(57)【要約】例えば局所、経口、直腸または膣での安全な使用のための、ウコン植物の抽出物の処方物および使用が提供される。ウコンの抽出物を含有する日焼け止めが提供され、当該日焼け止めは、二酸化チタンの添加を必要とすることなく最新のFDAの推奨に合致する様式において、ＵＶＡおよびＵＶＢの範囲に広がる光吸収を有する。また、少なくとも実質的に非毒性であり、また液体投与形態における薬学的に受容可能なキャリアとしても有用な抽出溶媒を用いて、抽出物を生成するプロセスも提供される。抽出プロセスはまた、単一の抽出から、最新技術よりも著しく高い収率を生み出すことができる。液体投与形態は、抽出溶媒の除去を必要とすることなく、抽出プロセスから直接的に製造することができ、このことは、最新技術に対して処理の複雑性および経費を軽減する。また、抽出物のバイオアベイラビリティーおよび安定性を増強するために、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンも提供される。
2015527361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウコン植物の根からの精製された液体抽出物を含む、薬学的に受容可能な組成物であって、前記精製された液体抽出物が、以下：
クルクミン；
デメトキシクルクミン；
ビスデメトキシクルクミン；ならびに
少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒であって、
抽出プロセスにおいてウコン植物の根から抽出物を取り除き；かつ
（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有する薬学的に受容可能なキャリアとして機能する；
前記抽出溶媒
を含み、
ここで、前記抽出溶媒は、（ｉｉｉ）ウコン植物の根から抽出物を取り除いた抽出プロセスにおいて用いられ、（ｉｖ）薬学的に受容可能な組成物の構成成分として残留することを選択されたものである、
前記組成物。
【請求項２】
抽出溶媒が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（TWEEN 80 HP）、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
抽出溶媒がTWEEN 80 HPとミリスチン酸イソプロピルとの組合せを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
抽出溶媒が約２０：８０〜約５０：５０の範囲の比のTWEEN 80 HP：ミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
動物油、魚油、植物油または鉱油からなる群より選択される薬学的に受容可能なオイルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
薬学的に受容可能なオイルが、オリーブ油、サンフラワー油、ゴマ油、アーモンド油、トウモロコシ油、オレンジ油、ライム油、ブラックペッパー油、ナツメグ油、バジル油、ローズマリー油、クローヴ油、グレープフルーツ油、フェンネル油、コリアンダー油、ベルガモット油、シナモン油、レモン油、ペパーミント油、ニンニク油、タイム油、マージョラム油、レモングラス油、ショウガ油、カルダモン油、流動パラフィン、綿実油、ピーナッツ油、堅果油、大豆油、菜種油、ビタミンＥ油、ビタミンＥ TPGS油、魚油、獣脂由来のオイル、シリコーンオイル、ヒマシ油、スクアレン油、またはそれらのいずれかの混合物からなる群より選択される可食性オイルを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
薬学的に受容可能なオイルがゴマ油を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的に受容可能なオイルが綿実油を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
局所的な投与のための投与形態におけるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
日焼け止めとして局所的に適用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
経口での投与のための投与形態におけるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物を含む経口投与形態であって、カプセルまたは錠剤からなる、前記投与形態。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物を含む栄養補助食品であって、栄養補助食品を摂取している対象において抗酸化剤として機能する、前記栄養補助食品。
【請求項１４】
ウコン植物の根からの精製された液体抽出物を含む、薬学的に受容可能なエマルジョンであって、以下：
クルクミン；
デメトキシクルクミン；
ビスデメトキシクルクミン；
少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒であって、
抽出プロセスにおいてウコン植物の根から抽出物を取り除き；かつ
（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有する薬学的に受容可能なキャリアとして機能する；
ここで、前記抽出溶媒は、（ｉｉｉ）ウコン植物の根から抽出物を取り除いた抽出プロセスにおいて用いられ、（ｉｖ）薬学的に受容可能な組成物の構成成分として残留することを選択されたものである、
前記抽出溶媒
薬学的に受容可能なオイル；ならびに
エマルジェント
を含む、前記エマルジョン。
【請求項１５】
水性エマルジョンである、請求項１４に記載のエマルジョン。
【請求項１６】
抽出溶媒がTWEEN 80 HPを含む、請求項１４に記載のエマルジョン。
【請求項１７】
抽出溶媒がミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１４に記載のエマルジョン。
【請求項１８】
薬学的に受容可能なオイルが、オリーブ油、サンフラワー油、ゴマ油、アーモンド油、トウモロコシ油、オレンジ油、ライム油、ブラックペッパー油、ナツメグ油、バジル油、ローズマリー油、クローヴ油、グレープフルーツ油、フェンネル油、コリアンダー油、ベルガモット油、シナモン油、レモン油、ペパーミント油、ニンニク油、タイム油、マージョラム油、レモングラス油、ショウガ油、カルダモン油、流動パラフィン、綿実油、ピーナッツ油、堅果油、大豆油、菜種油、ビタミンＥ油、魚油、獣脂由来のオイル、シリコーンオイル、ヒマシ油、スクアレン油、またはそれらのいずれかの混合物からなる群より選択される可食性オイルを含む、請求項１４に記載のエマルジョン。
【請求項１９】
薬学的に受容可能なオイルがゴマ油を含む、請求項１４に記載のエマルジョン。
【請求項２０】
薬学的に受容可能なオイルが綿実油を含む、請求項１４に記載のエマルジョン。
請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物を調製する方法であって、以下：
ウコン根の少なくとも一部を、効果的な時間にわたり、
クルクミン、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンを含むフェノールのジケトンと混和可能であって；かつ
（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有し、フェノールのジケトンのためのキャリアとして薬学的に受容可能である；
少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒に浸漬して柔らかくすること
ここで、浸漬して柔らかくすることは、根の一部を前記抽出溶媒で覆うことを含む；
および
抽出溶媒を、浸漬して柔らかくなった根から分離して、ウコンの液体抽出物を生成すること
を含む、前記方法。
【請求項２１】
抽出溶媒がTWEEN 80 HPを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抽出溶媒がミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１４に記載の薬学的に受容可能なエマルジョンを調製する方法であって、以下：
ウコン根の少なくとも一部を、効果的な時間にわたり、
クルクミン、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンを含むフェノールのジケトンと混和可能であって；かつ
（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有し、フェノールのジケトンのためのキャリアとして薬学的に受容可能である；
少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒に浸漬して柔らかくすること
ここで、浸漬して柔らかくすることは、根の一部を前記抽出溶媒で覆うことを含む；
抽出溶媒を、浸漬して柔らかくなった根から分離して、ウコンの液体抽出物を生成すること；および
前記液体抽出物を乳化すること
を含む、前記方法。
【請求項２４】
抽出溶媒がTWEEN 80 HPを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
抽出溶媒がミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
乳化が、薬学的に受容可能なオイルを液体抽出物に添加して、液体抽出物のエマルジョンを生成することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
乳化が、エマルジェントを液体抽出物に添加して、液体抽出物のエマルジョンを生成することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
薬学的に受容可能なオイルがゴマ油を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
薬学的に受容可能なオイルが綿実油を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
日焼け止めとしての使用のための組成物であって、ウコン根の抽出物を含む、前記組成物。
【請求項３１】
ＵＶＡおよびＵＶＢ暴露から皮膚組織を保護するためのキットであって、以下：
経口投与形態における、請求項１に記載の組成物；
局所投与形態におけるウコン根の抽出物；ならびに
前記局所投与形態、前記経口投与形態または局所および経口の投与形態の組み合わせの投与のための説明
を含む、前記キット。
【請求項３２】
ＵＶＡおよびＵＶＢに対する皮膚の暴露を予防または阻害するために皮膚を処置する方法であって、請求項１に記載の組成物の有効量を対象の皮膚組織に局所的に投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
さらに、請求項１に記載の組成物の経口投与形態の有効量の、対象への、局所投与と組み合わせての経口投与を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
対象の組織の炎症を処置する方法であって、請求項１に記載の組成物の有効量を対象の組織に投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
組織が皮膚組織である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
組織が粘膜組織である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
組織が胃腸管組織である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
対象の創傷組織を処置する方法であって、請求項１に記載の組成物の有効量を対象の創傷組織に投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
組織が皮膚組織である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
組織が粘膜組織である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
組織が胃腸管組織である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
発明の分野
本明細書において提供される教示は、一般に、例えば局所、経口、直腸または膣での安全な使用のための、ウコン（Curcuma longa L.）植物の抽出物の処方物および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
日焼け止めとしてのウコン抽出物の新たな用途
本明細書において提供される教示は、ウコン抽出物が、驚くべきことに、目的の全波長範囲にわたって非常に優れた紫外線エネルギー吸収特性を有し、日焼け止め剤として非常に魅力的であることを示す。さらに、ウコンの構成要素は、他の治療的利益を提供することが示されている。例えば、抗酸化および抗炎症効果が示されており、アルツハイマー病、パーキンソン病、嚢胞性線維症、肝損傷、アルコール誘導性肝臓疾患、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）および癌のための処置が提案されている。したがって、日焼け止め剤としてのウコン抽出物の使用は、単に太陽のＵＶ光線から皮膚を保護することをはるかに超え得る、さらなる治療的利益を提供する潜在能力を有する。
【０００３】
明らかに多くの日焼け止め製品が市場に存在し、全てがＵＶ照射を吸収するために化学剤を利用する。ＵＶ照射は、可視光よりも短い波長を有する放射線であり、約１０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲である。約２９０ｎｍまでのより短い波長は、地球のオゾン層により選別除去され、一般に重要性が低い。したがって、日焼け止め製品は、２９０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の波長に注目する。２９０ｎｍ〜３２０ｎｍの範囲の波長は、「ＵＶＢ」光線からなり、ＵＶＢ光線は、より高い強度を有するが、また、より低い透過力を有する。したがって、ＵＶＢ光線は、皮膚の表層に損傷を与え得るが、より深くは透過せず、それらはガラスを透過せず、それらの効果は一般に、米国においては午前１０時〜午後４時の間に最も高く感じられる。３２０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の波長は、「ＵＶＡ」光線と考えられる。ＵＶＡはより強度は低いが、皮膚中により深く透過して、より深層に損傷を引き起こし得、ガラスを透過し、その効果は、一日のうちの特定の時間に限定されない。ＵＶＡは、そのより低い強度に起因して、ＵＶＢよりも損傷を与えないと考えられており、このことからＵＶＢ光が日焼けならびに黒色腫および他の皮膚癌の主な原因として同定されている。しかし、ＵＶＡが皮膚のより深い層において損傷を引き起こす能力、およびＵＶＢよりも約３０〜５０倍広汎に存在することから、最近はＵＶＡ照射に対して多大な注目が集まって来ている。例えば、ＵＶＡがＵＶＢからの発癌を増強し得、免疫機能に影響を及ぼすことが示されている。興味深いことに、2011年6月17日に、FDAは、日焼け止め製品はＵＶＡおよびＵＶＢの両方の保護を有するべきであること、ならびに、ＵＶＡの範囲は重要な２つの独自の領域：３４０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲のＵＶＡ１領域、および３２０ｎｍ〜３４０ｎｍの範囲のＵＶＡ２領域を有することを報告した。FDAは、ＵＶＢに対して過剰な強調が行われてきたこと、保護のうちの少なくとも２０％はＵＶＡ２領域におけるものであるべきであり、保護のうちの少なくとも６０％がＵＶＡ１領域におけるものであるべきであることを述べ、ＵＶＡ１領域が重要であることを強調した。
【０００４】
問題は、現在利用可能な日焼け止め化学物質は、ＵＶＡまたはＵＶＢのいずれかの範囲における光を吸収することである。したがって、少なくともFDAにより示されるような、消費者のために望ましいレベルの保護は、容易に利用可能ではない。現在、この問題に取り組むために、当該分野は、（ｉ）ＵＶＡの保護の範囲を拡大するために二酸化チタンを、（ｉｉ）ＵＶ保護のスペクトルを重複させて広げるために日焼け止め剤の組み合わせを、または（ｉｉｉ）二酸化チタンと範囲の重複との組合せを使用する。しかし、顕著な問題がなお残っている。一つの問題は、ＵＶスペクトルにわたる保護を適切に重複させることが不可能であるために、ピークの重複は、皮膚をＵＶスペクトルの領域における弱い保護に暴露した状態にすることである。別の問題は、二酸化チタンは皮膚を透過し得ることであり、このことにより、二酸化チタンは、潜在的に、ＵＶエネルギーに暴露された場合に癌のリスクを提起する化合物に変わり得るという点において、特に問題となる。
【０００５】
ウコン抽出物を製造することの問題 
現在存在する抽出方法は、幾つかの問題を抱えている。一つの問題は、これらの方法は、望ましくない化学物質、例えば二塩化エチレン、二塩化メチレンおよび酢酸エチルを、望ましくないレベルにおいて組み込むことである。エタノールもまた用いることができるが、それは体内摂取のためには限定された程度までのみ存在してもよく、局所適用もまた副作用のために限定される。したがって、残留溶媒を限度以下に保つために、多くの努力が費やされてきた。例えば現在の抽出プロセスは、一般に、FDAの規定に合致する望ましくないまたは毒性の抽出溶媒の除去を含む複雑なプロセスを必要とし、これは、例えば、抽出物の粉末を形成させるための溶媒の蒸留、特定の用途のために好適な異なる溶媒中への抽出物の逆抽出（back-extraction）、金属イオンとの錯体化、アンモニアとの錯体を沈降させるための高いｐＨの使用、メタノールおよび水での洗浄、ならびに高温での乾燥を含む。少なくとも上記の観点から、現在の抽出方法には、以下の問題がある：（ｉ）毒性の残留物の存在またはその危険性を除去する工程を必要とする、毒性の溶媒の使用；（ｉｉ）抽出および精製するための複数の工程における加熱；（ｉｉｉ）ｐＨ７．０を超えると分解するウコンに対する、９．５までの高いｐＨの使用；ならびに、事実上、（ｉｖ）複雑かつ高価であるマルチステップのプロセス。現在、ウコンのための、局所使用および体内摂取の両方のために好適な抽出プロセスは存在しない。
【０００６】
経口または直腸投与などの他の投与におけるウコン抽出物の使用を改善する
ウコン属の根を含む生薬製剤は、通常は乾燥および粉末化された植物材料を含有するカプセルとして、市販で提供される。ウコンは、抗酸化剤として、フリーラジカルスカベンジャーとして、多くの疾患において関連付けられている反応性酸素種（ROS）を取り除いて、それらの種をヒト組織において利用できなくするために、用いることができる。それはまた、抗炎症剤としても用いることができる。問題は、現在の製剤は、所望される投与量を得るために典型的に大きいこと、または複数のカプセルを服用する必要があるということであり、このことは、消費者にとって不便をもたらし、当然のこととして服用の不履行（non-compliance）をもたらす。投与のコンプライアンスならびに投与の後での抽出物の構成成分のバイオアベイラビリティーを増大させるために、溶液、エマルジョン、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンなどの、安定な、濃縮された処方物は、当業者により歓迎されるであろう。
【０００７】
当業者は、（ｉ）ＵＶＡおよびＵＶＢの範囲にわたる非常に広い幅の所望される強度を備えた吸光度を有し、二酸化チタンの添加を必要としない日焼け止めを有することを歓迎するであろう。加えて、当該分野は、（ｉｉ）処理の複雑性および経費を低減する、抽出溶媒の除去を必要とせずに抽出物を生成するプロセスを有することを歓迎するであろう。さらに、当該分野はまた、（ｉｉｉ）抽出プロセスから直接用いることができるのみならず、多様な投与法および用途についてのコンプライアンスの増大のために、強力であり、かつ摂取のためのより小さい量に濃縮されている、抗酸化投与形態を歓迎するであろう。特に、当該分野は、（ｉｖ）抽出プロセスから直接容易に生成することができ、抽出溶媒のさらなる分離を必要としない、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョン処方物であって、抽出物のバイオアベイラビリティーに対する増強ならびに増大した安定性を提供するエマルジョンを歓迎するであろう。および、当該分野はまた、（ｖ）本明細書において教示される多様な効能のために、局所、経口で、および／または直腸で投与される組成物として、組み合わせにおいて用いることができる、抽出物処方物を有することを歓迎するであろう。最後に、当該分野は、上記の全てを提供しつつ、また（ｖｉ）最新式のプロセスよりも著しく高い収率を有する抽出プロセスを提供することができる抽出方法を有することを歓迎するであろう。
【発明の概要】
【０００８】
要旨
本明細書において提供される教示は、一般に、例えば局所、経口、直腸または膣での安全な使用のための、ショウガ科における植物、すなわち、Curcuma属の仲間、ことさらにはウコン（Curcuma longa L.）または「ターメリック」から単離することができる、活性組成物に関する。一部の態様において、本教示は、ウコン根の抽出物を含む、日焼け止めとしての使用のための組成物に関する。
【０００９】
一部の態様において、本教示は、ウコン植物の根からの精製された液体抽出物を含む、薬学的に受容可能な組成物に関する。液体抽出物は、クルクミン；デメトキシクルクミン；ビスデメトキシクルクミン；またはそれらの組み合わせなどの目的の化合物を含み得る。液体抽出物はまた、抽出プロセスにおいてウコン植物の根から目的の化合物を取り除き；かつ（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有する薬学的に受容可能なキャリアとして機能する、少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒を含み、ここで、当該抽出溶媒は、ウコン植物の根から抽出物を取り除く抽出プロセスにおいて用いられ、薬学的に受容可能な組成物の構成成分として残留するように選択されたものである。
【００１０】
用語「精製された」は、一部の態様において、目的の化合物が可溶性の形態において植物の残りから単離されるように、ウコン植物からの抽出物を指すために用いることができることが理解されるべきである。したがって、当業者は、目的の化合物が、ときに、抽出物と共に運搬される当該植物の他の構成成分を付随し得ることを理解するであろう。例えば、かかる他の構成成分として、ヘミセルロース、樹脂、オイル、揮発性物質、無機塩、またはそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択されるものを挙げることができる。一部の態様において、用語「精製された」は、目的の化合物のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせからなる、またはこれらから本質的になる抽出物を指すために用いることができる。一部の態様において、抽出物は抽出溶媒を含む。一部の態様において、抽出物は、目的の化合物のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせ「から本質的になり」、ここで、植物からの任意の他の構成成分の存在は、目的の化合物の活性に対して無視し得る効果を有する。用語「無視し得る効果」は、活性が、他の構成成分なしで、目的の化合物のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせと比較した場合に、それぞれ約 １０％より高くまたは低くは増大または減少しないことを意味するように用いることができる。一部の態様において、用語「無視し得る効果」は、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、および３％未満の変化を指すために用いることができる。一部の態様において、用語「無視し得る効果」は、１％単位で約３％〜約１０％の範囲の変化を指すために用いることができる。一部の態様において、他の構成成分、例えば、ヘミセルロース、樹脂、オイル、揮発性物質、無機塩、またはそれらのいずれかの組み合わせは、目的の化合物の活性を増強することができる。例えば、目的の化合物の活性は、約１０％〜約３００％、約２０％〜約２００％、約２５％〜約２５０％、約３０％〜約３００％、約３５％〜約２７５％、約４０％〜約２２５％、約１５％〜約１００％の範囲、またはそれらの中の任意の範囲の量により、１％単位で、増強され得る。
【００１１】
用語「抽出物」は、目的の化合物の粉末形態、目的の化合物の液体形態、または粉末もしくは液体の形態における目的の化合物のいずれか１つもしくはいずれかの組み合わせを指すために用いることができることが、理解されるべきである。当業者は、用語「抽出物」が、目的の化合物を植物から取り除く前のもの、取り除いている間のもの、またはその後のものを指すために用いることができることを、理解するであろう。一部の態様において、目的の化合物は、当業者が本明細書において教示される抽出方法を用いることなくそれらを単独でまたは任意の組み合わせにおいて合成して用いることができるように、当業者に公知の標準的な方法を用いて化学的に合成することができる。
【００１２】
当業者に公知の任意の投与形態を、例えば局所、経口、直腸または膣投与を含む投与のために用いることができる。一部の態様において、組成物は、本明細書において記載される任意の使用のための、局所的な投与のための投与形態におけるものである。一部の態様において、組成物は、日焼け止めとして局所的に適用される。および、一部の態様において、組成物は、経口での投与のための投与形態におけるものである。一部の態様において、投与形態は、カプセルまたは錠剤であってもよい。組成物は、栄養補助食品として用いられてもよい。一部の態様において、栄養補助食品は、対象において抗酸化剤として機能してもよい。
【００１３】
本教示はまた、ウコン植物の根からの精製された液体抽出物を含む、薬学的に受容可能なエマルジョンに関する。エマルジョンは、クルクミン；デメトキシクルクミン；ビスデメトキシクルクミン；またはそれらの組み合わせを含んでもよい。エマルジョンは、抽出プロセスにおいてウコン植物の根から抽出物を取り除き；かつ（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有する、薬学的に受容可能なキャリアとして機能する、少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒を含み、ここで、抽出溶媒は、（ｉｉｉ）ウコン植物の根から抽出物を取り除く抽出プロセスにおいて用いられ、（ｉｖ）薬学的に受容可能な組成物の構成成分として残留するように選択されたものである。エマルジョンは、薬学的に受容可能なオイル；およびエマルジェント（emulgent）を含む。当業者は、エマルジョンが、１つの液体の微小な液滴の、それが溶解可能でも混和可能でもない別の液体中での、微細な分散と考えられ得ることを理解するであろう。したがって、薬学的に受容可能なオイルおよびエマルジェントを含むエマルジョンはまた、水、アルコール、または任意の他の好適な親水性の液体、例えば、ポリエチレングリコール200（PEG200）またはポリエチレングリコール400（PEG 400）などを含んでもよい。
【００１４】
本教示はまた、本明細書において教示される薬学的に受容可能な組成物を調製する方法に関する。方法は、ウコン根の少なくとも一部を、効果的な時間にわたり、少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒に浸漬して柔らかくすることを含んでもよい。これらの態様において、抽出溶媒は、クルクミン、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンを含むフェノールのジケトンと混和可能であり；かつ、フェノールのジケトンのためのキャリアとして薬学的に受容可能である。キャリアとして、それは、（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有するべきである。浸漬して柔らかくすることは、根の一部を抽出溶媒で覆うことを含む。方法はまた、浸漬して柔らかくなった根から抽出溶媒を分離して、ウコンの液体抽出物を生成することを含む。
【００１５】
本教示はまた、本明細書において教示される抽出物を含む、薬学的に受容可能なエマルジョンを調製する方法に関する。方法は、ウコン根の少なくとも一部を、効果的な時間にわたり、クルクミン、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンを含むフェノールのジケトンと混和可能であり；かつ、フェノールのジケトンのためのキャリアとして薬学的に受容可能である、少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒に浸漬して柔らかくすることを含み、キャリアは、（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有する。方法はまた、浸漬して柔らかくなった根から抽出溶媒を分離して、ウコンの液体抽出物を生成すること、および前記液体抽出物を乳化することを含む。
【００１６】
一部の態様において、乳化は、薬学的に受容可能なオイルを液体抽出物に添加して、液体抽出物のエマルジョンを生成することを含む。および、一部の態様において、乳化は、エマルジェントを液体抽出物に添加して、上記のような液体抽出物のエマルジョンを生成することを含む。
【００１７】
本教示において用いられる抽出溶媒は、当業者に公知の、基準を満たす任意のかかる抽出溶媒、またはかかる溶媒の任意の組み合わせであってよい。一部の態様において、抽出溶媒は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（TWEEN 80）、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせを含む。一部の態様において、抽出溶媒は、TWEEN 80とミリスチン酸イソプロピルとの組合せを含む。一部の態様において、抽出溶媒は、約２０：８０〜約５０：５０の範囲の比のTWEEN 80：ミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００１８】
本教示において用いられる薬学的に受容可能なオイルは、当業者に公知の、基準を満たす任意のかかるオイル、またはかかる溶媒の任意の組み合わせであってよい。一部の態様において、薬学的に受容可能なオイルは、動物油、魚油、植物油または鉱油からなる群より選択されるオイルを含む。一部の態様において、薬学的に受容可能なオイルは、オリーブ油、サンフラワー油、ゴマ油、アーモンド油、トウモロコシ油、オレンジ油、ライム油、ブラックペッパー油、ナツメグ油、バジル油、ローズマリー油、クローヴ油、グレープフルーツ油、フェンネル油、コリアンダー油、ベルガモット油、シナモン油、レモン油、ペパーミント油、ニンニク油、タイム油、マージョラム油、レモングラス油、ショウガ油、カルダモン油、流動パラフィン、綿実油、ピーナッツ油、堅果油、大豆油、菜種油、ビタミンＥ油、ビタミンＥ TPGS油、魚油、獣脂由来のオイル、シリコーンオイル、ヒマシ油、スクアレン油、またはそれらのいずれかの混合物からなる群より選択される可食性オイルを含む。
【００１９】
本教示はまた、対象への投与のための局所、経口または直腸投与形態の組み合わせを含むキットに関する。一部の態様において、キットは、ＵＶＡおよびＵＶＢ暴露から皮膚組織を保護するためのものであり、経口投与形態におけるウコン根の抽出物；局所投与形態におけるウコン根の抽出物；ならびに局所投与形態、経口投与形態、または局所および経口の投与形態の組み合わせの投与のための指示を含む。
【００２０】
本明細書において教示される抽出物は、多様な処置のために用いることができる。一部の態様において、本教示は、ＵＶＡおよびＵＶＢに対する皮膚の暴露を予防または阻害するために皮膚を処置する方法に関し、該方法は、本明細書において教示される組成物の有効量を、対象の皮膚組織に局所的に投与することを含む。一部の態様において、方法はさらに、本明細書において教示される疾患または障害などの疾患または障害を全身的に処置するために、本明細書において教示される組成物の経口投与形態の有効量を、対象に経口で投与することを含む。一部の態様において、方法はさらに、本明細書において教示される組成物の経口投与形態の有効量を、対象に栄養補助食品として経口で投与することを含む。一部の態様において、方法はさらに、本明細書において教示される組成物の経口投与形態の有効量を、局所投与と組み合わせて、対象に経口で投与することを含む。
【００２１】
一部の態様において、本教示は、対象の組織の炎症を処置する方法に関し、該方法は、本明細書において教示される組成物の有効量を、対象の組織に投与することを含む。一部の態様において、本教示は、創傷組織を処置することに関し、該方法は、本明細書において教示される組成物の有効量を、対象の組織に投与することを含む。
【００２２】
本明細書において教示される抽出物の１または２以上の活性な構成成分と接触させることができる任意の組織を、処置することができる。組織は、例えば結合組織、筋肉組織、神経組織および／または上皮組織であってよい。一部の態様において、組織は皮膚組織である。一部の態様において、組織は粘膜組織である。および一部の態様において、組織は胃腸管組織である。一部の態様において、第１の組織が、本明細書において教示される抽出物の１または２以上の活性な構成成分と接触し、第２の組織が、二次効果としての利益を現実化する。
【００２３】
以下に続く本教示を読む当業者は、概念が、請求の範囲、請求の範囲により表わされる発明、請求の範囲において表わされる用語の文字どおりの解釈をはるかに超える、さらなる態様に拡大し得ることを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ−１Ｆ】図１Ａ〜１Ｆは、一部の態様に従って、代表的な現在の最新式の日焼け止め剤の吸光スペクトルを、ウコンの吸光スペクトルと比較する。
【００２５】
【図２Ａ−２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、一部の態様に従って、ウコンのTWEEN抽出物の抗酸化活性を、レスベラトロールの抗酸化活性と比較する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
本明細書において提供される教示は、一般に、例えば局所、経口、直腸または膣での使用のための、ショウガ科における植物、すなわちウコン属、およびことさらにはウコンまたは「ターメリック」から単離することができる、活性な抽出物、組成物に関する。ショウガ科から得られる任意の活性な抽出物を、本明細書における教示の側面において用いることができる。一部の態様において、本教示は、日焼け止めとしての組成物に関し、組成物は、ウコン根の抽出物を含む。
【００２７】
一部の態様において、Curcuma、またはCurcuma L.属からの抽出物を用いることができる。一部の態様において、抽出物は、Curcuma aeruginosa、Curcuma albicoma、Curcuma albiflora、Curcuma alismatifolia、Curcuma amada Roxb、Curcuma amarissima、Curcuma angustifolia、Curcuma aromatica、Curcuma attenuata、Curcuma aurantiaca、Curcuma australasica、Curcuma bakeriana、Curcuma bicolor、Curcuma bhatii、Curcuma burttii、Curcuma caesia、Curcuma ceratotheca、Curcuma chuanezhu、Curcuma chuanhuangjiang、Curcuma chuanyujin、Curcuma cochinchinensis、Curcuma codonantha、Curcuma coerulea、Curcuma colorata、Curcuma comosa、Curcuma coriacea、Curcuma decipiens、Curcuma domestica、Curcuma ecalcarata、Curcuma euchroma、Curcuma ecomata、Curcuma elata、Curcuma exigua、Curcuma ferruginea、Curcuma flaviflora、Curcuma glans、Curcuma gracillima、Curcuma grandiflora、Curcuma haritha、Curcuma harmandii、Curcuma heyneana、Curcuma inodora、Curcuma inodora、Curcuma karnatakensis、Curcuma kudagensis Velayudhan、Curcuma kwangsiensis、Curcuma lanceolata、Curcuma larsenii、Curcuma latiflora、Curcuma latifolia、Curcuma leucorrhiza、Curcuma loerzingii、Curcuma longa L、Curcuma longa、Curcuma longispica、Curcuma malabarica、Curcuma meraukensis、Curcuma mutabilis、Curcuma neilgherrensis、Curcuma nilamburensis、Curcuma oligantha、Curcuma ornata、Curcuma parviflora、Curcuma parvula、Curcuma peethapushpa、Curcuma petiolata、Curcuma phaeocaulis、Curcuma pierreana、Curcuma plicata、Curcuma porphyrotaenia、Curcuma prakasha、Curcuma pseudomontana、Curcuma purpurascens、Curcuma purpurea、Curcuma raktakanta、Curcuma reclinata、Curcuma rhabdota、Curcuma rhomba、Curcuma roscoeana、Curcuma rubescens、Curcuma rubrobracteata、Curcuma sattayasaii、Curcuma sichuanensis、Curcuma singularis、Curcuma sparganiifolia、Curcuma stenochila、Curcuma strobilifera、Curcuma sulcata、Curcuma sumatrana、Curcuma sylvatica、Curcuma thalakaveriensis、Curcuma thorelii、Curcuma trichosantha、Curcuma vamana、Curcuma vellanikkarensis、Curcuma wenyujin、Curcuma wenchowensis、Curcuma xanthorrhiza、Curcuma yunnanensis、Curcuma zedoaria、Curcuma zedoaroides、およびこれらのいずれかの組み合わせからのものであってよい。
【００２８】
一部の態様において、抽出物は、Curcuma aeruginosa、Curcuma domestica、Curcuma longa、Curcuma manga、Curcuma xanthorriza、またはそれらの組み合わせからのものであってよい。一部の態様において、抽出物は、Alpina galaiga、Amonum kepulaga、Phoeomera speciosa、Zinger cassumunar、またはそれらの組み合わせからのものであってよい。
【００２９】
本明細書において提供される組成物は、抽出物、組成物、化合物、剤、活性剤、生理活性剤、補助食品、薬物などして言及され得る。一部の態様において、用語「組成物」、「化合物」、「剤」、「活性」、「活性剤」、「生理活性剤」、「補助食品」および「薬物」は、交換可能に用いられ、「処方物」は、それらのうちのいずれか１つまたは任意の組み合わせを含み得ることが理解されるべきである。同様に、一部の態様において、組成物はまた、液体または乾燥した形態におけるものであってよく、ここで、乾燥した形態は、一部の態様においては粉末形態であってもよく、液体形態は、水性または非水性の構成成分を含んでもよい。さらに、用語「生理活性」は、経口、局所、または直腸で対象に投与された場合の化合物の機能を指し得る。
【００３０】
一部の態様において、用語「標的部位」は、対象上の、または対象内の、選択された部位であって、本明細書において教示される化合物の、局所または経口でのいずれかの投与から利益を受け得るものを指すために用いることができる。一部の態様において、標的は、そこにおいて、剤の活性（抗酸化活性、抗炎症活性、またはＵＶＡおよびＵＶＢ遮断活性など）が対象に対して利益を生じ得る、任意の作用の部位を含んでもよい。標的部位は、対象における健常な組織であっても損傷を受けた組織であってもよい。したがって、本教示は、本明細書において教示される１または２以上の化合物を、健常なまたは損傷を受けた組織、皮膚、粘膜、胃腸管またはそれ以外に投与する方法を含む。
【００３１】
当業者は、組成物または処方物が、有用となるかまたは活性化されるまで、安定または少なくとも実質的に安定であり続けるべきであり、このことは、有効期間、または組成物の作成と投与との間の時間、またはそれらのいくつかの組み合わせに関係し得ることを理解するであろう。一部の態様において、組成物は、妥当な量の時間（本明細書において教示される用途について当業者により妥当であると考えられる時間）内に意図されるとおりに使用可能である場合、安定または少なくとも実質的に安定である。一部の態様において、組成物は、組成物を作成してから投与するまでの妥当な時間内において使用可能であるべきであり、一部の態様において、組成物は、妥当な商業的有効期間（当業者により妥当であると考えられる有効期間）を有するべきである。妥当な有効期間は、少なくとも６か月間、少なくとも１年間、少なくとも１８か月間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、または一部の態様においては約１か月単位においてこの間の任意の時間であってよい。
【００３２】
一部の態様において、組成物または処方物は、それがその元の活性の１０％未満を失う場合に、「安定」であると考えることができる。一部の態様において、組成物または処方物は、それがその元の活性の５％、３％、２％または１％未満を失う場合に、安定であると考えることができる。一部の態様において、組成物または処方物は、組成物がその意図される用途を、妥当な程度の効力まで実施できる限りにおいて、それがその元の活性の１０％より多くを失う場合に、「実質的に安定」であると考えることができる。一部の態様において、組成物は、それが約１２％、約１５％、約２５％、約３５％、約４５％、約５０％、約６０％より多く、または約７０％もの量において活性を失う場合に、実質的に安定であると考えることができる。活性の喪失は、包装時の活性を、投与時の活性と比較することにより測定することができ、これは妥当な有効期間を含み得る。一部の態様において、組成物は、それが３か月間〜３年間の範囲の期間、６か月間〜２年間、１年間、または１か月間単位においてその間の任意の期間にわたり、有用であり続ける場合、安定または実質的に安定である。
【００３３】
使用の方法
本明細書において教示される抽出物は、多様な処置、予防、緩和またはその他のために、ならびに栄養補助食品としての使用のために用いることができる。用途は、健康補助食品、栄養組成物、予防剤、または既存の状態の処置剤として、医学的目的を含み得る。一部の態様において、本明細書において教示される抽出物の１または２以上の活性構成成分と接触させることができる任意の組織を処置することができる。一部の態様において、組織は、本明細書において教示される抽出物の活性構成成分のうちの１または２以上との、対象における別の場所での接触から、望ましい二次効果を有してもよい。すなわち、活性構成成分のうちの１または２以上が第１の組織に接触することができ、一方で、第２の組織が有益な効果を現実化する。例えば、第１の組織は胃壁であってもよく、第２の組織は、神経伝達物質の放出または神経活動電位の望ましい効果を現実化することができる。組織は、例えば、結合、筋肉、神経および／または上皮組織であってもよい。一部の態様において、組織は皮膚組織である。一部の態様において、組織は粘膜組織である。および一部の態様において、組織は胃腸管組織である。
【００３４】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、一部の態様において交換可能に用いられ、本明細書において教示される組成物および処方物の投与または適用を指し、これは、健康補助食品または栄養補助食品としての投与、および、本明細書において教示される状態の予防、阻害、症状の寛解、または治癒までもを目的とする、全ての投与を含む。用語「疾患」、「状態」、「障害」および「不快」は、一部の態様において、交換可能に用いられる。用語「対象」および「患者」は、一部の態様において、交換可能に用いられ、限定されないが非霊長類、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウスなど；ならびに霊長類、例えばサルまたはヒトなどを含む哺乳動物などの動物を指す。したがって、用語「対象」および「患者」はまた、限定されないが、獣医学、愛玩動物、商業的な家畜動物などを含む、非ヒト的な生物学的用途に適用し得る。
【００３５】
一部の態様において、本教示は、ＵＶＡおよびＵＶＢに対する皮膚の暴露を予防または阻害するために皮膚を処置する方法に関し、該方法は、本明細書において教示される組成物の有効量を、対象の皮膚組織に局所的に投与することを含む。一部の態様において、方法はさらに、本明細書において教示される疾患または障害などの疾患または障害を全身的に処置するために、本明細書において教示される組成物の経口投与形態の有効量を、対象に経口で投与することを含む。一部の態様において、方法はさらに、本明細書において教示される組成物の経口投与形態の有効量を、対象に、栄養補助食品として経口で投与することを含む。一部の態様において、方法はさらに、本明細書において教示される組成物の経口投与形態の有効量を、局所投与と組み合わせて、対象に経口で投与することを含む。一部の態様において、本教示は、対象の組織の炎症を処置する方法に関し、該方法は、本明細書において教示される組成物の有効量を、対象の組織に投与することを含む。一部の態様において、本教示は、創傷組織を処置することに関し、該方法は、本明細書において教示される組成物の有効量を、対象の組織に投与することを含む。
【００３６】
化合物の「有効量」は、治療有効量または予防有効量を記載するために用いられる。有効量はまた、疾患の症状を寛解させる量であり得る。「治療有効量」とは、所望の治療的結果を達成するために必要とされる投与量および期間において有効である量を指してもよく、また、組織、系、または対象において、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により探求される任意の生物学的または医学的応答であって、所望の効果をもたらす処置計画の一部であるものを惹起する、活性化合物、プロドラッグまたは薬学的剤の量を指してもよい。一部の態様において、治療有効量は、障害の１または２以上の症状の寛解、障害の進行の予防、または障害の退縮をもたらすために十分な量において、投与されるべきである。一部の態様において、例えば、治療有効量は、組成物の所望される作用の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％の測定可能な応答を提供する剤の量を指してもよい。
【００３７】
疾患または障害の発症の予防または阻害の場合、または、投与が予防的であると考えられる場合、本明細書において教示される組成物または処方物の予防有効量を用いることができる。「予防有効量」は、日焼け、炎症、アレルギー、悪心、下痢、感染などの発症を予防するなどの、所望の予防的結果を達成するために必要とされる投与量および期間において有効である量を指し得る。典型的には、予防的用量は、対象において、疾患の発症の前に、または疾患の発症の初期段階において、疾患または疾患の症状の発症を予防または阻害するために用いられる。予防有効量は、治療有効量より低くても、これより高くても、またはこれと等しくてもよい。
【００３８】
一部の態様において、組成物の治療または予防有効量は、約０．０１ｎＭ〜約０．１０Ｍ；約０．０１ｎＭ〜約０．５Ｍ；約０．１ｎＭ〜約１５０ｎＭ；約０．１ｎＭ〜約５００μＭ；約０．１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、０．００１μＭ〜約０．１０Ｍ；約０．００１μＭ〜約０．５Ｍ；約０．０１μＭ〜約１５０μＭ；約０．０１μＭ〜約５００μＭ；約０．０１μＭ〜約１０００ｎＭの範囲、またはそれらの中の任意の範囲の濃度であってよい。一部の態様において、組成物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ；約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ；約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ；約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、またはそれらの中の任意の範囲の量において投与してもよく、ここで、ヒト対象は、しばしば、平均約７０ｋｇと仮定される。本明細書において提供されるような日焼け止めとしての使用に加えて、本明細書において教示される抽出物は、多数の治療的利益を提供し得る。かかる利益として、幾つかを挙げると、例えば、脂質過酸化および酸化によるDNA損傷を阻害するフリーラジカルスカベンジャーおよび抗酸化剤；抗炎症活性；アルツハイマー病（抗アミロイドおよび他の効果）、パーキンソン病、および他の神経学的障害のための神経学的処置；抗関節炎処置；抗虚血処置；多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群のための処置；乾癬の処置（局所的にまたは経口で）；嚢胞性線維症の処置；肝損傷およびアルコール誘導性肝臓疾患のための処置；多発性硬化症の処置；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）治療を含む抗ウイルス処置；糖尿病の処置；癌の処置；ならびに、心臓疾患の危険性を軽減することが挙げられ得る。
【００３９】
したがって、日焼け止め剤としてのウコン抽出物の使用は、単に皮膚をＵＶ太陽光線から保護することをはるかに超え得る、さらなる治療的利益を提供する可能性を有する。皮膚において、この効果は、敏感な皮膚を有する個体における反応を予防する上で役立ち得る。これらの反応の限定は、かかる個体における紅潮、発赤、酒さ、および類似の障害において、役立ち得る。上記のことを前提として、日焼け止めの適用は、それを適用するスポーツマンに対して有益な効果を提供し得る。なぜならば、スポーツの試合の間に負う軽い引っ掻き傷および傷害がより迅速に治癒し得るからである。それは、園芸家、海辺にいる者、ハイカーなどに対しても同様の利益を有するであろう。抽出物は、例えば栄養補助食品または薬学的に受容可能な投与形態として用いてもよい。
【００４０】
一部の態様において、本明細書において教示される抽出物は、多くの疾患において関連付けられている反応性酸素種（ROS）を取り除いて、それらの種をヒト組織において利用できなくするために、経口経路により、抗酸化剤として、フリーラジカルスカベンジャーとして用いることができる。一部の態様において、栄養補助食品は、対象において抗酸化剤として機能し得る。組成物は、一部の態様において、栄養補助食品として用いることができる。
【００４１】
組成物または処方物はまた、炎症を処置する上で有用である。一部の態様において、それらは、対象における任意の組織の炎症（例えば皮膚、粘膜または胃腸管の炎症）を処置するために投与することができ、ここで、それらは、当該組織の炎症の症状を予防、処置、阻害、または寛解させるために、例えば局所的に、経口で、直腸に、または膣に投与することができる。
【００４２】
一部の態様において、組成物および処方物は、急性または慢性の胃腸管の状態を、予防するか、処置するか、その症状を寛解させるか、あるいは治療するためにすら、用いることができる。かかる状態として、限定されないが、過酸症、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、壊孔性腸炎、機能的腸疾患（functional colonic diseases）、吸収障害、消化性潰瘍、胃食道逆流症、潰瘍性大腸炎および憩室炎が挙げられ得る。一部の態様において、組成物および処方物は、粘膜組織の炎症、機能障害または損傷を軽減するために用いることができる。かかる状態は、例えば、薬物副作用、化学療法、腸内菌共生バランス失調（dysbiosis）、放射線、正常な細菌叢における変化、過剰免疫（hyperimmunity）、自己免疫反応、免疫不全、神経過敏、アレルギー、化学物質過敏およびストレスにより誘導され得る。一部の態様において、胃腸管の状態の症状として、例えば、下痢、脱水、栄養障害、便秘、悪心および／または筋痙攣が挙げられ得る。ならびに、一部の態様において、胃腸管の状態の症状は、一時的なものであってもよく、酸過敏、消化障害、腹部膨満、筋痙攣、痙攣性蠕動、下痢、および便秘を含む。一部の態様において、胃腸管の状態の処置および／または管理のために組成物または処方物を投与することは、栄養補助食品または健康補助食品と考えられる。
【００４３】
組成物または処方物はまた、創傷を処置することにおいても有用である。一般的に述べると、それらは、皮膚または粘膜を保護するか、その治癒を促進するか、またはその機能を改善するために、投与することができる。一部の態様において、例えば、創傷および慢性炎症状態を処置することができ、数例を挙げると、限定されないが、（ｉ）物理的損傷、（ｉｉ）糖尿病による皮膚病変、（ｉｉｉ）褥瘡、（ｉｖ）熱傷、（ｖ）ヘルペス（cold sore）、（ｖｉ）乾癬、（ｖｉｉ）湿疹および（ｖｉｉｉ）病原体により引き起こされる皮膚科学的炎症による創傷が挙げられる。
【００４４】
抽出物の作成および投与
ウコン抽出物を作成する
一般的に述べると、例えば、ウコンの根の少なくとも一部を、粉砕して、次いで、溶媒に浸漬して、マセレート（macerate）を作る。マセレートは濾過してもよく、残渣を複数回再抽出してもよい。抽出物を、効力について調整して、琥珀色の瓶の中で保存してもよい。抽出物は、アルコール性抽出物、油性抽出物として調製してもよく、または別の種類の有機溶媒を用いてもよい。抽出物は、アルコール性溶液として用いてもよく、または溶媒を蒸発させて、乾燥粉末を、ヒトでの使用のために好適な処方物中に組み込んでもよい。抽出はまた、抽出物を直接的に日焼け止めクリームまたはローション処方物中に組み込む利点を備えた、ヒトでの使用のために溶媒として好適なオイルを用いて行ってもよい。
【００４５】
一部の態様において、溶媒は、低級アルカノールであってもよい。抽出において用いられる低級アルカノールの濃度は、例えば、２０％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％の範囲、またはその中の任意の濃度であってよい。アルカノールは、抽出物のさらなる精製のためのさらなる洗浄において用いることができる。例えば抽出物の沈澱を、さらなる低級アルカノールで洗浄してもよく、ここで、典型的な洗浄は、例えば、９５％エタノールでの３回の洗浄を含み得る。沈澱を、次いで、さらなる処理のために好適な濃度、例えば約１８〜２０％（重量／容積）において水中に懸濁してもよい。水中に低級アルカノールを添加することによる再沈澱を用いて、非水溶性のさらなる材料を取り除いてもよい。上清を、より高い濃度の低級アルカノールにより沈澱させてもよい。
【００４６】
一部の態様において、より高い濃度の低級アルカノールは、例えばエタノールであってもよい。エタノールは、他の最新式の方法と比較した場合に比較的高い収率が得られるので、少なくとも植物から抽出物を分離することに関して、有利な抽出溶媒であると考えられる。加えて、抽出物は粘性ではなく、このことは濾過を容易にする。エタノールが好適な抽出溶媒であり、オイルを処方物中に組み込むことができるため、また、エタノール抽出物を、ゴマ種子油などの好適なオイル中に再抽出することも可能である。後者については、数回の抽出ステップが必要である場合がある。
【００４７】
一部の態様において、４０〜８０％のエタノール、６０〜７０％のエタノール、または５０〜６０％のエタノールは、粗抽出物を生成するために用いることができる。一部の態様において、エタノールは、約７０％エタノールの濃度においてほぼ室温で添加することができ、抽出は、第１に、第１のステップにおいて、より低い約３５％エタノールの濃度を用いて、次いで第２のステップにおいて、より高い約７０％エタノールの濃度を用いて、行ってもよい。
【００４８】
一部の態様において、抽出物を乾燥させてもよい。しかし、抽出物は熱に供された場合に分解し、抽出物の活性は有害に影響を受け得るので、熱の適用は、注意深く行われるべきである。一般的に、分解を限定するために、最短の可能な時間、加熱することが望ましい。一部の態様において、抽出物を、約３０秒間〜約１分間、約１分間〜約５分間、約５分間〜約１０分間、約１０分間〜約２０分間、約２０分間〜約３０分間、約３０分間〜約４０分間の範囲の時間、乾燥することができる。一部の態様において、抽出物は、用いられる条件に依存して、約３０分間〜１時間の範囲の時間にわたり、またはそれより長く乾燥することができる。一部の態様において、熱は、約９０℃未満、約３０℃〜約８０℃、約４０℃〜約７０℃、約５０℃〜約６０℃、約７０℃〜約８０℃の範囲、またはそれらの中の任意の範囲の温度において、適用することができる。一部の態様において、加熱は、任意の約５℃の単位で、２５℃〜７０℃の範囲の温度におけるものであってよい。いかなる加熱をも、または少なくとも過剰な加熱を回避する、当業者に公知の任意のプロセスを用いてもよく、これは例えば、乾燥機中での室温における乾燥、スプレー乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、臨界点乾燥、溶媒交換、および当業者に公知のこれらの任意の組み合わせを含む。
【００４９】
一部の態様において、抽出物を濾過してもよい。例えば、抽出物を再溶解し、濾過のために好適な濃度にして望ましくない材料をさらに取り除いてもよい。一部の態様において、濾過のための好適な濃度は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１４％、または０．２％単位におけるその中の任意の濃度であり得る。
【００５０】
一部の態様において、抽出は、オイルまたは他の溶媒を用いて行われる。一部の態様において、溶媒は、界面活性剤を含んでもよい。例示的な界面活性剤として、アニオン性、カチオン性、双性イオン性および非イオン性の界面活性剤が挙げられる。カチオン性界面活性剤の一例として、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）が挙げられる。アニオン性界面活性剤の一例として、臭化セチルピリジニウムが挙げられる。双性イオン性界面活性剤の一例として、ジパルミトイルホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。非イオン性界面活性剤の一例として、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（BRIJ 30）が挙げられる。一部の態様において、SPAN型またはTWEEN型界面活性剤を用いてもよく、これは、SPAN 60、SPAN 80、TWEEN 60およびTWEEN 80を含む。実際、当業者に公知の多数の界面活性剤のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを、かかる使用が本明細書において提供される教示と一致するであろうと信じるための理由が存在する程度まで、用いることができる。
【００５１】
一部の態様において、溶媒は、オイルを含んでもよい。オイルおよび／または界面活性剤は、根を粉砕して、粉砕した根を溶媒中に浸漬して、マセレートを形成させることにより、ウコンの根を抽出するために用いることができる。マセレートを次いで濾過し、抽出物を得る。マセレートは頻繁に、より多くの抽出物を含み、したがって、一部の態様においては、残渣を複数回再抽出してもよく、根からの抽出物を得るために、溶媒のいずれか１つまたは溶媒の組み合わせを用いてもよい。一部の態様において、ゴマ種子油は、少なくとも実質的に非毒性であり、軽い（つまり、抽出物を容易に濾過することができ、皮膚に適用した際に過剰な油性を示さない）と考えられるため、これを用いてもよい。
【００５２】
本明細書において教示される薬学的に受容可能な組成物を調製する方法は、ウコン根の少なくとも一部を、効果的な時間にわたり、少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒に浸漬して柔らかくすることを含んでもよい。これらの態様において、抽出溶媒は、クルクミン、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンを含むフェノールのジケトンと混和可能であり；かつ、フェノールのジケトンのためのキャリアとして薬学的に受容可能である。方法はまた、浸漬して柔らかくなった根から抽出溶媒を分離して、ウコンの液体抽出物を生成することを含む。
【００５３】
本教示はまた、本明細書において教示される抽出物を含む、薬学的に受容可能なエマルジョンを調製する方法に関する。一部の態様において、乳化は、薬学的に受容可能なオイルを液体抽出物に添加して、液体抽出物のエマルジョンを生成することを含む。および、一部の態様において、乳化は、エマルジェントを液体抽出物に添加して、液体抽出物のエマルジョンを生成することを含む。したがって、方法は、ウコン根の少なくとも一部を、効果的な時間にわたり、クルクミン、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンを含むフェノールのジケトンと混和可能であり；かつフェノールのジケトンのためのキャリアとして薬学的に受容可能である、少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒に浸漬して柔らかくすることを含んでもよい。方法はまた、浸漬して柔らかくなった根から抽出溶媒を分離して、ウコンの液体抽出物を生成すること、および前記液体抽出物を乳化することを含む。
【００５４】
用語「少なくとも実質的に非毒性」は、抽出溶媒が、当業者が局所、経口または直腸処方物としての使用のための処方物においてエタノールと比較して少なくとも５０％、７５％、１００％、２００％または３００％多い溶媒を用いることができるように、エタノールよりも実質的に毒性が低いことを意味するように用いることができる。使用のためのガイドラインは、米国FDAの規制に従ってもよい。一部の態様において、抽出溶媒は、（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有する。
【００５５】
本教示において用いられる抽出溶媒は、当業者に公知の、基準を満たす任意のかかる抽出溶媒、またはかかる溶媒の組み合わせであってよい。一部の態様において、抽出溶媒は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（TWEEN 80）、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、またはそれらの組み合わせを含む。一部の態様において、抽出溶媒は、TWEEN 80とミリスチン酸イソプロピルとの組合せを含む。一部の態様において、抽出溶媒は、約２０：８０〜約５０：５０の範囲の比のTWEEN 80：ミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００５６】
本教示において用いられる薬学的に受容可能なオイルは、当業者に公知の、基準を満たす任意のかかるオイル、またはかかるオイルの組み合わせであってよい。一部の態様において、薬学的に受容可能なオイルは、動物油、魚油、植物油、または鉱油からなる群より選択されるオイルを含む。一部の態様において、薬学的に受容可能なオイルは、オリーブ油、サンフラワー油、ゴマ油、アーモンド油、トウモロコシ油、オレンジ油、ライム油、ブラックペッパー油、ナツメグ油、バジル油、ローズマリー油、クローヴ油、グレープフルーツ油、フェンネル油、コリアンダー油、ベルガモット油、シナモン油、レモン油、ペパーミント油、ニンニク油、タイム油、マージョラム油、レモングラス油、ショウガ油、カルダモン油、流動パラフィン、綿実油、ピーナッツ油、堅果油、大豆油、菜種油、ビタミンＥ油およびビタミンＥ TPGS（ｄ−アルファトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナート）を含むその誘導体、魚油、獣脂由来のオイル、シリコーンオイル、ヒマシ油、スクアレン油、またはそれらのいずれかの混合物からなる群より選択される可食性オイルを含む。
【００５７】
処方物
ウコンは、標的組織に非経口ではなく適用してもよい。一部の態様において、組成物または処方物は、少なくとも例えば局所に、経口で、直腸にまたは膣に適用してもよい。および、当業者に公知の任意の好適な投与形態を、局所、経口、直腸または膣投与のために用いることができる。
【００５８】
処方物の設計は、例えば、（ｉ）状態または用途を同定すること；（ｉｉ）標的部位を同定すること；および（ｉｉ）投与形態を標的部位への投与のために適合させることを含み得る。標的部位を同定することは、例えば、処置のための標的組織（健常なまたは損傷を受けた組織であって、状態の症状を予防するか、阻害するか、他に処置するか、または寛解させるために、処方物を適用することができるものなど）を選択することを含む。用途、標的部位および投与の方法を選択した後、当業者は、用量を容易に選択することができる。用量は、当業者に公知の多様な要因のいずれかにより変化し得、これは、限定されないが、使用の部位において存在する環境的条件、例えば、日光、熱、水、ｐＨ、胃酸などを含む。一部の態様において、この処方物を、ヒトではない動物における使用のために投与してもよい。
【００５９】
一部の態様において、組成物は、本明細書において記載される任意の使用のための、局所的な投与のための投与形態におけるものである。局所投与は、局所投与から利益を受け得る任意の組織に対して用いることができ、これは、皮膚、粘膜、膜および胃腸管を含む。局所投与のために、好適な処方物は、生体適合性のオイル、ロウ、ゲル、粉末、エマルジョン、ポリマー、または他の液体もしくは固体のキャリアを含んでもよい。かかる処方物を、病変組織に対して直接適用することにより、投与してもよい。例えば、クリーム処方物を、皮膚上の標的領域に投与してもよい。経皮投与もまた可能であり、これは皮膚を通してのウコン属化合物の経皮吸収を含む。経皮処方物として、軟膏（ointment）、クリーム、ゲル、軟膏（salve）などを挙げることができる。一部の態様において、組成物は、日焼け止めとして局所的に適用される。
【００６０】
一部の態様において、組成物は、経口での投与のための投与形態である。一部の態様において、投与形態は、カプセルまたは錠剤であってもよい。粉末形態はまた、本明細書において教示される方法を用いて、液体抽出物から製造することができ、粉末は、当業者に公知の投与形態に製造される場合（カプセル中に充填されるかまたは錠剤に圧縮されるなど）、より高い摂取の容易性を提供することができる。粉末はまた、一部の態様においては、液体よりも高い安定性を提供することができる。
【００６１】
一部の態様において、抽出物は、オイル抽出物または界面活性剤抽出物であってもよく（これはカプセル中に充填されていてもよい）、またはアルコール抽出物であってもよく（これは粉末に乾燥されていてもよい）、粉末は、カプセル中に充填されているかもしくは錠剤にされていてもよい。一部の態様において、抽出物は、抽出溶媒として可食性オイルで抽出してもよい。これは、オイル抽出物は乳化することができ、少なくとも実質的に非毒性であるためである。根の抽出可能な構成成分は脂溶性が高いので、それらはエマルジョンの油相中に主に残留し、これが生成物の安定性のために役立つ。カプセル中に充填される液体抽出物は、カプセルのシェルがゼラチンからなるかヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）からなるかに依存して、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液で密封する。封は、実質的に、シェルからの液体の漏出を防止する。
【００６２】
一部の態様において、組成物または処方物は、持続放出処方物において投与してもよく、処方物は、本明細書において教示される組成物に加えて、１または２以上の剤を含んでもよい。一部の態様において、持続放出処方物は、対象へのかかる剤の投与量および／または頻度を減少させることができる。
【００６３】
一部の態様において、組成物または処方物は、処置されている状態のための少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。剤の量は、所望される剤の量が、対象から有意な応答が観察される程度まで減少するように、実質的にすら減少させることができる。「有意な応答」は、限定されないが、症状の軽減または除去、望ましい治療的効果の可視的な増大、処置に対するより迅速な応答、処置に対するより選択的な応答、またはそれらの組み合わせを含み得る。一部の態様において、他の治療剤は、例えば、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇの範囲、またはそれらの中の任意の範囲の量において、投与することができる。組み合わせ治療は、例えば、３０分間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１８時間、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、２週間、３週間、４週間、６週間、３か月間、６か月間、１年間、それらの任意の組み合わせ、または当業者により望ましいと考えられる任意の量の時間にわたり、投与することができる。剤は、対象に、同時に、連続的に、または周期的に投与することができる。周期的治療は、第１の剤を予め決定された期間にわたり投与すること、第２の剤または治療を第２の予め決定された期間にわたり投与すること、およびこの周期を、任意の所望の目的のため（例えば処置の効力を増大するためなど）に繰り返すことを含む。剤はまた、同時に投与してもよい。用語「同時に」は、剤の正確に同じ時間における投与に限定されず、むしろ、剤は、剤が一緒に作用してさらなる利益を提供することができるように、連続的に時間間隔をおいて投与されてもよい。各々の剤は、任意の適切な形態において、任意の適切な剤の投与の手段を用いて、別々にまたは一緒に投与することができる。当業者は、各々の同時投与の頻度、期間、および場合によってはその周期を、容易に選択することができる。
【００６４】
クルクミン化合物を乾燥または液体の抽出物の形態において有することは、投与形態中の用量および濃度の選択を容易にする。様々な他の剤または添加物を、所望の治療効果に対するさらなる制御を提供するため、化粧品としての魅力を提供するため、または場合によっては推奨される使用のためのコンプライアンスを助けるために含めてもよい。溶液、エマルジョン、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンなどの安定な濃縮された処方物は、例えば、投与のコンプライアンスおよび投与の後での抽出物の構成成分のバイオアベイラビリティーを潜在的に増大するであろう。望ましい治療的効果として、例えば、局所的な使用または摂取を通しての抽出物のバイオアベイラビリティーを増大すること、第２の剤の添加を通してさらなる治療的効果を提供すること、日焼け止めの日焼け止め指数（ｓｐｆ）を調整することなどを挙げることができる。日焼け止めにおいて、例えば、エマルジョンは、皮膚のより完全な被覆を提供するための小さい小球として処方してもよい。一部の態様において、ＵＶ保護を調整するため、およびエマルジョンの安定性を改善するために、小球のサイズを用いてもよい。化粧品としての魅力として、例えば、抽出物をクリームまたはローションとして提供すること、組成物の油性を調整すること、心地よい香りまたは保湿剤を添加することなどを挙げることができる。コンプライアンスを助けることとして、例えば、抽出物を濃縮することにより摂取のための小さい投与形態を提供することにより、または場合によっては、特定の治療的効果を達成するために所望される患者の服用の頻度を減少させるために時間遅延投与形を提供することにより、剤形を患者のコンプライアンスを促進する形態になるように調整することを挙げることができる。
【００６５】
一部の態様において、薬学的に受容可能な組成物は、精製および／または単離されたウコン植物の根からの液体抽出物を含むであろう。液体抽出物は、クルクミン；デメトキシクルクミン；ビスデメトキシクルクミン；またはそれらの組み合わせを含んでもよい。液体抽出物はまた、抽出プロセスにおいてウコン植物の根から抽出物を取り除き；かつ薬学的に受容可能なキャリアとして機能する、少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒を含み、ここで抽出溶媒は、ウコン植物の根から抽出物を取り除く抽出プロセスにおいて用いられ、薬学的に受容可能な組成物の構成成分として残留するように選択されたものであった。
【００６６】
一部の態様において、例えば界面活性剤をエマルジェントとして用いて、油性の抽出物を乳化してもよい。したがって、ウコン植物の根からの精製された液体抽出物を含む、薬学的に受容可能なエマルジョンを生成することができる。エマルジョンは、クルクミン；デメトキシクルクミン；ビスデメトキシクルクミン；またはそれらの組み合わせを含んでもよい。エマルジョンは、抽出プロセスにおいてウコン植物の根から抽出物を取り除き；および（ｉ）少なくとも４９，７００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０を有する急性の経口毒性または（ｉｉ）少なくとも５０００ｍｇ／ｋｇの急性の皮膚毒性を有する、薬学的に受容可能なキャリアとして機能する、少なくとも実質的に非毒性の抽出溶媒を含み；ここで、抽出溶媒は、（ｉ）ウコン植物の根から抽出物を取り除く抽出プロセスにおいて用いられ、（ｉｉ）薬学的に受容可能な組成物の構成成分として残留するように選択されたものであった。エマルジョンは、薬学的に受容可能なオイル；およびエマルジェントを含む。
【００６７】
例示的な界面活性剤として、アニオン性、カチオン性、双性イオン性および非イオン性の界面活性剤が挙げられる。カチオン性界面活性剤の一例として、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）が挙げられる。アニオン性界面活性剤の一例として、臭化セチルピリジニウムが挙げられる。双性イオン性界面活性剤の一例として、ジパルミトイルホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。非イオン性界面活性剤の一例として、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（BRIJ 30）が挙げられる。一部の態様において、SPAN型またはTWEEN型界面活性剤を用いてもよく、これは、SPAN 60、SPAN 80、TWEEN 60およびTWEEN 80を含む。実際、当業者に公知の多数の界面活性剤のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを、かかる使用が本明細書において提供される教示と一致するであろうと信じるための理由が存在する程度まで、用いることができる。
【００６８】
一部の態様において、処方物のｐＨを調整することができる。ｐＨを調整することができるので、処方物のｐＨは、当該技術に対する改善である。一部の態様において、ｐＨは、例えば皮膚のｐＨに調整することができる。皮膚のｐＨは、個体および身体の領域に依存して約４．２〜５．５であり、局所用処方物のｐＨは、一部の態様においては約４〜約６．５の範囲、一部の態様においては約４．３〜約５．８、一部の態様においては約４．５〜約５．５、またはその中の任意の範囲であってよい。一部の態様において、ｐＨは、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、またはその中の任意の約０．１単位であってよい。
【００６９】
一部の態様において、処方物の粘度を調整することができる。粘度を調整することができるので、処方物の粘度は、当該技術に対する改善である。例えば、粘度は、例えば溶媒またはオイルの選択、または処理において用いられる温度（一般に粘度に対する温度の効果は一時的であるので）により、調整することができる。一部の態様において、熱がウコン抽出物の分解を引き起こさない限りにおいて、所望されるオイルを加温することにより、粘度を調整することができる。一部の態様において、オイルは、約６５℃、約５５℃、約４５℃、約３５℃、または約１℃単位においてその中の任意の温度まで加熱することができる。
【００７０】
抽出物の保存は、乾燥形態または液体形態におけるものであってよい。液体の形態において、強度を変化させるために、抽出物を濃度について調整することができる。および、乾燥または液体の形態のいずれであっても、抽出物は、安定性のために、琥珀色の瓶の中で保存することができる。
【００７１】
投与
本明細書において教示される化合物、組成物および処方物の投与のために好適であることが当業者に公知の、任意の投与用ビヒクルを用いることができる。「ビヒクル」とは、例えば希釈剤、賦形剤またはキャリアであって、化合物をそれと共に対象に投与するものを指し得る。
【００７２】
用語「投与」または「投与すること」とは、システムの活性を試験するために、ならびに、疾患または状態を診断、予防、処置するため、またはその症状を寛解させるために、組成物をin vivoまたはex vivoのいずれかにおいて対象の細胞または組織中に組み込む方法を指すために用いることができる。一例において、化合物は、本明細書において教示される任意の投与の手段を用いて、対象にin vivoで投与することができる。別の例において、限定されないが組成物の有用性および効力を決定するためのアッセイを含む目的のために、化合物を対象からの細胞組織と組み合わせることにより、化合物をex vivoで投与することができる。および、勿論、組成物は、それらの安定性、毒性、効力などを試験するために、in vitroで用いることができる。化合物を、１または２以上の活性剤と組み合わせて対象に組み込む場合、用語「投与」または「投与すること」は、化合物の他の剤（例えば上記の任意の剤）との連続的なまたは同時の組み込みを含み得る。組成物は、一部の態様において、単にその意図された投与の経路に適合するように処方してもよい。
【００７３】
化合物は、投与単位において投与してもよい。用語「投与単位」とは、個別の、予め決定された量の化合物であって、対象に単位投与量として投与することができるものを指し得る。予め決定された量の活性化合物は、所望される治療的効果をもたらすために選択することができ、薬学的に受容可能なキャリアと共に投与することができる。各単位投与量における予め決定された量は、限定されないが、（ａ）活性化合物の独自の特徴および達成されるべき特定の治療的効果、ならびに（ｂ）かかる投与単位を製造および投与する技術に固有の限定要因を含む要因に依存し得る。
【００７４】
「薬学的に受容可能なキャリア」は、組成物がそれと共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルである。キャリアは、州または連邦の規制当局、または米国薬局方協会もしくは対象における使用のための他の一般的に認識されるソースにおけるリストにより承認された後、薬学的に受容可能となる。薬学的キャリアは、任意の、および全ての生理学的に適合性の溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的キャリアの例として、限定されないが、例えば水、オイルおよび脂質（リン脂質および糖脂質など）などの無菌の液体が挙げられる。これらの無菌の液体は、限定されないが、石油、動物、植物または合成の起源から誘導されたもの、例えばピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが挙げられる。
【００７５】
好適な薬学的賦形剤として、限定されないが、糖、不活性なポリマー、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。一部の態様において、組成物はまた、微量の湿潤化剤、乳化剤、ｐＨ緩衝化剤またはそれらの組み合わせを含んでもよい。例えば、経口処方物は、例えば医薬グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なキャリアを含んでもよい。Martin, E.W.  Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照。
【００７６】
本明細書において記載されるように、組成物は、ローション、クリーム、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出処方物などの形態を取ってもよい。一部の態様において、組成物または処方物は、当業者に公知の任意の非経口ではない様式において対象に投与してもよく、一方、対照的に、非経口投与は、皮膚または粘膜を穿通する。標的の組織に依存して、投与は、局所、経口、眼、耳、鼻、泌尿生殖器、皮膚、膣または粘膜への他のものであってよい。例えば、経口投与は、消化管、頬側および舌下投与を含んでもよく、固体または液体のキャリアを用いてもよい。当業者は、選択される治療プログラム、投与される剤、対象の状態、および所望される効果が、用いられる投与のスケジュールおよびプログラムに影響を及ぼし得ることを理解するであろう。
【００７７】
組成物または処方物は、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、飲料、懸濁剤、シロップ、ウェハース、チューイングガム、ゲル、ハイドロゲルなどを含む形態において含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ、液体などはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、キレート剤、緩衝化剤、浸透圧調節剤、界面活性剤、甘味剤および香味剤を含んでもよい。結合剤の幾つかの例として、微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンが挙げられる。賦形剤の幾つかの例として、デンプンまたはマルトデキストリンが挙げられる。崩壊剤の幾つかの例として、アルギン酸、コーンスターチなどが挙げられる。潤滑剤の幾つかの例として、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが挙げられる。キレート剤の一例は、EDTAである。緩衝化剤の幾つかの例は、酢酸、クエン酸またはリン酸である。浸透圧調節剤の幾つかの例として、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。ミセル化のためまたは細胞の浸透性を増大させるための界面活性剤の幾つかの例として、ココナツソープ、アニオン性、カチオン性またはエトキシレート洗剤が挙げられる。流動促進剤の一例は、コロイド状二酸化ケイ素である。甘味剤の幾つかの例として、ショ糖、サッカリンなどが挙げられる。香味剤の幾つかの例として、ペパーミント、カモミール、オレンジ香味剤などが挙げられる。
【００７８】
例えば消化管において、固体は、丸剤、カプセル、錠剤、または一部の態様においては徐放（time-release）技術を含み得る；および、液体は、溶液、軟質ゲル、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、チンキ剤またはハイドロゲルを含み得る。消化管投与は、当業者に公知の任意の方法を用いる経口または直腸投与を含み得る。頬側、舌下および口唇下投与のために、固体は、経口で崩壊する錠剤、フィルム、ロリポップ、ロゼンジまたはチューイングガムを含み得る；および、液体は、洗口剤、練り歯磨き、軟膏または口腔用スプレーを含み得る。
【００７９】
当業者は、投与される剤の量は、例えば疾患の種類、対象の年齢、性別および体重、ならびに投与の方法などの要因により変化し得ることを理解する。投与レジメンもまた、治療応答を最適化するために調節することができる。一部の態様において、単一のボーラスを投与してもよい；幾つかの分割された用量を経時的に投与してもよい；用量を比例的に減少または増大させてもよい；あるいは、治療状況の緊急度および当業者に公知の要因により示されるとおり、それらの任意の組み合わせであってよい。投与量は、緩和されるべき状態の重篤度、ならびに、投与が予防的（状態がまだ実際に発症したかまたは症状をもたらしていないような）であるか否かに伴い変化し得ることに注意すべきである。投与レジメンは、個体の必要性、および組成物を投与するかまたは組成物の投与を監督する人物の専門的判断により、経時的に調整してもよく、本明細書において記載される任意の投与量の範囲は、単に例示的なものであり、選択され得る投与量の範囲を限定するものではない。
【００８０】
製品
完成し、包装され、ラベルづけされた製品を包含するキットが提供される。これらは、例えばガラスバイアルまたは他の密封される容器（container）などの、適切な容器（vessel）または容器（container）中の適切な単位投与形態をを含む製品である。経口投与のために好適な投与形態の場合、活性成分、例えば本明細書において教示される投与形態を含む１または２以上の剤は、局所、経口、直腸、膣などによる投与のために好適であってよい。あるいは、単位投与形態は、経口、経皮、局所または粘膜送達のために好適な固体であってよい。
【００８１】
任意のかかる製品に関して、包装材および容器は、保存および出荷の間の製品の安定性を保護するように設計される。加えて、製品は、例えば医師、技術者または患者などの使用者に、組成物を、問題の疾患の予防的、治療的または寛解的処置として正しく投与する方法に関して助言することができる、使用のための説明書または他の情報材料を含んでもよい。一部の態様において、説明書は、投与レジメンを示すかまたは示唆することができ、これは、限定されないが、実際の用量およびモニタリングの手順を含む。
【００８２】
一部の態様において、説明書は、組成物を、例えば本明細書において教示される特定の適応症などの、特定の用途または特定の範囲の用途のために投与する方法、ならびに、対象を投与に対する陽性および／または陰性の応答についてモニタリングする方法を示す情報材料を含んでもよい。
【００８３】
一部の態様において、キットは、医師、患者、または任意の対象による店頭での使用のために設計することができるので、対象への投与のための、局所、経口、直腸、または膣投与形態の組み合わせを含むキット、ならびに一部の態様においては使用のための説明書もまた提供される。一部の態様において、キットは、UVAおよびUVB暴露から皮膚組織を保護するためのものであり、キットは、経口投与形態におけるウコン根の抽出物；局所投与形態におけるウコン根の抽出物；ならびに、局所投与形態、経口投与形態、または局所および経口の投与形態の組み合わせの投与のための説明書を含む。一部の態様において、キットは、本明細書において教示される任意の他の適応症を処置するためのものである。つまり、キットは、局所、経口および直腸投与形態の任意の組み合わせ、ならびに任意に使用のための説明書を有することができる。説明書は、医師、患者または任意の対象のために設計することができ、例えば、投与のために構成成分を混合すること、多様な標的部位について示唆される希釈係数、および組み合わせ投与についての潜在的な組み合わせ治療（経口投与と組み合わせた局所など）のための説明を含む。示唆される希釈係数は、例えば、本明細書において教示される投与範囲から選択することができ、これは、一部の態様においては、所望されるとおり改変して、組成物中に組み込むことができる。
【００８４】
如何なる理論または作用の機序にも限定されることを意図せず、以下の例を、本明細書において提示される教示をさらに説明するために提供する。当該分野における技術の範囲内であることが企図される幾つかのバリエーションが存在すること、および、例は、請求の範囲に対して限定をもたらすものとして解釈されることは意図されないことが理解されるべきである。
【００８５】
例１．ウコン根をエタノールで抽出する
多様な溶媒を用いてウコン根を抽出することができ、この例は、どのようにしてエタノールを用いて抽出を行い得るかを示す。
【００８６】
新鮮なウコンの根を抽出のために調製する
抽出は、新鮮なウコンの根を用いて行うことができ、根は、以下のように調製することができる：
材料
新鮮なウコンの根          ５０ｇ
方法
１．新鮮な根を水中で洗浄して、土または他の混入物のあらゆる痕跡を取り除く；
２．流して過剰の水を取り除く；
３．ペーパータオルで押さえて水を切る；
４．鋭いナイフまたはメスを用いて、根を約１／２’’×１／２’’の小片に切る；および
５．湿った新しく切った根の小片を抽出のために用いる。
【００８７】
乾燥したウコンの根を抽出のために調製する
ウコン根は、例えば保存のために、乾燥させてある場合がある。乾燥した根は、抽出のために、以下のように調製することができる：
材料
乾燥したウコンの根          ３０ｇ
方法
１．乾燥した根を、一杯の水の中で洗浄して、土または他の混入物のあらゆる痕跡を取り除き、必要であれば洗浄水を交換する；
２．洗浄水を流す；
３．新しい水を加えて根を覆う；
４．一晩浸漬する；
５．水を流し、ペーパータオルで押さえて水を切る；
６．鋭いナイフまたはメスを用いて、根を約１／２’’×１／２’’の小片に切る；
７．湿った新しく切った根の小片を抽出のために用いる；
【００８８】
エタノールによる抽出
エタノールは、効率的な抽出溶媒であり、抽出のために用いることができるプロセスは、以下のとおりである。
材料
調製されたウコンの根          ５０ｇ
方法
１．調製されたウコンの根を２５０ｍＬのビーカーに移す；
２．９０％エタノールを、それが調製された材料を覆って、調製された根のレベルの上に約２０ｍＬのエタノールが存在するようになるまで、ビーカー中に注ぐ；
３．エタノールの減少を防止するためにビーカーを覆う；
４．２４時間にわたり浸漬させる；
５．透明な溶媒をデカンティングする；
６．残留している溶媒を真空下で濾過する
【００８９】
エタノール抽出物から乾燥した抽出物を調製する
抽出物をエタノールから取り除き、乾燥組成物としての使用のために保存することができる。さらに、エタノールは、その毒性のレベルに起因して、限定された量においてのみ局所的にまたは経口で用いることができる。
材料
ウコンのエタノール抽出物。
方法
１．調製されたエタノール抽出物を、ロータリーエバポレーターの丸底フラスコに移す；
２．溶液を、４０℃の最高温度まで加熱し、凝縮されたエタノールを、その後の抽出における再利用の目的のために、凝縮器を介して収集する；
３．結果として生じる粉末を、必要になるまで琥珀色の瓶の中に保存する；および
４．代替的方法は、水をエタノール抽出物に添加し（例えばエタノール濃度が約２５％となるまで）、次いで混合物を凍結乾燥することである。
【００９０】
エタノール抽出物をオイル中に逆抽出する
エタノール抽出物を実質的に非毒性のオイル（食用油など）中に逆抽出することにより、毒性であって特定のレベルの上では望ましくないエタノールから抽出物を取り除くことができる。
材料
５０ｍＬのウコンのエタノール抽出物
方法
１．５０ｍＬのエタノール抽出物を、２００ｍＬの分離ファンネルに移す；
２．５０ｍＬのゴマ油を添加する；
３．機械式シェイカー上で３０分間振盪する；
４．分離ファンネルを正立で保存し、約６時間、液層を分離させる；
５．ゴマ油層を注意深く取り除き、これを日焼け止めの処方物において用いることができる；および、
６．エタノールの効率的抽出のために、１容積のエタノールを複数回抽出してもよい。
【００９１】
逆抽出法は、原則的に、任意の混和性のオイルを用いて、エタノール抽出物溶液に対して用いることができるが、抽出は、流動パラフィンまたはグリセリンの使用と比較した場合、ゴマ油または綿実油を用いた場合に、より効果的であると考えられる。特定のオイルを用いる逆抽出の相対的有効性は、例えば分光光度的分析を用いて測定し、比較することができる。
【００９２】
抽出のための粉末化されたウコンの根を調製する
ウコンの根を粉末に変換することができる。例えば、抽出効率は、抽出の前に試料を粉末化することにより改善することができる。
材料
乾燥させたウコンの根
方法
１．約５０ｇｍの乾燥した根の小片を、Wedgewood乳鉢または粗い表面を有する他の乳鉢中に置く（ガラスの乳鉢は不適当である）。
２．乳棒で規則的に叩きながら、根の小片をより小さな小片へと破壊する。
３．乳棒を強く抑えながら、材料を粗い粉末に粉砕する；および
４．コーヒーミルまたは類似の研究室用グラインダー（ハンマーミルなど）を用いて、材料を微細な粉末に粉砕する。
【００９３】
微細なウコン属の粉末を、本明細書において記載されるようなエタノール抽出またはオイルによる抽出のために用いることができる。粉末の利点は、抽出物のＵＶ分光光度的アッセイにより評価した場合に、日焼け止め成分の収率がはるかにより良好であることである。粉末を粘性のオイルで抽出することは、一方、粘性のスラリーをもたらし、これは濾過することが困難である。
【００９４】
例２．ウコン根をゴマ油で抽出する
本明細書において議論されるような少なくとも実質的に非毒性のオイルを用いて取り除いた抽出物は、当業者にとって高度に有利であると考えられ得る。なぜならば、抽出物は、使用のための少なくとも実質的に非毒性の処方物を製造する前に、例えば抽出溶媒からの抽出物の除去を含むさらなる分離ステップを用いることなく、局所または経口処方物中に直接的に含めることができるからである。
材料
調製されたウコンの根          ５０ｇ
方法
１．調製されたウコンの根を、２５０ｍＬのビーカーに移す；
２．ゴマ油を、それが調製された材料を覆うまでビーカー中に注入する；
３．４８時間浸漬させる（２４時間後に混合する）；
４．透明な溶媒をデカンティングする；
５．ビーカー中の調製されたウコンの根を覆うように、第２の量のゴマ油を添加する；
６．さらに４８時間浸漬させる；
７．透明な溶媒をデカンティングする；
８．残留している溶媒を真空下で濾過する；
【００９５】
この型の抽出物は、エタノール抽出物よりも少しだけ薄いと考えられるが、ローションおよびクリーム中に直接的に組み込むことができる。さらに、オイルの濃度の分光光度的決定の後での、計算された量のウコンの乾燥抽出物の添加により、オイル抽出物の濃度を予め決定されたレベルに調整することができる。
【００９６】
流動パラフィン、グリセリン、スクアレンおよび綿実油などの他の油性の溶媒を用いてもよいが、流動パラフィンおよびグリセリンなどのより粘性が高い溶媒は、残留物質からの分離がより困難である。
【００９７】
例３．異なる溶媒系の抽出効率を評価する
異なる溶媒系の抽出効率を、ショウガ科の植物、特にウコンからの、クルクミン、デオキシクルクミン、ビス−デオキシクルクミン、ならびに可能な場合は他のクルクミン誘導体および関連する物質（本明細書において以下、集合的に「クルクミノイド」）の抽出について調べた。如何なる理論または作用の機序によっても拘束されることは意図しないが、全抽出物を利用することが望ましい。なぜならば、構成成分は、構成成分の活性を調節するために一緒に働くと考えられるからである。少なくとも本明細書において記載される理由（液体形態における抽出物（抽出溶媒を含む）を、少なくとも実質的に非毒性であってヒトでの局所または経口での使用のために受容可能な医薬処方物において、直接的に使用することができることを含む）のために、生体適合性の溶媒が重要であった。
【００９８】
材料
流動パラフィン（軽質および重質）、グリセリン、ゴマ油、エタノール、綿実油、ポリエチレングリコール（PEG 400を含む液体グレード）、ミリスチン酸イソプロピル（IPM）、ポリソルベート80（TWEEN 80）、ならびに、２および３の構成成分の混合物における、ゴマ油、流動パラフィン、および綿実油とのこれらの成分の組み合わせを試験した。
【００９９】
方法
多様な溶媒の抽出効率を決定するための方法は、以下のとおりである：
１．結果を３つの複製において得、多様な抽出物の効力に関連付けるために用いた；
２．本明細書において教示されるようなエタノール抽出物を、対照として用い、抽出物を乾燥状態まで蒸発させた；
３．エタノール抽出物を乾燥抽出物として計量し、特定の容積のエタノール中に溶解させた；および、この第１の溶液から、既知の濃度の希釈のシリーズを標準溶液として作製し、結果を比較するための標準濃度曲線を構築した；
４．各々の標準溶液について、最大吸光度の波長における吸光度（４２０ｎｍ）を決定し、結果を用いて吸光度対濃度の標準曲線を構築した；
５．多様な溶媒中の実験的抽出物のアリコートを、エタノール中で溶解し、溶液の吸光度を決定した；
【０１００】
少なくともエタノール抽出と同じくらい効率的であった抽出の結果を、以下の表において比較することができる：
【表１】
2015527361.tif 000003
【０１０１】
全ての抽出を、対照としてのエタノール抽出と比較した。エタノールが限定された有用性を有することを繰り返すことは有意義である。なぜならば、体内摂取は限定されており、皮膚の広い領域に対する副作用なしでの繰り返しての適用のためには、希釈せずに用いることはできないからである。
【０１０２】
他では、エタノール、ゴマ油、および綿実油が望ましいことを見出した。例えばゴマ油および綿実油は、妥当な量のクルクミノイドを抽出し、体内および体外での使用のためのエマルジョンなどの処方物中に直接的に組み込み得ることを見出した。IPMおよびTWEEN 80（およびそれらの組み合わせ）は、さらにより望ましいことを見出し、特に、TWEEN 80が用いられた場合、エタノール抽出よりも３８％までも高い抽出効率を有した。TWEEN 80とIPMとの異なる組み合わせ、すなわち、１０容積％、２０容積％、３０容積％などから９０容積％までものTWEEN 80のうち、驚くべきことに、２０％または５０％のいずれかのTWEEN 80の組み合わせが、３０％および４０％のTWEEN 80などの他の組み合わせに対して、最も効率的な抽出をもたらすと考えられることを見出した。本発明者らは、驚くべきことに、TWEEN 80（Croda Inc.（Edison, NJ 08837）製のポリソルベート80）が、一般的なポリソルベート80よりも良好な抽出溶媒であったことを見出した。TWEEN 80 HPは、TWEEN 80（非HPグレード）よりもさらに良好な性能を発揮した。製造者は、TWEEN 80 HPが、適用部位において刺激を引き起こし得る不純物（ペルオキシドなど）をより少なく含むことのみを主張しているので、このことは驚くべきことであった。より高い純度のグレードは、理論的な基礎においては、改善された抽出能力を有するとは予測されない。
【０１０３】
例４．エタノール抽出物の組成を、IPMおよびTWEEN 80を用いて生成されるものと比較する
この例は、ウコン根のエタノール抽出物の組成を、本明細書において教示されるTWEEN 80抽出物およびIPM抽出物と比較する。データは、（ｉ）クルクミノイドの合計収率および（ｉｉ）個々のクルクミノイドの相対的比率を比較する。
【０１０４】
材料
調製されたウコンの根
方法
１．本明細書において教示されるようにエタノール抽出物を調製する；
２．粗抽出物を分画する；
３．混合物の個々の構成成分を単離する；
４．NMRおよびLCMSを用いて個々のクルクミノイドを同定し、文献の値と比較する；および
５．TLCおよびHPLCを用いて、エタノール抽出物を、TWEEN 80およびIPM抽出溶媒を用いて生成された抽出物と比較する。
【０１０５】
抽出手順
ターメリック根（３ｇ）を、本明細書において教示されるように、粉末になるまで粉砕し、本明細書において教示されるように、４０ｍｌのエタノールで一晩抽出した。抽出物をWhatman No. 1濾紙を通して濾過し、ロータリーエバポレーターを用いてエタノールを取り除き、〜１８０ｍｇの粗クルクミノイドを得た。粗抽出物を、琥珀色のガラス瓶中で、室温において保った。
【０１０６】
粗抽出物の分画
クルクミノイドを、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール勾配溶離によるシリカゲル60カラムクロマトグラフィーを用いて、さらに分画した。移動相の組成を１００％：０〜９０：１０％で変化させて、以下のとおり、クルクミン（１）、デメトキシクルクミン（２）およびビスデメトキシクルクミン（３）の純粋な画分を得た：
【化１】
2015527361.tif 000004
【表２】
2015527361.tif 000005
【０１０７】
全ての画分および溶離液を、シリカゲル60 F254プレコートの０．２５ｍｍガラス背面プレート（Merck）を用いる薄層クロマトグラフィー（TLC）によりモニタリングした。スポットを、バニリン−Ｈ２ＳＯ４試薬をスプレーして、その後加熱することにより、検出した。TLCのために用いられた全ての化学物質および試薬は、分析グレードであった。試験されて、TLCプレート上で同じパターンを示したLC画分をプールし、有機溶媒を取り除いて、さらなる標準的な化学物質試験による同定および純度試験のために、個々の化合物を粉末形態において得た。
【０１０８】
同定および純度試験
各々のクルクミノイドのアイデンティティーおよび純度を、TLC、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）／質量分析、および核磁気共鳴（NMR）分析を用い、文献のデータと比較することにより、検証した。例えば、Masuda, T et al. Phytochemistry 31: 3645-3647 (1992)；Syu, W.-J. et al. J. Nat. Prod. 61: 1531-1534 (1998)；Huang, M.-T. et al. Carcinogenesis 16: 2493-2497 (1995)；およびByeoung-Soo Park, et al. J. Agric. Food Chem. 53: 9005-9009 (2005)を参照。
【０１０９】
NMR
１Ｈおよび１３ＣのNMRスペクトルを、BRUKER 600 AV III分光計において、テトラメチルシランを内部標準として用いて、５ｍｍのTCIプローブにより記録した。化学シフトは、δ（ppm）において提示する。
【０１１０】
質量分析
質量スペクトルは、AGILENT 1200シリーズのLC/MSD VLシステムにおいて記録した。MSデータは、Agilent Technology（HP）機器において、5973 Network Mass Selective Detector（MSモデル）を用いて記録した。
【０１１１】
HPLC
逆相HPLC法は、１５分間にわたる１００：０〜０：１００％の水：アセトニトリル勾配を用いて展開した。クルクミノイドの純度およびアイデンティティーを、光ダイオードアレイ検出器（L-2455）を備えた逆相HPLC（HITACHI, Elite La Chrome）により、単離された純粋な化合物を参照として用いて試験した。これらの化合物の物理化学的特性を、以下にまとめる。
【０１１２】
１〜３の構造を、スペクトルデータを、文献において報告されるものと比較することにより同定した。上文献を参照。以下の証拠を、この比較のために用いた：
クルクミン［１］
外見：橙色結晶；
LC-APCIMS（陰性）：MS、m/z 367；Ｃ２１Ｈ２０Ｏ６；
HPLC：保持時間１２．４１分
1H NMR（ＣＤＣｌ３）データ：δ7.53 (2H, d, J = 16 Hz, HC=C, 1,7-H, アルケン、トランス）、7.15 (2H, m, 6-ArH), 6.82 (4H, m, 2.5-ArH), 6.61(2H, d, J = 16, =CH-CO-, 2,6-H, アルケン、トランス）、5.91 (1H, s, CH=C(OH)-, 4-H), 3.89 (6H, s, 3-ArOCH3), ppm;
13C NMR（ＣＤＣｌ３）データ：δ185.0, 184.9, 150.6, 149.6, 142.3, 128.7, 124.3, 122.44, 122.41, 116.7, 111.9, 102.2, 56.6 ppm.
デメトキシクルクミン［２］
外見：橙色結晶;
LC-APCIMS（陰性）：MS, m/z 337；Ｃ２０Ｈ１８Ｏ５；HPLC：Rt １２．２０分
1H NMR（ＣＤＣｌ３）データ：δ7.58 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.61 (t, 1H), 5.95 (br s, -OH), 3.89 (s, 3H, -OCH3)
13C NMR（ＣＤＣｌ３）データ：δ185.1, 184.8, 161.3, 142.3, 142.0, 131.3, 128.7, 124.3, 122.1, 117.0, 116.7, 111.9, 56.6 ppm.
ビスデメトキシクルクミン［３］
外見：橙色結晶
LC-APCIMS（陰性）：MS, m/z 307；Ｃ１９Ｈ１６Ｏ４；Rt １１．９９分
1H NMR（500 MHz、（ＣＤＣｌ３）データ：δ7.57 (d, 2H), 7.49 (d, 4H), 6.82 (d, 4H), 6.59 (d, 2H), 5.92 (s, 1H).
13C NMR（ＣＤＣｌ３）データ：δ84.5, 161.3, 141.5, 131.3, 128.2, 122.1, 117.0, 102.2.
【０１１３】
TWEEN 80およびIPM抽出物は、エタノール抽出物と同じ構成要素を、ほぼ同じ比率において含む。TWEEN 80およびIPM抽出物中のクルクミノイドのアイデンティティーおよび相対的比率を、HPLCにより決定した。
【０１１４】
例５．ウコン根抽出物の収率および安定性
収率：本明細書において教示される全ての例は、有意な収率のウコン根からの抽出物を提供した。しかし、ウコンが粉末化された根として調製された場合は、それは単一の抽出からより大きな収率の抽出物を提供した。エタノールによる５０ｇの粉末化された根の抽出は、例えば、５０ｍＬのエタノールによる単一の抽出から、約１．５ｇｍの乾燥抽出物を生成した。ゴマ油、および代替的にスクアレンによる、粉末化された根の抽出もまた、妥当な収率をもたらした。
【０１１５】
安定性：琥珀色のガラス瓶中に保存された全ての抽出物は、分光光度的方法により試験した場合、１年間より長く安定であった。
【０１１６】
例６．IPM抽出物、およびTWEEN 80：IPM抽出物を用いて製造した処方物
TWEEN 80とIPMとの組み合わせを用いて得られた抽出物は、液体抽出物から、体外での使用のためのエマルジョン（クリームまたはローション）として、直接的に処方することができる。この混合物、またはそれから製造されるエマルジョンは、ヒト対象により摂取されることができる。IPMを用いて得られた抽出物はまた、局所または経口投与のための処方物中に直接的に入ってゆくことができるが、記述したとおり、それは、局所で、例えば皮膚への日焼け止めとして適用された場合に、より高い量のIPMと共に用いることができる。この例は、局所および経口での使用のための幾つかの処方物を提供する。
IPMのみを用いて得られた抽出物から直接的に製造される単純なオイル処方物
IPM抽出物                    ７５ｇ
ゴマ油                       ２５ｇ
ブチルヒドロキシトルエン     ０．０１ｇ
柑橘類抽出物                 ０．１ｇ
１．ブチルヒドロキシトルエンをIPM抽出物中で撹拌しながら溶解する。溶解を促進するために少し加温する；
２．ゴマ油を添加して、さらに加熱することなく撹拌する；および
３．柑橘類抽出物を添加して、撹拌する。
【０１１７】
別の処方…
２０％のTWEEN 80と８０％のIPMとの組合せを用いて得られた抽出物から直接的に製造されるローション処方物
８０％のIPM中の２０％のTween 80による抽出物           ５０ｇ
Span 80                                               ４．８６ｇ
水                                                    ４５．１４ｇ
バラ香料                                              ０．１ｇ
１．抽出物を５０℃まで穏和に加温する；
２．加温を続けながら、SPAN 80を添加し、均一になるまで撹拌する（SPAN 80の量は、本明細書において記載されるように計算した；IPMは、１１．５の必要とされるHLBを有する）；
３．別に、水を５２℃〜５４℃まで加熱する；
４．迅速に撹拌しながら水を一度に加え、エマルジョンが良く形成されるまで、迅速に撹拌を続ける；５．断続的にゆっくり撹拌しながら冷却させる；および
６．ほぼ室温まで冷却したら、香料を加えて撹拌する。
【０１１８】
別の処方…
２０％のTWEEN 80と８０％のIPMとの組合せを用いて得られる抽出物から直接製造されるクリーム処方物
IPM中２０％のTween 80による抽出物           ５０ｇ
Polawax                                     ４ｇ
水                                          ４６ｇ
ラベンダー香料                              ０．１ｇ
１．抽出物を５０℃まで穏和に加温する；
２．加温を続けながらPolawaxを加え、ロウが均一に分散するまで撹拌する；
３．別に、水を５２℃〜５４℃まで加熱する；
４．迅速に撹拌しながら水を全て一度に加えて、エマルジョンがよく形成されるまで迅速に撹拌を続ける；
５．断続的にゆっくり撹拌しながら冷却させる；および
６．ほぼ室温まで冷却したら、香料を加えて撹拌する。
【０１１９】
以下の例が説明するように、抽出物を、１つより多くの油相成分を含むエマルジョン（例えば、クリームおよびローションのための）に処方することができる。組み込まれた異なるオイルのHLB値の比率を用いて、油相のために全体的に必要とされるHLBを計算する。TWEEN 80に添加されるべき第２のエマルジェントの量を、次いで、容易に決定することができる。以下の例において、流動パラフィン、ゴマ油、およびIPM（それぞれ、１２、７および１１．５の必要とされるHLBを有する）が、この処方物において与えられた比率において組み合わされる場合、全体として必要とされるHLBは、１０．５であることが見出される。エマルジェントの合計重量の重量パーセンテージにおいて計算されたエマルジェント配合物の添加は、４２％のSPAN 80（HLB＝４．３）対５８％のTWEEN 80（HLB＝１５）であり、１０．５の望ましいHLBを有する混合物をもたらす。
【０１２０】
別の処方…
IPMのみを用いて得られた抽出物から直接的に製造されるエマルジョンであって、複数の油相構成成分を含有するように処方されたエマルジョン
軽質流動パラフィン    ２０ｇ
ゴマ油                １０ｇ
IPM                   ５ｇ
Span 80               ８．４ｇ
Tween 80              １１．６ｇ
水                    ４５ｇ
バラ香料              ０．１ｇ
１．軽質流動パラフィンおよびゴマ油を５０℃まで穏和に加温する；
２．SPAN 80を添加し、加温を続けながら、全ての成分が均一に分散するまで撹拌する；
３．TWEEN 80抽出物を添加し、短時間加温する；
４．に、水を５２℃〜５４℃まで加熱する；
５．迅速に撹拌しながら水を全て一度に加えて、エマルジョンがよく形成されるまで迅速に撹拌を続ける；
６．断続的にゆっくり撹拌しながら冷却させる；および
７．ほぼ室温まで冷却したら、香料を加えて撹拌する。
【０１２１】
別の処方…
２０％のTWEEN 80と８０％のIPMとの組合せを用いて得られた抽出物から直接的に製造されるマイクロエマルジョン
２０％：８０％のTween 80：IPMによる抽出物         ５０ｇ
イソプロパノール                                  ２０ｇ
水                                                  ４ｇ
１．抽出物とイソプロパノールとを撹拌しながら（加熱せずに）組み合わせる；および
２．水を（加熱せずに）撹拌しながら加える。
【０１２２】
別の処方…
TWEEN 80を用いて得られた抽出物から直接的に製造される体外使用を意図されるマイクロエマルジョン
TWEEN 80による抽出物          １０ｇ
IPM                           ４０ｇ
イソプロパノール              ２０ｇ
水                              ４ｇ
１．全ての成分を、低い強度で混合しながら加熱せずに組み合わせる；および
２．マイクロエマルジョンを透明なものとして観察し、Malvern Nanosizer Sを用いて動的光散乱を用いて小球のサイズを測定し、最大２６２．４ｎｍによる単一ピークを示す。サイズ、単分散度、熱を用いない形成の容易性、および溶液の透明性は、全てそれがマイクロエマルジョンであることを確認する。
【０１２３】
別の処方…
TWEEN 80を用いて得られた抽出物から直接的に製造される可食性エマルジョン
TWEEN 80による抽出物            １４．４ｇ
SPAN 80                         ５．６ｇ
鉱油                            ２０ｇ
水                              ６０ｇ
１．鉱油およびSPANを５０℃〜５２℃まで加熱し、穏和に撹拌する；
２．TWEEN抽出物を添加し、５０℃〜５２℃まで注意深く加熱し、加熱し過ぎないように注意する；
３．混合物が均一になるまで撹拌する；
４．水を５２℃〜５５℃まで加熱し、ゆっくりと、しかし全てを一度に混合物に加える；および
５．エマルジョンがよく形成されるまで、激しく撹拌し、エマルジョンが室温に達するまで時々撹拌する。
【０１２４】
別の処方…
摂取によるバイオアベイラビリティーを増大させることを意図される可食性ナノエマルジョンであって、TWEEN 80を用いて得られた抽出物から直接的に製造されるナノエマルジョン
TWEEN 80による抽出物            １４．４ｇ
SPAN 80                         ５．６ｇ
鉱油                            ２０ｇ
水                              ６０ｇ
１．鉱油およびSPANを５０℃〜５２℃まで加熱し、穏和に撹拌する；
２．TWEEN抽出物を添加し、５０℃〜５２℃まで注意深く加熱し、加熱し過ぎないように注意する；
３．混合物が均一になるまで撹拌する；
４．水を５２℃〜５５℃まで加熱し、ゆっくりと、しかし全てを一度に混合物に加える；および
５．エマルジョンがよく形成されるまで、激しく撹拌し、エマルジョンが室温に達するまで時々撹拌する；および
６．エマルジョンをマイクロフルダイザーを繰り返し通過させて、小球のサイズを200nm未満まで減少させる。
【０１２５】
マイクロフルダイザーは、粘性に対して敏感であり得るので、（ｉ）水を加えること；（ｉｉ）油相を減少させること；または（ｉｉｉ）それらの組み合わせにより、粘性を調整してもよい。抽出物の含有量は高く保たれるべきであり、これは、この例においてはTWEEN相を高く保つことにより（それが抽出物のソースであるので）為すことができる。
【０１２６】
非水性の液体、例えばTWEEN 80もしくはオイル中の抽出物、またはTWEEN 80抽出物と適合性の吸収増強性の液体（ポリエチレングリコール400など）との配合物、または液体抽出物と融解した固体（GELUCIREまたは固体ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール4000など）との混合物を、ツーピースのゼラチンカプセル中に充填して、カプセルからの液体充填物の漏出を防止するために密封してもよい。密封は、QUALICAPSハードカプセルバンドシール機などの装置を用いて行う。抽出物で充填されたカプセルを、カプセルのサイズのために適切なスラット上に配置する。機械は、カプセルを含有する金属スラットを引き出して、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルのいずれが用いられるかに依存して、シール材量（ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）溶液）の薄いフィルムを適用する機械に通す。２回目の機械の通過において、シールを、効果的にシール材量の細いバンドが適用されるように整える。シール溶液の調製の方法の例は、以下のとおりである：
【０１２７】
投与形態を調製するための別の例…
カプセル密封のためのゼラチン溶液の調製
１．７５０ｍＬのｄｄＨ２Ｏ（再蒸留水）をクリーンな１Ｌのビーカー中に計り入れ、水を５７〜６０℃まで加熱する；
２．色素を水に添加し、色素が完全に溶解して均一な溶液が形成されるまで撹拌し、５７〜６０℃まで加熱する；
３．５０３ｇの上記の水（５７〜６０℃）を、新しい１Ｌのビーカー（ゼロまで風袋したもの）中に計り入れる；
４．０．６ｇのTween-80を上記のビーカーに添加する；
５．１４１ｇのゼラチンを、風袋した秤量ボート中に計り入れる；
６．ゼラチンを、手で撹拌しながら（へらまたはミキシングロッド）上記のビーカーに添加する；
７．ゼラチンが溶液中に均一に広がるまで撹拌を続ける。ビーカーをアルミホイルで覆う；
８．ビーカーをオーヴン（５５℃まで予熱されたもの）中に置く。ゼラチンが底に沈降することを防ぐために、２０〜３０分ごとに混合する；および
９．全てのゼラチンが溶解して透明な均質な溶液が形成されるまで（２〜３時間）、混合を続ける。
【０１２８】
投与形態を調製するための別の例…
カプセル密封のためのHPMC溶液の調製
１．１００ｇのHPMC粉末を、新しい１Ｌのビーカー（ゼロまで風袋したもの）中に計り入れる；
２．３４４ｇの無水エタノールを計り、手で持続的に混合しながら（へらまたはナイフを用いる）少しずつ、HPMC粉末に添加する。滑らかなペーストが形成される（凝集塊または乾燥HPMC粉末がなくなる）まで、約２０〜３０分間混合する；
３．１８１ｇｍのｄｄＨ２Ｏを、手で持続的に混合しながら、上記のHPMCペースト（HPMC＋アルコール）に添加する（加熱は必要ない）；
４．色素を水に添加し、色素が完全に溶解して均一な溶液が形成されるまで撹拌する；および
５．透明な溶液が形成されるまで（１５〜２０分間）混合を続ける。透明な溶液が形成されたら、ビーカーをパラフィルムで覆い、使用の前に少なくとも１時間静置する（気泡を消散させるため）。
【０１２９】
投与形態を調製するための別の例…
坐剤およびペッサリー処方物
【０１３０】
それぞれ対象の直腸または膣への投与のための坐剤およびペッサリー処方物は、例えば、Tween 80抽出物またはオイル抽出物を、好適な坐剤またはペッサリー用基剤と組み合わせることにより、調製することができる。融解した状態において、組み合わせた基剤および抽出物を、市販で入手可能な好適な鋳型中に注入する。凝固したら、坐剤を鋳型から取り除く。坐剤用基剤の例として、Gelucireおよびポリエチレングリコールが挙げられる。基剤が多様な融点のグレードにおいて利用可能であり、融解して活性成分を放出することが予測される場合、坐剤またはペッサリーが体温において融解するように、グレードの配合物を用いてもよい。これらの経路および投与形態の嚥下を含まない他の経路による抽出物の投与は、胃腸管および肝臓における分解が回避されるため、より高い薬物の吸収をもたらすことが予測される。
【０１３１】
用いることができる基剤の例は、ゼラチン、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン／グリセリンの組み合わせ、エステル化脂肪酸、ポリオキシエチレンソルビタン、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。界面活性剤ならびに中鎖（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸および脂肪酸エステルなどの吸収増強剤を含む、多様な添加物を組み込むことができる。異なる構成成分の混合物を含む多様な市販の基剤は、Imhausen、WitepsolおよびGelucireの商品名において販売されている。これらの各々の多様なグレードが、特定の用途のために利用可能である。多様な基剤の混合物もまた、必要とされる特性を有する坐剤またはペッサリーを得るために利用することができる。常温成形および圧縮を含む、坐剤またはペッサリーを形成するための他の成形方法もまた、用いることができる。
【０１３２】
例７．ウコン根抽出物を含む日焼け止めローションの調製
ウコンの抽出物のエマルジョンを、例えば非イオン性界面活性剤を用いて、ゴマ油中で生成することができる。界面活性剤または界面活性剤のペアは、第１に、当該用途のための正しい溶解度により選択されるべきである。非イオン性界面活性剤について、本発明者らは、親水性−新油性平衡（HLB）を、HLBが用途に合致するように、計算することができる。
【０１３３】
所望のHLBを得るために界面活性剤の比を計算する
HLBは、親水性−新油性の平衡であり、界面活性剤の溶解度の指標を提供する。
【０１３４】
第１のステップは、界面活性剤または界面活性剤のペアを選択することである。望ましい界面活性剤または界面活性剤のペアは、当業者により、本明細書において提供される教示により用いることができるエマルジョンを製造する上で有用であると考えられる、任意の界面活性剤または界面活性剤のペアであってよい。SPAN界面活性剤およびTWEEN界面活性剤は、ゴマ油中のウコン抽出物のエマルジョンを製造するために望ましい界面活性剤のペアであると考えることができる。例えば、SPAN界面活性剤は、ソルビタンアルカノアートとして言及することができ、SPAN 60は、４．７のHLBを有する。例えば、TWEEN界面活性剤は、エトキシル化ソルビタンアルカノアートとして言及することができ、TWEEN 60は、１４．９のHLBを有する。
【０１３５】
以下の手順は、所望のHLBを得るために界面活性剤の比を決定するために、ゴマ油を用いるエマルジョンにおいて用いるべきSPAN 60およびTWEEN 60の相対的パーセンテージを計算するために、用いることができる：
１．水中油型エマルジョンのためのゴマ油の所望のHLBは、７．０として公開されている。例えば、Haus編、Oral Lipid-based Formulations：Enhancing the Bioavairability of Poorly Water-Soluble Drugs（Informa Healthcare USA, Inc., New York, NY (2007)）を参照。
２．SPAN 60の分率が＝ｘである場合、
３．それならばTWEEN 60の分率は、＝１−ｘである。ｘについて解くと…
ｘ（４．７）＋（１−ｘ）１４．９＝７；および
ｘ＝０．７７５。
【０１３６】
したがって、このことは、この場合における所望のエマルジョンは、当該混合物について７．０のHLBを得るために７７．５％のSPAN 60と２２．５％のTWEEN 60との混合物を用いて、首尾よく調製されるべきであることを意味する。
【０１３７】
エマルジョンを製造し、ウコンのゴマ油抽出物を用いて開始する
ゴマ油抽出物の有効なエマルジョンは、以下のとおり製造することができる：
材料
１．本明細書において記載されるようにウコン根を抽出する；
２．エマルジョンの合計重量を２００ｇと仮定する；
３．６０ｇのゴマ油抽出物を計量する；
４．６重量％の界面活性剤のペア、SPAN 60／TWEEN 60、HLB 7.0を仮定し、したがって、９．３ｇのSPAN 60を２．７ｇのTWEEN 60と組み合わせる；および
５．残りのために１２８ｇの水を計量する。
方法
１．ゴマ油抽出物をビーカー中で約５０℃まで注意深く加熱し、加熱し過ぎないように気をつける；
２．SPAN 60を添加し、ガラス棒で溶解するまで撹拌する；
３．別に、水を約５５℃まで予熱する；
４．TWEEN 60を水に添加し、ガラス棒で溶解するまで撹拌する；
５．オイルをプロペラスタラーを用いて迅速に撹拌しながら、水およびTWEEN 60を油相成分に添加する。エマルジョンが形成されるまで迅速に撹拌し、次いで、冷却するまで時々撹拌する；および
６．ローションを琥珀色のガラス瓶中に充填する。
【０１３８】
上記は基本的な処方物であり、これに、抗酸化剤、さらなる皮膚軟化薬、ビタミン類などを、所望される場合は添加してもよい。日焼け止めローションを製造する代替的な方法として、ウコンの乾燥抽出物を、ローション中に組み込んでもよい。
エマルジョンを製造し、乾燥させたウコンの抽出物を用いて開始する
材料
本明細書において記載されるような乾燥させたウコン抽出物。
方法
１．２５ｍｇの乾燥させた抽出物を、風袋された小さいビーカー中に計り入れる；
２．約１００ｇのゴマ油をビーカーに添加する；
３．マグネティックスターラーを用いて、溶液を、粉末が溶解するまで一晩撹拌する；および
４．この油性の溶液を、本明細書において記載されるようなエマルジョンを調製するために用いる。
【０１３９】
例８．従来技術の日焼け止めと比較した場合の、ウコン根日焼け止めの新規の広域スペクトル性能
この例において、現在の最新式の日焼け止め化学物質の性能を、ウコン抽出物の性能と比較した。
【０１４０】
図１Ａ〜１Ｆは、代表的な現在の最新式の日焼け止め剤の吸光スペクトルを、一部の態様によるウコンの吸光スペクトルと比較する。図１Ａは、５ｕｇ／ｍｌのメタノールの濃度におけるメトキシ桂皮酸オクチルの吸光スペクトルを示し、図１Ｂは、０．５ｕｇ／ｍｌのメタノールの濃度におけるオクトクリレンの吸光スペクトルを示し、図１Ｃは、１ｕｇ／ｍｌのメタノールの濃度におけるオキシベンゾンの吸光スペクトルを示し、図１Ｄは、２０ｕｇ／ｍｌのメタノールの濃度におけるホモサラートの吸光スペクトルを示し、図１Ｅは、５ｕｇ／ｍｌのメタノールの濃度におけるアボベンゾンの吸光スペクトルを示す。
【０１４１】
代表的な日焼け止め剤は、２９０ｎｍ〜４００ｎｍの間の波長の吸光スペクトルにおいてピークを示し、これは目的の範囲である。理想的には、所望される剤は、２９０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲全体にわたってエネルギーを吸収する。図１Ａ〜１Ｅにおいては、例えば、代表的な剤においては多様なピーク位置が観察され、ここで高い（望ましい）光吸収はピークの波長において示され得るが、通常はトラフにおける低いまたはゼロの光吸収が存在し、これは無論望ましくない。ピークとトラフとを有する日焼け止め剤の組み合わせであっても、カバーされない波長範囲内の領域を残す場合があり、ＵＶ保護が殆どまたは全く存在しない波長を残し、これは望ましくない状況である。
【０１４２】
図１Ａは、メトキシ桂皮酸オクチルが、約３５０ｎｍより高い波長において実際には光吸収を有さないことを示す。図１Ｂは、オクトクリレンが、約３７０ｎｍより上では非常に低く、約３８０ｎｍを超えると実際にはゼロとなる光吸収を有することを示す。図１Ｃは、オキシベンゾンが、約３８０ｎｍより上では実際にはゼロとなる光吸収を有することを示す。図１Ｄは、ホモサラートが、約３４０ｎｍより上では実際にはゼロとなる光吸収を有することを示す。図１Ｅは、アボベンゾンのみは、活性の広域スペクトルを有するが、これも、約３９０ｎｍを超えると低い光吸収を有することを示す。
【０１４３】
図１Ｆは、一方、一部の態様によるウコン抽出物の非常に広い光吸収のスペクトルを示す。ウコンの抽出物のスキャンは、２８０ｎｍ〜４００ｎｍの波長のＵＶ光の吸収において、下落またはトラフを示さない。本質的には、ウコン抽出物が、ヒトが日焼け止めの保護を必要とする波長範囲全体にわたり、有害な太陽の光線からのかかる広範な保護を提供したことを見出したことは、驚くべきことであり、予想外であった。
【０１４４】
図１Ｆから示されるように、ＵＶ吸収スペクトルは、２８０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲全体にわたって広がる。さらに、試験された他の剤とは異なり、光吸収のレベルは、それがより高いＵＶ範囲に近づいても低下せず、寧ろ、それは驚くべきことに増大した。ウコンのＵＶ吸収は、例えば、重要なＵＶＡ領域の全てをカバーし、さらに、最新式の日焼け止めのように贔屓目に見ても最低限と言うよりは、ＵＶＡ１吸収のレベルは高い。したがって、ウコンは、少なくとも2011年6月17日の基準である本明細書において議論されるFDAの報告を用いて代表的な日焼け止め剤と比較した場合、はるかに優れた日焼け止め剤である。このセクションにおいて再度記述すると、FDAは、以下のように述べた：
（ｉ）日焼け止め製品は、ＵＶＡおよびＵＶＢの両方の 保護を有するべきである；ならびに
（ｉｉ）ＵＶＡの範囲は、重要な２つの独自の領域：
３４０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲のＵＶＡ１領域；および
３２０ｎｍ〜３４０ｎｍの範囲のＵＶＡ２領域
を有する。
【０１４５】
FDAはまた、ＵＶＢに対して過剰な強調が行われてきたこと、保護のうちの少なくとも２０％はＵＶＡ２領域におけるものであるべきであり、保護のうちの少なくとも６０％がＵＶＡ１領域におけるものであるべきであることを述べ、ＵＶＡ１領域の相対的重要性を強調した。したがって、ウコンの抽出物のＵＶ吸光スペクトルは、単にユニークであるのみならず、また、現在用いられている最新式の日焼け止め剤と比較した場合に、高度に望ましい。
【０１４６】
日焼け止めとしての抽出物の性能は、特に、ＵＶＡとＵＶＢとの両方を選別除去するためにＴｉＯ２などの化学添加物を用いることを必要としない、太陽からの広域スペクトルの保護に起因して、極めて驚くべきものである。ＵＶＡ１、ＵＶＡ２およびＵＶＢをカバーする本発明の抽出物の非常に広いＵＶ吸収ピークは、当該分野においてユニークであり、この広いＵＶ波長範囲をカバーできない複数の化合物よりも良好な保護を提供することが、理解されるべきである。当業者は、複数の日焼け止め剤を用いたとしても、剤の各々は、吸光スペクトルにわたるそれ自体のピークを示し得、結果は、組み合わせた剤はなお低いＵＶ吸収の領域を含むことを、理解するであろう。
【０１４７】
少量の青および赤色の添加により、抽出物の天然の色を、淡褐色にすることができる。より色が濃い人物の皮膚に適用する場合、皮膚の色とのこの色の配合は、外見に対してさらなる影響を有しない。しかし、明色の皮膚の人物に適用する場合、それは「日焼けした」外見をもたらすであろう。当業者にとって、異なる皮膚の色合いの明色の皮膚の人物にとって受容可能な色調の範囲であって、同時に、太陽のＵＶ照射から保護し、日焼けした外見を提供するものを提供することは可能である。また、当業者にとって、同じ皮膚の色合いの効果を達成するために、青／紫色を有する天然の植物抽出物（ブルーベリー抽出物など）を添加することは可能である。後者の方法の利点は、選択された天然の抽出物が、製品にさらなる価値を付加し得ることである。例えば、ブルーベリー抽出物の場合、第２の抗酸化剤のソースであり、これはクルクミン抽出物の抗酸化剤効果を補完する。
【０１４８】
例９．日焼け止め処方物をヒト対象において試験する方法
このセクションにおいて提供される方法は、2011年6月17日の日付で21 CFR 352.70(a)において公開された、日焼け止め調製物および試験に関するFDAの最終規制において詳述される方法に従う（本明細書において以後「規制」）。
【０１４９】
対象
研究を完成させるために少なくとも１０人の対象を有する目的により、１３人の対象を登録することができる。しばしば何らかの薬物副作用を伴う全身吸収される薬物の評価研究と比較して、本研究の離脱率は高くなるとは予想されない。参照されるFDAのガイドラインは、結果を検証するために、少なくとも１０人の対象が必要であると記述する。
【０１５０】
除外基準
除外基準は、以下を含む：
１．以前の、短時間の暴露による重篤な日焼けを伴う太陽光に対する極端な過敏の病歴；または、通常の暴露による光毒性または光アレルギー応答などの、太陽光に対する異常な応答；
２．光に対して異常な反応をもたらすことが知られている医薬（局所または全身）を服用していること；
３．試験される背中の領域における不均一な皮膚の色合い；
４．暴露の領域における任意の病変；
５．暴露の領域における刺青または瘢痕；
６．糖尿病；および
７．妊娠中の女性。
【０１５１】
包含基準
明色の皮膚を有する男性および女性の対象が、以下のガイドラインを用いて、皮膚タイプＩ、ＩＩおよびＩＩＩとして、その分類に基づいて選択されるべきである。分類は、明色の皮膚を有する人々の、太陽暴露のない冬季の後での、最初の３０〜４５分間の太陽暴露に対する応答に依存する；
１．常に容易に熱傷する；日焼けしない（敏感）；
２．常に容易に熱傷する；最小限に日焼けする（敏感）；
３．中程度に熱傷する；徐々に日焼けする（明褐色）（普通）；
４．最小限の熱傷をする；常によく日焼けする（中間褐色）（普通）；
５．殆ど熱傷しない；強く日焼けする（暗褐色）（敏感でない）；および
６．決して熱傷しない；深く着色している（敏感でない）。
【０１５２】
対象の選択
対象は、志願者のプールから選択され、その各々は、法的に有効な書面のインフォームドコンセントを提供する。全ての対象から、その皮膚に対する太陽光の効果について重点を置いて、医学的病歴を取得する。健康診断により、個体の一般的な健康を確認する。加えて、試験部位を、除外基準３、４、５に重点を置いて視診する。母斑、傷または黒子の存在は、医師の判断においてそれらが研究結果を妨げないであろう場合は、受容可能である。背中における過剰の体毛は、体毛を切り取る場合は、受容可能である。剃毛は、過剰な表皮が取り除かれる可能性があるので、受容不可能である。
【０１５３】
試験材料
試験材料は、以下からなる：
１．TEST材料−ウコン抽出物を日焼け止め材料（TEST）として含有する日焼け止めクリームまたはローション；および
２．REFERENCE STANDARD−標準物は、７％のパジマートＯおよび３％のオキシベンゾンを日焼け止め材料（REFERENCE）として含有するクリームからなる。参照標準の組成は、規制において、以下のとおり示される*：
【表３】
2015527361.tif 000006
*連邦公報／第76巻第117号／2011年6月17日金曜日：Labeling and Effectiveness Testing; Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use.
【０１５４】
REFERENCEを製造する方法
方法は、以下のとおり行うことができる：
１．パートＡの成分を、プロペラ式撹拌機を備えた好適なステンレススチールの薬缶に加える。７７〜８２℃において均一になるまで混合する；
２．パートＢの水を、プロペラ式撹拌機を備えた好適なステンレススチールの薬缶に加え、７７〜８２℃において混合を開始する。パートＢの残りの成分を加えて、均一になるまで混合する；
３．１のバッチを２のバッチに加えて、７７〜８２℃で、滑らかかつ均一になるまで混合する。バッチをゆっくりと４９〜５４℃まで冷却する。
４．パートＣのベンジルアルコールを、４９〜５４℃において３のバッチに加える。均一になるまで混合する。バッチを３５〜４１℃まで冷却し続ける；
５．パートＤの十分な水を、３５〜４１℃において４のバッチに加え、１００グラムのSPF標準物を得る。均一になるまで混合する。バッチを２７〜３２℃まで冷却し続ける。
【０１５５】
ヒト試験のためのＵＶ光源
本研究は、規制に適合する太陽シミュレーターを用いる。シミュレーターは、以下のようになるように、ＵＶ照射を提供することができる：
１．ＵＶＡ  ＩＩ（３２０〜３４０ｎｍ）は、合計ＵＶ（２９０ｎｍ〜４００ｎｍ）照射量の２０パーセントに等しいかこれを超えるべきである；
２．ＵＶＡ  Ｉ（３４０ｎｍ〜４００ｎｍ）は、合計ＵＶ（２９０ｎｍ〜４００ｎｍ）照射量の６０パーセントに等しいかこれを超えるべきである；
３．合計照射量の限度は、１５００Ｗ／ｍ２とするべきである；および
４．合計照射量の範囲は、２５０〜１４００ｎｍとなるべきである。
【０１５６】
ヒト試験の方法
方法は、以下のとおり行うことができる：
１．試験部位は、対象の背中上の、胴周りと肩甲骨（shoulder blade／scapulae）との間であって、外側から正中までである。これが、対象のＵＶ照射に対する天然の感受性を決定し、日焼け止めおよび標準物を適用し、評価する領域である；
２．標準物および試験物の評価は、最少紅斑量（minimal erythemal dose：MED）、すなわち、紅斑を引き起こし得るＵＶ照射の最少の用量に基づく。第１に、その患者の基線または対照MEDを得るために、患者の皮膚において何らの剤をも適用せずに（未保護）、MEDを評価する。その後、試験処方物および標準処方物を適用し、MEDを再度決定する。
３．試験部位内において、製品または標準物の日焼け止めを適用するための各々の領域（「試験部位」）に、インクで輪郭を書く。各々の試験部位は、最少で３０ｃｍ２の面積である。試験される人物が立位にある場合、対象を立位にして皮膚上に線を引く。試験される対象が腹臥している場合、マーキングは、腹臥の対象により行う。したがって、皮膚の伸展および皺が、TESTおよびSTANDARDが適用される領域の広がりを変化させることはない。
４．各々の試験部位の面積を、各々が少なくとも０．５ｃｍ２の面積を有するように、さらに４または５の部分部位に分割する。部分部位間の距離は、少なくとも０．８ｃｍである。
５．試験日焼け止め製品および標準日焼け止めの両方を、それらのそれぞれの試験領域に、標準化された割合において適用する。規制において特定された割合は、１平方センチメートル当たり２ミリグラムである。処方物の密度を第１に決定し、好適なサイズのシリンジを用いて、標準重量を容積に関して加える。
６．日焼け止め薬の製品および試験製品を、同じ研究において評価する。これらの製品は、盲検の無作為化された様式において適用する。各々の製品を、指サックを用いて塗布する。指サックを予め飽和させておく必要はない。
７．製品を適用した後で、試験部位領域を照射に暴露する前に、少なくとも１５分間の待ち期間が必要である。
８．次に、試験部位領域内の各々の試験部分部位を、特定される投与量のＵＶ照射に供する。MEDの決定のために、連続的に増大するＵＶ照射の暴露を用いる。
９．盲検を維持するために、MEDの応答を評価する人物は、日焼け止め薬の製品を試験部位に適用したかまたはＵＶの用量を投与した人物と同じではない。加えて、評価者がこの情報を知ることがないように注意が払われる。
１０．太陽シミュレーターからのＵＶ照射暴露が完了した後で、暴露に対する対象の即時的応答を記録する。全ての応答を含めることが重要である。即時的応答の例として、以下が挙げられる：
ａ．黒ずみまたは日焼けであって、典型的には灰色または紫がかった色であり、３０〜６０分間内に消え、既存のメラニン顆粒の光酸化に起因する；
ｂ．即時的な発赤であって、迅速に消え、熱、可視光および赤外線照射に対する毛細管および細静脈の正常な応答として考えられる；ならびに
ｃ．即時的に発生する熱応答であって、ちくちく痛む紅色汗疹に類似し、３０〜６０分間内に消え、明らかに皮膚表面を全身にわたって刺激する熱および湿度により引き起こされる。
１１．即時的応答を記述した後、各々の対象の暴露された領域を、試験日の残りの間、さらなるＵＶ照射から遮蔽する。
１２．暴露の２２〜２４時間後にMEDを決定し、決定は以下の条件下において行う：
１３．照明の源は、試験部位において４５０〜５５０ルクスの照明のレベルを提供するタングステン電球または温白色蛍光電球のいずれかである。
１４．対象は、試験部位が照射されたときに用いられたのと同じ位置に存在する。
１５．各々の暴露のシリーズについて、発赤をもたらすエネルギーの最小用量を決定する。考慮すべきこととして、発赤は、暴露の２２〜２４時間後において暴露部位の縁に達していなければならない。紅斑をもたらす最小用量を知るために、幾らかより強い紅斑もまた発生していなければならない。目的は、絶対的に何らの効果ももたらさない暴露、暴露部位の縁に達する発赤を有するもの（したがって必要とされる効果をもたらす最小暴露として考慮される）、および必要とされるよりも大きな効果をもたらす暴露（これは考慮されない）を有することである。
１６．暴露のシリーズが、処置されたかもしくは未保護の皮膚部位のいずれかにおいてMED応答を惹起することに失敗する場合、または、処置部位における応答がランダムに不在である場合（これは製品が均一に当業者付されなかったことを示す）、試験データを拒否する。
ヒト試験の定義
MED−最小紅斑用量−MEDは、ＵＶ暴露の１６〜２４時間後においてはっきりと定義される境界を有する知覚可能な皮膚の発赤（紅斑）をもたらす、最も小さいＵＶ用量である。
MEDu−未保護の皮膚についてのMED−これは、日焼け止めが適用されていない試験部位において決定される。
MEDp−保護された皮膚についてのMED−これは、日焼け止めが適用された試験部位において決定される。
ssMEDp−日焼け止め標準物についてのMEDp
tpMEDp−日焼け止め試験製品についてのMEDp
試験部分部位の評価−試験部分部位を評価する人物が偏らないように、彼／彼女は、試験部位に日焼け止め薬製品を適用した人物またはＵＶ用量を投与した人物と同じであるべきではない。
即時的応答−ＵＶ用量を投与した後、全ての即時的応答を記録すべきである。これらは、以下を含む：典型的には灰色または紫がかった色であり、３０〜６０分間内に消える、即時的な黒ずみまたは日焼け；皮膚の加熱に起因する部分部位の即時的な発赤であって、迅速に消えるもの；即時的に全身に広がる熱応答であって、部分部位を超えて広がり、３０〜６０分間内に消えるもの。
MED決定−即時的応答を記述した後、各々の対象の暴露部位を、MEDが決定されるまで、さらなるＵＶ照射から遮蔽する。これは、ＵＶ暴露の１６〜２４時間後に決定されなければならない。すなわち、最終的なMEDu、ssMEDpおよびtpMEDpは、典型的には、最初のMEDuの決定の翌日に決定される。
各々の試験部分部位の紅斑応答を、試験部位において少なくとも４５０ルクスの照明を提供するタングステンまたは温白色蛍光光線のいずれかを用いて評価する。評価のために、試験対象は、試験部位が照射されたときに彼または彼女が存在した位置と同じ位置に存在すべきである。
SPF決定−
１．各々の試験対象または個体（SPFi）について、以下のとおりSPF値を計算する：
【数１】
2015527361.tif 000007
２．SPFi値から、MEAN SPFおよび標準偏差を計算する。標準誤差（SE）を計算する。これはｓ／√ｎと等しい（ここで、ｎは、有効な試験結果を提供した対象の数である）。上位５パーセントのポイントに対応するスチューデントｔ分布表から、自由度をｎ−１として、ｔ値を得る。表示されるSPF値を決定する。これは、
MEAN SPF- (t*SE)
より小さい最大の整数と等しい。
３．有効であると考えられる試験製品のSPF決定のために、SPF標準物のSPF値は、予測されるSPFの標準偏差の範囲内に該当すべきである（すなわち、１６．３±３．４３）。
【０１５７】
例１０．ウコン抽出物の抗酸化活性を試験する
ウコンの抗酸化活性を評価し、周知の抗酸化剤であるレスベラトロールと比較した。
【０１５８】
材料
本明細書において教示されるように生成されたウコンのTWEEN抽出物；
【０１５９】
レスベラトロール（トランス−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン）は、赤ブドウの皮の抽出物であり、赤ワイン中に見出される。
【０１６０】
方法
抗酸化活性を試験するためによく確立された方法であるDPPH（１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル）アッセイを用いて、比較を行う。DPPHアッセイは、５１７ｎｍにおいて最大値を示す特徴的な吸光スペクトルを有するDPPHフリーラジカルの光吸収の、抗酸化剤による阻害に基づく。
【０１６１】
レスベラトロールは、メタノール中で溶解し、TWEEN抽出物およびレスベラトロールの両方を、４．２ｍｇ／ｍＬの同じ濃度において試験した。
【０１６２】
５０μＭのDPPH−フリーラジカル溶液を、１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジルをメタノール中で溶解することにより調製した。
１．DPPH−フリーラジカル溶液（上記のように調製したもの）の吸光度を、５１７ｎｍにおいて読んだ（対照）；
２．０．１ｍＬのウコンのTween抽出物を、０．４ｍＬのメタノールで希釈した；
３．２ｍＬのDPPH試薬を添加し、６０秒間の反応時間を与えた後で、その吸光度を読み、０．１ｍＬのメタノールで希釈したTweenをブランクとして用いた；
４．溶液３の吸光度を、分光光度計における自動機能を用いて、６０秒間隔で読んだ；
５．レスベラトロールの溶液（４．２ｍｇ／ｍＬ）を調製した；
６．０．１ｍＬのレスベラトロール溶液を０．４ｍＬのメタノールで希釈し、２ｍＬのDPPH試薬を添加して、６０秒間の反応時間を与えた後で、この溶液の吸光度を読み、メタノールをブランクとして用いた；
７．溶液６の吸光度を、分光光度計における自動機能を用いて、６０秒間隔で読んだ；
８．DPPH−フリーラジカルの阻害の％を、以下の式を用いて計算した。ここで、Ａは吸光度、対照はDPPH、試料はTWEEN抽出物およびレスベラトロールである；
阻害の％＝［Ａ対照−Ａ試料）／Ａ対照］×１００
【０１６３】
図２Ａおよび２Ｂは、一部の態様にしたがって、ウコンのTWEEN抽出物の抗酸化活性を、レスベラトロールの抗酸化活性と比較する。図２Ａは、２０分間の時間枠にわたる比較２００を示し、ここで、TWEEN抽出物２０５およびレスベラトロール２１０の抗酸化活性は、５分を超える時間においては比較可能であることが観察され得る。図２Ｂは、５分間の時間枠にわたる比較を示し、ここで、TWEEN抽出物２０５の活性は、初めの数分間にわたって、レスベラトロール２１よりも数倍高く、TWEEN抽出物２０５およびレスベラトロール２１０についての活性は、約５分〜約２０分の範囲の時点において比較可能となることが明らかである。
【０１６４】
したがって、TWEEN抽出物の抗酸化活性は、受容される望ましい治療結果を提供する受容される望ましい活性を有する周知の抗酸化剤と比較可能であることを、結論づけることができる。レスベラトロールは、少なくとも以下を予防および／または処置することにおいて、有望であることを示した：
１．動物における癌；
２．血管細胞の接着の阻害、血管平滑筋細胞の増殖の阻害、血小板凝集の阻害、LDL過酸化の阻害、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）活性の刺激により心臓疾患のリスクを軽減すること；
３．糖尿病（その血糖降下効果および脂質低下効果を通して）。それはまた、過食、多飲および体重減少などの一般的な糖尿病の症状を寛解させる；
４．神経保護効果（アルツハイマー病および他の神経変性疾患の構成成分である脳における粥腫形成を軽減することを含む）
５．抗炎症効果（炎症プロセスの急性期および慢性期の両方を含み、関節炎、例えば炎症性関節炎の進行のための潜在的治療としての見込みを示す）。
６．抗ウイルス効果（ウイルス複製周期の初期段階の阻害により、１型および２型単純ヘルペスウイルス（HSV）の複製を阻害すること、膣におけるHSV複製を阻害すること、膣外疾患を限定すること、ならびに水痘帯状疱疹ウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器ウイルスおよびヒトサイトメガロウイルスを阻害することを含む）。それはまた、幾つかの抗HIV薬の抗HIV-1活性の処置において、相乗的増強を示した。
７．テストステロンレベル（ホルモンレベルおよび精子数を増大させることを含む）。
【０１６５】
したがって、ウコンについての文献に加えて、この例において提供される比較上の抗酸化活性により、このことは、ウコンの抽出物が、少なくともこれらの条件を処置することにおいても有望であり得ることを示唆する。
【図１Ａ−１Ｃ】
2015527361.tif 000008
【図１Ｄ−１Ｆ】
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【図２Ａ−２Ｂ】
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【国際調査報告】
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