(57)【要約】少なくとも１つのミニ錠剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、該ミニ錠剤は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアと、コーティングポリマーを含むコーティング層とを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのミニ錠剤を含む医薬組成物であって、
前記ミニ錠剤は、
ピロカルピン、またはその薬学的に許容可能な塩を含むコアと、
コーティングポリマーを含むコーティング層と
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記コアが、最終的に製剤化されたミニ錠剤の総重量の約７０％〜約９９％、約７５％〜約９７％、約８０％〜約９５％、約８５％〜約９５％、または約８８％〜約９５％を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記コアが、セルロースまたは微結晶性セルロースから選択される流動床を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記コアが、無機塩、崩壊剤および潤滑剤からなる群から選択される成分をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記塩が、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウムおよびヨウ化カリウムからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記崩壊剤が、加工デンプンまたは架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）および架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）からなる群から選択される架橋ポリマーである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記潤滑剤が、タルクおよびシリカからなる群から選択される無機物であるか、または前記潤滑剤が、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および誘導体化ステアリン酸からなる群から選択される脂肪である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩が、前記コアの約０．１重量％〜約５重量％、約０．３重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約３重量％で前記コアに存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記流動床が、前記コアの約４０重量％〜約７５重量％、約４５重量％〜約７０重量％または約４８重量％〜約６５重量％で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、前記コアの約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、または約１２重量〜約１７重量％で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記塩が、前記コアの約１０重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１２重量％〜約３７重量％、または約１５重量％〜約３５重量％で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記潤滑剤が、前記コアの約０．２重量％〜約２重量％、約０．５重量％〜約１．７重量％、または約０．５重量％〜約１．５重量％で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記コーティング層の塗布が、前記コーティング層を塗布する前のミニ錠剤の重量の約１重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、または約１０重量％〜約２５重量％の増量を生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記コーティングポリマーがセルロースポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記コーティングポリマーが、セルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、加工デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ガム、カラギーナンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される糖もしくは多糖を含むか、または前記コーティングポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記コーティングが、潤滑剤もしくは可塑剤またはそれらの組み合わせから選択される成分をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記潤滑剤が、タルクまたはシリカから選択される無機物であり、前記コーティングの約１重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１７重量％、約１０重量％〜約１６重量％で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記可塑剤が、フタル酸系可塑剤、トリメリテート、アジピン酸系可塑剤、セバシン酸系可塑剤、有機リン酸塩、マレイン酸塩、スルホンアミド、グリコールまたはポリエーテル、アセチル化モノグリセリドおよびクエン酸アルキルからなる群から選択され、前記コーティングの約１重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、または約７重量％〜約１０重量％で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、被験体に対して０．５〜５０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩についての単一の投与可能な用量を提供するのに十分な数のミニ錠剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記単一の投与可能な用量が、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇおよび６０ｍｇからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、「ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＰＩＬＯＣＡＲＰＩＮＥ」という発明の名称のＰａｂｏｒｊｉらによる２０１２年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／７１２，７８４号に対する優先権を主張し、その全開示は図面を含む本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬製剤の分野、特にピロカルピンを含む製剤である。
【背景技術】
【０００３】
ピロカルピンは、種々の異なる障害における口内乾燥を患っている患者における唾液分泌を増加させるために使用されている。ピロカルピンの利用可能な製剤は即時放出形態である。これらの製剤は、ピロカルピンの放出の遅延が望ましい場合、適していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
少なくとも１つのミニ錠剤を含む医薬組成物が本明細書に開示され、該ミニ錠剤は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアと、コーティングポリマーを含むコーティング層とを含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示の態様は、ピロカルピン、ムスカリンアゴニストを含む医薬製剤を含む。医薬製剤のムスカリンアゴニストは遅延した即時放出製剤で存在する。一旦、摂取されると、ムスカリンアゴニストはいくらかの時間放出されない。しかし、一旦、ムスカリンアゴニストが放出され始めると、それは即座に放出される。
【０００６】
本開示の文脈において、「即時放出」または「即座に放出される」とは、投薬形態で摂取した有効医薬成分の少なくとも約７０％が投薬形態の摂取から約３０〜６０分以内で医薬製剤から放出されることを意味する。「放出されない」または「遅延放出」とは、投薬形態で摂取した有効医薬成分の２０％未満が、遅延が終わり、放出が即座になる時間で医薬製剤から放出されることを意味する。
【０００７】
本開示全体において、「約」特定の値の用語は、値±１０％の範囲、好ましくは値±５％の範囲を意味することを意図する。したがって、例えば、約７０％の有効医薬成分（ＡＰＩ）は、６３％から８７％、好ましくは６６．５％から７３．５％で存在するＡＰＩを含み、別の例として、「約４５分」は、意図する値が４０．５分から４９．５分、好ましくは４２．７５分から４７．２５分であることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ピロカルピンミニ錠剤
したがって、一態様において、少なくとも１つのミニ錠剤を含む医薬組成物であって、該ミニ錠剤は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアと、コーティングポリマーを含むコーティング層とを含む、医薬組成物が本明細書に開示される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、ピロカルピンは遊離塩基として存在する。他の実施形態において、ピロカルピンは薬学的に許容可能な塩として存在する。「薬学的に許容可能な塩」という用語は化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の製剤を指す。薬学的な塩は、本発明の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸と反応することによって得られ得る。薬学的な塩は、本発明の化合物を、酒石酸、シュウ酸、「炭酸」（化合物の重炭酸塩または炭酸塩を形成するため）、酢酸、ギ酸、安息香酸などの無機酸と反応することによって得られ得る。薬学的な塩はまた、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を有する塩などの塩を形成するために、本発明の化合物を塩基と反応することによって得られ得る。いくつかの実施形態において、ピロカルピンはピロカルピンＨＣｌまたは硝酸ピロカルピンである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、コアは、最終的に製剤化されるミニ錠剤の総重量の約７０重量％から約９９重量％を含む。いくつかの実施形態において、コアは、最終的に製剤化されるミニ錠剤の総重量の約７５重量％から約９７重量％を含む。いくつかの実施形態において、コアは、最終的に製剤化されるミニ錠剤の総重量の約８０重量％から約９５重量％を含む。いくつかの実施形態において、コアは、最終的に製剤化されるミニ錠剤の総重量の約８５重量％から約９５重量％を含む。いくつかの実施形態において、コアは、最終的に製剤化されるミニ錠剤の総重量の約８８重量％から約９５重量％を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ピロカルピン、その遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩およびポリマーを含むストック溶液が調製され、次いで当該分野において周知の方法を使用して流動床上に噴霧される。いくつかの実施形態において、流動床はセルロース床である。これらの実施形態のいくつかにおいて、流動床は微結晶性セルロース床である。さらなる実施形態において、流動床はケイ化微結晶性セルロース床である。いくつかの実施形態において、流動床は、例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ、例えばＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０である。
【００１２】
特定の実施形態において、コアはさらなる成分を含む。いくつかの実施形態において、コアは浸透物質をさらに含む。浸透物質は、コアが胃液または腸液などの水性媒体と接触するとすぐに、コアにＡＰＩを迅速に分解させ、放出させる。いくつかの実施形態において、浸透物質は無機塩である。これらの実施形態のいくつかにおいて、塩はアルカリ金属の塩である。さらなる実施形態において、塩はアルカリ金属のハロゲン化物塩である。いくつかの実施形態において、塩は、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、およびヨウ化カリウムからなる群から選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、コアは崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、崩壊剤は架橋ポリマーを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、架橋ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）である。他の実施形態において、崩壊剤は加工デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、コアは潤滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、潤滑剤はタルクまたはシリカなどの鉱物である。他の実施形態において、潤滑剤は、脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または誘導体化ステアリン酸である。いくつかの実施形態において、誘導体化ステアリン酸はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩（すなわち、有効医薬成分またはＡＰＩ）は、コアの約０．１重量％から約５重量％でコアに存在する。他の実施形態において、ＡＰＩは約０．３重量％から約４重量％または約０．５重量％から約３重量％でコアに存在する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、流動床、すなわちセルロースは、コアの約４０重量％から約７５重量％、約４５重量％から約７０重量％または約４８重量％から約６５重量％の量でコアに存在する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、コアポリマーは、コアの約４重量％から約１５重量％、約５重量％から約１２重量％、約５重量％から約１０重量％で存在する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、崩壊剤は、コアの約５重量％から約３５重量％、約５重量％から約２５重量％、約１０重量％から約３０重量％、約１０重量％から約２０重量％、または約１２重量から約１７重量％で存在する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、塩は、コアの約１０重量％から約５０重量％、約１０重量％から約４０重量％、約１２重量％から約３７重量％、または約１５重量％から約３５重量％で存在する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、潤滑剤は、コアの約０．２重量％から約２重量％、約０．５重量％から約１．７重量％、または約０．５重量％から約１．５重量％で存在する。
【００２１】
コアはコーティング層によってコーティングされる。コーティング層は、例えば胃液または腸液などの水性媒体に対してコアの露出を遅延する。コーティング層はコーティングポリマーを含む。特定の実施形態において、コーティングポリマーはセルロースポリマーである。これらの実施形態のいくつかにおいて、セルロースポリマーは微結晶性セルロースである。他の実施形態において、コーティングポリマーは、誘導体化セルロース、例えばアルキル化セルロースである。これらの実施形態のいくつかにおいて、誘導体化セルロースは、エチルセルロース、プロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、コーティング層の塗布は、コーティング層の塗布前のミニ錠剤の約１重量％から約５０重量％の重量増加を生じる。したがって、例えば、コーティング層の塗布前のコアの重量がＸである場合、コーティング層の塗布後、重量増加が１％である場合、ミニ錠剤の重量は１．０１Ｘであるか、または重量増加が５０％である場合、ミニ錠剤の重量は１．５Ｘである。いくつかの実施形態において、重量増加は約５％から約４５％である。いくつかの実施形態において、重量増加は約５％から約４０％である。いくつかの実施形態において、重量増加は約５％から約３５％である。いくつかの実施形態において、重量増加は約５％から約３０％である。いくつかの実施形態において、重量増加は約１０％から約２５％である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、コーティングポリマーは糖または多糖を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、糖または多糖は、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、加工デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ガムおよびカラギーナンからなる群から選択される。他の実施形態において、コーティングポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、コーティングポリマーは２つ以上のポリマーの混合物である。いくつかの実施形態において、混合物はエチルセルロース（ＥＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ＥＣは、コーティングの約６０重量％から約９５重量％、約６０重量％から約８５重量％、約６１重量％から約８４重量％または約６１重量％から約８２重量％で存在する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ＨＰＣは、コーティングの約５重量％から約３５重量％、約５重量％から約２０重量％、約７重量％から約１７重量％または約７重量％から１６重量％で存在する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、コーティングは潤滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、潤滑剤は、タルクまたはシリカなどの無機物である。いくつかの実施形態において、潤滑剤は、コーティングの約１重量％から約２０重量％、約５重量％から約１７重量％、または約１０重量％から１６重量％で存在する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、コーティングは可塑剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、可塑剤は、フタル酸系可塑剤、トリメリテート、アジピン酸系可塑剤、セバシン酸系可塑剤、有機リン酸塩、マレイン酸塩、スルホンアミド、グリコールまたはポリエーテル、アセチル化モノグリセリドおよびクエン酸アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、セバシン酸系可塑剤はセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。いくつかの実施形態において、可塑剤は、コーティングの約１重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％または約７重量％から約１０重量％で存在する。
【００２９】
医薬製剤
別の態様において、単一の投与可能な用量を被験体に提供するのに十分な数のミニ錠剤を含む医薬製剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、ピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩についての単一の投与可能な用量は０．５から５０ｍｇである。特定の実施形態において、ピロカルピンまたはその薬学的に許容可能な塩の単一の投与可能な用量は、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇおよび１２ｍｇからなる群から選択される。特定の実施形態において、単一の投与可能な用量は、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇおよび６０ｍｇからなる群から選択される。各々の単一の投与可能な用量において、複数のミニ錠剤が存在することは理解される。したがって、単一のミニ錠剤に存在するピロカルピンの量は単一の投与可能な用量より少ない。単一の投与可能な用量の複数のミニ錠剤におけるピロカルピンの累積量は、単一の投与可能な用量におけるピロカルピンの量である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、医薬製剤はカプセルの形態である。カプセルは、ゼラチンから作製されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製されるプッシュフィットカプセル、バンド付きプッシュフィットカプセルならびにゼラチンから作製される軟質の密封カプセル、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含んでもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は用量をすするストローの形態である。いくつかの実施形態において、ビーズがストロー内に充填され、次いで患者はストローを通して液体を飲み、飲むプロセスにより、液体はストローを通して引っ張られ、液体と共にビーズが口の中にもたらされる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は乾燥サシェの形態である。いくつかの実施形態において、ビーズは食品上に振りかけられるか、または乾燥サシェから飲み物中に混合され、経口摂取される。有効な投薬に関して、開示されるミニ錠剤は、容易に分散可能な懸濁液を形成するのに必要とされる追加の賦形剤と共にサシェポーチ内に充填される。ポーチが開口される場合、内容物が食品上または飲み物中に注がれ、ビーズおよび追加の賦形剤が食品または飲み物と混合され、被験体によって摂取される快い分散を形成する。催唾剤および流動促進剤などの賦形剤が、コーティングが口の中で分解されないように最小の咀嚼で容易に飲み込まれるように内容物に対して加えられる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、医薬製剤はすぐに使用できる状態のサシェ剤の形態である。いくつかの実施形態において、ミニ錠剤は、食用の高粘度の食品物質（例えば、ヨーグルトまたはエネルギーゲル）と予め混合され、パッケージの全内容物は経口摂取される。催唾剤および流動促進剤などの賦形剤が、コーティングが口の中で分解されないように最小の咀嚼で容易に飲み込まれる内容物に対して加えられる。
【実施例】
【００３４】
実施例１：溶解速度の決定
この方法は、当該分野において周知の技術を使用して、逆相、勾配、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用することによってピロカルピンＨＣｌ製剤の溶解速度を決定するための手順を記載する。
【００３５】
ピロカルピンＨＣｌのストック溶液を作業標準として調製した。ピロカルピンＨＣｌを含有するミニ錠剤を一定量の０．１Ｎ  ＨＣｌと混合した。混合を開始した後、一定の時点で、溶解混合物のアリコート、続いて作業標準のいくつかのアリコートをＨＰＬＣ内に注入した。製剤の放出した（溶解した）ピロカルピン実体の量を、ピロカルピンの対応するピーク面積を使用して算出した。
【００３６】
以下の条件を用いるＵＳＰ２  Ｐａｄｄｌｅｓ法を、種々の製剤の溶解を決定するために利用した。
溶解媒体：０．１Ｎ  ＨＣｌ
撹拌速度：５０ＲＰＭ
容器温度：３７℃±０．５℃
試料体積：１．０ｍＬ
Ｄｉｓｓｏ体積：５００ｍＬ
【００３７】
実施例２：溶解速度プロファイル
上記の説明に基づいたプロトタイプのミニ錠剤を、従来の技術を使用して作製し、それらの溶解速度を測定した。ミニ錠剤をシリーズとして調製した。各シリーズに関して、ミニ錠剤は、ｍｇ／カプセルを単位として表して、特定の用量を送達するように設計し、ミニ錠剤は特定のコーティング組成を有する。次いで％重量増加を単位として表して、異なる量のコーティングを有する複数の異なるセットのミニ錠剤を調製し、試験した。
【００３８】
以下の表は種々の試験についてのデータを提供する。「％ｗｇ」は、％重量増加を単位として表して、コーティングの量を指す。
【００３９】
【表１】
2015533174.tif 000002
【００４０】
【表２】
2015533174.tif 000003
【００４１】
【表３】
2015533174.tif 000004
【００４２】
【表４】
2015533174.tif 000005
【００４３】
【表５】
2015533174.tif 000006
【００４４】
【表６】
2015533174.tif 000007
【００４５】
【表７】
2015533174.tif 000008
【００４６】
【表８】
2015533174.tif 000009
【００４７】
【表９】
2015533174.tif 000010
【００４８】
【表１０】
2015533174.tif 000011
【００４９】
【表１１】
2015533174.tif 000012
【００５０】
【表１２】
2015533174.tif 000013
【国際調査報告】
2015533174.tif 000014
2015533174.tif 000015
2015533174.tif 000016
2015533174.tif 000017
2015533174.tif 000018
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