(57)【要約】  例えばオキシコドン塩基および／またはオキシコドン塩を含むオピオイドの調製における出発材料または中間体材料として使用するための化合物および組成物；これらの化合物および組成物を調製するための方法；ＡＰＩおよび医薬剤形の調製におけるこれらの化合物および組成物の使用；ならびに病状の治療における前記ＡＰＩおよび医薬剤形の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式Ｖ
【化５７】
2015524406.tif 000059
の化合物またはその溶媒和物を調製する方法であって、
【化５８】
2015524406.tif 000060
（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；および
（ｂ）酸化反応前、酸化反応中および／または酸化反応後に反応混合物に酸Ｈ＋ｎＸｎ−を添加すること
を含み、
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン、および任意のそれらの混合物から選択されるアニオンであり；
ｎは、１、２または３である、方法。
【請求項２】
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、またはアリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２が−Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｎが１または２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ｎが２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｘｎ−が、ＳＯ４２−またはトリフルオロ酢酸イオンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｘｎ−がＳＯ４２−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−がＨ２ＳＯ４である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、
【化５９】
2015524406.tif 000061
であり、式Ｖの化合物が、
【化６０】
2015524406.tif 000062
またはその溶媒和物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、
【化６１】
2015524406.tif 000063
であり、式Ｖの化合物が、
【化６２】
2015524406.tif 000064
またはその溶媒和物である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｖの化合物が、式Ｖの化合物の水和物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
水和物が、式Ｖの化合物の１分子あたり０．５〜１０．０個の水分子を含有する水和物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
水和物が、式Ｖの化合物の一水和物または五水和物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、工程（ａ）の酸化反応前に、反応混合物に添加される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、酸化反応中に添加される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、酸化反応後に添加される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
追加工程：
（ｃ）式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させること
を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
沈殿が、反応混合物中の酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
沈殿が、酸化反応中および／または酸化反応後に起こる、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
沈殿が、工程（ｂ）中に追加量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−を添加することによって開始され、および／または増加される、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記沈殿が、
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整すること；
（ｉｉ）逆溶媒を添加すること；
（ｉｉｉ）種結晶を添加すること；
（ｉｖ）ｐＨを低下させること；
（ｖ）反応混合物のイオン強度を変化させること；
（ｖｉ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉｉ）反応混合物を低減または停止すること
の１以上によって開始され、および／または増加される、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
沈殿が、沈殿温度に到達するように反応混合物の温度を調整することによって開始され、および／または増加される、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
沈殿温度が、４０℃以下の温度、好ましくは３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、２０℃以下、１８℃以下、１５℃以下、１０℃以下、５℃以下、または０℃以下である、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
沈殿温度が、約０℃〜約４０℃の範囲、好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲にある、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
沈殿温度が、約５℃〜約２２℃の範囲；好ましくは約８℃〜約１５℃の範囲にある、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
追加工程：
（ｄ）反応混合物から沈殿物を単離すること
を含み、請求項１８から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
単離された沈殿物が、式ＩＩＩ：
【化６３】
2015524406.tif 000065
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項に定義される通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を沈殿物から除去するのに適した溶媒を用いて洗浄および／または（再）結晶化される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
溶媒が、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、アルカン（ハロゲン化されていてもよい）、芳香族溶媒（ハロゲン化されていてもよい）、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、クロロホルム、キシレン、水、および上記の任意の混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、またはメタノール：水、ＴＨＦ：水、アセトン：水、イソプロパノール：水、もしくはエタノール：水の混合物である、請求項２８、２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、またはメタノール：水の混合物である、請求項２８、２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ａ）における酸化が酸化剤の存在下で行われる、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
酸化剤が、過酸、Ｈ２Ｏ２および過酸化塩を含む過酸化物、ペルヨージナン、一重項酸素および上記の任意の組合せからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
酸化剤が、少なくとも１つの過酸を含むまたは少なくとも１つの過酸である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つの過酸が、過酸化水素と少なくとも１つの酸から、工程（ａ）の反応混合物においてその場で生じる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの酸が、ギ酸、酢酸、３−クロロ安息香酸、一硫酸カリウム、トリフルオロ酢酸、および硫酸からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも１つの過酸が、過ギ酸、過酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、トリフルオロ過酢酸、過硫酸、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
過酸化水素およびギ酸から工程（ａ）においてその場で生じる少なくとも１つの過酸が過ギ酸である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
過酸化水素、硫酸およびギ酸から工程（ａ）においてその場で生じる少なくとも１つの過酸が、過ギ酸と過硫酸の組合せである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
過酸が、エクスサイチュ（ex situ）で生じ、次に反応混合物に添加される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
Ｘｎ−が、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および上記の組合せからなる群から選択されるアニオンである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｘｎ−が、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホン酸イオン、またはトリフルオロ酢酸イオンである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｘｎ−が、ＨＳＯ４−またはＳＯ４２−である、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｘｎ−がＳＯ４２−である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｘｎ−が、ポリマーに支持されている、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｘｎ−が、ポリマーに支持されていない、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｈ＋ｎＸｎ−が、Ｘｎ−を含有する塩を反応混合物に添加することによってその場で生じ、ここで、Ｘｎ−を含有する塩が式Ｍｍ＋（Ｈ＋）（ｎ−ｍ）Ｘｎ−またはＭｍ＋（（ｎ−ｌ）／ｍ）（Ｈ＋）ｌＸｎ−を有し、式中、
Ｍｍ＋は、一価または多価の金属カチオンであり；
ｍおよびｎは、独立して、１、２、および３から選択される整数であるが、ただし、ｍ≦ｎであり；
ｌは、０、１、および２から選択される整数であるが、ただし、ｌ＜ｎである、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｂ）が、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の代わりにルイス酸を反応混合物に添加することによって行われる、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ｎが２であり、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．１〜約１．５モル当量の量、好ましくは約０．１〜約１．２モル当量の量、より好ましくは約０．１〜約１モル当量の量、さらにより好ましくは約０．２５〜約０．７５モル当量の量、さらにより好ましくは約０．４〜約０．６モル当量の量、さらにより好ましくは約０．４５〜約０．５５モル当量の量で添加される、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５１〜約０．５５モル当量の量で添加される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｈ２ＳＯ４が、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
ｎが１であり、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．２〜約３モル当量の量、好ましくは約０．７〜約２．４モル当量の量、より好ましくは約０．８〜約２モル当量の量、さらにより好ましくは約０．８〜約１．６モル当量の量、さらにより好ましくは約０．８〜約１．２モル当量の量、さらにより好ましくは約０．９〜約１．１モル当量の量で添加される、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約１モル当量の量で添加される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
ｎが３であり、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．０７〜約１モル当量の量、好ましくは約０．２３〜約０．８モル当量の量、より好ましくは約０．２６〜約０．６６モル当量の量、さらにより好ましくは約０．２６〜約０．５３モル当量の量、さらにより好ましくは約０．２６〜約０．４モル当量の量、さらにより好ましくは約０．３〜約０．３６モル当量の量で添加される、請求項１から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．３３モル当量の量で添加される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｈ３ＰＯ４が、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ＋ｎＸｎ−である、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
工程（ｂ）において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約１／ｎモル当量の量で添加される、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
酸化が、酸化剤を用いて行われ、酸化剤は、過酸化水素と反応混合物中の少なくとも１つの酸からその場で生じる少なくとも１つの過酸を含みまたは少なくとも１つの過酸である、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸が、ギ酸を含みまたはギ酸である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸の量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約１４モル当量、好ましくは約１〜約１２モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１．５〜約６モル当量、より好ましくは約２〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約２．５〜４モル当量である、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量である、請求項６０から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約１２モル当量、約１〜約１０モル当量、約１〜約８モル当量、約１〜約７モル当量、約１〜約６．５モル当量、約１〜約６モル当量、約１〜約５．５モル当量、約１〜約４．５モル当量、約１〜約４モル当量、約１〜約３．５モル当量、または約１．５〜約３．５モル当量である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約８モル当量、好ましくは約１．５〜約４．５モル当量である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−と、過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸のモル比が、約１：２０〜約１：０．５、約１：１７〜約１：１、約１：１５〜約１：１、約１：１４〜約１：１、約１：１２〜約１：１、約１：１０〜約１：１、約１：９〜約１：２、約１：８〜約１：３、約１：７〜約１：３、約１：７〜約１：５であり、またはこれらの範囲内に含まれる数値である、請求項６０から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−と、過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸のモル比が、約１：８〜約１：３、好ましくは約１：７．５〜約１：４、より好ましくは約１：７〜約１：５であり、またはこれらの範囲内に含まれる数値である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−と、過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸のモル比が、約１：７、約１：６．５、約１：６、約１：５．５、または約１：５である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物が沈殿し、沈殿温度が４０℃以下であり、反応混合物に存在する酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．６〜約１４．０モル当量である、請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
沈殿温度が、約０℃〜約４０℃の範囲、好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲にあり、反応混合物に存在する酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量、より好ましくは約１〜約３モル当量である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
沈殿温度が約５℃〜約２２℃の範囲にあり、反応混合物に存在する酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約７モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
工程（ａ）および（ｂ）におけるｐＨが７未満であり、好ましくはｐＨが４以下であり、より好ましくは２．５以下であり、さらにより好ましくは１〜２である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
工程（ｂ）におけるＸｎ−がＳＯ４２−であり、式Ｖの化合物が
【化６４】
2015524406.tif 000066
またはその溶媒和物である、請求項１から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ＳＯ４２−が、工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−として硫酸の添加によって与えられる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ＳＯ４２−が、工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−の代わりにＮａＨＳＯ４の添加によって与えられる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩である、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の溶媒和物である、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
式Ｖの化合物の溶媒和物が水和物である、請求項７３から７５および７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
水和物が、式Ｖの化合物の１分子あたり０．５〜１０個の水分子を含有する水和物である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
水和物が、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である、請求項７８または７９に記載の方法。
【請求項８１】
水和物が、一水和物または五水和物である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
反応混合物が溶媒を含む、請求項１から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
溶媒が、水、アルコール、芳香族炭化水素（場合によりハロゲン化されている）、脂肪族炭化水素（場合によりハロゲン化されている）、エーテル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカン酸の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエステル、アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ホルミルモルホリン、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
溶媒が、水、エーテル、アルコール、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカン（場合により塩素化される）、および上記の組合せからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
溶媒が、水、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｎ−プロパノール、クロロホルム、または上記の２以上の組合せである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
溶媒が、水、または水と請求項８３、８４または８５に列挙されている別の溶媒の組合せである、請求項８２から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
溶媒が、イソプロパノールもしくはイソプロパノールと水の組合せである、請求項８２から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
酸化反応が、少なくとも１つの酸から生じる少なくとも１つの過酸の存在下で行われ、過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸が溶媒として作用する、請求項８２から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
過酸を生じさせるために使用される酸がギ酸である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−が溶媒として作用する、請求項８２から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−が硫酸である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
溶媒を基準にした式Ｉの化合物のモル濃度が、０．８以上であり、好ましくは０．８〜１．８、より好ましくは１．２〜１．６、さらにより好ましくは１．３〜１．５である、請求項８２から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
式Ｉの化合物がテバインまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
テバインまたはその塩もしくは溶媒和物がＣＰＳ−Ｔに含有される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
式（Ｉ）の化合物が、テバインまたはその塩もしくは溶媒和物であり、
酸化剤が、過酸化水素とギ酸から形成される過ギ酸を含みまたは過ギ酸であり、
工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、反応混合物に添加される硫酸であり、
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩またはその溶媒和物である、請求項１から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約１０モル当量、より好ましくは約１〜約８モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１〜約６モル当量、より好ましくは約１〜約５．５モル当量、より好ましくは約１〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約１〜約３．５モル当量である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
工程（ｂ）において添加される硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．１〜約１．５モル当量の量、好ましくは約０．１〜約１．２モル当量の量、より好ましくは約０．１〜約１モル当量の量、さらにより好ましくは約０．２５〜約０．７５モル当量の量、さらにより好ましくは約０．４〜約０．６モル当量の量、さらにより好ましくは約０．４５〜約０．５５モル当量の量で添加される、請求項９５から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約０．５５モル当量の量で添加される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５４モル当量の量で添加される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５１モル当量の量で添加される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
溶媒が水を含む、請求項９５から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
式Ｖの化合物を含有する生成物において、式ＩＩＩ
【化６５】
2015524406.tif 000067
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｖの化合物において定義される通りである）
を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量が、
工程（ｂ）および／または工程（ｃ）から得られる生成物中の式ＩＩ
【化６６】
2015524406.tif 000068
を有する式Ｖの化合物の量を基準にして、Ｈ＋ｎＸｎ−を用いないで実施される方法と比較して減少される、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
生成物における式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させ、反応混合物から該化合物またはその溶媒和物を単離することによって減少される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
生成物における式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、酸化反応中のＨ＋ｎＸｎ−の存在に起因して減少される、請求項１０３または１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
生成物における式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、酸Ｈ＋ｎＸｎ−として硫酸を用いることによって減少される、請求項１０３または１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
反応混合物における酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量、好ましくは式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約１０モル当量、より好ましくは約１〜約８モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１〜約６モル当量、より好ましくは約１〜約５．５モル当量、より好ましくは約１〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約１〜約３．５モル当量である、請求項１０３から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
生成物中の式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満である、請求項１０３から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
生成物における式ＩＩの化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
生成物中の式ＩＩの化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約０．０１ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
式ＩＩＩを有する化合物が８−ヒドロキシオキシコドンであり、式ＩＩを有する化合物が１４−ヒドロキシコデイノンであり、ここで、生成物中の式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１２５０ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、または約２００ｐｐｍ未満である、請求項１０３から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシコデイノントリフレート、または１４−ヒドロキシコデイノンクロリドでないことを条件とする、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＨ３、場合により不飽和の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、およびシクロアルキル基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される場合、
式Ｖの化合物が、酸化反応後に、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸またはＨＣｌを含有する溶媒に反応混合物を添加することによって沈殿されないことを条件とする、請求項１から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
式Ｖの化合物が、シュウ酸の存在下でＨ２Ｏ２または過酸を用いた酸化によって調製されるシュウ酸１４−ヒドロキシコデイノンでないという条件である、請求項１から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
式Ｖ
【化６７】
2015524406.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、請求項１から８のいずれか一項において定義される）
を有する化合物またはその溶媒和物。
【請求項１１６】
ｎが１または２である、請求項１１５に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１１７】
ｎが２である、請求項１１５または１１６に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１１８】
Ｘｎ−が、ＳＯ４２−またはトリフルオロ酢酸イオンである、請求項１１６に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１１９】
Ｘｎ−がＳＯ４２−である、請求項１１５から１１８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１２０】
Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項１１５から１１９のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１２１】
Ｒ２が−Ｈである、請求項１１５から１１９のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１２２】
【化６８】
2015524406.tif 000070
またはその溶媒和物である、請求項１１５から１２１のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１２３】
【化６９】
2015524406.tif 000071
またはその溶媒和物である、請求項１１５に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１２４】
【化７０】
2015524406.tif 000072
またはその溶媒和物である、請求項１１５に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１２５】
式Ｖの化合物の水和物である、請求項１１５から１２４のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１２６】
水和物が、式Ｖの化合物の１分子あたり０．１〜６．９個の水分子を含有する水和物である、請求項１２５に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１２７】
一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２８】
一水和物または五水和物である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２９】
１４−ヒドロキシコデイノントリフレート、または１４−ヒドロキシコデイノンクロリドでないことを条件とする、請求項１１５から１２８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１３０】
Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＨ３、場合により不飽和の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、およびシクロアルキル基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される場合、
式Ｖを有する化合物が
【化７１】
2015524406.tif 000073
でないことを条件とする、請求項１１５から１２８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１３１】
過塩素酸１４−ヒドロキシコデイノンでないという条件である、請求項１１５から１２８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１３２】
請求項１から９２のいずれか一項に記載の方法によって得られる、請求項１１５から１３１のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
【請求項１３３】
請求項１１５から１３２のいずれか一項に記載の式Ｖの化合物を含む組成物。
【請求項１３４】
式ＩＩＩ
【化７２】
2015524406.tif 000074
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｖの化合物において定義されている）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む、請求項１３３に記載の組成物。
【請求項１３５】
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１３４に記載の組成物。
【請求項１３６】
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、または約１５０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１３４に記載の組成物。
【請求項１３７】
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１３４に記載の組成物。
【請求項１３８】
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１３４に記載の組成物。
【請求項１３９】
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１３４に記載の組成物。
【請求項１４０】
オピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および／またはオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料としての請求項１１５から１３９のいずれか一項に記載の式Ｖの化合物またはその溶媒和物の使用。
【請求項１４１】
式Ｖ
【化７３】
2015524406.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、請求項１から８のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその溶媒和物の使用であって、
式ＩＶ
【化７４】
2015524406.tif 000076
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項においてに定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の合成において少なくとも１つの副生成物を減少させるための使用。
【請求項１４２】
少なくとも１つの副生成物が、式ＩＩ
【化７５】
2015524406.tif 000077
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物である、請求項１４１に記載の使用。
【請求項１４３】
合成生成物中の式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１４２に記載の使用。
【請求項１４４】
少なくとも１つの副生成物が、式ＩＩＩ
【化７６】
2015524406.tif 000078
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１４１から１４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４５】
合成生成物中の式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩの化合物の量が、式ＩＶの化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１４６】
オピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および／またはオピオイドまたは医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料としての請求項１３３から１３９のいずれか一項に記載の式Ｖの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物の使用。
【請求項１４７】
請求項１３３から１３９のいずれか一項に記載の、式Ｖ
【化７７】
2015524406.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、請求項１から８のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物の使用であって、
式ＩＶ
【化７８】
2015524406.tif 000080
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から６のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の合成において少なくとも１つの副生成物を減少させるための使用。
【請求項１４８】
少なくとも１つの副生成物が、式ＩＩ
【化７９】
2015524406.tif 000081
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１４７に記載の使用。
【請求項１４９】
合成生成物中の式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１５０】
少なくとも１つの副生成物が、式ＩＩＩ
【化８０】
2015524406.tif 000082
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１４７から１４９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５１】
合成生成物中の式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩの化合物の量が、式ＩＶの化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１５０に記載の使用。
【請求項１５２】
式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物から式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
【化８１】
2015524406.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、請求項１から８のいずれか一項において定義される）
（ｅ）請求項１１５から１３２のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物もしくはその溶媒和物の溶液または懸濁液を用意する工程；および
（ｆ）式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物に還元する工程
を含む方法。
【請求項１５３】
工程（ｆ）における還元反応が水素化によって行われる、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
水素化が、移動水素化またはＨ２を用いた水素化である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
式Ｖの化合物が
【化８２】
2015524406.tif 000084
またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物が
【化８３】
2015524406.tif 000085
またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１５２から１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物がオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１５２から１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
式ＩＶの化合物の塩または溶媒和物が、医薬として許容される塩または溶媒和物である、請求項１５２から１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
式ＩＶの化合物が、その塩の形態
【化８４】
2015524406.tif 000086
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、請求項１から８のいずれか一項において定義される）
またはその溶媒和物で調製される、請求項１５２から１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５９】
（ｇ）塩
【化８５】
2015524406.tif 000087
またはその溶媒和物を単離する工程
をさらに含む、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
塩が沈殿によって単離される、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
沈殿が、還元反応中および／または還元反応後、逆溶媒を添加することによって行われる、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
Ｘｎ−がＳＯ４２−である、請求項１５８から１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
Ｘｎ−がトリフルオロ酢酸イオンである、請求項１５８から１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
式ＩＶの化合物の塩が、オキシコドン硫酸塩またはその溶媒和物である、請求項１５８から１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
式ＩＶの化合物が、オキシコドントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物である、請求項１５８から１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
請求項１から１１４のいずれか一項に記載の方法に従って、式Ｖの塩または溶媒和物を調製する工程をさらに含む、請求項１５２から１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
式（Ｉ）の化合物が、テバインまたはその塩もしくは溶媒和物であり、
酸化剤が、過酸化水素とギ酸からその場で形成される過ギ酸であり、
工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、反応混合物に添加される硫酸であり、
式Ｖを有する化合物が、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、
式ＩＶの化合物が、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物が、沈殿され、還元工程前に単離される、請求項１５８から１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
式ＩＩの化合物である式Ｖを有する化合物の成分が、還元工程前に遊離塩基として式Ｖの化合物から遊離される、請求項１５８から１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
請求項１５２から１６９のいずれか一項に記載の方法によって得られる式ＩＶ
【化８６】
2015524406.tif 000088
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７１】
オキシコドントリフルオロ酢酸塩またはその医薬として許容される溶媒和物。
【請求項１７２】
式ＩＶ
【化８７】
2015524406.tif 000089
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、さらにある量の式ＩＩＩ
【化８８】
2015524406.tif 000090
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物であって、
ここで、式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量は、約２５００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である組成物。
【請求項１７３】
式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１７２に記載の組成物。
【請求項１７４】
式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約１０ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１７２に記載の組成物。
【請求項１７５】
式ＩＶ
【化８９】
2015524406.tif 000091
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、さらにある量の式ＩＩ
【化９０】
2015524406.tif 000092
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物であって、
ここで、式ＩＩの化合物の量は、式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、または約３０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、前記組成物。
【請求項１７６】
式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１７７】
式ＩＶ
【化９１】
2015524406.tif 000093
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、さらにある量の式ＩＩＩ
【化９２】
2015524406.tif 000094
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含み、さらにある量の式ＩＩ
【化９３】
2015524406.tif 000095
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物であって、
ここで、組成物中の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約３０００ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、または約３００ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である組成物。
【請求項１７８】
組成物中の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の合わせた量が、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１７９】
式ＩＶの化合物の量を基準にして、式ＩＩＩの化合物の量が、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）であり、
式ＩＶの化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１８０】
式ＩＶの化合物の量を基準にして、式ＩＩＩの化合物の量が、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満であり、
式ＩＶの化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満である、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１８１】
式ＩＶの化合物が、オキシコドンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１７２から１８０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８２】
式ＩＶの化合物が、オキシコドン硫酸塩またはその溶媒和物である、請求項１７２から１８０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８３】
式ＩＶの化合物が、オキシコドントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物である、請求項１７２から１８０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８４】
オピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための、および／あるいは式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、または別のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料としての請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８５】
場合により少なくとも１つの他のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせた、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８６】
医薬が、請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物としてオキシコドン塩酸塩を含有する、請求項１８５に記載の使用。
【請求項１８７】
医薬がナロキソン塩酸塩をさらに含有する、請求項１８６に記載の使用。
【請求項１８８】
医薬として使用するための請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８９】
医薬中で少なくとも１つの他のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせられている、請求項１８８に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９０】
医薬が、請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物として、オキシコドン塩酸塩を含有する、請求項１８８に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９１】
医薬がナロキソン塩酸塩をさらに含む、請求項１９０に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９２】
疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の２つ以上の組合せの治療または予防において使用するための請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９３】
疼痛の治療において使用するための請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９４】
請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を使用して、動物における疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療または予防するための方法。
【請求項１９５】
請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を使用して、動物における疼痛を治療または予防するための方法。
【請求項１９６】
請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療または予防するための方法。
【請求項１９７】
請求項１７０または１７１に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療または予防するための方法。
【請求項１９８】
動物が哺乳動物である、請求項１９４から１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９９】
動物がヒトである、請求項１９４から１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２００】
オピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための、および／あるいは式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、または別のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料として請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の使用。
【請求項２０１】
場合により少なくとも１つの他のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせた、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の使用。
【請求項２０２】
医薬が、請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の組成物に含まれる式ＩＶの化合物としてオキシコドン塩酸塩を含有する、請求項２０１に記載の使用。
【請求項２０３】
医薬がナロキソン塩酸塩をさらに含有する、請求項２０１に記載の使用。
【請求項２０４】
医薬として使用するための請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項２０５】
式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、医薬中の少なくとも１つの他のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせられている、請求項２０４に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしく溶媒和物を含む組成物。
【請求項２０６】
医薬が、請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の組成物に含まれる式ＩＶの化合物としてオキシコドン塩酸塩を含有する、請求項２０４に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項２０７】
医薬がナロキソン塩酸塩をさらに含有する、請求項２０４に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項２０８】
疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の２つ以上の組合せの治療または予防において使用するための請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項２０９】
疼痛の治療において使用するための請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項２１０】
請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を使用して、動物における疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療または予防するための方法。
【請求項２１１】
請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を使用して、動物における疼痛を治療または予防するための方法。
【請求項２１２】
請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療または予防するための方法。
【請求項２１３】
請求項１７２から１８３のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療または予防するための方法。
【請求項２１４】
動物が哺乳動物である、請求項２１０から２１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１５】
動物がヒトである、請求項２１０から２１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１６】
溶媒和物が水和物である、請求項１から２１５のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物または使用。
【請求項２１７】
水和物が、化合物の１分子あたり０．５〜１０．０個の水分子を含有する水和物である、請求項２１６に記載の方法、化合物、組成物または使用。
【請求項２１８】
水和物が、化合物の１分子あたり０．１〜６．９個の水分子を含有する水和物である、請求項２１６に記載の方法、化合物、組成物または使用。
【請求項２１９】
溶媒和物が、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である、請求項２１６に記載の方法、化合物、組成物または使用。
【請求項２２０】
溶媒和物が一水和物である、請求項２１６に記載の方法、化合物、組成物または使用。
【請求項２２１】
溶媒和物が五水和物である、請求項２１６に記載の方法、化合物、組成物または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドを含む医薬組成物の分野および医薬としてのオピオイド合成の分野におけるものである。本発明は、例えば、オキシコドン塩基および／またはオキシコドン塩を含むオピオイドの調製における出発材料または中間体材料として使用するための化合物および組成物；これらの化合物および組成物を調製するための方法；ＡＰＩおよび医薬剤形の調製におけるこれらの化合物および組成物の使用；ならびに病状の治療における前記ＡＰＩおよび医薬剤形の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
オキシコドンおよびその塩酸塩のようなオピオイドは、鎮痛剤として長く使用されている。
【０００３】
典型的には、オキシコドン塩基は、テバインから１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化、および１４−ヒドロキシコデイノンからオキシコドン塩基への還元によって調製される。テバインから１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化を介してオキシコドンを調製するための従来の経路をスキーム１に示す。
【０００４】
【化１】
2015524406.tif 000002
【０００５】
オキシコドンが調製されると、通常、以下のスキーム２に示した通り、それを酸と反応させて、オキシコドン塩、典型的にはオキシコドン塩酸塩が生成される。
【０００６】
【化２】
2015524406.tif 000003
【０００７】
スキーム１に示されている合成経路における酸化工程は、酸化生成物のさらなる変換中（例えば、スキーム２に示される反応中）に他の副生成物に変換され得る副生成物、または最終オピオイド化合物、最終医薬組成物もしくは最終剤形に持ち越し得る副生成物を生じさせる可能性がある。これらの副生成物は、最終医薬組成物または最終剤形で望ましくない場合がある。最終オピオイドからのこれらの副生成物の分離は、多くの場合、困難であり、時間を浪費することがあり、量産効果的でない（例えば、ＨＰＬＣによる分離を必要とする場合）ことがある。
【０００８】
例えば、テバインから１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化中に、特定の副生成物、例えば、８−ヒドロキシオキシコドンが形成され得る。８−ヒドロキシオキシコドンは、２つの立体配置、８α−ヒドロキシオキシコドン（８−アルファ−ヒドロキシオキシコドン）と８β−ヒドロキシオキシコドン（８−ベータ−ヒドロキシオキシコドン）を有することができる。酸性条件下（例えば、ＨＣｌを添加した場合）、８α−ヒドロキシオキシコドンを１４−ヒドロキシコデイノンに変換し得ることは、従来技術において知られている（ＣｈａｐｍａｎらによるＷＯ２００５／０９７８０１）。さらに、ハーシャー反応条件下、８β−ヒドロキシオキシコドンはまた１４−ヒドロキシコデイノンに変換し得ることは知られている（Weiss U., J. Org. Chem. 22(1957), pp. 1505-1508）。当技術分野において報告されているこれらの変換をスキーム３と４に示す。
【０００９】
【化３】
2015524406.tif 000004
【００１０】
【化４】
2015524406.tif 000005
【００１１】
このように、スキーム１に示されている１４−ヒドロキシコデイノン中間体は、オキシコドンに対する直接前駆体であるだけでなく、また、多くの場合、医薬組成物に使用される最終オキシコドン塩に見出され、例えば、８α−ヒドロキシオキシコドンから誘導される１４−ヒドロキシコデイノンは、オキシコドン塩酸塩に見出される。いくつかの規制機関は、医薬組成物または剤形における１４−ヒドロキシコデイノンの量がこれらの機関によって設定された量を超える場合、公衆への使用および販売について医薬組成物または剤形を承認しない。この理由は、１４−ヒドロキシコデイノンが、α，β−不飽和ケトン（ＡＢＵＫ）として知られている化合物の種類に属するということである。これらの化合物は、遺伝毒性のための構造−活性相関アラートを生じる部分構造成分（α，β−不飽和ケトン成分）を含有する。米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、現在、単一体のオキシコドンＨＣｌ生成物を市販するための承認を得るために、申請人は、オキシコドン塩酸塩におけるＡＢＵＫレベルをオキシコドン塩酸塩のＮＭＴ  １０ｐｐｍ（１０ｐｐｍ以下）に制限しなければならないことを要求する。しかしながら、オキシコドン塩酸塩へのテバインの従来の反応から最初に得られたオキシコドン塩酸塩における１４−ヒドロキシコデイノンの量は、典型的には、前記１０ｐｐｍ制限を超える。
【００１２】
したがって、従来のオキシコドン塩酸塩組成物は、これらの組成物が医薬剤形に組み込まれおよび／または哺乳動物に投与され得る前に、ＦＤＡまたは別の規制機関によって設定された制限を下回る、オキシコドン塩酸塩組成物における１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩酸塩の量を下げるために、１つ以上の追加の処理工程（例えば、水素化、複数回の再結晶など）に供されなければならない。これらの追加の処理工程は、典型的には、医薬剤形の製造コストを増加させ、新規化合物を形成しおよび／またはこれらの化合物について規制機関によって設定された制限を上回るある種の化合物の量を増加させる潜在性を有する。
【００１３】
また、オキシコドンまたはオキシコドン塩を調製するための従来の方法は、多くの場合、それらの酸化工程において、あまり量産効果的および費用効率的でなく、または複雑であり、特定の機器を必要とする。
【００１４】
追加の処理工程、オキシコドン組成物およびオキシコドン塩組成物を調製するための方法、およびこれらの方法において使用されるおよび／または生成される出発および中間化合物または組成物の数の減少の有無にかかわらず、医薬剤形に直接組み込まれ得るオキシコドン組成物およびオキシコドン塩組成物が継続的に必要とされる。
【００１５】
また、従来の方法と比較して、量産効果の増加を可能にし、処理工程の数の減少を含み、および／またはオピオイドを含有する医薬組成物および剤形を調製するための方法の製造コストを下げる方法が継続的に必要とされる。
【００１６】
さらに、（例えば、中間体１４−ヒドロキシコデイノンにおける８−ヒドロキシオキシコドンの）プロセス中間体、および／または（例えば、オキシコドン塩酸塩における１４−ヒドロキシコデイノンの）最終オピオイド生成物における副生成物の量の減少を示すオピオイドを調製するための方法が継続的に必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、例えば、オキシコドン塩基および／またはオキシコドン塩を含むオピオイドの調製における出発材料または中間体材料として使用するための化合物および組成物；これらの化合物および組成物を調製するための方法；ＡＰＩおよび医薬剤形の調製におけるこれらの化合物および組成物の使用；ならびに病状の治療における前記ＡＰＩおよび医薬剤形の使用に関する。
【００１８】
本発明の化合物および組成物は、とりわけ、従来の方法と比較して、オピオイド（例えば、オキシコドン塩）を含む医薬生成物のより効果的な（例えば、より量産効果的な）およびより安価な調製を可能にする。これは、例えば、本発明の化合物および組成物が、追加の処理工程なしに（例えば、医薬剤形への組み込み前に、（再）水素化および／または（再）結晶化を伴わずに）医薬剤形に組み込むことができるためである。
【００１９】
一態様において、本発明は、オキシコドン塩基および／またはオキシコドン塩の調製における出発材料または中間体材料として使用するための化合物および組成物；これらの化合物および組成物を調製するための方法；ならびにオキシコドンまたはオキシコドン塩を含有する医薬剤形の調製におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。好ましい実施形態におけるこれらの化合物、組成物および剤形は、１４−ヒドロキシコデイノンの塩または１４−ヒドロキシコデイノンの塩を含む組成物を含み、またはそれから調製される。それらは、病状（例えば、疼痛、依存症、咳、下痢など）の治療に使用することができる。
【００２０】
別の態様において、本発明は、１４−ヒドロキシコデイノンの塩（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩）を含む組成物に関し、これらの組成物は、オキシコドン塩基を含む医薬組成物および医薬剤形、ならびにオキシコドン塩（例えば、オキシコドン塩酸塩）を含む医薬組成物および医薬剤形の調製において、出発材料または中間体材料として有用である。
【００２１】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物の酸化によって、式Ｖの化合物、またはその溶媒和物を調製するための方法に関する（スキーム５）。
【００２２】
【化５】
2015524406.tif 000006
式Ｖの前記化合物は、構造要素として式ＩＩ：
【００２３】
【化６】
2015524406.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通り定義される）の化合物を含有する。式ＩＩの化合物の例は、１４−ヒドロキシコデイノンである。式Ｖの化合物において、式ＩＩの化合物は、典型的には、プロトン（Ｈ＋）によってプロトン化され、したがってカチオンを形成する。例えば、ｎ＝２の場合、式Ｖの化合物に存在する２つのプロトンおよび式ＩＩの２つの化合物は、そのプロトン化形態において式ＩＩの２つのカチオンを形成する。
式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、スキーム５の反応において形成される反応混合物から沈殿されてもよい。次に、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、他のオピオイド、例えば、式ＩＶ：
【００２４】
【化７】
2015524406.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通り定義される）
の化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製するための出発材料（単離してまたは直接的に）として使用され得る。式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物を調製する前に、反応混合物から単離されてもよくまたは単離されなくてもよい。一態様において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、式ＩＶの化合物の塩またはその溶媒和物を調製するための出発材料として使用され、ここで、式ＩＶの化合物の塩におけるアニオンは、式Ｖの化合物と同じＸｎ−である。
【００２５】
本発明はまた、本発明の方法によって調製される式Ｖの化合物および他のオピオイド、前記化合物を含む組成物、ならびに医薬組成物および剤形の調製におけるそれらの使用に関する。
【００２６】
したがって、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式Ｖ
【００２７】
【化８】
2015524406.tif 000009
の化合物またはその溶媒和物を調製するための方法であって、
【００２８】
【化９】
2015524406.tif 000010
（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；および
（ｂ）酸化反応前、酸化反応中および／または酸化反応後に反応混合物に酸Ｈ＋ｎＸｎ−を添加すること
を含み、
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン、および任意のそれらの混合物からなる群から選択されるアニオンであり；
ｎは、１、２または３である、方法を提供する。
好ましい実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、酸化反応前または酸化反応中に反応混合物に添加される。より好ましくは、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、完全な酸化反応中に反応混合物に存在し、すなわち、それは、酸化反応の開始前または酸化反応の開始時に添加される。
【００２９】
式Ｖの化合物に加えて、式Ｉの化合物の酸化は、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を生じさせてもよい。式ＩＩＩの化合物は、以下の通りに形成され得る。
【００３０】
【化１０】
2015524406.tif 000011
【００３１】
式ＩＩＩの化合物は、８−ヒドロキシ化合物、例えば、８−ヒドロキシオキシコドンである。式ＩＩＩの化合物は、８αまたは８β立体配置を有してもよい。８αと８βの立体配置は、スキーム３および４に８−ヒドロキシオキシコドンについて例示される。式ＩＩＩの化合物は、８α化合物もしくは８β化合物、または式ＩＩＩの８α化合物と式ＩＩＩの８β化合物の混合物であってもよい。
【００３２】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｖの化合物を伴わずに式Ｉの化合物が酸化される方法と比較して、式Ｉの化合物の酸化後に存在する式ＩＩＩの化合物の量を減少させることができる。
【００３３】
式Ｖの化合物が形成されると、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が沈殿し、場合により単離することができる。典型的には、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の少なくとも一部は上清に残る。したがって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物からの式ＩＩＩの化合物の分離は、沈殿によって達成することができる。式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する、沈殿した、場合により単離された沈殿物は、母液中に式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の比率と比較して、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物のより低い比率を含有していてもよい。
【００３４】
したがって、１４−ヒドロキシコデイノン塩（式Ｖの化合物）の形成と沈殿した塩の単離は、（ｉ）式Ｖの化合物の形成を伴わない方法と比較して、テバインの酸化中の８−ヒドロキシオキシコドンの形成、（ｉｉ）式Ｖの化合物を介して作製されるオキシコドン塩基を含む組成物中の８−ヒドロキシオキシコドンの存在、および（ｉｉｉ）オキシコドン塩またはオキシコドン塩を含む医薬組成物中の８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩および１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩の存在を妨げまたは減少させるようである。同じことが、式Ｖの他の化合物ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの対応する化合物に適用される。
【００３５】
本発明の方法によって調製される医薬組成物は、式Ｖの化合物を利用しない従来の方法によって調製される医薬組成物とは定量的に異なっていてもよく、例えば、安全性、効率性と製造コストの減少の観点において、従来の方法によって調製される組成物と比較して利点を与えてもよい。例えば、これらの組成物は、より少ない副生成物を含有してもよく、および／またはそれらのＡＰＩの合成後により少ないさらなる処理工程を必要とし、もしくはさらなる処理工程を全く必要としなくてもよい。
【００３６】
さらに、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の添加は、テバインの酸化に関する背景技術において例示されている従来の酸化反応と比較して、より量産効果的な酸化方法を可能にし得る。出発材料として式Ｖの化合物またはその溶媒和物を利用するその後の反応の量産効果は、例えば、式Ｖの化合物またはその溶媒和物がその沈殿形態で用いられる場合に改善され得る。
【００３７】
式Ｖの化合物を調製するための方法の例示的な実施形態は、スキーム７に示されるテバインの酸化を包含する、硫酸塩として１４−ヒドロキシコデイノン（またはその溶媒和物）を調製するための方法である。
【００３８】
【化１１】
2015524406.tif 000012
【００３９】
１つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物はテバインであり、式ＩＩの化合物は１４−ヒドロキシコデイノンであり、酸Ｈ＋ｎＸｎ−はＨ２ＳＯ４であり、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシコデイノンの硫酸塩：
【００４０】
【化１２】
2015524406.tif 000013
またはその溶媒和物である。
【００４１】
本発明は、特定の実施形態において、式Ｖ：
【００４２】
【化１３】
2015524406.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記の通り定義される）
を有する化合物またはその溶媒和物を提供する。
【００４３】
本発明の一実施形態において、式Ｖの化合物は
【００４４】
【化１４】
2015524406.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通り定義される）
であり、またはその溶媒和物である。
【００４５】
一実施形態において、式Ｖの化合物は
【００４６】
【化１５】
2015524406.tif 000016
であり、またはその溶媒和物である。本発明との関連において、この化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩として表される。その化学量論的組成のため、それは、ビス（１４−ヒドロキシコデイノン）硫酸塩として表されてもよい。用語（式ＩＩの化合物）硫酸塩（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩）およびビス（式ＩＩの化合物）硫酸塩（例えば、ビス（１４−ヒドロキシコデイノン）硫酸塩）は、本発明との関連において同義的に使用される。
【００４７】
さらに、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製するための方法が提供され、方法は、例えば、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の水素化によって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換することを含む。前記方法において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、出発材料または中間体材料として使用することができる。これらの場合のそれぞれにおいて、式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、上記される通りに式Ｉの化合物から出発する方法によって調製されてもよい。
【００４８】
式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製する前記方法は、以下の反応スキーム８：
【００４９】
【化１６】
2015524406.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記の通り定義される）
によって表すことができる。
本方法は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；および式Ｖの化合物またはその溶媒和物を式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物に還元する工程を含んでもよい。
【００５０】
したがって、本発明はまた、式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物から式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法を提供する。
【００５１】
【化１７】
2015524406.tif 000018
方法は、
（ｅ）式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；および
（ｆ）式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物に還元する工程
を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記の通り定義される。
【００５２】
還元反応後、式ＩＶの化合物は、反応混合物中にその塩または溶媒和物として、例えば、その硫酸塩として存在してもよい。続く工程において、それは、遊離塩基に変換されおよび／または異なる塩もしくは溶媒和物、例えば、医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に変換されてもよい。それは、１以上のこれらの形態で反応混合物から単離されてもよい。
【００５３】
一実施形態において、式ＩＶの化合物は、例えば、反応混合物中にその硫酸塩として存在し、この硫酸塩またはその溶媒和物は、場合により、例えば、沈殿および続く沈殿物の単離によって、反応混合物から単離されてもよい。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキームで表すことができる。
【００５４】
【化１８】
2015524406.tif 000019
方法は、
（ｅ）式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；および
（ｆ）Ｈ＋ｎＸｎ−を用いて、式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物の塩に還元する工程；および、場合により
（ｇ）Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩を単離する工程
を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記の通り定義され、Ｘｎ−は好ましくはＳＯ４２−である。この還元は、直接塩から塩に、すなわち、遊離塩基ＩＩの中間体単離なしに行われる。さらに、前記方法によって調製される式ＩＶの化合物の塩は、好ましくは、オキシコドン硫酸塩またはその溶媒和物である。すなわち、この方法の好ましい態様において、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩（またはその溶媒和物）は、オキシコドン硫酸塩（またはその溶媒和物）に還元される。また、ＩＶ（式中、Ｘｎ−はトリフルオロ酢酸イオンである）の塩へのＶの還元は、本発明との関連で具体的に考慮される。
【００５５】
本発明はまた、式ＩＩの化合物は、Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩、例えば、式ＩＶの硫酸塩に変換される。この変換は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在下で、式ＩＩの化合物を還元することによって達成される。酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、還元反応前または還元反応中に添加されてもよい。Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の得られた塩は、場合により、例えば、沈殿および続く沈殿物の単離によって、反応混合物から単離されてもよい。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキームで表すことができる。
【００５６】
【化１９】
2015524406.tif 000020
方法は、
（ｅ）式ＩＩを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；および
（ｆ）Ｈ＋ｎＸｎ−の存在下で式ＩＩの化合物を、Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩に還元する工程；および、場合により
（ｇ）Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩を単離する工程
を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記の通り定義され、Ｘｎ−は、好ましくはＳＯ４２−である。この還元は、遊離塩基ＩＩを用いて行われる。前記塩基は、式Ｖの化合物からの中間体としてそれを単離することによって提供されてもよい。さらに、前記方法によって調製される式ＩＶの化合物の塩は、好ましくは、オキシコドン硫酸塩またはその溶媒和物である。すなわち、この方法の好ましい態様において、１４−ヒドロキシコデイノン塩基は、オキシコドン硫酸塩（またはその溶媒和物）に変換される。また、ＩＶ（式中、Ｘｎ−はトリフルオロ酢酸イオンである）の塩を調製するための方法は、本発明との関連で具体的に考慮される。
【００５７】
本明細書における用語「塩」および「溶媒和物」は、それぞれ、「医薬として許容される塩」および「医薬として許容される溶媒和物」を包含することは、当業者に明らかであるべきである。医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の形成は、直接または医薬として許容されない塩または溶媒和物の調製と、続く医薬として許容される塩または溶媒和物への変換のいずれかによって達成され得る。１つの医薬として許容される塩または溶媒和物の、別の医薬として許容される塩または溶媒和物への変換もまた可能である。
【００５８】
本発明の方法は、他の中間体または出発材料を用いた方法と比較して、式Ｖの化合物から直接に、または中間体として式Ｖの化合物を利用する方法を介して調製される、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物において、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物の量の減少に適している。特に、式Ｖの化合物を用いることにより、式ＩＶの化合物における式ＩＩＩの化合物の量を減少させることができる。これは、順番に、上述の方法の工程（ｆ）の後に酸を添加することによって、式ＩＶの化合物からその塩への変換中に形成されてもよい、より少量の式ＩＩの化合物をもたらし得る。
【００５９】
工程（ｅ）と（ｆ）を包含する前記方法によって得ることができる生成物、すなわち、式ＩＶ
【００６０】
【化２０】
2015524406.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通り定義される）
の化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物はまた、本発明によって提供される。一実施形態において、式ＩＶの前記化合物は、アニオンとしてＸｎ−を有するその塩または溶媒和物として、特にその硫酸塩または溶媒和物として提供される。すでに上記で示しているように、工程（ｅ）と（ｆ）を包含する前記方法の生成物は、好ましくはオキシコドン硫酸塩である。しかしながら、本発明の一態様において、化合物自体としてオキシコドン硫酸塩は、前記化合物が当技術分野において以前に知られているため、本発明に包含されない。本発明の一態様において、オキシコドントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物は化合物自体として提供される。
【００６１】
式ＩＶの前記化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物は、本発明の方法によって調製される場合、非常に少量の式ＩＩの化合物のみを含んでもよい。上記で説明したように、従来技術に記載されている条件下で、式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するとき、式ＩＩＩの化合物から形成されてもよい。特に、本発明の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、公衆へ使用および販売について医薬組成物の承認のための規制機関によって義務付けられた式ＩＩの化合物の閾値量未満である量の式ＩＩの化合物を含んでもよく、および／またはそれは、従来技術の条件下、前記閾値量を超えて、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物のさらなる処理により、式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量を増加させるには不十分である量の式ＩＩＩ
【００６２】
【化２１】
2015524406.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通り定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物の塩またはその溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物の塩酸塩、例えば、オキシコドン塩酸塩、またはその溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物の硫酸塩、例えば、オキシコドン硫酸塩、またはその溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物のトリフルオロ酢酸塩、例えば、オキシコドントリフルオロ酢酸塩、またはその溶媒和物を提供する。
【００６４】
なおさらなる態様において、本発明は、式ＩＶの化合物の塩（例えば、オキシコドン塩）、式ＩＩＩの化合物（例えば、８−ヒドロキシオキシコドン）またはその塩、および式ＩＩの化合物（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン）またはその塩を含む医薬組成物に関し、組成物は、直接調製された組成物中の（ｉ）式ＩＩＩの化合物（例えば、８−ヒドロキシオキシコドン）と（ｉｉ）式ＩＩの化合物（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン）の比率（それが調製された組成物の比率の２０％以内）と同じであり、またはほぼ同じである、（ｉ）式ＩＩＩの化合物（例えば、８−ヒドロキシオキシコドン）と（ｉｉ）式ＩＩの化合物（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン）の比率を有する。したがって、本発明の組成物は、医薬組成物のより効率的であり、より安価な調製を可能にする。例えば、オキシコドン塩酸塩の調製は、最終生成物における（ｉ）８−ヒドロキシオキシコドンと（ｉｉ）１４−ヒドロキシコデイノンの比率が、最終生成物の製造前に知られ、製造方法がこの比率に基づいて調節または計画されてもよいため、より効率的であり得る。
【００６５】
さらに、本発明は、上記で定義されている式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、オキシコドン塩酸塩）を含む医薬組成物および剤形を提供する。特定の実施形態において、これらの医薬組成物は、異なる副生成物プロファイルを有し、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を介してというよりはむしろ、式ＩＩの化合物の遊離塩基を介して調製される医薬組成物とは異なった効能を有してもよい。特定の実施形態において、これらの医薬組成物中の化合物ＩＩの含量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を介してというよりはむしろ、式ＩＩの化合物の遊離塩基を介して調製される医薬組成物における式ＩＩの化合物の含量と異なっている。これは、公衆への使用および販売のためのこれらの組成物の承認のための規制機関によって義務付けられた閾値量未満である式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と、式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を包含する。また、従来技術に記載されている医薬組成物のさらなる処理に応じて、公衆への使用および販売のためのこれらの組成物の承認のための規制機関によって義務付けられた式ＩＩの化合物の閾値量を超える、式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物のレベルを増加させるには不十分である量で、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を包含する。さらに、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を包含し、ここで、式ＩＩＩの化合物は、従来技術に記載されているさらなる処理に応じて、公衆への使用および販売のためのこれらの組成物の承認のための規制機関によって義務付けられた式ＩＩの化合物の閾値量を超える、式ＩＩの化合物のレベルを増加させるには不十分である量で存在する。
【００６６】
本発明はまた、オキシコドン、ならびに医薬として許容される塩およびその溶媒和物を含むまたはそれらからなる群から選択される、式ＩＶの化合物または医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および剤形を提供し、ここで、医薬組成物または剤形中の式ＩＩＩの化合物の量は、従来技術に記載されている医薬組成物または剤形のさらなる処理に応じて、式ＩＩの化合物の閾値量を超えて、医薬組成物および剤形中の式ＩＩの化合物の全体量を増加させるには不十分である。
【００６７】
さらに、本発明は、本発明の方法を実施した結果として形成される医薬組成物または剤形、ならびに病状の治療におけるこれらの医薬組成物および剤形を用いるための方法に関する。本発明の方法を実施することによって形成された中間体生成物は、さらなる処理工程なしに医薬組成物自体として適切であり得る。
【００６８】
中間体組成物を含む、本発明の化合物および組成物は、例えば、本明細書において具体的に指示されている式ＩＶの化合物を含む、少なくとも１つの式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および剤形の製造に使用され得る。これらの医薬組成物および剤形は、以下の病状：疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の状態の２つ以上の組合せの１以上を治療または予防するために使用することができる。また、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の患者への投与による、これらの状態の１以上を治療または予防するための方法は、本発明によって提供される。
【００６９】
さらに、これらの病状の１以上を治療するための医薬の製造における、本明細書において具体的に指示されている式ＩＶの化合物を含む、少なくとも１つの式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む本発明の医薬組成物または剤形の使用は、本発明の一部である。
【００７０】
定義
他に指定がなければ、以下の省略形および定義は、本発明との関連で使用される。
【００７１】
不定冠詞の「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、前記冠詞に続く用語によって示される種の１以上を意味することが意図される。例えば、「式ＩＩの化合物」は、式ＩＩの化合物の１以上の分子を包含する。
【００７２】
本出願の文脈において、用語「約」は、用語「約」の直後に示される値の１５％以内（±１５％）の値を意味し、この範囲の上限（すなわち、＋１５％）に等しい値と下限（すなわち、−１５％）に等しい値内の任意の数値を含む。例えば、語句「約１００」は、８５から１１５の間にある任意の数値を包含し、８５と１１５（通常は、１００％が上限である「約１００％」を除く）を含む。好ましい態様において、「約」は、±１０％、さらにより好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％または±１％未満を意味する。
【００７３】
「オピオイド」は、その最も広い意味において、通常、当技術分野において前記用語で指定される全ての化合物を包含し、オピオイド受容体に対するアゴニストとして作用するオピオイド、およびオピオイド受容体に対するアンタゴニストとして作用するオピオイドを含む。部分的アゴニストおよび部分的アンタゴニストも知られ、用語「オピオイド」に包含される。オピオイドアゴニストには、例えば、オキシモルホン、オキシコドン、ノルオキシモルホン、ナルフラフィン、ならびに前述のいずれかの塩および溶媒和物が含まれる。オピオイドアンタゴニストには、例えば、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ならびに前述のいずれかの塩および溶媒和物が含まれる。本出願の文脈において、用語「オピオイド」は、（本発明との関連で「モルヒネ足場（scaffold）」と表す）以下の足場の１つを有する化合物を包含するものとする。
【００７４】
【化２２】
2015524406.tif 000023
原子５、６、７、８、１４および１３によって形成される環中の不飽和度は変化してもよい（その環が、例えば、ちょうど式ＩＩＩの化合物におけるように単結合を含有してもよく、式ＩＩの化合物におけるようにちょうど１つの二重結合を含有してもよく、または式Ｉの化合物におけるように２つの二重結合を含有してもよい）。
【００７５】
したがって、本発明との関連で、用語「オピオイド」は、その最も広い意味において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を包含する。本発明の方法において、オピオイドは、出発材料、中間体、または最終生成物として機能を果たすことができる。それらはまた（例えば、式Ｖを有する化合物の場合において）、一方法における中間体または最終生成物として、および本発明の別の方法における出発材料として機能を果たすことができる。「オピオイドを調製するための方法」は本明細書において言及されるときはいつでも、それは、オピオイドが調製される文脈から明らかとなる。狭い意味では、用語「オピオイド」は、式ＩＶの化合物および（場合により医薬として許容される）その塩および溶媒和物を表すことになる。本発明の目的の１つは、最終的には、ＡＰＩ（例えば、オキシコドンまたはその医薬として許容される塩）、およびそれらの直接前駆体（例えば、１４−ヒドロキシコデイノンを含有する式Ｖの化合物）として機能を果たすことができる式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための方法を提供することである。したがって、本発明との関連で、用語「オピオイド」はまた、式ＩＶの化合物に言及するために使用され、一方、用語「オピオイド前駆体」はまた、式Ｖの化合物に言及するために使用される。
【００７６】
医薬組成物および剤形における式ＩＩの化合物の「閾値量」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって設定されており、ＦＤＡガイドラインの最新バージョン（「ガイドライン」）から知ることができ、または式ＩＩの特定の化合物が前記ガイドラインに取り上げられていない場合、ＩＣＨガイドラインの最新バージョンから知ることができる。例えば、オキシコドン塩酸塩ＡＰＩについて、ＦＤＡによる現在の閾値量は、オキシコドン塩酸塩の量を基準にして、１０ｐｐｍ  ＡＢＵＫ（１４−ヒドロキシコデイノンを包含する）である。式ＩＩの監視されている化合物（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン）について、閾値量は、それを超えるとＦＤＡが公衆への使用および販売について医薬組成物またはその剤形を承認しない量を意味する。本発明との関連で、閾値量が１０ｐｐｍ以下であってもよい。
【００７７】
本出願の文脈において、用語「８−ヒドロキシ化合物」は、モルヒネ足場の８位に水酸基を含有する化合物を意味する。狭い意味では、式ＩＩＩ：
【００７８】
【化２３】
2015524406.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基である）
の構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。用語「８−ヒドロキシ化合物」は、式ＩＩＩの８α−ヒドロキシ化合物および／または式ＩＩＩの８β−ヒドロキシ化合物を含む。
【００７９】
本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物と関連して使用されるとき、本明細書で使用されるこれらの用語は以下の意味を有する。
【００８０】
「−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル」とは、１、２、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、および−ｎ−ヘプチルが含まれる。分枝状アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の直鎖−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基が、直鎖アルキルの１以上の−ＣＨ２−基の１つまたは両方の水素に置き換わることを意味する。分枝鎖アルキルにおけるＣ原子の総数は３〜７個のＣ原子である。代表的な分枝状−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルには、−イソ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、および１，３−ジメチルペンチルが挙げられる。
【００８１】
「−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキル」とは、２、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルには、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、および−ｎ−ヘプチルが挙げられる。分枝状アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の直鎖−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基が、直鎖アルキルの１以上の−ＣＨ２−基の１つまたは両方の水素に置き換わることを意味する。分枝鎖アルキルにおけるＣ原子の総数は３〜７個のＣ原子である。代表的な分枝状−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキルには、−イソ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、および１，３−ジメチルペンチルが挙げられる。
【００８２】
「−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル」とは、１、２、３、４、または５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、および−ｎ−ペンチルが含まれる。代表的な分枝状−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルには、−イソ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００８３】
「−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル」は、２、３、または４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝状の−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−イソ−ブチレニル、−１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。
【００８４】
「−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル」とは、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素を意味する。代表的な−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−シクロヘプチルが挙げられる。
【００８５】
「Ｎ保護基」または「窒素保護基」には、反応への関与から窒素を保護するのに適していてもよく、反応後に除去され得る任意の基が挙げられる。このような保護基の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ａｌｌｏｃ、トシル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメチルカルボニル、および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴｒｏＣ）が挙げられる。さらなる例としては、Wuts and Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience、第4版(2006)に見出すことができる。
【００８６】
本出願の文脈において用語「溶媒和物」とは、その最も広い意味において、溶媒分子を有する本発明の化合物または塩の会合体を意味する。化合物分子あたりの溶媒分子（単数または複数）のモル比は変化してもよい。溶媒と溶媒和物中の化合物／塩のモル比は、１（例えば、一水和物において）、１を超える（例えば、多水和物において２、３、４、５または６）、または１未満（例えば、半水和物において０．５）であってもよい。モル比は整数比である必要はなく、例えば、０．５（半水和物として）または２．５であってもよい。例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の１分子あたり１分子の水は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩一水和物に結合される。本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物に適用され、または必要に応じて、その塩に適用される場合、溶媒和物は、特定の実施形態において、水和物であり、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物であり、または、１分子あたりの水の比率が必ずしも整数でないが、０．５〜１０．０の範囲である水和物である。特定の実施形態において溶媒和物は水和物であり、ここで、１分子あたりの水の比率は１〜８の範囲内にある。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物であり、ここで、１分子あたりの水の比率は１〜６の範囲内にあり、すなわち、一水和物から六水和物である。特定の実施形態において、それは一水和物または五水和物である。
【００８７】
用語「沈殿すること」／「沈殿する」／「沈殿」とは、本出願の文脈において、指示がなければ、「結晶化すること」／「結晶化する」／「結晶化」を包含するものとする。特定の実施形態において、本明細書に記載されている沈殿物は非晶質である。特定の実施形態において、沈殿物は非晶質と結晶成分の混合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載されている沈殿物は結晶性である。例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩は、本発明の方法中、結晶形態で沈殿し得る。
【００８８】
頭字語「ｐｐｍ」とは１００万分の１を意味する。本出願の目的のため、１を超えるオピオイドを含有する組成物に含有されるオピオイドのｐｐｍ量の数値は、前記組成物が含有する大部分のオピオイドを構成するオピオイドの量（「参照オピオイド」）を基準にして与えられる。このような参照オピオイドは、典型的には、式ＩＶの化合物または式ＩＩの化合物（式Ｖの化合物の構造部分として組成物中に存在し得る）である。ｐｐｍ値は、組成物のクロマトグラフィー分割を行い、続く、ピーク面積に基づいてオピオイド成分の相対量または絶対量を計算することによって決定することができる。本発明の目的で、ＨＰＬＣ法（例えば、オキシコドンおよびその前駆体について実施例１に記載されている）を行うことができる。組成物成分は、特定の波長（オキシコドンおよびその前駆体については２０６ｎｍ）で検出することができる。特定のオピオイド成分と参照オピオイドのＨＰＬＣピーク面積比はｐｐｍ値を決定する。組成物中のオピオイドの大部分を構成する１つのオピオイド化合物の（すなわち、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物であってもよい参照オピオイドの）ｐｐｍ量の数値は、全てのオピオイドピークの面積和を基準にして、この化合物のピークのパーセント面積から得ることができる。
本発明との関連で使用されるＨＰＬＣ条件（例えば、オキシコドンおよびその前駆体について実施例１において記載しているＨＰＬＣ条件；または任意の他の逆相ＨＰＬＣ条件）下で、任意の塩は、その塩の形態で決定されないが、解離した形態で決定される。例えば、式Ｖの化合物の（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の）オピオイド部分が検出され、その溶解した形態で、すなわち、式ＩＩの化合物（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン）として定量される。したがって、本発明のオピオイド塩のための検出可能なＨＰＬＣピーク面積は、前記塩に含まれるオピオイドの部分のための検出されたＨＰＬＣピーク面積である。塩がアニオンあたり１を超えるオピオイド部分を含有する場合において、ＨＰＬＣ法は、塩自体ではなく、そのオピオイド部分の絶対量／相対量を検出する。このような塩において、アニオンあたり２つのオピオイド部分が（例えば、ｎが２である式Ｖの化合物において）存在する場合、ＨＰＬＣにおいて検出されるピーク面積は、前記塩に含有される２つのオピオイド部分の存在による。ｎが３である式Ｖの化合物の場合、ＨＰＬＣにおいて検出されるピーク面積は、式Ｖの前記化合物に含有される３つのオピオイド部分の存在による。
これは、以下の結果を有する：上記で定義されているように、オピオイドに関するｐｐｍ数値は、参照オピオイドのピーク面積を基準にした前記オピオイドのピーク面積の比率である。本出願が式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の比率についてｐｐｍ数値に言及する場合、実際に、式ＩＩＩの化合物についてのピーク面積と式ＩＩを有する部分（式Ｖの化合物に含有される）のピーク面積の比率が提供される。式Ｖの化合物は、式ＩＩのｎ倍の構造単位（例えば、硫酸塩については２倍、リン酸塩については３倍など）を含む。本明細書に与えられている全てのｐｐｍ値は、オピオイド部分の元のピーク面積比に基づき、これらの値をｎで割ることによって値を調整しない。例えば、４ｐｐｍのピーク面積比が、ｎが２である式Ｖの化合物についてＨＰＬＣを介して決定される場合、対応するｐｐｍ値はまた４である（２ではない）。ｐｐｍでの化合物比を与えるこの方法は、以下では「ＨＰＬＣピーク面積比」として表される。
【００８９】
この決定方法で典型的に考慮されるオピオイドピークは、オピオイドに典型的なＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを有するピークである。式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩（または別の１４−ヒドロキシコデイノン塩もしくはその溶媒和物）であり、または式ＩＶの化合物がオキシコドンである実施形態において、典型的には、オキシコドン、８−ヒドロキシオキシコドン、１４−ヒドロキシコデイノン、オキシコドン−Ｎ−オキシド、１０−ケトオキシモルホン、６α−オキシコドール（すなわち、１４−ヒドロキシジヒドロコデイン）、６β−オキシコドール（すなわち、１４−ヒドロキシジヒドロイソコデイン）、１０−ヒドロキシオキシコドン、コデイノン、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、擬似オキシコドン（すなわち、２，２’−ビスオキシコドン）（例えば、実施例１参照）のピークが考慮されてもよい（存在する場合）。
【００９０】
逆相ＨＰＬＣ法は、ｐｐｍ値を決定するために使用されてもよい。
【００９１】
サンプル成分の検出は、ＵＶ／ＶＩＳ検出器を用いて、例えば、２０６ｎｍの波長で行ってもよい。
【００９２】
あるいは、サンプル成分の検出は、質量分析計を用いて行うことができる。特定の成分量は、トリチウム化された内部標準を用いて決定することができる。しかしながら、この検出方法は、内部標準を使用するため、上述した「ＨＰＬＣピーク面積比」を必要としない。
【００９３】
好ましい実施形態において、USP 34-NF 29, First Supplement, Monograph on Oxycodone Hydrochloride, 5016頁, 右欄に記載のアッセイ（２０１１年１２月１日より公式となる）に記載されているＨＰＬＣ法をｐｐｍ値を決定するために使用する。前記実施形態の一態様において、Ｒ１は−Ｈである。前記実施形態の一態様において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩および／または式ＩＶの化合物はオキシコドンである。
【００９４】
頭字語「ｐｐｂ」は１０億分の１を意味する。
【００９５】
用語「ＡＰＩ」は、本発明との関連で、「活性医薬成分」（例えば、オキシコドン塩酸塩）を意味し、本発明との関連で、医薬として活性な化合物の同義語として、その最も広い意味で使用されることになる。ＡＰＩが、医薬組成物または剤形の調製に使用される場合、ＡＰＩは、前記医薬組成物または剤形の医薬として活性な成分である。ＡＰＩを含有する医薬組成物または剤形は、患者（例えば、ヒト）における販売および使用について政府機関によって承認され得る。ＡＰＩの例としては、本発明との関連で、例えば、式ＩＶの化合物ならびにその医薬として許容される塩および溶媒和物、例えば、オキシコドンまたはオキシコドン塩酸塩が挙げられる。
【００９６】
用語「医薬組成物」は、本出願の文脈において、ＡＰＩを含有し、患者（例えば、ヒト）における使用に適している組成物を意味する。それは、患者における販売および使用について政府機関によって承認され得る。本発明との関連で記載されている医薬組成物の例は、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、例えば、オキシコドンまたはオキシコドン塩酸塩を含有する組成物に含まれる。医薬組成物は、同じＡＰＩを含有する医薬組成物について規制要件に準拠する場合、本発明に従って調製される組成物であってもよい。
【００９７】
用語「塩」とは、本出願の文脈において、少なくとも１つのカチオン（例えば、ブレンステッド酸（硫酸のような）による１４−ヒドロキシコデイノン（遊離塩基）のプロトン化に起因する１または２個の１４−ヒドロキシコデイノンカチオン）および少なくとも１つのアニオン（例えば、硫酸アニオン）を含む組成物を意味する。塩は、酸と塩基（例えば、ブレンステッド酸とブレンステッド塩基、またはルイス酸とルイス塩基）の中和反応の結果であり得る。その固体形態において、塩は結晶構造を有することができる。用語「塩」は、本出願において使用するとき、塩の無水形態、溶媒形態、または水和形態を含む。塩を含有する溶液または混合物が記載されているときはいつでも、用語「塩」はまた塩の溶解した形態を包含するものとする。この用語はまた、特に、ＡＰＩとして機能を果たすことができる化合物の塩に言及するとき、医薬として許容される塩を包含する。本発明との関連で、１４−ヒドロキシコデイノン塩が言及されているときはいつでも、これは、例えば、１４−ヒドロキシコデイノンのプロトン化に起因する、１４−ヒドロキシコデイノンカチオンを含有する塩を指す。同じことが、モルヒネ足場を有するカチオンを含有する他の塩に適用される。本発明の塩の一例は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物である。式Ｖのこのような化合物の例は、１４−ヒドロキシコデイノンの２つの分子とＨ２ＳＯ４の１つの分子からなる塩、すなわち、硫酸アニオンあたり２つの１４−ヒドロキシコデイノンカチオンを含む塩（１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩）である。この塩において、カチオンは１４−ヒドロキシコデイノンの２つの分子のプロトン化に起因し、アニオンは得られた硫酸イオンである。本発明の好ましい実施形態において、式Ｖの化合物である塩は固体形態である。本発明の塩について他の例は、式ＩＶの化合物の塩またはその溶媒和物の塩である。式ＩＶの化合物のこのような塩の例は、オキシコドンの２つの分子とＨ２ＳＯ４の１分子からなる塩、すなわち、硫酸アニオンあたり２つのオキシコドンカチオンを含む塩（オキシコドン硫酸塩）である。この塩において、カチオンはオキシコドンの２つの分子のプロトン化に起因し、アニオンは得られた硫酸イオンである。本発明の好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物の塩はその固体形態である。
【００９８】
本明細書において言及されている化合物または式が、立体中心（例えば、キラル炭素原子またはモルヒネ足場構造）であり得る原子または構造要素を含有するときはいつでも、特に指示がなければ、全ての可能な立体異性体をカバーすることになる。
【００９９】
モルヒネ足場を含有する化合物について、以下に示されるモルヒネ足場の天然の立体配置が好ましい。
【０１００】
【化２４】
2015524406.tif 000025
ここで、原子５、６、７、８、１４および１３によって形成される環における不飽和度は変化してもよい（環は、例えば、単に、式ＩＩＩの化合物におけるように単結合を含有し、または式ＩＩの化合物におけるようにちょうど１つの二重結合を含有し、または式Ｉの化合物におけるように２つの二重結合を含有する）。５位で、以下の立体配置が好ましい（式Ｉのモルヒネ足場について例示される）。
【０１０１】
【化２５】
2015524406.tif 000026
８−ヒドロキシ化合物について、αまたはβ配置は、以下に示されるように８位で可能である。
【０１０２】
【化２６】
2015524406.tif 000027
本発明の化合物および組成物において、８位での両配置またはただ１つの配置のいずれかが存在し得る。
式ＩＩの化合物について、以下の立体配置は、以下において１４−ヒドロキシコデイノンについて例示されるように１４位で生じる。
【０１０３】
【化２７】
2015524406.tif 000028
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
Ｉ．式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物
本発明との関連で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物、およびそれらの塩および溶媒和物、ならびに前述の化合物の任意の２以上の混合物が記載されている。それらは、本発明の方法の出発材料、中間体もしくは生成物として使用されてもよく、またはそれら（例えば、式Ｖの化合物またはその溶媒和物）はそれ自体、本発明の実施形態であってもよい。これらの化合物には、以下があてはまる：
全ての式において、
Ｒ１は、−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基である。
好ましくは、Ｒ２は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基である。
より好ましくは、Ｒ２は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基である。
さらにより好ましくは、Ｒ２はメチル、アリル、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロブチルである。
最も好ましくは、Ｒ２はメチルである。
立体中心を含有する全ての式において、特に指示がなければ、いずれかの立体配置が存在してもよい。化合物が本発明の方法の生成物である場合、反応に関与していない出発材料のそれらの立体中心は、それらの立体配置を維持する。特定の実施形態において、立体配置は、上記の定義の節に記載される通りである。
Ｘｎ−を含有する全ての式において、Ｘｎ−は、無機アニオンまたは有機アニオンであってもよく、ここで、ｎは、１、２、または３であり、好ましくは１または２であり、より好ましくは２である。
Ｘｎ−は、既知のオピオイド塩の任意のアニオンであってもよく、例えば、臭化物イオン、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、乳酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、酒石酸イオン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、メコン酸イオン、バルビツール酸イオン、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン、およびそれらの任意の混合物が挙げられる。
好ましくは、Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される。より好ましくは、Ｘｎ−は、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、またはそれらの混合物である。さらにより好ましくは、Ｘｎ−は、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホン酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンである。さらにより好ましくは、Ｘｎ−は、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、またはトリフルオロ酢酸イオンである。さらにより好ましくは、Ｘｎ−は、ＨＳＯ４−またはＳＯ４２−である。最も好ましくは、Ｘｎ−はＳＯ４２−である。
Ｘｎ−は、ｎが２または３である場合、ポリマーに支持されていてもよい。
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎについて定義されているこれらの基の要素の任意の組合せは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの定義に包含される。
本発明の方法の一実施形態において、式Ｉの化合物は
【０１０５】
【化２８】
2015524406.tif 000029
またはその塩もしく溶媒和物である。
【０１０６】
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、テバインであり；式ＩＩの化合物は、１４−ヒドロキシコデイノンであり；式ＩＩＩの化合物は、８α−ヒドロキシオキシコドン、８β−ヒドロキシオキシコドンまたはそれらの混合物であり；式ＩＶの化合物は、オキシコドンまたはその塩である。
【０１０７】
テバインは、主要なアルカロイド（ＣＰＳ−Ｔ）としてテバインを含むけしがらの濃縮物に含まれ得て、または精製されたテバイン、植物源から得られるテバイン、合成テバイン、半合成テバイン、例えば、細菌もしくは植物細胞培養物によって生物学的に操作されたテバイン、または前述のいずれかの２以上の組合せであってもよい。
【０１０８】
式Ｖの化合物は、好ましくは、それぞれ、
【０１０９】
【化２９】
2015524406.tif 000030
またはその溶媒和物（例えば、水和物）である。すでに上述されているように、この化合物は、本発明との関連で、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩として表される。その化学量論的組成のため、それはまた、ビス（１４−ヒドロキシコデイノン）硫酸塩として表されてもよい。用語（式ＩＩの化合物）硫酸塩（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩）およびビス（式ＩＩの化合物）硫酸塩（例えば、ビス（１４−ヒドロキシコデイノン）硫酸塩）は、本発明との関連で同義的に用いられる。
【０１１０】
式Ｖの化合物の溶媒和物が言及されている場合、それは、溶媒分子との式Ｖの化合物の任意の会合生成物であってもよい。式Ｖの１分子あたりの溶媒分子（単数または複数）のモル比は変化してもよい。溶媒と溶媒和物中の化合物／塩のモル比は、１（例えば、一水和物における）、１を超える（例えば、多水和物において２、３、４、５または６）、または１未満（例えば、半水和物において０．５）であってもよい。モル比は整数比である必要はなく、それはまた、例えば、０．５（半水和物におけるように）または２．５であり得る。例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の１分子あたり１分子の水が１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩一水和物において結合される。式Ｖの化合物の溶媒和物は、特定の実施形態において、水和物であり、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物もしくは六水和物、または１分子あたりの水の比率は必ずしも整数である必要はないが、０．５〜１０．０の範囲内にある水和物が挙げられる。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜８の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜６の範囲にある水和物、すなわち、一水和物〜六水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、一水和物または五水和物である。同じことが、本発明との関連で他の溶媒和物、例えば、式ＩＶの化合物の溶媒和物またはその塩の溶媒和物に適用される。
【０１１１】
ＩＩ．式Ｖの化合物を調製するための方法
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式Ｖの化合物またはその溶媒和物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；
（ｂ）酸化反応前、酸化反応中および／または酸化反応後に反応混合物に酸Ｈ＋ｎＸｎ−を添加し、それによって式Ｖの化合物を形成すること
を含む方法を提供する。
【０１１２】
この方法は、以下の反応スキーム９：
【０１１３】
【化３０】
2015524406.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記の通り定義される）
において表される。
【０１１４】
さらに、この方法によって形成される式Ｖの化合物は、ある量の式ＩＩＩの化合物を含有することができる。この方法中に形成される、式ＩＩＩの化合物の量は、式Ｖの化合物の形成に関与しない式ＩＩの化合物への式Ｉの化合物の酸化中に形成される式ＩＩＩの化合物の量よりも少なくてもよい。
【０１１５】
上述されるように、従来技術の条件下、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物への式Ｖの化合物のさらなる処理中に、式ＩＩの化合物に変換されてもよい。より少ない式ＩＩＩの化合物が本発明に従って形成される場合、より少ない式ＩＩＩの化合物および最終的にはより少ない式ＩＩの化合物が、最終的に、異なる中間体を介して作製された式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と比較して、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を介してまたはそれから作製される式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物（例えば、オキシコドンまたはオキシコドン塩酸塩）に存在してもよい。次に、より少ない式ＩＩＩの化合物および最終的にはより少ない式ＩＩの化合物はまた、最終的に、式ＩＶの前記化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物または剤形に存在してもよい。最終的に、したがって、本発明の酸化方法は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製中に形成される式ＩＩＩの化合物および式ＩＩの化合物の量が、式ＩＶの前記化合物における式ＩＩの化合物（単数または複数）の総量を望ましくないレベルを超えて、例えば、上記で定義されているように式ＩＩの化合物の閾値量を超えて増加するには十分でないという結果に寄与してもよい。
【０１１６】
場合により、式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物から分離されてもよい。
【０１１７】
特定の実施形態において、酸化工程（ａ）は、反応混合物中の酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在下で部分的または完全に行われる。すなわち、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、酸化反応の前または酸化反応中に、好ましくは酸化反応前に添加される。酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、好ましくは、完全な酸化反応中に反応混合物に存在し、すなわち、酸化反応の開始前、または酸化反応の開始時に添加される。
【０１１８】
式Ｖの化合物は、本発明の特定の実施形態において沈殿してもよい。
【０１１９】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｉの化合物から形成される塩を介して、遊離塩基形態またはその塩もしくは溶媒和物形態の式ＩＩの化合物を介して、前記経路の両方を介して、または前記経路の１つもしくは両方と当業者に知られている他の反応経路を介して生じてもよい。例として、遊離塩基形態の式ＩＩの化合物を介する経路を以下のスキーム１０：
【０１２０】
【化３１】
2015524406.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記の通り定義される）
に示される。
【０１２１】
スキーム１０に示される経路の変形は、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の一部または全てがプロトン化される経路である。これは、例えば、酸性反応条件下で起こってもよい。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態において、この方法における式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｖの化合物が形成されない方法と比較して、式Ｉの化合物のより量産効果的な酸化を可能にする。
【０１２３】
この方法の特定の実施形態において、式Ｖの化合物の形成は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が形成されない方法と比較して、生成物中の式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物のより小さい比率をもたらす。
【０１２４】
この方法の特定の実施形態において、前記結果が達成されてもよく、これは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成が、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が形成されない酸化反応と比較して、より少ない式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物が酸化反応中に形成される効果を有するためである。換言すると、式Ｖの化合物の形成は、反応生成物の副生成物プロファイルの改善を可能にする。
【０１２５】
これらの実施形態において、酸化反応は、典型的には、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在下で完全にまたは部分的に行われる。
【０１２６】
このような実施形態の一例は、ｎが２であり、好ましくはＸｎ−が硫酸イオンである、式Ｖの化合物の形成であってもよい。このような実施形態の別の例は、ｎが１であり、好ましくはＸｎ−がトリフルオロ酢酸イオンである、式Ｖの化合物の形成であってもよい。このような実施形態の別の例は、ｎが３であり、好ましくはＸｎ−がリン酸イオンである、式Ｖの化合物の形成であってもよい。
【０１２７】
この方法の特定の実施形態において、前記結果が達成されてもよく、これは、式Ｖまたはその溶媒和物の形成が、式ＩＩＩの化合物が、例えば、反応混合物から式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させることによって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物から分離され得るという効果を有するためである。このような実施形態についての一例は、Ｘｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。
【０１２８】
特定の実施形態において、これらの効果の組合せが関与し、すなわち、前記結果が達成され、これは、より少ない式ＩＩＩの化合物の両方が酸化中に形成されるためであり、式ＩＩＩの前記化合物が式Ｖの化合物またはその溶媒和物から分離され得るためである。このような実施形態の一例は、Ｘｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。
【０１２９】
好ましくは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を形成する工程を伴わない酸化反応と比較して、酸化反応中の式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物の形成、および／または酸化生成物における式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物の存在を減少させる。生成物における式ＩＩＩの化合物の存在は、式Ｖの化合物の沈殿によって減少され得る。これは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を形成する工程を伴わない反応と比較して、その後の反応中（例えば、式Ｖの化合物から作製されるオキシコドンのオキシコドン塩酸塩への変換中）に式ＩＩの化合物の形成を減少させてもよい。
【０１３０】
また、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物における８−ヒドロキシ化合物の量をさらに低下させるために、この段階で追加の工程を行う機会を与えてもよく、それによって、続く式Ｖの化合物の変換中に、例えば、従来技術の条件下、オキシコドン塩酸塩への変換中に、８−ヒドロキシ化合物から潜在的に形成されてもよい式ＩＩの化合物の量を減少させ得る。これらの追加の工程は、水素化、熱処理、（再）結晶化、式Ｖの化合物またはその溶媒和物というよりはむしろ８−ヒドロキシ化合物を優先的に取り除く溶媒を用いた式Ｖの化合物の洗浄、または前述の任意の組合せを含んでもよい。
【０１３１】
本発明の式Ｖの化合物またはその溶媒和物を調製する方法は、式Ｖの化合物が形成するように、１以上の酸の存在下で酸化剤を用いて式Ｉの化合物を酸化することにより行ってもよい。式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、酸化中に副生成物として形成されてもよい。式Ｖの化合物またはその溶媒和物の調製の最終時に、式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、固体、溶液、または懸濁液として提供され得る。式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、本発明のさらなる方法のために、例えば、式ＩＶのオピオイドまたは（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製する方法のために、それ自体で、および出発材料または中間体としてのその機能において、本発明の一実施形態である。式Ｖの化合物およびその溶媒和物は、以下により詳細に説明される。しかしながら、本発明の方法の続く説明はまた、必要に応じて（例えば、式Ｖの化合物が本発明の方法の反応生成物として記載されている場合）、式Ｖの化合物およびその溶媒和物自体にあてはまることになる。
【０１３２】
一態様において、本発明は、テバイン（式Ｉの化合物として）から１４−ヒドロキシコデイノン（式ＩＩの化合物として）の塩、得られる１４−ヒドロキシコデイノンの塩（すなわち、式Ｖの化合物）である、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を調製するための方法、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物へ、特にオキシコドンまたはオキシコドン塩酸塩へ、または１以上のさらなる化学反応による他のオピオイドへさらに変換するための方法を提供する。式Ｖの前記化合物を調製するための本発明の方法は、以下のスキーム１１：
【０１３３】
【化３２】
2015524406.tif 000033
に記述されている。この方法の特定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は硫酸である。
【０１３４】
式Ｖの化合物を調製するための方法は、ワンポット反応として行われてもよく、ここで、工程（ａ）および（ｂ）は併用して行われる。このようなワンポット反応は、スキーム１２：
【０１３５】
【化３３】
2015524406.tif 000034
に示される。前記ワンポット反応において、少なくとも一部の酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、典型的には、酸化剤の前、または酸化剤と併用して添加される。特定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の全ては、酸化剤の前に、または酸化剤と併用して添加される。
【０１３６】
式Ｖの化合物、すなわち、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩を形成するための例示的なワンポット反応をスキーム１３に示す。
【０１３７】
【化３４】
2015524406.tif 000035
【０１３８】
このスキームに示されている酸化反応において、過酸化水素およびギ酸から形成された過酸は、少なくとも１つの酸化剤として使用され、硫酸は酸Ｈ＋ｎＸｎ−として使用される。硫酸の少なくとも一部はまた、過酸化物が酸化反応に関与することができる過酸化水素の存在下で過酸を形成することを排除するものではないことに留意すべきである。
【０１３９】
工程（ａ）および（ｂ）の反応条件（例えば、時間、温度、ｐＨ、試薬の相対比率）は以下において詳細に説明される。本発明の代表的な実施形態において、それらは、式Ｖの化合物を含有する得られた生成物が含まれず、または約２５００ｐｐｍ以下、約２０００ｐｐｍ以下、約１５００ｐｐｍ以下、約１０００ｐｐｍ以下、約５００ｐｐｍ以下、または約１００ｐｐｍ以下の式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物を含有するように調整される。
【０１４０】
酸化反応
本発明の方法における工程（ａ）の酸化反応は、スキーム１４において表され、一方で式Ｖの化合物の一部である、式ＩＩの構造部分の形成をもたらす（式ＩＩの化合物をスキーム１４の角括弧に示す）。
【０１４１】
【化３５】
2015524406.tif 000036
【０１４２】
工程（ａ）の酸化反応は、一般的には、少なくとも約９０％、約９２％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％の式Ｉの化合物が反応によって消費されるまで行われる。反応に残存している前記化合物の量は、任意の従来の決定方法によって、例えば、ＨＰＬＣ、例えば、USP 34-NF 29, First Supplement, Monograph on Oxycodone Hydrochloride, 5016頁, 右欄に記載のアッセイ（２０１１年１２月１日より公式となる）に記載されているＨＰＬＣ法によって決定されてもよい。
【０１４３】
酸化反応時間は、約１分〜約３６時間、約１０分〜約３４時間、約２０分〜約３２時間、約３０分〜約３０時間、約４５分〜約２８時間、約１時間〜約２４時間、約３時間〜約２１時間、約５時間〜約１８時間の範囲のいずれであってもよい。特定の実施形態において、反応時間は、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、または約１７時間である。
【０１４４】
反応混合物は、約０℃〜約１００℃、約１０℃〜約９０℃、約１５℃〜約８０℃、約２０℃〜約７０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約５５℃、約２０℃〜約４５℃、約２０℃〜約４０℃、または約２０℃〜約３５℃の温度で維持されてもよい。
【０１４５】
特定の実施形態において、例えば、フローリアクター中で行われる反応において、反応混合物は、前文に列挙されている温度で維持されてもよく、または前文の温度上限の一部を超える温度、例えば、約４０℃〜約９５℃の温度で維持されてもよい。
【０１４６】
特定の実施形態において、反応混合物は、約２０℃〜約４５℃、好ましくは約２５℃〜約４０℃で維持される、より好ましくは約２５℃〜約３５℃、さらにより好ましくは約３０℃で維持される。
【０１４７】
典型的には、工程（ａ）における式Ｉの化合物の酸化は、酸化剤の存在下で行われる。前記酸化剤は、反応混合物に添加され、または反応混合物にその場で形成される（例えば、過ギ酸は、ギ酸および過酸化水素を含む反応混合物にその場で形成されてもよい）。次に、式Ｉの化合物は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−が存在するときに生じる、式Ｖの化合物に酸化される。
【０１４８】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物および適切な溶媒を含む溶液または懸濁液中で工程（ａ）のために提供されてもよい。適切な溶媒は、水；アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノールなど）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシロールなど）；エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなど）；（Ｃ１〜Ｃ４）アルカン酸の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエステル（例えば、ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または他のＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルカン酸アミド）；Ｎ−メチルピロリドン；ホルミルモルホリン；または前述のいずれかの任意の混合物を含んでもよく、またはそれらからなっていてもよい。特定の実施形態において、方法用の酸（例えば、水中の８８％ギ酸）を与える試薬または酸自体は溶媒として作用し得る。特定の実施形態において、溶媒は、水、エーテル、アルコール、またはそれらの組合せを含み、またはそれらからなる。特定の実施形態において、溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、または水と前述のいずれか１つの混合物を含み、またはそれらからなる。特定の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｎ−プロパノールまたはそれらの任意の組合せを含み、またはそれらからなる。特定の実施形態において、溶媒は、水または水と別の溶媒の組合せである。特定の実施形態において、溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水の混合物である。他の特定の実施形態において、溶媒は、（例えば、反応が酸化剤としてＭＣＰＢＡを用いてクロロホルム中で行われる場合）水を含まない、または実質的に水を含まない。
【０１４９】
式Ｉの化合物と溶媒の比率は、式Ｉの化合物が溶媒に溶解するように選択され、すなわち、式Ｉの化合物の懸濁液または好ましくは溶液が形成するように選択される。酸化剤が溶媒として機能を果たす酸（例えば、ギ酸）を含有しもしくは溶媒として機能を果たす酸（例えば、ギ酸）とともに生じる場合、または酸Ｈ＋ｎＸｎ−が溶媒として機能を果たす場合、前記酸は、反応混合物中の溶媒の総量に寄与し、または反応混合物中の唯一の溶媒である。式Ｉの化合物（ｍｍｏｌ）と溶媒（ｍＬ）の比率は、以下の式によってモル濃度として定義することができる。
モル濃度＝（式Ｉの化合物のｍｍｏｌ）／（溶媒のミリリットル）
例えば、３３．７ｍｍｏｌの化合物Ｉと２３．６ｍｌの水＋ギ酸が使用される場合、これは、１．４３（３３．７／２３．６）のモル濃度をもたらす。本発明においては、溶媒を基準にした式Ｉの化合物のモル濃度は、好ましくは≧０．８である。特定の実施形態において、モル濃度は、０．８〜１．８、好ましくは１．２〜１．６、さらにより好ましくは１．３〜１．５である。比較すると、ＷＯ２００８／１３０５５３において、モル濃度は０．６７（（１０ｍｍｏｌの式Ｉの化合物）／（１５ｍｌの水＋ギ酸））である。より少ない溶媒を使用すれば、工程（ａ）および（ｂ）の量産効果は、方法が一定のままである場合により大きくなり得る。したがって、本発明は、より少ない溶媒の使用を可能にする方法を提供し、順に、環境負荷および／または製造コストを低減することができる。
【０１５０】
酸化反応が（例えば、酸化剤を添加し、または生成することによって）開始する前に、式Ｉの化合物は、反応混合物の任意の百分率で存在してもよい。特定の実施形態において、それは、完全な反応混合物の重量あたり、約１％から約６０％、約５％から約５０％、約１０％から約４０％、約１５％から約３５％、または約２０％から約３０％の開始量で存在する。特定の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、反応混合物の約２０重量％〜約３０重量％を含む。酸化が起こるので、式Ｉの化合物の濃度が減少し、最終的に０％に近づいてもよい。
【０１５１】
酸化剤は、過酸、過酸化物（過酸化水素および過酸化物塩を包含する）、ペルヨージナン、一重項酸素またはそれらの任意の組合せであってもよい。例えば、酸化剤は、過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム（例えば、ＯＸＯＮＥ（登録商標））、過ギ酸、過酢酸（ＡｃＯＯＨ）、過硫酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、トリフルオロ過酢酸、一重項酸素、ヨードシルベンゼン、Ｋ２Ｏ２、Ｎａ２Ｏ２、Ｌｉ２Ｏ２、Ｃｓ２Ｏ２、Ｃｓ２Ｏ２、Ｋ２ＳＯ５、ＮａＳＯ５、または前述の任意の２以上の適切な混合物であってもよい。前記酸化剤は、反応混合物からその場で生じてもよく（例えば、過酸化水素と酸からの過ギ酸）、または反応混合物（例えば、ＭＣＰＢＡ）に添加されてもよい。
【０１５２】
特定の実施形態において、酸化剤は過酸である。前記過酸は、過酸化水素と酸からの反応混合物、もしくは過酸の形成をもたらす試薬の別の組合せから（例えば、過酸化物塩と酸から）の反応混合物においてその場で生じてもよく、または反応混合物（例えば、ＭＣＰＢＡまたはエクスサイチュ（ex situ）で生じた過酸、すなわち、反応混合物への添加前の反応混合物とは別にして）に添加されてもよい。過酸がその場で生成される場合、過酸化物は、酸の後でおよび／または反応混合物の７未満のｐＨで添加することができる。
【０１５３】
特定の実施形態において、過酸は、過ギ酸、過酢酸、ＭＣＰＢＡ、ペルオキシ一硫酸カリウム（１つの過酸基を含む）、トリフルオロ過酢酸、過硫酸、またはそれらの任意の２以上の組合せであってもよい。前記過酸がその場で生成される場合、対応する出発酸は、ギ酸、酢酸、３−クロロ安息香酸、一硫酸カリウム、トリフルオロ酢酸、硫酸、または前述の任意の２以上の混合物である。
【０１５４】
特定の実施形態において、過酸は、過ギ酸を含み、または過ギ酸である。過ギ酸がその場でまたはエクスサイチュで生成される場合、それは、ギ酸および過酸化水素から生じる一実施形態である。
【０１５５】
特定の実施形態において、過酸は、過ギ酸と過硫酸の組合せを含み、または過ギ酸と過硫酸の組合せである。前記組合せがその場またはエクスサイチュで生成される場合、それは、ギ酸、硫酸および過酸化水素から生じる一実施形態である。
【０１５６】
特定の実施形態において、酸化剤は、（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、または７０％の水溶液中の反応混合物に添加される）過酸化水素であり、または過酸化水素から生じる。特定の実施形態において、過酸化水素の３５％水溶液を反応混合物に添加する。特定の実施形態において、反応の開始時に、過酸化水素は約８〜１０体積％の反応混合物を含んでもよく、酸化反応が起こるため、過酸化水素の濃度は減少し、さらに０％に到達してもよい。
【０１５７】
一般的に、酸化剤は、例えば、酸と過酸化水素から生じる過酸は、式Ｉの化合物の１モルあたり約０．８〜約５モルの量で存在する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約２モルの酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１モル、約１．１モル、約１．２モル、約１．４モル、約１．５モル、約１．６モル、約１．８モル、または約１．９モルの酸化剤が使用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．６モルの酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．２５モルの酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．０５〜約１．１５モル（例えば、１．０５モル当量）の酸化剤が利用される。過酸がその場で生じる実施形態において、ペルオキシ基を含有する出発成分（例えば、過酸化水素）のモル量は、反応混合物において得られる過酸のモル量を表すものとしてみなされる。
【０１５８】
酸化剤が反応混合物中の過酸化水素と酸からその場で生じる過酸であるそれらの実施形態において、好ましくは式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．６モルの過酸化水素が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．２５モルの過酸化水素が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．０５〜約１．１５モル（例えば、１．０５モル当量）の過酸化水素が使用される。
【０１５９】
酸化剤が反応混合物中の過酸化水素と酸からその場で生じる過酸である実施形態において、過酸を生じさせる酸は、好ましくはギ酸であり、またはギ酸を含む。これはまた、過酸がギ酸と硫酸の組合せから生じる方法を包含する。
【０１６０】
過酸をその場で生じさせるために使用される酸のモル量は、式Ｉの化合物のモル量未満であり、このモル量に等しく、またはこのモル量を超えてもよい。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の量と比較して過剰な前記酸が利用される。特定の実施形態において、前記酸は、過酸を生じさせるために使用される過酸化物（例えば、過酸化水素）の量よりも過剰に使用される。特定の実施形態において、過酸を生じさせるために使用される酸（例えば、ギ酸）の量は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約１４モル当量、式Ｉの化合物の１モル当量あたり、好ましくは約１〜約１２モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１．５〜約６モル当量、より好ましくは約２〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約２．５〜４モル当量である。
【０１６１】
酸がその場で酸化剤を生じさせるために使用される場合、工程（ａ）と（ｂ）を包含する方法中に２つの酸：第一の酸（工程（ａ）においてその場で過酸の少なくとも一部を生じさせるために使用される）と第二の酸（特定の実施形態において、工程（ａ）においてその場で過酸の一部を生じさせてもよい、工程（ｂ）の酸Ｈ＋ｎＸｎ−である）が使用されてもよい。第二の酸は、第一の酸の添加前に、第一の酸の添加と同時に、または第一の酸の添加後に添加されてもよい。特定の実施形態において、酸は予混合され、予混合物は溶液または懸濁液に添加される。特定の実施形態において、第一の酸および第二の酸は、それぞれ、独立して、一度にまたは分割して添加されてもよい。特定の実施形態において、第一の酸はギ酸であり、第二の酸は硫酸である。
【０１６２】
工程（ｂ）の酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−として添加されてもよく、またはアニオンＸｎ−を含有する塩から反応混合物においてその場で生じさせてもよい。
【０１６３】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、工程（ａ）の酸化反応前、反応中もしくは反応後に、またはこれらの時間点の任意の組合せで添加されてもよい（またはその場で生じてもよい）。それは、いくつかのバッチで一度にまたは特定の時間をかけて連続的に添加されてもよい。それは、酸化反応を基準にしたいくつかの時間点でまたはその時間点中に、例えば、酸化前、酸化中および酸化後、または酸化反応前および酸化反応中に添加されてもよい。それが酸化反応前および／または酸化反応中に添加される（または生じる）場合、工程（ａ）と（ｂ）を含む方法はワンポット反応として行われる。前記ワンポット反応は、よりコスト効果、時間効果および／または量産効果であり得て、したがって好ましいとされ得る。酸Ｈ＋ｎＸｎ−が工程（ａ）の酸化反応前に反応混合物に添加される（または生じる）方法が特に好ましい。
【０１６４】
特定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の一部または全部は、式Ｉの化合物の一部または実質的に全部が酸化された後に添加される。特定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−がこれらの実施形態において塩酸でないという条件で、好ましくは酸Ｈ＋ｎＸｎ−がこれらの実施形態においてメタンスルホン酸、硫酸、リン酸または塩酸でないという条件で、Ｈ＋ｎＸｎ−は、式Ｉの化合物の実質的に全てが消費された後に添加される。
【０１６５】
特定の実施形態において、方法の工程（ｂ）は、反応混合物にＨ＋ｎＸｎ−（例えば、Ｈ２ＳＯ４）を添加することによって行われる。
【０１６６】
Ｈ＋ｎＸｎ−は、本明細書において定義される通りのアニオンＸｎ−を含有する任意の酸であってもよい。これは、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはその一塩、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、Ｈ３ＰＯ４もしくはその一塩もしくは二塩のうちの１つ、シュウ酸、過塩素酸、またはそれらの任意の混合物であってもよい。特定の実施形態において、それは、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物であってもよい。特定の実施形態において、それは、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、もしくはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、それはトリフルオロ酢酸である。特定の実施形態において、それはＨ２ＳＯ４である。特定の実施形態において、それはメタンスルホン酸である。
【０１６７】
Ｈ＋ｎＸｎ−は、特定の実施形態において、ｎが２または３である場合、ポリマーに支持されていてもよい。
【０１６８】
工程（ｂ）に存在するＨ＋ｎＸｎ−のモル量は、工程（ａ）で提供される式Ｉの化合物のモル量と同じであってもよくまたは異なってもよい。例えば、ｎが２である実施形態において、工程（ｂ）において添加される塩または酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４またはその塩は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．１〜約１．５モル当量、好ましくは約０．１〜約１．２モル当量、より好ましくは約０．１〜約１モル当量、さらにより好ましくは約０．２５〜約０．７５モル当量、さらにより好ましくは約０．４〜約０．６モル当量、さらにより好ましくは約０．４５〜約０．５５モル当量の量で添加されてもよい。ｎが２である特定の実施形態において、工程（ｂ）において添加される塩または酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４またはその塩は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５１〜約０．５５モル当量の量で添加される。
【０１６９】
特定の実施形態において、工程（ｂ）においてＨ＋ｎＸｎ−によって提供されるＨ＋の量は、式Ｉの化合物と比較して僅かにモル過剰である。特定の実施形態において、工程（ｂ）に存在するＨ＋ｎＸｎ−のモル量は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約１／ｎ＋１０％〜約１／ｎ＋２０％モル当量の範囲内である。
【０１７０】
特定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、工程（ａ）と（ｂ）を包含する方法中に使用される唯一の酸である。過酸を酸化剤として使用するそれらの実施形態において、前記酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、過酸を形成することができ、前記過酸を生じさせるために使用される。
【０１７１】
特定の他の実施形態において、１以上の追加の酸が反応混合物に添加される。過酸を酸化剤として使用するそれらの実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−と異なる過酸を生じさせるために使用される酸があってもよい。次に、この酸は追加の酸である。他の実施形態において、さらに追加の酸が、酸Ｈ＋ｎＸｎ−と過酸を生じさせるための酸に加えて、反応混合物に添加されてもよい。このようなさらなる酸は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−として、および本明細書において過酸を生じさせるための酸として定義される酸から選択される任意の残りの酸、または前記残りの酸の任意の混合物であってもよい。
【０１７２】
方法の工程（ａ）と（ｂ）中に使用される酸の総量は重要であり、これは、それが、方法中の反応混合物から式Ｖの化合物が沈殿するかどうかに影響を及ぼし得るためである。酸の総量は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−を含み、存在する場合、過酸を生じさせるために使用される酸、および工程（ａ）と（ｂ）中の反応混合物に添加される任意のさらなる酸を含む。酸の総量は、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量の範囲であってもよい。
【０１７３】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約１２モル当量を使用する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約１０モル当量、約１〜約８モル当量、約１〜約７モル当量、約１〜約６．５モル当量、約１〜約６モル当量、約１〜約５．５モル当量、約１〜約５モル当量、約１〜約４．５モル当量、約１〜約４モル当量、約１〜約３．５モル当量、または約１．５〜約３．５モル当量を使用する。
【０１７４】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量、より好ましくは約１．５〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約３〜約４モル当量を使用する。
【０１７５】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１．２〜約４．５モル当量を使用する。
【０１７６】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−と過酸を生じさせるために使用される酸（Ｈ＋ｎＸｎ−とは異なる）を使用する特定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−と過酸を生じさせるために使用される酸のモル比（例えば、硫酸とギ酸のモル比）は、約１：２０〜約１：０．５、約１：１７〜約１：１、約１：１５〜約１：１、約１：１４〜約１：１、約１：１２〜約１：１、約１：１０〜約１：１、約１：９〜約１：２、約１：８〜約１：３、約１：７〜約１：３、約１：７〜約１：５、またはこれらの範囲内にある数値である。特定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−と過酸を生じさせるために使用される酸のモル比は、約１：８〜約１：３、好ましくは約１：７．５〜約１：４、より好ましくは約１：７〜約１：５、またはこれらの範囲内にある数値である。
【０１７７】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約０．５〜約４モル当量を使用し、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸Ｈ＋ｎＸｎ−の約０．１〜約１．５モル当量、約０．１〜約１モル当量、約０．２〜約０．９モル当量、約０．２５〜約０．７５モル当量、約０．４〜約０．６モル当量、または約０．５〜約０．６モル当量を使用する。前記実施形態において、前記第一の酸はギ酸であってもよく、前記第二の酸は硫酸であってもよい。
【０１７８】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約０．５〜約３．５モル当量を使用し、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸Ｈ＋ｎＸｎ−の約０．１〜約１．５モル当量、約０．１〜約１モル当量、約０．２〜約０．９モル当量、約０．２５〜約０．７５モル当量、約０．４〜約０．６モル当量、または約０．５〜約０．６モル当量を使用する。前記実施形態において、前記第一の酸はギ酸であってもよく、前記第二の酸は硫酸であってもよい。
【０１７９】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約１〜約３モル当量を使用し、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸Ｈ＋ｎＸｎ−の約０．４〜約０．６モル当量、または約０．５〜約０．６モル当量を使用する。前記実施形態において、前記第一の酸はギ酸であってもよく、前記第二の酸は硫酸であってもよい。
【０１８０】
ギ酸および硫酸を利用する好ましい実施形態において、酸化は、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１２モル当量以下、約１０モル当量以下、約８モル当量以下、約７モル当量以下、約６モル当量以下、約４モル当量以下、約３モル当量以下、約２モル当量以下、または約１モル当量（例えば、１．０５モル当量）以下の存在下で、式Ｉの化合物を利用することによって行われ、ここで、酸全体の約０．１〜約１．５モル当量は酸Ｈ＋ｎＸｎ−に由来する。特定の一実施形態において、式Ｉの化合物は、各モル当量の式Ｉの化合物を、（ｉ）約１．０〜約１．６モル当量の過酸化水素、（ｉｉ）約０．３〜約９モル当量、約０．５〜約８モル当量、または約０．５〜約４モル当量の、過酸を生じさせるために使用される酸、および（ｉｉｉ）約０．１〜約１．５モル当量、約０．２５〜約０．９モル当量、または約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−に曝露することによって、式Ｖの化合物に酸化される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約２．５〜約４モル当量を使用する。特定の実施形態において、約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−、および約２．５〜約４モル当量の、過酸を生じさせるために使用される酸を使用する。特定の実施形態において、約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−、および約１〜約３モル当量の、過酸を生じさせるために使用される酸を使用する。特定の実施形態において、これらの条件下での酸化反応の実施は反応の量産効果を改善することができ、酸化反応中に形成される副生成物の数と量を減少させることができる。
【０１８１】
特定の実施形態において、Ｈ＋ｎＸｎ−（例えば、Ｈ２ＳＯ４）の一部または全部は、過酸を生じさせるために使用される酸または過酸を添加する前にまたは同じ時間点で、反応混合物に添加される。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｈ＋ｎＸｎ−（例えば、Ｈ２ＳＯ４）は、過酸（例えば、ギ酸）を生じさせるために使用される酸の後に添加される。特定の実施形態において、反応混合物は、すでにギ酸を含んでいてもよく、次に、硫酸が添加される。
【０１８３】
好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、反応混合物から沈殿され、これは、酸Ｈ＋ｎＸｎ−（例えば、Ｈ２ＳＯ４）の存在が酸化反応中に式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿を誘導するためであり、または前記存在に加えて、沈殿が、他の測定、例えば、溶液の温度を調節し、および／または溶液に適切な逆溶媒を添加することによって開始しもしくは増加するためであり、これらは、以下により詳細に説明される。特定の実施形態において、沈殿は、適切な逆溶媒を添加することによって達成される。特定の実施形態において、沈殿は、酸化反応の反応温度を下回るように温度を低下させることによって達成される。この反応段階での反応混合物のｐＨは、概して酸性である（例えば、ｐＨは約２未満である）。したがって、反応混合物中の酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在下で、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿が起こり得ることは期待されない。
【０１８４】
反応工程（ａ）と（ｂ）は、典型的には、溶媒中で行われる。
【０１８５】
特定の実施形態において、酸化剤は、例えば、過酸化水素およびギ酸から生じる過ギ酸であり、または過ギ酸を含み、溶媒は、アルコール、２以上のアルコールの混合物、またはアルコールと水の混合物である。溶媒は、メタノールまたはメタノールと水の混合物であってもよい。溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水の混合物であってもよい。溶媒は水であってもよい。
【０１８６】
特定の実施形態において、酸化剤は、例えば、過酸化水素およびギ酸および硫酸から生じた過ギ酸および過硫酸であり、またはそれらを含み、溶媒は、アルコール、２以上のアルコールの混合物、またはアルコールと水の混合物である。溶媒は、メタノールまたはメタノールと水の混合物であってもよい。溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水の混合物であってもよい。溶媒は水であってもよい。
【０１８７】
特定の実施形態において、酸化剤は、過酢酸でありまたは過酢酸を含み、溶媒は、水、アルコール、２以上のアルコールの混合物、またはアルコールと水の混合物である。
【０１８８】
特定の実施形態において、本方法は、テバイン（式Ｉの化合物として）から１４−ヒドロキシコデイノン（式ＩＩの化合物として）を調製するためであり、工程（ａ）は、酸および過酸化水素から形成される酸化剤を用いて行われる。特定の実施形態において、反応混合物に存在する酸全体の量は、テバインの１モル当量あたり約１２モル当量以下、約１０モル当量以下、約８モル当量以下、約７モル当量以下、約６モル当量以下、約４モル当量以下、約３モル当量以下、約２モル当量以下、または約１モル当量（例えば、１．０５モル当量）以下である。特定の一実施形態において、テバインは、各モル当量のテバインを約１．０〜約１．６モル当量の過酸化水素、約０．３〜約９モル当量、または約０．５〜約８モル当量のギ酸、および約０．４〜約〜０．６モル当量の硫酸に曝露させることによって、式Ｖの１４−ヒドロキシコデイノン部分またはその溶媒和物に酸化される。特定の実施形態において、テバインの１モル当量あたり約０．５〜約５モル当量のギ酸を使用する。特定の実施形態において、テバインの１モル当量あたり約２．５〜約４モル当量のギ酸を使用する。
【０１８９】
特定の実施形態において、本方法は、テバイン（式Ｉの化合物として）から１４−ヒドロキシコデイノン（式ＩＩの化合物として）を調製するためであり、（ｉ）テバインと、テバインの１モル当量あたり約１．５〜約４モル当量の第一の酸（例えば、ギ酸）を含む溶液または懸濁液を形成し、（ｉｉ）テバインの１モル当量あたり約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−（例えば、硫酸）を溶液または懸濁液に添加し、（ｉｉｉ）約１〜約１．６モル当量の過酸化水素を（ｉｉ）の溶液または懸濁液に添加し、（ｉｖ）（以下により詳細に説明されるように、例えば、溶液の温度を調整し、および／または適切な逆溶媒を溶液に添加することによって）溶液または懸濁液から式Ｖの１４−ヒドロキシコデイノン塩を沈殿させることによって行われる。特定の実施形態において、沈殿は、適切な逆溶媒を添加することによって達成される。特定の実施形態において、沈殿は、酸化反応の反応温度を下回るように温度を低下させることによって達成される。
【０１９０】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物を含有する反応生成物中の式ＩＩＩの化合物の量は、式Ｖの化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物を含有する反応生成物中の式ＩＩＩの化合物の量は、セクションＩＩＩに記載されている量である。特定の実施形態において、反応生成物は式ＩＩＩの化合物を含まない。
【０１９１】
特定の実施形態において、テバインは１４−ヒドロキシコデイノンに酸化され、ここで、反応混合物は、１を超える酸（例えば、２つの酸）を含み、テバインの１モル当量あたり酸全体の約１４モル当量未満（例えば、テバインの１モル当量あたり約０．５〜約１１モル当量、約１〜約１０．５モル当量、または約１．５〜約５モル当量）を含む。
【０１９２】
方法の特定の実施形態において、テバインは、ギ酸および硫酸の混合物を含有する溶液または懸濁液中の１４−ヒドロキシコデイノンに酸化され、この混合物は、テバインの１モル当量あたり酸全体の約１４モル当量以下（例えば、テバインの１モル当量あたりの酸の約０．５〜約１１モル当量、約１〜約１０．５モル当量、または約１．５〜約５モル当量）を含む。
【０１９３】
また、Ｈ＋ｎＸｎ−を反応混合物に添加することに代わる、工程（ｂ）を行うための代替の方法がある。方法の工程（ｂ）において、Ｈ＋ｎＸｎ−は、Ｘｎ−を含有する塩を添加することによって生じ得る。前記塩は、式：
Ｍｍ＋（Ｈ＋）（ｎ−ｍ）Ｘｎ−、またはＭｍ＋（（ｎ−ｌ）／ｍ）（Ｈ＋）ｌＸｎ−
を有し、式中、
Ｍｍ＋は、一価または多価の金属カチオンであり；
ｍおよびｎは、互いに独立して、１、２、および３から選択される整数であるが、ただし、ｍ≦ｎであり；
ｌは、０、１、および２から選択される整数であるが、ただし、ｌ＜ｎである。
【０１９４】
金属カチオンは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはグループＩＩＩカチオンであってもよい。例示的なカチオンは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋である。例示的な塩は、ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４、Ｋ２ＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４である。
【０１９５】
工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−の添加に対してさらなる代替として、工程（ｂ）は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の代わりに反応混合物にルイス酸を添加することによって行われてもよい。このようなルイス酸は、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ３）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）などであってもよい。
【０１９６】
酸化反応は、任意の適当な反応容器中で調製することができる。特定の実施形態において、反応容器は、フローリアクターである。特定の他の実施形態において、反応容器はフローリアクターではない。特定の実施形態において、反応容器は、連続フローリアクターである。特定の他の実施形態において、反応容器は連続フローリアクターではない。
【０１９７】
式Ｖの化合物の沈殿および／または単離
本発明の式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、工程（ａ）および（ｂ）を包含する方法の結果として、固体としてまたは溶液もしくは懸濁液中に提供されてもよい。特定の好ましい実施形態において、本方法は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が、反応混合物において不溶性である条件下で行われる。これらの実施形態において、本方法は、反応混合物から式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させる追加の工程（ｃ）を含んでもよい。
【０１９８】
定義セクションにおいてすでに指摘しているように、他に指示がなければ、「沈殿すること」は、「結晶化すること」を包含する。
【０１９９】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿は、反応混合物の酸性ｐＨのために意外であると考えられる。
【０２００】
沈殿は、Ｈ＋ｎＸｎ−が反応混合物に存在するとすぐに（例えば、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の添加後に）開始してもよく、または後の時間点で開始してもよい。換言すると、酸化反応中および／または酸化反応後に起こってもよい。
【０２０１】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿は、反応混合物中の酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在によって引き起こされてもよい。それは、工程（ｂ）中に反応混合物に追加量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−またはＸｎ−を含有する塩を添加することによって増大され得る。
【０２０２】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿は、反応混合物の冷却および／または逆溶媒の添加を必要としてもよい。
【０２０３】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物が反応混合物から沈殿する特定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、Ｈ２ＳＯ４またはその一塩、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、Ｈ３ＰＯ４またはその一塩もしくは二塩のうちの１つ、シュウ酸、過塩素酸、あるいはそれらの任意の混合物である。特定の実施形態において、それは、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物であってもよい。特定の実施形態では、それはＨ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、もしくはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、それはトリフルオロ酢酸である。特定の実施形態において、それはＨ２ＳＯ４である。特定の実施形態において、それはメタンスルホン酸である。
【０２０４】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、沈殿されると、単離され（すなわち、反応混合物から分離され）得て、または、先の単離なしに、さらなる化合物、例えば、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換され得る。
【０２０５】
沈殿および単離されると、式Ｖの化合物を含有する沈殿物は、場合により、続くセクションに記載されている、そこで式ＩＩＩの任意の残った化合物の量を減少させるための１以上のさらなる工程（例えば、（再）結晶化または熱処理）に供されてもよい。
【０２０６】
式Ｖの化合物の沈殿は、アニオンＸｎ−と式Ｉの化合物のモル比（上記参照）によって、（式Ｉの化合物のモル当量と比較して）酸化反応中に存在する酸全体の量によって、酸化反応前、酸化反応中または酸化反応後の温度によって、反応混合物に存在する溶媒（例えば、水）の種類と量によって、反応混合物に添加された逆溶媒の存在によって、反応物が方法中に反応混合物に添加される速度によって、または前述のいずれかの組合せによって影響され得る。
【０２０７】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿は、
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整する（例えば、低下させる）こと；
（ｉｉ）逆溶媒を添加すること；
（ｉｉｉ）種結晶を添加すること；
（ｉｖ）ｐＨを低下させること；
（ｖ）反応混合物のイオン強度を（例えば、塩の添加によって）変化させること；
（ｖｉ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉｉ）反応混合物の撹拌を低減または停止すること
の１以上によって、または沈殿もしくは結晶化を開始させまたは増加させるための任意の他の従来方法によって、開始され、および／または増加される。
【０２０８】
温度を沈殿温度に調整したとき、これは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿が、前記化合物が沈殿する温度（「沈殿温度」）にまたはその温度を超えて、反応混合物の温度を調整することによって開始され、および／または増加される。温度は、沈殿温度で反応を行うことによって、または反応中もしくは反応の完了後に反応混合物の温度を低下させることによって調整される。
【０２０９】
特定の実施形態において、反応混合物は、沈殿を開始する４０℃以下の温度に調整され、すなわち、沈殿温度は、≦４０℃である。特定の実施形態において、沈殿は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約１７℃、約１９℃、約２１℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約２９℃、約３１℃、約３３℃、約３５℃、約３７℃、または約４０℃の沈殿温度で開始される。
【０２１０】
特定の実施形態において、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約４０℃、より好ましくは約５℃〜約３５℃、より好ましくは約５℃〜約３０℃、さらにより好ましくは約５℃〜約２０℃の範囲にある。
【０２１１】
特定の実施形態において、沈殿温度は、約５℃〜約２２℃、好ましくは５℃〜約１８℃、より好ましくは約８℃〜約１５℃の範囲にある。
【０２１２】
特定の実施形態において、沈殿温度は、約５℃〜約１８℃；または約８℃〜約１５℃の範囲にある。
【０２１３】
特定の実施形態において、例えば、式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩である特定の実施形態において、逆溶媒は、温度を沈殿温度に調整することに加えて使用される。
【０２１４】
逆溶媒が沈殿を開始させるために使用される場合、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、約０℃〜約４０℃、約５℃〜約３５℃、約５℃〜約２２℃、約５℃〜約１８℃；または約８℃〜約１５℃の範囲にあり得る。
【０２１５】
特定の実施形態において、反応混合物は、沈殿中に制御された速度で冷却される。特定の実施形態において、冷却速度は、１時間あたり約１℃、約２℃、約３℃、約４℃、または約５℃である。
【０２１６】
本発明の方法において式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿に影響を及ぼす重要な因子は、反応混合物の温度であってもよい。沈殿に影響を及ぼすさらなる因子は、反応混合物中の酸の総量であると考えられる。沈殿に影響を及ぼす他の因子は、反応混合物のモル濃度であると考えられる。また、逆溶媒の添加は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿、例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の沈殿に影響を及ぼし得る因子であると考えられる。現在、沈殿温度は、酸の総量が低下する場合に上昇すると考えられている。
【０２１７】
したがって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が沈殿し、反応混合物に存在する酸の総量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量である方法において、沈殿温度は、≦４０℃（すなわち、４０℃以下）である。反応混合物に存在する酸の総量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である方法において、沈殿温度は、約０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲にあってもよい。反応混合物に存在する酸の総量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約４モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である方法において、沈殿温度は、約５℃〜約２２℃；好ましくは約８℃〜約２０℃。
【０２１８】
特定の実施形態において、逆溶媒は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物、例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩またはその溶媒和物を沈殿させるために添加される。逆溶媒を反応混合物に添加するとき、工程（ｂ）中またはその後のいずれかで、沈殿を開始しおよび／または増加させるのに有効な量で添加される。特定の実施形態において、適切な逆溶媒の添加により、反応の収率が増加する。適切な逆溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン（単数または複数）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン（複数）、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ギ酸メチル、酢酸メチル、および上記のいずれか２以上の混合物を含んでもよく、またはそれらからなっていてもよい。１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩は、室温でこれらの溶媒中で非常に低い溶解性を有し／溶解性がない。列挙されているアルコールおよびエーテルは、好ましい逆溶媒である。いくつかの実施形態において、前記逆溶媒は、アルコール、例えば、メタノールである。いくつかの実施形態において、前記逆溶媒は、エーテル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、前記逆溶媒は、アルコール（例えば、メタノール）とエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフラン）の混合物であり、例えば、メタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物、またはメタノールとテトラヒドロフランの混合物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとテトラヒドロフランの混合物、またはメタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとテトラヒドロフランの混合物である。２以上の逆溶媒は、（例えば、混合物中で）使用される場合、それらは混合物としてまたは別々に添加することができる。
【０２１９】
種結晶を添加する場合、前記種結晶は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の結晶である。この種結晶は、工程（ｂ）から得られた式Ｖの化合物の溶液が準安定である場合、結晶核として機能し得る。反応混合物を濃縮することによって準安定にしてもよい。
【０２２０】
特定の実施形態において、沈殿物は、反応混合物から単離されてもよい（単離工程（ｄ））。
【０２２１】
前記単離工程（ｄ）において、沈殿物は、任意の従来の方法において、例えば、ろ過、遠心分離、デカンテーション、または液相から固相を分離するための任意の他の従来の方法によって、上清から分離されていてもよい。特定の実施形態において、沈殿物中の（例えば、８−ヒドロキシオキシコドンの）式ＩＩＩの化合物（その遊離塩基形態であるか塩または溶媒和物に結合している）と（式Ｖの化合物に結合してもよい）式ＩＩの化合物の比率は、上清中の（例えば、８−ヒドロキシオキシコドンの）式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の比率よりも小さい。
【０２２２】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物が沈殿していない場合において、それは、反応混合物の濃縮、例えば、乾燥、真空蒸留、噴霧乾燥または凍結乾燥によって、単離されてもよい。
【０２２３】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物のさらなる処理
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する沈殿物をさらに処理することができる。
【０２２４】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、前記沈殿物に含有される一部または全部または実質的に全部の式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の塩に（例えば、式Ｖの化合物に）、または組成物のさらなる処理中に式ＩＩの化合物に変換されない化合物に変換する物質で処理される。
【０２２５】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物を水素化する。一般に、水素化は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するために、以下に記載される水素化条件よりも厳しくない条件下で行われる。例えば、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の水素化にとって、より少ない酸を必要とし得る。
【０２２６】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物を加熱して、組成物中の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしく溶媒和物の量をさらに減少させる。
【０２２７】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、式Ｖの化合物もしくはその溶媒和物および／または対応する式ＩＩの化合物よりも可溶性である有機溶媒または水性溶媒で洗浄され、および／または（再）結晶化される。洗浄および／または（再）結晶化は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物中の式ＩＩＩの化合物の量をさらに減少させ得る。洗浄および／または（再）結晶化を１回を超えて行ってもよく、または連続的に組み合わせてもよい。
【０２２８】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、（場合によりハロゲン化された）アルカン、（場合によりハロゲン化された）芳香族溶媒または任意のそれらの混合物を含有する溶媒またはそれらからなる溶媒で洗浄され、および／または（再）結晶化される。溶媒は、以下の溶媒：メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、クロロホルム、キシレン、および水の１以上を含有してもよく、またはそれらからなってもよい。
【０２２９】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、エーテル、アルコール、水、クロロホルム、または任意のそれらの混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、または前述のいずれかと水の混合物であってもよい。
【０２３０】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、またはメタノール：水、ＴＨＦ：水、アセトン：水、イソプロパノール：水、またはエタノール：水の混合物である溶媒で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、またはメタノール：水の混合物である溶媒で洗浄され、および／または（再）結晶化される。
【０２３１】
好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩および式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシコドンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のメタノール：水の混合物、８０：２０のメタノール：水の混合物、７０：３０のメタノール：水の混合物、または６０：４０のメタノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、８０：２０または７０：３０のメタノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。
【０２３２】
好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシコドンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のエタノール：水の混合物、８０：２０のエタノール：水の混合物または７０：３０のエタノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のエタノール／水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。
【０２３３】
好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシコドンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のテトラヒドロフラン：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。
【０２３４】
好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシコドンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のイソプロパノール：水の混合物、８０：２０のイソプロパノール：水の混合物または７０：３０のイソプロパノールの混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のイソプロパノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。
【０２３５】
好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシコドンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、７０：３０のアセトン：水の混合物または８０：２０のアセトン：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。
【０２３６】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物の洗浄は、当技術分野において従来のいずれかの方法で、例えば、化合物のスラリーを形成させることによって行われてもよい。
【０２３７】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する沈殿物は、単離されているか否かにかかわらずに、もしあれば、最終的に式Ｖの化合物に、式ＩＩＩの化合物またはその溶媒和物の変換を達成するのに適した酸で処理されてもよい。一般的に、従来技術の条件下で、β−ヒドロキシ−ケトンをα，β−不飽和ケトンに変換することができることが知られている任意の酸を用いてもよい。適したルイス酸は、例えば、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ３）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ３）などであってもよい。適したブレンステッド酸は、例えば、酸Ｈ＋ｎＸｎ−、エタン二酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、鉱酸などであってもよい。
【０２３８】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する沈殿物は、単離されているか否かにかかわらずに、脱水化試薬（単数または複数）、例えば、シュウ酸（Ｈ２Ｃ２Ｏ４）または塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２、三塩化リン（ＰＣｌ３）、三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）などを用いて、もしあれば、最終的に式Ｖの化合物に、式ＩＩＩの化合物またはその塩の変換を達成するのに適した条件下で処理されてもよい。
【０２３９】
また、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する沈殿物は、酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）、酸化クロム（ＶＩ）（ＣｒＯ３）、ＤＭＦ−Ｃｌ、（ＣＨ３）２ＳＣｌなどで、もしあれば、式ＩＩＩのいずれかの化合物またはその塩の酸化を達成するのに適した条件下で処理されてもよい。
【０２４０】
特定の実施形態において、本明細書に記載されている、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿し、単離する工程を含む方法によって調製された、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する生成物中の式ＩＩＩのいずれかの化合物またはその塩の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成および単離を含まない方法によって調製された、式ＩＩの対応する化合物を含有する生成物中の式ＩＩＩの化合物またはその塩の対応する量よりも少ない。
【０２４１】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿後の上清中の式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の比率は、沈殿物中の式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の比率よりも高い。
【０２４２】
ＩＩＩ．セクションＩＩの方法から得られた式Ｖの化合物を含有する生成物中の式ＩＩＩの化合物のレベル
このようにして、本発明は、スキーム１５：
【０２４３】
【化３６】
2015524406.tif 000037
に示されるように、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を調製するための方法を提供する。
【０２４４】
本方法の生成物は、溶解した（沈殿していない）形態または固体（沈殿した（例えば、結晶化した））形態で、場合によりさらに処理された形態で、式Ｖの化合物またはその溶媒和物である。
【０２４５】
本方法の生成物は、続く反応スキーム１６に示されるように、酸化反応の副生成物として式ＩＩＩの化合物またはその塩を含有してもよい。
【０２４６】
【化３７】
2015524406.tif 000038
【０２４７】
式ＩＩＩの前記化合物は、その遊離塩基の形態で、またはその塩もしくは溶媒和物の形態で生成物に存在してもよい。本発明の酸化反応の酸性条件下で、それは、典型的には、そのプロトン化形態で存在し、したがって、その塩または溶媒和物を形成する。
【０２４８】
式ＩＩＩの前記化合物は、溶解した形態または沈殿した形態で方法の終了時に、反応混合物に存在してもよい。式Ｖの化合物が沈殿する実施形態において、式ＩＩＩの前記化合物は、沈殿物、母液、または両方に存在してもよい。
【０２４９】
したがって、本発明はまた、式Ｖの化合物またはその溶媒和物、および副生成物として式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物を調製するための方法を提供する。前記方法を行うための実施形態をセクションＩＩに示してある。
【０２５０】
式ＩＩＩの化合物がプロセス生成物（先行する段落において定義されている組成物である）に含まれるときはいつでも、それは、以下において特定されるものである特定の量で存在する。
【０２５１】
特定の実施形態において、本方法に存在する式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−がない状態で行われる同方法の生成物に存在する式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量よりも少ない。
【０２５２】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−がない状態の方法によって調製される、対応する式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するプロセス生成物に存在する式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量よりも少ない式ＩＩＩまたはその塩もしくは溶媒和物の量を含有する。
【０２５３】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は工程中に沈殿し、沈殿物は、母液中よりも、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を基準にして、少ない式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する。
【０２５４】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２５５】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約４００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２５６】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２５７】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２５８】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２５９】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である（例えば、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の約０．０５ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍである）（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２６０】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の０．０１ｐｐｍの下限値を有してもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。また、下限値は、約０．０５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍであってもよい。例えば、式Ｖの化合物またはその塩もしくは溶媒和物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍの範囲であってもよく、他の特定の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲であってもよい。
【０２６１】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、特定の実施形態において、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０１ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２６２】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、特定の実施形態において、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０２６３】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、特定の実施形態において、化合物Ｖを基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０２６４】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物を含有するプロセス生成物は、式ＩＩＩの化合物の８α立体異性体、８β立体異性体、またはこれらの２つの立体異性体の混合物を含む。前記実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の不存在下で形成されたプロセス生成物の場合よりも少ない８αおよび／または８β立体異性体が存在してもよい。一実施形態において、式Ｖの化合物は、（１４−ヒドロキシコデイノン）塩（例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩）であり、式ＩＩＩの化合物は、８αおよび／または８β立体配置を有する８−ヒドロキシオキシコドンであってもよい。
【０２６５】
すでにセクションＩＩに示されているように、本発明の酸化方法の特定の実施形態において、前記結果が達成され得て、これは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成が、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を形成しない酸化反応と比較して、酸化反応中に式ＩＩＩのより少ない８−ヒドロキシ化合物を形成する効果を有するためである。換言すると、式Ｖの化合物の形成は、反応生成物の副生成物プロファイルの改善を可能にする。このような実施形態の一例は、ｎが２であり、好ましくはＸｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。このような実施形態の別の例は、ｎが１であり、好ましくはＸｎ−がトリフルオロ酢酸である式Ｖの化合物の形成であってもよい。
【０２６６】
本発明の酸化方法の他の特定の実施形態において、前記結果は達成され得て、これは、式Ｖまたはその溶媒和物の形成が、例えば、反応混合物から式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿によって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物から式ＩＩＩの化合物を分離し得る効果を有するためである。このような実施形態の一例は、Ｘｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。
【０２６７】
特定の実施形態において、これらの効果の組合せが起こる。すなわち、前記結果は達成されて、これは、より少ない式ＩＩＩの両化合物が酸化中に形成されるためであり、式ＩＩＩの前記化合物が式Ｖの化合物またはその溶媒和物から分離され得るためである。このような実施形態の一例は、Ｘｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。
【０２６８】
ＩＶ．式Ｖを有する化合物
さらに、本発明は、式Ｖ
【０２６９】
【化３８】
2015524406.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記で、特にセクションＩにおいて定義される通りである）
を有する化合物またはその溶媒和物を提供する。本発明は、固体として、溶液中にまたは懸濁液として、式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物を提供する。
【０２７０】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、１以上のプロトン化された式ＩＩの分子と少なくとも１つのアニオンＸｎ−を含む。アニオンは、有機アニオンまたは無機アニオンでもよい。アニオンは、一価または多価（例えば、二価または三価）であってもよい。その固体形態において、式Ｖの化合物の成分は、化学量論量で存在する。しかしながら、他の分子比はまた、塩のミクロ構造またはマクロ構造のいずれかで存在してもよく、例えば、アニオンの種類およびその価数、溶媒（また塩の一部を形成し得る）および周囲ｐＨに依存してもよい。
【０２７１】
特定の実施形態において、式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、その単離された、固体形態で提供され、特定の実施形態において、その結晶形である。
【０２７２】
式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、セクションＩＩに記載されている方法によって得ることができまたは得られてもよい。これらの実施形態において、プロセス生成物は、セクションＩＩＩに記載されている通りの特性を有してもよい。
【０２７３】
式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、それ自体で、および式ＩＶの化合物または（医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物の合成のための出発材料としてまたは中間体としてその機能において、本発明の実施形態である。式Ｖの前記生成物またはその溶媒和物を含む組成物はまた、セクションＩＶ−Ａにおいてより詳細に記載してあるように、それ自体で、および式ＩＶの化合物または（医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物の合成のための出発材料としてまたは中間体としてその機能において、本発明の実施形態である。
【０２７４】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物の特定の実施形態において、ｎは１または２であり、好ましくは２である。
【０２７５】
特定の実施形態において、Ｘｎ−は、ＳＯ４２−またはトリフルオロ酢酸であり、好ましくはＳＯ４２−である。
【０２７６】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、その溶媒和物として提供される。前記溶媒和物は、溶媒分子との式Ｖの化合物の任意の会合体であってもよい。式Ｖの１分子あたりの溶媒分子（単数または複数）のモル比は変化してもよい。溶媒と溶媒和物における化合物／塩のモル比は、１（例えば、一水和物）、１を超える（多水和物において、例えば、２、３、４、５または６）、または１未満（例えば、半水和物において）であってもよい。モル比は、整数比である必要はなく、それはまた、例えば０．５（半水和物として）または２．５であり得る。例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の１分子あたりの１分子の水は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩一水和物において結合する。式Ｖの化合物の溶媒和物は、特定の実施形態において、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物であり、あるいは１分子あたりの水の比率は必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜８の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜６の範囲内にある水和物、すなわち、一水和物〜六水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、一水和物または五水和物である。
【０２７７】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３である。換言すると、これらの実施形態において、式Ｖの化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和物である。
【０２７８】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。換言すると、これらの実施形態において、式Ｖの化合物は、１４−ヒドロキシ−ノルコデイノン塩またはその溶媒和物である。
【０２７９】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物は
【０２８０】
【化３９】
2015524406.tif 000040
であり、またはその溶媒和物である。溶媒和物は水和物であってもよい。溶媒と溶媒和物における化合物／塩のモル比は、１（例えば、一水和物）、１を超える（多水和物において、例えば、２、３、４、５または６）、または１未満（例えば、半水和物において）であってもよい。モル比は、整数比である必要はなく、それはまた、例えば０．５（半水和物として）または２．５であり得る。例えば、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の１分子あたりの１分子の水は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩一水和物において結合する。溶媒和物は、特定の実施形態において、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物であり、あるいは１分子あたりの水の比率は必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜８の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜６の範囲内にある水和物、すなわち、一水和物〜六水和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、一水和物または五水和物である。
【０２８１】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、１４−ヒドロキシコデイノントリフレート、１４−ヒドロキシコデイノンクロリド、または過塩素酸１４−ヒドロキシコデイノンではない。
【０２８２】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物において、アニオンＸｎ−は、
Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＨ３、場合により不飽和−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、および少なくとも１つのシクロアルキル基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるとき、
ＳＯ４２−ではない。
【０２８３】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、別のオピオイドまたはその塩もしくは溶媒和物を調製するための、ならびにオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であるＡＰＩ、および／またはこのようなＡＰＩを含有する医薬組成物もしくは剤形を調製するための、中間体または出発材料として使用されてもよい。
【０２８４】
式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物から生成される医薬組成物および剤形は、好ましくは、異なる中間体を介して、すなわち、式Ｖの化合物なしに、調製される医薬組成物と比較して、少ない式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物を含有する。
【０２８５】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物から調製され得る化合物および組成物は、続くセクションにおいて記載される。
【０２８６】
ＩＶ−Ａ．式Ｖの化合物を含む組成物
さらに、本発明は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む組成物を提供する。
【０２８７】
前記組成物は、セクションＩＩに記載されている方法の生成物であってもよい。
【０２８８】
前記組成物は、固体、または懸濁液、または溶液であってもよい。特定の実施形態において、それは固体である。特定の実施形態において、それは、セクションＩＶにおいて記載されるように、式Ｖの化合物を含有する沈殿物である。
【０２８９】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む組成物は、さらに、式ＩＩＩ：
【０２９０】
【化４０】
2015524406.tif 000041
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｖの化合物において定義されている）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０２９１】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、セクションＩＩＩに記載されている量である。
【０２９２】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２９３】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約４００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２９４】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２９５】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２９６】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２９７】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍ未満である（例えば、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の約０．０５ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍである）（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２９８】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシコデイノンであり、組成物における８−ヒドロキシオキシコドンの量は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１２５０ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、または約２００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０２９９】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、下限は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである。例えば、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において、約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍの範囲であってもよく、他の特定の実施形態において、約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲であってもよい。
【０３００】
特定の実施形態における組成物は、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０１ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３０１】
特定の実施形態における組成物は、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０３０２】
特定の実施形態における組成物は、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０３０３】
式Ｖの化合物とさらに式ＩＩＩの化合物を含む組成物は、（ｉ）８α異性体、（ｉｉ）８β異性体または（ｉｉｉ）８αと８β異性体の組合せとしての式ＩＩＩの化合物を含んでもよい。前記実施形態において、式ＩＩの化合物（式Ｖの化合物に含有される）は、１４−ヒドロキシコデイノンであってもよく、式ＩＩＩの化合物は、８−ヒドロキシオキシコドンであってもよい。前記実施形態において、式Ｖの化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩であってもよく、式ＩＩＩの化合物は、８−ヒドロキシオキシコドンであってもよい。
【０３０４】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む組成物は、別のオピオイドまたはその塩もしくは溶媒和物を調製するための、ならびにオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であるＡＰＩ、および／またはこのようなＡＰＩを含有する医薬組成物もしくは剤形を調製するための中間体または出発材料として使用されてもよい。
【０３０５】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む前記組成物から生成される医薬組成物および剤形は、好ましくは、異なる中間体を介して調製される医薬組成物と比較して、より少ない式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物を含有する。
【０３０６】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む組成物から調製されてもよい化合物および組成物は、続くセクションにおいて記載される。
【０３０７】
Ｖ．式ＩＶの化合物または（医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製するための方法
さらに、本発明は、以下のスキーム１７において示されるように、式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物から式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製するための方法を提供する。
【０３０８】
【化４１】
2015524406.tif 000042
方法は、
（ｅ）上記で定義されるような式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む溶液または懸濁液を提供する工程；および
（ｆ）式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に式Ｖの化合物を還元する工程
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記で定義されるものである。
【０３０９】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む溶液または懸濁液は、セクションＩＩに記載される方法の工程（ａ）〜（ｂ）、セクションＩＩに記載される方法の工程（ａ）〜（ｃ）、またはセクションＩＩに記載される方法の工程（ａ）〜（ｄ）を行うことによって、工程（ｅ）において提供される。工程（ａ）〜（ｄ）を行うとき、工程（ｄ）において単離される式Ｖの化合物またはその溶媒和物を溶解または懸濁させて、工程（ｅ）における前記化合物の溶液または懸濁液を提供する。
【０３１０】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む溶液または懸濁液は、セクションＩＶ−Ａに記載されている組成物である。
【０３１１】
特定の実施形態において、工程（ｆ）における還元反応は、水素化によって行われる。前記水素化は、Ｈ２または移動水素化を用いて水素化されてもよい。典型的には、水素化は、水素化触媒の存在下で行われる。
【０３１２】
例示的な水素化反応をスキーム１８に示す。
【０３１３】
【化４２】
2015524406.tif 000043
【０３１４】
スキーム１８は、８−ヒドロキシオキシコドン（または、一般に、式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物）またはその塩が、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩（または式Ｖの他の任意の化合物）に加えて、出発材料に存在してもよいことを考慮する。前記８−ヒドロキシ化合物は、還元反応中に持ち越されもよい。または、上記で検討したように、従来技術に関して、還元が酸性条件下で行われる場合、前記８−ヒドロキシ化合物は、還元反応中に式ＩＩの対応する１４−ヒドロキシ化合物（スキーム１８において：１４−ヒドロキシコデイノン）に部分的にまたは完全に変換されてもよい。したがって、式ＩＩの化合物（スキーム１８において：１４−ヒドロキシコデイノン）および式ＩＩＩの化合物（スキーム１８において：８−ヒドロキシオキシコドン）は、主要な還元生成物として式ＩＶの化合物（スキーム１８において：オキシコドン）を含有する反応生成物に存在してもよい。
【０３１５】
さらなる例示の水素化反応をスキーム１８Ａに示す。
【０３１６】
【化４３】
2015524406.tif 000044
【０３１７】
スキーム１８Ａは、スキーム１８のように、８−ヒドロキシオキシコドンの存在と前記存在の結果を考慮する。スキーム１８から外れて、スキーム１８Ａにおける反応は、工程（２）、すなわち、還元反応後にＮＨ４ＯＨのような塩基の添加を必要としない。したがって、還元反応の生成物は、それらのプロトン化形態に、またはその塩もしく溶媒和物として存在してもよい。本発明の一実施形態において、式ＩＶの化合物（スキーム１８Ａにおけるオキシコドンによって表される）は、その塩または溶媒和物として存在し、ここで、塩は、出発材料化合物ＶのアニオンＸｎ−と同じアニオンＸｎ−を有する。前記アニオンＸｎ−は、スキーム１８Ａにおける硫酸イオンによって表される。好ましい態様において、式ＩＶの化合物は、その硫酸塩または溶媒和物として存在し、好ましくは、還元反応中または還元反応後に沈殿し、次に、その固体形態において単離される。別の好ましい態様において、式ＩＶの化合物は、そのトリフルオロ酢酸塩または溶媒和物として存在し、好ましくは、還元反応中または還元反応後に沈殿し、次に、その固体形態において単離される。
【０３１８】
このようにして、一実施形態において、式ＩＶの化合物は、還元反応中および還元反応後に反応混合物におけるアニオンＸｎ−を有するその塩（例えば、その硫酸塩）として存在し、したがって、この塩または溶媒和物は、場合により、反応混合物から、例えば、沈殿物の沈殿および続く単離によって単離されてもよい。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
【０３１９】
【化４４】
2015524406.tif 000045
によって表され得る。この方法は、
（ｅ）式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｆ）Ｈ＋ｎＸｎ−を用いて、式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物の塩に還元する工程；および、場合により、
（ｇ）Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩を単離する工程
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記で定義される通りであり、Ｘｎ−は、好ましくはＳＯ４２−である。
【０３２０】
本発明はまた、式ＩＩの化合物が、Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩、例えば、式ＩＶの硫酸塩に変換される方法を提供する。この変換は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在下で、式ＩＩの化合物を還元することによって達成される。酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、還元反応前または還元反応中に添加することができる。場合により、追加の酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、沈殿を増加させるために還元反応後に添加してもよい。Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の得られた塩は、場合により、例えば、沈殿および沈殿物の続く単離によって、反応混合物から単離されてもよい。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
【０３２１】
【化４５】
2015524406.tif 000046
によって表され得る。この方法は、
（ｅ）式ＩＩを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｆ）酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在下で、式ＩＩの化合物を、Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩に還元する工程；および、場合により、
（ｇ）Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩を単離する工程
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記で定義される通りであり、Ｘｎ−は、好ましくはＳＯ４２−である。この還元は、遊離塩基ＩＩを用いて行われる。前記塩基は、式Ｖの化合物から中間体としてそれを単離することによって提供されてもよい。さらに、前記方法によって調製される式ＩＶの化合物の塩は、好ましくは、オキシコドン硫酸塩またはその溶媒和物である。すなわち、この方法の好ましい態様において、１４−ヒドロキシコデイノン塩基は、オキシコドン硫酸塩（またはその溶媒和物）に変換される。Ｘｎ−がトリフルオロ酢酸イオンであるＩＶの塩を調製するための方法はまた、具体的には、本発明との関連で考慮されている。
【０３２２】
本発明との関連で、出発材料として式ＩＶの化合物を含有する溶液から、Ｈ＋ｎＸｎ−を有するその塩として式ＩＶの化合物を沈殿させ、単離することが考慮される。
【０３２３】
沈殿した塩は、母液よりも少ない式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物を含有し得るため、Ｈ＋ｎＸｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩の沈殿および単離は、さらなる精製効果をもたらすことができる。
【０３２４】
水素化は酸性条件下で行われる場合、出発材料および生成物に存在する副生成物は、それらのプロトン化形態、またはその塩もしくは溶媒和物として存在してもよい。
【０３２５】
水素化は、一般に、約３５℃〜約８５℃、約４０℃〜約６０℃、または約４０℃〜約５０℃の温度で行われる。
【０３２６】
特定の実施形態において、水素化は、水素ガスを用いて行われる。
【０３２７】
水素ガスを用いた水素化は適切な圧力で行われる。特定の実施形態において、水素化は、約１７ｐｓｉａ（１１７．２１ｋＰａ）〜約１００ｐｓｉａ（６８９．４８ｋＰａ）で行われる。特定の実施形態において、それは、約３５ｐｓｉａ（２４１．３２ｋＰａ）〜約８０ｐｓｉａ（５５１．５８ｋＰａ）の圧力で、例えば、約６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）で行われる。
【０３２８】
水素化反応は、約０．５分〜約４８時間、約１分〜約２４時間、約３分〜約２２時間、約５分〜約１８時間、約７分〜約１６時間、約１０分〜約１２時間、約１２分〜約１２時間、約２０分〜約１２時間、約３０分〜約４時間、約２時間〜約６時間、または約３時間〜約６時間行われてもよい。特定の実施形態において、水素化反応は、約１時間〜約４８時間行われる。
【０３２９】
特定の実施形態において水素化反応は、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、または約６時間行われる。
【０３３０】
特定の実施形態において、水素化反応は、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、または約２４時間行われる。
【０３３１】
特定の実施形態において、水素化から得られる式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、沈殿され、場合により反応から単離される。前記沈殿は、反応の開始後、約３０分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、または約６時間以内に起こり得る。それはまた、完全な反応時間以内を含む、長期間内に起こってもよい。それはまた、反応期間直後の期間中に、例えば、水素ガスを用いた水素化反応後の排気期間中、代わってまたは追加して起こってもよい。
【０３３２】
水素化触媒の例示的な非制限的リストには、例えば、Ｐｄ／Ｃ、パラジウム−木炭、ジフェニルシランとＰｄ／Ｃの組合せ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）／ＺｎＣｌ２、次亜リン酸ナトリウムとＰｄ／Ｃの組合せ（例えば、酢酸水溶液中）、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、ＰｄＯ２、ＰｔＯ２、亜鉛、マグネシウムが挙げられる。特定の実施形態において、触媒は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）である。特定の実施形態において、水素化触媒は、例えば、Yang, J.W.ら、Angew. Chem. Int. Ed. (2004) 43:6660-6662に記載されているように、水素化が金属不含移動水素化である場合、金属ではない。
【０３３３】
特定の実施形態において、固体支持触媒は、接触により反応の完了を確認し、および／または、式ＩＩＩの化合物から式ＩＩの任意の新たな化合物の形成（例えば、８−ヒドロキシオキシコドンから１４−ヒドロキシコデイノンの形成）を潜在的に阻害しまたは最小にするために使用される。
【０３３４】
移動水素化は、水素移動試薬の使用を伴う。
【０３３５】
適切な水素移動試薬には、ＨＣＯ２Ｈ、ＨＣＯ２Ｈ／ＨＣＯ２Ｎａ、ＨＣＯ２Ｈ／ＮＥｔ３、ＨＣＨＯ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯ２Ｎａ／ＮＥｔ３、Ｈ２ＳＯ４／ＮＥｔ３、Ｈ３ＣＳＯ２ＮＨＮＨ２／ＮＥｔ３、それらの組合せなどが挙げられる。また、他の水素ドナー、例えば、イソプロパノール、インドリン、シクロヘキセン、水素化ホウ素ナトリウム、テトラヒドロキノリン、２，５−ジヒドロフラン、リン酸、亜ジチオン酸ナトリウム、およびそれらの組合せは有用であり得る。特定の実施形態において、水素移動試薬は、ジヒドロピリジンであり、例えば、Yang, J.W.ら、Angew. Chem. Int. Ed. (2004) 43:6660-6662に記載されている。
【０３３６】
水素化は、バッチ法によって、または連続フローストリームにおいて行われてもよい。
【０３３７】
特定の実施形態において、水素化はバッチ法によって行われる。典型的なバッチ法では、触媒（例えば、炭素上パラジウム）をバッチリアクターに充填する。式Ｖの化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液が添加される。必要に応じて、脱イオン水および酸もまたバッチリアクターに添加される。次に、バッチリアクターは、水素化を完了するのに十分な期間（例えば、２４時間）、密閉され、水素化される（例えば、６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）、および４０℃または５５℃で）。次に、触媒をろ過によって取り出す。
【０３３８】
得られた式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、例えば、水酸化アンモニウムの添加によって沈殿させてもよい。代替的に、沈殿は、ろ液に逆溶媒を添加することによって、または得られる式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、例えば冷却によって沈殿される上清溶液を調製することによって達成され得る。次に、沈殿した固体は、場合より洗浄され、乾燥される。
【０３３９】
特定の実施形態において、水素化反応は、連続フローストリームにおいて行われる。反応物の連続フローストリームにおける反応は、反応が起こっているため、反応混合物内におよび反応混合物外に物質移動を可能にする。連続フローストリームにおいて反応を行うことは、生成物を形成しながら、および／またはいずれもの望ましくない化合物が形成される前に、例えば、反応条件（例えば、時間、温度、試薬の当量、圧力、温度、触媒への反応物の曝露時間を含む）全体の良好な制御、ならびに反応混合物から式ＩＶを有する生成物の単離および／または除去を可能にする。特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、形成されながら反応混合物から取り出される。
【０３４０】
特定の実施形態において、連続フローストリームにおいて反応を行うことは、溶媒の沸点を超える温度で反応を行うことを可能にし、これは、圧力が安全に維持され得るためである。
【０３４１】
特定の実施形態において、連続フローストリームにおいて還元を行うことは、反応物の収率を増加させ、反応の量産効果を増加させ、および／または還元反応中に形成される副生成物の数および量を減少させる。これは、式ＩＶの化合物が、残りの反応物と反応する前に、および／または残りの反応物によって分解される前に取り出されるためである。
【０３４２】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、水素化反応前および／または水素化反応中に適した溶媒に溶解させる。適した溶媒は、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、イソブタノール、２−メチル−テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸イソプロピル、およびジ（エチレングリコール）または前述のいずれか１つと水との混合物を含み、またはそれらからなっていてもよい。特定の実施形態において、適した溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、もしくは前述のいずれか１つと水との混合物を含み、またはそれらからなる。
【０３４３】
好ましくは式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシコドンであり、式ＩＶの化合物がオキシコドンである特定の実施形態において、適した溶媒は、５０：５０のメタノール：水の混合物、６０：４０のメタノール：水の混合物、７０：３０のメタノール：水の混合物、８０：２０のメタノール：水の混合物、９０：１０のメタノール：水の混合物、１００：０のメタノール：水の混合物、５０：５０のエタノール：水の混合物、６０：４０のエタノール：水の混合物、７０：３０のエタノール：水の混合物、８０：２０のエタノール：水の混合物、９０：１０のエタノール：水の混合物、１００：０のエタノール：水の混合物、９０：１０のテトラヒドロフラン：水の混合物、１００：０のテトラヒドロフラン：水の混合物、９０：１０のイソプロパノール：水の混合物、７０：３０のアセトン：水の混合物、８０：２０のアセトン：水、または９０：１０のアセトン：水の混合物である。８−ヒドロキシオキシコドンは、オキシコドン塩基よりも、これらの混合物に可溶性であり、したがって、溶液に残存してもよく、一方、オキシコドン遊離塩基は、水素化反応の終了に塩基の添加によって沈殿されてもよい。
【０３４４】
特定の実施形態において、適した溶媒は、ｎ−ブタノールと水の混合物を含み、またはそれからなる。
【０３４５】
特定の実施形態において、適した溶媒は、１−メトキシ−２−プロパノールと水の混合物を含み、またはそれからなる。
【０３４６】
特定の実施形態において、適切な溶媒は、１−メトキシ−２−プロパノールと水の混合物であり、ここで、これらの２つの成分の体積比は、好ましくは４０：６０〜９０：１０の１−メトキシ−２−プロパノール：水、例えば、５０：５０または８０：２０である。好ましくは、混合物は、水よりも多い１−メトキシ−２−プロパノールを含有する。これらの混合物において、Ｘｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩は、還元反応中またはその後に有利に沈殿する。
【０３４７】
特定の実施形態において、溶媒は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を可溶化し、還元反応中に式ＩＩＩの化合物への式Ｖの化合物および／または式ＩＩの化合物の変換を減少させるのに有効な量の酸を含んでもよい。特定の実施形態において、酸は反応混合物に添加されていない。
【０３４８】
特定の実施形態において、還元反応中に使用される溶媒は、セクションＩＩに記載されているように式Ｖの化合物への式Ｉの化合物の酸化中に使用される溶媒と異なる。他の特定の実施形態において、同一溶媒が還元および酸化に使用される。
【０３４９】
水素化が完了すると、式ＩＶの化合物、その塩または溶媒和物が沈殿してもよい。特定の実施形態において、式ＩＶの化合物、その塩または溶媒和物は、
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整する（例えば、低下させる）こと；
（ｉｉ）逆溶媒を添加すること；
（ｉｉｉ）種結晶を添加すること；
（ｉｖ）反応混合物のイオン強度を（例えば、塩の添加によって）変化させること；
（ｖ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉ）反応混合物を低減または停止すること
の１以上によって、または沈殿もしくは結晶化を開始または増加させるための任意の他の従来の方法によって、開始されおよび／または増加される。
【０３５０】
温度を沈殿温度に調整したとき、これは、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の沈殿が、前記化合物が沈殿する温度（「沈殿温度」）にまたはその温度を超えて、反応混合物の温度を調整することによって開始され、および／または増加される。温度は、沈殿温度で反応を行うことによって、または反応中もしくは反応の完了後に反応混合物の温度を低下させることによって調整される。
【０３５１】
特定の実施形態において、反応混合物は、沈殿を開始する４０℃以下の温度に調整され、すなわち、沈殿温度は、≦４０℃である。特定の実施形態において、沈殿は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約１７℃、約１９℃、約２１℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約２９℃、約３１℃、約３３℃、約３５℃、約３７℃、または約４０℃の沈殿温度で開始される。
【０３５２】
特定の実施形態において、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約−１０℃〜約４０℃、より好ましくは約−５℃〜約３５℃の範囲にある。
【０３５３】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物の塩または前記塩の溶媒和物の沈殿温度は、約−１０℃〜約３０℃、好ましくは約−５℃〜約２５℃、より好ましくは約０℃〜約２２℃、より好ましくは約５℃〜約２２℃の範囲にある。
【０３５４】
特定の実施形態において、逆溶媒は、沈殿温度に温度を調整することに加えて使用される。特定の実施形態において、例えば、式ＩＶの化合物がオキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である場合、沈殿はまた、逆溶媒を添加せずに生じる。
【０３５５】
特定の実施形態において、沈殿は、適切なｐＨが到達するまで、適した有機塩基または無機塩基を添加することによって達成される。適切なｐＨは、≧３、≧４、≧５、≧６、または≧７のｐＨであってもよい。適した塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＨＣＯ２Ｎａ、ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ、ＮＥｔ３、ＮＨ４ＯＨまたはそれらの任意の混合物を含み、またはそれらからなっていてもよい。
【０３５６】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、その塩または溶媒和物として沈殿される。前記塩において、アニオンは、好ましくは、出発材料化合物Ｖと同じＸｎ−である。この沈殿は、式ＩＶの化合物およびその対イオンの溶液に逆溶媒を添加することによって、または式ＩＶの化合物の得られた塩もしくはその溶媒和物が、例えば、冷却し、または種結晶を添加することにより沈殿する過飽和溶液を調製することによって（例えば、反応混合物を冷却または濃縮によって）、達成されてもよい。次に、沈殿した固体は、場合により、洗浄され、乾燥させる。一態様において、この沈殿は、アセトン、１−メトキシ−２−プロパノール、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１以上を反応混合物に添加することによって達成され得る。例えば、アセトンおよび／または１−メトキシ−２−プロパノールは、すでに水を含んでもよい反応混合物に添加され得る。一態様において、この沈殿は、水と逆溶媒の混合物、特に、上述されているように水と１−メトキシ−２−プロパノールの混合物を用いることによって達成されてもよい。前記混合物は、還元反応中に反応溶媒として存在してもよく、または還元反応の完了後に反応溶媒と置き換わってもよい。また、混合物は、反応の完了後に逆溶媒を添加することによって、調製され得る。
【０３５７】
さらに適した逆溶媒は、セクションＩＩに記載されている逆溶媒、実施例５および６に記載されている逆溶媒であってもよい。すなわち、適切な貧溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン（単数または複数）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、ヘプタン（複数）、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、１，４−ジオキサン、ギ酸メチル、酢酸メチル、または前述のいずれかの２以上の混合物を含みまたはそれらからなっていてもよい。列挙されたアルコールおよびエーテルは好ましい逆溶媒である。
【０３５８】
次に、得られた沈殿物を単離してもよく、したがって、それを母液から取り出し、有利には、母液に残存する式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物から塩をさらに精製する。
【０３５９】
好ましくは、得られた式ＩＶの化合物、その塩もしくは溶媒和物は、出発材料または中間体材料として式Ｖの化合物の使用を伴わない方法によって作製された式ＩＶの化合物と比較して、式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）のより少ない量を含む。
【０３６０】
本発明の方法を介して調製され得る式ＩＶの化合物および式ＩＶの前記化合物を含む組成物は、例えば、以下のセクションＶＩＩにおいて記載されている。式ＩＶの化合物を含む組成物に存在し得る式ＩＩＩおよびＩＩの化合物の量は、以下のセクションＶＩＩにおいて記載されている。特定の実施形態において、式ＩＶのこれらの化合物または式ＩＶの化合物を含む組成物は、本セクションまたは続くセクションＶＩにおいて記載される方法の生成物である。
【０３６１】
特定の実施形態において、本セクションまたは続くセクションＶＩにおいて記載される方法の生成物である式ＩＶの化合物を含む組成物は、さらなる処理工程または精製工程、特にさらなる還元（例えば、水素化）工程なしに、医薬組成物として使用することができる。
【０３６２】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物から開始するこの方法の特定の実施形態において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物はオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物である。
【０３６３】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物から開始するこの方法の特定の実施形態において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物はオキシコドン硫酸塩またはその溶媒和物である。
【０３６４】
式Ｖの化合物またはその溶媒和物から開始するこの方法の特定の実施形態において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシコデイノントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物はオキシコドントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物である。
【０３６５】
ＶＩ．式Ｉの化合物から開始する式ＩＶの化合物を調製する方法
さらに、本発明は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を介して、式Ｉの化合物から式ＩＶの化合物を調製する方法を提供する。この方法において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は中間体として機能を果たす。式Ｖの前記中間体化合物またはその溶媒和物は、単離され、またはさらなる単離なしに、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換されてもよい。好ましい特定の実施形態において、式Ｖの前記中間体化合物またはその溶媒和物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物へのその変換前に単離される。
【０３６６】
したがって、本方法は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法を提供し、方法は、（スキーム１９）：
【０３６７】
【化４６】
2015524406.tif 000047
（ａ）式Ｉの化合物の酸化すること；
（ｂ）酸化反応前、酸化反応中および／または酸化反応後の反応混合物への酸Ｈ＋ｎＸｎ−の添加すること；
（ｃ）場合により、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させること；
（ｄ）場合により、沈殿した式Ｖの化合物またはその溶媒和物の単離すること；
（ｅ）場合により、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液の提供すること；および
（ｆ）式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物への式Ｖの化合物またはその溶媒和物の還元すること
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、上記で定義される通りである。
【０３６８】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、工程（ｅ）と（ｆ）を介して、還元前に工程（ｃ）および／または（ｄ）において沈殿および／または単離される。
【０３６９】
特定の実施形態において、前記方法は、さらなる工程、すなわち、（ｇ）Ｈ＋ｎＸｎ−を有する塩としてまたは前記塩の溶媒和物として、式ＩＶの化合物の単離を含む。
【０３７０】
特定の実施形態において、前記方法は、さらなる工程、すなわち、還元工程（ｆ）の前に、式Ｖの化合物から塩基として式ＩＩの化合物の遊離を含む。これらの実施形態において、その後、遊離塩基形態の式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物の代わりに、工程（ｆ）において還元される。
【０３７１】
特定の実施形態において、方法の工程（ｆ）は、式ＩＶの化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物をもたらす。特定の実施形態において、方法の工程（ｆ）は、式ＩＶの化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物をもたらすだけでなく、完全な得られた組成物は、さらなる処理（例えば、精製）を必要としないで、医薬組成物として使用され得る。特に、副生成物、例えば、式ＩＩの化合物を除去するために、追加の水素化なしに使用されてもよい。例えば、本方法は、剤形への組み込みに適したオキシコドン塩組成物をもたらしてもよく、このオキシコドン塩組成物は、さらなる／追加の水素化工程を伴わない変換によって、工程（ｆ）の還元生成物から直接調製される。
【０３７２】
特定の実施形態において、工程（ｆ）からもたらされる式ＩＶの化合物の塩または溶媒和物は、医薬として許容される塩または溶媒和物でない。
【０３７３】
特定の実施形態において、工程（ｆ）からもたらされる式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、方法の終了時に追加の工程において、医薬として許容される塩またはその溶媒和物に変換されてもよい。このような変換のための方法は、当技術分野おいて知られている（例えば、アニオン交換）。
【０３７４】
特定の実施形態において、方法の中間体である式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、セクションＩＶに記載されている特性を有する。
【０３７５】
前記方法の全ての要素および前記要素の実施形態は、すでに上述されている。方法を介して調製され得る式ＩＶの化合物、ならびに式ＩＶの前記化合物を含む組成物に存在してもよい式ＩＩＩと式ＩＩの化合物の量は、以下のセクションＶＩＩにおいて記載される。特定の実施形態において、これらの化合物は、本セクションにおいて記載されている方法の生成物である。
【０３７６】
以下において、前記方法の例示的な実施形態を記載する。そこでは、式（Ｉ）の化合物は、テバインまたはその塩もしくは溶媒和物であり、酸化剤は、過酸化水素およびギ酸からその場で形成される過ギ酸を含みまたは過ギ酸であり、工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、反応混合物に添加される硫酸であり、式Ｖを有する化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物である。
【０３７７】
別の例示的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、テバインまたはその塩もしくは溶媒和物であり、酸化剤は、過酸化水素およびギ酸からその場で形成される過ギ酸を含みまたは過ギ酸であり、工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、反応混合物に添加される硫酸であり、式Ｖを有する化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物は、オキシコドン硫酸塩またはその溶媒和物である。
【０３７８】
ＶＩＩ．式ＩＶの化合物
さらに、本発明は、式ＩＶ：
【０３７９】
【化４７】
2015524406.tif 000048
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義される通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３８０】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、以下の立体配置の１つを有する。
【０３８１】
【化４８】
2015524406.tif 000049
好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、下記に示される立体配置を有する。
【０３８２】
【化４９】
2015524406.tif 000050
【０３８３】
本発明の式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、先のセクションに記載されている方法によって得ることができ、または得られた。
【０３８４】
式ＩＶの化合物の塩または溶媒和物は、医薬として許容される塩または溶媒和物であってもよい。このような塩または溶媒和物は当技術分野において知られている。
【０３８５】
好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、オキシコドン、ノルオキシコドン、それらの塩および溶媒和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、それは、オキシコドン、その塩および溶媒和物からなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態において、それはオキシコドン塩である。さらにより好ましい実施形態において、それはオキシコドン塩酸塩である。
【０３８６】
特定の好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、アニオンとしてＸｎ−を有するその塩として提供される。より好ましい実施形態において、それはその硫酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として提供される。さらにより好ましい実施形態において、それはその硫酸塩として提供される。特定の態様において、それはオキシコドントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物である。
【０３８７】
すでに上記で示したように、工程（ｅ）と（ｆ）を包含するプロセスの生成物は、好ましくはオキシコドン硫酸塩である。しかしながら、本発明の一態様において、化合物自体としてオキシコドン硫酸塩は、前記化合物が当技術分野において以前に知られているため、本発明に包含されない。
【０３８８】
ＶＩＩ−Ａ．式ＩＶの化合物を含む組成物
さらに、本発明は、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【０３８９】
前記組成物は、セクションＶＩに記載されている方法の生成物であってもよい。
【０３９０】
前記組成物は、固体または液体であってもよい。特定の実施形態において、それは固体である。特定の実施形態において、それはセクションＶＩに記載されるように、式ＩＶの化合物を含む沈殿物である。
【０３９１】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、追加として式ＩＩＩ：
【０３９２】
【化５０】
2015524406.tif 000051
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＶの化合物において定義されている）
を有する化合物またはその塩または溶媒和物を追加として含む。
【０３９３】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３９４】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約４００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３９５】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３９６】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３９７】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３９８】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である（例えば、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の約０．１ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍである）（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３９９】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、下限は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである。例えば、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において、約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍの範囲であってもよく、他の特定の実施形態において、約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲であってもよい。
【０４００】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、組成物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物の量は、オキシコドンの約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１２５０ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、または約２００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４０１】
特定の実施形態において、組成物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４０２】
特定の実施形態において、組成物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４０３】
特定の実施形態において、組成物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４０４】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、式ＩＩ
【０４０５】
【化５１】
2015524406.tif 000052
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式ＩＶの化合物において定義されている）
を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を追加として含む。
【０４０６】
組成物における式ＩＶを有する化合物またはその塩もしく溶媒和物の量を基準にして、式ＩＩを有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満または約４０ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約２．５ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４０７】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約０．０５ｐｐｍの下限値を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、下限値は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである。例えば、組成物における式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍの範囲にあってもよく、他の特定の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲にあってもよい。
【０４０８】
特定の実施形態における組成物は、化合物ＩＶまたはその塩もしくは溶媒和物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２５ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．０５ｐｐｍ〜約１ｐｐｍの式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４０９】
式ＩＶの化合物がオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩの化合物が１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和物である特定の実施形態において、組成物における式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩを有する化合物の量は、式ＩＶの化合物の約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４１０】
式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物はまた、好ましくは先行する段落において記載されるように、単一の化合物ＩＩおよびＩＩＩについての限定内で、式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の組合せを追加して含んでもよい。
【０４１１】
一実施形態において、式ＩＶの前記化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩＩを有する前記化合物は、８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩを有する前記化合物は、１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和物である。式ＩＶの化合物は、オキシコドン塩であってもよい。一実施形態において、それはオキシコドン塩酸塩であってもよい。
【０４１２】
別の実施形態において、式ＩＶの前記化合物は、ノルオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩＩを有する前記化合物は、８−ヒドロキシノルオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩを有する前記化合物は、１４−ヒドロキシノルオキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和物である。
【０４１３】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしく溶媒和物を含む組成物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の両方を追加して含む。特定の実施形態において、組成物は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約３０００ｐｐｍ未満、約２７５０ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０未満である式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の合わせた量を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４１４】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、または約２７５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４１５】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４１６】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４１７】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４１８】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４１９】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の約０．０５ｐｐｍの下限値を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、下限値は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４２０】
特定の実施形態において、組成物は、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、もしくは約５０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、もしくは約１００ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４２１】
特定の実施形態において、組成物は、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、もしくは約１０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、もしくは約１０ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４２２】
特定の実施形態において、組成物は、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、もしくは約１ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、もしくは約５ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４２３】
特定の実施形態において、組成物は、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、もしくは約０．５ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、もしくは約０．５ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４２４】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＶの化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、組成物は、（ｉ）８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または（ｉｉ）１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和物を追加して含み、ここで、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、オキシコドンの約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１２５０ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、または約１００ｐｐｍ未満であり（ＨＰＬＣピーク面積比；例えば、オキシコドンの約０．２ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ）、１４−ヒドロキシコデイノンの量は、式ＩＶの化合物の約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比；例えば、オキシコドンの約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．２ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ）。特定の実施形態において、式ＩＶの化合物はオキシコドン遊離塩基である。
【０４２５】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＶの化合物は、オキシコドン塩であり、組成物は、（ｉ）８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または（ｉｉ）１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和物を追加して含み、ここで、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、オキシコドン塩の約６００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満であり（ＨＰＬＣピーク面積比；例えば、オキシコドン塩の約２５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍ）、１４−ヒドロキシコデイノンの量は、オキシコドン塩の約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比；例えば、オキシコドン塩の約０．０５ｐｐｍ〜約１ｐｐｍ）。特定の実施形態において、オキシコドン塩はオキシコドン塩酸塩である。
【０４２６】
特定の実施形態において、他のオピオイドは、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物に含有され、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物、またはそれぞれのその塩もしくは溶媒和物に代えてまたはそれらに加えて含有される。
【０４２７】
特定の実施形態において、組成物における式ＩＶの化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、組成物は、上記した８−ヒドロキシオキシコドンおよび／または１４−ヒドロキシコデイノンを含有するだけでなく、さらに下記の化合物：オキシコドン−Ｎ−オキシド、１０−ケトオキシモルホン、６α−オキシコドール（１４−ヒドロキシジヒドロコデイン）、６β−オキシコドール（１４−ヒドロキシジヒドロイソコデイン）、１０−ヒドロキシオキシコドン、コデイノン、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、擬似オキシコドン（すなわち、２，２’−ビスオキシコドン）のうちの１つ以上も含有してよい。
【０４２８】
オキシコドン―Ｎ−オキシドは、存在する場合、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。１０−ケトオキシモルホンは、存在する場合、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。６α−オキシコドール（１４−ヒドロキシジヒドロコデイン）は、存在する場合、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約２５００ｐｐｍ以下の量で存在する。６β−オキシコドール（１４−ヒドロキシジヒドロイソコデイン）は、存在する場合、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。１０−ヒドロキシオキシコドンは、存在する場合、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１５００ｐｐｍ以下の量で存在する。コデイノンは、存在すれば、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１０ｐｐｍ以下の量で存在する。コデイノンは、存在すれば、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。ヒドロコドンは、存在する場合、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１５００ｐｐｍ以下の量で存在する。オキシモルホンは、存在すれば、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１５００ｐｐｍ以下の量で存在する。ノルオキシモルホンは、存在すれば、好ましくは、オキシコドンまたはその塩の約１５００ｐｐｍ以下の量で存在する。擬似オキシコドン（すなわち、２、２’−ビスオキシコドン）は、存在すれば、オキシコドンまたはその塩の約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。
【０４２９】
式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物、または式ＩＶの前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物と別のオピオイドの混合物または組合せを含む組成物、または式ＩＶの前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物の２以上の混合物または組合せを含む組成物は、本発明の実施形態として考慮される。このような組成物は、以下に示される医薬組成物または剤形であってもよい。例えば、このような組成物は、オキシコドンとナロキソンの混合物または組合せを含む医薬組成物または剤形であってもよく、ここで、前記化合物の両方または前記化合物の１つは、式ＩＶの化合物または（医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物である。
【０４３０】
ＶＩＩＩ．式ＩＶの化合物および式ＩＶの化合物を含む組成物の使用
ＶＩＩＩ−Ａ．医薬における使用
さらに、本発明は、医薬のＡＰＩとしての式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０４３１】
この使用について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしく溶媒和物は、セクションＶＩＩに記載されている化合物であってもよい。
【０４３２】
この使用について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物の形態で使用されてもよい。
【０４３３】
この使用について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＩＸに記載されている剤形で使用されてもよい。
【０４３４】
この使用について、医薬は、疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の状態の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療するためのものであってもよい。特に、前記状態は疼痛であってもよい。
【０４３５】
本発明はまた、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしく溶媒和物を用いて、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）（以下において「患者」）を治療するための方法を提供する。前記治療は、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することによって慣例的に治療される任意の病状のものであってもよい。
【０４３６】
前記病状は、疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の状態の２つ以上の組合せであってもよい。特に、前記状態は疼痛であってもよい。
【０４３７】
治療のこの方法について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＶＩＩに記載されている化合物であってもよい。
【０４３８】
治療のこの方法について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物の形態で使用されてもよい。
【０４３９】
治療のこの方法について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＩＸに記載されている剤形で使用されてもよい。
【０４４０】
ＶＩＩＩ−Ｂ．他の使用
式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物、および本発明の前記化合物を含む組成物はまた以下の通りに使用されてもよい。
【０４４１】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物を含む組成物は、遊離形態の化合物ＩＶを調製するための、または式ＩＶの前記化合物の別の塩もしくは溶媒和物を調製するための、例えば、式ＩＶの前記化合物の（別の）医薬として許容される塩または溶媒和物を調製するための、中間体としてまたは出発材料として使用される。例えば、式ＩＶの化合物がオキシコドンである場合、それは、オキシコドン塩酸塩を調製するために使用され得る。例えば、式ＩＶの化合物がオキシコドン硫酸塩として提供される場合、それは、オキシコドン塩酸塩を調製するために、またはその遊離形態でオキシコドンを調製するために使用されてもよい。また、詳細な説明において上記される方法または化合物を伴う前記他の塩または溶媒和物を調製するための方法は、本発明の実施形態である。
【０４４２】
特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物を含む組成物は、別のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物またはそのプロドラッグを調製するための、および／または式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、または別のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料として使用される。例えば、式ＩＶの化合物がオキシコドンである場合、それは、オキシモルホンを調製するための出発材料として使用されてもよい。また、詳細な説明において上記される方法または化合物を伴う前記他のオピオイドを調製するための方法は、本発明の実施形態である。
【０４４３】
ＩＸ．剤形
本発明に従う剤形は、上述される１以上の化合物または組成物、および１以上の医薬として許容される賦形剤を含む。剤形は、乱用抵抗性であってもよく、または乱用抵抗性でなくてもよい。
【０４４４】
本発明のそれらの化合物、組成物、塩または溶媒和物は、活性な医薬成分、特に、オピオイド、およびセクションＶＩＩに記載されている式ＩＶの化合物、その医薬として許容される塩および溶媒和物（例えば、オキシコドンならびにその医薬として許容される塩および溶媒和物）、ならびに式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、セクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物でありまたはそれらを含み、医薬剤形または医薬に含まれ得る。また、本発明の化合物、塩または溶媒和物から作製される他のオピオイドは、医薬剤形または医薬に含まれ得る。さらに、本明細書に記載されているオピオイドのプロドラッグは、医薬剤形または医薬に含まれ得る。また、このような剤形および医薬は、本発明の実施形態である。
【０４４５】
前記活性な医薬成分に加えて、前記剤形は、１以上の医薬として許容される賦形剤を含む。
【０４４６】
本発明の医薬としての剤形は、（ｉ）本発明のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）１以上の医薬として許容される賦形剤を含んでもよい。特に本発明の医薬としての剤形は、（ｉ）オキシコドンまたはオキシコドン塩もしくは溶媒和物、これらは全て上記されている、および（ｉｉ）１以上の医薬として許容される賦形剤を含んでもよい。
【０４４７】
特定の実施形態において、剤形は、オキシコドンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、ここで、前記化合物は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／またはセクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物に含有され、および／または本発明の方法に従って調製された。一実施形態において、オキシコドン塩は、オキシコドン塩酸塩である。
【０４４８】
特定の実施形態において、剤形は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／またはセクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物に含有され、および／または本発明の方法に従って調製されたオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物と別のオピオイドの組合せを含む。特定の実施形態において、剤形は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／またはセクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物に含有され、および／または本発明の方法に従って調製されたオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和物とオピオイド受容体アンタゴニストの組合せを含む。例えば、本発明の剤形は、オキシコドンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、オキシコドン塩酸塩）とナロキソンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、ナロキソン塩酸塩）の組合せを含んでもよい。
【０４４９】
特定の実施形態において、剤形は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液など）、注射可能な剤形、直腸剤形（例えば、坐薬）、および経皮剤形（例えば、パッチ）からなる群から選択される。
【０４５０】
特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物を追加として含む。
【０４５１】
特定の実施形態において、医薬組成物または剤形は、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含み、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物を追加として含み、ここで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約３０００ｐｐｍ未満、約２７５０ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０未満である。
【０４５２】
特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、または約２７５ｐｐｍ未満である。
【０４５３】
特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である。
【０４５４】
特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である。
【０４５５】
特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である。
【０４５６】
特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である。
【０４５７】
特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の約０．０５ｐｐｍの下限値を有する。特定の実施形態において、下限値は、活性な医薬成分の量を基準にして、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである。
【０４５８】
ＡＰＩが式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物ではない特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満または約４０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約２．５ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０４５９】
特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、または約５０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、または約１００ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４６０】
特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４６１】
特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４６２】
特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【０４６３】
特定の実施形態において、剤形は、ＡＰＩオキシコドンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、ここで、前記化合物は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／または本発明の方法に従って調製されたものである。特定の好ましい実施形態において、剤形は、活性な医薬成分として、オキシコドンまたは医薬として許容されるオキシコドン塩、例えば、オキシコドン塩酸塩を含む。
【０４６４】
前記実施形態において、剤形は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液など）、注射可能な剤形、直腸剤形（例えば、坐薬）、および経皮剤形（例えば、パッチ）からなる群から選択されてもよい。経口投与用の剤形は、錠剤、カプセル、液体製剤、トローチ、ロゼンジ、粉末、顆粒、微粒子（例えば、マイクロカプセル、マイクロスフェアなど）またはバッカル錠として示され得る。
【０４６５】
特定の実施形態において、本発明の経口剤形は、錠剤（持続放出および／または即時放出）、溶液、懸濁液などの形態であってもよい。
【０４６６】
経口剤形は、活性な医薬成分の制御放出（持続放出もしくは遅延放出）または即時放出を提供することができる。従来の賦形剤の１つは、医薬として許容される担体であってもよい。適切な医薬として許容される担体としては、限定されないが、例えば、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゲル化物、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。剤形は、さらに、ラクトースなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ；結合剤、例えば、デンプン；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または見た目の良さのため、もしくは医薬組成物の薬物の制御放出（持続放出、遅延放出もしくはパルス放出）を与えるために、既知の技術によって被覆されてもよい。
【０４６７】
医薬調製物は、滅菌され得て、および必要に応じて、浸透圧緩衝液、着色物質、香味物質および／または芳香物質などに影響を与えるために、助剤、例えば、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩と混合され得る。
【０４６８】
経口使用のために意図された組成物は、当技術分野において知られている任意の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、医薬として許容される剤形の製造に適した不活性であり、無毒性の医薬として許容される賦形剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有してもよい。
【０４６９】
特定の実施形態において、持続放出剤形は、場合により、上述のオピオイド医薬組成物を含有する粒子を含んでもよい。特定の実施形態において、粒子は、約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの径を有する。粒子は、水性媒体中で持続した速度で有効成分の放出を可能にする材料で被覆されたフィルムであってもよい。フィルム被覆は、剤形の他の成分と組み合わせて、所望の放出特性を達成するように選ばれてもよい。本発明の持続放出被覆製剤は、滑らかであり、見た目の良い強力な連続フィルムを生成することができ、無毒性、不活性および不粘着性である色素および他の被覆添加物を支持することができなければならない。
【０４７０】
被覆ビーズ
本発明の特定の実施形態において、疎水性材料は、ｎｕ  ｐａｒｉｅｌ  １８／２０ビーズなどの不活性な医薬ビーズを被覆するために使用され、その後、得られた複数の固体持続放出ビーズは、周囲の流体、例えば、胃液または溶解媒体によって消化され、接触されるときに、オピオイド医薬組成物の有効な持続放出投薬を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに配置されてもよい。
【０４７１】
本発明の持続放出ビーズ製剤は、例えば、胃液に、次に腸液によって摂取され曝露されるときに、本発明の有効成分を徐々に放出する。
【０４７２】
本発明の製剤の持続放出プロファイルは、例えば、疎水性材料を含む保護膜の量の変更、疎水性材料に可塑剤を添加する方法の変更、疎水性材料に関連する可塑剤の量の変更、追加の成分または賦形剤の導入、製造方法の変更などによって変更可能である。
【０４７３】
最終的な生成物の溶解プロファイルはまた、例えば、遅延性被覆の厚さの増大または減少によって調節可能である。
【０４７４】
本発明の薬剤（単数または複数）で被覆されたスフェロイドまたはビーズは、例えば、医薬組成物を水に溶解させ、次に、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを用いて、基材、例えば、ｎｕ  ｐａｒｉｅｌ  １８／２０ビーズにこの溶液を噴霧することによって調製される。場合により、ビーズへの医薬組成物の結合および／または溶液の着色などを促進させるために、ビーズを被覆する前に追加の成分を添加してもよい。例えば、着色剤（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されているＯｐａｄｒｙ（登録商標））を用いてまたは用いないで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む生成物を溶液に添加し、溶液を（例えば、１時間）混合した後、これをビーズ上に適用してもよい。次に、この例のビーズにおいて、得られた被覆された基材は、場合により、障壁剤で上塗りすることにより、疎水性持続放出被覆から有効成分（単数または複数）を分離させてもよい。適した障壁剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当技術分野において知られている被膜形成剤はいずれも使用可能である。最終生成物の溶解速度に影響を及ぼさない障壁剤が好ましい。
【０４７５】
次に、ビーズは、疎水性材料の水性分散剤で上塗りされてもよい。疎水性材料の水性分散剤には、好ましくは、有効量の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチルがさらに含まれる。予め調合されたエチルセルロースの水性分散剤、例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用してもよい。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用する場合、可塑剤を別に添加する必要はない。あるいは、予め調合されたアクリルポリマーの水性分散剤、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を使用してもよい。
【０４７６】
本発明の被覆溶液は、被膜形成剤、可塑剤、および溶剤系（すなわち、水）に加えて、好ましくは、見た目の良さおよび生成物の識別を与える着色剤を含む。疎水性材料の水性分散剤の代わりに、またはそれに加えて、治療上活性な薬剤の溶液に着色剤を添加してもよい。例えば、アルコールまたはプロピレングリコール系の着色分散剤、微粉砕アルミニウムレーキ、および二酸化チタンなどの乳白剤を用いて、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に着色剤を添加してもよい。あるいは、本発明の製剤に着色を付すための任意の適する方法を用いてもよい。アクリルポリマーの水性分散剤を使用する場合、製剤に着色を付すための適する成分としては、二酸化チタンおよび有色色素、例えば、酸化鉄色素が挙げられる。しかしながら、色素の導入により、被覆の遅延効果が増大する場合がある。
【０４７７】
可塑化された疎水性材料は、当技術分野において知られている任意の適した噴霧装置を用いて噴霧することによって、薬剤（単数または複数）を含む基材上に適用されてもよい。好ましい方法において、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床系を使用し、この系では、下方から注入されたエアジェットによりコア材料を流動させ、アクリルポリマー被覆をコア上に噴霧しながら乾燥を行う。被覆された基材が、水溶液、例えば、胃液に曝露されたとき、医薬組成物の予め決められた持続放出を得るために十分な量の疎水性材料を適用してもよい。疎水性材料で被覆した後、場合により、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）などの被膜形成剤のさらなる上塗りが、ビーズに適用されてもよい。ビーズの凝集を実質的に低減させるために、多少なりともこの上塗りが施される。
【０４７８】
本発明の持続放出製剤からの医薬組成物（単数または複数）の放出は、１以上の放出調節剤を添加することによって、または被覆を介した１以上の通路を付与することによって、影響を受け、すなわち、所望の速度に調整され得る。疎水性材料と水溶性材料の比率は、他の因子の中で、必要される放出速度と選択される材料の溶解特性によって決定される。
【０４７９】
細孔形成剤として機能する放出調節剤は、有機物であっても無機物であってもよく、使用環境下で被覆から溶解、抽出、または浸出させることのできる材料が含まれる。細孔形成剤には、１以上の親水性材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれていてもよい。
【０４８０】
また、本発明の持続放出被覆は、デンプンおよびガムなどの浸食促進剤を含んでもよい。
【０４８１】
さらに、本発明の持続放出被覆は、使用環境下でミクロ細孔性単層を作製するのに有用な材料、例えば、カーボネート基がポリマー鎖に複数出現する炭酸の直鎖ポリエステルで構成されるポリカーボネートを含むことができる。
【０４８２】
また、放出調節剤には、半透過性ポリマーが含まれてもよい。
【０４８３】
好ましい特定の実施形態において、放出調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸金属塩、および前述の任意の混合物から選択される。
【０４８４】
また、本発明の持続放出被覆には、少なくとも１つの通路、オリフィスなどを含む送出手段が含まれてもよい。通路は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，０６３，０６４号、および同第４，０８８，８６４号に開示されているような方法によって形成され得る。
【０４８５】
マトリックス製剤
本発明の他の実施形態において、持続放出製剤は、場合により、本明細書に記載されている持続放出被覆を有する持続放出マトリックスを介して得られる。持続放出マトリックスにおける導入に適した材料は、マトリックスを形成するために使用される方法に依存してもよい。
【０４８６】
例えば、上記される医薬組成物に加えて、マトリックスは、親水性および／または疎水性材料、例えば、ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質誘導物質を含むことができる；このリストは、排他的なものではなく、医薬組成物（単数または複数）の持続放出を与えることができ、融解する（または押出に必要な程度まで軟化する）医薬として許容される任意の疎水性材料または親水性材料は、本発明に従って使用することが可能である。
【０４８７】
経口剤形は、１％〜８０％（重量比で）の間の１以上の親水性材料または疎水性材料（単数または複数）を含んでもよい。
【０４８８】
疎水性材料は、好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、セラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、またはそれらの混合物からなる群より選択される。本発明の特定の好ましい実施形態において、疎水性材料は、医薬として許容されるアクリルポリマーであり、限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。他の実施形態において、疎水性材料は、ヒドロキシアルキルセルロースなどの材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物から選択される。これらの材料のうち、アクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。
【０４８９】
好ましい疎水性材料は、水不溶性であり、多かれ少なかれ顕著な親水性および／または疎水性の傾向を有する。好ましくは、本発明に有用な疎水性材料は、約４０℃〜約２００℃、好ましくは約４５℃〜約９０℃の融点を有する。具体的には、疎水性材料には、天然蝋または合成蝋、脂肪アルコール（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールまたは好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸、例えば、限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド）、水素化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ならびに炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料が含まれてよい。好適な蝋としては、Fette、Seifen、Anstrichmittel 76, 135 (1974)に定義されているワックスでり、例えば、蜜蝋、グリコワックス、カストールワックスおよびカルナウバワックスが挙げられる。
【０４９０】
本発明に従って使用し得る適した疎水性材料としては、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特に、Ｃ１２〜Ｃ４０）、置換もしくは未置換の炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油、植物油、天然蝋、および合成蝋が挙げられる。２５〜９０℃の融点を有する炭化水素が好ましい。特定の実施形態において、長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口剤形は、最大６０％の少なくとも１つの長鎖炭化水素を含んでもよい。
【０４９１】
特定の実施形態において、２以上の疎水性材料の組合せがマトリックス製剤に含まれる。追加の疎水性材料が含まれる場合、好ましくは、天然蝋、合成蝋、脂肪酸、脂肪アルコール、およびそれらの混合物から選択される。例としては、蜜蝋、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げられる。このリストは、排他的なものではない。
【０４９２】
１つの特定の適したマトリックスには、少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１つのＣ１２〜Ｃ３６、好ましくはＣ１４〜Ｃ２２、脂肪族アルコール、および場合により少なくとも１つのポリアルキレングリコールが含まれる。少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースである。本発明の経口剤形中の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に、必要とされるＡＰＩ放出の正確な速度によって決定される。少なくとも１つの脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってよい。しかしながら、本発明の経口剤形の特に好ましい実施形態において、少なくとも１つの脂肪族アルコールは、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形中の少なくとも１つの脂肪族アルコールの量は、先に述べたように、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によって決定される。それはまた、少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口剤形に存在するまたは存在しないかにも依存する。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが存在しない場合、経口剤形は、好ましくは、少なくとも１つの脂肪族アルコールが２０％〜５０％（重量で）を含む。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口剤形に存在する場合、少なくとも１つの脂肪族アルコールと少なくとも１つのポリアルキレングリコールの合わせた重量は、好ましくは、全投薬量の２０％〜５０％（重量で）を占める。
【０４９３】
一実施形態において、例えば、少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂と少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比率を決定し、１；２〜１：４の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースと少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの（ｗ／ｗ）が好ましく、１：３〜１：４の比率が特に好ましい。
【０４９４】
特定の実施形態において、経口剤形は、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含有する。経口剤形における少なくとも１つのポリアルキレングリコールの量は最大６０％であってもよい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールであってもよく、またはポリエチレングリコールが好ましい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は１，０００〜１５，０００が好ましく、特に１，５００〜１２，０００が好ましい。
【０４９５】
特定の実施形態において、持続放出マトリックスは、ポリエチレンオキシドを含んでもよい。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約４０％〜約９５％の剤形を含む。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約５０％〜約９５％の剤形を含む。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約５５％〜約９０％の剤形を含む。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約６０％〜約９０％の剤形を含む。
【０４９６】
別の適した持続放出マトリックスは、アルキルセルロース（特に、エチルセルロース）、Ｃ１２〜Ｃ３６脂肪族アルコール、場合によりポリアルキレングリコールを含む。
【０４９７】
別の好ましい実施形態において、マトリックスには、少なくとも２つの疎水性材料の医薬として許容される組合せが含まれる。
【０４９８】
また、上記の成分に加えて、持続放出マトリックスはまた、適量の他の材料、例えば、医薬分野で慣習的である、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流動促進剤を含んでもよい。
【０４９９】
マトリックス粒子
本発明の固体の持続放出経口剤形の調製を促進にするために、当業者に知られているマトリックス製剤の調製方法のいずれかを使用してもよい。例えば、マトリックスへの導入は、例えば、（ａ）少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロースと本発明のオピオイドを含む顆粒を形成し；（ｂ）ヒドロキシアルキルセルロースを含有する顆粒を少なくとも１つのＣ１２〜Ｃ３６脂肪族アルコールと混合し；および（ｃ）場合により、顆粒を圧縮し、造形することによって達成されてもよい。好ましくは、水を用いてヒドロキシアルキルセルロース顆粒を湿式造粒することによって、顆粒を形成する。
【０５００】
さらに他の代替の実施形態において、有効成分と一緒に球状化剤を用いて球状化処理し、スフェロイドを形成することができる。微結晶性セルロースが好ましい球状化剤である。適した微結晶性セルロースは、例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（商標、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として販売されている材料である。このような実施形態において、有効成分および球状化剤に加えて、スフェロイドは結合剤を含んでもよい。適した結合剤、例えば、低粘度の水溶性ポリマーは、医薬分野の当業者に周知である。しかしながら、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。さらに（または代わりに）、スフェロイドには、水不溶性ポリマー、特に、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えば、メタクリル酸−エチルアクリル酸コポリマー、またはエチルセルロースが含まれてもよい。このような実施形態において、持続放出被覆は、一般に、（ａ）蝋、単独もしくは脂肪アルコールとの混合物として、または（ｂ）セラックもしくはゼイン、などの疎水性材料を含む。
【０５０１】
溶融押出マトリックス
溶融造粒技術または溶融押出技術を介して、持続放出マトリックスを調製することができる。一般的には、溶融造粒技術では、通常は固体の疎水性材料、例えば、蝋を溶融させ、その中に粉末薬物を導入することを伴う。持続放出剤形を得るために、追加の疎水性物質、例えば、エチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを、溶融させた蝋疎水性材料に導入する必要がある場合がある。溶融造粒法を用いて調製された持続放出製剤の例が、米国特許第４，８６１，５９８号に記載されている。
【０５０２】
追加の疎水性材料には、１以上の水不溶性蝋様可塑性物質が、１以上の前記水不溶性蝋様物質よりも疎水性の弱い１以上の蝋様熱可塑性物質と混合されて含まれてもよい。一定の放出を達成するために、製剤中の各蝋様物質は、初期放出段階において、実質的に胃腸液中で分解されず、かつ不溶でなければならない。有用な水不溶性蝋様物質は、水への溶解度が約１：５，０００（ｗ／ｗ）よりも低い物質であってよい。本発明の目的で、蝋様物質は、通常、室温で固体である任意の材料として定義され、約２５℃〜約１００℃の融点を有する。
【０５０３】
また、上記の成分に加えて、持続放出マトリックスはまた、適量の他の材料、例えば、医薬分野で慣習的である、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流動促進剤を含んでもよい。これらの追加材料の量は、所望の効果を所望の製剤に付与するのに十分な量である。
【０５０４】
また、上記の成分に加えて、溶融押出された多粒子を含む持続放出マトリックスは、適量の他の材料、例えば、医薬分野で慣習的である、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流動促進剤を、所望により顆粒の最大約５０％の量で含んでもよい。
【０５０５】
経口剤形の調合に使用し得る医薬として許容される担体および賦形剤の具体例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。
【０５０６】
溶融押出多粒子
本発明の適した溶融押出マトリックスの調製は、例えば、ＡＰＩを、少なくとも１つの疎水性材料および好ましくは追加の疎水性材料と混和して、均質混合物を得るステップを含んでもよい。次に、均質混合物は、それを十分に押出するために、この混合物を少なくとも軟化させるのに十分な温度に加熱される。その後、得られた均質混合物を押し出してストランドを形成する。好ましくは、当技術分野において知られている任意の手段によって、押出物を冷却および切削し、多粒子にする。ストランドを冷却および切削し、多粒子にする。次に、多粒子を単位用量に分割する。押出物は、好ましくは、約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、約８〜約２４時間にわたり、ＡＰＩの持続放出を提供する。
【０５０７】
本発明の溶融押出物を調製するための任意の方法では、疎水性材料、オピオイドＡＰＩ、および任意の結合剤を計量して押出機に直接供給し；均質混合物を熱し、均質混合物を押し出しそれによりストランドを形成し；均質混合物を含有するストランドを冷却し；ストランドを切断して約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍのサイズを有する粒子にし；および、前記粒子を単位用量に分割することを含む。本発明のこの態様において、比較的連続した製造手段が実現される。
【０５０８】
また、押出機のアパーチャーまたは送出口の直径を調節することにより、押し出されるストランドの厚さを変えることができる。さらに、押出機の送出部分は、円形である必要はなく；楕円形、矩形などであってもよい。熱線カッター、裁断機などを用いて、送出ストランドを分割して、粒子にすることができる。
【０５０９】
溶融押出多粒子系は、押出機の送出オリフィスに応じて、例えば、顆粒、スフェロイド、またはペレットの形態であってもよい。本発明の目的で、用語「溶融押出多粒子（単数または複数）」、「溶融押出多粒子系（単数または複数）」および「溶融押出粒子」とは、好ましくは、類似したサイズおよび／または形状の範囲内にあり、１以上の活性な薬剤と、１以上の賦形剤、好ましくは、例えば、本明細書に記載されている疎水性材料とを含む複数のユニットを意味する。この場合、溶融押出多粒子は、長さにして約０．１〜約１２ｍｍの範囲であり、その径は約０．１〜約５ｍｍである。また、溶融押出多粒子は、このサイズの範囲内で任意の幾何学形状をとることができると考えるべきである。あるいは、球状化ステップを用いずに、押出物を単に所望の長さに切断し、治療上有効な薬剤の単位用量まで分割してもよい。
【０５１０】
好ましい一実施形態において、経口剤形は、有効量の溶融押出多粒子がカプセルに含まれるように調製される。例えば、胃液による消化および胃液との接触の際に有効な持続放出を行うのに十分な量で複数の溶融押出多粒子をゼラチンカプセルに配置してもよい。
【０５１１】
別の好ましい実施形態において、従来型の錠剤機を用いて標準的な方法により、適量の多粒子押出物を圧縮して経口錠剤にする。また、錠剤（圧縮および成形された）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技術および組成については、Remington's Pharmaceutical Sciences、(Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980)に記載されている。
【０５１２】
さらに別の好ましい実施形態において、上記でさらに詳細に記載されている米国特許第４，９５７，６８１号（Ｋｌｉｍｅｓｃｈら）に記載された錠剤に成形することができる。
【０５１３】
場合により、上記の持続放出被覆などの持続放出被覆を用いて、持続放出溶融押出多粒子系または錠剤に被覆することができ、または多粒子を含有するゼラチンカプセルにさらに被覆することができる。このような被覆には、好ましくは、約２〜約３０％の重量レベルを得るのに十分な量の疎水性材料が含まれるが、上塗りは、特に、所望の放出速度に応じてより大きくなってもよい。
【０５１４】
本発明の溶融押出単位剤形は、カプセル化前に溶融押出多粒子の組合せをさらに含んでもよい。さらに、単位剤形はまた、速やかな放出のために所定量の即時放出剤を含んでもよい。即時放出剤は、例えば、別のペレットとしてゼラチンカプセルに導入してもよく、または剤形を調製した後、多粒子の表面に被覆してもよい（例えば、持続放出被覆またはマトリックス系）。また、本発明の単位剤形には、所望の効果を達成するために、持続放出ビーズおよびマトリックス多粒子の組合せを含んでもよい。
【０５１５】
本発明の持続放出製剤は、好ましくは、例えば、摂取し、胃液に、次に腸液に曝露された場合、薬剤（単数または複数）を徐々に放出する。本発明の溶融押出製剤の持続放出プロファイルは、例えば、遅延剤、すなわち疎水性材料の量の変更、疎水性材料に対する可塑剤の量の変更、追加の成分または賦形剤の導入、製造方法の変更などによって、変更可能である。
【０５１６】
本発明の他の実施形態において、溶融押出される材料を、ＡＰＩを含有させずに調製し、その後、押出物に添加することができる。このような製剤は、典型的には、押し出されるマトリックス材料とともに混和される薬剤を有し、この混合物は遅延放出製剤を提供するために錠剤化される。
【０５１７】
被覆
本発明の剤形は、場合により、製剤の放出調節または保護に適した１以上の材料で被覆されていてもよい。一実施形態において、ｐＨ依存的放出またはｐＨ非依存的放出を可能にする被覆が与えられる。ｐＨ依存性被覆は、患者に対して少なくとも約８時間、好ましくは約１２時間から最大約２４時間までの治療効果（例えば、鎮痛作用）を付与することができる吸収プロファイルが得られるように、胃腸（ＧＩ）管、例えば、胃または小腸の所望の領域で有効成分を放出する働きをする。ｐＨ非依存性被覆が望まれる場合、被覆は、周囲の流体中で、例えば、ＧＩ管中で、ｐＨ変化に関係なく最適な放出が達成されるように設計される。また、ＧＩ管の所望の１領域、例えば、胃において投薬量の一部を放出し、ＧＩ管の別の領域、例えば、小腸において投薬量の残りの部分を放出する組成物を調合することも可能である。
【０５１８】
また、製剤を得るためにｐＨ依存性被覆を利用する本発明の製剤は、反復作用効果を与えてもよく、それにより、未保護の薬物は、腸溶被覆に被覆され、胃で放出される。一方、残りは、腸溶被覆によって保護され、胃腸管のさらに下方で放出される。ｐＨ依存性である被覆は、本発明に従って使用されてもよく、セラック、酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマー、ゼインなどが挙げられる。
【０５１９】
特定の好ましい実施形態において、ＡＰＩを含有する基材（例えば、錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）は、（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）アクリルポリマー、または（ｉｉｉ）それらの混合物から選択される疎水性材料で被覆される。被覆は、有機性または水性の溶液または分散物の形態で適用することができる。被覆は、所望の持続放出プロファイルを得るために、基材に対して約２〜約２５％の重量増となるように適用されてもよい。水性分散物由来の被覆については、例えば、米国特許第５，２７３，７６０号および第５，２８６，４９３号に詳細が記載されている。
【０５２０】
本発明に従って使用され得る持続放出製剤および被覆の他の例は、米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，４６７号、および第５，４７２，７１２号に記載されているものを含む。
【０５２１】
アルキルセルロースポリマー
アルキルセルロースを含む、セルロース系の材料およびポリマーは、本発明のビーズを被覆するのに十分に適した疎水性材料を与える。簡単に例を示すと、好ましいアルキルセルロースポリマーの１つはエチルセルロースであるが、当業者は、他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーを単独でまたは任意に組み合わせて、本発明の疎水性被覆の全体または一部として容易に利用できることを理解する。
【０５２２】
アクリルポリマー
本発明の他の好ましい実施形態において、持続放出被覆を含む疎水性材料は、医薬として許容されるアクリルポリマーであり、例えば、限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。
【０５２３】
特定の好ましい実施形態において、アクリルポリマーには、１以上のアンモニオメタクリレートコポリマーが含まれる。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当技術分野において周知であり、低含有量の第４級アンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの完全重合コポリマーとしてＮＦ  ＸＶＩＩ中に記載されている。
【０５２４】
望ましい溶解プロファイルを得るために、異なる物理的性質を有する２以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを導入する必要がある場合がある。例えば、中性（メタ）アクリル酸エステルに第４級アンモニウム基を異なるモル比で導入する場合が挙げられる。
【０５２５】
特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明に従って使用可能なｐＨ依存性被覆を調製するのに有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレートと他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーのファミリーが挙げられ、これはメタクリル酸コポリマーまたはメタクリレートポリマーとしても知られ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）としてＥｖｏｎｉｋから市販されている。いくつかの異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が存在する。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅは、酸性媒体中で膨潤および溶解するメタクリル酸コポリマーの例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌは、ｐＨ＜約５．７では膨潤せず、ｐＨ＞約６で溶解するメタクリル酸コポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓは、ｐＨ＜約６．５では膨潤せず、ｐＨ＞約７で溶解する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは水で膨潤可能であり、これらのポリマーにより吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＲＳで被覆された剤形はｐＨ非依存性である。
【０５２６】
特定の好ましい実施形態において、アクリル被覆には、それぞれ商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤとしてＥｖｏｎｉｋから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物が含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含有量の第４級アンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄでは１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高浸透性）およびＲＳ（低浸透性）は、これらの薬剤の浸透性を表している。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶である。しかしながら、これらから形成される被覆は、水溶液および消化液中で膨潤性および浸透性である。
【０５２７】
本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散物は、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために、任意の所望の比率で混合されてもよい。例えば、１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ＋５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、および１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ＋９０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳから誘導される遅延被覆を用いて、望ましい持続放出製剤を得ることができる。当然に、当業者は、他のアクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなども使用可能であることを理解する。
【０５２８】
可塑剤
被覆が疎水性材料の水性分散物を含む本発明の実施形態において、疎水性材料の水性分散物への有効量の可塑剤の導入は、持続放出被覆の物理的性質がさらに改善する。例えば、エチルセルロースは、比較的高いガラス転移温度を有し、通常の被覆条件下では可撓性の膜を形成しないため、それを被覆材料として使用する前に、エチルセルロース被覆を含有する持続放出被覆に可塑剤を導入することが好ましい。一般的に、被覆溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度を基準にして、例えば、多くの場合、フィルム形成剤の約１〜約５０％である。しかしながら、可塑剤の濃度は、特定の被覆溶液および適用方法を用いて、注意深く実験を行った後に適切に決めることができる。
【０５２９】
エチルセルロース用に適した可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンなどの水不溶性の可塑剤が挙げられるが、他の水不溶性可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など）を使用することも可能である。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散物に特に好ましい可塑剤である。
【０５３０】
本発明のアクリルポリマー用に適した可塑剤の例としては、限定されないが、クエン酸トリエチルＮＦ  ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、および可能であれば１，２−プロピレングリコールなどのクエン酸エステルが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリルフィルムから形成されるフィルムの弾性を増強するのに適していることが分かっている他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、およびトリアセチンが挙げられる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散物に特に好ましい可塑剤である。
【０５３１】
さらに、少量のタルクを添加すると、加工中に水性分散物の付着傾向が減少し、艶出剤として機能することが見出されている。
【０５３２】
持続放出浸透性剤形
本発明の持続放出剤形はまた、浸透性剤形として調製されてもよい。浸透性剤形は、好ましくは、薬物層（例えば、上記されるオキシコドンを含有する）と送達または押出層を具備する二層コアを含み、ここで、二層コアは、半透性の壁によって囲まれ、場合により、そこに配置された少なくとも１つの通路を有する。
【０５３３】
本明細書の目的で使用されている「通路」なる表現は、ＡＰＩ（例えば、オキシコドン塩酸塩）が、ファイバー、キャピラリーチューブ、多孔性上敷き、多孔性インサート、微小孔性部材、または多孔性組成物を通って押し出され、拡散しまたは通過し得る、アパーチャー、オリフィス、穴、細孔、多孔性エレメントを含む。通路はまた、少なくとも１つの通路を生成するために、使用される流体環境において、浸食または壁から浸出される化合物を含むことができる。通路を形成するための代表的な化合物には、壁中に浸食性ポリ（グリコール）酸またはポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；水除去性ポリ（ビニルアルコール）；このような流体除去性細孔形成多糖、酸、塩または酸化物などの浸出性化合物が挙げられる。通路は、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトース、またはフルクトースなどの化合物を壁から浸出することによって形成され、持続放出次元細孔通路を形成することができる。剤形は、剤形の１以上の表面上で間隔をおいて１以上の通路とともに製造され得る。通路および通路を形成するための装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第４，０６３，０６４号および第４，０８８，８６４号に開示されている。持続放出速度の放出細孔を与えるために水性浸出によって形成される放出細孔としての大きさにされ、成形され、および適合された持続放出寸法を具備する通路は、米国特許第４，２００，０９８号および第４，２８５，９８７号に開示されている。
【０５３４】
特定の実施形態において、薬物層はまた、少なくとも１つのポリマーハイドロゲルを含んでもよい。ポリマーハイドロゲルは、約５００〜約６，０００，０００の平均分子量を有してもよい。ポリマーハイドロゲルの例としては、限定されないが、式（Ｃ６Ｈ１２Ｏ５）ｎＨ２Ｏを含むマルトデキストリンポリマーが挙げられ、式中、ｎは３〜７，５００であり、マルトデキストリンポリマーは、５００〜１，２５０，０００の数平均分子量；例えば、５０，０００〜７５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）によって表され、より具体的には、１００，０００、２００，０００、３００，０００または４００，０００の重量平均分子量によって表される、ポリ（アルキレンオキシド）；１０，０００〜１７５，０００の重量平均分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロース、ここで、アルカリは、ナトリウムまたはカリウムであり、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである；および、１０，０００〜５００，０００の数平均分子量のメタクリル酸およびエタクリル酸を含有するエチレン−アクリル酸コポリマーを含む。
【０５３５】
本発明の特定の実施形態において、送達または押出層はオスモポリマーを含む。オスモポリマーの例としては、限定されないが、ポリアルキレンオキシドおよびカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択されるメンバーが挙げられる。ポリアルキレンオキシドは、１，０００，０００〜１０，０００，０００の重量平均分子量を有する。ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、１，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、５，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、７，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、１，０００，０００の平均分子量を有する架橋されたポリエチレンオキシド、および１，２００，０００の平均分子量を有するポリプロピレンオキシドからなる群から選択されるメンバーであってもよい。典型的なオスモポリマーカルボキシアルキルセルロースは、カルボキシアルキルセルロースアルカリ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースリチウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択されるメンバーを含む。置換層に使用されるオスモポリマーは、半透過性壁を横切る浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは、剤形に流体を吸収させ、それにより浸透性ハイドロゲル（オスモゲルとしても知られている）として膨潤および拡張し、それによって、浸透性剤形から活性な医薬成分（例えば、オキシコドン塩酸塩）を押し出す。
【０５３６】
押出層はまた、オスマジェントとしても知られ、浸透圧的に有効な溶質としても知られている１以上の浸透圧的に有効な化合物を含んでもよい。それらは、例えば、胃腸管から、剤形に環境流体を吸収させ、置換層の送達動力学に寄与する。浸透圧的に活性な化合物の例には、浸透圧性塩および浸透圧性炭水化物からなる群から選択されるメンバーが含まれる。特定のオスマジェントの例としては、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトースおよびマルトースが含まれる。
【０５３７】
押出層は、場合により、９，０００〜４５０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含んでもよい。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選択されるメンバーで表される。
【０５３８】
押出層は、場合により、非毒性の着色剤または色素を含んでもよい。着色剤または色素の例としては、限定されないが、食品医薬局着色剤（Food and Drug Administration Colorant）（ＦＤ＆Ｃ）、例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．１青色色素、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．４赤色色素、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラック、およびインディゴが挙げられる。
【０５３９】
押出層はまた、場合により、成分の酸化を阻害するために抗酸化剤を含んでもよい。酸化防止剤のいくつかの例としては、限定されないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチン酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ−ｔｅｒｔブチルフェノール、α−トコフェロール、および没食子酸プロピルからなる群から選択されるメンバーが挙げられる。
【０５４０】
特定の代替の実施形態において、剤形は、活性な医薬成分（例えば、オキシコドン）を含む均質なコア、医薬として許容されるポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）、場合により崩壊剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、場合により吸収エンハンサー（例えば、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩など）を含む。均質なコアは、オピオイドＡＰＩの放出のための通路（上記で定義される）を有する半透過性壁によって囲まれている。
【０５４１】
特定の実施形態において、半透過性壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマーおよびセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群から選択されるメンバーを含む。代表的な壁ポリマーは、アクリル酸セルロース、ジアクリル酸セルロース、トリアクリル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルケニレート、ならびにモノ−、ジ−およびトリセルロースアルキニレートからなる群から選択されるメンバーを含む。本発明に用いられるポリ（セルロース）は、２０，０００〜７，５００，０００の数平均分子量を有する。
【０５４２】
本発明の目的のためのさらなる半透過性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、二酢酸セルロース、プロピルカルバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；第３，２７６，５８６号；第３，５４１，００５号；第３，５４１，００６号および第３，５４６，８７６号に開示されているポリアニオンおよびポリカチオンの共沈殿によって形成される半透過性の架橋されたポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号におけるＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎによって開示された半透過性ポリマー；半透過性の架橋されたポリスチレン；半透過性の架橋されたポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性の架橋されたポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；ならびに半透過性壁を横切る静水圧差または浸透圧差の１気圧あたりで表される２．５×１０−８〜２．５×１０−２（ｃｍ２／ｈｒ  ａｔｍ）の流体透過性を有する半透過性ポリマーを含む。本発明に有用な他のポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号および第４，１６０，０２０号；ならびにHandbook of Common Polymers、Scott, J. R.およびW. J. Roff、1971、CRC Press、Cleveland、Ohioにおける当技術分野において知られている。
【０５４３】
特定の実施形態において、好ましくは、半透過性壁は、無毒性、不活性であり、薬物の調剤寿命中のその物理的および化学的完全性を維持する。特定の実施形態において、剤形は結合剤を含む。結合剤の例としては、限定されないが、５，０００〜３５０，０００の粘度平均分子量を有する治療的に許容されるビニルポリマーを含み、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニル−ピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、および酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル、およびステアリン酸ビニルからなる群から選択されるメンバーとのポリ−ｎ−ビニル−ピロリドンコポリマーによって表される。他の結合剤としては、例えば、アカシア、デンプン、ゼラチン、および９，２００〜２５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースが挙げられる。
【０５４４】
特定の実施形態において、剤形は、色素壁またはパンチ面への付着を防止するために、剤形の製造中に使用されてもよい滑沢剤を含む。滑沢剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびパルミチン酸マグネシウムが挙げられる。
【０５４５】
坐薬
本発明の持続放出製剤は、適した坐薬の基剤および医薬としてのオピオイド組成物を含む直腸投与用の医薬坐薬として調合されてもよい。持続放出坐薬製剤の調製は、例えば、米国特許第５，２１５，７５８号に記載されている。
【０５４６】
吸収前に、薬物が溶液中になければならない。坐薬の場合において、溶液は、坐薬の基剤の溶解、または基材の融解、続く直腸液への坐薬の基剤からの薬物の分配によって先行されなければならない。身体への薬物の吸収は、坐薬の基剤によって変更することができる。したがって、特定の薬物と組み合わせて使用されるべき特定の坐薬の基剤は、薬物の物性を考慮して選択されなければならない。例えば、脂溶性薬物は、直腸液中に容易に分配されないが、脂質基剤にほんの僅かに可溶性である薬物は直腸液に容易に分配される。
【０５４７】
薬物の溶解時間（または放出速度）に影響を与える様々な因子の中には、溶解溶剤媒体に提示される薬物物質の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶剤媒体における物質の溶解性、および溶剤媒体において溶解した材料の飽和濃度の駆動力がある。一般的に、直腸に投与された坐薬からの薬物の吸収に影響を与える因子には、坐薬ビヒクル、吸収部位のｐＨ、薬物のｐＫａ、イオン化の程度、および脂質溶解性が挙げられる。
【０５４８】
選ばれる坐薬の基材は、本発明の有効成分と適合性でなければならない。さらに、坐薬の基剤は、好ましくは、粘膜に対して非毒性であり、非刺激性であり、直腸液に融解または溶解し、貯蔵中に安定である。
【０５４９】
水溶性と水不溶性薬物の両方のための本発明の特定の好ましい実施形態においては、坐薬の基剤は、鎖長がＣ１２〜Ｃ１８である飽和の天然脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドからなる群から選択される脂肪酸蝋を含む。
【０５５０】
本発明の坐薬の調製において、他の賦形剤を用いてもよい。例えば、蝋を用いて、直腸経路による投与のための適切な形状を形成してもよい。この系はまた、蝋なしで使用することができるが、直腸と経口の両方の投与用のゼラチンカプセルに充填させた希釈剤を添加して用いることができる。
【０５５１】
適した市販のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの例としては、Ｈｅｎｋｅｌによって製造される商品名Ｎｏｖａｔａ（商標）（タイプＡＢ、ＡＢ、Ｂ、ＢＣ、ＢＤ、ＢＢＣ、Ｅ、ＢＣＦ、Ｃ、Ｄおよび２９９）で販売されている１２〜１８個の炭素原子鎖の天然の飽和脂肪酸、ならびにＤｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌによって製造されるＷｉｔｅｐｓｏｌ（商標）（タイプＨ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１７５、Ｈ１８５、Ｈ１９、Ｈ３２、Ｈ３５、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｗ２５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５、Ｓ５５、Ｓ５８、Ｅ７５、Ｅ７６およびＥ８５）が挙げられる。
【０５５２】
他の医薬として許容される坐薬の基剤は、上記のモノ−、ジ−およびトリグリセリドについて、全体的にまたは部分的に置換されていてもよい。坐薬中の基剤の量は、剤形のサイズ（すなわち、実重量）、使用される塩基（例えば、アルギン酸塩）および薬物の量によって決定される。一般に、坐薬の基剤の量は、坐薬の総重量の約２０％〜約９０％である。好ましくは、坐薬中の坐薬の基剤の量は、坐薬の総重量の約６５％〜約８０％である。
【０５５３】
以下の実施例は、本発明を例証することを意味し、限定するものではない。
（実施例）
比較例１：米国特許出願公開第２０１０／００４８９０５号に従ったオキシコドン遊離塩基の調製
【０５５４】
米国特許出願公開第２０１０／００４８９０５号の実施例１を以下の通り繰り返した。
【０５５５】
１．温度プローブ、オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器を備えた１００ｍＬ反応容器に、テバイン（３．２２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を脱イオン水（９ｍＬ）中のスラリーとして充填した。
【０５５６】
２．２０℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を３００ｒｐｍで撹拌した。
【０５５７】
３．ギ酸（８８％、６ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。ギ酸の添加中、固体は容易に溶解し、反応混合物の温度を３０℃に上昇させた。
【０５５８】
４．反応混合物の温度を２０℃に冷却した後、３５％過酸化水素（１．３６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）および硫酸（０．１６５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。
【０５５９】
５．テバインの９５％超が反応によって消費されるまで、反応物を２０℃にて１６時間撹拌（３００ｒｐｍ）した。
【０５６０】
６．炭素上の５％パラジウムの０．３０ｇを反応混合物に添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、４５℃にて２時間撹拌した。
【０５６１】
７．次に、反応混合物を６０℃に加熱し、６０℃にてさらに２時間撹拌した。
【０５６２】
８．その後、反応混合物を２０℃に冷却し、２０℃にて１６時間撹拌した。この温度で反応混合物から何も沈殿しなかった。
【０５６３】
９．次に、反応混合物をセライトのプラグを通してろ過した。
【０５６４】
１０．濃水酸化アンモニウムを用いてろ液をｐＨ＝約９．５に塩基性にし、固体を沈殿させた。
【０５６５】
１１．沈殿物を含有する組成物を室温にて１時間撹拌した。
【０５６６】
１２．次に、組成物をろ過し、固体を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で真空下、１時間乾燥させた。固体を真空オーブン中で８０℃にて１６時間さらに乾燥させて、２．３３ｇの固体を得た。
【０５６７】
USP 34-NF 29, First Supplement, Monograph on Oxycodone Hydrochloride, 5016頁, 右欄に記載のアッセイ（２０１１年１２月１日より公式となる）に記載されているＨＰＬＣ法による固体の分析により、組成物は、３０，９７１，４５４：１，８９２，２８６：３６２，４７５：５８，０２３のオキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣピーク面積比を占めた。換言すると、オキシコドン塩基は、組成物の９０．４％を占め、１４−ヒドロキシコデイノンは、組成物の６１，０９８ｐｐｍを占め、８α−ヒドロキシオキシコドンは、組成物の１１，７０４ｐｐｍを占め、８β−ヒドロキシオキシコドンは、組成物の１，８７３ｐｐｍを占めた。
【実施例１】
【０５６８】
１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の調製
【０５６９】
【化５２】
2015524406.tif 000053
【０５７０】
１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩を以下の通りに調製した。
【０５７１】
１．温度プローブ、オーバーヘッドスターラーと滴下漏斗を備えた１００ｍＬのジャケット付き容器に、テバイン（１２．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１８ｍＬ）中のスラリーとして充填した。
【０５７２】
２．容器のジャケット温度を２０℃に設定し、スラリーを３００ｒｐｍで撹拌した。
【０５７３】
３．８８％ギ酸（６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。固体は、この添加により、容易に溶液に溶解した。ギ酸の添加中、反応混合物の温度を２９℃に上昇させた。
【０５７４】
４．硫酸（１．１５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、溶液を３００ｒｐｍで撹拌した。
【０５７５】
５．溶液温度を２２℃未満に冷却した後、３５％過酸化水素（４．００ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて反応物に滴下漏斗を用いて添加した。
【０５７６】
６．過酸化物の添加が完了した後、さらに３ｍＬの脱イオン水を滴下漏斗を通して反応物に添加した。
【０５７７】
７．反応溶液を２０℃にて３０分間撹拌（３００ｒｐｍ）した。
【０５７８】
８．次に、反応物を３０℃に加熱し、３００ｒｐｍで８時間撹拌しながら、３０℃に保持した。
【０５７９】
９．続いて、反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却し、この温度にてさらに８時間撹拌（３００ｒｐｍ）した。
【０５８０】
１０．得られた溶液を０℃に冷却した。１時間０℃にて撹拌後、固体は溶液から沈殿しなかった。
【０５８１】
１１．３００ｒｐｍで撹拌しながら、得られた溶液を２０℃に加温し、１２ｍＬのメタノールで処理し、続いて、１２ｍＬのテトラヒドロフランと２４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで処理した（逆溶媒の添加）。溶液は、視覚的に濁ったが、沈殿物は生じなかった。
【０５８２】
１２．次に、混合物を追加の１２ｍＬのメタノール、続く２４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで処理した。固体の沈殿物は、２０℃にて撹拌（３００ｒｐｍ）しながら逆溶媒を添加した後に生じた。
【０５８３】
１３．懸濁液を２０℃にて１時間撹拌（３００ｒｐｍ）した。
【０５８４】
１４．固体をＷｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１２ｍＬ）で洗浄した。
【０５８５】
１５．固体を真空下、ブフナー漏斗上で１時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、真空下、８０℃にて１６時間乾燥させた。
【０５８６】
１６．９．３２ｇ（１２．９ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、６６．６％収率）の１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩を黄白色の微結晶として単離し、USP 34-NF 29, First Supplement, Monograph on Oxycodone Hydrochloride, 5016頁, 右欄に記載のアッセイ（２０１１年１２月１日より公式となる）に記載されているＨＰＬＣ法により分析した。分析は、２３，１９３，７８４：２２，７２９：１８，８７５の１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比を示した。換言すると、組成物は、９９．５６％の１４−ヒドロキシコデイノン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）、９８０ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）および８１５ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を占めた。
【０５８７】
テバインの１モル当量あたり酸全体の約４．２モル当量をこの実施例に用いた。硫酸とギ酸のモル比は約１：６．７であった。工程１０において沈殿は観察されなかったが、沈殿は、工程１１と１２において添加された逆溶媒の全量によって達成され得た。
【実施例２】
【０５８８】
オキシコドン塩基の調製
【０５８９】
【化５３】
2015524406.tif 000054
【０５９０】
ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．１３％のオキシコドン塩基、２６ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、５６５ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドンおよび２９８ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含む組成物を以下の通りに調製した。
【０５９１】
１．磁気撹拌子を備えた３００ｍＬの水素化容器に、実施例１で得られた１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩（９．０１ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した））、脱イオン水（９０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）を充填した。大部分の固体が溶液に溶解した。
【０５９２】
２．ギ酸（１．２０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パラジウム（０．０６５ｇ）を反応混合物に添加した。
【０５９３】
３．容器を密封し、７５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に加熱した。
【０５９４】
４．次に、混合物を６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）で５時間水素化した。
【０５９５】
５．反応物を排気し、窒素でパージし、排気し、６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）でさらに１時間水素化した。
【０５９６】
６．反応物を排気し、窒素でパージし、８時間かけて２２℃に冷却した。
【０５９７】
７．反応混合物をろ紙を通してろ過して、炭素上のパラジウムを除去し、実施例１において言及されたＵＳＰ法によるＨＰＬＣ分析のためにろ液をサンプリングした。結果は、１％未満の１４−ヒドロキシコデイノン（ＨＰＬＣ面積％による）が残存したことを示した。
【０５９８】
８．磁気撹拌子およびｐＨプローブを備えた２５０ｍＬの三角フラスコにろ液を移した。溶液のｐＨは２．６４であった。
【０５９９】
９．２００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液を、２８％水酸化アンモニウムを４．９ｍＬ添加することによって塩基性にした；固体は、水酸化アンモニウムの添加中に溶液から沈殿し、混合物の最終ｐＨは９．０８であった。
【０６００】
１０．混合物を２２℃にてさらに３０分間撹拌（２００ｒｐｍ）した。
【０６０１】
１１．固体をＷｈａｔｍａｎ＃２のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、固体を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０６０２】
１２．固体を真空下、ブフナー漏斗上で２時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定量になるまで真空下で乾燥させた。
【０６０３】
１３．ＨＰＬＣ（実施例１において言及されたＵＳＰ法）によって分析したように、白色結晶粉末として６．５９ｇ（２０．９ｍｍｏｌ、８４％収率）のオキシコドン（塩基）を単離した。オキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比は３２，４６５，２３１：８５５（２６ｐｐｍ）：１８，２８５（５６５ｐｐｍ）：９，６４３（２９８ｐｐｍ）であった。換言すると、組成物は、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．１３％のオキシコドン塩基、２６ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、５６５ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン、および２９８ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含有した。
【実施例３】
【０６０４】
オキシコドン塩酸塩の調製
【０６０５】
【化５４】
2015524406.tif 000055
【０６０６】
ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．７２％のオキシコドン塩酸塩、９ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン塩酸塩、１０３ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン塩酸塩および１９１ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドン塩酸塩を含む組成物を以下の通りに調製した。
【０６０７】
１．温度プローブ、還流冷却器とオーバーヘッドスターラーを備えた３００ｍＬのジャケット付き容器に、オキシコドン（４．０１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、脱イオン水（６ｍＬ）およびイソプロパノール（４５ｍＬ）を充填した。オキシコドンは、９９．１３％のオキシコドン、２６ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、５６５ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン、および２９８ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを占めた。
【０６０８】
２．混合物を２５０ｒｐｍで撹拌し、容器の外部ジャケットを８０℃に加熱した。
【０６０９】
３．混合物の内部温度が４０℃に達したときに、３７％塩酸（１．０５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を反応容器に添加した。
【０６１０】
４．混合物の内部温度が７４℃に達したときに、すべての目に見える固体が反応混合物に溶解した。
【０６１１】
５．混合物を２５０ｒｐｍで３０分間、７４℃の温度で撹拌し、その後、８時間かけて徐々に６℃に冷却した。混合物をさらに８時間、６℃にて撹拌した。
【０６１２】
７．得られた固体をＷｈａｔｍａｎ＃２のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、固体を回収し、イソプロパノール：脱イオン水の２０：１の混合物（３０ｍＬ）で洗浄した。
【０６１３】
８．固体を真空下、ブフナー漏斗上で３時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定量になるまで真空下で乾燥させた。固体は、白色の微細結晶として３．４０ｇ（９．７ｍｍｏｌ、８０．３％収率）のオキシコドン塩酸塩を含有し、９ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン塩酸塩（実施例１において言及されたＵＳＰ法を用いるＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）、１０３ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン塩酸塩（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）および１９１ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドン塩酸塩（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を含有した。
【０６１４】
オキシコドン塩基（ＯＸＹ塩基）、固体オキシコドン塩酸塩（ＯＸＹ−ＨＣｌ（乾燥させた固体））とオキシコドン塩酸塩のろ液（ＯＸＹ−ＨＣｌ（ろ液））の成分の比較を表１に示す。
【０６１５】
【表１】
2015524406.tif 000056
【実施例４】
【０６１６】
１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩の調製
【０６１７】
１．温度プローブ、オーバーヘッドスターラーおよび漏斗を備えた１００ｍＬのジャケット付き容器に、テバイン（３０．０２ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を脱イオン水（６０ｍＬ）中のスラリーとして充填した。
【０６１８】
２．容器のジャケット温度を２０℃に設定し、スラリーを４００ｒｐｍで撹拌した。
【０６１９】
３．ギ酸（８８％、１０．５ｍＬ、２４４．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。ギ酸を添加すると、固体は容易に溶解した。
【０６２０】
４．硫酸（３．００ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。
【０６２１】
５．酸の添加中、反応混合物の温度を３０℃に上昇させた。
【０６２２】
６．反応混合物の温度を２５℃未満に冷却した後、過酸化水素（３５％、９．００ｍＬ、１０４．７ｍｍｏｌ）を１５分かけて反応混合物に添加した。
【０６２３】
７．過酸化水素の添加が完了した後、さらに６．７５ｍＬの脱イオン水を反応物に添加した。反応混合物を２０℃にて２０分間、撹拌（４００ｒｐｍ）した。
【０６２４】
８．次に、反応混合物を２９℃に加熱し、４００ｒｐｍで２１時間撹拌しながら２９℃に保持した。
【０６２５】
９．その後、反応物を４０分かけて３５℃に加熱し、さらに１８時間、３５℃にて撹拌した。
【０６２６】
１０．反応材料の半分（５５ｍＬ）を３５℃にて反応から除き、２００ｒｐｍで撹拌しながら、残りの材料を５分あたり−１℃の速度で１０℃に冷却した。溶液温度が２０℃に下がったとき、固体組成物が溶液から沈殿し、懸濁液を形成した。
【０６２７】
１１．懸濁液を１０℃にて１時間撹拌（２００ｒｐｍ）した。
【０６２８】
１２．イソプロパノール（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を１０℃にてさらに１時間撹拌（２００ｒｐｍ）した。
【０６２９】
１３．固体をＷｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、イソプロパノール（２×３０ｍＬ）で洗浄した。
【０６３０】
１４．次に、固体を真空下、ブフナー漏斗上で１時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、真空下、８０℃にて１６時間乾燥させて、９．６９ｇ（１３．４ｍｍｏｌ、５５．５％収率）の黄白色の微細結晶を得た。
【０６３１】
黄白色の微細結晶の分析により、組成物は、３７，４６１，８３６：７，９８１（２１６ｐｐｍ）：５５，４４１（１，４８０ｐｐｍ）の１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣピーク面積比を有することを示した（実施例１において言及されたＵＳＰ法を用いるＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）。換言すると、組成物は、約９５．１４％の１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩、約２１６ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドンおよび約１４８０ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを占めた。
【実施例５】
【０６３２】
オキシコドン硫酸塩の調製
【０６３３】
【化５５】
2015524406.tif 000057
【０６３４】
１．磁気撹拌子を備えた３００ｍＬの水素化容器に、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩（２５．０３ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算し、実施例１のＵＳＰ  ＨＰＬＣ法を用いて、９７．１９％ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）、脱イオン水（６０ｍＬ）、１−メトキシ−２−プロパノール（６０ｍＬ）および炭素上の５％パラジウム（０．１２５ｇ）を充填した。固体を部分的に溶液に溶解した。１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩は、実施例１のＵＳＰ  ＨＰＬＣ法を用いたＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、２９９９ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドンおよび３６４７ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含有した。
【０６３５】
２．容器を密封し、７５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に加熱した。
【０６３６】
３．次に、混合物を６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて１２時間水素化した。
【０６３７】
４．反応物を排気し、窒素でパージし、８時間かけて２２℃に冷却した。
【０６３８】
５．反応混合物をＨＰＬＣ分析のためにサンプリングすると、いくらかの１４−ヒドロキシコデイノンがまだ混合物に存在した。
【０６３９】
６．容器を密封し、７５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に加熱した。
【０６４０】
７．次に、混合物を６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて４時間水素化した。
【０６４１】
８．反応物を排気し、窒素でパージし、２２℃に冷却した。
【０６４２】
９．反応混合物をろ紙を通してろ過し、炭素上のパラジウムを除去した。ろ過された炭素上のパラジウムを脱イオン水：１−メトキシ−２−プロパノールの１：１の混合物（５０ｍＬ）で濯ぎ、得られた濯ぎ液をろ液と合わせた。
【０６４３】
１０．周囲温度で４８時間撹拌した後、立方体状の結晶がろ液に形成した。
【０６４４】
１１．次に、ろ液を１７５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと７５ｍＬのアセトンで処置した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。
【０６４５】
１２．その後、混合物をＷｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗によりろ過した。
【０６４６】
１３．固体を真空下、ブフナー漏斗で２時間乾燥させた。
【０６４７】
１４．ろ液を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。濃縮された材料は、周囲温度で１６時間、家庭用掃除機により乾燥された。
【０６４８】
１５．濃縮されたろ液を１−メトキシ−２−プロパノール（２００ｍＬ）と脱イオン水（３０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を、オーバーヘッドスターラーを備えたジャケット付き反応容器に移した。
【０６４９】
１６．３５０ｒｐｍで撹拌しながら、懸濁液を７０℃に加熱した。３０分間７０℃にて撹拌した後、脱イオン水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。
【０６５０】
１７．３５０ｒｐｍで撹拌しながら、懸濁液をさらに８５℃に加熱した。脱イオン水（５ｍＬ）を添加した。固体を溶液に完全に溶解した。
【０６５１】
１８．混合物をさらに３０分間、８５℃にて撹拌し、次に、１．５時間かけて周囲温度に冷却した。固体がこの冷却工程中に溶液から沈殿した。
【０６５２】
１９．懸濁液をさらに３０分かけて５℃に冷却し、さらに、５℃にてさらに１時間撹拌（３５０ｒｐｍ）した。
【０６５３】
２０．固体をＷｈａｔｍａｎ＃２のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過した。
【０６５４】
１５．固体を真空下、ブフナー漏斗で３０分間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定量になるまで真空下で乾燥させた。
【０６５５】
１６．６９，８０２，１００：１４１２（２０ｐｐｍ）：９８０３（１４０ｐｐｍ）：３０５１（４４ｐｐｍ）のオキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比を有する第一のろ過（５．０２ｍｍｏｌ、１４．５％収率）から３．６６ｇの固体（オキシコドン硫酸塩）を単離した。換言すると、組成物は、実施例１のＵＳＰ  ＨＰＬＣ法を用いたＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．５８％のオキシコドン、２０ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、１４０ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドンおよび４４ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含有した。
【０６５６】
１７．４８，０６６，５３１：１３，７４６（２８６ｐｐｍ）：４０，４９７（８４３ｐｐｍ）：２３，４３１（４８７ｐｐｍ）のオキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比を有する第二のろ過（２１．３ｍｍｏｌ、６１．８％収率）から１５．５６ｇの固体（オキシコドン硫酸塩）を単離した。換言すると、組成物は、実施例１のＵＳＰ  オキシコドンＨＰＬＣ法を用いたＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．５５％のオキシコドン、２８６ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、８４３ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドンおよび４８７ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含有した。
【実施例６】
【０６５７】
オキシコドン硫酸塩の調製
【０６５８】
【化５６】
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【０６５９】
１．磁気撹拌子を備えた８０ｍＬの水素化容器に、１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩（７．６８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算し、実施例１のＵＳＰ  ＨＰＬＣ法を用いて、９７．１９％ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）、脱イオン水（１１ｍＬ）、１−メトキシ−２−プロパノール（２１ｍＬ）および炭素上の５％パラジウム（０．０４１ｇ）を充填した。固体を部分的に溶液に溶解した。１４−ヒドロキシコデイノン硫酸塩は、実施例１のＵＳＰ  ＨＰＬＣ法を用いたＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、２９９９ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドンおよび３６４７ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含有した。
【０６６０】
２．容器を密封し、７５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に加熱した。
【０６６１】
３．次に、混合物を６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて１６時間水素化した。
【０６６２】
４．反応物を排気し、窒素でパージし、２２℃に冷却した。反応混合物を周囲温度にて一晩放置した。
【０６６３】
５．固体材料は、触媒に加えて、一晩放置後に反応容器に存在していた。
【０６６４】
６．反応混合物を２０ｍＬの脱イオン水で希釈し、３５℃に加熱した。その結果、触媒を除いて、固体材料のすべてが溶液中に溶解した。
【０６６５】
８．反応混合物を３回の５μｍ（２５ｍｍ径）ナイロンフィルターを通してろ過し、炭素上のパラジウムを除いた。ろ過された炭素上のパラジウムを脱イオン水（１０ｍＬ）で濯ぎ、得られた濯ぎ液をろ液と合わせた。
【０６６６】
９．ろ液を丸底フラスコに移し、６０℃にてロートバップを用いて、約２５％の容積まで減圧下で濃縮した。
【０６６７】
１０．濃縮された材料を三角フラスコに移し、脱イオン水（１０ｍＬ）と１−メトキシ−２−プロパノール（７ｍＬ）で処理した。
【０６６８】
１１．溶液を１時間かけて周囲温度に冷却したため、固体が溶液から沈殿した。
【０６６９】
１２．固体をＷｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、１−メトキシ−２−プロパノール（２×２５ｍＬ）で濯いだ。
【０６７０】
１５．固体を真空下、ブフナー漏斗で１時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定量になるまで真空下で乾燥させた。
【０６７１】
１６．ＨＰＬＣ（実施例１のＵＳＰオキシコドンＨＰＬＣ法）によって分析したように、３．５９ｇ（４．９３ｍｍｏｌ、４６％収率）のオキシコドン硫酸塩を白色結晶粉末として単離した。オキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比は、３１，７４４，６９１：５８，９９２（１８５８ｐｐｍ）：６４１８（２０２ｐｐｍ）：６７８４（２１４ｐｐｍ）であった。換言すると、組成物は、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．１６％のオキシコドン、１８５８ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、２０２ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドンおよび２１４ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含有した。
【０６７２】
前述の明細書では、本発明を特定の例示的な実施形態およびこれらの実施例を参照して記載している。しかしながら、様々な修飾および変更が、以下の特許請求の範囲に記載された本発明のより広い精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることは明らかである。したがって、本明細書および図面は、限定的な意味というよりはむしろ、ある例示的な方法で解釈されるべきである。
【国際調査報告】
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