(57)【要約】  医療診断装置および方法であって、装置が、（ａ）交流電流を生じるように適合される交流電流源と、（ｂ）電気絶縁領域によって電気的に分離される少なくとも第１および第２の電極を有する電極配置構成であって、配置構成が、電極を間隔を空けて固定する少なくとも半剛体の領域を有し、配置構成が、眼瞼の内側表面にある軟部組織に接触するように適合される、電極配置構成と、（ｃ）電極配置構成に関係するプロセッサであって、前記電極が、交流電流源に電気的に接続される、プロセッサとを含み、電極配置構成が、交流電流を流され、軟部組織に接触して配置される場合、軟部組織が、電極間を電気的に橋絡して電気回路を形成し、電気信号が、軟部組織を介して電極間を電気的に流れる交流電流によって生成され、プロセッサが、回路を介して、電気信号に由来するインビボベースの電気的情報を受信するように、また、インビボ電気的情報に基づき、水分パラメータに関する、もしくは取得される出力を生成するように適合され、プロセッサが、少なくとも部分的にインビボ電気的情報に基づいて、またインビボ電気的情報および水分パラメータの間の実験的相関関係に基づいて、軟部組織における水分パラメータを計算するように設計および構成される。【選択図】図１
2015513348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の眼瞼の内側表面にある軟部組織の水分と関係がある水分特性評価パラメータの評価のための装置であって、前記装置が、
（ａ）電源に接続し、交流電流を生じるように適合される交流電流源と、
（ｂ）少なくとも第１の電極と第２の電極とを有する電極配置構成であって、
前記第１の電極が、電気絶縁領域によって前記第２の電極から電気的に分離され、
前記配置構成が、前記電極を間隔を空けて固定する少なくとも半剛体の領域を有し、
前記配置構成が、前記眼瞼の前記内側表面にある前記軟部組織に接触するように適合され、
前記電極および前記絶縁領域が、生体適合性材料からなる、電極配置構成と、
（ｃ）前記電極配置構成に関係するプロセッサであって、前記第１および第２の電極が、前記交流電流源に電気的に接続される、プロセッサと
を備える装置であって、
前記電極配置構成が、前記交流電流を流し、前記軟部組織に接触して配置される場合、前記軟部組織が、前記電極間を電気的に橋絡して電気回路を形成して、電気信号が、前記軟部組織を介して前記第１の電極から前記第２の電極に流れる前記交流電流によって生成されるようにし、
前記プロセッサが、前記回路を介して、前記電気信号に由来するインビボベースの電気的情報を受信するように、また、前記インビボ電気的情報に基づき、前記水分パラメータに関する、もしくは前記水分パラメータから取得される出力を生成するように適合され、
前記プロセッサが、少なくとも部分的に前記インビボ電気的情報に基づいて、また前記インビボ電気的情報および前記水分パラメータの間の実験的相関関係に基づいて、前記軟部組織における前記水分パラメータを計算するように設計および構成され、
前記実験的相関関係が、前記電気信号または前記インビボ電気的情報から得られる電気インピーダンスと、前記水分パラメータとの間の逆の相関関係を含み、前記眼瞼の前記内側表面における軟部組織の水分レベルの増加が、前記電気インピーダンスの低下に関連付けられるようにする、
被験者の眼瞼の内側表面にある軟部組織の水分と関係がある水分特性評価パラメータの評価のための装置。
【請求項２】
前記水分パラメータが、算出インビトロ浸透圧、算出シルマー試験吸収長さ、算出マイボーム評価スコア、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、角膜および結膜の染色結果、ならびに眼の乾燥の重症度の値からなるパラメータ群から選択される眼の水分の特性評価パラメータである、またはこれを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記交流電流源に電気的に接続されるアダプタをさらに備え、前記アダプタが、前記配置構成の一部分を物理的に保持し、前記配置構成を前記電流源と前記プロセッサとに電気的に接続するように適合される係合機構を有する、請求項１または請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記係合機構が、前記配置構成を取り外し可能かつ可逆的に係合するように適合される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記配置構成が電極棒を含む、または電極棒から構成される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
前記係合機構が、前記配置構成を取り外し可能かつ可逆的に係合するように適合され、前記配置構成が、前記係合機構によって受容されるように適合される第１の端部と、前記電極を有する第２の端部とを有する細長い電極棒を含む、またはこれから構成される、請求項４に記載の装置。
【請求項７】
前記第２の端部の最大幅が、６．５ｍｍまたは６．３ｍｍである、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記第２の端部の最小幅が、２ｍｍである、請求項６または請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記棒の前記第２の端部と、前記第２の端部に対して遠位にある前記電極の端部との間の最大距離が、２．５ｍｍ、２．２ｍｍ、２ｍｍ、１．９ｍｍ、または１．８ｍｍである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
前記電気回路に電気的に接続され、前記電気信号をアナログ形式からデジタル形式に変換するように適合されるアナログ・デジタル変換装置をさらに備える、請求項１〜９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記電極配置構成および前記プロセッサの間に電気的に配置されるコンデンサをさらに備え、前記コンデンサが、前記電気信号が既定の閾値を上回る場合、出力信号を前記プロセッサに送出する電気容量を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記配置構成の端部が、前記係合機構の取り付け幾何形状に相補的な取り付け幾何形状を有する、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
前記電極が、少なくとも半剛体の基板上に配置される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
前記基板を含めた前記電極配置構成の厚さが、１．５ｍｍ未満、１．２ｍｍ未満、１．０ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、または０．６ｍｍ未満である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記プロセッサと電気的に関係し、前記出力を表示するように適合されるディスプレイをさらに備える、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
ハウジングをさらに備え、前記プロセッサおよび前記交流電流源が、前記ハウジング内に配置される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記プロセッサが、Ｒが前記回路のオーム抵抗であり、Ｘが前記回路のリアクタンスである関係、
Ｚ＝Ｒ＋ｉＸ
に基づいて前記電気インピーダンス（Ｚ）を計算するように適合される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
前記リアクタンス（Ｘ）が、実質的に容量項（Ｘｃ）のみからなる、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
方法であって、
（ａ）請求項１〜１８のいずれか１項による前記装置を提供することと、
（ｂ）前記軟部組織が前記電極間を電気的に橋絡して前記電気回路を形成するように、前記電極配置構成の一部分を前記眼瞼の内側において前記軟部組織に接触して配置することと、
（ｃ）前記電気信号を生成するために、前記軟部組織を介して前記第１の電極から前記第２の電極に前記交流電流を流すことと、
（ｄ）前記プロセッサにより、前記回路を介して、前記電気信号に由来する前記電気的情報を受信することと
を備える、方法。
【請求項２０】
前記プロセッサにより、前記インビボ電気的情報に基づいて、また前記電気的情報および前記水分パラメータの間の実験的相関関係に基づいて、前記軟部組織の前記水分に関係するパラメータの表現を計算することをさらに備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記実験的相関関係が、前記水分パラメータと、前記電気信号または前記インビボ電気的情報から得られる電気インピーダンスとの間の逆の相関関係を含み、前記眼瞼の前記内側表面における軟部組織の水分レベルの増加が、前記電気インピーダンスの低下に関連付けられるようにする、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年２月１２日に出願された、「Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎ−Ｖｉｖｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｙｅ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ」と題する英国特許出願第ＧＢ１２０２３８７．５号から優先権を獲得し、これらは、参照により、あらゆる目的に対して、あたかも本明細書に全部が説明されたかのように、ここに組み込まれる。
【０００２】
本発明は、患者の眼瞼の内側表面にある軟部組織の水分を間接的に測定するための装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドライアイは、涙腺、眼表面（角膜、結膜およびマイボーム腺）および眼瞼からなる系である、涙機能要素の障害と認識されている。この形は、これらの構成要素を連結する感覚神経および運動神経をさらに含む。
【０００４】
ドライアイ症状は、涙の産生不良によって、すなわち、結膜および角膜を完全な涙の層で覆っておくのに十分な涙液を涙腺が産生できないと生じ得る。ドライアイ症状はまた、異常な涙の組成から起こり得、これは、涙の急速過ぎる蒸発をもたらす。したがって、涙腺が十分な量の涙を産生するのだが、蒸発速度が、様々な活動または環境において、眼の全表面を完全な涙の層で覆っておくことができないようなものなのである。
【０００５】
ドライアイ、より一般的には、外眼部の水分量を診断するために様々な手段が開示されてきた。シルマー試験は、眼が、自らを湿らせた状態に保つのに十分な涙を産生しているかどうかを判定する。試験紙が、眼の外側領域（一般に、下眼瞼）に挿入され、涙液を吸収する。数分後、吸収された液量が測定される。吸収された液量に基づいて、眼の乾燥に関して判定がなされ得る。シルマー試験の診断の信頼性は、学術的な議論のテーマとなっており、この試験が誤りの「正常な」結果を生み出し得ると多くの人が考えている。
【０００６】
インビトロ涙液浸透圧は、涙液中に溶解している塩の濃度を示すのであるが、長年にわたり、眼の乾燥との相互関係を示されてきた。１９７０年代以降、眼の乾燥の重症度の高まりは、インビトロ涙液浸透圧の高まりとの相互関係を示されてきた（Ｒ．Ｌ．Ｆａｒｒｉｓの「Ｔｅａｒ  ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  −  ａ  ｎｅｗ  ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ？」，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  １９９４；３５０：４９５−５０３参照）。
【０００７】
何年にもわたって、涙液を眼から取り出して、その液をインビトロ分析にかけるために、様々な技術およびシステムが開発されてきた。例示的な市販の製品は、ＴｅａｒＬａｂＴＭ  Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙシステムである（Ｇ．Ｎ．Ｆｏｕｌｋｓ博士らの「ＴｅａｒＬａｂＴＭ  Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  ａｓ  ａ  Ｂｉｏｋａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｌｄ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，ｗｗｗ．ｂｏｎ．ｄｅ／ｄｏｖｖｎｌｏａｄ／ｔｅａｒｌａｂ／Ｓｕｒｎｍａｒｙ ＿ｐｏｓｔｅｒ＿２００９＿ＡＡＯ．ｐｄｆ参照）。このシステムは、ドライアイ疾患を診断するために、人間の涙の浸透圧を測定するように適合されている。涙液は、下外側涙液メニスカスから直接採取される。単回使用の使い捨てポリカーボネート製マイクロチップは、その先端に、５０ナノリットル（ｎＬ）の涙液を眼表面の下側メニスカスから直接採取するように設計されたマイクロチャネルを備える。ポリカーボネート製カードに埋め込まれた金電極が、チャネルにおける涙液試料の電気インピーダンスのインビトロ測定を可能にする。測定インピーダンスは、眼の乾燥、ならびに、シルマー試験およびドライアイを判定するその他の診断測定方法における眼の乾燥の測定パラメータに関連付けられる。
【０００８】
Ｆｏｕｌｋｓらの表１は、以下に表１として提供されるが、重症度４が最も重症なドライアイ疾患を表すとして、重症度０から重症度４に応じて、様々な眼の乾燥の診断方法の典型的な値を示している。
【表１】
2015513348.tif 000003
シルマー試験では、ドライアイ疾患の重症度が高まるにつれて、涙液吸収長さが減少すると予期されることは、直感的に明らかである。表１はこの傾向を実証している。同様に、ドライアイ疾患の重症度が高まるにつれて、涙液の塩分濃度の程度、または浸透圧が高まることが予期される。表１はこの傾向もまた実証している
【０００９】
Ｆｏｕｌｋｓらは、浸透圧と眼の乾燥の重症度とを関連付ける等式を統計的に導いた。０から１までのスケールにおいて（ここで、１は、最も重症であることを示す）、相関式は次式で与えられる。
ＳＥＶＥＲＩＴＹ＝（ｙ−２７５）／１２５
上式で、ｙは、単位がｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧である。表１および相関式から、浸透圧の増加は、重症度を増す眼の乾燥の徴候であることが明らかである。
【００１０】
１９８８年１２月７日に出願された米国特許第４，９９６，９９３号は、開いた眼におけるインビボ涙液浸透圧の測定のための装置をいくつか開示している。第１の装置、すなわち、浸透圧計は、涙または汗などの体液の浸透圧を測定するように適合され、プローブの２つの電極間の導電率を測定するための手段と併用される着脱可能なプローブを含む。この浸透圧計は、インビボ試料の導電率の測定値を、対応する浸透圧値に変換するための手段と、その値の視認可能な表示を表示するための表示手段とをさらに含む。
【００１１】
第２の装置は、センサによって、体液からの蒸気圧に関係するいくつかの物理量（露点温度など）を測定するように適合される。この装置は、測定がなされるように人体の一部分に隣接して配置される概ね凹形の閉じ込めシェルの内側に取り付けられる。開いた眼において涙液浸透圧を測定するために、閉じ込めシェルは、従来型の洗眼器の形態を取り得る。センサは、マイクロプロセッサによって制御される熱電対またはサーミスタであり得て、露点温度差（ｄｅｗ  ｐｏｉｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）法により蒸気圧を測定する。
【００１２】
米国特許第４，９９６，９９３号は、インビボ試料の導電率の測定値を、対応する浸透圧値に変換するための根拠を明確に開示していない。しかしながら、米国特許第４，９９６，９９３号を検討すると、当業者は、この特許の関連雑誌論文への参照からなんらかの指針を得ていると思われ、また、この特許におけるその扱いによれば、
「『ドライアイ』と指定される特定の病的状態、および、その涙液膜浸透圧に対する関係は、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｐ．  Ｇｉｌｂａｒｄらの論文『Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅａｒ  Ｍｉｃｒｏｖｏｌｕｍｅｓ  ｉｎ  Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  Ｓｉｃｃａ』，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，Ｖｏｌ．９６，１９７８年４月、６７７−６８１頁に記載されている。眼の表面が完全に乾きだすと、涙液膜は、高張（高浸透圧）になり、不快症状および上皮損傷をもたらす。」
したがって、米国特許第４，９９６，９９３号は、導電率のインビボ測定と涙液浸透圧との間の明確な関係を提供していないが。Ｇｉｌｂａｒｄら、および上に参照したＦａｒｒｉｓの論文（これはまた、Ｇｉｌｂａｒｄの発見を参照し、支持している）によって教示されるように、また、上に参照したＦｏｕｌｋｓらの最新の研究において確認され、詳述されるように、より高い導電率（またはより低いインピーダンス）測定結果が、眼の乾燥と関連付けられることは公正に理解される。
【００１３】
「Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｅａｒ  ｆｌｕｉｄ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ａｎｄ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ａ ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｍｅｔｒｉｃ  ｓｅｎｓｏｒ」
［Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（１９９６）２３４：５４２−５４６］では、Ｏｇａｓａｗａｒａらは、眼表面上に配置されて、インビボで涙液導電率を測定するのに十分に小さい、また十分にフレキシブルなフレキシブル導電率センサを開示している。センサの検出部位は、下側頭結膜円蓋内に配置された。導電率は、３０秒を超えて連続的に測定された。涙液の塩化ナトリウム濃度は、導電率（ジーメンス）をＮａＣｌ濃度（ｇ／ｌ）に関連付ける校正曲線から算出され、等価な電解質濃度に変換された。
【００１４】
１７人の健常人から得た３３の試料の平均電解質濃度は、２９６．４ｍＥｑ／ｌであった。乾性角結膜炎患者から得た２９の試料の電解質濃度の平均は、３２４．８ｍＥｑ／ｌであった。この差は、統計的に有意であることがわかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上述の利点にもかかわらず、本発明者らは、外眼部付近の湿潤度または乾燥度を評価するための、改善された、患者にやさしく、費用対効果の高い装置および方法の必要性を認識しており、本開示および特許出願の範囲の主題は、この必要性を満たすことを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の教示によれば、被験者の眼瞼の内側表面にある軟部組織の水分と関係がある水分パラメータの評価のための装置が提供され、本装置は、（ａ）電源に接続し、交流電流を生じるように適合される交流電流源と、（ｂ）少なくとも第１の電極と第２の電極とを有する電極配置構成であって、第１の電極が、電気絶縁領域によって第２の電極から電気的に分離され、配置構成が、電極を間隔を空けて固定する少なくとも半剛体の領域を有し、配置構成が、眼瞼の内側表面にある軟部組織に接触するように適合され、電極および絶縁領域が、生体適合性材料からなる、電極配置構成と、（ｃ）電極配置構成に関係するプロセッサであって、第１および第２の電極が、交流電流源に電気的に接続される、プロセッサとを含み、電極配置構成が、交流電流を流され、軟部組織に接触して配置される場合、軟部組織が、電極間を電気的に橋絡して電気回路を形成し、電気信号が、軟部組織を介して第１の電極から第２の電極に流れる交流電流によって生成され、プロセッサが、回路を介して、電気信号に由来するインビボベースの電気的情報を受信するように、また、インビボ電気的情報に基づき、水分パラメータに関する、もしくは取得される出力を生成するように適合され、プロセッサが、少なくとも部分的にインビボ電気的情報に基づいて、またインビボ電気的情報および水分パラメータの間の実験的相関関係に基づいて、軟部組織における水分パラメータを計算するように設計および構成される。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、被験者の眼瞼の内側の軟部組織の水分と関係があるパラメータを評価するための方法が提供され、本方法は、（ａ）装置を提供するステップであって、（ｉ）電源に接続し、交流電流を生じるように適合される交流電流源と、（ｉｉ）少なくとも第１の電極と第２の電極とを有する電極配置構成であって、第１の電極が、絶縁領域によって第２の電極から電気的に分離され、配置構成が、電極を間隔を空けて固定する少なくとも半剛体の領域を有し、配置構成が、被験者の眼瞼の内側の軟部組織に接触するように適合される、電極配置構成と、（ｉｉｉ）電極配置構成に関係するプロセッサであって、第１および第２の電極が、交流電流源に電気的に接続される、プロセッサとを含む、装置を提供するステップと、（ｂ）電極配置構成の一部分を眼瞼の内側において軟部組織に接触して配置するステップであって、軟部組織が、電極間を電気的に橋絡して電気回路を形成する、配置するステップと、（ｃ）軟部組織を介して第１の電極から第２の電極に交流電流を流し、電気信号を生成するステップと、（ｄ）プロセッサにより、回路を介して、電気信号に由来する電気的情報を受信するステップと、（ｅ）プロセッサにより、電気的情報に基づき、軟部組織の水分に関するパラメータの表示を計算するステップとを含む。
【００１８】
本発明のさらに別の態様によれば、被験者の眼瞼の内側の軟部組織の水分と関係があるパラメータを評価するための方法が提供され、本方法は、（ａ）実質的に本明細書に記載した通りの装置を提供するステップと、（ｂ）前記軟部組織が前記電極間を電気的に橋絡して前記電気回路を形成するように、前記電極配置構成の一部分を前記眼瞼の内側において前記軟部組織に接触して配置するステップと、（ｃ）軟部組織を介して前記第１の電極から前記第２の電極に前記交流電流を流し、前記電気信号を生成するステップと、（ｄ）前記プロセッサにより、前記回路を介して、前記電気信号に由来する前記電気的情報を受信するステップとを含む。
【００１９】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、本方法は、前記プロセッサにより、インビボ電気的情報に基づいて、また電気的情報および水分パラメータの間の実験的相関関係に基づいて、軟部組織の水分に関係するパラメータ、またはパラメータの表現を計算するステップをさらに含む。
【００２０】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、本方法は、前記プロセッサにより、インビボ電気的情報に基づいて、また電気的情報および水分パラメータの間の実験的相関関係に基づいて、軟部組織の水分に関係するパラメータ、またはパラメータの表現を計算するステップをさらに含む。
【００２１】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、実験的相関関係は、電気信号またはインビボ電気的情報から得られる電気インピーダンスと、水分パラメータとの間の逆の相関関係を含み、眼瞼の内側表面における軟部組織の水分レベルの増加が、電気インピーダンスの低下に関連付けられる。
【００２２】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、実験的相関関係は、電気信号またはインビボ電気的情報から得られる導電率と、水分パラメータとの間の正相関を含み、それによって、眼瞼の内側表面における軟部組織の水分レベルの増加が、導電率の低下に関連付けられる。
【００２３】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、インビボ電気的情報は、測定インビボ電気的情報からなる。
【００２４】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、装置は、プロセッサと電気的に関係し、出力を表示するように適合されるディスプレイをさらに含む。
【００２５】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、装置は、交流電流源に電気的に接続されるアダプタをさらに含み、アダプタは、配置構成の一部分を物理的に保持し、配置構成を電流源とプロセッサとに電気的に接続するように適合される係合機構を有する。
【００２６】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、係合機構は、配置構成を取り外し可能かつ可逆的に係合するように適合される。
【００２７】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、配置構成は、電極棒を含む、または電極棒から構成される。
【００２８】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、電極棒は、係合機構に受容されるように適合される第１の端部と、電極を有する第２の端部とを有する細長い棒である。
【００２９】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、第２の端部の最大幅は、６．５ｍｍ、６．３ｍｍ、６．２ｍｍ、または６ｍｍである。
【００３０】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、第２の端部の最小幅は、２ｍｍである。
【００３１】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、棒の第２の端部と、第２の端部に対して遠位にある電極の端部との間の最大距離は、２．５ｍｍ、２．２ｍｍ、２ｍｍ、１．９ｍｍまたは１．８ｍｍである。
【００３２】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、装置は、電気回路に電気的に接続され、電気信号をアナログ形式からデジタル形式に変換するように適合されるアナログ・デジタル変換装置をさらに含む。
【００３３】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、装置は、プロセッサと電気的に関係し、水分パラメータを表示するように適合されるディスプレイをさらに含む。
【００３４】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、装置は、電極配置構成およびプロセッサの間に電気的に配置されるコンデンサをさらに含み、コンデンサは、電気信号が既定の閾値を上回る場合、出力信号をプロセッサに送出する電気容量を有する。
【００３５】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、電極配置構成の端部は、係合機構の取り付け幾何形状に相補的な取り付け幾何形状を有する。
【００３６】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、電極は、少なくとも半剛体の基板上に配置される。
【００３７】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、基板を含めた電極配置構成の厚さは、１．５ｍｍ未満、１．２ｍｍ未満、１．０ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、または０．６ｍｍ未満である。
【００３８】
記載の好適な実施形態におけるさらなる特徴によれば、水分パラメータは、算出インビトロ浸透圧、算出シルマー試験吸収長さ、算出マイボーム評価スコア、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、角膜および結膜の染色結果、および眼の乾燥の重症度の値からなるパラメータ群から選択される眼の水分の特性評価パラメータである、またはこれを含む。
【００３９】
本発明は、添付の図面を参照しながら、例としてのみ、本明細書に説明される。ここで、図面を詳細にわたり具体的に参照するにあたり、示される具体的な内容は、本発明の好適な実施形態の例として、また、その説明のための議論の目的のためのみであり、本発明の原理および概念的態様の最も有用で、容易に理解される説明と考えられるものを提供するために提示されることが強調される。この点で、本発明の基本的な理解のために必要とされる以上には、本発明の構造的な詳細を詳細に示そうとしておらず、図面と共に読まれる説明は、いかにして本発明のいくつかの形態が実施され得るかを当業者に明らかにする。すべての図面において、類似の参照文字は、類似の要素を指すために用いられている。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明による、眼の水分のインビボ測定装置の一態様の斜視図である。
【図２】眼の水分のインビボ測定に使用されている本発明の装置を示す図である。電極棒が、眼瞼の内側の湿った組織に接触している。
【図３】測定シルマー試験吸収長さをインビボ測定インピーダンスの関数としてプロットする例示的なグラフである。
【図４Ａ】（１）Ｏｇａｓａｗａｒａらに基づく溶液のインビトロ測定インピーダンスを、ＮａＣｌ濃度の関数としてプロットするグラフ、および（２）本発明の装置および方法を用いた溶液のインビボ測定インピーダンスを、相関ＮａＣｌ濃度の関数としてプロットする例示的なグラフである。
【図４Ｂ】算出インビトロ浸透圧をインビボ測定インピーダンスの関数としてプロットする例示的なグラフである。
【図５】本発明による、眼の水分のインビボ測定装置の一態様の概略ブロック図である。
【図６ａ】本発明の一実施形態による電極配置構成または棒の概略ブロック図である。
【図６ｂ】一方の端部が本発明の装置の受け口内に配置される、図６ａの電極棒の概略斜視図である。
【図７】本発明の方法の一態様を示す論理流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
外眼部付近の湿潤度または乾燥度を評価するための本発明の装置の原理および作用は、図面および付随する説明を参照することによって、より良く理解され得る。
【００４２】
少なくとも本発明の一実施形態を詳細に説明する前に、当然のことながら、本発明は、用途において、以下の説明に説明される、または図面に示される構成の詳細および構成要素の配置に限定されるものではない。本発明は、その他の実施形態であり得る、または、様々な方法で実施もしくは実行され得る。また、当然のことながら、本明細書に用いられる表現および用語は、説明の目的のためであり、限定するものとみなされるべきではない。
【００４３】
ここで図面を参照すると、図１は、本発明による、眼の水分のインビボ測定装置１００の一態様の斜視図である。細長いハウジング１０１の第１の端部から、電極棒（図２に示され、図６ｂに概略的に示されている）を物理的かつ電気的に受容する受け口またはアダプタ１２５が延在する。ハウジング１０１の遠位端部には、電池または電源１０４が配置され得る。スイッチ１２８は、有利には、装置１００の簡易起動および停止のために、ハウジング１０１の外装上に配置され得る。棒の固定およびアダプタ１２５からの解除のための電極棒スイッチ１２９は、同様に、ハウジング１０１の外装上に配置され得る。
【００４４】
眼の乾燥を評価するための導電率ベースのインビボ装置を記述するにあたって、米国特許第４，９９６，９９３号は、「電極２６および２８それぞれの遠位端部２４Ａおよび２４Ｂは、角膜などの身体の繊細な部分に接触するのに適する先がとがっていない形状で終わる」と教示している。しかしながら、筆者は、電気プローブを直接角膜に接触させることが、患者の安全性に関する問題を引き起こすことを見出した。劣悪な接触条件に起因して、また、角膜にある液量が元々少ないことから、測定は、信頼性を欠くこともある。痛み、不快感、または不安に起因する患者の随意運動および不随意運動の信頼性への影響は、軽視できない。さらに、導電率ベースの装置を操作する個々の医療従事者が用いる手順によって、また、眼の敏感かつ繊細な領域に損傷を与えることに関する彼らの医療上の懸念によって、このような信頼性を欠く結果は、より一層信頼性を低下させられ得る。
【００４５】
筆者はまた、Ｏｇａｓａｗａｒａらによって教示されるように電気プローブを下側頭結膜円蓋内に配置することが、様々な患者の安全性に関する問題を引き起こすことを見出した。これらの問題の一部は、３０秒を超える非常に長い測定時間を考慮すると、より一層深刻になり得る。
【００４６】
図２は、眼の水分のインビボ測定に使用されている本発明の装置を示し、電極棒が、眼瞼の内側の湿った組織に接触している。電極棒の端部と眼の繊細な外側表面との間に有限でかなりの距離が存在し、これにより、医療従事者が本発明の手順を安全かつ実質的に繰り返し可能な方法で実施できることが分かる。
【００４７】
しかしながら、筆者は、安全かつ実質的に繰り返し可能な試験手順を有することは、必要ではあるが、再現性があって物理的に意味のある結果を取得するのには十分ではないこともあることを見出した。
【００４８】
筆者は、様々な幅の電極棒を特定の被験者の下眼瞼の内側表面において試した。結果を表２に示す。最も幅広の８ｍｍの棒は、良好な再現性を示さなかった。これは、涙液中に完全に浸漬されない電極の面積が大きくかつ変動することに起因し得る。中程度の幅である６．２ｍｍを有する棒は、再現性に改善がみられた。しかしながら、３．９ｍｍの幅を有する電極棒は、断然優れた再現性能を呈した。
【００４９】
これにより、本発明の電極棒の幅は、最大で６．５ｍｍ、最大で６．３ｍｍ、最大で６ｍｍ、最大で５．７ｍｍ、最大で５．５ｍｍ、最大で５．２５ｍｍ、最大で５ｍｍ、または最大で４．７５ｍｍであり得る。好ましくは、幅は、最大で４．５ｍｍ、最大で４．２５ｍｍ、または最大で４．０ｍｍであり得る。
【表２】
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【００５０】
２ｍｍ、２．２５ｍｍ、または２．５ｍｍの棒の最小幅が、実施上の考察を含む様々な考察によって決定づけられ得る、または少なくとも決定づけられる。
【００５１】
筆者らは、眼瞼の内側表面、より具体的には、下眼瞼の内側表面にある軟部組織が、抵抗成分と容量成分との両方を有する電気的挙動を示すことを見出した。直流は、抵抗成分の測定に適するが、容量成分の測定には適さないこともある。しかしながら、交流電流源は、抵抗成分および容量成分の両方の測定に適する。交流電流源の周波数は、好ましくは、１００−１５，０００Ｈｚの間であり、より好ましくは、３００−１０，０００Ｈｚの間であり、最も好ましくは、５００−５，０００Ｈｚの間である。
【００５２】
このような交流電流源を用いて、筆者らは、様々な度合いの眼の水分を有する被験者の下眼瞼の内側表面におけるインビボインピーダンスを調べた。これらの人々は、同じ眼で、従来のシルマー試験をさらに受けた。結果を表３に示し、またグラフとして図３に示す。驚くべきことに、筆者らは、（シルマー試験によって物理的に測定される、またインビトロ浸透圧、および対応するＮａＣｌ濃度に関連付けられる）眼の水分が減少するにつれて増加するインビボ測定インピーダンスを観測している。筆者らは、増加するインビボ測定インピーダンスと、減少する眼の水分との相関関係に再現性があることを見出した。さらに、この相関関係は、確立した、上に記載および参照の、増加するインビトロ測定インピーダンス（低下する導電率）と増加する眼の水分との間の相関関係とは、反対かつ対照的になる。
【表３】
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１Ｆｏｕｌｋｓら
２Ｈｏｒａｔｉｏ  Ｐａｐａ  Ｐｈ．Ｄ．によるＵＳＰ２９，２７１８ページに基づく
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ．ｃｎ／ｖ２９２４０／ｕｓｐ２９ｎｆ２４ｓ０＿Ｃ７８５．ｈｔｍｌ＃ｕｓｐ２９ｎｆ２４ｓ０＿Ｃ７８５−ｔ１）
【００５３】
図４Ａには、従来技術のデータ（Ｏｇａｓａｗａｒａら）に基づく溶液のインビトロ測定インピーダンスを、塩化ナトリウム濃度の関数としてプロットするグラフが提供されている。図４Ａは、本発明の装置および方法を用いた溶液のインビボ測定インピーダンスを、相関ＮａＣｌ濃度の関数としてプロットする例示的なグラフをさらに提供する。
【００５４】
本発明の装置および方法を用いたインピーダンスに対する眼の水分の相関関係が、従来技術の装置および方法の相関関係よりも高いインピーダンスに対する感度を示していることは、図４Ａから明らかである。おそらくより重要なことに、相関関係が−驚くべきことに−逆になっている。
【００５５】
特定の理論に制限されることを望むものではないが、インビボ測定インピーダンスが増加するなかで眼の水分が減少することは、眼瞼の内側表面における液体のない領域またはポケットに少なくとも部分的に起因すると考えられる。眼が次第に乾燥すると、このようなポケットは、電極の表面積の部分をさらに取り込んで、導電率を下げ／インピーダンスを高める。この現象は、ドライアイにおけるより高い涙液の塩分濃度からもたらされる増加した導電率／減少したインピーダンスを補償する以上のものである。
【００５６】
眼の水分の関数として、インビボ測定インピーダンスがインビトロ測定インピーダンスに対して逆の挙動を呈することは、非常に驚くべきことであると考えられる。所与の眼の水分の程度において、インビボ測定インピーダンスレベルが十分に再現可能であって、インビボインピーダンスが眼の水分の測定のためのマーカとして使用できるようにすることは、特に、ドライアイにおけるより高い涙液の塩分濃度からもたらされる低下したインピーダンスを考慮すると、さらに驚くべきことであると考えられる。
【００５７】
インビボ測定インピーダンス結果は、インビトロ浸透圧（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  ｏｒ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）、シルマー試験、マイボーム評価スコア、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）、角膜および結膜の染色、様々な眼の乾燥の重症度スケールを含む、眼の水分または眼の乾燥に関するあらゆる既知の定性的または定量的な評価基準に関連付けられ得る。Ｆｏｕｌｋｓらが、他の眼の乾燥の測定方法を用いて、測定インビトロインピーダンス／浸透圧から、眼の乾燥に相当する値を計算するための相関式を生み出したのと同様に、これらの結果は、計算された相関関係を生成する。
【００５８】
図４Ｂでは、算出インビトロ浸透圧をインビボ測定インピーダンスの関数としてプロットする例示的なグラフが示されている。
【００５９】
図５は、本発明による、水分分析装置１００などの装置の一態様の概略ブロック図である。水分分析装置１００は、電源１０４に接続され、かつ、交流電流を生成するように適合される交流電流源１０２などの電流源と、一定の距離だけ離間する少なくとも第１の電極１１２および第２の電極１１４を有する電極配置構成１１０とを含む。少なくとも１．０Ω・ｃｍ、より具体的には、少なくとも１０４Ω・ｃｍさらには１０６Ω・ｃｍの比抵抗を有する絶縁領域１２０によって、第１の電極１１２は、第２の電極１１４から電気的に絶縁される。絶縁領域１２０のための目下好ましい材料には、ポリプロピレンおよびポリカーボネートなどのポリマー材料を含む、様々な生体適合性材料が含まれる。
【００６０】
電極配置構成１１０は、第１の電極１１２からの第１のリード線１２２と、第２の電極１１４からの第２のリード線１２４とを有し、第１のリード線１２２が、交流電流源１０２に電気的に接続される。電極配置構成１１０は、有利には、より詳細に本明細書において後述するアダプタまたは受け口１２５を用いて、交流電流源１０２に接続され得る。
【００６１】
電極配置構成１１０はまた、中央処理装置（ＣＰＵ）１５０などのプロセッサに電気的に接続される。ＣＰＵ１５０は、電気回路１９０を介して、電気信号に由来する電気的情報を受信するように、また、電気的情報に基づき、被験者の眼瞼の内側の軟部組織における水分（または乾燥の重症度）レベルの表現を計算するように適合される。このために、電圧計１５６などの電圧測定装置は、有利には、回路１９０上に、またはプロセッサ１５０内に配置されて、電気信号または情報の電圧を測定し得る。
【００６２】
第２のリード線１２４は、第２の電極１１４およびＣＰＵ１５０の間に電気的に配置され得る。電流源１０２および第２の電極１１４の両方とも、接地１２８される。
【００６３】
ＣＰＵ１５０内における、またはＣＰＵにその他の方法で電気的に関係する、電気的パラメータ、個々または集団での患者パラメータまたは病歴などに関するデータなどのデータを記憶するように適合されるメモリ装置１５１が提供され得る。ＣＰＵ１５０と電気的に関係するのは、表示装置１５２および入力装置１５４であり得る。表示装置１５２は、ＬＥＤおよびＬＣＤディスプレイを含む、当技術分野で知られる様々な種類のものであり得るが、第１の電極１１２および第２の電極１１４の間の算出インピーダンス、または被験者の眼の外側付近における相関する水分または乾燥度レベルなどのＣＰＵ１５０からの出力を表示し得る。この相関するレベルは、算出インビトロ浸透圧（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ｏｒ  ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）当量、算出シルマー試験当量、算出された眼の乾燥の重症度スケール（０から４、０から１など）、または当業者に既知の任意のその他の水分または乾燥度に関する表現として表され得る。
【００６４】
入力装置１５４は、当技術分野で知られる様々な種類のものであり得、表示オプションを選択し、ＣＰＵ１５０に情報を提供するのに使用され得る。このような情報には、試験中の特定の患者に関するデータ、または特定の患者の特性が含まれ得る。
【００６５】
電極配置構成１１０はまた、既定の閾値を下回る電流をフィルタにかける働きをするコンデンサ１３０に電気的に接続され得る。ローパスフィルタ１４０などのフィルタもまた、コンデンサ１３０に電気的に接続されて、既定の閾値を上回る電流をフィルタにかけ得る。
【００６６】
電極配置構成１１０からの電気信号は、アナログ・デジタル（Ａ２Ｄ）変換器１４５によってデジタル信号に変換されるアナログ信号であってもよい。（Ａ２Ｄ）変換器１４５は、ＣＰＵ１５０内に配置されてもよいし、図示のようにＣＰＵ１５０の外部に配置されてもよい。次いで、デジタル信号は、ＣＰＵ１５０の処理装置に提供される。
【００６７】
電極配置構成１１０が、眼瞼の内側表面における軟部組織に接触して配置される場合、軟部組織は、電極間を電気的に橋絡して、電気回路１９０を閉じる。結果として得られる出力信号は、電気回路１９０を介してＣＰＵ１５０に提供される。
【００６８】
好ましくは、電気回路１９０の電流源は、交流電流源１０２などの交流電流源である。
【００６９】
副次的な制御回路１９５は、交流電流源１０２のパラメータを動作限界内に制御するのに有利であり得る。副次的な回路１９５は、ＣＰＵ１５０による交流電流源１０２の補正および制御を助けるべくローパスフィルタ１６０および抵抗器１７０を間に配置した状態で、ＣＰＵ１５０と交流電流源１０２とを含み得る。
【００７０】
図６ａは、電極棒または電極配置構成１１０の好適な実施形態の概略上面図である。電極配置構成１１０は、電極１１２、１１４を備えるために、一般に棒または板の形態で、薄い、少なくとも半剛体の基板２３２を含み得る。基板２３２が、眼瞼の内側表面に実質的になじむように、少なくともその幅広面に沿って柔軟性を呈することは有利であり得る。しかしながら、絶縁領域１２０は、実質的に固定され、離間した位置に電極を保つのに十分硬くなければならない。
【００７１】
基板２３２のための目下好ましい材料には、ポリプロピレンおよびポリカーボネートなどのポリマー材料を含む、様々な生体適合性材料が含まれる。
【００７２】
電極１１２、１１４は、有利には、金、白金、銅、銀、ならびにこれらの材料を含有する様々な合金および混合物などの高導電性生体適合性材料から作られる。
【００７３】
受け口１２５は、機械的および電気的の両方で、電極配置構成１１０を交流電流源１０２に接続し得る。図６ｂは、例示的な好ましい実施形態による電極配置構成１１０および受け口１２５の概略的な斜視図を提供している。基板２３２の第１の端部２３４は、受け口１２５の係合表面に係合する。図６ｂでは、基板２３２の第１の端部２３４は、第１の端部２３４の少なくとも一部分に実質的に相補的であり得る係合表面によって受容されている。係合表面の一部分は、基板２３２の第１の端部２３４に圧力をかけて、電極配置構成１１０を所定の位置に固定し得る。基板２３２を受け口１２５に固定するためのその他の結合機構は、機械的結合の分野の当業者には明らかであろう。
【００７４】
受け口１２５は、第２のリード線１２４（図示せず）の延長を介して、交流電流源１０２に接続し得る。
【００７５】
当然のことながら、様々な手持ちのインピーダンス測定装置が、当技術分野で知られ、また市販されている。したがって、そのような装置の既知の態様の説明は、大まかに提示している。当業者であれば、様々な設計が可能であることを容易に理解するであろう。したがって、現在検討中の構成の詳細および構成要素の配置は、本発明の装置の用途に限定されるものではない。
【００７６】
ここで、図７に提供される論理流れ図を参照しながら、本発明の方法の一態様を説明する（すべての番号付けされた装置構成部品は、図５に示されている）。水分分析装置１００などの装置を用いて、電極配置構成１１０などの電極配置構成は、眼瞼の内側における軟部組織に接触して配置される（ステップ１）。交流電流源１０２が起動されると、電極の間および概して周囲の軟部組織は、電極間を電気的に橋絡して、電気回路１９０を閉じる。交流電流は、軟部組織を介して第１の電極から第２の電極に流れ、電気信号を生成する（ステップ２）。
【００７７】
プロセッサまたはＣＰＵ１５０は、回路１９０を介して、この信号、すなわち電気信号から得られた電気的情報を受信し（ステップ３）、次いで、電気信号を、場合によってはその他の情報と共に、処理して、被験者の眼瞼の内側の軟部組織に関係するパラメータに関する、またはパラメータから得られる出力を生成する（ステップ４）。次いで、この眼の水分に相関する出力が、表示装置１５２によって表示される（ステップ５）。
【００７８】
出力は、眼瞼の内側の軟部組織における水分レベルまたは水分評価の形態、または様々なその他の形態であり得る。患者の様々な健康状態の診断において、また、様々な健康問題の重症度を評価する際に、出力は重要であり得る。さらに、出力は、介入および治療を真の患者の状態に適合させるのに役立ち得る。
【００７９】
プロセッサ１５０は、次の関係に基づいて電気インピーダンス（Ｚ）を計算し得る。
Ｚ＝Ｒ＋ｉＸ
上式で、Ｒはオーム抵抗であり、Ｘはリアクタンスである。眼の場合、筆者らは、リアクタンス項が容量からのみ生じることを見出した。したがって、
Ｚ＝Ｒ＋ｉＸｃ
上式で、Ｘｃは、電極間の回路の容量である。
【００８０】
いずれにしても、プロセッサ１５０が、回路１９０からの電圧信号と共に、交流電流源１０２によって提供される電流（Ｉ）を提供される場合、インピーダンスは、次の関係により、この２つの比から計算され得る。
Ｚ＝Ｖ／Ｉ
上式で、Ｖは、電圧信号に関係する電圧である。電圧の電流に対する比は、組織の水分と強い相関があることが分かっている。
【００８１】
時間経過とともに組織の水分を測定する際、驚くべきことに、電極配置構成が交流電流を提供され、眼瞼の内側の軟部組織に接触して配置される場合、出力信号は、電気的測定がなされる特定の時間によって、または電極棒が軟部組織に接触して配置される時間の長さ（少なくとも２−１０秒以内）によって、概ね影響を受けないことを筆者らは見出した。インピーダンス／導電率測定は、一般に２−１０秒であり、より一般的には３．５から７秒である測定期間内において、１０回、２０回、５０回、または１００回を超えてなされ得る。このように、プロセッサは、複数の測定値の平均を提供して、結果が、いかなる個々の測定値よりも明らかに信頼性が高いものになり得るように構成され得る。プロセッサは、平均から不完全な測定値を除外するように、または、取得した個々の結果を重みづけするように構成され得る。
【００８２】
したがって、本発明の装置および方法は、正確で再現性があり、被験者の外眼部における水分状態を代表する結果を提供し得る。
【００８３】
プロセッサ１５０は、電圧と電流との関係を使用して、絶対的な組織の水分、または相対的な組織の水分を計算し得る。相対的な組織の水分は、例として、１から１０のスケールで、または、例えば、性別に基づく特定の群に対する組織水分の比較によって、評価され得る。
【００８４】
明細書において、また以下の特許請求の範囲において用いる場合、「浸透圧（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）」および「浸透圧（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）」の語は、交換可能に用いられる。非常に薄い食塩溶液の場合、これらの語の間の差は、実質的に無視できる。
【００８５】
明細書において、また以下の特許請求の範囲において用いる場合、「電気的に接続される（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」の語は、電流を供給する電流源に要素が接続される場合、その間を電流が流れるのを可能にする要素間の物理的接続を指す。
【００８６】
当然のことながら、明確にするために別個の実施形態の文脈で説明された本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において、組み合わせによって提供され得る。反対に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で説明された本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の適切な部分的組み合わせで提供され得る。
【００８７】
その具体的な実施形態と共に本発明を説明してきたが、多くの代替策、修正および変形が当業者には容易に想到されることは明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内に含まれるすべてのこのような代替策、修正および変形を包含することが意図される。本明細書で引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許および特許出願それぞれが、参照により本明細書に援用されるように具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、その明細書への参照によってそのまま本明細書に援用される。加えて、本出願におけるあらゆる参照の引用または識別は、このような参照が本発明に対する先行技術として入手可能であることの承認と解釈されてはならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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