(57)【要約】  本発明は、シクロへキセノン化合物による動脈硬化血管疾患を処置するための方法と組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法における化合物はＰＤＧＦ−誘発性平滑筋細胞増殖又は遊走を阻害する。幾つかの実施形態において、前記動脈硬化は冠動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、狭心症、血管プラーク炎症、血管プラーク破裂、川崎病、石灰化又は炎症に関連する。幾つかの実施形態において、前記化合物は被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを下げる。幾つかの実施形態において、前記化合物は被験体における通常の低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを維持する。【選択図】  図６
2015512407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アテローム性動脈硬化を処置するための方法であって、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【化１】
2015512407.tif 000036
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項２】
前記化合物がＰＤＧＦ−誘発性平滑筋細胞増殖又は遊走を阻害することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が新生内膜形成を減少させることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記アテローム性動脈硬化が冠動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、狭心症、血管プラーク炎症、血管プラーク破裂、川崎病、石灰化又は炎症に関連することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを下げることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が被験体における通常の低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを維持することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
被験体の血管系において１つ以上のアテローム性動脈硬化病変の生成又は発達を阻害する方法であって、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【化２】
2015512407.tif 000037
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項８】
前記血管系が心臓動脈を含むことを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記血管系が大動脈を含むことを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
被験体における炎症関連の動脈硬化血管疾患を予防する又は処置する方法であって、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【化３】
2015512407.tif 000038
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項１１】
被験体におけるＣ−反応性タンパク質を減少させる方法であって、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【化４】
2015512407.tif 000039
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項１２】
被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを下げる方法であって、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【化５】
2015512407.tif 000040
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項１３】
被験体における通常の低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを維持する方法であって、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【化６】
2015512407.tif 000041
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項１４】
前記化合物が被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体発現を誘導することを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が肝臓におけるＬＤＬＲ発現を増加させることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体発現を誘導することを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が肝臓におけるＬＤＬＲ発現を増加させることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物又はプロドラッグが非経口投与又は静脈内投与されることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
前記シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物又はプロドラッグが注入によって投与されることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
前記シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物又はプロドラッグが経口投与されることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体がヒトであることを特徴とする、請求項１乃至２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物がＡｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａから分離することを特徴とする、請求項１乃至２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
Ｒが水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１乃至２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々が独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルであることを特徴とする、請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１乃至２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ４が、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であることを特徴とする、請求項１乃至２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ４が、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、および、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれる１つ以上の置換基によって随意に置換されることを特徴とする、請求項１乃至２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれる１つ以上の置換基によって随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであることを特徴とする、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であることを特徴とする、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が以下であることを特徴とする、請求項１乃至３０のいずれか１つに記載の方法。
【化７】
2015512407.tif 000042
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年３月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／６１５，７９４号及び２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７８９，３０４の利益を主張し、引用によってそれぞれその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
＜発明の背景＞
アテローム性動脈硬化（動脈硬化性血管疾患又はＡＳＶＤとしても知られている）は、コレステロールのような脂肪質の蓄積の結果として動脈壁が厚くなる疾病である。マクロファージ白血球の蓄積によってその大部分が引き起こされ、機能的な高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）による適切な脂肪及びコレステロールのマクロファージからの十分な除去なしに、低比重のリポタンパク質（コレステロール及びトリグリセリドを運ぶ血漿タンパク質）によって促進される血管の壁の慢性炎症反応である、動脈血管に影響する症候群である（ａｐｏＡ−１  Ｍｉｌａｎｏ参照）。動脈の硬化及び詰まりとしてよく取り上げられる。動脈内に複数のプラークが形成されることによって引き起こされる。アテローム性動脈硬化は動脈樹全体に影響するが、大部分が冠動脈、腎動脈、大腿動脈、大脳動脈及び頸動脈のような、血圧が高くなる血管により大きく影響する。
【０００３】
低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）は５つの主要なリポタンパク質群の一つであり、サイズの最も大きいものから最も小さいものの順でカイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬがある。研究はＬＤＬ粒子（例えばＬＤＬ中のコレステロールであるＬＤＬ−ｃ）のレベルが高いほど健康の問題及び心臓血管疾患を促進することを示し、それは多くの場合非公式に悪玉コレステロール粒子（善玉コレステロール又は健康コレステロール粒子としてよく取り上げられるＨＤＬ粒子の反対として）と呼ばれる。
【０００４】
アテローム性動脈硬化病変、又はアテローム性動脈硬化プラークは安定性及び不安定性（脆弱性とも呼ばれる）の、２つの広範なカテゴリーに分けられる。アテローム性動脈硬化病変の病理生物学は複雑だが、一般的に安定性アテローム性動脈硬化プラークは無症候性である傾向があり、細胞外マトリクス及び平滑筋細胞において豊富である一方、不安定性プラークはマクロファージ及び泡沫細胞において豊富で、動脈内腔（線維性被膜としても知られている）から病変を分離する細胞外マトリクスは通常脆弱で破裂しやすい。線維性被膜の破裂はコラーゲンのような血栓性材料を循環（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）に露出させ、結果的に内腔における血栓形成を誘導する。形成において、腔内血栓は動脈を完全に閉塞し得るが（すなわち冠動脈閉塞）、より多くの場合切り離され、循環内に移動し、結果的により小さな下流の枝を閉塞し、血栓塞栓症を引き起こす（すなわち頸動脈硬化における血栓形成によって脳卒中が頻繁に起こる）。血栓塞栓症とは別に、慢性的に拡大するアテローム性動脈硬化病変は腔内の完全な閉鎖を引き起こし得る。興味深いことに慢性的に拡大する病変は、腔内の狭窄が深刻になり下流の組織への血液の供給が不十分になり結果的に虚血になるまで、多くの場合無症候性である。
【０００５】
ＰＤＧＦは、間葉に由来する細胞に対して主要なマイトジェン及び化学誘引物質として機能する。ＰＤＧＦファミリーのメンバーは、胚発生の最中に重要な役割を担い、成人における結合組織の維持に貢献する。ＰＤＧＦシグナル伝達の脱制御は、アテローム性動脈硬化、肺高血圧症及び器官の線維症につながる。
【発明の概要】
【０００６】
１つの態様において、アテローム性動脈硬化を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【０００７】
【化１】
2015512407.tif 000003
【０００８】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【０００９】
別の態様において、被験体の血管系において１つ以上のアテローム性動脈硬化病変の生成又は発達を阻害する方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００１０】
【化２】
2015512407.tif 000004
【００１１】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００１２】
別の態様において、被験体における炎症関連の動脈硬化性血管疾患を予防する又は処置する方法が本明細書中で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００１３】
【化３】
2015512407.tif 000005
【００１４】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００１５】
別の態様において、被験体におけるＣ−反応性タンパク質を減少させる方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００１６】
【化４】
2015512407.tif 000006
【００１７】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００１８】
１つの態様において、被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを下げる方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００１９】
【化５】
2015512407.tif 000007
【００２０】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００２１】
別の態様において、被験体における通常の低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを維持する方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００２２】
【化６】
2015512407.tif 000008
【００２３】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００２４】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、各々の出版物、特許、または、特許出願が、具体的にかつ個別に参照することによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に説明する。発明の原理が利用されている実施形態を説明する、下記の詳細な説明を参照することにより、本発明の特徴及び利益へのより良い理解が得られる。添付の図面は以下の通りである。
【図１】図１は、マウスの血管の横断面図を示す（ＨＳＩＮＧ−ＣＨＵＮ  ＣＨＵＮＧ，２００８学位論文、タイトル「マウスにおける平滑筋細胞遊走及び頸動脈新生内膜形成へのＡｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅの新規阻害効果」）。
【図２Ａ】図２Ａは、ＭＴＴアッセイを介した、異なる濃度の化合物１の、平滑筋細胞（Ａ７ｒ５）への細胞毒性効果の結果を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＬＤＨアッセイを介した、異なる濃度の化合物１の、平滑筋細胞（Ａ７ｒ５）への細胞毒性効果の結果を示す。
【図３】図３は、異なる濃度の化合物１の、ＰＤＧＦ処置した平滑筋細胞（Ａ７ｒ５）の増殖阻害の結果を示す。
【図４】図４は、異なる濃度の化合物１に曝露されたＰＤＧＦ−誘発性平滑筋細胞遊走の２４時間試験の結果を示す。＊１０ｎｇ／ｍｌ  ＰＤＧＦと比較してＰ＜０．０５。
【図５】図５は、化合物１で処置した後の中膜面積における頸動脈硬化の、４００×顕微鏡下での病理学的分析の結果を示す。
【図６】図６は、化合物１で処置した後の新生内膜面積における頸動脈硬化の、４００×顕微鏡下での病理学的分析の結果を示す。
【図７】図７は、化合物１によって処置されたアテローム性動脈硬化病変の評価を示す。
【図８】図８は、通常の餌を与えられたＡｐｏＥマウス及び高脂肪の餌を与えられたＡｐｏＥマウスにおける大動脈の、顕微鏡下での病理学的分析の結果を示す。
【図９】図９は、化合物１で処置されたＡｐｏＥマウス又は処置されていないＡｐｏＥマウスにおける血清Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの評価を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、典型的なシクロへキセノン化合物１によって誘導されたＨｅｐＧ２細胞株におけるＬＤＬＲ  ｍＲＮＡ発現の結果を示す。ＨｅｐＧ２細胞株を一晩血清飢餓とし、示された時間ごとに２０  ｍＭの化合物１に曝露した（図１０Ａ）。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、典型的なシクロへキセノン化合物１によって誘導されたＨｅｐＧ２細胞株におけるＬＤＬＲ  ｍＲＮＡ発現の結果を示す。図１０Ａの処置後、細胞を回収し、ＬＤＬＲ及びＧＡＰＤＨ（内部標準）のｍＲＮＡ発現レベルをＲＴ−ＰＣＲで検出した。ＧＡＤＰＨに対するＬＤＬＲの相対的な発現レベルをデンシトメトリーで定量化した（図１０Ｂ）。実験は３連で行った。棒は平均±ＳＥＭを表す。＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、典型的なシクロへキセノン化合物１がＨｅｐＧ２細胞株においてＥＲＫ１／２リン酸化を誘発する効果的な結果を示す。ＨｅｐＧ２細胞株を一晩血清飢餓とし、示された濃度の化合物１に１時間曝露した。全細胞溶解物をその後リン酸化ＥＲＫ１／２抗体で免疫ブロットし、β−アクチン抗体で再プローブ化した。複製したメンブレンをＥＲＫ１／２抗体でプローブ化した。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、典型的なシクロへキセノン化合物１がＨｅｐＧ２細胞株においてＥＲＫ１／２リン酸化を誘発する効果的な結果を示す。β−アクチンに対するｐ−ＥＲＫ１／２の相対的な発現レベルをデンシトメトリーで定量化した。実験は３連で行った。棒は平均±ＳＥＭを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
アテローム性動脈硬化が症状を引き起こす場合、狭心症等いくつかの症状は処置できる。禁煙及び定期的な運動の実践のような非薬学的な手段が通常第一の処置の方法である。もしこれらの方法がうまくいかない場合、薬が心臓血管疾患の処置における通常の次の段階であり、改良が加えられ、ますます最も効果的な方法となっている。アテローム性動脈硬化（又は動脈硬化性血管疾患）のための一般的な薬は、スタチンと呼ばれる薬物の群を含む。これらは比較的短期間又は長期間の好ましくない副作用を有する。本発明のシクロヘキセノン化合物は幾つかの実施形態において、天然物の抽出物から得られ、合併症（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）及び／又は副作用の減少を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書中では被験体（例えばヒト）に本明細書中で提供されるシクロヘキセノン化合物を投与することでアテローム性動脈硬化の処置するための方法が提供される。シクロヘキセノン化合物は、アテローム性動脈硬化又は高ＬＤＬコレステロールのような関連する症状を処置された被験体に治療上の利益を提供する（実施例１−１４を参照）。
【００２７】
幾つかの実施形態において、アテローム性動脈硬化を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００２８】
【化７】
2015512407.tif 000009
【００２９】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および
ｎ＝１−１２である。
【００３０】
幾つかの実施形態において、前記方法における化合物はＰＤＧＦ−誘導性平滑筋細胞増殖又は遊走を阻害する。幾つかの実施形態において、アテローム性動脈硬化は冠動脈硬化、動脈瘤、動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、狭心症、血管プラーク炎症、血管プラーク破裂、川崎病、石灰化又は炎症に関連する。幾つかの実施形態において、化合物は被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを下げる。幾つかの実施形態において、化合物は被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを維持する。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。実施例２−１４を参照されたい。
【００３１】
幾つかの実施形態において、被験体の血管系において１つ以上のアテローム性動脈硬化病変の生成又は発達を阻害する方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【００３２】
【化８】
2015512407.tif 000010
【００３３】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
幾つかの実施形態において、血管系は心臓動脈を含む。特定の実施形態において、血管系は大動脈を含む。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本明細書中に提供されるシクロヘキセノン化合物は、アテローム性動脈硬化の生成又は発達を阻害する治療上の効果を有する。実施例８を参照されたい。
【００３５】
幾つかの実施形態において、被験体における炎症関連の動脈硬化性血管疾患を予防する又は処置する方法が本明細書中で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００３６】
【化９】
2015512407.tif 000011
【００３７】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
【００３８】
幾つかの実施形態において、被験体におけるＣ−反応性タンパク質を減少させる方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合  物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００３９】
【化１０】
2015512407.tif 000012
【００４０】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
【００４１】
Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）は血液で見られ、炎症に反応してそのレベルは上がるタンパク質である（すなわち、Ｃ−反応性タンパク質は急性期タンパク質である）。その生理学的な役割は、Ｃ１Ｑ複合体を介して補体系を活性化させるために、死細胞又は死ぬ直前の細胞（及び複数の種類の細菌）の表面に発現しているホスホコリンに結合することである。
【００４２】
脂質仮説によると、異常なコレステロールレベル（高コレステロール血症）（より高い濃度のＬＤＬ及びより低い濃度のＨＤＬを意味する）は、動脈におけるアテロームの発達を促進するため（アテローム性動脈硬化）、心臓血管疾患との関連性が高い。この疾患の過程は心筋梗塞（心臓発作）、脳卒中、末梢血管疾患の原因になる。より高い血中ＬＤＬ、特により高いＬＤＬ粒子濃度及びより小さいＬＤＬ粒子サイズ、がＨＤＬ粒子のコレステロール含量よりも大きくこの過程に貢献し、アテローム形成につながるため、ＬＤＬ粒子（コレステロール）は「悪玉コレステロール」と呼ばれる。
【００４３】
リポタンパク質画分、ＬＤＬ、ＩＤＬ及びＶＬＤＬの上昇したレベルはアテローム動脈硬化性（アテローム動脈硬化を引き起こす傾向にある）であると見なされる。総コレステロールレベルよりもむしろこれらの画分のレベルがアテローム性動脈硬化の拡大と発達に相関する。反対に、総コレステロールは通常の限界値の範囲内であるにも関わらず、小さいＬＤＬ粒子及び小さいＨＤＬ粒子で主に構成されている条件下ではアテローム増殖速度が依然として高い。しかしながらその一方で、ＬＤＬ粒子（ＬＤＬコレステロール又はＬＤＬ−ｃ）の数が少なく（ほとんどが大きい粒子）、ＨＤＬ粒子の大部分が大きい場合であれば、どのような総コレステロール濃度であってもアテローム増殖速度は通常低く、むしろ増殖していない。
【００４４】
要求されるＬＤＬ−ｃレベルは１００ｍｇ／ｄＬ（２．６ｍｍｏｌ／Ｌ）より低いと考えられるが、上記の幾つかの試験に基づいてよりリスクの高い個体は７０ｍｇ／ｄＬ（１．８ｍｍｏｌ／Ｌ）がより新しい上限値として考えられる。総コレステロールに対するＨＤＬの比（もう一つの有効な基準）が５：１よりもはるかに低いとより健康であると考えられる。
【００４５】
低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体（ＬＤＬＲ）は、循環からのコレステロールの除去の主要な経路である（Ｓｌａｔｅｒ  ＨＲ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９８４；  ４（６）：６０４−１３）。肝細胞の表面上のＬＤＬＲの発現は、ヒト血液ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−ｃ）の恒常性を制御する。肝臓ＬＤＬＲ発現の上昇は、受容体媒介エンドサイトーシスを通した血液ＬＤＬ−ｃのクリアランスを改善する（Ｂｒｏｗｎ  ＭＳ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６  Ａｐｒ  ４；  ２３２（４７４６）：３４−４７、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＪＬ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９０；  ３４３（６２５７）：４２５−３０）。ＬＤＬＲ−媒介性の肝臓からの吸収は、７０％より多くのヒトＬＤＬ−ｃの除去の原因であると考えられる（Ｂｒｏｗｎ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６  Ａｐｒ  ４；  ２３２（４７４６）：３４−４７）。
【００４６】
幾つかの実施形態において、被験体（例えばヒト）に本明細書中に提供されるシクロヘキセノン化合物を投与することで被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを下げる又は通常のＬＤＬコレステロールレベルを維持する方法が本明細書中に提供される。シクロヘキセノン化合物はＬＤＬコレステロールを通常の範囲に下げるために処置された被験体に治療上の利益を提供する（実施例１、１０−１４を参照）。本発明のシクロヘキセノン化合物は、幾つかの実施形態において、天然物の抽出物から得られ、合併症及び／又は副作用の減少を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は典型的なシクロへキセノン化合物（例えば、化合物１）の、ＬＤＬ受容体を誘導することによってＬＤＬコレステロールを下げる又は通常のＬＤＬコレステロールレベルを維持する、治療上の及び予防薬としての潜在力を提供する。
【００４７】
幾つかの実施形態において、本発明は典型的なシクロヘキセノン化合物（例えば、２０μＭの濃度の化合物１）によって、ＬＤＬＲ  ｍＲＮＡの発現が活性化されることを示す結果を提供する。ＬＤＬＲ  ｍＲＮＡ発現レベルは、細胞に化合物１を追加した後早ければ２時間で上昇した。４時間でその上昇は著しいレベルに達し、実験の最後に継続して６時間まで上昇した（実施例１０、図１０Ａ及び１０Ｂ参照）。細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ１／２）の活性化はヘパトーマ細胞におけるＬＤＬＲ  ｍＲＮＡの安定化と正に相関することを示した  （Ａｂｉｄｉ  Ｐ．  Ｚｈｏｕ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００５；  ２５（１０）：２１７０−６；  Ｋｏｎｇ  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．  ＮａｔＭｅｄ  ２００４；  １０（１２）：１３４４−５１）。
【００４８】
幾つかの実施形態において、免疫ブロッティングの結果に基づき、より低い濃度レベルの典型的なシクロへキセノン化合物（例えば０．５μＭの化合物１）は、ＨｅｐＧ２におけるＥＲＫ１／２の活性化を誘導するのに十分だった（実施例１１、図１１Ａ及び１１Ｂ）。特定の実施形態において、典型的なシクロへキセノン化合物（例えば、化合物１）は、ヒトへパトーマ細胞におけるＥＲＫ−依存性経路を通じてＬＤＬＲ  ｍＲＮＡ発現を上昇させる。
【００４９】
幾つかの実施形態において、被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを下げる又は通常のＬＤＬコレステロールレベルを維持する方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、
【００５０】
【化１１】
2015512407.tif 000013
【００５１】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００５２】
幾つかの実施形態において、前記化合物が被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体発現を誘導する。幾つかの実施形態において、前記化合物は肝臓におけるＬＤＬＲ発現を増加させる。幾つかの実施形態において、前記方法は被験体における低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体発現を誘導する。幾つかの実施形態において、前記方法は肝臓におけるＬＤＬＲ発現を増加させる。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。特定の実施形態において、前記方法はヒトにおけるＬＤＬコレステロールを１００ｍｇ／ｄＬ（２．６ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも少ないレベルに減少させる又は維持する。実施例１０−１４を参照されたい。
【００５３】
幾つかの実施形態では、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物は、任意の適切な出発物質から合成的にまたは半合成的に調製される。
【００５４】
【化１２】
2015512407.tif 000014
【００５５】
他の実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、発酵などによって調製される。例えば、化合物１（アントロキノノール（Ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）（商標）または「Ａｎｔｒｏｑ」として知られている）または化合物３は、いくつかの例では、４−ヒドロキシ−２、３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンから調製される。非限定的な典型的な化合物が以下に例証される。
【００５６】
【化１３】
2015512407.tif 000015
【００５７】
【化１４】
2015512407.tif 000016
【００５８】
他の実施形態では、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物は、アントロディアカンフォラータ（Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａ）の有機溶媒抽出物から分離される。
【００５９】
【化１５】
2015512407.tif 000017
【００６０】
幾つかの実施形態では、有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンなど）などから選択される。例えば、典型的な化合物１−７は、有機溶媒抽出物から分離される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の  実施形態において、アルコールはエタノールである。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａの水性抽出物から分離される。
【００６１】
幾つかの実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれる１つ以上の置換基によって随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、化合物は以下の通りである。
【００６２】
【化１６】
2015512407.tif 000018
【００６３】
＜特定の薬学および医学用語＞
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む本出願で用いられる以下の用語は、下記の定義を備えている。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、あるいは「および」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書に使用された段落の表題は、構成上の目  的のために過ぎず、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【００６４】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、飽和アルキル基（それが任意の炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を含まないことを意味する）であってもよく、あるいは、アルキル基は、不飽和アルキル基（それが少なくとも１つの炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を含むことを意味する）であってもよい。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖または直鎖であってもよい。
【００６５】
「アルキル」基は、１〜１２の炭素原子を備えてもよい（本明細書で現れる際には常に、「１〜１２」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を表し、例えば、「１〜１２の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で１２の炭素原子かつ１２の炭素原子を含むものからなり得ることを意味するが、本定義は、数の範囲が指定されない場合の用語「アルキル」の記載も含んでいる）。本明細書に記載されている化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」、または、同様の表記で指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、アルキル鎖に１、２、３、４、５、６、７、または、８つの炭素原子が存在するということを示す。１つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、および、ｔ−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含むが、これらに限定されない。１つの態様において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００６６】
用語「アルキレン」は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出による、アルキレンであってもよい。１つの態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。１つの態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含んでいる。
【００６７】
本明細書に使用されているように、用語「アリール」は芳香族環を指し、芳香族環を形成する原子の各々は炭素原子である。アリール環は、５、６、７、８、９、または、９より多い炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールは、フェニルまたはナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造により、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。１つの態様において、アリーレンは、Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。典型的なアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、および、フェニル−１，４−エンを含んでいる。
【００６８】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。芳香族環は、５、６、７、８、９、１０、また  は、１０より多い原子から形成され得る。芳香族は随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）と、複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」）の基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、または、融合多環式（即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
【００６９】
用語「ハロ」、あるいは、代替的に「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
【００７０】
用語「ラクトン」は、同じ分子におけるアルコール基−ＯＨとカルボン酸基−ＣＯＯＨの縮合生成物とみなされ得る環状エステルを指す。それは、別の酸素に隣接する炭素の１つにおいてケトン基＝Ｏを含む、２つ以上の炭素原子と１つの酸素原子からなる閉じた環を特徴とする。
【００７１】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１〜４のヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、環内の各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないという条件付きで、環系に４〜１０個までの原子を備える。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内にほんの３個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は少なくとも５個の原子をその環系内に備えなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニルである。４員複素環式基の例はアゼチジニルである。５員複素環式基の例はチアゾリルである。６員複素環式基の例はピリジルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、および、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、および、フロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合にＣ−付加またはＮ−付加であってもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）であってもよい。さらに、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、あるいは、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であってもよい。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１または２のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されてもよい。
【００７２】
本明細書で使用されるような用語「アルケニル」は、２−１０の炭素を含む、および、２つの水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む、直鎖、分枝鎖、または、環状の（その場合には、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、構造によって、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルケニレン基）である。いくつかの実施形態では、アルケニル基は随意に置換される。アルケニルの実例となる例は限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および、３−セセニル（ｃｅｃｅｎｙｌ）を含んでいる。
【００７３】
本明細書で使用されるような用語「アルキニル」は、２−１０の炭素を含む、および、４つの水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、直鎖、分枝鎖、または、環状の（その場合には、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、構造によって、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキニレン基）を含む。いくつかの実施形態では、アルキニル基は随意に置換される。アルキニルの実例となる例は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルなどを含んでいる。
【００７４】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子の部分に付加された、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの実例となる例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、および、ヘキ  シルオキシを含む。
【００７５】
本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含む単環式または多環式のラジカルを意味し、飽和、一部不飽和、または、完全不飽和なラジカルを含む。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。環式の代表例は、限定されないが、以下の部分を含む。
【００７６】
【化１７】
2015512407.tif 000019
【００７７】
いくつかの実施形態において、構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、シクロアルキレン基）である。
【００７８】
本明細書に使用されるような用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子に取り替えられる、アルキル、アルケニル、アルキニル、および、アルコキシの構造を含んでいる。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる特定の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべて同じである。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべてが同じではない。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロゲンがフッ素である、ハロアルキルとハロアルコキシの基をそれぞれ含む。特定の実施形態において、ハロアルキルは随意に置換される。
【００７９】
本明細書で使用されるような用語「グルコシル」は、ＤまたはＬ形状のグルコシル基を含んでおり、グルコシル基は、任意のヒドロキシ基を介してグルコース環に付けられる。
【００８０】
製剤、組成物または成分について、用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置される被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。
【００８１】
Ａｎｔｒｏｄｉａ属は、トンビマイタケ科（Ｍｅｒｉｐｉａｃｅａｅ）の菌類の属である。Ａｎｔｒｏｄｉａ属種は、典型的には平らな状態にある、または、成長表面に広がる子実体を有し、子実層は外部にさらされており、縁は狭い棚状の笠（ｂｒａｃｋｅｔ）を形成するように曲げられてもよい。ほとんどの種は、温帯の北方林で見られ、褐色腐敗を引き起こす。この種のいくつかは、薬効特性を有しており、台湾では伝統薬として使用されている。
【００８２】
本明細書に使用されるような用語「担体」は、細胞または組織へ化合物を組み込むのを容易にする、相対的に毒性のない化学化合物または薬剤を指す。
【００８３】
本明細書に使用されるような用語「同時投与」などは、選択された治療薬を一人の患者に投与することを包含することを意味し、治療薬が同じまたは異なる投与経路によって、あるいは、同じまたは異なる時間に投与される、治療計画を含むように意図されている。
【００８４】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために使用され得る。緩衝液中に溶解する塩（これは、ｐＨを制御または維持することもできる）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当技術分野における希釈剤として利用される。
【００８５】
本明細書で使用されるような用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が減少し、および／または、軽減され、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。適切な「有効な」量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
【００８６】
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長させることを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、該系に対する他の治療薬の効果を増加または延長させる能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【００８７】
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書に使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する工程（限定されないが、加水分解反応および酵素により触媒される反応などを含む）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの分析によって、または、インビトロでの肝細胞を含む化合物のインキュベーションと得られた化合物の分析によって、随意に同定される。
【００８８】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する、および、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む、生成物を意味している。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）と助剤の両方が、１つの実体または用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と助剤が、特異的な時間制限の介入なく、同時に、平行して、または、連続して、別の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者の用語は、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００８９】
用語「医薬組成物」は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多くの技術は、限定されないが、静脈内、経口、噴霧、非経口、眼、肺、および、局所の投与を含む当該技術に存在する。
【００９０】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；ウサギ、イヌ、および、ネコのような飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットのようなげっ歯類などを含む実験動物を含む。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００９１】
本明細書に使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、または改善すること、追加症状を予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を抑えること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは、予防的および／または治療的に、疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【００９２】
＜投与経路＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけではなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【００９３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤として、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注入によって投与される。さらに、他の実施形態において、薬は標的薬物送達系で、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）に覆われたリポソームで送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
【００９４】
幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグは、非経口的にまたは静脈内に投与される。他の実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグは、注入によって投与される。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグは、経口で投与される。
【００９５】
＜医薬組成物／製剤＞
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを含む医薬組成物が提供され、
【００９６】
【化１８】
2015512407.tif 000020
【００９７】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
幾つかの実施形態において、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００９８】
幾つかの実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、または、オクチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００９９】
特定の実施形態では、化合物は、以下からなる基から選ばれる。
【０１００】
【化１９】
2015512407.tif 000021
【０１０１】
【化２０】
2015512407.tif 000022
【０１０２】
【化２１】
2015512407.tif 000023
【０１０３】
特定の実施形態では、化合物は、以下からなる基から選ばれる。
【０１０４】
【化２２】
2015512407.tif 000024
【０１０５】
【化２３】
2015512407.tif 000025
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０１０７】
本明細書では、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または、担体が提供される。特定の実施形態において、記載された化合物は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）が併用療法のように他の活性成分と混合された医薬組成物として投与される。本明細書には、以下のおよびこの開示の至る所にある併用療法の部分で説明される、活性分子（ａｃｔｉｖｅｓ）の全ての組み合わせが含まれる。具体的な実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む。
【０１０８】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法または使用を行うことで、治療上有効な量の化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）は、処置される疾患または疾病にかかっている哺乳動物に対して、医薬組成物として投与される。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、および、相対的な健康状態、使用される化合物の力価、ならびに、他の因子に依存して変化する。本明細書に記載される化合物は、単一で、または、混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて使用される。
【０１０９】
１つの実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、水溶液で処方される。特定の実施形態において、該水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液、または、生理的食塩水などといった生理的に適合する緩衝液から選択される。他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経粘膜投与のために処方される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透するバリアにとって適切な浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が他の非経口注入のために処方されるさらに他の実施形態において、適切な処方は、水溶性または非  水溶性の溶液を含む。特定の実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【０１１０】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与のために処方される。化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、活性化合物を混合させることによって処方される。様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁  剤などを含む、経口の投与形態で処方される。
【０１１１】
特定の実施形態において、経口使用のための医薬調製物は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される１以上の化合物と混合することによって、結果として得られた混合物を随意に粉砕することによって、および、錠剤またはドラゼーコア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために、必要に応じて、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースな  どのセルロース調製物；あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどのそれ以外のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤が任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、あるいは、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
【０１１２】
１つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングを提供する。具体的な実施形態において、濃縮糖液は、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー溶液、および、適切な有機溶媒、または、混合溶媒などのさらなる成分を任意に含む。染料および／または色素は同様に、同定目的のため、コーティングに任意に加えられる。さらに、染料および／または色素は、活性化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴づけるために任意  に利用される。
【０１１３】
特定の実施形態において、本明細書に記載されている少なくとも１つの治療上有効な量の化合物は、他の経口剤形で処方される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤と、ゼラチン製の柔らかな密封されたカプセル剤、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施形態において、押し出しカプセル剤は、１以上の充填剤と混合した活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例ではあるが、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中に溶解または懸濁した１以上の活性化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、１以上の脂肪油、流動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールを含む。さらに、安定剤が任意に加えられる。
【０１１４】
他の実施形態において、本明細書で記載される治療上有効な量の少なくとも１つの化合物は、口腔投与または舌下投与のために処方される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、または、ゲル剤を含む。さらに他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、ボーラス注入または持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために処方される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単一剤形で（例えばアンプルで）、または、複数回用量容器で提供される。保存剤は任意に注入製剤に加えられる。さらなる他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の、滅菌の懸濁剤、溶剤、または、エマルションとして、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を任意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらなる実施形態において、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書に記載されている医薬組成物で使用される適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ほんの一例ではあるが、ごま油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいは、リポソームを含む。特定の具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、または、デキストランのような懸濁剤の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で構成される粉末形態である。
【０１１５】
１つの態様において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、本明細書に記載された、または、当該技術で知られている、非経口注入のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許番号４，０３１，８９３、５，３５８，４８９、５，５４０，６６４、５，６６５，０７１、５，６９５，４７２、および、ＷＯ／２００５／０８７２９７（それぞれ、開示のために引用されることで本明細書に組み込まれる）で開示されるような自動注入器が知られている。一般に、自動注入器はすべて、注入される化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む、大量の溶液を含んでいる。一般に、自動注入器は、薬物を送達するための注射針と流体連通する、溶液を維持するためのリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）と、自動的に注射針を展開させて、患者に注射針を挿入し、患者へ投与量を送達するための機構とを含む。典型的な注入器は、１ｍＬの溶液あたり、およそ０．５ｍｇ乃至５０ｍｇの化合物（すなわち本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の濃度で、約０．３ｍＬ、０．６ｍＬ、１．０ｍＬ、または、他の  適切な量の溶液を提供する。注入器はそれぞれ、化合物を１回分だけ送達することができる。
【０１１６】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は局所的に投与される。本明細書に記載されている化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、または、軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと処方される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および、保存剤を任意に含む。
【０１１７】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経皮投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤の中で溶解および／または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達に合わせて構築される。追加の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段によって達成される。特定の実施形態において、経皮的なパッチは、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用することで、または、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に閉じ込めることで、遅くなる。代替的な実施形態において、吸収促進剤は、吸収を高めるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、１つの実施形態において、経皮装置は、裏当て部材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、任意に担体と共に化合物を含むリザーバー、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための随意の律速用バリア、および、皮膚に経皮装置を固定する手段を含む包帯の形態である。
【０１１８】
本明細書に記載の経皮製剤は、当該技術分野で記載された様々な装置を用いて投与される。例えば、そのような装置は、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、米国特許第３，５９８，１２３号、米国特許第３，７１０，７９５号、米国特許第３，７３１，６８３号、米国特許第３，７４２，９５１号、米国特許第３，８１４，０９７号、米国特許第３，９２１，６３６号、米国特許第３，９７２，９９５号、米国特許第３，９９３，０７２号、米国特許第３，９９３，０７３号、米国特許第３，９９６，９３４号、米国特許第４，０３１，８９４号、米国特許第４，０６０，０８４号、米国特許第４，０６９，３０７号、米国特許第４，０７７，４０７号、米国特許第４，２０１，２１１号、米国特許第４，２３０，１０５号、米国特許第４，２９２，２９９号、米国特許第４，２９２，３０３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，６６５，３７８号、米国特許第５，８３７，２８０号、米国特許第５，８６９，０９０号、米国特許第６，９２３，９８３号、米国特許第６，９２９，８０１号、および、米国特許第６，９４６，１４４号を含む。
【０１１９】
本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の製剤；（２）浸透促進剤；および、（３）水性の補助薬を含む。加えて、経皮製剤は、例えば、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および、軟膏基剤などの追加成分を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するために、および、皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、裏地または不織裏地の材料（ａ  ｗｏｖｅｎ  ｏｒ  ｎｏｎ−ｗｏｖｅｎ  ｂａｃｋｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持する。
【０１２０】
他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または、粉末を含むが、これらに限定されない。化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、適切な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または、その他の適したガス）を使用して、加圧包装からまたはネブライザーから、エアロゾルスプレー押し出し形態で上手く送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、ほんの一例として、吸入器または注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで処方される。
【０１２１】
経鼻製剤は、当該技術分野では知られており、例えば、米国特許第４，４７６，１１６、５，１１６，８１７、および、６，３９１，４５２に記載され、これらは各々、引用されることで本明細書に明確に組み込まれる。従来技術で周知のこれらの技術に従って調製される化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）を含む製剤は、ベンジルアルコール、または、他の適切な保存料、フルオロカーボン、および／または、当該技術分野で知られている他の可溶化剤あるいは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ、Ｈ．Ｃ．らのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照のこと。好ましくは、これらの組成物と製剤は、適切な無毒な薬学的に許容可能な成分で調製される。これらの成分は、当該分野での標準的  な基準である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５等の情報元で見られる。適切な担体の選択は、所望の経鼻剤形（例えば、溶剤、懸濁剤、軟膏剤、または、ゲル剤）の正確な性質に大きく依存する。経鼻剤形は、一般に、活性成分に加えて大量の水を包含する。ｐＨ調節剤、乳化剤または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、あるいは、緩衝剤、および、他  の安定剤ならびに可溶化剤などの少量の他の成分も随意に存在してもよい。好ましくは、経鼻剤形は鼻の分泌物と等張でなければならない。
【０１２２】
吸入による投与に関して、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、または、粉末の形態であってもよい。本明細書で記載される医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または、その他の適したガスを使用して、加圧包装またはネブライザーから、エアロゾルスプレー押し出し形態で上手く送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。例えば、ほんの一例として、吸入器または注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル剤および薬包は、本明細書に記載される化合物の粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで処方される。
【０１２３】
さらなる他の実施形態において、化合物（本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーだけでなく、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、または、停留浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
【０１２４】
特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物へと処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を含んだ、１以上の生理的に許容可能な担体を用いる任意の従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および賦形剤は、適切にかつ当技術分野で理解されているように、任意に使用される。化合物（本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製造、粉砕、乳化、封入、包括、または、圧迫の工程などを用いて、従来の様式で製造される。
【０１２５】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または、賦形剤と、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物（本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を、活性成分として含む。活性成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態、もしくは、薬学的に許容可能な塩の形態である。加えて、本明細書に記載されている方法および医薬組成物は、結晶形（多形体としても知られている）の使用と、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載されている化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみではなく、非溶媒和形態も含む。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。さらに、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、および／または他の治療上有効な物質などの、他の医薬品または治療剤、担体、アジュバントを任意に含む。
【０１２６】
本明細書に記載されている化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または、液体を形成するために、化合物を１以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体と共に処方する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および、坐薬を含む。液体組成物は、本明細書で開示されるように、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、あるいは、化合物を含むリポソーム、ミセル、または、ナノ粒子を含む溶液を含んでいる。半固形組成物は、限定されないが、ゲル剤、懸濁剤、および、クリームを含む。本明細書で記載される医薬組成物の形態は、液体溶液また  は懸濁液、使用前に液体に溶解または懸濁するのに適した固形形態、あるいは、エマルションを含む。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を任意に含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、少なくとも化合物（本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方で存在する液体の形態をとる。一般的に組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性  である。
【０１２８】
特定の実施形態において、医薬水性懸濁液は、懸濁剤として１以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーと、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書に記載されている特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１２９】
医薬組成物はさらに、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の溶解性に役立つための可溶化剤を随意に含む。「可溶化剤」という用語は、一般的に、薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、可溶化剤として役立ち、眼に許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、および、グリコールエーテルも役立つ。
【０１３０】
さらに、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および、塩酸のような酸と、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス・ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基と、クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムのような緩衝液を含む、１以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を随意に含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０１３１】
さらに、医薬組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の１以上の塩を任意に含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン、および、塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ほう酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオンまたは亜硫酸水素塩アニオンを有する塩を含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０１３２】
他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制するために、１以上の保存剤を任意に含む。適切な保存剤は、ｍｅｒｆｅｎとチオマーサルのような水銀を含有する物質と、安定化二酸化塩素と、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および、塩化セチルピリジウムなどの四級アンモニウム化合物とを含む。
【０１３３】
さらなる他の医薬組成物は、物理的安定性を強化するために、または、それ以外の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。
【０１３４】
さらなる他の医薬組成物は、必要に応じて、化学安定性を強化するために１以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１３５】
特定の実施形態において、医薬水性懸濁液組成物は、単回投与用の再密閉できない容器に容れられる。あるいは、複数回投与用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に防腐剤を含めることが一般的である。
【０１３６】
代替的な実施形態において、疎水性医薬品のための他の送達系が用いられる。リポソームおよびエマルションは、本明細書の送達用ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマーの半透明性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で役立つ。いくつかの実施形態において、持続放出カプセル剤は、数時間から２４時間までの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加の方策が用いられてもよい。
【０１３７】
特定の実施形態において、本明細書に記載されている製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または、他の一般的な安定化剤を含む。これら安定化剤の例としては、限定されないが、（ａ）約０．５％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％ｗ／ｖから約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）約０．００３％ｗ／ｖから約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）約０．００１％ｗ／ｖから約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリ  ン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウムと亜鉛のような二価カチオン、または、（ｎ）それらの組み合わせが挙げられる。
【０１３８】
＜併用処置＞
一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載されている組成物、および他の薬剤は、同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、幾つかの実施形態において、物理的及び化学的な特徴が異なるため、異なる経路で投与される。幾つかの実施形態において、初回投与は、実証されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の方法、および投与の時間は、当業者によって修正される。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、治療上有効な投与量は、薬物が処置の併用に使用されるときに変わる。併用処置はさらに、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される併用薬、利用される特定の薬物、処置されている疾患、障害、または疾病などによって変わる。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投与計画が、様々な要因に従って変更されることが理解される。これらの要因は、被検体の年齢、体重、性別、餌および病状と同様に、被検体が苦しむ障害も含む。したがって、幾つかの実施形態において、実際に利用される投与計画は大きく異なり、それ故、本明細書に明記される投与計画から逸脱する。
【０１４１】
化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の他のアテローム性動脈硬化の処置に適切な薬剤との併用は、包含されるように意図される。幾つかの実施形態において、アテローム性動脈硬化の処置に適切な薬剤の例は、限定されないが、以下を含む：アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチンのようなスタチン又はこれらの組み合わせ等、モテキサフィンルテチウムのような光増感剤、ＭＫ−０５２４Ａ（ナイアシンＥＲ及びラロピプラント）、ＡＣ３０５６のような抗酸化剤、ステロイドのような抗炎症剤、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン又は他のＣＯＸ−２阻害剤等のような非ステロイド抗炎症剤、パクチミブ等のようなＡＣＡＴ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  Ｔ０９０１３１７等のような肝臓Ｘ受容体アゴニスト、または前述の任意の誘導体に関連する薬剤。
【０１４２】
本明細書に記載される、シクロヘキセノン化合物および他のアテローム性動脈硬化の処置に適切な薬剤の併用は、幾つかの実施形態における他の薬剤との追加の療法および処置計画を包含する。このような追加の療法および処置計画は、幾つかの実施形態において別のアテローム動脈硬化の処置のための薬剤を含むことができる。あるいは、他の実施形態において、追加の療法および処置計画は、アテローム動脈硬化に関係する付随的な疾病（ａｄｊｕｎｃｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の処置に使用される他の薬剤または併用療法におけるこのような薬剤からの副作用を含む。さらなる実施形態において、アジュバントまたはエンハンサーは、本明細書に記載される併用療法によって投与される。
【０１４３】
化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の他のＬＤＬコレステロール減少剤（フィトステロールのような栄養補助食品、又はスタチン、エゼチミブ、ナイアシン、クロフィブラート等）との併用は、包含されるように意図される。幾つかの実施形態において、ＬＤＬコレステロール減少剤の例はスタチンである。本明細書に記載される、シクロヘキセノン化合物および他のＬＤＬコレステロール低下剤の併用は、幾つかの実施形態における他の薬剤との追加の療法および処置計画を包含する。このような追加の療法および処置計画は、幾つかの実施形態において別のＬＤＬコレステロール減少治療を含むことができる。あるいは、他の実施形態において、追加の療法および処置計画は、ＬＤＬコレステロールに関係する付随的な疾病（ａｄｊｕｎｃｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の処置に使用される他の薬剤または併用療法におけるこのような薬剤からの副作用を含む。さらなる実施形態において、アジュバントまたはエンハンサーは、本明細書に記載される併用療法によって投与される。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグ、及び１つ以上のＬＤＬコレステロール減少剤を含む、アテローム性動脈硬化を処置するための組成物が提供される。
【０１４５】
【化２４】
2015512407.tif 000026
【０１４６】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり；
Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換され；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；およびｎ＝１−１２である。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグ、及び１つ以上のスタチンを含む、アテローム性動脈硬化を処置するための組成物が提供される。
【０１４８】
【化２５】
2015512407.tif 000027
【０１４９】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり；
Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換され；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；およびｎ＝１−１２である。
【実施例】
【０１５０】
＜実施例１．典型的なシクロヘキセノン化合物の調製＞
Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｎｐｈｏｒａｔａからの１００グラムの菌糸、子実体またはその両方の混合物を、フラスコに入れた。適切な量の水およびアルコール（７０−１００％のアルコール溶液）を、フラスコへ加え、少なくとも１時間、２０−２５℃で撹拌した。溶液を、フィルターと０．４５μｍの膜を介して濾過し、濾液を抽出液として集めた。
【０１５１】
Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｎｐｈｏｒａｔａの濾液を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析にさらした。ＲＰ１８カラム上で分離を実行し、移動相は、メタノール（Ａ）および０．３％の酢酸（Ｂ）から成り、その勾配条件は、１ｍｌ／分の流量で、２０％−９５％のＢにおいて０−１０分、２０％−１０％のＢにおいて１０−２０分、１０％−１０％のＢにおいて２０−３５分、１０％−９５％において３５−４０分であった。カラム流出液を、紫外線可視検出器によってモニタリングし  た。
【０１５２】
２１．２〜２１．４分で集められた画分を収集し、濃縮し、浅黄色液体の生成物である、化合物５を得た。化合物５を、４０８の分子量を有する、４−ヒドロキシ−５−（１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２−エノン（分子式：Ｃ２４Ｈ４０Ｏ５）であると分析した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．２１、１．３６、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．７１および５．５６。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３０．１０、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、７１．８、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３４．６１、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、および  １９７．１１。
【０１５３】
【化２６】
2015512407.tif 000028
【０１５４】
２３．７〜２４．０分で集められた画分を収集し、濃縮し、浅黄色液体の生成物である、化合物７を得た。化合物７を、４２２の分子量を有する、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−５−（１１−メトキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−６−メチルシクロヘキサ−２−エノン（Ｃ２５Ｈ４２Ｏ５）であると分析した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．２１、１．３６、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．２４、３．６８、４．０５、５．１２、５．５０および５．６１。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２４．４４、２６．４４、２６．７４、２７．００、３７．８１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、４９．００、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５および１９７．１２。
【０１５５】
【化２７】
2015512407.tif 000029
【０１５６】
２５〜３０分で集められた画分を収集し、濃縮し、浅黄色の褐色液体の生成物である、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（化合物１）を得た。化合物１の分析は、Ｃ２４Ｈ３８Ｏ４の分子式を示し、これは４８〜５２℃の融点を有する３９０の分子量であった。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．５１、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．０７および５．１４を示し；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３９．７１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３５．３５、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５および１９７．１２を示した。
【０１５７】
【化２８】
2015512407.tif 000030
【０１５８】
化合物１の代謝物である、化合物６を、動物研究において化合物１が与えられたラットの尿サンプルから得た。化合物６を、３１２の分子量を有する、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３−メチル−２−ヘキセン酸）シクロヘキサ−２−エノン（Ｃ１６Ｈ２４Ｏ６）であると決定した。化合物１が６時間４０℃を超える条件下であったときに、３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（３７６の分子量、Ｃ２３Ｈ３６Ｏ４）として決定された化合物４を得た。
【０１５９】
【化２９】
2015512407.tif 000031
【０１６０】
あるいは、典型的な化合物は、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンなどから調製され得る。
同様に、構造；
【０１６１】
【化３０】
2015512407.tif 000032
【０１６２】
を有する他のシクロヘキセノン化合物を、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｎｐｈｏｒａｔａから分離するか、または適切な出発物質から合成的にまたは半合成的に調製する。当業者は、このような合成のための適切な条件を容易に活用するであろう。
【０１６３】
＜実施例２．ラット平滑筋細胞モデル＞
材料と方法
Ａ７ｒ５細胞株（ラット大動脈の平滑筋細胞）をＢｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（台湾）から購入した。
【０１６４】
【表１】
2015512407.tif 000033
【０１６５】
２．１  ＭＴＴアッセイ
ＭＴＴアッセイが、細胞の増殖、生存細胞の割合及び細胞毒性を測定するために一般的に使用される。ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）は、生存細胞によって吸収される黄色の染料であり、ミトコンドリアにおけるコハク酸塩テトラゾリウム還元酵素によって紫がかった青色のホルマゾン結晶に還元される。ホルマゾン形成は、したがって細胞の生存率を評価及び決定するのに使用できる。不溶性紫ホルマゾン生成物を着色溶液に溶解するために、可溶化溶液（通常ジメチル・スルホキシド、酸性化したエタノール溶液、又は希釈した塩酸中の洗剤ドデシル硫酸ナトリウム溶液のいずれか）を加えた。この着色溶液の吸光度は、分光光度計によって特定の波長（通常５００及び６００ｎｍの間）で測定することで定量化できる。生存細胞が多いほど吸光度が高い。
【０１６６】
細胞生存率の割合（％）＝実験群のＯＤ値÷対照群のＯＤ値×１００％
【０１６７】
手順
１．細胞の付着：Ａ７ｒ５細胞の２×１０４細胞／ｍｌ／ウェルを２４ウェルプレートに植え、２４時間３７℃で培養した。
【０１６８】
２．投与：１％ＦＢＳ／ＤＭＥＭを含む培養液において異なる濃度の化合物１の５００μｌ／ウェルで２０時間前処置した。ＤＭＥＭを除去し、１％  ＦＢＳ／ＤＭＥＭ中のＰＤＧＦを加え、２４時間３７℃で培養した。
【０１６９】
３．ＭＴＴアッセイ：次に、暗い環境でプレートの各ウェルに５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴを５０μｌ／ウェル加え、３時間反応させた。各反応混合物に５００μｌ／ウェルＤＭＳＯを加え、５分間振とうさせた。細胞の生存率を、ＥＬＩＳＡリーダーによる５７０ｎｍ波長での吸収の測定に基づいて算出した。
【０１７０】
２．２  乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性アッセイ
細胞はたくさんの乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を有する。細胞が健康であれば、ＬＤＨは自由に細胞膜を通過できない。しかしながらＬＤＨは、細胞が急激に膨張し、生理学的メカニズムが停止するアポトーシス又は壊死のいずれかの結果として生じる膜の完全性の損失に伴って周辺の媒質に放出される。培地におけるＬＤＨ活性は死細胞の数に直接比例する。細胞生存は４９２ｎｍの波長での吸光度を、比色法を使用して検出することで定量的に測定できる。吸光度の変化は、ＬＤＨがＮＡＤＨの同時生成を伴う、乳酸からピルビン酸塩への変換を触媒となることによる。ジアフォラーゼ及びテトラゾリウム塩ＩＮＴが存在する中でＮＡＤＨを、赤いホルマゾン生成物のジアフォラーゼ−触媒生成を進めるために使用する。本実験では、培地ＬＤＨ定量化アッセイを行うために細胞毒性アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用する。
【０１７１】
手順
１．細胞の付着：Ａ７ｒ５細胞の２×１０４細胞／ｍｌ／ウェルを２４ウェルプレートに植え、２４時間３７℃で培養した。
【０１７２】
２．投与：１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭを含む培養液において異なる濃度の化合物１の５００μｌ／ウェルを処方し、２４時間培養した。各ウェルの培地を５分間４００×ｇで遠心し、上清（５０μｌ）をもう１つの９６ウェルプレートに移動させた。
【０１７３】
３．ＬＤＨアッセイ：５０μｌの物質を混合した溶液を加え、暗い中室温で３０分間反応させた。反応を停止させるために５０μｌの停止溶液を加えた。４９０ｎｍ波長での吸光度をＥＬＩＳＡリーダーで測定した。
【０１７４】
２．３  傷引っ掻き試験（Ｗｏｕｎｄ  ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ  ｔｅｓｔ）
手順
１．Ａ７ｒ５細胞（５×１０６細胞／ｍｌ）を６ウェル細胞培養プレートに植え、３７℃で一晩培養した。
【０１７５】
２．１×ＰＢＳを使用してウェルを二度洗浄した。１％  ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中の異なる濃度の化合物１を加え、２０時間前処置した。
【０１７６】
３．十字形の無細胞スペースを滅菌した２００μｌピペットチップで作り、１×ＰＢＳで二回洗浄した。
【０１７７】
４．ＰＢＳを除去した後、１％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中の２ｍｌ  ＰＤＧＦを加えた。細胞をＰＤＧＦを加えた時からそれぞれ０、６、１２及び２４時間後に顕微鏡で撮影した。
【０１７８】
＜実施例３．ラットアテローム性動脈硬化モデル＞
３．１  頸動脈結紮モデル
動脈は、心臓から血液を運ぶ管である。頸動脈は、血液を頭、首及び脳に供給する血管である。首の各側に１つずつ頸動脈が位置する。右総頸動脈は腕頭動脈から枝分かれし、首の右側へと伸びている。左総頸動脈は大動脈から枝分かれし、首の左側へと伸びている。それぞれの総頸動脈は甲状腺の上端近くの内部及び外部の血管に枝分かれする。Ｈｓｉｎｇ−Ｃｈｕｎ  Ｃｈｕｎｇの研究（学位論文、２００８年、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｔａｉｗａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）に従って、新生内膜肥厚を誘導するためにマウスの左総頸動脈において頸動脈結紮を行った。
【０１７９】
この実験では、国家実験動物センターから購入した、体重２５ｇを有する８週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊの雄のマウスを使用した。これらのマウスは、国防医学院の実験動物センターの１２時間暗／１２時間明サイクルの空調付きの部屋（１８−２６℃、３０−７０％湿度）にて維持した。
【０１８０】
１．動物に化合物１を手術前の３日間強制経口投与で与え、２８日間継続して化合物１を強制経口投与で餌とともに与えた。
【０１８１】
２．８週齢（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｂ６）雄のマウスをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ体重）で麻酔した。頸動脈分岐部の近位部で左総頸動脈をＮｏ．６シルク縫合によって二回結紮した。
【０１８２】
３．縫合後動物に化合物１を与えた。各群の８−１０のマウスを屠殺した。頸動脈組織からのサンプル及び血液を採取し、処置群と対照群の比較分析を含む、さらなる分析まで適切に保存した。
【０１８３】
３．２  ラットアテローム性動脈硬化モデル−ＡｐｏＥノックアウトマウス
Ａｐｏ  ＫＯマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入し、国家実験動物センターで維持した。実験は国防医学院の実験動物センターで行った。８週齢ＡｐｏＥマウスに、ＯｐｅｎＳｏｕｒｃｅ  Ｄｉｅｔ（４０％脂肪、０．５％コレステロール）を与える前に３日間予防薬物処置を施し、屠殺するまで継続的に餌を強制経口投与で与えた。実験の間、頬から血清を採取し、血清中のコレステロール、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）及びＲＯＳ含有量のレベルを測定した。
【０１８４】
＜実施例４．コレステロールアッセイキットによる血清コレステロール測定＞
標準化コレステロールサンプルの調製
【０１８５】
【表２】
2015512407.tif 000034
【０１８６】
手順
１．５０μｌの希釈したコレステロール標準又は５０μｌの適切に希釈した血清を加えた。
【０１８７】
２．調製したばかりの５０μｌアッセイカクテルを加えた：
ａ．４７４５μｌアッセイバッファー
ｂ．１５０μｌコレステロール検出剤
ｃ．５０μｌ  ＨＲＰ
ｄ．５０μｌコレステロールオキシダーゼ
ｅ．５μｌコレステロールエステラーゼ
【０１８８】
３．暗い中３７℃で３０分間培養した。
【０１８９】
４．蛍光検出器で蛍光を測定した（励起：ＯＤ  ５３０−５８０ｎｍ；  発光：５８５−５９５  ｎｍ）。
【０１９０】
＜実施例５．酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によるＣ反応性タンパク質分析＞
まず、２００μｌ／ウェルのブロッキングバッファーを９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加え、１時間室温でインキュベートした。１００μｌ／ウェルの希釈血清サンプルを加え、室温で２時間インキュベートした。その後、１００μｌ／ウェルの検出抗体を加え、室温で１時間インキュベートした。上記の各インキュベーション工程において、ウェルを４００μｌ／ウェルの０．０５ＰＢＳ−Ｔ（洗浄バッファー）で６回洗浄した。最後に、１００μｌ／ウェルのテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を加え、暗い中１５分間インキュベートし、反応を終わらせるために５０μｌの停止溶液を加えた。各ウェルの吸光度を４５０ｎｍでＥＬＩＳＡリーダーを用いて読み取った。
【０１９１】
＜実施例６．組織学＞
生きている動物から切断した組織をすぐに１０％ホルマリン溶液中で約２４時間固定し、その後自動組織処理装置（ティッシュプロセッサー、日本）を使用して脱水した。分散コンソール（Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅｋ、米国）を用いて、サンプルを完全に溶けたパラフィンに組み込んだ。その後固形化させるためにサンプルを１５分間４℃で冷却した。パラフィンブロックを５μｍの厚さの単一細胞層に分割した。パラフィン切片を温かいウォーターバスに置き、パラフィン切片を釣り上げ、ガラススライドに置いた。パラフィンを溶かすためにスライドを７５℃のオーブンで３０分間焼いた。脱パラフィンするために、スライドを１０分間キシレン中に置き、その後１０分間１００％エタノールに浸した。再水和工程は、その後スライドを１０秒間９５％、８５％及び７０％エタノールに置き、次に流水で５分間すすぐことによって行った。薄片をヘマトキシン溶液（Ｓｕｒｇｉｐａｔｈ  Ｃｏ．，  米国）に２分間浸し、流水で１分間洗浄し、その後酸性アルコール（１Ｌ  ７０％エタノール中の１ｍｌ  濃ＨＣｌ）に１秒浸した。スライドをアンモニア溶液に１秒間漬け、その後水で１０分間洗浄した。スライドをエオシン溶液中で９０秒インキュベートし、７０％、８０％、９０％及び１００％エタノールを通して脱水し、その後風乾した。スライドを組織封入剤（Ｈｉｓｔｏｍｏｕｎｔ  Ｃｏ．，  米国）で封入した。頸動脈結紮−損傷マウスにおける中膜及び新生内膜肥厚を光学顕微鏡で試験した。
【０１９２】
＜実施例７．血管の評価＞
材料
以下の材料を使用した。
１．Ｏｌｙｍｐｕｓ倒立位相差顕微鏡
２．ＣＤＦ  ４８０  画像取り込みシステム
３．メタイメージングシリーズ５．０
【０１９３】
結紮後のマウス血管面積の測定を図１に示す。ＥＥＬ＝外弾性膜、ＩＥＬ＝内弾性膜、中膜面積＝ＥＥＬで定義された面積−ＩＥＬで定義された面積、新生内膜面積＝ＩＥＬで定義された面積−内腔、Ｎ／Ｍ比＝新生内膜面積／中膜面積。
【０１９４】
＜実施例８．データ評価及び統計学的分析＞
実験データは平均±Ｓ．Ｅ．で表わされる。Ｎは各群の動物の数を表している。データはクラスカル・ウォリス検定によって分析した。多機能及び多群データはＡＮＯＶＡによって分析した。全ての統計学的分析にＳＰＳＳ１２．０（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．シカゴ、ＩＩＩ）を使用した。Ｐ値＜０．０５は統計的に有意であると見なした。
【０１９５】
８．１  化合物１は平滑筋細胞に対して細胞毒性がない
化合物１の平滑筋細胞への潜在的な細胞毒性を試験した。細胞の生存率及び細胞毒性を試験するために、異なる濃度の化合物１（０μｇ／ｍｌ−３μｇ／ｍｌの範囲）をそれぞれＡ７ｒ５細胞培養液に加え、２４時間インキュベートした。図２Ａ／２Ｂに示すように、化合物１の異なる濃度での平滑筋細胞（Ａ７ｒ５）に対する細胞毒性効果をＭＴＴアッセイ（図２Ａ）及びＬＤＨアッセイ（図２Ｂ）を通して測定した。これらの結果は、細胞精製が薬物処置による影響を受けず、細胞毒性が観察されなかったことを示している。
【０１９６】
８．２  化合物１は適切な濃度でＰＤＧＦ−誘発性平滑筋細胞増殖を阻害する効果がある
化合物１の平滑筋細胞（Ａ７ｒ５細胞）増殖への効果を調べた。異なる濃度の化合物１（０．０１μｇ／ｍｌ−３μｇ／ｍｌ）をそれぞれＡ７ｒ５細胞培養液に加えた。２０時間インキュベートした後、平滑筋細胞の増殖を誘発するために血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）を加え、２４時間インキュベートした。平滑筋細胞増殖に対する薬物の効果をＭＴＴアッセイ及び傷引っ掻き試験で観察した。
【０１９７】
ＭＴＴアッセイの結果は、化合物１がＰＤＧＦ−誘発性平滑筋細胞増殖を著しく阻害したことを示した。図３に示すように、ＭＴＴアッセイの結果は２４時間ＰＤＧＦとインキュベートした後、化合物１（３μｇ／ｍｌ）の処置群において平滑筋細胞増殖が約５０％に効果的に減少することを示した。
【０１９８】
８．３  化合物１は適切な濃度でＰＤＧＦ−誘発性平滑筋細胞遊走を効果的に阻害する
平滑筋細胞（Ａ７ｒ５細胞）の遊走における化合物１による阻害は、傷引っ掻き試験におけるＰＤＧＦ−誘発性細胞遊走距離を測定することで調査した。化合物１によって処置されていないＰＤＧＦ−誘発性細胞培養液を陽性対照として使用した。結果は、ＰＤＧＦで誘発された平滑筋細胞の遊走は化合物１によって用量依存的に阻害されることを示した。図４に示すように、化合物１（３μｇ／ｍｌ）の処置は、平滑筋細胞遊走の約５０％の減少を示した。
【０１９９】
８．４  化合物１は頸動脈結紮マウスにおける新生内膜形成を減少させた
手術の３日前、マウスは化合物１（６０ｍｇ／ｋｇ体重）とともに餌を強制経口投与され、次に頸動脈結紮によって新生内膜肥厚を誘導した。新生内膜形成における化合物１の効果を研究するために、マウスは２８日間処置され続けた。頸動脈結紮の効果を研究するために、ヘマトキシリン及びエオシン染色を行って、図５及び６に示すようにそれぞれ結紮後の頸動脈の中膜面積及び新生内膜面積の肥厚を試験した。処置の効果は内腔面積、新生内膜面積、中膜面積及び新生内膜／中膜比（Ｎ／Ｍ比）に基づいて評価した。図７に示すように、平均Ｎ／Ｍ比は対照マウスにおいて３．０より高かった。しかし、化合物１で処置したマウスにおいて平均Ｎ／Ｍ比は１．０に下がった。新生内膜形成の減少は統計学的に有意であった（ｐ＜０．００１）。
【０２００】
８．５  高脂肪の餌を与えられたＡｐｏ  ＫＯマウスの大動脈弓への化合物１の処置
図８で示すように、大動脈弓における脂肪線条及びコレステロール堆積、泡沫細胞形成、平滑筋細胞遊走及び不安定な線維性プラーク形成が、高脂肪の餌を与えられたａｐｏＥ欠失マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンド）において観察された。血液コレステロールの量、Ｃ−反応性タンパク質の量及びＲＯＳ含有量を、高脂肪の餌を与えられたａｐｏＥ欠失マウスにおいて測定し、化合物１（６０ｍｇ／ｋｇ体重）を強制経口投与した。
【０２０１】
Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）は肝臓で生成される特有のタンパク質であり、肺炎球菌のＣ−多糖と反応するためこのように名づけられた。ＣＲＰのレベルは急性炎症性疾患、細菌感染、組織損傷又は悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）に反応して上昇し、急性の症状から回復すると急激に減少する。急性期反応タンパク質と呼ばれ、炎症のマーカーである。したがって、化合物１による炎症の処置を評価するために、化合物１で処置されたＡｐｏＥマウスにおけるＣＲＰのレベルを測定した。図９に示すように、化合物１はＡｐｏＥマウスにおけるＣＲＰ濃度を著しく減少させた（ｐ＜０．０５）。さらに、化合物１で処置されたマウスにおける活性酸素種（ＲＯＳ）生成も評価した。
【０２０２】
＜実施例９．アテローム性動脈硬化処置における化合物１の効果及び安全性の評価＞
主要効果指標
８週間後の新生内膜形成の変化（期間：ベースラインから処置後８週間の変化）
【０２０３】
副次的効果指標
用量漸増における化合物１の安全性（有害事象及び深刻な有害事象）を測定した。期間は１年だった。
【０２０４】
基準
試験対象基準：（ｉ）脂肪を減少させる治療に対して「未処置」、又は（ｉｉ）スタチンで処置した（処置継続中又は前の８週間の間に処置を停止した）、少なくとも２つの関連する心臓血管リスク因子の第一次予防との関連で、ＩＩａ型又はＩＩｂ型の一次性高コレステロール血症であると少なくとも３か月間診断された被験体。
【０２０５】
治療群（Ａｒｍｓ）
化合物１：実験用。治療介入：薬：化合物１。
【０２０６】
割当介入（Ａｓｓｉｇｎｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）
薬：化合物１。剤形：１００ｍｇカプセル、１日２回、２８日サイクル（最大１年の継続処置）。
【０２０７】
結果は、化合物１を服用した場合患者は新生内膜形成を減少させることができることを提供する。実験はさらにアテローム性動脈硬化を処置する方法を提供する。
【０２０８】
＜実施例１０．ＨｅｐＧ２細胞株及び細胞培養液の調製及び維持＞
ＨｅｐＧ２細胞をＭＥＭアルファ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，  ＮＹ，  ＵＳＡ）で培養した。３７℃、５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｏｒｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）並びに１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシン及びペニシリン（Ｉｎｖｉｔｏｒｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を補った培地で細胞を培養した。処置のために、細胞を６．２５×１０５細胞／ウェルで６−ウェルプレートに植えた。次の日に培地を、血清を含まないものに換え、細胞を２４時間血清飢餓とした。培養液をその後希釈した化合物１で、示された期間処置した。処置後、細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、ホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤を含むＲＩＰＡ溶解バッファーを使用して溶解した。
【０２０９】
＜実施例１１．ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の検出＞
ＬＤＬＲ  ｍＲＮＡ発現レベルをＲＴ−ＰＣＲによって定量的に分析した。肝臓ＬＤＬＲ  ｍＲＮＡの検出のため、ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡを、製造業者の推奨に従ってＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｂａｄ，  ＣＡ）で抽出した。１μｇの総ＲＮＡから、オリゴ（ｄＴ）２０プライマー及びＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ（登録商標）逆転写酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｂａｄ，  ＣＡ）を使用してｃＤＮＡを合成した。ＰＣＲを、Ａｃｃｕｐｏｗｅｒ  ＰＣＲ  ｐｒｅｍｉｘ  （Ｂｉｏｎｅｅｒ）及び以下のプライマーを使用して行った：ＬＤＬＲフォワード：５’  ＣＴＴＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＡＣＡＧＣＡＧＡ３’  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１）、ＬＤＬＲリバース：５’  ＴＧＡＣＡＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＴＡＡＣ３’  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．２）、ＧＡＰＤＨフォワード：５’  ＧＧＴＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＧＡＣＴＣＡＴ３’  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．３）、ＧＡＰＤＨリバース：ＣＣＴＴＧＣＣＣＡＣＡＧＣＣＴＴＧ３’  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．４）。ＰＣＲ産物強度を、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用したデンシトメトリー（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，  ＭＤ）で定量化した。  
【０２１０】
＜実施例１２．免疫ブロット分析＞
ブラッドフォードアッセイ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）によって測定した細胞溶解物中の総タンパク質６０ミリグラムを、１２．５％ＳＤＳポリアクリルアミドゲルで分離した。電気泳動を１８０Ｖの定電圧で５０分間行い、２８０ｍＡの定電流で９０分間ＰＶＤＦメンブレンに転写した。ブロットを３％ＢＳＡでブロックし、ホスホ−ｐ４４／４２  （ＥＲＫｌ／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）  （Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  米国），  ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（ＥＲ  ｌ／２）  （Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  米国）  又はβ−アクチン  （Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）に対する抗体の１：１０００希釈液でプローブ化し、次にホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−接合第二抗体を使用し、ペルオキシダーゼのための３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）基質キット（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，  ＣＡ）で検出した。免疫反応バンドをＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用したデンシトメトリー（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，  ＭＤ）で定量化した。
【０２１１】
＜実施例１３．化合物１で処置された後のゴールデンハムスターにおける血漿リポタンパク質＞
オスのゴールデンハムスターの血漿中のリポタンパク質の量的及び質的な特徴を調査した。オスのゴールデンハムスターは、国家実験動物センターから入手した。この実験の間はずっと、１００−１２０ｇの体重を有し、８週齢である性的に成熟したオスのゴールデンハムスターを用いた。これらのハムスターを空調のある部屋（１８−２６℃、３０％−７０％湿度）において１４時間光サイクルで維持した。ハムスターは屠殺される前の日まで水と餌を自由に摂取することができる。２週間の馴化の後、動物の体重を量り、統計的に幾つかの群に分けた（各群ｎ＝１０）。動物の体重は毎週測定した（Ｖｉｂｒａ  ＤＨ−Ｒ  １５００Ｎ，  日本）。餌の消費量（ｇ／ケージ）を算出し記録した。化合物１を餌に加え、８週間にわたって化合物１を研究所で示唆された量の１倍、２倍及び４倍多い量をハムスターに与えた。
【０２１２】
血液サンプル
血液（２−３ｍｌ／動物）を、ＥＤＴＡ及びゲンタマイシン（それぞれ最終濃度１ｍｇ／ｍｌ及び０．００５％）を含む試験管に入れた。
【０２１３】
血液採取スケジュール：０週目と４週目には眼窩採取（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓａｍｐｌｉｎｇ）を使用し、８週目には屠殺採取を使用した。
【０２１４】
血液サンプルの取り扱い：２時間室温で放置した後、血液サンプルを３６００ｒｐｍで１０分間遠心し、分析のために血清サンプルを採取した。８週目に実験が終了した後、動物を二酸化炭素で麻酔し、屠札した。肝臓サンプルを採取し、重さを量り、分割してさらなるタンパク質及び酵素分析のために−８０℃で保管した。実験データを平均＋／−標準偏差（Ｓ．Ｄ．）として表わした。各実験群のデータを、各群の相違点を比較するためにダンカン検定とともに一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）を使用して分析した（ｐ＜０．０５）。
【０２１５】
リポタンパク質の単離
当該技術分野において知られている等密度超遠心密度勾配法を使用して、ハムスター及びヒト血漿又は血清リポタンパク質をそれらの水和物濃度に基づいて副画分化した。勾配をＢｅｃｋｍａｎ  ＳＷ４１−Ｔｉローターのウルトラクリアチューブ（又は同様のもの）の中で構築した。超遠心が完了し、０．４ｍｌの画分を採取することに成功した。リポタンパク質画分をＳｐｅｃｔｒａｐｏｒ管で２４時間４℃で、ＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ、ＮａＮ３  ＥＤＴＡ及びゲンタマイシンを含む溶液（ｐＨ７．４）に対して排他的に透析した。
【０２１６】
プールしたハムスター血清の脂質濃度を記録した。
【０２１７】
＜実施例１４．血清ＬＤＬコレステロール濃度への化合物１の効果＞
本研究の主要な目的は、適度な高コレステロール血症を有する健康な被験体におけるＬＤＬコレステロールレベルへのシクロへキセノン化合物（化合物１）の効果を調査することである。
【０２１８】
研究のタイプ：介入
研究計画：割当：無作為
エンドポイント分類：安全性／効果研究
介入モデル：並行割当
マスキング：二重盲検（被験体、介護士、治験責任医師）
主要目的：処置
【０２１９】
主要効果指標
４ヶ月後の血中のＬＤＬ−コレステロールレベルのベースラインからの変化（期間：４ヶ月）（安全性の問題としての指定：なし）
【０２２０】
副次的効果指標
４ヶ月後の血中のＶｉｔ．Ｃ、Ｖｉｔ．Ｅ、ポリフェノール及びＭＤＡレベルのベースラインからの変化（期間：４ヶ月）（安全性の問題としての指定：なし）
【０２２１】
【表３】
2015512407.tif 000035
【０２２２】
適格
研究のために適格な年齢：１８歳から５５歳
研究のために適格な性別：両方
健康なボランティアを受け入れる：はい
【０２２３】
基準
試験対象基準：男性又は女性、１８歳から５５歳
研究の開始の少なくとも３ヶ月安定した体重を有する被験体
プロトコルに従い、書面で同意することが可能であり且つ協力的である被験体
社会保証計画に所属している被験体
生物医学研究を手助けするように国内登録されることに協力的な被験体
【０２２４】
＜実施例１５．非経口製剤＞
注入による投与のために適切な非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物またはその塩を、ＤＭＳＯ中に溶解し、その後、０．９％の無菌の食塩水１０ｍＬと混合した。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
【０２２５】
＜実施例１６．経口製剤＞
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの典型的な化合物１を、１００ｍｇのトウモロコシ油と混合した。混合物を、経口投与に適している、カプセルでの経口投与ユニットへと組み込んだ。
【０２２６】
幾つかの例において、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、７５０ｍｇのスターチと混合する。混合物を、経口投与に適している、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与ユニットへと組み込む。
【０２２７】
＜実施例１７．舌下（硬ロゼンジ）製剤＞
硬ロゼンジなどの、口腔送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、４２０ｍｇの粉末状砂糖、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【０２２８】
＜実施例１８．吸入用組成物＞
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される２０ｍｇの化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸および０．９％の塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を、吸入投与に適している、噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
【０２２９】
＜実施例１９．直腸用ゲル製剤＞
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、直腸投与に適している、注射器などの直腸送達ユニットに組み込む。
【０２３０】
＜実施例２０．局所ゲル組成物＞
医薬的局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、および１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適している、チューブなどの容器に組み込む。
【０２３１】
＜実施例２１．点眼液組成物＞
医薬的な点眼液組成物を調製するために、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用してろ過する。その後、結果として生じる等張液を、点眼投与に適している、点眼容器などの点眼送達ユニットに組み込む。
【０２３２】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、および置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
2015512407.tif 000043
【図２Ａ】
2015512407.tif 000044
【図２Ｂ】
2015512407.tif 000045
【図３】
2015512407.tif 000046
【図４】
2015512407.tif 000047
【図５】
2015512407.tif 000048
【図６】
2015512407.tif 000049
【図７】
2015512407.tif 000050
【図８】
2015512407.tif 000051
【図９】
2015512407.tif 000052
【図１０Ａ】
2015512407.tif 000053
【図１０Ｂ】
2015512407.tif 000054
【図１１Ａ】
2015512407.tif 000055
【図１１Ｂ】
2015512407.tif 000056
【国際調査報告】
2015512407.tif 000057
2015512407.tif 000058
2015512407.tif 000059
2015512407.tif 000060