(57)【要約】  本発明は、［化１］の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。［化１］における様々な置換基が明細書に定義されている。また、本発明は、［化１］の化合物を含む医薬組成物、［化１］の化合物の製造方法、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 δ (hＰＰＡＲδ)関連疾病及び危険因子の治療及び／又は予防のための医薬の製造における前記化合物の使用に関する。    【化１】2010534210.tif 000025
2010534210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の［化１］にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、 溶媒和物であって、
【化１】
2010534210.tif 000024
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル又はベンジル（前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ, ベンジルオキシ, ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された１〜５個の置換基で置き換えられても良い。）であり、
yは、０，１，２，３，４、又は、５であり、
Xは、O又はSであり、そして
Yは、O又は-CH2-である
ことを特徴とする化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
【請求項２】
前記R5がHである、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
【請求項３】
前記Yが、Oである、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
【請求項４】
前記XがSである、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
【請求項５】
前記yが1である、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
【請求項６】
R1がパラ位置にある、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
【請求項７】
前記化合物が、
{2-メチル-4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
3-{4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}- プロピオン酸、
3-{4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}- プロピオン酸、
3-{4-［2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}- プロピオン酸、
3-{4-［2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}- プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸、
{4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸、
{4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸、
{4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸、 及び、
{4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物、及び、
１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は、賦形剤
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
hＰＰＡＲδ媒介疾病又は状態の治療及び／又は予防に用いられる医薬の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物の使用。
【請求項１０】
前記hＰＰＡＲδ媒介疾病又は状態が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化、高血糖、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、糖抵抗性機能障害、Ｘ症候群、心臓障害、心血管疾患、肥満、食欲不振、過食症、又は、拒食症である、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、特に、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 δ (hＰＰＡＲδ)を活性化するアリールピリミジン誘導体、その製造方法、その化合物を含む医薬組成物、及び、hＰＰＡＲδ媒介疾病又は疾患の治療又は予防用医薬の製造におけるその化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome proliferation factor activated receptor；ＰＰＡＲ）、及び、グルココルチコイド受容体、トレチノイン受容体、及び、チロキシン受容体は、核受容体スーパーファミリーのリガンド依存性転写因子（ligand dependent transcription factor）に属する。これまで、ＰＰＡＲは３つのサブタイプ、α、γ、及び、δ（βとも呼ばれる。）を有することが知られている。これらの３つのサブタイプは、異なる遺伝子によってコードされる。また、プロモーターの相違及び結合形態に基づいて、 ＰＰＡＲγを２つのイソフォーム（γ1及びγ2）に分けることができる。これらのイソフォームは、Ｎ末端の配列のみが異なる。文献［Visal-Puig, J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996］参照。特定の小分子によって活性化されたとき、ＰＰＡＲは、標的遺伝子のプロモーター領域においてＰＰＡＲ反応要素（ＰＰＡＲ reaction element）（ＰＰＲＥ）と相互に作用して、その遺伝子の発現を調整することができる。ＰＰＡＲは、インビボにおけるグルコース、脂質、及び、コレステロールの代謝の重要な転写調整因子である。
【０００３】
ＰＰＡＲαは、褐色脂肪組織及び肝臓のようなより高度な分解・代謝活性を示す組織において主に発現され、次に腎臓、心臓、及び、骨格筋において発現される(Endocnnology, 1995, 137, 354)。これは、脂肪酸代謝に関係する遺伝子、並びに、コレステロール及び中性脂肪の代謝に関係するアポたんぱく質（ＡＩ、ＡＩＩ，ＣＩＩＩ）遺伝子、及び、細胞内運搬遺伝子（例えば、アセチルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合たんぱく質、及び、リポタンパク質リパーゼ）の発現を正・負に調節する。ＰＰＡＲγは、主に脂肪組織に存在し、また、骨格筋、肝臓、大腸、網膜、免疫系において少量で存在する。最近の研究では、それがアテローム性動脈硬化の泡沫細胞（foam cell）を含めてマクロファージにおいて高度に発現することが分かった。ＰＰＡＲγ2は主に脂肪組織に発現される一方で、ＰＰＡＲγ1は様々な組織において見られるが、そのうち腎臓、腸、及び、心臓における発現が最も高い。ＰＰＡＲγは、主に脂肪細胞の分化及びインスリン感受性にかかわる遺伝子の発現を調整する。文献［J. Lipid. Res., 1996, 37, 907］参照。ＰＰＡＲδは、広く分布され、かつ、多くの組織において発現される。その発現は、腸、腎臓、心臓において最も高い。ＰＰＡＲδの活性化によって、ＨＤＬが増加され、ＬＤＬ及びＶＬＤＬが減少されることが分かった。
【０００４】
チアゾリジオン類（thiazolidiones）（例えば、ロシグリタゾン（rosiglitazone））は、臨床において２型糖尿病患者のインスリンを増加させるとともに、血清グルコースを減少させる。チアゾリジオン類は、ＰＰＡＲγの有効かつ選択的な活性因子であり、ＰＰＲＲγに直接に結合する。文献［J. M. Lehmann, et al. J. Biol. Chem. 12953-12956, 270(1995)］参照。
【０００５】
フィブレート（fibrate）系薬剤は、脂質異常症の治療剤として広く使われていた。これは、血清トリグリセリド（20-50%）、 LDLc（10-15%)を減少させ、そして、HDLc (10-15%)を増加させる。実験により、血清脂質に対するフィブレートの作用が ＰＰＡＲαの活性化によって媒介されることが判った。文献［ B. Staels, et al. Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997)］参照。ＰＰＡＲαの活性化によって、脂肪酸の分解及び代謝が増強させ、かつ、肝臓における脂肪酸の再合成を減少させる（よって、トリグリセリドの合成、及び、ＶＬＤＬの産生／分泌が減少される。）酵素が転写される。その他、ＰＰＡＲαの活性化は、apoC-IIIの産生を減少させる。apoC-III（ＬＰＬ活性の阻害剤）の産生が減少すると、ＶＬＤＬのクリアランスが増加される。文献［ J. Auwerx, et al, Atherosclerosis, J59-S37, 124 (Suppl), (1996)］参照。
【０００６】
ＰＰＡＲは、高コレステロール血症、脂質異常症（dyslipidemia）、及び、糖尿病を含む様々な生物学的過程及び疾病状態に関与する。しかしながら、現在の薬品の作用は、その毒性及び副作用のために、理想的なものではない。したがって、１つのサブタイプを選択的に活性化し、又は、多重のサブタイプを同時に活性化することができる、より安全で、かつ、効果的なＰＰＡＲアゴニストが必要とされていた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、脂質異常症（lipid abnormality）、高脂血症（hyperlipidemia）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）、動脈硬化（atherosclerosis）、高血糖（hyperglycemia）、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性（insulin resistance）、糖尿病性合併症（diabetic complication）、糖抵抗性機能障害（sugar resistance dysfunction）、Ｘ症候群、心臓障害（heart failure）、心血管疾患（cardiovascular condition）のようなhＰＰＡＲδ媒介疾病、危険因子（risk factor）、又は、状態（condition）の治療、並びに、肥満、食欲不振（anorexia）、過食症、及び、拒食症（neurogenic anorexia）を患う患者の食欲及び吸収（food absorption）の調整に用いられる hＰＰＡＲδアゴニスト活性を有する小分子化合物を見出すことにある。
【０００８】
本発明者は、［化１］の化合物がhＰＰＡＲδ媒介疾病、危険因子（risk factor）、又は、状態（condition）を治療又は予防するのに用いられることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、以下の［化１］にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩（pharmaceutically acceptable salt）、若しくは、溶媒和物（solvate）を提供する。
【００１０】
【化１】
2010534210.tif 000003
【００１１】
前記［化１］において、
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル又はベンジル（前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ, ベンジルオキシ, ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された１〜５個の置換基によって置き換えられても良い。）であり、
yは、０，１，２，３，４、又は、５であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
【００１２】
本発明のこれらの化合物は、hＰＰＡＲδを活性化することができる。
【００１３】
また、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、１以上の［化１］の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物、及び、１以上の薬学的に許容可能な担体（carrier）、希釈剤（diluent）、又は、賦形剤（excipient）を含む。
【００１４】
また、本発明は、［化１］の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物の製造方法を提供する。
【００１５】
また、本発明は、hＰＰＡＲδ媒介疾病、危険因子、又は、状態の治療及び／又は予防に用いられる医薬の製造における［化１］の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物の使用を提供する。
【００１６】
また、本発明は、治療又は予防に有効な量の本発明の化合物を被検体に投与することを含む、hＰＰＡＲδ媒介疾病、危険因子、又は、状態の治療又は予防方法を提供する。
【００１７】
hＰＰＡＲδ媒介疾病、危険因子、又は、状態は、脂質異常症（lipid abnormality）、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化、高血糖、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性（insulin resistance）、糖尿病性合併症、糖抵抗性機能障害（sugar resistance dysfunction）、Ｘ症候群、心臓障害、心血管疾患、肥満、食欲不振、過食症、又は、拒食症を含む。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の化合物は、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化、高血糖、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、糖抵抗性機能障害、Ｘ症候群、心臓障害、心血管疾患のようなhＰＰＡＲδ媒介疾病、危険因子、若しくは、状態の治療、又は、予防に用いられる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
また、本発明は、以下の［化２］にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物を提供する。
【００２０】
【化２】
2010534210.tif 000004
【００２１】
前記［化２］において、
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、又は、ベンジル（前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された１〜５個の置換基によって置き換えられても良い。）であり、
yは、０，１，２，３，４、又は、５であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
【００２２】
また、本発明は、以下の［化３］にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物を提供する。
【００２３】
【化３】
2010534210.tif 000005
【００２４】
前記［化３］において、
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は独立にH又は-CH3であり、
yは、０，１，２，３，４、又は、５であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
【００２５】
好ましくは、前記［化２］の化合物において、YはOである。
【００２６】
好ましくは、前記［化２］の化合物において、X はSである。
【００２７】
好ましくは、前記［化２］の化合物において、R1は-CF3である。
【００２８】
好ましくは、前記［化２］の化合物において、R2は-CH3である。
【００２９】
好ましくは、前記［化２］の化合物において、R4はHである。
【００３０】
好ましくは、前記［化２］の化合物において、y は１である。
【００３１】
好ましくは、前記［化２］の化合物において、置換基R1はパラ位置にある。
【００３２】
本発明の好ましい化合物の例は、次のとおりである：
{2-メチル-4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-［2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸、
3-{4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-［2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-［2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸、
{4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸、
{4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸、
{4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸、 及び、
{4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
【００３３】
本発明の化合物は、次のプロセスによって製造され得る。実施例には、Ａ型中間体、並びに、中間体９、１０、及び、１２の合成工程が記載されている。
【００３４】
【化４】
2010534210.tif 000006
【００３５】
ステップ１：４−クロロメチル−２−アリールプリミジン
５０ｍｌの三つ口フラスコに４．８５ｍｍｏｌの２−アリール−４−メチルプリミジン−３−オキサイド、１０ｍｌの乾燥ダイオキサンを加えてから、１４．５５ｍｍｏｌのＰＯＣｌ3を加えた。その混合物を１００℃で１時間還流させた。溶媒を蒸発して除去した。その残留物（残渣）に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで３回抽出し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過・蒸発し、そして、次のステップに直接に導入した。
【００３６】
ステップ２：プロピオン酸メチル３−｛４−［２−アリールプリミジン−イル−メトキシ］−フェニル｝
５０ｍｌの三つ口フラスコに７．２７５ｍｍｏｌのＮａＨ、５ｍｌの乾燥ＤＭＦを加えた。 ＮａＨ懸濁液中に、３．７５ｍｍｏｌの中間体１０を含む１０ｍｌのＤＭＦを滴下した。この懸濁液を室温にて３０分間攪拌した。この攪拌した溶液中に、４−クロロメチル−２−アリールピリミジンを含有する５ｍｌのＤＭＦ溶液を滴下した。その混合物を室温にて３０分間攪拌した。この攪拌した溶液に水を加えて、沈殿物を形成した。ろ過及びカラムクロマトグラフィー（ 石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によってその生成物を収集して、プロピオン酸メチル３−｛４−［２−アリールプリミジン−４−イル−メトキシ］−フェニル｝を得た。
【００３７】
ステップ３：３−｛４−［２−アリールプリミジン−４−イルーメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
５ｍｌのＴＨＦ中に１ｍｍｏｌのプロピオン酸メチル３−｛４−［２−アリールプリミジン−４−イル−メトキシ］−フェニル｝を溶かした。その溶液に２ｍｌの１ｍｏｌ／ＬのＬｉＯＨ水溶液を加えた。その混合物を室温で３時間攪拌した。希ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、3-{4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸を得た。
【００３８】
【化５】
2010534210.tif 000007
【００３９】
ステップ１：4-クロロメチル-2-アリールピリミジンの製造
５０ｍｌの三つ口フラスコに７．２７４ｍｍｏｌの２−アリール−４−メチルプリミジン−３−オキサイド、１０ｍｌの乾燥ダイオキサン、及び、２１．８２ｍｍｏｌのＰＯＣｌ3を加えた。その混合物を１００℃で１時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物（残渣）に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
【００４０】
ステップ２：酢酸メチル {2-メチル-4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ} 
４．７ｍｏｌの４-メルカプト-2-メチルフェノール (12)、７．２７ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3及び10 ｍｌのアセトニトリルを室温で攪拌した。その攪拌した混合物に4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを加えた（混合物）。この混合物を室温にて５時間攪拌した。この攪拌した溶液中に、7.05ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3及び6.11ｍｍｏｌブロモ酢酸メチルを加えた。その混合物を室温でさらに５時間攪拌した。その混合物をろ過した。そのろ液を蒸発させた。その残留物（残渣）に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして、カラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸メチル {2-メチル-4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}を得た。
【００４１】
ステップ３：酢酸{2-メチル-4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}の製造
５ｍｌのＴＨＦ中に１ｍｍｏｌの酢酸メチル {2-メチル-4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}を溶かした。その溶液に２ｍｌの１ｍｏｌ／ＬのＬｉＯＨ水溶液を加えた。その混合物を室温で３時間攪拌した。希ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、{2-メチル-4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸を得た。
【００４２】
【化６】
2010534210.tif 000008
【００４３】
ステップ１：4-クロロメチル-2-アリールピリミジンの製造
５０ｍｌの三つ口フラスコに１．１２ｍｍｏｌの2-アリール-4-メチルピリミジン3-オキサイド、５ｍｌの乾燥ダイオキサン、及び、３．３７ｍｍｏｌのＰＯＣｌ3を加えた。その混合物を１００℃で１時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物（残渣）に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
【００４４】
ステップ２：酢酸メチル {4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}の製造
５０ｍｌの一口フラスコに0.784ｍｍｏｌのメチル 酢酸(4-ヒドロキシ-フェノキシ)(9)、5 ｍｌのDMF、2.4ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、及び、4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを連続的に加えた（混合物）。この混合物を８０℃に加熱して、２時間反応させた。（反応された）混合物をろ過した。そのろ液に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、再結晶して、酢酸メチル {4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}を得た。
【００４５】
ステップ３：{4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸の製造
５ｍｌのＴＨＦ中に１ｍｍｏｌの酢酸メチル {4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}を溶かした。その溶液に２ｍｌの１ｍｏｌ／ＬのＬｉＯＨ水溶液を加えた。その混合物を室温で３時間攪拌した。希ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、{4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸を得た。
【００４６】
【化７】
2010534210.tif 000009
【００４７】
ステップ１：4-クロロメチル-2-アリールピリミジンの製造
５０ｍｌの三つ口フラスコに０．８３ｍｍｏｌの2-アリール-4-メチルピリミジン 3-オキサイド、５ｍｌの乾燥ダイオキサン、及び、２．４９ｍｍｏｌのＰＯＣｌ3を加えた。その混合物を１００℃で１時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物（残渣）に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
【００４８】
ステップ２：4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］2-メチルフェノールの製造
５０ｍｌの三つ口フラスコに、５ｍｌの乾燥ダイオキサンに溶かした０．７４ｍｍｏｌの4-メルカプト-2-メチルフェノール (12)を加え、その後、０．８ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3を加えた。５ｍｌの乾燥ダイオキサンに4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを溶かして、前記溶液に加えた。その混合物を室温で５時間攪拌した。その溶媒を蒸発して除去した。希ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを弱酸性に調整した。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.237 gの4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-2-メチルフェノールを得た。
【００４９】
ステップ３：2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸の製造
５０ｍｌの三つ口フラスコに、2.2 ｍｍｏｌのNaH及び2 ｍｌのダイオキサンを加えた。３ｍｌの乾燥ダイオキサン中に０．５４ｍｍｏｌの4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-2-メチルフェノールを溶かして、前記ＮａＨ懸濁液中にゆっくりと滴下した。その混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物に0.54 ｍｍｏｌのプロピオン酸エチル2-ブロモ-2-メチルを加えた。その混合物を１時間還流させた。その溶媒を蒸発して除去した。希ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを中性に調整した。その溶液を酢酸エチルで抽出して、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過、蒸発、カラムクロマトグラフィーを経て、2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸を得た。
【００５０】
当業者は、本発明が薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の形態で用いられることを十分理解しているだろう。［化１］（即ち、式（Ｉ））又は［化３］（即ち、式（ＩＩ））の化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機酸、若しくは、有機酸、又は、無機塩基、若しくは、有機塩基で形成した塩、第４級アンモニウムの酸付加塩を含む。適切な酸塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、エンボン酸（embonic acid）、マロン酸、ヒドロキシ無水マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トシル酸（tosylic acid）、メシル酸（mesylic acid）、ナフタレン- 2 -スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、タンニン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容可能なものではないが、シュウ酸などは本発明の化合物、及び、その薬学的に許容可能な塩を得るための中間体としての塩の製造に用いられる。塩基で形成される塩の例として、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、塩化プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、及び、プロカインを挙げることができる。以下、本発明の化合物を言及するときに、その化合物は、。［化１］（即ち、式（Ｉ））又は［化３］（即ち、式（ＩＩ））の化合物、及び、その薬学的に許容可能な塩、又は、その溶媒和物を含むものとする。
【００５１】
また、本発明は、本発明の化合物のプロドラックを含む。プロドラックを投与すると、そのプロドラックは代謝によって化学的に転換（変形）され、活性を有する医薬となる。一般的に、プロドラックは、本発明の化合物の官能性誘導体（functional derivative）であり、そして、インビボにおいて［化１］の所定の化合物に容易に転換され得る。例えば、文献［"Design of Prodrugs", edited H Bund Saard, Elsevier, 1985］には、適切なプロドラック誘導体を選択・製造方法が記載されている。
【００５２】
また、本発明は、本発明の化合物の活性代謝体を含む。
【００５３】
また、本発明は、本発明の化合物、及び、１以上の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、又は、賦形剤を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、インビボ治療に利用され、生体適合性（biocompatibility）を有している。かかる医薬組成物は、異なる投与経路という観点から様々な剤形で製造され得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の［化１］の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、例えば、水和物（hydrate）、並びに、１以上の適切な薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、又は、賦形剤を含む。この薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、又は、賦形剤は、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、バッファ（例えば、リン酸塩）、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリンエステル混合物、水、塩、又は、電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム（sodium hydrogen phosphate）、リン酸水素カリウム（hydrogen potassium phosphate）、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、 三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース材料、ポリエチレンアルコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ラノリンを含むが、それらに制限されない。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、経口投与、噴霧吸入、直腸投与、鼻腔投与、頬側投与（buccal application）、局所投与（即ち、局所塗布）、非腸管投与（皮下、静脈内、筋肉、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内、又は、、イントラカル（intracal）注射（injection）又は注入（importation））、又は、外部貯蔵所（external reservoir）などいかなる形態で投与され得る。これらのうち経口投与、腹腔内投与、又は、静脈内投与が好ましい。
【００５６】
経口投与されるときに、本発明の化合物は、経口投与に許容可能な剤形、例えば、錠剤、カプセル、水溶液、又は、水懸濁液などの形態で用意され得る。ここで、錠剤に用いられるキャリアは、一般的に滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、乳糖、トウモロコシでんぷんなどを含む。カプセルに用いられる希釈剤は、一般的に乳糖、及び、乾燥トウモロコシでんぷんなどを含む。水懸濁液は、活性成分、並びに、適切な乳化剤、及び、懸濁化剤を混合したものをいう。必要に応じて、経口剤形には、甘味剤、香味料（風味）、色素などを加えても良い。
【００５７】
局所投与されるときに（特に、目、皮膚などの局所外用塗布によって容易に伝達され得る部分又は器官、本発明の化合物は、治療部位毎に異なる局所剤形で用意され得る。
【００５８】
例えば、目の局所治療を目的とする場合、本発明の化合物は、マイクロ粉末（micropowder）の懸濁液又は溶液の剤形で用意され得る。ここに用いられるキャリアは、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルキルオル（benzyl alkylol chloride））を含むか、又は、含まない特定のｐＨを有する滅菌等張液（isotonic sterile solution）である。目への塗布のために、本発明の化合物はペースト剤形（例えば、ワセリンペースト）で用意され得る。
【００５９】
皮膚に（局所）塗布されるときに、本発明の化合物は、適切な軟膏、ローション、又は、クリームの剤形で用意され得る。ここで、活性成分は、1以上のキャリアに懸濁又は溶解されている。軟膏剤形に用いられるキャリアとして、例えば、鉱物油、液体ワセリン、アルボレーン（albolene）、プロパンジオール、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（酸化プロピレン）、乳化ワックス、及び、水を挙げることができる。ローション又はクリームに用いられるキャリアとして、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セタンエステルワックス（cetane ester wax）、ヘキサデセンアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び、水を挙げることができる。
【００６０】
本発明の化合物は、滅菌注射剤（例えば、滅菌注射用水またはオイル懸濁液、又は、滅菌注射溶液）として投与され得る。この剤形に用いられるキャリア及び溶媒は、水、リンガー溶液、及び、生理食塩液（isotonic sodium chloride solution）を含み得る。その他、滅菌非揮発性オイル(例えば、モノグリセリド、又は、ジグリセリド)が溶媒又は懸濁媒質（suspending medium）として用いられる。
【００６１】
また、本発明の化合物の投与量（容量）、及び、投与方法は、年齢、体重、性別、自然健康状態及び患者の栄養状態、用いられる化合物の活性、投与時間（administration time）、代謝率、状態の重症度、並びに、医師の判断などの様々な因子に依存する。投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であることが好ましく、５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であることが最も好ましい。
【００６２】
具体例
次の中間体、及び、実施例は、本発明をより詳細に説明するために用いられた。しかしながら、本発明はこれらの中間体及び実施例に制限されるものではない。
【００６３】
化合物の融点は、ＹＲＴ−３融点測定装置（melting instrument）を用いて測定した。温度の補正はしなかった。1H-NMRスペクトルは、Bruker ARX 400核磁気共鳴分析（法）によって測定した。FAB、EIマススペクトルは、Micromass ZabSpec high resolution (1000)質量分析（法）によって測定した。
【００６４】
スキームＡ：置換アリールベンゾニトリルから２−アリール−４−メチルプリミジン３−オキサイドの製造工程
【００６５】
【化８】
2010534210.tif 000010
【００６６】
（ａ）５００ｍｌの三つ口フラスコに、0.1molのアリールベンゾニトリル、0.368molのヒドロキシアミン塩酸塩、0.19molのNa2CO3、及び、エタノールと水との混合物（３５ｍｌのエタノール、300ｍｌの水）を加えた。その混合物を８０℃で３時間還流させ、冷却させ、そして、放置して白色の結晶沈殿物を得た。その沈殿物を乾燥させて、アリール-N-ヒドロキシルベンズアミジンを得た。
【００６７】
（ｂ）50.50ｍｍｏｌのアリール-N-ヒドロキシルベンズアミジン、55.55 ｍｍｏｌの4,4-ジメトキシ-2-ブタノン、5.25ｍｌのTFA、180 ｍｌのイソプロパノールを８２℃で１２時間還流させ、冷却し、そして、蒸発して溶媒を除去した。その残留物（残渣）に水を加えた。その溶液を飽和NaHCO3 溶液で中和させ、酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物は乾燥・ろ過・蒸発・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）による精製を経て、2-アリール-4-メチルピリミジン3-オキサイドを生成した。
【００６８】
中間体１：2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン 3-オキサイド
【００６９】
【化９】
2010534210.tif 000011
【００７０】
表題化合物は、出発物質として4-トリフルオロメチルベンゾニトリルを用いて、スキームＡに基づいて製造され、白色の固体として得られた。
【００７１】
中間体２：2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド
【００７２】
【化１０】
2010534210.tif 000012
【００７３】
表題化合物は、出発物質として p-フルオロベンゾニトリルを用いて、スキームＡに基づいて製造され、 薄黄色の固体として得られた。
【００７４】
中間体３：2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン 3-オキサイド
【００７５】
【化１１】
2010534210.tif 000013
【００７６】
表題化合物は、出発物質として4-クロロベンゾニトリルを用いて、スキームＡに基づいて製造され、白色の固体として得られた。
【００７７】
中間体４：2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド
【００７８】
【化１２】
2010534210.tif 000014
【００７９】
表題化合物は、出発物質として4-ブロモベンゾニトリルを用いて、スキームＡに基づいて製造され、黄色の固体として得られた。
【００８０】
中間体５：2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド
【００８１】
【化１３】
2010534210.tif 000015
【００８２】
表題化合物は、出発物質として2,4,6-トリフルオロベンゾニトリルを用いて、スキームＡに基づいて製造され、白色の固体として得られた。
【００８３】
中間体６：2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド
【００８４】
【化１４】
2010534210.tif 000016
【００８５】
表題化合物は、出発物質として2,6-ジクロロベンゾニトリルを用いて、スキームＡに基づいて製造され、黄色の固体として得られた。
【００８６】
中間体７：酢酸メチル (4-アセチル-フェノキシ) 
【００８７】
【化１５】
2010534210.tif 000017
【００８８】
１００ｍｌの２つ口フラスコに、６０ｍｌの乾燥アセトン中に溶かした1.36gのp-ヒドロキシアセトベンゼン、12.43gのＫ2ＣＯ3、0.14gのKI、及び、4.0 ｍｌのブロモ酢酸メチルを加えた。その混合物をオイル・バス上で６０℃にて３時間還流させ、冷却し、ろ過した。そのろ液を一晩おいて、白色の針状結晶１．７５６ｇを得た（収率：８４．４２％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.479(3H, s), 3.663(3H, s), 4.886(2H, s), 7.005(2H, d, J=8.8Hz), 7.886(2H, d, J=8.8Hz)
【００８９】
中間体８：酢酸メチル (4-アセトキシ-フェノキシ) 
【００９０】
【化１６】
2010534210.tif 000018
【００９１】
１００ｍｌの三つ口フラスコに、1.756gの酢酸メチル (4-アセトキシ-フェノキシ)、20 ｍｌのCHCl3、及び、2.57gの m-クロロベンゾイルヒドロペルオキシドを加えた。その混合物を６０℃で１８時間還流させ、蒸発して、溶媒を除去した。その残留物（残渣）に酢酸エチル溶媒を加えた。その溶液をKI、NaHSO3 溶液で連続的に洗浄し、乾燥・ろ過・蒸発を経て、１．５１２ｇの黄色の固体を得た（収率：８０％）。
【００９２】
中間体９：酢酸メチル (4-ヒドロキシ-フェノキシ)
【００９３】
【化１７】
2010534210.tif 000019
【００９４】
１００ｍｌの丸底フラスコに、５０ｍｌの無水メタノールに溶かした1.512 gの酢酸メチル(4-アセトキシ-フェノキシ)、及び、０．３６４ｇのナトリウム・メトキシドを加えた。その混合物を室温で１時間攪拌した。その攪拌した混合物に希ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを弱酸性に調整した。その溶媒を蒸発して除去した。その残留物（残渣）に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を乾燥・ろ過、蒸発して、１．００４ｇの褐色の固体を得た（収率：８５％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 3.679(3H, s), 4.646(2H, s), 6.672(2H, d), 6.754(2H, d), 9.0(1H, s)
【００９５】
中間体１０：メチル p-ヒドロキシフェンプロピオネート
【００９６】
【化１８】
2010534210.tif 000020
【００９７】
4.61 gのp-ヒドロキシフェンプロピオン酸、50ｍｌのメタノール、及び、0.5ｍｌの濃H2SO4を７０℃で３時間還流した後、冷却した。過量の酸は、飽和NaHCO3溶液で中和した。その中和した溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物の乾燥、ろ過、蒸発、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）による精製を経て、４．９ｇの白色の固体を得た（収率：９８％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.5(2H, m), 2.7(2H, t), 3.567(3H, s), 6.6(2H, d, J=6.4Hz), 7.0(2H, d, J=8.4Hz), 9.0(1H, s)
【００９８】
中間体１１：2-メチル-4-チオシアノ-フェノール
【００９９】
【化１９】
2010534210.tif 000021
【０１００】
250ｍｌのフラスコに、10.8gのo-メチルフェノール、26.0 gのチオシアン酸ナトリウム、70ｍｌのメタノールを加え、10.3 gのNaBrを含有した100 ｍｌのメタノール溶液を滴下し、そして、5.3 ｍｌの液体ブロミンを加えた（０℃、Ｎ2雰囲気）。この混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3 溶液で中和し、CH2Cl2で４回抽出した。その抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過・蒸発・カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）による精製を経て、１１．１ｇの黄色の固体を得た（収率；６７．２７％）。1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ ppm) δ 2.2558(3H, s), 5.0(1H, s), 6.8(1H, d, J=8.4Hz), 7.3605-7.2631(1H, m), 7.3542(1H, s)
【０１０１】
中間体１２：4-メルカプト-2-メチルフェノール
【０１０２】
【化２０】
2010534210.tif 000022
【０１０３】
100 ｍｌの丸底フラスコに、0.3gのLiAlH4及び33ｍｌの無水テトラヒドロフランを加えた。氷上のLiAlH4懸濁液に、テトラヒドロフランに溶かした１．０ｇの2-メチル-4-メルカプト-フェノールを滴下した。その後、混合物を室温に加熱して、３時間攪拌した。その反応を中止させた。その混合物に水をゆっくりと加えて、過量のLiAlH4をなくした。ｐＨを弱酸性に調整した。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過・蒸発・カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）による精製を経て、０．７１３ｇの白色の固体を得た（収率：８４％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.0(3H, s), 5.0(1H, s), 6.6-6.7(1H, d, J=8.4Hz), 6.948-6.922(1H, dd, J=2.4, 2.4Hz), 7.015(1H, s), 9.289(1H, s)
【実施例１】
【０１０４】
3-{4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム１に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：167.2-168.0℃
【０１０５】
FAB-MS(m/z): 353.1 ［M+H］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.775-2.737(2H, t), 5.268(2H, s), 6.993-6.972(2H, d, J=8.4Hz), 7.183-7.162(2H, d, J=8.4Hz), 7.506-7.354(3H, m), 8.470-8.433(2H, m), 8.919-8.906(1H, d, J=5.2Hz), 12.128(1H, s)
【実施例２】
【０１０６】
3-{4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム１に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：168.3-169.4℃
【０１０７】
FAB-MS(m/z): 369.1 ［M］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.232(2H, s), 6.953-6.932(2H, d, J=8.4Hz), 7.142-7.120(2H, d, J=8.8Hz), 7.588-7.477(3H, m), 8.378-8.357 (2H, m), 8.894-8.881(1H, d, J=5.2Hz), 12.049(1H, s)
【実施例３】
【０１０８】
3-{4-［2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム１に基づいて、出発物質として2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド を用いて、白色の固体として得た。融点： 168.0-168.8℃
【０１０９】
FAB-MS(m/z): 414.9 ［M+H+1］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.272(2H, s), 6.994-6.972(2H, d, J=8.8Hz), 7.183-7.162(2H, d, J=8.4Hz), 7.535-7.522(1H, d, J=5.2Hz), 7.768-7.746(2H, m) 8.346-8.325(2H, m), 8.932-8.919(1H, d, J=5.2Hz), 12.114(1H, s)
【実施例４】
【０１１０】
3-{4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム１に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：146.6-147.5℃
【０１１１】
FAB-MS(m/z): 403.2 ［M+H］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.299(2H, s), 7.004-6.982(2H, d, J=8.8Hz), 7.184-7.163(2H, d, J=8.4Hz), 7.595-7.582(1H, d, J=5.2Hz), 7.931-7.910(2H, d, J=8.4Hz) 8.606-8.586(2H, d, J=8Hz), 8.987-8.974(1H, d, J=5.2Hz), 12.072(1H, s)
【実施例５】
【０１１２】
3-{4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム１に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：143.8-144.1℃
【０１１３】
FAB-MS(m/z): 389.2 ［M+H］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.249(2H, s), 6.980-6.958(2H, d, J=8.8Hz), 7.178-7.157(2H, d, J=8.4Hz), 7.418-7.375(2H, t), 7.671-7.658(1H, d, J=5.2Hz) 9.005-8.992(1H, d, J= 5.2Hz), 12.095(1H, s)
【実施例６】
【０１１４】
3-{4-［2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム１に基づいて、出発物質として2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：154.1-156.2℃
【０１１５】
EI-MS(m/z): 402.2 ［M-H］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.252(2H, s), 6.966-6.945(2H, d, J=8.4Hz), 7.170-7.149(2H, d, J=8.4Hz), 7.682-7.541(4H, m), 9.041-9.001(1H, d, J=16Hz), 12.021(1H, s)
【実施例７】
【０１１６】
{2-メチル-4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム２に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：159.3-160.2℃
【０１１７】
FAB-MS(m/z): 435.1 ［M+H］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.100(3H, s), 4.269(2H, s), 4.660(2H, s), 6.770-6.748(1H, d, J=8.8Hz), 7.217-7.168(2H, m), 7.440-7.426(1H, d, J=5.6Hz), 7.891-7.870(2H, d, J=8.4Hz), 8.462-8.441(2H, d, J=8.4Hz), 8.859-8.846(1H, d, J=5.2Hz), 13.007(1H, s)
【実施例８】
【０１１８】
{2-メチル-4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム２に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：160.9-162.4℃
【０１１９】
FAB-MS(m/z): 385.0 ［M+H］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.113(3H, s), 4.243(2H, s), 4.671(2H, s), 6.771-6.750(1H, d, J=8.4Hz), 7.357-7.171(5H, m), 8.335-8.300(2H, m), 8.791-8.779(1H, d, J=4.8Hz), 13.050(1H, s)
【実施例９】
【０１２０】
{2-メチル-4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム２に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：159.1-159.9℃
【０１２１】
FAB-MS(m/z): 401.1 ［M］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.110(3H, s), 4.240(2H, s), 4.660(2H, s), 6.770-6.749(1H, d, J=8.4Hz), 7.225-7.162(2H, m), 7.372-7.360(1H, d, J=4.8Hz), 7.581-7.559(2H, m), 8.283-8.262(2H, m), 8.801-8.788(1H, d, J=5.2Hz), 12.962(1H, s)
【実施例１０】
【０１２２】
{2-メチル-4-［2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム２に基づいて、出発物質として2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：159.3-160.2℃
【０１２３】
FAB-MS(m/z): 447.1 ［M+H+1］+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.108(3H, s), 4.244(2H, s), 4.666(2H, s), 6.768-6.747(1H, d, J=8.4Hz), 7.225-7.162(2H, m), 7.382-7.369(1H, d, J=5.2Hz), 7.726-7.704(2H, m), 8.211-8.189(2H, m), 8.802-8.790(1H, d, J=4.8Hz), 12.935(1H, s)
【実施例１１】
【０１２４】
{2-メチル-4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム２に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：149.0-150.0℃
【０１２５】
FAB-MS(m/z): 421.1 ［M+H］+;  1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.100(3H, s), 4.239(2H, s), 4.663(2H, s), 6.74-6.72(1H, d, J=8.4Hz), 7.3(2H, m), 7.4(3H,m), 8.85-8.82(1H, d, J=12.4Hz), 12.998(1H, s)
【実施例１２】
【０１２６】
{2-メチル-4-［2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム２に基づいて、出発物質として2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：138.1-139.3℃
【０１２７】
EI-MS(m/z): 434.1 ［M-H］+;  1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.093(3H, s), 4.227(2H, s), 4.656(2H, s), 6.728-6.706(1H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.07(2H, m), 7.61-7.46(4H,m), 8.851--8.838(1H, d, J=5.2Hz), 12.971(1H, s)
【実施例１３】
【０１２８】
{4-［2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム３に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。
【０１２９】
EI-MS(m/z): 404.1 ［M］+;  1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 4.604(2H, s), 5.276(2H, s), 6.899-6.867(2H, m), 7.033-7.011(2H, m), 7.607-7.594(1H, d, J=5.2Hz), 7.936-7.915(2H, d, J=8.4Hz), 8.609-8.588(2H, d, J=8.4Hz), 8.993-8.980(1H, d, J=5.2Hz), 12.925(1H, s)
【実施例１４】
【０１３０】
{4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム３に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：180.0-181.1℃
【０１３１】
EI-MS(m/z): 354.0 ［M-H-1］+;  1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 4.528(2H, s), 5.228(2H, s), 6.866-6.842(2H, d, J=9.6Hz), 7.008-6.985(2H, d, J=9.2Hz), 7.507-7.341(3H, m), 8.462-8.426(2H, m), 8.910-8.897(1H, d, J=5.2Hz)
【実施例１５】
【０１３２】
{4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム３に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：180.1-182.3℃.
【０１３３】
EI-MS(m/z): 370.0 ［M-H］+;  1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 4.512(2H, s), 5.231(2H, s), 6.864-6.841(2H, m), 7.009-6.986(2H, m), 7.531-7.518(1H, d, J=5.2Hz), 7.623-7.600(2H, m), 8.413-8.391(2H, m), 8.925-8.912(1H, d, J=5.2Hz)
【実施例１６】
【０１３４】
{4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ］-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム３に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：176.5-178.3℃
【０１３５】
EI-MS(m/z): 390.1 ［M］+;  1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 4.600(2H, s), 5.221(2H, s), 6.883-6.860(2H, m), 7.011-6.979(2H, m), 7.404-7.361(2H, m), 7.678-7.666(1H, d, J=4.8Hz), 9.005-8.992(1H, d, J=5.2Hz), 12.938(1H, s)
【実施例１７】
【０１３６】
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム４に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：137.3-140.1℃
【０１３７】
EI-MS(m/z): 428.2 ［M-H］+;  1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 1.462(6H, s), 2.079(3H, s), 4.248(2H, s), 6.620-6.599(1H, d, J=8.4Hz), 7.148-7.121(1H, dd, J=2.4, 2.4Hz), 7.232-7.227(1H, d, J=2Hz), 7.382-7.369(1H, d, J=5.2Hz), 7.578-7.556(2H, m), 8.290-8.268(2H, m), 8.803-8.790(1H, d, J=5.2Hz), 13.012(1H, s)
【実施例１８】
【０１３８】
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム４に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：139.5-140.4℃
【０１３９】
EI-MS(m/z): 412.3［M］+;  1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 1.526(6H, s), 2.143(3H, s), 4.309(2H, s), 6.676-6.655(1H, d, J=8.4Hz), 7.216-7.189(1H, dd, J=2.4, 2Hz), 7.304-7.299(1H, d, J=2Hz), 7.426-7.369(3H, m), 8.402-8.364(2H, m), 8.854-8.841(1H, d, J=5.2Hz), 13.012(1H, s)
【実施例１９】
【０１４０】
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム４に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点： 117.3-118.5℃
【０１４１】
FAB-MS(m/z): 449.0 ［M+H］+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 1.471(6H, s), 2.075(3H, s), 4.241(2H, s), 6.606-6.585(1H, d, J=8.4Hz), 7.094-7.068(1H, dd, J=2, 2Hz), 7.169-7.164(1H, d, J=2Hz), 7.491-7.477(3H, m), 8.856-8.843(1H, d, J=5.2Hz), 13.006(1H, s)
【実施例２０】
【０１４２】
2-メチル-2-{2-メチル-4-［2-(4-トリクロロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ］-フェノキシ}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム４に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点：143.4-144.9℃.
【０１４３】
FAB-MS(m/z): 463.0 ［M+H］+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 1.447(6H, s), 2.062(3H, s), 4.269(2H, s), 6.614-6.593(1H, d, J=8.4Hz), 7.149-7.123(1H, dd, J=2, 2Hz), 7.220-7.215(1H, d, J=2Hz), 7.451-7.439(1H, d, J=4.8Hz), 7.887-7.865(2H, d, J=8.8Hz), 8.462-8.441(2H, d, J=8.4Hz), 8.862-8.848(1H, d, J=5.6Hz), 13.004(1H, s)
【０１４４】
トランスフェクションの測定
ＨＥＫ−２９３細胞における化合物の一時的なトランスフェクション（transient transfection）の機能的な滴定（functional titration）をスクリーンして、ＰＰＡＲサブタイプを活性化するそれらの能力を測定した。キメラ・アクセプタ・システム（chimeric acceptor system）を予め用意して、同じ標的遺伝子に対するアクセプタサブタイプの相対転写活性を比較し、かつ、結果の説明に基づく内因性アクセプタ活性化の複雑さを防止する。ヒトＰＰＡＲδのリガンド結合ドメインをイースト転写因子GAL4DNA結合ドメインに融合させ、その後、哺乳動物の発現キャリアｐＭにつなげて、pM-hＰＰＡＲδ/GAL4プラスミドを作製した。GAL4DNA結合領域をpB4-tk-lucからpB4-RES-tk-luc（GAL4DNA結合部位の５つの鋳型を含むホタルのルシフェリン酵素のリポーター遺伝子である。）につなげた。内部標準としてpRL-CMV-Rlucを用いて、トランスフェクションの効率、及び、内因的な影響を修正するとともに、実験エラーを減らした。
【０１４５】
４８ウェルプレートにおいてＨＥＫ−２９３細胞を成長させた。その細胞の密度は、２〜４×１０4/ウェルであった。その培地は、フェノールレッド、及び、抗生物質を含んでない１０％脱脂ＦＣＳ１６４０であった。４８時間後、その培地をフェノールレッド、及び、抗生物質を含んでない５％脱脂ＦＣＳ１６４０に置き換え、その後、ＨＥＫ２９３細胞においてpM-hＰＰＡＲδ/GAL4、pB4-RES-tk-luc、及び、pRL-CMV-Rlucを同時遺伝子導入した。２４時間後薬物を投与し、投与後２４時間が経過した時点でルシフェリン酵素の発光強度を測定した。対照群は０．２％ＤＭＳＯであった。陽性対照群薬物（positive control drug）としてＧＷ５０１５１６を用いた。その結果を表１に示した。
【０１４６】
【表１】
2010534210.tif 000023
【国際調査報告】
2010534210.tif 000026
2010534210.tif 000027
2010534210.tif 000028
2010534210.tif 000029
2010534210.tif 000030
2010534210.tif 000031