(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ａ及びＲ１〜Ｒ４は、本明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである］の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2010534217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化２３】
2010534217.tif 000026
［式中、
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ａは、Ｏ、ＣＦ２、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−Ｒ５（ここで、Ｒ５は低級アルキルである）、ＮＣＯ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）及びＮＣＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は低級アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、及び
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３又はＲ４の一方は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ３及びＲ４の他方は、以下：
【化２４】
2010534217.tif 000027
（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される）より選択される基Ｇである］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＡがＳ（Ｏ）２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ａが、Ｎ−Ｒ５（ここで、Ｒ５は低級アルキルである）、ＮＣＯ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）及びＮＣＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は低級アルキルである）からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＡがＮＣＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は低級アルキルである）である、請求項１〜３又は５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ＡがＣＦ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ１’が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
ＡがＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ１’がメチルである、請求項９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、低級アルキル、ならびに非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ３又はＲ４の一方が、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ３及びＲ４の他方が、以下：
【化２５】
2010534217.tif 000028
［式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される］より選択される基Ｇである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３又はＲ４の一方が、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ３及びＲ４の他方が、基Ｇａ：
【化２６】
2010534217.tif 000029
［式中、
ｍは、０又は１であり；そしてＲ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される］である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ３又はＲ４の一方が水素であり、そしてＲ３及びＲ４の他方が、ａ：
【化２７】
2010534217.tif 000030
［式中、ｍは、０又は１であり；そしてＲ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される］である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ８がイソプロピル又はシクロブチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ｍが１である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
以下：
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
式II：
【化２８】
2010534217.tif 000031
［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ２は、請求項１と同義であり、Ｒ３又はＲ４の一方は、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され、そしてＲ３及びＲ４の他方はヒドロキシである］で示される化合物を、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン及びアゾ化合物の存在下で、式III：
Ｇ−Ｈ              III
［式中、Ｇは、請求項１と同義の基Ｇａ又はＧｂである］で示されるアルコールと反応させて、式Ｉ：
【化２９】
2010534217.tif 000032
で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の治療活性量を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防方法。
【請求項２６】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
肥満症の治療及び／又は予防のための、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
本明細書に実質的に記載される、新規化合物、製法及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾフラン−及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害を処置する際に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2010534217.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ａは、Ｏ、ＣＦ２、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−Ｒ５（ここで、Ｒ５は低級アルキルである）、ＮＣＯ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）及びＮＣＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は低級アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、及び
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３又はＲ４の一方は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４の他方は、以下：
【０００４】
【化２】
2010534217.tif 000004
（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される）より選択される基Ｇである］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば消化管内に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の１つである（Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（(Leurs et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答及びアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）などの多種多様な消化の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の結節乳頭核に主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出ている（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 -300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４つの異なるヒスタミン受容体、それぞれ、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３、及びＨ４受容体を介して、ＣＮＳ及び末梢の両方におけるそのすべての作用を媒介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を、構成的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。ヘテロ受容体として、Ｈ３受容体はまた、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系及び胃腸管などの末梢臓器の両方において、とりわけアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が持続的に活性化されるという意味で、構成的に活性である。Ｈ３受容体などの阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果を阻止すると共に、受容体をその構成的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態に移すための逆アゴニスト活性を有することが重要でありうる。
【０００９】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳに広く分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の適応症における新規な薬物開発標的としての治療上の可能性が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト、又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミン濃度又は神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、幾つかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害には、肥満症（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞などの心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病などの認知症及び認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病及び発作もしくは痙攣などの神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、モルバス・メリエール（Morbus Meniere）などの前庭機能障害、薬物乱用ならびに乗り物酔いが含まれる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用する、それぞれＨ３受容体アンタゴニスト、逆アゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを表す。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類及び異性体のヘプチル類、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す。特に好ましいのは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１５】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シクロアルキルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００１６】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する）を表す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはエトキシである。
【００１７】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００１８】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を表し、フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２１】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２２】
用語「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は先に示した意味を有する）を表す。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２３】
用語「アルキルスルホニルアミノ」又は「低級アルキルスルホニルアミノ」は、基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は先に示した意味を有する）を表す。アルキルスルホニルアミノ基の例は、例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノである。
【００２４】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル」は、基−ＣＯ−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は先に示した意味を有する）を表す。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００２５】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、フェニル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。フェニル基は、更に置換されていてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、一般に、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含む芳香族５又は６員環、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルを表す。用語「ヘテロアリール」は更に、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる２個の５又は６員環を含む二環式芳香族基、例えば、インドール又はキノリンを表す。好ましいヘテロアリール基はピリジルである。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に又はその他で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を表す。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸、また、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどとで形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を加えることにより調製しうる。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、一級、二級、及び三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００２８】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和、例えば、水和されることができる。溶媒和は、製造工程の途中で生じることができるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉ又はIIの化合物の吸湿性の結果として生じることができる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００２９】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序又はその原子の空間での配置が異なる化合物である。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又は時に光学異性体と称される。
【００３０】
本発明は、一般式Ｉ：
【００３１】
【化３】
2010534217.tif 000005
［式中、
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ａは、Ｏ、ＣＦ２、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−Ｒ５（ここで、Ｒ５は低級アルキルである）、ＮＣＯ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）及びＮＣＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は低級アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ１’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３又はＲ４の一方は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４の他方は、以下：
【００３２】
【化４】
2010534217.tif 000006
（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される）より選択される基Ｇである］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３３】
本発明の好ましい式Ｉの化合物群は、ＸがＯである化合物である。
【００３４】
ＸがＳである式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００３５】
好ましいのは、ＡがＳ（Ｏ）２である本発明の更なる式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉａ：
【００３６】
【化５】
2010534217.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義したとおりである］を有する式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００３７】
加えて、Ａが、Ｎ−Ｒ５（ここで、Ｒ５は低級アルキルである）、ＮＣＯ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）及びＮＣＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は低級アルキルである）からなる群より選択される、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００３８】
好ましくは、Ｒ５はイソプロピルである。好ましいＲ６はメチルである。
【００３９】
より好ましいのは、ＡがＮＣＯＯ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は低級アルキルである）である式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｂ：
【００４０】
【化６】
2010534217.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義したとおりである］を有する式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００４１】
最も好ましくは、Ｒ７はメチル又はtert−ブチルである。
【００４２】
更に好ましいのは、ＡがＣＦ２である本発明の式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｃ：
【００４３】
【化７】
2010534217.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義したとおりである］を有する式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００４４】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ１’が、水素又はメチルより独立して選択される、本発明の更なる式Ｉｃの化合物である。より好ましいのは、Ｒ１及びＲ１’が水素である式Ｉｃの化合物である。
【００４５】
加えて、ＡがＯである本発明の式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｄ：
【００４６】
【化８】
2010534217.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義したとおりである］を有する式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００４７】
特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ１’がメチルである式Ｉｄの化合物である。
【００４８】
更に、Ｒ２が、水素、低級アルキル、ならびに非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルからなる群より選択される本発明の式Ｉの化合物が好ましく、Ｒ２が、非置換のフェニル、又は１〜３個のハロゲン基で置換されているフェニルである化合物がより好ましく、最も好ましくは、Ｒ２は、フェニル又は４−フルオロフェニルである。
【００４９】
Ｒ３又はＲ４の一方が、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４の他方が、以下：
【００５０】
【化９】
2010534217.tif 000011
［式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される］より選択される基Ｇである、本発明の式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００５１】
特に好ましいのは、
Ｒ３又はＲ４の一方が、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４の他方が、基Ｇａ：
【００５２】
【化１０】
2010534217.tif 000012
［式中、
ｍは、０又は１であり；Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される］である、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５３】
より好ましいのは、
Ｒ３又はＲ４の一方が水素であり、Ｒ３及びＲ４の他方が、ａ：
【００５４】
【化１１】
2010534217.tif 000013
［式中、ｍは、０又は１であり；Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される］である、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５５】
好ましいのは、Ｒ８が低級アルキル又はシクロアルキルである式Ｉの化合物であり、特に好ましいのは、Ｒ８がイソプロピル又はシクロブチルである化合物である。
【００５６】
好ましいのは、ｍが１である本発明の更なる式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の好ましい式Ｉの化合物は、以下：
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
１−｛４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
４−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１＄ｌ％６＆−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
４−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの化合物、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５８】
本発明の特に好ましい式Ｉの化合物は、以下：
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（（シス）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノンの化合物、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５９】
更に、式 Ｉ の化合物の薬学的に許容しうる塩は、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、酸、例えば通常の薬学的に許容しうる酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいのは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００６１】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００６２】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体をもたらしうる。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００６３】
本発明の更なる態様は、上記と同義の式Ｉの化合物の製造方法であって、その方法は、式II：
【００６４】
【化１２】
2010534217.tif 000014
［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ２は、本明細書に定義したとおりであり、Ｒ３又はＲ４の一方は、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ３及びＲ４の他方はヒドロキシである］で示される化合物を、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン及びアゾ化合物の存在下で、式III：
Ｇ−Ｈ              III
［式中、Ｇは、本明細書に定義した基Ｇａ又はＧｂである］で示されるアルコールと反応させて、式Ｉ：
【００６５】
【化１３】
2010534217.tif 000015
で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００６６】
アゾ化合物とは、例えば、アゾジカルボン酸ジアルキルエステル、例としては、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（場合によりポリマー結合）、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを意味する。
【００６７】
より詳細には、式Ｉの化合物は、下記に示した方法により、実施例に示した方法により、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は当業者には既知である。出発物質は市販されているか、あるいは以下に示した方法と同様の方法により、本文中又は実施例中で引用した参考文献に記載の方法により、又は当技術分野で既知の方法により調製することができる。
【００６８】
一般構造Ｉを有する化合物の合成を、スキーム１〜９に記載する。
【００６９】
【化１４】
2010534217.tif 000016
【００７０】
サリチルアルデヒド１（スキーム１）を、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、２当量の有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬Ｒ２Ｍｇ−Ｘ又はＬｉ誘導体Ｒ２−Ｌｉと反応させて、アルコール２を得て（スキーム１、工程ａ）、次に、これを、ブロモ酢酸アルキルを用い、塩基、例えば、Ｃs２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の存在下、アセトニトリル又はアセトンなどの好適な溶媒中、フェノール性ＯＨにおいて選択的にアルキル化させて、中間体３を生成する（スキーム１、工程ｂ）。次に、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｎＯ２又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを化学量論的酸化剤として用い（St. Ley et al., Synthesis  (1994), (7),  639-66）、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、好ましくはモレキュラーシーブの存在下で、後者を酸化させて、ケトン４を得る（スキーム１、工程ｃ）。次に、その後の環化縮合反応が、−３０℃〜＋３０℃の温度範囲で、１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中の強塩基、例えば、ＫＯｔＢｕで処理することにより誘導される（スキーム１、工程ｄ）。正確な反応条件に応じて、対応するアルドール生成物もまた、（時に、ほとんど単独で）得られ、次にそれを、強酸、例えば、濃硫酸で短時間処理することにより５に変換することができる。代替的には、この脱水はまた、次の工程、すなわち、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中での、そのような変換に典型的に使用する試薬、例えばＢＢｒ３を用いた芳香族メチルエーテルの開裂の工程まで延期することもできる（スキーム１、工程ｅ）。多量の試薬の使用は、エーテルの開裂及び脱水芳香族化を同時にもたらす。次に、フェノール６を、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）などのアゾ化合物の存在下、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、アルコールＧ’−ＯＨを用いて処理することにより、Mitsunobu反応に付して、鍵中間体７を得る（スキーム１、工程ｆ）。水、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨを含有する溶媒又は溶媒混合物中、０℃〜室温の温度範囲で、例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの強無機塩基を用いて加水分解することにより、酸８を生成し（スキーム１、工程ｇ）、これを、最終的に、例えば、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）及びＮ−ジイソプロピルエチルアミンなどの標準条件下で、好適なアミンとカップリングさせて、化合物Ｉ−１を最後に得る（スキーム１、工程ｇ）。
【００７１】
Ｇａ内のＲ８が、アルコキシカルボニル基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニルである場合、この７ｂの保護基を、酸処理、例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸により除去して（スキーム２、工程ｉ）（"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1999を参照）、遊離アミン７ｃを得る。酸性下（例えば、添加剤として、酢酸又はＴｉ（ｉＰｒＯ）４又はＺｎＣｌ２）、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、エタノール、イソプロパノール又はその混合物などの溶媒中での、ｐｙ−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３などの好適な還元剤を用いた、標準条件下での還元的アミノ化により、中間体７ｄを得て、次に、それを上記のとおり更に処理する。この反応スキーム及び以下の全ての反応スキームにおいて、工程の順序を逆にすることもできる：エステル５を最初に遊離酸に加水分解し、次に好適なアミンとカップリングさせて、対応するアミドを形成し、その後フェノール性ＯＨ基を遊離させ、Mitsunobu反応に付することができる。
【００７２】
【化１５】
2010534217.tif 000017
【００７３】
必要な出発アルデヒドは、市販されているか、文献から既知であるか、あるいはスキーム３に従って調製することができる。これにより、電子が豊富な芳香族化合物１を、溶媒、例えばＤＭＦを用いるか、または用いない、例えば、ＰＯＣｌ３及びＮ−メチルホルムアニリドとの、フィルスマイヤー・ハーク（Vilsmeier-Haack）反応（A. Vilsmeier and A. Haack, Ber. 60,119(1937)）に付して、アルデヒド２を得る。次に、オルトメトキシ基の位置選択的開裂を、アセトニトリル中、ＡｌＣｌ３及びＮａＩで処理することにより達成して、所望のサリチルアルデヒド３を得る（Lanfranchi, Don Antoine; Hanquet, Gilles, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(13), 4854-4861）。
【００７４】
【化１６】
2010534217.tif 000018
【００７５】
Ｒ４がＧである位置異性体ベンゾフランを、更なる注釈を必要としない完璧な類似性をもって調製することができる。しかし、完全さのために、スキーム４に要約する。
【００７６】
【化１７】
2010534217.tif 000019
【００７７】
代替的には、Ｒ４がＧである一般式Ｉの化合物を、スキーム５に従って達成することができる。これにより、レゾルシノール１を、典型的には溶媒を用いず、９０〜１４０℃で、酸Ｒ２ＣＯＯＨ及び強ルイス酸、例えば、ＢＦ３エーテルとのフリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）型反応に付して、ケトン２を形成する（(WO 2004/072051、スキーム５、工程ａ）。次に、より反応性のＯＨ基を、アセトニトリル又はアセトンなどの好適な溶媒中での、ヨウ化メチル及び塩基、典型的にはＣs２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３での処理により選択的にアルキル化して、モノメチルエーテル３を得ることができる（T. Reichstein et al., Helv. Chimica Acta (1935), 18, 816-30、スキーム５、工程ｂ）。次に、以下の工程ｃ〜ｈを、スキーム１及び４に記載のものと完璧な類似性をもって実施して、一般式Ｉの化合物を得る。
【００７８】
【化１８】
2010534217.tif 000020
【００７９】
式Ｉの化合物はまた、ヒドロキノン１から出発することを除いては、スキーム６に従い、同様な方法で調製することもできるが、第１の工程は、わずかに厳しい反応条件を必要とする。
【００８０】
【化１９】
2010534217.tif 000021
【００８１】
代替的には、式Ｉの化合物はまた、レゾルシノールジメチルエーテル１から出発して、スキーム７に従って調製することもできる。ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中、−３０℃〜＋３０℃の温度範囲での、ハロゲン化アシルＲ２ＣＯＣｌを用いた標準的なフリーデル・クラフツアシル化により、中間体２を得る。アセトニトリル中のＡｌＣｌ３及びＮａＩでの処理によるオルトメトキシ基の位置選択的開裂は、ケトンについても同様に十分に作用し（Lanfranchi, Don Antoine; Hanquet, Gilles, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(13), 4854-4861）、フェノール３を得る。次に、残りの工程ｃ〜ｈを、上述のとおり実施する。
【００８２】
【化２０】
2010534217.tif 000022
【００８３】
式Ｉの化合物（Ｘ＝Ｓ、Ｒ２＝Ｈ）を、２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドから出発して、スキーム８に従って調製することができる。ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＳＯなどの極性溶媒中、２０〜１００℃の温度範囲で、チオグリコール酸アルキルエステルと反応させることにより、所望のベンゾチオフェン２を得る（スキーム８、工程ａ、A. J. Bridges et al., Tetrahedron Letters 1992, 33(49), 7499-502; T. Gallagher et al., Tetrahedron Letters 2000, 41(28), 5415-5418; A. J. Bridges et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 1993, 1(6), 403-10参照）。次に、その後の芳香族メチルエーテルの開裂を、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、そのような変換に典型的に使用する試薬、例えば、ＢＢｒ３を用いて実施する（スキーム８、工程ｂ）。次に、フェノール３を、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）などのアゾ化合物の存在下、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、アルコールＧ’−ＯＨを用いて処理することにより、Mitsunobu反応に付して、重要な中間体４を得る（スキーム８、工程ｃ）。溶媒、又は水、ＴＨＦ、ＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨを含有する溶媒混合物中、０℃〜室温の温度範囲で、例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの強無機塩基を用いて加水分解することにより、酸５を生成し（スキーム８、工程ｄ）、これを、最終的に、例えば、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）及びＮ−ジイソプロピルエチルアミンなどの標準条件下で、好適なアミンとカップリングさせて、化合物Ｉ−３を最終的に得る（スキーム８、工程ｅ）。
【００８４】
【化２１】
2010534217.tif 000023
【００８５】
Ｒ３がＧである位置異性体ベンゾチオフェンを、更なる注釈を必要としない完璧な類似性をもって調製することができる。しかし、完全さのために、スキーム９に要約する。
【００８６】
【化２２】
2010534217.tif 000024
【００８７】
式Ｉの化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、又はジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００８８】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００８９】
本文中で、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、肥満症、代謝症候群（Ｘ症候群）、アルツハイマー病などの神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔い、及びナルコレプシーなどの睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害などの他の疾患を包含するが、これらに限定されない。
【００９０】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（Ｘ症候群）、及び他の摂食障害に関し、肥満症が特に好ましい
【００９１】
別の好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、睡眠障害（不眠症）などのＣＮＳ障害に関する。
【００９２】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００９３】
更に、本発明は、治療上活性な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【００９４】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療活性量をヒト又は動物に投与することを含む。肥満症の治療及び／又は予防方法が好ましい。
【００９５】
本発明は、更に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、上記と同義の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９６】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、上記と同義の式Ｉの化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、上記と同義の式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【００９７】
更に、本発明は、リパーゼ阻害剤、特にオルリスタットであるリパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９８】
本発明の更に好ましい目的は、一緒になって効果的な軽減を与えるような、肥満症又は摂食障害を処置するための治療有効量の他の薬剤と併用又は連携して、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供することである。好適な他の薬剤には、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤が含まれるが、これらに限定されない。上記の薬剤の併用又は連携は、別々の、連続的又は同時的な投与を包含してもよい。
【００９９】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃及び膵臓リパーゼの作用を阻害することができる化合物を表す。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤には、一般にパンクリシンと称されるある種類の化合物が含まれる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤を表す。これらのポリマーは、それらが、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを表す。治療有効量のテトラヒドロリプスタチンと併用又は連携して、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することが特に好ましい。
【０１００】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症の制御又は予防に有用な既知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号を参照。更に好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの更なる調製方法は、欧州特許出願公報第０１８５３５９、０１８９５７７、０４４３４４９、及び０５２４４９５に開示されている。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤には、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メトアンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容しうる塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１０４】
体脂肪の代謝を促進する好適な薬剤には、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が含まれるが、これに限定されない。
【０１０５】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤からなる群より選択される化合物での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１０６】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１０７】
更に好ましい目的は、治療有効量のリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンであるリパーゼ阻害剤と併用又は連携して、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトの２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法を提供することである。また、本発明の目的は、式Ｉの化合物及びリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時的な、別々の、又は連続的な投与のための上記の方法である。
【０１０８】
更に好ましい目的は、治療有効量の抗糖尿病剤と併用又は連携して、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトの２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法を提供することである。
【０１０９】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド、例えばメトホルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）又はＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などからなる群より選択される化合物を表す。
【０１１０】
また、本発明の目的は、式Ｉの化合物及び治療有効量の抗糖尿病剤の、同時的な、別々の又は連続的な投与のための上記の方法である。
【０１１１】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者の２型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１２】
更に好ましい目的は、治療有効量の脂質低下剤と併用又は連携して、治療有効の式Ｉの化合物量を投与することを含む、ヒトの脂質異常症の治療又は予防方法を提供することである。
【０１１３】
用語「脂質低下剤」は、１）胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピジル）、ベザフィブラート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシンなど；及び７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸などからなる群より選択される化合物を表す。
【０１１４】
また、本発明の目的は、式Ｉの化合物及び治療有効量の脂質低下剤の、同時的な、別々の又は連続的な投与のための上記の方法である。
【０１１５】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１６】
更に好ましい目的は、治療有効量の抗高血圧剤と併用又は連携して、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトの高血圧症の治療又は予防方法を提供することである。
【０１１７】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）など；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）など；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタクソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレッサー；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）など；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモジン）など；α−１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ヒトリン）、フェノキシベンズアミン（ジベンジリン）など；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ヒロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）など；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ウイテンシン）、グアンファシン（テネックス）など；４）血管拡張薬（血管拡張剤）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）など；５）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ジナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）など；６）利尿薬、例えばチアジド及びチアジド様薬剤、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロロタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロックス）など；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（シムコール）など；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムセル）など；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−��９３００（サンパトリラート）など；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などからなる群より選択される化合物を表す。
【０１１８】
また、本発明の目的は、式Ｉの化合物及び治療有効量の抗高血圧剤の、同時的な、別々の、又は連続的な投与のための上記の方法である。
【０１１９】
抗高血圧剤での処置も受けている患者の高血圧症の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２０】
上記のように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的な特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見出されている。
【０１２１】
以下の試験を、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施した。
【０１２２】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のように調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行った。
【０１２３】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を、増加する濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nM最終濃度）を用いて決定した。インキュベーションは、室温で実施した（ディープウェルプレート中で３時間振とう）。各ウェル中の最終容量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の０．５％ ＰＥＩ １００μlで、２時間２００rpmで振とうして予備浸漬したもの）上で急速に濾過した。濾過は、細胞収集器を用いて行い、次にフィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、次に、シンチレーション液（Microscint 40、各ウェルに４０μl）を加え、プレートを室温で２時間、２００rpmで振とうした後、フィルター上の放射能量を、パッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１２４】
結合用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１２５】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接的測定：１２種の増加する濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質、例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝ｋｄ）の存在下に、９６ウェルプレート中、２５０μlの最終容量中で、室温にて１時間、インキュベートした。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて決定した。
【０１２６】
全ての化合物を、単一の濃度で二重に試験した。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を５０％より多く示した化合物を、再度試験して、連続的希釈試験でＩＣ５０を決定した。つまり、濃度は、４．６×１０−６Mから出発して１．０×１０−９Mまで１０点に及んだ。希釈系数は、全系列で１／２．１５であった。放射性リガンド３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ５０）を、異なる濃度について測定された阻害（％）に対する濃度の対数のプロットの線形回帰から決定した。Ｋｉを、Cheng-Prusoff式（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］（式中、Ｄは、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、競合実験で用いられた条件下で受容体に結合する放射性リガンドの結合定数である）に基づいて、ＩＣ５０から算出した。
【０１２７】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、本発明の幾つかの選択された化合物についての測定値を示す。
【０１２８】
【表１】
2010534217.tif 000025
【０１２９】
本発明の化合物の更なる生物学的活性の実証は、当技術分野で周知のインビトロ、エクスビボ、及びインビボアッセイにより達成しうる。例えば、肥満関連障害、例えば糖尿病、Ｘ症候群、又はアテローム性動脈硬化疾患、ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症の処置用の薬剤の効能を実証するために、以下のアッセイを使用しうる。
【０１３０】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈で）、同等の平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。この時点で、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、血糖値を測定する。
【０１３１】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈で）、同等の平均血清トリグリセリド値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。次に、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、血清トリグリセリド値を測定する
【０１３２】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値によりグループ分けする。マウスに、７〜１４日間、１日１回ビヒクル又は試験化合物を経口投与し、次いで、翌日採血する。血漿を、ＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０１３３】
式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口、又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は注入液の剤形で、あるいは、局所的に、例としては軟膏、クリーム剤、又は油剤の剤形で投与することができる。
【０１３４】
医薬製剤の製造は、記載の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、好適で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【０１３５】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３６】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１３７】
式Ｉの化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日投与量が考慮される。投与量に応じて、１日投与量を幾つかの投与量単位で投与することが好都合である。
【０１３８】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１３９】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【０１４０】
実施例
実施例１
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
工程１：  （２−ホルミル−４−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
アセトニトリル２４０mL中の２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（２１．７５ｇ、１４３mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５５．９ｇ、１．２当量）及びブロモ酢酸エチル（１６．６mL、１．０５当量）を連続して加え、混合物を周囲温度で２時間激しく撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ；ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記生成物３４．３６ｇを得、次の工程に使用するのに十分に純粋であった。
【０１４１】
工程２：  ５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した（２−ホルミル−４−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（３４．３６ｇ、１４４mmol）をジメトキシエタン３４０mLに溶解し、ＫＯｔＢｕ（６．４７ｇ、０．４当量）を用いて−１５℃で処理した。１５分後、反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、最終的に標記化合物８．１０ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
工程３：  ５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（８．１０ｇ、３６．８mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ２５０mLに溶解し、０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M溶液７３．６mL、２当量）で処理した。２時間後、反応混合物を砕氷に注意深く注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。引き続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、次に標記化合物５．６３ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４３】
工程４：  ５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ、７．２７mmol）をＴＨＦ ３６mLに溶解し、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（１．４６ｇ、１．４当量）、トリフェニルホスフィン（２．６７ｇ、１．４当量）及びＤＩＡＤ（２．００mL、１．４当量）を連続して用いて１０℃で処理し、次に混合物をさらに３時間周囲温度で保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ；ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝２／９８）に付して、最終的に標記化合物１．３６ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
工程５：  ５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
上記で調製した５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３０ｇ、３．９２mmol）をＴＨＦ／エタノール＝１／１ ６．８mLに溶解し、ＮａＯＨ（３M、１．３当量）水溶液１．７０mLで処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に２M ＨＣｌ（１．３当量）２．５５mLを加えて中和した。すべての溶媒を慎重に蒸発させ、乾燥させ、次に無害の無機塩で汚染された標記化合物１．６２５ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４５】
工程６：  （１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
フラスコ中に、上記で調製した５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１．２５ｇ、３．９２mmol、７３％として計算）、無水ＴＨＦ ２４mL中のチオモルホリン １，１−ジオキシド（０．６３６ｇ、１．２当量）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（２．０８１ｇ、１．２当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン２．４当量（１．６０mL）を一緒に混合し、周囲温度で一晩中反応させた。砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝２／９８）に付し、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３で粉砕して、標記化合物１．１９２ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例２
（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
工程１：  ５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
上記で調製した５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５００ｇ、２．２７mmol）をＴＨＦ／エタノール＝１／１ ４．６mLに溶解し、ＮａＯＨ水溶液（３M、３当量）２．２７mLで処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ；有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記酸０．４２８ｇをオフホワイトの固体として得た。
【０１４７】
工程２：  （（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
フラスコ中に、上記で調製した５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．４２８ｇ、２．２３mmol）、無水ＴＨＦ ９mL中のcis−２，６−ジメチルモルホリン（０．３０８ｇ、１．２当量）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（１．１８ｇ、１．２当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン２．４当量（０．９１５mL）を一緒に混合し、周囲温度で一晩中反応させた。砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物０．６１４ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
工程３：  （（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
上記で調製した（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン（０．６１４ｇ、２．１２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １４mLに溶解し、０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M溶液の４．２４mL、２当量）で処理した。さらに室温で１時間、反応混合物を砕氷に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。引き続き、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、標記化合物０．５５６ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程４：  （（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
上記で調製した（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン（０．１５０ｇ、０．５４５mmol）をＴＨＦ ２．７mLに溶解し、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（０．１５６ｇ、２当量）、トリフェニルホスフィン（０．２８５ｇ、２当量）及びＤＩＡＤ（０．２１２mL、２当量）を連続して用いて１０℃で処理し、次に混合物を周囲温度でさらに３時間保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝４／９６及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）に２回付して、最終的に標記化合物０．１４０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例３
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
フラスコ中に、上記で調製した５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．２２０ｇ、０．５４９mmol、純度に関して修正）、無水ＴＨＦ ２．２mL中の１−イソプロピルピペラジン（０．０８４ｇ、１．２当量）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．２９１ｇ、１．２当量）及びＮ−エチルジイソプロピル−アミン２．４当量（０．２２５mL）を一緒に混合し、周囲温度で一晩中反応させた。砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝４／９６）に付して、標記化合物０．１２７ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例４
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１と同様にしたが、工程６でチオモルホリン １，１−ジオキシドの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用し、明黄色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例５
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１と同様にしたが、工程６でチオモルホリン １，１−ジオキシドの代わりに１−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジンを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノン
工程１：ａ］  ５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＳＯ ２８０mL中の２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（２１．７０ｇ、１４１mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１．４ｇ、１．１当量）及びエチルチオグリコラート（１７．０７mL、１．１当量）を連続して加え、混合物を５０℃で５時間激しく撹拌した。冷却した後、反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付し、極性がより少ない画分で標記化合物６．４０ｇを明黄色の固体として、及び極性がより多い画分で［（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチルスルファニル］−酢酸エチルエステル１９．２７ｇを得、それをＫ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＳＯ中で７０℃にて一晩撹拌することにより再利用することができた。
【０１５４】
工程１：ｂ］  ５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ １４mL中のメチルチオグリコラート（０．６４７mL、７．１４mmol、１．１当量）の溶液に、５０％ ＮａＨ（０．４０５ｇ、１０．１mmol、１．５６当量）を加え、混合物を５分間撹拌し、その後、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．４９mmol）を加えた（強く発熱）。内部温度が再び２５℃に達した時、反応混合物を砕氷に注ぎ、沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物０．１９９ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程２：  ５−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記で調製した５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１９９ｇ、０．８９５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ６mLに溶解し、０℃に冷却して、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M溶液１．７９mL、２当量）で処理した。０℃でさらに２時間、反応混合物を砕氷に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物０．１４５ｇをオフホワイトの固体として得た。
【０１５６】
工程３：  ５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記で調製した５−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１４３ｇ、０．６８７mmol）をＴＨＦ ３．４mLに溶解し、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（０．１９７ｇ、２当量）、トリフェニルホスフィン（０．３６０ｇ、２当量）及びＤＩＡＤ（０．２６７mL、２当量）を連続して用いて１０℃で処理し、次に混合物を周囲温度でさらに２時間保持した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝５／９５）に付して、標記化合物０．２２２ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
工程４：  ５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
上記で調製した５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２２２ｇ、０．６６６mmol）をＴＨＦ／エタノール＝１／１ １．３mLに溶解し、ＮａＯＨ水溶液（３M、１．５当量）０．３３３mLで処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に２M ＨＣｌ（１．５当量）０．５０mLを加えて中和した。すべての溶媒を注意深く蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させ、次に無害の無機塩で汚染された標記化合物０．２５６ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５８】
工程５：  （４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノン
フラスコ中に、上記で調製した５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．１２８ｇ、０．３３３mmol、純度に関して修正）、無水ＴＨＦ １．３mL中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０６３ｇ、１．２当量）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．１８１ｇ、１．２３当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンの２．４当量（０．２２５mL）を一緒に混合し、周囲温度で一晩中反応させた。砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝４／９６）により、標記化合物０．０９１ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノン
工程１：ａ］  ６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ ２２mL中のメチルチオグリコラート（１．２９mL、１４mmol、１．１当量）の溶液に、５０％ ＮａＨ（０．９７２ｇ、２０mmol、１．５６当量）を加え、混合物を５分間撹拌し、その後、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、１３mmol）を加えた（強く発熱）。内部温度が再び２５℃に達した時、反応混合物を砕氷に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物１．８９６ｇを明黄色の結晶として得た。
【０１６０】
工程２：  ６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記で調製した６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．９００mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ５．５mLに溶解し、０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M溶液１．９０mL、２当量）で処理した。周囲温度でさらに３時間後、反応混合物を砕氷に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物０．０６１ｇを明褐色の固体として得た。
【０１６１】
工程３：  ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ １３．５mLに溶解した６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３００ｇ、１．３５mmol、メチルチオグリコラートの代わりにエチルを使用して、上記記載のように調製した）に、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（０．３８７ｇ、２当量）、トリフェニルホスフィン（０．７０８ｇ、２当量）及びＤＩＡＤ（０．５３０mL、２当量）を連続して１０℃で加え、次に混合物をこの温度でさらに２時間保持した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、すべての溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ＝１／９）に付して、標記化合物０．３６０ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
工程４：  ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
上記で調製した６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３５９ｇ、１．０３３mmol）をＴＨＦ／エタノール＝１／１ ２mLに溶解し、ＮａＯＨ水溶液（３M、１．５当量）０．５１７mLで処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に２M ＨＣｌ（１．５当量）０．７７mLを加えて中和した。すべての溶媒を注意深く蒸発させ、乾燥させ、次に無害の無機塩で汚染された標記化合物０．４７５ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６３】
工程５：  （４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノン
フラスコ中に、上記で調製した６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．１４７ｇ、０．３２０mmol、純度に関して修正）、無水ＴＨＦ ２mL中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０６０ｇ、１．２当量）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．１７０ｇ、１．２当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンの２．５当量（０．７６０mL）を一緒に混合し、周囲温度で一晩中反応させた。砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）に付して、標記化合物０．１０３ｇを白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
工程１：  １−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン  
レゾルシノール（１０．０ｇ、９１mmol）及びイソ酪酸（８．００ｇ、１当量）をＢＦ３−エテラート（６８mL、６当量）で処理し、９０℃に１．５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を１０％ ＮａＯＡｃ水溶液５００mLに注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物１８．５ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程２：  １−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
上記で調製した１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１．１３ｇ、５．５５mmol、純度に関して修正）をアセトニトリル２２mLに溶解し、ヨードメタン（０．３６mL、１．０５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９９８ｇ、１．１当量）を用いて連続して０℃で処理し、次に混合物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）に付して、標記化合物０．７４０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程３：  （２−イソブチリル−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
アセトニトリル５６mL中の上記で調製した１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（５．４３ｇ、２８mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．９ｇ、１．２当量）及びブロモ酢酸エチル（３．２５mL、１．０５当量）を連続して加え、混合物を周囲温度で２．５時間激しく撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒蒸発させて、標記生成物８．０１ｇを明黄色の油状物として得、次の工程に使用するのに十分に純粋であった。
【０１６７】
工程４：  ３−イソプロピル−６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した（２−イソブチリル−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（８．０１ｇ、２８mmol）をジメトキシエタン７０mLに溶解し、ＫＯｔＢｕ（１．２５ｇ、０．４当量）を用いて０℃で処理した。１５０分後、反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗生成物７．１９ｇを得、それを下記のように処理した：
【０１６８】
濃硫酸８mLを０℃で加え、次に混合物を周囲温度で３０分間保持した。ＣＨ２Ｃｌ２ １００mLを加え、酸を過剰量のＮａＨＣＯ３で中和した。濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分にすすぎ、溶媒を蒸発させ、引き続きフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）に付して、最終的に標記化合物２．５２ｇを明黄色の油状物として得た。
【０１６９】
工程５：  ６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した３−イソプロピル−６−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５２ｇ、１０mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ６５mLに溶解し、０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M溶液１９．２mL、２当量）で処理した。０℃で１時間後、周囲温度でさらに１時間後、反応混合物を砕氷に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物０．９３０ｇを紫色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７０】
工程６：  ３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４００ｇ、１．６１mmol）をＴＨＦ ８mLに溶解し、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（０．４６１ｇ、２当量）、トリフェニルホスフィン（０．８４５ｇ、２当量）及びＤＩＡＤ（０．６３０mL、２当量）を連続して用いて０℃で処理し、次に混合物を周囲温度でさらに１時間保持した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝５／９５）に付して、還元したＤＩＡＤの小量で汚染された標記化合物０．７２０ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程７：  ３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸
上記で調製した３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７２０ｇ、１．５４mmol、純度に関して修正）をＴＨＦ／エタノール＝１／１ ４mLに溶解し、ＮａＯＨ水溶液（３M、１．５当量）０．７７１mLで処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に２M ＨＣｌ（１．５当量）１．１６mLを加えて中和した。すべての溶媒を注意深く蒸発させ、乾燥させ、次に無害の無機塩で汚染された標記化合物０．８００ｇを明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７２】
工程８：  （４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
フラスコ中に、上記で調製した３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．２００ｇ、０．３８６mmol、純度に関して修正）、無水ＴＨＦ ３mL中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０５６ｇ、１．２当量）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．１５３ｇ、１．２当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン２．４当量（０．１５７mL）を一緒に混合し、周囲温度で一晩中反応させた。砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９３／７）に付して、標記化合物０．０６３ｇを無色のガム状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例９
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例６と同様にしたが、工程５で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、明黄色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例１０
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノン
実施例６と同様にしたが、工程５で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、明黄色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例１１
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
工程１：  ２，５−ジメトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ホルムアミド６０mL中の２，５−ジメトキシトルエン（４．６６ｇ、３０．６mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ３（８．４１mL、３当量）を０℃で加え、混合物を８０℃に６０分間加熱した。冷却後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物４．１５３ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
工程２：  ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
上記で調製した２，５−ジメトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（４．１５３ｇ、２３mmol）をアセトニトリル１１５mLに溶解し、ヨウ化ナトリウム（５．１８ｇ、１．５当量）及びＡｌＣｌ３（３．０７ｇ、１．０当量）を用いて連続して処理し、混合物を８０℃で１時間保持した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物３．８０ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１６５．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７７】
残りの工程を実施例１、工程１〜６に記載のように実施し、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１２
（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１１と同様にしたが、最終工程でチオモルホリン １，１−ジオキシドの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、黄色の油状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１１と同様にしたが、最終工程でチオモルホリン １，１−ジオキシドの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用し、黄色の油状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１４
１−｛４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
実施例１１と同様にしたが、最終工程でチオモルホリン １，１−ジオキシドの代わりに１−ピペラジン−１−イル−エタノンを使用し、オフホワイトの固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１５
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１１と同様にしたが、最終工程でチオモルホリン １，１−ジオキシドの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例４と同様にしたが、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いて全反応シーケンスを開始し、白色の結晶として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
工程１：  （２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−フェニル−メタノン
レゾルシノール（１．１０ｇ、１０．０mmol）及び安息香酸（１．２２ｇ、１．０１当量）をＢＦ３−エテラート（７．５５mL、６当量）で処理し、９５℃に２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を１０％ ＮａＯＡｃ水溶液５００mLに注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付し、続いて容量を減少させた後、直接結晶化して、標記化合物０．９９４ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２１２．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
工程２：  （２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン
上記で調製した（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（０．７７５ｇ、３．６２mmol）をアセトニトリル１５mLに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２９７ｇ、１．１当量）及びヨードメタン（０．２４２mL、１．０８当量）を連続して用いて０℃で処理し、次に混合物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物０．６８１ｇをオフホワイトの油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８５】
残りの工程を、実施例８、工程３〜８に記載のように実施し、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
をオフホワイトの泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例１８
４−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１６と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、無色のガム状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１９
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
工程１：  ４−（２−エトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記で調製した６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２０６ｇ、０．９２７mmol、実施例７、工程１及び２を参照）をＴＨＦ ５mLに溶解し、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２６１ｇ、１．４当量）、トリフェニルホスフィン（０．３４０ｇ、１．４当量）及びＤＩＡＤ（０．２５５mL、２当量）を連続して用いて−１０℃で処理し、次に混合物を周囲温度で一晩保持した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して、標記化合物０．３５５ｇを無色のガム状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程２：  ６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した４−（２−エトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３３０ｇ、０．８１４mmol）をジオキサン２mLに溶解し、ＨＣｌ（４N［ジオキサン］４．１mL、２０当量）で処理し、混合物を周囲温度で２時間保持した。容量を減少させ、ヘプタンを加え、直接結晶化して、塩酸塩として６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル０．２６１ｇを白色の結晶として得、それを下記のようにさらに処理した：
【０１８９】
それをＣＨ２Ｃｌ２ ２．４mLに溶解し、シクロブタノン（０．０５６ｇ、２当量）、酢酸（０．０４６mL、２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７０ｇ、２当量）を連続して用いて、次に混合物を周囲温度で２時間保持した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉砕して、標記化合物０．１３９ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
残りの工程を、実施例７、工程４及び５に記載のように実施し、
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例２０
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１９と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例２１
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１９と同様にしたが、最初の工程で６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、明褐色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例２２
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例２１と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、明褐色のガム状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例２３
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例２１と同様にしたが、最初の工程で６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１１参照）を使用し、明褐色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例２４
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例２３と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例２５
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例２３と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、オフホワイトの固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例２６
４−［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２３と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例２７
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例２１と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、無色のガム状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例２８
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
工程１：  ３−クロロ−４−メトキシ−フェノール
３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１５．０mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLに溶解し、３−クロロ−ペル安息香酸（４．８４ｇ、７０％、１．４当量）、で処理し、次に周囲温度で３．５時間保持した。砕氷／ピロ亜硫酸塩溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、中間体ホルマートformiate ２．８９ｇを得、それをＫ２ＣＯ３ ２．１１３ｇを含有するＭｅＯＨ ２５mL中で２０分間撹拌することにより加水分解した。標準的な抽出後処理により、次に十分に純粋な標記化合物２．６０ｇを次の工程のために得た。
【０２００】
工程２：  ４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド
上記で調製した３−クロロ−４−メトキシ−フェノール（２．３７９ｇ、１３．５mmol、純度に関して修正）をリフルオロ酢酸２１mLに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン（２．３１３ｇ、１．２５当量）で処理し、次に混合物を８５℃で一晩撹拌した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯｉＰｒ＝８２／１８）に付し、続いてヘプタン／ＡｃＯＥｔから結晶化して、最終的に標記化合物１．０３０ｇを黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
残りの工程を実施例１３に記載のように実施し、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例２９
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例２８と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、明黄色で粘性の油状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例３０
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例２８と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例３１
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１９と同様にしたが、最初の工程で６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例３２
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例３１と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、無色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例３３
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例９と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例３４
４−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１７と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、無色の油状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例３５
（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１７と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、無色の油状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例３６
［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
工程１：  ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．９７４ｇ、６．４０mmol）をアセトニトリル１０mLに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．９８３ｇ、１．１５当量）及び硝酸アンモニウム（０．１０２ｇ、０．２０当量）で処理し、混合物を７０℃に約５時間温めた。溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔから直接結晶化して、次に標記化合物０．２５９ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１８５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１０】
工程２：  ４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−フェノール
上記で調製した５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．８４５ｇ、４．５３mmol）を無水ＴＨＦ １０mLに溶解し、ｉＰｒＭｇＣｌ（２M［ＴＨＦ］４．９８mL、２．２当量）を用いて−１５℃で処理し、混合物をこの温度で０．５時間保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物１．０９０ｇを明褐色の油状物として得、ＴＬＣ及びＮＭＲに従ってほぼ完全に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１１】
工程３：  ［４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
アセトニトリル１５mL中の上記で調製した４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−フェノール（１．０８０ｇ、４．６８mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１．３当量）及びブロモ酢酸エチル（０．５９６mL、１．１５当量）を連続して加え、混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物１．５７ｇを明褐色の油状物として得、次の工程のために直接使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．３［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程４：  （４−クロロ−２−イソブチリル−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
上記で調製した［４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（１．５６ｇ、４．９２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLに溶解し、ＭｎＯ２（１２．８４ｇ、３０当量）で処理し、反応混合物を３５〜４０℃で一晩激しく撹拌した。冷却しセライトパッドを通して濾過し、大量にすすぎ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝７２／２８）に付し、直接結晶化して、標記化合物０．８８７ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
残りの工程を実施例８、工程４〜８に記載のように実施し、
［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
をオフホワイトの油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例３７
（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例３５と同様にしたが、レゾルシノールの代わりに４−メチル−レゾルシノールを用いて反応シーケンスを開始し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例３８
４−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例３７と同様にしたが、最終工程で（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の泡状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例３９
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例３７と同様にしたが、最終工程で（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例４０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例３７と同様にしたが、最終工程で（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用し、白色の泡状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例４１
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例３２と同様にしたが、最初の工程で５−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、明黄色のガム状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例４２
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例４１と同様にしたが、最終工程で（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用し、オフホワイトの結晶として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例４３
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例４１と同様にしたが、最終工程で（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例４４
４−［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例４１と同様にしたが、最終工程で（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、明褐色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例４５
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
工程１：  （２，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
１，３−ジメトキシベンゼン（５．００ｇ、３６．２mmol）及びＡｌＣｌ３（５．７９ｇ、１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２ ３６０mlに溶解し、０℃に冷却した。４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（４．３４mL、１．０当量）を、滴下漏斗を介してゆっくり加え、混合物を周囲温度でさらに１時間反応させた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて短いフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物７．７５ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程２：  （４−フルオロ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
上記で調製した（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（７．７５ｇ、２９．８mmol）をアセトニトリル１５０mLに溶解し、ヨウ化ナトリウム（６．７０ｇ、１．５当量）及びＡｌＣｌ３（３．９７ｇ、１．０当量）を連続して用いて処理し、混合物を８０℃で１．５時間保持した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて短いフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付し、標記化合物６．４９ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２４】
残りの工程を実施例８、工程３〜８に記載のように実施し、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例４６（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例４５と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例４７
（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イル）−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例４５と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例４８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例４５と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例４９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
工程１：  ２，４−ジメトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ホルムアミド５５mL中の２，４−ジメトキシトルエン（５．５０ｇ、３６．１mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０．９mL、３当量）を０℃で加え、混合物を８０℃に６０分間加熱した。冷却した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水／ＭｅＯＨ＝８／２で２回洗浄し、乾燥させた後、標記生成物５．４０ｇを明黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程２：  ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド
上記で調製した２，４−ジメトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（５．４０ｇ、３０mmol）をアセトニトリル１５０mLに溶解し、ヨウ化ナトリウム（６．７４ｇ、１．５当量）及びＡｌＣｌ３（４．００ｇ、１．０当量）を連続して用いて処理し、混合物を８０℃で１時間保持した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物４．２３ｇを明褐色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１６５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３０】
工程３：  ２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−４−メチル−フェノール
上記で調製した２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（１．９７ｇ、１１．８６mmol）を無水ＴＨＦ ３０mLに溶解し、ｉＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ［ＴＨＦ］の１４．８mL、２．５当量）を用いて−１５℃で処理し、混合物をこの温度で０．５時間保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物２．４５ｇを白色の結晶として得、ＴＬＣ及びＮＭＲに従ってほぼ完全に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３１】
工程４：  ［２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
アセトニトリル２２mL中の上記で調製した２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−４−メチル−フェノール（２．４５ｇ、１１．６５mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５６ｇ、１．２当量）及びブロモ酢酸エチル（１．３５mL、１．０５当量）を連続して加え、混合物を周囲温度で３時間激しく撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物３．３４ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程５：  （２−イソブチリル−５−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ４０mL中の上記で調製した［２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸エチル（１．２０ｇ、４．０５mmol）の溶液に、４−メチル−モルホリン Ｎ−オキシド一水和物（０．７１２ｇ、１．５当量）及び粉末状モレキュラーシーブ（４Å）８ｇを連続して加え、混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌した。次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０７１ｇ、０．０５当量）を固体として加え、撹拌を３０分間続けた。セライトパッドで濾過し、十分にすすぎ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物１．１５ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
工程６：  ３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−６−メトキシ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した（２−イソブチリル−５−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（１．１４ｇ、３．８７mmol）をジメトキシエタン７．５mLに溶解し、ＫＯｔＢｕ（０．１７４ｇ、０．４当量）を用いて−１５℃で処理した。１５分後、ＴＬＣは出発物質の非存在を示した。反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、標記化合物及び既にいくらかのベンゾフランを含有する粗生成物１．１２ｇを得、それを下記のように処理した：
【０２３４】
工程７：  ３−イソプロピル−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
工程６の生成物をＣＨ２Ｃｌ２ ２５mLに溶解し、０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M溶液の１８．０mL、３当量）で処理した。０℃で２．５時間後、反応混合物を砕氷に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、最終的に標記化合物１．００６ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
残りの工程を実施例４０に記載のように実施して、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例５０
（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例４９と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、白色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例５１
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例４９と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例５２
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
工程１：  ４−クロロ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５−メトキシ−フェノール
上記で調製した５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（実施例３６、工程１、１．０５０ｇ、５．６３mmol）を無水ＴＨＦ １５mLに溶解し、ＰｈＭｇＢｒ（１M［ＴＨＦ］１５．５mL、２．７当量）を用いて−１５℃で処理し、混合物をこの温度で０．５時間保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物１．３９ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２６３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３９】
工程２：  ［４−クロロ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
アセトニトリル１５mL中の上記で調製した４−クロロ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５−メトキシ−フェノール（１．３９ｇ、５．２５mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２２ｇ、１．３当量）及びブロモ酢酸エチル（０．６７mL、１．１５当量）を連続して加え、混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物１．９１ｇをオフホワイトのガム状物として得、次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３３．０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程３：  （２−ベンゾイル−４−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
上記で調製した［４−クロロ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（１．９１ｇ、３．８１mmol、純度に関して修正）をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLに溶解し、ＭｎＯ２（８．２８ｇ、２５当量）で処理し、反応混合物を一晩激しく撹拌した。セライトパッドで濾過し、注意深くすすぎ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔから結晶化して、標記化合物０．５３０ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
残りの工程を実施例４９、工程６及び下記のように実施し、
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例５３
４−［３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例４９と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、明黄色のガム状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例５４
４−［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例５２と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例５５
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１９と同様にしたが、最初の工程で６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに６−ヒドロキシ−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、白色の泡状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例５６
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例５５と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例５７
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例５５と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例５８
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１９と同様にしたが、最初の工程で６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例５９
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例５８と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、白色の泡状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例６０
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例５８と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例６１
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例５８と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の泡状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例６２
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例５５と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例６３
４−［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例６２と同様にしたが、最初の工程で６−ヒドロキシ−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例６４
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例６３と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、オフホワイトの泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例６５
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例６３と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりに４，４−ジフルオロ−ピペリジンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例６６
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１７と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例６７
［６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例６３と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例６８
４−［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
工程１：  ６−クロロ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ ８．７mL中の４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（０．８２１ｇ、４．３５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８１ｇ、３当量）及びメチルチオグリコラート（０．４７４mL、１．２当量）を連続して加え、混合物を５０℃で２時間激しく撹拌した。冷却後、反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付し、続いてヘプタン／ＡｃＯＥｔから結晶化して、標記化合物０．３００ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２５６．１［Ｍ］＋。
【０２５８】
残りの工程を実施例９、工程２及び下記のように実施し、
４−［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例６９
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例６８と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例７０
［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例３６と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロ−ピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、無色のガム状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例７１
［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例３６と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロ−ピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例７２
４−［５−クロロ−３−イソプロピル−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例３６と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロ−ピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例７３
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１９と同様にしたが、最初の工程で６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、明褐色のガム状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例７４
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例７３と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロ−ピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、明褐色のガム状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例７５
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例７３と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロ−ピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例７６
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例７３と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロ−ピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、明黄色のガム状物として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例７７
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例７５と同様にしたが、最初の工程で５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、白色の結晶として、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例７８
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例７７と同様にしたが、最終工程でチオモルホリン １，１−ジオキシドの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例７９
４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
工程１：  （５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
１−クロロ−２，４−ジメトキシ−ベンゼン（５．００ｇ、２９．０mmol）及びＡｌＣｌ３（４．６３ｇ、１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２ ２９０mlに溶解し、０℃に冷却した。４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（３．４７mL、１．０当量）を、滴下漏斗を介してゆっくり加え、混合物を周囲温度でさらに２時間反応させた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物８．４１ｇを得、粗生成物を次の工程に使用した。
【０２７０】
工程２：  （５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
上記で調製した（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（８．４１ｇ、２８．５mmol）をアセトニトリル１１５mLに溶解し、ヨウ化ナトリウム（６．５１ｇ、１．５当量）及びＡｌＣｌ３（３．８６ｇ、１．０当量）を連続して用いて処理し、混合物を８０℃で０．７５時間保持した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて短いフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物６．９４ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７１】
工程３：［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
アセトニトリル５０mL中の上記で調製した（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（６．９４ｇ、２４．７mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．６７ｇ、１．２当量）及びブロモ酢酸エチル（３．０１mL、１．１当量）を連続して加え、混合物を周囲温度で１時間激しく撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物８．９７ｇをオフホワイトの固体として得、次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
実施例４９、工程６及び下記のように残りの工程を実施したが、最後の工程で４，４−ジフルオロ−ピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、
４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例８０
［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例７９と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例８１
［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例７９と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例８２
［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例７９と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例８３
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例７８に記載されたようにしたが、最初の工程で５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例８３と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、オフホワイトの泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例８５
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例８３と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例８６
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例８３と同様にしたが、最終工程でピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例８７
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
工程１：  １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン
１−クロロ−２，４−ジメトキシベンゼン（４．９４ｇ、２８．６mmol）及びＡｌＣｌ３（４．５８ｇ、１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２ ２８０mlに溶解し、０℃に冷却した。アセチルクロリド（２．０３mL、１．０当量）を、シリンジを介してゆっくり加え、混合物を周囲温度でさらに３時間反応させた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて短いフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）に付して、標記化合物４．２２ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１９９．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８０】
工程２：  （２−アセチル−４−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
アセトニトリル５０mL中の上記で調製した１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン（４．２２ｇ、２１．０mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２２ｇ、１．２当量）及びブロモ酢酸エチル（２．４４mL、１．０５当量）を連続して加え、混合物を周囲温度で２時間激しく撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒蒸発させて、標記化合物６．０５ｇをオフホワイトの固体として得、次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
工程３：  ５−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した（２−アセチル−４−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（６．０５ｇ、２１．１mmol）をジメトキシエタン４５mLに溶解し、ＫＯｔＢｕ（０．９４７ｇ、０．４当量）を用いて−１５℃で処理した。−１５℃で４５分間そして０℃で５時間保持した後、反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗生成物５．２６ｇを得た。後者をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物２．３２ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程４：  ５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した５−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．３２ｇ、８．６３mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLに溶解し、０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M溶液１７．３mL、２当量）で処理した。０℃で５時間後、反応混合物を砕氷に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。相当量の遊離酸が形成されたので、４８℃で４８時間、ＥｔＯＨ中の無水ＨＣｌで処理することにより、粗生成物を再びエステル化した。標準的な後処理、及び引き続きフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、最終的に標記化合物１．６０７ｇを明黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程５：  ５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７００ｇ、２．７５mmol）をＴＨＦ １２mLに溶解し、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（０．５５１ｇ、１．４当量）、トリフェニルホスフィン（１．００１ｇ、１．４当量）及びＤＩＡＤ（０．７５５mL、１．４当量）を連続して用いて−１０℃で処理し、次に混合物を周囲温度でさらに４時間保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝２／９８）に付して、標記化合物０．９９０ｇを明黄色のガム状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程６：  ５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸
上記で調製した５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８９７ｇ、２．３６mmol）をＴＨＦ／エタノール＝１／１ ４．８mLに溶解し、ＮａＯＨ水溶液（３M、１．５当量）１．１８mLで処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に２M ＨＣｌ（１．５当量）１．７７mLを加えて中和した。すべての溶媒を注意深く蒸発させ、乾燥させて、最終的に無害の無機塩で汚染された標記化合物１．１６１ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８５】
工程７：  ［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
フラスコ中に、上記で調製した５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４０６mmol、純度に関して修正）、無水ＴＨＦ ４mL中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０７７ｇ、１．２当量）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．２１６ｇ、１．２当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン２．４当量（０．１６６mL）を一緒に混合し、周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝２／９８）に付して、標記化合物０．１８３ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例８８
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例８７と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例８９
［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例８７と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例９０
４−［５−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例８７と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例９１
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例８７と同様にして、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
しかし、工程５の代わりに、下記の反応シーケンスＡ〜Ｃを適用した：
工程Ａ：  ４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニル−３−メチル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記で調製した５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９００ｇ、３．５３mmol）をＴＨＦ １５mLに溶解し、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．９９６ｇ、１．４当量）、トリフェニルホスフィン（１．２９８ｇ、１．４当量）及びＤＩＡＤ（０．９７１mL、１．４当量）を連続して用いて−１０℃で処理し、次に混合物を周囲温度でさらに３時間保持した。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して、標記化合物１．４５９ｇを無色のガム状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３８２．５［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋、３３８．３［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋。
【０２９１】
工程Ｂ：  ５−クロロ−３−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した４−（５−クロロ−２−エトキシカルボニル−３−メチル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４５７ｇ、３．３２７mmol）をジオキサン８mLに溶解し、ＨＣｌ（４N［ジオキサン］１６．５mL、２０当量）で処理し、混合物を周囲温度で２時間保持した。すべての溶媒を注意深く蒸発させ、乾燥させて、塩酸塩として標記生成物１．３６を白色の結晶として得、さらにそれを追加の精製なしで処理した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程Ｃ：  ５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
上記で調製した５−クロロ−３−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３５ｇ、３．３２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ４５mLに溶解し、シクロブタノン（０．５０６ｇ、２当量）、酢酸（０．４１３mL、２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５２９ｇ、２当量）を用いて連続して処理し、次に混合物を周囲温度で５時間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＡｃＯＥｔで５回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＥｔ３／ＡｃＯＥｔ＝２／９８）に付して、標記化合物１．１９０ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例９２
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（（cis）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
実施例９１と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりに（cis）−２，６−ジメチル−モルホリンを使用し、白色の固体として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例９３
［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例９１と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用し、白色の結晶として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例９４
４−［５−クロロ−６−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例９１と同様にしたが、最終工程で４，４−ジフルオロピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを使用し、白色の泡状物として、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２９７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２９８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２９９】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０３００】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム              最終ｐＨ７を得るように
注射用水                    １．０mlになる適量
【０３０１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０３０２】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３０３】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
調味添加剤                                  １．０mg
【０３０４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010534217.tif 000033
2010534217.tif 000034