(57)【要約】  本願の好ましい典型的な態様は実質的にコアに閉じ込められた乱用関連薬物と非コア領域に含まれる非乱用関連薬物を含む薬物、特に乱用薬物の送達用製剤及び方法を提供する。これらの製剤は乱用性が低い。製剤において、好ましくは乱用関連薬物はオピオイドであり、非乱用関連薬物はアセトアミノフェン又はイブプロフェンである。より好ましくは、オピオイドはハイドロコドンであり、非乱用関連鎮痛薬はアセトアミノフェンである。所定の好ましい態様において、製剤は溶媒抽出、不正、圧壊又は粉砕しにくいことを特徴とする。本発明の所定態様は薬物放出の初期バースト後に長期間の制御可能な薬物放出を確保する製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアと非コア層をもち、
（ａ）ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物と、
（ｂ）アセトアミノフェン又はイブプロフェン
を含有する医薬組成物であって、
ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の全体の少なくとも７５％がコアに含まれ、
アセトアミノフェン又はイブプロフェンが非コア層であり、
組成物が１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている前記組成物。
【請求項２】
ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の９０％超がコアに含まれる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の実質的に全部がコアに含まれる請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
更にコアがアセトアミノフェンも含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
更にコアがアセトアミノフェン又はイブプロフェンも含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
医薬組成物のインビトロ放出速度が二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、ハイドロコドンがゼロ次又は一次である請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
ハイドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ハイドロコドンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ハイドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
コア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
コア層が溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層がコア層にスプレーコートされている請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
組成物がアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する請求項１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
コア層と非コア層をもち、
（ａ）乱用関連薬物、その医薬的に許容可能な塩又は水和物と、非乱用関連薬物又はその医薬的に許容可能な塩をコア層に含み、
（ｂ）非乱用関連薬物、その医薬的に許容可能な塩又は水和物を非コア層に含む医薬組成物であって、
組成物が１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されており；
組成物が以下の特性：
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である、
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、
ｉｉｉ）組成物がインビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の１時間に乱用関連薬物の少なくとも２０％で乱用関連薬物の４５％以下を放出する、
ｉｖ）組成物が単回投与後１〜２時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
ｖ）組成物が単回投与後１時間及び１２時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び／又は乱用関連薬物を放出する、
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して２〜３倍未満増加する、
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約２０％が約２ｃｍ〜約３５５μｍであり、フラクションの約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、フラクションの約１４％が約６３μｍ未満である、又は
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均（ＣＬＡ）が約０．１〜約０．６、好ましくは約０．１〜約０．４、最も好ましくは約０．１〜約０．２である
という特性の少なくとも１つを特徴とする前記組成物。
【請求項３０】
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７０％〜約９０％である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７０％〜約１３０％である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７５％〜約９０％である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
コア層と非コア層をもつ医薬組成物であって、
（Ａ）コア層が、
（ａ）少なくとも１種のオピオイドと；
（ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せ
の混合物を含み；
（Ｂ）非コア層が少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬を含み；
（Ｃ）組成物が１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている前記組成物。
【請求項３４】
コア層が更に少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬を含む請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
組成物が以下の特性：
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である、
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、
ｉｉｉ）組成物がインビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の１時間に乱用関連薬物の少なくとも２０％で乱用関連薬物の４５％以下を放出する、
ｉｖ）組成物が単回投与後１〜２時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
ｖ）組成物が単回投与後１時間及び１２時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び／又は乱用関連薬物を放出する、
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して２〜３倍未満増加する、
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約２０％が約２ｃｍ〜約３５５μｍであり、フラクションの約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、フラクションの約１４％が約６３μｍ未満である、又は
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均（ＣＬＡ）が約０．１〜約０．６、好ましくは約０．１〜約０．４、最も好ましくは約０．１〜約０．２である
という特性の少なくとも１つを特徴とする請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
オピオイドがアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ハイドロコドン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール並びにその塩、水和物及び混合物から構成される群から選択され、非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンα並びにその塩、水和物及び混合物から構成される群から選択される請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
オピオイドがハイドロコドンてあり、非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェン又はイブプロフェンである請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
オピオイドがハイドロコドンであり、非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェンである請求項３３に記載の組成物。
【請求項３９】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
医薬組成物のインビトロ放出速度が二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、ハイドロコドンがゼロ次又は一次である請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
ハイドロコドンの約９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
ハイドロコドンの約９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
ハイドロコドンの約９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
ハイドロコドンの約９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
ハイドロコドンの約９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
ハイドロコドンの約９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
ハイドロコドンの約９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
ハイドロコドンの約９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出され請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
ハイドロコドンの約９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
ハイドロコドンの約９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
ハイドロコドンの約９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９９％が約２７時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
コア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
コア層が溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層がコア層にスプレーコートされている請求項３３から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
コア層と非コア層をもつ医薬組成物であって、
（Ａ）コア層が、
（ａ）少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の第１の非オピオイド鎮痛薬と；
（ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せ
の混合物を含み；
（Ｂ）非コア層が少なくとも１種の第２の非オピオイド鎮痛薬を含み；
（Ｃ）組成物が１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている前記組成物。
【請求項６２】
オピオイドがハイドロコドンを含み、第１及び第２の非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェン又はイブプロフェンを含む請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
オピオイドがハイドロコドンを含み、第１及び第２の非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェンを含む請求項６１に記載の組成物。
【請求項６４】
非コア層が、
アセトアミノフェンと；
少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せ
を含む請求項６１に記載の組成物。
【請求項６５】
ポリマー又はコポリマーがヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド及びその組合せから構成される群から選択される請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
ポリマー又はコポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール又はその組合せから構成される群から選択される請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
ポリマー又はコポリマーがポリビニルアルコール及びポリエチレンオキシドグラフトコポリマーから構成される群から選択される請求項６４に記載の組成物。
【請求項６８】
アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマー又はその組合せの比が約１：１〜約１０：１である請求項６４に記載の組成物。
【請求項６９】
アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマー又はその組合せの比が約３：１〜約５：１である請求項６４に記載の組成物。
【請求項７０】
非コア層が以下の特徴：
（ａ）高周波シールＨＤＰＥボトル内で４０℃，相対湿度７５％にて３カ月後に実質的に亀裂を生じない；
（ｂ）実質的に乾燥している（非粘着性）；
３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌに迅速に溶解し、コア層を露出する；
ヒト患者に投与後２０分以内に非コア層内のアセトアミノフェンの少なくとも８０％を放出する；又は
（ｅ）顔料を添加せずに製剤に白色着色を提供する
という特徴の少なくとも１つをもつ請求項６１から６９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７１】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７２】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７３】
ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７４】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７５】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７６】
ヒト患者に投与した場合に、製剤が約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
医薬組成物のインビトロ放出速度が二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、ハイドロコドンが一次である請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７８】
３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７９】
３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８０】
ハイドロコドンの約９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８１】
ハイドロコドンの約９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８２】
ハイドロコドンの約９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８３】
ハイドロコドンの約９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８４】
ハイドロコドンの９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８５】
ハイドロコドンの約９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８６】
ハイドロコドンの約９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８７】
ハイドロコドンの約９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８８】
ハイドロコドンの約９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８９】
ハイドロコドンの約９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９０】
ハイドロコドンの約９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約９９％が約２７時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９１】
組成物が以下の特性：
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出されるハイドロコドンの量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりインビトロ抽出されるハイドロコドンの量の１．５倍以下である、
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、
ｉｉｉ）組成物がインビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の１時間にハイドロコドンの少なくとも２０％でハイドロコドンの４５％以下を放出する、
ｉｖ）組成物が単回投与後１〜２時間以内に治療有効用量のアセトアミノフェンを放出する、
ｖ）組成物が単回投与後１時間及び１２時間に治療有効用量のアセトアミノフェン及び／又は乱用関連薬物を放出する、
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液へのハイドロコドンの放出が無傷の錠剤に比較して２〜３倍未満増加する、
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約２０％が約２ｃｍ〜約３５５μｍであり、フラクションの約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、フラクションの約１４％が約６３μｍ未満である、又は
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均（ＣＬＡ）が約０．１〜約０．６、好ましくは約０．１〜約０．４、最も好ましくは約０．１〜約０．２である
という特性の少なくとも１つを特徴とする請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９２】
コア層が溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層がコア層にスプレーコートされている請求項６１から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与用組成物に関する。好ましくは、本発明は乱用性のある薬物を送達するための少なくとも１種の乱用抵抗性組成物、これらの製剤の関連製造方法、及び本発明の組成物を患者に投与する段階を含む治療の必要な患者の治療方法を教示する。より好ましくは、これらの組成物は少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬と少なくとも１種の閉じ込められたオピオイド鎮痛薬を含有する。
【背景技術】
【０００２】
処方薬の乱用は多くの地域で公衆衛生上の問題となっている。オピオイドは乱用され易い一般的な１分類の薬物である。オピオイドはその有効性、滴定し易さ、及び有利なリスク対メリット比により、米国で中等度から重篤な疼痛の処置に使用されている主要分類の鎮痛薬である。
【０００３】
オピオイド投与の効果の１つはこのような薬物が所定の個体において治療改善効果から切り離された望ましい「快適」感を提供するように気分と感情を変えることができる点にある。更に違法な乱用を繰返すと、所定の使用者はオピオイド依存症になる。乱用のパターンと作用は異なるが、オピオイドと同様に、多くの他の類の薬物も乱用され易い。
【０００４】
従って、当分野では偶発的又は意図的なアルコール混入、クラッシング及びスノーティング等に関連するもの等の各種乱用パターンを軽減又は解消するために種々の方法及び製剤が記載されている。
【０００５】
その開示内容全体を全目的で本明細書に援用する米国特許出願第１１／６２５，７０５号及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０８６４号（出願日２００７年１月２２日）は乱用薬物を含有する乱用抵抗性製剤の各種方法及び組成について記載している。これらの特許出願では、麻薬である重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物について二相インビトロ薬物溶解（１時間後＞３０％，８時間後＞８０％）を示す適切な押出物製剤を同定するために広範な製剤スクリーニングプログラムを使用している。しかし、アセトアミノフェン（別称パラセタモールないしＡＰＡＰ）に関して第２剤の薬物溶解は二相薬物溶解の上記基準（１時間後＞３０％，８時間後＞８０％）を満たさないことが判明した。重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物とアセトアミノフェンの両薬物を均一にブレンドした固体混合物から押出し、カレンダリングしたが、得られた製剤に関する全試験で２種類の活性成分は異なる速度で放出されることが判明した。これらのインビトロデータはこれらの製剤を用いて実施した実験動物試験（ミニブタ）と臨床試験でも確認された。臨床試験によると、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物では所望の反応速度が達成されるが、アセトアミノフェンでは達成されないことも判明した。従って、アセトアミノフェンについても必要な二相薬物溶解プロファイルを達成するように新規製剤概念を見出す必要があった。更に、Ｕ．Ｓ．１１／６２５，７０５及びＰＣＴ／ＵＳ０７／６０８６４特許出願に従って製造されたカレンダー加工押出錠剤は殆どの場合に表面がざらざらしているため、その外観により、常に市場向け錠剤の基準を満たす訳ではないことも判明した。従って、この点でも改良の必要性が認められた。
【０００６】
薬物の乱用に対処するために多数の組成物、製剤及び方法が存在するが、どの組成物、製剤及び方法も多少なりとも欠点がある。従って、乱用性のある薬物の乱用を防止する新規及び／又は改良型の製剤、組成物及び方法を提供する必要がある。より具体的には、二相薬物溶解プロファイルを満足すると共に、薬物抑止と市場向け錠剤の基準を満たすための望ましい外観を含む属性をもつ経口製剤を開発する必要がある。
【０００７】
この背景情報は出願人が本発明に関連している可能性があると考える所定の情報を公表することを目的とする。以上の情報のいずれも本発明の先行技術を構成すると認める意図はなく、また、そのように解釈すべきでもない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願第１１／６２５，７０５号（対応ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／６０８６４号）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の所定の好ましい態様は溶媒抽出、不正、圧壊又は粉砕しにくいことを特徴とし、薬物放出の初期バースト後に長期間の制御可能な薬物放出を確保する薬物、特に乱用薬物の送達用製剤及び方法を提供する。好ましくは、製剤は少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬と少なくとも１種の閉じ込められたオピオイド鎮痛薬を含有する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
好ましい１態様において、本発明はコアと非コア層をもち、（ａ）ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物と、（ｂ）アセトアミノフェン又はイブプロフェンを含有する医薬組成物を提供する。この態様では、ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の全体の少なくとも７５％がコアに含まれ、アセトアミノフェン又はイブプロフェンは非コア層である。更に、この組成物は１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。好ましくは、ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の９０％超がコアに含まれる。より好ましくは、ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の実質的に全部がコアに含まれる。別の態様において、コアは更にアセトアミノフェン又はイブプロフェンを含む。より好ましくは、コアは更にアセトアミノフェンを含む。
【００１１】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。更に別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。製剤の他の態様は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約５〜２０ｍｇとアセトアミノフェン約４００〜６００ｍｇを含有する。製剤の更に別の態様は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１０〜１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００〜６００ｍｇを含有する。
【００１２】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の態様において、製剤は約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。更に別の態様において、製剤は約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この態様において、医薬組成物のインビトロ放出速度は二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物がゼロ次又は一次である。
【００１３】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。製剤は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい態様において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００１４】
所定の他の態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。製剤は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい態様において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００１５】
他の態様において、空腹時に重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、製剤は約１．１８μｇ／ｍＬ〜約３．６３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、製剤は約１．１８μｇ／ｍＬ〜約２．７６μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【００１６】
所定態様において、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、製剤は約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．７９μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、製剤は約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．２３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【００１７】
好ましい態様において、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、製剤は平均値約１．６１μｇ／ｍＬ〜約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様と対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間はオーバーラップした。ハイドロコドン１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６〜１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイド及び非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【００１８】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときに健康な北米人又は西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に、別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【００１９】
他方、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときには、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。この遅放態様の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【００２０】
好ましい１態様において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤又は賦形剤混合物を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。更に、好ましい１態様において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層にスプレーコートされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。
【００２１】
別の典型的な態様において、本発明はコア層と非コア層をもち、（ａ）乱用関連薬物、その医薬的に許容可能な塩又は水和物と、非乱用関連薬物又はその医薬的に許容可能な塩をコア層に含み、（ｂ）非乱用関連薬物、その医薬的に許容可能な塩又は水和物を非コア層に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、この組成物は以下の特性：
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である、
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、
ｉｉｉ）組成物がインビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の１時間に乱用関連薬物の少なくとも２０％で乱用関連薬物の４５％以下を放出する、
ｉｖ）組成物が単回投与後１〜２時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
ｖ）組成物が単回投与後１時間及び１２時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び／又は乱用関連薬物を放出する、
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して２〜３倍未満増加する、
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約２０％が約２ｃｍ〜約３５５μｍであり、フラクションの約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、フラクションの約１４％が約６３μｍ未満である、又は
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均（ＣＬＡ）が約０．１〜約０．６、好ましくは約０．１〜約０．４、最も好ましくは約０．１〜約０．２である
という特性の少なくとも１つを特徴とする。
【００２２】
この組成物において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７０％〜約１３０％である。別の態様において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７０％〜約９０％である。更に別の態様において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７５％〜約９０％である。
【００２３】
本発明の別の態様はコア層と非コア層をもつ医薬組成物を提供する。この組成物において、コア層は（ａ）少なくとも１種のオピオイドと；（ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せの混合物を含む。非コア層は少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬を含む。更に、これらの組成物は１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。好ましくは、コア層は更に少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬を含む。好ましい１態様において、組成物は以下の特性：
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である、
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、
ｉｉｉ）組成物がインビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の１時間に乱用関連薬物の少なくとも２０％で乱用関連薬物の４５％以下を放出する、
ｉｖ）組成物が単回投与後１〜２時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
ｖ）組成物が単回投与後１時間及び１２時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び／又は乱用関連薬物を放出する、
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して２〜３倍未満増加する、
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約２０％が約２ｃｍ〜約３５５μｍであり、フラクションの約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、フラクションの約１４％が約６３μｍ未満である、又は
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均（ＣＬＡ）が約０．１〜約０．６、好ましくは約０．１〜約０．４、最も好ましくは約０．１〜約０．２である
という特性の少なくとも１つを特徴とする。
【００２４】
１態様において、オピオイドはアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ハイドロコドン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール並びにその塩、水和物及び混合物から構成される群から選択される。更に、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンα並びにその塩、水和物及び混合物から構成される群から選択される。好ましくは、オピオイドはハイドロコドンであり、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェン又はイブプロフェンである。より好ましくは、オピオイドはハイドロコドンであり、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンである。
【００２５】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。更に別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。
【００２６】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の態様において、製剤は約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。更に別の態様において、製剤は約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この態様において、医薬組成物のインビトロ放出速度は二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物がゼロ次又は一次である。
【００２７】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい態様において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００２８】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい態様において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００２９】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約３．６３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約２．７６μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【００３０】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．７９μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．２３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【００３１】
好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、平均値約１．６１μｇ／ｍＬ〜約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様と対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間はオーバーラップした。重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６〜１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイド及び非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【００３２】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときに健康な北米人又は西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に、別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【００３３】
他方、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときには、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。この遅放態様の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【００３４】
好ましい１態様において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。更に、好ましい１態様において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層にスプレーコートされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。
【００３５】
別の態様において、本発明はコア層と非コア層をもつ医薬組成物を提供する。この組成物において、コア層は、（ａ）少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の第１の非オピオイド鎮痛薬と；（ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せの混合物を含む。非コア層は少なくとも１種の第２の非オピオイド鎮痛薬を含む。更に、組成物は１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。この態様において、好ましくは、オピオイドはハイドロコドンを含み、第１及び第２の非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェン又はイブプロフェンを含む。より好ましくは、オピオイドはハイドロコドンを含み、第１及び第２の非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンを含む。更に、この態様において、非コア層は、（ａ）アセトアミノフェンと；（ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せを含む。好ましくは、ポリマー又はコポリマーはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド及びその組合せから構成される群から選択される。より好ましくは、ポリマー又はコポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール又はその組合せから構成される群から選択される。更により好ましくは、ポリマー又はコポリマーはポリビニルアルコール及びポリエチレンオキシドグラフトコポリマーから構成される群から選択される。更に、この態様において、アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマー又はその組合せの比は約１：１〜約１０：１である。より好ましくは、アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマー又はその組合せの比は約３：１〜約５：１である。本発明で提供する好ましい１態様において、非コア層は以下の特徴：
（ａ）高周波シールＨＤＰＥボトル内で４０℃，相対湿度７５％にて３カ月後に実質的に亀裂を生じない；
（ｂ）実質的に乾燥している（非粘着性）；
３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌに迅速に溶解し、コア層を露出する；
ヒト患者に投与後２０分以内に非コア層内のアセトアミノフェンの少なくとも８０％を放出する；又は
（ｅ）顔料を添加せずに製剤に白色着色を提供する
という特徴の少なくとも１つをもつ。
【００３６】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。更に別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。
【００３７】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の態様において、製剤は約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。更に別の態様において、製剤は約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この態様において、医薬組成物のインビトロ放出速度は二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物がゼロ次又は一次である。
【００３８】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい態様において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００３９】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい態様において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【００４０】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約３．６３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約２．７６μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【００４１】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．７９μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．２３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【００４２】
好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、平均値約１．６１μｇ／ｍＬ〜約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様と対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間はオーバーラップした。ハイドロコドン１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６〜１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイド及び非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【００４３】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときに健康な北米人又は西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に、別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【００４４】
他方、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときには、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。この遅放態様の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【００４５】
好ましい１態様において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。更に、好ましい１態様において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層にスプレーコートされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。
【００４６】
本発明の上記及び他の目的、利点及び特徴は以下に更に詳細に記載する本発明の方法及び前記方法で使用される組成物の詳細の読了後に当業者に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】押出後の錠剤にコーティングした結果、錠剤表面が著しく平滑になったことを示す。
【図２】中心線平均（ＣＬＡ）アプローチを使用した表面粗さの計算の模式図を示す。
【図３】非コーティング製剤の中心線平均（ＣＬＡ）を示す。非コーティング製剤では、（Ｎ＝６９）のとき、ＣＬＡ＝３６．１である。
【図４】非コーティング製剤の中心線平均（ＣＬＡ）を示す。コーティング製剤では、（Ｎ＝６９）のとき、ＣＬＡ＝１０．４である。
【図５ａ】製剤１５及び１６と対照１の（ａ）４８時間及び（ｂ）１２時間の事前平均ハイドロコドン濃度−時間プロファイルを示す。
【図５ｂ】製剤１５及び１６と対照１の（ａ）４８時間及び（ｂ）１２時間の事前平均ハイドロコドン濃度−時間プロファイルを示す。
【図６ａ】製剤１５及び１６と対照１の（ａ）４８時間及び（ｂ）１２時間の事前平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを示す。
【図６ｂ】製剤１５及び１６と対照１の（ａ）４８時間及び（ｂ）１２時間の事前平均アセトアミノフェン濃度−時間プロファイルを示す。
【図７ａ】製剤１７及び１８と、対照２と、非コーティング製剤ＶＭ−１の４８０分間のハイドロコドンとアセトアミノフェンのインビトロ薬物放出プロファイルを示す。
【図７ｂ】製剤１７及び１８と、対照２と、非コーティング製剤ＶＭ−１の４８０分間のハイドロコドンとアセトアミノフェンのインビトロ薬物放出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は記載する特定手法、プロトコル、動物試験及び試薬に限定されず、種々のものを利用できる。同様に当然のことながら、本明細書で使用する術語は特定態様の記載のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲のみに限定される。
【００４９】
なお、本明細書と添付の特許請求の範囲で使用する単数形の「ａ」、「ａｎ」（不定冠詞）、および「ｔｈｅ」（定冠詞）はもし文脈が明らかに別のものを指定していなければ複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、複数のこのような化合物と当業者に公知のその等価物を含み、他の用語についても同様である。同様に、不定冠詞、「１以上」及び「少なくとも１」なる用語は本明細書では同義に使用することができる。更に、「含有する」、「含む」及び「もつ」なる用語も同義に使用することができる。
【００５０】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全科学技術用語は本発明が属する分野の当業者に通常理解されている通りの意味である。本発明の実施又は試験には本明細書に記載するものと類似又は等価の任意方法及び材料を使用することができるが、好ましい方法及び材料は以下に記載する。本明細書に引用する全刊行物はこれらの刊行物に報告されている化学物質、動物、機器、統計分析及び手法のうちで本発明に関連して使用可能なものを記載及び開示する目的で本明細書に援用する。本明細書中の如何なる記載も本発明が先発明によりこのような開示よりも以前の日付を主張する権利がないと認めるものとして解釈すべきではない。
【００５１】
本明細書では周知材料の簡便な略称として商標名を使用する。当業者に自明の通り、以下の商品名は以下に指定する物質を意味する。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）：アクリル酸及びメタクリル酸エステルから誘導されるポリマー；
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）：メチル又はメトキシセルロース
ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ  ＩＲ（登録商標）：ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）：ポリビニルピロリドンポリマー又はコポリマー
ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）：プロピレングリコールラウリン酸エステル
ＳＰＡＮ（登録商標）：ソルビタン脂肪酸エステル
ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）：ポリエトキシル化ひまし油
ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー又はポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
ＴＷＥＥＮ（登録商標）：ポリエトキシル化ソルビタンエステル
ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）：ヒドロキシプロピルセルロース
ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）：ポリビニルピロリドンホモポリマー又はコポリマー
ＸＹＬＩＴＯＬ（登録商標）：（２，３，４，５）テトラヒドロキシペンタノール
ＩＳＯＭＡＬＴ（登録商標）：６−０−α−Ｄ−グルコピラノシド−Ｄ−ソルビトール（１，６−ＧＰＳ）と１−０−α−Ｄ−グルコピラノシド−Ｄ−マンニトール２水和物（１，１−ＧＰＭ−２水和物）の等モル組成物
ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）：ポリエチレンオキシドをベースとする水溶性樹脂
ＸＹＬＩＴ（登録商標）：（２，３，４，５）テトラヒドロキシペンタノール
ＰＬＵＲＯＬ  ＯＬＥＩＱＵＥ（登録商標）：ポリグリセロールのオレイン酸エステル
ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー又はポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）：エチルセルロース
ＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標）：デンプングリコール酸ナトリウム。
【００５２】
本発明は乱用され易い性質をもつか又は頻繁に乱用されることが分かっている医薬活性化合物（「薬物」）のインビボ持続放出を確保する改良型固体又は固溶体経口製剤と、その塩、エステル、プロドラッグ及び他の医薬的に許容可能な等価物を提供する。
【００５３】
「ＡＵＣ」なる用語は台形法とＣｌａｓｔ／ｋを使用して計算した濃度時間曲線下面積を意味し、ここでＣｌａｓｔは最終実測濃度であり、ｋは消失速度定数の計算値である。
【００５４】
「ＡＵＣｔ」なる用語は台形法を使用して計算した最終実測濃度までの濃度時間曲線下面積を意味する。
【００５５】
「Ｃｍａｘ」なる用語は本発明の組成物の経口摂取により生じたＴｍａｘにおける対象乱用関連薬物の血漿濃度を意味する（夫々ｎｇ／ｍＬとμｇ／ｍＬで表す）。特に指定しない限り、Ｃｍａｘは最高実測総濃度を意味する。
【００５６】
「Ｃｍｉｎ」なる用語は５回連続投与間隔で投与した本発明の製剤の所期投与間隔内、例えば１２時間おき又は必要に応じて投与するために適切であるとされた製剤では１２時間投与間隔内の最低実測濃度を意味する。
【００５７】
「ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ」なる用語は血液１ミリリットル当たりの物質の測定量（ナノグラム）と時間数の積を乱用関連薬物の動物又はヒト投与量（ミリグラム）で割った値を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する「上昇放出速度」なる用語は、製剤が薬物の約８０％を消費するまで一定に維持されたり低下する速度ではなく、一般に経時的に増加する速度で薬物が使用環境で液体に溶解するように、一般に経時的に増加する溶解速度を意味する。
【００５９】
上記又は他の治療で使用する場合、治療有効用量の本発明の化合物の１種を純粋な形態、又はそのような形態が存在する場合には医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ形態で利用することができる。本発明の化合物の「治療有効用量」なる用語は任意医療処置に適用可能な妥当なメリット／リスク比で疾患を治療するために十分な化合物の量を意味する。しかし、当然のことながら、本発明の化合物及び組成物の合計１日用量は適切な医療判断の範囲内で主治医により決定されよう。任意特定患者の具体的な治療有効用量レベルは治療する疾患と疾患の重篤度；利用する特定化合物の活性；利用する特定組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活；利用する特定化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療期間；利用する特定化合物と併用又は同時使用する薬物；並びに医療分野で周知の他の因子を含む各種因子により異なる。
【００６０】
好ましい１態様において、本発明は通常の溶媒（例えば限定されないが、蒸留エタノール水溶液）による製剤からの薬物の抽出を抑制する製剤を提供する。製剤はオピオイドを非経口投与用に容易に濃縮できないように、人間が（意図的又は非意図的に）製剤からオピオイドを抽出しにくくすることにより乱用を断念させる。また、これらの乱用抵抗性製剤は鼻孔からのスノーティングにより容易に乱用される小粒子又は粉末状に容易に破砕することができない。このような乱用抵抗性製剤はオピオイドアンタゴニストを添加する必要がない（但し、乱用を更に断念させるために製剤にオピオイドアンタゴニストを添加してもよい）。特定理論に結び付ける意図はないが、（限定されないが）ヒドロキシメチルセルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等のアルキルセルロースを添加すると、アルコール、特に２０％又は４０％エタノール水溶液に製剤を抽出しにくくなると考えられる。アルキルセルロースは好ましくはアルキル置換基による置換度が少なくとも１２％であり、より好ましくはアルキル置換基による置換度が少なくとも１６％であり、最も好ましくはアルキル置換基による置換度が少なくとも１９％である。本発明の関連では、セルロースのアルキル置換度は約４０％未満が好ましく、より好ましくは約３０％未満である。更に、アルキル置換基は好ましくはＣ１−Ｃ６、より好ましくはＣ１、Ｃ２又はＣ４、最も好ましくはＣ３であり、アルキル置換基の炭素原子数が３以上の場合には、直鎖でも分岐鎖でもよい。
【００６１】
別の好ましい態様において、製剤は場合により切断、粉砕、微粉砕等を受けにくい。本発明のこの側面の適切な１つの尺度は「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した「破断強度」である。本発明の製剤は好ましくは破断強度が少なくとも１５０ニュートン（１５０Ｎ）である。より好ましくは、本発明の製剤は破断強度が少なくとも３００Ｎ、更により好ましくは少なくとも４５０Ｎ、更により好ましくは少なくとも５００Ｎである。
【００６２】
本発明による破断強度は欧州薬局方１９９７，１４３，１４４頁，方法番号２．９．８に公表されている錠剤の破断強度の測定方法に従って直径１０ｍｍ、幅５ｍｍの錠剤で測定することができる。破断強度を測定するために使用される好ましい装置の１例はＦｍａｘ＝２．５ｋＮ，最大伸び１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機であり、カラムとスピンドルを含む構成であり、後方クリアランス１００ｍｍ及び試験速度０．１８００ｍｍ／ｍｉｎのものである。測定はねじ込み式インサートとシリンダー（直径１０ｍｍ）を含む圧力ピストン、力変換器（Ｆｍａｘ．１ｋＮ，直径＝８ｍｍ，１０Ｎ〜ＩＳＯ  ７５００−１クラス０．５，２Ｎ〜クラス１，Ｚｗｉｃｋ総荷重Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）を使用して実施することができる。前記装置は場合によりＺｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，ＵＩｍ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手することができる。
【００６３】
本発明の組成物を製造するためには適切な任意手段を使用することができる。好ましい１態様において、製剤は好ましくは溶融処理、より好ましくは溶融押出後、どちらの場合も製剤を粉砕又は摩砕せずに直接成形される。上記に拘わらず、製剤の直接成形錠剤に場合により嚥下補助剤（限定されないが、例えばゼラチンコート）をコーティングしてもよいと考えられる。特定理論に結び付ける意図はないが、中間摩砕段階を介さずに製剤に望ましくない尖鋭な輪郭が形成されないように直接成形すると、製剤の破断強度の向上に役立つと考えられる。更に、本発明の製剤の所定態様は場合により少なくとも２種類の溶融処理ポリマーを利用することにより破断強度を強化することができる。特定理論に結び付ける意図はないが、第２の溶融処理ポリマーは錠剤の形成中に組成物全体のガラス遷移温度を有利に調節するように第１の溶融処理ポリマーと優先的に相互作用すると考えられる。
【００６４】
１態様において、製剤は溶融処理、より好ましくは溶融押出後に直接成形された製剤を形成するためにポリマーもしくはコポリマー又はその組合せを使用することができる。薬理的に不活性であり、腸溶コーティング又は持続放出プロファイルを製剤に提供するポリマーを使用することもできる。１態様において、適切なポリマー／コポリマーとしては、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ又はＳタイプ等の薬理的に不活性なポリ（メタ）アクリレートが挙げられる。
【００６５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は本発明で使用するのに適しており、アクリル酸とメタクリル酸のエステルから誘導される所定の好ましいポリマーの商品名である。ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーの性質は主にＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーのモノマーに組込まれる官能基により決定される。個々のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）グレードはその中性、アルカリ性又は酸性基の比率が異なるため、物理化学的性質が異なる。下式：
【００６６】
【化１】
2010534204.tif 000002
を有するアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー又はメタクリレートコポリマーを使用することができる。
【００６７】
ＥｕｄｒａｇｉｔポリマーはＵＳＰに記載の仕様／要件を満足する。２００７年米国薬局方によると、ＥｕｄｒａｇｉｔはＵＳＰ  ３０／ＮＦ  ２５として定義されている。
メタクリル酸コポリマー，タイプＡ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００
メタクリル酸コポリマー，タイプＢ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００
メタクリル酸コポリマー，タイプＣ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００−５５（少量の界面活性剤を含有）
アンモニオメタクリレートコポリマー，タイプＡ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−１００（顆粒）
アンモニオメタクリレートコポリマー，タイプＡ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ−ＰＯ（粉末）
アンモニオメタクリレートコポリマー，タイプＢ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ−１００（顆粒）
アンモニオメタクリレートコポリマー，タイプＢ  ＮＦ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ−ＰＯ（粉末）
３０％ポリアクリレート分散液Ｐｈ．Ｅｕｒ．＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（＝３０％水性分散液）
塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーＰｈ．Ｅｕｒ．＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００
なお、官能基は第４級アンモニウム（トリメチルアンモニオエチルメタクリレート）部分ないしＲ＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３Ｃｌ−をもつ［ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬ又はＲＳ）として市販］か又は官能基はカルボン酸ないしＲ＝ＣＯＯＨである［ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）として市販］。官能基がカルボン酸部分であるとき、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）ポリマーは胃酸耐性で腸溶性である。従って、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｌ）を使用する製剤は胃液に耐性となり、活性剤を結腸内に放出することになる。官能基がトリメチルアンモニオエチルメタクリレート部分である場合には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬ又はＲＳ）ポリマーは不溶性、透過性、分散性及びｐＨ非依存性である。従って、これらのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ＲＬ又はＲＳ）ポリマーは持続放出製剤の薬物遅放に使用することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は固形（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００／Ｓ１００／Ｌ−１００−５５，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ）、顆粒（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００／ＲＳ  １００）、分散液（Ｌ  ３０Ｄ−５５／ＦＳ  ３ＯＤ  ３０％，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ／４０Ｄ  ３０％／４０％ポリマー含量，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ  ＲＳ  ３０Ｄ  ３０％）及び有機溶液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １２．５，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２．５，ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １２．５／ＲＳ  １２．５−１２．５％有機溶液）等の各種形態で販売されている。
【００６８】
少なくとも２種類の溶融処理ポリマーを利用する場合には、一方は好ましくはセルロース誘導体、より好ましくはヒドロキシアルキルセルロース誘導体、場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、独立して他方のポリマーは好ましくは（メタ）アクリレートポリマー（例えば適切な任意のＥｕｄｒａｇｉｔポリマー）である。本発明の関連で好ましい（メタ）アクリレートポリマーとしてはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳが挙げられる。本発明の関連でより好ましいポリマーの１例はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬである。複数のＥｕｄｒａｇｉｔポリマーを併用することができ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ及びＲＬの混合物が好ましい。（推奨されないが）医師に処方された投薬の摂取中に実質的量のアルコール飲料を飲用している者は胃に含まれる胃液の組成が実質的に変化している可能性があり、極端な場合には、これらの胃液は４０％までのアルコールを含有している可能性がある。本発明の乱用抑止製剤の所定態様は場合により少なくとも１種の乱用関連薬物と、少なくとも１種のセルロースエーテル又はセルロースエステルと、少なくとも１種の（メタ）アクリル酸ポリマーの溶融処理混合物を含有していると有利であり、３７℃で１時間以内に２０％エタノール水溶液又は４０％エタノール水溶液又は両方により製剤から抽出される薬物の量は３７℃又は２５℃又は両方の温度で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の１．５倍以下である。４０％エタノールで抽出しにくい点は個人が乱用関連薬物を含有する医薬から乱用関連薬物を意図的に抽出しようとする状況で有利である。
【００６９】
夫々２０％もしくは４０％エタノール水溶液又は０．０１Ｎ塩酸による抽出のプロトコルについては後記実験セクションに記載する。より好ましい態様において、２０％又は４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される薬物の量は１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の１．５倍以下である。更により好ましい態様において、２０％又は４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される薬物の量は１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量以下である。更により好ましい態様において、２０％又は４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される薬物の量は１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の０．９倍以下である。
【００７０】
本発明は更に、抽出がイソプロピルアルコール、蒸留酒（例えばウォッカ）、ホワイトビネガー、水及びエタノール水溶液（例えば２０％エタノール）等の市販の家庭用抽出溶媒による溶媒抽出であるときに製剤から薬物が抽出されないようにする少なくとも１種の乱用関連薬物の持続放出製剤を提供する。製剤は一般に溶媒抽出しにくいが、胃液等の水溶液への十分な薬物放出を確保する。この製剤は圧壊又は粉砕時にも胃液等の水溶液への十分な薬物放出を確保する。幸運にも、本発明の所定の好ましい態様では、３オンスの上記家庭用溶媒の１種又は２種又は３種以上への添加時（即ち０時間）から１時間までに放出される乱用関連薬物の量は通常のヒトの嚥下時と同時に放出される量の１５％以下であり、あるいは１時間超から約４時間までに放出される量は通常のヒトの嚥下時と同時に放出される量の１５％以下であり、あるいはその両方であると予想される。
【００７１】
本発明の典型的な好ましい組成物はセルロースエーテル及びセルロースエステルを含有しており、本発明ではこれらを単独で使用してもよいし、併用してもよく、好ましい分子量は５０，０００〜１，２５０，０００ダルトンである。セルロースエーテルはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース又はその混合物から選択することが好ましく、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＮＦ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）又はその組合せが挙げられる。有用なセルロースエステルは限定されないが、酢酸セルロース（ＮＦ）、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその混合物である。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の非イオン性ポリマーを使用することができる。
【００７２】
無水グルコース単位のセルロース上の置換基の量はセルロース化学者に「置換度」（Ｄ．Ｓ．）として知られる概念である環に結合した置換基の平均数により表すことができる。各単位の全３個の利用可能な位置が置換される場合には、Ｄ．Ｓ．は３であり、各環で平均２個を反応させる場合には、Ｄ．Ｓ．は２であり、以下、同様である。
【００７３】
好ましい態様において、セルロースエーテルはアルキル置換度１．３〜２．０であり、ヒドロキシアルキルモル置換度０．８５までである。
【００７４】
好ましい態様において、アルキル置換基はメチルである。更に、好ましいヒドロキシアルキル置換基はヒドロキシプロピルである。種々の置換度でメトキシ及びヒドロキシプロピル置換されたこれらの型のポリマーは薬局方、例えばＵＳＰに「ヒプロメロース」の名称でまとめられている。
【００７５】
メチルセルロースは商品名ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａで市販されている。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａは１．６４〜１．９２のメチル（又はメトキシ）Ｄ．Ｓ．である。これらの型のポリマーは薬局方、例えばＵＳＰに「メチルセルロース」の名称でまとめられている。
【００７６】
特に好ましいセルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは商品名ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ（メチルＤ．Ｓ．約１．９，ヒドロキシプロピルモル置換度約０．２３）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｆ（メチルＤ．Ｓ．約１．８，ヒドロキシプロピルモル置換度約０．１３）及びＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ（メチルＤ．Ｓ．約１．４，ヒドロキシプロピルモル置換度約０．２１）で市販されている。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  ＦとＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋが本発明で使用するのに好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００７７】
アクリルポリマーは適切には、アクリル酸及び／又はアルカクリル酸及び／又はアルキル（アルク）アクリレートのモノマーを含むホモポリマーとコポリマー（この用語は３個以上の別個の反復単位をもつポリマーを意味する）を包含する。本明細書で使用する「アルキル（アルク）アクリレート」なる用語は対応するアクリレート又はアルカクリレートエステルを意味し、通常では夫々対応するアクリル酸又はアルカクリル酸から形成される。換言するならば、「アルキル（アルク）アクリレート」なる用語はアルキルアルカクリレート又はアルキルアクリレートを意味する。
【００７８】
好ましくは、アルキル（アルク）アクリレートは（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル（（Ｃ１−Ｃ１０）アルク）アクリレートである。アルキル（アルク）アクリレートのＣ１−Ｃ２２アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ベヘニル及びその異性体が挙げられる。アルキル基は直鎖でも分岐鎖でもよい。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル基は上記に定義した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、より好ましくは上記に定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。アルキル（アルク）アクリレートのＣ１−１０アルク基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びその異性体が挙げられる。アルク基は直鎖でも分岐鎖でもよい。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルク基は上記に定義した（Ｃ１−Ｃ６）アルク基、より好ましくは上記に定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルク基を表す。
【００７９】
好ましくは、アルキル（アルク）アクリレートは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルク）アクリレート、最も好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートである。当然のことながら、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートなる用語は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアクリレート又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルメタクリレートを意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メタ）アクリレートの例としては、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、エチルメタクリレート（ＥＭＡ）、ｎ−プロピルメタクリレート（ＰＭＡ）、イソプロピルメタクリレート（ＩＰＭＡ）、ｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、イソブチルメタクリレート（ＩＢＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート（ＴＢＭＡ）；メチルアクリレート（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）、ｎ−プロピルアクリレート（ＰＡ）、ｎ−ブチルアクリレート（ＢＡ）、イソプロピルアクリレート（ＩＰＡ）、イソブチルアクリレート（ＩＢＡ）及びその組合せが挙げられる。
【００８０】
好ましくは、アルカクリル酸モノマーは好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカクリル酸である。（Ｃ１−Ｃ１０）アルカクリル酸の例としては、メタクリル酸、エタクリル酸、ｎ−プロパクリル酸、イソプロパクリル酸、ｎ−ブタクリル酸、イソブタクリル酸、ｔｅｒｔ−ブタクリル酸、ペンタアクリル酸、ヘキサアクリル酸、ヘプタアクリル酸及びその異性体が挙げられる。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカクリル酸は（Ｃ１−Ｃ４）アルカクリル酸、最も好ましくはメタクリル酸である。
【００８１】
所定態様において、アルキル基はアリール基で置換されていてもよい。本明細書で使用する「アルキル」基とは直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基は炭素原子数１〜１６であり、置換されていなくてもよいし、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、チオ及びチオアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい。「ヒドロキシ」基とはＯＨ基を意味する。「アルコキシ」基とは−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上記に定義した通りである。「チオ」基とは−ＳＨ基を意味する。「チオアルキル」基とは−ＳＲ基を意味し、ここでＲは上記に定義したアルキルである。「アミノ」基とは−ＮＨ２基を意味する。「アルキルアミノ」基とは−ＮＨＲ基を意味し、ここでＲは上記に定義したアルキルである。「ジアルキルアミノ」基とは−ＮＲＲ’基を意味し、ここでＲ及びＲ’はいずれも上記に定義した通りである。「アミド」基とは−ＣＯＮＨ２を意味する。「アルキルアミド」基とは−ＣＯＮＨＲ基を意味し、ここでＲは上記に定義したアルキルである。「ジアルキルアミド」基とは−ＣＯＮＲＲ’基を意味し、ここでＲ及びＲ’は上記に定義したアルキルである。「ニトロ」基とはＮＯ２基を意味する。「カルボキシル」基とはＣＯＯＨ基を意味する。
【００８２】
所定態様において、アルキル基はアリール基で置換されていてもよい。本明細書で使用する「アリール」とは炭素環式及び複素環式の両方の芳香環を含み、いずれも単環でも縮合多環でもよく、芳香環は５又は６員環とすることができる。代表的な単環式アリール基としては限定されないが、フェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等が挙げられる。縮合多環式アリール基は縮合環系の１個以上の環として５又は６員芳香環又は複素芳香環を含む芳香族基である。代表的な縮合多環式アリール基としてはナフタレン、アントラセン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン及びアズレンが挙げられる。同様に本明細書で使用するアリールと基はアリールアルキル基も包含する。更に、本明細書で使用する「アリールアルキル」とは芳香基がアルキル基と結合した部分（例えばベンジル）を意味する。
【００８３】
好ましくは、アクリルポリマーはアクリルコポリマーである。好ましくは、アクリルコポリマーは上記に定義したアルキル（アルク）アクリレート及び／又はアクリル酸及び／又はアルカクリル酸から誘導されるモノマーを含む。最も好ましくは、アクリルコポリマーはアルキル（アルク）アクリレート、即ち上記に定義した共重合性アルキルアクリレート及びアルキルアルカクリレートモノマーから誘導されるモノマーを含む。特に好ましいアクリルコポリマーは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアクリレートモノマーと共重合性（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカクリレートコモノマーを含み、特にメチルメタクリレートとメチルアクリレート及び／又はエチルアクリレート及び／又はｎ−ブチルアクリレートの共重合性コモノマーから形成されるコポリマーが挙げられる。
【００８４】
好ましくは、（メタ）アクリルポリマーはイオン性（メタ）アクリルポリマー、特にカチオン性（メタ）アクリルポリマーである。イオン性（メタ）アクリルポリマーはイオン基をもつ（メタ）アクリルモノマーを中性（メタ）アクリルモノマーと共重合させることにより製造される。イオン基は好ましくは第４級アンモニウム基である。
【００８５】
（メタ）アクリルポリマーは一般に非水溶性であるが、水溶液及び消化液に膨潤性で透過性である。カチオン基と中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比により、製剤の透水性の制御が可能になる。好ましい態様において、（メタ）アクリルポリマーはカチオン基と中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比が平均で約１：２０〜１：３５であるコポリマー又はコポリマー混合物である。この比は適切な市販のカチオン性（メタ）アクリルポリマーを選択するか又はカチオン性（メタ）アクリルポリマーを適切な量の中性（メタ）アクリルポリマーとブレンドすることにより調節することができる。
【００８６】
適切な（メタ）アクリルポリマーはＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳで市販されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは第４級アンモニウム基含量の低いアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬで１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳで１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。製剤の性質を調節するため、及び／又はその製造し易さを改善するために、（メタ）アクリルポリマー以外に他の医薬的に許容可能なポリマーを本発明の製剤に添加してもよい。これらのポリマーはＮ−ビニルラクタムのホモポリマー、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルラクタムとこれに共重合可能な１種以上のコモノマーのコポリマー（ここで、コモノマーは窒素含有モノマーと酸素含有モノマーから選択される）、特にＮ−ビニルピロリドンとカルボン酸ビニルのコポリマー（好ましい例はＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー及びＮ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマーである）；ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（例えばＢＡＳＦ  ＡＧ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙからＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして市販されているもの）；高分子量ポリアルキレンオキシド（例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルポリマー（例えば酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル（別称部分鹸化「ポリビニルアルコール」）；ポリビニルアルコール；ポリ（ヒドロキシ酸）（例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）及び３−ヒドロキシ酪酸と３−ヒドロキシ吉草酸のコポリマー）；又はその１種以上の混合物が挙げられる。ＰＶＰは押出中にハイドロコドンＮ−オキシドを生じるので、ＰＶＰポリマー及びコポリマーの使用は必ずしも好ましくない。しかし、少量（製剤全体の０．２〜０．６％ｗ／ｗ）の酸化防止剤を使用する場合には、ＰＶＰを使用すると好ましい場合がある。
【００８７】
「乱用関連薬物」とは流通が法的に規制されている生物学的に有効な任意成分を意味する。本発明の関連で有用に製剤化することができる乱用薬物としては限定されないが、プソイドエフェドリン、抗鬱剤、強力刺激剤、ダイエット薬、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。強力刺激剤の分類では、メタンフェタミンが最近乱用薬物として世間の注目を集めている１種の薬物である。アトロピン、ヒヨスチアミン、フェノバルビタール、スコポラミン等の乱用性についても現在多少懸念されている。別の主要な分類の乱用関連薬物は鎮痛薬、特にオピオイドである。
【００８８】
「オピオイド」なる用語は、アゴニスト、アンタゴニスト又はアゴニストとアンタゴニストの混合物のいずれであるかに拘わらず、エンケファリン、エンドルフィン及びジノルフィン等の内因性オピオイドペプチドと結合した１個以上の受容体部位と反応する物質を意味する。オピオイドとしては限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ハイドロコドン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール並びにその塩及び混合物が挙げられる。
【００８９】
所定の好ましい態様において、本発明の製剤は少なくとも１種の他の治療薬を含有する。更により好ましい態様において、他の治療剤は限定されないが、非ステロイド性非オピオイド鎮痛薬から構成される群から選択することができ、場合により更にアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク及びインターフェロンαから構成される群から選択される。（例えば）米国食品医薬品局等の適切な国立又は地方規制機関の権限下で定用量併用剤として現在大衆に販売されている薬物併用剤が特に好ましい。このような薬物としては限定されないが、ハイドロコドンとアセトアミノフェン（定用量）併用剤、又はハイドロコドンとイブプロフェンの（定用量）併用剤が挙げられる。
【００９０】
乱用関連薬物はセルロースエーテル又はセルロースエステルと、１種のアクリル又はメタクリルポリマーと、製剤の他の補助成分により形成されるマトリックス全体に均一に分散していることが好ましい。この記載はマトリックス相内に一般に直径１μｍ未満の小粒子の薬物を含むシステムも包含するものである。これらのシステムは熱分析（ＤＳＣ）又はＸ線回折分析（ＷＡＸＳ）により分析した場合にその結晶又は微結晶状態の有意量の活性オピオイド成分を含まないことが好ましい。薬物の合計量の少なくとも９８（重量）％が非晶質状態で存在することが好ましい。例えばアセトアミノフェン等の非乱用関連薬物である他の活性剤も本発明の製剤中に存在する場合には、この他の薬物活性剤は製剤に組込まれた結晶状態とすることができる。系が化学的及び物理的に均一もしくは実質的に均一となるか又は１つの熱力学相から構成されるように成分の分散系が構成されているとき、このような分散系を「固溶体」と言う。乱用関連活性剤の固溶体が好ましい。製剤には更に糖アルコール又はその誘導体、マルトデキストリン；医薬的に許容可能な界面活性剤、流動調節剤、崩壊剤、賦形剤及び滑沢剤から選択される１種以上に添加剤を添加することができる。有用な糖アルコールの例としてはマンニトール、ソルビトール、キシリトールか挙げられ；有用な糖アルコール誘導体としては限定されないが、イソマルト、水素添加縮合パラチノース並びに類似及び非類似の他の糖アルコール誘導体が挙げられる。医薬的に許容可能な界面活性剤は好ましくは医薬的に許容可能な非イオン性界面活性剤である。低水溶性活性成分を含有するマトリックスに使用するため、及び／又は製剤の濡れ性を改善するためには界面活性剤の添加が特に好ましい。界面活性剤は製剤から放出された活性成分を即座に乳化させ、活性成分が胃腸管の水性液体中に沈殿するのを防ぐことができる。
【００９１】
添加剤をいくつか挙げると、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル）；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル（例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル又はポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル）；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート又はＰＥＧ−３００ジオレエート）；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル（例えばプロピレングリコールモノ及びジラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）））；スクロース脂肪酸エステル（例えばスクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート又はスクロースジラウレート）；ソルビタン脂肪酸モノ及びジエステル（例えばソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）又はソルビタンステアレート）；ポリオキシエチレンひまし油誘導体（例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート又はポリオキシル３５ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）又はポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えばポリエチレングリコール４０水素化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０）又はポリエチレングリコール６０水素化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ６０））；又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、別称ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー又はポリオキシエチレンポリプロピレングリコール（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）３８８又はＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０７（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．））；又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０））等及びその２種、３種、４種、５種以上の混合物が挙げられる。
【００９２】
他の各種添加剤も溶融物に添加することができ、例えば流動調節剤（例えばコロイド状シリカ）；滑沢剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、安定剤（例えば酸化防止剤、光安定剤、遊離基捕捉剤又は微生物攻撃に対する安定剤）が挙げられる。更に、アセトアミノフェン含有オーバーコート層はアセトアミノフェン自体に起因する苦味があるので、この苦味を減らすために甘味剤及び／又は香味剤を添加剤として使用してもよい。苦味を減らす１つの好ましい方法は薄層の非アセトアミノフェン含有オーバーコートの追加である。本発明の製剤は加熱プレス機の使用等の適切な任意溶融法により得ることができ、溶融押出により製造することが好ましい。薬物の均一な分布と十分な分散度を得るためには、薬物含有溶融物を十分な滞留時間にわたって溶融押出機の加熱バレルに保持することができる。一方の成分を他方に均一に組込むことが可能な液体状態又はゴム状態への遷移点で溶融が生じる。溶融は通常、製剤の溶融性賦形剤（例えばセルロースエーテル／エステル、糖アルコール及び／又は（メタ）アクリルポリマー）の軟化点よりも高温に加熱することが必要である。溶融物の製造は各種方法で実施することができる。
【００９３】
通常では、溶融温度は７０〜２５０℃、好ましくは８０〜１８０℃、最も好ましくは１００〜１４０℃である。
【００９４】
溶融法が溶融押出を含む場合には、溶融及び／又は混合はこの目的に慣例的に使用されている装置で実施することができる。押出機又は混練機が特に適切である。適切な押出機としては、一軸押出機、かみ合い型スクリュー押出機及び多軸押出機、好ましくは同方向又は逆方向に回転することができ、場合により混練ディスクを備える二軸押出機が挙げられる。当然のことながら、作業温度も押出機の種類又は使用される押出機の内部の構造の種類により決定される。押出機内の成分を溶融、混合及び溶解させるために必要なエネルギーの一部は加熱素子により提供することができる。しかし、押出機内の材料の摩擦と剪断により実質的な量のエネルギーを混合物に提供し、成分の均一溶融物の形成を助長することもできる。
【００９５】
別の態様では、本発明は以下の特性：（ａ）３７℃で撹拌下又は非撹拌下に１時間以内にエタノール溶媒、例えば４０％又は２０％エタノール水溶液又は両方により製剤から抽出される乱用関連薬物が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である、（ｂ）製剤が不正を加えにくく、「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、（ｃ）製剤がインビトロ溶解試験及び場合により更にインビボ（即ち動物又はヒトの消化管内）において３０分間、最初の１時間又は最初の２時間に薬物の少なくとも１５％、より好ましくは１８％、場合により２４％で薬物の４５％、より好ましくは３８％、場合により３４％以下を放出するという特性の少なくとも２つをもつことを特徴とする経口徐放製剤を提供する。特定理論に結び付ける意図はないが、製剤、特に非コア領域の薬物添加率を高めることにより、製剤からのアセトアミノフェンの高い初期放出速度が達成されると考えられる。本発明の製剤の所定態様におけるアセトアミノフェン等の単一活性成分の薬物添加率（重量）は約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％超とすることができる。アセトアミノフェンの薬物添加率は８０％に限定することができる。
【００９６】
この製剤の好ましい１態様はモノリシック形又は固溶体である。「モノリシック」なる用語は「１枚（ｓｉｎｇｌｅ）」の「岩（ｓｔｏｎｅ）」を意味する語源に由来する。モノリシック又は固体は好ましくは少なくとも１つの寸法が５ｍｍよりも大きい。本発明のモノリシック態様において、乱用関連薬物は単一固体又は単一固溶体エレメントに含まれることが好ましい。モノリシック固体又は固溶体に場合により他の材料をオーバーコート又は組合せることもできる。これらの他の材料は実質的量の乱用関連薬物を含有していないことが好ましく、これらの材料は乱用関連薬物のインビボ又はインビトロ溶解又は分散速度を実質的に変化させないことが好ましい。最初の約１時間後の１又は複数の乱用関連薬物のインビトロ及び／又はインビボ放出速度は少なくとも約６、８、１０、１２又は１６時間にわたって実質的に一定であることが好ましい。従って、本発明の所定態様は患者又は動物の血中に治療レベルの薬物が迅速に得られるように乱用関連薬物のバースト放出を確保すると共に、治療量を少なくとも約８、１２又は２４時間提供するように維持するように対応させることが可能な単相薬物製剤を提供する。更に、薬物製剤はヒト又は動物に１日１回、２回又は３回反復投与するのに適していることが好ましい。本発明の製剤の好ましい態様は製剤に配合された乱用関連薬物の実質的に全量を放出すると有利である。例えば、本発明の製剤はインビトロ溶解試験で約１６時間、場合により１２又は９時間以内に薬物の９０％、好ましくは９５％超を送達するように対応することができる。薬物の９０％が製剤から放出される時点から累積血中濃度ないしＡＵＣを直接知ることはできないが、薬物製剤が患者（又は動物）の血液系に薬物を吸収させることが可能な消化管の部分に乱用関連薬物の実質的に全部又は全部を放出するときに一般に乱用関連薬物１ｍｇ当たりの高いＡＵＣを達成することができる。
【００９７】
更に別の好ましい態様において、本発明は少なくとも１種の治療薬を含有する製剤を溶融押出する段階を含み、更に（中間）粉砕段階を介さずに押出物を製剤に直接成形する段階を含む乱用抵抗性薬物製剤の製造方法を提供する。溶融押出物は好ましくはセルロース誘導体を含み、好ましくは更にＥｕｄｒａｇｉｔポリマーも含む。好ましいＥｕｄｒａｇｉｔポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ又は両方が挙げられ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳの組合せが特に好ましい。
【００９８】
溶融物は糊状から粘性までとすることができる。溶融物を凝固させる前に、溶融物を場合によりほぼ任意の所望形状に成形することができる。押出物の成形は場合によりカレンダーにより簡便に実施することができ、その表面に相互に一致する凹部を備える２本の逆方向に回転するローラーを使用すると好ましい。種々の形状の凹部を備えるローラーを使用することにより広範な錠剤形状を得ることができる。あるいは、押出物を凝固前（「ホットカット」）又は後（「コールドカット」）に細断してもよいし、金型射出法で使用してもよい。加熱プレス機を利用する溶融法により得られた溶融物も場合によりカレンダリングすることができる。形成された溶融物に実質的量の乱用性薬物を含有しない材料を場合によりオーバーコートしてもよい。例えば、乱用薬物を含有するモノリシック製剤にカラーコート、嚥下補助剤又は医薬的に許容可能な材料の別の層をオーバーコートすることができる。モノリシック形に積層した材料は製剤からの活性成分の放出速度を実質的に変化させないことが好ましい。
【００９９】
このような製剤を哺乳動物が摂取し易くするためには、製剤に適切な形状を付与すると有利である。従って、快適に嚥下することができる大型錠剤は円形よりも細長いほうが好ましい。
【０１００】
製剤のフィルムコートは更に嚥下し易さを助長する。フィルムコートは更に味を改善し、エレガントな外観を提供する。所望により、フィルムコートは腸溶コートとすることができる。フィルムコートは通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びアクリレート又はメタクリレートコポリマー等のポリマー成膜材料を含む。成膜ポリマーに加え、フィルムコートには更に可塑剤（例えばポリエチレングリコール）、界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）タイプ）及び場合により顔料（例えば二酸化チタン、酸化鉄）及び／又は甘味剤又は香味剤を添加することができる。フィルムコーティングには更に粘着防止剤としてタルクも添加することができる。フィルムコートは通常、製剤の約５重量％未満に相当する。
【０１０１】
発明の典型的な態様：
本発明の所定の典型的な態様は易水溶性薬物の二相放出プロファイルをもち、押出とカレンダリングにより製造されたポリマー含有錠剤を含むモノリシック製剤を提供する。製剤は好ましくはハイドロコドン及びアセトアミノフェン組成物の即時放出製剤と制御放出製剤を組合せたものである。特に麻薬を含むこれらのモノリシック製剤は製剤の薬物溶解が４０％エタノール水溶液への混入を低下／最低にするような乱用抑止プロファイルをもつことができる。更により好ましくは、これらの製剤は生産規模への迅速な転換の選択肢を提供する再現可能な製造方法を提供することができる。
【０１０２】
放出速度の異なる２つの製剤に活性成分（アセトアミノフェン）を組込んだ後に製剤を結合して２層又は多層錠剤とすることにより、モノリシック剤形を維持しながらアセトアミノフェンの所望の二相薬物溶解を達成することができる。この目的に適した方法としては、特に押出物製剤用としてＥＰ０８５７０６２に記載されているような多層錠剤の同時押出製造方法が挙げられる。この方法の１つの欠点は２個の押出機を同時に運転しなければならず、その質量及び体積流速を非常に正確に調整しなければならないという点である。特に錠剤をカレンダーで成形する場合には、薬局方（例えばＵＳＰ，Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に指定されているような錠剤のアッセイ及び含量均一性要件の遵守を確保するように非常に正確に維持された比で２つの溶融物を相互に混合する必要がある。このためには高度の労力が必要である。
【０１０３】
速放アセトアミノフェン部分を別の錠剤として製造した後にカレンダリング中に遅放薬物部分のまだ可塑性の溶融物に添加することも可能である。冷却後に、別々に組込まれた速放成分を含有するカレンダー加工押出錠剤が得られる。この型の製剤は特に押出製剤に関してＵＳ６，００１，３９１に記載されている。このアプローチの１つの欠点は溶融物により完全に包囲されないように速放アセトアミノフェン錠剤を個々のカレンダーキャビティに非常に厳密に導入しなければならないという点である。この速放アセトアミノフェン成分が薬物の表面に直接配置されない限り、水性媒体に接触してもこの別個の錠剤部分からの薬物溶解は十分に迅速に開始することができない。
【０１０４】
アセトアミノフェンを含有するフィルムコーティングを塗布することにより錠剤に速放アセトアミノフェン成分を得ることも可能である。フィルムコーティング押出製剤の製造は各種特許出願に記載されている。しかし、これらの特許出願は具体的に二相薬物溶解を達成するように設計された薬物含有フィルムコーティングについては記載していない。特許出願１１／６２５，７０５及びＰＣＴ／ＵＳ０７／６０８６４に従って製造された押出製剤を使用した臨床試験の結果、所望の二相薬物溶解（例えば１時間後＞約３０％，８時間後＞約８０％）を達成するためには錠剤に含まれるアセトアミノフェンの約２０％を速放製剤にする必要があることが判明した。即ち、１錠当たりの総アセトアミノフェン含量が約５００ｍｇの場合には、アセトアミノフェン約１００ｍｇを速放性にする必要があった。速放製剤中の活性成分約１００ｍｇを錠剤に塗布することは困難であり、以下の所定の要件を満足する場合のみに可能である：
層が厚くなり過ぎないようにフィルムコーティング製剤の薬物含量を非常に高くしなければならない。
フィルムコーティングに使用する薬物含有溶液又は分散液は長時間の工程時間を避けるために高濃度でなければならず、そうでなければ工程が不経済になる。
フィルムコーティング層は更に層厚が大きい場合でも十分な機械的安定性を提供する必要があり、粘着性等であってはならず、厚い層でも亀裂が生じないように十分に弾性でなければならない。押出コアの表面との良好な密着を保証する必要がある。
厚い層を使用する場合には、フィルムコーティング層からの薬物溶解が迅速であることも必要である（好ましい１態様では最大で約１時間）。
層厚が大きい場合には、高温で高い相対湿度又は非常に低い相対湿度又はその組合せの条件下で長期間保存中にフィルムコーティング層の官能性がさほど変化しない（即ちコーティングの亀裂、粘着、脱落等が生じない）ことも必要である。
【０１０５】
驚くべきことに、比較的少量の適切な水溶性又は水膨潤性ポリマーと共に微粉状アセトアミノフェンをフィルムコーティング層に使用すると、上記要件を満足できることが今般判明した。活性成分含量の高いこの種の製剤を実現でき、３０重量％超の非常に高い総固形分含量でも噴霧溶液の粘性は著しく低く、厚いフィルムコーティング層（２００μｍ以上）でも比較的短時間で塗布することができ、工程を経済的にできることが判明した。１００ｍｇ超のアセトアミノフェンを含有する層で薬物溶解も十分に迅速であった。
【０１０６】
従って、フィルムコーティングの層厚によりアセトアミノフェン噴霧量を非常に厳密に制御することができ、従って、薬物溶解プロファイル（即ち最初の１時間の放出）も非常に厳密に制御することが可能であった。
【０１０７】
本発明のフィルムコーティング製剤は押出錠剤のざらざらした表面を非常に有効に平滑化することができ、即ちフィルムコーティングは錠剤の表面の凹凸を非常に有効にシールするという別の驚くべき発見もあった。市販の殆ど全てのフィルムコーティングとその製造に使用されているポリマーが実際にこの性質をもたず、この性質をもつように意図されてもいない点を考えると、これは驚くべきことであった。公知ポリマー及びフィルムコーティング製剤はエンボス加工したエレメント（ロゴ等）を詳細に再現し、細かく行を区切るように設計されている。換言するならば、特に従来製造されている錠剤に存在する凹部の「充填」は望ましくなく、絶対に避けるべきである（ＷＯ２００６／００２８０８参照；特に全サンプルでこの点を参照、１８頁、実施例４：“Ｔｈｅ  ｅｍｂｏｓｓｉｎｇ  ｗａｓ  ｗｅｌｌ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｄ，ｗｉｔｈｏｕｔ  ｓｍｅａｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ”参照）。フィルムコーティング製剤の製造に適切なポリマーは既に今日までにフィルムコーティングの製造に使用されている水溶性及び水膨潤性の医薬的に許容されているポリマーである。基本要件は総固形分含量（＝活性成分を含む全溶解又は懸濁成分の合計）が少なくとも２０重量％（好ましくは２５％、特に好ましくは３０％以上）の噴霧可能な好ましくは純水性の溶液又は懸濁液を生成することである。溶液又は分散液の総固形分含量は更に活性成分含量が少なくとも５０％（好ましくは６０％、特に好ましくは７０％以上）でなければならない。エタノール等の医薬的に許容された非毒性溶媒を使用するならば、非水性の溶液又は懸濁液も可能である。これらの有機溶媒と水の混液も可能である。しかし、一般には純水性の溶液又は懸濁液が好ましい。
【０１０８】
上記の高い総固形分含量を使用する場合でも溶液又は懸濁液の許容可能な噴霧挙動が確保される範囲内に噴霧溶液の粘性を維持するためには、高濃度でも水溶液中で比較的低粘性の溶液を形成するポリマーが特に好ましい。適切なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の非イオン性セルロースポリマー；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ等のカチオン性ポリメタクリレート；ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド（分子量（ＭＷ）＞１００，０００の高分子量ポリエチレングリコール）；ポリビニルアルコール／ポリエチレンオキシドグラフトポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）が挙げられる。好ましくは、適切なポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びポリビニルアルコール又はその組合せから選択される。より好ましくは、適切なポリマーはポリビニルアルコール／ポリエチレンオキシドグラフトコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ，ＢＡＳＦ）である。
【０１０９】
活性成分（好ましくはアセトアミノフェン）は水性又は水性／有機又は純有機溶媒に上記高濃度で可溶性でなければならない。（アセトアミノフェンの場合のように）水溶性が十分でない場合には、好ましくは薬物懸濁液又は分散液も使用することができる。しかし、この場合には、活性成分の粒度分布が十分に微細であることが不可欠であり、そうでなければ望ましくなく、即ち噴霧溶液中の懸濁活性成分の非常に迅速な沈降が生じ、及び／又はフィルムコーターのスプレーノズルが目詰まりする。好ましい粒度は粒子の１０％以下（特に好ましくは５％以下）が０．２５ｍｍ超であり、粒子の２０％以下（特に好ましくは１０％以下）が０．１ｍｍ超であり、粒子の３５％以下（特に好ましくは２０％以下）が０．０６３ｍｍである。この微細な粒度を達成するためには、薬物を粉砕工程で微粉砕すればよい（乾式及び湿式粉砕が適切である）。
【０１１０】
驚くべきことに、本発明のフィルムコーティング層は錠剤に非常に良好に密着するのみならず、脆性又は粘着性にならず、６０℃までの高温保存中でも亀裂を示さないことが判明した。コーティング層が錠剤コアから剥がれることもなかった。
【０１１１】
典型的な各種態様を以下に示す。これらの実施例は例証を目的とし、本発明の範囲を狭めるものとみなすべきではない
【実施例１】
【０１１２】
フィルムコーティング用錠剤の製造
６１．８重量％アセトアミノフェン、１２．６重量％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、１２．６重量％キシリトール、６重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００）、６重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）及び１．０重量％  Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００から構成される均一粉末混合物を同方向に回転する二軸押出機（ＺＳＫ−４０）に２０ｋｇ／ｈの速度で配量し、約１４０℃の温度で押出し、均一な白色溶融リボンを作製した。溶融リボンから錠剤を直接形成できるようにその表面に凹部を備えるローラーを使用し、逆方向に回転するフォーミングローラーカレンダーのロールスリットにこの溶融リボンを可塑状態のうちに導入した。得られた錠剤は冷却及びバリ取り後に平均重量７２０ｍｇであった。錠剤の表面は所々がざらざらしており、不均一であった。
【実施例２】
【０１１３】
０．２５ｍｍ超１３％及び０．０６３ｍｍ超６８％の粒度のアセトアミノフェンを撹拌により水に懸濁した。撹拌機のスイッチの切断後、活性成分は非常に迅速に沈降した。この懸濁液をコロイドミルに通すことにより微粉砕及び均質化した。粉砕後、固体粉末ポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ，ＢＡＳＦ）をこの懸濁液に加え（アセトアミノフェン／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ質量比＝７５：２５）、総固形分濃度３０重量％とした。ポリマーの添加後も、アセトアミノフェンは顕著な沈降傾向を示した。次にこの懸濁液液を連続的に撹拌しながら、実施例１に記載した錠剤（６ｋｇ）にフィルムコーター（Ｄｒｉａｍ）で噴霧した。アセトアミノフェン３０、５０、７０及び９０ｍｇをフィルムコートに塗布した後に錠剤サンプルを採取した。いずれの場合も、純白フィルムコーティング錠の表面はまだ比較的大きなアセトアミノフェン粒子により若干ざらざらしていたが、コーティングは錠剤に非常によく密着していることが認められた。全製剤のフィルムコーティング前後の錠剤の乾燥減量は１重量％であった。
フィルムコーティング工程パラメータ：
錠剤コア６ｋｇ
ドラム速度：１２ｒｐｍ
吸気：１２００ｍ３／ｈ
吸気温度：６５℃
噴霧速度：４０〜４５ｇ／分
噴霧圧：４，５バール。
【実施例３】
【０１１４】
０．２５ｍｍ超１％、０．１ｍｍ超５％及び０．０６３ｍｍ超１６％の粒度のアセトアミノフェンを撹拌により水に懸濁した。活性成分は実施例２で使用した材料に比較して撹拌機の切断後の沈降傾向の低下を示した。次に固体粉末ポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ，ＢＡＳＦ）をこの懸濁液に加え（アセトアミノフェン／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ質量比＝７５：２５）、総固形分濃度３０重量％とした。ポリマーの添加後、アセトアミノフェンは沈降傾向を殆ど示さなかった。次に、錠剤形状を若干変えた以外は実施例１に記載したように製造した錠剤（６ｋｇ）にこの懸濁液をフィルムコーター（Ｄｒｉａｍ）で噴霧した（工程パラメータは実施例２に同じ）。アセトアミノフェン３０、５０、７０、９０及び１２０ｍｇをフィルムコートに塗布した後に錠剤をサンプリングした。いずれの場合も錠剤へのコーティングの非常に良好な密着が認められた。純白フィルムコーティング錠の表面は滑らかで均一であった。
【実施例４】
【０１１５】
錠剤の薬物溶解
米国薬局方に記載の装置（ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル型），ＵＳＰ  ＸＸＶ；３７℃，０．０１Ｍ  ＨＣｌ，５０ｒｐｍ）で実施例１の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性ＨＣｌ媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でＨＰＬＣにより測定した。
【０１１６】
フィルムコートを塗布しない錠剤
３０分後に測定した薬物溶解：７％
６０分後に測定した薬物溶解：１１％
１２０分後に測定した薬物溶解：１７％
２４０分後に測定した薬物溶解：２７％。
【実施例５】
【０１１７】
フィルムコーティング錠の薬物溶解
米国薬局方に記載の装置（ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル型），ＵＳＰ  ＸＸＶ；３７℃，０．０１Ｍ  ＨＣｌ，５０ｒｐｍ）で実施例２の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性ＨＣｌ媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でＨＰＬＣにより測定した。
【０１１８】
フィルムコートにアセトアミノフェン９０ｍｇを加えたフィルムコーティング錠：
３０分後に測定した薬物溶解：１６％
６０分後に測定した薬物溶解：２０％
１２０分後に測定した薬物溶解：２７％
２４０分後に測定した薬物溶解：３６％。
【０１１９】
薬物溶解速度はフィルムコートに存在する活性成分の初期速放により各試験間隔で約１０％増加した。
【実施例６】
【０１２０】
フィルムコーティング錠の薬物溶解
米国薬局方に記載の装置（パドル法，ＵＳＰ  ＸＸＶ；３７℃，０．０１Ｍ  ＨＣｌ，５０ｒｐｍ）で実施例３の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性ＨＣｌ媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でＨＰＬＣにより測定した。
【０１２１】
フィルムコートを塗布しない錠剤
３０分後に測定した薬物溶解：７％
６０分後に測定した薬物溶解：１２％
１２０分後に測定した薬物溶解：１９％
２４０分後に測定した薬物溶解：２９％
３６０分後に測定した薬物溶解：３７％
４８０分後に測定した薬物溶解：４３％。
【０１２２】
フィルムコートにアセトアミノフェン１２０ｍｇを加えたフィルムコーティング錠：
３０分後に測定した薬物溶解：２８％
６０分後に測定した薬物溶解：３５％
１２０分後に測定した薬物溶解：４３％
２４０分後に測定した薬物溶解：５３％
３６０分後に測定した薬物溶解：６２％
４８０分後に測定した薬物溶解：６９％。
【０１２３】
薬物溶解速度はフィルムコートに存在する活性成分の初期速放により各試験間隔で約２５％増加した。
【実施例７】
【０１２４】
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲの代わりに少量の酸化鉄カラー顔料を添加したヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする固体粉剤を使用した以外は実施例３と同様に試験を実施した。水性懸濁液の粘性が著しく高いため、総固形分濃度を２０重量％までしか調整することができず、その結果、他の工程パラメータは変わらないが、噴霧時間が増加した。錠剤へのコーティングの非常に良好な密着が認められた。赤／茶がかったフィルムコーティング錠の表面は滑らかで均一であった。
【実施例８】
【０１２５】
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲの代わりに少量の二酸化チタンを添加したポリビニルアルコールを主成分とする固体粉剤を使用した以外は実施例３と同様に試験を実施した。水性懸濁液の粘性が若干高いため、総固形分濃度を２５重量％までしか調整することができず、その結果、他の工程パラメータは変わらないが、噴霧時間が増加した。錠剤へのコーティングの非常に良好な密着が認められた。純白のフィルムコーティング錠の表面は滑らかで均一であった。
【実施例９】
【０１２６】
実施例３、７及び８に従って製造したフィルムコーティング錠を密閉ガラスびんに入れ、４０℃及び６０℃の温度で保存した。１カ月後に錠剤に亀裂は認められず、粘着も認められなかった。実施例４に記載した方法により薬物溶解を測定した処、保存開始時に記録した値に比較して変化しないことが判明した。
【実施例１０】
【０１２７】
実施例３に従って製造したフィルムコーティング錠（フィルムコーティング層にアセトアミノフェン９０ｍｇを加えたもの）をサンプリングし、ミクロトームを使用して錠剤の横断方向に薄い切片を切取り、顕微鏡で試験した。画像でフィルムコーティング層は錠剤コアから容易に区別可能であった。画像でフィルムコーティング層を測定した処、約３００μｍであった。図１、３及び４からも明らかなように、粗錠剤表面に及ぼすコーティング懸濁液の平滑化効果は特に明白であった。
【実施例１１】
【０１２８】
ＨＣｌ及びエタノール水溶液への溶解
ＨＣｌ及び２０％エタノール水溶液への所定の組成物の溶解速度の典型的な試験方法を以下に記載する。４０％エタノール水溶液への溶解速度の試験にも同様の方法を使用することができる。
【０１２９】
０．０１Ｎ塩酸及び２０／４０％エタノール水溶液への溶解には以下の装置及び手順を使用した：
（Ｉ）０．０１Ｎ  ＨＣｌへの溶解
装置：ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル型）
回転速度：５０ｒｐｍ
媒体：０．０１Ｎ  ＨＣｌ
媒体体積：９００ｍＬ
温度：３７℃
３０時間放出試験のサンプリング時間：３０／６０／１２０／１８０／２４０／３６０／４２０／４８０／６００／７２０／８４０／１０８０／１３２０／１５６０／１８００分
サンプル体積：１０ｍＬ（体積置換なし）
サンプル調製：そのまま使用
最終分析：ＵＶ検出，波長２８０ｎｍ。
【０１３０】
（ＩＩ）２０又は４０％エタノール水溶液への溶解
装置：ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル型）
回転速度：５０ｒｐｍ
媒体：２０又は４０％エタノール水溶液
媒体体積５００ｍＬ
温度：３７℃
３０時間放出試験のサンプリング時間：３０／６０／１２０／１８０／２４０／３６０／４２０／４８０／６００／７２０／８４０／１０８０／１３２０／１５６０／１８００分
サンプル体積：１０ｍＬ（体積置換なし）
サンプル調製：そのまま使用
最終分析：ＵＶ検出，波長２８０ｎｍ。
【０１３１】
ＩＩＩ．３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表Ｘに示す。表ＩＸは製剤５のコア及びオーバーコートの組成を示す。
【０１３２】
【表１】
2010534204.tif 000003
【０１３３】
表Ｘはハイドロコドン（Ｘ（ａ））とアセトアミノフェン（Ｘ（ｂ））の溶解データを示す。
【０１３４】
【表２】
2010534204.tif 000004
【０１３５】
【表３】
2010534204.tif 000005
【０１３６】
ｂ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＩＩに示す。表ＸＩは製剤６のコア及びオーバーコートの組成を示す。
【０１３７】
【表４】
2010534204.tif 000006
【０１３８】
ハイドロコドン（ＸＩＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＩＩ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１３９】
【表５】
2010534204.tif 000007
【０１４０】
【表６】
2010534204.tif 000008
【０１４１】
ＩＶ．３７℃の４０％エタノール水溶液への無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）３７℃の４０％エタノール水溶液への（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表ＸＩＶに示す。表ＸＩＩＩは製剤５のコア及びオーバーコートの組成を示す。
【０１４２】
【表７】
2010534204.tif 000009
【０１４３】
表ＸＩＶはハイドロコドン（ＸＩＶ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＩＶ（ｂ））の溶解データを示す。
【０１４４】
【表８】
2010534204.tif 000010
【０１４５】
【表９】
2010534204.tif 000011
【０１４６】
ｂ．）３７℃の４０％エタノール水溶液への（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＶＩに示す。表ＸＶは製剤８のコア及びオーバーコートの組成を示す。
【０１４７】
【表１０】
2010534204.tif 000012
【０１４８】
表ＸＶＩはハイドロコドン（ＸＶＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＶＩ（ｂ））の溶解データを示す。
【０１４９】
【表１１】
2010534204.tif 000013
【０１５０】
【表１２】
2010534204.tif 000014
【０１５１】
Ｖ．３７℃の４０％エタノール水溶液への粉砕錠剤（コーヒーグラインダー６０秒）の溶解試験
家庭用コーヒーグラインダーで押出錠剤３錠を〜２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで６０秒間粉砕した。粉末を集め、１錠等量の粉末を放出試験用溶解容器に移した。
【０１５２】
サンプルの粒度分析を行うために、粉末を集め、メッシュサイズ３５５μｍのシーブでふるい分けした。シーブを通過した材料をメッシュサイズ６３μｍのシーブで再びふるい分けした。以下のフラクションが得られた。
フラクション１：粒度＞３５５μｍ（粉末総量の〜２０％）
フラクション２：粒度＞６３μｍで＜３５５μｍ（粉末総量の〜６６％）
フラクション３：粒度＜６３μｍ（粉末総量の〜１４％）。
【０１５３】
ａ．）３７℃の４０％エタノール水溶液への（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表ＸＶＩＩに示す。ハイドロコドン（ＸＶＩＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＶＩＩ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１５４】
【表１３】
2010534204.tif 000015
【０１５５】
【表１４】
2010534204.tif 000016
【０１５６】
ｂ．）３７℃の４０％エタノール水溶液への（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＶＩＩＩに示す。ハイドロコドン（ＸＶＩＩＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＶＩＩＩ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１５７】
【表１５】
2010534204.tif 000017
【０１５８】
【表１６】
2010534204.tif 000018
【０１５９】
ＶＩ．４℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）４℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表ＸＩＸに示す。ハイドロコドン（ＸＩＸ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＩＸ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１６０】
【表１７】
2010534204.tif 000019
【０１６１】
【表１８】
2010534204.tif 000020
【０１６２】
ｂ．）４℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＸに示す。ハイドロコドン（ＸＸ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＸ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１６３】
【表１９】
2010534204.tif 000021
【０１６４】
【表２０】
2010534204.tif 000022
【０１６５】
ＶＩＩＩ．表面粗さ
押出錠剤のコーティングの結果、図１から明らかなように錠剤表面は著しく滑らかになった。
【０１６６】
表面粗さの変化を調べるために、コーティング錠と非コーティング錠を短軸に沿って半分に切断した。この横断面の表面をミルにかけ、平坦で滑らかな表面を得た。横断面の光学顕微鏡写真を使用し、平均表面粗さを測定した。分析には、図２に示すように中心線からはみ出した単位長さ当たりの平均高さを求める中心線平均アプローチ（ＣＬＡ）を使用した。中心線の上下の面積がほぼ等しくなるように顕微鏡写真に中心線を引いた。
【０１６７】
ＣＬＡは下式：
【０１６８】
【数１】
2010534204.tif 000023
に従って等間隔の位置でサンプルを使用することにより計算される。
【０１６９】
全長１は４．６９ｍｍであり、インクリメント間の距離は６８μｍであった。非コーティング製剤では、図３に示すように、（Ｎ＝６９）のとき、ＣＬＡ＝０．５６であった。他方、コーティング製剤では、図４に示すように、（Ｎ＝６９）のとき、ＣＬＡ＝０．１５であった。
【０１７０】
ＩＸ．コーティング厚みを変えた場合の３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの各種製剤９〜１２に示す。製剤の組成を表ＸＸＩに示す。
【０１７１】
【表２１】
2010534204.tif 000024
2010534204.tif 000025
【０１７２】
Ｘ．３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへのオーバーコートなしの無傷の錠剤の溶解試験
ａ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）速放製剤を表ＸＸＶに示す。表ＸＸＩＶは製剤１３のコアの組成を示す。
【０１７３】
【表２２】
2010534204.tif 000026
【０１７４】
ハイドロコドン（ＸＸＶ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＸＶ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１７５】
【表２３】
2010534204.tif 000027
【０１７６】
【表２４】
2010534204.tif 000028
【０１７７】
ｂ．）３７℃の０．０１Ｎ  ＨＣｌへの（アセトアミノフェンに関する）遅放製剤を表ＸＸＶＩＩに示す。表ＸＸＶＩは製剤１３のコアの組成を示す。
【０１７８】
【表２５】
2010534204.tif 000029
【０１７９】
ハイドロコドン（ＸＸＶＩＩ（ａ））とアセトアミノフェン（ＸＸＶＩＩ（ｂ））の溶解データを以下に示す。
【０１８０】
【表２６】
2010534204.tif 000030
【０１８１】
【表２７】
2010534204.tif 000031
【実施例１２】
【０１８２】
試験製剤と対照の生体利用率の比較
試験の目的は２種類の試験製剤１５及び１６の生体利用率を参照対照錠剤の生体利用率と比較することであった。試験デザインは２１人の対象で空腹時単回投与非盲検３期間クロスオーバー試験とした。レジメンＡは製剤１５を１錠；レジメンＢは製剤１６を１錠；レジメンＣは対照１を１錠使用した。試験日１日目に投与後０、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６及び４８時間に血液サンプルを採取した。下表ＸＸＶＩＩＩは試験製剤１５、１６及び対照１の組成を示す。製剤１５、１６及び対照１の平均ハイドロコドン及びアセトアミノフェン濃度については図５及び６も参照。製剤５、７及び１５は実質的に相互に同一であるが、試験及び実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。同様に、製剤６、８及び１６は実質的に相互に同一であるが、試験及び実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。同じく同様に、対照１及び２は実質的に相互に同一であるが、試験及び実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。本発明の１態様において、製剤１５は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物及びＨＰＭＣのブレンドと、全成分のブレンドの両方について製剤１６よりも良好なブレンド性を提供するため、好ましい製剤は製剤１５である。更に、製剤１５ブレンドは製剤１６よりも押出機への流動性が良好である。更に、製剤１５は製剤１６よりも粘着性が低いため、製剤１５は製剤１６よりも成形性が良好である。更に、製剤１５は製剤１６よりも乱用抑止性が良好であると予想される。
【０１８３】
【表２８】
2010534204.tif 000032
【０１８４】
製剤１５、１６及び対照１の事前薬物動態パラメータを下表ＸＸＩＸに示す。
【０１８５】
【表２９】
2010534204.tif 000033
【０１８６】
対照１に比較した製剤１５及び１６の事前相対生体利用率を下表ＸＸＸに示す：
【０１８７】
【表３０】
2010534204.tif 000034
事前データによると、２種類の試験製剤１５及び１６はＣｍａｘとＡＵＣ∞の両方に関して対照１と生物学的に同等であった。ハイドロコドンの初期吸収速度は試験製剤１５及び１６のほうが対照１よりも若干遅い。
【実施例１３】
【０１８８】
インビトロ薬物放出プロファイル：
下表ＸＸＸＩに示す下記製剤１７及び１８のインビトロ薬物放出プロファイルを試験し、このプロファイルを図７（ａ）及び（ｂ）に示すように非コーティングコアＶＭ−Ｉ及び対照２と比較した。
【０１８９】
【表３１】
2010534204.tif 000035
【実施例１４】
【０１９０】
溶融押出、バリ取り及びフィルムコーティングによる錠剤の製造：
表ＸＸＸＩＩの各実施例について、全成分を含有する均一な粉末ブレンドを調製した。実施例１４Ａ〜１６Ａの場合には、最終ブレンド中に低用量ＡＰＩ成分（重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物）の均一な分布を確保するために２段階ブレンドを実施した。ブレンド工程を表ＸＸＸＩＩＩに記載する。実施例１４Ａ〜１６Ａの場合には、押出前の各最終粉末ブレンドから合計数５個の粉末サンプルを重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物の含量均一性について分析した。
【０１９１】
表ＸＸＸＩＩは押出前の粉末ブレンドと最終押出物錠剤（溶融押出及び直接成形後）の組成を示す。全成分は米国薬局方（ＵＳＰ，ＮＦ）及び／又は欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に指定されているように試験し、放出させた。
【０１９２】
【表３２】
2010534204.tif 000036
【０１９３】
【表３３】
2010534204.tif 000037
実施例１４Ｂ〜７Ｂからの最終ブレンドを同方向に回転する二軸押出機に一定の供給速度で添加した。表ＸＸＸＩＶに記載する寸法に従ってその表面に凹部をもつ２個の逆方向に回転するローラーを使用し、押出機ノズルから排出される均一な白色の薬物含有溶融物を前記ローラー間でカレンダリングすることにより細長い錠剤に直接成形した。溶融押出とカレンダリングの工程パラメータ設定を表ＸＸＸＩＶに示す。
【０１９４】
表ＸＸＸＩＶは溶融押出直接成形（カレンダリング）工程を示す。
【０１９５】
【表３４】
2010534204.tif 000038
実施例１４Ｃ、１５Ｃ及び１７Ｃの錠剤をＤｒｉａｍ  ６００フィルムコーターに移した。第１段階では、錠剤を研磨し、カレンダリング成形工程に由来する錠剤周囲のシームを除去するために、錠剤をコーターに入れて最大回転速度でタンブリングした。錠剤から除去したこの部分を排気と共にコーティングドラムから除去した。この「バリ取り」段階後に、錠剤のフィルムコーティングを同一コーターですぐに開始した。実施例１６Ｃの場合には、錠剤を密閉ステンレス鋼容器に入れ、縁部とシームの除去の完了後１０分間タンブリングした。次に、錠剤をシーブで脱塵し、他の実施例の場合と同一のＤｒｉａｍフィルムコーターに移した。フィルムコーティング層の組成とバリ取り段階及びその後のフィルムコーティングの工程パラメータ設定を表ＸＸＸＶに示す。表ＸＸＸＶはカレンダリング後の錠剤のバリ取りを示す。
【０１９６】
【表３５】
2010534204.tif 000039
【０１９７】
実施例１４Ｅ〜１６Ｅのフィルムコーティング懸濁液の製造は一般に以下の段階により実施した。まず、アセトアミノフェンを室温で撹拌下に水に分散した。この懸濁液にポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）を加え、均一な懸濁液が形成されるまで撹拌を続けた。この懸濁液をフィルムコーティングに直接使用した。全フィルムコーティング工程中に撹拌を続けた。実施例１４Ｅ〜１７Ｅでは、既製アセトアミノフェン粉末を使用した（Ｒｈｏｄｉａ，アセトアミノフェン「微粉」）。他のふるい分け又は微粉化は実施しなかった。フィルムコーティング懸濁液の組成を表ＸＸＸＶＩにまとめる。
【０１９８】
表ＸＸＸＶＩはフィルムコーティング懸濁液の組成を示す。
【０１９９】
【表３６】
2010534204.tif 000040
【０２００】
バリ取りした錠剤のフィルムコーティングをＤｒｉａｍ  ６００フィルムコーターで実施した。工程条件、パラメータ設定及び最終フィルムコーティング錠からのデータを表ＸＸＸＶＩＩにまとめる。全実施例１４Ｆ〜１７Ｆの場合、主フィルムコーティング相の異なる時点でサンプルを採取した。これはフィルムコーティング錠からのアセトアミノフェンと重酒石酸ハイドロコドンの両方の薬物放出に及ぼす異なる量のコーティング層厚みの影響を試験するためであった。主フィルムコーティング相中の噴霧速度はアセトアミノフェン／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ懸濁液を供給する蠕動ポンプの最大速度とした。より高い噴霧速度が可能であると思われる。
【０２０１】
表ＸＸＸＶＩＩはフィルムコーティング工程条件を示す。
【０２０２】
【表３７】
2010534204.tif 000041
【０２０３】
一般に、本発明の所定の好ましい態様は溶媒抽出、不正、圧壊又は粉砕しにくいことを特徴とし、薬物放出の初期バースト後に長期間の制御可能な薬物放出を確保する薬物、特に乱用薬物の送達用製剤及び方法を提供する。
【０２０４】
更に、下表ＸＸＸＶＩＩＩに示すように、好ましい１態様において、本発明はコアと非コア層をもち、（ａ）ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物と、（ｂ）アセトアミノフェン又はイブプロフェンを含有する医薬組成物を提供する。この態様では、ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物全体の少なくとも７５％がコアに含まれ、アセトアミノフェン又はイブプロフェンは非コア層である。更に、この組成物は１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。好ましくは、ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の９０％超がコアに含まれる。より好ましくは、ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の実施的に全部がコアに含まれる。別の態様では、コアは更にアセトアミノフェン又はイブプロフェンを含む。より好ましくは、コアは更にアセトアミノフェンを含む。
【０２０５】
【表３８】
2010534204.tif 000042
2010534204.tif 000043
2010534204.tif 000044
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【０２０６】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。更に別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。製剤の他の態様は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約５〜２０ｍｇとアセトアミノフェン約４００〜６００ｍｇを含有する。製剤の更に別の態様は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１０〜１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００〜６００ｍｇを含有する。
【０２０７】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の態様において、製剤は約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。更に別の態様において、製剤は約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この態様において、医薬組成物のインビトロ放出速度は二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物がゼロ次又は一次である。
【０２０８】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい態様において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２０９】
所定の他の態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい態様において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２１０】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約３．６３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約２．７６μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２１１】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．７９μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．２３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２１２】
好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、平均値約１．６１μｇ／ｍＬ〜約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様と対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間はオーバーラップした。重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６〜１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイド及び非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【０２１３】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときに健康な北米人又は西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に、別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【０２１４】
他方、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときには、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。この遅放態様の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【０２１５】
好ましい１態様において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤又は賦形剤混合物を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。更に、好ましい１態様において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層にスプレーコートされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。別の態様では、非コア層又は錠剤層を別の手法により製造することができる。この手法では、フィルムコーティング層を押出により別に製造し、押出物を箔状に成形する。コアの製造中にこの箔をカレンダーに導入する。この方法は厚い層に特に適しており（長時間のスプレーコーティングが不要になる）、無溶媒法である。この手法はＸｅｌｌｅｘ技術としても知られる。
【０２１６】
別の典型的な態様において、本発明はコア層と非コア層をもち、（ａ）乱用関連薬物、その医薬的に許容可能な塩又は水和物と、非乱用関連薬物又はその医薬的に許容可能な塩をコア層に含み、（ｂ）非乱用関連薬物、その医薬的に許容可能な塩又は水和物を非コア層に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、この組成物は以下の特性：
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である、
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、
ｉｉｉ）組成物がインビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の１時間に乱用関連薬物の少なくとも２０％で乱用関連薬物の４５％以下を放出する、
ｉｖ）組成物が単回投与後１〜２時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
ｖ）組成物が単回投与後１時間及び１２時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び／又は乱用関連薬物を放出する、
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して２〜３倍未満増加する、
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約２０％が約２ｃｍ〜約３５５μｍであり、フラクションの約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、フラクションの約１４％が約６３μｍ未満である、又は
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均（ＣＬＡ）が約０．１〜約０．６、好ましくは約０．１〜約０．４、最も好ましくは約０．１〜約０．２である
という特性の少なくとも１つを特徴とする。
【０２１７】
この組成物において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７０％〜約１３０％である。別の態様において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７０％〜約９０％である。更に別の態様において、３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量は３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸により抽出される薬物の量の約７５％〜約９０％である。
【０２１８】
本発明の別の態様はコア層と非コア層をもつ医薬組成物を提供する。この組成物において、コア層は（ａ）少なくとも１種のオピオイドと；（ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せの混合物を含む。非コア層は少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬を含む。更に、これらの組成物は１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。好ましくは、コア層は更に少なくとも１種の非オピオイド鎮痛薬を含む。好ましい１態様において、組成物は以下の特性：
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の１．５倍以下である、
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、
ｉｉｉ）組成物がインビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の１時間に乱用関連薬物の少なくとも２０％で乱用関連薬物の４５％以下を放出する、
ｉｖ）組成物が単回投与後１〜２時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
ｖ）組成物が単回投与後１時間及び１２時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び／又は乱用関連薬物を放出する、
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して２〜３倍未満増加する、
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約２０％が約２ｃｍ〜約３５５μｍであり、フラクションの約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、フラクションの約１４％が約６３μｍ未満である、又は
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均（ＣＬＡ）が約０．１〜約０．６、好ましくは約０．１〜約０．４、最も好ましくは約０．１〜約０．２である
という特性の少なくとも１つを特徴とする。
【０２１９】
１態様において、オピオイドはアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ハイドロコドン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール並びにその塩、水和物及び混合物から構成される群から選択される。更に、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンα並びにその塩、水和物及び混合物から構成される群から選択される。好ましくは、オピオイドはハイドロコドンであり、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェン又はイブプロフェンである。より好ましくは、オピオイドはハイドロコドンであり、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンである。
【０２２０】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい態様において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２２１】
所定の他の態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい態様において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２２２】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約３．６３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約２．７６μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２２３】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．７９μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．２３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２２４】
好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、平均値約１．６１μｇ／ｍＬ〜約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様と対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間はオーバーラップした。重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６〜１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイド及び非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【０２２５】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。更に別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。
【０２２６】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の態様において、製剤は約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。更に別の態様において、製剤は約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この態様において、医薬組成物のインビトロ放出速度は二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、ハイドロコドンがゼロ次又は一次である。
【０２２７】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときに健康な北米人又は西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に、別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【０２２８】
他方、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときには、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。この遅放態様の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【０２２９】
好ましい１態様において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。更に、好ましい１態様において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層にスプレーコートされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。
【０２３０】
別の態様において、本発明はコア層と非コア層をもつ医薬組成物を提供する。この組成物において、コア層は、（ａ）少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の第１の非オピオイド鎮痛薬と；（ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せの混合物を含む。非コア層は少なくとも１種の第２の非オピオイド鎮痛薬を含む。更に、組成物は１日３、２又は１回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている。この態様において、好ましくは、オピオイドはハイドロコドンを含み、第１及び第２の非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェン又はイブプロフェンを含む。より好ましくは、オピオイドはハイドロコドンを含み、第１及び第２の非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンを含む。更に、この態様において、非コア層は、（ａ）アセトアミノフェンと；（ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せを含む。好ましくは、ポリマー又はコポリマーはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド及びその組合せから構成される群から選択される。より好ましくは、ポリマー又はコポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール又はその組合せから構成される群から選択される。更により好ましくは、ポリマー又はコポリマーはポリビニルアルコール及びポリエチレンオキシドグラフトコポリマーから構成される群から選択される。更に、この態様において、アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマー又はその組合せの比は約１：１〜約１０：１である。より好ましくは、アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマー又はその組合せの比は約３：１〜約５：１である。本発明で提供する好ましい１態様において、非コア層は以下の特徴：
（ａ）高周波シールＨＤＰＥボトル内で４０℃，相対湿度７５％にて３カ月後に実質的に亀裂を生じない；
（ｂ）実質的に乾燥している（非粘着性）；
３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌに迅速に溶解し、コア層を露出する；
ヒト患者に投与後２０分以内に非コア層内のアセトアミノフェンの少なくとも８０％を放出する；又は
（ｅ）顔料を添加せずに製剤に白色着色を提供する
という特徴の少なくとも１つをもつ。
【０２３１】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．１８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．２４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンの１時間血漿濃度Ｃ１を生じる。製剤１５等の好ましい態様において、製剤は約０．３２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５１ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．３４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２３２】
所定の他の態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は約０．３０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンの１時間血漿濃度（Ｃ１）と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。好ましい態様において、製剤は約０．４５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣ１と、約２．７５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．４３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣ１を生じる。
【０２３３】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約３．６３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．１８μｇ／ｍＬ〜約２．７６μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２３４】
所定態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．７９μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、約１．３８μｇ／ｍＬ〜約２．２３μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。
【０２３５】
好ましい態様において、製剤は重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇの単回投与後に、平均値約１．６１μｇ／ｍＬ〜約２．００μｇ／ｍＬの９５％信頼区間で１．８０±０．４２μｇ／ｍＬのハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１を生じる。好ましい態様と対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の９５％信頼区間はオーバーラップした。重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物１５ｍｇとアセトアミノフェン５００ｍｇをヒト患者に単回投与後に、対照のハイドロコドンとアセトアミノフェンの合計Ｃ１の平均値の９５％信頼区間は約１．４６〜１．９６μｇ／ｍＬであった。対照は投与後約１時間以内に疼痛強度を低下させるために十分な血漿値のオピオイド及び非オピオイド鎮痛薬を提供する。
【０２３６】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。好ましくは、ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ／ｍＬ／ｍのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．８ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜７．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．４ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。更に別の態様において、医薬組成物は単回投与後に約０．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＣｍａｘと約３．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＣｍａｘを特徴とする血漿プロファイルを生じる。
【０２３７】
所定態様では、単一用量が重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇとアセトアミノフェン約５００ｍｇを含有するとき、空腹時の患者に投与すると、以下の薬物動態プロファイルを示すことが好ましい。ヒト患者に投与した場合に、製剤は約９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。別の態様において、製剤は約７．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２６．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約１８．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７９．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。更に別の態様において、製剤は約１１．３ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのハイドロコドンのＡＵＣと約２８．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンのＡＵＣを生じる。好ましくは、この態様において、医薬組成物のインビトロ放出速度は二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、ハイドロコドンがゼロ次又は一次である。
【０２３８】
特に製剤が必要に応じて１２時間おきにヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときに健康な北米人又は西欧人集団に投与した場合、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２０〜４５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、３７℃で５０ｒｐｍ下に０．０１Ｎ  ＨＣｌ中にハイドロコドンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約２５〜３５％が約１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に、別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも６０％〜約９９％が約６時間〜約８．５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約８時間〜約１１時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約９時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約１０時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１１時間〜約１２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約１３時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【０２３９】
他方、遅放型製剤が必要に応じて１日２回ヒトに投与するのに適切となるように又はその目的で構成されているときには、ハイドロコドンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９０％が約１８時間〜約２３時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２０時間〜約２５時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９５％が約２１時間〜約２２時間で医薬組成物からインビトロ放出される。この遅放態様の別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２２時間〜約２６時間で医薬組成物からインビトロ放出される。遅放製剤の更に別の態様では、ハイドロコドンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも９９％が約２７時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される。
【０２４０】
好ましい１態様において、本発明はコア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。更に、好ましい１態様において、コア層は溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層はコア層にスプレーコートされている。最も好ましくは、組成物はアセトアミノフェン約５００ｍｇと重酒石酸ハイドロコドン２．５水和物約１５ｍｇを含有する。
【０２４１】
好ましい１態様において、組成物は以下の特性：
ｉ）３７℃で１時間以内に４０％エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が３７℃で１時間以内に０．０１Ｎ塩酸によりインビトロ抽出されるハイドロコドンの量の１．５倍以下である、
ｉｉ）「Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ５０１」硬度計により測定した場合に組成物が１５０ニュートン、好ましくは３００ニュートン、より好ましくは４５０ニュートン、更により好ましくは５００ニュートンの加重下で破断しない、
ｉｉｉ）組成物がインビトロ溶解試験の最初の１時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の１時間にハイドロコドンの少なくとも２０％でハイドロコドンの４５％以下を放出する、
ｉｖ）組成物が単回投与後１〜２時間以内に治療有効用量のアセトアミノフェンを放出する、
ｖ）組成物が単回投与後１時間及び１２時間に治療有効用量のアセトアミノフェン及び／又は乱用関連薬物を放出する、
ｖｉ）組成物をコーヒーグラインダーにより２０，０００〜５０，０００ｒｐｍで１分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、３７℃にて１時間４０％エタノール水溶液へのハイドロコドンの放出が無傷の錠剤に比較して２〜３倍未満増加する、
ｖｉｉ）粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約２０％が約２ｃｍ〜約３５５μｍであり、フラクションの約６６％が約６３μｍ超で約３５５μｍ未満であり、フラクションの約１４％が約６３μｍ未満である、又は
ｖｉｉｉ）組成物が実質的に平滑であり、中心線平均（ＣＬＡ）が約０．１〜約０．６、好ましくは約０．１〜約０．４、最も好ましくは約０．１〜約０．２である
という特性の少なくとも１つを特徴とする。
【０２４２】
以上の詳細な記載と実施例は単に例証に過ぎず、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲とその等価物のみにより定義される。開示した態様の各種変更及び変形が当業者に自明であり、本発明の一部を構成する。このような変更及び変形としては限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は使用方法に関するものが挙げられ、本発明の精神と範囲を逸脱せずに実施することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
2010534204.tif 000052
【図５ｂ】
2010534204.tif 000053
【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【国際調査報告】
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