(57)【要約】  本発明は、新規トリ（ヘテロ）アリールピラゾール類、それらの調製方法、疾患の治療及び／又は予防のためへのそれらの使用、及びヒト及び／動物における疾患、特にレトロウィルス性疾患の治療及び／又は予防のための薬物の調製へのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2015524835.tif 000077
［式中、
Ａは、下記式
【化２】
2015524835.tif 000078
（式中、
Ｕは窒素又は炭素を表し、
ここで、窒素は、アルキル置換基により置換されてもよく
ここで、炭素は、互いに独立して選択された１〜２個のアルキル置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく、
Ｖは窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｗは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｘは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
＊は、炭素原子への結合点である）で表される基を表し、
Ｒ1は、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
Ｒ2は、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここでアルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよい］
で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで、
Ｕが、ＮＨ、ＣＨ2又はＣ＝Ｏを表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、ここで前記置換基は、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群から互い独立して選択され、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、そして
Ｒ2が、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
ピリジルは１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子は、Ｎ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよい、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで、
Ｕが、ＮＨ、ＣＨ2又はＣ＝Ｏを表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１又は２個の置換基により置換され、ここで前記置換基は、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
Ｒ2が、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよい、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ａが請求項１に記載される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、そして
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、ピリジルを表し、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよい、
ことを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ａが請求項１に定義される意味を有し、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、そして
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、ピリジルを表し、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物からであってもよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよい、
ことを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここで、ＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、３−ピリジル又は４−ピリジルを表し、
ここで、ピリジルはハロゲン置換基により置換されてもよく、そして
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロ−Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ及びジフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される、
ことを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、３−ピリジル又は４−ピリジルを表し、
ここで、ピリジルはハロゲン置換基により置換されてもよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ及びジフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される、
ことを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が、下記式（Ｉａ）：
【化３】
2015524835.tif 000079
［式中、Ａは、請求項１に定義される意味を有し、ここで
Ｕは、窒素又は炭素を表し、
ここで、窒素はアルキル置換基により置換されてもよく、
ここで、炭素は、互いに独立して選択された１〜２個のアルキル置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく、
Ｖは窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｗは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｘは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
＊は、炭素原子への結合点であり、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ4及びＲ5は同時に、水素であることはできない］
とすることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ3が、水素又はメチルを表し、
Ｒ4が、弗素、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ5が、弗素、塩素、臭素又はメトキシを表すことを特徴とする、請求項８に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１０】
Ａが請求項１に記載される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ3が、水素又はメチルを表し、
Ｒ4が、弗素、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ5が、弗素、塩素、臭素又はメトキシを表すことを特徴とする、請求項９に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１１】
前記化合物が、下記式（Ｉｂ）：
【化４】
2015524835.tif 000080
［式中、Ａは、請求項１に記載される意味を有し、ここで
Ｕは、窒素又は炭素を表し、
ここで、窒素はアルキル置換基により置換されてもよく、
ここで、炭素は、互いに独立して選択された１〜２個のアルキル置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく、
Ｖは窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｗは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｘは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
＊は、炭素原子への結合点であり、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ8は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ7及びＲ8は同時に、水素であることはできない］
とすることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１２】
Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ6が、塩素、トリフルオロメチルメチル又はメトキシを表し、
Ｒ7が、弗素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ8が、弗素、塩素、臭素又はメトキシを表す
ことを特徴とする、請求項１１に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１３】
Ａが請求項１に記載される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、そして
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ6が、塩素、トリフルオロメチルメチル又はメトキシを表し、
Ｒ7が、弗素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ8が、弗素、塩素、臭素又はメトキシを表す
ことを特徴とする、請求項１２に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１４】
前記化合物が、下記式（Ｉｃ）：
【化５】
2015524835.tif 000081
［式中、Ａが請求項１に記載される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、そして
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここでアルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、トリフリオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ9及びＲ10は同時に水素であることはできず、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はハロゲンを表す］
とすることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１５】
前記化合物が、下記式（Ｉｃ）：
【化６】
2015524835.tif 000082
［式中、Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、トリフリオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ9及びＲ10は同時に、水素であることはできず、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はハロゲンを表す］
とすることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１６】
前記化合物が、下記式（Ｉｄ）：
【化７】
2015524835.tif 000083
［式中、Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここでアルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、トリフリオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ13及びＲ14は同時に水素であることはできず、
Ｒ15は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよい］
とすることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１７】
前記化合物が、下記式（Ｉｄ）：
【化８】
2015524835.tif 000084
［式中、Ａが請求項１に定義される意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、トリフリオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ13及びＲ14は同時に水素であることはできず、そして
Ｒ15は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよい］
とすることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の生成方法であって、下記式（II）：
【化９】
2015524835.tif 000085
［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義される意味を有する］
で表される化合物と、
下記式（III ）：
【化１０】
2015524835.tif 000086
［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは、請求項１に定義される意味を有する］
で表される化合物を反応させることを含む、方法。
【請求項１９】
疾病の治療及び／又は予防方法における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
レトロウィルス、特にＨＩウィルスによる感染の治療及び／又は予防方法における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
疾病の治療及び／又は予防方法における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
レトロウィルス、特にＨＩウィルスによる感染の治療及び／又は予防方法における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
少なくとも１つの不活性、非毒性、医薬的に適切なアジュバントと共に、請求項１〜１７のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
レトロウィルス、特にＨＩウィルスによる感染の治療及び／又は予防方法における使用のための、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
抗ウィルス的に有効な量の、請求項１〜１７のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、又は請求項２３に記載の医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを特徴とする、ヒト及び動物におけるウィルス性疾患に対抗するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のトリ（ヘテロ）アリールピラゾール類、それらの製造方法、疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの使用、並びにヒト及び／又は動物における疾患、特にレトロウィルス性疾患の治療及び／又は予防のための医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、慢性持続性、進行性感染症を引き起こす。疾患は、無症候性感染からＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の完全な臨床像までの多様な段階を経て進行する。ＡＩＤＳは、感染により引き起こされる疾患の最終段階である。ＨＩＶ／ＡＩＤＳの特徴は、最終段階において免疫防御の不具合を導く持続的ウィルス血症を伴う長期的臨床潜伏期間である。
【０００３】
抗−ＨＩＶ併用療法を導入することにより、１９９０年代には疾患の進行の長期的な減速をもたらし、ＨＩＶ感染患者の余命を実質的に延長することが可能となった（Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860）。
【０００４】
現在市販で見られる抗−ＨＩＶ薬物は、ＨＩＶウィルスの本質的なウィルス酵素逆転写酵素の阻害（ＲＴ；逆転写酵素阻害剤）、プロテアーゼの阻害（プロテアーゼ阻害剤）、又はインテグラーゼの阻害（インテグラーゼ阻害剤）によりＨＩウィルスの複製を阻害するか；又は標的細胞中へのＨＩＶの侵入の阻害（いわゆる侵入阻害剤）によりＨＩＶウィルスの複製を阻害する（Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959- 966、概要を参照）。ＲＴ阻害剤には３つの医薬の分類が存在する：ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）及びヌクレオチドＲＴ阻害剤（ＮｔＲＴＩ）は、ＤＮＡ重合における競合的阻害又は連鎖停止により作用する。他方、非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、ＲＴの活性中心付近に存在する疎水性ポケットにアロステリック的に結合し、そして酵素の立体配座における変化を誘導する。現在入手可能なプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ウィルスプロテアーゼの活性中心を遮断するので、新たに生成する粒子が感染性ビリオンへ成熟するのを妨げる。現在唯一承認されるインテグラーゼ阻害剤ラルテグラビル（Raltegravir）はＨＩＶインテグラーゼの活性中心に結合し、プロウィルスＤＮＡの宿主細胞ゲノム中への組込みを妨げる。侵入阻害剤（融合阻害剤及び共受容体（co-receptor）拮抗薬）は、ＨＩＶエンベロープタンパク質との相互作用を通して、又は細胞共受容体ＣＣＲ５又はＣＸＣＲ４を遮断することにより、細胞のＨＩＶ感染を妨げる。
【０００５】
現在入手できる抗−ＨＩＶ薬剤による単一療法は、短時間内での淘汰による耐性ウィルスにより治療の失敗を導くため、いわゆる高活性抗レトロウィルス療法（一般的用語ＨＡＡＲＴ）の中の異なる分類から複数の抗−ＨＩＶ物質を選んで組合せる併用療法が通常行われる（Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390）。
【０００６】
抗レトロウィルス化学療法における進歩にもかかわらず、最近の研究は、入手可能な薬剤によるＨＩＶの根絶、及び関連したＨＩＶ感染の治癒が期待され得ないことを示している。潜伏ウィルスは休眠中のリンパ球に留まり、従って再活性化のための保有宿主を構成し、よってウィルスの新たなる増殖を引き起こす（Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Lewin et al., J Int AIDS Soc. 2011 Jan 24;14:4）。結果として、ＨＩＶ感染された患者は、生涯に亘り効果的な抗ウィルス療法に依存する。組合せ療法にもかかわらず、一定期間後にはいずれ淘汰−耐性ウィルスがもたらされるであろう。それぞれの療法分類ごとに特徴的な耐性突然変異が蓄積するため、治療の失敗はしばしば、物質分類（又は薬物分類）全体の有効性の損失を意味する。この交差耐性の問題は、ここでしばしばＲＴにおける１点の突然変異でさえすべてのＮＮＲＩｓの有効性の損失を引起すのに十分であり得るので、ＮＮＲＴＩｓ分類の中で最も特徴的である（Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (Publisher: De Clercq E. ), 2001, ASM Press, 279-312、概要を参照）。さらに耐性の発達は通常、副作用の不都合なプロファイル及び／又は抗ＨＩＶ治療の複雑な投与計画により引き起こされる患者の服薬順守不足により、促進される。
【０００７】
結果として、ＨＩＶ感染と闘うための新規治療の選択肢について緊急の必要性がある。その際、ＨＩＶに対する療法調査の最優先の目的は、ＨＩＶの複製における新規の標的を追跡し、及び／又は抵抗性臨床ＨＩＶ分離株の数を増やすことに対して有効である新規の誘導体化学構造を同定することである。 
【０００８】
ピラゾールの化学物質分類は、既に種々の適応のために多数記載されている：米国特許第５，６２４，９４１号及び欧州特許第５７６３５７号は、カンナビノイド受容体拮抗薬として；欧州特許第４１８８４５号、欧州特許第５５４８２９号及び国際公開第０４／０５０６３２号は数ある他の疾患中、炎症性及び血栓性疾患の治療用として；国際公開第０３／０３７２７４号は、疼痛の治療のためのナトリウムイオンチャネル阻害剤として；国際公開第０６／０１５８６０号は、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療のためのアデノシン受容体リガンドとして；欧州特許第１７６２５６８号は、血小板凝集の阻害剤として；国際公開第０７／００２５５９号は、核内受容体の活性のモジュレーターとして；国際公開第０７／０２０３８８号及び国際公開第０５／０８０３４３号は、中でも、肥満及び精神医学的及び神経学的障害の治療のためのカンナビノイド受容体モジュレーターとして；国際公開第０７／００９７０１号及び欧州特許第１７４３６３７号は、心血管リスク因子の治療用；及びドイツ特許第１０２００４０５４６６６号は、雑草対処用又は植物成長調節用。
【０００９】
国際公開第２０１１／０５８１４９号は、自己免疫疾患の治療のためのＰＩ３ｋ阻害剤として三環式ピラゾール誘導体を記載する。国際公開第２００８／０７４９８２号は、過体重の治療におけるＣＢ１受容体モジュレーターとしてピラゾール誘導体を記載する。虚血性疾患の治療のために血小板凝集に対する薬剤としてのピラゾール誘導体が、国際公開第２００４／０６９８２４号及び国際公開第２００４／０５０６３２号に記載される。ＣＯＸ−１阻害剤としてのピラゾール誘導体が、国際公開第２００４／０５０６３２号及び米国特許第２００４／０１１６４７５号に記載される。国際公開第２００８／０１７９３２号は、炭酸脱水酵素阻害剤として種々のアリールスルホンアミド、中でもピラゾールを含有する例を記載して  本発明の前述の問題前述の課題の特定の詳細部分は、上記欠点を示さない、ヒト及び動物におけるレトロウィルス感染性疾患、好ましくはＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２誘発性感染の治療のために同じか又は改善された抗ウィルス効果を有する新規化合物を製造することである。
【００１０】
ドイツ特許第１０２００８０１５０３３号及びドイツ特許第１０２００８０１５０３２号は、フェニル置換されたピラゾール類、及びレトロウィルスによる感染の治療及び予防のためへのそれらの使用を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明により解決されるべき１つの課題は、上記の欠点を示さない、ヒト及び動物におけるウィルス感染性疾患のために同程度か又は改善された抗ウィルス作用を有する利用可能な新規化合物を製造することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の前述の問題の特定の部分は、上記欠点を示さない、ヒト及び動物におけるレトロウィルス感染性疾患、好ましくはＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２誘発性感染の治療のために同程度か又は改善された抗ウィルス効果を有する新規化合物を製造することである。
【００１３】
驚くべきことに、本発明に記載されるトリ（ヘテロ）アリールピラゾールが抗ウィルスに効果的であることが見出された。特に、本発明のトリ（ヘテロ）アリールピラゾールは、好ましくはＨＩウィルス、例えばＨＩＶ−２に対して抗レトロウィルス効果を有する。
【００１４】
本発明の主題は、下記式（Ｉ）
【化１】
2015524835.tif 000002
［式中、
Ａは、下記式
【化２】
2015524835.tif 000003
（上記式中、
Ｕは、窒素又は炭素を表し、
ここで、窒素は、アルキル置換基により置換されてもよく、
ここで、炭素は、互いに独立して選択された１〜２個のアルキル置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく、
Ｖは窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｗは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｘは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
＊は、炭素原子への結合点である）で表される基を表し、
Ｒ1は、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここでアルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
Ｒ2は、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここでアルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよい］で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である。
【００１５】
本発明のさらなる主題は、上記に表される式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、ここで、上記式中、Ａは上記に表される式の基を表し、前記基中、
Ｕは、窒素又は炭素を表し、
ここで、窒素は、アルキル置換基により置換されてもよく；
ここで、炭素は、互いに独立して選択される１〜２個の置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく；
Ｕは、炭素を表し、
ここで、炭素は、互いに独立して選択される１〜２個のアルキル置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく；
Ｕは、さらに好ましくは、炭素を表す。
【００１６】
本発明のさらなる主題は、上記に表される式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、ここで上記式中、Ａは、上記に表される式の基を表し、ここで前記基中、
Ｖは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく；
Ｖは好ましくは、窒素又は炭素を表し、
Ｖはさらに好ましくは、窒素を表す。
【００１７】
本発明のさらなる主題は、上記に表される式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、ここで上記式中、Ａは、上記に表される式の基を表し、ここで前記基中、
Ｗは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく；
Ｗは好ましくは、炭素を表し、
炭素はメチル置換基により置換されてもよい。
【００１８】
本発明のさらなる主題は、上記に表される式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、ここで上記式中、Ａは、上記に表される式の基を表し、上記式中、
Ｘは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく；
Ｘは好ましくは、窒素又は炭素を表す。
【００１９】
本発明のさらなる主題は、上記に表される式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であり、上記式中、
Ｒ1は、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、好ましい１〜２個の置換基は、より好ましくは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ハロゲンは、より好ましくは、Ｃｌ及びＦから互いに独立して選択され、そしてアルキル及びアルコキシは、その部分において弗素原子により１〜３回、好ましくは２つの弗素原子により、より好ましくは３個の弗素原子により置換されてもよく；
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
Ｒ1は好ましくは、ピリジルを表し、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく
Ｒ1は、より好ましくは、３−ピリジル又は４−ピリジルを表し、
ここで、ピリジルはハロゲン置換基により置換されてもよく、
Ｒ1は、最も好ましくは、ピリジルを表す。
【００２０】
本発明のさらなる主題は、上記に表される式（Ｉ）の化合物、及びその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であり、上記式中、
Ｒ2は、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、好ましい１〜２個の置換基は、より好ましくは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ハロゲン、より好ましくは、Ｃｌ及びＦから互いに独立して選択され、アルキル及びアルコキシは、その部分において弗素原子により１〜３回、好ましくは２つの弗素原子により、より好ましくは３個の弗素原子により置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
Ｒ2は、好ましくはフェニルを表し、
ここで、フェニルは１〜２個の置換基により置換され、前記１〜２個の置換基は、より好ましくは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ハロゲンは、より好ましくは、Ｃｌ及びＦから互いに独立して選択され、アルキル及びアルコキシは、その部分において弗素原子により１〜３回、好ましくは２つの弗素原子により、より好ましくは３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ2は、最も好ましくは、３−Ｃｌ−５−ＣＦ3Ｏ−フェニルを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
さらに、より詳細に下記に説明される、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物は、本発明の構成要素である。その結果：
【００２２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）に含まれ、且つ後述される化合物が、すでに塩、溶媒和物、及び塩の溶媒和物でない限り、本発明にかかる化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物、並びに塩の溶媒和物、また式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）に含まれ、且つ態様として後述される化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに塩の溶媒和物である。
【００２３】
本発明に従って供給される化合物が互変異性形態で存在することができる場合、本発明の化合物は任意の互変異性形態を含む。
【００２４】
異性体は、本発明の範囲内の互変異性体又は互変異性形態として理解されるべきであり、前記異性体がそれぞれの式（Ｉ）、又は（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のそれらの親化合物、又はそれらの塩、溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物と同じ化学式を有することで特徴づけられる、；分離された原子は、どのようにでも、位置的に異なって配置され得る。分離される原子又は原子団の移動を介して、迅速に相互交換でき、そうすることで各異性体は互いに急速に変化する化学平衡下で存在することができることから、本発明の範囲内ではそれらの異性体は互変異体又は互変異性形として記載する。従って、本発明の範囲内では、互変異体又は互変異性形は、化学基の位置及び二重結合の位置においてのみ異なり、且つ化学成分の観点から式（Ｉ）、又は（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）と同じ化合物、又はそれらの塩、溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物として理解されることができる。
【００２５】
塩としては、本発明の範囲内では、本発明に基づく化合物の生理学的に許容できる塩が好ましい。しかしながら、医薬投与自体のためには適切でないが、例えば本発明の化合物の単離又はスクリーニングのために使用可能な塩もまた、包含される。
【００２６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を包含する。
【００２７】
本発明の化合物の生理学的に許容できる塩はまた、慣用の塩基の塩、例えば典型的には、及び好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム塩）、及びアンモニア又は１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えば典型的には及び好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びＮ−メチルピペリジン由来のアンモニウム塩を包含する。
【００２８】
本発明の範囲内では、溶媒和物は、固体又は液体状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成する、本発明の化合物のそれらの形である。水和物は、水と配位する溶媒和物の特別な形態である。
【００２９】
従って、本発明の範囲内で、用語、溶媒和物はまた、常に、上記引用の定義を有するそれらの水和物も包含する。
【００３０】
本発明の範囲内で、置換基は、他に特定されない限り、次の意味を有する：
【００３１】
アルキル、及びアルコキシ及びアルコキシカルボニルにおけるアルキル部分は、分枝又は非分枝アルキルを表し、他に特定されない限り、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００３２】
本発明の範囲内のアルコキシとは、好ましくは、特に１〜６、１〜４又は１〜３個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルコキシ残基を表す。１〜３個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルコキシ残基が好ましい。例示的には、及び好ましくは、次のものが言及される：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキソキシ。
【００３３】
アルコキシカルボニルは、例示的には、及び好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル及びｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００３４】
ヘテロシクリルとは、４〜８、好ましくは５〜６の環原子、及び一連のＮ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2からの２個までのヘテロ原子及び／又はヘテロ基を有する単環式、複素環式残基表し、ここで１つの窒素原子がまた、１つのＮ−酸化物を形成することができる。複素環は、飽和、又は部分的に不飽和であってもよい。一連のＯ，Ｎ及びＳからの２つまでのヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式飽和複素環が好ましく、例示的には及び好ましくは、１，４−オキサゼパニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、ペル−ヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルを包含する。
【００３５】
ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、他に特定されない限り、弗素及び塩素が好ましい。
【００３６】
本発明の範囲内で、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルとは、３〜６の環−炭素原子を有する、単環式、飽和炭素環を表す。例示的には及び好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが言及される。
【００３７】
Ａを表すことができる基の式において、結合線の最終点、これに続く＊は、炭素原子又はＣＨ2基を表さないが、Ａが結合される、原子への結合の構成要素である。
【００３８】
上記に言及される一般的な定義、又は好ましい範囲に関する残基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、及び製造のために必要とされるそれぞれの出発材料又は中間体に類似して適用される。
【００３９】
上記に言及される残基又はそれらに関する好ましい範囲の一般的定義は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の最終生成物に対し同様にそれらの塩、溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物に対し、同様に製造のために必要とされるそれぞれの出発材料又はその中間生成物に対しても適用される。
【００４０】
本発明の範囲内で、用語「ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２−誘発性疾患」とは、一般的に、約３〜６週間の潜伏期間の後、急性ＨＩＶ感染を導く感染を意味する。これは、発熱、寝汗、疲労、発疹、口腔潰瘍又は関節痛（間節疼痛）により特徴づけられる。通常、無症状である後続の複数年潜伏期間の後、それらの感染は一般的に、ＡＩＤＳを導く。
【００４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の本発明の残基の記載に関しては、以下が適用される：
【００４２】
残基の定義において特に記載される残基の各組合せ又は好ましい組合せはまた、個々に言及される残基の組合せによらず、他の組合せの残基の定義により任意に置換される。
【００４３】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、それらの溶媒和物又はそれらの塩の溶媒和物であり、ここで
Ａは、前述の意味を有し、すなわち下記式：
【化３】
2015524835.tif 000004
Ｕが、ＮＨ、ＣＨ2又はＣ＝Ｏを表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、ここで前記置換基は、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
Ｒ2が、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換され得、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ピリジルの窒素原子は、Ｎ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよい。
【００４４】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、それらの溶媒和物又はそれらの塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ、ＣＨ2又はＣ＝Ｏを表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、ここで前記置換基は、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
Ｒ2が、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ピリジルの窒素原子は、Ｎ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよい。
【００４５】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、それらの溶媒和物又はそれらの塩の溶媒和物であり、ここで
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、ピリジルを表し、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよい。
【００４６】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、それらの溶媒和物又はそれらの塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ、又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、ピリジルを表し、
ここで、ピリジルは１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、その部分において１〜３個の弗素原子により置換されてもよい。
【００４７】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、それらの溶媒和物又はそれらの塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、３−ピリジル又は４−ピリジルを表し、
ピリジルはハロゲン置換基により置換されてもよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロ−Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ及びジフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される。
【００４８】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、それらの溶媒和物又はそれらの塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1が、３−ピリジル又は４−ピリジルを表し、
ここで、ピリジルはハロゲン置換基により置換されてもよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ及びジフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される。
【００４９】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、それらの溶媒和物又はそれらの塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕは、ＮＨ又はＣＨ2、好ましくはＣＨ2を表し、
Ｖは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＮを表し、
Ｗは、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＮを表し、
＊は、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、好ましい１〜２個の置換基は、より好ましくは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ハロゲンは、より好ましくは、Ｃｌ及びＦから互いに独立して選択され、アルキル及びアルコキシは、その部分において弗素原子により１〜３回、好ましくは２つの弗素原子により、より好ましくは３個の弗素原子により置換されてもよく；そして
Ｒ2は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、好ましい１〜２個の置換基は、より好ましくは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ハロゲンは、より好ましくは、Ｃｌ及びＦから互いに独立して選択され、アルキル及びアルコキシは、その部分において弗素原子により１〜３回、好ましくは２つの弗素原子により、より好ましくは３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ2は、最も好ましくは、３−Ｃｌ−５−ＣＦ3Ｏ−フェニルを表す。
【００５０】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、それらの溶媒和物又はそれらの塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕは、ＮＨ又はＣＨ2、好ましくはＣＨ2を表し、
Ｖは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＮを表し、
Ｗは、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＮを表し、
＊は、炭素原子への結合点であり、
Ｒ1は、ピリジルを表し、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、そして前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
Ｒ1は、好ましくは、３−ピリジル又は４−ピリジルを表し、
ピリジルはハロゲン置換基により置換されてもよく、
Ｒ1は、最も好ましくは、ピリジルを表し；そして
Ｒ2は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、好ましい１〜２個の置換基は、より好ましくは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ハロゲンは、より好ましくは、Ｃｌ及びＦから互いに独立して選択され、アルキル及びアルコキシは、弗素原子により１〜３回、好ましくは２つの弗素原子により、より好ましくは３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ2は、最も好ましくは、３−Ｃｌ−５−ＣＦ3Ｏ−フェニルを表す。
【００５１】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉａ）：
【化４】
2015524835.tif 000005
で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、すなわち下記式：
【化５】
2015524835.tif 000006
[式中、
Ｕは、窒素又は炭素を表し、
ここで、窒素は、アルキル置換基により置換されてもよく、
ここで、炭素は、互いに独立して選択された１〜２個のアルキル置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく、
Ｖは窒素又は炭素を表し、
炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｗは、窒素又は炭素を表し、
炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｘは、窒素又は炭素を表し、
炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
＊は、炭素原子への結合点である]で表される基を表し、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここでアルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、そして
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ4及びＲ5は同時に、水素であることはできない。
【００５２】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉａ）で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、
Ａが前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ3が、水素又はメチルを表し、
Ｒ4が、弗素、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ5が、弗素、塩素、臭素又はメトキシを表す。
【００５３】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉａ）で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、ここで
Ａが前述の意味を有し、ここで
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、そして
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ3が、水素又はメチルを表し、
Ｒ4が、弗素、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ5が、弗素、塩素、臭素又はメトキシを表す。
【００５４】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉｂ）：
【化６】
2015524835.tif 000007
で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、すなわち下記式：
【化７】
2015524835.tif 000008
[式中、
Ｕは、窒素又は炭素を表し、
ここで、窒素はアルキル置換基により置換されてもよく、
ここで、炭素は、互いに独立して選択された１〜２個のアルキル置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく、
Ｖは窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｗは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
Ｘは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく、
＊は、炭素原子への結合点である]で表される基を表し、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ8は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ7及びＲ8は同時に、水素であることはできない。
【００５５】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉｂ）で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、
Ａが前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ、又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ6が、塩素、トリフルオロメチルメチル又はメトキシを表し、
Ｒ7が、弗素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ8が、弗素、塩素、臭素又はメトキシを表す。
【００５６】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉｂ）で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、
Ａが前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ、又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ6が、塩素、トリフルオロメチルメチル又はメトキシを表し、
Ｒ7が、弗素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ8が、弗素、塩素、臭素又はメトキシを表す。
【００５７】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉｃ）：
【化８】
2015524835.tif 000009
で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、すなわち下記式：
【化９】
2015524835.tif 000010
[式中、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点である]で表される基を表し、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、トリフリオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ9及びＲ10は同時に、水素であることはできず、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここでアルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はハロゲンを表す。
【００５８】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉｃ）：
【化１０】
2015524835.tif 000011
で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物でもあり、
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、トリフリオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ9及びＲ10は同時に、水素であることはできず、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ12は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はハロゲンを表す。
【００５９】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉｄ）：
【化１１】
2015524835.tif 000012
で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、すなわち下記式：
【化１２】
2015524835.tif 000013
[式中、
Ｕが、ＮＨ又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨ又はＣＭｅを表し、ここでＣＭｅはＣ−ＣＨ3を表し、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点である]で表される基を表し、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、トリフリオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ13及びＲ14は同時に、水素であることはできず、
Ｒ15は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよい。
【００６０】
本発明の主題はまた、下記式（Ｉｄ）：
【化１３】
2015524835.tif 000014
で表される化合物、及びその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物であり、
Ａは、前述の意味を有し、
Ｕが、ＮＨ、又はＣＨ2を表し、
Ｖが、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
＊が、炭素原子への結合点であり、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよく、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、トリフリオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、Ｒ13及びＲ14は同時に、水素であることはできず、
Ｒ15は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の弗素原子により置換されてもよい。
【００６１】
本発明のいくつかの典型的な実施形態によれば、好ましくは、Ａは下記式：
【化１４】
2015524835.tif 000015
から選択された群を表し、式中、＊は炭素原子への結合点である。
【００６２】
本発明の主題はさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物の合成方法であり、
下記式（II）：
【化１５】
2015524835.tif 000016
［式中、
Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を表し、そして
Ｒ1及びＲ2は、上記に定義される意味を有する］で表される化合物と、
下記式（III ）：
【化１６】
2015524835.tif 000017
［式中、
Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を表し、そして
Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは、上記に定義される意味を有する］で表される化合物とを反応させることを含む。
【００６３】
式（II）に従って本発明の生成方法に関しては、次の通りであることを意味し：
置換基Ｒ1及びＲ2は、下記から互いに独立して選択される：
Ｒ1は、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
Ｒ2は、フェニル又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、１又は２個の置換基により置換され得、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、前記ピリジルの窒素原子はＮ酸化物を形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは順に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノー（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び４〜７−員のヘテロシクリルから成る群から選択される基により、同様に又は異なって、１〜３回、置換されてもよく、
置換基Ｕ，Ｖ，Ｗ及びＸは、下記から互いに独立して選択される：
Ｕは、窒素又は炭素を表し、
ここで、窒素はアルキル置換基により置換されてもよく、
ここで、炭素は、互いに独立して選択された１〜２個のアルキル置換基、又はオキソ置換基により置換されてもよく；
Ｖは窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく；
Ｗは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよく；、
Ｘは、窒素又は炭素を表し、
ここで、炭素は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基により置換されてもよい。
【００６４】
一般的に反応は、不活性溶媒中、２段階で行われ、まず有機金属成分の形成、続いて触媒錯体及び塩基の存在下、好ましくは高圧及び酸素排除下、５０℃〜１５０℃の温度範囲での反応段階を伴う。
【００６５】
上記に特定される方法に従って生成される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、追加の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物を得るために、当該分野で公知の条件に従って切断される保護基を有することができる。
【００６６】
上記に特定される方法に従って生成される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、当該分野で公知の酸化剤を用いる選択的酸化により、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の追加的な化合物に変換されることができる。
【００６７】
本発明の化合物の生成は、次の合成図により例示され得る。
合成図
【化１７】
2015524835.tif 000018
【００６８】
本発明の化合物は、予測し得ない価値ある薬理学的作用範囲を示す。
【００６９】
従って、それらはヒト及び動物における疾患の治療及び／又は予防方法における薬物としての使用のために適切である。
【００７０】
本発明の化合物は、特に、有利な抗レトロウィルス活性範囲により特徴づけられる。
【００７１】
従って、本発明のさらなる主題は、レトロウィルス、特にＨＩウィルスにより引き起こされる疾患の治療及び／又は予防方法における本発明の化合物の使用である。
【００７２】
本発明のさらなる主題は、疾患、特に前述の疾患の治療及び／又は予防方法における本発明の化合物の使用である。
【００７３】
本発明のさらなる主題は、本発明の化合物の、疾患、特に前述の疾患の治療及び／又は予防方法において使用するための薬物の製造のための使用である。
【００７４】
本発明のさらなる主題は、治療的有効量の本発明の化合物を用いての、疾患、特に前述の疾患の治療及び／又は予防方法である。
【００７５】
これに関連して、本発明のさらなる主題は、特に、レトロウィルスにより引き起される疾患、特にＨＩウィルスにより引き起されるそれらの疾患の予防及び／又は治療方法における、治療的有効量の本発明の化合物の使用である。
【００７６】
ヒト医学における薬物治療領域の中では、下記を例として挙げることができる：
１．） ヒトレトロウィルス感染の治療及び予防。
２．） ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウィルス；従来よりＨＴＬＶIII ／ＬＡＶとして知られている）及びＨＩＶ−２により引き起こされる感染及び疾患（ＡＩＤＳ）、それらに関連する段階、例えばＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）及びＬＡＳ（リンパ節腫脹症候群）、並びにそれらのウィルスにより引き起こされる免疫不全及び脳症の治療及び予防。
３．）単剤又は多剤耐性ＨＩウィルスにより引起されるＨＩＶ感染の治療。
【００７７】
用語「耐性ＨＩウィルス」とは、例えばヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、インテグラーゼ阻害剤（II）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、又は他の活性成分に対する耐性を有するウィルス、例えばＴ２０（融合阻害剤）に対する耐性を有するＨＩウィルスを意味する。用語「耐性ＨＩウィルス」とはまた、ヌクレオチドＲＴ阻害剤（ＮｔＲＩ）に対する耐性を有するＨＩウィルスも意味する。
４．）ＡＩＤＳ−保菌状態（ＡＩＤＳ−伝播状態）の治療又は予防。
５．）ＨＩＬＶ−Ｉ又はＨＴＬＶ−II感染の治療又は予防。
【００７８】
獣医学においては、例えば下記指標が列挙される：
ａ）マエディ−ビスナ（Maedi‐visna）(羊及びヤギにおける)による感染
ｂ）進行性肺炎ウィルス（ＰＰＶ）（羊及びヤギにおける）による感染
ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウィルス（羊及びヤギにおける）による感染
ｄ）Zwoegerziekteウィルス（羊における）による感染
ｅ）感染性貧血ウィルス（ウマにおける）による感染
ｆ）ネコ白血病ウィルスにより引き起こされる感染
ｇ）ネコ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）により引き起こされる感染
ｈ）サル免疫不全ウィルス（ＳＩＶ）により引き起こされる感染。
【００７９】
ヒトの医学における薬物治療領域の中では、上記ポイント２、３及び４が好ましい。従って、番号２）〜４）に特定される指標が、それらの予防及び／又は治療のための方法への本発明の化合物の使用のために好ましい領域である。
【００８０】
本発明の物質は、既知非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばエファビレンツ又はネビラピンに対する耐性を有するＨＩウィルスと闘うための使用のために、特に適切である。
【００８１】
従って、既知の非ヌクレオシドＲＴ阻害剤に対する耐性をすでに有するＨＩウィルスにより引き起される疾患は、そのような疾患を予防し、そして／又は治療するためへの本発明の化合物の使用のために好ましい治療領域である。
【００８２】
本発明の化合物は、全身的に及び／又は局所的に有効であり得る。この目的のため、それらは適切な形態、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、経皮、経皮、結膜、耳経路により、又はインプラント又はステントとして投与されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物の投与のためのそれらの薬物投与経路を包含する。
【００８３】
本発明の化合物は、それらの薬物投与経路のために、適切な形で投与されることができる。
【００８４】
技術水準に従って機能し、且つ本発明の化合物を迅速に及び／又は変性された形で放出する投与手段が、経口投与のために適切である；前記投与手段は、結晶形、及び／又は非晶形、及び／又は溶解形、例えば錠剤（非被覆又は被覆錠剤、例えば本発明の化合物の放出を調節する、遅く溶解するか又は不溶性である、腸溶性又は被膜を有する錠剤）、口の中で急速に溶解する錠剤又はフィルム被覆された／ウエハ様形、フィルム被覆された形／凍結乾燥形、カプセル（例えば、ハード又はソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エマロゾル又は溶液において本発明の化合物を含む。
【００８５】
非経口投与は、再吸収段階を回避しながら（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内経路）、又は再吸収を包含しながら（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内経路）行われる。非経口投与のために適切な投与形は、中でも溶液、懸濁液、エマルジョン凍結乾燥物又は無菌粉末の形での注射及び点滴製剤である。
【００８６】
以下の手段は、他の投与経路のために適切である：吸入薬（例えば、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、鼻溶液、鼻スプレー、錠剤、フィルム被覆された／ウェハ様薬物、又は舌、舌下又は頬側投与のためのカプセル、坐剤、耳又は眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤、インプラントまたはステント。
【００８７】
本発明の化合物は、前述の投与形態に変換されることができる。これは不活性、非毒性の医薬的に適切な賦形剤との混合により、公知の手段で行うことができる。後者の賦形剤は、担体物質（例えば、微晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）、及び風味剤及び／又は臭気補正剤を包含する。
【００８８】
本発明のさらなる主題は、通常、１又は２以上の不活性、非毒性の医薬的に適切な賦形剤と共に、少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬剤、及び前述の目的のためへのその使用である。
【００８９】
一般的に、所望の結果を達成するために、潜在的に複数の単回用量の形で、体重当たり０．１〜２００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ/ｋｇの合計量で本発明の活性成分を投与することが、ヒト及び獣医学的薬物治療において有利であることが示されている。単回用量は好ましくは、体重当たり１〜８０ｍｇ/ｋｇ、特に１〜３０ｍｇ/ｋｇの量で活性成分を含む。
【００９０】
それにもかかわらず、すなわち体重、投与経路、活性物質に対する個人の対応、製剤の性質、及び投与が起こる時間又は間隔に依存して、前記量の範囲外とすることが、しばしば必要とされる。例えば、ある場合には前述の最小量よりも低い量で十分であり、また他の場合には前述の上限を超えてもよい。大量を投与する場合、それらを１日かけて別々の用量で分割することが推奨される。
【００９１】
他に特定されない限り、次の試験及び実施例における百分率は、重量％として与えられ；部は重量部である。液体／液体溶液の媒体比、希釈比及び濃度の読み取りは、それぞれの場合、体積を言及する。表記「ｗ／ｖ」とは、「重量／体積」を意味する。従って、例えば「１０％ｗ／ｖ」とは、１００ｍｌの溶液又は懸濁液が１０ｇの物質を含むことを意味する
実施例
略語
【表１】
2015524835.tif 000019
Ａ．ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣ法
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
【００９２】
装置: Waters ACQUITY SQD UPLC システム; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; 溶離液A: 1 Ｌの水 + 0.25 ml の99%蟻酸、溶離液B: 1 Ｌのアセトニトリル+ 0.25 mlの 99%蟻酸; 勾配: 0.0分90% A → 1.2 分5% A → 2.0分 5% A; ヒーター: 50°C; 流速: 0.40 ml/分; UV検出: 210-400 nm。
方法２（ＬＣ−ＭＳ）:
【００９３】
装置: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; カラム: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; 溶離液A: 1 Ｌの水 + 0.5 ml の50%蟻酸、溶離液B: 1Ｌのアセトニトリル+ 0.5 mlの 50%蟻酸; 勾配: 0.0 分97% A → 0.5分 97% A → 3.2分 5% A → 4.0分 5% A；ヒーター: 50°C;流速: 0.3 ml/分; UV 検出: 210 nm。
方法 ３ （ＬＣ−ＭＳ）:
【００９４】
装置: Waters ACQUITY SQD UPLC System; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30 mm x 2 mm; 溶離液 A: 1Ｌの水+ 0.25 ml の99%蟻酸、溶離液 B: 1 Ｌのアセトニトリル+ 0.25 mlの 99%蟻酸; 勾配: 0.0分 90% A → 1.2分 5% A → 2.0分 5% A;ヒーター: 50°C; 流速: 0.40 ml/分; UV検出: 208-400 nm。
方法４ （ＬＣ−ＭＳ）:
【００９５】
ＭＳ装置: Waters (Micromass) QM; HPLC 器具: Agilent 1100シリーズ; カラム: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50mm 3.5 μｍ; 溶離液A: 1Ｌの水+ 0.01モルの炭酸アンモニウム、 溶離液B: 1 Ｌの アセトニトリル; 勾配: 0.0分 98% A → 0.2分 98% A → 3.0分 5% A→ 4.5分 5% A ;ヒーター: 40°C;流速: 1.75 ml/分; UV 検出: 210 nm。
【００９６】
溶離液が添加剤、例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸又はアンモニアを含む、上記方法に従って分取ＨＰＬＣにより本発明の化合物を精製する場合、本発明の化合物は、それが十分な塩基性又は酸性官能基を含む場合、塩形、例えばトリフルオロ酢酸塩、蟻酸塩又はアンモニウム塩の形で存在することができる。そのような塩は、当業者に知られている方法により、その対応する遊離塩基又は酸に転換され得る。
Ｂ．出発化合物及び中間体
【００９７】
使用される（ヘテロ）アリールヒドラジン及びメチル−（ヘテロ）アリールケトンは、市販されているか、又は文献から知られている方法を用いて合成された。
【００９８】
（ヘテロ）アリールヒドラジン合成に関する以下の参考文献が例として挙げられる：K. H. Pilgram, Synthetic Communications, 1985, 15 (8), 697-706; M. T. Makhija,Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12 (9), 2317-2333; A. Reisinger,Organic & Biomolecular Chemistry, 2004, 2 (2), 246-256; V. S. Padalkar, Synthetic Communications, 2011, 41 (6), 925-938; H. Y. Lo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (22), 6379-6383; M. G. C. Kahn, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16 (13), 3454-3458;国際公開第2007/064872号; 国際公開第2009/068617号;米国特許第2005/0215577号; 国際公開第2008/034008号; 国際公開第2011/033018号。
【００９９】
メチル−（ヘテロ）アリールケトンの合成に関する以下の文献が例として挙げられる：
D. B. Bolstad, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 (21), 6839-6852; D. Xu, Tetrahedron Letters, 2008, 49 (42), 6104-6107; M. A. Chowdhury, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52 (6), 1525-1529; J. Zheng, Chemical Communications, 2007, 48, 5149-5151; 米国特許第2009/0209529号; 国際公開第2007/064553号; 国際公開第2007/031440号; 国際公開第2009/077954号。
実施例１Ａ
リチウム−1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブト−1−エン−1−オラート
【化１８】
2015524835.tif 000020
【０１００】
ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中、１Ｎ、３．１１ｍｌ、３．１１６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）により希釈し、−７８℃に冷却する。３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシアセトフェノン（０．６０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を、−７８℃で４５分間、攪拌する。次に、ジエチルオキサレート（０．４４ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、得られる溶液をＲＴに昇温し、ＲＴで一晩、攪拌する。溶媒を真空下で除去した後、表題化合物を得、さらに精製しないで、次の段階に使用する。
【０１０１】
LC-MS (方法1): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 321 [M-Li+2H]+。
実施例２Ａ
リチウム−1−(3−クロロ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブト−1−エン−1−オラート
【化１９】
2015524835.tif 000021
【０１０２】
表題化合物を、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシアセトフェノン（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びジエチルオキサレート（０．５８ｍｌ、４．２８ｍｍｏｌ）から、実施例１Ａからの化合物の合成に類似する方法で生成する。表題化合物を、さらに精製しないで、次の段階に使用する。
【０１０３】
LC-MS (方法1): Rt = 1.29分; MS (ESIpos): m/z = 337 [M-Li]-。
実施例３Ａ
リチウム−1−(3−ブロモ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブト−1−エン−1−オラート
【化２０】
2015524835.tif 000022
【０１０４】
表題化合物を、実施例１Ａからの化合物の合成に類似する方法で、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシアセトフェノン（４．９ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）及びジエチルオキサレート（２．８４ｍｌ、２０．７７ｍｍｏｌ）を出発原料として製造する。これにより、７．１２ｇ（理論的収率の１０１％）の表題化合物を、９５％の純度で生成し、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用する。
【０１０５】
LC-MS (方法1): Rt = 1.33分; MS (ESIpos): m/z = 381 [M-Li]-。
実施例４Ａ
リチウム−1−(3−ジフルオロメトキシ−5−フルオロフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブト−1−エン−1−オラート
【化２１】
2015524835.tif 000023
【０１０６】
表題化合物を、実施例１Ａからの化合物の合成に類似する方法で、３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロアセトフェノン（０．８０ｇ、３．９３１ｍｍｏｌ）及びジエチルオキサレート（０．６４ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）からを出発原料として製造する。これにより、１．４３ｇ（理論的収率の１１７％）の表題化合物を、粗生成物として生成し、これをさらに精製しないで、次の段階に使用する。
【０１０７】
LC-MS (方法1): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 303 [M-Li]-。
実施例５Ａ
リチウム−1−(3−クロロ−5−ジフルオロメトキシ フェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブト−1−エン−1−オラート
【化２２】
2015524835.tif 000024
【０１０８】
表題化合物を、実施例１Ａからの化合物の合成に類似する方法で、３−クロロ−５−ジフルオロメトキシアセトフェノン（５．００ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ）及びジエチルオキサレート（３．６９ｍｌ、２７．２０ｍｍｏｌ）から出発して生成する。これにより、８．４６ｇ（理論的収率の１１４％）の表題化合物を、粗生成物として生成し、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用する。
【０１０９】
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 319 [M-Li]-。
実施例６Ａ
リチウム−1−(3−ブロモ−5−ジフルオロメトキシフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブト−1−エン−1−オラート
【化２３】
2015524835.tif 000025
【０１１０】
表題化合物を、実施例１Ａからの化合物の合成に類似する方法で、３−ブロモ−５−ジフルオロメトキシアセトフェノン（５．００ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）及びジエチルオキサレート（３．０９ｍｌ、２１．６９ｍｍｏｌ）から出発して生成する。これにより、６．９５ｇ（理論的収率の９９％）の表題化合物を、粗生成物として生成し、これをさらに精製しないで、次の段階に使用する。
【０１１１】
LC-MS (方法1): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 363 [M-Li]-。
実施例７Ａ
リチウム−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−エトキシ−3,4−ジオキソブト−1−エン−1−オラート
【化２４】
2015524835.tif 000026
【０１１２】
ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中、１Ｎ、１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（７ｍｌ）により希釈し、そして−７８℃に冷却する。３−クロロ−５−フルオロアセトフェノン（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１８ｍｌ）溶液を添加し、そしてその反応混合物を、−７８℃で４５分間、攪拌する。次に、ジエチルオキサレート（２ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下し、ＲＴに昇温、そして反応混合物をＲＴで一晩、攪拌する。真空下で溶媒の除去の後、３．９ｇの表題化合物を、純度８５％（理論的収率の１１５％）で生成し、これをさらに精製しないで、次の段階に使用する。
【０１１３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 272 [MLi+2H]+。
実施例８Ａ
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化２５】
2015524835.tif 000027
【０１１４】
エタノール１０ｍｌ中、実施例１Ａからの化合物（８８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．５９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３時間、攪拌する。エタノールを真空下で除去し、残渣を１０ｍｌの氷酢酸に溶解する。その溶液を、還流下で２時間、攪拌し、次に、溶媒を真空下で除去する。残渣をメタノール／アセトニトリル／水の混合液に溶解し、分取ＨＰＬＣを用いて精製する（展開溶媒：メタノール／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水／トリフルオロ酢酸（無水）１５：８０：５）。これにより、エチルエステル１．１８ｇ（理論的収率の８０％、純度８２％）の表題化合物を、中間体として生成する。
【０１１５】
中間体を、ＴＨＦ３０ｍｌ及び水１０ｍｌに溶解し、そして０．９１ｇ（２１．７２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加する。反応混合物をＲＴで一晩、攪拌し、１Ｎの塩酸により酸性化し、そしてジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発する。残渣を、エーテル／ペンタンと共に攪拌し、濾過し、乾燥する。これにより、０．７３ｇ（理論的収率の７８％）の表題化合物を生成する。
【０１１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.00 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 13.15 (bs, 1H)。
【０１１７】
LC-MS (方法1): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+。
実施例９Ａ
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3−クロロ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化２６】
2015524835.tif 000028
【０１１８】
実施例２Ａからの化合物（１．２２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、０．７７ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。ＨＰＬＣ（溶媒；アセトニトリル／水勾配）による粗生成物の処理及び分離後、１．１３ｇ（理論的収率の６８％）のエチルエステルの表題化合物を中間体として生成する。
【０１１９】
０．９４ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の中間体を、２１ｍｌのＴＨＦに供し、そして水７ｍｌ中、０．８５ｇ（２０．３３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の溶液を添加する。反応混合物をＲＴで一晩、攪拌し、１Ｎの塩酸により酸性化し、酢酸エチルにより希釈する。水性相を分離し、廃棄する。有機相を水により２度、及び飽和塩化ナトリウム溶液により１度、洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で蒸発する。残渣を、エーテル／ペンタンと共に攪拌し、濾過し、乾燥する。これにより、０．８３ｇ（理論的収率の９４％）の表題化合物を生成する。
【０１２０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.11 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 13.17 (bs, 1H)。
【０１２１】
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+。
実施例１０Ａ
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3−ブロモ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化２７】
2015524835.tif 000029
【０１２２】
実施例３Ａからの化合物（２．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、純度９５％）を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、１．８ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）を用いての粗生成物の処理及び分離の後、２．６８ｇ（理論的収率の８７％）のエチルエステルの表題化合物を、中間体として得る。
【０１２３】
前記中間体を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、２．２２ｇ（５２．７９ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物によりケン化する。これにより、２．１７ｇ（理論的収率の８６％）の表題化合物を生成する。
【０１２４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.15 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.73-7.79 (m, 3H), 13.16 (bs, 1H)。
【０１２５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+。
実施例１１Ａ
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3−フルオロ−5−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化２８】
2015524835.tif 000030
【０１２６】
実施例４Ａの化合物（０．５７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．５４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と反応させる。次に、その反応溶液を、酢酸エチルと共に混合し、水により２度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により２度、及び飽和硫酸ナトリウムにより１度、洗浄し、真空下で蒸発する。分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル−水勾配）により粗生成物を分離した後、これにより、０．４１ｇ（理論的収率の５２％）の表題化合物のエチルエステルを、中間体として生成する。
【０１２７】
中間体生成物を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、０．４０ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物により加水分解する。これにより、０．３４ｇ（理論的収率の８８％）の表題化合物を生成する。
【０１２８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 6.94 (s, 1H), 7.05-7.14/7.17-7.27 (je m, 4H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 13.16 (bs, 1H)。
【０１２９】
LC-MS (方法1): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+。
実施例１２Ａ
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(3−クロロ−5−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化２９】
2015524835.tif 000031
【０１３０】
実施例５Ａの化合物（２．００ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、２−クロロピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩（１．６５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）と反応させる。次に、その反応溶液を、酢酸エチルと共に混合し、そして水により２度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により２度、及び飽和塩化ナトリウムにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で蒸発する。分取ＨＰＬＣ（溶媒：水/アセトニトリル勾配）及びシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン/酢酸エチル  ３：１）により粗生成物を分離した後、これにより、１．０９ｇ（理論的収率の４１％）のエチルエステルの表題化合物を、中間体として生成する。
【０１３１】
中間体生成物０．７６ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、０．７４ｇ（１７．７５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物により加水分解する。これにより、０．６４ｇ（理論的収率の９０％）の表題化合物を生成する。
【０１３２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.18 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.36 (bs, 1H)。
【０１３３】
LC-MS (方法1): Rt = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+。
実施例１３Ａ
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(3−ブロモ−5−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化３０】
2015524835.tif 000032
【０１３４】
実施例６Ａの化合物（２．８０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．０４ｇ、３１．１１ｍｍｏｌ）と反応させる。次に、その反応溶液を、酢酸エチルと共に混合し、水により２度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により２度、及び飽和塩化ナトリウムにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で蒸発する。分取ＨＰＬＣ（溶媒：水/アセトニトリル勾配）により粗生成物を分離した後、これにより、２．３２ｇ（理論的収率の６５％）の表題化合物のエチルエステルを、中間体として生成する。
【０１３５】
中間体生成物２．２８ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、２．０３ｇ（４８．２８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物により加水分解する。これにより、２．０３ｇ（理論的収率の９４％）の表題化合物を生成する。
【０１３６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.21 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 13.36 (bs, 1H)。
【０１３７】
LC-MS (方法3): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+。
実施例１４Ａ
5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化３１】
2015524835.tif 000033
【０１３８】
８０７ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）の実施例７Ａからの化合物を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、４６４ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解に続いて、３５３ｍｇ（理論的収率の３８％）の表題化合物を生成する。
【０１３９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.66 (d, 1H); COOH検出不能。
【０１４０】
LC-MS (方法1): Rt = 0.81分; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+。
実施例１５Ａ
5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化３２】
2015524835.tif 000034
【０１４１】
１．８２ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の実施例１Ａからの化合物を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、１．０３ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解に続いて、１．１２ｇ（理論的収率の６５％）の表題化合物を生成する。
【０１４２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.20 (bs, 1H)。
【０１４３】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+。
実施例１６Ａ
5−(3−クロロ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化３３】
2015524835.tif 000035
【０１４４】
５００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の実施例２Ａからの化合物を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、１９７ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解に続いて、２０３ｍｇ（理論的収率の４３％）の表題化合物を生成する。
【０１４５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.16 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1H)。
【０１４６】
LC-MS (方法3): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+。
実施例１７Ａ
5−(3−ブロモ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化３４】
2015524835.tif 000036
【０１４７】
１．１０ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の実施例３Ａからの化合物を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、５２５ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解に続いて、５５７ｍｇ（理論的収率の５４％）の表題化合物を生成する。
【０１４８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.20 (bs, 1H)。
【０１４９】
LC-MS (方法1): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+。
実施例１８Ａ
5−(3−フルオロ−5−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化３５】
2015524835.tif 000037
【０１５０】
５９０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の実施例４Ａからの化合物を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、１６１ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させ。加水分解に続いて、１５０ｍｇ（理論的収率の４３％）の表題化合物を生成する。
【０１５１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 6.96 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.21 (dt, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1H)。
【０１５２】
LC-MS (方法3): Rt = 0.83分; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+。
実施例１９Ａ
5−(3−クロロ−5−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化３６】
2015524835.tif 000038
【０１５３】
３５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の実施例５Ａからの化合物を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、１２８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解に続いて、１７６ｍｇ（７０％の理論的収率）の表題化合物を生成する。
【０１５４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.06-7.09 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.18 (bs, 1H)。
【０１５５】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.85 分 MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+。
実施例２０Ａ
5−(3−ブロモ−5−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化３７】
2015524835.tif 000039
【０１５６】
２４７ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の実施例６Ａからの化合物を、実施例８Ａからの化合物の合成に類似する方法で、１４５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解に続いて、５１ｍｇ（理論的収率の１９％）の表題化合物を生成する。
【０１５７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.11 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 13.17 (bs, 1H).。
【０１５８】
LC-MS (方法1): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+。
【０１５９】
次のピラゾールカルボン酸を、参照文献に従って調製した：
【表２】
2015524835.tif 000040
実施例２２Ａ
4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化３８】
2015524835.tif 000041
【０１６０】
１．５０ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−メチル−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル、１．７４ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド及び０．１１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス−２−メチル−プロパンニトリルを、テトラクロロメタンに溶解し、そして還流下で５時間、攪拌する。得られる固形物を濾過し、廃棄する。濾液を水により洗浄し、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出し、そして組合された有機相を、ロータリーエバポレーターにより蒸発する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９９：１）により分離する。これにより、２．１１ｇ（理論的収率の９４％、純度９３％）の臭素化された中間体を生成する。
【０１６１】
１．５０ｇ（５．３９ｍｍｏｌ、純度９３％）の臭素化された中間体を、２０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、そしてアンモニア及び水の２０％溶液１５ｍｌと共に混合し、そしてその反応混合物をＲＴで２時間、攪拌する。微細沈殿物を濾過し、そして高い真空下で乾燥する。両画分を合わせた後、１．３６ｇの表題化合物を生成する（定量的収率、臭化アンモニウム塩の混入）。
【０１６２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.47 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【０１６３】
LC-MS (方法1): Rt = 0.38分; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+。
実施例２３Ａ
4−クロロ−5,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−7−オン
【化３９】
2015524835.tif 000042
【０１６４】
１．００ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）のメチル−６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート、０．９５ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド及び７９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルを、７ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、そして還流下で２時間、攪拌する。４時間にわたって、０．７６ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを還流下で添加する。その反応混合物を、酢酸エチルと共に混合し、そして連続的に、水、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液により２度、再び水、及び次に飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そしてその溶液をロータリーエバポレーターにより蒸発する。粗生成物を、少量のアセトニトリルに溶解し、その溶液を、Milliporeシリンジフィルターを通して濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて分離する。これにより、７０８ｍｇ（理論的収率の４８％）の臭素化された中間体を生成する。
【０１６５】
６８９ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）の臭素化された中間体を、０℃で２．２ｍｌのアセトニトリルに溶解し、水中、アンモニアの２０％溶液０．４ｍｌ（２．６０モル）と共に混合し、そしてその反応混合物を室温に昇温する。それを０℃で短時間、攪拌する。次に、沈殿物を濾過し、冷アセトニトリルにより２度、洗浄し、そして高真空下で乾燥する。これにより、４２４ｍｇの表題化合物（理論的収率の９５％、臭化アンモニウム塩の混入）を生成する。
【０１６６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.50 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)。
【０１６７】
LC-MS (方法4): Rt = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+。
実施例２４Ａ
4−クロロ−2−メチル−5,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−7−オン
【化４０】
2015524835.tif 000043
【０１６８】
０．９９ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）のエチル−６−クロロ−２,５−ジメチルピリミジン−４−カルボキシレート、０．８２ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド及び６８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルを、６ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、そして還流下で２時間、攪拌する。４時間にわたって、さらに０．６６ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを、還流下で添加する。その反応混合物を、酢酸エチルと共に混合し、そして連続的に、水、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液により２度、再び水により、及び次に飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、その溶液をロータリーエバポレーターにより蒸発する。粗生成物を、少量のアセトニトリルに溶解し、その溶液を、Milliporeシリンジフィルターを通して濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて分離する。これにより、６１８ｍｇ（理論的収率の４５％）の臭素化された中間体を生成する。
【０１６９】
６００ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の臭素化された中間体を、０℃で１．７５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、水中、アンモニアの２０％溶液０．３ｍｌ（２．０４ｍｏｌ）と共に混合し、そしてその反応混合物を室温に暖める。それを、０℃で短時間、攪拌する。次に、沈殿物を濾過し、冷アセトニトリルにより２度、洗浄し、高真空下で乾燥する。これにより、４２１ｍｇの表題化合物（定量的収率、不純物として臭化アンモニウム塩を含む）を生成する。
【０１７０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 2.74 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 9.48 (s, 1H)。
【０１７１】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.39分; MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+。
Ｃ．典型的実施形態
【０１７２】
記載されるピラゾールカルボン酸中間体を、次の４段階工程により、標的化合物に変換する。次の合成図は、典型的な変換反応を示す。
【化４１】
2015524835.tif 000044
実施例１
4−[1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化４２】
2015524835.tif 000045
段階１
【０１７３】
実施例２１Ａからのピラゾールカルボン酸１０．００ｇ（２７．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０ｍｌのジオキサンに混合し、１１．７ｍｌ（５４．１８ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホラジデート及び５．７ｍｌ（４０．６３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと共に混合し、その反応混合物を、５０℃で１時間、攪拌する。１９．４ｍｌ（１３５．４４ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エタノールの添加の後、反応混合物を、還流下で２時間、攪拌し、水と共に混合し、そして相を分離する。水性相を、酢酸エチルにより２度抽出し、そして組合された有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、乾燥するまで真空下で蒸発する。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）を用いて分離する。これにより、１３．０２ｇ（理論的収率の８５％、純度８６％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを生成する。
段階２
【０１７４】
段階１からの生成物１２．８１ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、純度８６％）を、３００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中、１Ｎ、４５．４ｍｌ、４５．４ｍｍｏｌ）と共に混合する。その反応混合物を、５０℃で３時間、攪拌し、溶媒を真空下で抽出し、そして残渣を、酢酸エチルに吸収し、そして水により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、硫酸ナトリウムを濾過し、そして濾液を、乾燥するまで真空下で蒸発させる。残渣を、シクロヘキサン／エーテル／ペンタンと共に撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、高真空下で乾燥する。これにより５，８３ｇ（理論的収率の７６％）のアミノピラゾールを生成する。
段階３
【０１７５】
アセトニトリル１５０ｍｌ中、１．０１ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）の臭化第I銅、１．１７ｍｌ（８．８２ｍｍｏｌ）のＮ−フェニル亜硝酸塩及び２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の臭化第II銅の溶液を備え、そしてアセトニトリル５０ｍｌ中、段階２からの化合物２．００ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下しながら、混合する。反応混合物を、室温で２時間、攪拌し、相を分離し、水性相をジクロロメタンにより２度、抽出する。組合された有機相を、乾燥するまで、真空下で蒸発し、そして粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて精製する。これにより、０．９５ｇ（理論的収率の３９％）のブロモピラゾールを生成する。
段階４
【０１７６】
段階３からの生成物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジオキサンに溶解し、そして７５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラート−ジボロン、７３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム及び１２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と共に混合する。その反応混合物を、１２０℃でマイクロウェーブ照射下で１時間、攪拌し、ＲＴに冷却し、実施例２２Ａからの化合物６３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、０．２５ｍｌの炭酸ナトリウム溶液（水中、２Ｎ、０．５０ｍｍｏｌ）及び１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と共に混合し、そして１２０℃で２時間、混合する。その反応混合物を、Milliporeシリンジフィルターを通して濾過し、ＤＭＳＯと共に混合し、そして分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて２度、分離する。これにより、４２ｍｇ（理論的収率の３７％）の表題化合物を生成する。
【０１７７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.81 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)。
【０１７８】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+。
実施例２
4−[5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化４３】
2015524835.tif 000046
【０１７９】
表題化合物の合成を、次の変更を伴い、実施例１における化合物の合成に類似する方法で、実施例１４Ａからの化合物１．５０ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）を出発原料として実施する。
【０１８０】
段階１においては、粗生成物を、エーテルと共に攪拌し、続いて乾燥まで真空下で蒸発した後、１．５５ｇ（理論的収率の７５％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得る。
【０１８１】
段階２においては、後処理の後、粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）を用いて精製し、これにより、１．１０ｇ（理論的収率の１０２％）のアミノピラゾールを生成する。
【０１８２】
段階３においては、段階２からの化合物を、室温で２０時間、及び５０℃でさらに３時間、反応させる。沈殿物を、反応溶液から濾過し、そして濾液を水と共に混合する。相を分離し、水性相を、ジクロロメタンにより２度抽出し、組合された有機相を、乾燥するまで真空下で濃縮し、次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて精製する。０．５９ｇ（理論的収率の４５％）のブロモピラゾールを得る。
【０１８３】
段階４においては、４７２ｍｇ（理論的収率の６１％）の表題化合物を、段階３からの化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から生成する。
【０１８４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.81 (s, 2H), 7.28 (dt, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
【０１８５】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+。
実施例３
4−[1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
【化４４】
2015524835.tif 000047
【０１８６】
表題化合物の合成を、実施例１からの化合物の合成に類似する方法により、実施例１の段階３からの生成物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発して実施する。段階４においては、実施例２２Ａからの化合物の代わりに、４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用する。結果、７４ｍｇ（理論的収率の６５％）の表題化合物を得る。
【０１８７】
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.72 (s, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H)。
【０１８８】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.28分; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+。
実施例４
4−[5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
【化４５】
2015524835.tif 000048
【０１８９】
表題化合物の合成を、実施例２からの化合物の合成に類似する方法で、実施例２の段階３からの生成物３６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から出発して実施する。段階４においてマイクロウェーブ照射下で１２０℃で１時間の反応の後、別の１３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラート−ジボロンを、５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の［１、１−ビス−（ジフェニルスルフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体と共に反応溶液に添加し、その混合物を再び、マイクロウェーブ照射下で１２０℃で１時間、攪拌する。さらに、４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ａからの化合物の代わりに使用する。これにより、８ｍｇ（理論的収率の１９％）の表題化合物を生成する。
【０１９０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.73 (s, 2H), 7.22 (dt, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)。
【０１９１】
LC-MS (方法 3): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+。
実施例５
4−｛1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化４６】
2015524835.tif 000049
【０１９２】
表題化合物の合成を、実施例１からの化合物の合成に類似する方法で、実施例８Ａからの化合物０．５０ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を出発原料として、次の変更を伴い実施する。
【０１９３】
段階１において、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて、粗生成物を精製した後、０．５１ｇ（理論的収率の８０％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得る。
【０１９４】
段階２において、エーテル／ペンタンと共に粗生成物を攪拌した後、０．３２ｇ（理論的収率の８６％）のアミノピラゾールを単離する。
【０１９５】
段階３においては、段階２からの生成物３．２６４ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を、１８ｍｌのアセトニトリル下で１１６ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の臭化第Ｉ銅、０．１４ｍｌ（１．０２ｍｍｏｌ）のｎ−ペンチル亜硝酸塩及び１ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の臭化第II銅と共に室温で２時間、攪拌する。別の４９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の臭化第Ｉ銅及び０．０５ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）のＮ−ペンチル亜硝酸物添加の後、反応混合物をＲＴで一晩、攪拌する。反応混合物を水と共に混合し、相を分離し、そして水性相を、酢酸エチルを用いて３度、抽出する。組合された有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして真空下で乾燥まで蒸発する。粗生成物を、少量のアセトニトリルに吸収し、Milliporeフィルターを通して濾過し、そして次に、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて精製する。これにより、１３０ｇ（４２％の理論的収率）のブロモピラゾールを生成する。段階４においては、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いての粗生成物の分離及び次に、アセトニトリルからの再結晶化の後、段階３からの化合物４２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）から、４ｍｇ（理論的収率の９％）の表題化合物を生成する。
【０１９６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.80 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)。
【０１９７】
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+。
実施例６
4−｛5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化４７】
2015524835.tif 000050
段階１
【０１９８】
３８ｍｌのジオキサン中、実施例１５Ａからのピラゾールカルボン酸１．４７ｇ（４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１．７２ｍｌ（８．００ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホラジデート及び８４０μｌ（６．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと共に混合し、その反応混合物を、５０℃で１時間、攪拌する。２．８７ｍｌ（２０．００ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エタノールを添加した後、反応混合物を、還流下で２時間、攪拌し、水と共に混合し、そして酢酸エチルを用いて２度、抽出する。組合された有機相を乾燥し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして真空下で乾燥するまで蒸発する。残基をエーテル／ペンタンを用いて結晶化し、沈殿物を濾過し、乾燥する。これにより、１．５５ｇ（理論的収率の８０％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを生成する。
段階２
【０１９９】
段階１からの生成物１．５５ｇ（３．２１ｍｍｏｌ、８６％の純度）を、３８ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中、１Ｎ、６．４３ｍｌ、６．４３ｍｍｏｌ）と共に混合する。その反応混合物を、５０℃で３時間、攪拌し、溶媒を真空下で抽出し、そして残渣を、酢酸エチルに吸収し、そして水により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで、真空下で蒸発する。残渣を、エーテル／ペンタンを用いて結晶化し、固形物を濾過し、そして乾燥する。これにより、１．０３ｇ（理論的収率の９５％）のアミノピラゾールを生成する。
【０２００】
類似のアプローチを用いて、段階１からの生成物１．２０ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）を、０．７８ｇ（理論的収率の９３％）のトリメチルシリルエチルカルバメートに転換する。
段階３
【０２０１】
アセトニトリル６７ｍｌ中、０．６６ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）の臭化第I銅、７６０ｐｌ（５．７２ｍｍｏｌ）のＮ−フェニル亜硝酸塩及び５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の臭化第II銅の溶液を提供し、そしてアセトニトリル３３ｍｌ中、段階２からの化合物１．２９ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）の溶液と組み合わす。反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、水と組合せ、相を分離し、水性相を酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして、乾燥まで真空下で蒸発する。残渣をいくらかのアセトニトリルに溶解し、Milliporeフィルター上で濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて分離する。これにより、０．４５ｇ（理論的収率の２９％）のブロモピラゾールを生成する。
段階４
【０２０２】
３種の同様の混合物において、段階３からの生成物の３種の１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の各部分を、何れの場合でも、５ｍｌのジオキサンに溶解し、そして個々を、７６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラート−ジボロン、７３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム及び１２ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）の［１,１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロメタン錯体と共に混合する。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で１２０℃で１時間、攪拌し、そしてＲＴに冷却し、次に、実施例２２Ａからの化合物５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、２５０μｌ（水中、２Ｎ、０．５０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム溶液及び１０ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）の［１,１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロメタン錯体と組合し、そして１２０℃で２時間、攪拌する。反応混合物を組合せる。その懸濁液を、少量のアセトニトリルにより希釈し、Milliporeフィルターを通して濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により分離する。得られる固形物をアセトニトリルから結晶化することにより、１７４ｍｇ（理論的収率の５１％）の表題化合物を生成する。
【０２０３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.81 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.46-7.59 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.07 (s, 1H)。
【０２０４】
LC-MS (方法1): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+。
実施例７
4−｛5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
【化４８】
2015524835.tif 000051
【０２０５】
表題化合物の合成を、実施例６の段階４に類似する方法で、実施例６の段階３からの生成物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発して実施し、ここで、実施例２２Ａからの化合物の代わりに、４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用する。これにより、６４ｍｇ（理論的収率の５６％）の表題化合物を生成する。
【０２０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.73 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.75 (s, 1H)。
【０２０７】
LC-MS (方法3): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+。
実施例８
4−｛5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
【化４９】
2015524835.tif 000052
【０２０８】
実施例７からの化合物４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのアセトンに吸収し、そして１ｍｌの水、７４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の硝酸マグネシウム六水和物及び３２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の過マンガン酸カリウムと共に混合する。その反応混合物を、室温で２４時間、攪拌し、５ｍｌのアセトニトリルにより希釈し、そしてMilliporeフィルターを通して濾過する。濾液を、ジクロロメタンにより２度、抽出し、そして組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして乾燥まで真空下で蒸発する。残渣を、アセトニトリルから再結晶化する。それにより、１４ｍｇ（理論的収率の２５％、純度７５％）の表題化合物を生成する。
【０２０９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.09 (s, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 3H), 8.33 (dd, 1H), 8.63-8.68 (m, 2H), 11.49 (s, 1H)。
【０２１０】
LC-MS (方法1): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+。
実施例９
4−｛1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化５０】
2015524835.tif 000053
【０２１１】
表題化合物の合成を、実施例６からの化合物の合成に類似する方法で、実施例９Ａからの化合物８２５ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）から出発して実施する。これにより、８４４ｍｇ（理論的収率の８１％）のトリメチルシリルエチルカルバメート（段階１）、５４１ｍｇ（理論的収率の８７％）のアミノピラゾール（段階２）及び２２３ｍｇ（理論的収率の３７％）のブロモピラゾール（段階３）を生成する。段階４においては、３０ｍｇ（理論的収率の２７％）の表題化合物を、段階３からの化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から得る。
【０２１２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.80 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)。
【０２１３】
LC-MS (方法1): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+。
実施例１０
4−｛5−[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化５１】
2015524835.tif 000054
段階１
【０２１４】
４６ｍｌのジオキサン中、実施例１６Ａからのピラゾールカルボン酸２．５０ｇ（６．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、２．８１ｍｌ（１３．０３ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホラジデート及び１．３６ｍｌ（９．７７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと組合せ、反応混合物を５０℃で１時間、攪拌する。４．６７ｍｌ（３２．５８ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エタノールを添加した後、反応混合物を、還流下で２時間、攪拌し、水と組合せ、酢酸エチルを用いて２度、抽出する。組合された有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして真空下で乾燥まで蒸発する。残基をエーテル／ペンタンを用いて結晶化し、沈殿物を濾過し、乾燥する。これにより、２．５０ｇ（理論的収率の７７％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを生成する。
段階２
【０２１５】
段階１からの生成物２．５５ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中、１Ｎ、１０．２２ｍｌ、１０．２２ｍｍｏｌ）と共に組合せる。その反応混合物を、５０℃で３時間、攪拌し、溶媒を真空下で抽出し、残渣を酢酸エチルに吸収させ、水により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、乾燥するまで真空下で蒸発させる。残渣をエーテル／ペンタンを用いて結晶化し、固形物を濾過し、乾燥する。これにより、１．６０ｇ（理論的収率の８８％）のアミノピラゾールを生成する。
段階３
【０２１６】
アセトニトリル８０ｍｌ中、７７５ｍｇ（５．４０ｍｍｏｌ）の臭化第I銅、９００μｌ（６．７５ｍｍｏｌ）のＮ−フェニル亜硝酸塩及び７．８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の臭化第II銅の溶液を滴下して添加することにより、アセトニトリル４０ｍｌ中、段階２からの化合物１．６０ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の溶液と組合せる。反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、水と組合せ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして、乾燥まで真空下で蒸発する。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、Milliporeフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて分離する。これにより、７０１ｍｇ（理論的収率の３７％）のブロモピラゾールを生成する。
段階４
【０２１７】
４種の同様の方法において、段階３からの生成物の４種の１７５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の部分を、５ｍｌのジオキサンに溶解し、そして１２８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラート−ジボロン、１２３ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム及び２１ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の［１,１−ビス−（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロ−メタン錯体と組み合す。各反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で１２０℃で１時間、攪拌し、そしてＲＴに冷却し、次に、実施例２２Ａからの化合物８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、０．４２ｍｌ（水中、２Ｎ、０．８４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム溶液及び１７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の［１,１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロメタン錯体と組合せ、そして１２０℃で２時間、攪拌する。反応混合物を組合せる。その懸濁液を、少量のアセトニトリルにより希釈し、Milliporeフィルターを通して濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により分離する。得られる固形物をアセトニトリルから結晶化することにより、２８６ｍｇ（理論的収率の３６％）の表題化合物を生成する。
【０２１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.80 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
【０２１９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+。
実施例１１
4−｛5−[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
【化５２】
2015524835.tif 000055
【０２２０】
表題化合物の合成を、実施例１０の段階４に類似する方法で、実施例１０の段階３からの生成物１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、実施する。実施例２２Ａからの化合物の代わりに、４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用する。これにより、２８ｍｇ（理論的収率の２４％、純度９４％）の表題化合物を生成する。
【０２２１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.73 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.61-8.71 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。
【０２２２】
LC-MS (方法 3): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+。
実施例１２
4−｛5−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化５３】
2015524835.tif 000056
【０２２３】
表題化合物の合成を、実施例６からの化合物の合成に類似する方法で、実施例１０Ａからの化合物２．１７ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）から出発し、次の変更を伴い実施する。
【０２２４】
段階１において、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）を用いて、粗生成物を生成した後、２．４８ｇ（理論的収率の９２％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得る。
【０２２５】
段階２においては、反応混合物を、５０℃で３時間、及びＲＴで１６時間、攪拌する。実施例６からの段階２に類似する処理の後、粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９８：２→９５：５）を用いて精製し、これにより、１．８７ｇ（理論的収率の１００％）のアミノピラゾールを生成する。
【０２２６】
段階３においては、段階２からの化合物１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）及び２３４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソペンチルを、１００℃で１ｍｌのジヨードメタンに分けて添加する。その反応混合物を、１００℃で２時間攪拌し、次に、少量のアセトニトリルと共に混合し、Milliporeフィルターを通して濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により分離する。これにより、５５ｍｇ（理論的収率の４４％）のヨードピラゾールを生成する。
【０２２７】
２つのバッチに分け、段階４においては、合計４５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の段階３からの化合物を、１．９ｍｌのジオキサンに溶解し、そして２４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラート−ジボロン、２４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム及び３．９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の［１,１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロメタン−錯体と共に混合する。各場合、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で１２０℃で１時間、攪拌し、そしてＲＴに冷却し、次に、実施例２２Ａからの化合物合計２３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、０．０９ｍｌ（水中、２Ｎ、０．１８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム溶液及び３．６ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の［１,１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロメタン錯体と混合する。反応混合物を１２０℃で４時間、攪拌し、そして反応混合物を組合せる。その懸濁液を、アセトニトリルにより希釈し、Milliporeフィルターを通して濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により分離する。得られる固形物をアセトニトリルから結晶化することにより、２８６ｍｇ（理論的収率の３６％）の表題化合物を生成する。シリカゲル上での生成物のカラムクロマトグラフィー処理（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル）１：３→０：１００）による追加の精製、及び続くアセトニトリルとの攪拌の後、表題化合物（理論的収率の５％、純度９４％）を生成する。
【０２２８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 4.80 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.83 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)。
【０２２９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+。
実施例１３
4−｛5−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化５４】
2015524835.tif 000057
段階１
【０２３０】
５０ｍｌのジオキサン中、実施例１７Ａからのピラゾールカルボン酸２．７５ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、２．７７ｍｌ（１２．８５ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホラジデート及び１．３６ｍｌ（９．６３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと組合せ、反応混合物を、５０℃で１時間、攪拌する。４．６０ｍｌ（３２．１１ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エタノールを添加した後、反応混合物を、還流下で２時間攪拌し、水と混合し、酢酸エチルを用いて２回抽出する。組合された有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして真空下で乾燥まで蒸発する。残基をエーテルと共に撹拌し、そして固形物を濾過し、そして乾燥する。これにより、１．９８ｇ（理論的収率の５７％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを生成する。母液を、分取りＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて分離し、追加の０．６１ｇ（理論的収率の１３％）のブロモピラゾールを生成する。
段階２
【０２３１】
段階１からの生成物２．５８ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中、１Ｎ、９．５ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を、５０℃で３時間、攪拌し、溶媒を真空下で抽出し、そして残渣を、ジクロロメタンに吸収し、そして水により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで、真空下で蒸発する。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）を用いて分離し、これにより、１．９１ｇ（理論的収率の９７％）のアミノピラゾールを生成する。
段階３
【０２３２】
段階２からの化合物５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル１．３２ｇ（１１．２７ｍｍｏｌ）を、１００℃で１０分間にわたって、５ｍｌのジヨードメタンに連続して添加する。反応混合物を、１００℃で１時間、攪拌し、次に少量のアセトニトリルを添加し、そしてその混合物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて分離する。収穫物は、４８２ｍｇ（理論的収率の７５％）のヨードピラゾールである。
段階４
【０２３３】
段階３からの生成物１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジオキサンに溶解し、そして６０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラート−ジボロン、５８ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム及び７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の［１,１−ビス−（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロメタン錯体を添加する。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で１２０℃で１時間、攪拌し、そしてＲＴに冷却し、次に、実施例２２Ａからの化合物５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、０．２０ｍｌ（水中、２Ｎ、０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム溶液及び８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の［１,１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロメタン錯体に添加し、そして１２０℃で２時間、攪拌する。その懸濁液を、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により直接的に分離する。１０ｍｇ（理論的収率の９％）の表題化合物を生成する。
【０２３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.81 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
【０２３５】
LC-MS (方法 3): Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+。
実施例１４
4−｛5−[3−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化５５】
2015524835.tif 000058
【０２３６】
表題化合物の合成を、実施例６からの化合物の合成に類似する方法で、実施例１８Aからの化合物４０２ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）から出発して、次の変更を伴い、実施する。
【０２３７】
段階１においては、４０２ｍｇ（理論的収率の７３％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得る。
【０２３８】
段階２においては、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて、実施例６に類似しての処理の後、精製し、２４１ｍｇ（理論的収率の８８％）のアミノピラゾールを生成する。
【０２３９】
段階３においては、段階２からの生成物を反応させ、１１９ｍｇ（理論的収率の４４％）のブロモピラゾールを得る。
【０２４０】
段階３からの化合物１０６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）からの出発して、段階４は、アセトニトリルからの最終再結晶化の後、３５ｍｇ（理論的収率の２９％）の表題化合物を生成する。
【０２４１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.81 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.09 (s, 1H)。
【０２４２】
LC-MS (方法 2): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+。
実施例１５
4−｛1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[3−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化５６】
2015524835.tif 000059
【０２４３】
表題化合物の合成を、実施例６からの化合物の合成に類似する方法で、実施例１１Aからの化合物３３２ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、次の変更を伴い、実施する。
【０２４４】
段階１においては、３３３ｍｇ（理論的収率の７８％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得る。
【０２４５】
段階２においては、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いて、実施例６に類似して、精製し、２０７ｍｇ（理論的収率の８７％）のアミノピラゾールを生成する。
【０２４６】
段階３においては、段階２からの生成物１９１ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を反応せしめ、９６ｍｇ（理論的収率の４３％）のブロモピラゾールを得る。
【０２４７】
段階３からの化合物８５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）からの出発してアセトニトリルからの最終再結晶化の後、１７ｍｇ（理論的収率の１８％）の表題化合物を、段階４において得る。
【０２４８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.80 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)。
【０２４９】
LC-MS (方法 2): Rt = 2.52分; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+。
実施例１６
4−｛5−[3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化５７】
2015524835.tif 000060
【０２５０】
表題化合物の合成を、実施例６からの化合物の合成に類似する方法で、実施例１９Aからの化合物２．７０ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）から出発して、次の変更を伴い、実施する。
【０２５１】
段階１においては、２．５６ｇ（理論的収率の７２％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得、そして段階２においては、１．４５ｇ（理論的収率の８１％）のアミドピラゾールを得る。段階３においては、段階２からの生成物０．８０ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を、０．２９ｇ（理論的収率の３１％）のブロモピラゾールに転換する。段階４においては、段階３からの化合物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、３５ｍｇ（理論的収率の３１％）の表題化合物を、アセトニトリルからの最終再結晶化の後、得る。
【０２５２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.81 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
【０２５３】
LC-MS (方法3): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+。
実施例１７
4−｛5−[3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化５８】
2015524835.tif 000061
【０２５４】
表題化合物の合成を、実施例６からの化合物の合成に類似する方法で、実施例１２Aからの化合物６２９ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）から出発して、次の変更を伴い、実施する。
【０２５５】
段階１においては、６４３ｍｇ（理論的収率の７９％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得、そして段階２においては、２．４３２ｍｇ（理論的収率の９４％）のアミドピラゾールを得る。段階３においては、段階２からの化合物４１０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）及び１１６４ｍｇ（９．９４ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソペンチルを、連続的に、１００℃で３０分間にわたって、４．５ｍｌのジヨードメタンに添加する。反応混合物を、１００℃で２時間、攪拌し、少量のアセトニトリルを添加し、そして次に、その混合物をMilliporeフィルターを通して濾過し、そして続いて、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により２度、分離する。収量は、３０３ｍｇ（理論的収率の５７％）である。段階４においては、段階３からのヨードピラゾール１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、２．７ｍｇ（理論的収率の３％）の表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いての二重分離及びアセトニトリルからの最終再結晶化の後に得る。
【０２５６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.88 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.13 (s, 1H)。
【０２５７】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.06分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+。
実施例１８
4−｛5−[3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
【化５９】
2015524835.tif 000062
【０２５８】
表題化合物の合成を、実施例１６からの化合物の合成に類似する方法に従って、実施例１６の段階３からの化合物からの生成物３５８ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）から出発して実施する。段階４においては、４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１８１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ａからの化合物の代わりに使用する。最後にジエチルエーテルと撹拌の後、２０６ｍｇ（理論的収率の５１％）の表題化合物を得る。
【０２５９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.73 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)。
【０２６０】
LC-MS (方法3): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+。
実施例１９
4−｛5−[3−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化６０】
2015524835.tif 000063
【０２６１】
表題化合物の合成を、実施例６からの化合物の合成に類似する方法で、実施例２０Aからの化合物２．００ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）から出発して、次の変更を伴い、実施する。
【０２６２】
段階１においては、１．９５ｇ（理論的収率の７６％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得、そして段階２においては、１．２１ｇ（理論的収率の８６％）のアミドピラゾールを得る。段階３においては、段階２からの化合物１．００ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）及び２．７７ｇ（２３．６１ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソペンチルを、１００℃で３０分間にわたって、６ｍｌのジヨードメタンに連続的に添加する。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌し、少量のアセトニトリルを添加し、混合物をMilliporeフィルターを通して濾過し、最終的に、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により分離する。０．８５ｇ（理論的収率の６６％）のヨードピラゾールを得る。段階４においては、段階３からのヨードピラゾール１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いての分離及びアセトニトリルからの最終再結晶化の後、３．１ｍｇ（理論的収率の３％、純度８９％）の表題化合物を得る。
【０２６３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.81 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
【０２６４】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+。
実施例２０
4−｛5−[3−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−1−オン
【化６１】
2015524835.tif 000064
【０２６５】
表題化合物の合成を、実施例６からの化合物の合成に類似する方法で、実施例１３Aからの化合物１．５０ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）から出発して、次の変更を伴い、実施する。
【０２６６】
段階１においては、１．５６ｇ（理論的収率の８３％）のトリメチルシリルエチルカルバメートを得、そして段階２においては、１．１１ｇ（理論的収率の９２％）のアミドピラゾールを得る。段階３においては、段階２からの化合物０．８０ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）及び２．０３ｇ（１７．３２ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソペンチルを、連続的に、１００℃で３０分間にわたって、６ｍｌのジヨードメタンに添加する。反応混合物を、１００℃で２時間、攪拌し、少量のアセトニトリルを添加し、そしてその混合物をMilliporeフィルターを通して濾過し、そして最終的に、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）により、分離する。０．４０ｇ（理論的収率の４０％）のヨードピラゾールを得る。段階４においては、段階３からのヨードピラゾール１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、分取ＨＰＬＣ（溶媒：アセトニトリル／水勾配）を用いての分離及びアセトニトリルからの最終再結晶化の後、２．１ｍｇ（理論的収率の２％）の表題化合物を得る。
【０２６７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.88 (s, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。
【０２６８】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+。
実施例２１
4−｛5−[3−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル｝−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
【化６２】
2015524835.tif 000065
【０２６９】
表題化合物の合成を、実施例１９に類似する方法に従って、実施例１９の段階３からの化合物からの生成物１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から出発して実施する。段階４においては、４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ａからの化合物の代わりに使用する。２．７ｍｇ（理論的収率の２％、純度７９％）の表題化合物を得る。
【０２７０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4.73 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.47-7.60 (m, 4H), 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)。
【０２７１】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+。
【０２７２】
次の化合物を、上記実施例に類似する方法により合成した：
【表３−１】
2015524835.tif 000066
【表３−２】
2015524835.tif 000067
【表３−３】
2015524835.tif 000068
【表３−４】
2015524835.tif 000069
【表３−５】
2015524835.tif 000070
【０２７３】
対応するＬＣ−ＭＳ及び1Ｈ−ＮＭＲデータを以下に示す：
【表４−１】
2015524835.tif 000071
【表４−２】
2015524835.tif 000072
【表４−３】
2015524835.tif 000073
【表４−４】
2015524835.tif 000074
Ｄ．生理学的有効性の評価
略語：
CC50      ５０％(Half)細胞毒性濃度
DMSO           ジメチルスルホキシド
EC50    ５０％最大有効濃度
FBS    ウシ胎仔血清(Biochrom AG, Berlin, Germany)
IC50    ５０％最大阻害濃度
PBS    リン酸緩衝生理食塩水
Pen/Strep      ペニシリン/ストレプトマイシン
RPMI   Roswell Park Memorial Institute
MOI    感染の多重度
MTP    マイクロタイタープレート
ELISA  酵素結合免疫吸着アッセイ
【０２７４】
レトロウィルスにより引き起こされる疾患の治療方法への使用のための本発明の化合物の適合性を、以下のアッセイ系により示されることができる：
【０２７５】
下記に言及されるアッセイ系は、例として見なされるべきであり、当業者により修正を行うことにより変更されることができ、又はレトロウィルス性疾患のバックグラウンドに対する本発明の化合物を研究するために当業者に知られている他の適切なアッセイ系により置換されることができる。
インビトロアッセイ
生化学的逆転写酵素アッセイ
【０２７６】
「逆転写酵素アッセイ、比色分析」（"Reverse Transcroptase Assay, colorimetric", Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）が、製造者の指示に従い使用される。試験物質をＤＭＳＯに溶解し、５段階希釈方式（ＤＭＳＯ最終濃度  １％）での試験に使用する。Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（GraphPad, San Diego, California）を用いて、希釈された試験物質の濃度として得られる用量−応答曲線から、試験物質のＩＣ50値を試験薬物の希釈濃度として決定し、ここでの光密度の測定値は、陽性対照の５０％である。
【０２７７】
本発明の化合物が逆転写酵素活性を阻害することが見出された。ＩＣ50値は０．０５−０．８５μＭの範囲にある。
発光減少アッセイ
【０２７８】
本アッセイのために、ｎｅｆ遺伝子に代えてルシフェラーゼ１６４遺伝子（ｌｕ１６４）を担持するＨＩＶ−１NL4-3レポーターウィルスを使用する。ウィルスは、対応するプロウィルスｐＮＬ４−３プラスミドによる２９３Ｔ細胞のトランスフェクションにより作製する（Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Karlsruhe, Germany）。プロウィルスプラスミドＤＮＡから出発して、逆転写酵素遺伝子において定義される耐性変異（単一の又は組合された）を有するウィルスを、"QuikChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA)を用いて製造する。耐性変異は他に以下のものを包含する：L74V、A98G、 A98S、 L100I、 K101E、 K103N、 V106A、 V106I、 V106M、 V108I、 V108A、 E138K、 V179I、 V179D、 V179E、 Y181C、 Y181I、 Y188L、 G190A、 G190S、 H221Y、 P225H、 F227C、 F227L、 F227V、 M230I、 M230L、 L234I、 P236L、 N348I、 T369A、 T369I、 T369V。これらのレポーターウィルス（NIH AIDS Research and Reference Reagent Program）により感染されたＭＴ４細胞は、培地中にルシフェラーゼを分泌し、ウィルス複製の発光の定量化を可能にする。
【０２７９】
９６ウェルＭＴＰを開始するにあたり、３００万個のＭＴ４細胞をペレット化し、フェノールレッド（Invitrogen, Karlsruhe, Germany）／１０％ＦＢＳ／２ｍＭのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Invitrogen, Karlsruhe, Germany）を有さないｌｍのＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、適切な量の関連ＨＩＶ−１NL4-3レポーターウィルス（ペレット感染（pellet infection)）と共に３７℃で２時間インキュベートする。次いで吸着されなかったウィルスを洗浄し、感染細胞を再びペレット化し、フェノールレッド／２％又は１０％ＦＢＳ／２ｍＭのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含まない８ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁する。ここからウェル当たり９０μｌを白色９６−ウェルＭＴＰ中にピペットで移し、適切な希釈レベルでの試験物質１０μｌを得る。エッジ効果を回避するために、ＭＴＰのウェル縁端は、物質希釈のためには使用されない。フェノールレッド／２％又は１０％ＦＢＳ／２ｍＭのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含まないＲＰＭＩ１６４０培地に、ＭＴＰの第２縦列は感染された細胞（ウィルス対照）のみを含み、第１１縦列は非感染細胞（細胞対照）のみを含む。ＭＴＰの残りのウェルは、第３縦列から出発して、種々の濃度で本発明の化合物を含み、試験物質は、この列から第１０縦列まで、３段階工程で３7倍希釈される。試験物質をＤＭＳＯに溶解；試験製剤中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。試験サンプルを、３７℃／５％ＣＯ2下で５日間インキュベートし、１５ μｌ のＬｕ１６４ 緩衝液 (６５ ｍＭの ＮａＣｌ、３００ ｍＭ のＭＥＳ ｐＨ ５．８、５ ｍＭのグルタチオン及び１：２００セレンテラジン(３０ μＭのグルタチオン/ＤＭＳＯ中、５ ｍｇ/ｍｌ)) (P.J.K. GmbH, Kleinblittersdorf, Germany)の添加後、分光測定分析を行う。quattroWorkflowソフトウェア(Quattroresearch, Martinsried, Germany)を用いて、用量―応答曲線における、試験薬物のＥＣ50値を、処置される感染細胞の濃度として決定し、ここでのＲＬＵにおいて測定されるウィルス増幅は、未処置の感染細胞の５０％である。
【０２８０】
本発明の化合物がＨＩＶ複製を阻害することが見出される。実験データは表Ａに要約される。
ＰＢＬ及びアラマーブルー（alamarBlue）生存性アッセイ
【０２８１】
一次ヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）を、Ficoll-Paque Leucosep 管 (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)を用いて血液から単離し、フィトヘマグルチニン（９０μｇ／ｍｌ）及びインターロイキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）により、ＲＰＭＩ １６４０培地 (Invitrogen, Karlsruhe, Germany) / １０％ ＦＢＳ / ２ ｍＭ のＬ-グルタミン/ １％ Ｐｅｎ/Ｓｔｒｅｐにおいて３日間刺激する。
【０２８２】
９６−ウェルＭＴＰを開始するために、３００万個のＰＢＬをペレット化し、１ｍｌのＲＰＭＩ １６４０培地 / １０％ ＦＢＳ / ２ ｍＭ のＬ-グルタミン/ １％ Ｐｅｎ/Ｓｔｒｅｐに懸濁し、適切な量の関連ＨＩＶ−１LAI (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program, Germantown, USA)と共に、３７℃で２時間インキュベートする（ペレット感染）。次に、吸着されなかったウィルスを洗浄し、そして感染された細胞を再びペレット化し、そして１８ｍｌのＲＰＭＩ １６４０培地 / １０％ ＦＢＳ / ２ｍＭ Ｌ−グルタミン / １％ Ｐｅｎ/Ｓｔｒｅｐ / インターロイキン−２ (４０ Ｕ/ｍｌ)に懸濁する。ここからウェル当たり１８０μｌを、９６−ウェルＭＴＰ中にピペットで移し、適切な希釈レベルでの試験物質２０μｌを得る。他方では、前記物質の調製物を細胞と共にＭＴＰ中に希釈した後ＨＩＶを添加し、洗浄しない（上清感染）。エッジ効果を回避するために、ＭＴＰのウェル縁端は、物質希釈のためには使用されない。ＲＰＭＩ１６４０培地/１０％ＦＢＳ／２ｍＭのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ/インターロイキン−２ (４０ Ｕ/ｍｌ)において、ＭＴＰの第２縦列は感染された細胞（ウィルス対照）のみを含み、第１１縦列は非感染細胞（細胞対照）のみを含む。ＭＴＰの残るウェルは、第３縦列から出発して、種々の濃度で本発明の化合物を含み、試験物質はこの列から第１０縦列まで、３段階工程で３7倍、希釈される。試験物質をＤＭＳＯに溶解；試験製剤中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。試験サンプルを、３７℃／５％ＣＯ2下で５日間インキュベートする。５〜７日後、５０μｌの細胞フリー上清液を各ウェルから除き、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ (HIV-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, USA)を用いて、そのｐ２４含有率を決定する。光測定分析（４５０／６２０ｎｍ）の測定値から、Prism4ソフトウェア(GraphPad, San Diego, California)を用いて、用量―応答曲線から、試験薬物のＥＣ50値を処置した感染細胞の濃度として決定し、ここでのｐ２４の量は、未処置の感染細胞の５０％である。
【０２８３】
代替手段として、試験物質を試験するためにＰＢＬの代わりにＭＴ４細胞を使用する。ＨＩＶ−１LAI−感染されたＭＴ４細胞（ＭＯＩ  ０．０１、上清感染）を、上記方法に従って、３７℃／５％ＣＯ2下で５日間、試験物質の存在下で、２％又は１０％ＦＫＳ／２ｍＭのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを用いてＲＰＭＩ１６４０培地においてインキュベートする（１０μｌの希釈された物質及び、ウェル当たり９０μｌの細胞/ウィルス）。次に、１０μｌのalamarBlue (Invitrogen, Karlsruhe, Germany)を、ウエルごとに添加し、蛍光分析評価を実施する前（５４４／５９０ｎｍ）ＭＴＰを３７℃で３時間インキュベートする。quattroWorkflowソフトウェア(Quattroresearch, Martinsried, Germany)を用いて、用量―応答曲線から、試験物質のＥＣ50値を処理された感染細胞の濃度として決定し、ここで、蛍光は未処理の非感染細胞の蛍光の５０％である。
【０２８４】
本発明の化合物がＨＩＶ複製を阻害することが見出されている。実験データが表Ａに要約されている。
試験物質の細胞毒性作用を決定するためのアッセイ
【０２８５】
非感染細胞における試験物質の細胞毒性効果を決定するために、試験物質を適量、９６ウェルＭＴＰ上にピペットで入れ、非感染細胞（例えば、Ｈ９、ＰＢＬｓ、ＴＨＰ−１、ＭＴ４、ＣＥＭ、Jurkat）と共にインキュベートする（上記アッセイに類似）。５日後、alamarBlue １／１０体積を試験サンプルの各ウェルに添加し、次いでＭＴＰを３７℃で３時間インキュベートする。次に蛍光分析を実施する（５４４／５９０ｎｍ）。quattroWorkflowソフトウェア(Quattroresearch, Martinsried, Germany)を用いて、用量−応答曲線より、処理された細胞の濃度としてにおいて、試験物質のＣＣ50値を決定し、ここで蛍光は未処理細胞の蛍光の５０％である。表Ａに列挙されるすべての化合物についての実験ＣＣ50値は、＞３．３μＭである。
【表５−１】
2015524835.tif 000075
【表５−２】
2015524835.tif 000076
インビボアッセイ
動物モデル：
【０２８６】
通常、生後５〜６週のＮＯＤscidマウスを、商業的ブリーダー（例えば、Taconic or Jackson Laboratory）から入手する。動物は無菌条件下でアイソレーター（リター及び飼料を包含する）において保持する。
【０２８７】
規定数の細胞（例えば、５×１０6個のＴ―細胞（例えば、Ｃ８１６６））を、適切なＭＯＩ（例えば、０．０１  ＴＣＬＤ50）を用いて、ＨＩＶにより感染させ、感染された細胞をコラーゲンスポンジ(collage sponge)中に導入する。次に本方法で前処理されたスポンジを、マウス背皮下に移植する。マウスは、経口、腹腔内、皮下又は静脈内の手段により毎日１度又は複数回処置される；ここで最初の処置は移植の前に実施してもよい。処置群は通常、１０匹のマウスを包含する。少なくとも１つの群はプラセボ処置であり、少なくとも１つの群は既知の有効物質により処置され（＝陽性対照）、通常、複数の群が本発明の物質により処置される。本発明の物質の毎日の用量は体重当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ/ｋｇである。前記物質の製剤は２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（ＰＢＳ中、０．５％溶液）に、又は前記物質の溶解性を増強する別の適切な混合物に存在する。処理期間は通常４日半である。物質の最終投与の後、動物は安楽死され、スポンジが除かれる。ウィルスにより感染された細胞を、コラゲナーゼ消化によりスポンジから回収する。
【０２８８】
全ＲＮＡを細胞から回収し、次いでそのウィルスＲＮＡ含有量について定量的ＰＣＲで検査する。ウィルスＲＮＡの量をハウスキーピング遺伝子（例えば、ＧＡＰＤＨ）の量に基づいて標準化する。前記物質による処置の後、ＨＩＶ−ＲＮＡの量を、プラセボにより処置された対照群と比較して決定する。ルシフェラーゼを担持するＨＩＶが使用される場合、ルシフェラーゼ測定を、代替的に又は追加的に行ってもよい。この場合、ＨＩＶの量はウィルス複製の指標として機能する場合があることから、ルシフェラーゼシグナルの大きさにより決定される。統計学的分析を、適切なコンピュータープログラム、例えばGraphPad Prismを用いて実施する。
Ｅ．薬物動態学的特性の評価
インビボ研究
【０２８９】
インビボ薬物動態を決定するため、試験物質を、マウス、ラット、ウサギ又はイヌに、静脈内又は経口適用する。静脈内投与については０．５−１ｍｇ／ｋｇの投与量が用いられ、経口投与については１−１０ｍｇ／ｋｇの投与量が用いられる。試験物質は、静脈内投与については１％ＤＭＳＯ／９９％血漿において処方され、経口投与については２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（ＰBＳ中、０．５％溶液）、種々の割合でエタノール及び水を含むLabrafil M1944 CS又はPEG 400において処方される。
【０２９０】
前記物質の定量的決定は、動物血漿及び校正サンプルを用いて実施され、血漿中で補正された。血漿タンパク質はアセトニトリル（ＡＣＮ）による沈殿により除去される。次に、サンプルを異なったカラムを用いて、ＨＰＬＣにより分離し、質量分光分析を行う。血漿濃度の時系列評価を、内部標準及び検証動態評価プログラムを用いて実施する。
血漿安定性
【０２９１】
試験対象から直接的に採取されるか、又は商業的に購入される多様なの種（ＣＤ−１マウス、Wistarラット及びヒト）由来の使用される血漿を、リチウムヘパリン被覆されたモノベット（monovette）中に、血液サンプリングを通して採取し、続いて遠心分離する。試験物質の血漿安定性を決定するために、それぞれの１μＭ溶液を３７℃でインキュベートする。９０分までの間隔での様々な時点で、サンプルをインキュベーション容器から取り出す。取り出されたサンプルを、反応を停止し、血漿タンパク質を分離するためにＡＣＮにより沈殿する。サンプルをインビボ実験と同じ方法で分析する。
ミクロソーム及び肝細胞インキュベーション
【０２９２】
多様な種（ＣＤ−１マウス、Wistarラット及びヒト）の肝臓ミクロソームインキュベーションを、３７℃で実施する。各インキュベーション混合物は、１μＭの試験物質及び０．５ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質を受ける。さらに、０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのグルコース−６−ホスフェート、及びロイコノストック・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）からの１．５Ｕ／ｍｌのグルコース−６−ホスフェートデヒドロキシゲナーゼを添加する。ミクロソームインキュベーションを、ＮＡＤＰＨ（最終濃度：１ｍＭ）の添加により開始する。
【０２９３】
ＣＤ−１マウス肝細胞中での試験物質の代謝安定性を決定するために、３×１０5個の細胞／ｍｌを使用する。Wistarラット及びヒトの肝細胞中の試験物質の代謝安定性を決定するために、１×１０6個の細胞／ｍｌを使用する。１μＭの試験物質を、ミクロソームアッセイと同等に、肝細胞に添加する。
【０２９４】
０〜９０分の時間間隔で、１００μｌを、各インキュベーション処方から、それぞれ取り出し、ＡＣＮを添加し、酵素反応を停止する。遠心分離の後、サンプルを、ＬＣ−ＭＳ/ＭＳ; ＣＬ'intrinsic [ｍｌ/（ｍｉｎ・ｋｇ）]を用いて分析し、半減期（分）を報告する。
Ｆ．医薬組成物の典型的実施形態
【０２９５】
本発明の化合物を、次の通りに医薬組成物に変換することができる：
経口投与され得る溶液：
組成物及び製造：
実施例１
２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（ＰＢＳ中、０．５％溶液）
【０２９６】
本発明の化合物を、計算された体積のＤＭＳＯに完全に溶解し、次にその溶液をチロース中に懸濁する。懸濁液を、均質な懸濁液又は溶液が形成されるまで、攪拌、超音波洗浄機又はＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸにより混合する。
実施例２
１００％Labrafil  Ｍ  １９４４  ＣＳ
【０２９７】
本発明の化合物を、計算された体積のLabrafl  Ｍ  １９４４  ＣＳに懸濁する。懸濁液を、均質懸濁液又は溶液が形成されるまで攪拌、超音波洗浄機又はＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸにより混合する。
静脈注射用溶液
組成物及び製造：
実施例３
１％ＤＭＳＯ／９９％血漿
【０２９８】
本発明の化合物を、計算された体積のＤＭＳＯに完全に懸濁し、次にその溶液を血漿において懸濁する。懸濁液を、溶液が形成されるまで混合する。
【国際調査報告】
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