(57)【要約】  エストロゲン受容体モジュレーターである化合物が本明細書に記載されている。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物および薬物と、エストロゲン受容体を媒介とする、または、エストロゲン受容体に依存する疾患または疾病を処置するために、そのようなエストロゲン受容体モジュレーターを、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用する方法も記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2015501847.tif 000257
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが付くＮ原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
【化２】
2015501847.tif 000258
【化３】
2015501847.tif 000259
は、単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、１、２、３または、４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または、２であり、
ｐは、０、１、または、２であり、
ただし、化合物は、２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オールではない、ことを特徴とする化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【化４】
2015501847.tif 000260
【化５】
2015501847.tif 000261
は、４、５、６または７員の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは１または２であり、
Ｒ４は−ＣＨ３であり、
Ｒ７はＨであり、
ｐは０または１である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
化合物は、以下の構造の１つを有し、
【化６】
2015501847.tif 000262
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５はＯＨであり、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１はＨである、ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【化７】
2015501847.tif 000263
【化８】
2015501847.tif 000264
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または、−ＣＦ（ＣＨ３）２である、ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し、
【化９】
2015501847.tif 000265
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
【化１０】
2015501847.tif 000266
は、
【化１１】
2015501847.tif 000267
である、ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１２】
2015501847.tif 000268
ここで、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
【化１３】
2015501847.tif 000269
は、単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、０、１、２、３、または、４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または、２であり、
ｐは、０、１、または、２である、化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、
【化１４】
2015501847.tif 000270
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または、−ＣＦ（ＣＨ３）２であり、
ｔは、０、１、または、２であり、
Ｒ４は−ＣＨ３であり、
Ｒ７はＨであり、
ｐは０または１である、ことを特徴とする請求項８に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ５は−ＯＨであり、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１１はＨである、ことを特徴とする請求項８または９に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
【化１５】
2015501847.tif 000271
は、
【化１６】
2015501847.tif 000272
である、ことを特徴とする請求項８乃至１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
化合物は、以下の構造の１つを有する、ことを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１７】
2015501847.tif 000273
【請求項１３】
【化１８】
2015501847.tif 000274
は、
【化１９】
2015501847.tif 000275
である、ことを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所投与のために調剤される、ことを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液、エマルション、軟膏、または、ローション剤である、ことを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置に使用される、請求項１乃至１３のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、癌、子宮疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損、心血管系欠損、血液系欠損、免疫疾患と炎症疾患、感染症に対する易罹患性、代謝障害、神経学的欠損、精神医学的欠損、および、生殖欠損から選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項１８】
哺乳動物における骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮筋腫、片頭痛、心血管疾患、高血圧、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜増殖症、または、子宮内膜症の処置に使用される、請求項１乃至１３のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
医薬品で使用される、請求項１乃至１３のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１１年１２月１４日に出願された、「ＥＳＴＲＯＧＥＮ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／５７０，７５６号の利益を主張するものであり、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含む化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置、予防、または、診断するために、そのような化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を介して様々な生物学的作用の誘発を媒介する、リガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは１７β−エストラジオールおよびエストロンを含んでいる。ＥＲは２つのアイソフォーム、ＥＲ−αとＥＲ−βを有することが分かっている。
【０００４】
エストロゲンとエストロゲン受容体は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌などの多くの疾患または疾病や、それ以外の疾患または疾病に関係している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および、（ＶＩ）の化合物が本明細書で提示されており、化合物は、エストロゲン受容体によるエストロゲンの効果を減少させ、および／または、エストロゲン受容体の濃度を低下させ、したがって、エストロゲンおよび／またはエストロゲン受容体の作用がその病因または病理に関与しているか、あるいは、その少なくとも１つの症状の一因となっている、疾患または疾病を処置または予防する剤として有用であり、ここで、エストロゲンおよび／またはエストロゲン受容体の作用は望ましくないものである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解化合物である。
【０００６】
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物は、限定されないが、癌（骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、および子宮癌）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系欠損（大動脈瘤、心筋梗塞、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症に対する易罹患性）、血液系欠損（深部静脈血栓症）、免疫疾患および炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する易罹患性、代謝欠陥（骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経学的欠損（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈）、精神医学的欠損（神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、子宮疾患（例えば、平滑筋腫、子宮筋腫、子宮内膜増殖症、子宮内膜症）、および、生殖欠損（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）と関連するＥＲ−αの機能不全を含む、ＥＲ関連性の疾患または疾病の処置に有用である。
【０００７】
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および、（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、およびプロドラッグが本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物はエストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、エストロゲン受容体分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、エストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物は、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すか、あるいは、エストロゲン受容体アゴニスト活性をまったく示さない。いくつかの実施形態では、癌を処置する文脈において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物は、完了したまたは長期間続く腫瘍縮小、処置に対する耐性の発生率または進行速度の低下、および／または、腫瘍侵襲性の減少によって特徴付けられた、治療活性の改善を提供することもある。
【０００８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０００９】
【化１】
2015501847.tif 000002
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが付くＮ原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
【００１０】
【化２】
2015501847.tif 000003
【００１１】
【化３】
2015501847.tif 000004
は、単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、１、２、３または、４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または、２であり、
ｐは、０、１、または、２であり、
ただし、化合物は、２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎ）−６−オール（ｏｌ）ではない。
【００１２】
本明細書に記載された実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【００１４】
【化４】
2015501847.tif 000005
【００１５】
【化５】
2015501847.tif 000006
は、４、５、６または７員の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは１または２であり、
Ｒ４は−ＣＨ３であり、
Ｒ７はＨであり、
ｐは０または１である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有し、
【００１７】
【化６】
2015501847.tif 000007
【００１８】
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＯＨであり、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１１はＨである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【００２１】
【化７】
2015501847.tif 000008
【００２２】
【化８】
2015501847.tif 000009
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または、−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し、
【００２４】
【化９】
2015501847.tif 000010
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、
【００２６】
【化１０】
2015501847.tif 000011
は、
【００２７】
【化１１】
2015501847.tif 000012
である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【００２９】
【化１２】
2015501847.tif 000013
ここで、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
【００３０】
【化１３】
2015501847.tif 000014
は、単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、０、１、２、３、または、４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または、２であり、
ｐは、０、１、または、２である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、
【００３２】
【化１４】
2015501847.tif 000015
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルであり、各々のＲ２３は独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または、−ＣＦ（ＣＨ３）２であり、ｔは、０、１、または、２であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ｐは０または１である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有する。
【００３４】
【化１５】
2015501847.tif 000016
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＨであり、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、Ｒ１１はＨである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、
【００３７】
【化１６】
2015501847.tif 000017
は
【００３８】
【化１７】
2015501847.tif 000018
である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、
【００４０】
【化１８】
2015501847.tif 000019
は
【００４１】
【化１９】
2015501847.tif 000020
である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、
【００４３】
【化２０】
2015501847.tif 000021
は
【００４４】
【化２１】
2015501847.tif 000022
である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または、−ＣＦ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は独立して、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各々のＲ２３は独立して、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各々のＲ２３は独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各々のＲ２３は独立して−ＣＨ３である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、置換または非置換のピロリジニルを形成する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかのの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【００４８】
本明細書に開示された化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、エストロゲン受容体に対する高い特異性を有し、望ましい組織選択的な薬理活性を有する。望ましい組織選択的な薬理活性は、限定されないが、乳癌細胞でのＥＲアンタゴニスト活性と、子宮細胞での非ＥＲアンタゴニスト活性を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、無視できる程度の、または、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を含む完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示す、エストロゲン受容体分解剤である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、最小限のまたは無視できる程度のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有している。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグから選択された化合物が本明細書で提示される。
【００５１】
同様に、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も記載されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所投与のために調剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、懸濁剤、溶液、エマルション、軟膏、または、ローション剤である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ、および、アロマターゼ阻害薬から選択される１つ以上の追加の治療上活性な薬剤をさらに含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体感受性、エストロゲン受容体媒介性、または、エストロゲン依存性の疾患または疾病を抱えるヒトに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩以外の１以上の追加の治療上活性な薬剤をすでに投与されている。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩以外の１以上の追加の治療上活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩以外の１以上の追加の治療上活性な薬剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、および、アロマターゼ阻害薬から選択される。
【００５５】
本明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所、または、経皮の投与経路を含む様々な経路で、哺乳動物に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、固体の剤形、散剤、即時放射製剤、徐放製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤、および、即時徐放型の混合放出製剤（ｍｉｘｅｄ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、全身に投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物は、静脈内に投与される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、皮下に投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、局所的に投与される。そのような実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ剤（ｓｃｒｕｂ）、摩擦剤（ｒｕｂ）、塗沫剤（ｓｍｅａｒｓ）、薬用スティック、薬用包帯、香膏、クリーム剤、または、軟膏剤などの様々な局所的に投与可能な組成物へと処方される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
【００６１】
別の態様では、エストロゲン受容体の活性がその病理および／または症状の一因である、疾患、障害、または、疾病を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物の使用について記載されている。１つの態様において、疾患または疾病は、本明細書で指定される任意の疾患または疾病である。
【００６２】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的にまたは局所的に投与される。
【００６３】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の単回投与を含んでおり、（ｉ）化合物が一度投与される、（ｉｉ）化合物が１日の間に哺乳動物に複数回投与される（ｉｉｉ）断続的に投与される、あるいは、（ｉｖ）連続して投与される、さらなる実施形態を含む。
【００６４】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は有効な量の化合物の複数回投与を含み、該実施形態は、（ｉ）化合物が単回投与量で連続的または間欠的に投与される、（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉＶ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と異なる。
【００６５】
同様に、治療上の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を、医薬組成物に投与する工程を含む、哺乳動物のＥＲ活性化を低下させる方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物の乳腺細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、または子宮細胞におけるＥＲ活性化を低下させる工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物の乳腺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、または子宮細胞におけるＥＲ活性化を低下させる工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低下させる方法は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体に対するエストロゲンの結合を減らす工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低下させる方法は、哺乳動物におけるＥＲ濃度を低下させる工程を含む。
【００６６】
１つの態様は、哺乳動物の子宮の疾患または疾病の処置または予防における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、薬学的に許容可能な塩の使用である。いくつかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症または子宮内膜症である。いくつかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の癌性の疾患または疾病である。他のある実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の非癌性の疾患または疾病である。
【００６７】
１つの態様は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩の使用である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌または子宮癌である。
いくつかの実施形態では、疾患または疾病は本明細書に記載される。
【００６８】
本明細書で開示されるいくつかの例は、エストロゲン受容体感受性、エストロゲン受容体媒介性、または、エストロゲン依存性の疾患または疾病の処置または予防における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩の使用である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は本明細書に記載される。
【００６９】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を弱めるか、低下させるか、または、取り除くために使用される。
【００７１】
製品は、包装材料と、包装材料内の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、その組成物と、および、該化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは、その組成物が、エストロゲン受容体の効果を弱め、低下させ、または、取り除くために、あるいは、エストロゲン受容体活性の低下または除去の恩恵を受ける疾患または疾病の１つ以上の症状を処置し、予防し、または寛解させるために使用されるということを示すラベルとを含む。
【００７２】
本明細書に記載の化合物、方法、および、組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、当然のことながら、本開示の精神および範囲内での様々な変化および修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるため、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、単なる例示目的として与えられたものである。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）およびエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、ステロイドホルモン受容体であり、大きな核受容体スーパーファミリーのメンバーである。核受容体は共通のモジュール構造を共有しており、それはＤＮＡ結合領域（ＤＢＤ）とリガンド結合領域（ＬＢＤ）を最小限に含んでいる。ステロイドホルモン受容体は、リガンドによって制御された転写因子として作用する、可溶性の細胞内のタンパク質である。脊椎動物は５つの密接に関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を備えており、これらは広範な生殖活性、代謝活性、および発育活性を調節する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオールおよびエストロンを含む、内因性のエストロゲンの結合によって調節される。
【００７４】
ＥＲ−α遺伝子は６ｑ２５．１にあり、５９５ＡＡタンパク質をコードする。ＥＲ−β遺伝子は染色体１４ｑ２３．３に存在し、５３０ＡＡタンパク質を生産する。しかしながら、選択的スプライシングと翻訳開始部位によって、これらの遺伝子のそれぞれは多くのアイソフォームをもたらし得る。ＤＮＡ結合領域（Ｃ領域と呼ばれる）とリガンド結合領域（Ｅ領域）に加えて、これらの受容体は、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）領域、ＣとＥの領域を結合するヒンジ（Ｄ）領域、および、Ｃ末端伸長部（Ｆ領域）（Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  ａｎｄ  Ｌａｕｄｅｔ；  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅ２：  １１７３−１３０８，１９９５）を包含している。ＥＲ−αとＥＲ−βのＣとＥの領域は完全に保存されている（それぞれ９５％および５５％のアミノ酸同一性）が、Ａ／Ｂ、ＤおよびＦ領域の保存は不十分である（３０％のアミノ酸同一性未満）。両方の受容体は女性生殖器の調節と発達の両方に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系および骨代謝で様々な役割を果たす。
【００７５】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合領域内に深く埋められている。結合の際、リガンドはこの領域の疎水性のコアの一部になる。従って、ほとんどのステロイドホルモン受容体は、ホルモンがない状態では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するために、Ｈｓｐ９０などのシャペロンからの助力を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用はこれらの受容体の核移行を制御する。リガンド結合は、受容体を安定させるとともに、シャペロンを放出し、様々な受容体領域間の相互作用を変え、これらの受容体を核へと移動させ、ＤＮＡを結合させ、および、クロマチンリモデリング複合体と転写装置との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する連続的な構造変化を始める。ＥＲはＨｓｐ９０と相互に作用することができるが、この相互作用はホルモン結合には必要ではなく、細胞状況に依存しており、ａｐｏ−ＥＲは細胞質および核の両方であり得る。生物物理学的研究によると、リガンド結合よりもむしろＤＮＡ結合が受容体の安定性に貢献することが示されている（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０：  ６６４６−６６５２，  ２００１）。
【００７６】
ＥＲは、エストロゲン応答要素（ＥＲＥ）（古典経路）と呼ばれる特定のＤＮＡ配列モチーフに直接結合することによって、または、タンパク質間相互作用（非古典的経路）を介して間接的に結合することによって、ＤＮＡと相互に作用することができる（Ｗｅｌｂｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １６：  １０７３−１０８９, ２００９）。非古典的経路では、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１およびＮＦ−κＢを含む他の転写因子につながれていることがわかっている。これらの相互作用は、細胞の増殖と分化を調節するＥＲの能力に非常に重大な役割を果たしているように思える。
【００７７】
両方のタイプのＥＲ  ＤＮＡ相互作用は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって補充される転写共制御因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ）に依存して、遺伝子活性化または抑制を結果としてもたらすことがある（Ｋｌｉｎｇｅ，  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ６５：  ２２７−２５１，  ２０００）。共制御因子の動員は主として、２つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２およびＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２はＥＲ  Ｅ−領域にあり、その立体構造はリガンドによって直接制御される（Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：  ７５３−７５８，  １９９７）。完全アゴニストは活性化補助因子の動員を促進するように思われるが、弱いアゴニストおよびアンタゴニストは、補助抑制因子の結合を促進する。ＡＦ１によるタンパク質の調節はあまりよく理解されていないが、セリンのリン酸化によって制御することができる（Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｅｌ，  Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ  ３５：  ５２８−５３６，  ２００９）。関与するリン酸化部位（Ｓ１１８）の一つが、乳癌の処置で重要な役割を果たすタモキシフェンのようなアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を制御するように思われる。完全アゴニストは特定の立体構造でＥＲを停止させるように思われるが、弱いアゴニストは異なる立体構造間で平衡したままＥＲを維持する傾向があり、共制御因子レパートリーの細胞に依存した差が細胞に依存したやり方でＥＲの活性を調節することを可能にする（Ｔａｍｒａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １７：  ２５９３−２６０２，  ２００３）。ＤＮＡとのＥＲの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解を含んでいる（Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １１：  ６９５−７０７，  ２００３）。リガンドによるＥＲの分解は、エストロゲン感受性である、および／または、利用可能なホルモンによる処置に対する耐性を有している、疾患または疾病に魅力的な処置戦略を与えるものである。
【００７８】
ＥＲシグナル伝達は、胸、排卵、および子宮内膜の肥厚を含む、女性生殖器の発育と維持には必要不可欠である。ＥＲシグナル伝達は骨量、脂質代謝、癌などでも一定の役割がある。乳癌の約７０％はＥＲ−α（ＥＲ−α陽性）を発現し、成長と生存に関してエストロゲンに依存している。他の癌も、例えば、卵巣癌や子宮内膜癌などに関する成長と生存について、ＥＲ−αシグナル伝達に依存していると考えられている。ＥＲ−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前後の両方の女性において、初期の、および、進行したＥＲ−α陽性の乳癌を処置するために使用されてきた。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（フェソロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）商標）は、タモキシフェンによる処理にもかかわらず進行した女性の乳癌を処置するために用いられる。ステロイド性および非ステロイド性のアロマターゼ阻害薬も、ヒトの癌を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、ステロイド性および非ステロイド性のアロマターゼ阻害薬は、閉経後の女性のアンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロゲンの産生を阻害し、それによって、ＥＲに依存する癌の成長を阻害する。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のＥＲ陽性乳癌は、場合によっては、例えば、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｌｉｎｅｓ）、プラチン（ｐｌａｔｉｎｓ）、タキサンなどの様々な他の化学療法剤で処置される。場合によっては、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝的増幅を抱えるＥＲ陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））または小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで処置される。この一連の抗ホルモン療法、化学療法薬および小分子による療法、および、抗体ベースの標的療法にもかかわらず、ＥＲ−α陽性乳癌を抱える多くの女性が進行性の転移性疾患にかかり、新しい治療を必要としている。重要なことは、既存の抗ホルモン療法と他の療法で進行するＥＲ陽性腫瘍のほとんどが、成長と生存に関してＥＲ−αに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患と獲得した耐性の環境で活性を有する新しいＥＲ−αを標的とする薬剤が必要とされる。１つの態様では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物が本明細書に記載される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＳＥＲＭは、選択的なエストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施形態では、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載の化合物は、定常状態のＥＲ−α値の減少（すなわち、ＥＲ分解）を導き、エストロゲン感受性の疾患または疾病、および／または、抗ホルモン療法に対する耐性を進化させた疾患または疾病の処置に有用である。
【００７９】
乳癌の増殖および進展におけるＥＲ−αの中心的な役割を考えると、本明細書に開示された化合物は、単独で、または、限定されないが、標的ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２および３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ  ａｘｉｓ、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ、または、ヒストン脱アセチル化酵素を含む、乳癌の処置で他のクリティカルパスを調節することができる他の薬剤と組み合わせて、乳癌の処置において有用である。
【００８０】
乳癌の増殖および進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を考えると、本明細書に開示された化合物は、単独で、または、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含む乳癌の処置に用いられる他の薬剤と組み合わせて、乳癌の処置で有用である。乳癌の処置に用いられる実例となる薬剤としては、限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、本明細書に記載されるそれ以外のものが挙げられる。
【００８１】
ＥＲ関連の疾患または疾病は、ＥＲ−α機能不全を含み、これは、癌（骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、および子宮癌）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系欠損（大動脈瘤、心筋梗塞、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症に対する易罹患性）、血液系欠損（深部静脈血栓症）、免疫疾患および炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する易罹患性、代謝障害（骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経学的な欠損（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈）、精神医学的欠損（神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、および、生殖欠損（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連している。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置で使用される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、癌、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損、心血管系欠損、血液系欠損、免疫疾患と炎症疾患、感染症に対する易罹患性、代謝障害、神経学的欠損、精神医学的欠損、および、生殖欠損から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症に対する易罹患性、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、不妊症から選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の癌を処置するために用いられる。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌または子宮癌である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌はホルモン依存性の癌である。いくつかの実施形態では、癌はエストロゲン受容体依存性の癌である。いくつかの実施形態では、癌はエストロゲン感受性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に対する耐性を有している。いくつかの実施形態では、癌は、抗ホルモンの処置に対する耐性を有する、エストロゲン感受性癌またはエストロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、抗ホルモンの処置に対する耐性を有する、ホルモン感受性癌またはホルモン受容体依存性癌である。いくつかの実施形態では、抗ホルモン処置は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害薬、および、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬から選択された、少なくとも１つの薬剤を用いる処置を含んでいる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、抗エストロゲン治療後に疾患が進行した閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳癌を処置するために使用される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の胸または生殖器のホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、良性または悪性の疾患は乳癌である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかで使用される化合物は、エストロゲン受容体分解剤であり、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、最小限のまたは無視できる程度のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有しており、あるいは、これらの組み合わせである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による処置方法は、哺乳動物に放射線療法を施すことを含む処置レジメンを含んでいる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による処置方法は、手術の前後に、化合物を投与する工程を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による処置方法は、哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の癌を処置するために使用され、哺乳動物は化学療法で処置されていない。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の癌の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の癌を治療するために使用され、哺乳動物は少なくとも１つの抗癌剤を用いる癌の治療を受けている。１つの実施形態では、癌はホルモン抵抗性癌である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮の疾患または疾病の処置または予防で使用される。いくつかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症または子宮内膜症である。いくつかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の癌性の疾患または疾病である。いくつかの他の実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の非癌性の疾患または疾病である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮内膜症の処置で使用される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の平滑筋腫の処置で使用される。いくつかの実施形態では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫または小腸平滑筋腫である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮筋腫の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮類線維症の処置で使用される。
【００９７】
＜化合物＞
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物が、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体アゴニスト活性を最小限しか有していない、または、まったく有していない、エストロゲン受容体分解剤およびエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、以下を示すエストロゲン受容体分解剤およびエストロゲン受容体アンタゴニストである：エストロゲン受容体アゴニズムがないこと；および／または、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌の細胞株に対する抗増殖性の活性；および／または、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌のインビトロの細胞株に対する最大の抗増殖性の効能；および／または、ヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株における最小のアゴニズム；および／または、ヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株においてアゴニズムがないこと；および／または、未熟なラットのインビボでの子宮アッセイにおいてアゴニズムがないこと；および／または、未熟なラットのインビボでの子宮アッセイにおける逆のアゴニズム；および／または、インビボでの異種移植片における乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌の細胞株、または、これらの癌の他のげっ歯類モデルの抗腫瘍活性。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｈＥＲＧ（ヒトのＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−関連遺伝子）経路との相互作用を減少させたか、あるいは、相互作用を最小限にして、および／または、ＱＴ延長の可能性の低下、および／または、多形性心室頻拍のような心室性頻脈性不整脈のリスクの低下を示している。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、視床下部にアクセスする可能性を減らしたか、または、最小限にして、および／または、視床下部・下垂体・卵巣（ＨＰＯ）軸を調節する可能性を減らしたか、または、最小限にして、および／または、卵巣の過刺激を引き起こす可能性を低下させ、および／または、卵巣毒性の可能性を低下させる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、更年期前の女性の疾患または疾病の処置で使用される本明細書に記載の化合物は、視床下部にアクセスする可能性を減らしたか、または、最小限にして、および／または、視床下部・下垂体・卵巣（ＨＰＯ）軸を調節する可能性を減らしたか、または、最小限にして、および／または、卵巣の過刺激を引き起こす可能性を低下させ、および／または、卵巣毒性の可能性を低下させる。いくつかの実施形態では、更年期前の女性の疾患または疾病は子宮内膜症である。いくつかの実施形態では、更年期前の女性の疾患または疾病は子宮の疾患または疾病である。
【０１０２】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０１０３】
【化２２】
2015501847.tif 000023
【０１０４】
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
【０１０５】
【化２３】
2015501847.tif 000024
【０１０６】
【化２４】
2015501847.tif 000025
は、単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、１、２、３または、４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または、２であり、
ｐは、０、１、または、２であり、
ただし、化合物は、２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎ）−６−オール（ｏｌ）ではない。
【０１０７】
本明細書に記載された実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットのなかから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨまたは−ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ７はＨである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、
【０１０９】
【化２５】
2015501847.tif 000026
は、単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルがあり、各々のＲ２３は独立して、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、ｔは、１、２、３または、４である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
【０１１１】
【化２６】
2015501847.tif 000027
【０１１２】
【化２７】
2015501847.tif 000028
は、単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
【０１１４】
【化２８】
2015501847.tif 000029
【０１１５】
【化２９】
2015501847.tif 000030
は、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれて、以下を形成し、
【０１１７】
【化３０】
2015501847.tif 000031
【０１１８】
【化３１】
2015501847.tif 000032
は、４、５、６または７員の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、
【０１１９】
【化３２】
2015501847.tif 000033
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルがある。いくつかの他の実施形態では、
【０１２０】
【化３３】
2015501847.tif 000034
はピロリジニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０１２２】
【化３４】
2015501847.tif 000035
【０１２３】
【化３５】
2015501847.tif 000036
は、４、５、６または７員の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、ｔは１または２であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、
ｐは０または１である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０１２５】
【化３６】
2015501847.tif 000037
【０１２６】
【化３７】
2015501847.tif 000038
は、４、５、６または７員の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、各々のＲ２３は独立して、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、ｔは１または２であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ｐは０または１である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１２８】
【化３８】
2015501847.tif 000039
【０１２９】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３０】
【化３９】
2015501847.tif 000040
【０１３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３２】
【化４０】
2015501847.tif 000041
【０１３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３４】
【化４１】
2015501847.tif 000042
【０１３５】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３６】
【化４２】
2015501847.tif 000043
【０１３７】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１３８】
【化４３】
2015501847.tif 000044
【０１３９】
いくつかの実施形態において、各々のＲ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のＲ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、-ＣＮ、−ＣＨ３、および、−ＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のＲ１０は、ＨおよびＦから独立して選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＲ１１である。いくつかのの実施形態において、Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ１１はＨである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＨであり、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１１はＨである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、および−ＣＮから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、および、−ＣＦである。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３であり、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０１４７】
【化４４】
2015501847.tif 000045
【０１４８】
【化４５】
2015501847.tif 000046
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、各々のＲ２３は独立して、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または、−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３であり、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０１５０】
【化４６】
2015501847.tif 000047
【０１５１】
【化４７】
2015501847.tif 000048
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、各々のＲ２３は独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１５３】
【化４８】
2015501847.tif 000049
【０１５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１５５】
【化４９】
2015501847.tif 000050
【０１５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【０１５７】
【化５０】
2015501847.tif 000051
【０１５８】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３であり、
【０１５９】
【化５１】
2015501847.tif 000052
は、単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、各々のＲ２３は独立して、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、ｔは１または２であり、Ｒ５は−ＯＲ１１であり、各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、ｍは０または１であり、ｎは０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態において、各々のＲ１１はＨである。
【０１６０】
式（ＩＩ）の化合物の他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたは−ＣＨ３であり、
【０１６１】
【化５２】
2015501847.tif 000053
は
【０１６２】
【化５３】
2015501847.tif 000054
であり、Ｒ２３はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ５は−ＯＲ１１であり、各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、および−ＣＮから独立して選択され、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、および−ＣＮから独立して選択され、各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、ｍは０または１であり、ｎは０または１である。いくつかの実施形態において、各々のＲ１１はＨである。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、
【０１６４】
【化５４】
2015501847.tif 000055
は
【０１６５】
【化５５−１】
2015501847.tif 000056
【０１６６】
【化５５−２】
2015501847.tif 000057
である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、
【０１６８】
【化５６】
2015501847.tif 000058
は
【０１６９】
【化５７】
2015501847.tif 000059
である。
【０１７０】
いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０１７１】
【化５８】
2015501847.tif 000060
【０１７２】
ここで、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
【０１７３】
【化５９】
2015501847.tif 000061
は単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、０、１、２、３、または、４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または、２であり、
ｐは、０、１、または、２である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、
【０１７５】
【化６０】
2015501847.tif 000062
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルであり、各々のＲ２３は独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−ＣＦ（ＣＨ３）２であり、ｔは、０、１、または、２であり、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨであり、ｐは０または１である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造の１つを有する。
【０１７７】
【化６１−１】
2015501847.tif 000063
【０１７８】
【化６１−２】
2015501847.tif 000064
【０１７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造を有する。
【０１８０】
【化６２】
2015501847.tif 000065
【０１８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造を有する。
【０１８２】
【化６３】
2015501847.tif 000066
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＯＨであり、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＨであり、各々のＲ６はＨおよびハロゲンから独立して選択され、各々のＲ１０はＨおよびハロゲンから独立して選択され、Ｒ１１はＨである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、
【０１８５】
【化６４】
2015501847.tif 000067
は
【０１８６】
【化６５−１】
2015501847.tif 000068
【０１８７】
【化６５−２】
2015501847.tif 000069
である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、
【０１８９】
【化６６】
2015501847.tif 000070
は
【０１９０】
【化６７】
2015501847.tif 000071
である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、
【０１９２】
【化６８】
2015501847.tif 000072
は
【０１９３】
【化６９】
2015501847.tif 000073
である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−ＣＦ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は独立して、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各々のＲ２３は独立して、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は独立して、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は独立して−ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態において、各々のＲ２３は独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または、−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各々のＲ２３は独立して−ＣＨ３である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、置換または非置換のピロリジニルを形成する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかのの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０１９８】
【化７０】
2015501847.tif 000074
ここで、
Ｌは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンであり、Ｌが置換される場合、Ｌは１つまたは２つのＲ１で置換され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２はＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０１９９】
【化７１】
2015501847.tif 000075
【０２００】
【化７２】
2015501847.tif 000076
は単環式のヘテロシクロアルキルまたは二環式のヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ３が、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、
あるいは、隣接する炭素原子上の２つのＲ２３が、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
あるいは、１つのＲ２３が、Ｒ１と、Ｒ２３をＲ１に結合させる介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し、
ｔは、０、１、２、３、または、４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
各々のＲ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
各々のＲ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または、−ＮＲ１３−であり、Ｒ１３はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または、２であり、
ｐは、０、１、または、２である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、ｍは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｍは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。いくつかの実施形態において、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｌは置換または非置換のフルオロエチレンであり、Ｌが置換される場合、Ｌは１つまたは２つのＲ１で置換され、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、Ｒ７はＨであり、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｐは０または１である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ９は−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、ｐは０または１である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する。
【０２０８】
【化７３】
2015501847.tif 000077
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７はＨであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｏ−である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＯＨまたは−ＯＲ１１である。いくつかのの実施形態において、Ｒ９は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、
ｐは０または１である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、ｐは０または１である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＯＲ１１である。いくつかのの実施形態において、Ｒ９は−ＯＨである。いくつかのの実施形態において、Ｒ５は−ＯＲ１１である。いくつかのの実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。いくつかのの実施形態において、Ｒ９は−ＯＲ１１であり、および、Ｒ５は−ＯＲ１１である。いくつかのの実施形態において、Ｒ１１はＨである。いくつかのの実施形態において、Ｒ９は−ＯＨであり、および、Ｒ５は−ＯＨである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、Ｒ７はＨであり、各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｐは０または１である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、Ｒ７はＨであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｏ−である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、各々のＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、Ｒ７はＨであり、各々のＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｐは０または１である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、各々のＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、
【０２２０】
【化７４】
2015501847.tif 000078
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、またはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルである。いくつかの実施形態では、
【０２２１】
【化７５】
2015501847.tif 000079
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルである。いくつかの実施形態において、
【０２２２】
【化７６】
2015501847.tif 000080
はピロリジニルである。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、
【０２２４】
【化７７】
2015501847.tif 000081
は
【化７８】
2015501847.tif 000082
である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および、−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから独立して選択され、ただし、少なくとも１つのＲ２３がＦまたはフルオロアルキルである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−ＣＦ（ＣＨ３）２から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−ＣＦ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−ＣＦ（ＣＨ３）２から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各々のＲ２３は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−ＣＦ（ＣＨ３）２から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各々のＲ２３は−ＣＨ２Ｆから独立して選択される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、
【０２３０】
【化７９】
2015501847.tif 000083
は
【０２３１】
【化８０−１】
2015501847.tif 000084
【０２３２】
【化８０−２】
2015501847.tif 000085
である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、
【０２３４】
【化８１】
2015501847.tif 000086
は
【０２３５】
【化８２−１】
2015501847.tif 000087
【０２３６】
【化８２−２】
2015501847.tif 000088
である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、
【０２３８】
【化８３】
2015501847.tif 000089
は
【０２３９】
【化８４−１】
2015501847.tif 000090
【０２４０】
【化８４−２】
2015501847.tif 000091
である。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、
【０２４２】
【化８５】
2015501847.tif 000092
は
【０２４３】
【化８６】
2015501847.tif 000093
である。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、
【０２４５】
【化８７】
2015501847.tif 000094
は
【０２４６】
【化８８】
2015501847.tif 000095
である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、
【０２４８】
【化８９】
2015501847.tif 000096
は
【０２４９】
【化９０】
2015501847.tif 000097
である。Ｒ２３は−ＣＨ３である。いくつかのの実施形態において、Ｒ２３は−ＣＨ２Ｆである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、置換または非置換のピロリジニルを形成する。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。いくつかのの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【０２５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、限定されないが、以下の表の化合物を含んでいる。
【０２５３】
【表１−１】
2015501847.tif 000098
【０２５４】
【表１−２】
2015501847.tif 000099
【０２５５】
【表１−３】
2015501847.tif 000100
【０２５６】
【表１−４】
2015501847.tif 000101
【０２５７】
【表１−５】
2015501847.tif 000102
【０２５８】
【表１−６】
2015501847.tif 000103
【０２５９】
【表１−７】
2015501847.tif 000104
【０２６０】
【表１−８】
2015501847.tif 000105
【０２６１】
【表１−９】
2015501847.tif 000106
【０２６２】
【表１−１０】
2015501847.tif 000107
【０２６３】
【表１−１１】
2015501847.tif 000108
【０２６４】
【表１−１２】
2015501847.tif 000109
【０２６５】
【表１−１３】
2015501847.tif 000110
【０２６６】
【表１−１４】
2015501847.tif 000111
【０２６７】
【表１−１５】
2015501847.tif 000112
【０２６８】
【表１−１６】
2015501847.tif 000113
【０２６９】
【表１−１７】
2015501847.tif 000114
【０２７０】
【表１−１８】
2015501847.tif 000115
【０２７１】
【表１−１９】
2015501847.tif 000116
【０２７２】
【表１−２０】
2015501847.tif 000117
【０２７３】
【表１−２１】
2015501847.tif 000118
【０２７４】
【表１−２２】
2015501847.tif 000119
【０２７５】
【表１−２３】
2015501847.tif 000120
【０２７６】
【表１−２４】
2015501847.tif 000121
【０２７７】
【表１−２５】
2015501847.tif 000122
【０２７８】
【表１−２６】
2015501847.tif 000123
【０２７９】
【表１−２７】
2015501847.tif 000124
【０２８０】
【表１−２８】
2015501847.tif 000125
【０２８１】
【表１−２９】
2015501847.tif 000126
【０２８２】
【表１−３０】
2015501847.tif 000127
【０２８３】
【表１−３１】
2015501847.tif 000128
【０２８４】
【表１−３２】
2015501847.tif 000129
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の２Ｈ−クロメン化合物の任意の１つは、２Ｈ−クロメン化合物の２−の位置で立体化学に対するラセミ混合物として存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の２Ｈ−クロメン化合物の任意の１つは、２Ｈ−クロメン化合物の２−の位置で立体化学に対する単一の立体異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の２Ｈ−クロメン化合物の任意の１つは、２Ｈ−クロメン化合物の２−の位置で立体化学に対する（Ｓ）−異性体として存在する。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の２Ｈ−クロメン化合物の任意の１つは、２Ｈ−クロメン化合物の２−の位置で立体化学に対する（Ｒ）−異性体として存在する。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、化合物の前述の表内の化合物の任意の１つの薬学的に許容可能な塩を含んでいる。
【０２８７】
別の態様において、式（Ｖ）の構造を含む化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【０２８８】
【化９１】
2015501847.tif 000130
【０２８９】
ここで、
ＳＥＭＦは選択的エストロゲン受容体モジュレーターフラグメントであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０２９０】
【化９２】
2015501847.tif 000131
【０２９１】
【化９３】
2015501847.tif 000132
は単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルまたはＦであり、
ｔは、１、２、３または、４であり、
Ｘは、欠けているか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である。
【０２９２】
別の態様では、以下の式（ＶＩ）の構造を含む化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
【０２９３】
【化９４】
2015501847.tif 000133
ここで、
ＳＥＭＦは選択的エストロゲン受容体モジュレーターフラグメントであり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
【０２９４】
【化９５】
2015501847.tif 000134
は単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、０、１、２、３、または、４であり、
Ｘは、欠けているか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、Ｘは欠けているか、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ、または、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造の１つ、または、その薬学的に許容可能な塩を有しており、
【０２９７】
【化９６−１】
2015501847.tif 000135
【０２９８】
【化９６−２】
2015501847.tif 000136
【０２９９】
【化９６−３】
2015501847.tif 000137
【０３００】
【化９６−４】
2015501847.tif 000138
【０３０１】
【化９６−５】
2015501847.tif 000139
【０３０２】
【化９６−６】
2015501847.tif 000140
【０３０３】
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０３０４】
【化９７】
2015501847.tif 000141
【０３０５】
【化９８】
2015501847.tif 000142
は単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、１、２、３または、４であり、
Ｘは欠けているか、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、または、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
（ｈ）Ａｒは、Ｒ１１２とＲ１１３で随意に置換された、（ヘテロ）芳香環であり、
Ｒ１０２とＲ１０３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３、または、−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ１０４とＲ１０７は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、−ＣＦ３、または−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ１１２は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＣＮ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１１３は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３、または−ＣＮであり、
Ｒ１０６は、Ｈ、ヒドロキシル、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１０６とＲ１０２は、フッ素、塩素、またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換された、（ヘテロ）芳香環を形成するために結合してもよく、
Ｒ１０５は、Ｈ、１つ以上のフッ素で随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｖｉｓ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）−、−Ｃ＝ＣＨ２、カルボニル、−ＮＲ１１６；
Ｒ１１５は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、１つ以上のハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ１２０は、１つ以上のフッ素で随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０３０６】
（ｈ）Ａｒまたは芳香環は、その芳香族骨格が５〜１０の原子を包含している、芳香またはヘテロ芳香環系を意味し、炭素以外のその０〜４の原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択される。実施例は、フェニル、ナフチル、ピリジン、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピロリル、および、ベンゾピラゾリルである。
【０３０７】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造の１つ、または、その薬学的に許容可能な塩を有し、
【０３０８】
【化９９−１】
2015501847.tif 000143
【０３０９】
【化９９−２】
2015501847.tif 000144
【０３１０】
【化９９−３】
2015501847.tif 000145
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０３１１】
【化１００】
2015501847.tif 000146
【０３１２】
【化１０１】
2015501847.tif 000147
は単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、１、２、３または、４であり、
Ｘは欠けているか、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、または、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり、
（ｈ）Ａｒは、Ｒ１１２とＲ１１３で随意に置換された（ヘテロ）芳香環であり、
Ｒ１０２とＲ１０３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３、または−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ１０４とＲ１０７は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、−ＣＦ３、または−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ１１２は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＣＮ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１１３は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３、または−ＣＮであり、
Ｒ１０６は、Ｈ、ヒドロキシル、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１０６とＲ１０２は、フッ素、塩素、または、Ｃ１−Ｃ３アルキルで随意に置換された、（ヘテロ）芳香環を形成するために結合してもよく、
Ｒ１０５は、Ｈ、１つ以上のフッ素で随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｖｉｓ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、−Ｃ＝ＣＨ２、カルボニル、−Ｎ−Ｒ１１６；
Ｒ１１５は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、１つ以上のハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ１２０は、１つ以上のフッ素で随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造の１つ、または、その薬学的に許容可能な塩を有しており、
【０３１４】
【化１０２−１】
2015501847.tif 000148
【０３１５】
【化１０２−２】
2015501847.tif 000149
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられるＮ原子と一緒に取り込まれ、以下を形成し、
【０３１６】
【化１０３】
2015501847.tif 000150
【０３１７】
【化１０４】
2015501847.tif 000151
は単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
各々のＲ２３は独立して、ＦまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
ｔは、１、２、３または、４であり、
Ｘは欠けているか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ１０２とＲ１０３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３、または−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ１０４とＲ１０７は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、−ＣＦ３、または−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ１１２は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、−ＣＮ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１１３は、Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、−ＣＦ３、または−ＣＮであり、
Ｒ１０６は、Ｈ、ヒドロキシル、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１０６とＲ１０２は、フッ素、塩素、またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換された、（ヘテロ）芳香環を形成するために結合してもよく、
Ｒ１０５は、Ｈ、１つ以上のフッ素で随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｖｉｓ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、−Ｃ＝ＣＨ２、カルボニル、−Ｎ−Ｒ１１６；
Ｒ１１５は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、１つ以上のハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ１２０は１つ以上のフッ素で随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造の１つを有するか、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物またはプロドラッグである。
【０３１９】
【化１０５−１】
2015501847.tif 000152
【０３２０】
【化１０５−２】
2015501847.tif 000153
【０３２１】
＜化合物の合成＞
本明細書に記載の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、当該技術分野で知られている方法を本明細書中に記載されている方法と組み合わせて合成される。さらに、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。
【０３２２】
本明細書に記載の化合物の合成に使用された出発物質は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどの商用源から合成されるか、または、得られる。本明細書に記載の化合物、および、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術および材料、あるいは、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１），  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）で見られるものを含むそれ以外の既存の技術および材料を駆使して、合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書提示の式に見られる様々な成分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正され得る。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下の模式図で概説されるように調製される。
【０３２４】
【化１０６】
2015501847.tif 000154
【０３２５】
適切な溶媒中の適切なルイス酸がある状態での構造ＩＩのフェニル酢酸を含む構造Ｉのフェノールの処置は、構造ＩＩＩのケトンをもたらす。いくつかの実施形態において、適切なルイス酸はＢＦ３−Ｅｔ２Ｏである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、反応は加熱される。いくつかの実施形態では、反応は２時間、９０°Ｃまで加熱される。適切な塩基と適切な溶媒がある状態で構造ＩＩＩのケトンを構造ＩＶのベンズアルデヒドと反応させることで、構造Ｖの化合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ピペリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はｓ−ブタノールおよび／またはｉ−プロパノールである。いくつかの実施形態では、３時間にわたって還流してｓ−ブタノール中にピペリジン、ＤＢＵがある状態で、構造ＩＩＩのケトンを構造ＩＶのベンズアルデヒドと反応させ、その後、ｉプロパノールを加え、１−３日間、反応を室温で撹拌する。構造Ｖの化合物を適切な有機金属反応剤で処理することで第３級アルコールが得られ、これを脱水することで構造ＶＩのクロメンが得られる。いくつかの実施形態では、適切な有機金属反応剤は、Ｒ４−ＬｉまたはＲ４−ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な有機金属反応剤は、メチルリチウム、メチル塩化マグネシウム、またはメチル臭化マグネシウムである。いくつかの実施形態では、構造Ｖの化合物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、−７８°Ｃから室温になるまで１時間、メチルリチウムで処理するか、あるいは、０°Ｃから室温になるまで２時間、メチル塩化マグネシウムで処理する。生成される第３級アルコールはその後、酢酸／水で処理されて、クロメンを除去する。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、構造ＩＶのベンズアルデヒドは、模式図２で概説されるように調製される。
【０３２７】
【化１０７】
2015501847.tif 000155
【０３２８】
いくつかの実施形態では、構造ＶＩＩａの４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、適切な共役条件下で、構造Ｘのアミノ化合物と結合する。いくつかの実施形態では、適切な共役条件は、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、およびテトラヒドロフランを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、共役は室温で行われる。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、構造ＶＩＩｂの４−ハロベンズアルデヒド（例えば、Ｘ１はＢｒまたはＩである）、または、構造ＶＩＩｃの４−フルオロベンズアルデヒドは、適切な共役条件下で構造Ｘのアミノ化合物と共役する。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＩであり、ＸがＯである場合、適切な反応条件は、約１２５°Ｃまで加熱させて、ＣｕＩ、炭酸カリウム、ブチロニトリルを使用することを含んでいる。代替的な実施形態では、Ｘ１がＩであり、ＸがＯである場合、適切な反応条件は、約１２５°Ｃまで加熱させて、ＣｕＩ、炭酸セシウム、ｍ−キシレンを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、フェナントロリンは、これらの銅媒介性のカップリング反応条件下で使用される。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＢｒであり、ＸがＮである場合、適切な反応条件は、約１００°Ｃまで加熱させて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウム、およびトルエンを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＢｒであり、ＸがＳである場合、適切な反応条件は、加熱させて、水素化ナトリウム、ジメチルホルムアミドまたは炭酸セシウム、およびＮ−メチルピロリジノンを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、構造ＶＩＩｃの４−フルオロベンズアルデヒドは、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムおよびジメチルホルムアミド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、構造Ｘ（ＸはＯである）のアミノ化合物と共役する。いくつかの実施形態では、構造ＶＩＩｃの４−フルオロベンズアルデヒドは、還流させるために加熱しながら炭酸カリウムとジメチルホルムアミドを用いて、または、還流させるために加熱しながらエタノール中の炭酸カリウムを用いて、構造Ｘ（ＸはＮである）のアミノ化合物と共役し、あるいは、この反応を加熱しながら行う。いくつかの実施形態では、構造ＶＩＩｃの４−フルオロベンズアルデヒドは、室温で水素化ナトリウムとジメチルホルムアミドを用いて、構造Ｘ（ＸはＳである）のアミノ化合物と共役する。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、化合物は模式図３で概説されるように調製される。
【０３３１】
【化１０８】
2015501847.tif 000156
【０３３２】
いくつかの実施形態では、構造ＩＩＩのケトンは、模式図１で概説されるように調製され、その後、適切な塩基と適切な溶媒がある状態で構造ＶＩＩｄの４−ハロベンズアルデヒドと反応させることで、構造ＶＩＩＩの化合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はピペリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はｓ−ブタノールおよびｉ−プロパノールである。構造ＶＩＩＩの化合物は適切な有機金属反応剤で処理され、その後、第３級アルコールを脱水させることで、構造ＩＸのクロメンが得られる。いくつかの実施形態では、適切な有機金属反応剤はＲ４−ＬｉまたはＭｇＣｌ−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、構造ＶＩＩＩの化合物を室温で適切な溶媒中のＣｓＦとＣＦ３ＴＭＳと反応させ、その後、ＴＭＳ保護基の脱保護と、結果として生じる第３級アルコールの脱水によって、構造ＩＸのクロメン（Ｒ４が−ＣＦ３である）が得られる。構造ＶＩのクロメンをその後、ウルマン反応条件下で構造Ｘのアミノ化合物と反応させて、構造ＩＸのクロメンを得る。ウルマン反応条件は銅塩を使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、ウルマン反応条件は、約１２５°Ｃまで加熱しながら、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、および、ブチロニトリルを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、ウルマン反応条件は、約１４０°Ｃまでの加熱しながら、ＣｕＩ、ビピリジン、およびＫ２ＣＯ３を使用することを含んでいる。他のいくつかの実施形態では、ウルマン反応条件は、約５日間、約１２５°Ｃまで加熱しながら、ＣｕＩ、炭酸カリウム、およびブチロニトリルを使用することを含んでいる。
【０３３３】
代替的な実施形態では、構造ＸＩのクロメンをウルマン反応条件下で構造ＸＩＩの化合物と反応させ、その後、−ＯＨを適切な離脱基（ＬＧ１）に変換することで、構造ＩＸのクロメンが得られる。いくつかの実施形態では、Ｘは構造ＸＩＩの化合物中のＯであり、ウルマン反応条件は、約１２５°Ｃまで加熱しながらＣｕＩ、炭酸カリウム、およびブチロニトリルを使用することを含んでいる。適切な離脱基（ＬＧ１）の例は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、および−ＯＴｓを含んでいる。いくつかの実施形態では、−ＯＨは、約０°Ｃでジクロロメタン中のＭｓＣｌとトリエチルアミンで−ＯＨを処理することにより、−ＯＭｓに変換される。いくつかの実施形態では、−ＯＨは、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のＴｆ２Ｏおよびトリエチルアミンで−ＯＨを処理することにより、−ＯＴｆに変換される。
【０３３４】
構造ＸＩのクロメンをその後、適切な反応条件下で構造ＸＩＩＩのアミンで処理することで、構造ＶＩのクロメンが得られる。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＭである場合、適切な反応条件は、約８０°Ｃまで加熱して、炭酸カリウム、アセトニトリルを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＴｆである場合、適切な反応条件は、約−７８°Ｃから室温まで暖めつつ、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタンを使用することを含んでいる。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、構造ＩＩＩのケトンは、模式図４で概説されるように調製される。
【０３３６】
【化１０９】
2015501847.tif 000157
【０３３７】
構造ＸＩの安息香酸化合物は、構造ＸＩＩのワインレブアミドに変換される。いくつかの実施形態では、構造ＸＩの安息香酸化合物は、２時間、室温で、塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で処理され、その後、室温になるまで、１時間、０°Ｃで、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ、ＤＣＭによって処理されることで、構造ＸＩＩのワインレブアミドが得られる。その後、構造ＸＩＩのワインレブアミドを、構造ＸＩＩＩの適切な有機金属試薬で処理して構造ＸＩＶのケトンを得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１００は、フェノール保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００がメチルである場合、構造ＸＩＶのケトンを、約３０分、−７８°Ｃから０°ＣになるまでＢＢｒ３、ＤＣＭで処理することで、構造ＩＩＩのケトンが得られる。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、構造ＩＩＩのケトンは、模式図５で概説されるように調製される。
【０３３９】
【化１１０】
2015501847.tif 000158
【０３４０】
いくつかの実施形態では、構造ＸＶの適切に保護されたフェノールを、構造ＩＩのポリリン酸およびフェニル酢酸で処理して、構造ＸＩＶのケトンを得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１００は、フェノール保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００はメチルである。その後、構造ＸＩＶのケトンは、模式図４で概説されるように構造ＩＩＩのケトンに変換される。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、構造ＩＩＩのケトンは、模式図６で概説されるように調製される。
【０３４２】
【化１１１】
2015501847.tif 000159
【０３４３】
構造ＸＶＩＩの化合物のようなフェニル酢酸のアルキルエステルは、適切な塩基で処理され、その後、構造ＸＶＩの酸塩化物と反応させることで、ケト−エステルが得られ、これを脱炭酸すると構造ＸＩＶのケトンが得られる。いくつかの実施形態では、Ｒ１００はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００はメチルである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、構造ＸＶＩＩの化合物を約１５分間、−７８°Ｃでテトラヒドロフラン中のＬｉＨＭＤＳで処理し、その後、約１時間、−７８°Ｃで構造ＸＶＩの酸塩化物と反応させる。いくつかの実施形態では、ケト−エステルの脱炭酸は、クラプコ（Ｋｒａｐｃｈｏ）脱炭酸条件を用いて達成される。いくつかの実施形態では、クラプコ脱炭酸条件は、約５時間、約１５０°Ｃまで加熱しながら、ジメチルスルホキシド、塩水を使用することを含んでいる。他の脱炭酸条件は、約３時間１３０°Ｃでエタノール中の濃塩酸を使用することを含んでいる。その後、模式図４に述べられているように、Ｒ１００を構造ＸＩＶのケトンから取り除くことで、構造ＩＩＩのケトンが得られる。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、それらが付いているＮ原子と一緒に取り込まれ、置換または非置換の複素環が得られる場合、置換または非置換の複素環は模式図７で概説されるように調製される。
【０３４５】
【化１１２】
2015501847.tif 000160
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣまたはＣｂｚのような保護基である構造ＸＸＩの置換または非置換の複素環を、まず脱保護し、その後、適切な反応条件下で、ＬＧ１が離脱基である構造ＸＸの化合物と反応させることで、構造ＸＸＩＩの化合物が得られる。いくつかの実施形態において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣであるとき、脱保護は室温でジオキサン中の塩酸を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＭであるとき、適切な反応条件は、随意に加熱しながら、炭酸カリウム（または炭酸セシウム）、アセトニトリル（またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはテトラヒドロフラン）を使用することを含んでいる。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＭであるとき、適切な反応条件は、加熱しながら、適切に未希釈の反応（すなわち、溶媒としてアミン）を行うことを含んでいる。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＴｆであるとき、適切な反応条件は、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタンを使用することを含み、反応は当初、−７８°Ｃで行なわれ、その後室温まで暖められる。いくつかの実施形態では、Ｒ２００はＸに適した保護基である。いくつかの実施形態では、Ｘは酸素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２００はトリチルまたはベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は構造ＸＸＩＩの化合物から取り除かれ、構造ＸＸＶＩＩの化合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な脱保護条件は、ジオキサン（またはテトラヒドロフラン）中の塩酸、またはジエチルエーテル中のギ酸、または、酢酸エーテル（Ｒ２００がトリチルである場合のための）を使用することを含んでいる。
【０３４７】
代替的に、適切な反応条件下で、ＬＧ２が適切な離脱基である構造ＸＸＶＩの活性化アルカンと構造ＸＸＶのアミンを反応させることで、構造ＸＸＩＩの化合物が得られる。適切な離脱基は、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、メシル、および、トリフレートを含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、室温で、炭酸カリウム、アセトニトリル、または、未希釈物（ｎｅａｔ）を含んでいる。
【０３４８】
代替的に、構造ＸＸＩＶの二酸を、約３０分間、約８５°Ｃで無水酢酸と反応させることで無水物が得られ、これは構造ＸＸＶのアミンで処理され、その後、無水酢酸によって処理されることで、構造ＸＸＩＩＩのアミドが得られる。その後、構造ＸＸＩＩＩのアミドを還元して構造ＸＸＩＩのアミンが得られる。いくつかの実施形態では、還元は、テトラヒドロフランＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、または、ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いて行われる。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、適切な反応条件下で、構造ＸＸＶのアミンを構造ＸＸＸの化合物と反応させることで構造ＸＸＩＸの化合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムを使用することを含んでいる。いくつかの実施形態において、その後、上に記載されているように、構造ＸＸＩＸのアミドを還元することで、構造ＸＸＩＩのアミンが得られる。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、フッ素化したＲ１基は、模式図８で概説されるように調製される。
【０３５１】
【化１１３】
2015501847.tif 000161
【０３５２】
Ｒ２００は酸素原子に適した保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００はトリチルである。Ｒ３００は窒素原子に適した保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３００はメシル、トシル、またはＣｂｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ２００とＲ３００は、それらが付いている酸素と窒素の原子と一緒に取り込まれ、環式の保護基を形成する。場合によっては、保護されたアミノ−アルコールは、ガーナー（Ｇａｒｎｅｒ’ｓ）アルデヒド中のようなオキサゾリジンである。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、適切な反応条件下で構造ＸＸＸＩのエステルを還元することで、構造ＸＸＸＩＩのアルコールが得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元反応条件は、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウム、または、テトラヒドロフラン中のＤＩＢＡＬ−Ｈを含んでいる。適切な酸化条件下でのアルコールの酸化は、構造ＸＸＸＩＩＩのアルデヒドをもたらす。典型的な酸化条件は、デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、スワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）、またはＰＤＣを含んでいる。
【０３５４】
適切なフッ素化剤を用いる構造ＸＸＸＩＩのアルコールの処理は、構造ＸＸＸＩＶのモノフルオロ化合物をもたらす。いくつかの実施形態では、そのような適切なフッ素化条件は、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を使用することを含んでいる。代替的に、適切なフッ素化反応条件は、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のｂｉｓ（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）を使用することを含んでいる。さらに別の代替的な実施形態では、適切なフッ素化反応条件は、ＳＦ４、ＨＦを使用することを含んでいる。さらに別の実施形態では、適切なフッ素化反応条件は、約０°Ｃでジクロロメタン中のメタン塩化スルフォニル、トリエチルアミンの使用と、その後のフッ化テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｙａｍｍｏｎｉｕｍ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）を使用することを含んでいる。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、構造ＸＸＸＩＩのアルコールを用いて構造ＸＸＸＶＩのトリフルオロ化合物を調製する。いくつかの実施形態では、構造ＸＸＸＩＩのアルコールをＰＤＣまたは過マンガン酸カリウムで酸化し、その後、ＳＦ４、ＨＦで処理することで、構造ＸＸＸＶＩのトリフルオロ化合物が得られる。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、構造ＸＸＸＩＩＩのアルデヒドを用いて構造ＸＸＸＶＩＩＩのジフルオロ化合物を調製する。いくつかの実施形態では、構造ＸＸＸＩＩＩのアルデヒドを、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理する。いくつかの実施形態において、構造ＸＸＸＩＩＩの他のアルデヒドを、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のｂｉｓ（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）で処理する。
【０３５７】
Ｒ３００を適切な脱保護反応条件の下で除去する。いくつかの実施形態では、Ｒ３００がＭｓまたはＴｓであるとき、適切な脱保護反応条件は、加熱しながら、水酸化ナトリウムと水を使用することを含んでいる。いくつかの実施形態において、Ｒ３００がＣｂｚであるとき、適切な脱保護反応条件は、水素ガスおよび炭素上のパラジウムを使用することを含んでいる。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、フッ素化したＲ２３基は、模式図９で概説されるように導入される。
【０３５９】
【化１１４−１】
2015501847.tif 000162
【０３６０】
【化１１４−２】
2015501847.tif 000163
【０３６１】
適切な反応条件下での適切なフッ素化剤による構造ＸＸＸＸのアルコールの処理は、構造ＸＸＸＸＩのモノフルオロ化合物をもたらす。いくつかの実施形態では、適切なフッ素化剤はジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）であり、適切な反応条件は、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタンを使用することを含んでいる。他のいくつかの実施形態では、適切なフッ素化剤はＳＦ４、ＨＦである。代替的な実施形態では、構造ＸＸＸＸのアルコールを、約０°Ｃでジクロロメタン中のメタン塩化スルフォニルおよびトリエチルアミンで処理し、その後、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することで、構造ＸＸＸＸＩのモノフルオロ化合物が得られる。
【０３６２】
構造ＸＸＸＸのアルコールの酸化は、構造ＸＸＸＸＩＩのアルデヒドをもたらし、これをその後、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理することで、構造ＸＸＸＸＩＩＩのジフルオロ化合物が得られる。他のいくつかの実施形態において、構造ＸＸＸＸＩＩのアルデヒドを、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のｂｉｓ（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）で処理することで、構造ＸＸＸＸＩＩＩのジフルオロ化合物が得られる。
【０３６３】
構造ＸＸＸＸＩＶの酸または構造ＸＸＸＸＩＩのアルデヒドから、構造ＸＸＸＸＶのトリフルオロ化合物を調整する。いくつかの実施形態では、構造ＸＸＸＸＩＶの酸を、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理することで、構造ＸＸＸＸＶのトリフルオロ化合物が得られる。他のいくつかの実施形態において、構造ＸＸＸＸＩＶの酸を、約−７８°Ｃから室温まで暖めながら、ジクロロメタン中のｂｉｓ（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）で処理することで、構造ＸＸＸＸＶのトリフルオロ化合物が得られる。いくつかの実施形態では、構造ＸＸＸＸＩＩのアルデヒドを、０°Ｃでジクロロメタン中のプロパン−１，３−ジチオール、ＢＦ３−ＯＥｔ２で処理し、その後、ジクロロメタン中のピリジン、ヒドロフルオリド（１：９）、ジブロモジメチルヒダントインで処理することで、構造ＸＸＸＸＶのトリフルオロ化合物が得られる。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、構造ＸＸＸＸＩのモノフルオロ化合物は、模式図１０で示されるように、構造ＸＸＸＸＶＩＩまたはＸＸＸＸＩＸの化合物へと合成される。モノフルオロ化合物が示されているが、他のフッ素化した化合物に同じ変換を使用することができることが理解されよう。
【０３６５】
【化１１５】
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【０３６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３００がｔ−Ｂｏｃであるとき、構造ＸＸＸＸＩのモノフルオロ化合物を室温でジオキサン中の塩酸で処理することで、構造ＸＸＸＸＶＩのアミンが得られる。その後、構造ＸＸＸＸＶＩのアミンを構造ＸＸの化合物と共役し、模式図７で概説されるように、Ｒ２００保護基を除去する。いくつかの実施形態では、構造ＸＸＸＸＶＩのアミンを、約８０°Ｃまで加熱しながらアセトニトリル中のブロモエタノールおよび炭酸カリウムで処理する。他の実施形態では、構造ＸＸＸＸＶＩのアミンを、約８０°Ｃまで加熱しながらエタノール中のブロモエタノールおよび炭酸カリウムで処理する。
【０３６７】
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は実施例で概説されるように合成される。
【０３６８】
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者によって選択される。
【０３６９】
保護基の作成とその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、文献「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」、および、文献「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４」に記載されており、これらの文献はこの開示のために参照することで本明細書に組み込まれる。
【０３７０】
＜化合物のさらなる形状＞
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の立体中心は、ＲまたはＳ配置のどちらかに独立的に存在する。本明細書に示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマーの形状を全て含むと共に、その適切な混合物を含む。本明細書提供の化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザーメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー化合物／塩を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、あるいは、ジアステレオマー塩を形成し、再結晶またはクロマトグラフィーにより分離することによって、あるいは、これらの任意の組み合わせによって、行われる。文献「Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ”Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ，  １９８１」参照。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的合成によって得られる。
【０３７１】
本明細書に記載の方法および組成物は、結晶形（多形としても知られている）と同様に、非晶形を使用することを含んでいる。１つの態様では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形状をしている。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態と、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態とに存在し得る。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。いくつかの状況では、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば役に立つことがある。プロドラッグは例えば、経口投与によって生物学的に利用可能となることがある一方で、親薬物はそうはならない。プロドラッグはさらに、親薬物以上に医薬組成物の溶解度が改善されていることもある。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増加させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす、本明細書に記載の化合物である。いくつかの実施形態では、活性な実体は、本明細書に記載されるようなフェノール化合物である。更なるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を暴露している酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であることもある。特定の実施形態では、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。
【０３７３】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグには、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、および、スルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ, Ｂｕｎｄｇａａｒｄ, ａ. ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。これらの文献はそれぞれ、引用によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。
【０３７４】
プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書で述べられたような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物を生成する、本明細書に記載された化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物の中には、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであるものもある。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすい。芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を少なくするか、最小化するか、または、除去することになる。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは排除するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、またはアルキル基である。
【０３７６】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、または、別の他の手段によって標識化され、他の手段には、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発行標識が含まれる。
【０３７７】
本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、この化合物は、１以上の原子が通常は自然に見つかる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備える原子により置換されるという事実が無ければ、本明細書に提示の様々な式および構造において列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッソ、および、塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。１つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、インビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少などの代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の中にある１つ以上の水素原子は、１つ以上の重水素原子と取り替えられる。
【０３７８】
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される代謝物質を生成する必要がある生物体に投与される際に代謝される。
【０３７９】
本明細書で用いられるような「薬学的に許容可能な」とは、化合物の生物学的活性または特性を抑制しない、比較的無毒な担体または希釈剤等の物質を指し、すなわち、この物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または、物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与可能であってもよい。
【０３８０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される生物体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を抑制しない化合物の製剤を表す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物を酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容可能な塩は、塩を形成するために本明細書に記載の化合物を塩基と反応させることにより得られる。
【０３８１】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩形成されるとして形成されてもよく、および／または、使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩の型には、限定されないが、以下のものが挙げられる。（１）化合物の遊離塩形態を薬学的に許容可能なものと反応させることにより形成された酸付加塩：例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩などのような塩を形成するための無機酸；あるいは、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］ｏｃｔ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸塩、三級ブチル酢酸塩、ラウリル基硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩など、のような塩を形成する有機酸、（２）親化合物の中にある酸性のプロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム塩、またはカルシウム塩）、アルミニウムイオン（例えばアルミニウム塩）と取り替えられる際に形成される塩。場合によっては、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、または、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩などの塩を形成するために、有機塩基で調和させてもよい。他の例では、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、アルギニン塩、リジン塩などのアミノ酸を含む塩を形成することもある。酸性のプロトンを含む化合物を備えた塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基には、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【０３８２】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒追加形態を含むことが理解されよう。溶媒化合物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されることもある。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒化合物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。
【０３８３】
＜特定の化学用語＞
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む本出願で用いられる以下の用語は、下記の定義を備える。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、或いは「及び」の使用は特に明記しない限り、「及び／または」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書に使用されたセクション表題は、組織的な目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０３８４】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキルは飽和または不飽和である。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖または直鎖であってもよい。「アルキル」基は１〜６個の炭素原子を備えることもある（本明細書ではいかなる場合も、「１〜６」などの数の範囲は、指定された範囲の各々の整数を表す。例えば、「１〜６個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、及び最大６個の炭素原子を含むものからなり得ることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」が用いられる場合も包含する）。１つの態様において、アリキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、および、ｔ−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ビニル、アセチレン、ｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ、ｂｕｔ−３−ｅｎｙｌなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキルの１以上の水素原子が１以上の重水素と置き換えられる。
【０３８５】
用語「アルキレン」は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価のアルキル基のいずれかが、アルキルからの二次水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含んでいる。
【０３８６】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指しており、アルキルは本明細書で定義されている通りである。
【０３８７】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘとｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１、および、ｘ＝２、ｙ＝０から選択される。
【０３８８】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を備える平面環を表し、ｎは整数である。芳香族化合物は随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）及び複素環式アリール（または「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」）基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、または融合多環式（即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
【０３８９】
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を表す。したがって、この用語は、環の骨格が炭素とは異なる原子を少なくとも１つ含む複素環から、炭素環を区別する。
【０３９０】
本明細書で使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールはフェニルまたはであるナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によって、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。いくつかの実施形態において、アリールの１以上の水素原子は１以上の重水素原子と置き換えられる。
【０３９１】
用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々が炭素原子である、単環式または多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを表す。シクロアルキルは飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは芳香環と融合することもあり、付着点は芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、および、シクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は置換または非置換であってもよい。構造次第では、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなどのシクロアルキレン基など）となり得る。１つの態様において、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０３９２】
用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、または、ヨード（Ｉ）を意味する。いくつかの実施形態において、ハロゲンはＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはＦである。
【０３９３】
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを表す。１つの態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルはモノフルオロアルキルであり、アルキルの１つの水素原子がフッ素原子と置き換えられている。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルはジフルオロアルキルであり、アルキルの２つの水素原子がフッ素原子と置き換えられている。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルはトリフルオロアルキルであり、アルキルの３つの水素原子がフッ素原子と置き換えられている。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは、モノフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、または、トリフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、モノフルオロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または、−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０３９４】
用語「フルオロアルキレン」は二価のフルオロアルキルラジカルを指す。上記の一価のフルオロアルキル基のいずれかが、フルオロアルキルからの二次水素原子の抽出によるフルオロアルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、−ＣＦ２−、ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−ＣＨＦＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ、−ＣＦ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦＨ２）−などが挙げられる。
【０３９５】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を表す。１つの態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ４へテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、アルキルの１以上の骨格原子が酸素（例えば、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル）である、アルキル基である。
【０３９６】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む、複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基）を表し、環内の各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、及びＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、環系に４〜１０個までの原子を備え、ただし、任意の環は２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まない。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内にほんの３個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は少なくとも５個の原子をその環系内に備えなければならない。複素環式基はベンゾ融合した環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニルである。４員複素環式基の例はアゼチジニルである。５員複素環式基の例はチアゾリルである。６員複素環式基の例はピリジルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎ−２−ｙｌ）、３−ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎ−３−ｙｌ）、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合に、Ｃ−付加（または、Ｃ−結合）あるいはＮ−付加であってもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）であることがある。さらに、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、またはイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であることがある。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの一つか二つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されることがある。
【０３９７】
用語「ヘテロアリール」、またあるいは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分等を含む：
【０３９８】
【化１１６−１】
2015501847.tif 000165
【０３９９】
【化１１６−２】
2015501847.tif 000166
【０４００】
単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に０乃至３個のＮ原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に１乃至３個のＮ原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、０乃至３個のＮ原子、０乃至１個のＯ原子、および０乃至１個のＳ原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造次第で、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
【０４０１】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキルの少なくとも１つの炭素が窒素（非置換又は置換、例えば−ＮＨ−、−ＮＲ２３−）、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（例えば、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−）で置換されたシクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合され得る。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびインドリニルから選択される。用語「ヘテロ脂環式」はまた、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含むが、それらに限定されない、炭水化物の全ての環形状を含む。１つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環内に０乃至２個のＮ原子を有する。態様において、ヘテロシクロアルキルは、０乃至２個のＮ原子、０乃至２個のＯ原子または０乃至１個のＳ原子を環内に有する。
【０４０２】
用語「結合」または「単結合」は、結合によって連結された原子が、より大きな下部構造の一部であると考えられる時の、２個の原子、または２つの部分の間の化学結合を指す。一つの態様において、本明細書に記載される基が単結合の場合、参照された基は存在せず、それにより単結合が、残存する確認された基の間で形成される。
【０４０３】
用語「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれたまたは付加された化学成分と認識される。
【０４０４】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、およびアミノから個々に独立して選択された１つ以上の追加の基でそれぞれ置換され得、一置換、二置換アミノ基、およびそれらの保護誘導体を含むことを意味する。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから独立して選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、置換基は１または２つの先述の基で置換される。幾つかの実施形態において、脂肪族の炭素原子（芳香族の炭素原子以外の非環式か環式、飽和か不飽和の炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０４０５】
特定の実施形態において、本明細書提示の化合物は、１以上の立体中心を備えており、各中心は、Ｒ配置またはＳ配置のどちらかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体は、望まれるのであれば、キラルクロマトグラフィカラムによる立体選択合成および／または立体異性体の分離などの方法により得られる。
【０４０６】
本明細書に記載される方法および製剤は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の構造の化合物を有する薬学的に許容可能な塩の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物もの使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態に存在する。
【０４０７】
製剤、組成物または成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。
【０４０８】
用語「調節する」は、本明細書に使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変化させるように、標的と直接的または間接的のどちらかで相互作用することを意味する。
【０４０９】
用語「モジュレーター」は、本明細書に使用されるように、標的と直接的または間接的のどちらかで相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、モジュレーターは、ディグレーダーである。
【０４１０】
本明細書に使用されるような「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」または「ＳＥＲＭ」は、異なる組織中のエストロゲン受容体の活性を特異的に調節する分子を指す。例えば、幾つかの実施形態において、ＳＥＲＭは、いくつかの組織中のＥＲアンタゴニスト活性および他の組織中のＥＲアゴニスト活性を示す。幾つかの実施形態において、ＳＥＲＭは、幾つかの組織におけるＥＲアンタゴニスト活性を示し、並びに他の組織におけるＥＲアゴニスト活性が最小であるかまたは全くないことを示す。幾つかの実施形態において、ＳＥＲＭは、胸組織、卵巣組織、子宮内膜組織、および／または頚部組織におけるＥＲアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織においてはＥＲアゴニスト活性が最小であるか全くないことを示す。
【０４１１】
本明細書に使用される、用語「アンタゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、核ホルモン受容体の転写活性を誘発したアゴニストを減少させる、小分子の薬剤を指す。
【０４１２】
本明細書に使用される、用語「アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの不在下で核ホルモン受容体転写活性を増加させる、小分子の薬剤を指す。
【０４１３】
本明細書に使用される、用語「インバースアゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの不在下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基礎レベルを減少させる、小分子の薬剤を指す。
【０４１４】
本明細書に使用される、用語「ディグレーダー」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、前述の受容体の安定状態のタンパク質レベルを低下させる、小分子の薬剤を指す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるようなディグレーダーは、安定状態のエストロゲン受容体レベルを、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるディグレーダーは、安定状態のエストロゲン受容体レベルを、少なくとも６５％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるディグレーダーは、安定状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも８５％低下させる。
【０４１５】
本明細書に使用される用語「選択的なエストロゲン受容体ディグレーダー」または「ＳＥＲＤ」は、他の受容体に対してエストロゲン受容体と優先的に結合し、続いて、安定状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる小分子の薬剤を指す。
【０４１６】
用語「ＥＲ依存性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲン受容体の不在下では、生じないか、または同じ程度まで生じない、疾患または疾病を指す。
【０４１７】
用語「ＥＲ媒介性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲン受容体の不在下では生じ得るが、エストロゲン受容体の存在下では生じ得る疾患または疾病を指す。
【０４１８】
用語「ＥＲ感受性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲンの不在下では、生じないか、または同じ程度まで生じない、疾患または疾病を指す。
【０４１９】
用語「癌」は、本明細書で使用されるように、制御されない方法で増殖する傾向にあり、場合によっては、転移（拡大）する傾向がある、細胞の異常な増殖を指す。癌の種類は、転移があるか、または転移のない、疾患の任意の病期における、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞癌）の腫瘍）、または血液腫瘍（白血病およびリンパ腫など）などを含むが、これらに限定されない。
【０４２０】
癌について追加の限定しない例は以下を含む：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型、奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍（ａｔｙｐｉｃａｌ  ｔｅｒａｔｏｉｄ／ｒｈａｂｄｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣細胞腫、食道癌、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー（ｅｗｉｇ  ｓａｒｃｏｍａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ）、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃の（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫、神経膠腫、ヘアリーセル白血病（ｈａｉｒｙ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、頭頚部癌（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞性（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫（内分泌膵）、カポージ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、ヘアリーセル白血病（ｈｅｉｒｙ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、肝臓癌、肺癌、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン・リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球症（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｆｉｂｒｏｕｓ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ  ｏｆ  ｂｏｎｅ）、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上の原始神経外胚葉性腫瘍（ｐｉｎｅｏｂｌａｓｔｏｍａ  ａｎｄ  ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ  ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー（Ｅｗｉｎｇ  ｓａｒｃｏｍａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ）、肉腫、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞性肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経上皮腫瘍（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ  ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍。
【０４２１】
用語「併用投与」などは、本明細書で使用されるように、単一の患者に対する選択された治療薬の投与を含有することを意味し、治療薬が、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
【０４２２】
用語「効果的な量」または「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を、減少および／または軽減し、あるいは、生体系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「効果的な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「効果的な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
【０４２３】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、または延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、または延長する能力を指す。「増強する効果的な量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０４２４】
本明細書で使用されるような、用語「薬学的な組み合わせ」は、１より多くの活性成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、例えば式、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）が、特定の介在する時間制限なしで、同時に、一斉にまたは連続してかのいずれかで、別個の実体として患者に投与され、ここで、このような投与によって、患者の体内で２つの化合物の効果的なレベルがもたらされる。また、後者は、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０４２５】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０４２６】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化させられることによるプロセス（加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含むが、それらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの解析により、または、肝細胞を含む化合物のインビトロでのインキュベーション、および、結果として生じる化合物についての分析のいずれかにより、随意に同定される。
【０４２７】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含有する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳類クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのような非ヒト霊長類；および他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【０４２８】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的および／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、寛解、または、改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を抑止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、または、疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０４２９】
＜投与経路＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【０４３０】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または徐放性製剤で、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下に、または筋肉内に）よって投与されるか、または筋肉内注入により投与される。更に、他の実施形態において、薬物は標的とするドラッグデリバリーシステムにおいて、例えば、臓器特異性抗体に覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、速放性製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または、中間の放出性製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
【０４３１】
＜医薬組成物／製剤＞
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に処方される。医薬組成物は、従来の様式で、活性化合物を薬学的に使用され得る調剤に加工する工程を促進させる、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され、そのような開示のため引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４３２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分が本明細書に提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、他の活性成分と混合される医薬組成物として、併用治療時に投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、補助剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／またはバッファーを含む。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療的に価値のある基質を含む。
【０４３３】
医薬組成物は、本明細書に使用されているように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、抗発泡剤、抗酸化剤、防腐剤またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、その他の化学成分（すなわち薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。
【０４３４】
治療上効果的な量は、疾患の重症度、被検体の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、および他の要因に依存して、幅広く異なり得る。化合物は、単独で、または混合物の成分として１以上の治療薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０４３５】
本明細書に記載の医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、または経皮投与経路を含むが、これらに限定されない、適切な投与経路によって被検体に投与される。本明細書に記載の医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散剤、エアゾール剤、固形剤形、散剤、即時放出製剤、徐放製剤、速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多粒子性製剤、ならびに即時混合および徐放製剤を含むが、これらに限定されない。
【０４３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物は、ほんの一例であるが、従来の、混合、溶解、造粒化、糖衣錠化、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスの手段などにより、従来通りに製造される。
【０４３７】
医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の少なくとも１つを、遊離酸または遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩形態の活性成分として含む。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形、非晶相、並びに、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、または、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されていると解される。
【０４３８】
本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み、以下のものを含むが、それらに限定されない、任意の適切な投与形態へと製剤される：水溶性の経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、経口固形剤形、徐放製剤、速溶解製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多粒子性製剤、および混合された即時放出および徐放製剤。
【０４３９】
経口投与される医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤（ｐｕｓｈ  ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）の他に、ゼラチンおよび、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤（ｓｅａｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定化剤との混和において、活性成分を含む。幾つかの実施形態において、押し込み型カプセル剤は、カプセル剤皮および活性成分の他に、任意の他の成分を含まない。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁され得る。幾つかの実施形態において、安定化剤が加えられる。
【０４４０】
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量にある。
【０４４１】
１つの態様において、経口固形剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、以下のもの１つ以上と混合することにより調製される：抗酸化剤、香料、および結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などの担体物質。
【０４４２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の固形剤形は、錠剤（懸濁用錠、速溶錠、噛み砕き崩壊錠、速崩壊性錠、発泡錠またはカプレットを含む）、丸剤、散薬、カプセル剤、固形の分散剤、固溶体、生体内分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）剤形、徐放製剤、拍動性の放出剤形、多粒子性剤形、ビーズ（ｂｅａｄｓ）、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態において、医薬製剤は散剤形状である。また他の実施形態において、医薬製剤は錠剤形状である。他の実施形態において、医薬製剤はカプセル剤形状である。
【０４４３】
幾つかの実施形態において、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠およびカプセル剤は、バルク混合組成物（ｂｕｌｋ  ｂｌｅｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の医薬賦形剤の粒子とを混合することにより調製される。バルク混合は、錠剤、丸剤およびカプセル剤など、等しく効果的な単位剤形へ容易に細分される。幾つかの実施形態において、個々の単位剤形はフィルムコーティングを含む。これらの製剤は従来の製剤技術で製造される。
【０４４４】
従来の製剤技術は、例えば１つの方法、または方法の組み合わせを含む：（１）乾燥混合法、（２）直接打錠法、（３）製粉、（４）乾燥または非水性の造粒法、（５）湿式造粒法、または（６）融合。他の方法は、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えばワースターコーティング）、接点コーティング、表面噴霧、錠剤化、押し出し加工などを含む。
【０４４５】
幾つかの実施形態において、錠剤は最終圧縮錠剤を包囲するフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤から、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の遅延放出性を提供し得る。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者の薬剤順守に役立つ（例：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、錠剤の約１乃至約３重量％で典型的に変動する。
【０４４６】
カプセル剤は、例えば、上記の化合物の製剤のバルク混合をカプセル内に配することにより調整され得る。いくつかの実施形態において、製剤（非水溶性懸濁剤および溶液）はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、製剤は標準的なゼラチンカプセル内、または、ＨＰＭＣを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセルに配される。他の実施形態において、製剤は、スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅ）に配され、その際、カプセルは全体を飲み込まれるか、またはカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身が振りかけられる。
【０４４７】
様々な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の賦形剤の粒子は、乾燥混合され、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内で実質分解される医薬組成物がもたらすのに充分な硬さを有する、錠剤などの塊に圧縮され、それにより製剤を胃腸液に放出する。
【０４４８】
また他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は経口投与用に薬物を水に分散させるため用いられてきた。
【０４４９】
幾つかの実施形態において、製薬の固形物の経口投薬形態は活性化合物の徐放性を提供するために調剤される。徐放性とは、所望の特性に従って、それが組み入れられる剤形から活性化合物が長時間にわたって放出されることを指す。徐放特性は、例えば、持続放出、長期放出、拍動性の放出、および遅延放出特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、徐放性の組成物は、予め定められた特性に従い長期間にわたり、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出速度により、薬剤の治療上効果的なレベルが長期間もたらされることが可能となり、したがって、薬理反応がより長い時間もたらされる一方で、従来の速放性投与形態と比較して副作用が最小化される。このようなより長い反応時間により、対応する短期作用型の、速放性製剤では達成されない多数の固有の利点がもたらされる。
【０４５０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出性経口剤形、すなわち本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として処方され、腸溶コーティングを利用して、小腸または大腸における放出に作用する。１つの態様において、腸溶コーティングされた剤形は、活性成分および／または他の組成物要素の顆粒、散剤、ペレット、ビーズ、または粒子を含む、圧縮または、成形か押し出し加工された、錠剤／型（ｍｏｌｄ）（コーティングされたか、コーティングされていない）であり、これら自身はコーティングされているかまたは非コーティングである。１つの態様において、腸溶性コーティングをされた経口剤形は、ペレット剤、ビーズ、または果粒剤を含むカプセル剤の形態にある。
【０４５１】
噴霧またはパンコーティング等の従来のコーティング技術を用いて、コーティングが施される。コーティングの厚みは、腸管における局所送達が所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するほど十分なものでなければならない。
【０４５２】
他の実施形態において、本明細書に記載されている製剤はパルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、または特定の部位にて、１以上の即放性パルスをもたらすことが可能である。典型的なパルス剤形およびその製造方法が、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号、第５，８４０，３２９号、および第５，８３７，２８４号に開示されている。１つの実施形態において、パルス剤形は、少なくとも２つの群の粒子を含み、（すなわち多粒子）、それぞれ本明細書に記載の製剤を含む。第一の群の粒子は、哺乳動物による服用における活性化合物の実質的に直接投与量を提供する。第一の群の粒子は、コーティングされていないか、またはコーティングおよび／または密封剤を含み得る。１つの態様において、第２の群の粒子は被覆粒子を含む。第２の群の粒子上のコーティングは、第２の用量が放出する前に服用した後、約２時間から約７時間の遅延をもたらす。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野におけるものである。
【０４５３】
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の粒子、および被験体に対する経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含み、提供される。製剤は、懸濁のため散剤および／または顆粒であり、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０４５４】
１つの態様において、経口投与のための液体製剤の投与剤形は、水性懸濁剤であり、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、乳濁剤、液剤、エリキシル剤、ゲルおよびシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される．Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照のこと。式（Ｉ）の化合物の粒子のほか、液体剤形は以下のような添加剤を含む：ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料および（ｇ）少なくとも１つの香料。幾つかの実施形態において、水性分散液はさらに結晶性の阻害剤を含み得る。
【０４５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、バッカル製剤（Ｂｕｃｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）は当該技術分野において既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、および第５，７３９，１３６号を含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載のバッカル剤形は、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含み、該ポリマー担体はまた、この剤形を頬粘膜に接着させるよう機能する。頬側投与または舌下投与のために、組成物は、従来の手法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形状を取り得る。
【０４５６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経皮剤形として調製される。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも以下の３つの成分を含む：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩；（２）浸透促進剤；および（３）水性の補助剤。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの追加の構成要素を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、織布基材または不織布基材をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和状態または過飽和状態を維持することが可能である。
【０４５７】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤中で溶解および／または分散される、脂溶性乳濁剤またはバッファー水溶液であり得る。１つの態様において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達（ｏｎ  ｄｅｍａｎｄ  ｄｅｌｉｖａｒｙ）のために構築される。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。１つの態様において、経皮パッチは、活性化合物を制御された送達を提供する。１つの態様において、経皮デバイスは、基材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物、随意に、長時間にわたって制御された速度および予め定められた速度で、化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリアを含有するリザーバー、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
【０４５８】
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、筋肉内注入、皮下注入、または静脈内注入に適切な医薬組成物へと処方される。１つの態様において、筋肉注入、皮下注入、または静脈注入に適切な製剤は、生理学的に許容可能な無菌の水溶液または非溶液、分散剤、懸濁剤または乳濁剤、および、無菌の注入可能な溶液または分散剤に再構築される無菌の散剤を含む。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、または、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。幾つかの実施形態において、皮下注入に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加物を含有する。注入可能な医薬品形態の長期的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど吸収を遅らせる薬剤の使用により生じ得る。
【０４５９】
静脈注入に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または、緩衝生理食塩水などの生理学的に相溶性のあるバッファー中で処方される。
【０４６０】
経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に適した浸透剤は、その製剤において使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野において公知である。他の非経口注入に関して、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のあるバッファーまたは賦形剤とともに、水溶液または非水溶液を含む。そのような賦形剤は既知である。
【０４６１】
非経口注入剤は、ボーラス注入または継続投与に関連する。注入のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器において、加えられた防腐剤とともに存在し得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクルにおける無菌の懸濁液、水溶液、または乳濁剤として、非経口注入に適した形態であり得、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含み得る。１つの態様において、活性成分は、使用前は、適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）との構成のため散剤の形態にある。
【０４６２】
特定の実施形態において、例えば、リポソームまたはエマルジョンなどの医薬化合物の送達システムが利用され得る。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーも含み得る。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であり、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル、ペースト、薬用スティック、鎮痛剤（ｂａｌｍｓ）、クリーム、または軟膏剤などの局所的に投与可能な様々な組成物に処方され得る。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定化剤、等張化促進剤、バッファー、および防腐剤を含み得る。
【０４６４】
＜投薬方法および処置レジメン＞
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エストロゲン受容体活性の還元から利益を得る、哺乳動物中の疾患または疾病の処置用の薬の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、前記哺乳動物に対して治療上効果的な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩、あるいは活性代謝物、プロドラッグ、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、の少なくとも１つを含む医薬組成物の投与に関与する。
【０４６５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療上の適用において、組成物は、既に疾患や疾病で苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状のうち少なくとも１つを治すか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。このような使用に効果的な量は、疾患または疾病の重症度および経過、過去の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に左右される。治療上効果的な量は、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない方法により任意に決定される。
【０４６６】
予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易いか、またはその危険性がある患者に投与される。そのような量は、「予防上効果的な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されると、この使用に効果的な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、過去の治療、患者の健康状態および薬物への反応、および処置を行う医師の判断に左右される。１つの態様において、予防的治療は、疾患または疾病の症状が再発するのを防ぐために、過去に、疾患の症状の少なくとも１つが処置された経験があり、現在寛解状態にある哺乳動物において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【０４６７】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病の症状を改善するため、あるいは、そうでなければ、制御または制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間の間投与される。
【０４６８】
患者の疾病が改善される特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少されるか、一定時間の間一時的に停止させられ得る（即ち休薬期間）。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年の間であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日または２８日以上を含める。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％乃至１００％であり、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％といった一例を含む。
【０４６９】
一旦患者の病状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、その症状の機能として、改善された疾患、障害、または疾病が持続するレベルまで減少される。しかし、特定の実施形態において、症状の任意の再発により、患者は断続的な処置を長期的に必要とする。
【０４７０】
そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主のアイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特異的な薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む症例を取り囲む、特定の環境に応じて定めることができる。
【０４７１】
しかし、一般的に、成人の処置に使用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ乃至５０００ｍｇの範囲内にある。１つの態様において、成人の処置に使用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与、もしくは同時に投与される分割用量で、例えば１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量といった適切な間隔で都合よく提供される。
【０４７２】
１つの実施形態において、本明細書に記載されている、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の用量は、１体重当たり約０．０１乃至約１０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、剤形における活性の１日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づき、本明細書に示される範囲よりも低いかまたは高い。様々な実施形態において、１日のおよびユニットの投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含むが、これらに限定されない、多くの変数に依存して変更される。
【０４７３】
そのような治療上のレジメンの毒性および治療効果は、ＬＤ５０とＥＤ５０の測定を含むが、これらに限定されずに、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順により測定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用する治療上効果的な１日の用量範囲および／または治療上効果的な単回投与量を処方する製剤の際に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日の投与量および／または単位投与量は、使用される剤形および利用される投与経路次第で、この範囲内で変動する。
【０４７４】
＜併用処置＞
特定の例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを、１つ以上の他の治療薬と併用して投与することは適切である。
【０４７５】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物のうち１つの治療効果は、補助剤の投与により高められる（すなわち、補助剤は、それ自体では最小限の治療効果を有し得るが、別の治療薬と併用すると、患者に対する総合的な治療効果が高められる）。または、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、治療効果を同様に有する別の治療薬（これも、処置レジメンを含む）とともに、本明細書に記載されている化合物の１つを投与することで増幅する。
【０４７６】
１つの具体的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と併用投与され、その際、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、結果としてどちらかの治療薬を単独で投与するよりも大きな総合的利益を与える。
【０４７７】
いかなる場合において、処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が受ける総合的利益は、２つの治療薬を単に相加したものであり得るか、または患者は相乗的な利益を受け得る。
【０４７８】
特定の実施形態において、本明細書に開示されている化合物の、異なる治療上効果的な投与量は、本明細書中に開示されている化合物が、追加の治療上効果的な薬物、補助剤などの１つ以上の追加の薬剤と併用して投与される場合、医薬組成物の処方および／または処置レジメンにおいて利用されるだろう。併用処置レジメンで使用される薬物および他の薬剤について治療上効果的な投与量は、活性それ自体のために上文で説明されたものに類似した手段により決定され得る。更に、本明細書中に記載される予防／処置方法は、メトロノミック投与の使用、即ち、中毒性副作用を最小限にするためにより低用量をより頻繁に提供する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法レジメンは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する処置レジメンを含み、本明細書に記載される第２の薬剤での処置前、処置間、または処置後に開始され、並びに該併用療法レジメンは、第２の薬剤での処置間、または第２の薬剤での処置の停止後に、任意の時まで継続する。また、それは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用されている第２の薬剤が、同時または異なる時に投与され、および／または処置期間中に減少または増加する、処置を含む。併用処置は、患者の臨床管理を援助するために、様々な時点で開始および停止される定期的処置をさらに含む。
【０４７９】
緩和が求められる疾病を処置し、防ぎ、または改善するための投与レジメンは、様々な因子（例えば、被験体が苦しむ疾患、障害または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事および病状）に従って修正される。従って、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは変化し、幾つかの実施形態において、本明細書に説明される投与レジメンから逸脱する。
【０４８０】
本明細書に記載される併用療法に関して、併用投与される化合物の投与量は、使用される併用薬の種類、使用される特異的な薬物、処置される疾患または疾病などによって異なる。さらなる実施形態において、１つ以上の治療剤と併用投与されるとき、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の治療剤と同時に、または連続して投与される。
【０４８１】
併用療法において、多数の治療剤（その一つは、本明細書中に記載される化合物のうちの１つである）は、任意の順序で、または同時に投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一、統一形態、または多数形態で提供される（例えば、単一丸剤として、または二つの別個の丸剤として）。
【０４８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、併用治療と同様に、疾患または疾病の発生前、発生の間、発生後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。従って、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐため、疾患や疾病を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状が発症している間、または発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後、実施可能な限り早急に、および疾患の処置間の必要な間投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは異なり、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１カ月乃至約５年まで投与される。
【０４８３】
＜併用で使用される典型的な薬剤＞
幾つかの実施形態において、エストロゲン受容体依存の疾病、エストロゲン受容体を媒介した疾病、又は癌を含む増殖の障害のような疾患の処置のための方法は、少なくとも１つの追加的な治療薬とともに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物の、哺乳動物への投与を含んでいる。
【０４８４】
幾つかの実施形態では、ホルモン遮断療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体又はその組み合わせとともに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物である。
【０４８５】
ホルモン遮断療法には、エストロゲンの生成、又はエストロゲン受容体を遮断する薬剤の使用が含まれる。幾つかの実施形態では、ホルモン遮断療法には、エストロゲン受容体モジュレーター及び／アロマターゼ阻害剤の使用が含まれる。エストロゲン受容体モジュレーターはトリフェニルエチレン誘導体（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化された誘導体）、及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性のエストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性のエストロゲン受容体モジュレーター（例えばＩＣＩ−１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、限定されないが、そのようなエキセメスタンを含む。非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤にはアナストロゾール及びレトロゾールが含まれるが、それらに限定されない。
【０４８６】
化学療法には、抗癌剤の使用が含まれる。
【０４８７】
モノクローナル抗体は、限定されないが、トラスツズマブ（ハーセプチン）を含む。
【０４８８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物と組み合わせて使用するための少なくとも１つの追加の治療剤は、以下の１又はそれ以上のものを含む：アビラテロン；アバレリクス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンダムスチン塩酸塩；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビアンサフィドジメシレート；ビセレシン；ブレオマイシン；ブレオマイシン硫酸塩；ボルテゾミブ；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルマスティン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンガル；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；ダウノルビシン塩酸塩；ダクチノマイシン；ダーベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニレオキンデフチトックス；デクソロマプラティン；デクスラゾキサン塩酸塩；デザグアミン；メシル酸デザグアミン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エルトロムボパグオラミン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；エルロチニブ塩酸塩；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンナトリウムリン酸塩；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロオシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ゲムシタビン−シスプラチン；ジェムツツマブオゾガミシン；ゴセレリン酢酸塩；ヒストレリン酢酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモフォスティン；イブリツモマブチウクセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；インターロイキンアイエル（組み換え型のインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンβ−ｌ  ａ；インターフェロンγ−ｌ  ｂ；イプロプラティン；イリノテカン塩酸塩；イクサベピロン；ランレオチド酢酸塩；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；ロイコボリンカルシウム；ロイプロリド酢酸塩；レバミソール；リポソームシタラビン；リアロゾール塩酸塩；ロメテレキソール・ナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；メレンゲストロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン；マイトマイシンＣ；マイトスペル；マイトタン；マイトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイ；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オクシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；パロノセトロン塩酸塩；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；パゾパニブ塩酸塩；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキシエート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスティン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロクサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；キナクリン；ラロキシフェン塩酸塩；ラスブリカーゼ；組み換え型のＨＰＶの二価ワクチン；組み換え型のＨＰＶの四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチン；サフィンガル；サフィンガル塩酸塩；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼン；シプリューセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロマスティン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；スニチニブリンゴ酸塩；タリソマイシン；タモキシフェンクエン酸塩；テコガランナトリウム；テガフール；トレクサトロン塩酸塩；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン塩酸塩；トレミフェン；トシツモマブ及びＩの１３１のヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；トレストロン酢酸塩；トレチノイン；トリシビリンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンレウロジン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシ���ン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラティン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；あるいはゾルビシン塩酸塩。
【０４８９】
幾つかの実施形態では、少なくとも１つの追加的な化学療法剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたまたは非ペグ化された）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニンのような白金に基づいた化合物、又はホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）を含む薬物のクラス、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどの窒素マスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むこのような治療によって誘発される徴候又は症状を処置するための薬剤、から選択される。
【０４９０】
ある１つの態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、１又はそれ以上の抗癌剤とともに投与又は調合される。幾つかの実施形態において、１又はそれ以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、以下の任意のものがある：ゴシポール、ゲネセンス、ポリフェノールＥ、クロロヒュジン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−ａｚａ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２あるいはＰＤ１８４３５２、パクリタキセル及びパクリキセルアナログ。共通の構造的特徴として、基礎的なタキサン骨格を有している化合物は、安定した微小管によりＧ２Ｍ期における細胞を阻止する能力を有するとも示され、本明細書に記載の化合物とともに、癌治療に有用であろう。
【０４９１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用する抗癌剤のさらなる例には、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２などのマイトゲン活性化たんぱく質シグナル伝達の阻害剤；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；そして抗体（例えばリツキサン）が含まれる。
【０４９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用する抗癌剤のさらなる例には、アロマターゼ阻害剤が含まれる。アロマターゼ阻害剤には、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤と非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤が含まれる。ステロイド性のアロマターゼ阻害剤には、限定されないが、エキセメスタンが含まれる。非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤には、限定されないが、アナストロゾール及びレトロゾールが含まれる。
【０４９３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用する他の抗癌剤には、アルキル化剤、抗代謝体、天然産物、又はホルモン、例えば窒素マスタード（例えばメクロロタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えばブスルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。抗代謝体の例には、限定されないが、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。
【０４９４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用する天然産物の例には、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答修飾因子（例えばインターフェロンアルファ）が含まれる。
【０４９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物とともに使用するアルキル化剤の例には、限定されないが、窒素マスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。
【０４９６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、以下のものとともに癌治療に使用される：第２抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えばロイプロリド）。
【０４９７】
本明細書に記載された癌の治療又は予防の方法及び組成物に使用される他の薬剤には、白金配位複合体（例えばシスプラチン、カルボフラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換された尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質の抑制薬（例えばミトタン、アミノグルエチミド）が含まれる。
【０４９８】
安定した微小管によりＧ２Ｍ期内において細胞を抑止することにより作用する抗癌剤の例には、以下の市場で流通している薬物や開発中の薬物に限られないものが含まれる：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボブリンイセチオネート、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（アルトリルチン  Ａ及びアルトリルチン  Ｃなど）、スポンジスタチン（スポンジスタイン１、スポンジスタイン２、スポンジスタイン３、スポンジスタイン４、スポンジスタイン５、スポンジスタイン６、スポンジスタイン７、スポンジスタイン８及びスポンジスタイン９など）、セマドチン塩酸塩、エポチロン（エポチロンＡ及びエポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−ａｚａ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロン  Ｂ、２１−ハイドロキシエポチロン  Ｄ、２６−フルオロエポチロン、アウリスタチン  ＰＥ、ソブリドチン、ビンクリスチン硫酸塩、クリプトファイシン  ５２、ビチレブアミド、ツブリシン  Ａ、カナデンゾール、センタウレイジン、オンコシジン  Ａ１  フィジアノリド  Ｂ、ラウリマミド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセン  アセチルアセトネート、インダノシン  エルテロビン（デスメチルエルテロビン及びデスアエチルエルテロビン、イソエルテロビン  Ａ（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ  Ａ）、及びＺ−エルテロビンなど）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリン  Ｂ、ジアゾンアミド  Ａ、タッカラノリド  Ａ、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン、ミヨセベリン  Ｂ、リレスベラスタチンリン酸塩ナトリウム。
【０４９９】
ある１つの態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、血栓溶解剤（例えばアルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えばダビガトランエテキシレート）、因子Ｘａ阻害剤（例えばフォンダパリヌクス、ドラパリナックス（登録商標）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、あるいはＢＩＢＲ  １０４８とともに共同投与される。
【０５００】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、吐き気または嘔吐を処置するための抗嘔吐性の薬剤、それは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物の使用に起因するかもしれないが、抗癌剤及び／又は放射線療法とともに使用される。
【０５０１】
抗嘔吐剤には、限定されないが、次のものが含まれる：ニューロキニン−１受容体拮抗剤、５ＨＴ３受容体拮抗剤（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体作用剤（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンまたは他のものなど）、ドーパミン拮抗剤（限定されなかいが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン剤（Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗剤、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、またその他のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ（ｇｉｎｇｅｒ）、エメトロール、プロポフォール）。
【０５０２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、貧血症の治療において有用な薬剤と併用して投与される。そのような貧血症治療剤には、例えば、持続性エリスロポエチン受容体活性化剤（エポエチン―αなど）が含まれる。
【０５０３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに使用される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例には、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など好中球の生成および機能を制御する造血の成長因子、及びＧ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含む。
【０５０４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、限定されないが、以下のものを含む：ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾン酪酸塩、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポン酸、モメタゾンフロ酸、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾール。
【０５０５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とともに哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤには、限定されないが、以下のものが含まれる：アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８など）。
【０５０６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、鎮痛剤とともに投与される。
【０５０７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物は、放射線治療（又は放射線療法）とともに使用される。放射線治療は、癌及び電離放射線を有する他の疾患の処置である。放射線治療は皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮及び／又は頚部の癌のような、局所的な固形腫瘍を治療するために使用することができる。それは、また、白血病およびリンパ腫（それぞれ、造血細胞の癌及びリンパ系の癌）を処置するために使用することができる。
【０５０８】
癌細胞に放射線を届かせるための技術は、放射性のあるインプラントを直接、腫瘍または体腔に配置するものである。これは、内部放射線治療と呼ばれる（近距離照射療法、組織内照射および腔内照射は内部放射線治療の類型である）。内部放射線治療を使用すると、放射線量は小面積部では濃縮され、患者は数日の間、病院にとどまる。内部放射線治療は、舌癌、子宮癌、前立腺癌、結腸癌および頚部癌に頻繁に使用される。
【０５０９】
「放射線治療」または「電離放射線」の語には、限定されないが、α、β、及びγ放射線並びに紫外線を含む、すべての放射線の形態が含まれる。
【０５１０】
＜製造のキット／製品＞
本明細書中に記載の治療への適用において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、運搬装置、包装、又は１又はそれ以上のバイアル、チューブ、及びその他同種のものを受け入れることができるように仕切られた容器を含むことができ、それぞれの容器は、本明細書中に記載される方法で使用される、個別の要素の１つを含んでいる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管が含まれる。容器は、任意の許容可能な素材から形成されており、例えば、ガラス又はプラスチックなどが含まれる。
【０５１１】
例えば、容器は、本明細書中に記載の１又はそれ以上の化合物、随意に組成物において、又は、本明細書中で開示した別の薬剤とともに含むことが可能である。容器は、随意に無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は静脈注射用の溶液バッグ、又は皮下注射針で貫通可能なストッパを備えるバイアルでもよい）。そのようなキットは、随意に、識別の記載、ラベル、又は本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する取扱説明書とともに化合物を含んでいる。
【０５１２】
キットは、典型的には１又はそれ以上の付加的な容器を備え、各々の容器は、本明細書中に記載の化合物の使用に関する、商業的観点及びユーザーの観点から望ましい、１又はそれ以上の様々な物質（例えば薬剤、随意に濃縮された形態、及び／又は装置）を備える。そのような物質の限定しない例には、限定されないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、ｓｙｒｉｎｇｅｓが含まれる；運搬装置、包装、容器、バイアル及び／又はチューブ、内容物のリスト、及び／又は使用のための説明書、及び使用のための指示を有するパッケージ。取扱説明書のセットも典型的には含まれる。
【０５１３】
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随していてもよい。ラベルを形成している文字、数字、又は他の文字が、容器本体に取り付けられ、成形され、又はエッチングされている場合、ラベルは容器上にある；ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合には、たとえば、添付文書として、ラベルが容器に付随していてもよい。ラベルは、内容物が具体的な治療への適用に使用されることを示すために使用されてもよい。ラベルは、例えば、本明細書中に記載の方法で、内容物を使用するための指示を示してもよい。
【実施例】
【０５１４】
これらの実施例は、例示目的でのみに提供され、本明細書中に記載の請求項の範囲を制限するものではない。
（中間体１）
Ｎ，２，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０５１５】
【化１１７】
2015501847.tif 000167
【０５１６】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，５−ジメトキシ安息香酸（６．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（３．６ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、次にこの混合物にＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を、室温で２時間撹拌し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで取り除いた。残存した塩化オキサリルをすべて取り除くために未精製材料を３０分間真空下に置き、未精製の酸塩化物を得た。未精製材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０３ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．８ｍＬ，４８．７８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。結果として生じた混合物を、０℃下で３０分間撹拌し、その後室温でさらに３０分間撹拌した。その反応物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し，ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、透明な油として、Ｎ，２，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（７．３２ｇ、９９％）を得た。これは時間とともに凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
【０５１７】
（中間体２）
１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
【０５１８】
【化１１８】
2015501847.tif 000168
【０５１９】
＜工程１：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン＞
【０５２０】
【化１１９】
2015501847.tif 000169
【０５２１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のマグネシウム（２．８８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）とヨウ素（１つの結晶）の混合物に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−塩化メトキシベンジル（１２．８ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬ分加えた。その反応混合物を色が消えるまで撹拌し、３−塩化メトキシベンジルの残りの溶液を、４５分かけて滴下的に加えた。その混合物を６０℃で１時間加熱し、０℃に冷やした。次に、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体１（６．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）溶液をこの混合物に０℃で３０分かけて加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、白い固形物として１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（７．９９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０５２２】
＜工程２：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン＞
【０５２３】
【化１２０】
2015501847.tif 000170
【０５２４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（３．３５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中で１Ｍ、４８．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下的に加えた。その反応混合物を、０℃に温め、３０分間撹拌し、−７８℃に再度冷やし、その後メタノール（１５ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物を室温に温め、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、黄色の固形物として１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．７８ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）。
【０５２５】
＜工程３：１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン＞
【０５２６】
【化１２１】
2015501847.tif 000171
【０５２７】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（３２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、黄色の油として１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（２．４２ｇ、９６％）を得た。これは時間とともに凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８８（ｓ、Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−２．０７（ｍ、１２Ｈ）。
【０５２８】
（中間体３）
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
【０５２９】
【化１２２】
2015501847.tif 000172
【０５３０】
＜工程１：２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン＞
【０５３１】
【化１２３】
2015501847.tif 000173
【０５３２】
ｓ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体２（２．４１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（１．３７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（３０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）溶液を、還流で加熱した。ディーン−シュタルクトラップを用いて、溶媒の半分（５ｍＬ）を４５分にわたって集め、また、反応物をそれ以上濃縮せず、さらに４５分間還流を維持した。反応混合物を、９０℃に冷やし、ｉ−プロパノール（１０ｍＬ）を加え、また、反応物を室温に冷やし、一晩撹拌した。結果として生じた沈澱物を濾過によって集め、白い固形物としての２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（３．１７ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、３Ｈ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、１Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．９０（ｍ、１２Ｈ）。
【０５３３】
＜工程２：３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール＞
【０５３４】
【化１２４】
2015501847.tif 000174
【０５３５】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（１．９９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）溶液に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中で３Ｍ、４．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下的に加えた。その反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温に放置して温めた。２時間撹拌した後に、その溶液を０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に室温まで温めた。酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、白い泡（１．７５ｇ）を得た。この精製した材料を、９０℃で一晩、８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中で加熱した。その溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬのブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次にろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、ベージュの固形物としての３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（０．９９ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０５３６】
＜工程３：２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン＞
【０５３７】
【化１２５】
2015501847.tif 000175
【０５３８】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（９９０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（１１５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２ｘ５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬのブライン）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次にろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、白い泡としての２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（１．３０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．９９（ｍ、１２Ｈ）。
【０５３９】
（中間体４）
２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エタノール
【０５４０】
【化１２６】
2015501847.tif 000176
【０５４１】
ブチロニトリル（３．２ｍＬ）中の２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（中間体３、１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（０．４９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナンスロリン（０．０５８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素／真空のサイクルにより３回脱気した。反応混合物は２日間１２５℃で加熱し、室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。この混合物をセライトを通してろ過した。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２７−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｄｔ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ，１Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，６Ｈ）。
【０５４２】
（中間体５）
２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロ―メン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸塩
【０５４３】
【化１２７】
2015501847.tif 000177
【０５４４】
０℃でのＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エタノール（中間体４、０．７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．１４６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ＤＣＭで希釈した。この混合物に水（２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロ―メン−２−イル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸塩（０．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｄ、３Ｈ）、６．９９−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ、１Ｈ）、４．４７−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒ、２Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．４０（ｍ、６Ｈ）。
【０５４５】
（中間体６）
３−（フルオロメチル）アゼチジン２、２、２−トリフルオロ酢酸塩
【０５４６】
【化１２８】
2015501847.tif 000178
【０５４７】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩＞
【０５４８】
【化１２９】
2015501847.tif 000179
【０５４９】
０℃のＤＣＭ（１８８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（８．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（７．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その後、未希釈の塩化メタンスルホニル（４．３８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）は３０分間添加用漏斗を介して加えた。結果として生じた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応の完了に際して、水（１００ｍＬ）及び飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）をそれぞれ加えた。有機相を分離し、水で２度洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して浅黄色の油として未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１２．５ｇ）を得た。この化合物をさらなる精製を経ずに次の工程において直接用いた。
【０５５０】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩＞
【０５５１】
【化１３０】
2015501847.tif 000180
【０５５２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１２．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液、５当量（ｅｑｕｉｖ．））の混合物を還流で１８時間加熱した。その反応混合物を室温に冷まし、ロータリーエバポレーターで余分なＴＨＦを取り除いた。その残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、透明な油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（７．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ，２Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０５５３】
＜工程３：３−（フルオロメチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩＞
【０５５４】
【化１３１】
2015501847.tif 000181
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（１：１、５．３ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。次にその反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、透明な油として３−（フルオロメチル）アゼチジン２、２、２−トリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）：δ８．７４（ｂｒ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０５５６】
（中間体７）
２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
【０５５７】
【化１３２】
2015501847.tif 000182
【０５５８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（フルオロメチル）アゼチジン２、２、２−トリフルオロ酢酸塩（中間体６、１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した後、固形物をろ過して取り出し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を得た。この残渣を１０：７酢酸エチル／ヘキサンから１０：７：２：１酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミンで溶出するシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油として５２ｍｇの２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．１３（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，２Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，  １Ｈ）。
【０５５９】
（中間体８）
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩
【０５６０】
【化１３３】
2015501847.tif 000183
【０５６１】
＜工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩＞
【化１３４】
2015501847.tif 000184
【０５６２】
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（２１．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃にまで冷却した。塩化メタンスルホニル（１２．５ｍＬ、１６０．５ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して滴下的に加え、結果として生じた混合物を０℃で撹拌し、次に３時間にわたって徐々に室温に温めた。１０％水性クエン酸溶液を加え、２つの層を分離した。有機層を１０％水性クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、オレンジ色の油として３０ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得て、その後さらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０５６３】
＜工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩＞
【０５６４】
【化１３５】
2015501847.tif 000185
【０５６５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（前工程から３０ｇ）にテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５３０ｍＬ）を加え、結果として生じた混合物を一晩還流した。冷却した後、溶媒を除去し、残渣は１０％水性クエン酸及びジクロロメタンの間で分配された。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム（０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として１４．３ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５６６】
＜工程３：（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩＞
【０５６７】
【化１３６】
2015501847.tif 000186
【０５６８】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１４．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。次にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中で４Ｍ、４４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じたピンク色の溶液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉状にした。ジエチルエーテルを真空下で除去し、ピンク色の固形物を乾燥させ、９．５ｇの（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；ＨＣｌ塩）δ９．３５（ｂｓ，２Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．００５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０５６９】
表２の中間体は市販のアミンから、中間体８のために記載された基本手順に従って調製されたものである。
【０５７０】
【表２】
2015501847.tif 000187
【０５７１】
（中間体１２）
（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩
【０５７２】
【化１３７】
2015501847.tif 000188
【０５７３】
＜工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸塩＞
【０５７４】
【化１３８】
2015501847.tif 000189
【０５７５】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．４ｍＬ、１９．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．８６ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下的に加えた。−７８℃で１０分後、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸塩（１．８ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を滴下的に加えた。結果として生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に水を加え、２つの層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。この未精製材料を０から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明な油として０．６ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０５７６】
＜工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩＞
【０５７７】
【化１３９】
2015501847.tif 000190
【０５７８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸塩（０．６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。三ふっ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、０．５２ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を滴下的に加え、結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水を加え、２つの層に分離した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この未精製材料を０から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明な油として０．４５ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０８（ｔｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０５７９】
＜工程３：（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩＞
【０５８０】
【化１４０】
2015501847.tif 000191
【０５８１】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、２．０３  ｍｍｏｌ）を氷浴中で１５℃に冷却した。次にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中で４Ｍ、１．５ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉状にした。ジエチルエーテルを真空下で除去し、固形物を乾燥させ、０．３１ｇの（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｂｓ，２Ｈ），６．１９（ｔｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０５８２】
（中間体１３）
（Ｒ）−２−（３−（フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）エタノール
【０５８３】
【化１４１】
2015501847.tif 000192
【０５８４】
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（中間体８、４．２６ｍｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（４．３５ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した後、固形物をろ過して取り出し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を得た。この残渣を１０：７酢酸エチル／ヘキサンから１０：７：２：１酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミンで溶出するシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、透明の油として２．９ｇの（Ｒ）−２−（３−（フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４４（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０５８５】
（中間体１４）
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０５８６】
【化１４２】
2015501847.tif 000193
【０５８７】
＜工程１：（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール＞
【０５８８】
【化１４３】
2015501847.tif 000194
【０５８９】
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（１０．３ｇ、１３５．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３８．１ｇ、１３６．７ｍｍｏｌ）にジメチルアミノピリジン（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後トリチルアミン（４７．２ｍＬ、３３８．４ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下的に加えた。溶液を室温下に放置して温め、一晩撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、白い固形物として（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール（３６．４ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４３−７．３９（ｍ，６Ｈ）７．３４−７．３１（ｍ，６Ｈ）７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．７０−２．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０５９０】
＜工程２：（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン＞
【０５９１】
【化１４４】
2015501847.tif 000195
【０５９２】
ＤＣＭ（１９０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール（１５．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２．８ｍＬ、１８８．４ｍｍｏｌ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中で１Ｍ、５１．８ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下的に加えた。この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（中間体８、７．９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で滴下的に加えた。水（２００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を混合物に加えた。分液漏斗に混合物を注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回洗浄した。有機層を混ぜ合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、未精製材料を得た。この未精製材料はさらなる精製を経ることなく次の工程に直接用いた。
【０５９３】
＜工程３：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール＞
【０５９４】
【化１４５】
2015501847.tif 000196
【０５９５】
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン（１９．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びギ酸／ジエチルエーテル（４：１、１８９ｍＬ）の混合物を室温で８時間撹拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製材料を得た。この未精製材料をシリカゲル・クロマトグラフィー（１０：７酢酸エチル／ヘキサンから１０：７：２：１酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、濃いオレンジ色の油として（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（３．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３８−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０５９６】
（基本手順Ａ：フリーデル・クラフツアルキル化）
【０５９７】
【化１４６】
2015501847.tif 000197
【０５９８】
１−メトキシベンゼン（例えば、１，４−ジメトキシベンゼン）、適切なフェニル酢酸（１．０当量）及びポリリン酸（１．３−１．５Ｍ）の１．８当量の混合物を７５℃で５−２４時間加熱し、５０℃に冷却した。水（ＰＰＡの１−２倍、ｖ／ｖ）を加え、混合物を室温にまで冷ました。追加の水（ＰＰＡの１−２倍、ｖ／ｖ）を加え、ＤＣＭ（又はエーテル）で混合物を抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアルコキシアリールケトンを得た。
【０５９９】
（基本手順Ｂ）
＜工程１：ワインレブアミドの合成＞
【０６００】
【化１４７】
2015501847.tif 000198
【０６０１】
ＤＣＭ（０．３３Ｍ）中の２−アルコキシ安息香酸（例えば、２，５−ジメトキシ安息香酸）の１．０等量の溶液に塩化オキサリル（１．２５当量）を加えた。次にＤＭＦ（塩化アキサリルの５％  ｖ／ｖ）を混合物に加えた。この溶液を室温で２時間撹拌し、溶液を減圧下で除去した。残った塩化オキサリルを除去するためにこの未精製材料を真空下に３０分間放置した。ＤＣＭ（０．３３Ｍ）中の残渣及びＮ，Ｏ−塩化ジメチルヒドロキシアミン（１．０当量）溶液にトリエチルアミン（１．２当量）を０℃で滴下的に加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、さらに３０分間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するワインレブアミドを得た。
【０６０２】
＜工程２：ワインレブアミドへのグリニャール追加＞
【０６０３】
【化１４８】
2015501847.tif 000199
【０６０４】
ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のワインレブアミド（１．０当量）溶液に適切な塩化ベンジルマグネシウム（１．９当量）を、注射器を介して０℃で３０分にわたって加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その次に１時間にわたって室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、１．０Ｍ水性ＨＣｌ溶液でクエンチした。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアルコキシアリールケトンを得た。
【０６０５】
（基本手順Ｃ：ケトンのＰｄ媒介性アリール化）
【０６０６】
【化１４９】
2015501847.tif 000200
【０６０７】
フラスコ中のＰｄ２ｄｂａ３（０．０１５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０３５当量）及びＮａＯｔ−Ｂｕ（１．３当量）の混合物を、陰圧及び窒素の裏込め注入（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｉｎｇ）を使用したことによるＮ２雰囲気下に放置した。ＴＨＦ（０．３Ｍ）を加え、次に対応するＴＨＦ（０．５Ｍ）中の臭化アリール（１．０当量）及び１．２当量の２−メトキシフェニル−エタノン（例えば１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン）溶液を加えた。結果として生じた混合物を７０℃で１６時間加熱した。水（ＴＨＦの１００％ｖ／ｖ）を加え、混合物をエーテル（３×）で抽出した。混ぜ合わせた有機物を無水性Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製し、対応するアルコキシアリールケトンを得た。
【０６０８】
（基本手順Ｄ）
＜工程１：脱メチル化反応＞
【０６０９】
【化１５０】
2015501847.tif 000201
【０６１０】
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のアルコキシアリールケトン（１．０当量）溶液に未希釈の三臭化ホウ素（３当量）を−７８℃で滴下的に加えた。この反応混合物を０℃に放置して温め、３０分間撹拌し、−７８℃に再冷却し、次にメタノールで慎重にクエンチした（注釈１）。この混合物を室温に放置して温め、水で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するフェノールを得た。
【０６１１】
注釈１：幾つかの実例において、この材料がメタノールによるクエンチの後溶液からつぶされた（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）場合、その後の工程の前に材料を溶解するために酢酸エチルを加えた。
【０６１２】
＜工程２：フェノールの保護＞
【０６１３】
【化１５１】
2015501847.tif 000202
【０６１４】
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のジヒドロキシアリールケトン（１当量）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（０．２０当量）の混合物に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０当量）を室温で加えた。結果として生じた混合物をこの温度で２−２４時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するＴＨＰ−保護ヒドロキシアリールケトンを得た。
【０６１５】
＜工程３：クロマノンへの環化＞
【０６１６】
【化１５２】
2015501847.tif 000203
【０６１７】
ｓ−ブタノール（１．０Ｍ）中の保護されたヒドロキシアリールケトン（１．０当量）、４−ヨードアリールアルデヒド（１．０当量）、ピペリジン（０．３５当量）及びＤＢＵ（０．３５当量）溶液を還流で加熱した。ディーンスタークトラップを用いて溶媒の半分を３０−４０分にわたって除去し、さらなる濃縮を経ずに反応物を還流にさらに４−８時間維持した。反応混合物を９０℃に冷まし、ｉ−プロパノール（ｓ−ブタノールの０．７−１．０倍ｖ／ｖ）を加え、反応物を室温に放置して温めた。材料の任意の大きなかけらはスパチュラで破砕し、懸濁液を一晩撹拌した（注釈１及び２）。沈殿物をろ過で集め、対応するクロマノンを得た。
【０６１８】
注釈１：幾つかの実例において、室温に冷ました後の撹拌時間はもっと長くても良い（２−３日）。
【０６１９】
注釈２：幾つかの実例において、固形物の沈殿が得られなかった場合、単離操作（ｗｏｒｋ  ｕｐ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いた。混合物を有機溶媒（ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃ）で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製した。
【０６２０】
（基本手順Ｅ）
＜工程１：グリニャールの追加及び除去＞
【０６２１】
【化１５３】
2015501847.tif 000204
【０６２２】
ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中のクロマノン（１当量）溶液にグリニュール試薬の溶液（例えば塩化メチルマグネシウム；３．７５当量、ＴＨＦ中で３Ｍ）を０℃で滴下的に加えた。２−２．５時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物を室温に放置して温め、酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮して対応する三級アルコールを得た。未精製材料を８０％酢酸／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）に懸濁し、９０℃で３−５日加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した（注釈１）。有機相を水で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するクロメンを得た。
【０６２３】
注釈１：幾つかの実例において、反応混合物を直接水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を混ぜ合わせて水／ブライン混合物で２回洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するクロメンを得た。
【０６２４】
＜工程２：フェノールの保護＞
【０６２５】
【化１５４】
2015501847.tif 000205
【０６２６】
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のヒドロキシアリールクロメン（１．０当量）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（０．２０−０．２５当量）の混合物に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５−５当量）を加え、室温で４−５時間撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するＴＨＰ−保護クロメンを得た。
【０６２７】
（基本手順Ｆ：ウルマンカップリング）
【０６２８】
【化１５５】
2015501847.tif 000206
【０６２９】
ブチロニトリル（０．５Ｍ）中のＴＨＰ−保護ヨードクロメン（１．０当量）、１．５−２．０当量の対応するアミノアルコール側鎖（例えば中間体７、１３又は１４）ヨウ化銅（０．１０当量）及び炭酸カリウム（２．０当量）混合物を窒素で１５分間脱気した。この反応混合物を１２５℃で１−５日間加熱し、室温に放置して冷まし、酢酸エチルで希釈した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するウルマンカップリング生成物を得た。
【０６３０】
注釈：幾つかの場合において、ｉ）反応時間はアミノアルコールに依存して変動する（一晩から５日間、経過はＬＣＭＳで監視する）、及びｉｉ）炭酸セシウムを炭酸カリウムの代わりに使用した。
【０６３１】
（基本手順Ｇ）
＜工程１：ウルマンカップリング＞
【０６３２】
【化１５６】
2015501847.tif 000207
【０６３３】
ブチロニトリル（０．５Ｍ）中のＴＨＰ−保護ヨードクロメン（１．０当量）、ジオール（４．０当量）、ヨウ化銅（０．１０当量）、１，１０−フェナンスロリン（０．２０当量）及び炭酸カリウム（２．０当量）混合物を脱気した。この反応混合物を１２５℃で３日間加熱し、室温に放置して冷まし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するウルマン生成物を得た。
【０６３４】
＜工程２：メシル化＞
【０６３５】
【化１５７】
2015501847.tif 000208
【０６３６】
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中のアルコール（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）溶液に塩化メタンスルフォニル（１．３当量）を０℃で滴下的に加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その次にＤＣＭで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌでクエンチした。層を分離し、有機層を水で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインを洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し望ましいメシル酸塩を得た。
【０６３７】
＜工程３：アルキル化＞
【０６３８】
【化１５８】
2015501847.tif 000209
【０６３９】
アセトニトリル（０．１Ｍ）中のメシル酸塩（１．０当量）、アミン（２−３当量）及び炭酸カリウム（２．０当量）の懸濁液を８０℃で３−２４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（０．０１Ｍ）で希釈した。結果として生じた沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアルキル化生成物を得た。
【０６４０】
（基本手順Ｈ：ハロゲン化アリールのシアノ化及びＴＨＰ基の除去）
【０６４１】
【化１５９】
2015501847.tif 000210
【０６４２】
臭化アリール（１．０当量）、１−ブチルイミダゾール（２０．０当量）、ヨウ化銅（１．０当量）、フェロシアン化カリウム三水和物（２．０当量）及びｍ−キシレン（０．１Ｍ）の混合物を真空／窒素の３サイクルによって脱気した。この反応混合物を１４０℃で１−３日間加熱した。この混合物をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製材料を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアリールニトリルを得た（注釈１）。この精製した材料（１．０当量）を、室温で３−２４時間８０％酢酸／Ｈ２Ｏ（０．２５Ｍ）中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した（注釈２）。この精製した画分を貯め、ほぼ三分の一の容積にまで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた固形物を酢酸エチル（０．０５Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中で２Ｎ、２当量）で処理した。溶媒を減圧下で取り除き、対応する塩酸塩を得た。
【０６４３】
注釈１：代替的な操作を用いても良い：臭化アリール（又は塩化アリール）（１．０当量）、亜鉛粉（０．７２当量）、［１，１−ビナフタレン］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．３０当量）、シアン化亜鉛（２．１当量）及びジメチルアセトアミド（０．１２−０．１４Ｍ）の混合物を真空／窒素の３サイクルによって脱気した。トリフルオロ酢酸パラジウム（０．１３当量）を加え、さらなる真空／窒素の３サイクルによって再び脱気した。反応混合物を９５℃で３．５−５時間加熱し、室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を次にシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアリールニトリルを得た。
【０６４４】
注釈２：幾つかの化合物において、逆相ＨＰＬＣによる精製の後、画分を減圧下で濃縮し、さらなる操作を経ることなく対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０６４５】
（基本手順Ｉ：Ｎ−アルキル化）
【０６４６】
【化１６０】
2015501847.tif 000211
【０６４７】
ＤＭＡ中のアミン（０．１当量）、ヨウ化アルキル（１．５当量）及び重炭酸ナトリウム（２．０当量）混合物を５０℃で６時間加熱し、室温に冷まし酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、対応するアルキル化生成物を得た。
【０６４８】
注釈１：幾つかの実例では、反応時間を短縮するために反応物を８０℃に加熱する。
【０６４９】
注釈２：幾つかの実例では、反応を完了させるために追加のヨウ化アルキルと重炭酸ナトリウムを加えた。
【０６５０】
（基本手順Ｊ：ＴＨＰ保護基の除去）
【０６５１】
【化１６１】
2015501847.tif 000212
【０６５２】
ＴＨＰ保護クロメン（１．０当量）を、室温で３−２４時間８０％酢酸／Ｈ２Ｏ（０．２５Ｍ）中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した（注釈１及び２）。この精製した画分を貯め、ほぼ三分の一の容積にまで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた固形物を酢酸エチル（０．０５Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中で２Ｎ、２当量）で処理した。溶媒を減圧下で取り除き、対応する塩酸塩を得た。
【０６５３】
注釈１：幾つかの化合物において、逆相ＨＰＬＣによる精製の後、画分を減圧下で濃縮し、さらなる操作を経ることなく対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０６５４】
注釈２：幾つかの実例において、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して未精製の生成物を得た。この未精製の生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製した。
【０６５５】
（実施例１）
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎ）−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６５６】
【化１６２】
2015501847.tif 000213
【０６５７】
中間体５（０．１１ｇ、０．１７ｍＭ）、中間体６（０．３２ｍｇ、０．２５ｍＭ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍＭ）の混合物のアセトニトリル溶液（１．７ｍＬ）は６時間８０℃で加熱され、室温に冷却され、水（１０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。混合された有機層は、水で洗われ、ブラインで洗われ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ロータリーエバポレーターで濃縮され、未精製な３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジンが提供された。この未精製材料は３時間室温で８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中で撹拌された。溶媒はロータリーエバポレーター上で取り除かれた。また、残留物は酢酸エチルに溶解された。有機層は飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗われ、ブラインで洗われ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、未精製の生成物が得られた。その後、この未精製材料は、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（３０〜４０％のアセトニトリル／水／０．１％  ＴＦＡ）によって精製された。画分はプールされ、濃縮され、そして酢酸エチル中で溶解された。有機層は飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗われ、ブラインで洗われ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮され、浅黄色固体状の２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オールが提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．５７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
（実施例２）
２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６５９】
【化１６３】
2015501847.tif 000214
【０６６０】
＜工程１：（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン＞
【０６６１】
【化１６４】
2015501847.tif 000215
【０６６２】
中間体３（２．１ｇ、３．３５ｍＭ）、中間体１３（７３８ｍｇ、５．０２ｍＭ）、ヨウ化銅（１２７ｍｇ、０．６７ｍＭ）および炭酸カリウム（９２５ｍｇ、６．７ｍＭ）の混合物のブチロニトリル（７ｍＬ）溶液は、３回脱気され、次に２日間１２５°Ｃに加熱された。冷却の後、酢酸エチルと水が加えられ、そして、２つの層が分離された。有機層はブラインで洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして溶媒が除かれた。残留物は、シリカゲル（２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、黄色泡状の１．８７ｇの（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジンが提供された。ＬＣＭＳ：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
＜工程２：（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール＞
【０６６４】
【化１６５】
2015501847.tif 000216
【０６６５】
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン（１．８７ｇ、２．９ｍＭ）の混合物の酢酸溶液（８０％ａｑ、３０ｍＬ）は、室温で一晩撹拌された。酢酸は除かれ、そして、残留物は酢酸エチルと飽和した水性のＮａＨＣＯ３の間で分画された。有機層は飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして、溶媒が除かれた。残留物は、シリカゲル（０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、１．１ｇのピンク色泡状の（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オールが提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６７−６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．４９−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
（実施例２ａ）
（Ｒ）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６６７】
【化１６６】
2015501847.tif 000217
【０６６８】
実施例２がＲｅｇｉｓＣｅｌｌ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラム［ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（７５／２５／０．１％）］上で分離された時、表題化合物は第１の溶出するジアステレオマーであった。ジアステレオマー比率：＞９９：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；ＨＣｌ塩）：δ１０．６１（ｂｒ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｂｒ、１Ｈ）、６．７０−６．５７（ｍ、３Ｈ）、６．４７−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．３６（ｍ１Ｈ）、４．２５（ｂｒ、２Ｈ）、３．７３−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
（実施例２ｂ）
（Ｓ）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６７０】
【化１６７】
2015501847.tif 000218
【０６７１】
実施例２がＲｅｇｉｓＣｅｌｌ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラム［ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（７５／２５／０．１％）］の上で分離された時、表題化合物は第２の溶出するジアステレオマーであった。ジアステレオマー比率：＞９９：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；  ＨＣｌ塩）：δ１０．６１（ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．７０−６．５７（ｍ、３Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
（実施例３）
２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６７３】
【化１６８】
2015501847.tif 000219
【０６７４】
＜工程１：（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン＞
【０６７５】
【化１６９】
2015501847.tif 000220
【０６７６】
中間体３（１．０ｇ、１．６ｍＭ）、中間体１４（３８８ｍｇ、２．４ｍＭ）、ヨウ化銅（６１ｍｇ、０．３２ｍＭ）および炭酸カリウム（４４３ｇ、３．２ｍＭ）の混合物のブチロニトリル（３．２ｍＬ）溶液は、真空／窒素サイクルで３回脱気された。反応混合物は２日間１２５℃で加熱され、室温に冷やされ、そして酢酸エチルで希釈された。不溶性の材料はセライトによってろ過され、そして、セライトは酢酸エチルで洗われた。濾液は、水で２回洗われ、ブラインで洗われ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。未精製材料は、シリカゲル・クロマトグラフィー（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製され、ベージュの泡状の（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン（７８５ｍｇ、７４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２７−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、１Ｈ）、５．４３−５．３８（ｄｔ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．６５（ｍ、７Ｈ）、１．６４−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
＜工程２：２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール＞
【０６７８】
【化１７０】
2015501847.tif 000221
【０６７９】
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン）−２−イル）ピロリジン（７８５ｍｇ、１．１９ｍＭ）は、２日間室温で８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）中で撹拌された。溶媒はロータリーエバポレーター上で取り除かれ、そして残留物は酢酸エチルに溶解された。有機層は飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗われ、水で洗われ、ブラインで洗われ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。この未精製材料は、シリカゲル・クロマトグラフィー（０〜４％のメタノール／ＤＣＭ）によって精製され、薄ピンク色固体状の２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（４１０ｍｇ、７０％）が提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｔ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
（実施例３ａ）
（Ｒ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６８１】
【化１７１】
2015501847.tif 000222
【０６８２】
実施例３がＲｅｇｉｓＣｅｌｌ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラム［ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（７５／２５／０．１％）］上で分離された時、表題化合物は第１の溶出するジアステレオマーであった。ジアステレオマー比率：＞９９：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；ＨＣｌ塩）：δ１０．６０（ｂｒ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、３Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
（実施例３ｂ）
（Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６８４】
【化１７２】
2015501847.tif 000223
【０６８５】
実施例３がＲｅｇｉｓＣｅｌｌ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラム［ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（７５／２５／０．１％）］上で分離された時、表題化合物は第２の溶出するジアステレオマーであった。ジアステレオマー比率：＞９９：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；ＨＣｌ塩）：δ１０．６５−１０．６０（ｂｒ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．７０−６．６３（ｍ、３Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
（実施例４）
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６８７】
【化１７３】
2015501847.tif 000224
【０６８８】
基本手順Ａの１，４−ジメトキシベンゼン、２−（４−クロロフェニル）酢酸及び基本手順Ｇの中間体８用いて、基本手順Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪ（ｚ＝０）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ）２Ｈ、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
（実施例５）
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６９０】
【化１７４】
2015501847.tif 000225
【０６９１】
基本手順Ａの１，４−ジメトキシベンゼン、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸及び基本手順Ｆの中間体１３を使用して、基本手順ＡとＤ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
（実施例６）
３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６９３】
【化１７５】
2015501847.tif 000226
【０６９４】
基本手順Ｃの１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンおよび５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシベンゼン、および基本手順Ｆの中間体１３を使用し、基本手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
（実施例７）
３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６９６】
【化１７６】
2015501847.tif 000227
【０６９７】
基本手順Ｃの１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンおよび２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン、および基本手順Ｆの中間体１３を使用して基本手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６８−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．４７（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９８】
（実施例８）
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６９９】
【化１７７】
2015501847.tif 000228
【０７００】
基本手順Ｃの１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン、および基本手順Ｆの中間体１３を使用して基本手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７０１】
（実施例９）
３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７０２】
【化１７８】
2015501847.tif 000229
【０７０３】
基本手順Ｃの１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンおよび５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシベンゼン、および基本手順Ｆの中間体１４を使用して基本手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ９、６．８１−６．７４（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
（実施例１０）
３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７０５】
【化１７９】
2015501847.tif 000230
【０７０６】
基本手順Ｃの１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンおよび１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン、および基本手順Ｆの中間体１３を使用して基本手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．５５−６．５２（ｄｔ、１Ｈ）、６．５１−６．４３（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７０７】
（実施例１１）
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７０８】
【化１８０】
2015501847.tif 000231
【０７０９】
基本手順Ｃの１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン、および基本手順Ｆの中間体１４を使用して基本手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
（実施例１２）
３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７１１】
【化１８１】
2015501847.tif 000232
【０７１２】
基本手順Ｃの１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンおよび１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン、および基本手順Ｆの中間体１４を使用して基本手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．５５−６．５２（ｄｔ、１Ｈ）、６．５１−６．４３（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１３】
（実施例１３）
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７１４】
【化１８２】
2015501847.tif 000233
【０７１５】
基本手順Ａの１，４−ジメトキシベンゼンおよび２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸、および基本手順Ｆの中間体１４を使用して基本手順Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
（実施例１４）
３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７１７】
【化１８３】
2015501847.tif 000234
【０７１８】
基本手順Ｃの１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンおよび２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン、および基本手順Ｆの中間体１４を使用して基本手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６８−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．４６（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
（実施例１５）
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７２０】
【化１８４】
2015501847.tif 000235
【０７２１】
基本手順Ａの１，４−ジメトキシベンゼンおよび２−（４−クロロフェニル）酢酸、および基本手順Ｆの中間１４を使用して基本手順Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝０）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
（実施例１６）
４−（２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル
【０７２３】
【化１８５】
2015501847.tif 000236
【０７２４】
基本手順Ａの１，４−ジメトキシベンゼンおよび２−（４−クロロフェニル）酢酸、および基本手順Ｆの中間体１４を使用して基本手順Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨ（ｚ＝０）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ）２Ｈ、６．７９（ｄ、３Ｈ）、６．５２−６．４９（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
（実施例１７）
２−（４−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７２６】
【化１８６】
2015501847.tif 000237
【０７２７】
４−フルオロピペリジン塩酸塩および中間体３を使用して基本手順ＧおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
（実施例１８）
２−（４−（２−（（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７２９】
【化１８７】
2015501847.tif 000238
【０７３０】
中間体３および中間体９を使用して、基本手順ＧおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；  ＴＦＡ塩）：δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒ、１Ｈ）、９．００（ｂｒ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
（実施例１９）
２−（４−（２−（４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７３２】
【化１８８】
2015501847.tif 000239
【０７３３】
中間体３および中間体１０を使用して、基本手順ＧおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．２２−１．１３（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
（実施例２０）
２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７３５】
【化１８９】
2015501847.tif 000240
【０７３６】
中間体３および中間体１１を使用して、基本手順ＧおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
（実施例２１）
（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール＞
【０７３８】
【化１９０】
2015501847.tif 000241
【０７３９】
中間体３および中間体１２を使用して、基本手順ＧおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６９−６．６０（ｍ、３Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｔｄ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
（実施例２２）
２−（４−（２−（３−フルオロプロピル（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７４１】
【化１９１】
2015501847.tif 000242
【０７４２】
中間体３、基本手順Ｆの２−（メチルアミノ）エタノールおよび基本手順Ｉの１−フルオロ−３ヨードプロパンを使用して、基本手順Ｆ、ＩおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
（実施例２３）
２−（４−（２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７４４】
【化１９２】
2015501847.tif 000243
【０７４５】
中間体３、基本手順Ｆの２−（エチルアミノ）エタノールおよび基本手順Ｉの１−フルオロ−２−ヨードエタンを使用して基本手順Ｆ、ＩおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．７８−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、２．８３−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
（実施例２４）
２−（４−（２−（エチル（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７４７】
【化１９３】
2015501847.tif 000244
【０７４８】
中間体３、基本手順Ｆの２−（エチルアミノ）エタノールおよび基本手順Ｉの１−フルオロ−３ヨードプロパンを使用して、基本手順Ｆ、ＩおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、２．５８−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
（実施例２５）
２−（４−（２−（エチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７５０】
【化１９４】
2015501847.tif 000245
【０７５１】
中間体３、基本手順Ｆの２−（エチルアミノ）エタノールおよび基本手順Ｉの１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを使用して基本手順Ｆ、ＩおよびＪ（ｚ＝１）に記載のように表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７５−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．６６−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．５７−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
（実施例２６）
２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７５３】
【化１９５】
2015501847.tif 000246
【０７５４】
基本手順Ａの１，４−ジメトキシベンゼンおよび２−（４−フルオロフェニル）酢酸、および基本手順Ｆの中間体１３を使用して基本手順Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ（ｚ＝０）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ）、２．５７−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
（実施例２７）
２−（４−（（Ｓ）−２−（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０７５６】
【化１９６】
2015501847.tif 000247
【０７５７】
基本手順Ａの１，４−ジメトキシベンゼンおよび２−（４−フルオロフェニル）酢酸、および基本手順Ｆの中間体１４を使用して、基本手順Ａ、Ｄ、ＥおよびＦおよびＪ（ｚ＝０）に記載のように、表題化合物は合成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
（実施例２８）
（Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【０７５９】
【化１９７】
2015501847.tif 000248
【０７６０】
＜工程１：５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール＞
【０７６１】
【化１９８】
2015501847.tif 000249
【０７６２】
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（４．２ｇ、１ｍＭ；合成については、ＰＣＴ／ＵＳ９８／２１６０９を参照。）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液は、窒素雰囲気下で０°Ｃに冷やされた。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液；４２０ｍｇ、１０．５ｍＭ）が一部加えられた。反応混合物は０°Ｃで５分間撹拌された。次に、氷浴は取り除かれ、室温に暖められた。１時間の後、反応は０°Ｃに冷やされ、４−ヨードベンジル臭化物（３．７ｇ、１２．５ｍＭ）がゆっくり加えられた。５分の後、氷浴は取り除かれた。また、反応混合物は６時間室温で撹拌された。その反応は水（２００ｍＬ）および酢酸エチルで希釈された。沈殿物は超音波で処理され、ろ過され、乾燥され、１．９９ｇの目的の生成物が得られた。濾液は酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出され、その有機層は水で洗われ、ブラインで洗われ、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、シリカゲル・クロマトグラフィー（２０％〜７０％ＤＣＭを含むヘキサン）によって精製され、２．６２ｇが得られた。合計４．６ｇの白い固体状の５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドールが反応の結果得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０７６３】
＜工程２：２−（４−（（５−ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェノキシ）エタノール＞
【０７６４】
【化１９９】
2015501847.tif 000250
【０７６５】
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１．０１ｇ、１．５８ｍＭ）、エチレングリコール（０．４４ｍＬ、７．８９ｍＭ）、ヨウ化銅（３２ｍｇ、０．１７ｍＭ）、１，１０−フェナントロリン（６０ｍｇ、０．３３ｍＭ）および炭酸カリウム（４３６ｍｇ、３．１５ｍＭ）の混合物のブチロニトリル（３ｍＬ）溶液は、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気された。その反応は２６時間、１２５°Ｃで加熱され、そして完了後、室温に冷やされた。その後、それは水で希釈された。水層は、酢酸エチルで３回抽出された。混合された酢酸エチル抽出物は、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗われ、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、シリカゲル・クロマトグラフィー（０％〜４０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製され、５５４ｍｇの浅黄色泡状の２−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−１−イル）メチル）フェノキシ）エタノールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄ、４Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、４Ｈ）、５．２０−５．１０（ｍ、６Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６６】
＜工程３：２−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸塩＞
【０７６７】
【化２００】
2015501847.tif 000251
【０７６８】
２−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェノキシ）エタノール（５４６ｍｇ、０．９６ｍＭ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）は、０°Ｃに冷やされた。トリエチルアミン（０．２ｍＬ（１．４３ｍＭ））およびメタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．２９ｍＭ）は加えられた。また、反応は１時間０°Ｃで撹拌された。反応はＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈された、そして、その後、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄され、水（２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）ろ過され、真空条件下で濃縮され、５９７ｍｇの黄色泡状の２−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄ、４Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８３−６．７４（ｍ、５Ｈ）、５．２０−５．１０（ｍ、６Ｈ）、４．５０−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：６４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６９】
＜工程４：（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール＞
【０７７０】
【化２０１】
2015501847.tif 000252
【０７７１】
２−（４−（５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸塩、（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン（中間体８）および炭酸カリウムの混合物のアセトニトリル溶液は３回真空／Ｎ２サイクルで脱気された。その反応は８０°Ｃで１０時間加熱され、室温に冷やされ、次に、水（４０ｍＬ）で希釈された。水層は、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出され、そして混合された酢酸エチル抽出物は、その後、水（４０ｍＬ）で洗われ、ブライン（４０ｍＬ）で洗われた、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、シリカゲル・クロマトグラフィー（０％〜５％メタノールを含むＤＣＭ）によって精製され、２７４ｍｇの（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−３−メチルｌ−１Ｈ−インドールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄ、４Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、４Ｈ）、５．１７−５．１０（ｍ、６Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．５６−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７２】
＜工程５：（Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール＞
【０７７３】
【化２０２】
2015501847.tif 000253
【０７７４】
（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）３−メチル−１Ｈ−インドール（２６３ｍｇ、０．４０ｍＭ）の酢酸エチル／エタノール（４：１、６ｍＬ）溶液は、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気された。この溶液に、炭素（１２０ｍｇ、０．１１ｍＭ）上の１０％の鉛が加えられ。次に、Ｈ２バルーンの針が反応フラスコに入れられた。その混合物は室温で１５時間撹拌され、次に酢酸エチルで希釈され、セライトによってろ過され、濃縮された。その残留物は、高真空上でさらに乾燥され、１７１ｍｇのベージュの固体状の（Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、４Ｈ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、１Ｈ）、２．５６−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７５】
（実施例２９：３ｘＥＲＥ  ＭＣＦ−７レポーターアッセイ）
ＭＣＦ７細胞は１０％のＦＣＳを添加したＲＰＭＩ  １６４０によって維持された。転写アッセイは、チャーコール処理された１０％の血清を添加したＲＰＭＩ  １６４０において２５０，０００個の細胞／ｍＬの密度で１００μＬの細胞を９６−ウェル細胞培養プレートの中へとまくことにより行なわれ、そして一晩接着させた。細胞は製造業者の手順に従ってＬｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して一時的に遺伝子を導入された。３００ｎｇの３ＸＥＲＥ−ＴＫ−Ｌｕｃ（レポーターベクター）、５０ｎｇのＣＭＶｐＲＬ（標準化ベクター）および１３０ｎｇのｐＣＭＸ（充填ＤＮＡ）を使用して三通りのトランスフェクションが行なわれた。遺伝子を導入された細胞は一晩インキュベートされ、その後、リガンドで処理された。ＥＲアゴニストのアッセイのために、化合物は連続的に希釈され、そして５０μＬの化合物を加えたチャーコール処理された血清を添加したＲＰＭＩ  １６４０が細胞に加えられた。ＥＲアゴニストのアッセイのために、化合物は連続的に希釈され、そして５０μＬの化合物と１７β−エストラジオールを加えたチャーコール処理された血清を添加したＲＰＭＩが細胞に加えられた。アンタゴニストアッセイの中で使用された最終の１７β−エストラジオールの濃度は０．１ｎＭだった。２４時間のインキュベーションの後に、培地は除去され、そして細胞は、４０μＬの溶解バッファー（２５ｍＭトリスリン酸塩、２ｍＭ  ＣＤＴＡ、１０％グリセロール、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ）中で溶解された。ホタルルシフェラーゼ活性は、４０μＬのルシフェラーゼバッファー（２０ｍＭ  トリシン、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．０７ｍＭ  （ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、３３．３ｍＭ  ＤＴＴ、２７０μＭ  補酵素Ａ、４７０μＭ  ルシフェリン、５３０μＭ  ＡＴＰ）の追加の直後に測定された。Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼは、４０μＬ  セレンテラジンバッファー（１．１Ｍ  ＮａＣｌ、２．２ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、０．２２ＭＫｘＰＯ４（ｐＨ５．１）、０．４４ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１．３ｍＭ  ＮａＮ３、１．４３μＭ  セレンテラジン、最終的にｐＨ５．０に調節された）の追加に続いて測定された。
【０７７６】
（実施例３０：乳癌細胞の生存率のアッセイ）
ＭＣＦ−７細胞は、１０％のＦＢＳおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中でｍＬ当たり２０，０００個の細胞の濃度に調節された。１６μＬの細胞懸濁液（３２０個の細胞）は、３８４ウェルプレートの各々のウェルに加えられ、そして、細胞は細胞が接着させるために一晩インキュベートされた。翌日、１１点の各化合物の半対数の連続した希釈液は０．３〜０．０００００３μＭの最終濃度の範囲で１６μＬが細胞に加えられた。５日間の化合物暴露の後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）の１６μＬが細胞に加えられ各々のウェルの相対的な発光ユニット（ＲＬＵ）が測定された。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏが３２μＬの細胞のない培地加えられたものがバックグラウンドの値を得るために使用された。各サンプルの百分率生存率は以下のように測定された：  （ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ非処置細胞−ＲＬＵバックグラウンド）ｘ１００＝％生存率。
【０７７７】
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む追加のＥＲ＋乳癌細胞株への生存率効果は実施例３０に類似するアッセイで分析することができる。
【０７７８】
本明細書に開示された代表的な化合物用の実例となる生物学のデータは以下の表内で示される：
【０７７９】
【表３−１】
2015501847.tif 000254
【０７８０】
【表３−２】
2015501847.tif 000255
【０７８１】
（実施例３１：乳癌細胞ＥＲ−αの細胞内ウエスタンアッセイ（Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｓｓａｙ）（ＳＰ１））
ＭＣＦ−７細胞は、１０％のチャーコール処理されたＦＢＳおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中で、ｍＬ当たり２００，０００個の細胞の濃度に調節された。１６μＬの細胞懸濁液（３２００個の細胞）は、ポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレート各々のウェル加えられた、そして、細胞は細胞を接着させるために一晩インキュベートされた。翌日、１１点の各化合物の半対数の連続した希釈液は０．３〜０．０００００３μＭの最終濃度の範囲で１６μＬが細胞に加えられた。化合物追加の４又は２４時間後、細胞は２０分間固定された（ＰＢＳ中の１０％のホルマリン）。細胞は０．１％のＴｒｉｔｏｎを含むＰＢＳで透過性とされＬＩＣＯＲブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０’）でブロッキングされた。その後、ウェルは、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で１：１０００に希釈されたＳＰ１ウサギモノクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とともに４°Ｃで一晩インキュベートされた。抗体を含まないＴｗｅｅｎを含むブロッキングバッファーで処置されたウェルはバックグラウンドの対照として使用された。ウェルは０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗われ、次に、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０および０．０１％のＳＤＳを含む、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファーで希釈されたヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標）  ８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ社；１：１０００）およびＤＲＡＱ５  ＤＮＡ色素（１：２０００、２ｍＭストック）中で６０分間インキュベートされた。細胞は０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で洗われた（５０μｌ／ウェル、各々５’）。プレートはＬＩＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  赤外線画像システム上でスキャンされた。８００ｎｍチャンネル、および７００ｎｍチャンネル積分強度が、ＥＲとＤＮＡのレベルをそれぞれ決定するために測定された。百分率ＥＲ値は以下のように測定された：（積分強度８００ｎｍのサンプル／積分強度７００ｎｍのサンプル）／（８００ｎｍ非処置細胞の積分強度／７００ｎｍ非処置細胞の積分強度）ｘ１００＝％ＥＲ値。
【０７８２】
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む追加のＥＲ＋乳癌細胞株へのＥＲ−αの定常状態値に対する効果は実施例３１に類似のアッセイによって分析することができる。
【０７８３】
本明細書に開示された代表的な化合物の実例となる生物学のデータは以下のテーブル内で示される。
【０７８４】
【表４】
2015501847.tif 000256
【０７８５】
（実施例３２：Ｉｓｈｉｋａｗａの子宮細胞のアルカリホスファターゼアッセイ）
サブコンフルエントなＩｓｈｉｋａｗａ細胞は、エストロゲン無しのＤＭＥＭから構成される基礎培地（ＥＦＢＭ）：フェノールレッドを含まない、５％のチャコールデキストラン処理ＦＢＳおよび２０のｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨａｍ’ｓのＦ−１２  ５０：５０基礎培地を用いてＴ２２５内で２４時間インキュベートされる。細胞は、翌日に、透明な３８４ウェルプレート中のＥＦＢＭ中に、ｍＬにつき２．５×１０５の濃度で、ウェルにつき１６μＬ（ウェル毎に４０００個の細胞）でまかれる。１２点の各化合物の半対数の希釈はＤＭＳＯ中で行われ、続いて、ＥＦＢＭ中で希釈される。細胞がまかれた直後に、等しい体積の化合物のＥＦＢＭ溶液が加えられ、そして細胞は３日間インキュベートされる。細胞は５％のホルマリンで固定され、ＰＢＳですすがれる。アルカリホスファターゼ基質である４−ニトロフェニルリン酸塩ジナトリウム塩六水和物は２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１Ｍジエタノールアミンを含む溶液に加えられ、そしてｐＨ９．０に調節される。基質溶液は細胞培養に加えられ（ウェルにつき１６μＬ）、そして、１〜３０ｎＭの濃度範囲の１７β−エストラジオールで処置された細胞の４０５ｎｍの波長の光学密度が１．０〜１．２の吸光度単位に達すると、重層プレート用分光光度計でＯＤ４０５は測定される。ＤＭＳＯだけで処置した細胞はバックグラウンドの対照として供された。バックグラウンドを差し引いたサンプルの百分率活性は以下のように測定される：％活性＝１７β−エストラジオール処置細胞ｘ１００のＯＤ４０５サンプル／ＯＤ４０５最大。
【０７８６】
（実施例３３：卵巣癌細胞の生存率アッセイ）
ＢＧ−１の細胞は、１０％のＦＢＳおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中でｍＬ当たり２０，０００個の細胞の濃度に調節された。１６μＬの細胞懸濁液（３２０個の細胞）は、３８４ウェルプレートの各々のウェルに加えられた、そして、細胞は細胞を接着させるため一晩インキュベートされた。翌日、１１点の各化合物の連続する半対数の希釈は０．３〜０．０００００３μＭの最終濃度の範囲で１６μＬが細胞に加えられた。５日間の化合物暴露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）が細胞に加えられ、各々のウェルの相対的な発光ユニット（ＲＬＵ）が測定された。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏが細胞を含まない３２μＬの培地に加えられバックグラウンドの値を得るために使用された。各サンプルの百分率生存率は以下のように測定された：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ非処置細胞−ＲＬＵバックグラウンド）ｘ１００＝％生存率。
【０７８７】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株の生存率への効果は実施例３３に類似するアッセイにより分析することができる。
【０７８８】
（実施例３４：卵巣癌細胞のＥＲ−α細胞内ウエスタンアッセイ）
ＢＧ−１細胞は、１０％のチャーコール処理ＦＢＳおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ中でｍＬ当たり２００，０００個の細胞の濃度に調節された。１６μＬの細胞懸濁液（３２００個の細胞）は、ポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレートの各々のウェルに加えられ、そして、細胞は細胞を接着させるために一晩インキュベートされた。翌日、１１点の各化合物の連続する半対数の希釈は０．３〜０．０００００３μＭの最終濃度の範囲で１６μＬが細胞に加えられた。化合物の追加の４または２４時間後に、細胞は２０分間固定された（１０％のホルマリンを含むＰＢＳ）。細胞は０．１％のＴｒｉｔｏｎを含むＰＢＳで透過性にされ、ＬＩＣＯＲ  ブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０’）でブロッキングされた。その後、ウェルは、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で１：１００に希釈されたＥＲ１Ｄ５（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）とともに４°Ｃで一晩インキュベートされた。Ｔｗｅｅｎを含み、しかし抗体を含まないブロッキングバッファーで処理されたウェルはバックグラウンド対照として使用された。ウェルは０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗われ、そして次に、６０分間０．１％のＴｗｅｅｎ−２０および０．０１％ＳＤＳを含むＬＩＣＯＲブロッキングバッファーで希釈されたヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ社；１：１０００）およびＤＲＡＱ５  ＤＮＡ色素（１：２０００、２ｍＭストック）中でインキュベートされた。細胞は０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で洗われた（５０μｌ／ウェル、５’各々）。プレートはＬＩＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  赤外線画像システム上でスキャンされた。８００ｎｍのチャンネルおよび７００ｎｍのチャンネルの積分強度は、ＥＲとＤＮＡレベルをそれぞれ決定するために測定された。百分率ＥＲ値は以下のように測定された：（サンプルの８００ｎｍの積分強度／サンプルの７００ｎｍの積分強度）／（非処置細胞の８００ｎｍの積分強度／非処置細胞の７００ｎｍの積分強度）ｘ１００＝％ＥＲレベル。
【０７８９】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株中のＥＲ−アルファの定常状態値に対する効果は実施例３４に類似するアッセイで分析することができる。
【０７９０】
本明細書に記載の化合物のテストのために企図された他の癌細胞株は次のものを含んでいる：ＥＲ陽性子宮内膜細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＣＣ１、ＨＥＣ−１、ＥｎＣａ−１０１）およびＥＲ陽性の子宮頚部の細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＨｅＬａ、ＳｉＨａ）。
【０７９１】
（実施例３５：ＰＥＯ細胞の生存率アッセイ）
ＰＥＯ−１、ＰＥＯ−４およびＰＥＯ−６卵巣癌細胞株は、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中でｍＬ当たり２０，０００個の細胞の濃度に調節された。１６μＬの細胞懸濁液（３２０個の細胞）は、３８４ウェルプレートの各々のウェルに加えられ、そして、細胞は細胞を接着させるために一晩インキュベートされた。翌日、１０点の各化合物の連続する１：５の希釈は１〜０．００００００５μＭの最終濃度の範囲で１６μＬが細胞に加えられた。７日間の化合物暴露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）が細胞に加えられ、各々ウェルの相対的な発光ユニット（ＲＬＵ）が測定された。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏが３２μＬの細胞を含まない培地に加えられバックグラウンド値を得るために使用された。各サンプルの百分率生存率は以下のように測定された：  （ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ非処置細胞−ＲＬＵバックグラウンド）ｘ１００＝％生存率。
【０７９２】
（実施例３６：ＰＥＯのＥＲのウエスタン分析）
細胞は５％のＣＳＳを含むＲＰＭＩ中で４８時間置かれ、次に、化合物で４時間または２４時間処置された。細胞は、Ｈａｌｔプロテアーゼ＆ホスファターゼシングル−ユースインヒビターカクテル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７８４４２）を含む、修飾された放射性免疫沈降法バッファー（ｍＲＩＰＡ；１０ｍＭトリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸塩、０．１％ＳＤＳ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で溶解された。溶解された溶解物の全タンパク質の量はＬｏｗｒｙアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ  ＤＣ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ）によって定量された。ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳサンプルバッファーおよびサンプル還元剤が溶解物に加えられ、そして１０分間７０℃で加熱された。１５ｕｇの全細胞タンパク質が、ＭＯＰＳ  ＳＤＳランニングバッファー中のＮｕＰＡＧＥ４−１２％ビストリスゲル中で電気泳動的に分離され、そしてＸＣｅｌｌ  ＩＩブロッティグモジュールを使用して、トランスファーバッファー中のニトロセルロース膜に転写された。膜はブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）中で室温で３０分間インキュベートされ、ＥＲアルファに対するウサギ抗体（ＳＰ−１，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＲＭ−９１０１）、ＥＲベータに対するウサギ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．５５１３）、またはアルファチューブリンに対するマウス抗体（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ６１９９）を用いた６０分のインキュベートが次に続いた。ＩＲＤｙｅ（登録商標）を結合したヤギ抗マウスまたは抗ウサギＩｇＧ（ＬＩ−ＣＯＲ）とのインキュベーションの後、タンパク質バンドはＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）赤外線画像システムを使用して定量された。ＥＲレベルを決定するためのデータの画像化が、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェアを使用して行われた。％ＥＲレベルは以下のように計算された：％ＥＲ＝（サンプルのＥＲのバンドの蛍光−ｂｋｇｒｄ／サンプルのチューブリンのバンドの蛍光）／（非処置細胞のＥＲのバンドの蛍光−ｂｋｇｒｄ）−ｂｋｇｒｄ／非処置細胞のチューブリンのバンドの蛍光−ｂｋｇｒｄ）
【０７９３】
（実施例３７：乳癌モデル；異種移植片アッセイ（ＭＣＦ−７））
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール含む時間放出ペレット剤がｎｕ／ｎｕマウスの皮下に注入された。ＭＣＦ−７細胞は、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中で５％のＣＯ２、３７°Ｃで育てられた。細胞はスピンダウンされ、１Ｘ１０７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（血清無し）および５０％のマトリゲル中に再懸濁された。ＭＣＦ−７は細胞ペレット植込み２〜３日後の右の脇腹に皮下注射された（１００μＬ／動物）。腫瘍容積（長さｘ幅２／２）は毎週２回モニターされた。腫瘍が平均体積で〜２００ｍｍ３に達した時に動物は無作為化され、そして処置が始められた。動物は、４週間毎日ビヒクルまたは化合物で処置された。腫瘍容積と体重は研究全体を通じて毎週２回モニターされた。治療期間の結びでは、血漿と腫瘍のサンプルは、薬物動態学・薬力学の分析のためにそれぞれ取得された。
【０７９４】
（実施例３８：乳癌モデル；異種移植片アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体（ｄｅｒｉｂｖａｔｉｖｅ）））
ＭＣＦ−７腫瘍（平均の腫瘍容積２００ｍｍ３）を生じたメスのｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレット剤を与えたもの；０．７２ｍｇ；６０日の持続放出）は、経口強制飼養によってタモキシフェン（クエン酸塩）で処置された。腫瘍容積（長さｘ幅２／２）および体重は毎週２回モニターされた。腫瘍容積に変化がないままであった有意な抗腫瘍性反応の後、明白な腫瘍成長は処置のおよそ１００日目に最初に観察された。処置の１２０日目には、タモキシフェン服用量が増加された。急速に成長する腫瘍はタモキシフェン耐性と考えられ、新しい宿主動物への移植のために選択された。タモキシフェン耐性の腫瘍からの腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）はメスのｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレット剤を与えたもの；０．７２ｍｇ；６０日の持続放出）の右脇腹の皮下に注入された。継代された腫瘍は、一定のタモキシフェン選択の下で維持され、そして、腫瘍容積（長さｘ幅２／２）は毎週モニターされた。腫瘍容積が〜１５０〜２５０ｍｍ３に達した時、動物は処置グループ（平均の腫瘍容積２００ｍｍ３）へと無作為化され、そしてタモキシフェン処置は終了した（タモキシフェン・コントロールアームを除いて）。動物は４週間の間、毎日ビヒクルまたは化合物で処置された。腫瘍容積と体重は、研究の間、毎週２回モニターされた。治療期間の最後で；血漿と腫瘍のサンプルは、薬物動態学・薬力学分析のためにそれぞれ取得された。
【０７９５】
（実施例３９：卵巣癌モデル；異種移植片アッセイ（ＢＧ−１））
時間放出ペレット剤（０．７２ｍｇ  １７−βエストラジオール／６０日）は、メスのｎｕ／ｎｕマウスの皮下に注入された。ＢＧ−１細胞は、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭナトリウム・ピルビン酸塩、１０ｍＭ可欠アミノ酸を含むＤＭＥＭ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２  ５０／５０中で５％のＣＯ２、３７°Ｃで育てられた。細胞はスピンダウンされ、５Ｘ１０７細胞／ｍＬで５０％のＤＭＥＭ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（血清無し）および５０％のマトリゲル中で再懸濁された。ＢＧ−１細胞はペレット植込みの２〜３日後の右脇腹に皮下注射された（１００μＬ／動物）。腫瘍容積（長さｘ幅２／２）は毎週２回モニターされた。腫瘍が〜２５０ｍｍ３動物の平均体積に達した時動物は無作為化され、処置が始められた。動物は４週間ビヒクルまたは化合物で毎日処置された。腫瘍容積と体重は研究の全体にわたり毎週２回モニターされた。治療期間の最後で；血漿と腫瘍のサンプルは、薬物動態学・薬力学分析のためにそれぞれ取得された。
【０７９６】
（実施例４０：子宮内膜癌モデル；異種移植片アッセイ（ＥＣＣ−１））
ＥＣＣ−１細胞は、１０％ＦＢＳ、１％可欠アミノ酸および１００単位のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（フェノールレッド、４．５ｇ／ＬグルコースおよびＬ−グルタミン）１０％ＣＯ２、３７°Ｃで育てられた。細胞はスピンダウンされ、５Ｘ１０７細胞／ｍＬで５０％のＤＭＥＭ（血清無し）および５０％のマトリゲル（ＢＤ、高濃度）中に再懸濁された。時間放出ペレット剤（０．７２ｍｇ  １７−βエストラジオール／６０日）は、メスのｎｕ／ｎｕマウスの皮下に注入された。ＥＣＣ−１細胞はペレット植込み２〜３日後の右脇腹に皮下注射された（１００μＬ／動物）。腫瘍容積はモニターされた。また、腫瘍が移植にふさわしい大きさに達した時、それらは切除された。切除された腫瘍は、小さなかけら（〜１００ｍｍ３）へカットされ、２〜３日間エストラジオールペレット剤（０．７２ｍｇ  １７−βエストラジオール／６０日）を含む、メスのｎｕ／ｎｕへ連続的に移植され（１０Ｇ套管針（右脇腹）、腫瘍容積（長さｘ幅ｘ幅／２）はモニターされた。また、明白な腫瘍が観察された時、動物は無作為化された。また、処置が始められた。動物は、４週間毎日または、腫瘍容積が２０００ｍｍ３（最初に生じたどちらか）に達するまでビヒクルまたは化合物で扱われた。腫瘍容積と体重は研究の全体にわたり毎週２回モニターされた。治療期間の最後で；血漿と腫瘍のサンプルは、薬物動態学・薬力学分析のためにそれぞれ取得された。
【０７９７】
（実施例４１：未成熟体の子宮湿重量アンタゴニスト方法）
メスの未成熟なＣＤ−ＩＧＳラット（到着から２１日）は３日間処置された。動物は、３日間毎日投与された。ビヒクルまたは試験化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールの経口投与から１５分後に経口強制飼養によって投与された。４日目の投与の２４時間後に、血漿が薬物動態学の分析のために取得された。血漿採取の直後、動物は安楽死させられ、そして子宮は摘出され計量された。
【０７９８】
（実施例４２：未成熟体の子宮湿重量アゴニスト方法）
メスの未成熟なＣＤ−ＩＧＳラット（到着後２１日）は３日間処置された。動物は、３日間毎日投与された。ビヒクルまたは試験化合物は、二回目のビヒクルの経口投与の１５分後に経口強制飼養によって経口で投与された。４日目の投与の２４時間後に、血漿が薬物動態学の分析のために取得された。血漿採取の直後、動物は安楽死させられ、そして子宮は摘出され計量された。
【０７９９】
（実施例４３：成体の子宮湿重量−１０日）
メスのＣＤ−ＩＧＳラット（６９日目、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が購入されグループ分けられた。グループ１は生後６０日でベンダー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で卵巣切除され、研究は手術の２週間後に始められた。一方、グループ２〜８は未切除であった。ビヒクルまたは試験化合物は１０日間、経口で投与された。１０番目と最終的な服用量の２時間後に、心臓の穿刺は行なわれ、血清は薬物動態学とエストラジオール分析のために取得された。血漿採取の直後、動物は安楽死させられ、そして子宮と卵巣は摘出され計量された。１つのグループ当たり２匹の動物からの子宮および卵巣は１０％の中性緩衝ホルマリン中で固定され、そしてパラフィン固定、切片作成及び、Ｈ＆Ｅ（ＳＤＰａｔｈ）のために発送された。染色された組織は、室内で分析され、次に、委員会によって保証された病理学者に解釈されるため発送された。１つのグループ当たり４匹の動物から、子宮および卵巣は、転写分析のために液体窒素によって急速冷凍され、エストロゲン受容体によって調節された遺伝子の選択セットを試験された。
【０８００】
（実施例４４：乳癌臨床治験）
目的：この研究の目的はエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性の転移性乳癌の一次または二次の処置としての式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の効能を評価すること、化合物が引き起こす可能性のある任意の副作用についてついての情報を収集すること、また化合物の薬物動態学の特性を評価ことである。
【０８０１】
治療介入：患者は、１〜５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を１日１回または２回投与される。
【０８０２】
評価項目：主要評価項目：腫瘍反応および／または疾患制御。
【０８０３】
副次的評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）指定された時点での完全または部分寛解、または安定した疾患を有している患者の割合；（ｄ）進行への時間と全生存率；
そして（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
【０８０４】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を一日に一または二度経口で与えられる。各薬の投与サイクル前に、健康診断、血液研究および任意の副作用の評価は行なわれる。１２週ごと、患者の癌は、処置がうまく行っているかどうかＣＴスキャンまたはＭＲＩのいずれかで再評価される。この研究への参加は疾患進行または容認できない毒性まで続く。
【０８０５】
適格性：１８歳またはそれ以上の女性の被験体。
【０８０６】
包含基準：組織学的にまたは細胞学的に確認された湿潤性乳癌；ステージ４の疾患；以前に局所治療で治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義されるような少なくとも１つの測定可能な標的病変；閉経後の状態；ＥＲ陽性乳癌；ＨＥＲ２が陰性の乳癌；進行性か転移性の疾患用の１つまでの以前のホルモン療法；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス  ０〜１；平均余命＞１２週；適切な肝臓および骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴおよびＰＴＴ；少なくとも以前の放射線から２週間、また処置に関連する毒性から回復していること。
【０８０７】
除外基準：ＨＥＲ２の陽性の乳癌；転移性疾患用の先の化学療法レジメン；脳転移の病歴または存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄または幹細胞移植；治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去５年以内の、他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染症；活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心臓病；重度の内科または精神疾患。
【０８０８】
（実施例４５：子宮内膜癌臨床治験）
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の進行性または転移性の子宮内膜癌の処置における効能を評価すること、化合物が引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
【０８０９】
治療介入：患者は、１〜５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を１日１回または２回投与される。
【０８１０】
評価項目：  主要評価項目：腫瘍反応および／または疾患制御。副次的評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）指定された時点における完全または部分寛解、または安定した疾患を有している患者の割合；（ｄ）進行への時間と全生存率；そして（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
【０８１１】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１日に１回または２回経口で与えられる。各薬の投与サイクルの前に、健康診断、血液研究及び任意の副作用の評価が行なわれる。１２週ごとに患者の癌は、処置がうまくいっているかどうかをＣＴスキャンまたはＭＲＩのいずれかで再評価される。この研究への参加は疾患進行または容認できない毒性まで続く。
【０８１２】
適格性：１８歳またはそれ以上の女性の被験体。
【０８１３】
包含基準：組織学的にまたは細胞学的に確認された進行性か転移性の子宮内膜癌の診断；以前に局所治療で治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義されるような少なくとも１つの測定可能な標的病変；ホルモン受容体陽性の子宮内膜癌；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス  ０〜１；平均余命＞１２週；適切な肝臓および骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；以前の放射線から少なくとも２週、また以前の外科手術または処置と関連した毒性から回復していること。
【０８１４】
除外基準：脳転移の病歴または存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄または幹細胞移植；治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去５年以内の、他の悪性腫瘍の病歴；制御できない感染症；活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心臓病；重度の内科または精神疾患。
【０８１５】
（実施例４６：卵巣癌臨床治験）
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の重度の卵巣癌の処置における効能を評価すること、化合物が引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
【０８１６】
治療介入：患者は１〜５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与される。
【０８１７】
評価項目：主要評価項目：腫瘍反応および／または疾患制御
【０８１８】
副次的評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）指定された時点における完全または部分寛解、または安定した疾患を有している患者の割合；（ｄ）進行への時間と全生存率；そして（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
【０８１９】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を１日１回または２回経口で与えられる。各投与サイクル前に、健康診断、血液研究（腫瘍マーカーを含む、例えばＣＡ１２５）および任意の副作用の評価は行なわれる。１２週ごと、患者の癌はＣＴスキャンまたはＭＲＩのいずれかで、処置がうまくいっているかどうかを再評価される。この研究への参加は疾患進行または容認しがたい毒性まで続く。
【０８２０】
適格性：１８歳またはそれ以上の女性の被験体。
【０８２１】
包含基準：組織学的にまたは細胞学的に確認された重度の卵巣癌の診断；以前に局所治療で治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義されるような少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＲ陽性卵巣癌；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス  ０〜１；平均余命＞１２週；適切な肝臓および骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；以前の放射線からの少なくとも２週、また以前の外科手術または処置、に関連する毒性から回復していること。
【０８２２】
除外基準：脳転移の病歴または存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄または幹細胞移植；治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去５年以内の、他の悪性腫瘍の病歴；制御できない感染症；活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心臓病；重度の内科または精神疾患。
【０８２３】
（実施例４７：ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣの臨床治験）
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の進行性か転移性のエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置のおける単剤としてまたは組合せで効能を評価すること、化合物が単一の剤としてまたは組合せで引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および単剤でまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
【０８２４】
治療介入：  患者は１〜５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤で、または組み合わせで１日１回または２回投与される。
【０８２５】
評価項目：主要評価項目：腫瘍反応および／または疾患制御。副次的評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）指定された時点において完全または部分寛解、または安定した疾患を有している患者の割合；（ｄ）進行への時間と全生存率；および（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
【０８２６】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は単剤でまたは組み合わせで１日１回または２回経口で投与される。各投与のサイクル前に、健康診断、任意の血液研究および副作用評価は行なわれる。１２週ごと、患者の癌はＣＴスキャンまたはＭＲＩのいずれかで処置がうまく行っているかを決定するために再評価される。この研究への参加は疾患進行または容認できない毒性まで続く。
【０８２７】
適格性：１８歳およびそれ以上の男性と女性の被験体。
【０８２８】
包含基準：組織学的にまたは細胞学的に確認された進行性または転移性のＥＲ陽性ＮＳＣＬＣの診断；前に局所治療で治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義されるような少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス  ０〜１；平均余命＞１２週；適切な肝臓および骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；以前の放射線からの少なくとも２週、または以前の外科手術または処置に関連する毒性から回復していること。
【０８２９】
除外基準：脳転移の病歴または存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄または幹細胞移植；治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去５年以内の、他の悪性腫瘍の病歴；制御できない感染症；活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心臓病；重度の内科または精神疾患。
【０８３０】
（実施例４８：子宮内膜症臨床治験）
目的：この研究の目的は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の症候性／重度子宮内膜症の患者の処置における単剤でまたは組み合わせでの効能を評価すること、化合物が単剤でまたは組み合わせで引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および単剤でまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
【０８３１】
治療介入：患者は１〜５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤でまたは組み合わせで１日１回または２回に投与される。
【０８３２】
評価項目：この研究の評価項目は子宮内膜の組織の症状改善および／または鎮痛および縮小である。
【０８３３】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤で、または組み合わせで１日１回または２回経口で与えられる。各投与のサイクル前に、健康診断、血液研究および任意の副作用の評価は行なわれる。
【０８３４】
適格性：１８歳およびそれ以上の女性の被験体。
【０８３５】
包含基準：症候性の子宮内膜症の診断；前または近閉経期の状態；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス  ０〜１；適切な肝臓および骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；少なくとも先の外科手術または処置に関連づけられる毒性から２週間。
【０８３６】
除外基準：妊娠期または授乳期；治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去５年以内の、他の悪性腫瘍の病歴；同時の治験薬処置；制御できない感染症；活動性の心臓病；重度の内科または精神疾患。
【０８３７】
（実施例４９：子宮平滑筋腫臨床治験）
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を症候性の子宮平滑筋腫の患者への処置における単剤でまたは組み合わせでの効能を評価すること、化合物が単剤でまたは組み合わせで引き起こす可能性のある任意の副作用についての情報を収集すること、および単剤でまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
【０８３８】
治療介入：患者は１〜５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤でまたは組み合わせで１日１回または２回投与される。
【０８３９】
評価項目：この研究の評価項目は平滑筋腫の症状改善および／または鎮痛および縮小である。
【０８４０】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤でまたは組み合わせでの１日１回または２回経口で与えられる。各投与のサイクル前に、健康診断、血液研究および任意の副作用の評価は行なわれる。
【０８４１】
適格性：１８歳およびそれ以上の女性の被験体。
【０８４２】
包含基準：症候性の子宮平滑筋腫の診断；前または近閉経期の状態；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス  ０〜１；適切な肝臓および骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；少なくとも先の外科手術または処置に関連づけられる毒性から２週間。
【０８４３】
除外基準：妊娠期または授乳期；治療薬で治療された頚部内の上皮性癌または非メラノーマ性皮膚癌を含まない過去５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；同時の治験薬処置；制御できない感染症；活動性の心臓病；重度の内科または精神疾患。
【０８４４】
（実施例５０：非経口の医薬組成物）
注入（皮下、静脈内）による投与に適している非経口の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の水溶性化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は滅菌水に溶解され、そしてその後、１０ｍＬの０．９％の滅菌生理食ブラインと混合された。混合物は注射による投与に適した投与量単位の形態で組み込まれる。
【０８４５】
別の実施形態では、以下の成分が注射可能な製剤を形成するために混合される：  １．２ｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（適切なｐＨへ合わせる）、水（蒸留されたもの、滅菌）（２０ｍＬに合わせる）。水以外の上記の全ての成分は混合され撹拌され、また、必要ならば、それらはわずかに加熱される。その後、十分な量の水が加えられる。
【０８４６】
（実施例５１：経口溶液）
経口送達のための医薬組成物を調製するために、水性の２０％のプロピレングリコール溶液は調製される。これに十分な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩が加えられ２０ｍｇ／ｍＬの溶液が提供された。
【０８４７】
（実施例５２：経口カプセル）
経口の送達のための医薬組成物を調製するために、１００〜５００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は澱粉と混合される。混合物は経口投与に適する、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位で組み込まれる。
【０８４８】
他の実施形態では１００〜５００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩はサイズ４のカプセルまたはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬いゼラチン）に入れられ、そしてカプセルが閉じられる。
【０８４９】
（実施例５３：経口錠剤）
錠剤は、４８重量％の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮錠剤の全重量は２５０〜５００ｍｇに維持される。
【０８５０】
（実施例５４：局所ゲル組成物）
局所ゲル状医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製されたアルコールＵＳＰと混合される。結果のゲル混合物をその後、直腸投与に適した、例えばチューブのような容器に組み込む。
【０８５１】
本明細書中に記載される例及び実施形態は、例示を目的とするためのみであり、当業者に提示される様々な改良または変更が、本出願の、及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲中に包含される。
【国際調査報告】
2015501847.tif 000276
2015501847.tif 000277
2015501847.tif 000278