(57)【要約】  開示されたものは、疼痛を含む、様々な疾患、症候群、病的状態及び障害を治療するための化合物、組成物及び方法である。かかる化合物は以下のように式（Ｉ）で表される。    【化１】2015524853.tif 000145  （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、及びＧは、本明細書で定義されるものである）。
2015524853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩
【化１】
2015524853.tif 000132
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、あるいはＲ2はＲ1と、Ｒ1及びＲ2のいずれもが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−４−イルを形成してよく、
Ｒ3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【化２】
2015524853.tif 000133
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｒ5は、独立して、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、クロロ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノからなる群から選択され、
Ｇは、４−メチルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−４−イル（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノメチルカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ピリジニルカルボニル、フラニルカルボニル、及び５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルボニルからなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素、メチル、クロロ、又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【化３】
2015524853.tif 000134
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【化４】
2015524853.tif 000135
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、４−メチルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ピリジニルカルボニル、及びフラニルカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、メチルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、及びピリジニルカルボニルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、及びＣ1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の通りの式（Ｉ）の化合物であって、
【化５】
2015524853.tif 000136
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、あるいはＲ2はＲ1と、Ｒ1及びＲ2のいずれもが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−４−イルを形成してよく、
Ｒ3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【化６】
2015524853.tif 000137
式中、
Ｒ4は、クロロからなる群から選択され、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、４−メチルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ピリジニルカルボニル、及びフラニルカルボニルからなる群から選択される、化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の通りの式（Ｉ）の化合物であって、
【化７】
2015524853.tif 000138
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、あるいはＲ2はＲ1と、Ｒ1及びＲ2のいずれもが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−４−イルを形成してよく、
Ｒ3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【化８】
2015524853.tif 000139
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、メチルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、及びピリジニルカルボニルからなる群から選択される、化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の通りの式（Ｉ）の化合物であって、
【化９】
2015524853.tif 000140
（式中、
Ｒ1は、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、あるいはＲ2はＲ1と、Ｒ1及びＲ2のいずれもが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−４−イルを形成してよく、
Ｒ3は、水素、メチル、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【化１０】
2015524853.tif 000141
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、及びＣ1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される、化合物、並びに
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の通りの式（Ｉ）の化合物であって、
【化１１】
2015524853.tif 000142
（式中、
Ｒ1は、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は、水素、メチル、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【化１２】
2015524853.tif 000143
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6は、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、及びＣ1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される、化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の通りの式（Ｉ）の化合物であって、
【化１３】
2015524853.tif 000144
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（ピリジン−４−イルカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（トリフルオロアセチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（ピリジン−２−イルカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（フラン−２−イルカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（メトキシアセチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート；
Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
３−（４−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
３−（４−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロアセチル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート；
３−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
メチル４−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ベンゾアート；
４−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
４−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］キノリン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
２−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
５−（ベンジルスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロペンチルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルブチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
１−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（２−フェノキシエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ’−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
メチル３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝プロパノエート；
３−（４−クロロフェニル）−５−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロペンチルスルホニル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
５−（ベンジルスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
５−（アゼパン−１−イルスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
メチル１−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキシラート；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−｛［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−［（１−メチルブチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
３−（４−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−（エチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−｛２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝キノリン；
２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
２−（２−メトキシフェニル）−３−［６−（１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
２−（２−メトキシフェニル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容され得る塩形態。
【請求項１５】
請求項１又は１４に記載の化合物と、医薬的に許容され得る担体、医薬的に許容され得る賦形剤、及び医薬的に許容され得る希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が固形経口剤形である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮出願特許第６１／６８３，７８０号（２０１２年８月１６日出願）の利益に関する優先権を請求する。前述の関連米国特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に援用される。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記載される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【背景技術】
【０００３】
カルシウムイオンは、生物及び細胞の生理及び生化学において基本的な役割を果たす。細胞へのイオンチャネルを介したカルシウムの取り込みは、遺伝子発現、シグナル伝達、神経伝達物質の放出、筋収縮及びホルモン分泌などの多様な細胞及び生理応答を仲介する。イオンチャネルは、ゲーティングにより、又は何がイオンの流入のためにチャネルを開閉させるのかにより分類される。電位依存性イオンチャネルは、細胞膜をはさんだ電位勾配に依存して開閉するのに対し、リガンド開口性イオンチャネルはチャネルへのリガンドの結合に依存して開閉する。電位依存性カルシウムチャネルは、３群、（ｉ）高電位活性化型チャネル（Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャネルなど）、（ｉｉ）中間電位活性化型Ｒ型チャネル、及び（ｉｉｉ）低電位活性化型Ｔ型チャネル、に分類される。
【０００４】
Ｎ型カルシウムチャネルは主に中枢及び末梢神経に分布し、主にシナプス前終末に局在する。このチャネルは、脱分極により誘起される、シナプス末端からの神経伝達物質の放出に必要とされる、カルシウムの流入を制御する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への痛み信号の伝達は、とりわけ、脊髄に局在するＮ型カルシウムチャネルにより介在される。後角表面におけるＮ型カルシウムチャネルの阻害により、膜の興奮性及び神経伝達物質放出が低下し、痛みの軽減がもたらされる。加えて、Ｎ型カルシウムチャネルを欠損しているノックアウトマウスは、疼痛の動物モデルにおいて、侵害受容性の挙動の低減を示す。
【０００５】
Ｎ型カルシウムチャネルは、神経因性疼痛と関連するニューロンの感作プロセスの進行及び維持を介在し、したがって鎮痛薬の開発に魅力的な標的を提供することが示されている。現在、疼痛治療には、３種のＮ型カルシウムチャネルモジュレーター、すなわちω−コノトキシンＭＶＩＩＡ（ジコノチド）（Ｐｒｉａｌｔ（登録商標）として市販、重度の慢性疼痛の管理のためにＮ型カルシウムチャネルを強力かつ選択的に遮断することが示されている）、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）として市販のガバペンチン、及びＬｙｒｉｃａ（登録商標）として市販のプレガバリン（Ｎ型カルシウムチャネルの２サブユニットに高親和性に結合する）が認可されており、線維筋痛症、糖尿病性神経痛及び／又は帯状疱疹後神経痛の治療に適応されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤を提供することを目的とする。本発明は、式（Ｉ）の化合物の投与により疼痛を治療、寛解又は予防する方法を提供することも目的とする。並びに、本発明は、疼痛の治療、寛解又は予防に有用な、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び医薬的に許容され得る塩を目的とする
【０００８】
【化１】
2015524853.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、あるいはＲ2はＲ1と、Ｒ1及びＲ2のいずれもが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−４−イルを形成してよく、
Ｒ3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【０００９】
【化２】
2015524853.tif 000004
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｒ5は、独立して、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、クロロ、及びジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノからなる群から選択され、
Ｇは、４−メチルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−４−イル（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル，Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキル、アゼパン−１−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノメチルカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ピリジニルカルボニル、フラニルカルボニル、及び５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルボニルからなる群から選択される）。
【００１０】
同様に、本発明はまた、医薬的に許容され得る担体、医薬的に許容され得る賦形剤、及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。
【００１１】
更に本発明により、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容され得るキャリヤ、医薬的に許容され得る賦形剤、及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤の混合物を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を製造するプロセスが提供される。
【００１２】
更に本発明は、疼痛などのＮ型カルシウムチャネルの調節により影響される疾患、症候群又は状態、並びにこのような疼痛をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む患者においてＮ型カルシウムチャネルにより調節される障害を、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する、又は寛解させる方法を提供する。
【００１３】
更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
置換基に関連して用いられる用語「独立して」は、２個以上の置換基が可能である場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。
【００１５】
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立に、アルキル部分における炭素原子数、又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部分を指す。（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−等の複数のアルキル基を有する置換基では、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一であっても異なってもよい。
【００１６】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。
【００１７】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含み、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含む。
【００１８】
用語「環状アルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環性又は多環性炭化水素環を指す。このような環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルを含む。
【００１９】
用語「ベンゾ縮合したシクロアルキル」としては、ベンゼン環と縮合した５〜８員の単環式シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
【００２０】
用語「複素環」は、３〜１０個の環員子を有し、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する、非芳香族単環系又は二環系を指す。この用語「複素環」は、１〜２個の員子が窒素原子である非芳香環、又は、０、１若しくは２個の員子が窒素であり、最大で２個の員子が酸素若しくは硫黄であり、少なくとも１個の員子が窒素、酸素若しくは硫黄のいずれかでなければならない、５〜７員の非芳香環であり、場合により、この環は０〜１個の不飽和結合を含有し、環が６員若しくは７員である場合には、場合により最大で２個の不飽和結合を含有する。ヘテロ環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。用語「ヘテロシクリル」は、更に架橋して二環式の環を形成する２個の５員の単環性複素環状アルキル基をも含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされずヘテロアリール基とは称されない。ヘテロ環が二環性の場合、ヘテロ環の２つの環は非芳香族性であり、及び少なくとも１つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。複素環基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。別途記載のない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２１】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する。複素環を構成する炭素原子は、完全に飽和状態であってもあるいは一部飽和状態であってもよい。特に注記しない限り、ベンゾ縮合複素環はベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。
【００２２】
用語「アリール」は、構成原子として６〜１０個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例は、フェニル及びナフタレニルを含む。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、環原子を５〜１０個有し、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する芳香族単環若しくは二環系を指す。この用語「ヘテロアリール」には、炭素原子からなり、ヘテロ原子を少なくとも１つ有する５又は６員の芳香環も包含される。適切なヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄を含む。５員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個と、加えて最大３個までの窒素を含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは１〜３個の窒素原子を含有する。６員環が窒素原子を３個有する場合については、最大で２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断りがない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２４】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２５】
用語「ホルミル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２６】
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
【００２７】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００２８】
一般に、本開示全体を通して用いられる標準的な命名法の法則の下、指定された側鎖の末端部を先ず記載し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を記載する。したがって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。
【００２９】
【化３】
2015524853.tif 000005
【００３０】
立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。
【００３１】
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含有する化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含有する化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２つの化合物の混合物である。「*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはＲ−及びＳ−配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。
【００３２】
特に断らない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。
【００３３】
用語「患者」は、治療、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３４】
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、治療される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生体応答又は薬物反応を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。
【００３５】
用語「組成物」は、治療上有効な量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされる任意の生成物を指す。
【００３６】
用語「Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬」は、Ｎ型カルシウムチャネルと相互作用して、その機能活性を大幅に減少させる又は除外することにより、チャネルを介したカルシウムイオンの流出を減少させ、細胞内カルシウム濃度を増加させる化合物を包含することを意図する。
【００３７】
用語「Ｎ型カルシウムチャネルにより調節される」は、Ｎ型カルシウムチャネルの調節により影響を受ける状態（例えば、疼痛などの、Ｎ型カルシウムチャネルの阻害により影響を受ける状態を含む）、このような疼痛をもたらす疾患、並びにこのような疼痛の軽減をもたらす治療、を指すために使用される。
【００３８】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「効果」又は「影響を受ける」には（Ｎ型カルシウムチャネル阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合）、このような疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み、並びに／あるいはこのような疾患、症候群、状態又は障害の１種以上の症状又は症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群又は障害の進行を予防することを含む。
【００３９】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネルの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害の処置、改善及び／又は予防に有用である。このような方法は、このような処置、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトなどの対象に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態の治療有効量を投与する工程を含み、投与する工程からなり、並びに／又は投与する工程から本質的になる。特に、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、並びにそのような疼痛を生じる疾患、症候群、病的状態若しくは障害の、処置、改善及び／又は予防に有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、急性疼痛、炎症性疼痛、及び／又は神経障害性の疼痛を処置、改善、及び／又は予防するのに有用であり、これには式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、必要とする対象者に投与することが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用するとき、急性疼痛は、急速に生じ、重症度は異なり得るものの自己制御式であり、持続時間が比較的短い疼痛を指す。急性疼痛の例としては、限定するものではないが、術後疼痛（術後疼痛）、術後疼痛（post-surgical pain）、歯痛、火傷、日焼け、昆虫／動物咬傷及び刺傷、頭痛及び／又は急性外傷又は傷害に付随する任意の疼痛が挙げられる。
【００４１】
炎症性疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、内臓痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、リウマチ様関節炎、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経原性又は過活動膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎を含むもののこれらに限定されない炎症性疾患、状態、症候群、又は疾患から生じる疼痛を指す。
【００４２】
本発明の更なる一実施形態は、神経障害性疼痛の治療、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。神経因性疼痛は、癌性疼痛、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、化学療法により誘発される疼痛、慢性疼痛、根性痛、ＨＩＶ痛、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節疼痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経痛（Gombault's neuritis）、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン病、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はヴィディアン神経痛を含む、末梢性又は中枢神経系の損傷を包含する疾患、症候群、状態、及び／又は障害を指す。
【００４３】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び医薬的に許容され得る塩を含む
【００４４】
【化４】
2015524853.tif 000006
（式中、
ａ）Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
ｂ）Ｒ1は、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
ｃ）Ｒ3は、水素、メチル、クロロ、又はフルオロであり、
ｄ）Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【００４５】
【化５】
2015524853.tif 000007
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
ｅ）Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【００４６】
【化６】
2015524853.tif 000008
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
ｆ）Ｇは、４−メチルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル，（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ピリジニルカルボニル、及びフラニルカルボニルからなる群から選択され、
ｇ）Ｇは、メチルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、及びピリジニルカルボニルからなる群から選択され、
ｈ）Ｇは、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、及びＣ1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される）
並びに、上記実施形態ａ）〜ｈ）の任意の組み合わせであるが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除外されることは理解されたい）。
【００４７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする：
【００４８】
【化７】
2015524853.tif 000009
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、あるいはＲ2はＲ1と、Ｒ1及びＲ2のいずれもが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−４−イルを形成してよく、
Ｒ3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【００４９】
【化８】
2015524853.tif 000010
式中、
Ｒ4は、クロロからなる群から選択され、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、４−メチルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル，（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ピリジニルカルボニル、及びフラニルカルボニルからなる群から選択される）。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする：
【００５１】
【化９】
2015524853.tif 000011
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、あるいはＲ2はＲ1と、Ｒ1及びＲ2のいずれもが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−４−イルを形成してよく、
Ｒ3は水素、メチル、メトキシ、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【００５２】
【化１０】
2015524853.tif 000012
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、メチルフェニル、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、４−Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル−カルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、及びピリジニルカルボニルからなる群から選択され。
【００５３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする：
【００５４】
【化１１】
2015524853.tif 000013
（式中、
Ｒ1は、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、あるいはＲ2はＲ1と、Ｒ1及びＲ2のいずれもが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル又は１，３−ベンゾジオキソール−４−イルを形成してよく、
Ｒ3は、水素、メチル、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【００５５】
【化１２】
2015524853.tif 000014
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、及びＣ1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される）。
【００５６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする：
【００５７】
【化１３】
2015524853.tif 000015
（式中、
Ｒ1は、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は、水素、メチル、クロロ、又はフルオロであり、
ＱはＱ１、Ｑ２、及びＱ３からなる群から選択され、
【００５８】
【化１４】
2015524853.tif 000016
式中、
Ｒ4はクロロであり、
Ｒ5は、独立して、Ｃ1〜4アルコキシ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、２−クロロ−キノリン−６−イル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキルスルホニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、（２Ｈ）−１，３−ジオン−１Ｈ−イソインドール−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキル−スルホニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、４−（Ｒ6）−ピペリジン−１−イルスルホニル（式中、Ｒ6はＣ1〜4アルコキシカルボニル又はＣ1〜4アルキルである）、アゼパン−１−イルスルホニル、モルホリン−４−イルスルホニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル−カルボニル、及びＣ1〜4アルコキシカルボニルからなる群から選択される）。
【００５９】
本発明の更なる実施形態は、次のものからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩形態を目的とする：
【００６０】
【化１５】
2015524853.tif 000017
化合物１、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
化合物２、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物３、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物４、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物５、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（ピリジン−４−イルカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（トリフルオロアセチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（ピリジン−２−イルカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（フラン−２−イルカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物９、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物１０、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−５−（メトキシアセチル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物１１、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート；
化合物１２、Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；
化合物１３、Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エチルフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
化合物１４、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
化合物１５、３−（４−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物１６、３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物１７、３−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物１８、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート；
化合物１９、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
化合物２０、３−（４−クロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物２１、３−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロアセチル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物２２、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート；
化合物２３、３−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
化合物２４、メチル４−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ベンゾアート；
化合物２５、４−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
化合物２６、４−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
化合物２７、２−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］キノリン；
化合物２８、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキシラート；
化合物２９、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート；
化合物３０、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物３１、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物３２、３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物３３、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物３４、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボキサミド；
化合物３５、３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物３６、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物３７、３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物３８、２−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
化合物３９、５−（ベンジルスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物４０、３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロペンチルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物４１、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルブチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物４２、１−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
化合物４３、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（２−フェノキシエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物４４、Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）メタンスルホンアミド；
化合物４５、Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
化合物４６、Ｎ’−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
化合物４７、メチル３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝プロパノエート；
化合物４８、３−（４−クロロフェニル）−５−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物４９、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物５０、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物５１、３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロペンチルスルホニル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物５２、３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物５３、５−（ベンジルスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物５４、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物５５、５−（アゼパン−１−イルスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物５６、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物５７、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物５８、メチル１−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキシラート；
化合物５９、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６０、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６１、３−（４−クロロフェニル）−５−｛［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６２、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６３、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物６４、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６５、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物６６、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６７、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６８、３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物６９、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物７０、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７１、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７２、３−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７３、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７４、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７５、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７６、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−［（１−メチルブチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７７、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７８、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物７９、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８０、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８１、２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８２、２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８３、２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８４、３−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８５、３−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８６、３−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
化合物８７、３−（４−クロロフェニル）−５−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］−２−（２−メトキシフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物８８、２−［３−（４−クロロフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
化合物８９、２−［３−（４−クロロフェニル）−５−（エチルスルホニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
化合物９０、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物９１、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物９２、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物９３、３−｛２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝キノリン；
化合物９４、２−（２−メトキシフェニル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物９５、３−（４−クロロフェニル）−２−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−スルホンアミド；
化合物９６、２−（２−メトキシフェニル）−３−［６−（１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
化合物９７、２−（２−メトキシフェニル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール。
【００６１】
薬剤における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。しかしながら他の塩も式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されうる好適な塩には、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合することにより得られる酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性基を有する場合には、医薬的に許容され得るその好適な塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、代表的な医薬的に許容され得る塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００６２】
医薬的に許容され得る塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−りんご酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
【００６３】
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防実施形態の方法において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示され得ないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編、１９８５に述べられている。
【００６４】
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００６５】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００６６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を対象とし、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好適には約１０％、より好適には約５％、更に好適には約２％未満、更により好適には約１％未満であることを意味する。
【００６７】
【数１】
2015524853.tif 000018
【００６８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−鏡像異性体を含む、からなる、及びから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、実質的にその化合物の（＋）−異性体を含まない組成物である。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００６９】
【数２】
2015524853.tif 000019
【００７０】
本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のものなどの従来の保護基による手法により達成され得る。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。
【００７１】
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、医薬的に許容され得る担体、医薬的に許容され得る賦形剤及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１個の医薬的に許容され得る担体、医薬的に許容され得る賦形剤、及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤を含む医薬的及び獣医学的組成物を目的とする。
【００７２】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【００７３】
本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤等の固体経口剤形は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形が投与されてよい。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
【００７４】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【００７５】
別の方法としては、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与されることができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布されることができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共に白蝋又は白色軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び／又はから本質的になる軟膏に組み込んでよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
【００７６】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも１種を含む。
【００７７】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖類を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００７８】
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【００７９】
更なる例として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを活性成分として含む医薬組成物は、化合物を通常の薬学的配合技術に従う薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる希釈剤、及び／又は薬学的に許容できる賦形剤と混合することにより調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性の担体を、可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に利用して、調製することができる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量、若しくは範囲、又はより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化することは、当業者には明白である。
【００８１】
経口投与については、薬学的組成は、好適には式（Ｉ）の化合物を約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤として提供される。
【００８２】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２、３、及び４回に分けて投与することができる。
【００８３】
投与する式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、治療される具体的な患者に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、この化合物を必要としている対象のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬として、その疾患、症候群、状態、又は障害がＮ型カルシウムチャネルの調節により影響を受ける動物、哺乳類及びヒトなどの対象者の疾患、症候群、病的状態、又は障害を治療及び／又は予防するための方法において有用である。このような方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を、その必要がある動物、哺乳動物及びヒトなどの患者に投与することを含み、又は投与することからなり、及び／又は本質的に投与することからなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛などの疼痛、又はこのような疼痛を生じる疾患、症候群、状態、又は障害の予防又は治療に有用である。
【００８６】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
【００８７】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は、以下の通りである：
【００８８】
【表１】
2015524853.tif 000020
【００８９】
スキームＡは、式（Ｉ）−Ａ及び中間体Ａ９の化合物の合成経路を表し、式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は本明細書に定義の通りのものであり、かつＧはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００９０】
【化１６】
2015524853.tif 000021
【００９１】
化合物Ａ１は、市販されているか、又は科学文献において既知の方法により調製され得る。化合物Ａ１を、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で、プロパルギルブロミドによりアルキル化し、化合物Ａ３を得る。化合物Ａ３を、パラジウム触媒、適切な配位子、ヨウ化銅などの適切なカップリング試薬の存在下、かつトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下で、Ａ４（式中、Ｑは本明細書に定義の通りのものである）のアリール又はヘテロアリールヨウ化物によりクロスカップリングして式Ａ５の化合物を生成することができる。式Ａ５の化合物を、ＥＤＣとＨＯＢｔとで、又はＤＣＣなどの適切なアミド型カップリング試薬の存在下で、式Ａ６の置換ヒドラジンによりカップリングして、式Ａ７の化合物を生成することができる。式Ａ７の化合物を、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素とにより、又はＰＯＣｌ3により処理して式Ａ８の化合物を生成し、これを、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下で約１００℃に加熱して、式（Ｉ）−Ａの化合物を生成する。トリフルオロ酢酸などの強酸、又は塩酸などの鉱酸により処理して、式（Ｉ）−Ａの化合物のＢｏｃ官能基を除去し、式Ａ９の中間体化合物を生成する。
【００９２】
スキームＢは、式（Ｉ）−Ｂの化合物の合成経路を表し、式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、本明細書に定義の通りのものであり、かつＧはスルホニル基であり、ＲBは、本発明に定義される通りの置換基であり、限定するものではないが、この置換基には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ6〜10アリールオキシ（Ｃ1〜4）アルキル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（Ｃ1〜4）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜7シクロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1〜4）アルキル、及び２，５−ジオン−ピロリジン−１−イル−（Ｃ1〜4）アルキルが含まれる。
【００９３】
【化１７】
2015524853.tif 000022
【００９４】
式Ａ９の化合物を、トリエチルアミンなどの有機アミン塩基の存在下で、ＲB−置換スルホニルクロリドにより処理して、式（Ｉ）−Ｂの化合物をすることができる。
【００９５】
スキームＣは、式（Ｉ）−Ｃの化合物の合成経路を表し、式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は本発明に定義される通りのものであり、かつＧはカルボニル基であり、式中、ＲCは本発明に定義される通りの置換基であり、限定するものではないが、このような置換基には、メトキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ2〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノメチル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルアミノメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、及びピリジニルが含まれる。
【００９６】
【化１８】
2015524853.tif 000023
【００９７】
式Ａ９の化合物を、ポリスチレン支持ＣＤＩなどの適切なアミド型カップリング試薬の存在下、かつＨＯＢｔなどのカップリング活性化剤などの存在下で、式Ｃ１のＲC置換カルボン酸によりカップリングして、式（Ｉ）−Ｃの化合物を生成することができる。
【００９８】
スキームＤは、式（Ｉ）−Ｄの化合物の合成経路を表し、式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、本明細書に定義される通りのものであり、Ｇは、本発明のＧにより定義される通りのヘテロアリール又はアリール環（ＡｒD）である。
【００９９】
【化１９】
2015524853.tif 000024
【０１００】
式Ａ９の化合物を、パラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒、適切な配位子、及びカリウム又は炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、式Ｄ１のアリール又はヘテロアリール（ＡｒD）ヨウ化物によりカップリングして、式（Ｉ）−Ｄの化合物を生成することができる。
【０１０１】
スキームＥは、式（Ｉ）−Ｅの化合物の合成経路を表し、式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3、並びにＧは本明細書に定義される通りのものである。
【０１０２】
【化２０】
2015524853.tif 000025
【０１０３】
化合物Ａ３を、臭素などの臭素化試薬の存在下で臭素化して、化合物Ｅ１を生成することができる。スキームＡに記載の方法を使用して、化合物Ｅ１を、式Ａ６の化合物によりカップリングして、式Ｅ２の化合物を生成することができる。本明細書に記載の方法を使用して、式Ｅ２の化合物を式Ｅ３の化合物へと変換し、式Ｅ３の化合物を塩基の存在下で約１００℃に加熱して、式Ｅ４の化合物へと環化することができる。当業者に既知の従来法によるアミノ脱保護で、上記のスキームにおいて記載される方法により本発明のＧ基を導入して、式Ｅ６の化合物を得ることができる。式Ｅ６の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒、適切な配位子、及び炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、式Ｅ７のアリール又はヘテロアリールボロン酸によりクロスカップリングして、式（Ｉ）−Ｅの化合物を生成することができる。
【０１０４】
具体例
（実施例１）
【０１０５】
【化２１】
2015524853.tif 000026
【０１０６】
Ａ．アルゴン雰囲気下、０℃の、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１ａ）（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、１０分の間隔を開けて２回に分けて水素化ナトリウム（油中６０％分散体、２．１２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。１．５時間の撹拌後、バブリングを弱め、プロパルギルブロミド（１ｂ）（トルエン中８０％、３．２４ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。この灰色の溶液を、一晩室温に加温させる。水を注意深く加え、１Ｎ  ＨＣｌにより溶液をｐＨ  ３にした。水性相をＤＣＭにより抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０ｇ）により精製し、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン＋０．１％  ＨＯＡｃにより溶出して、化合物１ｃを得た（３．１７ｇ、８７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．０６〜４．２８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２〜１．５２（ｍ，９Ｈ）。
【０１０７】
Ｂ．室温の、化合物１ｃ（２．８３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３０ｍＬ）と、続いて４−クロロ−１−ヨードベンゼン（１ｄ）（３．４９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（４６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びヨウ化銅（２５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、０．１当量）とを加えた。溶液をアルゴン雰囲気下に置き、８０℃に加熱した。２時間後、溶液を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１５０ｇ）により精製し、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して、化合物１ｅを得た（２．６５ｇ、６２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝３０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２〜１．５２（ｍ，９Ｈ
【０１０８】
Ｃ．化合物１ｅ（１．３３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．１８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８３１ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５分後、２−エチルフェニルヒドラジン（１ｆ）（９７６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．７５当量）を加えた。１時間後、水及び１Ｎ  ＨＣｌを加え、水性相をＤＣＭにより抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１１５ｇ）により精製し、３０〜４０％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物１ｇを得た（１．１９ｇ、６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３の理論値：４６４．２（Ｍ＋２３）；実測値４６４．０。
【０１０９】
Ｄ．化合物１ｇ（１．１９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．１１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）と、続いて四塩化炭素（０．７８ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２時間後、食塩水を加え、反応混合物をＥＡにより抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０ｇ）により精製し、０〜１０％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物１ｈを得た（７１８ｍｇ、５８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８５〜６．９３（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．５７（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２〜１．５８（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の理論値：４８２．２（Ｍ＋２３）；実測値４８１．９。
【０１１０】
Ｅ．化合物１ｈ（７１８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を、一晩１００℃に加熱した。溶液を冷却し、水を加え、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物１を得た（６００ｍｇ、９１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９５〜７．０１（ｍ，２Ｈ），４．５４〜４．６８（ｍ，４Ｈ），２．３０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２の理論値：４２４．２（Ｍ＋１）；実測値４２４．０。
【０１１１】
Ｆ．化合物１（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。２時間後に、溶液を濃縮した。ＤＣＭを加え、溶液をＮａＨＣＯ3により洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１ｉを得た（３９６ｍｇ、８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９５〜７．０１（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９８〜１．０４（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３の理論値３２４．１（Ｍ＋１）；実測値３２４．２。
【０１１２】
上記に記載された実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の化合物を調製した。
【０１１３】
【化２２】
2015524853.tif 000027
【０１１４】
化合物１９：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３の理論値：４８０．１（Ｍ＋１）；実測値４８０．１。
【０１１５】
【化２３】
2015524853.tif 000028
【０１１６】
化合物２８：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８８〜６．９４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３の理論値：４２６．２（Ｍ＋１）；実測値４２６．２。
【０１１７】
（実施例２）
【０１１８】
【化２４】
2015524853.tif 000029
【０１１９】
化合物１ｉ（１８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（６．７μＬ，０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）とトリエチルアミン（１５．９μＬ，０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）とを加えた。１時間後、ＤＣＭを加え、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８ｇ）により精製し、２０〜４０％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物２を得た（１２．８ｍｇ、５６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９３〜６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの理論値：４０２．１（Ｍ＋１）；実測値４０２．１。
【０１２０】
上記に記載された実施例２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の化合物を調製した。
【０１２１】
【化２５】
2015524853.tif 000030
【０１２２】
化合物３：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９２〜６．９８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値：４５６．１（Ｍ＋１）；実測値４５６．１。
【０１２３】
【化２６】
2015524853.tif 000031
【０１２４】
化合物１５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３〜７．００（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値：４４２．１（Ｍ＋１）；実測値４４２．１。
【０１２５】
【化２７】
2015524853.tif 000032
【０１２６】
化合物１６：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値：４７０．１（Ｍ＋１）；実測値４７０．１。
【０１２７】
【化２８】
2015524853.tif 000033
【０１２８】
化合物１７：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７５〜７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５３〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８７〜６．９５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値：５１８．１（Ｍ＋１）；実測値５１８．１。
【０１２９】
【化２９】
2015524853.tif 000034
【０１３０】
化合物２０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９７〜７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓの理論値：４５８．１（Ｍ＋１）；実測値４５８．１。
【０１３１】
【化３０】
2015524853.tif 000035
【０１３２】
化合物３０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８〜４．７２（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４０４．１（Ｍ＋１）；実測値４０４．１。
【０１３３】
【化３１】
2015524853.tif 000036
【０１３４】
化合物３１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８８〜６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６３〜４．７９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４３２．１（Ｍ＋１）；実測値４３２．１。
【０１３５】
【化３２】
2015524853.tif 000037
【０１３６】
化合物３２：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６４〜４．７７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．５１（ｍ，１Ｈ），１．２６〜１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９９〜１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４３０．１（Ｍ＋１）；実測値４３０．１。
【０１３７】
【化３３】
2015524853.tif 000038
【０１３８】
化合物３３：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９〜６．９４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４３３．１（Ｍ＋１）；実測値４３３．１。
【０１３９】
【化３４】
2015524853.tif 000039
【０１４０】
化合物３５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９６〜７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓの理論値：４８６．１（Ｍ＋１）；実測値４８６．１。
【０１４１】
【化３５】
2015524853.tif 000040
【０１４２】
化合物３６：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．８１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓの理論値：４７２．１（Ｍ＋１）；実測値４７２．１。
【０１４３】
【化３６】
2015524853.tif 000041
【０１４４】
化合物３７：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６１〜４．７９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０４〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１７〜２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９〜１．７６（ｍ，３Ｈ），１．１７〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４７２．１（Ｍ＋１）；実測値４７２．１。
【０１４５】
【化３７】
2015524853.tif 000042
【０１４６】
化合物３８：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８２〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０〜４．７６（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７〜３．５７（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの理論値：５６３．１（Ｍ＋１）；実測値５６３．１。
【０１４７】
【化３８】
2015524853.tif 000043
【０１４８】
化合物３９：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３０〜７．４４（ｍ，７Ｈ），７．１７〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８９〜６．９５（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４８０．１（Ｍ＋１）；実測値４８０．１。
【０１４９】
【化３９】
2015524853.tif 000044
【０１５０】
化合物４０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．７７（ｍ，４Ｈ），３．５９〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．９８〜２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７８〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４５８．１（Ｍ＋１）；実測値４５８．１。
【０１５１】
【化４０】
2015524853.tif 000045
【０１５２】
化合物４１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４〜４．７８（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２〜１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４６０．１（Ｍ＋１）；実測値４６０．１。
【０１５３】
【化４１】
2015524853.tif 000046
【０１５４】
化合物４２：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９〜６．９４（ｍ，１Ｈ），４．６０〜４．７５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの理論値：５１５．１（Ｍ＋１）；実測値５１５．１。
【０１５５】
【化４２】
2015524853.tif 000047
【０１５６】
化合物４３：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８〜６．９７（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの理論値：５１０．１（Ｍ＋１）；実測値５１０．１。
【０１５７】
【化４３】
2015524853.tif 000048
【０１５８】
化合物４４：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００〜７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９〜５．２８（ｍ，１Ｈ），４．６１〜４．７５（ｍ，４Ｈ），３．６５〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の理論値：５１１．１（Ｍ＋１）；実測値５１１．１。
【０１５９】
【化４４】
2015524853.tif 000049
【０１６０】
化合物４５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６５〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の理論値：５３９．１（Ｍ＋１）；実測値５３９．１。
【０１６１】
【化４５】
2015524853.tif 000050
【０１６２】
化合物４６：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２〜４．７３（ｍ，４Ｈ），３．５８〜３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２の理論値：５４０．１（Ｍ＋１）；実測値５４０．１。
【０１６３】
【化４６】
2015524853.tif 000051
【０１６４】
化合物４７：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９７〜７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓの理論値：５３０．１（Ｍ＋１）；実測値５３０．１。
【０１６５】
【化４７】
2015524853.tif 000052
【０１６６】
化合物４８：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５２〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９６〜７．０２（ｍ，２Ｈ），４．６５〜４．７９（ｍ，４Ｈ），４．０２〜４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０〜２．７６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２の理論値：５６２．０（Ｍ＋１）；実測値５６２．０。
【０１６７】
【化４８】
2015524853.tif 000053
【０１６８】
化合物４９：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００〜７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４１８．１（Ｍ＋１）；実測値４１８．１。
【０１６９】
【化４９】
2015524853.tif 000054
【０１７０】
化合物５０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８４〜６．８９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４４６．１（Ｍ＋１）；実測値４４６．１。
【０１７１】
【化５０】
2015524853.tif 000055
【０１７２】
化合物５１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８３〜６．９０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５９〜３．９１（ｍ，３Ｈ），１．９９〜２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７８〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４７２．１（Ｍ＋１）；実測値４７２．１。
【０１７３】
【化５１】
2015524853.tif 000056
【０１７４】
化合物５２：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８４〜６．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４〜４．９１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１１（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６〜２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９〜１．７６（ｍ，３Ｈ），１．１５〜１．３８（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４８６．２（Ｍ＋１）；実測値４８６．２。
【０１７５】
【化５２】
2015524853.tif 000057
【０１７６】
化合物５３：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．４２（ｍ，６Ｈ），７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８４〜６．９０（ｍ，１Ｈ），４．２３〜４．５６（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４９４．１（Ｍ＋１）；実測値４９４．１。
【０１７７】
【化５３】
2015524853.tif 000058
【０１７８】
化合物５４：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８４〜６．８９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４４７．１（Ｍ＋１）；実測値４４７．１。
【０１７９】
【化５４】
2015524853.tif 000059
【０１８０】
化合物５５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８〜６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４８〜４．６５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４０〜３．４７（ｍ，４Ｈ），１．７２〜１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６２〜１．７０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４８７．２（Ｍ＋１）；実測値４８７．２。
【０１８１】
【化５５】
2015524853.tif 000060
【０１８２】
化合物５６：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９〜４．６５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４６１．１（Ｍ＋１）；実測値４６１．１。
【０１８３】
【化５６】
2015524853.tif 000061
【０１８４】
化合物５７：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９〜６．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．６８（ｍ，４Ｈ），３．７０〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４８７．２（Ｍ＋１）；実測値４８７．２。
【０１８５】
【化５７】
2015524853.tif 000062
【０１８６】
化合物５８：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４〜４．６８（ｍ，４Ｈ），３．６７〜３．７７（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９２〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４１〜２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９７〜２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの理論値：５３１．１（Ｍ＋１）；実測値５３１．１。
【０１８７】
【化５８】
2015524853.tif 000063
【０１８８】
化合物５９：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７〜４．７２（ｍ，４Ｈ），３．７３〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２７〜３．３５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの理論値：４７５．１（Ｍ＋１）；実測値４７５．１。
【０１８９】
【化５９】
2015524853.tif 000064
【０１９０】
化合物６０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２〜４．７０（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３６〜３．４３（ｍ，４Ｈ），１．９１〜１．９９（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４５９．１（Ｍ＋１）；実測値４５９．１。
【０１９１】
【化６０】
2015524853.tif 000065
【０１９２】
化合物６１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３〜４．７０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０〜３．５８（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの理論値：５０３．２（Ｍ＋１）；実測値５０３．２。
【０１９３】
【化６１】
2015524853.tif 000066
【０１９４】
化合物６２：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３〜４．６９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２４〜３．３３（ｍ，４Ｈ），１．５２〜１．７１（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４７３．１（Ｍ＋１）；実測値４７３．１。
【０１９５】
【化６２】
2015524853.tif 000067
【０１９６】
化合物６３：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），０．６７〜１．１７（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４６１．１（Ｍ＋１）；実測値４６１．１。
【０１９７】
【化６３】
2015524853.tif 000068
【０１９８】
化合物８７：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９７〜７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８７〜６．９３（ｍ，１Ｈ），４．５４〜４．６６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの理論値：４８５．１（Ｍ＋１）；実測値４８５．１。
【０１９９】
【化６４】
2015524853.tif 000069
【０２００】
化合物８８：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２〜４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの理論値：４４５．１（Ｍ＋１）；実測値４４５．１。
【０２０１】
【化６５】
2015524853.tif 000070
【０２０２】
化合物８９：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８〜４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５２〜４．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの理論値：４３１．１（Ｍ＋１）；実測値４３１．１。
【０２０３】
【化６６】
2015524853.tif 000071
【０２０４】
化合物９０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９８〜７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４〜４．６９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：５０１．１（Ｍ＋１）；実測値５０１．１。
【０２０５】
【化６７】
2015524853.tif 000072
【０２０６】
化合物９１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９７〜７．０３（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），０．９７〜１．０４（ｍ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４７５．２（Ｍ＋１）；実測値４７５．２。
【０２０７】
【化６８】
2015524853.tif 000073
【０２０８】
化合物９５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５０〜５．８１（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．６８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４８３．１（Ｍ＋１）；実測値４８３．１。
【０２０９】
（実施例３）
【０２１０】
【化６９】
2015524853.tif 000074
【０２１１】
化合物１ｉ（１８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ニコチン酸クロリド−ＨＣｌ（１５．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（２３．８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１時間後、ＤＣＭを加え、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８ｇ）により精製し、１〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出して、化合物４（１２．２ｍｇ、５０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１３〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９７〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９〜２．４１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏの理論値：４２９．１（Ｍ＋１）；実測値４２９．１。
【０２１２】
（実施例４）
【０２１３】
【化７０】
2015524853.tif 000075
【０２１４】
２−フル酸（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．７当量）のＤＭＦ（０．３３ｍＬ）溶液に、ポリスチレン支持（ＰＳ）−カルボジイミド（６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ／ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。１０分後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中化合物１ｉ（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。１．５時間後、マクロ多孔性（ＭＰ）−カーボネート樹脂（６５ｍｇ）を加えた。１．５時間後、濾過により樹脂を回収し、ＤＣＭにより洗浄し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８ｇ）により精製し、２５〜４５％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物８を得た（１２．５ｍｇ、７５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５３〜６．５９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８９〜５．０２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９８〜１．０８（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２の理論値：４１８．１（Ｍ＋１）；実測値４１８．１。
【０２１５】
上記に記載された実施例４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の化合物を調製した。
【０２１６】
【化７１】
2015524853.tif 000076
【０２１７】
化合物５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２〜８．８３（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９７〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８６〜６．９２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９〜２．４１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏの理論値：４２９．１（Ｍ＋１）；実測値４２９．１。
【０２１８】
【化７２】
2015524853.tif 000077
【０２１９】
化合物６：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９５〜７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの理論値：４２０．１（Ｍ＋１）；実測値４２０．１。
【０２２０】
【化７３】
2015524853.tif 000078
【０２２１】
化合物１０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９５〜７．０２（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．５５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２の理論値：３９６．１（Ｍ＋１）；実測値３９６．１。
【０２２２】
【化７４】
2015524853.tif 000079
【０２２３】
化合物１１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３８〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９３〜７．０１（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６６〜４．８４（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３の理論値：４８１．２（Ｍ＋１）；実測値４８１．２。
【０２２４】
【化７５】
2015524853.tif 000080
【０２２５】
化合物１２：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９４〜７．０２（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６〜４．８６（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４５９．１（Ｍ＋１）；実測値４５９．１。
【０２２６】
【化７６】
2015524853.tif 000081
【０２２７】
化合物１８：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７９〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３〜７．０２（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６６〜４．８３（ｍ，４Ｈ），３．９９〜４．１０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３の理論値：５２１．２（Ｍ＋１）；実測値５２１．２。
【０２２８】
【化７７】
2015524853.tif 000082
【０２２９】
化合物２１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５２〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９８〜７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２の理論値：４７６．１（Ｍ＋１）；実測値４７６．１。
【０２３０】
【化７８】
2015524853.tif 000083
【０２３１】
化合物２２：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５２〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９７〜７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６６〜４．７９（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の理論値：５３７．２（Ｍ＋１）；実測値５３７．２。
【０２３２】
【化７９】
2015524853.tif 000084
【０２３３】
化合物２９：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６５〜４．８１（ｍ，４Ｈ），４．００〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の理論値：４８３．２（Ｍ＋１）；実測値４８３．２。
【０２３４】
【化８０】
2015524853.tif 000085
【０２３５】
化合物３４：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２の理論値：３９７．１（Ｍ＋１）；実測値３９７．１。
【０２３６】
（実施例５）
【０２３７】
【化８１】
2015524853.tif 000086
【０２３８】
Ａ．実施例１の化合物１ｉについて記載される手順に従って、工程Ｃにおいて２−エチルフェニルヒドラジン（１ｆ）を２−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジンに置き換え、化合物５ａを調製した。
【０２３９】
Ｂ．トルエン（１ｍＬ）中化合物５ａ（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、２−クロロ−６−ヨードキノリン（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ2ｄｂａ3（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．３当量）、及び炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を３日間１００℃に加熱した。水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８ｇ）により精製し、１５〜３０％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物２７（９．０ｍｇ、２８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０６〜７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏの理論値：５４１．１（Ｍ＋１）；実測値５４１．１。
【０２４０】
（実施例６）
【０２４１】
【化８２】
2015524853.tif 000087
【０２４２】
Ａ．０℃のＫＯＨ（３．２７ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、７当量）のＨ2Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、臭素（１．３３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。１５分後、メタノール（１５ｍＬ）中化合物６ａ（１．７７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１当量）を２分かけて滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌにより溶液を酸性化し、次にＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１６０ｇ）により精製し、２５〜５０％  ＥＡ／ヘキサン＋０．１％  ＨＯＡｃにより溶出して、化合物６ｂを得た（１２０７ｍｇ、４７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．００〜４．３２（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．５２（ｍ，９Ｈ）。
【０２４３】
Ｂ．アルゴン雰囲気下、室温の化合物６ｂ（１１８９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いてイソブチルクロロホルマート（０．５６ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。３０分後、２−メトキシフェニルヒドラジン−ＨＣｌ（７４６ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＮ−メチルモルホリン（０．４７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え（２０分間予撹拌）、溶液を６０分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3及び食塩水を連続的に加え、水性混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製し、２５〜５０％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物６ｃを得た（１．２９ｇ、７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４の理論値：４１２．１（Ｍ＋１）；実測値４１２．１。
【０２４４】
Ｃ．室温の化合物６ｃ（１．２９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に四塩化炭素（０．９１ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ、３当量）、続いてトリフェニルホスフィン（２．４７ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２時間後、食塩水を加え、水溶液をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製し、３〜８％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物６ｄを得た（６０４ｍｇ、４５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．９８（ｍ，３Ｈ），４．３３〜４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０２〜４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３９〜１．６０（ｍ，９Ｈ）。
【０２４５】
Ｄ．化合物６ｄ（６０４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、４当量）のトルエン（１２ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物に水を加え、水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、１５〜３０％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物６ｅを得た（４１１ｍｇ、７４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４３〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３の理論値：３９４．１（Ｍ＋１）；実測値３９４．０。
【０２４６】
Ｅ．化合物６ｅ（４１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を３時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物６ｆを得た（２９０ｍｇ、９５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜７．０９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏの理論値：２９４．０（Ｍ＋１）；実測値２９４．０。
【０２４７】
Ｆ．室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中化合物６ｆ（２９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてイソプロピルスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ、２当量）を加えておよそ１８時間おいた。飽和水性ＮａＨＣＯ3を加え、混合物をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製し、２０〜４０％  ＥＡ／ヘキサンにより溶出して、化合物６ｇを得た（２８１ｍｇ、７１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４００．０（Ｍ＋１）；実測値４００．０。
【０２４８】
Ｇ．バイアル瓶内の、化合物６ｇ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のジメトキシエタン（１ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−ピリジンボロン酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を８０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、水性相をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８ｇ）により精製し、２０〜４０〜５０％  ＥＡ／ヘキサンにより抽出して、化合物９２を得た（６．５ｍｇ、３６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４３３．１（Ｍ＋１）；実測値４３３．１。
【０２４９】
【化８３】
2015524853.tif 000088
【０２５０】
化合物９３：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４４９．２（Ｍ＋１）；実測値４４９．２。
【０２５１】
【化８４】
2015524853.tif 000089
【０２５２】
化合物９６：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓの理論値：４５７．２（Ｍ＋１）；実測値４５７．２。
【０２５３】
【化８５】
2015524853.tif 000090
【０２５４】
化合物９７：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの理論値：４２９．２（Ｍ＋１）；実測値４２９．２。
【０２５５】
（実施例７）
【０２５６】
【化８６】
2015524853.tif 000091
【０２５７】
Ａ．メタノール（６０ｍＬ）中５−クロロ−２−ニトロアニソール（７ａ）（２．６７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び５％  Ｐｔ／Ｃ（２００ｍｇ）懸濁液を水素気体雰囲気下に置き、３日間撹拌した。懸濁液を、ケイソウ土を通して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製し、１５〜３０％  ＥＡ／ヘキサンにより抽出して、化合物７ｂを得た（１．６９ｇ、７６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．７０〜６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５８〜６．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＯの理論値１５８．０（Ｍ＋１）；実測値１５８．０。
【０２５８】
Ｂ．０℃の濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）中化合物７ｂ（１．６９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）懸濁液に、水（１０ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（７４０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。懸濁液を１．５時間６０℃に加温した。この溶液を０℃に冷却し、ＳｎＣｌ2（５．３２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．２当量）の濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、沈殿を濾過により回収し、化合物７ｃを得た（２．０６ｇ、９３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
上記の実施例７の操作手順に従い、当業者に周知の好適な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物の中間体を調製した。
【０２６０】
【化８７】
2015524853.tif 000092
【０２６１】
化合物７ｄ：1Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基，クロロホルム−ｄ）δ：６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０〜６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５２〜６．６０（ｍ，１Ｈ），３．０〜５．０（ｂｒｄ．ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
【化８８】
2015524853.tif 000093
【０２６３】
化合物７ｅ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６９〜６．７５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
【化８９】
2015524853.tif 000094
【０２６５】
化合物７ｆ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
【化９０】
2015524853.tif 000095
【０２６７】
化合物７ｇ：1Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基，クロロホルム−ｄ）δ：６．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ）。
【０２６８】
【化９１】
2015524853.tif 000096
【０２６９】
化合物７ｈ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７〜６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７０】
実施例７により調製した中間体、並びに実施例１及び２に記載の手順を使用して、次の本発明の化合物を調製した：
【０２７１】
【化９２】
2015524853.tif 000097
【０２７２】
化合物６４：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの理論値：４６６．１（Ｍ＋１）；実測値４６６．１。
【０２７３】
【化９３】
2015524853.tif 000098
【０２７４】
化合物６５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値：４６７．１（Ｍ＋１）；実測値４６７．１。
【０２７５】
【化９４】
2015524853.tif 000099
【０２７６】
化合物６７：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２０〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４〜７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７４〜６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４４６．１（Ｍ＋１）；実測値４４６．１。
【０２７７】
【化９５】
2015524853.tif 000100
【０２７８】
化合物６８：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４〜７．００（ｍ，２Ｈ），６．７５〜６．８０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０５〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７〜２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６０〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．１９〜１．３８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４８６．２（Ｍ＋１）；実測値４８６．２。
【０２７９】
【化９６】
2015524853.tif 000101
【０２８０】
化合物６９：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２０〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７４〜６．８０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４４７．１（Ｍ＋１）；実測値４４７．１。
【０２８１】
【化９７】
2015524853.tif 000102
【０２８２】
化合物７０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６〜４．７２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４２２．１（Ｍ＋１）；実測値４２２．１。
【０２８３】
【化９８】
2015524853.tif 000103
【０２８４】
化合物７１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１〜４．８０（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４５０．１（Ｍ＋１）；実測値４５０．１。
【０２８５】
【化９９】
2015524853.tif 000104
【０２８６】
化合物７２：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９〜４．８０（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０４〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．１５〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４９０．１（Ｍ＋１）；実測値４９０．１。
【０２８７】
【化１００】
2015524853.tif 000105
【０２８８】
化合物７３：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１〜６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０〜４．６９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓの理論値：５０５．１（Ｍ＋１）；実測値５０５．１。
【０２８９】
【化１０１】
2015524853.tif 000106
【０２９０】
化合物７４：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２１〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０１〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５５〜４．７１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４１８．１（Ｍ＋１）；実測値４１８．１。
【０２９１】
【化１０２】
2015524853.tif 000107
【０２９２】
化合物７５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６１〜４．８０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４４６．１（Ｍ＋１）；実測値４４６．１。
【０２９３】
【化１０３】
2015524853.tif 000108
【０２９４】
化合物７６：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２０〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０１〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６３〜４．７７（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１６〜３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６〜２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１〜１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９３〜１．００（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４７４．２（Ｍ＋１）；実測値４７４．２。
【０２９５】
【化１０４】
2015524853.tif 000109
【０２９６】
化合物７７：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２０〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．００〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．５１〜４．６８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６８〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０〜１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：５０１．２（Ｍ＋１）；実測値５０１．２。
【０２９７】
【化１０５】
2015524853.tif 000110
【０２９８】
化合物７８：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４２２．１（Ｍ＋１）；実測値４２２．１。
【０２９９】
【化１０６】
2015524853.tif 000111
【０３００】
化合物７９：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４５０．１（Ｍ＋１）；実測値４５０．１。
【０３０１】
【化１０７】
2015524853.tif 000112
【０３０２】
化合物８０：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８〜２．９１（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓの理論値：５０５．１（Ｍ＋１）；実測値５０５．１。
【０３０３】
【化１０８】
2015524853.tif 000113
【０３０４】
化合物８１：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８２〜６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７８〜６．８２（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの理論値：４４６．１（Ｍ＋１）；実測値４４６．１。
【０３０５】
【化１０９】
2015524853.tif 000114
【０３０６】
化合物８２：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７５〜６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの理論値：４６０．１（Ｍ＋１）；実測値４６０．１。
【０３０７】
【化１１０】
2015524853.tif 000115
【０３０８】
化合物８３：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２７〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８〜７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８３〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７７〜６．８３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの理論値：５０１．１（Ｍ＋１）；実測値５０１．１。
【０３０９】
【化１１１】
2015524853.tif 000116
【０３１０】
化合物８４：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１９〜７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０２〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８４〜６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４４４．１（Ｍ＋１）；実測値４４４．１。
【０３１１】
【化１１２】
2015524853.tif 000117
【０３１２】
化合物８５：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２０〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０３〜７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４〜６．９０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの理論値：４５８．１（Ｍ＋１）；実測値４５８．１。
【０３１３】
【化１１３】
2015524853.tif 000118
【０３１４】
化合物８６：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１９〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０２〜７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８３〜６．９１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４９９．２（Ｍ＋１）；実測値４９９．２。
【０３１５】
本明細書に記載のスキーム及び特定の実施例に従って、以降に例示する表１の化合物を調製した。
【０３１６】
【表２−１】
2015524853.tif 000119
【０３１７】
【表２−２】
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【０３１８】
【表２−３】
2015524853.tif 000121
【０３１９】
【表２−４】
2015524853.tif 000122
【０３２０】
【表２−５】
2015524853.tif 000123
【０３２１】
【表２−６】
2015524853.tif 000124
【０３２２】
【表２−７】
2015524853.tif 000125
【０３２３】
【表２−８】
2015524853.tif 000126
【０３２４】
生物学的実施例
インビトロアッセイ
（実施例１）
機能アッセイ：Ｎ型カルシウムチャネル拮抗作用
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニットの、サブユニットα1B（Ｃａｖ２．２）、β3及びα2δを共発現する安定な細胞株（ＨＥＫ親）を使用した。これらの細胞を通常通りに単層として増殖させた。１０％  ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８及び２００μｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ（分割比＝１：５）を加えた、低グルコース含量ダルベッコ改変イーグル培地中で、細胞を、３７℃下、５％  ＣＯ2中で維持した。式（Ｉ）の化合物は、入手可能な場合、未希釈化合物から１０ｍＭ母液としてＤＳＭＯで調製した。あるいは、社内で用意した５又は１０ｍＭ  ＤＭＳＯ母液を使用した。
【０３２５】
ＫＣｌ脱分極に応答するカルシウム流動は、Ｈａｍａｍａｔｓｕ社（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ  Ｕ．Ｓ．Ａ．）の機能性薬剤スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）を利用し、ＢＤカルシウムアッセイ染料（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）の存在下で、カルシウム介在性の蛍光シグナル強度を測定することで評価した。
【０３２６】
アッセイの２４時間前、細胞は、ウェル当たり５，０００個の密度で、透明なポリ−Ｄ−リジン−コート３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中の培養培地に播種し、５％  ＣＯ2、３７℃にて一晩増殖させた。アッセイ当日、増殖培地を除去し、細胞にはＢＤカルシウムアッセイ染料（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、５％  ＣＯ2下３７℃にて３５分間、次に室温で２５分間負荷をかけた。ＦＤＳＳを利用して、様々な濃度の代表的な式（Ｉ）の化合物に細胞を暴露し、細胞内カルシウムを測定した５分後、５０ｍＭ  ＫＣを加え、更に３分間測定した。
【０３２７】
計算及び式
６種類の濃度応答実験から、代表的な式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値を決定し、最大応答の５０％を阻害するのに必要とされる前記化合物濃度を表す。５０ｍＭ  ＫＣｌ添加により達成された最大蛍光強度（ＦＩ）は、ＦＤＳＳソフトウェアから転送し、更にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０２（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）により解析した。データは、各条件５０ｍＭ  ＫＣｌの存在下、４つずつのウェル由来のカウント数の最大平均、並びに緩衝液の存在下のカウント数の最小平均に対し正規化した。シグモイド様濃度応答又はシグモイド様濃度応答（可変スロープ）のいずれかの非線形回帰曲線に当てはめた分析を使用して、理論曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより求められる最適な曲線を用い、ＩＣ50値を記録した。得られたデータを表２に示す。
【０３２８】
【表３−１】
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【０３２９】
【表３−２】
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【０３３０】
（実施例２）
自動化電気生理アッセイ
細胞を、Ｔ１７５フラスコ内で集密度５０％〜９０％コンフルエンスまで増殖させた。使用する際、細胞はＤｅｔａｃｈｉｎ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）により酵素処理し、遠心分離し、すすぎ洗いし、及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を加えた２９３ＳＦＭ  ＩＩ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）に再懸濁し、濃度を２〜３×１０6個／ｍＬとした。細胞を、ＱＰａｔｃｈ−ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）上の自動細胞調製ステーションに加え、続いて穏やかに撹拌しながら１０〜３０分回復させて、アッセイプロトコルを開始した。自動細胞調製中、細胞を回収し、遠心分離し、及び１３２ｍＭ  ＮａＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭグルコース、及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）を含有させスクロースにより約３１５ｍ０ｓｍに調整した細胞外（ＥＣ）溶液に再懸濁した。１３５ｍＭ  ＣｓＣｌ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ＭｇＡＴＰ、０．３  ＮａＧＴＰ、及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．２）を含有させ、脱イオン水及びＥＣ溶液により約２９０ｍ０ｓｍに調整した細胞内溶液により、ＱＰｌａｔｅを下塗りした。準備したＱＰｌａｔｅのウェルに、ＱＰａｔｃｈ−ＨＴのロボット式ピペットにより細胞を加えた。
【０３３１】
細胞を、安定な全細胞パッチクランプで測定するため、ＥＣ溶液を、１４０ｍＭ  ＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭ  ＢａＣｌ2、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭグルコース及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）を含有するバリウム（Ｂａ）／トリエチルアンモニウム（ＴＥＡ）溶液で置き換えた。ＴＥＡ−Ｃｌ（９０ｍＭ）に対し調整して高濃度（４０ｍＭ）ＢａＣｌ2をなし、浸透圧モル濃度を維持した。−８０ｍＶの静止電位から、脱分極パルス（５Ｈｚで１５パルス、＋２０ｍＶ）を３０秒おきに８回細胞に与え（計４分）、対照期間中（化合物は非存在）に得られた電流を測定した。それぞれに化合物添加又は非添加対照緩衝液を加えてこのプロトコルを繰り返した（計３期間、それぞれ４回）。初回及び第１５回目のパルス（それぞれの薬剤濃度の存在下、各期間最後の試行）で生成された電流を、対照期間中に対応するパルスで生成した電流に対し正規化した（それぞれ低頻度及び高頻度刺激を表す）。それぞれの細胞に関し、第２回及び第３回目の薬剤投与期間の両方から得たデータを解析した。６０〜１００μＭ  ＣｄＣｌ2を含有するＢａ／ＴＥＡ溶液を最後に加えて、全てのＮ型電流を遮断し、それぞれの細胞の電流を「ゼロ」にした。全ての緩衝剤／化合物添加はＱＰａｔｃｈ−ＨＴの、各記録期間の開始時に５μＬの溶液を３回繰り返して加える「スピッティング」様式により行った。
【０３３２】
閉塞状態の不活性化を試験するため、細胞に、−８０〜＋１０ｍＶのパルスによりチャネルを５０ｍ秒活性化する脱分極工程、続いて１０ｍＶ幅で−１３０〜−６０ｍＶの範囲の電圧へと５秒間不活性化する工程、次に−８０〜＋１０ｍＶで５０ｍ秒間、残存する電流を評価する工程を行った。活性化電圧のパルス由来の電流を、−１３０ｍＶでの工程による試験パルスのピーク値に対して正規化し、ボルツマン方程式に代入してＶ1/2を得た。ジメチルスルホキシドで１００ｍＭ原液としてロスコビチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を調製し、記載の使用濃度に希釈した。酸性水（ｐＨ＝２．０）で４ｍＭ原液としてテトランドリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を調製し、次に外液で使用濃度に希釈した。０．１％ウシ血清アルブミンＶ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加した水中０．３ｍｇ／ｍＬ原液として、ω−コノトキシンＭＶＩＩＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を調製した。最初に、式（Ｉ）の化合物を、ジメチルスルホキシド、次に水中１０％プルロニックＦ−１２７（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に希釈し、１分間超音波処理し、ＥＣ緩衝液に希釈した。全ての実験において、溶媒対照を平行して測定した。
【０３３３】
別途記載のない限り、電気生理学的な結果を比較するための統計には、一対比較のためのフィッシャーの最小二乗検定法による一元配置分散分析を使用した。得られたデータを以降の表３及び４に示す。
【０３３４】
【表４】
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【０３３５】
【表５−１】
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【０３３６】
【表５−２】
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【０３３７】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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