(57)【要約】  本発明は、眼の疾病及び疾患を治療するための組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、プロゲステロンを含む組成物、及びそのような組成物を局所的に適用することを含む、眼の表面の疾病及び疾患を治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロゲステロンの有効量及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、治療を必要とする患者に局所的に投与することを含む、患者における眼の表面の疾病又は疾患を治療する方法であって、
組成物を、眼の眼瞼部の外側にある１つ以上の顔の領域に適用する方法。
【請求項２】
プロゲステロンが、天然のプロゲステロンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疾病又は疾患が、ドライアイ症候群又は乾性角結膜炎である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
眼の眼瞼部の外側にある領域が、額である、請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
眼の眼瞼部の外側にある領域が、こめかみ領域である、請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
プロゲステロンを、約0.05%〜約4.0%(w/w)のプロゲステロンを含む組成物として投与する、請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
組成物が、約0.1%〜約2.0%(w/w)のプロゲステロンを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
プロゲステロンの有効量が、約0.05mg〜約5.0mgである、請求項１乃至７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
プロゲステロンの有効量が、約0.1mg〜約3.25mgである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
患者がヒトである、請求項１乃至９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
患者が伴侶動物である、請求項１乃至９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
プロゲステロンの有効量及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、治療を必要とする患者に局所的に投与することを含む、患者におけるドライアイ症候群の症状を治療する方法であって、
組成物を、眼の眼瞼部の外側にある１つ以上の顔の領域に適用する方法。
【請求項１３】
プロゲステロンが、天然のプロゲステロンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
眼の眼瞼部の外側にある領域が、額である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
眼の眼瞼部の外側にある領域が、こめかみ領域である、請求項１２乃至１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
プロゲステロンを、約0.05%〜約4.0%(w/w)のプロゲステロンを含む組成物として投与する、請求項１２乃至１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
組成物が、約0.1%〜約2.0%(w/w)のプロゲステロンを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
プロゲステロンの有効量が、約0.05mg〜約5.0mgである、請求項１２乃至１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
プロゲステロンの有効量が、約0.1mg〜約3.25mgである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者がヒトである、請求項１乃至１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
患者が伴侶動物である、請求項１乃至１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
プロゲステロンの治療的に有効な量及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所投与用医薬組成物であって、患者の眼の眼瞼部の外側にある顔の領域への適用に適している組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、眼の疾病及び疾患を治療するための組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、プロゲステロンを含む組成物、及びそのような組成物を局所的に適用することを含む、眼の表面の疾病及び疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
涙は、多くの種類の外部刺激から目を保護している。30％以上の人がなんらかのタイプの眼表面の疾病又は疾患を患っていると推定され、多くはドライアイ症候群（DES）又は乾性角結膜炎（KCS）に罹患しているものと分類される。DESは、多くの場合、ざらつき感、裂け、灼熱感、かすみ、又は異物感を伴う眼の乾燥感によって特徴づけられる眼の病気を指す。放置すれば、ドライアイは、慢性ドライアイ症候群、眼表面の炎症、及び上皮細胞の損傷などの深刻な問題、さらには失明にさえつながる可能性がある。ドライアイは、適切な潤滑の損失や不快感に繋がり得る、涙の不均衡などの眼の表面における涙の質又は量の異常によって引き起こされることが、一般的に認められている。これらの異常の原因は、シェーグレン症候群、ビタミンAなどのビタミン欠乏、関節リウマチ、狼瘡、眼性酒さ又は他の非特異的自己免疫若しくは炎症性疾患などの基礎疾患であり得る。他の原因としては、眼の細菌感染症、屈折矯正手術後の離開、アレルギー反応、コンタクトレンズ装着、瞼又は瞬目の解剖学的異常、神経障害、及び特定の薬物の副作用が挙げられる。
【０００３】
涙液層は、３つの層：外側の油層、中間の水層、及び内側のムチン層から構成される。油層は、眼瞼の内側の端に沿って並ぶ20以上のマイボーム腺から滲み出た油で構成されている。油層は空気と接触し、涙の蒸発を抑制する機能を果たす。中間層は水層であり、眼窩内の眼球の上部外側部分の上方に位置する涙腺によって生成される。水層は、イオン及びタンパク質などの巨大分子を含む。ムチン層は、水層と眼の上皮細胞の間にあり、結膜下腔に位置する杯細胞によって形成されている。ムチン層の主な役割は、涙液層を安定化するのを助けることである。
【０００４】
涙液は涙腺及び結膜によって生産され、眼に残る涙液は、蒸発することができ、又は涙小管を通って鼻に排水されることができる。涙生産の減少又は涙排出の増加は、多くの場合ドライアイにつながる。加えて、油層及びムチン層は、涙液の動態に重要な役割を果たしている。例えば、油層の欠陥は、涙の蒸発速度を高めることがあり、また、ムチンの不十分な生産は、涙液層を不安定化し、涙液層の崩壊に繋がることがある。
【０００５】
ドライアイ症候群は、涙液層の１つ以上の層における欠損に典型的に関連する多数の原因がある。上述の基礎疾患に加えて、ステロイドホルモンレベルの変化は、ドライアイ症候群の誘発に関係してくる。例えば、ドライアイは、閉経後の女性におけるエストロゲン、プロゲステロン及びテストステロンレベルの低下と関連している。さらに、ホルモン依存性前立腺癌などの疾患のための抗アンドロゲン療法中の男性がドライアイに苦しむことがよくある（Krenzer et al., (2000) J Clin Endocrin & Metab, 85 (12): 4874-82）。ヒト及びげっ歯類の眼の腺組織における多数の研究は、涙腺、涙腺腺房上皮細胞、及びマイボーム腺を含む多数の眼組織におけるエストロゲン、プロゲステロン及びアンドロゲンの受容体mRNA及びタンパク質の存在を示唆している。米国特許第6,659,985号及び米国特許出願公開第2008/0132475号及び2010/0016264号に記載されるように、眼に直接又は眼に近接してテストステロン、エストロゲン及び／又はプロゲステロンを適用することを含む局所療法は、ドライアイの症状を改善するなんらかの効能を示している。しかし、眼の中又は近くにおけるこれらの組成物の局所投与は、眼におけるさらなる刺激、灼熱感、又は刺すような痛みを引き起こすことがあり、これらの治療方法において使用されるホルモンの濃度は、全身ホルモン暴露が懸念され得る程十分に高い。
【０００６】
水性涙欠乏症（ATD）は、ドライアイの最も一般的な原因であり、涙腺からの不十分な涙の生産に起因する。涙腺からの水性分泌は、一般的に三叉神経のV1神経の眼分枝によって制御される。神経線維のこのネットワークは、眼に入る異物などの反射的反応及び感情的反応の両方に起因して、直接的及び間接的に涙腺における涙の形成を制御する。構造的には、これらの神経線維は、例えば、額、こめかみ、及びちょうど眉の下の領域に、皮膚の表面に近接して位置している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに、プロゲステロンは、眼の眼瞼部の外側の顔の領域に低用量で局所的に適用すると、ドライアイを含む眼の表面の疾病又は疾患の症状を改善することを見出した。
【０００８】
一態様において、本発明は、プロゲステロンの有効量及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、治療を必要とする患者に局所的に投与することを含む、患者における眼の表面の疾病又は疾患を治療する方法であって、組成物を、眼の眼瞼部の外側にある１つ以上の顔の領域に適用する方法を提供する。
【０００９】
他の一態様において、本発明は、プロゲステロンの治療的に有効な量及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所投与用医薬組成物であって、患者の眼の眼瞼部の外側にある顔の領域への適用に適している組成物を提供する。
【００１０】
本発明の詳細な説明
本発明は、眼の表面の疾病又は疾患を治療する方法、並びにプロゲステロンの有効量及び１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む局所用医薬組成物を提供する。プロゲステロンを含む多くの局所用組成物が存在しているが、皮膚へのプロゲステロンの高められた浸透性、制限されたプロゲステロンの全身曝露、並びに良好な安定性及び／又は患者による向上した許容性などの有利な特性を有する組成物は、非常に望ましい。それゆえ、そのような望ましい特性を有する組成物を提供することが本発明の全般の目的であり、これらの目的は、本明細書に記載される組成物を提供することによって達成される。
【００１１】
天然のプロゲステロンに加えて、プロゲステロンを模倣する多くの合成ホルモンが開発されている。本明細書で使用される場合、用語「プロゲスタゲン（progestagens）」は、天然又は合成のプロゲステロン、プロゲステロンを模倣する合成ホルモン（例えば、プロゲスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン（メドリゾン）、ノルエチンドロン又はノルエチステロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸メゲストロール、17-α-カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、又はノルゲストレル）、又はそれらの誘導体又はプロドラッグを指す。本発明の特定の実施形態において、天然のプロゲステロンが好ましい。本発明の他の実施形態において、プロゲステロンを模倣する合成ホルモンが好ましい。天然のプロゲステロンは、複数の供給源に由来することができ、複数の形態で提供することができる。天然のプロゲステロンの商業的供給源としては、大豆、ワイルドヤム（wild yam）、及び他の植物ベースの供給源が挙げられる。米国薬局方は、天然のプロゲステロンを三つの形態、すなわち、プロゲステロンUSP（微粉体）（progesterone USP micronized）、プロゲステロンUSP（可溶性微結晶）（progesterone USP wettable microcrystalline）、及びプロゲステロンUSP（粉砕品）（progesterone USP milled）で承認している。一実施形態において、プロゲステロンは、ワイルドヤム由来である。他の一実施形態において、プロゲステロンは、可溶性微結晶である。好ましい実施形態において、プロゲステロンは、ワイルドヤム由来のプロゲステロンUSP可溶性微結晶である。
【００１２】
本発明の組成物は、局所用医薬製剤における使用に適した１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む。そのような賦形剤は、加工や適用部位へのプロゲステロンの送達を容易にすることができ、そして、適切な製剤は所望の適用プロセスによって決まり得る。非限定的な製剤例を以下に提示する。
【００１３】
本発明において有用な局所用製剤は、様々な製品タイプ又は形態に調製することができる。これらの製品タイプや形態としては、液体、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、ムース、化粧品及びフィルムが挙げられる。これらの製品タイプは、溶液、エマルジョン、懸濁液、ゲル、固体、又はリポソーム若しくは他のマイクロスフェアなどの１つ以上の搬送系（carrier systems）を含むことができる。外用剤タイプの製剤のための技術は、当該技術分野では周知である。選ばれる製剤は、プロゲステロンの送達を高めると同時に、皮膚軟化性又は色などの他の所望の性質を提供するように選択することができる。本発明において有用な他の製剤は、経皮デバイス（パッチ）として設計することができる。
【００１４】
経皮パッチは、単層又は多層の薬物含有接着剤、マトリックス、リザーバー、又は蒸気パッチを含む、任意の適切なパッチ構造のものであり得る。そのようなパッチ構造の構築は、当該技術分野では周知であり、典型的には、治療上有効な成分又は薬剤、１つ以上の接着剤、１つ以上の膜、バッキング、及び多くの場合使用前に除去される保護ライナーを含むパッチが挙げられる。本発明の方法において、経皮パッチは、皮膚の表面上であって眼の眼瞼部の外側にある１つ以上の顔の領域に配置することができる。パッチは、毎日、あるいは２日に１回、週に１回、又は月に一回などの長い間隔で適用することができる。
【００１５】
ローションは皮膚の表面に適用される調剤であり、液体又は半液体である傾向がある。ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般的に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、防腐剤、又は着色剤をさらに含む。
【００１６】
プロゲステロンを含有するクリームは、典型的には、ローションより粘性があり、水中油型又は油中水型などの半固形エマルジョンであることができる。クリーム基剤は、一般に、１つ以上の油、乳化剤、及び水性成分を含む。多くの油は、クリーム製剤に適しており、動物又は植物油、ワックス、及び脂肪酸若しくは脂肪アルコール、それらのアミド及びエステルを挙げることができる。水性成分としては、水に加えて、アルコール、ポリオール、保湿剤、粘度上昇剤、及び防腐剤などの成分を挙げることができる。乳化剤としては、典型的には、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性界面活性剤が挙げられる。
【００１７】
ゲル製剤もまた、本発明に好適であり得る。ゲルは、一般的に、キャリア液体全体に亘って比較的均一に分布した１つ以上の種類の巨大分子を含む、粘性の半固体系（semi-solid systems）である。そのようなキャリア液体は、水性であり得るが、溶媒又は共溶媒、又は他の薬学的に許容可能な賦形剤も含んでもよい。
【００１８】
本発明に適した軟膏は、均質な粘性のある半固体調剤であり、最も一般的には、高い粘度を有する脂肪分の多い濃い油（油80％−水20％）である。軟膏は、一般に、皮膚軟化剤として、又はある程度の閉塞が望まれる皮膚への活性成分の適用のために使用される。軟膏の基剤は、ワセリン、パラフィン、ミクロクリスタリンワックス、セレシン、羊毛脂又は蜜蝋などの吸水性基剤、水溶性基剤、乳化ワックス、セトリミド、あるいは、オリーブ油、ヤシ油、ゴマ油、アーモンド油又はピーナッツ油などの植物油であり得る。
【００１９】
約25℃の周囲室温で固体スティック又は柔らかい固体である製剤は、本発明に適し得る。スティック形態は、固体形態の一例であり、柔らかい固体は、実際に固体であってもなくてもよい増粘した形態である。スティック形態は、スティックでは、製剤化された製品がパッケージ外で長期間その形状を保持することができ、製品がその形状を著しく失わない（蒸発により部分的に収縮可能である）点において、柔らかい固体と区別し得る。ゲル化剤又は増粘剤の量の調整は、柔らかい固体又はスティックを形成するために利用することができる。
【００２０】
柔らかい固体は、スティックの外観を有する容器内に適切に詰めることができ、パッケージの上面の開口（例えば、スロット又は孔）を通して分注する。柔らかい固体製品は、ソフトスティック又は「スムースオン（smooth-ons）」とも呼ばれており、以下、総称して「柔らかい固体（soft solids）」と称す。米国特許第5,102,656号明細書、米国特許第5,069,897、及び米国特許第4,937,069が参照され、そのような特許は、それらが柔らかい固体を教示する範囲において、参照により本明細書に取り込まれる。
【００２１】
本発明の様々な製剤は、粘度、香り、質感、pH及び着色などの組成物の特性を変更又は高めるために、薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができ、あるいは、天然のプロゲステロンの溶解性又は吸収性などの活性成分の特性を高めることができる。
【００２２】
本発明において有用な医薬賦形剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、カルボマー、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンを含む、セルロース系又はポリビニル系ポリマーなどの粘度増強剤が挙げられる。他の有用な賦形剤としては、質感改良成分（texture enhancing components）、並びに、グリセロール、プロピレングリコール、及び他のアルコール（例えばイソプロパノール又はエタノール）などの溶媒又は共溶媒が挙げられる。
【００２３】
本発明の組成物はまた、特定のpH又はpH範囲を達成又は維持するための緩衝剤又は単純な緩衝系（buffering systems）をさらに含むことができる。そのような緩衝剤及び緩衝系は、当業者に一般的に知られており、酢酸、リン酸及び／又はクエン酸緩衝液が挙げられる。
【００２４】
組成物は、安息香酸類及びアスコルビン酸類及びそれらの塩、及びメチル、エチル、プロピル及びブチルp-ヒドロキシベンゾアート（パラベン）などのフェノール系化合物、第四級アンモニウム塩、アルコール類、フェノール類、水銀剤、及びビグアニド類などの抗菌剤、並びに、アルキルガラート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアイアレチン酸及びトコフェロール類、アスコルビン酸、亜硫酸のカリウム及びナトリウム塩、クエン酸、エデト酸及びその塩、レシチン及び酒石酸などの抗酸化剤を含む１つ以上の薬学的に許容可能な防腐剤をさらに含んでもよい。
【００２５】
本発明の組成物は、プロゲステロンの治療的に有効な量を含む。プロゲステロンの治療的に有効な量とは、単一又は複数の投与レジメンに従って投与した場合に、眼の表面の疾病又は疾患の１つ以上の症状を軽減又は排除するという所望の治療反応を達成する量のことである。しかし、本発明の組成物の１日の総使用量は、正当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことが理解される。プロゲステロンの治療的に有効な量又は用量を決定する際、これらに限定されるものではないが、治療されるべき患者の種、その体重、年齢、性別及び全身状態、投与レジーム、併用薬の患者の使用、治療されるべき疾患の重症度、及び当業者によって理解される他の関連する状況を含む、多くの要因を考慮することができる。プロゲステロンの治療的に有効な量は、広い範囲にわたって変化し得る。一実施形態において、治療的に有効な量は、投与又は適用ごとに約0.05mg〜約5.0mgである。他の一実施形態において、プロゲステロンの治療的に有効な量は、投与又は適用ごとに約0.1mg〜約3.25mgである。
【００２６】
本発明の組成物は、全製剤中約0.01%〜約10%(w/w)のプロゲステロンを含む、１つ以上の局所用製剤に製剤化することができる。好ましい実施形態において、製剤中のプロゲステロンの量は約0.025％〜約5.0％である。他の好ましい一実施形態では、製剤中のプロゲステロンの量は、約0.05%〜約4.0%である。他の一実施形態において、製剤中のプロゲステロンの量は、約0.1%〜約2.0%である。特定の実施形態において、製剤中のプロゲステロンの量は、約0.1%、約0.25%、約0.5%、約1.0%、約1.5%、及び約2.0%から選択される。
【００２７】
本発明の組成物はまた、眼の表面の疾病又は疾患を治療するため又はその症状を管理するために、１つ以上の付加的な療法（therapies）と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の組成物は、保湿滴又は人工涙液、涙点プラグ、プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ステロイド、及び抗生物質などの療法と組み合わせて使用することができる。そのような療法は、本発明の組成物と同時に、又は時間的に近接させて若しくは遠く隔てて、施すことができる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、ヒト、イヌ、ネコ及びウサギなどの伴侶動物、並びに、ウシ、ヒツジ及び様々な他の農場の動物を含む他の家畜化された若しくは家畜化されていない動物を含む哺乳動物を意味する。一実施形態において、患者はヒトである。他の一実施形態において、患者は伴侶動物である。
【００２９】
本発明の組成物は、眼の眼瞼部の外側にある領域へ顔に局所的に適用することができる。眼の眼瞼部とは、眼輪筋群の眼瞼の構成要素に関連する眼の領域及び周辺領域を指す。前記筋肉の眼瞼の構成要素は、眼瞼靱帯に起始し、外眼角まで眼の上下を走り、眼の周りに同心円を形成する。それゆえ、本発明の目的のために眼の眼瞼部とは、顔の皮膚の下に横たわっている眼輪筋の眼瞼の構成要素の位置に対応する眼の周辺の顔表面を指す。これらの領域の非限定的な例としては、例えば、眉毛の上の額、こめかみ領域（temple region）を含む眉尻とヘアラインの間のこめかみ部（temple area）、上頬（upper cheek）、又は鼻側部若しくは鼻梁が挙げられる。一実施形態において、本発明の組成物は、額に適用される。他の一実施形態において、組成物は、一方又は両方のこめかみ領域に適用される。さらなる実施形態において、組成物は上頬に適用される。他の一実施形態において、組成物は、一方若しくは両方の鼻側部又は鼻梁に適用される。一実施形態において、組成物は、顔の２つ以上の領域に同時に又は順次に、及び時間的に近接させて若しくは遠く隔てて適用される。例えば、組成物を額に適用し、さらにこめかみ領域に同時に又は次の所定の時間に適用することができ、そのような次の所定の時間は同じ日又は異なる日であるかどうかは構わない。一実施形態において、組成物は、それが適用されるたびに顔の同じ領域に適用される。さらなる実施形態において、組成物は、鼻の内側の粘膜に鼻腔内適用することができる。
【００３０】
本発明の組成物は、少なくとも１日１回適用することができる。ある実施形態において、組成物は、少なくとも１日１回、又は１日２回、又は１日３回、又は１日４回、又は１日４回まで適用される。組成物は、患者が患っている眼の表面の疾病又は疾患の症状を緩和するために、毎日、１日おきに、２日おきに、又は必要なだけ何度でも、適用することができる。本発明は、毎日１日１回、２回、３回又は４回などの計画されたレジメンを含む投与レジメン、並びに、１日おきに１日１回である又は「必要に応じて」基準である投与レジメンを含むことが理解されるであろう。正確な投与レジメンは、患者ごとに具体的に調整することができ、主治医又は医師によって、患者のニーズ及び当業者によって理解される様々な他のパラメータに基づいて決定される。
【００３１】
いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、額、上頬、鼻又はこめかみなどの皮膚の領域へのプロゲステロンの局所適用は、三叉神経V1の神経枝の位置に近接する領域内であると考えられる。プロゲステロンは、神経障害のモデルにおける鎮痛及び神経保護効果と関連しており、したがって、涙腺における涙生産を制御する役割を果たし得る。
【００３２】
プロゲステロンは、涙腺を刺激して、生産する及び／又は眼内に分泌する涙の量を増加させるように、直接的又は間接的に神経線維を刺激することができる。そのような涙の生産及び／又は分泌の増加は、ドライアイを含む眼の表面の疾病又は疾患の一般的な症状の緩和をもたらし、代替療法の眼又は眼の近辺への直接適用によって生じ得る眼への刺激を引き起こさない。
【００３３】
本発明の方法において、治療すべき眼の表面の疾病又は疾患は、眼の乾燥及び／又は不快感の症状につながる任意の１つ以上のイベント又は状態によって引き起こされ得る。そのようなイベント又は状態の非限定的な例は、眼の軽度から中等度の機械的又は熱的外傷、シェーグレン症候群、関節リウマチ、狼瘡、眼性酒さ、他の非特異的自己免疫又は炎症性疾患、眼の細菌感染、屈折矯正手術後の離開、アレルギー反応、コンタクトレンズの着用、瞼又瞬目の人体構造的異常、神経障害、環境条件、眼精疲労、化学療法などの特定の薬物又は口内乾燥を典型的に引き起こす他の薬物の副作用、及びそれらの組み合わせから選択することができる。
【００３４】
本発明の方法は、眼の表面の疾病又は疾患に関連する症状の治療、軽減又は予防をさらに提供する。症状は、以下の１つ以上を含み得る：不十分な涙生産、一般的な眼の不快感、痛み、ヒリヒリするような痛み（soreness）や刺すような痛み（stinging）、圧力の増加、ざらつき感、赤み、視力の低下、過度の粘液放出、光過敏性、かゆみ、及び目の不快感による睡眠中の目覚め。眼の表面の疾病又は疾患のこれらの又は他の症状の治療、軽減又は予防は、多くの場合、そのような症状の「緩和」と称される。
【実施例】
【００３５】
局所投与用の医薬製剤
本発明の方法における使用のための製剤例は、以下に示すように調製することができる。これらの製剤例は、本発明を説明する目的のために示され、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００３６】
十分に撹拌されて所望の粘度が得られるまで、約1〜2時間、カルボマー940及び水を混合することにより、局所用製剤のバッチ量を調製することができる。水に溶解した水酸化ナトリウムをカルボマー混合物に添加する。グリセリンを加熱し、１つ以上のパラベンを加熱したグリセリンに添加する。グリセリン混合物及びカルボマー混合物は、混ぜ合わせて基剤を完成することができる。所望の濃度に達するのに十分な量の可溶性プロゲステロン（Wettable progesterone）を基剤混合物に添加し、完全に混合する。別の方法として、可溶性プロゲステロンを、加熱したグリセリン及びパラベン溶液に添加することができる。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
【表２】
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【００３９】
十分に撹拌されて所望の粘度が得られるまで、約1〜2時間、カルボマー940及び水を混合することにより、局所用製剤のバッチ量を調製することができる。水酸化ナトリウムを約10〜15分間水に溶解させる。グリセリンを60℃に加熱し、イソプロピルアルコール、パラベン及びプロゲステロン（可溶性）を加熱したグリセリンに添加し、比較的均一な濃度になるまで混合する。カルボマー及びグリセリン混合物を合わせ、よく混合する。水中の水酸化ナトリウムをカルボマー−グリセリン混合物に添加し、よく混合する。最終的なpHは、約6.0〜約6.5の範囲内にあると測定された。
【００４０】
【表３】
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【００４１】
実施例
実施例１
年齢が25〜45の4人の女性、年齢が45を超える12人の女性、年齢が45を超える2人の男性を、上記の製剤と同じ又は同様の1％（n=17）又は4％（n=1）の局所用プロゲステロン組成物で処置した。18人の患者のうち15人がマクモニーのドライアイ質問票（McMonnies Dry Eye questionnaire）を記入し、18人全員が処置前にドライアイ疾患の１つ以上の症状を報告した。質問票を記入した全ての患者のマクモニースコア（McMonnies scores）は9〜28の範囲であり、平均スコアは16.0であった。一般的に、20を超えるマクモニースコアはドライアイ疾患を示し、一方で10及び20の間のスコアは、一般的にボーダーラインのドライアイを示唆している。
【００４２】
1％又は4％のプロゲステロン組成物で処置した全ての患者は、各々が処置前に経験していた症状又は不快感の何らかの緩和を報告した。市販の潤滑点眼剤の慢性使用の履歴を持っていた多くの患者は、処置後に、そのような点眼剤の使用を低減又は排除できたことを報告した。
【００４３】
実施例２
単回処置の涙液層破壊時間（TBUT）
1％のプロゲステロン組成物の単回投与後のTBUTの変化について、6人の患者を観察した。処置前に、患者は、ドライアイ症状の重症度を示すためにOSDI調査を完了する。TBUTは、眼にフルオレセインを注入し、約2分間待機した後、まばたきと角膜上の第1のドライスポットの出現との間の秒単位での経過時間を測定することによって決められる。何の麻酔薬を含まない液体フルオレセインを、右目の下盲嚢（inferior cul-de-sac）にマイクロピペットで適用する。2回のまばたきの後、涙液層を、青色フィルタを有するスリットランプのブロードビームを用いて検査する。第1のドライスポットが角膜上に現れるまでの時間を測定する。フルオレセインの単回注入に続いて、TBUTを連続して3回まで測定し、それぞれの読み取りは患者の2回のまばたきで始まり、その後凝視が続く。全体の手順が左目で繰り返される。約100〜200mgの1％プロゲステロン組成物を、眉ラインの上の各患者の額に適用する。45〜60分後、TBUTの手順が両眼で繰り返される。処置前及び処置後の秒単位のTBUTを各患者について表1に示す。10秒未満のTBUTは、異常であり、涙の不安定性を示すものと考えられる。
【００４４】
【表４】
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【００４５】
＊患者の左眼での測定結果は得られなかった。右眼の読み取りは、患者が測定可能な涙液層破壊前にまばたきしたため、100秒で終了した。
【００４６】
平均TBUTの増加は、実質的に変化なし（-0.73秒）から大体46秒までの増加にわたり、平均の変化は21.56秒であった。TBUT試験は、たった1回の処置の後でさえも、有意な改善を示し、p値は0.0318であった。患者6から不完全なデータを除いた後でさえも、有意な改善（0.0749のp値）がまだ存在する。
【００４７】
実施例３
慢性的なドライアイ症候群及び重度の角膜染色の履歴を有する一人の患者を、吸収性の涙点プラグで処置し、約１箇月後に1％プロゲステロンを用いた処置を開始した。同じ患者を、約１年後に吸収性の涙点プラグで処置し、1％のプロゲステロンを用いた処置を継続した。患者は、処置の経過中におけるドライアイ症状の継続的な改善を報告した。最初の涙点プラグの処置から約2年後、患者は目立ったドライアイ症状を全く報告せず、角膜染色をほとんど又は全く示さなかった。
【国際調査報告】
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