(57)【要約】  本発明はフェニルカルバメート化合物；有効性分として前記フェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩を含むＡＬＳ治療及び／または予防用組成物；前記フェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩をＡＬＳ治療が必要な患者に投与する段階を含むＡＬＳ治療及び／または予防方法；及びフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩のＡＬＳ治療及び／または予防使用を提供する。【選択図】図１
2015504055.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩を有効性分として含むルーゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式１］
【化１】
2015504055.tif 000267
上記の式で、
Ｘはハロゲンであり；
ｎは１乃至５の整数であり；
Ｒ１はＣ１乃至Ｃ４の直鎖または分枝鎖アルキル基であり；
Ａは水素または化学式
【化２】
2015504055.tif 000268
で示されるカルバモイル誘導体であり；
Ｂは水素、化学式
【化３】
2015504055.tif 000269
で示されるカルバモイル誘導体、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基（前記アルキル及びアリール基の総数は３つ）、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基はそれぞれ独立的にＣ１乃至Ｃ４の直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群より選択されたものであり、前記アリール基はそれぞれ独立的にＣ５乃至Ｃ８のアリール基からなる群より選択されたものであり；
但し、Ａ及びＢは同時にカルバモイル誘導体ではなく、
Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、Ｃ１乃至Ｃ４の直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ３乃至Ｃ８のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたのである。
【請求項２】
前記Ｘは塩素、フッ素、ヨード、または臭素基であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１はメチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり；
Ａは水素または化学式
【化４】
2015504055.tif 000270
で示されるカルバモイル誘導体であり；
Ｂは水素、化学式
【化５】
2015504055.tif 000271
で示されるカルバモイル誘導体、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基はそれぞれ独立的にＣ１乃至Ｃ４の直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群より選択されたものであり；
但し、Ａ及びＢは同時にカルバモイル誘導体基ではなく、
Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記化合物は次の化合物からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の薬学的組成物：
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−メチルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−プロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−イソプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ベンジルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンカルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−メチルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−プロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−イソプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−ベンジルカルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメート、
１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−ヨードフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−ヨードフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、及び
１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート。
【請求項４】
前記化合物はラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項１乃至３のうちのいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
ルーゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の予防または治療用途に使用される、次の化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］
【化６】
2015504055.tif 000272
上記の式で、
Ｘはハロゲンであり；
ｎは１乃至５の整数であり；
Ｒ１はＣ１乃至Ｃ４の直鎖または分枝鎖アルキル基であり；
Ａは水素または化学式
【化７】
2015504055.tif 000273
で示されるカルバモイル誘導体であり；
Ｂは水素、化学式
【化８】
2015504055.tif 000274
で示されるカルバモイル誘導体、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基（前記アルキル及びアリール基の総数は３つ）、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基はそれぞれ独立的にＣ１乃至Ｃ４の直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群より選択されたものであり、前記アリール基はそれぞれ独立的にＣ５乃至Ｃ８のアリール基からなる群より選択されたものであり；
但し、Ａ及びＢは同時にカルバモイル誘導体基ではなく、
Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、Ｃ１乃至Ｃ４の直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ３乃至Ｃ８のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたものである。
【請求項６】
前記Ｘは塩素、フッ素、ヨード、または臭素基であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１はメチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり；
Ａは水素または化学式
【化９】
2015504055.tif 000275
で示されるカルバモイル誘導体であり；
Ｂは水素、化学式
【化１０】
2015504055.tif 000276
で示されるカルバモイル誘導体、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基はそれぞれ独立的にＣ１乃至Ｃ４の直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群より選択されたものであり；
但し、Ａ及びＢは同時にカルバモイル誘導体基ではなく、
Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選択されたものである、請求項５に記載のフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記化合物は次の化合物からなる群より選択されたものである、請求項５に記載のフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩：
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−メチルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−プロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−イソプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ベンジルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンカルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−メチルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−プロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−イソプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−ベンジルカルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメート、
１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−ヨードフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−ヨードフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、及び
１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート。
【請求項８】
前記化合物はラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項５乃至７のうちのいずれか一項に記載のフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
次の化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩のルーゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））予防または治療用医薬の製造使用：
［化学式１］
【化１１】
2015504055.tif 000277
上記の式で、
Ｘはハロゲンであり；
ｎは１乃至５の整数であり；
Ｒ１はＣ１乃至Ｃ４の直鎖または分枝鎖アルキル基であり；
Ａは水素または化学式
【化１２】
2015504055.tif 000278
で示されるカルバモイル誘導体であり；
Ｂは水素、化学式
【化１３】
2015504055.tif 000279
で示されるカルバモイル誘導体、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基（前記アルキル及びアリール基の総数は３つ）、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基はそれぞれ独立的にＣ１乃至Ｃ４の直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群より選択されたものであり、前記アリール基はそれぞれ独立的にＣ５乃至Ｃ８のアリール基からなる群より選択されたものであり；
但し、Ａ及びＢは同時にカルバモイル誘導体基ではなく、
Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、Ｃ１乃至Ｃ４の直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ３乃至Ｃ８のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたのである。
【請求項１０】
前記Ｘは塩素、フッ素、ヨード、または臭素基であり；
Ｎは１または２であり；
Ｒ１はメチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり；
Ａは水素または化学式
【化１４】
2015504055.tif 000280
で示されるカルバモイル誘導体であり；
Ｂは水素、化学式
【化１５】
2015504055.tif 000281
で示されるカルバモイル誘導体、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基はそれぞれ独立的にＣ１乃至Ｃ４の直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群より選択されたものであり；
但し、Ａ及びＢは同時にカルバモイル誘導体基ではなく、
Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選択されたものである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物は次の化合物からなる群より選択されたものである、請求項９に記載の使用：
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−メチルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−プロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−イソプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ベンジルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンカルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−メチルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−プロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−イソプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−ベンジルカルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメート、
１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−ヨードフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−ヨードフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、及び
１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート。
【請求項１２】
前記化合物はラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項９乃至１１のうちのいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェニルカルバメート化合物；有効性分として前記フェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩を含む筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療及び／または予防用組成物；前記フェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩をＡＬＳ治療が必要な患者に投与する段階を含むＡＬＳ治療及び／または予防方法；及びフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩のＡＬＳ治療及び／または予防使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ルーゲーリッグ病とも呼ばれる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は上位運動ニューロン（ＵＭＮ）及び下位運動ニューロン（ＬＭＮ）の両方ともの縮退を伴い、神経性萎縮、衰弱、及び線維束攣縮で表示される。ＡＬＳの病因が解決されるために残っている間、興奮毒性はＡＬＳ過程に参加するように予定される。具体的に、ＡＬＳ患者は細胞外グルタメート水準の増加とグルタメート受容に欠陥を示す。興奮毒素の投与はＡＬＳ患者の脊髄内の病理学的変化を模倣する［Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３：３４８−３５９（１９９５）；Ｉｋｏｎｏｍｉｄｏｕ，  Ｑｉｎ，  Ｌａｂｒｕｙｅｒｅ，  ａｎｄ  Ｏｌｎｅｙ  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．５５：２１１−２２４（１９９６）］。
【０００３】
ＵＭＮ信号は反射亢進、伸筋足底反応及び衰弱を含む。ＬＭＮ信号は衰弱、反射低下、及び線維束攣縮を含む。初期の発表は異なる。発病した人は一般に極度の非対称的な中心衰弱（躓きまたは弱い握力）または延髄障害（構音障害、嚥下困難）症状を示す。初期症状に関係なく、萎縮及び衰弱は結局他の筋肉に影響を与える。家族歴のない個人の発病平均年令は５６歳であり、１以上の家族歴のある個人の発明平均年令は４６歳である（家族性ＡＬＳまたはＦＡＬＳ）。
平均疾患持続期間は３年であるが、その期間は相当異なり得る。死亡は一般に呼吸筋肉の停止によって発生する。
【０００４】
ＡＬＳの診断は臨床的特徴、電気診断検査、及び症状に関連した他の健康状態の排除を基盤にする。ＡＬＳに関連した数個の遺伝子に関連する臨床実験で使用できる分子遺伝子検査は、誘電的類型診断及び誘電相談で重要な役割を果たす。
【０００５】
筋萎縮性側索硬化症は常染色体優性、常染色体劣性、またはＸ−連鎖方法によって遺伝される。誘電相談及び危険評価は特定遺伝子診断の正確な診断にかかっている。
【０００６】
治療は緩和である。ＡＬＳを有する個人は、神経科専門医、特殊教育を受けた看護師、胸部外科専門医、言語療法士、理学療法士、作業療法士、呼吸療法士、栄養士、心理学者、社会福祉士、専門遺伝学者を含む総合チームによって治療恵沢を受けることができる。リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）はルーゲーリッグ病の治療のために現在唯一にＦＤＡ承認を得た薬物である。延髄症状がある人の口腔分泌物は抗憂鬱剤及び他の抗−コリン剤によって減少できる。仮性球影響（Ｐｓｅｕｄｏｂｕｌｂａｒ  ａｆｆｅｃｔ）は抗憂鬱剤を通じて管理できる。嚥下困難は非常に濃い液体と固い食べ物のピューレ化、結局、カロリーと水分を摂取するのに役立つ胃瘻管を通じて緩和され得る。アルファベットボードとコンピュータを用いた装置は疎通に役立てることができる。他の補助装置、例えば歩行器、車椅子、浴室の改造、病院ベッド、及びホイヤーリフト（Ｈｏｙｅｒ  ｌｉｆｔｓ）は日常生活の活動に役立てることができる。換気支援はＢＩＰＡＰ及び／または機械換気を含むことができる。ターミナル段階でのホスピスケアは患者に役立つ。
【０００７】
ＡＬＳは発病後３乃至５年内に患者を死に至らしめる致命的な麻痺疾患である。臨床症状は主として脊髄と脳幹にある運動ニューロンの漸進的な退行の結果による認識能力の相当な欠乏である。前記疾病は家族歴が全くない場合の健康な個人の９０％以上で偶発的に生涯の中盤から影響を与える。たとえ男性が女性より６０歳以前に影響を受けるが、両方とも老齢時期には類似の影響を受ける。高齢化と共に、ますます多くの個人は３番目にありふれた神経退行性障害者ＡＬＳを患っている。
【０００８】
したがって、ルーゲーリッグ病（ＡＬＳ）に治療効果を示す薬物の開発が必要であるのが実情である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の一例は有機化合物、例えば、フェニルカルバメート化合物を提供する。より具体的に、一例は次の化学式１のフェニルカルバメート化合物；前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物；または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
【化１】
2015504055.tif 000003
上記の式で、
Ｘはハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨードまたは臭素基であり、
Ｎは置換体Ｘの数を意味するものであって、１乃至５の整数、例えば、１または２であり、
Ｒ１はＣ１乃至Ｃ４の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Ａは水素または化学式
【化２】
2015504055.tif 000004
で示されるカルバモイル誘導体であり、
Ｂは水素、化学式
【化３】
2015504055.tif 000005
で示されるカルバモイル誘導体、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）、トリアルキルアリールシリル基（前記アルキル及びアリール基の総数は３つ：例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）など）、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基はそれぞれ独立的に直鎖型、分枝鎖型、または環状Ｃ１乃至Ｃ４アルキル基からなる群より選択され得、及びアリール基はそれぞれ独立的にＣ５乃至Ｃ８アリール基からなる群より選択され得、好ましくはフェニル基であり得、
ＡとＢは同時にカルバモイル誘導体ではなく、
Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、Ｃ１乃至Ｃ４、例えばＣ１乃至Ｃ３の直鎖または分枝鎖型アルキル、Ｃ３乃至Ｃ８、例えば、Ｃ３乃至Ｃ７のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたものであり、さらに詳しくはＲ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、及びベンジル基からなる群より選択されたものであり得る。
【００１０】
前記化合物は毒性が非常に低いだけでなくルーゲーリッグ病（ＡＬＳ）治療及び／または予防に顕著な効果がある。したがって、化学式Ｉの化合物は特にルーゲーリッグ病（ＡＬＳ）治療及び／または予防のための薬物として有用である。
【００１１】
また他の実施形態は化学式１の化合物；前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物；または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を有効性分として含むＡＬＳ予防及び／または治療用薬学的組成物を提供する。
【００１２】
また他の実施形態は、化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物；前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物；または前記化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的に有効量をＡＬＳの予防及び／または治療が必要な患者に投与する段階を含むＡＬＳの予防及び／または治療方法を提供する。
【００１３】
また他の実施形態は、化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物；前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物；または前記化合物の薬学的に許容可能な塩のＡＬＳ予防及び／または治療、またはＡＬＳ予防及び／または治療用薬学的組成物の製造使用を提供する。
【００１４】
本発明者らはＡＬＳ分野で研究を継続して、抗−ＡＬＳ薬物の開発に対する研究結果で、下記の化学式１のフェニルカルバメート化合物が多様なエミュレーションモデルで顕著に優れた抗−ＡＬＳ活性を示すだけでなく同時に毒性が非常に少ないのを確認して、本発明を完成した。
【００１５】
一実施形態は有機化合物、具体的に、フェニルカルバメート化合物、より具体的に、下記の化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物；前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物；または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
【化４】
2015504055.tif 000006
上記の式で、
Ｘはハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨードまたは臭素基であり、
Ｎは置換体Ｘの数を意味するものであって、１乃至５の整数、例えば、１または２であり、
Ｒ１はＣ１乃至Ｃ４の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Ａは水素または化学式
【化５】
2015504055.tif 000007
で示されるカルバモイル誘導体であり、
Ｂは水素、化学式
【化６】
2015504055.tif 000008
で示されるカルバモイル誘導体、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、及びそれと類似の置換基）、トリアルキルアリールシリル基（前記アルキル及びアリール基の総数は３：例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）及びそれと類似の基）、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基はそれぞれ独立的に直鎖型、分枝鎖型、または環状Ｃ１乃至Ｃ４アルキル基からなる群より選択され得、及びアリール基はそれぞれ独立的にＣ５乃至Ｃ８アリール基からなる群より選択され得、好ましくはフェニル基であり得る。
【００１６】
ＡとＢは同時にカルバモイル誘導体ではなく、
Ｒ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、Ｃ１乃至Ｃ４、例えばＣ１乃至Ｃ３の直鎖または分枝鎖型アルキル、Ｃ３乃至Ｃ８、例えば、Ｃ３乃至Ｃ７のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選択されたものであり、より詳しくはＲ２及びＲ３は互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立的に水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、及びベンジル基からなる群より選択されたものであり得る。
【００１７】
具体例で、前記フェニルカルバメート化合物は下記化合物からなる群より選択されたものであり得る：
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−メチルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−プロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−イソプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ベンジルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンカルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−メチルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−プロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−イソプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロプロピルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、
１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−ベンジルカルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメート、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメート、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメート、
１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−ヨードフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、
１−（２−ヨードフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメート、
１−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメート、及び
１−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメート。
本発明の化合物において、Ｘが置換されたフェニル基から１番及び２番位置に不斉炭素（Ｃｈｉｒａｌ  ｃａｒｂｏｎ）が２つ存在し、ラセミ体だけでなく、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。
【００１８】
また、前記化合物は薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。前記薬学的に許容可能な塩は酸または塩基の付加塩及びその立体化学的異性体形態を全て含み、例えば、有機酸または無機酸の付加塩であり得る。前記塩には投与対象で親化合物（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の活性を維持し好ましくない効果を誘発しない塩であればどんなものでも含まれ、特に制限されるのではない。このような塩には無機塩と有機塩が含まれ、例えば、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸 、ステアリン酸、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、シュウ酸、酪酸、カルシウムエデテート、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、フマル酸、グルセプト酸（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ  ａｃｉｄ）、エシル酸、パモン酸、グルコン酸、メチル硝酸、マロン酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトール酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、粘液酸、ナフチル酸、ムコン酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミン酸、パントテン酸、モノヒドロゲンリン酸、ジヒドロゲンリン酸、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸であり得る。また、前記塩基性塩の形態には例えば、アンモニウム塩、リチウム塩、ソジウム塩、ポタシウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ及びアルカリ土類金属の塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩のような有機塩基を有する塩及び例えば、アルギニン、リシンのようなアミノ酸を有する塩を含む。また、前記塩形態は適当な塩基または酸で処理することによってガラス形態に転換することもできる。
【００１９】
後述する試験例で確認されるように、前記化学式１の化合物、前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩はルーゲーリッグ病予防及び／または治療に顕著な効果がある。
【００２０】
したがって、また他の実施形態は化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物；前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物；または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を有効性分として含むルーゲーリッグ病予防及び／または治療用薬学的組成物を提供する。
【００２１】
また他の実施形態は、化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物；前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物；または前記化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的に有効量をルーゲーリッグ病の予防及び／または治療が必要な患者に投与する段階を含むルーゲーリッグ病の予防及び／または治療方法を提供する。前記方法は投与する段階前に前記患者をルーゲーリッグ病の予防及び／または治療が必要な患者と確認する段階を追加的に含むことができる。  “薬学的有効量”という用語はルーゲーリッグ病の予防及び／または治療効果を示すことができる投薬量を意味する。
【００２２】
また他の実施形態はルーゲーリッグ病予防及び／または治療使用、またはルーゲーリッグ病予防及び／または治療用薬学的組成物の製造使用の化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物、前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２３】
また他の実施形態は化学式１で示されるフェニルカルバメート化合物、前記化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、またはジアステレオマーの混合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩のルーゲーリッグ病予防及び／または治療用またはルーゲーリッグ病予防及び／または治療用薬学的組成物の製造使用を提供する。
【００２４】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は上位運動ニューロン（ＵＭＮｓ）及び下位運動ニューロン（ＬＭＮｓ）を両方とも含む。前頭葉の運動皮質に位置した上位運動ニューロンは大きい皮質遠心性路（ｇｒｅａｔ  ｃｏｒｔｉｃｏｆｕｇａｌ  ｔｒａｃｔｓ）を通じてこれらの軸索を脳幹（皮質延髄ニューロン）と脊髄（皮質脊髄ニューロン）に送って下位運動ニューロン（ＬＭＳ）のパターン活動に影響を与える。ＬＭＮに対するＵＭＮの追加的影響は脳幹の下降経路（ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ）を通じて伝達される。ＵＭＮ信号は過多反射、伸筋足底反応及び衰弱を含む。脳幹と脊髄に位置している下位運動ニューロンは横紋筋に神経を通わす。ＬＭＮ信号は衰弱、反射減弱、及び線維束攣縮を含む。
【００２５】
初期疾病に存在する症状は多様であり得る。発病した人は一般に極度の非対称的な中心衰弱（躓きまたは弱い握力）または延髄障害（構音障害、嚥下困難）症状を示す。他の調査結果は症状として不安定性を含んでいるが、ムード（ｍｏｏｄ）が必ずしも必要なのではない。一般に他の疾患で見られない、ＡＬＳの診断要素は筋萎縮分節地域での感覚障害が伴われない反射亢進の存在である。
【００２６】
四肢の関与は延髄の関与より一層頻繁に発生する。下半身での発病は家族性ＡＬＳで最もありふれている［Ｍｕｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９８６，  Ｓｉｄｄｉｑｕｅ  １９９１］。多様なＡＬＳ亜型が確認される：
・  言語障害と嚥下困難を伴う“漸進的な延髄麻痺”；
・  四肢発病ＡＬＳ；
・  下位運動ニューロンのみに関連する漸進的な筋肉萎縮；及び
・  ＵＭＮ−優位ＡＬＳ。
【００２７】
初期症状と関係く、結局萎縮及び衰弱は他の筋肉に拡散する。
【００２８】
眼球運動ニューロンは一般にＡＬＳの退行に抵抗性があるが、長い闘病期間を有する個人は、特に呼吸器の支援によって生命が延長される場合に影響を受けることができる。一旦意思疎通と表現のための全ての筋肉が麻痺し、個人は“ロックトイン（ｌｏｃｋｅｄ  ｉｎ）”される。一部の場合、眼球運動能力が損傷されず、特別な器具を用いて意思疎通ができる。死亡は一般に呼吸筋肉の止まりに起因して発生する。
【００２９】
具体例で、前記ルーゲーリッグ病はルーゲーリッグ病と関連する神経退化を含むことができる。他の具体例で、前記ルーゲーリッグ病はルーゲーリッグ病と関連する筋肉けいれん（ｍｕｓｃｌｅ  ｓｐａｓｍ）は含まないものであり得る。
【００３０】
前記薬学組成物は多様な経口投与形態または非経口投与形態に剤形化することができる。例えば、錠剤、丸剤、硬軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒｓ）などの任意の経口投与用剤形にすることができる。このような経口投与用剤形は各剤形の通常の構成によって前記有効成分以外に、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシンなどの希釈剤や、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコールなどの滑沢剤などの製薬上許容可能な担体を含むことができる。
【００３１】
また、前記経口投与用剤形が錠剤である場合、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリジンなどの結合剤を含むことができ、場合によって、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤や、沸騰混合物及び／または吸収剤、着色剤、香味剤または甘味剤などを含むこともできる。
【００３２】
そして、前記薬学組成物は非経口投与形態に剤形化することもでき、このような場合、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射などの非経口投与方法によって投与される。この時、前記非経口投与用剤形に製剤化するために、前記薬学組成物は有効成分が安定剤または緩衝剤と共に水で混合されて溶液または懸濁液に製造され、このような溶液または懸濁液がアンプルまたはバイアルの単位投与型に製造できる。
【００３３】
また、前記薬学組成物は滅菌されるか、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの補助剤をさらに含むこともでき、その他治療的に有用な物質をさらに含むこともでき、混合、顆粒化またはコーティングの通常の方法によって製剤化することができる。
【００３４】
そして、前記有効成分は、人を含む哺乳類に対して、１日に０．０１乃至７５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．１乃至５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の薬学的有効量で投与され得る。前記薬学的有効量は１日１回または２回以上分割して経口または非経口的経路を通じて投与できる。
【００３５】
本発明の薬学組成物の薬学的有効量及び投与経路は、当業界で通常の知識を有する者が患者の状態、所望の効果などを考慮して適切に調節することができる。
【００３６】
前記患者は人を含む哺乳類または人を含む哺乳類から分離された細胞及び／または組織であり得る。
【００３７】
本発明のカルバメート化合物は下記の反応式を通じて製造することができる。
反応式Ｉ：ジオールの合成−１
【化７】
2015504055.tif 000009
カルバメート化合物の合成に使用されたジオール（Ｄｉｏｌ）化合物はトランス二重結合（ｔｒａｎｓ−Ｏｌｅｆｉｎ）化合物から二重水酸化反応（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ）で合成することができる。光学活性のあるジオール化合物はシャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）の非対称のジヒドロキシ化（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ）触媒を使用することができる。
【００３８】
反応式ＩＩ：ジオールの合成−２
【化８】
2015504055.tif 000010
反応式ＩＩに示されているように、ジオールの光学活性物質はハロマンデル酸（Ｈａｌｏｒｏ−Ｍａｎｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）を用いてヒドロキシ−ケトン（Ｈｔｄｒｏｘｙ−Ｋｅｔｏｎｅ）化合物を合成後、アンチ還元試薬（Ａｎｔｉ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて合成することができる。反応式ＩＩにおいて、ＰＧはトリアルキルシリル基（ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ）、エーテル基［ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ（ｐ−メトキシベンジルエーテル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニルエーテル）、アリルエーテル（Ａｌｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、トリチルエーテル（Ｔｒｉｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ）］、エステル基［Ａｃ（アセテート）、Ｂｚ（ベンゾエート）、Ｐｖ（ピバロエート）、Ｃｂｚ（ベンジルカーボネート）、ＢＯＣ（ｔ−ブチルカーボネート）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチル）カーボネート、Ａｌｌｏｃ（アリルカーボネート）、Ｔｒｏｃ（トリクロロエチルカーボネート）、またはｐ−メトキシベンゾエート（ｐ−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）、メチルカーボネート（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）］などであり得る。
【００３９】
反応式ＩＩＩ：カルバメーション反応−１
【化９】
2015504055.tif 000011
フェニル環にハロゲン置換基があるジオールの単一カルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）の高い選択性を有する。（実施例１乃至１４、及び３６乃至６７は反応式ＩＩＩによって合成された。）
【００４０】
反応式ＩＶ：カルバメーション反応−２
【化１０】
2015504055.tif 000012
フェニル環にハロゲン置換基があるジオールの単一カルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）形態の２つの物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で分離して２種の単一カルバメート化合物を得ることができる。（実施例１５乃至３５、及び６８乃至１１５は反応式ＩＶによって合成された。）
【００４１】
反応式Ｖ：保護化反応
【化１１】
2015504055.tif 000013
前記反応式Ｖで、ＰＧはトリアルキルシリル基（ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＭＳ）、エーテル基［ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ（ｐ−メトキシベンジルエーテル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニルエーテル）、アリルエーテル（Ａｌｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、トリチルエーテル（Ｔｒｉｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ）］、エステル基［Ａｃ（アセテート）、Ｂｚ（ベンゾエート）、Ｐｖ（ピバロエート）、Ｃｂｚ（ベンジルカーボネート）、ＢＯＣ（ｔ−ブチルカーボネート）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチル）カーボネート、Ａｌｌｏｃ（アリルカーボネート）、Ｔｒｏｃ（トリクロロエチルカーボネート）、またはｐ−メトキシベンゾエート（ｐ−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）、メチルカーボネート（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）］などであり得る。
【００４２】
本発明は多様なエミュレーションモデルで顕著に優れた抗−ＡＬＳ活性を示すだけでなく同時に毒性が非常に少ない、フェニルカルバメート化合物、有効性分として前記フェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩を含む筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療及び／または予防用組成物、前記フェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩をＡＬＳ治療が必要な患者に投与する段階を含むＡＬＳ治療及び／または予防方法、及びフェニルカルバメート化合物または薬学的に許容可能な塩のＡＬＳ治療及び／または予防使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】生存時間による生存率（％）を示すグラフである。
【００４４】
【図２】発病時間による生存率（％）を示すグラフである。
【００４５】
【図３】各グループの体重（ｇ）を示すグラフである。
【００４６】
【図４】各グループの臨床点数（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｃｏｒｅ）示すグラフである。
【００４７】
【図５】各グループの移動距離を示すグラフである。“ＪＢＰＯＳ０１０１”との用語は化合物１を称するものである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明を次の実施例によってさらに詳しく説明する。しかしこの実施例は本発明を次の実施例に限定するのではない。
【実施例】
【００４９】
製造例１：１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペンの合成
【化１２】
2015504055.tif 000014
フラスコに２−クロロベンゼンアルデヒド（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎａｌｄｅｈｙｄｅ、４８ｍｌ、０．４２ｍｏｌ）と３−ペンタノン（３−Ｐｅｎｔａｎｏｎｅ、４９．７ｍｌ、０．４７ｍｏｌ）をヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ、６００ｍＬ）に溶かした後、攪拌しながら昇温させた。前記反応物に還流条件でボロントリフルオリドエーテラート（ＢＦ３ＯＥｔ２、５３．６ｍｌ、０．４２ｍｏｌ）を注入した。反応が完了すると、水を注入した。層分離後、有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ  ＮａＯＨ）で２回洗浄した後、分離された有機層を水で洗浄した。分離された有機層にＭｇＳＯ４を処理して水分を除去し、濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（３８ｇ、収率５８％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．９４（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．２４（ｍ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝１４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１〜７．５１（ｍ，  ４Ｈ）
【００５０】
製造例２：１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−ブテンの合成
【化１３】
2015504055.tif 000015
３−ペンタノン（３−Ｐａｎｔａｎｏｎｅ）の代わりに３−ヘプタノン（３−ｈｅｐｔａｎｏｎｅ）を使用したことを除き、製造例１と同様の方法で表題化合物（２．９ｇ、収率８３％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１４（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２９〜２．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２８（ｄｔ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  ６．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【００５１】
製造例３：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテンの合成
【化１４】
2015504055.tif 000016
３−ペンタノンの代わりに２，６−ジメチル−４−ヘプタノンを使用したことを除き、製造例１と同様の方法で表題化合物（８．０ｇ、収率５０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１４（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２５〜２．５７（ｍ，  １Ｈ），  ６．２０（ｄｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【００５２】
製造例４：１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−ヘキセンの合成
【化１５】
2015504055.tif 000017
３−ペンタノンの代わりに６−ウンデカノンを使用したことを除き、製造例１と同様の方法で表題化合物（１０ｇ、収率８５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３〜１．５６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６〜２．３２（ｍ，  ４Ｈ），  ６．２４（ｄｔ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【００５３】
製造例５：１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペンの合成
【化１６】
2015504055.tif 000018
２−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに２，４−ジクロロベンゼンアルデヒドを使用したことを除き、製造例１と同様の方法で表題化合物（２．４ｇ、収率５７％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．９５（ｄｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．２４（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．４４（ｍ，  ３Ｈ）
【００５４】
製造例６：１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−ブテンの合成
【化１７】
2015504055.tif 000019
３−ペンタノンの代わりに３−ヘプタノンを使用したことを除き、製造例５と同様の方法で表題化合物（２．１ｇ、収率９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１４（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２０〜２．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２６（ｄｔ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．４６（ｍ，  ３Ｈ）
【００５５】
製造例７：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテンの合成
【化１８】
2015504055.tif 000020
３−ペンタノンの代わりに２，６−ジメチル−４−ヘプタノンを使用したことを除き、製造例５と同様の方法で表題化合物（０．２３ｇ、収率１０〜４０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１５（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５３〜２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ６．１９（ｄｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１（ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．４６（ｍ，  ３Ｈ）
【００５６】
製造例８：１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−ヘキセンの合成
【化１９】
2015504055.tif 000021
３−ペンタノンの代わりに６−ウンデカノンを使用したことを除き、製造例５と同様の方法で表題化合物（３．２ｇ、収率４０〜８０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８〜１．５２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２５〜２．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２（ｄｔ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．４６（ｍ，  ３Ｈ）
【００５７】
製造例９：１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペンの合成
【化２０】
2015504055.tif 000022
２−クロロベンゼンアルデヒド（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎａｌｄｅｈｙｄｅ）の代わりに２，６−ジクロロベンゼンアルデヒド（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎａｌｄｅｈｙｄｅ）を使用したことを除き、製造例１と同様の方法で表題化合物（０．４ｇ、収率１０〜４０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．９８（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．２３〜６．３１（ｍ，  １Ｈ），  ６．４０（ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５〜７．３２（ｍ，  ３Ｈ）
【００５８】
製造例１０：１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−ブテンの合成
【化２１】
2015504055.tif 000023
３−ペンタノンの代わりに３−ヘプタノンを使用したことを除き、製造例９と同様の方法で表題化合物（１．２ｇ、収率１０〜４０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１７（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３０〜２．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２９（ｄｔ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  ６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７（ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５〜７．３２（ｍ，  ３Ｈ）
【００５９】
製造例１１：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテンの合成
【化２２】
2015504055.tif 000024
３−ペンタノンの代わりに２，６−ジメチル−４−ヘプタノンを使用したことを除き、製造例９と同様の方法で表題化合物（０．２３ｇ、収率１０〜４０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１５（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５３〜２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ６．１９（ｄｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１（ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５〜７．３２（ｍ，  ３Ｈ）
【００６０】
製造例１２：１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−ヘキセンの合成
【化２３】
2015504055.tif 000025
３−ペンタノンの代わりに６−ウンデカノンを使用したことを除き、製造例９と同様の方法で表題化合物（０．２ｇ、収率１０〜４０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９９（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４〜１．５９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０〜２．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２４（ｄｔ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８（ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５〜７．３３（ｍ，  ３Ｈ）
【００６１】
製造例１３：１−（２，３−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペンの合成
【化２４】
2015504055.tif 000026
２−クロロベンゼンアルデヒド（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎａｌｄｅｈｙｄｅ）の代わりに２，３−ジクロロベンゼンアルデヒド（２，３−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎａｌｄｅｈｙｄｅ）を使用したことを除き、製造例１と同様の方法で表題化合物（０．２ｇ、収率１０〜４０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．９４（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．２４（ｍ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝１４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１〜７．５１（ｍ，  ３Ｈ）
【００６２】
製造例１４：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化２５】
2015504055.tif 000027
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（１．５ｇ、製造例１）をｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１（Ｖ／Ｖ）混合物３０ｍＬに溶かした後、０℃でＡＤ−ｍｉｘ−α（アルドリッチ、米国）（１３．７ｇ）を投入し、一晩攪拌した。反応が完了すると、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液とエチルアセテート（ＥＡ）を注入して洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（１．６５ｇ、収率９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．２０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ  １Ｈ），  ２．９２（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３〜３．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２〜７．５１（ｍ，  ４Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１８．８，  ７１．５，  ７４．４，  １２７．１，  １２８．１，  １２８．９，  １２９．５，  １３２．６，  １３８．９
【００６３】
製造例１５：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化２６】
2015504055.tif 000028
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（２．５ｇ、製造例１）をｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１（Ｖ／Ｖ）混合物５０ｍＬに溶かした後、０℃でＡＤ−ｍｉｘ−β（アルドリッチ、米国）（２３．５ｇ）を投入し、一晩攪拌した。反応が完了すると、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液とエチルアセテート（ＥＡ）を注入して洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（２．９６ｇ、収率９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．２０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３〜３．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２〜７．５１（ｍ，  ４Ｈ）
【００６４】
製造例１６：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール及び１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの混合物の合成
【化２７】
2015504055.tif 000029
＆
【化２８】
2015504055.tif 000030
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（６．５３ｇ、製造例１）をアセトン／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１：１Ｖ／Ｖ）の混合物４５ｍＬに溶かした後、常温でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（７．５１ｇ）とＯｓＯ４（０．５４ｇ）を投入し、２〜３時間攪拌した。反応が完了すると、水とメチレンクロライド（ＭＣ）を注入して洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（６．４２ｇ、収率８０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．２０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３〜３．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２〜７．５１（ｍ，  ４Ｈ）
【００６５】
製造例１７：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化２９】
2015504055.tif 000031
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例２）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．３６ｇ、収率９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０１（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２〜１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９〜３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ５．０５（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【００６６】
製造例１８：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化３０】
2015504055.tif 000032
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例２）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（０．８４ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０１（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２〜１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９〜３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ５．０５（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【００６７】
製造例１９：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール及び１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの混合物の合成
【化３１】
2015504055.tif 000033
＆
【化３２】
2015504055.tif 000034
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例２）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（５．１ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０１（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２〜１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９〜３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ５．０５（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【００６８】
製造例２０：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化３３】
2015504055.tif 000035
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例３）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．９６ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３〜１．８９（ｍ，  １Ｈ），  １．９２（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３〜３．５６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２〜５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５５（ｍ，  ４Ｈ）
【００６９】
製造例２１：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化３４】
2015504055.tif 000036
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例３）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（４．２ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８２〜１．９０（ｍ，  １Ｈ），  １．９３（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３〜３．５７（ｍ，  １Ｈ），  ５．２３〜５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【００７０】
製造例２２：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール及び１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの混合物の合成
【化３５】
2015504055.tif 000037
＆
【化３６】
2015504055.tif 000038
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例３）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．８ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３〜１．９０（ｍ，  １Ｈ），  １．９２（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３〜３．５６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２〜５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５５（ｍ，  ４Ｈ）
【００７１】
製造例２３：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオールの合成
【化３７】
2015504055.tif 000039
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例４）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．３７ｇ、収率９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９０（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５〜１．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８〜３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．０４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５３（ｍ，  ４Ｈ）
【００７２】
製造例２４：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオールの合成
【化３８】
2015504055.tif 000040
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例４）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（４．２ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９１（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５〜１．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０〜３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．０５（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４〜７．５６（ｍ，  ４Ｈ）
【００７３】
製造例２５：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオール及び１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオールの混合物の合成
【化３９】
2015504055.tif 000041
＆
【化４０】
2015504055.tif 000042
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例４）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（７．９ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９０（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６〜１．５５（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８〜３．８４（ｍ，  １Ｈ），  ５．０４（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４〜７．５５（ｍ，  ４Ｈ）
【００７４】
製造例２６：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化４１】
2015504055.tif 000043
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例５）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．３３ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．２２（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０〜３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ）
【００７５】
製造例２７：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化４２】
2015504055.tif 000044
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例５）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（０．４５ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．２２（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０〜３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【００７６】
製造例２８：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの混合物の合成
【化４３】
2015504055.tif 000045
＆
【化４４】
2015504055.tif 000046
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例５）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．５ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．２２（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０〜３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【００７７】
製造例２９：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化４５】
2015504055.tif 000047
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例６）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．３２ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４〜１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５〜３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【００７８】
製造例３０：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化４６】
2015504055.tif 000048
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例６）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（０．４３ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４〜１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５〜３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【００７９】
製造例３１：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの混合物の合成
【化４７】
2015504055.tif 000049
＆
【化４８】
2015504055.tif 000050
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例６）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．３３ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４〜１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５〜３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【００８０】
製造例３２：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化４９】
2015504055.tif 000051
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例７）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．２５ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００８１】
製造例３３：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化５０】
2015504055.tif 000052
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例７）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（０．３６ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００８２】
製造例３４：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの混合物の合成
【化５１】
2015504055.tif 000053
＆
【化５２】
2015504055.tif 000054
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例７）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．２６ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００８３】
製造例３５：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオールの合成
【化５３】
2015504055.tif 000055
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例８）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（１．１ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８９〜０．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．３０〜１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９〜１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６〜１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２〜３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８〜７．５０（ｍ，  ３Ｈ）
【００８４】
製造例３６：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオールの合成
【化５４】
2015504055.tif 000056
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例８）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（１．２ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８９〜０．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．３０〜１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９〜１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６〜１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２〜３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８〜７．５０（ｍ，  ３Ｈ）
【００８５】
製造例３７：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオール及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオールの混合物の合成
【化５５】
2015504055.tif 000057
＆
【化５６】
2015504055.tif 000058
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例８）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．６７ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８９〜０．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．３０〜１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９〜１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６〜１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２〜３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８〜７．５０（ｍ，  ３Ｈ）
【００８６】
製造例３８：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化５７】
2015504055.tif 000059
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例９）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．９ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３６（ｍ，  ３Ｈ）
【００８７】
製造例３９：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化５８】
2015504055.tif 000060
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例９）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（０．８４ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３６（ｍ，  ３Ｈ）
【００８８】
製造例４０：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール及び１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの混合物の合成
【化５９】
2015504055.tif 000061
＆
【化６０】
2015504055.tif 000062
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例９）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．９１ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３６（ｍ，  ３Ｈ）
【００８９】
製造例４１：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化６１】
2015504055.tif 000063
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例１０）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（１．２３ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｄｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２〜４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９０】
製造例４２：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化６２】
2015504055.tif 000064
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例１０）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（０．９６ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｄｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２〜４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９１】
製造例４３：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール及び１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの混合物の合成
【化６３】
2015504055.tif 000065
＆
【化６４】
2015504055.tif 000066
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例１０）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．８６ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｄｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２〜４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９２】
製造例４４：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化６５】
2015504055.tif 000067
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例１１）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．２５ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９３】
製造例４５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化６６】
2015504055.tif 000068
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例１１）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（０．３７ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９４】
製造例４６：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール及び１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオールの混合物の合成
【化６７】
2015504055.tif 000069
＆
【化６８】
2015504055.tif 000070
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−トランス−１−ブテン（製造例１１）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．４７ｇ、収率６０〜９５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９５】
製造例４７：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオールの合成
【化６９】
2015504055.tif 000071
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例１２）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．３６ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８５（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０〜１．３１（ｍ，  ４Ｈ），  １．４５〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１〜２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８〜４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ５．２５（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９６】
製造例４８：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオール
【化７０】
2015504055.tif 000072
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例１２）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（０．５８ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８５（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０〜１．３１（ｍ，  ４Ｈ），  １．４５〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１〜２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８〜４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ５．２５（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９７】
製造例４９：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオール及び１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオールの混合物の合成
【化７１】
2015504055.tif 000073
＆
【化７２】
2015504055.tif 000074
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−トランス−１−ヘキセン（製造例１２）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．６２ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８５（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０〜１．３１（ｍ，  ４Ｈ），  １．４５〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１〜２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１２（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８〜４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ５．２５（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【００９８】
製造例５０：メチル２−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシアセテートの合成
【化７３】
2015504055.tif 000075
（Ｒ）−２−クロロマンデル酸（（Ｒ）−２−ｃｈｌｏｒｏｍａｎｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ、１５ｇ）をフラスコに入れ、メタノール（ＣＨ３ＯＨ、１５０ｍｌ）とフォスフォラスクロライドオキシド（ＰＯＣｌ３、０．７６ｍｌ）を入れ、混合物を磁気攪拌装置で常温で６時間攪拌した。反応が完了すると、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液とエチルアセテート（ＥＡ）を注入して洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（１５．６４ｇ、収率９５％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．５９（ｄ，  Ｊ＝５．２，  １Ｈ），  ３．７９（ｔ，  Ｊ＝６．０，  ３Ｈ），  ５．５９（ｄ，  Ｊ＝５．２，  １Ｈ），  ７．２８〜７．４３（ｍ，  ４Ｈ）
【００９９】
製造例５１：２−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【化７４】
2015504055.tif 000076
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｎ，Ｏ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ．ＨＣｌ、１５．２ｇ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、１５０ｍｌ）に溶かした後、アイスバスを用いて０℃に冷却させた後、トリエチルアルミニウム（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ２．０Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ、７７．７ｍｌ）を３０分間徐々に添加した。添加後、アイスバスを除去し、常温で２時間攪拌した。ジクロロメタン（ＤＣＭ、１５０ｍｌ）に溶かした（Ｒ）−メチル−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１５．６４ｇ）を常温で３０分間添加した後、１２時間還流させた。反応が完了すると、０℃に冷却させた後、０．５Ｍ塩酸（ＨＣｌ、２００ｍｌ）を徐々に添加して洗浄した後、有機層を蒸溜水とブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗った後、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮する。濃縮残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（１４．６８ｇ、収率８２％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．２３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．３３（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．４２（ｍ，  ４Ｈ）
【０１００】
製造例５２：２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【化７５】
2015504055.tif 000077
製造例５１で収得した２−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．８１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かした後、０℃に冷却させる。イミダゾール（Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（０．３６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ））を徐々に添加した後、攪拌した。ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．７９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応が完了すると、反応混合物を水で冷却させた。有機層を分離して集めた。ＣＨ２Ｃｌ２で水溶液層を抽出し、真空下でＭｇＳＯ４で乾燥して、表題化合物（０．９７ｇ、８０〜９５％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ−０．０３（ｓ，  ３Ｈ），  ０．１４（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４（ｓ，  ９Ｈ），  ２．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ５．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．２５〜７．６０（ｍ，  ４Ｈ）
【０１０１】
製造例５３：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロパン−２−オンの合成
【化７６】
2015504055.tif 000078
製造例５２で収得した２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．９ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却させた。３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（ＭｅＭｇＢｒ  ２．１８ｍｌ）を３０分間添加した後、０℃で攪拌した。反応が完了すると、ジエチルエーテル（ｅｔｈｅｒ）を注入後、１０％硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ４、１００ｍｌ）洗浄後、ブライン（ｂｒｉｎｅ）で再び洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（０．６９ｇ、収率８５〜９０％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ−０．３（ｓ，  ３Ｈ），  ０．１４（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４（ｓ，  ９Ｈ），  ２．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ５．５０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７〜７．５６（ｍ，  ４Ｈ）
【０１０２】
製造例５４：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−（Ｓ）−２−プロパノールの合成
【化７７】
2015504055.tif 000079
製造例５３で収得した１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル−シロキシ）プロパン−２−オン（０．１４ｇ）をエーテル（ｅｔｈｅｒ）に溶かした後、−７８℃に冷却させた。ジンクボロヒドリド（Ｚｎ（ＢＨ４）２）を徐々に添加した後、攪拌した。反応が完了すると、水で洗浄する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮する。濃縮残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（０．０４ｇ、収率２５〜３３％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２：１）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ−０．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３（Ｓ，  ９Ｈ），  １．０７（ｄ，  Ｊ＝６．４  ３Ｈ），  ２．０５（ｄ，  Ｊ＝６．４  １Ｈ），  ４．０１〜４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ５．１８（ｄ，  Ｊ＝４．０，  １Ｈ），  ７．２０〜７．５６（ｍ，  ４Ｈ））
【０１０３】
製造例５５：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｓ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化７８】
2015504055.tif 000080
製造例５４で収得した１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル−シロキシ）−（Ｓ）−２−プロパノール（１０．３８ｇ）をメタノール（ＣＨ３ＯＨ、１００ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却させる。８Ｍ塩酸（ＨＣｌ、５６．２ｍｌ）を徐々に添加した後、徐々に常温に温度を上げ、常温で１５時間攪拌した。反応が完了すると、０℃に冷却させた後、５Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、３０ｍｌ）を徐々に入れ、有機溶媒を減圧濃縮させる。反応物をエチルアセテートに希釈させた後、有機層を蒸溜水で洗い、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮する。濃縮残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（７．０５ｇ、収率６０〜９０％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０７（ｄ，  Ｊ＝６．８，  ３Ｈ），  ２．０１（ｄ，  Ｊ＝５．６，  １Ｈ），  ２．６１（ｓ，  １Ｈ），  ４．２１〜４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｄ，  Ｊ＝３．６，  １Ｈ），  ７．２２〜７．６４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１０４】
製造例５６：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化７９】
2015504055.tif 000081
（Ｒ）−２−クロロマンデル酸（（Ｒ）−２−ｃｈｌｏｒｏｍａｎｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）の代わりに（Ｓ）−２−クロロマンデル酸（（Ｓ）−２−ｃｈｌｏｒｏｍａｎｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）を使用して製造例５０乃至５５と同様の方法で表題化合物（５．０４ｇ、収率８４％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０７（ｄ，  Ｊ＝６．８，  ３Ｈ），  ２．００（ｄ，  Ｊ＝５．６，  １Ｈ），  ２．５４（ｄ，  Ｊ＝３．６，  １Ｈ），  ４．２２〜４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２５（ｔ，  Ｊ＝３．２，  １Ｈ），  ７．２２〜７．６５（ｍ，  ４Ｈ）
【０１０５】
製造例５７：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化８０】
2015504055.tif 000082
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，３−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１３）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．９ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜（ｍ，  ３Ｈ）
【０１０６】
製造例５８：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化８１】
2015504055.tif 000083
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，３−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１３）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（０．９ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜（ｍ，  ３Ｈ）
【０１０７】
製造例５９：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール及び１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの混合物の合成
【化８２】
2015504055.tif 000084
＆
【化８３】
2015504055.tif 000085
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２，３−ジクロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１３）を使用したことを除き、製造例１６と同様の方法で表題化合物（０．９１ｇ、収率６０〜９０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜（ｍ，  ３Ｈ）
【０１０８】
製造例６０：１−（２−フルオロフェニル）−トランス−１−プロペンの合成
【化８４】
2015504055.tif 000086
２−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに２−フルオロベンゼンアルデヒドを使用したことを除き、製造例１と同様の方法で表題化合物（６．６７ｇ、収率６１％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．９４（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．３０〜６．３８（ｍ，  １Ｈ），  ６．５７（ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００〜７．４１（ｍ，  ４Ｈ）
【０１０９】
製造例６１：１−（２−フルオロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化８５】
2015504055.tif 000087
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−フルオロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例６０）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（６．６４ｇ、収率７８％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１５（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４３（ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０〜３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４〜７．５０（ｍ，  ４Ｈ）
【０１１０】
製造例６２：１−（２−フルオロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化８６】
2015504055.tif 000088
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−フルオロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例６０）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（３．２９ｇ、収率７９％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．１５（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４３（ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０〜３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４〜７．５０（ｍ，  ４Ｈ）
【０１１１】
製造例６３：２−ヨードベンゼンアルデヒドの合成
【化８７】
2015504055.tif 000089
フラスコで２−ヨードベンジルアルコール（４ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＭＣ、８５ｍｌ）に溶かした後、酸化マンガン（ＭｎＯ２、１４．８６ｇ、１７０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、還流条件で攪拌した。反応が完了すると、室温で冷やし、セライトを用いてろ過して濃縮し、表題化合物（３．６ｇ、収率９１％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．９９（ｍ，  ４Ｈ），  １０．１０（ｓ，  １Ｈ）
【０１１２】
製造例６４：１−（２−ヨードフェニル）−トランス−１−プロペンの合成
【化８８】
2015504055.tif 000090
２−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに２−ヨードベンゼンアルデヒド（製造例６３）を使用したことを除き、製造例１と同様の方法で表題化合物（３．４ｇ、収率６５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｄｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．０９〜６．１８（ｍ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄｄ，  Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９〜７．８４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１１３】
製造例６５：１−（２−ヨードフェニル）−トランス−１−ブテンの合成
【化８９】
2015504055.tif 000091
３−ペンタノンの代わりに３−ヘプタノンを使用したことを除き、製造例６４と同様の方法で表題化合物（８．５ｇ、収率７５％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２６〜２．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７（ｄｔ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ６．６Ｈｚ  １Ｈ），  ６．５７（ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９〜７．８５（ｍ，  ４Ｈ）
【０１１４】
製造例６６：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化９０】
2015504055.tif 000092
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−ヨードフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例６４）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（３．４ｇ、収率８８％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．７４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１〜７．８７（ｍ，  ４Ｈ）
【０１１５】
製造例６７：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオールの合成
【化９１】
2015504055.tif 000093
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−ヨードフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例６４）を使用したことを除き、製造例１５と同様の方法で表題化合物（７．４ｇ、収率８４％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８（ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００〜７．８７（ｍ，  ４Ｈ）
【０１１６】
製造例６８：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオールの合成
【化９２】
2015504055.tif 000094
１−（２−クロロフェニル）−トランス−１−プロペン（製造例１）の代わりに１−（２−ヨードフェニル）−トランス−１−ブテン（製造例６５）を使用したことを除き、製造例１４と同様の方法で表題化合物（９．５ｇ、収率８４％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０〜１．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．７４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７１〜３．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１〜７．８７（ｍ，  ４Ｈ）
【０１１７】
製造例６９：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）プロパンの合成
【化９３】
2015504055.tif 000095
ＣＨ２Ｃｌ２（６７０ｍｌ）で１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４、６７ｇ、０．３５ｍｏｌ）の攪拌した溶液にＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）とＴＭＳＣｌ（１１３．９ｍＬ、０．８９ｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した後、０℃で水で冷却させた。有機層を分離して集めた。ＣＨ２Ｃｌ２で水溶液層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出し、真空下でＭｇＳＯ４で乾燥して、表題化合物（１０４．１８ｇ、１１７．４４％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１５（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９７７〜３．９１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７３（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０７〜７．１６５（ｍ，  １Ｈ），  ７．３２１〜７．２４５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６６〜７．５４３（ｍ，  １Ｈ）
【０１１８】
製造例７０：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）プロパンの合成
【化９４】
2015504055.tif 000096
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例１５）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（８．５ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１５（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９７７〜３．９１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７３（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１１９】
製造例７１：１−（２−クロロフェニル）−−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）プロパンの合成
【化９５】
2015504055.tif 000097
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（製造例１６）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（５．２ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１５（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９７７〜３．９１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７３（ｄ，  Ｊ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２０】
製造例７２：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）プロパンの合成
【化９６】
2015504055.tif 000098
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例５６）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．４ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１５（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９７７〜３．９１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７３（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２１】
製造例７３：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）プロパンの合成
【化９７】
2015504055.tif 000099
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例５５）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．２ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１５（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９７７〜３．９１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７３（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２２】
製造例７４：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）ブタンの合成
【化９８】
2015504055.tif 000100
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例１７）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．６ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０１（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２〜１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９〜３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ５．０５（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２３】
製造例７５：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）ブタンの合成
【化９９】
2015504055.tif 000101
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオール（製造例１８）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．６ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０１（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２〜１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９〜３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ５．０５（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２４】
製造例７６：１−（２−クロロフェニル）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）ブタンの合成
【化１００】
2015504055.tif 000102
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−１，２−ブタンジオール（製造例１９）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．０ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０１（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２〜１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９〜３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ５．０５（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５４（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２５】
製造例７７：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１０１】
2015504055.tif 000103
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例２０）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．７ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３〜１．８９（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３〜３．５６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２〜５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５５（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２６】
製造例７８：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１０２】
2015504055.tif 000104
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオール（製造例２１）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．４ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３〜１．８９（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３〜３．５６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２〜５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５５（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２７】
製造例７９：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１０３】
2015504055.tif 000105
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジオール（製造例２２）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．８ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３〜１．８９（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３〜３．５６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２〜５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５５（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２８】
製造例８０：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１０４】
2015504055.tif 000106
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例２３）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．１ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５〜１．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ３．７８〜３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．０４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５３（ｍ，  ４Ｈ）
【０１２９】
製造例８１：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１０５】
2015504055.tif 000107
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例２４）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．１ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５〜１．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ３．７８〜３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．０４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５３（ｍ，  ４Ｈ）
【０１３０】
製造例８２：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１０６】
2015504055.tif 000108
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−クロロフェニル）−１，２−ヘキサンジオール（製造例２５）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．２ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５〜１．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ３．７８〜３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．０４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３〜７．５３（ｍ，  ４Ｈ）
【０１３１】
製造例８３：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１０７】
2015504055.tif 000109
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例２６）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．４ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．２２（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９０〜３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ）
【０１３２】
製造例８４：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１０８】
2015504055.tif 000110
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例３８）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．４ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３〜７．３６（ｍ，  ３Ｈ）
【０１３３】
製造例８５：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１０９】
2015504055.tif 000111
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例５７）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．２ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ，），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．２２（ｍ，  ３Ｈ）
【０１３４】
製造例８６：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１１０】
2015504055.tif 000112
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例２９）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．１ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４〜１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５〜３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【０１３５】
製造例８７：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１１１】
2015504055.tif 000113
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例４１）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．８ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２〜４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１３６】
製造例８８：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１１２】
2015504055.tif 000114
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例３２）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．７ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０〜７．５３（ｍ，  ３Ｈ）
【０１３７】
製造例８９：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１１３】
2015504055.tif 000115
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例４４）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．３ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１３８】
製造例９０：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１１４】
2015504055.tif 000116
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例３５）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．６ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９〜０．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．３０〜１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９〜１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６〜１．６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２〜３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８〜７．５０（ｍ，  ３Ｈ）
【０１３９】
製造例９１：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１１５】
2015504055.tif 000117
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例４７）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．８ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．８５（ｔ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０〜１．３１（ｍ，  ４Ｈ），  １．４５〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８〜４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ５．２５（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４０】
製造例９２：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１１６】
2015504055.tif 000118
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例２７）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．２ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．２２（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９０〜３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４１】
製造例９３：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１１７】
2015504055.tif 000119
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例３９）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．６ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３６（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４２】
製造例９４：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１１８】
2015504055.tif 000120
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例５８）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．９ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．２２（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４３】
製造例９５：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１１９】
2015504055.tif 000121
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオール（製造例３０）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．６ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４〜１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５〜３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４４】
製造例９６：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１２０】
2015504055.tif 000122
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオール（製造例４２）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．３ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２〜４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４５】
製造例９７：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１２１】
2015504055.tif 000123
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオール（製造例３３）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．５ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０〜７．５３（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４６】
製造例９８：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１２２】
2015504055.tif 000124
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオール（製造例４５）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．４ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４７】
製造例９９：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１２３】
2015504055.tif 000125
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例３６）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．６ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９〜０．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．３０〜１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９〜１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６〜１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２〜３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８〜７．５０（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４８】
製造例１００：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１２４】
2015504055.tif 000126
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例４８）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．３ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．８５（ｔ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０〜１．３１（ｍ，  ４Ｈ），  １．４５〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８〜４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ５．２５（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１４９】
製造例１０１：１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１２５】
2015504055.tif 000127
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−プロパンジオール（製造例２８）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．６ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．２２（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９０〜３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９４（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５０】
製造例１０２：１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１２６】
2015504055.tif 000128
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−プロパンジオール（製造例４０）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．１ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３６（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５１】
製造例１０３：１−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１２７】
2015504055.tif 000129
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−プロパンジオール（製造例４０）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．１ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．４７〜４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２４（ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．２２（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５２】
製造例１０４：１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１２８】
2015504055.tif 000130
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ブタンジオール（製造例３１）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．９ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０２（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４〜１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５〜３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１〜７．４９（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５３】
製造例１０５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１２９】
2015504055.tif 000131
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−ブタンジオール（製造例４３）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．１ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２〜４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５４】
製造例１０６：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１３０】
2015504055.tif 000132
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジオール（製造例３４）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．７ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０〜７．５３（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５５】
製造例１０７：１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１３１】
2015504055.tif 000133
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジオール（製造例４６）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．６ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．００（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６０〜１．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３〜４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５６】
製造例１０８：１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１３２】
2015504055.tif 000134
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ヘキサンジオール（製造例３７）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．７ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９〜０．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．３０〜１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４９〜１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６〜１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２〜３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９８（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８〜７．５０（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５７】
製造例１０９：１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ヘキサンの合成
【化１３３】
2015504055.tif 000135
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−ヘキサンジオール（製造例４９）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．２ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．８５（ｔ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０〜１．３１（ｍ，  ４Ｈ），  １．４５〜１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８〜４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ５．２５（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８〜７．３５（ｍ，  ３Ｈ）
【０１５８】
製造例１１０：１−（２−フルオロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１３４】
2015504055.tif 000136
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−フルオロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例６１）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．８ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１５（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９０〜３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４〜７．５０（ｍ，  ４Ｈ）
【０１５９】
製造例１１１：１−（２−フルオロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１３５】
2015504055.tif 000137
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−フルオロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例６２）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．５ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．１５（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９０〜３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４〜７．５０（ｍ，  ４Ｈ）
【０１６０】
製造例１１２：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１３６】
2015504055.tif 000138
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例６６）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．１ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．２７（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９９（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１〜７．８７（ｍ，  ４Ｈ）
【０１６１】
製造例１１３：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−プロパンの合成
【化１３７】
2015504055.tif 000139
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−ヨードフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例６７）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（２．８ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．２６（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９８（ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００〜７．８７（ｍ，  ４Ｈ）
【０１６２】
製造例１１４：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（ビス−トリメチルシラニルオキシ）−ブタンの合成
【化１３８】
2015504055.tif 000140
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例６８）を使用したことを除き、製造例６９と同様の方法で表題化合物（３．３ｇ、収率９０〜１２０％）を収得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−０．０５３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．０４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０〜１．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１〜３．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１〜７．８７（ｍ，  ４Ｈ）
【０１６３】
実施例１：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（１）
【化１３９】
2015504055.tif 000141
トルエン（６７０ｍＬ）で１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９、１０４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（６２．５ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、氷水で冷却させた後、余分の冷たい水（５００ｍＬ）で２時間撹拌した。有機層を分離した後、水溶液はｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）でｐＨ２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３００ｍＬｘ３）。ＥｔＯＡｃ層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相をチャコール（Ｃｈａｒｃｏｌ）で１．５時間処理し、セライト（Ｃｅｌｌｉｔｅ）でろ過した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過して真空下で濃縮し、白色固体の表題化合物を得た（収率８５％（７１．１ｇ）、ｅｅ＝９９．９％、ＭＰ＝８３〜８４℃、［α］Ｄ＝＋５７．８（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ））。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
【０１６４】
実施例２：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（２）
【化１４０】
2015504055.tif 000142
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例７０）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（５．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
【０１６５】
実施例３：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメートの合成（３）
【化１４１】
2015504055.tif 000143
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例７１）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（３．８ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
【０１６６】
実施例４：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（４）
【化１４２】
2015504055.tif 000144
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例７２）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．４ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
【０１６７】
実施例５：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（５）
【化１４３】
2015504055.tif 000145
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例７３）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．３ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
【０１６８】
実施例６：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（６）
【化１４４】
2015504055.tif 000146
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例７４）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．６ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57〜1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
【０１６９】
実施例７：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（７）
【化１４５】
2015504055.tif 000147
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例７５）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．５ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53〜1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91〜4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
【０１７０】
実施例８：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメートの合成（８）
【化１４６】
2015504055.tif 000148
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例７６）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．９ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94〜4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.56(m, 4H)
【０１７１】
実施例９：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（９）
【化１４７】
2015504055.tif 000149
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例７７）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.22〜7.33(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
【０１７２】
実施例１０：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（１０）
【化１４８】
2015504055.tif 000150
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例７８）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．６ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.24〜7.30(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
【０１７３】
実施例１１：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメートの合成（１１）
【化１４９】
2015504055.tif 000151
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例７９）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
【０１７４】
実施例１２：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（１２）
【化１５０】
2015504055.tif 000152
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例８０）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．３ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33〜1.42(m, 4H), 1.53〜1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
【０１７５】
実施例１３：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシヘキシル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（１３）
【化１５１】
2015504055.tif 000153
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例８１）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．２ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28〜1.43(m, 4H), 1.52〜1.58(m, 1H), 1.65〜1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01〜5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
【０１７６】
実施例１４：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメートの合成（１４）
【化１５２】
2015504055.tif 000154
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例８２）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．１ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31〜1.43(m, 4H), 1.63〜1.70(m, 1H), 1.52〜1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00〜5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
【０１７７】
実施例１５：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−Ｎ−メチルカルバメートの合成（１５）
【化１５３】
2015504055.tif 000155
製造例１４で得られた１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（２．４ｇ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１２ｍｌ）、及びカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．１２ｇ）をフラスコに入れ、常温で撹拌した。約３時間後に、メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２、４ｍｌ（３３％  ｉｎ  ＥｔＯＨ））を添加した。反応が完了すると、１Ｍの塩酸溶液及びエチルアセテート（ＥＡ）で洗浄した。分離された有機層は、ＭｇＳＯ４で水分を除去し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（１．６ｇ、収率５１％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03〜1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
【０１７８】
実施例１６：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−Ｎ−プロピルカルバメートの合成（１６）
【化１５４】
2015504055.tif 000156
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、プロピルアミンを使用したことを除き、実施例１５と同様の方法で表題化合物（０．７９ｇ、収率２５％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22〜7.53(m, 4H)
【０１７９】
実施例１７：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−ｉｓｏプロピルカルバメートの合成（１７）
【化１５５】
2015504055.tif 000157
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、イソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例１５と同様の方法で表題化合物（１．５ｇ、収率４１％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73〜3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
【０１８０】
実施例１８：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−シクロプロピルカルバメートの合成（１８）
【化１５６】
2015504055.tif 000158
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例１５と同様の方法で表題化合物（２．２ｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50〜0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56〜2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05〜5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
【０１８１】
実施例１９：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−シクロヘキシルカルバメートの合成（１９）
【化１５７】
2015504055.tif 000159
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、シクロヘキシルアミンを使用したことを除き、実施例１５と同様の方法で表題化合物（１．１ｇ、収率２６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06〜1.40(m, 7H), 1.56〜1.61(m, 2H), 1.69〜1.71(m, 2H), 1.87〜1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20〜7.53(m, 4H)
【０１８２】
実施例２０：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジルカルバメートの合成（２０）
【化１５８】
2015504055.tif 000160
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、ベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１５と同様の方法で表題化合物（１．２ｇ、収率１８％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 3H), 7.15〜7.56(m, 9H)
【０１８３】
実施例２１：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−Ｎ−ｂｉシクロ［２，２，１］ヘプタンカルバメート（２１）の合成
【化１５９】
2015504055.tif 000161
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、２−ａｍｉｎｏｎｏｒｂｏｒｎａｎｅを使用したことを除き、実施例１５と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率３２％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
【０１８４】
実施例２２：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−メチルカルバメートの合成（２２）
【化１６０】
2015504055.tif 000162
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例１５）を使用したことを除き、実施例１５と同様の方法で表題化合物（３．３６ｇ、収率６０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
【０１８５】
実施例２３：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−プロピルカルバメートの合成（２３）
【化１６１】
2015504055.tif 000163
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、プロピルアミンを使用したことを除き、実施例２２と同様の方法で表題化合物（３．１ｇ、収率５３％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09〜3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m. 4H)
【０１８６】
実施例２４：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成（２４）
【化１６２】
2015504055.tif 000164
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、イソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例２２と同様の方法で表題化合物（０．１６ｇ、収率２７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88〜1.16(m, 6H), 1.19〜1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71〜3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
【０１８７】
実施例２５：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−シクロプロピルカルバメートの合成（２５）
【化１６３】
2015504055.tif 000165
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例２２と同様の方法で表題化合物（３．７ｇ、収率６０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49〜0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55〜2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04〜5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
【０１８８】
実施例２６：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−シクロヘキシルカルバメートの合成（２６）
【化１６４】
2015504055.tif 000166
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、シクロヘキシルアミンを使用したことを除き、実施例２２と同様の方法で表題化合物（１．９ｇ、収率２８％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05〜1.38(m, 8H), 1.58〜1.70(m, 3H), 1.85〜1.95(m, 2H), 3.39〜3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
【０１８９】
実施例２７：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−ベンジルカルバメートの合成（２７）
【化１６５】
2015504055.tif 000167
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、ベンジルアミンを使用したことを除き、実施例２２と同様の方法で表題化合物（０．５２ｇ、収率１９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 2H), 7.23〜7.55(m, 9H)
【０１９０】
実施例２８：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−Ｎ−ｂｉシクロ［２，２，１］ヘプタンカルバメートの合成（２８）
【化１６６】
2015504055.tif 000168
メチルアミン溶液（ＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、２−アミノノルボルナン（２−ａｍｉｎｏｎｏｒｂｏｒｎａｎｅ）を使用したことを除き、実施例２２と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率２０〜５０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
【０１９１】
実施例２９：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−メチルカルバメートの合成（２９）
【化１６７】
2015504055.tif 000169
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−１，２−プロパンジオール（製造例１６）を使用したことを除き、実施例１５と同様の方法で表題化合物（２．６ｇ、収率４５％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
【０１９２】
実施例３０：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−プロピルカルバメートの合成（３０）
【化１６８】
2015504055.tif 000170
メチルアミン溶液（ＮＨ４ＯＨＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、プロピルアミンを使用したことを除き、実施例２９と同様の方法で表題化合物（１．０ｇ、収率１７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21〜7.56(m, 4H)
【０１９３】
実施例３１：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成（３１）
【化１６９】
2015504055.tif 000171
メチルアミン溶液（ＮＨ４ＯＨＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、イソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例２９と同様の方法で表題化合物（０．５４ｇ、収率１６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75〜3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
【０１９４】
実施例３２：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロプロピルカルバメートの合成
【化１７０】
2015504055.tif 000172
メチルアミン溶液（ＮＨ４ＯＨＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例２９と同様の方法で表題化合物（１．０ｇ、収率１７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53〜2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
実施例３３：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−シクロヘキシルカルバメートの合成（３３）
【化１７１】
2015504055.tif 000173
メチルアミン溶液（ＮＨ４ＯＨＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、シクロヘキシルアミンを使用したことを除き、実施例２９と同様の方法で表題化合物（２．２ｇ、収率３３％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07〜1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29〜1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
【０１９５】
実施例３４：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ベンジルカルバメートの合成（３４）
【化１７２】
2015504055.tif 000174
メチルアミン溶液（ＮＨ４ＯＨＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、ベンジルアミンを使用したことを除き、実施例２９と同様の方法で表題化合物（１．３ｇ、収率１９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23〜7.56(m, 9H), 収率：19%(1.3g)
【０１９６】
実施例３５：１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−Ｎ−ｂｉシクロ［２，２，１］ヘプタンカルバメートの合成（３５）
【化１７３】
2015504055.tif 000175
メチルアミン溶液（ＮＨ４ＯＨＣＨ３ＮＨ２  ｉｎ  ＥｔＯＨ）の代わりに、２−ａｍｉｎｏｎｏｒｂｏｒｎａｎｅを使用したことを除き、実施例２９と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率２０〜５０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
【０１９７】
実施例３６：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（３６）
【化１７４】
2015504055.tif 000176
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例８３）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．８ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
【０１９８】
実施例３７：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（３７）
【化１７５】
2015504055.tif 000177
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例８４）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．６ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
【０１９９】
実施例３８：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（３８）
【化１７６】
2015504055.tif 000178
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例８５）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．４ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
【０２００】
実施例３９：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（３９）
【化１７７】
2015504055.tif 000179
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例８６）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．３ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２０１】
実施例４０：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成
【化１７８】
2015504055.tif 000180
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例８７）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
【０２０２】
実施例４１：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（４１）
【化１７９】
2015504055.tif 000181
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例８８）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．９ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２０３】
実施例４２：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（４２）
【化１８０】
2015504055.tif 000182
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例８９）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．４ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
【０２０４】
実施例４３：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（４３）
【化１８１】
2015504055.tif 000183
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例９０）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．２ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m 3H)
【０２０５】
実施例４４：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（４４）
【化１８２】
2015504055.tif 000184
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例９１）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．１ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
【０２０６】
実施例４５：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成
【化１８３】
2015504055.tif 000185
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例９２）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．２ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
【０２０７】
実施例４６：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（４６）
【化１８４】
2015504055.tif 000186
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例９３）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
【０２０８】
実施例４７：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（４７）
【化１８５】
2015504055.tif 000187
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例９４）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．０ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
【０２０９】
実施例４８：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（４８）
【化１８６】
2015504055.tif 000188
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例９５）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．３ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２１０】
実施例４９：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（４９）
【化１８７】
2015504055.tif 000189
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例９６）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．５ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
【０２１１】
実施例５０：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成
【化１８８】
2015504055.tif 000190
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例９７）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．８ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２１２】
実施例５１：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（５１）
【化１８９】
2015504055.tif 000191
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例９８）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．６ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
【０２１３】
実施例５２：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシヘキシル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（５２）
【化１９０】
2015504055.tif 000192
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例９９）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．５ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
【０２１４】
実施例５３：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシヘキシル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（５３）
【化１９１】
2015504055.tif 000193
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例１００）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．４ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
【０２１５】
実施例５４：１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメートの合成（５４）
【化１９２】
2015504055.tif 000194
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例１０１）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
【０２１６】
実施例５５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメートの合成（５５）
【化１９３】
2015504055.tif 000195
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例１０２）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．４ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
【０２１７】
実施例５６：１−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル−２−カルバメートの合成（５６）
【化１９４】
2015504055.tif 000196
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例１０３）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．６ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
【０２１８】
実施例５７：１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメートの合成（５７）
【化１９５】
2015504055.tif 000197
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例１０４）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２１９】
実施例５８：１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−２−カルバメートの合成（５８）
【化１９６】
2015504055.tif 000198
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例１０５）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．４ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
【０２２０】
実施例５９：１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメートの合成（５９）
【化１９７】
2015504055.tif 000199
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例１０６）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．９ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２２１】
実施例６０：１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−２−カルバメートの合成（６０）
【化１９８】
2015504055.tif 000200
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例１０７）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
【０２２２】
実施例６１：１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメートの合成（６１）
【化１９９】
2015504055.tif 000201
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例１０８）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．６ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
【０２２３】
実施例６２：１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシヘキシル−２−カルバメートの合成（６２）
【化２００】
2015504055.tif 000202
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ヘキサン（製造例１０９）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．５ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
【０２２４】
実施例６３：１−（２−フルオロフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成
【化２０１】
2015504055.tif 000203
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−フルオロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例１１０）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．８ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H),  7.04〜7.48(m, 4H)
【０２２５】
実施例６４：１−（２−フルオロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（６４）
【化２０２】
2015504055.tif 000204
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−フルオロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例１１１）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．６ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H),  7.04〜7.48(m, 4H)
【０２２６】
実施例６５：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成
【化２０３】
2015504055.tif 000205
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例１１２）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．２ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H),  7.00〜7.76(m, 4H)
【０２２７】
実施例６６：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−２−カルバメートの合成（６６）
【化２０４】
2015504055.tif 000206
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−ヨードフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例１１３）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01〜5.11(m, 2H),  7.01〜7.86(m, 4H)
【０２２８】
実施例６７：１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル−（Ｓ）−２−カルバメートの合成（６７）
【化２０５】
2015504055.tif 000207
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）プロパン（製造例６９）の代わりに、１−（２−ヨードフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−（Ｂｉｓ−トリメチルシラニルオキシ）ブタン（製造例１１４）を使用したことを除き、実施例１と同様の方法で表題化合物（２．１ｇ、収率６０〜９０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H),  7.00〜7.76(m, 4H)
【０２２９】
実施例６８：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成（６８）
【化２０６】
2015504055.tif 000208
製造例１４で得られた１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（２．３３ｇ、製造例１４）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１２ｍｌ）、及びカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．０４ｇ）をフラスコに入れ、常温で撹拌した。約３時間後に、アンモニア溶液（ＮＨ４ＯＨ、４ｍｌ）を添加した。反応が完了すると、１Ｍの塩酸溶液及びエチルアセテート（ＥＡ）で洗浄した。分離された有機層は、ＭｇＳＯ４で水分を除去し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物（０．２８ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12〜4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
【０２３０】
実施例６９：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（６９）
【化２０７】
2015504055.tif 000209
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例１５）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．７７ｇ、 収率１６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
【０２３１】
実施例７０：１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメートの合成（７０）
【化２０８】
2015504055.tif 000210
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例１６）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．１６ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
【０２３２】
実施例７１：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−Ｎ−メチルカルバメートの合成（７１）
【化２０９】
2015504055.tif 000211
実施例１５と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．７０ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
【０２３３】
実施例７２：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−Ｎ−メチルカルバメートの合成（７２）
【化２１０】
2015504055.tif 000212
実施例２２と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．６９ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(, s1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
【０２３４】
実施例７３：１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−メチルカルバメートの合成
【化２１１】
2015504055.tif 000213
実施例２９と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．７３ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
【０２３５】
実施例７４：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−Ｎ−プロピルカルバメートの合成（７４）
【化２１２】
2015504055.tif 000214
実施例１６と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．１５ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
【０２３６】
実施例７５：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−Ｎ−プロピルカルバメートの合成
【化２１３】
2015504055.tif 000215
実施例２３と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．０４ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
【０２３７】
実施例７６：１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−プロピルカルバメートの合成
【化２１４】
2015504055.tif 000216
実施例３０と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．１５ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
【０２３８】
実施例７７：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成
【化２１５】
2015504055.tif 000217
実施例１７と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．４２ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15〜1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76〜4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19〜7.39(m, 4H)
【０２３９】
実施例７８：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成（７８）
【化２１６】
2015504055.tif 000218
実施例２４と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．５ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77〜3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
【０２４０】
実施例７９：１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−イソプロピルカルバメートの合成（７９）
【化２１７】
2015504055.tif 000219
実施例３１と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．０９ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24〜7.41(m, 4H)
【０２４１】
実施例８０：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−Ｎ−シクロプロピルカルバメートの合成（８０）
【化２１８】
2015504055.tif 000220
実施例１８と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．５３ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
【０２４２】
実施例８１：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−Ｎ−シクロプロピルカルバメートの合成（８１）
【化２１９】
2015504055.tif 000221
実施例２５と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．５８ｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
【０２４３】
実施例８２：１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロプロピルカルバメートの合成
【化２２０】
2015504055.tif 000222
実施例３２と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．３８ｇ、収率１４％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08〜4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
【０２４４】
実施例８３：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−Ｎ−シクロヘキシルカルバメートの合成（８３）
【化２２１】
2015504055.tif 000223
実施例１９と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．２４ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
【０２４５】
実施例８４：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−Ｎ−シクロヘキシルカルバメートの合成
【化２２２】
2015504055.tif 000224
実施例２６と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．３５ｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
【０２４６】
実施例８５：１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−シクロヘキシルカルバメートの合成（８５）
【化２２３】
2015504055.tif 000225
実施例３３と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．２６ｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12〜1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27〜1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86〜1.88(m, 1H), 1.97〜2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
【０２４７】
実施例８６：１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−Ｎ−ベンジルカルバメートの合成（８６）
【化２２４】
2015504055.tif 000226
実施例２０と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．１９ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
【０２４８】
実施例８７：１−（２−クロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−Ｎ−ベンジルカルバメートの合成
【化２２５】
2015504055.tif 000227
実施例２７と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．０７ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
【０２４９】
実施例８８：１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−Ｎ−ベンジルカルバメートの合成（８８）
【化２２６】
2015504055.tif 000228
実施例３４と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を分離精製し、表題化合物（０．２１ｇ、収率１４％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
【０２５０】
実施例８９：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成（８９）
【化２２７】
2015504055.tif 000229
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例２６）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０５ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
【０２５１】
実施例９０：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成
【化２２８】
2015504055.tif 000230
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例３８）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０７ｇ、収率２４％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２５２】
実施例９１：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成（９１）
【化２２９】
2015504055.tif 000231
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例５７）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０８ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
【０２５３】
実施例９２：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシブチル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成
【化２３０】
2015504055.tif 000232
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例２９）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０７ｇ、収率２４％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２５４】
実施例９３：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシブチル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成（９３）
【化２３１】
2015504055.tif 000233
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例４１）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．１１ｇ、収率２９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２５５】
実施例９４：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成（９４）
【化２３２】
2015504055.tif 000234
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例３２）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０１ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２５６】
実施例９５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｓ）−１−カルバメート（９５）
【化２３３】
2015504055.tif 000235
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ブタンジオール（製造例４４）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０３ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２５７】
実施例９６：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシヘキシル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成（９６）
【化２３４】
2015504055.tif 000236
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例３５）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．２１ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２５８】
実施例９７：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシヘキシル−（Ｓ）−１−カルバメートの合成（９７）
【化２３５】
2015504055.tif 000237
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例４７）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０６ｇ、収率２９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
【０２５９】
実施例９８：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（９８）
【化２３６】
2015504055.tif 000238
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例２７）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０４ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２６０】
実施例９９：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（９９）
【化２３７】
2015504055.tif 000239
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例３９）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０９ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２６１】
実施例１００：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（１００）
【化２３８】
2015504055.tif 000240
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例５８）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．２５ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
【０２６２】
実施例１０１：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシブチル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（１０１）
【化２３９】
2015504055.tif 000241
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオール（製造例３０）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０８ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２６３】
実施例１０２：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシブチル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成
【化２４０】
2015504055.tif 000242
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ブタンジオール（製造例４２）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０９ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２６４】
実施例１０３：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（１０３）
【化２４１】
2015504055.tif 000243
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例３３）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０１ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２６５】
実施例１０４：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（１０４）
【化２４２】
2015504055.tif 000244
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−（Ｒ，Ｒ）−１，２−プロパンジオール（製造例４５）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０１ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２６６】
実施例１０５：１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシヘキシル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（１０５）
【化２４３】
2015504055.tif 000245
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例３６）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．２１ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２６７】
実施例１０６：１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシヘキシル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（１０６）
【化２４４】
2015504055.tif 000246
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ヘキサンジオール（製造例４８）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．１２ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
【０２６８】
実施例１０７：１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメートの合成（１０７）
【化２４５】
2015504055.tif 000247
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−プロパンジオール（製造例２８）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０５ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２６９】
実施例１０８：１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル−１−カルバメートの合成（１０８）
【化２４６】
2015504055.tif 000248
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−プロパンジオール（製造例４０）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０６ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２７０】
実施例１０９：１−（２，３−ジクロロフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル−（Ｒ）−１−カルバメートの合成（１０９）
【化２４７】
2015504055.tif 000249
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２−プロパンジオール（製造例５９）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０２ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
【０２７１】
実施例１１０：１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメートの合成（１１０）
【化２４８】
2015504055.tif 000250
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ブタンジオール（製造例３１）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０７ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２７２】
実施例１１１：１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル−１−カルバメートの合成（１１１）
【化２４９】
2015504055.tif 000251
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−ブタンジオール（製造例４３）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．１０ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２７３】
実施例１１２：１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメートの合成（１１２）
【化２５０】
2015504055.tif 000252
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−プロパンジオール（製造例３４）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０４ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２７４】
実施例１１３：１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル−１−カルバメートの合成（１１３）
【化２５１】
2015504055.tif 000253
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−プロパンジオール（製造例４６）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．０１ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
【０２７５】
実施例１１４：１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメートの合成（１１４）
【化２５２】
2015504055.tif 000254
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２−ヘキサンジオール（製造例３７）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．２１ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
【０２７６】
実施例１１５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシヘキシル−１−カルバメートの合成（１１５）
【化２５３】
2015504055.tif 000255
１−（２−クロロフェニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−プロパンジオール（製造例１４）の代わりに、１−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−ヘキサンジオール（製造例４９）を使用したことを除き、実施例６８と同様の方法で表題化合物（０．１２ｇ、収率１０〜３０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
【０２７７】
前記実施例１〜１１５で製造された化合物１〜１１５を下記の表１及び表２にまとめた。
【０２７８】
表１において、Ａはカルバモイル誘導体であり、Ｂは水素である、化学式１の構造を有する化合物１〜６７を示す。
【表１】
2015504055.tif 000256
2015504055.tif 000257
2015504055.tif 000258
【０２７９】
下記の表２において、Ａは水素であり、Ｂはカルバモイル誘導体である、化学式１の構造を有する化合物６８〜１１５の化合物を示す。
【表２】
2015504055.tif 000259
2015504055.tif 000260
【０２８０】
生物試験例１：筋肉弛緩活動試験
１．１．動物
実験のために、雄マウス（ＩＣＲ）をオリエントバイオ社（ＯＲＩＥＮＴ  ＢＩＯ  ＩＮＣ．、韓国）で購入し、各グループを６匹にしていくつかのグループに分け、４−５日間適応させた。１９ｇ乃至２６ｇの体重のマウスを実験に使用した。筋肉弛緩に対する化合物の薬理効果はロータロッド（Ｒｏｔａｒｏｄ）試験、握力試験、筋力（ワイヤーぶら下がり）試験を通じて測定された。全てのマウスは試験開始１時間前に試験環境で適応させた。全ての試験化合物の薬理効果はマウスの腹腔投与を通じて評価された（１０ｕｌ／ｇ、ｂｗ）。
【０２８１】
１．２．加速条件ロータで持久力時間を通じた筋肉弛緩活動測定
試験２４時間前に、試験するマウスを５分間分当り６回転するロッドで予め訓練させた。試験化合物の筋肉弛緩に対する薬理効果はマウスを、棒が試験時間の間に分当り４回回転から４０回回転まで加速される棒の上で５分間観察して評価した。各マウスが加速回転する棒の上から落ちない時間を記録した。評価用試験時間として、５分を最大値にした。試験時間の間にマウスが棒から落ちない場合、その時間を５分と記録した。全ての試験化合物はマウスに試験１５分、３０分、１時間、及び２時間前に腹腔投与（１０ｕｌ／ｇ、ｂｗ）し、中間有効濃度（ＥＤ５０）は薬が最大の薬理効果を示す時間に決定された。得られた結果を次の表１に示した。本実験は下記文献に記載された方法によって行った、‘Ｍｏｎｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｏｔａｒｏｄ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｏｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ６−ＯＨＤＡ  ｍｏｄｅｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．１５８：２１９−２２３’。
【０２８２】
１．３．等速回転ロータで滞留時間を通じた筋肉弛緩活動測定
試験する全てのマウスは５分間分当り１５回転する棒で予め訓練させた。２分内に棒から落ちるマウスは試験から除外された。試験後、全てのマウスは４５−６０分間休息ができた。試験化合物投与前に、マウスは前記脱落したマウスが実験から除外された同一な条件下で１分さらに訓練を実施した。全ての試験化合物は試験前１５分、３０分、１時間、及び２時間前にマウスに腹腔投与し（１０ｕｌ／ｇ、ｂｗ）、中間有効濃度（ＥＤ５０）は薬が最大の薬理効果を示す時間（一般に１５分、３０分、または６０分）に決定された。試験が終るまで棒の上にマウスが留まった場合、時間を１０分と記録した。評価用試験時間として、１０分を最大値にした。得られた結果を次の表３に示した。本実験は下記文献に記載された方法によって行った、‘Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ，  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｌａｘａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｕｅｒａｒｉａ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｕｅｒａｒｉａ  ｌｏｂａｔａ  Ｏｈｗｉ−ａ  ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｄｒｕｇ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ２８：１２２４−１２２８’。
【０２８３】
１．４．握力を通じた筋肉弛緩活動の測定
動物の前足を用いた握力試験は三角環を有している装備を用いて行ない、実験動物の前足で容易に握ることができるようにデザインされたＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｉｎｃ．（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｍｏｄｅｌ４７１０６、イタリア）で製造された装備を使用した。試験は化合物の効果を評価するために化合物の投与前及び後に行った。全ての試験化合物は試験前１５分、３０分、１時間、及び２時間前にマウスに腹腔投与し（１０ｕｌ／ｇ、ｂｗ）、中間有効濃度（ＥＤ５０）は薬が最大の薬理効果を示す時間（一般に１５分、３０分、または６０分）に決定された。マウスは前足で棒を握るようになり、動物の尾はマウスが棒から切り離される力が記録される所で引っ張られた。装備は握力を表示した。全てのマウスは３回の試験機会が与えられ、試験のうちの３つの最も高い値を選択し、平均値を試験結果として用いられた。得られた結果を表３に示した。本実験は次の参考文献に記載された方法によって行った‘Ｎｅｖｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｇｒｉｐ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｓ  ａ  ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１０：９２−９６’。
【０２８４】
１．５．ワイヤーによる筋肉弛緩活動の測定
本実験はソフトパッドで覆われた底から約４０ｃｍの高さの二つの柱の間にぶら下げた３０ｃｍの長さの金属ワイヤーを用いて実施した。全ての試験化合物は試験前１５分、３０分、１時間、及び２時間前にマウスに腹腔投与し（１０ｕｌ／ｇ、ｂｗ）、中間有効濃度（ＥＤ５０）は薬が最大の薬理効果を示す時間（一般に１５分、３０分、または６０分）に決定された。それぞれのマウスは二つの前足を用いてワイヤーを握るようにし、マウスがワイヤーから底に落ちる前の時間を秒単位で記録した。それぞれのマウスは本試験に２分間隔で５回の機会が与えられた。全てのマウスは３回の試験機会が与えられ、試験のうちの３つの最も高い値を選択し、平均値を試験結果として用いられた。得られた結果を表３に示した。本実験は次の参考文献に記載された方法によって行った、‘Ｊａｃｑｕｅｌｉｎｅ  Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ（１９９９）  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｇｆｅｎｉｃ  ａｎｄ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ，ｓｅｎｓｏｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，  ｍｏｔｏｒ  ａｂｉｌｉｔｉｅｓ，  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｔｅｓｔｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ８３５：１８−２６’。
【０２８５】
［統計分析］
実験結果は平均標準偏差（ｍｅａｎ±ｓｅｍ）で示した。グループ間の差に対する統計学的分析はＡＮＯＶＡで分析し、再びダネット分析法（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ）またはボンフェローニ分析法（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｔｅｓｔ）を用いて検定した。ｐ値が０．０５より小さい場合、グループ間の差が統計学的に有意性があると判断した。
【０２８６】
［結果］
前記生物実験例１．２乃至１．４のフェニルカルバメート化合物の筋肉弛緩活性測定結果は下記表３に示した。表３で、ＥＤ５０は担体のみ処理したもの（１００％）と比較して５０％の筋肉弛緩活性を示す濃度を示したものである。
【０２８７】
フェニルカルバメート化合物の筋肉弛緩活性測定結果
【表３】
2015504055.tif 000261
【０２８８】
生物試験例２：ＡＬＳ形質転換動物の生物学的行動の観察
２．１．動物
全ての動物実験は国立保健院（ＮＩＨ）の実験動物の使用と管理に関するガイドラインによって行われ、フィンランド南部州立地方庁の承認を受けなければならなかった。突然変異された人間ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ移植遺伝子が発現された８０匹の雄及び雌マウス（ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ  ＴｇＮ−ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ−１Ｇｕｒ；Ｇｕｒｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４、１７７２．  １７７５）及びこれらの野生型同腹子１５匹を実験のために使用した。動物は食べ物と水に自由に接近可能な標準温度（２２±２℃）及び明るさが調節された環境（明るさ７ＡＭ乃至８ＰＭ）で保管した。ＰＣＲは実験開始前に遺伝子型確認のために使用した。
【０２８９】
次の通り動物をグループ分けした：
＜形質転換されない雄マウス＞
・  グループ１：生後６０日から開始して終了点まで継続して担体を処理したＷＴマウス１５匹（３０％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、一日に１回、ｐ．ｏ．）
＜形質転換Ｇ９３ＡＳＯＤ１雄マウス：ＡＬＳ−形質転換マウス＞
・  グループ２：生後６０日から開始して終了点まで継続して担体を処理した形質転換マウス２０匹（３０％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、一日に１回、ｐ．ｏ．）
・  グループ３：生後６０日から開始して終了点まで継続して薬（化合物１）を３ｍｇ／ｋｇ容量で処理した形質転換マウス２０匹（一日に１回、ｐ．ｏ．）
・  グループ４：生後６０日から開始して終了点まで継続して化合物１を１０ｍｇ／ｋｇ容量で処理した形質転換マウス２０匹（一日に１回、ｐ．ｏ．）
・  グループ５：生後６０日から開始して終了点まで継続して化合物１を５０ｍｇ／ｋｇ容量で処理した形質転換マウス２０匹（一日に１回、ｐ．ｏ．）
動物に、体重測定、臨床点数、及び生存率のような多様な実験と開放空間試験が下記のように、生後６０日から開始して終了点まで（生後１５０日）行われた。
【０２９０】
２．２．飼育
提供された全てのマウス（単一性別、雄）はケージ当り最大５匹のグループで一般的な夜−昼間周期（７ＡＭから８ＰＭまで点灯）と共に温度（２２±２℃）及び湿度（３０−７０％）が調節された環境で保管された。全てのマウスは底に乾燥した寝具が必要なときそのたびに交替されるウッドチップ（ｗｏｏｄｃｈｉｐ）寝具が覆われたケージに保管された。この基本環境はｉｇｌｏｏ（琥珀色、認証されている、透明、ＢｉｏＳｅｒｖ）に充実した。食べ物（標準実験室食事）及び水はケージでマウスが自由に使用することができた。１００日齢になる時またはマウスが３点に到達する時（下記例題２．８参照）のうちの先に到達する時まで、形質転換Ｇ９３ＡＳＯＤ１マウスはケージの底の上にカップ内に位置した湿った粉食品（水と混合された練り粉形態の標準実験室食事）の供給を受けた。また、水噴出口はマウスが底でも容易に接近可能になる程度で長かった。
【０２９１】
２．３．繁殖及び離乳（Ｗｅａｎｉｎｇ）
８０匹の形質転換Ｇ９３ＡＳＯＤ１マウスと１５匹のＷＴ同腹子を半接合性（ｈｅｍｉｚｙｇｏｕｓ）ＴＧ雄マウス（ｓｔｒａｉｎ  ００２７２６Ｍ；Ｂ６ＳＪＬ  ＴＧ  ＳＯＤ１  ｘ  Ｇ９３Ａ  １ＧＵＲ／Ｊ、ＪＡＸ）とＷＴ雌マウス（ｓｔｒａｉｎ  １００１２、ＪＡＸ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｇｅｒｍａｎｙ（Ｃｅｒｅｂｒｉｃｏｎライセンス下に）交配して繁殖させた。子マウスは母マウスから離乳され雄のための新たなケイジにケージ当り４−５匹が超えないように分離された。尾／耳切断することは下に説明された遺伝子型分析のための３週目に遂行される離乳過程中に行った。
【０２９２】
２．４．遺伝子型分析
３週齢に耳に表示がされたマウス及び耳／尾サンプルをＰＣＲを通じた遺伝子型分析のために同一時間に収集した。遺伝子型は次の条件でＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ標準ＰＣＲを通じて決定された。
＜プライマー＞
2015504055.tif 000262
＜反応要素＞
2015504055.tif 000263
＜サイクリング＞
2015504055.tif 000264
【０２９３】
２．５．マウス実験の準備
体系的な薬物試験のために次のような最上の方法が適用された：
試験のためのグループ設定で（例えば、担体または薬物処理）、形質転換マウスは体重に基づいて処理開始直前に無作為に、また全ての結果での‘同腹効果（ｌｉｔｔｅｒ  ｅｆｆｅｃｔ）’を避けるために一つの実験グループ内で終わらないように同腹の子マウスをいくつかのグループに分けた。
【０２９４】
マウスは４−５匹（最大５匹）のグループで保管され、攻撃的行動が発生した場合には、単独で保管が行われた。
【０２９５】
実験は盲検方式で行われた。例えば、実験者は、担体または薬物をマウスに投与することは実験者が実際に表現型試験を実行することとは異なった。また、もし同一な実験者が投与と表現型試験を行った場合、実験者はマウスが薬物または担体を受けるためのコードを有しておらず、担体または薬物が入ったガラス瓶は区別されないように表示した。
【０２９６】
２．６．薬物投与
薬物（化合物１）の処理は６０日齢から開始してマウスが１５０日齢になるまで継続した。薬物は一日に１回８−１２ａｍに経口投与した。薬物は３０％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）に溶解し、得られた溶液を短く攪拌し２０分間常温で超音波処理した。薬物治療溶液を毎日新鮮に製造した。
【０２９７】
２．７．体重と死亡の測定
体重減少は疾病の発展と相関関係が立証され疾病段階と共同で容易に得点するため、マウスは６０日齢乃至９０日齢には１週間に１回ずつ、９１日齢（１３週）に到達した後には１週間に３回ずつ計量された。
【０２９８】
マウスは一日に２回ずつ“生存”の如何が実験要員（８ａｍ乃至４ｐｍ）によって観察された。それはマウスがＩＡＣＵＣ（動物実験倫理委員会）制限によって禁止された探知可能な心臓拍動がない時“真の生存”を測定するのに最も適した方法である。したがって、“生存”の終了点は体重の２５％以上の損失と定義した。自発的に死んだマウスの生存（ケージでの寿命による死）と結合された“生存”データ（体重または温度減少）は代替測定に適する。いかなる組織も終結されたまたは自発的に死んだマウスから収集されなかった。
【０２９９】
測定された各グループの生存率（％）は図１及び２に示した（ＴＧ：形質転換Ｇ９３ＡＳＯＤ１）。図１は、生存時間はＡＬＳの初期段階に化合物１を投与することによって延長でき、これは化合物１がＡＬＳの初期段階での生存率を増加させる薬理学的効果があるのを示す。このような薬理学的効果は化学式１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ処理したグループで特に顕著である。図２は化合物１が疾病の発病を遅らせる効果があるのを示し、このような効果は化合物１を１０ｍｇ／ｋｇ処理したグループで顕著であるのを示す。生存率の増加と発病を遅らせることはＳＯＤ１形質転換マウスモデルの高い死亡率を考えると両方とも非常に意味ある結果である。
【０３００】
また、各グループの測定された平均体重を図３に示した。図３に示されているように、ＷＴグループと比較して体重減少は投与量−依存的に投与量によって減少した。
【０３０１】
２．８．臨床点数
形質転換Ｇ９３ＡＳＯＤ１マウスで、早期の発病（ＡＬＳ）（〜１００日）及び影響を受けたマウスは最終段階に平均４０日以内に到達する急速な衰弱（一般に１３０乃至１６０日間生存）が報告された。
【０３０２】
マウスは９０日齢になるまで１週間に１回ずつ及び９１日齢以降では１週間に２回ずつ注意深く実験された。
【０３０３】
初期臨床症状は、尾によって空中にしばらくぶら下がった場合の四肢の震え及び振動であった。臨床点数システムは１乃至５のスケールである；１は安楽死のための最終地点であり、５は発病症状がないか若干ある健康な状態。動物は尾によって丁寧に持ち上げ、震え、硬直及び四肢を伸長する能力を観察して点数を与えた。
【０３０４】
より具体的な点数システムの内訳は次の通りである：
・  ５＝健康
・  ４−５＝最も健康、非常に活動的、全ての四肢伸長
・  ４＝全ての四肢伸長、非常に活動的
・  ３−４＝若干の硬直、非常に活動的
・  ３＝四肢の硬直、若干の麻痺、活動的
・  ２−３＝部分麻痺、硬直、全ての四肢伸長困難、活動的
・  ２＝麻痺、多少活動
・  １−２＝後肢麻痺、後肢伸長ない、安楽死が動物の活動及び３０秒内の動物の制御能力によって遂行され得る
・  １＝終了点、動物自ら制御できない
各マウスの発病は疾病の４段階に到達すると記録された。
【０３０５】
測定された臨床点数を図４に示した。前記用語“ｓｃｏｒｉｎｇ  ｄａｙ”は採点システムで臨床徴候を測定するために実験者が選択した試験動物の特定年齢の特定日付を意味する。図４に示されているように、臨床点数はＴＧ担体グループと比較して投与量−依存的に薬物の投与量によって増加する。
【０３０６】
２．９．開放空間試験
開放空間試験測定は、投与が開始される前（ｂａｓｅｌｉｎｅ）、９０日（１３週齢）頃及び１１０日（１６週齢）頃に行われた。生まれて２−４日以内のマウスは開放空間試験のために集められた。活動室（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ｓｔ．  Ａｌｂａｎｓ，  ＶＴ；２７×２７×１０．３ｃｍ）はＩＲ（Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｒａｙ）ビームが装着された。マウスは部屋の中心に配置し、これらの行動を１０分間記録した。次の媒介変数を記録した：移動距離。
【０３０７】
得られた結果を図５に示した。図５は測定された移動（旅行）距離を示す。形質転換マウスグループ間に若干の差があった。
【０３０８】
２．１０．統計分析
全ての値は平均±標準偏差（ＳＤ）または標準誤差（ＳＥＭ）で表示し、差はＰ＜０．０５水準で統計的に有意義なものと見なした。統計分析はＳｔａｔｓＤｉｒｅｃｔ統計ソフトウェアを用いて行われた。グループ間平均の差はダネット（Ｄｕｎｎｅｔ）の事後分析法による一元ＡＮＯＶＡと比較し、グループ内の差はダネット（Ｄｕｎｎｅｔ）の事後分析法による二元ＡＮＯＶＡによって評価された（比較基準＝６０日）。カプランマイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｙｅｒ）生存曲線は疾病の段階点数と発病と生存のために提供された。非−媒介変数データはクラスカルウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）ＡＮＯＶＡ（グループ間）またはフリードマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）ＡＮＩＶＡ（グループ内）を用いて分析した。
【０３０９】
生物試験例３：ＭＥＳ（ｍａｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  ｓｅｉｚｕｒｅ）試験
ＭＥＳ試験で（Ｒｅｆ．，  Ｇ．  Ｖｉｌｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０（２００１）  ８６６−８７８）、Ｓｈｏｃｋｅｒ（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）によって供給された１１Ａ電気刺激は角膜電極を通じて伝達された（試験動物として、マウス；５０ｍＡ、６０Ｈｚ、０．２ｓｅｃ及びラット；１５０ｍＡ、６０Ｈｚ、０．２ｓｅｃ）。ピークタイムにある電気衝撃が決められた全てのマウスまたはラットは試験前に経口適用食塩水溶媒によって製造された３０％  ＰＥＧ４００に溶解された各試験化合物試料で処理された。ＭＥＳ試験で、もし試験動物の直線での後肢延伸が観察されない場合、その結果は試験試料が抗−ルーゲーリッグ活性を有するのを示す。試験試料は３つの投与量で１８マウス（投与量当り６マウス）に発作から５０％の動物が保護されるそれぞれの投与量（ＥＤ５０）を測定するために経口投与された。ＥＤ５０（中間効果投与量）値は容量−反応関係を示すリッチフィールドとウィルコクソンログ−プロビット法（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｌｏｇ−ｐｒｏｂｉｔ  ｍｅｔｈｏｄ）で計算された。そして、試験結果は下記表４に示した。実験動物は、雄ＩＣＲマウス及び雄ＳＤラットで、オリエントバイオ（ＯｒｉｅｎｔＢｉｏ）またはナラバイオテック（Ｎａｒａｂｉｏｔｅｃｈ）（韓国）で購入し、４−５日間ケージ当り４−５匹ずつ飼育された。マウスの体重範囲は１９乃至２６グラムであり、ラットの体重範囲は１００乃至１３０グラムであった。
【０３１０】
実験結果は平均標準偏差（ｍｅａｎ±ｓｅｍ）で示した。グループ間の差に対する統計学的分析はＡＮＯＶＡで分析し、再びダネット分析法（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ）またはボンフェローニ分析法（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｔｅｓｔ）を用いて検定した。ｐ値が０．０５より小さい場合にグループ間の差が統計学的に有意性があると判断した。
【０３１１】
試験動物（マウス及びラット）での化合物の抗−ルーゲーリッグ活性測定結果
【表４】
2015504055.tif 000265
【０３１２】
生物試験例４：ＭＥＳを通じた薬学的有効性持続時間測定
時間によるＥＤ５０値は、生物試験例Ｉで記載されたように試験化合物１の経口的投与後に試験動物（マウス及びラット）で測定した。試験結果は下記表５及び図１に示した。
ＭＥＳ試験でのＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）の持続（経口投与）
【表５】
2015504055.tif 000266
表５と図１に示されるように、試験化合物１は試験ラット及びマウスの両方ともで最小１２時間の有効持続時間を示すことを確認した。
【図１】
2015504055.tif 000282
【図２】
2015504055.tif 000283
【図３】
2015504055.tif 000284
【図４】
2015504055.tif 000285
【図５】
2015504055.tif 000286
【国際調査報告】
2015504055.tif 000287
2015504055.tif 000288
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