(57)【要約】  ワクチン接種のための内頬微小針パッチが提供される。内頬微小針パッチは少なくとも１本の微小針を含むことができる。その少なくとも１本の微小針は、所定のワクチンを含み、内頬粘膜の外側層を貫通し、迅速に所定のワクチンを送達するように設計できる。
2015515474.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経内頬投与を介してワクチン接種するための微小針パッチであって、所定のワクチンを保有し、該所定のワクチンを迅速に送達するために内頬粘膜の外側層を貫通するように設計された少なくとも１本の微小針を含んでいることを特徴とする微小針パッチ。
【請求項２】
前記少なくとも１本の微小針は、前記内頬粘膜の上皮を貫通し、粘膜固有層に前記所定のワクチンを送達するように設計されている、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項３】
前記少なくとも１本の微小針は、溶解性、生物溶解性及び／又は生分解性の物質で製造され、前記内頬粘膜の表面への生物接着性を提供する、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項４】
前記少なくとも１本の微小針は、セルロース、デキストリン、デキストラン、二糖類、キトサン、キチン、ゼラチン、アミロペクチン、プルラン、およびそれらの混合物のうちの少なくとも１種により製造され、
前記セルロースには、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれ、
前記デキストリンには、マルトデキストリン、シクロデキストリン、アミロデキストリン、イコデキストリン、イエローデキストリン、およびホワイトデキストリンが含まれ、
前記二糖類には、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、およびセロビオースが含まれる、
請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項５】
前記少なくとも１本の微小針は、スクロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、マンノースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、およびデキストリンとトレハロースとの混合物のうちの少なくとも１種により製造される、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項６】
前記少なくとも１本の微小針は、最広直径が約９００μｍ未満である漸減形状を有する、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項７】
本微小針パッチは、約０．５ｃｍから約１．５ｃｍの直径を有し、５本から４００本の前記微小針を含む円形体である、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項８】
前記少なくとも１本の微小針は、前記内頬粘膜の外側層を貫通するのに充分な長さを有し、前記所定のワクチンを粘膜固有層のデンドライト細胞に送達するが、粘膜下組織には侵入せず、貫通しない、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項９】
前記少なくとも１本の微小針の長さは、約２００μｍから５００μｍの範囲である、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項１０】
前記少なくとも１本の微小針の長さは、約２０μｍから９００μｍの範囲である、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項１１】
前記少なくとも１本の微小針の長さは、約２５０μｍから７５０μｍの範囲である、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項１２】
前記少なくとも１本の微小針の長さは、１０００μｍ未満である、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項１３】
前記少なくとも１本の微小針は、アデノウィルス、炭素症、ＢＣＧライブ、ジフテリア−破傷風、百日咳、ポリオ、ヘモフィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヒトパピロマウィルス、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌、ライム病、狂犬病、ペスト、肺炎球菌、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、おたふく風、ロタウィルス、破傷風、腸チフス、黄熱病、および帯状ヘルペスの少なくとも１種のワクチンを含む、請求項１記載の微小針パッチ。
【請求項１４】
経内頬投与を介してワクチン接種するための微小針パッチであって、複数の部位を含んでおり、それぞれの部位は、所定のワクチンを保有し、該所定のワクチンを迅速に送達するために内頬粘膜の外側層を貫通するように設計された少なくとも１本の微小針を含んでいることを特徴とする微小針パッチ。
【請求項１５】
１つの前記部位の微小針は、別部位の微小針に含まれるワクチンとは異なるワクチンを含む、請求項１４記載の微小針パッチ。
【請求項１６】
１つの前記部位の微小針の形状と長さは、別部位の微小針の形状と長さとは異なる、請求項１４記載の微小針パッチ。
【請求項１７】
１つの前記部位の微小針の数は、別部位の微小針の数とは異なる、請求項１４記載の微小針パッチ。
【請求項１８】
前記少なくとも１本の微小針は、前記内頬粘膜の外側層を貫通するのに充分な長さを有して前記所定のワクチンを粘膜固有層のデンドライト細胞に送達するが、粘膜下組織には侵入せず、貫通しない、請求項１４記載の微小針パッチ。
【請求項１９】
前記少なくとも１本の微小針の長さは、約２００μｍから５００μｍの範囲である、請求項１４記載の微小針パッチ。
【請求項２０】
前記少なくとも１本の微小針は、アデノウィルス、炭素症、ＢＣＧライブ、ジフテリア−破傷風、百日咳、ポリオ、ヘモフィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヒトパピロマウィルス、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌、ライム病、狂犬病、ペスト、肺炎球菌、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、おたふく風、ロタウィルス、破傷風、腸チフス、黄熱病、および帯状ヘルペスの少なくとも１種のワクチンを含んでいる、請求項１４記載の微小針パッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は溶解性の微小針アレイに関し、特に、経頬ワクチン接種のごとき口腔用の溶解性微小針アレイに関する。
【背景技術】
【０００２】
ワクチン接種は感染症に対処するための費用効果が高い方法である。タンパク質、多糖類およびデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）等の多数の新ワクチンは、ワクチン接種のための改善された効率的な処置および治療目的のために開発されてきた。ワクチン接種のための最も一般的な送達方法は、非経口注入（注射）であるが、針による注射は一般的に針恐怖心、不快な痛感、および皮膚や筋肉に対する局所的損傷を引き起こす。さらに、注射針による注入は、使用毎に針が廃棄されない限り、および事故により針が医療提供者に刺さることを防止するように充分な注意が払われない限り、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）および他のウィルスによる感染のリスクを伴う。毎年、米国では推定で１０億回の注射が施されており、それら注射の３０％までが安全ではないと考えられている。他の送達方法は経鼻ワクチン接種である。しかし、経鼻ワクチン接種は効率が悪く、低生物利用性であり、相対的に高価で、急性顔面麻痺（ベル麻痺）等を引き起こしかねない。
【０００３】
代用の安全なワクチン接種の対象物は粘膜層である。粘膜層はランゲルハンス細胞（ＬＣ）のごとき抗原提示細胞を運搬する。粘膜層内では、ＬＣは全細胞数の１％を占めるが、細胞表面積の２５％を含んだ大きな空間的広がりを有する。加えて、皮膚組織または内頬組織は相対的に容易にアクセス可能であり、大きな表面積（約１８０００ｃｍ２）を有しており、小さな傷から容易に回復する。従って、皮膚や内頬は理想的な代用ワクチン接種部位であると考えられている。
【０００４】
皮膚ワクチン接種技術の１つは、ゲルやパッチによる経皮ワクチン送達または非侵襲的ワクチン送達である。経皮ワクチン送達または非侵襲的ワクチン送達は通常は皮膚を介した薬剤の拡散を活用する。コレラ毒素および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の易熱性エンテロトキシンは、免疫応答を誘発するために充分量でマウスおよびヒトの皮膚角質層に浸透する。この非侵襲的な免疫技術は、皮膚角質の非浸透性によって抗原取込み効率が低い。今日に至るまで、非侵襲的ワクチン送達の効果に関するデータは、大型動物モデルにおいては不充分であることを示している。内頬の浸透性は皮膚の浸透性よりも大幅に高いにもかかわらず、この状況は経頬ワクチン接種においても同じである。
【０００５】
最低限度に侵襲的である送達方法は、皮膚の角質を貫通するために微小針アレイを使用する。薬剤搬送のための通路を提供するために中空微小針が提案された。しかし、中空の微小針の製造も複雑で高価な工程を要する。金属製の微小針アレイは針破損問題を解消するために提案された。しかし、金属針のワクチンコーティング量の限定によって、金属製の微小針アレイは限られた少量しか送達できない。さらに、金属針アレイの製造および針へのワクチンのコーティングには複雑な工程が必要であり、製造コストの増加が想定される。加えて、金属針アレイは廃棄の問題も提起する。生分解性ポリマーの微小針アレイが提案された。生分解性ポリマー微小針の潜在的な弱点は生分解性ポリマーの遅い分解性に起因する長いポータル期間である。皮膚への微小針の適用には安定した貫通性およびパッチ接着のための独立した部材を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明は上述のごとき従来技術の問題点を解消し、要求される条件を満たす。
【０００７】
よって、本発明の目的は、内頬層に挿入され、分解して、デンドライト細胞の近辺にワクチンを供給するように設計された複数の固形生分解性微小針を含んだ口腔パッチ、特に内頬微小針パッチの提供である。
【０００８】
本発明の別目的は、それぞれが分解性マトリックス材料と所定のワクチンとの混合物を有した複数の固形生分解性微小針を含んだ内頬微小針パッチを提供することである。
【０００９】
本発明の上述および他の目的、特徴、形態、並びに利点は、以下に提供される本発明の詳細な説明から理解され、さらに明確になるであろう。また、本発明の目的および利点は「請求項」に記載した物品およびそれらの組み合わせによって実現できる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１実施形態によれば、微小針パッチは経頬投与を介したワクチン接種のために提供できる。この微小針パッチは少なくとも１本の微小針を含むことができる。その少なくとも１本の微小針は、所定のワクチンを含み、その所定のワクチンを迅速に送達するために内頬粘膜の外層を貫通するように設計できる。
【００１１】
その少なくとも１本の微小針は、内頬粘膜の上皮層を貫通し、粘膜固有層に所定のワクチンを送達するように設計できる。
【００１２】
その少なくとも１本の微小針は、溶解性、生溶解性及び／又は生分解性で、内頬粘膜の表面に生物接着性を提供する材料で製造できる。
【００１３】
その少なくとも１本の微小針は、セルロース、デキストリン、デキストラン、二糖類、キトサン、キチン、およびそれらの混合物のうちの少なくとも１種により製造できる。セルロース類は、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミロペクチン、ゼラチン、およびプルランを含むことができる。デキストリン類は、マルトデキストリン、シクロデキストリン、アミロデキストリン、イコデキストリン、イエローデキストリン、およびホワイトデキストリンを含むことができる。二糖類は、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、およびセロビオースを含むことができる。
【００１４】
その少なくとも１本の微小針は、スクロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、マンノースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、およびデキストリンとトレハロースとの混合物のうちの少なくとも１種で製造できる。
【００１５】
その少なくとも１本の微小針は、約９００μｍよりも小さな最大径を有した漸減形状を有することができる。
【００１６】
微小針パッチは、約０．５ｃｍと約１．５ｃｍの間の径を有し、５本から４００本の微小針を含んだ円形物であることができる。
【００１７】
その少なくとも１本の微小針は、所定のワクチンを粘膜固有層のデンドライト細胞に送達するため、内頬粘膜の外層を貫通するため充分に長いが、粘膜下組織は越えては延び出ない長形構造で形状化できる。
【００１８】
その少なくとも１本の微小針の長さは約２００μｍから５００μｍの範囲である。
【００１９】
その少なくとも１本の微小針の長さは約２０μｍから９００μｍの範囲である。
【００２０】
その少なくとも１本の微小針の長さは約２５０μｍから７５０μｍの範囲である。
【００２１】
その少なくとも１本の微小針の長さは１０００μｍ未満である。
【００２２】
その少なくとも１本の微小針は、アデノウィルス、炭素症、ＢＣＧライブ、ジフテリア−破傷風、百日咳、ポリオ、ヘモフィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヒトパピロマウィルス、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌性、ライム病、狂犬病、ペスト、肺炎球菌、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、おたふく風、ロタウィルス、破傷風、腸チフス、黄熱病および帯状ヘルペスの少なくとも１種のワクチンを含むことができる。
【００２３】
本発明の別実施形態によれば、微小針パッチは経頬投与を介したワクチン接種のために提供される。この微小針パッチは複数の部位を含むことができ、それぞれの部位は、所定のワクチンを含み、その所定のワクチンを迅速に送達するために内頬粘膜の外層を貫通するように設計された少なくとも１本の微小針を含むことができる。
【００２４】
１部位の微小針は、別部位の微小針に含まれるワクチンとは異なるワクチンを含むことができる。
【００２５】
１部位の微小針の形状と長さは、別部位の微小針のものと異なることができる。
【００２６】
１部位の微小針の数は、別部位の微小針の数とは異なることができる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の少なくとも１つの実施形態による内頬微小針パッチは、生得性、粘膜性及び／又は液性ワクチン接種のための効果的な投与形態を提供できる。内頬微小針パッチによるこのような経頬ワクチン接種の利点は、さらに効果的な粘膜免疫性および液体免疫性を提供する容易な投与形態であり、投与のための特別な訓練が不要であり、注射による生体廃棄物が発生せず、生体廃棄物を残さずに完全溶解性で可食性であるパッチを利用し、製造が容易で安価であり、従来の製法および廉価な保存が可能であり、保存のための冷凍施設が不要であり、運搬が簡単で、包装が廉価で、コールドチェーンシステムも不要なことである。加えて、内顕微小針パッチを使用した経頬ワクチン接種は、ガンワクチンおよび免疫抗原に依存するアレルギー治療にも利用が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、内頬粘膜の断面図である。
【図２】図２Ａは、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの断面図である。図２Ｂは、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図３】図３は、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの斜視図である。
【図４】図４Ａ、図４Ｂおよび図４Ｃは、本発明の少なくとも１つの実施例による口腔内粘膜１００に適用されている内頬微小針パッチを示す。
【図５】図５は、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの微小針の製造に用いられる成形型を示す。
【図６】図６は、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの製造方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明を添付の図面に表された本発明の実施例を通して以下で詳細に説明する。
【００３０】
本発明は、他に明記がない限り、従来方法の工学、化学、生物化学、薬理学および薬剤送達を採用した方法を利用する。そのような技術は文献において充分に説明されている。ここで引用する上記および下記の全ての文献、特許および特許出願物の内容全体を本明細書で援用する。
【００３１】
１部分が他部分に接続されている場合には、それら部分が互いに直接的に接続されている場合、および他の要素を介してそれら部分が互いに間接的に接続されている場合が含まれる。さらに、明記されていない限り、構成要素を“含む”とは、それら要素を含むが、それら以外の要素を除外するものではない。
【００３２】
本明細書で使用される要素は、明確に単数、複数が明記されていない限り、単数を意味する場合も複数を意味する場合も、それら両方を意味する場合も含まれる。
【００３３】
本発明の少なくとも１つの実施例によれば、内頬微小針ワクチンパッチはワクチンを、内頬組織を介して効果的に投与するために提供される。そのような内頬微小針パッチは固形生分解性微小針を含むことができる。内頬微小針パッチは、ワクチンを少なくとも１種の固形賦形剤と組み合わせて混合することで製造できる。内頬微小針パッチは所定の薬剤を経頬投与、経口腔投与、及び／又は経口投与をさせるように設計できる。従って、内頬微小針パッチは所定のワクチンの活性成分を、デンドライト細胞、マクロファージ等の免疫細胞内に効果的に注入できる。例えば、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチは、経頬投与および経口腔投与によって口内粘膜を通じてワクチンを注入させることができる。内頬組織を貫通した後、固形生分解性微小針を含んだ内頬微小針はその場で溶解し、免疫系に抗原を放出する。そのワクチンは免疫防護または耐性を誘導する任意の抗原または病原体でよい。内頬微小針パッチは微小針、微小針アレイ、微小針システム、固溶液微小針（ＳＳＰ）パッチ及び／又は微小針ＳＳＰシステムと呼称することができる。
【００３４】
以降、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチおよびその内頬微小針パッチを使用したワクチン接種方法を、図１から図４の解説によって説明する。前述したように、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチは所定のワクチンの経頬投与及び／又は経口腔投与のために設計されている。すなわち、所定のワクチンを投与するため、内頬微小針パッチは口内粘膜に適用できる。内頬微小針パッチの経頬投与及び／又は経口腔投与を図１に関して説明する。
【００３５】
図１は内頬粘膜の断面図である。
【００３６】
内頬粘膜は口腔内側を裏張りする粘性被膜である。内頬粘膜は口内粘膜とも称される。図１で示すように、内頬粘膜１００は、上皮１１０、粘膜固有層（注意：明細書では薄層ポリオンとなっている箇所も多い）１３０、および粘膜下組織１５０を含むことができる。内頬粘膜１００は上皮１１０と粘膜固有層１３０との間に基底膜１２０をさらに含むことができる。粘膜固有層１３０は抗原提示細胞（ＡＰＣ）１４０を含むことができる。例えば、そのようなＡＰＣ１４０はデンドライト細胞でよい。
【００３７】
上皮１１０は層化扁平上皮層でもよい。上皮１１０はその最外部で浸透バリアを含むことができる。そのような浸透バリアの厚みは約２００μｍである。浸透バリアは、いわゆる“膜被覆顆粒”（ＭＣＧ）から導かれた細胞内物質の結果であることが可能である。
【００３８】
ＭＣＧのごとき浸透バリア以外に、上皮１１０と粘膜固有層１３０との間の基底膜１２０も浸透に対する抵抗として機能する追加の浸透バリアとすることができる。しかし、それでも外皮は粘膜浸透に対する浸透量制限要因であると考えられている。基底膜１２０の構造は、典型的には充分に高密度ではなく、比較的に大きな分子さえも排除できず、微小針の挿入に対して皮膚よりも受容性がある。
【００３９】
本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの少なくとも１本の生分解性微小針は、内頬粘膜１００の浸透バリアを貫通でき、粘膜固有層１３０のデンドライト細胞１４０に所定のワクチンを送達する導通路を形成する。従って、内頬微小針パッチはワクチン接種のための有効な方法である。上皮１１０は一般的に血管や神経末端を含まず、患者は臨床的に痛みを感じることも流血もない。ワクチンが溶解すると、さらなる免疫化のために、そのような外皮は代謝物質を粘膜下組織１５０との間の拡散によって自由に交換する。粘膜下組織１５０は粘膜固有層１３０の直下に存在するであろう。粘膜下組織１５０は真皮または真皮層とも呼称できる。真皮の厚みは約１ｍｍから３ｍｍである。真皮等の粘膜下組織１５０は血管、リンパ管および神経を含む。
【００４０】
上述したように、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチは、ワクチン接種のために内頬粘膜の所定の部位に適用される。すなわち、固形生分解性微小針を含んだ内頬微小針パッチが内頬組織を介したワクチン投与のために提供できる。内頬微小針パッチは内頬粘膜１００の上皮１１０を貫通し、粘膜固有層１３０への導通路を形成し、粘膜固有層１３０のデンドライト細胞１４０を含んだ免疫細胞に所定のワクチンまたは薬剤を送達する。
【００４１】
図２Ａは本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針の断面図である。図２Ｂは本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【００４２】
図２Ａで示す内頬微小針パッチ２００は、本発明の少なくとも１つの実施例によるオプションのバッキング層２１０、基底層２２０、および複数の微小針２４０を含むことができる。図示のように、内頬微小針パッチ２００は、少なくとも１本の固形溶解性または固形生分解性の微小針２４０を含むことができる。これは穿孔具と呼称できる。それぞれの固形生分解性微小針２４０は、溶解性マトリックス物質と所定のワクチンとの混合物を含むことができる。そのような内頬微小針パッチ２００は、抗原または病原体を内頬のごとき口腔を介して対象人に送達する目的で使用できる。従って、内頬微小針パッチ２００は免疫応答を向上させることができる。
【００４３】
内頬微小針パッチ２００は約２ｃｍ２の面積を有する。例えば、内頬微小針パッチ２００は約１ｃｍ２より大きく、約２ｃｍ２より小さくすることができる。内頬微小針パッチ２００は図３で示すように円形とすることができる。この場合、内頬微小針パッチ２００は約０．５ｃｍから約１．５ｃｍの直径を有することができる。このような円形の内頬微小針パッチ２００は約５本から４００本の固形生分解性微小針２４０を約１ｃｍ２の面積内に有することができる。しかし、本発明はそれには限定されない。内頬微小針パッチ２００は、三角形、四角形、多角形、等々の様々な形状を有することができる。さらに、単位面積あたりの微小針の数は、使用目的、ワクチンのタイプ、１つの内頬微小針パッチ２００のワクチン数、所望するワクチン放出量（単位時間）、等々の様々な要因によって変わる。例えば、約５本から５００本の微小針が約１ｃｍ２である１枚の内頬微小針パッチに含まれることができる。さらに好適には、約１０個から１００個の微小針が含まれることができる。さらに、内頬微小針パッチ２００は前述した所定のサイズと組成で製造できるが、本発明はそれらに限定されない。内頬微小針パッチ２００のそのような形状、サイズ、組成および針密度はワクチン放出速度に影響を及ぼすことができる。従って、内頬微小針パッチ２００のそのような形状、サイズ、組成および密度は、所望のワクチン放出速度に応じて可変である。
【００４４】
本発明の少なくとも１実施例による固形生分解性微小針２４０は所定のワクチンを含むことができる。例えば、ワクチンは微小針２４０内に含まれることができる。微小針２４０の主要機能は、層状の上皮１１０の外側を貫通し、迅速な初期ワクチン送達を提供し、微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００が完全に溶解して、微小針２４０内及び／又は内頬微小針パッチ２００内の全ての送達されるまで口腔組織に接着することである。微小針２４０は、続くワクチン送達のために微小導通路が閉鎖されるまで導通路を開いており、固形生分解性微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００が溶解するか膨張するまで微小針２４０の物質特性に応じてポータル導通路は収縮するか開くであろう。
【００４５】
固形生分解性微小針２４０は固形マトリックスとして形成できる。固形生分解性微小針２４０は対象者の内頬組織を貫通するのに充分に頑丈で形状を保持できる。例えば、外側の扁平層状上皮層を貫通して形状を保つことができる。すなわち、固形生分解性微小針２４０はヒトの内頬組織を貫通することができる十分な圧縮強度を有し、鋭利性を保持できる。そのような固形生分解性微小針２４０は、溶解性、生物溶解性または生分解性である固形マトリックス材料から製造できる。さらに、微小針２４０は、瞬間生物接着性を口腔組織に提供する固形物質で製造できる。従って、微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００は、微小針２４０が口腔組織等の標的組織に挿入されたときに溶解を開始することができる。微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００のマトリックス物質は、無害の最終製品を提供するために、代謝処理できる。微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００は内頬微小針パッチ２００の使用開始後、直ちに溶解を開始するであろう。例えば、微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００は内頬微小針パッチ２００の使用開始後、約１０秒以内に溶解を開始できる。微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００は、微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００が充分に溶解するまで溶解を継続することができる。例えば、微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００は、数十秒から数時間、例えば、１分、５分、１０分、２０分、３０分、１時間、５時間、１０時間、または２４時間で溶解できる。
【００４６】
微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００が十分に早く溶解し、上皮を貫通するほど充分に頑丈である限り、基本的には、微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００の材料として、いかなる生分解性材料であっても利用が可能である。例えば、微小針２４０及び／又は内頬微小針パッチ２００の適したマトリックス物質は溶解性、生物溶解性、および生分解性であるポリマーでよい。特に適したマトリックス材料には、セルロース、デキストリン、デキストラン、ペクチン、多糖類、キトサン、キチン、およびそれらの混合物が含まれる。さらに一般的に安全（ＧＲＡＳ）物質として認められているものも利用できる。
【００４７】
適したセルロース類には、セルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれるが、これらに限定はされない。適したデキストリン類には、マルトデキストリン、シクロデキストリン、アミロデキストリン、イコデキストリン、イエローデキストリン、およびホワイトデキストリンが含まれるが、これらに限定はされない。適した糖類には、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、およびセロビオースが含まれるが、これらには限定されない。特に、グルカン、またはベータグルカン等の誘導体、およびバクテリア表面膜内に存在するマンノースを、生得性免疫システムを活性化するための免疫刺激物質として加えることができる。本発明の少なくとも１つの実施例によれば、固形生分解性微小針２４０と内頬微小針パッチ２００を形成することが可能である適切な混合物には、スクロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、マンノースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、およびデキストリンとトレハロースとの混合物が含まれる。カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）が、固形生分解性微小針２４０を形成するマトリックス物質として使用するのに適している。なぜならＮａ−ＣＭＣは不活性であり、粘膜接着特性を提供するからである。
【００４８】
固形生分解性微小針２４０は、口腔組織に、例えば内頬粘膜１００に細孔部を設けるために鋭利な先端を有することができる。微小針２４０は、直線軸部、漸減軸部、四角錐軸部、楔形軸部、針状軸部、円錐軸部、刃状軸部、等々のうちの少なくとも１つを有することができる。しかし、本発明はそれらには限定されない。本発明の少なくとも１つの実施例によれば、微小針２４０は四角錐または円錐形状の内頬組織に対面する頂部を有した漸減形状でよい。このような漸減形状の微小針は約９００μｍよりも小さな最広直径を有することができる。例えば、１つの内頬微小針パッチに含まれる微小針の数は変動できる。例えば、そのような１つの微小針パッチは、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、７５０、１０００本未満の微小針あるいはそれら以上の数の微小針を含むことができる。
【００４９】
本発明の少なくとも１つの実施例による固形生分解性微小針２４０は内頬組織の最外層を貫通する。微小針２４０は、内頬組織の外皮１１０を貫通して外皮１１０の下側および粘膜固有層１３０内に所定のワクチンを送達することができる十分に長い長形構造を有することができる。さらに、微小針２４０は粘膜下組織１５０内には、あるいはそれを越えては貫通できない長さであることができる。内頬組織は滑らかではなく、凹凸表面を有しており、微視的には異なる凹凸深度を有する。加えて、外皮１１０の厚みと口腔組織の弾性は変動する。効果的なワクチン送達および無痛無血の貫通のための望ましい貫通深度は幅があり、１つの値ではない。微小針２４０の貫通深度は痛感に影響を及ぼし、送達効率にも影響を及ぼす。本発明の少なくとも１つの実施例によれば、微小針２４０の貫通深度は１０００μｍ未満である。従って、微小針４０は神経や血管とは接触しないであろう。例えば、微小針２４０の長さは約２０μｍから９００μｍの範囲である。特に、それぞれの微小針２４０の長さは約２５０μｍから７５０μｍの範囲である。好適には、それぞれの微小針２４０の長さは約２００μｍから５００μｍの範囲である。
【００５０】
図２Ａで示すように、本発明の少なくとも１つの実施例によれば、内頬微小針パッチ２００は基底層２２０とバッキング層２１０をさらに含むことができる。
【００５１】
基底層２２０は口腔組織に瞬間的粘膜接着力を提供することができる。さらに、本発明の少なくとも１つの実施例によれば、基底層２２０は、ワクチンまたは薬剤の貯蔵部を提供することができる。基底層２２０の機能は口腔組織への接着および継続的送達のための余剰の薬剤の提供である。基底層２２０の厚みは変動できる。追加的および継続的なワクチン放出が必要な場合には、基底層２２０はさらに多量のワクチンまたは薬剤を含むように構築できる。そのような含有ワクチンまたは薬剤は微小針２４０に含有されるワクチンとは異なることもできるが、本発明はそれには限定されない。実施形態によっては、基底層２２０は微小針２４０が含むワクチンと同じワクチンを含むことができる。
【００５２】
本発明の少なくとも１つの実施例によれば、バッキング層２１０は基底層２２０の上に形成できる。例えば、バッキング層２１０は基底層２２０の少なくとも片方の外面を被覆できる。バッキング層２１０は、局所的な唾液および舌の移動から微小針２４０を保護することができる。バッキング層２１０は薬の味を覆うために風味成分と色彩成分を含むことができる。バッキング層２１０は、溶解性で可食性であるマトリックスから製造できるが、本発明はそれらには限定されない。実施例によっては、利用形態に応じてバッキング層２１０は非溶解性マトリックスで形成することもできる。
【００５３】
微小針２４０及び／又は基底層２２０が完全に溶解するのを助けるため、バッキング層２１０は微小針２４０及び／又は基底層２２０の材料とは異なる材料で製造できる。例えば、微小針２４０と基底層２２０よりも時間をかけて溶解する材料でバッキング層２１０を形成することができる。バッキング層２１０は、直接圧縮、乾燥顆粒化および湿潤顆粒化のうちの少なくとも１つによって製造できる。バッキング層２１０の形成後、バッキング層２１０は基底層２２０および微小針２４０と組み合わされる。例えば、バッキング層２１０は微小針２４０の基底層に接着できる。さらに、舌上でガンマおよびデルタＴ細胞受容体にシミュレートさせるため、ワクチンをバッキング層２１０に付与することができる。
【００５４】
上述したように、本発明の少なくとも１つの実施例によれば、内頬微小針パッチ２００はワクチン接種のために非常に効果的である。例えば、他の皮内針フォーマットは、表面抗原インフルエンザワクチンに存在する可能性がある多量の残留洗剤とは両立しないことが判明している。他の皮内針フォーマットとは異なり、内頬微小針パッチ２００の固形生分解性微小針２４０はこれらの場合でさえも効果的である。
【００５５】
特に、本発明の少なくとも１つの実施例によれば、内頬微小針パッチ２００は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）、遺伝子を保護するためのタンパク質被覆、および細胞外に存在するとき、そのタンパク質被覆を包囲する脂質のエンベロープのごとき遺伝性物質で成るウィルス粒子（すなわちビリオン）のために利用が可能である。従って、非ビリオン物質を除去するため、ビリオン含有物質を浄化する分割プロセスと、獲得されたビリオンの濃縮のための吸着法を介して、そのようなウィルス粒子が作製可能である。吸着法として、ＣａＨＰＯ４吸着が利用できる。
【００５６】
さらに、内頬微小針パッチ２００はビロゾームのために利用できる。ビロゾームは無核酸ウィルス様リポゾーム粒子である。ビロゾームは、ヌクレオカプシドの除去およびウイルスグリコプロテインを含んだ膜の再構築の後に洗剤でのウィルスの溶解を通じて作製できる。リポゾームの別な作製方法は、ウィルスプロテインを膜内に含んだリポゾームを提供するため、ウィルス膜グリコプロテインを余剰量のリン脂質に加えることが含まれる。弱毒ウィルスはウィルス（卵内または細胞内培養で成長したもの）より得ることができるが、それらウィルスは不活性化されていない。
【００５７】
本発明の少なくとも１つの実施例によれば、内頬微小針パッチ２００は次のワクチンのために適用が可能である。すなわち、アデノウィルス、炭素症、ＢＣＧライブ、ジフテリア−破傷風、百日咳、ポリオ、ヘモフィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヒトパピロマウィルス、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌、ライム病、狂犬病、ペスト、肺炎球菌、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、おたふく風、ロタウィルス、破傷風、腸チフス、黄熱病、および帯状ヘルペス、他のＤＮＡワクチンおよび他のワクチンである。例えば、内頬微小針パッチ２００の微小針２４０は次のワクチンのうち少なくとも１種を含むことができる。すなわち、アデノウィルス、炭素症、ＢＣＧライブ、ジフテリア−破傷風、百日咳、ポリオ、ヘモフィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヒトパピロマウィルス、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌、ライム病、狂犬病、ペスト、肺炎球菌、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、おたふく風、ロタウィルス、破傷風、腸チフス、黄熱病および帯状ヘルペス、他のＤＮＡワクチンおよび他のワクチンである。
【００５８】
本発明の少なくとも１つの実施例によれば、内頬微小針パッチ２００は糖ベースの固形形態物で形成できる。従って、内頬微小針パッチ２００は多価性ワクチンを容易に開発するためのデザインを有しており、さらに熱安定的である。さらに、内頬微小針パッチ２００を使用したワクチン接種は典型的な注射による投与に較べて少ない投与量で済む。なぜなら口内免疫系は広範な粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）の一部だからである。加えて、サイトカイン類、ケモカイン類、または補助剤をワクチン調剤に加えることができる。
【００５９】
内頬微小針パッチ２００は１種のワクチンとして説明されてきた。しかし、本発明はそれには限定されない。実施形態によっては、１つの内頬微小針パッチ２００は複数種のワクチンを含むことができる。そのような実施例の内頬微小針パッチ２００を図３に関連して説明する。
【００６０】
図３は本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの斜視図である。
【００６１】
図３に示すように、内頬微小針パッチ３００は円形であることができるが、本発明はそれには限定されない。さらに、内頬微小針パッチ３００は複数の部位３１０から３４０を有することができ、それぞれの部位は、その他の部位の微小針に含まれるワクチンとは異なるワクチンを有する少なくとも１本の微小針３１１を有することができる。例えば、第１の部位の微小針に含まれるワクチンは第２の部位の微小針に含まれるワクチンとは異なる。
【００６２】
従って、本発明の少なくとも１つの実施例によれば、１つの内頬微笑針パッチ３００は、異なるワクチンを１本の微小針に混合せずに複数のワクチンを有することができる。すなわち、１つの内頬微小針パッチ３００は複数種の異なるワクチン接種に利用できる。
【００６３】
内頬微小針パッチ３００の各部位は異なる数の微小針を有することができる。さらに、内頬微小針パッチ２００の各部位の微小針は、内頬微小針パッチ３００のそれぞれの他の部位に含まれる微小針とは異なる形状、サイズ、および長さを有することができる。そのような微小針の数、形状、サイズ、および長さは、ワクチンのタイプ、ワクチンの数、必要な放出量、等々の様々な要因に従って決定できる。
【００６４】
さらに、内頬微小針パッチ３００は図３では４つの部位３１０から３４０を有するように図示されている。しかし、本発明はそれには限定されない。１つの内頬微小針パッチの部位の数は様々な要因によって変動する。
【００６５】
図４Ａ、図４Ｂおよび図４Ｃは、本発明の少なくとも１つの実施例による口内粘膜１００に適用された内頬微小針パッチを示す。
【００６６】
図４Ａから図４Ｃで示すように、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチ２００は、患者の口内に置いて、内頬に隣接させて、及び／又は上唇と歯茎の間で保持させる。すなわち、内頬微小針パッチ２００は内頬投与を通じて微小針２４０の少なくとも１本に含まれる所定のワクチンを送達する。内頬微小針パッチ２００は口内の湿気と唾液によって溶解または分解し始める。内頬および舌下のごとき口腔を介したワクチンのそのような送達は全身作用またはワクチン接種作用を達成するために非常に効果的である。
【００６７】
内頬微小針パッチ２００は、内頬１００を介して対象者にワクチンを送達するのに使用できる。例えば、内頬微小針パッチ２００は人間の対象者にワクチンを投与するのに適している。内頬微小針パッチ２００は対象者の免疫応答を向上させることができる。そのような免疫応答は抗体反応、好適には防御的抗体反応を含むことができる。
【００６８】
図５は、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの微小針の成形型を示し、図６は、本発明の少なくとも１つの実施例による内頬微小針パッチの製造方法を示す。
【００６９】
図５と図６で示す内頬微小針パッチの成形型すなわち微小成形型はステップＳ６０１０で準備できる。例えば、図５の成形型５００は、フライス削り加工、マイクロマシニング（ＭＥＭＳ等）、レーザ利用マシニング、および電子放射加工のごとき精密加工機械で製造できる。特に、そのような成形型５００は、約５００μｍのごとき特定長をそれぞれ有した微小針キャビティを含むことができる。代表的な成形型の説明は、例えば、２０１２年２月２日に出願された米国特許１３／３６４４３８を参照。
【００７０】
ステップＳ６０２０では、マトリックス物質と所定の薬剤を含んだ溶液が成形型内に投入されて乾燥される。その溶液は、少なくとも１種の液体、ゲル溶液、および溶解した糖でよい。その所定の薬剤は、アデノウィルス、炭素症、ＢＣＧライブ、ジフテリア−破傷風、百日咳、ポリオ、ヘモフィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヒトパピロマウィルス、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌、ライム病、狂犬病、ペスト、肺炎球菌、コレラ、ワクシニア、結核、風疹、麻疹、おたふく風、ロタウィルス、破傷風、腸チフス、黄熱病および帯状ヘルペス、他のＤＮＡワクチンおよび他のワクチンのうちの少なくとも１種でよい。しかし本発明はそれらには限定されない。
【００７１】
その溶液の粘性および他の物理的および化学的特性に応じて、追加の作用力、例えば遠心力または圧縮力が成形型を充填するために適用される。
【００７２】
例えば、デキストリンとトレハロースのマトリックス物質を所定のワクチン／補助剤と組み合わせることができる。そのような水性物質は、固形生分解性微小針２４０を形成するために遠心力によって成形型に投入できる。
【００７３】
ステップＳ６０３０で、生物接着層と軟質ヒドロゲル層が成形型の充填後に連続的に投入できる。例えば、その生物接着層は基底層２２０でよく、その軟質ヒドロゲル層はバッキング層２１０でよい。その液溶液の粘性と他の物理的および化学的特性に応じて、遠心力または圧縮力等の追加の作用力が適用できる。特に、バッキング層２１０をその上に形成するため、セルロースゲルをマトリックス／ワクチン膜上に投入できる。
【００７４】
ステップＳ６０４０で、成形型は乾燥されて固溶液を形成する。例えば、乾燥するために、空気乾燥、真空乾燥、およびフリーズドライのうちから少なくとも１つが適用できる。
【００７５】
ステップＳ６０５０では、その溶液が完全に乾燥すると、乾燥した溶液は成形型から分離され、口腔投与に適した形状とサイズにカットされる。その形状とサイズは所望の薬剤放出量によって変動する。本発明の少なくとも１つの実施例によれば、内頬微小針パッチのサイズは約１ｃｍ２から２ｃｍ２でよい。
【００７６】
個々または複数の内頬微小針パッチは個々または組状のパウチにそれぞれパッケージできる。例えば、個々あるいは組状のパウチは窒素雰囲気下で加熱密封できる。
【００７７】
内頬微小針パッチ２００の材料には粉末形態のものも使用できる。この場合には、混合された粉末を成形型内に広げることができる。例えば、混合された粉末は所定の薬剤粒子を含むことができる。混合された粉末の化学的および物理的特性に応じて、直接圧縮プロセス、湿潤顆粒化プロセス、および加熱プロセスが適用でき、混合された粉末を融解させ、粘性物を成形型内に注入することができる。あるいは、混合された粉末を圧力によって、及び／又は粘結剤を使用し、加熱によって成形型内に投入することができる。
【００７８】
内頬微小針パッチ２００の固形生分解性微小針２４０は、直接圧縮、乾燥顆粒化および湿潤顆粒化のうちの１つにより製造できる。直接圧縮、乾燥顆粒化および湿潤顆粒化は圧縮段階に先立つ混合物の準備に利用できる。直接圧縮は、充分に混合可能である粉末形態で微小針を製造するために使用でき、圧縮のための微小針陰性成形型への導入前の追加的顆粒化ステップを必要としない。乾燥顆粒化は成分のブレンドのために使用でき、締固プロセスでの均一サイズの顆粒状自由流動ブレンドを製造するために、混合物の締固化とサイズ減少が続く。さらに、ワクチンを微小針に均等に配分することが重要である。もしこれが適切なブレンドによって簡単にできなければ、最終錠剤内でのＡＰＩの均等な配分を確実にするために、プレスの圧縮ステップに先立って成分は追加の顆粒化ステップを経ることができる。湿潤顆粒化は、粉末混合物への液体粘結剤の追加による顆粒の製造が関与する。乾燥顆粒化プロセスのための連続直接圧縮（ＣＤＣ）と連続混合の両方には、ＡＰＩと様々な補助剤の連続ブレンダへの個別の充填および正確な供給が関与する。さらに、潤滑剤（例：ステアリン酸マグネシウム）がその混合物に加えられて粉末流動性を向上させ、錠剤プレスの押型が正確に充填される。
【００７９】
上述したように、本発明は限定実施例と図面とで説明されているが、本発明はそれらには限定されない。専門家であれば、本発明の範囲内で、それらに様々な形態の置換、修正および変更を施すことが可能であろう。
【００８０】
従って、本発明の範囲はそれら実施例には限定されず、「請求の範囲」において定義されるものである。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の内頬微小針パッチは粘膜及び／又は体液ワクチン接種において効果的に利用できる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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