(57)【要約】  ＩＡＰタンパク質阻害薬およびそれを含む組成物が開示される。さらに、ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患および病態（たとえば、がんなど）の治療において該ＩＡＰタンパク質阻害薬を使用する方法が開示される。
2015528447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
【化１】
2015528447.tif 000104
（式中、Ｘは、
【化２】
2015528447.tif 000105
からなる群から選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および何もなしからなる群から選択され；
Ｒは、
【化３】
2015528447.tif 000106
からなる群から選択され、環Ａは、Ｃ４〜８脂肪族環であり、環Ｂは、アリールまたは含窒素ヘテロアリールであり、該環Ｂは置換基を有していてもよく；
Ｒ１は、
【化４】
2015528447.tif 000107
からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、ｎは、０、１、または２であり、環Ｂは、アリールまたは含窒素ヘテロアリールであり、該環
【化５】
2015528447.tif 000108
は置換基を有していてもよい）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記環Ｂが、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、
【化６】
2015528447.tif 000109
または−（ＣＨ２）２〜４−Ｃ６Ｈ５
である（式中、ｐは０〜４であり、ｑは０〜２である）請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、
【化７】
2015528447.tif 000110
である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化８】
2015528447.tif 000111
である（式中、ｎは０または１である）請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化９】
2015528447.tif 000112
である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、
【化１０】
2015528447.tif 000113
であり、Ｙが−ＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＳＯ２であり、Ｙが存在しない請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、
【化１１】
2015528447.tif 000114
であり、Ｙが存在しない請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、
【化１２】
2015528447.tif 000115
であり、Ｙが−ＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸおよびＸ’が、
【化１３】
2015528447.tif 000116
であり、Ｙが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１４】
2015528447.tif 000117
2015528447.tif 000118
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１５】
2015528447.tif 000119
からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体またはビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
組成物であって、
（ａ）請求項１に記載の化合物、
（ｂ）ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患または病態の治療に有用な第２の治療薬、ならびに
（ｃ）任意の賦形剤および／または薬学的に許容される担体
を含む組成物。
【請求項１６】
前記第２の治療薬が、がんの治療に有用な化学療法薬を含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患または病態を治療する方法であって、該疾患または病態の治療を必要とする個体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記疾患または病態の治療に有用な第２の治療薬を治療有効量で投与することをさらに含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と前記第２の治療薬とを同時に投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物と前記第２の治療薬とを別々に投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患または病態が、がんである請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、がんであり、前記第２の治療薬が化学療法薬および放射線の１以上である請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が、がんであり、前記第２の治療薬が、段落［００９８］および［０１１７］〜［０１２３］に開示された薬物から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の治療薬が放射線を含み、該放射線を必要に応じて放射線増感剤および／または本明細書の段落［０１１４］〜［０１１６］に開示された治療薬とともに投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、本明細書の段落［００９５］および［００９６］に開示されたがんから選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物と前記第２の治療薬とを単一の組成物として投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物と前記第２の治療薬とを別々の組成物として投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の治療薬を投与する前に、請求項１に記載の化合物を投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の治療薬を投与した後に、請求項１に記載の化合物を投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患または病態が、Ｔ細胞またはＢ細胞媒介性自己免疫疾患；炎症性疾患；感染症；過剰増殖性疾患；ＡＩＤＳ；変性病態；血管疾患；およびそれらに類するものからなる群から選択される請求項１７に記載の方法。実施形態のいくつかでは、本発明の組成物および方法を用いた治療に適した感染症としては、ウイルス、細菌、真菌、マイコプラズマ、プリオンなどによって引き起こされる感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【請求項３１】
前記疾患または病態が、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病すなわちＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑およびそれらに類するものからなる群から選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患または病態の治療に有用な第２の治療薬を治療有効量で投与することをさらに含む請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府資金援助
本発明は、米国国立衛生研究所による政府助成ＣＡ１２７５５１号およびＣＡ１０９０２５号を受けてなされたものである。米国政府は、本発明に関し一定の権利を保有する。
【０００２】
本発明は、アポトーシス抑制タンパク質（ＩＡＰ）の二価阻害薬、ならびにＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる病態および疾患を治療するための治療方法に関する。本発明の阻害薬は、非常に高い親和性でｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰなどのＩＡＰタンパク質に結合してヒトがん細胞株のアポトーシスを誘導し、それによって他の抗がん薬の抗腫瘍活性を増強する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、ホメオスタシス、正常な発達、宿主防御および腫瘍形成の抑制に非常に重要な細胞プロセスである。アポトーシスの制御異常は、がん（１），（３）などの様々なヒト疾患と関連していることが報告されており（１）、今日、アポトーシスに対する抵抗性はがんの顕著な特徴の一つであることが認められている（４）。これを踏まえ、主要なアポトーシス制御因子を標的とした手法が、ヒトがん治療への新たなアプローチを開発するための魅力的な戦略として提案されている（１）。
【０００４】
化学療法薬、放射線、免疫療法などの近年のがん療法は、がん細胞のアポトーシスを間接的に誘導する。したがって、通常のアポトーシス機構に生じた障害によりがん細胞がアポトーシスプログラムを実行できなくなると、化学療法、放射線または免疫療法によって誘導されるアポトーシスに対する抵抗性がしばしば増強される。アポトーシスの障害に起因する、現在の治療法に対するヒトがんの自然抵抗性または獲得抵抗性は、現在のがん療法において大きな課題となっている。
【０００５】
がん患者の生存率および生活の質を向上させるために、新たな分子標的特異的抗がん療法の設計および開発が現在および将来に向けて進められており、このような抗がん療法のひとつが、アポトーシスに対するがん細胞の抵抗性を特異的な標的とした戦略である。これに関連して、がん細胞のアポトーシスの直接的な抑制において中心的な役割を果たしている負の制御因子を標的とした手法が、新たな抗がん薬の設計のための治療戦略として非常に有望視されている。
【０００６】
アポトーシスの負の制御因子の主要な１群は、アポトーシス抑制タンパク質（ＩＡＰ）である。この群には、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、ＨＩＡＰ、ＫＩＡＰ、ＴＳＩＡＰ、ＮＡＩＰ、サバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）、リビン（ｌｉｖｉｎ）、ＩＬＰ−２、アポロン（ａｐｏｌｌｏｎ）、ＢＲＵＣＥなどのタンパク質が含まれる。ＩＡＰタンパク質は、化学療法薬、放射線、免疫療法などの様々なアポトーシス刺激によって誘導されるがん細胞アポトーシスを強力に抑制する。
【０００７】
ＩＡＰタンパク質の役割はアポトーシスの制御に限られないが（７），（８）、ＩＡＰタンパク質は主要なアポトーシス制御因子の１群であり、１つ以上のＢＩＲ（バキュロウイルスＩＡＰリピート）ドメインの存在を特徴とする（５），（６）。ＩＡＰのうち、ｃｅｌｌｕｌａｒ ＩＡＰ１（ｃＩＡＰ１）およびｃＩＡＰ２は、デス受容体媒介性アポトーシスの制御において重要な役割を果たしており、一方、Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ ＩＡＰ（ＸＩＡＰ）は、カスパーゼ−３／７およびカスパーゼ−９（アポトーシスの実行に不可欠な３種のシステインプロテアーゼ）に結合してこれらを抑制することにより、デス受容体媒介性アポトーシスおよびミトコンドリア媒介性アポトーシスの両方を抑制する（５）。これらのＩＡＰタンパク質は、がん細胞株、ヒト腫瘍組織のいずれにおいても高レベルに過剰発現されており、正常細胞および正常組織では低レベルにしか発現されていない（９）。ＩＡＰタンパク質の過剰発現によって、がん細胞が様々な抗がん薬によるアポトーシスの誘導に対する抵抗性を獲得することが広範な研究によって確認されている（１０）〜（１２）。ＩＡＰタンパク質、ならびにがんおよびアポトーシスにおけるこれらの役割についての詳細な論考は、米国特許第７,９６０,３７２号に記載されており、この文献は参照により本明細書に援用される。上述のように、これらのＩＡＰタンパク質の１つ以上を標的とした手法は、ヒトがんを治療するための治療戦略として有望である（１０）〜（１２）。
【０００８】
ペプチドベースの阻害薬は、ＩＡＰの抗アポトーシス機能や、化学療法薬に対するがん細胞の応答におけるＩＡＰの役割を解明するのに有用なツールであることが種々の研究によって示されている。しかしながら、ペプチドベースの阻害薬は、有用な治療薬として使用するには本質的な制約があり、たとえば、低い細胞透過性、低いインビボ安定性などの不都合がある。Ｓｍａｃベースのペプチド阻害薬を使用した研究論文において、細胞透過性を高めるためにはこのペプチドを担体ペプチドに融合させる必要があることが報告されている。
【０００９】
ＩＡＰタンパク質に対する小分子阻害薬も知られている。たとえば、米国特許明細書第２００５／０１９７４０３号および米国特許第７,９６０,３７２号には、二量体のＳｍａｃミメティック化合物が開示されており、これらの文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００１０】
ＩＡＰタンパク質の小分子阻害薬が見出されたものの、ＩＡＰタンパク質に対する強力な非ペプチド阻害薬の設計は、現在の創薬研究において依然として重要な課題の一つである。したがって、治療用途に使用することができるような物理学的特性や薬理学的特性を有するＩＡＰ阻害薬は、当技術分野において今なお必要とされている。本発明は、ＩＡＰタンパク質に結合してＩＡＰタンパク質活性を阻害するように設計された化合物を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
がんの発症および進行の主な要因は、がん細胞またはそれらの支持細胞が、遺伝学的損傷またはアポトーシス誘発因子（化学療法薬、放射線など）への暴露に応答したアポトーシスを起こせなくなることであると一般に理解されている。がん細胞またはそれらの支持細胞（たとえば腫瘍血管における血管新生細胞）におけるアポトーシスの誘導は、現在臨床で使用されている有効ながん治療薬および放射線療法のほとんどすべてに共通する作用機序であると考えられている。細胞がアポトーシスを起こせなくなる原因の１つは、ＩＡＰの発現の増加およびＩＡＰの蓄積である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、ＩＡＰタンパク質の阻害薬、該阻害薬を含む組成物、ならびにＩＡＰタンパク質活性を阻害することによって利益が得られる病態および疾患の治療において該阻害薬を使用する方法に関する。本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質の活性化に対する強力な阻害薬であり、がん細胞のアポトーシスを誘導する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ヌードマウスのＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植モデルにおける実施例２および実施例２４の抗腫瘍活性を示す、移植後経過日数に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
より具体的には、本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2015528447.tif 000003
（式中、Ｘは、
【化２】
2015528447.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および何もなしからなる群から選択され；
Ｒは、
【化３】
2015528447.tif 000005
からなる群から選択され、環Ａは、Ｃ４〜８脂肪族環であり、環Ｂは、アリールまたは含窒素ヘテロアリールであり、該環Ｂは置換基を有していてもよく；
Ｒ１は、
【化４】
2015528447.tif 000006
からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、ｎは、０、１、または２であり、環Ｂは、アリールまたは含窒素ヘテロアリールであり、該環
【化５】
2015528447.tif 000007
は置換基を有していてもよい）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、ＩＡＰタンパク質の活性を阻害して、化学療法薬、放射線療法などのアポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を亢進させる化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、細胞のアポトーシスを誘導し、かつアポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を亢進させる方法において使用される。
【００１７】
さらに別の一実施形態では、本発明は、ある特定の病態または疾患の治療を必要とする個体に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することによって、該病態または疾患を治療する方法を提供する。標的とする疾患または病態は、ＩＡＰタンパク質を阻害することによって治療可能な疾患または病態（たとえば、がんなど）である。したがって、本発明の化合物は、アポトーシス細胞死の誘導に応答性を示す障害、たとえば、がんなどの過剰増殖性疾患を包含するアポトーシスの制御異常を特徴とする障害の治療および改善に有用である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、がん療法に抵抗性（たとえば、化学療法抵抗性、放射線抵抗性、ホルモン抵抗性など）を示すがんの治療および改善に使用することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＡＰの過剰発現を特徴とする過剰増殖性疾患を治療するために使用することができる。
【００１８】
本発明の別の一実施形態では、ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患または病態の治療に有用な組成物であって、（ａ）構造式（Ｉ）のＩＡＰ阻害薬と、（ｂ）賦形剤および／または薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【００１９】
本発明の別の一実施形態では、ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患または病態の治療を個体に施す方法において、構造式（Ｉ）の化合物と治療活性を示す第２の薬物とを含む組成物を使用する。
【００２０】
さらなる一実施形態では、本発明は、標的とする疾患または病態（たとえば、がんなど）の治療剤を製造するための、構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬と必要に応じて第２の治療薬とを含む組成物の使用を提供する。
【００２１】
本発明のさらに別の一実施形態では、ヒトにおける医薬用途のためのキットであって、
（ａ）容器、
（ｂ１）構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬を含む包装された組成物、
（ｂ２）任意で該キットに含まれる、標的とする疾患または病態の治療に有用な第２の治療薬を含む包装された組成物、および
（ｃ）上記の単一の組成物または同時にもしくは連続して投与される上記の複数の組成物を上記疾患または病態の治療において使用する際の指示を含む添付文書
を含むキットが提供される。
【００２２】
構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬および第２の治療薬は、単一の単位用量として一緒に投与することも、あるいは複数の単位用量として別々に投与することもでき、構造式（Ｉ）のＩＡＰ阻害薬の投与は、第２の治療薬を投与する前であっても、第２の治療薬を投与した後であってもよい。構造式（Ｉ）のＩＡＰ阻害薬および／または第２の治療薬をそれぞれ１回以上投与することも想定される。
【００２３】
一実施形態では、構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬および第２の治療薬は同時に投与される。これに関連する実施形態では、構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬および第２の治療薬は、単一の組成物としてあるいは別々の組成物として投与される。さらなる一実施形態では、構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬および第２の治療薬は連続して投与される。本発明において使用される構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬は、１回の投与あたり約０．００５〜約５００ｍｇ、１回の投与あたり約０．０５〜約２５０ｍｇ、または１回の投与あたり約０．５〜約１００ｍｇの用量で投与することができる。
【００２４】
本発明を好ましい実施形態に関連して説明する。しかしながら、本発明は開示される実施形態に限定されない。当業者であれば、本明細書中の実施形態の記載に基づき様々な変更が可能であることは理解されるであろう。そのような変更も後掲の特許請求の範囲に包含される。
【００２５】
Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ（second mitochondria-derived activator of caspasesまたはdirect IAP binding protein with low pI）は、アポトーシス刺激に応答してミトコンドリアから放出されるタンパク質であり、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２およびＸＩＡＰの内因性抑制物質として機能する（１４），（１５）。ＳｍａｃとＩＡＰとの相互作用は、ＳｍａｃのＮ末端のＡＶＰＩテトラペプチドモチーフと、ＩＡＰタンパク質の１つ以上のＢＩＲドメインとを介する（１６），（１７）。Ｓｍａｃは、ＸＩＡＰ中のＢＩＲ２ドメインとＢＩＲ３ドメインとに結合するホモ二量体であり、カスパーゼ−３／−７およびカスパーゼ−９に対するＸＩＡＰの抑制作用に拮抗する（１８）。これに対して、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２では、Ｓｍａｃはこれらのタンパク質中のＢＩＲ３ドメインのみに結合し（１９）、細胞において急速なタンパク質分解を誘導する（２０）。これら２つの特徴的なメカニズムを通して、Ｓｍａｃは上記３種のＩＡＰタンパク質に非常に効果的なアンタゴニストとして作用する。
【００２６】
Ｓｍａｃタンパク質またはＳｍａｃペプチドと複合体を形成したＸＩＡＰ ＢＩＲ３の結晶構造やＮＭＲ構造では、ＳｍａｃのＡＶＰＩテトラペプチドモチーフがＸＩＡＰ表面の明確な溝に結合していることが示されており、この相互作用は、小分子ＸＩＡＰ阻害薬を設計するための魅力的な部位である（１６）〜（１８）。ＡＶＰＩテトラペプチドをリード構造として使用した小分子ＳｍａｃミメティックがＸＩＡＰアンタゴニストおよびｃＩＡＰ１／２アンタゴニストとしていくつか設計されている（２１）〜（３８）。これまでに設計されたＳｍａｃミメティックには、２つの異なるタイプがある（２１）〜（２３）。１つは、単一のＡＶＰＩ結合モチーフを模倣するように設計されたものであり、一価Ｓｍａｃミメティックと呼ばれる（２１）〜（２３）。もう１つは、リンカーを介して結合された２つのＡＶＰＩミメティックからなる二価Ｓｍａｃミメティックであり、二量体のＳｍａｃタンパク質を模倣するものである（２１）〜（２３）。
【００２７】
薬物候補としての一価Ｓｍａｃミメティックの利点の１つは、経口バイオアベイラビリティであるが、機能アッセイでは完全長ＸＩＡＰに対する拮抗作用が比較的弱いという欠点がある。二価Ｓｍａｃミメティックの主な利点は、ＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメインおよびＢＩＲ３ドメインの両方を同時に標的とすることにより、一価Ｓｍａｃミメティックよりもはるかに強力なＸＩＡＰアンタゴニストとして機能することである（３０）。通常、がん細胞のアポトーシスの誘導において、二価Ｓｍａｃミメティックは、これに対応する一価Ｓｍａｃミメティックと比べて１００倍〜１０００倍強力である（２１）。現在、３種の一価ミメティックおよび２種の二価Ｓｍａｃミメティックがヒトがんの治療薬として臨床試験に進んでいる（２１）。
【００２８】
ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１／２の標的化、インビトロおよびインビボにおけるがん細胞のアポトーシスの誘導、ならびに腫瘍増殖の阻害において二価Ｓｍａｃミメティックが一価Ｓｍａｃミメティックよりもはるかに強力であることを踏まえ、本発明の二価化合物は、がん療法、ならびにＩＡＰタンパク質活性によって媒介される他の疾患および病態の治療に使用することを目的として設計された。
【００２９】
本明細書において「ＩＡＰタンパク質」は、アポトーシス抑制タンパク質ファミリーのあらゆる公知のメンバーを指し、これには、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰ、ＨＩＡＰ、ＴＳＩＡＰ、ＫＩＡＰ、ＮＡＩＰ、サバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）、リビン（ｌｉｖｉｎ）、ＩＬＰ−２、アポロン（ａｐｏｌｌｏｎ）およびＢＲＵＣＥが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書において「ＩＡＰの過剰発現」は、ＩＡＰタンパク質をコードするｍＲＮＡを基底レベルで発現している、または基底レベルのＩＡＰタンパク質を有している類似の非疾患細胞と比較して、ＩＡＰタンパク質をコードするｍＲＮＡの細胞内レベルが上昇していること（たとえば異常なレベルまで上昇していること）および／またはＩＡＰタンパク質の細胞内レベルが上昇していることを指す。ＩＡＰタンパク質をコードするｍＲＮＡの細胞内レベルまたはＩＡＰタンパク質の細胞内レベルを検出する方法としては、ＩＡＰタンパク質抗体を用いたウェスタンブロット、免疫組織化学法、核酸を増幅する方法、およびＲＮＡを直接検出する方法が挙げられるが、これらに限定されない。細胞内ＩＡＰタンパク質の絶対レベルが重要であるのと同様に、細胞がＩＡＰタンパク質を過剰発現しているかどうかを確認することも重要であり、さらに、そのような細胞におけるアポトーシス促進性シグナル伝達分子（たとえばアポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質）に対するＩＡＰタンパク質の相対レベルを確認することも重要である。ＩＡＰタンパク質のレベルとアポトーシス促進性シグナル伝達分子のレベルとのバランスが、ＩＡＰタンパク質がそのレベルで存在しなければアポトーシス促進性シグナル伝達分子のレベルが細胞にアポトーシスプログラムを実行させ死滅させるのに十分であるような場合、この細胞はＩＡＰタンパク質に依存して生存していると考えられる。そのような細胞では、阻害有効量のＩＡＰタンパク質阻害薬に暴露させるだけで、細胞にアポトーシスプログラムを実行させ死滅させることができる。したがって、「ＩＡＰタンパク質の過剰発現」は、また、アポトーシス促進シグナルと抗アポトーシスシグナルとがそのような相対レベルにあるため、ＩＡＰタンパク質の機能を阻害する化合物の阻害有効量に応答しアポトーシスを起こす細胞を指す。
【００３１】
「ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患または病態」は、たとえば該疾患または病態の発症、進行、発現などにＩＡＰタンパク質および／もしくはＩＡＰタンパク質の作用が重要または必要である病態、またはＩＡＰタンパク質阻害薬により治療が行われることが知られている疾患もしくは病態に関連する。このような病態として、がんが挙げられるがこれに限定されない。当業者は、たとえば特定の化合物の活性を簡便に評価することが可能なアッセイなどを使用して、特定の化合物が任意の細胞種においてＩＡＰタンパク質媒介性疾患または病態を治療できるかどうかを容易に判断することができる。
【００３２】
「第２の治療薬」は、構造式（Ｉ）のＩＡＰ阻害薬とは異なる治療薬であって、標的とする疾患または病態を治療できることが知られている治療薬を指す。たとえば、標的とする疾患または病態ががんである場合、第２の治療薬は、たとえば、タキソールのような公知の化学療法薬であってもよく、放射線療法であってもよい。
【００３３】
「疾患」または「病態」は、一般に病的な状態または病的な機能であるとみなされ、特定の徴候、症状および／もしくは機能不全の形で現れうる障害ならびに／または異常を指す。後述するように、構造式（Ｉ）の化合物はＩＡＰタンパク質の強力な阻害薬であり、ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患および病態の治療に使用することができる。
【００３４】
本明細書において「治療する」、「治療の」、「治療」などは、疾患もしくは病態、および／またはそれに関連する症状を除去、軽減、または改善することを指す。疾患または病態の「治療」は、疾患、病態、またはそれに関連する症状を完全に取り除くこともできるが、必ずしもこれらを完全に取り除く必要はない。本明細書において「治療する」、「治療の」、「治療」などは、「予防的治療」を含んでいてもよく、「予防的治療」とは、疾患もしくは病態を再発または再燃していないがその恐れまたはその傾向がある対象において、疾患もしくは病態の再発の可能性、または以前は制御されていた疾患もしくは病態の再燃の可能性を減らすことを意味する。「治療する」およびその類義語は、そのような治療を必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを意図する。
【００３５】
本発明が意図する範囲内で「治療」はさらに、再発予防または病相予防、ならびに急性期または慢性期の徴候、症状および／または機能不全の治療も包含する。このような治療は、症状の改善を目的としていてもよく、たとえば症状を抑えるために行ってもよい。治療は、短期間で行ってもよく、中期間で行うことを意図していてもよく、たとえば維持療法の範疇に含まれるような長期間の治療であってもよい。
【００３６】
本明細書において「感受性を亢進させる」および「感作」は、第１の薬物（たとえば、構造式Ｉの化合物）を投与することによって、動物または動物細胞において、第２の薬物の生物学的作用（たとえば、細胞の一機能（細胞分裂、細胞成長、増殖、浸潤、血管新生、アポトーシスなどを含むがこれらに限定されない）の促進または遅延）に対する感受性または応答性を増加させることを指す。標的細胞に対する第１の薬物の感作効果は、第１の薬物の投与下または非投与下において第２の薬物を投与した後に観察される意図した生物学的作用（たとえば、細胞の一機能（細胞成長、増殖、浸潤、血管新生、アポトーシスなどを含むがこれらに限定されない）の促進または遅延）の変化として測定することができる。感作細胞の応答は、第１の薬物の非投与下での応答と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％または少なくとも５００％増加されうる。
【００３７】
本明細書において「過剰増殖性疾患」は、動物体内における増殖細胞の局所集団が、正常な増殖において通常見られるような制限による制御を受けていないあらゆる病態を指す。過剰増殖性障害としては、腫瘍、新生物、リンパ腫などが挙げられるが、これらに限定されない。新生物は、浸潤および転移を起こさない場合、良性とされ、浸潤または転移を起こす場合、悪性とされる。「転移性」細胞とは、隣接する身体構造に浸潤しそれを破壊することができる細胞を意味する。「過形成」は、顕著な構造変化または機能変化を伴わずに組織内または臓器中の細胞数が増加する細胞増殖の一形態である。「化生」は、完全に分化したある種の細胞によって別の種類の分化細胞が置換されることを伴う、制御下での細胞成長の一形態である。
【００３８】
活性化されたリンパ系細胞の病的な増殖は、しばしば自己免疫障害または慢性炎症病態を引き起こす。本明細書において「自己免疫障害」は、ある生物が自体の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生するあらゆる病態を指す。自己免疫障害としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病すなわちＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑およびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書において「新生物疾患」は、良性（非がん性）細胞または悪性（がん性）細胞の異常増殖を指す。
【００４０】
本明細書において「抗新生物薬」は、標的とする（たとえば悪性の）新生物の増殖、成長、または拡散を遅延させるあらゆる化合物を指す。
【００４１】
本明細書において「アポトーシス調節物質」は、アポトーシスの調節（たとえば、阻害、低減、増加、促進など）に関与する物質を指す。アポトーシス調節物質としては、デスドメインを含むタンパク質が挙げられ、このようなタンパク質としては、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦ ＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、ＲＩＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。アポトーシス調節物質としては、他にも、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、ＴＮＦファミリー受容体（Ｆａｓ／ＣＤ９５など）に対する抗体、ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２リガンドまたはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬとしても知られている）、ならびにＴＲＡＩＬ−Ｒ１もしくはＴＲＡＩＬ−Ｒ２、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、またはカスパーゼタンパク質に対するアゴニスト（たとえばモノクローナルアゴニスト抗体またはポリクローナルアゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。調節物質は、ＴＮＦファミリー受容体およびＴＮＦファミリーリガンドのアゴニストならびにアンタゴニストを広く包含する。アポトーシス調節物質は、可溶性であっても膜結合性（たとえばリガンドまたは受容体）であってもよい。アポトーシス調節物質としては、ＴＮＦまたはＴＮＦ関連リガンドなどのアポトーシス誘導因子が好ましく、より具体的にはＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドおよびＴＲＡＩＬが挙げられる。
【００４２】
本明細書において「アポトーシスの制御異常」は、アポトーシスを介して細胞死を起こす細胞の能力に生じたあらゆる異常（たとえばその素因）を指す。アポトーシスの制御異常は様々な病態と関連しており、それらによって誘導されることもあるが、このような様々な病態としては、たとえば、自己免疫障害（たとえば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、シェーグレン症候群など）、慢性炎症病態（たとえば、乾癬、喘息、クローン病など）、過剰増殖性障害（たとえば、腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、ウイルス感染（たとえば、ヘルペス、パピローマ、ＨＩＶなど）、ならびにこれら以外の、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症などの病態が挙げられる。アポトーシスの制御異常がウイルス感染によって誘導されていたり、ウイルス感染と関連している場合、このウイルス感染を制御異常の発症または観察と同時に検出できる場合もあれば、検出できない場合もあることに注意すべきである。すなわち、ウイルスによって誘導される制御異常は、ウイルス感染の症状が消失した後に発症する場合もある。
【００４３】
本明細書において「治療有効量」または「有効投与量」は、本発明の方法により有効成分を投与した場合に、標的とする病態または疾患の治療を必要とする個体に有効成分を効果的に送達して該病態または疾患を治療するのに十分な有効成分の量を指す。がんまたは他の増殖性疾患の場合、治療有効量の有効成分によって、望ましくない細胞増殖を抑制してもよく（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止めてもよい）；がん細胞の数を低減してもよく；腫瘍の大きさを縮小させてもよく；がん細胞の周辺臓器への浸潤を抑制してもよく（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止めてもよい）；腫瘍転移を抑制してもよく（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止めてもよい）；腫瘍の成長をある程度抑制してもよく；標的細胞におけるＩＡＰタンパク質のシグナル伝達を抑制してもよく；生存期間を延長させてもよく；かつ／または、がんに関連した１以上の症状をある程度、すなわち、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％緩和してもよい。投与した化合物または組成物は、体内に存在するがん細胞の増殖防止および／または殺傷がなされる程度の細胞増殖抑制性および／または細胞障害性を有していてもよい。
【００４４】
「容器」は、医薬品の貯蔵、輸送、投薬、および／または取扱いに適した任意の容器とその密封手段とを意味する。
【００４５】
「添付文書」は、医薬品の投与方法の説明と、医薬品の使用に関して十分な情報を得た上で決定を行うために医師、薬剤師および患者が必要とする安全性および効能についてのデータとを提供する目的で医薬品に添付されている情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」と見なされている。
【００４６】
「併用投与」、「組み合わせ投与」、「同時投与」、およびこれらに類似の用語は、治療を受けている対象に２種以上の薬物を併用して投与することを意味する。「併用」とは、それぞれの薬物を同時にまたは異なる時点において任意の順序で連続して投与することを意味する。しかしながら、同時に投与しない場合は、それぞれの薬物が所望の治療効果をもたらし、かつ協力的に働くように、それぞれの薬物を十分に近接した時点において連続して個体に投与することを意味する。たとえば、構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬は、第２の治療薬と同時にまたは異なる時点において任意の順序で連続して投与することができる。また、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬と第２の治療薬とを任意の適切な経路を介して任意の適切な形態で別々に投与することもできる。本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬と第２の治療薬とを同時に投与しない場合、それぞれの薬物はこれらの投与を必要とする対象に任意の順序で投与することができる。たとえば、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、第２の治療薬による治療（たとえば、放射線療法）を行う前（たとえば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、第２の治療薬による治療と同時に、または第２の治療薬による治療を行った後（たとえば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に、これらの投与を必要とする個体に投与することができる。様々な実施形態において、構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬の投与と第２の治療薬の投与は、１分の間隔、１０分の間隔、３０分の間隔、１時間未満の間隔、１時間の間隔、１時間〜２時間の間隔、２時間〜３時間の間隔、３時間〜４時間の間隔、４時間〜５時間の間隔、５時間〜６時間の間隔、６時間〜７時間の間隔、７時間〜８時間の間隔、８時間〜９時間の間隔、９時間〜１０時間の間隔、１０時間〜１１時間の間隔、１１時間〜１２時間の間隔、２４時間以下の間隔、または４８時間以下の間隔を空けて行われる。一実施形態では、併用療法のそれぞれ成分は１分間〜２４時間の間隔を空けて投与される。
【００４７】
本発明の説明において（特に特許請求の範囲において）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、およびこれらに類似の指示語が使用されている場合、特に記載がない限り、単数のもの、複数のものの両方を包含すると解釈される。本明細書に記載の数値範囲は、特に記載がない限り、その範囲内に含まれる個々の数値を簡便に示すことのみを意図しており、このような個々の数値は、本明細書にそれぞれ記載されているものとして本明細書に組み込まれている。本明細書に記載のすべての例示、または例示であることを示す語句（たとえば「など」）は、本発明をより詳しく説明することを意図しており、特に記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書に記載のいかなる語句も、特許請求の範囲に記載されていない要素を本発明の実施に必須のものとして示すものであると解釈されるべきではない。
【００４８】
本発明は、Ｓｍａｃミメティックであって、ＩＡＰタンパク質阻害薬として機能する構造式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の化合物は、アポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を亢進させ、場合によっては、ＩＡＰタンパク質を阻害することによってそれ自体がアポトーシスを誘導する。したがって、本発明は、アポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を亢進する方法、および細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、構造式（Ｉ）の化合物を単独で、またはアポトーシス誘導因子と組み合わせて、細胞と接触させることを含む方法に関する。本発明はさらに、アポトーシスの誘導に応答性を示す動物の疾患を治療または改善する方法であって、構造式（Ｉ）の化合物とアポトーシスの誘導因子とを該動物に投与することを含む方法に関する。そのような疾患には、アポトーシスの制御異常を特徴とするもの、およびＩＡＰタンパク質の過剰発現を特徴とするものが含まれる。
【００４９】
本発明は、ＩＡＰタンパク質の強力な阻害薬に関する。本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、低ナノモル〜ナノモル以下の親和性でＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２に結合し、かつ細胞を使用しない機能アッセイにおいてＸＩＡＰに非常に効果的に拮抗する非ペプチド性の二価Ｓｍａｃミメティックである。本発明の化合物は、がん細胞において低濃度でｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２の分解を効率的に誘導し、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−８を活性化し、ＰＡＲＰを切断する。本発明の化合物は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株およびＳＫ−ＯＶ−３細胞株の細胞増殖の阻害において低いＩＣ５０を示す。
【００５０】
したがって、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、望ましくない増殖性細胞の治療を必要とする対象において、がん、前がん病態などの望ましくない増殖性細胞を治療するのに有用である。また、本発明は、望ましくない増殖性細胞を有する対象を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、がん、前がん病態などの望ましくない増殖性細胞の増殖を対象において予防する方法であって、望ましくない増殖性細胞を特徴とする病態を発症する恐れのある対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。実施形態のいくつかでは、構造式（Ｉ）の化合物は、望ましくない細胞においてアポトーシスを誘導することによってそれらの細胞の増殖を抑制した。
【００５１】
本発明は、構造式（Ｉ）：
【化６】
2015528447.tif 000008
（式中、Ｘは、
【化７】
2015528447.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および何もなしからなる群から選択され；
Ｒは、
【化８】
2015528447.tif 000010
からなる群から選択され、環Ａは、Ｃ４〜８脂肪族環であり、環Ｂは、アリールまたは含窒素ヘテロアリールであり、該環Ｂは置換基を有していてもよく；
Ｒ１は、
【化９】
2015528447.tif 000011
からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、ｎは、０、１、または２であり、環Ｂは、アリールまたは含窒素ヘテロアリールであり、該環
【化１０】
2015528447.tif 000012
は置換基を有していてもよい）
を有するＩＡＰタンパク質阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００５２】
本明細書において「Ｃ４〜８脂肪族環」は、１〜３個の置換基で置換されたまたは非置換の、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指し、該置換基としては、たとえば、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアミノ基、およびアミノ基が挙げられる。
【００５３】
本明細書において「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の飽和Ｃ１〜１０炭化水素基を指し、たとえば、メチル基、エチル基、ならびに直鎖状または分岐鎖状の、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、およびデシル基が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃｎ」は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有していることを意味する。
【００５４】
「Ｃ３〜６シクロアルキレン」は、３〜６個の炭素原子を有するジ置換されたシクロアルカンを指し、たとえば、
【化１１】
2015528447.tif 000013
が挙げられる。「Ｃ３〜６シクロアルキレン」は、非置換であっても、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、たとえば、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアミノ基、およびアミノ基が挙げられる。
【００５５】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を１つ含むこと以外は「アルキル」と同様であると定義され、たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００５６】
本明細書において「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと定義される。
【００５７】
「ヒドロキシ」は−ＯＨと定義される。
【００５８】
「アルコキシ」は−ＯＲと定義され、Ｒはアルキルである。
【００５９】
「アミノ」は−ＮＨ２と定義される。「アルキルアミノ」は−ＮＲ２と定義され、少なくとも１つのＲはアルキルであり、第２のＲはアルキルまたは水素である。
【００６０】
「ニトロ」は−ＮＯ２と定義される。
【００６１】
「シアノ」は−ＣＮと定義される。
【００６２】
「トリフルオロメチル」は−ＣＦ３と定義される。
【００６３】
「トリフルオロメトキシ」は−ＯＣＦ３と定義される。
【００６４】
本明細書において「アリール」は、単環または多環の芳香族基を指し、単環または二環の芳香族基、たとえば、フェニルまたはナフチルであることが好ましい。特に記載がない限り、アリール基は、非置換であってもよく、１個以上の置換基で置換されていてもよく、より具体的には、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、たとえば、ハロ、アルキル、アルケニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、シリル、アルキルチオ、スルフォニル、スルホンアミド、アルデヒド、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
【００６５】
本明細書において「ヘテロアリール」は、１個または２個の芳香環を含み、該芳香環内に１〜４個の窒素原子を含む、単環構造または二環構造を指す。特に記載がない限り、ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、１個以上の置換基で置換されていてもよく、より具体的には、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、たとえば、ハロ、アルキル、アルケニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、シリル、アルキルチオ、スルフォニル、スルホンアミド、アルデヒド、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
【００６６】
「アリーレン」は、２本の結合手を持つことによって２個の他の基に結合し、これら２個の基を連結する役割を果たすアリール基を指し、たとえば、
【化１２】
2015528447.tif 000014
で示される。「ヘテロアリーレン」も同様に定義される。
【００６７】
アリール基としては、
【化１３】
2015528447.tif 000015
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
ヘテロアリール基としては、
【化１４】
2015528447.tif 000016
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
構造式（Ｉ）の化合物はＩＡＰタンパク質を阻害し、様々な疾患および病態の治療に有用である。具体的には、構造式（Ｉ）の化合物は、ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患または病態、たとえば、がん、自己免疫疾患、慢性炎症病態などの治療方法に使用される。この方法は、上記の治療を必要とする個体に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。さらに、本発明の上記の方法は、構造式（Ｉ）の化合物に加えて、上記個体に第２の治療薬を投与することを包含する。第２の治療薬は、上記治療を必要とする上記個体が罹患している疾患または病態の治療に有用なことが知られている薬物から選択され、このような薬物としては、たとえば、特定のがんの治療に有用であることが知られている化学療法薬および／または放射線が挙げられる。
【００７０】
好ましい実施形態のいくつかにおいて、環Ｂは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルである。
【００７１】
好ましい実施形態のいくつかにおいて、Ｒとしては、
【化１５】
2015528447.tif 000017
および−（ＣＨ２）２〜４−Ｃ６Ｈ５
（式中、ｐは０〜４であり、ｑは０〜２である）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
Ｒ基として、具体的には、
【化１６】
2015528447.tif 000018
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
好ましい実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、
【化１７】
2015528447.tif 000019
（式中、ｎは０または１である）
であるが、これらに限定されない。
【００７４】
Ｒ１基として、具体的には、
【化１８】
2015528447.tif 000020
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
好ましい実施形態のいくつかにおいて、Ｘは、
【化１９】
2015528447.tif 000021
であり、Ｙは−ＮＨ−である。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、ＸはＳＯ２であり、Ｙは存在しない。
【００７７】
別の好ましい一実施形態では、Ｘは、
【化２０】
2015528447.tif 000022
であり、Ｙは存在しない。
【００７８】
さらに別の好ましい一実施形態では、Ｘは、
【化２１】
2015528447.tif 000023
であり、Ｙは−ＮＨ−である。
【００７９】
さらに別の好ましい一実施形態では、ＸおよびＸ’は、
【化２２】
2015528447.tif 000024
であり、Ｙは−Ｏ−である。
【００８０】
さらに、本発明の化合物の塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグも本発明に包含され、これらも本明細書で開示した方法に使用することができる。本発明はさらに、構造式（Ｉ）の化合物の存在しうるあらゆる立体異性体および幾何異性体を包含する。本発明は、ラセミ化合物および光学活性異性体を包含する。構造式（Ｉ）の化合物を単一のエナンチオマーとして得たい場合、最終生成物を光学分割するか、あるいは光学的に純粋な出発原料から立体特異的合成を行うか、またはキラル補助剤を使用して立体特異的合成を行うことによって得ることができる。これに関しては、たとえばZ. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)を参照されたい。最終生成物、中間体または出発原料の光学分割は、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって行うことができる。さらに、構造式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在しうる場合、本発明は本発明の化合物のあらゆる互変異性体を包含すると意図される。
【００８１】
本発明の化合物は塩として存在することができる。本発明の方法においては、多くの場合、本発明の化合物の薬学的に許容される塩が好ましい。本明細書において「薬学的に許容される塩」は、対象の動物（たとえば哺乳動物）において生理学的に寛容される本発明の化合物のあらゆる塩（たとえば、酸または塩基との反応によって得られる塩）を指す。本発明の化合物のこのような塩は、無機酸または有機酸と、無機塩基または有機塩基とから得られた塩であってもよい。「薬学的に許容される塩」は、さらに、構造式（Ｉ）の化合物の両性イオン形態を指す。構造式（Ｉ）の化合物の塩は、構造式（Ｉ）の化合物の最終単離精製工程において調製することができ、あるいは別法として、構造式（Ｉ）の化合物を適切な陽イオンを有する酸と反応させることによって調製することもできる。構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸により形成された酸付加塩であってもよい。薬学的に許容される塩を形成するために使用することができる酸としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸が挙げられる。本発明の化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基としては、アルカリ金属（たとえばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、式ＮＷ４＋で示される化合物（式中、ＷはＣ１〜４アルキル）などが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物中に存在する利用可能なアミノ基を四級化することができ、具体的には、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、もしくは塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、もしくは臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、もしくはヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、もしくは硫酸ジアミル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、もしくは塩化ステリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、もしくは臭化ステリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、もしくはヨウ化ステリル；または臭化ベンジルもしくは臭化フェネチルを用いて四級化することができる。
【００８２】
構造式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、立体異性体として存在することができる。本発明は、立体異性体混合物および個々の立体異性体を包含する。具体的には、構造式（Ｉ）の化合物は、シス異性体、トランス異性体、およびシス異性体とトランス異性体との混合物を包含し、シス−トランス異性体は、たとえば、
【化２３】
2015528447.tif 000025
で表される。
【００８３】
本明細書において「プロドラッグ」は、標的とする生理学的システム内において（たとえば、自然作用または酵素作用による）生体内変化を受けてはじめて、活性な薬物を放出するか、あるいは（たとえば、酵素作用、生理学的作用、機械的作用、電磁的作用などによって）活性な薬物に変換される、親「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、毒性、特異性の欠如、または限られたバイオアベイラビリティに関連した問題を克服することを目的として設計されている。
【００８４】
プロドラッグは、多くの場合、哺乳動物において溶解性、組織適合性または遅延放出という利点をもたらす。（たとえば、Bundgard, “Design of Prodrugs”, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985));およびSilverman, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)を参照されたい。）典型的なプロドラッグは、活性な薬物分子そのものと、化学的マスキング基（たとえば薬物の活性を可逆的に抑制する基）とを含む。好ましいプロドラッグのいくつかは、代謝条件下において切断可能な基を有する、化合物の変化形または誘導体である。典型的なプロドラッグは、生理学的条件下において加溶媒分解を受けるか、あるいは酵素分解または他の生化学的変換（たとえば、リン酸化、水素化、脱水素化、グリコシル化）を受けて、インビボまたはインビトロにおいて薬学的に活性となる。一般的なプロドラッグとしては酸誘導体が挙げられ、プロドラッグとしての酸誘導体としては、たとえば、親である酸と適切なアルコール（たとえば低級アルカノール）との反応によって調製されたエステル類、親である酸性化合物とアミンとを反応させることによって調製されたアミド類、および複数の塩基性基を反応させることによって形成されたアシル化塩基誘導体（たとえば低級アルキルアミド）が挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物として、具体的には、以下に示す構造を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
【表１】
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【００８７】
本発明は、ＩＡＰタンパク質の阻害によって有益な効果が得られる様々な疾患および病態を治療するための、構造式（Ｉ）の化合物によって例示されるＩＡＰタンパク質阻害薬を提供する。一実施形態では、本発明は、ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患および病態に罹患している個体の治療方法であって、該疾患および病態の治療を必要とする個体に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００８８】
本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、ＩＡＰの機能に依存しているがん細胞のアポトーシスを誘導する目的で本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬を単独療法として投与した場合においても、また、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬と他の抗がん療法とを特定の時間的関係で投与することによって、他のがん治療薬または放射線療法を単独で用いて治療した動物の細胞と比べて、より多くのがん細胞がアポトーシスプログラムの実行に対して感受性を持つように処置をした場合においても、様々な種類のがんの治療におけるニーズを満たすことができる。
【００８９】
本明細書において「抗がん療法」は、哺乳動物におけるがんなどの過剰増殖性疾患の治療において使用される、治療薬（たとえば、化学療法化合物および／または分子療法化合物）、放射線療法、および外科的介入を指す。
【００９０】
本発明の上記の方法は、構造式（Ｉ）の化合物を無溶媒の化合物として、または医薬組成物として投与することによって達成される。医薬組成物または構造式（Ｉ）の無溶媒化合物は、標的とする疾患または病態の発症時または発症後に投与することができる。通常、上記の医薬組成物は滅菌されており、投与した場合に有害反応を引き起こす毒性化合物、発がん性化合物、または突然変異誘発性化合物を含有していない。さらに、本発明は、キットであって、構造式（Ｉ）の化合物と、任意で該キットに含まれ、構造式（Ｉ）の化合物と別々または一緒に包装された、ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患および病態の治療に有用な第２の治療薬と、これらの活性薬物を使用する際の注意事項が記載された添付文書とを含むキットを提供する。
【００９１】
実施形態の多くにおいて、構造式（Ｉ）の化合物は、ＩＡＰタンパク質の阻害によって利益が得られる疾患または病態の治療に有用な第２の治療薬と併用投与される。この第２の治療薬は構造式（Ｉ）の化合物とは異なるものである。構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬は、所望の効果を達成するために同時にまたは連続して投与することができる。さらに、構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬は、単一の組成物として投与することができ、また、２種の組成物として別々に投与することもできる。
【００９２】
第２の治療薬は、該治療薬による所望の治療効果が得られる量で投与される。個々の第２の治療薬の有効用量範囲は当技術分野で知られており、第２の治療薬はそのような確立された有効用量範囲内で該治療効果を必要とする個体に投与される。
【００９３】
特定の実施形態では、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物と第２の治療薬とを投与することを含む併用療法は、構造式（Ｉ）の化合物または第２の治療薬を単独で投与して治療を行った場合と比較して、より高い腫瘍応答性およびより高い臨床的有用性をもたらす。
【００９４】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物を使用することによって、第２の治療薬の投与量を通常の投与量よりも少なくすることができ、これによって、第２の治療薬の投与量を毒性がより低く、かつ寛容性がより高いものとしつつ、通常の投与量での腫瘍応答性／臨床的有用性と同等の腫瘍応答性／臨床的有用性を得ることができる。さらに、本発明の化合物は少なくとも部分的にＩＡＰタンパク質を阻害することによって作用するため、がん細胞および支持細胞を本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬の治療有効量に暴露させるタイミングを、細胞が第２の治療薬に応答してアポトーシスプログラムを実行しようとするタイミングと一致させることができる。したがって、実施形態のいくつかでは、特定の時間的関係において第２の治療薬と関連付けて本発明の化合物を投与すると、特に効果的な治療結果が得られる。
【００９５】
したがって、構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬は、単一の単位用量として一緒に投与することも、あるいは複数の単位用量として別々に投与することもできる。複数の単位用量として別々に投与する場合、構造式（Ｉ）の化合物の投与は、第２の治療薬を投与する前であっても、第２の治療薬を投与した後であってもよい。構造式（Ｉ）の化合物および／または第２の治療薬をそれぞれ１回以上投与することもできる。したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、１以上の第２の治療薬と併用することができ、第２の治療薬としては、たとえば抗がん薬が挙げられるが、これに限定されない。
【００９６】
本発明に従って治療することができる疾患および病態としては、たとえば、がんが挙げられる。様々ながんを治療することができ、該がんとしては、膀胱がん（進行性膀胱がんおよび転移性膀胱がんを含む）、乳がん、結腸がん（結腸直腸がんを含む）、腎臓がん、肝がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、および肺腺癌を含む）、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路性器がん、リンパ系がん、直腸がん、喉頭がん、膵臓がん（膵外分泌腺癌を含む）、食道がん、胃がん、胆嚢がん、子宮頸がん、甲状腺がん、腎臓がん、皮膚がん（扁平上皮細胞癌を含む）などの癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、バーキットリンパ腫などのリンパ系造血器腫瘍；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、前骨髄球性白血病などの骨髄系造血器腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、神経鞘腫などの中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫などの間葉系由来腫瘍；ならびに悪性黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、濾胞性甲状腺がん、奇形癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膵臓がん、骨髄腫、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、神経芽腫、神経膠芽腫などの他の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
さらに、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬によって治療可能ながんとしては、たとえば、成人がんおよび小児がん、充実性腫瘍／悪性腫瘍の成長、粘液様肉腫および円形細胞肉腫、局所進行性腫瘍、転移性がん、ヒト軟部肉腫（ユーイング肉腫を含む）、がん転移（リンパ行性転移を含む）、扁平上皮細胞癌（特に頭頸部扁平上皮癌）、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、血液細胞の悪性腫瘍（多発性骨髄腫を含む）、白血病（急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞白血病を含む）、滲出液リンパ腫（体腔性リンパ腫）、胸腺リンパ腫、肺がん（小細胞癌を含む）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質がん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞がん、乳がん（小細胞癌および乳管癌を含む）、胃腸がん（胃がん、結腸がん、結腸直腸がん、および結腸直腸新生物に関連するポリープを含む）、膵臓がん、肝がん、泌尿器がん（原発性表在性膀胱腫瘍、浸潤性膀胱移行上皮癌、筋肉浸潤性膀胱がんなどの膀胱がん含む）、前立腺がん、女性生殖管の悪性腫瘍（卵巣癌、原発性腹膜上皮新生物、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣がん、外陰部がん、子宮がん、および卵胞の固形腫瘍を含む）、男性生殖管の悪性腫瘍（精巣がんおよび陰茎がんを含む）、腎臓がん（腎細胞癌を含む）、脳がん（内因性脳腫瘍、神経芽腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、および中枢神経系における転移性腫瘍細胞の浸潤を含む）、骨がん（骨腫および骨肉腫を含む）、皮膚がん（悪性黒色腫、ヒト皮膚角化細胞の腫瘍進行、および扁平上皮細胞がんを含む）、甲状腺がん、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢がん、絨毛性新生物、血管外皮腫、ならびにカポジ肉腫が挙げられる。
【００９８】
本発明の別の一実施形態においては、構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬を使用して、アポトーシスを誘導し、かつアポトーシス誘導シグナルに応答したアポトーシス誘導を増強する。また、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、アポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を亢進するが、これにはアポトーシス誘導因子に抵抗性を示す細胞も含まれる。本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、アポトーシスを誘導することによって治療、改善、または予防が可能な任意の疾患において、アポトーシスを誘導するために使用することができる。したがって、本発明は、ＩＡＰタンパク質を過剰発現している動物を標的とした組成物および方法を提供する。実施形態のいくつかでは、上記の細胞（たとえばがん細胞）のＩＡＰタンパク質発現レベルは、病的状態にない試料（たとえば非癌性細胞）と比較して高くなっている。別の実施形態において、細胞は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物に応答してアポトーシスプログラムを実行して死滅し、それによって上昇したＩＡＰタンパク質発現レベルを示す。このような応答は、細胞がその生存のために少なくとも部分的にＩＡＰタンパク質の機能に依存しているために起こる。
【００９９】
別の一実施形態では、本発明は、１以上のアポトーシス調節物質に関連したアポトーシス関連病態の調節に関する。アポトーシス調節物質としては、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦ ＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、ＴＲＡＩＬ；およびＴＲＡＩＬ−Ｒ１もしくはＴＲＡＩＬ−Ｒ２、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、またはカスパーゼタンパク質に対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。また、アポトーシスの開始段階、決定段階および分解段階に関与する他の物質も包含される。アポトーシス調節物質の具体例としては、自体の活性、存在または濃度変化によって対象のアポトーシスを調節することができる物質が挙げられる。アポトーシス調節物質としては、ＴＮＦまたはＴＮＦ関連リガンドなどのアポトーシス誘導因子が好ましく、より具体的にはＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドおよびＴＲＡＩＬが挙げられる。
【０１００】
本発明の上記の治療法は、様々ながんの治療において様々な条件下で使用することができる。特定の実施形態では、治療を必要とする個体はがんの治療経験がある個体であってもよい。そのような先の治療としては、先に行われた化学療法、放射線療法、外科手術または免疫療法（がんワクチンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、がんの治療方法であって、（ａ）がんの治療を必要とする個体に治療有効量の構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬を投与すること；および（ｂ）該個体に放射線療法、化学療法および免疫療法の１以上を治療有効量で投与することを含む方法を提供する。それぞれの投与量は、がんを治療するのに有効な量である。別の一実施形態では、それぞれの投与量は、すべての投与量を合わせたときにがんを治療するのに有効な量となる量である。
【０１０２】
別の一実施形態では、本発明は、がんの治療方法であって、がんの治療を必要する対象に構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
別の一実施形態では、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、Ｔ細胞およびＢ細胞媒介性自己免疫疾患；炎症性疾患；感染症；過剰増殖性疾患；ＡＩＤＳ；変性病態；血管疾患；およびそれらに類するものを治療する方法において使用される。実施形態のいくつかでは、本発明の組成物および方法を用いた治療に適した感染症としては、ウイルス、細菌、真菌、マイコプラズマ、プリオンなどによって引き起こされる感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物および方法は、自己免疫疾患または慢性炎症病態の治療に有用である。本明細書において「自己免疫障害」は、生物が自体の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生するあらゆる病態を指す。自己免疫障害としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病すなわちＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑およびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬の投与によって治療することができる他の疾患および病態（がんを包含する）は、米国特許第７,９６０,３７２号に開示されており、この文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０１０６】
本発明の方法では、一般に薬学実務に従って製剤化される治療有効量の１以上の化合物（Ｉ）をその投与を必要とするヒトに投与する。そのような治療が必要かどうかは個々のケースによって異なり、観察される徴候、症状および／または機能不全、特定の徴候、症状および／または機能不全を発症するリスク、ならびに他の要因を考慮に入れた医学的評価（診断）を行った上で決定される。
【０１０７】
構造式（Ｉ）の化合物は任意の適切な経路により投与することができ、たとえば、経口投与、頬側投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、経膣投与、腰椎穿刺による大槽内投与もしくは鞘内投与、経尿道投与、鼻腔内投与、経皮投与、または非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、冠動脈内投与、皮内投与、乳房内投与、腹腔内投与、関節内投与、鞘内投与、球後投与、肺内注射、および／または特定部位への外科移植を含む）により投与することができる。非経口投与は、注射針と注射器とを用いて、または高圧技術を用いて行うことができる。
【０１０８】
医薬組成物には、構造式（Ｉ）の化合物を有効量で投与することによって所期の目的を達成できる医薬組成物が包含される。正確な処方、投与経路および用量は、診断された病態または疾患を考慮して個々の医師によって決定される。投与量および投与間隔は、構造式（Ｉ）の化合物が、治療効果を十分に持続できるレベルで提供されるように個別に調整することができる。
【０１０９】
構造式（Ｉ）の化合物の毒性および治療効力は、たとえば、化合物の最大耐量（ＭＴＤ）（動物において毒性が認められない最大用量と定義される）を決定することなどを目的とした、細胞培養または実験動物を用いた標準的な薬学的手法によって決定することができる。最大耐量と治療効果（たとえば腫瘍増殖の阻害）を得られる量との用量比が治療係数である。用量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じてこの範囲内で変動させることができる。治療有効量は、当業者であれば容易に決定することができるが、特に本明細書に開示された詳細な説明を参照することによって、より容易に決定できるであろう。
【０１１０】
治療に必要とされる構造式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される病態の特徴、所望される活性持続時間、ならびに患者の年齢および病態によって異なり、最終的には主治医によって決定される。用量および投与間隔は、所望の治療効果を持続するのに十分なＩＡＰタンパク質阻害薬の血漿中レベルが得られるように個別に調整することができる。所望の用量は、状況に応じて、単回投与することができ、あるいは適切な間隔を空けて複数回投与することもでき、たとえば、１日に１回、２回、３回、または４回以上に投与量を分割して投与することができる。多くの場合、複数回投与が望ましいか、あるいは必要とされる。たとえば、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬の投与頻度は、１日１回投与を４日ごとに計４回実施（ｑ４ｄ×４）、１日１回投与を３日ごとに計４回実施（ｑ３ｄ×４）、１日１回投与を５日ごとに実施（ｑｄ×５）、週１回投与を３週間実施（ｑｗｋ３）、１日１回投与を５日間連続して実施し、その後２日間休薬、再度１日１回投与を５日間連続して実施（５／２／５）のいずれであってもよく、あるいは状況に応じて決定された任意の投薬計画に従ってもよい。
【０１１１】
本発明の方法において使用される構造式（Ｉ）の化合物の投与量は、１回の投与あたり約０．００５〜約５００ｍｇ、１回の投与あたり約０．０５〜約２５０ｍｇ、１回の投与あたり約０．５〜約１００ｍｇのいずれであってもよい。たとえば、構造式（Ｉ）の化合物は、１回の投与あたり、約０．００５ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で投与することができ、０．００５〜５００ｍｇの範囲内の任意の投与量で投与することができる。
【０１１２】
構造式（Ｉ）のＩＡＰタンパク質阻害薬を含有する組成物、またはそれを含有する組成物の用量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇのいずれであってもよい。組成物の用量は、約１μｇ／ｋｇの用量を包含するが、これに限定されない任意の用量であってよい。組成物の用量は、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇを包含するが、これらに限定されない任意の用量であってよい。上記の用量は平均的な事例における例示であり、これらよりも高いまたは低い用量が有益である個々の事例も考えられ、そのような事例も本発明の範囲内に含まれる。臨床においては、患者の年齢、体重、および応答性により変動しうる、個々の患者に最も適した実際の投与計画が医師によって決定される。
【０１１３】
がんの治療において、構造式（Ｉ）の化合物は、化学療法薬、免疫療法薬、および／または放射線と併用投与することができ、外科手術などの別の治療法と併用投与することもできる。本明細書において「化学療法薬」は、抗がん薬、抗新生物薬、アポトーシス調節物質を包含する。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態では、γ線（１０−２０〜１０−１３ｍ）、Ｘ線（１０−１２〜１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍ〜４００ｎｍ）、可視光線（４００ｎｍ〜７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍ〜１ｍｍ）、マイクロ波（１ｍｍ〜３０ｃｍ）などの電磁放射線を使用する。
【０１１５】
現在、多くのがん治療プロトコルにおいて、電磁放射線（たとえばＸ線）によって活性化される放射線増感剤が使用されている。Ｘ線で活性化される放射線増感剤としては、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびに治療に有効なこれらのアナログおよび誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
がんの光力学治療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化因子として可視光線を使用する。光力学放射線増感剤としては、ヘマトポルフィリン誘導体、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、エチオポルフィリンスズ（ＳｎＥＴ２）、フェオボルビド−ａ、細菌クロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、フタロシアニン亜鉛、ならびに治療に有効なこれらのアナログおよび誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
放射線増感剤は、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬の他にも、治療有効量の１以上の化合物を組み合わせて投与することができ、このような化合物としては、標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促進させる化合物、標的細胞への治療薬、栄養素、および／または酸素の移動を制御する化合物、放射線照射の有無に関係なく腫瘍に作用する化学療法薬、ならびにがんまたは他の疾患を治療するための治療に有効な他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。放射線増感剤と併用可能なさらなる治療薬としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、酸素、カーボゲン、赤血球輸液、パーフルオロカーボン（たとえば、ＦＬＵＯＳＯＬＷ（登録商標）−ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管新生化合物、ヒドララジン、およびＬ−ＢＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
化学療法薬は、アポトーシスを誘導する任意の薬理作用物質または化合物であってもよい。薬理作用物質または化合物は、たとえば有機小分子、ペプチド、ポリペプチド、核酸、抗体のいずれであってもよい。使用可能な化学療法薬としては、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ホルモンおよびそれらのアンタゴニスト、天然物およびそれらの誘導体、放射線同位体、抗体、天然物、ならびにこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、抗生物質（ドキソルビシン、他のアントラサイクリンアナログなど）、ナイトロジェンマスタード類（シクロホスファミドなど）、ピリミジンアナログ（５−フルオロウラシルなど）、シスプラチン、ヒドロキシウレア、タキソールまたはその天然誘導体もしくは合成誘導体などと一緒に投与することができる。別の例として、ゴナドトロピン依存性細胞とゴナドトロピン非依存性細胞とを含む乳房腺癌などの混合腫瘍の場合には、本発明の化合物をロイプロリドまたはゴセレリン（ＬＨ−ＲＨの合成ペプチドアナログ）と一緒に投与することができる。他の抗新生物プロトコルとしては、阻害薬化合物と別の治療法（たとえば外科手術または放射線療法；本明細書において「補助抗新生物療法」とも呼ぶ）との併用が挙げられる。本発明において有用なさらなる化学療法薬としては、ホルモンおよびそれらのアンタゴニスト、放射線同位体、抗体、天然物、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
【０１１９】
本発明の方法において有用な化学療法薬の具体例を以下の表に挙げる。
【０１２０】
【表２】
2015528447.tif 000035
2015528447.tif 000036
【０１２１】
微小管作用薬は細胞有糸分裂を妨害する薬物であり、その細胞傷害作用は当技術分野においてよく知られている。本発明において有用な微小管作用薬としては、アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（たとえば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（ＮＳＣ １２５９７３）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）誘導体（たとえば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、天然および合成のエポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、およびディスコデルモリドなどが挙げられるが、これらに限定されない（Service, (1996) Science, 274:2009参照））、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例は、Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 397:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985;およびPanda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812にも記載されている。
【０１２２】
使用することができる細胞増殖抑制薬としては、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）が挙げられ、たとえば、１７−α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
他の細胞増殖抑制薬としては、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬などの抗血管新生薬、抗ＶＥＧＦ抗体などの他のＶＥＧＦ阻害薬、ならびにＺＤ６４７４、ＳＵ６６８などの小分子が挙げられる。また、抗Ｈｅｒ２抗体を使用してもよい。ＥＧＦＲ阻害薬としてはＥＫＢ−５６９（不可逆的阻害薬）が挙げられる。細胞増殖抑制薬としては、ＥＧＦＲに対して免疫特異的なＣ２２５抗体およびＳｒｃ阻害薬も挙げられる。
【０１２４】
細胞増殖抑制薬としての使用に適した他の薬物としては、アンドロゲン依存性腫瘍の増殖を抑制するカソデックス（登録商標）（ビカルタミド、アストラゼネカ社）が挙げられる。細胞増殖抑制薬としてはさらに、エストロゲン依存性乳がんの増殖または成長を抑制する抗エストロゲン剤タモキシフェン（登録商標）が挙げられる。細胞増殖性シグナルの変換に対する阻害薬は細胞増殖抑制薬として機能し、代表的なものとしては、上皮成長因子阻害薬、Ｈｅｒ−２阻害薬、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害薬、ＭＡＰＫキナーゼ阻害薬、ＰＩ３阻害薬、Ｓｒｃキナーゼ阻害薬、およびＰＤＧＦ阻害薬が挙げられる。
【０１２５】
また、本発明における第２の治療薬として抗微生物治療薬を使用してもよい。微生物の殺傷もしくは抑制、またはその機能の減弱が可能な任意の薬物、およびそのような活性を有すると考えられる任意の薬物を使用してよい。抗微生物薬としては、天然または合成の抗生物質、抗体、阻害性タンパク質（たとえばディフェンシン）、アンチセンス核酸、細胞膜破壊薬などが挙げられるが、これらに限定されず、これらは単独で、または組み合わせて使用される。実際に、任意の種類の抗生物質を使用することができ、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬とともに投与することができるさらなる第２の治療薬は、米国特許第７,９６０,３７２号に開示されており、この文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０１２７】
通常、本発明の化合物は、使用される投与経路および標準的な薬学実務に従って選択される医薬担体と混合して投与される。本発明に従って使用される医薬組成物は、構造式（Ｉ）の化合物の加工を容易とする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理学的に許容される担体を用いて慣用の方法で製剤化される。
【０１２８】
上記の医薬組成物は、たとえば、慣用の方法に従って、混合、溶解、造粒、糖衣加工、乳化、カプセル封入、封入、または凍結乾燥を行うことによって製造することができる。適切な剤形は、選択された投与経路に依存する。治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を経口投与する場合、医薬組成物の形態は通常、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、またはエリキシル剤である。錠剤形態で投与される場合、医薬組成物はゼラチン、アジュバントなどの固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約０．０１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約５０％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、ワセリン、または動物由来もしくは植物由来の油などの液体担体を加えることができる。液体形態の医薬組成物は、生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖溶液、またはグリコールをさらに含有することができる。液体形態で投与される場合、医薬組成物は約０．１重量％〜約９０重量％、好ましくは約１重量％〜約５０重量％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１２９】
治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を静脈内注射、皮膚注射または皮下注射によって投与する場合、医薬組成物の形態は、発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液である。このような非経口的に許容される溶液をｐＨ、等張性、安定性などを考慮して調製することは、当技術分野の範囲内である。静脈内注射用、皮膚注射用または皮下注射用の組成物は、通常、等張ビヒクルを含有することが好ましい。
【０１３０】
構造式（Ｉ）の化合物は、当技術分野でよく知られている薬学的に許容される担体と容易に混合することができる。このような担体を使用することによって、該有効成分を、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などに製剤化することができる。経口使用のための医薬製剤は、構造式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤に加え、得られた混合物を必要に応じて摩砕し、所望に応じて適切な補助剤を加えた後に該顆粒状混合物を錠剤コアまたは糖衣錠コアへと加工することによって得ることができる。適切な賦形剤としては、たとえば充填剤およびセルロース製剤が挙げられる。所望により、崩壊剤を加えることもできる。
【０１３１】
構造式（Ｉ）の化合物は、たとえばボーラス注射、持続点滴などの注射により非経口投与される製剤として製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加し、たとえばアンプルなどに入った単位投与形態として、または複数回投与用容器に入れて提供することができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、エマルジョンなどの形態とすることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１３２】
非経口投与用の医薬組成物としては、水溶性形態の上記有効成分の水溶液が挙げられる。さらに、構造式（Ｉ）の化合物の懸濁液は、油性注射用懸濁液として適宜調製することもできる。適切な親油性溶媒または親油性ビヒクルとしては、脂肪油および合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射用懸濁液は、該懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。また、該懸濁液は、上記化合物の安定性を増加させ、高濃度溶液の調製を可能とする適切な安定化剤または薬剤を含有していてもよい。別法として、本発明の組成物は、使用前に適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない滅菌水を用いて調製される粉末形態であってもよい。
【０１３３】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物は、たとえば慣用の坐剤用基剤などを含有する、坐剤、停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。上述した製剤に加えて、構造式（Ｉ）の化合物はデポー製剤に製剤化することもできる。そのような長時間作用性製剤は、移植（たとえば皮下移植、筋肉内移植など）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、たとえば、構造式（Ｉ）の化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料を用いて（たとえば、許容される油中のエマルジョンとして）製剤化することができ、あるいはイオン交換樹脂を用いて製剤化することもできる。
【０１３４】
具体的には、構造式（Ｉ）の化合物は、デンプン、ラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態、該化合物単独の、もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは膣座剤の形態、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態で、経口投与、頬側投与または舌下投与することができる。このような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。また、構造式（Ｉ）の化合物は、非経口注射することができ、たとえば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、または冠動脈内注射することができる。非経口投与の場合、本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬は、滅菌水溶液の形態で使用するのが最もよく、該滅菌水溶液を血液と等張にするために、たとえば塩類、単糖類（マンニトール、グルコースなど）などの他の物質を含有させることができる。
【０１３５】
さらなる一実施形態として、本発明は、本発明の方法を実施するために容易に使用できるように包装された１以上の化合物または組成物を含むキットを包含する。単純な一実施形態において、該キットは、密封された瓶や容器などの容器中に入った、本発明の方法の実施に有用な本明細書に記載の化合物または組成物（たとえば、構造式（Ｉ）の化合物と任意で第２の治療薬とを含む組成物）と、本発明の方法を実施するための該化合物または組成物の使用方法が記載された、容器に貼られたまたは該キット内に同梱されたラベルとを含む。該化合物または組成物は、単位用量形態で包装されていることが好ましい。該キットは、使用する投与経路による該組成物の投与に適した装置をさらに含んでいてもよい。
【０１３６】
従来のＩＡＰタンパク質阻害薬には、治療薬としての開発の妨げとなる特性があった。本発明の重要な特徴に従って構造式（Ｉ）の化合物を合成し、ＩＡＰタンパク質に対する阻害薬としての評価を行った。たとえば、本発明の化合物は、通常、ＩＡＰタンパク質に対して１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を有する。
【０１３７】
化合物の合成
本発明の化合物は下記のように調製した。下記の合成スキームは、構造式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される代表的な反応である。本発明のＩＡＰタンパク質阻害薬を調製するための変更および代替スキームの使用は当業者によって容易に行うことができる。
【０１３８】
溶媒および試薬は市販品を購入し、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＭＲスペクトルの化学シフト（δ）は内標準を基準にして低磁場側のδ値（ｐｐｍ）を記録し、多重線は通常の方法で記録した。
【０１３９】
特に記載がない限り、温度はすべて摂氏で表す。
【０１４０】
合成方法、実施例を含む本明細書全体において、略語は以下の意味を表す。
【０１４１】
【表３】
2015528447.tif 000037
【０１４２】
【化２４】
2015528447.tif 000038
【０１４３】
Ｒにシクロプロピル環を有しているもの以外の構造式（Ｉ）の化合物はいずれも上記合成スキーム１に示す方法に準じて合成される。化合物２は、Q. Cai et al., J. Med. Chem., 2011, 2714-26に開示された方法に準じて合成した。化合物２のアミノ基をＣｂｚで保護することによってカーバメート３を得た。カーバメート３のメチルエステルを加水分解することによって酸４を得た。酸４と一連のアミンとをそれぞれ縮合させて種々のアミド５を得た。アミド５のＢｏｃ保護基を除去することによってアミン６を得た。アミン６をＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アラニンと縮合することによってアミド７を得た。アミド７のＣｂｚ保護基を切断することによってアミン８を得た。
【０１４４】
アミン８と一連のジイソシアナート（９）とをそれぞれ縮合させ、次いでＢｏｃ保護基を除去することによって、Ｓｍａｃミメティックを含むビス−ウレアを得た。これとは別に、アミン８と一連のジイソチオシアナート（１０）とをそれぞれ縮合させ、次いでＢｏｃ保護基を除去することによって、Ｓｍａｃミメティックを含むビス−チオウレアを得た。さらにこれとは別に、アミン８と一連のジカルボノクロリダート（１２）とをそれぞれ縮合させ、次いでＢｏｃ保護基を除去することによって、Ｓｍａｃミメティックを含むビス−カーバメートを得た。さらにこれとは別に、アミン８と一連のジスルホニルクロリドとをそれぞれ縮合させ、次いでＢｏｃ保護基を除去することによって、Ｓｍａｃミメティックを含むビス−スルホンアミドを得た。
【０１４５】
【化２５】
2015528447.tif 000039
【０１４６】
Ｒにシクロプロピル環を有する一般構造式（Ｉ）の化合物の合成を上記合成スキーム２に示す。化合物２を、ジイソシアナート、ジイソチオシアナート、ジカルボノクロリダートまたはジスルホニルクロリドと縮合させて中間体１３を得た。化合物１３のＢｏｃ保護基を除去し、次いでＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ａｌａと縮合させることによってアミド１４を得た。アミド１４のメチルエステルを加水分解することによって一連の酸を得た。該酸と一連のアミンとをそれぞれ縮合させ、次いでＢｏｃ保護基を除去することによって最終化合物を得た。
【０１４７】
【化２６】
2015528447.tif 000040
【０１４８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.37-7.24 (m, 20H), 6.16 (s, 2H), 4.72-4.60 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 6H), 3.25-3.04 (m, 8H), 2.69 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 6H), 1.77-1.48 (m, 8H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.35 (m, 8H); ESI MS: m/z 1151.8 (M+H)+.
【０１４９】
【化２７】
2015528447.tif 000041
【０１５０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.23 (m, 20H), 6.15 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 3.97-3.80 (m, 6H), 3.25-3.03 (m, 8H), 2.69 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 6H), 1.78-1.57 (m, 8H), 1.52 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.39 (m, 4H); ESI MS: m/z 1123.6 (M+H)+.
【０１５１】
【化２８】
2015528447.tif 000042
【０１５２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.53 (s, 4H), 7.37 (m, 20H), 6.18 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.67 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.09-3.80 (m, 6H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.35-1.80 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 6H), 1.45 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1115.9 (M+H)+.
【０１５３】
【化２９】
2015528447.tif 000043
【０１５４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.15 (m, 24H), 6.15 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.63 (m, 4H), 4.32-4.14 (m, 4H), 3.99-3.81 (m, 6H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.18-2.85 (m, 6H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.50(d, J=7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1143.67 (M+H)+.
【０１５５】
【化３０】
2015528447.tif 000044
【０１５６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36 (m, 20H), 6.14 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.60 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.73 (m, 8H), 1.52-1.43 (m, 10H); ESI MS: m/z 1165.4 (M+H)+.
【０１５７】
【化３１】
2015528447.tif 000045
【０１５８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.22 (m, 20H), 6.14 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.60 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 8H), 1.52 (d, J=8.7 Hz, 6H), 1.42-1.33 (m, 6H); ESI MS: m/z 1193.7 (M+H)+.
【０１５９】
【化３２】
2015528447.tif 000046
【０１６０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.33 (m, 20H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 4H), 6.17 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 6H), 3.88 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 6H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1206.4 (M+H)+.
【０１６１】
【化３３】
2015528447.tif 000047
【０１６２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.14 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 23H), 6.17 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.07 (m, 6H), 3.24 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 6H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1115.9 (M+H)+.
【０１６３】
【化３４】
2015528447.tif 000048
【０１６４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.55 (d, J=9.0 Hz, 4H), 7.36-7.24 (m, 20H), 6.91(d, J=9.0Hz, 4H), 6.17 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.64 (t, J=8.1Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.09 (m, 6H), 3.21 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 6H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1207.3 (M+H)+.
【０１６５】
【化３５】
2015528447.tif 000049
【０１６６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.46-7.25 (m, 26H), 6.17 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.19-4.02 (m, 6H), 3.22 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.24-2.02 (m, 8H), 1.83-1.70 (m, 4H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1220.2 (M+H)+.
【０１６７】
【化３６】
2015528447.tif 000050
【０１６８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.47 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.36 (m, 20H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.16 (s, 2H), 4.94 (m, 2H), 4.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.09-4.04 (m, 6H), 3.17-3.28 (m, 4H), 2.84 (s, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1220.25 (M+H)+.
【０１６９】
【化３７】
2015528447.tif 000051
【０１７０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.36-7.16 (m, 20H), 6.17 (s, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.55-2.37 (m, 4H), 2.06 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1237.6 (M+H)+.
【０１７１】
【化３８】
2015528447.tif 000052
【０１７２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.60 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.36-7.21 (m, 24H), 6.17 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.64 (t, J=8.1Hz, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 6H), 3.24 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.24 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 6H), 1.78-1.71 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1223.3 (M+H)+.
【０１７３】
【化３９】
2015528447.tif 000053
【０１７４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.33-7.21 (m, 20H), 6.12 (s, 2H), 5.11 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.56 (t, J=8.4Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 6H), 3.22-3.15 (m, 8H), 2.67 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 6H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1093.7 (M+H)+.
【０１７５】
【化４０】
2015528447.tif 000054
【０１７６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.34-7.23 (m, 20H), 6.14 (s, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.70 (m, 4H), 4.08-3.86 (m, 8H), 3.59 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 10H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 8H), 1.40-1.25 (m, 2H); ESI MS: m/z 1121.7 (M+H)+.
【０１７７】
【化４１】
2015528447.tif 000055
【０１７８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.27-7.02 (m, 28H), 6.12 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.73-3.54 (m, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.11-1.81 (m, 10H),1.65 (m, 6H) 1.56 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1236.2 (M+H)+.
【０１７９】
【化４２】
2015528447.tif 000056
【０１８０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 6H), 5.06 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.50 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 6H), 3.27-3.10 (m, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.67 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.14-1.90 (m, 10H), 1.81-1.72 (m, 8H), 1.58 (m, 4H), 1.53 (d, J= 6.9 Hz, m, 6H), 1.35 (m, 8H); ESI MS: m/z 1151.8 (M+H)+.
【０１８１】
【化４３】
2015528447.tif 000057
【０１８２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.55 (s, 4H),7.43 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 6H), 5.09 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 4.52 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 6H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.32 (m, 4H), 2.05-1.93 (m, 8H), 1.82-1.74 (m, 8H), 1.57 (d, J= 6.9 Hz, m, 6H); ESI MS: m/z 1044.0 (M+H)+.
【０１８３】
【化４４】
2015528447.tif 000058
【０１８４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.38-7.09 (m, 12H), 5.03 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.55 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.35-4.17 (m, 4H), 4.05-3.92 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.15-1.91 (m, 10H), 1.78-1.72 (m, 8H), 1.51 (d, J= 6.9 Hz, m, 6H); ESI MS: m/z 1071.63 (M+H)+.
【０１８５】
【化４５】
2015528447.tif 000059
【０１８６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 10H), 5.08 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.10-1.73 (m, 18H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, m, 6H); ESI MS: m/z 1134.1 (M+H)+.
【０１８７】
【化４６】
2015528447.tif 000060
【０１８８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.21 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 20H), 6.10 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.58 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.93 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 6H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1157.6 (M+H)+.
【０１８９】
【化４７】
2015528447.tif 000061
【０１９０】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.50-6.70 (m, 10H), 4.90 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.45-4.10 (m, 4H), 3.95-3.40 (m, 10H), 2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.30-1.60 (m, 12 H), 1.45 (brd, J = 7.0 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 4H); ESI MS: m/z 1187.3 (M+H)+.
【０１９１】
【化４８】
2015528447.tif 000062
【０１９２】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.50-6.70 (m, 10H), 4.92 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.45-4.20 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.30-1.60 (m, 12 H), 1.45 (brd, J = 7.0 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 4H); ESI MS: m/z 1187.3 (M+H)+.
【０１９３】
【化４９】
2015528447.tif 000063
【０１９４】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.65-7.45 (m, 4H), 7.35-6.90 (m, 8H), 5.05 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 3.90-3.40 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.40-1.60 (m, 12 H), 1.45 (brd, J = 7.0 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 4H); ESI MS: m/z 1151.2 (M+H)+.
【０１９５】
【化５０】
2015528447.tif 000064
【０１９６】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.05 (m, 14H), 4.75 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.90-3.65 (m, 6H), 3.35-3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.05-1.55 (m, 8H), 1.45 (brd, J = 7.2 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 6H), 0.80 (m, 2H); ESI MS: m/z 1015.5 (M+H)+.
【０１９７】
【化５１】
2015528447.tif 000065
【０１９８】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.05 (m, 14H), 4.75 (m, 2H), 4.30-3.95 (m, 4H), 3.95-3.65 (m, 6H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.05-1.55 (m, 8H), 1.45 (brd, J = 7.2 Hz, 6H), 1.40-1.05 (m, 6H), 0.80 (m, 2H); ESI MS: m/z 1015.5 (M+H)+.
【０１９９】
【化５２】
2015528447.tif 000066
【０２００】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.60 (s, 4H), 7.30-7.10 (m, 10H), 4.80 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 6H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.40-2.05 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30-1.10 (m, 4H); ESI MS: m/z 1015.5 (M+H)+.
【０２０１】
【化５３】
2015528447.tif 000067
【０２０２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 7.60 (s, 4H), 7.30-7.10 (m, 10H), 4.80 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 6H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.35-2.05 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30-1.10 (m, 4H); ESI MS: m/z 1015.5 (M+H)+.
【０２０３】
【化５４】
2015528447.tif 000068
【０２０４】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.30-6.90 (m, 12H), 4.90 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.90-3.30 (m, 8H), 2.65 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.30-1.75 (m, 12H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.20 (m, 4H); ESI MS: m/z 1051.2 (M+H)+.
【０２０５】
【化５５】
2015528447.tif 000069
【０２０６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 7.30-6.80 (m, 12H), 4.85 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.05-3.60 (m, 6H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.30-1.70 (m, 12H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.20 (m, 4H); ESI MS: m/z 1051.2 (M+H)+.
【０２０７】
【化５６】
2015528447.tif 000070
【０２０８】
1H NMR (300 MHz, D2O)：δ 7.40-7.20 (m, 10H), 5.99 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.25-3.05 (m, 8H), 2.62 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.20-1.70 (m, 12H), 1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1095.4 (M+H)+.
【０２０９】
【化５７】
2015528447.tif 000071
【０２１０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.08 (m, 18H), 4.92 (m, 2H), 4.42 ( m, 2H), 4.21-4.03 (m, 8H), 3.87 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.30-2.02 (m, 10H), 1.76 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.23 (m, 4H); ESI MS: m/z 1105.4 (M+H)+.
【０２１１】
【化５８】
2015528447.tif 000072
【０２１２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.15 (m, 10H), 4.84 (m, 2H), 4.40-3.90 (m, 8H), 3.75-3.50 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 8H), 2.71 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 42H); ESI MS: m/z 1107.9 (M+H)+.
【０２１３】
【化５９】
2015528447.tif 000073
【０２１４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.20 (m, 10H), 4.84 (m, 2H), 4.61 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.20 (t, J = 9.0Hz, 2H), 3.97-3.81(m, 10H), 3.30-2.95 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.01-1.31 (m, 42H); ESI MS: m/z 1107.6 (M+H)+.
【０２１５】
【化６０】
2015528447.tif 000074
【０２１６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.10 (m, 10H), 4.84 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.04-3.72 (m, 8H), 3.10-2.85 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.24-1.37 (m, 40H); ESI MS: m/z 1079.5(M+H)+.
【０２１７】
【化６１】
2015528447.tif 000075
【０２１８】
1H NMR (300 MHz, CD3CD): δ 7.35-7.15 (m, 10H), 4.81 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 8H), 3.25-2.87 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.20-1.33 (m, 40H); ESI MS: m/z 1079.9 (M+H)+.
【０２１９】
【化６２】
2015528447.tif 000076
【０２２０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.10 (m, 10H), 4.84 (m, 2H), 4.61 (m, 4H), 4.24 (t, J = 9.0Hz, 2H), 3.97-3.81(m, 8H), 3.41-3.02 (m, 6H), 2.64 (s, 6H), 2.17-1.37 (m, 40H); ESI MS: m/z 1079.3 (M+H)+.
【０２２１】
【化６３】
2015528447.tif 000077
【０２２２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.10 (m, 10H), 4.84 (m, 2H), 4.67-4.24 (m, 6H), 3.97-3.81(m, 8H), 3.41-3.02 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.17-1.37 (m, 40H); ESI MS: m/z 1079.5 (M+H)+.
【０２２３】
【化６４】
2015528447.tif 000078
【０２２４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.19-7.11 (m, 8H), 4.84 (m, 2H), 4.70 ( m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.00 (m, 6H), 3.22-3.06 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.26-1.37 (m, 30H); ESI MS: m/z 1023.7 (M+H)+.
【０２２５】
【化６５】
2015528447.tif 000079
【０２２６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.15 (m, 10H), 4.84 (m, 2H), 4.71 ( m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 6H), 3.48-3.08 (m, 10H), 2.82 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.22-1.39 (m, 26H); ESI MS: m/z 999.7 (M+H)+.
【０２２７】
【化６６】
2015528447.tif 000080
【０２２８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.15 (m, 10H), 4.84 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 4H), 4.11-3.86 (m, 8H), 3.48 (m, 2H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.31-1.28 (m, 34H); ESI MS: m/z 1051.4 (M+H)+.
【０２２９】
【化６７】
2015528447.tif 000081
【０２３０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.10 (m, 10H), 4.82 (m, 2H), 4.70 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.43-4.34 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 6H), 3.65 (m, 2H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.67 (s, 6H), 2.52- 2.34 (m, 10H), 2.10 (m, 6H), 1.80-1.39 (18H); ESI MS: m/z 1051.9 (M+H)+.
【０２３１】
【化６８】
2015528447.tif 000082
【０２３２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.15 (m, 10H), 4.82 (m, 2H), 4.70 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.43- 4.28 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 6H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.77 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 10H), 1.90-1.45 (m, 16H), 1.45-1.35 (m, 4H); ESI MS: m/z 1051.7(M+H)+.
【０２３３】
【化６９】
2015528447.tif 000083
【０２３４】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.10 (m, 14H), 4.80 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.30-1.90 (m, 10H), 1.90-1.55 (m, 14H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1071.5 (M+H)+.
【０２３５】
【化７０】
2015528447.tif 000084
【０２３６】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.10 (m, 14H), 4.75 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.30-1.90 (m, 10H), 1.90-1.35 (m, 20H); ESI MS: m/z 1071.7 (M+H)+.
【０２３７】
【化７１】
2015528447.tif 000085
【０２３８】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.10 (m, 14H), 4.80 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.25-4.05 (m, 4H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 6H), 2.70 (s, 6H), 2.30-1.60 (m, 24H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1071.7 (M+H)+.
【０２３９】
【化７２】
2015528447.tif 000086
【０２４０】
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.35-7.10 (m, 14H), 4.80 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 2.70 (s, 6H), 2.30-1.60 (m, 24H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1071.7 (M+H)+.
【０２４１】
【化７３】
2015528447.tif 000087
【０２４２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.20 (m, 20H), 6.15 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.35-2.05 (m, 6H), 2.65 (s, 6H), 2.45-1.70 (m, 16H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1162.5 (M+H)+.
【０２４３】
【化７４】
2015528447.tif 000088
【０２４４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.20 (m, 20H), 6.15 (m, 2H), 5.45 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.95-3.72 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.35-2.95 (m, 6H), 2.65 (s, 6H), 2.45-1.70 (m, 20H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ESI MS: m/z 1190.6 (M+H)+.
【０２４５】
【化７５】
2015528447.tif 000089
【０２４６】
ESI MS: m/z 1147.6 (M+H)+.
【０２４７】
ＸＩＡＰリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３、ｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３およびｃＩＡＰ−２ ＢＩＲ２に対する結合親和性
ＸＩＡＰリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３タンパク質（１２０番目〜３５６番目の残基）、ｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３タンパク質（２５３番目〜３６３番目の残基）またはｃＩＡＰ−２ ＢＩＲ３タンパク質（２３８番目〜３４９番目の残基）に対する本発明の化合物の結合親和性を、蛍光偏光法（ＦＰ）をベースとした競合アッセイによって測定した。ｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ３アッセイおよびｃＩＡＰ−２ ＢＩＲ３アッセイにおいては、蛍光標識したＳｍａｃミメティック（Ｓｍａｃ−２Ｆ）を蛍光プローブとして使用した。ｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ３およびｃＩＡＰ−２ ＢＩＲ３それぞれに対するＳｍａｃ−２ＦのＫｄ値は、蛍光プローブの濃度を一定とし、タンパク質の濃度を完全飽和まで段階的に増加させて、蛍光プローブとタンパク質の混合物を複数調製し、それらの全蛍光偏光度をモニタリングすることによって測定した。蛍光偏光度は、インフィニットＭ−１０００プレートリーダー（Tecan U.S.社、ノースカロライナ州リサーチ・トライアングル・パーク）を使用してＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒ２黒色９６ウェル丸底プレート（サーモサイエンティフィック社）において測定した。各ウェルに、１ｎＭのＳＭＡＣ−２Ｆと濃度を段階的に増加させたタンパク質とを加え、アッセイバッファー（４％ＤＭＳＯを添加した、１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、１００μｇ／ｍＬウシγ−グロブリン、０．０２％アジ化ナトリウム、インビトロジェン社）中の最終容量を１２５μＬとした。プレートを室温で１〜２時間インキュベートし、平衡状態とするために緩やかに振盪混合した。偏光値は、励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５３０ｎｍにおいてミリ偏光単位（ｍＰ）で測定した。次いで、Graphpad Prism 5.0ソフトウェア（Graphpad Software社、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、Ｓ字状の用量依存的なＦＰ値の増加をタンパク質濃度の関数としてフィッティングすることにより平衡解離定数（Ｋｄ）を算出した。
【０２４８】
化合物のＫｉ値は、一定濃度（通常、上記で測定されたＫｄ値の２〜３倍）のタンパク質に対する結合において、段階希釈した化合物と一定濃度の蛍光プローブとを競合させた化合物用量依存的競合結合実験によって測定した。ＤＭＳＯ中の試験化合物５μＬとアッセイバッファー（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、１００μｇ／ｍＬウシγ−グロブリン、０．０２％アジ化ナトリウム、インビトロジェン社）中のプレインキュベートしたタンパク質／トレーサー複合体１２０μＬとの混合物をアッセイプレートに加え、緩やかに振盪しながら室温で２時間インキュベートした。ｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ３アッセイおよびｃＩＡＰ−２ ＢＩＲ３アッセイにおいて、タンパク質の最終濃度はそれぞれ３ｎＭおよび１ｎＭであり、プローブの最終濃度はそれぞれ５ｎＭおよび１ｎＭであった。各アッセイプレートは、タンパク質／プローブ複合体のみを含むネガティブコントロール（阻害率０％に相当）と、遊離のプローブのみを含むポジティブコントロール（阻害率１００％に相当）とを含んでいた。上記と同様にしてＦＰ値を測定した。ＩＣ５０値は、非直線回帰により競合曲線をフィッティングすることにより決定した。競合阻害薬のＫｉ値は、測定したＩＣ５０値、様々なタンパク質に対するプローブのＫｄ値、ならびに競合アッセイにおけるタンパク質濃度およびプローブ濃度に基づき、これまでに報告されている方程式を使用して算出した。
【０２４９】
上記と同様の手順により、ＸＩＡＰリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３タンパク質に対するＦＰベースのアッセイを行った。このアッセイでは、蛍光タグを付加した二価ペプチドＳｍａｃミメティック（Ｓｍａｃ−１Ｆ）を蛍光プローブとして使用し、このＳｍａｃミメティックのＸＩＡＰリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３に対するＫｄ値を上記と同様に飽和実験により測定した。二量体蛍光プローブの安定な蛍光値および偏光値を得るため、０．０１％トリトンＸ−１００をアッセイバッファーに加えた。競合アッセイにおいて使用したタンパク質の最終濃度およびプローブの最終濃度はそれぞれ３ｎＭおよび１ｎＭであった。
【０２５０】
【表４】
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【０２５１】
【表５】
2015528447.tif 000097
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【０２５２】
図１は、ヌードマウスのＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植モデルにおける実施例２および実施例２４の抗腫瘍活性を示す。腫瘍の平均体積が８０ｍｍ３に達してから処置を開始した。実施例２４は１０ｍｇ／ｋｇを週１回４週間連続して静脈内投与した（ｑｗｋ×４、ｉｖ）。実施例２は３ｍｇ／ｋｇを週１回４週間連続して投与した（ｑｗｋ×４、ｉｖ）。コントロール処置にはビヒクルコントロールを投与した。それぞれの群には８〜１０匹のマウスが含まれており、マウスはそれぞれ１つの腫瘍を有していた。実施例２および実施例２４の投与によって腫瘍が退縮した。
【０２５３】
参考文献
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【図１】
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【国際調査報告】
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