(57)【要約】式Ｉの特定の化合物：又はその薬学的に許容しうる塩（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ６、及びＲ７は本明細書に定義されたとおりである）。その化合物を製造する、及びその化合物をＬＲＲＫ２受容体に関連する疾患、例えばパーキンソン病の処置のために使用する、方法も開示されている。
2015501810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化４５】
2015501810.tif 000090
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３ａは、−ＯＲ４；ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、水素であるか、
又はＲ３ａ及びＲ３ｂは、これらが連結している原子と一緒になって、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１又は２個のヘテロ原子を場合により含む、５又は６員環を形成してもよく、その環は、Ｒ８で１回以上場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール、ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、各々、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される、１、２、３又は４個の基で場合により置換されていてもよく；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される、１、２、３又は４個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；そして
Ｒ７は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ８は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はオキソである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ：
【化４６】
2015501810.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びｍは、請求項１に定義されるとおりである）
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ａの化合物。
【請求項３】
式Ｉ：
【化４７】
2015501810.tif 000092
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＲ４；ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール、ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、各々、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される、１、２、３又は４個の基で場合により置換されていてもよく；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ、ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される、１、２、３又は４個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；そして
Ｒ７は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシである］
で表される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物であって、
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［５−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン；
２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−tert−ブチル−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−アゼチジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−４−（４−イソプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［３−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−４−（５−シアノ−４−エチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
［３−ジフルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−エチルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−メトキシ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［３−クロロ−２−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−フェニル］−メタノン；
［５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−フルオロ−４−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−５−メトキシ−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［３−シクロプロポキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−エチルアミノ−２−［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［３−クロロ−２，６−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
（５−クロロ−４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛４−［エチル−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−５−フルオロメトキシ−２−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−フルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−シクロプロピルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［５−イソプロポキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−エトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（５−メトキシ−２−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［５−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロメトキシ−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−フルオロメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［３−フルオロ−２，６−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−（４−（２，３−テトラジュウテロ−シクロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン；
［５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
（５−ブロモ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
［２，５−ジメチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
から選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４８】
2015501810.tif 000093
［式中、
Ａは、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環であり、環Ａは、Ｒ８で１回以上場合により置換されており；
ｍは、０〜２であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、各々、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される、１、２、３又は４個の基で場合により置換されていてもよく；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される、１、２、３又は４個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
Ｒ７は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ８は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はオキソである］
で表される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化４９】
2015501810.tif 000094
［式中、
Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨＲ８−であり；そして
Ｚは、−Ｏ−又は−ＣＨＲ８−であるか、又はＺは、存在しない］
で表される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
以下の化合物である、請求項５に記載の化合物：
［５−フルオロ−７−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
８−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸エチルアミド；
８−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
８−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸エチルアミド；
［８−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［８−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−メタノン；
８−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸メチルアミド；
［８−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［８−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；又は
［８−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン。
【請求項７】
薬学的に許容しうる担体；及び
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
【請求項８】
パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
パーキンソン病の予防又は治療において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ａの化合物。
【請求項１０】
パーキンソン病の予防又は治療に有用である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ａの化合物の使用。
【請求項１２】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２の機能を調節し、パーキンソン病などのＬＲＲＫ２媒介性疾患及び病状の処置に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患は、何百人もの人々に影響を及ぼしている。パーキンソン病は、およそ１０００人に１人を苦しめる慢性の進行性運動系障害であり、遺伝性パーキンソン病は、患者全体の５〜１０％を占める。パーキンソン病は、中脳ドーパミンニューロンの進行的な喪失によって引き起こされ、患者は運動を管理及び制御する能力が低下する。主なパーキンソン病の症状は、震え、硬直、運動緩徐及び平衡障害である。多くのパーキンソン病患者は、また、情動変化、記憶喪失、会話障害及び睡眠障害などのその他の症状も経験する。
【０００３】
ロイシンリッチリピートキナーゼ２タンパク質（ＬＲＲＫ２）をコードする遺伝子が、遺伝性パーキンソン病と関連して同定されている（Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607）。インビトロ研究は、パーキンソン病が関連する突然変異が、野生型と比較して、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を増加させ、ＧＴＰ加水分解速度を減少させることを示している（Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670）。抗ＬＲＲＫ２抗体が、パーキンソン病と関連する脳幹レビー小体及びレビー小体型認知症と関連する皮質抗体（cortical antibodies）を標識するために使用されており、このことは、ＬＲＲＫ２がレビー小体の形成及びこれらの疾患と関連する病因において重要な役割を果たしうることを示唆している（Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17）。ＬＲＲＫ２は、また、クローン病感受性及びハンセン病感受性の増加と潜在的に関連する遺伝子として同定された（Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618）。
【０００４】
ＬＲＲＫ２は、また、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行（WO2007/149789）；Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア（Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177）；神経前駆体の分化と関連するＣＮＳ障害（Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25）；腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌及び肺癌などの癌ならびに急性骨髄性白血病（WO2011/03857２）；乳頭状腎臓癌及び甲状腺癌（Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108）；多発性骨髄腫（Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472）；筋萎縮性側索硬化症（Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7）；関節リウマチ（Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183）；ならびに強直性脊椎炎（Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5）と関連している。
【０００５】
従って、ＬＲＲＫ２活性の調節に効果的な化合物及び組成物は、パーキンソン病及びレビー小体型認知症などの神経変性疾患、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアなどのＣＮＳ障害、腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌及び肺癌などの癌、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫、ならびにハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎などの炎症性疾患のための処置を提供することができる。特に、ＪＡＫ２などのその他のキナーゼよりもＬＲＲＫ２に対して選択的であるＬＲＲＫ２親和性を有し、かつ、パーキンソン病などの神経変性障害の処置のための効果的な薬物を提供することができる化合物が必要とされている。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2015501810.tif 000003
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＲ４；ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、各々、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される、１、２、３又は４個の基で場合により置換されていてもよく；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される、１、２、３又は４個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；そして
Ｒ７は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供し、
ここで、前記化合物は、以下から選択される：
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［５−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン；
２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−tert−ブチル−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−アゼチジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−４−（４−イソプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［３−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−４−（５−シアノ−４−エチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
［３−ジフルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−エチルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−メトキシ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［３−クロロ−２−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−フェニル］−メタノン；
［５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−フルオロ−４−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−５−メトキシ−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［３−シクロプロポキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−エチルアミノ−２−［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［３−クロロ−２，６−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
（５−クロロ−４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛４−［エチル−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−５−フルオロメトキシ−２−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−フルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−シクロプロピルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［５−イソプロポキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−エトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（５−メトキシ−２−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［５−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロメトキシ−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−フルオロメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［３−フルオロ−２，６−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−（４−（２，３−テトラジュウテロ−シクロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン；
［５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
（５−ブロモ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
［２，５−ジメチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン。
【０００７】
本発明は、また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【０００９】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子だけからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれる。
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に使用してもよく、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）で表される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基としては、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１５】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
【００１８】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。従って、「アミノ」には、「アルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、他方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）が含まれる。
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアミノである）で表される基を意味する。
【００３１】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００３２】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００３３】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアミノであり、そして、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を与えうる。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
【００３４】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアミノであり、そして、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）を意味する。
【００３５】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そして、Ｒ’は、水素又はアルキルである）で表される部分を意味する。
【００３６】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミル（carbamyl）アルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’、Ｒ''は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００３７】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキニルである）で表される基を意味する。
【００３８】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。アリール部分の例としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが含まれ、これらは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００３９】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用してもよく、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、そして、Ｒｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味し、例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
【００４０】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
【００４１】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
【００４２】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
【００４３】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に使用してもよく、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００４４】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、シアノ又はニトリルである）で表される部分を意味する。
【００４５】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。特に定義しない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）が含まれる。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）で表される部分を意味する。
【００４７】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）で表される基を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが含まれ、これらの各々は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５２】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５３】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用してもよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換わっている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。典型的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが含まれる。
【００５５】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）で表される部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５６】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどが含まれる。そのようなヘテロシクリルは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、そして、同一又は異なりうる）で表される基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を有しないものとする）。代表例としては、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００６８】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換わっている、本明細書に定義されるシクロアルキル部分を意味する。代表例としては、特に限定されないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれる。
【００６９】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に使用してもよく、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【００７０】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７１】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’及びＲ''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７２】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００７３】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７４】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用される場合、そのような部分が、非置換（すなわち、空の原子価は全て、水素原子によって占められている）であるか、又は本明細書で関連するように特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００７５】
「脱離基」は、有機合成化学において従来それに用いられる意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられうる原子又は基を意味する。脱離基の例としては、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれる。
【００７６】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、特に限定されないが、本明細書に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれる。
【００７７】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００７８】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症候、障害又は徴候を意味する。
【００７９】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がこれと組み合わせて説明される反応条件下で不活性であること意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。それとは反対に特定されていない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００８０】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に、安全で、非毒性で、生物学的にも別の面でも望ましくないことはなく、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、そして、動物用ならびにヒト用の製薬用途に許容しうることを含む。
【００８１】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容しえて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【００８２】
薬学的に許容される塩についての全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解しなければならない。
【００８３】
「保護基（Protective group）」又は「保護する基（protecting group）」は、合成化学において従来それと関連した意味で、化学反応が別の保護されていない反応部位で選択的に行われうるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は本明細書において互換的に使用され、合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。典型的な窒素保護基は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれる。当業者であれば、除去の容易さやその後の反応を耐える能力に関して、どのように基を選択すべきかを知り得よう。
【００８４】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１個以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、１個以上の水和物を形成することができる。
【００８５】
「パーキンソン病」は、運動能力、会話及び／又は認知機能を害する中枢神経系の変性疾患を意味する。パーキンソン病の症状としては、例えば、筋硬直、震え、身体的動作の遅延（運動緩徐）及び身体的動作の喪失（無動症）を含むことができる。
【００８６】
「レビー小体病」は、また、「レビー小体型認知症」、「びまん性レビー小体病」、「皮質性レビー小体病」とも呼ばれ、脳内のレビー小体の存在によって解剖学的に特徴付けられる神経生成障害を意味する。
【００８７】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿及びサル類などの人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを非限定的に含む哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例としては、特に限定されないが、トリなどが含まれる。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【００８８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００８９】
用語「上記に定義されるもの」及び「本明細書において定義されるもの」は、可変物について言及するとき、その可変物の広い定義、ならびに存在するならば、特定の定義をその言及によって組み入れる。
【００９０】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」としては、とりわけ、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は完全な後退を引き起こすことが含まれる。
【００９１】
用語「処理する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に添加した２種の試薬の組み合わせから、必ずしも直接生じえず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物で生成される、１つ以上の中間体が存在しうることを理解すべきである。
【００９２】
命名法及び構造
一般的に、本出願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づいている。本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に指示のない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上に空の原子価と共に示され、そして、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃなどの変数がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、空の原子価の窒素に結合又は連結しうる。キラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーがその構造に包含される。本明細書に示される構造が複数の互変異性体形態で存在しうる場合、そのような互変異性体の全てがその構造に包含される。本明細書において構造中に表される原子は、そのような原子の全ての天然に存在する同位体を包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味され、そして、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味される。
【００９３】
本発明の化合物
本発明は、式Ａ：
【化２】
2015501810.tif 000004
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３ａは、−ＯＲ４；ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３ｂは、水素であるか、
又はＲ３ａ及びＲ３ｂは、これらが連結している原子と一緒になって、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含む、５又は６員環を形成してもよく、その環は、Ｒ８で１回以上場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、各々、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されていてもよく；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；そして
Ｒ７は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ８は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はオキソである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９４】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ：
【化３】
2015501810.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びｍは、本明細書に定義されるとおりである）
からなる群より選択される式Ａの化合物を提供する。
【００９５】
本発明は、
ｍが、０〜１であり；
Ｘが、−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素である）又は−Ｏ−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか；
又はＲ１及びＲａが、これらが連結している原子と一緒になって、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２が、ハロ；シアノ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３ａが、−ＯＲ４；ハロ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素であるか、
又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、これらが連結している原子と一緒になって、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含む、５又は６員環を形成してもよく、その環が、Ｒ８で１回以上場合により置換されており；
Ｒ４が、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル及びヘテロシクリルが、各々、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシル及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されていてもよく；
又はＲ５及びＲ６が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ及びＮから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか；又はその基の２個が、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；そして
Ｒ７が、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ８が、ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はオキソである、
式Ａで表される化合物を提供する。
【００９６】
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2015501810.tif 000006
ｍが、０〜３であり；
Ｘが、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａが、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２が、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、−ＯＲ４；ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５が、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルが、各々、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されていてもよく；又はその基の２個が、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか；又はその基の２個が、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；そして
Ｒ７が、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供し、
前記化合物は、以下から選択される：
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［５−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−メタノン；
２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−tert−ブチル−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−アゼチジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−４−（４−イソプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［３−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−tert−ブチル−４−（５−シアノ−４−エチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ベンズアミド；
［３−ジフルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−エチルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−メトキシ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［３−クロロ−２−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２，５−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−フェニル］−メタノン；
［５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−フルオロ−４−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−５−メトキシ−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［３−シクロプロポキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−エチルアミノ−２−［５−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［３−クロロ−２，６−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタノン；
［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
（５−クロロ−４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛４−［エチル−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−５−フルオロメトキシ−２−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−フルオロ−５−フルオロメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−シクロプロピルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−エチルアミノ−２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［５−イソプロポキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−エトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（５−メトキシ−２−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［５−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−クロロ−４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メトキシ−フェニルアミノ］−４−エチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロメトキシ−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
５−フルオロメトキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロ−２−フルオロメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［３−フルオロ−２，６−ジメトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−（４−（２，３−テトラジュウテロ−シクロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン；
［５−メトキシ−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，５−ジメトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−クロロ−５−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（ペルジュウテロモルホリノ）メタノン；
（５−ブロモ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
［４−（４−シクロブチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
［２，５−ジメチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン。
【００９７】
本発明の別の態様において、式ＩＩ：
【化５】
2015501810.tif 000007
［式中、
Ａは、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環であり、環Ａは、Ｒ８で１回以上場合により置換されており；
ｍは、０〜２であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、各々、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されていてもよく；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ、ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよく；
Ｒ７は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ８は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はオキソである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９８】
ある実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
【化６】
2015501810.tif 000008
［式中、
Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−又は−ＣＨＲ８−であるか、又はＺは、存在せず；そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、式ＩＩについて本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
【００９９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０１００】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、ｍは、０である。
【０１０１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、ｍは、１である。
【０１０２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、ｒは、０である。
【０１０３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、ｒは、２である。
【０１０４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｘは、−ＮＲａ−又は−Ｏ−である。
【０１０５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｘは、−ＮＲａである。
【０１０６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１０７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０１０８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−である。
【０１０９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０１１０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１１１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１１３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１１６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１２０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１２１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１２２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルである。
【０１２３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。
【０１２４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニルである。
【０１２５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１２７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１２８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１２９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；又はイソブチルである。
【０１３０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、メチル又はエチルである。
【０１３１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
【０１３２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、エチルである。
【０１３３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；又はシクロプロピルエチルである。
【０１３４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ１は、シクロペンチル；シクロヘキシル；又はシクロペンチルメチルである。
【０１３５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はシアノである。
【０１４０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
【０１４２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１４３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１４４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１４６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニルである。
【０１４８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、オキセタニルである。
【０１５０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル又はシアノである。
【０１５２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、クロロ、トリフルオロメチル又はシアノである。
【０１５３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はブロモである。
【０１５４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、クロロである。
【０１５５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、フルオロである。
【０１５６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、ブロモである。
【０１５７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【０１５８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、メトキシである。
【０１５９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、シアノである。
【０１６０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ２−６アルキニルである。
【０１６１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ２−６アルケニルである。
【０１６２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【０１６３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５は、メチルである。
【０１６５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５は、エチルである。
【０１６６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、水素である。
【０１６７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルであるか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０１７２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、そのＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０１７３】
Ｒ６がヘテロシクリルである式ＩＩ又は式ＩＩＩの実施態様において、そのような複素環は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル；又は８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（各々、本明細書に定義されるように場合により置換されている）であってもよい。
【０１７４】
Ｒ６がヘテロシクリルである式ＩＩ又は式ＩＩＩの実施態様において、そのような複素環は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；又はモルホリニルであってもよく；各々、本明細書に定義されるように場合により置換されており、すなわち、そのようなヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０１７５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであるか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０１７６】
Ｒ６がヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである式ＩＩ又は式ＩＩＩの実施態様において、そのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル；又は８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであってもよく；各々、本明細書に定義されるように場合により置換されており、すなわち、そのようなヘテロシクリル部分は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０１７７】
Ｒ６がヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである式ＩＩ又は式ＩＩＩの実施態様において、そのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；又はモルホリニル（各々、本明細書に定義されるように場合により置換されている）であってもよい。
【０１７８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、そのヘテロシクリル部分は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ニトリル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；アミノ；又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているか；又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０１７９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、水素；メチル；エチル；イソプロピル；又はシクロプロピルである。
【０１８０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、水素；メチル；エチル；イソプロピル；２−アミノ−プロピル；オキセタン−３−イル；２−メトキシ−エチル；２−ヒドロキシ−エチル；シクロプロピル；ピペリジン−４−イル；１−メチル−ピペリジン−４−イル；tert−ブチル；２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル；シクロブチル；１−メチル−シクロブチル；２−ヒドロキシ−プロピル；１−シアノ−シクロプロピル；３，３−ジフルオロ−シクロブチル；シクロプロピルメチル；３−フルオロ−シクロブチル；又は２，２−ジフルオロエチルである。
【０１８１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、水素である。
【０１８２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、メチルである。
【０１８３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、エチルである。
【０１８４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、イソプロピルである。
【０１８５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、２−アミノ−プロピルである。
【０１８６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、オキセタン−３−イルである。
【０１８７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、２−メトキシ−エチルである。
【０１８８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、２−ヒドロキシ−エチルである。
【０１８９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、シクロプロピルである。
【０１９０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、ピペリジン−４−イルである。
【０１９１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、１−メチル−ピペリジン−４−イルである。
【０１９２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、tert−ブチルである。
【０１９３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。
【０１９４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、シクロブチルである。
【０１９５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、１−メチル−シクロブチルである。
【０１９６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、２−ヒドロキシ−プロピルである。
【０１９７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、１−シアノ−シクロプロピルである。
【０１９８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、３，３−ジフルオロ−シクロブチルである。
【０１９９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、シクロプロピルメチルである。
【０２００】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、３−フルオロ−シクロブチルである。
【０２０１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ６は、２，２−ジフルオロエチルである。
【０２０２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル又はヘテロシクリルから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている、３〜７員環を形成するか、又はその基の２個は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０２０３】
Ｒ５及びＲ６が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む３〜７員環を形成する、式ＩＩ又は式ＩＩＩの実施態様において、そのような環は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；アゼピニル；３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル；又は８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（各々、本明細書に定義されるように場合により置換されている）であってもよい。
【０２０４】
Ｒ５及びＲ６が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む３〜７員環を形成する、式ＩＩ又は式ＩＩＩの実施態様において、そのような環は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；又はモルホリニル（各々、本明細書に定義されるように場合により置換されている）であってもよい。
【０２０５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、アミノ又はヘテロシクリルから独立して選択される基で場合により１回又は２回置換されているモルホリニル基を形成するか、又はその２個の基は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０２０６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、アミノ又はヘテロシクリルから独立して選択される基で場合により１回又は２回置換されているピペリジニル基を形成するか、又はその２個の基は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０２０７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、アミノ又はヘテロシクリルから独立して選択される基で場合により１回又は２回置換されているピペラジニル基を形成するか、又はその２個の基は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０２０８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、アミノ又はヘテロシクリルから独立して選択される基で場合により１回又は２回置換されているピロリジニル基を形成するか、又はその２個の基は、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。
【０２０９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル；４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル；２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル；３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル；（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル；４−メチル−ピペリジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；アゼチジン−１−イル；４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル；３−メチル−ピペリジン−１−イル；４−メトキシ−ピペリジン−１−イル；３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル；４−シアノ−ピペリジン−１−イル；４−フルオロ−ピペリジン−１−イル；３−メトキシ−ピペリジン−１−イル；４−エチル−ピペラジン−１−イル；４−アセチル−ピペラジン−１−イル；３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル；４−tert−ブチル−ピペリジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル；２−メチル−ピロリジン−１−イル；４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル；２−メチル−ピペリジン−１−イル；ピロリジン−１−イル；４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル；３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル；４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル；２−メチル−モルホリン−４−イル；２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル；２，２−ジエチル−モルホリン−４−イル；３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル；２−イソブチル−モルホリン−４−イル；２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル；３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル；ピペラジン−１−イル；３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル；（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル；８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル；（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル；４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル；４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル；４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル；（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル；４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル；３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル；４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル；３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル；４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル；４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル；４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル；３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル；２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル；４−メトキシ−ピペリジン−１−イル；［１，４］オキサゼパン−４−イル；（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン��４−イル；３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル；３−シアノ−ピロリジン−１−イル；３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル；（３Ｒ，５Ｓ）−ジメチル−ピペラジン−１−イル；３−フルオロ−ピロリジン−１−イル；（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル；ピペラジン−１−イル；３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル；３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル；２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル；２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル；（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル；（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル；（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル；３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル；及び３−メトキシピロリジン−１−イルから選択される基を形成する。
【０２１０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル；４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル；２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル；４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル；３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル；（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル；３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル；４−メチル−ピペリジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；アゼチジン−１−イル；４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル；３−メチル−ピペリジン−１−イル；４−メトキシ−ピペリジン−１−イル；３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル；４−シアノ−ピペリジン−１−イル；４−フルオロ−ピペリジン−１−イル；３−メトキシ−ピペリジン−１−イル；４−エチル−ピペラジン−１−イル；４−アセチル−ピペラジン−１−イル；３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル；４−tert−ブチル−ピペリジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル；２−メチル−ピロリジン−１−イル；４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル；２−メチル−ピペリジン−１−イル；ピロリジン−１−イル；４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル；３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル；４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル；２−メチル−モルホリン−４−イル；２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル；２，２−ジエチル−モルホリン−４−イル；３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル；２−イソブチル−モルホリン−４−イル；２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル；３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル；ピペラジン−１−イル；３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル；（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル；８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル；（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル；４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル；４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル；４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル；（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル；４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル；３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル；４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル；３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル；４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル；及び４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルから選択される基を形成する。
【０２１１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イルを形成する。
【０２１２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２１３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルを形成する。
【０２１４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２１５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２１６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２１７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２１８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２１９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−メチル−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イルを形成する。
【０２２２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−メチル−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−シアノ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−フルオロ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−メトキシ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２２９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−エチル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２３０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−アセチル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２３１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２３２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−tert−ブチル−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２３３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、を形成する。
【０２３４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２３５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２３６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２３７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−メチル−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２３８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２３９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２４０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２４１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２４２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−メチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２４３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２４４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２，２−ジエチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２４５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２４６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−イソブチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２４７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２４８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３，３−ジメチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２４９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−メチル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２５０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２５１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２５２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルを形成する。
【０２５３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２５４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルを形成する。
【０２５５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルを形成する。
【０２５６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２５７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２５８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２５９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−シクロブチル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２６０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２６１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２６２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イルを形成する。
【０２６３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２６４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルを形成する。
【０２６５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２６６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２６７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２６８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イルを形成する。
【０２６９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルを形成する。
【０２７０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルを形成する。式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルを形成する。
【０２７１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、［１，４］オキサゼパン−４−イルを形成する。
【０２７２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２７３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルを形成する。
【０２７４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−シアノ−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２７５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２７６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（３Ｒ，５Ｓ）−ジメチル−ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２７７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３−フルオロ−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２７８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２７９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イルを形成する。
【０２８０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２８１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルを形成する。
【０２８２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イルを形成する。
【０２８３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルを形成する。式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０２８４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルを形成する。
【０２８５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル；３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル；及び３−メトキシピロリジン−１−イルを形成する。
【０２８６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、ハロである。
【０２８７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２８８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２８９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２９０】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２９１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、ハロ又はメトキシである。
【０２９２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【０２９３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、フルオロ又はクロロである。
【０２９４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、メトキシである。
【０２９５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、クロロである。
【０２９６】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ７は、フルオロである。
【０２９７】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｙは、−Ｏ−である。
【０２９８】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｙは、−ＣＨＲ８−である。
【０２９９】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｚは、−Ｏ−である。
【０３００】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｚは、−ＣＨＲ８−である。
【０３０１】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｚは、存在しない。
【０３０２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ８は、ハロである。
【０３０３】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである。
【０３０４】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ８は、オキソである。
【０３０５】
式ＩＩ又は式ＩＩＩのある実施態様において、対象の化合物は、以下の化合物でありうる：
［５−フルオロ−７−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
８−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸エチルアミド；
８−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
８−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸エチルアミド；
［８−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［８−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−メタノン；
８−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸メチルアミド；
［８−（４−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［８−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；又は
［８−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン。
【０３０６】
本発明は、また、薬学的に許容しうる担体；及び本明細書に記載される化合物を含む組成物に関する。
【０３０７】
本発明は、また、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む方法に関する。
【０３０８】
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療において使用するための、本明細書に記載される式Ａの化合物に関する。
【０３０９】
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療に有用である、本明細書に記載される医薬組成物に関する。
【０３１０】
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ａの化合物に関する。
【０３１１】
本発明は、また、ＬＲＲＫ２受容体によって媒介されるか、又はそうでなければＬＲＲＫ２受容体と関連する疾患又は病状を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３１２】
該疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病又はレビー小体型認知症などの神経変性疾患でありうる。
【０３１３】
該疾患は、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアなどのＣＮＳ障害でありうる。
【０３１４】
該疾患は、腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌又は肺癌、急性骨髄性白血病又は多発性骨髄腫などの癌又は増殖性疾患でありうる。
【０３１５】
該疾患は、ハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎などの炎症性疾患でありうる。
【０３１６】
本発明は、また、認知記憶を増強するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３１７】
本発明の方法による代表的化合物を、下記の実験例に示す。
【０３１８】
合成
本発明の化合物は、下記に示し、説明する例示的合成反応スキームに描与する様々な方法によって製造することができる。
【０３１９】
これらの化合物の調製に使用する出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手可能であるか、又は参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに対して様々な修飾を行うことができ、それらの修飾は当業者に、本出願に含まれる開示を参照することを示唆されるであろう。
【０３２０】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来技術（非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む）を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
【０３２１】
特に指定のない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、不活性雰囲気下、約−７８℃〜約１５０℃、例えば、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、又は好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行うことができる。
【０３２２】
下記のスキームＡは、式Ｉ又は式ＩＩ（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書に定義されるとおりである）の特定の化合物の調製に使用可能な１つの合成手順を例示する。
【０３２３】
【化７】
2015501810.tif 000009
【０３２４】
スキームＡの工程１では、ジクロロピリミジン化合物ａを試薬ｂと反応させることによって、ピリミジン化合物ｃが得られる。工程１の反応は、極性溶媒条件下で実施することができる。Ｘが−Ｏ−（試薬ｂは、アルコールである）である本発明の実施態様において、工程１の反応は、塩基の存在下で行うことができる。
【０３２５】
工程２では、ピリミジン化合物ｃとアミノ安息香酸化合物ｄとの反応によって、アミノピリジン化合物ｅが得られる。工程２の反応は、極性プロトン性溶媒中、ＨＣｌなどの酸の存在下で実施することができる。
【０３２６】
工程３では、アミドカップリング反応を行い、化合物ｅをアミンｆと反応させることによって、本発明の式Ｉ又は式ＩＩの化合物が得られる。工程３のアミドカップリング反応は、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＤｈｂｔＯＨなどのベンゾトリアゾール誘導体の存在下又は非存在下で、カルボジイミド（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣなど）、アミニウム塩（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵなど）又はホスホニウム塩（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰなど）などの様々な周知のアミドカップリング試薬を利用することができる。他の実施態様において、アミドの形成は、酸塩化物又は酸無水物中間体を使用して達成することができる（示さない）。
【０３２７】
スキームＡの手順について多くの変形が可能であり、当業者に示唆するであろう。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細は、下記の実施例に記載される。
【０３２８】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又は個々の異性体、ラセミ体もしくは異性体の非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、場合によりその他の治療及び／又は予防成分を一緒に含む医薬組成物を含む。
【０３２９】
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験などの数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある所与の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能である。
【０３３０】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０３３１】
本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤などの固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤などの液剤として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。従って、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは、約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０３３２】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方してもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種又は複数の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有することができる。適切な担体としては、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれる。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってもよい。
【０３３３】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製することができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアなどの乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０３３４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、小型注入容器又は添加された防腐剤を有する多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか又は適切なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０３３５】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０３３６】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０３３７】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
【０３３８】
対象の化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を投与する患者により、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって、これが達成されうる。
【０３３９】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えば、５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の方法、例えば、微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬物の用量は、計量弁により制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０３４０】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えば、シリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物を包み込む。
【０３４１】
医薬製剤は、単位用量形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【０３４２】
その他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０３４３】
有用性
本発明の化合物は、パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患を含むＬＲＲＫ２媒介性疾患又は病状の処置に、また、一般的にそれを必要とする被験体の認知記憶の増強に有用である。
【０３４４】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するとものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０３４５】
特に明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む温度は全て、セ氏温度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物中に生成される、１つ以上の中間体が存在しうることを認識すべきである。下記の略語を調製例及び実施例において使用することができる。
【０３４６】
略語の一覧
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．  気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ  二炭酸ジ−tert−ブチル
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール／メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ  ポンド毎平方インチ
ＲＴ  室温
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０３４７】
調製１：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【化８】
2015501810.tif 000010
スターラーバーを備えた２５０mLの丸底フラスコに、９．０ｇの５−フルオロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン、４０mLのメタノール及び１５mLのエタノール中８Ｍメチルアミンを加えた。反応物は熱くなり（穏やかな発熱）、室温で約３０分間撹拌した。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）及びＬＣＭＳによるチェックが、反応の完了を示した。反応物を濃縮して、９．７７ｇの粗物質を得て、これを、シリカカラムにてＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨの勾配で流し、３５分間かけて精製して、６．７７ｇの純粋な２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを得た。
【０３４８】
同じ方法を使用して、適切な市販の置換２，４−ジクロロ−ピリミジン及びアミンを使用して、下記の表１に示す化合物を製造した。
【０３４９】
【表１】
2015501810.tif 000011
2015501810.tif 000012
2015501810.tif 000013
【０３５０】
調製２：２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン
【化９】
2015501810.tif 000014
スターラーバーを備えた２５０mLの丸底フラスコに、１ｇの５−クロロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び１５mLのジエチルエーテルを加えた。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、次に、メタノール中の、１当量のナトリウムメトキシド（１２０mgのナトリウムを４mLのメタノールと室温で反応させて調製した）をゆっくり加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳでチェックした。白色の沈殿物を濾過し、固体を冷メタノールで洗浄した。乾燥した後、０．９８ｇの純粋な２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジンを得て、この物質をさらに精製することなく使用した。
【０３５１】
同じ方法を使用して、適切な市販のアルコール及び適切な置換２，４−ジクロロ−ピリミジンを使用して、下記の表２に示す化合物を製造した。
【０３５２】
【表２】
2015501810.tif 000015
【０３５３】
調製３：４−（５−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
【化１０】
2015501810.tif 000016
５０mgの２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン、５７mgの４−アミノ−３−メトキシ安息香酸、０．１mLの、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ及び１mLのＮ−ブタノールの混合物を１０mLのsnap-topマイクロ波バイアル（CEM Corp.）に入れ、マイクロ波により１２０℃で４０分間加熱した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。沈殿した固体を濾過して、８０mgの４−（５−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸を得た。
【０３５４】
同じ方法を使用して、適切なアミン及び適切な置換２−クロロピリミジンを使用して、下記の表３に示す化合物を製造した。
【０３５５】
【表３】
2015501810.tif 000017
2015501810.tif 000018
【０３５６】
調製４：４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸
【化１１】
2015501810.tif 000019
２０mLのＤＭＦ中の１ｇの３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル、３．３１ｇの炭酸セシウムの冷却溶液に、１．５当量のジフルオロヨードメタンを注意深く加えた。反応物を室温まで放温し、ＴＬＣによって追跡した。反応が完了したら、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロ安息香酸メチルを得た。
【０３５７】
３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（０．９ｇ）を２５０mLの丸底フラスコに入れ、３０mLのエタノールに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１０％Ｐｄ）を注意深く加え、水素バルーンをフラスコに取り付けた。反応物を一晩激しく撹拌した。ＴＬＣでチェックした後、反応物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して、０．６ｇの４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３５８】
４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチル（７０mg）、２，５−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン、０．１mLの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン及び１mLのｎ−ブタノールをマイクロ波バイアルに入れた。反応物を１５０℃で３０分間加熱し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１００mgの純粋な４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチルを得た。
【０３５９】
４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチル（５００mg）を５mLのＴＨＦ及び５mLの水に溶解した。溶解後、２３４mgの水酸化リチウムを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＬＣＭＳでチェックし、次に、１Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性化して、酢酸エチルで分液した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２５０mgの４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸を得た。
【０３６０】
同様にして、表４に示す化合物を製造した。
【０３６１】
【表４】
2015501810.tif 000020
【０３６２】
調製５：（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
工程１：５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
【化１２】
2015501810.tif 000021
アセトン（１７．５mL）と水（１９mL）の混合物中の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアニリン（４．９ｇ、２６．８mmol）に、０℃で、濃ＨＣｌ（５．６mL）を加えた。水（７．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（２．２５ｇ、３２．６mmol）の溶液を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を、水（２５mL）及びＥｔＯＡｃ（１２．５mL）中のシアン化銅（３．７５ｇ、４２mmol）とシアン化ナトリウム（５．５ｇ、１１２mmol）の混合物に滴下した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次に、水（５０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００mL）、合わせた有機画分を２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機画分を疎水性フリット（hydrophobic frit）に通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、乾燥させて、５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（４．６２ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M ]- = 192(3.19分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
【０３６３】
工程２：５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸
【化１３】
2015501810.tif 000022
ＡｃＯＨ（２０mL）、水（２０mL）及び濃硫酸（２０mL）中の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．４mmol）の混合物を１２０℃で１０時間加熱した。水（１００mL）及びＤＣＭ（１００mL）を加え、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去して、５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 210(3.37分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
【０３６４】
工程３：（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化１４】
2015501810.tif 000023
ＤＣＭ（５０mL）中の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、９．４７mmol）に、ＤＩＰＥＡ（８．３mL、４７mmol）及びＨＡＴＵ（３．９６ｇ、１０．４mmol）、続いて、モルホリン（０．８３mL、９．４７mmol）を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌し、次に、水（５０mL）及びＤＣＭ（５０mL）を加えた。水相をＤＣＭで抽出し（３×２５mL）、合わせた有機相を疎水性フリットに通して、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（２．５ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 281(3.17分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.61 (dd, 2H), 3.23 (dd, 2H), 2.30 (s, 3H)
【０３６５】
工程４：（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（方法１）
【化１５】
2015501810.tif 000024
エタノール（２０mL）及び水（２mL）中の（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（３２４mg、１．１６mmol）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．０５ｇ、４．６４mmol）を加えた。混合物を６５℃で３６時間加熱し、次に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去して、（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（２６８mg、９２％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 251(2.14分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.87-3.52 (br m, 6H), 3.84 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.23 (br m, 2H), 2.17 (s, 3H)
【０３６６】
工程４：（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（方法２）
【化１６】
2015501810.tif 000025
エタノール（２５mL）及び水（２５mL）中の（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．７６ｇ、６．３mmol）に、塩化アンモニウム（１．７２ｇ、３１．５mmol）及び鉄粉（１．４１ｇ、２５．２mmol）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱し、次に、セライトに通して濾過し、エタノールで十分洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（５０mL）及びＤＣＭ（５０mL）で分液した。相を分離し、水相をＤＣＭで洗浄した（３×５０mL）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル／４０〜６０石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させて、（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．３１ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３６７】
調製６：（４−アミノ−５−クロロ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
工程１：５−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
【化１７】
2015501810.tif 000026
アセトン（１７．５mL）と水（１９mL）の混合物中の５−クロロ−２−メチル−４−ニトロアニリン（５ｇ、２６．８mmol）に、０℃で、濃ＨＣｌ（５．６mL）を加えた。水（７．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（２．２５ｇ、３２．６mmol）の溶液を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を水（２５mL）及びＥｔＯＡｃ（１２．５mL）中のシアン化銅（３．７５ｇ、４２mmol）及びシアン化ナトリウム（５．５ｇ、１１２mmol）の混合物に滴下した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に、水（５０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００mL）、合わせた有機画分を２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機画分を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル：イソヘキサンの１：１混合物に懸濁した。生じた固体を濾過によって除去し、イソヘキサンで洗浄して、乾燥させた。濾液からさらなる画分を単離し、最初の固体画分と合わせて、５−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（３．２２ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 197(3.97分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)
【０３６８】
工程２：５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸
【化１８】
2015501810.tif 000027
ＡｃＯＨ（１０mL）、水（１０mL）及び濃硫酸（１０mL）中の５−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（１ｇ、５mmol）の混合物を１２０℃で５時間加熱した。水（１００mL）を加え、固体を濾過によって除去し、乾燥させて、５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸（９０５mg、８４％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - H]-= 214(2.12分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)
【０３６９】
工程３：（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化１９】
2015501810.tif 000028
ＤＭＦ（５mL）中の５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸（１９７mg、０．９１mmol）に、トリエチルアミン（０．１３mL、０．９１mmol）及びＨＡＴＵ（３４５mg、０．９１mmol）、続いて、モルホリン（０．０８mL、０．９１mmol）を加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次に、水（１０mL）及びＤＣＭを加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（２４４mg、９５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 285(3.05分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
【０３７０】
工程４：（４−アミノ−５−クロロ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化２０】
2015501810.tif 000029
エタノール（６mL）及び水（０．６mL）中の（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（２４４mg、０．８６mmol）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７７６mg、３．４４mmol）を加えた。混合物を６５℃で５時間加熱し、次に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去して、（４−アミノ−５−クロロ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（２０３mg、９３％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 255(2.84分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.84-3.53 (br m, 6H), 3.36-3.24 (br m, 2H), 2.21 (s, 3H)
【０３７１】
調製７：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【化２１】
2015501810.tif 000030
メタノール（４mL）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．２５ｇ、５．８mmol）に、０℃で、シクロプロピルアミン（０．６９mL、１０mmol）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次に、ＤＣＭ（２０mL）及び水（２０mL）を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（４７２mg、３４％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 238(3.64分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H)
【０３７２】
調製８：（４−アミノ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
工程１：（５−メトキシ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化２２】
2015501810.tif 000031
濃硫酸（５mL）中の５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、４．８mmol）に、０℃で、濃硝酸（５mL）を注意深く滴下した。混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を氷／水混合物（７５mL）に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃ（７５mL）で抽出した。有機層をブライン（７５mL）で洗浄し、疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣の半分をＴＨＦ中のナトリウムメトキシドの溶液［水素化ナトリウム（２２０mg、油中６０％、５．５mmol）をＴＨＦ（５mL）とメタノール（０．１２mL、２．９mmol）の混合物に加えて形成した］に加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌し、次に、ＤＣＭ（２０mL）及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５mL）を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（２４mL）に溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（０．４８mL、７．２mmol）及びＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９mmol）、続いて、モルホリン（０．１５mL、２．９mmol）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（５−メトキシ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（３５０mg、４％）を黄色の固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+= 335(3.33分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.59 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H)
【０３７３】
工程２：（４−アミノ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化２３】
2015501810.tif 000032
エタノール（２０mL）及び水（２mL）中の（５−メトキシ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（３４９mg、１．０４mmol）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（９４１mg、４．１６mmol）を加えた。混合物を６５℃で２時間加熱し、次に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去して、（４−アミノ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（２５０mg、７９％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 305(2.87分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.92-3.67 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H)
【０３７４】
調製９：４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸tert−ブチル及び４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸tert−ブチル
【化２４】
2015501810.tif 000033
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（９５０mg、７．１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２mL）中の４−アミノ−２−フルオロ安息香酸tert−ブチル（１．５ｇ、７．１mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次に、ブライン溶液（８０mL）及び酢酸エチル（１００mL）を加えた。有機相を回収し、ブライン（５０mL）で３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中４％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸tert−ブチル（４００mg、２３％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.46 (brs, 2H), 1.52 (s, 9H)）及び４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸tert−ブチル（４９０mg、２８％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.2 Hz and J =8.4 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 1.53 (s, 9H)）を共に白色の固体として得た。
【０３７５】
調製１０：４−アミノ−３−フルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸メチル
【化２５】
2015501810.tif 000034
アセトニトリル（１０mL）中の４−アミノ−２，６−ジメトキシ安息香酸メチル（５１０mg、２．４２mmol）の溶液に、０℃で、Selectfluor（登録商標）（９４０mg、２．６６mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、水（１０mL）を加えた。反応物を酢酸エチル（３０mL）で２回抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットに通して、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−アミノ−３−フルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸メチル（１１４mg、２０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
【０３７６】
調製１１：（２−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン
工程１：（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化２６】
2015501810.tif 000035
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２．００ｇ、８．４４mmol）、ＤＩＰＥＡ（２．１８ｇ、１６．８８mmol）及びＨＡＴＵ（３．８５ｇ、１０．１３mmol）を、ジクロロメタン（１２０mL）中、室温で２０分間撹拌した。モルホリン（０．８８ｇ、１０．１３mmol）を加え、次に、反応物を２時間撹拌した。ジクロロメタンを除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（２．５ｇ、９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dd, J = 9.42, 6.99 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.57, 7.88 Hz, 1H), 3.88-3.69 (m, 5H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.33-3.17 (m, 2H)
【０３７７】
工程２：（２−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化２７】
2015501810.tif 000036
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．００ｇ、３．２７mmol）及び３，４−ジメトキシベンジルアミン（６０１mg、３．６０mmol）の溶液を、窒素雰囲気下にて、リン酸水素二カリウム（２．８８ｇ、１３．０７mmol）で処理した。次に、混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応物を放冷し、次に、水（５０mL）で希釈して、ジクロロメタンで抽出した（３×５０mL）。合わせた抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、次に、相分離カートリッジに通し、次に、蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物をシリカに吸収させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、（２−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−（モルホリノ）メタノン（２００mg、１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.14 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.49-6.42 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.35-3.25 (br s, 1H), 3.25 (br s, 1H)
【０３７８】
実施例１：（４−（５−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化２８】
2015501810.tif 000037
１mLのジメチルホルムアミド中の１００mgの４−（５−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、４７μLのモルホリン、２０５mgのＨＡＴＵ、１８８mLのジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳでチェックしたところ、完了したことが分かった。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２mgの（４−（５−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。
【０３７９】
実施例２：５−クロロ−２−メトキシ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
【化２９】
2015501810.tif 000038
１，４−ジオキサン中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１０mg、０．４８mmol）、２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン（５０mg、０．２３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１mg、０．０１２mmol）、xantphos（１４mg、０．０２４mmole）及び炭酸セシウム（２３５mg、０．７２mmol）の混合物を窒素で５分間脱気した後、１００℃で２時間加熱した。冷却した混合物をＤＣＭ（１０mL）で希釈して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空下で濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物（４５mg、４７％）を淡黄色の固体として得た。
【０３８０】
実施例３：（２−フルオロ−３−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３０】
2015501810.tif 000039
ＤＣＭ（８mL）中の２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１８０mg、０．９７mmol）の懸濁液に、モルホリン（０．１７mL、１．９mmol）、ＤＩＥＡ（０．２５mL）及びＨＢＴＵ（０．４ｇ、１．０５mmol）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（０．２０ｇ、８３％）を得た。
【０３８１】
エタノール中の（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（０．２０ｇ）及びパラジウム炭素（０．１ｇ、１０重量％）の懸濁液を水素下で１８時間撹拌した。次に、反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。
【０３８２】
２−メトキシエタノール（２mL）及びＴＦＡ（０．０５５mL）の溶液中の（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（０．１８ｇ、０．７２mmol）及び２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．４７mmol）の混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。
【０３８３】
実施例４：２−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−４−メチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
【化３１】
2015501810.tif 000040
ＤＭＦ（３mL）中の（４−（５−ブロモ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（８０mg、０．１９mmol）、シアン化亜鉛（５０mg、０．４２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９mg、０．０９mmol）、ＤＰＰＦ（１１mg、０．０２mmol）の混合物を圧力管中１０５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（７０mg、８２％）を得た。上記の手順を使用して製造した追加化合物を下記の表５に示す。
【０３８４】
実施例５
（５−メトキシ−２−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３２】
2015501810.tif 000041
ジオキサン（８０mL）中の（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（２．１２ｇ、８．４７mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１．７９ｇ、８．４７mmol）及びパラトルエンスルホン酸（１．６２ｇ、８．４７mmol）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）及びＤＣＭ（１００mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（５−メトキシ−２−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（２．１ｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 426(2.59分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (br d, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 3.12 (d, 3H), 2.28 (s, 3H)
【０３８５】
実施例６：（５−クロロ−２−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３３】
2015501810.tif 000042
ジオキサン（４mL）中の（４−アミノ−５−クロロ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（７９mg、０．３１mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（６６mg、０．３１mmol）及びパラトルエンスルホン酸（５９mg、０．３１mmol）の混合物を１００℃で４時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（５−クロロ−２−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（７１mg、５３％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 430(3.47分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.79 (br d, 4H), 3.60 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.11 (d, 3H), 2.32 (s, 3H)
【０３８６】
実施例７：（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３４】
2015501810.tif 000043
ジオキサン（３mL）中の２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２３７mg、１mmol）に、ｐＴＳＡ（１９０mg、１mmol）及び４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（１８５mg、１mmol）を加えた。混合物を１００℃で５時間加熱し、次に、混合物をＲＴまで放冷した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ジオキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、次に、乾燥させた。残渣をＤＣＭ（５mL）に懸濁し、次に、ＤＩＰＥＡ（０．１mL、１．５mmol）及びＨＡＴＵ（２２８mg、０．６mmol）、続いて、モルホリン（０．０３mL、０．６mmol）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次に、ＤＣＭ（１０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）を加えた。分離した有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）で精製して、（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（３６mg、１６％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 456(2.93分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)
【０３８７】
実施例８：（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３５】
2015501810.tif 000044
ジオキサン（２mL）中の（４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−（モルホリノ）メタノン（１２０mg、０．２８mmol）の溶液に、ｐＴＳＡ（５２mg、０．２８mmol）及びＤ４−シクロプロピルアミン（１７mg、０．２８mmol）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。粗サンプルのＬＳＭＳは、わずか１０％の所望の物質を示した。ＤＩＰＥＡ（１００μL、０．５６mmol）及びＤ４−シクロプロピルアミン（１７mg、０．２８mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。室温まで戻した後、ＤＣＭ（２０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）を加えた。分離した有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（４−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（モルホリノ）−メタノン（４２mg、３３％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 460(3.41分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H)
【０３８８】
実施例９：（５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３６】
2015501810.tif 000045
ジオキサン（４mL）中の（４−アミノ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９４mg、０．３１mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（６６mg、０．３１mmol）及びパラトルエンスルホン酸（５９mg、０．３１mmol）の混合物を１００℃で２時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１１１mg、７５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 480(3.32分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.34 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.13 (d, J = 4.7 Hz, 3H)
【０３８９】
実施例１０：（４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３７】
2015501810.tif 000046
ジオキサン（４mL）中の（４−アミノ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（９４mg、０．３１mmol）、２，５−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（５５mg、０．３１mmol）及びパラトルエンスルホン酸（５９mg、０．３１mmol）の混合物を１００℃で３６時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１１mg、８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 446(3.60分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.97 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.59 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H)
【０３９０】
実施例１１：（５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（モルホリノ）メタノン
【化３８】
2015501810.tif 000047
ジクロロメタン（２mL）及びトリフルオロ酢酸（２mL）中の４−アミノ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸tert−ブチル（５０mg、０．２０mmol）の溶液を室温で３時間撹拌し、次に、反応物を蒸発乾固させた。残渣をジオキサン（３mL）に溶かし、次に、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（４２mg、０．２０mmol）及びパラトルエンスルホン酸（３８mg、０．２０mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。室温まで戻した後、ＤＣＭ（１０mL）及び水（１０ｍ）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（３mL）に溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（１４０μL、０．８mmol）及びＨＡＴＵ（８５mg、０．２２mmol）、続いて、モルホリン（１８μL、０．２mmol）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（モルホリノ）メタノン（２５mg、２８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 434(3.02分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
【０３９１】
実施例１２：（３−フルオロ−２，６−ジメトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３９】
2015501810.tif 000048
エタノール（５mL）中の４−アミノ−３−フルオロ−２，６−ジメトキシ安息香酸メチル（１１４mg、０．５mmol）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１．５mL）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水（２mL）に溶解し、氷浴中で冷却して、２Ｎ ＨＣｌを滴下してｐＨ３に酸性化した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（１０mL）に溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（２６０μL、１．５mmol）及びＨＡＴＵ（２０８mg、０．６mmol）、続いて、モルホリン（６６μL、０．７５mmol）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジオキサン（２mL）に溶かし、次に、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１０５mg、０．５mmol）及びパラトルエンスルホン酸（９５mg、０．５０mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃で３０分間加熱した。室温まで戻した後、ＤＣＭ（１０mL）及び水（１０ｍ）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（３−フルオロ−２，６−ジメトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）（モルホリノ）メタノン（１８mg、３工程で８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 460(3.32分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 5H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
【０３９２】
実施例１３：（５−フルオロ−２−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化４０】
2015501810.tif 000049
トリフルオロ酢酸（２mL）を２−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（２０５mg、０．４５mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を蒸発乾固させた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を回収し、相分離カートリッジンに通して濾過して、真空下で蒸発させた。残渣を、ジオキサン（３mL）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（７７mg、０．３６mmol）及びパラトルエンスルホン酸（６８．５mg、０．３６mmol）の混合物に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して固体を得て、次にこれを、脱気した水（０．８mL）及び脱気したジオキサン（５．５mL）中のメチルボロン酸（７５mg、１．２６mol）、炭酸カリウム（１２４mg、０．９mmol）及びパラジウムテトラキス（３１mg、０．０２７mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素でパージし、次に、１００℃で１８時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通して濾過し、蒸発させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（５−フルオロ−２−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（３０mg、３工程で１６％）を得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 415(3.12分)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.27 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H)
【０３９３】
実施例１４：５−ブロモ−２−メトキシ−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化４１】
2015501810.tif 000050
４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（１．０９ｇ、４．４２mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、８．８４mmol）及びＨＡＴＵ（２．０２ｇ、５．３mmol）を、ジクロロメタン（６０mL）中、室温で２０分間撹拌した。モルホリン（０．７７ｇ、８．８４mmol）を加え、次に、反応物を２時間撹拌した。ジクロロメタンを除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して固体を得て、これを、ジオキサン（７０mL）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（６７１mg、３．１７mmol）及びパラトルエンスルホン酸（６０３mg、３．１７mmol）の混合物に加えた。反応物を１００℃で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を相分離カートリッジンに通して濾過し、蒸発させて残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテル：石油エーテル（１：１）でトリチュレートして、５−ブロモ−２−メトキシ−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（３４０mg、収率１５％）を白色の固体として得た。
【０３９４】
実施例１５：（２−メトキシ−５−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化４２】
2015501810.tif 000051
５−ブロモ−２−メトキシ−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）−メタノン（３４０mg、０．６９mmol）を、反応管中、脱気した水（３mL）及び脱気したジオキサン（２０mL）中に合わせた、メチルボロン酸（２１７mg、３．６４mmol）、炭酸カリウム（３５９mg、２．６mmol）及びパラジウムテトラキス（９０mg、０．０７８mmol）の混合物に加えた。反応管を窒素でパージして、密閉し、次に、１００℃で１８時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を相分離カートリッジンに通して濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、得られた不純物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（２−メトキシ−５−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１６mg、６％）を得た。LCMS (10 cm_ESCI_bicarb_MeOH): [M + H]+ = 426(3.32分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.73 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H)
【０３９５】
実施例１６：（４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（Ｄ８−モルホリノ）メタノン
【化４３】
2015501810.tif 000052
（４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（Ｄ８−モルホリノ）メタノンを、過重水素化モルホリンを使用して上述したように製造した：LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 452(3.77分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.2 (1H, brs), 3.92 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０３９６】
上記手順を使用して調製した本発明の化合物を、ＬＲＲＫ２  Ｋｉ値（マイクロモル）と共に表５に示す。
【０３９７】
【表５】
2015501810.tif 000053
2015501810.tif 000054
2015501810.tif 000055
2015501810.tif 000056
2015501810.tif 000057
2015501810.tif 000058
2015501810.tif 000059
2015501810.tif 000060
2015501810.tif 000061
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2015501810.tif 000085
【０３９８】
実施例１７；８−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキシアミド
【化４４】
2015501810.tif 000086
工程１：６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸
２０mLの丸底フラスコに、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（１．８ｇ、１．０mmol）、臭素（３．１６ｇ、２．０mmol）及び酢酸（２mL）を投入した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次に、１５℃まで冷却した。これを濾過し、固体を酢酸で洗浄して、標記化合物を白色の固体（３．０ｇ、６０％）として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（３分間の実行）、ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋１］＋；保持時間：１．２１分。
【０３９９】
工程２：６，７−ジブロモ−８−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸
２０mLの丸底フラスコに、６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３．０ｇ、０．６１mmol）及び酢酸（２mL）を投入した。混合物を３７℃に加熱し、続いて、硝酸（ｄ＝１．４９、１．０mL）、酢酸（１．０mL）及び濃硫酸（１．０mL）の溶液を加えた。５０℃で１時間加熱した後、混合物を撹拌しながら冷水に注いだ。次に、これを濾過し、固体を水で洗浄して、標記化合物（１．９１ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（３分間の実行）、ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋１］＋；保持時間：１．０５分。
【０４００】
工程３：８−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸
オートクレーブコンテナーに、水（４．０mL）、６，７−ジブロモ−８−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（１．９ｇ、０．５mmol）、飽和炭酸ナトリウム（１．０mL）及びＰｄ／Ｃ（５００mg）を投入した。混合物を、４０kg/cm2にて、５０℃で一晩水素化した。次に、これを濾過し、濾液を、塩酸（３．０mL）で処理した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、標記化合物（２５３mg、２６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（３分間の実行）、ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋１］＋；保持時間：０．３０分。
【０４０１】
工程４：８−アミノ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキシアミド
５０mLの丸底フラスコに、８−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２００mg、１．０２５mmol）、メチルアミン塩酸塩（１３８mg、２．０５mmol）、ＨＡＴＵ（４６７mg、１．２３mmol）、ＴＥＡ（０．５mL）及びＤＭＦ（５．０mL）を投入した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、これを、水／ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶離する逆相Combi-Flashで精製して、標記化合物（２５０mg、８８％）を赤色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（３分間の実行）、ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋１］＋；保持時間：１．５３分。
【０４０２】
工程５：８−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキシアミド
磁気スターラ―を備えたマイクロ波バイアルに、８−アミノ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキシアミド（５０mg、０．１８mmol）、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（４０mg、０．１８mmol）及びｔ−ＢｕＯＨ（１．０mL）を投入した。混合物を、マイクロ波照射下にて、１００℃で２時間加熱した。次に、これを濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（１５．４mg、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ（１０分間の実行）、ｍ／ｚ＝３９８．１；保持時間：５．４７１分。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.41-4.40 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【０４０３】
上記手順を使用して調製した本発明の化合物を、ＬＲＲＫ２  Ｋｉ値（マイクロモル）と共に表６に示す。
【０４０４】
【表６】
2015501810.tif 000087
2015501810.tif 000088
2015501810.tif 000089
【０４０５】
実施例１８：インビトロＬＲＲＫ２ LabChipアッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害パーセント値を決定することによって、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレート中、ＬＲＲＫ２、蛍光標識ペプチド基質、ＡＴＰ及び試験化合物を一緒にインキュベートした。LabChip 3000（Caliper Life Sciences）を使用して、反応後、基質をキャピラリー電気泳動によってリン酸化物と非リン酸化物の２つの集団に分離した。各々の相対量は、蛍光強度によって定量した。ＬＲＲＫ２  Ｋｉは、下記式に従って決定した：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
【０４０６】
表４及び本明細書のその他の箇所のＫｉは、μMで示される。
【０４０７】
使用したアッセイ条件及び材料は、下記のとおりである：
最終アッセイ条件：
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ：５．２nM（Invitrogen lot # 567054A）
１mM ＭｎＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ：１１nM（Invitrogen lot # 567054A）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２野生型：１５nM（Invitrogen lot # 500607F）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｉ２０２０Ｔ：２５nM（Invitrogen lot # 43594）
基質：１μM
ＡＴＰ：１３０μM
キナーゼ反応時間：２時間
温度：周囲温度
総容量：２０μl
ＡＴＰａｐｐ  Ｋｍｓ：
５mM ＭｇＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ：１３０μM
１mM ＭｎＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ：１μM
５mM ＭｇＣｌ２中の野生型：８０μM
５mM ＭｇＣｌ２中のＩ２０２０Ｔ：１４μM
材料：
固体支持体：５０μＬ容量の黒色ポリプロピレン３８４ウェルプレート（MatriCal cat # MP101-1-PP）
キナーゼ：ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ（Invitrogen cat # PV4882）
ＬＲＲＫ２野生型（Invitrogen cat # PV4874）
基質：５ＦＡＭ−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ−ＣＯＮＨ２
非結合プレート：３８４ウェル透明Ｖ底ポリプロピレンプレート（Greiner cat # 781280）
ＡＴＰ：１０mM ＡＴＰ（Cell Signaling cat # 9804）
Triton X-100：Triton X-100
Brij-35：Brij-35（Pierce cat # 20150）
コーティング試薬＃３：コーティング試薬＃３（Caliper）
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Sigma cat # 34869-100ML）
コンプリート反応バッファー：Ｈ２Ｏ／２５mM Tris、ｐＨ８．０／５mM ＭｇＣｌ２／２mM ＤＴＴ／０．０１％TritonX-100
停止溶液：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％Brij-35／０．２％コーティング試薬＃３／２０mM ＥＤＴＡ
分離バッファー：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％Brij-35／０．１％コーティング試薬＃３／１：２００コーティング試薬＃８／１０mM ＥＤＴＡ／５％ＤＭＳＯ
【０４０８】
化合物プレートの調製：
段階希釈用に、３４．６μlのＤＭＳＯを列３〜２４に加えた。アッセイコントロール用に、３７．５μlのＤＭＳＯを行Ａ及びＰの列１及び２に加え、ａ、ｄ及び５０μlの２５μM Ｇ−０２８８３１（Staurosporine）を行Ｂの列１及び２に加えた。サンプル用に、１００μMで開始するために、３７．５μlのＤＭＳＯを列１及び２に加え、次に、１２．５μlの１０mMの化合物を加えた；１０μMで開始するために、７８μlのＤＭＳＯを列１＆２に加え、次に、２μlの１０mMの化合物を加えた；そして、１μMで開始するために、２５μMの化合物（２μlの１０mM 化合物＋７９８μlのＤＭＳＯ）を空の列１及び２に加えた。精密機械を使用して、１：３．１６の段階希釈を実施した（「PLK_BM_serial_halflog」）。
【０４０９】
ＡＴＰ調製：
ＡＴＰをコンプリートキナーゼバッファー中、２８２．１μMに希釈した（最終濃度は、１３０μMであった）。
【０４１０】
トータル及びブランク調製：
コンプリート反応バッファー中、基質を４μMに希釈した。等容量のコンプリート反応バッファーと４μMの基質を合わせ、ブランクを得た。等容量のコンプリート反応バッファーと４μMの基質を合わせ、合わせた溶液に２×最終ＬＲＲＫ２濃度を加えた。
【０４１１】
アッセイ手順：
５０μlのポリプロピレンプレートに、５μl／ウェルのバッファー／基質をブランクウェルに手で加えた。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を開始した（「PLK SAR 23 ATP」）。下記を適切なウェルに加えた：
２μlの化合物＋２３μlのＡＴＰ；
アッセイプレート中、５μl／ウェルの化合物／ＡＴＰ；
アッセイプレート中、５μl／ウェルのキナーゼ／基質
【０４１２】
プレートを暗所で２時間インキュベートした。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を停止し（「PLK Stop」）、アッセイプレートに１０μl／ウェルの停止溶液を加えた。結果をLabChip 3000で読み取った。
【０４１３】
Lab Chip 3000プロトコル：
ジョブ「LRRK2 IC50」を使用し、下記のジョブ設定でLabChip 3000を実行した：
圧力：−１．４psi
ダウンストリーム電圧：−５００Ｖ
アップストリーム電圧：−２３５０Ｖ
ポストサンプルバッファーシップ時間：７５秒
ポストダイバッファーシップ時間：７５秒
最終遅延時間：２００秒
【０４１４】
実施例１９：インビトロＬＲＲＫ２ Lanthascreen結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害パーセント値を決定することによって、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェルプレート）中、ＬＲＲＫ２、Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体、Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６及び試験化合物を一緒にインキュベートした。
【０４１５】
Alexa Fluor（登録商標）「トレーサー」のキナーゼへの結合は、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体を加えることによって検出された。トレーサーと抗体のキナーゼへの結合は、高度のＦＲＥＴをもたらし、一方で、トレーサーとキナーゼ阻害剤の交換は、ＦＲＥＴの喪失をもたらした。
【０４１６】
使用したアッセイ条件及び材料は、下記のとおりである：
最終アッセイ条件：
ＧＳＴ−ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ：１０nM
Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体：２nM
キナーゼトレーサー２３６：８．５nM
キナーゼ反応時間：１時間
温度：周囲温度
総容量：１５μl
ＤＭＳＯ：１％
材料：
３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェル）：Perkin Elmer cat# 6008260
キナーゼ：ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ  Invitrogen cat # PV4882(LOT 567054A)
Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体：Invitrogen  cat # PV5594
Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６：Invitrogen  cat #PV5592
ＴＲＩＳ−ＨＣｌ：Sigma cat # T3253
ＥＧＴＡ：Sigma cat # E3889
Brij-35：Sigma cat # B4184（３０％w/v）
ＤＭＳＯ：Sigma cat # D8418
ＭｇＣｌ２：Sigma cat # M9272
反応バッファー：Ｈ２Ｏ／５０mM Tris、ｐＨ７．４／１０mM ＭｇＣｌ２／１mM ＥＧＴＡ／０．０１％Brij 35
【０４１７】
化合物プレートの調製：
１００％ＤＭＳＯ中、試験化合物（１０mM原液）を１：３．１６（２０μl＋４３．２μl）に段階希釈する。１２ｐｔ曲線。反応バッファー中、各濃度１：３３．３（３μl＋９７μl）に希釈する。５μlをアッセイプレートにスタンプする。最終トップ試験濃度１００μM。
【０４１８】
トータル及びブランク調製：
反応バッファー中、５μlのＤＭＳＯ（３％）をトータル及びブランクウェルに加え、５μlのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）をブランクウェルに加えた。
【０４１９】
アッセイ手順：
５μlのＬＲＲＫ２（３０nM）／Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）混合物を化合物及びトータルウェルに加える。５μlのキナーゼトレーサー（２５．５nM）を全てのウェルに加える。プレートを、プレートシェーカー上にて、室温で１時間インキュベートする（穏やかに振とうする）。Perkin Elmer EnVision読み取り機ＨＴＲＦプロトコルで読み取る。
【０４２０】
データ処理：
比率：（６６５／６２０）＊１００００を計算する。全てのデータ点から平均バックグラウンド値を減算する。各試験値に対するコントロールの％を計算する。コントロールの％対化合物濃度をプロットする。Ｋｉ値を計算する（xlfit曲線フィッティング−Morrison式）。
【０４２１】
Ｋｉの結果をμMで表す。Ｋｉの式：Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
式中、Ｅｔ＝４nM
ｋｄ（トレーサー）＝８．５nM
トレーサー濃度（Ｓ）＝８．５nM
【０４２２】
実施例２０：パーキンソン病動物モデル
パーキンソン病は、１−メチル−４−フェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）（線条体ドーパミン（ＤＡ）神経末端マーカーの喪失をもたらす選択的な黒質線条体ドーパミン作動性神経毒）を投与することによって、マウス及び霊長類で再現することができる。本発明の化合物のパーキンソン病の処置における有効性を、ＭＰＴＰ誘導神経変性を使用し、Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されるプロトコルに一般的に従って評価することができる。
【０４２３】
簡潔に述べると、ＭＰＴＰをＰＢＳに２〜４mg/mlの濃度で溶解し、マウス（雄Ｃ５７、体重２０〜２５ｇ）に２０〜４０mg/kgで皮下注射する。本発明の化合物をポリエチレングリコールヒドロキシステアレートで可溶化し、ＰＢＳに溶解する。ＭＰＴＰを投与する４〜６時間前に、皮下注射によってマウスに化合物溶液を１０ml/kgで投与して、その後、７日間毎日投与する。最後の注射日に、マウスを屠殺し、中脳をパラホルムアルデヒド中でブロックした後固定する。線条体を切り取って、重さを量り、−７０℃で保存する。
【０４２４】
このように回収した線条体で、Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857に記載されるように、電気化学的検出を用いＨＰＬＣによって、ドーパミンとその代謝物であるジヒドロキシフェニル酢酸及びホモバニリン酸の含有量を評価した。線条体は、また、Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411のチロシンヒドロキシラーゼアッセイを使用し、標識チロシンからＬ−ドーパへのチロシンヒドロキシラーゼ媒介変換に伴って発生する１４ＣＯ２を測定することによって評価することもできる。線条体は、White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833に記載されるモノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイを使用し、Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409に記載されるドーパミンの取り込みをモニタリングすることによってさらに評価することができる。
【０４２５】
本発明をその特定の実施態様を参照して記載し、一方、本発明の真髄及び範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われ、同等物が置換されうることが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾が、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程を本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行われうる。そのような修飾の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2015501810.tif 000095
2015501810.tif 000096
2015501810.tif 000097