(57)【要約】  式７2015501818.tif 000094（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体を調製する方法を開示する。それらの中間体およびそれらの調製方法も開示する。式７の化合物は、エリブリン等のハリコンドリン類似体を調製するのに有用でありうる。
2015501818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式７
2015501818.tif 000067
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
前記方法は、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000068
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
Ｒ１保護基を除去する条件下で、前記式５の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000069
（式中、各々Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはＲ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）
前記式６の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、前記保護されたアルデヒドを脱保護して前記式７の化合物を形成するステップと
2015501818.tif 000070
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、ＰＧ１、それが結合する酸素、およびプロパノール誘導体が、一緒にエステルを形成することを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、ＰＧ１が、ピバロイル基であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の方法において、Ｒ１、それが結合する酸素、および前記アリル−シラン誘導体が、一緒にエステルを形成することを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の方法において、Ｒ１が、アセチル基であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の方法において、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリールまたはＣ５〜１４ヘテロ−アリール基であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の方法において、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、メチル基であることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の方法において、前記求核付加反応が、活性化剤の存在下で実施されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、前記活性化剤が、三フッ化ホウ素であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の方法において、前記式５の化合物の加水分解が、塩基を用いて実施されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１の何れか１項に記載の方法において、各々Ｒ５およびＲ６が、一緒にアルカンジイル基を形成することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１乃至１１の何れか１項に記載の方法において、各々Ｒ５およびＲ６が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−を形成することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１乃至１３の何れか１項に記載の方法において、前記式６の化合物が、前記化合物のアルコールをケトンに酸化した後に、酸素をメチレン基で置換することにより、前記式７の化合物に変換されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記酸化が、デーリング酸化反応によって実施されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の方法において、前記置換反応が、テッベ試薬の使用によって実施されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１乃至１６の何れか１項に記載の方法において、前記保護されたアルデヒドを脱保護して前記式７の化合物を形成するステップが、酸を用いて実施されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１４に記載の方法において、前記緩酸が、ピリジニウムパラ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１乃至１８の何れか１項に記載の方法において、前記式４の化合物が、前記式１
2015501818.tif 000071
の化合物から形成されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記式４の化合物が、
式１の化合物のヒドロキシル基を脱離基（ＬＧ）に変換させ、５，６−イソプロピリデン保護基を加水分解し、ジオールを酸化開裂して、前記式２
2015501818.tif 000072
のアルデヒドを形成するステップと、
前記式２の化合物を塩基と反応させて脱離基を脱離した後、生成したアルケンをＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ（９）、またはそれらの類似体と反応させて、式３
2015501818.tif 000073
の化合物を形成するステップと、
前記アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元し、生成した前記アルコールを保護して、前記式４の化合物を形成するステップと
によって得られることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法において、形成された前記脱離基（ＬＧ）が、スルホナートをベースとする脱離基であることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法において、形成された前記脱離基（ＬＧ）が、メシラートであることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２０乃至２２の何れか１項に記載の方法において、前記式１の化合物の前記５，６−イソプロピリデン保護基の加水分解が、酸を用いて実施されることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２０乃至２３の何れか１項に記載の方法において、前記式１の化合物から得られる前記ジオールの前記酸化開裂が、過ヨウ素酸酸化によって、実施されることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２０乃至２３の何れか１項に記載の方法において、前記式１の化合物から得られる前記ジオールの前記酸化開裂が、過ヨウ素酸ナトリウムによって、実施されることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２０乃至２５の何れか１項に記載の方法において、前記脱離反応の前記塩基が、ＮａＨＣＯ３であることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２０乃至２６の何れか１項に記載の方法において、前記式３の化合物の前記水素化が、炭素上のパラジウム触媒および水素ガスを用いて実施されることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２０乃至２６の何れか１項に記載の方法において、前記エステル官能基の前記還元が、水素化物源を用いて実施されることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法において、前記水素化物源が、リチウムアルミニウムヒドリドであることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２０乃至２９の何れか１項に記載の方法において、前記式４の化合物を形成する前記アルコール基の前記保護が、塩化ピバロイルを用いて実施されることを特徴とする方法。
【請求項３１】
式４
2015501818.tif 000074
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物。
【請求項３２】
式５
2015501818.tif 000075
（式中、ＰＧ１およびＲ１は、互いに独立して、アルコール保護基である）の化合物。
【請求項３３】
式６
2015501818.tif 000076
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基であり、Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）の化合物。
【請求項３４】
式４
2015501818.tif 000077
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物の調製方法において、
前記方法は、
式１の化合物のヒドロキシル基を脱離基（ＬＧ）に変換させて、５，６−イソプロピリデン保護基を加水分解して、ジオールを酸化開裂して、式２のアルデヒドを形成するステップと、
2015501818.tif 000078
前記式２の化合物を塩基と反応させて、前記脱離基（ＬＧ）を脱離した後、生成したアルケンをＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ（９）またはそれらの類似体と反応させて、前記式３
2015501818.tif 000079
の化合物を形成するステップと、
前記アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元して、前記の生成したアルコールを保護して、前記式４の化合物を形成するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３５】
式５
2015501818.tif 000080
（ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物の調製方法において、
前記方法は、
請求項３４において定義した方法と、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、前記式５の化合物を形成するステップと
2015501818.tif 000081
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
式６
2015501818.tif 000082
の化合物の調製方法において、
前記方法は、
請求項３５において定義した方法と、
前記Ｒ１保護基を除去する条件下で前記式５の化合物を加水分解して、生成したアルデヒドを保護して式６（式中、各々Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）の化合物を形成するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３７】
式５
2015501818.tif 000083
（ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物の調製方法において、
前記方法は、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップ
2015501818.tif 000084
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３８】
式６
2015501818.tif 000085
の化合物の調製方法において、
前記方法は、
前記Ｒ１保護基を除去する条件下で前記式５の化合物を加水分解して、生成したアルデヒドを保護して式６（式中、各々Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）の化合物を形成するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３９】
式７
2015501818.tif 000086
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
前記方法が、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、前記式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000087
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
前記式５の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、前記式１０の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000088
前記保護されたアルデヒドを脱保護してＲ１を除去し、前記式７の化合物を形成するステップと
2015501818.tif 000089
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法において、ＰＧ１、それが結合する酸素、およびプロパノール誘導体が、一緒にエステルを形成することを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法において、ＰＧ１が、ピバロイル基であることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項３９乃至４１の何れか１項に記載の方法において、Ｒ１、それが結合する酸素、および前記アリル−シラン誘導体が、一緒にエステルを形成することを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項３９乃至４１の何れか１項に記載の方法において、Ｒ１が、アセチル基であることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項３９乃至４３の何れか１項に記載の方法において、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリールまたはＣ５〜１４ヘテロ−アリール基であることを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項３９乃至４３の何れか１項に記載の方法において、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立してメチル基であることを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項３９乃至４５の何れか１項に記載の方法において、前記求核付加反応が、活性化剤の存在下で実施されることを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法において、前記活性化剤が、三フッ化ホウ素であることを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項３９乃至４７の何れか１項に記載の方法において、前記式５の化合物が、前記アルコールをケトンに酸化した後、前記酸素をメチレン基に置換することにより、前記式１１の化合物に変換されることを特徴とする方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法において、前記酸化が、デーリング酸化反応によって実施されることを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項４８または４９に記載の方法において、前記置換反応が、テッベ試薬の使用によって実施されることを特徴とする方法。
【請求項５１】
式１０
2015501818.tif 000090
（式中、ＰＧ１およびＲ１は、互いに独立してアルコール保護基である）の化合物。
【請求項５２】
式１１
2015501818.tif 000091
（式中、ＰＧ１およびＲ１は、互いに独立してアルコール保護基である）の化合物。
【請求項５３】
式１０の化合物の調製方法において、ＰＧ１およびＲ１が、互いに独立してアルコール保護基であり、前記方法が、前記式５の化合物を酸化して、前記式１０の化合物を形成するステップを含むことを特徴する方法。
2015501818.tif 000092
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法において、前記式５の化合物が、請求項３５乃至３７に定義される方法に従って、得られることを特徴とする方法。
【請求項５５】
式１１の化合物の調製方法において、ＰＧ１およびＲ１が、互いに独立してアルコール保護基であり、前記方法が、前記式１０の化合物においてケトンをメチレン基と置換して、前記式１１の化合物を形成するステップを含むことを特徴とする方法。
2015501818.tif 000093
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法において、前記式１０の化合物が、請求項５３または５４に定義される方法に従って得られることを特徴とする方法。
【請求項５７】
ハリコンドリン類似体を調製する方法において、請求項１乃至３０および請求項３４乃至５６の何れか１項に定義される方法を含むことを特徴とする方法。
【請求項５８】
エリブリンを調製する方法において、請求項１乃至３０および請求項３４乃至５６の何れか１項に定義される方法を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１２月１６日付けの米国仮特許出願第６１／５７６，６４９号明細書に利益および優先権を主張するものである。上記特許出願の内容は、引用により、本明細書の詳細な説明に援用されている。
【０００２】
本発明は、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体およびそれらの有用な中間体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ハリコンドリン類似体は、抗癌および抗有糸分裂活性を有するとして開示されている（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、引用により本明細書に援用する）。具体的には、ハリコンドリンＢは、海綿体クロイソカイメン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉａ  ｏｋａｄａｉ）から最初に単離された効力のある抗癌剤として報告されている（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、国際公開第２００５／１１８５６５Ａ１号パンフレット、および国際公開第２００９／１２４２３７Ａ１号パンフレット、全て引用により本明細書に援用する）。
2015501818.tif 000003
【０００４】
式７ａの化合物のような２，５−二基置換の（２Ｓ，５Ｓ）−３−メチレン−テトラヒドロフランは、米国特許第６，２１４，８６５号明細書および米国特許第５，４３６，２３８号明細書（引用により本明細書に援用する）に記載されるように、ハリコンドリン天然物および誘導体を合成するのに重要なビルディングブロックでありうる。
2015501818.tif 000004
式中、Ｐｉｖは、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０００５】
式７ａの化合物に類似した化合物は、Ｋｉｓｈｉ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，７５，１−１７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１５６４２−１５６４６；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１５６３６−１５６４１）、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００９，４８，２３４６）およびＢｕｒｋｅ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３４１１−３４１４，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，１１５０−１１５３）（全て引用により本明細書に援用する）により、記載されてきた。しかしながら、これらの方法は、商業生産には望ましくない可能性がある。例えば、これらの全ての経路は、それらの高度な選択性にかかわらず、エピマーを生じうる不斉反応に依存し、そのことは、その分子の用途が医薬品有効成分の製造においてである場合に特に重大である。さらに、これらの不斉反応の多くは、必ずしも容易に市販されていないキラル配位子を必要とし、それは、大規模な生産にとって障害となりうる。
【０００６】
ハリコンドリン天然物、その誘導体および類似体（例えば、エリブリン、Ｓ．Ｎａｒａｙａｎらの最近の刊行物に記載される化合物（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３０−１６３３；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３４−１６３８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３９−１６４３）、およびエリブリンのＣ３２位に修飾側鎖を有する他のエリブリン類似体等）（これらに限定されない）の調製において使用されることができる、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。さらに、市販の出発物質から調製されることができる、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパ−１−イルピバロアート（７ａ）、およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。さらに、不斉反応（キラル配位子を含む）の使用を回避することができる、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパ−１−イルピバロアート（７ａ）およびその類似体（７）を調整するための方法に対する要求が当技術分野において存在する。加えて、その方法が拡張可能で、高い立体化学純度を有する生成物をもたらすことができる、３−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパ−１−イルピバロアート（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。
2015501818.tif 000005
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、式７
2015501818.tif 000006
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000007
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
Ｒ１アルコール保護基を除去する条件下で、式５の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000008
（式中、各々Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはＲ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）
式６の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式７の化合物を形成するステップと
2015501818.tif 000009
を含む。
【０００８】
別の一態様において、本発明は、式７
2015501818.tif 000010
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000011
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
式５の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式１１の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000012
保護されたアルデヒドを脱保護してＲ１を除去して、式７の化合物を形成するステップと
を含む。
2015501818.tif 000013
【０００９】
さらに別の態様において、本発明は、式４
2015501818.tif 000014
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物を開示する。
【００１０】
さらなる一態様において、本発明は、式５
2015501818.tif 000015
（式中、ＰＧ１およびＲ１は、互いに独立して、アルコール保護基である）の化合物を開示する。
【００１１】
さらに別の一態様において、本発明は、式６
2015501818.tif 000016
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基であり、Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）の化合物を開示する。
【００１２】
別のさらなる一態様において、本発明は、式１０および１１
2015501818.tif 000017
（式中、ＰＧ１およびＲ１は、互いに独立して、アルコール保護基である）の化合物を開示する。
【００１３】
尚さらなる一態様において、本発明は、式４、５、６、１０および１１
2015501818.tif 000018
（式中、ＰＧ１およびＲ１（存在する場合）は、互いに独立して、アルコール保護基であり、Ｒ５およびＲ６（存在する場合）は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）の化合物の調製方法を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上記のように、一態様において、本発明は、式７
2015501818.tif 000019
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000020
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
Ｒ１アルコール保護基を除去する条件下で、式５の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000021
（式中、各々Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはＲ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）
式６の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式７の化合物を形成するステップと
を含む。
2015501818.tif 000022
【００１５】
さらに、別の一態様において、本発明は、式７
2015501818.tif 000023
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体の調製方法を開示し、
その方法は、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000024
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
式５の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式１１の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000025
保護されたアルデヒドを脱保護してＲ１を除去して、式７の化合物を形成するステップと
2015501818.tif 000026
を含む。
【００１６】
式７の化合物の誘導体は、アルデヒド官能基の官能基化に関する（特に限定されない）。アルデヒド官能基は、他の基（例えば、エステル、アミドまたはハロゲン化アシル等（これらに限定されない））によって置換されることができる。
【００１７】
特定の理論に束縛されるものではないが、式８のアリル−シラン誘導体の求核付加は、式４の化合物の立体化学的特徴を利用すると確信されている。具体的には、１，２−ジオールのイソプロピリデン保護基の位置が、β面から（つまり、頁面の後ろから）求核付加を促進して、トランス配置を有する式５の化合物を形成する。従って、結果として得られた生成物は、高い立体化学純度（ジアステレオマー過剰）を有することができる。
【００１８】
式４の化合物に式８の化合物を求核付加させる反応の条件は、特に限定されず、決定されうる。一実施形態において、例えば、式４の化合物に式８の化合物を求核付加させる反応は、活性化剤の存在下で実施される（これに限定されない）。このような求核付加反応に使用される活性化剤は、同様に特に限定されず、決定されることができる。特定の理論に束縛されるものではないが、一実施形態において、例えば、活性化剤は、式４の化合物の酸素原子と結合でき、式４の化合物のアノマー炭素中心の求電子性を増大させることができるおよび／または求核攻撃の面選択性の向上を助力することができる（これらに限定されない）。一実施形態において、例えば、活性化剤は、ルイス酸（例えば、ＢＦ３またはトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）等）である（これらに限定されない）。
【００１９】
求核付加反応に使用される式８のアリル−シラン誘導体は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、式８のアリル−シラン誘導体において、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である（これらに限定されない）。さらなる一実施形態において、例えば、式８のアリル−シラン誘導体において、Ｒ１は、アセチルであり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してメチルである（これらに限定されない）。
【００２０】
アルキル基またはアルカンジイル基の長さ、またはアルキル基、アルカンジイル基もしくはアリール基における原子の数は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばアルキル基は、Ｃ１〜６アルキルである（これに限定されない）。適切な場合には、同様な長さのアルカンジイル基も、使用されることが可能である。別の一実施形態において、例えばアリール基は、Ｃ６〜１４アリールである（これに限定されない）。
【００２１】
本発明に従って用語Ｃ１〜６アルキルは、特に限定されず、当業者に公知であるはずである。Ｃ１〜６アルキルは、例えば任意の直鎖または分岐のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２−エチルプロピル、１，２−ジメチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジエチル−２−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチルまたは３−メチルペンチルであってよい（これらに限定されない）。
【００２２】
本発明に従って用語アリールは、特に限定されず、当業者に公知であるはずである。用語「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリール（ヘテロアリール基としても知られている）およびビアリール基を含み、任意選択によりそれらの全てが置換されてもよい。アリール基は、例えば６〜１４個の原子を含むことができる（これらに限定されない）。アリール基の例として、フェニル、ピリジニルまたはナフチルが挙げられうる（これらに限定されない）。
【００２３】
式５または１１の化合物を脱保護してＲ１保護基を除去する条件は、特に限定されず、特定のＲ１保護基に応じて決まるだろう。一実施形態において、例えば、Ｒ１保護基は、アセチルであり（これに限定されない）、脱保護は、例えば、塩基の存在下で実施される（これに限定されない）。脱保護反応に使用される塩基のタイプは、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、使用される塩基は、カーボネートである（これに限定されない）。さらなる一実施形態において、例えば、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である（これらに限定されない）。
【００２４】
式５の化合物の脱保護の際に、アルデヒドが形成され、それが保護されて、式６の化合物を形成することができる。アルデヒドの保護は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、式６の化合物に示されるように、アセタールが形成されて、アルデヒドを保護する（これに限定されない）。アセタールは、アルコールと反応させることによって、形成され得る。使用されるアルコールは、特に限定されず、当業者ならば決定できる。一実施形態において、例えば、アルコールは、ヒドロキシル基を１つ有するか、１，２−ジオールもしくは１，３−ジオールである（これらに限定されない）。式６の化合物において、各々Ｒ５およびＲ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい。さらなる一実施形態において、例えば、Ｒ５およびＲ６は、−ＣＨ２ＣＨ２−を一緒に形成する（これに限定されない）。
【００２５】
上記のように、式６の化合物は、式６の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換することにより、式７の化合物に変換されることができ（式５の化合物の同様の変換は化合物１１をもたらし、その実施形態は、以下のスキーム２において示される）、その後アルデヒドの脱保護により、式７の化合物を形成する。
【００２６】
式６の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換するステップは、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、ヒドロキシル基は酸化されてケトンを形成し（式５の化合物の同様の変換は化合物１０をもたらし、その実施形態は、以下のスキーム２において示される）、その後ケトンはアルケンに変換される（これに限定されない）。
【００２７】
式５または６の化合物におけるアルコールの酸化は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、酸化は、クロムをベースとする試薬（例、コリンズ試薬、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）またはクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）等）、活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（例、スワーン酸化、モファット酸化またはデーリング酸化等）、或いは超原子価ヨウ素化合物（例、デス−マーチンパーヨージナンまたは２−ヨードキシ安息香酸等）を用いて、実施される（これらに限定されない）。さらなる一実施形態において、例えば、酸化は、デーリング酸化（ＤＭＳＯと三酸化硫黄−ピリジン錯体を使用する）によって、実施される（これに限定されない）。
【００２８】
式６の化合物のアルコールをケトンに酸化した後、一実施形態において、例えば、ケトン官能基は、アルケンに変換されることが可能である（これに限定されない）（式１０の化合物の同様な変換は、化合物１１をもたらし、その実施形態は以下のスキーム２において示される）。ケトンをアルケンに変換させる反応は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、ケトンは、テッベ試薬（式（Ｃ５Ｈ５）２ＴｉＣＨ２ＣｌＡｌ（ＣＨ３）２を有する）を用いて、アルケンに変換される（これに限定されない）。別の実施形態において、例えば、ケトンは、ピーターソンオレフィン化、ウィッティヒ反応等を用いて、アルケンに変換されることができる（これらに限定されない）。
【００２９】
化合物７の調製方法に使用される保護基ＰＧ１は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、保護基ＰＧ１は、エステル、エーテルを形成する、或いはシリル保護基である（これらに限定されない）。さらなる一実施形態において、例えば、形成されるエステルは、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）またはピバロイル（Ｐｉｖ）である（これらに限定されない）。別の実施形態において、例えば、形成されるエーテル保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）等である（これらに限定されない）。尚さらなる一実施形態において、例えば、形成されるシリル保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）である（これらに限定されない）。特定の一実施形態において、例えば、保護基ＰＧ１は、Ｐｉｖである（これに限定されない）。
【００３０】
一実施形態において、説明に従って、式４の化合物は、１，２：５，６−ジイソプロピリデングルコース（式１の化合物）から獲得されることができる。式１の化合物は、天然の糖類に由来するので、容易に入手でき、調製されることができる。さらに、式１の化合物は、単一の立体異性体として存在することができる。加えて、本発明に開示されるように実施される反応は、式１の化合物の立体化学的特徴を利用して、単一の立体異性体を形成することができ、結果として、高い立体化学純度を有する生成物となる。
2015501818.tif 000027
【００３１】
一実施形態において、例えば、式１の化合物のヒドロキシル基は、脱離基（ＬＧ）に変換された後、５，６−イソプロピリデン保護基が加水分解され、ジオールを酸化開裂して、式２のアルデヒドを形成する（これに限定されない）。
2015501818.tif 000028
【００３２】
本明細書に開示される脱離基は、結合開裂工程において分子から離脱されることができる分子断片または安定化学種である。脱離基は、本明細書に従って、特に限定されず、当業者に公知であるはずであり、或いは決定されることができる。脱離基の脱離能は、共役酸のｐＫａに関連し、ｐＫａが小さいほど、より良好な脱離能に関連する。脱離基の例として、ハロゲン化物またはスルホナートが挙げられる（これらに限定されない）。ハロゲン化物には、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが含まれうる。スルホナートの例として、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートが挙げられうる（これらに限定されない）。一実施形態において、例えば、脱離基はメシラートである（これに限定されない）。
【００３３】
５，６−イソプロピリデン保護基を加水分解する条件は、特に限定されず、当業者に公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、５，６−イソプロピリデン保護基は、酸を用いて除去され、ジオールをもたらす（これに限定されない）。ジオールは、酸化開裂されてアルデヒドを形成することができる。ジオールを酸化開裂する方法は、特に限定されず、当業者に公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、酸化開裂は、過ヨウ素酸酸化を用いて、実施される（これに限定されない）。さらなる一実施形態において、例えば、使用される過ヨウ素酸塩は、ＮａＩＯ４である（これに限定されない）。式１の化合物を式２の化合物に変換させる方法は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，２８−２９（引用により本明細書に援用する）に記載される通りに実施されることができる。
【００３４】
式２の化合物は、塩基の存在下で脱離反応を経て、脱離基が除去されて、アルケンを形成することができる。得られたアルケンは、次に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ（９）、またはそれらの類似体と反応させることにより、ウィッティヒまたはホーナー・ワズワース・エモンズ反応を経て、式３の化合物を形成することができる。脱離反応に使用される塩基は、特に限定されず、本明細書で上に記載されている。式９の化合物の類似体は、特に限定されない。一実施形態において、例えば、ホスホネート試薬（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅが使用される（これに限定されない）。別の実施形態において、例えば、エステル官能基のうちのメチル基（これに限定されない）は、代わりのアルキル基（例えば、エチル、プロピルまたはブチル等（これらに限定されない））により置換されている。
2015501818.tif 000029
【００３５】
式３の化合物は、次に、アルケンの水素化を経た後に、エステル官能基をアルコールに還元し、次に生成したアルコールを保護して、式４の化合物を形成することができる。
【００３６】
水素化反応の条件は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、水素化反応は、水素化触媒（例えば、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）等を用いて、実施している（これに限定されない）。水素化反応においてまた、特定の理論に束縛されるものではないが、１，２−イソプロピリデン基の存在が、β面（つまり紙面の下）から水素化を誘導することができ、それが、ジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）が高い所望の立体化学性を有する立体異性体を導くことができる。
【００３７】
エステルをアルコールに還元する反応は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、還元は、水素化物源を用いることにより、実施される（これに限定されない）。使用される水素化物源は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、水素化物源は、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）、リチウムトリエチルボロヒドリド（ＬｉＥｔ３ＢＨ）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬＨ）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）である（これらに限定されない）。
【００３８】
上記のように、本発明に開示される方法を用いて、ジアステレオ純度が高い化合物を獲得することができる。一実施形態において、例えば式２〜７の化合物の何れか１つのキラル純度は、約９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％ｄ．ｅ．またはその間の任意の値である（これらに限定されない）。
【００３９】
一実施形態において、例えば、式４ａの化合物は、以下に示されるスキーム１に従って、式１の化合物から得られることができる（これに限定されない）。
2015501818.tif 000030
【００４０】
別の実施形態において、例えば、式７ａの化合物は、以下に示されるスキーム２に従って、式４ａの化合物から得られることができる（これに限定されない）。
2015501818.tif 000031
【００４１】
さらに特定の一実施形態において、例えば、式７ａの化合物は、以下に示されるスキーム３に従って、式４ａの化合物から得られることができる（これに限定されない）。
2015501818.tif 000032
【００４２】
実施形態
１．式７
2015501818.tif 000033
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
その方法は、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000034
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
Ｒ１保護基を除去する条件下で、式５の化合物を脱保護して、生成したアルデヒドを保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000035
（式中、各々Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いはＲ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）
式６の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換した後、保護されたアルデヒドを脱保護して式７の化合物を形成するステップと
2015501818.tif 000036
を含む方法。
【００４３】
２．実施形態１に記載の方法において、ＰＧ１、それが結合する酸素、およびプロパノール誘導体が、一緒にエステルを形成する方法。
【００４４】
３．実施形態１に記載の方法において、ＰＧ１が、ピバロイル基である方法。
【００４５】
４．実施形態１乃至３の何れか１つに記載の方法において、Ｒ１、それが結合する酸素、およびアリル−シラン誘導体が、一緒にエステルを形成する方法。
【００４６】
５．実施形態１乃至３の何れか１つに記載の方法において、Ｒ１が、アセチル基である方法。
【００４７】
６．実施形態１乃至５の何れか１つに記載の方法において、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリールまたはＣ５〜１４ヘテロ−アリール基である方法。
【００４８】
７．実施形態１乃至５の何れか１つに記載の方法において、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、メチル基である方法。
【００４９】
８．実施形態１乃至７の何れか１つに記載の方法において、求核付加反応が、活性化剤の存在下で実施される方法。
【００５０】
９．実施形態８に記載の方法において、活性化剤が、三フッ化ホウ素である方法。
【００５１】
１０．実施形態１乃至９の何れか１つに記載の方法において、式５の化合物の加水分解が、塩基を用いて実施される方法。
【００５２】
１１．実施形態１０に記載の方法において、塩基が、Ｋ２ＣＯ３である方法。
【００５３】
１２．実施形態１乃至１１の何れか１つに記載の方法において、各々Ｒ５およびＲ６が、一緒にアルカンジイル基を形成する方法。
【００５４】
１３．実施形態１乃至１１の何れか１つに記載の方法において、各々Ｒ５およびＲ６が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する方法。
【００５５】
１４．実施形態１乃至１３の何れか１つに記載の方法において、アルコールをケトンに酸化した後に酸素をメチレン基で置換することにより、式６の化合物が、式７の化合物に変換される方法。
【００５６】
１５．実施形態１４に記載の方法において、酸化が、デーリング酸化反応によって実施される方法。
【００５７】
１６．実施形態１４または１５に記載の方法において、置換反応が、テッベ試薬の使用によって実施される方法。
【００５８】
１７．実施形態１乃至１６の何れか１つに記載の方法において、保護されたアルデヒドを脱保護して式７の化合物を形成するステップが、酸を用いて実施される方法。
【００５９】
１８．実施形態１４に記載の方法において、緩酸が、ピリジニウムパラ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）である方法。
【００６０】
１９．実施形態１乃至１８の何れか１つに記載の方法において、式４の化合物が、式１
2015501818.tif 000037
の化合物から形成される方法。
【００６１】
２０．実施形態１９に記載の方法において、式４の化合物が、
式１の化合物のヒドロキシル基を脱離基（ＬＧ）に変換させ、５，６−イソプロピリデン保護基を加水分解し、ジオールを酸化開裂して、式２
2015501818.tif 000038
のアルデヒドを形成するステップと、
式２の化合物を塩基と反応させて脱離基（ＬＧ）を脱離した後、生成したアルケンをＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ（９）、またはそれらの類似体と反応させて、式３
2015501818.tif 000039
の化合物を形成するステップと、
アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元し、生成したアルコールを保護して、式４の化合物を形成するステップと
によって得られる方法。
【００６２】
２１．実施形態２０に記載の方法において、形成された脱離基が、スルホナートをベースとする脱離基である方法。
【００６３】
２２．実施形態２０に記載の方法において、形成された脱離基が、メシラートである方法。
【００６４】
２３．実施形態２０乃至２２の何れか１つに記載の方法において、式１の化合物の５，６−イソプロピリデン保護基の加水分解が、酸を用いて実施される方法。
【００６５】
２４．実施形態２０乃至２３の何れか１つに記載の方法において、式１の化合物から得られるジオールの酸化開裂が、過ヨウ素酸酸化によって、実施される方法。
【００６６】
２５．実施形態２０乃至２３の何れか１つに記載の方法において、式１の化合物から得られるジオールの酸化開裂が、過ヨウ素酸ナトリウムによって、実施される方法。
【００６７】
２６．実施形態２０乃至２５の何れか１つに記載の方法において、脱離反応の塩基が、ＮａＨＣＯ３である方法。
【００６８】
２７．実施形態２０乃至２６の何れか１つに記載の方法において、式３の化合物の水素化が、炭素上のパラジウム触媒および水素ガスを用いて実施される方法。
【００６９】
２８．実施形態２０乃至２６の何れか１つに記載の方法において、エステル官能基の還元が、水素化物源を用いて実施される方法。
【００７０】
２９．実施形態２８に記載の方法において、水素化物源が、リチウムアルミニウムヒドリドである方法。
【００７１】
３０．実施形態２０乃至２９の何れか１つに記載の方法において、式４の化合物を形成するアルコール基の保護が、塩化ピバロイルを用いて実施される方法。
【００７２】
３１．式４
2015501818.tif 000040
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物。
【００７３】
３２．式５
2015501818.tif 000041
（式中、ＰＧ１およびＲ１は、互いに独立して、アルコール保護基である）の化合物。
【００７４】
３３．式６
2015501818.tif 000042
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基であり、Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）の化合物。
【００７５】
３４．式４
2015501818.tif 000043
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物の調製方法において、
その方法は、
式１の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換させて、５，６−イソプロピリデン保護基を加水分解して、ジオールを酸化開裂して、式２のアルデヒドを形成するステップと、
2015501818.tif 000044
式２の化合物を塩基と反応させて、脱離基（ＬＧ）を脱離した後、生成したアルケンをＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ（９）またはそれらの類似体と反応させて、式３
2015501818.tif 000045
の化合物を形成するステップと、
アルケンを水素化し、エステル官能基をアルコールに還元して、生成したアルコールを保護して、式４の化合物を形成するステップと
を含む方法。
【００７６】
３５．式５
2015501818.tif 000046
（ＰＧ１およびＲ１は、アルコール保護基である）の化合物の調製方法において、
その方法は、
実施形態３４において定義した方法と、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000047
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
を含む方法。
【００７７】
３６．式６
2015501818.tif 000048
の化合物の調製方法において、
実施形態３５において定義した方法と、
Ｒ１保護基を除去する条件下で式５の化合物を加水分解して、生成したアルデヒドを保護して式６（式中、各々Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）の化合物を形成するステップと
を含む方法。
【００７８】
３７．式５
2015501818.tif 000049
（ＰＧ１およびＲ１は、アルコール保護基である）の化合物の調製方法において、
その方法は、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップ
2015501818.tif 000050
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
を含む方法。
【００７９】
３８．式６
2015501818.tif 000051
の化合物の調製方法において、
その方法は、
Ｒ１保護基を除去する条件下で式５の化合物を加水分解して、生成したアルデヒドを保護して式６（式中、各々Ｒ５およびＲ６は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基であり、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよく、或いは、Ｒ５およびＲ６は、アルカンジイル基を一緒に形成し、任意選択により１個もしくは複数のヘテロ原子を有してもよい）の化合物を形成するステップを含む方法。
【００８０】
３９．式７
2015501818.tif 000052
（式中、ＰＧ１は、アルコール保護基である）の化合物またはそれらの誘導体の調製方法において、
その方法が、
式８のアリル−シラン誘導体を式４の化合物に求核付加させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000053
（式中、Ｒ１は、アルコール保護基であり、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ−アリール基である）
式５の化合物においてヒドロキシル基をメチレン基と置換して、式１１の化合物を形成するステップと、
2015501818.tif 000054
保護されたアルデヒドを脱保護してＲ１を除去し、式７の化合物を形成するステップと
2015501818.tif 000055
を含む方法。
【００８１】
４０．実施形態３９に記載の方法において、ＰＧ１、それが結合する酸素、およびプロパノール誘導体が、一緒にエステルを形成する方法。
【００８２】
４１．実施形態３９に記載の方法において、ＰＧ１が、ピバロイル基である方法。
【００８３】
４２．実施形態３９乃至４１の何れか１つに記載の方法において、Ｒ１、それが結合する酸素、およびアリル−シラン誘導体が、一緒にエステルを形成する方法。
【００８４】
４３．実施形態３９乃至４１の何れか１つに記載の方法において、Ｒ１が、アセチル基である方法。
【００８５】
４４．実施形態３９乃至４３の何れか１つに記載の方法において、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリールまたはＣ５〜１４ヘテロ−アリール基である方法。
【００８６】
４５．実施形態３９乃至４３の何れか１つに記載の方法において、各々Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、メチル基である方法。
【００８７】
４６．実施形態３９乃至４５の何れか１つに記載の方法において、求核付加反応が、活性化剤の存在下で実施される方法。
【００８８】
４７．実施形態４６に記載の方法において、活性化剤が、三フッ化ホウ素である方法。
【００８９】
４８．実施形態３９乃至４７の何れか１つに記載の方法において、式５の化合物が、アルコールをケトンに酸化した後、酸素をメチレン基に置換することにより、式１１の化合物に変換される方法。
【００９０】
４９．実施形態４８に記載の方法において、酸化が、デーリング酸化反応によって実施される方法。
【００９１】
５０．実施形態４８または４９に記載の方法において、置換反応が、テッベ試薬の使用によって実施される方法。
【００９２】
５１．式１０
2015501818.tif 000056
（式中、ＰＧ１およびＲ１は、互いに独立してアルコール保護基である）の化合物。
【００９３】
５２．式１１
2015501818.tif 000057
（式中、ＰＧ１およびＲ１は、互いに独立してアルコール保護基である）の化合物。
【００９４】
５３．式１０の化合物の調製方法において、ＰＧ１およびＲ１が、互いに独立してアルコール保護基であり、その方法が、式５の化合物を酸化して、式１０の化合物を形成するステップを含む方法。
2015501818.tif 000058
【００９５】
５４．実施形態５３に記載の方法において、式５の化合物が、実施形態３５乃至３７に定義される方法に従って、得られる方法。
【００９６】
５５．式１１の化合物の調製方法において、ＰＧ１およびＲ１が、互いに独立してアルコール保護基であり、その方法が、式１０の化合物においてケトンをメチレン基と置換して、式１１の化合物を形成するステップを含む方法。
2015501818.tif 000059
【００９７】
５６．実施形態５５に記載の方法において、式１０の化合物が、実施形態５３または５４に定義される方法に従って得られる方法。
【００９８】
５７．ハリコンドリン類似体を調製する方法において、実施形態１乃至３０および実施形態３４乃至５６の何れか１つに定義される方法を含む方法。
【００９９】
５８．エリブリンを調製する方法において、実施形態１乃至３０および実施形態３４乃至５６の何れか１つに定義される方法を含む方法。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例は、例証となり、非限定であって、本発明の特定な実施形態を表す。
【０１０１】
式２ａの化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８２，２８−２９（引用により本明細書に援用する）に記載されるように調製されることができる。
【０１０２】
実施例１：式３ａの化合物の調製
2015501818.tif 000060
化合物２ａ（１重量部）をメタノール（４．６体積部）と水（１．８体積部）の混合液に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（０．６重量部）を加え、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応が完了するまで、混合液を加熱還流した。混合物を周囲まで冷却し、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセタート（１．１４重量部）を加えた。０．５時間撹拌した後、反応混合物を水で急冷して、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（３．６体積部）で粉砕し、濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで濯いだ。濾液を濃縮して、シス／トランス異性体の混合物として化合物３ａ（１．２重量部）を得た。
【０１０３】
実施例２：式４ａの化合物の調製
2015501818.tif 000061
ｉ−ＰｒＯＨ（２０体積部）に化合物３ａ（１重量部）を溶解させた溶液をＰａｒｒ水素化用フラスコ内の１０ｗｔ／ｗｔ％の炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（０．４重量部）に加えた。反応容器を水素で４０ｐｓｉまで加圧し、２０時間撹拌しながら、この圧力を維持した。その後、反応混合物を、セライトプラグを介して濾過した後、メタノール（ＭｅＯＨ）（２５体積部）で濯いだ。一緒にした濾液とＭｅＯＨリンス液を減圧下で濃縮して、粘性オイルを得た。次に、この未精製の生成物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（４０体積部）に溶解させて、撹拌を設定して、氷浴内で冷却した。次に、ＬｉＡｌＨ４（２当量、０．３４重量部）を一滴ずつ加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。次に、水（０．３４体積部）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．３４体積部）をゆっくり添加した後、さらに水（１．０２体積部）を加えることにより、スラリーを急冷した後、２０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えて、過剰の水を除去した。固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じる未精製のオイルをピリジン（１８体積部）に溶解させ、撹拌を設定し、窒素（Ｎ２（ｇ））雰囲気下氷浴内で冷却した。混合物に塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）（１．７当量、０．９重量部）を加え、反応を放置して、２０時間かけて周囲温度まで温めた。この後、反応フラスコの内容物を水（４０体積部）に注ぎ、１時間撹拌した。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回、２０体積部）で抽出した。一緒にした抽出物をＮａＨＣＯ３で、その後塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過して、減圧下で濃縮した後、未精製のオイルをカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、溶離剤：１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）にかけて、無色のオイルとして化合物４ａ（０．４当量）を得た。
【０１０４】
実施例３：式６ａの化合物の調製
2015501818.tif 000062
化合物４ａ（１重量部）と１−（アセチルオキシ）−１−（トリメチルシリル）−２−プロペン（３．０当量、１．８重量部）を無水ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４体積部）に窒素（Ｎ２（ｇ））下で溶解させた。氷水浴内で反応容器を冷却しながら、ＢＦ３ＯＥｔ２（４．６当量、２．３重量部）を一滴ずつ添加した。次に、反応混合物を放置して、２０時間かけて室温まで温めた。この後、反応混合物をエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）（１２０体積部）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＭｅＯＨ（４体積部）に溶解させた。水（４体積部）にＫ２ＣＯ３（０．６当量、０．３重量部）を溶解させた溶液を加え、結果としての混合液を３０分間勢いよく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１２０体積部）で希釈した後、洗液が中性（ｐＨ試験紙でｐＨ７）になるまで塩水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、０．３重量部のエチレングリコール（１．５当量）と０．０６重量部のピリジニウムパラ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）（０．０７当量））のトルエン（１０体積部）溶液で、１時間還流下で処理した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮することにより得られた未精製の残渣をシリカゲルカラムの上部に直接加え、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で溶出した。生成物を含有する画分を収集して、濃縮し、乾燥させて、黄色オイルとして化合物６ａ（０．２４当量）を得た。
【０１０５】
実施例４：式６ｂの化合物の調製
2015501818.tif 000063
化合物４ａ（１当量）と１−（アセチルオキシ）−１−（トリメチルシリル）−２−プロペン（３．０当量）を無水ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１２体積部）に窒素（Ｎ２（ｇ））下で溶解させた。この溶液の内部温度を０℃に維持して、ＢＦ３ＯＥｔ２（４．６当量）を一滴ずつ加えた。０℃で６時間撹拌を続けた。この後で、重炭酸ナトリウム水溶液（４０体積部）を０℃でゆっくり加えて、反応を急冷した後、室温まで温めた。気体の発生が止まると直ちに、層を分離して、水性相をエチルアセテート（３回、４０体積部）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、溶離剤：１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）を介して未精製の残渣を精製して、淡黄色オイルとして化合物６ｂ（０．５重量部、収率４４％）を得た。
【０１０６】
実施例５：式１０ａの化合物の調製
2015501818.tif 000064
化合物６ｂ（１当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５体積）に溶解させた。次に、この溶液にデス−マーチンパーヨージナン試薬（１．５当量）を加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。生成した残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で粉砕し、濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。未精製の生成物をシリカプラグに通過させ１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出してさらなる精製を行った。これにより、ケトン１０ａ（０．８７重量部、収率８７％）を生成した。
【０１０７】
実施例６：式７ａの化合物の調製
2015501818.tif 000065
適切なサイズの反応容器内で、ピリジン−三酸化硫黄錯体（３．１当量、１．５重量部）を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５．９体積部）に窒素（Ｎ２）下で溶解させた。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）（３．９当量、１．２重量部）を加えた後、無水ＤＭＳＯ（８．７体積部）に６ａ（１重量部）を溶解させた溶液を３０分かけて滴下した。反応混合液を放置して１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（４４０体積部）で希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過して濃縮して黄色オイルを得て、それを１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出して、シリカプラグを通過させた。次に、窒素（Ｎ２（ｇ））パージした適切なサイズのフラスコ内で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．９体積部）に、生成した無色のオイルを溶解させて、撹拌を設定した。この溶液に、トルエン（０．８５当量、５．０体積部）にテッベ試薬を溶解させた０．５Ｍ溶液を加えた。暗赤色の反応混合物を放置し、３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（６０体積部）で希釈し、０．１ＮのＮａＯＨを１０滴加えた後、Ｎａ２ＳＯ４を加え、スラリーをさらに２０分間撹拌した。セライトを介して濾過して、固体を除去した後、１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出して、シリカプラグを通過させ、減圧下で濃縮して、オイルを得て、それを次のステップで直接使用した。アセトン（２６体積部）と水（２．９体積部）にピリジニウムパラ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）（０．４当量、０．３重量部）を溶解させた溶液を未精製の残渣に加えた後、２０時間の加熱還流をした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４４０体積部）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液そして次に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、溶離剤：１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色のオイルとして化合物７ａ（０．０３４当量）を得た。
【０１０８】
実施例７：１０ａから式７ａの化合物の調製
2015501818.tif 000066
無水ＴＨＦ（８体積部）に化合物１０ａ（１当量）を溶解させた溶液を０℃まで冷却した。この混合物に、テッベ試薬（１．３当量、０．５Ｍトルエン溶液）を、カニューレを用いてゆっくり加えた。生成した暗赤色の溶液を０℃で４５分間撹拌した。出発物質の完全な消失がＴＬＣによって確認されると直ぐに、反応物をＭＴＢＥ（２０体積部）で希釈し、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液（２．５体積部）を０℃でゆっくり加えて急冷した後、約１時間以内に室温まで温めた。茶色／オレンジ色の懸濁液を、シリカプラグを介して濾過し、減圧下で濃縮し、ペンタンで粉砕して、使い捨てのフリットを通して濾過させた後、再び濃縮した。ＭｅＯＨ（６．５体積部）を加え、続いてＫ２ＣＯ３飽和水溶液（６．５体積部）を加え、生成した二相スラリーを２０分間素早く撹拌した。ＴＬＣ分析は、この時点でアセタートエノールエーテルの完全な加水分解を示唆した。ビニルエノールエーテル（テッベ試薬とエノールアセタートのカルボニル基との反応により形成される）を加水分解するために、濃縮したＨＣｌ（４体積部）をゆっくり加えながら、氷浴内で反応フラスコを冷却した。エノールアセタートとビニルエノールエーテルの両方が完全に加水分解した後、アルデヒドおよびメトキシ−ヘミアセタール無含有の混合物を最初の体積のおよそ半分までロータリーエバポレータで濃縮した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１３体積部）を加え、混合物を再び濃縮した。これをさらに２回繰り返した。生じた酸性水溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ＥｔＯＡｃ（３回、８体積部）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、塩水で濯ぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、溶離剤：７：３のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色オイルとして化合物７ａ（０．２３重量部、収率２５％）を得た。
【０１０９】
記載した実施形態の特定の改作および変法は、作製されることができる。従って、上の考察した実施形態は、例示であって、限定しないとみなされる。
【国際調査報告】
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