(57)【要約】  メシル酸ネラメキサン一水和物を調製する方法であって、工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）：（ｉ）メシル酸ネラメキサン無水物を多湿雰囲気下に曝露する工程；（ｉｉ）メシル酸ネラメキサン無水物を水中に懸濁する工程；（ｉｉｉ）水をメシル酸ネラメキサンで飽和する工程；のうちの一つを含む、方法。
2015501789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メシル酸ネラメキサン一水和物を調製する方法であって、工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）メシル酸ネラメキサン無水物を多湿雰囲気下に曝露する工程
（ｉｉ）メシル酸ネラメキサン無水物を水中に懸濁する工程
（ｉｉｉ）水をメシル酸ネラメキサンで飽和する工程
のうちの一つを含む、方法。
【請求項２】
前記メシル酸ネラメキサン一水和物が、板様結晶の形態で得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メシル酸ネラメキサン一水和物。
【請求項４】
結晶が板様である、メシル酸ネラメキサン一水和物結晶。
【請求項５】
メシル酸ネラメキサン無水物を調製する方法であって、工程（ｉ）：
（ｉ）メシル酸ネラメキサン一水和物を脱水する工程
を含む、方法。
【請求項６】
前記メシル酸ネラメキサン無水物が、アスペクト比が１５以上又は２０以上である、針様結晶の形態で得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉ）の前に工程（０）：
（０）水の存在下で、ネラメキサンをメタンスルホン酸と反応させる工程
をさらに含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
結晶が針様であり、そしてアスペクト比が１５以上又は２０以上である、メシル酸ネラメキサン無水物結晶。
【請求項９】
医薬として使用のためのメシル酸ネラメキサン一水和物。
【請求項１０】
耳鳴り又はざ瘡の治療において使用のための、メシル酸ネラメキサン一水和物。
【請求項１１】
前記メシル酸ネラメキサン一水和物が、板様結晶の形態である、請求項９又は１０に記載の使用のためのメシル酸ネラメキサン一水和物。
【請求項１２】
前記メシル酸ネラメキサン無水物が、針様結晶の形態であり、そしてアスペクト比が１５以上又は２０以上である、医薬として使用のためのメシル酸ネラメキサン無水物結晶。
【請求項１３】
メシル酸ネラメキサン無水物が、針様結晶の形態であり、そしてアスペクト比が１５以上又は２０以上である、耳鳴り又はざ瘡の治療に使用のためのメシル酸ネラメキサン無水物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メシル酸ネラメキサンの水和物及びメシル酸ネラメキサン無水物の結晶変態に関する。本発明はさらに、前記水和物から前記水和物を調製する方法、並びに医学的応用における前記水和物及び無水物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メシル酸ネラメキサンは、耳鳴りなどの疾患及び症状、又はざ瘡などの皮膚疾患に罹患する患者の持続的療法のための有益な薬剤である。
【０００３】
国際公開第２０１０／１１８８８９号は、ネラメキサン及びメタンスルホン酸から出発するメシル酸ネラメキサンの調製を開示する。該生成物は、それぞれ結晶化、様々な溶媒中での再結晶化、及び続く乾燥により得ることができる。それぞれ、結晶化条件、再結晶化条件に依存して、該生成物は、柱様又は星状又は板様結晶の形態において得ることができる。これらの変態は、水を含まない生成物、即ちメシル酸ネラメキサン無水物を表す。アセトン及びジクロロメタンからのメシル酸ネラメキサンの再結晶は溶媒和物をもたらす。
【０００４】
水を含む様々な溶媒からの結晶化により得ることができるメシル酸ネラメキサンの結晶形態はまた、Steffen Schweizer: “Erstellung eines Praeformulierungskonzeptes fur mittelstandische Pharmaunternehmen unter besonderer Berucksichtigung der physikalisch-chemischen Eigenschaften neuer Arzneistoffe, dargestellt am Beispiel der NMDA-Antagonisten MRZ 2/579 und MRZ 2/576”, Dissertation, Johann-Wolfgang-Goethe-Universitat Frankfurt am Main, 2001, pages 188 - 196からも知られている。
【０００５】
医学的応用に用いられる薬剤の溶媒和物は、非溶媒和の薬剤と比べて異なる性質を有し得ることが知られている。薬物の異なる結晶形態が、異なる特性を提供し得ることも、更に知られている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の目的
本発明の目的は、メシル酸ネラメキサンが、それぞれアセトン及びジクロロメタンを含む溶媒和物と異なる溶媒和物の形態でそれぞれ得られ得るか否か、メシル酸ネラメキサンが更なる結晶形態において得られるか否か、そしてかかる溶媒和物及び結晶変態は、医学的応用に用いることができるか否かを調査することである。
【０００７】
発明の概要
この目的は、メシル酸ネラメキサン一水和物、及び針様結晶の形態において一水和物から得られるメシル酸ネラメキサン無水物、並びに前記化合物を調製する方法により達成される。
【０００８】
従って、本発明の第一の態様は、メシル酸ネラメキサン一水和物を調製する方法であって、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の工程：
（ｉ）メシル酸ネラメキサン無水物を多湿雰囲気下に曝露する工程
（ｉｉ）メシル酸ネラメキサン無水物を水中に懸濁する工程
（ｉｉｉ）水をメシル酸ネラメキサンで飽和する工程
の一つを含む方法に関する。
【０００９】
この態様の実施形態の一つは、前記メシル酸ネラメキサン一水和物は、板様結晶の形態で得られる。
【００１０】
第二の態様では、本発明は、メシル酸ネラメキサン一水和物に関する。
【００１１】
第三の態様では、本発明は、該結晶が板状である、メシル酸ネラメキサン一水和物結晶に関する。
【００１２】
第四の態様では、本発明は、メシル酸ネラメキサン無水物を調製する方法であって、（ｉ）の工程：
（ｉ）メシル酸ネラメキサン一水和物を脱水する工程
を含む、方法に関する。
【００１３】
この態様の一つの実施形態では、前記メシル酸ネラメキサン無水物は、針様結晶の形態で得られる。
【００１４】
一つの実施形態では、前記針様結晶のアスペクト比は、１５以上又は２０以上である。
【００１５】
この態様の一つの実施形態又はこの態様の前述の実施形態では、前記方法は、工程（ｉ）の前に、工程（０）：
（０）水の存在下で、ネラメキサンをメタンスルホン酸と反応させる工程
を更に含む。
【００１６】
第五の態様では、本発明は、該結晶が針様である、メシル酸ネラメキサン無水物結晶に関する。
【００１７】
一つの実施形態では、針様結晶のアスペクト比は、１５以上又は２０以上である。
【００１８】
第六の態様では、本発明は、医薬として使用のためのメシル酸ネラメキサン一水和物に関する。
【００１９】
第六の態様はまた、有効量のメシル酸ネラメキサン一水和物を含む、医薬組成物に関する。
【００２０】
第七の態様では、本発明は、耳鳴り又はざ瘡の治療に使用のためのメシル酸ネラメキサン一水和物に関する。
【００２１】
第七の態様はまた、耳鳴り又はざ瘡の治療に使用のための医薬組成物の製造のためのメシル酸ネラメキサン一水和物の使用に関する。
【００２２】
第七の態様はまた、耳鳴り又はざ瘡に罹患する患者を治療する方法であって、有効量のメシル酸ネラメキサン一水和物を前記患者に投与することを含む、方法に関する。
【００２３】
第六又は第七の態様の一つの実施形態では、メシル酸ネラメキサン一水和物は、板様結晶の形態である。
【００２４】
第八の態様では、本発明は、メシル酸ネラメキサン無水物が針様結晶の形態である、医薬として使用のためのメシル酸ネラメキサン無水物に関する。
【００２５】
第八の態様は、メシル酸ネラメキサン無水物が針様結晶の形態である、有効量のメシル酸ネラメキサン無水物を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
一つの実施形態では、針様結晶のアスペクト比は、１５以上又は２０以上である。
【００２７】
第九の態様では、本発明は、メシル酸ネラメキサン無水物が針様結晶の形態である、耳鳴り又はざ瘡の治療に使用のためのメシル酸ネラメキサン無水物に関する。
【００２８】
第九の態様は、メシル酸ネラメキサン無水物が針様結晶の形態である、耳鳴り又はざ瘡の治療のための医薬組成物の製造のためのメシル酸ネラメキサン無水物の使用に関する。
【００２９】
第九の態様はまた、耳鳴り又はざ瘡に罹患する患者を治療する方法であって、メシル酸ネラメキサン無水物が針様結晶の形態である、有効量のメシル酸ネラメキサン無水物を前記患者に投与することを含む、方法に関する。
【００３０】
一つの実施形態では、針様結晶のアスペクト比は、１５以上又は２０以上である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、国際公開第２０１０／１１８８８９号に開示される方法に従って、有機溶媒から調製及び／又は結晶化した場合に、該結晶が板様である、メシル酸ネラメキサン無水物の光学顕微鏡画像を示す。
【００３２】
【図２】図２は、該結晶が板様である、メシル酸ネラメキサン一水和物の光学顕微鏡画像を示す。
【００３３】
【図３】図３は、空気中で一水和物を乾燥することにより、メシル酸ネラメキサン一水和物から得られたメシル酸ネラメキサン無水物であって、針様結晶が形成される、メシル酸ネラメキサン無水物の光学顕微鏡画像を示す。
【００３４】
【図４】図４は、Bragg-Brentano反射配置におけるBruker D8 Advance回折計；Cu Kα放射；４０ｋＶ／４０ｍＡ；可変発散スリット；３°の窓を備えたLynxEye検出器；ステップサイズ ０．０２° ２θ；ステップ時間 ３７秒、走査範囲 ２θにおいて２−５０°）を用いたメシル酸ネラメキサン無水物の粉末Ｘ線回折図を示す。該サンプルを、測定の間、回転させた（０．５ｒｐｓ）。僅かな圧力以外の何らかの特別な処理をすることなく、該サンプルを調製し、平面を得た。測定は、０．１又は１ｍｍの深さのシリコーンシングル結晶サンプルホルダー中で、実験室環境条件において行なった。
【００３５】
【図５】図５は、それぞれのメシル酸ネラメキサン一水和物の粉末Ｘ線回折図を示す。
【００３６】
【図６】図６は、空気中で一水和物を乾燥することにより、メシル酸ネラメキサン一水和物から得られたメシル酸ネラメキサン無水物であって、針様結晶が形成される、メシル酸ネラメキサン無水物の別の光学顕微鏡画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
第一の態様によれば、本発明は、メシル酸ネラメキサン一水和物を調製する方法に関する。
【００３８】
用語「ネラメキサン」とは、１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンを意味する。この定義、及び本明細書において用いられる他の定義は、本発明の意味において用いられるような定義を意味する。
【００３９】
用語「メシル酸ネラメキサン」とは、メタンスルホン酸１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンを意味する。
【００４０】
用語「メシル酸ネラメキサン一水和物」は、メシル酸１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンが水と結合した生成物を含む。特に、用語「一水和物」は、一分子のメシル酸ネラメキサンが、一分子の水又は約一分子のの水と結合した生成物を含む。
【００４１】
用語「約」とは、１００ｗｔ％とするメシル酸ネラメキサン一水和物の合計重量に基づいて、３〜８ｗｔ％又は４〜７重量％からなる水を有する生成物を含む。
【００４２】
一つの実施形態では、用語「メシル酸ネラメキサン一水和物」は、水がメシル酸ネラメキサンの結晶格子の格子部位上に組み込まれる、メシル酸ネラメキサンを含む。
【００４３】
別の実施形態では、用語「メシル酸ネラメキサン一水和物」は、水が格子部位上に組み込まれることなくメシル酸ネラメキサンに付着している生成物を含む。
【００４４】
メシル酸ネラメキサン一水和物は、例えば、国際公開第２０１０／１１８８８９号に開示される方法の一つにしたがって得られるような、メシル酸ネラメキサン無水物から出発して調製されてもよい。
【００４５】
用語「メシル酸ネラメキサン無水物」は、水を含まないメシル酸ネラメキサンを含む。
【００４６】
用語「水を含まない」とは、水及び無水物の合計の量に基づいて、３重量％未満の水分含量を含む。
【００４７】
本方法の一つの実施形態では、メシル酸ネラメキサン無水物は、多湿雰囲気、例えば多湿空気、又は任意の他の多湿ガス、例えば多湿窒素に曝露される。
【００４８】
用語「多湿」とは、８０〜１００％、又は８５〜１００％、又は９０〜１００％、又は９５〜１００％、又は９５〜９７％の相対湿度を含む。相対湿度は、既知の方法、例えば湿度計を用いる方法に従って、決定されてもよい。用語「多湿」は、用語「湿気のある（moist）」に同意語として用いられる。
【００４９】
一つの実施形態では、前記相対湿度とは、室温における相対湿度を意味する。一つの実施形態では、該温度は、１５〜３０℃、又は２０〜２５℃の範囲である。
【００５０】
かかる多湿雰囲気下では、メシル酸ネラメキサン無水物は、水を吸収し、一水和物を形成することができる。一水和物の形成は、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を測定する既知の方法により検出することができる。前記方法は、どのくらい早く、そしてどのくらいの量の水をサンプル、例えばメシル酸ネラメキサン無水物の乾燥粉末が吸収したかを測定する重量法である。本明細書において、サンプルを包囲する蒸気濃度は変化し、そしてこれにより生じる質量変化を、測定する。そのようにする場合、メシル酸ネラメキサンの一水和物を、同定することができる。これはさらに、例えばＸ線回折分析により特徴付けることができる。
【００５１】
ＤＶＳ測定は、水の取り込みが湿度及び／又は温度に依存して可逆的であることを明らかにする。メシル酸ネラメキサン一水和物が比較的低い湿度を有する雰囲気に曝露される場合、水は、一水和物から脱離し、無水物が形成される。
【００５２】
用語「比較的低い湿度」とは、７０％未満、又は６０％未満、又は５０％未満を含む。
【００５３】
該方法の別の実施形態では、メシル酸ネラメキサン無水物は再結晶化、又は水から結晶化されてもよく、これにより一水和物が形成される。
【００５４】
該方法の一つの実施形態では、本明細書内で用いられる用語「再結晶化」又は「結晶化」は、水中でメシル酸ネラメキサンを懸濁することを含み、メシル酸は水を吸収して一水和物結晶を形成する。濾過後、メシル酸ネラメキサン一水和物を得ることができる。
【００５５】
該方法の別の実施形態では、本明細書内で用いられる用語「再結晶化」は、メシル酸ネラメキサンを水中に溶解すること、例えばメシル酸で水を飽和させることを含む。その後、該一水和物は、沈殿を開始してもよく、濾過により単離してもよい。必要であれば、沈殿は、いくらかの水の除去により支援されてもよい。
【００５６】
従って、一つの実施形態では、本発明は、メシル酸ネラメキサン一水和物を調製する方法であって、工程（ｉ）又は工程（ｉｉ）又は工程（ｉｉｉ）：
（ｉ）メシル酸ネラメキサン無水物を多湿雰囲気下に曝露し、無水物に水を吸収させ、そしてメシル酸ネラメキサン一水和物を形成させる工程；又は
（ｉｉ）メシル酸ネラメキサン無水物を水中に懸濁し、無水物に水を吸収させ、そしてメシル酸ネラメキサン一水和物を形成させ、そしてその後、例えば濾過により一水和物を単離する工程；又は
（ｉｉｉ）水をメシル酸ネラメキサンで飽和し、そして例えば濾過により結晶化生成物を単離する工程
を含む、又は工程（ｉ）又は工程（ｉｉ）又は工程（ｉｉｉ）からなる、方法に関する。
【００５７】
一つの実施形態では、工程（ｉ）又は工程（ｉｉ）又は工程（ｉｉｉ）の方法においてえられるメシル酸ネラメキサン一水和物は、板様結晶の形態で結晶化する。
【００５８】
メシル酸ネラメキサン一水和物が水の存在下、例えば工程（ｉｉｉ）において、メシル酸ネラメキサン無水物から形成されるという発明者らの発見は、水中でのメシル酸ネラメキサンを再結晶化するプロセスが水和物形態の形成を導かないことを１９６頁において明確に教示する上記のSchweizerの文献に照らすと、驚くべきことである。
【００５９】
第二の態様
第二の態様では、本発明は、メシル酸ネラメキサン一水和物に関する。
【００６０】
第三の態様
第三の態様では、本発明は、固体物質の形態、即ち結晶の形態におけるメシル酸ネラメキサン一水和物に関する。
【００６１】
一つの実施形態では、該メシル酸ネラメキサン一水和物は、板様結晶の形態である。
【００６２】
第四の態様
第四の態様では、本発明は、メシル酸ネラメキサン無水物を調製する方法に関する。この方法は、メシル酸ネラメキサン一水和物からの水の除去を含む。
【００６３】
従って、一つの実施形態では、該方法は、工程（ｉ）：
（ｉ）メシル酸ネラメキサン無水物が得られる、メシル酸ネラメキサン一水和物を脱水する工程
を含む、あるいは工程（ｉ）からなる。
【００６４】
一つの実施形態では、メシル酸ネラメキサン一水和物からの水の除去、即ち脱水又は水の脱離は、第一の態様のそれぞれの実施形態においてすでに言及されるように、低い湿度を有する雰囲気にメシル酸ネラメキサン一水和物を供することにより達成してもよい。
【００６５】
別の実施形態では、メシル酸ネラメキサン一水和物からの水の除去、即ち脱水又は水の脱離は、メシル酸ネラメキサン一水和物を上昇した温度及び／又は減少した圧力に供することにより達成してもよい。
【００６６】
用語「上昇した温度」は、水を除去するのに十分であるが、形成されたメシル酸ネラメキサン無水物を分解するには不十分である温度を含む。
【００６７】
一つの実施形態では、該温度は、３０〜２００℃、又は３０〜１８０℃である。
【００６８】
用語「減少した圧力」とは、１ｂａｒ未満の圧力を含む。
【００６９】
従って、一つの実施形態では、本発明は、メシル酸ネラメキサン一水和物からメシル酸ネラメキサン無水物を調製する方法であって、工程（ｉ）が、工程（ｊ）〜（ｊｊｊ）：
（ｊ）メシル酸ネラメキサン一水和物を、多湿雰囲気下、例えば雰囲気の相対湿度が７０％未満である多湿の空気に曝露する工程；
（ｊｊ）メシル酸ネラメキサン一水和物を、温度が３０〜２００℃の範囲である、上昇した温度に曝露する工程；
（ｊｊｊ）メシル酸ネラメキサン一水和物を、圧力が１ｂａｒ未満である、減少した圧力に曝露する工程；
の１、又は２、又は３つの工程を含む、あるいは工程（ｊ）〜（ｊｊｊ）の１、又は２、又は３つの工程からなる方法に関する。
【００７０】
第四の態様の方法において得られるメシル酸ネラメキサン無水物は、針様結晶の形態で得られる。有機溶媒が結晶化又は再結晶化に用いられる先行技術である国際公開第２０１０／１１８８８９号の方法において得られるメシル酸ネラメキサン無水物の結晶傾向は、柱様又は星状又は板様であるので、これは驚くべきことである。
【００７１】
原理的には、結晶の傾向を完全に定義するのに理想的に用いられるべき寸法は、全てが互いに直交方向である、幅、厚み及び長さである。しかしながら、二つの寸法のみは顕微鏡で正確に定量できるので、傾向の記述の最も単純な系は、顕微鏡で容易に行なうことができる、長さ対幅の比を定量することを含む。常に、最も長い寸法として長さが定義され、最も短い寸法として幅が定義される。従って、本明細書で「アスペクト比」は、結晶の長さ対結晶の幅の比として定義される。
【００７２】
この開示において用いられる用語「針様結晶」とは、１５以上のアスペクト比を有する結晶を意味する。一つの実施形態では、該アスペクト比は、２０以上である。さらに別の実施形態では、該アスペクト比は、３０以上、又は４０以上、又は５０以上である。
【００７３】
一つの実施形態では、アスペクト比の上限は、最大１，０００、又は最大５００、又は最大４００、又は最大３００、又は最大２００、又は最大１００でもよい。
【００７４】
一つの実施形態では、該アスペクト比は、１５〜１，０００又は２０〜１，０００又は３０〜１，０００、又は４０〜１，０００又は５０〜１，０００；又は１５〜５００又は２０〜５００又は３０〜５００、又は４０〜５００又は５０〜５００；又は１５〜４００又は２０〜４００又は３０〜４００、又は４０〜４００又は５０〜４００；又は１５〜３００又は２０〜３００又は３０〜３００、又は４０〜３００又は５０〜３００；又は１５〜２００又は２０〜２００又は３０〜２００、又は４０〜２００又は５０〜２００；又は１５〜１００又は２０〜１００又は３０〜１００、又は４０〜１００又は５０〜１００である。
【００７５】
アスペクト比を、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により決定する。かかる方法は当該技術分野において知られている。典型的な方法は、純粋なアルミニウム支持体上にサンプルを広げること、そしてその後厚みがナノメーター範囲であるＰｄ／Ａｕの薄層でスパッタ被覆することを含む。スパッタ被覆装置SCD 030（Balzers）を用いてもよい。画像を、２０ｋｅＶの加速電圧、及び１５ｍｍの作動距離において、例えばJSM 6400走査電子顕微鏡（JEOL, Japan）を用いて、例えば１５０倍の倍率で取得してもよい。電気的なフィルタリング及び閾値処理を、バックグラウンドからの二値画像における粒子の分離を改善するために用いてもよい。画像分析のために、市販の分析ソフトウェア、例えばAnalysis, SIS, Muenster, Germanyを用いてもよい。ソフトウェアは、自動的に画像中の粒子を検出及び評価し、そしてアスペクト比に従ってこれを分類する。
【００７６】
かかる針様結晶は、例えば板様結晶と比較して高い表面積を提供する。結果として、前記針様結晶の溶解速度は、板様結晶の溶解速度と比較して高くなる。このため、針様結晶は、高い溶解速度、即ちメシル酸ネラメキサンが迅速に溶解することが要求される、医薬製剤において有利に用いられ得る。
【００７７】
本方法の別の実施形態では、針の形態におけるメシル酸ネラメキサン無水物は、メシル酸ネラメキサン一水和物から出発して調製され得るのみならず、プロセスが、水の存在下において、メシル酸ネラメキサン一水和物の形成を可能にするという条件の国際公開第２０１０／１１８８８９号において言及されるように、ネラメキサン及びメタンスルホン酸から出発するプロセスにおいても得られ得る。
【００７８】
一つの実施形態では、水は、メタンスルホン酸内に組み込まれる。
【００７９】
別の実施形態では、水は、メタンスルホン酸とは別に添加される。
【００８０】
一つの実施形態では、一水和物は工程（ｉ）の前に単離される。別の実施形態では、一水和物は、単離されないが、上記の脱水又は脱離条件に供される中間体として得られる。
【００８１】
従って、一つの実施形態では、前記方法は、工程（ｉ）の前に、工程（０）：
（０）水の存在下で、ネラメキサンをメタンスルホン酸と反応させる工程
を含む。
【００８２】
第五の態様
第五の態様では、本発明は、結晶が針様である、メシル酸ネラメキサン無水物結晶に関する。
【００８３】
第六の態様
第六の態様では、本発明は、医薬として使用のためのメシル酸ネラメキサン一水和物に関する。
【００８４】
第七の態様
第七の態様では、本発明は、耳鳴り、又はざ瘡等の皮膚疾患の治療において使用のためのメシル酸ネラメキサン一水和物に関する。
【００８５】
第六又は第七の態様の一つの実施形態では、該一水和物は、板様結晶の形態である。
【００８６】
第八の態様
第八の態様では、本発明は、メシル酸ネラメキサン無水物が針様結晶の形態である、医薬としての使用のためのメシル酸ネラメキサン無水物に関する。
【００８７】
第九の態様
第九の態様では、本発明は、耳鳴り、又はざ瘡等の皮膚疾患の治療において使用のための針様結晶の形態におけるメシル酸ネラメキサン無水物に関する。
【実施例】
【００８８】
実施例１
約２００ｍｇのメシル酸ネラメキサン無水物を、アルミニウムるつぼに置き、その後動的蒸気吸着のための装置に置く。反応湿度を、溶解が観察されるまで、２日間室温において、相対湿度９５〜９７％まで上昇させる。その後、物質が再結晶するまで、室温において、１日間、相対湿度７５％において物質を保存する。吸収した水の量は、一水和物に相当する。該生成物は、Ｘ線粉末回折により特徴付けられ得る（図５）。水の取り込みは、動的蒸気吸着実験により示すように可逆的である。
【００８９】
実施例２
１００ｍｇのメシル酸ネラメキサンを水に溶解し、飽和溶液を調製した。沈殿する結晶を単離し、そして一水和物として特徴付ける。
【００９０】
実施例３
メシル酸ネラメキサン一水和物の板様結晶を５０％未満の相対湿度において保存する。脱水又は水を脱離すると、メシル酸ネラメキサン無水物が形成される。結晶は、針様の傾向を有する。
【００９１】
実施例４
水中のメシル酸ネラメキサンの飽和溶液を、ガラススライド上に置く。周囲条件において、溶媒が蒸発すると、針様の傾向を有する結晶が形成される。該生成物は、メシル酸ネラメキサン無水物である。
【図１】
2015501789.tif 000003
【図２】
2015501789.tif 000004
【図３】
2015501789.tif 000005
【図４】
2015501789.tif 000006
【図５】
2015501789.tif 000007
【図６】
2015501789.tif 000008
【国際調査報告】
2015501789.tif 000009
2015501789.tif 000010