(57)【要約】本発明は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の、及び（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の塩の固体形態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
およそ４．９、８．１、１１．８、１３．２、１３．９、１４．９、１８．５、２１．０、２１．６、２２．７、２５．３、２６．２及び２８．５に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の固体形態。
【請求項２】
図１に示される、Ｃｕ  Ｋαで得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
およそ５．０、８．１、１２．０、１３．０、１３．７、１４．９、１８．９、２１．３、２４．２及び２６．３に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の固体形態。
【請求項４】
図４に示される、Ｃｕ  Ｋαで得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。
【請求項５】
およそ５．０、８．０、８．３、１２．８、１３．６、１４．０、１６．７、２１．０及び２３．０に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の固体形態。
【請求項６】
図７に示される、Ｃｕ  Ｋαで得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５に記載の固体形態。
【請求項７】
３０７３、２９２７、１６４８、１６０８、１５７６、１５５６、１５１１、１４５３、１３９９、１３５２、１３２６、１２３７、１１７６、１００３、９７５、９５１、６８２、６１８及び４３８cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルを特徴とする、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の固体形態。
【請求項８】
図１８に示される、ラマンスペクトルを特徴とする、請求項７に記載の固体形態。
【請求項９】
およそ４．７、４．８、５．３、７．９、８．８、１３．１、１３．５、１３．８、１４．１、１４．５、１７．６、１９．３、１９．９、２１．６、２３．１及び２３．４に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの固体形態。
【請求項１０】
図１９に示される、Ｃｕ  Ｋαで得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項９に記載の固体形態。
【請求項１１】
およそ４．７、８．２及び９．５に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの固体形態。
【請求項１２】
図２２に示される、Ｃｕ  Ｋαで得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項１３】
３０７２、２９２６、１６４３、１６０８、１５７２、１５５６、１５１０、１４５１、１３８７、１３５０、１２３３、１１７４、１０２５、１００３、９５１、８４５、６８３、６１７及び４４４cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルを特徴とする、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの固体形態。
【請求項１４】
図３０に示される、ラマンスペクトルを特徴とする、請求項１３に記載の固体形態。
【請求項１５】
およそ６．３、７．９、１０．２、１１．９、１２．７、１３．３、１３．８、１７．６、１８．６、２２．１、２３．６、２４．０、２４．４、２６．８、２７．１及び２９．５に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムの固体形態。
【請求項１６】
図３１に示される、Ｃｕ  Ｋαで得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１５に記載の固体形態。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固体形態を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は処置のための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬品として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項２０】
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固体形態の使用。
【請求項２１】
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は処置のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項２２】
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の処置の方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固体形態を含む医薬品をこれを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は処置における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固体形態の使用。
【請求項２４】
請求項１に記載の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の固体形態の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を有機溶媒に溶解する工程；
（ｂ）この溶液を加熱することにより、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の透明溶液を得る工程；
（ｃ）この溶液を約６０℃以下の温度まで冷却する工程；及び
（ｄ）固体形態を工程（ｃ）の温度で単離する工程
を含む方法。
【請求項２５】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の、及び（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の塩の固体形態に関する。
【０００２】
本発明は更に、特に（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの固体形態に関する。
【０００３】
本発明はまた、特に（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムの固体形態に関する。
【０００４】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸は、例えば、WO 02/092084に記載されている。これは、他のリスク因子のバックグラウンド治療に加えて、最近の急性冠症候群に続発する２型糖尿病の成人における、心血管死亡率、非致死性心筋梗塞及び卒中の低下には特に有用である。これは、２型糖尿病、インスリン抵抗性、急性冠症候群、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の処置又は予防において特に有用である。
【０００５】
よって本発明はまた、最近の急性冠症候群に続発する２型糖尿病の成人における、心血管死亡率、非致死性心筋梗塞及び卒中の低下のための、あるいは２型糖尿病、インスリン抵抗性、急性冠症候群、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の処置又は予防のための、本発明の固体形態に関する。
【０００６】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸及びその塩の数種の固体形態を調製できることが、今から記述される。
【０００７】
本明細書に使用されるとき、「固体形態」とは、当業者に理解されるとおり固体状態の物質を意味し、そして特に非晶質固体状態及び結晶性固体状態を含む。
【０００８】
本明細書に使用されるとき、「非晶質形態」とは、長距離秩序を欠いており、それ自体はそのＸＲＰＤパターンに鋭いＸ線回折ピークを示さない物質を意味する。非晶質物質のＸＲＰＤパターンは、１つ以上の非晶質ハローを特徴とする。
【０００９】
「非晶質ハロー」は、非晶質物質のＸ線粉末回折パターンにおけるほぼ釣り鐘型の回折極大値である。非晶質ハローの半値全幅ＦＷＨＭ（full width at half maximum）は、２θにおける２度より通常は大きい。
【００１０】
「ＡＰＩ」は、活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient）の頭字語として本明細書に使用される。
【００１１】
「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定（Differential Scanning Calorimetry）の頭字語として本明細書に使用される。
【００１２】
「ＤＶＳ」は、動的水蒸気吸着（Dynamic Vapor Sorption）の頭字語として本明細書に使用される。
【００１３】
「ＲＨ」は、相対湿度（relative humidity）の頭字語として本明細書に使用される。
【００１４】
単独で使用されるとき、「遊離酸形態Ａ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の結晶形態Ａの略語として本明細書に使用される。
【００１５】
単独で使用されるとき、「遊離酸形態Ｂ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の結晶形態Ｂの略語として本明細書に使用される。
【００１６】
単独で使用されるとき、「遊離酸形態Ｃ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の結晶形態Ｃの略語として本明細書に使用される。
【００１７】
単独で使用されるとき、「遊離酸形態Ｄ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の結晶形態Ｄの略語として本明細書に使用される。
【００１８】
単独で使用されるとき、「遊離酸形態Ｅ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の結晶形態Ｅの略語として本明細書に使用される。
【００１９】
単独で使用されるとき、「ナトリウム塩形態Ａ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの結晶形態Ａの略語として本明細書に使用される。
【００２０】
単独で使用されるとき、「ナトリウム塩形態Ｂ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの結晶形態Ｂの略語として本明細書に使用される。
【００２１】
単独で使用されるとき、「ナトリウム塩形態Ｃ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの結晶形態Ｃの略語として本明細書に使用される。
【００２２】
単独で使用されるとき、「ジイソプロピルアンモニウム塩形態Ａ」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムの結晶形態Ａの略語として本明細書に使用される。
【００２３】
「遊離酸」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の略語として本明細書に使用される。
【００２４】
「ナトリウム塩」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸のナトリウム塩の略語として本明細書に使用される。
【００２５】
「ジイソプロピルアンモニウム塩」は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸のジイソプロピルアンモニウム塩の略語として本明細書に使用される。
【００２６】
「ＩＲ」は、赤外（InfraRed）分光法の頭字語として本明細書に使用される。
【００２７】
「ラマン」は、ラマン分光法の頭字語として本明細書に使用される。
【００２８】
「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折（X-Ray Powder Diffraction）の頭字語として本明細書に使用される。
【００２９】
「ＴＧＡ」は、熱重量分析（ThermoGravimetric Analysis）の頭字語として本明細書に使用される。
【００３０】
ＤＳＣ曲線は、FRS05センサー付きのMettler-Toledo（商標）示差走査熱量計DSC820、DSC821又はDSC1を用いて記録した。システム適合性試験は、インジウムを標準物質として実行し、そして較正は、インジウム、安息香酸、ビフェニル及び亜鉛を標準物質として用いて行った。
【００３１】
測定には、およそ２〜６mgの試料をアルミニウムパンに置き、正確に秤量して、穿孔蓋で密封した。測定に先立ち、蓋には自動的に穴を開け、およそ１．５mmのピンホールが生じた。次に試料は、通常１０K/分の加熱速度を用いて約１００mL/分の窒素流下で加熱した。
【００３２】
ＴＧＡ分析は、Mettler-Toledo（商標）熱重量分析器（TGA850又はTGA851）で実行した。システム適合性試験は、ハイドラナール（Hydranal）を標準物質として実行し、そして較正は、アルミニウム及びインジウムを標準物質として用いて実行した。
【００３３】
熱重量分析には、およそ５〜１０mgの試料をアルミニウムパンに置き、正確に秤量して、穿孔蓋で密封した。測定に先立ち、蓋には自動的に穴を開け、およそ１．５mmのピンホールが生じた。次に試料は、５K/分の加熱速度を用いて約５０mL/分の窒素流下で加熱した。
【００３４】
ＤＶＳ等温線は、DVS-1、DVS-HT及びDVS Intrinsic（SMS Surface Measurements Systems）水分バランスシステムで収集した。収着／脱着等温線は、２５℃で０％  ＲＨ〜９０％  ＲＨの範囲で段階的に測定した。次のレベルの相対湿度に切り替える基準として＜０．００２mg/分の重量変化を選択した（重量基準に達しなかったら、２４時間の最大平衡時間とする）。データは、試料の初期水分含量について補正した；即ち、０％  ＲＨでの試料乾燥後重量を基準点としてとった。
【００３５】
ＩＲスペクトルは、２枚の塩化ナトリウムプレートの間のおよそ５mgの試料とわずかなヌジョール（Nujol）のヌジョール懸濁液のフィルムとして、ＦＴＩＲ分光計により透過率で記録した。この分光計は、Nicolet（商標）Magna 860（Thermo）又は同等品（分解能２cm−１、１００回以上のそれぞれに加えられた（coadded）走査、ＤＴＧＳ検出器）である。
【００３６】
ラマンスペクトルは、対物×５０（開口数０．７５）の顕微鏡の１８０度反射構造を用いる分散型ラマン分光計（ARAMIS、Horiba JY）により記録した。この機器にはＨｅ−Ｎｅレーザー（６３３nmで発光）、１２００本/mmの回折格子を取り付けることにより、およそ５cm−１のスペクトル分解能となる。検出には、ＣＣＤを使用する。励起への曝露の時間と回数は、試料のラマン断面積に適合させた（範囲３〜５、時間３〜７ｓ）。
【００３７】
Ｘ線粉末回折パターンは、STOE STADI P回折計（Ｃｕ  Ｋα１線、１次分光器、位置敏感型検出器、角度範囲３°〜４２°２θ、総測定時間およそ６０分）により、透過形状で周囲条件で記録した。およそ２５mgの試料を調製して、更にこの物質を処理（例えば、粉砕又は篩分け）することなく分析した。
【００３８】
よって本発明は、特に遊離酸形態Ａ、遊離酸形態Ｂ、遊離酸形態Ｃ、遊離酸形態Ｄ、遊離酸形態Ｅ、遊離酸の非晶質形態、ナトリウム塩形態Ａ、ナトリウム塩形態Ｂ、ナトリウム塩形態Ｃ、ナトリウム塩の非晶質形態、ジイソプロピルアンモニウム塩形態Ａ、及び後述のこれらの調製方法に関する。
【００３９】
本説明において、温度は、測定値の±２℃の不確実性を含んで与えられる。これに関連して、「約（ca.）」はおよそを意味し、よって±２℃を意味する。
【００４０】
遊離酸形態Ａは、約６０℃未満で（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の熱力学的に最も安定な多形である。これは非吸湿性である。遊離酸形態Ａは、自発的若しくは種添加溶液介在性の相変態によるか、又は種々の有機溶媒からの自発的若しくは種添加結晶化によるか、あるいは低温での遊離酸形態Ｂのインキュベーションにより熱的に形成することができる。
【００４１】
遊離酸形態Ａは、８５℃より高温で遊離酸形態Ｂに変換する（温度制御ＸＲＰＤ）。遊離酸形態Ａへの遊離酸形態Ｂの自発的固体−固体再変換は、約４５℃以下で観察される。遊離酸形態Ａは、以下の手順により調製することができる。
【００４２】
長期スラリー平衡による：遊離酸形態Ａは、有機溶媒、特にエタノール、エタノール／水、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトニトリル／水又は酢酸イソプロピル、更に詳細には酢酸イソプロピル中の任意の他の既知固体形態（例えば、遊離酸非晶質形態、遊離酸形態Ｂ又は遊離酸形態Ｃ）のスラリー平衡により形成することができる。この平衡は、何日間も、更に詳細には７〜３０日間、更に詳細には１０〜１４日間実施できる。平衡は、約６０℃を超えない温度で、特に５℃〜５０℃の間、更に詳細には２５℃〜３０℃の間で、約６０℃を超えない温度で実施することが好ましい。
【００４３】
冷却結晶化による：遊離酸形態Ａは、有機溶媒、特にアセトン、メチルエチルケトン又は酢酸イソプロピルから、更に詳細には酢酸イソプロピルからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の冷却結晶化により形成することができる。好ましくは、４０〜８９℃の間、更に詳細には７５℃〜８５℃の間の温度から、−２０℃〜２０℃の間、更に詳細には−１０℃〜−５℃の間の温度まで冷却する。特に２〜６時間以内に、更に詳細には２〜３時間以内に冷却する。
【００４４】
蒸発結晶化による：遊離酸形態Ａは、有機溶媒から、特にエタノール、エタノール／水、メタノール、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン又は炭酸ジメチルから、更に詳細にはエタノールからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の蒸発結晶化により形成することができる。この蒸発結晶化は、約６０℃を超えない温度で、特に周囲温度で又は約２２℃で実施する。
【００４５】
本発明の特に有利な態様は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の固体形態Ａの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）  （Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を有機溶媒に溶解する工程；
（ｂ）  この溶液を加熱することにより、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の透明溶液を得る工程；
（ｃ）  この溶液を約６０℃以下の温度まで冷却する工程；及び
（ｄ）  この固体形態を工程（ｃ）の温度で単離する工程
を含む方法である。
【００４６】
工程（ａ）の有機溶媒は、特にアセトン、メチルエチルケトン又は酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルである。
【００４７】
工程（ｂ）において、この溶液は、溶媒に応じて好ましくは４０℃〜８９℃の間、例えば、４０℃、５６℃又は８９℃の還流条件で、好ましくは調製する。
【００４８】
工程（ｃ）において、この溶液は、特に好ましくは５０℃以下の温度まで冷却する。−５℃以下の温度が、工程（ｃ）には更に好ましい。
【００４９】
この固体形態は、特に濾過により、工程（ｄ）において単離することができる。この工程は、最も好ましくは約６０℃以下、特に５０℃以下、好ましくは−５℃以下の温度で行われる。
【００５０】
濾過は、有機溶媒、特にアセトン、メチルエチルケトン又は酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルによる単離固体形態の濯ぎを含むことができる。単離固体形態の濯ぎに使用される有機溶媒は、好ましくは６０℃以下、特に５０℃以下、好ましくは−５℃以下の温度にする。
【００５１】
工程（ｃ）においてこの溶液を−５℃以下の温度まで冷却するとき、最も骨の折れるプロセスが達成される。そして（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ａが、最高の収率及び選択性で得られる。
【００５２】
工程（ｄ）の後に、この多形を乾燥する工程（ｅ）が続いてもよい。この乾燥工程は、遊離酸形態Ｂの形成を回避するために、８０℃以下で行う必要がある。工程（ｅ）は、室温で行うことができる。減圧も使用することができる。よって工程（ｅ）の温度は、例えば、室温〜８０℃の間であってよい。約６０℃を超えない温度、例えば、室温〜６０℃の間の温度で遊離酸形態Ａを乾燥することが特に好ましい。
【００５３】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の固体形態Ａの更なる詳細な製造方法は、以下の工程：
（ａ）  （Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を有機溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶解する工程；
（ｂ）  この溶液を加熱還流することにより、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の透明溶液を得る工程；
（ｃ）  この溶液を５０℃以下の温度まで冷却する工程；
（ｄ）  この固体形態を工程（ｃ）の温度で、好ましくは濾過により単離し、そして場合によりこの単離固体形態を酢酸イソプロピルで、好ましくは５０℃で濯ぐ工程；及び
（ｅ）  場合によりこの単離固体形態を８０℃以下の温度で乾燥する工程
を含む。
【００５４】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の固体形態Ａの更なる詳細な製造方法は、以下の工程：
（ａ）  （Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を酢酸エチルに溶解する工程；
（ｂ）  この溶液を加熱還流することにより、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の透明溶液を得る工程；
（ｃ）  この溶液を−５℃の温度まで冷却する工程；
（ｄ）  この固体形態を工程（ｃ）の温度で濾過により単離し、そして場合によりこの単離固体形態を酢酸イソプロピルで−５℃で濯ぐ工程；及び
（ｅ）  場合によりこの単離固体形態を６０℃以下の温度で乾燥する工程
を含む。
【００５５】
本発明のプロセスにより、純粋な遊離酸形態Ａの一貫した便利な製造が可能になる。
【００５６】
遊離酸形態Ａは、およそ：４．９、８．１、１１．８、１３．２、１３．９、１４．９、１８．５、２１．０、２１．６、２２．７、２５．３、２６．２及び２８．５に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【００５７】
遊離酸形態Ａは、３０９７、３０７８、３０６１、３０４０、１７４５、１７０５、１６５３、１６０５、１５９７、１５７６、１５５５、１５０８、１３４３、１３１５、１３０３、１２９０、１２７２、１２６１、１２４２、１２３１、１１８３、１１６７、１１５３、１１２４、１０８６、１０７３、１０６２、１０３７、１０２２、９３６、８０３、７６０、７１６、６９４、６８８、６６７、６５５、６１５及び６２６cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより、更に特性決定できる。
【００５８】
遊離酸形態Ａは、３１０２、３０８１、３０５４、２９８５、２９３２、２９１９、１７４６、１６５４、１６０７、１５７８、１５５６、１５０９、１４７６、１４６３、１４５４、１４０２、１３５７、１３４４、１３３１、１２６２、１２４４、１１８２、１０８８、１０２９、１００３、９７６、９６１、８０１、７７８、６８２、６５８、６１７、４９４、４１９、３５０、３３７、３１２、２７６、２２９、１９６及び１７８cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより、更に特性決定できる。
【００５９】
これらの特性などは、図１〜３に示される。
【００６０】
遊離酸形態Ｂは、自発的若しくは種添加溶液介在性の相変態によるか、又は種々の有機溶媒からの自発的若しくは種添加結晶化によるか、あるいは高温での遊離酸形態Ａのインキュベーションにより熱的に形成することができる。遊離酸形態Ｂは、非吸湿性である。
【００６１】
遊離酸形態Ｂは、約１５３℃（外挿ピークＤＳＣ）の融点を示す。約−５℃（外挿ピークＤＳＣ）未満で遊離酸形態Ｂは、自発的に遊離酸形態Ａに変換する。
【００６２】
遊離酸形態Ｂは、以下の手順により調製することができる。
【００６３】
長期スラリー平衡による：遊離酸形態Ｂは、有機溶媒、特にジオキサン、トルエン又は酢酸イソプロピル、更に詳細には酢酸イソプロピル中の任意の他の既知固体形態（例えば、遊離酸非晶質形態、遊離酸形態Ａ又は遊離酸形態Ｃ）のスラリー平衡により形成することができる。この長期スラリー平衡は、特に何日間も、詳細には７〜１４日間実施できる。この長期スラリー平衡は、８０℃〜１２０℃の間、更に詳細には９０℃〜１００℃の間の温度で実行する。
【００６４】
冷却結晶化による：遊離酸形態Ｂは、６５℃から２０℃までの、特に２時間以内の、有機溶媒、特にクロロホルムからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の冷却結晶化により形成することができる。
【００６５】
蒸発結晶化による：遊離酸形態Ｂは、特に周囲温度で又は約２５℃での、有機溶媒、特にクロロホルムからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の蒸発結晶化により形成することができる。
【００６６】
高温曝露による：遊離酸形態Ｂは、８０℃〜形態Ｂの融点の間、特に８０℃〜１５０℃の間、更に詳細には８５℃〜１４５℃の間、更に詳細には１００℃〜１２０℃の間での、遊離酸形態Ａのインキュベーションにより形成することができる。遊離酸形態Ｂはまた、６０℃〜１４５℃の間、更に詳細には８０℃〜１２０℃の間での、非晶質形態のインキュベーションによっても形成することができる。
【００６７】
遊離酸形態Ｂは、およそ：５．０、８．１、１２．０、１３．０、１３．７、１４．９、１８．９、２１．３、２４．２及び２６．３に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【００６８】
遊離酸形態Ｂはまた、３０９４、３０７７、３０５９、１７４４、１６５３、１６０５、１５９６、１５７５、１５５５、１５０８、１４１８、１３４２、１３０３、１２７２、１２６１、１２３３、１１９６、１１８３、１１６７、１１５３、１１２４、１０８６、１０６２、１０３６、１０２２、７６１、７１７、７０７、６９３、６８８、６６７、６５５及び６２６cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより特性決定できる。
【００６９】
遊離酸形態Ｂはまた、３０９９、３０８１、２９２３、２８８６、１６５８、１６１０、１５８０、１５６０、１５１１、１４９４、１４７８、１４６６、１４５７、１４０４、１３９１、１３６２、１３４６、１３３３、１２６６、１２４５、１１８２、１０９２、１０３１、１００５、９７７、９６３、８０５、７８０、６８４、６６２、６２０、５４６、４９７、４６５、４５２、４３６、４２２、３８３、３５２、３３５、３１４、２７８、２３２及び１８３cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより特性決定できる。
【００７０】
これらの特性などは、図４〜６に示される。
【００７１】
多形の遊離酸形態Ｃは、自発的若しくは種添加溶液介在性の相変態によるか、又は種々の有機溶媒からの自発的若しくは種添加結晶化により形成することができる。周囲温度で、非吸湿性の遊離酸形態Ｃは、遊離酸形態Ａ及び遊離酸形態Ｂよりも熱力学的に不安定である。遊離酸形態Ｃは、約１５０℃（外挿ピークＤＳＣ）で遊離酸形態Ｂに変換する。
【００７２】
遊離酸形態Ｃは、以下の手順により調製することができる。
【００７３】
冷却結晶化による：遊離酸形態Ｃは、６５℃から５℃までの、そして有機溶媒から、特にトリフルオロエタノールからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の冷却結晶化により形成することができる。この冷却結晶化は、８時間以内に実施することができる。
【００７４】
蒸発結晶化による：遊離酸形態Ｃは、特に周囲温度で、又は約２２℃での、有機溶媒から、特にジクロロメタン又はイソプロパノールからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の蒸発結晶化により形成することができる。
【００７５】
遊離酸形態Ｃは、およそ：５．０、８．０、８．３、１２．８、１３．６、１４．０、１６．７、２１．０及び２３．０に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【００７６】
遊離酸形態Ｃはまた、３０９３、３０７８、３０４４、１７３８、１６５３、１５９５、１５７６、１５５４、１５０７、１４５０、１４３４、１４１９、１３８４、１３４１、１３３２、１３１２、１２９９、１２８８、１２７３、１２４９、１１９８、１１８４、１１２６、１１１９、１０８７、１０６４、１０３７、１０２６、９８８、９３７、９２９、９１９、８０９、８００、７７６、７６２、７１９、７０６、６９０、６６７、６５６及び６２９cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより特性決定できる。
【００７７】
遊離酸形態Ｃはまた、３０９８、３０７９、２９２１、２８８５、１６５４、１６０８、１５７８、１５５５、１５０９、１４７６、１４６４、１４５３、１４０３、１３８８、１３６１、１３４３、１３２９、１２４４、１１７９、１１６１、１０８９、１０２７、１００５、９７５、９６４、８０３、７８１、６８３、６６４、６１６、４９５、４６４、４３５、４２１、３８１、３３５、３１２及び１８３cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより特性決定できる。
【００７８】
これらの特性などは、図７〜９に示される。
【００７９】
遊離酸形態Ｄは、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸のクロロホルム一溶媒和物である。この不安定な固体形態は、周囲条件での保存により経時的に遊離酸形態Ｂに変換する。遊離酸形態Ｄは、クロロホルムからの自発的又は種添加結晶化により形成することができる。
【００８０】
遊離酸形態Ｄは、以下の手順により調製することができる：
【００８１】
冷却結晶化による：遊離酸形態Ｄは、クロロホルムからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の冷却結晶化により形成することができる。好ましくは、５５〜６５℃の間の温度から、更に詳細には６０℃から、５℃〜２０℃の間、更に詳細には１０℃の温度まで冷却する。特に６〜１２時間以内に、更に詳細には８時間以内に冷却する。この試料は、遊離酸形態Ｂへの変換を回避するために湿った環境（stage）で扱う必要がある。
【００８２】
遊離酸形態Ｄは、およそ：４．９、１３．１、１４．８、１６．５、１９．２、１９．７、２０．０、２０．８、２１．８、２２．１、２２．８、２４．５、２４．９、２６．１及び２９．１に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【００８３】
遊離酸形態Ｄは、１７３５、１６５４、１５９３、１５７４、１５５４、１５０６、１３４５、１２７１、１２３８、１２０４、１１８２、１１４５、１１１７、１０６３、１０２７、９９０、９３８、９２８、８７９、８５０、８００、７６２、７１７、７０７、６９３、６８７、６６３、及び６２９cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより、更に特性決定できる。
【００８４】
遊離酸形態Ｄは、３０６８、３０２３、２９２７、１６５５、１６０７、１５７６、１５５６、１５０８、１４５２、１３４７、１３３８、１２６１、１２３９、１１７９、１０８７、１００４、９７６、８０５、７７０、６７０、６１７、４６５、４３８、３６９、３２８、及び２６３cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより、更に特性決定できる。
【００８５】
これらの特性などは、図１０〜１２に示される。
【００８６】
遊離酸形態Ｅは、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸のジクロロメタン一溶媒和物である。この不安定な固体形態は、穏やかな加熱により遊離酸形態Ｂに変換する。遊離酸形態Ｅは、ジクロロメタンからの自発的又は種添加結晶化により形成することができる。
【００８７】
遊離酸形態Ｅは、以下の手順による調製することができる：
【００８８】
冷却結晶化による：遊離酸形態Ｅは、ジクロロメタンからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の冷却結晶化により形成することができる。好ましくは、５５〜６５℃の間の温度から、更に詳細には６０℃から、１０℃〜２５℃の間、更に詳細には２５℃の温度まで冷却する。特に６〜１２時間以内に、更に詳細には８時間以内に冷却する。この試料は、遊離酸形態Ｂへの変換を回避するために湿った環境で扱う必要がある。
【００８９】
長期スラリー平衡による：遊離酸形態Ｅは、ジクロロメタン中の任意の他の既知固体形態（例えば、遊離酸非晶質形態、遊離酸形態Ａ又は遊離酸形態Ｃ）のスラリー平衡により形成することができる。この長期スラリー平衡は、特に何日間も、詳細には７〜１４日間実施できる。この長期スラリー平衡は、１５℃〜２５℃の間、更に詳細には２℃の温度で実行する。この試料は、遊離酸形態Ｂへの変換を回避するために湿った環境で扱う必要がある。
【００９０】
遊離酸形態Ｅは、およそ：５．０、５．９、８．２、９．２、１１．８、１３．１、１３．８、１４．９、１６．３、１９．９、２０．６、２１．６、２２．０、２２．６、２４．７及び２６．０に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【００９１】
遊離酸形態Ｅは、３０９６、３０７７、３０６１、１７４５、１６５３、１５７５、１５５５、１５０７、１３４３、１３０３、１２７１、１２６２、１２３９、１１９８、１１８３、１１２５、１０８６、１０６２、１０３６、１０２３、９８８、９３６、８０３、７７７、７６０、７４４、７１７、７０７、６９４、６８８、６６８、６５５、及び６２７cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより、更に特性決定できる。
【００９２】
遊離酸形態Ｅは、３０６８、２９２６、１６５４、１６０７、１５７４、１５５５、１５０７、１４５０、１３４７、１３３６、１２７１、１２５９、１２３７、１１７７、１０８５、１００２、９７３、８０３、７０４、６６２、６１５、４３５、３７８、３２４、及び２８５cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより、更に特性決定できる。
【００９３】
これらの特性などは、図１３〜１５に示される。
【００９４】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の非晶質形態は、種々の方法により調製できる。ガラス転移点（およそ４４℃、中点）以上では、この吸湿性非晶質形態の再結晶が起こる可能性が高い。
【００９５】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の非晶質形態は、以下の手順により調製することができる。
【００９６】
溶融物から：遊離酸の非晶質形態は、任意の他の既知固体形態（例えば、遊離酸形態Ａ、遊離酸形態Ｂ又は遊離酸形態Ｃ）から、＞１５０℃で調製した、更に詳細には＞１８０℃で調製した溶融物の周囲温度への冷却により調製することができる。
【００９７】
遊離酸の非晶質形態は、そのＸＲＰＤパターンにおける鋭いＸ線回折ピークの欠如により特性決定できる。
【００９８】
遊離酸の非晶質形態はまた、３０９３、３０７７、２７２８、１７３７、１６５３、１５９５、１５７５、１５５４、１５０７、１３４１、１２９９、１２７２、１２３６、１１９７、１１８５、１１５０、１１２５、１０８７、１０６３、１０３６、１０２５、９８８、９５９、９３７、９２９、８０９、８００、７７６、７６２、７１８、７０６、６８９、６６５、６５６、６２８及び６１５cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより特性決定できる。
【００９９】
遊離酸の非晶質形態はまた、３０７３、２９２７、１６４８、１６０８、１５７６、１５５６、１５１１、１４５３、１３９９、１３５２、１３２６、１２３７、１１７６、１００３、９７５、９５１、６８２、６１８及び４３８cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより特性決定できる。
【０１００】
遊離酸の非晶質形態はまた、およそ４２℃〜４４℃の範囲のガラス転移点（ＤＳＣ）により特性決定できる。このガラス転移点は、水／溶媒含量に大きく依存する。
【０１０１】
これらの特性などは、図１６〜１８に示される。
【０１０２】
ナトリウム塩形態Ａは、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの多形形態であり、自発的若しくは種添加溶液介在性の相変態によるか、又は種々の有機溶媒からの自発的若しくは種添加結晶化によるか、あるいは高温で（＞１１５℃で）のナトリウム塩非晶質形態の、又はナトリウム塩形態Ｂ（＞１２０℃で）のインキュベーションにより熱的に形成することができる。ナトリウム塩形態Ａは、約＞２０８℃でナトリウム塩形態Ｂに、そして＞８０％  ＲＨで（２５℃で）水和物形態に変換する。
【０１０３】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ａは、以下の手順により調製することができる。
【０１０４】
長期スラリー平衡による：ナトリウム塩形態Ａは、２０℃〜８０℃の間、更に詳細には６０℃〜７０℃の間での、有機溶媒、詳細にはエタノール／水中の、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの部分的又は完全非晶質形態のスラリー平衡により形成することができる。この平衡は、何日間も、特に７〜３０日間、更に詳細には１４〜２０日間実施できる。
【０１０５】
高温曝露による：ナトリウム塩形態Ａは、１１５℃〜２００℃の間、更に詳細には１７０℃〜１９０℃の間、更に詳細には１８０℃での、特に１〜６時間、更に詳細には１〜２時間の、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの部分的又は完全非晶質形態のインキュベーションにより形成することができる。
【０１０６】
冷却結晶化による：ナトリウム塩形態Ａは、５０〜７０℃の間、更に詳細には６０℃〜６５℃の間の温度から、０℃〜２０℃の間、更に詳細には５℃〜１０℃の間の温度までの、特に６〜２４時間以内、更に詳細には１２〜１５時間以内の、有機溶媒、特にエタノール／水からの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの冷却結晶化により形成することができる。
【０１０７】
ナトリウム塩形態Ａは、およそ：４．７、４．８、５．３、７．９、８．８、１３．１、１３．５、１３．８、１４．１、１４．５、１７．６、１９．３、１９．９、２１．６、２３．１及び２３．４に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【０１０８】
ナトリウム塩形態Ａはまた、３４２１、１６１７、１５７５、１５４８、１５０８、１４１１、１３５０、１３３８、１３２５、１３０２、１２６０、１２３０、１２０１、１１７６、１１４８、１０９６、１０６６、１０４２、１０２７、７９７、７７６、７２０及び６８９cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより特性決定できる。
【０１０９】
ナトリウム塩形態Ａはまた、３１０９、３０６０、２９２７、１６３６、１６０５、１５８０、１５５１、１５１２、１４９１、１４６６、１４４９、１３８７、１３５３、１３２８、１３０７、１２３７、１１８９、１１７６、１０８９、１０６９、１０１９、１００４、９７４、９５４、８７１、８０２、７８３、６８５、６５８、６２１、５２８、４５６、３８６及び３４５cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより特性決定できる。
【０１１０】
これらの特性などは、図１９〜２１に示される。
【０１１１】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの固体形態Ｂは、準安定性であり、そして高温での他の形態のインキュベーションにより形成することができる。
【０１１２】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムのナトリウム塩形態Ｂは、以下の手順により調製することができる。
【０１１３】
高温曝露による：ナトリウム塩形態Ｂは、２１０℃〜２４０℃の間、更に詳細には２２０℃〜２３０℃の間、更に詳細には２２５℃での、特に１０〜２０分間、更に詳細には１５分間の、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの任意の他の既知固体形態（例えば、ナトリウム塩非晶質形態、ナトリウム塩形態Ａ又はナトリウム塩水和物形態）のインキュベーションにより形成することができる。
【０１１４】
ナトリウム塩形態Ｂは、およそ：４．７、８．２及び９．５に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【０１１５】
ナトリウム塩形態Ｂはまた、３０５８、１６１１、１５７４、１５５４、１５０８、１４８６、１４１０、１３３８、１２６８、１２３４、１１７９、１１４２、１１０２、１０６８、１０４３、１０２４、９４９、９３１、９０８、８４６、７９６、７７４、７１５、６９２、６６４、６２５及び６１４cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより特性決定できる。
【０１１６】
ナトリウム塩形態Ｂはまた、１６３５、１６０５、１５５０、１５１０、１４４８、１４０９、１３８５、１３５２、１３２７、１２３５、１１８８、１１７５、１１６２、１０８９、１０１７、１００３、９７４、９５２、７９８、６８４、６２０、５２６、４５４、３４４、２６２、２２８及び１７３cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより特性決定できる。
【０１１７】
これらの特性などは、図２２〜２４に示される。
【０１１８】
ナトリウム塩形態Ｃは、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの水和物形態であり、水性系における自発的若しくは種添加溶液介在性の相変態によるか、又は適切な大気水分活性での他のナトリウム塩形態（例えば、ナトリウム塩非晶質形態、ナトリウム塩形態Ａ又はナトリウム塩脱水形態）のインキュベーションにより形成することができる。低い相対湿度（２５℃で＜１５％  ＲＨ）では、形態Ｃは、湿度制御ＸＲＰＤにより証明されるとおり、別の脱水固体形態に可逆的に変換する。
【０１１９】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ｃは、以下の手順により調製することができる。
【０１２０】
高相対湿度への曝露による：（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸のナトリウム塩の形態Ｃは、高相対湿度で、好ましくは＞５０％−ＲＨ（２５℃で）で、更に詳細には＞８０％−ＲＨ（２５℃で）での、１〜１４日間、更に詳細には５〜８日間の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸のナトリウム塩の非晶質形態のインキュベーションにより形成することができる。
【０１２１】
高相対湿度への曝露による：（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸のナトリウム塩の形態Ｃは、高相対湿度で、好ましくは＞８０％−ＲＨ（２５℃で）で、更に詳細には＞８５％−ＲＨ（２５℃で）での、１〜１４日間、更に詳細には５〜８日間の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸のナトリウム塩の形態Ａのインキュベーションにより形成することができる。
【０１２２】
蒸発結晶化による：（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸のナトリウム塩の形態Ｃは、周囲条件での（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの水溶液の受動的蒸発により形成することができる。
【０１２３】
ナトリウム塩形態Ｃは、およそ：４．８、１２．０、１２．８、１４．４、１４．９、１５．８、１６．２、１６．５、１６．８、２０．３、２２．６、２４．２、２５．９及び２６．４に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【０１２４】
ナトリウム塩形態Ｃはまた、３３９６、３１０１、３０８２、１６４１、１５９７、１５５３、１５０９、１４８６、１４４７、１４２２、１３８１、１３４８、１３３５、１２５１、１１８２、１１５３、１１４３、１１００、１０５８、１０２３、９８５、９４９、９３２、９１７、８４６、８０９、７９９、７７５、７６９、７５６、７１５、６９１、６５８、６２５及び６１５cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより特性決定できる。
【０１２５】
ナトリウム塩形態Ｃはまた、３１０５、３０６９、３０３９、２９２３、２８８０、２８４０、１６４４、１６０６、１５８７、１５７７、１５５５、１５１０、１４７７、１４６１、１４４９、１４２４、１３９８、１３８４、１３５１、１３３６、１３２５、１３１７、１２３６、１１７１、１１５７、１１４４、１０８７、１０２４、１００２、９６９、９４９、８８４、８４６、８００、７７４、６８１、６６２、６１６、５３８、４６１、４３６、３４５、３１５、２７５、及び２２５cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより特性決定できる。
【０１２６】
これらの特性などは、図２５〜２７に示される。
【０１２７】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの非晶質形態は、種々の方法により調製できる。ガラス転移点（およそ６５．５℃、中点）以上では、この吸湿性ナトリウム塩非晶質形態のナトリウム塩形態Ａへの再結晶が起こる可能性が高い。５０％  ＲＨ（２５℃で）以上では、このナトリウム塩非晶質形態は、水和物ナトリウム塩形態に変換する。
【０１２８】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの非晶質形態は、以下の手順により調製することができる。
【０１２９】
凍結乾燥：ナトリウム塩非晶質形態は、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの水溶液の凍結乾燥により調製することができる。
【０１３０】
蒸発結晶化による：ナトリウム塩非晶質形態は、特に２０℃〜６５℃の間、更に詳細には周囲温度、更になお詳細には約２２℃での、有機溶媒から、特に水、エタノール／水、メタノール、アセトニトリル／水又はジクロロメタンから、更に詳細にはジクロロメタンからの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの蒸発結晶化により形成することができる。
【０１３１】
逆溶媒結晶化による：ナトリウム塩非晶質形態は、特に２０℃〜６５℃の間、更に詳細には周囲温度、更になお詳細には約２２℃での、逆溶媒（例えば、ヘプタン）への、有機溶媒、特に例えば、エタノール／水又はジクロロメタン中、更に詳細にはジクロロメタン中の（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの溶液の添加により形成することができる。
【０１３２】
ナトリウム塩の非晶質形態は、そのＸＲＰＤパターンにおける鋭いＸ線回折ピークの欠如により特性決定できる。
【０１３３】
ナトリウム塩の非晶質形態はまた、３３９１、３０６１、１５９９、１５５５、１５０８、１４１３、１３４８、１２６８、１２３５、１１７９、１１４３、１１０１、１０４６、１０２４、９４９、９３２、７９７、７７４、７１５及び６９２cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより特性決定できる。
【０１３４】
ナトリウム塩の非晶質形態はまた、３０７２、２９２６、１６４３、１６０８、１５７２、１５５６、１５１０、１４５１、１３８７、１３５０、１２３３、１１７４、１０２５、１００３、９５１、８４５、６８３、６１７及び４４４cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより特性決定できる。
【０１３５】
ナトリウム塩の非晶質形態はまた、およそ６２℃〜６６℃の範囲のガラス転移点（ＤＳＣ）により特性決定できる（このガラス転移点は、水／溶媒含量に大きく依存する）。
【０１３６】
これらの特性などは、図２８〜３０に示される。
【０１３７】
ジイソプロピルアンモニウム塩形態Ａは、およそ１００℃の熱分解温度を持つ（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムのわずかに吸湿性の多形形態である。
【０１３８】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムの形態Ａは、以下の手順により調製することができる。
【０１３９】
長期スラリー平衡による：ジイソプロピルアンモニウム塩形態Ａは、特に周囲温度での、特に数日間、特に少なくとも２日間の、ジイソプロピルアミン中の遊離酸形態Ａの長期平衡により調製することができる。
【０１４０】
ジイソプロピルアンモニウム塩形態Ａは、およそ：６．３、７．９、１０．２、１１．９、１２．７、１３．３、１３．８、１７．６、１８．６、２２．１、２３．６、２４．０、２４．４、２６．８、２７．１及び２９．５に度２θで表される特性ピークを有する、Ｃｕ  Ｋα線で得られるＸ線粉末回折パターンにより特性決定できる。「およそ」という用語は、これに関連して、±０．２（度２θで表される）の度２θの測定における不確実性が存在することを意味する。
【０１４１】
ジイソプロピルアンモニウム塩形態Ａはまた、３５０８、３４５７、３０７２、３０２４、２７８９、２７２３、２５８７、２４９１、２４５２、１６４１、１６２７、１５７６、１５５５、１４８６、１４５３、１４４７、１３８５、１３５４、１３３８、１２９８、１２７０、１２４０、１２０４、１１８６、１１７３、１１５２、１１４３、１１０６、１０８６、１０５９、１０２６、９７７、９５１、９３６、８０４、７９８、７８３、７１７、６９７、６６９、及び６２６cm−１（±２cm−１）に鋭いバンドを有する赤外スペクトルにより特性決定できる。
【０１４２】
ジイソプロピルアンモニウム塩形態Ａはまた、３０７１、２９８４、２９２２、２８６９、１６４４、１６０７、１５７６、１５５６、１５１０、１４５４、１３９９、１３８５、１３５５、１３３７、１３２５、１２９９、１２５１、１２３０、１１７２、１０８３、１０２９、１００３、９７０、９５２、８０５、６８１、６１９、５２０、４３６、３６９、３３６、３１６、及び２７１cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有するラマンスペクトルにより特性決定できる。
【０１４３】
これらの特性などは、図３１〜３３に示される。
【０１４４】
本発明はまた、以下に関する：
本発明の固体形態を含む医薬組成物；
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は処置のための本発明の医薬組成物；
医薬品の製造のための本発明の固体形態の使用；
医薬品として使用するための本発明の固体形態；
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は処置用の医薬品の製造のための本発明の固体形態の使用；
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の処置の方法であって、本発明の固体形態を含む医薬品をこれを必要とする患者に投与することを含む方法；及び
II型糖尿病、急性冠症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は処置における本発明の固体形態の使用。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ａの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ａの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図３】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ａの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図４】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｂの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｂの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図６】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｂの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図７】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｃの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｃの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図９】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｃの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図１０】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｄの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｄの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図１２】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｄの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図１３】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｅの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１４】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｅの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図１５】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｅの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図１６】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の非晶質形態の典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の非晶質形態の典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図１８】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の非晶質形態の典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図１９】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ａの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ａの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図２１】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ａの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図２２】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ｂの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ｂの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図２４】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ｂの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図２５】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ｃの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２６】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ｃの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図２７】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ｃの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図２８】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの非晶質形態の典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２９】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの非晶質形態の典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図３０】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの非晶質形態の典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【図３１】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムの形態Ａの典型ロットのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３２】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムの形態Ａの典型ロットのＩＲスペクトルを示す。
【図３３】（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムの形態Ａの典型ロットのラマンスペクトルを示す。
【０１４６】
本発明は、図１〜３３のいずれか１つに規定される固体形態に関する。
【０１４７】
本発明は、限定性を持たない以下の実施例により更に説明される。
【０１４８】
実施例
実施例１
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ａの調製
粗（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸１５．５ｇを酢酸イソプロピル３００mLに還流温度（８９℃）で溶解した。この溶液を７５℃に冷却して、１時間撹拌した。生じた懸濁液を７５℃から−１０℃まで２時間以内に冷却した。−１０℃で３０分間撹拌後、結晶を濾過により単離し、冷酢酸イソプロピル１１３mLで濯ぎ、８０℃／１２mbarで１６時間乾燥することにより、無色の針状物１３．８ｇ（８９％）が生成した。
【０１４９】
実施例２
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｂの調製
形態Ａの（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸４２７mgを１２０℃で蓋のないガラス管中で２６時間インキュベートした。次に、管を閉じて、急速に周囲温度まで冷却した。更に処理することなく、この粉末を分析した。
【０１５０】
実施例３
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｃの調製
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸２８４．３mgを６５℃でトリフルオロエタノール６．０mLに溶解した。この透明溶液を６５℃から５℃まで８時間以内に直線的に冷却した。結晶を濾過により単離して２５℃／＜５mbarで６日間乾燥した。
【０１５１】
実施例４
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｄの調製
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸６１１mgを密封したガラスバイアル中でクロロホルム３．０mLに６０℃で溶解した。この透明溶液を６０℃から１０℃まで８時間以内に直線的に冷却した。過剰の液体は濾別して、残渣は湿った環境で扱った。
【０１５２】
実施例５
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ｅの調製
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸５２６mgを密封したガラスバイアル中でジクロロメタン４mLに６０℃で溶解した。この溶液を６０℃から２５℃まで８時間以内に直線的に冷却した。過剰の液体は濾別して、残渣は湿った環境で扱った。
【０１５３】
実施例６
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の非晶質形態の調製
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸２１５．９mgを蓋のないガラス管中で１８０℃まで加熱した。完全な溶融物が得られたら、この管を閉じて冷水中に沈めた。１０分後、ガラス管を取り出し、周囲温度でデシケーターに入れた。更に処理することなく、この粉末を分析した。
【０１５４】
実施例７
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ａの調製
（主として非晶質）（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウム５６２．５mgをエタノール／水（５％−v/v水）６mLに６５℃で１７日間懸濁した。生成物を濾過により単離して、２５℃／＜５mbarで２４時間乾燥した。
【０１５５】
実施例８
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの形態Ｂの調製
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウム（ナトリウム塩形態Ａ）２２１．６mgをガラス管中で２２５℃でアルゴン雰囲気下で１５分間インキュベートした。周囲温度までの受動的冷却後、更に処理することなく、この粉末を分析した。
【０１５６】
実施例９
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウム塩の形態Ｃの調製
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの非晶質形態１１２．２mgを１００％−ＲＨで周囲温度で１１日間インキュベートして、次に湿った環境で扱った。
【０１５７】
実施例１０
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウムの非晶質形態の調製
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ナトリウム１９８．３mgを脱イオン水１０mLに溶解した。２５０mL丸底フラスコへのポリッシング濾過後、この溶液を液体窒素中で急速冷凍した。この冷凍溶液を４８時間以内に凍結乾燥（Christ ALPHA 2-4装置）した。更に処理することなく、この無色の綿毛状の粉末を分析した。
【０１５８】
実施例１１
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロパン酸ジイソプロピルアンモニウムの形態Ａの調製
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸４７６．５mgをジイソプロピルアミン３mLに２２℃で６日間懸濁した。生成物を濾過により単離して、２５℃／＜５mbarで２４時間乾燥した。
【０１５９】
実施例１２
遊離酸形態Ａ、Ｂ及びＣの間の競合スラリー実験
典型的な競合スラリー実験の説明：
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の形態Ａ  ２００及び３００mgを、それぞれ２０及び６０℃で、各々酢酸イソプロピル約１mLに懸濁した。２４時間後、この２つの懸濁液に遊離酸形態Ｂ及び遊離酸形態Ｃおよそ１０mgを種晶添加した。１４日後、結晶を濾過により収集して、ＸＲＰＤにより湿った環境で分析した。結果：純粋な遊離酸形態Ａを得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【国際調査報告】
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