(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で表示された新規エチレン誘導体を提供し、当該化合物は、選択性エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭｓ）として、エストロゲン依存性病症または疾患を予防及び／又は治療するために用いられる。2015504049.tif 000288
2015504049.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物：
【化２６８】
2015504049.tif 000280
（式（Ｉ）中、
Ｒ０及びＲ１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立して場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、
Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ環基から選択され、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基から選択され、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、及び−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基は、独立して場合により、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロ環基、または−ＮＲ４Ｒ５で置換されてもよく、その中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、または、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合されている窒素原子と一緒に１つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は場合によりアルキル基で置換されてもよく、
ｍおよびｎは、それぞれ環ＡにおけるＲ２基の数量、および環ＢにおけるＲ３基の数量であり、且つ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２または３から選択される。）
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記Ｒ０およびＲ１は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、または、
前記Ｒ０およびＲ１は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、独立して場合により、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、または、
前記Ｒ０およびＲ１中の１つがアルキル基またはハロゲン化アルキルであり、その他の１つが次のａ）〜ｄ）から選ばれるものであり、
ａ）酸素、硫黄および窒素から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、好ましくは、場合により１つ以上のハロゲンで置換されたチエニル基であり、
ｂ）酸素、硫黄および窒素から選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記ヘテロアリール基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、好ましくは、場合により１つ以上の−ＯＨで置換されたピリジニル基であり、
ｃ）５員または６員のシクロアルキル基、ここで、前記シクロアルキル基は、独立して場合によりハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、好ましくは、場合により１つ以上の−ＯＨで置換されたシクロヘキサノン基またはシクロヘキシル基であり、
ｄ）フェニル基、ここで、前記フェニル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されるてもよい。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記Ｒ０およびＲ１中の一つが水素、ハロゲンおよびアルキル基から選ばれ、ここで、前記アルキル基は、独立して場合によりハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、アルコキシ基で置換されてもよく、または、場合により一つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒ０およびＲ１中の他の一つが、一般式（ＩＩ）で示される構造を有し、
【化２６９】
2015504049.tif 000281
一般式（ＩＩ）で示される構造において、点線はＸ、ＹおよびＷと、これらと結合される炭素原子からなる５員環が飽和または不飽和であることを表示し、
ここで、Ｘ、ＹおよびＷは、それぞれ独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、前記の５員環は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、その中で、前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は、独立して場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、モノアルキルアルキル基、ジアルキルアミノ基およびヘテロ環基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、または、
Ｘ、ＹおよびＷ中の少なくとも１つは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子であり、前記５員環は、場合によりハロゲンおよびアルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、または、
式（ＩＩ）は、次の構造から選ばれる。
【化２７０】
2015504049.tif 000282
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、または、
前記Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、アリール基、および１つまたは２つの窒素原子を含む６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、または、
前記Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、フェニルおよびピリジニル基から選択される。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロ環基、または−ＮＲ４Ｒ５で置換され、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、およびシクロアルキル基から選択され、または、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合されている窒素原子と一緒に１つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は場合によりアルキル基で置換されてもよく、または、
前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ヘテロ環基、または−ＮＲ４Ｒ５で置換されてもよく、その中で、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはアルキル基から選択され、または、Ｒ４およびＲ５とそれらに結合されている窒素原子とが一緒に１つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合によりアルキル基で置換されてもよい。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記環Ａは、フェニル基および６員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくとも、フェニル基のパラ配位または６員ヘテロアリール基のパラ配位に１つのＲ２基を有し、または、
前記環Ｂは、フェニル基および６員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくとも、フェニル基のパラ配位または６員ヘテロアリール基のパラ配位に１つのＲ３基を有する。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記ｍおよびｎは、それぞれ独立して１または２から選ばれる。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグであって、
前記化合物は、次のものから選ばれる。
【化２７１】
2015504049.tif 000283
2015504049.tif 000284
2015504049.tif 000285
2015504049.tif 000286
2015504049.tif 000287
【請求項９】
エストロゲン活性を調整するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。
【請求項１０】
エストロゲン依存性疾患および症状を予防及び／又は治療するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを、必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのエストロゲン依存性疾患および症状を予防及び／又は治療する方法。
【請求項１３】
エストロゲン依存性疾患および病症は、更年期若しくは閉経後障害、血管運動症状、泌尿系生殖器若しくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、癌、抑うつ症、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭｓ）としての一連の置換されたエチレン誘導体、その医薬組成物、製薬における用途、並びに哺乳動物（特にヒト）のエストロゲン依存性疾患を予防及び／又は治療する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、重要な核転写因子であり、生殖器系、骨組織、心臓血管系および中枢神経系において重要な生理的役割を果たしている。女性の体内において、例えば、子宮、膣、乳房、骨盤（靭帯および結合組織）、皮膚、膀胱、尿道、骨格および大脳を含む４００以上の組織または器官に、エストロゲンの受容体が含まれている。女性は、更年期に入ってから、エストロゲンが大幅に減少するにつれて、エストロゲンと関連する受容体が含まれた組織、器官、システムに、対応する変化が生じる。そのため、老年女性に、通常、顔面潮紅、発汗、不眠、抑うつ、頭痛、膣の乾燥、心血管症状、尿失禁、腫脹感、乳房の圧痛および疲労を含む一連の更年期症候群が生じる（Ｐａｙｅｒ，  Ｌ：  Ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．  Ｉｎ：  Ａ  ｐｏｒｔｒａｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ．  Ｅｘｐｅｒｔ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｏｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  １９９０ｓ．  Ｅｄ．  Ｂｕｒｇｅｒ  Ｈ  ＆  Ｂｏｕｌｅｔ  Ｍ，  Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｐａｒｋ  Ｒｉｄｇｅ，  ＮＪ，  ＵＳＡ，  １９９１．  ｐｐ  ３−２２；およびＲｅｋｅｒｓ  Ｈ：  Ｍａｓｔｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ．  Ｉｎ：  Ａ  ｐｏｒｔｒａｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ．  Ｅｘｐｅｒｔ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｏｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  １９９０ｓ．  Ｅｄ．  Ｂｕｒｇｅｒ  Ｈ  ＆  Ｂｏｕｌｅｔ  Ｍ，  Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｐａｒｋ  Ｒｉｄｇｅ，  ＮＪ，  ＵＳＡ，  １９９１．  ｐｐ  ２３−４３）ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  １９９０ｓ．  Ｅｄ．  Ｂｕｒｇｅｒ  Ｈ  ＆  Ｂｏｕｌｅｔ  Ｍ，  Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｐａｒｋ  Ｒｉｄｇｅ，  ＮＪ，  ＵＳＡ，  １９９１．  ｐｐ  ２３−４３）。さらに、エストロゲンの長期欠乏は、骨粗しょう症や老人性認知症（アルツハイマー病）および心血管疾患を招来する可能性がある。
【０００３】
女性の更年期症候群の治療において、エストロゲン代替療法はますます多く用いられている。且つ、エストロゲン代替療法は、骨粗しょう症性骨折の減少、アルツハイマー病の予防にも有益であることが示されている（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ＶＷ：  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ，  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ａｓ  ｗｏｍａｎ’ｓ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １０３  （３Ａ）：  １１Ｓ−１８Ｓ，  １９９７）、且つ、ＬＤＬ−コレステロール値を低減し、それにより心血管疾患を予防することができる（Ｇｒｏｄｓｔｅｉｎ  Ｆ，  Ｓｔａｍｐｆｅｒ，  ＭＪ：  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｆｏｒ  ｗｏｍｅｎ  ａｔ  ｖａｒｙｉｎｇ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ３０：  １９−２６，  １９９８）。しかしながら、エストロゲン代替療法の使用は、乳癌および子宮内膜癌のリスクを増加させている（Ｌｏｂｏ  ＲＡ：  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １７３：９８２−９９０，  １９９５）。
【０００４】
選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭｓ）は、異なる組織においてエストロゲン受容体に対し異なる活性を持っている。それらは、ある組織においてエストロゲンを模倣しており、他のある組織においては抗エストロゲン効果を発現している。ＳＥＲＭｓのこのような特性を利用して、骨組織、心臓血管系および中枢神経系においてエストロゲン受容体に対しアゴニスト（興奮）作用を奏するが、乳腺および子宮などの組織においてはエストロゲン受容体に対し拮抗作用を奏する理想的な医薬を設計することができ、エストロゲン代替療法による副作用を回避することができる。
【０００５】
最初に承認された、骨粗しょう症を治療するためのＳＥＲＭｓ類医薬として、ラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）は、乳腺および子宮の細胞においてＥＲ拮抗性を示し、骨組織、心臓血管系においてはＥＲ興奮性を示している。しかしながら、乳腺癌治療における臨床効果として、ラロキシフェンはタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）より優れるとは言えなく、かつ、顔面潮紅、脚部のけいれん、頭痛、体重増加などの副作用を引き起こす可能性がある（Ｄａｖｉｅｓ  ＧＣら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏ  ｌ９３：５５８−５６５（１９９９））。
【０００６】
明らかに、エストロゲン依存性疾患および病症を予防および治療するために、より安全で効果的な医薬を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一つの態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
【化１】
2015504049.tif 000003
式中、
Ｒ０およびＲ１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、その中で、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、独立して場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換され、且つ、前記のシクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよく、
Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロ環基から選択され、前記のヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基から選択され；前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基は、独立して場合により、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロ環基、または−ＮＲ４Ｒ５で置換され、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合によりアルキル基で置換され、
ｍおよびｎは、それぞれ、環ＡにおけるＲ２基の数量、および環ＢにおけるＲ３基の数量であり、且つ、ｍおよびｎは、それぞれ、独立して、０、１、２または３から選択される。
【０００８】
本発明のもう一つの態様によれば、エストロゲン活性を調整するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
【０００９】
本発明のもう一つの態様によれば、エストロゲン依存性疾患および症状を予防及び／又は治療するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
本発明のもう一つの態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のもう一つの態様によれば、エストロゲン活性を調整するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１２】
本発明のもう一つの態様によれば、エストロゲン依存性疾患または病症を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグがの使用を提供する。
【００１３】
本発明のもう一つの態様によれば、哺乳動物、特にヒトのエストロゲン依存性疾患および症状を予防及び／又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】抗腫瘍（ＭＣＦ−７）の試験におけるヌードマウスの体重変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特段の定義がなされていない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を持つ。特段の説明がなされていない限り、本願で引用するすべての特許、特許出願、公開資料は、引用の方式によりその全文が本明細書に援用される。
【００１６】
前記の概要説明及び後文の詳細な説明は、例示的なものであり、且つ本発明を解釈するためのものに過ぎなく、本発明に何らの制限もないことと理解すべきである。単数で記載されているものには、本明細書中に明確に表示されていない限り、複数の形態が含まれる。本明細書および特許請求の範囲に用いられた単数には、文脈において明らかに他を示していない限り、それが指すものの複数形式も含まれると、理解すべきである。また、特段の説明がなされていない限り、本発明で使用する「または」、「あるいは」は、「及び／又は」を意味することと理解すべきである。また、使用する用語「含む」及びその他の形式、例えば、「有する」、「備える」、「含まれる」と「含有する」は、限定的なものではない。
【００１７】
参考文献（Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ４ＴＨ  ＥＤ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で、標準的な化学用語の定義を見つけることができる。特段の説明がなされていない限り、例えば、質量スペクトル、ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光スペクトル及び薬理学的方法などの本技術分野における通常の方法を使用する。具体的な定義がなされていない限り、本明細書での分析化学、有機合成化学、医薬及び医薬化学に関する用語、および実験ステップと技術は、本技術分野で公知されたものである。化学合成、化学分析、医薬の製造、製剤及び輸送、及び患者の治療の過程で標準的な技術を使用することができる。例えば、製造メーカによるキットの使用説明、または本技術分野で公知の方法または本発明の説明により反応を実施し、精製を行うことができる。一般的に、本明細書で引用し、検討している複数の概要文献及び具体的な文献の説明により、且つ本技術分野の周知の通常の方法により、前記技術及び方法を実施することができる。本明細書において、当業者は官能基およびその置換基を選択して、安定した構造部分及び化合物を提供することができる。
【００１８】
左から右に書かれた通常の化学式により置換基を説明する場合、当該置換基は、右から左に書かれて得た化学的に同じ置換基を含む。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同じである。
【００１９】
本明細書で使用する分段の表題は、説明の構成を調整する目的のみに用いられ、記載の対象を限定するものではないと、理解すべきである。本願で引用されるすべての文献又は文献の一部は、例えば特許、特許出願、文章、書籍、マニュアルおよび論文を含むが、これらに限定されるものではなく、すべての目的のために、ここで、それらの全体は、引用により明らかに本明細書に援用される。
【００２０】
ここで命名する化学官能基において、簡略記号で炭素原子の合計の数量を示してもよい。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で表されるアルキル基は、合計で１つ〜６個の炭素原子を有する。簡略記号で示す炭素原子の合計数量には、あり得る置換基における炭素原子が含まれていない。
【００２１】
また、特段の説明がなされていない限り、上記に加えて本発明の明細書および特許請求の範囲に用いられる次の用語は、その明示された意味を持っている。
【００２２】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化」、「ハロ」または「ハライド」は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【００２３】
本明細書に用いられる用語、「芳香（族）」、「芳香環」、「芳香（族）性」、「芳香族基」は、平面的な１つ以上の環における環部分を指し、４ｎ＋２ｎ個の電子を含む非局在化電子共役系を有する（ここで、ｎは整数である）。芳香環は、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０つ以上の原子で形成されることができる。芳香族化合物は、任意に置換され、単環または縮合環の多環であることができる。用語「芳香族化合物」は、すべての炭素環（例えば、ベンゼン環）、及び１つ以上のヘテロ原子を含有する環（例えば、ピリジン）を含む。
【００２４】
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」は、炭素と水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、スズから選択されるが、これらの原子に限定されない。２つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する実施形態において、前記２つまたはそれ以上のヘテロ原子は互いに同じであっても良く、または前記２つまたはそれ以上のヘテロ原子中の一部または全部が互いに相違であっても良い。
【００２５】
本明細書で単独にまたは組み合わせて用いられる用語「縮合」または「縮合環」は、２つまたはその以上の環が１つ以上の結合を共有している環構造を意味する。
【００２６】
本明細書で単独に、または例えばハロゲン化アルキル（基）のように他の成分の一部として用いられる用語「アルキル（基）」は、任意に置換された直鎖状または任意に置換された分岐状の１価の飽和炭化水素を意味する。これは、１〜１２つの炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の他の部分と結合され、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ（基）」は、−ＯＲａ基を意味し、ここで、Ｒａは前記に定義された「アルキル（基）」である。アルコキシ（基）として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「アルキルチオ基」は、−ＳＲａ基を意味し、ここで、Ｒａは前記に定義された「アルキル（基）」である。アルキルチオ（基）として、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「モノアルキルアミノ（基）」は、−ＮＨＲａ基を意味し、ここで、Ｒａは前記に定義された「アルキル（基）」である。モノアルキルアミノ（基）として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「ビスアルキルアミノ（基）」、「ジアルキルアミノ（基）」は、−ＮＲａＲｂ基を意味し、ここで、ＲａおよびＲｂは、前記に定義された独立の「アルキル（基）」である。「ビスアルキルアミノ（基）」、「ジアルキルアミノ（基）」として、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「アルケニル（基）」は、直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基を指し、これは炭素原子および水素原子のみを含み、且つ少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１４個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。また、単結合によって、分子の他の部分と結合され、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、１，４−ペンタジエン基などが挙げられる。
【００３２】
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「アルキニル（基）」は、直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基を指し、これは炭素原子および水素原子のみを含み、少くとも１つの三重結合を含む。また、場合によりより多くの三重結合またはより多くの二重結合を含むことができ、且つ、２〜１４個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の他の部分と結合され、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−エン−４−ペンチニル基などが挙げられる。
【００３３】
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「シクロアルキル（基）」は、安定した１価の非芳香族単環または多環の炭化水素基であって、炭素原子および水素原子のみを含み、縮合環または架橋環体系を含むことができ、３〜１５個、好ましくは３〜１０個、より好ましくは３〜８個の環状になる炭素原子を含む飽和または不飽和のものである。また単結合によって分子の他の部分と結合されている。「シクロアルキル（基）」として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ−インデニル基、２，３−ジヒドロインデニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプタ−６−エニル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９、１０−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ジシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ジシクロ［２．２．２］オクチル基、ジシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ジシクロ［３．２．１］オクチル基、ジシクロ［２．２．２］オクテニル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「シクロアルコキシ（基）」は、−ＯＲｂ基を意味し、ここで、Ｒｂは前記の「シクロアルキル（基）」である。
【００３５】
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「ヘテロ環基」、「ヘテロ環基／ヘテロ環」は、安定した３〜１８員の一価の非芳香環を意味し、２〜１２つの炭素原子、１〜６個の窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む。特段の説明がなされていない限り、ヘテロ環基は、単環、二環、三環、または四環系であってもよく、縮合環または架橋環系を含むことができる。また、ヘテロ環基における窒素、炭素または硫黄は場合により酸化されてもよく、窒素原子が場合により４級化されてもよく、ヘテロ環基が一部飽和または完全飽和であってもよい。ヘテロ環基における炭素原子は、１つの単結合によって分子の他の部分に結合されてもよい。また、ヘテロ環基におけるヘテロ原子は、１つの単結合によって分子の他の部分に結合されてもよい。縮合環含有ヘテロ環基は、分子の他の部分に結合されるのが非芳香環における原子であれば、１つ以上の芳香環またはヘテロ芳香環を含んでいてもよい。本願において、ヘテロ環基は、安定した４〜１１員の一価の非芳香族単環または二環であることが好ましく、且つ１〜３個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことが好ましい、また、１つの安定した４〜８員の一価の非芳香族単環を含み、且つ１〜３個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことがより好ましい。ヘテロ環基として、窒素ヘテロシクロブチル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピぺリジニル基、ピロリジニル基、チエニル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロオキシ（基）」、「ヘテロ環オキシ（基）」、「ヘテロシクロアルコキシ（基）」は、−ＯＲｃ基を意味し、ここで、Ｒｃは前記の「ヘテロ環基」である。
【００３７】
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「芳香族環」、「芳香環基」、「芳香（族）基／アリール（基）」、または接頭語が「芳香」のようなもの（例えば「アラルキル基」におけるアリール基の部分）は、炭化水素の環状系であって、且つそれは水素、６〜１８個の環状になる炭素原子、好ましくは６〜１０個の環状になる炭素原子、および少なくとも１つの芳香族性の環を含むことを意味する。本発明において、芳香環基は、単環、二環、三環、または四環系であってもよく、縮合環または架橋環系を含んでいてもよい。アリール基の炭素原子は、単結合によって分子の他の部分に結合されてもよい。アリール基として、フェニル基、ナフタレニル基、アントリル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明において、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
【００３８】
本明細書で単独に、または他の成分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール（基）」は、５〜１６員の環状系であって、且つそれは１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含むことが好ましい。また、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子、少なくとも１つの芳香環を含む。特段の説明がなされていない限り、ヘテロアリール基は、単環、二環、三環、または四環系であってもよく、分子の他の部分に結合される結合点が芳香族環の原子であれば、縮合環または架橋環系を含んでいでもよい。ヘテロ芳香環における窒素原子、炭素原子および硫黄原子は、場合により酸化されてもよく、窒素原子は、場合により４級化されてもよい。本発明において、ヘテロアリール基は、安定した４〜１１員の単（モノ）芳香環であり、且つそれは１〜３個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことが好ましい。また、安定した５〜８員の単芳香環であり、且つそれが１〜３個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことがより好ましい。ヘテロアリール基として、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、カルバゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリル基、キノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、１Ｈ−ピリジン−２−イル基、１Ｈ−ピリジン−４−イル基、１Ｈ−ピリジン−２−ケトン−４−イル基、ピリジニル基、ピリミジンピロリル基、キノリル基、キノリニル（ｑｕｉｎｉｎｙｌ）基、チアゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本願において、ヘテロアリール基は、５〜８員のヘテロアリール基であり、且つそれが１〜３個の、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含むことが好ましい。また、ピリジニル基、ピリミジル基、チアゾリル基、オキソピリジニル基、１Ｈ−ピリジン−２−ケト−４−イル基またはチエニル基であることがより好ましい。
【００３９】
本明細書に用いられる用語「任意の」、「選択的な」または「場合により」は、後述する事情や状況が発生する可能性があり、または、発生しない可能性もあることを意味し、当該記載は、前記の事情や状況が発生したことも、前記の事情や状況が発生していないことも含む。例えば、「場合により置換されたアリール基」は、アリール基が置換されてもよく、置換されなくてもよい。且つ、当該説明は、置換されたアリール基も、まだ置換されていないアリール基も含んでいる。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「基」、「化学基」は、分子の特定部分または官能基を意味する。化学基は、常に一分子に挿入または付加された化学実体として認識される。
【００４１】
「立体異性体」は、同じ原子によって同様の結合で一緒に結合されているが、異なる３次元の構造を持つ化合物を意味する。本発明では、各種の立体異性体およびその混合物を考慮する。
【００４２】
特段の説明がなされていない限り、本発明に記載の化合物は、オレフィン二重結合を含み、ＥおよびＺの異性体有する。
【００４３】
「互変異性体」は、プロトンが分子の１つの原子から同じ分子の他の１つの原子に転移して形成された異性体を意味する。本発明において、すべての化合物は、いずれも、その任意の互変異性体を含む。
【００４４】
本明細書で用いる用語「結晶多形体」または「結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）（現象）」は、本発明の化合物が多くの結晶格子の形態を有することを意味する。本発明のいくつかの化合物は、１つ以上の結晶形を有することが可能であり、本発明において、すべての結晶多形の形態、またはその混合物を含む。
【００４５】
式（Ｉ）の中間体化合物、上記カテゴリのすべての結晶多形体およびその結晶体の特性も、本発明の範囲内に含まる。同様に、すべての互変異性の形態も、含まれている。
【００４６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、一つ以上の非対称中心を含むことができ、且つ、鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）、およびその他の立体異性の形態を生ずる可能性もあり、絶対配置は、（Ｒ）−または（Ｓ）−で表示される。本発明には、すべての可能な異性体、およびそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれる。光学活性の（＋）および（−）、または（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンやキラル試薬を用いて調製してもよく、または一般的な技術を、例えばクロマトグラフィーや分別結晶を用いて分離してもよい。
【００４７】
鏡像異性体単体を調製／分離するための通常の技術は、適宜の光学的に純粋な前駆体に対し、キラル合成を行い、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてラセミ体（または塩、または誘導体のラセミ物質）を分離する。例えば、「Ｇｅｒａｌｄ  Ｇuｂｉｔｚ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．  Ｓｃｈｍｉｄ  （Ｅｄｓ．），  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ２４３，  ２００４；  Ａ．Ｍ．  Ｓｔａｌｃｕｐ，  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ３：３４１−６３，  ２０１０；  Ｆｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．），  ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６；  Ｈｅｌｌｅｒ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８．」を参照することができる。
【００４８】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩であってもよく、塩基付加塩であってもよいことを意味する。
【００４９】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、化合物の遊離塩基の生物効力および特性を維持し、生物学的または他の面で副作用がなく、且つ無機酸または有機酸と形成した塩を意味する。前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。また、前記有機酸は、例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリンエタノール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバチン酸、オクタデカン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、化合物の遊離酸の生物効力および特性を維持し、生物学的または他の面に副作用がない塩を意味する。これらの塩は、遊離酸を無機塩基または有機塩基と反応して得られる。無機塩基と反応して生成した塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げれるが、これらに限定されない。無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マンガン塩であることが好ましい。
【００５１】
塩を形成する有機塩基は、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、置換アミン（自然界で生じた置換アミンを含む）、環状アミンおよび基本的なイオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミノ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエタノール（ｄｅａｎｏｌ）、２−ジメチルアミノエタノール（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌ）、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミノ、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００５３】
結晶は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する場合が多い。本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、一つ以上の本発明の化合物分子と、一つ以上の溶媒分子との組み合わせて形成した集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）を意味する。
【００５４】
溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物である。また、有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物など、ならびに対応する溶媒和形態を含む水和物形態として存在してもよい。本発明の化合物は、真の溶媒和物（ｔｒｕｅ  ｓｏｌｖａｔｅ）であってよく、一方、他の場合において、本発明の化合物は、単に偶発的に水を保持するか、または水といくつかの他の溶媒との混合物であってもよい。本発明の化合物は、１種の溶媒において反応したり、または１種の溶媒において沈澱したり結晶化したりしてもよい。本発明の化合物の溶媒和物も、本発明の範囲に含まれている。
【００５５】
また、本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」とは、ある化合物が生理学的の条件下で、または溶媒和作用によって生物学的な活性作用を有する本発明の化合物に変換することができるものを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」とは、本発明に係る化合物の薬学的に許容される代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、必要とする対象に投与する時点では活性を持っていない可能性があるが、インビボで活性の有する本発明の化合物に変換されることができる。プロドラッグは、通常、インビボにおいて、例えば、血液における加水分解によって、迅速に本発明の親化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、常に溶解性、組織適合性、または哺乳類生物の有機体内における遅延放出性の面で利点を持っている。プロドラッグは、当業者によく知られているアミノ保護基とカルボキシ保護基を含んでいる。プロドラッグを調製するための具体的な方法は、例えば、「Ｓａｕｌｎｉｅｒ，  Ｍ．  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９９４，  ４，  １９８５−１９９０；  Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，  Ｒ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ４３，  ４７５」に記載されている。
【００５６】
本明細書で用いられる「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、通常に当該技術分野で受け入れられる、生物学的活性を有する化合物を哺乳動物（例えば、人類）へ送達するための媒体とを混合した製剤を意味する。このような媒体には、薬学的に許容されるすべての担体が含まれている。
【００５７】
本明細書で用いられる、製剤、組成物、または成分に関連する用語「許容できる」とは、治療を受ける対象主体の全体的な健康状況に持続的な有害影響がないことを意味する。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、本明細書の化合物の生物活性または性質に影響を与えない物質（例えば、担体または希釈剤）を意味し、また、相対的に無毒なことを意味し、すなわち、前記物質は、個体に投与入された場合不良な生物反応を起こさない、または不良な形態で組成物に含まれる任意の組成分と相互作用を起さないことを意味する。
【００５９】
「薬学的に許容される担体」とは、政府関係行政部門により承認されて、人や家畜に投与可能な佐剤、担体、賦形剤、添加剤、脱臭剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、調味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「ＳＥＲＭ」とは、選択的エストロゲン受容体調整剤を意味し、且つ、それらは、１つ以上の標的組織においてエストロゲン受容体アゴニスト作用を示すが、他の１つ以上の標的組織においてはエストロゲン受容体拮抗作用を示す。
【００６１】
本明細書に用いられる用語「主体」、「患者」または「個体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む、疾患、障害（異常）または病症などを患っている個体を意味する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバーが含まれ、例えば、ヒト；ヒト以外の霊長類動物（例えば、チンパンジー、および他の猿類、及びサル類）；牛、馬、羊、ヤギ、豚などの家畜；ウサギ、犬及び猫などの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類動物を含む実験用動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類及び魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書により提供される方法および組成物の一実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
【００６２】
用語「の予防」、「予防（名詞）」および「予防する（動詞）」とは、患者が乳癌に見舞われたり発症したりすることを低減する可能性を含む。
【００６３】
本明細書に用いられる用語「治療」は、哺乳動物、特にヒトの関連する疾患または病症の治療することを意味し、
（ｉ）哺乳動物、特に、その前に既にある疾患や病症の環境に露出されたが、まだ当該疾患または病症を有するとは診断されていない哺乳動物が、関する疾患または病症を生じないように予防すること、
（ｉｉ）疾患または病症を阻害し、すなわち、その進行を阻止すること、
（ｉｉｉ）疾患または病症を緩和させ、すなわち、疾患または病症を衰弱させること、
（ｉｖ）疾患または病症に起因する症状を緩和させること、を含む。
本明細書で用いられる用語「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」および「病症（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、互いに代替されてもよく、異なる意味にしてもよい。これは、ある特定の疾患または病症は既知の病原性因子が見つかれていなく（その結果、病因がまだ明瞭していない）、疾患として認識することができず、望ましくない状態または症候群のみとして認識されているからであり、前記の症候群については、多かれ少なかれその具体的な症状が臨床研究者によって検証されている。
【００６４】
本明細書に用いられる用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」は、服用後、治療しようとする疾患または病症の１種以上の症状をある程度に緩和させることができる少なくとも１つの医薬または化合物の用量を意味する。その結果は、徴候、症状、または疾患の原因を減少及び／または軽減する、または生物系の任意の他の需要とする変化である。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に著しい病症緩和効果を提供するために需要とする、本明細書に開示された化合物を含む組成物の用量である。例えば、投与量の逐次追加テストの技術を利用して、任意の個体の病症に適した有効量を測定することができる。
【００６５】
本明細書に使用される「服用」、「投与」、「投薬」などは、化合物または組成物を生物作用を需要とする部位に輸送することが出来る方法である。これらの方法は、経口投与、経十二指腸投与、非経口注射（投与）（静脈内、皮下、筋肉内、血管内の注射または輸液を含む）、局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び直腸投与の方法を含む。当業者は、本明細書の前記化合物及び方法に適用可能な投与技術を熟知している。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａに検討されている内容を参照する。好ましい実施形態において、本明細書の化合物及び組成物は、経口で投与される。
【００６６】
本明細書に用いられる用語「アゴニスト」は、他の分子の活性または受容体部位の活性を増強させる分子を意味する。例えば、化合物、医薬、酵素活性剤又はホルモン調整剤である。
【００６７】
本明細書に用いられる用語「アンタゴニスト（拮抗）」は、他の分子の活性または受容体の部位の活性を削除又は抑制する分子を意味する。例えば、化合物、医薬、酵素阻害剤またはホルモン調整剤である。
【００６８】
本明細書に用いられる用語「調整」は、ターゲットと直接または間接的に相互作用して、ターゲットの活性を改変することを意味する。例えば、ターゲットの活性を増加し、ターゲットの活性を抑制し、ターゲットの活性を制限し、またはターゲットの活性を延長することが含まれる。
【００６９】
本明細書に用いられる用語「調整剤」は、ターゲットと直接または間接的に相互作用する分子を意味する。前記の相互作用には、アゴニストとアンタゴニストの相互作用が含まれるが、これに限定されない。
【００７０】
本明細書に用いられる用語「増強／向上」などのような用語は、必要とする効果の効力を高めること、又は必要とする効果の持続時間を延長することを意味する。従って、治療剤効果を増強することを示する場合、用語「増強」は、他の治療剤の系統に作用する効果または持続時間を高める又は延長する能力を意味する。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「増強効果の用量（作用を有効に増強できる量）」は、他の治療剤が需要とする系統に作用効果を高めることが出来る量を意味する。
【００７２】
本明細書に用いられる用語「医薬の組み合わせ（組合）」、「他の治療を行う」、「他の治療剤を投与」などは、一つを超える活性成分を混合、または組み合わせて得た医薬治療である。これは、活性成分の固定的組み合わせと非固定的組み合わせを含む。用語「固定的組み合わせ」は、単一の実体または単一の剤型の形態で患者に少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、及び少なくとも１つの併用剤を同時に投与することを意味する。用語「非固定的組み合わせ」は、単独実体の形態で患者に少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、及び少なくとも１つの併用剤を同時に投与し、組み合わせ投与し、または、可変の時間間隔で順次投与することを意味しており、ここで、このような投与は、患者体内に有効レベルの２種または多種の化合物を提供する。これらは、カクテル治療に採用することも可能であり、例えば、３種又はより多い活性成分を投与する。
【００７３】
本明細書に用いられる用語「併用して投与」と「…と組み合わせて投与」及びこれらの同義語などは、選択した治療薬を同じ患者に投与し、且つ、同じまたは異なる投与経路または同じまたは異なる投与回数を介して医薬を投与することを含む治療策略を意味する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物と他の医薬を併用して投与する。これらの用語は、動物に２種又はより多い医薬を投与して、動物体内に前記医薬及び／またはその代謝物質を同時に存在させることを包含する。これらの用語は、異なる組成物を同時に投与する、異なる時間に異なる組成物を投与する、及び／または異なる活性成分を含有する１つの組成物を投与することを含む。このように、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と他の医薬を１つの組成物に混合して投与する。
【００７４】
本明細書に用いられる用語「代謝物」は、化合物が代謝する際に形成した前記化合物の誘導体を意味する。
【００７５】
本明細書に用いられる用語「活性代謝物質」は、化合物が代謝する際に形成した前記化合物の活性を有する誘導体を意味する。
【００７６】
本明細書に用いられる用語「代謝する（した）」は、生体が特定の物質を転換させるすべての工程（加水分解反応及び酵素触媒反応が含まれるが、これらに限定されない）を意味する。従って、酵素は、化合物を特異的な構造変化を発生させることができる。例えば、シトクロムＰ４５０は、多種の酸化還元反応を触媒し、ウリジンジホスフェートグルクロニル転移酵素（ｕｒｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）は、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）分子が芳香族アルコール（ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）、脂肪族アルコール（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ）、アミン（ａｍｉｎｅｓ）と遊離スルフヒドリル基（ｆｒｅｅ  ｓｕｌｐｈｙｄｒｙｌ  ｇｒｏｕｐｓ）に転移することを触媒する。代謝的に関するより多くの情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）を参照する。
【００７７】
本発明の一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
【化２】
2015504049.tif 000004
式中、
Ｒ０およびＲ１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
Ａ環およびＢ環は、それぞれ、独立して、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロ環基から選択され、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基は、独立して場合により、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロ環基、または−ＮＲ４Ｒ５で置換されてもよく、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、またはＲ４およびＲ５とそれらに結合されている窒素原子と一緒に１つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合によりアルキル基で置換されてもよく、
ｍおよびｎは、それぞれ、環ＡにおけるＲ２基の数量、および環ＢにおけるＲ３基の数量であり、且つ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２または３から選択される。
【００７８】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ０およびＲ１は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、ヘテロ環基およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
【００７９】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ０およびＲ１は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、ヘテロ環基、アリール基およびヘテロアリール基は、場合により独立して、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、およびヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
【００８０】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ０およびＲ１における１つがアルキル基であり、他の１つがシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基であり、いずれも場合により独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、シクロアルキル基、またはヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
【００８１】
本発明の一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ０およびＲ１における１つがアルキル基またはハロゲン置換アルキルであり、その他の１つが次のａ）〜ｄ）から選ばれる基であり、
ａ）酸素、硫黄および窒素から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、ここで
前記ヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン置換アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、場合により１つ以上のハロゲンで置換されたチエニル基であることが好ましい。
ｂ）酸素、硫黄および窒素から選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基、ここで
前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記ヘテロアリール基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、場合により１つ以上の−ＯＨで置換されたピリジニル基であることが好ましい。
ｃ）５員または６員のシクロアルキル基、ここで
前記シクロアルキル基は、場合により独立してハロゲン、−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、且つ、前記のシクロアルキル基における炭素原子は、場合により酸化されてもよく、場合により１つ以上の−ＯＨで置換されたシクロヘキサノン基またはシクロヘキシル基であることが好ましい。
ｄ）フェニル基、ここで
前記フェニル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００８２】
本発明の一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ０およびＲ１における一つが水素、ハロゲンおよびアルキル基から選ばれ、その中で、前記アルキル基は、独立して場合によりハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、アルコキシ基で置換されてもよく、または、一つ以上のハロゲンで場合により置換されたアルキル基から選ばれ、且つ、
Ｒ０およびＲ１におけるその他の一つが、下記一般式（ＩＩ）で示される構造である。
【化３】
2015504049.tif 000005
一般式（ＩＩ）で示される構造において、点線は、Ｘ、ＹおよびＷと、これらと結合する炭素原子からなる５員環が飽和または不飽和であることを表示し、
その中で、Ｘ、ＹおよびＷは、それぞれ独立してＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、前記５員環は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は、独立して場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、モノアルキルアルキル基、ジアルキルアミノ基およびヘテロ環基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００８３】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｘ、ＹおよびＷにおける少なくとも一つは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子であり、前記５員環は、場合によりハロゲンおよびアルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００８４】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
式（ＩＩ）は、
【化４】
2015504049.tif 000006
から選ばれる。
【００８５】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、ここで、ヘテロアリール基の炭素原子は場合により酸化されてもよい。
【００８６】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、アリール基、および１つまたは２つの窒素原子を含む６員ヘテロアリール基から選択され、その中で、ヘテロアリール基の炭素原子は、場合により酸化されてもよい。
【００８７】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、フェニル基およびピリジニル基から選択される。
【００８８】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ハロゲン、−ＯＨ、ヘテロ環基、または−ＮＲ４Ｒ５で置換されてもよく、その中で、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、およびシクロアルキル基から選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、それらに結合されている窒素原子と一緒に１つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合により、アルキル基で置換されてもよい。
【００８９】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヘテロシクロアルコキシ基、モノアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基は、独立して場合により、ヘテロ環基、または−ＮＲ４Ｒ５で置換されてもよく、その中で、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはアルキル基から選択され、または、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合されている窒素原子と一緒に１つのヘテロ環基を形成し、当該ヘテロ環基は、場合により、アルキル基で置換されてもよい。
【００９０】
本発明の一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
環Ａは、フェニルおよび６員のヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくともフェニル基のパラ配位または６員ヘテロアリール基のパラ配位に１つのＲ２基を有し、
環Ｂは、フェニル基および６員のヘテロアリール基から選ばれ、且つ、少なくともフェニル基のパラ配位または６員ヘテロアリール基のパラ配位に１つのＲ３基を有する。
【００９１】
本発明の一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１または２から選ばれる。
【００９２】
本発明の一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供し、ここで、前記化合物は、次のものから選ばれる。
【化５】
2015504049.tif 000007
2015504049.tif 000008
2015504049.tif 000009
2015504049.tif 000010
2015504049.tif 000011
【００９３】
本発明のもう一つの実施態様によれば、エストロゲン活性を調整するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
【００９４】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグの、エストロゲン活性を調整するための医薬の製造における使用を提供する。
【００９５】
本発明のもう一つの実施態様によれば、エストロゲン依存性疾患および病症を予防及び／又は治療するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
【００９６】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグの、エストロゲン依存性疾患および症状を予防及び／又は治療するための医薬の製造における使用を提供する。
【００９７】
本発明のもう一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００９８】
通常、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される１つ以上の担体と形成した適当の医薬組成物の形式で投与される。本発明の医薬組成物は、固体、半固体、液体、または気体の形態に製造されて、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾル剤などが挙げられる。
【００９９】
これらの医薬組成物を投与する代表的な経路としは、経口、外用（局所）、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣および鼻腔内などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、経口投与に適した剤形には、カプセル、錠剤、顆粒剤、およびシロップが挙げられる。これらの剤形に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または顆粒であってもよく、水性または非水性溶媒における溶液または懸濁液であってもよく、水中油型、油中水型エマルションなどであってもよい。上述の剤形は、通常の薬理学的方法を用い、活性化合物および一つ以上の担体または補助剤から調製することができる。担体は、活性化合物または他の助剤との適合性を有さなければならない。固形製剤については、通常に用いられる非毒性担体として、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、ショ糖などが挙げられるが、これらに限定されない。液体製剤の担体としては、水、生理食塩水、ブドウ糖、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物は、上記担体と溶液または懸濁液を形成することができる。具体的な投与経路および剤形は、化合物自体の物理的／化学的性質、および治療しようとする疾患の重篤度に依存し、当業者が通常の方法によって決定することができる。
【０１００】
本発明のもう一つの実施態様によれば、哺乳動物（特にヒト）のエストロゲン活性を調節する方法を提供し、当該方法は、治療的有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを、必要とする哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む。
【０１０１】
本発明の一つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグによって、エストロゲン受容体は、骨組織、心臓血管系および中枢神経系においてアップレギュレートされ、また乳房および子宮のような部位の組織においてダウンレギュレートされる。
【０１０２】
本発明のもう一つの実施態様によれば、哺乳動物、特にヒトのエストロゲン依存性疾患および症状を予防及び／又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療的有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体、またはプロドラッグを、必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することを含む。
【０１０３】
本明細書に記載のエストロゲン依存性の疾患および病症とは、エストロゲン受容体の調整が参与する疾患および病症を意味する。本発明の一つの実施態様によれば、エストロゲン依存性疾患および病症は、更年期若しくは閉経後障害、血管運動症状、泌尿生殖器若しくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性性機能障害、癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌など）、抑うつ症状、糖尿病、骨脱灰、および骨粗鬆症からなる群から選択される。
【０１０４】
本発明に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、結晶多形体、互変異性体またはプロドラッグは、治療的有効量で投与され、治療的有効量は一連の要因に依存して変化し、これらの要因は、用いられる具体的な化合物の活性、化合物の新陳代謝の安定性と薬効期間の長さ、患者年齢、体重、全体的な健康状況、性別および飲食、投与モ−ドおよび時間、排泄の頻度、薬剤の組み合わせ、特定の障害または病症の重篤度、及び治療を受ける主体を含む。一般に、治療的に有効な毎日の投与量は、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／Ｋｇ体重であり、０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／Ｋｇ体重であることが好ましく、約１ｍｇ／Ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／Ｋｇ体重であることがより好ましい。特に、本発明の化合物の非経口投与量は、約１ｍｇ／Ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／Ｋｇ体重であってもよく、経口用量は、約１ｍｇ／Ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／Ｋｇ体重であってもよい。
【０１０５】
本明細書により提供される有効的投与量の範囲は、限定するためのものではなく、好ましい投与量の範囲を表すのみである。最も好ましい投与量は、個別の対象に合わせて調整する必要があり、これは、当該分野の当業者にとって理解して決定することができる（例えば、Ｂｅｒｋｏｗｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，  Ｒａｈｗａｙ，  Ｎ．Ｊ．，  １９９２を参照）。
【０１０６】
必要に応じて、各治療に必要な投与量の合計は、一日にわたって複数回投与することができ、または単回によって投与することもできる。通常、治療は、最適投与量よりも少ない投与量で開始される。その後、最適な効果が達成されるまで、投与量を少しずつ増加させる。診断用医薬化合物または組成物は、単独で投与してもよく、または他の診断ル−チン、及び／又は病理若しくは他の症状に向け医薬品と併用して投与してもよい。本発明の化合物及び／又は組成物の投与対象は、任意の哺乳動物であってもよいが、投与対象として、霊長類（人間、類人猿や猿を含む）、偶蹄類（馬、山羊、牛、羊、豚を含む）、齧歯類（マウス、ラット、兎、ハムスター）、および食肉類（猫、および犬を含む）であることが好ましい。最も好ましい対象は、人類（ヒト）である。
【０１０７】
本発明の化合物の調製
【０１０８】
以下の反応経路図は、本発明の化合物を調製するための方法を示している。
【０１０９】
なお、次の説明において、安定な化合物を生じる場合に限り、置換基及び／又は前記の分子式の変量の組み合わせが許可されることを理解すべきである。
【０１１０】
以下に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が、適切な保護基によって保護される必要があり得ることは、当業者にとって理解すべきである。このような官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、およびカルボキシ基が挙げられる。好適なヒドロキシの保護基として、トリアルキルシリル基、またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、またはトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などが挙げられる。好適なアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。好適なメルカプトの保護基として、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である）、パラメトキシベンジル基、トリチル基などが挙げられる。好適なカルボキシ基の保護基は、アルキル基、アリール基、またはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１１１】
保護基は、当業者に知られている標準的な技術に基づいて追加または除去することができる。
【０１１２】
保護基の使用については、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （２００６、第４版）に詳しく記載されている。保護基は、ポリマ−樹脂であってもよい。
【０１１３】
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、経路図１に示された手順に従って調製することができる。
【化６】
2015504049.tif 000012
【０１１４】
経路図１において、マクマリー（ＭｃＭｕｒｒｙ）カップリング反応は、化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩにおいて完成され、エチレン誘導体Ｉを得た。化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩは、市販により入手できるし、当業者が知られた合成方法により調製してもよい。
次の実験において、調製法および関連する中間体は、本発明の例示として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１５】
実施例１
（Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（（Ｚ）−４−（ｌ−（６−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−ｌ−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化７】
2015504049.tif 000013
【０１１６】
ステップＡ：  （６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（（６−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）（４−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−２−ｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）
【化８】
2015504049.tif 000014
マグネシウム屑（１．６７ｇ、１．２当量）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に加入する。混合物を５５℃に加熱し、顆粒状ヨードおよびブロモエタンを添加する。２−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６ｇ、１．１当量）をＴＨＦに溶解する。この溶液の一部を取ってＭｇ−ＴＨＦの混合液に添加する。反応を引き起こしてから３０分後、還流を開始し、余剰の上記の溶液を添加した後、反応液を２時間還流させ、ＭｇＢｒ−ＴＨＦ溶液を調製して次のステップに用いる。
０℃、窒素ガス保護の下で、６−クロロニコチノイルクロリド（６−Ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０．０ｇ、１当量）の無水ＴＨＦ溶液に、上記のＭｇＢｒ−ＴＨＦ溶液を０分間にかけて滴下し、混合液を室温までに昇温して、室温で一晩撹拌した。
混合液に水を添加し、酢酸エチルで抽出して、抽出液を乾燥・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行って、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出し、目的産物（１３．６ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）
【０１１７】
ステップＢ：  （Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（（Ｚ）−４−（１−（６−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化９】
2015504049.tif 000015
室温で窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー（８．０６ｇ、６当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）混合液を撹拌しながら、それにＴｉＣｌ４（６．８ｍｌ、３当量）を徐々に添加する。滴下が終了した後、混合液を８０℃まで加熱し、１時間還流を行う。室温まで冷却した後、反応液にプロピオフェノン（８．２ｇ、３当量）、および（６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（６．５ｇ、１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液を添加する。さらに、混合液の還流を２時間行う。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法を用いて精製を行い、６．３ｇ（９２％、Ｚ／Ｅ＝１／１）のＺ／Ｅ混合物を得た。石油エーテルおよびジクロロメタンの混合溶液中で、Ｚ／Ｅ混合物を再結晶させて、純のＺ−異性体化合物（２．８ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３３６  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１８】
実施例２
（Ｅ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（（Ｅ）−４−（１−（６−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１０】
2015504049.tif 000016
実施例１におけるステップＢで得られたＺ／Ｅ混合物を、メタノール溶液で再結晶させて、３．０ｇの目的産物（Ｅ−異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７−７．４８  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３３６  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１９】
実施例３
（Ｚ）−４−（１−｛６−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（（Ｚ）−４−（１−（６−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１１】
2015504049.tif 000017
０℃で２−（メチルアミノ）−エタノール（６７２ｍｇ、１０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それにＮａＨ（３７３ｍｇ、８．０当量）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌した後、（Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（３００ｍｇ、１当量、実施例１で調製したもの）を添加して、反応混合物を１６時間加熱して還流させる。冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、且つジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥・ろ過させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（２００ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１−７．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝３７５  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２０】
実施例４
（Ｅ）−４−（１−｛６−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（（Ｅ）−４−（１−（６−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１２】
2015504049.tif 000018
実施例３と同じ方法を用い、（Ｅ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（１００ｍｇ、実施例２で調製したもの）を原料として、目的産物（５３ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６８（ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２（ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．５２（ｍ，  ５Ｈ），  ０．９  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝３７５  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２１】
実施例５
（Ｚ）−４−（１−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化１３】
2015504049.tif 000019
実施例３と同じ方法を用い、２−（ジメチルアミノ）−エタノール（７９８ｍｇ、１０当量）、および（Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（３００ｍｇ、１当量、実施例１で調製したもの）を原料として、目的産物（２６０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９３（ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝３８９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２２】
実施例６
（Ｓ、Ｚ）−４−｛２−フェニル−１−［６−（ピロリジン−３−オキシ）ピリジン−３−イル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化１４】
2015504049.tif 000020
実施例３と同じ方法を用い、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（（Ｓ）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（５５８ｍｇ、１０当量）、および（Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（１００ｍｇ、１当量、実施例１で調製したもの）を原料として、目的産物（８７ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  δ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．１５−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  １．９０−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝３８７  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
実施例７
（Ｚ）−４−（２−フェニル−１−｛６−［２−（１−ピロリジン）エトキシ］ ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル）フェノール（（Ｚ）−４−（２−ｐｈｅｎｙｌ−１−（６−（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１５】
2015504049.tif 000021
実施例３と同じ方法を用い、２−（１−ピロリジン）エタノール（３４３ｍｇ、１０当量）、および（Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（１００ｍｇ、１当量、実施例１で調製したもの）を原料として、目的産物（１４０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９２（ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝４１５  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２４】
実施例８
（Ｚ）−４−（１−｛６−［２−（４−メチル−１−ピペラジン）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（（Ｚ）−４−（１−（６−（２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１６】
2015504049.tif 000022
実施例３と同じ方法を用い、２−（４−メチル−１−ピペラジン）エタノール（４３０ｍｇ、１０当量）、および（Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（１００ｍｇ、１当量、実施例１で調製したもの）を原料として、目的産物（１６０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−７．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．５７  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝４４４  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２５】
実施例９
（Ｚ）−４−（２−フェニル−１−｛６−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル）フェノール（（Ｚ）−４−（２−ｐｈｅｎｙｌ−１−（６−（２−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１７】
2015504049.tif 000023
実施例３と同じ方法を用い、２−（１−ピペリジル）エタノール（３８５ｍｇ、１０当量）、および（Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（１００ｍｇ、１当量、実施例１で調製したもの）を原料として、目的産物（１０６ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８８（ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６３−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝４２９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２６】
実施例１０
（Ｚ）−４−｛１−［６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（（Ｚ）−４−（１−（６−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１８】
2015504049.tif 000024
実施例３と同じ方法を用い、２−モルホリンエタノール（３９１ｍｇ、１０当量）、および（Ｚ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（１００ｍｇ、１当量、実施例１で調製したもの）を原料として、目的産物（１１０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２９−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋１］＋。
【０１２７】
実施例１１
４−（１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−（３−チオフェン）ブト−１−エニル）フェノール（４−（１−（４−（２−（Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１９】
2015504049.tif 000025
【０１２８】
ステップＡ：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化２０】
2015504049.tif 000026
０℃で、３−チオフェンカルボン酸（２０ｇ、１．０当量）のジクロロメタン溶液に、塩化チオニル（５９ｍｌ、５．２当量）を添加する。ガス発生が激しくなくなると、混合液を５０℃で３時間還流する。その後、混合液を濃縮し、濃縮した後の産物はさらに精製する必要がなく、直接に次のステップの反応に用いる。
０℃で、前記濃縮物（濃縮した産物）のジクロロメタン溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．８ｇ、１．１当量）を添加し、続いてトリエチルアミン（４４ｍｌ、２．０当量）を徐々に添加して、室温で３時間撹拌しながら反応させ、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、１７．２ｇ（６４％）の目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１２９】
ステップＢ：３−チオフェンプロパノン（１−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）
【化２１】
2015504049.tif 000027
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（８ｇ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦに、グリニャール試薬のＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、１．２当量、１８．６ｍｌ）を添加し、滴下が終了した後、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウムの水溶液で洗浄して乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、３．４ｇ（５２％）黄色の油状の目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１３０】
ステップＣ：  ４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（３−チオフェン）ブト−１−エニル｝フェノール
【化２２】
2015504049.tif 000028
実施例１のステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の共通ステップを用い、チオフェンプロパノン（１−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）（０．５ｇ、１．０当量）と［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１．５ｇ、１．５当量）とを反応させて、１．３ｇ（９５％、Ｚ／Ｅ＝１／１）の目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６−６．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６８−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５−６．５９  （ｍ，１  Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１３１】
ステップＤ：  ４−（１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−（３−チオフェン）ブト−１−エニル）フェノール（４−（１−（４−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化２３】
2015504049.tif 000029
４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（３−チオフェン）ブト−１−エニル｝フェノール（０．３ｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それに１０ｍｌのＣＨ３ＮＨ２（３０％水溶液）を添加する。混合液を８０℃で一晩還流して、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（ＭｅＯＨ（ＮＨ３））（１０／１）で溶出して、１８５ｍｇ（６３％）の目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．００−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９０−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
実施例１２
（Ｅ）−４−（２−（５−クロロ−３−チオフェン）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール（（Ｅ）−４−（２−（５−ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）−１−（４−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化２４】
2015504049.tif 000030
【０１３３】
ステップＡ：  ５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（５−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【化２５】
2015504049.tif 000031
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（５．０ｇ、１．０当量、実施例１２のステップＡで調製したもの）のＣＨ３ＣＯＯＨ（５０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それにＮ−クロロスクシンイミド（３．８８ｇ、１．０当量）を添加する。反応混合物を１２０℃で４時間還流する。水で急冷した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、３．０ｇ（４０％）の目的産物を得た。
【０１３４】
ステップＢ：  ５−クロロ−３−チオフェンプロパノン（１−（５−ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）
【化２６】
2015504049.tif 000032
実施例１１におけるステップＢに記載の方法を用いて、目的産物を得た。
【０１３５】
ステップＣ：  （Ｅ）−４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（５−クロロ−３−チオフェン）ブト−１−エニル｝フェノール
【化２７】
2015504049.tif 000033
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の共通ステップを用い、５−クロロ−３−チオフェンプロパノン（１．５ｇ、１．０当量）と［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２．０ｇ、１．２当量）とを反応させて、０．８ｇ（４５％、Ｅ−異性体）の目的産物を得た。
【０１３６】
ステップＤ：  （Ｅ）−４−（２−（５−クロロ−３−チオフェン）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化２８】
2015504049.tif 000034
実施例１１におけるステップＤと同じ方法を用い、（Ｅ）−４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（５−クロロ−３−チオフェン）ブト−１−エニル｝フェノール（０．８ｇ、１．０当量）と、ＭｅＮＨ２（３０％水溶液、１０ｍｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液とを還流して、１２０ｍｇ（３５％）の目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．９９−７．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
実施例１３
４−（２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール（４−（２−（４−Ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−１−（４−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化２９】
2015504049.tif 000035
【０１３８】
ステップＡ：  ４−ヒドロキシシクロヘキシル−１−プロパノン
【化３０】
2015504049.tif 000036
０℃で、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボアミド（１．０ｇ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に、グリニャール試薬のＥｔＭｇＢｒ（１Ｍ、３．０当量、２０ｍｌ）を添加する。滴下が終了した後、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で洗浄して、０．６ｇ（７２％）の目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１３９】
ステップＢ：  ４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ブト−１−エニル｝フェノール
【化３１】
2015504049.tif 000037
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の共通ステップを用い、４−ヒドロキシシクロヘキシル−１−プロパノン（０．６ｇ、１．０当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１．６ｇ、１．５当量）とを反応させて、０．８ｇ（５２％、Ｚ／Ｅ＝１／１）のシス・トランス混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１１−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０−６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１４０】
ステップＣ：  ４−（２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化３２】
2015504049.tif 000038
実施例１１におけるステップＤの記載と同じ方法を用い、４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ブト−１−エニル｝フェノール（０．８ｇ、１．０当量）と、ＭｅＮＨ２（３０％水溶液、１０ｍｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液とを還流して、２０ｍｇ（３％）の目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋１］＋。
【０１４１】
実施例１４
４−（１−｛３−ブロモ−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（４−（１−（３−Ｂｒｏｍｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化３３】
2015504049.tif 000039
【０１４２】
ステップＡ：  ３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）−安息香酸メチル
【化３４】
2015504049.tif 000040
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、１．０当量）のＤＭＦ溶液２０ｍｌを撹拌しながら、それに１，２−ジブロモエタン（１１ｍｌ、６．０当量）、および炭酸カリウム（６．０ｇ、２．０当量）を添加する。混合液を６０℃に加熱し、６時間反応させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で溶出して、目的産物（６．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１４３】
ステップＢ：  ３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）−安息香酸
【化３５】
2015504049.tif 000041
３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）−安息香酸（４．０ｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ  ２：１、６０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それに水酸化ナトリウム（０．７１５ｇ、１．５当量）を添加する。その後、混合物を２５分間還流し、減圧濃縮を行う。濃縮物を水に注入し、酢酸エチルで洗浄する。水相に３Ｎ塩酸を添加して、目的化合物（３．４ｇ、８７％、白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１４４】
ステップＣ：  ［３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノン
【化３６】
2015504049.tif 000042
３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）−安息香酸（２．０ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それに塩化チオニルＳＯＣｌ２（２．２ｍｌ、５．０当量）を添加する。混合物を３時間還流し、その後蒸留濃縮によって塩化ベンゾイルを得、さらに精製する必要はない。
前記塩化ベンゾイルおよび三塩化アルミニウム（１．６５ｇ、２．０当量）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それにアニソ−ル（１．３４ｇ、２．０当量）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、目的産物（１．４７ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１−７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１４５】
ステップＤ：  ［３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化３７】
2015504049.tif 000043
［３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノン（０．６ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、トリブロモボラン（０．４ｍｌ、３．０当量）を滴下する。滴下が終了したら、反応混合液を室温で一晩撹拌し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出して、目的産物（０．３６ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９０−７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１４６】
ステップＥ：  ４−｛１−［３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル］−２−フェニルブト−１−エニル｝フェノール
【化３８】
2015504049.tif 000044
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の共通ステップを用い、アセトフェノン（０．２ｇ、３．０当量）と、［３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．２ｇ、１．０当量）とを反応させて、０．０９ｇ（３６％、Ｚ／Ｅ＝１／１）の目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１４７】
ステップＦ：  ４−（１−｛３−ブロモ−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化３９】
2015504049.tif 000045
実施例１１におけるステップＤと同じ方法を用い、４−｛１−［３−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル］−２−フェニルブト−１−エニル基｝フェノール（０．０９ｇ、１．０当量）と、ＭｅＮＨ２（３０％水溶液、１０ｍｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液とを還流して、７３ｍｇの目的産物（９０％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８−７．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝４５２  ［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
実施例１５
４−（１−｛３−シアノ−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化４０】
2015504049.tif 000046
室温で、４−（１−｛３−ブロモ−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（１５０ｍｇ、１．０当量）のＤＭＦ溶液５ｍｌを撹拌しながら、それにシアン化第一銅（３６ｍｇ、１．２当量）を添加する。混合物を１２０℃まで加熱し、一晩撹拌し、反応混合液を水に注入して形成された混合物を、酢酸エチルで抽出し、抽出液をそれぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（１：１）で溶出して、目的産物（１０ｍｇ、６％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−７．２１  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ＝３９９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
実施例１６
（Ｓ）−４−｛２−フェニル−１−［４−（２−ピロリジニルメトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化４１】
2015504049.tif 000047
【０１５０】
ステップＡ：  （Ｓ）−２−ピロリジニルメタノール（（Ｓ）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｙｌｍｅｔｈａｎｏｌ）
【化４２】
2015504049.tif 000048
０℃で、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１１．５ｇ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン溶液２５０ｍｌに、水素化リチウムアルミニウム（６ｇ、１．６当量）を非常に徐々に添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、０℃の下で水６ｍｌで徐々に急冷させる。１０％の水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを添加した後、懸濁液をろ過して酢酸エチルで洗浄する。ろ液を乾燥させて濃縮し、濃縮物を、減圧により蒸留し、精製して製品（５．７５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２２  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．３４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１５１】
ステップＢ：  （Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−カルボキシレート（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【化４３】
2015504049.tif 000049
０℃で、（Ｓ）−２−ピロリジニルメタノール（３ｇ、１．０当量）の１００ｍｌのテトラハイドロフランを撹拌しながら、それに（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．１ｇ、１．１当量）を添加する。ＮａＨＣＯ３（５ｇ、２．０当量）の水溶液１００ｍｌを添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（５．７ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．５５−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１５２】
ステップＣ：  ４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノール
【化４４】
2015504049.tif 000050
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の共通ステップを用い、プロピオフェノン（１．９ｇ、３．０当量）と、ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１．０ｇ、１．０当量）とを反応させて、目的産物（８８％）１．３ｇを得た。
【０１５３】
ステップＤ：  （Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノキシル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
2015504049.tif 000051
０℃、窒素ガス保護の下で、４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノール（５００ｍｇ、１．０当量）、（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．５当量）、およびトリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ、１．５当量）の無水テトラヒドロフラン溶液を撹拌しながら、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４８０ｍｇ、１．５当量）を滴下する。反応混合物を４８時間撹拌する。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（４００ｍｇ、５１％）を得た。
【０１５４】
ステップＥ：  （Ｓ）−４−｛２−フェニル−１−［４−（２−ピロリジニルメトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化４６】
2015504049.tif 000052
０℃で、（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノキシル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０当量）のジクロロメタン溶液２０ｍｌを撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸１ｍｌを添加し、室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（２１０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０７−７．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−４．００  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．８９−３．９３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．８２−３．８５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７３−３．７７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．５３−３．５９  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．４３−３．４９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９０−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５２−１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
実施例１７
（Ｒ）−４−｛２−フェニル−１−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化４７】
2015504049.tif 000053
実施例１６におけるステップＤおよびＥと同じ方法を用い、４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノール（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）とを反応させ、次にＴＦＡ／ジクロロメタンでＢｏｃ脱保護して、目的産物（３６ｍｇ、２０％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
実施例１８
４−｛２−フェニル−１−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化４８】
2015504049.tif 000054
【０１５７】
ステップＡ：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（メシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2015504049.tif 000055
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロリド（１０ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌを添加する。滴下が終了したら、反応液を室温で２．５時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、黄色の固体である目的産物（２２．７ｇ、１００％）を得た。
【０１５８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５０】
2015504049.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と、４、４’−ジヒドロキシベンゾフェノン１，２−ジブロモエタン（２．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１２ｍｌ）における混合物を、１００℃で、３．５時間撹拌し、水を追加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。水で抽出液を洗浄し、乾燥、濃縮させ、濃縮物をジクロロメタンに添加して多量の白色固体を析出させ、固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物に対してカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／ジクロロメタン／プロパノン（４／２／１）で溶出し、目的産物（４００ｍｇ、４６％）を得た。
【０１５９】
ステップＣ：  ４−｛２−フェニル−１−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化５１】
2015504049.tif 000057
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（２７６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とを反応させ、３４０ｍｇの薄黄色の固体である目的産物（８６％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
実施例１９
４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−ブト−１−エニル］−２−アニソ−ルフェノール
【化５２】
2015504049.tif 000058
【０１６１】
ステップＡ：  ２−メトキシフェニルプロピオネ−ト（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）
【化５３】
2015504049.tif 000059
０℃で、２−メトキシフェノール（４．４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２ｍｌ、４２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）混合溶液を撹拌しながら、それにプロピオン酸クロライド（３．３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加する。滴下が終了したら、反応液を室温で５時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、減圧濃縮して、黄色の固体である目的産物（６．０ｇ、９４％）を得た。
【０１６２】
ステップＢ：  ４−プロピオニル−２−メトキシフェノール
【化５４】
2015504049.tif 000060
１００℃で、無水三塩化アルミニウム（３．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、無水ニトロベンゼン（１０ｍｌ）に溶解する。反応液を冷却した後、２−メトキシフェニルプロピオネ−ト（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を快速に添加する。混合物を６０℃で１．５時間加熱し、冷却した後、３ＮのＮａＯＨ水溶液を添加し、１５分間撹拌する。懸濁液をろ過し、水で洗浄する。ろ液をジクロロメタンで２回洗浄し、その後３Ｎの塩酸水溶液で酸性化させ、再度ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜５／１）で溶出し、黄色の油状物である目的産物（８７４ｍｇ、４４％）を得た。
【０１６３】
ステップＣ：  ４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブト−１−エニル｝−２−メトキシフェノール
【化５５】
2015504049.tif 000061
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の共通ステップを用い、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、４−プロピオニル−２−メトキシフェノール（２０７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（１８８ｍｇ、３８．５％）を得た。
【０１６４】
ステップＤ：  ４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−ブト−１−エニル］−２−メトキシフェノール
【化５６】
2015504049.tif 000062
４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブト−１−エニル｝−２−メトキシフェノール（８８ｍｇ、不純物）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液２ｍｌを添加する。混合物を８５℃にまで加熱した後、２４時間撹拌し、減圧蒸留して溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮する。濃縮物に対してカラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（１０／１）で溶出して、白色固体である目的産物（４２ｍｇ、４８％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋１］＋。
【０１６５】
実施例２０
４−｛１−［４−（（１−メチル−ピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル］−２−フェニルブト−１−エニル｝フェノール
【化５７】
2015504049.tif 000063
実施例１６におけるステップＤと同じ方法を用い、４，４’−（２−フェニルブト−１−エン−１，１−ジイル）ジフェノール（（４，４’−（２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｅ−１，１−ｄｉｙｌ）ｄｉｐｈｅｎｏｌ）（２２０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、と、１−メチル−２−ピロリジニルメタノール（８２ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）（文献Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｒｎ．  Ｐｈａｍｚ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３２９，  ９５−１０４により、ＤＬ−プロリンから作製したもの）とを、光延反応させて、６５ｍｇの目的産物（３３％）を得た。ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
実施例２１
４−（１−｛３−フルオロ−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化５８】
2015504049.tif 000064
【０１６７】
ステップＡ：  ３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）
【化５９】
2015504049.tif 000065
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（４−ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ）（３０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１５．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）混合溶液を１２０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、それぞれ、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、２０．０ｇ（９１％）の黄色固体である目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１６８】
ステップＢ：  ３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化６０】
2015504049.tif 000066
０℃で、ＢＢｒ３（２０ｍｌ、０．２１１ｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１５．６ｇ、０．１０３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に添加する。窒素ガス保護の下で、反応液を３日間還流する。氷水を添加して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出する。有機相を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して、灰白色の固体である目的産物（９４％）１３．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６９】
ステップＣ：  ４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
【化６１】
2015504049.tif 000067
窒素ガス保護の下で、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジブロモエタン（４．５ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に混合した溶液を、６０℃で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、無色の油状物である副表題化合物１．５２ｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１７０】
ステップＤ：  ４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ安息香酸
【化６２】
2015504049.tif 000068
４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（３．７８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を水（１８ｍｌ）および濃硫酸（１８ｍｌ）に混合したものを、１１０℃で１２時間加熱する。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸水素ナトリウムで中和する。その後、氷酢酸を添加して酸性化させ、析出した白色の固体をろ過し、そしてジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮して、黄白色の固体である産物（２．６５ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１７１】
ステップＥ：  ４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ安息香酸クロリド
【化６３】
2015504049.tif 000069
４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ安息香酸（１．０８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１０ｍｌ）との反応液を７時間還流する。過剰な塩化チオニルに対し、トルエンを添加して一緒に減圧回転で乾燥させ、数回繰り返して、褐色の油状である副表題化合物１．０７ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１７２】
ステップＦ：  ［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］（４−メトキシフェニル）メタノン
【化６４】
2015504049.tif 000070
０℃で、４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ安息香酸クロリド（１．０７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および無水ＡｌＣｌ３（１．０１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１８ｍｌ）溶液に、アニソ−ル（８２２ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加する。室温で６時間撹拌した後、反応液を３Ｎの塩酸に注入し、ジクロロメタンで２回抽出する。抽出液を合併して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過して、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜５／１）で溶出して、白色の固体である副表題化合物１．０５ｇ（７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１７３】
ステップＧ：  ［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化６５】
2015504049.tif 000071
０℃で、ＢＢｒ３（０．５ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を、［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］（４−メトキシフェニル）メタノン（９３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に添加する。窒素ガス保護の下、室温で２時間撹拌した後、氷水を加入して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出し、ろ過して白色懸濁物を除去する。有機相を、それぞれに、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１までに２／１）で溶出して、黄白色の固体である副表題化合物５３６ｍｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  ＆  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１７４】
ステップＨ：  ４−｛１−［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］−２−フェニルブト−１−エニル｝フェノール
【化６６】
2015504049.tif 000072
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３１１ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（２４６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とを反応させて、黄白色の液体である目的産物４０３ｍｇ（９９．６％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。
【０１７５】
ステップＩ：  ４−（１−｛３−フルオロ−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化６７】
2015504049.tif 000073
４−｛１−［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］−２−フェニルブト−１−エニル｝フェノール（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液（３０％）１ｍｌを添加し、８５℃まで加熱して、１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（１０／１）で溶出して、黄白色の固体である目的産物（５６ｍｇ、５７％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０８−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０３和６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６和６．４４（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１−６．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７和４．０１  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３和２．９３  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５和２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
実施例２２
（Ｚ）−２−フルオロ−４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−ブト−１−エニル］フェノール
【化６８】
2015504049.tif 000074
【０１７７】
ステップＡ：  １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）
【化６９】
2015504049.tif 000075
０℃で、３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（３５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１Ｍのエチルエーテル溶液、４．６３ｍｌ）を添加する。室温で一晩撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥濃縮させる。濃縮物を、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、黄色の固体である目的産物（２３９ｍｇ、５７％）を得た。
【０１７８】
ステップＢ：  １−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）
【化７０】
2015504049.tif 000076
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（４２１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、４０％のＨＢｒ溶液２０ｍｌに溶解し、１時間の還流を行う。０℃で、固体の炭酸ナトリウムで中和し、その後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、黄色の固体である産物（２５７ｍｇ、６６％）を得た。
【０１７９】
ステップＣ：  ４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブト−１−エニル｝−２−フルオロフェノール
【化７１】
2015504049.tif 000077
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の共通ステップを用い、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（６２９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）（２５５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（８８％）５４９ｍｇを得た。
【０１８０】
ステップＤ：  （Ｚ）−２−フルオロ−４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−ブト−１−エニル］フェノール
【化７２】
2015504049.tif 000078
４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブト−１−エニル｝−２−フルオロフェノール（３１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、メチルアミノ水溶液（３０％）２ｍｌを添加する。混合液を８５℃までに加熱し、１３時間撹拌して、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（１０／１）で溶出して、Ｚ−異性体産物（３９ｍｇ、白色の固体）、およびＥ−異性体産物（１４ｍｇ、セピア色の晶体）を得た。ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
実施例２３
（Ｅ）−２−フルオロ−４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−ブト−１−エニル］フェノール
【化７３】
2015504049.tif 000079
実施例２２と同様にして、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（１４ｍｇ、セピア色の晶体）を得た。ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
実施例２４
２−フルオロ−４−（１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化７４】
2015504049.tif 000080
【０１８３】
ステップＡ：  ３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸
【化７５】
2015504049.tif 000081
３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）および濃硫酸（５ｍｌ）に混合した溶液を、１１０℃で４時間加熱する。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸ナトリウムで中和する。その後、氷酢酸を添加して酸性化させ、析出した白色の固体をろ過し、そしてジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過・濃縮して、黄白色の固体である産物（２．０３ｇ、９０％）を得た。
【０１８４】
ステップＢ：  ３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸クロリド
【化７６】
2015504049.tif 000082
３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（８３０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（１０ｍｌ）との混合物を２時間還流する。過剰の塩化チオニルに対してトルエンを添加し、減圧回転で乾燥させ、このような操作を数回繰り返して、褐色の固形状である表題化合物を得、直接に次のステップの反応に用いる。
【０１８５】
ステップＣ：  ［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン
【化７７】
2015504049.tif 000083
０℃で、上記ステップで作製された３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸クロリドと、無水ＡｌＣｌ３（１．３０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１８ｍｌ）溶液に、（２−クロロエトキシ）ベンゼン（１．５３ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加する。室温で２５分間撹拌した後、反応液を３Ｎの塩酸溶液に投入する。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮して、表題化合物を得、直接に次のステップの反応に用いる。
【０１８６】
ステップＤ：  ［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化７８】
2015504049.tif 000084
上記ステップで作製した［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノンを、４０％のＨＢｒ溶液２０ｍｌに溶解し、還流を１時間行い、０℃で固体の炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１〜２／１）で溶出して、黄白色の固体である表題化合物（７３１ｍｇ、３段階の収率５１％）を得た。
【０１８７】
ステップＥ：  ４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェニルブト−１−エニル｝−２−フルオロフェノール
【化７９】
2015504049.tif 000085
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用いて、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（３１９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とを反応させて、黄色固体である目的産物（定量）を得た。
【０１８８】
ステップＦ：  ２−フルオロ−４−（１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化８０】
2015504049.tif 000086
４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェニルブト−１−エニル｝−２−フルオロフェノールのＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液（３０％）２ｍｌを添加し、８５℃までに加熱して一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（１０／１）で溶出して、白色固体である目的産物（５９％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋１］＋。
【０１８９】
実施例２５
（Ｚ）−４−（１−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール塩酸塩
【化８１】
2015504049.tif 000087
【０１９０】
ステップＡ：  （５−ブロモピリミジン−２−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化８２】
2015504049.tif 000088
実施例１におけるステップＡに記載の汎用Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応方法を用い、２−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、２−シアノ−５−ブロモピリミジン（０．９２ｇ、５ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（５０％）９１０ｍｇを得た。
【０１９１】
ステップＢ：  ［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）メタノン
【化８３】
2015504049.tif 000089
（５−ブロモピリミジン−２−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（３６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ［１，３，２−ジオキサボロラン］（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−ｏｃｔａｍｅｔｈｙｌ−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎｅ））（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（７３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）混合液を、９５℃で５時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の油状物である目的産物（３２９ｍｇ、８０％）を得た。
【０１９２】
ステップＣ：  （５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化８４】
2015504049.tif 000090
［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）メタノン（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、３３％のＨ２Ｏ２（０．５ｍｌ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液を添加して反応を急冷し、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥・ろ過させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（２４０ｍｇ、８０％）を得た。
【０１９３】
ステップＤ：｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化８５】
2015504049.tif 000091
（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エノール（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合溶液に、ＤＩＡＤ（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って産物（２９７ｍｇ、８０％）を得た。
【０１９４】
ステップＥ：  （Ｚ）−４−（１−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール塩酸塩
【化８６】
2015504049.tif 000092
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（７５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とを反応させて、Ｚ／Ｅ混合物を得た。この混合物に対しＨＰＬＣ分離を行い、Ｚ−異性体およびＥ−異性体の産物をそれぞれ得た。Ｚ−異性体化合物を、３ＮのＨＣｌメタノール溶液中で濃縮てし、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１３  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５８  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋１］＋。
【０１９５】
実施例２６
（Ｅ）−４−（１−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール塩酸塩
【化８７】
2015504049.tif 000093
実施例２５におけるステップＥと同じ方法を用いて、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋１］＋。
【０１９６】
実施例２７
４−（１−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化８８】
2015504049.tif 000094
【０１９７】
ステップＡ：  ５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５−ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）
【化８９】
2015504049.tif 000095
室温で撹拌しながら、５−ヒドロキシピコリン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１．２当量）の乾燥ＤＭＦにおける懸濁液に、ＤＩＥＡ（２．５当量）を滴下する。その後、反応液を室温で一晩撹拌する。水を添加した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、目的産物（８７％）を得た。
【０１９８】
ステップＢ：  ５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化９０】
2015504049.tif 000096
窒素ガス保護の下、０℃で、５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１．０当量）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．２当量）、およびＰＰｈ３（１．２当量）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＤＩＡＤ（１．２当量）を滴下して反応させる。室温で一晩撹拌し、その後、水を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー分離を行い、目的産物（４０％）を得た。
【０１９９】
ステップＣ：  ｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化９１】
2015504049.tif 000097
−７８℃の窒素ガス保護の下で、２−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１当量）のＴＨＦ溶液に、ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．１当量）を滴下する。この温度の下で反応液を２０分間反応させた後、−７８℃の温度で５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液を添加する。２時間後、イソプロパノールおよび水を添加し、室温で２０分間撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を、０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行って、表題化合物（４７％）を得た。
【０２００】
ステップＤ：  ４−（１−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化９２】
2015504049.tif 000098
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（１当量）と、プロピオフェノン（２当量）とを反応させて、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］＋。
【０２０１】
実施例２８
４−（１−｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール塩酸塩
【化９３】
2015504049.tif 000099
【０２０２】
ステップＡ：（６−クロロピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
【化９４】
2015504049.tif 000100
０℃で撹拌しながら、２−クロロ−５−シアノピリジン（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（１５ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で反応液を持続して１時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮させ、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って、産物（１．２４ｇ、５０％）を得た。
【０２０３】
ステップＢ：  ｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）メタノン
【化９５】
2015504049.tif 000101
２５ｍｌのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｆｌａｓｋ）に、（６−クロロピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン（８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスで３回洗い流して、混合物を８０℃で２４時間反応させる。減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、産物（１１８ｍｇ、８０％）を得た。
【０２０４】
ステップＣ：  ｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）メタノン
【化９６】
2015504049.tif 000102
フラスコに、｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）メタノン（２９４ｍｇ、１当量）、ラネー・ニッケル（０．２当量）、およびメタノール２０ｍｌを添加する。室温で１気圧の水素ガス中で、混合物を２時間撹拌する。ケイソウ土で触媒をろ過して除去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して産物（２８４ｍｇ、９５％）を得た。
【０２０５】
ステップＤ：  ｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化９７】
2015504049.tif 000103
室温で、｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）メタノン（２９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍｌに、４８％のＨＢｒの溶液１０ｍｌを添加し、３時間還流して冷却する。回転乾燥を行って粗産物を得、さらに精製する必要はなく、直接に次のステップの反応に用いる（２８４ｍｇ、１００％）。
【０２０６】
ステップＥ：  ４−（１−｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール塩酸塩
【化９８】
2015504049.tif 000104
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（５６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（５５ｍｇ、７％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋１］＋。
【０２０７】
実施例２９
６−（１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）ピリジン−３−オール
【化９９】
2015504049.tif 000105
【０２０８】
ステップＡ：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェノキシ）エチル（メチル）カルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
【化１００】
2015504049.tif 000106
０℃、窒素ガス下の保護で、ｔｅｒｔ−ブチル２−エトキシメチルカルバメート（１．５当量）、４−ブロモフェノール（１．０当量）およびＰＰｈ３（１．５当量）のＴＨＦ混合液を撹拌しながら、それにＤＩＡＤ（１．５当量）を滴下する。反応液を室温で４８時間撹拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。
【０２０９】
ステップＢ：  ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル）フェノキシル］エチル（メチル）カルバメート
【化１０１】
2015504049.tif 000107
マグネシウム屑（３．５当量）を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）が投入された三ツ口フラスコに入れ、混合物を５５℃に加熱し、ヨウ素タブレット２粒を添加し、続いてブロモエタン０．１ｍｌを添加する。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェノキシ）エチル（メチル）カルバメート（３．０当量）を無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、この溶液３ｍｌを、Ｍｇ−ＴＨＦの混合溶液に添加する。３０分間後反応を引き起こし、還流を開始する。余剰のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェノキシ）エチル（メチル）カルバメート溶液を混合液に滴下し、ここで、滴下速度は反応液を還流状態に維持できる速度であることが好ましい。滴下が終了した後、反応液を２時間還流し、その後、室温まで冷却した。室温で、５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、その後、室温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。
【０２１０】
ステップＣ：  ６−（１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）ピリジン−３−オール
【化１０２】
2015504049.tif 000108
実施例１おけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル）フェノキシル］エチル（メチル）カルバメート（１．０当量）と、プロピオフェノン（３．０当量）とを反応させて、目的産物を得た。ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０２１１】
実施例３０
４−（２−フェニル−１−｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化１０３】
2015504049.tif 000109
【０２１２】
ステップＡ：  ２−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化１０４】
2015504049.tif 000110
４−ヨードフェノール（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２０ｍｌに溶解し、濃硫酸１滴を添加し、混合液を３０分間撹拌した後、ｎ−ヘキサン１０００ｍｌに投入し、ろ過し、ヘキサン３００ｍｌ（１００ｍｌ×３）で洗浄し、ろ過して得た固体を真空乾燥させ、白色の固体である目的産物９．１ｇ（６５．９％）を得た。
【０２１３】
ステップＢ：  ２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピリジンカルボキシアミド
【化１０５】
2015504049.tif 000111
塩化オキサリル（１２．１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）を、６−クロロニコチン酸（１０．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に滴下し、反応液を室温で１時間撹拌して濃縮し、濃縮物を５０ｍｌジクロロメタンに溶解する。この溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．４ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．７ｇ、２５３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に添加し、室温で１時間撹拌して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、無色油状物の目的産物（９．４ｇ、７３．８％）を得た。
【０２１４】
ステップＣ：  Ｎ−プロパルギルピロリジン（１−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）
【化１０６】
2015504049.tif 000112
−１０℃で、ピロリジン７０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）に、プロパルギルブロミド（６０．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）を徐々に滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温で一晩撹拌し、精留塔で蒸留して無色油状物である目的産物（４５．５ｇ、８３．５％）を得た。
【０２１５】
ステップＤ：  （６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化１０７】
2015504049.tif 000113
窒素ガス保護の下で、２−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．２ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、さらに−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．１当量）を滴下する。滴下が終了したら、−７８℃で反応液を０．５時間撹拌し、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピリジンカルボキシアミド（８．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、同時に温度を−７８℃に２時間維持する。飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物（８．４ｇ、６６．３％）を得た。
【０２１６】
ステップＥ：  ｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］ピリジン−３−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化１０８】
2015504049.tif 000114
１００ｍｌのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｆｌａｓｋ）に、（６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｌ）、およびＮ−プロピニルピロリジン（２．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を入れ、その後、窒素ガスで３回洗い流した。混合物を８０℃で２時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物（２．２ｇ、４４．９％）を得た。
【０２１７】
ステップＦ：  ｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化１０９】
2015504049.tif 000115
室温で、ラネーニッケル（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］ピリジン−３−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌメタノール溶液に添加し、水素ガスの雰囲気で混合物を１時間撹拌する。ニッケルを、ケイソウ土でろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して黄色の固体である目的産物（１．７ｇ、７７．３％）を得た。
【０２１８】
ステップＧ：  ４−（２−フェニル−１−｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化１１０】
2015504049.tif 000116
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とを反応させ、目的産物（１８６ｍｇ、１７．８％、Ｚ／Ｅ＝３／１）を得た。ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
実施例３１
４−（２−フェニル−１−｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化１１１】
2015504049.tif 000117
【０２２０】
ステップＡ：  ｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］フェニル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化１１２】
2015504049.tif 000118
２５ｍｌのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｆｌａｓｋ）に、（４−ヨードフェニル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（４０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）、およびＮ−プロピニルピロリジン（１６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加入する。フラスコをアルゴンガスで３回洗い流した後、９０℃で混合物を３時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（３１２ｍｇ、８０％）を得た。
【０２２１】
ステップＢ：  ｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］フェニル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化１１３】
2015504049.tif 000119
フラスコに、｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］フェニル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（３９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびメタノール２０ｍｌを加入する。室温、１気圧の水素ガス雰囲気で混合物を２時間撹拌する。すべて転換された後（ＴＬＣ検出）、触媒をケイソウ土でろ過して除去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して産物（３７５ｍｇ、９５％）を得た。
【０２２２】
ステップＣ：  ４−（２−フェニル−１−｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化１１４】
2015504049.tif 000120
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］フェニル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（７９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（２０８ｍｇ、２５％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋１］＋。
【０２２３】
実施例３２
４−（１−｛６−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化１１５】
2015504049.tif 000121
【０２２４】
ステップＡ：  Ｎ−メチルプロパルギルアミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ａｍｉｎｅ）
【化１１６】
2015504049.tif 000122
ドライアイスで冷却しながら、臭化プロパルギル（６４．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、無水メチルアミン溶液１２０ｍｌに加入する。室温でシ−ルド管において反応液を一晩反応させる。続いてオ−プンして４５℃で加熱し、過剰のメチルアミンを除去する。乾燥エーテル（１００ｍｌ）を添加し、ろ過してメチルアミン塩酸塩を除去し、ろ液を蒸留して無色油状物であり、沸点８２−８４℃の目的産物（５．０ｇ、１３．４％）を得た。
【０２２５】
ステップＢ：  ｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イニル）カルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
【化１１７】
2015504049.tif 000123
２５℃温度の下で、Ｎ−メチルプロパルギルアミン（１．０ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）０．８ｇのメタノール（２０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。混合物を１時間撹拌する。減圧濃縮して薄黄色の油状物であるｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イニル）カルバメートの粗品（１．９ｇ、９７％）を得た。
【０２２６】
ステップＣ：  メチル（３−｛５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）ベンゾイル］ピリジン−２−イル｝プロパ−２−イニル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
2015504049.tif 000124
２５ｍｌのシュレンクフラスコ（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｆｌａｓｋ）に、（６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５ｍｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イニル）カルバメート（１６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコを窒素ガスで３回洗い流し、混合物を８０℃で２時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物（１８０ｍｇ、４０％）を得た。
【０２２７】
ステップＤ：  メチル（３−｛５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）ベンゾイル］ピリジン−２−イル｝プロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１９】
2015504049.tif 000125
室温で、メチル（３−｛５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）ベンゾイル］ピリジン−２−イル｝プロピニル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液３ｍｌに、ラネーニッケル（２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素ガスにおいて１時間撹拌する。ニッケルをケイソウ土でろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して黄色の固体である目的産物（１００ｍｇ、５５．６％）を得た。
【０２２８】
ステップＥ：  ４−（１−｛６−［３−（メチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化１２０】
2015504049.tif 000126
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、メチル（３−｛５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）ベンゾイル］ピリジン−２−イル｝プロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（１６ｍｇ、２０％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］＋。
【０２２９】
実施例３３
４−（１−｛４−［３−（メチルアミノ）プロピル］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化１２１】
2015504049.tif 000127
【０２３０】
ステップＡ：  メチル（３−｛４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）ベンゾイル］フェニル｝プロパ−２−イニル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２２】
2015504049.tif 000128
２５ｍｌのシュレンクフラスコに、（４−ヨードフェニル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（４０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イニル）カルバメート（２５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコをアルゴンガスで３回洗い流し、９０℃で混合物を３時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（２７０ｍｇ、６０％）を得た。
【０２３１】
ステップＢ：  メチル（３−｛４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）ベンゾイル］フェニル｝プロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２３】
2015504049.tif 000129
フラスコに、メチル（３−｛４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）ベンゾイル］フェニル｝プロパ−２−イニル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびメタノール２０ｍｌを添加する。室温、１気圧の水素ガス雰囲気で、混合物を２時間撹拌する。触媒をケイソウ土でろ過して除去し、そして酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して目的産物（３６４ｍｇ、８０％）を得た。
【０２３２】
ステップＣ：  ４−（１−｛４−［３−（メチルアミノ）プロピル］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化１２４】
2015504049.tif 000130
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、メチル（３−｛４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）ベンゾイル］フェニル｝プロピル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（２２４ｍｇ、３０％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋１］＋。
【０２３３】
実施例３４
４−（１−｛３−フルオロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（４−（１−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（３−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）
【化１２５】
2015504049.tif 000131
【０２３４】
ステップＡ：  （４−ブロモ−３−フルオロベンゼン）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化１２６】
2015504049.tif 000132
０℃、窒素ガス保護の下で、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）臭化マグネシウム（７．６ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温まで昇温して２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して急冷し、酢酸エチル抽で出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー分離を行い、無色油状物である目的産物（１．１ｇ、７６％）を得た。
【０２３５】
ステップＢ：  ｛３−フルオロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］フェニル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化１２７】
2015504049.tif 000133
１００ｍｌのシュレンクフラスコに、（４−ブロモ−３−フルオロベンゼン）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍｌ）、およびＮ−プロピニルピロリジン（０．６３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を投入し、フラスコを窒素ガスで３回洗い流した。８０℃で混合物を２時間撹拌する。減圧濃縮し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物（０．４３ｇ、３６％）を得た。
【０２３６】
ステップＣ：  ４−（１−｛３−フルオロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化１２８】
2015504049.tif 000134
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、｛３−フルオロ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］フェニル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（１５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、プロピオフェノン（１５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（５８ｍｇ、３６％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋１］＋。
【０２３７】
実施例３５
（Ｚ）−４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エン−２−イル］シクロヘキサノン（（Ｚ）−４−（１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｂｕｔ−１−ｅｎ−２−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅ）
【化１２９】
2015504049.tif 000135
【０２３８】
ステップＡ：  ２，３，３−トリエトキシカルボニルシクロヘキサノン
【化１３０】
2015504049.tif 000136
４０℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム（２３．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２８０ｍｌ）溶液に、マロン酸ジエチル（４０．０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を、３０分間にかけて滴下する。滴下が終了したら、混合物を１時間撹拌し、温度を１５℃まで下げた後、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（５２．５ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を添加する。その後、４５℃で反応液を３０分間反応させ、水（１００ｍｌ）を加入して急冷し、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）、目的産物（４０ｇ、３８％）を得た。
【０２３９】
ステップＢ：  ４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（４−ｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）
【化１３１】
2015504049.tif 000137
２，３，３−トリエトキシカルボニルシクロヘキサノン（３１．４ｇ、０．１ｍｏｌ）、濃塩酸（３０ｍｌ）および水（１４５ｍｌ）の混合溶液を一晩還流させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い（ジクロロメタン／メタノール＝８０／１）、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（４．２ｇ、２９％）を得た。
【０２４０】
ステップＣ：  Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−カルボニルシクロヘキシルカルボキシアミド
【化１３２】
2015504049.tif 000138
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（４．２ｇ、０．０２９３ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（５．２ｇ、０．４４ｍｏｌ）を徐々に滴下し、室温で１時間撹拌して濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、さらに、Ｅｔ３Ｎ（９ｇ、０．１１６ｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５ｇ、０．０３５９ｍｏｌ）を添加する。室温で反応液を２時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を添加する。混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（２．１ｇ、３９％）を得た。
【０２４１】
ステップＤ：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシアミド
【化１３３】
2015504049.tif 000139
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−カルボニルシクロヘキシルカルボキシアミド（２．１ｇ、０．１１４ｍｏｌ）、エタンジオール（０．９ｇ、０．１３６ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を、一晩還流し、その後濃縮する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）、目的産物（１．０ｇ、３８．４％）を得た。
【０２４２】
ステップＥ：  １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−オン（１−（１，４−ｄｉｏｘａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−８−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）
【化１３４】
2015504049.tif 000140
エチルマグネシウムブロミド溶液（９ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシアミド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍｌ）溶液に滴下する。反応液を一晩還流し、その後、水（２００ｍｌ）を添加する。混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い（ジクロロメタン／メタノール＝１５０／１）、目的産物（２５９ｍｇ、２６％）を得た。
【０２４３】
ステップＦ：  （Ｚ）−４−｛１−［４−（２−クロルエチル）フェニル］−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブト−１−エニル｝フェノール
【化１３５】
2015504049.tif 000141
【０２４４】
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−オン（１−（１，４−ｄｉｏｘａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−８−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）（２５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とを反応させ、目的産物（Ｚ−異性体、９０ｍｇ、１６％）、および１１０ｍｇ  Ｅ−異性体産物（１９％）を得た。
【０２４５】
ステップＧ：  （Ｚ）−４−（１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブト−１−エニル）フェノール
【化１３６】
2015504049.tif 000142
（Ｚ）−４−｛１−［４−（２−クロルエチル）フェニル］−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブト−１−エニル｝フェノール（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３０％メチルアミン水溶液（５ｍｌ）を、メタノール（５ｍｌ）溶液中のシ−ルド管にて、８５℃で一晩反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（９０ｍｇ）を得た。
【０２４６】
ステップＨ：  （Ｚ）−４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エン−２−イル］シクロヘキサノン
【化１３７】
2015504049.tif 000143
（Ｚ）−４−（１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブト−１−エニル）フェノール（９０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）を撹拌しながら、それに塩酸水溶液（３Ｍ、１．５ｍｌ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した後、水２０ｍｌを添加し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ値７〜８に調整し、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥・ろ過させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー分離（ジクロロメタン／メタノール＝１５０／１）を行い、目的産物（２２ｍｇ、２７．５％、Ｚ−異性体）を得た。ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋１］＋。
【０２４７】
実施例３６
（Ｅ）−４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エン−２−イル］シクロヘキサノン
【化１３８】
2015504049.tif 000144
実施例３５におけるステップＦで分離した（Ｅ）−産物を用いて、実施例３５におけるステップＧ、Ｈと同様にして、目的産物（３２ｍｇ、３９．５％）を得た。ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋１］＋。
【０２４８】
実施例３７
（Ｚ）−４−（１−（ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル−２−イル）−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン
【化１３９】
2015504049.tif 000145
【０２４９】
ステップＡ：  ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）
【化１４０】
2015504049.tif 000146
０℃で、２−クロロイソニコチン酸（１５ｇ、１．０当量）の水（２００ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それに水酸化カリウム（４０ｇ、７．５当量）を添加する。３６時間加熱還流して、冷却し、３Ｎの塩酸溶液を添加してｐＨ値を約１〜３に調整する。懸濁液をろ過し、そして水で洗浄し、白色の固体である産物（１３．１ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２５０】
ステップＢ：  メチル１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
【化１４１】
2015504049.tif 000147
０℃で、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（５ｇ、１．０当量）の１００ｍｌのＤＭＦ溶液に、６０％の水素化ナトリウムの固体（４．３ｇ、３．０当量）をゆっくり添加し、その後、室温で３０分間撹拌する。その後、０℃で、ヨウ化メチル（１５．３ｇ、３．０当量）を、反応系にゆっくり滴下する。室温で一晩撹拌し、氷水を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（１．５ｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５１】
ステップＣ：  １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸
【化１４２】
2015504049.tif 000148
室温でメチル１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（１ｇ、１．０当量）の２５ｍｌのメタノール溶液に、水酸化リチウム一水和物（７５５ｍｇ、３．０当量）の水（５ｍｌ）溶液を添加する。室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、水および３Ｎの塩酸溶液を、ｐＨ値約１〜３までに添加し、懸濁液をろ過し、そして水で洗浄して、目的産物（５４０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５２】
ステップＤ：  Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ，１−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【化１４３】
2015504049.tif 000149
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（５４０ｍｇ、１．０当量）と、ＥＤＣＩ（８１１ｍｇ、１．２当量）、およびＨＯＢｔ（５７２ｍｇ、１．２当量）とのジクロロメタン２０ｍｌにおける懸濁液を、室温で５分間撹拌する。その後、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（４１３ｍｇ、１．２当量）、およびトリエチルアミン（１．１ｇ、３．０当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（５５５ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５３】
ステップＥ：  １−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４４】
2015504049.tif 000150
０℃でＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−カルボニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシアミド（２００ｍｇ、１．０当量）の１０ｍｌ無水テトラヒドロフラン溶液に３Ｍエチルマグネシウムブロミド（０．７ｍｌ、２．０当量）を添加する。室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（１０５ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２５４】
ステップＦ：  ４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−１−エニル−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４５】
2015504049.tif 000151
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の共通ステップを用い、１−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０５ｍｇ、１．０当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３５２ｍｇ、２．０当量）とを反応させ、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。
【０２５５】
ステップＧ：  （Ｚ）−４−（１−（ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル−２−イル）−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン
【化１４６】
2015504049.tif 000152
４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−１−エニル−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、それにメチルアミノ水溶液（３０％）５ｍｌを添加し、８５℃までに加熱し、３６時間撹拌する。減圧して溶媒を除去し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（３ｍｇ、純粋なＺ−異性体）と、Ｅ−異性体（２ｍｇ）およびＺ／Ｅ混合物（２３０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９６−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋１］＋。
【０２５６】
実施例３８
（Ｅ）−４−（１−（ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル−２−イル）−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン
【化１４７】
2015504049.tif 000153
実施例３７により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋１］＋。
【０２５７】
実施例３９
（Ｚ）−４−（１−｛６［２−（メチルアミノ）エチルチオ］ピリジン−３−イル｝２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化１４８】
2015504049.tif 000154
【０２５８】
ステップＡ：  ２−（メチルアミノ）エタノール塩酸塩
【化１４９】
2015504049.tif 000155
２−（メチルアミノ）エタノール（２０ｇ、１．０当量）の濃塩酸溶液５０ｍｌを室温で２時間撹拌し、その後濃縮して産物（定量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２５９】
ステップＢ：  ２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
【化１５０】
2015504049.tif 000156
０℃で、２−（メチルアミノ）エタノール塩酸塩（２９．７ｇ、１．０当量）のクロロホルム溶液１５０ｍｌに、チオニルクロリド（４１ｇ、１．３当量）を添加し、３時間加熱還流し、室温まで冷却する。減圧蒸発して溶媒を除去し、濃縮物を１：１０のジクロロメタン／石油エーテル１００ｍｌにおいて撹拌して懸濁液を得、ろ過して産物（１８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６０】
ステップＣ：  ２−（メチルアミノ）エチルチオ塩酸塩
【化１５１】
2015504049.tif 000157
２−クロロ−Ｎ−メチルエチルアミン塩酸塩（１５ｇ、１．０当量）の水溶液１５０ｍｌを撹拌しながら、それにＮａ２Ｓ２Ｏ３（１８．５ｇ、１．０当量）を添加し、４８時間加熱還流する。室温まで冷却し、減圧して溶媒を除去する。粗塩を６Ｍの塩酸性水溶液６０ｍｌに溶解し、９０℃で４時間加熱する。減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．９５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６１】
ステップＤ：  （Ｚ）−４−（１−｛６−［２−（メチルアミノ）エチルチオ］ピリジン−３−イル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
【化１５２】
2015504049.tif 000158
０℃で撹拌しながら、２−（メチルアミノ）エチルチオ塩酸塩（２１７ｍｇ、１０当量）の無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに、含有量６０％の水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、１２当量）を徐々に添加する。室温で１時間撹拌し、その後、反応系に、（Ｚ）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（８０ｍｇ、１．０当量、実施例２で調製したもの）を添加する。混合物を４８時間加熱還流し、室温まで低下し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（７５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ＆  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］＋。
【０２６２】
実施例４０
（Ｅ）−４−［１−（６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノール
【化１５３】
2015504049.tif 000159
実施例３９におけるステップＤに記載と同じ方法を用い、（Ｅ）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（１００ｍｇ、１．０当量、実施例２で調製したもの）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２６２ｍｇ、１０．０当量）とを反応させ、目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  ｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋１］＋。
【０２６３】
実施例４１
（Ｚ）−５−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エン−２−イル］ピリジン−２−オール
【化１５４】
2015504049.tif 000160
【０２６４】
ステップＡ：  ６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化１５５】
2015504049.tif 000161
室温で撹拌しながら、６−ヒドロキシニコチン酸（５．０ｇ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（８．３ｇ、１．２当量）、およびＨＯＢｔ（５．８ｇ、１．２当量）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２ｇ、１．２当量）、およびトリエチルアミン（１５ｇ、４．０当量）を添加し、室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物３．５ｇ（５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６  ＆  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６５】
ステップＢ：  １−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
【化１５６】
2015504049.tif 000162
０℃で撹拌しながら、６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（８００ｍｇ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、３Ｍのエチルマグネシウムブロミド（６．０ｍｌ、４．０当量）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（３２０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．１３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．０  ＆  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２６６】
ステップＣ：  （Ｚ）−５−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−１−エン−２−イル｝ピリジン−２−アルコール
【化１５７】
2015504049.tif 000163
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（３００ｍｇ、１．０当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１．３７ｇ、２．５当量）とを反応させ、目的産物（Ｚ−異性体およびＥ−異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離できる）を得た。
【０２６７】
ステップＤ：  （Ｚ）−５−（１−［４−ヒドロキシフェニル］−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エン−２−イル）ピリジン−２−オール
【化１５８】
2015504049.tif 000164
実施例１１におけるステップＤに記載と同じ方法を用い、（Ｚ）−５−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−１−エン−２−イル｝ピリジン−２−オール（０．０２ｇ、１．０当量）と、メチルアミン（３０％水溶液、１０ｍｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液とを還流して、目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２  ＆  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］＋。
【０２６８】
実施例４２
６−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エン−２−イル］ピリジン−３−オール
【化１５９】
2015504049.tif 000165
【０２６９】
ステップＡ：  ５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキシアミド
【化１６０】
2015504049.tif 000166
実施例４１におけるステップＡに記載の汎用の縮合方法を用いて、５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（６．２ｇ、１．０当量）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２ｇ、１．２当量）とを反応させて、目的産物（４．２５ｇ、５２％）を得た。
【０２７０】
ステップＢ：  １−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパン−１−オン
【化１６１】
2015504049.tif 000167
実施例１１におけるステップＢに記載の汎用の方法を用いて、５−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキシアミド（５００ｍｇ、１．０当量）と、エチルマグネシウムブロミド（６．０ｍｌ、４．０当量）とを反応させ、目的産物（２００ｍｇ、４８％）を得た。
【０２７１】
ステップＣ：  ６−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−１−エン−２−イル｝ピリジン−３−オール
【化１６２】
2015504049.tif 000168
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（１５０ｍｇ、１．０当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（５４９ｍｇ、２．０当量）とを反応させて、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。
【０２７２】
ステップＤ：  ６−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エン−２−イル］ピリジン−３−オール
【化１６３】
2015504049.tif 000169
実施例１１におけるＤに記載と同じ方法を用い、６−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−１−エン−２−イル｝ピリジン−３−オール（２２０ｍｇ、１．０当量）と、メチルアミン（３０％水溶液、１０ｍｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液とを還流して、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５−６．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １．５  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １．５Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］＋。
【０２７３】
実施例４３
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６４】
2015504049.tif 000170
【０２７４】
ステップＡ：  ４−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン塩酸塩
【化１６５】
2015504049.tif 000171
０℃で撹拌しながら、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１５ｇ、１．０当量）のクロロホルム溶液１５０ｍｌに、塩化チオニル（２１ｇ、１．２当量）を滴下する。その後、５時間加熱還流する。室温まで冷却した後、減圧で乾燥になるまで溶媒を蒸発して粗製品を得、この粗製品を１：１０のジクロロメタン／石油エーテル溶液５０ｍｌで洗浄し、目的産物（２２ｇ、９８％）を得た。
【０２７５】
ステップＢ：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシアミド
【化１６６】
2015504049.tif 000172
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（８．０ｇ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１３．２ｇ、１．２当量）、およびＨＯＢｔ（９．３ｇ、１．２当量）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．８ｇ、１．２当量）およびトリエチルアミン（２６．２ｇ、４．５当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（６．３ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２７６】
ステップＣ：  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシアミド
【化１６７】
2015504049.tif 000173
撹拌しながら、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシアミド（２００ｍｇ、１．０当量）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ、２．０当量）、および無水炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．０当量）のプロパノン溶液２０ｍｌを一晩加熱還流する。室温まで冷却した後、水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（２５５ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２７７】
ステップＤ：  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６８】
2015504049.tif 000174
無水ＴＨＦ５０ｍｌが投入された三ツ口フラスコに、マグネシウム（４４０ｍｇ、３．５当量）を加入して、混合物を５５℃まで加熱する。ヨウ素タブレット、およびブロモエタン０．１ｍｌを添加する。２−（４−ブロモフェノール）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．０ｇ、３．０当量）を、無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解して、この溶液３ｍｌをＭｇ−ＴＨＦ懸濁液に添加する。３０分間後反応を引き起こし、還流を開始する。その後５分間内に、還流が維持できる滴下速度で余剰の２−（４−ブロモフェノール）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン溶液を添加し、その後２時間還流を続け、室温まで冷却して、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシアミド（１．４ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下をが終了したら室温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（１．６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｔ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８８−２．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６２−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２７８】
ステップＥ：  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６９】
2015504049.tif 000175
実施例１におけるステップＢに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、プロピオフェノン（８３８ｍｇ、３．０当量）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、１．０当量）とを反応させ、目的産物（Ｚ−異性体は分取クロマトグラフィーにより調製する）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３７  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋１］＋。
【０２７９】
実施例４４
４−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化１７０】
2015504049.tif 000176
【０２８０】
ステップＡ：  １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル−１−オン
【化１７１】
2015504049.tif 000177
０℃で撹拌しながら、２，３−ジヒドロベンゾフラン（１０ｇ、１．０当量）のジクロロメタン溶液２００ｍｌに、プロピオン酸クロライド（１４ｇ、１．８当量）と無水塩化アルミニウム（１１．１ｇ、１．０当量）とが溶解されたジクロロメタン溶液２００ｍｌを滴下する。滴下を終了した後、室温で１時間撹拌し、冰水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて、減圧濃縮する。ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、０℃までに冷却し、３０分間撹拌し、懸濁液をろ過して冷たいヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固体である産物（１１．８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２８１】
ステップＢ：  ［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノン
【化１７２】
2015504049.tif 000178
０℃で撹拌しながら、１−（２−クロロエトキシ）ベンゼン（４８ｇ、１．０当量）のジクロロメタン溶液４００ｍｌに、４−メトキシ安息香酸クロリド（６２ｇ、１．２当量）と無水塩化アルミニウム（４９ｇ、１．２当量）が溶解されたジクロロメタン溶液４００ｍｌを滴下する。滴下を終了した後、室温で１時間撹拌し、冰水を添加して反応を急冷させ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮物にヘキサン（５００ｍｌ）を添加して、０℃までに冷却し、３０分間撹拌し、懸濁液をろ過して冷たいヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固体である産物（８５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２８２】
ステップＣ：  ［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化１７３】
2015504049.tif 000179
０℃で撹拌しながら、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノン（２０ｇ、１．０当量）のジクロロメタン溶液１５０ｍｌに、トリブロモボラン  （５２ｇ、３．０当量）を滴下する。室温で４時間撹拌し、氷水５００ｍｌで急冷する。懸濁液をろ過して水で洗浄し、産物（１６ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２８３】
ステップＤ：  ４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）ブト−１−エニル｝フェノール
【化１７４】
2015504049.tif 000180
０℃、窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー（５９５ｍｇ、６当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、ＴｉＣｌ４（０．５ｍｌ、３当量）滴下する。混合液を１時間加熱還流し、そして室温まで冷却する。その後、０℃で、２，３−ジヒドロ−５−プロピオニルベンゾフラン（６７０ｍｇ、２．５当量）と［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（４２０ｍｇ、１．０当量）との無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）における溶液を滴下する。滴下が終了したら、反応混合物を１時間加熱還流し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ろ過して、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物５００ｍｇ（７８％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。
【０２８４】
ステップＥ：  ４−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化１７５】
2015504049.tif 000181
撹拌しながら、４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）ブト−１−エニル｝フェノール（５００ｍｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ溶液２０ｍｌに、ＣＨ３ＮＨ２水溶液１０ｍｌを添加し、８５℃まで加熱して、２４時間反応する。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物に水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０和７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２和６．７４（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９和６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１和６．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０和３．９６  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１和２．９３  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４和２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４１６  ［Ｍ＋１］＋。
【０２８５】
実施例４５
（Ｚ）−４−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化１７６】
2015504049.tif 000182
【０２８６】
ステップＡ：  ４−アミノ−３−メチル安息香酸メチル
【化１７７】
2015504049.tif 000183
室温で撹拌しながら、４−ニトロ−３−メチル安息香酸メチル（５０ｇ、１．０当量）のメタノール溶液１Ｌに、塩化アンモニウム（１３７ｇ、１０当量）を水６０ｍｌに溶解した水溶液と、鉄パウダー（９６ｇ、７当量）とを添加し、反応混合液を４時間加熱還流する。室温まで冷却し、ろ過し、水を添加して酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮させて、直接に白色の固体である目的産物（２６ｇ、６２％）を得た。
【０２８７】
ステップＢ：  ４−ジアゾテトラフルオロホウ酸塩−３−メチル安息香酸メチル
【化１７８】
2015504049.tif 000184
０℃で、亜硝酸ナトリウム（１２．５４ｇ、２．０当量）の水７５ｍｌにおける水溶液に、冷たい４−アミノ−３−メチル安息香酸メチル（１５ｇ、１．０当量）のテトラフルオロホウ酸（４０％の水溶液）溶液を滴下する。滴下を終了した後、混合物を室温で１５分間撹拌する。沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体である目的産物（１６ｇ、９０％）を得た。
【０２８８】
ステップＣ：  ５−インダゾールカルボン酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  １Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【化１７９】
2015504049.tif 000185
４−ジアゾテトラフルオロホウ酸塩−３−メチル安息香酸メチル（ＢＦ４塩（ＢＦ４  ｓａｌｔ））（１２ｇ、１．０当量）、酢酸カリウム（１６．６ｇ、２．５当量）、および１８−クラウン−６（１．８ｇ、０．１当量）のクロロホルム（２００ｍｌ）懸濁液を、室温で２４時間撹拌し、残留物が水と酢酸エチルとの間で分層される。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて目的産物（６．５ｇ、５５％）を得た。
【０２８９】
ステップＤ：  ５−インダゾールカルボン酸
【化１８０】
2015504049.tif 000186
撹拌しながら、５−インダゾール安息香酸メチル（６．５ｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（４．４ｇ、３．０当量）の水１５０ｍｌにおける水溶液を添加する。反応混合物を１時間還流する。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、余剰水溶液を酢酸エチルで洗浄し、また３Ｎの塩酸溶液を用いてｐＨ５〜６まで酸性化させ、ろ過して沈澱を収集し、水で洗浄して黄色の固体である目的産物（６．２ｇ、９８％）を得た。
【０２９０】
ステップＥ：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−インダゾールカルボキシアミド
【化１８１】
2015504049.tif 000187
０℃で、５−インダゾールカルボン酸（６．０ｇ、１．０当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４ｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（６．０ｇ、１．２当量）、およびＥＤＣＩ（８．５ｇ、１．２当量）のジクロロメタン１００ｍｌにおける混合物に、トリエチルアミン（１５ｇ、４．０当量）を滴下する。滴下が終了したら、室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（４．４ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２９１】
ステップＦ：  ５−プロピオニルインダゾール
【化１８２】
2015504049.tif 000188
０℃で、グリニャール試薬のＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、２．０当量、６．５ｍｌ）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−インダゾールカルボキシアミド（２．０ｇ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に添加する。滴下が終了したら、混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出し、目的産物１．８ｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２９２】
ステップＧ：  ４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エニル｝フェノール
【化１８３】
2015504049.tif 000189
室温で撹拌し、窒素ガス保護の下で、亜鉛パウダー（１．６５ｇ、１０．０当量）の乾燥ＴＨＦ混合物に、四塩化チタン（４．０当量、１．１ｍｌ）を徐々に添加する。得られた混合物を１時間加熱還流を行い、そして室温まで降温させる。５−プロピオニルインダゾール（１．３ｇ、３．０当量）と［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．７ｇ、１．０当量）との乾燥ＴＨＦにおける混合物を添加し、８０℃までに加熱し、１時間還流を行った後、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、タイトルの産物（０．３ｇ、７０％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２９３】
ステップＨ：  （Ｚ）−４−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化１８４】
2015504049.tif 000190
撹拌しながら、４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エニル｝フェノール（０．３ｇ、１．０当量）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、メチルアミン（３０％水溶液）１０ｍｌを添加する。混合物を一晩還流する。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（１０／１）で溶出し、Ｚ−異性体の目的産物（５ｍｇ）、およびＥ−異性体の産物（１１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋１］＋。  
【０２９４】
実施例４６
（Ｅ）−４−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化１８５】
2015504049.tif 000191
実施例２で調製したものを分離して、表題化合物（Ｅ−異性体、１１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋１］＋。
【０２９５】
実施例４７
４−［２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化１８６】
2015504049.tif 000192
【０２９６】
ステップＡ：  ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸
【化１８７】
2015504049.tif 000193
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ、１．０当量）と、水酸化ナトリウム（２０．５ｇ、２．０当量）の水１００ｍｌにおける混合物を、１００℃で一晩還流する。室温までに低下した後、濃塩酸でｐＨ７までに調整する。形成された沈澱物をろ過して分離し、冷水で洗浄し、乾燥させ、白色の固体である目的産物（１８．４ｇ、９８％）を得た。
【０２９７】
ステップＢ：  ４−ヒドロキシ−３−アミノ安息香酸
【化１８８】
2015504049.tif 000194
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１０ｇ、１．０当量）とＰｄ／Ｃ触媒２ｇとのメタノール１００ｍｌにおける混合物を、１気圧の水素ガスの下、室温で一晩撹拌してろ過する。ろ液を減圧濃縮し、目的産物（８．０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２９８】
ステップＣ：  ５−ベンゾオキサゾールカルボン酸（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）
【化１８９】
2015504049.tif 000195
４−ヒドロキシ−３−アミノ−安息香酸（８．０ｇ、１．０当量）のオルトぎ酸トリエチル６０ｍｌにおける混合液を、３時間加熱還流し、そして室温まで冷却する。減圧蒸留して残留のオルトぎ酸トリエチルを除去し、目的産物（７．８ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２９９】
ステップＤ：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシアミド
【化１９０】
2015504049.tif 000196
０℃で、５−ベンゾオキサゾールカルボン酸（７．８ｇ、１．０当量）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０ｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（７．７６ｇ、１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１１ｇ、１．２当量）のジクロロメタン１００ｍｌにおける溶液に、トリエチルアミン（１９ｇ、４．０当量）を滴下する。その後、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出し、目的産物６．０ｇ（５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （１Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３００】
ステップＥ：  １−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）プロパン−１−オン（１−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）
【化１９１】
2015504049.tif 000197
０℃で、グリニャール試薬のＥｔＭｇＢｒ（１Ｍ、２．０当量、５８ｍｌ）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシアミド（６．０ｇ、１．０当量）の乾燥テトラハイドロフラン溶液に加入する。滴下が終了したら、混合物を２時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水で急冷反応させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶出して、目的産物（０．６ｇ、１２％）を得た。
【０３０１】
ステップＦ：  ４−｛２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化１９２】
2015504049.tif 000198
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）プロパン−１−オン（０．６ｇ、１．０当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１．４２ｇ、１．５当量）とを反応させ、０．２３ｇ（１５％、Ｚ／Ｅ＝１／１）目的産物を得た。
【０３０２】
ステップＧ：  ４−［２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化１９３】
2015504049.tif 000199
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（０．１ｇ、１．０当量）と、メチルアミノ（３０％水溶液のメタノール（２０ｍｌ）溶液）とを還流反応させ、目的産物（２５％、Ｚ／Ｅ＝１／１）２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．５８−６．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４９−６．５５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８０−１．００  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０３０３】
実施例４８
４−［４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化１９４】
2015504049.tif 000200
【０３０４】
ステップＡ：  ２，３−ジヒドロ−５−（３−クロロプロピオニル）ベンゾフラン
【化１９５】
2015504049.tif 000201
塩化アルミニウム（２．２２ｇ、１．０当量）のジクロロメタン５０ｍｌにおける溶液に、３−クロロプロピオン酸クロリド（２．５４ｇ、１．２当量）を滴下する。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ベンゾジヒドロフラン（２．０ｇ、１．０当量）を添加する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を冷水で急冷させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過させ、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（１．５ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８（ｔ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３０５】
ステップＢ：  （４−ヒドロキシフェニル）｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝メタノン
【化１９６】
2015504049.tif 000202
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２．０ｇ、１．０当量）と、メチルアミノ（３０％水溶液）のメタノール（３０ｍｌ）溶液とを還流反応させて、目的産物（１．４ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０６】
ステップＣ：  ４−［４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化１９７】
2015504049.tif 000203
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、２，３−ジヒドロ−５−（３−クロロプロピオニル）ベンゾフラン（０．８５ｇ、１．０当量）と、（４−ヒドロキシフェニル）｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝メタノン（１．０ｇ、１．０当量）とを反応させ、目的産物（８５％、Ｚ／Ｅ＝１／１）１．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−７．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７０−６．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］＋。
【０３０７】
実施例４９
４−｛２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１−｛３−フルオロ−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル｝フェノール
【化１９８】
2015504049.tif 000204
【０３０８】
ステップＡ：  ３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）
【化１９９】
2015504049.tif 000205
４−ブロモ−３−フルオロ−１−メトキシベンゼン（３０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１５．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）混合溶液を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、それぞれ、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して溶媒を除去し、黄色の固体である表題化合物２０．０ｇ（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０９】
ステップＢ：  ３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【化２００】
2015504049.tif 000206
０℃で、ＢＢＲ３（２０ｍｌ、０．２１１ｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１５．６ｇ、０．１０３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に加入する。窒素ガス保護の下で、３日間還流し撹拌する。氷水を添加して急冷し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、それぞれ、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して溶媒を除去し、灰色の固体である表題化合物１３．３ｇ（９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３１０】
ステップＣ：  ４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
【化２０１】
2015504049.tif 000207
窒素ガス保護の下で、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジブロモエタン（４．５ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）における懸濁液を、６０℃で一晩撹拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、無色の油状物である副表題化合物（１．５２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３１１】
ステップＤ：  ４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ安息香酸
【化２０２】
2015504049.tif 000208
４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（３．７８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を水（１８ｍｌ）および硫酸（１８ｍｌ）に混合した混合物を、１１０℃まで加熱し、１２時間反応させる。反応液を室温まで冷却した後、固体の炭酸水素ナトリウムで中和する。冰酢酸を添加して酸性化させ、白色の固体である沈澱を得、ろ過して収集し、そしてジクロロメタンに溶解する。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液を回転で乾燥した後、黄白色の固体である産物２．６５ｇ（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３１２】
ステップＥ：  ４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ安息香酸クロリド
【化２０３】
2015504049.tif 000209
４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ安息香酸（１．０８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍｌ）を、７時間還流する。過剰の塩化チオニルに対して、トルエンを添加して一緒に減圧回転で乾燥させ、このような操作を数回繰り返し、褐色の油状である目的産物（１．０７ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３１３】
ステップＦ：  ［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］（４−メトキシフェニル）メタノン
【化２０４】
2015504049.tif 000210
０℃で、４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロ安息香酸クロリド（１．０７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および無水ＡｌＣｌ３（１．０１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１８ｍｌ）溶液に、アニソ−ル（８２２ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加する。室温で６時間撹拌した後、反応液を３Ｎの塩酸溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜５／１）で溶出し、白色の固体である目的産物（１．０５ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３１４】
ステップＧ：  ［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化２０５】
2015504049.tif 000211
０℃で、ＢＢＲ３（０．５ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を、［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］（４−メトキシフェニル）メタノン（９３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に添加する。反応液を室温で２時間撹拌した後、氷水を添加して急冷し、混合液をジクロロメタンで抽出する。抽出液を、それぞれ、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１〜２／１）で溶出し、黄白色の固体である目的産物（５３６ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  ＆  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３１５】
ステップＨ：  ４−｛１−［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）ブト−１−エニル｝フェノール
【化２０６】
2015504049.tif 000212
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と、２，３−ジヒドロ−５−プロピオニルベンゾフラン  （９４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、実施例１のステップＡで調製したもの）とを反応させ、灰白色の固体である目的産物１４５ｍｇ（６８％）を得た。
【０３１６】
ステップＩ：  ４−｛２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１−｛３−フルオロ−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル｝フェノール
【化２０７】
2015504049.tif 000213
撹拌しながら、４−｛１−［４−（２−ブロモエトキシ）−３−フルオロベンゼン］−２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）ブト−１−エニル｝フェノール（１４２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、メチルアミン（３０％水溶液）１ｍｌを添加し、８５℃まで加熱し、１８時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（１０／１）で溶出して、目的産物（５６ｍｇ、５７％、Ｚ／Ｅ＝５／４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０４和６．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９和６．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５３−６．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７和４．１４  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６和３．１２  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５和２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋１］＋。
【０３１７】
実施例５０
４−［２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２０８】
2015504049.tif 000214
【０３１８】
ステップＡ：  Ｎ−（２−ニトロ−４−プロピオニルフェニル）アセトアミド
【化２０９】
2015504049.tif 000215
１０分間内に、Ｎ−（４−プロピオニルフェニル）アセトアミド（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の濃硫酸２０ｍｌにおける溶液に、９８％の硝酸２ｍｌを添加し、反応液温度を−１０℃に維持する。０．５時間撹拌した後、反応液を冷水１００ｍｌに注入する。ろ過して沈澱を収集し、そして水で洗浄し、粗産物（１．１８ｇ、５０％）を得、直接に次のステップの反応に用いる。
【０３１９】
ステップＢ：  １−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（１−（４−ａｍｉｎｏ−３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）
【化２１０】
2015504049.tif 000216
Ｎ−（２−ニトロ−４−プロピオニルフェニル）アセトアミド（３．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の３５％塩酸３０ｍｌにおける溶液を、１時間加熱還流し、そして冷却する。撹拌しながら、アンモニア水を添加してｐＨ７に調整し、ろ過して沈澱を収集し、黄色の固体である目的産物１．７５ｇ（９０％）を得た。
【０３２０】
ステップＣ：  １−（３，４−ジアミノフェニル）プロパン−１−オン（１−（３，４−ｄｉａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）
【化２１１】
2015504049.tif 000217
１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇを添加し、この混合物を、１気圧の水素ガスの下、室温で１時間水素化する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して目的産物（１．４８ｇ、９０％）を得た。
【０３２１】
ステップＤ：  １−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）プロパン−１−オン
【化２１２】
2015504049.tif 000218
０℃で、アニリニウム（１．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、反応液を２時間還流する。室温まで冷却した後、４−プロピオニルオルトフェニレンジアミン（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を２時間還流した後、冷却し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物（９６０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２２】
ステップＥ：  ４−｛２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化２１３】
2015504049.tif 000219
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）プロパン−１−オン（７１３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（５５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とを反応させて、目的産物（８３ｍｇ、１０％、Ｚ／Ｅ＝１：１）を得た。
【０３２３】
ステップＦ：  ４−［２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２１４】
2015504049.tif 000220
撹拌しながら、４−｛２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（８３ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、メチルアミン（３０％水溶液）３ｍｌを添加し、８５℃まで加熱し、１５時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、余剰混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、ジクロロメタン／アンモニアのメタノール溶液（１０／１）で溶出して、黄色の固体である目的産物（１１ｍｇ、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５和７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７８和６．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８和６．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２和３．９２  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３和２．９１  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５和２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋１］＋。
【０３２４】
実施例５１
（Ｚ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化２１５】
2015504049.tif 000221
【０３２５】
ステップＡ：  ４−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸
【化２１６】
2015504049.tif 000222
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（３０ｇ、１．０当量）のメチルアミノ水溶液２００ｍｌにおける溶液を、１００℃で１４時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮する。０℃で濃縮物を、２Ｎの塩酸性水溶液２００ｍｌに添加する。懸濁液をろ過して水で洗浄し、黄色の固体である目的産物（定量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２６】
ステップＢ：  ３−アミノ−４−（メチルアミノ）安息香酸
【化２１７】
2015504049.tif 000223
４−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸）（２９ｇ、１．０当量）、およびＰｄ／Ｃ（５ｇ、１０％当量）のメタノール３００ｍｌにおける混合物を、水素ガスの下、室温で４８時間撹拌してろ過する。ろ液を減圧濃縮して、産物（９ｇ、３６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２７】
ステップＣ：  １−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２１８】
2015504049.tif 000224
撹拌しながら、３−アミノ−４−（メチルアミノ）安息香酸（９ｇ、１．０当量）の水５０ｍｌにおける溶液に、蟻酸５０ｍｌを添加し、８５℃まで加熱して、一晩反応させる。混合物を冷却し、減圧濃縮して水に溶解する。２Ｎの塩酸性水溶液２００ｍｌを添加し、ｐＨ値１〜３に調整する。懸濁液をろ過し、水で洗浄して、産物（９．７ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２８】
ステップＤ：  Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−カルボキシアミド
【化２１９】
2015504049.tif 000225
１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（９．７ｇ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１０．５ｇ、１．２当量）、およびＨＯＢｔ（７．４ｇ、１．２当量）のジクロロメタン１５０ｍｌにおける懸濁液を、室温で５分間撹拌し、その後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．７ｇ、１．５当量）およびトリエチルアミン（１８．５ｇ、４．０当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（９．５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２９】
ステップＥ：  １−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オン
【化２２０】
2015504049.tif 000226
０℃で、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシアミド（９００ｍｇ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、３Ｍのエチルマグネシウムブロミド（９ｍｌ、６．０当量）を徐々に添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水で急冷し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（７３０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （Ｊ＝８．４  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３０】
ステップＦ：  （Ｚ）−４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ブト−１−エニル｝フェノール
【化２２１】
2015504049.tif 000227
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オン（７３０ｍｇ、２．２当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（５００ｍｇ、１．０当量）とを反応させ、目的産物（Ｚ−異性体およびＥ−異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離可能である）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３１】
ステップＧ：  （Ｚ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化２２２】
2015504049.tif 000228
撹拌しながら、（Ｚ）−４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ブト−１−エニル｝フェノール（２０ｍｇ、１．０当量）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、メチルアミノ水溶液５ｍｌを添加し、８５℃に加熱して、７２時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（Ｚ−異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋１］＋。
【０３３２】
実施例５２
（Ｅ）−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化２２３】
2015504049.tif 000229
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、実施例８のカラムクロマトグラフィー分離で得られた（Ｅ）−４−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ブト−１−エニル｝フェノールと、メチルアミノ（３０％水溶液）のメタノール溶液とを還流反応させて、目的産物（Ｅ−異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋１］＋。
【０３３３】
実施例５３
４−（２−｛ベンゾフラン−５−イル｝−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化２２４】
2015504049.tif 000230
【０３３４】
ステップＡ：  １−（ベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン
【化２２５】
2015504049.tif 000231
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン（４０ｇ、１．０当量）および４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（４，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−３，６−ｄｉｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘａ−１，４−ｄｉｅｎｅ−１，２−ｄｉｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（６２ｇ、１．２当量）の無水１，４−ジオキサン４００ｍｌにおける溶液を、一晩還流させ、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して急冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（１０．３ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３５】
ステップＢ：  ４−｛２−［ベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化２２６】
2015504049.tif 000232
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（ベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン（２５０ｍｇ、１．０当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（７９４ｍｇ、２．０当量）とを反応させて、目的産物（８０％、Ｚ／Ｅ＝１／１）４８０ｍｇを得た。
【０３３６】
ステップＣ：  ４−（２−｛ベンゾフラン−５−イル｝−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化２２７】
2015504049.tif 000233
撹拌しながら、４−｛２−［ベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（３０ｍｇ、１．０当量）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、メチルアミノ水溶液５ｍｌを添加し、混合物を８５℃に加熱し、４８時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加して、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（２３０ｍｇ、４９％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
実施例５４
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２２８】
2015504049.tif 000234
【０３３８】
ステップＡ：  ５−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾフラン（５−（２−ｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）
【化２２９】
2015504049.tif 000235
１−（ベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン（６５０ｍｇ、１．０当量、エタンジオール（３．５ｇ、１５．０当量）、およびｐ−トルエンスルホン酸（６５ｍｇ、０．１当量）のトルエン２０ｍｌにおける溶液を、７２時間還流させ、室温まで冷却し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（７１０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ＆  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３９】
ステップＢ：  ２−クロロ−５−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾフラン（２−ｃｈｌｏｒｏ−５−（２−ｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）
【化２３０】
2015504049.tif 000236
０℃で撹拌しながら、５−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾフラン（３５０ｍｇ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液（１．６ｍｌ、２．４当量）を滴下し、０℃で窒素ガス保護の下で、５０分間撹拌する。ヘキサクロルエタン（９１５ｍｇ、２．４当量）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌し、飽和の塩化アンモニウム溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（２６０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４０】
ステップＣ：  １−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン
【化２３１】
2015504049.tif 000237
室温で撹拌しながら、２−クロロ−５−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾフラン（２５０ｍｇ、１．０当量）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、３Ｎの塩酸性水溶液３ｍｌを添加する。室温で３０分間撹拌し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応を急冷させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（１４０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４１】
ステップＤ：  ４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化２３２】
2015504049.tif 000238
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン（１４０ｍｇ、１．０当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３７１ｍｇ、２．０当量）とを反応させ、目的産物（２２０ｍｇ、７２％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６和７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００和６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０和６．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７６和６．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５２和６．４４  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３和４．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６和４．０８  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３和３．７２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４２】
ステップＥ：  ４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２３３】
2015504049.tif 000239
撹拌しながら、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（２２０ｍｇ、１．０当量）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、メチルアミン水溶液５ｍｌを添加し、８５℃に加熱し、４８時間反応させる。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮させ、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（１０５ｍｇ、４８％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４和７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７和６．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３和６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９和６．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０和３．９２  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００和２．８９  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３和２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］＋。
【０３４３】
実施例５５
（Ｚ）−４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２３４】
2015504049.tif 000240
実施例１１で分離したＺ／Ｅ混合物に対してＨＰＬＣにより製造して、目的産物（Ｚ−異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］＋。
【０３４４】
実施例５６
（Ｅ）−４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２３５】
2015504049.tif 000241
実施例１１で分離したＺ／Ｅ混合物に対してＨＰＬＣで製造して、目的産物（Ｅ−異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
実施例５７
（Ｚ）−２−｛４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシル｝−Ｎ−メチルエチルアミン
【化２３６】
2015504049.tif 000242
【０３４６】
ステップＡ：  ２−クロロ−５−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−［４−メトキシフェニル］ブト−１−エニル−２−イル｝ベンゾフラン
【化２３７】
2015504049.tif 000243
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン（２００ｍｇ、１．０当量）と、［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］（４−メトキシフェニル）メタノン（４１８ｍｇ、１．５当量、実施例１におけるステップＢで調製したもの）とを反応させて、目的産物（４４０ｍｇ、９８％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。
【０３４７】
ステップＢ：  （Ｚ）−２−｛４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシル｝−Ｎ−メチルエチルアミン
【化２３８】
2015504049.tif 000244
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、２−クロロ−５−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−［４−メトキシフェニル］ブト−１−エニル−２−イル｝ベンゾフラン（４４０ｍｇ、１．０当量）と、メチルアミン（３０％水溶液、１０ｍｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液とを還流反応させて、（Ｚ−異性体）産物（Ｚ−異性体とＥ−異性体は、カラムクロマトグラフィーで分離可能）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］＋。
【０３４８】
実施例５８
４−［１−｛４−［２−（アゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）ブト−１−エニル］フェノール
【化２３９】
2015504049.tif 000245
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（２２０ｍｇ、１．０当量、実施例１１におけるステップＤで調製したもの）と、アゼパン（ａｚｅｐａｎｅ）（５００ｍｇ）のメタノール溶液とを還流反応して、目的産物（１０５ｍｇ、４８％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３−６．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−３．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−２．００  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋１］＋。
【０３４９】
実施例５９
４−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−｛６−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２４０】
2015504049.tif 000246
【０３５０】
ステップＡ：  （６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化２４１】
2015504049.tif 000247
マグネシウム屑（１．６７ｇ、１．２当量）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に入れて、５５℃に加熱し、ヨウ素タブレット２粒を添加し、その後、ブロモエタン０．１ｍｌを添加する。２−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６ｇ、１．１当量）をＴＨＦに溶解し、この溶液の一部を取ってＭｇ−ＴＨＦの混合液に添加する。反応を引き起こした後、余剰の上記溶液を混合液に滴下し、反応液を２時間還流させ、グリニャール試薬を作成して置く。６−クロロニコチノイルクロリド（１０．０ｇ、１当量）を無水ＴＨＦに溶解し、窒素ガス保護の下で０℃に冷却し、２０分間内に前記グリニャール試薬を添加する。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌する。水を添加して、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行い、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、（６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノンの目的産物（１３．６ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）
【０３５１】
ステップＢ：  ４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ブト−１−エニル］フェノール
【化２４２】
2015504049.tif 000248
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オン（６１０ｍｇ、１．１当量、実施例１におけるステップＡで調製したもの）と、（６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（１．０ｇ、１．０当量）とを反応させ、目的産物（４４０ｍｇ、３７％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。
【０３５２】
ステップＣ：  ４−（２−｛２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル｝−１−｛６−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル）フェノール
【化２４３】
2015504049.tif 000249
０℃で、撹拌しながら、２−（メチルアミノ）−エタノール（８７５ｍｇ、１０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にＮａＨ（３７３ｍｇ、８．０当量）を加入し、混合物を室温で１時間撹拌して、４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ブト−１−エニル］フェノール（４４０ｍｇ、１．０当量）を添加する。混合液を１６時間還流し、冷却し、飽和塩化アンモニウム水で急冷して、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（１９７ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  ２．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４  ＆  ２．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．４５  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］＋。
【０３５３】
実施例６０
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（ピロリジン１−イル）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２４４】
2015504049.tif 000250
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、ピロリジン（１ｍｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液とを還流反応させ、黄色の固体である目的産物（５１ｍｇ、６８％、Ｚ／Ｅ＝１／２．６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９和７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８和６．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４６和６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１和６．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０和３．８９  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４和２．８３  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８和２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４和１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋１］＋。
【０３５４】
実施例６１
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２４５】
2015504049.tif 000251
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、ピペリジン（１ｍｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液とを還流反応させ、薄黄色の固体である目的産物（６３ｍｇ、８２％、Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４および７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９および７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１および６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８および６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８および６．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４７および６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２および６．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０および３．９０  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１および２．７０  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４７−１．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９−０．９３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋１］＋。
【０３５５】
実施例６２
４−｛２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−［４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール
【化２４６】
2015504049.tif 000252
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、モルホリン（１ｍｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液とを還流反応させ、黄白色の固体である目的産物（６１ｍｇ、７９％、Ｚ／Ｅ＝１／２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３および７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３および６．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２および６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２および３．９４  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６および３．７１  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８３および２．７１  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１および２．５２  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］＋。
【０３５６】
実施例６３
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（４−メチルピぺラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２４７】
2015504049.tif 000253
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、Ｎ−メチルピぺラジン（１ｍｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液とを還流反応させ、黄色の固体である目的産物（６０ｍｇ、７６％、Ｚ／Ｅ＝１／１．７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２および７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３および６．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２および６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５および６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２および３．９３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４および２．７３  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．６２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３１および２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋１］＋。
【０３５７】
実施例６４
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（ジエチルアミン）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２４８】
2015504049.tif 000254
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、ジエチルアミン（３ｍｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液とを還流反応させて、褐色の固体である目的産物（６１ｍｇ、８１％、Ｚ／Ｅ＝１／１．２５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２および７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００および６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３および６．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１および６．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８および３．９０  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２および２．８０  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９および２．６２  （ｑ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１０および１．０４  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］＋。
【０３５８】
実施例６５
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２４９】
2015504049.tif 000255
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、エチルアミン（３ｍｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液とを還流反応させて、白色の固体である目的産物（３８ｍｇ、５４％、Ｚ／Ｅ＝１／１．２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２および７．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３および６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１および６．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５および６．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０および３．９２  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４および２．９３  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８および２．７１  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８および１．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］＋。
【０３５９】
実施例６６
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２５０】
2015504049.tif 000256
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、ジメチルアミン（１ｍｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液とを還流反応させて、白色固体の目的産物（２７ｍｇ、３８％、Ｚ／Ｅ＝１／１．２）２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３および７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８および７．０６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００および６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９および６．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５および６．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３および６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０および３．８９  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６および２．７５  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４および２．３７（ｓ，  ６Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］＋。
【０３６０】
実施例６７
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛４−［２−（ピぺラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２５１】
2015504049.tif 000257
実施例１におけるステップＥに記載と同じ方法を用い、４−｛２−［２−クロロベンゾフラン−５−イル］−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］ブト−１−エニル｝フェノール（７０ｍｇ、１．０当量、実施例１１における反応ステップＤで調製したもの）と、Ｎ−Ｂｏｃピぺラジン（５００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液とを還流反応させ、カラムクロマトグラフィー分離を行い、その後、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液で処理した後、カラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋１］＋。
【０３６１】
実施例６８
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛６−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２５２】
2015504049.tif 000258
実施例１６におけるステップＣに記載と同じ方法を用い、４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブト−１−エニル］フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、２−（メチルアミノ）−エタノール（１２８ｍｇ、１０当量）とを反応して、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋１］＋。
【０３６２】
実施例６９
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛６−［２−（メチルアミノ）エチルチオ］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２５３】
2015504049.tif 000259
【０３６３】
ステップＡ：  ２−（メチルアミノ）エタノール塩酸塩
【化２５４】
2015504049.tif 000260
２−（メチルアミノ）エタノール（２０ｇ、１．０当量）の濃塩酸５０ｍｌにおける溶液を、室温で２時間撹拌し、その後濃縮して、目的産物（定量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０３６４】
ステップＢ：  ２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
【化２５５】
2015504049.tif 000261
０℃で、撹拌しながら、２−（メチルアミノ）エタノール塩酸塩（２９．７ｇ、１．０当量）のクロロホルム１５０ｍｌにおける溶液に、チオニルクロリド（４１ｇ、１．３当量）を滴下する。３時間還流した後、室温まで冷却した。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物を１：１０のジクロロメタン／石油エーテル溶液１００ｍｌに添加し、ろ過して目的産物（２８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６５】
ステップＣ：  ２−（メチルアミノ）エチルチオ塩酸塩
【化２５６】
2015504049.tif 000262
撹拌しながら、２−クロロ−Ｎ−メチルエチルアミン塩酸塩（１５ｇ、１．０当量）の水１５０ｍｌにおける溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１８．５ｇ、１．０当量）を添加し、混合物を４８時間加熱還流する。室温まで冷却した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー分離を行って、目的産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．９５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６６】
ステップＤ：  ４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛６−［２−（メチルアミノ）エチルチオ］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２５７】
2015504049.tif 000263
実施例１６におけるステップＣに記載と同じ方法を用い、４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブト−１−エニル］フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、２−（メチルアミノ）エチルチオ塩酸塩（２１７ｍｇ、１０当量）とを反応させて、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋１］＋。
【０３６７】
実施例７０
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−（６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）ブト−１−エニル］フェノール
【化２５８】
2015504049.tif 000264
実施例１６におけるステップＣに記載と同じ方法を用い、４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブト−１−エニル］フェノール（７０ｍｇ、１．０当量）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１５０ｍｇ、１０当量）とを反応させて、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］＋。
【０３６８】
実施例７１
４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２５９】
2015504049.tif 000265
【０３６９】
ステップＡ：  ２−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化２６０】
2015504049.tif 000266
４−ヨードフェノール（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２０ｍｌに溶解し、濃硫酸１滴を添加し、混合液を３０分間撹拌した後、ｎ−ヘキサン１０００ｍｌに投入し、ろ過して、ヘキサン３００ｍｌ（１００ｍｌ×３）で洗浄し、真空乾燥させて白色の固体である目的産物９．１ｇ（６５．９％）を得た。
【０３７０】
ステップＢ：  ２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピリジンカルボキシアミド
【化２６１】
2015504049.tif 000267
塩化オキサリル（１２．１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）を、６−クロロニコチン酸（１０．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に滴下し、反応液を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮して得られた濃縮物を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、この溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．４ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２５．７ｇ、２５３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に添加し、室温で１時間撹拌して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、無色の油状物である目的産物（９．４ｇ、７３．８％）を得た。
【０３７１】
ステップＣ：  １−（プロパ−２−イニル）ピロリジン（１−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）
【化２６２】
2015504049.tif 000268
−１０℃で、プロパルギルブロミド（Ｂｒｏｍｏｐｒｏｐ−１−ｙｎｅ、６０．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）を、ピロリジン（７０．１ｇ、１．０ｍｏｌ）に徐々に滴下する。滴下が終了したら、反応液を室温で一晩撹拌し、精留塔で蒸留して無色の油状物である目的産物（４５．５ｇ、８３．５％）を得た。
【０３７２】
ステップＤ：  （６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化２６３】
2015504049.tif 000269
窒素ガス保護の下で、２−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．２ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、−７８℃まで冷却し、その後、溶液にｎ−ブチルリチウムを滴下する。滴下が終了したら、混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、その後、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ピリジンカルボキシアミド（８．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃に維持して２時間反応する。その後、飽和塩化アンモニウム１００ｍｌを添加して急冷させ、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物（８．４ｇ、６６．３％）を得た。
【０３７３】
ステップＥ：  ｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］ピリジン−３−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化２６４】
2015504049.tif 000270
１００ｍｌのシュレンクフラスコに、（６−クロロピリジン−３−イル）［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｌ）、およびＮ−プロピニルピロリジン（２．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコを窒素ガスで３回洗い流し、混合物を８０℃で２時間反応させる。減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮物に対しカラムクロマトグラフィー分離を行って、黄色の固体である目的産物（２．２ｇ、４４．９％）を得た。
【０３７４】
ステップＦ：  ｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン
【化２６５】
2015504049.tif 000271
室温で、ラネーニッケル（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を、６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル］ピリジン−３−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノン（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に添加し、水素ガスの下で混合物を１時間撹拌する。ろ過してニッケルを除去し、ろ液を減圧濃縮して目的産物（１．７ｇ、７７．３％）を得た。
【０３７５】
ステップＧ：  ４−［２−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）−１−｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝ブト−１−エニル］フェノール
【化２６６】
2015504049.tif 000272
実施例１におけるステップＤに記載のＭｃＭｕｒｒｙ反応の汎用ステップを用い、｛６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシ）フェニル］メタノンと、１−（２−クロロベンゾフラン−５−イル）プロパン−１−オンとを反応させて、目的産物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋１］＋。
【０３７６】
生物的活性
ＩＣ５０値の測定
ＭＣＦ−７細胞における抗エストロゲン活性のインビトロでの増殖抑制（阻害）
エストロゲン受容体αが高く発現されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７（＃ＨＴＢ−２２、ＡＴＣＣ製造）を、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））および１０μｇ／ｍｌウシインスリンが補足されたＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ（登録商標））培地に保持する。細胞を、３７℃で、空気９５％およびＣＯ２が５％の環境において、７５ｃｍ２のプラスティック製組織（細胞）培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））における培地１５ｍｌで培養して、単層細胞培養物に成長させ、且つ週に２回継代培養させる。
【０３７７】
１７β−エストラジオール（Ｅ２）の関係試験について、対数成長期にある細胞に対し、予め２日前にＥ２の除去処理を行う。即ち、フェノールレッドを含むＤＭＥＭ培地を、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２培地に置換し、且つ、培地に含まれたステロイドを除去し、且つできるだけホルモンのレベルを低減させるために、培地におけるＦＢＳを活性炭で処理されたＦＢＳに置換する。細胞は、９６ウェルの細胞培養プレ−ト（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））に、４×１０３／ウエルの密度で播種し、Ｅ２を含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２培地において２４時間（３７℃、ＣＯ２５％）培養した。試験に用いられる化合物を、ＤＭＳＯ（０．０１Ｍ）に溶解して貯蔵し、ＤＭＳＯを勾配希釈した後、培地により希釈し、その後、準備した細胞に添加し、同時に適切な濃度のＥ２を添加する。化合物の最終濃度は、３×１０−１０〜１×１０−５Ｍであり、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％である。細胞は、３７℃で７日間培養され、化学的活性を維持するために、化合物およびＥ２を含む培地をは、２日毎に１回交換する。
【０３７８】
７日間後、生存している細胞の数を、ルシフェラーゼ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ  Ｇｌｏ（登録商標）ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｋｉｔ，  Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標））から変換されたＡＴＰ数により計算する。このような方法によれば、エストロゲンを含まない条件下でエストロゲン依存性の細胞の成長により刺激されたエストロゲン性を評価することができる。Ｅ２による刺激の最大値を１００％として、刺激の百分率を算出することができる。当該試験において、拮抗効果の百分率を計算する場合、化合物濃度１×１０−５Ｍでの抑制（阻害）を完全な抑制（１００％）としている。抑制カーブおよび抑制ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５というソフトウェアによって得られる。
【０３７９】
選択された化合物の生物学的データ
当該明細書に記載の生物学的方法により、上記に調製された好適な化合物に対して分析を行った。その結果を次の表に示す。
【０３８０】
【表１】
2015504049.tif 000273
2015504049.tif 000274
2015504049.tif 000275
2015504049.tif 000276
2015504049.tif 000277
【０３８１】
本発明により開示された化合物は、ＭＣＦ−７に対し強い抗エストロゲン活性を示している。
【０３８２】
毒性
更なる研究を通じて、本発明の化合物は、比較的に弱い毒性をもっていることが確認された。
【０３８３】
図面および下記の表から明らかなように、ヌードマウスにタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ、ＴＡＭ）（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与して２１日間後、体重は２０％減少され、本発明の代表的化合物（下記でＣＴ−９４６−０１に表示したもの）を３０ｍｇ／ｋｇの高投与量で投与した場合、体重は７％増加した。
【化２６７】
2015504049.tif 000278
【０３８４】
【表２】
2015504049.tif 000279
ＰＯ：  経口（ｐｅｒ  ｏｓ）；
ＱＤ：  一日一回（ｑｕａｐｕａ  ｄｉｅ）；
ＴＧＩ：  ターゲットグループインデックス（Ｔａｒｇｅｔ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｄｅｘ）；
ＢＷ：  体重（Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ）
【０３８５】
以上の実施例において、本発明のいくつかの実施形態について詳しく説明したが、本発明の特許請求の範囲は、これらの実施形態により限定されるものではない。当業者にとって、本発明の要旨を逸脱しない範囲内においてさまざまな変更及び改善を行い得る。かかる変更及び改善はすべて本発明の保護範囲に属することは、自明なことである。従って、本発明の特許請求の範囲は、添付する請求項を基準としなければならない。
【図１】
2015504049.tif 000289
【国際調査報告】
2015504049.tif 000290
2015504049.tif 000291
2015504049.tif 000292
2015504049.tif 000293
2015504049.tif 000294