(57)【要約】  本発明は、新規なβ-セクレターゼ阻害剤及びアルツハイマー病の治療方法を含むそれらの使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(2-フルオロ-6-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,4-ジメチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシ安息香酸;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヨードベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-クロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
ベンジル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート;
N1-((2S,3R)-4-(3-アミノ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホンアミド)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
ベンジル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニル(メチル)カルバメート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルアミノ)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シクロプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2R,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル6-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-2-メチルニコチネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソペンチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メトキシピリミジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1H-インドール-7-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-プロピルイソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(4-メチルチアゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(4-メチルチアゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-(フラン-2-イルメチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(ピリジン-2-イルメチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(ピリジン-3-イルメチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-フルオロ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1,4-ジメチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,4-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-tert-ブチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-ビニルイソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-エチル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-プロピルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-イソプロピル-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(メトキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸;
メチル3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,N5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(2-ヒドロキシエチル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
(S)-メチル3-ヒドロキシ-2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)プロパノエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N5-((R)-1-フェニルエチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
5-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
(S)-メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキシレート;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
5-(アジドメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-アミノ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(メチルアミノ)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニルメタンスルホネート;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニルメタンスルホネート;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-クロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヨードベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)安息香酸;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(2,3-ジヒドロフラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチル-2,3-ジヒドロフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;又は
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジエチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ベンジルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジエチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジエチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-3-(3-(ジメチルアミノ)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アミノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-メトキシピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-5-ニトロベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピペリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピペリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホンアミドメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(エチルスルホニル)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート;
3-(((2R,3S)-3-(3-(ジメチルアミノ)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-5-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニルメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(イソプロピルスルホニル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルモルホリン-4-カルボキシレート;
N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-イソプロピル-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(ビス((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1-クロロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
2'-シアノ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
2'-シアノ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-シアノピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-(チアゾール-4-イル)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-2'-メトキシ-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-クロロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ジクロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-((Z)-1-メトキシプロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
2-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
2-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(3,3-ジメトキシピロリジン-1-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-クロロ-2-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
4'-(ジメチルアミノ)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(ビフェニル-3-イルメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3'-クロロ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルアセテート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-4-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1,4-ジメチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(N-メチルスルファモイル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルホスフェート;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-アセチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン1-オキシド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニルスルホンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニル2-(ジメチルアミノ)アセテート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-ブロモチアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
tert-ブチル3'-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバモイル)-5'-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ビフェニル-3-イル(メチル)カルバメート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(チアゾール-2-イルメチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-クロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヨードベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)安息香酸;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
である請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(2-フルオロ-6-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,4-ジメチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシ安息香酸;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヨードベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-クロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
ベンジル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート;
N1-((2S,3R)-4-(3-アミノ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホンアミド)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
ベンジル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニル(メチル)カルバメート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルアミノ)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シクロプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2R,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル6-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-2-メチルニコチネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソペンチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メトキシピリミジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1H-インドール-7-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-プロピルイソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(4-メチルチアゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(4-メチルチアゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-(フラン-2-イルメチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(ピリジン-2-イルメチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(ピリジン-3-イルメチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-フルオロ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1,4-ジメチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,4-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-tert-ブチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-ビニルイソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-エチル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-プロピルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-イソプロピル-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(メトキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸;
メチル3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,N5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(2-ヒドロキシエチル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
(S)-メチル3-ヒドロキシ-2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)プロパノエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N5-((R)-1-フェニルエチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;
5-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
(S)-メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキシレート;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
5-(アジドメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-アミノ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(メチルアミノ)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニルメタンスルホネート;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニルメタンスルホネート;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(2,3-ジヒドロフラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチル-2,3-ジヒドロフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;又は
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジエチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ベンジルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジエチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジエチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-3-(3-(ジメチルアミノ)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アミノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-メトキシピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-5-ニトロベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピペリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピペリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホンアミドメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(エチルスルホニル)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート;
3-(((2R,3S)-3-(3-(ジメチルアミノ)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-5-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニルメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(イソプロピルスルホニル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルモルホリン-4-カルボキシレート;
N1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-イソプロピル-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(ビス((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1-クロロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
2'-シアノ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
2'-シアノ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-シアノピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-(チアゾール-4-イル)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-2'-メトキシ-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-クロロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ジクロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-((Z)-1-メトキシプロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
2-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
2-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(3,3-ジメトキシピロリジン-1-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-クロロ-2-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
4'-(ジメチルアミノ)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(ビフェニル-3-イルメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3'-クロロ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルアセテート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-4-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1,4-ジメチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(N-メチルスルファモイル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルホスフェート;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-アセチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン1-オキシド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニルスルホンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニル2-(ジメチルアミノ)アセテート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-ブロモチアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
tert-ブチル3'-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバモイル)-5'-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ビフェニル-3-イル(メチル)カルバメート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(チアゾール-2-イルメチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
である請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキシレート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
である請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2R,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
メチル6-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-2-メチルニコチネート;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソペンチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニルメタンスルホネート;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジエチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピペリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
2'-シアノ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-シアノピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-(チアゾール-4-イル)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-クロロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-((Z)-1-メトキシプロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
2-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(3,3-ジメトキシピロリジン-1-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
4'-(ジメチルアミノ)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
3'-クロロ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-4-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1,4-ジメチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-アセチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-ブロモチアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(チアゾール-2-イルメチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-メチルイソフタルアミド;
である請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(2-フルオロ-6-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(5-クロロ-2-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
tert-ブチル3'-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバモイル)-5'-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ビフェニル-3-イル(メチル)カルバメート;
である請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;
5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
である請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;
tert-ブチル3'-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバモイル)-5'-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ビフェニル-3-イル(メチル)カルバメート;
である請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
メマプシン2のKiが300nM未満である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
蛍光原基質FS-2(MCA-SEVNLDAEFR-DNP;配列番号2)に対するメマプシン2の触媒活性の阻害で測定したときの、見かけのメマプシン2のKiが300nM未満である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
細胞内Aβ産生に対して約1μM未満のIC50を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
メマプシン1又はカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させることができる、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
メマプシン1又はカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を約5分の1未満に選択的に低下させることができる、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
メマプシン1又はカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を約10分の1未満に選択的に低下させることができる、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
(a)メマプシン2のKiが100nM未満であり、(b)細胞内Aβ産生に対して約100nM未満のIC50を有し、(c)メマプシン1又はカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を約10分の1未満に選択的に低下させることができる、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
投与24時間後に、血漿に対して個体において約40%超の脳透過性が可能である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む製剤。
【請求項１８】
有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む製剤。
【請求項１９】
その必要のある個体のアルツハイマー病を治療する方法であって、前記個体に有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
メマプシン2の触媒活性を低下させる方法であって、メマプシン2タンパク質を有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２１】
前記メマプシン2β-セクレターゼを細胞中で接触させる、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
メマプシン1の触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させる方法であって、メマプシン1β-セクレターゼの存在下でメマプシン2タンパク質を有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２３】
カテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させる方法であって、カテプシンDの存在下でメマプシン2タンパク質を治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２４】
メマプシン1の触媒活性及びカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させる方法であって、メマプシン1β-セクレターゼ及びカテプシンDの存在下でメマプシン2タンパク質を治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２５】
医薬品として使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
メマプシン2の触媒活性を特徴とする状態を治療又は予防するための医薬品の製造のための、請求項1から16のいずれか一項に記載の一つ又は複数の化合物の使用。
【請求項２７】
状態がアルツハイマー病である、請求項26に記載の使用。
【請求項２８】
アルツハイマー病を有する個体における治療又は予防のためのキットであって、
(a)請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、及び
(b)包装
を含むキット。
【請求項２９】
メマプシン2の触媒活性によって媒介される状態の個体における治療又は予防のためのキットであって、
(a)請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、及び
(b)包装
を含むキット。
【請求項３０】
アルツハイマー病を有する個体における治療又は予防のためのキットであって、
(a)請求項17又は18に記載の製剤、及び
(b)包装
を含むキット。
【請求項３１】
メマプシン2の触媒活性によって媒介される状態の個体における治療又は予防のためのキットであって、
(a)請求項17又は18に記載の製剤、及び
(b)包装
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病はヒトにおける進行性の精神衰退であり、とりわけ、記憶の喪失、錯乱及び失見当を引き起こす。アルツハイマー病は老年性認知症の大半を占めており、成人の主要な死亡原因である(Anderson,R.N.、Natl.Vital Stat.Rep.、49巻:1〜87頁(2001年)、その教示の全体を本明細書に援用する)。組織学的に、アルツハイマー病に罹患した人間の脳は、主に脳におけるβ-アミロイドタンパク質(Aβ)の蓄積による、細胞内神経原線維の歪み及びアミロイドタンパク質のコアを有する顆粒状又は線維状の銀親和性集合体からなる老人斑の存在を特徴とする。Aβ蓄積はこの疾患の病因及び進行に役割を果たしており(Selkoe,D.J.、Nature、399巻:23〜31頁(1999年))、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解断片である。APPは最初にβ-セクレターゼ、次いでγ-セクレターゼにより切断されてAβを生じる(Lin,X.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、97巻:1456〜1460頁(2000年);De Stropper,B.ら、Nature、391巻:387〜390頁(1998年))。β-セクレターゼの阻害剤は、US7,214,715、US2007/0032470、WO2006/110/668;WO2002/02520;WO2002/02505;WO2002/02518;WO2002/02512;WO2003/040096;WO2003/072535;WO2003/050073;WO2005/030709;WO2004/050619;WO2004/080376;WO2004/043916;WO2006/110668;Stachel,S.J.、J.Med.Chem.47巻、6447〜6450頁(2004年);Stachel,S.J.、Bioorg.Med.Chem.Lett.、16巻、641〜644頁(2006年);及びVarghese,J.、Curr.Top.Med.Chem.、6巻:569〜578頁(2006年)に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
アルツハイマー病を治療するための有効な化合物及び方法の開発が求められている。本発明はこれらの及びその他の必要を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、新規なβ-セクレターゼ阻害剤化合物及びアルツハイマー病の治療方法を含むそれらの使用方法を提供する。
【０００４】
本発明の別の態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物は、メマプシン2の活性を低下させる方法、メマプシン2基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低減する方法、並びに/又はそれぞれβ-セクレターゼ阻害剤の不存在下でのメマプシン2の活性の量に対してβ-アミロイドタンパク質の蓄積、β-セクレターゼ部位の加水分解、及びβ-アミロイドタンパク質の蓄積を低減する方法において用いることができる。
【０００５】
別の態様では、本発明は、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物又は薬学的に許容される担体と組み合わせたβ-セクレターゼ阻害剤化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明の別の態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物は、β-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、及び/又はβ-アミロイドタンパク質の蓄積に関連する疾患又は状態の治療に用いることができる。典型的には、哺乳動物がこの疾患又は状態について治療される。例示的な実施形態では、この疾患はアルツハイマー病である。
【０００７】
本発明の別の態様では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、実施例3の化合物の任意の一つ、任意の組合せ若しくはすべて;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩を含む。一実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、実施例3の化合物の任意の一つ、任意の組合せ若しくはすべて;又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、化合物のメマプシン2のKiは約300nM未満である。いくつかの実施形態では、蛍光原基質FS-2(MCA-SEVNLDAEFR-DNP;配列番号2)に対するメマプシン2の触媒活性の阻害で測定して、化合物の見かけのメマプシン2のKiは約300nM未満である。いくつかの実施形態では、化合物は細胞内Aβ産生に対して約1μM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、化合物のメマプシン1のKiは300nM超及び/又はカテプシンDのKiは300nM超である。いくつかの実施形態では、基質ペプチドNH3-ELDLAVEFWHDR-CO2(配列番号1)で測定して、化合物の見かけのメマプシン1のKiは300nM超及び/又は見かけのカテプシンDのKiは300nM超である。いくつかの実施形態では、化合物はメマプシン1の触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させることができる。いくつかの実施形態では、化合物はカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させることができる。これらの実施形態のいくつかでは、相対的低減は約5倍を超える。その他の実施形態では、低減は約10倍を超える。別の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、(a)メマプシン2のKiが300nM未満(又は100nM若しくは10nM未満)であり、(b)細胞内Aβ産生に対して約1μM未満(又は300nM、100nM若しくは10nM未満)のIC50を有し、(c)メマプシン1又はカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を約5倍超(約10倍超、又は100倍超)選択的に低下させることができる。これらの実施形態のいくつかでは、化合物は、投与24時間後に、血漿に対して個体(例えば、ヒト、サル、イヌ又はラット)において約25%超(又は約40%若しくは約50%超)の脳透過性が可能である。
【０００８】
本発明の別の態様では、β-セクレターゼ阻害剤化合物の任意の一つは実質的に純粋な形態で存在する。
【０００９】
本発明の別の態様では、本明細書で記載した化合物の任意の一つ及び薬学的に許容される担体を含む製剤が提供される。いくつかの実施形態では、この製剤は個体への投与に適切である。
【００１０】
本発明の別の態様では、有効量の本明細書で記載した化合物の任意の一つ及び薬学的に許容される担体を含む製剤が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様では、その必要のある個体のアルツハイマー病を治療する方法であって、その個体に有効量の本明細書で記載した化合物の任意の一つを投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
本発明の別の態様では、メマプシン2の触媒活性を低下させる方法であって、メマプシン2タンパク質を有効量の本明細書で記載した化合物の任意の一つと接触させることを含む方法が提供される。いくつかの変形では、メマプシン2β-セクレターゼを細胞中で接触させる。いくつかの実施形態では、細胞をin vivoで接触させる。いくつかの実施形態では、細胞をin vitroで接触させる。
【００１３】
本発明の別の態様では、メマプシン1の触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させる方法であって、メマプシン1β-セクレターゼの存在下でメマプシン2タンパク質を有効量の本明細書で記載した化合物の任意の一つと接触させることを含む方法が提供される。
【００１４】
本発明の別の態様では、カテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させる方法であって、カテプシンDの存在下でメマプシン2タンパク質を有効量の本明細書で記載した化合物の任意の一つの化合物と接触させることを含む方法が提供される。
【００１５】
本発明の別の態様では、メマプシン1の触媒活性及びカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低下させる方法であって、メマプシン1β-セクレターゼ及びカテプシンDの存在下でメマプシン2タンパク質を有効量の本明細書で記載した化合物の任意の一つの化合物と接触させることを含む方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様では、その必要のある個体の緑内障を治療する方法であって、その個体に有効量の本明細書で記載した化合物の任意の一つを投与することを含む方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様では、医薬品として使用するための本明細書で記載した化合物の任意の一つが提供される。
【００１８】
本発明の別の態様は、メマプシン2の触媒活性を特徴とする状態を治療又は予防するための医薬品の製造のための本明細書で記載した化合物の任意の一つの使用である。いくつかの変形では、この状態はアルツハイマー病である。
【００１９】
本発明の別の態様では、アルツハイマー病を有する個体における治療又は予防のためのキットであって、本明細書で記載した化合物の任意の一つ及び包装を含むキットが提供される。
【００２０】
本発明の別の態様では、メマプシン2の触媒活性によって媒介される状態の個体における治療又は予防ためのキットであって、本明細書で記載した化合物の任意の一つ及び包装を含むキットが提供される。
【００２１】
本発明の別の態様では、アルツハイマー病を有する個体における治療又は予防のためのキットであって、本明細書で記載した製剤及び包装を含むキットが提供される。
【００２２】
本発明の別の態様では、メマプシン2の触媒活性によって媒介される状態の個体における治療又は予防のためのキットであって、本明細書で記載した製剤及び包装を含むキットが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
略語及び定義
本明細書で使用した略語は、別段の記載がない限り、化学及び生物学での従来の意味を有する。
【００２４】
本明細書で記載した化合物の命名はCambridgeSoft(登録商標)から入手可能なChemDraw Ultra Version 10.0を使用して確認することができる。
【００２５】
用語「薬学的有効量」、「治療有効量」、「有効量」、及び本明細書で使用するこれらの用語の同種のものは、特定の状態(例えば、疾患、障害など)又はその症状の一つ若しくは複数をその状態若しくは症状の発生を完全若しくは部分的に予防する所望の薬理学的及び/又は生理学的効果が得られる量を指し、並びに/或いは状態及び/又はその状態による悪影響を部分的若しくは完全に治癒させる治療であり得る。メマプシン2β-セクレターゼによって媒介される状態に関して、薬学的又は治療有効量は、とりわけメマプシン2β-セクレターゼの拮抗作用を引き起こすのに十分な量を含む。緑内障に関して、薬学的又は治療有効量は、とりわけ眼圧を下げる、並びに/或いは網膜神経節細胞(RGC)の損失を停止、逆転及び/又は低下させるのに十分な量を含む。ある実施形態では、薬学的有効量は、個体に予防的に投与して状態を予防するのに十分である。
【００２６】
「薬学的有効量」又は「治療有効量」は、投与される組成物、治療/予防される状態、治療又は予防される状態の重症度、個体の年齢及び相対的な健康、投与の経路及び形態、担当する医師又は獣医師の判断、本明細書で提供した教示を考慮して当業者が認識するその他の要因に応じて変化する。
【００２７】
本明細書で記載の治療/予防の方法並びに多形体及びその組成物の使用に関して使用する場合、「その必要のある」個体は治療される状態と診断されている、又はその状態について予め治療されている個体であり得る。予防に関し、その必要のある個体はまた状態のリスク(例えば、その状態の家族歴、その状態のリスクを示すライフスタイル要因など)のある個体である。
【００２８】
いくつかの変形では、個体は本明細書で記載した状態の一つ又は複数を有すると確認されている。当業者による本明細書で記載した状態の確認は当技術分野でごく普通であり、その個体又はそれ以外の者が、例えばアルツハイマー病の場合の記憶の喪失により(統合失調症などの症状を表すなど)、及び緑内障の場合の失明により疑うこともあり得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、個体は本明細書で記載した状態の一つ又は複数に感受性であると確認されている。個体の感受性は、これらだけに限定するものではないが、遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴(例えば、関連状態の出現)、ライフスタイル又は習慣を含む当業者により認識されるいくつかのリスク要因及び/又は診断アプローチの任意の一つ又は複数に基づき得る。
【００３０】
いくつかの実施形態では、個体は、これらだけに限定するものではないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯動物又は霊長類を含む哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は霊長類である。いくつかの実施形態では、霊長類はヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、成人、子供及び未熟児を含むヒトである。いくつかの実施形態では、個体は非哺乳動物である。いくつかの変形では、霊長類は、チンパンジー並びにその他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜、ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物、ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯動物を含む実験動物などである。非哺乳動物の例としては、これらだけに限定するものではないが、トリなどが含まれる。用語「個体」は特定の年齢又は性別を示さない。
【００３１】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で記載した化合物上に見出された特定の置換基に応じて比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、中性形態のこのような化合物を十分量の所望の塩基とそのまま又は適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ又はマグネシウム塩、又は同様の塩がある。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、中性形態のこのような化合物を十分量の所望の酸とそのまま又は適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩がある。またアルギネートなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も包含される(例えば、その内容の全体を参照により本明細書に援用する、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977年、66巻、1〜19頁を参照されたい)。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
【００３２】
よって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸とのなどの塩として存在し得る。本発明はそのような塩を含む。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むこれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩がある。例えば、N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミドなどの本明細書で記載した化合物は、クエン酸塩(例えば、一クエン酸塩、水素クエン酸塩又は二水素クエン酸塩)及び/又はメシレート塩(例えば、ジメシレート)として存在し得る。これらの塩は当業者に知られた方法によって調製することができる。
【００３３】
中性形態の化合物は、好ましくは、従来のやり方で塩を塩基又は酸と接触させてから親化合物を単離することにより再生させる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度といったある種の物理的性質の点で前記の種々の塩形態と異なる。
【００３４】
本発明は、塩形態だけでなく、プロドラッグ形態の化合物も提供する。本明細書中に記載した化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。また、プロドラッグは、ex vivo環境で化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチ貯蔵器(transdermal patch reservoir)内に入れることで、ゆっくりと本発明の化合物に変換することができる。
【００３５】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態(即ち、「溶媒和物」)で存在し得る。本発明の化合物は水和形態(即ち、「水和物」)も含み得る。一般に、溶媒和形態及び水和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明のある種の化合物は、多重結晶又は無定形の形態(非結晶形態)で存在する場合がある。一般に、すべての物理的形態は、本発明が企図する使用に関して等価であり、また本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００３６】
化合物の代謝産物も本発明に包含される。代謝産物には一次代謝産物及び/又は二次代謝産物が含まれ得る。しかし、対象において自然に生じる物質の代謝産物は本発明の特許請求化合物から除外する。
【００３７】
本明細書で使用する「異性体」は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びにすべての配座異性体、回転異性体及び互変異性体を含め、本明細書中の式で言及された化合物のすべての立体異性体を含む。本発明は、実質的に純粋な左旋性若しくは右旋性のいずれかの形態、又はラセミ混合物、又は鏡像異性体の任意の比率で開示された任意のキラル化合物のすべての鏡像異性体を含む。(R)-鏡像異性体として開示された化合物について、本発明は(S)-鏡像異性体も含み、(S)-鏡像異性体として開示された化合物について、本発明は(R)-鏡像異性体も含む。本発明は、ジアステレオ異性的に純粋な形態及びすべての比率の混合物の形態で上記式中で言及された化合物の任意のジアステレオ異性体を含む。
【００３８】
化学構造又は化学名において立体化学が明示的に示されていない限り、化学構造又は化学名は、示した化合物のすべての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体及び互変異性体を包含することを意図する。例えば、キラル炭素原子を含有する化合物は(R)鏡像異性体及び(S)鏡像異性体の両方を包含することを意図する。複数のキラル炭素原子(例えば、ヒドロキシエチルアミンアイソスター(isostere)中の両方の炭素)を含有する化合物はすべての鏡像異性体及びジアステレオ異性体((R,R)、(S,S)、(R,S)及び(R,S)異性体を含む)を包含することを意図する。化合物が特定の立体化学配置で明示的に示されている場合(例えば、ヒドロキシエチルアミンアイソスターについて2S,3R)、その化合物は、その他の実施形態では、別の特定の立体化学配置(例えば、ヒドロキシエチルアミンアイソスターについて2R,3S)及び/又は立体化学配置の混合で記載されていてよい。
【００３９】
実質的に純粋な化合物とは、その化合物が、15%以下又は10%以下又は5%以下又は3%以下又は1%以下の別の立体化学形態の化合物の総量と共に存在することを意味する。例えば、実質的に純粋なS,S化合物とは、15%以下又は10%以下又は5%以下又は3%以下又は1%以下の総R,R、S,R及びR,S形態が存在することを意味する。
【００４０】
組成物は化合物をそのような立体異性体の混合物として含有してよく、ここで、その混合物は等量又は非等量の鏡像異性体(例えば、S,S及びR,R)又はジアステレオ異性体(例えば、S,S及びR,S又はS,R)であってよい。組成物は化合物を2又は3又は4種のそのような立体異性体の混合物として任意の立体異性体比率で含有していてよい。
【００４１】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する1種又は複数の原子について不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)又は炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射標識されていることができる。本発明の化合物のすべての同位体変形物は、放射性であってもなくても本発明の範囲に包含される。
【００４２】
「遷移状態のアイソスター」、又は「アイソスター」は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシエチルアミン連結基-CH(OH)-CH2-NH-を含む化合物である。このアイソスターは本明細書では「ヒドロキシエチルアミンアイソスター」とも呼ぶ。ヒドロキシエチルアミン連結基はペプチドの一組の天然又は非天然アミノ酸間に見出すことができる。ヒドロキシエチルアミン基は、アミド結合の加水分解の遷移状態のアイソスターである。
【００４３】
本明細書で使用する「アミロイド前駆体タンパク質」又は「APP」はβ-セクレターゼ部位を含むβ-アミロイド前駆体を指す。
【００４４】
本明細書で使用する「メマプシン-2」は、National Center for Biotechnology Information(「NCBI」)受託番号NP_036236(「β-部位APP切断酵素1」又は「BACE-1」と呼ぶこともある)により同定されるタンパク質を指し、タンパク質分解活性を保持するその同族体、イソ型及びサブドメインを含む。活性メマプシン2タンパク質及びタンパク質断片(及びその核酸コード配列)の配列同一性は、米国特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/US02/34324(公開WO03/039454)に先に開示され且つ詳細に考察されており、これらは参照により本明細書にあらゆる目的のためにその全体を援用する。
【００４５】
本明細書で使用する「メマプシン-1」は、National Center for Biotechnology Information(「NCBI」)受託番号NP_036237(「β-部位APP-切断酵素2」又は「BACE-2」と呼ぶこともある)により同定されるタンパク質及び/又は先に開示され且つ参照により本明細書にあらゆる目的のためにその全体を援用する米国特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)に詳細に考察されたタンパク質を意味し、タンパク質分解活性を保持するその同族体、イソ型及びサブドメインを含む。
【００４６】
本明細書で使用する「カテプシンD」は、National Center for Biotechnology Information(「NCBI」)受託番号NP_036236(「β-部位APP切断酵素1」又は「BACE-1」と呼ぶこともある)により同定されるタンパク質及び/又は酵素構造データベースサブクラスEC 3.4.23.5.により同定されるタンパク質を意味し、タンパク質分解活性を保持するその同族体、イソ型及びサブドメインを含む。
【００４７】
「β-セクレターゼ部位」は活性メマプシン2又はその活性断片により切断されるアミノ酸配列である。特異的β-セクレターゼ部位はまた、参照により本明細書にあらゆる目的のためにその全体を援用する米国特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)に先に説明され且つ詳細に考察されており、スウェーデン変異配列及び自然のβ-アミロイド前駆体タンパク質切断配列を含む。したがって、β-セクレターゼ阻害剤は、基質、例えばβ-アミロイド前駆体タンパク質、β-アミロイド前駆体タンパク質の類似体、又はβ-アミロイド前駆体タンパク質の断片のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させるその能力について試験することができる。
【００４８】
「β-セクレターゼ阻害剤」(即ちβ-セクレターゼ阻害剤)は、阻害剤の不存在下における活性と比較して、メマプシン-2のタンパク質分解活性を低下させることができる化合物を指す。
【００４９】
本明細書で使用する用語「a」又は「an」は一つ以上を意味する。
【００５０】
I.β-セクレターゼ阻害剤
一態様では、本発明は、β-セクレターゼ酵素(メマプシン2)の触媒活性を阻害する(即ち低下させる)化合物を提供する。これらの化合物は、本明細書で「本発明の化合物」、「β-セクレターゼ阻害剤化合物」又は「メマプシン2β-セクレターゼ阻害剤」と呼ぶこともある。
【００５１】
この態様では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は表1の化合物の任意の一つである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-アセチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-クロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヨードベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)安息香酸;メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート;N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((4-メチ���ピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メト���シフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンア���ド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-
ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート;N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-シアノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００５３】
その他の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(2-フルオロ-6-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-アセチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3,5-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3,4-ジメチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシ安息香酸;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヨードベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-クロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;ベンジル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート;N1-((2S,3R)-4-(3-アミノ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒ���ロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホンアミド)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;ベンジル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニル(メチル)カルバメート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルアミノ)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-シクロプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2R,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;メチル6-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-2-メチルニコチネート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソペンチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メトキシピリミジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((1H-インドール-7-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ��ンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-プロピルイソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(4-メチルチアゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミ
ノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(4-メチルチアゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-(フラン-2-イルメチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(ピリジン-2-イルメチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(ピリジン-3-イルメチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-フルオロ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1,4-ジメチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,4-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-tert-ブチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-ビニルイソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-エチル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-プロピルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-イソプロピル-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(メトキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸;メチル3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,N5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(2-ヒドロキシエチル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;(S)-メチル3-ヒドロキシ-2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)プロパノエート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ��ンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N5-((R)-1-フェニルエチル)ベンゼン-1,3,5-トリカルボキサミド;5-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;(S)-メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキシレート;N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;5-(アジドメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-アミノ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(メチルアミノ)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニルメタンスルホネート;3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニルメタンスルホネート;3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)フェニルメタンスルホネート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニ��-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエ
チルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-(1-(2,3-ジヒドロフラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチル-2,3-ジヒドロフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イ��)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ
-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-(1-(フラン-2-イル)エチル)-N3-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-o-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタ��アミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(フラン-2-イル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルフラン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(ピラジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-p-トリルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-p-トリルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メチル-N3-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N3,5-ジメチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(メチル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N3-((S)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ジエチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ベンジルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジエチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-���ドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジエチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-3-(3-(ジメチルアミノ)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-アミノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-メトキシピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-5-ニトロベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピペリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピペリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-
イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホンアミドメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(エチルスルホニル)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート;メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート;3-(((2R,3S)-3-(3-(ジメチルアミノ)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート;N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチル-5-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニルメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(イソプロピルスルホニル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルモルホリン-4-カルボキシレート;N1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-イソプロピル-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(ビス((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(1-ヒドロキシエチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(1-クロロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルア��ド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルピリミジン-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-シアノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;2'-シアノ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;2'-シアノ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;N1-((2S,3R)-4-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-シアノピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-(チアゾール-4-イル)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-2'-メトキシ-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェ
ニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-クロロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3,5-ジクロロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタル���ミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-((Z)-1-メトキシプロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;2-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;2-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(3,3-ジメトキシピロリジン-1-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(5-クロロ-2-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;4'-(ジメチルアミノ)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;N1-((2S,3R)-4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(ビフェニル-3-イルメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3'-クロロ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニル
ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルアセテート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-4-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1,4-ジメチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピル-5-(N-メチルスルファモイル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルホスフェート;5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-アセチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン1-オキシド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-アセチル-N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニルスルホンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニル2-(ジメチルアミノ)アセテート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-ブロモチアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-メチルイソフタルアミド;tert-ブチル3'-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバモイル)-5'-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ビフェニル-3-イル(メチル)カルバメート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(チアゾール-2-イルメチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００５４】
その他の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキシレート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００５５】
その他の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2R,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;メチル6-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-2-メチルニコチネート;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソペンチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)メチ��アミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニルメタンスルホネート;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジエチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピペリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピル-2-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S
,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;2'-シアノ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;N1-((2S,3R)-4-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-シアノピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-(チアゾール-4-イル)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-3-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-4-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-クロロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1-ヒドロキシエチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-((Z)-1-メトキシプロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;2-ヒドロキシ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(3,3-ジメトキシピロリジン-1-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;4'-(ジメチルアミノ)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;3'-クロロ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N5-メチル-N5-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ビフェニル-3,5-ジカルボキサミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-4-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1,4-ジメチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-3-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-アセチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００５６】
その他の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(2-フルオロ-6-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニル��タン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(5-クロロ-2-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;tert-ブチル3'-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバモイル)-5'-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ビフ���ニル-3-イル(メチル)カルバメート;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００５７】
その他の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド;5-(ジメチルアミノ)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(ジフルオロメチル)-N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((4-(ジフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(フラン-3-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００５８】
その他の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-メトキシ-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-5-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(ピラジン-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-イソプロピル-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-(オキサゾール-2-イル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-アセチル-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミ��)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;5-(フラン-2-イル)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;tert-ブチル3'-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバモイル)-5'-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ビフェニル-3-イル(メチル)カルバメート;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、実施例3の化合物の任意の一つ、任意の組合せ若しくはすべて;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００６０】
別の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド;又はその立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物、溶媒和物若しくは塩である。
【００６１】
A.担体部分
参照により本明細書にあらゆる目的のために援用する、米国特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)において、担体部分を伴う及び伴わないアイソスターβ-セクレターゼ阻害剤はヒトアミロイド前駆体タンパク質のスウェーデン変異を発現するtg2576マウスのAβ産生(Hsiao,K.ら、Science 274、99〜102頁(1996年))を効果的に低下させることを示した。したがって、当業者は担体部分を伴う又は伴わない本発明の化合物を投与してもよいことを理解するであろう。
【００６２】
本明細書で使用する「担体部分」は本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と共有又は非共有結合した化学部分であって、該化合物の血液脳関門(BBB)を横切る能力を増強する化学部分を指す。本発明のβ-セクレターゼ阻害剤を、共有結合相互作用(例えば、ペプチド結合)により又は非共有結合相互作用(例えば、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス引力)により担体部分と結合又は複合させることができる。共有結合した担体部分は本発明の化合物の任意の適切な部位(例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、カルボキシレート基)に結合し得る。一つ又は複数の担体部分を本発明の化合物に使用し得る。化合物の複数の担体部分は同一であってよく(例えば複数のペプチジル担体部分)、又は異なってよい(例えば、親油性担体部分及びペプチジル担体部分)。複数の担体部分の本発明の化合物への結合は同一であってよく(例えば、両方が共有結合)、又は異なってよい(例えば、一つが共有結合で一つが非共有結合)。
【００６３】
血液脳関門は、脳内細胞外液と毛細管腔内血液との間に存在する透過性関門である。この関門は、脳内毛細管と他組織内に見出される毛細管との間の構造的相違から生じる。脳毛細管の構造的相違のなかでも最も著しいのは内皮細胞間の密着帯である。これらの特殊な密着帯は1500〜2000ohms/cm2の経内皮電気抵抗を生じ、この電気抵抗は脳外に横たわる毛細管内皮細胞における3〜33ohms/cm2と比較して非常に高いので、他器官において観察される水系の傍細胞拡散を低下させる(Brightman,M.in Bradbury MWB(編)「Physiology and Pharmacology of the blood-brain barrier」、Handbook of experimental pharmacology 103、Springer-Verlag、Berlin、(1992);Lo,E.H.ら、Brain Res.Rev.、38巻:140〜148頁、(2001年))。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は担体部分(上記式中で記号Yにより表された)と共有結合している。
【００６４】
いずれかの適当な担体部分を本発明に用いることができる。有用な担体部分としては、例えば、親油性担体部分、酵素基質担体部分、ペプチジル担体部分、及びナノ粒子担体部分がある。担体部分としてはまた、リソソーム及びエンドソーム内のグリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、又はその他のヒドロラーゼにより切断されるリン酸エステル又は脂質エステル又は他の加水分解性結合により本発明の化合物と連結された、オリゴ糖単位又は他の分子を挙げることができる。担体部分はグアニジン、アミノ、又はイミジゾール官能基を含有してもよい。
【００６５】
1.親油性担体部分
親油性担体部分は、化合物の全親油性を増加させて、それによりBBBの通過を助ける。親油性は当技術分野で知られた任意の適切なアプローチを使用して定量化することができる。例えば、オクタノールと水との間の分配係数(log Po/w)を測定してそれにより親油性の程度を示すことができる。いくつかの実施形態では、親油性担体部分は1.5〜2.5のlog Po/wを有する。親油性担体部分は当技術分野で広く知られており、例えば、Lambert,D.M.、Eur J Pharm Sci.、11巻:S15〜27頁(2000年)に詳しく考察されている。化合物の親油性を増加させるために使用される親油性担体部分の例としては、改変された及び改変されていないジグリセリド、脂肪酸、及びリン脂質がある。
【００６６】
いくつかの親油性担体部分はBBB通過後に酵素が介在する酸化を受けて親水性膜不透過型の担体部分となり、BBBの後ろで捕捉されたまま留まる(Bodorら、Pharmacol Ther 76巻:1〜27頁(1997年);Bodorら、American Chemical Society、Washington、DC 317〜337頁(1995年);Chenら、J Med Chem 41巻:3773〜3781頁(1998年);Wuら、J Pharm Pharmacol 54巻:945〜950頁(2002年))。酵素が介在する酸化を受ける親油性担体部分の例としては、1,4-ジヒドロトリゴネリン(Palominoら、J Med Chem、32巻:622〜625年(1989年));テストステロン及びジドブジンを首尾よく血液脳関門を横切って輸送するのに使用されるアルキルホスホネート担体部分(Somogyi,G.ら、Int J Pharm、166巻:15〜26頁(1998年));及び酵素によりイオン性ピリジニウム塩に酸化される親油性ジヒドロピリジン担体部分(Bodorら、Science、214巻(18号):1370〜1372頁(1981年))がある。
【００６７】
2.ペプチジル担体部分
ペプチジル担体部分は部分的に又はすべてペプチド(ポリペプチド、タンパク質、抗体、及び抗体断片を含む)から構成される担体部分であって、BBBを横切る化合物の輸送を助けるために使用される(Wuら、J Clin Invest 100巻:1804〜1812頁(1997年);米国特許第4,801,575号;Pardridgeら、Adv Drug Deliv Rev、36巻:299〜321頁(1999年))。
【００６８】
ペプチジル担体部分は、BBBの内皮細胞上の対応するリガンド又は受容体を標的化する特異的ペプチド輸送系、受容体、又はリガンドと相互作用することができる。特異的輸送系としては、担体が介在する又は受容体が介在するBBBを横切る輸送(米国特許出願第20040110928号)がある。ペプチジル担体部分の例としては、インスリン(Pardridgeら、Nat Rev Drug Discov、1巻:131〜139頁(2002年));小分子ペプチド、例えばエンケファリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アルギニン-バソプレッシン(Bergley、J Pharm Pharmacol、48巻:136〜146頁(1996年)、Banksら、Peptides、13巻:1289〜1294頁(1992年)、Hanら、AAPS Pharm.Si.、2巻:E6頁(2000年));キメラペプチド、例えばWO-A-89/10134に記載されたもの;アミノ酸誘導体、例えば米国特許出願第20030216589号に記載されたもの;tatペプチド(Schwarze,S.R.ら、Science 285巻:1569〜1572頁(1999年));ポリアルギニンペプチド(Wender,P.A.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97巻:13003〜13008頁(2000年));インスリン様成長因子-1;インスリン様成長因子-2;トランスフェリン;レプチン;低密度リポタンパク質(Pardridge、Nat.Rev.Drug Discov.1巻:131〜139頁(2002年);Colmaら、Pharm.Res.17巻:266〜274頁(2000年);Pardridge、Endocrine Rev、7巻:314〜330頁(1986年);Goldenら、J Clin Invest、99巻:14〜18頁(1997年);Bickelら、Adv.Drug Deliv.Rev.46巻(1〜3号):247〜79頁(2001年));及び塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)(米国特許出願第20040102369号)がある。
【００６９】
米国特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)は、蛍光tatと複合化したアイソスターβ-セクレターゼ阻害剤と共にインキュベートした細胞の共焦点顕微鏡写真が不均一な細胞内分布を示すことを開示している。いくらか高い蛍光強度はエンドソーム及びリソソーム細胞内小胞構造と関連があった。これは、tat担体部分がリソソーム又はエンドソーム中のプロテアーゼにより改変されて、リソソーム又はエンドソームコンパートメントから出て行けない阻害剤を生じることを示した。リソソーム及びエンドソームは、加水分解酵素、例えばカテプシンA、B、C、D、H及びLを含む多種類のプロテアーゼを含有する。これらのうちのいくつかはエンドペプチダーゼ、例えばカテプシンD及びHである。他のものは、エキソペプチダーゼ、例えばカテプシンA及びCであり、カテプシンBはエンド及びエキソペプチダーゼ両方の活性を有する。これらのプロテアーゼの特異性は、tatペプチドを加水分解して阻害剤化合物から切り離すのに十分なだけ広く、したがって、担体ペプチドを加水分解してアイソスター阻害剤から切り離す。このように、tat及びその他の担体ペプチドはアイソスターの阻害剤のリソソーム及びエンドソームへの特異的送達に特に有用であり得ることが示されている。哺乳動物に注射などの方法により投与すると、複合化された化合物は細胞に貫入し、リソソーム及びエンドソームの内部に浸透する。次いでリソソーム及びエンドソーム中のプロテアーゼは、tatを加水分解してそれによりリソソーム及びエンドソームから漏出するのを阻止する。
【００７０】
担体ペプチドは、リソソーム及びエンドソームのプロテアーゼによって加水分解されるtat又はその他の塩基性ペプチド、例えばオリゴ-L-アルギニンであってもよい。リソソーム又はエンドソームのプロテアーゼの切断に対して感受性がある特異的ペプチドを取り付けて、それにより担体化合物の阻害剤からの除去が容易に行われるようにしてもよい。例えば、ジペプチドPhe-Phe、Phe-Leu、Phe-TyrなどはカテプシンDにより切断される。
【００７１】
一実施形態では、ペプチジル担体分子には、陽イオン官能基、例えばtat-ペプチド(Schwarze,S.R.ら、Science 285巻:1569〜1572頁(1999年))、又は9個のアルギニン残基(Wender,P.A.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97巻:13003〜13008頁(2000年))が含まれる。有用な陽イオン官能基には、例えば、グアニジン、アミノ、及びイミダゾール官能基が含まれる。したがって、陽イオン官能基にはまた、アミノ酸側鎖、例えばリシン、アルギニン、及びヒスチジン残基の側鎖も含まれる。いくつかの実施形態では、ペプチジル担体分子には1〜10個の陽イオン官能基が含まれ得る。本発明の化合物を担体部分と複合又は結合させる場合、得られる複合体を本明細書においては「担体ペプチド-阻害剤(Carrier Peptide-Inhibitor)」複合体又は「CPI」と呼ぶ。CPI複合体をin vitro試料に又は哺乳動物に投与して、それによりin vitro試料において又は哺乳動物において本発明の化合物(単数又は複数)の細胞中への輸送ビヒクルとしての役割を果たさせることができる。担体部分及びCPI複合体は、本発明の化合物の細胞及び血液脳関門に効果的に貫入する能力を増加させて、メマプシン2がAPPを切断し次いでAβを作製することを阻害する。
【００７２】
吸着が介在する経細胞輸送(Adsorptive-meditated transcytosis、AME)は、ペプチジル担体部分がBBBを横断する代替の機構を提供する。AMEが他の型の経細胞輸送と異なるのは、担体部分の管腔原形質膜との最初の結合に、陰イオン性部位との静電気相互作用、又は糖残基との特異的相互作用が介在する点である。AMEを介する取り込みはC-末端構造及び担体部分の塩基性により決定される。吸着性ペプチジル担体部分の例としては、塩基性等電点を有するペプチド及びタンパク質(陽イオンタンパク質)、及びいくつかのレクチン(糖タンパク質結合タンパク質)がある。Tamai,I.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.280巻:410〜415頁(1997年);Kumagai,A.K.ら、J.Biol.Chem.262巻:15214〜15219頁(1987年)を参照されたい。
【００７３】
ペプチジル担体部分はまた、抗体担体部分も含む。抗体担体部分は、抗体又はその断片を含む担体部分である。典型的には、抗体又は抗体断片はモノクローナル抗体であるか又はモノクローナル抗体から誘導される。抗体担体部分は脳毛細管内皮細胞の管腔表面上に発現される細胞受容体、又は輸送体と結合する(米国特許出願第20040101904号)。抗体又はその断片の例としては、ヒトのインスリン受容体と結合するMAb 83-14(Pardridgeら、Pharm Res.12巻:807〜816頁(1995年));抗トランスフェリン抗体(Li,J.Y.ら、Protein Engineering 12巻:787〜796頁(1999年));及び先に考察したBBBを横断することが知られている内因性タンパク質又はペプチドを模倣するモノクローナル抗体がある。
【００７４】
3.ナノ粒子担体部分
ナノ粒子担体部分は、一般的に直径又は長さが1ミクロン未満の固体コロイド状担体である。化合物をナノ粒子担体部分の表面に封入するか、吸着させるか又は共有結合させることができる。ナノ粒子担体部分は様々な化合物を脳へ送達するのに使用され成功を収めており、それらとしては、ヘキサペプチドのダラグリン(dalagrin)、エンケファリン類似体;ロペラミド;ツボセラリン(tubocerarine);及びドキソルビシン(Ambikanandanら、J.Pharm Pharmaceut Sci 6巻(2号):252〜273頁(2003年))がある。脳中への輸送を助けるだけでなく、ナノ粒子をコーティングするのに使用することができる非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート-80を流出ポンプを阻害するために使用することができる。Zordan-Nudo,T.ら、Cancer Res、53巻:5994〜6000頁(1993年)。ナノ粒子担体部分を製造するための材料の例としては、ポリアルキルシアノアクリレート(PACA)(Bertlingら、Biotechnol.Appl.Biochem.13巻:390〜405頁(1991年));ポリブチルシアノアクリレート(PBCA)(Chavanyら、Pharm.Res.9巻:441〜449頁(1992年));ペプチド-薬物とのポリブチルシアノアクリレート複合体を表面上に吸着させてポリソルベート80によりコーティングしたもの(Kreuter,J.ら、Brain Res、674巻:171〜174頁(1995年)、Kreuter,J.、Adv Drug Deliv Rev、47巻:65〜81頁(2001年)、Kreuter,J.、Curr Med Chem、2巻:241〜249頁(2002年));ポリイソヘキシルシアノアクリレート(PIHCA)(Chavanyら、Pharm.Res.11巻:1370〜1378頁(1994年));ポリヘキシルシアノアクリレート(PHCA)(Zobelら、Antisense Nucleic Acid Drug Dev.7巻:483〜493頁(1997年));及びPEG化ポリシアノアクリレート(Pilar,C.ら、Pharm Res 18巻(8号):1157〜1166頁(2001年))がある。
【００７５】
4.リンカー部分
リンカー部分を使用して担体部分を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤に結合することができる。例えば、化合物と担体との間の立体障害は、リンカー分子と接続して長いスペーサーアームを導入するポリマー技法(例えばPEG化)を使用して防ぐことができる(Yoshikawa,T.ら、J Pharmacol Exp Ther、263巻:897〜903頁、1992年)。リンカー部分は切断性であっても又は非切断性であってもよい。
【００７６】
切断性リンカー分子は切断性部分を含む。任意の適当な切断性部分が本発明に有用であり、例えば、リン酸エステル、エステル、ジスルフィドなどが挙げられる。切断性部分としてはまた、生物学的酵素、例えばペプチダーゼ、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、又はその他の加水分解酵素により切断できる部分も挙げられる。切断性リンカー分子は、担体部分が化合物の生物学的活性を妨げる場合に特に有用である。切断性リンカー分子の例としては、N-スクシンイミジル-3-2-ピリジルジチオプロピオネート(SPDP)、又はN-ヒドロスクシンイミド(NHS)がある。
【００７７】
非切断性リンカー分子は、生物学的条件及び酵素に対して概して安定な連結を介する、担体部分の化合物との結合に関わるリンカー分子である。担体部分が化合物の生物学的活性を妨げない場合、典型的には非切断性リンカー分子が使用される。非切断性リンカー分子の例としては、チオエーテル(例えば、m-マレイミドベンゾイルN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS));アミド(例えば、N-ヒドロスクシンイミド(NHS-XX-);伸張アミド(例えば、N-ヒドロスクシンイミドポリエチレングリコール(NHS-PEG);及び伸張ヒドラジド結合(例えば、ヒドラジド-PEG-ビオチン-));アビジン-ビオチン;及びPEGリンカー(Ambikanandanら、J.Pharm Pharmaceut Sci 6巻(2号):252〜273頁(2003年);Pardridge、Adv Drug Deliv Rev、36巻:299〜321頁(1999年);米国特許第6,287,792号)がある。
【００７８】
II.一般的な合成方法
本発明の化合物は、一般的によく知られた合成法を適当に組み合わせることにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技法は、当業者にとって容易に理解し且つ使用することができるものである。以下の考察は本発明の化合物を組み立てるのに使用し得る色々な方法のいくつかを説明するために提供される。しかし、この考察は本発明の化合物を調製するのに有用である反応又は反応順序の範囲を規定することを意図するものでない。
【００７９】
本発明の化合物を合成する方法は、N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド(1)の合成を適応させることにより、
【化１】
2010534683.tif 000002
【００８０】
それは以下のスキーム1に示す。
【化２】
2010534683.tif 000003
【００８１】
アミン1a及び部分的に保護されたイソフタル酸1b(及び発明の変形の関連する合成ブロック)の合成は以下の実施例セクションで詳述する。対応するイソフタルアミドは、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)などのカップリング剤を使用してアミン1aを部分的に保護されたイソフタル酸1bとカップリングさせることにより形成することができる。得られたアミドのアルキル化は水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルを使用して実施することができる。別法として、第二級アミンを使用してアミドカップリングを実施して、アルキル化アミドを生成することができる。塩基性条件下(例えば、LiOHを使用する)でのエステル加水分解を使用して、所望のカルボキシレート断片1cを生成することができる。
【００８２】
Boc-保護エポキシド1dを適切なアミン1eで処理し、次いでBoc保護基を酸性条件下で除去することによりアミノアルコール合成ブロック1fを得る。
【００８３】
別法として、以下の実施例で示した通り、1dなどのエポキシドを適切なアルデヒドとカップリングさせて対応するアミノアルコールを生成することができる。ここでアンモニアを使用してエポキシド開環を実施して第一級アミンを生成し、これを次いで所望のアルデヒドと還元的アミノ化条件(例えばNaBH3CN又はNaB(OAc)3H、次いで酸)下でカップリングさせて所望の断片を生成する。
【００８４】
1fを断片1cと普通のカップリング剤(例えば、EDCIとHOBt;CDI;DCC;DCIなど)を使用して標準的なアミドカップリングをさせることにより、1などの所望の阻害剤を生成することができる。
【００８５】
III.β-セクレターゼ阻害剤活性
有用なβ-セクレターゼ阻害剤を開発するために、メマプシン2触媒活性を選択的に低下させることができる候補阻害剤をin vitroで同定し、次いでAβの産生を低下させるその能力について試験することができる。阻害剤化合物の活性は当技術分野で知られた方法及び/又は本明細書に提示した方法を利用してアッセイすることができる。
【００８６】
メマプシン2触媒活性を低下させる化合物は、生物学的に活性な組換え又は天然のメマプシン2を使用して同定し且つ試験することができる。メマプシン2を自然の細胞中に見出し、in vitroで単離し、又は細胞内に同時発現又は発現させることができる。阻害剤の不存在下での活性と比較した、阻害剤の存在下でのメマプシン2触媒活性の低下の測定は、当技術分野で知られた様々な方法を使用して実施することができる。
【００８７】
例えば、化合物を、メマプシン2の存在下で、ペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解の検出可能な低下を引き起こすその能力について試験することができる。これらのデータを例えば、Ki、見かけのKi、Vi/Vo、又は%阻害として表現することができる。Kiは、化合物が所与の酵素(メマプシン2、メマプシン1、及び/又はカテプシンDなど)を阻害する能力を示す阻害平衡定数である。数値的に低いKi値は、酵素に対する本発明の化合物の高い親和性を示す。Ki値は基質に依存しない値であって、見かけのKiから変換される。
【００８８】
見かけのKiは、確立されている技法に従って、基質の存在下で測定される(例えば、Bieth,J.、Bayer-Symposium V:Proteinase Inhibitors、463〜469頁、Springer-Verlag、Berlin(1994年)を参照されたい)。見かけのKiに対する標準誤差は、本発明の化合物の色々な濃度(例えば、約10nM〜約1000nMの間)でよく知られた技法を用いて測定されたVi/Voデータの非線形回帰からの誤差である(例えば、Bieth,J.、Bayer-Symposium V:Proteinase Inhibitors、463〜469頁、Springer-Verlag、Berlin(1994年)、Ermolieff,J.ら、Biochemistry 39:12450〜12456頁(2000年)を参照されたい、これらの教示は参照により本明細書にその全体を援用する)。Vi/Voは、阻害剤の不存在下(Vo)又は存在下(Vi)での酵素による酵素基質の初期変換速度の比を示す(Ermolieffら、Biochemistry 40:12450〜12456年(2000年))。1.0のVi/Vo値は試験濃度で化合物が酵素を阻害しないことを示す。1.0未満のVi/Vo値は本発明の化合物が酵素活性を阻害することを示す。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載した化合物(例えば、実施例3の任意の化合物又は化合物の群)はメマプシン2β-セクレターゼ活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約10μM、5μM、1μM未満、又は約750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2若しくは1nM未満;又は約1から5、1から10、1から100、1から300、1から500、1から1000、100から500、200から500、300から500、100から750、200から750、300から750、400から750、500から750、100から1000、250から1000、500から1000、又は750から1000nMのメマプシン2β-セクレターゼKi及び/又は見かけのKi(例えば、本明細書で記載した任意の阻害アッセイを使用して)を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、300未満、301から500、又は501nM超のメマプシン2β-セクレターゼKi及び/又は見かけのKi(例えば、本明細書で記載した任意の阻害アッセイを使用して)を有する。
【００９０】
メマプシン2の存在下でペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させることができる化合物が同定されると、その化合物をさらに、他の酵素と比較してメマプシン2を選択的に阻害するその能力について試験することができる。典型的には、他の酵素はペプチド加水分解酵素、例えばメマプシン1又はカテプシンDである。カテプシンD触媒活性又はメマプシン1触媒活性を低下させる化合物を、生物学的に活性な組換え又は天然の酵素を使用して試験する。カテプシンD又はメマプシン1触媒活性を自然の細胞内に見出し、in vitroで単離し、又は細胞内で同時発現又は発現させることができる。本発明の化合物による阻害は、当技術分野でよく知られた又はそうでなければ本明細書で記載した標準のin vitro又はin vivoアッセイを使用して測定する。
【００９１】
例えば、化合物の選択性は、メマプシン2が基質ペプチドを加水分解する程度を、その化合物が基質ペプチドのβ-セクレターゼ部位のメマプシン1及び/又はカテプシンD切断を阻害する程度と比較して決定することにより測定することができる。メマプシン2の活性を決定するのに有用な基質ペプチドの例としては、APP及びその誘導体、例えばFS-2(MCA-SEVNLDAEFR-DNP;配列番号2)(Bachem Americas、カリフォルニア州Torrance)がある。メマプシン1及びカテプシンDの活性を決定するのに有用な基質ペプチドの例としては、例えば、配列ELDLAVEFWHDR(配列番号1)のペプチドがある。これらの基質ペプチドは知られたペプチド合成方法、例えば固相ペプチド合成(例えば、FMOCアミノ酸カップリングなど)を使用して合成することができる。これらのデータは、例えば、Ki、見かけのKi、Vi/Vo、又は%阻害として表現し、メマプシン2触媒活性に対するある化合物の阻害をメマプシン1又はカテプシンD触媒活性と比較して示すことができる。例えば、本発明の阻害剤化合物とメマプシン1又はカテプシンDとの間の反応のKiが1000であり且つ本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiが100であれば、阻害剤化合物はメマプシン2のβ-セクレターゼ活性をメマプシン1又はカテプシンDと比較して10倍の選択性で阻害する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載した化合物(例えば、実施例3の任意の化合物又は化合物の群)はメマプシン1及び/又はカテプシンDと比較してメマプシン2を選択的に低減することができる。いくつかの実施形態では、化合物はメマプシン1及び/又はカテプシンDと比較して約2倍超の選択性、又は約3、5、7、10、25、50、75、100、300、200、500、750、1000、2000、5000若しくは10000倍超の選択性でメマプシン2を選択的に低減することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約10μM、5μM、1μM未満、約750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2若しくは1nM未満、又は約1から5、1から10、1から100、1から300、1から500、1から1000、100から500、200から500、300から500、100から750、200から750、300から750、400から750、500から750、100から1000、250から1000、500から1000若しくは750から1000nMのメマプシン2β-セクレターゼKi及び/又は見かけのKi(例えば、本明細書で記載した任意の阻害アッセイを使用して)を有し、約10μM、5μM、1μM超、又は約750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2若しくは1nM超、又は約1から5、1から10、1から100、1から300、1から500、1から1000、100から500、200から500、300から500、100から750、200から750、300から750、400から750、500から750、100から1000、250から1000、500から1000、又は750から1000nMのメマプシン1及び/又はカテプシンDのKi及び/又は見かけのKiを有する。
【００９３】
メマプシン2の存在下でペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解に検出し得る低下(又は、さらに、メマプシン2に対する作用の選択性)を引き起こす能力を示す化合物を、細胞モデル又は動物モデルにおいて、β-アミロイドタンパク質(Aβ)の量又は産生の検出し得る低下を引き起こす能力について試験することができる。例えば、メマプシン2のアイソスター阻害剤が培養細胞においてAβ産生を低下させる能力について試験されている(米国特許出願第20040121947号、国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)、及び国際特許出願PCT/US06/13342(公開WO06/110668、これらの内容を参照により本明細書に援用する)を参照されたい)。手短に言うと、ヒトAPPスウェーデン変異体(又はロンドン変異又は二重変異体)をコードする核酸構築物及び、必要であれば、ヒトメマプシン2をコードする核酸構築物を用いて安定してトランスフェクトした培養細胞(例えば、ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、又は神経芽細胞腫株M17細胞)に阻害剤を加えた。Aβを免疫沈降させた後、SDS-ゲル電気泳動により、阻害剤の存在下及び不存在下で産生されるAβの量の検出と定量化が可能になる。
【００９４】
培養細胞に加えて、動物モデルを使用してメマプシン2の阻害剤をAβ産生を低下させるその能力について試験することができる。例えば、ヒトアミロイド前駆体タンパク質のスウェーデン変異を発現する動物(例えば、tg2576マウス)(Hsiao,K.ら、Science 274巻、99〜102頁(1996年))に阻害剤を腹腔内注入することができる。次いで血漿を採集してAβレベルを捕捉ELISA(BioSource International、カリフォルニア州Camarillo)により測定することができる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載した化合物(例えば、実施例3の任意の化合物又は化合物の群)は細胞内Aβ産生を低下させることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約10μM、5μM、1μM未満、又は約750、500、400、300、200、100、50、25、10、5、2若しくは1nM未満、又は約1から5、1から10、1から100、1から300、1から500、1から1000、100から500、200から500、300から500、100から750、200から750、300から750、400から750、500から750、100から1000、250から1000、500から1000若しくは750から1000nMのIC50で細胞内Aβ産生を(例えば、本明細書で記載したAβ阻害アッセイを使用して)低下させることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、1μM未満、1から5μMの間、又は5μM超のIC50で細胞内Aβ産生を(例えば、本明細書で記載したAβ阻害アッセイを使用して)低下させることができる。
【００９６】
動物モデルの器官中の又は細胞コンパートメント内の阻害剤の存在は、阻害剤と複合した蛍光タグ及び共焦点顕微鏡を介する可視化を使用して確かめることができる(国際特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)(これらの内容は参照により本明細書にその全体を援用する)を参照されたい)。
【００９７】
哺乳動物から得る試料は液体試料、例えば血漿又は血清試料であっても;又は組織試料、例えば脳バイオプシーであってもよい。β-アミロイドタンパク質の量又はβ-アミロイドタンパク質の産生の低下は標準の技法(例えばウェスタンブロット及びELISAアッセイ)を使用して測定することができる。
【００９８】
メマプシン2-β-セクレターゼ阻害剤を同定するためのアッセイのさらなる例を以下の実施例セクションで詳述する。メマプシン2、メマプシン1、及びカテプシンDの活性及びこれらの酵素の活性を低下させる薬剤の活性をアッセイするためのその他の方法は当技術分野で知られている。適当なアッセイ方法の選択は、特に本明細書の教示を考慮すると十分に当業者の能力の範囲内にある。
【００９９】
IV.医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明のメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤化合物又は薬学的に許容される担体と組み合わせたメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤化合物を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、光学異性体、ジアステレオマー又は本明細書に開示した阻害剤の薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物に含まれるメマプシン2β-セクレターゼ阻害剤は、上記の通り、担体部分と共有結合していてもよい。或いは、医薬組成物に含まれるメマプシン2 β-セクレターゼ阻害剤は、担体部分と共有結合していない。
【０１００】
本明細書で記載した一定の阻害剤化合物は非常に優れた薬物動態学的特性(例えば、脳透過性)を有し得る。例えば、N1-((2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミドは投与24時間後に、血漿に対して46.8%の脳透過性、及び10mg/kgのi.v.投与15分間で160ng/mLの最大脳内濃度を有することが測定された(例えば、本明細書の実施例7を参照されたい)。したがって、一態様では、本発明の阻害剤化合物は脳に透過することができる(例えば、個体(例えば、試験対象(例えば、ラット、サル、イヌ又はその他の適切な非ヒト試験対象)への投与後に脳の組織で検出することができる)。これらの実施形態のいくつかでは、阻害剤化合物は、個体、例えば、試験対象(例えば、非ヒト試験対象(例えば、サル、イヌ、ラットなど))においてピーク値として及び/又は投与後所定の時間(例えば、12、24、36時間)後、血漿について実施例7で記載した方法で測定して、約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%又は70%超の脳透過性が可能である。いくつかの実施形態では、個体(例えば、試験対象(例えば、非ヒト試験対象(例えば、サル、イヌ、ラットなど)))の脳における阻害剤化合物の最大濃度は実施例7で記載した方法で測定して、約10mg/kg(又は約5mg/kg、又は約50mg/kg)のi.v.投与で、約100ng/mL超、約115、130、145、160、175、200、225、250、300、500若しくは1000ng/mL、又は約1から2000ng/mLの間、又は約10から1000ng/mLの間、50から500ng/mLの間、100から250ng/mLの間、又は150から200ng/mLの間である。本明細書で記載した化合物の脳への優先的な透過を決定(例えば、脳組織に存在する化合物の測定)するための本明細書で記載したアッセイ方法の改変は本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかであろう。
【０１０１】
本明細書で使用する「薬学的に適切な担体」は、薬学的賦形剤、例えば、経腸又は非経口適用に適切で且つ抽出物と有害な反応を起こさない、薬学的に、生理学的に許容される有機又は無機の担体物質を指す。適切な薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液(例えばリンゲル液)、アルコール、油、ゼラチン及び炭水化物、例えばラクトース、アミロース又は澱粉、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリジンがある。このような調製物を滅菌し、所望であれば、本発明の化合物と有害な反応を起こさない助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳濁化剤、浸透圧に影響を与える塩、バッファー、着色剤、及び/又は芳香性物質などと混合する。
【０１０２】
本発明の化合物を個体に単独で投与することができ、又は共投与することができる。共投与は個々の又は(1種以上の化合物と)組み合わせた化合物の同時又は逐次投与を含むことを意味する。したがって、調製物は、所望により、特定の状態を治療する(例えば、代謝分解を低下させる)ことに関連した他の活性物質と組み合わせてもよい。
【０１０３】
A.製剤
本発明のβ-セクレターゼ阻害剤は、経口、非経口及び局所の様々な剤形で調製し且つ投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射により(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内)投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに本発明の化合物は経皮的に投与することができる。本発明の化合物は局所的に投与(例えば、局所的目薬又は眼軟膏などの眼内投与)してもよい。また、複数経路の投与(例えば、筋肉内、経口、経皮)を用いて本発明の化合物を投与することができることも考えられる。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体又は賦形剤及び1種以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供する。
【０１０４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するため、薬学的に許容される担体は固体であることも液体であることもできる。固体の製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤及び分散性顆粒がある。固体担体は、希釈剤、香料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る、1種又は複数の物質であることができる。
【０１０５】
散剤では、担体は微分化した固体であって、微分化した活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【０１０６】
散剤及び錠剤は、好ましくは、5%から70%の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「製剤」は、担体を有する又は有さない活性成分が担体によって取り囲まれ、これによって担体と結び付いているカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の調製物を含むことを意図する。同様にカシェ及びロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ、及びロゼンジを経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。
【０１０７】
坐剤を調製するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂を最初に融解し、活性成分を攪拌によりその中に均一に分散させる。溶融した均一な混合物を次に好都合なサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、それによって固化させる。
【０１０８】
液剤形製剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水又は水/プロピレングリコール溶液がある。非経口注入用には、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することができる。
【０１０９】
非経口適用が必要又は所望であれば、本発明の化合物の特に適切な混合剤は注入可能な、無菌の溶液、好ましくは油性又は水性溶液、並びに懸濁液、エマルジョン、又は坐剤を含むインプラントである。特に、非経口投与用の担体としては、ブドウ糖の水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン-ブロックポリマーなどがある。アンプルは好都合な単位投与剤形である。本発明の化合物はまた、リポソーム中に組み込むことも、又は経皮ポンプ又はパッチを介して投与することもできる。本発明における使用に適切な薬学的混合剤は当業者によく知られており、例えば、Pharmaceutical Sciences(17版、Mack Pub.Co.、ペンシルベニア州Easton)及びWO96/05309で記載されており、両方の文献の教示は参照により本明細書に援用する。
【０１１０】
眼内投与用製剤(例えば、緑内障の治療で使用)としては、これらだけに限定するものではないが、場合によって、当業者に知られた追加の担体、安定剤などと一緒の生理食塩水中の製剤がある。
【０１１１】
経口用に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香料、安定剤、及び粘稠剤を所望により加えることにより調製することができる。経口用に適切な水性懸濁液は、微分化した活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁化剤と共に水中に分散化することにより作製することができる。
【０１１２】
また、使用する直前に経口投与用の液体形態製剤に変換することを意図する固体形態製剤も含まれる。このような液体形態剤形には、溶液、懸濁液及びエマルジョンがある。これらの製剤は活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、バッファー、人工及び天然甘味剤、懸濁化剤、粘稠剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１１３】
薬学的製剤は好ましくは単位剤形である。このような形態においては、製剤は適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は包装された製剤であることができ、その包装は別々の量の製剤、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプルに入った散剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ又はロゼンジ自体であることができ、又はこれらのいずれかの適当な数の包装された形態であることができる。
【０１１４】
単位用量製剤中の活性成分の量は様々であってもよく、又は特定の適用及び活性成分の効力に応じて、0.1mgから10000mg、より典型的には1.0mgから1000mg、最も典型的には10mgから500mgに調節してもよい。組成物はまた、所望であれば、他の適合性の治療剤を含有することができる。
【０１１５】
いくつかの化合物は水中の溶解度が限定されており、したがって、界面活性剤又は他の適当な共溶媒を組成中に必要とすることがある。このような共溶媒としては、ポリソルベート20、60及び80;プルロニックF-68、F-84及びP-103;シクロデキストリン;ポリオキシル35ヒマシ油;又は当業者に知られた他の薬剤がある。このような共溶媒は、典型的には、約0.01重量%と約2重量%の間のレベルで用いられる。
【０１１６】
製剤を調剤する上での可変性を減少し、製剤の懸濁液若しくはエマルジョンの成分の物理的分離を減少し、及び/又はその他に製剤を改良するために、単純な水溶液の粘度より高い粘度を所望されることがある。このような粘度形成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、上記の組合せ、並びに当業者に知られたその他の薬剤がある。このような薬剤が典型的には約0.01重量%から約2重量%の間のレベルで用いられる。上記アジュバントのいずれかの許容し得る量の決定は、当業者によって容易に確認される。
【０１１７】
本発明の組成物はさらに、徐放性及び/又は快適性を与える成分を含有してよい。このような成分としては、高分子量、陰イオン性粘液様ポリマー、ゲル化多糖及び微分化した薬物担体基質がある。これらの成分は、米国特許第4,911,920号;同第5,403,841号;同第5,212,162号;及び同第4,861,760号に非常に詳しく考察されている。これらの特許の全内容は本明細書に参照によりそのすべてをあらゆる目的のために援用する。
【０１１８】
B.有効投与量
本発明により提供される医薬組成物は、活性成分を有効量、即ち、その意図する目的を達成するのに有効な量で含有する組成物を含む。特定の適用に有効な実際の量は、とりわけ、治療する状態に依存する。例えば、アルツハイマー病を治療する方法で投与する場合、このような組成物は所望の結果(例えば、β-セクレターゼ活性又はβ-アミロイド産生を減少させること)を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物の有効量の決定は、とりわけ本明細書の詳細な開示を照らし合わせると、十分当業者の能力の範囲内にある。
【０１１９】
哺乳動物に投与される投与量と頻度(単又は多用量)は、様々な要因に応じて変化し、このような要因としては、メマプシン2の活性増加又はβ-アミロイドタンパク質の蓄積の増加をもたらす疾患、哺乳動物が他の疾患に罹患しているかどうか、及びその投与経路;レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食事;治療する疾患(例えば、アルツハイマー病)の症候群の性質と程度、併用治療の種類、治療する疾患の合併症又はその他の健康に関連する問題がある。他の治療レジメン又は薬剤を本発明の方法及び化合物と併用して使用することができる。確立した投与量の調節と手加減(例えば、頻度及び期間)は十分、当業者の能力の範囲内にある。
【０１２０】
本明細書で記載したいずれかの化合物に対する有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書で記載した又は当技術分野で知られている方法を使用して測定したメマプシン2の活性を低下させることができる活性化合物の濃度である。
【０１２１】
当技術分野でよく知られているように、ヒトに使用するための治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量を、動物において有効であることがわかっている濃度を達成するように製剤化してもよい。ヒトにおける用量は、メマプシン2阻害をモニタリングして用量を上方又は下方に調節することにより、先に記載のように調節することができる。上記の方法及び当技術分野でよく知られたその他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大の効果を達成する用量を調節することは、特に本明細書の教示を考慮すると十分に当業者の能力の範囲内にある。
【０１２２】
投与量は、個体の要件及び用いる化合物に応じて変化し得る。本発明の状況において個体に投与する投与量は、個体に経時的に有益な治療上の応答を与えるのに十分なものでなければならない。投与量のサイズは、いずれかの有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。特定の状況に対する適当な投与量の決定は臨床者の技術の範囲内にある。一般的に、治療は化合物の最適投与量より低い、より少量の投与量で開始する。その後、投与量を少しずつ、環境下での最適な効果に達するまで増加させる。本発明の一実施形態では、投与量範囲は0.001%〜10%(w/v)である。別の実施形態では、投与量範囲は0.1%〜5%(w/v)である。
【０１２３】
使用できる投与量の追加の例は、約0.1μg/kgから約300mg/kgの投与量範囲内、又は約1.0μg/kgから約40mg/kg体重内、又は約1.0μg/kgから約20mg/kg体重内、又は約1.0μg/kgから約10mg/kg体重内、又は約10.0μg/kgから約10mg/kg体重内、又は約100μg/kgから約10mg/kg体重内、又は約1.0mg/kgから約10mg/kg体重内、又は約10mg/kgから約100mg/kg体重内、又は約50mg/kgから約150mg/kg体重内、又は約100mg/kgから約200mg/kg体重内、又は約150mg/kgから約250mg/kg体重内、又は約200mg/kgから約300mg/kg体重内、又は約250mg/kgから約300mg/kg体重内の有効量である。使用できるその他の投与量は、約0.01mg/kg体重、約0.1mg/kg体重、約1mg/kg体重、約10mg/kg体重、約20mg/kg体重、約30mg/kg体重、約40mg/kg体重、約50mg/kg体重、約75mg/kg体重、約100mg/kg体重、約125mg/kg体重、約150mg/kg体重、約175mg/kg体重、約200mg/kg体重、約225mg/kg体重、約250mg/kg体重、約275mg/kg体重、又は約300mg/kg体重である。本発明の化合物は単回1日量で投与してよく、又は総1日量を1日に2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。
【０１２４】
本明細書で提供した教示を利用して、実質的な毒性を引き起こすことなく、それでいて特定の個体に現れる臨床症候群を治療するのに完全に効果的である、有効な予防又は治療処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物効能、相対的なバイオアベイラビリティー、個体の体重、有害な副作用の影響の存在及び重症度、好ましい投与様式、並びに選択した薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮に入れた、活性化合物の慎重な選択を伴うはずである。
【０１２５】
C.キット
本明細書で記載した組成物(例えば、本明細書で記載した化合物、製剤、及び投与形態を含む)を投与するためのキットも提供する。
【０１２６】
ある実施形態では、キットは、投与量の本明細書で開示した少なくとも1種の組成物を含み得る。キットは適切な包装及び/又は組成物の使用説明書をさらに含み得る。キットはその組成物の送達手段も含み得る。
【０１２７】
キットは、本明細書で記載した組成物と共に使用するためのその他の薬剤を含み得る。いくつかの変形では、薬剤(複数可)は一つ又は複数の統合失調症治療剤であり得る。これらの薬剤は分離形態で提供することができ、又は混合が、本明細書で記載した薬剤若しくは組成物のいずれかの有効性を低減させず、投与経路と相容性である限り、本発明の化合物と混合することができる。同様に、キットは、補助療法用の追加の薬剤又は本明細書で記載した状態の治療又は予防に有効であると当業者に知られているその他の薬剤を含み得る。
【０１２８】
キットは、組成物の調製及び投与、組成物の副作用及び任意のその他の関連情報の適切な使用説明書を場合によって含む。使用説明書は、これらだけに限定するものではないが、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスク、光ディスク又はインターネットベースの指示書への案内を含む任意の適切なフォーマットであってよい。
【０１２９】
本発明の別の態様では、本明細書で記載した状態に罹患した又は罹患しやすい個体を治療するための、投与量の本明細書で開示した組成物を含む第1の容器及び使用説明書を含むキットを提供する。容器は、当技術分野で知られ、静脈内組成物の貯蔵及び送達に適切な任意のものであってよい。ある実施形態では、キットは、個体に投与する組成物の調製のための薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントなどを含む第2の容器をさらに含む。
【０１３０】
キットは、1〜3日間、1〜5日間、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月又はそれ以上の長期間個体に有効な治療を提供するのに十分な投与量の本明細書で開示した通りの阻害剤(その組成物を含む)を含んで提供されることもある。
【０１３１】
キットは、複数用量の組成物及び使用説明書も含んでよく、薬局、例えば病院の薬局及び調剤薬局での貯蔵及び使用に十分な量で包装されていてよい。
【０１３２】
キットは、単位剤形又は複数回使用形態のいずれかで包装された本明細書で記載した組成物を含んでよい。キットは、単位剤形の複数の単位を含んでもよい。
【０１３３】
ある実施形態では、単位剤形の本明細書で記載した組成物が提供される。その他の実施形態では、組成物は複数回用量形態(例えばブリスターパックなど)で提供され得る。
【０１３４】
D.毒性
特定の化合物の毒性と治療効果との比はその治療指数であって、LD50(集団の50%に致死性の化合物の量)とED50(集団の50%に有効な化合物の量)との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び/又は動物研究から得られる治療指数データを、ヒトで使用する用量の範囲を製剤化するのに使用することができる。このような化合物の用量は、好ましくは、ED50を含み且つ毒性がわずかしかないか又はまったくない血漿濃度の範囲にある。用量はこの範囲内で、用いる剤形及び利用する投与経路に応じて変化し得る。例えば、Finglら、THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS、1章、l頁、1975年を参照されたい。厳密な製剤、投与経路及び用量は、個体の状態及び化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の医師により選択され得る。
【０１３５】
V.メマプシン2β-セクレターゼの活性を低下させる方法
本発明の別の態様において、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物は、β-セクレターゼ阻害剤の不存在下で、それぞれ、メマプシン2活性の量、β-セクレターゼ部位の加水分解、及びβ-アミロイドタンパク質の蓄積と比較して、メマプシン2活性を低下させ、メマプシン2基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させ、及び/又はβ-アミロイドタンパク質の蓄積を低下させる方法に用いることができる。
【０１３６】
例示の実施形態では、メマプシン2活性を低下させる方法を提供する。上記方法はメマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させることを含む。メマプシン2は任意の適切な環境(例えば、in vitro、ex vivo、in vivo)で接触させてよい。メマプシン2活性はβ-セクレターゼ阻害剤の不存在下での活性の量と比較して低下する。
【０１３７】
別の例示の実施形態では、本発明の阻害剤を使用してメマプシン2活性を選択的に低下させる方法が提供される。メマプシン2の活性の選択的低下は、メマプシン2の活性が阻害剤の不存在下でその活性と比較して低下するだけでなく、別のペプチド加水分解酵素に対する阻害剤作用によるそれらの活性の低下と比較してより大きい程度に低下することを意味する。例えば、先に記載した通り、酵素の活性の低下は阻害定数(Ki)で表すことができる。阻害剤がメマプシン2の活性を選択的に低下させる場合、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiより低い。
【０１３８】
例示の実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの2分の1未満である。例示の別の実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの10分の1未満である。例示の別の実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの100分の1未満である。例示の実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの1000分の1未満である。例示の別の実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との間の反応のKiは本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの10000分の1未満である。
【０１３９】
いくつかの関係する実施形態では、阻害剤はメマプシン2の活性をメマプシン1と比較して選択的に低下させる。他の関係する実施形態では、阻害剤はメマプシン2の活性をカテプシンDと比較して選択的に低下させる。
【０１４０】
したがって、本発明はメマプシン2の活性を選択的に低下させる方法を提供する。その方法は、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させるステップを含む。関係する実施形態では、その方法は、メマプシン2をメマプシン1の存在下でβ-セクレターゼ阻害剤と接触させるステップを含む。代わりの関係する実施形態では、その方法は、メマプシン2をカテプシンDの存在下でβ-セクレターゼ阻害剤と接触させるステップを含む。さらに別の関係する実施形態では、その方法は、メマプシン2をカテプシンD及びメマプシン1の存在下でβ-セクレターゼ阻害剤と接触させるステップを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、メマプシン-2β-セクレターゼの活性は、β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を測定することにより決定することができる。したがって、本発明はまた、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させることにより、β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させる方法にも関する。いくつかの実施形態では、β-セクレターゼ部位の加水分解を、阻害剤の不存在下での加水分解の量と比較して低下させる。他の実施形態では、加水分解を、メマプシン1及び/又はカテプシンDによる加水分解と比較して選択的に低下させる。したがって、試料中の、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を、メマプシン1及び/又はカテプシンDと比較して選択的に低下させる方法を提供する。その方法は、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させるステップを含む。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は、試料中のβ-アミロイドタンパク質の量を、メマプシン2を本発明の阻害剤化合物と接触させることにより低下させる方法に関する。試料中のβ-アミロイドタンパク質の量は、阻害剤の不存在下で試料中のβ-アミロイドタンパク質の量と比較して低下する。したがって、β-アミロイドタンパク質の蓄積がそれにより低下する。
【０１４３】
メマプシン2をいずれの適切な環境又はいずれの適切な試料中で接触させてもよい。例えば、メマプシン2をin vitroで、細胞内で、又は哺乳動物内で接触させることができる。典型的には、その成分がメマプシン2の酵素活性を実質的に妨げないin vitro溶液(例えば水溶液)を選択する。いくつかの実施形態では、上記in vitro溶液は生物学的試料、例えば哺乳動物の試料を含む。哺乳動物の試料の例には、血漿又は血清試料及び組織試料、例えば脳バイオプシーが含まれる。メマプシン2を阻害剤と接触させる環境は、いずれの適当な細胞又は細胞試料を選択してもよい。細胞は先に記載したように内因性メマプシン2又は組換えメマプシン2を含有し得る(米国特許出願第20040121947号(その内容を参照により本明細書に援用する)、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)を参照されたい)。細胞の例としては、ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、又は神経芽細胞腫細胞株M17、Hela細胞、293細胞がある。例示の実施形態では、本発明の化合物を哺乳動物(例えばマウス、ウサギ又はヒト)に投与してβ-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を阻害する。
【０１４４】
VI.アルツハイマー病を治療する方法
本発明の別の態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物をβ-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、及び/又はβ-アミロイドタンパク質蓄積に関連する疾患又は状態の治療に用いることができる。典型的には、哺乳動物の疾患又は状態を治療する。例示の実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。
【０１４５】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は哺乳動物のアルツハイマー病を治療する方法であって、哺乳動物に本発明のβ-セクレターゼ阻害剤の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。該阻害剤を用いて治療する哺乳動物はヒト霊長類、非ヒト霊長類及び/又は非ヒト哺乳動物(例えば、げっ歯類、イヌ)であってもよい。一実施形態では、哺乳動物にβ-セクレターゼ活性を低下させる(メマプシン1及びメマプシン2活性を阻害する)本発明の化合物を投与する。別の実施形態では、哺乳動物にメマプシン2活性を選択的に低下させる化合物を投与する。関係する実施形態では、化合物はメマプシン1活性を低下させる効果は最小限しか又はまったく持たない。したがって、本発明はまた、それを必要とする対象のアルツハイマー病を治療する方法であって、対象に有効量のβ-セクレターゼ阻害剤化合物を投与するステップを含む方法も提供する。例示の実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、上記の医薬製剤の一部分である。
【０１４６】
本発明の阻害剤化合物をβ-セクレターゼ活性が関連する疾患及び状態の治療に用いて、疾患又は状態、特にアルツハイマー病の進行を停止、逆転又は低下させることができる。メマプシン2活性を低下させる化合物に加えて、メマプシン2活性を選択的に低下させる化合物は、メマプシン2活性及び別のペプチド加水分解酵素(例えば、カテプシンD又はメマプシン1)の両方に関連する疾患又は状態又は生物学的プロセスよりもむしろ、メマプシン2活性に関連する疾患又は状態又は生物学的プロセスを治療するのに有用である。
【０１４７】
例えば、メマプシン1とメマプシン2の両方がアミロイド前駆体タンパク質(APP)をβ-セクレターゼ部位で切断してβ-アミロイドタンパク質(本明細書においてはAβ又はβ-アミロイドタンパク質とも呼ぶ)を形成する。したがって、メマプシン1及びメマプシン2の両方がβ-セクレターゼ活性を有する(Hussain,I.ら、J.Biol.Chem.276巻:23322〜23328頁(2001年))。しかし、メマプシン1のβ-セクレターゼ活性はメマプシン2のβ-セクレターゼ活性より有意に低い(Hussain,I.ら、J.Biol.Chem.276巻:23322〜23328頁(2001年))。メマプシン2は、脳、及び膵臓及び他の組織に局在し(Lin,X.ら、Proc.Natl.Acad Sci.USA 97巻:1456〜1460頁(2000年))、メマプシン1は優先的に胎盤に局在する(Lin,X.ら、Proc.Natl.Acad Sci.USA 97巻:1456〜1460頁(2000年))。アルツハイマー病は、APPのβ-セクレターゼ(本明細書ではメマプシン2、ASP2及びBACEとも呼ぶ)による切断の結果として脳内のAβの蓄積に関連している。したがって、メマプシン2活性をメマプシン1活性と比較して選択的に阻害する化合物を用いる方法は、アルツハイマー病などのメマプシン2関連疾患の治療に重要であり得る。メマプシン2活性の選択的阻害は、本発明の化合物をアルツハイマー病の治療に使用するのに適切な薬物候補にする。
【０１４８】
VII.緑内障を治療する方法
本発明の別の態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物は失明と関係がある疾患(例えば、緑内障)の治療に用いることができる。いくつかの実施形態では、本発明は、個体における緑内障(例えば、閉塞隅角緑内障及び開放隅角緑内障)を治療する方法であって、それを必要とする個体に有効量の本発明のβ-セクレターゼ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。例示的な実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は上記の通りの医薬製剤の部分である。
【０１４９】
いくつかの態様では、本発明の阻害剤化合物はβ-セクレターゼ活性に関連する疾患又は状態の治療に用いることができ、緑内障(例えば、閉塞隅角緑内障及び開放隅角緑内障)の進行を停止、逆転又は低下させることができる。いくつかの実施形態では、本発明の阻害剤化合物を使用して、網膜神経節細胞(RGC)の消失を停止、逆転又は低下させることができる。その他の実施形態では、本発明の化合物を用いて眼圧(IOP)を向上又は低下させる。
【０１５０】
本発明の化合物を使用して、これらだけに限定するものではないが、経口的に(例えば、錠剤又はカプセル形態で)、非経口的に(例えば、前房、静脈内、筋肉内、又は皮下に注射)、又は局所的に(例えば、局所的目薬又は眼軟膏)を含むいくつかの知られた投与経路の一つにより緑内障を治療してよい。本発明の化合物は緑内障の治療の間徐放性になるように製剤化してもよい。
【０１５１】
本発明の化合物による緑内障の治療のための追加の実施形態は、Guoら、Proc.Natl.Acad.Sci.、14巻、13444〜13449頁(2007年);Yamamotoら、Neuroscience Letters、370巻、61〜64頁(2004年);及び/又はUrcolaら、Exp.Eye Research、83巻、429〜437頁(2006年)の方法の一つ又は複数を適合させることによって記載する。これらの参考文献の内容の全体を本明細書に援用する。
【０１５２】
A.β-セクレターゼ阻害剤をCNSに投与する方法
本発明の阻害剤化合物を侵襲性又は非侵襲性方法を介してCNSに投与することができる。非侵襲性の投与方法には、血液脳関門の整合性を突破する機械的又は物理的手段の使用を必要としない方法が含まれる。典型的に、非侵襲性方法としては、免疫リポソームの使用、血液脳関門破壊(BBBD)、又は嗅覚経路がある。
【０１５３】
免疫リポソームは、脳毛細管内皮細胞上に発現された受容体又は輸送体と結合する抗体又は抗体断片が、リポソーム表面に結合しているリポソームである。免疫リポソームの例は、ポリマー(例えばPEG化)技法をキメラペプチド技法と組み合わせて作製されたものである。例えば、β-セクレターゼ阻害剤を、抗体又はその断片の相補性反応基と結合する反応基を一末端に有するPEG2000誘導体を含有する単層脂質小胞中に詰め込むことができる。相補性反応基は当技術分野でよく知られており、例えば、アミン及び活性化カルボン酸、チオール及びマレイミドなどがある(Ambikanandanら、J.Pharm Pharmaceut Sci 6巻(2号):252〜273頁(2003年);Huwylerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、93巻:14164〜14169頁(1996年);及びHuwylerら、J Pharmcol Exp Ther.282巻:1541〜1546頁(1997年);並びに米国特許第6,372,250号、このすべてを参照により本明細書にあらゆる目的のためにその全体を援用する)。
【０１５４】
血液脳関門破壊は、血液脳関門を含む内皮細胞間の密接接合部の完全性の一時的消失である。典型的には、化合物を全身又は頚動脈内注入を介して一過性血液脳関門破壊(BBBD)と共に投与する。BBBDを誘導するために有用な薬剤の例としては、溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);エタノール(EtOH);金属(例えばアルミニウム);X線照射;病理学的状態の誘導(例えば、高血圧、過炭酸症、低酸素、又は虚血);抗新生物薬(例えば、VP-16、シスプラチン、ヒドロキシウレア、フルオウラシル及びエトポシド);又は痙攣薬メトラゾール及び抗痙攣薬ペントバルビタールの併用全身投与(Ambikanandanら、J.Pharm Pharmaceut Sci 6巻(2号):252〜273頁(2003年));血管作動性ロイコトリエン(Blackら、J Neurosurg、81巻(5号):745〜751頁(1994年));ブラジキニン、ヒスタミン、又は合成ブラジキニン類似体RMP-7の頚動脈内注入(Millerら、Science 297巻:1116〜1118頁(2002年)、Matsukadoら、Neurosurgery 39巻:125〜133頁(1996年)、Abbottら、Mol Med Today 2巻:106〜113頁(1996年)、Emerichら、Clin Pharmacokinet 40巻:105〜123頁(2001年));ヒアルロニダーゼ(米国特許出願第20030215432号、Kreilら、Protein Sci.、4巻(9号):1666〜1669頁(1995年));及び不活性高張液、例えばマンニトール、又はアラビノースの頚動脈内注入(Neuwelt,E.A.ら、Neuwelt EA(編)、Implications of the Blood Brain Barrier and its Manipulation:Clinical Aspects.2巻、Plenum Press、New York、(1989年)、Neuweltら、J Nucl Med、35巻:1831〜1841頁(1994年)、Neuweltら、Pediatr Neurosurg 21巻:16〜22頁(1994年)、Krollら、Neurosurg、42巻:1083〜1099頁(1998年)、Rapoport、Cell Mol Neurobiol 20巻:217〜230頁(2000年)、及びDoranら、Neurosurg 36巻:965〜970頁(1995年))がある。
【０１５５】
嗅覚経路投与は、化合物の鼻腔上部3分の1の嗅覚神経への鼻腔内送達である。鼻腔内送達の後、化合物を嗅覚の感覚神経細胞沿いに逆輸送して脳髄液(CSF)及び嗅覚球中に有意な濃度を得る(Thorneら、Brain Res、692巻(1-2号):278〜282頁(1995年);Thorneら、Clin Pharmacokinet 40巻:907〜946頁(2001年);Illum,Drug Discov Today 7巻:1184〜1189頁(2002年);米国特許第6,180,603号、米国特許第6,313,093号、米国特許出願第20030215398号)。
【０１５６】
侵襲性投与方法は、典型的には機械的又は物理的手段を介して化合物をCSF、又は脳の実質中に直接導入する、血液脳関門の物理的突破に関わる方法である。典型的には、侵襲性投与方法は化合物の注入又は外科的植込みを含み得る。
【０１５７】
注入方法においては、針を使用してBBBを物理的に突破して化合物をCSF中に直接送達する。注入方法の例としては、脳室内、くも膜下腔内、又は腰椎内投与経路があり、また、体外リザーバーを介する化合物の注入も関わり得る(Krewsonら、Brain Res 680巻:196〜206頁(1995年);Harbaughら、Neurosurg.23巻(6号):693〜698頁(1988年);Huangら、J Neurooncol 45巻:9〜17頁(1999年);Boboら、Proc Natl Acad Sci USA 91巻:2076〜2082頁(1994年);Neuwaltら、Neurosurg.38巻(4号):1129〜1145頁(1996年))。
【０１５８】
外科植込み方法においては、化合物を脳の実質中に直接置く。外科植込み方法の例としては、脳の間質中に直接置かれたポリ無水物ウエーハ中への化合物の組み込みがある(Bremら、Sci Med 3巻(4号):1〜11頁(1996年);Bremら、J Control Release 74巻:63〜67頁(2001年))。
【０１５９】
VIII.結晶化複合体
別の態様においては、本発明はあるメマプシン2タンパク質と本発明のβ-セクレターゼ阻害剤を含有する結晶化複合体を提供する。アイソスター化合物と共結晶を形成するのに有用なメマプシン2タンパク質(例えばメマプシン2タンパク質断片、膜貫通タンパク質など)は先に詳しく考察されている(米国特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)を参照されたい)。これらのメマプシン2タンパク質は、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤と結晶化複合体を形成する上で等しく有用である。
【０１６０】
結晶化複合体は、米国特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)に記載の技法を用いて形成させることができる。手短に言うと、タンパク質をコードする核酸構築物を作製し、宿主細胞、例えば哺乳動物の宿主細胞(例えば、Hela細胞、293細胞)又は細菌宿主細胞(例えば、大腸菌)内に発現させ、精製し、本発明の化合物(単数又は複数)と共に結晶化させる。結晶化タンパク質の回折分解能限界は、例えばX線回折又は中性子回折技法により決定することができる。
【０１６１】
例示の実施形態では、結晶化タンパク質は約4.0Δを超えないX線回折分解能限界を有してよい。結晶化タンパク質は、約4.0Δ、約3.5Δ、約3.0Δ、約2.5Δ、約2.0Δ、約1.5Δ、約1.0Δ、又は約0.5Δ以下のX線回折分解能限界を有してもよい。いくつかの実施形態では、結晶化タンパク質は、約2Δ以下のX線回折分解能限界を有してもよい。結晶化タンパク質の回折分解能限界は標準X線回折技法を用いて決定することができる。
【０１６２】
他の例示的な実施形態では、結晶化複合体のβ-セクレターゼ阻害剤は上記タンパク質とS3'結合ポケット、S4'結合ポケット及び/又はS4結合ポケットにおいて会合している。S3'、S4'、及びS4結合ポケットは、米国特許出願第20040121947号、及び国際特許出願PCT/USO2/34324(公開WO03/039454)において詳しく考察されている。
【０１６３】
本明細書に用いられている用語及び表現は説明及び非限定の用語として使用され、このような用語及び表現の使用において、示された及び記載されたフィーチャの同等物、又はその部分を排除することを意図するものでなく、様々な改変が特許請求した本発明の範囲内で可能であると認識される。さらに、本発明の任意の実施形態の任意の一つ又は複数のフィーチャを本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の任意のその他の実施形態の任意の一つ又は複数のフィーチャと組み合わせることができる。例えば、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤のフィーチャは、本明細書に記載の病状を治療する方法及び/又は医薬組成物に等しく応用される。本明細書に挙げたすべての出版物、特許及び特許出願は本明細書に参照によりそのすべてをあらゆる目的のために援用する。
【実施例】
【０１６４】
【実施例１】
【０１６５】
選択されたβ-セクレターゼ阻害剤及び前駆体化合物の調製
β-セクレターゼ阻害剤及び前駆体化合物の記載された合成は、2006年4月10日出願の「Compounds Which Inhibit Beta-Secretase Activity and Methods of Use Thereof」というタイトルのWO2006/110668(その全内容を参照により本明細書に援用する)、及び特にそこに記載された合成方法、例えば、パラグラフ150〜153及びパラグラフ215〜285について;並びに2007年7月26日出願の「Compounds Which Inhibit Beta-Secretase Activity and Methods of Use Thereof」というタイトルの米国特許仮出願第60/952,198号(その全内容を参照により本明細書に援用する)、及び特にそこに記載された合成方法、例えば、パラグラフ83〜86及びパラグラフ161〜354についてに関連する。
【０１６６】
以下で合成した前駆体化合物は本明細書で提供した本発明の化合物を作製する方法において有用である。提供した手引きを使用して(例えば、スキーム1の例示的合成において)、当業者は、以下の前駆体化合物の例示的な合成を、よく知られた技法及び本明細書で提供した教示を使用して広範囲の阻害剤化合物が得られるように改変してよいことを即座に認識するであろう。記載したある出発物質及び記載していないいくつかの前駆体化合物は市販されていることがあり、例えばSigma-Aldrich、Alfa Aesar、又はRyan Scientificから購入することができる。
【０１６７】
NMRスペクトルはVarian Mercury Model VX-300 NMR分光計で収集した。NMR溶媒はCambrige Isotope Laboratoriesから購入した。
【０１６８】
阻害剤化合物の合成で使用した溶媒は、Aldrich、VWR、及びEMDから購入した。溶媒はACS試薬グレード又はそれ以上であり、さらに精製することなく使用した。
【０１６９】
実施例1.1:アミンビルディングブロックの合成
実施例1.1.1:(4-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミン
【化３】
2010534683.tif 000004
【０１７０】
THF中のメチルチアゾール(1.0g、10.1mmol)を、-78℃にてn-BuLi(1.6M、7.56mL)で30分間処理した。DMF(1.4mL、18.2mmol)を滴下添加した。得られた反応混合物を室温に加温した。出発物が(TLCにより)消失した後、反応混合物を0℃に再度冷却し、LAH(0.69g、18.5mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、1時間攪拌し、反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOACで希釈した。有機溶液を分離し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、対応するアルコールを薄黄色油として得た。1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:6.89(s,1 H);4.95(s,2 H);2.48(s,3 H).
【０１７１】
メチルチアゾールメタノール(0.57g、4.4mmol)を、ジクロロメタン中の塩化メシル(0.42mL、5.4mmol)及びトリエチルエチルアミンで0℃にて処理した。得られた混合物を20分間攪拌し、続いてNH4Cl水溶液でクエンチした。有機層から溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、対応するメシレートを油として得た。次いでメシレート(0.25g、1.2mmol)をDMFに溶解し、アジ化ナトリウム(0.62g、9.6mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流させ、続いて冷却し、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機層から溶媒を蒸発させて、対応するアジドを得た。アジド(0.14g、0.91mmol)を酢酸エチルに溶解し、Pd(OH)2(0.07g)を加え、懸濁液を水素雰囲気下5時間攪拌した。セライトを通して懸濁液を濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、メチルチアゾールメチルアミンを黄色油として得た。1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:6.74(m,1 H);4.09(m,2 H);2.37(s,3 H).
【０１７２】
実施例1.1.2:1-(ピリジン-3-イル)エタンアミン
【化４】
2010534683.tif 000005
【０１７３】
3-アセチルプリジン(82.6mmol)のメタノール(200mL)溶液に、室温で酢酸アンモニウム(1.03mol)を一度に加えた。混合物を20分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(57.8mmol)を加えた。1日間攪拌した後、6M塩酸を加えた。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いで水相を水酸化カリウムを用いてpH=10に塩基性化した。遊離アミンをクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を除去した後、粗製のアミンを無色油として得、これを減圧下に蒸留によりさらに精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.552(d,1 H),8.453(dd,1 H),7.678(m,1 H),7.206-7.261(m,1 H),4.148(q,1 H),1.378(d,3 H).
【０１７４】
実施例1.1.3:1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチルカルバメート
【化５】
2010534683.tif 000006
【０１７５】
Boc-アラニン-チオアミド(1.39g、6.81mmol)、クロロアセトン(0.65mL、8.18mmol)及び炭酸カルシウム(1.0g、10.22mmol)の混合物を、エタノール(25mL)中4時間還流させた。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液20mLでクエンチした。減圧下にエタノールを蒸発させ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(20%酢酸エチル/80%ヘキサン)上でクロマトグラフィーにかけて、Boc-保護化生成物48%を得た。次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)で若しくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより、所望の1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチルカルバメートを生成した。
【０１７６】
実施例1.1.4:(4-イソプロピルピリジン-2-イル)メタンアミン
【化６】
2010534683.tif 000007
【０１７７】
Ph3PCH3Br(5.1g、14.3mmol)のTHF(25mL)攪拌混合物に、0℃でn-BuLi(ヘキサン中1.6M)11.0mLを20分かけて滴下添加した。1時間後、1-(ピリジン-4-イル)エタノン1.5g(12.8mmol)をTHF(20mL)中に加えた。混合物を0℃で1時間、次いで室温で50分間攪拌した。ブフナー漏斗を通して混合物を濾過した。飽和NH4Cl及びH2Oを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(54%EtOAc/ヘキサン)により精製して、イソプロペニルピリジンを淡黄色液体として得た。
【０１７８】
4-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン及び20%Pd(OH)2(342mg)のEtOAc(15mL)及びMeOH(10mL)混合物を、H2風船下室温で攪拌した。24時間後、20%Pd(OH)2(305mg)を加え、6時間後、セライトを通して混合物を濾過し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をMeOH(15mL)に溶解し、20%Pd(OH)2(512mg)を加えた。混合物をH2風船下室温で11.5時間攪拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、4-イソプロピルピリジンを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０１７９】
4-イソプロピルピリジン及び30%H2O2(1.5mL)のAcOH(7mL)溶液を135℃で加熱した。合計15.4mLのH2O2を4回に分けて加え、溶液を2時間還流させた。クロロホルム及び水を加え、層を分離し、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl3)により精製して、4-イソプロピルピリジンN-オキシド139mgを橙色油として得た。
【０１８０】
4-イソプロピルピリジンN-オキシド139mg(1.01mmol)のCH2Cl2(10mL)攪拌溶液に、室温でTMSCN(160μL、1.20mmol)を加えた。5分後、ジメチルカルバミルクロリド100μL(1.09mmol)を加え、溶液を室温で16時間攪拌した。溶液をクロロホルムで希釈し、10%K2CO3水溶液20mLで洗浄した。層を分離し、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含む4-イソプロピルピコリノニトリルを液体として得た。
【０１８１】
4-イソプロピルピコリノニトリル149mg(1.01mmol)のTHF(7mL)攪拌溶液に、0℃でLiAlH4(150mg、3.95mmol)を加えた。約15分後、LiAlH4(250mg)を加え、約15分後、氷浴を除去し、攪拌を続けて室温に加温した。40分後、H2O(400μL)、15%NaOH(水溶液)400μL及びブライン1.2mLを続けて加えた。混合物を85分間攪拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、(4-イソプロピルピリジン-2-イル)メタンアミン143mgを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０１８２】
実施例1.1.5:(6-イソプロピルピリジン-2-イル)メタンアミン
【化７】
2010534683.tif 000008
【０１８３】
4-イソプロピル-2-ピリジルメチルアミンについて記載した通りの一般的手順に従い、(6-イソプロピルピリジン-2-イル)メタンアミンをケトンから合成した。
【０１８４】
実施例1.1.6:(2-イソプロピルピリジン-4-イル)メタンアミン
【化８】
2010534683.tif 000009
【０１８５】
4-シアノピリジン3.1g(29.8mmol)及びピルビン酸7.7g(87.4mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、H2SO4(3.0mL)及び(NH4)2S2O8(9.9g、43.4mmol)を含むH2O(150mL)溶液を加えた。この混合物にAgNO3(440mg)を加えた。消灯して混合物を40℃で2時間攪拌した。固体のNaOHをpH=8になるまで加え、水層をCHCl3で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により、多少の不純物を含む対応するケトン(2-アセチルイソニコチノニトリル)の無色固体1.81gを得た。
【０１８６】
4-イソプロピル-2-ピリジルメチルアミンについて記載した通りの一般的手順に従い、2-アセチルイソニコチノニトリルからイソプロペニルピリジン(2-(プロプ-1-エン-2-イル)イソニコチノニトリル)を合成した。
【０１８７】
1.25NのHCl(1.7mL)を含む2-(プロプ-1-エン-2-イル)イソニコチノニトリル154mg(1.07mmol)及び10%Pd/C(19.2mg)のMeOH(10mL)混合物を、H2風船下室温で14時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。飽和NaHCO3を加え、混合物をメタノールで濃縮し、焼結漏斗を通して濾過し、再度濃縮して、粗製の(2-イソプロピルピリジン-4-イル)メタンアミン95.1mgを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０１８８】
実施例1.1.7:メチル6-(アミノメチル)-2-メチルニコチネート
【化９】
2010534683.tif 000010
【０１８９】
ジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシレートについて記載した通りの一般的手順に従い、2-メチルニコチン酸からメチル2-メチルニコチネートを合成した。
【０１９０】
4-イソプロピル-2-ピリジルメチルアミンについて記載した通りの一般的手順に従い、メチル2-メチルニコチネートからメチル6-シアノ-2-メチルニコチネートを合成した。
【０１９１】
2-イソプロピル-4-ピリジルメチルアミンについて記載した通りの一般的手順に従い、メチル6-シアノ-2-メチルニコチネートからメチル6-(アミノメチル)-2-メチルニコチネートを合成した。
【０１９２】
実施例1.1.8:(2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メタンアミン
【化１０】
2010534683.tif 000011
【０１９３】
ボロン酸3.0g(21.3mmol)のTHF(60mL)及び2.0M Na2CO3(脱気した)30mL攪拌混合物に、Pd(PPh3)4(1.31g、1.14mmol)を、続いて2-ブロモプロペン2.8mL(32.1mmol)を加えた。混合物をAr下40℃で攪拌した。165分後、2-ブロモプロペン2.0mLを加え、140分間加熱を続けた。ジエチルエーテルを加え、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。2-フルオロ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジンをさらには精製せずに使用した。
【０１９４】
4-イソプロピルピリジンについて記載した通りの一般的手順に従い、2-フルオロ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジンから2-フルオロ-5-イソプロピルピリジンを合成した。
【０１９５】
LDA(リチウムジイソプロピルアミド)(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M溶液)9.2mLのTHF(20mL)攪拌溶液に、-78℃でTHF(40mL)中の2-フルオロ-5-イソプロピルピリジンを20分かけて滴下添加した。30分後、THF(25mL)中のヨウ素4.39g(17.3mmol)を加えた。消灯して-78℃で2時間後、水20mLを加え、冷浴を除去した。水(80mL)を加え、チオ硫酸ナトリウム9gを3回に分けて加えた。ジエチルエーテルを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%Et2O/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含む2-フルオロ-3-ヨード-5-イソプロピルピリジン1.83gを得た。
【０１９６】
2-フルオロ-3-ヨード-5-イソプロピルピリジン及びZn(CN)2(485mg、4.13mmol)のDMF(脱気した)15mL混合物に、Pd(PPh3)4(360mg、0.312mmol)を加えた。混合物をAr下80℃で19時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を10%NH4OH(2×10mL)、H2O(3回)、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%Et2O/ヘキサン)により精製して、純粋な2-フルオロ-5-イソプロピルニコチノニトリル384mgを黄色液体として得た。
【０１９７】
2-フルオロ-5-イソプロピルニコチノニトリル238mg(1.44mmol)のTHF(7mL)攪拌溶液に、0℃でLiAlH4(102mg、2.7mmol)を加えた。20分後、LiAlH4(104mg)を加え、10分後、混合物を室温に加温し、さらに20分後、混合物を50〜60℃に加熱した。30分後に反応は完結していなく、次いで反応物をH2O(200μL)、15%NaOH水溶液200μL、及びブライン600μLを加えてクエンチした。EtOAcを加え、室温で攪拌を続けた。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。
【０１９８】
粗製の生成物及びCoCl2.6H2O(382mg、1.61mmol)のEtOH(7mL)攪拌混合物に、50℃でNaBH4(259mg、6.85mmol)を2回に分けて加えた。10分後、NaBH4(56.2mg)を加えた。50℃で2時間後、5NのHClを加えてpH=1〜2にし、発泡が止むまで混合物を攪拌した。混合物を濃縮し、NH4OHを加えてpH=8にした。水層を(40mL CHCl3:5mL H2O:5mL MeOH)の抽出物で3回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の(2-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-3-イル)メタンアミン165mgを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０１９９】
実施例1.1.9:(5-イソペンチルピリジン-3-イル)メタンアミン
【化１１】
2010534683.tif 000012
【０２００】
Ph3PCH2CH(CH3)2Br(4.26g、10.7mmol)のTHF(20mL)攪拌混合物に、0℃でn-BuLi(ヘキサン中1.6M)12.0mLを加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、次いでTHF(20mL)中の5-ブロモニコチンアルデヒド521mg(2.82mmol)を加えた。5〜10分後、浴を除去し、室温に加温しながら攪拌を続けた。1時間後、反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(E)-3-ブロモ-5-(3-メチルブト-1-エニル)ピリジンと不純物とを得た。
【０２０１】
2-フルオロ-5-イソプロピルニコチノニトリルについて記載した通りの一般的手順に従い、(E)-3-ブロモ-5-(3-メチルブト-1-エニル)ピリジンから(E)-5-(3-メチルブト-1-エニル)ニコチノニトリルを合成した。
【０２０２】
シアニド536mg及びCoCl2.6H2O(789mg、3.32mmol)のEtOH(10mL)攪拌混合物に、50℃でNaBH4(749mg、19.8mmol)を3回に分けて加えた。50℃で2時間後、5NのHClを加えてpH=1〜2にし、発泡が止むまで攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、NH4OHを加えてpH=9にした。水層を(40mL CHCl3:5mL MeOH:5mL H2O)の抽出物で(2回)抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の(5-イソペンチルピリジン-3-イル)メタンアミンを精製せずに次の反応に使用した。
【０２０３】
実施例1.1.10:ベンジル3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート
【化１２】
2010534683.tif 000013
【０２０４】
2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロベンゾニトリル1.2g(4.96mmol)及びH2SO4(2.8mL)のEtOH(28mL)攪拌混合物に、90℃でNaNO2(2.5g、36.2mmol)を数回に分けて加えた。13.5時間後、EtOAc及びH2Oを加えた。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-ブロモ-5-ニトロベンゾニトリル927mgを収率82%で黄色固体として得た。
【０２０５】
3-ブロモ-5-ニトロベンゾニトリル1.8gのEtOH(8mL)及びTHF(8mL)攪拌溶液に、SnCl2.2H20(8.8g、38.6mmol)を数回に分けて加えた。混合物を室温で10.5時間攪拌し、次いで濃縮した。2NのNaOH溶液(60mL)を加え、2時間攪拌を続けた。EtOAcを加え、層を分離した。有機層をH2O及びブラインで洗浄した。水層をEtOAcで再度抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル965mgを得た。
【０２０６】
CH2Cl2(15mL)中の3-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル965mg(4.90mmol)に、攪拌しながらN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド1.27g(5.09mmol)を、続いてCH2Cl2(5mL)、及びEt3N(1.5mL、10.8mmol)を加えた。27時間後、溶液を濃縮し、10%クエン酸10mL及びEtOAcを加えた。層を分離し、有機層を10%クエン酸10mL、H2O(20mL)、及びブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含むCbz保護化生成物である(ベンジル3-ブロモ-5-シアノフェニルカルバメート)773mgを得た。
【０２０７】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて記載した通りの一般的手順に従い、ベンジル3-ブロモ-5-シアノフェニルカルバメートからベンジル3-(アミノメチル)-5-ブロモフェニルカルバメートを合成した。
【０２０８】
粗製のベンジル3-(アミノメチル)-5-ブロモフェニルカルバメート、Et3N(1.6mL、11.5mmol)、及びBoc2O(0.6mL、2.61mmol)のMeOH(15mL)溶液を室温で17時間攪拌した。溶液を濃縮し、水及びEtOAcを加え、層を分離した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含むBoc保護化ベンジル3-(アミノメチル)-5-ブロモフェニルカルバメートを得た。
【０２０９】
Boc保護化ベンジル3-(アミノメチル)-5-ブロモフェニルカルバメート400mg、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート153mg(1.02mmol)、及びEt3N(0.4mL、2.87mmol)のイソプロパノール40mL及びH2O(脱気した)20mL溶液に、PdCl2(dppf).CH2Cl2(42.1mg、0.0516mmol)を加えた。溶液を2時間加熱した後、H2O(100mL)及びEtOAcを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、Boc保護化ベンジル3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルカルバメート126mgを黄色液体として収率66%で得た。
【０２１０】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて上記に記載した通りの一般的手順に従い、Boc-保護化ベンジル3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルカルバメートから所望のベンジル3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメートを合成した。
【０２１１】
実施例1.1.11:(6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピリジン-2-イル)メタンアミン
【化１３】
2010534683.tif 000014
【０２１２】
メチル6-シアノ-2-メチルニコチネート1.05gのMeOH(45mL)攪拌溶液に、0℃でNaBH4(605mg)を加えた。45分間内で、NaBH4(合計1.26g)を2回に分けて加えた。1時間後、1NのHClを加えてpH=7にし、水層をCHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のアルコール(5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピコリノニトリル)をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０２１３】
5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピコリノニトリルのCH2Cl2(15mL)攪拌溶液に、Et3N(0.9mL、6.46mmol)及びDMAP(46.0mg、0.377mmol)を室温で加えた。溶液を0℃に冷却し、MsCl(0.7mL)を加えた。溶液を0℃に45分間冷却し、20mLのH2O、CH2Cl2及びCHCl3を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー((0.6〜1.0)%MeOH/CHCl3)により精製して、(6-シアノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート919mgを黄色液体として収率68%で得た。
【０２１４】
(6-シアノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート919mg(4.05mmol)及びNaSMe(360mg、5.14mmol)のEtOH(15mL)混合物を95℃で4時間加熱した。飽和NaHCO3溶液及びEtOAcを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(50%Et2O/ヘキサン)により精製して、6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピコリノニトリル46.6mgを淡黄色固体として収率6.4%で得た。
【０２１５】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて記載した通りの一般的手順に従い、6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピコリノニトリルから(6-メチル-5-(メチルチオメチル)ピリジン-2-イル)メタンアミンを合成した。
【０２１６】
実施例1.1.12:3-(アミノメチル)-5-イソプロピル-N,N-ジメチルアニリン
【化１４】
2010534683.tif 000015
【０２１７】
3-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル210mg(10.6mmol)のCH3CN(11mL)及びH2O中37%ホルムアルデヒド11mL攪拌懸濁液に、NaCNBH3(222mg、3.53mmol)を、続いて約7滴の酢酸を加えてpH=7にした。1時間40分後、さらに酢酸(10滴)を加えた。15時間後、EtOAc(40mL)及び飽和NaHCO3(40mL)を加え、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3(25mL)及びブライン25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-ブロモ-5-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル67.4mgを黄色固体として収率28%で得た。
【０２１８】
Cbz保護化Bocアミノメチルブロミドについて記載した通りの一般的手順に従い、3-ブロモ-5-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルから3-(ジメチルアミノ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルを合成した。
【０２１９】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて記載した通りの一般的手順に従い、3-(ジメチルアミノ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルから3-(アミノメチル)-5-イソプロピル-N,N-ジメチルアニリンを合成した。
【０２２０】
実施例1.1.13:(5-イソプロピル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタンアミン
【化１５】
2010534683.tif 000016
【０２２１】
ピリジン-3,5-ジカルボン酸について記載した通りの一般的手順に従い、2,6-ジメチルピリジン-3,5-ジカルボン酸から5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチルニコチン酸を合成した。
【０２２２】
5-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチルニコチン酸686mg及びBH3.THF(THF中1.0M)8.0mLのTHF(10mL)溶液を75℃に2.5時間加熱した。AcOH:H2O(1:1)水溶液3mLを加え、発泡が止むまで溶液を攪拌した。飽和NaHCO3を加えてpH=7にし、溶液を終夜攪拌した。EtOAc及びH2Oを加え、層を分離した。水層をEtOAc(30mL)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(3%MeOH/CHCl3)により精製して、メチル5-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルニコチネート452mgを淡黄色固体として収率71%で得た。
【０２２３】
MeMgCl(THF中3.0M)5.0mLのTHF(20mL)攪拌溶液に、0℃でTHF(40mL)中のメチル5-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルニコチネート452mg(2.31mmol)を約25分かけて滴下添加した。溶液を0℃で45分間、次いで室温で約2.5時間攪拌した。さらにMeMgCl(4mL)を加え、約2時間20分攪拌を続けた。飽和NH4Cl溶液(60mL)、H2O(15mL)、及びEtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。2-(5-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(313mg)をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０２２４】
2-(5-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)プロパン-2-オールのCH2Cl2(10mL)攪拌溶液に、SO2Cl2(1.5mL)を加えた。室温で11時間後、溶液を濃縮し、CH2Cl2及び飽和NaHCO3溶液(10mL)を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20%Et2O/ヘキサン)により精製して、所望の3-(クロロメチル)-2,6-ジメチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン96.5mgを混合物として得た。
【０２２５】
3-(クロロメチル)-2,6-ジメチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン96.5mg及びNaN3(86.8mg、1.34mmol)のDMF(3mL)混合物を70℃で4時間加熱した。水及びEtOAcを加え、層を分離した。有機層をH2O(2回)で、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のアジド(3-(アジドメチル)-2,6-ジメチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン)を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０２２６】
粗製の3-(アジドメチル)-2,6-ジメチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン及び10%Pd/C(10.2mg)のMeOH(6mL)混合物を、H2風船下室温で攪拌した。3時間後、セライトを通して混合物を濾過し、濃縮して、(2,6-ジメチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミンを得た。
【０２２７】
粗製の(2,6-ジメチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン及びCoCl2.6H2O(120mg、0.505mmol)のEtOH(5mL)溶液に、50℃でNaBH4(115mg)を2回に分けて加えた。2時間後、5NのHClを加えてpH=1にし、発泡が止むまで攪拌を続けた。混合物を濃縮し、NH4OHを加えてpH=9にした。多少の水を加え、水層を(40mL CHCl3:5mL MeOH:5mL H2O)の抽出物で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の(5-イソプロピル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタンアミンを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０２２８】
実施例1.1.14:(6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-2-イル)メタンアミン
【化１６】
2010534683.tif 000017
【０２２９】
メチル2-メチルニコチネート1.5gのTHF(20mL)攪拌溶液に、0℃でLiAlH4(844mg)を加えた。20分後、H2O(0.84mL)、15%NaOH水溶液0.84mL、及びブライン2.5mL。EtOAcを加え、氷浴を除去し、1時間攪拌を続けた。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮して、粗製の(2-メチルピリジン-3-イル)メタノール889mgを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０２３０】
粗製の(2-メチルピリジン-3-イル)メタノールのCH2Cl2(20mL)攪拌溶液に、SO2Cl2(2.2mL)を加えた。17時間後、溶液を濃縮し、CH2Cl2及び飽和NaHCO3を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl3)により精製して、3-(クロロメチル)-2-メチルピリジン1.18gを黄色橙色油として得た。
【０２３１】
3-(クロロメチル)-2-メチルピリジン及びNaSMe(619mg、8.83mmol)のEtOH(10mL)混合物を95℃で6時間加熱した。飽和NaHCO3(10mL)及びEtOAcを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl3)により精製して、2-メチル-3-(メチルチオメチル)ピリジン801mgを茶褐色液体として収率72%で得た。
【０２３２】
2-メチル-3-(メチルチオメチル)ピリジン801mg(5.26mmol)及び30%H2O2(5mL)のAcOH(5mL)溶液を120℃で加熱した。2時間後、30%H2O2(3mL)を加え、約3.5時間後、溶液を濃縮した。溶液をCHCl3及びH2Oで希釈し、層を分離し、有機層を(40mL CHCl3:5mL MeOH:5mL H2O)の抽出物で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10mL MeOH/100mL CHCl3)により精製して、2-メチル-3-(メチルスルホニルメチル)ピリジンN-オキシドを淡黄色固体として収率約60%で得た。
【０２３３】
4-イソプロピル-2-ピリジルメチルアミンについて記載した通りの一般的手順に従い、2-メチル-3-(メチルスルホニルメチル)ピリジンN-オキシドから6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピコリノニトリルを合成した。
【０２３４】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて上記に記載した通りの一般的手順に従い、6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピコリノニトリルから(6-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-2-イル)メタンアミンを合成した。
【０２３５】
実施例1.1.15:(2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)メタンアミン
【化１７】
2010534683.tif 000018
【０２３６】
ケリダム酸水和物(4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2,6-ジカルボン酸)1.14g(6.2mmol)及びPBr5約10gの溶液を、CaCl2乾燥管下90℃で3.5時間加熱した。クロロホルム(125mL)を加え、混合物を濾過し、500mL丸底フラスコ中の溶液にMeOH(30mL)を1時間かけて滴下添加した。1時間後、飽和NaHCO3(120mL)を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のジメチル4-ブロモピリジン-2,6-ジカルボキシレート(1.72g)をさらには精製せずに使用した。
【０２３７】
2,6-ジメチル3,5-ピリジル誘導体について記載した通りの一般的手順に従い、ジメチル4-ブロモピリジン-2,6-ジカルボキシレートから2,2'-(4-ブロモピリジン-2,6-ジイル)ジプロパン-2-オールを合成した。
【０２３８】
2,2'-(4-ブロモピリジン-2,6-ジイル)ジプロパン-2-オール1.45g(5.28mmol)及びCuCN(585mg、6.53mmol)のDMF(20mL)溶液を150℃で加熱した。約20.5時間後、40mLのH2O及びEtOAcを加え、ブフナー漏斗を通して混合物を濾過した。層を分離し、有機層を水(3×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl3)により精製して、2,6-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソニコチノニトリル373mgを淡橙色固体として収率32%で得た。
【０２３９】
2,6-ジメチル3,5-ピリジルについて記載した通りの一般的手順に従い、2,6-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソニコチノニトリルから2,6-ジ(プロプ-1-エン-2-イル)イソニコチノニトリルを合成した。
【０２４０】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて記載した通りの一般的手順に従い、2,6-ジ(プロプ-1-エン-2-イル)イソニコチノニトリルから(2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)メタンアミンを合成した。
【０２４１】
実施例1.1.16:(3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルフェニル)メタンアミン
【化１８】
2010534683.tif 000019
【０２４２】
ジメチル5-ヒドロキシイソフタレート1.98g(9.42mmol)、K2CO3(3.0g、21.7mmol)、及びBnBr(1.8mL、15.1mmol)のDMF(30mL)混合物を60℃で加熱した。17.5時間後、綿布を通して混合物を濾過し、溶液をCHCl3で希釈し、有機層を水、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジメチル5-(ベンジルオキシ)イソフタレート2.64gを無色固体として収率93%で得た。
【０２４３】
2,6-ジメチル3,5-ピリジルについて記載した通りの一般的手順に従い、ジメチル5-(ベンジルオキシ)イソフタレートから1-(アジドメチル)-3-(ベンジルオキシ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゼンを合成した。
【０２４４】
1-(アジドメチル)-3-(ベンジルオキシ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン392mg(1.35mmol)及びPPh3(525mg、2.00mmol)のTHF(5mL)及びH2O(0.5mL)溶液を室温で19時間攪拌した。溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の(3-(ベンジルオキシ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)メタンアミンを精製せずに次の反応に使用した。
【０２４５】
Cbz保護化Bocアミノメチルブロミドについて記載した通りの一般的手順に従い、(3-(ベンジルオキシ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)メタンアミンからBoc保護化(3-(ベンジルオキシ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)メタンアミンを合成した。
【０２４６】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて記載した通りの一般的手順に従い、Boc保護化(3-(ベンジルオキシ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)メタンアミンからtert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルベンジルカルバメートを合成した。
【０２４７】
tert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルベンジルカルバメートとMeOH中1.25MのHCl(15.0mL)との溶液を室温で3.5時間攪拌した。溶液を濃縮し、飽和NaHCO3を加えてpH=7〜8にした。水層を(40mL CHCl3:5mL MeOH:5mL H2O)の抽出物で(2回)抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の(3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルフェニル)メタンアミン221mgを得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０２４８】
実施例1.1.17:N-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド
【化１９】
2010534683.tif 000020
【０２４９】
3-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル502mgのCH2Cl2(6mL)及びピリジン2mL攪拌溶液に、0℃でMsCl(0.2mL、2.57mmol)を0℃で加えた。氷浴を除去し、室温で6.5時間攪拌を続けた。溶液を濃縮し、EtOAc及びH2O(20mL)を加えた。有機層をブライン15mL及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)メタンスルホンアミド617mgを無色固体として収率88%で得た。
【０２５０】
Cbz保護化Bocアミノメチルブロミドについて記載した通りの一般的手順に従い、N-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)メタンスルホンアミドからN-(3-シアノ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを合成した。
【０２５１】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて上記に記載した通りの一般的手順に従い、N-(3-シアノ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミドからN-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミドを合成した。
【０２５２】
実施例1.1.18:ベンジル3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル(メチル)カルバメート
【化２０】
2010534683.tif 000021
【０２５３】
ベンジル3-ブロモ-5-シアノフェニルカルバメート773mg(2.33mmol)のTHF(10mL)攪拌溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%分散液)231mgを加えた。1時間後、ヨウ化メチル300μL(4.82mmol)を加え、氷浴を除去し、赤色混合物を消灯して室温で攪拌した。17時間後、飽和NH4Cl、H2O、及びEtOAcを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベンジル3-ブロモ-5-シアノフェニル(メチル)カルバメート195mgを収率24%で得た。
【０２５４】
Cbz保護化Bocアミノメチルブロミドについて記載した通りの一般的手順に従い、ベンジル3-ブロモ-5-シアノフェニル(メチル)カルバメートからベンジル3-シアノ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル(メチル)カルバメートを合成した。
【０２５５】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて記載した通りの一般的手順に従い、イソプロペニルベンゾニトリルからベンジル3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル(メチル)カルバメートを合成した。
【０２５６】
実施例1.1.19:メチル3-(アミノメチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート
【化２１】
2010534683.tif 000022
【０２５７】
2,6-ジメチル3,5-ピリジル誘導体について記載した通りの一般的手順に従い、3-(メトキシカルボニル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸からメチル3-(ヒドロキシメチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエートを合成した。
【０２５８】
メチル3-(ヒドロキシメチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート130mg(0.475mmol)のトルエン7mL及びTHF(4mL)攪拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)120μLを加えた。溶液を0℃に冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデク-7-エン(DBU)86μL(0.568mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に加温しながら攪拌を続けた。約16時間後、溶液をEtOAc及びH2Oで希釈し、1NのHClを加えてpH=8にした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により粗製の生成物を精製して、メチル3-(アジドメチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート151mgを黄色油として得た。
【０２５９】
3-シアノ-5-イソペンチルピリジンについて記載した通りの一般的手順に従い、メチル3-(アジドメチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエートから所望の生成物を合成した。
【０２６０】
実施例1.1.20:(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン
【化２２】
2010534683.tif 000023
【０２６１】
ジエチルアミノメチレンエチルアセトアセテート(552mg、2.8mmol、R.A.Fecik、P.Devasthale、S.Pillai、A.Keschavarz-Shokri、L.Sehn、及びL.A.Mitscher、J.Med.Chem.、2005年、48巻、1229頁参照)及びtert-ブチルヒドラジン塩酸塩(387mg、3.1mmol)のEtOH(5mL)攪拌溶液を15時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液に溶解した。層を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、エチル1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(560mg、96%)を黄色油として得た。
【０２６２】
2,6-ジメチル3,5-ピリジル誘導体について記載した手順と同様の手順に従い、エチル1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから4-(アジドメチル)-1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾールを得、次いで本明細書に記載した手順に従い粗製の一級アミンに還元した。
【０２６３】
実施例1.1.21:(1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン
【化２３】
2010534683.tif 000024
【０２６４】
エチル1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートについて記載されている通りの一般的手順(R.A.Fecik、P.Devasthale、S.Pillai、A.Keschavarz-Shokri、L.Sehn、及びL.A.Mitscher、J.Med.Chem.、2005年、48巻、122頁参照)に従い、ジエチルアミノメチレンエチルアセトアセテート(509mg、2.8mmol)及び2-ヒドロキシエチルヒドラジン(0.30mL、4.1mmol)からエチル1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(376mg、67%)を合成した。NaH(91mg、2.3mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に、0℃でTHF(1mL)中のエチル1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(376mg、1.9mmol)を、続いてMeI(0.18mL、2.9mmol)を加えた。得られた混合物を15時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をEtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、エチル1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(249mg、62%)を黄色油として得た。
【０２６５】
2,6-ジメチル3,5-ピリジル誘導体について記載した手順と同様の手順に従い、エチル1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから4-(アジドメチル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾールを得、次いで本明細書に記載した手順に従い粗製の一級アミンに還元した。
【０２６６】
実施例1.1.22:(3-シクロプロピルフェニル)メタンアミン
【化２４】
2010534683.tif 000025
【０２６７】
tert-ブチル3-ブロモベンジルカルバメート(572mg、2mmol)、シクロプロピルボロン酸(223mg、2.6mmol)、リン酸カリウム(1.49g、7.0mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(56mg、0.2mmol)のトルエン(9mL)及び水(0.45mL)溶液に、窒素雰囲気下酢酸パラジウム(22mg、0.1mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-シクロプロピルベンジルカルバメートを無色油として収率93%で得た。次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)若しくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによりBoc保護基を除去して、(3-シクロプロピルフェニル)メタンアミンを得た。
【０２６８】
実施例1.1.23:(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン
【化２５】
2010534683.tif 000026
【０２６９】
イソプロペニルカリウムトリフルオロホウ酸塩(464mg、3.13mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(153mg、0.06mmol)、tert-ブチル(5-ブロモピリジン-3-イル)メチルカルバメート(900mg、3.13mmol)及びトリエチルアミン(475mg、4.69mmol)のi-PrOH-H2O(2:1、30mL)溶液を、窒素雰囲気下加熱還流させた。反応混合物を4時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を真空下に除去し、粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(45%EtOAc/ヘキサンで溶離する)により精製して、tert-ブチル(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルカルバメートを白色固体として収率85%で得た。次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)若しくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによりBoc保護基を除去して、(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミンを得た。
【０２７０】
実施例1.1.24:(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)メタンアミン
【化２６】
2010534683.tif 000027
【０２７１】
tert-ブチル(5-ブロモピリジン-3-イル)メチルカルバメート(496mg、2mmol)、シクロプロピルボロン酸(223mg、2.6mmol)、リン酸カリウム(1.49g、7.0mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(56mg、0.2mmol)のトルエン(9mL)及び水(0.45mL)溶液に、窒素雰囲気下酢酸パラジウム(22mg、0.1mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチルカルバメートを収率60%で得た。次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)若しくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによりBoc保護基を除去して、(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)メタンアミンを得た。
【０２７２】
実施例1.1.25:(4-メトキシピリミジン-2-イル)メタンアミン
【化２７】
2010534683.tif 000028
【０２７３】
MeOH(11mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(1g、6.71mmol)に、NaOMe(362mg、6.71mmol)を加え、反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いでエーテル15mLを加え、沈殿物を濾別した。反応混合物から溶媒を除去し、2-クロロ-4-メトキシピリミジンを含む粗製の生成物を、何ら精製せずにさらに使用した。
【０２７４】
2-クロロ-4-メトキシピリミジン(500mg、3.45mmol)を、DMF(10mL)中のシアン化亜鉛(242mg、2.07mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフン)パラジウム(0)(159mg、0.14mmol)と合わせ、スラリー液を窒素下80℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、2N水酸化アンモニウム(50mL)で2回洗浄した。EtOAc溶液をブライン(20mL)で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の混合物を得た。次いで粗製物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、4-メトキシピリミジン-2-カルボニトリルを収率50%で得た。
【０２７５】
MeOH(5mL)中の4-メトキシピリミジン-2-カルボニトリル(370mg)に、水酸化アンモニウム水溶液(1mL)及びラネーニッケル(触媒)を加え、反応混合物を55psiで2時間水素化した。次いで反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、(4-メトキシピリミジン-2-イル)メタンアミンを得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【０２７６】
実施例1.1.26:(4-メチルピリミジン-2-イル)メタンアミン
【化２８】
2010534683.tif 000029
【０２７７】
MeMgCl(THF中3M溶液、4.47mL、13.42mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン(2g、13.42mmol)及びFe(acac)3(1.37g、3.9mmol)のTHF(40mL)攪拌溶液にアルゴン下0℃で滴下添加し、得られた反応混合物を0℃で8時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を蒸発させ、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサンで溶離する)により、2-クロロ-4-メチルピリミジンを収率50%で得た。
【０２７８】
2-クロロ-4-メチルピリミジンピリミジン(725mg、5.62mmol)を、DMF(10mL)中のシアン化亜鉛(396mg、3.37mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフン)パラジウム(0)(716mg、0.562mmol)と合わせ、スラリー液を窒素下110℃で0.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(70mL)で希釈し、2N水酸化アンモニウム(50mL)で2回洗浄した。EtOAc溶液をブライン(20mL)で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の混合物を得た。次いで粗製物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、4-メチルピリミジン-2-カルボニトリルを収率67%で得た。
【０２７９】
MeOH(5mL)中の4-メチルピリミジン-2-カルボニトリル(450mg)、水酸化アンモニウム水溶液(1mL)及びラネーニッケル(触媒)を加え、反応混合物を55psiで2時間水素化した。次いで反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、(4-メチルピリミジン-2-イル)メタンアミンを得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【０２８０】
実施例1.1.27:(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミン
【化２９】
2010534683.tif 000030
【０２８１】
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.42mmol、1当量)を無水DMF(20mL)に溶解した。Arを吹き込むことにより溶液を脱気した。Zn(CN)2(0.312g、2.65mmol、0.6当量)及びPd(PPh3)4を加え、得られた溶液を攪拌しながら80℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、Et2Oで希釈した。NH4OH(28%)を攪拌しながら加え、層を分離した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、反応混合物を真空で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル0.310g(1.95mmol、収率44%)を得た。
【０２８２】
5-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(0.31g、1.95mmol、1当量)及びCoCl2・6H2O(0.23g、0.97mmol、0.5当量)をEtOH(10mL)に溶解した。フラスコに還流冷却器を装着し、Ar下50℃に加熱した。NaBH4(0.22g、5.85mmol、3当量)を二つのバッチに加え、混合物を50℃で2時間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、5NのHClを加えてpH=1〜2にした。発泡が止むまで反応物を攪拌し、NH4OH(28%)を加えてpH=9にした。次いで混合物を真空で濃縮し、残渣をCHCl3/MeOH/水(8:1:1)(2回)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミン0.1g(0.61mmol、収率31%)を得た。
【０２８３】
実施例1.1.28:3-(アミノメチル)-N,N-ジメチルアニリン
【化３０】
2010534683.tif 000031
【０２８４】
(Boc)2O(1.06mL、1.0g、4.62mmol、1.1当量)を、3-(アミノメチル)アニリン(0.512g、4.2mmol、1当量)及びEt3N(1.3mL、0.94g、9.24mmol、2.2当量)の無水MeOH(5mL)攪拌溶液にAr下0℃で加えた。溶液を0℃から室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3-アミノベンジルカルバメート0.8746g(3.9mmol、収率94%)を得た。
【０２８５】
CH2O(37%水溶液、1.57mL、21.1mmol、10当量)を、tert-ブチル3-アミノベンジルカルバメート(0.47g、2.1mmol、1当量)のCH3CN(10mL)攪拌溶液に加えた。得られた溶液をNaBH3CN(0.42g、6.3mmol、3当量)で処理し、続いてHOAcを滴下添加してpH=7にした。pHが7近辺に維持されるように、時々HOAcを加えながら溶液を1時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、得られた残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(1回)に抽出した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)ベンジルカルバメート0.39g(1.6mmol、収率74%)を得た。
【０２８６】
次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)若しくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによりBoc保護基を除去して、3-(アミノメチル)-N,N-ジメチルアニリンを得た。
【０２８７】
実施例1.1.29:N-メチル-1-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミン
【化３１】
2010534683.tif 000032
【０２８８】
BuLi(ヘキサン中1.6M、12.6mL、20.2mmol)のジエチルエーテル25mL溶液に、-78℃で5-メチルチアゾール(2.0g、20.2mmol)のエーテル(6mL)溶液を滴下添加し、-78℃で1.5時間攪拌した。DMF(2.33mL、30.0mmol)のエーテル(5mL)溶液を一度に加え、反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応混合物に氷を加え、続いて4NのHClをゆっくり加えた。混合物を分液漏斗中で溶解させ、エーテル(30mL)を加え、振盪させた。有機層を廃棄した。固体のNaHCO3を用いて水層をpH〜7.5にし、エーテルで2回抽出した。エーテル層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた粗製の5-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(1.6g)を精製せずに次のステップに使用した。
【０２８９】
Ti(OiPr)4(1.3当量)を、Ar下攪拌しながらMeNH2(MeOH中2.0M、3当量)に加えた。5分後、5-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(1当量)を加え、溶液を1〜2時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、NaBH4(1.3当量)を加えた。溶液を0℃から室温で終夜攪拌した。反応物を水でクエンチした後、セライトを通して混合物を濾過して白色沈殿物を除去した。MeOHを真空で除去し、残渣をEtOAcで希釈した。得られた溶液を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、N-メチル-1-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミンを収率80〜85%で得た。
【０２９０】
実施例1.1.30:N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)エタンアミン
【化３２】
2010534683.tif 000033
【０２９１】
EtNH2を用い、N-メチル-1-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミンと同様の手順に従い、N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)エタンアミンを調製した。
【０２９２】
実施例1.1.31:N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)プロパン-1-アミン
【化３３】
2010534683.tif 000034
【０２９３】
n-プロピルアミンを用い、N-メチル-1-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミンと同様の手順に従い、N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)プロパン-1-アミンを調製した。
【０２９４】
実施例1.1.32:N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)プロパン-2-アミン
【化３４】
2010534683.tif 000035
【０２９５】
イソプロピルアミンを用い、N-メチル-1-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミンと同様の手順に従い、N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)プロパン-2-アミンを調製した。
【０２９６】
実施例1.1.33:N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)シクロプロパンアミン
【化３５】
2010534683.tif 000036
【０２９７】
シクロプロパンアミンを用い、N-メチル-1-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミンと同様の手順に従い、N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)シクロプロパンアミンを調製した。
【０２９８】
実施例1.1.34:1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン
【化３６】
2010534683.tif 000037
【０２９９】
4,5-ジメチルチアゾール-2-カルボキシアルデヒドから、N-メチル-1-(5-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミンと同様の手順に従い、1-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミンを調製した。
【０３００】
実施例1.1.35:2-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチルアミノ)エタノール
【化３７】
2010534683.tif 000038
【０３０１】
Ti(OiPr)4(3.4mL、3.3g、11.7mmol、1.3当量)を、Ar下エタノールアミンの無水MeOH(10mL)攪拌溶液に加えた。10分後、4-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(1mL、1.18g、9mmol、1当量)を加えた。1時間後、反応物を0℃に冷却し、NaBH4(0.44g、11.7mmol、1.3当量)を加えた。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。反応物を水でクエンチし、白色沈殿物を生成した。セライトを通して混合物を濾過し、MeOHを真空で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、粗製の生成物2-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチルアミノ)エタノール1.14g(7.2mmol、収率80%)を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０３０２】
実施例1.1.36:(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メタンアミン
【化３８】
2010534683.tif 000039
【０３０３】
2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)酢酸321mg(2.27mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)0.5mL(2.32mmol)、及びトリエチルアミン0.35mL(2.51mmol)の蒸留したtert-ブチルアルコール30mL溶液を13.5時間還流させた。溶液を濃縮し、粗製の残渣をEtOAcに溶解した。有機層を1NのHCl(3×10mL)及び飽和NaHCO3溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(28%EtOAc/ヘキサン)により精製して、保護化アミン50mg(収率10%)を淡黄色固体として得た。次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)若しくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによりBoc保護基を除去して、(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メタンアミンを得た。
【０３０４】
実施例1.1.37:(3-(メトキシメチル)フェニル)メタンアミン
【化３９】
2010534683.tif 000040
【０３０５】
以下の参照に見られる手順を用いて、1,3-フェニレンジメタノールを(3-(メトキシメチル)フェニル)メタノールに変換した:Liu,Xuan、Zheng,Qi-Huang、Fei,Xiangshu、Wang,Ji-Quan、Ohannesian,David W.、Erickson,Leonard C.、Stone,K.Lee、Hutchins,Gary D.、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2003年、13巻、641〜644頁。DPPAを用いるアジドの生成及び還元を含む標準反応に従い、(3-(メトキシメチル)フェニル)メタノールを標的分子に変換した。
【０３０６】
実施例1.1.38:N-(3-(アミノメチル)フェニル)アセトアミド
【化４０】
2010534683.tif 000041
【０３０７】
tert-ブチル3-アミノベンジルカルバメート(Hah,Jung-Mi、Martasek,Pavel、Roman,Linda J.、Silverman,Richard B.、J.Med.Chem.、2003年、46巻、1661〜1669頁)(287mg、1.29mmol)のCH2Cl2(10mL)攪拌溶液に、0℃でEt3N(0.27mL、2.0mmol)及び塩化アセチル(0.10mL、1.4mmol)を加え、得られた溶液を室温にゆっくり加温した。さらに4時間攪拌した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-アセトアミドベンジルカルバメート(123.1mg、36%)を得た。次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)若しくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによりBoc保護基を除去して、N-(3-(アミノメチル)フェニル)アセトアミドを得た。
【０３０８】
実施例1.1.39:3-(アミノメチル)-N-メチルアニリン
【化４１】
2010534683.tif 000042
【０３０９】
ホルムアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる標準還元アミノ化条件に従い、tert-ブチル3-アミノベンジルカルバメートをtert-ブチル3-(メチルアミノ)ベンジルカルバメートに変換した。次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)若しくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによりBoc保護基を除去して、3-(アミノメチル)-N-メチルアニリンを得た。
【０３１０】
実施例1.1.40:(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
【化４２】
2010534683.tif 000043
【０３１１】
5-ヒドロキシニコチン酸818mg(5.34mmol)、K2CO3(1.70g、12.3mmol)、及び臭化ベンジル1.0mL(8.41mmol)のDMF(25mL)混合物を、Ar下60℃で16時間加熱した。綿布を通して混合物を濾過し、残渣をCHCl3に溶解した。有機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(ベンジルオキシ)ニコチネート363mgを橙色油として収率28%で得た。
【０３１２】
メチル5-(ベンジルオキシ)ニコチネート363mg(1.49mmol)のTHF(10mL)攪拌溶液に、0℃でLiAlH4(141mg、3.71mmol)を加えた。氷浴を除去し、55分後、LiAlH4(20.5mg)を加えた。40分後、H2O(160μL)、15%NaOH水溶液(160μL)、及びブライン(480μL)を順次加えることにより反応物をクエンチした。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2mL MeOH/100mL CHCl3)により精製して、(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(黄色油)250mgを収率78%で得た。
【０３１３】
(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタノール250mg(1.17mmol)のトルエン8mL攪拌溶液に、DPPA(310μL、1.44mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデク-7-エン](DBU)210μL(1.44mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に加温しながら攪拌を続けた。約20時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1NのHClを加えてpHを7と8との間にした。有機層を水(2×15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(56〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-(アジドメチル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン181mg(収率65%)を無色油として得た。
【０３１４】
3-(アジドメチル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン181mgのTHF(6mL)攪拌溶液に、0℃でLiAlH4(80.6mg、2.12mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に加温しながら攪拌を続けた。約30分後、H2O(160μL)、15%NaOH水溶液(160μL)、及びブライン480μLを順次加えることにより反応物をクエンチした。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗製の生成物をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０３１５】
実施例1.1.41:(5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン
【化４３】
2010534683.tif 000044
【０３１６】
5-メチルニコチン酸(5-フルオロ-イソフタル酸のための一般的手順に従い合成した)233mg(1.70mmol)のTHF(30mL)攪拌溶液に、0℃でLiAlH4(181mg、4.76mmol)を加えた。25分後、H2O(180μL)、15%NaOH水溶液(180μL)、ブライン540μLを順次加えることにより反応物をクエンチした。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮して、(5-メチルピリジン-3-イル)メタノール87mgを得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０３１７】
ニコチン酸ベンジルエーテル誘導体について記載した通りの一般的手順に従い、(5-メチルピリジン-3-イル)メタノールから(5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミンを合成した。
【０３１８】
実施例1.1.42:(6-メチルピリジン-2-イル)メタンアミン
【化４４】
2010534683.tif 000045
【０３１９】
ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(0.74mL、0.9g、3.4mmol、1.2当量)及び1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク-7-エン(DBU)(0.508mL、0.52g、3.4mmol、1.2当量)を、Ar下(6-メチルピリジン-2-イル)メタノール(0.35g、2.8mmol、1当量)の無水トルエン7mL攪拌溶液に加えた。終夜攪拌した後、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の生成物0.47g(3.2mmol、収率113%を得た。粗製物をMeOH(5mL)に溶解した。Pd(OH)2(炭素担持20重量%、0.040g)を加え、混合物をH2下終夜激しく攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOHで濯いだ。溶媒を真空で除去して、粗製の(6-メチルピリジン-2-イル)メタンアミン0.4948gを得た。
【０３２０】
実施例1.1.43:(5-メトキシピリジン-3-イル)メタンアミン
【化４５】
2010534683.tif 000046
【０３２１】
ニコチン酸ベンジルエーテル誘導体について記載した通りの一般的手順に従い、ヒドロキシニコチネートから(5-メトキシピリジン-3-イル)メタンアミンを合成した。
【０３２２】
実施例1.1.44:(1H-インドール-7-イル)メタンアミン
【化４６】
2010534683.tif 000047
【０３２３】
EtOH(30mL)中の1H-インドール-7-カルバルデヒド(1g、6.9mmol)に、水(10mL)中のヒドロキシルアミン(527mg、7.6mmol)を加え、続いて50%NaOH(水1.38mL中1.38g)を加えた。2時間還流させた後、エタノールを減圧下に除去した。得られたスラリー液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗製の残渣を(30%EtOAc/ヘキサン)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけて、(Z)-1H-インドール-7-カルバルデヒドオキシムを収率80%で得た。
【０３２４】
MeOH(5mL)中の(Z)-1H-インドール-7-カルバルデヒドオキシム(100mg、0.60mmol)に、Pd(OH)2(50mg)を加え、水素雰囲気下(風船圧)4時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、(1H-インドール-7-イル)メタンアミンを定量的収率で得た。
【０３２５】
実施例1.1.45:(3-tert-ブチルフェニル)メタンアミン
【化４７】
2010534683.tif 000048
【０３２６】
ピリジン(11mL、140mmol)中の3-tert-ブチルフェノール(3g、20mmol)に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.06mL、24mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。次いで反応混合物を室温にし、室温で4時間攪拌した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、希薄HCl、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去した。粗製の3-tert-ブチルフェニルトリフルオロメタンスルホネートをさらには如何なる精製もせずに次のステップに使用した。
【０３２７】
3-tert-ブチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート(1.5g、6.70mmol)のDMF(10mL)溶液に、シアン化亜鉛(1.57g、13.40mmol)を加えた。反応混合物を120℃に4時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、エーテル(2500mL)で希釈し、2N水酸化アンモニウム(50mL)で2回洗浄した。エーテル溶液をブライン(20mL)で洗浄し、真空で濃縮して粗製の混合物を得た。次いで粗製物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)により精製して、3-tert-ブチルベンゾニトリルを収率75%で得た。
【０３２８】
MeOH(5mL)中の3-tert-ブチルベンゾニトリル(400mg)に、水酸化アンモニウム水溶液(1mL)及びラネーニッケル(触媒)を加え、反応混合物を50psiで2時間水素化した。次いで反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。(3-tert-ブチルフェニル)メタンアミンを如何なる精製もせずに使用した。
【０３２９】
実施例1.1.46:2-(アミノメチル)-6-tert-ブチルフェノール
【化４８】
2010534683.tif 000049
【０３３０】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(437mg、6.3mmol)のCH3CN攪拌溶液に、0℃でEt3N及び3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.02g、5.7mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、24時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc及びH2Oに溶解した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム(1.01g、92%)を淡黄色固体として得た。
【０３３１】
EtOAc(10mL)及びMeOH(10mL)中の3-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム(550mg、2.9mmol)を、炭素担持10%Pd(100mg)の存在下15時間風船圧で水素化した。セライト上で反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc及び0.5NのHCl(10mL)に溶解した。層を分離し、水層をpH=9となるまで1NのNaOH溶液で処理した。得られた水層をCHCl3(3×10mL)で抽出した。合わせたCHCl3をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、所望の生成物(123mg、23%)を得た。
【０３３２】
実施例1.1.47:(5-tert-ブチル-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)メタンアミン
【化４９】
2010534683.tif 000050
【０３３３】
5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(570mg、3.2mmol)のDMF(5mL)攪拌溶液に、イミダゾール(435mg、6.4mmol)及びTBSCl(576mg、3.8mmol)を加えた。反応混合物を15時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、5-tert-ブチル-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンズアルデヒド(1.07g、定量的)を得た。
【０３３４】
2-(アミノメチル)-6-tert-ブチルフェノールの合成に記載した手順と同様の手順を用いて、5-tert-ブチル-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンズアルデヒドから(5-tert-ブチル-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)メタンアミンを得た。
【０３３５】
実施例1.1.48:(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)メタンアミン
【化５０】
2010534683.tif 000051
【０３３６】
2-(アミノメチル)-6-tert-ブチルフェノールの合成に記載した手順と同様の手順を用いて、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドから(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)メタンアミンを合成した。
【０３３７】
実施例1.1.49:(3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタンアミン
【化５１】
2010534683.tif 000052
【０３３８】
3-アセチルベンゾニトリル(1.05g、7.2mmol)、エチレングリコール(0.81mL、14.5mmol)及びTsOH(0.65g、7.2mmol)の攪拌溶液を、ディーンスタークを用いて15時間加熱還流させ、その間反応物は暗茶褐色懸濁液になった。反応物混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により残渣を精製して、3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル(1.08g、79%)を得た。
【０３３９】
LiAlH4(114mg、3.6mmol)のエーテル攪拌溶液に、0℃で3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.57g、3.0mmol)を加えた。反応混合物を4時間攪拌し、H2O(0.2mL)、20%NaOH(0.2mL)、ブライン(0.6mL)でクエンチした。得られた混合物を1時間攪拌し、セライト上で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中10%MeOH)により精製して、(3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタンアミン(334mg、57%)を得た。
【０３４０】
当技術分野にて知られている標準条件を用いたアミドカップリングに従い、エチレンケタール保護基を除去して、所望のケトン誘導体を得ることができる。
【０３４１】
実施例1.1.50:(R)-1-(4-メチルオキサゾール-2-イル)エタンアミン
【化５２】
2010534683.tif 000053
【０３４２】
L-セリンメチルエステル塩酸塩(5.0g、32.0mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、0℃でEt3N(4.88mL、35.2mmol)、Boc-D-アラルニン(6.06g、32mmol)、及びDCC(7.26g、35.2mmol)を順次加えた。反応物を室温に加温し、終夜攪拌した。すべての溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、沈殿物を濾別した。濾液を低圧下に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/30%クロロホルム)にかけて、メチル2-((R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)-3-ヒドロキシプロパノエート86%を得た。
【０３４３】
デオキソ-フルオール(Deoxo-fluor)(商標)(ビス-(2-メトキシ)アミノ硫黄トリフルオリド、1.4mL、7.6mmol)を、-20℃でメチル2-((R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)-3-ヒドロキシプロパノエート(2.0g、6.9mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に滴下添加した。溶液を30分間攪拌し、BrCCl3(2.45mL、24.8mmol)を滴下添加した。反応物を2〜3℃で8時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/70%ヘキサン)にかけて、(R)-メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)オキサゾール-4-カルボキシレート65%を得た。
【０３４４】
(R)-メチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)オキサゾール-4-カルボキシレート(3.07g、11.37mmol)のTHF(25mL)溶液に、0℃でLiBH4(17.0mL、THF中2.0M、34.0mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、3時間攪拌した。酢酸エチル(11mL)を滴下添加し、30分間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、1NのHCl(17mL)を滴下添加し、水30mLで希釈した。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー(3%MeOH/97%クロロホルム)にかけて、(R)-tert-ブチル1-(4-(ヒドロキシメチル)オキサゾール-2-イル)エチルカルバメート84%を得た。
【０３４５】
TPP(873mg、3.33mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、I2(845mg、3.33mmol)を加え、10分間攪拌した。イミダゾール(227mg、3.33mmol)を加え、さらに10分間攪拌し、次いで(R)-tert-ブチル1-(4-(ヒドロキシメチル)オキサゾール-2-イル)エチルカルバメート(537mg、2.22mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を加えた。2時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、低圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/80%ヘキサン)にかけて、(R)-tert-ブチル1-(4-(ヨードメチル)オキサゾール-2-イル)エチルカルバメート84%を得た。
【０３４６】
(R)-tert-ブチル1-(4-(ヨードメチル)オキサゾール-2-イル)エチルカルバメート(660mg、1.87mmol)のHMPA(10mL)溶液に、NaCNBH3(470mg、7.5mmol)を加えた。反応物を4時間攪拌し、氷冷水に注ぎ入れ、ヘキサンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/90%ヘキサン)にかけて、(R)-tert-ブチル1-(4-メチルオキサゾール-2-イル)エチルカルバメート38%を得た。
【０３４７】
次いでHCl(メタノール又はジオキサン中)若しくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによりBoc保護基を除去して、(R)-1-(4-メチルオキサゾール-2-イル)エタンアミンを得た。
【０３４８】
実施例1.1.51:(4-メチルオキサゾール-2-イル)メタンアミン
【化５３】
2010534683.tif 000054
【０３４９】
出発物としてBoc-グリシンを用い、(R)-1-(4-メチルオキサゾール-2-イル)エタンアミンの合成と同様の手順を使用して、(4-メチルオキサゾール-2-イル)メタンアミンを得た。
【０３５０】
実施例1.1.52:(5-イソプロピルピリジン-3-イル)メタンアミン
【化５４】
2010534683.tif 000055
【０３５１】
本技術分野でよく知られている条件下LiAlH4を用い、メチル5-ブロモニコチネートを(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノールに還元した。メチル3-(アミノメチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート及びベンジル3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル(メチル)カルバメートについて記載した手順と同様に、(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノールを(5-イソプロピルピリジン-3-イル)メタンアミンに変換した。
【０３５２】
実施例1.1.53:5-(アミノメチル)-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン
【化５５】
2010534683.tif 000056
【０３５３】
本技術分野でよく知られている手順及び本明細書に記載した合成に従い、ピリジン-3,5-ジカルボン酸から5-メチル5-アミノニコチネートを得た。5-メチル5-アミノニコチネート(283mg、1.86mmol)のCH3CN(19mL)及びH2O中37%ホルムアルデヒド19mL攪拌溶液に、NaCNBH3(353mg、5.62mmol)及び50滴の酢酸を加えた。溶液を室温で18.5時間攪拌し、EtOAc(40mL)及び飽和NaHCO3溶液(40mL)を加えた。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%MeOH/CHCl3)により精製して、メチル5-(ジメチルアミノ)ニコチネート124mgを黄色油として収率37%で得た。
【０３５４】
次いで本明細書に記載した(5-イソプロピルピリジン-3-イル)メタンアミンの合成と同様の手順を使用して、メチル5-(ジメチルアミノ)ニコチネートを5-(アミノメチル)-N,N-ジメチルピリジン-3-アミンに変換した。
【０３５５】
実施例1.1.54:(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミン
【化５６】
2010534683.tif 000057
【０３５６】
(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(2.0g、11.3mmol)及びジフェニルホエホラジデート(2.93mL、14mmol)の混合物を乾燥トルエン(20mL)に溶解した。混合物をアルゴン下0℃に冷却し、無溶媒でDBU(2.1mL、14mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で16時間攪拌した。得られた2相混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色油の5-(アジドメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.3g、定量的収率)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.686(m,1 H),7.853(m,1 H),7.723(d,J=8.1Hz,1 H),4.518(s,2 H).
【０３５７】
THF中の5-(アジドメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.6g、12.86mmol)に、-78℃でLAH(0.54g、14.2mmol)を加えた。得られた混合物を15分間攪拌し、室温に1時間加温した。次いで反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、2時間攪拌した。無水Na2SO4を加えて混合物を透明な2相にし、濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮して、(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミンを赤色シロップとして得た(2.1g)。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.729(s,1 H),7.928(d,J=9.1Hz,1 H),7.706(d,J=9.1Hz,1 H),4.054(s,2 H).
【０３５８】
実施例1.1.55:N-メチル-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミン
【化５７】
2010534683.tif 000058
【０３５９】
Ti(OiPR)4(1.3当量)を、0℃でAr下攪拌しながらMeNH2(MeOH中2.0M、3当量)に加えた。15分後、4-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(1当量)を加え、溶液を2〜3時間攪拌した。NaBH4(1.4当量、大規模スケールの場合のバッチにおいて)を加え、0℃から室温で終夜攪拌し、続いて溶媒を真空で除去した。残渣を水/CH2Cl2で希釈し、白色沈殿物を生成した。次いでセライトを通して混合物を濾過して白色沈殿物を除去し、層を分離した。水層をCH2Cl2(3回)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を収率80〜90%で得た。
【０３６０】
実施例1.1.56:(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メタンアミン
【化５８】
2010534683.tif 000059
【０３６１】
アセトニトリル(5mL、95mmol)のEtOHと水との4:1混合物(180mL)攪拌溶液に、NaOH(4.26g、107mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(7.1g、0.1mmol)を加え、反応物を24時間還流させた。次いで減圧下に濃縮した。白色固体を無水EtOH(150mL)に溶解し、濾過して無機塩を除去した。濾液を濃縮して粗製の白色固体を得、これをイソプロパノールから再結晶させて、(Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド3.2gを得た。
【０３６２】
モレキュラーシーブス3Åの無水THF(200mL)攪拌懸濁液に、(Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド(900mg、10.0mmol)を加え、15分間攪拌した。NaH(1.3g、32.0mmol)を加え、反応物を45分間攪拌した。次いでグリシンメチルエステル(1.89g、10mmol)を加え、反応物を終夜還流させ、冷却し、セライト上で濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により残渣を精製して、tert-ブチル(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルカルバメート460mgを得た。
【０３６３】
TFAを用いてBoc基を脱保護化する標準のプロトコールを使用して、tert-ブチル(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルカルバメートを(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メタンアミンに変換した。
【０３６４】
実施例1.1.57:(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミン
【化５９】
2010534683.tif 000060
【０３６５】
N-Boc-2-アミノアセトニトリル(3.0g、19.21mmol)のEtOHと水との4:1混合物(25mL)攪拌溶液に、NaOH(860mg、21.5mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩9 1.44g、20.7mmol)を加え、反応物を30時間攪拌した。すべての溶媒を減圧下に蒸発させた。固体を水に溶解し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、(Z)-tert-ブチル2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチルカルバメート1.8gを得た。
【０３６６】
(Z)-tert-ブチル2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチルカルバメート(945mg、5mmol)及びEtOAc(2.0mL、20.0mmol)のEtOH(100mL)攪拌溶液に、NaOEtのEtOH溶液(13mL、50.0mmol)を加え、6時間還流させた。反応混合物を冷却し、すべての溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を水に溶解し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチルカルバメート1.0gを得た。
【０３６７】
TFAを用いてBoc基を脱保護化する標準のプロトコールを使用して、tert-ブチル(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチルカルバメートを(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタンアミンに変換した。
【０３６８】
実施例1.1.58:3-(アミノメチル)-N,N-ジエチルアニリン
【化６０】
2010534683.tif 000061
【０３６９】
アセトアルデヒド(0.52ml、0.4g、9.08mmol、5当量)を、0℃でtert-ブチル3-アミノベンジルカルバメート(3-(アミノメチル)アニリン(TCIアメリカ)より誘導した)のCH3CN/H2O(10:1)11ml攪拌溶液に加えた。5分後、NaBH3CN(0.3g、4.54mmol、2.5当量)を加えた。HOAcを用いて反応物をpH〜7に調整し、0℃で5分間攪拌した。氷浴を除去し、反応物を室温で45分間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機物を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3-(ジエチルアミノ)ベンジルカルバメート0.3875g(1.4mmol、収率77%)を得た。
【０３７０】
MeOH・HCl(1.25M、11ml、13.9mmol、10当量)を、Ar下0℃でtert-ブチル3-(ジエチルアミノ)ベンジルカルバメート(0.3875g、1.4mmol、1当量)を仕込んだフラスコに加えた。0℃で1.5時間攪拌した後、氷浴を除去した。室温で6時間攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液と共に30分間攪拌し、CH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、生成物0.191g(1.07mmol、収率77%)を得た。
【０３７１】
実施例1.1.59:3-(アミノメチル)-N-メチルアニリン
【化６１】
2010534683.tif 000062
【０３７２】
出発物であるtert-ブチル3-アミノベンジルカルバメート(0.925g、4.16mmol、1当量、3-(アミノメチル)アニリン(TCIアメリカ)より誘導した)の無水DMF(10ml)攪拌溶液を、Ar下臭化ベンジル(0.54ml、0.78g、4.58mmol、1.1当量)及びEt3N(0.75ml、0.55g、1.3当量)で処理した。48時間攪拌した後、反応物を水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機物を水(4回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)ベンジルカルバメート0.3937g(1.26mmol、収率30%)を得た。
【０３７３】
CH2O(37%水溶液)(0.112ml、0.12g、1.51mmol、2当量)を、tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)ベンジルカルバメート(0.2353g、0.753mmol、1当量)のCH3CN(5ml)攪拌溶液に加えた。10分後、NaBH3CN(0.0615g、0.98mmol、1.3当量)を加えた。HOAcを用いて反応物をpH〜7に調整した。2時間後、溶媒を真空で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液/EtOAcで希釈し、層を分離した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、tert-ブチル3-(ベンジル(メチル)アミノ)ベンジルカルバメート0.2482g(0.76mmol、収率100%)を得た。
【０３７４】
20%Pd(OH)20.076g)を、tert-ブチル3-(ベンジル(メチル)アミノ)ベンジルカルバメート(0.248g、0.76mmol、1当量)のEtOH(10ml)攪拌懸濁液に加えた。H2風船を加えた。終夜攪拌した後、セライトを通して混合物を濾過した。濾過ケーキをEtOAc(3回)で濯いだ。有機物を合わせ、溶媒を真空で除去して、tert-ブチル3-(メチルアミノ)ベンジルカルバメートを得た。
【０３７５】
本明細書に記載したBoc基を脱保護化する標準のプロトコールを使用することにより、tert-ブチル3-(メチルアミノ)ベンジルカルバメートから3-(アミノメチル)-N-メチルアニリンを得た。
【０３７６】
実施例1.1.60:3-(アミノメチル)-5-メトキシ-N,N-ジメチルアニリン
【化６２】
2010534683.tif 000063
【０３７７】
SOCl2(3.4ml、5.61g、47.1mmol、5当量)を、Ar下0℃で3,5-ジニトロ安息香酸(2.0g、9.43mmol、1当量、アルドリッチ)の無水MeOH(20ml)攪拌溶液に滴下添加した。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2回)、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、メチル3,5-ジニトロベンゾエート2.12g(9.38mmol、収率99%)を得た。
【０３７８】
無水MeOH(10ml)中のメチル3,5-ジニトロベンゾエート(1.5g、6.63mmol、1当量)を、Ar下85℃で加熱還流させた。LiOMe(MeOH中1.0M、13.3ml、13.3mmol、2当量)を還流溶液に加えた。4時間後、反応物を室温に冷却し、濃HClを用いて混合物をpH〜3に調整した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2回)、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート0.7705g(3.70mmol、収率56%)を得た。
【０３７９】
水素化アルミニウムリチウム(0.1116g、2.94mmol、1.5当量)を、Ar下0℃でメチル3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(0.408g、1.96mmol、1当量)の無水Et2O(10ml)攪拌溶液に加えた。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。終夜攪拌した後にもまだ出発物が存在していた。さらにLAH(0.1116g、2.94mmol、1.5当量)を加えた。2時間後、反応物を水でクエンチした。反応物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(3-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタノール0.2463g(1.33mmol、収率68%)を得た。
【０３８０】
ジフェニルホスホリルアジド(0.316ml、0.4g、1.46ml、1.1当量)及び1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク-7-エン(0.219ml、0.22g、1.46mmol、1.1当量)を、Ar下(3-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタノールの無水トルエン10ml攪拌溶液に加えた。終夜攪拌した後、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-(アジドメチル)-3-メトキシ-5-ニトロベンゼン0.278g(1.34mmol、収率100%)を得た。
【０３８１】
10%Pd/C(0.028g)を、1-(アジドメチル)-3-メトキシ-5-ニトロベンゼンのMeOH(10ml)攪拌溶液に加えた。H2風船を加えた。終夜攪拌した後、セライトを通して混合物を濾過した。濾過ケーキをEtOAc(3回)で濯いだ。有機物を真空で除去した。残渣を水に溶解し、Et2O(1回)で抽出した。水を真空で除去して、粗製の3-(アミノメチル)-5-メトキシアニリン0.161g(1.06mmol、収率100%)を得、これを精製せずに使用した。
【０３８２】
Et3N(0.3ml、0.2g、2.12mmol、2当量)及び(Boc)2O(0.24ml、0.23g、1.06mmol、1当量)を、Ar下0℃で3-(アミノメチル)-5-メトキシアニリン(0.161g、1.06mmol、1当量)の無水MeOH(10ml)攪拌溶液に順次加えた。0℃から室温で終夜攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、多少の不純物を含むtert-ブチル3-アミノ-5-メトキシベンジルカルバメート0.0975g(0.39mmol、収率36%)を得た。
【０３８３】
CH2O(37%水溶液)(0.12ml、0.127g、1.56mmol、4当量)を、tert-ブチル3-アミノ-5-メトキシベンジルカルバメート(0.0975g、0.39mmol、1当量)のCH3CN(5ml)攪拌溶液に加えた。10分後、NaBH3CN(0.056g、0.897mmol、2.3当量)を加えた。HOAcを用いて反応物をpH〜7に調整した。終夜攪拌した後、反応物をEt2O/水で希釈し、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2回)、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシベンジルカルバメート0.0638g(0.228mmol、収率58%)を得た。
【０３８４】
本明細書に記載したBoc基を脱保護化する標準のプロトコールを使用することにより、tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシベンジルカルバメートから3-(アミノメチル)-5-メトキシ-N,N-ジメチルアニリンを得た。
【０３８５】
実施例1.1.61:(3-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタンアミン
【化６３】
2010534683.tif 000064
【０３８６】
PPh3(0.0707g、0.27mmol、1.1当量)を、1-(アジドメチル)-3-メトキシ-5-ニトロベンゼン(本明細書に記載した合成)のTHF(5ml)攪拌溶液に加えた。5分後、水1mlを加え、反応物を終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、1NのHCl(1回)で抽出した。1NのNaOHを用いて水層をpH>8に調整し、EtOAc(1回)で抽出した。有機フラクションをブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、生成物0.030g(0.16mmol、収率67%)を得た。
【０３８７】
実施例1.1.62:5-(アミノメチル)-N1,N1,N3,N3-テトラメチルベンゼン-1,3-ジアミン
【化６４】
2010534683.tif 000065
【０３８８】
20%Pd(OH)2(0.13g)を、3,5-ジニトロベンゾニトリル(0.50g、2.59mmol、1当量、アルドリッチ)のEtOH(10ml)攪拌懸濁液に加えた。H2風船を加えた。週末の間攪拌した後、セライトを通して混合物を濾過した。濾過ケーキをEtOH(3回)で濯いだ。有機物を真空で除去した。残渣をCHCl3中で攪拌し、得られた混合物を濾過(3回)した。CHCl3フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去して、粗製の3,5-ジアミノベンゾニトリルを得た。
【０３８９】
CH2O(37%水溶液)(0.68ml、0.7412g、9.08mmol、6当量)を、3,5-ジアミノベンゾニトリル(0.2076g、1.51mmol、1当量)のCH3CN(10ml)攪拌溶液に加えた。10分後、NaBH3CN(0.45g、6.8mmol、4.5当量)を加えた。HOAcを用いて反応物をpH〜7に調整した。終夜攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2回)、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3,5-ビス(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル0.1145g(0.59mmol、収率39%)を得た。
【０３９０】
NaBH4(0.067g、1.77mmol、3当量)を、50℃で3,5-ビス(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル(0.1145g、0.59mmol、1当量)及びCoCl2・6H2O(0.0161g、0.059mmol、10mol%)のEtOH(5ml)攪拌溶液に加えた。2時間後、反応は完結していなかった。さらにNaBH4(0.0245g、0.64mmol、1.1当量)を加えた。2時間後、反応物を室温に冷却し、3NのHClを加えてpH=1〜2にした。1時間攪拌した後、反応物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc(2回)で抽出した。1NのNaOHを用いて水層をpH=8〜9に調整した。水を真空で除去した。残渣をCHCl3と共に攪拌し、セライトを通して濾過し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、生成物0.0807g(0.22mmol、収率37%)を得た。
【０３９１】
実施例1.1.63:4-(アミノメチル)-6-メトキシピリミジン-2-アミン
【化６５】
2010534683.tif 000066
【０３９２】
NaH(油中60%分散液、0.201g、5.02mmol、2当量)を、0℃で4-クロロ-6-メトキシピリミジン-2-アミン(0.400g、2.51mmol、1当量、アルドリッチ)及びMeI(0.5ml、1.07g、7.52mmol、3当量)の無水DMF(2ml)攪拌溶液に加えた。1時間後、反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン0.180g(0.96mmol、収率38%)を得た。
【０３９３】
4-クロロ-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン(0.350g、2.19mmol、1当量)の無水DMF(10ml)溶液を、Arで5分間脱気した。Zn(CN)2(0.155g、1.32mmol、0.6当量)及びPd(PPh3)4(0.253g、0.219mmol、10mol%)を加え、混合物を95℃に加熱した。23時間後、反応物を室温に冷却し、混合物をEt2O及びNH4OH(28%)で希釈した。1時間攪拌した後、層を分離した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-6-メトキシピリミジン-4-カルボニトリル0.214g(1.43mmol、収率65%)を得た。
【０３９４】
10%Pd/C(0.010g)を、2-アミノ-6-メトキシピリミジン-4-カルボニトリル(0.107g、0.71mmol、1当量)のHOAc(4ml)攪拌溶液に加えた。H2風船(20psi)を加えた。2時間後、セライトを通して混合物を濾過した。濾過ケーキをMeOHで濯いだ。有機物を合わせ、溶媒を真空で除去した。1NのNaOHを加えてpH>8にし、溶媒を真空で除去した。残渣をEtOAc(30ml)及び飽和NaHCO3水溶液(1ml)中で攪拌した。30分後、Na2SO4を加え、混合物を10分間攪拌した。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、生成物0.1044g(0.68mmol、収率95%)を得た。
【０３９５】
実施例1.1.64:1-(5-イソプロピルピリジン-3-イル)エタンアミン
【化６６】
2010534683.tif 000067
【０３９６】
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノン(600mg、3.0mmol)、カリウムイソポペニルトリフルオロボレート(148mg、3.0mmol)、及びEt3N(1.25mL、9.0mmol)のiPrOH(20mL)及びH2O(10mL)攪拌溶液をアルゴンで10分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)・CH2Cl2(74mg、0.09mmol)を加え、反応混合物を5時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、エーテル及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により残渣を精製して、1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタノン460mgを得た。
【０３９７】
1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタノン(460mg、2.86mmol)の95%EtOH攪拌溶液に、NH2OH.HCl(1.19g、17.14mmol)の水(5.8mL)と10%NaOH(5.8mL)との混合物溶液を加え、2.5時間還流させた。すべての溶媒を除去した。残渣をCHCl3に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタノンオキシム400mgを得た。
【０３９８】
1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタノンオキシム(400mg)のMeOH.HCl(1.25M、8mL)攪拌溶液に、10%Pd/C(40mg)を加え、水素雰囲気下4時間攪拌した。触媒を濾別し、残渣を25%NH3水溶液5mLに溶解し、CHCl3で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0.25%Et3Nを含む10%MeOH/90%CHCl3)により精製して、生成物155mgを得た。
【０３９９】
実施例1.1.65:(R)-1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン
【化６７】
2010534683.tif 000068
【０４００】
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノン(5.0g、25.0mmol)の無水MeOH(50mL)攪拌溶液に、0℃でNaBH4(1.32g、35.0mmol)を加え、反応物を室温に加温した。すべての溶媒を除去した。残渣を冷水に溶解し、EtOAc(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノール4.555gを得た。
【０４０１】
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノール(2.0g)の無水Et2O(50mL)攪拌溶液に、0℃で酢酸ビニル(2mL)、4Åモレキュラーシーブス(2.0g)、カンジダアンタルクティカ(Candida Antarctica)から固定化したリパーゼ(200mg)を加え、反応物を16時間攪拌した。触媒及びモレキュラーシーブスを濾別し、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、(S)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノール1.0g及び(R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エチルアセテート1.18gを得た。
【０４０２】
(S)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノール(950mg、4.7mmol)、カリウムイソポペニルトリフルオロボレート(730mg、4.94mmol)、及びEt3N(1.95mL、14.1mmol)のiPrOH(30mL)及びH2O(15mL)攪拌溶液をアルゴンで10分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)・CH2Cl2(192mg、0.24mmol)を加え、反応混合物を4時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、エーテル及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、(S)-1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタノール520mgを得た。
【０４０３】
DPPA(0.55mL、2.55mmol)を、トルエン(5mL)中の(S)-1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタノール(347mg、2.13mmol)に加え、反応物を0℃に冷却した。DBU(0.38mL、2.55mmol)を加え、反応物を室温に加温し、終夜攪拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35%EtOAc)により精製して、(R)-3-(1-アジドエチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン340mgを得た。
【０４０４】
(R)-3-(1-アジドエチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(340mg)のMeOH.HCl(1.25M、10mL)攪拌溶液に、10%Pd/C(50mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌した。触媒を濾別し、残渣を25%NH3水溶液5mLに溶解し、CHCl3で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0.25%Et3Nを含む10%MeOH/90%CHCl3)により精製して、(R)-1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン246mgを得た。
【０４０５】
実施例1.1.66:(S)-1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミン
【化６８】
2010534683.tif 000069
【０４０６】
(R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エチルアセテート(1.21g、4.96mmol、本明細書に記載した合成)のMeOH(20mL)攪拌溶液に、K2CO3(1.37g、9.92mmol)を加え、反応物を1時間攪拌した。すべての溶媒を除去し、残渣を冷水に溶解し、EtOAc(2×50mL)で抽出して、粗製の(R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノール1.0gを得た。
【０４０７】
(R)-1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミンについて記載した化学と同様の化学に従い、(R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノールを(S)-1-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)エタンアミンに変換した。
【０４０８】
実施例1.1.67:(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミン
【化６９】
2010534683.tif 000070
【０４０９】
Na2SO3(3.2g、25.4mmol)及びNaHCO3(6.2g、73.8mmol)のH2O(20mL)攪拌スラリー液に、75℃で3,5-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド5.0g(24.4mmol)を数回に分けて加えた。75℃で2時間後、クロロ酢酸3.5g(37.0mmol)を少しずつ加え、続いてH2O(3mL)中のNaOH(1.5g、37.5mmol)を加えた。混合物を135℃で13時間攪拌し、3NのHClを加えてpH=1にした。無色沈殿物を生成し、ブフナー漏斗を通して混合物を濾過して、1,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ベンゼン3.8gを収率84%で得た。
【０４１０】
1,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ベンゼン5.2g(28.2mmol)のピリジン25mL及びH2O(50mL)攪拌混合物に、120℃でKMnO4(27g)を3gずつ9回に分けて加えた。混合物を120℃で終夜攪拌した後、ブフナー漏斗を通して混合物を熱時濾過した。溶液をCHCl3で約2〜3回洗浄し、pH=1〜2に酸性化した。生成した5-(メチルスルホニル)イソフタル酸の無色沈殿物をブフナー漏斗を通して濾過し、さらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４１１】
5-(メチルスルホニル)イソフタル酸3.5g(14.3mmol)のMeOH(60mL)攪拌混合物に、約30分かけてSOCl2(11.5mL、158mmol)を滴下添加した。39時間後、溶液を濃縮し、飽和NaHCO3及びCHCl3を加えた。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジメチル5-(メチルスルホニル)イソフタレート生成物をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４１２】
ジメチル5-(メチルスルホニル)イソフタレート4.57g(16.8mmol)のTHF(100mL)及びMeOH(100mL)攪拌溶液に、水17mL中のNaOH(671mg、16.8mmol)を加えた。溶液を室温で29.5時間攪拌し、次いで濃縮した。水層をCHCl3(2回)で洗浄し、次いで1NのHClを用いてpH=1に酸性化した。沈殿物を生成し、ブフナー漏斗を通して混合物を濾過した。3-(メトキシカルボニル)-5-(メチルスルホニル)安息香酸の無色固体(2.85g-収率62%)をさらには精製せずに使用した。
【０４１３】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-(メトキシカルボニル)-5-(メチルスルホニル)安息香酸から、対応するアジドであるメチル3-(アジドメチル)-5-(メチルスルホニル)ベンゾエートを合成した。
【０４１４】
メチル3-(アジドメチル)-5-(メチルスルホニル)ベンゾエート147mg(0.546mmol)及び10%Pd/C(18.5mg)のMeOH(6mL)混合物を、H2風船下室温で3時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗製の(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(101mg)をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４１５】
実施例1.1.68:(5-イソプロピル-2-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン
【化７０】
2010534683.tif 000071
【０４１６】
メチルアセトアセテート1.1g(9.47mmol)のTHF(20mL)攪拌溶液に、0℃でTHF中のtBuOK(1.0M)約10mLを滴下添加した。氷浴を除去し、室温で攪拌を続けた。1時間後、tBuOK(0.5mL)を加え、10分後、DABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)1.12g(10mmol)及びビンアミジニウムヘキサフルオロホスフェート塩(Davies,I.W.ら、J.Org.Chem.、2000年、65巻、4571頁)4.23g(13.8mmol)を加えた。混合物を45℃で加熱し、3時間後、NH4OAc(1.35g、17.5mmol)を加えた。温度を80℃に上げ、1時間後、NH4OAc(130mg)を加えた。4時間後、反応物を水45mLでクエンチした。水層をEtOAc(4回)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(45%EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル5-クロロ-2-メチルニコチネート1.44gを黄橙色油として収率約80%で得た。
【０４１７】
メチル5-クロロ-2-メチルニコチネート950mg(5.12mmol)のTHF(20mL)攪拌溶液に、0℃でLiAlH4(500mg、13.2mmol)を2回に分けて加えた。0℃で約1時間攪拌した後、以下を順次加えた:H2O(0.5mL)、15%NaOH(水溶液)0.5mL、及びブライン1.5mL。氷浴を除去し、2時間攪拌を続けた。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)により精製して、(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール399mgを橙色-黄色油として収率50%で得た。
【０４１８】
(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール399mg(2.55mmol)のトルエン10mL攪拌溶液に、室温でDPPA(ジフェニルホスホリルアジド)660μL(3.06mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン)450μLを加えた。氷浴を除去し、室温に加温しながら攪拌を続けた。16時間後、1NのHClを加えてpH=8にした。水を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(45%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-(アジドメチル)-5-クロロ-2-メチルピリジンを黄色油として定量的収率で得た。
【０４１９】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-(アジドメチル)-5-クロロ-2-メチルピリジンから(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)メタンアミンを合成した。
【０４２０】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)メタンアミンから、Boc保護化アミン(tert-ブチル(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)メチルカルバメート)を合成した。
【０４２１】
tert-ブチル(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)メチルカルバメート262mg(1.02mmol)、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート163mg(1.08mmol)、及びtBuNH2(450μL、4.28mmol)のイソプロパノール(7.2mL)及びH2O(脱気した)2.8mL溶液に、PdCl2(dppf).CH2Cl2(85.5mg、0.105mmol)を加えた。溶液を120℃で15時間加熱した後、H2O及びEtOAcを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(2-メチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)-N-((オキソボリル)メチレン)メタンアミン31.7mgを黄色油として収率12%で得た。
【０４２２】
1-(2-メチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-イル)-N-((オキソボリル)メチレン)メタンアミン96.6mg(0.370mmol)及びCoCl2.6H2O(88.5mg、0.372mmol)のEtOH(4mL)攪拌溶液に、50℃でNaBH4(160mg)を2回に分けて加えた。混合物をAr下50℃で5時間加熱した後、反応混合物を冷却し、5NのHClを加えてpH=1にした。混合物を室温で15時間攪拌し、濃縮した。水を加え、NH4OHを加えてpH=9にした。水層を(40mL CHCl3:5mL MeOH:5mL H2O)(2回)の抽出物で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。(5-イソプロピル-2-メチルピリジン-3-イル)メタンアミンをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４２３】
実施例1.1.69:(3-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロプロパン-2-イル)フェニル)メタンアミン
【化７１】
2010534683.tif 000072
【０４２４】
ジメチル5-ヒドロキシイソフタレート1.98g(9.42mmol)、K2CO3(3.0g、21.7mmol)及びBnBr(1.8mL、15.1mmol)のDMF(30mL)混合物を60℃で18時間加熱した。綿布を通して混合物を濾過した後、水及びCHCl3を加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジメチル5-(ベンジルオキシ)イソフタレート2.64gを無色固体として収率93%で得た。
【０４２５】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、ジメチル5-(ベンジルオキシ)イソフタレートから、3-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸を合成した。
【０４２６】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸から、1-(アジドメチル)-3-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロプロパン-2-イル)ベンゼンを合成した。
【０４２７】
1-(アジドメチル)-3-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロプロパン-2-イル)ベンゼン103mg及び10%Pd/C(10.4mg)のMeOH(5mL)混合物を、H2風船下室温で4.5時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。(3-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロプロパン-2-イル)フェニル)メタンアミンをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４２８】
実施例1.1.70:3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネート
【化７２】
2010534683.tif 000073
【０４２９】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸から、1-(アジドメチル)-3-(ベンジルオキシ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゼンを合成した。
【０４３０】
1-(アジドメチル)-3-(ベンジルオキシ)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン573mg(1.97mmol)、BOC2O(0.5mL)、及び10%Pd/C(60.5mg)のEtOAc(10mL)の混合物を、H2風船下室温で11.5時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルベンジルカルバメート336mgを収率62%で得た。
【０４３１】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、tert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルベンジルカルバメートから、tert-ブチル3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンジルカルバメートを合成した。
【０４３２】
tert-ブチル3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンジルカルバメート91.8mgのCH2Cl2(3mL)及びピリジン300μL攪拌溶液に、0℃でMsCl(30μL、0.386mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温で75分間攪拌した後、Et3N(50μL)を加えた。30分後、溶液を濃縮し、EtOAc及びH2Oを加えた。有機層をブライン15mLで洗浄し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネート96.2mgを淡黄色油として収率約80%で得た。
【０４３３】
本明細書に記載したBoc基の標準脱保護プロトコールを使用することにより、3-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネートから、3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルメタンスルホネートを得た。
【０４３４】
実施例1.1.71:(3-(エチルスルホニル)-5-イソプロピルフェニル)メタンアミン
【化７３】
2010534683.tif 000074
【０４３５】
KOH(4.1g、73.1mmol)のMeOH(70mL)攪拌溶液に、室温で3,5-ジメチルベンゼンチオール(5g、36.2mmol)を加えた。1.5時間後、EtBr(5.4mL)を加え、溶液を室温で約40分間攪拌し、60℃で75分間加熱した。水(300mL)及びCH2Cl2(100mL)を加え、水層をCH2Cl2(2回)(1×100mL及び1×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。(3,5-ジメチルフェニル)(エチル)スルファンの粗製の黄色液体をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４３６】
(3,5-ジメチルフェニル)(エチル)スルファンのピリジン15mL及びH2O(50mL)攪拌混合物に、120℃でKMnO4(36g)を3gずつに分けて加えた。混合物を120℃で12.5時間加熱した後、冷却し、ブフナー漏斗を通して濾過した。水層をCHCl3(2回)で抽出し、濃HClを水層に加えてpH=1にした。固体が沈殿し、ブフナー漏斗を通して混合物を濾過して、5-(エチルスルホニル)イソフタル酸1.86g(収率31%)を無色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。
【０４３７】
本明細書に記載したBoc基の標準脱保護化プロトコールを使用して、5-(エチルスルホニル)イソフタル酸から、(3-(エチルスルホニル)-5-イソプロピルフェニル)メタンアミンを合成した。
【０４３８】
実施例1.1.72:N-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル)アセトアミド
【化７４】
2010534683.tif 000075
【０４３９】
2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロベンゾニトリル2.4g(9.92mmol)のEtOH(56mL)及びH2SO4(5.6mL)攪拌混合物に、90℃でNaNO2(5.0g)を数回に分けて加えた。36.5時間後、H2Oを加え、水層をCHCl3で抽出した。さらにH2Oを加え、水層をCHCl3で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-ブロモ-5-ニトロベンゾニトリルを黄色固体として得た。
【０４４０】
3-ブロモ-5-ニトロベンゾニトリル845mg(3.72mmol)のTHF(5mL)及びEtOH(5mL)攪拌溶液に、SnCl2.2H2O(4.2g、18.6mmol)を数回に分けて加えた。反応物はわずかに発熱し、室温で約12.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、2NのNaOH(30mL)を加えた。混合物を2時間攪拌した後、H2O及びEtOAcを加え、有機層をH2O(50mL)及びブライン40mLで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル461mgを黄色固体として収率63%で得た。
【０４４１】
3-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル103mg(0.520mmol)のピリジン(3mL)攪拌溶液に、Ac2O(0.12mL、1.27mmol)を加えた。溶液を室温で約5.5時間攪拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。N-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)アセトアミドをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４４２】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、N-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)アセトアミドから、N-(3-シアノ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)アセトアミドを合成した。
【０４４３】
N-(3-シアノ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)アセトアミド91.9mg(0.459mmol)及びCoCl2.6H2O(110mg、0.466mmol)のEtOH(3mL)攪拌溶液に、50℃でNaBH4(118mg)を2回に分けて加えた。3時間45分後、5NのHClを加えてpH=1にし、混合物を濃縮した。水酸化アンモニウムを加えてpH=9にし、H2Oも加えた。水層を(40mL CHCl3:5mL MeOH:5mL H2O)(2回)の抽出物で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のN-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル)アセトアミドを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０４４４】
実施例1.1.73:3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート
【化７５】
2010534683.tif 000076
【０４４５】
tert-ブチル3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンジルカルバメート(本明細書に記載した合成)57.4mg(0.216mmol)及びジメチルカルバミルクロリド30μL(0.327mmol)のピリジン(3mL)溶液を、120℃で16時間加熱した。溶液を濃縮し、CHCl3及びH2Oを加えた。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、Boc-保護化3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート46mgを黄色油として収率63%で得た。
【０４４６】
Boc-保護化3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメート46mg(0.137mmol)のMeOH中1.25MのHCl(2.5mL)溶液を室温で3.5時間攪拌した。トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、20分間攪拌を続け、溶液を濃縮した。飽和NaHCO3を加え、水層を(40mL CHCl3:5mL MeOH:5mL H2O)(3回)の抽出物で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルカルバメートをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４４７】
実施例1.1.74:メチル3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート
【化７６】
2010534683.tif 000077
【０４４８】
3-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル97.3mg(0.494mmol)のピリジン3mL攪拌溶液に、室温でクロロギ酸メチル(0.1mL)を加えた。15時間後、H2O(15mL)及びEtOAcを加えた。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のメチル3-ブロモ-5-シアノフェニルカルバメートをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４４９】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、メチル3-ブロモ-5-シアノフェニルカルバメートから、メチル3-シアノ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルカルバメートを合成した。
【０４５０】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、メチル3-シアノ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルカルバメートから、メチル3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルカルバメートを合成した。
【０４５１】
粗製のメチル3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルカルバメート約92mg及び10%Pd/C(17.6mg)のMeOH(7mL)及びEtOAc(2mL)混合物を、H2風船下室温で16時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮してアミン生成物を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０４５２】
実施例1.1.75:3-(アミノメチル)-5-tert-ブチルフェノール
【化７７】
2010534683.tif 000078
【０４５３】
4-tert-ブチルアニリン5.0g(33.5mmol)のCH2Cl2(250mL)攪拌溶液に、0℃でCH2Cl2(30mL)中Br2(6mL)を暗橙色になるまで滴下添加した。有機層を水100mL、飽和NaHCO3(100mL)、及びブライン100mLで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,6-ジブロモ-4-tert-ブチルアニリンを形成し、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４５４】
2,6-ジブロモ-4-tert-ブチルアニリンのEtOH(115mL)攪拌溶液に、濃H2SO4(11.5mL)を加えた。攪拌溶液に、90℃でNaNO2(8.8g)を数回に分けて加えた。37時間後、EtOAc及びH2O(120mL)を加え、層を分離した。有機層をブライン40mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含む1,3-ジブロモ-5-tert-ブチルベンゼン8.15gを黄色-茶褐色油として得た。
【０４５５】
ヘキサン中1.6Mのn-BuLi(34mL)のTHF(20mL)攪拌溶液に、-78℃でTHF(80mL)中1,3-ジブロモ-5-tert-ブチルベンゼン8.15gを1時間かけて滴下添加した。-78℃で1時間後、B(OMe)3(4.6mL)を加え、20分後、冷浴を除去し、室温に加温しながら攪拌を続けた。1時間後、EtOAc及び1NのHCl(70mL)を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物の1N NaOH(105mL)攪拌混合物に、0℃でH2O2(H2O中30重量%)22mLを滴下添加した。25分後、5NのHClを加えてpH=1にした。酢酸エチルを加え、有機層をブライン80mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含む3-ブロモ-5-tert-ブチルフェノール6.54gを橙色油として得た。
【０４５６】
3-ブロモ-5-tert-ブチルフェノール403mg及びCuCN(200mg、1.28mmol)のDMF(5mL)溶液を160℃で攪拌した。75分後、CuCN(365mg)を加え、160℃で攪拌を続けた。約1時間後、温度を170℃に上げ、混合物を19時間還流させた。酢酸エチル及びH2Oを加え、ブフナー漏斗を通して混合物を濾過し、層を分離した。有機層をH2O(10mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-tert-ブチル-5-ヒドロキシベンゾニトリル153mgを橙色固体として収率49%で得た。
【０４５７】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-tert-ブチル-5-ヒドロキシベンゾニトリルから、3-(アミノメチル)-5-tert-ブチルフェノールを合成した。
【０４５８】
実施例1.1.76:(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニルメチル)フェニル)メタンアミン
【化７８】
2010534683.tif 000079
【０４５９】
3,5-ジブロモベンズアルデヒド5.0g(18.9mmol)のMeOH(30mL)及びTHF(25mL)攪拌溶液に、0℃でNaBH4(819mg)を3回に分けて加えた。黄色溶液を0℃で30分間攪拌し、次いで濃縮した。水及びEtOAcを加え、1NのHClを加えてpH=7にした。有機層をブライン25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。(3,5-ジブロモフェニル)メタノールをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４６０】
濁った(3,5-ジブロモフェニル)メタノール2.41g(9.04mmol)のCH2Cl2(40mL)攪拌溶液に、室温でEt3N(1.4mL)及びDMAP(62.7mg)を加えた。溶液を0℃に冷却し、MsCl(1.0mL)を加え、溶液を徐々に室温に加温した。24.5時間後、有機層を水(20mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1,3-ジブロモ-5-(クロロメチル)ベンゼン1.88gを黄色油として収率73%で得、及びメシレート(35%EtOAc/ヘキサン)476mgを淡黄色固体として得た。
【０４６１】
1,3-ジブロモ-5-(クロロメチル)ベンゼン1.88g(6.61mmol)及びNaSMe(456mg、6.50mmol)のEtOH(13mL)混合物を95℃で攪拌した。4時間後、NaSMe(97.1mg)を加え、30分後、EtOAc及びH2Oを加えた。層を分離し、有機層をブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。(3,5-ジブロモベンジル)(メチル)スルファンをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４６２】
粗製の(3,5-ジブロモベンジル)(メチル)スルファンのMeOH(15mL)攪拌溶液に、0℃でH2O(15〜20mL)中のオキソン(12.2g)を加えた。スラリー液を0℃で1.5時間攪拌し、次いでH2O及びEtOAcを加えた。有機層をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。1,3-ジブロモ-5-(メチルスルホニルメチル)ベンゼンをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４６３】
1,3-ジブロモ-5-(メチルスルホニルメチル)ベンゼン1.37g(4.17mmol)、Zn(CN)2(297mg、2.53mmol)、及びPd(PPh3)4(298mg、0.258mmol)のDMF(脱気した)10mL混合物を80℃で加熱した。2.5時間後、10%NH4OH水溶液を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー((50〜60)%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-ブロモ-5-(メチルスルホニルメチル)ベンゾニトリル228mgを無色固体として収率20%で得た。
【０４６４】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-ブロモ-5-(メチルスルホニルメチル)ベンゾニトリルから、3-(メチルスルホニルメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルを合成した。
【０４６５】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-(メチルスルホニルメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルから、(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニルメチル)フェニル)メタンアミンを合成した。
【０４６６】
実施例1.1.77:(3-イソプロピル-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル)メタンアミン
【化７９】
2010534683.tif 000080
【０４６７】
3,5-ジブロモフェニルボロン酸5.0g(17.9mmol)のTHF(50mL)及び2MのNa2CO3(水溶液)25mL脱気混合物に、Pd(PPh3)4(1.13g、0.975mmol)及び2-ブロモプロペン2.3mLを加えた。混合物を40℃で5時間攪拌し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブライン25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含む1,3-ジブロモ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゼンを得た。
【０４６８】
tBuLi(ペンタン中1.7M)20mLのTHF(15mL)攪拌混合物に、-78℃でTHF(50mL)中の1,3-ジブロモ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン3.1gを20分かけて滴下添加した。55分後、硫黄804mg(25.1mmol)を加えた。冷却浴を除去し、室温に加温しながら攪拌を続け、2.5時間後、ヨウ化イソプロピル1.6mLを加えた。消灯して23.5時間攪拌した後、EtOAc及び水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含む(3-ブロモ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)(イソプロピル)スルファン382mgを淡黄色液体として得た。
【０４６９】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、(3-ブロモ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)(イソプロピル)スルファンから、1-ブロモ-3-(イソプロピルスルホニル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゼンを合成した。
【０４７０】
1-ブロモ-3-(イソプロピルスルホニル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン32mg(0.106mmol)、Zn(CN)2(11.2mmol、0.0954mmol)及びPd(PPh3)4(24.3mg、0.021mmol)のDMF(脱気した)3mL混合物を100℃で加熱した。2.5時間かけて、合計103mgのPd(PPh3)4を3回に分けて加えた。酢酸エチル及び10%NH4OH溶液を加え、有機層をH2O及びブラインで洗浄した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-(イソプロピルスルホニル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル28.6mgを黄色固体として得た。
【０４７１】
イソプロペニルアセトアミドについて上記に記載した通りの一般的手順に従い、3-(イソプロピルスルホニル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルから、(3-イソプロピル-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル)メタンアミンを合成した。
【０４７２】
実施例1.1.78:4-(アミノメチル)-6-イソプロピルピリミジン-2-アミン
【化８０】
2010534683.tif 000081
【０４７３】
NaH(1.02g、26mmol、無水ヘキサンで洗浄した)のエーテル(10mL)攪拌スラリー液に、メトキシ酢酸メチル(2.3mL、23mmol)を、続いてエーテル(5mL)中の3-メチル-2-ブタノン(2.4mL、23mmol)を加えた。得られた混合物を15時間攪拌し、透明黄色溶液になった。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、1-メトキシ-5-メチルヘキサン-2,4-ジオン(2.90g、80%)をケト体とエノール体との混合物として得た。
【０４７４】
1-メトキシ-5-メチルヘキサン-2,4-ジオン(1.08g、6.8mmol)のEtOH(15mL)攪拌溶液に、グアニジン塩酸塩(1.3g、13.7mmol)を加えた。5分後、Na2CO3(1.45g、13.7mmol)のH2O溶液を加え、得られた混合物を20時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(20mL)及びH2O(20mL)に溶解した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)により精製して、4-イソプロピル-6-(メトキシメチル)ピリミジン-2-アミン(482mg、39%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ6.43(s,1H),6.11(s,2H),4.16(s,2H),3.26(s,3H),2.56-2.66(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,6H).
【０４７５】
4-イソプロピル-6-(メトキシメチル)ピリミジン-2-アミン(537mg、3.0mmol)のCH2Cl2(30mL)攪拌溶液に、0℃でBBr3(1.0M溶液3mL、3mmol)を滴下添加した。4時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、(2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メタノールを暗茶褐色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR(CDCl3):δ6.49(s,1H),5.06(br,2H),4.59(s,2H),2.78-2.87(m,1H),1.25(m,6H).
【０４７６】
アルコールからアジドへの変換について本明細書に記載した標準条件に従い、(2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-イル)メタノールを4-(アジドメチル)-6-イソプロピルピリミジン-2-アミンに収率66%で変換した。1H NMR(CDCl3):δ6.57(s,1H),5.20(br,2H),4.27(s,2H),2.79-2.88(m,1H),1.25-1.28(m,6H).
【０４７７】
本明細書に記載したアジドからアミンへの標準の触媒による水素化に従い、4-(アジドメチル)-6-イソプロピルピリミジン-2-アミンから4-(アミノメチル)-6-イソプロピルピリミジン-2-アミンを定量的収率で得た。1H NMR(CDCl3):δ6.44(s,1H),5.63(br,2H),3.70(s,2H),2.71-2.76(m,1H),1.19(d,J=7.2Hz,6H).
【０４７８】
実施例1.1.79:3-(アミノメチル)ベンゾニトリル
【化８１】
2010534683.tif 000082
【０４７９】
MeOH(35ml)中の(3-ブロモフェニル)メタンアミン塩酸塩(アルドリッチ、4.0g、17.97mmol)に、トリエチルアミン(5.45g、53.91mmol)を、続いて(Boc)2O(4.7g、21.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去した。次いで粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、tert-ブチル3-ブロモベンジルカルバメートを収率90%で得た。
【０４８０】
DMF(20ml)中のBoc化合物tert-ブチル3-ブロモベンジルカルバメート(1.8g、6.3mmol)に、Zn(CN)2(443mg、3.8mmol)を、続いてPd(PPh3)4を加え、110℃で2.5時間加熱した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液、水及びブラインで洗浄した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、tert-ブチル3-シアノベンジルカルバメートを収率70%で得た。
【０４８１】
CH2Cl2(10ml)中のtert-ブチル3-シアノベンジルカルバメートに、TFA(3ml)を加えた。1時間後、揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去した。粗製の残渣3-(アミノメチル)ベンゾニトリルを水に溶解し、2NのNaOHで塩基性化し、CHCl3(100ml)で抽出し、さらには精製せずに使用した。
【０４８２】
実施例1.1.80:(5-ブロモピリジン-3-イル)メタンアミン
【化８２】
2010534683.tif 000083
【０４８３】
THF:水(19.5:9.25ml)中の塩化コバルト6水和物(71mg、0.55mmol)及び5-ブロモニコチノニトリル(アルドリッチ、1g、5.5mmol)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(416mg、11.0mmol)を、反応混合物を断続的に冷却しながら少しずつ加えた。すべての水素化ホウ素ナトリウムを加えた時点で、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで反応混合物を3NのHClで酸性化し、室温で3.5時間攪拌した。次いでTHFを真空下に除去し、水層をエーテルで抽出し、エーテル層を廃棄した。次いでNH4OH水溶液で水層を塩基性化し、CHCl3(3×100ml)で繰り返し抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空下に除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3:3/97)にかけて、(5-ブロモピリジン-3-イル)メタンアミンを収率25%で得た。
【０４８４】
実施例1.1.81:2-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-アミン
【化８３】
2010534683.tif 000084
【０４８５】
THF(10ml)中のメチル2-(3-メトキシフェニル)アセテート(アルドリッチ、1g、5.55mmol)に、0℃でNaHMDS(5.55ml、5.55mmol)を加えた。0℃で10分間攪拌した後、反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いでMeI(0.4ml)を加えた。45分後、さらにNaHMDS(5.55ml)を0℃で加えた。再度室温で0.5時間攪拌した後、MeI(0.5ml)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、溶媒を除去した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NのHClで酸性化し、エーテルで洗浄した。次いで水層を塩基性化し、CHCl3で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、メチル2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパノエートを得た。
【０４８６】
THF(10ml)及びMeOH(10ml)中のメチル2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパノエート(800mg、4mmol)に、LiOH水溶液(過剰)を加え、反応混合物を60℃で7時間加熱した。次いで揮発物を真空で除去し、水層をエーテルで抽出した。エーテル層を廃棄した。次いで水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空下に除去して、2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸を得た。
【０４８７】
t-BuOH(15ml)中の2-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(330mg、1.70mmol)及びトリエチルアミン(191mg、1.87mmol)に、DPPA(514mg、1.87mmol)を加え、得られた溶液を2時間還流させた。次いでt-BuOHを真空下に除去した。粗製の残渣をTHF(10ml)に溶解し、2NのHCl(10ml)を加え、室温で終夜攪拌した。次いで溶媒を除去し、粗製の残渣を水に溶解し、エーテルで抽出した。5NのNaOHを用いて水層を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、2-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-アミンを得た。
【０４８８】
実施例1.1.82:5-(アミノメチル)ニコチノニトリル
【化８４】
2010534683.tif 000085
【０４８９】
MeOH(20ml)中の(5-ブロモピリジン-3-イル)メタンアミン(880mg、4.70mmol)に、0℃でトリエチルアミン(530mg、5.18mmol)を、続いて(Boc)2O(1.13g、5.18mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温にし、3時間攪拌した。次いで揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン:40/60)により精製して、Boc化合物17を定量的収率で得た。
【０４９０】
DMF(10ml)中のtert-ブチル(5-ブロモピリジン-3-イル)メチルカルバメート(384mg、1.34mmol)に、Zn(CN)2(94mg、0.80mmol)及びPd(PPh3)4を加え、110℃で3時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液、水及びブラインで洗浄した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/60%ヘキサン)にかけて、tert-ブチル(5-シアノピリジン-3-イル)メチルカルバメートを収率86%で得た。
【０４９１】
CH2Cl2(10ml)中のtert-ブチル(5-シアノピリジン-3-イル)メチルカルバメートに、TFA(3mL)を加えた。1時間後、揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去した。粗製の残渣を水に溶解し、2NのNaOHで塩基性化し、CHCl3(100ml)で抽出して、5-(アミノメチル)ニコチノニトリルを得、これをさらには精製せずに使用した。
【０４９２】
実施例1.1.83:N-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
【化８５】
2010534683.tif 000086
【０４９３】
3-(メトキシカルボニル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸234mgのTHF(10mL)攪拌溶液に、BH3.THF(THF中1.0M)1.2mLを室温で加えた。溶液を75℃で3時間攪拌した後、酢酸:H2O(1:1)3mLを加え、発泡が止むまで攪拌を続けた。飽和NaHCO3溶液を加えてpH=7にし、溶液を濃縮した。水を加え、水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1.5%MeOH/CHCl3)により精製して、メチル3-(ヒドロキシメチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート191mgを淡黄色油として収率86%で得た。
【０４９４】
メチル3-(ヒドロキシメチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート191mg(0.699mmol)のTHF(7mL)攪拌溶液に、0℃でMeMgBr(Et2O中3.0M)1.3〜2.0mLを加えた。溶液を0℃で約90分間攪拌した後、反応物を飽和NH4Cl溶液及びH2Oでクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。N-(3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４９５】
N-(3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド189mgのCH2Cl2(7mL)攪拌溶液に、塩化チオニル(SOCl2)600μLを加えた。溶液を室温で12時間攪拌し、濃縮した。粗製の生成物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。N-(3-(クロロメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０４９６】
粗製のN-(3-(クロロメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド及びNaN3(91.2mg、1.40mmol)のDMF(4mL)混合物を70℃で約3時間攪拌した。水及びEtOAcを加え、有機層を水(2回)、次いでブラインで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-(3-(アジドメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド88.4mgを混合物として得た。
【０４９７】
不純物を含むN-(3-(アジドメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド88.4mg及びPPh3(90.3mg、0.344mmol)のTHF(6mL)及びH2O(0.6mL)溶液を室温で10時間攪拌し、次いで濃縮した。酢酸エチルを加え、溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。N-(3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドをさらには精製せずに使用した。
【０４９８】
粗製のN-(3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド、Et3N(70μL、0.502mmol)及びBOC2O(110μL、0.479mmol)のMeOH(7mL)溶液を室温で30分間攪拌し、次いで濃縮した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40から70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、純粋な生成物55.7mg及びBoc保護化N-(3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを得、これを合わせて次の反応に使用した。
【０４９９】
Boc保護化N-(3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド及びトリフルオロ酢酸(TFA)0.8mLのCH2Cl2(2mL)溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、飽和NaHCO3を加えてpH=8にした。水層を(40mL CHCl3:5mL MeOH:5mL H2O)(3回)の抽出物で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のN-(3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０５００】
粗製のN-(3-(アミノメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド及びCoCl2.6H2O(68.3mg、0.2871mmol)のEtOH(3mL)及びTHF(1mL)攪拌溶液に、50℃でNaBH4(0.169g)を2回に分けて加えた。混合物を約3.5時間攪拌した後、5NのHClを加えてpH=1にした。混合物を濃縮し、(28〜30)%NH4OH溶液を加えてpH=8にした。水層を(40mL CHCl3:5mL H2O:5mL MeOH)(3回)の抽出物で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。N-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０５０１】
実施例1.1.84:N-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルベンジル)メタンスルホンアミド
【化８６】
2010534683.tif 000087
【０５０２】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、ジエチル5-(ヒドロキシメチル)イソフタレートからジエチル5-(アジドメチル)イソフタレートを合成した。
【０５０３】
ジエチル5-(アジドメチル)イソフタレート2.2g(7.93mmol)及び10%Pd/C(224mg)のEtOAc(30mL)混合物を、H2風船下室温で終夜攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗製の生成物をMeOH(30mL)に溶解し、20%Pd(OH)2(478mg)を加え、混合物をH2風船下室温で約5時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗製のジエチル5-(アミノメチル)イソフタレート生成物をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０５０４】
粗製のジエチル5-(アミノメチル)イソフタレートのCH2Cl2(30mL)攪拌溶液に、0℃でEt3N(1.2mL)及びMsCl(0.7mL)を加えた。氷浴を除去し、室温で2時間後、溶液を濃縮し、EtOAc及びH2Oを加えた。有機層をブラインで洗浄し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl3)により精製して、ジエチル5-(メチルスルホンアミドメチル)イソフタレート901mgを淡黄色固体として収率35%で得た。
【０５０５】
ジエチル5-(メチルスルホンアミドメチル)イソフタレート901mg(2.73mmol)のTHF(10mL)及びMeOH(10mL)溶液に、H2O(2.7mL)中のNaOH(115mg)を加えた。溶液を室温で50時間攪拌した後、溶液を濃縮し、H2O及びCHCl3を加えた。水層を1NのHClを用いて酸性化してpH=1〜2にし、(40mL CHCl3:5mL MeOH、及び5mL H2O)の抽出物で数回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の3-(メトキシカルボニル)-5-(メチルスルホンアミドメチル)安息香酸を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０５０６】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-(メトキシカルボニル)-5-(メチルスルホンアミドメチル)安息香酸からN-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルベンジル)メタンスルホンアミドを合成した。
【０５０７】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、N-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルベンジル)メタンスルホンアミドからtert-ブチル3-イソプロピル-5-(メチルスルホンアミドメチル)ベンジルカルバメートを合成し精製した。
【０５０８】
N-メチルメチルスルホンアミドについて上記に記載した通りの一般的手順に従い、tert-ブチル3-イソプロピル-5-(メチルスルホンアミドメチル)ベンジルカルバメートからN-(3-(アミノメチル)-5-イソプロピルベンジル)メタンスルホンアミドを合成した。
【０５０９】
実施例1.1.85:(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタンアミン
【化８７】
2010534683.tif 000088
【０５１０】
Boc-グリシン(1.75g、10.0mmol)のCH2Cl2攪拌溶液に、0℃でカルボニルイミダゾール(1.7g、10.5mmol)を加え、反応物を30分間攪拌し、次いで酢酸ヒドラジド(740mg、10.0mmol)を加えた。45分後、CBr4(6.63g、20.0mmol)及びPPh3(5.25g、20.0mmol)を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)にかけて、不純物として多少のトリフェニルホスフィンオキシドを含むtert-ブチル(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチルカルバメート2.3gを得た。
【０５１１】
tert-ブチル(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチルカルバメート(2.3g、10.0mmol)のCH2Cl2(20mL)攪拌溶液に、TFA(8mL)を加え、1時間攪拌した。すべての溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで抽出して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。次いで飽和NaHCO3を用いて水層をPH〜7にし、すべての水を減圧下に除去し、残渣をEtOAcで摩砕し、濾過し、濃縮して、20(900mg)を得、これは約90%純度である。
【０５１２】
実施例1.1.86:3-(アミノメチル)-5-イソプロピル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2010534683.tif 000089
【０５１３】
ナトリウム4-アミノ-3,5-ジブロモベンゼンスルホネート5g(14.2mmol)のPOCl3(24mL)混合物を、CaCl2乾燥管下120℃で15分間、125℃で約22時間加熱した。氷浴で冷却しながら最初に氷及び冷水を粗製の生成物に加え、最後に粗製の生成物を氷に注ぎ入れた。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層をブライン40mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。4-アミノ-3,5-ジブロモベンゼンスルホン酸次亜塩素酸塩無水物生成物をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０５１４】
粗製の4-アミノ-3,5-ジブロモベンゼンスルホン酸次亜塩素酸塩無水物及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.7mL(21.3mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、0℃でCH3NH2(THF中2.0M)10.7mLを加えた。混合物を0℃で10分間攪拌し、氷浴を除去した。室温に約75分間加温しながら攪拌を続け、次いでCH3NH2溶液3mLを加えた。約15分後、H2O及びCHCl3を加え、層を分離した。水層をCHCl3(2回)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(30〜70)%EtOAc/ヘキサンにより精製して、2,6-ジブロモ-4-(メチルアミノオキシスルホニル)アニリン1.55gを淡黄色固体として収率35%で得た。
【０５１５】
2,6-ジブロモ-4-(メチルアミノオキシスルホニル)アニリン1.55g(4.49mmol)のEtOH(16mL)攪拌混合物に、H2SO4(1.6mL)を加えた。攪拌混合物に、90℃でNaNO2(1.2g、17.4mmol)を2回に分けて加えた。混合物を90℃で15.75時間攪拌し、H2O及びEtOAcを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、不純物を含むO-(3,5-ジブロモフェニルスルホニル)-N-メチルヒドロキシルアミン771mgを得た。
【０５１６】
O-(3,5-ジブロモフェニルスルホニル)-N-メチルヒドロキシルアミン751mg(2.29mmol)、Zn(CN)2(159mg、1.35mmol)及びPd(PPh3)4(164mg、0.142mmol)のDMF(脱気した)8mL混合物を80℃で攪拌した。70分後、Pd((PPh3)4(334mg)を加え、35分後、Pd(PPh3)4(414mg)を加えた。1時間後、EtOAc及び10%NH4OH(水溶液)20mLを加え、層を分離した。有機層を10%NH4OH(水溶液)20mL及びブライン20mLで洗浄した。合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモ-5-(メチルアミノオキシスルホニル)ベンゾニトリル194mgを黄色固体として収率31%で得た。
【０５１７】
クロロ置換ピリジンについて本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-ブロモ-5-(メチルアミノオキシスルホニル)ベンゾニトリルから3-(メチルアミノオキシスルホニル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルを合成した。イソプロペニルアセトアミドについて本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-(メチルアミノオキシスルホニル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルから3-イソプロピル-5-(メチルアミノオキシスルホニル)ベンゾニトリルを合成した。
【０５１８】
実施例1.1.87:N-メチル-1-(4-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-イル)メタンアミン
【化８９】
2010534683.tif 000090
【０５１９】
攪拌したチアゾール-4-イルメタノール(コンビ-ブロックス(Combi-Blocks))(1g、8.69mmol)のDCM溶液に、0℃でTIPSCl(2.2mL、10.43mmol)及びイミダゾール(1.48g、21.72mmol)を加えた。次いで得られた混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムにより精製して、4-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)チアゾール(2g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.794(m,1 H),7.338(m,1 H),5.065(s,2 H),1.209(m,3 H),1.133(d,J=6Hz,18 H).
【０５２０】
4-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)チアゾール(2g、7.367mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に、-78℃でブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、5.1mL)を加えた。得られた溶液を同じ温度で1時間攪拌し、ジメチルホルメート(1.14mL、14.734mmol)を薄黄色反応混合物に加えた。反応物を室温に加温し、3時間攪拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを次のステップのために精製も同定もしなかった。フラスコ中のメチルアミン(メタノール中2M溶液、10mL)を、0℃でチタンイソプロポキシド(2.55mL、8.692mmol)を加え、20分間攪拌し、次いで上記粗製のアルデヒドを反応物に加え、3時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(354mg、9.36mmol)を少しずつ加えた。終夜、反応溶媒を除去した後、DCM/水で希釈した。セライトを通して得られた沈殿物を濾過した。透明液体をクロロホルムで3回抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムにより精製して、N-メチル-1-(4-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-イル)メタンアミン(1.37g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.197(s,1 H),4.975(s,2 H),4.075(s,2 H),2.555(s,3 H),1.196(m,3 H),1.134(d,J=5.7Hz,18 H).
【０５２１】
実施例1.2:アルデヒドビルディングブロックの合成
実施例1.2.1:メチル3-ホルミル-5-メトキシベンゾエート
【化９０】
2010534683.tif 000091
【０５２２】
MeOH/水(60mL/16mL)中のジメチル5-メトキシイソフタレート(4g、17.84mmol)に、0℃で水酸化ナトリウム(0.642g、16.1mmol)を加え、室温に加温し、終夜攪拌した。有機溶媒を真空で除去した後、水を加えた。得られた懸濁液をエーテルで2回洗浄して出発物を除去した。得られた水層をpH〜4に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を真空で乾燥させて、白色固体を得た。一酸である(3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸)をさらには精製も同定もせずに次の反応に直接使用した。
【０５２３】
3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸(2.6g、12.4mmol)及びトリエチルアミン(2.6mL、18.6mmol)のTHF(200mL)攪拌溶液に、0℃でクロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、16mL)を加え、同じ温度で30分間攪拌した。水を加えた後、混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をTHF(200mL)に溶解し、次いで冷水(40mL)中のNaBH4(1.4g)を0℃で攪拌しながら溶液に加えた。1時間後、水を加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応するアルコール、メチル3-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシベンゾエート(2.4g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.648(s,1 H),7.503(s,1 H),7.162(s,1 H),4.747(s,2 H),3.947(s,3 H),3.888(s,3 H).
【０５２４】
メチル3-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシベンゾエート(2.18g、9.82mmol)のDCM(100mL)溶液に、室温でデス-マーチンペルヨージナン(5g、11.79mmol)を加えた。30分攪拌した後、混合物を1MのNa2S2O3水溶液(30mL)と飽和NaHCO3水溶液(30mL)との混合物に注ぎ入れ、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、メチル3-ホルミル-5-メトキシベンゾエート残渣の白色固体(〜80%純度)をさらには精製も同定もせずに次のステップ反応に直接使用した。
【０５２５】
実施例1.2.2:5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ニコチンアルデヒド
【化９１】
2010534683.tif 000092
【０５２６】
エチル5-ブロモニコチネート(10.0g、43.46mmol)の無水THF(20mL)懸濁液を、アルゴン下-78℃でLiAlH4(1.91g、47.81mmol)の無水THF(200mL)スラリー液に滴下添加し、混合物を同じ温度で1.5時間攪拌し、次いで室温に加温した。反応混合物に-78℃でHCl水溶液(1M)15mlをゆっくり加え、次いで混合物を室温に加温し、無水Na2SO4を加え、終夜攪拌した。セライトを通して得られた混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗製の(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノールを得、これを精製せずに次のステップに使用した。(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(10.6g、56.40mmol)のDMF(30mL)溶液に、アルゴン下イミダゾール(9.98g、146.5mmol)を、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(TIPS-Cl)(15.53mL、73.29mmol)を加えた。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、9:1)により精製して、3-ブロモ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジンを無色油として得た(11.8g、合計81%)。1H NMR(CDCl3):δ:1.00-1.237(m,21 H),4.837(s,2H),7.849(s,1H),8.480(s,1H),8.556(s,1H).
【０５２７】
3ッ口フラスコ中のトルエン(30mL)を-78℃に冷却した。n-BuLi(ヘキサン中1.6M、8.35mL、0.13.35mmol)をトルエンにゆっくり加えた。10分後、3-ブロモ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジン(4.0g、11.62mmol)のトルエン(30mL)溶液を滴下添加した。黄色固体が沈殿した。得られたスラリー液を15〜30分間熟成し、次いで内温を<-50℃で維持しながらTHF(20mL)をゆっくり加えた。混合物を15分間熟成し、次いでアセトン(1.7mL、23.24mmol)を2分かけて加えた。固体は溶解し、茶褐色の均一溶液が得られた。反応溶液を室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)により精製して、2-(5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールを薄黄色固体として得た(3.56g、96%)。1H NMR(CDCl3):δ:1.250-1.055(m,21 H),1.606(s,6 H),4.865(s,2H),7.830(s,1H),8.458(s,1H),8.621(s,1H).
【０５２８】
DCM(30mL)中の2-(5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(1.1g、3.4mmol)に、-78℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)(0.67mL、5.1mmol)を加え、同じ温度で1時間攪拌し、次いで0℃に3時間加温した。得られた混合物をMeOH及び飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)により注意深く精製して、所望のフルオリドである(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジン)を薄黄色固体として得た(0.43g)。1H NMR(CDCl3):δ:1.127(d,J=6.3Hz,18 H),1.204(m,3 H),1.712(s,3 H),1.786(s,3 H),4.922(s,2 H),7.781(s,1 H),8.566(s,2H). 3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジンをTHF中過剰のHF水溶液で脱保護化して、(5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタノールを白色固体として得た。次いで標準のスワーン酸化条件を用いて、(5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタノールを5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ニコチンアルデヒドに酸化した。
【０５２９】
実施例1.2.3:5-tert-ブチルニコチンアルデヒド
【化９２】
2010534683.tif 000093
【０５３０】
エチル5-ブロモニコチネート(アルファアエサル(Alfa Aesar)、10.0g、43.46mmol)の無水THF(20mL)懸濁液を、アルゴン下-78℃でLiAlH4(1.91g、47.81mmol)の無水THF(200mL)スラリー液に滴下添加し、混合物を同じ温度で1.5時間攪拌し、次いで室温に加温した。反応混合物に-78℃でHCl水溶液(1M)15mlをゆっくり加え、次いで混合物を室温に加温し、無水Na2SO4を加え、終夜攪拌した。セライトを通して得られた混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗製の(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノールを得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【０５３１】
(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(10.6g、56.40mmol)のDMF(30mL)溶液に、アルゴン下イミダゾール(9.98g、146.5mmol)を、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(TIPSCl、15.53mL、73.29mmol)を加えた。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、9:1)により精製して、TIPSエーテル、(3-ブロモ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジン)を無色油として得た(11.8g、合計81%)。1H NMR(CDCl3):δ:1.00-1.237(m,21 H),4.837(s,2H),7.849(s,1H),8.480(s,1H),8.556(s,1H).
【０５３２】
無水CuCN(3.41g、38.03mmol)の無水THF(150mL)混合物及びtert-ブチルマグネシウム臭化物(38mL、76.1mmol)のエーテル溶液を、N2下-78℃で20分間攪拌した。THF中の3-ブロモ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジン(3.274g、9.51mmol)を加え、反応混合物を-78℃で2〜3時間、次いで室温で終夜攪拌した。飽和NH4OH水溶液を滴下添加することにより反応混合物をクエンチし、1MのNaOH水溶液を使用してpHを10に調整し、得られた溶液をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、真空下に濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-tert-ブチル-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジン(0.7g)を得た。1H NMRは、生成物が所望の生成物と臭素を除去した生成物とを含んでいることを示している。1H NMR(CDCl3):δ:1.124(m,22 H),1.369(s,5 H),4.878(s,2 H),7.298(m,0.5 H),7.738(m,1 H),8.414(s,0.6 H),8.607(m,1.5 H).
【０５３３】
3-tert-ブチル-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ピリジン(0.7g、2.637mmol)を、室温でメタノール中のHCl(42mL、1.25M、52.73mmol)に溶解し、終夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、クロロホルムに溶解し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。得られた有機溶媒を乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な(5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メタノール(0.2g)を得た。1H NMR(CDCl3):δ:1.280(s,9 H),4.663(s,2 H),7.730(s,1 H),8.225(s,1 H),8.368(s,1 H).
【０５３４】
塩化メチレン(10mL)中の塩化オキサリル(158μL、1.819mmol)を-78℃で2ッ口フラスコに仕込み、続いてジメチルスルホキシド(129μL、1.819mmol)を加えた。20分間攪拌を続け、続いて塩化メチレン(10mL)中の(5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メタノール(0.2g、1.21mmol)を加えた。混合物を-78℃でさらに20分間攪拌した後、トリエチルアミン(0.59mL、4.24mmol)を加えた。冷却浴を除去し、懸濁液を室温に加温した。水(50mL)を加え、黄色有機層を分離し、水層を塩化メチレン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濃縮して、5-tert-ブチルニコチンアルデヒドを橙色-黄色液体として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５３５】
実施例1.2.4:5-(1,1-ジフルオロエチル)ニコチンアルデヒド
【化９３】
2010534683.tif 000094
【０５３６】
フラスコ中の1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノン(2.95g、14.75mmol)に、[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(4.1mL、22.12mmol)を加え、80℃に加熱した。得られた混合物をこの温度で終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、MeOH及び飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物を塩化メチレンで3回抽出し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより注意深く精製して、3-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジンを薄黄色固体として得た(1.5g)。1H NMR(CDCl3):δ:1.993(t,J=18.3Hz,3 H),8.002(s,1 H),8.720(s,1 H),8.794(s,1 H).
【０５３７】
本明細書に記載した条件と同様の条件下、DMF中のBuLiを用いて、3-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジンを5-(1,1-ジフルオロエチル)ニコチンアルデヒドに変換し、さらには精製せずに次のステップに使用した。
【０５３８】
実施例1.2.5:3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンズアルデヒド
【化９４】
2010534683.tif 000095
【０５３９】
3-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジンについて記載した方法に従い、3-アセチルベンゾニトリルから3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゾニトリルを合成した。3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゾニトリル(1.6g、9.57mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液を0℃に冷却し、DIBALの1Mヘキサン溶液(11.5mL、11.2mmol)で滴下処理した。混合物を室温にゆっくり加温した。反応物をTLCにより監視した。3時間後、粉砕氷と6NのHClとを含むビーカーに反応混合物を注ぎ入れた。混合物を約1時間攪拌した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液で、続いて水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにかけて、3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンズアルデヒドを薄黄色油として得、これをさらには精製及び同定せずに次のステップに直接使用した。
【０５４０】
実施例1.2.6:3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンズアルデヒド
【化９５】
2010534683.tif 000096
【０５４１】
3,5-ジブロモベンズアルデヒド5g(18.9mmol)のMeOH(40mL)及びTHF(15mL)攪拌溶液に、HC(OMe)3(3.2mL、29.2mmol)を、続いてp-TsOH.H2O(278mg、1.46mmol)を加えた。溶液を室温で約14時間攪拌し、濃縮した。水を粗製の生成物に加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、アルデヒドと1,3-ジブロモ-5-(ジメトキシメチル)ベンゼンとの混合物を得た。ヘキサンを加えて溶解度により生成物を分離したが、ジメチルアセタールはまだ純粋ではなく、さらには精製せずに使用した。
【０５４２】
n-BuLi(ヘキサン中1.6M)23mLのTHF(20mL)攪拌溶液に、-78℃でTHF(80mL)中の1,3-ジブロモ-5-(ジメトキシメチル)ベンゼン5.31gを約55分かけて滴下添加した。50分後、B(OMe)3(3.2mL、28.7mmol)を加え、溶液を-78℃で20分間攪拌した。冷浴を除去し、室温に徐々に加温しながら攪拌を続けた。1時間後、1NのHCl(45mL)を加え、水層をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物の1N NaOH(70mL)攪拌混合物に、0℃でH2O2(H2O中30重量%)14.5mLを滴下添加した。25分後、5NのHClを加えてpH=1にし、EtOAc及びH2Oを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含む3-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)フェノール1.92gを淡黄色固体として得た。
【０５４３】
本明細書に記載した通りの一般的手順に従い、3-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)フェノールから3-(ジメトキシメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェノールを合成した。
【０５４４】
3-(ジメトキシメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェノール554mg及び10%Pd/C(55.2mg)のMeOH(10mL)及びEtOAc(10mL)混合物を、H2風船下室温で4時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。3-(ヒドロキシメチル)-5-イソプロピルフェノールをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０５４５】
3-(ヒドロキシメチル)-5-イソプロピルフェノールのCH2Cl2(10mL)攪拌溶液に、PCC(1.23g、5.69mmol)を加えた。混合物を4.5時間攪拌し、Et2Oを加え、混合物を冷蔵庫中で貯蔵した。溶媒を濃縮し、粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンズアルデヒド218mgを淡黄色固体として得た。
【０５４６】
実施例1.2.7:3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルモルホリン-4-カルボキシレート
【化９６】
2010534683.tif 000097
【０５４７】
3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンズアルデヒド91.9mg(0.634mmol)のCH2Cl2(5mL)攪拌溶液に、室温で4-モルホリンカルボニルクロリド220μL(1.92mmol)及びEt3N(0.5mL、3.59mmol)を加えた。3時間後、飽和NaHCO3(15mL)を加え、水層をCHCl3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルモルホリン-4-カルボキシレート38.8mgを黄色油として収率24%で得た。
【０５４８】
実施例1.2.8:5-アセチルニコチンアルデヒド
【化９７】
2010534683.tif 000098
【０５４９】
3-(ジメトキシメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(7.1mL)のCH2Cl2(30mL)攪拌溶液に、0℃でCrO3(4.4g、44mmol)を加えた。得られた混合物を1時間攪拌し、10(854mg、4.4mmol)を加えた。5日間攪拌を続け、セライトのパッドを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3、NH4Cl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、1-(5-(ジメトキシメチル)ピリジン-3-イル)エタノンを黄色油として得た。
【０５５０】
1-(5-(ジメトキシメチル)ピリジン-3-イル)エタノン(214mg、1.1mmol)のCH2Cl2(5mL)攪拌溶液に、TFA(2mL)を加えた。得られた混合物を24時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣をCHCl3及び飽和NaHCO3水溶液に溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、5-アセチルニコチンアルデヒド(112mg)を黄色固体として得た。
【０５５１】
実施例1.2.9:3-ホルミル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン1-オキシド
【化９８】
2010534683.tif 000099
【０５５２】
3-(ジメトキシメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(178mg、0.92mmol)のCH2Cl2(10mL)攪拌溶液に、m-CPBA(227mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、3-(ジメトキシメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン1-オキシド(209mg)を得、これを本明細書に記載した通りに3-ホルミル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン1-オキシドに変換した。
【０５５３】
実施例1.2.10:3-ホルミル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル
【化９９】
2010534683.tif 000100
【０５５４】
硫酸(4.5ml)中の3-ホルミルベンゾニトリル(1.3g、10mmol)に、60℃でN-ブロモスクシンイミド(2.14g、12mmol)を3回に分けて加えた。2時間後、反応混合物を冷却し、冷水で希釈し、濾過した。濾過ケーキをヘキサンで洗浄した。揮発物を減圧下に除去し、粗製の残渣(3-ブロモ-5-ホルミルベンゾニトリル)をさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０５５５】
2:1比での2-プロパノール及び水(20ml)中の3-ブロモ-5-ホルミルベンゾニトリル(420mg、2mmol)、イソプロペニルカリウムトリフルオロボレート(296mg、2mmol)及びトリエチルアミン(0.42ml)に、PdCl2(dppf)(65mg、0.08mmol)を加え、反応混合物を5時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル:40%ヘキサン)にかけて、3-ホルミル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルの白色固体を得た。
【０５５６】
実施例1.2.11:3-ホルミル-5-イソプロピルベンゾニトリル
【化１００】
2010534683.tif 000101
【０５５７】
酢酸エチル(3ml)、エタノール(3ml)混合物中の3-ホルミル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル(300mg、1.75mg)に、10%Pd/C(30mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下及び風船圧下7時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、アルデヒド3-ホルミル-5-イソプロピルベンゾニトリルを得た。
【０５５８】
実施例1.2.12:4-(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド
【化１０１】
2010534683.tif 000102
【０５５９】
エーテル(30ml)中の2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(700mg、3.1mmol)に、-78℃でBuLi(ヘキサン中1.6M、2.13ml)を加えた。40分後、DMF(340mg)を加え、反応混合物を-78℃でさらに45分間攪拌し、反応混合物を1時間かけて室温にした。次いで反応混合物を固体の塩化アンモニウムでクエンチし、水とエーテルとの間で分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、4-(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒドを粗製の残渣として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０５６０】
実施例1.2.13:5-(イソプロピルアミノ)ニコチンアルデヒド
【化１０２】
2010534683.tif 000103
【０５６１】
DMF(5ml)中の5-ブロモニコチンアルデヒド(1.5g、8.06mmol)に、N,N-ジエチルサリチリジアミド(311mg、1.61mmol)、ヨウ化銅(77mg、0.403mmol)、リン酸カリウム(3.42g、16.12mmol)及びイソプロピルアミン(715mg、1.21mmol)を加え、反応混合物を90℃で終夜加熱した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、濾過した。エーテル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/60%ヘキサン)にかけて、5-(イソプロピルアミノ)ニコチンアルデヒドを得た。
【０５６２】
実施例1.2.14:3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【化１０３】
2010534683.tif 000104
【０５６３】
硫酸(13.5ml)中の3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5g、28.72mmol)に、60℃でN-ブロモスクシンイミド(6.13g、34.45mmol)を3回に分けて加えた。2時間後、反応混合物を冷却し、冷水で希釈し、濾過した。濾過ケーキをヘキサンで洗浄した。揮発物を減圧下に除去し、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗製の残渣を精製せずに次のステップに使用した。
【０５６４】
実施例1.2.15:3-ホルミル-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１０４】
2010534683.tif 000105
【０５６５】
DMF(10ml)中の3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.0g、3.95mmol)に、シアン化亜鉛(278mg、2.37mmol)を加え、続いてPd(PPh3)4(365mg、0.32mmol)を加え、90℃で5時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水酸化アンモニウム水溶液でクエンチした。次いで反応混合物を水とエーテルとの間で分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、カラム精製(10%酢酸エチル/90%ヘキサン)して、3-ホルミル-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル400mgを得た。
【０５６６】
実施例1.2.16:3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【化１０５】
2010534683.tif 000106
【０５６７】
1,4-ジオキサン(15ml)中の3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.0g、3.95mmol)に、ピリジン-4-ボロン酸(583mg、4.74mmol)、炭酸ナトリウム(2M水溶液)(水7.9ml中1.67g)及びPd(PPh3)4(450mg、0.39mmol)を加え、90℃で5時間加熱した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発物を真空下に除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/50%ヘキサン)にかけて、3-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド250mgを得た。
【０５６８】
実施例1.2.17:N-(3-ホルミル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
【化１０６】
2010534683.tif 000107
【０５６９】
3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(10g、57.43mmol)及び硫酸(20ml)の混合物に、0℃で硝酸(2.5ml)を加え、反応物を0℃で1時間攪拌し、4時間で室温にし、50℃で8時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、炭酸水素塩及びブラインで洗浄した。3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの粗製の残渣を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空で除去した。
【０５７０】
MeOH(20ml)中の粗製の3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.4g、10.95mmol)に、P-TSA(1.1g、5.61mmol)を、続いてオルトギ酸トリメチル(3.5g、33.02mmol)を加えた。24時間還流させた後、溶媒を真空下に除去した。次いで得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、1-(ジメトキシメチル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンの粗製の残渣をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０５７１】
エタノール(20ml)中の1-(ジメトキシメチル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.9g、7.6mmol)に、10%Pd/C(200m)を加え、風船圧下5時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、揮発物を真空下に除去して、3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを得た。
【０５７２】
ジクロロメタン(5ml)中の3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンに、0℃でトリエチルアミン(0.2ml)を、続いて塩化アセチルを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いでジクロロメタンを減圧下に除去した。反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、アミド170mgを得た。次いで溶媒を除去し、粗製の残渣をカラム精製(40%酢酸エチル/60%ヘキサン)して、N-(3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド100mgを得た。
【０５７３】
アセタールN-(3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(170mg、0.65mmol)に、TFA(5ml)を0℃で加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで揮発物を真空下に除去し、反応混合物をエーテルで希釈した。エーテル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。有機層を乾燥させ、蒸発させて、N-(3-ホルミル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミドを得た。粗製の残渣をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０５７４】
実施例1.2.18:3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【化１０７】
2010534683.tif 000108
【０５７５】
メタノール(5ml)中の3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(440mg、2.0mmol)に、0℃でトリエチルアミン(0.2ml)を、続いて(Boc)2O(436mg、2.0mmol)を加えた。次いで溶媒を除去し、粗製の残渣をカラム精製(40%酢酸エチル/60%ヘキサン)して、tert-ブチル3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート100mgを得た。
【０５７６】
DMF(5ml)中のtert-ブチル3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(125mg、0.37mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(22mg、0.56mmol)を加えた。室温で0.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル(263mg、1.85mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、メタノールでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、粗製の残渣をカラム精製(10%酢酸エチル/90%ヘキサン)して、tert-ブチル3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル(メチル)カルバメート110mgを得た。
【０５７７】
tert-ブチル3-(ジメトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル(メチル)カルバメート(110mg、0.31mmol)に、0℃でTFA(3ml)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで揮発物を真空下に除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。有機層を乾燥させ、蒸発させて、アルデヒド3-(メチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを得た。粗製の残渣をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０５７８】
実施例1.2.19:5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアルデヒド
【化１０８】
2010534683.tif 000109
【０５７９】
3-(ジメトキシメチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(2.2g、11.3mmol)に、TFA(5.2ml、67.8mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで揮発物を真空下に除去し、反応混合物をエーテルで希釈した。エーテル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。有機層を乾燥させ、蒸発させて、5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアルデヒドを得た。
【０５８０】
実施例1.2.20:3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルアセテート
【化１０９】
2010534683.tif 000110
【０５８１】
3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンズアルデヒド33.2mg(0.202mmol)及びAc2O(50μL、0.53mmol)のピリジン3mL溶液を室温で70分間攪拌した。溶液を濃縮し、水及びEtOAcを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)(中性シリカゲル)により精製して、多少の不純物を含む3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルアセテート47.4mgを黄色油として得た。
【０５８２】
実施例1.2.21:5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルベンズアルデヒド
【化１１０】
2010534683.tif 000111
【０５８３】
I2(23.0g、90.6mmol)及び亜硝酸tert-ブチル5.4mL(45.5mmol)のCH3CN(40mL)攪拌混合物に、35℃でメチル3-アミノ-4-メチルベンゾエート5.0g(30.3mmol)を4回に分けて加えた。暗闇(消灯のみ)下室温に冷却しながら攪拌を続けた。2.5時間後、H2O中のNa2SO3(400mL)を徐々に加えた。層を分離し、有機層をブライン80mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含むメチル3-ヨード-4-メチルベンゾエート5.7gを赤色液体としておよそ収率68%で得た。
【０５８４】
メチル3-ヨード-4-メチルベンゾエート5.7gのDMF(脱気した)35mL溶液に、Zn(CN)2(1.94g、16.5mmol)及びPd(PPh3)4(1.58g、1.37mmol)を加えた。混合物を暗闇(消灯のみ)下80℃で6時間攪拌した。混合物に10%NH4OH(水溶液)50mL及びEtOAcを加えた。有機層を水50mL及びブライン30mLで洗浄し、合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル3-シアノ-4-メチルベンゾエート約3gを淡黄色固体として得た。
【０５８５】
DIBAL-H(トルエン中1.5M溶液)27mLのCH2Cl2(10mL)攪拌溶液に、-78℃でCH2Cl2(35mL)中のメチル3-シアノ-4-メチルベンゾエート1.32g(7.54mmol)を30分かけて滴下添加した。-78℃で約40分間攪拌した後、溶液を室温に加温した。75分後、溶液を-78℃に冷却し、H2O(10mL)及び1NのHCl(16mL)を加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。濃HCl(5〜6mL)を加え、1.5時間攪拌を続けた。クロロホルムを加え、層を分離し、有機層をブライン20mLで洗浄した。合わせた水層をクロロホルム(4回)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含む5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルベンズアルデヒド800mgを黄色油として得た。
【０５８６】
実施例1.2.22:メチル5-ホルミル-2-メチルベンゾエート
【化１１１】
2010534683.tif 000112
【０５８７】
5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルベンズアルデヒド800mgのMeOH(20mL)攪拌溶液に、オキソン3.4g(5.5mmol)を加えた。混合物を室温で3.75時間攪拌し、MeOH(2mL)を加えた。2.5時間後、1NのHCl(15mL)、H2O(45mL)、及びEtOAcを加え、層を分離した。水層を抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含むメチル5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルベンゾエート377mgを黄色油として得た。
【０５８８】
メチル5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルベンゾエート377mg及び塩化オキサリル0.8mL(9.17mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を-78℃に冷却した。この溶液にDMSO(1.1mL、15.5mmol)を滴下添加し、10分間攪拌した後、Et3N(3.2mL)を加え、-78℃で10分間攪拌を続けた。ドライアイス-アセトン浴を除去し、混合物を室温に加温し、2時間後、飽和NH4Cl溶液30mLを加えた。有機層をブライン25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含むメチル5-ホルミル-2-メチルベンゾエート268mgを赤色液体として収率71%で得た。
【０５８９】
実施例1.2.23:3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルジメチルホスフェート
【化１１２】
2010534683.tif 000113
【０５９０】
3-ヒドロキシ-5-イソプロピルベンズアルデヒド172mg(1.05mmol)、ピリジン160μL(1.98mmol)、及びTHF(1.6mL)のCH2Cl2(8mL)攪拌溶液に、CH2Cl2(5mL)中のI2(620mg、2.44mmol)及びP(OMe)3(280μL、2.37mmol)を加えた。混合物を暗闇(消灯のみ)下室温で2.75日間攪拌した。クロロホルム及び水を加え、層を分離した。有機層を水20mL及びブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)(中性シリカゲル)により精製して、3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルジメチルホスフェート40.1mgを収率14%で得た。
【０５９１】
実施例1.2.24:5-(1-メトキシプロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアルデヒド
【化１１３】
2010534683.tif 000114
【０５９２】
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(20.57g、60mmol)のTHF溶液に、-78℃でブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、37.5mL)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温に45分間さらに攪拌した。反応物を-78℃に冷却した後、THF中の1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノン(アルドリッチ)(8g、40mmol)を反応混合物に加えた。得られた溶液を-78℃から室温に終夜攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムにより精製して、3-ブロモ-5-(1-メトキシプロプ-1-エン-2-イル)ピリジン(E/Z混合物、5g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.769(m,0.5 H),8.491(m,1.5 H),8.143(m,0.4 H),7.737(m,0.6 H),6.517(m,0.6 H),6.271(m,0.4 H),3.804,3.773(ss,3 H),1.949(m,3 H).本明細書に記載した方法を用いてアルデヒドを合成した。
【０５９３】
実施例1.3:イソフタレートビルディングブロックの合成
実施例1.3.1:3-(メトキシカルボニル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸
【化１１４】
2010534683.tif 000115
【０５９４】
ジメチル5-アミノイソフタレート(2.09g、10mmol)のジクロロメタン(30mL)攪拌溶液に、ピリジン(2.43mL、30mmol)を室温で加えた。0℃でメタンスルホニルクロリド(0.86mL、11mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル(50mL)を加えた。得られた白色沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ジメチル5-(メチルスルホンアミド)イソフタレートを白色固体として95%(2.715g)収率で得た。
【０５９５】
NaH(0.24g、10mmol、油中60%分散液)のDMF(10mL)攪拌懸濁液に、ジメチル5-(メチルスルホンアミド)イソフタレート(1.435g、5mmol)、続いてヨードメタン(0.62mL、10mmol)を室温で加えた。5時間後、反応物をH2O(25mL)によりクエンチした。次いで反応混合物をEtOAcで抽出し、H2Oでさらに洗浄して過剰のDMFを除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。このように得られた粗製の生成物をヘキサンで洗浄して、ジメチル5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタレートを白色固体として91%(1.37g)収率で得た。
【０５９６】
ジメチル5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタレート(0.842g、2.8mmol)をTHF:MeOH(1:1)(8mL)及びH2O(3mL)に溶解した。固体のNaOH(0.112g、2.8mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。飽和NaHCO3(10mL)を反応混合物に加え、トルエンで抽出した(<10%の未反応の出発物を除去するため)。水溶液を希薄HCl(10%)で酸性化し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、減圧下に乾燥させて、3-(メトキシカルボニル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸を白色固体として得(75%、0.598g)、これをさらには精製せずに使用した。
【０５９７】
実施例1.3.2:ジメチル5-(メチルスルホニルオキシ)イソフタレート
【化１１５】
2010534683.tif 000116
【０５９８】
MsCl(0.16mL、0.234g、2.06mmol、1.1当量)を、Ar下0℃でジメチル5-ヒドロキシイソフタレート(0.40g、1.86mmol、1当量)及びEt3N(0.78mL、0.56g、5.6mmol、3当量)の無水CH2Cl2(5mL)攪拌溶液に加えた。反応物を0℃から室温で週末の間攪拌した。反応物を水でクエンチし、層を分離した。有機層を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、ジメチル5-(メチルスルホニルオキシ)イソフタレート0.54g(1.87mmol、収率100%)を得た。
【０５９９】
実施例1.3.3:5-フルオロイソフタル酸
【化１１６】
2010534683.tif 000117
【０６００】
穏やかに還流させた5-フルオロ-m-キシレン1.9g(15.3mmol)のピリジン(約13.5mL)及び水(約9.5mL)溶液に、KMnO4(13.8g、87.3mmol)を数回に分けて加えた。混合物を約7時間還流させ、続いて亜硫酸ナトリウムを加えて過剰のKMnO4をクエンチした。加温した混合物を濾過し、1NのHClを加えてpH=3にした。濾液をEtOAcで洗浄し、NaClで飽和し、(80mL CHCl3:10mL MeOH:10mL H2O)の混合物の抽出物で3〜4回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5-フルオロイソフタル酸(約400mg、収率14%)を淡黄色固体として得た。
【０６０１】
実施例1.3.4:4-フルオロ-イソフタル酸
【化１１７】
2010534683.tif 000118
【０６０２】
5-フルオロ-イソフタル酸について記載した手順に従い、2-フルオロ-5-メチル安息香酸から4-フルオロ-イソフタル酸を合成した。
【０６０３】
実施例1.3.5:ジメチル5-ヨードイソフタレート
【化１１８】
2010534683.tif 000119
【０６０４】
ジメチル5-アミノイソフタレート(2.0g、9.6mmol)の2N HCl(60mL)攪拌溶液に、0℃でH2O(5mL)中のNaNO2(662mg、9.6mmol)を加えた。混合物をKI(3.2g、19.2mmol)のH2O(10mL)溶液に0℃で移した。得られた混合物を35分間攪拌し、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、有機層を5%Na2S2O3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、ジメチル5-ヨードイソフタレート(1.53g、50%)を得た。
【０６０５】
実施例1.3.6:3-(メトキシカルボニル)-5-メチル安息香酸
【化１１９】
2010534683.tif 000120
【０６０６】
MeOH(37.5ml)/THF(112.5ml)中の5-メチルイソフタル酸(アルドリッチ、5g、27.7)に、濃H2SO4(1.25ml)を加え、65℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、3-(メトキシカルボニル)-5-メチル安息香酸2.5gを白色固体として得た。
【０６０７】
実施例1.3.7:4-メチルイソフタル酸
【化１２０】
2010534683.tif 000121
【０６０８】
5-フルオロイソフタル酸について記載した手順と同様の手順に従い、2,5-ジメチル安息香酸から4-メチルイソフタル酸を合成した。
【０６０９】
実施例1.3.8:ジメチル5-ビニルイソフタレート
【化１２１】
2010534683.tif 000122
【０６１０】
ジメチル5-ブロモイソフタレート(273mg、1.0mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(134mg、1.0mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(16.3mg、0.02mmol)及びEt3N(0.42mL、3.0mmol)のi-PrOH(6mL)及びH2O(3mL)攪拌溶液を、3時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中8%EtOAc)により精製して、ジメチル5-ビニルイソフタレート(153.6mg、70%)を得た。
【０６１１】
実施例1.3.9:ジエチル5-アセチルイソフタレート
【化１２２】
2010534683.tif 000123
【０６１２】
ジエチル5-ホルミルイソフタレート(2.83g、11.3mmol)のエーテル(20mL)攪拌溶液に、MeMgBr(3.0M溶液3.8ml、11.3mmol)を滴下添加した。得られた黄色懸濁液を5時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、ジエチル5-(1-ヒドロキシエチル)イソフタレート(1.15g、40%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ8.60-8.61(m,1H),8.26-8.27(m,2H),5.02-5.09(m,1H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),1.56(d,J=6.3Hz,3H),1.45(t,J=7.2,3H).
【０６１３】
ジエチル5-(1-ヒドロキシエチル)イソフタレート(587mg、2.2mmol)及びMnO2(960mg、11mmol)の攪拌溶液を加熱還流させた。5時間後、反応物を室温に冷却し、さらにMnO2(0.6g)を加え、さらに16時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、ジエチル5-アセチルイソフタレート(521mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ8.62(s,1H),8.56(s,2H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),2.58(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H).
【０６１４】
実施例1.3.10:ジメチル5-(メチルアミノ)イソフタレート
【化１２３】
2010534683.tif 000124
【０６１５】
無水DMF(3mL)に溶解したジメチル5-アミノイソフタレート(0.250g、1.17mmol、1当量)溶液を、Ar下0℃でNaH(鉱油中60%分散液、0.14g、3.5mmol、3当量)の無水DMF(2mL)攪拌懸濁液に滴下添加した。MeI(0.23mL、0.53g、3.7mmol、3.2当量)を得られた混合物に滴下添加した。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。反応物を氷水に注ぎ入れてクエンチした。水性混合物をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル5-(メチルアミノ)イソフタレート0.14g(0.63mmol、収率54%)を得た。
【０６１６】
実施例1.3.11:ジメチル5-(ジメチルアミノ)イソフタレート
【化１２４】
2010534683.tif 000125
【０６１７】
TiCl4(CH2Cl2中1.0M、2.0mL、2.0mmol、2.1当量)を、Ar下0℃でジメチル5-アミノイソフタレート(0.2g、0.94mmol、1当量)及び(HCHO)n(0.059g、1.87mmol、2当量)の無水THF(5mL)攪拌懸濁液に滴下添加した。20分後、氷浴を除去し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、NaBH4(0.0756g、2.0mmol、2.1当量)をほぼ等しく2バッチで加えた。反応物を0℃から室温で週末の間攪拌した。反応物を水でクエンチし、混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別した。少量のシリカゲルを加え、溶媒を真空で除去した。得られたシリカゲル/粗製物の混合物をカラム上に仕込み、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル5-(ジメチルアミノ)イソフタレート0.105g(0.44mmol、収率47%)を得た。
【０６１８】
この代わりとして、CH2O(水溶液、37%)(3.2ml、3.49g、43.0mmol、6当量)を、0℃でジエステル(1.5g、7.17mmol、1当量)のCH3CN(50ml)攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH3CN(1.09g、16.49mmol、2.3当量)を加えた。HOAcを用いて反応物をpH〜7に調整した。0℃から室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。層を分離した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル5-(ジメチルアミノ)イソフタレート1.62g(6.83mmol、収率95%)を得た。
【０６１９】
実施例1.3.12:ジメチル5-(ジエチルアミノ)イソフタレート
【化１２５】
2010534683.tif 000126
【０６２０】
アセトアルデヒド(1.07ml、0.8g、19.12mmol、8当量)を、ジメチル5-アミノイソフタレート(0.500g、2.39mmol、1当量)のCH3CN(15ml)及び水(0.5ml)攪拌溶液に0℃で加えた。10分後NaBH3CN(0.395g、5.98mmol、2.5当量)を加えた。HOAcを用いて反応物をpH〜7に調整した。1.5時間後、HOAcを用いて反応物をpH〜7に2回目の調整をした。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2回)、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.575g(2.17mmol、収率91%)を得た。
【０６２１】
実施例1.3.13:ジエチル5-カルバモイルイソフタレート
【化１２６】
2010534683.tif 000127
【０６２２】
NH4HCO3(0.15g、1.89mmol、1.26当量)を、Ar下3,5-ビス(エトキシカルボニル)安息香酸(0.42g、1.5mmol、1当量)、ピリジン(0.24mL、0.237g、3.0mmol、2当量)、及び(Boc)2O(0.45mL、0.43g、1.95mmol、1.3当量)の無水ジオキサン2mL攪拌溶液に加えた。反応物を週末の間攪拌して白色固体を生成した。EtOAcを加えたが、固体は溶解しなかった。混合物を0.1NのHCl(2回)及び水(4回)で洗浄した。固体は有機層中懸濁していたが溶解しなかった。溶媒を真空で除去して、ジエチル5-カルバモイルイソフタレート0.369g(1.39mmol、収率93%)を不溶性の白色固体として得た。
【０６２３】
実施例1.3.14:ジエチル5-(メチルカルバモイル)イソフタレート
【化１２７】
2010534683.tif 000128
【０６２４】
1滴のEt3N(触媒)を、Ar下3,5-ビス(エトキシカルボニル)安息香酸(0.42g、1.5mmol、1当量)のSOCl2(4mL、6.54g、55mmol、37当量)攪拌溶液に加えた。溶液を95℃で加熱還流させた。2時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた黄色油をAr下に置き、無水CH2Cl2(5mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、攪拌しながらMeNH2(THF中2.0M、2.7mL、5.4mmol、3.6当量)を加えた。1時間攪拌した後、Et3N(0.2mL、0.15g、1.5mmol、1当量)を加えた。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和NaHCO3/水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機物を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、ジエチル5-(メチルカルバモイル)イソフタレート0.2914g(1.0mmol、収率70%)を得た。
【０６２５】
実施例1.3.15:ジエチルビフェニル-3,5-ジカルボキシレート
【化１２８】
2010534683.tif 000129
【０６２６】
Na2CO3(776mg、7.32mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg、0.02mmol)、ジエチル5-ブロモイソフタレート(1g、3.66mmol)、フェニルボロン酸(670mg、5.49mmol)、蒸留水(14mL)及びアセトン(12mL)の混合物を、35℃で0.5時間攪拌した。次いで反応溶液をジエチルエーテル(4×20mL)で4回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を真空下に除去し、粗製のジエチルビフェニル-3,5-ジカルボキシレートをさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０６２７】
実施例1.3.16:ジメチル5-(オキサゾール-2-イル)イソフタレート
【化１２９】
2010534683.tif 000130
【０６２８】
オキサゾール((0.28mL、4.2mmol)のTHF(10mL)攪拌溶液に、-78℃でnBuLi(ヘキサン中1.6N溶液2.8mL、4.4mmol)を加えた。30分後、ZnCl2(0.5M溶液20mL、10mmol)を加え、反応混合物を0℃まで1時間加温した。得られた混合物に、ジメチル5-ヨードイソフタレート(1.28g、4.0mmol)及びPd(PPh3)4を加え、5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、ジメチル5-(オキサゾール-2-イル)イソフタレート(568mg、54%)を得た。
【０６２９】
実施例1.3.17:3-(メトキシカルボニル)-5-(オキサゾール-5-イル)安息香酸
【化１３０】
2010534683.tif 000131
【０６３０】
ジエチル5-ヒドロキシイソフタレート(4.0g、15.9mmol)のHOAc(40mL)攪拌溶液に、CAN(19g、34.9mmol)のH2O(40mL)溶液を滴下添加した。反応混合物を70℃で6時間加熱し、その間溶液の色は赤色から無色に変化した。反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、ジエチル5-ホルミルイソフタレート(3.93g、99%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ10.17(s,1H),8.95-8.96(m,1H),8.74-8.75(m,2H),4.50(q,J=7.2Hz,4H),1.47(t,J=7.2Hz,6H).
【０６３１】
ジエチル5-ホルミルイソフタレート(529mg、2.1mmol)及びp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(483mg、2.5mmol)のDME(15mL)及びMeOH(15mL)攪拌溶液に、K2CO3を加えた。得られた混合物を4時間加熱還流させ、室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc及びH2Oに溶解した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、9(103mg、19%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.63(s,1H),8.49(s,2H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),4.00(s,6H).
【０６３２】
実施例1.3.18:ジメチル5-(ピロリジン-1-イル)イソフタレート
【化１３１】
2010534683.tif 000132
【０６３３】
無水DMF(3ml)を、Ar下ジメチル5-アミノイソフタレート(0.250g、1.2mmol、1当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.308g、2.52mmol、2.1当量)を仕込んだフラスコに加えた。1,4-ジヨードブタン(0.16ml、0.37g、1.20mmol、1.当量)を攪拌しながら加え、溶液を90℃に加熱した。終夜加熱した後、反応は完結していなかった。さらに二ヨウ化物(0.25ml、1.9mmol、1.6当量)を加え、反応物を100℃に加熱した。終夜加熱した後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。残渣をCH2Cl2中で攪拌し、綿布を通して濾過して如何なる不溶性物も除去した。溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の生成物を得た。粗製物をヘキサンで摩砕し、固体を濾過により集めた。生成物0.167g(0.63mmol、収率53%)を集めた。
【０６３４】
実施例1.3.19:ジメチル5-(ピペリジン-1-イル)イソフタレート
【化１３２】
2010534683.tif 000133
【０６３５】
1,5-ジヨードペンタン(0.85ml、1.8g、5.74mmol、3当量)を、Ar下100℃でジメチル5-アミノイソフタレート(0.40g、1.91mmol、1当量)及びDMAP(0.467g、3.82mmol、2.1当量)の攪拌溶液に加えた。終夜加熱した後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(4回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.1736g、0.626mmol、収率33%)を得た。
【０６３６】
実施例1.3.20:ジメチル5-(4-クロロブタンアミド)イソフタレート
【化１３３】
2010534683.tif 000134
【０６３７】
1滴のEt3N(触媒)を、4-クロロブタン酸(0.029ml、0.35g、2.87mmol、1.2当量)のSOCl2(2ml、3.27g、27.5mmol、11.5当量)攪拌溶液に加え、混合物を80℃に加熱した。1.5時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。フラスコを脱気し、Arで逆充填した(3回)。残渣を無水CH2Cl2(2ml)に溶解した。得られた溶液を、ジメチル5-アミノイソフタレートの無水CH2Cl2(8ml)攪拌懸濁液に滴下添加した。1時間後、Et3N(1ml、0.73g、7.17mmol、3当量)を加えた。2時間後、溶媒を真空で除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2回)、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.6353g(2.0mmol、収率85%)を得た。
【０６３８】
実施例1.3.21:ジメチル5-(2-オキソピロリジン-1-イル)イソフタレート
【化１３４】
2010534683.tif 000135
【０６３９】
無水DMF(5ml)に溶解したジメチル5-(4-クロロブタンアミド)イソフタレート(0.635g、2.02mmol、1当量)溶液を、Ar下0℃でNaH(油中60%分散液、0.101g、2.53mmol、1.25当量)の無水DMF(2ml)攪拌懸濁液に滴下添加した。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。終夜攪拌した後、反応物を100℃に19時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を氷水に注ぎ入れてクエンチした。混合物をEtOAc(1回)で抽出した。有機層を水(4回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.3487g(1.26mmol、収率62%)を得た。
【０６４０】
実施例1.3.22:ジメチル5-(1H-ピロール-1-イル)イソフタレート
【化１３５】
2010534683.tif 000136
【０６４１】
2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(0.74ml、0.76g、5.74mmol、1.2当量)を、Ar下ジメチル5-アミノイソフタレート(1.0g、4.78mmol、1当量)の酢酸7ml攪拌懸濁液に加えた。混合物を135℃で加熱還流させた。45分後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液/EtOAc中で終夜攪拌した。層を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(1回)、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.288g(1.11mmol、収率23%)を得た。無視できない量の粗製の生成物も集めた。
【０６４２】
実施例1.3.23:ジメチル5-(ピリジン-2-イル)イソフタレート
【化１３６】
2010534683.tif 000137
【０６４３】
THF(20ml)中のジメチル5-ヨードイソフタレート(マトリックスサイエンティフィック(Matrix Scientific)、800mg、2.5mmol)に、2-ピリジンボロン酸N-フェニルジエタノールアミンエステル(アルドリッチ、1.8g、6.6mmol)、K2CO3(912mg、6.6mmol)、トリフェニルホスフィン(173mg、0.66mmol)を、続いてPd(OAc)2及びヨウ化第一銅(251mg、1.32mmol)を加えた。24時間還流させた後、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過した。余剰の溶媒を減圧下に回転蒸発器で蒸発させ、粗製物を酢酸エチルに溶解した。不溶物を濾別し、残った残渣を蒸発乾固し、カラム精製(60%酢酸エチル/40%ヘキサン)して、ジメチル5-(ピリジン-2-イル)イソフタレート400mgを黄色固体として得た。
【０６４４】
実施例1.3.24:ジメチル5-(ピリジン-3-イル)イソフタレート
【化１３７】
2010534683.tif 000138
【０６４５】
1,4-ジオキサン(10ml)中のジメチル5-ヨードイソフタレート(マトリックスサイエンティフィック(Matrix Scientific))に、ピリジン3-ボロン酸、炭酸ナトリウム(2M水溶液)及びPd(PPh3)4を加え、90℃で4時間加熱した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発物を真空下に除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/40%ヘキサン)にかけて、ジメチル5-(ピリジン-3-イル)イソフタレート450mgを淡黄色固体として得た。
【０６４６】
実施例1.3.25:ジメチル2'-メトキシビフェニル-3,5-ジカルボキシレート
【化１３８】
2010534683.tif 000139
【０６４７】
i-PrOH(33.3ml)及び水(16.7ml)中のジメチル5-ブロモイソフタレート(1.5g、5.5mmol、アルドリッチ)に、2-メトキシフェニルボロン酸(アルドリッチ)、トリエチルアミン(841mg、8.25mmol)及びPdCl2(dppf)(180mg、0.22mmol)を加え、反応混合物を4時間還流させた。反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発物を真空下に除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/70%ヘキサン)にかけて、ジメチル2'-メトキシビフェニル-3,5-ジカルボキシレート650mgを白色固体として得た。
【０６４８】
実施例1.2.26:ジメチル5-(ピラジン-2-イル)イソフタレート
【化１３９】
2010534683.tif 000140
【０６４９】
トルエン(10ml)中のジメチル5-ブロモイソフタレート(617mg、2.26mmol)に、2-トリブチルスタンニルピラジン(1g、2.71mmol)、続いてPd(PPh3)4(102mg、0.09mmol)を加えた。次いで反応混合物を22時間還流させた。次いで反応混合物をセライトを通して濾過し、揮発物を真空下に除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/50%ヘキサン)にかけて、ジメチル5-(ピラジン-2-イル)イソフタレート455mgを淡黄色固体として得た。
【０６５０】
実施例1.2.27:5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタル酸
【化１４０】
2010534683.tif 000141
【０６５１】
本明細書に記載した標準クロスカップリング手順に従い、ジメチル5-ブロモイソフタレート(623mg、2.3mmol)と4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(443mg、2.3mmol)とを反応させた。得られた水層をpH5に酸性化し、EtOAcで抽出して、5-(1H-ピラゾール-4-イル)イソフタル酸を黄色固体として得た。
【０６５２】
実施例1.2.28:ジメチル5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソフタレート
【化１４１】
2010534683.tif 000142
【０６５３】
1,4-ジブロモ-2-ブタノール(85%、0.48ml、1.1g、4.78mmol、1当量)を、Ar下K2CO3(1.982g、14.34mmol、3当量)のリン酸トリエチル(5ml)攪拌懸濁液に加えた。ジメチル5-アミノイソフタレート(1.00g、4.78mmol、1当量)を加え、混合物を150℃で加熱還流させた。9時間還流させた後、反応物を室温に冷却した。混合物をEt2O/H2Oで希釈し、層を分離した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の生成物を得た。真空で濃縮した後、残渣を0℃に冷却した。氷水を素早く攪拌した溶液に滴下添加して、黄色固体を生成した。濾過によりジメチル5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソフタレート0.45g(1.61mmol、収率34%)を集めた。
【０６５４】
実施例1.2.29:ジメチル5-(3-オキソピロリジン-1-イル)イソフタレート
【化１４２】
2010534683.tif 000143
【０６５５】
トリフルオロ酢酸(0.061ml、0.091g、0.794mmol、0.5当量)を、Ar下℃でジメチル5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソフタレート(0.4434g、1.59mmol、1当量)、無水ピリジン(0.135ml、0.13g、1.67mmol、1.05当量)、無水DMSO(0.124ml、0.13g、1.67mmol、1.05当量)、及び1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.655g、3.18mmol、2当量)の無水ベンゼン5ml攪拌溶液に滴下添加した。0℃から室温で終夜攪拌した後、反応物をEt2O/H2Oで希釈し、20時間攪拌した。綿布を通して混合物を濾過し、層を分離した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の生成物のみを得た。第2のカラムにより精製して、ジメチル5-(3-オキソピロリジン-1-イル)イソフタレート0.201g(0.73mmol、収率46%)を得た。
【０６５６】
実施例1.2.30:ジメチル5-(3,3-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)イソフタレート
【化１４３】
2010534683.tif 000144
【０６５７】
無水MeOH(5ml)中のジメチル5-(3-オキソピロリジン-1-イル)イソフタレート(0.1114g、0.401mmol、1当量)及びNH4Cl(0.086g、1.61mmol、4当量)を80℃で22時間加熱還流させた。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEtOH中で攪拌し、綿布を通して濾過して、多少の不溶物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル5-(3,3-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)イソフタレート0.082g、(0.25mmol、収率63%)を得た。
【０６５８】
実施例1.2.31:ジメチル5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソフタレート
【化１４４】
2010534683.tif 000145
【０６５９】
ジメチル5-アミノイソフタレート(1.00g、4.78mmol、1当量)及びグリオキサール三量体2H2O(1.004g、4.78mmol、1当量)を、EtOH(6ml)中で終夜攪拌した。NH4Cl(0.5114g、9.56mmol、2当量)を加えた。15分後、ホルムアルデヒド水溶液(37%、0.71ml、0.78g、9.56mmol、2当量)を加え、混合物を90℃で加熱還流させた。1時間後、反応物を室温に冷却した。H3PO4(85%、0.65ml、1.1g、9.56mmol、2当量)を滴下添加した後、反応物を95℃で加熱還流させた。6時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣をCHCl3中で攪拌し、綿布を通して混合物を濾過して、多少の不溶物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル5-(1H-イミダゾール-1-イル)イソフタレート0.7329g(2.82mmol、収率59%)を得た。
【０６６０】
実施例1.2.32:ジエチル5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソフタレート
【化１４５】
2010534683.tif 000146
【０６６１】
NH3(MeOH中2.0M、4.8ml、9.6mmol、8当量)を、Ar下0℃でジエチル5-ホルミルイソフタレート(0.300g、1.2mmol、1当量)及びグリオキサール三量体2H2O(0.252g、1.2mmol、1当量)を仕込んだフラスコに加えた。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をEtOAc中で攪拌し、綿布を通して濾過して、多少の不溶物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソフタレート0.1293g(0.45mmol、収率37%)を得た。
【０６６２】
実施例1.2.33:ジエチル5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソフタレート
【化１４６】
2010534683.tif 000147
【０６６３】
ジエチル5-(1H-イミダゾール-2-イル)イソフタレート(0.0689g、0.239mmol、1当量)の無水THF(2ml)溶液を、Ar下0℃でNaH(油中60%分散液、0.0105g、0.263mmol、1.1当量)の無水THF(3ml)攪拌懸濁液に滴下添加した。1時間後、反応物を室温に加温した。1時間後、反応物を0℃に冷却し、MeI(0.016ml、0.037g、0.263mmol、1.1当量)を滴下添加した。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソフタレート0.305g(0.1.1mmol、収率42%)を得た。
【０６６４】
実施例1.2.34:ジメチル2-メトキシイソフタレート
【化１４７】
2010534683.tif 000148
【０６６５】
KMNO4(19.15g、121.2mmol、6.6当量)、続いて2-メトキシ-1,3-ジメチルベンゼン(2.6ml、2.5g、18.36mmol、1当量)を、KOH(3.30g、58.74mmol、3.2当量)の水98ml攪拌溶液に加えた。反応物を80℃に加熱した。3時間後、反応物を室温に冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濃HClを用いて溶液をpH〜7に調整し、再度セライトを通して混合物を濾過した。濃HClを用いて溶液をpH=2〜3に調整し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、2-メトキシイソフタル酸1.552g(7.91mmol、収率43%)を得た。
【０６６６】
SOCl2(1.85ml、3.03g、25.5mmol、10当量)を、Ar下0℃で2-メトキシイソフタル酸(0.500g、2.55mmol、1当量)の無水MeOH(10ml)溶液に攪拌しながら滴下添加した。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(2回)、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去して、多少の不純物を含むジメチル2-メトキシイソフタレート0.6785g(3.01mmol、収率118%)を得た。
【０６６７】
実施例1.2.35:ジメチル2-(ベンジルオキシ)イソフタレート
【化１４８】
2010534683.tif 000149
【０６６８】
BBr3(CH2Cl2中1.0M、7.53ml、7.53mmol、2.5当量)を、Ar下0℃でジメチル2-メトキシイソフタレート(0.6785g、3.01mmol、1当量)の無水CH2Cl2(4ml)攪拌溶液に滴下添加した。30分後、反応物を室温に加温した。2時間後、反応物を無水MeOH(1ml)でクエンチし、終夜攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2回)、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル2-ヒドロキシイソフタレート0.4045g(1.92mmol、収率64%)を得た。
【０６６９】
臭化ベンジル(0.34ml、0.49g、2.89mmol、1.5当量)を、Ar下ジメチル2-ヒドロキシイソフタレート(0.4045g、1.92mmol、1当量)及びK2CO3(0.5317g、3.85mmol、2当量)の無水DMF(2ml)攪拌懸濁液に加えた。48時間後、反応物をEt2Oで希釈した。混合物を水(4回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル2-(ベンジルオキシ)イソフタレート0.5207g、(1.73mmol、収率90%)を得た。
【０６７０】
実施例1.2.36:ジメチル4'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3,5-ジカルボキシレート
【化１４９】
2010534683.tif 000150
【０６７１】
1,4-ジオキサン(20ml)中のジメチル5-ブロモイソフタレート(1.38g、5.05mmol)(マトリックスサイエンティフィック(Matrix Scientific))に、4-(N,N-ジメチルアミノフェニルボロン酸)(1.0g、6.06mmol)、炭酸ナトリウム(2M水溶液)(水10ml中2.12g)及びPd(PPh3)4(589mg、0.51mmol)を加え、90℃で4時間加熱した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発物を真空下に除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/40%ヘキサン)にかけて、ジメチル4'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3,5-ジカルボキシレート420mgを得た。
【０６７２】
実施例1.2.37:ジメチル3'-クロロビフェニル-3,5-ジカルボキシレート
【化１５０】
2010534683.tif 000151
【０６７３】
1,4-ジオキサン(15ml)中のジメチル5-ブロモイソフタレート(880mg、3.22mmol)(商業源:マトリックスサイエンティフィック(Matrix Scientific))に、3-クロロフェニルボロン酸(756mg、4.83mmol)、炭酸ナトリウム(2M水溶液)(水6.5ml中1.38g)及びPd(PPh3)4(370mg、0.32mmol)を加え、90℃で5時間加熱した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発物を真空下に除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/90%ヘキサン)にかけて、ジメチル3'-クロロビフェニル-3,5-ジカルボキシレート700mgを得た。
【０６７４】
実施例1.2.39:3-(メトキシカルボニル)-4-メチル安息香酸
【化１５１】
2010534683.tif 000152
【０６７５】
メチル5-ホルミル-2-メチルベンゾエート268mg及びオキソン1.08g(1.76mmol)のDMF(6mL)混合物を、室温で16.75時間攪拌した。水、1NのHCl、及びEtOAcを加え、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-(メトキシカルボニル)-4-メチル安息香酸を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０６７６】
実施例1.2.40:5-(メトキシカルボニル)-2-メチル安息香酸
【化１５２】
2010534683.tif 000153
【０６７７】
メチル3-シアノ-4-メチルベンゾエート305mg(1.74mmol)及び過剰のEt3O+BF4-のCH2Cl2(7ml)溶液を45℃で攪拌した。13時間後及び約24時間後に、さらにEt3O+BF4-を加え、さらに20分後、温度を50℃に上げた。37時間後、温度を55℃に上げ、1.5時間加熱を続けた。この後、粗製の溶液をCH2Cl2(3ml)と共に、CH2Cl2(5ml)中のEt3SiH(0.16mL)に加えた。溶液を55℃で2時間攪拌した後、H2O(10mL)を加え、混合物を120℃で15分間攪拌し、温度を115℃に1時間下げ、2時間停止し、次いで17時間再開した。EtOAcを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(7.5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、多少の不純物を含むメチル3-ホルミル-4-メチルベンゾエート25mgを無色油として得た。メチル置換安息香酸について上記に記載した通りの一般的手順に従い、アルデヒドから5-(メトキシカルボニル)-2-メチル安息香酸を合成した。
【０６７８】
実施例1.4:イソフタレート/アミンカップリング
実施例1.4.1:3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸
【化１５３】
2010534683.tif 000154
【０６７９】
モノ-メチルイソフタレート(0.054g、0.30mmol)を、EDCI(0.064g、0.33mmol)、HOBt(0.046g、0.34mmol)、DIPEA(0.07mL、0.4mmol)、及びメチルチアゾールメチルアミン(0.046g、0.36mmol)で処理した。得られた混合物をアルゴン下室温で15時間攪拌し、続いて水でクエンチした。層を分離し、水層をCHCl3(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた油をTHF(5mL)に溶解し、これに1.0NのLiOH(水溶液)3mLを加えた。得られた混合物を1.5時間素早く攪拌した。回転蒸発器により揮発物を除去し、得られた水溶液をCHCl3(3回)で抽出した。次いで1NのHCl(水溶液)を用いて水溶液をpH1に酸性化し、CHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、対応するイソフタル酸を得た。この生成物(0.042g、0.11mmol)をDMFに溶解し、NaH(0.015g、0.62mmol)及びMeI(0.04mL、0.64mmol)で処理し、終夜攪拌した。回転蒸発器により揮発物を除去し、得られた溶液を1NのLiOHで希釈し、CHCl3(3回)で抽出した。次いで1NのHCl(水溶液)を用いて水溶液をpH1に酸性化し、CHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、N-メチル-N-(4-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-イソフタルアミド酸を得た。1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:8.16(m,2H),7.70(m,1H),7.51(m,1H),6.91(s,1H),5.05(s,1.5H),4.75(s,0.5H),3.2-3.0(m,3H),2.46(s,3H).
【０６８０】
実施例1.4.2:(R)-3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(1-フェニルエチルカルバモイル)安息香酸
【化１５４】
2010534683.tif 000155
【０６８１】
3-(メトキシカルボニル)-5-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)安息香酸(0.215g、0.75mmol)、EDC(0.172g、0.9mmol)、HOBt(0.122g、0.9mmol)のDMF/CH2Cl2(1:5mL)攪拌溶液に、室温でα-メチルベジルアミン(0.1mL、0.75mmol)を、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。このように得られた粗製の生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中3%MeOH)により精製して、対応するアミド10(0.343g)を得、これをTHF:MeOH(1:1)(6mL)及びH2O(2mL)に溶解した。固体のNaOH(80mg、2.0mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。飽和NaHCO3溶液(10mL)を反応混合物に加え、トルエンで抽出(有機不純物を除去するため)した。水性反応混合物を希薄HCl(10%)で酸性化し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、減圧下に乾燥させて、3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-5-((1-フェニルエチル)カルボモイル)安息香酸(0.198g、60%)を白色固体として得た。
【０６８２】
実施例1.4.3:3-tert-ブチル-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸
【化１５５】
2010534683.tif 000156
【０６８３】
1滴のEt3N(触媒)を、Ar下5-tert-ブチルイソフタル酸(0.145g、0.65mmol、1当量)のSOCl2(5mL、8.18g、68.7mmol、106当量)攪拌溶液に加えた。固体が見えなくなるまで、溶液を95℃で加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた黄色油をAr下に置き、無水CH2Cl2(4mL)に溶解した。N-メチル-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミン(0.100g、0.78mmol、1.2当量)の無水CH2Cl2(2mL)溶液を攪拌しながら加えた。1時間攪拌した後、Et3N(0.182mL、0.132g、1.3mmol、2当量)を加えた。1時間攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機物を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。CHCl3中の2〜7%MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の生成物0.085g(0.256mmol、収率39%)を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０６８４】
実施例1.4.4:メチル3-(ヒドロキシメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１５６】
2010534683.tif 000157
【０６８５】
N-メチル-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)メタンアミン(511mg、3.037mmol)及び3-(ヒドロキシメチル)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸(702.5mg、3.34mmol)のDCM(50mL)溶液に、ジイソプロピルチルアミン(3mL、過剰)、HOBt(410mg、3.34mmol)及びEDCI(754.1mg、3.948mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、分離した。水層をクロロホルムでもう一度抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物(840mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.011(m,1.5 H),7.876(br,0.5 H),7.683(m,1 H),6.749(m,1 H),5.579(m,0.7 H),5.061(br,0.3 H),4.641(br,1.2 H),4.525(br,0.8 H),3.875(m,3 H),3.692(m,1 H),3.457(m,1 H),2.345(m,5 H),2.034(m,2 H).
【０６８６】
実施例1.5:イソフタレートカップリング後の修飾/アミドアルキル化
実施例1.5.1:メチル3-(メチル(4-メチルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１５７】
2010534683.tif 000158
【０６８７】
無水DMF(1mL)に溶解したメチル3-(4-メチルチアゾール-2-イルカルバモイル)ベンゾエート(0.1786g、0.65mmol、1当量)溶液を、Ar下0℃でNaH(鉱油中60%分散液、0.052g、1.3mmol、2当量)の無水DMF(2mL)攪拌懸濁液に滴下添加した。MeI(0.132mL、0.30g、2.13mmol、3.3当量)を、得られた混合物に滴下添加した。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。反応物を氷水に注ぎ入れてクエンチした。水性混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(4回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物0.14g(0.48mmol、収率74%)を得た。
【０６８８】
実施例1.5.2:メチル3-(メチル((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１５８】
2010534683.tif 000159
【０６８９】
粗製のメチル3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)ベンゾエート(0.119g、0.42mmol、1当量)の無水DMF(0.5mL)溶液を、Ar下0℃でNaH(鉱油中60%分散液、0.025g、0.63mmol、1.5当量)の無水DMF(0.5mL)攪拌懸濁液に滴下添加した。MeI(0.065mL、0.15g、1.05mmol、2.5当量)を、得られた混合物に滴下添加した。反応物を0℃から室温で終夜攪拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物0.0477g(0.16mmol、収率38%)を得た。
【０６９０】
実施例1.5.3:メチル3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１５９】
2010534683.tif 000160
【０６９１】
当技術分野にて知られている標準のアミドカップリング条件下、3-(メトキシカルボニル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸をエタノールアミンとカップリングさせることにより、メチル3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエートを得た。
【０６９２】
実施例1.5.4:メチル3-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１６０】
2010534683.tif 000161
【０６９３】
メチル3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(98mg、0.25mmol)のCH2Cl2(3mL)攪拌溶液に、SOCl2(20μL、0.28mmol)を加えた。1時間後、溶液を0℃に冷却し、H2Oを滴下してクエンチした。1NのNaOHを用いて溶液をpH7に中和し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、所望の生成物(83.7mg、86%)を得た。
【０６９４】
実施例1.5.5:メチル3-(アジドメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１６１】
2010534683.tif 000162
【０６９５】
ベンゼン及びクロロホルム(5/1、60mL)中のメチル3-(ヒドロキシメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(1.20g、3.75mmol)に、SOCl2(0.81mL)を加えた。溶液を室温で48時間攪拌した。溶媒を除去し、CHCl3で希釈し、0.1MのNaOH及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、クロリドを薄黄色シロップとして得た(1.2g)。残渣である(メチル3-(クロロメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート)をさらには精製せずに次の反応に直接使用した。
【０６９６】
クロリド(メチル3-(クロロメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート)(0.60g、1.72mmol)をアセトン(15mL)及び水(5mL)に溶解した。NaN3(0.67g、10.32mmol)を加え、溶液を16時間還流させた。溶媒を真空で除去し、残渣をCHCl3に溶解した。有機相を水及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、アジドを淡黄色シロップとして得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(0.5g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.116(br,2 H),7.683(s,1 H),6.949(s,1 H),5.030(br,1.4 H),4.708(br,0.6 H),4.493(s,2 H),3.975(s,3 H),3.142(br,3 H),2.494(s,3 H).
【０６９７】
実施例1.5.6:メチル3-(メトキシメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１６２】
2010534683.tif 000163
【０６９８】
メチル3-(クロロメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(0.242g、0.695mmol)を、室温でMeOH(25mL)に溶解した。NaOMe(0.113g、2.084mmol)を加え、溶液を16時間還流させた。溶媒を真空で除去し、残渣をCHCl3に溶解した。有機相を水及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、メチルエーテルを淡黄色シロップとして得、これをカラムで精製して生成物(0.21g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.071(br,2 H),7.677(s,1 H),6.908(s,1 H),4.999(br,1.4 H),4.695(br,0.6 H),4.518(s,2 H),3.921(s,3 H),3.415(br,3 H),3.048(s,3 H),2.451(s,3 H).
【０６９９】
実施例1.5.7:メチル3-ホルミル-5-(メチル((4-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１６３】
2010534683.tif 000164
【０７００】
メチル3-(ヒドロキシメチル)-5-(メチル((4-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(293mg、0.876mmol)のDCM(100mL)溶液に、室温でデス-マーチンペルヨージナン(446mg、1.051mmol)を加えた。2時間攪拌した後、混合物を、1MのNa2S2O3水溶液(30mL)と飽和NaHCO3水溶液(30mL)との混合物に注ぎ入れ、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物(270mg)を得た。
【０７０１】
実施例1.5.8:メチル3-(フラン-2-イル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１６４】
2010534683.tif 000165
【０７０２】
メチル3-ヨード-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(288mg、0.67mmol)及び2-フランボロン酸(82mg、0.74mmol)並びにDMF(15mL)中のNa2CO3(3.4mL、1M水溶液)を含む溶液を、Ar下10分間脱気した。Pd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)を加え、混合物を2分間脱気した。得られた混合物を85℃に4時間加熱し、室温に冷却した。混合物をNH4Clで希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、メチル3-(フラン-2-イル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(264mg)を暗色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０７０３】
実施例1.5.9:メチル3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾエート
【化１６５】
2010534683.tif 000166
【０７０４】
メチル3-ヨード-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(279mg、0.65mmol)及び1-メチル-2-(トリブチルスタンニル)-1H-ピロール(0.23mL、0.68mmol)のトルエン(10mL)攪拌溶液に、Pd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)を加え、反応混合物を6時間加熱還流させた。得られた混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%EtOAc)により精製して、メチル3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾエート(171mg)を黄色油として得た。
【０７０５】
実施例1.5.10:メチル3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート
【化１６６】
2010534683.tif 000167
【０７０６】
標準のクロスカップリング手順に従い、メチル3-ブロモ-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(207mg、0.54mmol)と1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(124mg、0.60mmol)とを反応させて、メチル3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(227mg)を黄色油として得た。
【０７０７】
実施例1.5.11:3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸
【化１６７】
2010534683.tif 000168
【０７０８】
標準のクロスカップリング手順に従い、メチル3-ブロモ-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(259mg、0.68mmol)と2-フルオロピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(166mg、0.74mmol)とを反応させた。得られた水層をpH2に酸性化し、EtOAcで抽出した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中3%メタノール)により精製して、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸を固体として得た。
【０７０９】
実施例1.5.12:メチル3-(フラン-3-イル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１６８】
2010534683.tif 000169
【０７１０】
標準のクロスカップリング手順に従い、メチル3-ブロモ-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(223mg、0.58mmol)と3-フランボロン酸ピナコールエステル(125mg、0.64mmol)とを反応させて、メチル3-(フラン-3-イル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(246mg)を黄色油として得た。
【０７１１】
実施例1.5.13:2-ヒドロキシ-3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸
【化１６９】
2010534683.tif 000170
【０７１２】
20%Pd(OH)2/C(0.011g、10重量%)を、2-(ベンジルオキシ)-3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸(0.1128g、0.284mmol)のMeOH攪拌溶液に加えた。混合物をH2風船下終夜攪拌した。さらに20%Pd(OH)2/C(0.022g、20重量%)を加えた。H2風船を再度膨らませ、反応物を終夜攪拌した。さらに20%Pd(OH)2/C(0.044g、40重量%)を加えた。H2風船を再度膨らませ、反応物を終夜攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、生成物0.079g(0.258mmol、収率91%)を得た。
【０７１３】
実施例1.5.14:メチル3-(フルオロメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１７０】
2010534683.tif 000171
【０７１４】
本明細書に記載した一般的なモノフルオロ化手順に従い、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を用いて、メチル3-(ヒドロキシメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエートからメチル3-(フルオロメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエートを合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.211-7.898(m,2 H),7.784(s,0.7 H),7.420(br,0.3 H),6.778(s,1 H),5.645-5.076(m,3 H),3.897(m,3 H),3.768(m,1 H),3.519(m,1 H),2.363(m,5 H),2.188-1.930(m,2 H).
【０７１５】
実施例1.5.15:メチル3-(ジフルオロメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１７１】
2010534683.tif 000172
【０７１６】
本明細書に記載した一般的なフルオロ化手順に従い、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を用いて、メチル3-ホルミル-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエートからメチル3-(ジフルオロメチル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエートを合成した。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.330-8.024(m,2 H),7.919(s,0.7 H),7.528(br,0.3 H),6.902-6.368(m,2 H),5.638(br,0.7 H),5.048(br,0.3 H),3.946-3.746(m,4 H),3.509(m,1 H),2.412-2.312(m,5 H),2.122-1.950(m,2 H).
【０７１７】
実施例1.5.16:メチル3-イソプロピル-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１７２】
2010534683.tif 000173
【０７１８】
メチル3-ホルミル-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(435mg、1.309mmol)のTHF攪拌溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(THF中3M、0.48mL)をゆっくり加えた。得られた溶液を室温に終夜加温し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムにより精製して二級アルコールを得た。アルコールをさらには同定せず、DMPと直接酸化させて、ケトン(410mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.680(s,1 H),8.368(m,2 H),6.947(s,1 H),5.031(br,1.4 H),4.689(br,0.6 H),4.004(s,3 H),3.092(br,3 H),2.709(br,3 H),2.493(s,3 H).
【０７１９】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(592.6mg、1.661mmol)のTHF溶液に、0℃でブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.1mL)をゆっくり加えた。得られた混合物をさらに45分間攪拌し、次いでTHF中のケトン(410mg、1.185mmol)を反応混合物に加えた。得られた溶液を0℃から室温に終夜攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムにより精製して、オレフィンを得た。オレフィンをさらには同定せず、メタノール中Pd(OH)2及び水素風船で直接水素化して、メチル3-イソプロピル-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(237mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.985(s,2 H),7.565(s,1 H),6.917(s,1 H),5.002(s,1.4 H),4.688(br,0.6 H),3.932(s,3 H),3.066(m,4 H),2.464(s,3 H),1.293(d,J=6Hz,6 H).
【０７２０】
実施例1.5.17:メチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)(メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１７３】
2010534683.tif 000174
【０７２１】
N-メチル-1-(4-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-イル)メタンアミン(1.37g、4.36mmol)と3-(メトキシカルボニル)安息香酸(863.3mg、4.791mmol)とをEDCを用いてカップリングし、メチル3-(メチル((4-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエートを得、これを室温でTHF中の過剰のHF水溶液(水中52%)で脱保護化して、メチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)(メチル)カルバモイル)ベンゾエート(1.2g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.161(m,2 H),7.714(m,1 H),7.552(m,1 H),7.251(s,1 H),5.039(s,1.4 H),4.814(d,J=6.3Hz,2 H),4.732(br,0.6 H),3.966(s,3 H),3.096(s,3 H).
【０７２２】
実施例1.5.18:メチル3-(((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)(メチル)カルバモイル)ベンゾエート
【化１７４】
2010534683.tif 000175
【０７２３】
本明細書に記載した手順を用い、メチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)メチル)(メチル)カルバモイル)ベンゾエートを一般的なモノフルオロ化して、メチル3-(((4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)(メチル)カルバモイル)ベンゾエートを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.123(m,2 H),7.657(m,1 H),7.510(m,1 H),7.406(s,1 H),5.448(dd,J=3.75,47.4Hz,2 H),5.003(br,1.5 H),4.727(br,0.5 H),3.916(s,3 H),3.070(s,3 H).
【０７２４】
実施例1.6:エポキシド開環によるヒドロキシルアミン合成
実施例1.6.1:(2R,3S)-3-アミノ-4-フェニル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-オール
【化１７５】
2010534683.tif 000176
【０７２５】
i-PrOH(50ml)中のtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(アルドリッチ、3.0g、11.4mmol)に、3-トリフルオロメチルベンジルアミン(5g、28.5mmol)を加え、反応混合物を5時間還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Boc-アミン40%を得た。次いでBoc-アミンをMeOH(25ml)に溶解し、ジオキサン中の過剰の4N HClを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去して、(2R,3S)-3-アミノ-4-フェニル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-オールをHCl塩として定量的収率で得た。
【０７２６】
実施例1.6.2:tert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１７６】
2010534683.tif 000177
【０７２７】
tert-ブチル(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)カルバメート(0.5g、1.9mmol)のiPrOH攪拌溶液に、3-メトキシベンジルアミン(0.28mL、2.1mmol)を加えた。混合物を終夜加熱還流させ、続いて冷却し、減圧下に揮発物を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、対応するアミノアルコールを固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.17(m,6H),6.93-6.78(m,3H),4.65(d,1H),3.90-3.7(m,5H),3.51(m,1H),3.15-2.65(m,6H),1.34(s,9H).
【０７２８】
実施例1.6.3:tert-ブチル4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１７７】
2010534683.tif 000178
【０７２９】
tert-ブチル1-(オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(185mg、0.7mmol)、(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタンアミン2塩酸塩(232mg、1.01mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.49mL、2.8mmol)のiPrOH(6mL)溶液を12時間還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィー(5%MeOH/95%CHCl3)にかけて、所望の生成物175mg(61%)を得た。
【０７３０】
実施例1.6.4:tert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イルカルバメート
【化１７８】
2010534683.tif 000179
【０７３１】
粗製の(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミンをさらには精製せずに、一般的手順を用いるtert-ブチル1-(オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメートの開環に直接使用した。イソプロパノール中のtert-ブチル1-(オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(300mg、1.14mmol)及び(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミン(300mg、1.71mmol)を80℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イルカルバメート(100mg)を薄黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.679(s,1 H),7.896(d,J=8.1Hz,1 H),7.672(d,J=7.8Hz,1 H),7.344-7.211(m,5 H),3.914-3.811(m,3 H),3.559(m,1 H),3.048-2.986(m,1 H),2.901-2.679(m,3 H),1.266(s,9 H).
【０７３２】
実施例1.6.5:(2R,3S)-3-アミノ-1-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オール
【化１７９】
2010534683.tif 000180
【０７３３】
i-PrOH(5ml)中のtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(アルドリッチ、263mg、1.0mmol)に、3-tert-ブチルベンジルアミン(170mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を5時間還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Boc-アミンを収率40%で得た。次いでBoc-アミンをMeOH(25ml)に溶解し、ジオキサン中の過剰の4N HClを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで揮発物を減圧下に回転蒸発器で除去して、(2R,3S)-3-アミノ-1-(3-tert-ブチルベンジルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オールをHCl塩として定量的収率で得た。
【０７３４】
実施例1.6.6:tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(ジエチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１８０】
2010534683.tif 000181
【０７３５】
Al(OTf)3(0.0168g、0.036mmol、5mol%)を、Ar下3-(アミノメチル)-N,N-ジエチルアニリン(0.19g、1.07mmol、1.5当量)を仕込んだフラスコに加えた。10分間攪拌した後、tert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(0.187g、0.71mmol、1当量)を加え、混合物を70℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、数滴の水を含むEtOAcに残渣を溶解した。20分間激しく攪拌した後、綿布を通して混合物を濾過し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.0682g(0.154mmol、収率22%)を得た。
【０７３６】
実施例1.6.7:tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(ベンジルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１８１】
2010534683.tif 000182
【０７３７】
無水iPrOH(1ml)を、Ar下3-(アミノメチル)-N-ベンジルアニリン(0.057g、0.269mmol、1.3当量)及びtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(0.054g、0.207mmol、1当量)を仕込んだフラスコに加えた。混合物を90℃で終夜加熱還流させた。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水(3回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.0526g(0.11mmol、収率53%)を得た。
【０７３８】
実施例1.6.8:tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１８２】
2010534683.tif 000183
【０７３９】
(3-(アミノメチル)-5-(ジメチルアミノ)フェノキシ)メチリウム(0.0361g、0.2mmol、1.2当量)を、Ar下最少量の無水CH2Cl2に溶解した。tert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(0.0439g、0.167mmol、1当量)を攪拌しながら加えた。すべてのエポキシドが溶解するまで無水CH2Cl2を滴下添加した。反応物を50℃に加熱した。終夜加熱した後、すべての溶媒を除去すると、フラスコ中に固体が残った。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.0405g(0.091mmol、収率54%)を得た。
【０７４０】
実施例1.6.9:tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１８３】
2010534683.tif 000184
【０７４１】
(2-アミノ-6-(アミノメチル)ピリミジン-4-イルオキシ)メチリウム(0.100g、0.65mmol、1.3当量)及びtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(0.13g、0.5mmol、1当量)を、Ar下無水CH2Cl2(1.2mL)及び無水iPrOH(0.4ml)に溶解した。反応物を55℃に加熱した。終夜加熱した後、すべての溶媒を除去すると、フラスコ中に固体が残った。残渣をEtOAcに溶解し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.105g(0.25mmol、収率50%)を得た。
【０７４２】
実施例1.6.10:tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-シアノベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１８４】
2010534683.tif 000185
【０７４３】
3-(アミノメチル)ベンゾニトリル(270mg、2.04mmol)に、Al(OTf)3(47mg、0.1mmol)を加えた。10分後、tert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(268mg、1.02mmol)を加え、反応混合物を70℃に1.5時間加熱し、次いで粗製の残渣をカラムに仕込み、クロロホルム/MeOH混合物(97:3)で溶離して、エポキシド開環生成物を収率70%で得た。
【０７４４】
実施例1.7:代替のヒドロキシルアミン合成
実施例1.7.1:tert-ブチル(2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１８５】
2010534683.tif 000186
【０７４５】
tert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(1.5g、5.7mmol)のEtOH(35mL)溶液を、0℃で攪拌しながらNH4OH(35mL)に1時間かけて加えた。添加中及びその後1時間、反応混合物にNH3気体を吹き込んだ。反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。得られたスラリー液をEtOAc(80mL)で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。真空で濃縮し、続いて10%i-PrOH-EtOAcで(終夜攪拌しながら)摩砕して、tert-ブチル(2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(0.44g)を白色固体として得た。母液を真空で濃縮し、上記の通りに再度摩砕して、さらにtert-ブチル(2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを得た(0.57g、64%合計収率)。1H NMR(CD3OD)δ:1.29(s,9H),2.55(m,1 H),2.63(m,1H),2.76(m,1 H),3.11(m,1 H),3.40(m,1 H),3.65(m,1 H),7.10-7.30(m,5 H).
【０７４６】
tert-ブチル(2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(297mg、1.06mmol)のTHF溶液に、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ニコチンアルデヒド(180mg、1.06mmol)を加え、室温で30分間攪拌し、次いでNaB(OAc)3H(460mg、2.12mmol)を30分で少しずつ加え、最後に5滴の酢酸を加え、得られた混合物を同じ温度で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させた。真空で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル(2S,3R)-4-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを白色固体として得た(230mg、収率70%)。1H NMR(CDCl3):δ:8.776(d,J=11.5Hz,2 H),7.952(s,1 H),7.330-7.205(m,5 H),4.823(d,J=7.7Hz,1 H),3.900(s,2 H),3.842(m,1 H),3.586(m,1 H),2.995(m,1 H),2.856(m,1 H),2.762(m,2 H),1.363(s,9 H).
【０７４７】
実施例1.7.2:メチル3-(((2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート
【化１８６】
2010534683.tif 000187
【０７４８】
tert-ブチル(2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(300mg、1.07mmol)のTHF溶液に、メチル3-ホルミル-5-メトキシベンゾエート(294mg、〜80%純度、1.07mmol)を加え、室温で30分間攪拌し、次いでNaB(OAc)3H(453.7mg、2.14mmol)を30分で少しずつ加え、最後に5滴の酢酸を加え、得られた混合物を同じ温度で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させた。真空で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物メチル3-(((2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエートを白色固体として得た(390mg、収率%)。1H NMR(CDCl3):δ:8.583(s,1 H),7.447(s,1 H),7.298-7.166(m,5 H),7.092(s,1 H),3.899(s,3 H),3.832(s,4 H),3.779(s,2 H),3.572(m,1 H),2.2.946(m,1 H),2.777(m,1 H),2.711(m,2 H),1.330(s,9 H).
【０７４９】
実施例1.7.3:メチル3-(((2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート
【化１８７】
2010534683.tif 000188
【０７５０】
tert-ブチル(2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(200mg、0.713mmol)のTHF溶液に、メチル3-ホルミルベンゾエート(117.1mg、0.713mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いでNaB(OAc)3H(302.5mg、1.43mmol)を30分で少しずつ加え、最後に5滴の酢酸を加え、得られた混合物を同じ温度で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させた。真空で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(300mg、収率%)。1H NMR(CDCl3):δ:7.999(m,2H),7.589(m,1 H),7.451(m,1 H),7.254(m,5 H),3.956(s,3 H),3.892(m,3 H),3.549(m,1 H),3.040-2.850(m,2 H),2.793(m,2 H),1.374(s,9 H).
【０７５１】
実施例1.7.4:tert-ブチル(2S,3R)-4-((5-tert-ブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１８８】
2010534683.tif 000189
【０７５２】
本明細書に記載した典型的な還元アミノ化手順を用いて、5-tert-ブチルニコチンアルデヒドをtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメートとカップリングさせた。1H NMR(CDCl3):δ:8.580(d,J=2.1Hz,1 H),8.384(d,J=1.8Hz,1 H),7.667(t,J=2.1Hz,1 H),7.233(m,5 H),4.843(br,1 H),3.806(s,3 H),3.585(m,1 H),3.008-2.828(m,2 H),2.778(d,J=5.1Hz,,2 H),1.372(s,9 H).
【０７５３】
実施例1.7.5:tert-ブチル(2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イルカルバメート
【化１８９】
2010534683.tif 000190
【０７５４】
tert-ブチル(S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((S)-オキシラン-2-イル)エチルカルバメート(ペプテックコーポ(Peptech Corp.))から出発し、本明細書に記載した一般的手順を用いて、tert-ブチル(2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イルカルバメートを35%の化学収率で得た。1H NMR(CDCl3):δ:8.393(m,2 H),7.525(m,1 H),6.768(m,2 H),6.664(m,1 H),3.804(s,3 H),3.574(m,1 H),2.977(m,2 H),2.778(m,3 H),1.375(s,9 H),1.302(d,J=6.9Hz,6 H).
【０７５５】
実施例1.7.6:tert-ブチル(2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１９０】
2010534683.tif 000191
【０７５６】
本明細書に記載した標準の還元アミノ化手順を用いて、5-(1,1-ジフルオロエチル)ニコチンアルデヒドをtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメートにカップリングさせて、所望のtert-ブチル(2S,3R)-4-((5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを得た。1H NMR(CDCl3):δ:8.514(m,2 H),7.717(s,1 H),7.321-7.203(m,5 H),3.831(s,3 H),3.580(m,1 H),2.978(m,1 H),2.890-2.755(m,3 H),1.724(d,J=11.1Hz,6 H),1.364(s,9 H).
【０７５７】
実施例1.7.7:tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１９１】
2010534683.tif 000192
【０７５８】
本明細書に記載した標準の還元アミノ化手順を用いて、3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンズアルデヒドをtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメートにカップリングさせて、所望のtert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを得た。
【０７５９】
実施例1.7.8:(2R,3S)-3-アミノ-1-((5-クロロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オール
【化１９２】
2010534683.tif 000193
【０７６０】
THF(15ml)中のtert-ブチル(2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(672mg、2.4mmol)に、室温で5-クロロニコチンアルデヒド(フロンティアサイエンティフィック(Frontier Scientific)、300mg、2.4mmol)を、続いて酢酸(165μl)を加えた。室温で3時間攪拌した後、Na(OAc)3BH(1.02g、4.8mmol)を加えた。2時間攪拌した後、さらにNa(OAc)3BH(500mg)を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。次いでAcOH(0.1ml)を加え、0.5時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、1時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空下に除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、Boc保護化アミンを収率65%で得た。このように得られたBoc-保護化アミンをジオキサン中4NのHCl(4ml)で終夜攪拌した。揮発物を除去して、(2R,3S)-3-アミノ-1-((5-クロロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オールをHCl塩として得た。
【０７６１】
実施例1.7.9:(2R,3S)-3-アミノ-1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オール
【化１９３】
2010534683.tif 000194
【０７６２】
本明細書に記載した標準の還元アミノ化手順を用いて、5-フルオロニコチンアルデヒド(フロンティアサイエンティフィック(Frontier Scientific))をtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメートにカップリングさせて、所望の(2R,3S)-3-アミノ-1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オールを得た。
【０７６３】
実施例1.7.10:(2R,3S)-3-アミノ-1-(3,5-ジクロロベンジルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オール
【化１９４】
2010534683.tif 000195
【０７６４】
本明細書に記載した標準の還元アミノ化手順を用いて、3,5-ジクロロベンズアルデヒド(アルドリッチ)をtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメートにカップリングさせて、所望の(2R,3S)-3-アミノ-1-(3,5-ジクロロベンジルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オールを得た。
【０７６５】
実施例1.7.11:tert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化１９５】
2010534683.tif 000196
【０７６６】
tert-ブチル(2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(230mg、0.82mmol)のTHF溶液に、3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアルデヒド(180mg、01.06mmol)を加え、室温で30分間攪拌し、次いでNaB(OAc)3H(302.5mg、1.43mmol)を30分で少しずつ加え、得られた混合物を同じ温度で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させた。真空で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(230mg、収率65%)。1H NMR(CDCl3):δ:8.514(m,2 H),7.717(s,1 H),7.321-7.203(m,5 H),3.831(s,3 H),3.580(m,1 H),2.978(m,1 H),2.890-2.755(m,3 H),1.724(d,J=11.1Hz,6 H),1.364(s,9 H).
【０７６７】
実施例1.7.12:N-((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアミド
【化１９６】
2010534683.tif 000197
【０７６８】
t-BuOH:水(10:1)(10ml)中の5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアルデヒド(500mg、3.40mmol)に、0℃で2-メチル-2-ブテン(9ml)、NaH2PO4(1.57g、13.09mmol)を、続いて水中の亜塩素酸ナトリウム(1.53g、17.0mmol)を加えた。1時間後、濃HClを加えることにより反応混合物をクエンチした。次いで反応混合物を1時間攪拌した。次いで反応混合物を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。次いで水層を酸性化し、酢酸エチル中10%MeOHで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗製の残渣は5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチン酸を含み、これをさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。
【０７６９】
ジクロロメタン(10ml)中の5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチン酸(200mg、1.23mmol)に、室温でEDCI(330mg、1.72mmol)及びHOBT(200mg、1.48mmol)を加えた。室温で10分間攪拌した後、tert-ブチル(2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(344mg、1.23mmol)を、続いてDIPEA(0.2ml)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応混合物を通常通りに処理し、残渣をカラム精製(90%酢酸エチル/10%ヘキサン)して、tert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアミド)ブタン-2-イルカルバメート280mgを得、これをジオキサン中4NのHClと共に4時間攪拌して、N-((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ニコチンアミドのHCl塩を得た。
【０７７０】
実施例1.8:ヒドロキシルアミン修飾
実施例1.8.1:3-(((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェノール
【化１９７】
2010534683.tif 000198
【０７７１】
tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(ベンジルオキシ)-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート21.2mg(0.04mmol)及び10%Pd/C(7.7mg)のMeOH中1.25MのHCl(4mL)混合物を、H2風船下室温で20.5時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮し、トルエンで3回再度濃縮した。アミンHCl塩をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０７７２】
実施例1.8.2:3-(((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェノール
【化１９８】
2010534683.tif 000199
【０７７３】
tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロプロパン-2-イル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート81.8mg(0.148mmol)及び20%Pd(OH)2(16.1mg)のMeOH(5mL)混合物を、H2風船下室温で21時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(2-クロロプロパン-2-イル)-5-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート生成物をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０７７４】
tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-(2-クロロプロパン-2-イル)-5-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート27.5mg及びトリフルオロ酢酸0.8mLのCH2Cl2(2mL)溶液を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した。3-(((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェノールアミン塩をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０７７５】
実施例1.8.3:Boc-保護化tert-ブチル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル(3-イソプロピル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)カルバメート
【化１９９】
2010534683.tif 000200
【０７７６】
Boc-保護化tert-ブチル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジル)カルバメート16.4mg及び10%Pd/C(2.5mg)のMeOH(3mL)及びEtOAc(1mL)混合物を、H2風船下室温で12.5時間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、Boc-保護化tert-ブチル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル(3-イソプロピル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)カルバメート13.5mgを収率82%で得た。
【０７７７】
実施例1.8.4:Boc-保護化tert-ブチル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)ベンジル)カルバメート
【化２００】
2010534683.tif 000201
【０７７８】
Boc-保護化tert-ブチル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル(3-(メチルスルホニル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジル)カルバメートを還元することにより、Boc-保護化tert-ブチル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル(3-イソプロピル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)カルバメートと同様の方法で、Boc-保護化tert-ブチル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル(3-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)ベンジル)カルバメートを合成した。
【０７７９】
実施例1.8.5:tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
【化２０１】
2010534683.tif 000202
【０７８０】
tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを還元することにより、Boc-保護化tert-ブチル(2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル(3-イソプロピル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)カルバメートと同様の方法で、tert-ブチル(2S,3R)-4-(3-アセトアミド-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを合成した。
【０７８１】
実施例1.8.6:3-(((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルジメチルカルバメート
【化２０２】
2010534683.tif 000203
【０７８２】
Boc-保護化3-(((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルジメチルカルバメートのMeOH中1.25MのHCl(3mL)溶液を室温で約13.5時間攪拌した。溶液を濃縮し、粗製の3-(((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニルジメチルカルバメート生成物をさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０７８３】
実施例1.9:ヒドロキシルアミン/イソフタレートカップリング
実施例1.9.1:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
【化２０３】
2010534683.tif 000204
【０７８４】
tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(0.032g、0.079mmol)のジクロロメタン攪拌溶液にTFAを加えた。得られた混合物を1時間攪拌し、続いて揮発物を減圧下に除去した。このアミンをジクロロメタンに溶解し、DIPEAで処理し、N-メチル-N-(4-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-イソフタルアミド酸(0.021g、0.071mmol)、EDCI(0.015g、0.078mmol)、及びHOBt(0.011g、0.081mmol)のジクロロメタン溶液に加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、続いて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標的分子を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.8-7.1(m,11H),6.94-6.76(m,4H),4.95(s,1.5H),4.63(s,0.5H),4.38(m,1H),3.90-3.64(m,5H),3.18-2.74(m,9H),2.44(s,3H).
【０７８５】
実施例1.9.2:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド
【化２０４】
2010534683.tif 000205
【０７８６】
tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(40mg、0.1mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、室温でTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。この後、混合物を減圧下に濃縮し、CH2Cl2(1mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)と共に攪拌した。この混合物を、3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-5-((1-フェニルエチル)カルボモイル)安息香酸(37.6mg、0.1mmol)、EDC(24mg、0.125mmol)、HOBt(16.9mg、0.125mmol)のDMF/CH2Cl2(1:2mL)攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で19時間攪拌した。次いで水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。このように得られた粗製の生成物N1-(4-(3-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メト-イルメタン-5-イルスルホンアミド)-N3-(1-フェイニルエチル)イソフタルアミドを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中10%MeOH)により精製して、標的分子(22.3mg、34%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.58(3H,d),2.72(3H,s),2.74-2.83(4H,m),3.22(3H,s),3.69-3.83(6H,m),4.29-4.33(1H,m),5.26(1H,q),6.78(1H,dd),6.85-6.86(2H,m),7.13-7.37(12H,m),7.76(1H,s),7.89(2H,s),8.11(1H,s).
【０７８７】
実施例1.9.3:メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート
【化２０５】
2010534683.tif 000206
【０７８８】
DCM(20mL)中のメチル3-(((2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート(238mg、0.519mmol)に、室温でTFA(4mL)を加え、45分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、DCMに溶解し、次いでトリエチルアミン(2mL、過剰)、3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸(165.7mg、0.571mmol)、EDC(109mg、0.571mmol)及びHOBt(77mg、0.571mmol)を反応物に順次加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応物を希釈したNaHCO3水溶液でクエンチし、分離し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ:8.776(d,J=11.5Hz,2 H),7.952(s,1 H),7.330-7.205(m,5 H),4.823(d,J=7.7Hz,1 H),3.900(s,2 H),3.842(m,1 H),3.586(m,1 H),2.995(m,1 H),2.856(m,1 H),2.762(m,2 H),1.363(s,9 H).
【０７８９】
実施例1.9.4:メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート
【化２０６】
2010534683.tif 000207
【０７９０】
DCM(20mL)中のメチル3-(((2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート(220mg、0.513mmol)に、室温でTFA(4mL)を加え、45分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、DCMに溶解した。DIPA(1.5mL、過剰)、(R)-3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(1-フェニルエチルカルバモイル)安息香酸(212.5mg、0.565mmol)、EDC(118mg、0.616mmol)及びHOBt(83.2mg、0.616mmol)を反応物に順次加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応物を希釈したNaHCO3水溶液でクエンチし、分離し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.067-7.769(m,5 H),7.533-7.169(m,12 H),5.283(m,1 H),4.366(m 1 H),3.899(s,3 H),3.899-3.726(m,3 H),3.237(s,3 H),2.943-2.770(m,4 H),2.770(s,3 H),1.560(d,J=6.9Hz,3 H).
【０７９１】
実施例1.10:代替のカップリング
実施例1.10.1:3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルモルホリン-4-カルボキシレート
【化２０７】
2010534683.tif 000208
【０７９２】
N1-((2S,3R)-4-アジド-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド153mg(0.326mmol)及び20%Pd(OH)2(45.1mg)のMeOH(15mL)混合物を、H2風船下室温で攪拌した。2時間後、セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。N1-((2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミドをさらには精製せずに次の反応に使用した。
【０７９３】
N1-((2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド63.7mg(0.145mmol)のCH3CN(5mL)攪拌溶液に、CH3CN(8mL)中の3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルモルホリン-4-カルボキシレート37.3mg(0.143mmol)、NaBH3CN(16.2mg、0.258mmol)、及び氷酢酸を加えてpH=6にした。濁った溶液を室温で39.5時間攪拌した後、飽和NaHCO3を0℃で加えてpH=8〜9にした。水(10〜15mL)を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を水15mL及びブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl3)により精製して、多少の不純物を含む最終のインヒビター21.3mg及び純粋な最終のインヒビター1.3mgを得た。
【０７９４】
実施例1.10.2:N1-((2S,3R)-4-((5-アセチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
【化２０８】
2010534683.tif 000209
【０７９５】
記載した標準の還元アミノ化手順に従い、N1-((2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド(112mg、0.63mol)及び5-アセチルニコチンアルデヒド(286mg、0.63mmol)をNaB(OAc)3と反応させて、N1-((2S,3R)-4-((5-アセチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド(167mg)を灰白色固体として得た。
【０７９６】
実施例1.10.3:3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルアセテート
【化２０９】
2010534683.tif 000210
【０７９７】
N1-((2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド58.4mg(0.133mmol)及び3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルアセテート27.3mg(0.132mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に、AcOH(10μL)を加えた。3時間後、NaBH(OAc)3(32.6mg)を加え、さらに2時間後、NaBH(OAc)3(36.5mg)を加えた。濁った溶液を2.5時間攪拌し、EtOAc及びH2O(15mL)を加えた。有機層を水15mLで洗浄し、水層をEtOAc(4回)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl3)(中性シリカゲル)により粗製の生成物を精製して、多少の不純物を含む最終のインヒビター19.3mgと純粋な3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルアセテート12.5mgを得た。
【０７９８】
実施例1.10.4:3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルホスフェート
【化２１０】
2010534683.tif 000211
【０７９９】
3-ホルミル-5-イソプロピルフェニルジメチルホスフェート39.1mg(0.144mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に、THF(5mL)中のN1-((2S,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド75.7mg(0.167mmol)を、続いてAcOH(15μL、0.261mmol)を加えた。3時間攪拌した後、NaBH(OAc)3(37.6mg)を加え、さらに2時間後、NaBH(OAc)3(33.3mg)を加えた。2時間後、H2O及びEtOAcを加え、水層をEtOAc(4回)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl3)(中性シリカゲル)により精製して、純粋な3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルジメチルホスフェート9.0mgを得た。
【０８００】
実施例1.11:カップリング後の修飾
実施例1.11.1:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
【化２１１】
2010534683.tif 000212
【０８０１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド(150mg、0.26mmol)のCH3CN(5mL)攪拌溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.10mL、1.3mmol)及びNaCNBH3(26mg、0.42mmol)を加えた。中性になるまでHOAcを溶液に滴下添加した。得られた混合物を15時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液に溶解した。層を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CHCl3中3%MeOH)により残渣を精製して、標題化合物(100.6mg、66%)を白色固体として得た。
【０８０２】
実施例1.11.2:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
【化２１２】
2010534683.tif 000213
【０８０３】
N2H4(水溶液)(65重量/重量%)を、出発物(0.018g、0.03mmol、1当量)及び10%Pd/C(2.7mg)のTHF(1mL)混合物に激しく攪拌しながら滴下添加した。反応物を少なくとも20分間攪拌し、TLCで確認した後、さらにN2H4を加えた。出発物及び中間体のニトロソ化合物がほぼ完全に反応した(TLC)際、反応物を水に注ぎ入れてクエンチした。混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機物を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。無機物を濾別し、溶媒を真空で除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物6.1mg(0.01mmol、収率34%)を得た。
【０８０４】
実施例1.11.3:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド
【化２１３】
2010534683.tif 000214
【０８０５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミドについて記載した手順に従い、N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-ニトロ-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミドからN1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ヒドロキシアミノ)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミドを合成した。
【０８０６】
実施例1.11.4:3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸
【化２１４】
2010534683.tif 000215
【０８０７】
メチル3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンゾエート(18mg、0.03mmol)のTHF(3mL)攪拌溶液に、1NのLiOH溶液(1mL)を加えた。得られた混合物を3時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をH2O(3mL)に溶解し、pH6に酸性化した。水層をEtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、標題の酸(13.7mg、76%)を白色固体として得た。
【０８０８】
実施例1.11.5:(S)-メチル3-ヒドロキシ-2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)プロパノエート
【化２１５】
2010534683.tif 000216
【０８０９】
3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸(109mg、0.18mmol)及びL-セリンメチルエステル塩酸塩(30mg、0.19mmol)のCH2Cl2(8mL)攪拌溶液に、HOBt(26mg、0.19mmol)及びEDCI(36mg、0.19mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌し、水でクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)により精製して、生成物(47.7mg、37%)を白色固体として得た。
【０８１０】
実施例1.11.6:(S)-メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート
【化２１６】
2010534683.tif 000217
【０８１１】
(S)-メチル3-ヒドロキシ-2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)プロパノエート(34.4mg、0.05mmol)のCH2Cl2(3mL)攪拌溶液に、-78℃でDAST(7μL、0.06mmol)を加えた。1時間後、K2CO3(11mg、0.08mmol)を加え、得られた混合物を室温に加温した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中1.5%MeOH)により精製して、標題化合物(22.0mg、65%)を灰白色固体として得た。
【０８１２】
実施例1.11.7:メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキシレート
【化２１７】
2010534683.tif 000218
【０８１３】
(S)-メチル2-(3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバモイル)-5-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート(20.3mg、0.03mmol)のCH2Cl2(1mL)攪拌溶液に、0℃でBrCCl3(12μL、0.12mmol)及びDBU(18μL、0.12mmol)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、15時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中1%MeOH)により精製して、標題化合物(11.1mg、55%)を灰白色固体として得た。
【０８１４】
実施例1.11.8:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド
【化２１８】
2010534683.tif 000219
【０８１５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド(51mg、0.08mmol)のCH2Cl2(5mL)攪拌溶液に、0℃でBBr3(1.0M、0.66mL)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、2時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3中15%MeOH)により精製して、標題化合物(15.1mg、30%)を灰白色固体として得た。
【０８１６】
実施例1.11.9:N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド
【化２１９】
2010534683.tif 000220
【０８１７】
N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミドのTBS脱保護化から、N1-((2S,3R)-4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミドを得た。
【０８１８】
実施例1.11.10:N1-((2S,3R)-4-(3-アミノ-5-イソプロピルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
【化２２０】
2010534683.tif 000221
【０８１９】
Cbz保護化アミンであるベンジル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルフェニルカルバメート35.3mg(0.0489mmol)及び20%Pd(OH)2(12.2mg)のMeOH(10mL)混合物を、H2風船下室温で攪拌した。さらに20%Pd(OH)2を6時間かけて加えた(3回に分けて94.1mg)。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(15%MeOH/mL CHCl3)により精製して、標的化合物6.1mgを淡黄色固体として収率21.3%で得た。
【０８２０】
実施例1.11.11:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
【化２２１】
2010534683.tif 000222
【０８２１】
メチル6-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-2-メチルニコチネート52.6mg(0.0893mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に、0℃でLiAlH4(10.6mg、0.279mmol)を加えた。45分後、H2O(10μL)、15%NaOH水溶液10μL、及びブライン30μL。EtOAcを加え、室温で90分間攪拌を続けた。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮して、標的化合物9.9mgを収率19.8%で得た。
【０８２２】
実施例1.11.12:3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシ安息香酸
【化２２２】
2010534683.tif 000223
【０８２３】
MeOH/水(15/2mL)中のメチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシベンゾエート(62mg、0.0983mmol)に、室温でNaOH(24mg、0.58ml)を加えた。得られた混合物を数日間攪拌し、MeOHを真空で除去した。水層をpH=3〜4に酸性化し、水を真空で除去した。固体の残渣を10%MeOH/CHCl3に溶解し、濾過し、同じ溶媒で洗浄して酸性溶液とし、これを真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(50mg、収率82%)。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.924-7.353(m,6 H),7.233-6.903(m,7 H),4.929(br,1.4 H),4.627(br,0.6 H),4.334(m,1 H),4.197(m,1 H),4.022(m,2 H),3.722(s,3 H),3.343-2.832(m,7 H),2.433(s,3 H).
【０８２４】
実施例1.11.13:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
【化２２３】
2010534683.tif 000224
【０８２５】
DCM(20mL)中の3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-メトキシ安息香酸(37mg、0.06mmol)及びMeNH2HCl(8.1mg、0.12mmol)に、室温でトリエチルアミン(1mL、過剰)を、続いてEDC(13.8mg、0.072mmol)及びHOBt(9.72mg、0.072mmol)を加えた。得られた溶液を12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機層を分離し、クロロホルムで3回抽出し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(25mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.675-7.389(m,3 H),7.330-7.167(m,9 H),6.970(s,1 H),4.964(br,1.4 H),4.646(br,0.6 H),4.310(m,1 H),3.909-3.752(m,6 H),3.111-2.792(m,10H),2.452(s,3 H).
【０８２６】
実施例1.11.14:3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)安息香酸
【化２２４】
2010534683.tif 000225
【０８２７】
MeOH/THF/水(6/6/1mL)中のメチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート(126mg、0.183mmol)に、室温でNaOH(51.4mg、1.28mmol)を加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、2時間攪拌し、有機溶媒を真空で除去した。水層をpH=3〜4に酸性化し、水を真空で除去した。固体の残渣を10%MeOH/CHCl3に溶解し、濾過し、同じ溶媒で洗浄して酸性溶液とし、これを真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た(80mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.242(s,2 H),8.102(s,1 H),7.841(s,2 H),7.727(s,1 H),7.383-7.084(m,11 H),5.197(br,1 H),4.148(br,3 H),3.631-3.485(m,2 H),3.335-3.011(m,2 H),3.176(s,3 H),2.876(m,1 H),2.761(s,3 H),1.537(m,3 H).
【０８２８】
実施例1.11.15:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド
【化２２５】
2010534683.tif 000226
【０８２９】
DCM(20mL)中のメチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ベンゾエート(115mg、0.167mmol)に、-78℃でDibal-H(トルエン中1.5M、0.78mL、1.172mmol)を加え、同じ温度で2時間攪拌し、-30℃に1時間加温した。次いで反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、2時間攪拌した。無水Na2SO4を加えて混合物を透明な2相にし、濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮して粗製の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.110(s,1 H),7.912(s,1 H),7.761(s,1 H),7.431-7.127(m,14 H),5.283(m,1 H),4.567(m 2 H),4.264(m,1 H),3.880(m,3 H),3.284(s,3 H),3.092(m,1 H),2.908-2.796(m,6 H),1.619(d,J=6.9Hz,3 H).
【０８３０】
実施例1.11.16:N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド
【化２２６】
2010534683.tif 000227
【０８３１】
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イルカルバメート(60mg、0.137mmol)に、室温でTFA(1mL)を加え、45分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、DCMに溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、過剰)、3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸(41.6mg、0.143mmol)、EDC(28.7mg、0.15mmol)及びHOBt(20.3mg、0.15mmol)を反応物に順次加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応物を希薄NaHCO3水溶液でクエンチし、分離し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.649(s,1 H),7.880-7.164(m,11 H),6.891(s,1 H),4.947(br,1.3 H),4.639(br,0.7 H),4.336(m,1 H),3.924-3.827(m,2 H),3.723(m,1 H),2.989(s 3H),3.092-2.890(m,2 H),2.753(s,2 H),2.437(s,3 H).
【０８３２】
実施例1.11.17:3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸
【化２２７】
2010534683.tif 000228
【０８３３】
メチル3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾエート44.5mg及び2NのNaOH(0.24mL)のMeOH(2mL)及びTHF(2mL)溶液を50℃で2時間攪拌した。溶液を濃縮し、水を加え、1NのHClを用いてpHをpH=4に調整した。水層を(40mL CHCl3:5mL H2O:5mL MeOH)(2回)の抽出物で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(50%MeOH/CHCl3)による精製は成功しなかった。多少の生成物がCHCl3に溶解し、ヘキサンを加えて沈殿した。無色の固体を濾取して、3-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)安息香酸21.1mgを無色固体として得た。
【実施例２】
【０８３４】
メマプシン2β-セクレターゼ活性の阻害
化合物の効力を、蛍光基質に対するメマプシン2活性の該化合物による阻害を測定することにより決定した。動的阻害試験は、Ermolieffらにより記載されている手順(Biochemistry 39巻:12450〜12456頁(2000年)、その教示の全体が参照により本明細書中に援用されるものとする)を使用して実施した。簡潔に述べると、アッセイを、pH4、37℃で、メマプシン2酵素を化合物と共に20分間プレインキュベートすることにより実施した。活性測定は、蛍光発生基質FS-2(Bachem Americas、カリフォルニア州Torrance)MCA-SEVNLDAEFR-DNP(配列番号2)を加えることにより開始した。基質は、ヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP)の10個のアミノ酸からβ-セクレターゼ切断部位にあるスウェーデン変異型アミノ酸と共に誘導した。末端アミノ酸をアルギニンからリシンに改変して、自己蛍光による検出のための官能基を用いた誘導体化を促進した。基質の「コア」ペプチドのアミノ酸配列はSEVNLDAEFK(配列番号3)である。アミノ末端は(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル(MCA)で誘導体化し、末端残基のリシン側鎖のεアミン(配列SEVNLDAEFK(配列番号3)のK)は2,4-ジニトルフェニル(DNP)で誘導体化した。
【０８３５】
経時的な蛍光シグナルの増加は、ペプチド基質の加水分解の速度として測定した。加水分解速度の阻害は阻害されていない対照に対して表し、強結合阻害剤のモデルに当てはめた(J.Bieth、「Proteinase Inhibitors」、Bayer Symposium V、463〜469頁、1974年、これは参照により本明細書にあらゆる目的のためにその全体を援用する)。結果を以下の表1に示す。
【表１】
2010534683.tif 000229
【０８３６】
2010534683.tif 000230
【０８３７】
2010534683.tif 000231
【０８３８】
2010534683.tif 000232
【０８３９】
2010534683.tif 000233
【０８４０】
2010534683.tif 000234
【０８４１】
2010534683.tif 000235
【０８４２】
2010534683.tif 000236
【０８４３】
2010534683.tif 000237
【０８４４】
2010534683.tif 000238
【０８４５】
2010534683.tif 000239
【０８４６】
2010534683.tif 000240
【０８４７】
2010534683.tif 000241
【０８４８】
2010534683.tif 000242
【０８４９】
2010534683.tif 000243
【０８５０】
2010534683.tif 000244
【０８５１】
2010534683.tif 000245
【０８５２】
2010534683.tif 000246
【０８５３】
2010534683.tif 000247
【０８５４】
2010534683.tif 000248
【０８５５】
2010534683.tif 000249
【０８５６】
2010534683.tif 000250
【０８５７】
2010534683.tif 000251
【０８５８】
2010534683.tif 000252
【０８５９】
2010534683.tif 000253
【０８６０】
2010534683.tif 000254
【０８６１】
2010534683.tif 000255
【０８６２】
2010534683.tif 000256
【０８６３】
2010534683.tif 000257
【０８６４】
2010534683.tif 000258
【０８６５】
2010534683.tif 000259
【０８６６】
表1において、Kiデータについては、「+」は>501nM超のKiを表し、「++」は500nmから301nmのKiを表し、「+++」は300nm未満のKiを表す。IC50データについては、「+」は5μM超のIC50を表し、「++」は1から5μMのIC50を表し、「+++」は1μM未満のIC50を表す。例えば、N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3,5-ジメチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミドは、M2Ki=16.8nM、CathD Ki=32.3nM、M1 Ki=264.39nM、及びIC50=0.006μMを有し、以上の値は表1に示したすべての値の+++に対応する。
【実施例３】
【０８６７】
阻害剤の物理特性データ
【化２２８】
2010534683.tif 000260
【０８６８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz)7.66-7.72(m,3H),7.43(m,1H),7.19-7.29(m,6H),6.81-6.90(m,4H),4.99(m,2H),4.42(m,1H),3.82-3.87(m,1H),3.81(s,3H),3.41-3.62(m,2H),2.98-3.00(m,5H),2.66-2.70(m,2H),2.47(s,3H),2.27(s,3H).
【化２２９】
2010534683.tif 000261
【０８６９】
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86-7.79(m,1H),7.68-7.35(m,3H),7.31-7.19(m,7H),6.90(広幅なs,1H),6.70-6.65(m,3H),4.98(広幅なs,1.3H),4.66(広幅なs,0.6H),4.47-4.38(m,1H),3.85-3.72(m,3H),3.17-2.86(m,15H),2.47(s,3H).
【化２３０】
2010534683.tif 000262
【０８７０】
N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.721-7.503(m,3 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