(57)【要約】本発明は、雄哺乳動物の前立腺がんの根治的又は対症的処置方法におけるホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）の使用であって、前記方法が、ホスフェストロールを少なくとも１，０００ｍｇの１日投与量で経口投与することを含む、使用に関する。本発明者らは、ホスフェストロールは非常に高経口投与量で投与される場合、前立腺がん、特にホルモン抵抗性前立腺がんの処置に有効で、血栓塞栓性の毒性又は死亡などの重篤な副作用を引き起こさないことを発見した。本発明は、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含む経口投与単位をさらに提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
雄哺乳動物での前立腺がんの根治的又は対症的処置方法における使用のためのホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）であって、前記方法が、ホスフェストロールを少なくとも１，０００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、ホスフェストロール。
【請求項２】
方法が、ホスフェストロールを１，０００〜４，５００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、請求項１に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項３】
方法が、ホスフェストロールを少なくとも７日の期間、少なくとも１，０００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、請求項１又は２に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項４】
方法が、ホスフェストロールを体重１ｋｇあたり少なくとも１２．５ｍｇの量で経口投与することを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項５】
方法が、ホスフェストロールを１日少なくとも２回経口投与することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項６】
前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項７】
去勢抵抗性前立腺がんが、ホルモン依存性前立腺がんを抗アンドロゲン又は１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤により処置した後に発症したものである、請求項６に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項８】
去勢抵抗性前立腺がんが、ホルモン依存性前立腺がんをアビラテロンにより処置した後に発症したものである、請求項７に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項９】
哺乳動物がヒトである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１０】
ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含有する経口投与単位。
【請求項１１】
錠剤又はカプセル剤である、請求項１０に記載の経口投与単位。
【請求項１２】
０．５〜２．０ｇの重量を有する、請求項１０又は１１に記載の経口投与単位。
【請求項１３】
経口投与量が、２０〜８０ｗｔ％の薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の経口投与単位。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、雄哺乳動物での前立腺がんの根治的又は対症的処置におけるホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）の使用であって、前記処置が、ホスフェストロールを少なくとも１，０００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、使用に関する。
【０００２】
本発明は、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含有する経口投与単位も提供する。
【発明の背景】
【０００３】
がんは未だに、西側世界における主要な死因の１つである。これは男性及び女性の双方に当てはまる。新たな医薬及び処置方法の研究が進められているおかげで、様々な型のがんを患う人々の平均余命は年々着実に伸びている。それにもかかわらず、医薬の改良及び処置方法の向上はなお必要とされている。
【０００４】
内分泌処置は本質的にホルモンを加える、遮断する、又は取り除く。特定のがん（前立腺がんなど）の増殖を遅らせる、又は停止させるために、合成ホルモン又は他の薬物を与えて生体本来のホルモンを遮断することができる。時には、特定のホルモンを産生する腺を取り除くために、外科手術が必要なことがある。内分泌療法は、ホルモン治療、ホルモン療法及びホルモン処置としても知られる。
【０００５】
前立腺がんでのＤＥＳ治療
【０００６】
がんの処置に既に使用されている医薬に、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）がある。ＤＥＳは１９３８年に初めて合成された合成非ステロイド性エストロゲンであり、テストステロンを去勢レベルにするために設計された。アンドロゲンは前立腺がん増殖を誘発し、外科的去勢によりアンドロゲンを取り除いたのが、前立腺がんの処置における最初のアンドロゲン除去治療であった。ＤＥＳは、精巣でのアンドロゲン産生を阻害することにより化学的去勢を実現するために開発された。
【０００７】
しかしながら血栓塞栓性の毒性を伴うために、ＤＥＳ経口投与の、前立腺がんの処置における役割は限定されてしまっている。例えばＤＥＳなどのエストロゲンは、経口的に与えると、腸及び肝での初回通過効果を受けて肝臓中のホルモン濃度を高めることになり、フィブリノーゲンなどの凝固タンパク質の合成を促進する。
【０００８】
１日あたり５ｍｇのＤＥＳ経口投与を受けている、前立腺がんを患う患者では、そのほとんどは心血管系に起因するがんに無関係の死亡が３６％上昇した（Ｂｙａｒ  Ｄ  Ｐ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ：  Ｔｈｅ  Ｖｅｔｅｒａｎｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ’ｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ．Ｃａｎｃｅｒ（１９７３）３２：１１２６〜３０頁）。より低用量のＤＥＳを評価した他の研究では、テストステロンを抑制する有効性は、５ｍｇの用量で得られるのとほぼ同等であったこと、及び血栓塞栓性の毒性は許容し得るものであったことが報告された。これにより、前立腺がんを処置するために最もよく使用されるＤＥＳ経口用量として、１日あたり３ｍｇが採用されるようになった。しかし血栓塞栓性の毒性は依然として懸念された。
【０００９】
ＤＥＳは、その３ｍｇの転移性前立腺がんでの有効性及び安全性をリュープロリドと比較していたリュープロリド研究グループが研究を１９８４年に公表した際に、前立腺がんにおける第一選択治療として置き換えられた。この研究から、リュープロリドは治療における有効性がほぼ同等であること、しかし安全性プロフィールがはるかに改善されていることが示された（Ｔｈｅ  Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ（１９８４）Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；３１１（２０）：１２８１〜６頁）。
【００１０】
肝臓中での高濃度のＤＥＳに関する難点を克服するために、最近の特許出願は、ＤＥＳの経皮投与（米国特許出願公開第２００３０１４７９３６号）又はバッカル投与（米国特許出願公開第２０１１１８９２８８号）のいずれかでＤＥＳを投与し、それによって、腸内酵素及び肝臓による初回通過代謝の効果を避ける手段を模索した。いずれの出願人も、肝臓を迂回することによりＤＥＳを安全に投与できると主張した。
【００１１】
１つ目の事例では、これは、制御放出のための植込錠を前立腺近傍に配置することにより実現され、次いでこの植込錠は長期間に渡り、極僅かな、不特定の量のＤＥＳを標的領域の近くで放出する。血漿中濃度については、データはこの公報には提供されていないが、非常に高いということは、確実にない。
【００１２】
２つ目の事例では、腸及び肝臓での初回通過代謝は、ＤＥＳのバッカル投与及び吸着（ｂｕｃｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）により迂回される。血漿中のＤＥＳは平均１１ｎｇのＤＥＳ／ｍｌのレベルで検出され、血栓塞栓の活性化因子（フィブリノーゲン）を誘導することもなかった。
【００１３】
ホスフェストロール治療
【００１４】
ＤＥＳの心血管系の副作用に関する上述の懸念があったため、ＤＥＳに基づく、腸及び肝での初回通過効果をより受けにくい製剤が開発されることとなった。
【００１５】
ＧＢ７３２，２８６には、ホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）の合成について記載されている。ホスフェストロールは、遊離ＤＥＳによる血栓塞栓性の副作用を引き起こさず安全にテストステロン産生を阻害するために、ＤＥＳのプロドラッグとして開発された。リン酸基を付加してＤＥＳを不活化し、それによって腸及び肝での初回通過効果を回避し、遊離ＤＥＳの循環レベルを減少させた。ホスフェストロールそれ自体は不活性であると考えられ、前立腺がん細胞では、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）の発現が増加していることが知られていた。ＤＥＳの作用部位近傍でＰＡＰがリン酸基を除去し、ＤＥＳを遊離させることになると考えられた。
【００１６】
テストステロン減少への、エストロゲンとしての効果という観点からは、２００ｍｇの経口用量のホスフェストロールは、３ｍｇの経口用量のＤＥＳと等効力と考えられ、ほぼ同等のエストロゲンとしての副作用プロフィールを生じる。
【００１７】
ホスフェストロールは、１９５０年代にホンバン（Ｈｏｎｖａｎ）（登録商標）の名称のもとで市場に導入され、長年に渡り前立腺がんの処置に成功裏に利用されてきた。しかしホスフェストロールはＤＥＳのプロドラッグであり、またＤＥＳは問題の多い副作用に関連していたため、ＤＥＳが第一選択治療としてリュープロリド療法によって置き換えられたのと時を同じくして、ホスフェストロールも置き換えられた。
【００１８】
Ｈａｒｔｌｅｙ−Ａｓｐら（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｅｔａｐｈａｓｅ  ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１４３（１９８５）２３１〜２３５頁）は、ＤＵ−１４５前立腺がん細胞に対するＤＥＳの効果を調べた。彼らは、微小管形成の阻害による、ＤＥＳの前記前立腺がん細胞における細胞毒性効果を示した。
【００１９】
Ｏｅｌｓｃｈｌａｇｅｒら（Ｎｅｗ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｆｏｓｆｅｓｔｒｏｌ、Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．４３（１９８８）、１５〜２１頁）は、ホスフェストロール及びそのモノホスフェートは、静脈内投与（１日あたり１．５ｇで１０日間）後、少量が循環血中に短時間でのみ存在するが、一方、経口投与（３６０ｍｇ）の後では、血漿中にはこれらホスフェートの痕跡すら検出できないことを示した。前記著者らによると、ホスフェストロール及びその代謝物の血漿レベルに対し最も重要な影響は、肝臓の抽出機能による。ジエチルスチルベストロール抱合体は腸肝循環に入り、こうして、２４時間を超えて利用可能なＤＥＳの供給源となっている可能性がある。
【００２０】
Ｓｃｈｕｌｚら（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｍｏｎｏ−  ａｎｄ  Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｏｗａｒｄｓ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９８８年；４８：２８６７〜２８７０頁）は、１００ｎｇ／ｍｌまでの範囲のＤＥＳ濃度は前立腺がん細胞増殖に影響しないこと、及びいくらかの細胞毒性効果を誘導する最小のＤＥＳ濃度が１μｇ／ｍｌであることを示した。しかし既に説明した通り、このような高い血漿中濃度を、ＤＥＳ又はホスフェストロールの投与により実現すると、容認できない毒性効果を一般に伴う。
【００２１】
ホスフェストロールの静脈内使用へ向けての、最新の研究が、Ｋａｔｔａｎら（Ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  ｆｏｓｆｅｓｔｒｏｌ  ｉｎ  ｐｈａｓｅ  Ｉ−ＩＩ−ｔｒｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、Ｂｕｌｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ８０（１９９３）、２４８〜５４頁）により公表された。ＨＲＰＣを有する１６人の患者は、以下の２通りの予定に従って高用量のホスフェストロールを持続注入することにより処置した：１０人の患者を、７日間〜１０日間、１日１．５ｇ〜１日４．５ｇで増大する１日用量を用いた第Ｉ相治験に含めた。他の６人の患者は５日間、３．５時間４ｇ／日で均一に処置した。各コースの間では、患者に、３００ｍｇ／日のホスフェストロールを経口的に、及び２００ｍｇ／日のサリチル酸を投与した。これらの患者のうち１５人を評価することができた。その理由は、１人の患者が３日目に、血管内凝固疾患の合併により悪化した腫瘍進行のために死亡したからである。４件で、２〜１０ヶ月続く安定化が他覚的に認められた。他の５人の患者では疼痛の自覚的改善が観察された。８人の患者ではＰＳＡが、５０％を超えて低減された。
【００２２】
Ｏｒｌａｎｄｏら（Ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｏｒａｌ  ｆｏｓｆｅｓｔｒｏｌ  ｉｓ  ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ’ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ’  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １１（２０００）、１７７〜１８１頁）は、２つ以上のホルモン処置（外科的又は化学的な除睾を含む。中央値にして３つの選択処置の前歴があった）後に疾患進行の証拠のあった３８人の前立腺がん患者を、ホスフェストロールで処置した研究の結果について記載している。ホスフェストロールを１日あたり、１００ｍｇを３回の初回用量で、進行性疾患又は過剰の毒性が現れるまで継続的に経口投与した。使用中のホルモン又は細胞毒性療法は全て、ホスフェストロール開始前に中断した。初期応答後にＰＳＡが１度上昇した少数の患者では、２倍用量のホスフェストロールを投与した。処置は、初回用量での場合と同様にやはり、進行性疾患（ＰＳＡが２度連続で、達成されていた最低値よりも上昇した場合として規定する）又は過剰の毒性が現れるまで継続した。前記著者らは、彼らによる一連の治療で見られた活性の程度から、この計画における単独の作用剤としての、及び併用治療でのホスフェストロールの前向き評価をさらに行うことが正当化されると結論した。その理由は、ホスフェストロールが、ホルモン不応性前立腺がん患者のために開発された他の多くのレジメンと比べ、応答、生存率及び対症効果、並びに毒性、価格及び投与の容易さの点で好まれるからである。
【発明の概要】
【００２３】
本発明者らは、ホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）は、少なくとも１，０００ｍｇという、高い１日量で経口投与するならば、前立腺がんの処置、特に、もとはホルモン依存性であった前立腺がんの、ホルモン抵抗性の亜型の処置に、有効に使用できることを見出した。
【００２４】
予想外なことに本発明者らは、ホスフェストロールはこのような高経口投与量で投与する場合、血栓塞栓性の毒性又はそれどころか死亡など、重篤な副作用を引き起こさないことを発見した。
【００２５】
理論に拘束されることを望むものではないが、高レベル（１日約３ｍｇ）で経口投与されたＤＥＳについて過去に観察された毒性効果は、ＤＥＳそれ自体によるということはそれほどなく、むしろ酸化されたＤＥＳ代謝物によって引き起こされると仮定される。
【００２６】
ＤＥＳは経口的に与えると、腸及び肝で強力な代謝を受ける。経口投与したＤＥＳの代謝は、酸化及びそれに続く抱合、又は直接の抱合により起きる。主な酸化反応は、芳香環の水酸化、及びそれに続くエチル基での抱合である。ヘキサジエンの形成も観察されている。形成される抱合体はサルフェート若しくはグルクロニド又はこの２つの組み合わせである。
【００２７】
本発明者らは、経口投与したホスフェストロールは、経口投与したＤＥＳよりも酸化されにくいと考えている。したがって、経口投与したホスフェストロールは、経口投与したＤＥＳによるのと同じ血漿ＤＥＳレベルを達成することができ、しかし酸化されたＤＥＳ代謝物のレベルはずっと低く、この結果、毒性の副作用も顕著により低い。
【００２８】
加えて、高用量でホスフェストロールを経口投与することによる前立腺がんの処置は、高用量の同物質を静脈内投与するよりも有利である。より詳細には、血漿ＤＥＳレベルは、ホスフェストロールの静脈内投与を中断後、一気に低下する傾向があるが、一方、ホスフェストロールの経口投与の場合にはそのような傾向はない。この有利性は、経口投与したホスフェストロールが代謝されるという事実と、生じる代謝物のうちの１つ又は複数は、静脈内投与したホスフェストロールに比べより少しずつＤＥＳに変換されるという意味において、医薬活性成分、すなわちＤＥＳのための「蓄え」として振る舞うという事実とに起因すると本発明者らは考えている。
【００２９】
本発明は、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含有する経口投与単位にも関する。
【発明の詳細な説明】
【００３０】
本発明の第１の態様は、雄哺乳動物での前立腺がんの根治的又は対症的処置方法における使用のためのホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）であって、前記方法が、ホスフェストロールを少なくとも１，０００ｍｇの１日投与量で経口投与することを含む、ホスフェストロールに関する。
【００３１】
本明細書で使用される「ホスフェストロール」という用語は、両方の水酸基がホスフェート化されているジエチルスチルベストロール部分を指す。「ホスフェストロール」という用語は、ホスフェストロールの薬学的に許容される塩をも包含する。
【００３２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物で使用するのに安全且つ有効で、所望の生物活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。医薬化合物の薬学的に許容される塩のための対イオンについての記載は、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００２）に見出すことができる。
【００３３】
本発明のＤＥＳリン酸塩中のジエチルスチルベストロール部分は、トランス型でもシス型でもよい。当然、トランス型及びシス型の混合物を利用することもできる。
【００３４】
本明細書で使用される「がん」という用語は、無秩序な細胞増殖を伴う悪性新生物を指す。がんでは、細胞がコントロールされずに分裂及び増殖して、悪性腫瘍を形成し、体内の、近くの部位に浸潤する。
【００３５】
本明細書で使用される「根治的処置」という用語は、疾患を治癒させる、又は疾患に関連する症状を改善することを目的とした処置を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「対症的処置」という用語は、疾患を治癒させることではなく、むしろ緩和させることを目的とする処置又は治療を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「経口」という用語は、別段の指定がない限り、「経口による」と同義である。
【００３８】
本明細書で使用される「投与量」という用語は、哺乳動物に投与する医薬活性物質の量を指す。したがって「投与量」という用語は、投与しようとする「投与単位」の一部であるいかなる担体又は他の薬学的に許容される添加剤も含まない。
【００３９】
本書類及び特許請求の範囲では、「含む」という動詞及びその活用型は、その非限定的な語義で使用して、具体的に言及されていない項目を排除することなしに、この語に後続する項目が含まれることを意味する。加えて、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」による、ある要素への言及は、文脈によってその要素が１つ且つ１つのみ在ることが明確に要請されない限り、その要素が１つより多く存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は通常、「少なくとも１つ」を意味する。
【００４０】
ホルモン依存性がんとは、特定のホルモン存在下でより速く増殖する型のがんを指す。この型のがんは通常、ホルモン療法により処置する。ホルモン療法は、これらのホルモンのインビボでの産生又は作用を遮断しようとするものである。したがってホルモン療法は、実際には抗ホルモン療法である。前立腺のがんは通常はホルモン依存性がんであり、本発明の方法によって処置することができる。
【００４１】
ホルモン依存性前立腺がんの場合、前立腺がん増殖を停止又は限定するために、アンドロゲン除去治療（例えば、精巣摘出術、ＬＨＲＨ類似体又はＬＨＲＨアンタゴニストによる処置）を第一選択処置として使用して、アンドロゲン、特にテストステロンの産生を減少させる。アンドロゲンは前立腺腫瘍増殖の主要な促進因子である。アンドロゲン除去治療は血漿アンドロゲンレベルを低減し、それによって前立腺腫瘍の増殖能を低減する。アンドロゲン除去治療はある期間の間は奏功するものの、前立腺腫瘍は全て、この処置アプローチに対し抵抗性となる。アンドロゲン除去治療が失敗した後、抗アンドロゲンによる二次的ホルモン処置を使用して前立腺腫瘍増殖を遅らせる。
【００４２】
ホルモン療法をある時間受けさせた後、前立腺がんはしばしば、ホルモンなしで増殖する能力を獲得し、したがって「ホルモン非依存性」と呼ばれる。これらのがんがホルモン非依存性になると、処置は通常、化学療法へと移行する。
【００４３】
ホルモン非依存性前立腺がんは、ホルモン不応性又は去勢抵抗性前立腺がんとも呼ばれる。これら用語は以降、互換的に使用し、「去勢抵抗性前立腺がん」の意味を有するものと考える。最近は「去勢抵抗性」という用語により、「ホルモン不応性」は置き換えられた。その理由は、これらの前立腺がんは去勢処置（利用できるアンドロゲン／テストステロンの低減）に対してはもはや応答性ではないが、一方で、アンドロゲン受容体活性化については依然としていくらかのホルモン依存を示すためである。
【００４４】
本発明は、ホルモン依存性及びホルモン非依存性がんの処置を包含する。本方法は、とりわけホルモン非依存性がんの処置、特に、ホルモン依存性がんをホルモン療法により処置した後に発展したホルモン非依存性がんの処置に適している。
【００４５】
本処置方法は、抗アンドロゲン又は１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤による処置に応答しない前立腺がん、特に１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤による処置、とりわけ特にアビラテロンによる処置に応答しない前立腺がんを処置するために利用するのが有利である。本方法は、ホルモン依存性前立腺がんを、抗アンドロゲン又は１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤、とりわけアビラテロンにより処置した後に発症したホルモン非依存性前立腺がんの処置に特に適している。
【００４６】
本明細書中で既に説明したように、本発明の文脈においてホスフェストロールは、ホスフェストロールの薬学的に許容される塩も包含する。薬学的に許容される塩には、ナトリウム、リチウム及びカリウムなどのアルカリ金属、並びにカルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の陽イオンから形成される塩が含まれる。
【００４７】
好ましい実施形態では、ホスフェストロールはアルカリ金属塩、とりわけナトリウム及び／又はカリウム塩である。ホスフェストロールがカリウム塩の形態であるのがより好ましい。
【００４８】
本処置方法は、幾種類かの哺乳動物、例えばヒト、ウマ、ウシなどを処置するために使用することができる。本方法は、ヒトの処置に特に適している。
【００４９】
ホスフェストロール投与量は、特定の状態及び処置を受けている患者に応じて変更することができる。前記化合物の、治療有効投与量は、臨床的に意味のある結果をもたらす長期処置レジメン内での反復用量とすることができる。
【００５０】
前記化合物の実際の投与量は、対象における疾患の指標及び特定の状況など、例えば年齢、サイズ、健康、症状の程度及び感受性因子などの因子、並びに投与時間及び経路、同時に投与している他の薬物又は処置などの他の因子に応じて変更することになる。投与レジメンは、最適の治療効果が得られるように調整することができる。
【００５１】
本方法は通常、ホスフェストロールを経口的に、少なくとも１，０００ｍｇ、より好ましくは１，０００〜４，５００ｍｇ、最も好ましくは１，０００〜２，０００ｍｇの１日量で投与することを含む。
【００５２】
異なる表現を用いれば、ホスフェストロールを体重１ｋｇあたり少なくとも１２．５ｍｇの１日量で経口投与するのが好ましく、より好ましくは体重１ｋｇあたり１２．５〜６０ｍｇ、最も好ましくは体重１ｋｇあたり１２．５〜２７ｍｇの１日量で経口投与する。
【００５３】
本処置方法の期間は通常７日間を超える。より詳細には、本方法は少なくとも１４日間、特に、少なくとも２８日間の期間を有する。
【００５４】
上述の１日量は１日１回投与してもよいし、ある程度定期的に間隔を置いた２回以上の個別の用量の形態で投与してもよい。特に好ましい実施形態では、本処置方法は、１日あたり少なくとも２回経口投与することを含み、より好ましくは、各回がホスフェストロールを少なくとも２００ｍｇの用量で１日あたり２回、さらにより好ましくは、ホスフェストロールを少なくとも２００ｍｇの用量で１日あたり少なくとも３回経口投与することを含む。
【００５５】
本発明の別の態様は、少なくとも５００ｍｇ、好ましくは少なくとも８００ｍｇ、最も好ましくは少なくとも１，０００ｍｇのホスフェストロールを含む経口投与単位に関する。
【００５６】
本発明の経口投与単位は、本明細書で既に規定した、前立腺がんの根治的又は対症的処置に有利に利用することができる。
【００５７】
経口投与単位は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤及び散剤並びに液剤からなる群から選択されるのが好ましい。経口投与単位は錠剤又はカプセル剤であるのがさらにより好ましい。
【００５８】
経口投与単位は通常０．５〜２．０ｇ、より好ましくは０．７５〜１．５ｇ、最も好ましくは０．８〜１．２ｇの間の重量を有する。別の実施形態では、経口投与単位は２０〜８０ｗｔ％の間の薬学的に許容される添加剤を含む。薬学的に許容される添加剤は、着色剤、香味剤又は矯味剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、界面活性剤、滑剤、可塑剤、保存剤、甘味剤及びそれらの組み合わせから適宜選択される。
【００５９】
崩壊剤は、ラクトース、無水ラクトース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、微結晶セルロース及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが有利である。好ましい実施形態では、経口投与単位は７ｗｔ％までの、好ましくは２〜５ｗｔ％の崩壊剤を含む。
【００６０】
本発明の投与単位は適宜、圧縮錠剤の形にしてもよい。このような錠剤は、例えば被覆で包む前に、本明細書に規定するホスフェストロールを芯部に含んでいるなど、組成の異なる２つ以上の層を適宜含んでいてもよい。
【００６１】
本発明の投与単位は打錠機で作製するのが好都合である。錠剤を鋳型から容易に取り除くことができるようにするため、投与単位は通常、０．２〜４．０ｗｔ％の間の滑沢剤又は滑り剤（ｇｌｉｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有する。滑沢剤又は滑り剤は、タルク、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油、硬化ダイズ油、ポリエチレングリコール、デンプン、無水コロイドシリカ及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい。
【００６２】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定しないようにしつつ、本発明及びその好ましい実施形態のさらなる例示を意図するものである。
【実施例】
【００６３】
実施例１
【００６４】
ホルモン依存性（ＬＮＣａＰ）及びホルモン非依存性（ＤＵ−１４５）前立腺がん細胞株における、ＤＥＳ及びホスフェストロールのインビトロでの直接の細胞毒性を試験した。
【００６５】
細胞は、１０％（ｖ／ｖ）の熱失活したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０（増殖培地）で３７℃、５％ＣＯ２及び加湿条件下、インビトロで維持した。細胞を回収し、洗浄し、増殖培地に再懸濁し、計数した。細胞を、ＤＵ−１４５細胞については０．５×１０５個／ｍｌで、ＬＮＣａＰ細胞については１×１０５個／ｍｌでアッセイ培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１％（ｖ／ｖ）の熱失活したＦＢＳ＋及び２ｍＭのＬ−グルタミン）に再懸濁し、５０μｌ／ウェルの分取量で９６ウェルアッセイプレート（コーニング、黒壁プレート）に播種した。
【００６６】
プレートは化合物添加前に、加湿した５％ＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートした。ＤＥＳは６０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解し、ホスフェストロールは６０ｍＭのストック濃度で滅菌水に溶解した。
【００６７】
次いで、全ての化合物のストックを連続希釈した。細胞を曝露した終濃度は３００、１５０、７５、３７．５、１８．７５、９．４、４．７、２．３、１．２及び０．６μＭであった。陽性対照はタキソテールとした。タキソテールを１００％ＤＳＭＯで希釈して１ｍＭのストック濃度とし、ストックを連続希釈した。細胞を曝露した終濃度は１０００、３３３．３、１１１．１、３７．０、１２．３、４．１、１．４、０．５、及び０．２ｎＭであった。
【００６８】
プレートは化合物添加後に、加湿した５％ＣＯ２下、３７℃で７２時間インキュベートした。生細胞率を、セルタイターブルー（Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  ｂｌｕｅ）（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイにより評価した。１０μｌのセルタイターブルー（商標）試薬を各試験ウェル／ブランクウェルに添加した。プレートは分析前に、加湿した５％ＣＯ２下、３７℃で３時間インキュベートした。蛍光はフレックスＩＩステーションプレートリーダー（Ｆｌｅｘ  ＩＩ  ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）を用いて測定した。励起波長を５７０ｎｍ、発光波長を６００ｎｍ、カットオフを５９０ｎｍとした。生データをグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で処理し、平均値、標準偏差値及びＩＣ５０値を算出した。
【００６９】
このようにして得られた結果を表１に示す。
【００７０】
【表１】
2015533150.tif 000002
【００７１】
結論：
これらの結果から、ＤＥＳ及びホスフェストロールのいずれにも、ＬＮＣａＰ及びＤＵ−１４５前立腺がん細胞において細胞毒性があることが示される。
【００７２】
実施例２
【００７３】
ホスフェストロール錠剤５００ｍｇの１ｋｇバッチを、直接圧縮により以下のように調製した。
【００７４】
ホスフェストロール及び添加剤はまず、０．８５ｍｍの篩を通した。次に、５００グラムのホスフェストロールテトラナトリウムを、４３５グラムのケイ化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ｓｍｃｃ  ９０（商標））及び５０グラムのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））と、Ｖブレンダー内で２０分間混ぜ合わせた。この混合物に１５グラムのステアリン酸マグネシウムを添加し、継続して５分間混ぜ合わせた。
【００７５】
各１，０００ｍｇの錠剤は、楕円パンチを使用してコーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫ０で調製した。
【００７６】
実施例３
【００７７】
患者での研究を、化学療法抵抗性及びホルモン抵抗性の前立腺がん患者で行なって、高経口用量のホスフェストロール処置による効果を探った。
【００７８】
１１人の患者を研究に含めた。全員が既に、少なくとも２つの（主にタキソテール及びエストラムスチン）、最大で４つの前処置を受けていた。
【００７９】
患者を４週間の間、経口的に１日あたり３回、３６０ｍｇのホスフェストロールで処置した。１日あたりの合計ホスフェストロール用量は１，０８０ｍｇであった。他の全ての処置は、高経口用量のホスフェストロール治療の間は停止した。
【００８０】
ＰＳＡ減少を用いて他覚的応答を測定した。患者の７２％が、高経口用量のホスフェストロール処置の間、５０％超のＰＳＡ減少を示した。加えて、患者の５４％が、８０％超のＰＳＡ減少を経験した。
【００８１】
処置に伴う毒性は軽微で、血栓塞栓性の副作用は検出されなかった。
【００８２】
結論：
この研究から、高経口用量のホスフェストロールは、既にかなりの処置を受けていた、化学療法抵抗性及びホルモン抵抗性の前立腺がん患者で使用するのに有効且つ安全であることが示された。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月16日(2015.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
雄哺乳動物での前立腺がんの根治的又は対症的処置のための経口投与単位であって、ホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）を含み、ホスフェストロールが少なくとも１，０００ｍｇの１日量で経口投与されることを含む、経口投与単位。
【請求項２】
ホスフェストロールが１，０００〜４，５００ｍｇの１日量で経口投与されることを含む、請求項１に記載の経口投与単位。
【請求項３】
ホスフェストロールが少なくとも７日の期間、少なくとも１，０００ｍｇの１日量で経口投与されることを含む、請求項１又は２に記載の経口投与単位。
【請求項４】
ホスフェストロールが体重１ｋｇあたり少なくとも１２．５ｍｇの量で経口投与されることを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口投与単位。
【請求項５】
ホスフェストロールが１日少なくとも２回経口投与されることを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口投与単位。
【請求項６】
前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与単位。
【請求項７】
去勢抵抗性前立腺がんが、ホルモン依存性前立腺がんを抗アンドロゲン又は１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤により処置した後に発症したものである、請求項６に記載の経口投与単位。
【請求項８】
去勢抵抗性前立腺がんが、ホルモン依存性前立腺がんをアビラテロンにより処置した後に発症したものである、請求項７に記載の経口投与単位。
【請求項９】
哺乳動物がヒトである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口投与単位。
【請求項１０】
ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含有する経口投与単位。
【請求項１１】
錠剤又はカプセル剤である、請求項１０に記載の経口投与単位。
【請求項１２】
０．５〜２．０ｇの重量を有する、請求項１０又は１１に記載の経口投与単位。
【請求項１３】
２０〜８０ｗｔ％の薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の経口投与単位。
【国際調査報告】
2015533150.tif 000003
2015533150.tif 000004