(57)【要約】ホスファチジルコリンベースのオピオイド受容体拮抗薬製剤を含む薬学的組成物、ならびにそれらの使用方法およびそれらの製造方法を本明細書に提供する。そのような薬学的組成物は、患者におけるオピオイド誘発性副作用を治療および予防するために使用してもよく、慢性オピオイド使用者へ提供してもよい。2015515982.tif 000015
2015515982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルナルトレキソン（MNTX）およびホスファチジルコリン（PC）を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
メチルナルトレキソンおよびホスファチジルコリンの複合体を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1または2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
経口投与可能な薬学的組成物としてさらに定義される、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５】
経口投与可能な薬学的組成物が懸濁剤またはカプセル剤中に含まれている、請求項4記載の薬学的組成物。
【請求項６】
経口投与可能な薬学的組成物が矯味矯臭剤をさらに含む、請求項4〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
MNTX製剤を徐々に放出するように処方されている徐放性薬学的組成物としてさらに定義される、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
メチルナルトレキソンおよびホスファチジルコリン（PC）の凍結乾燥複合体を含む、請求項2〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
(a)MNTXおよびホスファチジルコリン（PC）を溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程；
(b)混合物を加熱する工程；
(c)溶媒を除去し、残渣を得る工程；および
(d)残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン（PC）ベースのMNTXの固形物質を形成する工程
を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物を製造する方法。
【請求項１０】
(i)残渣を凍結乾燥する前に、残渣を第2溶媒中に溶解する工程をさらに含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
(ii)残渣を凍結乾燥する前に、第2溶媒を除去して第2残渣を得る工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項9〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
溶媒がエタノールである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
第2溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項10〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
(a)MNTXおよびホスファチジルコリン（PC）を第1溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程；
(b)混合物を加熱する工程；
(c)第1溶媒を除去し、第1残渣を得る工程；
(d)第1残渣を第2溶媒中に溶解する工程；
(e)第2溶媒を除去し、第2残渣を作製する工程；および
(f)第2残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン（PC）ベースのMNTXの固形物質を形成する工程
を含む、ホスファチジルコリン（PC）ベースのMNTX製剤を製造する方法。
【請求項１６】
第1溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
第2溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項15〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
第1溶媒がエタノールであり、かつ、第2溶媒がクロロホルムである、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
メチルナルトレキソン（MNTX）およびホスファチジルコリン（PC）のモル比が2：1〜1：10である、請求項9〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
メチルナルトレキソン（MNTX）およびホスファチジルコリン（PC）のモル比が1：1〜1：5である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
メチルナルトレキソン（MNTX）およびホスファチジルコリン（PC）のモル比が1：2である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
請求項9〜21のいずれか一項記載の方法のプロダクト。
【請求項２３】
MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む方法であって、MNTXがホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項２４】
投与を、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜腔内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、臍帯内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所的に、粘膜によって、非経口的に、経直腸的に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、局所灌流によって、標的細胞を直接浸漬して、またはそれらの任意の組み合わせによって行う、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
投与を、経口的に、静脈内に、または注射によって行う、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
投与を経口的に行う、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
投与する工程が、約0.1〜50 mg/kgの範囲にあるPC処方化MNTXの投薬量を投与する工程を含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
投与する工程が、約0.5〜5 mg/kgの範囲にあるPC処方化MNTXの投薬量を投与する工程を含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
投与する工程が、約2 mg/kgであるPC処方化MNTXの投薬量を投与する工程を含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
患者が、便秘、不快気分、そう痒、または尿閉に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
患者が、腸閉塞、術後腸閉塞、麻痺性腸閉塞、産後腸閉塞、腹部手術後に発症する胃腸障害、および特発性便秘より選択される障害に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
患者が、血管新生を伴う癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管創傷、網膜症、胆汁分泌減少、膵液分泌減少、胆道痙攣、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性によって媒介される障害に苦しんでいる、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、患者におけるオピオイド誘発性副作用を予防するための方法であって、MNTXがホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項３４】
オピオイド誘発性副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便（impaction）、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、および尿閉より選択される少なくとも1つの作用を含む、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
薬学的組成物が、メチルナルトレキソン（MNTX）の徐放を提供するように処方されている、請求項33〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
オピオイドの投与後に、MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、オピオイド誘発性副作用を治療するための方法であって、MNTXがホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項３７】
MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、腹部手術後の胃腸障害を治療するための方法であって、MNTXがホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項３８】
ホスファチジルコリンと共に処方されたMNTXおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを患者が受容する前に患者における胃腸運動の阻害を予防するための方法。
【請求項３９】
MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを受容する患者における胃腸運動の阻害を治療するための方法であって、MNTXがホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項４０】
MNTX製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、慢性オピオイド使用者におけるオピオイド誘発性副作用を予防または治療する方法であって、MNTXがホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項４１】
副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、または尿閉である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
経口投与後の患者におけるメチルナルトレキソン（MNTX）の胃腸吸収を増加させる方法であって、ホスファチジルコリン（PC）と共に処方されたメチルナルトレキソン（MNTX）（MNTX-PC）および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を該患者へ経口投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）を含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリンの複合体を含む、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
オピオイド受容体拮抗薬が末梢性オピオイド受容体拮抗薬である、請求項43または44記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
オピオイド受容体拮抗薬が、第4級もしくは第3級モルフィナン誘導体、ピペリジン-N-アルキルカルボキシレート、カルボキシ-ノルモルフィナン誘導体、または第4級ベンゾモルファンである、請求項43または44記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
第4級モルフィナン誘導体が、N-メチルナルトレキソン、N-メチルナロキソン、N-メチルナロルフィン、N-ジアリルノルモルフィン、N-アリルレベロルファン（N-allyllevellorphan）、またはN-メチルナルメフェンの第4級塩である、請求項46記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
経口投与可能な薬学的組成物としてさらに定義される、請求項43〜48のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
経口投与可能な薬学的組成物が懸濁剤またはカプセル剤中に含まれている、請求項49記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
経口投与可能な薬学的組成物が矯味矯臭剤をさらに含む、請求項49〜50のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
オピオイド受容体拮抗薬製剤を徐々に放出するように処方されている徐放性薬学的組成物としてさらに定義される、請求項43〜51のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）の凍結乾燥複合体を含む、請求項44〜52のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
(a)オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）を溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程；
(b)混合物を加熱する工程；
(c)溶媒を除去し、残渣を得る工程；および
(d)残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン（PC）ベースのオピオイド受容体拮抗薬の固形物質を形成する工程
を含む、ホスファチジルコリン（PC）ベースのオピオイド受容体拮抗薬製剤を製造する方法。
【請求項５５】
(i)残渣を凍結乾燥する前に、残渣を第2溶媒中に溶解する工程をさらに含む、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
(ii)残渣を凍結乾燥する前に、第2溶媒を除去して第2残渣を得る工程をさらに含む、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項54〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
溶媒がエタノールである、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
第2溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項55〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
(a)オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）を第1溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程；
(b)混合物を加熱する工程；
(c)第1溶媒を除去し、第1残渣を得る工程；
(d)第1残渣を第2溶媒中に溶解する工程；
(e)第2溶媒を除去し、第2残渣を作製する工程；および
(f)第2残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン（PC）ベースのオピオイド受容体拮抗薬の固形物質を形成する工程
を含む、ホスファチジルコリン（PC）ベースのオピオイド受容体拮抗薬製剤を製造する方法。
【請求項６１】
第1溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
第2溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムからなる群より選択される、請求項60〜61のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
第1溶媒がエタノールであり、かつ、第2溶媒がクロロホルムである、請求項60記載の方法。
【請求項６４】
オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）のモル比が2：1〜1：10である、請求項54〜63のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）のモル比が1：1〜1：5である、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）のモル比が1：2である、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
請求項54〜66のいずれか一項記載の方法のプロダクト。
【請求項６８】
オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項６９】
投与を、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜腔内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、臍帯内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所的に、粘膜によって、非経口的に、経直腸的に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、局所灌流によって、標的細胞を直接浸漬して、またはそれらの任意の組み合わせによって行う、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
投与を、経口的に、静脈内内に、または注射によって行う、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
投与を経口的に行う、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
投与する工程が、約0.1〜50 mg/kgの範囲にあるPC処方化オピオイド受容体拮抗薬の投薬量を投与する工程を含む、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
投与する工程が、約0.5〜5 mg/kgの範囲にあるPC処方化オピオイド受容体拮抗薬の投薬量を投与する工程を含む、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
投与する工程が、約2 mg/kgであるPC処方化オピオイド受容体拮抗薬の投薬量を投与する工程を含む、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
患者が、便秘、不快気分、そう痒、または尿閉に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある、請求項68〜74のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
患者が、腸閉塞、術後腸閉塞、麻痺性腸閉塞、産後腸閉塞、腹部手術後に発症する胃腸障害、および特発性便秘より選択される障害に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある、請求項68〜74のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
患者が、血管新生を伴う癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管創傷、網膜症、胆汁分泌減少、膵液分泌減少、胆道痙攣、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性によって媒介される障害に苦しんでいる、請求項68〜74のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、患者におけるオピオイド誘発性副作用を予防するための方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項７９】
オピオイド誘発性副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、および尿閉より選択される少なくとも1つの作用を含む、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
薬学的組成物が、オピオイド受容体拮抗薬の徐放を提供するように処方されている、請求項78〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
オピオイドの投与後に、ホスファチジルコリンと共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、オピオイド誘発性副作用を治療するための方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項８２】
オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を経口投与する工程を含む、腹部手術後の胃腸障害を治療するための方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項８３】
ホスファチジルコリンと共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを患者が受容する前に、患者における胃腸運動の阻害を予防するための方法。
【請求項８４】
オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを受容する患者における胃腸運動の阻害を治療するための方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項８５】
オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、慢性オピオイド使用者におけるオピオイド誘発性副作用を予防または治療する方法であって、オピオイド受容体拮抗薬がホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている、方法。
【請求項８６】
副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、または尿閉である、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
経口投与後の患者におけるオピオイド受容体拮抗薬の胃腸吸収を増加させる方法であって、ホスファチジルコリン（PC）と共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の有効量を該患者へ経口投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2012年5月4日に出願された米国仮出願第61/642,837号の優先権を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
1．発明の分野
本発明は、オピオイド受容体拮抗薬および薬物送達の分野に関する。一般に、オピオイド受容体拮抗薬製剤を含む組成物をそれらの使用方法と共に記載する。
【背景技術】
【０００３】
2．関連技術の説明
オピオイド薬剤は、癌患者および非癌患者の両方において中程度から重度の痛みを治療するための鎮痛薬として広く使用されている。オピオイドは疼痛の管理に有効であるが、それらの使用は多数の望ましくない副作用と関連している。一つの最も一般的かつ悲惨な副作用は、オピオイド誘発性胃腸障害である（Mehendale and Yuan, 2006; Warfield, 1998）。慢性オピオイド治療を受ける患者は、頻繁に便秘を経験する（Glare and Lickiss, 1992; Mehendale and Yuan, 2006）。オピオイド誘発性便秘は、オピオイドで治療される患者の90%において見られ、進行癌を有する患者の40%〜45%において深刻な問題である（Walsh, 1984; Yap and Pappagallo, 2005）。便秘の治療は様々な緩下薬の定期的使用を慣例的に含み、これらは、オピオイド誘発性便秘を有する患者に対して十分な軽減をしばしば提供せず（Mehendale and Yuan, 2006; Kurz and Sessler, 2003）、電解質平衡異常などの副作用を引き起こす。重症例では、患者は、腸管機能不全の不快感を軽減するために、オピオイドを制限または中止することを選択し得る。
【０００４】
オピオイド副作用についての一つの治療は、血液脳関門を通過するか、または中枢神経系へ直接投与される、オピオイド受容体拮抗薬の使用である。ナルトレキソンおよびナロキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬が、オピオイド誘発性副作用を治療するために筋肉内または経口投与されている。ナルトレキソンおよびナロキソンは、非常に脂溶性であり、血液脳関門を含む生体膜を横切って速やかに拡散する。しかし、多くのオピオイド副作用を逆転し得るナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、および他のオピオイド受容体拮抗薬は、使用されるオピオイドの所望の鎮痛効果をそれらが逆転するのが観察される前では、狭い治療域を有し、従って、慢性オピオイド便秘を有する癌患者におけるそれらの有用性は大幅に限定される（Klepstad et al., 2000; Mercadante et al., 2000）。
【０００５】
オピオイド副作用についての別の治療は、メチルナルトレキソン（MNTX）などの、第4級アミンオピオイド受容体拮抗薬誘導体の使用である。ナルトレキソンの第4級誘導体であるMNTXは、組織におけるオピオイド作用の末梢作用性μオピオイド受容体選択的拮抗薬である（Yuan, 2007; Thomas et al., 2008）。MNTXは、ナルトレキソンのアミン環でのメチル基の付加によって形成され、溶液中で正電荷を有する。結果として、MNTXは、他の臨床的に使用されるオピオイド受容体拮抗薬と比べてより大きな極性およびより低い脂溶性を有する。これらの特徴のために、MNTXは、血液脳関門を通過せず、胃腸管中において末梢作用性オピオイド受容体拮抗薬として機能し、ここで、それは、中枢を介した鎮痛に影響を与えることなく便秘を減少させる（Yuan, 2007; Russell et al., 1982; Brown and Goldberg, 1985）。従って、MNTXは、慢性オピオイド誘発性便秘を予防または治療する治療可能性を提供し、癌患者におけるクオリティー・オブ・ライフを改善する（Yuan, 2007; Osinski et al., 2002）。
【０００６】
2008年4月に、米国FDAは、疼痛の緩和を助けるために継続的にオピオイドを受容している末期の進行疾患を有する患者において腸機能の回復を助けるための皮下注射としての臭化メチルナルトレキソン（RELISTOR（登録商標））の使用を承認した（Michna et al., 2011; Rotshteyn et al., 2011）。特に、この薬物は、緩下薬療法に首尾よく応答しなかった患者において便秘を緩和するように設計されている。臭化MNTXの注射形態（RELISTOR（登録商標））はまた、緩下薬療法に対する応答が十分でなかった場合の患者におけるオピオイド誘発性便秘の治療について欧州および他の多くの国々において承認された（Michna et al., 2011; FDA/CDER, 2008）。
【０００７】
皮下注射として、MNTXは、一日おきに単回投与で、必要に応じて、しかし24時間期間中に1回投与以下の頻度で、投与される。皮下注射と比較して、経口投与は、より好都合で、経済的で、より安全な薬物送達方法である。親水性化合物であるので、MNTXは、限られた胃腸吸収、即ち、低い経口バイオアベイラビリティを有する（Yuan et al., 1997; Yuan and Foss, 2000）。
【０００８】
従って、MNTXおよび他のオピオイド受容体拮抗薬を提供する代替の製剤および方法、例えば、拮抗薬のバイオアベイラビリティを増加させる製剤、および皮下注射よりも侵襲性の低い方法が望ましい。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、オピオイド受容体拮抗薬製剤を含む方法および組成物を提供する。いくつかの態様において、オピオイド受容体拮抗薬は、ホスファチジルコリン（PC）と共に処方されている。いくつかの態様において、これらの組成物は、オピオイド誘発性腸管機能不全および他の適応症の予防または治療を可能にする。例えば、本発明の組成物は、伝統的な製剤、即ち、オピオイド受容体拮抗薬を含む製剤と比較して、循環系中へのオピオイド受容体拮抗薬の改善された吸収をもたらし得、従って、治療血漿レベルに達するために必要とされる用量の減少をもたらし得る。組成物はまた、オピオイド誘発性副作用を予防するためなどの、予防方法においても同様に用いられ得る。さらに、オピオイド誘発性作用の原因であるオピオイドは、外因的に投与されるオピオイドであってもよく、または、例えば、腹部手術に応答して患者によって産生される内因性オピオイドであってもよい。慢性オピオイド使用者もまた、本発明の組成物の受容から恩恵を受け得る。
【００１０】
従って、態様は、オピオイド受容体拮抗薬製剤を含む薬学的組成物に関する。ある態様において、組成物は、ホスファチジルコリン（PC）と共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬を含む。
【００１１】
本明細書に開示されるように処方されるオピオイド受容体拮抗薬は、例えば、末梢性オピオイド拮抗薬であってもよい。ある態様において、オピオイド受容体拮抗薬は、第4級もしくは第3級モルフィナン誘導体、ピペリジン-N-アルキルカルボキシレート、カルボキシ-ノルモルフィナン誘導体、または第4級ベンゾモルファンであってもよい。第4級モルフィナンは、例えば、N-メチルナルトレキソン、N-メチルナロキソン、N-メチルナロルフィン、N-ジアリルノルモルフィン、N-アリルレベロルファン（N-allyllevellorphan）、またはN-メチルナルメフェンの第4級塩であってもよい。ある態様において、処方される末梢性オピオイド受容体拮抗薬は、メチルナルトレキソン（MNTX）である。いくつかの態様において、オピオイド受容体拮抗薬製剤は、ホスファチジルコリン（PC）と共に処方されたメチルナルトレキソン（MNTX）（MNTX-PC）である。
【００１２】
いくつかの態様において、薬学的組成物は1つまたは複数のオピオイド受容体拮抗薬製剤を含む。ある態様において、組成物中の総オピオイド受容体拮抗薬製剤の重量パーセンテージは、約、多くとも約、または少なくとも約0.1〜30%の範囲にある。ある態様において、総オピオイド受容体拮抗薬製剤の重量パーセンテージは、約0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、もしくは30%、またはそこから誘導可能な任意の範囲である。粒子中の総オピオイド受容体拮抗薬製剤の重量パーセンテージは、ある態様において、30%を超える範囲にあってもよい。ある態様において、重量パーセンテージは、約、少なくとも約、または多くとも約35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%、またはそこから誘導可能な任意の範囲であり得る。いくつかの態様において、薬学的組成物はまた、1つまたは複数のオピオイド受容体拮抗薬と組み合わせて1つまたは複数のオピオイド受容体拮抗薬製剤を含んでもよい。
【００１３】
薬学的組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を典型的に含む。薬学的組成物は、経口投与可能な薬学的組成物としてさらに定義され得る。経口投与可能な薬学的組成物は、ある態様において、懸濁剤またはカプセル剤中に含まれていてもよい。経口投与可能な薬学的組成物は矯味矯臭剤をさらに含んでもよい。本発明の薬学的組成物は徐放性薬学的組成物としてさらに定義され得、ここで、徐放性薬学的組成物がオピオイド受容体拮抗薬製剤を徐々に放出するように処方されている。
【００１４】
ホスファチジルコリン（PC）ベースのオピオイド受容体拮抗薬を製造する方法も意図される。方法は、例えば、(a)オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）を溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程；(b)混合物を加熱する工程；(c)溶媒を除去し、残渣を得る工程；および(d)残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン（PC）ベースのオピオイド受容体拮抗薬の固形物質を形成する工程を含んでもよい。任意で、方法は、凍結乾燥の前に、(i)残渣を第2溶媒中に溶解する工程、および任意で(ii)第2溶媒を除去し、第2残渣を得る工程を含んでもよい。方法はまた、例えば、(u)オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）を第1溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程；(v)混合物を加熱する工程；(w)第1溶媒を除去し、第1残渣を得る工程；および(x)第1残渣を第2溶媒中に溶解する工程、(y)第2溶媒を除去し、第2残渣を作製する工程、および(z)第2残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン（PC）ベースのオピオイド受容体拮抗薬の固形物質を形成する工程を含んでもよい。いくつかの態様において、方法は、(l)オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）を第1溶媒中に溶解し、混合物を形成する工程；(m)混合物を加熱する工程；(n)第1溶媒を除去し、第1残渣を得る工程；(o)第1残渣を第2溶媒中に溶解する工程、(p)第2溶媒を濾過し、第2残渣を除去し、濾液を得る工程；(q)濾液から第2溶媒を除去し、第3残渣を得る工程、および(r)第3残渣を凍結乾燥し、ホスファチジルコリン（PC）ベースのオピオイド受容体拮抗薬の固形物質を形成する工程を含む。
【００１５】
オピオイド受容体拮抗薬は、本明細書に記載の任意のオピオイド受容体拮抗薬であり得る。いくつかの態様において、オピオイド受容体拮抗薬はメチルナルトレキソン（MNTX）である。ある態様において、溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはクロロホルムであり得る。いくつかの態様において、溶媒はエタノールである。いくつかの態様において、オピオイド受容体拮抗薬はMNTXであり、かつ、溶媒はエタノールである。いくつかの態様において、第1溶媒はエタノールであり、かつ、第2溶媒はクロロホルムである。いくつかの態様において、第1溶媒はエタノールであり、第2溶媒はクロロホルムであり、かつ、オピオイド受容体拮抗薬はMNTXである。いくつかの態様において、オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリン（PC）のモル比は、2：1〜1：10、好ましくは1：1〜1：5、より好ましくは1：2である。
【００１６】
本発明の薬学的組成物を投与する方法も意図され、このような方法をここに記載する。例えば、方法は、オピオイド受容体拮抗薬製剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を患者へ投与する工程を含み得る。本発明の任意のオピオイド受容体拮抗薬製剤をこのような方法において用いてもよい。ある態様において、オピオイド受容体拮抗薬製剤は、ホスファチジルコリン（PC）と共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬である。いくつかの態様において、オピオイド受容体拮抗薬製剤は、メチルナルトレキソンベースのものである。いくつかの態様において、メチルナルトレキソンは、ホスファチジルコリンと共に処方されている（MNTX-PC）。
【００１７】
本明細書において議論される場合、このような投与は、例えば、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、腹腔内に、胸膜腔内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、臍帯内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所的に、粘膜によって、非経口的に、経直腸的に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所に、経頬的に、経皮的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、局所灌流によって、標的細胞を直接浸漬して、またはそれらの任意の組み合わせによって行ってもよい。いくつかの態様において、投与は、経口的に、静脈内に、または注射によって行ってもよい。いくつかの態様において、投与は経口的に行う。
【００１８】
本発明の薬学的組成物の投薬量をここに記載する。本明細書に記載の任意の方法のある態様において、MNTX-PCなどのオピオイド受容体拮抗薬製剤を含む組成物の投薬量は、約0.1〜100.0 mg/kg体重、好ましくは0.5〜50.0 mg/kg、より好ましくは、2.0 mg/kg体重、または本明細書に記載される他の範囲である。
【００１９】
本明細書に記載の任意の適切な方法の患者または対象を以下に記載する。例えば、患者は、便秘、不快気分、そう痒、または尿閉に苦しんでいてもよく、または苦しむ危険性があってもよい。ある態様において、患者は、腸閉塞、術後腸閉塞、麻痺性腸閉塞、産後腸閉塞、腹部手術後に発症する胃腸障害、および特発性便秘より選択される障害に苦しんでいるかまたは苦しむ危険性がある。ある態様において、患者は、血管新生を伴う癌、炎症性障害、免疫抑制、心血管障害、慢性炎症、慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管創傷、網膜症、胆汁分泌減少、膵液分泌減少、胆道痙攣、および胃食道逆流の増加より選択されるオピオイド受容体活性によって媒介される障害に苦しんでいる。
【００２０】
他の一般的な局面は、オピオイドの投与前に、またはオピオイドの投与と同時に、オピオイド受容体拮抗薬製剤、例えばMNTX-PC、および薬学的に許容される担体を含む本発明の薬学的組成物の有効量を患者へ経口投与する工程を含む、患者におけるオピオイド誘発性副作用を予防するための方法に関する。オピオイド誘発性副作用は、例えば、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便（impaction）、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、および尿閉より選択される少なくとも1つの作用を含み得る。
【００２１】
オピオイドの投与後に、オピオイド受容体拮抗薬製剤、例えばMNTX-PCを含む本発明の薬学的組成物の有効量を患者へ投与する、例えば経口投与する、工程を含む、オピオイド誘発性副作用を治療するための方法も意図される。
【００２２】
オピオイド誘発性副作用に苦しむ対象は、例えば、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブルプレノルフィン（burprenorphine）、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン、（ペチジン）、メタドン、モルフィン、モルフィン-6-グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、および／またはトラマドールでのオピオイド療法から生じる副作用に苦しみ得る。
【００２３】
オピオイド受容体拮抗薬製剤、例えばMNTX-PCを含む組成物の有効量を患者へ経口投与する工程を含む、本発明の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む腹部手術後の胃腸障害を治療するための方法が意図され、ここで、障害が治療される。
【００２４】
患者における胃腸運動の阻害を予防するための方法、例えば、オピオイド受容体拮抗薬製剤、例えばMNTX-PCを含む本発明の薬学的組成物の有効量を患者へ投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを患者が受容する前に、患者における胃腸運動の阻害を予防するための方法も意図される。
【００２５】
別の一般的な局面は、オピオイド受容体拮抗薬製剤、例えばMNTX-PCを含む本発明の薬学的組成物の有効量を患者へ投与する工程を含む、手術に起因する疼痛についてオピオイドを受容する患者における胃腸運動の阻害を治療するための方法に関する。
【００２６】
オピオイド受容体拮抗薬製剤、例えばMNTX-PCを含む本発明の薬学的組成物の有効量を患者へ投与する工程を含む、慢性オピオイド患者におけるオピオイド誘発性副作用を予防または治療する方法も意図される。副作用は、例えば、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸運動低下、宿便、胃運動低下、胃運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚紅潮、鼓脹、腹部膨満、発汗、不快気分、そう痒、または尿閉であり得る。
【００２７】
別の局面は、経口投与後の患者におけるメチルナルトレキソン（MNTX）の胃腸吸収を増加させるための方法であって、該患者へMNTX-PCを含む薬学的組成物の有効量を該患者へ経口投与する工程を含む、方法に関する。
【００２８】
ある局面に関して議論されるいずれの態様も、本明細書に開示される他の態様の他の局面に同様に適用することができる。
【００２９】
実施例セクション中の態様は、本明細書に開示される方法および組成物の全ての局面に適用可能である態様であることが理解される。
【００３０】
用語「有効な」は、その用語が本明細書および／または特許請求の範囲において使用される場合、所望の、期待される、または意図される結果を達成するために十分であることを意味する。
【００３１】
「治療有効量」は、状態、疾患、または副作用を治療するために対象へ投与する場合、状態、疾患、または副作用についてのこのような治療をもたらすために十分である量を意味する。
【００３２】
「治療」または「治療すること」は以下を含む：(1)状態、疾患、または副作用の病状または総合的症状を経験または表示している対象または患者における状態、疾患、または副作用を抑制すること（例えば、病状および／または総合的症状のさらなる進行を阻止すること）、(2)状態、疾患、または副作用の病状または総合的症状を経験または表示している対象または患者における状態、疾患、または副作用を改善すること（例えば、病状および／または総合的症状を逆転させること）、および／または(3)状態、疾患、または副作用の病状または総合的症状を経験または表示している対象または患者における状態、疾患、または副作用の任意の測定可能な減少をもたらすこと。
【００３３】
「予防」または「予防すること」は以下を含む：(1)状態、疾患、または副作用の危険性および／または素因があり得るが、状態、疾患、または副作用の病状または総合的症状のいずれかまたは全てをまだ経験または表示していない対象または患者における状態、疾患、または副作用の発症を抑制すること、および／または(2)状態、疾患、または副作用の危険性および／または素因があり得るが、状態、疾患、または副作用の病状または総合的症状のいずれかまたは全てをまだ経験または表示していない対象または患者における状態、疾患、または副作用の病状または総合的症状の発症を遅らせること。
【００３４】
本明細書において使用される場合、用語「患者」または「対象」は、生きている哺乳類生物、例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種を指す。ヒト対象の非限定的な例は、成人、年少者、小児、幼児および胎児である。
【００３５】
ある態様において、患者は慢性オピオイド使用者である。従って、態様は、慢性オピオイド患者におけるオピオイド誘発性副作用の発生または再発を防止するかまたは減少させるために有用である。慢性オピオイド患者は以下のいずれであってもよい：癌患者、AIDS患者、または任意の他の末期患者。慢性オピオイド患者は、メタドンを受容している患者であってもよい。慢性オピオイド使用は、当技術分野において周知であるように、先のオピオイド使用の結果として治療的利益を生じさせるために実質的により高いレベルのオピオイドの必要性によって特徴付けられる。慢性オピオイド使用はまた、治療的利益を生じさせるために実質的により低いレベルのオピオイド拮抗薬の必要性によって特徴付けられる。慢性オピオイド使用は、本明細書において使用される場合、1週間もしくはそれ以上の毎日のオピオイド治療、または少なくとも2週間の断続的なオピオイド使用を含む。いくつかの態様において、患者、例えば、慢性オピオイド使用者は、緩下薬および／または便軟化剤を受容している。
【００３６】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全であり、非毒性であり、かつ、生物学的にもその他の点でも有害ではない、薬学的組成物の製造において有用であるものを意味し、獣医学的使用並びにヒト薬学的使用について許容されるものを含む。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」は、上記に定義されるように、薬学的に許容され、かつ、所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。従って、化合物の薬学的に許容される塩が本明細書において意図される。このような薬学的に許容される塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて；または有機酸、例えば、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ-およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、第3級ブチル酢酸、トリメチル酢酸などを用いて形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどが挙げられる。塩が、全体として、薬学的に許容される限り、本発明の任意の塩の一部を形成する特定の陰イオンまたは陽イオンは重要ではないことが認識されるべきである。薬学的に許容される塩のさらなる例ならびにそれらの製造および使用方法は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (2002)に示されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００３８】
本明細書において議論される任意の態様が、本明細書に開示される任意の方法または組成物に関して実施され得ることが意図され、逆もまた同様である。さらに、本明細書に開示される組成物は、本明細書に記載される方法を達成するために使用することができる。
【００３９】
本明細書に記載される任意の方法が、スイスタイプ使用言語を使用して記載されてもよいことも意図される。
【００４０】
特許請求の範囲における用語「または」の使用は、選択肢のみを指すようにまたは選択肢が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「および／または」を意味するために使用される。
【００４１】
本出願全体にわたって、用語「約」は、値が、値を決定するために用いられる装置または方法についての誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
【００４２】
長年の特許法に従って、単語「1つの（a）」および「1つの（an）」は、特許請求の範囲または明細書において単語「含む」と共に使用される場合、特に断りのない限り、1つまたは複数を意味する。
【００４３】
用語「含む」、「有する」および「包含する」は、オープンエンドの連結動詞である。これらの動詞のうちの1つまたは複数の任意の形態または時制、例えば、「含む（comprises）」、「含むこと（comprising）」、「有する（has）」、「有すること（having）」、「包含する（includes）」および「包含すること（including）」もオープンエンドである。例えば、1つまたは複数の工程を「含む」、「有する」または「包含する」任意の方法は、それらの1つまたは複数の工程のみを有することに限定されず、他の記載されていない工程も保護する。
【００４４】
本明細書に記載の態様の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、詳細な説明および具体例は、具体的な態様を示しているが、例示のためのみに与えられることが理解されるべきであり、何故ならば、本明細書に開示される態様の精神および範囲内の様々な変更および修飾がこの詳細な説明から当業者に明らかになるであろうためである。
【００４５】
図面の簡単な説明
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本明細書に開示されるある局面をさらに実証するために含まれる。態様は、本明細書に示される具体的な態様の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面のうちの1つまたは複数を参照することによってよりよく理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】臭化メチルナルトレキソン（MNTX）および内部標準である塩酸ケタミンの化学構造を示す。
【図２】PC、MNTXおよびMNTX-PCのUVスペクトルを示す。
【図３】MNTX(A)、PC(B)、MNTXおよびPCの物理的混合物(C)、ならびにMNTX-PC(D)のＸ線回折パターンを示す。
【図４】MNTX(A)および内部標準である塩酸ケタミン(B)のESI-MSスペクトルを示す。
【図５】ラットにおける250 mg/kg MNTX水溶液または250 mg/kg MNTX-PCの経口投与後の記載の時間でのMNTX血漿濃度を示す。各値は平均値±標準誤差（n=5）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
例示的な態様の説明
本発明は、オピオイド受容体拮抗薬の特定の製剤が、ホスファチジルコリン（PC）と複合体化された場合、増大された安定性を示し、さらに、オピオイド拮抗薬の予想外に増大されたバイオアベイラビリティをもたらすという知見に、少なくとも一部は、基づいている。特に、ホスファチジルコリンと複合体化されたメチルナルトレキソンを含む薬学的組成物は、メチルナルトレキソンの先の製剤に基づいて予測可能でない程度に、投与時のメチルナルトレキソンのバイオアベイラビリティを劇的に増加させることが示された。さらに、このような製剤は、特別の安定性を示すことが示された。これらの知見を考慮して、本発明は、例えば、既存の製剤と比較した場合、低下したレベルのメチルナルトレキソンで、便秘などのオピオイド誘発性腸管機能不全を予防または治療することにおいて、治療効果を達成する、改善されたメチルナルトレキソン薬学的組成物、例えば、経口組成物を提供する。
【００４８】
オピオイド受容体拮抗薬
態様は、オピオイド受容体拮抗薬製剤、特に、ホスファチジルコリン（PC）と共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬を包含する。本明細書に記載される任意のオピオイド受容体拮抗薬が、本明細書において意図および開示されるオピオイド受容体拮抗薬製剤を形成するために使用され得る。処方されるオピオイド受容体拮抗薬は、中枢作用性および末梢作用性オピオイド受容体拮抗薬の両方を含む。ある態様において、末梢作用性オピオイド受容体拮抗薬を含む製剤が意図される。
【００４９】
オピオイド受容体拮抗薬は、それらの拮抗薬特性を維持しながら構造が異なり得る、化合物のクラスを形成する。これらの化合物としては、第3級および第4級モルフィナン、例えば、ノルオキシモルフォン誘導体；N置換ピペリジン、例えば、ピペリジン-N-アルキルカルボキシレート、第3級および第4級ベンゾモルファン、ならびに第3級および第4級ノルモルフィナン誘導体、例えば、6-カルボキシ-ノルモルフィナン誘導体が挙げられる。第3級化合物拮抗薬は、かなり脂溶性であり、血液脳関門を容易に通過する。血液脳関門を通過しかつ中枢的に（および末梢的に）活性であるオピオイド受容体拮抗薬の例としては、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン（これらの各々はBaxter Pharmaceutical Products, Inc.から市販されている）、およびナルメフェン（例えば、DuPont Pharmaから入手可能）が挙げられる。他方では、末梢的に限定される拮抗薬は、典型的に、帯電しており、極性であり、および／または高分子量のものであり；これらの特性は、典型的に、それらが血液脳関門を通過することを妨げる。メチルナルトレキソンは、第3級オピオイド受容体拮抗薬であるナルトレキソンの第4級誘導体である。ナルトレキソンへのメチル基の付加は、より大きな極性およびより低い脂溶性を有する化合物を形成する。従って、メチルナルトレキソンは、血液脳関門を通過せず、末梢に位置する受容体によって典型的に媒介される望ましくない有害効果を遮断する可能性を有する。
【００５０】
本発明における使用に適した末梢性オピオイド受容体拮抗薬は、第4級モルフィナン誘導体である化合物、例えば、式(I)の第4級ノルオキシモルフォンであり得る：
2015515982.tif 000003
式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり、X-は、陰イオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメチル硫酸陰イオンである。式(I)のノルオキシモルフォン誘導体は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,176,186号の手順に従って、作製することができる；米国特許第4,719,215号；第4,861,781号；第5,102,887号；第5,972,954号；および第6,274,591号；米国特許出願第2002/0028825号および第2003/0022909号；ならびにPCT公開公報第WO 99/22737号および第WO 98/25613号も参照のこと；これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００５１】
式(I)の化合物は、N-メチルナルトレキソン（または単にメチルナルトレキソン）であり得、式中、Rは、式(II)に示されるようにシクロプロピルメチルである：
2015515982.tif 000004
式中、X-は任意の薬学的に許容される陰イオンであり得る。メチルナルトレキソンは、μ-オピオイド受容体拮抗薬ナルトレキソンの第4級誘導体である。メチルナルトレキソンは塩（例えば、臭化N-メチルナルトレキソン）として存在し、用語「メチルナルトレキソン」または「MNTX」は、本明細書において使用される場合、従って、このような塩を包含する。「メチルナルトレキソン」または「MNTX」は、従って、具体的には、メチルナルトレキソンの臭化物塩、塩化物塩、ヨウ化物塩、炭酸塩および硫酸塩を含むが、これらに限定されない。文献においてMNTXの臭化物塩について使用される名称としては、例えば、臭化メチルナルトレキソン；臭化N-メチルナルトレキソン；ナルトレキソンメトブロミド；ナルトレキソンメチルブロミド；SC-37359；MRZ-2663-BR；およびN-シクロプロピルメチルノルオキシ-モルフィン-メトブロミドが挙げられる。式(I)の化合物はS-N-メチルナルトレキソンであってもよい。
【００５２】
メチルナルトレキソンは、例えば、Mallinckrodt Pharmaceuticals, St. Louis, MOから市販されている。メチルナルトレキソンは、水に溶けやすい白色結晶性粉末として、典型的には臭化物塩として供給される。供給される化合物は、逆相HPLCによって純度99.4%であり、同一の方法によって0.011%未満の四級化されていないナルトレキソンを含有する。メチルナルトレキソンは、例えば、約5mg/mLの濃度で滅菌溶液として調製することができる。
【００５３】
他の適切な末梢性オピオイド受容体拮抗薬としては、例えば、N置換ピペリジン、例えば、式(III)によって示されるピペリジン-N-アルキルカルボキシレートが挙げられ得る：
2015515982.tif 000005
式中、R1は、水素またはアルキルであり；R2は、水素、アルキル、またはアルケニルであり；R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり；R4は、水素、アルキル、またはアルケニルであり；Aは、OR5またはNR6R7であり；ここで、R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり；R6は、水素またはアルキルであり；R7は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキルまたはアリール置換アルキル、またはアルキレン置換Bであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R6およびR7は、ピロールおよびピペリジンより選択されるヘテロ環式環を形成し；Bは、
2015515982.tif 000006
であり、ここで、R8は、水素またはアルキルであり；R9は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキルまたはアリール置換アルキルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R8およびR9は、ピロールおよびピペリジンより選択されるヘテロ環式環を形成し；Wは、OR10、NR11R12、またはOEであり；ここで、R10は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルケニル、またはアリール置換アルキルであり；R11は、水素またはアルキルであり；R12は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、アリール置換アルキル、またはアルキレン置換C(=O)Yであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R11およびR12は、ピロールおよびピペリジンより選択されるヘテロ環式環を形成し；Eは、
2015515982.tif 000007
アルキレン置換(C=O)D、または-R13OC(=O)R14であり；ここで、R13はアルキル置換アルキレンであり；R14はアルキルであり；DはOR15またはNR16R17であり；ここで、R15は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり；R16は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリール置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、またはシクロアルケニル置換アルキルであり；R17は、水素またはアルキルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R16およびR17は、ピロールまたはピペリジンからなる群より選択されるヘテロ環式環を形成し；YはOR18またはNR19R20であり；ここで、R18は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであり；R19は水素またはアルキルであり；R20は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキル、またはアリール置換アルキルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に、R19およびR20は、ピロールおよびピペリジンより選択されるヘテロ環式環を形成し；R21は水素またはアルキルであり；かつ、nは0〜4である。
【００５４】
適切なN置換ピペリジンの非限定的な例は、米国特許第5,270,328号；第6,451,806号；および第6,469,030号に開示されるように作製してもよく、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。このような化合物は、やや高分子量、双性イオン形態、および極性を有し、これらのために血液脳関門の透過が妨げられる。
【００５５】
特定のピペリジン-N-アルキルカルボニレートとしては、例えば、N-アルキルアミノ-3,4,4置換ピペリジン、例えば、式(IV)として以下に示されるアルビモパンが挙げられる：
2015515982.tif 000008
アルビモパンはAdolor Corp., Exton, PAから入手可能である。
【００５６】
さらに他の適切な末梢性オピオイド受容体拮抗薬化合物としては、例えば、第4級ベンゾモルファン化合物が挙げられ得る。第4級ベンゾモルファン化合物は、以下の式(V)を有し得る：
2015515982.tif 000009
式中、R1は、水素、アシル、またはアセトキシであり；R2は、アルキルまたはアルケニルであり；Rは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、かつ、X-は、陰イオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはメチル硫酸陰イオンである。
【００５７】
本明細書に開示される方法において用いられ得るベンゾモルファン化合物の具体的な第4級誘導体としては、例えば、式(V)の以下の化合物が挙げられる：2'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-2,2-ジアリル-6,7-ベンゾモルファニウム-ブロミド；2'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-2-n-プロピル-2-アリル-6,7-ベンゾモルファニウム-ブロミド；2'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-2-n-プロピル-2-プロパルギル-6,7-ベンゾモルファニウム-ブロミド；および2'-アセトキシ-5,9-ジメチル-2-n-プロピル-2-アリル-6,7-ベンゾモルファニウム-ブロミド。
【００５８】
本発明の方法において用いられ得る他の第4級ベンゾモルファン化合物は、例えば、米国特許第3,723,440号に記載されており、その全開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５９】
他の末梢性オピオイド拮抗薬としては、例えば、6-カルボキシ-ノルモルフィナン誘導体、特に、米国特許出願公開第2008/0064744号に記載されるような、N-メチル-C-ノルモルフィナン誘導体が挙げられ、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられ、これとしては(VI)が挙げられる：
2015515982.tif 000010
【００６０】
ある態様において、ホスファチジルコリン（PC）と共に処方されたオピオイド受容体拮抗薬が意図される。ホスファチジルコリン（PC）は、吸収増強特性を示す様々な脂肪酸を有するグリセロリン酸およびコリン頭部基から構成されるあるクラスのリン脂質である。ホスファチジルコリン（PC）は、例えば、Lipoid LLC, Newark, NJから市販されている。具体的なPC製剤としては、例えば、ホスファチジルコリン処方化メチルナルトレキソン（MNTX-PC）が挙げられる。MNTXは、イオン結合でまたはイオン間の相互作用によってPCのコリン頭部基で処方され得る。
【００６１】
ある態様において、本発明の薬学的組成物は、ホスファチジルコリンと複合体化された、オピオイド受容体拮抗薬、例えば、メチルナルトレキソンを含む。本明細書において使用される場合、このような複合体は、溶媒中に溶解されその後溶媒が除去された後の、オピオイド受容体拮抗薬およびホスファチジルコリンの相互作用を指し得る。
【００６２】
他の末梢性オピオイド拮抗薬製剤としては、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2006/0105046号に記載されるような、オピオイド拮抗薬のポリマー製剤が挙げられ得る。具体的なポリマー製剤としては、例えば、PEG化ナロキソンおよびナルトレキソンが挙げられる。
【００６３】
態様はまた、2つ以上のオピオイド受容体拮抗薬製剤の投与を包含する。1つまたは複数のオピオイド受容体拮抗薬製剤と1つまたは複数のオピオイド受容体拮抗薬との組み合わせ、例えば、MNTX-PCとアルビモパンとの組み合わせも意図される。
【００６４】
化学定義
「アルキル」は、飽和され、かつ、鎖中に炭素原子1〜約10個を有する直鎖、分枝鎖、または環状であってもよい一価の脂肪族炭化水素基、およびその中の鎖のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションを指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「低級アルキル」は、炭素原子1〜約6個を有するアルキル基を指す。
【００６６】
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有し、かつ、鎖中に炭素原子2〜約10個を有する一価の脂肪族炭化水素基、およびその中の鎖のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションを指す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブチニル、ペンテニル、ヘキセニル、およびヘプテニル（heptnyl）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ、鎖中に炭素原子2〜約10個を含有する一価の脂肪族炭化水素基、およびその中の鎖のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションを指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびヘプチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「アルキレン」は、炭素原子1〜約6個を有する二価の脂肪族炭化水素基、およびその中の鎖のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションを指す。アルキレン基は、直線、分枝鎖、または環状であり得る。アルキレン基に沿って1つまたは複数の酸素、硫黄、または置換されていてもよい窒素原子を場合により挿入することができ、ここで、窒素置換基は、前述のアルキル基である。
【００６９】
「アルケニレン」は、直鎖、分枝鎖、または環状であってもよい、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する二価のアルキレン基を指す。例示的なアルケニレン基は、エテニレン(-CH=CH-)およびプロペニレン(-CH=CHCH2-)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「シクロアルキル」は、炭素約3〜約10個を有する飽和単環式または二環式炭化水素環、およびその中の鎖のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションを指す。シクロアルキル基は、1つまたは複数のシクロアルキル基置換基で置換されていてもよい。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「アシル」は、アルキルが前述した通りであるアルキル-CO基を指す。例示的なアシル基としては、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイル、およびパルミトイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
「アリール」は、炭素約6〜約10個を含有する芳香族炭素環基、およびその中の環のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションを指す。アリール基は、1つまたは2つまたはそれ以上のアリール基置換基で置換されていてもよい。例示的なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「アリール置換アルキル」は、置換されていてもよいアリール基、好ましくは置換されていてもよいフェニル環で、末端炭素にて置換された、直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。例示的なアリール置換アルキル基としては、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、および3(4-メチルフェニル)プロピルが挙げられる。
【００７４】
「ヘテロ環式」は、約4〜約10員を含有する単環式または多環式環系炭素環式基、およびその中の環のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションを指し、ここで、1つまたはそれ以上の環員が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である。ヘテロ環式基は、芳香族または非芳香族であってもよい。例示的な複素環基としては、例えば、ピロール基およびピペリジン基が挙げられる。
【００７５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００７６】
本明細書に開示される方法において用いられる化合物（例えば、オピオイド受容体拮抗薬）は、1つまたは複数の非対称的に置換された炭素または窒素原子を含有してもよく、光学活性体またはラセミ体で単離してもよい。従って、特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、エピマー体、および構造のすべての幾何異性体が意図される。化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じてもよい。いくつかの態様において、単一のジアステレオマーが得られる。本発明の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって定義されるような、S-またはR-立体配置を有し得る。化合物は、例えば、D-またはL-形態であってもよい。このような光学活性体の製造および単離方法は、当技術分野において周知である。例えば、立体異性体の混合物は、ラセミ体の分割、順層クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィー、優先的塩形成、再結晶などを含むがこれらに限定されない標準技術によって、またはキラル出発材料からのキラル合成によってもしくは標的キラル中心の計画的合成によって、分離してもよい。
【００７７】
さらに、本明細書に開示される化合物を構成する原子は、このような原子の全ての同位体を含むように意図される。同位体は、本明細書において使用される場合、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例としてかつ非限定的に、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は13Cおよび14Cを含む。
【００７８】
本明細書に開示される化合物はまたそれらの塩を包含する。用語「塩」は、本明細書において使用される場合、無機および／または有機酸および塩基を用いて形成される酸性および／または塩基性塩であると理解される。両性イオン（分子内錯塩または分子内塩）は、第4級アンモニウム塩、例えば、アルキルアンモニウム塩であるように、本明細書において使用される用語「塩」内に含まれると理解される。いくつかの態様は、本明細書に記載されるような非毒性の薬学的に許容される塩を意図するが、他の塩も、例えば、単離または精製工程において、有用である場合がある。塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、アミン、酒石酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化水素酸塩（hydrohalide）、リン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書に開示される方法において用いられる化合物は、プロドラッグ形態で存在してもよい。本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与されると、インビボで本発明の方法に用いられる活性薬物または他の化合物へインビボで代謝される活性親薬物または化合物を放出する、共有結合されたあらゆる担体を含むように意図される。プロドラッグは医薬品の非常に多くの望ましい質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を増強することが公知であるので、所望により、本発明のいくつかの方法において用いられる化合物をプロドラッグ形態で送達してもよい。従って、態様は、本明細書に開示される化合物のプロドラッグならびにプロドラッグを送達する方法を包含する。化合物のプロドラッグは、通常の操作でまたはインビボで修飾が親化合物へ切断されるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって、作製してもよい。
【００８０】
従って、プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基が任意の基へ結合されている本明細書に記載の化合物が含まれ、これらは、プロドラッグが対象に投与されると、切断して、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸を形成する。他の例としては、アルコール官能基およびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体；ならびにアルキル、炭素環式、アリール、およびアルキルアリールエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
投与方法および他の製剤の検討
本明細書に開示される薬学的組成物は、薬学的に許容される担体中に溶解または分散された、有効量の1つまたは複数の候補物質（例えば、本発明のホスファチジルコリン製剤）または追加の薬剤を含み得る。少なくとも1つの候補物質または追加の有効成分を含有する薬学的組成物の調製は、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990によって例示されるように、本開示に照らして、当業者に公知である。さらに、動物（例えば、ヒト）投与について、調製物は、FDA Office of Biological Standardsによって要求されるような、無菌性、発熱原性、一般的な安全性および純度基準を満たすべきであることが理解されるだろう。
【００８２】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、当業者に公知であるような（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照のこと）、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、そのような材料およびそれらの組み合わせを含む。任意の従来の担体が有効成分と非適合性である場合を除いて、治療的または薬学的組成物におけるその使用が意図される。
【００８３】
候補物質は、それが固体、液体またはエアロゾル形態で投与されることになっているかどうか、およびそのような投与経路についてそれが無菌である必要があるかどうかに応じて、種々のタイプの担体を含み得る。本発明の薬学的組成物は、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜腔内に、前立腺内に、直腸内に、髄腔内に、気管内に、臍帯内に、膣内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームによって、局所的に、粘膜によって、経口的に、非経口的に、経直腸的に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所に、経頬的に、経皮的に、経膣的に、クリームにて、脂質組成物にて、カテーテルによって、洗浄によって、持続注入によって、注入によって、吸入によって、注射によって、局所送達によって、局所灌流によって、標的細胞を直接浸漬して、または当業者に公知であるような他の方法もしくは前述のものの任意の組み合わせによって、投与してもよい（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990を参照のこと）。いくつかの態様において、薬学的組成物は、経口送達用に処方されてもよい。ある態様において、筋肉内、静脈内、局所投与、または吸入投与が意図される。ある態様において、経口投与が意図される。
【００８４】
いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物を、薬物送達デバイスを使用して対象へ投与する。この点に関して任意の薬物送達デバイスが意図される。
【００８５】
対象に投与される本発明の薬学的組成物中に含まれるオピオイド受容体拮抗薬製剤の実際の投与量は、患者の体重、状態の重症度、治療される疾患の種類、以前または同時の治療介入、特発性疾患などの物理的および生理学的因子により、ならびに投与経路に基づいて、決定することができる。投与に対して責任がある実施者が、典型的に、組成物中の有効成分の濃度および個々の対象についての適切な用量を決定するであろう。
【００８６】
投与は、当業者によって決定されるように、必要ならば繰り返すことができる。従って、本明細書に記載の方法のいくつかの態様において、単回投与が意図される。他の態様において、2回またはそれ以上の投与が意図される。1回より多くの用量が対象に投与される場合、投与の時間間隔は当業者によって決定されるいずれの時間間隔とすることもできる。投与の時間間隔は、約1時間〜約2時間、約2時間〜約6時間、約6時間〜約10時間、約10時間〜約24時間、約1日〜約2日、約1週間〜約2週間、約2週間〜約4週間、またはそれ以上、あるいはこれらの記載の任意の範囲内にある誘導可能な任意の時間間隔であってもよい。例えば、投与の時間間隔は、約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、またはそれ以上とすることができる。
【００８７】
ある態様において、薬学的組成物を患者に連続的に供給することが望ましい場合がある。これは、例えば、カテーテル挿入、続いて治療剤の連続投与より行うことができる。投与は術間または術後に行うことができる。
【００８８】
ある態様において、薬学的組成物は、オピオイド受容体拮抗薬結合体を、例えば、少なくとも約0.1%(w/w)含み得る。いくつかの態様において、薬学的組成物は、オピオイド受容体拮抗薬結合体を、例えば、約0.1%〜約2%(w/w)含み得る。いくつかの態様において、オピオイド受容体拮抗薬製剤は、例えば、単位の重量の約2%〜約75%、または約25%〜約60%、およびそこから誘導可能な任意の範囲を含み得る。他の非限定的な例において、用量はまた、1投与当たりオピオイド受容体拮抗薬製剤を約10μg/kg/体重、100μg/kg/体重、200μg/kg/体重、350μg/kg/体重、500μg/kg/体重、1 mg kg/体重、2.5 mg kg/体重、5 mg/kg/体重、7.5 mg/kg/体重、10 mg/kg/体重、25 mg/kg/体重、50 mg kg/体重、75 mg/kg/体重、100 mg/kg/体重、125 mg/kg/体重、150 mg/kg/体重、175 mg/kg/体重、200 mg/kg/体重、250 mg/kg/体重、300 mg/kg/体重、350 mg/kg/体重、400 mg/kg/体重、450 mg/kg/体重、もしくは500 mg/kg/体重〜約1000 mg/kg/体重、またはそれ以上、あるいはそこから誘導可能な任意の範囲を含み得る。本明細書に列挙される数字からの誘導可能な範囲の非限定的な例において、約0.1 mg/kg/体重〜約20 mg/kg/体重の範囲を投与してもよい。
【００８９】
いずれの場合でも、組成物は、1つまたは複数の成分の酸化を遅らせるために様々な酸化防止剤を含んでもよい。さらに、微生物の作用の防止は、パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、様々な抗菌剤および抗真菌剤のような保存剤によってもたらすことができる。
【００９０】
オピオイド受容体拮抗薬製剤は、遊離塩基、中性、または塩の形態で、組成物、例えば薬学的組成物中へ処方してもよい。薬学的に許容される塩は本明細書に記載されている。
【００９１】
担体が用いられる態様において、このような担体は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって；例えば液体ポリオールもしくは脂質のような担体中の分散による必要な粒径の維持によって；例えばヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤の使用によって；またはこのような方法の組み合わせによって、維持することができる。いくつかの態様において、組成物は、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【００９２】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物を含有する、点眼剤、鼻用溶液またはスプレー、エアロゾルまたは吸入剤を使用してもよい。このような組成物は、一般に、標的組織タイプと適合するように設計される。非限定的な例において、鼻用溶液は、点滴剤またはスプレーにて鼻腔内に投与されるように設計された水溶液であり得る。鼻用溶液は、多くの点において、鼻汁と同様となるように調製され、その結果として正常な繊毛活動が維持される。従って、ある態様において、鼻水溶液は、pHを約5.5〜約6.5に維持するように等張であるか、あるいはわずかに緩衝化され得る。さらに、眼用製剤に用いられるものと同様の、抗菌保存剤、薬物、または適切な薬物安定剤を、必要ならば、製剤中に含めてもよい。例えば、種々の市販の鼻用製剤が公知であり、抗生物質または抗ヒスタミン剤などの薬物を含む。
【００９３】
ある態様において、候補物質は、経口摂取のような経路による投与用に調製される。これらの態様において、固体組成物は、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル）、徐放性製剤、バッカル組成物、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、またはそれらの組み合わせを構成し得る。いくつかの態様において、懸濁剤およびカプセル剤が意図される。経口組成物は、食事の食品と直接混合してもよい。ある態様において、経口投与用の担体は、不活性希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース、またはマンニトール）、吸収可能な食用担体またはそれらの組み合わせを含む。本発明の他の局面において、経口組成物は、シロップ剤またはエリキシル剤として調製してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、例えば、少なくとも1つの活性薬剤、甘味剤、保存剤、矯味矯臭剤、色素、保存剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００９４】
ある態様において、経口組成物は、1つまたは複数の結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。ある態様において、組成物は以下のうちの1つまたは複数を含んでもよい：結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンまたはそれらの組み合わせ；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムまたはそれらの組み合わせ；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸またはそれらの組み合わせ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース、サッカリンまたはそれらの組み合わせ；矯味矯臭剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバー、オレンジフレーバーなど；または上述のものの組み合わせ。投薬単位形態がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、液体担体などの担体を含有してもよい。種々の他の材料が、コーティング剤として、または投薬単位の物理形態を他の方法で修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされてもよい。
【００９５】
滅菌注射可能な溶液は、必要な量の本明細書に開示される粒子を、上記した種々の他の成分と一緒に適切な溶媒に組み入れ、必要ならば、その後で滅菌処理を行うことで調製され得る。一般に、分散液は、種々の滅菌処理した有効成分を、主剤としての分散媒および／または他の成分を含有する、滅菌ビヒクルに組み入れることで調製される。滅菌注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンを調製するための滅菌粉末の場合には、ある種の製法は、予め滅菌処理した液体媒から、活性成分の粉末の他に、付加的な所望の成分が得られる、真空乾燥または凍結乾燥方法を含んでもよい。液体媒は、必要ならば、適宜緩衝化されるべきであり、液体希釈剤（例えば、水）は、まず、注射の前に、十分なセイラインまたはグルコースで等張にされる。溶媒としてDMSOを用い、極端に迅速な浸透をもたらし、高濃度の活性成分を狭い面積へ送達すると推測される、直接注射するための高濃度の組成物の調製も考慮される。
【００９６】
組成物は製造および貯蔵の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。エンドトキシン汚染は、最低限、例えば0.5 ng/mgタンパク質より低い、安全レベルで保持されることが認識されよう。
【００９７】
特定の態様において、注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、またはそれらの組み合わせなどの、吸収を遅らせる薬剤を組成物にて使用することによってもたらされ得る。
【００９８】
本明細書に開示される組成物の投与を受容し得る例示的な対象としては、オピオイド療法中である対象、最近オピオイド療法中であった対象、またはオピオイド療法の予定である対象が挙げられる。いくつかの態様において、対象は、治療についてのスクリーニング時に、オピオイド治療レジメン中であり、かつ、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95または100日間、このようなレジメン中であった。いくつかの態様において、対象は、少なくとも1ヶ月間、オピオイドを受容している。いくつかの態様において、対象は、スクリーニング時に、スクリーニングの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95または100日後に、オピオイド治療レジメンを開始する予定である。いくつかの態様において、対象は、スクリーニング時に、スクリーニング前の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95または100日未満に、オピオイド治療レジメンを中止している予定である。
【００９９】
対象は、様々な目的のためにオピオイドレジメン中であってもよい。例えば、対象は、癌もしくは外科手術患者、免疫抑制もしくは免疫不全患者（HIV感染患者を含む）、進行疾患を有する患者、末期患者、神経障害を有する患者、関節リウマチを有する患者、変形性関節症を有する患者、慢性背痛（chronic pack pain）を有する患者、脊髄損傷を有する患者、慢性腹痛を有する患者、慢性膵臓痛を有する患者、骨盤会陰痛を有する患者、線維筋痛症を有する患者、慢性疲労症候群を有する患者、片頭痛もしくは緊張性頭痛を有する患者、血液透析を受けている患者、または鎌状赤血球貧血を有する患者であってもよい。いくつかの態様において、対象は疼痛の緩和のためにオピオイドを受容している。いくつかの態様において、対象は、慢性非悪性疼痛の緩和のためにオピオイドを受容している。本明細書において使用される場合、用語「非悪性疼痛」は、癌などの非悪性源に起因する疼痛を指す。いくつかの態様において、非悪性疼痛は、背痛、頸部痛、頸痛、線維筋痛症、下肢痛、股関節痛、片頭痛、頭痛、神経障害性疼痛、または変形性関節症を含む。
【０１００】
本明細書に開示される態様は、腫瘍を有する患者についてのオピオイド拮抗薬治療において治療的価値があり得る。そのような腫瘍としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：副腎皮質癌、膀胱の腫瘍：扁平上皮癌、尿路上皮癌；骨の腫瘍：アダマンチノーマ、動脈瘤性骨嚢胞、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、線維性骨形成異常、巨細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫；乳房腫瘍：分泌性乳管癌、脊索腫；結腸腫瘍：結腸直腸腺癌；眼腫瘍：後部ブドウ膜黒色腫、骨線維形成不全症（fibrogenesis imperfecta ossium）、頭頸部扁平上皮癌；腎臓腫瘍：色素嫌性腎細胞癌、腎明細胞癌、腎芽細胞腫（ウィルムス腫）、腎臓：乳頭状腎細胞癌、原発性腎臓ASPSCR1-TFE3腫瘍、腎細胞癌；肝臓腫瘍：肝芽腫、肝細胞癌；肺腫瘍：非小細胞癌、小細胞癌；軟部悪性黒色腫；神経系腫瘍：髄芽腫、髄膜腫、神経芽腫、星状細胞腫、上衣腫、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫；卵巣腫瘍：上皮性腫瘍、生殖細胞腫瘍、性索間質腫瘍、周皮腫；下垂体腺腫；ラブドイド腫瘍；皮膚腫瘍：皮膚良性線維性組織球腫；平滑筋腫瘍：静脈内平滑筋腫症；軟部組織腫瘍：脂肪肉腫、粘液性脂肪肉腫、低悪性線維粘液肉腫、平滑筋肉腫、胞状軟部肉腫、血管腫様線維性組織球腫（AFH）、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、ユーイング腫、骨外性粘液様軟骨肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫／良性脂肪腫性腫瘍、脂肪肉腫／悪性脂肪腫性腫瘍、悪性筋上皮腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、扁平上皮癌；精巣の腫瘍：生殖細胞腫瘍、精母細胞セミノーマ；甲状腺腫瘍：退形成（未分化）癌、膨大細胞腫瘍、乳頭状癌；子宮腫瘍：子宮頚部癌、子宮内膜癌、平滑筋腫など。本発明はまた、有効量のオピオイド拮抗薬を、このような治療の必要がある患者へ投与する工程を含む、異常な腫瘍を治療する方法を提供する。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、用語「慢性」は、長期間持続する状態を指す。いくつかの態様において、慢性は、少なくとも1、2、3または4週間持続する状態を指し得る。いくつかの態様において、慢性は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30または36ヶ月間持続する状態を指し得る。いくつかの態様において、対象は、少なくとも2ヶ月間持続した慢性非悪性疼痛の緩和のためにオピオイドを受容している。
【０１０２】
いくつかの態様において、対象は、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルフィン、モルフィン-6-グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、および／またはトラマドールを含むが、これらに限定されないオピオイド療法中であってもよい。
【０１０３】
いくつかの態様において、対象は、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290または300 mgの経口モルフィン当量の日用量を受容している。いくつかの態様において、対象は、少なくとも50 mgの経口モルフィン当量を受容している。経口モルフィン当量の計算は当技術分野において周知である。
【０１０４】
対象のオピオイド治療レジメンは、投与任意の投与様式によって行われてもよい。例えば、対象は、経口的に、経皮的に、静脈内に、または皮下にオピオイドを受容していてもよい。
【０１０５】
併用療法
本明細書に開示される薬学的組成物中に含まれるオピオイド受容体拮抗薬製剤の効果を強化または増強するために、粒子は、オピオイド受容体活性により媒介される障害を治すおよび／または予防する別の薬物などの、別の療法と組み合わされてもよい。例えば、薬学的組成物は、有効量の第2オピオイド受容体拮抗薬製剤、またはオピオイド受容体拮抗薬と組み合わせた量で提供されてもよい。さらに、薬学的組成物は、それらの各々が参照により本明細書にその全体が組み入れられる、米国特許出願番号第2006/0258696号、PCT公開公報第WO 06/096626号、またはPCT公開公報第WO 07/053194号に記載されるような、有効量の抗癌剤と組み合わせた量にて提供されてもよい。
【０１０６】
本発明はまた、オピオイド拮抗薬と、オピオイド拮抗薬ではないが、それにもかかわらず内皮細胞の望ましくない移動または増殖を特徴とする障害の治療に有用である薬剤との同時投与を含む。そのような薬剤の例としては、抗癌剤、抗血管新生剤（例えば、抗-VEGFモノクローナル抗体）、抗糖尿病剤、抗鎌状赤血球剤、創傷治癒剤、および抗内皮細胞増殖薬が挙げられる。
【０１０７】
本発明はまた、腫瘍細胞または組織と、増殖阻害量オピオイド拮抗薬とを接触させる工程を含む、動物組織中の腫瘍進行および転移を弱める方法、ならびに過剰増殖性細胞の増殖を弱めるために有効である量で、少なくとも1つのオピオイド拮抗薬を対象へ投与する工程を含む、対象における過剰増殖性細胞の増殖を弱める方法を含む。一態様において、方法は、癌の進行または再発を治療または阻害するために、癌が血管新生を伴うか否かに関わらず、癌を有する対象へ、末梢性オピオイド拮抗薬、特に、ノルオキシモルフォンの第4級誘導体を投与する工程を含む。血管新生を伴わない癌としては、新生血管によって栄養を供給される固形腫瘍の形成を伴わないものが挙げられる。ある血液細胞がん、例えば、白血病（白血球細胞または白血球の癌）、リンパ腫（リンパ節またはリンパ球で発生する）、および骨髄成分の癌のいくつかは、このカテゴリーに分類される。従って、本発明の一局面において、治療方法を提供する。方法は、細胞の過剰増殖を特徴とする障害を有する対象へ有効量の末梢性オピオイド拮抗薬を投与する工程を含む。一態様において、細胞は癌細胞である。癌細胞は、血管新生を伴う癌細胞であってもよく、またはそれらは血管新生を伴わなくてもよい。一態様において末梢性オピオイド拮抗薬はメチルナルトレキソンである。
【０１０８】
さらなる態様において、本発明は、末梢性オピオイド拮抗薬と、オピオイドまたはオピオイド拮抗薬ではない少なくとも1つの他の治療剤とを患者へ共投与する、癌の治療方法を提供する。適切な治療剤としては、抗癌剤（化学療法剤および抗悪性腫瘍剤を含む）、並びに他の抗血管新生剤が挙げられる。種々の抗癌剤、放射線療法または他の抗血管新生剤と共投与されるオピオイド拮抗薬は、癌性細胞への著しく増強された抗増殖性効果を生じさせることができ、従って、増大した治療効果を提供することが見出され、例えば、ある種の腫瘍へ末梢性オピオイド拮抗薬を用いることによって、他の治療レジメンに対するそれらの応答を増強することができる。具体的には、著しく増大した抗血管新生効果であってもよいがこれに限定されない、著しく増大した抗増殖性効果は、以下により詳細に記載される共投与される組合せで得られる。既存のレジメンを増強することができるだけでなく、新たなレジメンも可能であり、従って、例えば、薬剤または放射線を単独で用いる治療レジメンと比較して、抗癌化合物のより低い濃度、放射線のより低い線量、または他の抗血管新生薬剤のより低い濃度がもたらされる。従って、抗癌剤もしくは他の抗血管新生剤または放射線療法に伴う有害副作用が、抗癌剤もしくは他の抗血管新生剤または放射線療法を単独で用いる際に通常観察されるよりも、かなり低減した治療を提供する潜在性が存在する。従って、本発明の一局面において、治療方法を提供する。方法は、細胞の過剰増殖を特徴とする疾患を有する対象へ、有効量のオピオイド拮抗薬と、抗癌剤、放射線または抗血管新生剤を投与する工程を含む。一態様において、細胞は癌細胞である。一態様において、オピオイド拮抗薬は末梢性オピオイド拮抗薬である。一態様においては、末梢性オピオイド拮抗薬はメチルナルトレキソンである。本発明の別の局面において、医療介入後の対象における癌の再発リスクを低減する方法が提供される。方法は、医療介入前、間または後に、対象へ、有効量のオピオイド拮抗薬と、抗癌剤、放射線または抗血管新生剤を投与する工程を含む。一態様において、オピオイド拮抗薬は末梢性オピオイド拮抗薬である。一態様において、末梢性オピオイド拮抗薬はメチルナルトレキソンである。
【０１０９】
本明細書に開示される併用療法はインビトロまたはインビボにて使用され得ることが意図される。これらの方法は、薬物を、同時に、または物質の別々の投与が所望の治療的有用性をもたらすような一定間隔の時間内に、投与する工程を含む。このことは、細胞、組織または生物を、組成物、例えば2種またはそれ以上の薬物を含む薬学的に許容される組成物と接触させることによって、あるいは細胞を2種またはそれ以上の別個の組成物（一方の組成物が一方の薬物を含み、他方が別のものを含む）と接触させることによって、達成されてもよい。
【０１１０】
薬学的組成物は、他の薬剤に先行してもよく、他の薬剤と同時でもよく、および／または数分から数週間に及ぶ間隔で他の薬剤の後でもよい。薬剤が細胞、組織または生物に別々に適用される態様においては、一般に、各送達時の間にかなりの期間が終了せず、その結果、薬剤が細胞、組織または生物に対して有利な組み合わせ効果を依然として発揮することができることを確保する。例えば、このような場合には、細胞、組織または生物を、候補物質として実質的に同時に（すなわち、約1分未満に）2、3、4またはそれ以上のモダリティと接触してもよいことが意図される。他の局面において、1つまたは複数の薬剤を、候補物質を投与する前および／または後、約1分、5分、10分、20分、30分、45分、60分、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、29時間、30時間、31時間、32時間、33時間、34時間、35時間、36時間、37時間、38時間、39時間、40時間、41時間、42時間、43時間、44時間、45時間、46時間、47時間、48時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、1、2、3、4、5、6、7もしくは8週間またはそれ以上、あるいはそこから誘導可能な任意の範囲にて、投与してもよい。
【０１１１】
薬剤の様々な併用レジメンが用いられ得る。このような併用の非限定的な例を以下に示し、ここで、本発明の薬学的組成物は「A」であり、第2薬剤、例えば、第2オピオイド受容体拮抗薬は「B」である。
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【実施例】
【０１１２】
以下の実施例は、ある態様を実証するために含まれており、以下の実施例に開示される技術は、態様において十分に機能することが本発明者によって明らかにされた技術を示すことが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、態様の精神および範囲から逸脱することなく、開示される具体的な態様において多くの変更を行いかつ類似または同様の結果を依然として得ることができることを理解するべきである。
【０１１３】
これらの実施例の各々において使用される試薬は市販されている。
【０１１４】
実施例1
材料および方法
MNTX-PC製剤の作製
MNTXのホスファチジルコリンベースの製剤（MNTX-PC）を、エタノール（200プルーフ）中にMNTXおよびPCを溶解することによって作製した。MNTXおよびPCのモル比は1：2であった。混合物を撹拌しながら60℃へ2時間加熱した。次いで、複合体を溶媒の制御除去により作製した。残渣をクロロホルム中に溶解し、クロロホルム溶液を濾紙で濾過した。MNTXはクロロホルム中に溶解させることができなかったので、処方化されていないMNTXは濾紙を通過することができず、従って、MNTX-PCと分離された。MNTX-PCを含有した濾液を収集し、濾液の溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、一晩凍結乾燥した。固体複合体を粉砕し、MNTX-PCの粉末形態が得られた。PC中のMNTXの処方効果に対する溶媒、複合体比率および温度の効果を試験した。メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびクロロホルムを溶媒として選択した。MNTXおよびPCを両方ともエタノール中に十分に溶解した。エタノールを溶媒として使用し、かつ、MNTX対PCの混合比を変えた場合、MNTXの処方比率は、より高い温度で増加した。続いての物理化学アッセイによって、MNTXが製剤中に分子的に分散したこと、およびその化学構造がPC処方によって影響されなかったことが明らかとなった。
【０１１５】
MNTX-PCの物理化学アッセイ
紫外線（UV）分析をShimadzu UV2550 UV-可視分光光度計（Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan）において行った。X線回折法（XRD）をD/MAX2500V/PC X線回折計（Rigaku Americas Corporation, Tokyo, Japan）において測定した。単色Cu-Ka放射線を使用した。サンプルの粉末を長方形のアルミニウムセル）中に密にパッキングし、その後、サンプルをX線ビームへさらした。回折角2θのスキャニング領域は0〜40°であった。デュプリケート測定を周囲温度で行った。放射線を比例検出器で検出した。
【０１１６】
動物、MNTX投与、および血液採取
実験プロトコルはInstitutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。雄性Sprague-Dawleyラット（190〜200 g）をLuye Pharma (Yantai, China)（Wang et al., 2010）から得た。ラットを環境制御クォーター（24 ± 2℃および12：12時間明暗サイクル）において順化せた。ラットを実験前の12時間絶食させた。
【０１１７】
ラット10匹に試験化合物を経口胃管栄養法によって受容させた。ラットを2つのグループに無作為に分けた：MNTX（n = 5）およびMNTX-PC（n = 5）。水溶液中のMNTXまたはMNTX-PCを250 mg/kgで投与した。静脈血サンプルを0、10、20、30、45、60、90、120、150、180、240、300、420および540分で眼静脈叢から採取した。サンプルをヘパリン処理チューブ中へ置き、1500 x gで5分間遠心分離した。血漿サンプルを保留中のアッセイのためにフリーザー（-20℃）中に直ちに保存した。
【０１１８】
血漿サンプル処理
血漿サンプル100μLを1.5 mL微量遠心分離管へ移した。次いで、アセトニトリル0.2 mLおよび塩酸ケタミン（I.S.）0.1μgを血漿サンプルと共に混合し、5分間撹拌し、その後、1500 x gで5分間遠心分離した。上澄みを別の管へ移し、穏やかな窒素流下で乾燥した。残渣を移動相100μL中に溶解し、次いで、15,000 x gで10分間遠心分離した。最後に、上澄み5μLを分析のためにLC/MS/MSシステム中へ注入した。
【０１１９】
LC/MS/MSによるMNTX濃度の測定
ラット血漿サンプル中のMNTXの濃度をLC/MS/MSで測定した。MNTX血漿レベルおよびLC/MS/MSによって測定された内部標準を、上記に列挙した時点で試験した。Agilent 1100ポンプ、Agilent 1100オートサンプラー、およびガードカラムを有するHanbang C18カラム(150 mm x 2.1 mm, 5μm)（Wang et al., 2011）を備えたHPLCシステムを使用して、アッセイを行った。移動相について、メタノール/水（60/40、酢酸0.1%を含有）を0.2 mL/分の流量でポンピングした。サンプルを4℃でオートサンプラー中に保存し、その後、5μLをカラム中へ注入した。検出器は、API 4000三連四重極（triple quadruple）質量（MS）分析計（Applied Biosystems, Foster City, CA）であり、Analyst（商標）ソフトウェアバージョン4.1をMSコントロールおよびスペクトル処理のために使用した。エレクトロスプレイイオン化（ESI）をポジティブイオンモードで使用して、MSパラメータを以下のように最適化した：ヒーター温度、350℃；イオン源電圧、4000V。多重反応モニタリングを使用し、選択した一価の（single charged）プレカーサー-プロダクションイオン対は、MNTXについてm/z 356.08→226.95、塩酸ケタミンについてm/z 237.93→125.05であった。
【０１２０】
データ解析
薬物動態データをソフトウェア（Kinetic 4.4; Thermo Electron Co., Waltham, MA）によって解析した。全てのデータを平均値±標準誤差(S.E.)として表した。one-way ANOVAによって、結果が統計的有意性を有したかどうかを決定した。統計的有意性のレベルをP < 0.05に設定した。
【０１２１】
実施例2
MNTX-PCの物理化学的特徴の評価
MNTX-PCの物理化学的特徴を種々のアッセイで評価した。UVスペクトル結果を図2に示す。MNTXの特徴的な吸収ピークが285 nmに存在し；PCの吸収ピークは285 nmに存在しなかった。MNTX-PCは、285 nmでMNTXと同一の吸収ピークを有した。これらの結果は、作製したMNTX-PCはMNTXを含有し、MNTXはこの製剤中で安定していたことを示している。
【０１２２】
MNTX、PC、MNTXおよびPCの物理的混合物、ならびに処方化MNTX-PCのX線回折パターンを図3に示す。MNTX粉末の回折パターンは、結晶性を有する有機分子の特徴である、鋭い結晶性ピークを示した。対照的に、PCは、結晶性ピークを欠いているアモルファス形態を示した。MNTXおよびPCの物理的混合物について、MNTXの結晶性シグナルが依然として検出された。MNTX-PCにおいて結晶性ピークは消滅した。この結果は、MNTX-PC製剤中のMNTXは分子的に分散されていたことを示唆している。
【０１２３】
液体クロマトグラフィーは、生体マトリックス中の薬物濃度を測定するために最も使用されている技術であり続けている（Osinski et al., 2002; Wang et al., 2011）。ラット血漿サンプル中のMNTXの濃度を測定するために、HPLCをMS/MSと結び付け、MNTXのバイオアベイラビリティを評価した。
【０１２４】
エレクトロスプレイイオン化（ESI）をポジティブイオンモードで使用して、MNTX（m/z 356.08）および塩酸ケタミン（m/z 237.93）の分子イオンピーク[M+H]+が観察された。MNTXおよび塩酸ケタミン（内部標準、I.S.）の質量スペクトルを図4に示す。MNTXのMSスペクトル（図4A）について、最も豊富なフラグメントイオンはm/z 301.99のものであり、これは、プレカーサーイオンからのCH2C(CH2)2の喪失に起因した。MNTXの較正曲線は、10〜10,000 ng/mLの濃度範囲において十分な線形性（相関係数R2：0.9965）を示した。
【０１２５】
MNTXの血漿濃度をMNTX水溶液およびMNTX-PCにおいて比較した（図5）。250 mg/kgのMNTX水溶液の経口投与後、2つの血漿MNTXピークが観察された。2つのピークのTmaxは、120および180分であった。同様の結果が以前の研究においても観察された。MNTX-PC群については、これらの2つのピークに加えて、第3のピーク（420分でTmax）も観察された。
【０１２６】
MNTX-PC群について、ピーク血漿濃度までの時間（Tmax）は180分であり、ピーク血漿濃度（Cmax）は1083.7 ± 293.9 ng/mLであり、血漿消失半減期（T1/2）は496分であった。MNTX対照群についての対応の結果は、それぞれ、180分、448.4 ± 126.0 ng/mLおよび259分であった。
【０１２７】
図5はまた、MNTX対照およびMNTX-PCの経口投与後の2つのMNTX濃度ピークを示す。第3のMNTXピークがMNTX-PCの投与後にのみ観察された。表1に示されるように、第1ピークについて、MNTXおよびMNTX-PCについてのCmaxおよび0〜150分の血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）は、それぞれ、275.5 ± 101.9 ng/mL、341.0 ± 94.5 ng・h/mL、および894.6 ± 203.0 ng/mL、1,064.1 ± 261.4 ng・h/mLであった（両方ともP < 0.01）。第2ピークについて、MNTXおよびMNTX-PCについてのCmaxおよび150〜540分のAUCは、それぞれ、448.4 ± 126.0 ng/mL、1,064.9 ± 353.4 ng・h/mL、および1,083.7 ± 293.9 ng/mL、4,694.1 ± 1,214.3 ng・h/mLであった（両方ともP < 0.01）。MNTX対照およびMNTX-PCの両方について、第2ピークは第1ピークよりもはるかに高かった。測定した各血漿時点で、MNTX-PCのMNTX濃度はMNTX対照のそれよりも常に遥かに高く、このことは、MNTX-PC製剤が著しく経口吸収を増大させたことを示唆している。
【０１２８】
0〜540分の血漿レベルプロフィールは、MNTXおよびMNTX-PCの全体的なバイオアベイラビリティを反映している（図5）。MNTX-PCについてのAUC0-540分は5758.2 ± 1474.2. ng・h/mLであり；MNTXについては、1405.9 ± 447.8 ng・h/mLであった。MNTX-PCの経口投与後の相対的バイオアベイラビリティは、対照のそれと比較して410%であった（P < 0.01）。この結果は、処方化MNTX-PCがMNTXのバイオアベイラビリティを有意に増加させたことを実証している。
【０１２９】
（表１）水溶液中の処方化されていないMNTX 250 mg/kg（n=5）または経口MNTX-PC 250 mg/kg（n=5）で処置されたラット中の薬物動態パラメータ。Cmax、ピーク血漿濃度；Tmax、ピーク血漿濃度までの時間；AUC、血漿濃度-時間曲線下面積。
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【０１３０】
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に記載されるものを補足する例示的な手順または他の詳細をそれらが提供する程度まで、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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