(57)【要約】  本発明は、特に自動化に適した、18Ｆ−標識化合物の調製のための簡略化された方法を提供する。本発明の方法は、特に、18Ｆ−標識化合物が保護基を含む標識用の前駆体から製造され、最終化合物に至る合成経路が酸又はアルカリ性加水分解によるこれらの保護基の除去を含む場合に応用可能である。また、本発明の方法を自動化された様式で実施するのに有用なカセットも本発明により提供される。【選択図】    図２
2015504443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）保護前駆体化合物を18Ｆで標識する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた18Ｆ−標識化合物を加水分解によって脱保護する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた脱保護18Ｆ−標識化合物を水で希釈する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた希釈溶液を固相抽出（ＳＰＥ）カラムに通すことによって、脱保護18Ｆ−標識化合物をカラムに捕捉する工程、
（ｖ）脱保護18Ｆ−標識化合物をＳＰＥカラムから溶出する工程
を含んでいるが、脱保護工程の後に中和工程を実施しない、方法。
【請求項２】
脱保護工程（ｉｉ）を酸加水分解によって行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】
18Ｆ−標識化合物が、18Ｆ−フルオロデオキシグルコース（18Ｆ−ＦＤＧ）、６−［18Ｆ］−Ｌ−フルオロドーパ（18Ｆ−ＦＤＯＰＡ）、18Ｆ−フルオロチミジン（18Ｆ−ＦＬＴ）、18Ｆ−フルオロミソニダゾール（18Ｆ−ＦＭＩＳＯ）、18Ｆ−１−（５−フルオロ−５−デオキシ−α−アラビノフラノシル）−２−ニトロイミダゾール（18Ｆ−ＦＡＺＡ）、１６−α−［18Ｆ］−フルオロエストラジオール（18Ｆ−ＦＥＳ）、又は６−［18Ｆ］−フルオロメタラミノール（18Ｆ−ＦＭＲ）である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
18Ｆ−標識化合物が、18Ｆ−フルオロデオキシグルコース（18Ｆ−ＦＤＧ）、６−［18Ｆ］−Ｌ−フルオロドーパ（18Ｆ−ＦＤＯＰＡ）、18Ｆ−フルオロチミジン（18Ｆ−ＦＬＴ）、又は18Ｆ−フルオロミソニダゾール（18Ｆ−ＦＭＩＳＯ）である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
18Ｆ−標識化合物が18Ｆ−フルオロチミジン（18Ｆ−ＦＬＴ）又は18Ｆ−フルオロミソニダゾール（18Ｆ−ＦＭＩＳＯ）である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
18Ｆ−標識化合物が１−Ｈ−１−（３−［18Ｆ］フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロイミダゾール（18Ｆ−ＦＭＩＳＯ）である、請求項１記載の方法。
【化１】
2015504443.tif 000006
【請求項７】
保護前駆体化合物が次式Ｉの化合物である、請求項６記載の方法。
【化２】
2015504443.tif 000007
式中、
Ｒ1はヒドロキシル官能性の保護基であり、
Ｒ2は脱離基である。
【請求項８】
希釈工程が、
（ａ）脱保護18Ｆ−標識化合物に第１の容量の水を加えて第１の希釈溶液を得、
（ｂ）第１の希釈溶液のアリコートにその後の容量の水を加えてその後の希釈溶液を得ることを含む、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ＳＰＥカートリッジがＯａｓｉｓ  ＨＬＢ、ｔＣ１８及びＳｔｒａｔａ  Ｘから選択される、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
自動化される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法を実施するためのカセットであって、カセットが、
（ｉ）請求項１乃至請求項７のいずれか１項に定義されている保護前駆体化合物を収容する容器、
（ｉｉ）保護前駆体化合物を収容する容器を適切な18Ｆ源と共に溶出するための手段、
（ｉｉｉ）保護前駆体化合物を収容する容器を適切な18Ｆ源と共に溶出した後で得られる18Ｆ−標識化合物を脱保護するための手段、
（ｉｖ）脱保護18Ｆ−標識化合物の捕捉に適した請求項１乃至請求項９のいずれか１項に定義されているＳＰＥカラム
を含んでいるが、脱保護18Ｆ−標識化合物のｐＨを中和するのに適した中和剤を収容する容器が、カセットに含まれておらず、カセットと流体接続してもいない、カセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、18Ｆ−標識化合物、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーとして有用な18Ｆ−標識化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）での検出に適した放射性同位体は特に短い半減期を有している。炭素−１１（11Ｃ）は半減期が約２０分、窒素−１３（13Ｎ）は半減期が約１０分、酸素−ｌ５（15Ｏ）は半減期が約２分で、フッ素−１８（18Ｆ）は半減期が約１１０分である。これらの放射性核種で標識された化合物の製造のための合成方法はできるだけ迅速で、できるだけ高い収率である必要がある。これは、一般にＰＥＴトレーサーといわれる、インビボ造影法に使用するための化合物の場合特に重要である。さらにまた、化合物に放射性同位体を付加する工程は合成においてできるだけ遅くするべきであり、放射性同位体の付加後放射性同位体で標識された化合物のワークアップと精製のためのあらゆる工程はできるだけ少ない時間と労力で完了するべきである。
【０００３】
現在、多くの場合、ＰＥＴトレーサー、特に［18Ｆ］−放射性トレーサーは、自動化された放射性合成装置、例えばＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ．のＴｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦａｓｔｌａｂ（商標）によって好都合に製造されている。放射化学が実行される使い捨て式のカセットが装置に取り付けられる。カセットは通常流体通路、反応槽及び試薬バイアルを受け入れるための口、並びに放射性合成後のクリーンアップ工程で使用される固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを含む。十分に開発された自動の合成方法が、スピード、便利さ及びＰＥＴトレーサー一般に信頼できる日常的な供給源の利点を提供する。さらにまた、そして重要なことに、オペレーターに対する放射線負荷は最小限に低下する。
【０００４】
多くの18Ｆ−標識ＰＥＴトレーサーの合成は、保護前駆体化合物の18Ｆ標識及びその後の酸性又はアルカリ性の加水分解による保護基の除去を含む。かかる18Ｆ−標識ＰＥＴトレーサーの例には、18Ｆ−フルオロデオキシグルコース（18Ｆ−ＦＤＧ）、６−［18Ｆ］−Ｌ−フルオロドーパ（18Ｆ−ＦＤＯＰＡ）、18Ｆ−フルオロチミジン（18Ｆ−ＦＬＴ）、１−Ｈ−１−（３−［18Ｆ］フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロイミダゾール（18Ｆ−ＦＭＩＳＯ）、18Ｆ−１−（５−フルオロ−５−デオキシ−α−アラビノフラノシル）−２−ニトロイミダゾール（18Ｆ−ＦＡＺＡ）、１６−α−［18Ｆ］−フルオロエストラジオール（18Ｆ−ＦＥＳ）及び６−［18Ｆ］−フルオロメタラミノール（18Ｆ−ＦＭＲ）がある。例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」２００３；Ｗｉｌｅｙ、Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｄｖａｎｌｙの第６及び９章、並びに「Ｂａｓｉｃｓ  ｏｆ  ＰＥＴ  Ｉｍａｇｉｎｇ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」２０１０；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：Ｓａｈａ著）第８章参照。
【０００５】
一例として［18Ｆ］ＦＭＩＳＯを挙げると、Ｏｈらはその自動合成法を記載している（２００５  Ｎｕｃ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ；３２：８９９−９０５）。ＴｒａｃｅｒＬａｂ  Ｍｘ［18Ｆ］ＦＤＧ合成モジュール（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で、改変された使い捨て式の［18Ｆ］ＦＤＧカセットを用い、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の前駆体化合物１−（２’−ニトロ−１’−イミダゾリル）−２−Ｏ−テトラヒドロフラニル−３−Ｏ−トルエンスルホニルプロパンジオールの溶液を、［18Ｆ］フッ化物（18Ｆ-）と、９５−１２０℃で３００−６００秒、７５℃で２８０秒反応させ、その後、溶媒除去後１Ｎ  ＨＣｌにより１０５℃で３００秒間加水分解し、ＮａＯＨを用いて中和した。この中和された［18Ｆ］ＦＭＩＳＯ粗溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製して、減衰補正された合成終了時（ＥＯＳ）放射化学収率５８．５±３．５％を有する［18Ｆ］ＦＭＩＳＯが得られた。報告された合成時間は６０．０±５．２分である。
【０００６】
Ｆｒａｎｋら（２００９  Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔｏｐ；６７（６）：１０６８−１０７０）は、自動合成機を用いた［18Ｆ］ＦＭＩＳＯの合成を報告している。前駆体化合物１−（２’−ニトロ−１’−イミダゾリル）−２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３−Ｏ−トルエンスルホニルプロパンジオール（ＮＩＴＴＰ）を、アセトニトリル中１２０℃で１０分間18Ｆ-で標識し、１Ｎ  ＨＣｌにより１０５℃で５分間脱保護し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。減衰補正された収率は２０−３０％と報告された。
【０００７】
［18Ｆ］ＦＭＩＳＯの製造のための上記した自動化された方法は両方ともＨＰＬＣによる精製を使用する。固相抽出（ＳＰＥ）のような時間と空間が少なくて済む精製方法を使用するのが好ましい。Ｃｈａｎｇら（２００７  Ａｐｐ  Ｒａｄ  Ｉｓｏｔｏｐ；６５：６８２−６８６）は、Ｓｃａｎｄｉｔｒｏｎｉｘ  Ａｎａｔｅｃｈ  ＲＢ  ＩＩＩロボットシステムを使用する［18Ｆ］ＦＭＩＳＯの合成のための自動化された方法を記載している。アセトニトリル中の前駆体化合物（２’−ニトロ−１’−イミダゾリル）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシルプロパノールを、９５℃で１０分かけて18Ｆ-により標識し、溶媒除去後１Ｎ  ＨＣｌを用いて９０℃で１０分間加水分解し、ＮａＯＨ溶液で中和した。この中和した粗反応生成物を、最初にＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通し、次に中性のアルミナＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通すことによって精製した。報告された未補正のＥＯＳ放射化学収率は３０±５％であり、合成時間は６５分であった。この方法では、Ｏｈら（上掲）により開示されたＨＰＬＣ精製を含む先の方法と比較して、放射化学収率が低下し、合成時間に関して明らかな利点はもたらされなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／１３３７３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、加水分解性脱保護工程を含み、当技術分野で公知の方法に改良を加える、［18Ｆ］ＦＭＩＳＯ及びその他の18Ｆ−標識化合物の製造のための自動化された方法の提供の余地がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、合成中に加水分解性脱保護工程を含む、18Ｆ−標識化合物を製造するための改良された方法を提供する。特に、本発明の方法では、中和するための化学品を使用することなく酸性又は塩基性の粗生成物の中和が可能になる。代わりに、生成物はＳＰＥカラムに捕捉された後水で十分に濯がれる。このプロセス簡略化の結果として、本発明の方法は、より容易に自動合成機で実施することができる。本発明の放射性フッ素化方法に加えて、本発明は自動合成機での方法を実施するように設計されたカセットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明によるカセットの概略図である。
【図２】図２は、実施例１により詳細に記載される、本発明の方法に含まれる希釈し捕捉する工程を実施する１つの方法の略図である。
【図３】図３は、実施例１により詳細に記載される、本発明の方法を実施するやり方を示すワークフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
従って、本発明は、ある態様では、
（ｉ）保護前駆体化合物を18Ｆで標識する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた18Ｆ−標識化合物を加水分解により脱保護する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた脱保護18Ｆ−標識化合物を水で希釈する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた希釈された溶液を固相抽出（ＳＰＥ）カラムに通すことによって、脱保護18Ｆ−標識化合物をカラムに捕捉する工程、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られた脱保護18Ｆ−標識化合物をＳＰＥカラムから溶出する工程
を含む方法を提供する。但し、脱保護工程の後に中和する工程を行わない。
【００１３】
本発明において「18Ｆ−標識化合物」は、１個以上の18Ｆ原子を含む化合物である。好ましくは、本発明の18Ｆ−標識化合物は18Ｆ原子を１個しか含まない。
【００１４】
本発明において用語「標識」とは、18Ｆをある化合物に付加することに関係する放射化学工程をいう。前駆体化合物を適切な18Ｆ源と反応させて18Ｆ−標識化合物を得る。「適切な18Ｆ源」は通例18Ｆ−フッ化物又は18Ｆ−標識シントンのいずれかである。18Ｆ−フッ化物は通常核反応18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られる。その反応性を増大させ、水の存在のために生成するヒドロキシル化された副生物を回避するために、通例反応に先立って18Ｆ−フッ化物から水を除去し、フッ素化反応は無水反応溶媒を用いて行う（Ａｉｇｂｉｒｈｉｏら、１９９５  Ｊ  Ｆｌｕｏｒ  Ｃｈｅｍ；７０：２７９−８７）。18Ｆ−フッ化物からの水の除去は「裸の」18Ｆ−フッ化物の作成といわれる。放射性フッ素化反応に対する18Ｆ−フッ化物の反応性を改善するために使用されるさらなる工程は、水の除去に先立って陽イオン性の対イオンを添加するである。適切な対イオンは、18Ｆ−フッ化物の溶解性を維持するために無水反応溶媒内への充分な溶解性を有するべきである。従って、通例使用される対イオンには、ルビジウム又はセシウムのような大きいが軟らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体を形成したカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩があり、ここでＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体を形成したカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩が好ましい。
【００１５】
用語「前駆体」とは、適切な18Ｆ源と反応したときに所望の18Ｆ−標識化合物を生成する化合物をいう。用語「保護」とは、１以上の保護基が前駆体上に存在することをいい、その存在は18Ｆの位置特異的な導入のために必要とされる。用語「保護基」及び「脱保護する」は当技術分野で周知である。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓにより、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００７）。脱保護する工程は通例、酸又は塩基を使用して加水分解によって行われる。本発明の脱保護工程は酸加水分解により行うのが好ましい。
【００１６】
用語「希釈する」は当技術分野で周知であり、より多くの溶媒と混合することによって溶液中の溶質の濃度を低下させるプロセスをいう。本発明において希釈する工程で使用される溶媒は水である。この希釈工程の目的は、無極性（一般に「逆相」ともいわれる）ＳＰＥカラムへの生成物の高く再現性のある捕捉を可能にするために反応混合物の極性を増大することである。
【００１７】
本発明において用語「捕捉する」とは、脱保護18Ｆ−標識化合物とＳＰＥカラムの吸着剤との間の相互作用による、脱保護18Ｆ−標識化合物のＳＰＥカラム上への保持をいう。これらの相互作用は溶媒依存性である。
【００１８】
用語「固相抽出」（ＳＰＥ）は、液体（移動相といわれる）に溶解又は懸濁した溶質の、混合物を所望の成分と望ましくない成分に分離するために試料を通す固体（固定相又は吸着剤といわれる）に対する親和性を使用する化学的な分離技術をいう。結果は、試料中の目的とする所望の分析物又は望ましくない不純物のいずれかが吸着剤に保持される、すなわち上記定義の捕捉工程である。吸着剤を通過する部分は、所望の分析物又は望ましくない不純物を含有するかどうかによって収集又は廃棄される。吸着剤に保持された部分が所望の分析物を含む場合、その分析物は収集のために追加の工程で吸着剤から除去することができる、すなわち、吸着剤を適当な溶離剤で濯ぐ。吸着剤は通例、細長いカートリッジ本体内で２つの多孔質媒体層間に詰められて「固相抽出（ＳＰＥ）カラム」を形成する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、本発明においては、ＳＰＥの定義から特に除外される。
【００１９】
本明細書で使用する場合用語「中和する」とは、溶液のｐＨを調節してｐＨ７に戻す、又はできる限りｐＨ７に近付けるプロセスをいう。従って、酸性の溶液は適切な量のＮａＯＨのようなアルカリを加えることによって中和することができ、アルカリ性の溶液は適切な量のＨＣｌのような酸を加えることによって中和することができる。
【００２０】
用語「溶出する」とは、適切な溶媒をＳＰＥカラムに通すことによって所望の化合物をカラムから取り出すプロセスをいう。溶出に適した溶媒は、ＳＰＥカラムの吸着剤と所望の化合物との間の相互作用を壊すことによって、化合物がカラムを通過し収集されることを可能にする溶媒である。
【００２１】
本発明の方法においては、明確な別個の中和工程を行わない。むしろ、希釈する工程が、ｐＨを中性にすることと、ＳＰＥ精製のための反応混合物を調製することとの両方の役に立つ。従って、従来技術の方法と比較して、本発明の方法は、中和工程の省略によって簡略化され、そのため本方法はより直接的に実施され自動化される。
【００２２】
本発明の方法は、保護基を含む前駆体化合物を18Ｆで標識し、その後酸又はアルカリ性の加水分解により保護基を除去することを含むあらゆる18Ｆ−標識ＰＥＴトレーサーの合成に応用され得る。かかる18Ｆ−標識ＰＥＴトレーサーの非限定例として、18Ｆ−フルオロデオキシグルコース（18Ｆ−ＦＤＧ）、６−［18Ｆ］−Ｌ−フルオロドーパ（18Ｆ−ＦＤＯＰＡ）、18Ｆ−フルオロチミジン（18Ｆ−ＦＬＴ）、１−Ｈ−１−（３−［18Ｆ］フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロイミダゾール（18Ｆ−ＦＭＩＳＯ）、18Ｆ−１−（５−フルオロ−５−デオキシ−α−アラビノフラノシル）−２−ニトロイミダゾール（18Ｆ−ＦＡＺＡ）、１６−α−［18Ｆ］−フルオロエストラジオール（18Ｆ−ＦＥＳ）及び６−［18Ｆ］−フルオロメタラミノール（18Ｆ−ＦＭＲ）がある。18Ｆ−標識化合物は、好ましくは18Ｆ−フルオロデオキシグルコース（18Ｆ−ＦＤＧ）、６−［18Ｆ］−Ｌ−フルオロドーパ（18Ｆ−ＦＤＯＰＡ）、18Ｆ−フルオロチミジン（18Ｆ−ＦＬＴ）、又は18Ｆ−フルオロミソニダゾール（18Ｆ−ＦＭＩＳＯ）であり、最も好ましくは18Ｆ−フルオロチミジン（18Ｆ−ＦＬＴ）又は18Ｆ−フルオロミソニダゾール（18Ｆ−ＦＭＩＳＯ）である。これらのＰＥＴトレーサーの各々の公知の合成は脱保護工程と中和工程を含んでいる（例えば、Ｗｅｌｃｈ及びＲｅｄｖａｎｌｙによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」２００３；Ｗｉｌｅｙの第６及び９章及び、Ｓａｈａによる「Ｂａｓｉｃｓ  ｏｆ  ＰＥＴ  Ｉｍａｇｉｎｇ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」２０１０；Ｓｐｒｉｎｇｅｒの第８章参照）。本発明の方法は、中和工程を省略し、本明細書に定義されている希釈、捕捉及び溶出工程を実施することによって、これらのＰＥＴトレーサーのいずれをも精製形態で直接的に得るように実施される。
【００２３】
本発明のこの態様の方法によって合成され得るＰＥＴトレーサーの例として、［18Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（［18Ｆ］−ＦＤＧ）、［18Ｆ］−フルオロジヒドロキシフェニルアラニン（［18Ｆ］−Ｆ−ＤＯＰＡ）、［18Ｆ］−フルオロウラシル、［18Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［18Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）、［18Ｆ］−アルタンセリン、［18Ｆ］−フルオロドーパミン、３’−デオキシ−３’−18Ｆ−フルオロチミジン［18Ｆ−ＦＬＴ］及び［18Ｆ］−フルオロベンゾチアゾールがある。
【００２４】
本発明の方法の工程（ｉ）で得られる18Ｆ−標識され保護された様々な前駆体化合物の構造は次の通りである（ここで、Ｐ1〜Ｐ4は各々独立に水素又は保護基である）。
【００２５】
【化１】
2015504443.tif 000003
* Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル及びＣ1-6ハロアルキルから選択され、Ｒ2〜Ｒ9は独立に水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される。
【００２６】
一実施形態では、本発明の方法は18Ｆ−ＦＭＩＳＯの合成に使用される。
【００２７】
【化２】
2015504443.tif 000004
18Ｆ−ＦＭＩＳＯが本発明の方法で得られる18Ｆ−標識化合物である場合、好ましい保護前駆体化合物は次式Ｉの化合物である。
【００２８】
【化３】
2015504443.tif 000005
式中、
Ｒ1はヒドロキシル官能性のための保護基であり、
Ｒ2は脱離基である。
【００２９】
式ＩのＲ1は好ましくはアセチル、ベンゾイル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）及びテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択され、最も好ましくはＴＨＰである。
【００３０】
式ＩのＲ2は脱離基であり、用語「脱離基」とは親核置換に適した部分をいい、異方性の結合開裂において電子対を伴って離れていく断片である。Ｒ2は好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）及びトリフレート（ＯＴｆ）から選択され、最も好ましくはＯＴｓ、ＯＭｓ及びＯＴｆから選択され、殊に最も好ましくはＯＴｓである。
【００３１】
18Ｆ−ＦＭＩＳＯの合成のために最も好ましい前駆体化合物は１−（２’−ニトロ−１’−イミダゾリル）−２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３−Ｏ−トシル−プロパンジオール、すなわち式ＩでＲ1がテトラヒドロピラニルで、Ｒ2がＯＴｓである化合物である。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、希釈する工程は、
（ａ）脱保護18Ｆ−標識化合物に第１の容量の水を加えて第１の希釈溶液を得ること、
（ｂ）第１の希釈溶液のアリコートにその後の容量の水を加えてその後の希釈溶液を得ること
を含む。
【００３３】
この希釈工程により、無極性のＳＰＥカラムへの再現性のある高い捕捉を可能にするのに適した極性を有する反応混合物が得られることが意図されている。理想的には、この目的を達成するために、希釈された反応混合物は水中におよそ１０−１５％を超える有機溶媒を有するべきではない。希釈溶液のアリコートをＳＰＥカラムに通して脱保護18Ｆ−標識化合物をカラムに捕捉する。場合により、全ての希釈溶液がＳＰＥカラムを通過したら、溶出する工程の前に、水でカラムを洗浄する追加の工程を行い得る。
【００３４】
好ましくは、溶出する工程は水性エタノールの溶液を用いて行う。18Ｆ−ＦＭＩＳＯの場合、溶出する工程は２−２０％エタノール、最も好ましくは５−１０％エタノールを含む水性エタノール溶液で行うのが好ましい。
【００３５】
本発明のためのＳＰＥカラムの吸着剤はあらゆるシリカ系又はポリマー系の無極性吸着剤であることができる。適切な無極性のＳＰＥカラムの非限定例として、ポリマー系のＯａｓｉｓ  ＨＬＢ若しくはＳｔｒａｔａ  Ｘ  ＳＰＥカラム、又はシリカ系のＣ２、Ｃ４、Ｃ８、Ｃ１８、ｔＣ１８若しくはＣ３０  ＳＰＥカラムがある。本発明のＳＰＥカラムは好ましくはＯａｓｉｓ  ＨＬＢ、ｔＣ１８及びＳｔｒａｔａ  Ｘから選択される。
【００３６】
現在18Ｆ−標識ＰＥＴトレーサーは多くの場合自動化された放射性合成装置で便利に製造されている。従って、好ましい実施形態では、本発明の方法は自動化合成である。用語「自動化合成」とは、人の介入なしで行われる化学合成をいう。言い換えると、少なくとも１つの機械により駆動・制御され、手動の干渉を必要とすることなく完了するプロセスをいう。
【００３７】
かかる装置には、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦａｓｔｌａｂ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ）を含めて幾つかの市販の例がある。かかる装置は一般に、放射性合成を実行するために装置に取り付けられ、放射化学が実行される、多くは使い捨て式の「カセット」を含む。カセットは通常、流体通路、反応槽及び試薬バイアルを受け入れるための口、並びに放射性合成後のクリーンアップ工程で使用される固相抽出カートリッジを含む。合成機プラットフォームで行われるＰＥＴトレーサーの合成の自動化は、利用可能な試薬スロットの数によって限定される。本発明の方法では、中和剤を排除することによって必要とされる化学薬品の数を減らすことが可能でなる。
【００３８】
別の態様では、本発明は、本発明の方法を実施するためのカセットを提供する。このカセットは、
（ｉ）本明細書に定義されている保護前駆体化合物を収容する容器、
（ｉｉ）本明細書に定義されている適切な18Ｆ源と共に保護前駆体化合物を収容する容器を溶出するための手段、
（ｉｉｉ）適切な18Ｆ源と共に保護前駆体化合物を収容する容器の溶出後に得られた18Ｆ−標識化合物を脱保護するための手段、
（ｉｖ）脱保護18Ｆ−標識化合物の捕捉に適した、本明細書に定義されているＳＰＥカラム
を含む。但し、脱保護18Ｆ−標識化合物の脱保護18Ｆ−標識化合物のｐＨを中和するのに適した中和剤を収容する容器がカセット内に含まれていないし、カセットに流体接続されてもいない。
【００３９】
本発明のカセットにおいて、「中和剤」は、脱保護18Ｆ−標識化合物を含むアルカリ性又は酸性の溶液のｐＨを中和するように設計された、それぞれ酸性又はアルカリ性の溶液である。
【００４０】
本発明の方法に関して本明細書に示した式Ｉａの前駆体化合物、18Ｆ−フッ化物及びＳＰＥカートリッジの全ての適切な、好ましい、最も好ましい、殊に好ましい、最も殊に好ましい実施形態はまた本発明のカセットにも適用される。
【００４１】
本発明のカセットは、さらにまた、
（ｉｖ）過剰の［18Ｆ］−フッ化物の除去のためのイオン交換カートリッジ
を含み得る。
【実施例】
【００４２】
実施例の簡単な説明
実施例１は、本発明の方法に従って18Ｆ−ＦＭＩＳＯを得る方法を記載する。
【００４３】
実施例で使用される略語の一覧
ＥｔＯＨ            エタノール
18Ｆ-              フッ化物
18Ｆ−ＦＭＩＳＯ    １−Ｈ−１−（３−［18Ｆ］フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロイミダゾール
ＩＤ                内径
ＮＩＴＴＰ          １−（２’−ニトロ−１’−イミダゾリル）−２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３−Ｏ−トルエンスルホニル−プロパンジオール
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＱＭＡ              第四メチルアンモニウム
ＴＨＰ              テトラヒドロピラニル
実施例１：18Ｆ−ＦＭＩＳＯの合成
図１に示したようなカセットをＦＡＳＴｌａｂ合成機（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に嵌めた。
【００４４】
［18Ｆ］フッ化物は、ＧＥ  ＰＥＴｒａｃｅサイクロトロンによるＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから供給された。初期放射能は、真空を用いてＦＡＳＴｌａｂカセットの放射能入口を介して移した。放射能を放射能入口から（前処理した）ＱＭＡカートリッジに移し、そこで［18Ｆ］を捕捉し、加圧のためのＮ2と引き出すための真空とを組み合わせて使用して水を18Ｏ水回収バイアルに通過させた。
【００４５】
18Ｆ−放射能を含有する溶離剤を反応槽中に移した後、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。乾燥プロセスの間、小量のアセトニトリル（８０μｌ）を反応槽に加えた。蒸発は、窒素流下真空中で加熱しながら行った。
【００４６】
１−（２’−ニトロ−１’−イミダゾリル）−２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３−Ｏ−トルエンスルホニル−プロパンジオール前駆体（ＮＩＴＴＰともいう）を乾燥残渣に加えた。１１０℃での親核置換を閉鎖反応槽で行った。これで、前駆体のトシレート基が18Ｆ−イオンで置換された。標識後、溶液を６０℃に冷却した。
【００４７】
このテトラヒドロピラニル化された（ＴＨＰ）化合物を、ＴＨＰ保護基を除去することによって18Ｆ−ＦＭＩＳＯに変換した。この脱保護は、１ｍｌの０．６Ｍ  Ｈ3ＰＯ4を用いて９０℃の反応槽で約５ｍｉｎ行った。この酸濃度は、〜３６０μｌの２．２９Ｍ  Ｈ3ＰＯ4を〜８４０μｌの水で希釈することで得られた。その結果18Ｆ−ＦＭＩＳＯが有機／水混合物として得られた。真空（−１０ｋＰａ（−１００ｍＢａｒ））と組み合わせた右側のコネクターを介して９０℃で８分の間窒素をフラッシュすることによって有機溶媒（ＭｅＣＮ）を除去した。
【００４８】
粗ＦＭＩＳＯをシリンジ内で３．５ｍｌの水と混合し、反応槽に戻した。この溶液（Ｂ）を次に水で３つの部分に希釈した。この溶液（Ｂ）１．５ｍｌを５．０ｍｌの水で希釈し（溶液Ｃ）、次いで逆相カートリッジ（Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ）に通した。この操作を、反応槽内の残りの溶液で三回行った。ＦＭＩＳＯはカートリッジに捕捉された。溶媒、未反応18Ｆ-イオン及び不純物を７ｍｌの水で外部廃棄ボトル中に洗い流した。図２は、この希釈及び捕捉プロセスの概略図である。
【００４９】
捕捉されたＦＭＩＳＯを濯いだ後、シリンジ一杯の水（〜７ｍｌ）で溶出した。ＦＭＩＳＯの溶出は、無水エタノールを水で５〜６％ＥｔＯＨの割合に希釈することで行った。この希釈は、中央のシリンジ内で、最初に〜３５０μｌのＥｔＯＨを、次に約６．５ｍｌの水を抜き出すことで行い、三回繰り返した。ＦＭＩＳＯを、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢカートリッジから酸性のアルミナライトカートリッジを通して生成物収集バイアルに溶出した。
【００５０】
溶出の終了後に、シリンジ二杯の窒素を移送管に通してフラッシュした後、３０秒間直接窒素をフラッシュする（ＨＦ；１００ｋＰａ（１０００ｍｂａｒ））ことによって１５ｍの長さの配管（最小ＩＤ：１ｍｍ）を通して移した。
【００５１】
非極性の副生物はＯａｓｉｓ  ＨＬＢカートリッジ上に保持され、最後の痕跡の未反応18Ｆ-のような極性物質はアルミナ上に保持された。この溶液を最後にベント付きの０．２２μｍフィルターに通した。
【００５２】
18Ｆ−ＦＭＩＳＯの最終容量は２０ｍＬ±０．５ｍＬであった。
【００５３】
プロセス全体の概要を図３に示す。このプロセスは全体で５７分未満かかり、未補正の収率はおよそ３５％であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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