(57)【要約】  本発明は、スルホンアミド誘導体、医学におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらを調製するためのプロセス、およびそのようなプロセスにおいて使用される中間体に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の新たなスルホンアミドＮａｖ１．７阻害薬または薬学的に許容できるその塩に関する［式中、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書において定義するとおりである］。Ｎａｖ１．７阻害薬は、広範な障害、特に疼痛を治療する際に潜在的に有用である。【化１】2015504067.tif 000091
2015504067.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2015504067.tif 000089
［式中、
Ｚは、ナフチル、フェニル、およびＨｅｔ１から選択される基であり、前記基は、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよく、
Ｙ１およびＹ２は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルによって、かつ／または、原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；ＮＲ７Ｒ８；１〜３個のＲ９によって、かつ／または原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって、かつ／または１〜３個のＲ１０によって独立に置換されていてもよく、さらに、フェニル環に縮合していてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ；ＦおよびＲ１０から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニル；ＦおよびＲ１０から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェノキシ；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２−オキシ；ならびにＨｅｔ３から独立に選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、Ｈ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；もしくは原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであるか；またはそれらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜８員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈｅｔ３、またはＲ６であり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシから選択される基であり、ここで、各基は、原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ；１〜３個のＲ１１によって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって、かつ／または１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよく、さらに、フェニル環に縮合していてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ５〜Ｃ８）橋かけビシクロアルキル；「Ｃ連結」Ｈｅｔ２；およびＣ連結Ｈｅｔ３から選択されるか；またはそれらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜８員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび／または原子価の許容範囲内で、１〜２個のＦによって置換されていてもよく、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；Ｈｅｔ２；または１〜３個のＲ６によって独立に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｃｌ、ＣＮ、またはＲ６であり、
Ｒ１１は、Ｆ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；「Ｃ連結」Ｈｅｔ２；または１〜３個のＲ６によって独立に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１〜３個の窒素原子を含有する６員、９員、または１０員のヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１２−および−Ｏ−から選択される１個または２個の環員を含有する３員〜８員の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＲ６から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよいか、またはＨｅｔ２が「Ｎ連結」している場合には、存在しない］。
【請求項２】
Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜２個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記フェニルがメタおよびパラ置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが１〜３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルである、請求項１または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１個または２個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルであり、前記ピリジルが以下のとおりに配向されている、請求項１、５または６のいずれかに記載の化合物。
【化２】
2015504067.tif 000090
【請求項８】
前記ピリジルが６−置換されているか、または二置換の場合に、５−置換および６−置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１およびＹ２が、Ｆ；Ｃｌ；原子価の許容範囲内で、１〜６個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）橋かけビシクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるＮＲ７Ｒ８；Ｒ７およびＲ８が、それらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜８員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび／または原子価の許容範囲内で、１〜２個のＦによって置換されていてもよいＮＲ７Ｒ８；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび／または原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ；フェニル；ならびにＨｅｔ３から独立に選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ１およびＹ２が、Ｃｌ；１〜３個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるＮＲ７Ｒ８；ならびに原子価の許容範囲内で、１〜６個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシから独立に選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるか；または、それらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜６員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で１個または２個のＦによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立に、Ｈもしくはメチルから選択されるか；またはそれらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜６員のモノヘテロシクロアルキルを形成している、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ４が両方ともＨであり、Ｒ５がＦまたはＣｌである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１６】
１種または複数の追加の治療薬を包含する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品として使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる障害を治療する際に使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる障害が疼痛、好ましくは、神経障害性、侵害受容性、または炎症性疼痛である、請求項１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項１から１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項２１】
Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされるヒトまたは動物における障害を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物に、治療有効量の、請求項１から１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体、医学におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらを調製するためのプロセス、およびそのようなプロセスにおいて使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢神経系および末梢神経系のニューロンを包含する興奮性細胞のすべてに存在する。神経細胞では、ナトリウムチャネルが、活動電位の迅速な上昇行程の発生を主に担っている。このように、ナトリウムチャネルは、神経系における電気シグナルの開始および伝搬に必須のものである。したがって、ナトリウムチャネルの適正かつ適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必須のものである。そのため、異常なナトリウムチャネル機能は、様々な医学的障害の基礎になっていると考えられ（遺伝性イオンチャネル障害の一般的な総説については、Ｈｕｂｎｅｒ  ＣＡ、Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＴＪ、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１１（２０）：２４３５〜４５（２００２）を参照されたい）、それらの医学的障害には、てんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、５（７）：５８９〜６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９９（９）：５７５５〜６（２００２））、筋緊張症（Ｃａｎｎｏｎ、ＳＣ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２〜９（２０００））、および疼痛（Ｗｏｏｄ，ＪＮら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６１（１）：５５〜７１（２００４））が包含される。
【０００３】
現在、電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）アルファサブユニットのファミリーのうちの少なくとも９種の既知のメンバーが存在する。このファミリーについての名称には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが包含される。ＶＧＳＣファミリーは系統発生的に、Ｎａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外すべて）とＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）との２つのサブファミリーに分けられている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは機能的に、テトロドトキシンによる遮断に感受性のあるグループ（ＴＴＸ−感受性またはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に耐性のあるグループ（ＴＴＸ−耐性またはＴＴＸ−ｒ）との２つの群に細分され得る。
【０００４】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢交感神経ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて優先的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、およびウサギを包含するいくつかの種からクローニングされており、ヒト遺伝子とラット遺伝子との間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４（４）：１５２７〜１５３２（１９９７））。
【０００５】
増加しつつある一群の証拠によって、Ｎａｖ１．７は、急性、炎症性、および／または神経障害性疼痛を包含する様々な疼痛状態において鍵となる役割を果たし得ることが示唆されている。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛の閾値の低下ならびに炎症性疼痛応答の低減または消滅をもたらした（Ｎａｓｓａｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０１（３４）：１２７０６〜１１（２００４））。ヒトでは、Ｎａｖ１．７タンパク質は、神経腫、特に有痛性神経腫において蓄積することが示されている（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（Ｗｉｅｎ）、１４４（８）：８０３〜１０（２００２））。家族性および散発性の両方で、Ｎａｖ１．７の機能変異の獲得は、四肢の灼熱痛および炎症を特徴とする疾患である原発性肢端紅痛症（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．、４１（３）：１７１〜４（２００４）および発作性極度疼痛障害（Ｗａｘｍａｎ、ＳＧ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．７；６９（６）：５０５〜７（２００７））に結びつけられている。非選択的ナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインおよびメキシレチンが、家族性肢端紅痛症の症例において症状緩和をもたらすことができ（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌら、Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．、１３０：４２９〜４３３）、カルバマゼピンが、ＰＥＰＤの発作の回数および重症度の低減において有効である（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｎ．；５２（５）：７６７〜７４（２００６）という報告は、この観察と一致している。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割のさらなる証拠が、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失変異の表現型において見出される。Ｃｏｘおよびその同僚（Ｎａｔｕｒｅ、４４４（７１２１）：８９４〜８（２００６））が、ＳＮＣ９Ａの機能喪失変異と、有痛性刺激に対する完全な無感覚または不感受性を特徴とする稀な常染色体劣性障害である先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）との間の関連を最初に報告した。後続の研究によって、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失およびＣＩＰ表現型をもたらすいくつかの異なる変異が明らかになっている（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．；７１（４）：３１１〜９（２００７）、Ａｈｍａｄら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．１；１６（１７）：２１１４〜２１（２００７））。
【０００６】
したがって、Ｎａｖ１．７阻害薬は、広範な障害、詳細には、急性疼痛；慢性疼痛；神経障害性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；手術後疼痛を包含する侵害受容性疼痛；ならびに癌性疼痛、背部痛、および口顔疼痛を包含する、内臓、胃腸管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、尿生殖器系、心臓血管系、およびＣＮＳに関係する混合疼痛タイプを包含する疼痛を治療する際に潜在的に有用である。
【０００７】
疼痛の治療において有用な電位開口型ナトリウムチャネルのある種の阻害薬が知られている。例えば、ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４はヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を、ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８はアリールスルホンアミドを、ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２はＮ−チアゾリルベンゼンスルホンアミド、かつＷＯ−Ａ−２０１０／０７９４４３はアリールスルホンアミドを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、優れた薬物候補である新たなＮａｖ１．７阻害薬を提供することが、引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
好ましくは、化合物は選択的Ｎａｖ１．７チャネル阻害薬である。すなわち、好ましい化合物は、他のＮａｖチャネルよりもＮａｖ１．７チャネルに対して親和性を示す。特に、化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対する親和性よりも高い、Ｎａｖ１．７チャネルに対する親和性を示すべきである。有利には、化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対してはほとんど、または全く親和性を示すべきではない。
【００１０】
Ｎａｖ１．５を上回るＮａｖ１．７チャネルに対する選択性は、副作用プロファイルにおいて１つまたは複数の改善を潜在的にもたらし得る。理論に拘束されることは望まないが、そのような選択性は、Ｎａｖ１．５チャネルに対する親和性と関連している可能性のあるあらゆる心臓血管副作用を低減すると考えられる。好ましくは、化合物は、Ｎａｖ１．７チャネルに対する良好な効力を維持しながら、Ｎａｖ１．５チャネルに対するその選択性と比較した場合に、Ｎａｖ１．７チャネルに対して１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を証明する。
【００１１】
さらに、好ましい化合物は、Ｎａｖ１．７チャネル阻害薬としてのその活性プロファイルをなお保持しながら、以下の特性のうちの１つまたは複数を有するべきである：胃腸管から良好に吸収されること；代謝的に安定していること；特に、形成されるいずれの代謝産物の毒性またはアレルゲン性についても良好な代謝プロファイルを有すること；または有利な薬物動態特性を有すること。化合物は、非毒性であるべきであり、副作用をほとんど示すべきではない。理想的な薬物候補は、安定的で、非吸湿性で、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在すべきである。
【００１２】
本発明者らは、新たなスルホンアミドＮａｖ１．７阻害薬を今や見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
【００１４】
【化１】
2015504067.tif 000003
［式中、
Ｚは、ナフチル、フェニル、およびＨｅｔ１から選択される基であり、前記基は、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよく、
Ｙ１およびＹ２は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルによって、かつ／または、原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；ＮＲ７Ｒ８；１〜３個のＲ９によって、かつ／または原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって、かつ／または１〜３個のＲ１０によって独立に置換されていてもよく、さらに、フェニル環に縮合していてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ；ＦおよびＲ１０から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニル；ＦおよびＲ１０から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェノキシ；Ｈｅｔ２；Ｈｅｔ２−オキシ；ならびにＨｅｔ３から独立に選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、Ｈ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；もしくは原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであるか；またはそれらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜８員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈｅｔ３、またはＲ６であり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシから選択される基であり、ここで、各基は、原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ；１〜３個のＲ１１によって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって、かつ／または１〜３個のＲ１０によって置換されていてもよく、さらに、フェニル環に縮合していてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ５〜Ｃ８）橋かけビシクロアルキル；「Ｃ連結」Ｈｅｔ２；およびＣ連結Ｈｅｔ３から選択されるか；またはそれらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜８員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび／または原子価の許容範囲内で、１〜２個のＦによって置換されていてもよく、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；Ｈｅｔ２；または１〜３個のＲ６によって独立に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｃｌ、ＣＮ、またはＲ６であり、
Ｒ１１は、Ｆ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ；原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；「Ｃ連結」Ｈｅｔ２；または１〜３個のＲ６によって独立に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１〜３個の窒素原子を含有する６員、９員、または１０員のヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１２−および−Ｏ−から選択される１個または２個の環員を含有する３員〜８員の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＲ６から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよいか、またはＨｅｔ２が「Ｎ連結」している場合には、存在しない］。
【００１５】
本発明のこの第１の態様のいくつかの実施形態（Ｅ）を以下に記載するが、この際、便宜的に、Ｅ１は、第１の態様と同一である。
Ｅ１  上記で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ２  Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニルである、Ｅ１による化合物。
Ｅ３  Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１個または２個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニルである、Ｅ１またはＥ２による化合物。
Ｅ４  前記フェニルがメタおよびパラ置換されている、Ｅ３による化合物。
Ｅ５  Ｚが１〜３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよい、Ｅ１による化合物。
Ｅ６  Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１〜３個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルである、Ｅ１またはＥ５による化合物。
Ｅ７  Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１個または２個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルである、Ｅ１、Ｅ５、またはＥ６のいずれかによる化合物。
Ｅ８  Ｚが、Ｙ１およびＹ２から選択される１個または２個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルであり、前記ピリジルが以下のとおりに配向されている、Ｅ１またはＥ５〜Ｅ７のいずれかによる化合物：
【００１６】
【化２】
2015504067.tif 000004
Ｅ９  前記ピリジルが６−置換されているか、または二置換の場合に、５−置換および６−置換されている、Ｅ８による化合物。
Ｅ１０  Ｙ１およびＹ２が、Ｆ；Ｃｌ；原子価の許容範囲内で、１〜６個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）橋かけビシクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるＮＲ７Ｒ８；Ｒ７およびＲ８が、それらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜８員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび／または原子価の許容範囲内で、１〜２個のＦによって置換されていてもよいＮＲ７Ｒ８；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび／または原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ；フェニル；ならびにＨｅｔ３から独立に選択される、Ｅ１〜Ｅ９のいずれかによる化合物。
Ｅ１１  Ｙ１およびＹ２が、Ｆ；Ｃｌ；１〜３個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）橋かけビシクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるＮＲ７Ｒ８；Ｒ７およびＲ８が、それらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜６員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび／または原子価の許容範囲内で、１〜２個のＦによって置換されていてもよいＮＲ７Ｒ８；原子価の許容範囲内で、１〜６個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシから独立に選択される、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれかによる化合物。
Ｅ１２  Ｙ１およびＹ２が、Ｃｌ；１〜３個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるＮＲ７Ｒ８；ならびに原子価の許容範囲内で、１〜６個のＦによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシから独立に選択される、Ｅ１〜Ｅ１１のいずれかによる化合物。
Ｅ１３  Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立に、Ｈもしくは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルから選択されるか；または、それらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜６員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で１個または２個のＦによって置換されていてもよい、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれかによる化合物。
Ｅ１４  Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立に、Ｈもしくはメチルから選択されるか；またはそれらが付着しているＮ原子と一緒になって、３員〜６員のモノヘテロシクロアルキルを形成している、Ｅ１〜Ｅ１３のいずれかによる化合物。
Ｅ１５  Ｒ１ａおよびＲ１ｂがメチルである、Ｅ１〜Ｅ１４のいずれかによる化合物。
Ｅ１６  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれかによる化合物。
Ｅ１７  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれかによる化合物。
Ｅ１８  Ｒ２およびＲ５が、ＦまたはＣｌから独立に選択され、Ｒ３およびＲ４が両方ともＨである、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれかによる化合物。
Ｅ１９  Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ４が両方ともＨであり、Ｒ５がＦまたはＣｌである、Ｅ１〜Ｅ１５またはＥ１８のいずれかによる化合物。
Ｅ２０
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミドジエチルアミン塩；
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンズアミドジエチルアミン塩；
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンズアミドジエチルアミン塩；
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンズアミドジエチルアミン塩；
５−クロロ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロ−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンズアミドジエチルアミン塩；
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド−ｄ７；
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノベンズアミド；
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−Ｎ−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛［５−クロロ−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−（｛５−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−｛［５−クロロ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−（｛５−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−（｛５−クロロ−６−［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−｛［５−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−［（５−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−｛［５−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−｛［６−（ピリジン［１．１．１］ペンタ−１−イルアミノ）−５−クロロピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−（｛５−クロロ−６−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（メチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
４−［（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−［（５−クロロ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−［（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−（（５−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−（（５−クロロ−６−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミド
から選択される、Ｅ１による化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｅ２１
４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド
から選択される、Ｅ１による化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００１７】
必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシ基は、非分枝状または分枝状であってよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが包含される。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが包含される。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、および２，２−プロピレンが包含される。
【００１８】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが包含される。
【００１９】
橋かけビシクロアルキルの例には、ビシクロ［１．１．１］ペンタン，ビシクロ［２．１．１］ヘキサン，ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．１］オクタンが包含される。
【００２０】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２１】
式（Ｉ）の定義において使用した用語「Ｃ連結」は、該当するその基が、環炭素を介して接続していることを意味している。式（Ｉ）の定義において使用した用語「Ｎ連結」は、該当するその基が、環窒素を介して接続していることを意味している。
【００２２】
式（Ｉ）の定義において使用した５員または６員のヘテロアリールの具体的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが包含される。上記で明確に定義した場合を除いて、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、環炭素（すべての場合において）または適切な原子価を有する環窒素（その置換基が炭素原子を介して接続している場合）の上に位置してよい。
【００２３】
式（Ｉ）の定義において使用した９員または１０員のヘテロアリールの具体的な例には、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニルおよびピリド［３，４−ｂ］ピラジニルが包含される。上記で明確に定義した場合を除いて、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、環炭素（すべての場合において）または適切な原子価を有する環窒素（その置換基が炭素原子を介して接続している場合）の上に位置してよい。
【００２４】
Ｈｅｔ２の具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサアゼパニル、およびジアゼピニルが包含される。
【００２５】
本明細書において下記では、本発明の化合物に対する言及にはすべて、下記でより詳細に論じるとおり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは多成分複合体、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物もしくは多成分複合体が包含される。
【００２６】
好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が包含される。
【００２８】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が包含される。
【００２９】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００３０】
上述の塩には、対イオンが光学的に活性であるもの、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含されることは、当業者であれば分かるであろう。
【００３１】
適切な塩についての総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、独国、２００２）を参照されたい。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３種の方法のうちの１種または複数によって調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させることによって、あるいは適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物のある塩を他の塩に変換することによる方法。
【００３３】
３種の反応はすべて典型的には、溶液中で実施される。生じた塩を沈殿させ、濾過によって収集することができるか、または溶媒を蒸発させることによって回収することができる。生じた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用している。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用している。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、およびｄ６−ＤＭＳＯが包含される。
【００３５】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照によって本明細書に援用されるＫ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、互いの直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、その水分子は格子チャネル内に存在し、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、その水分子は金属イオンに結合している。
【００３６】
溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
【００３７】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化によって特徴づけられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、その材料が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴づけられる（「融点」）。
【００３８】
薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子構成成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得るであろう。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照によって本明細書に組み込まれるＯ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的総説に関しては、参照によって本明細書に組み込まれるＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３９】
本発明の化合物は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する潜在性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性極性ヘッド基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、参照によって本明細書に組み込まれるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４０】
本発明の化合物はプロドラッグとして投与することができる。例えば、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。
【００４１】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることによって、プロドラッグを製造することができる。
【００４２】
プロドラッグの例には、二水素またはジアルキル（例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフェートプロドラッグなどのホスフェートプロドラッグが包含される。上述の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグのタイプの例は、上述の参考文献において見出すことができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が包含される。
【００４４】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物の立体異性体およびその１種または複数の混合物のすべてが、本発明の範囲内に包含される。
【００４５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００４６】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
【００４７】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０〜５０体積％、典型的には２〜２０体積％およびアルキルアミン０〜５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【００４８】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる；例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４を参照されたい。
【００４９】
そのラセミ体およびラセミ混合物（集合体）を包含する本発明の化合物の結晶形すべてが、本発明の範囲に包含される。立体異性体の集合体も、本明細書において直前に記載した従来の技術によって分離することができる。
【００５０】
１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された本発明の化合物のすべてが、本発明の範囲に包含される。
【００５１】
本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が包含される。
【００５２】
ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００５３】
当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスによって、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を一般的に調製することができる。
【００５４】
本明細書において下記で定義するとおりの中間体化合物、式（Ｉ）の化合物について本明細書において上記で定義したとおりのその塩、溶媒和物、および複合体のすべて、ならびにその塩の溶媒和物および複合体のすべても、本発明の範囲内である。本発明は、上述の種の多形およびその晶癖のすべてを包含する。
【００５５】
本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する場合、当業者であれば、この目的について最良の特徴の組合せをもたらす中間体の形態を常套的に選択することが可能である。そのような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、加工性、および収率、ならびにその結果生じる、単離の際に生成物を容易に精製することができることが包含される。
【００５６】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物を調製するために当技術分野で知られている任意の方法によって調製することができる。特に、本発明の化合物は、下記のスキームを参照して記載する手順によって、または実施例に記載する具体的な方法によって、またはどちらかに類似のプロセスによって調製することができる。
【００５７】
当業者であれば、以下のスキームにおいて記載する実験条件は、示している変換を行うために適した条件の実例であり、式（Ｉ）の化合物を調製するために、使用する正確な条件を変えることが必要であるか、または望ましいこともあることは分かるであろう。さらに、所望の本発明の化合物を得るために、スキームに記載されている順序と異なる順序で変換を実施するか、または変換の１つもしくは複数を変更することが必要であるか、または望ましいことがあることは分かるであろう。
【００５８】
加えて、当業者であれば、本発明の化合物を合成する任意の段階で、１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることは分かるであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。本発明の化合物を調製する際に使用される保護基は、従来の方法で使用することができる。例えば、参照によって本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法（そのような基を脱離するための方法も記載されている）を参照されたい。
【００５９】
以下の一般的な方法では、別段に述べない限り、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＺは、式（Ｉ）の誘導体について既に定義したとおりである。Ｐｇは、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチル、またはトリルなどの適切なカルボン酸保護基である。Ｅはニトリルである。Ｌｇは、ハロ（例えば、Ｂｒ）またはスルホン酸エステル（例えば、メシラート、トリフラート、またはトシラート）などの適切な脱離基である。
【００６０】
溶媒の比を示す場合、その比は体積によるものである。
【００６１】
第１のプロセスによれば、スキーム１に図示されているプロセスによって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００６２】
プロセスステップ（ｖ）に従って、場合により適切な塩基の存在下で、エステルを式（ＶＩ）の化合物で置換することによって、式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造することができる。適切な条件は、６０℃のＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、６５℃のＴＨＦ中のＮａＨ、ならびに５０℃のＤＭＳＯ中の炭酸カリウムおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を包含する。好ましい条件は、ＤＭＳＯ中、６０℃で１８時間加熱することを含む。
【００６３】
別法では、反応ステップ（ｖｉ）に従って、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウムをベースとするペプチドカップリング剤、またはカルボジイミド試薬などの試薬で酸基を活性化させ、続いて、４−ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基の存在下で式（ＶＩ）のスルファミドで置換することによって、式（ＩＩ）の化合物から、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。好ましい条件は、６５℃でのＤＣＭ中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジン、またはＤＣＭ中のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、またはＴＨＦ中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを含む。
【００６４】
【化３】
2015504067.tif 000005
プロセスステップ（ｖｉｉｉ）に従って、クロロスルホニルイソシアナートおよび式（Ｘ）のアミンと反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。好ましい条件は、ＤＣＭ中、５０℃で式（ＩＩ）の化合物をクロロスルホニルイソシアナートと共に加熱し、続いて、アセトニトリル中、式（Ｘ）のアミンと共に室温で撹拌することを含む。
【００６５】
プロセスステップ（ｉｉｉ）に従って、塩基の存在下で式（ＶＩＩ）のアルコールを使用する求核性芳香族置換反応（ＳｎＡｒ）によって、式（ＩＸ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。プロセスステップ（ｉｉｉ）のための典型的な条件は、１２０℃でのＤＭＦもしくはＤＭＳＯ中の炭酸カリウム；ＮＭＰもしくはＤＭＦ中の水素化ナトリウム；１，４−ジオキサンおよび水もしくはＤＭＳＯ中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；またはピリジン中の炭酸セシウムおよび銅粉末を包含する。好ましい条件は、８０℃〜１７０℃のＤＭＳＯ中の炭酸カリウムを含む。
【００６６】
プロセスステップ（ｉｉ）に従って、式（ＶＩＩ）の化合物および塩基を使用する求核性芳香族置換反応（ＳｎＡｒ）によって、式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。適切な条件は、プロセスステップ（ｉｉｉ）において上記している。好ましい条件は、室温のＤＭＳＯ中の２当量の炭酸カリウムを含む。
【００６７】
別法では、プロセスステップ（ｖｉｉ）に従って、銅によって触媒される条件下で式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）のハライドから式（ＩＩＩ）の化合物を調製することもできる。典型的な条件は、９０℃のＤＭＳＯ中のヨウ化銅およびリン酸カリウムを含む。
【００６８】
プロセスステップ（ｉ）に従って、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」における上記で言及したとおりの保護基の方法論を用いて、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。Ｐｇがトリルである場合、好ましい条件は、パラ−クレゾールを使用する５０℃の塩化チオニルを含む。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルである場合、好ましい条件は、ｔｅｒｔ−ブタノール中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−ジメチルアミノピリジンを含む。
【００６９】
プロセスステップ（ｉｖ）に従って、塩基性条件または酸性条件下でエステルを加水分解することによって、式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。好ましい条件は、室温から５５℃までのＭｅＯＨおよびＴＨＦの混合物中の水酸化ナトリウム、もしくはＴＨＦおよび水の混合物中の水酸化リチウム、または室温のＤＣＭ中のＴＦＡである。
【００７０】
別法では、プロセスステップ（ｉｘ）に従って、プロセスステップ（ｉｉｉ）について記載したとおりに式（ＶＩＩ）の化合物および塩基を高温で使用する求核性芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）によって、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。好ましい条件は、９０℃のＤＭＳＯ中の炭酸カリウムを含む。
【００７１】
プロセスステップ（ｘ）に従って、プロセスステップ（ｖｉ）において上記した条件下で式（ＶＩ）のスルファミドを用いることによって、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物を調製することができる。
【００７２】
第２のプロセスによれば、スキーム２に図示されているプロセスによって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００７３】
【化４】
2015504067.tif 000006
反応ステップ（ｉｉ）に従って、ニトリルを酸性または塩基性加水分解して第１級カルボキサミドにし、続いて、適切な式（ＸＩ）の塩化スルファモイルと反応させることによって、式（ＸＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することができる。好ましい条件は、室温から６０℃までの温度でのＤＭＳＯ中の過酸化水素および炭酸カリウム、続いて、ＴＨＦ中のリチウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドを含む。
【００７４】
別法では、反応ステップ（ｉｉｉ）に従って、酸性または塩基性のいずれかの方法によってニトリルを加水分解してカルボン酸にし、続いて、プロセスステップ（ｉｖ）に従って式（ＶＩ）のスルファミドで置換することによって、式（ＸＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することができる。プロセスステップ（ｉｉｉ）のための典型的な条件は、スキーム１のステップ（ｉｖ）について記載したとおりである；好ましい条件は、１２０℃の水およびエチレングリコール中の水酸化カリウムを含む。プロセスステップ（ｉｖ）のための好ましい条件は、対応するスキーム１のステップ（ｖｉ）について記載したとおりである。
【００７５】
プロセスステップ（ｉ）に従って、対応するプロセスステップ（ｉｉ）または（ｉｉｉ）についてスキーム１において記載した条件を使用する式（ＶＩＩ）の化合物および塩基での求核性芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００７６】
第３のプロセスによれば、スキーム３に図示されているプロセスによって、Ｙ１がＦである対応する式（Ｉ）の化合物から相互変換することによって、Ｙ１がＮＲ７Ｒ８；１〜３個のＲ９によって、かつ／または原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって独立に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ；および原子価の許容範囲内で、１〜８個のＦによって、かつ／または１〜３個のＲ１０によって独立に置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから選択される式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００７７】
【化５】
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プロセスステップ（ｉ）に従って、塩基の存在下で、フッ素を式（ＸＩＶ）の化合物で置換することによって、Ｙ１がＦである対応する式（Ｉ）の化合物から、Ｙ１が上記で定義したとおりである式（Ｉ）の化合物を調製することができる。式（Ｉ）の化合物のこの相互変換のために適した条件は、室温から高温までのＴＨＦ中の水素化ナトリウムを含む。
【００７８】
第４のプロセスによれば、スキーム４に図示されているプロセスによって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００７９】
【化６】
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プロセスステップ（ｉ）に従って、スキーム１のプロセスステップ（ｉｉ）または（ｉｉｉ）について記載したとおりのＳｎＡｒ反応条件下で、適切な脱離基を式（ＸＶＩ）の化合物で置換することによって、式（ＸＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することができる。好ましい条件は、７０℃のＤＭＳＯ中の炭酸セシウムを１８時間含む。
【００８０】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、および（ＸＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献から知られているか、当業者によく知られている方法によって容易に調製されるか、または本明細書に記載の調製に従って製造することができる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物を調製するための新たなプロセスおよびそのようなプロセスで使用される対応する新たな中間体のすべてが、本発明のさらなる態様を形成する。
【００８２】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができるか、または完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続する固体状態で存在してよい。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【００８３】
これらは、単独で、あるいは１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。用語「賦形剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００８４】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【００８６】
適切な投与方式には、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、および眼／耳投与が包含される。
【００８７】
上述の投与方式に適した製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲット放出、またはプログラム放出が包含される。
【００８８】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用することもできる。経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を包含）、チューイング剤、多微粒子およびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形剤、噴霧剤、液体製剤、ならびに頬側／粘膜接着パッチ剤が包含される。
【００８９】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が包含される。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することもできる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することもできる。
【００９１】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが包含される。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【００９２】
結合剤を一般的には使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【００９３】
錠剤はまた場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【００９４】
また錠剤は一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、保存剤、および矯味剤が包含される。
【００９５】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてよいか、またはコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【００９６】
本発明の目的に適している調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１）において見出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００９７】
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器、および注入技術が包含される。
【００９８】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、滅菌非水溶液として、または発熱物質不含の滅菌水などの適切なビヒクルと共に使用される乾燥形態として製剤化することができる。
【００９９】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１００】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することによって増大させることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲット放出、およびプログラム放出が包含される。したがって本発明の化合物を、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球が包含される。
【０１０１】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、帯具、およびマイクロエマルション剤が包含される。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが包含される。透過促進剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０２】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１０４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物質の分散、可溶化、もしくはその放出の延長のために適している代わりの薬剤、溶媒としての噴射剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０５】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を、吸入によって送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界流体加工、高圧均一化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１０６】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが包含される。
【０１０７】
電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器で使用するために適している溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌ〜１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代わりの溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１０８】
メントールおよびレボメントールなどの適切なフレーバーまたはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１０９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇ〜１００ｍｇを含有する計測用量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量は典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常は、分割用量として一日中投与することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣用リング剤（ｖａｇｉｎａｌ  ｒｉｎｇ）、または浣腸剤の形態で直腸または膣投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、眼または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に導入することができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。
【０１１２】
上述の投与方式のいずれかの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子実体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１１３】
薬物−シクロデキストリン複合体は例えば、ほとんどの剤形および投与経路に一般的に有用であることが分かっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
【０１１４】
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論、投与方式および有効性に応じて１ｍｇ〜１０ｇ、１０ｍｇ〜１ｇなど、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの全一日用量を必要とし得る。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲を逸脱することもある。これらの投薬量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができる。
【０１１５】
上述のとおり、本発明の化合物は、動物において薬理学的活性、すなわち、Ｎａｖ１．７チャネル阻害を示すので、有用である。さらに特に、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる障害を治療する際に有用である。好ましくは、動物は哺乳類、より好ましくはヒトである。
【０１１６】
本発明のさらなる態様では、医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１１７】
本発明のさらなる態様では、Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる障害を治療するための本発明の化合物を提供する。
【０１１８】
本発明のさらなる態様では、Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる障害を治療するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１９】
本発明のさらなる態様では、Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる動物（好ましくは、哺乳類、より好ましくはヒト）における障害を治療するための方法を提供し、この方法は、前記動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１２０】
Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる障害には、疼痛、特に神経障害性、侵害受容性、および炎症性疼痛が包含される。
【０１２１】
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害である刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特定のセットを介して作動し、有害な刺激によって末梢の伝達機構を介して活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照されたい）。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的に小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間、および質、ならびに、それらの組織分布的に組織化された脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害受容性神経線維に存在し、それには、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）の２つの主なタイプがある。侵害受容器のインプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核（ｒｅｌａｙ  ｎｕｃｌｅｉ）を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【０１２２】
疼痛は一般的に、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（通常は１２週間以内）である。これは通常、特定の損傷などの特定の原因に関連し、多くの場合に、鋭く重症である。これは、手術、歯科的処理、挫傷、または捻挫から生じる特定の損傷の後に起こり得る疼痛の種類である。急性疼痛は一般的に、持続的な心理的応答を何らもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３カ月超にわたって持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛、および慢性手術後疼痛である。
【０１２３】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じた場合、侵害受容器の活性化の特性が変化し、局所的に損傷の周囲の末梢で、かつ侵害受容器が終わる中枢で増感がある。これらの作用が、疼痛感覚を増強させる。急性疼痛では、これらの機構は、修復プロセスをより良好に生じさせ得る可能性のある保護行動を促進するには有用である。損傷がいったん治癒すれば、感受性が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは多くの場合に、神経系の損傷によるものである。この損傷は多くの場合に、適応不良および異常な活性に関連する知覚神経線維の異常をもたらす（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【０１２４】
不快で異常な感受性が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、全く不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。そのような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が包含される。様々な形態の急性および慢性疼痛を患う患者は、類似の症状を有することがあるが、基礎にある機構は様々であり得、したがって、異なる治療戦略が必要であることがある。したがってまた、疼痛を侵害受容性、炎症性、および神経障害性疼痛を含めて、異なる病態生理に従っていくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【０１２５】
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、または損傷をもたらす潜在性のある激しい刺激によって誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは脊髄路から、疼痛を知覚する脳へと中継される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、鋭く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系の外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、術後疼痛（任意のタイプの外科的手順の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛、ならびに背部痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛、もしくは内臓痛）または癌療法に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群、もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に応答して起こり得る。背部痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断、または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋、もしくは後縦靱帯の異常が原因であり得る。背部痛は、自然に解消することもあるが、一部の患者では、１２週間超にわたって続いた場合、これは、特に衰弱性であり得る慢性状態になる。
【０１２６】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または機能不全によって開始されるか、またはそれに起因する疼痛と現在は定義されている。神経損傷は、外傷および疾患に起因し得るので、用語「神経障害性疼痛」は、多様な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢卒中後疼痛、ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん、およびビタミン欠乏に関連する疼痛が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、病的である。これは多くの場合に、元の原因が消失した後も長く存在し、一般に数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、多くの場合に、同じ疾患を有する患者の間でも不均一なので、治療が困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続し得る自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が包含される。
【０１２７】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的な細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であり得ることを示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されていて、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、集団の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、このことは多大な公衆衛生問題になると予測されている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。ほとんどの変形性関節症患者が、関連疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生における身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎の原因となるリウマチ性疾患である。これは、一生を通じて生じる背部痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節、および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで様々である。
【０１２８】
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を包含する内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓、および消化器系部分が包含される。内臓に関連する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が包含される。これらのＧＩ障害には、現在は多少しか制御されていない広範な病態が包含され、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹部疼痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を包含し、それらは全て一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎、および膵臓炎に関連する疼痛、ならびに骨盤疼痛が包含される。
【０１２９】
いくつかのタイプの疼痛は多数の病因を有するので、１つよりも多い領域に分類され得ることは特筆すべきであり、例えば、背部痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有する。
【０１３０】
他のタイプの疼痛には、
筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛；
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血に起因する疼痛を包含する心臓および血管疼痛；
片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛、および血管障害に関連する頭痛などの頭部疼痛；
肢端紅痛症；ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群、および側頭下顎筋膜疼痛を包含する口顔疼痛
が包含される。
【０１３１】
Ｎａｖ１．７阻害薬は通常、特に疼痛を治療する際に、１種の他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせることができる。そのような組合せは、患者の服薬遵守、投与の容易さ、および相乗的な活性を包含する有意な利点の可能性を提示する。
【０１３２】
以下の組合せでは、本発明の化合物を１種または複数の他の治療薬と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与することができる。
【０１３３】
上記で定義したとおりの式（Ｉ）のＮａｖ１．７阻害薬または薬学的に許容できるその塩は、下記から選択される１種または複数の作用薬と組み合わせて投与することができる：
本発明の別の化合物またはＷＯ２００９／０１２２４２もしくはＷＯ２０１０／０７９４４３に開示されている化合物などの、代わりのＮａｖ１．７チャネル調節薬；
Ｎａｖ１．３調節薬（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８に開示されているとおりのもの）などの代わりのナトリウムチャネル調節薬；またはＮａｖ１．８調節薬（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６に開示されているとおりのもの、さらに特に、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）；
ＮＧＦに結合し、ＮＧＦ生物学的活性および／またはＮＧＦシグナル伝達によって媒介される下流経路（複数可）を阻害する作用薬（例えば、タネズマブ）などの神経成長因子シグナル伝達の阻害薬、ＴｒｋＡアンタゴニスト、またはｐ７５アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｉｎｓｉｓｔ）；
脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性を有する化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９に開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン−１−カルボキサミド）などのエンドカンナビノイドのレベルを増大させる化合物；
オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
バルビツレート系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、またはチオペンタール；
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロン、またはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬；
骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）もしくはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）であり、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝を包含；
アルファアドレナリン作動性神経薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）、またはバルプロエート；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、またはサリゾタンなどの神経遮断薬；
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
プロプラノロールなどのベータアドレナリン作動性神経薬；
メキシレチンなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト、
イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
トラマドール（登録商標）；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害薬；
ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ１（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、とりわけ、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３  ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害薬。
【０１３４】
また、本発明の化合物と、本発明の化合物の代謝速度を遅くして、患者における曝露の増大をもたらす１種または複数の追加の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に包含される。このような手法で曝露を高めることは、ブースティング（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）として知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増大させるか、またはブースティングされていない用量と同じ有効性を達成するために必要な用量を低減するという利益を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって遂行される酸化プロセスならびにＵＤＰグルクロノシル転移酵素およびスルフェート化酵素による抱合が包含される。このように、本発明の化合物への患者の曝露を増大させるために使用することができる作用薬には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種のアイソフォームの阻害薬として作用し得るものがある。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームには、これだけに限定されないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４が包含される。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用することができる適切な作用薬には、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド、およびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが包含される。
【０１３５】
そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に好都合に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、分別ボトル、または分別ホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される日用的なブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口剤形と非経口剤形とを投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または互いに別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０１３６】
別の態様では、本発明は、Ｎａｖ１．７阻害薬が適応とされる障害を治療する際に、同時に、別々に、または連続して使用するための組み合わせ製剤として、本発明の化合物を１種または複数の追加の治療的に活性な作用薬と一緒に含む医薬製品（キットの形態などで）を提供する。
【０１３７】
本明細書における治療についての言及にはすべて、治癒的、対症的、および予防的治療が包含されることを理解されたい。
【０１３８】
本記載において以下に述べる非限定的実施例および調製において、かつ前述のスキームにおいて、以下の略語、定義、および分析手順は、以下を指し得る：
ＡｃＯＨは酢酸であり、
Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムであり、
Ｃｕ（ａｃａｃ）２は銅（ＩＩ）アセチルアセトナートであり、
ＣｕＩはヨウ化銅（Ｉ）であり、
Ｃｕ（ＯＡｃ）２は酢酸銅（ＩＩ）であり、
ＤＡＤはダイオードアレイ検出器であり、
ＤＣＭはジクロロメタン；塩化メチレンであり、
ＤＩＰＥＡはＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり、
ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、
ＥＬＳＤは蒸発光散乱検出器であり、
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＨＣｌは塩酸であり、
ＩＰＡはイソプロパノールであり、
Ｉｒ２（ＯＭｅ）２ＣＯＤ２はビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）であり、
Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、
ＫＨＳＯ４は硫酸水素カリウムであり、
ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり、
ＫＯＨは水酸化カリウムであり、
Ｋ３ＰＯ４はリン酸三カリウムであり、
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法（Ｒｔ＝保持時間）であり、
ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、
ＮａＨは水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムであり、
Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ３は重硫酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ４は硫酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムであり、
ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり、
ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり、
Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はパラジウムテトラキスであり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体）であり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＴＨＰはテトラヒドロピランであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、
ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドである。
【０１３９】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案されている構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランよりもダウンフィールドにおいて百万分率で、主なピークを指定するための従来の略語：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードを使用して示されている。一般的な溶媒について、以下の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジューテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジューテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、ジューテロメタノール。
【０１４０】
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。関連する場合には、かつ別段に述べない限り、提供するｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、および７９Ｂｒに対するものである。
【０１４１】
自動分取高速液体クロマトグラフィー（Ａｕｔｏ−ＨＰＬＣ）
実施例および調製のうちのいくつかの化合物を、自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムによるか、またはＴｒｉｌｕｔｉｏｎシステムによるものであった。
【０１４２】
Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムの場合には、提出された試料をＤＭＳＯ１ｍＬに溶かした。化合物の性質および事前分析の結果に応じて、酸性（「Ａ−ＨＰＬＣ」）条件下または塩基性（「Ｂ−ＨＰＬＣ」）条件下のいずれかで、周囲温度で精製を行った。Ａ−ＨＰＬＣはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で実施した。Ｂ−ＨＰＬＣはＸｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で実施し、その際、両方ともＷａｔｅｒｓ製であった。１８ｍＬ／分の流速を移動相Ａ：水＋０．１％調整剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調整剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性運転では、調整剤はギ酸であり、塩基性運転では、調整剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ２５２５バイナリＬＣポンプによって、以下の組成を有する移動相を供給した：５％Ｂを１分間、次いで、６分かけて５％Ｂから９８％Ｂへと運転、続いて、９８％Ｂで２分間維持。
【０１４３】
２２５ｎｍに設定されたＷａｔｅｒｓ２４８７二重波長吸光度検出器を、続いて直列でＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器、および並列でＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向ＭＵＸ質量分析計を使用して、検出を達成した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤを３０℃で、１．６Ｌ／分の窒素供給に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを以下のパラメーターで調整した：
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ  キャピラリー電圧：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー電圧：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時間
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１５０〜９００Ｄａ
ＭＳおよびＥＬＳＤの両方によって、画分収集を始動した。
【０１４４】
ＬＣＭＳ法を使用して、品質管理（ＱＣ）分析を行った。酸性運転をＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で実施し、塩基性運転をＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で実施し、その際、両方ともＷａｔｅｒｓ製であった。１．５ｍＬ／分の流速を移動相Ａ：水＋０．１％調整剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調整剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性運転では、調整剤はギ酸であり、塩基性運転では、調整剤はアンモニアであった。Ｗａｔｅｒｓ１５２５バイナリＬＣポンプによって、３分かけて５％Ｂから９５％Ｂへの勾配溶離を運転し、続いて、９５％Ｂで１分間維持した。２２５ｎｍに設定されたＷａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ  ２４８８検出器を、続いて直列でＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器、および並列でＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向ＭＵＸ質量分析計を使用して、検出を達成した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤを３０℃で、１．６Ｌ／分の窒素供給に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを以下のパラメーターで調整した：
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ  キャピラリー電圧：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー電圧：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時間
ソース温度：１５０℃
スキャン範囲：１６０〜９００Ｄａ
【０１４５】
逆相Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎシステムを使用した場合には、条件は以下のとおりであった：
移動相Ａ：水中０．１％のギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸
カラム：５ミクロンの粒径を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  Ｌｕｎａ  ２１．５ｍｍ×１５ｃｍ
勾配：１５分かけて９５〜５％Ａ、１５分維持、流速１５ｍＬ／分
ＵＶ：２００ｎｍ〜４００ｎｍ
温度：室温
【０１４６】
液体クロマトグラフィー質量分析法
直前に記載したとおりか、または以下の実施例および調製において具体的に述べるとおりのＡｕｔｏ−ＨＰＬＣ（Ａ−ＨＰＬＣまたはＢ−ＨＰＬＣの条件下）によって実施しない場合、ＬＣＭＳ条件を、下記に示す条件のうちの１つに従って運転した（溶媒の比が示されている場合、比は体積による）：
酸性２分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．１％のギ酸
移動相Ｂ：７０％メタノール：３０％イソプロパノール中０．１％のギ酸
カラム：３ミクロンの粒径を有するＣ１８  ｐｈａｓｅ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０×４．０ｍｍ
勾配：１．５分かけて９８〜１０％Ａ、０．３分維持、０．２再平衡、流速２ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
または
移動相Ａ：水中０．１％のギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸
カラム：３ミクロンの粒径を有するＣ１８  ｐｈａｓｅ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０×４．０ｍｍ
勾配：１．５分かけて７０〜２％Ａ、０．３分維持、０．２再平衡、流速１．８ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
酸性４．５分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．０５％のギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：５ミクロンの粒径を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ４５×４５ｍｍ
勾配：０．５分かけて８０〜５０％Ａ、３分かけて５０〜２％Ａ、１分維持、０．２分再平衡、流速２．０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍ  ＤＡＤ
温度：４０℃
酸性８分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．０５％のギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：５ミクロンの粒径を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ４５×４５ｍｍ
勾配：０．５分かけて８０〜５０％Ａ、３分かけて５０〜２％Ａ、４．５分維持、０．２分再平衡、流速２．０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍ  ＤＡＤ
温度：４０℃
酸性６分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．１％のギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸
カラム：５ミクロンの粒径を有するＣ１８  ｐｈａｓｅ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５０×４．６ｍｍ
勾配：３分かけて９５〜５％Ａ、１分維持、２分再平衡、流速１．５ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性６分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．１％の水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％の水酸化アンモニウム
カラム：５ミクロンの粒径を有するＣ１８  ｐｈａｓｅ  Ｆｏｒｔｉｓ  ５０×４．６ｍｍ
勾配：３分かけて９５〜５％Ａ、１分維持、２分再平衡、流速１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
【実施例】
【０１４７】
（実施例１）
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１４８】
【化７】
2015504067.tif 000009
方法Ａ
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸（調製２、４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉したＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９、３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）および１Ｍの塩化水素水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を相分離カートリッジ（商標）に通し、真空蒸発させて、淡黄色の固体（８０ｍｇ）を得た。粗製の残渣をジメチルスルホキシド（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶かし、Ｂ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をジエチルアミン塩（４１．８ｍｇ）として得た。
LCMS Rt = 1.76分    
MS m/z 422 [M-H]-
【０１４９】
（実施例２）
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
【０１５０】
【化８】
2015504067.tif 000010
方法Ａ（実施例１）に従って、４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製４）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９）を使用して調製した。表題化合物をジエチルアミン塩として単離した。
LCMS Rt = 1.89分    
MS m/z 464 [MH]+
【０１５１】
（実施例３）
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１５２】
【化９】
2015504067.tif 000011
方法Ａ（実施例１）に従って、４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸（調製２）およびＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファミドを使用して調製した。室温で１６時間撹拌した後に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応物をさらに８時間撹拌した。次いで、反応物をクエンチし、方法Ａによって精製し、表題化合物をジエチルアミン塩として単離した。
LCMS  Rt = 3.54分     MS m/z 407 [M-H]-
【０１５３】
（実施例４）
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド
【０１５４】
【化１０】
2015504067.tif 000012
方法Ａ（実施例１）に従って、４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）安息香酸（調製６）およびスルファミドを使用して調製した。粗製の残渣を、Ａ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS  Rt = 1.49分     MS m/z 357 [M+H]+
【０１５５】
（実施例５）
４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０１５６】
【化１１】
2015504067.tif 000013
方法Ａ（実施例１）に従って、４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）安息香酸（調製６）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９）を使用して調製した。粗製の残渣を、Ａ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS  Rt = 1.65分     MS m/z 383 [M-H]-
【０１５７】
（実施例６）
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０１５８】
【化１２】
2015504067.tif 000014
方法Ａ（実施例１）に従って、４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製１０）およびスルファミドを使用して調製した。粗製の残渣を、Ａ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS  Rt = 1.30分     MS m/z 393 [MH]+
【０１５９】
（実施例７）
４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０１６０】
【化１３】
2015504067.tif 000015
方法Ａ（実施例１）に従って、４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製１０）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９）を使用して調製した。粗製の残渣を、Ａ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS  Rt = 1.40分     MS m/z 421 [MH]+
【０１６１】
（実施例８）
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１６２】
【化１４】
2015504067.tif 000016
方法Ｂ
４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（調製１２、１６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（３ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（５００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、続いて、水（２ｍＬ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら１２０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、分離した。水性層を１ＭのＨＣｌで酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、相分離カートリッジ（商標）に通し、真空蒸発させて、対応するカルボン酸中間体を白色の固体（１５０ｍｇ）として得た。このカルボン酸（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ヒドロクロリド（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶けるまで、反応混合物を、密閉したＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９、１７８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）および１０％ＫＨＳＯ４水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を相分離カートリッジ（商標）に通し、真空蒸発させて、淡黄色の固体（２００ｍｇ）を得た。粗製の残渣をジメチルスルホキシド（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶かし、Ｂ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をジエチルアミン塩（３９ｍｇ）として得た。
LCMS  Rt = 1.54分     MS m/z 351 [MH]+
【０１６３】
（実施例９）
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１６４】
【化１５】
2015504067.tif 000017
方法Ｂ（実施例８）に従って、４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（調製１３）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９）を使用して調製した。表題化合物をジエチルアミン塩として単離した。
LCMS  Rt = 1.58分     MS m/z 351 [MH]+
【０１６５】
（実施例１０）
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１６６】
【化１６】
2015504067.tif 000018
方法Ｂ（実施例８）に従って、４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（調製１４）およびスルファミドを使用して調製した。表題化合物をジエチルアミン塩として単離した。
LCMS   Rt = 1.72分     MS m/z 400 [MH]+
【０１６７】
（実施例１１）
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１６８】
【化１７】
2015504067.tif 000019
方法Ｂ（実施例８）に従って、４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（調製１４）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９）を使用して調製した。表題化合物をジエチルアミン塩として単離した。
LCMS   Rt = 1.86分     MS m/z 428 [MH]+
【０１６９】
（実施例１２）
５−クロロ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１７０】
【化１８】
2015504067.tif 000020
炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の懸濁液に、２−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後に、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を撹拌しながら１００℃に２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、２ＭのＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するカルボン酸を白色の固体（４８ｍｇ）として得た。このカルボン酸（４８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ヒドロクロリド（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉したＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９、１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）および１０％ＫＨＳＯ４水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を相分離カートリッジ（商標）に通し、真空蒸発させて、固体（７０ｍｇ）を得た。粗製の残渣をジメチルスルホキシド（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶かし、Ｂ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をジエチルアミン塩（３８ｍｇ）として得た。
LCMS  Rt = 1.63分     MS m/z 403 [MH]+
【０１７１】
（実施例１３）
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド
【０１７２】
【化１９】
2015504067.tif 000021
方法Ｃ
メチル２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアート（調製１５、１２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら５５℃に５時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、２ＭのＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、対応するカルボン酸を白色の固体（１３４ｍｇ）として得た。このカルボン酸（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉したＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（商標）中で撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９、６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）および１０％ＫＨＳＯ４水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を相分離カートリッジ（商標）に通し、真空蒸発させて、固体（５２ｍｇ）を得た。粗製の残渣をＤＭＳＯ（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶かし、Ａ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
LCMS  Rt = 1.33分     MS m/z 387 [MH]+
【０１７３】
（実施例１４）
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロ−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１７４】
【化２０】
2015504067.tif 000022
方法Ｃ（実施例１３）に従って、メチル２，５−ジフルオロ−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾアート（調製１６）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９）を使用して調製した。粗製の残渣を、Ｂ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物をジエチルアミン塩として得た。
LCMS  Rt = 1.39分     MS m/z 387 [MH]+
【０１７５】
（実施例１５）
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）ベンズアミド
【０１７６】
【化２１】
2015504067.tif 000023
方法Ａ（実施例１）に従って、４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）安息香酸（調製８）およびスルファミドを使用して調製した。粗製の残渣を、Ａ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS  Rt = 1.32分     MS m/z 405 [MH]+
【０１７７】
（実施例１６）
４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０１７８】
【化２２】
2015504067.tif 000024
方法Ａ（実施例１）に従って、４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）安息香酸（調製８）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９）を使用して調製した。粗製の残渣を、Ａ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS   Rt = 1.48分     MS m/z 433 [MH]+
【０１７９】
（実施例１７）
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド−ｄ７
【０１８０】
【化２３】
2015504067.tif 000025
４−メチルフェニル４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロベンゾアート−ｄ７（調製１７、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９、４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、白色の固体を得た。粗製の残渣（５５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶かし、Ａ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
LCMS  Rt = 1.58分     MS m/z 457 [MH]+
【０１８１】
（実施例１８）
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノベンズアミドジエチルアミン塩
【０１８２】
【化２４】
2015504067.tif 000026
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ安息香酸（調製１８、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（２４４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら５０℃で２時間加熱し、次いで、冷却し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、この溶液１ｍＬをアンモニア水溶液（３５％、１ｍＬ）で処理した。生じた溶液を２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製の残渣をジメチルスルホキシド（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶かし、Ｂ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を対応するジエチルアミン塩（６ｍｇ）として得た。
LCMS   Rt = 3.43分     MS m/z 394 [MH]+
【０１８３】
（実施例１９）
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−Ｎ−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１８４】
【化２５】
2015504067.tif 000027
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ安息香酸（調製１８、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（２４４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら５０℃で２時間加熱し、次いで、冷却し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、この溶液１ｍＬをエチルアミン水溶液（７０％、１ｍＬ）で処理した。生じた溶液を２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製の残渣をジメチルスルホキシド（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶かし、Ｂ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を対応するジエチルアミン塩（１９ｍｇ）として得た。
LCMS  Rt = 3.62分     MS m/z 422 [MH]+
【０１８５】
以下に述べる式Ｒ７Ｒ８ＮＨの適切なアミンを使用するライブラリプロトコル１に従って、以下の実施例を調製した：
【０１８６】
ライブラリプロトコル１  実施例２０〜２９
【０１８７】
【化２６】
2015504067.tif 000028
式Ｒ７Ｒ８ＮＨのアミン（式中、Ｒ７およびＲ８は、別段に述べられていない限り、式（Ｉ）の化合物について既に定義したとおりである。０．１０５ｍｍｏｌ）に、４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−ベンズアミド（実施例４０、２８．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の溶液、セシウムピリジン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３９μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉バイアル中、８０℃で１６時間振盪した。反応混合物をＨＰＬＣ（カラムＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８  ２００ｍｍ×２０ｍｍ×５ｕｍまたはＢｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ  １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ、１０：９０から８５：１５への勾配のアセトニトリル：水（０．２２５％ギ酸含有）で溶離）によって精製して、表題化合物をそれらのギ酸塩として得た。
【０１８８】
【表１】
2015504067.tif 000029
【０１８９】
（実施例３０）
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０１９０】
【化２７】
2015504067.tif 000030
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンズアミド（調製２５、３００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＭのＮａＨＭＤＳ（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、反応物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１８９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に加温した。２時間後に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロリド（６６８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で１８時間撹拌した。粗製の混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸で約ｐＨ５まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、茶色のオイルを得た。粗製物を、５０：５０：０．１から０：１００：０．１への（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ）で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６７ｍｇ、１７％）をベージュ色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 1.28 (d, 6H), 2.85
(s, 6H), 5.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.09 (m, 1H),
11.87 (br s, 1H).
LCMS Rt=3.62分     
MS m/z 448 [M-H]-
【０１９１】
（実施例３１）
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（メチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
【０１９２】
【化２８】
2015504067.tif 000031
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミド（調製２６、１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を純ＴＦＡ（５ｍＬ）に入れた。３０分間撹拌した後に、溶媒を真空中で除去し、残渣を、１００：０：０．１から０：１００：０．１への（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、８８％）を無色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 1.39 (s, 6H), 2.70
(s, 3H), 5.35 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).
LCMS Rt=3.47分    
MS m/z 434 [M-H]-
【０１９３】
（実施例３２）
４−［（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０１９４】
【化２９】
2015504067.tif 000032
方法Ｄ
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，４，５−トリフルオロベンズアミド（調製２８、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−オール（調製３４、１０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の事前撹拌溶液に加えた。反応物を窒素下、９０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取Ａ−ＨＰＬＣによって、表題化合物（６１ｍｇ、３７％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (m, 2H), 0.25 (m,
2H), 0.95 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 3.85 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H),
7.50-7.55 (m, 2H), 8.25 (br.s, 1H).
LCMS Rt=3.59分    
MS m/z 質量イオンは認められず
【０１９５】
（実施例３３）
４−［（５−クロロ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
【０１９６】
【化３０】
2015504067.tif 000033
方法Ｄ（実施例３２）に従って、５−クロロ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−オール（調製３５）およびＮ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，４，５−トリフルオロベンズアミド（調製２８）を使用して調製した。粗製の残渣を、Ｂ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物をジエチルアミン塩として得た。
LCMS Rt = 3.48分    
MS m/z 482 [MH]+
【０１９７】
（実施例３４）
４−［（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
【０１９８】
【化３１】
2015504067.tif 000034
方法Ｄ（実施例３２）に従って、５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−オール（調製３３）およびＮ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，４，５−トリフルオロベンズアミド（調製２８）を使用して調製した。粗製の残渣を、Ｂ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物をジエチルアミン塩として得た。
LCMS Rt = 3.46分    
MS m/z 490 [MH]+
【０１９９】
（実施例３５）
４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０２００】
【化３２】
2015504067.tif 000035
炭酸セシウム（６８９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド（調製４２、２３７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の化合物を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１から８０：２０へ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色の固体（１９ｍｇ、５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD): δ ppm 2.99 (s, 6H), 7.31-7.38 (m, 1H),
7.58-7.63 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
LCMS Rt=3.54分     
MS m/z 458 [M-H]-
【０２０１】
（実施例３６）
４−（（５−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０２０２】
【化３３】
2015504067.tif 000036
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，５−ジフルオロベンズアミド溶液（実施例４０、０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で、続いて、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１８時間撹拌した。冷却後に、ブライン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、Ａ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４５％）を得た。
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 1.50 (d, 3H), 2.85
(s, 6H), 5.85 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),
11.95 (s, 1H).
LCMS Rt=3.60分       
MS m/z 502 [M-H]-
【０２０３】
（実施例３７）
４−（（５−クロロ−６−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０２０４】
【化３４】
2015504067.tif 000037
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，５−ジフルオロベンズアミド溶液（実施例４０、０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で、続いて、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間、次いで、１００℃でさらに２日間撹拌した。冷却後に、ブライン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、Ａ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 2.80 (s, 6H), 6.82
(m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).
LCMS  Rt=3.72分      
MS m/z 556 [M-H]-
【０２０５】
（実施例３８）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
【０２０６】
【化３５】
2015504067.tif 000038
方法Ａ（実施例１）に従って、４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製４４）およびアゼチジン−１−スルホンアミド（調製４６）を使用して調製した。粗製の残渣を、Ｂ−ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物をジエチルアミン塩として得た。
LCMS Rt = 3.61分    
MS m/z 460 [M-H]-
【０２０７】
（実施例３９）
Ｎ−（アミノスルホニル）−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミドジエチルアミン塩
【０２０８】
【化３６】
2015504067.tif 000039
方法Ａ（実施例１）に従って、４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸（調製２）およびスルファミドを使用して調製した。表題化合物を、Ｂ−ＨＰＬＣを使用して精製し、ジエチルアミン塩として単離した。
LCMS  Rt = 1.62分     MS m/z 393 [M-H]-
【０２０９】
（実施例４０）
４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０２１０】
【化３７】
2015504067.tif 000040
４−（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製１９、４９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌｅ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９、２４１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＯＢｔ（２ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、８６％）を得、これを、ライブラリプロトコル１においてそのまま使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO) δ ppm 2.85 (s, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.75
(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.95 (s, 1H).
LCMS Rt 2.82分    
MS m/z 408 [M-H]-
【０２１１】
（実施例４１）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド
【０２１２】
【化３８】
2015504067.tif 000041
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２０１２００７８６１、０．６５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで、アゼチジン−１−スルホンアミド（調製４６、０．３１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を固体（０．４４ｇ、５３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 2.29 (五重線, 2H), 4.25 (t, 4H), 4.79 (t, 2H), 6.22-5.93 (m, 1H), 6.60 (d, 1H),
7.54 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376MHz, CDCl3): δ -138.76 (s), -124.73 (s),
-108.85 (s) ppm.
LCMS Rt=2.92分  
MS m/z 550 [MH]+
【０２１３】
（実施例４２）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロベンズアミド
【０２１４】
【化３９】
2015504067.tif 000042
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製５０、０．５１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、アゼチジン−１−スルホンアミド（調製４６、０．３１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製の生成物を逆相（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．３２ｇ、収率４６％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 2.29 (五重線, 2H), 4.26 (t, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.53
(d, 1H), 8.25 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376MHz, CDCl3): δ -109.12 (s) ppm.
LCMS Rt=2.87分  
MS m/z 453 [MH]+
【０２１５】
上述のスキーム、前の実施例１〜４２、および対応する調製において記載したものと類似の手順によって、またはいずれかと同様のプロセスによって、以下の式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロベンズアミド；
４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−２−フルオロベンズアミド；および
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンズアミド；
【０２１６】
調製１
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０２１７】
【化４０】
2015504067.tif 000043
方法Ｅ
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、続いて、４−フルオロベンゾニトリル（１２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、表題化合物を無色のゴム状物（３３５ｍｇ）として得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 7.01-7.07 (m, 2H),
7.15-7.19 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H).
LCMS Rt=1.80分 
MS m/z 質量イオンは認められず
【０２１８】
調製２
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸
【０２１９】
【化４１】
2015504067.tif 000044
方法Ｆ
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾニトリル（調製１、３３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウムフレーク（５００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を窒素下、還流で１６時間撹拌し、次いで、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｍの塩化水素水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空蒸発させて、表題化合物を白色の固体（３１４ｍｇ、８８％）として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1HNMR
(400MHz, d6-DMSO): δ 7.11-7.17 (m, 2H), 7.41
(dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H).
LCMS Rt=1.74分     
MS m/z 315 [M-H]-
【０２２０】
調製３
メチル４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロベンゾアート
【０２２１】
【化４２】
2015504067.tif 000045
５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール（調製５、１００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド５ｍＬ中の溶液に、炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を、続いて、メチル２，４，５−トリフルオロベンゾアート（９４．３ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、表題化合物を無色のゴム状物（１６０ｍｇ）として得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR (400MHz,
d6-DMSO): δ ppm  0.98 (d, 6H), 2.05 (m,
1H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.10
(d, 1H).
LCMS Rt=1.72分       
MS m/z 372 [MH]+
【０２２２】
調製４
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２２３】
【化４３】
2015504067.tif 000046
方法Ｇ
メチル４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロベンゾアート（調製３、１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、５５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および１Ｍの塩化水素水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空蒸発させて、表題化合物を白色の固体（１６３ｍｇ、１００％）として得た。
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 0.98 (d, 6H),
2.00-2.12 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 8.00 (d,
1H), 8.09 (d, 1H).
LCMS Rt=1.85分       
MS m/z 356 [M-H]-
【０２２４】
調製５
５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール
【０２２５】
【化４４】
2015504067.tif 000047
０℃に冷却した５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルボロン酸（３．０２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の酢酸／水（１：１、２０ｍＬ）中の懸濁液に、過酢酸（３．９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を０℃で１．５時間、次いで、室温で１時間維持した。追加の過酢酸（３．９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４０分間撹拌したところ、その時間の後に、懸濁液は溶解した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色のオイル（３．６６ｇ）を得た。ジクロロメタン／メタノール（１００：０から８０：２０へ）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１．９４ｇ、７３％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.02 (d, 6H), 2.11
(m, 1H), 4.05 (d, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)
LCMS Rt=2.51分   
MS  m/z 200 [M-H]-
【０２２６】
調製６
４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）安息香酸
【０２２７】
【化４５】
2015504067.tif 000048
方法Ｆ（調製２）に従って、４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（調製７）を使用して４８時間で調製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  3.73 (s, 3H),
6.87 (d, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.87 (d, 2H).
LCMS Rt=1.60分         
MS  m/z 279 [MH]+
【０２２８】
調製７
４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
【０２２９】
【化４６】
2015504067.tif 000049
方法Ｅ（調製１）に従って、４−クロロ−２−メトキシフェノールおよび４−フルオロベンゾニトリルを使用して１００℃で１８時間で調製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.77 (s, 3H),
6.88-6.94 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H).
LCMS Rt=1.75分    
MS  m/z 260 [MH]+
【０２３０】
調製８
４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）安息香酸塩酸塩
【０２３１】
【化４７】
2015504067.tif 000050
方法Ｆ（調製２）に従って、４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）ベンゾニトリル（調製９）を使用して調製して、表題化合物を塩酸塩として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 7.02 (d, 2H), 7.22
(d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.82-7.91 (m, 4H), 9.24 (dd, 1H), 9.39 (dd, 1H).
LCMS Rt=1.43分    
MS  m/z 327 [MH]+
【０２３２】
調製９
４−（４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノキシ）ベンゾニトリル
【０２３３】
【化４８】
2015504067.tif 000051
方法Ｅ（調製１）に従って、４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノール（調製２４）および４−フルオロベンゾニトリルを使用して１２０℃で１８時間で調製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 6.91 (d, 2H), 7.09
(d, 1H), 7.42-7.42 (m, 5H), 9.19-9.21 (m, 1H), 9.37-9.39 (m, 1H).
LCMS Rt=1.19分    
MS  m/z 308 [MH]+
【０２３４】
調製１０
４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２３５】
【化４９】
2015504067.tif 000052
方法Ｇ（調製４）に従って、メチル４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾアート（調製１１）を使用して調製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.77 (s, 3H), 6.64
(dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 13.31-13.37
(br.s, 1H).
LCMS Rt=1.48分    
MS  m/z 315 [MH]+
【０２３６】
調製１１
メチル４−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾアート
【０２３７】
【化５０】
2015504067.tif 000053
４−クロロ−２−メトキシフェノール（３９１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（６８２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、続いて、メチル２，４，５−トリフルオロベンゾアート（４６９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら５０℃に５時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００から２５：７５へ）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７６８ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  3.76 (s, 3H),
3.81 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.80
(dd, 1H).
LCMS Rt=1.80分    
MS  m/z 329 [MH]+
【０２３８】
調製１２
４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
【０２３９】
【化５１】
2015504067.tif 000054
２−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、続いて、４−フルオロベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら１２０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１６１ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  3.79 (s, 3H),
6.92 (d, 2H), 6.97-7.10 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.56 (d, 2H).
LCMS Rt=1.34分    
MS  m/z 226 [MH]+
【０２４０】
調製１３
４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
【０２４１】
【化５２】
2015504067.tif 000055
３−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、続いて、４−フルオロベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら１２０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１７７ｍｇ、９８％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  3.80 (s, 3H),
6.59-6.67 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H).
LCMS Rt=1.40分    
MS  m/z 226 [MH]+
【０２４２】
調製１４
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２４３】
【化５３】
2015504067.tif 000056
５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール（調製５、８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、続いて、４−フルオロベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら１１０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色のゴム状物（１１８ｍｇ、８８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  1.05 (d, 6H),
2.09-2.22 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.88
(d, 1H)
LCMS Rt=1.94分    
MS  m/z 303 [MH]+
【０２４４】
調製１５
メチル２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアート
【０２４５】
【化５４】
2015504067.tif 000057
２−メトキシフェノール（１１６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、続いて、メチル２，４，５−トリフルオロベンゾアート（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら５０℃に１８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１２１ｍｇ、５２％）を黄色のゴム状物として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  3.81 (s, 3H),
3.91 (s, 3H), 6.41 (dd, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.24-7.29 (m,
1H), 7.75 (dd, 1H).
LCMS Rt=1.72分    
MS  m/z 295 [MH]+
【０２４６】
調製１６
メチル２，５−ジフルオロ−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾアート
【０２４７】
【化５５】
2015504067.tif 000058
３−メトキシフェノール（１１６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、続いて、メチル２，４，５−トリフルオロベンゾアート（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら５０℃に１８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（１５４ｍｇ、６６％）をオレンジ色のゴム状物として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  3.81 (s, 3H),
3.92 (s, 3H), 6.61-6.69 (m, 3H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H).
LCMS Rt=1.76分    
MS  m/z 295 [MH]+
【０２４８】
調製１７
４−メチルフェニル４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロベンゾアート−ｄ７
【０２４９】
【化５６】
2015504067.tif 000059
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール−ｄ７（調製２１、３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（７３９ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、続いて、４−メチルフェニル２，４，５−トリフルオロベンゾアート（調製４５、４１９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４９９ｍｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.38 (s, 3H),
6.66-6.71 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.48 (d, 1H),
7.91-7.95 (m, 2H).
LCMS Rt=1.86分    
MS  m/z 442 [MH]+
【０２５０】
調製１８
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ安息香酸
【０２５１】
【化５７】
2015504067.tif 000060
３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、ビフェニル−２−オール（７７３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で４８時間撹拌し、次いで、冷却し、２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１００から５０：５０へ）の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６７２ｍｇ、７０％）をオレンジ色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ  ppm  6.75 (d,
1H) 7.12 - 7.64 (m, 9H) 8.00 (dd, 1H) 8.19 (d, 1H) 13.26 (br s, 1H).
MS m/z 316 [MH]+
【０２５２】
調製１９
４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２５３】
【化５８】
2015504067.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロベンゾアート（調製２０、１０．０ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を窒素下、室温で４時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、生じた残渣をＡ−ＨＰＬＣ調製によって精製して、表題化合物（７．５ｇ、８９％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.23-7.28 (m, 1H),
7.79-7.84 (m, 1H), 8.19-8.20 (m, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 13.36 (s, 1H).
LCMS Rt=2.64分    
MS m/z 304 [MH]+
【０２５４】
調製２０
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロベンゾアート
【０２５５】
【化５９】
2015504067.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロベンゾアート（１５．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２８ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−オール（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（１００：１から５：１へ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１３ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD): δ ppm 1.6 (s, 9H)，7.01-7.05 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.99-8.01
(m, 1H).
LCMS Rt 4.27分    
MS m/z 質量イオンは認められず
【０２５６】
調製２１
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール−ｄ７
【０２５７】
【化６０】
2015504067.tif 000063
ペルオキシ一硫酸カリウム（２４．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中の溶液を、３−クロロ−２−ジイソプロポキシ（ｄｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−ｄ７（調製２２、９．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、淡黄色のオイル（７．５７ｇ）を得た。生じたオイルを１００％ヘプタンから８：２のヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（４．２６ｇ、６８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  4.77 (s, 1H),
7.28 (d, 1H), 7.68-7.69 (d, 1H).
LCMS Rt=1.19分    
MS m/z 195 [MH]+
【０２５８】
調製２２
３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−ｄ７
【０２５９】
【化６１】
2015504067.tif 000064
３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン−ｄ７（調製２３、５．３７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のヘプタン（５５ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．１６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、次いで、窒素でフラッシュし、その後、ジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（２０４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。生じた混合物を、ヘプタン（１００％）からヘプタン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色のオイル（９．８ｇ、１０７％）として得た。生成物をさらに精製することなく、次のステップに引き継いだ。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  1.34 (s, 12H),
7.95 -7.96 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
LCMS Rt=1.81分    
MS m/z 305 [MH]+
【０２６０】
調製２３
３−クロロ−２−ｄ７−イソプロポキシピリジン
【０２６１】
【化６２】
2015504067.tif 000065
ｄ８−イソプロピルアルコール（４．７１ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％）（２．４６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に１分かけて徐々に加えた。１０分後に、２−フルオロ−３−クロロピリジン（５．０５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を５℃（氷浴）で５分かけて加えた。次いで、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、５℃（氷浴）に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製のオイルを得、これを、ヘプタン中０から３０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のオイル（５．３７ｇ、５３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  6.78-6.81 (m,
1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H).
LCMS Rt=1.41分    
MS m/z 質量イオンは認められず
【０２６２】
調製２４
２−ピリダジン−４−イル−４−クロロフェノール
【０２６３】
【化６３】
2015504067.tif 000066
（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２５４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の脱気した溶液に、臭化水素酸４−ブロモピリダジン（ＷＯ２０１００７９４４３、３５４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、脱気した２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６２４ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下で、１１０℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮して、固体を得、これをＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色の固体（２２５ｍｇ、７４％）として得た。
1H NMR
(500MHz, MeOD): δ ppm  6.97 (d, 1H), 7.35 - 7.28
(m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 9.18 (dd, 1H), 9.52 - 9.47 (m, 1H).
【０２６４】
調製２５
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０２６５】
【化６４】
2015504067.tif 000067
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（調製３０、４９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、トリフルオロベンゾニトリル（４１１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０８５ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、さらにＫ２ＣＯ３（１５００ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｈ２Ｏ２（３０％、５．０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、室温で１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（９６０ｍｇ、１０７％）を無色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 1.30 (m, 6H), 5.25
(m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.07 (m, 1H).
LCMS  Rt=3.27分   
MS m/z 343 [MH]+
【０２６６】
調製２６
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミド
【０２６７】
【化６５】
2015504067.tif 000068
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製２７、９２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファミド（１２４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を不活性雰囲気下、室温で９６時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、粗製の材料を１００：０：０．１から０：１００：０．１の（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１１％）を無色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (d, 6H), 1.90
(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.62 (m, 1H),
6.85 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.90 (m, 2H).
LCMS Rt=3.91分    
MS m/z 554 [M-H]-
【０２６８】
調製２７
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２６９】
【化６６】
2015504067.tif 000069
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（調製３０、３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリフルオロ安息香酸（３３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０３３ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を不活性雰囲気下、１７０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製の材料を１００：０：０．１から０：１００：０．１の（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオレンジ色の固体（３５３ｍｇ、５５％）として得た。
LCMS Rt = 3.20分    
MS m/z 342 [M-H]-
【０２７０】
調製２８
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，４，５−トリフルオロベンズアミド
【０２７１】
【化６７】
2015504067.tif 000070
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（９９３ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．６２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６９．０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を窒素下、室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（調製２９、１．０５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、室温で４日間撹拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と２Ｍの塩酸水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、茶色のオイルを得た。このオイルを酢酸エチルおよびヘプタンと共に共沸させて、固体を得、これを酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶化させて、表題化合物を白色の固体（２２８ｍｇ、１４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.05 (s, 6H), 7.10
(dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.70 (br s, 1H). 
LCMS  Rt=2.58分    
MS m/z 質量イオンは認められず
【０２７２】
調製２９
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０２７３】
【化６８】
2015504067.tif 000071
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１．００ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）を０℃の３０％アンモニア水溶液（５ｍＬ）に加えた。反応物を３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。固体をアセトン（２０ｍＬ）と共に音波処理し、濾過し、固体を追加のアセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液の溶媒を真空濃縮して、表題化合物を白色の固体（１０８２ｍｇ、９４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, アセトン-d6): δ ppm 
2.70 (s, 6H), 5.90 (br s, 2H).
【０２７４】
調製３０
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール
【０２７５】
【化６９】
2015504067.tif 000072
方法Ｈ
過酢酸（１９１ｍＬ、１０７７ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製３１、粗製の材料４７９ｇ、先行するステップでの収率が１００％である場合には８９８ｍｍｏｌ）の酢酸水溶液中の溶液に５〜１０℃で加えた。反応物を４時間かけて室温に徐々に加温し、１０体積％まで濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生じた粗製の材料を、ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（１１０ｇ、２ステップで６５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 (d, 6H), 
5.19 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
LCMS Rt=2.10分    
MS m/z 186 [M-H]-
【０２７６】
調製３１
３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２７７】
【化７０】
2015504067.tif 000073
方法Ｉ
３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン（調製３２、１５４．１ｇ、８９７．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７３．６ｇ、１０７７．４ｍｍｏｌ）、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（２．４５９ｇ、８．９７９ｍｍｏｌ）をヘプタン（４００ｍＬ）に加え、続いて、ジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（０．１９３ｇ、０．２９１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、乾燥するまで濃縮して、表題化合物を赤茶色のオイル（４７９ｇ）として得た。生成物をさらに精製することなく、次のステップに引き継いだ。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.32 (s, 12H), 1.38
(d, 6H), 5.41 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H). 
LCMS Rt=5.10分    
m/z 296 [M-H]-
【０２７８】
調製３２
３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン
【０２７９】
【化７１】
2015504067.tif 000074
イソ−プロパノール（１２８ｍＬ；１．０７ｍｏｌ）を、５℃の水素化ナトリウム（６４．１０ｇ；１．０７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６５Ｌ）中の懸濁液に５０分かけて滴加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、２，３−ジクロロピリジン（１５４．６ｇ；１．１１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を穏やかな還流に１８時間加熱した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、ブライン：水（５０：５０；１００ｍＬ）で、続いて、水（３００ｍＬ）で慎重にクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を暗赤色のオイル（１６４ｇ、８９％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (d, 6H), 5.36
(m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).
LCMS   Rt=3.09分     MS m/z 質量イオンは認められず
【０２８０】
調製３０について記載したとおりの方法Ｈによって、適切な試薬および条件を使用して、以下の調製物を調製した。
【０２８１】
【表２】
2015504067.tif 000075
【０２８２】
調製３５
５−クロロ−６−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−オール
【０２８３】
【化７２】
2015504067.tif 000076
過酸化水素溶液（３０％、０．４６２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を５回に分けて、０℃の３−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製３７、１．２８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ：１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの水溶液（０．１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、粗製の材料を黄色のオイルとして得た。粗製の材料を、ヘプタン中０％から６０％へのＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.45 (s, 3H), 1.50
(s, 3H), 4.30 (d, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
【０２８４】
調製３１について記載した方法Ｉによって、適切な試薬および条件を使用して、以下の調製物を調製した。
【０２８５】
【表３】
2015504067.tif 000077
【０２８６】
上記調製３２について記載した方法Ｊによって、適切な試薬および条件を使用して、以下の調製物を調製した。
【０２８７】
【表４】
2015504067.tif 000078
【０２８８】
調製４２
Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド
【０２８９】
【化７３】
2015504067.tif 000079
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，４，５−トリフルオロベンズアミド（調製２８、６５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間、次いで、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の化合物を、ヘプタン：酢酸エチル（９０：１０から２０：８０へ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色の固体（２３７ｍｇ、３７％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD): δ ppm 3.95 (s, 6H), 6.65-6.78 (m, 1H),
7.38-7.47 (m, 1H).
LCMS Rt=2.19分    
MS m/z 279 [M-H]-
【０２９０】
調製４３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾアート
【０２９１】
【化７４】
2015504067.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロベンゾアート（Ｊ．Ｏ．Ｃ．６８（３）、７７０〜７７８、（２００３）、５８２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）中の溶液に、５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（調製３０、４７０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を薄黄色の固体（９７５ｍｇ、９７％）として得た。さらなる精製は行わなかった。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.4 (d, 6H), 1.6 (s,
9H), 5.30 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
LCMS Rt=2.00分    
MS m/z 398 [M-H]-
【０２９２】
調製４４
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２９３】
【化７５】
2015504067.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾアート（調製４３、９７５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン／メタノールの混合物（１：１、２０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、８．１ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。ｐＨ１に達するように、塩酸水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。有機相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を白色の固体（７７６ｍｇ、９３％）として得た。さらなる精製は行わなかった。
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 1.35 (d, 6H), 5.20
(m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (s,1H).
LCMS Rt=3.42分    
MS m/z 342 [M-H]-
【０２９４】
調製４５
４−メチルフェニル２，４，５−トリフルオロベンゾアート
【０２９５】
【化７６】
2015504067.tif 000082
塩化チオニル（５０ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ）を２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を５５℃で１８時間撹拌した。冷却後に、過剰の塩化チオニルを真空中で除去した。生じた粗製のオイルをＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）と共に２回共沸させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、次いで、０℃に冷却した。４−メチルフェノール（６．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を３０分かけて加えた。反応物を１時間かけて室温に加温した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得、これを、ヘプタン中５％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０．０８ｇ、６６％）を白色の固体として得た。
【０２９６】
以下の方法に従って、表題化合物を調製することもできる：
４−メチルフェノール（８０．０ｇ、７３９．８ｍｍｏｌ）を、４０℃の２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１３６．８ｇ、７７６．８ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（８３〜８５重量％、１６３．６ｇ、８４９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．２０Ｌ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、水（４８０ｍＬ）、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×４００ｍＬ）、および水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空濃縮し、ヘプタンと共に共沸させて、黄色のオイルを得た。ヘプタン（６４０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。シードを使用して、懸濁液の形成を促進した。生じた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過した。残渣を冷ヘプタン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（１４７．５ｇ、７５％）として得た：
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 7.10 (m,
3H), 7.24 (m, 2H), 7.95 (m, 1H).
LCMS   Rt=3.53分
【０２９７】
調製４６
アゼチジン−１−スルホンアミド
【０２９８】
【化７７】
2015504067.tif 000083
２０％水酸化パラジウム（３５０ｍｇ）、ベンジル（アゼチジン−１−イルスルホニル）カルバマート（調製４７、１．４９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１０．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中の混合物を撹拌し、６０℃、窒素下で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通し、真空濃縮して、表題化合物（４３７ｍｇ、５８％）を固体として得た。
1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.15(pent, 2H),
3.78(t, 4H).
MS m/z: 質量イオンは認められず
【０２９９】
調製４７
ベンジル（アゼチジン−１−イルスルホニル）カルバマート
【０３００】
【化７８】
2015504067.tif 000084
アゼチジン（０．３６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−｛１−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−スルファモイル］ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド（調製４８、２．０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を廃棄し、水性層を１ＭのＨＣｌで酸性化した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．４９ｇ、１００％）を得た。
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.20(pent, 2H),
4.10(t, 4H), 5.22(s, 2H), 7.39(m, 5H).
LCMS: Rt = 1.93分   
MS m/z 271 [MH]+
【０３０１】
調製４８
Ｎ−｛１−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スルファモイル］ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド
【０３０２】
【化７９】
2015504067.tif 000085
クロロスルホニルイソシアナート（５．８５ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を、ベンジルアルコール（７．０５ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で、２０分かけて徐々に加えた。３０分後に、０〜５℃の温度を維持しながら、ＤＭＡＰ（１６．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を３時間かけて室温に加温した。水（４０ｍＬ）を混合物に慎重に加え、層を分離した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、固体を得た。固体をアセトニトリル（１５０ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物（１１．９ｇ、５５％）を白色の固体として得た。
1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 3.25(s, 6H),
4.95(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.31(m, 5H), 8.48(d, 2H).
LCMS: Rt = 1.60分   
MS m/z 337 [MH]+
【０３０３】
調製４９
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロベンゾアート
【０３０４】
【化８０】
2015504067.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾアート（ＷＯ２０１２００７８６１、１．６０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を、３，４−ジクロロフェノール（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を蒸発させて、表題化合物をオレンジ色のゴム状物（２．４０ｇ、収率１００％）として得た。
1H NMR (400MHz,
CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 6.65 (d, 1H), 6.90
(dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.98 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376MHz, CDCl3): δ -107.11 (s) ppm.
LCMS Rt=4.45分
【０３０５】
調製５０
５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロ安息香酸
【０３０６】
【化８１】
2015504067.tif 000087
トリフルオロ酢酸（４．００ｍＬ、５２．０９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロベンゾアート（調製４９、２．４０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を４０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と同時蒸発させた。次いで、粗製物をヘプタンと共に摩砕して、表題化合物を固体（１．７９ｇ、収率８７％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 6.65 (d, 1H), 6.96 (dd,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.16 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376MHz, CDCl3): δ -104.76 (s, 1F) ppm
LCMS Rt=2.60分 
MS m/z 335 [MH]+
【０３０７】
下記のアッセイを使用して、Ｎａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャネルを遮断する式（Ｉ）の化合物の能力を測定した。
【０３０８】
細胞系統の構築および維持
ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用し、標準的な技術を使用して、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞に、ｈＳＣＮ９Ａコンストラクトをトランスフェクトした。ｈＳＣＮ９Ａコンストラクトを安定して発現する細胞を、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対するそれらの耐性によって同定した。ホールセル電位固定技術を使用して、クローンを発現に関してスクリーニングした。
【０３０９】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａを安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、１０％の熱不活化ウシ胎児血清および４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を補充したＤＭＥＭ培地中、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気を有する３７℃のインキュベーター内に維持した。ＨＴＳのために、トリプシン処理によってフラスコから細胞を採取し、適切なマルチウェルプレート（典型的には９６または３８４ウェル／プレート）中に、播種してから２４時間以内に集密が達成されるであろうように再播種した。電気生理学的研究のために、短時間のトリプシン処理によって培養フラスコから細胞を取り出し、カバーガラス上に低密度で再播種した。細胞を典型的には、播種してから２４〜７２時間後以内に電気生理学実験のために使用した。
【０３１０】
電気生理学的記録
ｈＳＣＮ９Ａを発現するＨＥＫ細胞を含有するカバーガラスを倒立顕微鏡のステージの上の浴に入れ、以下の組成の細胞外溶液で灌流した（約１ｍｌ／分）：１３８ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨで）。ピペットに以下の組成の細胞内溶液を満たし：１３５ｍＭのＣｓＦ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３（ＮａＯＨで）、これは１〜２メガオームの抵抗を有した。細胞外および細胞内溶液の容量オスモル濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。記録はすべて、室温（２２〜２４℃）でＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を使用して行った。
【０３１１】
ＨＥＫ細胞におけるｈＳＣＮ９Ａの電流を、パッチクランプ技術のホールセル構成（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１）を使用して測定した。補償されていない直列抵抗は典型的には２〜５メガオームであり、＞８５％の直列抵抗補償が常套的に達成された。結果として、電圧の誤差は無視することができ、補正は適用されなかった。電流の記録を２０〜５０ＫＨｚで得、５〜１０ＫＨｚでフィルタリングした。
【０３１２】
ｈＳＣＮ９Ａを安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ホフマンコントラストオプティクス（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｏｐｔｉｃｓ）下で観察し、対照または化合物を含有する細胞外溶液のいずれかを放出する送り管のアレイの前に配置した。すべての化合物をジメチルスルホキシド中に溶解させて、１０ｍＭの原液を作り、次いで、それを細胞外溶液中に希釈して、所望の最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度（＞０．３％のジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に対して有意な作用を有さないことが分かった。負の保持電位から一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶの増加に８秒の長さ）を適用することによって、不活性化の電圧依存性を決定した。次いでその電圧を直ちに０ｍＶへと動かして、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発された電流をプレパルス電位の関数としてプロットして、チャネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中点またはＶ１／２）の推定を可能にした。ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャネルを０ｍＶまでの２０ミリ秒の電圧ステップ、続いて、実験的に決定されたＶ１／２までの８秒間の条件付けプレパルスで活性化することによって、化合物を、ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャネルを阻害するそれらの能力について試験した。化合物の作用（阻害％）を、試験化合物の適用前後での電流振幅の差によって決定した。比較を容易にするために、単一点の電気生理学データから、以下の式：（試験濃度、ｕＭ）×（１００−阻害％／阻害％）によって、「推定ＩＣ−５０」（ＥＩＣ５０）値を算出した。＜２０％および＞８０％の阻害値は、算出から除外した。
【０３１３】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて、電気生理学的アッセイを行った。アッセイ緩衝液および溶液はすべて、上記の、従来のホールセル電圧固定実験において使用したものと同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を上記のとおり、５０％〜８０％の集密度まで増殖させ、トリプシン処理によって採取した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液中に１×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞の分配および試験化合物の適用のために、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの機上の液体取扱い設備を使用した。不活性化の電圧中点の決定は、従来のホールセル記録について記載したとおりであった。次いで、細胞を、実験的に決定されたＶ１／２に電圧固定し、０ｍＶまでの２０ミリ秒の電圧ステップによって、電流を活性化した。
【０３１４】
電気生理学的アッセイを、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ自動電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を使用して行うこともできる。細胞内溶液および細胞外溶液は、上記のとおりであったが、ただし、以下の変更を伴った：１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンを細胞内溶液に添加して、膜を穿孔処理し、細胞への電気的アクセスを可能にした。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓについてのとおりｈＳＣＮ９Ａ細胞を増殖および採取し、細胞を細胞外溶液中に３〜４×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞の分配および試験化合物の適用のために、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏの機上の液体取扱い設備を使用した。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップからなる電圧プロトコルを適用し、遮断されていないナトリウムチャネルに関する不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間を続け、試験脱分極電圧ステップを続けて、試験化合物による阻害の大きさを評価した。化合物添加前の走査と化合物添加後の走査との電流振幅の差に基づいて、化合物の作用を決定した。
【０３１５】
上記のアッセイで、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓプラットフォームを使用して、実施例の化合物を試験したところ、それらは以下の表に明記したＮａｖ１．７  ＥＩＣ５０（μＭ）値を有することが分かった。
【０３１６】
【表５】
2015504067.tif 000088
【０３１７】
Ｎａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャネルを遮断する式（Ｉ）の化合物の能力も、上記のアッセイに類似のアッセイを使用して測定することができるが、ただし、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置き換える。他の条件はすべて、同じ細胞系統および細胞増殖に関する条件を含めて同じままである。推定ＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５についての半不活性化で決定する。これらの結果をＮａｖ１．７チャネルでのＥＩＣ５０値と比較して、Ｎａｖ１．７対Ｎａｖ１．５についての所与の化合物の選択性を決定することができる。
【国際調査報告】
2015504067.tif 000092
2015504067.tif 000093