(57)【要約】  本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤である化合物へ向けられる。この化合物とそれらの医薬的に許容される塩は、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて、又は単独で、細菌感染症（多剤耐性菌が含まれる薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症が含まれる）の治療に有用である。本発明には、式（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の意義は、本明細書に記載される］による化合物又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
2015512440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2015512440.tif 000367
による化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中：
Ｒ１は、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここでそれぞれのアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又はＣ（Ｏ）２Ｒ’より独立して選択され；ここでＲ２又はＲ３によって表されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、及びアルコキシは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、５〜７員複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、又は−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”によって置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールより独立して選択され；ここでそれぞれのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、５〜７員ヘテロシクリル、又は５〜７員ヘテロアリールで置換されていてもよい；
但し、Ｒ２とＲ３がともに水素であることはなく；そしてＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ２又はＲ３のいずれも−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”ではない］。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2015512440.tif 000368
による請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択され、ここでＲ２及び／又はＲ３によって表されるアルキル及びシクロアルキルは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、シデロフォア（siderophore）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基によって置換されていてもよい、先の請求項のいずれもの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｖ）：
【化３】
2015512440.tif 000369
による請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、ここでそれぞれのＲ２は、独立して、−ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項４の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項５の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＶ）：
【化４】
2015512440.tif 000370
による先の請求項のいずれもの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり、このそれぞれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、シデロフォア、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される、請求項７の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、又は−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり、このそれぞれは、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される、請求項７又は８の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり、ここでそれぞれのアルキル及びシクロプロピルは、独立して、１以上の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び５〜６員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここでＲ’又はＲ”によって表されるそれぞれのアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、１以上の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい、
請求項７〜９のいずれもの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、メチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＯＮＨ２である、請求項７〜１０のいずれもの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここでそれぞれのアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又は−ＯＨで置換されていてもよく；そして
Ｒ１のＲ’及びＲ”は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は５〜７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでＲ’及びＲ”のそれぞれのアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、１以上の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、又は５〜７員ヘテロシクリルで置換されていてもよい、
先の請求項のいずれもの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）−シデロフォア、−ＣＯＮＨ２、
【化５】
2015512440.tif 000371
、又は
【化６】
2015512440.tif 000372
であり；そして
【化７】
2015512440.tif 000373
は、架橋二環式コアへの付加点を表す、
先の請求項のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＯＮＨ２である、先の請求項のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＯＮＨ２、又は
【化８】
2015512440.tif 000374
であり；
Ｒ２が−Ｈ又は−ＣＨ３であり；そして
Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＯＮＨ２である；
但し、Ｒ２とＲ３がともにＨであることはなく；そしてＲ１が−ＣＯＮＨ２又は
【化９】
2015512440.tif 000375
であるとき、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２ではない、
請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
化合物：
【化１０】
2015512440.tif 000376
、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
化合物：
【化１１】
2015512440.tif 000377
、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−７−オキソ−２−（ピペリジニウム−４−イルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノエチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−カルバモイル−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素一ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２，４−ビス（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（ピペリジン−１−イウム−４−イルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−カルバモイル−２−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３，４−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−エチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アセトアミドエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；及び
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
からなる群より選択される請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載される式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載される式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
ヒトのような温血動物中の細菌感染症の治療に使用のための医薬品の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載される式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療するための方法であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載される式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療することにおける使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載される式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のβ−ラクタマーゼ阻害剤、それらの医薬組成物、及び使用の方法に関する。加えて、本発明は、細菌の抗生物質耐性を克服することが含まれる、細菌感染症の治療のための療法に関する。
【発明の概要】
【０００２】
発明の背景
国際的な微生物学及び感染症の学界は、抗菌剤耐性の不断の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。そのような出現の所産は、相当な罹病及び死亡をもたらす可能性がある。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類され得る。グラム陽性とグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性がある抗生化合物は、典型的には、広い活性スペクトルを有するとみなされる。
【０００３】
細菌感染症に抗する闘いにおいて、β−ラクタム抗生物質は、必須である。β−ラクタム類とは、そのコア分子構造にβ−ラクタムをいずれも有して、典型的には、細菌の細胞壁合成を阻害することによって広いスペクトルのグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する有効性を示す、広い薬剤群である。この薬物の標的には真核生物の類似体がないので、それらの毒性は低くて、それらは概して十分に忍容される。それらは、依然として、細菌感染症と闘うために利用される、最も広く処方されている安全かつ有効な薬物である。しかしながら、それらの有効性は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のような高抵抗性の感染菌株と緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ、大腸菌、肺炎桿菌、及び他の腸内細菌科の多剤耐性（ＭＤＲ）菌株によって制限されている。そのような耐性菌は、患者の罹病及び死亡の主因となる。Helfand,「β-lactams Against Emerging‘Superbugs’（新出現の‘スーパーバグ（超細菌）’に抗するβ−ラクタム類）」: Progress and Pitfalls, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 1(4):559-571 (2008)。
【０００４】
β−ラクタム抗生物質は、単独で、そしてβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて、疾患と闘うために使用される抗菌剤の必須部分を代表し続けている。グラム陰性感染症でのβ−ラクタム耐性は、β−ラクタマーゼ活性によって主に推進され；そしてβ−ラクタム抗生物質に対する著しい依存は、β−ラクタマーゼの多様化と増加した蔓延をもたらしてきた。これらのβ−ラクタマーゼは、最新のβ−ラクタム抗生物質に対してさえ耐性をもたらしている。Llarrull, et al.,「The Future of Beta-Lactams（β−ラクタム類の将来）」，Current Opinion in Microbiology, 13:551-557 (2010)。
【０００５】
これらの薬物の効力への重大な脅威は、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）がますます蔓延していることである。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム部分を開環させてそれによってそれを不活性化する、一部の細菌によって分泌される酵素である。現在、クラスＡ、クラスＢ、クラスＣ、及びクラスＤと呼称される４群のβ−ラクタマーゼがある。クラスＡ、クラスＣ、及びクラスＤのβ−ラクタマーゼがセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤であるのに対し、クラスＢのβ−ラクタマーゼは、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）である。Bush & Jacoby,「Updated Functional Classification of β-Lactamases（β−ラクタマーゼの機能分類、更新版）」，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3):969-976 (Mar. 2010)。
【０００６】
β−ラクタム抗生物質の有効性を向上させるのを支援するために、いくつかのβ−ラクタマーゼ阻害剤が開発されてきた。しかしながら、現在利用可能なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、多くの事例において、着実に増加するβ−ラクタマーゼの多様性に対抗するのに不十分である。現在使用されている３種の最も一般的なセリンβ−ラクタマーゼ薬剤（クラブラン酸、タゾバクタム、及びスルバクタム）は、ある種のクラスＡ酵素に対してしか活性を有さず、それによりそれらの有用性はひどく制限されている。加えて、アビバクタム（Avibactam）及びＭＫ７６５５のような、現在臨床試験中のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、クラスＡ及びＣの酵素に対して主に作用して、クラスＤのβ−ラクタマーゼに対する有効性はほとんどない。Bebrone, et al.,「Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy: Focus on β-Lactamase Inhibition（抗微生物化学療法における現状の課題：β−ラクタマーゼ阻害に注目）」，Drugs, 70(6):651-679 (2010)。これらの薬剤が現在利用可能なβ−ラクタマーゼ阻害剤に優るかなりの改良を表している一方で、今日見られる重大なβ−ラクタム耐性と闘うためには、３種のセリンβ−ラクタマーゼのすべてを有効にたたく薬剤が所望されている。現在のところ、クラスＤ  β−ラクタマーゼに対して有効である、承認されたβ−ラクタマーゼ阻害剤は無くて、慣用の抗生物質に対する耐性率は上昇し続けている。
【０００７】
故に、少なくともクラスＤ  β−ラクタマーゼに対して有効である新しいβ−ラクタマーゼ阻害剤へのニーズがある。クラスＡ、Ｃ、及び／又はＤの１種より多いβ−ラクタマーゼに対して有効である新しいβ−ラクタマーゼ阻害剤への明確なニーズがある。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤である化合物へ向けられる。この化合物とそれらの医薬的に許容される塩は、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて、又は単独で、細菌感染症（多剤耐性菌が含まれる薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症が含まれる）の治療のために有用である。より特別には、本発明は、式（Ｉａ）：
【０００９】
【化１】
2015512440.tif 000003
【００１０】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する［式中、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここでそれぞれのアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよく；Ｒ２とＲ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又はＣ（Ｏ）２Ｒ’より独立して選択され；ここでＲ２又はＲ３によって表されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、及びアルコキシは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、５〜７員複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、又は−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”によって置換されていてもよく；そしてそれぞれのＲ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールより独立して選択され；ここでそれぞれのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、５〜７員ヘテロシクリル、又は５〜７員ヘテロアリールで置換されていてもよい；但し、Ｒ２とＲ３がともに水素であることはなく；そしてＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ２又はＲ３のいずれも−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”ではない］。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の１つの側面には、式（Ｉ）：
【００１２】
【化２】
2015512440.tif 000004
【００１３】
によるβ−ラクタマーゼ阻害化合物、又はその医薬的に許容される塩がある［式中、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ２アルコキシであり、ここでそれぞれのアルキル及びアルコキシは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又は５〜７員複素環で置換されていてもよく；Ｒ２とＲ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールより独立して選択され；ここでＲ２又はＲ３によって表されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、５〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、又は−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”によって置換されていてもよく；Ｒ４は、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＯＣＨＦＣＯ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＯ２Ｈ、又は−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；Ｒ５は、ＮＲ’Ｒ”、フェニル、５〜６員へテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり；そしてそれぞれのＲ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールより独立して選択され；ここでそれぞれのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、５〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよい；又はＲ’とＲ”は、一緒になって５〜６員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、ここでそれぞれのヘテロシクリル及びヘテロアリールは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２で置換されていてもよい；但し、Ｒ２とＲ３がともに水素であることはなく；そしてＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ２又はＲ３のいずれも−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”ではない］。
【００１４】
本発明の別の側面には、式（ＩＩ）：
【００１５】
【化３】
2015512440.tif 000005
【００１６】
［式中、可変基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上記の式（Ｉ）に定義される通りである］よる化合物、又はその医薬的に許容される塩がある。
【００１７】
本発明の１つの側面には、式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化４】
2015512440.tif 000006
【００１９】
［式中、可変基のＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記の式（Ｉａ）に定義される通りである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩がある。
【００２０】
本発明の１つの側面には、式（ＩＶ）：
【００２１】
【化５】
2015512440.tif 000007
【００２２】
［式中、可変基のＲ１及びＲ３は、式（Ｉａ）に定義される通りである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩がある。
【００２３】
本発明の１つの側面は、式（Ｖ）：
【００２４】
【化６】
2015512440.tif 000008
【００２５】
［式中、可変基のＲ１及びＲ２は、式（Ｉａ）に定義される通りである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２６】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここでそれぞれのアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又は−ＯＨで置換されていてもよく；そしてＲ１のＲ’及びＲ”は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は５〜７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでＲ’及びＲ”のそれぞれのアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、１以上の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、又は５〜７員ヘテロシクリルで置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）−シデロフォア、−ＣＯＮＨ２、
【００２７】
【化７】
2015512440.tif 000009
【００２８】
、又は
【００２９】
【化８】
2015512440.tif 000010
【００３０】
であり；そして
【００３１】
【化９】
2015512440.tif 000011
【００３２】
は、架橋二環式コアへの付加点を表す。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＯＮＨ２である。
【００３３】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、又は１以上の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、シデロフォア、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シデロフォア）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここでＲ’とＲ”は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも定義される通りである。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、又はメトキシ、−ＯＨ、又は−ＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルである。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＮであり；そしてＲ１のＲ’及びＲ”は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は５〜７員ヘテロシクリルであり、ここでＲ’及びＲ”のそれぞれのアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、又は５〜７員ヘテロシクリルで置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、
【００３４】
【化１０】
2015512440.tif 000012
【００３５】
、又は
【００３６】
【化１１】
2015512440.tif 000013
【００３７】
であり；ｎは、１〜３の整数であり；そして
【００３８】
【化１２】
2015512440.tif 000014
【００３９】
は、架橋二環式コアへの付加点を表す。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ２、
【００４０】
【化１３】
2015512440.tif 000015
【００４１】
、又は
【００４２】
【化１４】
2015512440.tif 000016
【００４３】
である。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＯＮＨ２である。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＮである。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨである。
【００４４】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ２及び／又はＲ３によって表されるアルキル及びシクロアルキルは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、シデロフォア、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基によって置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、ここでそれぞれのＲ２は、独立して、−ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルコキシより選択される１以上の基で置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ２は、メチルである。
【００４５】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又は５〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ２のそれぞれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ’、及びＲ”は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シデロフォア、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基で置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、モルホリニル、又はチアゾリルであり、ここでＲ２が水素でもシアノでもないとき、それぞれのＲ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シデロフォア、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基で置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、チアゾリル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又は−ＣＯ２ＣＨ３であり、ここでＲ２が水素でもシアノでもないとき、それぞれのＲ２は、独立して、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ’Ｒ”によって置換されていてもよく；そしてＲ’とＲ”は、Ｒ２中に存在するとき、Ｈ及びメチルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、メチル、イソプロピル、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、又はチアゾリルである。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいずれでも、Ｒ２は、水素である。
【００４６】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び−ＣＯＮＲ’Ｒ”からなる群より選択され、ここでＲ２及び／又はＲ３によって表されるアルキル及びシクロアルキルは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、シデロフォア、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基によって置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり、このそれぞれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、シデロフォア、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；そしてそれぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、又は−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり、このそれぞれは、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基で置換されていてもよく；そしてそれぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり、ここでそれぞれのアルキルとシクロプロピルは、独立して、１以上の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で置換されていてもよく；そしてそれぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び５〜６員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここでＲ’又はＲ”によって表されるそれぞれのアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、１以上の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、メチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＯＮＨ２である。
【００４７】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又は５〜６員ヘテロシクリルであり、このそれぞれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基で置換されていてもよく；そしてここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、Ｒ３中に存在するとき、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、モルホリニル、又はチアゾリルであり、このそれぞれは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ’Ｒ”、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”より選択される１以上の基で置換されていてもよく；そしてここで、Ｒ３中に存在するとき、それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又はヘテロシクリルであり、ここでそれぞれのアルキル、アルケニル、及びヘテロシクリルは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２で置換されていてもよく；そしてＲ３中に存在するとき、それぞれのＲ’及びＲ”は、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２で置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり；そしてＲ’及びＲ”の一方はＨであって、他方は、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ’であり；Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり；そしてｎは、１〜３の整数である。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２である。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、イソプロペニル、−ＣＯＮＨ２、又は−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のいずれでも、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいずれでも、Ｒ３は、水素である。
【００４８】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、それぞれのＲ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールより独立して選択され；ここでそれぞれのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、５〜７員ヘテロシクリル、又は５〜７員ヘテロアリールで置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び５〜６員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここでＲ’又はＲ”によって表されるそれぞれのアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、１以上の−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される。
【００４９】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、それぞれのＲ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールより独立して選択され；ここでそれぞれのアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、５〜６員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよい；又はＲ’とＲ”は、一緒になって５〜６員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、ここでそれぞれのヘテロシクリル及びヘテロアリールは、独立して、１以上のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２で置換されていてもよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、それぞれのＲ’及びＲ”は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、それぞれのＲ’及びＲ”は、水素、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、それぞれのＲ’及びＲ”は、水素及びメチルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、それぞれのＲ’及びＲ”は、メトキシ、エトキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、又はシデロフォアの１以上で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ３アルキルより独立して選択される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ’及びＲ”の一方が水素であるのに対し、他方は、上記に収載した可能な意義（values）のいずれからも選択される。
【００５０】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＯＮＨ２、又は
【００５１】
【化１５】
2015512440.tif 000017
【００５２】
であり；Ｒ２は、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；そしてＲ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＯＮＨ２である；但し、Ｒ２とＲ３がともにＨであることはなく；そしてＲ１が−ＣＯＮＨ２又は
【００５３】
【化１６】
2015512440.tif 000018
【００５４】
であるとき、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２ではない。
【００５５】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＯＮＨ２、
【００５６】
【化１７】
2015512440.tif 000019
【００５７】
、又は
【００５８】
【化１８】
2015512440.tif 000020
【００５９】
であり；Ｒ２は、−Ｈ又はメチルであり；Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＯＮＨ２であり；そしてＲ４は、−ＯＳＯ２ＯＨである。
【００６０】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のいずれでも、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、
【００６１】
【化１９】
2015512440.tif 000021
【００６２】
、又は
【００６３】
【化２０】
2015512440.tif 000022
【００６４】
であり；Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり；Ｒ４は、−ＯＳＯ２ＯＨであり；そしてそれぞれのＲ’及びＲ”は、独立して、−Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６５】
本発明の上記２つの側面のいずれかにおいて、該化合物は、定義される通りである；但し、Ｒ２とＲ３がともにＨであることはなく；そしてＲ１が−ＣＯＮＨ２、
【００６６】
【化２１】
2015512440.tif 000023
【００６７】
、又は
【００６８】
【化２２】
2015512440.tif 000024
【００６９】
であるとき、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２ではない。
【００７０】
本発明の１つの側面は、化合物：
【００７１】
【化２３】
2015512440.tif 000025
【００７２】
又はその医薬的に許容される塩である。
【００７３】
本発明の１つの側面は、化合物：
【００７４】
【化２４】
2015512440.tif 000026
【００７５】
又はその医薬的に許容される塩である。
【００７６】
本発明の１つの側面は、化合物：
【００７７】
【化２５】
2015512440.tif 000027
【００７８】
又はその医薬的に許容される塩である。
【００７９】
本発明の別の側面は、化合物：
【００８０】
【化２６】
2015512440.tif 000028
【００８１】
又はその医薬的に許容される塩である。
【００８２】
本発明の１つの側面は、化合物：
【００８３】
【化２７】
2015512440.tif 000029
【００８４】
又はその医薬的に許容される塩である。
【００８５】
本発明の１つの側面は、化合物：
【００８６】
【化２８】
2015512440.tif 000030
【００８７】
又はその医薬的に許容される塩である。
【００８８】
本明細書に記載されるどの態様も、本明細書に記載される他の好適などの態様とも組み合わせて追加の態様を提供することができる。例えば、ある態様がＲ１について可能な基を個別に、又は集合的に記載して、別の態様がＲ２について可能な基を記載する場合、これらの態様を組み合わせて、Ｒ１について可能な基をＲ２について可能な基と共に利用することによって、追加の態様を提供することができると理解される。同様に、本発明では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、及びＲ”について個々に取り上げたどの態様も、残りの可変基のそれぞれについて取り上げたどの具体的な態様とも組み合わせて含まれる。
【００８９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、有益な効能特性、代謝特性、毒性学的特性、及び／又は薬力学特性を保有する。
【００９０】
本発明の１つの側面において、式（Ｉａ）の化合物は：
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−７−オキソ−２−（ピペリジニウム−４−イルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノエチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−カルバモイル−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素一ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２，４−ビス（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（ピペリジン−１−イウム−４−イルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−カルバモイル−２−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３，４−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−エチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アセトアミドエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
（２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；及び
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩；
又はその医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【００９１】
アルキル−本明細書に使用されるように、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素ラジカルを意味する。「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定であり、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定である。１つの側面において、「アルキル」は、メチルである。
【００９２】
アルケニル−本明細書に使用されるように、「アルケニル」という用語は、特定数の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」には、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、及び２−メチル−１−ヘプテニルのような基が含まれる。
【００９３】
アルキニル−本明細書に使用されるように、「アルキニル」という用語は、特定数の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２−８アルキニル」には、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、２−ヘプチニル、及び４−メチル−５−ヘプチニルのような基が含まれる。
【００９４】
ハロ−本明細書に使用されるように、「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれると企図される。１つの側面において、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、及びブロモを意味する場合がある。別の側面において、「ハロ」は、フルオロ及びクロロを意味する場合がある。なお別の側面において、「ハロ」は、フルオロを意味する場合がある。なお別の側面において、「ハロ」は、クロロを意味する場合がある。
【００９５】
シクロアルキル−１つの側面において、「シクロアルキル」は、飽和又は一部飽和の単環式炭素環を意味し、その１以上の−ＣＨ２−基は、対応数の−Ｃ（Ｏ）−基に置き換わっていてもよい。「シクロアルキル」の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロペンテニルが含まれる。１つの側面において、「３〜５員カルボシクリル」は、シクロプロピルであり得る。
【００９６】
５〜７員ヘテロシクリル−「５〜７員ヘテロシクリル」という用語は、その少なくとも１個の環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される５〜７個の環原子を含有して、その−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えられていてもよい、飽和又は一部飽和、非芳香族の単環式環を意味する。同様に、「５〜６員ヘテロシクリル」は、その少なくとも１個の環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される５〜６個の環原子を含有して、その−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えられていてもよい、飽和又は一部飽和、非芳香族の単環式環を意味する。他に特定されなければ、「５〜７員ヘテロシクリル」及び「５〜６員ヘテロシクリル」基は、炭素又は窒素で連結してよい。環窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド又はスルホンを形成してもよい。「５〜７員ヘテロシクリル」及び「５〜６員ヘテロシクリル」の具体例には、限定されないが、アゼチジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソイミダゾリジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ピリジン−Ｎ−オキシジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、トリアジニル、及びホモピペリジニルが含まれる。１つの態様において、「５〜７員ヘテロシクリル」及び「５〜６員ヘテロシクリル」という用語には、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜７若しくは５〜６員のシデロフォアが含まれる。
【００９７】
５若しくは６員ヘテロアリール−「５若しくは６員ヘテロアリール」という用語は、その少なくとも１個の環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される５若しくは６個の環原子を含有する、単環式の芳香族ヘテロシクリル環を意味する。他に特定されなければ、「５〜６員ヘテロアリール」基は、炭素又は窒素で連結してよい。環窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。「５若しくは６員ヘテロアリール」の具体例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾール、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、及びトリアゾリルが含まれる。
【００９８】
６員ヘテロアリール−１つの側面において、「ヘテロシクリル」、「５若しくは６員ヘテロシクリル」、「６員ヘテロシクリル」、及び「５若しくは６員ヘテロアリール」は、「６員ヘテロアリール」であり得る。「６員ヘテロアリール」という用語は、６個の環原子を含有する、単環式、芳香族のヘテロシクリル環を意味すると企図される。環窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。「６員ヘテロアリール」の具体例には、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピリジニルが含まれる。
【００９９】
シデロフォア−１つの側面において、「シデロフォア」は、第二鉄を結合し得る低分子量部分である。一度結合したならば、これらの「鉄担体」は、この分子の細菌細胞への輸送を促進することができる。「シデロフォア」という用語には、限定されないが、以下のヘテロシクリルが含まれる：
【０１００】
【化２９】
2015512440.tif 000031
【０１０１】
置換されていてもよい（optionally substituted）−本明細書に使用されるように、「置換されていてもよい」という句は、その置換が任意選択であって、それ故に、指定基が置換されているか又は未置換であるかのいずれも可能であることを示す。置換が所望される場合は、指定基上の適正数の水素が示される置換基からの選択物で置き換えられてよい。但し、特別な置換基上の原子の正常な結合価を超えず、そしてその置換が安定な化合物をもたらすものとする。
【０１０２】
１つの側面において、特別な基が１以上の置換基で置換されていてもよいと表記される場合、その特別な基は、未置換であってよい。別の側面において、特別な基は、１つの置換基を担ってよい。別の側面において、特別な置換基は、２つの置換基を担ってよい。なお別の側面において、特別な基は、３つの置換基を担ってよい。なお別の側面において、特別な基は、４つの置換基を担ってよい。さらなる側面において、特別な基は、１又は２の置換基を担ってよい。なおさらなる側面において、特別な基は、未置換であっても、１又は２の置換基を担ってもよい。
【０１０３】
医薬的に許容される−本明細書に使用されるように、「医薬的に許容される」という句は、妥当な利益／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適している、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に言及する。
【０１０４】
有効量−本明細書に使用されるように、「有効量」という句は、治療すべき症状及び／又は状態を有意かつ陽性に変化させる（例えば、陽性の臨床応答を提供する）のに十分である化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物における使用のための有効成分の有効量は、治療される特別な状態、状態の重症度、治療の期間、併用療法の特質、利用される特別な有効成分（複数）、利用される特別な医薬的に許容される賦形剤（複数）／担体（複数）、及び担当医の知識及び熟練の範囲内にある類似の要因に伴って変動するものである。
【０１０５】
脱離基−本明細書に使用されるように、「脱離基」という句は、アミン求核体、及びアルコール求核体、又はチオール求核体のような求核体によって容易に置換可能な基を意味すると企図される。好適な脱離基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモのようなハロと、メタンスルホニルオキシ及びトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基が含まれる。
【０１０６】
保護基−本明細書に使用されるように、「保護基」という用語は、選択される反応性の基（カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、及びメルカプト基のような）が望まれない反応を受けることを防ぐために使用される基を意味すると企図される。ヒドロキシ基に適した保護基の具体例には、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；ベンゾイルのようなアロイル基；トリメチルシリルのようなシリル基；及び、ベンジルのようなアリールメチル基が含まれる。上記ヒドロキシ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化によって外してよい。アミノ基に適した保護基の具体例には、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基；及び、ベンゾイルのようなアロイル基が含まれる。上記アミノ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えば三塩化ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理によって外してよい。アミンに適した別の保護基は、例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテルであり、これは、トリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外してよい。保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよく、また、それらは、後の反応工程の間又は後処理の間に外してよい。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、安定した医薬的に許容される酸又は塩基の塩を生成する場合があり、そしてそのような場合は、塩としての化合物の投与が適正であり得る。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩；並びに、アルギニン、リジン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アリールアルキル、他といった薬剤とともに四級化してよい。無毒性の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物を単離又は精製する場合のように、他の塩が有用である場合もある。
【０１０８】
この塩は、生成物の遊離塩基型を、その塩が溶けない溶媒又は媒体において、又は水のような溶媒において、適正な酸の１以上の当量と反応させて、これを真空で除去すること、又は凍結乾燥させること、又は好適なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することといった、慣用の手段によって生成してよい。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、１個以上のキラル中心を有して、本発明には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる、すべてのそのような立体異性体が含まれると理解される。このように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のあるものが１個以上の不整炭素原子によって光学活性型又はラセミ型で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、上述の活性を保有するあらゆるそのような光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。本発明には、本明細書に定義されるような活性を有するすべてのそのような立体異性体が含まれる。
【０１１０】
光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。ラセミ体は、既知の手段を使用して個々のエナンチオマーへ分離してよい（例えば、「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、第３版、J. March 著、p104-107 を参照のこと）。好適な手順は、ラセミ材料のキラル補助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の生成、続いて、このジアステレオマーの分離（例えば、クロマトグラフィーによる）、そして次いでこの補助分子種の切断を含む。同様に、上述の活性は、下記に言及される標準実験技術を使用して評価してよい。
【０１１１】
従って、本明細書を通して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物へ言及される場合、この化合物という用語には、β−ラクタマーゼ阻害剤である異性体、異性体の混合物、及び立体異性体が含まれると理解されたい。
【０１１２】
立体異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離してよい。エナンチオマーは、ラセミ体の分離によって、例えば、分別晶出、分割、又はＨＰＬＣによって単離してよい。ジアステレオマーは、ジアステレオマーの異なる物理特性による分離によって、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離してよい。あるいは、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件の下でのキラル出発材料からのキラル合成によって、又はキラル試薬での誘導化によって、特別な立体異性体を作製してよい。
【０１１３】
特定の立体異性体が提供されるとき（分離によって、キラル合成によって、又は他の方法によって、のいずれで提供されても）、それは、好ましくは、同じ化合物の他の立体異性体から実質的に単離されて提供される。１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の特別な立体異性体を含有する混合物は、同じ化合物の他の立体異性体の３０重量％未満、特に２０重量％未満、そしてより特別には１０重量％未満を含有してよい。別の側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の特別な立体異性体を含有する混合物は、この化合物の他の立体異性体の６重量％未満、特に３重量％未満、そしてより特別には２重量％未満を含有してよい。別の側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の特別な立体異性体を含有する混合物は、この化合物の他の立体異性体の１重量％未満、特に０．５重量％未満、そしてより特別には０．３重量％未満、そしてなおより特別には０．１重量％未満を含有してよい。
【０１１４】
上記に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のあるものが互変異性型で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、上述の活性を保有するあらゆるそのような互変異性型が含まれると理解されたい。従って、本発明は、本明細書において明確に詳述されてもされなくても、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のすべての互変異性型に関する。
【０１１５】
また、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のある化合物とその医薬的に許容される塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、そのようなすべての溶媒和型が含まれると理解されたい。明確に言えば、これには、本化合物の遊離型の溶媒和（例、水和）型、並びに本化合物の塩の溶媒和（例、水和）型が含まれる。
【０１１６】
明確に言えば、本明細書に開示する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物と本明細書に開示される実施例又は態様のいずれもの化合物の原子には、その原子のすべての同位体が含まれると企図されることを理解すべきである。例えば、Ｈ（又は水素）には、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる、水素のあらゆる同位体型が含まれ；Ｃには、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが含まれる、炭素のあらゆる同位体型が含まれ；Ｏには、１６Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏが含まれる、酸素のあらゆる同位体型が含まれ；Ｎには、１３Ｎ、１４Ｎ、及び１５Ｎが含まれる、窒素のあらゆる同位体型が含まれ；Ｐには、３１Ｐ及び３２Ｐが含まれる、リンのあらゆる同位体型が含まれ；Ｓには、３２Ｓ及び３５Ｓが含まれる、イオウのあらゆる同位体型が含まれ；Ｆには、１９Ｆ及び１８Ｆが含まれる、フッ素のあらゆる同位体型が含まれ；Ｃｌには、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、及び３６Ｃｌが含まれる、塩素のあらゆる同位体型が含まれる；といった具合である。１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物には、その天然に存在する含量（abundance）に相当する量でその中に含まれる原子の同位体が含まれる。しかしながら、ある事例では、通常ならばより低い含量で存在する、特別な同位体中の１以上の原子を濃縮することが望ましい場合がある。例えば、１Ｈは、通常ならば、９９．９８％含量より多く存在する；しかしながら、１つの側面において、本発明の化合物では、Ｈの存在する１以上の位置で２Ｈ又は３Ｈが濃縮される場合がある。別の側面では、本発明の化合物が放射活性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃで濃縮されるとき、該化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。本発明には、細菌感染症を治療するのに有用である、すべてのそのような同位体型が含まれると理解されたい。
【０１１７】
１つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、婦人科系感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、気道感染症（ＲＴＩ）を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、性的伝染病を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、尿路感染症（ＵＴＩ）を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、急性中耳炎を意味する場合がある。１つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、急性副鼻腔炎を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を意味する場合がある場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、カテーテル関連敗血症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、軟性下疳を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、クラミジアを意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、単純性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、心内膜炎を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、有熱性好中球減少症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、淋菌性子宮頚管炎を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、淋菌性尿道炎を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、院内肺炎（ＨＡＰ）を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、骨髄炎を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、敗血症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、梅毒を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、腹腔内感染症（ＩＡＩ）を意味する場合がある。
【０１１８】
本発明の１つの態様において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、「グラム陰性感染症」とも呼ばれる、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を意味する。この態様の１つの側面において、グラム陰性感染症は、１以上の抗生物質に対して耐性の感染症である。この態様の１つの側面において、グラム陰性感染症は、多剤耐性感染症である。
【０１１９】
上述したすべての感染症は、特許請求した薬剤で、ペニシリン結合タンパク質阻害剤と組み合わせて、又はそれ自体で潜在的に治療可能であり得る多様な細菌によって引き起こされ得る。本発明の１つの態様には、細菌感染症に罹患している被験者へ式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を追加の抗生剤と組み合わせて投与することを含んでなる、上記に収載した感染症の１以上を治療する方法がある。この態様の１つの側面において、追加の抗生剤は、β−ラクタム抗生物質である。この態様の１つの側面において、追加の抗生剤は、ペニシリン結合タンパク質阻害剤である。
【０１２０】
１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、単独で、又はペニシリン結合タンパク質阻害剤と組み合わせた、ヒトのような温血動物中の細菌性ペプチドグリカン阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２１】
別の側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物中の細菌感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、β−ラクタム抗生物質のような追加の抗生剤と組み合わせて投与される。この態様の１つの側面において、追加の抗生剤は、ペニシリン結合タンパク質阻害剤である。
【０１２２】
なお別の側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物中の尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚及び軟組織感染症、敗血症、及び腹腔内感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。この態様の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、追加の抗生剤と組み合わせて投与される。この態様の１つの側面において、追加の抗生剤は、ペニシリン結合タンパク質阻害剤である。
【０１２３】
別の側面では、単独で、又はペニシリン結合タンパク質阻害剤と組み合わせて、ヒトのような温血動物において細菌性ペプチドグリカン阻害効果を産生するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１２４】
さらなる側面では、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。この態様の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、追加の抗生剤と組み合わせて投与される。この態様の１つの側面において、追加の抗生剤は、ペニシリン結合タンパク質阻害剤である。１つの側面において、追加の抗生剤は、β−ラクタム抗生物質である。
【０１２５】
なおさらなる側面では、ヒトのような温血動物において尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚及び軟組織感染症、敗血症、及び腹腔内感染症を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。この態様の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量は、追加の抗生剤と組み合わせて投与される。この態様の１つの側面において、追加の抗生剤は、ペニシリン結合タンパク質阻害剤である。１つの側面において、追加の抗生剤は、β−ラクタム抗生物質である。
【０１２６】
なおさらなる側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を単独で、又はペニシリン結合タンパク質阻害剤と組み合わせて、ヒトのような温血動物において細菌性ペプチドグリカン阻害効果を産生することにおける使用に提供する。１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を単独で、又はβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて、グラム陰性細菌感染症を治療することにおける使用に提供する。
【０１２７】
本発明の１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をその必要な動物へ投与することを含んでなる、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素を阻害する方法を提供する。さらなる側面において、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、セリンβ−ラクタマーゼ酵素である。さらなる側面において、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＡ、クラスＣ、及びクラスＤからなる群より選択される。さらなる側面において、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＡ酵素である。さらなる側面において、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＣ酵素である。さらなる側面において、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＤ酵素である。さらなる側面において、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＤ酵素と、クラスＡ及びＣ酵素の１以上である。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、限定されないが、クラバム類、カルバペネム類、モノバクタム類、ペニシリン類、及び／又はセファロスポリン類のクラスに属するどのβ−ラクタム抗生物質とも、又はセリンβ−ラクタマーゼに感受性があるどの他の化合物とも組み合わせて投与することができる。本発明の１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物をペニシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セファレキシン、セファロチン、ＣＸＡ−１０１、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフィキシム、セフタジジム、セフトビプロールメドカリル、セフェピム、セフピロム、セフタロリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、スロペネム、ドリペネム、ＰＺ−６０１（Protez Pharmaceuticals）、ＭＥ１０３６（Forest Labs）、ＢＡＬ３００７２、ＭＣ−１、トモペネム、テビペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、又はタブトキシニン−β−ラクタムの１以上と組み合わせる。本発明の１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物をメロペネム、アズトレオナム、又はセフタジジムと組み合わせる。本発明の１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物をメロペネムと組み合わせる。本発明の１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物をアズトレオナムと組み合わせる。本発明の１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物をセフタジジムと組み合わせる。本発明の１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物をセフタロリンフォサミルと組み合わせる。
【０１２９】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、β−ラクタム抗生物質と追加の抗生物質及び／又は追加のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。本発明の１つの側面において、追加の抗生剤は、アミノグリコシド類、スペクチノマイシン類、マクロライド類、ケトライド類、ストレプトグラミン類、オキサゾリジノン類、テトラサイクリン類、フルオロキノロン類、クマリン抗生物質、グリコペプチド類、リポグリコペプチド類、ニトロイミダゾール類、アンサマイシン類、フェニコール類、ムピロシン、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシンのクラス、並びに「抗微生物剤（ANTIMICROBIAL AGENTS）」（ASM Press、監修：A. Bryskier（2005））において言及されるクラスの１つより選択される。
【０１３０】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、β−ラクタム抗生物質と、β−ラクタム耐性へ対処するように設計された第二の薬剤と組み合わせて投与される。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、β−ラクタム抗生物質と第二のセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。本発明の１つの側面において、第二のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム、クラブラン酸、ＬＫ−１５７、ＬＫ−１７６、ＳＡ−１−２０４、ＳＡ−２−１３、ＢＬＩ−４８９（ファイザー／ワイス）、ＢＡＬ００２９８８０、及びＭＫ７６５５より選択される。本発明の別の側面において、β−ラクタム耐性へ対処するように設計された第二の薬剤は、クラスＢ阻害剤としても知られている、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）阻害剤である。
【０１３１】
１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物において細菌感染症を治療することにおける使用に提供する。
【０１３２】
１つの側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物において尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚及び軟組織感染症、敗血症、及び腹腔内感染症を治療することにおける使用に提供する。
【０１３３】
なお別の側面では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１３４】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、口内錠剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬するための無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、静脈内で投与される。本発明の別の側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、１以上の他の抗菌剤と組み合わせて、静脈内で投与される。この態様の１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、１以上の他の抗菌剤と同時に投与される。
【０１３５】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順によって入手してよい。このように、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１３６】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤；及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の消化管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られた慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１３７】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分が混合された硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分が混合された軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１３８】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態、又はナノ若しくはミクロ化粒子の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような１以上の保存剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；着色剤；香味剤；及び／又はショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような甘味剤を含有してよい。
【０１３９】
油性懸濁液剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１４０】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれもの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含有してよい。
【０１４２】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１４３】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に言及した適正な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤の１以上を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１４４】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物又は液体の小滴のいずれかを含有するエアゾール剤として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１４５】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１４６】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜４ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与レジメンに関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０１４７】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な群の抗菌剤（例えば、マクロライド類、キノロン類、β−ラクタム類、又はアミノグリコシド類）及び／又は他の抗感染症剤（例えば、抗真菌薬のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の医薬品を含有しても、それらと同時投与（同時的に、連続的に、又は別々に）してもよい。これらには、治療有効性を広げるために、カルバペネム類、例えば、メロペネム又はイミペネムを含めてよい。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗する細菌に対する活性を向上させるために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物又は流出ポンプ阻害剤を含有しても、それらと同時投与してもよい。
【０１４８】
上記に述べたように、特別な病態の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している診療医によって決定され得る。
【０１４９】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＤＮＡジャイレースの阻害剤の効果の評価用の生体外（in vitro）及び生体内（in vivo）試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０１５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、様々なやり方で製造することができる。下記に示す製法は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、他に定義されなければ、上記に定義される通りである）の化合物を合成するための方法を例解する。これらの反応は、利用する試薬及び材料に適した溶媒において実施され、実効される変換に適している。また、下記に記載する合成法の記述においては、溶媒、反応空気、反応温度、実験の期間、及び後処理手順の選択が含まれる、提起されるすべての反応条件がその反応に標準的な条件であるように選択され、それは当業者に容易に認識されるはずであると理解されたい。有機合成の技術分野の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能性が提起される試薬及び反応と適合可能でなければならないことが理解される。置換基に対するそのような制限は、反応条件と適合可能であり、当業者には容易に明らかであるので、代わりの方法も使用し得るはずである。この「スキーム」及び「方法」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物を製造するための方法の排他的なリストを提示することを企図せず；むしろ、この化合物の合成には、熟練した化学者が知っている追加の技術も使用してよい。特許請求項は、「スキーム」及び「方法」に示される構造に限定されることを企図しない。
【０１５１】
本明細書に言及する「スキーム」及び「方法」に示す反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望まれる事例は、そのような保護化に適した方法と同じように、当業者に知られている。標準的な実践に従って（例示には、T.W. Greene,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1991）を参照のこと）、そして上記に記載のように、慣用の保護基を使用してよい。
【０１５２】
熟練した化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の「実施例」、さらにまた本明細書の「実施例」及び「スキーム」に含まれて参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料及び生成物を入手することができよう。
【０１５３】
本明細書に記載されるような手順に必要な出発材料は、市販されていなければ、標準的な有機化学技術、既知の構造的に似ている化合物の合成に類似している技術、又は記載の手順又は「実施例」に記載の手順に類似した技術より選択される手順によって作製してよい。
【０１５４】
本明細書に記載される合成法のための出発材料の多くは、市販されている、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告されている製法の適応を使用すれば市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件と試薬に関する一般ガイダンスとして、「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第５版、Jerry March 及び Michael Smith 著、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（2001）がさらに参考になる。
【０１５５】
【化３０】
2015512440.tif 000032
【０１５６】
１つの側面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、スキーム１に概略した方法によって製造することができる。ワインレブ（Weinreb）アミドの化合物１より、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のＲ３位での置換基の導入をグリニャール（Grignard）反応により行って、上記に示す合成工程の残りを続けて、最終化合物を入手することができる。Ｒ４位に異なる置換基がある化合物は、化合物１１より、Ｎ−Ｏ還元と脱アリル化に続く、そのアミンとの後続の反応（アルキル化、又は置換スルホン又は置換イソシアネートとの反応のような）によって合成することができる。同様に、Ｒ１＝ＣＨ２ＯＲのある化合物は、中間体９より、標準的なアルキル化技術を使用して作製することができる。
【０１５７】
置換基がＲ３にある化合物を合成する代わりの手段では、エノンのベイリス・ヒルマン（Baylis-Hillman）生成物を利用して、下記に示す標準的な官能基変換反応を続けるが、ここでは、水酸基を脱離基、Ｑへ変換することができて、引き続き、これを適正な求核体に置き換えることができる。
【０１５８】
【化３１】
2015512440.tif 000033
【０１５９】
他のＲ３類似体は、下記に示すように、対応するハロゲン化エノンのクロスカップリングより作製することができる。
【０１６０】
【化３２】
2015512440.tif 000034
【０１６１】
ワインレブアミドの化合物１は、対応するアミンより、下記に示すようなアルキル化によって容易に作製することができる。
【０１６２】
【化３３】
2015512440.tif 000035
【０１６３】
置換基がＲ２にある化合物は、下記のスキーム２に従って、マイケル付加反応（Michael Addition）より導入する（install）ことができる：
【０１６４】
【化３４】
2015512440.tif 000036
【０１６５】
本発明の上述の医薬組成物、製法、方法、使用、医薬品、及び製造の特徴のいずれにおいても、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの態様がいずれも適用される。
【実施例】
【０１６６】
これから本発明を、以下の具体例を参照にしてさらに記載するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲で行う；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、減圧（４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温でロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）によって追跡して、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有する；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発によって入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、他に述べなければ、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、ＤＭＳＯ−ｄ６において３００ＭＨｚで決定した；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示した；
（ｘ）ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈは、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）分離システム：ＲｅｄｉＳｅｐ順相フラッシュカラム、流速３０〜４０ｍｌ／分を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。
【０１６７】
（ｘｉ）以下の略語を使用した場合がある：
ＡＣＮ      アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ２Ｏ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物
ＤＡＳＴ    三フッ化ジエチルアミノイオウ
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ｅｅ        鏡像体過剰率
ＥｔＯＡｃ／ＥＡ        酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＧＣ        ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
Ｈｅｘ      ヘキサン
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ／ｈ    時間
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎｓ／ｍｉｎ    分
ｏ／ｎ      一晩
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｉＰｒＯＨ  ｉ−プロパノール
ｒａｃ．    ラセミ体
ＴＢＡＦ    フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＭＳ      トリメチルシリル
トシル、Ｔｓ    パラ−トルエンスルホニル
実施例１
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０１６８】
【化３５】
2015512440.tif 000037
【０１６９】
２Ｎ水酸化ナトリウム（９５ｍＬ）中で３時間撹拌することによって、Ｄｏｗｅｘ（Ｒ）５０ＷＸ８−１００、イオン交換樹脂（３９ｇ）を条件付けた。次いで、この樹脂をカートリッジ中へロードして、水でｐＨ７まで洗浄した。次いで、これを（１／１）アセトン／水で洗浄し、続けて水によって再び洗浄した。（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体１７，０．２９９７ｇ，０．５２ミリモル）をアセトンに取って水で希釈した。この溶液を先の樹脂上にロードして水で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥させた。所望の生成物（１４０ｍｇ，９０％）を淡黄色の固形物として入手した。
【０１７０】
旋光度：(0.1 g/dL, MeOH) = -219
MS: 278 ES+ (C8H11N3O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.78 (m, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 5.42 (m, 1H); 7.25 (bs., 1H); 7.51 (bs, 1H)。
【０１７１】
経路１
中間体１：（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブト−３−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０１７２】
【化３６】
2015512440.tif 000038
【０１７３】
撹拌子と炭酸ナトリウム（１．９８１ｇ，１８．６９ミリモル）を含有する２Ｌ反応フラスコを高真空下に置いて、ヒーティングガンで１０分間加熱した。冷却後すぐに、このフラスコを窒素で再充填した。これへ塩化アリルパラジウム二量体（０．５５３ｇ，１．５３ミリモル）、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル）（ＣＡＳ  １７４８１０−０９−４）（３．３６ｇ，４．２５ミリモル）、及びフタルイミド（５０ｇ，３３９．８３ミリモル）を加えた。次いで、このフラスコを窒素で１０分間パージした。次いで、先に窒素ラインで１０分間脱気した１．４Ｌの塩化メチレンを加えた。この懸濁液を窒素雰囲気下に置いて；これを１０分の時間帯にわたり交替的に撹拌して音波処理して、溶媒和を促進した。この時点で、それは、白色の固形物を含有する黄色又は黄橙色の溶液であった。この混合物へ２−ビニルオキシラン（２４．０６ｇ，３４３．２３ミリモル）を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気下に周囲温度でほぼ４８時間撹拌した。その時間の間のＬＣＭＳとＴＬＣ（（１：１）ヘキサン：酢酸エチル）による分析は、この反応の進行を示唆して、それらの方法による最終分析は、出発材料の１つの主要生成物への完全な変換を示唆した。この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この黄色い粘稠な流体を３３０ｇのシリカカラム上へ注入した：最少量の塩化メチレンを使用して、粗製の材料を薄くした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜７５％酢酸エチル、４０分、３３０ｇカラム）を使用して、所望の生成物を粘稠な黄色の流体として単離したが、これは、減圧下に数時間の時間帯にわたって薄黄色がかった白色の固形物（６９．６ｇ，９４％）になった。
【０１７４】
旋光度: (2.02 g / 100 mL, 塩化メチレン) 文献値 = -72.2, 実験値 = -71。
【０１７５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.66 (ddd, J=11.00, 6.47, 5.76 Hz, 1H) 3.97 (ddd, J=10.95, 9.63, 5.67 Hz, 1H) 4.69-4.79 (m, 1H) 5.01 (dd, J=6.52, 5.76 Hz, 1H) 5.18 (dt, J=2.79, 1.35 Hz, 1H) 5.23 (dt, J=9.44, 1.42 Hz, 1H) 6.07 (ddd, J=17.28, 10.67, 6.42 Hz, 1H) 7.86 (q, J=1.83 Hz, 4H)。
【０１７６】
中間体２：（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０１７７】
【化３７】
2015512440.tif 000039
【０１７８】
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブト−３−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体１，６９．４ｇ，３１９．４９ミリモル）及びイミダゾール（２６．１ｇ，３８３．３９ミリモル）の塩化メチレン（１６０ｍＬ）中の撹拌溶液へ窒素雰囲気下に周囲温度でｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５５．４ｇ，３６７．４１ミリモル）を固形物として加えた。この添加は、ほぼ１０分にわたって実施した。この添加の間に、この混合物の暖化を観測した。２時間の撹拌後、この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（ほぼ１５０ｍＬ）へ注ぎ；この二相性の混合物を振り混ぜて、有機層を分離した。水層を各回２００ｍＬの塩化メチレンで３回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。所望の生成物（１０７ｇ，１０１％）を高真空下に一晩乾燥させた後で薄黄色の固形物として入手した。
【０１７９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.13 (s, 3H) -0.04 (s, 3H) 0.67 (s, 9H) 3.85 (dd, J=10.20, 5.85 Hz, 1H) 4.08 (t, J=10.01 Hz, 1H) 4.76-4.86 (m, 1H) 5.20-5.33 (m, 1H) 5.25 (dt, J=2.79, 1.35 Hz, 1H) 6.08 (ddd, J=17.23, 10.53, 6.42 Hz, 1H) 7.86 (dq, J=4.51, 2.21 Hz, 4H)。
【０１８０】
中間体３：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−アミン
【０１８１】
【化３８】
2015512440.tif 000040
【０１８２】
（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体２，１０８．２８ｇ，３２６．６５ミリモル）のメタノール（１０００ｍｌ）中の撹拌溶液へ窒素雰囲気下に周囲温度でヒドラジン（３５．９ｍｌ，１１４３．２９ミリモル）を加えた。この黄色の溶液を６５℃まで加熱した。反応温度に達してから３０分以内に、この反応混合物に白色の沈殿を観察した；この固形物は、速やかにこの混合物の大半になって、その時点でこの反応混合物へ水（約１５０ｍＬ）を加えた。この反応物を中断無しに撹拌し続けると、数分以内にこの固形物が溶けた。ＬＣＭＳ分析（出発材料と生成物はともに強いＵＶシグナルを示して、ＬＣＭＳによって容易に同定される）によって示されるような完全な変換のすぐ後で、加熱器を外して、さらに水を加えた（全部で６００ｍＬの水量）。この混合物をそのまま周囲温度へ至らせた。メタノールを３５℃の真空（中等度の減圧）で除去し；真空を解除してこの水溶液を約５０℃へ温めてから、４ｘ２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。このアプローチでは、水の有機物からの分離に困難をもたらす可能性があるので、後処理の最終工程としては多量の塩水を使用すべきである。この有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、３０℃以下の真空で濃縮した。所望の生成物（５８．５ｇ，９４％）を黄色の液体として入手した。
【０１８３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H) 0.86 (s, 9H) 1.51 (br. s, 2H) 3.22-3.30 (m, 1H) 3.33-3.48 (m, 2H) 4.98-5.05 (m, 1H) 5.17 (dt, J=17.28, 1.84 Hz, 1H) 5.79 (ddd, J=17.37, 10.39, 5.67 Hz, 1H)。
【０１８４】
中間体４：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１８５】
【化３９】
2015512440.tif 000041
【０１８６】
炭酸カリウム（３４３ｇ，２．４８モル）の水（約８００ｍＬ）中の撹拌溶液を調製して、窒素下に氷浴中で１５分間冷やした。これへＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０ｇ，１．１３モル）とジエチルエーテル（約８００ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物へ臭化ブロモアセチル（２７３ｇ，１．３５モル）を滴下漏斗によって２０分にわたり加えた。氷浴を外して、この混合物を窒素下に２時間撹拌した。層を分離させて水層をエーテル（約３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。所望の生成物（１４３ｇ，７０％）を黄色の液体として入手した。
【０１８７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.24 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.01 (s, 2H)。
【０１８８】
中間体５：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８９】
【化４０】
2015512440.tif 000042
【０１９０】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−アミン（中間体３，６０．４ｇ，３００ミリモル）及び炭酸セシウム（１０３ｇ，３１５ミリモル）のアセトニトリル（約７００ｍＬ）及び水（約１２０ｍＬ）中の懸濁液を調製して、窒素下に氷浴中で５分間撹拌した。この混合物は二相性であって、この反応の経過の間そのままであった。次いで、この混合物へ２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４，５７．０ｇ，２８５ミリモル）を滴下漏斗によって１０分にわたり加えた。温度を０℃付近に維持したまま、この混合物を２日間撹拌した。この混合物をフリーザーに一晩保管した。ＴＬＣ（酢酸エチル、過マンガン酸カリウム染色、出発アミンのＲｆ：約０．２５）による分析は、出発アミンの高度であるが不完全な変換を示した。さらに０．０５当量の求電子試薬を加えた。出発アミンは、ＴＬＣによれば、決して完全には消失しなかった。
【０１９１】
この混合物へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加えて；ＴＬＣ（酢酸エチル、過マンガン酸カリウム染色）による分析が中間体の消費を示すまで、この混合物を撹拌した。有機層を水層（ＴＬＣは、水層に生成物が残存していないことを示した）より分離して、有機層を真空で濃縮した。３回のバッチへ分けたシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５５％酢酸エチル）より、所望の生成物（８０ｇ，６６％）を薄黄色のオイルとして得た。
【０１９２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (d, J=5.10 Hz, 6H) 0.84 (s, 9H) 1.33 (s, 6H) 1.38 (s, 3H) 3.02-3.15 (m, 3H) 3.61-3.68 (m, 3H) 3.70-3.86 (m, 2H) 3.95-4.12 (m, 2H) 4.23-4.68 (m, 1H) 5.08-5.31 (m, 2H) 5.75-5.96 (m, 1H)。
【０１９３】
中間体６：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（３−メチル−２−オキソブト−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９４】
【化４１】
2015512440.tif 000043
【０１９５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５，３０．７９ｇ，７６．４８ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へ臭化プロプ−１−エン−２−イルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（３００ｍＬ，１４９．９０ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を２００ｍＬの１０％クエン酸でクエンチし（quenched）、１００ｍＬの水でさらに希釈して、エーテルで抽出した。有機物を濃縮して、生じるオイルをエーテルに溶かして、水と塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（２６．２ｇ，８９％）を無色のオイルとして得た。
【０１９６】
MS:  384 ES+ (C20H37NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (d, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.27-1.38 (m, 9H); 1.80 (m, 3H); 3.71 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 5.77 (m, 1H); 5.85 (m, 1H); 6.03 (m, 1H)。
【０１９７】
中間体７：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９８】
【化４２】
2015512440.tif 000044
【０１９９】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（３−メチル−２−オキソブト−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６，２６．１８ｇ，６８．２５ミリモル）のトルエン（６００ｍＬ）溶液を窒素で１５分間パージした。次いで、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（０．９８７ｇ，１．５７ミリモル）を加えた。この反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（２１．１８ｇ，８７％）を無色のオイルとして得た。
【０２００】
MS: 356 ES+ (C18H33NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.01 (d, 6H); 0.81 (s, 9H); 1.42 (s, 9H); 1.75 (m, 3H); 3.74-3.89 (m, 3H); 4.04-4.32 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 6.88 (m, 1H)。
【０２０１】
中間体８：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０２】
【化４３】
2015512440.tif 000045
【０２０３】
塩化セリウム（ＩＩＩ）（１４．６８ｇ，５９．５７ミリモル）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７，２１．１８ｇ，５９．５７ミリモル）のメタノール（３００ｍＬ）溶液へ０℃でホウ水素化ナトリウム（２．２５４ｇ，５９．５７ミリモル）を少量ずつ加えた。１５分後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈してから、ジエチルエーテルで２回抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（１９．４５ｇ，９１％）を無色のオイルとして得た。
【０２０４】
MS:  358 ES+ (C18H35NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.39 (s, 9H); 1.69 (m, 3H); 2.63-2.72 (m, 1H); 3.59 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 5.04 (d, 1H); 5.38 (m, 1H)。
【０２０５】
中間体９：Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２０６】
【化４４】
2015512440.tif 000046
【０２０７】
Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４７．０５ｇ，１３４１．５９ミリモル）のＤＣＭ（２．５Ｌ）中の撹拌溶液へ０℃でピリジン（３１８ｍＬ，３９４８ミリモル）を加えて、塩化２−ニトロベンゼン−１−スルホニル（２５０ｇ，１１２８．０５ミリモル）の固形物として少量ずつの添加を続けた。次いで、この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応の完了は、ＴＬＣによってモニターした。この反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水（２５０ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下に濃縮して、残渣を得た。この粗製物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：３）（８００ｍＬ）を使用する結晶化によって精製して、２０２ｇの表題化合物を淡褐色の固形物として得た。母液を濃縮して、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）によって精製して、さらに１９．１ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。全収率は、７６％である。
【０２０８】
UPLC：C9H10N2O5S では 257 (M-1)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.36-4.38 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 5.84-5.91 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.02-8.05 (m, 2H), 11.07 (s, 1H)。
【０２０９】
中間体１０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１０】
【化４５】
2015512440.tif 000047
【０２１１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８，１９．４５ｇ，５４．４０ミリモル）のトルエン（３００ｍＬ）溶液へ室温でトリフェニルホスフィン（１７．０６ｇ，６５．２８ミリモル）、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体９，１４．０５ｇ，５４．４０ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２．８５ｍＬ，６５．２８ミリモル）を加えた。２時間後、この反応混合物をシリカゲル上へ濃縮して精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（２５．２ｇ，７８％）を黄色のオイルとして得た。
【０２１２】
MS:  598 ES+ (C27H43N3O8SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.31 (m, 9H); 1.34 (m, 3H); 3.10-3.25 (m, 1H); 3.59 (m, 2H); 3.99-4.41 (m, 5H); 5.17 (m, 2H); 5.72 (m, 2H); 7.93-8.16 (m, 4H)。
【０２１３】
中間体１１：Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２１４】
【化４６】
2015512440.tif 000048
【０２１５】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０，１３．３８ｇ，２２．３８ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液へ室温で臭化亜鉛（３．３６ｍＬ，６７．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＤＣＭで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（１１．１４ｇ，１００％）を橙色のオイルとして得た。
【０２１６】
MS: 498 ES+ (C22H35N3O6SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.01 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 1.61 (m, 3H); 2.67 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.44 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 5.22 (m, 2H); 5.82 (m, 2H); 7.90-8.15 (m, 4H)。
【０２１７】
中間体１２：Ｏ−アリル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン
【０２１８】
【化４７】
2015512440.tif 000049
【０２１９】
Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１１，１１．５８ｇ，２３．２７ミリモル）及び炭酸カリウム（１６．０８ｇ，１１６．３４ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液へ室温でベンゼンチオール（１１．９５ｍＬ，１１６．３４ミリモル）を加えた。３時間後、この反応混合物を濃縮乾固させて、ＤＣＭを加えた。生じる固形物を濾過によって除去した。濾液をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（５．０６ｇ，６９．６％）を橙色のオイルとして得た。
【０２２０】
MS: 313 ES+ (C16H32N2O2Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.71 (m, 3H); 2.17 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 5.10-5.25 (m, 2H); 5.48 (m, 1H); 5.87-5.96 (m, 1H); 6.35 (d, 1H)。
【０２２１】
中間体１３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０２２２】
【化４８】
2015512440.tif 000050
【０２２３】
Ｏ−アリル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（中間体１２，２ｇ，６．４０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４６ｍＬ，２５．６０ミリモル）のアセトニトリル（５５５ｍＬ）溶液へ０℃でトリホスゲン（０．７６０ｇ，２．５６ミリモル）をアセトニトリル（４５ｍＬ）中の溶液として加えた。このトリホスゲン溶液をシリンジポンプより０．１ｍＬ／分の速度で加えた。この添加が完了したらすぐに、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。水性の洗液がいくらかの生成物を含有することがわかったので、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、先の抽出物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（１．９８０ｇ，９１％）を黄橙色のオイルとして得た。
【０２２４】
MS: 339 ES+ (C17H30N2O3Si)。
【０２２５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.07 (s, 6H); 0.89 (s, 9H); 1.87 (m, 3H); 3.24 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.86 (m, 3H); 4.43 (m, 2H); 5.33 (m, 3H); 6.01 (m, 1H)。
【０２２６】
中間体１４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０２２７】
【化４９】
2015512440.tif 000051
【０２２８】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体１３，１．７６ｇ，５．２０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（６．７６ｍＬ，６．７６ミリモル）を加えた。０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（１．０７０ｇ，９２％）を無色のオイルとして得た。
【０２２９】
MS:  225 ES+ (C11H16N2O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.77 (m, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.23 (m, 1H); 3.49-3.60 (m, 3H); 3.78 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 4.84 (m, 1H); 5.24-5.39 (m, 3H); 5.90-6.01 (m, 1H)。
【０２３０】
中間体１５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸
【０２３１】
【化５０】
2015512440.tif 000052
【０２３２】
過ヨウ素酸（２ｇ，１０．４２ミリモル）の湿性アセトニトリル（２０ｍＬ）（０．７５容量％の水分）溶液へ室温で酸化クロム（ＶＩ）（４ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。この混合物を、完全な溶解が達成されるまで撹拌した。この溶液（５．４７ｍＬ，３当量）を０℃で（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体１４，０．２１２ｇ，０．９５ミリモル）の湿性アセトニトリル（１０ｍＬ）（０．７５容量％の水分）溶液へ滴下した。この反応混合物は、澄明な橙色から濁った褐色がかった色、次いで濁った緑色の懸濁液になった。３０分後、ＬＣ／ＭＳは、所望生成物の塊といくらかの残存する出発材料を示した。さらに同等量の酸化剤溶液（１．８２ｍＬ）を加えた。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、１対１の塩水／水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、緑色のフォーム（０．１９３ｇ，８６％）を得た。
【０２３３】
MS: 239 ES+ (C11H14N2O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.80 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 5.28-5.43 (m, 3H); 5.89-6.00 (m, 1H)。
【０２３４】
中間体１６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０２３５】
【化５１】
2015512440.tif 000053
【０２３６】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（中間体１５，０．１９３ｇ，０．８１ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へ室温で塩化アンモニウム（０．１３０ｇ，２．４３ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（０．４６２ｇ，１．２２ミリモル），及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６４ｍＬ，３．２４ミリモル）を加えた。１０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。合わせた水性の洗液を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、茶褐色のオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに取って、１対１の塩水／水混合物で２回洗浄して、ＤＭＦを除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、淡褐色のフォーム（０．０４８ｇ，２５％）を得た。
【０２３７】
MS: 238 ES+ (C11H15N3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.79 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.24-5.45 (m, 3H); 5.89-6.00 (m, 1H); 7.28 (bs, 1H); 7.49 (bs, 1H)。
【０２３８】
中間体１７：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０２３９】
【化５２】
2015512440.tif 000054
【０２４０】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１６，１９６．９ｍｇ，０．８３ミリモル）及び酢酸（０．０９５ｍＬ，１．６６ミリモル）（硫酸ナトリウムで乾燥させた）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液へ室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５９ｍｇ，０．８３ミリモル）を加えた。この溶液を室温で約４５分間撹拌すると、濃橙色になった。この反応混合物へピリジン（９．００ｍＬ）と三酸化イオウ−ピリジン錯体（７９３ｍｇ，４．９８ミリモル）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この懸濁液を蒸発乾固させてから、ＤＣＭに再懸濁させた。固形物を０．４５μ nalgene フィルターに通して濾過して除いた。濾液を濃縮して、橙色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％アセトン／ＤＣＭ）により、所望の生成物（３００ｍｇ，６２．３％）を黄色のフォームとして得た。
【０２４１】
MS: 278 ES+, 303 ES+ (C8H10N3O6S, C21H20P)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.78 (m, 3H); 2.17 (m, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 5.42 (m, 1H); 6.57-6.74 (m, 1H); 7.22-7.30 (m, 2H); 7.50 (m, 1H); 7.68-7.92 (m, 15H)。
【０２４２】
経路２
中間体１８：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４３】
【化５３】
2015512440.tif 000055
【０２４４】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０，１ｇ，１．６７ミリモル）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液へ０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．１７５ｍＬ，２．１７ミリモル）を加えた。９０分後、この反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（０．７３２ｇ，９０％）を黄褐色のフォームとして得た。
【０２４５】
MS: 484 ES+ (C21H29N3O8S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (m, 9H); 1.35 (m, 3H); 3.20 (m, 1H); 3.41 (m, 2H); 3.96-4.37 (m, 5H); 4.76 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.66-5.84 (m, 2H); 7.94-8.18 (m, 4H)。
【０２４６】
中間体１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【０２４７】
【化５４】
2015512440.tif 000056
【０２４８】
過ヨウ素酸（６ｇ，３１．２６ミリモル）の湿性アセトニトリル（６０ｍＬ）（０．７５容量％の水分）溶液へ室温で酸化クロム（ＶＩ）（１０ｍｇ，０．１０ミリモル）を加えた。完全な溶解が達成されるまで、この混合物を撹拌した。５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８，５ｇ，１０．３４ミリモル）の湿性アセトニトリル（６０ｍＬ）（０．７５容量％の水分）溶液へ先に生成した過ヨウ素酸／酸化クロム溶液（６０ｍＬ，３当量）を０℃で滴下した。３０分後、この反応は、ＬＣ／ＭＳによれば完了していた。この反応混合物をエーテルで希釈して、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、橙色のフォーム（４．１６ｇ，８１％）を得た。
【０２４９】
MS: 498 ES+ (C21H27N3O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (m, 9H); 1.31 (m, 3H); 3.02-3.25 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.65-4.77 (m, 1H); 5.12-5.21 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 5.88 (m, 1H); 7.92-8.17 (m, 4H)。
【０２５０】
中間体２０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５１】
【化５５】
2015512440.tif 000057
【０２５２】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体１９，４．１６ｇ，８．３６ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液へ室温で塩化アンモニウム（０．８９５ｇ，１６．７２ミリモル）、ＨＡＴＵ（４．７７ｇ，１２．５４ミリモル）、及びＤＩＥＡ（５．８４ｍＬ，３３．４５ミリモル）を加えた。１５分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで、そして（１：１）塩水：水で２回洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）を２回行って、所望の生成物（２．１６ｇ，５２％）を黄色のフォームとして得た。
【０２５３】
MS: 497 ES+ (C21H28N4O8S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (m, 9H); 1.37 (m, 3H); 3.12-3.35 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.18 (m, 3H); 4.64-4.79 (m, 1H); 5.13-5.22 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 5.88 (m, 1H); 7.04 (m, 1H); 7.45 (bs, 1H); 7.90-8.18 (m, 4H)。
【０２５４】
中間体２１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０２５５】
【化５６】
2015512440.tif 000058
【０２５６】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０，２．１６ｇ，４．３５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ室温で臭化亜鉛（０．７００ｍＬ，１３．０５ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（１．４５０ｇ，８４％）を黄色のフォームとして得た。
【０２５７】
MS: 397 ES+ (C16H20N4O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.65 (m, 3H); 2.71 (m, 3H); 3.76 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.18-4.42 (m, 2H); 5.23 (m, 2H); 5.82 (m, 1H); 6.02 (m, 1H); 7.05 (bs, 1H); 7.30 (bs, 1H); 7.93-8.18 (m, 4H)。
【０２５８】
中間体２２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド及び（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０２５９】
【化５７】
2015512440.tif 000059
【０２６０】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２１，１．４ｇ，３．５３ミリモル）及び炭酸セシウム（９．２１ｇ，２８．２５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ室温でＰＳ−チオフェノール（３−（３−メルカプトフェニル）プロパンアミドメチルポリスチレン）（１．５５ミリモル／ｇ）（９．１２ｇ，１４．１３ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、この反応混合物を焼結漏斗に通して濾過して、この樹脂をＤＣＭで２回洗浄した。濾液を濃縮して、黄色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、トランス及びシス異性体の３対１混合物（０．４７３ｇ，６３．４％）を淡黄色のオイルとして得た。この混合物を分離せずに先へ進めた。
【０２６１】
MS: 212 ES+ (C10H17N3O2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (m, 3H); 2.63 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 4.12 (m, 2H); 5.11-5.26 (m, 2H); 5.92 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.33 (bs, 1H)。
【０２６２】
中間体１６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０２６３】
【化５８】
2015512440.tif 000060
【０２６４】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド及び（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２２，０．４２９ｇ，２．０３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４１５ｍＬ，８．１２ミリモル）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）溶液へ０℃でトリホスゲン（０．２４１ｇ，０．８１ミリモル）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。このトリホスゲン溶液は、０．１ｍＬ／分の速度で加えた。この添加が完了したらすぐに、この反応物を室温へ温めて、週末にわたり撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（０．３１２ｇ，６４．８％）を淡黄色のオイルとして得た。
【０２６５】
MS: 238 ES+ (C11H15N3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.79 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.24-5.45 (m, 3H); 5.89-6.00 (m, 1H); 7.28 (bs, 1H); 7.49 (bs, 1H)。
【０２６６】
実施例１を生じる経路２の最後の２工程は、経路１について上記に示したものと同等である。
【０２６７】
実施例２
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０２６８】
【化５９】
2015512440.tif 000061
【０２６９】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体２４，０．１１６７ｇ，０．２１ミリモル）より上記の実施例１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（５３．６ｍｇ，９１％）を白色の固形物として入手した。
【０２７０】
旋光度: (0.1 g/dL, DMSO) = -262
MS: 258 ES- (C8H9N3O5S)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 1.82 (s, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.33 (m, 1H)。
【０２７１】
中間体２３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニトリル
【０２７２】
【化６０】
2015512440.tif 000062
【０２７３】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１６，１４６ｍｇ，０．６２ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液へ窒素下に室温でメトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル−水酸化アンモニウム分子内塩（バージェス試薬）（６６０ｍｇ，２．７７ミリモル）を少量ずつ２時間にわたり加えた。この反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を（１：１）塩水：水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニトリル（１１２ｍｇ，８３％）を無色のオイルとして得た。
【０２７４】
MS: 220 ES+ (C11H13N3O2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.83 (m, 3H); 3.27 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.38 (m, 2H); 4.97 (m, 1H); 5.26-5.39 (m, 3H); 5.88-5.99 (m, 1H)。
【０２７５】
中間体２４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニトリル
【０２７６】
【化６１】
2015512440.tif 000063
【０２７７】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニトリル（中間体２３，１１１．８ｍｇ，０．５１ミリモル）より中間体１７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１１７ｍｇ，４０．８％）を灰白色のフォームとして入手した。
【０２７８】
MS: 258 ES-, 303 ES+ (C8H8N3O5S, C21H20P)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.83 (m, 3H); 2.17 (m, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 4.94 (m, 1H); 5.33 (m, 1H); 6.59-6.72 (m, 1H); 7.22-7.39 (m, 1H); 7.68-7.92 (m, 15H)。
【０２７９】
実施例３
（２Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−７−オキソ−２−（ピペリジニウム−４−イルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩
【０２８０】
【化６２】
2015512440.tif 000064
【０２８１】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体２６，０．１５２１ｇ，０．２０ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へ０℃でトリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ，０．４０ミリモル）を加えた。３０分後、さらなるトリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ，０．４０ミリモル）を加えた。さらに３０分後、さらに６当量のＴＦＡを０℃で加えた。反応混合物をそのまま室温へ温めた。１時間後、この反応は、完了していなかった。この反応混合物をフリーザーに一晩保存した。翌朝、さらに５当量のＴＦＡを０℃で加えた。この反応物をそのまま室温へ温めた。４時間後、この反応混合物を濃縮して、ＤＣＭと３回共沸させた。次いで、この粘稠なオイルをエーテルで摩砕して濃縮して、黄色の固形物を得た。この固形物を水に溶かして、ＤＣＭで２回洗浄した。水相を凍結乾燥させた。逆相ＨＰＬＣ（水中０〜１０％メタノール、YMC Carotenoid C30，１９ｍｍｘ１５０ｍｍ，５μｍ）で精製を行って、表題化合物（３ｍｇ，４．３％）を白色の固形物として得た。
【０２８２】
MS: 361 ES+ (C13H20N4O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.53 (m, 3H); 1.73 (m, 3H); 1.78 (m, 3H); 2.82 (m, 3H); 3.16 (m, 2H); 3.77 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 5.37 (m, 1H); 6.49 (m, 1H); 8.13 (m, 1H)。
【０２８３】
経路１
中間体２５：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８４】
【化６３】
2015512440.tif 000065
【０２８５】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（中間体１５，０．４０７ｇ，１．７１ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液へ室温で１−Ｂｏｃ−４−アミノ−ピペリジン塩酸塩（０．８０９ｇ，３．４２ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１．２９９ｇ，３．４２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１９０ｍＬ，６．８３ミリモル）を加えた。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、塩水、及び１／１  塩水／水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（０．５０２ｇ，６９．９％）を灰白色のフォームとして得た。
【０２８６】
MS: 421 ES+ (C21H32N4O5)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.66 (m, 2H); 1.79 (m, 3H); 2.81 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.84 (m, 3H); 4.14 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.24-5.42 (m, 3H); 5.88-6.02 (m, 1H); 8.00 (m, 1H)。
【０２８７】
中間体２６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０２８８】
【化６４】
2015512440.tif 000066
【０２８９】
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５，０．５０２ｇ，１．１９ミリモル）及び酢酸（０．１３７ｍＬ，２．３９ミリモル）（硫酸ナトリウムで乾燥させた）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へ室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９０ｇ，０．６０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌すると、黄色から橙色になった。この反応混合物へピリジン（１５ｍＬ）と三酸化イオウ−ピリジン錯体（１．５２０ｇ，９．５５ミリモル）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この懸濁液を蒸発乾固させてから、ＤＣＭに再懸濁させた。固形物を０．４５μ nalgene フィルターに通して濾過して除いた。濾液を濃縮して、橙色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％アセトン／ＤＣＭ）により、所望の生成物（０．１５２ｇ，１６．７％）を白色のフォームとして得た。
【０２９０】
MS: 459 ES-, 303 ES+ (C18H27N4O8S, C21H20P)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.68 (m, 2H); 1.78 (m, 3H); 2.11 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.87 (m, 2H); 3.98 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 5.40 (m, 1H); 6.59-6.74 (m, 1H); 7.24-7.33 (m, 1H); 7.69-8.01 (m, 15H)。
【０２９１】
経路２
中間体２７：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０２９２】
【化６５】
2015512440.tif 000067
【０２９３】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体１９，３ｇ，６．０３ミリモル）及び炭酸カリウム（３．３３ｇ，２４．１２ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へ室温でヨウ化メチル（０．４５４ｍＬ，７．２４ミリモル）を加えた。１時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で３回洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（２．０６０ｇ，６６．８％）を灰白色のフォームとして得た。
【０２９４】
MS: 512 ES+ (C22H29N3O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.27 (m, 9H); 1.71 (m, 3H); 2.98-3.19 (m, 1H); 3.65 (m, 3H); 3.91 (m, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.81-4.96 (m, 1H); 5.12-5.21 (m, 2H); 5.67 (m, 1H); 5.86 (m, 1H); 7.94-8.17 (m, 4H)。
【０２９５】
中間体２８：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル
【０２９６】
【化６６】
2015512440.tif 000068
【０２９７】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（中間体２７，２．０６ｇ，４．０３ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ室温で臭化亜鉛（０．６４８ｍＬ，１２．０８ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（１．６５０ｇ，１００％）を淡黄色のフォームとして得た。
【０２９８】
MS: 412 ES+ (C17H21N3O7S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.56 (m, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.61 (s, 3H); 4.01 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 5.18-5.28 (m, 2H); 5.85 (m, 2H); 7.91-8.17 (m, 4H)。
【０２９９】
中間体２９：５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル及び５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｒ）−メチル
【０３００】
【化６７】
2015512440.tif 000069
【０３０１】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（中間体２８，１．６５ｇ，４．０１ミリモル）及び炭酸セシウム（７．８４ｇ，２４．０６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ室温でＰＳ−チオフェノール（３−（３−メルカプトフェニル）プロパンアミドメチルポリスチレン）（１．５５ミリモル／ｇ）（７．７６ｇ，１２．０３ミリモル）を加えた。３時間後、この反応混合物を濾過して、この樹脂をＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、黄色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％メタノール／ＤＣＭ）により、５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル及び５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｒ）−メチルの１対１の混合物（０．６８０ｇ，７４．９％）を橙色のオイルとして得た。この混合物を分離せずに先へ進めた。
【０３０２】
MS: 227 ES+ (C11H18N2O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74 (m, 6H); 2.70 (m, 3H); 3.03 (m, 4H); 3.61 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 3.90 (m, 2H); 4.10 (m, 4H); 5.11-5.25 (m, 5H); 5.60 (m, 2H); 5.91 (m, 2H); 6.25 (m, 1H); 6.41 (m, 1H)。
【０３０３】
中間体３０及び中間体３１：６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル及び６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｒ）−メチル
【０３０４】
【化６８】
2015512440.tif 000070
【０３０５】
５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル及び５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｒ）−メチル（１対１の混合物）（中間体２９，０．６８ｇ，３．０１ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９４ｍＬ，１２．０２ミリモル）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液へ０℃でトリホスゲン（０．３５７ｇ，１．２０ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液として加えた。このトリホスゲン溶液は、シリンジポンプより１ｍＬ／時間の速度で加えた。この添加が完了したらすぐに、この反応物を室温へ温めて一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望のトランス生成物（中間体３０，０．２９２ｇ，３８％）と非所望のシス生成物（中間体３１，０．１９１ｇ，２５％）を得た。このシス異性体は、３当量のトリエチルアミンとともにアセトニトリル中で１時間撹拌して、この反応混合物についての類似の処理を続けることによってトランス異性体へ変換することができる。
【０３０６】
MS: 253 ES+ (C12H16N2O4)（シスとトランスの両方について）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) トランス中間体３０  δ: 1.80 (m, 3H); 3.12 (m, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.69 (s, 3H); 3.87 (m, 1H); 4.38 (m, 3H); 5.24-5.42 (m, 3H); 5.94 (m, 1H)。
【０３０７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) シス中間体３１  δ: 1.82 (m, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.89 (m, 1H); 4.34 (m, 2H); 4.61 (m, 1H), 5.23-5.37 (m, 2H); 5.50 (m, 1H); 5.92 (m, 1H)。
【０３０８】
中間体３２：（２Ｒ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸
【０３０９】
【化６９】
2015512440.tif 000071
【０３１０】
６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル（中間体３０，０．４７９ｇ，１．９０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液へ０℃で水酸化リチウム（０．０４５ｇ，１．９０ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。さらに０．５当量の水酸化リチウムを加えた。２時間後、この反応混合物を０℃で、１Ｎ  ＨＣｌで慎重に中和して、ＴＨＦを蒸発させた。この水溶液を凍結させて凍結乾燥させて、ライトオレンジ色の固形物（０．４６４ｇ，１０３％，粗製）を得た。
【０３１１】
MS: 239 ES+ (C11H14N2O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.72 (m, 3H); 2.38 (m, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.33 (m, 1H); 5.15-55 (m, 4H); 5.94 (m, 1H)。
【０３１２】
中間体２５：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１３】
【化７０】
2015512440.tif 000072
【０３１４】
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（中間体３２）より、中間体２５について経路１に記載した手順に従って製造した。最終２工程については経路１を参照のこと。
【０３１５】
実施例４
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０３１６】
【化７１】
2015512440.tif 000073
【０３１７】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体４４，７１．１ｍｇ，０．１２ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（３１．９ｍｇ，８３％）を淡黄色の固形物として入手した。
【０３１８】
旋光度: (0.1 g/dL, MeOH) = -212
MS: 306 ES+ (C10H15N3O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (m, 6H); 2.27 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 4.12 (m, 2H); 5.38 (m, 1H); 7.26 (bs, 1H); 7.52 (bs, 1H)。
【０３１９】
中間体３３：（Ｅ）−２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ’−（３−メチルブタン−２−イリデン）ベンゼン−スルホノヒドラジド
【０３２０】
【化７２】
2015512440.tif 000074
【０３２１】
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（５．０６ｇ，１６．９５ミリモル）及び３−メチルブタン−２−オン（１．８１４ｍＬ，１６．９５ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液へ２滴の濃塩酸を加えた。この懸濁液は溶液になって、１分又は２分以内に白色の固形物が沈殿し始めた。この反応混合物を冷蔵庫に２時間入れた。白色の沈殿を濾過によって採取して、所望の生成物（４．４４ｇ，７１％）を得た。
【０３２２】
MS: 367 ES+ (C20H34N2O2S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (d, 6H); 1.17 (m, 18H); 1.75 (s, 3H); 2.31 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 4.24 (m, 2H); 7.19 (s, 2H); 9.96 (s, 1H)。
【０３２３】
中間体３４：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（４−メチル−３−メチレン−２−オキソペンチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２４】
【化７３】
2015512440.tif 000075
【０３２５】
（Ｅ）−２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ’−（３−メチルブタン−２−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（中間体３３，８ｇ，２１．８２ミリモル）のヘキサン（６５ｍＬ）及びＴＭＥＤＡ（６．５０ｍＬ）中の懸濁液へ−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（３４．１ｍＬ，５４．５６ミリモル）を滴下した。この反応混合物が橙色になって−７８℃で３０分間撹拌してから、０℃まで温めると、泡立ちがすぐに始まった。この懸濁液は、黄色の溶液になった。約１５分後、泡立ちが止んで、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）−アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５，４．３９ｇ，１０．９１ミリモル）をヘキサン（２ｍＬ）中の溶液として加えた。約１５分後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物と、残っていないワインレブ（Weinreb）アミドの出発材料を示した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、エーテルで２回抽出した。このエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、黄色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（２．２１９ｇ，４９．４％）を淡黄色のオイルとして得た。
【０３２６】
MS: 412 ES+ (C22H41NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.01 (m, 6H); 0.82 (m, 9H); 0.98 (m, 6H); 1.28-1.38 (m, 9H); 2.77 (m, 1H); 3.71 (m, 2H); 4.33 (m, 2H); 4.62 (m, 1H); 5.16 (m, 2H); 5.77 (m, 2H); 6.06 (m, 1H)。
【０３２７】
中間体３５：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−イソプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２８】
【化７４】
2015512440.tif 000076
【０３２９】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（４−メチル−３−メチレン−２−オキソペンチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３４，０．８３９ｇ，２．０４ミリモル）より、０．３２当量の（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムを使用して、中間体７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．６６７ｇ，８５％）を無色のオイルとして入手した。
【０３３０】
MS: 384 ES+ (C20H37NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.00 (m, 6H); 0.80 (s, 9H); 1.00 (m, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.77 (m, 1H); 3.85 (m, 3H); 4.26 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 6.80 (m, 1H)。
【０３３１】
中間体３６：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３２】
【化７５】
2015512440.tif 000077
【０３３３】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−イソプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３５，０．６６７ｇ，１．７４ミリモル）より、中間体８について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．４６４ｇ，６９％）を無色のオイルとして入手した。
【０３３４】
MS: 386 ES+ (C20H39NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 0.98 (s, 6H); 1.39 (s, 9H); 2.64 (m, 2H); 3.59 (m, 2H); 3.99 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 5.04 (d, 1H); 5.36 (m, 1H)。
【０３３５】
中間体３７：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３６】
【化７６】
2015512440.tif 000078
【０３３７】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３６，１．２ｇ，３．１１ミリモル）より、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピルのそれぞれ２．４当量を使用して、中間体１０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１．２２ｇ，６２％）を黄色のフォームとして入手した。
【０３３８】
MS: 626 ES+ (C29H47N3O8SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.00 (m, 6H); 1.34 (m, 9H); 3.18 (m, 1H); 3.59 (m, 2H); 4.22 (m, 4H); 4.46 (m, 1H); 5.18 (m, 2H); 5.73 (m, 2H); 7.91-8.18 (m, 4H)。
【０３３９】
中間体３８：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４０】
【化７７】
2015512440.tif 000079
【０３４１】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３７，０．３６１ｇ，０．５８ミリモル）より、中間体１８について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．２５７ｇ，８７％）を黄褐色のフォームとして入手した。
【０３４２】
MS: 512 ES+ (C23H33N3O8S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (m, 6H); 1.35 (m, 9H); 3.13 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 4.18 (m, 3H); 4.41 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.20 (m, 2H); 5.74 (m, 2H); 7.92-8.19 (m, 4H)。
【０３４３】
中間体３９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【０３４４】
【化７８】
2015512440.tif 000080
【０３４５】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３８，０．７２７ｇ，１．４２ミリモル）より、中間体１９について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．６５ｇ，８７％）を灰白色のフォームとして入手した。
【０３４６】
MS: 526 ES+ (C23H31N3O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (m, 6H); 1.26 (m, 9H); 2.95-3.13 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.10-4.34 (m, 3H); 4.77-4.91 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.67-5.87 (m, 2H); 7.92-8.20 (m, 4H)。
【０３４７】
中間体４０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４８】
【化７９】
2015512440.tif 000081
【０３４９】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体３９，０．６５ｇ，１．２４ミリモル）より、中間体２０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．３２２ｇ，５１％）を灰白色の固形物として入手した。
【０３５０】
MS: 525 ES+ (C23H32N4O8S)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (m, 6H); 1.31 (m, 9H); 3.20 (m, 1H); 4.20 (m, 3H); 4.70-4.87 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.69 (m, 1H); 5.86 (m, 1H); 7.03 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.94-8.21 (m, 4H)。
【０３５１】
中間体４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０３５２】
【化８０】
2015512440.tif 000082
【０３５３】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４０，０．４２７ｇ，０．８１ミリモル）より、中間体２１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．２４７ｇ，７１％）を黄色のフォームとして入手した。
【０３５４】
MS: 425 ES+ (C18H24N4O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (m, 6H); 2.25 (m, 1H); 2.67 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 5.24 (m, 2H); 5.83 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.03 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.93-8.18 (m, 4H)。
【０３５５】
中間体４２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０３５６】
【化８１】
2015512440.tif 000083
【０３５７】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体４１，０．２４７ｇ，０．５８ミリモル）より、中間体２２について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（９８ｍｇ，７１％）を淡黄色の固形物として入手した。
【０３５８】
MS: 240 ES+ (C12H21N3O2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (m, 6H); 2.37 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 4.11 (m, 2H); 5.11-5.26 (m, 2H); 5.78 (m, 1H); 5.86-6.00 (m, 1H); 6.31 (m, 1H); 7.01 (bs, 1H); 7.36 (bs, 1H)。
【０３５９】
中間体４３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０３６０】
【化８２】
2015512440.tif 000084
【０３６１】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（０．０９８１ｇ，０．４１ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（中間体４２，０．２８６ｍＬ，１．６４ミリモル）より、中間体１６について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（６９ｍｇ，６３％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【０３６２】
MS: 266 ES+ (C13H19N3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (m, 6H); 2.28 (m, 1H); 3.19 (m, 2H); 4.02 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 5.28-5.42 (m, 3H); 5.90-6.01 (m, 1H); 7.28 (bs, 1H); 7.51 (bs, 1H)。
【０３６３】
中間体４４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０３６４】
【化８３】
2015512440.tif 000085
【０３６５】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体４３，６８．７ｍｇ，０．２６ミリモル）より、１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを使用して、中間体１７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（７１ｍｇ，４５％）を黄色のオイルとして入手した。
【０３６６】
MS: 306 ES+, 303 ES+ (C10H15N3O6S, C21H20P)
実施例５
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０３６７】
【化８４】
2015512440.tif 000086
【０３６８】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体４６，４７．２ｍｇ，０．０８ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１８．２ｍｇ，７３％）を白色の固形物として入手した。
【０３６９】
旋光度: (0.1 g/dL, DMSO) = -168
MS: 286 ES- (C10H13N3O5S)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (m, 6H); 2.30 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.97 (m, 1H); 5.25 (m, 1H)。
【０３７０】
中間体４５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニトリル
【０３７１】
【化８５】
2015512440.tif 000087
【０３７２】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体４３，１４３．９ｍｇ，０．５４ミリモル）より、中間体２３について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１１４ｍｇ，８５％）を無色のオイルとして入手した。
【０３７３】
MS: 248 ES+ (C13H17N3O2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (m, 6H); 2.32 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.38 (m, 2H); 4.98 (m, 1H); 5.25-5.39 (m, 3H); 5.86-6.00 (m, 1H)。
【０３７４】
中間体４６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０３７５】
【化８６】
2015512440.tif 000088
【０３７６】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニトリル（中間体４５，１１４．１ｍｇ，０．４６ミリモル）より、０．７５当量のテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムを使用して、中間体１７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（４７．２ｍｇ，１７％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【０３７７】
MS: 286 ES-, 303 ES+ (C10H12N3O5S, C21H20P)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (m, 6H); 2.17 (m, 3H); 3.21 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.98 (m, 1H); 5.26 (m, 1H); 6.64-6.73 (m, 1H); 7.23-7.37 (m, 1H); 7.51-7.65 (m, 1H); 7.68-7.95 (m, 15H)。
【０３７８】
実施例６
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノエチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩
【０３７９】
【化８７】
2015512440.tif 000089
【０３８０】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体４８，０．２３８ｇ，０．３３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。３０分後、この反応混合物を濃縮して、橙色のオイルを得た。このオイルをエーテルで３回、そして酢酸エチルで３回摩砕して、橙色の固形物を得た。逆相ＨＰＬＣ（水中０〜１０％アセトニトリル、YMC Carotenoid Ｃ３０，１９ｍｍｘ１５０ｍｍ，５μｍ）で精製を行って、表題化合物（２５．４ｍｇ，１３％）を白色の固形物として得た。
【０３８１】
旋光度: (0.1 g/dL, DMSO) = -120.
MS: 321 ES+ (C10H16N4O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.80 (m, 3H); 2.88 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.39 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 7.43 (m, 2H); 8.25 (m, 1H)。
【０３８２】
中間体４７：２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンカルボキサミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８３】
【化８８】
2015512440.tif 000090
【０３８４】
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（中間体１５，０．３４８ｇ，１．４６ミリモル）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン塩酸塩（０．２８７ｇ，１．４６ミリモル）より、中間体２５について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２３０ｍｇ，４１％）をライトピンク色のフォームとして入手した。
【０３８５】
MS: 381 ES+ (C18H28N4O5)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37 (s, 9H); 1.79 (m, 3H); 3.00 (m, 2H); 3.16 (m, 4H); 3.82 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 5.24-5.47 (m, 3H); 5.90-6.00 (m, 1H); 6.81 (m, 1H); 8.07 (m, 1H)。
【０３８６】
中間体４８：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０３８７】
【化８９】
2015512440.tif 000091
【０３８８】
２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンカルボキサミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４７，２３０ｍｇ，０．６０ミリモル）及び酢酸（０．０６９ｍＬ，１．２１ミリモル）（硫酸ナトリウムで乾燥させた）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液へ室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４９ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物へピリジン（９．００ｍＬ）と三酸化イオウ−ピリジン錯体（５７７ｍｇ，３．６３ミリモル）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この懸濁液を蒸発乾固させてから、ＤＣＭに再懸濁させた。固形物を０．４５μ nalgene フィルターに通して濾過して除いた。濾液を濃縮して、橙色のオイルを得た。これをＤＣＭに再び取って、０．４５μフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮して、橙色のオイルを得た。この粗製材料を精製せずに次の工程へ進めた。
【０３８９】
MS: 419 ES-, 303 ES+ (C15H23N4O8S, C21H20P)
実施例７
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０３９０】
【化９０】
2015512440.tif 000092
【０３９１】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体６０，０．２８３ｇ，０．４７ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣ精製（水中２〜１０％アセトニトリル、Synergi Hydro RP，１９ｍｍｘ１５０ｍｍ，５μｍ）の後で、所望の生成物（４０ｍｇ，２６％）を白色の固形物として入手した。
【０３９２】
旋光度: (0.1 g/dL, MeOH) = -170.
MS: 305 ES+ (C11H16N2O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.80 (s, 3H); 3.24 (m, 5H); 3.57 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 5.02 (m, 1H); 5.43 (m, 1H); 5.57 (m, 1H)。
【０３９３】
中間体４９：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９４】
【化９１】
2015512440.tif 000093
【０３９５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５，３２．５ｇ，８０．７３ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液へ窒素下に０℃で臭化プロプ−１−エニルマグネシウム（３２３ｍｌ，１６１．４５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、４００ｍＬの１０％クエン酸でクエンチし、１００ｍＬの水でさらに希釈して、エーテルで抽出した。有機物を濃縮して、生じるオイルをエーテルに溶かして水と塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（２７ｇ，８７％）を無色のオイルとして得た。
【０３９６】
MS: 384 ES+ (C20H37NO4Si)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (2, 6H); 0.88 (s, 9H); 1.39-1.47 (m, 9H); 1.90 (m, 3H); 3.80 (m, 2H); 4.05-4.18 (m, 2H); 4.43-4.76 (m, 1H); 5.22 (m, 2H); 5.86 (m, 1H); 6.21 (m, 1H); 6.91 (m, 1H)。
【０３９７】
中間体５０：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９８】
【化９２】
2015512440.tif 000094
【０３９９】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４９，２７．０ｇ，７０．３９ミリモル）をトルエン（６５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を窒素で１５分間パージした後で、Hoveyda-Grubbs 触媒 2nd Generation（０．８８５ｇ，１．４１ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素下に６５℃で加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは、生成物の完全な生成を示した。この反応混合物を減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（１７．０ｇ，７０％）を固形物として得た。
【０４００】
旋光度：０．１ｇ／ｄＬ，塩化メチレン = -175
MS: 342 ES+ (C17H31NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.01 (s, 6H); 0.82 (s, 9H); 1.43 (s, 9H); 3.78-3.93 (m, 3H); 4.29 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 6.19 (dd, 1H); 7.15 (m, 1H)。
【０４０１】
中間体５１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ヨード−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０２】
【化９３】
2015512440.tif 000095
【０４０３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５０，１０ｇ，２９．２８ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．８９４ｇ，７．３２ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）溶液へ室温で炭酸カリウム（３．２４ｇ，２３．４２ミリモル）とヨウ素（８．９２ｇ，３５．１４ミリモル）を加えた。１５分間撹拌後、この反応混合物をエーテルで希釈して、飽和チオ硫酸ナトリウムで２回洗浄してから、５％クエン酸と塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（１１．６ｇ，８５％）を黄褐色のオイルとして得た。
【０４０４】
MS: 468 ES+ (C17H30INO4Si)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.49 (s, 9H); 3.81 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.79 (m, 2H); 7.67 (m, 1H)。
【０４０５】
中間体５２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−ヨード−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０６】
【化９４】
2015512440.tif 000096
【０４０７】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ヨード−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５１，１０ｇ，２１．３９ミリモル）より、中間体８について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（８．８７ｇ，８８％）を無色のオイルとして入手した。
【０４０８】
MS: 470 ES+ (C17H32INO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.40 (s, 9H); 2.87 (m, 1H); 3.65 (m, 2H); 3.79 (m, 1H); 4.21 (m, 2H); 5.74 (d, 1H); 6.44 (m, 1H)。
【０４０９】
中間体５３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１０】
【化９５】
2015512440.tif 000097
【０４１１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−ヨード−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５２，８．５７ｇ，１８．２６ミリモル）、トリフルオロ（プロプ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（５．４０ｇ，３６．５１ミリモル）、炭酸カリウム（３．１１ｍＬ，５４．７７ミリモル）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１．１９０ｇ，１．８３ミリモル）のジオキサン（２００ｍＬ）及び水（６６．７ｍＬ）中の溶液を室温で、アルゴンで５分間パージしてから、７０℃で加熱した。この反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物と出発材料の２対１混合物（５．３６ｇ，７７％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０４１２】
MS: 384 ES+ (C20H37NO4Si)2
中間体５４：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１３】
【化９６】
2015512440.tif 000098
【０４１４】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５３，３．８６ｇ，１０．０６ミリモル）より、中間体１０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（３．２５ｇ，５２％）を淡黄色のフォームとして入手した。
【０４１５】
MS: 624 ES+ (C29H45N3O8SSi)
中間体５５：Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０４１６】
【化９７】
2015512440.tif 000099
【０４１７】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５４，３．０４ｇ，４．８７ミリモル）より、中間体２１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２．５３ｇ，９９％）を橙色のオイルとして入手した。
【０４１８】
MS: 524 ES+ (C24H37N3O6SSi)
中間体５６：Ｏ−アリル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン
【０４１９】
【化９８】
2015512440.tif 000100
【０４２０】
所望の生成物は、Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体５５，２．４５ｇ，４．６８ミリモル）より、中間体２２について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１．１９ｇ，７５％）を黄色のオイルとして入手した。
【０４２１】
MS: 339 ES+ (C18H34N2O2Si)
中間体５７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０４２２】
【化９９】
2015512440.tif 000101
【０４２３】
表題化合物は、Ｏ−アリル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（中間体５６，１．２２ｇ，３．６０ミリモル）より、中間体１６について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１．１６ｇ，８８％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【０４２４】
MS: 365 ES+ (C18H32N2O3Si)
中間体５８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０４２５】
【化１００】
2015512440.tif 000102
【０４２６】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体５７，１．１６ｇ，３．１８ミリモル）より、中間体１４について記載した手順に従って入手した。所望の生成物（７４１ｍｇ，９３％）を無色のオイルとして入手した。
【０４２７】
MS: 251 ES+ (C13H18N2O3)
中間体５９：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（メトキシメチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０４２８】
【化１０１】
2015512440.tif 000103
【０４２９】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体５８，０．２８９ｇ，１．１５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でヨウ化メチル（０．４３５ｍＬ，６．９３ミリモル）に続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．０５１ｇ，１．２７ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で２回洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（２３３ｍｇ，７６％）を薄黄色のオイルとして得た。
【０４３０】
MS: 265 ES+ (C14H20N2O3)
中間体６０：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０４３１】
【化１０２】
2015512440.tif 000104
【０４３２】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（メトキシメチル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体５９，２３３ｍｇ，０．８８ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２８３ｍｇ，５３％）を灰白色のフォームとして入手した。
【０４３３】
MS: 305 ES+, 303 ES+ (C11H16N2O6S, C21H20P)
実施例８
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０４３４】
【化１０３】
2015512440.tif 000105
【０４３５】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩（中間体６８，５８ｍｇ，０．０９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ室温でトリフルオロ酢酸（０．５０５ｍＬ，６．５５ミリモル）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌してから濃縮した。生じる残渣をＤＣＭに溶かして、さらに２回濃縮した。この生成物を、シリンジを手動で使用して水で溶出させる、C18 RediSepRf Gold カラム（１５．５ｇ）によって２回精製した。所望の生成物（３．４ｍｇ，９％）を凍結乾燥後に白色の固形物として入手した。
【０４３６】
MS: 401 ES+ (C14H16N4O8S)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 1.93 (m, 3H); 3.25 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.59 (m, 1H); 5.67 (m, 1H); 6.76 (s, 1H); 7.77 (s, 1H)。
【０４３７】
中間体６１：２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０４３８】
【化１０４】
2015512440.tif 000106
【０４３９】
５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（Alfa Aesar，５．１１ｇ，３５．９６ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液へ室温で炭酸カリウム（９．９４ｇ，７１．９２ミリモル）を加えて、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．８６ｍＬ，４３．１５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を８０℃で１時間加熱してから濃縮した。生じるスラリーへ氷水を加えた。沈殿を濾過によって採取してから酢酸エチルで摩砕して、再び濾過した。表題化合物（６．４４ｇ，６８％）を黄褐色の固形物として入手した。
【０４４０】
MS: 263 ES+ (C14H14O5)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.76 (s, 3H); 4.28 (s, 2H); 4.86 (s, 2H); 5.75 (m, 1H); 6.31 (s, 1H); 6.94 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 8.13 (s, 1H)。
【０４４１】
中間体６２：２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【０４４２】
【化１０５】
2015512440.tif 000107
【０４４３】
２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（中間体６３，６．４４ｇ，２４．５６ミリモル）とアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（５９．６ｍｌ，４１７．４５ミリモル）を圧力反応容器の中で合わせて、９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を一晩冷やしてから濃縮した。この固形物を水に懸濁させてから、濾過によって採取した。表題化合物（３．４８ｇ，５４％）を茶褐色の固形物として入手した。
【０４４４】
MS: 262 ES+ (C14H15NO4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.75 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 4.93 (s, 2H); 5.53 (m, 1H); 6.07 (m, 1H); 6.92 (m, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.32 (m, 2H); 11.02 (m, 1H)。
【０４４５】
中間体６３：（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノール
【０４４６】
【化１０６】
2015512440.tif 000108
【０４４７】
２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体６２，３．４８ｇ，１３．３２ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へ室温で塩化４−メトキシベンジル（１．９８７ｍＬ，１４．６５ミリモル）に続いて炭酸カリウム（２．２７３ｍＬ，３９．９６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水へ注いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水と塩水で洗浄した。酢酸エチル層を濃縮して、オイルを得た。このオイルへ１Ｎ  ＨＣｌを加えると、淡褐色の固形物が析出した。これを濾過によって採取した。この固形物を酢酸エチルに取って、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（２．６２ｇ，５２％）を茶褐色の固形物として得た。
【０４４８】
MS:382 ES+ (C22H23NO5)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.42 (m, 2H); 5.05 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 5.27 (m, 1H); 6.93 (m, 4H); 7.17 (s, 1H); 7.32 (m, 4H); 8.07 (s, 1H)。
【０４４９】
中間体６４：２−（（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０４５０】
【化１０７】
2015512440.tif 000109
【０４５１】
（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（中間体６３，１．５ｇ，３．９３ミリモル）、フタルイミド（０．５７９ｇ，３．９３ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１．０２８ｇ，３．９３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０９１ｍＬ，１０．６２ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから、シリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル）により、表題化合物（１．１ｇ，５５％）を淡褐色の固形物として得た。
【０４５２】
MS:511 ES+ (C30H26N2O6)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.73 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 4.78 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 5.10 (s, 2H); 6.89 (m, 4H); 7.16 (s, 1H); 7.32 (m, 4H); 7.89 (m, 4H); 8.01 (s, 1H)。
【０４５３】
中間体６５：（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン
【０４５４】
【化１０８】
2015512440.tif 000110
【０４５５】
２−（（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体６４，１．１ｇ，２．１５ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の溶液へ室温でヒドラジン水和物（０．３２８ｍＬ，４．３１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。さらに１当量のヒドラジン水和物を加えた。４時間後、この反応混合物を濾過して、固形物を除去した。濾液を濃縮して、橙色のオイルを得た。このオイルをメタノールに溶かしてエーテルを加えると、さらに多くの固形物が析出した。２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの副生成物が残存しなくなるまで、これを繰り返した。表題化合物（０．８２ｇ，１００％）を橙色のフォームとして入手した。
【０４５６】
MS:381 ES+ (C22H24N2O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.66 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 5.03 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 6.92 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (m, 4H); 8.05 (s, 1H)。
【０４５７】
中間体６６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−Ｎ−（（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０４５８】
【化１０９】
2015512440.tif 000111
【０４５９】
（Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（中間体３２，０．４６９ｇ，１．９７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ室温で（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン（中間体６５，０．８２４ｇ，２．１７ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１．４９７ｇ，３．９４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７２ｍＬ，７．８７ミリモル）を加えた。３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、塩水、及び（１／１）塩水／水で２回洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（０．４２７ｇ，３６％）をライトピンク色のフォームとして得た。
【０４６０】
MS:601 ES+ (C33H36N4O7)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.80 (m, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 4.28 (m, 3H); 4.38 (m, 2H); 5.05 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 5.26 (m, 2H); 5.49 (m, 1H); 5.95 (m, 1H); 6.93 (m, 4H); 7.03 (s, 1H); 7.35 (m, 4H); 8.09 (s, 1H); 8.53 (m, 1H)。
【０４６１】
中間体６７：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（４，５−ビス（４−メトキシ−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０４６２】
【化１１０】
2015512440.tif 000112
【０４６３】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−Ｎ−（（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体６６，０．４２７ｇ，０．７１ミリモル）及び酢酸（０．０８１ｍＬ，１．４２ミリモル）（硫酸ナトリウムで乾燥させた）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８２１ｇ，０．７１ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物へピリジン（１０．００ｍＬ）と三酸化イオウ−ピリジン錯体（０．６７９ｇ，４．２７ミリモル）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この懸濁液を蒸発乾固させてから、ＤＣＭに再懸濁させた。固形物を０．４５μ nalgene フィルターに通して濾過して除いた。濾液を濃縮して、０．４５μ nalgene フィルターに通して 24g RediSep シリカカラム上へロードした。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％アセトン／ＤＣＭ）により、表題化合物（０．３９３ｇ，５９％）を黄色のフォームとして得た。
【０４６４】
MS:639 ES-, 303 ES+ (C30H32N4O10S, C21H20P)
中間体６８：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０４６５】
【化１１１】
2015512440.tif 000113
【０４６６】
２Ｎ水酸化ナトリウム（８０ｍＬ）中で３時間撹拌することによって、Ｄｏｗｅｘ（Ｒ）５０ＷＸ８−１００、イオン交換樹脂（３５ｇ）を条件付けた。次いで、この樹脂をガラスカラム（２ｘ１２インチ）中へロードして、ｐＨが７になるまで水で洗浄した。次いで、これを（１／１）アセトン／水（約５００ｍＬ）に続いて水（約５００ｍＬ）で洗浄した。（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体６７，０．３９３ｇ，０．４２ミリモル）をアセトン（約２ｍＬ）に取って、水（約４ｍＬ）で希釈した。この黄色の溶液を樹脂上にロードして、水で溶出させた。表題化合物（１２４ｍｇ，４５％）を凍結乾燥後に灰白色の固形物として入手した。
【０４６７】
MS:641 ES+ (C30H32N4O10S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.79 (m, 3H); 3.23 (m, 2H); 3.75 (m, 6H); 3.98 (m, 1H); 4.27 (m, 3H); 5.07 (m, 4H); 5.47 (m, 1H); 6.93 (m, 4H); 7.03 (s, 1H); 7.34 (m, 4H); 8.10 (s, 1H)。
【０４６８】
実施例９
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０４６９】
【化１１２】
2015512440.tif 000114
【０４７０】
２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）中で３時間撹拌することによって、Ｄｏｗｅｘ（Ｒ）５０ＷＸ８−１００、イオン交換樹脂（１０ｇ）を条件付けた。次いで、この樹脂をカートリッジ中へロードして、ｐＨが７になるまで水で洗浄した。次いで、これを（１／１）アセトン／水（約１００ｍＬ）に続いて水（約１００ｍＬ）で洗浄した。（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体７６，１３１ｍｇ，ミリモル）を水（約１ｍＬ）と最少量のアセトニトリルに取った。この黄色の溶液を樹脂上にロードして、水で洗い流した。表題化合物（３８ｍｇ，５０％）を凍結乾燥後に灰白色の固形物として入手した。
【０４７１】
MS: 308 ES+ (C9H12N3NaO7S)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 3.43 (d, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.59 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.24 (q, 2H); 4.45 (m, 1H); 6.11 (m, 1H)。
【０４７２】
中間体６９：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７３】
【化１１３】
2015512440.tif 000115
【０４７４】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３７ｇ，４６．７５ミリモル）のＤＣＭ（４８０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（６０．１ｇ，２８０．５１ミリモル）を加えた。次いで、これを０℃へ冷やして、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２０．７４ｇ，１４０．２５ミリモル）を加えた。次いで、これを室温で６時間撹拌した。次いで、それを減圧下に濃縮した。次いで、残渣を１００ｍＬ  Ｅｔ２Ｏに取って濾過し、４００ｍＬ  Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次いで、有機層を１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（１６．７３ｇ，９３％）をオイルとして得た。
【０４７５】
MS: 386 ES+ (C19H35NO5Si)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.01 (s, 6H); 0.81 (s, 9H); 1.42 (s, 9H); 3.28 (s, 3H); 3.91 (m, 5H); 4.33 (d, 1H); 4.78 (m, 1H); 7.01 (s, 1H)。
【０４７６】
中間体７０：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７７】
【化１１４】
2015512440.tif 000116
【０４７８】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６９、粗製、１６．７３ｇ，４３．３９ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やしてＣｅＣｌ３（１０．６９ｇ，４３．３９ミリモル）を加えて、溶液を得た。次いで、ＮａＢＨ４（１．６４２ｇ，４３．３９ミリモル）を固形物としてゆっくり加えて、この混合物を０℃〜室温で３０分間撹拌した。揮発溶媒を除去した。白色の固形物を２００ｍＬ  ＥｔＯＡｃに再び溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜１００％  ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、１３．７８ｇ（８２％）を無色のオイルとして得た。
【０４７９】
MS: 410 ES+ (C19H37NO5Si + Na+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (s, 6H); 0.89 (s, 9H); 1.46 (s, 9H); 3.10 (m, 1H); 3.36 (s, 3H); 3.68 (m,1H); 3.72 (m, 1H); 4.11 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 5.75 (m, 1H)。
【０４８０】
中間体７１：５−（アリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８１】
【化１１５】
2015512440.tif 000117
【０４８２】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７０，１３．７８ｇ，３５．５５ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でピリジン（１４．３８ｍＬ，１７７．７７ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２１７ｍｇ，１．７８ミリモル）を加えた。次いで、メタンスルホン酸無水物（９．２９ｇ，５３．３３ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を０℃〜室温で２時間撹拌した。それをＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（粗製、１６．９ｇ）を薄黄色のオイルとして得た。それを次の工程に直接使用した。
【０４８３】
アリルオキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３９ｇ，４２．６６ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液へ室温で２−メチルプロパン−２−オール酸カリウム（４２．６６ｍＬ，４２．６６ミリモル）を加えて、青紫色の溶液を得た。室温で３０分後、この混合物を０℃へ冷やして、５０．０ｍＬ  ＤＭＦ中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（粗製、１６．５５ｇ，３５．５５ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温まで１時間温めた。次いで、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、いくらかの出発材料を含有する残渣を得た。この粗製物をシリカゲルカラム上で精製して、無色のオイル（１９．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、依然として、（ヒドロキシアミン出発材料と一緒の）混合物を示した。それをＴＢＳ脱保護化において直接使用した。
【０４８４】
MS: 565 ES+ (C27H50N2O7Si + Na+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (s, 6H); 0.89 (s, 9H); 1.47 (s, 9H); 1.52 (s, 9H); 3.14 (m, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.72 (m, 3H); 4.15 (m, 3H); 4.44 (m, 3H); 5.28 (m, 2H); 5.97 (m, 2H)。
【０４８５】
中間体７２：５−（アリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８６】
【化１１６】
2015512440.tif 000118
【０４８７】
５−（アリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７１，３５．５５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でＴＢＡＦ（３９．１１ｍＬ，３９．１１ミリモル）を加えた。次いで、０℃で１時間後、これを濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（０〜１００％  ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、所望の生成物（８．８２ｇ，３工程で５７．９％）を無色のオイルとして得た。
【０４８８】
MS: 451 ES+ (C21H36N2O7 + Na+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H); 1.52 (s, 9H); 3.14 (dd, 1H); 3.34 (s, 3H); 3.71 (m, 3H); 3.98 (d, 1H), 4.18 (m, 2H); 4.40 (m, 2H); 4.67 (m, 1H); 5.20 (m, 2H); 5.79 (m, 1H); 5.97 (s, 1H)。
【０４８９】
中間体７３：５−（アリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−カルバモイル−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９０】
【化１１７】
2015512440.tif 000119
【０４９１】
ストック酸化溶液：約４８０ｍｇの濃ＨＮＯ３と約１６０ｍｇのＮａ２Ｃｒ２Ｏ７−２Ｈ２Ｏを室温で３２ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。
【０４９２】
５−（アリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７２，８．８２ｇ，２０．５８ミリモル）の１００ｍＬ  ＭｅＣＮ中の撹拌溶液へ０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１９．３７ｇ，９０．５６ミリモル）を加えた。次いで、１２ｍＬのストック酸化溶液を加えた。次いで、この懸濁液を室温で２日間撹拌した。さらに１６ｍＬの上記ストック溶液を加えて、さらに２日間撹拌した。この混合物を１５０ｍＬ酢酸エチル、５０ｍＬの１Ｍ（ｐＨ７）緩衝液、及び５０ｍＬの２Ｍ  ＮａＨＳＯ３で希釈した。この水溶液を２０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を塩水で洗浄した。水層をＬＣＭＳによってチェックすると、所望のカルボン酸を含有することがわかった。次いで、水層を５０ｍＬ酢酸エチルで抽出して、塩水で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、黄色の乾燥フィルム（粗製、７．１１ｇ，７８％）を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（粗製、７．１１ｇ，１６．０７ミリモル）、塩化アンモニウム（１．７１９ｇ，３２．１４ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２．２２ｇ，３２．１４ミリモル）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へ室温でＤＩＰＥＡ（８．３１ｇ，６４．２７ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水、塩水で洗浄した。残渣をシリカゲルカラム（０〜１００％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（３．０７ｇ，４３．３％）を灰白色の固形物として得た。
【０４９３】
MS: 442 ES+ (C21H35N3O7)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.47 (s, 9H); 1.52 (s, 9H); 3.17 (d, 1H); 3.34 (s, 3H); 4.04 (m, 1H); 4.12 (m, 4H); 4.44 (m, 2H); 5.21 (m, 2H); 5.77 (m, 1H); 6.22 (s, 1H)。
【０４９４】
中間体７４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−（メトキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０４９５】
【化１１８】
2015512440.tif 000120
【０４９６】
５−（アリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−カルバモイル−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７３，３．０７ｇ，６．９５ミリモル）を２０ｍＬのＤＣＭに溶かした。次いで、５．３６ｍＬのＴＦＡを０℃で滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、５ｍＬのＭｅＯＨと２回共沸させた。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、それが塩基性になるまで水酸化アンモニウム（水中３０％）を加えた。この混合物を室温でロータリーエバポレーション処理（rotovapored）して残渣を一晩凍結乾燥させて、固形物を得た。それをＤＣＭに溶かして、０〜１００％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカゲルで精製して、灰白色の固形物（１．１２ｇ，６６．８％）を得た。
【０４９７】
MS: 242 ES+ (C11H19N3O3)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 3.31 (s, 3H); 3.55 (m, 3H); 4.05 (m, 4H); 4.58 (m, 1H); 5.20 (m, 2H); 5.96 (m, 2H)。
【０４９８】
中間体７５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０４９９】
【化１１９】
2015512440.tif 000121
【０５００】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−（メトキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体７４，１．１２ｇ，４．６４ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．０４ｍＬ，３．００ｇ，２３．２１ミリモル）を加えてから、２０ｍＬアセトニトリル中のトリホスゲン（５５１ｍｇ，１．８６ミリモル）を０℃で４時間にわたりシリンジポンプよりゆっくり加えた。それを０℃〜室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮して残渣を得てから、これを５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃに取って、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラム精製して、黄色のオイル（４２０ｍｇ，３４％）を得た。
【０５０１】
MS: 268 ES+ (C12H17N3O4)
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ: 3.03 (d, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 3.95 (m, 3H); 4.38 (m, 2H); 5.30 (m, 2H); 5.98 (m, 2H); 6.83 (bs, 2H)。
【０５０２】
中間体７６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０５０３】
【化１２０】
2015512440.tif 000122
【０５０４】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体７５，１２０ｍｇ，０．４５ミリモル）及び酢酸（０．０５１ｍＬ，０．９０ミリモル）（硫酸ナトリウムで乾燥させた）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液へ室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１９ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物へピリジン（２．０ｍＬ）と三酸化イオウ−ピリジン錯体（４２９ｍｇ，２．６９ミリモル）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この懸濁液を蒸発乾固させてから、ＤＣＭに再懸濁させた．固形物を０．４５μ nalgene フィルターに通して濾過して除いた。濾液を濃縮して、０．４５μ nalgene フィルターに通して 24g RediSep シリカゲルカラム上へロードした。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％アセトン／ＤＣＭ）により、表題化合物（０．１３１ｇ，４８％）を黄色のフォームとして得た。
【０５０５】
MS: 304 ES+ (C30H32N3O7PS, C21H20P)
実施例１０
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム
【０５０６】
【化１２１】
2015512440.tif 000123
【０５０７】
２Ｎ水酸化ナトリウム（６１ｍＬ，０．３３ミリモル）中で３時間撹拌することによって、Ｄｏｗｅｘ（Ｒ）５０ＷＸ８−１００、イオン交換樹脂（２５ｇ，０．３３ミリモル）を条件付けた。次いで、この樹脂をカートリッジ中へロードして、ｐＨが７になるまで水で洗浄した。次いで、これを（１／１）アセトン／水に続いて水で洗浄した。（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体８７，６８ｍｇ，０．１２ミリモル）を水に取った。すべてのものが溶けた状態になるまで、アセトンを滴下した。この黄色の溶液を樹脂上にロードして、水で洗い流した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥させて、白色の固形物（２５ｍｇ，７９％）を得た。
【０５０８】
旋光度: (0.1 g/dL, MeOH) = -287.
MS: 276 ES- (C8H10N3O6SNa)
1H NMR (300 MHz, 重水) δ: 1.76 (dd, J=1.41, 0.85 Hz, 3H) 3.40-3.49 (m, 1H) 3.50-3.58 (m, 1H) 4.27 (dd, J=5.09, 2.45 Hz, 1H) 4.44 (s, 1H) 6.23-6.31 (m, 1H)。
【０５０９】
中間体７７：６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１０】
【化１２２】
2015512440.tif 000124
【０５１１】
ヨウ化銅（Ｉ）（１１．１５ｇ，５８．５６ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１６０ｍＬ）懸濁液へＥｔ２Ｏ中のメチルリチウム（７３．２ｍＬ，１１７．１２ミリモル）を２０分にわたり滴下して、窒素下に０℃で撹拌した。４５分後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ，２９．２８ミリモル）を滴下して、４５分間撹拌し続けた。ＴＨＦ中のＴＭｓ−Ｃｌ（５８．６ｍＬ，５８．５６ミリモル）に続いてトリエチルアミン（８．１６ｍＬ，５８．５６ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ）と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、所望の生成物（約１２．５８ｇ，２９．２７ミリモル）を粗製の黄色いオイルとして入手した。
【０５１２】
MS: 330 ES+ (C21H43NO4Si2)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.05-0.08 (m, 6H) 0.21 (br. s, 9H) 0.89 (br. s, 9H) 1.04 (d, J=6.40 Hz, 2H) 1.48 (s, 9H) 2.34 (br. s., 1H) 3.42 (br. s, 2H) 3.54 (dd, J=7.44, 3.67 Hz, 1H) 3.91-4.04 (m, 1H) 4.07-4.20 (m, 1H) 4.87 (br. s., 1H)。
【０５１３】
中間体７８：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１４】
【化１２３】
2015512440.tif 000125
【０５１５】
８ｍＬ  ＡＣＮ中の粗製の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７７，１２．５８ｇ，２９．２７ミリモル）をＰｄ（ＯＡｃ）２（６．５７ｇ，２９．２７ミリモル）とともに室温で２日間撹拌した。この混合物を１６０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ，０〜３０％  ＥＡ／Ｈｅｘ）へ処して、所望の生成物（６．０７ｇ，５８．３％）（２工程で）をベージュ色の固形物として入手した。
【０５１６】
MS: 256 ES+ (C18H33NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ -0.02-0.07 (m, 6H) 0.80-0.91 (m, 9H) 1.49 (s, 9H) 2.04 (d, J=1.13 Hz, 3H) 3.69-4.06 (m, 3H) 4.32-4.73 (m, 2H) 6.08 (s, 1H)。
【０５１７】
中間体７９：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１８】
【化１２４】
2015512440.tif 000126
【０５１９】
塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（６．３６ｇ，１７．０７ミリモル）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７８，６．０７ｇ，１７．０７ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．６４６ｇ，１７．０７ミリモル）を固形物として加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を濃縮して、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏで希釈して、エーテルで抽出した。エーテル層を分離して塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（５．４８ｇ，９０％）を黄色のオイルとして得た。
【０５２０】
MS: 258 ES+ (C18H35NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.06 (s, 6H) 0.78-0.94 (m, 9H) 1.38-1.50 (m, 9H) 1.56 (br. s., 1H) 1.78 (s, 3H) 2.90-3.39 (m, 1H) 3.67-4.28 (m, 5H) 5.80 (br. s., 1H)。
【０５２１】
中間体８０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２２】
【化１２５】
2015512440.tif 000127
【０５２３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７９，５．４８ｇ，１５．３３ミリモル）、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．９２ｇ，３０．６５ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１２．０６ｇ，４５．９８ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液を氷浴中で冷やして、それへジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジイソプロピル（８．９１ｍｌ，４５．９８ミリモル）を滴下した。反応物をそのまま室温まで温めて、室温で２時間撹拌し続けた。この反応混合物を蒸発させて、粗生成物をシリカゲル上へロードし、フラッシュクロマトグラフィー（７５０ｇ，０〜５０％）より精製して、所望の生成物（７．０５ｇ，７７％）を黄色のオイルとして入手した。
【０５２４】
MS: 598 ES+ (C27H43N3O8SSi)
中間体８１：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２５】
【化１２６】
2015512440.tif 000128
【０５２６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８０，７．０５ｇ，１１．７９ミリモル）に窒素を充填して、氷浴中で冷やした。この溶液へＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１４．１５ｍＬ，１４．１５ミリモル）を加えて、室温で撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、粗生成物をシリカ上へロードしてフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％  ＥＡ／ヘキサン、４０ｇカラム）より精製して、所望の生成物（４．５２ｇ，７９％）を薄黄色のフォームとして入手した。
【０５２７】
MS: 484 ES+ (C21H29N3O8S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.43 (br. s, 9H) 1.80 (br. s, 3H) 3.35 (br. s., 1H) 3.73 (d, J=6.22 Hz, 1H) 3.88 (br. s., 1H) 4.35 (br. s., 5H) 5.15-5.29 (m, 2H) 5.45 (s, 1H) 5.77 (br. s., 1H) 7.61 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.76 (dd, J=12.62, 7.54 Hz, 2H) 8.13 (d, J=7.72 Hz, 1H)。
【０５２８】
中間体８２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【０５２９】
【化１２７】
2015512440.tif 000129
【０５３０】
過ヨウ素酸（４．１０ｇ，１７．９９ミリモル）の湿性アセトニトリル（２５ｍＬ）（０．７５容量％の水分）溶液へ室温で酸化クロム（ＶＩ）（０．４９０ｇ，４．９０ミリモル）を加えた。完全な溶解が達成されるまで、この混合物を撹拌した。５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８１，４．５２ｇ，９．３５ミリモル）の湿性アセトニトリル（２５ｍＬ）（０．７５容量％の水分）溶液へ０℃で先に生成した過ヨウ素酸／酸化クロム溶液を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈して、濃クエン酸／水で洗浄してから塩水（２ｘ）で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（３．９８ｇ，８６％）をベージュ色のフォームとして入手した。
【０５３１】
MS: 498 ES+ (C21H27N3O9S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.43 (s, 9H) 1.88 (br. s, 3H) 3.43 (d, J=15.07 Hz, 1H) 4.09-4.51 (m, 5H) 4.60-4.92 (m, 1H) 5.14-5.28 (m, 2H) 5.46 (br. s., 1H) 5.74 (br. s., 1H) 7.63 (d, J=6.03 Hz, 1H) 7.69-7.85 (m, 2H) 8.12 (d, J=7.72 Hz, 1H)。
【０５３２】
中間体８３：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３３】
【化１２８】
2015512440.tif 000130
【０５３４】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体８２，３．９８ｇ，８．００ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ室温でアンモニア塩酸塩（０．８５６ｇ，１６．００ミリモル）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（４．５６ｇ，１２．００ミリモル）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．５７ｍＬ，３２．００ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、（１：１）塩水：水で３回洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ，１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物（２．７９ｇ，７０．２％）を黄色のフォームとして得た。
【０５３５】
MS: 497 ES+ (C21H28N4O8S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.40-1.48 (m, 9H) 1.81 (s, 3H) 3.34 (d, J=12.43 Hz, 1H) 4.19-4.53 (m, 4H) 4.84 (br. s., 1H) 5.14-5.38(m, 3H) 5.52 (br. s., 1H) 5.74 (br. s., 1H) 6.45 (br. s., 1H) 7.58-7.64 (m, 1H) 7.76 (dtd, J=14.01, 7.69, 7.69, 6.22 Hz, 2H) 8.11 (d, J=7.72 Hz, 1H)。
【０５３６】
中間体８４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０５３７】
【化１２９】
2015512440.tif 000131
【０５３８】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８３，２．７８５ｇ，５．６１ミリモル）と臭化亜鉛（ＩＩ）（２．５３ｇ，１１．２２ミリモル）にＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（２．０１５ｇ，９１％）をベージュ色のフォームとして得た。
【０５３９】
MS: 397 ES+ (C16H20N4O6S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.97 (s, 3H) 2.96 (br. s, 2H) 3.77 (br. s., 1H) 4.29 (br. s., 1H) 4.34-4.52 (m, 2H) 5.21-5.44 (m, 4H) 5.55 (br. s., 1H) 5.75-5.94 (m, 1H) 7.13 (br. s., 1H) 7.63 (dd, J=7.82, 1.41 Hz, 1H) 7.70-7.88 (m, 2H) 8.15 (dd, J=7.72, 1.51 Hz, 1H)。
【０５４０】
中間体８５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０５４１】
【化１３０】
2015512440.tif 000132
【０５４２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体８４，２．０１ｇ，５．０７ミリモル）及び炭酸カリウム（２．１７２ｇ，１５．７２ミリモル）へベンゼンチオール（１．５５７ｍＬ，１５．２１ミリモル）を加えて、室温で２時間撹拌した。溶媒を３０℃で蒸発させ、ＤＣＭとごく少量のＭｅＯＨに再び溶かし、濾過してシリカゲル上へ３０℃でロードした。この粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）より精製し、画分を３５℃で濃縮して高真空下に乾燥させて、所望の生成物（０．７５９ｇ，７０．９％）を灰白色の固形物として入手した。
【０５４３】
MS: 212 ES+ (C10H17N3O2)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.94 (s, 3H) 2.93-3.09 (m, 2H) 3.40 (br. s., 1H) 3.78 (s, 1H) 4.17-4.23 (m, 2H) 5.19-5.25 (m, 1H) 5.25-5.33 (m, 1H) 5.37 (br. s., 1H) 5.53 (br. s., 1H) 5.94 (ddt, J=17.00, 10.60, 5.98, 5.98 Hz, 1H) 7.14 (br. s., 1H)。
【０５４４】
中間体８６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０５４５】
【化１３１】
2015512440.tif 000133
【０５４６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体８５，０．７５８ｇ，３．５９ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．５０７ｍＬ，１４．３５ミリモル）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液を氷−塩浴において０℃未満へ冷やして、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４２６ｇ，１．４４ミリモル）のＡＣＮ（１５ｍＬ）溶液を０．１ｍＬ／分の速度で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を３０℃で蒸発させて、この粗製混合物をＥｔＯＡｃに再び溶かした。この粗製の有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。有機物を蒸発させて粗生成物をシリカゲル上へ３０℃でロードして、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ，０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）より精製して、所望の生成物（０．７００ｇ，８２％）を薄黄色のオイルとして入手した。
【０５４７】
MS: 238 ES+ (C11H15N3O3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.92 (d, J=0.75 Hz, 3H) 3.12-3.20 (m, 1H) 3.26-3.34 (m, 1H) 3.82 (dd, J=4.99, 2.73 Hz, 1H) 4.30 (s, 1H) 4.34-4.50 (m, 2H) 5.28-5.41 (m, 2H) 5.44 (br. s., 1H) 5.94-6.09 (m, 1H) 6.09-6.15 (m, 1H) 6.68 (br. s., 1H)。
【０５４８】
中間体８７：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０５４９】
【化１３２】
2015512440.tif 000134
【０５５０】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体８６，２００ｍｇ，０．８４ミリモル）及びＡｃＯＨ（０．０９７ｍＬ，１．６９ミリモル）（硫酸ナトリウムで乾燥させた）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液へ室温でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４５０ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えた。この溶液を室温で４５分間撹拌した。この反応混合物へピリジン（７．００ｍＬ）と三酸化イオウピリジン錯体（４９６ｍｇ，３．１２ミリモル）を加えて、Ｎ２下に室温で一晩撹拌し続けた。この懸濁液を３９℃で蒸発乾固させてから、ＤＣＭに再懸濁させた。固形物を０．４５μ nalgene フィルターに通して濾過して除いた。濾液をカラム上へロードした。シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０％〜１００％アセトン／ＤＣＭ）により、所望の生成物（６８．０ｍｇ，１３．９２％）を灰白色のフォームとして得た。
【０５５１】
MS: 276 ES- (C29H30N3O6PS)
実施例１１
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム
【０５５２】
【化１３３】
2015512440.tif 000135
【０５５３】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体９８，９ｍｇ，０．１２ミリモル）を使用して、実施例１０に記載したのに類似したやり方で、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩（４．０２ｍｇ，８９％）を白色の固形物として製造した。
【０５５４】
MS: 304 ES- (C10H14N3O6SNa)
1H NMR (600 MHz, 重水) δ: 0.95 (d, J=7.15 Hz, 3H) 1.01 (d, J=6.78 Hz, 3H) 2.13 (spt, J=6.78 Hz, 1H) 3.38 (dd, J=11.29, 2.26 Hz, 1H) 3.54 (d, J=11.29 Hz, 1H) 4.27 (dd, J=5.27, 2.64 Hz, 1H) 4.49 (s, 1H) 6.26 (d, J=5.27 Hz, 1H)。
【０５５５】
中間体８８：６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−イソプロピル−３−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５６】
【化１３４】
2015512440.tif 000136
【０５５７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５０，５ｇ，１４．６４ミリモル）を出発材料として使用して、中間体７７に記載したのに類似したやり方で、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩（理論的には、６．７ｇ）を黄色のオイルとして製造した。
【０５５８】
MS: 330 ES+ (C23H47NO4Si2)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.05-0.08 (m, 6H) 0.21 (br. s, 9H) 0.89 (br. s, 9H) 1.04 (d, J=6.40 Hz, 2H) 1.48 (s, 9H) 2.34 (br. s., 1H) 3.42 (br. s, 2H) 3.54 (dd, J=7.44, 3.67 Hz, 1H) 3.91-4.04 (m, 1H) 4.07-4.20 (m, 1H) 4.87 (br. s., 1H)。
【０５５９】
中間体８９：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−イソプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６０】
【化１３５】
2015512440.tif 000137
【０５６１】
６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−イソプロピル−３−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８８，理論的には、６．７ｇ，１４．６４ミリモル）を使用して、中間体７８に記載したようにして、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−イソプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８０４ｍｇ，１４．３２％）（２工程で）を黄色のオイルとして製造した。
【０５６２】
MS: 384 ES+ (C20H37NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:0.01 (d, J=3.96 Hz, 6H) 0.84 (s, 9H) 1.14-1.23 (m, 6H) 1.49 (s, 9H) 2.35-2.50 (m, 1H) 3.77-3.94 (m, 2H) 3.96-4.05 (m, 1H) 4.32-4.85 (m, 2H) 6.05-6.14 (m, 1H)。
【０５６３】
中間体９０：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６４】
【化１３６】
2015512440.tif 000138
【０５６５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル）−３−イソプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８９，８０４ｍｇ，２．１０ミリモル）とＮ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．９７９ｇ，３．７９ミリモル）を出発材料として使用して、中間体７９について記載されるのに類似したやり方で、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３２ｇ，９１％）を無色のオイルとして製造した。
【０５６６】
MS: 286 ES+ (C20H39NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.06 (d, J=1.51 Hz, 6H) 0.89 (s, 9H) 1.09 (dd, J=10.55, 6.78 Hz, 6H) 1.48 (s, 9H) 2.13-2.26 (m, 1H) 2.86 (br. s., 1H) 3.36-3.52 (m, 1H) 3.60-3.78 (m, 2H) 3.82-4.42 (m, 3H) 5.73-5.91 (m, 1H)。
【０５６７】
中間体９１：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６８】
【化１３７】
2015512440.tif 000139
【０５６９】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９０，０．７３１ｇ，１．９０ミリモル）を出発材料として使用して、中間体８０に記載したように、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２８ｇ，７８％）を薄黄色のオイルとして製造した。
【０５７０】
MS: 626 ES+ (C29H47N3O8SSi)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:0.01 (s, 6H) 0.86 (s, 9H) 0.95-1.09 (m, 6H) 1.42 (br. s, 9H) 2.14-2.37 (m, 1H) 3.50 (dd, J=14.60, 4.43 Hz, 1H) 3.64-3.89 (m, 2H) 4.21-4.61 (m, 5H) 5.12-5.53 (m, 3H) 5.66-5.88 (m, 1H) 7.61 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.68-7.83 (m, 2H) 8.13 (d, J=8.10 Hz, 1H)。
【０５７１】
中間体９２：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７２】
【化１３８】
2015512440.tif 000140
【０５７３】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９１，０．９２８ｇ，１．４８ミリモル）を出発材料として使用して、中間体８１に記載したのに類似したやり方で、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ，８７％）を黄色のオイル製造した。
【０５７４】
MS: 512 ES+ (C23H33N3O8S)
中間体９３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【０５７５】
【化１３９】
2015512440.tif 000141
【０５７６】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２，６６０ｍｇ，１．２９ミリモル）を出発材料として使用して、中間体８２に記載したのに類似したやり方で、（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（０．５９５ｇ，８７．７６％）を黄色のオイルとして製造した。
【０５７７】
MS: 526 ES+ (C23H31N3O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.62-1.02 (m, 6H) 1.36 (br. s, 9H) 2.78-3.26 (m, 1H) 3.34-3.62 (m, 1H) 3.65-4.10 (m, 1H) 4.10-4.45 (m, 3H) 4.46-4.84 (m, 1H) 5.01-5.64 (m, 3H) 5.64-5.99 (m, 1H) 7.87-8.14 (m, 4H) 13.03 (br. s, 1H)。
【０５７８】
中間体９４：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７９】
【化１４０】
2015512440.tif 000142
【０５８０】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体９３，０．５９５ｇ，１．１３ミリモル）を出発材料として使用して、中間体８３に記載したのに類似したやり方で、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６０ｇ，４３．７％）を薄黄色のオイルとして製造した。
【０５８１】
MS: 525 ES+ (C23H32N4O8S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.02 (d, J=6.97 Hz, 6H) 1.44 (br. s, 9H) 2.24 (s, 1H) 3.29-3.40 (m, 1H) 4.18-4.50 (m, 4H) 5.02 (br. s., 1H) 5.15-5.28 (m, 3H) 5.73 (s, 2H) 6.44 (s, 1H) 7.60-7.64 (m, 1H) 7.76 (dqd, J=14.76, 7.54, 7.54, 7.54, 1.60 Hz, 2H) 8.11 (dd, J=7.91, 1.32 Hz, 1H)。
【０５８２】
中間体９５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０５８３】
【化１４１】
2015512440.tif 000143
【０５８４】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９４，２６０ｍｇ，０．５ミリモル）を出発材料として使用して、中間体８４に記載したのに類似したやり方で、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ，８６％）をベージュ色の固形物として製造した。
【０５８５】
MS: 425 ES+ (C18H24N4O6S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.01-1.12 (m, 6H) 2.64-2.77 (m, 1H) 2.82-3.06 (m, 2H) 3.93 (s, 1H) 4.33 (br. s., 1H) 4.35-4.55 (m, 2H) 5.21-5.31 (m, 3H) 5.59 (br. s., 1H) 5.76-5.93 (m, 1H) 7.04 (br. s., 1H) 7.62 (dd, J=7.54, 1.51 Hz, 1H) 7.71-7.85 (m, 2H) 8.14(dd, J=7.82, 1.41 Hz, 1H)。
【０５８６】
中間体９６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０５８７】
【化１４２】
2015512440.tif 000144
【０５８８】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体９５，１６０ｍｇ，０．３８ミリモル）を出発材料として使用して、中間体８５に記載したのに類似したやり方で、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（５５．０ｍｇ，６１．０％）を灰白色の固形物として製造した。
【０５８９】
MS: 340 ES+ (C12H21N3O2)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.05 (d, J=6.97 Hz, 3H) 1.11 (d, J=6.78 Hz, 3H) 2.54-2.68 (m, 1H) 2.94-3.11 (m, 2H) 3.45 (br. s, 1H) 3.95 (br. s., 1H) 4.20 (d, J=5.84 Hz, 2H) 5.22 (d, J=10.36 Hz, 1H) 5.29 (dd, J=17.14, 1.51 Hz, 1H) 5.38 (br. s., 1H) 5.58 (d, J=3.58 Hz, 1H) 5.87-6.02 (m, 1H) 7.00 (br. s., 1H)。
【０５９０】
中間体９７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０５９１】
【化１４３】
2015512440.tif 000145
【０５９２】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体９６，０．５４ｍｇ，０．２３ミリモル）を出発材料として使用して、中間体８６に記載したのに類似したやり方で、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（０．４６ｍｇ，７７％）を薄黄色のオイルとして製造した。
【０５９３】
MS: 266 ES+ (C13H19N3O3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.02 (d, J=6.78 Hz, 3H) 1.10 (d, J=6.78 Hz, 3H) 2.60 (quin, J=6.69 Hz, 1H) 3.14-3.22 (m, 1H) 3.24-3.32 (m, 1H) 3.86 (dd, J=5.27, 2.83 Hz, 1H) 4.33-4.50 (m, 3H) 5.26-5.52 (m, 3H) 5.94-6.15 (m, 2H) 6.63 (br. s., 1H)。
【０５９４】
中間体９８：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０５９５】
【化１４４】
2015512440.tif 000146
【０５９６】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体９７，４５ｍｇ，０．１７ミリモル）を出発材料として使用して、中間体８７に記載したのに類似したやり方で、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−イソプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（９．００ｍｇ，８．７３％）を無色のオイルとして製造した。
【０５９７】
MS: 304 ES- (C31H34N3O6PS)。
【０５９８】
実施例１２
（２Ｓ，５Ｒ）−４−カルバモイル−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素一ナトリウム塩
【０５９９】
【化１４５】
2015512440.tif 000147
【０６００】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド（中間体１１６，２１ｍｇ，０．０９ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中の撹拌溶液を調製して、窒素雰囲気下に置いた。これへ三酸化イオウ−ピリジン錯体（６当量，８８ｍｇ，０．５５ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌してから、この混合物を減圧下に濃縮して、残渣を少量の水に溶かした。Ｄｏｗｅｘカラムを以下のように調製した：２Ｎ水酸化ナトリウム（３４ｍＬ）中で３時間撹拌することによってＤｏｗｅｘ（Ｒ）５０ＷＸ８−１００、イオン交換樹脂（１６ｇ）を条件付けた。次いで、この樹脂をカートリッジ中へロードして、水でｐＨ７まで洗浄した。次いで、これを（１／１）アセトン／水で洗浄し、続けて水によって再び洗浄した。粗生成物の水溶液をこのカラムのトップへ適用し、所望の生成物を水で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥させた。入手した材料をメタノールで摩砕して濾液を濃縮して再び凍結乾燥させた。所望の生成物（１９ｍｇ，６２％）を白色の固形物として入手した。
【０６０１】
MS: 308 ES+ (C9H13N3O7S)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 3.37-3.50 (m, 4H) 3.51-3.63 (m, 2H) 3.72-3.88 (m, 3H) 4.26 (ddd, J=7.79, 4.67, 3.21 Hz, 1H) 4.77 (d, J=1.51 Hz, 1H) 6.61 (d, J=2.83 Hz, 1H)。
【０６０２】
中間体９９：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６０３】
【化１４６】
2015512440.tif 000148
【０６０４】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５，２８．３６ｇ，７０．４４ミリモル）の塩化メチレン（２４７ｍＬ）中の撹拌溶液を調製し、ドライアイス／アセトン浴中で冷やして、窒素下に置いた。これへ水素化ジイソブチルアルミニウム（塩化メチレン中１．０Ｍ）（１０６ｍＬ，１０５．６６ミリモル）を加え、この混合物をその温度で約２．５時間維持した。この反応は、ＴＬＣ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によってモニターした。出発材料の完全な変換後すぐに、この反応物をメタノールでクエンチした。生じる混合物を塩化メチレン（約４００ｍＬ）で希釈して、ロッシェル塩の１０（ｗ／ｗ）％水溶液で洗浄した。有機層を分離して、水層を塩化メチレン（約２５０ｍＬ）で逆抽出した。２つの有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。順相クロマトグラフィー（３３０ｇカラム、４５分、ヘキサン中５〜４５％酢酸エチル）を使用して、所望の生成物を単離した。入手した生成物を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％アセトン、１２０−ｇカラム）によって再度精製して、黄色のオイル（１６．１ｇ，６６％）を得た。
【０６０５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H) 0.84 (s, 9H) 1.30-1.46 (m, 9H) 3.65-3.91 (m, 4H) 4.43-4.73 (m, 1H) 5.17 (dt, J=8.12, 1.61 Hz, 1H) 5.21 (dd, J=1.70, 0.76 Hz, 1H) 5.69-5.87 (m, 1H) 9.38-9.50 (m, 1H)。
【０６０６】
中間体１００：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチレンブタン酸メチル
【０６０７】
【化１４７】
2015512440.tif 000149
【０６０８】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９９，１６．１ｇ，４６．８ミリモル）、アクリル酸メチル（６．３ｍＬ，７０ミリモル）、及びメタノール（約２ｍＬ）の撹拌溶液へ窒素下に周囲温度でキヌクリジン（２．１ｇ，１９ミリモル）を固形物として加えた。次いで、この混合物を１日撹拌すると、ＴＬＣ（ヘキサン中１５％酢酸エチル）による分析は、出発材料の不完全な変換を示した。さらに０．８当量のキヌクリジンを２４時間ごとに加え、さらに０．７５当量のアクリル酸メチルと１ｍＬのメタノールを２日ごとに加えた。全部で６日後、この反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。約２５０ｍＬの酢酸エチルで１回だけ抽出すればすべての粗生成物が有機層へ持ち込まれることをＴＬＣが示したので、これを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中５〜３０％酢酸エチル、２２０−ｇカラム、３５分）により、所望の化合物（１６ｇ，８０％，青白いオイル）を、プロトンＮＭＲ分析によれば約１０モル％の出発アルデヒドが存在している、ジアステレオマーの混合物として得た。この材料をこの状態で先へ進めた。
【０６０９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H) 0.85 (s, 9H) 1.37 (s, 9H) 3.19-3.47 (m, 2H) 3.68 (s, 3H) 3.73-3.92 (m, 2H) 3.95-4.19 (m, 1H) 4.47-4.61 (m, 1H) 5.03-5.25 (m, 3H) 5.78-5.95 (m, 2H) 6.16 (br. s, 1H)。
【０６１０】
中間体１０１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
【０６１１】
【化１４８】
2015512440.tif 000150
【０６１２】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチレンブタン酸メチル（中間体１００，１６ｇ，３７ミリモル）のトルエン（約３００ｍＬ）中の撹拌溶液を、加熱乾燥フラスコにおいて周囲温度で、アルゴンで徹底的に脱気して、窒素雰囲気下に置いた。これへ Hoveyda-Grubbs 触媒 2nd Generation（４６０ｍｇ，０．７４ミリモル）を加えた。この混合物の３．５時間後のＬＣＭＳとＴＬＣ（ヘキサン中１５％酢酸エチル）による分析は、出発材料の２つの主要生成物へのきわめて高い変換を示した。この反応混合物を十分なシリカゲルの存在下に真空で濃縮すると、乾燥に達したときに、自由浮遊性の粉末を得た。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、３３０−ｇカラム、４５分）を使用して、２種の化合物を単離した；上記に示したジアステレオマー（６．４ｇ，４３％，黒ずんだオイル）が最初に溶出した。
【０６１３】
MS: 402 ES+ (C19H35NO6Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.01 (s, 6H) 0.83 (s, 9H) 1.41 (s, 9H) 2.81-3.10 (m, 1H) 3.68-3.78 (m, 5H) 3.93-4.15 (m, 1H) 4.34 (br. s., 1H) 4.42-4.64 (m, 1H) 4.99 (d, J=5.48 Hz, 1H) 6.94 (d, J=6.80 Hz, 1H)。
【０６１４】
中間体１０２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
【０６１５】
【化１４９】
2015512440.tif 000151
【０６１６】
この生成物（６．６ｇ，４４％，黒ずんだオイル）は、中間体１０１と同じ反応において製造されて、その手順に記載したクロマトグラフィー精製において二番目に溶出した。
【０６１７】
MS: 402 ES+ (C19H35NO6Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 6H) 0.86 (s, 9H) 1.40 (s, 9H) 2.80 (br. s., 1H) 3.68 (s, 3H) 3.76 (d, J=5.67 Hz, 2H) 4.03 (m, J=7.20 Hz, 1H) 4.20-4.33 (m, 1H) 4.42 (br. s., 1H) 5.24 (d, J=5.85 Hz, 1H) 6.64 (br. d, J=1.00 Hz, 1H)。
【０６１８】
中間体１０３：（３Ｓ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸
【０６１９】
【化１５０】
2015512440.tif 000152
【０６２０】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（中間体１０１，５．９ｇ，１５ミリモル）のＴＨＦ（５５ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中の撹拌溶液を周囲条件下で調製した。これへ水酸化リチウム（７００ｍｇ，２９ミリモル）を固形物として加えた。この混合物を窒素雰囲気下に周囲温度で撹拌した。この固形材料は、数分以内に溶けた。３０分時点でのこの混合物のＴＬＣ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）による分析は、出発材料の完全な消費を示した。撹拌しながら、この混合物へ約２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。クエン酸の１０％水溶液を使用して、そのｐＨを４〜５の範囲とした。この混合物を約６０ｍＬの水で希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。この有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。濃褐色のゴム状の残渣（５．５ｇ，９６％，黒ずんだオイル）をプロトンＮＭＲとＬＣＭＳによって所望の生成物として特性決定して、さらに精製せずに先へ進めた。
【０６２１】
MS: 386 ES- (C18H33NO6Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 6H) 0.86 (s, 9H) 1.40 (s, 9H) 2.82 (br. s., 1H) 3.30 (br. s, 2H) 3.75 (d, J=6.04 Hz, 2H) 3.96-4.11 (m, 1H) 4.25 (t, J=7.55 Hz, 1H) 4.41 (br. s., 1H) 6.65 (d, J=3.59 Hz, 1H)。
【０６２２】
中間体１０４：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２３】
【化１５１】
2015512440.tif 000153
【０６２４】
（３Ｓ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸（中間体１０３，５．５ｇ，１４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４ｍＬ，４２ミリモル）のＤＭＦ（約５０ｍＬ）中の撹拌溶液を周囲条件下で調製した。これへＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（８．０ｇ，２１ミリモル）を加えた。この反応容器をアルゴンで１分間パージして、この黒ずんで澄明な混合物を窒素下に周囲温度で５分間撹拌した。次いで、この混合物へ塩化アンモニウム（１．５ｇ，２２ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下に周囲温度で一晩撹拌した。翌朝、ＬＣＭＳによる分析は、出発材料の消費と、保持時間がより長くて所望の質量がある１つの主要生成物の存在を示した。ジエチルエーテルを使用する水溶液の後処理により、粗生成物を水溶性の材料より分離させた。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。順相クロマトグラフィー（塩化メチレン中１〜６％メタノール、２２０−ｇ，約５０分）により、所望の生成物（２．４ｇ，４４％，黄褐色の固形物）を得た。
【０６２５】
MS: 387 ES+ (C18H34N2O5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 6H) 0.86 (s, 9H) 1.40 (s, 9H) 2.74 (br. s., 1H) 3.72 (d, J=5.48 Hz, 2H) 4.09 (br. s., 1H) 4.18-4.32 (m, 1H) 4.40 (br. s., 1H) 5.59 (d, J=5.48 Hz, 1H) 6.54 (d, J=3.02 Hz, 1H) 7.15 (br. s., 1H) 7.36 (br. s., 1H)。
【０６２６】
中間体１０５：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２７】
【化１５２】
2015512440.tif 000154
【０６２８】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０４，１．４ｇ，３．６ミリモル）のトルエン（３５ｍＬ）溶液を調製して、窒素下に周囲温度で撹拌した。これへトリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．３ミリモル）とＮ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ，３．６ミリモル）を加えた。これらの材料の溶解後すぐに、この混合物をさらに１０分間撹拌した。次いで、この混合物へアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８４０μｌ，４．３ミリモル）をシリンジによって加えた。この混合物全体にアルゴンを吹き付けてから、この混合物を窒素下に置いて一晩撹拌した。翌朝のＬＣＭＳとさらにＴＬＣ（塩化メチレン５％メタノール）による分析は、出発アルコールの消費を示した。この反応混合物をシリカゲル上へ吸着させて、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜７５％酢酸エチル、２２０−ｇカラム）により、所望の生成物（橙色の固形物；収率、約１００％）を得た。
【０６２９】
MS: 673 ES+ (C27H41N5O11SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (s, 6H) 0.84 (s, 9H) 1.29-1.49 (m, 9H) 3.62-3.78 (m, 2H) 4.00 (s, 1H) 4.15-4.87 (m, 4H) 5.16-5.36 (m, 2H) 5.67-5.90 (m, 1H) 6.76-6.88 (m, 1H) 6.99-7.80 (m, 2H) 8.24-8.38 (m, 1H) 8.62 (ddd, J=8.64, 6.18, 2.36 Hz, 1H) 9.04 (d, J=2.27 Hz, 1H)。
【０６３０】
中間体１０６：（３Ｒ，６Ｓ）−３−（Ｎ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロフェニルスルホンアミド）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０６３１】
【化１５３】
2015512440.tif 000155
【０６３２】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０５，１．８ｇ，２．６ミリモル）の塩化メチレン（約２５ｍＬ）中の撹拌溶液を周囲条件下で調製し、この溶液全体にアルゴンを３０秒間吹き付けてから、この溶液を周囲温度で撹拌した。これへ臭化亜鉛（４．１ｇ，１８ミリモル）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。翌朝、固形でゴム状の黄色い材料がフラスコの底を覆っていて、ＬＣＭＳによる分析は、不完全な変換を示した。少量（約２ｍＬ）のＴＨＦを加えた。この混合物は、次の２５秒にわたって均質になった。次の数時間にわたる分析は、副生成物の生成がほとんど又は全く増加しないまま反応速度が増加することを示した。その時間にわたって、より多くの臭化亜鉛（さらに５ｇ）を少量ずつ加えた。臭化亜鉛の添加に沈殿が続く場合、さらに少量のＴＨＦを加えた。その日の終わりまでに、出発材料の消費は依然として不完全であったが、高かった。この反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液へ慎重に移した。大量のガス発生が観察された。水溶液中にＵＶ活性材料が残っていないことをＴＬＣ（塩化メチレン中５％メタノール）が示すまで、酢酸エチルを使用して、粗生成物を抽出した。この有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３５分にわたり塩化メチレン中０〜４％メタノール、８０−ｇカラム）のために塩化メチレンに溶かして、所望の化合物（１．１ｇ，７２％，薄黄色の固形物）を得た。
【０６３３】
MS: 573 ES+ (C22H33N5O9SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.01-0.10 (m, 6H) 0.78-0.91 (m, 9H) 2.85 (br. s, 2H) 3.38-3.66 (m, 3H) 4.31-4.49 (m, 2H) 4.60 (br. s., 1H) 5.17-5.39 (m, 3H) 5.78-5.97 (m, 1H) 6.73-6.91 (m, 2H) 7.36 (br. s., 1H) 8.32 (d, J=8.69 Hz, 1H) 8.62 (dd, J=8.88, 2.27 Hz, 1H) 9.01 (d, J=2.27 Hz, 1H)。
【０６３４】
中間体１０７：（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０６３５】
【化１５４】
2015512440.tif 000156
【０６３６】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−（Ｎ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロフェニル−スルホンアミド）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（中間体１０６，１．１ｇ，１．９ミリモル）及び炭酸セシウム（３．１ｇ，９．５ミリモル）のＴＨＦ（約４５ｍＬ）中の赤褐色の撹拌懸濁液へアルゴンのブランケット下に周囲温度でベンゼンチオール（ポリマー結合試薬、１．５５ミリモル／ｇ）（４．５ｇ，７．０ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。翌朝のＬＣＭＳによる分析は、ＴＬＣ（塩化メチレン中５％メタノール）による分析と同じように、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を濾過して、濾過した材料を、シリカプレート上でＵＶ又はＩ２染色に反応する材料が残らなくなるまで、ＴＨＦで濯いだ。この得られた赤橙色の溶液を濃縮して、塩化メチレンに再び溶かした。順相クロマトグラフィー（塩化メチレン中０〜６％メタノール、８０−ｇ，２５分）により、所望の化合物（５１０ｍｇ，８０％，橙色〜茶褐色の固形物）を得た。
【０６３７】
MS: 343 ES+ (C16H31N3O3Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 6H) 0.87 (s, 9H) 2.39 (br. s., 1H) 2.74 (dd, J=12.84, 3.40 Hz, 1H) 2.94 (dd, J=12.84, 3.40 Hz, 1H) 3.31-3.37 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 2H) 3.57-3.66 (m, 1H) 4.11 (dt, J=5.62, 1.16 Hz, 2H) 5.13 (ddt, J=10.50, 2.10, 1.16, 1.16 Hz, 1H) 5.22 (dq, J=17.37, 1.70 Hz, 1H) 5.92 (ddt, J=17.37, 10.39, 5.67, 5.67 Hz, 1H) 6.41 (d, J=8.50 Hz, 1H) 6.68 (dd, J=3.21, 0.57 Hz, 1H) 6.98 (br. s., 1H) 7.36 (br. s., 1H)。
【０６３８】
中間体１０８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド
【０６３９】
【化１５５】
2015512440.tif 000157
【０６４０】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（中間体１０７，５０５ｍｇ，１．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ，５．９１ミリモル）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液を調製した。この全体にアルゴンを１分間吹き付けた。次いで、この溶液をアルゴン雰囲気下に置いて、氷浴中で１５分間冷やした。これへトリホスゲン（１８０ｍｇ，０．５９ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、（０．１ｍＬ／分を送達するように設定したシリンジポンプを使用して）シリンジより加えた。添加の経過の間、温度は、０℃又はその付近に保った。すべてのトリホスゲンの添加後すぐに、この橙色の溶液を０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、氷浴を外して、この混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。その時点でのＬＣＭＳによる分析は、所望の生成物への変換を示した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶かした。順相クロマトグラフィー（塩化メチレン中１５〜６５％酢酸エチル、４０−ｇカラム、２５分）を使用して、所望の生成物（４５４ｍｇ，８４％，白色の固形物）を単離した。
【０６４１】
MS: 349 ES+ (C17H29N3O4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.06 (s, 6H) 0.87 (s, 9H) 3.11-3.20 (m, 1H) 3.25-3.35 (m, 1H) 3.71-3.79 (m, 1H) 3.79-3.95 (m, 2H) 4.34 (dt, J=5.90, 1.20 Hz, 2H) 4.51 (d, J=2.83 Hz, 1H) 5.23 (ddt, J=10.43, 1.89, 1.01, 1.01 Hz, 1H) 5.33 (dq, J=17.30, 1.60 Hz, 1H) 5.80-6.00 (m, 1H) 6.49 (dd, J=2.83, 0.94 Hz, 1H) 7.08 (br. s., 1H) 7.51 (br. s., 1H)。
【０６４２】
中間体１０９：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド
【０６４３】
【化１５６】
2015512440.tif 000158
【０６４４】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド（中間体１０８，４５０ｍｇ，１．２ミリモル）をＴＨＦ（約７ｍＬ）に溶かし；反応容器中の空気を排気して、アルゴンで再充填して、この溶液を氷浴中で１０分間撹拌した。次いで、これへフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．５ｍＬ，１．５ミリモル）を滴下した。１時間後、この混合物のＬＣＭＳによる分析は、出発材料の消費と１つの主要生成物の生成を示した。この混合物を濃縮して、塩化メチレンに溶かした。順相クロマトグラフィー（塩化メチレン中０〜１０％メタノール、２５−ｇカラム、２５分）を使用して、所望の生成物（２８４ｍｇ，９２％，白色の固形物）を単離した。
【０６４５】
MS: 254 ES+ (C11H15N3O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.04-3.28 (m, 2H) 3.54-3.80 (m, 3H) 4.34 (dt, J=6.00, 1.16 Hz, 2H) 4.50 (d, J=2.83 Hz, 1H) 5.01-5.10 (m, 1H) 5.18-5.27 (m, 1H) 5.33 (dq, J=17.28, 1.54 Hz, 1H) 5.78-6.02 (m, 1H) 6.52 (d, J=1.70 Hz, 1H) 7.06 (br. s., 1H) 7.49 (br. s., 1H)。
【０６４６】
中間体１１０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４７】
【化１５７】
2015512440.tif 000159
【０６４８】
表題化合物（４．０ｇ，７４％）は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０４，３．３６ｇ，８．６９ミリモル）より、試薬としてＮ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体９，２．２４ｇ，８．６９ミリモル）を使用する以外は、中間体１０４より中間体１０５を製造するのと同じ手順を使用して製造した。
【０６４９】
MS: 627 ES+ (C27H42N4O9SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (s, 6H) 0.84 (s, 9H) 1.36 (br. s, 9H) 2.84-3.22 (m, 1H) 3.59-3.77 (m, 2H) 4.10-4.46 (m, 3H) 4.64 (br. s., 1H) 4.82 (d, J=13.22 Hz, 1H) 5.08-5.42 (m, 2H) 5.63-5.93 (m, 1H) 6.72-6.83 (m, 1H) 7.37 (br. s., 1H) 7.49-7.71 (m, 1H) 7.85 (dt, J=8.21, 4.01 Hz, 1H) 7.97 (br. s, 2H) 8.00-8.11 (m, 1H)。
【０６５０】
中間体１１１：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−カルバモイル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５１】
【化１５８】
2015512440.tif 000160
【０６５２】
表題化合物（６１７ｍｇ，６７％）は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１０，１．２ｇ，１．８０ミリモル）より、中間体１０８より中間体１０９を製造するのと同じ手順を使用して製造した。
【０６５３】
MS: 513 ES+ (C21H28N4O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19-1.56 (m, 9H) 2.86-3.20 (m, 1H) 3.44-3.55 (m, 2H) 3.89-4.65 (m, 4H) 4.82 (d, J=11.14 Hz, 1H) 4.94-5.07 (m, 1H) 5.12-5.36 (m, 2H) 5.57-5.92 (m, 1H) 6.70-7.10 (m, 2H) 7.36 (br. s., 1H) 7.78-7.89 (m, 1H) 7.96 (d, J=2.83 Hz, 2H) 8.00-8.14 (m, 1H)。
【０６５４】
中間体１１２：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−カルバモイル−２−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５５】
【化１５９】
2015512440.tif 000161
【０６５６】
中間体１１１（４２７ｍｇ，０．８３ミリモル）及びヨウ化メチル（６当量）（３１１μｌ，５．００ミリモル）のアセトニトリル（約４ｍＬ）溶液を周囲条件下で調製して、窒素雰囲気下に置いた。この混合物に酸化銀（１．１当量）（２１２ｍｇ，０．９２ミリモル）を懸濁させた。アルミホイルの使用によりこの混合物を光から保護して、ＴＬＣ（（１：１）アセトニトリル：ＤＣＭ）とＬＣＭＳによる分析が出発材料の完全な消費を示すまで約３日間撹拌した。この反応混合物の０．４５μフィルターに通す濾過により、青銅色の溶液を得た。これを真空で濃縮して、塩化メチレンに再び溶かした。この粗製混合物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜５０％アセトニトリル）によって精製して、所望の生成物（１０９ｍｇ，２５％）を無色の残渣として得た。特性決定の便宜上、単離した材料を凍結乾燥させた（白色の粉末）。
【０６５７】
MS: 527 ES+ (C22H30N4O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 (d, J=6.99 Hz, 9 H) 2.82-3.15 (m, 1H) 3.26 (s, 3H) 3.44 (d, J=3.02 Hz, 2H) 3.90-4.39 (m, 3H) 4.46-4.94 (m, 2H) 5.13-5.33 (m, 2H) 5.64-5.89 (m, 1H) 6.71-6.84 (m, 1H) 6.86-7.15 (m, 1H) 7.35 (br. s., 1H) 7.85 (t, J=8.03 Hz, 1H) 7.90-8.15 (m, 3H)。
【０６５８】
中間体１１３：（３Ｒ，６Ｓ）−３−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０６５９】
【化１６０】
2015512440.tif 000162
【０６６０】
中間体１１２（７２９ｍｇ，１．３８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（２１３３μｌ，２７．６９ミリモル）を加えた。添加後、この溶液は、わずかにより黒くなった。この反応物を窒素雰囲気下に置いて、ＬＣＭＳ分析が出発材料の消費を示すまで（約４５分間）撹拌した。その時点で、溶媒を真空で除去した。残渣をトルエンに取って音波処理してから、トルエンを真空で除去した。これを２回繰り返し、プロトンＮＭＲによれば高純度の橙色の固形物を得た。この生成物をさらに精製せずに先へ進めた。
【０６６１】
MS: 427 ES+ (C17H22N4O7S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.24-3.38 (m, 5H) 3.53-3.71 (m, 2H) 4.28 (m, J=11.10, 6.40 Hz, 2H) 4.34-4.44 (m, 1H) 5.11 (br. s., 1H) 5.20-5.35 (m, 2H) 5.84 (ddt, J=17.14, 10.43, 6.42, 6.42 Hz, 1H) 6.61 (d, J=1.70 Hz, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.65 (br. s., 1H) 7.88-7.99 (m, 1H) 8.01-8.15 (m, 3H) 8.85-9.45 (m, 1H)。
【０６６２】
中間体１１４：（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０６６３】
【化１６１】
2015512440.tif 000163
【０６６４】
この中間体は、（３Ｒ，６Ｓ）−３−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（中間体１１３，７３４ｍｇ，１．３６ミリモル）より、中間体１０６より中間体１０７を製造するのと同じ手順及び単離技術を使用して製造した。表題化合物（１７３ｍｇ，５３％）は、橙色のオイルであった。
【０６６５】
MS: 242 ES+ (C11H19N3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.70-2.79 (m, 1H) 2.70-2.78 (m, 1H) 2.89-2.99 (m, 1H) 2.94 (dd, J=12.94, 3.30 Hz, 1H) 3.22-3.53 (m, 4H) 3.26 (s, 3H) 3.61 (br. s., 1H) 4.11 (dt, J=5.62, 1.25 Hz, 2H) 5.09-5.29 (m, 2H) 5.92 (ddt, J=17.33, 10.48, 5.74, 5.74 Hz, 1H) 6.34-6.49 (m, 1H) 6.65 (dd, J=3.21, 0.76 Hz, 1H) 7.00 (br. s., 1H) 7.39 (br. s., 1H)。
【０６６６】
中間体１１５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド
【０６６７】
【化１６２】
2015512440.tif 000164
【０６６８】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（中間体１１４，１２５ｍｇ，０．５２ミリモル）及びトリエチルアミン（２１０ｍｇ，２．０７ミリモル）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液を調製した。この全体にアルゴンを１分間吹き付けた。次いで、この溶液をアルゴン雰囲気下に置いて、氷浴中で１５分間冷やした。それへジホスゲン（５６ｍｇ，０．２８ミリモル）の５ｍＬアセトニトリル溶液をシリンジポンプより０．１ｍＬ／分の速度でゆっくり加えた。この添加が完了したらすぐに、この反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かして順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜７％メタノール）へ処して、高真空の適用後すぐに、６０ｍｇ（４３％）の薄黄色のフォームを得た。
【０６６９】
MS: 268 ES+ (C12H17N3O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.27-3.42 (m, 5H) 3.59-3.77 (m, 2H) 4.07-4.15 (m, 1H) 4.36-4.55 (m, 3H) 5.27-5.31 (m, 1H) 5.32-5.36 (m, 1H) 5.38-5.70 (m, 2H) 5.92-6.13 (m, 1H) 6.39 (dd, J=3.02, 1.13 Hz, 1H)。
【０６７０】
中間体１１６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド
【０６７１】
【化１６３】
2015512440.tif 000165
【０６７２】
中間体１１５（６０ｍｇ，０．２２ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液をを調製して、窒素雰囲気下に置いた。これへ酢酸（２５．７μｌ，０．４５ミリモル）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５９ｍｇ，０．２２ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下に周囲温度で約６０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって示されるような出発材料の完全な消費後すぐに、溶媒を真空で除去した。ＭｅＣＮの添加により黄褐色の固形物が沈殿し、これを濾過して捨てた。濾液をセライト上へ吸着させて、逆相クロマトグラフィー（１００％水）に続いて凍結乾燥を使用して、所望の生成物（２１ｍｇ，４１％，白色の固形物）を単離した。
【０６７３】
MS: 228 ES+ (C9H13N3O4)
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 3.38 (dt, J=3.26, 1.68 Hz, 2H) 3.46 (s, 3H) 3.68-3.83 (m, 2H) 4.05 (td, J=5.76, 3.02 Hz, 1H) 4.38-4.44 (m, 1H) 6.58 (dd, J=2.93, 1.04 Hz, 1H)。
【０６７４】
実施例１３
（２Ｓ，５Ｒ）−２，４−ビス（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩
【０６７５】
【化１６４】
2015512440.tif 000166
【０６７６】
中間体１２４（１００ｍｇ，０．３７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へ酢酸（０．０４３ｍＬ，０．７５ミリモル）（Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１５ｍｇ，０．１９ミリモル）をアルゴン下に室温で加えた。この黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣＭＳは、出発材料の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物を濃縮して、真空下に乾燥させた。次いで、それを５ｍＬの水中１０％  ＣＨ３ＣＮで希釈して３０ｇ  ＩＳＣＯ gold Ｃ１８カラム上へロードして、０％  ＣＨ３ＣＮ（５分間）に続いて０〜５０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５分に及ぶ）で溶出させた。最初の数画分を採取して凍結乾燥させて、黄色のオイル（１２６ｍｇ）を得た。このオイルを室温でピリジン（３ｍＬ）に溶かした。次いで、ＳＯ３−Ｐｙｒ（３５３ｍｇ，２．２２ミリモル）を固体として加えた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応の完了を示した。この反応溶液を濃縮乾固させて、２ｘ５ｍＬのトルエンと共沸させた。次いで、この粗製物を約３０ｇの前処理済みｄｏｗｅｘ樹脂（２００ｍＬ  ２Ｎ  ＮａＯＨで２時間、次いで充填して、中性ｐＨになるまでＨ２Ｏで洗浄した）へ適用した。そして、重力カラムをＨ２Ｏとともに使用して精製し、１０ｍＬごとに回収した。所望の化合物を含有する画分を合わせて凍結乾燥させて白色の固形物を得てから、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、約２０ｍｇの白色の固形物を得た。
【０６７７】
MS: 309 ES+ (C10H16N2O7S)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 3.31 (s, 3H) 3.40 (s, 3H) 3.44 (s, 2H) 3.57-3.77 (m, 2H) 3.96-4.12 (m, 3H) 4.24 (s, 1H) 5.62 (br. s., 1H)。
【０６７８】
中間体１１７：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６７９】
【化１６５】
2015512440.tif 000167
【０６８０】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７，１８ｇ，５２．７１ミリモル）のＤＣＭ（９００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）の混合物中の溶液へホルムアルデヒド（４２．８ｍＬ，５２７．０６ミリモル）とトリブチルホスフィン（０．６９２ｍＬ，３．１６ミリモル）を室温で連続的に加えた。この溶液を室温で２〜３時間撹拌すると、ＴＬＣ（４：１  Ｈｅｘ／ＥＡ）は、この反応が完了していることを示した。それを減圧下に濃縮して１２０ｇシリカゲルカラム（０〜５０％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（２０．００ｇ，１０２％）をオイルとして得た。
【０６８１】
MS: 372 ES+ (C18H33NO5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.13-0.08 (m, 6H) 0.73-0.97 (m, 9H) 1.43 (s, 9H) 3.87 (m, 3H) 4.11 (m, 2H) 4.22-4.39 (m, 1H) 4.69-4.86 (m, 1H) 5.01 (m, 1H) 6.92-7.07 (m, 1H)。
【０６８２】
中間体１１８：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６８３】
【化１６６】
2015512440.tif 000168
【０６８４】
中間体１１７（７．３ｇ，１９．６５ミリモル）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（２５．３ｇ，１１７．８９ミリモル）を加えた。次いで、これを０℃へ冷やして、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（８．７２ｇ，５８．９４ミリモル）を加えた。次いで、この反応物を室温で数時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、出発材料がすべて消費されていることを示した。次いで、それを減圧下に濃縮した。次いで、残渣を１００ｍＬ  Ｅｔ２Ｏに取って濾過し、１００ｍＬ  Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次いで、有機層を１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）に取り、０℃へ冷やしてから塩化セリウム（ＩＩＩ）（７．３２ｇ，１９．６５ミリモル）を加えて、澄明な溶液を得た。次いで、ＮａＢＨ４（０．７４３ｇ，１９．６５ミリモル）を固体として加えて、この混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。白色の固形物を２００ｍＬ  Ｅｔ２Ｏに再び溶かして、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０〜８０％  Ｈｅｘ／ＥＡ，８０ｇ）によって精製して、表題化合物（６．２０ｇ，８１％，２種のジアステレオマーの約３．８：１混合物）を無色のオイルとして得た。
【０６８５】
MS: 388 ES+ (C19H37NO5Si)
中間体１１９：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６８６】
【化１６７】
2015512440.tif 000169
【０６８７】
中間体１１８（６．２ｇ，１６．００ミリモル）、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．３４ｇ，１６．８０ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（５．０３ｇ，１９．２０ミリモル）のトルエン（１４０ｍＬ）中の撹拌溶液へジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジイソプロピル（３．６７ｇ，１７．６０ミリモル）を室温で加えた。この反応物を室温で週末にわたり撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（１２０ｇ，０〜１００％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（８．８０ｇ，８８％）をオイルとして得た。
【０６８８】
MS: 628 ES+ (C28H45N3O9SSi)
中間体１２０：（Ｓ）−Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０６８９】
【化１６８】
2015512440.tif 000170
【０６９０】
中間体１１９（８．８ｇ，１４．０２ミリモル）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液を室温で臭化亜鉛（９．４７ｇ，４２．０５ミリモル）へ加えた。この反応混合物をＮ２下に室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了して二級アミンを得たことを示した。それを濾過してＤＣＭで洗浄した。このＤＣＭ層をＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上へ吸着させてシリカゲルカラム（４０ｇ，２０〜８０％  ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（５．００ｇ，６７．６％）をオイルとして得た。
【０６９１】
MS: 528 ES+ (C23H37N3O7SSi)
中間体１２１：（Ｓ）−Ｏ−アリル−Ｎ−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン
【０６９２】
【化１６９】
2015512440.tif 000171
【０６９３】
中間体１２０（５ｇ，９．４７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（７．８６ｇ，５６．８５ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁液へＰｈＳＨ（３．９０ｍＬ，３７．９０ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。それを濾過して濃縮してからＤＣＭで希釈して、使い捨てフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮してシリカゲルカラム（０〜１００％  Ｈｅｘ／ＥＡ，８０ｇ  ＩＳＣＯ）によって精製して、表題化合物（２．０４ｇ，６３％）をオイルとして得た。
【０６９４】
MS: 343 ES+ (C17H34N2O3Si)
中間体１２２：（Ｓ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メトキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０６９５】
【化１７０】
2015512440.tif 000172
【０６９６】
中間体１２１（２．０４ｇ，５．９６ミリモル）のアセトニトリル（５００ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．１５ｍＬ，２３．８２ミリモル）中の撹拌溶液へ２０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ中の溶液としてのトリホスゲン（０．７２１ｇ，２．３８ミリモル）をシリンジポンプ（０．１ｍｌ／分）より０℃で加えた。この反応物を撹拌して、そのまま０℃から室温へ一晩温めた。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。この溶液を濃縮して残渣を得てから、これを１５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃに取って、５％クエン酸、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（４０ｇ，０〜６０％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（１．７００ｇ，７７％）をオイルとして得た。
【０６９７】
MS: 369 ES+ (C18H32N2O4Si)
中間体１２３：（Ｓ）−６−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０６９８】
【化１７１】
2015512440.tif 000173
【０６９９】
中間体１２２（１．７ｇ，４．６１ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＴＢＡＦ（６．９２ｍＬ，６．９２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の消失と所望の生成物の生成を示した。この混合物を濃縮して、シリカゲルカラム（４０ｇ，５０〜１００％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（１．０５０ｇ，９０％）を白色の固形物として得た。
【０７００】
MS: 255 ES+ (C12H18N2O4)
中間体１２４：（Ｓ）−６−（アリルオキシ）−２，４−ビス（メトキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０７０１】
【化１７２】
2015512440.tif 000174
【０７０２】
中間体１２３（０．３ｇ，１．１８ミリモル）のＡＣＮ（１２ｍＬ）中の撹拌溶液へヨードメタン（０．７３４ｍＬ，１１．８０ミリモル）と酸化銀（１．０９４ｇ，４．７２ミリモル）を加えた。アルミホイルで周囲をラップして、この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物を示した。この混合物を濾過して濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（４０ｇ，０〜１００％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（０．１００ｇ，３１．６％）をオイルとして得た。
【０７０３】
MS: 269 ES+ (C13H20N2O4)
実施例１４
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩
【０７０４】
【化１７３】
2015512440.tif 000175
【０７０５】
ビーカー中で、ＤＯＷＥＸ樹脂５０ＷＸ８（１５ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（３９．３ｍＬ，７８．６９ミリモル）中で２０分間撹拌することによってそれを条件付けて、カートリッジ上へロードし、ｐＨが７に等しくなるまで水で洗浄してから、アセトン／水（１／１）に続いて水で再び濯いだ。水と最少量のアセトンを使用して先のホスホニウム塩（中間体１３２，１４０ｍｇ）をロードして、水で溶出させた。この画分を直ぐに凍らせて凍結乾燥させて、所望のナトリウム塩（３９ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０７０６】
MS: 445 (M-H) (C17H26N4O8S・[Na+])
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ: 1.31-1.40 (m, 2H) 1.40-1.45 (s, 9H) 1.70 (m, 2H) 2.79-2.86 (m, 2H) 3.21 (d, 1 H) 3.85 (dd, , 2 H) 3.75 (m, 1H) 3.80-3.93 (m, 2H) 4.01-4.12 (m, 1H) 4.25 (s, 1H) 5.82 (d, 1 H) 6.30-6.36 (m, 1H)。
【０７０７】
中間体１２５：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７０８】
【化１７４】
2015512440.tif 000176
【０７０９】
塩化第一セリウム（４．３６ｇ，１１．７１ミリモル）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５０，４．００ｇ，１１．７１ミリモル）の５０ｍＬ  ＭｅＯＨ中の撹拌溶液へ０℃でＮａＢＨ４（０．４４３ｇ，１１．７１ミリモル）を固形物として加えた。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物を濃縮して、１０％クエン酸（水溶液）、Ｈ２Ｏ、及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをにシリカゲルカラム（２５ｇ，２０〜４０％  Ｈｅｘ／ＥＡ）よって精製して、所望の生成物（２．６ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０７１０】
MS: 344 ES+ (C17H33NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.10-0.07 (m, 6H) 0.65-0.88 (m, 9H) 1.25 (br. s, 6H) 3.60 (d, J=5.67 Hz, 3H) 5.08 (d, J=5.10 Hz, 1H) 5.67 (br. s., 1H) 5.72-5.86 (m, 1H)。
【０７１１】
中間体１２６：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７１２】
【化１７５】
2015512440.tif 000177
【０７１３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２５，１７．５０ｇ，５０．９４ミリモル）、亜リン酸トリフェニル（１４．７０ｇ，５６．０４ミリモル）、Ｎ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド（１６．２２ｇ，５３．４９ミリモル）のトルエン（３８０ｍＬ）中の撹拌溶液へアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．０３ｍｌ，５６．０４ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（２２０ｇ，０〜４０％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（３０．８ｇ）を黄色のゴムとして得た。
【０７１４】
MS: 429 ES+ (C26H40N4O10SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.10-0.07 (m, 6H) 0.65-0.88 (m, 9H) 1.25 (br. s, 6H) 1.32 (s, 4 H) 5.14 (d, J=10.01 Hz, 2H) 8.01 (dd, J=9.25, 1.89 Hz, 4H) 8.10 (s, 1H)。
【０７１５】
中間体１２７：Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド
【０７１６】
【化１７６】
2015512440.tif 000178
【０７１７】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２，４−ジニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２６，１９．５ｇ，３１．０１ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液へ窒素下に室温で臭化亜鉛（２０．９５ｇ，９３．０４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌して（ＬＣＭＳは、この反応物が明瞭なものであることを示した）、５０ｍＬ  ＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（１７．５ｇ）を橙色のオイルとして得た。
【０７１８】
MS: 529 ES+ (C21H32N4O8SSi)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:-0.17-0.11 (m, 6H) 0.65-0.87 (m, 9H) 3.1(m, 2H), 3.75(m, 3H) 4.6(m 3H) 5.26 (d, J=8.69 Hz, 2H) 5.86 (m, J=8.69 Hz, 3H) 8.17-8.57 (m, 3H)。
【０７１９】
中間体１２８：Ｏ−アリル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン
【０７２０】
【化１７７】
2015512440.tif 000179
【０７２１】
Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１２７，１７．５０ｇ，３３．１０ミリモル）及び炭酸カリウム（１３．７３ｇ，９９．３１ミリモル）のアセトニトリル（７００ｍＬ）中の撹拌懸濁液へベンゼンチオール（５．１０ｍｌ，４９．６５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応の完了を示した。この反応物を濃縮してからＥｔＯＡｃで希釈して、使い捨てフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜４％  ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物（５．６ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０７２２】
MS: 299 ES+ (C15H30N2O2Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.08-0.09 (m, 6H) 0.75-0.92 (m, 9H) 2.53-2.62 (m, 1H) 3.03 (dd, J=11.71, 4.72 Hz, 1H) 3.15-3.25 (m, 1H) 3.29 (s, 1H) 3.37 (td, J=4.58, 2.36 Hz, 1H) 3.41-3.49 (m, 2H) 4.08 (dt, J=5.57, 1.37 Hz, 2H) 5.04-5.27 (m, 2H) 5.61-5.80 (m, 2H) 5.80-6.00 (m, 1H) 6.40 (d, J=7.37 Hz, 1H)。
【０７２３】
中間体１２９：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０７２４】
【化１７８】
2015512440.tif 000180
【０７２５】
Ｏ−アリル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（中間体１２８，２．０ｇ，６．７０ミリモル）のアセトニトリル（５６０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．６７ｍｌ，２６．８０ミリモル）を加えた。４０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮに溶かした炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．７９５ｇ，２．６８ミリモル）を０℃でシリンジポンプより（０．１ｍｌ／分の速度で）加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、これをそのまま室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１２ｇ，０〜２５％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（１．６４ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０７２６】
MS: 325 ES+ (C16H28N2O3Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.05-0.07 (m, 6H) 0.67-0.87 (m, 9H) 2.92-3.08 (m, 1H) 3.32 (d, J=11.14 Hz, 1H) 3.48-3.62 (m, 1H) 3.68-3.82 (m, 2H) 3.87 (dd, J=5.00, 2.74 Hz, 1H) 4.29 (dt, J=6.00, 1.25 Hz, 2H) 5.09-5.39 (m, 2H) 5.50-6.02 (m, 2H) 6.11-6.39 (m, 1H)。
【０７２７】
中間体１３０：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０７２８】
【化１７９】
2015512440.tif 000181
【０７２９】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体１２９，１．６４ｇ，５．０５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（６．０６ｍｌ，６．０６ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮して、シリカゲルカラム（４０ｇ，５０〜１００％  Ｈｅｘ／ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（１．０３ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０７３０】
MS: 211 ES+ (C10H14N2O3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:3.31-3.37 (m, 2H) 3.69-3.81 (m, 2H) 3.88 (dd, J=4.34, 1.51 Hz, 1H) 3.97-4.11 (m, 1H) 4.46 (ddt, J=7.86, 6.63, 1.06, 1.06 Hz, 2H) 5.24-5.45 (m, 2H) 5.56-5.72 (m, 1H) 5.92-6.18 (m, 1H) 6.30-6.49 (m, 1H)。
【０７３１】
中間体１３１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７３２】
【化１８０】
2015512440.tif 000182
【０７３３】
過ヨウ素酸（６ｇ，３１．２６ミリモル）の湿性アセトニトリル（６０ｍＬ）（０．７５容量％の水分）溶液へ室温で酸化クロム（ＶＩ）（１０ｍｇ，０．１０ミリモル）を加えた。この混合物を、完全な溶解が達成されるまで撹拌した。このオルト過ヨウ素酸溶液を次の工程に使用した。
【０７３４】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体１３０，２１６ｍｇ，１．０３ミリモル）の湿性ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）（０．７５容量％の水分）中の撹拌溶液へ、先に生成した９ｍＬのオルト過ヨウ素酸溶液を室温で滴下した。次いで、この混合物を室温で５０分間撹拌して、このとき５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。この有機溶液を少量の水及び塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の酸（２００ｍｇ）を淡黄色のオイルとして得た。この粗製の酸のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ０℃で４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｍｇ，１．０７ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（５０９ｍｇ，１．３４ミリモル）、及びＴＥＡ（４９７μｌ，３．５７ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で３５分間撹拌してから、この混合物を酢酸エチルで希釈して、塩水と水で洗浄した。合わせた水性の洗液を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物（１１０ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【０７３５】
MS: 407 ES+(C20H30N4O5)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ:1.31-1.43 (m, 2H) 1.42-1.51 (m, 9H) 1.90 (br. s, 2H) 2.79-2.96 (m, 2H) 3.01 (d, J=10.39 Hz, 1H) 3.38 (dd, J=10.48, 1.61 Hz, 1H) 3.85 (dd, J=5.00, 3.12 Hz, 1H) 3.89-3.98 (m, 1H) 4.01-4.12 (m, 2H) 4.35-4.52 (m, 3H) 5.22-5.45 (m, 2H) 5.93-6.08 (m, 1H) 6.15 (dd, J=9.35, 3.30 Hz, 1H) 6.32-6.50 (m, 1H) 6.84 (d, J=7.55 Hz, 1H)。
【０７３６】
中間体１３２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０７３７】
【化１８１】
2015512440.tif 000183
【０７３８】
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンカルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３１，１１０ｍｇ，０．５２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＡｃＯＨ（５９．２μｌ，１．０３ミリモル）（Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた）とテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（５９７ｍｇ，０．５２ミリモル）を窒素下に室温で加えた。この黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物へピリジン（１０ｍＬ）に続いてピリジン／三酸化イオウ錯体（４９３ｍｇ，３．１０ミリモル）を加えた。この懸濁液を窒素下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて（３０℃以下）から、シリカゲルカラム（ヘキサン中のアセトン（５〜１００％））で精製して、灰白色の固形物（１４０ｍｇ）を得た。
【０７３９】
実施例１５
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩
【０７４０】
【化１８２】
2015512440.tif 000184
【０７４１】
Ｄｏｗｅｘ（Ｒ）５０ＷＶ８（１００〜２００メッシュ）イオン交換樹脂（０．６３ｇ，９．４１μモル）を２Ｎ  ＮａＯＨ（１．６ｍＬ，３．２０ミリモル）中で３時間撹拌することによって条件付けた。次いで、この樹脂をカートリッジ中へロードして、ｐＨが７になるまで水で洗浄した。次いで、これを（１／１）アセトン／水に続いて水で洗浄した。（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体１４４，６ｍｇ，９．４１μモル）を水に取った。この黄色の溶液を樹脂上にロードして、水で洗い流した。この生成物を採取した。凍結乾燥器で乾燥させて、所望の生成物（３．３ｍｇ，９８％）を灰白色の固形物として入手した。
【０７４２】
MS: 334 ES- (C11H16N3O7SNa)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 2.99 (s, 7H) 3.13 (s, 7H) 3.44 (s, 6H) 3.56 (d, J=1.70 Hz, 4H) 3.65-3.79 (m, 5H) 4.24 (ddd, J=8.34, 4.47, 3.01 Hz, 2H) 4.47 (s, 2H) 5.97 (d, J=1.88 Hz, 2H)。
【０７４３】
中間体１３３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７４４】
【化１８３】
2015512440.tif 000185
【０７４５】
そのトップに窒素インレット、ゴム栓、及び磁気撹拌子を備え付けた還流冷却器を取り付けた、乾燥した２首丸底フラスコにトルエン（７．５ｍＬ）を入れて、窒素を暫く流して、その後でヘキサン中のトリメチルアルミニウム（３．５ｍＬ，７．０ミリモル）を、その栓を通してフラスコ中へ注入した。この溶液を撹拌して、氷−塩浴において−１０℃〜−１５℃で冷やして、ＴＨＦ中のジメチルアミン（３．３６ｍＬ，６．７２ミリモル）をシリンジでゆっくり加えた。添加が完了してから２０分後、冷却浴を外して、フラスコの中身をそのまま撹拌して、４５分の時間にわたり室温までゆっくり温めた。２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（中間体１０２，２．２５ｇ，５．６０ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）溶液を調製して、窒素下に栓を通して２首フラスコへ注入すると、即時の泡立ちを観察した。生じる溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、微量の出発材料が残っていることを示した。１ｍＬのトルエン中の０．６ｍＬのアミンと０．６ｍＬのＡｌＭｅ３を使用して別バッチのＭｅ２ＡｌＮＭｅ２を調製して、反応混合物へ移した。この反応物を３時間以上撹拌した。次いで、この反応物を７．８２ｍＬ（７．８２ミリモル）の１Ｍ  ＨＣｌのゆっくりとした慎重な添加によって加水分解させた。次いで、この混合物を３０分間撹拌して、完全な加水分解を確実にした。上部の有機層を分離して、水層を３回の５０ｍＬ分量のＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に蒸発させて、所望の生成物（２．１９４ｇ，９４％）を澄明な茶褐色のオイルとして入手した。
【０７４６】
MS: 415 ES+ (C20H38N2O5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.01 (s, 6H) 0.83-0.86 (m, 9H) 1.40-1.44 (m, 9H) 2.91 (br. s, 7H) 3.66-3.73 (m, 2H) 4.04 (m, J=7.00 Hz, 1H) 4.15-4.22 (m, 1H) 4.33-4.51 (m, 1H) 4.98 (d, J=6.22 Hz, 1H) 5.88 (d, J=3.58 Hz, 1H)。
【０７４７】
中間体１３４：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７４８】
【化１８４】
2015512440.tif 000186
【０７４９】
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３３，２．１９４ｇ，５．２９ミリモル）を氷浴中で冷やしてから、ＤＣＭ中のデス・マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（２６．５ｍＬ，７．９４ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。有機溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜７５％  ＥＡ／ＥｔＯＡｃ）より精製して、所望の生成物（１．０５０ｇ，４８．１％）を入手した。
【０７５０】
MS: 413 ES+ (C20H36N2O5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (s, 6H) 0.83 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 2.81 (s, 3H) 2.89 (s, 3H) 3.79-4.02 (m, 3H) 4.30-4.48 (m, 1H) 4.72-4.87 (m, 1H) 7.10-7.22 (m, 1H)。
【０７５１】
中間体１３５：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７５２】
【化１８５】
2015512440.tif 000187
【０７５３】
塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．９４８ｇ，２．５４ミリモル）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３４，１．０５ｇ，２．５４ミリモル）の１ｍＬ  ＭｅＯＨ中の撹拌溶液へ０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０９６ｇ，２．５４ミリモル）を固形物として加えた。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物を濃縮して、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏ、及びエーテルで希釈した。エーテル層を分離して塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（１．０３４ｇ，９８％）をベージュ色の固形物として得た。
【０７５４】
MS: 415 ES+ (C20H38N2O5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H) 0.76-0.92 (m, 9H) 1.30-1.48 (m, 9H) 2.71-3.05 (m, 7H) 3.74 (d, J=4.71 Hz, 2H) 4.18 (br. s, 3H) 5.34 (d, J=5.46 Hz, 1H) 5.66 (br. s., 1H)。
【０７５５】
中間体１３６：（３Ｓ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸
【０７５６】
【化１８６】
2015512440.tif 000188
【０７５７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（中間体１０１，４．２２ｇ，１０．５１ミリモル）をＴＨＦ（６４．０ｍＬ）と水（３２ｍＬ）に溶かしてからＬｉＯＨ（０．２７７ｇ，１１．５６ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（４．０７ｇ，１００％）を透明なオイルとして入手した。
【０７５８】
MS: 386 ES- (C18H33NO6Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 6H) 0.84-0.90 (m, 9H) 1.40 (s, 9H) 2.73-2.88 (m, 1H) 3.75 (d, J=5.46 Hz, 2H) 4.25 (t, J=7.16 Hz, 1H) 4.41 (br. s., 1H) 5.15 (br. s., 1H) 6.65 (d, J=3.96 Hz, 1H) 12.46 (br. s., 1H)。
【０７５９】
中間体１３７：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６０】
【化１８７】
2015512440.tif 000189
【０７６１】
（３Ｓ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸（中間体１３６，４．０７ｇ，１０．５０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ室温でＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（５．２５ｍＬ，１０．５０ミリモル）、ＨＡＴＵ（５．９９ｇ，１５．７５ミリモル）、そして次いでＤＩＥＡ（５．５０ｍＬ，３１．５１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。出発材料が消費されるまでこの反応を行ってから、それを水でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機溶液を塩水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（３５〜１００％  ＥＡ／Ｈｅｘ）より精製して、所望の生成物（３．０５ｇ，７０．０％）をピンク色のガラス状固形物として単離した。
【０７６２】
MS: 415 ES+ (C20H38N2O5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H) 0.76-0.92 (m, 9H) 1.30-1.48 (m, 9H) 2.71-3.05 (m, 7H) 3.74 (d, J=4.71 Hz, 2H) 4.18 (br. s, 3H) 5.34 (d, J=5.46 Hz, 1H) 5.66 (br. s., 1H)。
【０７６３】
中間体１３８：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６４】
【化１８８】
2015512440.tif 000190
【０７６５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３７，３．０９ｇ，７．４５ミリモル）、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．３４８ｇ，９．０９ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２．１５０ｇ，８．２０ミリモル）のトルエン（６５ｍＬ）中の撹拌懸濁液を塩−氷浴において冷やしてから、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジイソプロピル（１．５８８ｍＬ，８．２０ミリモル）を滴下した。この反応物をそのまま室温まで温めて、さらに２時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物をシリカゲル上へロードし、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％  ＥＡ／Ｈｅｘ）より精製して、所望の生成物（４．０ｇ，８２％）を灰白色の固形物として入手した。
【０７６６】
MS: 655 ES+ (C29H46N4O9SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.01 (s, 6H) 0.82 (s, 9H) 1.37 (d, J=12.24 Hz, 9 H) 2.56-3.06 (m, 6H) 3.06-3.25 (m, 1H) 3.60-3.81 (m, 2H) 4.07-4.41 (m, 3H) 4.41-4.68 (m, 1H) 4.73 (br. s., 1H) 5.14-5.33 (m, 2H) 5.70-5.92 (m, 1H) 6.18-6.31 (m, 1H) 7.83-8.09 (m, 4H)。
【０７６７】
中間体１３９：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６８】
【化１８９】
2015512440.tif 000191
【０７６９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）メチル）−４−（ジメチルカルバモイル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３８，４ｇ，６．１１ミリモル）に窒素を充填して、氷浴中で冷やした。この溶液へＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（７．３３ｍＬ，７．３３ミリモル）を滴下して、１時間撹拌した。次いで、溶媒を除去して、粗生成物をシリカゲル上へロードしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）より精製して、所望の生成物（２．９８ｇ，９０％）をベージュ色の固形物として入手した。
【０７７０】
MS: 541 ES+ (C23H32N4O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 (d, J=6.03 Hz, 9 H) 2.85 (br. s, 6H) 3.04-3.27 (m, 1H) 3.51 (br. s, 2H) 4.27 (br. s, 3H) 4.39-4.64 (m, 1H) 4.75 (br. s., 1H) 4.87-4.99 (m, 1H) 5.24 (t, J=3.96 Hz, 2H) 5.73-5.91 (m, 1H) 6.18-6.35 (m, 1H) 8.00 (br. s., 4H)。
【０７７１】
中間体１４０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０７７２】
【化１９０】
2015512440.tif 000192
【０７７３】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３９，１．６４ｇ，３．０３ミリモル）と酸化銀（２．８１ｇ，１２．１３ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液へＮ２下にヨードメタン（１．８９７ｍＬ，３０．３４ミリモル）を加えて、光から保護して５日間にわたり撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いで、粗生成物をシリカゲル上へロードした。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（１．６４３ｇ，９８％）を灰白色の固形物として得た。
【０７７４】
MS: 555 ES+ (C24H34N4O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 (d, J=7.35 Hz, 9 H) 2.57-3.20 (m, 7H) 3.22 (s, 3H) 3.44 (d, J=3.58 Hz, 2H) 4.08-4.35 (m, 3H) 4.57-4.82 (m, 2H) 5.17-5.31 (m, 2H) 5.73-5.90 (m, 1H) 6.16-6.32 (m, 1H) 7.82-7.92 (m, 1H) 7.99 (d, J=6.22 Hz, 3H)。
【０７７５】
中間体１４１：（３Ｒ，６Ｓ）−３−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０７７６】
【化１９１】
2015512440.tif 000193
【０７７７】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４０，１．６４２ｇ，２．９６ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（４．３３ｍＬ，５６．２５ミリモル）を加えて、室温で３０分間撹拌した。添加するとすぐに、この溶液の色は、直ちにピンク色になった。次いで、溶媒を蒸発させて粗生成物をＤＣＭに再び溶かして、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、濾過して濃縮して、所望の生成物（１．３４６ｇ，１００％）をベージュ色のフォームとして入手した。
【０７７８】
MS: 455 ES+ (C19H26N4O7S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.62-3.03 (m, 9H) 3.20-3.28 (m, 5H) 3.55 (br. s., 1H) 4.31-4.44 (m, 1H) 4.48 (d, J=6.97 Hz, 1H) 4.65 (br. s., 1H) 5.19-5.33 (m, 2H) 5.81-5.97 (m, 1H) 6.12 (s, 1H) 7.86-7.92 (m, 1H) 7.95-8.09 (m, 2H)。
【０７７９】
中間体１４２：（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【０７８０】
【化１９２】
2015512440.tif 000194
【０７８１】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（中間体１４１，１．３４６ｇ，２．９６ミリモル）及び炭酸カリウム（２．４５６ｇ，１７．７７ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液へベンゼンチオール（１．８２５ｍＬ，１７．７７ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させてから、この粗製混合物をＤＣＭとごく少量のＭｅＯＨに再び溶かし、濾過し、シリカゲル上へロードした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）より精製して高真空下に乾燥させて、所望の生成物（０．７２５ｇ，９１％）を薄黄色のオイルとして入手した。
【０７８２】
MS: 270 ES+ (C13H23N3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.78-3.00 (m, 9H) 3.20-3.28 (m, 5H) 3.46 (br. s., 1H) 3.58 (d, J=8.10 Hz, 1H) 4.02 (dt, J=5.51, 1.39 Hz, 2H) 5.08-5.23 (m, 2H) 5.79-5.92 (m, 2H) 6.36-6.41 (m, 1H)。
【０７８３】
中間体１４３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド
【０７８４】
【化１９３】
2015512440.tif 000195
【０７８５】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（中間体１４２，７２５ｍｇ，２．６９ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（Hunig's Base）（１．８８０ｍＬ，１０．７７ミリモル）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液を氷−塩浴において０℃未満へ冷やしてから、トリホスゲン（３２０ｍｇ，１．０８ミリモル）のＡＣＮ（２２ｍＬ）溶液を０．１ｍＬ／分の速度で加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後すぐに溶媒を除去して、この粗製混合物をＥｔＯＡｃに再び溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（６５８ｍｇ，８３％）を薄黄色のオイルとして入手した。
【０７８６】
MS: 296 ES+ (C14H21N3O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.92 (br. s, 6H) 3.16-3.22 (m, 1H) 3.28 (s, 3H) 3.32-3.38 (m, 1H) 3.51-3.65 (m, 2H) 3.92 (ddd, J=6.40, 4.99, 2.92 Hz, 1H) 4.16 (d, J=2.64 Hz, 1H) 4.34 (dd, J=5.84, 1.32 Hz, 2H) 5.20-5.35 (m, 2H) 5.80 (dd, J=2.92, 1.04 Hz, 1H) 5.81-5.95 (m, 1H)。
【０７８７】
中間体１４４：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０７８８】
【化１９４】
2015512440.tif 000196
【０７８９】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド（中間体１４３，１１５ｍｇ，０．３９ミリモル）及びＡｃＯＨ（０．０４５ｍＬ，０．７８ミリモル）（硫酸ナトリウムで乾燥させた）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へ室温で窒素雰囲気下にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４５０ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応物へピリジン（３．００ｍＬ）と三酸化イオウピリジン錯体（４９６ｍｇ，３．１２ミリモル）を加えて、Ｎ２下に室温で一晩撹拌し続けた。ＬＣ／ＭＳによって、この反応混合物中に所望の質量を観測した。この懸濁液を蒸発乾固させてから、ＤＣＭに再懸濁させた。固形物を０．２μ nalgene フィルターに通して濾過して除いた。濾液を濃縮して、黄色のオイルを得た。水／ギ酸を使用する分取用ＨＰＬＣを使用して、この８０ｍｇの粗製物を精製した。次いで、この生成物を凍結乾燥させて６ｍｇのやや不純な生成物を入手して、これを不活性空気下に次の工程まで保存した。
【０７９０】
実施例１６
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０７９１】
【化１９５】
2015512440.tif 000197
【０７９２】
１５０ｍＬのビーカー中で、ＤＯＷＥＸ樹脂５０ＷＸ８（５０ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）中で２０分間撹拌することによってそれを条件付けて、カートリッジ上へロードし、ｐＨが７になるまで水で洗浄してから、アセトン／水（１／１）で洗浄して、水で再び洗浄した。水と最少量のアセトンを使用して（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸−（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体１４５，１９０ｍｇ）をロードして、水で溶出させた。この画分を直ぐに凍らせて凍結乾燥させて、化合物（１３０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これを逆相クロマトグラフィー（水中ＭｅＣＮ：０〜４％）によって精製して、所望の生成物（３１ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０７９３】
MS: 263 ES- (C8H12N2O6S [Na+])
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.76 (t, J=1.70 Hz, 3H) 3.02-3.14 (m, 1H) 3.15-3.25 (m, 1H) 3.41-3.52 (m, 1H) 3.52-3.62 (m, 2H) 3.92 (d, J=2.83 Hz, 1H) 4.72-4.89 (m, 1H) 5.27 (s, 1H)。
【０７９４】
中間体１４５：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸−（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【０７９５】
【化１９６】
2015512440.tif 000198
【０７９６】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体１３，０．４０ｇ，１．１８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ乾燥酢酸（０．１３５ｍＬ，２．３６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６５ｇ，１．１８ミリモル）を窒素下に室温で加えた。この黄色の溶液を室温で４時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が消失していることを示した。次いで、この混合物へピリジン（２０ｍｌ）に続いてピリジン−三酸化イオウ（１．１２８ｇ，７．０９ミリモル）を加えた。この懸濁液を窒素下に室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ（３０℃以下）、ＤＣＭに再び溶かして濾過した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０〜４０％アセトン）で精製して、白色の固形物（１９０ｍｇ）を所望の生成物として得た。
【０７９７】
MS: 377 ES- (C14H25N2O6SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: ppm -0.11-0.09 (m, 6H) 0.73-0.88 (m, 9H) 1.21-1.22 (m, 0 H) 1.71 (t, J=1.89 Hz, 3H) 2.06-2.19 (m, 2H) 3.03 (dd, J=11.05, 2.93 Hz, 1H) 3.42-3.57 (m, 1H) 3.60-3.79 (m, 2H) 3.88 (d, J=3.02 Hz, 1H) 5.20 (dt, J=2.74, 1.46 Hz, 1H) 6.44-6.73 (m, 1H) 7.08-7.36 (m, 1H) 7.51-7.79 (m, 10 H) 7.80-7.98 (m, 3H)。
【０７９８】
実施例１７
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（ピペリジン−１−イウム−４−イルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩
【０７９９】
【化１９７】
2015512440.tif 000199
【０８００】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エン−１−イル）ホスホニウム（中間体１５２，０．２ｇ，０．２６ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へ０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌して濃縮して、黄色のオイルを得た。残渣をＤＣＭに再び溶かして水で抽出した。この水溶液を凍結乾燥させた。逆相ＨＰＬＣ（水中０％〜２０％アセトニトリル、Synergi Polar RP ２１．２ｍｍｘ１００ｍｍ，４μｍ、YMC C30，２０ｍｍｘ１５０ｍｍ，５μｍと一体化）で精製を行って、表題化合物（１８．７ｍｇ，２０％）を白色の固形物として得た。
【０８０１】
旋光度: (0.16 g/dL, DMSO) = -291
MS: 359 ES- (C13H20N4O6S)
1H NMR (300 MHz, D2O) d: 1.74 (m, 3H); 1.82 (m, 2H); 2.19 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.47 (m, 3H); 3.61 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 6.30 (m, 1H)。
【０８０２】
中間体１４６：Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］−２−ニトロ−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
【０８０３】
【化１９８】
2015512440.tif 000200
【０８０４】
窒素の不活性空気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコ中へ（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−３−［Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）（２−ニトロベンゼン）スルホンアミド］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８０，１３．６ｇ，２２．７５ミリモル、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を入れた。これにＺｎＢｒ２（１０．２ｇ，４５．２９ミリモル、２．００当量）の数バッチでの添加を続けた。生じる溶液を室温で一晩撹拌した。生じる溶液を５００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。生じる混合物を２ｘ２００ｍＬの重炭酸ナトリウム（水溶液）と２ｘ２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。これにより、１２ｇ（粗生成物）の表題化合物を黄色のオイルとして生じた。
【０８０５】
MS: 498 ES+ (C22H35N3O6SSi)
中間体１４７：（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−アミン
【０８０６】
【化１９９】
2015512440.tif 000201
【０８０７】
窒素の不活性空気でパージして維持した２５０ｍＬ丸底フラスコ中へＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］−２−ニトロ−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド（中間体１４６，１２ｇ，２４．１１ミリモル、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液、２−スルファニル酢酸（４．４ｇ，４７．７７ミリモル、２．００当量）を入れた。これにＬｉＯＨ（５．８ｇ，２４２．１７ミリモル、１０．００当量）の数分量での添加を続けた。生じる溶液を室温で２時間撹拌した。生じる溶液を５００ｍＬの水で希釈した。生じる溶液を５ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせた。生じる混合物を３ｘ２００ｍＬの塩水と２ｘ２００ｍＬの重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。これにより、８．４ｇ（粗生成物）の表題化合物を黄色のオイルとして生じた。
【０８０８】
MS: 313 ES+ (C16H32N2O2Si)
中間体１４８：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−メチル−６−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０８０９】
【化２００】
2015512440.tif 000202
【０８１０】
窒素の不活性空気でパージして維持した２０００ｍＬの３つ首丸底フラスコ中へ（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−アミン（中間体１４７，８．４ｇ，２６．８８ミリモル、１．００当量）のアセトニトリル（１６００ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．２ｇ，１０９．８７ミリモル、４．００当量）を入れた。これに、炭酸ジトリクロロメチル（２．９ｇ，９．７７ミリモル、０．４０当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら−１５℃で３時間のうちに滴下することを続けた。生じる溶液を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を真空下に濃縮した。生じる溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。生じる混合物を２ｘ４００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と２ｘ４００ｍＬの塩水で洗浄した。生じる混合物を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）とともにシリカゲルカラム上へ適用した。これにより、３．９ｇ（４３％）の表題化合物を黄色のオイルとして生じた。
【０８１１】
MS: 339 ES+ (C17H30N2O3Si)
中間体１４９：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【０８１２】
【化２０１】
2015512440.tif 000203
【０８１３】
１００ｍＬ丸底フラスコ中へテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−メチル−６−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体１４８，３．２ｇ，９．４５ミリモル、１．００当量）を入れて、これを０℃へ冷やしてから、ＴＢＡＦ（１４．２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｎ，１．５０当量）を滴下した。生じる溶液を水／氷浴において０℃で１時間撹拌した。生じる混合物を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５〜１：２）とともにシリカゲルカラム上へ適用した。これにより、１．６ｇ（７５％）の表題化合物を淡黄色の固形物として生じた。
【０８１４】
MS: 225 ES+ (C11H16N2O3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d), 3.20 (2H, d), 3.62-3.84 (2H, m), 3.85-3.90 (2H, m), 4.35-4.48 (2H, m), 5.28-5.39 (2H, m), 5.95-6.08 (2H, m)。
【０８１５】
中間体１５０：（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸
【０８１６】
【化２０２】
2015512440.tif 000204
【０８１７】
Ｈ５ＩＯ６（１２．９３ｇ，５６．７１ミリモル）の湿性ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ，０．７５（ｖ／ｖ）％  Ｈ２Ｏ）溶液へ室温でＣｒＯ３（１２８ｍｇ，１．２８ミリモル）を加えた。完全な溶解が達成されるまで、この混合物を撹拌した。１００ｍＬ丸底フラスコの中へ湿性アセトニトリル（３５ｍＬ）、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体１４９，７４０ｍｇ，３．３０ミリモル、１．００当量）を入れて、これを０℃へ冷やしてから、上記の酸化溶液（３５ｍＬ，３．００当量）を０℃で３０分の間滴下した。生じる溶液を水／氷浴において０℃で１時間撹拌して、材料が完全に消費されるまで、ＴＬＣによってモニターした。次いで、それを２００ｍＬのクロロホルムと５０ｍＬのクエン酸溶液（２５％）で希釈した。有機層を分離して、この有機層を３ｘ５０ｍＬの塩水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。これにより、０．７００ｇの粗製の表題化合物を黄色のオイルとして生じた。
【０８１８】
MS: 239 ES+ (C11H16N2O4)
中間体１５１：４−［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−ａｍｉｄｏ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８１９】
【化２０３】
2015512440.tif 000205
【０８２０】
１００ｍＬ丸底フラスコの中へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、粗製の（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（中間体１５０，７００ｍｇ，２．９４ミリモル、１．００当量）、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ，５．８４ミリモル、１．９９当量）、ＨＡＴＵ（１．６７ｇ，４．３９ミリモル、１．４９当量）、ＤＩＥＡ（１．５１ｇ，１１．６８ミリモル、３．９８当量）を０℃で入れた。生じる溶液を２５℃で１２時間撹拌した。生じる溶液を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈して、それを３ｘ１００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５〜１：２）とともにシリカゲルカラム上へ適用した。これにより、０．５００ｇ（４０％）の表題化合物を白色の固形物として生じた。
【０８２１】
MS: = 421 ES+ (C21H32N4O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.88-2.05 (5H, m), 2.90 (2H, m), 3.07 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.79-3.92 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.23 (1H, s), 4.44 (2H, m), 5.29-5.39 (2H, m), 5.96-6.10 (2H, m), 6.73 (1H, d)。
【０８２２】
中間体１５２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エン−１−イル）ホスホニウム
【０８２３】
【化２０４】
2015512440.tif 000206
【０８２４】
表題化合物は、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５１，０．７６３ｇ，１．８１ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、所望の生成物（１．２２ｇ，８８％）を黄色のフォームとして得た。
【０８２５】
MS: 459 ES-, 303 ES+ (C18H27N4O8S, C21H20P)
実施例１８
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０８２６】
【化２０５】
2015512440.tif 000207
【０８２７】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩（中間体１６７，イオン交換カラムからの溶液）より、実施例１についての手順に従って製造した。所望の生成物（５．６ｍｇ）を灰白色のふわふわした固形物として入手した。
【０８２８】
本実施例に記載の経路を使用して、実施例１０に記載の化合物のような、本発明の他の化合物を合成することができる。
【０８２９】
MS: 292 ES- (C8H10N3O7S)
1H NMR (300 MHz, 重水-d) δ: 3.44-3.58 (m, 2H) 4.14 (s, 2H) 4.37 (d, J=5.09 Hz, 1H) 4.63 (s, 1H) 6.52 (d, J=4.90 Hz, 1H)。
【０８３０】
実施例１８の中間体は、以下のように製造した：
中間体１５３：ベンジルオキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８３１】
【化２０６】
2015512440.tif 000208
【０８３２】
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２５ｇ，１．４４モル）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液へ重炭酸ナトリウムの溶液（２６１ｇ，３．１１モル、３００ｍｌ）を加えた。１時間後、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｇ，１．７２モル）を０℃で加えた。生じる溶液を水／氷浴において０℃で６０分間撹拌してから、この反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応物を３００ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。水相を３ｘ５００ｍＬのジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２２０ｇ（６９％）の表題化合物を黄色のオイルとして得た。
【０８３３】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 4.85 (2H, s), 7.19-7.21 (1H, brs), 7.30-7.40 (5H, m)。
【０８３４】
中間体１５４：ベンジルオキシ（１−ヒドロキシブト−３−エン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０８３５】
【化２０７】
2015512440.tif 000209
【０８３６】
３ＬのＲＢＦ（丸底フラスコ）において、ベンジルオキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５３，８６．９ｇ，３８９．２２ミリモル）、Ｎ，Ｎ（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジイル）ビス（２−（ジフェニルホスフィノ）−１−ナフトアミド）（１８．５ｇ，２３．３９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（８．０５ｇ，７．７８ミリモル）、及びＴＢＡＢ（１５０．５ｇ，４６６．８１ミリモル）のアセトニトリル（１．８Ｌ）溶液をＮ２で３０分間泡立ててから、このフラスコをゴム栓で閉じた。次いで、この溶液を−２０℃のフリーザー中に２時間保存した。２−ビニルオキシラン（３０ｇ，４２８．０２ミリモル、１．１０当量）を加えて、この混合物をそのフリーザー（−２０〜２５℃）中で３日間撹拌した。この混合物を濾過して濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４０％）で溶出させるシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物（１０６ｇ，９３％）を薄黄色のオイルとして得た。
【０８３７】
MS: 194 ES+ (C16H23NO4)
中間体１５５：ベンジルオキシ（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブト−３−エン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０８３８】
【化２０８】
2015512440.tif 000210
【０８３９】
ベンジルオキシ（１−ヒドロキシブト−３−エン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５４，７４ｇ，２５２．２５ミリモル）、フタルイミド（６６．８ｇ，４５４．０２ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１１９ｇ，４５３．７０ミリモル）のトルエン／ＴＨＦ（２００／２００ｍＬ）懸濁液を窒素下に氷で冷やした。ＤＩＡＤ（９１．８ｇ，４５３．９８ミリモル）を２０分にわたり滴下して、この混合物を０℃で２０分間、冷却せずに２時間撹拌した。この混合物を濾過して濾液を蒸発させた。残渣をエーテルに取って濾過した。濾液を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムによって精製してＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出させて、表題化合物（７４ｇ，７９％）を無色のオイルとして得た。
【０８４０】
MS: 323 ES+ (C24H26N2O5)
中間体１５６：１−アミノブト−３−エン−２−イル（ベンジルオキシ）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０８４１】
【化２０９】
2015512440.tif 000211
【０８４２】
ベンジルオキシ（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブト−３−エン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５５，８０ｇ，１８９．３６ミリモル）及びヒドラジン水和物（４７．４ｇ，９４６．８６ミリモル）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をエーテルで希釈して濾過した。濾液を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムによって精製してＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）で溶出させて、表題化合物（４４．３ｇ，８０％）を無色のオイルとして得た。
【０８４３】
1H NMR (300 MHz, メタノール-d) d: 7.36-7.40 (m, 5H), 5.76-5.88 (m, 1H), 5.14-5.21 (m, 2H), 4.83 (q, 2H), 4.27-4.30 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０８４４】
中間体１５７：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール
【０８４５】
【化２１０】
2015512440.tif 000212
【０８４６】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．２７０ｇ，５６．７５ミリモル）を含有する乾燥フラスコへＮ２下に０℃で２−メチレンプロパン−１，３−ジオール（５ｇ，５６．７５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を室温へ温めて、４５分間撹拌した。ＴＢＳ−Ｃｌ（８．５５ｇ，５６．７５ミリモル）を１つのバッチで加えて、撹拌をさらに４５分間続けると、ＴＬＣによって完了とみなされた。この反応物へ水を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出して、塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、約１０〜１５℃で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、表題化合物（１１．３６ｇ，９９％）を澄明なオイルとして得た。
【０８４７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 6H) 0.88 (s, 10 H) 3.91 (d, J=5.65 Hz, 2H) 4.10 (s, 2H) 4.74 (t, J=5.46 Hz, 1H) 5.00 (t, J=1.51 Hz, 2H)。
【０８４８】
中間体１５８：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アクリルアルデヒド
【０８４９】
【化２１１】
2015512440.tif 000213
【０８５０】
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（中間体１５７，１１．３５ｇ，５６．０９ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液へ二酸化マンガン（活性型、５μ）（２８．７ｇ，２８０．４３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。より多くのＭｎＯ２を加えて、ＴＬＣが最少量の出発材料を示すまで、撹拌し続けた。この反応混合物をシリカのパッドに通して濾過し、約１５℃で蒸発させて、シリカゲルカラム（５〜２０％，ＥＡ／Ｈｅｘ）で精製して、表題化合物（６．７０ｇ，５９．６％）を無色のオイルとして得た。
【０８５１】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) d: 0.06-0.13 (m, 6H) 0.89-0.97 (m, 9H) 4.41 (t, J=2.07 Hz, 2H) 6.11 (q, J=1.88 Hz, 1H) 6.50-6.56 (m, 1H) 9.63 (s, 1H)。
【０８５２】
中間体１５９：（（２Ｒ）−１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−シアノアリル）アミノ）ブト−３−エン−２−イル）（ベンジルオキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８５３】
【化２１２】
2015512440.tif 000214
【０８５４】
（１−アミノブト−３−エン−２−イル）（ベンジルオキシ）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５６，５．７９ｇ，１９．８０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アクリルアルデヒド（中間体１５８，４．７６ｇ，２３．７６ミリモル）を加えて、シアン化トリメチルシリル（１０．６２ｍＬ，７９．１９ミリモル）の添加を続けた。この混合物を室温で一晩撹拌した。より多くのＴＭＳ−ＣＮを加えてより長く撹拌するほど、より少ない出発材料がＬＣＭＳによって認められた。この反応混合物へＭｇＳＯ４を加えて、１時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（３．３３ｇ，３９．５８ミリモル）に続いてクロロギ酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（７．６８ｇ，２９．６９ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。さらに０．３当量のＦｍｏｃＣｌを加えて、５時間以上撹拌した。この混合物を濾過して濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（０〜２２％，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（３．３２ｇ，２３．１８％）を薄黄色の濃厚なオイルとして得た。
【０８５５】
MS: 724 ES+ (C42H53N3O6Si)
中間体１６０：５−（（ベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−シアノ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（５Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【０８５６】
【化２１３】
2015512440.tif 000215
【０８５７】
（（２Ｒ）−１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−シアノアリル）アミノ）ブト−３−エン−２−イル）（ベンジルオキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５９，３．３２ｇ，４．５９ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を窒素で１５分間泡立てた。Hoveyda-Grubbs 触媒 2nd Generation（０．２８８ｇ，０．４６ミリモル）を加えて、この混合物を窒素でさらに１５分間泡立てた。生じる溶液を窒素下に９０℃で２日間加熱した。この反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．３００ｇ，４０．７％）を淡褐色のフィルムとして得た。
【０８５８】
MS: 596 ES+ (C40H49N3O6Si)
中間体１６１：５−（（ベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（５Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【０８５９】
【化２１４】
2015512440.tif 000216
【０８６０】
塩化銅（ＩＩ）担持４Å分子篩いの調製：塩化銅（ＩＩ）二水和物（０．３４１ｇ，２．００ミリモル）の水（２００ｍＬ）溶液へ４Å分子篩い（２ｇ，２．００ミリモル）を加えて、この懸濁液を一晩撹拌した。この固形物を濾過し、水とアセトンで洗浄して、オーブンにおいて１４０℃で１時間乾燥させて、２．１０４ｇの青色の固形物を入手した。この材料を活性化するには、数時間にわたって１４０℃へ入れて、使用前に乾燥器中で室温へ冷やすことが必要であった。
【０８６１】
５−（（ベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−シアノ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（５Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（中間体１６０，１．３ｇ，１．８７ミリモル）、アセトアルデヒドオキシム（０．５６９ｍＬ，９．３４ミリモル）、及び新たに活性化した塩化銅（ＩＩ）担持４Å  ＭＳ（１８７ｍｇ，０．１５ミリモル）（１ミリモル基質につき１００ｍｇ  ＣｕＣｌ２／モルの篩いを使用する）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を窒素下に６５℃で６時間撹拌した。この混合物を濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（０〜６０％，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。この２種のジアステレオマーを一緒に合わせて、表題化合物（１．１９０ｇ，８９％）を薄黄色の泡状固形物として得た。
【０８６２】
MS: 714 ES+ (C40H51N3O7Si)
中間体１６２：５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（５Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【０８６３】
【化２１５】
2015512440.tif 000217
【０８６４】
５−（（ベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（５Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（中間体１６１，１．１９ｇ，１．６７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ室温で臭化亜鉛（１．５０２ｇ，６．６７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。この水性の洗液をＤＣＭで３〜４回以上抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（０．９７０ｇ，９５％）を灰白色のフォームとして得た。
【０８６５】
MS: 614 ES+ (C35H43N3O5Si)
中間体１６３：（５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０８６６】
【化２１６】
2015512440.tif 000218
【０８６７】
５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（５Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（中間体１６２，０．９６８ｇ，１．５８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へジエチルアミン（０．８２４ｍＬ，７．８９ミリモル）を加えて、生じる溶液をそのまま室温で一晩撹拌した。揮発物質を蒸発によって除去して残渣をシリカゲル（０〜１２％，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，ＵＶ  ２２０ｎｍ）で精製して、表題化合物（０．５６４ｇ，９１％）を黄色のフィルムとして得た。
【０８６８】
MS: 392 ES+ (C20H33N3O3Si)
中間体１６４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０８６９】
【化２１７】
2015512440.tif 000219
【０８７０】
（５Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）アミノ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体１６３，０．５６２ｇ，１．４４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０００ｍＬ，５．７４ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液へ０℃でトリホスゲン（０．１４５ｇ，０．４９ミリモル）をアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液として加えた。このトリホスゲン溶液は、４ｍＬ／時間の速度で加えた。この添加が完了したらすぐにこの反応物を０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出してから、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００，酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（０．２２５ｇ，３７．５％）を無色のフィルムとして得た。
【０８７１】
MS: 418 ES+ (C21H31N3O4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ : -0.08 (s, 6H) 0.76 (s, 9H) 2.89-3.00 (m, 1H) 3.04-3.13 (m, 1H) 3.32 (dd, J=5.09, 2.45 Hz, 1H) 4.01-4.09 (m, 1H) 4.19-4.28 (m, 1H) 4.30 (s, 1H) 4.67-4.76 (m, 1H) 4.83-4.93 (m, 1H) 5.51 (br. s., 1H) 6.09-6.21 (m, 1H) 6.63 (br. s., 1H) 7.19-7.36 (m, 5H)。
【０８７２】
中間体１６５：（２Ｓ，５Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸トリメチルアンモニウム
【０８７３】
【化２１８】
2015512440.tif 000220
【０８７４】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１６４，３０ｍｇ，０．０７ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１．３３ｍＬ）、水（１．９９５ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（０．６６０ｍＬ）中の溶液へＰｄ／Ｃ（湿性、デグサタイプ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）（７．６５ｍｇ，７．１８μモル）、ＳＯ３・ＴＭＡ（１２．００ｍｇ，０．０９ミリモル）、及びＴＥＡ（２．００３μｌ，０．０１ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この反応混合物を脱気して、バルーンを使用してＨ２で充たした。この反応混合物をＨ２バルーン下に室温で５時間撹拌した。Ｈ２バルーンを外して、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、有機物を蒸発させた。残存する水性の混合物を凍結乾燥させて、生じる残渣を分取用ＨＰＬＣ（Synergi Polar RP ２１．２ｍｍｘ１００ｍｍ  ４μｍ、YMC C30 ２０ｍｍｘ１００ｍｍ  ５μｍと一体化）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ，１５％）を白色の固形物として得た。
【０８７５】
MS: 406 ES- (C14H24N3O7SSi)
中間体１６６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０８７６】
【化２１９】
2015512440.tif 000221
【０８７７】
２Ｎ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ，３．６０ミリモル）中で３時間撹拌することによって、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８，１００〜２００メッシュ（０．７５ｇ，０．０１ミリモル）を条件付けた。次いで、この樹脂をカートリッジ中へロードして、ｐＨが７になるまで水で洗浄した。次いで、これを（１／１）アセトン／水に続いて水で洗浄した。水中の（２Ｓ，５Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩（中間体１６５，５ｍｇ，０．０１ミリモル）をその樹脂に５回通過させてから凍結乾燥させて、表題化合物（３．００ｍｇ，５６．７％）を得た。
【０８７８】
MS: 406 ES+ (C14H24N3O7SSi)
中間体１６７：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩
【０８７９】
【化２２０】
2015512440.tif 000222
【０８８０】
２ｍＬの水中のＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８，１００〜２００メッシュ（０．４８ｇ，６．４３μモル）樹脂をカートリッジ中へロードして、水を流出させた。水中の（２Ｓ，５Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸トリメチルアンモニウム・ナトリウム塩（中間体１６６，３ｍｇ，６．４３μモル）をこの樹脂に２回通過させた（ｐＨは、約３である）。この溶液を最終のイオン交換カラムへ進めた。実施例１８を参照のこと。
【０８８１】
実施例１９
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０８８２】
【化２２１】
2015512440.tif 000223
【０８８３】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩（中間体１７９，３４ｍｇ，０．０４ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。Synergi Polar RP（２１．２ｍｍｘ１００ｍｍ  ４μｍ）と一体化した YMC C30（２０ｘ１５０ｍｍ  ５μｍ）（移動相Ａ：１００％  Ｈ２Ｏ，移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用する逆相ＨＰＬＣでそれをさらに精製して、薄黄色の固形物（１．６ｍｇ，３％）を得た。
【０８８４】
MS: 343 ES+ (C9H12N4NaO7S)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 3.17 (s, 2H); 3.37 (d, 1H); 3.70 (dd, 1H); 4.23 (d, 1H); 4.64 (d, 1H); 5.93 (d, 1H)。
【０８８５】
実施例１９の中間体は、以下のように製造した：
中間体１６８：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０８８６】
【化２２２】
2015512440.tif 000224
【０８８７】
５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−（イソプロピルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１７，１３．０ｇ，３４．９９ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液へ２，２，２−トリクロロアセトイミド酸４−メトキシベンジル（７．６５ｍＬ，１０．４２ｇ，３６．７４ミリモル）とＬａ（ＯＴｆ）３（２０５ｍｇ，０．３５ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌した。この水溶液を酢酸エチルで後処理して、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、粗生成物を得た。
【０８８８】
MS: 492 ES+ (C26H41NO6Si)
中間体１６９：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０８８９】
【化２２３】
2015512440.tif 000225
【０８９０】
表題化合物は、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６８，３４．９９ミリモル）より、中間体８についての手順に従って製造した。この反応混合物を濃縮して、白色の固形物を２００ｍＬ  ＥｔＯＡｃに再び溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムによって精製して、無色のオイル（１７．１０ｇ，２工程で９９％）を得た。
【０８９１】
MS: 494 ES+ (C26H43NO6Si)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.01 (s, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.41 (s, 9H); 3.62 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.75 (m, 1H); 4.14 (m,4H); 4.34 (m, 1H); 4.41 (s, 2H); 5.70 (d, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.21 (d, 2H)。
【０８９２】
中間体１７０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０８９３】
【化２２４】
2015512440.tif 000226
【０８９４】
表題化合物は、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６９，１７．１０ｇ，３４．７８ミリモル）とＮ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体９，９．８８ｇ，３８．２６ミリモル）より、中間体１０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１８．７０ｇ，７４％）を薄黄色のオイルとして入手した。
【０８９５】
MS: 734 ES+ (C35H51N3O10SSi)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.26 (s, 9H); 3.71 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 4.45 (m, 4H); 4.57 (d, 2H); 5.28 (m, 2H); 5.32 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 5.93 (m, 2H); 6.12 (d, 1H); 6.86 (m, 2H);, 7.70 (m, 5H); 8.13 (m, 1H)。
【０８９６】
中間体１７１：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０８９７】
【化２２５】
2015512440.tif 000227
【０８９８】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７０，１８．７０ｇ，２５．４８ミリモル）のＤＣＭ／水（１８０ｍＬ／２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＤＤＱ（６．９４ｇ，３０．５７ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後で、それを濃縮した。残渣を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、薄黄色のオイル（１２．３８ｇ，７９％）を得た。
【０８９９】
MS:614 ES+ (C27H43N3O9SSi)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.40 (s, 9H); 1.81 (bs, 1H); 3.63 (d, 1H); 3.70 (m, 2H); 4.27 (m, 6H); 4.60 (m, 1H); 5.18 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 6.09 (m, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.77 (m, 2H); 8.14 (t, 1H)。
【０９００】
中間体１７２：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（シアノメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９０１】
【化２２６】
2015512440.tif 000228
【０９０２】
５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７１，１２．３８ｇ，２０．１７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でピリジン（２．３９ｇ，３０．２５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２３ｍｇ，１．０１ミリモル）を加えた。次いで、メタンスルホン酸無水物（４．２２ｇ，２４．２０ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を０℃〜室温で２時間撹拌した。それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、粗製物を薄黄色のオイルとして得た。それを次の工程に直接使用した。
【０９０３】
シアン化ナトリウム（４．９４ｇ，１００．８５ミリモル）の水（２０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（粗製，２０．１７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温で１５時間撹拌した。それは、濃橙色の溶液になった。次いで、これを飽和ＮａＨＣＯ３と水で希釈して酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗製物を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムへ処して、薄黄色のオイル（５．９２ｇ，４７．１％）を得た。
【０９０４】
MS:623 ES+ (C28H42N4O8SSi)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H); 0.88 (s, 9H); 1.41 (s, 9H); 3.12 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.74 (m, 2H); 4.21 (m, 5H); 4.65 (s, 1H); 5.18 (m, 2H); 5.69 (m, 1H); 6.31 (bs, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.81 (m, 2H); 8.15 (d, 1H)。
【０９０５】
中間体１７３：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９０６】
【化２２７】
2015512440.tif 000229
【０９０７】
触媒の調製：４Å分子篩い（ＭＳ−４Å）を対応する金属塩（ＣｕＣｌ２−２Ｈ２Ｏ）で以下のように飽和させた：この塩の１ミリモルを１００ｍＬの脱イオンＨ２Ｏに溶かして、１ｇのＭＳ−４Ａとともに室温で６時間撹拌した。この固形物を濾過し、脱イオンＨ２Ｏとアセトンで洗浄して、オーブンにおいて１５０℃で１時間乾燥させた。５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（シアノメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７２，３．６０ｇ，５．７８ミリモル）、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２−４Ａ触媒（２００ｍｇ）、アセトアルドキシム（１．７６２ｍＬ，２８．９０ミリモル、５．０当量）、及びＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）を６０℃で１５時間撹拌した。この固形物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。
【０９０８】
MS:641 ES+ (C28H42N4O8SSi)
中間体１７４：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９０９】
【化２２８】
2015512440.tif 000230
【０９１０】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７３，粗製、５．７８ミリモル）より、中間体１８について記載した手順に従って製造した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカカラムによって、薄黄色の固形物（２．６１ｇ，８６％）を得た。
【０９１１】
MS:527 ES+ (C22H30N4O9S)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H); 3.03 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.68 (bs, 1H); 5.17 (m, 2H); 5.72 (m, 2H); 6.00 (s, 1H); 6.08 (bs, 1H); 6.32 (bs, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.15 (d, 1H)。
【０９１２】
中間体１７５：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９１３】
【化２２９】
2015512440.tif 000231
【０９１４】
ストック溶液：２４０ｍｇの濃ＨＮＯ３と８０ｍｇのＮａ２Ｃｒ２Ｏ７−２Ｈ２Ｏを室温で１６ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。
【０９１５】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７４，２．６１ｇ，４．９６ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液へ過ヨウ素酸ナトリウム（４．６６ｇ，２１．８１ミリモル）とＮａＣｒ２Ｏ７／ＨＮＯ３溶液（６．０ｍＬ）の触媒溶液を室温で加えて、１５時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬ酢酸エチル、２５ｍＬの１Ｍ（ｐＨ７）緩衝液、２５ｍＬの２Ｍ  ＮａＨＳＯ３で希釈した。この水溶液を５０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、（２Ｓ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。薄黄色の固形物（粗製、２．７９ｇ，１０４％）。
【０９１６】
MS: 541 ES+ (C22H28N4O10S)
（２Ｓ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（粗製、２．７９ｇ，５．１６ミリモル）、塩化アンモニウム（５５２ｍｇ，１０．３２ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．９３ｇ，１０．３２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でＤＩＰＥＡ（２．６７ｇ，２０．６５ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水を加えた。有機層を水、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これを０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、灰白色の固形物（１．３６ｇ，４９％）を得た。
【０９１７】
MS: 540 ES+ (C22H29N5O9S)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H); 3.08 (m, 2H); 4.24 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 5.17 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 6.02 (m, 2H); 6.20 (m, 2H); 6.40 (bs, 1H); 6.51 (bs, 1H);7.64 (d, 1H); 7.78 (m, 2H); 8.14 (d, 1H)。
【０９１８】
中間体１７６：５−（（アリルオキシ）アミノ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９１９】
【化２３０】
2015512440.tif 000232
【０９２０】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７５，１．３６ｇ，２．５２ミリモル）及び炭酸カリウム（１．７４２ｇ，１２．６０ミリモル）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）溶液へ０℃でベンゼンチオール（１．３８９ｇ，１２．６０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、生じる残渣をＤＣＭで摩砕した。この固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮して薄黄色のフィルムとし、これを０〜５０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムへ処して、薄黄色の固形物（３３０ｍｇ，３６．９％）を得た。
【０９２１】
MS: 355 ES+ (C16H26N4O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H); 3.05 (m, 2H); 3.20 (m,1H); 3.45 (bs, 1H); 4.23 (d, 2H); 4.500 (m, 1H); 5.03 (m, 1H); 5.24 (m, 2H); 5.88 (m, 2H); 5.94 (m, 2H); 6.57 (bs, 1H); 6.76 (bs, 1H)。
【０９２２】
中間体１７７：（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【０９２３】
【化２３１】
2015512440.tif 000233
【０９２４】
５−（（アリルオキシ）アミノ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−カルバモイル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７６，粗製、３３０ｍｇ，０．９３ミリモル）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液へ０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，０．２３３ｍＬ，０．９３ミリモル）を加えた。この混合物を０℃〜室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物へさらに０．２３３ｍＬのＨＣｌを加えて、２時間撹拌した。それをＫ２ＣＯ３とＴＥＡによって中和し、濾過して溶媒を真空下に除去した。この粗製物を０〜５０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカカラムへ処して、所望のジアステレオマー生成物を白色の固形物として得た。１００ｍｇ，ジアステレオマー１．３２ｍｇ，ジアステレオマー収率２．５６％。
【０９２５】
ジアステレオマー１：
MS: 255 ES+ (C11H18N4O3)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 3.22 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 4.27 (d, 2H); 4.75 (m, 1H); 5.30 (m, 2H); 6.03 (m, 1H); 6.15 (d, 1H)。
【０９２６】
ジアステレオマー２：
MS: 255 ES+ (C11H18N4O3)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 3.16 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.38 (bs, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.89 (d, 1H); 5.95 (m, 1H)。
【０９２７】
中間体１７８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【０９２８】
【化２３２】
2015512440.tif 000234
【０９２９】
表題化合物は、（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体１７７，１３２ｍｇ，０．５２ミリモル）より、中間体１６について記載した手順に従って製造した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。揮発物質を真空下に除去して、この粗製物を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンに次いで９５％酢酸エチル／５％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカカラムへ処して、薄黄色の固形物（６２ｍｇ，４３％）を得た。
【０９３０】
MS: 281 ES+ (C12H16N4O4)
1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ: 3.13 (m, 3H); 3.43 (dd, 1H); 4.10 (d, 1H); 4.43 (m, 3H); 5.35 (m, 2H); 5.57 (bs, 1H); 5.80 (m, 2H); 5.90 (d, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.86 (bs, 1H)。
【０９３１】
中間体１７９：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸塩
【０９３２】
【化２３３】
2015512440.tif 000235
【０９３３】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７８，６２ｍｇ，０．２２ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（３４ｍｇ，４８％）を薄黄色のオイルとして入手した。
【０９３４】
MS: 304; 320 (C21H20P; C9H11N4O7S)
1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ: 2.31 (m,1H); 2.64 (s, 3H); 3.15 (m, 4H); 3.63 (dd, 1H); 4.22 (d, 1H); 4.45 (bs, 1H); 5.62 (bs, 1H); 5.96 (d, 1H); 6.01 (bs, 1H); 6.64 (bs, 1H); 6.96 (bs, 1H); 7.68 (m, 15H); 8.60 (bs, 1H)。
【０９３５】
実施例２０
（２Ｓ，５Ｒ）−４−カルバモイル−２−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０９３６】
【化２３４】
2015512440.tif 000236
【０９３７】
２Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）中で２０分間撹拌することによって、ＤＯＷＥＸ樹脂５０ＷＸ８（５０ｇ）を条件付けた。このＤＯＷＥＸをカートリッジ中へロードし、ｐＨ＝７まで水で洗浄してから、アセトン／水（１／１）で洗浄して、水で再び洗浄した。水と最少量のアセトンを使用して化合物（中間体１８０，０．３１ｇ，０．７６ミリモル）をロードして、水で溶出させた。この画分をカートリッジ上へ再びロードして、再び水で洗い流した。このロード及び洗浄のプロセスを５回繰り返してから、最終回の画分をそのまま凍らせて凍結乾燥させて、白色の固形物（１３０ｍｇ）を得た。逆相クロマトグラフィー（水中０％〜４％  ＭｅＣＮ）により、表題化合物（３１ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０９３８】
MS: 292 ES- (C8H10N3O7S)
1H NMR (600 MHz, 重水) δ: 3.56 (d, J=11.67 Hz, 1H); 3.64 (br. s., 1H); 3.69-3.81 (m, 1H); 3.97 (d, J=6.40 Hz, 2H); 4.18 (br. s., 1H); 4.84 (br. s., 1H); 6.73 (br. s., 1H)。
【０９３９】
実施例２０のための中間体は、以下のように製造した：
中間体１８０：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エン−１−イル）ホスホニウム
【０９４０】
【化２３５】
2015512440.tif 000237
【０９４１】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド（中間体１０８，０．３２ｇ，０．８７ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へ酢酸（硫酸ナトリウムで乾燥させた）（０．１００ｍＬ，１．７４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．００６ｇ，０．８７ミリモル）を窒素下に室温で加えた。この黄色の溶液を室温で３．５時間撹拌した。この混合物へピリジン（１０ｍｌ）に続いて三酸化イオウピリジン錯体（０．８３２ｇ，５．２２ミリモル）を加えた。この懸濁液を窒素下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて（３０℃以下）、ＤＣＭに懸濁させて、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０％〜１００％  ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（０．３１ｇ）を白色の固形物として得た。
【０９４２】
MS: 406 ES- (C14H24N3O7SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.07-0.05 (m, 6H); 0.71-0.86 (m, 9H); 2.10 (dt, J=6.28, 2.05 Hz, 3H); 3.03-3.18 (m, 1H); 3.22-3.32 (m, 1H); 3.60-3.73 (m, 1H); 3.79 (d, J=6.42 Hz, 2H); 4.48 (d, J=3.02 Hz, 1H); 6.40 (dd, J=2.93, 1.04 Hz, 1H); 6.43-6.70 (m, 1H); 7.17 (br. s, 2H); 7.56-7.96 (m, 16H)。
【０９４３】
実施例２１
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３，４−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【０９４４】
【化２３６】
2015512440.tif 000238
【０９４５】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３，４−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体１９９，０．２２ｇ，０．３７ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（９９．６ｍｇ，８６％）を白色の固形物として入手した。
【０９４６】
旋光度: (0.2 g/dL, MeOH)= -228
MS: 290.0 ES- (C9H13N3O6S) 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.51 (s, 3H); 1.75 (s, 3H); 3.03 (dd, J=10.76, 3.02 Hz, 1H); 3.70 (d, J=10.76 Hz, 1H); 3.88-4.06 (m, 2H); 7.23 (br. s., 1H); 7.76 (br. s., 1H)。
【０９４７】
実施例２１のための中間体は、以下のように製造した：
中間体１８１：２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
【０９４８】
【化２３７】
2015512440.tif 000239
【０９４９】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（Ｒ）−メチル（アルドリッチ、９．２６ｍＬ，４５．６１ミリモル）のジクロロメタン（１８．１０ｍＬ）溶液を氷−水浴において０℃へ冷やした。２０分後、２，２−ジメトキシプロパン（アルドリッチ、２８．６ｍＬ，２３２．６３ミリモル）とパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３０１ｇ，６．８４ミリモル）を０℃で加えて、２５℃で一晩撹拌した。２４時間後、出発材料が依然として存在していることを観測したので、追加の２７０ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水和物を加えて、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注いで、生じる溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機物層を重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。生じる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により、無色の油状固形物（９．５３ｇ，８１％）を得た。
【０９５０】
MS: 260.1 ES+ (C12H21NO5)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.37-1.57 (m, 12 H); 1.62-1.71 (m, 3H); 3.70-3.81 (m, 3H); 3.98-4.22 (m, 2H); 4.33-4.54 (m, 1H)。
【０９５１】
中間体１８２：４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９５２】
【化２３８】
2015512440.tif 000240
【０９５３】
２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（中間体１８１，１８．８０ｇ，７２．５０ミリモル）のトルエン（１５３ｍＬ）中の−７８℃溶液へ（滴下漏斗より）ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ）（１１６ｍｌ，１１６．０１ミリモル）を１．５時間にわたり滴下した。この反応混合物を窒素雰囲気下に−７８℃で２時間撹拌した。この冷たい反応混合物を３８ｍＬ  ＭｅＯＨ（約１．９１Ｍ）で処理してから、７５０ｍＬの冷たい１Ｎ  ＨＣｌ（約０．０９Ｍ）を反応混合物へ注ぎ、反応混合物を−７８℃浴より取り出し、分液漏斗へ移して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分離が困難であるために、２回のシリカゲルクロマトグラフィーカラム（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を必要として、表題化合物（１０．２ｇ，６１％）を無色の油状固形物として得た。
【０９５４】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.36-1.74 (m, 15H); 3.95-4.49 (m, 3H); 9.45-9.68 (m, 1H)。
【０９５５】
中間体１８３：４−（１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９５６】
【化２３９】
2015512440.tif 000241
【０９５７】
４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８２，１０．１８ｇ，４４．４０ミリモル）のＴＨＦ（１８８ｍＬ）溶液へ−７８℃で臭化メチルマグネシウム（１６．２８ｍＬ，４８．８４ミリモル）を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、窒素雰囲気下に一晩撹拌した。反応混合物を−７８℃へ再冷却して、追加の１３ｍＬ（０．９当量、全部で２当量になる）の臭化メチルマグネシウムを滴下した。そのまま反応混合物を−７８℃で３時間撹拌して、室温へ温めた。この反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチル、飽和塩化ナトリウム（塩水）で希釈した。生じる乳液をセライトに通して濾過して、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（８．４２ｇ，７７％）を無色の油状固形物として得た。
【０９５８】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.09-1.22 (m, 3H); 1.36-1.64 (m, 15 H); 3.70-4.27 (m, 4H)。
【０９５９】
中間体１８４：４−アセチル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９６０】
【化２４０】
2015512440.tif 000242
【０９６１】
表題化合物は、４−（１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８３，８．４２ｇ，３４．３２ミリモル）より、中間体２３１についての手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（８．１６ｇ，９８％）を無色の油状固形物として得た。
【０９６２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d)δ: 1.37-1.57 (m, 12 H); 1.61-1.77 (m, 3H); 2.20 (br. s, 3H); 3.89-4.03 (m, 1H); 4.07-4.21 (m, 1H); 4.24-4.47 (m, 1H)。
【０９６３】
中間体１８５：２，２−ジメチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９６４】
【化２４１】
2015512440.tif 000243
【０９６５】
表題化合物は、４−アセチル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８４，８．１６ｇ，３３．５４ミリモル）より、ＪＣ７５についての手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（７．２５ｇ，９０％）を無色の油状固形物として得た。
【０９６６】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.37-1.54 (m, 12 H); 1.66 (br. s, 3H); 1.74 (s, 3H); 3.75 (dd, J=9.06, 3.02 Hz, 1H); 4.02-4.19 (m, 1H); 4.20-4.44 (m, 1H); 4.86 (br. s, 2H)。
【０９６７】
中間体１８６：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブト−３−エン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９６８】
【化２４２】
2015512440.tif 000244
【０９６９】
表題化合物は、２，２−ジメチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８５，６．９２ｇ，２８．６７ミリモル）より、ＪＣ７６についての手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（８．２８ｇ，９２％）を無色のオイルとして得た。
【０９７０】
MS: 316.3 ES+ (C16H33NO3Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d)δ: 0.05 (d, J=2.27 Hz, 6H); 0.84-0.93 (m, 9H); 1.45 (s, 9H); 1.76 (s, 3H); 3.59-3.81 (m, 2H); 4.06 (d, J=6.99 Hz, 1H); 4.81-5.05 (m, 2H)。
【０９７１】
中間体１８７：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブト−３−エン−２−アミン
【０９７２】
【化２４３】
2015512440.tif 000245
【０９７３】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブト−３−エン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８６，８．２８ｇ，２６．２４ミリモル）より、中間体２３４についての手順に従って製造した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（５．５７ｇ，９９％）を灰白色の固形物として得た。
【０９７４】
MS: 216.2 ES+ (C11H25NOSi)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.06-0.15 (m, 6H); 0.88-0.96 (m, 9H); 1.78-1.88 (m, 3H); 3.00 (br. s, 2H); 3.53-3.64 (m, 1H); 3.66-3.79 (m, 1H); 3.91 (dd, J=10.29, 3.30 Hz, 1H); 4.97-5.11 (m, 2H)。
【０９７５】
中間体１８８：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９７６】
【化２４４】
2015512440.tif 000246
【０９７７】
表題化合物は、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブト−３−エン−２−アミン（中間体１８７，５．５７ｇ，２５．８６ミリモル）と２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４，４．２８ｇ，２３．５３ミリモル）より、中間体５について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（４．２４ｇ，３９％）を無色のオイルとして得た。
【０９７８】
MS: 417.3 ES+ (C20H40N2O5Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: -0.03-0.15 (m, 6H); 0.81-0.97 (m, 9H); 1.41-1.63 (m, 9H); 1.72-1.82 (m, 3H); 3.55-3.79 (m, 2H); 3.92-4.23 (m, 1H); 4.85-5.02 (m, 2H)。
【０９７９】
中間体１８９：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブト−３−エン−２−イル（３−メチル−２−オキソブト−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９８０】
【化２４５】
2015512440.tif 000247
【０９８１】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８８，４．２４ｇ，１０．１８ミリモル）より、中間体６について記載した手順に従って、適切な臭化イソプレニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２０４ｍＬ，１０１．７７ミリモル）を代用して製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（３．７２ｇ，９２％）を淡黄色のオイルとして得た。
【０９８２】
MS: 398.3 ES+ (C21H39NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: -0.02-0.08 (m, 6H); 0.82-0.90 (m, 9H); 1.35-1.51 (m, 9H); 1.78 (s, 3H); 1.90 (s, 3H); 3.68-3.99 (m, 2H); 4.23-4.75 (m, 3H); 4.84-5.01 (m, 2H); 5.84-5.98 (m, 2H)。
【０９８３】
中間体１９０：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９８４】
【化２４６】
2015512440.tif 000248
【０９８５】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブト−３−エン−２−イル（３−メチル−２−オキソブト−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８９，３．７２ｇ，９．３６ミリモル）より、反応混合物を１１０〜１２０℃で４８時間加熱して触媒ローディング（０．６当量）を２倍にすること以外は、中間体７について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（２．３９ｇ，６９％）を淡褐色の油状固形物として得た。
【０９８６】
旋光度: (1 g/dL, MeOH)= -40
MS: 370.3 ES+ (C19H35NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.00 (d, J=7.93 Hz, 6H); 0.82 (s, 9H); 1.48 (s, 9H); 1.79-1.87 (m, 3H); 1.98 (s, 3H); 3.79-4.06 (m, 4H); 4.36-4.58 (m, 1H)。
【０９８７】
中間体１９１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９８８】
【化２４７】
2015512440.tif 000249
【０９８９】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９０，２．３９ｇ，６．４７ミリモル）より、中間体８について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（１．７３ｇ，７２％）を無色の油状固形物として得た。
【０９９０】
MS: 372.3 ES+ (C19H37NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.01-0.12 (m, 6H); 0.83-0.94 (m, 9H); 1.48 (s, 9H); 1.69 (s, 3H); 1.84 (s, 3H); 3.34 (d, J=12.84 Hz, 1H); 3.68 (d, J=8.12 Hz, 2H); 3.87 (br. s., 1H); 4.00-4.29 (m, 2H)。
【０９９１】
中間体１９２：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９９２】
【化２４８】
2015512440.tif 000250
【０９９３】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９１，１．７３ｇ，４．６６ミリモル）とＮ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体９，１．２６ｇ，４．８９ミリモル）より、中間体１０について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（３．１５ｇ，１００％）を灰白色の固形物として得た。
【０９９４】
MS: 612.3 ES+ (C28H45N3O8SSi)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: -0.05-0.08 (m, 6H); 0.78-0.91 (m, 9H); 1.31-1.89 (m, 15 H); 3.17-3.86 (m, 4H); 4.17-4.31 (m, 1H); 4.39 (br. s., 1H); 4.57 (dt, J=6.23, 1.23 Hz, 2H); 5.05-5.43 (m, 2H); 5.94 (ddt, J=17.09, 10.48, 6.33, 6.33 Hz, 1H); 7.50-7.64 (m, 1H); 7.66-8.00 (m, 1H); 8.02-8.32 (m, 2H)。
【０９９５】
中間体１９３：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０９９６】
【化２４９】
2015512440.tif 000251
【０９９７】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９２，３．１５ｇ，５．１５ミリモル）より、中間体１８について記載した手順に従って製造した。２回のシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（１．６８ｇ，６５．６％）を白色の泡状固形物として得た。
【０９９８】
MS: 498.2 ES+ (C22H31N3O8S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.15-1.92 (m, 15H); 2.98-3.46 (m, 1H); 3.55-3.96 (m, 3H); 4.01-4.35 (m, 3H); 4.57 (d, J=6.80 Hz, 1H); 5.09-5.35 (m, 2H); 5.54-5.91 (m, 1H); 7.61 (d, J=7.37 Hz, 1H); 7.67-7.85 (m, 2H); 8.08-8.22 (m, 1H)。
【０９９９】
中間体１９４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【１０００】
【化２５０】
2015512440.tif 000252
【１００１】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９３，１．６８ｇ，３．３８ミリモル）より、中間体１９について記載した手順に従って製造した。後処理によって有機物を得て、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、粗製の材料（１．４８ｇ，８６％）を淡橙色のフォームとして得た。
【１００２】
MS: 512.2 ES+ (C22H29N3O9S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.22-1.61 (m, 12 H); 1.86 (s, 3H); 3.15-3.42 (m, 1H); 3.82-4.07 (m, 1H); 4.09-4.34 (m, 2H); 4.92 (s, 1H); 5.09-5.24 (m, 2H); 5.31 (s, 1H); 5.56-5.84 (m, 1H); 7.52-7.67 (m, 1H); 7.69-7.91 (m, 2H); 8.13 (dd, J=7.84, 1.42 Hz, 1H)。
【１００３】
中間体１９５：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１００４】
【化２５１】
2015512440.tif 000253
【１００５】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体１９４，１．４８ｇ，２．８９ミリモル）より、中間体２０について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（１．４１ｇ，９５％）を淡黄色の泡状固形物として得た。
【１００６】
旋光度: (0.4 g/dL, MeOH)= -51
MS: 511.2 ES+ (C22H30N4O8S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.15-1.48 (m, 9H); 1.51-1.85 (m, 6H); 2.93-3.36 (m, 2H); 4.02-4.34 (m, 2H); 4.83 (br. s., 1H); 5.04-5.40 (m, 3H); 5.51-5.77 (m, 1H); 7.60 (d, J=7.36 Hz, 1H); 7.65-7.85 (m, 2H); 7.99-8.18 (m, 1H)。
【１００７】
中間体１９６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１００８】
【化２５２】
2015512440.tif 000254
【１００９】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９５，１．３６ｇ，２．６６ミリモル）より、中間体２１について記載した手順に従って製造した。後処理により有機層を得て、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物（０．８２ｇ，７５％）をライトピンク色の固形物として得た。
【１０１０】
MS: 411.1 ES+ (C17H22N4O6S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.87 (s, 3H); 1.98 (s, 3H); 2.67-2.89 (m, 2H); 3.66 (s, 1H); 3.92-4.31 (m, 2H); 4.51 (dd, J=11.33, 6.04 Hz, 1H); 5.15-5.34 (m, 2H); 5.67-5.93 (m, 1H); 7.61 (dd, J=7.84, 1.42 Hz, 1H); 7.68-7.94 (m, 2H); 8.05-8.18 (m, 1H)。
【１０１１】
中間体１９７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１０１２】
【化２５３】
2015512440.tif 000255
【１０１３】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体１９６，０．８２ｇ，２．００ミリモル）より、中間体１２について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により、所望の生成物（０．３１ｇ，６８．９％）を白色の固形物として得た。
【１０１４】
MS: 226.2 ES+ (C11H19N3O2)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.80 (s, 3H); 1.86 (s, 3H); 2.83-2.97 (m, 1H); 3.12 (br. s., 1H); 3.22 (d, J=13.79 Hz, 1H); 3.76 (br. s., 1H); 4.20 (dt, J=6.00, 1.25 Hz, 2H); 5.16-5.35 (m, 2H); 5.42 (br. s., 1H); 5.95 (ddt, J=17.28, 10.34, 6.02, 6.02 Hz, 1H); 7.06-7.20 (m, 1H)。
【１０１５】
中間体１９８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３，４−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【１０１６】
【化２５４】
2015512440.tif 000256
【１０１７】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体１９７，０．３１ｇ，１．３８ミリモル）より、中間体１３について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（０．２３ｇ，６６．５％）を白色の固形物として得た。
【１０１８】
MS: 252.2 ES+ (C12H17N3O3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d)δ: 1.76-1.82 (m, 3H); 1.83-1.90 (m, 3H); 3.10-3.33 (m, 1H); 3.66 (d, J=2.64 Hz, 1H); 4.23 (s, 1H); 4.42 (qdt, J=12.20, 12.20, 12.20, 6.35, 1.09, 1.09 Hz, 2H); 5.24-5.51 (m, 3H); 6.02 (ddt, J=17.00, 10.53, 6.35, 6.35 Hz, 1H); 6.61 (br. s, 2H)。
【１０１９】
中間体１９９：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３，４−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【１０２０】
【化２５５】
2015512440.tif 000257
【１０２１】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３，４−ジメチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９８，０．２２７ｇ，０．９ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％アセトン／ジクロロメタン）により、所望の生成物（０．５ｇ，９３％）を淡黄色の油状固形物として得た。
【１０２２】
MS: 290 ES-, 303 ES+ (C9H12N3O6S, C21H20P)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.77 (s, 3H); 1.86-1.95 (m, 3H); 2.28-2.39 (m, 3H); 3.14 (d, J=10.76 Hz, 1H); 3.46 (dd, J=10.76, 3.02 Hz, 1H); 4.29 (d, J=2.83 Hz, 1H); 5.38 (br. s., 1H); 6.51-6.80 (m, 1H); 7.20-7.54 (m, 6H); 7.58-7.91 (m, 10H)。
【１０２３】
実施例２２
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−エチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【１０２４】
【化２５６】
2015512440.tif 000258
【１０２５】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−エチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エン−１−イル）ホスホニウム（中間体２１６，０．７７ｇ，１．３０ミリモル）より、実施例１についての手順に従って製造した。画分５〜７を合わせて、黄色である画分８〜１７とは別に凍結乾燥させた。表題化合物（０．２７５ｇ，６７．５％）は、画分５〜７より灰白色の固形物として入手した。
【１０２６】
MS: 292 ES+ (C9H13N3O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (t, J=7.54 Hz, 3H) 1.59-2.19 (m, 2H) 3.07 (dd, J=10.93, 1.88 Hz, 1H) 3.73 (d, J=10.55 Hz, 1H) 4.06 (dd, J=4.52, 2.26 Hz, 1H) 4.15 (s, 1H) 6.03 (d, J=4.52 Hz, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.83 (br. s., 1H)。
【１０２７】
実施例２２のための中間体は、以下のように製造した：
中間体２００：４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０２８】
【化２５７】
2015512440.tif 000259
【１０２９】
塩化セリウム（ＩＩＩ）（１１９ｇ，４８２．０７ミリモル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）懸濁液を室温で２時間激しく撹拌した。この懸濁液を−７８℃へ冷やして、臭化エチルマグネシウム（４８２ｍＬ，４８２．０７ミリモル）を滴下した。この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（アルドリッチ、２５ｇ，９６．４１ミリモル）を−７８℃で滴下した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌してから、０℃まで１５分間温めた。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水でさらに希釈して、エーテルで２回抽出した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（２６．４ｇ，９５％）を無色のオイルとして得た。
【１０３０】
MS: 288 ES+ (C15H29NO4)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) d: 0.77-0.98 (m, 6H) 1.24-1.81 (m, 19 H) 3.86 (d, J=8.29 Hz, 1H) 3.95-4.07 (m, 1H) 4.17 (d, J=7.35 Hz, 1H) 4.97 (br. s., 1H)。
【１０３１】
中間体２０１：２，２−ジメチル−４−（ペント−２−エン−３−イル）オキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０３２】
【化２５８】
2015512440.tif 000260
【１０３３】
４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２００，２６．４ｇ，９１．８６ミリモル）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液へ０℃でトリエチルアミン（１２８ｍＬ，９１８．６０ミリモル）を加えてから、塩化メタンスルホニル（３５．８ｍＬ，４５９．３０ミリモル）をゆっくり加えた。この黄色の反応混合物を室温へ温めて、一晩、約１６時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈して水へ注いだ。有機層を１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム，飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、茶褐色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、表題化合物（１７．７０ｇ，７１．５％）をごく薄い黄色のオイルとして得た。
【１０３４】
MS: 270 ES+ (C15H27NO3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.02 (q, J=7.47 Hz, 3H) 1.38-1.54 (m, 12 H) 1.61-1.73 (m, 6H) 1.83-2.29 (m, 2H) 3.59-3.75 (m, 1H) 4.03-4.16 (m, 1H) 4.18-5.01 (m, 1H) 5.32 (br. s., 1H)。
【１０３５】
中間体２０２：３−エチル−１−ヒドロキシペント−３−エン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０３６】
【化２５９】
2015512440.tif 000261
【１０３７】
２，２−ジメチル−４−（ペント−２−エン−３−イル）オキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０１，１５．８１５ｇ，５８．７１ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．３５ｇ，１７．６１ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を８５℃まで３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、トリエチルアミン（８．１８ｍＬ，５８．７１ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．８２ｍＬ，２９．３５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、黄色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、表題化合物（１０．１２ｇ，７５％）を白色の固形物として得た。
【１０３８】
MS: 230 ES+ (C12H23NO3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.99-1.08 (m, 3H) 1.46 (q, J=2.07 Hz, 9 H) 1.64-1.75 (m, 3H) 1.92-2.22 (m, 3H) 3.54-3.76 (m, 2H) 4.15-4.89 (m, 2H) 5.43 (q, J=6.84 Hz, 1H)。
【１０３９】
中間体２０３：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エチルペント−３−エン−２−イルカルバミン酸（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０４０】
【化２６０】
2015512440.tif 000262
【１０４１】
３−エチル−１−ヒドロキシペント−３−エン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０２，１１．８５５ｇ，５１．７０ミリモル）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液へイミダゾール（５．２８ｇ，７７．５５ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．２６３ｇ，１０．３４ミリモル）、及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９．３５ｇ，６２．０４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をエチルエーテルで希釈して、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、表題化合物（１７．２０ｇ，９７％）を澄明なオイルとして得た。
【１０４２】
MS: 344 ES+ (C18H37NO3Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) d: 0.06 (d, J=1.13 Hz, 6H) 0.89 (dd, J=2.83, 1.32 Hz, 9 H) 0.96-1.08 (m, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.54-1.76 (m, 3H) 1.89-2.20 (m, 2H) 3.50-3.76 (m, 2H) 3.93-4.71 (m, 1H) 4.87 (br. s., 1H) 5.27-5.46 (m, 1H)。
【１０４３】
中間体２０４：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エチルペント−３−エン−２−アミン
【１０４４】
【化２６１】
2015512440.tif 000263
【１０４５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エチルペント−３−エン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０３，１７．２ｇ，５０．０６ミリモル）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液へ室温で臭化亜鉛（４５．１ｇ，２００．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を２日間撹拌した。この反応混合物を焼結漏斗に通して濾過して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をＤＣＭで２回以上抽出して、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（１２．１９ｇ，１００％）を黄色のオイルとして得た。
【１０４６】
MS: 244 ES+ (C13H29NOSi)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.02-0.12 (m, 6H) 0.86-0.94 (m, 9H) 0.95-1.05 (m, 3H) 1.60-1.72 (m, 3H) 1.87-2.22 (m, 2H) 3.29-3.57 (m, 2H) 3.58-4.00 (m, 1H) 5.24-5.51 (m, 1H)。
【１０４７】
中間体２０５：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エチルペント−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０４８】
【化２６２】
2015512440.tif 000264
【１０４９】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エチルペント−３−エン−２−アミン（中間体２０４，１４．１４ｇ，５８．０８ミリモル）及び炭酸セシウム（１８．９２ｇ，５８．０８ミリモル）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４，９．６１ｇ，５２．８０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１２．７４ｍＬ，５５．４４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【１０５０】
この反応混合物を酢酸エチルで希釈して濾過して、無機塩類を除去した。濾液を濃縮して、残渣をエーテルに取って、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、５％クエン酸水溶液、水、及び塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１３．７１ｇ，５８．４％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１０５１】
MS: 445 ES+ (C22H44N2O5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0.05-0.05 (m, 6H) 0.83 (s, 9H) 0.87-0.98 (m, 3H) 1.27-1.43 (m, 9H) 1.59 (dd, J=8.57, 7.06 Hz, 3H) 1.84-2.15 (m, 2H) 3.01-3.11 (m, 3H) 3.63 (d, J=6.03 Hz, 3H) 3.69-3.92 (m, 3H) 3.98-4.22 (m, 1H) 4.43-4.91 (m, 1H) 5.27-5.42 (m, 1H)。
【１０５２】
中間体２０６：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エチルペント−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０５３】
【化２６３】
2015512440.tif 000265
【１０５４】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エチルペント−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０５，１３．７ｇ，３０．８１ミリモル）より、中間体２３６について記載した手順に従って製造した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、さらに水で希釈して、エーテルで２回抽出した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１０．９５ｇ，８３％）を無色のオイルとして得た。
【１０５５】
MS: 426 ES+ (C23H43NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) d: -0.02-0.07 (m, 6H) 0.83-0.91 (m, 9H) 1.00 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.33-1.51 (m, 9H) 1.57-1.74 (m, 3H) 1.82-1.92 (m, 3H) 1.92-2.21 (m, 2H) 3.65-3.97 (m, 3H) 3.97-4.34 (m, 1H) 4.54-5.08 (m, 1H) 5.25-5.44 (m, 1H) 6.12-6.35 (m, 1H) 6.79-7.00 (m, 1H)。
【１０５６】
中間体２０７：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−エチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０５７】
【化２６４】
2015512440.tif 000266
【１０５８】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エチルペント−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０６，１０．９５ｇ，２５．７２ミリモル）より、反応物を８６℃で６日間加熱する以外は、中間体７について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（５．１５ｇ，５４．１％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１０５９】
MS: 370 ES+ (C19H35NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) d: -0.18-0.09 (m, 6H) 0.70-0.94 (m, 9H) 1.17 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 2.19-2.43 (m, 2H) 3.68-4.06 (m, 3H) 4.28-4.78 (m, 2H) 6.08 (s, 1H)。
【１０６０】
中間体２０８：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０６１】
【化２６５】
2015512440.tif 000267
【１０６２】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−エチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０７，５．１４６ｇ，１３．９２ミリモル）より、この混合物を周囲温度で１時間撹拌する以外は、中間体８について記載した手順に従って製造した。この混合物を濃縮して、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（５．１９ｇ，１００％）を濁ったオイルとして得た。
【１０６３】
MS: 372 ES+ (C19H37NO4Si)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.06 (s, 6H) 0.80-0.93 (m, 9H) 1.05-1.14 (m, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.98-2.17 (m, 2H) 2.83-3.53 (m, 2H) 3.74 (d, J=11.30 Hz, 2H) 4.06-4.35 (m, 3H) 5.82 (br. s., 1H)。
【１０６４】
中間体２０９：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−エチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０６５】
【化２６６】
2015512440.tif 000268
【１０６６】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−エチル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０８，６．３６ｇ，１７．１２ミリモル）、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体９）（８．８４ｇ，３４．２３ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１３．４７ｇ，５１．３５ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ０℃でジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジイソプロピル（９．９５ｍｌ，５１．３５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温まで温めて、３０分間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（７．００ｇ，６６．８％）を黄色のオイルとして得た。
【１０６７】
MS: 612 ES+ (C28H45N3O8SSi)
中間体２１０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０６８】
【化２６７】
2015512440.tif 000269
【１０６９】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−エチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２０９，７ｇ，１１．４４ミリモル）より、中間体１８について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（４．９３ｇ，８７％）を黄褐色のフォームとして得た。
【１０７０】
MS: 498 ES+ (C22H31N3O8S)
中間体２１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【１０７１】
【化２６８】
2015512440.tif 000270
【１０７２】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１０，２．３５ｇ，４．７２ミリモル）より、中間体１９について記載した手順に従って製造した。表題化合物（１．８９ｇ，７８％）を黄褐色のフォームとして入手した。
【１０７３】
MS: 512 ES+ (C22H29N3O9S)
中間体２１２：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−エチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０７４】
【化２６９】
2015512440.tif 000271
【１０７５】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体２１１，１．８９ｇ，３．６９ミリモル）より、中間体２０について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１．４４５ｇ，７７％）をベージュ色のフォームとして得た。
【１０７６】
MS: 511 ES+ (C22H29N3O9S)
中間体２１３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１０７７】
【化２７０】
2015512440.tif 000272
【１０７８】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−エチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１２，１．４４ｇ，２．８２ミリモル）より、反応混合物を週末にわたり室温で撹拌する以外は、中間体２１について記載した手順に従って製造した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。乳液が生成されて、この水性部分をＤＣＭで３〜４回以上抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（０．８７０ｇ，７５％）を黄色のフォームとして得た。
【１０７９】
MS: 411 ES+ (C17H22N4O6S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.04 (t, J=7.54 Hz, 3H) 2.17-2.35 (m, 1H) 2.35-2.52 (m, 1H) 2.94 (d, J=5.27 Hz, 2H) 3.79 (s, 1H) 4.29 (d, J=3.01 Hz, 1H) 4.35-4.56 (m, 2H) 5.18-5.39 (m, 3H) 5.55 (br. s., 1H) 5.74-5.94 (m, 1H) 7.04 (br. s., 1H) 7.55-7.67 (m, 1H) 7.69-7.86 (m, 2H) 8.06-8.23 (m, 1H)。
【１０８０】
中間体２１４：（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１０８１】
【化２７１】
2015512440.tif 000273
【１０８２】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２１３，０．８７ｇ，２．１２ミリモル）より、中間体１２について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８％メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物（０．３５５ｇ，７４．３％）を高真空での乾燥時に灰白色の固形物として得た。
【１０８３】
MS: 226 ES+ (C11H19N3O2)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.07 (t, J=7.54 Hz, 3H) 2.10-2.48 (m, 3H) 2.90-3.08 (m, 2H) 3.43 (d, J=2.26 Hz, 1H) 3.84 (s, 1H) 4.21 (dd, J=6.78, 1.51 Hz, 2H) 5.16-5.67 (m, 5H) 5.95 (ddt, J=17.14, 10.74, 6.03, 6.03 Hz, 1H) 7.08 (br. s., 1H)。
【１０８４】
中間体２１５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−エチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【１０８５】
【化２７２】
2015512440.tif 000274
【１０８６】
（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２１４，０．３５ｇ，１．５５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０８２ｍＬ，６．２１ミリモル）のアセトニトリル（１１０ｍＬ）溶液へ０℃でトリホスゲン（０．１５７ｇ，０．５３ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液として加えた。このトリホスゲン溶液は、４ｍＬ／時間の速度で加えた。この添加が完了したらすぐにこの反応物を０℃で約１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈してから、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。水性の洗液をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（０．３４０ｇ，８７％）を無色のオイルとして得た。
【１０８７】
MS: 252 ES+ (C12H17N3O3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.05 (t, J=7.16 Hz, 3H) 2.08-2.47 (m, 2H) 3.15-3.34 (m, 2H) 3.85 (dd, J=5.27, 3.01 Hz, 1H) 4.31-4.50 (m, 3H) 5.27-5.51 (m, 3H) 5.93-6.15 (m, 2H) 6.65 (br. s., 1H)。
【１０８８】
中間体２１６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−エチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【１０８９】
【化２７３】
2015512440.tif 000275
【１０９０】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−エチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２１５，３４０ｍｇ，１．３５ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％アセトン／ＤＣＭ）により、表題化合物（７７０ｍｇ，９６％）を黄色のフォームとして得た。
【１０９１】
MS: 303 ES+ (C21H20P) 及び 290 ES- (C9H12N3O6S)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ: 0.99 (t, J=7.16 Hz, 3H) 2.05-2.16 (m, 1H) 2.07-2.16 (m, 1H) 2.34 (td, J=4.33, 1.88 Hz, 3H) 2.36-2.47 (m, 1H) 3.13 (d, J=10.55 Hz, 1H) 3.45-3.55 (m, 1H) 4.31 (s, 1H) 4.42 (dd, J=5.27, 3.01 Hz, 1H) 5.40 (br. s., 1H) 6.18 (d, J=5.27 Hz, 1H) 6.53-6.81 (m, 2H) 7.35-7.47 (m, 2H) 7.62-7.87 (m, 13H)。
【１０９２】
実施例２３
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩
【１０９３】
【化２７４】
2015512440.tif 000276
【１０９４】
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩（中間体２２９，０．０６０ｇ，０．１５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液へ０℃でトリフルオロ酢酸（０．１００ｍＬ）を加えた。１５分後、溶媒を真空で除去して、残渣を高真空下に乾燥させた。アセトニトリル／水を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．００６ｇ，１３％）を凍結乾燥後に白色の固形物として得た。
【１０９５】
MS: 305 ES- (C9H14N4O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.19-2.33 (m, 2H) 2.71-2.87 (m, 1H) 2.93 (d, J=9.80 Hz, 1H) 3.13 (br. s, 2H) 3.89-4.14 (m, 2H) 5.49 (br. s., 1H) 7.27 (br. s., 1H) 7.52 (d, J=11.30 Hz, 3H)。
【１０９６】
実施例２３のための中間体は、以下のように製造した：
中間体２１７：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０９７】
【化２７５】
2015512440.tif 000277
【１０９８】
表題化合物（１３．７ｇ，８８％）は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１７）より、中間体７９について記載した手順に従って、無色のオイルとして製造した。
【１０９９】
MS: 374 ES+ (C18H35NO5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 6H) 0.75-0.89 (m, 9H) 1.37 (s, 9H) 3.59 (d, J=5.27 Hz, 2H) 3.88-4.00 (m, 3H) 4.15-4.36 (m, 1H) 4.57 (t, J=5.65 Hz, 1H) 5.00 (d, J=5.27 Hz, 1H) 5.62 (d, J=2.26 Hz, 1H)。
【１１００】
中間体２１８：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（エトキシカルボニルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１０１】
【化２７６】
2015512440.tif 000278
【１１０２】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１７，１３．７ｇ，３６．６７ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へ０℃でピリジン（５．９３ｍＬ，７３．３５ミリモル）を加えて、クロロギ酸エチル（３．８７ｍＬ，４０．３４ミリモル）の滴下を続けた。この反応物をそのまま室温へ３時間にわたり温めた。ジクロロメタンで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ジクロロメタンで３回抽出し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物（１４．５ｇ，８９％）を黄色のオイルとして得た。
【１１０３】
MS: 446 ES+ (C21H39NO7Si)
中間体２１９：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１０４】
【化２７７】
2015512440.tif 000279
【１１０５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（エトキシカルボニルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１８，１４．５ｇ，３２．５４ミリモル）をニトロメタン（１００ｍｌ，１８５４．５２ミリモル）に取って、５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４９ｇ，１．６３ミリモル）を加えて、この反応混合物を窒素下に室温で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカ上で直に乾燥させて、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物（６ｇ，４４．３％）を黄色のオイルとして入手した。
【１１０６】
MS: 417 ES+ (C19H36N2O6Si)。
【１１０７】
中間体２２０：５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１０８】
【化２７８】
2015512440.tif 000280
【１１０９】
表題化合物（５ｇ，３０％）は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１９，６．７３ｇ，１６．３ミリモル）とＮ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．４０ｇ，２４．００ミリモル）より、中間体８０について記載した手順に従って、薄黄色のオイルとして製造した。
【１１１０】
MS: 707 ES+ (C32H46N4O10SSi)
中間体２２１：５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１１１】
【化２７９】
2015512440.tif 000281
【１１１２】
５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２０，５ｇ，７．０７ミリモル）を０℃へ冷やしたメタノール（１５０ｍＬ）に取って、塩化アセチル（０．０７５ｍＬ，１．０６ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（４．１ｇ，９８％）をオイルとして得た。
【１１１３】
MS: 593 ES+ (C26H32N4O10S)
中間体２２２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ニトロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【１１１４】
【化２８０】
2015512440.tif 000282
【１１１５】
表題化合物は、５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２１，４．１ｇ，６．９２ミリモル）より、中間体１９について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（４．０ｇ，９８％）を灰白色のフォームとして入手した。
【１１１６】
MS: 606 ES+ (C26H30N4O11S)
中間体２２３：５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１１７】
【化２８１】
2015512440.tif 000283
【１１１８】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ニトロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体２２２，４．０ｇ，６．５９ミリモル）より、中間体２０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２ｇ，５０％）を灰白色のフォームとして入手した。
【１１１９】
MS: 606 ES+ (C26H31N5O10S)
中間体２２４：５−（ベンジルオキシアミノ）−２−カルバモイル−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１２０】
【化２８２】
2015512440.tif 000284
【１１２１】
所望の生成物は、５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２３，２ｇ，３．３０ミリモル）より、中間体２２について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．８ｇ，６８％）を黄色のオイルとして入手した。
【１１２２】
MS: 421 ES+ (C20H28N4O6)
中間体２２５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−４−（２−ニトロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１１２３】
【化２８３】
2015512440.tif 000285
【１１２４】
表題化合物は、５−（ベンジルオキシアミノ）−２−カルバモイル−４−（２−ニトロエチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２４，０．８００ｇ，３．３０ミリモル）より、中間体２１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．６ｇ，９８％）を黄色のオイルとして入手した。
【１１２５】
MS: 321 ES+ (C15H20N4O4)
中間体２２６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−４−（２−ニトロエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【１１２６】
【化２８４】
2015512440.tif 000286
【１１２７】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）−４−（２−ニトロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２２５，０．６００ｇ，１．８７ミリモル）より、中間体１６について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．５１０ｇ，７９％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【１１２８】
MS: 347 ES+ (C16H18N4O5)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.69 (t, J=6.78 Hz, 2H) 3.17 (s, 2H) 3.88 (s, 1H) 4.09-4.18 (m, 1H) 4.55-4.70 (m, 2H) 4.91 (d, J=3.01 Hz, 2H) 5.56 (br. s., 1H) 7.30 (br. s., 1H) 7.35-7.46 (m, 5H) 7.50 (br. s., 1H)。
【１１２９】
中間体２２７：２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１３０】
【化２８５】
2015512440.tif 000287
【１１３１】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−４−（２−ニトロエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２２６，０．４２０ｇ，１．２１ミリモル）をエタノール（無水、９９．５％）（２０ｍＬ）に取って、亜鉛粉（１．９８３ｇ，３０．３２ミリモル）に続いて酢酸（２．７８ｍＬ，４８．５１ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２．１１８ｍＬ，１２．１３ミリモル）に続いてＢＯＣ−無水物（０．８４５ｍＬ，３．６４ミリモル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌してから、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸塩で洗浄して濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、表題化合物（０．３１ｇ，６１％）を澄明なオイルとして得た。
【１１３２】
MS: 417 ES+ (C21H28N4O5)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.26 (m, 3H) 1.28-1.46 (m, 9H) 2.17 (d, J=6.03 Hz, 1H) 2.79-3.16 (m, 2H) 3.18-3.26 (m, 1H) 3.55 (br. s., 1H) 4.21 (br. s., 1H) 4.71 (s, 3H) 4.76-4.95 (m, 2H) 5.53 (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.23-7.46 (m, 4H)。
【１１３３】
中間体２２８：２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１３４】
【化２８６】
2015512440.tif 000288
【１１３５】
２−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２７，０．３００ｇ，０．７２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０７７ｇ，０．７２ミリモル）を加えた。この反応混合物を水素下に３０分間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（０．２３ｇ，９８％）を白色の固形物として得た。
【１１３６】
MS: 327 ES+ (C14H22N4O5)
中間体２２９：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩
【１１３７】
【化２８７】
2015512440.tif 000289
【１１３８】
２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２８，０．２３０ｇ，０．７０ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液へピリジン／三酸化イオウ錯体（０．６７３ｇ，４．２３ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して、アセトニトリル／水を使用する逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて凍結乾燥させて、表題化合物（０．２３ｇ，８０％）を白色の固形物として得た。
【１１３９】
MS: 405 ES- (C14H22N4O8S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H) 2.17 (t, J=6.40 Hz, 2H) 2.90-3.27 (m, 4H) 4.08 (d, J=18.84 Hz, 2H) 5.43 (d, J=2.26 Hz, 1H) 6.61 (br. s., 1H) 7.25 (br. s., 1H) 7.47 (br. s., 1H) 7.80-7.95 (m, 1H) 8.38 (t, J=7.54 Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.27 Hz, 1H)。
【１１４０】
実施例２４
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【１１４１】
【化２８８】
2015512440.tif 000290
【１１４２】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体２４６，０．３９ｇ，０．６４ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１５８ｍｇ，７５％）を灰白色の固形物として入手した。
【１１４３】
旋光度: (0.1 g/dL, MeOH) = -50
MS: 302 ES- (C10H13N3O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.38 (m, 2H); 0.59 (m, 2H); 1.19 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 5.91 (m, 1H); 7.28 (bs, 1H); 7.85 (bs, 1H)。
【１１４４】
実施例２４のための中間体は、以下のように製造した：
中間体２３０：４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１４５】
【化２８９】
2015512440.tif 000291
【１１４６】
４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ、１２．４４ｇ，５４．２６ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液へ−７８℃で臭化シクロプロピルマグネシウム（２１７ｍＬ，１０８．５２ミリモル）を滴下した。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、一晩撹拌した。この反応物を水でクエンチして、酢酸エチルと塩水で希釈した。生じる乳液をセライトに通して濾過して、層を分離させた。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１２．４７ｇ，８５％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１１４７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.16 (m, 2H); 0.37 (m, 2H); 0.82 (m, 1H); 1.45 (m, 15H); 2.87 (m, 1H); 3.86 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.74 (m, 1H)。
【１１４８】
中間体２３１：４−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１４９】
【化２９０】
2015512440.tif 000292
【１１５０】
４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３０，１２．４７ｇ，４５．９５ミリモル）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液へ室温でデス・マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（２９．２ｇ，６８．９３ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。乳液が生成されて、セライトに通して濾過した。層を分離させて、有機物を塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１１．１５ｇ，９０％）を無色のオイルとして得た。
【１１５１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (m, 4H); 1.38 (m, 12H); 1.54 (m, 3H); 2.12 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.56 (m, 1H)。
【１１５２】
中間体２３２：４−（１−シクロプロピルビニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５３】
【化２９１】
2015512440.tif 000293
【１１５４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．２９ｇ，８２．８０ミリモル）のエーテル（２５０ｍＬ）懸濁液へ室温で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２９．６ｇ，８２．８０ミリモル）を加えた。この混合物は、山吹色になって、４０℃まで１時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、４−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３１，１１．１５ｇ，４１．４０ミリモル）のエーテル（３０ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を２時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチして、層を分離させた。この水溶液をエーテルで１回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（９．８４ｇ，８９％）を無色のオイルとして得た。
【１１５５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.42 (m, 2H); 0.65 (m, 2H); 1.43 (m, 16H); 3.76 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.66 (m, 2H)。
【１１５６】
中間体２３３：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブト−３−エン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５７】
【化２９２】
2015512440.tif 000294
【１１５８】
４−（１−シクロプロピルビニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３２，８．２５ｇ，３０．８６ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液へ室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１７４ｇ，６．１７ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。さらに０．２当量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。８０℃で２時間加熱し続けた。この反応混合物を室温へ冷やした。トリエチルアミン（４．２９ｍＬ，３０．８６ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．３７ｇ，１５．４３ミリモル）を加えた。この反応混合物を週末にわたり撹拌してから濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして、飽和重炭酸ナトリウムで１回洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。生じるオイルをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした。イミダゾール（２．７３ｇ，４０．１１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７５４ｇ，６．１７ミリモル）、及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．６５ｇ，３０．８６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して固形物を除去して、塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（６．７７ｇ，６４％）を無色のオイルとして得た。
【１１５９】
MS: 342 ES+ (C18H35NO3Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 6H); 0.39 (m, 2H); 0.63 (m, 2H); 0.85 (s, 9H); 1.32 (m, 1H); 1.37 (m, 9H); 3.55 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.78 (s, 1H); 6.80 (m, 1H)。
【１１６０】
中間体２３４：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブト−３−エン−２−アミン
【１１６１】
【化２９３】
2015512440.tif 000295
【１１６２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブト−３−エン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３３，６．７７ｇ，１９．８２ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ室温で臭化亜鉛（１７．８６ｇ，７９．２８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに１当量の臭化亜鉛を加えた。数時間後にこの反応混合物を濾過して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。生じる乳液をナイロンフィルターに通して濾過して、層を分離させた。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、表題化合物（４．６１ｇ，９６％）を黄色のオイルとして得た。
【１１６３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.04 (s, 6H); 0.39 (m, 2H); 0.63 (m, 2H); 0.87 (s, 9H); 1.35 (m, 1H); 1.81 (m, 2H); 3.33 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.83 (m, 1H)。
【１１６４】
中間体２３５：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１６５】
【化２９４】
2015512440.tif 000296
【１１６６】
表題化合物は、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブト−３−エン−２−アミン（中間体２３４，４．６１ｇ，１９．０９ミリモル）と２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４，３．１６ｇ，１７．３６ミリモル）より、中間体５について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（４．９４ｇ，６４％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【１１６７】
MS: 443 ES+ (C22H42N2O5Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (m, 6H); 0.35 (m, 1H); 0.48 (m, 1H); 0.61 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.35 (m, 9H); 3.07 (m, 3H); 3.65 (m, 3H); 3.84 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.54 (m, 1H); 4.83 (m, 2H)。
【１１６８】
中間体２３６：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブト−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１６９】
【化２９５】
2015512440.tif 000297
【１１７０】
塩化セリウム（ＩＩＩ）（２７．８ｇ，１１２．９５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液を室温で２時間激しく撹拌した。この懸濁液を−７８℃へ冷やして、臭化（Ｅ）−プロプ−１−エニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２２６ｍＬ，１１２．９５ミリモル）を滴下した。この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３５，５ｇ，１１．３０ミリモル）を−７８℃で滴下した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌してから、０℃まで１５分間温めた。この反応物を１０％クエン酸でクエンチし、水でさらに希釈して、エーテルで２回抽出した。有機物を塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（４．０ｇ，８４％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１１７１】
MS: 424 ES+ (C23H41NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (m, 6H); 0.43 (m, 2H); 0.61 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.34 (m, 10H); 1.84 (m, 2H); 2.04 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.84 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.79 (m, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.84 (m, 1H)。
【１１７２】
中間体２３７：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１７３】
【化２９６】
2015512440.tif 000298
【１１７４】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブト−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３６，４ｇ，９．４４ミリモル）より、反応混合物を１１０℃で一晩加熱する以外は、中間体７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２．９７ｇ，８２％）を淡褐色のオイルとして入手した。
【１１７５】
MS: 382 ES+ (C20H35NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.01 (m, 6H); 0.62 (m, 1H); 0.80 (s, 9H); 1.00 (m, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.61 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.72 (s, 1H)。
【１１７６】
中間体２３８：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１７７】
【化２９７】
2015512440.tif 000299
【１１７８】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３７，２．９７ｇ，７．７８ミリモル）より、中間体８について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２．７４ｇ，９２％）を黄褐色のオイルとして入手した。
【１１７９】
MS: 384 ES+ (C20H37NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (m, 6H); 0.34 (m, 1H); 0.47 (m, 1H); 0.64 (m, 2H); 0.85 (m, 9H); 1.26 (m, 1H); 1.39 (s, 9H); 2.65 (m, 1H); 3.89 (m, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.34 (m, 1H)。
【１１８０】
中間体２３９：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１８１】
【化２９８】
2015512440.tif 000300
【１１８２】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３８，２．７４ｇ，７．１４ミリモル）とＮ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体９，１．８５ｇ，７．１４ミリモル）より、中間体１０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（３．１９ｇ，７１％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【１１８３】
MS: 624 ES+ (C29H45N3O8SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.00 (m, 6H); 0.34 (m, 1H); 0.63 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.37 (m, 9H); 3.30 (m, 1H); 3.84 (m, 2H); 4.30 (m, 4H); 5.18 (m, 2H); 5.75 (m, 1H); 8.04 (m, 4H)。
【１１８４】
中間体２４０：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１８５】
【化２９９】
2015512440.tif 000301
【１１８６】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３９，３．１９ｇ，５．１１ミリモル）より、中間体１８について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２．３５ｇ，９０％）を黄褐色のフォームとして入手した。
【１１８７】
MS: 510 ES+ (C23H31N3O8S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32 (m, 2H); 0.62 (m, 2H); 1.35 (m, 9H); 3.30 (m, 1H); 3.67 (m, 2H); 4.27 (m, 4H); 4.71 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 8.04 (m, 4H)。
【１１８８】
中間体２４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【１１８９】
【化３００】
2015512440.tif 000302
【１１９０】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２４０，２．３５ｇ，４．６１ミリモル）より、中間体１９について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２．２８ｇ，９４％）を橙色のフォームとして入手した。
【１１９１】
MS: 524 ES+ (C23H29N3O9S)
中間体２４２：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１１９２】
【化３０１】
2015512440.tif 000303
【１１９３】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体２４１，２．２８ｇ，４．３５ミリモル）より、中間体２０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１．０７ｇ，４７％）を橙色のフォームとして入手した。
【１１９４】
MS: 523 ES+ (C23H30N4O8S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.23 (m, 2H); 0.59 (m, 2H); 1.35 (m, 9H); 3.58 (m, 1H); 4.23 (m, 3H); 4.72 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.59 (m, 1H); 8.04 (m, 4H)。
【１１９５】
中間体２４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１１９６】
【化３０２】
2015512440.tif 000304
【１１９７】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２４２，０．９３２ｇ，１．７８ミリモル）より、中間体２１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．５１８ｇ，６８％）を橙色のフォームとして入手した。
【１１９８】
MS: 423 ES+ (C18H22N4O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.18 (m, 2H); 0.53 (m, 2H); 1.29 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 4.96 (m, 1H); 5.24 (m, 2H); 5.80 (m, 1H); 7.07 (bs, 1H); 7.39 (bs, 1H); 8.04 (m, 4H)。
【１１９９】
中間体２４４：（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１２００】
【化３０３】
2015512440.tif 000305
【１２０１】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２４３，０．５１８ｇ，１．２３ミリモル）より、中間体１２について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．１７１ｇ，５９％）を淡黄色のオイルとして入手した。この生成物は、ジアステレオマーの混合物である。
【１２０２】
MS: 238 ES+ (C12H19N3O2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.28 (m, 2H); 0.41 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1.33 (m, 1H); 2.49 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.23 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.07 (m, 2H); 5.19 (m, 3H); 5.89 (m, 1H); 6.26 (m, 1H); 6.97 (bs, 1H); 7.34 (bs, 1H)。
【１２０３】
中間体２４５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【１２０４】
【化３０４】
2015512440.tif 000306
【１２０５】
表題化合物は、（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２４４，０．３１６ｇ，１．３３ミリモル）より、中間体１６について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．２６１ｇ，７４％）を無色のオイルとして入手した。
【１２０６】
MS: 264 ES+ (C13H17N3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.37 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1.20 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 5.28 (m, 2H); 5.93 (m, 2H); 7.30 (bs, 1H); 7.86 (bs, 1H)。
【１２０７】
中間体２４６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【１２０８】
【化３０５】
2015512440.tif 000307
【１２０９】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２４５，０．２６１ｇ，０．９９ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．３９ｇ，６５％）を黄色のフォームとして入手した。
【１２１０】
MS: 302 ES-, 303 ES+ (C10H12N3O6S-・C21H20P+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.39 (m, 2H); 0.58 (m, 2H); 1.18 (m, 2H); 2.16 (m, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 5.91 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.78 (m, 15H)。
【１２１１】
実施例２５
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アセトアミドエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ナトリウム塩
【１２１２】
【化３０６】
2015512440.tif 000308
【１２１３】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アセトアミドエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ピリジン（中間体２４８，０．００７ｇ，０．０２０ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（３ｍｇ，５８％）を白色の固形物として入手した。
【１２１４】
MS: 347 ES- (C11H16N4O7S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (d, J=6.78 Hz, 1H) 1.70-1.84 (m, 3H) 2.18 (t, J=6.78 Hz, 1H) 3.12-3.21 (m, 2H) 3.97-4.17 (m, 2H) 5.42 (br. s., 1H) 7.27 (br. s., 1H) 7.49 (s, 1H) 7.71 (s, 1H)。
【１２１５】
実施例２５のための中間体は、以下のように製造した：
中間体２４７：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アセトアミドエチル）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【１２１６】
【化３０７】
2015512440.tif 000309
【１２１７】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−４−（２−ニトロエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２２６，０．３００ｇ，０．８７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ亜鉛粉（１．４１６ｇ，２１．６６ミリモル）と酢酸（１．９８４ｍＬ，３４．６５ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物へＤＩＰＥＡ（２．１１８ｍＬ，１２．１３ミリモル）に続いて無水酢酸（０．２４５ｍＬ，２．６０ミリモル）を加えた。この反応混合物をさらに２時間撹拌してからＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸塩で洗浄して濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、表題化合物（０．３１ｇ，６１％）を澄明なオイルとして得た。
【１２１８】
MS: 359 ES+ (C18H22N4O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.75 (s, 3H) 2.08-2.21 (m, 2H) 2.92-3.05 (m, 1H) 3.09-3.24 (m, 3H) 3.72 (s, 1H) 4.12 (br. s., 1H) 4.89 (s, 2H) 5.44 (br. s., 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.34-7.51 (m, 6H) 7.70 (br. s., 1H)。
【１２１９】
中間体２４８：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アセトアミドエチル）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【１２２０】
【化３０８】
2015512440.tif 000310
【１２２１】
４−（２−アセトアミドエチル）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２４７，０．１２０ｇ，０．３３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びエタノール（６．６７ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（０．０３６ｇ，０．３３ミリモル）を加えた。この反応混合物を水素下に１気圧で１時間撹拌してから、セライトに通して濾過して濃縮乾固させて、表題化合物（０．０９ｇ，１００％）を白色の固形物として得た。
【１２２２】
中間体２４９：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アセトアミドエチル）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸ピリジン
【１２２３】
【化３０９】
2015512440.tif 000311
【１２２４】
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アセトアミドエチル）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２４８，０．０９０ｇ，０．３４ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液へピリジン／三酸化イオウ錯体（０．３２０ｇ，２．０１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物（０．００７ｇ，６％）を凍結乾燥後に白色の固形物として入手した。
【１２２５】
MS: 347 ES- (C11H16N4O7S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (d, J=6.78 Hz, 1H) 1.68-1.82 (m, 3H) 2.18 (t, J=7.16 Hz, 2H) 3.06 (dt, J=12.81, 6.40 Hz, 1H) 3.47 (d, J=6.78 Hz, 1H) 3.99-4.17 (m, 3H) 5.42 (d, J=1.51 Hz, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.49 (br. s., 1H) 7.72 (t, J=5.27 Hz, 1H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.48 (t, J=7.91 Hz, 1H) 8.89 (br. s., 1H)。
【１２２６】
実施例２６
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【１２２７】
【化３１０】
2015512440.tif 000312
【１２２８】
表題化合物（０．０８ｇ，４４％）は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体２６０，０．３３ｇ）より出発して、実施例１について記載した手順に従って製造した。
【１２２９】
旋光度: (0.1 g/dL, MeOH) = -136
MS: 320 ES- (C10H15N3O7S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.65 (d, J=4.52 Hz, 3H) 3.19-3.29 (m, 6H) 3.53-3.69 (m, 2H) 3.89 (td, J=5.75, 3.01 Hz, 1H) 4.50-4.61 (m, 1H) 6.38 (dd, J=3.01, 0.94 Hz, 1H) 7.76 (d, J=4.52 Hz, 1H)。
【１２３０】
実施例２６のための中間体は、以下のように製造した：
中間体２５０：１−ヒドロキシブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２３１】
【化３１１】
2015512440.tif 000313
【１２３２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５，１０．７ｇ，２６．５８ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液へＴＢＡＦ（３１．９ｍＬ，３１．８９ミリモル）を０℃で加えた。１時間後、この反応混合物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、生成物（５．９ｇ，７７％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１２３３】
MS: 289 ES+ (C13H24N2O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.61 (m, 10 H) 3.25 (s, 3H) 3.35-3.52 (m, 1H) 3.57-3.72 (m, 2H) 3.72-3.82 (m, 3H) 4.26-4.56 (m, 1H) 4.83 (ddd, J=8.24, 4.19, 2.07 Hz, 2H) 5.10-5.34 (m, 2H) 5.57-5.84 (m, 1H)。
【１２３４】
中間体２５１：２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル（１−メトキシブト−３−エン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２３５】
【化３１２】
2015512440.tif 000314
【１２３６】
１−ヒドロキシブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５０，７ｇ，２４．２８ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液へ０℃で硫酸ジメチル（２．４３６ｍＬ，２５．４９ミリモル）に続いてＬｉＨＭＤＳ（２６．７ｍＬ，２６．７０ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温へゆっくり温めて、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離させて、有機物を飽和重炭酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（６．８９ｇ，９１％）を澄明なオイルとして得た。
【１２３７】
MS: 303 ES+ (C14H264N2O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.42 (m, 9H) 3.02 (s, 3H) 3.14 (d, J=6.03 Hz, 3H) 3.41-3.64 (m, 5H) 3.76-4.13 (m, 2H) 4.57-4.82 (m, 1H) 4.93-5.13 (m, 2H) 5.60-5.90 (m, 1H)。
【１２３８】
中間体２５２：１−メトキシブト−３−エン−２−イル（２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２３９】
【化３１３】
2015512440.tif 000315
【１２４０】
２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル（１−メトキシブト−３−エン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５１，３．３５ｇ，１１．０８ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液へ窒素下に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５当量、ジクロロメタン中１．０Ｍ）（１６．６２ｍｌ，１６．６２ミリモル）を加えた。この反応混合物をその温度で２時間撹拌した。この反応物をその低温でのメタノールのゆっくりした添加でクエンチして、周囲温度へゆっくり温めた。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液で２回洗浄し、続いて水と塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１．８ｇ，６８％）を澄明なオイルとして得た。
【１２４１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H) 3.31 (s, 3H) 3.46-3.65 (m, 2H) 3.65-3.80 (m, 1H) 3.80-4.05 (m, 1H) 4.65-5.01 (m, 1H) 5.13-5.36 (m, 2H) 5.64-5.90 (m, 1H) 9.49 (s, 1H)。
【１２４２】
中間体２５３：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（Ｓ）−１−メトキシブト−３−エン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチレンブタン酸メチル
【１２４３】
【化３１４】
2015512440.tif 000316
【１２４４】
１−メトキシブト−３−エン−２−イル（２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５２，１．４７５ｇ，６．０６ミリモル）及びアクリル酸メチル（０．８２ｍｌ，９．０９ミリモル）のＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）溶液へ窒素下に室温でキヌクリジン（０．３３７ｇ，３．０３ミリモル）を加えた。この反応混合物をその温度で一晩撹拌した。さらに１００ｍｇのキヌクリジンを加えて、この反応物をさらに２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。層を分離させて、有機物を水と塩水で洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１．２８ｇ，６５％）を澄明なオイルとして得た。この生成物は、２種のジアステレオマーの混合物である。
【１２４５】
MS: 330 ES+ (C16H27NO6)
中間体２５４：５−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
【１２４６】
【化３１５】
2015512440.tif 000317
【１２４７】
表題化合物（０．４５ｇ，４０％）は、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（Ｓ）−１−メトキシブト−３−エン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチレンブタン酸メチル（中間体２５３，１．２２ｇ）より出発し、中間体１０１について記載した手順に従って製造した。
【１２４８】
MS: 302 ES+ (C14H23NO6)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H) 2.96-3.18 (m, 1H) 3.39 (s, 3H) 3.52-3.73 (m, 2H) 3.88 (s, 3H) 3.99-4.19 (m, 1H) 4.19-4.38 (m, 1H) 4.52-4.59 (m, 1H) 4.59-4.81 (m, 1H) 7.01 (d, J=4.14 Hz, 1H)。
【１２４９】
中間体２５５：５−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２５０】
【化３１６】
2015512440.tif 000318
【１２５１】
乾燥した２首丸底フラスコに磁気撹拌子を取り付けて、それを窒素で２回満たした。次いで、トリメチルアルミニウム（０．１９１ｍｌ，０．３８ミリモル）に続いてトルエン（０．５ｍｌ）を加えた。この溶液を−１０℃へ冷却して、メタンアミン（０．１８３ｍｌ，０．３７ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物をその温度で２０分間撹拌した。５−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（中間体２５４，１００ｍｇ，０．３３ミリモル）のトルエン（０．５ｍｌ）溶液を室温でゆっくり加えた。一晩撹拌後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチして、そのまま１５分間撹拌して、加水分解を完了させた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、表題化合物（５３ｍｇ）を澄明なオイルとして得た。
【１２５２】
MS: 302 ES+ (C14H24N2O5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H) 1.69 (br. s, 2H) 2.57-2.94 (m, 3H) 3.08 (dd, J=13.00, 9.04 Hz, 1H) 3.36 (s, 3H) 3.40-3.56 (m, 1H) 3.51-3.72 (m, 1H) 4.13 (dd, J=13.00, 4.71 Hz, 1H) 4.47 (t, J=6.78 Hz, 1H) 4.60-4.66 (m, 1H) 6.60 (d, J=4.14 Hz, 1H)。
【１２５３】
中間体２５６：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２５４】
【化３１７】
2015512440.tif 000319
【１２５５】
表題化合物（１ｇ，６３％）は、５−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５５，０．８７ｇ）より出発し、中間体１０についての手順に従って灰白色の固形物として製造した。
【１２５６】
MS: 541 ES+ (C23H32N4O9S)
中間体２５７：（３Ｒ，６Ｓ）−３−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【１２５７】
【化３１８】
2015512440.tif 000320
【１２５８】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５６，１ｇ，１．８５ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液へ室温でジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ，５７．１６ミリモル）を加えた。この反応混合物をその温度で４〜５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、この粗製物を２Ｍ  ＮａＯＨに取って、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノールの百分率を増加させる）により、表題化合物（０．５６ｇ，６９％）を濃厚なオイルとして得た。
【１２５９】
MS: 441 ES+ (C18H24N4O7S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.58 (d, J=3.96 Hz, 3H); 2.77 (br. s., 1H); 3.14-3.26 (m, 2H); 3.24 (s, 3H) 3.48 (d, J=4.52 Hz, 1H) 4.16-4.42 (m, 2H) 4.66 (br. s., 1H) 5.12-5.33 (m, 2H) 5.83 (dd, J=17.24, 10.46 Hz, 1H) 6.63 (d, J=2.26 Hz, 1H) 7.77-7.94 (m, 2H) 7.94-8.02 (m, 2H) 8.08 (d, J=7.91 Hz, 1H) (水ピークの下に埋もれた 2H ピーク)。
【１２６０】
中間体２５８：（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
【１２６１】
【化３１９】
2015512440.tif 000321
【１２６２】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（中間体２５７，５６１ｍｇ，１．２７ミリモル）及び炭酸カリウム（８８０ｍｇ，６．３７ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物へ室温でベンゼンチオール（０．６５４ｍＬ，６．３７ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物（０．２６ｇ，８１％）を灰白色の固形物として得た。
【１２６３】
MS: 256 ES+ (C12H21N3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.64 (d, J=4.71 Hz, 3H) 2.73 (d, J=9.04 Hz, 1H) 2.94 (dd, J=12.90, 3.11 Hz, 1H) 3.20-3.28 (m, 2H) 3.26 (s, 3H) 3.37-3.52 (m, 1H) 3.54-3.68 (m, 1H) 4.12 (dt, J=5.70, 1.39 Hz, 2H) 5.00-5.30 (m, 2H) 5.79-6.04 (m, 1H) 6.43 (d, J=8.48 Hz, 1H) 6.53-6.65 (m, 1H) 7.86 (d, J=4.52 Hz, 1H) (水ピークの下に埋もれた 1H ピーク)。
【１２６４】
中間体２５９：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド
【１２６５】
【化３２０】
2015512440.tif 000322
【１２６６】
表題化合物（０．２８ｇ，６８％）は、（３Ｒ，６Ｓ）−３−（アリルオキシアミノ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（中間体２５８，０．５２ｇ）より出発し、中間体１３について記載した手順に従って製造した。
【１２６７】
MS: 282 ES+ (C13H19N3O4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.88 (d, J=4.90 Hz, 3H) 3.27-3.38 (m, 2H) 3.40 (s, 3H) 3.49-3.79 (m, 2H) 4.11 (td, J=5.79, 2.92 Hz, 1H) 4.36-4.41 (m, 1H) 4.41-4.56 (m, 2H) 5.14-5.46 (m, 2H) 5.94 (br. s., 1H) 5.96-6.14 (m, 1H) 6.26 (d, J=2.26 Hz, 1H)。
【１２６８】
中間体２６０：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−（メチルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【１２６９】
【化３２１】
2015512440.tif 000323
【１２７０】
表題化合物（０．３３ｇ，７９％）は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−４−カルボキサミド（中間体２５９，０．１９ｇ）より出発し、中間体１７について記載した手順に従って製造した。
【１２７１】
MS: 319 ES-, 303 ES+ (C10H15N3O7S, C21H20P)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.17 (dt, J=6.36, 2.00 Hz, 4H) 2.65 (d, J=4.71 Hz, 3H) 3.17-3.28 (m, 4H) 3.51-3.69 (m, 2H) 3.89 (td, J=5.79, 3.11 Hz, 1H) 4.57 (d, J=1.13 Hz, 1H) 6.38 (dd, J=2.92, 1.04 Hz, 1H) 6.54-6.78 (m, 1H) 7.18-7.41 (m, 1H) 7.63-7.84 (m, 14 H) 7.85-8.00 (m, 3H)。
【１２７２】
実施例２７
（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【１２７３】
【化３２２】
2015512440.tif 000324
【１２７４】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム（中間体２７２，０．３０５ｇ，０．５０ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。ＨＰＬＣ精製（Synergi Polar RP １９ｍｍｘ１００ｍｍ  ５μｍ）の後で、所望の生成物（６６．４ｍｇ，４０％）を白色の固形物として入手した。
【１２７５】
旋光度: (0.1 g/dL, MeOH) = -229
MS: 302 ES- (C10H13N3O6S)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 0.56 (m, 1H); 0.78 (m, 3H); 1.56 (m, 1H); 3.28 (d, 1H); 3.59 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.51 (m, 1H); 5.63 (m, 1H)。
【１２７６】
実施例２７のための中間体は、以下のように製造した：
中間体２６１：（Ｅ）−Ｎ’−（１−シクロプロピルエチリデン）−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド
【１２７７】
【化３２３】
2015512440.tif 000325
【１２７８】
表題化合物は、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（アルドリッチ，２０ｇ，６７．０１ミリモル）と１−シクロプロピルエタノン（アルドリッチ、６．２８ｍＬ，６７．０１ミリモル）より、中間体３３について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１５ｇ，６１％）を白色の固形物として入手した。
【１２７９】
MS: 365 ES+ (C20H32N2O2S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.56 (m, 3H); 0.75 (m, 1H); 1.17 (m, 18H); 1.47 (m, 1H); 1.61 (s, 3H); 2.91 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 7.20 (s, 2H); 9.97 (s, 1H)。
【１２８０】
中間体２６２：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（３−シクロプロピル−２−オキソブト−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２８１】
【化３２４】
2015512440.tif 000326
【１２８２】
表題化合物は、（Ｅ）−Ｎ’−（１−シクロプロピルエチリデン）−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド（中間体２６１，１７．５８ｇ，４８．２２ミリモル）と１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５，９．７１ｇ，２４．１１ミリモル）より、中間体３４について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（４．８６ｇ，４９％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【１２８３】
MS: 410 ES+ (C22H39NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (m, 6H); 0.45 (m, 2H); 0.75 (m, 2H); 0.83 (m, 10H); 1.32 (m, 9H); 0.70 (m, 1H); 3.71 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 5.18 (m, 2H); 5.46 (m, 1H); 5.78 (m, 1H); 5.88 (m, 1H)。
【１２８４】
中間体２６３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２８５】
【化３２５】
2015512440.tif 000327
【１２８６】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−イル（３−シクロプロピル−２−オキソブト−３−エニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６２，５．１６ｇ，１２．６０ミリモル）より、反応混合物を８５℃で一晩加熱する以外は、中間体７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（３．８２ｇ，７９％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【１２８７】
MS: 382 ES+ (C20H35NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (m, 6H); 0.45 (m, 2H); 0.75 (m, 1H); 0.83 (m, 10H); 1.28 (m, 1H); 1.41 (m, 9H); 1.71 (m, 1H); 3.85 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 4.66 (m, 1H); 6.56 (m, 1H)。
【１２８８】
中間体２６４：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２８９】
【化３２６】
2015512440.tif 000328
【１２９０】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６３，３．８２ｇ，１０．０１ミリモル）より、中間体８について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（３ｇ，７８％）を無色のオイルとして入手した。
【１２９１】
MS: 384 ES+ (C20H37NO4Si)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (s, 6H); 0.22 (m, 1H); 0.57 (m, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.38 (s, 9H); 1.57 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.93 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 5.11 (d, 1H); 5.22 (m, 1H)。
【１２９２】
中間体２６５：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２９３】
【化３２７】
2015512440.tif 000329
【１２９４】
表題化合物は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６４，３ｇ，７．８２ミリモル）とＮ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体９，２．０２０ｇ，７．８２ミリモル）より、中間体１０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（３．６２ｇ，７４％）を黄色のオイルとして入手した。
【１２９５】
MS: 624 ES+ (C29H45N3O8SSi)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.01 (s, 6H); 0.40 (m, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.31 (m, 9H); 3.14 (m, 1H); 3.57 (m, 2H); 4.10 (m, 4H); 4.43 (m, 1H); 5.20 (m, 2H); 5.70 (m, 2H); 8.02 (m, 4H)。
【１２９６】
中間体２６６：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２９７】
【化３２８】
2015512440.tif 000330
【１２９８】
表題化合物は、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６５，３．６２ｇ，５．８０ミリモル）より、中間体１８について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２．６４ｇ，８９％）を灰白色のフォームとして入手した。
【１２９９】
MS: 510 ES+ (C23H31N3O8S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.46 (m, 3H); 1.34 (m, 9H); 3.07 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 4.29 (m, 3H); 4.73 (m, 1H); 5.20 (m, 2H); 5.69 (m, 2H); 8.04 (m, 4H)。
【１３００】
中間体２６７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【１３０１】
【化３２９】
2015512440.tif 000331
【１３０２】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６６，２．６４ｇ，５．１８ミリモル）より、中間体１９について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（２．３３ｇ，８６％）を橙色のフォームとして入手した。
【１３０３】
MS: 524 ES+ (C23H29N3O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.46 (m, 3H); 1.28 (m, 9H); 3.10 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.29 (m, 3H); 4.78 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.69 (m, 2H); 8.04 (m, 4H)。
【１３０４】
中間体２６８：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１３０５】
【化３３０】
2015512440.tif 000332
【１３０６】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体２６７，２．３３ｇ，４．４５ミリモル）より、中間体２０について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１．４７ｇ，６３％）を黄褐色のフォームとして入手した。
【１３０７】
MS: 523 ES+ (C23H30N4O8S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.53 (m, 4H); 1.28 (m, 9H); 3.15 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.27 (m, 3H); 4.73 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.73 (m, 2H); 7.03 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 8.05 (m, 4H)。
【１３０８】
中間体２６９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１３０９】
【化３３１】
2015512440.tif 000333
【１３１０】
表題化合物は、５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６８，１．４７ｇ，２．８１ミリモル）より、中間体２１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．９５ｇ，８０％）を淡黄色のフォームとして入手した。
【１３１１】
MS: 423 ES+ (C18H22N4O6S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.30 (m, 1H); 0.50 (m, 2H); 0.81 (m, 1H); 1.28 (m, 1H); 2.70 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 5.24 (m, 2H); 5.84 (m, 2H); 7.02 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 8.04 (m, 4H)。
【１３１２】
中間体２７０：（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【１３１３】
【化３３２】
2015512440.tif 000334
【１３１４】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２６９，０．９５ｇ，２．２５ミリモル）より、中間体２２について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．３０７ｇ，５７％）を淡黄色のオイルとして入手した。
【１３１５】
MS: 238 ES+ (C12H19N3O2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.52 (m, 4H); 1.43 (m, 2H); 2.46 (m, 1H); 3.04 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 4.13 (m, 2H); 5.20 (m, 2H); 5.39 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 6.39 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.34 (bs, 1H)。
【１３１６】
中間体２７１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【１３１７】
【化３３３】
2015512440.tif 000335
【１３１８】
表題化合物は、（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２７０，０．３０７ｇ，１．２９ミリモル）より、中間体１６について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．１６８ｇ，４９％）を黄色のオイルとして入手した。
【１３１９】
MS: 264 ES+ (C13H17N3O3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.56 (m, 4H); 1.43 (m, 1H); 3.17 (m, 2H); 3.71 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.34 (m, 3H); 5.94 (m, 1H); 7.27 (bs, 1H); 7.49 (bs, 1H)。
【１３２０】
中間体２７２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エニル）ホスホニウム
【１３２１】
【化３３４】
2015512440.tif 000336
【１３２２】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２７１，０．１６８ｇ，０．６４ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．３０５ｇ，７９％）を黄色のフォームとして入手した。
【１３２３】
MS: 302 ES-, 303 ES+ (C10H12N3O6S-・C21H20P+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.56 (m, 3H); 0.85 (m, 1H); 1.42 (m, 1H); 2.16 (m, 3H); 3.18 (m, 2H); 3.71 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 5.44 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.51 (m, 1H); 7.79 (m, 15H)。
【１３２４】
実施例２８
（２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【１３２５】
【化３３５】
2015512440.tif 000337
【１３２６】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エン−１−イル）ホスホニウム（中間体２８８，０．３２８ｇ，０．５３ミリモル）より、実施例１について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（１４６ｍｇ，８１％）を灰白色の固形物として入手した。
【１３２７】
旋光度: (0.22 g/dL, DMSO) = -263
MS: 321 ES- (C11H18N2O7S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.13 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.22 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.36 (m, 3H); 3.68 (m, 3H); 4.00 (m, 1H); 6.03 (m, 1H)。
【１３２８】
実施例２８のための中間体は、以下のように製造した：
中間体２７３：（（３−ブロモブト−３−エン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【１３２９】
【化３３６】
2015512440.tif 000338
【１３３０】
３−ブロモブト−３−エン−１−オール（ＡＣＲＯＳ，１５．１８ｇ，１００．５３ミリモル）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液へ室温でイミダゾール（８．９０ｇ，１３０．６９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２．４５６ｇ，２０．１１ミリモル）、及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１６．６７ｇ，１１０．５８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから濾過して固形物を除去して、塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（２４．６７ｇ，９３％）を無色のオイルとして得た。
【１３３１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 2.63 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 5.46 (m, 1H), 5.64 (m, 1H)。
【１３３２】
中間体２７４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【１３３３】
【化３３７】
2015512440.tif 000339
【１３３４】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（アルドリッチ，１５ｇ，８６．０５ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液へ室温で硫酸銅（ＩＩ）（４１．２ｇ，２５８．１６ミリモル）と（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（アルドリッチ、１５．６４ｇ，１２９．０８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄して濃縮して、オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１４．７３ｇ，６１．７％）を無色のオイルとして得た。
【１３３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 4.55 (d, 2H), 8.07 (t, 1H)。
【１３３６】
中間体２７５：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−メチレン−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−６−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【１３３７】
【化３３８】
2015512440.tif 000340
【１３３８】
（（３−ブロモブト−３−エン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（中間体２７３，２４．６６ｇ，９２．９７ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へ−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）（１２０ｍＬ，２０４．５４ミリモル）をカニューレより滴下した。この反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体２７４，１７．２ｇ，６１．９８ミリモル）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で約１．５時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（２１．０７ｇ，７３．３％）を無色のオイルとして得た。
【１３３９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06 (m, 12H), 0.90 (m, 18H), 1.24 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.57 (m, 1H); 3.73 (m, 3H); 3.95 (m, 2H); 5.04 (m, 1H); 5.19 (m, 1H)。
【１３４０】
中間体２７６：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチレンペンタン−１，５−ジオール塩酸塩
【１３４１】
【化３３９】
2015512440.tif 000341
【１３４２】
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−メチレン−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−６−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（中間体２７５，２１．０７ｇ，４５．４２ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液へ０℃で塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（２２．７１ｍＬ，９０．８５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で約２０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、残存する出発材料が無いことを示した。この反応混合物を濃縮して、オイル（７．６ｇ，１００％）を得た。
【１３４３】
MS: 132 ES+ (C6H13NO2)
中間体２７７：（Ｓ）−２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−メチレン−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−６−アミン
【１３４４】
【化３４０】
2015512440.tif 000342
【１３４５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチレンペンタン−１，５−ジオール，ＨＣｌ（中間体２７６，７．６ｇ，４５．３４ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液へ室温でイミダゾール（１２．３５ｇ，１８１．３５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２．７７ｇ，２２．６７ミリモル）、及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２０．５０ｇ，１３６．０１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濾過して、固形物を除去して、塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物（１４．３４ｇ，８８％）を黄色のオイルとして得た。
【１３４６】
MS: 359 ES+ (C18H41NO2Si2)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06 (m, 12H), 0.90 (m, 18H), 2.30 (m, 2H), 3.41 (m, 2H); 3.72 (m, 3H); 4.90 (m, 1H); 5.09 (m, 1H)。
【１３４７】
中間体２７８：（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−メチレン−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−６−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１３４８】
【化３４１】
2015512440.tif 000343
【１３４９】
（Ｓ）−２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−メチレン−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−６−アミン（中間体２７７，１４．３４ｇ，３９．８７ミリモル）及び炭酸カリウム（５．５１ｇ，３９．８７ミリモル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４，７．２６ｇ，３９．８７ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。乳液が生成されて濾過して、固形物を除去した。層を分離させて、有機物を（１：１）塩水：水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。生じる黄色のオイルをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かして、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１７．４０ｇ，７９．７３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、次いで５０℃で約４時間、次いで室温で週末にわたり撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。層を分離させて、有機物を（１：１）塩水：水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１３．５５ｇ，６０．６％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１３５０】
MS: 561 ES+ (C27H56N2O6Si2)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06 (m, 12H), 0.88 (m, 18H), 1.45 (m, 9H), 2.32 (m, 2H); 3.16 (s, 3H); 3.69 (m, 5H); 3.80 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 5.04 (m, 2H)。
【１３５１】
中間体２７９：（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−メチレン−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−６−イル）（２−オキソペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１３５２】
【化３４２】
2015512440.tif 000344
【１３５３】
塩化セリウム（ＩＩＩ）（４７．６ｇ，１９３．２６ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液を室温で２時間激しく撹拌した。この懸濁液を−７８℃へ冷やして、臭化（Ｅ）−プロプ−１−エニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（３８７ｍＬ，１９３．２６ミリモル）を滴下した。この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−メチレン−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−６−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７８，１３．５５ｇ，２４．１６ミリモル）を−７８℃で滴下した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌してから、０℃まで３０分間温めた。この反応物を１０％クエン酸でクエンチし、水でさらに希釈して、エーテルで２回抽出した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１０ｇ，７６％）を黄色のオイルとして得た。
【１３５４】
MS: 542 ES+ (C28H55NO5Si2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03 (m, 12H), 0.85 (m, 18H), 1.33 (m, 9H), 1.84 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 3.71 (m, 6H); 4.56 (m, 1H); 4.93 (m, 2H); 6.20 (m, 1H); 6.85 (m, 1H)。
【１３５５】
中間体２８０：３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１３５６】
【化３４３】
2015512440.tif 000345
【１３５７】
（２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−メチレン−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−６−イル）（２−オキソペント−３−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７９，１０ｇ，１８．４５ミリモル）のトルエン（４００ｍＬ）溶液を窒素で１５分間パージした。次いで、Hoveyda-Grubbs 触媒 2nd Generation（２．３２０ｇ，３．６９ミリモル）を加えた。この反応物を１００℃で一晩加熱した。さらに０．０５当量の触媒を加えて、この反応混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。この反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（８．５５ｇ，９３％）を淡褐色のオイルとして得た。
【１３５８】
MS: 500 ES+ (C25H49NO5Si2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.01 (m, 12H), 0.81 (m, 18H), 1.42 (s, 9H), 2.50 (m, 2H); 3.79 (m, 5H); 4.20 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 6.07 (s, 1H)。
【１３５９】
中間体２８１：３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１３６０】
【化３４４】
2015512440.tif 000346
【１３６１】
表題化合物は、３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８０，８．５５ｇ，１７．１１ミリモル）より、中間体８について記載した手順に従って製造して、所望の生成物（７．３３ｇ，８５％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１３６２】
MS: 502 ES+ (C25H51NO5Si2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.02 (m, 12H), 0.85 (m, 18H), 1.39 (s, 9H), 2.21 (m, 2H); 2.68 (m, 1H); 3.70 (m, 4H); 4.02 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 4.99 (m, 1H); 5.55 (s, 1H)。
【１３６３】
中間体２８２：５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１３６４】
【化３４５】
2015512440.tif 000347
【１３６５】
３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８１，７．３３ｇ，１４．６１ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）溶液へ室温でトリフェニルホスフィン（４．５８ｇ，１７．５３ミリモル）、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．７７ｇ，１４．６１ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４５ｍＬ，１７．５３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。生じるオイルをヘキサンで摩砕して濾過して、酸化トリフェニルホスフィンを除去した。濾液をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（７．５ｇ，６９．２％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１３６６】
MS: 743 ES+ (C34H59N3O9SSi2)
中間体２８３：Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【１３６７】
【化３４６】
2015512440.tif 000348
【１３６８】
５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８２，７．５ｇ，１０．１１ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ室温で臭化亜鉛（６．８３ｇ，３０．３２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに同量の臭化亜鉛を加えて、この反応混合物をさらに２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。この二相性の混合物をセライトに通して濾過して固形物を除去して、層を分離させた。有機物を塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、橙色のオイル（６．４９ｇ，１００％）を得た。
【１３６９】
MS: 642 ES+ (C29H51N3O7SSi2)
中間体２８４：Ｏ−アリル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン
【１３７０】
【化３４７】
2015512440.tif 000349
【１３７１】
表題化合物は、Ｎ−（アリルオキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体２８３，６．４９ｇ，１０．１１ミリモル）より、中間体１２について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、所望の生成物（３．９５ｇ，８６％）を黄色のオイルとして得た。
【１３７２】
MS: 457 ES+ (C23H48N2O3Si2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03 (m, 12H), 0.85 (m, 18H), 2.15 (m, 2H), 2.65 (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.61 (m, 4H); 4.08 (m, 2H); 5.15 (m, 2H); 5.44 (m, 1H); 5.88 (m, 1H); 6.16 (m, 1H)。
【１３７３】
中間体２８５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【１３７４】
【化３４８】
2015512440.tif 000350
【１３７５】
Ｏ−アリル−Ｎ−（（３Ｒ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（中間体２８４，３．９５ｇ，８．６５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（６．０２ｍＬ，３４．５８ミリモル）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液へ０℃でトリホスゲン（０．８７１ｇ，２．９４ミリモル）をアセトニトリル（２６ｍＬ）中の溶液として加えた。このトリホスゲン溶液は、４ｍＬ／時間の速度で加えた。この添加が完了したらすぐにこの反応混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと（１：１）塩水：水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（３．６９ｇ，８８％）を黄色のオイルとして得た。この反応は、その大量性の故に２つの別々の１Ｌフラスコで実施して、後処理と精製のために合わせた。
【１３７６】
MS: 483 ES+ (C24H46N2O4Si2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04 (m, 12H), 0.85 (m, 18H), 2.11 (m, 2H), 3.01 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.63 (m, 3H); 3.93 (m, 2H); 4.32 (m, 2H); 5.28 (m, 2H); 5.93 (m, 1H); 6.05 (m, 1H)。
【１３７７】
中間体２８６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【１３７８】
【化３４９】
2015512440.tif 000351
【１３７９】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体２８５，０．９６ｇ，１．９９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液へ０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（５．９７ｍＬ，５．９７ミリモル）を加えた。この反応混合物を約１時間撹拌してからシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物（０．４４６ｇ，８８％）を濁った黄色のオイルとして得た。
【１３８０】
MS: 255 ES+ (C12H18N2O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.60 (m, 1H); 3.71 (m, 2H); 3.88 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 4.51 (t, 1H); 4.84 (t, 1H); 5.27 (m, 2H); 5.96 (m, 2H)。
【１３８１】
中間体２８７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−（２−メトキシエチル）−２−（メトキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
【１３８２】
【化３５０】
2015512440.tif 000352
【１３８３】
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体２８６，０．４４６ｇ，１．７５ミリモル）及びヨードメタン（０．６５５ｍＬ，１０．５２ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液へ０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．２１０ｇ，５．２６ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌してから水でクエンチして、酢酸エチルで希釈した。層を分離させて、この水溶液をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（０．１３８ｇ，２８％）を黄色のオイルとして得た。
【１３８４】
MS: 283 ES+ (C14H22N2O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.27 (s, 3H); 3.35 (m, 3H); 3.66 (m, 3H); 3.90 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 5.27 (m, 2H); 5.96 (m, 2H)。
【１３８５】
中間体２８８：（２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−２−（メトキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エン−１−イル）ホスホニウム
【１３８６】
【化３５１】
2015512440.tif 000353
【１３８７】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−（２−メトキシエチル）−２−（メトキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（中間体２８７，０．１７７ｇ，０．６３ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。所望の生成物（０．３２８ｇ，８４％）を淡黄色のフォームとして入手した。
【１３８８】
MS: 323, 303 ES+ (C14H22N2O4, C21H20P)
実施例２９
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【１３８９】
【化３５２】
2015512440.tif 000354
【１３９０】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素塩（中間体２９６，５８．６ｍｇ，０．０８ミリモル）のアニソール（９０６μｌ，８．３４ミリモル）溶液へ０℃でトリフルオロ酢酸（３２１μｌ，４．１７ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、２．５時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと水で希釈した。層を分離させて、水層をＤＣＭでもう一度抽出した。水層を５．５ｇ RediSep Gold C18 カラム上へ直にロードして、１００％水で洗い流した。画分１及び２は、所望の生成物を含有して、これらを合わせて凍結乾燥させて、ライトオレンジ色の固形物を得た。この化合物を別のＣ１８カラムに水とともに通過させて、試験管１及び２に採取した。これらを合わせて凍結乾燥させた。ＨＰＬＣ精製（YMC Carotenoid C30 ２１．２ｍｍｘ１５０ｍｍ ５μｍ，Synergi Polar RP １００ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ４μｍと一体化、０％〜１５％アセトニトリル／水）により、凍結乾燥後に表題化合物（３．４ｍｇ，９．３％）をピンク色の固形物として得た。
【１３９１】
MS: 417 ES+ (C14H16N4O9S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.93 (s, 3H); 3.31 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.49 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 5.69 (m, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.64 (s, 1H)。
【１３９２】
実施例２９のための中間体は、以下のように製造した：
中間体２８９：２−（ヒドロキシメチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン
【１３９３】
【化３５３】
2015512440.tif 000355
【１３９４】
コウジ酸（５００ｇ，３．５１８モル）の乾燥ＤＭＦ（５Ｌ）中の撹拌スラリーへ乾燥炭酸カリウム（９７２ｇ，７．０３６モル）に続いて塩化４−メトキシベンジル（６６１ｇ，４．２２１モル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温まで温めてから、８０℃で３時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を氷冷水（１５Ｌ）へ注いで、激しく撹拌した。沈殿を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、表題化合物（６８７ｇ，７５％）を薄い茶褐色の固形物として得た。
【１３９５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H); 4.27 (s, 2H); 4.83 (s, 2H); 5.68 (bs, 1H); 6.29 (s, 1H); 6.93 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 8.12 (s, 1H)。
【１３９６】
中間体２９０：１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【１３９７】
【化３５４】
2015512440.tif 000356
【１３９８】
２−（ヒドロキシメチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（中間体２８９，１０１．７ｇ，０．３８８モル）のピリジン（１．３５Ｌ）中の撹拌溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（１３４．７ｇ，１．９４モル）を加えた。この反応混合物を８５℃で４時間加熱してから蒸発乾固させて、水（７００ｍＬ）で摩砕した。沈殿を濾過によって採取して、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固形物をイソプロパノール（１００ｍＬ）中で１２時間撹拌し、濾過によって採取して真空下に乾燥させて、表題化合物（４１．２ｇ，３８％）を白色の固形物として得た。
【１３９９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 5.05 (s, 2H); 6.95 (d, 2H); 7.06 (s, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.47 (m, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.62 (d, 1H)。
【１４００】
中間体２９１：１−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【１４０１】
【化３５５】
2015512440.tif 000357
【１４０２】
１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体２９０，４５ｇ，０．１６２モル）の撹拌した氷冷溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．２ｇ，０．１６２モル）に続いて塩化ベンジル（３６．１４ｇ，０．１７８モル）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌してから、氷冷水（３Ｌ）へ注いで１時間撹拌した。沈殿を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、表題化合物（７０．４ｇ，９８％）を薄い茶褐色の固形物として得た。
【１４０３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H); 4.25 (d, 2H); 4.65 (s, 2H); 5.54 (bs, 1H); 6.05 (s, 1H); 6.51 (s, 1H); 6.94 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.41 (m, 11H)。
【１４０４】
中間体２９２：２−（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【１４０５】
【化３５６】
2015512440.tif 000358
【１４０６】
１−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体２９１，２ｇ，４．５１ミリモル）、フタルイミド（０．６６４ｇ，４．５１ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１．１７８ｇ，４．５１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３９７ｍＬ，１２．１８ミリモル）を加えた。試薬が溶けなかった。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過してシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４％メタノール／ジクロロメタン）では、所望の生成物の不純物からの分離をもたらさなかった。画分を合わせて、再び精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％アセトン／ジクロロメタン）により、表題化合物（１．６６ｇ，６４．３％）を淡黄色のフォームとして得た。
【１４０７】
MS: 573 ES+ (C35H28N2O6)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H); 4.51 (s, 2H); 4.70 (s, 2H); 5.71 (s, 1H); 6.63 (s, 1H); 6.94 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.45 (m, 10H); 7.62 (s, 1H); 7.88 (m, 4H)。
【１４０８】
中間体２９３：２−（アミノメチル）−１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【１４０９】
【化３５７】
2015512440.tif 000359
【１４１０】
２−（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体２９２，１．６６ｇ，２．９０ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）溶液へ室温でヒドラジン一水和物（０．２８４ｍＬ，５．８０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに１当量のヒドラジン一水和物を加えた。３時間後、依然として出発材料が見えた。さらに１当量のヒドラジン一水和物を加えた。２時間後、この反応混合物を濾過して、固形物を除去した。濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨとエーテルで摩砕して、固形物を濾過して除いた。これをさらに２回繰り返した。生じる固形物をクロロホルムとＭｅＯＨで１回摩砕して、固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、黄色のフォーム（１．０１ｇ，７９％）を得た。
【１４１１】
MS: 443 ES+ (C27H26N2O4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H); 4.25 (d, 2H); 4.65 (s, 2H); 5.54 (bs, 1H); 6.05 (s, 1H); 6.51 (s, 1H); 6.94 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.29 (s, 1H); 7.41 (m, 11H)。
【１４１２】
中間体２９４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−Ｎ−（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【１４１３】
【化３５８】
2015512440.tif 000360
【１４１４】
（２Ｒ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸（中間体３２，０．５４ｇ，２．２７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ室温で２−（アミノメチル）−１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体２９３，１ｇ，２．２７ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１．７２４ｇ，４．５３ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７９ｍＬ，９．０７ミリモル）を加えた。１５分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、塩水、及び（１／１）塩水／水（２回）で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％アセトン／ジクロロメタン）により、表題化合物（０．７０４ｇ，４７％）をライトオレンジ色のフォームとして得た。
【１４１５】
MS: 663 ES+ (C38H38N4O7)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (m, 3H); 3.18 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.85 (m, 1H); 4.06 (m, 2H); 4.26 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 4.68 (s, 2H); 5.33 (m, 3H); 5.82 (s, 1H); 5.95 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 6.94 (m, 2H); 7.24 (m, 2H); 7.42 (m, 10H); 7.47 (s, 1H)。
【１４１６】
中間体２９５：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エン−１−イル）ホスホニウム
【１４１７】
【化３５９】
2015512440.tif 000361
【１４１８】
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−Ｎ−（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２９４，０．７０４ｇ，１．０６ミリモル）より、中間体１７について記載した手順に従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物（０．３７９ｇ，３５．５％）を黄色のフォームとして得た。
【１４１９】
MS: 703, 303 ES+ (C35H33N4O10S, C21H20P)
中間体２９６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸水素ナトリウム塩
【１４２０】
【化３６０】
2015512440.tif 000362
【１４２１】
２Ｎ水酸化ナトリウム（８０ｍＬ，０．３８ミリモル）中で２時間撹拌することによって、Ｄｏｗｅｘ（Ｒ）５０ＷＸ８−１００、イオン交換樹脂（３５ｇ，０．３８ミリモル）を条件付けた。次いで、この樹脂をカラム中へロードして、ｐＨが７になるまで水で洗浄した。次いで、これを（１／１）アセトン／水（約１００ｍＬ）に続いて水（約１００ｍＬ）で洗浄した。（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル硫酸（Ｅ）−トリフェニル（プロプ−１−エン−１−イル）ホスホニウム（中間体２９５，０．３７９ｇ，０．３８ミリモル）をアセトニトリル（約２ｍＬ）に取り、樹脂上へロードして、水で洗い流した。所望の生成物の質量が試験管１〜２（混合画分）、３〜１４（澄明画分）に見られた。この２つの混合画分を先のカラムに再び通過させた。試験管２２〜２３（混合画分）と試験管２４−３１（澄明画分）を凍結乾燥させた。所望の生成物（１１３．４ｍｇ，４３％）を灰白色の固形物として入手した。
【１４２２】
MS: 703 ES+ (C35H34N4O10S)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.36 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.00 (m, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.67 (m, 2H); 5.40 (m, 1H); 5.83 (s, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.93 (m, 2H); 7.24 (m, 2H); 7.41 (m, 10H); 7.45 (s, 1H)。
【１４２３】
実施例３０：生物学的活性
米国臨床検査標準委員会（Clinical and Laboratory Standards Institute：ＣＬＳＩ）ガイドラインに準拠したブロス微量希釈法によって最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。Clinical Laboratory Standards Institute:Methods for Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That Grow Aerobically（米国臨床検査標準委員会：好気的に増殖する細菌に関する抗菌物質感受性測定用の希釈検査法）（第８版（2009））Ｍ０７−Ａ８。簡潔に述べると、微生物懸濁液を０．５マクファーランド（McFarland）標準液へ調整してさらに希釈して、３ｘｌ０５〜７ｘｌ０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの間の最終接種液を得た。大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、又は緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のいずれかについては、無菌の陽イオン調整ミューラー・ヒントンブロス（Mueller-Hinton Broth）（ベクトン・ディキンソン）において細菌接種液を作製した。インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）の接種液は、０．５％酵母エキス（ベクトン・ディキンソン）に加えて１５μｇ／ｍｌのウシヘマチン（シグマ）と１５μｇ／ｍｌのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（シグマ）を含有する無菌の陽イオン調整ミューラー・ヒントンブロス（Mueller-Hinton Broth）（ベクトン・ディキンソン）において作製した。黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）については、無菌の陽イオン調整ミューラー・ヒントンブロス（ベクトン・ディキンソン）において細菌接種液を作製し、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）と化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）については、２．５％ウマ溶血液（HemaResource & Supply Inc．）を含有する無菌の陽イオン調整ミューラー・ヒントンブロスにおいて細菌接種液を作製した。薬物の２倍連続希釈液を含有する２μＬのＤＭＳＯを含有するウェルへ（Tecan EVO ロボットを使用して）１００μＬの接種量を加えた。薬物の２倍連続希釈液を含有する２μＬのＤＭＳＯを含有するウェルへ（Tecan EVO ロボットを使用して）１００μＬの接種量を加えた。接種した微量希釈トレイのすべてを周囲空気において３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。インキュベーションに続き、ＯＤ６００ｎｍで読み取れる可視の増殖を妨げる薬物の最小濃度をＭＩＣとして記録した。本アッセイの性能は、ＣＬＳＩガイドラインに従って、研究所の品質保証菌株とＭＩＣスペクトルが明確な市販の対照化合物の使用によってモニターした。
【１４２４】
【表１】
2015512440.tif 000363
【１４２５】
【表２】
2015512440.tif 000364
【１４２６】
実施例３１：
β−ラクタム類との相乗作用について、異なる群に属する様々なβ−ラクタマーゼを産生する数種の微生物に対して評価した。Bush & Jacoby,「Updated Functional Classification of β-Lactamases（β−ラクタマーゼの機能分類、更新版）」，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54 :969-76 (2010)。このアッセイでは、パートナーのβ−ラクタムの片側２倍希釈液を式（Ｉ）の化合物の固定濃度で使用して、増殖阻止活性（ＭＩＣ）を測定した。ＤＭＳＯ中で化合物を調製して、ＣＬＳＩガイドライン（「Clinical Laboratory Standards Institute:Methods for Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That Grow Aerobically（米国臨床検査標準委員会：好気的に増殖する細菌に関する抗菌物質感受性測定用の希釈検査法）（第８版（2009））Ｍ０７−Ａ８」）に準拠して、式（Ｉ）の化合物／β−ラクタムの組合せを使用するＭＩＣ決定を行った。式（Ｉ）の化合物の存在下でβ−ラクタム単独と比較してβ−ラクタムのＭＩＣが４倍以上低下することを相乗作用と定義した。
【１４２７】
【表３】
2015512440.tif 000365
【１４２８】
【表４】
2015512440.tif 000366
【国際調査報告】
2015512440.tif 000378
2015512440.tif 000379
2015512440.tif 000380