(57)【要約】ＬＲＲＫ２のモジュレ−タ−であるピラゾ−ル化合物、化合物の製造方法、及びＬＲＲＫ２受容体と関連する疾患、例えば、パ−キンソン病の処置のための化合物の使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ２−（１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（１−シアノプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ２−（１−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−ブロモ−Ｎ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−１−オール；
１−（（５−クロロ−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）シクロプロパノ−ル；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（５−メチルオキサゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（２−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
３−メチル−３−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；
２−（（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）ブタンニトリル；
３−メチル−３−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；
２−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−（１−メチル−５−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロパンニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；及び
５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボニトリル、
から選択される化合物、
又はその医薬塩。
【請求項２】
（ａ）医薬的に許容される担体；及び
（ｂ）請求項１記載の化合物
を含む、組成物。
【請求項３】
パ−キンソン病の処置方法であって、必要な対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
パ−キンソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療上有効な物質として使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
パ−キンソン病の治療的及び／又は予防的処置における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＬＲＲＫ２の機能を調節し、ＬＲＲＫ２により仲介される疾患及び状態、例えば、パ−キンソン病の処置に有用である化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
神経変性疾患、例えば、パ−キンソン病、レビー小体病、及びハンチントン病は、何百万もの個人に影響を及ぼす。パ−キンソン病は、患者全体の５〜１０％を占める遺伝性のパ−キンソン病を含む、１０００人に約１人を悩ます慢性的な進行性の運動系障害である。パ−キンソン病は、動作を指示し、制御する能力の障害を患者に生じさせる、中脳ドーパミンニューロンの進行性の喪失により引き起こされる。初期のパ−キンソン病の症状は、震え、硬直、動作の緩慢、及び障害された均衡である。多数のパ−キンソン病患者はまた、他の症状、例えば、情動的変化、記憶喪失、会話の問題、及び睡眠障害も起こす。
【０００３】
ロイシンリッチリピートキナーゼ２タンパク質（ＬＲＲＫ２）をコードする遺伝子は、遺伝性パ−キンソン病と関連して同定された（Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600；Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607）。インビトロの研究により、パ−キンソン病関連変異が、野生型と比較して、増大したＬＲＲＫ２キナーゼ活性、及び低減したＧＴＰ加水分解率を導くことが示されている（Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670）。抗ＬＲＲＫ２抗体を用いて、パ−キンソン病と関連する脳幹のレビー小体、及びレビー小体病と関連する皮質の抗体が標識され、これは、ＬＲＲＫ２が、レビー小体の形成、及びこれらの疾患と関連する発病機序において重要な役割を果たすことを示唆している（Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17）。ＬＲＲＫ２は、クロ−ン病に対する増大した感受性、及びハンセン病に対する感受性と潜在的に関連する遺伝子として同定された（Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618）。
【０００４】
ＬＲＲＫ２はまた、軽度認知障害のアルツハイマ−病への推移と関連している（国際公開公報第２００７／１４９７８９号）；Ｌ−Ｄｏｐａは、ジスキネジアを誘導した（Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177）；ＣＮＳ障害は、神経前駆細胞の分化（Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25）；癌、例えば、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液の癌、及び肺癌、並びに急性骨髄性白血病（国際公開公報第２０１１／０３８５７２号）；乳頭状腎細胞癌、及び甲状腺癌（Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108）；多発性骨髄腫（Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472）；筋萎縮性側索硬化症（Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7）；関節リウマチ（Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183）；及び強直性脊椎炎（Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5）と関連した。
【０００５】
従って、ＬＲＲＫ２活性の調節に有効な化合物及び組成物は、神経変性疾患、例えば、パ−キンソン病及びレビー小体病、ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマ−病及びＬ−Ｄｏｐａにより誘導されるジスキネジア、癌、例えば、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液の癌、乳頭状癌、及び肺癌、急性骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫、及び炎症性疾患、例えば、ハンセン病、クロ−ン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、及び強直性脊椎炎の処置を提供し得る。具体的には、他のキナーゼ、例えば、ＪＡＫ２よりＬＲＲＫ２に対して選択的である、ＬＲＲＫ２親和性を有し、神経変性障害、例えば、ＰＤの処置に有効な薬物を提供し得る化合物が必要である。
【０００６】
発明の概要
本発明は、
Ｎ２−（１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（１−シアノプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ２−（１−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−ブロモ−Ｎ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−１−オール；
１−（（５−クロロ−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）シクロプロパノ−ル；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（５−メチルオキサゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（２−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−メチル−３−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；
２−（（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）ブタンニトリル；
３−メチル−３−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；
２−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−（１−メチル−５−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロパンニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；及び
５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボニトリル
から選択される化合物、又はその医薬塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、化合物の使用方法、及び化合物の調製方法も提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
定義
別段規定されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる次の用語は、以下に示される定義を有する。明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別のものを明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。
【０００９】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有し、炭素及び水素原子から単になる、１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルに言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の２重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の３重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価炭化水素ラジカル、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和の２価炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の２価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
互換的に用いられ得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂは、本明細書で定義されるアルキレンである）の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１５】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１８】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。従って、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’の１つは、アルキルであり、他は水素である）、及び「ジアルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）を含む。
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアミノである）の基を意味する。
【００３１】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００３２】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００３３】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３４】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。
【００３５】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００３６】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、本明細書で定義される水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキニルである）の基を意味する。
【００３８】
「アリ−ル」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリ−ル基は、本明細書で定義される通り、場合により置換され得る。アリ−ル部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（部分的に水素化されている誘導体を含み、それぞれ、場合により置換されている）を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
互換的に用いられ得る「アリ−ルアルキル」及び「アラルキル」は、ラジカル−ＲａＲｂ（式中、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書で定義されるアリ−ル基である）を意味する；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが、アリ−ルアルキルの例である。
【００４０】
「アリ−ルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリ−ルである）の基を意味する。
【００４１】
「アリ−ルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリ−ルである）の基を意味する。
【００４２】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリ−ルである）の基を意味する。
【００４３】
互換的に用いられ得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００４４】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００４５】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる１価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換され得る（ここで、それぞれの置換基は、別段具体的に指定されない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分的に不飽和の（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”は、上で定義されたシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００４７】
シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００４８】
「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味し、ここで、１個、２個、又は３個の水素原子は、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）からなる基から独立して選択される置換基で置換されている（但し、ヘテロアルキルラジカルの結合点は、炭素原子を介してである）。典型例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリ−ル」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環のヘテロ原子、Ｃである残りの環原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する（但し、ヘテロアリ−ルラジカルの結合点は、芳香環上である）。ヘテロアリ−ル環は、本明細書で定義される通り、場合により置換され得る。ヘテロアリ−ル部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（その部分的に水素化された誘導体を含み、それぞれが場合により置換されている）を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
「ヘテロアリ−ルアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロアリ−ルである）の基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリ−ルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリ−ルである）の基を意味する。
【００５２】
「ヘテロアリ−ルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリ−ルである）の基を意味する。
【００５３】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロアリ−ルである）の基を意味する。
【００５４】
互換的に用いられ得る用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨ−ドに言及する。
【００５５】
「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル（ここで、１個以上の水素は、同一又は異なるハロゲンで置換されている）を意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００５６】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５７】
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環（ここで、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する）を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を包含し、１〜３個の環からなる、１価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義される通り、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ”は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、それぞれのＲは、アルキレンであり、同一であっても、又は異なっていてもよい）の基を意味する。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、例えば、１個、２個、又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル部分を意味する（但し、同一の炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有さない）。典型例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書で定義されるシクロアルキル部分を意味する（ここで、シクロアルキルラジカル中の１個、２個、又は３個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置換されている）。典型例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
互換的に用いられ得る「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回、アルコキシで少なくとも１回置換されている本明細書で定義されるアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【００７１】
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’’’は、それぞれ独立して水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００７２】
「カルバメ−ト」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００７３】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００７４】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００７５】
「アリ−ル」、「フェニル」、「ヘテロアリ−ル」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」と関連して用いられるとき、「場合により置換されている」は、１〜４個の置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）から選択される１個、又は２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリ−ル、フェニル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルを意味する。「アリ−ル」、「フェニル」、「ヘテロアリ−ル」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」のある種の特定の更なる置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、及びアルキルスルホニルを含む。１つの実施態様において、置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、及びメタンスルホニルである。
【００７６】
「脱離基」は、合成有機化学において共有結合するという意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
「モジュレ−タ−」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義される、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
「場合」又は「場合により」は、続いて記載される現象又は状況が、生じる必要がないこと、及び記載が、現象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。
【００７９】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害、又は兆候を意味する。
【００８０】
「不活性な有機溶媒」又は「不活性な溶媒」は、溶媒が、それと関連して記載される反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエ−テル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、tert−ブタノ−ル、ジオキサン、ピリジンなどを含む。逆に特定されない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は、不活性な溶媒である。
【００８１】
「医薬的に許容される」は、一般的に安全で、無毒性で、生物学的又はそうでなければ不所望でない医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、獣医、並びにヒトの医薬上での使用に許容可能であるものを含む。
【００８２】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書で定義される通り、医薬的に許容され、本化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【００８３】
医薬的に許容される塩への全言及は、溶媒付加形態（溶媒和物）、又は同一の酸付加塩の本明細書で記載される結晶形態（多形）を含むことは理解されるべきである。
【００８４】
「保護基（Protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、化学反応が、合成化学においてそれと共有結合するとうい意味で別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多機能化合物中の１つの反応部位を選択的に阻害する基を意味する。本発明のある種のプロセスは、保護基に頼って、反応物中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子を阻害する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書で互換的に用いられ、合成法中に不所望な反応に対して窒素原子を保護することが意図されたその有機基に言及する。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセタミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当該技術分野の技術者は、除去を容易にし、続く反応に持ちこたえる能力のための基の選択方法を知っているであろう。
【００８５】
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論いずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶状の固形状態における固定されたモル比の溶媒分子を補足する傾向を有し、これにより溶媒和物が形成される。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコ−ルであれば、形成される溶媒和物は、アルコラ−トである。水和物は、水の１個以上の分子を、１個の物質と組み合わせることにより形成され、ここで、かかる組み合わせが、１個以上の水和物を形成することが可能であるように、水は、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を保持する。
【００８６】
「パ−キンソン病」は、運動能力、会話、及び／又は認知機能を障害する、中枢神経系の変性障害を意味する。パ−キンソン病の症状は、例えば、筋硬直、震え、身体の動きの遅延（動作緩慢）、及び身体の動きの喪失（無動）を含み得る。
【００８７】
「レビー小体病」、「広範性レビー小体疾患」、「皮質レビー小体疾患」とも呼ばれる「レビー（レヴィ）小体疾患」は、脳におけるレビー小体の存在により解剖学的に特徴付けられる神経変性障害を意味する。
【００８８】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、及び他の類人猿、及びサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類、例えば、ラット、マウス、及びモルモットを含む研究用動物などを含むが、これらに限定されない任意のメンバーの動物を意味する。非哺乳類の例は、トリなどを含むが、これに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示しはしない。
【００８９】
「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためのかかる処置を有効にするのに十分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変動するだろう。
【００９０】
用語「上で定義されたもの」及び「本明細書で定義されるもの」は、変化するものに言及するとき、参照により、変化するものの広範な定義、並びに必要であれば、特定の定義を包含する。
【００９１】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を阻むこと、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一次的又は永久的な退行を引き起こすことを含む。
【００９２】
用語「処理すること」、「接触させること」、及び「反応させること」は、化学反応手段に言及するとき、指定及び／又は所望の生成物を生じる適当な条件下で、２種以上の試薬を加えるか、又は混合することを意味する。指定及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２種の試薬の組み合わせから直接的に生じる必要がないこと、すなわち、混合物において生成される１個以上の中間体（指定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く）が存在し得ることが考慮されるべきである。
【００９３】
命名法及び構造
一般に、本出願において用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の創出のためのBeilstein Instituteコンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（商標）バージョン２．２を用いて調製された。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価で示され、変化するもの（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、空原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、各キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、かかる原子の全ての天然に存在するアイソトープを包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４アイソトープを含むことが意味される。
【００９４】
本明細書で同定される全ての特許及び刊行物は、本明細書において引用により全体に組み入れられる。
【００９５】
本発明の化合物
本発明のある種の実施態様は、式Ｉ：
【化１】
2015515966.tif 000002
（式中：
Ｘは、−ＮＨであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロ；シアノ、又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシスルホニル；Ｒ６で１回以上場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；Ｒ７で１回以上場合により置換されているヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ７で１回以上場合により置換されている）；Ｒ８で１回以上場合により置換されているヘテロアリ−ル；又はヘテロアリ−ル−Ｃ１−６アルキル（ここで、ヘテロアリ−ル部分は、Ｒ８で１回以上場合により置換されている）であり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロであり；
Ｒ５は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシであり；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル；又はハロであり；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｃ１−６アルキル、又はハロ−Ｃ１−６アルキルである）
の化合物、
又はその医薬的に許容される塩に関し、
化合物は、
Ｎ２−（１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（１−シアノプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ２−（１−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−ブロモ−Ｎ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−１−オール；
１−（（５−クロロ−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）シクロプロパノ−ル；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（５−メチルオキサゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（２−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−メチル−３−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；
２−（（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）ブタンニトリル；
３−メチル−３−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；
２−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−（１−メチル−５−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロパンニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；及び
５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボニトリル
から選択される。
【００９６】
本発明の１つの態様において、
Ｎ２−（１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（１−シアノプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ２−（１−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−ブロモ−Ｎ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−１−オール；
１−（（５−クロロ−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）シクロプロパノ−ル；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（５−メチルオキサゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（２−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（（３Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−メチル−３−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；
２−（（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）ブタンニトリル；
３−メチル−３−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；
２−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−（１−メチル−５−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）プロパンニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（（１−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−メチル−２−（３−メチル−４−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル；及び
５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−カルボニトリル、
から選択される化合物、又はその医薬塩が提供される。
【００９７】
本発明はまた、ＬＲＲＫ２受容体により仲介されるか、又はそうでなければこれと関連する疾患又は状態を処置する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９８】
疾患は、神経変性疾患、例えば、パ−キンソン病、ハンチントン病、又はレビー小体病であり得る。
【００９９】
疾患は、ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマ−病、又はＬ−Ｄｏｐａにより誘導されるジスキネジアであり得る。
【０１００】
疾患は、癌、又は増殖性障害、例えば、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液の癌、乳頭癌又は肺癌、急性骨髄性白血病、又は多発性骨髄腫であり得る。
【０１０１】
疾患は、炎症性疾患、例えば、ハンセン病、クロ−ン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、又は強直性脊椎炎であり得る。
【０１０２】
本発明はまた、認知記憶の増強方法であって、必要な対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、治療上有効な物質として使用するための、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０４】
本発明はまた、パ−キンソン病の治療及び／又は予防的処置に治療上有効量な物質として使用するための、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、パ−キンソン病の治療及び／又は予防的処置における、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。
【０１０６】
本発明の方法に従った、代表的な化合物は、以下の実施例に示される。
【０１０７】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される実例の合成反応スキームに表される様々な方法により、作成され得る。
【０１０８】
これらの化合物を調製する際に用いられる出発材料及び試薬は、一般に、市販の供給源（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手されるか、又は当業者に既知の方法により、参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に説明される手法に従い、調製される。以下の合成反応スキームは、いくつかの方法（これにより、本発明の化合物が合成され得る）の単なる具体例であり、種々の改変は、これらの合成反応スキームに対して成され得、本出願に含まれる開示に対する当業者に示唆されるだろう。
【０１０９】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない通常の技術を用いて、単離され、精製される。かかる材料は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けられ得る。
【０１１０】
逆に特定されない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲（例えば、約０℃〜約１２５℃）、又は通常、およそ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）で行われ得る。
【０１１１】
以下のスキ−ムＡは、式Ｉ（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の特定の化合物を調製することが可能な１つの合成法を説明する。
【化２】
2015515966.tif 000003
【０１１２】
スキ−ムＡの工程１において、ジクロロピリミジン化合物ａは、試薬ｂと反応して、ピリミジン化合物ｃを得る。工程１の反応は、極性溶媒条件下で生じ得る。本発明の実施態様（ここで、Ｘは−Ｏ−である（試薬ｂはアルコ−ルである））において、工程１の反応は、塩基の存在下で生じ得る。
【０１１３】
工程１に続き、工程２ａ、２ｂ、及び２ｃの１つが実行される。工程２ａにおいて、ピリミジン化合物ｃは、４−アミノ−ピラゾ−ル化合物ｄ１と反応して、式ＩＩＩのアミノピリミジン化合物を得る。工程２ｂにおいて、ピリミジン化合物ｃは、５−アミノ−ピラゾ−ル化合物ｄ２と反応して、式ＩＶのアミノピリミジン化合物を得る。工程２ｃにおいて、ピリミジン化合物ｃは、３−アミノ−ピラゾ−ル化合物ｄ３と反応して、本発明に従ったアミノピリミジン化合物を生じる。工程２ａ〜２ｃの反応は、極性プロトン溶媒中、酸、例えば、ＨＣｌの存在下で生じ得る。
【０１１４】
スキ−ムＡの方法に対して多くのバリエーションが可能であり、それ自体、当業者に示唆されるであろう。本発明の化合物を生成する具体的な詳細は、以下の実施例に記載される。
【０１１５】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は医薬的に許容される塩又はその溶媒和物を、少なくとも１個の医薬的に許容される担体、及び場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
【０１１６】
一般的に、本発明の化合物は、治療上有効量で、同様の実用性を発揮する剤の許容される投与方法のいずれかにより、投与される。適当な投薬範囲は、多数の要因、例えば、処置されるべき疾患の重症度、対象の年齢及び血縁の健康、用いられる化合物の効能、投与経路及び形態、投与が指示される兆候、及び関与する医療実施者の優先及び経験に依存して、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、いくつかの実施態様において、１日当たり１〜３０mgである。かかる疾患を処置する当業者の１人は、過度の実験なく、個人の知識及び本出願の開示によって、所定の疾患に対して治療上有効量の本発明の化合物を確実にすることが可能だろう。
【０１１７】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、又は非経腸（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適当なものを含む医薬製剤として、又は吸入又は注入による投与に適当な形態で、投与され得る。特定の投与方法は、一般に、苦痛の程度により判断され得る好都合な１日投薬計画を用いた、経口である。
【０１１８】
本発明の化合物又は複数の化合物は、１個以上の通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬量の形態にされ得る。医薬組成物及び単位投薬形態は、通常の割合で、更なる有効な化合物又は素あり又はなしで、通常の成分からなり、単位投薬形態は、任意の適当な有効量の同等の有効成分を、用いられるべき意図された１日用量範囲で含有し得る。医薬組成物は、固形物、例えば、錠剤又は充填されたカプセル剤、半固形物、粉剤、持続放出製剤、又は液体、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用用の充填されたカプセル剤として；又は直腸又は膣内投与用の座薬形態で；又は非経腸使用用の無菌の注入可能な溶液の形態で、用いられ得る。１錠剤当たり有効成分約１mg、又はより広範には、約０．０１〜約１００mgを含有する製剤は、従って、代表的な単位投薬形態である。
【０１１９】
本発明の化合物は、広範な経口投与投薬形態で製剤され得る。医薬組成物及び投薬形態は、本発明の化合物又は複数の化合物、又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含み得る。医薬的に許容される担体は、固形又は液体のいずれかであり得る。固形形態製剤は、粉剤、錠剤、ピル、カプセル剤、カシェー、座薬、及び分散可能な顆粒剤を含む。固形担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る１個以上の物質であってもよい。粉剤において、担体は、一般に、精巧に分割される有効な成分との混合物である、精巧に分割された固形物である。錠剤において、有効な成分は、一般に、適当な割合で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形及び大きさに圧縮される。粉剤及び錠剤は、約１〜約７０％の有効化合物を含有し得る。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト−ス、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ−ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバターなどを含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、有効成分が、有効な化合物の担体としての封入剤との薬剤を含みことが意図され、これは、担体あり又はなしで、関連する担体によって包まれているカプセル剤をもたらす。同様に、カシェー及びトローチが含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、ピル剤、カシェー、及びトローチは、経口投与に適当な固形形態であり得る。
【０１２０】
経口投与に適当な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エレキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態製剤、又は使用前に液体製剤形態に簡単に変換されることが意図されている固形形態製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコ−ル水溶液中で調製され得るか、又は乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエ−ト、又はアカシアを含有し得る。水溶液は、有効成分を水中に溶解し、適当な着色剤、香料、安定剤、及び増粘剤を加えることにより、調製され得る。水性懸濁剤は、精巧に分割される有効成分を水中で、粘性材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロ−ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、及び他の周知の懸濁化剤と共に分散させることにより、調製され得る。固形形態製剤は、溶剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、有効成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、バッファー、人工又は天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有し得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、非経腸投与（例えば、注射、例えば、ボ−ラス注射、又は持続点滴による）用に製剤され得、アンプル剤、予め充填されたシリンジ、少量注射、又は添加された保存剤とともに多用量容器中、単位用量形態で提供され得る。組成物は、油性又は水性ビークル中の懸濁液、溶液、又は乳液のような形態を生じ得る（例えば、水性ポリエチレングリコ−ル中の溶液）。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビークルの例は、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、植物油（例えば、オリーブオイル）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、製剤化の剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、又は懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤を含有し得る。或は、有効成分は、粉末形態であってもよく、適当なビークル、例えば、無菌のピロゲンフリーの水と共に使用前に構成させるため、無菌固形物の無菌的単離、又は溶液からの凍結乾燥により得られてもよい。
【０１２２】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、又はローション剤、又は経皮パッチとして表皮への局所投与のために製剤化されてもよい。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えることにより、水性又は油性基剤で製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性基剤で製剤化されて、１つ以上の乳化剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、又は着色剤を含有する。口腔内における局所投与に適当な製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロ−ス、及びアカシア、又はトラガカント中に含むトローチ剤；有効成分を不活性な基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロ−ス及びアカシア中に含むトローチ；及び有効成分を適当な液体担体中に含むマウスウォッシュを含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、座薬として投与するために製剤化され得る。低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド、又はカカオバターの混合物が、まず融解されて、有効成分が、例えば、撹拌により均一に分散される。次に、融解された均一の混合物が、好都合な大きさの型に注がれ、凝固するまでそのまま冷却される。
【０１２４】
本発明の化合物は、膣内投与のため製剤化され得る。有効成分に加えて、当該技術分野で既知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、又はスプレーが適当である。
【０１２５】
対象化合物は、経鼻投与のため製剤化され得る。溶液又は懸濁液は、鼻腔に、通常の方法、例えば、スポイト、ピペット、又はスプレーで直接適用される。製剤は、単一又は多用量形態で提供され得る。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、適当な予め決められた容量の溶液又は懸濁液を患者が投与することにより、達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、散布スプレーポンプを計量することにより、達成され得る。
【０１２６】
本発明の化合物は、エアロゾル投与（具体的には、気道へ）（鼻腔内投与を含む）のため製剤化され得る。化合物は、一般に、小粒子サイズ、例えば、５μ未満である。かかる粒子サイズは、当該技術分野で既知の手段、例えば、微粒子化により得られ得る。有効成分は、圧縮パック中、適当な噴霧剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の適当なガスと共に提供される。エアロゾルは、通常、界面活性剤、例えば、レシチンも含有する。薬物の用量は、計量されたバルブにより制御され得る。或は、有効成分は、乾燥粉末、例えば、適当な粉末基剤、例えば、ラクト−ス、スターチ、スターチ誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔においてジェルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、ゼラチン又はブリスターパックのカプセル剤、又はカートリッジ中、又はブリスターパック（そこから、粉末が吸入により投与される）で提示され得る。
【０１２７】
所望なら、製剤は、有効成分の持続又は制御された放出投与に適合した腸溶コーティングで調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物デリバリー装置中に処方され得る。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置投薬計画順守が極めて重要であるとき、有利である。経皮デリバリーシステムにおける化合物は、しばしば、皮膚接着固形支持体に結合される。目的の化合物はまた、貫通増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わされ得る。持続放出デリバリーシステムは、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入される。皮下移植物は、化合物を脂質溶解膜、例えば、シリコンラバー、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に包埋される。
【０１２８】
医薬製剤は、単位投薬形態であり得る。かかる形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含有する単位用量に分割される。単位投薬形態は、パッケージ化された製剤、個別の量の製剤を含有するパッケージ、例えば、パッケージ化された錠剤、カプセル剤、バイアル又はアンプル剤中の粉剤であり得る。又、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェー、又はトローチであり得るか、又はパッケージ化形態での適当な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１２９】
他の適当な医薬担体及びその製剤は、E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaにより編集されたRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995に記載される。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、後述される。
【０１３０】
実用性
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば、パ−キンソン病、レビー小体病、及びハンチントン病を含むＬＲＲＫ２により仲介される疾患又は状態の処置、及び一般に必要な対象における認知記憶の増強に有用である。
【０１３１】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために示される。それらは、本発明の範囲を制限すると見なされるべきではなく、単にその説明及び描写と見なされるべきである。
【０１３２】
特に規定されない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏温度（℃）である。指定及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２種の試薬の組み合わせから直接的に生じる必要がないこと、すなわち、混合物において生成される１個以上の中間体（指定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く）が存在し得ることが考慮されるべきである。以下の略語が、調製及び実施例において用いられ得る。
【０１３３】
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．  大気
（ＢＯＣ）２Ｏ  ジ−tert−ブチルジカルボネ−ト
ｄｂａ  トリス（ジベンジリデンアセトン）
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−ト
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエ−テル
ＥｔＯＨ  エタノ−ル／エチルアルコ−ル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリンホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィ−
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィ−
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノ−ル／イソプロピルアルコ−ル
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ  メタノ−ル／メエチルアルコ−ル
ＭＷ  マイクロ波
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ  ポンド毎平方インチ
ＲＴ  室温
ＳＦＣ  超臨界液体クロマトグラフィ−
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ−
Ｘｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル
【０１３４】
液体クロマトグラフィー−質量分析法Ａ
ＬＣ−ＭＳを、Agilent 6140 quadrupole mass spectrometerに結合したAgilent 1200 Series LCにて、Agilent SD-C18カラム（１．８μm、２．１×３０mm）を用いて、直線勾配の３〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中の０．０５％トリフルオロ酢酸）、８．５分以内で行い、９５％で２．５分間維持した。
【０１３５】
液体クロマトグラフィー−質量分析法Ｂ
ＬＣ−ＭＳを、Micromass ZQ単一四極子質量分光計に結合したWaters 2996 Diode Array DetectorをもつWaters 2795 Alliance HT HPLC上にて、Phenomenex Luna C18(2)カラム（５μm、１００×４．６mm  plus guard cartridge）を用いて、直線勾配の５〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中の０．１％ギ酸）、３．５分以内で行い、９５％で２．０分間維持した。
【０１３６】
液体クロマトグラフィー−質量分析法Ｃ
ＬＣ−ＭＳを、Micromass ZQ単一四極子質量分光計に結合したWaters 2996 Diode Array DetectorをもつWaters 2795 Alliance HT HPLC上にて、Waters Xterra MS C18カラム（５μm、１００×４．６mm  plus guard cartridge）を用いて、最初５％  アセトニトリル／水（水移動相中の１０mM重炭酸アンモニウム）で０．５分間、次に、直線勾配の５〜９５％、３．５分以内で行い、次に、９５％で１．５分間維持した。
【０１３７】
分析方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を、４００又は５００MHzで操作するBruker装置、標準溶媒を用いて、特に指定しなければ室温で行った。全ての場合において、ＮＭＲデータは、提示された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、１００万当たりの割合で、主要なピークの命名の通常の略語：例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｒ、広範を用いて示す。薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）を用いる場合、シリカゲル  ＭＫ６Ｆ  ６０Åプレートを用いたシリカゲルＴＬＣに言及し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で溶媒の移動した距離により割った化合物の移動した距離である。フラッシュクロマトグラフィ−は、シリカゲルクロマトグラフィ−に言及し、ＳＰ４又はIsolara 4 MPLCシステム（Biotageにより製造）；予めパッケージされたシリカゲルカートリッジ（Biotageにより供給）；又は通常のガラスカラムクロマトグラフィ−を用いて行われる。
【０１３８】
化合物調製
出発材料の調製が記載されていない場合、市販で入手可能であるか、文献で既知であるか、又は当業者が標準的な方法を用いて容易に得られる。化合物を、先の実施例又は中間体と同様に調製すると述べた場合、反応時間、試薬の当量数、及び温度は、それぞれの具体的な反応について修飾し得ること、及び異なる後処理又は精製技術を用いることが必要であるか、又は望ましいかは、当業者に考慮されるだろう。反応を、マイクロ波照射を用いて行う場合、用いられるマイクロ波は、Biotageにより供給されるInitiator 60である。供給される実際のパワーは、一定の温度を維持するために、反応中に変動する。
【０１３９】
以下の実施例で作成する化合物を、以下の表に要約し、代表的な化合物についてのＬＲＲＫ２（Ｋｉ、マイクロモル）の親和性の値を、ＬＣＭＳ法（Ｍ）、ＬＣ保持時間（ＲＴ）（分）、及びMass Spec m/z値（分子量）と共に示す。
【０１４０】
中間体１  ２，５−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【化３】
2015515966.tif 000004
メタノ−ル（３０mL）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（２．０ｇ、１１mmol）の冷却（０℃）溶液に、メタノ−ル（６．３mL）中の２Ｍのメチルアミン溶液を滴下した。反応物を、そのまま室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮し、ＤＣＭに溶解した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ−（ヘプタン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２，５−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（０．９ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．５，３Ｈ）。
【０１４１】
中間体２：  ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【化４】
2015515966.tif 000005
メタノ−ル（４２mL）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、２２mmol）の冷却（０℃）溶液に、エタノ−ル（３．３mL）中の３３ｗｔ％のメチルアミン溶液を滴下した。反応物をそのまま室温まで温めた。次に、反応物を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ−（ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノ−ル）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１．８ｇ、３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．９，３Ｈ）。
【０１４２】
中間体３  ２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【化５】
2015515966.tif 000006
メタノ−ル（１００mL）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（２０ｇ、０．０８９mol）の冷却（−１０℃）溶液に、トリエチルアミン（１２．５mL、０．０８９mol）、及びメタノ−ル（４５mL）中の２Ｍのメチルアミン溶液を加えた。反応物を、そのまま室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮して、酢酸エチルに再溶解した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ−（ヘプタン中の５〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（８．６ｇ、４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
上述されるものと同様の方法を用いて調製される更なる中間体が、以下の表１に挙げられる。
【表１】
2015515966.tif 000007
【０１４４】
中間体８及び９  １’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−アミン、及び１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−アミン
【化６】
2015515966.tif 000008
工程１  −  １’，５−ジメチル−４−ニトロ−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル、及び１’，３−ジメチル−４−ニトロ−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル
ＤＭＦ（８mL）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（３５０mg、２．７６mmol）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル（８５９mg、４．１３mmol）、及び酢酸銅（ＩＩ）（１５０mg、０．８２５mmol）の懸濁液に、ピリジン（８７mg、１．１mmol）を加えた。混合物を、９５℃、酸素下で１２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０mL×３）で抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、酢酸エチル／石油エ−テル（１／５）で溶出して精製して、２つの位置異性体の混合物（７１mg、１３％）をオフホワイト色の固形物として得た。
【０１４５】
工程２  −  １’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル−４−アミン、及び１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−アミン
メタノ−ル（１０mL）中の１’，５−ジメチル−４−ニトロ−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ルと１’，３−ジメチル−４−ニトロ−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル（７１mg、０．３４mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）の混合物の懸濁液を、５５℃、Ｈ２下で、３時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、２つの表題化合物を混合物（５０mg、８３％）として得た。
【０１４６】
中間体１０  １−（３−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
【化７】
2015515966.tif 000009
工程１  −  ３−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ＮａＢＨ４（１９０mg、５．００mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（３mL）中の３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−オン（３００mg、２．５０mmol）の混合物に加えた。２０℃で１０時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１０mL）を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２００mg、６２％）を油状物として得た。
【０１４７】
工程２  −  ３−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＭｓＣｌ（１８９mg、１．６５mmol）を、３−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１８０mg、１．５mmol）とトリエチルアミン（０．５mL）の混合物に、０℃で加えた。溶液を、室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０mL）を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３００mg、９１％）を油状物として得た。
【０１４８】
工程３  −  １−（３−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル
ＤＭＦ（２．０mL）中の３−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（６０mg、０．５０mmol）、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（９８mg、０．５０mmol）とＣｓ２ＣＯ３（２４３mg、０．７５０mmol）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０mL）で洗浄した。有機相を合わせ、塩水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６０mg、５６％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
工程４  −  １−（３−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
メタノ−ル（５mL）中の１−（３−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（６０mg、０．２６mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）の混合物を、Ｈ２下、室温で５時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０mg、７７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
中間体１１及び１２  ３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン、及び５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
【化８】
2015515966.tif 000010
工程１  −  ２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）アセトヒドラジド
ヒドラジン水和物（２０mL）中の５−ニトロピリジン−２−オール（５．０ｇ、３６mmol）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮して、表題化合物（５．０ｇ、１００％）を赤色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
工程２  −  ２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）酢酸
濃ＨＣｌ（２００mL）中の２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）アセトヒドラジド（５．０ｇ、３６mmol）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、８９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
工程３  −  エチル２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）アセテート
エタノ−ル（１００mL）中の２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）酢酸（４．０ｇ、３２mmol）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１．０mL）の溶液を、一晩還流した。濃縮後、残渣を、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物（４．６ｇ、９４％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
工程４−エチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）アセテート
ＤＭＦ（５mL）中のエチル２−（１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）アセテート（１．０ｇ、６．５mmol）とＣｓ２ＣＯ３（４．２ｇ、１３mmol）の混合物に、ヨ−ドメタン（１．８４ｇ、１３．０mmol）を加えた。混合物を、０℃で６時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（２０ml）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６００mg、５５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
工程５  −  ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エタノ−ル
ＴＨＦ（１０ml）中のエチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）アセテート（６００mg、３．５７mmol）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン混合物（１０ml、１．０Ｍ）を加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＣＨ３ＯＨ（１０ml）及びＨ２Ｏ（１０ml）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（４００mg、８９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
工程６  −  ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチルメタンスルホネート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エタノ−ル（４００mg、３．１８mmol）、Ｅｔ３Ｎ（６４１mg、６．３５mmol）の混合物に、塩化メシル（５７９mg、５．０８mmol）を０℃で滴下した。室温で一晩撹拌後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物（６００mg、９３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
工程７  −  ３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル、及び５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル
ＤＭＦ（２０ml）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチルメタンスルホネート（６００mg、２．９４mmol）、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（３７３mg、２．９４mmol）とＣｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．８８２mmol）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ml）を加え、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ml×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより、石油エ−テル／酢酸エチル（１／１）で溶出して精製して、表題化合物（６００mg、８７％）を白色の固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
工程８  −  ３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン、及び５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
メタノ−ル（２５ml）中の３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ルと５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（３００mg、１．２８mmol）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）を加えた。反応混合物を、Ｈ２下、室温で１時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２６０mg、９９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
中間体１３  ３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
【化９】
2015515966.tif 000011
工程１  −  ジエチル２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）マロネート
ＤＭＦ（２０mL）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（３．８１ｇ、３０．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ、６０．０mmol）とジエチル２−ブロモ−２−メチルマロネート（９．１０ｇ、３６．０mmol）を加えた。混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００mL）で処理し、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（１０／１）で溶出して精製して、表題化合物（３．６ｇ、４１％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
工程２  −  ２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−１，３−ジオ−ル
メタノ−ル（５０mL）中のジエチル２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）マロネート（３５８８mg、１２．００mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（８９０mg、２４．０mmol）を加えた。２０℃で２時間撹拌後、反応をＨ２Ｏ（５００mL）でクエンチし、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、表題化合物（９００mg、３５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
工程３  −  ３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
ピリジン（１０mL）中の２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−１，３−ジオ−ル（８６０mg、４．００mmol）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（７６０mg、４．００mmol）を加えた。次に、混合物を２０時間還流した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（５／１）で溶出して精製して、表題化合物（６７０mg、４５％）を白色の固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
工程４  −  ３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル
ＴＨＦ（５mL）中の３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（６６０mg、１．８０mmol）の溶液に、ＮａＨ（９０mg、６０％、２．２mmol）を０℃で加えた。次に、混合物を、還流温度まで２時間加熱した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ（１mL）で処理した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（１０／１）で溶出して精製して、表題化合物（２８０mg、８０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
工程５  −  ３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
メタノ−ル（５mL）中の３−メチル−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（２７５mg、１．４０mmol）の溶液に、ラネーニッケル（２０mg）及びヒドラジン水和物（８０％、２．０mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物（２２０mg、９４％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
中間体１４及び１５  ３−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン、及び３−クロロ−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
【化１０】
2015515966.tif 000012
工程１  −  エチル２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−２−メチルプロパノエート
ＤＭＦ（３０mL）中の３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（１．０ｇ、６．８mmol）の溶液に、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（２．００ｇ、１０．２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４．４０ｇ、１３．６mmol）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。濾過後、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により精製して、表題化合物（１．２ｇ、６８％）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
工程２  −  ２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−２−メチルプロパン酸
ＴＨＦ（５mL）中のエチル２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−２−メチルプロパノエート（１．０ｇ、３．８mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（５００mg、２２．８mL）、ｉＰｒＯＨ（５mL）、及びＨ２Ｏ（５mL）を加えた。混合物を２時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物（８５０mg、収率９５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程３  −  ２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＤＣＭ（１０mL）中の２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−２−メチルプロパン酸（８００mg、３．４０mmol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５００mg、２２．８mL）、及びＤＭＦ（滴下）を加えた。混合物を、５０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られたＤＣＭ（１０mL）中の残渣に、ＮＨ４ＯＨ（２mL）を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（１０：１）で溶出して精製して、表題化合物（６５０mg、８１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
工程４  −  （Ｚ）−２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−プロパンアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．５mL）中の２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（２５０mg、１．１０mmol）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物（２５０mg、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
工程５  −  ３−（２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル
ＡｃＯＨ（１．５mL）中の（Ｚ）−２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−プロパンアミド（２５０mg、０．８６７mmol）の溶液に、ヒドラジン（水性、８５％、１．０mL）を加えた。混合物を、９５℃で１．５時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物（２５０mg、９７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
工程６  −  ３−（２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル、及び３−（２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の３−（２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル（２５０mg、０．９７２mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０mg、２．００mmol）、及びＭｅＩ（２８０mg、２．００mmol）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（５／１）で溶出して精製して、表題化合物（２３５mg、８７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
工程７  −  ３−クロロ−１−（２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン、及び３−クロロ−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
ＥｔＯＨ（２mL）中の３−（２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルと３−（２−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル（１００mg、０．３７０mmol）の混合物溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．０mL）中のＺｎ（１．０ｇ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに再溶解し、混合物を再度濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（８０mg、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
中間体１６  ３−メチル−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
【化１１】
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工程１  −  Ｎ’−アセチル−２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパンヒドラジド
ＤＣＭ（２０ml）中の２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン酸（５００mg、２．３８mmol）の混合物に、アセトヒドラジド（２１１mg、２．８６mmol）、ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．７６mmol）、及びＤＩＰＥＡ（６１８mg、４．７６mmol）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（１／３）で溶出して、表題生成物（６００mg、９５％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
工程２  −  ２−メチル−５−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾ−ル
ホスホリルトリクロライド（２ml）中のＮ’−アセチル−２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパンヒドラジド（５００mg、１．７３mmol）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応を氷水によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により石油エ−テル／酢酸エチル（３／１）で溶出して、表題化合物（３２０mg、６８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
工程３  −  ３−メチル−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
メタノ−ル（１０ml）中の２−メチル−５−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾ−ル（１００mg、０．４００mmol）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を加えた。反応混合物を、Ｈ２下、室温で２時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８５mg、９２％）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体１７  １−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
【化１２】
2015515966.tif 000014
工程１  −  （Ｚ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−プロパンアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ（８．９８ｇ、７５．５mmol）中の２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパンアミド（１．６０ｇ、７．５５mmol）の溶液を、９５℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、１００％を超える）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
工程２  −  ３−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル
ＡｃＯＨ（１５mL）中の（Ｚ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−プロパンアミド（２．１０ｇ、７．５５mmol）及びヒドラジン水和物（６．０mL）の溶液を、９５℃で１．５時間撹拌した。冷却後、混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、２工程について７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
工程３  −  １−イソプロピル−３−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル
ＣＨ３ＣＮ（３０mL）中の３−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル（１．３ｇ、５．５mmol）の溶液に、２−ブロモプロパン（８１３mg、６．６０mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．７９ｇ、５．５０mmol）を加えた。混合物を、５０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、表題化合物（１．０６ｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
工程４  −  １−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
ＥｔＯＨ（２５mL）中の１−イソプロピル−３−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル（６００mg、２．１６mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２００mg）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、表題化合物（４２０mg、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体１８  ３−メチル−１−（２−（５−メチルオキサゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
【化１３】
2015515966.tif 000015
工程１−２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）プロパンアミド
ＤＣＭ（３０mL）中の２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン酸（１．００ｇ、４．６９mmol）及びプロパ−２−イン−１−アミン（３８７mg、７．０４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９０８mg、７．０４mmol）及びＨＴＡＵ（２．３８ｇ、７．０４mmol）を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機相を濃縮して、表題化合物（７７０mg、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
工程２  −  ５−メチル−２−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）オキサゾ−ル
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）プロパンアミド（５００mg、２．００mmol）及びＡｕＣｌ３（６１mg、０．２０mmol）の混合物を、室温で２１時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物（２００mg、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
工程３  −  ３−メチル−１−（２−（５−メチルオキサゾ−ル−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
ＥｔＯＨ（１０mL）中の５−メチル−２−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）オキサゾ−ル（２００mg、０．８００mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（８０mg）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、表題化合物（１７５mg、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
中間体１９  ３−メチル−１−（２−（ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
【化１４】
2015515966.tif 000016
工程１  −  ２−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）ピリミジン
１，４−ジオキサン（２０mL）中の２−メチル−２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパニイミドアミド（５００mg、２．３７mmol）及び１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１．９４mg、１１．１mmol）の溶液を、１３０℃で一晩撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（３／１）で溶出して精製して、表題化合物（２２０mg、３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
工程２  −  ３−メチル−１−（２−（ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン
ＥｔＯＨ（１０mL）中の２−（２−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル）ピリミジン（２２０mg、０．８９０mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（８０mg）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、表題化合物（１６０mg、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
中間体２０  １−（（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）シクロプロパノ−ル
【化１５】
2015515966.tif 000017
工程１  −  エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロパンカルボキシラ−ト
ＤＣＭ（２０mL）中のエチル１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシラ−ト（１０４０mg、８．０００mmol）及びＰＴＳＡ（１３７mg、０．８００mmol）の溶液に、ＤＣＭ（１０mL）中のＤＨＰ（１３４４mg、１６．００mmol）の溶液を、０℃で滴下した。混合物を、２０時間、室温で撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（１０／１）で溶出して精製して、表題化合物（１５００mg、８５％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
工程２  −  （１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル）メタノ−ル
ＴＨＦ（２０mL）中のエチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロパンカルボキシラ−ト（１５００mg、７．０００mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５３２mg、１４．０mmol）を０℃で加えた。３０分間、０℃で撹拌後、反応を、Ｈ２Ｏ（１．０mL）でクエンチした。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（３／１）で溶出して精製して、表題化合物（９２０mg、７７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
工程３  −  ４−ニトロ−１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル
ＴＨＦ（１０mL）中の（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル）メタノ−ル（５１５mg、３．００mmol）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（４０７mg、３．６０mmol）、及びＰＰｈ３（１１８０mg、４．５００mmol）の溶液に、ＤＩＡＤ（６０６mg、３．００mmol）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（４／１）で溶出して精製して、表題化合物（１８６mg、２４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
工程４  −  ５−クロロ−４−ニトロ−１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル
ＴＨＦ（５mL）中の４−ニトロ−１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル（１８６mg、０．７００mmol）の溶液に、−７０℃、Ｎ２下で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．０mL）を加えた。混合物を、−３０℃まで温め、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２mL）中のＣ２Ｃｌ６（３４４mg、１．４０mmol）の溶液を、−７０℃、Ｎ２下で加えた。得られた混合物を、室温まで温め、１時間撹拌した。次に、反応を水でクエンチした。揮発性物質を除去した後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により、石油エ−テル／酢酸エチル（５／１）で溶出して精製して、表題化合物（１０２mg、５０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
工程５  −  １−（（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）シクロプロパノ−ル
メタノ−ル（５mL）中の５−クロロ−４−ニトロ−１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾ−ル（１００mg、０．３３０mmol）の溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１mL）を加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、逆相Combiflashにより精製して、表題化合物（６６mg、９０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
工程６  −  １−（（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）シクロプロパノ−ル
エタノ−ル（５mL）中の１−（（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）メチル）シクロプロパノ−ル（６６mg、０．３０mmol）の溶液に、亜鉛粉末（３９mg、０．６０mmol）及び１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（１mL）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を逆相Combiflashにより精製して、表題化合物（４５mg、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１及び２  Ｎ２−（１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、及びＮ２−（１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１６】
2015515966.tif 000018
磁石スターラーを備え付けたマイクロ波バイアルを、１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−アミンと１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−アミン（５０mg、０．２８mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（６０mg、０．２８mmol）、及びｔ−ＢｕＯＨ（３mL）の混合物でチャージした。混合物を、１００℃、マイクロ波照射下で１時間加熱した。揮発性物質を除去後、残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ２−（１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１７mg、１７％）を白色の固形物、及びＮ２−（１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２６mg、２６％）を白色の固形物として得た。
【０１８９】
Ｎ２−（１’，５−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、４．４２分＞純度９９．０％。
【０１９０】
Ｎ２−（１’，３−ジメチル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾ−ル４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、４．６５分、＞純度９９．０％。
【０１９１】
上記方法を用いて生成した化合物を、以下の表２に、後述のアッセイから得た選択した化合物についての、低解像質量分析（Ｍ＋Ｈ）、プロトンＮＭＲ、及びＬＲＲＫ２  Ｋｉ（マイクロモル）データと共に示す。
【０１９２】
【表２】
2015515966.tif 000019
2015515966.tif 000020
【０１９３】
実施例８  ５−ブロモ−Ｎ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
【化１７】
2015515966.tif 000021
２−メトキシエタノ−ル（２mL）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（０．２０１ｇ、０．９０３mmol）と１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−アミン（０．１２ｇ、１．０８mmol）の混合物に、ＴＦＡ（０．０７０mL、０．９mmol）を加えた。反応物を、密封したチューブ中、１００℃で９０分間撹拌した。得られた沈殿物を、濾過により回収した。単離した固形物を、逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、５−ブロモ−Ｎ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（４６mg、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ＭＨ＋］＝２９７．０（２．５７分）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．６，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。Ｋｉ＝０．０１７μM。
【０１９４】
上記方法を用いて生成した化合物を、以下の表３に、後述のアッセイから得た選択した化合物についての、低解像質量分析（Ｍ＋Ｈ）、プロトンＮＭＲ、及びＬＲＲＫ２  Ｋｉ（マイクロモル）データと共に示す。
【０１９５】
【表３】
2015515966.tif 000022
2015515966.tif 000023
2015515966.tif 000024
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2015515966.tif 000031
2015515966.tif 000032
【０１９６】
実施例４３：  ３−メチル−３−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル
【化１８】
2015515966.tif 000033
工程１  −  メチル３−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタノアート
ＤＭＦ（５．０mL）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル（１．００ｇ、７．８７mmol）、メチル３−メチルブタ−２−エノアート（２．２０ｇ、１８．９mmol）とＤＢＵ（３．１０ｇ、２０．５mmol）の溶液を、一晩撹拌した。混合物を、逆相Combiflashにより精製して、表題化合物（１３０mg、７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
工程２  −  ３−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタノン酸
ＥｔＯＨ（１０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中のメチル３−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタノアート（５０８mg、２．１０mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（２６５mg、６．３０mmol）を加えた。反応混合物を、１２時間撹拌した。混合物を、ｐＨ約５まで酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を取り除いて、表題化合物（４５０mg、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
工程３  −  ３−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンアミド
ＳＯＣｌ２（５．０mL）中の３−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタノン酸（４５０mg、１．９８mmol）の溶液に、触媒量のＤＭＦを加えた。３時間撹拌後、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１７３mg、４．９５mmol）を加えた。混合物を更に３時間撹拌した。揮発性物質を取り除いた後、残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより、酢酸エチル／石油エ−テル（１／３〜１／１）で溶出して精製して、表題化合物（３７２mg、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
工程４  −  ３−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−３−メチルブタンアミド
ＭｅＯＨ（１０mL）中の３−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンアミド（３７２mg、１．６４mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２０mg）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。不溶性物質を濾去後、濾液を濃縮して、表題化合物（３０６mg、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程５  −  ３−メチル−３−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンアミド
ｔ−ＢｕＯＨ（２mL）中の３−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）−３−メチルブタンアミド（３０６mg、１．５６mmol）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（３２９mg、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を、１００℃、マイクロ波照射下で１時間加熱した。濃縮後、残渣を、ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより、酢酸エチル／石油エ−テル（１／３〜１／１）で溶出して精製して、表題化合物（３４７mg、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
工程６  −  ３−メチル−３−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンニトリル
ＤＣＭ（１０mL）中の３−メチル−３−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ブタンアミド（１００mg、０．２７０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を０℃で滴下した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。氷水でクエンチした後、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４５mg、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２−８．０３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、５．１９分、＞純度９９．０％。
【０２０２】
上記方法を用いて生成した化合物を、以下の表４に、後述のアッセイから得た選択した化合物についての、低解像質量分析（Ｍ＋Ｈ）、プロトンＮＭＲ、及びＬＲＲＫ２  Ｋｉ（マイクロモル）データと共に示す。
【０２０３】
【表４】
2015515966.tif 000034
2015515966.tif 000035
【０２０４】
実施例５１：  インビトロＬＲＲＫ２  Lanthascreen結合アッセイ
このアッセイを用いて、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又はパーセント阻害値を決定することにより、ＬＲＲＫ２の阻害活性における化合物の有効性を決定した。３８４ウェルproxiplates F black、shallow well plates LRRK2において、Ｅｕ−抗−ＧＳＴ−抗体、Alexa Fluor（商標）Kinase tracer 236、及び試験化合物を一緒にインキュベーションした。
【０２０５】
Alexa Fluor（商標）「トレーサー」のキナーゼへの結合を、Ｅｕ−標識抗−ＧＳＴ抗体を加えることにより検出した。トレーサー及び抗体のキナーゼへの結合は、高度のＦＲＥＴを生じ、一方、トレーサーのキナーゼ阻害剤での置換は、ＦＲＥＴの喪失を生じる。
【０２０６】
用いたアッセイ条件及び材料は以下の通りであった：
最終アッセイ条件：
ＧＳＴ−ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ  １０nM
Ｅｕ−抗−ＧＳＴ−抗体  ２nM
キナーゼトレーサー２３６  ８．５nM
キナーゼ反応時間：１時間
温度：周囲
総量：１５μl
ＤＭＳＯ  １％
【０２０７】
材料：
３８４ウェルproxiplates F black shallow well Perkin Elmer  カタログ番号６００８２６０
キナーゼ：ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ、Invitrogenカタログ番号ＰＶ４８８２（ＬＯＴ５６７０５４Ａ）。
Ｅｕ−標識抗−ＧＳＴ抗体  Invitrogenカタログ番号ＰＶ５５９４
Alexa Fluor（商標）キナーゼトレーサー２３６  Invitrogenカタログ番号ＰＶ５５９２
ＴＲＩＳ−ＨＣｌ  Sigmaカタログ番号Ｔ３２５３
ＥＧＴＡ  Sigmaカタログ番号Ｅ３８８９
Ｂｒｉｊ−３５：Sigmaカタログ番号Ｂ４１８４（３０％ｗ／ｖ）
ＤＭＳＯ：Sigmaカタログ番号Ｄ８４１８
ＭｇＣｌ２  Sigmaカタログ番号Ｍ９２７２
反応バッファー：Ｈ２Ｏ／５０mM  Ｔｒｉｓ、pH７．４／１０mM  ＭｇＣｌ２／１mM  ＥＧＴＡ／０．０１％Ｂｒｉｊ３５
【０２０８】
化合物プレート調製：
１００％ＤＭＳＯ中の連続希釈試験化合物（１０mMストック）１：３．１６（２０μl＋４３．２μl）。１２ｐｔ曲線。反応バッファー中の各希釈濃度１：３３．３（３μl＋９７μl）。アッセイプレートに５μl添加。最終試験濃度１００μM。
【０２０９】
トータル及びブランク調製：
反応バッファー中、ＤＭＳＯ（３％）５μlを、トータル及びブランクウェルに加え、Ｅｕ−標識抗−ＧＳＴ抗体（６nM）５μlを、ブランクウェルに加えた。ＬＲＲＫ２（３０nM）／Ｅｕ−標識抗−ＧＳＴ抗体（６nM）混合物５μlを化合物及びトータルウェルに加えた。
【０２１０】
アッセイ方法：
キナーゼトレーサー（２５．５nM）５μlを全ウェルに加えた。プレートを室温で１時間プレートシェーカー（軽く震盪）上にてインキュベーションした。Perkin Elmer EnVision reader HTRFプロトコール上にて読み取った。
【０２１１】
データ処理：
計算比：（６６５／６２０）＊１００００。平均バックグラウンド値を全データポイントから引いた。各試験値について対照の％を計算した。対照の％を化合物濃度に対してプロットした。Ｋｉ値を計算した（xlfit曲線適合−Morrison方程式）。結果を、Ｋｉ（μM）として表した。Ｋｉについて平均化：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
式中、Ｅｔ＝４nM
ｋｄ（トレーサー）＝８．５nM
トレーサー濃度（Ｓ）＝８．５nM
【０２１２】
実施例５２  インビトロＬＲＲＫ２アッセイ
このアッセイを用いて、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又はパーセント阻害値を決定することにより、ＬＲＲＫ２の活性の阻害における化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレートにおいて、ＬＲＲＫ２、蛍光標識ペプチド基質、ＡＴＰ、及び試験化合物を、一緒にインキュベーションした。LabChip 3000（Caliper Life Sciences）を用いて、反応後、基質を、キャピラリー電気泳動により２つの集団に分けた：リン酸化、及び非リン酸化。それぞれの相対量を、蛍光強度により定量した。ＬＲＲＫ２  Ｋｉを、方程式：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
に従い、決定した。
【０２１３】
表４及び本明細書の他のＫｉ値はμＭで示している。
【０２１４】
用いたアッセイ条件及び材料は以下の通りであった：
最終アッセイ条件：
５mM  ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ：５．２nM（Invitrogenロット番号５６７０５４Ａ）
１mM  ＭｎＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ：１１nM（Invitrogenロット番号５６７０５４Ａ）
５mM  ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２野生型：１５nM（Invitrogenロット番号５００６０７Ｆ）
５mM  ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｉ２０２０Ｔ：２５nM（Invitrogenロット番号４３５９４）
基質：１μM
ＡＴＰ：１３０μM
キナーゼ反応時間：２時間
温度：周囲
総容量：２０μl
【０２１５】
ＡＴＰａｐｐＫｍｓ：
５mM  ＭｇＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ：１３０μM
１mM  ＭｎＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ：１μM
５mM  ＭｇＣｌ２中の野生型：８０μM
５mM  ＭｇＣｌ２中のＩ２０２０Ｔ：１４μM
【０２１６】
材料：
固体支持体：Black５０μL  容量ポリプロピレン３８４ウェルプレート（MatriCalカタログ番号ＭＰ１０１−１−ＰＰ）
キナーゼ：ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ（Invitrogenカタログ番号ＰＶ４８８２）。
ＬＲＲＫ２野生型（Invitrogenカタログ番号ＰＶ４８７４）。
基質：５ＦＡＭ−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ−ＣＯＮＨ２
非結合プレート：３８４ウェル透明Ｖ底ポリプロピレンプレート（Greinerカタログ番号７８１２８０）。
ＡＴＰ：１０mM  ＡＴＰ（Cell Signalingカタログ番号９８０４）。
ＴｒｉｔｏｎＸ−１００：ＴｒｉｔｏｎＸ−１００．
Ｂｒｉｊ−３５：Ｂｒｉｊ−３５（Pierceカタログ番号２０１５０）。
コーティング試薬番号３：コーティング試薬番号３（Caliper）。
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Sigmaカタログ番号３４８６９−１００ＭＬ）。
完全反応バッファー：Ｈ２Ｏ／２５mM  Ｔｒｉｓ、pH８．０／５mM  ＭｇＣｌ２／２mM  ＤＴＴ／０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００．
停止溶液：Ｈ２Ｏ／１００mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２／０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５／０．２％  コーティング試薬番号３／２０mM  ＥＤＴＡ．
分離バッファー：Ｈ２Ｏ／１００mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２／０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５／０．１％  コーティング試薬番号３／１：２００  コーティング試薬番号８／１０mM  ＥＤＴＡ／５％  ＤＭＳＯ．
【０２１７】
化合物プレート調製：
連続希釈のため、ＤＭＳＯ ３４．６μlを、カラム３〜２４に加えた。アッセイ対照のため、ＤＭＳＯ ３７．５μlを、列Ａ及びＰ．ａ，ｄのカラム１及び２に加え、２５μM Ｇ−０２８８３１（Staurosporine）５０μlを、列Ｂのカラム１及び２に加えた。試料について：１００μMで開始するために、ＤＭＳＯ ３７．５μl、次に、１０mM 化合物１２．５μlを、カラム１及び２加えた；１０μMで開始するために、ＤＭＳＯ ７８μl、次に、１０mM 化合物２μlをカラム１及び２に加え；１μMで開始するために、２５μM 化合物（１０mM 化合物２μl＋ＤＭＳＯ７９８μl）を、空のカラム１及び２に加えた。精密機械を用いて、１：３．１６連続希釈を行った（「PLK_BM_serial_halflog」）。
【０２１８】
ＡＴＰ調製：
ＡＴＰを、完全キナーゼバッファー中の２８２．１μMに希釈した（終濃度は１３０μMであった）。
【０２１９】
トータル及びブランク調製：
完全反応バッファーにおいて、基質を４μMに希釈した。当量の完全反応バッファー、及び４μM 基質を合わせて、ブランクを得た。当量の完全反応バッファー、及び４μM 基質を合わせ、合わせた溶液を、２×終ＬＲＲＫ２濃度に加えた。
【０２２０】
アッセイ方法：
ポリプロピレンプレート５０μlに、５μl／ウェル バッファー／基質を、手でブランクのウェルに加えた。Biomek FXを用いて、キナーゼ反応（「PLK SAR 23 ATP」）を開始した。以下を適当なウェルに加えた：
化合物２μl＋ＡＴＰ２３μl；
アッセイプレートにおいて、５μl／ウェル  化合物／ＡＴＰ；
アッセイプレートにおいて、５μl／ウェル  キナーゼ／基質；
【０２２１】
プレートを２時間、暗所でインキュベーションした。Biomek FXを用いて、キナーゼ反応を停止させ（「PLK Stop」）、１０μl／ウェル  停止溶液を、アッセイプレートに加えた。結果をLabChip 3000上にて読み取った。
【０２２２】
Lab Chip 3000プロトコール：
LabChip 3000を、「LRRK2 IC50」を用い、以下のジョブ設定で行った：
圧力：−１．４psi
下流電圧：−５００Ｖ
上流電圧：−２３５０Ｖ
試料バッファー後の移動時間：７５秒
ダイバッファー後の移動時間：７５秒
最終遅延時間：２００秒
【０２２３】
実施例５３  パ−キンソン病マウスモデル
パ−キンソン病は、マウス及び霊長類において、線条体ドーパミン作動性（ＤＡ）神経終末マーカーの喪失を生じる選択的黒質線条体ドーパミン作動性神経毒である１−メチル−４−フェニウルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）を投与することにより、再現され得る。本発明の化合物を、一般に、Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されるプロトコールに従ったＭＰＴＰにより誘導される神経変性を用いて、パ−キンソン病の処置における有効性について評価し得る。
【０２２４】
要約すると、ＭＰＴＰをＰＢＳ中に２〜４mg/mlの濃度で溶解し、マウス（オスＣ５７、体重２０〜２５ｇ）に２０〜４０mg/kgで皮下注射した。本発明の化合物を、ポリエチレングリコ−ルヒドロキシステアレートで可溶化し、ＰＢＳ中に溶解した。マウスに、１０ml/kgの化合物溶液を、ＭＰＴＰ投与の４〜６時間前、その後、毎日７日間、皮下注射により投与した。最終注射の日に、マウスを屠殺し、中脳を塊にし、パラホルムアルデヒド中で固定した。線条体を解体し、重量を計り、−７０℃で保存した。
【０２２５】
従って、回収した線条体を、Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857により記載される電気化学的検出を用いたＨＰＬＣにより、ドーパミン、及びその代謝産物であるジヒドロキシフェニル酢酸、及びホモバニリン酸の含有量について評価した。線条体をまた、Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411のチロシンヒドロキシラーゼアッセイを用いて、標識チロシンのＬ−ｄｏｐａへのチロシンヒドロキシラーゼにより仲介される変換と関連する１４ＣＯ２を測定することにより、評価し得る。更に、線条体を、White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833により記載されるモノアミンオキシダーゼＢアッセイを用いて、Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409により記載される、ドーパミン取り込みをモニタリングすることにより、評価し得る。
【０２２６】
本発明は、その具体的な実施態様と関連して記載されるが、種々の変更が成され得ること、及び均等物が、本発明の真理及び範囲から逸脱することなく置換され得ることは、当業者に理解されるべきである。加えて、多くの改変は、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程、又は工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合され得る。全てのかかる改変は、添付の請求の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2015515966.tif 000036
2015515966.tif 000037