(57)【要約】  本発明は、生分解性ポリマー及び１種又は複数種のインターフェロン化合物を含む微小粒子を含む放出制御製剤及びその製剤を使用する方法に関する。
2010534681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリマー及び１種又は複数種のインターフェロン化合物を含む微小粒子を含む放出制御製剤であって、前記１種又は複数種のインターフェロン化合物が微小粒子からＳ字パターンで放出される放出制御製剤。
【請求項２】
前記微小粒子がミクロスフェアである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物が生分解性ポリマー中に封入又は分散されている、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１００〜１０，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約５０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量４００〜５，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメントが、重量平均分子量１，０００〜２，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１，５００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７７ｗｔ％含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物がインターフェロンα２ｂである、請求項３に記載の製剤。
【請求項１０】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１００〜１０，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約５０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量４００〜５，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％含む、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１，０００〜２，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量約１，５００〜１，６００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７７ｗｔ％含む、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
インターフェロンα２ｂが１用量あたり約１００μｇ〜約１０００μｇの量で存在している、請求項９に記載の製剤。
【請求項１６】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量で存在している、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％ので存在している、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約２〜６ｗｔ％の量で存在している、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１９】
前記インターフェロンα２ｂがＣ末端切断型インターフェロンである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項２０】
Ｃ型肝炎に感染しているヒトへのインターフェロンの投与によって誘導される、又はそれに関連する有害事象を予防する方法であって、生分解性ポリマー及び１種又は複数種のインターフェロン化合物を含む微小粒子を含む放出制御製剤を前記ヒトに投与するステップを含み、前記１種又は複数種のインターフェロン化合物が微小粒子からＳ字パターンで放出される方法。
【請求項２１】
前記製剤が２週間に１回以下の頻度で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記微小粒子がミクロスフェアである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物が生分解性ポリマー中に封入又は分散されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１００〜１０，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約５０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量４００〜５，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメントが重量平均分子量１，０００〜２，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１，５００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７７ｗｔ％含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物がインターフェロンα２ｂである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記製剤が１種又は複数種の追加の治療薬と併用投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記１種又は複数種の追加の治療薬が、ヌクレオシド代謝拮抗薬若しくは類似体、逆転写酵素阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルス融合阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、ＲＮＡ干渉薬、リボザイム、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、ヘマトポエチン、治療用ワクチン、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、非ヌクレオシド阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インターフェロン増強薬、インターロイキン、グルココリトイド、抗炎症剤、シクロフィリン阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、チューブリン阻害剤、ＴＮＦアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、免疫抑制剤、免疫調節性化合物又は任意のこれらの組合せである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記１種又は複数種の追加の治療薬が、リバビリン、レボビリン、ＶＰ−５０４０６、ＩＳＩＳ１４８０３、ＶＸ４９７、サイモシン、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）、ミコフェノール酸モフェチル、テラプレビル、バロピシタビン、ボセプレビル、ＩＣ４１治療用ワクチン、ＡＶＩ−４０６５アンチセンス、ＶＧＸ−４１０Ｃ  ＩＲＥＳ阻害剤、ＩＮＮ−０１０１治療用ワクチン、Ｒ１６２６ポリメラーゼ阻害剤、ＸＴＬ−６８６５  ａｂ８６−ａｂ６５モノクローナル抗体、ＨＣＶ−７９６非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＳ９１３２／ＡＣＨ８０６プロテアーゼ阻害剤、ＧＩ５００５治療用ワクチン、Ｈｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ、ＸＴＬ−２１２５非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＲＮＡ干渉ＴＴ０３３、Ｒ７１２８ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、Ａ−８３１  ＮＳ５Ａ阻害剤、治療用ワクチンＥＤ−００２、ＮＶ−０８、プロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ０１９１、ＢＣＸ−４６７８、ＧＬ５９７２８非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＬ６０６６７非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨｅｐａＶａｘｘ  Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ、Ａ−６８９  ＮＳ５ａ阻害剤、プラデファビル、Ｎ−ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、小分子ポリメラーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、フューゼオン、プロテアーゼ／ポリメラーゼ阻害剤、Ｎ３  ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、小分子、小分子化合物、ＲＮＡｉ化合物、侵入阻害剤、ＡＣＨ−１０９５プロテアーゼ阻害剤、ＡＮＡ５９８非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＭＸ３２３５セルゴシビルα−グルコシダーゼＩ阻害剤、Ａｃｔｉｌｏｎ  ＣＰＧ−１０１０１  ＴＬＲ９アゴニスト、Ｃｉｖａｃｉｒ、Ｓｕｖｕｓ、ＩＥＴインターフェロン増強療法、Ａｌｉｎｉａ、ＫＰＥ０２００３００２、ＴＬＲ７アンタゴニストのＡＮＡ９７５プロドラッグ、バビツキシマブ、ＥＣＨ１８免疫調節因子、Ｉｍｍｕ１０５、Ｎｏｖ−２０５、ＩＭＯ−２１２５、ＫＰＥ００００１１３３、ＡＮ０２５−１、ＪＫＢ−１２２、Ｍｉｔｏ−Ｑ、経口Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ、Ｄｅｂｉｏ０２５、プロテアーゼ阻害剤、ＢＩＬＮ２０６１プロテアーゼ阻害剤、Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ免疫療法、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ、ＩＳＩＳ−１４８０３アンチセンス、ＶＰ５０４０６、翻訳阻害剤、遺伝子調節標的、Ｒ８０３、ＵＴ２３１Ｂ、Ｒ１４７９、ＩＭＰＤＨ阻害剤ＶＸ４９７、ＩＤＮ−６５５６又は任意のこれらの組合せである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記１種又は複数種の追加の治療薬がリバビリンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量約１，４００〜１，６００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７７ｗｔ％含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記有害事象がインフルエンザ様の症状である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記インフルエンザ様の症状が関節痛、冷感、発熱、頭痛又は筋肉痛である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
インターフェロンα２ｂが１用量あたり約１００μｇ〜約１０００μｇの量で存在している、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量で存在している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％の量で存在している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．５ｗｔ％〜約３ｗｔ％の量で存在している、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記インターフェロンα２ｂがＣ末端切断型インターフェロンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
急性又は慢性Ｃ型肝炎を治療する方法であって、生分解性ポリマー及び１種又は複数種のインターフェロン化合物を含む微小粒子を含む放出制御製剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記１種又は複数種のインターフェロン化合物が微小粒子からＳ字パターンで放出される方法。
【請求項４４】
前記製剤が２週間に１回以下の頻度で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記微小粒子がミクロスフェアである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物が生分解性ポリマー中に封入又は分散されている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１００〜１０，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約５０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量４００〜５，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメントが重量平均分子量１，０００〜２，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１，５００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７７ｗｔ％含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物がインターフェロンα２ｂである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記製剤が１種又は複数種の追加の治療薬と併用投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記１種又は複数種の追加の治療薬が、ヌクレオシド代謝拮抗薬若しくは類似体、逆転写酵素阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルス融合阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、ＲＮＡ干渉薬、リボザイム、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、ヘマトポエチン、治療用ワクチン、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、非ヌクレオシド系阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インターフェロン増強薬、インターロイキン、グルココリトイド、抗炎症剤、シクロフィリン阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、チューブリン阻害剤、ＴＮＦアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、免疫抑制剤、免疫調節性化合物又は任意のこれらの組合せである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記１種又は複数種の追加の治療薬が、リバビリン、レボビリン、ＶＰ−５０４０６、ＩＳＩＳ１４８０３、ＶＸ４９７、サイモシン、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）、ミコフェノール酸モフェチル、テラプレビル、バロピシタビン、ボセプレビル、ＩＣ４１治療用ワクチン、ＡＶＩ−４０６５アンチセンス、ＶＧＸ−４１０Ｃ  ＩＲＥＳ阻害剤、ＩＮＮ−０１０１治療用ワクチン、Ｒ１６２６ポリメラーゼ阻害剤、ＸＴＬ−６８６５  ａｂ８６−ａｂ６５モノクローナル抗体、ＨＣＶ−７９６非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＳ９１３２／ＡＣＨ８０６プロテアーゼ阻害剤、ＧＩ５００５治療用ワクチン、Ｈｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ、ＸＴＬ−２１２５非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＲＮＡ干渉ＴＴ０３３、Ｒ７１２８ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、Ａ−８３１  ＮＳ５Ａ阻害剤、治療用ワクチンＥＤ−００２、ＮＶ−０８、プロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ０１９１、ＢＣＸ−４６７８、ＧＬ５９７２８非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＬ６０６６７非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨｅｐａＶａｘｘ  Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ、Ａ−６８９  ＮＳ５ａ阻害剤、プラデファビル、Ｎ−ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、小分子ポリメラーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、フューゼオン、プロテアーゼ／ポリメラーゼ阻害剤、Ｎ３  ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、小分子、小分子化合物、ＲＮＡｉ化合物、侵入阻害剤、ＡＣＨ−１０９５プロテアーゼ阻害剤、ＡＮＡ５９８非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＭＸ３２３５  セルゴシビル  α−グルコシダーゼＩ阻害剤、Ａｃｔｉｌｏｎ  ＣＰＧ−１０１０１  ＴＬＲ９アゴニスト、Ｃｉｖａｃｉｒ、Ｓｕｖｕｓ、ＩＥＴインターフェロン増強療法、Ａｌｉｎｉａ、ＫＰＥ０２００３００２、ＴＬＲ７アンタゴニストのＡＮＡ９７５プロドラッグ、バビツキシマブ、ＥＣＨ１８免疫調節因子、Ｉｍｍｕ−１０５、Ｎｏｖ−２０５、ＩＭＯ−２１２５、ＫＰＥ００００１１３３、ＡＮ０２５−１、ＪＫＢ−１２２、Ｍｉｔｏ−Ｑ、経口Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ、Ｄｅｂｉｏ０２５、プロテアーゼ阻害剤、ＢＩＬＮ２０６１プロテアーゼ阻害剤、Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ免疫療法、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ、ＩＳＩＳ−１４８０３アンチセンス、ＶＰ５０４０６、翻訳阻害剤、遺伝子調節標的、Ｒ８０３、ＵＴ２３１Ｂ、Ｒ１４７９、ＩＭＰＤＨ阻害剤ＶＸ４９７、ＩＤＮ−６５５６又は任意のこれらの組合せである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記１種又は複数種の追加の治療薬がリバビリンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量約１，４００〜１，６００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７７ｗｔ％含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
インターフェロンα２ｂが１用量あたり約１００μｇ〜約１０００μｇの量で存在している、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量で存在している、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％の量で存在している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約２ｗｔ％〜約６ｗｔ％の量で存在している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記インターフェロンα２ｂがＣ末端切断型インターフェロンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象が早期ウイルス反応を起こす、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
Ｃ型肝炎に感染している対象へのインターフェロンの投与によって誘導される、又はそれに関連する有害事象を予防する方法であって、生分解性ポリマー及び１種又は複数種のインターフェロン化合物を含む微小粒子を含む放出制御製剤を前記対象に投与するステップを含み、製剤の最初の投与から約４８時間後に血漿中の前記１種又は複数種のインターフェロン化合物がＣｍａｘに達する方法。
【請求項６６】
前記製剤が２週間に１回以下の頻度で投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記微小粒子がミクロスフェアである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物が生分解性ポリマー中に封入又は分散されている、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量１，０００〜２，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記ブロックコポリマーが、重量平均分子量約１，５００〜１，６００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７７ｗｔ％含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物がインターフェロンα２ｂである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記製剤が１種又は複数種の追加の治療薬と併用投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記１種又は複数種の追加の治療薬が、ヌクレオシド代謝拮抗薬若しくは類似体、逆転写酵素阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルス融合阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、ＲＮＡ干渉薬、リボザイム、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、ヘマトポエチン、治療用ワクチン、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、非ヌクレオシド系阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インターフェロン増強薬、インターロイキン、グルココリトイド、抗炎症剤、シクロフィリン阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、チューブリン阻害剤、ＴＮＦアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、免疫抑制剤、免疫調節性化合物又は任意のこれらの組合せである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記１種又は複数種の追加の治療薬が、リバビリン、レボビリン、ＶＰ−５０４０６、ＩＳＩＳ１４８０３、ＶＸ４９７、サイモシン、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）、ミコフェノール酸モフェチル、テラプレビル、バロピシタビン、ボセプレビル、ＩＣ４１治療用ワクチン、ＡＶＩ−４０６５アンチセンス、ＶＧＸ−４１０Ｃ  ＩＲＥＳ阻害剤、ＩＮＮ−０１０１治療用ワクチン、Ｒ１６２６ポリメラーゼ阻害剤、ＸＴＬ−６８６５  ａｂ８６−ａｂ６５モノクローナル抗体、ＨＣＶ−７９６非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＳ９１３２／ＡＣＨ８０６プロテアーゼ阻害剤、ＧＩ５００５治療用ワクチン、Ｈｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ、ＸＴＬ−２１２５非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＲＮＡ干渉ＴＴ０３３、Ｒ７１２８ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、Ａ−８３１  ＮＳ５Ａ阻害剤、治療用ワクチンＥＤ−００２、ＮＶ−０８、プロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ０１９１、ＢＣＸ−４６７８、ＧＬ５９７２８非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＬ６０６６７非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨｅｐａＶａｘｘ  Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ、Ａ−６８９  ＮＳ５ａ阻害剤、プラデファビル、Ｎ−ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、小分子ポリメラーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、フューゼオン、プロテアーゼ／ポリメラーゼ阻害剤、Ｎ３  ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、小分子、小分子化合物、ＲＮＡｉ化合物、侵入阻害剤、ＡＣＨ−１０９５プロテアーゼ阻害剤、ＡＮＡ５９８非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＭＸ３２３５  セルゴシビル  α−グルコシダーゼＩ阻害剤、Ａｃｔｉｌｏｎ  ＣＰＧ−１０１０１  ＴＬＲ９アゴニスト、Ｃｉｖａｃｉｒ、Ｓｕｖｕｓ、ＩＥＴインターフェロン増強療法、Ａｌｉｎｉａ、ＫＰＥ０２００３００２、ＴＬＲ７アンタゴニストのＡＮＡ９７５プロドラッグ、バビツキシマブ、ＥＣＨ１８免疫調節因子、Ｉｍｍｕ１０５、Ｎｏｖ−２０５、ＩＭＯ−２１２５、ＫＰＥ００００１１３３、ＡＮ０２５−１、ＪＫＢ−１２２、Ｍｉｔｏ−Ｑ、経口Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ、Ｄｅｂｉｏ０２５、プロテアーゼ阻害剤、ＢＩＬＮ２０６１プロテアーゼ阻害剤、Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ免疫療法、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ、ＩＳＩＳ−１４８０３アンチセンス、ＶＰ５０４０６、翻訳阻害剤、遺伝子調節標的、Ｒ８０３、ＵＴ２３１Ｂ、Ｒ１４７９、ＩＭＰＤＨ阻害剤ＶＸ４９７、ＩＤＮ−６５５６又は任意のこれらの組合せである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記１種又は複数種の追加の治療薬がリバビリンである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記有害事象がインフルエンザ様の症状である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記インフルエンザ様の症状が関節痛、冷感、発熱、頭痛又は筋肉痛である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
インターフェロンα２ｂが１用量あたり約１００μｇ〜約１０００μｇの量で存在している、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量で存在している、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％の量で存在している、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約２ｗｔ％〜約６ｗｔ％の量で存在している、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記インターフェロンα２ｂがＣ末端切断型インターフェロンである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記対象の５％未満が重度の有害事象を経験する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象で生じるインフルエンザ様の症状の８０％超が軽度である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記対象の２５％未満で発熱が生じる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
インターフェロンα２ｂが微小粒子からＳ字パターンで放出される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
急性又は慢性Ｃ型肝炎を治療する方法であって、生分解性ポリマー及び１種又は複数種のインターフェロン化合物を含む微小粒子を含む放出制御製剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、製剤の最初の投与から約４８時間後に血漿中の前記１種又は複数種のインターフェロン化合物がＣｍａｘに達する方法。
【請求項８９】
前記製剤が２週間に１回以下の頻度で投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記微小粒子がミクロスフェアである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物が生分解性ポリマー中に封入又は分散されている、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記１種又は複数種のインターフェロン化合物がインターフェロンα２ｂである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記製剤が１種又は複数種の追加の治療薬と併用投与される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９５】
前記１種又は複数種の追加の治療薬が、ヌクレオシド代謝拮抗薬若しくは類似体、逆転写酵素阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルス融合阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、ＲＮＡ干渉薬、リボザイム、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、ヘマトポエチン、治療用ワクチン、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、非ヌクレオシド系阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インターフェロン増強薬、インターロイキン、グルココリトイド、抗炎症剤、シクロフィリン阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、チューブリン阻害剤、ＴＮＦアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、免疫抑制剤、免疫調節性化合物又は任意のこれらの組合せである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記１種又は複数種の追加の治療薬が、リバビリン、レボビリン、ＶＰ−５０４０６、ＩＳＩＳ１４８０３、ＶＸ４９７、サイモシン、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）、ミコフェノール酸モフェチル、テラプレビル、バロピシタビン、ボセプレビル、ＩＣ４１治療用ワクチン、ＡＶＩ−４０６５アンチセンス、ＶＧＸ−４１０Ｃ  ＩＲＥＳ阻害剤、ＩＮＮ−０１０１治療用ワクチン、Ｒ１６２６ポリメラーゼ阻害剤、ＸＴＬ−６８６５  ａｂ８６−ａｂ６５モノクローナル抗体、ＨＣＶ−７９６非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＳ９１３２／ＡＣＨ８０６プロテアーゼ阻害剤、ＧＩ５００５治療用ワクチン、Ｈｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ、ＸＴＬ−２１２５非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＲＮＡ干渉ＴＴ０３３、Ｒ７１２８ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、Ａ−８３１  ＮＳ５Ａ阻害剤、治療用ワクチンＥＤ−００２、ＮＶ−０８、プロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ０１９１、ＢＣＸ−４６７８、ＧＬ５９７２８非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＬ６０６６７非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨｅｐａＶａｘｘ  Ｃ（商標）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ、Ａ−６８９  ＮＳ５ａ阻害剤、プラデファビル、Ｎ−ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、小分子ポリメラーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、フューゼオン、プロテアーゼ／ポリメラーゼ阻害剤、Ｎ３  ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、小分子、小分子化合物、ＲＮＡｉ化合物、侵入阻害剤、ＡＣＨ−１０９５プロテアーゼ阻害剤、ＡＮＡ５９８非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＭＸ３２３５  セルゴシビル  α−グルコシダーゼＩ阻害剤、Ａｃｔｉｌｏｎ  ＣＰＧ−１０１０１  ＴＬＲ９アゴニスト、Ｃｉｖａｃｉｒ、Ｓｕｖｕｓ、ＩＥＴインターフェロン増強療法、Ａｌｉｎｉａ、ＫＰＥ０２００３００２、ＴＬＲ７アンタゴニストのＡＮＡ９７５プロドラッグ、バビツキシマブ、ＥＣＨ１８免疫調節因子、Ｉｍｍｕ−１０５、Ｎｏｖ−２０５、ＩＭＯ−２１２５、ＫＰＥ００００１１３３、ＡＮ０２５−１、ＪＫＢ−１２２、Ｍｉｔｏ−Ｑ、経口Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ、Ｄｅｂｉｏ０２５、プロテアーゼ阻害剤、ＢＩＬＮ２０６１プロテアーゼ阻害剤、Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ免疫療法、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ、ＩＳＩＳ−１４８０３アンチセンス、ＶＰ５０４０６、翻訳阻害剤、遺伝子調節標的、Ｒ８０３、ＵＴ２３１Ｂ、Ｒ１４７９、ＩＭＰＤＨ阻害剤ＶＸ４９７、ＩＤＮ−６５５６又は任意のこれらの組合せである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記１種又は複数種の追加の治療薬がリバビリンである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
インターフェロンα２ｂが１用量あたり約１００μｇ〜約１０００μｇの量で存在している、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
インターフェロンα２ｂが微小粒子中約０．２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量で存在している、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
最初の投与から１２週間後に、前記対象の少なくとも８０％が、ＨＣＶ  ＲＮＡの２ｌｏｇを超える低減を示す、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
最初の投与から１２週間後に、前記対象の少なくとも９０％が、ＨＣＶ  ＲＮＡの２ｌｏｇを超える低減を示す、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
最初の投与から１２週間後に、前記対象の少なくとも９９％が、ＨＣＶ  ＲＮＡの２ｌｏｇを超える低減を示す、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記インターフェロンα２ｂがＣ末端切断型インターフェロンである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
インターフェロンα２ｂが微小粒子からＳ字パターンで放出される、請求項１０３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年７月２５日出願の米国特許仮出願第６０／９５１，８７９号、２００７年７月２６日出願の第６０／９５２，１４０号、２００７年１０月８日第６０／９７８，３３０号及び２００７年１１月５日出願の第６０，９８５，５２６号に基づく権利を主張し、これらの出願それぞれの全内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、放出制御インターフェロン製剤、並びにインターフェロン療法によるＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）感染の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中で約１億７０００万人の人々がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染しており、慢性Ｃ型肝炎感染は、重要な世界的健康問題である。ＨＣＶ感染は、慢性肝疾患及び肝細胞癌の主要因であり、米国及び西欧における肝移植の主要な適応症である。ＨＣＶを根絶することが示されている唯一の市販品が、単独又は併用療法のインターフェロンである。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルスは、それが、感染及び新たなウイルス粒子の複製のために肝細胞を標的とする一本鎖、ＲＮＡベースのウイルスであるという点で独特である。初期ＨＣＶ感染の約４〜８週間後に、血清中肝トランスアミナーゼレベルの急性の上昇がしばしば認められ、肝臓における炎症が起きていることのシグナルとなっている。ＨＣＶ感染を有する患者の約８０％は、さらに慢性な肝臓疾患に進行する。疾患のさらなる進行は、瘢痕化又は線維症をもたらし、さらに初期感染の１０〜２０年後に約２０〜５０％の感染患者で肝臓の患部領域の肝硬変を引き起こす。慢性ＨＣＶ感染を有する多数の患者が原発性肝細胞癌にも進行しうる。
【０００５】
ヒト組換えＩＦＮα２ｂは、単独療法又はリバビリンとの併用療法として、Ｂ型又はＣ型肝炎感染の治療用に多くの国で承認されている。加えて、それは、癌を有する患者の治療用にも多くの国で承認されている。ＩＦＮα２ｂは、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）として利用可能であり、これは、皮下（ＳＣ）注射後の半減期が２〜３時間と比較的短いため、１週間に３回投与する必要がある。ＩＦＮα２ｂのポリエチレングリコール修飾によって、この分子の作用時間がより長いバージョンが開発された。ペグ化ＩＦＮα２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ（登録商標））は、Ｃ型肝炎の治療用にのみ承認されている。その半減期は約４０時間であり、それは、１週間に１回ＳＣ注射によって投与される。しかし、ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ（登録商標）は、改変ＩＦＮα２ｂ分子であり、ペグ化されていないＩＮＦα２ｂと比較して、ＩＦＮα２ｂ受容体への親和性が低減しており、体内での分布が異なり、それゆえ、その安全性及び効力は必ずしもＩＦＮα２ｂに匹敵するものではない。
【０００６】
他の持続性ＩＮＦ療法も開発中である。ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ（登録商標）と同様に、これらは、ＩＮＦの放出制御に基づくものではなく、クリアランスの遅延による半減期の延長に基づいている。
【０００７】
ＨＣＶ感染を治療する現在の方法では、目標はＳＶＲ（持続性ウイルス反応）であり、これは、治療完了の２４週間後に、検出可能なＨＣＶが見出されないこととして定義されている。ＳＶＲの予測因子は、治療の１２週間後における血清中ＨＣＶ  ＲＮＡレベルが、ベースライン（前処理レベル）と比較して少なくとも２ｌｏｇ低下していることとして記述されうるＥＶＲ（早期ウイルス反応）、及び、さらに、治療の４週間後における検出可能なＨＣＶの不在として定義されるＲＶＲ（急速ウイルス反応）であることが認識されている。さらに、すべての患者がＩＮＦ（併用）療法に反応するわけではなく、それゆえ、例えば有害事象及び無益な治療の費用を避けるために、治療期間中の早い時点に反応に関する指標を得ることが好ましいので、これらの予測因子は、それ自体で重要である。
【０００８】
癌治療から知られているように、ＩＮＦ療法は、とりわけ高用量において、不快な又は抑制性の副作用さえしばしば伴う。
【０００９】
ＨＣＶ感染治療において望むことは、とりわけ、改善されたＲＶＲ及び／若しくはＥＶＲ、より良好な副作用プロフィール並びに／又は治療効果と副作用との間の、より良い比率を得ることである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、生分解性ポリマー及び１種又は複数種のインターフェロン化合物を含む微小粒子を含む放出制御製剤及びその製剤を使用してＣ型肝炎を治療する方法に関する。一実施形態では、１種又は複数種のインターフェロン化合物が微小粒子からＳ字パターンで放出される。別の実施形態では、微小粒子がミクロスフェアである。特定の実施形態では、１種又は複数種のインターフェロン化合物が生分解性ポリマー中に封入又は分散されている。生分解性ポリマーは、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及びポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーでありえ、ブロックコポリマーは、重量平均分子量１００〜１０，０００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約５０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％含みうる。特定の実施形態では、グリコールセグメントが重量平均分子量４００〜５，０００ｇ／モル、１，０００〜２，０００ｇ／モル又は約１，５００ｇ／モルを有する。他の実施形態では、ブロックコポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％含む。一態様では、ブロックコポリマーが、重量平均分子量１，５００ｇ／モルを有するポリエチレングリコールセグメントを含むポリ（エチレングリコールテレフタレート）を約７７ｗｔ％含む。さらに他の実施形態では、１種又は複数種のインターフェロン化合物は、１用量あたり約１００μｇ〜約１０００μｇの量で存在するインターフェロンα２ｂであるか、又はそれは微小粒子の約０．２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％又は約２〜６ｗｔ％を占めうる。
【００１１】
本発明のさらに他の態様には、Ｃ型肝炎に感染しているヒトへのインターフェロンの投与によって誘導される、又はそれに関連する有害事象を予防する方法であって、本発明の放出制御製剤を前記ヒトに投与するステップを含む方法が含まれる。一態様では、本発明は、急性又は慢性Ｃ型肝炎を治療する方法であって、本発明の放出制御製剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。別の態様では、有害事象がインフルエンザ様の症状である。さらに別の態様では、インフルエンザ様の症状が関節痛、冷感、発熱、頭痛又は筋肉痛である。
【００１２】
一部の態様では、製剤の最初の投与から約４８時間後に血漿中の１種又は複数種のインターフェロン化合物がＣｍａｘに達する。他の態様では、１種又は複数種のインターフェロン化合物が微小粒子からＳ字パターンで放出される。さらに他の態様では、製剤が２週間に１回以下の頻度で投与されうる。
【００１３】
一部の実施形態では、インターフェロンα２ｂがＣ末端切断型インターフェロンである。他の実施形態では、対象の５％未満が重度の有害事象を経験する。さらに他の実施形態では、対象で生じるインフルエンザ様の症状の８０％超が軽度である。一実施形態では、対象の２５％未満で発熱が生じる。別の実施形態では、最初の投与から１２週間後に、対象の少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％が、ＨＣＶ  ＲＮＡの２ｌｏｇを超える低減を示す。
【００１４】
特定の実施形態では、製剤が１種又は複数種の追加の治療薬、例えば、ヌクレオシド代謝拮抗薬若しくは類似体、逆転写酵素阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルス融合阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、ＲＮＡ干渉薬、リボザイム、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、ヘマトポエチン、治療用ワクチン、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、非ヌクレオシド系阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インターフェロン増強薬、インターロイキン、グルココリトイド（ｇｌｕｉｃｏｃｏｒｉｔｏｉｄ）抗炎症剤、シクロフィリン阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、チューブリン阻害剤、ＴＮＦアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、免疫抑制剤、免疫調節性化合物又は任意のこれらの組合せと併用投与される。さらに他の実施形態では、製剤が１種又は複数種の追加の治療薬、例えば、リバビリン、レボビリン、ＶＰ−５０４０６、ＩＳＩＳ１４８０３、ＶＸ４９７、サイモシン、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）、ミコフェノール酸モフェチル、テラプレビル、バロピシタビン、ボセプレビル、ＩＣ４１治療用ワクチン、ＡＶＩ−４０６５アンチセンス、ＶＧＸ−４１０Ｃ  ＩＲＥＳ阻害剤、ＩＮＮ−０１０１治療用ワクチン、Ｒ１６２６ポリメラーゼ阻害剤、ＸＴＬ−６８６５  ａｂ８６−ａｂ６５モノクローナル抗体、ＨＣＶ−７９６非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＳ９１３２／ＡＣＨ８０６プロテアーゼ阻害剤、ＧＩ５００５治療用ワクチン、Ｈｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ、ＸＴＬ−２１２５非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＲＮＡ干渉ＴＴ０３３、Ｒ７１２８ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、Ａ−８３１  ＮＳ５Ａ阻害剤、治療用ワクチンＥＤ−００２、ＮＶ−０８、プロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ０１９１、ＢＣＸ−４６７８、ＧＬ５９７２８非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＧＬ６０６６７非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨｅｐａＶａｘｘ  Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ、Ａ−６８９  ＮＳ５ａ阻害剤、プラデファビル（ｐｒａｄｅｆａｖｉｒ）、Ｎ−ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、小分子ポリメラーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、フューゼオン、プロテアーゼ／ポリメラーゼ阻害剤、Ｎ３  ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、小分子、小分子化合物、ＲＮＡｉ化合物、侵入阻害剤、ＡＣＨ−１０９５プロテアーゼ阻害剤、ＡＮＡ５９８非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＭＸ３２３５セルゴシビルα−グルコシダーゼＩ阻害剤、Ａｃｔｉｌｏｎ  ＣＰＧ−１０１０１  ＴＬＲ９アゴニスト、Ｃｉｖａｃｉｒ、Ｓｕｖｕｓ、ＩＥＴインターフェロン増強療法、Ａｌｉｎｉａ、ＫＰＥ０２００３００２、ＴＬＲ７アンタゴニストのＡＮＡ９７５プロドラッグ、バビツキシマブ、ＥＣＨ１８免疫調節因子、ＩＭＭＵ−１０５、Ｎｏｖ−２０５、ＩＭＯ−２１２５、ＫＰＥ００００１１３３、ＡＮ０２５−１、ＪＫＢ−１２２、Ｍｉｔｏ−Ｑ、経口Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ、Ｄｅｂｉｏ０２５、プロテアーゼ阻害剤、ＢＩＬＮ２０���１プロテアーゼ阻害剤、Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ免疫療法、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ、ＩＳＩＳ−１４８０３アンチセンス、ＶＰ５０４０６、翻訳阻害剤、遺伝子調節標的、Ｒ８０３、ＵＴ２３１Ｂ、Ｒ１４７９、ＩＭＰＤＨ阻害剤ＶＸ４９７、ＩＤＮ−６５５６又は任意のこれらの組合せと併用投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】試験対象３２名に対する個々のＨＣＶ  ＲＮＡの対数の減少を示す図である。
【図１Ｂ】試験対象３２名に対する個々のＨＣＶ  ＲＮＡの対数の減少を示す図である。
【図１Ｃ】試験対象３２名に対する個々のＨＣＶ  ＲＮＡの対数の減少を示す図である。
【図１Ｄ】４つの投与量群のＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける、第１回の≧２ｌｏｇ１０の減少のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析を示す図である。
【図１Ｅ】４つの投与量群のＨＣＶ  ＲＮＡ根絶に対する第１回のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析を示す図である。
【図２Ａ】様々な時間スケールを用いた、４つの試験群のＨＣＶ  ＲＮＡの対数の減少の平均を示す図である（１週）。
【図２Ｂ】様々な時間スケールを用いた、４つの試験群のＨＣＶ  ＲＮＡの対数の減少の平均を示す図である（４週）。
【図２Ｃ】様々な時間スケールを用いた、４つの試験群のＨＣＶ  ＲＮＡの対数の減少の平均を示す図である（１２週）。
【図３】ＨＣＶ  ＲＮＡの４ｌｏｇを超える減少を示したコホートのパーセントを示す図である。
【図４Ａ】時間及び治療群による、平均ＬＯＧ１０（ＨＣＶ  ＲＮＡ）±標準偏差の推定値を示す図である（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）。
【図４Ｂ】時間及び治療群による、平均ＬＯＧ１０（ＨＣＶ  ＲＮＡ）±標準偏差の推定値を示す図である（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）。
【図４Ｃ】時間及び治療群による、平均ＬＯＧ１０（ＨＣＶ  ＲＮＡ）±標準偏差の推定値を示す図である（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）。
【図４Ｄ】時間及び治療群による、平均ＬＯＧ１０（ＨＣＶ  ＲＮＡ）±標準偏差の推定値を示す図である（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）。
【図５】血清ＩＦＮα２ｂのプロファイルの平均（＋ＳＤ）を示す図である（ＰＫ集団；Ｎ＝３２）。
【図６】インターフェロンα市販品（ＩｎｔｒｏｎＡ３ＭＩＵ）及びＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇに対する、経時的なＩＦＮα２ｂの血漿レベルの平均±ＳＤを示す図である。
【図７】ベースラインからの２’，５’−ＯＡＳの変化の平均（＋ＳＤ）を示す図である（ＰＤ集団；Ｎ＝３２）。
【図８】ベースラインからのネオプテリンの変化の平均（＋ＳＤ）を示す図である（ＰＤ集団；Ｎ＝３２）。
【図９ａ】ＬＯＣＴＥＲＯＮ投与量の関数としての、ネオプテリンＡＵＣの直線回帰分析を示す図である。データ点は個々の患者のＡＵＣ値を表す。ダッシュ線は回帰の９５％信頼区間を示し、ドット線は新しい観察に対する９５％予想区間を表す。略語：ＡＵＤ、時間−濃度曲線下面積；ＣＩ、９５％信頼区間。
【図９ｂ】ＬＯＣＴＥＲＯＮ投与量の関数としての、２，５−ＯＡＳＡＵＣの直線回帰分析を示す図である。データ点は個々の患者のＡＵＣ値を表す。ダッシュ線は回帰の９５％信頼区間を示し、ドット線は新しい観察に対する９５％予想区間を表す。略語：ＡＵＤ、時間−濃度曲線下面積；ＣＩ、９５％信頼区間。
【図１０】治療群に対する好中球数の絶対値を示す図である。
【図１１】ＬＯＣＴＥＲＯＮの最初の投与後、最初の数日間の、４つのコホートに対する平均体温を示す図である。
【図１２】試験コホートに対するヘマトクリットを示す図である。３０％未満に減少した対象はいなかった。
【図１３】試験群に対するＡＬＴレベルを示す図である。
【図１４Ａ】第Ｉ相対第ＩＩ相の、累積のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を示す図である。
【図１４Ｂ】第Ｉ相対第ＩＩ相の毎日の放出を示す図である。
【図１５】市販のＰｅｇａｓｙｓ及びＡｌｂｕｆｅｒｏｎに付随する、重度と評価されるＬＯＣＴＥＲＯＮの第ＩＩ相臨床試験の有害事象及び（文献からの）重度の有害事象を示す図である。
【図１６】Ｌｏｃｔｅｒｏｎ臨床試験における、並びにＰｅｇａｓｙｓ及びＡｌｂｕｆｅｒｏｎに対する公開されている結果における熱又は発熱の発生を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一態様では、本発明の放出制御インターフェロン製剤を、そのような化合物の投与に関連する有害事象が予防されるように、ヒトに投与する。理論に拘泥するものではないが、本明細書による放出制御インターフェロン製剤を用いて、対象におけるインターフェロン血清レベルのピークに達するのが遅くなると、放出制御製剤がない場合（例えば即放性インターフェロン製剤を用いた場合）より驚くほど低い有害事象の発生率、重症度、頻度及び／又は期間で、高い用量のインターフェロンを投与することが可能となると考えられている。したがって、そのような放出制御製剤は、時間に対する血清インターフェロン濃度の、より大きな曲線下面積の実現を可能にする。
【００１７】
一態様では、本発明のインターフェロン化合物を、そのような化合物の投与に関連する有害事象が予防されるように、ヒトに投与する。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、そのような化合物の投与によって誘導されるか、又はそれに関連する有害事象を予防する方法である。有害事象には、溶血性貧血、筋骨格系及び結合組織障害、関節痛、筋肉痛、投与部位関連障害、無力症、発熱、易刺激性、神経系障害、頭痛、皮膚及び皮下組織障害、皮膚乾燥、血液及びリンパ系障害、好中球減少症、白血球減少症、代謝及び栄養障害、食欲減退、好中球数、白血球数減少、赤血球数減少、ヘモグロビン減少、胃腸障害減少、口内乾燥、精神障害、睡眠異常、呼吸器、胸郭及び縦隔障害、咳嗽、血管障害及び充血が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本発明の一態様は、溶血性貧血を予防する方法であって、インターフェロン化合物がＳ字パターンで放出される製剤中の化合物を投与するステップを含む方法である。
【００１９】
一実施形態では、インターフェロン化合物がＳ字パターンで放出されるように、その化合物が放出制御調製物として処方される。一態様では、それを必要とする対象のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法であって、少なくとも１００ＭＩＵのインターフェロンを含むインターフェロン化合物（例えばインターフェロンα）の放出制御製剤の第１の投与を、ＨＣＶ感染を有する対象に行うステップを含む方法を提供する。放出制御製剤は、例えば少なくとも１週間、少なくとも２週間、２週間、４週間などの期間にわたってインターフェロン（例えばインターフェロンα）を放出するように処方できる。
【００２０】
放出制御製剤を用いて、対象をＨＣＶ感染に関して治療する実施形態では、対象が、慢性又は急性のＨＣＶ感染を有する対象でありえ、かつインターフェロン療法未経験の患者でも、インターフェロン療法経験済みの対象でもよい。本明細書で使用される場合、「インターフェロン療法未経験」の対象とは、インターフェロンを用いた、ＨＣＶ感染の治療を受けたことがない対象である。「インターフェロン療法経験済み」の対象とは、インターフェロンを用いた、ＨＣＶ感染の治療を少なくとも開始している対象である。「インターフェロン療法経験済み」の対象には、部分反応者（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）、非反応者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）、無反応者（ｎｕｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）、再発者及び不完全反応者（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｌｅｔｅｒ）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の放出制御インターフェロン製剤を用いたＨＣＶ感染治療を受けた対象は、ＨＣＶの遺伝子型のうちの１つ又は複数（例えば、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝子型５及び／又は遺伝子型６）に感染している対象でありえ、かつ対象は他のウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）など）に同時感染していてもよい。
【００２１】
別の態様では、ＨＣＶ感染治療を受けている対象が少なくとも１種の有害事象（例えば発熱）を、（１）Ｓ字パターンで放出されない、同じ用量／量のインターフェロン（例えばインターフェロンα）を投与されている対象、及び／又は（２）本発明の放出制御製剤と同レベル若しくは同様なレベルの効力を実現するのに必要な用量／量の即放性インターフェロン（例えば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα又はアルブミンインターフェロンα）を投与されている対象と比較して、低減している重症度及び／又は低減している頻度で経験するように、放出制御調製物を処方できる。
【００２２】
さらに別の態様では、本発明の放出制御製剤は、多回投与を用いることによって、２０〜６０週間、２４週間、４８週間、４０〜５０週間などの期間にわたってインターフェロン化合物を対象に投与するのに使用できる。特定の実施形態では、本発明の放出制御製剤を様々な間隔（例えば、毎週、２週間毎又は４週間毎）で投与できる。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明の放出制御製剤は、少なくとも１００ＭＩＵのインターフェロン化合物、少なくとも２００ＭＩＵのインターフェロン化合物又は１００〜１０００ＭＩＵのインターフェロン化合物を含むことができ、同様にそれより大きい量又は少ない量（例えば６２．５ＭＩＵのインターフェロン化合物）を含むことができる。インターフェロンの効力に応じて、特定の実施形態は、５〜１０００ＭＩＵ、５０〜９００、５０〜８００、５０〜７００、５０〜６５０、５０〜６００、５０〜５５０、５０〜５００、５０〜４５０、５０〜４００、５０〜３５０、５０〜３００、５０〜２８０、５０〜２６０、５０〜２４０、５０〜２２０、５０〜２２０、５０〜２００、５０〜１９０、５０〜１８０、５０〜１７０、５０〜１６０、５０〜１５０、５０〜１４０、５０〜１３０、５０〜１２０、５０〜１１０、約６０、約７０、約８０、約９０又は約１００ＭＩＵを含みうる。他の実施形態は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５又は約５０を含みうる。例えば、それを必要とする対象のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法であって、（１）少なくとも６２．５ＭＩＵのインターフェロンαを含む、インターフェロンαの放出制御製剤の第１の投与を、ＨＣＶ感染を有する対象に行うステップと、（２）少なくとも６２．５ＭＩＵのインターフェロンαを含む放出制御製剤の第２の投与を対象に行うステップとを含み、第２の投与が第１の投与の少なくとも２週間後であり、対象が少なくとも１種の有害事象を、放出制御製剤ではない同量のインターフェロンαを投与されている対象と比較して低減している重症度及び／又は低減している頻度で経験する方法が提供される。
【００２４】
特定の態様では、インターフェロンの放出制御製剤を単独療法で投与することも、治療有効量の１種又は複数種の治療薬と共に併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）で投与することもできる。一態様では、本発明は、Ｃ型肝炎を治療する方法であって、インターフェロン化合物及び１種又は複数種の治療薬を含む組成物を投与するステップを含む方法である。したがって、一実施形態では、インターフェロン化合物と共に投与される１種又は複数種の治療薬が、１種又は複数種の追加の抗ウイルス薬及び／又は免疫調節薬である。本発明の製剤及び方法に適した抗ウイルス薬及び／又は免疫調節薬の例には、ヌクレオシド代謝拮抗薬、逆転写酵素阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤など）、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルス融合阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、ＲＮＡ干渉薬、リボザイム、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、ヘマトポエチン、治療用ワクチン、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、ヌクレオシド類似物質、非ヌクレオシド阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インターフェロン増強薬、インターロイキン、グルココリトイド、抗炎症剤、シクロフィリン阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、チューブリン阻害剤、ＴＮＦアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、免疫抑制剤及び免疫調節性化合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の、インターフェロンの放出制御製剤と併用する抗ウイルス薬及び／又は免疫調節性薬の例には、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、レボビリン（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆ．）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社製、Ｅｘｔｏｎ、Ｐａ．）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆ．）、ＶＸ４９７（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）、サイモシン（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆ．）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）、バロピシタビン（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ）、ボセプレビル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＩＣ４１治療用ワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ社製、Ｖｉｅｎｎａ  Ａｕｓｔｒｉａ）、ＡＶＩ−４０６５アンチセンス（ＡＶＩ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ社製、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）、ＶＧＸ−４１０Ｃ  ＩＲＥＳ阻害剤（ＶＧＸ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｂｌｕｅ  Ｂｅｌｌ、ＰＡ）、ＩＮＮ−０１０１治療用ワクチン（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ社製、Ｇｅｎｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒ１６２６ポリメラーゼ阻害剤（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ社製、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＸＴＬ−６８６５  ａｂ８６−ａｂ６５モノクローナル抗体（ＸＴＬ  Ｂｉｏ社製、Ｖａｌｌｅｙ  Ｃｏｔｔａｇｅ、ＮＹ）、ＨＣＶ−７９６非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．社製、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）、ＧＳ９１３２／ＡＣＨ８０６プロテアーゼ阻害剤（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＧＩ  ５００５治療用ワクチン（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ社製、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＣＯ）、Ｈｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ（登録商標）（Ａｅｔｈｌｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＸＴＬ−２１２５非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤（ＸＴＬ  Ｂｉｏ、Ｖａｌｌｅｙ  Ｃｏｔｔａｇｅ、ＮＹ）、ＳＩＲＮＡ−０３４（ＲＮＡ干渉）（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社製（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．より取得）、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ（Ｈｕｄｄｉｎｇｅ、Ｓｗｅｄｅｎ及びＳａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）社製治療用ワクチン、ＲＮＡ干渉ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ社製、Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）、Ｒ７１２８ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．及びＰｈａｒｍａｓｓｅｔ  Ｉｎｃ．社製、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、Ａ−８３１  ＮＳ５Ａ阻害剤（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．社製、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、治療用ワクチンＥＤ−００２（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ社製、Ｇｅｎｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＮＶ−０８（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ）、プロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ０１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ，Ｉｎｃ．／Ｒｏｃｈｅ社製、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡ）、ＢＣＸ−４６７８（プロテアーゼ阻害剤）（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）、ＧＬ５９７２８及びＧＬ６０６６７非ヌクレオシド及びヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤（Ｇｅｎｅｌａｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．社製、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（商標）（治療用ワクチン）（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ社製、Ａｌｂｅｒｔａ、Ｃａｎａｄａ）、治療用ワクチン（ＧｅｎＰｈａｒ，Ｉｎｃ．社製、Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ、ＳＣ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（抗体）（Ｇｅｎｍａｂ  Ａ／Ｓ社製、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、Ａ−６８９  ＮＳ５ａ阻害剤（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．社製、Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、プラデファビル（Ｒｉｇｅｌ  Ｐｈａ���ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、Ｎ−ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤（Ｍｉｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．社製、Ｖａｃｏｖｅｒ、Ｃａｎａｄａ）、小分子ポリメラーゼ阻害剤（Ｍｅｒｃｋ／Ｍｅｔａｂａｓｉｓ社製、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＩＲＥＳ阻害剤（ＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、ＮＪ）、ヘリカーゼ阻害剤（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、フューゼオン（商標）（Ｔｒｉｍｅｒｉｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ、ＮＣ）、プロテアーゼ／ポリメラーゼ阻害剤（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、Ｎ３  ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤（Ｍｅｄｉｖｉｒ  ＡＢ／Ｔｉｂｏｔｅｃ社製、Ｈｕｄｄｉｎｇｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）、ポリメラーゼ阻害剤（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｒｏｃｈｅ社製、Ｈｕｄｄｉｎｇｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）、プロテアーゼ阻害剤（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｅｎａｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ、ＭＡ）、小分子（Ｃｅｔｅｋ  Ｃｏｒｐ．社製、Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）、小分子化合物（Ｉｍｍｕｓｏｌ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、治療用ワクチン（Ａｒｇｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．社製、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）、ポリメラーゼ及びプロテアーゼ阻害剤（Ｔｉｂｏｔｅｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．社製、Ｍｅｃｈｌｅｎ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ＲＮＡｉ化合物（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、ＩＳＳ化合物（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．社製、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）、ＲＮＡｉ化合物（ＣｏｍｂｉＭａｔｒｉｘ  Ｃｏｒｐ．社製、Ｍｕｋｉｌｔｅｏ、ＷＡ）、侵入阻害剤（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）、ＡＣＨ−１０９５プロテアーゼ阻害剤（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）、ヌクレオシド類似体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ／Ｂｉｏｔａ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．社製、Ｖｉｃｔｏｒｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、ＡＮＡ５９８非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＭＸ３２３５セルゴシビルα−グルコシダーゼＩ阻害剤（Ｍｉｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．社製、Ｖａｎｃｏｖｅｒ、Ｃａｎａｄａ）、Ａｃｔｉｌｏｎ  ＣＰＧ−１０１０１  ＴＬＲ９アゴニスト（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｇｒｏｕｐ社製、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）、Ｃｉｖａｃｉｒ（Ｎａｂｉ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）、Ｓｕｖｕｓ（Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．社製、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＩＥＴインターフェロン増強療法（Ｔｒａｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）、���ｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌ．Ｃ．社製、Ｔａｍｐａ、ＦＬ）、ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｄｅｓ  Ｍｏｉｎｅｓ、ＩＡ）、ＴＬＲ７アンタゴニストのＡＮＡ９７５プロドラッグ（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、バビツキシマブ（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｔｕｓｔｉｎ、ＣＡ）、ＥＣＨ１８免疫調節因子（Ｅｎｚｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社製、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、Ｉｍｍｕ１０５（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ）、Ｎｏｖ−２０５（Ｎｏｖｅｌｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、ＫＰＥ００００１１３３（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、Ｄｅｓ  Ｍｏｉｎｅｓ、ＩＡ）、ＡＮ０２５−１（Ａｎｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＪＫＢ−１２２（Ｊｅｎｋｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）、Ｍｉｔｏ−Ｑ（Ａｎｔｉｐｏｄｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、経口Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ（Ｎａｕｔｉｌｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、Ｅｖｒｙ、Ｆｒａｎｃｅ）、Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐａｒｍ  Ｓ．Ａ．社製、Ｌａｕｓａｎｎｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、プロテアーゼ阻害剤（Ａｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社製、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＩＬＮ２０６１プロテアーゼ阻害剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｉｅｍ社製、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ免疫療法（Ａｖａｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社製、Ｎｅｅｄｈａｍ、ＭＡ））、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（Ｓｉｒｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製（現在はＭｅｒｃｋが所有）、Ｗｈｉｔｅｐｌａｉｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ））、ＩＳＩＳ−１４８０３アンチセンス（Ｉｓｉｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、ＶＰ５０４０６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／ＡＨＰ社製、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）、治療用ワクチン（Ｅｐｉｍｍｕｎｅ（現在はＩＤＭ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）社製、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）、プロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｒｖａｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社製、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）、翻訳阻害剤（Ｒｉｂｏｇｅｎｅ，Ｉｎｃ．社製、Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ）、プロテアーゼ阻害剤（Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、遺伝子調節標的（Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＬＣ／ＤｕＰｏｎｔ社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、Ｒ８０３（Ｒｉｇｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＵＴ２３１Ｂ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社製、Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ、ＭＤ）、アンチセンス化合物（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、Ｒ１４７９（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．）、ＩＭＰＤＨ阻害剤ＶＸ４９７（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）並びにＩＤＮ−６５５６（Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）が含まれるが、これらに限定されない。一態様では、インターフェロンの放出制御製剤を、治療有効量のリバビリンと併用投与できる。別の態様では、インターフェロンの放出制御製剤を、治療有効量のリバビリン並びに治療有効量の１種又は複数種の追加の抗ウイルス薬及び／又は免疫調節薬と併用投与できる。一態様では、Ｃ型肝炎を治療する方法は、インターフェロンα２ｂを含む放出制御製剤を投与するステップを含み、インターフェロン化合物がＳ字パターンで放出される。
【００２５】
そのような組合せは、いかなる順序及び投与形態で投与してもよく、インターフェロン製剤を用いる治療の前、治療中又は治療後の期間を含めて、放出制御インターフェロン製剤を用いる治療と同じ期間投与しても、異なった期間投与してもよく、例えば、様々な追加の治療薬をインターフェロン製剤と同時投与しても、順次投与しても、時間差投与法で投与してもよい（例えば、追加の治療薬（単数は複数）を放出制御インターフェロン製剤の投与と同じ期間にわたって投与しても、放出制御インターフェロン製剤の投与期間の一部のみで投与しても、オーバーラップした期間にわたって投与しても、放出制御インターフェロン製剤を用いた治療の前、治療中、又は治療後の任意な期間にわたって投与してもよい）。したがって、そのような組合せで投与された追加の治療薬は、本発明の放出制御インターフェロン製剤と共に処方することも、その製剤とは別々に処方することもできる。また、そのような組合せで使用される追加の治療薬それぞれに、別々の投与経路を用いてもよい。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明の放出制御調製に関連して記述したインターフェロン化合物は、当業者に知られているいかなるインターフェロン化合物でもありうる。一実施形態では、インターフェロン化合物がαインターフェロン（ＩＦＮα（ａｌｆａ）又はＩＦＮ−アルファ（ａｌｆａ））の化合物である。αインターフェロンの例には、類似の分子量及び機能性を有する多くの天然タンパク質及び改変タンパク質が含まれる（Ｄ．Ｊ．Ａ．Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎら、「製薬バイオテクノロジー（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９７）、２１９〜２２２ページを参照）。さらに別の実施形態では、αインターフェロンは、当業者に知られているいかなる天然サブタイプ又は改変バージョンのＩＦＮαでもよく、それらの一部は医薬製品として入手可能である。例えば、プールされた感染ヒト白血球に由来するいくつかの天然ＩＦＮαサブタイプの混合物が使用できる。ＩＦＮα群のメンバーには、ＩＦＮα−２ａ、ＩＦＮα−２ｂ及びＩＦＮアルファコン−１の組換え変種が含まれる。
【００２７】
いかなる特定の作用機序にも拘泥するものではないが、インターフェロンの基本機能は、免疫細胞を刺激することによって、及び直接的又は間接的に癌細胞又はウイルスを破壊することによって、免疫系を上方制御することであると考えられている。αインターフェロンの治療適用には、（慢性）Ｂ型肝炎、（慢性）Ｃ型肝炎、ヘアリーセル白血病、（慢性）骨髄性白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、カルチノイド、悪性黒色腫、陰部疣贅、膀胱癌、子宮頚癌、腎細胞癌、喉頭乳頭腫、菌状息肉症、尖圭コンジローマ、ＳＡＲＳ及び（ＡＩＤＳ関連の）カポジ肉腫が含まれる。
【００２８】
αインターフェロンの天然メンバーは、１９〜２６ｋＤａの分子質量を有し、１５６〜１６６アミノ酸及び１７２アミノ酸の長さのタンパク質からなる。すべてのＩＦＮαサブタイプは、アミノ酸位置１１５〜１５１に共通の保存配列領域５を有し、一方、アミノ末端は可変的である。多くのＩＦＮαサブタイプは、１箇所か２箇所の位置でしかそれらの配列が違わない。天然に存在する変種には、カルボキシ末端で１０アミノ酸が切断されたタンパク質も含まれる。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明の放出制御製剤が、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ａ、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮアルファコン−１、ペグ化ＩＦＮα−２ａ、ペグ化ＩＦＮα−２ｂ、切断型ＩＦＮα−２ａ、切断型ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮαとアルブミンとの融合タンパク質、及び非常に良い特性を与えるそれらの機能的誘導体からなる群から選択されたインターフェロン化合物を含む。他の実施形態では、αインターフェロンが、分離又は精製が困難又は不要である天然又は組換えαインターフェロンの混合物など、様々なαインターフェロン変種の混合物を表しうる。インターフェロン化合物は、生物又は単離された細胞若しくは細胞培養から抽出されたものでもよい。インターフェロンを取得する細胞及び／又は生物は、所望のインターフェロンを産生させるために、感染などによって改変されているものでもよい。特定の実施形態では、インターフェロンは、遺伝的に操作された細胞又は生物から産生された組換えインターフェロンであり、細胞又は生物は、哺乳動物、昆虫、細菌、酵母、真菌及び高等植物の細胞又は生物から選択される。本発明を実行するのに適したインターフェロンは、ＩＦＮα−２ｂのＣ末端切断バージョン又はＩＦＮα−２ｂの複数のＣ末端切断バージョンの混合物である。例えば、遺伝的操作の現在利用可能な方法によって、Ｃ末端の５〜１０アミノ酸が欠失しているＩＦＮα−２ｂアミノ酸配列を含む分子を調製することができる。さらに別の実施形態では、Ｃ末端の７、８又は９アミノ酸が切断されたＩＦＮα−２ｂの変種を、特定の実施形態で使用することができる。一実施形態では、１５７アミノ酸を有する（すなわち完全長ヒトＩＦＮα−２ｂタンパク質と比較して、Ｃ末端の８アミノ酸が切断された）ＩＦＮα−２ｂを、単独で、又は他のインターフェロンと組み合わせて（例えば１５６アミノ酸を有するＣ末端切断型ＩＦＮα−２ｂと混合して）使用する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「インターフェロン分子」及び「インターフェロン」という用語には、天然に存在するインターフェロン、天然に存在しないインターフェロン及び組換えインターフェロン；それらの生理活性断片及び変種（天然に存在するインターフェロンと比較して、１又は複数アミノ酸の付加、欠失又は置換を有するポリペプチドが含まれる）；他のタンパク質又はポリマー（例えばアルブミン又はポリエチレングリコール）と結合したインターフェロン；並びにこれらの混合物が含まれる。本明細書で使用される場合、「αインターフェロン」、「ＩＮＦα」、「インターフェロンアルファ（ａｌｐｈａ）」及び「インターフェロンアルファ（ａｌｐｈａ）」という用語には、天然に存在するαインターフェロン、天然に存在しないαインターフェロン及び組換えαインターフェロン；それらの生理活性断片及び変種（天然に存在するαインターフェロンと比較して、１又は複数アミノ酸の付加、欠失又は置換を有するポリペプチドが含まれる）；他のタンパク質又はポリマー（例えばアルブミン又はポリエチレングリコール）と結合したαインターフェロン；並びにこれらの混合物が含まれる。したがって、例えば、αインターフェロンには、Ｉｎｔｒｏｎｎ−Ａインターフェロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、コンセンサスαインターフェロン、Ｉｎｆｅｒｇｅｎインターフェロンアルファコン−１、Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎインターフェロン（Ｎａｕｔｉｌｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）及びＭａｘｙ−ａｌｐｈａインターフェロン（Ｍａｘｙｇｅｎ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「βインターフェロン」という用語には、天然に存在するβインターフェロン、天然に存在しないβインターフェロン及び組換えβインターフェロン；それらの生理活性断片及び変種（天然に存在するβインターフェロンと比較して、１又は複数アミノ酸の付加、欠失又は置換を有するポリペプチドが含まれる）；他のタンパク質又はポリマー（例えばアルブミン又はポリエチレングリコール）と結合したβインターフェロン；並びにこれらの混合物が含まれる。βインターフェロン（ＩＦＮβ）の例には、ＩＮＦβ−１ａ及びＩＮＦβ−１ｂが含まれる。これらのインターフェロンは、例えば、多発性硬化症の特定の形態、とりわけ多発性硬化症の再発形態の管理において、身体的障害の蓄積を遅らせ、かつ臨床的増悪の頻度を低減するのに使用される。奏功が実証されている多発性硬化症患者には、最初の臨床エピソードを経験しており、かつ多発性硬化症と一致するＭＲＩ特性を有する患者が含まれる。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明の放出制御製剤は、γインターフェロン（ＩＦＮγ）を含む。これらのインターフェロンは、抗ウイルス活性、抗増殖性活性及び免疫調節活性を有する。本発明の放出制御製剤に適したγインターフェロンの例はＩＦＮγ−１ｂであり、これは現在、慢性肉芽腫症に関連した重度の感染の管理用に市販されている。
【００３３】
他の実施形態では、本発明の放出制御製剤は、ＩＦＮε、ＩＦＮκ、ＩＦＮλ（Ｐ．Ｋｏｎｔｓｅｋら、Ａｃｔａ  Ｖｉｒｏｌ．２００３；４７（４）：２０１〜１５ページ）又はＩＦＮωを含む。当技術分野で知られているいかなるインターフェロン化合物も、本発明の放出制御製剤に適したものでありうる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「予防される」、「予防する」及び「予防」という用語は、有害事象の発生率、重症度、頻度及び／又は期間の低減を指すものとする。予防は、完全なもの、例えば有害事象の全不在でありうる。予防は、有害事象の重症度、頻度及び／又は期間が、本発明なしで生じるものより低減されているような部分的なものでもありうる。例えば、本発明の方法を用いた場合の有害事象の重症度、頻度及び／又は期間は、本発明なしで生じていたであろう有害事象の重症度、頻度及び／又は期間より、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％低減されたものでありうる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、対象で実際に生じる有害事象の重症度の程度は、「軽度」、「中等度」、「重度」及び「重篤」という用語で論じられる。「軽度」の有害事象とは、その有害事象が対象によって気づくことのできるものであるが、その有害事象が容易に許容でき、対象の日々の活動に影響がないものであることを意味する。「中等度」の有害事象とは、その有害事象が対象の日々の活動を妨げるのに十分な不快感を引き起こすが、対象の日々の活動は、依然として行うことができ、乱されていないものであることを意味する。「重度」の有害事象とは、その有害事象が、行動能力を奪うものであり、対象がそれらの日々の活動の一部を行うのを阻止するものであることを意味する。「重篤」な有害事象は、死をもたらすもの、生命を脅かす状況又は入院が必要なものである。
【００３６】
本明細書で使用される場合、インターフェロン化合物によって「誘導されるか、又はそれに関連する有害事象」とは、インターフェロン化合物を用いる治療の間又は最後に患者が発症するいかなる有害事象も指す。この用語には、別の治療薬（例えばリバビリンなどの抗ウイルス薬）と組み合わせてインターフェロン化合物を用いた治療の間又は最後に患者が発症するいかなる有害事象も含まれるものとする。したがって、インターフェロン化合物と、その有害事象との間の直接的又は間接的な因果関係が実証できるかどうかにかかわらず、この用語には、単独の、又は別の治療薬（例えば抗ウイルス薬及び／又は免疫調節薬、例えばリバビリン）と組み合わせたインターフェロン化合物の投与の間又は終了直後に患者が被るすべての有害事象が含まれるものとする。一実施形態では、インターフェロン化合物の投与終了後５週間以内に発症した有害事象は、インターフェロン化合物によって「誘導されるか、又はそれに関連する有害事象」に含まれる。
【００３７】
「Ｓ字型」及び「Ｓ字」という用語は、本明細書で使用される場合、ほぼＳ字形の曲線であるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出パターン（すなわちＳという文字のように概ね２方向にカーブしている放出パターン）を指す。すなわち、「Ｓ字」放出パターンは、その間薬物が全く又はほとんど放出されない初期ラグタイムと、その後の、薬物放出速度が増大する相と、その後の、薬物放出速度がゼロに向かって低減する相とを含む。
【００３８】
「微小粒子」という用語は、本明細書で使用される場合、活性薬（例えば、溶液形態又は固体形態のもの）を含有するポリマー粒子を意味する。「微小粒子」という用語には、「ミクロスフェア」及び「マイクロカプセル」が含まれる。「ミクロスフェア」とは、活性薬物分子（又は薬物分子の小袋）がポリマーマトリックス中に分散しているタイプの製剤を指す。「マイクロカプセル」とは、薬物の核がポリマーの層又は殻に囲まれている製剤を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「微小封入する」、「微小封入」、「封入する」及び「封入」という用語は、１種又は複数種の薬物化合物を含む小さな（例えば顕微鏡的な）液滴を粒子（例えば微小粒子又はミクロスフェア）に組み入れる過程を指す。したがって、これらの用語には、薬物化合物の溶液又は薬物化合物自体が生分解性ポリマーによって囲まれている状況が含まれるものとする。これらの用語には、本質的には不活性であり、薬物化合物を単離若しくは保護するか、又はその放出を遅らせる働きのある生分解性ポリマーの中に１種又は複数種の薬物を均一に分布させる状況も含まれるものとする。薬物化合物は、ポリマーマトリックスを通した薬物化合物の拡散若しくは浸透のいずれかを介して、又はマトリックスの侵食又は破裂を介して、ポリマーマトリックスから放出されうる。薬物化合物の速度及び放出パターンは、サイズの変動、生分解性ポリマーの選択、及び微小粒子を調製する方法によって決定される。
【００４０】
本発明の放出制御製剤は、局所、経口、直腸、腟又は非経口投与など、様々な様式の投与に適するように処方できる。非経口投与には、真皮下、皮内、皮下、筋肉内、局所領域、腫瘍内、腹腔内、組織間腔、病巣内、静脈内及び関節内など、いかなる侵襲的な投与経路も含まれると意図されていることを理解するべきである。一実施形態では、放出制御製剤の投与経路が、皮下又は筋肉内の注射又は移植である。
【００４１】
非経口投与に適した本発明の放出制御製剤は、非経口投与用に安全かつ耐容可能な賦形剤を含みうる。一態様では、放出制御製剤を、約１５０〜５００ｍθｓｍｏｌ／ｋｇ又は約２５０〜４００ｍθｓｍｏｌ／ｋｇの範囲の浸透圧を有するように処方する。特定の実施形態では、本発明の放出制御製剤のｐＨがほぼ生理的範囲内にありうる。特定の実施形態では、本発明の放出制御製剤のｐＨが、約４〜約８．５、約５．０〜８．０又は約５．５〜７．５である。
【００４２】
微小粒子は、それらの形態又は内部構造に関係なく約０．１〜約５００μｍの範囲の直径を有する固体又は半固体の粒子でありえ、それらにはミクロスフェア及びマイクロカプセルが含まれると理解するべきである。一実施形態では、微小粒子が約１〜約３００μｍ、約１０〜約２５０μｍ、約５０〜約２００μｍ又は約７５〜約１５０μｍの直径を有しうる。微小粒子は、光子相関分光法による測定で、約１０〜約４００μｍ、約１０〜約２５０μｍ、約５０〜約２００μｍ又は約７５〜約１５０μｍの体積平均経を有しうる。一部の実施形態では、平均径が約５０〜約１５０μｍの範囲にある。
【００４３】
インターフェロン化合物及び１種又は複数種の治療薬を含む本発明の放出制御製剤は、生分解性ポリマーを含む微小粒子中の１種又は複数種の薬物を封入することによって調製できる。本発明に適した生分解性ポリマーは、天然ポリマー及び合成ポリマーの療法を含めた、吸収性又は生体侵食性の生体適合ポリマーでありうる。天然ポリマーは通常、体内の酵素的分解によって吸収され、一方、合成の吸収性又は生体侵食性のポリマーは通常、加水分解作用機序及び酵素的分解によって分解される。特定の実施形態では、生分解性ポリマーが、１又は複数のポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及び１又は複数のポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマーである。微小粒子の粒径は、２０〜５００μｍでありうる。特定の実施形態では、粒径が２０〜１４０μｍである。他の実施形態では、粒径が約３０〜約１２０μｍ又は約５０〜約１００μｍである。
【００４４】
一実施形態では、生分解性ポリマーが、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）、ポリ（ブチレンテレフタレート）、エチレン酢酸ビニル、ポリグラクチン、ポリグラクト酸、ポリアルドン酸、ポリアルカノエート、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（カプロラクトン）、又はポリ（１，３−トリメチレンカルボネート）を含むホモポリマー又はコポリマー（ブロックコポリマーを含める）でありうる。他の生体適合性の生分解性ポリマーには、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリアミド、ポリアセタール、ポリ（エーテルエステル）、ポリ（エチレングリコール）とポリ（オルトエステル）のコポリマー、ポリ（ジオキサノン）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルのコポリマー、ポリ（アルキレンアルキレート）、生分解性ポリウレタン、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカルボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ無水物、並びにこれらのブレンド又は共ポリマーが含まれうる。
【００４５】
Ｓ字放出プロフィールが維持され、かつ産物によるいかなる分解も、対象に毒性でも、活性成分のいずれかの放出を妨害するものでもない限り、特定のポリマー又はコポリマーの選択は重要でない。
【００４６】
特定の実施形態では、１種又は複数種の治療薬を別々に処方できる。一実施形態では、１種又は複数種の治療薬を、それら自体薬学的に許容される、例えば、経口投与が予見されている場合には経口使用に許容される、局所投与が予見されている場合には局所用に許容される、そして、静脈内投与は予見されている場合には静脈内用に許容される、追加の構成要素又は成分を含む医薬組成物中に処方する。例えば、１種又は複数種の治療薬が、リバビリンなどの抗ウイルス薬である場合には、そのような薬剤は、経口医薬組成物として処方できる。１又は複数の治療薬が、静脈内投与に適している場合には、そのような薬剤は、静脈内投与に適した医薬組成物として処方できる。
【００４７】
一実施形態では、１種又は複数種のインターフェロン化合物及び１又は複数の治療薬それぞれを別々に微小封入する。この実施形態では、１又は複数のポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及び１又は複数のポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマー中に封入されたインターフェロン化合物を含む放出制御製剤を調製する。それとは別に、１又は複数のポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及び１又は複数のポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマー中に封入された１種又は複数種の治療薬を含む放出制御製剤を調製する。これら２種の別々に前調製された微小封入薬物（一方はインターフェロン化合物を含有し、一方は１種又は複数種の治療薬を含有する）を適切な比率で、混合するか、別々に対象に投与する。
【００４８】
或いは、１種又は複数種のインターフェロン化合物及び１種又は複数種の治療薬の両方を一緒に封入してもよい。この実施形態では、１種又は複数種のインターフェロン化合物の水溶液及び１種又は複数種の治療薬の水溶液を最初に前混合させ、その後水中油中水型エマルジョンを調製することができる（詳細には実験セクションを参照）。特定の実施形態では、一方は１種又は複数種のインターフェロン化合物を含み、一方は１種又は複数種の治療薬を含む２種の水溶液を、微小封入ポリマー（１又は複数のポリ（エチレングリコールテレフタレート）セグメント及び１又は複数のポリ（ブチレンテレフタレート）セグメントを含むブロックコポリマー）を含有する撹拌溶液中に同時又は順次に添加することができる。いずれの実施形態でも、１種又は複数種のインターフェロン化合物と１種又は複数種の治療薬との比は、それぞれの活性物質を既知量含有する水溶液の適切な量を選択することによって制御できる。
【００４９】
複数種のインターフェロン化合物が本発明の調節放出微小粒子製剤中に封入される場合、微小封入の前にそれらのインターフェロン化合物を水溶液中に前混合しても、それぞれインターフェロン化合物を含有する２種以上の溶液を微小封入ポリマーの撹拌溶液中に同時に、又は順次に添加してもよい。同様に、１種を超える他の治療薬を本発明の調節放出微小粒子製剤中に封入する場合、微小封入の前に１種又は複数種の治療薬を水溶液中に前混合させても、それぞれ治療薬を含有する２種以上の溶液を微小封入ポリマーの撹拌溶液中に同時に、又は順次に添加してもよい。以上のように、当業者ならば、インターフェロン化合物及び１種又は複数種の治療薬の任意な望ましい組合せを設計し、本発明の放出制御微小粒子製剤を調製することができる。
【００５０】
本明細書に記載の通り、放出制御インターフェロン製剤は改善された耐容性を有し（すなわち、患者は、１又は複数の有害事象を低減した重症度及び／又は低減した頻度で経験する）、（１）同じ用量／量の、放出制御製剤中にないインターフェロン（例えばインターフェロンα）、及び／又は（２）放出制御製剤と同レベル若しくは同様なレベルの効力を実現するのに必要な用量／量の、放出制御製剤中にないインターフェロン（例えば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα又はアルブミンインターフェロンα）と比較して、低減した毒性を有しうる。放出制御インターフェロン製剤は、インターフェロン製剤を用いた単独療法を含む治療、及びインターフェロン製剤を用いた併用療法（すなわち、リバビリン並びに／又は抗ウイルス薬及び／若しくは免疫調節薬などの１若しくは複数種の治療薬との併用療法）を含む治療の耐容性の改善／毒性の低減をもたらしうる。さらに、本明細書に記載の放出制御インターフェロン製剤は、（１）同じ用量／量の、放出制御製剤中にないインターフェロン（例えばインターフェロンα）及び／又は（２）放出制御製剤と同レベル若しくは同様なレベルの効力を実現するのに必要な用量／量の、放出制御製剤中にないインターフェロン（例えば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα又はアルブミンインターフェロンα）を用いて併用療法が行われる場合に起こる薬物間相互作用と比較して、例えば、１種又は複数種の他の抗ウイルス薬及び／又は免疫調節性薬（例えばリバビリン）など、他の１種又は複数種の治療薬とのインターフェロン（例えばインターフェロンα）の薬物間相互作用を低減しうる。したがって本明細書に記載の放出制御インターフェロン製剤は、放出制御インターフェロンに加えて、１種又は複数種の抗ウイルス薬及び／又は免疫調節性薬を用いた併用療法を受ける患者の全体的な副作用及び／又は毒性を低減しうる。同じく本明細書に記載の通り、そのような放出制御インターフェロン製剤を単独療法又は併用療法で投与して、そのような療法によるインターフェロン最下点（ｎａｄｉｒ）の発生率を低減させることができる。これは、その療法を受けている患者のＳＶＲの見込みを改善しうる。
【００５１】
放出制御製剤は、「持続放出」製剤であってもよい。「持続放出」の概念は、本明細書で使用される場合、インターフェロンの即時放出をもたらさず、ある期間（「投与間隔」）にわたって、制御された量のインターフェロンを放出できる投与系を指す。投与間隔は、好ましくは１週間超、例えば２〜４週間であり、最も好ましくは、それは２週間、４週間又は１カ月である。投与間隔は通常、治療方法における２回の順次単独投与の間、又は最後の投与とその方法の治療終了時に指定されている時点との間の期間に相当する。
【００５２】
一態様では、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療に使用するためのインターフェロン製剤、好ましくはαインターフェロン製剤であって、単独投与の際に、少なくとも１週間、好ましくは２週間の投与間隔にわたってインターフェロンを放出し、放出が、プラトー日放出量未満、好ましくは理論日放出量未満、最も好ましくは平均日放出量未満の、好ましくは投与後１〜３日目にわたる早期放出を含むパターンに従う、インターフェロンの持続放出調製物である製剤を提供する。
【００５３】
「理論日放出量」とは、単一用量中に組み入れられている薬物の量を、投与間隔の日数で割った量を示す。
【００５４】
「プラトー日放出量」とは、投与間隔における、早期放出の期間と、（該当する場合には）投与間隔の最終部分の間にわたる放出量低下の期間の前との間の部分にわたって示されるほぼ一定の最高放出速度の期間に伴う日放出量を示す。
【００５５】
「平均日放出量」とは、投与間隔中に放出された薬物の総量を、投与間隔の日数で割った量を示す。投与された薬物のすべてが投与間隔中に放出される場合、平均日放出量は理論日放出量と等しい。投与された薬物のすべてが投与間隔中に放出されない場合、平均日放出量は理論日放出量より低い。後者の場合、投与間隔中に放出されなかった薬物の量は、「残留負荷量」と呼ばれる。
【００５６】
持続放出製剤はＳ字放出パターンを有しうる。インターフェロンの持続放出製剤は、第１の投与と第２の投与との間の投与間隔にわたって、系が投与間隔の最後に残留負荷のインターフェロンを与えるＳ字パターンを有しうる。
【００５７】
調製物は、それが、ＲＶＲ、ＥＶＲ及び有害作用／副作用（ＡＥ）に関して得られる結果の原因になっていると考えられる規準を満たす限り、ＩＮＦの持続放出のためのいかなる特定の系にも限定されない。理論上、必要な持続放出は、その系がＩＮＦの循環をもたらす限り、持続放出として適切に特徴付けられない可能性があるであろう送達系、例えば、総用量のＩＮＦの即時放出を与える系であって、ＩＮＦクリアランスの長期化によって長期的作用を与える系によって達成できる。
【００５８】
使用される系は、ＷＯ２００６／０８５７４７に記載の微小粒子技術に基づいたものであることが好ましい。この開示は、ここで繰り返さずに参照し、参照によりその全体の内容を本明細書に組み込む。
【００５９】
用いられる系は、下記に論じる初期放出の後の投与間隔の期間にわたってほぼ一定の放出量を与えるものが最も好ましい。その系は、投与間隔全体、すなわち２回の順次投与の間にわたってほぼ一定の放出量を与えるものでもよく、早期放出の後、ほぼ一定のレベルの定常放出を与え、その後、投与間隔の最後に、例えば２週間間隔の最終４日間にわたって、わずかな下降が起こる系を使用することも可能である。
【００６０】
「早期放出」の概念は、投与後の最初の１〜４日間、好ましくは最初の３日間に関する。いまでは、バースト放出を回避する常時の選好に加えて、早期放出が比較的低いと、発熱などの有害事象の発生率に良好な影響を与えるようであることが見いだされている。
【００６１】
放出量は、当技術分野で知られている様々な方法で測定でき、通常使用されるインターフェロンに関しては、適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出測定法が存在する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出量の測定の例は、下記の実施例に例示されている。
【００６２】
さらに好ましいように、その系は「残留負荷」を与えうる。これは、投与間隔の最後に依然としてインターフェロンを放出できる系を指す。残留負荷は、投与間隔の期間を、すべてのインターフェロンが放出される期間より短くなるように選択することによって提供できる。残留負荷は、持続放出調製物を、そこから放出可能なすべての薬物が投与間隔の期間全体にわたって実際に放出されることを回避するような様式で処方することによっても提供できる。
【００６３】
残留負荷は、それを必要とする患者に、インターフェロン製剤の第１の用量を投与し、その後に、インターフェロン製剤の第２の用量を投与するような様式であって、第１の用量からもたらされるインターフェロン血清レベルが最下点に達する前の時点に第２の用量を投与し、インターフェロン製剤がインターフェロンの持続放出調製物であり、第２の用量は第１の用量が依然としてインターフェロンを放出している日に投与される様式で、ＨＣＶ感染を治療するのを可能にする。インターフェロン最下点の発生率を低減させると、ＳＶＲの見込みが改善されうると考えられている。ＳＶＲには、現在のインターフェロン療法処方計画の下では、かなり大きな割合の患者が達しない。そのような治療に先行して、インターフェロンの、残留負荷をもたらさない放出制御製剤（すなわち投与間隔の最後までに、場合によっては投与間隔の最後の前の何らかの時点までに、製剤中のインターフェロンをすべて放出する製剤）を１又は複数回投与することもできる。
【００６４】
第２の投与（又はさらなる投与）の時点において、第１の投与（又は先行投与）の残留負荷は、前記第２の投与又はさらなる投与の早期放出を補足して、望ましいレベルの合算放出量に達するように働く。第２の投与（又はさらなる投与）の早期放出は、記載した第１の投与（又は先行投与）の残留負荷と協働して、何回も繰り返される投与全体にわたって、より定常的な放出を与えるように働く。複数回の投与全体にわたって、より定常的な放出を与えることに加えて、そのような製剤は、投与されたインターフェロンのレベル（妥当な場合には、血清又は組織中で測定される）を、より定常的にするという利点を提供しうる。詳細には、残留負荷を有する系を使用する多回投与の結果として、組織又は血液区画のインターフェロン濃度のピークレベルとトラフレベルとの間の差を実質的に低減しうる（そして場合によっては消滅させる）。上述の通り、多回投与には、インターフェロンの、残留負荷をもたらさない放出制御製剤（すなわち投与間隔の最後までに、場合によっては投与間隔の最後の前の何らかの時点までに、製剤中のインターフェロンをすべて放出する製剤）の１又は複数回の初期投与が含まれうる。
【００６５】
残留負荷（ＲＬ）は、好ましくはインターフェロン負荷の最大３０％までの割合、より好ましくは１０〜２０％の割合が投与間隔の最後（すなわち次の投与が与えられるとき）に依然として存在していることによって得られることが好ましい。そのような好ましい系では、平均日放出量を以下の通りに定義することができる。すなわち、用量強度がＸμｇ、投与間隔が１４日間の場合、（Ｘ−％ＲＬ）／１４である。例えば、用量が２００μｇであり、残留負荷が１５％である場合、２００μｇの８５％が１４日間にわたって放出され、平均日放出量は、１日あたり１２μｇ（１２．１μｇ）のインターフェロンに相当する。異なった用量、異なった残留負荷の割合、及び異なった投与間隔についても、同様な計算ができる。
【００６６】
インターフェロンの投与量は、好ましくは、２週間投与あたり、約１００μｇ〜８００μｇ、通常約２００μｇ〜６００μｇ（好ましくは約３００μｇ〜５００μｇ）であるが、例えば約５００μｇ〜７００μｇでもよい。ＭＩＵで表すと、これは約３０ＭＩＵ〜約２４０ＭＩＵ、通常は約６０ＭＩＵ〜約２００ＭＩＵを意味する。１週間あたり用量で表すと、これは約５０〜４００μｇ、通常は約１００〜３００μｇを指す。
【００６７】
１４日間の好ましい投与間隔では、好ましい範囲内にあるいくつかの例示的用量における様々な日放出量の値は以下の通りである。
【表１】
2010534681.tif 000003
【００６８】
本明細書に記載の放出制御製剤及び持続放出系は、ＲＶＲ及びＥＶＲ、並びにＡＥに好都合な影響をもたらしうる。
【００６９】
後者に関しては、上端のＨＣＶ反応が下端のＡＥ頻度及び重症度を組み合わされている点で、利益対危険比率の改善を得ることができる。注目すべきことに、この利益対危険比率の改善の結果として、多回投薬を含む処方計画がもたらされる。
【００７０】
本明細書に記載の組成物は、現在のインターフェロン療法に相応する投与期間、すなわち２４週間又は４８週間にわたって用いることができる。
【００７１】
以下の非限定的実施例を参照して本発明を例示する。
【実施例】
【００７２】
（実施例１）
ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出（ＩＶＲ）プロファイル
ＬＯＣＴＥＲＯＮからｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出されるＩＦＮα−２ｂ（ＢＬＸ８８３）の量をモニターするために、凍結乾燥したＬＯＣＴＥＲＯＮ薬物生成物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを測定するためにＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中０．０１％Ｔｗｅｅｎ−８０及び０．０１％アジ化ナトリウム２ｍＬで再構成する。ＩＦＮα−２ｂを含むＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）ミクロスフェアを、ＰＢＳ再構成溶液２ｍＬを含むエッペンドルフチューブ中に浸漬し、絶えず振盪（７５ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートする。６時間、１日、４日、７日又は９日、１１日、１４日、及び１７日後にアリコート１．７ｍＬを抽出することによって、ＩＦＮα−２ｂの放出を定期的にモニターする。エッペンドルフチューブに再構成溶液１．７ｍＬを補充する。ＩＦＮα−２ｂの濃度を、以下に記載するように、ＨＰ−ＳＥＣ分析を用いてモニターする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験は全て、複数回（独立に調製したもの）行い、平均値及び標準偏差を計算した。
【００７３】
ＨＰ−ＳＥＣによるタンパク質濃度
様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出（ＩＶＲ）試料におけるタンパク質レベルを、高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）によって決定する。標準品で検量線を作成し、検量線で放出試料における濃度を計算することができる。
【００７４】
試料２０μｌをＴｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＴＳＫ−ＧＥＬ  Ｇ２０００ＳＷＸＬ（内径７．８ｍｍ×３００ｍｍ、１２５オングストローム、５μｍ）カラムに適用する。ＩＦＮを、０．０１％アジ化ナトリウムを有するＰＢＳ中０．０１％Ｔｗｅｅｎ−８０、ｐＨ７．４中、流速０．８ｍＬ／分、室温で、均一濃度で溶出する。励起２８０ｎｍ、及び発光３３３ｎｍの蛍光検出器でタンパク質を検出する。
【００７５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出（ＩＶＲ）プロファイルの計算
様々な時間点の試料のＩＦＮ濃度を、確証されているエクセルシート中に記入する。このシートにおいて、様々な放出試料中に見出されるタンパク質濃度をもとに、累積の放出を計算する。タンパク質濃度を、各時間点で補充したバッファーの量に対して補正する。放出がＬＯＣＴＥＲＯＮバイアル１本あたり放出される全量を終了したときに、放出速度及び放出期間を計算することができる。
【００７６】
（実施例２）
徐放剤形の調製
ＢｉｏｌｅｘのＩＦＮα−２ｂ（ＢＬＸ−８８３）
ＢｉｏｌｅｘのＩＦＮα−２ｂは、米国、ノースカロライナ州、Ｐｉｔｔｓｂｏｒｏ、Ｂｉｏｌｅｘ社によって、インターフェロンα２ｂ遺伝子に最適化したコドンを含むプラスミドをトランスフェクトしたアグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）を用いて形質転換したトランスジェニックのコウキクサ（Ｌｅｍｎａ  ｍｉｎｏｒ）植物系を用いて生成される。
【００７７】
ＢＬＸ−８８３は、アグリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）生成物の２つの主要成分との混合物である。優勢な種類は、アミノ酸１５８個を有するＩＦＮα−２ｂのＣ末端が切断されたバージョンからなる。少数の種類は、アミノ酸１５７個を有するＩＦＮα−２ｂのＣ末端が切断されたバージョンからなる。天然のヒトＩＦＮα−２ｂは、アミノ酸１６５個のＯグリコシル化されているタンパク質である。
【００７８】
ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）１５００ＰＥＧＴ７７ＰＢＴ２３
ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ポリ（エチレングリコール）−テレフタレート（ＰＥＧＴ）及びポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）のコポリマーである。Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（商標）は、広範な重量比の２つのブロック（ＰＥＧＴ及びＰＢＴ）において入手可能であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の分子量は３００〜４０００ｇ／ｍｏｌｅの範囲である。実施例における特定のＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）組成物は、１５００ｇ／ｍｏｌのＰＥＧセグメント、７７重量％ＰＥＧＴ、及び２３重量％ＰＢＴ（１５００ＰＥＧＴ７７ＰＢＴ２３）を含んでいる。ポリマーはミクロスフェア中に形成される。
【００７９】
ＩＦＮα−２ｂ（ＢＬＸ−８３３）のミクロスフェア中の封入は、ミクロスフェアが形成されるときにｉｎ  ｓｉｔｕで行う。簡潔に述べると、ＩＦＮα−２ｂの水溶液を、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）１５００ＰＥＧＴ７７ＰＢＴ２３のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液中に乳化する。次いで、エマルジョンをＰＢＳポリビニルアルコール水溶液中に分散して、水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルジョンを形成する。ジクロロメタンを引き続き蒸発させ、このようにして薬物を封入する。最後に、ミクロスフェアをろ過し、（ＰＢＳ及びＰＶＡを洗い流すために）マンニトール溶液で洗浄し、ろ過によって回収し、バルク剤としてマンニトールで凍結乾燥する。
【００８０】
薬物物質（ＩＦＮα−２ｂ（ＢＬＸ８８３））をＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）ミクロスフェア中にカプセル化した後、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）薬物生成物の性能に影響を及ぼし得る主な物理化学的特徴は、ｐＨ及び温度である。
【００８１】
このように２つの生成物を作成した。生成物（Ａ）及び（Ｂ）は、以下のように放出の特徴が異なる（ミクロスフェア中に取り込まれた投与量のパーセント値として表す）：
【表２】
2010534681.tif 000004
【００８２】
生成物（Ｂ）
本明細書の実施例における生成物（Ｂ）を以下の通りに調製した：
ミクロスフェア中のＩＦＮα  ２ｂ（ＢＬＸ−８３３）封入は、ミクロスフェアが形成されるときにｉｎ  ｓｉｔｕで行う。
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）バッファー中２０ｍｇ／ｍｌのＩＦＮα  ２ｂ水溶液１２０ｍｇに等しい量を、ハイシアミキサー（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）で、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ１５００ＰＥＧＴ７７ＰＢＴ２３  ６ｇのジクロロメタン溶液５５ｇ中に乳化する。
次いで、形成したエマルジョンを４重量％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のリン酸緩衝食塩水水溶液５００ｇ中に分散して、水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルジョンを形成する。ミクロスフェアを形成するために、エマルジョンを１２５０ＲＰＭで撹拌しているＰＶＡ溶液中に注ぎ、このようにしてタンパク質を封入する。
【００８３】
例えば、より大型の粒子又はより高密度のポリマーの網状構造を用いることにより、インターフェロンの放出速度を遅らせることによって、Ｓ字形の放出パターンを達成してもよい。例えば、溶媒の除去速度を変更することによって、Ｓ字形の放出パターンを達成してもよい。溶媒の除去速度が遅いほど、より多くの放出パターンがＳ字形の放出パターンに移行する。
【００８４】
ジクロロメタンを、２次エマルジョンの外側の相を通して引き続き除去し、ミクロスフェアの硬化が起こる。ミクロスフェアの硬化をさらに誘発するために、エマルジョンをその容器に移した後にさらなる５００ｇのＰＢＳを容器中に汲み入れ、撹拌速度を５００ｒｐｍに減じる。さらに、窒素ガスを約５時間、水−空気界面上に吹きかける（３０Ｌ／分）。引き続き、窒素の流れを、さらなる１７時間、７Ｌ／分に減じる。
【００８５】
硬化後、ミクロスフェア溶液を１８０μｍメッシュのフィルタースクリーンを通して汲み出すことによって、大型の粒子及び凝塊を除去する。ミクロスフェアを、デッドエンドフィルター（２０μｍ）を用いて回収し、３５μ／Ｌのマンニトール溶液で洗浄する。このステップを合計５回繰り返す。ステップの間に、ミクロスフェアはフィルターから放出される。最後に、ミクロスフェアを５００ｍＬ充填容器中に回収する。
【００８６】
最後に、ミクロスフェア懸濁液をバイアル中に充填し、凍結乾燥機に移す。ミクロスフェア生成物を凍結乾燥した後、完全に封をし、バイアルにキャップを被せる。
【００８７】
（実施例３）
第Ｉ相、投与量漸増試験；用いた生成物：（Ａ）
この第Ｉ相の臨床試験は、ＬＯＣＴＥＲＯＮの単回皮下投与量を評価する、無作為化の、二重盲検の、アクティブの、及びプラセボ−コントロールの投与量漸増試験であった。試験に参加する資格のある対象者は、ボディマスインデックス２０〜２８ｋｇ・ｍ−２の、年齢２１〜５０歳の男性健常志願者であった。
【００８８】
試験対象者は、治療前、午後に試験センターに入所し、この時、以下のベースラインの評価を行った：バイタルサイン及び体温、身体的検査、心電図（ＥＣＧ）、生化学及び血液学、尿検査、薬物及びアルコールのスクリーニング及び血清学、血清フリー又はペグ化のＩＦＮα−２ｂ、生物マーカー、並びに免疫原性。翌日０８００〜１０００ｈ、対象に、ＬＯＣＴＥＲＯＮ２０、８０、若しくは３２０μｇ、ペグ化ＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ニュージャージー州）８０μｇ、ＩＦＮα−２ｂを含まないＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）ミクロスフェア２、８、若しくは３２ｍｇ、又はプラセボの１０％ヒドロキシエチルデンプン（Ｈｅｍｏｈｅｓ（登録商標）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ）を皮下注射によって投与した。ＬＯＣＴＥＲＯＮは、１％（ｗ／ｗ）ＩＦＮ−α２ｂを含むＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）ミクロスフェアからなり、ＬＯＣＴＥＲＯＮの投与量は、ミクロスフェア重量ではなくＩＦＮα−２ｂ含量に関して表される。したがって、コントロールのＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅミクロスフェア２、８、及び３２ｍｇ投与量は、対応する２０、８０、及び３２０μｇのＬＯＣＴＥＲＯＮ投与量と同じミクロスフェア量を提供した。
【００８９】
ＬＯＣＴＥＲＯＮ２０μｇ及びＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）２ｍｇのミクロスフェア投与量を、注射部位あたり０．２ｍＬの体積で投与し、より高い投与量を部位あたり０．４ｍＬ注射した。ＬＯＣＴＥＲＯＮ３２０μｇ及びＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）ミクロスフェア３２ｍｇの投与量を４つの注射部位間で分け、低投与量は単一部位に注射した。
【００９０】
結果
試験は健常志願者において行い、結果は、安全性及び忍容性、並びに薬物動態学及び薬動力学に限定し、これらの男性健常志願者における生物マーカーの効果も試験した。生成物は、２０〜３２０μｇの範囲の投与量において忍容性は良好であった。これはＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）と類似のＡＥプロファイルを有し、生成物（３２０μｇ）のＡＥの強度は、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）に類似し、又はそれ未満であった。
【００９１】
インフルエンザ様疾患に関して（熱は、それにおいてモニターされた症状の１つである）、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（８０μｇ、即ち５ＭＩＵ）は、このＡＥの診断基準を満たす対象６名中６名が１００％のスコアを示した。生成物Ａを投与した対象の誰も（０／４）、６．２５ＭＩＵ（２０μｇ）及び２５ＭＩＵ（８０μｇ）の投与量でインフルエンザ様疾患を示さず、生成物Ａを１００ＭＩＵ（３２０μｇ）投与した対象の７５％（４名中３名）がインフルエンザ様疾患を示した。
【００９２】
（実施例４）
第ＩＩ相臨床試験；用いた生成物（Ｂ）
この、慢性ＨＣＶ感染を有する対象における４治療群の、第ＩＩ相の、多施設の、一国の、ヨーロッパ人の、オープンラベルの無作為化試験を、上記に記載した、本実施例においてＬｏｃｔｅｒｏｎと呼ぶ生成物Ｂを用いて行った。
【００９３】
試験における主要有効性エンドポイントは、ベースラインに比べて、４週のＨＣＶＲＮＡにおける対数の減少であった。２次有効性エンドポイントは、ベースラインに比べて、治療１２週後のＨＣＶ  ＲＮＡにおける２ｌｏｇ又はそれを超える減少を示した試験の各群における対象の比率、治療１２週後にＨＣＶ  ＲＮＡの根絶（ＬＬＱ２８ＩＵ／ｍＬ未満のレベル；Ｒｏｃｈｅ  Ｔａｑｍａｎ）のあった対象の比率、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの対数の減少、ネオプテリン、２’，５’−ＯＡＳの血清レベルのプロファイル、及びＩＦＮα−２ｂへの曝露（ＥＬＩＳＡによって測定して）であった。
【００９４】
試験の要約
潜在的にＳＶＲ比を増加させ、治療の利便性及び忍容性を改善する一取組みは、非修飾のＩＦＮ−αの放出制御によるものである。いくつかの潜在的な利点は、ＩＦＮ−α分子の全活性を保持すること、循環における治療用のＩＦＮ−αレベルをより長く維持すること、有効性を制限し得る濃度の最下点、及び忍容性を減少し得るスパイクを避けること、並びに低頻度の投与スケジュールを可能にすることである。
【００９５】
Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（登録商標）は、ポリ（エーテル−エステル）ミクロスフェア（ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、ＯｃｔｏＰｌｕｓＮ．Ｖ．、Ｌｅｉｄｏｎ、オランダ）中２％（ｗ／ｗ）の非修飾の組み換えＩＦＮ−α２ｂ（Ｂｉｏｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｉｔｔｓｂｏｒｏ、ノースカロライナ州、米国）を含む放出制御製剤である。生分解性で生物適合性のミクロスフェアが、遊離の非ペグ化のＩＦＮ−α２ｂを、２週間の期間にわたって持続的に放出する。Ｌｏｃｔｅｒｏｎの組換えＩＦＮ−α２ｂ成分は、ウキクサ（Ｌｅｍｎａ）水生植物の発現系においてグリコシル化なしに合成され、翻訳後切断によって、Ｃ末端から除去されたアミノ酸７個又は８個いずれかの分子の混合物からなる。ウキクサ由来のＩＦＮ−α２ｂのｉｎ  ｖｉｔｒｏの抗ウイルス活性及び抗増殖活性は、標準の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）由来のＩＦＮ−α２ｂのものと区別できない。
【００９６】
ポリ（エーテル−エステル）ミクロスフェア中遊離の（非ペグ化の）組換えＩＦＮα−２ｂのＬｏｃｔｅｒｏｎ放出制御製剤（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）を、慢性ＨＣＶ遺伝子型１を有する、治療を受けたことがない患者３２名に、体重ベースのリバビリンと併用して、１６０、３２０、４８０、又は６４０μｇの投与量で、１２週間、２週毎に注射した。治療の忍容性は良好で、３１名の患者（９７％）が上首尾に試験を完了した。Ｌｏｃｔｅｒｏｎの全投与量を、計画された治療の機会の９６％に投与した。インフルエンザ様の症状の発症は、概ね、軽く、短期間で、治療経過における早期であった。Ｌｏｃｔｅｒｏｎの３つの高投与量の抗ウイルス活性は同様であったが、１６０μｇの投与量は強度が劣った。３２０、４８０、及び６４０μｇの投与量群において、患者の６２〜７５％が４週までに≧２ｌｏｇ１０の、１２週までに８８〜１００％のＨＣＶ  ＲＮＡ減少を達成した。これら３つの投与量群では、≧２ｌｏｇ１０の減少までの時間の中央値のプールは１１日（９５％信頼区間、７〜３５日）であった。これらの群において、４週までに患者の２５％が、１２週までに６２％がウイルスの根絶を達成した。Ｌｏｃｔｅｒｏｎ注射後、血清ＩＦＮ−α２ｂの安定なプラトーレベルには、概ね、７２時間以内に到達した。ＩＦＮ−α２ｂトラフ濃度の平均は、１６０及び３２０μｇの投与量群において５ｐｇ・ｍＬ−１を超え、４８０及び６４０μｇの群においてそれぞれ１０及び１５ｐｇ・ｍＬ−１を超えた。Ｌｏｃｔｅｒｏｎと、薬動力学マーカーであるネオプテリン及び２’，５’−オリゴアデニル酸合成酵素の間に直線の投与量反応が観察された。
【００９７】
第ＩＩ相臨床試験の詳しい報告
試験患者
一国、即ちウクライナにおける３センターで合計５４名の患者をスクリーニングした。このうち患者２２名は、様々な場合において、スクリーニング時にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常であるため診断基準を満たさなかったので、又は除外のための基準を満たしたので、のいずれかで無作為化されなかった。したがって、合計３２名の患者が安全性の解析対象集団に含まれ、４つの治療群のうちの１つに無作為化された。患者の素因を表１に要約する。
表１：患者の素因（全患者；Ｎ＝３２）
【表３】
2010534681.tif 000005
【００９８】
分析したデータセット
患者を４つの治療群のうちの１つに無作為化した。表２に要約するように、合計３２名の患者が安全性の解析対象集団に含まれ、３１名がプロトコール設定（ＰＰＳ）集団１つあたりに含まれた。
表２：治療群による分析集団（全患者；Ｎ＝３２）
【表４】
2010534681.tif 000006
【００９９】
投与量の減少
試験の間に少数の投与量の減少が観察された。以下の表３は、個々の患者が試験の間に投与されたＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の実際の投与量を示す。
表３：個々の患者による、投与されたＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の投与量（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表５】
2010534681.tif 000007
【０１００】
３つの低治療群における安全性の検査結果に関して、患者１名だけの血小板数が１００×１０９／Ｌ未満に減少し、最小値５０×１０９／Ｌであった。この患者（患者０１／１７）は、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）投与量４８０μｇに無作為化されており、投与量を第３回投与量から２４０μｇに減らした。この患者の最初の血小板数は１２０×１０９／Ｌであり、投与量を減らした後、血小板数は７０×１０９／Ｌと９０×１０９／Ｌの間にとどまった。患者２名において、好中球数の絶対値が０．７５×１０９／Ｌ未満に減少した。３２０μｇに無作為化された患者１名（患者０１／１４）は、３日目に０．５１×１０９／Ｌの最下点を有した。第２回の投与量を単回の注射に対して１６０μｇに減少した後、好中球数は＞０．７５×１０９／Ｌに回復し、患者の投与量は割り当てられた投与量の３２０μｇに回復した。６４０μｇに無作為化された患者１名（患者０１／０２）は、９週／５７日目に好中球数０．７０×１０９／Ｌを示した。この患者では、第２回投与量を３２０μｇに減らし、その後、患者は、第３回及び第４回投与量では無作為化された６４０μｇに回復した。第５回投与量を１６０μｇに減らし、第６回投与量の投与の前にこの患者は中断した。
【０１０１】
３２０μｇ治療群における患者１名（患者０２／１５）は、治療開始後８日目に総ビリルビン値１０２ｍｍｏｌ／Ｌ（正常範囲０〜１９ｍｍｏｌ／Ｌ）を報告した。他の全患者において、総ビリルビン値は３×ＵＬＮを超えなかった。直接ビリルビンレベルは、いかなる患者において３×ＵＬＮを超えなかった。総ビリルビン及び直接ビリルビンの変化が最も顕著であった患者、即ち患者０１／１４及び０２／１５は、ヘモグロビンに対する作用が最も著しかった患者でもあった。最初の２週間の治療にわたって、これらの患者は、ベースライン時の高〜正常ヘモグロビンからそれぞれ１８％及び２５％の減少を経験し、両患者に対して、４３日目に正常の下限未満のレベルがもたらされた。ヘモグロビンの減少に伴う総ビリルビンの増加は、インターフェロンに関連する効果ではなく、リバビリン誘発性溶血性貧血と一致する。
【０１０２】
任意のビリルビンに関連する所見のために治療を中断した患者はいなかった。８日目に総ビリルビンが中等度に増加した患者０２／１５（３２０μｇ治療群）において、リバビリンの投与量を、１１日目から１５日目まで８００ｍｇから６００ｍｇに減らし、１６日目から試験終了まで８００ｍｇに回復した。他の全患者において、リバビリンの投与量は試験を通して変わらないままであった。さらなる評価に基づき、患者０２／１５におけるこの所見は、ジルベール症候群と解釈された。ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の第１回注射後の軽度の脱水及び食欲の低下が、この症例においてジルベール症候群の臨床所見をなすための誘因と考えられた。
【０１０３】
有効性分析
主要有効性エンドポイント
この試験における主要有効性エンドポイントは、ベースライン／１日目に比べた、４週後（５週／第２９日目）のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＲＮＡにおける対数の減少であった。安全性の解析対象集団におけるベースライン／１日目に比べた４週後の患者のＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける変化を、以下の表に要約する。図１Ａ〜１Ｃは、試験対象３２名に対する個々のＨＣＶ  ＲＮＡの対数の減少を示す。図１Ｄは、４つの投与量群に対するＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける第１回≧２ｌｏｇ１０の減少のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析を示す。図１Ｅは、４つの投与量群に対するＨＣＶ  ＲＮＡ根絶に対する第１回のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析を示す。図２Ａ〜２Ｃは、様々な時間スケール（それぞれ１週、４週、及び１２週）を用いた４つの試験群に対するＨＣＶ  ＲＮＡの対数の減少の平均を示す。表４は、先行技術のインターフェロン製剤に関して、放出制御製剤の投与後１２週にＨＣＶ  ＲＮＡにおいて２ｌｏｇを超える減少を示した対象のパーセント値を示す。図３は、ＨＣＶ  ＲＮＡにおいて４ｌｏｇを超える減少を示したコホートのパーセントを示す。
表４．先行技術のインターフェロン製剤に関して、放出制御製剤の投与１２週間後に、ＨＣＶ  ＲＮＡにおける２ｌｏｇを超える減少を表した対象のパーセント値
【表６】
2010534681.tif 000008
表５：ベースライン／１日目に比べて４週後のＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける対数の減少の要約（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表７】
2010534681.tif 000009
【０１０４】
治療４週間後、投与量１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇのＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）は、ベースライン／１日目に比べて、ＨＣＶ  ＲＮＡにおいてそれぞれ１．０５、３．２１、２．９７、及び３．２０の対数の減少を引き起こした。全体では、平均２．６１  ｌｏｇの減少が４週後に見られた。同様の結果がＰＰＳ集団において観察された。
【０１０５】
２次有効性エンドポイント
安全性の解析対象集団においてベースライン／１日目に比べて、治療１２週後（１３週／８５日目）のＨＣＶ  ＲＮＡにおける２ｌｏｇ又はそれを超える減少を示す試験の各群における患者の割合を、以下の表６に要約する。
表６：ベースライン／１日目に比べて治療１２週間後のＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける少なくとも２ｌｏｇの減少を達成した患者の要約（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表８】
2010534681.tif 000010
【０１０６】
安全性の解析対象集団における患者の大多数（患者２５名、７８．１％）は、１２週後、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおいてベースライン／１日目から少なくとも２ｌｏｇの減少があった。１６０μｇ治療群において、１２週後に患者５名（６２．５％）がＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおいて２ｌｏｇ未満の減少した。これとは対照的に、３２０μｇ（患者７名、８７．５％）、４８０μｇ（患者８名、１００％）、及び６４０μｇ（患者７名、８７．５％）治療群において、１２週後に大多数の患者がＨＣＶ  ＲＮＡにおいて少なくとも２ｌｏｇの減少を達成した。６４０群において、患者０１／０２は３ｌｏｇ減少して２４２ＩＵ／ｍＬに到達し、その後治療を中断した。同様の結果がＰＰＳ集団において観察された。
【０１０７】
治療１２週間後（１３週／８５日目）にＲｏｃｈｅ  Ｔａｑｍａｎを用いて測定して、ＨＣＶ  ＲＮＡ根絶（ＬＬＱ２８ＩＵ／ｍＬ未満のレベル）を有した患者の割合を、以下の表７に要約する。
表７：治療１２週後にＨＣＶ  ＲＮＡ根絶を達成した患者のベースライン／１日目に比べた要約（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表９】
2010534681.tif 000011
【０１０８】
治療１２週間後、安全性の解析対象集団における患者１５名（４６．９％）がＨＣＶ  ＲＮＡを根絶した。１６０μｇ治療群において、患者１名だけ（１２．５％）が１２週後にＨＣＶ  ＲＮＡを根絶した。３２０μｇ（患者５名、６２．５％）、４８０μｇ（患者５名、６２．５ｇ）及び６４０μｇ治療群（患者４名、５０．５％）において１２週後に、ＨＣＶ  ＲＮＡの根絶が観察された。同様の結果がＰＰＳ集団において観察された。
【０１０９】
安全性の解析対象集団における各来所時対ベースライン／１日目のＨＣＶ  ＲＮＡレベルの対数の減少を、以下の表８に要約する。
表８：治療群によるベースライン／１日目からのＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける対数の減少の平均（ＳＤ）の要約（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表１０】
2010534681.tif 000012
【０１１０】
１週／２日目から１３週／８５日目までの大多数の来所時の治療群全てに対して、平均ＨＣＶ  ＲＮＡレベルはベースライン／１日目から徐々に減少した（図４Ａ〜４Ｄ）。ベースライン／１日目からの対数の減少の平均の最小値は、１３週／８５日目に１６０μｇ治療群において観察された（−１．８６）。他の治療群は全て、対数の減少の平均値はより大きく、３２０μｇ治療群の対数の減少の平均はベースライン／１日目から−４．６６であり、４８０μｇ治療群の対数の減少の平均はベースライン／１日目から−４．４１であり、６４０μｇ治療群の対数の減少の平均はベースライン／１日目から−４．８９であった。同様の傾向がＰＰＳ集団において観察された。
【０１１１】
薬物動態学的／薬力学的分析
患者３２名からの薬物動態学的評価（Ｎ＝５４２）が、４投与量（１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ）の１つで、２週間毎に１回１２週間のＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の投与後、１４週の期間にわたって入手可能であった。１１週及び１３週の患者０１／０２に、投与前ＰＫ評価の欠落が２回あった。第１回の投与の後２週間の期間にわたって、合計３５１個の評価が入手可能であった。
【０１１２】
患者３２名からのＰＤ評価（Ｎ＝３８１）が、４投与量（１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ）の１つで、２週間毎に１回、１２週間のＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の投与後、１３週の期間にわたって入手可能であった。１４週（フォローアップ）の患者０３／０１に対して、さらなる予定外のネオプテリンの評価があった。１１週及び１３週の患者０１／０２に対して、ＰＤ評価の欠落が２回あり、２週の患者０３／０５では分析用試料が不十分であった。第１回の投与の後２週間の期間にわたって、合計１９１個の評価が入手可能であった。
【０１１３】
ＰＫ／ＰＤデータに関して、血清ＩＦＮα２ｂ及び２’，５’−ＯＡＳ又はネオプテリンレベルのペア（Ｎ＝３５０）が、４投与量（１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ）の１つで、２週間毎に１回１２週間のＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）投与後、１３週の期間にわたって患者３２名から入手可能であった。１４週／９２日目の患者０３／１０に対して、血清ＩＦＮα  ２ｂ及びネオプテリンレベルのさらなるペアが存在した。
【０１１４】
薬物動態学的結果
付属１４．５におけるＰＫ／ＰＤ分析報告書に、ＰＫの結果全てを完全に表す。
【０１１５】
全投与量に対する平均（＋ＳＤ）血清濃度−時間のＩＦＮα２ｂプロファイルを、図５に表す。表９は、第１回の投与の後のＰＫパラメータの要約を表す。
表９：第１回の投与の後のＩＦＮα２ｂ  ＮＣＡ薬物動態学的結果の要約（ＰＫ集団；Ｎ＝３２）
【表１１】
2010534681.tif 000013
【０１１６】
図６は、インターフェロン−α市販品（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ３  ＭＩＵ）及びＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇに対する経時的なＩＦＮα２ｂの血漿レベルの平均±ＳＤを示すものである。図は、市販品に対するＣｍａｘまでの時間（第１回の投与後の）は約６〜８時間あり、本発明の製剤に対するＣｍａｘまでの時間（第１回の投与後の）は約４８時間を超えることを示している。
【０１１７】
１６０μｇ及び３２０μｇの投与の後、大多数の患者のＩＦＮα２ｂ濃度は、第１回の投与後最初の２４時間に＜２．５ｐｇ／ｍＬであった。平均のプロファイルはフラットであり、重ねることができる様子であったが、大きな変動性がデータに付随していた。
【０１１８】
４８０μｇ及び６４０μｇの投与の後、ＩＦＮα２ｂ平均濃度は第１回の投与後約１６８時間後まで増加し、次いで減少した。６４０μｇ群における患者１名（患者０１／０２）は、６４０μｇの投与の後ＩＦＮα２ｂレベルは高く、２日目と８日目の間に８０ｐｇ／ｍＬを超え、後に試験を中止したことに注目しなければならない。見かけの定常状態平均トラフ値は４８０μｇの投与量では第２回の投与の後に達成され、６４０μｇの投与量ではＩＦＮα２ｂ平均トラフ値は、第１回の投与の後１３４４時間まで増加し続け（５７日目の投与量５の前、９週）、次いで減少した。
【０１１９】
第１回の投与の後の平均Ｃｍａｘは、投与量１６０μｇ及び３２０μｇでは類似しており、投与量４８０μｇの約２倍であり、投与量６４０μｇの３倍を超え、ＡＵＣｌａｓｔは同じパターンにしたがっていた。第１回の投与の後のＴｍａｘは４８から１１６．９時間までの範囲であり、個体間の変動性が大きいことを指摘しており、したがってＴｍａｘ値の中央値（６０．０から１１６．９時間の範囲）は投与量間の意義ある相違を反映しなかった。
【０１２０】
薬力学的結果−２’，５’−ＯＡＳ
投与量全てに対するベースラインの２’，５’−ＯＡＳ血清濃度−時間プロファイルからの平均（＋ＳＤ）の変化を図７に示す（ベースライン値からのネガティブな変化はゼロに設定する）。
【０１２１】
２’，５’−ＯＡＳレベルにおけるベースラインからの変化は着実に増加し、投与量とともに増加した比較的安定なトラフレベルは投与量レベル全てに対して８日目までに達成された様子である。
【０１２２】
２’，５’−ＯＡＳにおけるベースラインからの変化の要約を、以下の表１０に提供する。図７は、ベースラインからの２’，５’−ＯＡＳレベルの平均（＋ＳＤ）の変化を示す（ＰＤ集団；Ｎ＝３２）。
表１０：第１回の投与の後の、ベースラインのＮＣＡ薬力学的結果からの２’，５’−ＯＡＳの変化の要約（ＰＤ集団；Ｎ＝３２）
【表１２】
2010534681.tif 000014
【０１２３】
２’，５’−ＯＡＳのベースラインの平均は、１６０から４８０μｇの投与量レベルでは類似していたが、６４０μｇの投与量レベルではわずかに低かった。Ｄｍａｘは４日目から８日目の間に達成され、投与量とともに増加し、Ｄｍｉｎ（２日目に観察された）、ＡＵＥＣ０〜７日、及びＡＵＥＣ０〜１４日も同じであった。
【０１２４】
薬力学的結果−ネオプテリン
全投与量に対するベースラインのネオプテリンの血清濃度−時間プロファイルからの変化の平均（＋ＳＤ）を図８に示す（ベースライン値からのネガティブな変化はゼロに設定する）。
【０１２５】
ネオプテリンにおける約４日目までの最初の増加の後、ベースラインレベルからの平均の変化は投与量レベル全てで８日目及び１５日目に減少し、その後比較的安定なトラフレベルが観察された。投与量４８０から６４０μｇに対する平均のプロファイルは重ねることができる様子であるが、３２０及び１６０μｇの投与量レベルではこれらはより低かった。
【０１２６】
ベースラインからのネオプテリンの変化の要約を、以下の表１１において提供する。
表１１：第１回の投与後のベースラインのＮＣＡ薬動力学的結果からのネオプテリンの変化の要約（ＰＤ集団；Ｎ＝３２）
【表１３】
2010534681.tif 000015
【０１２７】
ネオプテリンのベースラインの平均は、３２０から６４０μｇの投与量レベルでは類似していたが、ｌ６０μｇの投与量レベルではわずかに高く、より変動的であった。Ｄｍａｘは約４日目に、Ｄｍｉｎは１５日目に達成された。Ｄｍａｘ、Ｄｍｉｎ、ＡＵＥＣ０〜７日、及びＡＵＥＣ０〜１４日は１６０から４８０μｇの投与量では投与量とともに増加し、６４０μｇの投与量レベルに対するこれらのパラメータの推定値は、４８０μｇの投与量レベルに対するこれらの推定値よりもわずかに低かった。
【０１２８】
図９ａ及び図９ｂは、Ｌｏｃｔｅｒｏｎの投与量の関数としての、（ａ）ネオプテリン、及び（ｂ）２，５−ＯＡＳのＡＵＣの直線回帰分析を示すものである。データ点は個々の患者のＡＵＣ値を表す。ダッシュ線は、回帰の９５％信頼区間を示し、ドット線は新しい観察に対する９５％予測区間を示す。略語：ＡＵＣ、時間−曲線下面積；ＣＩ、９５％信頼区間。
【０１２９】
有効性／薬物動態学的／薬力学的結果
本試験における患者の平均年齢は３７．９歳であり、全員白人であった。全体で男性患者が女性患者よりも多かった（それぞれ２０名対１２名）。大多数の患者は、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）に対して１００％治療に協力的であった。リバビリンに対する患者の平均コンプライアンスは、全症例において９７％を超えていた。
【０１３０】
患者のＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける変化を、治療４週後（５週／２９日目）及び１２週後（１３週／８５日目）、安全性の解析対象集団において評価した。主要有効性エンドポイントでは、即ち４週後に観察したＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおける対数の減少では、１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの群においてそれぞれ、１．０５、３．２１、２．９７、及び３．２０のＨＣＶ  ＲＮＡにおける平均の対数の減少が観察された。合計で２．６１の平均の対数の減少が４週後に観察された。ＰＰＳ集団において同様の結果が観察された。
【０１３１】
安全性の解析対象集団における大多数の患者（患者２５名、７８．１％）が、１２週後にＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおいて少なくとも２ｌｏｇ減少した。４８０μｇの治療群において、患者全てが１２週後に少なくとも２ｌｏｇの減少を達成し、３２０μｇ治療群（患者７名、８７．５％）及び６４０μｇ群（患者７名、８７．５％）における患者の大多数も少なくとも２ｌｏｇの減少を達成した。１３週／８５日目の前に３ｌｏｇ減少した後に中止した患者に関して、６４０μｇ群における患者全ては、１２週の前又は後のいつかの時間点に少なくとも２ｌｏｇの減少に到達したことが結論付けられた。１６０μｇの治療群において、患者３名（３７．５％）が２ｌｏｇの減少を達成した。ＰＰＳ集団において同様の結果が観察された。
【０１３２】
治療１２週後、患者１５名（４６．９％）がＨＣＶ  ＲＮＡを根絶した。３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの治療群では、１２週後にＨＣＶ  ＲＮＡの根絶が観察された（それぞれ、患者５名、６２．５％、患者５名、６２．５％、及び患者４名、５０．０％）が、１６０μｇの治療群では１２週後の根絶はなく、患者１名（１２．５％）が１３週／８５日目にＨＣＶ  ＲＮＡを根絶しただけであった。ＰＰＳ集団において同様の結果が観察された。
【０１３３】
ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの平均は、１週／２日目から１３週／８５日目までの大多数の来所の全治療群に対して、ベースライン／１日目から徐々に減少した。ベースライン／１日目からの対数の減少の平均値の最小は、１３週／８５日目に１６０μｇの治療群において観察された（−１．８６）。他の治療群全ての対数の平均の減少はより大きく、３２０μｇ治療群の対数の平均の減少はベースライン／１日目から−４．６６であり、４８０μｇ治療群の対数の平均の減少はベースライン／１日目から−４．４１であり、６４０μｇ治療群の対数の平均の減少はベースライン／１日目から−４．８９であった。ＰＰＳ集団において同様の傾向が観察された。
【０１３４】
１６０μｇ及び３２０μｇ投与の後、第１回の投与後の最初の２４時間に、大多数の患者のＩＦＮα２ｂ濃度は＜２．５ｐｇ／ｍＬであった。平均プロファイルはフラットであり、重ねることができる様子であったが、大きな変動性がデータに付随していた。４８０μｇ及び６４０μｇの投与の後、ＩＦＮα２ｂの平均濃度は、第１回の投与の後約１６８時間まで増加し、次いで減少した。見かけの定常状態の平均トラフ値は４８０μｇの投与量では第２回の投与後に達成され、６４０μｇの投与量では、ＩＦＮα２ｂ平均トラフ値は第１回の投与後１３４４時間まで増加し続け（５７日目、９週の投与量５の前）、次いで減少した。
【０１３５】
第１回の投与の後の平均Ｃｍａｘは、１６０μｇ及び３２０μｇの投与量に類似しており、４８０μｇの投与量の約２倍であり、６４０μｇの投与量の３倍を超え、ＡＵＣｌａｓｔは同じパターンにしたがった。第１回の投与後のＴｍａｘは４８から１１７時間までの範囲であり、個体間の可変性が大きいことを指摘しており、したがってＴｍａｘ値の中央値（６０．０から１１７時間の範囲）は投与量間の有意義な差を反映していなかった。
【０１３６】
２’，５’−ＯＡＳレベルにおいてベースライン／１日目から安定した増加があり、比較的安定なトラフレベルが投与量レベル全てに対して８日目までに達成された様子であった。ベースラインの２’，５’−ＯＡＳの平均は、１６０から４８０μｇの投与量レベルに類似していたが、６４０μｇの投与量レベルではわずかに低かった。Ｄｍａｘは４日目から８日目の間に達成され、投与量とともに増加し、Ｄｍｉｎ（２日目に観察された）、ＡＵＥＣ０〜７日、及びＡＵＥＣ０〜１４日も同じであった。
【０１３７】
ネオプテリンにおける約４日目までの最初の増加の後、全投与量レベルに対して８日目及び１５日目にベースラインレベルからの平均の変化は減少し、その後比較的安定なトラフレベルが観察された。４８０から６４０μｇの投与量に対する平均のプロファイルは重ねることができる様子であり、これらは３２０と１６０μｇの投与レベルではより低かった。ベースラインのネオプテリンの平均は３２０から６４０μｇの投与量レベルに類似していたが、１６０μｇの投与レベルではわずかに高く、より変動的であった。Ｄｍａｘは約４日目に、Ｄｍｉｎは１５日目に達成された。Ｄｍａｘ、Ｄｍｉｎ、ＡＵＥＣ０〜７日、及びＡＵＥＣ０〜１４日は、１６０から４８０μｇの投与量では投与量とともに増加し、６４０μｇの投与量レベルに対するこれらのパラメータの推定値は４８０μｇの投与量レベルに対する推定値よりもわずかに低かった。
【０１３８】
投与量−比例評価ＡＵＣ０〜１４及びＡＵＣｉｎｆ、並びにＣＬ／Ｆ及びｔ１／２に対する投与量非依存的な評価は、これらのパラメータは大多数の患者では計算可能ではなかったので行わなかった。投与量依存的なパラメータであるＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘでは勾配に対する９０％ＣＩは１を含んでいるので、投与量比例性であると結論付けることができる。
【０１３９】
ＩＦＮα２ｂのＣ５０及びＥｍａｘパラメータの推定値は、ベースモデルに対するよりも最終モデルにおいてわずかに低く、ＩＦＮα２ｂのＣ５０に対する集団の推定値は３１．８ｐｇ／ｍＬであり、Ｅｍａｘでは１３．２ｎｍｏｌ／Ｌであった。これらのパラメータにおける対象間の変動性の推定値は、ベースモデルにおけるものと依然として同じであった（Ｃ５０では５４％、及びＥｍａｘでは３１％）。Ｅ０に対して、集団の推定値は５．９０ｎｍｏｌ／Ｌであった。ベースモデルに比べて、Ｅ０に対する個体間変動性において１０％の減少が存在し、残りの変動性は依然として同じであった（２１％）。
【０１４０】
安全性の評価
合計３２名の患者を無作為化し、被験薬物を投与した。患者全てに、試験の間６投与量全てのＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）を投与し、例外はＳＡＥの結果中止したことにより１１週／７１日目の１投与を受けなかった患者１名（患者０１／０２）であった。
【０１４１】
有害事象の要約
試験の間に、治療中に発生したＡＥを経験した患者を、以下の表１２に要約する。
表１２：治療中に発生した有害事象を有した患者の要約（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表１４】
2010534681.tif 000016
【０１４２】
安全性の解析対象集団において、患者３１名（９６．９％）が治療中に発生したＡＥ（インフルエンザ様の症状を含む）を経験した。被験薬物におそらく／多分関連するＡＥを経験した患者の中で、大多数が、重症度において中等度であった（患者１８名、５６．３％）最大の重症度のＡＥを経験し、患者１０名（３１．３％）が、その最大の重症度が軽度であったＡＥを経験した。合計で患者３名（９．４％）が重度のＡＥを経験し、全部が被験薬物に関連すると考えられた。これには、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）投与量６４０μｇに無作為化された、ＳＡＥ即ち耳炎及び好中球減少での入院を経験した１名の患者が含まれていた。この患者は、第５回の投与量のＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の後、治療を中断した。試験の間に死亡した患者はいなかった。患者１名がＡＥのため治療を中止した。治療群間に著しい差は観察されなかった。
【０１４３】
有害事象の表示
安全性の解析対象集団において合計＞１５％の患者が経験したＡＥ（インフルエンザ様の症状を含む）の要約を、器官別大分類及び基本語によって下記表１３において表す。
表１３：器官別大分類、ＭｅＤＲＡ基本語、及び治療群による、全体で＞１５％の患者が経験した有害事象の要約（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表１５】
2010534681.tif 000017
【０１４４】
器官別大分類によって最も頻繁に経験されたＡＥは、骨格筋及び結合組織の障害（患者２３名、７１．９％）、全身の障害及び投与部位の状態（患者２１名、６５．６％、そのうち患者１９名、５９．４％は無力症を経験した）、神経系の障害（患者１６名、５０％）、並びに皮膚及び皮下組織の障害（患者１６名、５０％）であった。基本語による、患者が経験した最も一般的なＡＥは無力症（患者１９名、５９．４％）、関節痛（患者１６名、５０．０％）、及び頭痛（患者１４名、４３．８％）であった。治療群間に著しい差は観察されず、例外は好中球減少症及び白血球減少症であり、この場合６４０μｇ群における患者（それぞれ、患者６名、７５．０％及び患者４名、５０．０％）が他の全ての投与群におけるよりも高頻度にこれらの事象を経験し、１６０μｇ群においてこのような事象を経験した患者はいなかった。３８℃を超える体温を経験した患者はおらず、これは熱に対する閾値の体温とみなされる（図１０を参照されたい）。
【０１４５】
有害事象の分析
被験薬物に関連することが疑われるＡＥを全て、表１５において重症度（軽度、中等度、又は重度）によって表す。
【表１６−１】
2010534681.tif 000018
【表１６−２】
2010534681.tif 000019
【表１６−３】
2010534681.tif 000020
【表１６−４】
2010534681.tif 000021
【表１６−５】
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【表１６−６】
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【表１６−７】
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【表１６−８】
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【表１６−９】
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【表１６−１０】
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【表１６−１１】
2010534681.tif 000028
【表１６−１２】
2010534681.tif 000029
【表１６−１３】
2010534681.tif 000030
【表１６−１４】
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【表１６−１５】
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【０１４６】
合計１０名の患者（３１．３％）が軽度のＡＥを経験し、患者１８名（５６．３％）が被験薬物に関連するとみなされた中等度のＡＥを経験した。合計で３名の患者（９．４％）が重度のＡＥを経験し、これは全て被験薬物に関連すると思われた。
【０１４７】
重度であり、被験薬物に関連するとみなされたＡＥを経験した３名の患者は以下の通りであった：
−患者０１／１４（３２０μｇ治療群）は、多分被験薬物に関連すると思われる重度の好中球減少症を経験した。
−患者０１／０２（６４０μｇ治療群）は、重度の好中球減少症及び白血球減少症を経験し、これらは両方とも多分被験薬物に関連すると思われた。
−患者０２／１５（３２０μｇ治療群）は重度の発熱のインフルエンザ症状を経験し、これはおそらく被験薬物に関連することが疑われた。
【０１４８】
患者は全員、これらの重度のＡＥの発生から回復した。患者０１／０２は、中等度の自己免疫性甲状腺炎、軽度の好中球減少症、及び軽度の白血球減少症のＡＥにより、後に試験を中止した。
【０１４９】
インフルエンザ様の症状
インフルエンザ様の症状は、頭痛、筋肉痛、発熱、悪心、及び無力症と定義された。インフルエンザ様の症状のＡＥは全て、基本語、重症度（軽度、中等度、又は重度）及び持続期間によって表される。治療中に発生したＡＥの要約を表１５に表し、期間によるインフルエンザ様の症状の要約を表１７に要約する。
【表１７−１】
2010534681.tif 000033
【表１７−２】
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【表１７−３】
2010534681.tif 000035
【表１７−４】
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【表１７−５】
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【表１７−６】
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【表１８−１】
2010534681.tif 000039
【表１８−２】
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【表１８−３】
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【表１８−４】
2010534681.tif 000042
【表１８−５】
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【表１８−６】
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【表１８−７】
2010534681.tif 000045
【表１８−８】
2010534681.tif 000046
【表１８−９】
2010534681.tif 000047
【表１８−１０】
2010534681.tif 000048
【表１８−１１】
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【表１８−１２】
2010534681.tif 000050
【表１８−１３】
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【表１８−１４】
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【表１８−１５】
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【表１８−１６】
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【表１８−１７】
2010534681.tif 000055
【表１８−１８】
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【表１８−１９】
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【表１８−２０】
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【０１５０】
最も頻繁に経験されたインフルエンザ様の症状は、無力症（患者１９名、５９．４％）であり、１６０μｇ、３２０μｇ、及び４８０μｇの治療群における患者４名（５０．０％）がこのような事象を経験し、６４０μｇ治療群において患者７名（８７．５％）が無力症を経験した。頭痛は合計１４名の患者（４３．８％）が経験し、筋肉痛は合計１３名の患者（４０．６％）が経験し、治療群間には著しい差はなかった。悪寒は、３２０μｇ治療群における患者１名（３．１％）だけが報告した。合計７名の患者（２１．９％）が試験の間に発熱のＡＥを経験し、最高頻度は６４０μｇの治療群（患者４名（５０．０％））におけるものであった。試験の間に悪心を経験した患者は４名（１２．５％）おり、治療群間に著しい差はなかった
【０１５１】
来所によるインフルエンザ様の症状の頻度は、試験の持続期間の間は依然として低く、６名にすぎない患者が、任意の来所時にいずれか１つの症状を経験した。１０週／８４日目から最終の評価（１４週／９２日目）まで、各来所時に複数の患者でインフルエンザ様は症状を経験されなかった。治療群をまたいで注目すべき差は観察されなかった。
【０１５２】
治療中に発生したインフルエンザ様の症状の持続期間を、各来所時に評価した。症状の持続期間中に、治療群をまたいで著しい差は観察されなかった。任意の１回の来所時に最も頻繁に生じた症状はベースライン／１日目の頭痛であり、発生は６つで、この来所時の治療群全てをまたいだ平均持続期間は５．０日であった。この来所時の頭痛の平均持続期間の最長は、６４０μｇにおいて生じた（患者２名、平均持続期間：１１．８日）。しかし、次の来所時（１週／２日目）、頭痛の発生は１つ観察されたにすぎず、最終の評価時（１４週／９２日目）では、全ての治療群においてやはり頭痛は１つ発生しただけであった。
【０１５３】
平均持続期間が最長であるインフルエンザ様の症状は、２週／１２日目の頭痛（患者１名、持続期間：１００．８日）、及び２週／８日目の筋肉痛（患者２名、平均持続期間：８６．８日）であった。
【０１５４】
経時的な検査値−血液学
各血液学的パラメータに対する平均値の大多数は、試験の間、正常基準範囲内であった。しかし、以下の注目すべき例外が、試験の間に観察された。
−白血球（ＷＢＣ）：６４０μｇ治療群において、スクリーニング時及びベースライン／１日目に平均基準範囲内（３．５０から１１．１０×１０９／Ｌ）であった平均値は、７週／４３日目に基準範囲未満に減少し、１４週／９２日目までに正常値に戻らなかった。平均のはずれ値は、任意の他の治療群において認められなかった。
−ヘモグロビン（ＨＧＢ）：３２０μｇ及び４８０μｇ治療群において、スクリーニング時及びベースライン／１日目に正常基準範囲（１１．５から１５．５ｇ／ｄＬ）を超えた平均値は、３週目／１５日目から先では正常範囲内に減少した。
−絶対（ＡＢＳ）好中球：６４０μｇ治療群において、スクリーニング時及びベースライン／１日目に正常基準範囲（１．８０から７．００×１０９／Ｌ）内であった平均値は、２週／８日目に、次いで５週／２９日目に再び正常基準範囲未満に減少し、その後１４週／９２日目に正常範囲内に戻った。図１１は、治療群に対する中球数の絶対値を示す。
−単球：３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ治療群において、ベースライン／１日目に正常基準範囲（３．４から９．０％）内であった平均値は、１週／３日目に正常値を超えて増加し、その後の来所時に正常又は正常値近くに減少した。
−平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）：ベースライン／１日目から試験を通じて、６４０μ治療群において、及び全群において１４週／９２日目まで、平均値は正常基準範囲（３２．０から３６．０ｇ／ｄＬ）未満であった。図１２は、試験のコホートに対するヘマトクリットを示すものである。３０％未満に減少した対象はいなかった。
−任意の他の血液学的パラメータに対して、著しい傾向は観察されなかった。
【０１５５】
経時的な検査値−生化学
各生化学的パラメータに対する平均値の大多数は、試験の間、正常基準範囲内であった。しかし、以下の注目すべき例外が、試験の間に観察された。
−総タンパク：スクリーニング時又はベースライン／１日目のいずれかに、全群において正常基準範囲（６１から７９ｇ／Ｌ）を超えていた平均値は、３週／１５日目から先では全群において正常又は正常値近くに減少した。
−尿酸：ベースライン／１日目及び１週／３日目からに３２０μｇ群において観察された正常基準範囲（１３０から３７９μｍｏｌ／Ｌ）を超えていた平均値は、１１週／７１日目に正常に戻った。他の群における値は正常範囲内にとどまったが、１６０μｇ群の５週／２９日目、及び９週／５７日目は例外であった。
−ＡＬＴ：高ＡＬＴ値は本試験に対する組み入れ基準であることに注目しなければならない。全群における平均値は、ベースライン／１日目に正常基準範囲（０から４７．０Ｕ／Ｌ）を超えており、３２０μｇ及び４８０μｇ治療群における値は著しく高かった。全群において、平均値は７週／４３日目までに正常値又は正常値近くに累進的に減少し、６４０μｇ治療群における値は、３週／１５日目までに正常範囲内に減少した。図１３は、試験群に対するＡＬＴレベルを示す。
−ＡＳＴ：高ＡＳＴ値は、当初、本試験における組み入れの診断基準であったことに注目しなければならないが、これは治験実施計画書の改訂１において除かれた。スクリーニング時及びベースライン／１日目に全群において正常基準範囲（０から３７．０Ｕ／Ｌ）を超えた平均値は、５週／２９日目までに全群において、着実に正常値又は正常値近くに減少した。６４０μｇ治療群において、正常の平均値は２週／８日目から達成されたが、ベースライン／１日目の値はやはり、他の群におけるよりもこの群において低かったことに注目しなければならない。
−任意の他の生化学的パラメータに対して、著しい傾向は観察されなかった。
【０１５６】
経時的に、又は治療群をまたいで任意の尿検査パラメータに対して、著しい値又は傾向は観察されなかった。
【０１５７】
個々の患者の変化−血液学
分析した血液学的パラメータの大多数に対して、試験の間、殆どの患者が正常値を有していたと考えられた。しかし、以下のように、最も頻繁なものを含めて例外が観察された。
【０１５８】
正常基準範囲外の最も頻繁な低値：
−ＭＣＨＣ：１１週／７１日目、最高頻度の、患者２３名（７１．９％）が、正常基準範囲（３２．０から３６．０ｇ／ｄＬ）未満の値であった。これら低値の頻度及び発生における著しい差は、治療群をまたいで観察されなかった。最終の評価時（１４週／９２日目）に、低ＭＣＨＣ値を有する患者が全体で２１名（６５．６％）存在した。
−ＡＢＳ好中球：３週／１５日目及び７週／４３日目に、最高頻度の患者１４名（４３．８％）が、正常基準範囲（１．８０から７．００×１０９／Ｌ）未満の値であった。わずかに大きな頻度のこれら低値が、３週／１５日目（患者６名、７５．０％）及び７週／４３日目（患者７名、８７．５％）に、６４０μｇの治療群において生じた。最終の評価時（１４週／９２日目）に、ＡＢＳ好中球値が低い患者の頻度は、全体で患者７名（２１．９％）に減少した。
−好中球：３週／１５日目に、最高頻度の患者１４名（４３．８％）の値が正常基準範囲（４０．０から７４．０％）未満であった。これら低値の頻度及び発生における著しい差は、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの治療群にまたがって観察されなかったが、この来所時に１６０μｇの治療群において低値は観察されなかった。最終の評価時（１４週／９２日目）、好中球値が低い患者の頻度は、全体で患者３名（９．４％）に減少した。
−赤血球（ＲＢＣ）：７週／４３日目及び１４週／９２日目に、最高頻度の患者１３名（４０．６％）の値が、正常基準範囲（３．８０から５．４０×１０１２／Ｌ）未満であった。１６０μｇでは、７週／４３日目に低値の頻度が最低であり（患者２名、２５．０％）、１４週／９２日目に、他の治療群に比べて、６４０μｇ治療群においてわずかに高い頻度の患者が低値であった（患者５名、６２．５％）。最終の評価時（１４週／９２日目）、ＲＢＣ値が低い患者の頻度は、依然として全体で患者１３名（４０．６％）であった。
−ＨＧＢ：７週／４３日目に、最高頻度の患者１１名（３４．４％）が、正常基準範囲（１１．５から１５．５ｇ／ｄＬ）未満の値であった。これら低値の最大頻度は、６４０μｇ治療群（患者６名、５４．５％）に生じた。最終の評価時（１４週／９２日目）、ＧＨＢ値が低い患者の頻度は、全体で患者６名（１８．８％）に減少した。
−全ての他の血液学的パラメータに対して、最大９名（２８．１％）又はそれより少ない患者が、試験の間の任意の１回の来所に、正常基準範囲外の低値であった。
【０１５９】
正常基準範囲外の最も頻繁な高値
−単球：１週／３日目、最高頻度の患者１８名（５６．３％）の値が、正常基準範囲（３．４から９．０％）を超えていた。これら高値の最大頻度は、３２０μｇ治療群（患者７名、８７．５％）に生じた。最終の評価時（１４週／９２日目）、単球値が高い患者の頻度は、全体で患者７名（２１．９％）に減少した。
−リンパ球：３週／１５日目、最高頻度の患者１５名（４６．９％）の値が、正常基準範囲（１９．９から４８．０％）を超えた。わずかに大きい頻度のこれらの高値は、６４０μｇ治療群において生じた（患者６名、７５．０％）。最終の評価時（１４週／９２日目）、リンパ球値が高い患者の頻度は、全体で患者３名（６．３％）に減少した。
−平均赤血球容積（ＭＣＶ）：１４週／９２日目、最高頻度の患者１３名（４０．６％）の値が、正常基準範囲（８０．０から１０４．０ｆＬ）を超えた。この来所時、１６０μｇ及び３２０μｇの治療群の各患者４名（５０．０％）が高値であり、６４０μｇ治療群の患者２名（２５．０％）が高値であった。最終の評価時（１４週／９２日目）、ＭＣＶ値が高い患者の頻度は、依然として全体で患者１３名（４０．６％）であった。
−好塩基球：ベースライン／１日目及び３週／１５日目、最高頻度の患者８名（２５．０％）の値が、正常基準範囲（０．０から１．５％）を超えた。これら高値はスクリーニング時と同じであった。これら好塩基球の高値の頻度及び発生における著しい差は、治療群をまたがって観察されなかった。最終の評価時（１４週／９２日）、好塩基球値が高い患者の頻度は、全体で患者３名（９．４％）に減少した。
−平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）：ベースライン／１日目の患者３名（９．４％）に比べて、最終の評価時（１４週／９２日目）に、最高頻度の患者８名（２５．０％）の値が正常基準範囲（２７．０から３３．０ｐｇ）を超えた。これら高ＭＣＨ値の頻度及び発生における著しい差は、治療群をまたいで観察されなかった。
−他の全ての血液学的パラメータに対して、最大の６名（１８．８％）又はそれより少ない患者が、試験の間の任意の１回の来所時に、正常基準範囲外の高値であった。
【０１６０】
個々の患者の変化−生化学
分析した生化学的パラメータの大多数に対して、試験の間、殆どの患者が正常値を有していたと考えられた。しかし、以下のように、最も頻繁なものを含めて例外が観察された。
【０１６１】
正常基準範囲外の最も頻繁な低値
−尿素（ＢＵＮ）：ベースライン／１日目の患者３名（９．４％）に比べて、最終の評価時（１４週／９２日目）に、最高頻度の患者９名（２８．１％）の値が正常基準範囲（３．２から８．６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であった。これら低ＢＵＮ値の頻度又は発生における著しい差は、治療群をまたいで観察されなかった。
−他の全ての生化学的パラメータに対して、最大の２名（６．３％）又はそれより少ない患者が、試験の間の任意の１回の来所時に正常基準範囲外の低値であった。
【０１６２】
正常基準範囲外の最も頻繁な高値
−ＡＬＴ：高ＡＬＴ値は、試験における組み入れの診断基準であったことに注目しなければならない。正常基準範囲を超えたＡＬＴ値を有する患者の頻度は、試験の間の任意の時間よりもスクリーニング時（−４週から−２週）に最高であった（患者３２名、１００．０％）。試験期間の間、最高頻度の患者２９名（９０．６％）の値が、１週／３日目に正常基準範囲（０から４７．０Ｕ／Ｌ）を超えていた。これら高ＡＬＴ値の頻度又は発生における著しい差は、治療群をまたがって観察されなかった。最終の評価時（１４週／９２日目）、ＡＬＴ値が高い患者の頻度は、全体で患者６名（１８．８％）に減少した。
−ＡＳＴ：高ＡＳＴ値は、当初、試験における組み入れの診断基準であったことに注目しなければならないが、これは治験実施計画書の改訂１において除かれた。ベースライン／１日目に、最高頻度の患者２８名（８７．５％）の値が正常基準範囲（０から３７．０Ｕ／Ｌ）を超えていた。この頻度は、試験の間の任意の時間よりもスクリーニング時（−４から−２週）に高かった（患者３０名、９３．８％）。これら高ＡＬＴ値の頻度又は発生における著しい差は、治療群をまたがって観察されなかった。最終の評価時（１４週／９２日目）、ＡＳＴ値の高い患者の頻度は、全体で患者５名（１５．６％）に減少した。
−総タンパク：ベースライン／１日目及び２週／８日目に、最高頻度の患者１４名（４３．８％）の値が正常基準範囲（６１から７９ｇ／Ｌ）を超えていた。この頻度は、試験の間の任意の時間よりもスクリーニング時（−４から−２週）に高かった（患者１５名、ベースライン／１日目に４６．９％）。両方の来所時のこれら高値の最高頻度は、１６０μｇ及び３２０μｇ治療群において生じ、１６０μｇ治療群における患者５名（６２．５％）がベースライン／１日目及び２週／８日目の両方に高値を有し、３２０μｇ治療群における患者６名（７５．０％）が２週／８日目に高値を有していた（患者４名、ベースライン／１日目に５０．９％）。最終の評価時（１４週／９２日目）、総タンパク値が高い患者の頻度は、全体で患者２名（６．３％）に減少した。
−総コレステロール：ベースライン／１日目、最高頻度の患者１１名（３４．４％）の値が、正常基準範囲（０．００から５．１７ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えていた。この頻度は、試験の間の任意の時間よりも、スクリーニング時（−４から−２週）に高かった（患者１２名、３７．５％）。これら高総コレステロール値の頻度又は発生における著しい差は、治療群をまたがって観察されなかった。最終の評価時（１４週／９２日）、総コレステロール値が高い患者の頻度は、全体で患者６名（１８．８％）に減少した。
−他の全ての生化学パラメータに対して、最大の患者７名（２１．９％）又はそれより少ないものが、試験の間の任意の１回の来所時に、正常基準範囲外の高値を有していた。
【０１６３】
個々の患者の変化−尿検査
全ての尿検査パラメータ（ｐＨ、潜血、タンパク尿、糖尿、比重）の中で、高頻度の、範囲外の高値又は低値は、試験の間、任意の来所持、任意の患者において観察されなかった。
【０１６４】
個々の臨床的に有意義な異常
安全性の解析対象集団における患者においてＡＥと報告された検査の異常の要約を、表１８において基準語によって表す。
表１８：基準語及び治療群によってＡＥと報告された個々の検査の異常を経験した患者の要約（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表１９】
2010534681.tif 000059
【０１６５】
ＡＥとして報告された、最も頻繁に経験された検査の異常は、好中球数の減少（患者８名、２５％）、ＷＢＣ数の減少（患者７名、２１．９％）、及び赤血球数の減少（患者６名（１８．８％））であった。ＡＥとして報告された検査の異常の頻度における著しい差は、治療群間で観察されなかった。
【０１６６】
免疫学
抗ＩＦＮα活性結合抗体である抗ＩＦＮα（ＢＡＢ）に対するスクリーニング方法において、大多数（患者１９名）が全ての評価に陰性であった。この方法の目的は、中和抗体アッセイである抗ＩＦＮα（ＮＡＢ）に対する試料を選択することであった。患者１３名が、陽性又は不確実のいずれかであり、１３名全員の試料を中和アッセイによる試験のために採取した。結合アッセイにおいて陽性又は不確実いずれかの結果の患者１３名からの試料のうち、２試料即ち１６０μｇ群における１試料及び６４０μｇ群における１試料だけが中和アッセイにおいて試験陽性であった。１６０μｇ群における患者は、投与前のベースライン時に陽性であった。
【０１６７】
ＩＦＮα２ｂに対する中和抗体の存在に対して試験「陽性」であった血清試料を、ＢｉａＣｏｒｅ２０００（登録商標）機器上、抗ヒトＩＦＮα２ｂ抗体に対する表面プラズモン反応（ＳＰＲ）技術を用いて試験して、結合親和性及びＩｇ同位体を測定した。ＢｉａＣｏｒｅシステムにおいて、抗体は、６４０μｇ投与量を投与された患者からの１試料、即ち最終の来所後（第１６来所、９２日目）だけにおいて検出された。その試料における抗体は低親和性であると考えられた。免疫反応は、ＩｇＧ抗体によって媒介された。これらの抗体は、主にＩｇＧ１サブクラスであり、次にＩｇＧ２であった。ＩｇＧ３及びＩｇＧ４は、この方法によって検出されなかった。
【０１６８】
免疫学の結果を含めた、個々の、及び要約の人口統計の、及び共変動のデータを表１９において表す。
表１９：免疫学の結果を含めた、個々の、及び要約の人口統計の、及び共変動のデータ
【表２０】
2010534681.tif 000060
【０１６９】
表１９において見ることができるように、抗ＩＦＮα（ＢＡＢ）スクリーニング結果が陽性であった患者１１名中、患者０３／１１は１週及び１４週／９２日目の評価時に抗ＩＦＮα（ＮＡＢ）陽性であることが見出され、患者０３／０１は１４週／９２日目の評価時抗ＩＦＮα（ＮＡＢ）陽性であることが見出された。
【０１７０】
バイタルサイン、身体的所見、及び安全性に関連する他の観察
バイタルサイン
収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍、呼吸数、及び体温に関して、任意の治療群において経時的に著しい変化はなかった。ベースライン／１日目から１４週／９２日目まで、全群にまたがって平均体重の少々の減少があった。これは、１６０μｇ治療群における約１ｋｇから６４０μｇ治療群における４．５ｋｇまでの範囲であり、全群にまたがる平均値は２．５ｋｇであった。
【０１７１】
身体的検査
スクリーニング時、患者２３名（７１．９％）が、体組織腹部に対して異常の所見があり、これは３週／１５日目に患者２４名（７５．０％）に増加し、次いで１４週／９２日目に患者２０名（６２．５）に減少した。スクリーニング時に皮膚の異常所見のある患者が１名（３．１％）おり、これは９週／５７日目に患者１１名（３４．４％）に増加し、次いで１４週／９２日目までに患者８名（２５．０％）に減少した。他の全ての体組織では、試験の間の各来所時、大多数の身体的検査の所見は正常であった。
【０１７２】
注射部位の反応
大多数の患者は、各来所時に、いかなる注射部位の反応も経験しなかった。しかし、注射部位の反応を経験した患者の中で最も一般的であったのは発赤であり、これは最初、１週／２日目に４８０μｇ及び６４０μｇの群において生じ、２週／８日目に３２０μｇ群以外の全てに生じ、他の全ての来所時に治療群全てにおいて生じた。これは任意の１回の来所時に各群において患者４名だけに影響を及ぼし、全治療群にまたがって同様の頻度で生じ、最高の投与量群の６４０μｇにおいて、発赤の罹患率は３７．５％を超えなかった。硬変は治療群全てにおいて生じたが、任意の来所時に任意の１治療群において患者２名（２５．０％）以下であった。発赤及び硬変が観察された領域の最大直径はそれぞれ１００ｍｍ及び１５０ｍｍであり、両方とも６４０μｇの群であった。研究者の評価において、これは患者の大腿部に投与した６４０μｇの投与量に必要とされる注射４回の集密する領域を表している可能性が最もあった。圧痛は、６４０μｇ投与量群において最も頻繁に生じ、他の群において同様の頻度で生じたが、任意の来所時に任意の１つの治療群において患者２名（２５．０％）以下であった。他の反応は、全群においてまれに生じ、任意の来所時、任意の群において通常患者１名（１２．５％）以下であった。
【０１７３】
最終の試験来所時（９２日目）−小頻度の患者に、残留の注射部位の反応が依然としてあった。これらの患者全てに対して、残留の注射部位の反応が、介入なしに完全に解決されたことが、さらなるフォローアップ時に確認された。
【０１７４】
１回の投与時に複数の注射を投与する各々の患者に対して、注射部位の反応は、これらの注射の要約として分類されることに注目しなければならない。個々の患者による注射部位の反応を、付表１４．２の、列挙１９に示す。
【０１７５】
ＥＣＧ
ＥＣＧの平均パラメータを、スクリーニング時、ベースライン／１日目、１週／３日目、７週／４３日目、及び１４週／９２日目のフォローアップ時に評価した。以下の傾向が観察された：
−ＰＲ間隔：試験を通して平均値が少々変化し（１５３．３ｍｓから１６１．４ｍｓの範囲）、ベースライン／１日目に１５８．４ｍｓ、１４週／９２日目に１５３．３ｍｓであった。
−ＱＲＳ時間：平均値はベースライン／１日目（８３．７ｍｓ）よりも１４週／９２日目（７７．７ｍｓ）にわずかに低かった。
−ＱＴ補正間隔：平均値はベースライン／１日目の３６５．５ｍｓから７週／４３日目の３３３．３ｍｓに減少し、１４週／９２日目に３７４．７ｍｓに増加した。同様のパターンが、ＱＴ間隔に対する平均値にも生じた。
【０１７６】
以下の表２０に示すように、ＥＣＧの全体の解釈は、殆どの患者で正常又は異常であったが、評価した来所時全てに、臨床上有意義なＥＣＧではなかったことが実証された。
表２０．治療群によるＥＣＧ解釈の要約（安全性の解析対象集団；Ｎ＝３２）
【表２１】
2010534681.tif 000061
【０１７７】
患者１名（４８０μｇ治療群における）だけが、任意の時間点において、異常、且つ臨床上有意義なＥＣＧ所見を有していた。異常ＥＣＧは、スクリーニング時、ベースライン／１日目、１週／３日目、及び１４週／９７日目に生じ、スクリーニング時から左心室虚血と解釈された。７週／４３日目には、臨床上有意義な異常の報告はなかった。
【０１７８】
安全性の結論
安全性の解析対象集団において、患者３１名（９６．９％）が、治療中に発生したＡＥ（インフルエンザ様の症状を含む）を経験した。基本語による最も一般的なＡＥは、無力症（患者１９名、５９．４％）、関節痛（患者１６名、５０．０％）、及び頭痛（患者１４名、４３．８％）であった。注目すべきことに、好中球減少症及び白血球減少症のＡＥに対して、６４０μｇ群においてより高頻度の患者（それぞれ患者６名、７５．０％、及び患者４名、５０．０％）が、他の投与量群全てにおけるよりもこれらの事象を経験しており、１６０μｇ群においてこのような事象を経験した患者はいなかったことが観察された。ＡＥとして報告された、最も頻繁に経験された検査異常は、好中球数の減少（患者８名、２５％）、ＷＢＣ数の減少（患者７名、２１．９％）、及びＲＢＣ数の減少（患者６名、１８．８％）であった。ＡＥとして報告された検査異常の頻度において、治療群間に著しい差は観察されなかった。被験薬物におそらく／多分関連するＡＥを経験した患者のうち、患者１０名（３２．３％）が、重症度において軽度であるとみなされるＡＥを経験し、患者１８名（５８．１％）が重症度において中等度であるとみなされるＡＥを経験した。合計で３名の患者（９．７％）が重度のＡＥを経験し、全て被験薬物に関連するとみなされた。これらの中で、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）６４０μｇ投与量に無作為化された患者１名がＳＡＥを経験し、耳炎及び好中球減少症で入院した。この患者は、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）第５投与の後治療を中止した。
【０１７９】
最も頻繁に経験されたインフルエンザ様の症状は、無力症（患者１９名、５９．４％）であり、１６０μｇ、３２０μｇ、及び４８０μｇ治療群における患者４名（５０．０％）がこのような事象を経験し、６４０μｇ治療群における患者７名（８７．５％）が無力症を経験した。頭痛は、合計１４名の患者（４３．８％）が経験し、筋肉痛は合計１３名の患者（４０．６％）が経験し、治療群間に著しい差はなかった。合計で７名の患者（２１．９％）が、試験の間に発熱のＡＥを経験し、６４０μｇ治療群において最高の頻度（患者４名、５０．０％）であり、より低い投与量では発熱は１治療群あたり２名又はそれより少ない患者に報告された。試験の間に悪心を経験した患者は４名（１２．５％）おり、治療群間に著しい差はなかった。悪寒は、３２０μｇ治療群における患者１名（３．１％）によって報告された。
【０１８０】
治療中に発生したインフルエンザ様の症状の頻度及び持続期間を、各来所時に評価した。任意の１回の来所時に最も頻繁に生じた症状は、ベースライン／１日目には頭痛であり、この来所時の治療群間全てにまたがって発生は６つで、平均持続期間は５．０日であった。この来所時の頭痛の平均持続期間の最長は６４０μｇ群に生じ（患者２名、平均持続期間：１１．８日）、これらの強度は軽度及び中等度であった。次の来所時（１週／２日目）、頭痛の発生は１つだけ観察され、最終の評価時（１４週／９２日目）、治療群全てにおいてやはり１つだけ頭痛が発生した。平均持続期間が最長のインフルエンザ様の症状は、２週／１２日目の頭痛（患者１名、持続期間：１００．８日）、及び２週／８日目の筋肉痛（患者２名、平均持続期間：８６．８日）であった。
【０１８１】
血液学的パラメータに対する平均値の大多数は、試験の間、正常基準範囲内であり、いくつかの例外があり、最も著しくはＷＢＣ、ＨＧＢ、ＡＢＳ好中球、単球、及びＭＣＨＣであり、少なくとも１回の来所時に対して各々の平均値が正常基準範囲外であった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総タンパク、及び尿酸の各々の生化学的パラメータの平均値は、試験の間の少なくとも１回の来所時に対して、基準範囲外であった。他の生化学的パラメータの大多数の平均値は、各来所時に、正常基準範囲内にとどまっていた。尿検査パラメータ全てに対する平均値全てが、試験の持続期間の間、正常基準範囲内にとどまっていた。
【０１８２】
分析した血液学的及び生化学的パラメータの大多数に対して、試験の間、殆どの患者が正常値であった。しかし、正常基準範囲外の高値及び低値がいくらかの高頻度で観察された。正常基準範囲外の低値の最高頻度は、ＭＣＨＣ、ＡＢＳ好中球、好中球、ＲＢＣ、及び尿素に観察され、最高頻度はＭＣＨＣであった（１１週／７１日目に最高頻度の患者２３名、７１．９％）。正常基準範囲を超えた高値の最高頻度は、単球、リンパ球、ＭＣＶ、好塩基球、ＭＣＨ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総タンパク、及び総コレステロールに観察され、最高頻度は単球であった（１週／３日目に最高頻度の患者１８名、５６．３％）。いかなる尿検査パラメータに、はずれ値は観察されなかった。
【０１８３】
試験の間にＡＥとして最も頻繁に報告された検査パラメータは、好中球の減少（患者８名、２５％）、ＷＢＣ数の減少（患者７名、２１．９％）、及びＲＢＣ数の減少（患者６名、１８．８％）であった。ＡＥとして報告された、検査異常の頻度における著しい差は、治療群間に観察されなかった。
【０１８４】
収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍、呼吸数、及び体温に関して、任意の治療群において、経時的に著しい変化はなかった。全群にまたがって、ベースライン／１日目から１４週／９２日目までに２．５ｋｇの平均の体重減少があった。
【０１８５】
体組織の大多数に対して、身体的検査の所見は、試験の間、各来所時に正常であった。スクリーニング時に、患者２３名（７１．９％）が、体組織の腹部に対して異常の所見があったが、これは１４週／９２日目までに患者２０名（６２．５％）に減少した。スクリーニング時に腹部皮膚の所見のあった患者が１名（３．１％）おり、これは１４週／９２日目までに患者８名（２５．０％）に増加した。この増加は治療群全てにまたがって観察された。
【０１８６】
患者の大多数は各来所時に注射部位の反応を経験しなかったが、経験したものの中で、最も一般的なものは発赤であり、これは治療群全てにおいて生じたが、４８０μｇ及び６４０μｇ群においては１週／２日目という早期に生じた。これは、任意の１回の来所時に各群において患者４名（５０．０％）のみに影響を及ぼし、治療群全てにまたがって同様の頻度で生じた。
【０１８７】
スクリーニングを含めた任意の時間点で、異常及び臨床上有意義なＥＣＧのあった患者は１名だけ（４８０μｇ治療群における）であった。
【０１８８】
考察及び全体の結論
これは、慢性Ｃ型肝炎を有する患者におけるリバビリンとの同時薬物療法時の、４投与量のＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の安全性及び忍容性、薬物動態学、薬動力学、並びに予備的な有効性を評価するための、第ＩＩ相の、多施設の、オープンラベルの無作為試験であった。
【０１８９】
合計５４名の患者を、ウクライナ１国における３センターにおいてスクリーニングした。このうち、患者３２名を、１２週の期間、２週毎に、４つの治療群、即ち１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの１つに無作為化した。
【０１９０】
合計３１名の患者が試験を完了し、患者１名はＡＥのため中断した。大多数の患者は、試験の間治療に完全に協力的であり、唯一の例外は中止した患者であった。
【０１９１】
試験した集団におけるＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の安全性の評価から、大多数の患者が試験の間ＡＥを経験したが、重度であるとみなされるＡＥを経験した患者は３名だけであり（その全てが被験薬物に関連すると考えられた）、全員がこれらの事象から回復したことが明らかとなった。これらの中でＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）６４０μｇ投与量に無作為化された患者１名がＳＡＥを経験し、耳炎及び好中球減少症で入院した。試験の間、死亡は生じず、患者１名だけがＡＥのため試験を中断した。器官別大分類によると、最も頻繁に経験されたＡＥは、筋骨格及び結合組織の障害、並びに投与部位の状態であった。基本語によると、最も頻繁に経験されたＡＥは、無力症、関節痛、及び頭痛であった。ＡＥの頻度及び発生において治療群間に著しい差は観察されず、例外は好中球減少症及び白血球減少症であり、６４０μｇ群において他の全ての投与量群におけるよりも高頻度の患者がこれらの事象を経験した。最も頻繁に経験されたインフルエンザ様の症状は無力症であり、このような症状を経験した最高頻度の患者は６４０μｇ治療群であった。頭痛が次に最も経験されたインフルエンザ様の症状であり、任意の１回の来所時に最も頻繁に経験されたインフルエンザ様の症状でもあった。試験の間、平均持続期間が最長の症状は、頭痛及び筋肉痛であった。試験の間、インフルエンザ様の症状の頻度及び持続期間における著しいパターンは、治療群間に観察されなかったが、他の治療群に比べて６４０μｇ治療群においてこのような事象の頻度がより高い、一般的傾向が存在した。
【０１９２】
血液学的な検査パラメータは、いかなる有意義な安全上の問題も生じず、平均値の大多数は正常基準範囲内にあった。しかし、少数の血液学的パラメータの値が、試験の持続期間の間、正常基準範囲内にとどまらなかった例外が存在した。注目すべきことに、ＷＢＣ、ＨＧＢ、ＡＢＳ好中球、単球、及びＭＣＨＣの平均値は全て、試験の間の少なくとも１回の来所時に対して正常基準範囲外であり、ＭＣＨＣ、ＡＢＳ好中球、好中球、ＲＢＣ、ＨＧＢ、単球、リンパ球、ＭＣＶ、好塩基球、及びＭＣＨに対して、高値及び低値が高頻度で観察された。同様に、生化学的パラメータの大多数は、試験の間、正常基準範囲内にとどまり、注目すべき例外は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総タンパク、及び尿酸であった。高頻度の高値及び低値は、尿素、ＡＴＬ、ＡＳＴ、総タンパク、及び総コレステロールに観察された。しかし、ＡＬＴ及びＡＳＴなどのある生化学的パラメータの値は正常基準範囲外であったが、これらの値は、試験の間、任意の他の時間よりもスクリーニング時に高かったことに注目しなければならず、ＨＣＶ患者に予想される観察であった。実際に、高ＡＬＴは、この診断基準が治験実施計画書の改訂１において除かれるまで、本試験に対する組み入れ基準であり、高ＡＳＴも同様であった。
【０１９３】
検査パラメータにおける臨床上有意義な変化が試験の間に観察されたが、小頻度のこれら検査パラメータだけが正常基準範囲外の値を示した。血液学的、生化学的、及び尿検査のパラメータ全ての中で、試験の間にＡＥとして最も頻繁に報告されたパラメータは、好中球数の減少、ＷＢＣ数の減少、及びＲＢＣ数の減少であり、最高の頻度の発生は、好中球数の減少に対して報告された（患者８名［２５％］）。しかし、ＡＥとして報告された検査異常の頻度及び発生における著しい差は、治療群間に観察されなかった。
【０１９４】
任意の他の安全性評価によって安全性の問題は生じず、大多数の身体的検査の所見は正常であり、例外は腹部及び皮膚の体組織であり、大多数の患者のＥＣＧは全ての時間点に正常又は異常であったが、臨床上有意義ではなかった。各来所時、大多数の患者は注射部位の反応を経験しなかったが、経験したものの中で、最も頻繁な反応は発赤であった。注射部位の反応の頻度及び発生において、治療群間に著しい差は観察されなかった。
【０１９５】
試験の間、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）治療の４週後（５週／２９日目）及び１２週後（１３週／８５日目）に、患者のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを評価した。より高いＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）治療群において、より高頻度の患者がＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおいてより大きく減少する傾向が観察された。４週間後、ＨＣＶ  ＲＮＡの対数の平均の減少は、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ治療群においてそれぞれ３．２１、２．９７、及び３．２０の量であり、１６０μｇ群における対数の平均の減少は１．０５であった。１２週後（１３週／８５日目）、大多数の患者（患者２５名［７８．１％］）のＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおいて少なくとも２ｌｏｇ減少した。また、この時間点に、この対数の減少を達成した最低数の患者は、最小治療群（１６０μｇ）であった。これとは対照的に、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ治療群における患者の大多数が、４週後に少なくとも１ｌｏｇの減少、１２週後に少なくとも２ｌｏｇの減少を達成した。１２週後にＨＣＶ  ＲＮＡ根絶を評価した場合、治療群をまたがった同様の傾向が観察された。１２週後に最小治療群（１６０μｇ）において患者１名（１２．５％）だけにＨＣＶ  ＲＮＡの根絶があったが、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの治療群における大多数の患者は１２週後にＨＣＶ  ＲＮＡの根絶を達成した。同様に、１２週後の対数の平均の減少の最低値は、１６０μｇ治療群（−１．８６）において見られ、これに対して３２０μｇ（−４．６６）、４８０μｇ（−４．４１）、及び６４０μｇ（−４．８９）治療群では、より高い対数値の減少であった。これらの結果は、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）は、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ投与量レベルでＨＣＶ  ＲＮＡのより大きな減少を引き起こし、最小の効果は最小治療群（１６０μｇ）において観察されたことを実証している。
【０１９６】
全投与量に対して、主に患者間であったが、患者内でも、かなりの変動性が、ＩＦＮα２ｂ、２’，５’−ＯＡＳ、及びネオプテリンの血清濃度の測定値に関連していた。これより、計画された患者数（Ｎ＝３２、各投与量レベルにおいて８名）は、モデル非依存性の方法、又は非線形混合効果モデリングのいずれかを用いた分析の目的を実現するのにおそらく十分ではなかった。
【０１９７】
１６０μｇ及び３２０μｇ投与の後、大多数の患者のＩＦＮα２ｂ血清濃度は、第１回の投与後最初の２４時間に＜２．５ｐｇ／ｍＬであり、その時間の後、平均のプロファイルは平坦であり、重ねることができる様子であった。４８０μｇ及び６４０μｇの投与の後、ＩＦＮα２ｂの平均血清濃度は第１回の投与後約１６８時間まで増加し、次いで減少した。第１回の投与後にＣｍａｘが観察された時間は極めて変動的であり、投与量に関連していなかった。
【０１９８】
ベースラインの２’，５’−ＯＡＳデータは極めて変動的であり、平均は１６０から４８０μｇの投与量レベルに類似していたが、６４０μｇ投与量レベルではわずかに低かった。Ｄｍａｘは４日目から８日目の間で達成され、投与量とともに増加し、Ｄｍｉｎ、ＡＵＥＣ０〜７日、及びＡＵＥＣ０〜１４日も同様であった。ベースラインのネオプテリンデータは、３２０、４８０、及び６４０μｇ投与量群では２’，５’−ＯＡＳほど変動的ではなく、同様の平均であった。Ｄｍａｘ、Ｄｍｉｎ、ＡＵＥＣ０〜７日、及びＡＵＥＣ０〜１４日は、投与量１６０μｇから４８０μｇでは投与量とともに増加し、６４０μｇ投与量レベルに対するこれらのパラメータの推定値は、４８０μｇ投与量レベルに対するものよりもわずかに低かった。
【０１９９】
投与量の比例性の統計学的評価は、投与量依存性のｅｌｏｇ変換したＩＦＮα２ｂパラメータＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘ対ｅｌｏｇ投与量の、回帰の勾配に対する９０％ＣＩは１を含むことを指摘し、したがって投与量の比例性が結論されたが、１６０μｇ投与量群に対するこれらのパラメータは、概ね予想よりも高かった。これは、この治療を投与していた患者の１名が全ての時間にＩＦＮα２ｂ濃度が＜２．５ｐｇ／ｍＬであり、したがって分析から除外された（患者０３／０８）事実によるものであり得る。
【０２００】
Ｅ０に対するベースライン効果の測定値を組み入れるＥｍａｘモデルは、ネオプテリン対ＩＦＮα２ｂの関係を十分に記述していたが、Ｅｍａｘに対する変動性は推定できなかった。ネオプテリンでは、ＩＦＮα２ｂのＣ５０及びＥｍａｘに対する集団の推定値は、それぞれ３１．８ｐｇ／ｍＬ及び１３．２ｎｍｏｌ／Ｌであり、Ｅ０に対しては５．９０ｎｍｏｌ／Ｌであり、その６０％がベースラインの測定値に依存していた。ネオプテリンでは、Ｃ５０及びＥ０における個体間の変動性はそれぞれ５４％及び１０％であり、残留の変動性、複合のモデルのミススペシフィケーション（ｍｉｓｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、アッセイの変動性、及び対象間変動性は２１％であった。
【０２０１】
抗ＩＦＮα活性結合抗体である抗ＩＦＮα（ＢＡＢ）に対するスクリーニング方法において、大多数（患者１９名）が全ての評価に陰性であった。結合アッセイにおいて陽性又は不確実のいずれかであった患者１３名からの試料の中で、１６０μｇ群における１名及び６４０μｇ群における１名の、２名だけが中和アッセイにおいて試験陽性だった。１６０μｇ群における患者が、投与前、ベースライン時に陽性だった。ＢｉａＣｏｒｅ２０００（登録商標）機器における引き続きのＳＰＲアッセイにおいて、６４０μｇ投与量を投与されていた患者からの１試料だけ、即ち最終の来所の後（１６回目の来所／９２日目）に抗体が検出された。その試料における抗体は、低親和性であると考えられた。免疫反応は、主にＩｇＧ１サブクラスであるＩｇＧ抗体によって、その後ＩｇＧ２によって媒介された。
【０２０２】
全体の結論
ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の安全性の評価は、９６．９％の患者がＡＥを経験したが、患者１名だけがＡＥにより中止し、患者３名だけが重度且つ被験薬物に関連すると考えられるＡＥを経験し、６４０μｇ治療群における患者１名だけがＳＡＥを経験したことを示していた。死亡は生じなかった。
【０２０３】
検査パラメータ（血液学、生化学、尿検査）の大多数が、試験を通して正常範囲内であった。
【０２０４】
検査パラメータにおいて臨床上有意義な変化が観察されたが、正常基準範囲外の値を示した検査パラメータは低頻度にすぎず、好中球数の減少が最も一般的であり、治療群間に著しい差はなかった。
【０２０５】
１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの投与量のＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）は、４週間後、それぞれ１．０５、３．２１、２．９７、及び３．２０のＨＣＶ  ＲＮＡにおける対数値の平均の減少を引き起こした。ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）は、１２週間後に、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの投与量群における大多数の患者におけるＨＣＶ  ＲＮＡレベルの、少なくとも２ｌｏｇの減少を引き起こし、最低頻度は１６０μｇ治療群であった。
【０２０６】
より大きな全体の対数の平均の減少が、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇのＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）投与量群において見られ、対数の平均値の最小の減少が、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の最小の治療群（１６０μｇ）において見られた。１２週間後、１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの投与量群におけるＨＣＶ  ＲＮＡにおける対数の減少は、それぞれ１．８６、４．６６、４．４１、及び４．８９であった。
【０２０７】
３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇの治療群において、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）が引き起こすＨＣＶ  ＲＮＡの根絶を経験した患者が、根絶なしよりもより高頻度で観察されたが、このような効果は最小の治療群（１６０μｇ）において見られなかった。
【０２０８】
患者間及び患者内のかなりの変動性は、ＩＦＮα２ｂ、２’，５’−ＯＡＳ、及びネオプテリンの血清濃度の測定値と関連していた。
【０２０９】
ＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘＩＦＮα２ｂパラメータにおける増加は、投与量に比例的であった。
【０２１０】
２’，５’−ＯＡＳでは、ベースラインからの最大の変化が、４日目と８日目の間に達成され、ＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の投与量とともに増加し、最小の変化並びに７日目及び１４日目に対する血清濃度−時間下面積のプロファイルも同様であった。
【０２１１】
ネオプテリンでは、ベースラインからの最大の変化が約４日目に達成され、ベースラインの最小の変化は１５日目に達成された。ベースラインからの最大及び最小の変化、並びに７日目及び１４日目に対する血清濃度−時間プロファイル下の面積は、１６０μｇから４８０μｇまでのＬＯＣＴＥＲＯＮ（商標）の投与量とともに増加し、６４０μｇ投与量に対する推定値は、４８０μｇ投与量に対するものよりもわずかに低かった。
【０２１２】
抗ＩＦＮα活性結合抗体に対するスクリーニング方法の後、１６０μｇ群における１名及び６４０μｇ群における１名の２名の患者が中和アッセイにおいて試験陽性だった。１６０μｇ群における患者は、投与前、ベースライン時に陽性だった。ＢｉａＣｏｒｅ（登録商標）アッセイシステムにおいて、６４０μｇ投与量を投与した患者からの試料、即ち最終の来所後（１６回目の来所／９２日目）における抗体は、低親和性であると考えられた。
【０２１３】
（実施例５）
第Ｉ相及び第ＩＩ相の試験において用いられた製剤の比較
以上に論じた通り、２つの試験間の主な違いは、２つの試験において用いられたインターフェロン放出制御製剤（即ち、上記に記載した製品Ａ及び製品Ｂ）からの有効成分の放出プロファイルである。例えば、図１４Ａ及び１４Ｂはそれぞれ、２つの試験（第Ｉ相及び第ＩＩ相）において用いられたインターフェロン放出制御製剤からの、ＩＦＮ−αの累積及び毎日の放出を示している。明らかに見ることができるように、第Ｉ相及び第ＩＩ相試験において用いられた２つの放出制御製剤は、完全に異なる放出の動態学にしたがう。例えば、第ＩＩ相の製剤からのＩＦＮ−αの放出は、本質的にＳ字型であるが、第Ｉ相の製剤からのＩＦＮ−αの放出はそうではない。
【０２１４】
（実施例６）
第ＩＩ相試験の、Ｐｅｇａｓｙｓ、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、及びＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎとの比較
（Ｉ）重度の有害事象
図１５は、ＬＯＣＴＥＲＯＮ第ＩＩ相臨床試験において重度と評価された臨床的事象の発生率を、Ｚｅｕｚｅｍらが、２００６年Ａｎｎｕａｌ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ  ｍｅｅｔｉｎｇで報告したＰｅｇａｓｙｓ及びＡｌｂｕｆｅｒｏｎに対する公開された結果と比べたものである。
（ａ）Ｌｏｃｔｅｒｏｎデータ
「Ｌｏｃｔｅｒｏｎ−コホート全体」に対する結果は、ＳＥＬＥＣＴ−１第２ａ相臨床試験における、１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇのコホートの各々における患者８名である、患者３２名全体に対する結果を表している。「Ｌｏｃｔｅｒｏｎ−４８０μｇコホート」に対する結果は、ＳＥＬＥＣＴ−１第２ａ相臨床試験の４８０μｇの投与量のコホートにおける患者８名に対する結果を表すものである。４８０μｇのコホートは、このコホートが３つの投与量（３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ）の中間内にあり、それに対して結果がウイルスの反応と忍容性の間の好ましいバランスを示唆していたので、別に示す。
（ｂ）Ｐｅｇａｓｙ及びＡｌｂｕｆｅｒｏｎのデータ
Ｐｅｇａｓｙ及びＡｌｂｕｆｅｒｏｎに対して表したパーセント値は、Ｚｅｕｚｅｍら、２００６年、Ａｎｎｕａｌ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ  ｍｅｅｔｉｎｇの発表からであった。Ｚｅｕｚｅｍ試験に含まれた患者は、Ｐｅｇａｓｙに対して１１４名、並びにＡｌｂｕｆｅｒｏｎ９００μｇ及び１２００μｇの投与量のコホートに対してそれぞれ１１０名及び１１８名であった。重度と報告された有害事象は「インターフェロンに関連する」と定義され、したがってインターフェロンに関連しないものであると決定されたある種の重度の有害事象は除外されているかもしれない。Ｚｅｕｚｅｍら、２００７年、Ａｎｎｕａｌ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ  ｍｅｅｔｉｎｇにおいて報告された治療４８週間後に重度であると評価された有害事象は、Ｐｅｇａｓｙｓ、並びにＡｌｂｕｆｅｒｏｎ９００μｇ及び１２００μｇ投与量のコホートに対して、それぞれ２７％、３１％、及び４１％であった。
（ＩＩ）熱
図１６は、ＬＯＣＴＥＲＯＮ第ＩＩ相臨床試験における熱の発生を、Ｐｅｇｓｙｓ、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、及びＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎに対する発表されている結果と比べたものである。
（ａ）Ｌｏｃｔｅｒｏｎデータ
「Ｌｏｃｔｅｒｏｎ−コホート全体」に対する結果は、ＳＥＬＥＣＴ−１第２ａ相臨床試験における、１６０μｇ、３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇのコホートの各々における患者８名である、患者３２名全てに対する治療１２週を通した結果を表すものである。熱の６事象中４つが、６４０μｇコホートにおいて生じた。「Ｌｏｃｔｅｒｏｎ−４８０μｇコホート」に対する結果は、ＳＥＬＥＣＴ−１第２ａ相臨床試験の４８０μｇ投与量のコホートにおける患者８名に対する治療１２週を通した結果を表すものである。４８０μｇのコホートは、このコホートが３つの投与量（３２０μｇ、４８０μｇ、及び６４０μｇ）の中間内にあり、それに対して結果がウイルスの反応と忍容性の間の好ましいバランスを示唆していたので、別に示す。
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎデータ
ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎに対するデータは、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎパッケージ挿入物において報告された、治療４８週を通した結果である。
（ｃ）Ｐｅｇａｓｙｓデータ
Ｐｅｇａｓｙｓ対するデータは、Ｐｅｇａｓｙｓパッケージ挿入物において報告された、治療４８週を通した結果である。
（ｄ）Ａｌｂｕｆｅｒｏｎデータ
Ａｌｂｕｆｅｒｏｎに対するデータは、Ｂａｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００６年）１〜８頁において報告されている治療の４週間を通した結果である。試験に含まれた患者は、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ  ９００μｇ及び１２００μｇ投与量のコホートに対して、それぞれ１２名及び１４名であった。
【０２１５】
（実施例７）
製品Ｂでのさらなる試験
第ＩＩ相試験の他に、別の試験において、治療を経験したＨＣＶ患者１６名を２つのコホート（各８名）に分け、ＬＯＣＴＥＲＯＮ３２０μｇ又はＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎのいずれかを投与した。この試験の一目的は、第ＩＩ相試験において治療を受けたことがない対象に観察された有害事象の減少が、治療を経験した患者にＬＯＣＴＥＲＯＮを投与した場合にも達成されるか否かを決定することであった。予備的な結果は、治療を経験した患者もやはり、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎを投与した患者に関してＬｏｃｔｅｒｏｎ３２０μｇを投与した場合により少ない有害事象を被ることを指摘している（表２１を参照されたい）。
表２１．ＰＥＧ−インターフェロン又はＬＯＣＴＥＲＯＮ３２０μｇのいずれかを投与した場合の、治療を経験した対象に対するインフルエンザ様有害事象
【表２２】
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【０２１６】
ＬＯＣＴＥＲＯＮ３２０μＧ群において報告されたインフルエンザ様の症状は全て、強度において軽度であった。ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ群において、対象２名が重度の頭痛を有し、１名が重度の筋肉痛を有した。中等度の強度のインフルエンザ様有害事象が、以下の通り、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ群において報告された：関節痛（３／８）、悪寒（３／８）、熱（３／８）、頭痛（４／８）、筋肉痛（４／８）。
【０２１７】
表２２は、ＰＥＧ−インターフェロン又はＬＯＣＴＥＲＯＮ６４０μｇのいずれかを投与した場合の、治療を経験した対象に対するインフルエンザ様有害事象を列挙するものである。
表２２．ＰＥＧ−インターフェロン又はＬＯＣＴＥＲＯＮ６４０μｇのいずれかを投与した場合の、治療を経験した対象に対するインフルエンザ様有害事象
【表２３】
2010534681.tif 000063
【０２１８】
Ｌｏｃｔｅｒｏｎ６４０μｇ群において報告されたインフルエンザ様の症状は全て、強度において軽度から中等度であった。ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ群において、インフルエンザ様の症状は軽度、中等度、及び重度３名であり、対象１名は重度の悪寒、１名は重度の頭痛、１名は重度の筋肉痛を有した。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ−ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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