のタイプのエンドポイント、例えば、光凝固、６０秒後にかろうじて目に見えるようになるもの、中程度焼灼などに合わせて用量設定することができる。さらに、動作曲線４０１は、エネルギー（出力掛ける持続時間）の線形変化と定数−アレニウス値の指数関数目盛とを用いて生成されるが、その代りに、固定持続時間と出力の指数関数的変化、又は固定出力と持続時間の指数関数的変化を、アレニウス積分値の指数関数的変化に結び付けて、動作曲線４０１を生成するのに用いることができる。
【００２８】
図５は、動作曲線４０１を用いた目に見える又は目に見えないエンドポイント送達の例示的なプロセスを示す。ブロック５０１において、レーザー治療システムを、最大レーザー治療ビームパルス持続時間で検出可能なエンドポイントを生成するように用量設定することができる。検出可能なエンドポイントは、肉眼で見える外傷とするか、又は、化学薬品、染料、若しくは他の手術中画像化技術を必要とする目に見えない外傷とすることができる。最大所望パルス持続時間は、任意の値として選択することができ、レーザー治療システムの性能、臨床医の選好、レーザー治療システム製造者の推奨などに基づいて選択することができる。選択された最大パルス持続時間に基づいて、レーザー治療ビームの出力を、検出可能なエンドポイントを生成するように用量設定することができ、動作曲線を、図４に関して上で説明したのと同様の方法で生成することができる。幾つかの実施形態において、目に見えないエンドポイントを生成するために、出力を、かろうじて目に見える外傷を生成するように用量設定することができ、動作曲線を、図４に関して上で説明したように生成することができる。他の実施形態において、目に見えるエンドポイントを生成するために、出力を、その代わりに、強焼灼、中程度焼灼、又は光凝固エンドポイントなどの目に見える外傷を生成するように用量設定することができ、動作曲線は、図４に関して上で説明したのと同様の方法で生成することができる。
【００２９】
ブロック５０３において、レーザー治療システムは、システムユーザによって選択されたエネルギー値を受取ることができる。このエネルギー値は、線形目盛から選択することができ、百分率又は他の数値で表すことができる。ユーザは、これまでの経験、システム製造者の推奨、公表された臨床結果などに基づいてエネルギー値を選択することができる。幾つかの実施形態において、レーザー治療システムは、ノブ、スライダ、タッチスクリーン、キーボード及びディスプレイなど、又は臨床医がエネルギー値を選択できるようにする他の任意のインタフェースなどの任意の型式のユーザインタフェースを提供することができる。
【００３０】
ブロック５０５において、システムは、選択されたエネルギー値及び決定された動作曲線４０１に基づいて、レーザー治療ビームの持続時間及び／又は出力を調節することができる。他の実施形態において、レーザー治療ビームの持続時間を一定に保ちながら、出力を指数関数的に変化させることができる。さらに他の実施形態において、レーザー治療ビームの出力を一定に保ちながら、持続時間を指数関数的に変化させることができる。
【００３１】
図６は、種々の実施形態による、レーザー治療ビームを送達するための例示的なレーザー治療システム６００を示す。システム６００は、単一のレーザービームを発生するように構成されたレーザー光源６０１を含むことができる。幾つかの実施形態において、レーザー光源６０１は、アルゴンレーザー、クリプトンレーザー、ダイオードレーザー、Ｎｄ−ＹＡＧレーザー、又は、眼の治療に適したその他の任意のパルス若しくは連続波レーザーを含むことができる。レーザー光源６０１によって発生されるビームは、連続的であってもよく又は約１ｍｓから約１秒までの持続時間でパルス化されていてもよく、約３０ｍ、約６０μｍ又は約４００μｍ）の直径を有することができ、可視スペクトル内の波長（例えば、５３２ｎｍ、５６１ｎｍ、５７７ｎｍ、６４７ｎｍ、６５９ｎｍ、又は６７０ｎｍ）又は非可視スペクトル内の波長（例えば、８１０ｎｍ）を有することができる。しかし、他の特性を有するレーザーエネルギーのビームを生成するレーザー光源６０１を用いることもできることを理解されたい。
【００３２】
システム６００は、レーザー光源６０１によって発生されたレーザービームを操作するための光学ハードウェア６０７をさらに含むことができる。幾つかの実施形態において、光学ハードウェア６０７は、患者に送達されるレーザービームの「スポットサイズ」を調節するためのスポットサイズセレクタ（図示せず）を含むことができる。ビームの「スポットサイズ」は、レーザービームのサイズ又は直径を指す。スポットサイズセレクタは、連続的倍率変更用の光学部品、異なる倍率の光学部品の回転タレット、又は、当業者に知られた倍率変更に用いられる光学部品のその他の任意の構成を含むことができる。スポットサイズセレクタは、レーザー光源６０１から単一レーザービームを受光し、選択倍率を変更することにより単一レーザービームのサイズを選択的に調節するように、構成することができる。単一レーザービームは、スポットサイズセレクタに照準を合わせることもでき、光ファイバによってスポットサイズセレクタに向けることもでき、又は、リレー若しくは平行光学系を用いて自由空間レーザー光源からスポットサイズセレクタに向けることもできる。
【００３３】
幾つかの実施形態において、光学ハードウェア６０７は、付加的に又は代替的に、レーザー光源からの単一レーザービームを用いて単一レーザービーム又はパターン化レーザービームを生成する走査型ハードウェアを含むことができる。幾つかの実施形態において、走査型ハードウェアは、コリメートレンズ（図示せず）と、ガルバノメーター、ＭＥＭＳ機器、回転多角形体などの第１及び第２の走査機器（図示せず）と、第１の走査機器と第２の走査機器とを分離するリレーレンズ（図示せず）の随意的なセットとを含むことができる。コリメートレンズは、レーザービームを受光するように構成することができる。コリメートレンズの出力は、ガルバノメーター、ＭＥＭＳ機器、回転多角形体などの第１の走査機器に向けることができる平行ビームとすることができる。第１の走査機器の位置は、平行ビームを、第２のガルバノメーター、ＭＥＭＳ機器、回転多角形体などの第２の走査機器に照準を合わせるようにコンピュータ制御システム（例えば、コントローラ６０３）を用いて精密に制御することができる。第２の走査機器は、コンピュータ制御システム（例えば、コントローラ６０３）に応答して、平行ビームを第１の走査機器が調節した方向に直交する方向に調節するように構成することができる。換言すれば、一対の走査機器を利用して治療ビームのＸ−Ｙデカルト座標位置を調節することができる。幾つかの例において、このことは、単一の治療ビームを患者の眼６１１に対して相対的に移動させるために行うことができる。他の例において、走査機器を、レーザー光源６０１によって発生されるパルスと同期させ、幾つかの位置を比較的すばやく循環させて、パターン形成効果を生じさせることができる。図示したシステムにおいて、光学ハードウェア６０７から出たビームを患者の眼６１１に向けることができる。治療ビームは、スリットランプ、頭部装着型レーザー間接検眼鏡、手持ち式レーザーエンドプローブなどの任意の既知の送達機器を用いて、患者の眼６１１に送達することができる。
【００３４】
システム６００は、レーザー光源６０１（例えば、パルス持続時間、出力、波長など）及び光学ハードウェア６０７の構成要素を制御するためのコントローラ６０３をさらに含むことができる。コントローラ６０３は、システム６００の種々の構成要素を制御するように構成された汎用又は専用プロセッサを含むことができる。コントローラ６０３は、プロセッサに実行用命令を与える非一時的コンピュータ可読記憶媒体をさらに含むことができる。例えば、コントローラ６０３は、前述のプロセス５００を実行するための命令を含むことができる。そのような命令は、一般に「コンピュータプログラムコード」（これはコンピュータプログラムの形態又は他のグループ分けで分類することができる）と呼ばれ、実行されると、本明細書で説明する装置及びプロセスの実施形態の特徴又は機能をプロセッサが実行することを可能にする。幾つかの例において、コンピュータ可読記憶媒体は、情報、及びプロセッサによって実行される命令を格納するための、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）又は他のダイナミックメモリなどの主メモリを含むことができる。主メモリはまた、プロセッサによって実行される命令の実行中に一時的変数又は他の中間情報を格納するために使用することもできる。コンピュータ可読記憶媒体は、同様に、プロセッサのための静的情報及び命令を格納するために結合された読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）又は他の静的記憶デバイスを含むことができる。幾つかの実施形態において、システム６００は、コントローラ６０３のための命令、レーザー光源６０１の設定、及び／又はシステム６００に関連するその他の何らかのデータを格納するためのデータベース６０５をさらに含むことができる。
【００３５】
システム６００は、オペレータがシステム６００の種々の設定を調節することを可能にするユーザインタフェース６０９をさらに含むことができる。幾つかの実施形態において、ユーザインタフェース６０９は、ノブ、スライダ、タッチスクリーン、キーボード、ディスプレイ、又は他の任意のインタフェース構成要素、又はこれらの組合せを含み、オペレータがシステム６００と対話することを可能にする。例えば、ノブ又はキーボードを使用して、前述のエネルギー値の選択を入力することができる。これにより、送達されるレーザー治療ビームパルスの出力及び持続時間をシステム６００が調節できるようにすることによって、患者に送達されるエネルギーの量を容易に且つ直感的に調節するためのインタフェースがユーザに提供される。幾つかの実施形態において、ユーザインタフェース６０９はさらに、ブロック５０１においてかろうじて目に見える閾値に合わせて用量設定される場合には、目に見える外傷が予期される時点（例えば、レーザー治療ビームの送達の３秒又はそれ以上後）をユーザに知らせるための可視キュー又は可聴キューを提供することができる。
【００３６】
図６には特定の構成要素を示すが、システム６００は、安全装置、レーザー治療ビームの照準を合せるためのハードウェアなど、当業者に知られた他の構成要素をさらに含むことができることを理解されたい。
【００３７】
種々の例示的な実施形態が本明細書で説明されている。これらの例に対する言及は、非限定的な意味で為されている。これらは、開示された技術のより適用可能な態様をより広く示すために提示したものである。種々の実施形態の真の趣旨及び範囲から逸脱せずに、種々の変更を施すことができ、均等物で置換えることができる。さらに、特定の状況、材料、材料の組成、プロセス、プロセス行為又はステップを種々の実施形態の対象、趣旨又は範囲に適合させるように、多くの改変を行うことができる。さらに、当業者であれば認識するように、本明細書で説明し、示した個々のバリエーションの各々は、種々の実施形態の範囲又は趣旨から逸脱せずに他の幾つかの実施形態のいずれの特徴からも容易に分離できるか又はそれらと容易に組み合せることができる、個別の構成要素及び特徴を有する。そのような全ての改変は、本開示に関連する特許請求の範囲に入ることが意図されている。
【符号の説明】
【００３８】
４０１：動作曲線
４０５：凡例
６００：レーザー治療システム
６１１：患者の眼
【図５】
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【図６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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