(57)【要約】肝臓を包含する胃腸領域においてＩＦＮを増加させるのに十分な量であるが、全身的ＩＦＮを有意に増加させない量の、経口投薬されるＴＬＲ−７化合物の量を用いて、それを必要としている患者における肝臓および膵臓の障害を包含する胃腸障害を処置する方法。一つの実施形態において、胃腸障害の処置を必要としているヒト患者における胃腸障害を処置する方法であって、全身的ＩＦＮを有意に変更するのに十分な量には満たない量であるが、胃腸領域において改変されたＩＦＮ発現をもたらすのに十分な経口投与量のＴＬＲモジュレーターを患者に投与するステップを含む方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸領域において改変されたＩＦＮ発現をもたらすのに十分であるが、全身的ＩＦＮを有意に変更するのに十分な量に満たない量の、固体経口剤形における、次式：
【化７】
2015504881.tif 000013
のＴＬＲアゴニストの使用。
【請求項２】
前記胃腸領域が、がんまたは病原体感染症から選択される障害を患っている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記がんが、肝細胞がん、結腸直腸がん、ガストリノーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ、膵管腺癌、ビポーマ、ソマトスタチノーマ、ＡＣＴＨオーマ（ＡＣＴＨｏｍａ）、胃の腺癌、平滑筋肉腫または腺腫性ポリオーシスである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記病原体感染症が、寄生虫感染症である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記寄生虫感染症が、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｆｅｌｉｎｅｕｓ、Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ、Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｕｍ、Ｅｌａｅｏｐｈｏｒａ  ｅｌａｐｈｉ、ファスキオラ（Ｆａｓｃｉｏｌａ）、プラスモジウム、アメーバ症、Ｐｓｅｕｄｏｓｕｃｃｉｎｅａ  ｃｏｌｕｍｅｌｌａ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、内臓リーシュマニア症、Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、ヒストモナス症、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、肝蛭症、住血吸虫症、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｍｉｄａｅ、多包虫症、肝吸虫症、トキソプラズマ症またはオピストルキス症である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記病原体感染症が、真菌感染症である、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
前記真菌感染症が、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症（ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｏｍｙｃｏｓｉｓ）、北アメリカブラストミセス症またはクリプトコッカス症である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記病原体感染症が、細菌感染症である、請求項２に記載の使用。
【請求項９】
前記病原体感染症が、ウイルス感染症である、請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
前記ウイルス感染症が、Ｂ型肝炎である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶである、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
前記ＴＬＲアゴニストが、別の活性医薬品成分と組み合わせて使用される、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
化合物Ｂが、１週間に１２ｍｇ未満の総用量で、それを必要としている患者に投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
化合物Ｂが、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーターまたはこれらの組合せと組み合わせて投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
化合物Ｂが、エトベカビル、テルビブジン、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン、テノホビルジピボキシルもしくはその塩および共結晶または酵母ベースの治療用ワクチン接種、またはこれらの組合せから選択される製品と組み合わせて投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
化合物Ｂの経口剤形医薬組成物を、１週間に１回、０．５ｍｇ〜１２ｍｇの間の量の前記経口剤形医薬組成物の分布のために適合されたパッケージ中に含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アレルギー、処置感染性因子（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ａｇｅｎｔ）およびがんを包含する、消化器系の障害の処置に関する。より具体的には、本発明は、腸、肝臓および膵臓を包含する消化器系において局所的に増加するが、局所的により高い消化器系インターフェロン濃度と比べて全身的に低いままである、インターフェロン発現およびインターフェロン濃度を増加させるための方法および経口剤形を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＩＦＮ；α、β、τおよびω等、内在性１型インターフェロンは、主として形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）により分泌され、先天性免疫応答に関与する細胞の動員において、そして適応免疫応答の発達において重大な役割を果たす。インターフェロンは、マクロファージおよびＮＫリンパ球を直接的に活性化する。
【０００３】
インターフェロンは、特異的ＩＦＮ受容体を介し、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）複合体の活性化を惹起して、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）およびインターフェロン調節因子９（ＩＲＦ９）との結合を生じ、ＩＦＮ刺激誘導遺伝子（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）因子３複合体を形成し、次にこれは細胞核へと転位置されて、ＩＦＮ刺激誘導遺伝子（ＩＳＧ）のプロモーターにおけるＩＦＮ刺激応答エレメント（ＩＳＲＥ）として公知の特異的ヌクレオチド配列に結合する。このようにして、インターフェロンは、サイトカインのカスケードを惹起し、続いてリンパ球を動員し、感染性因子および腫瘍と直接的に戦う。
【０００４】
加えて、インターフェロンは、主要組織適合抗原複合体ＩおよびＩＩ型（ＭＨＣクラスＩおよびＩＩ）を上方調節し、細胞傷害性Ｔ細胞（ＭＨＣクラスＩ）およびヘルパーＴ細胞（ＭＨＣクラスＩＩ）へと提示するための罹患細胞における免疫プロテアソーム（ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）の活性を増加させる。
【０００５】
インターフェロンは、細胞間コミュニケーションの推進およびインターフェロン刺激誘導遺伝子（ＩＳＧ）（その発現が細胞内に抗ウイルス状態をもたらす）の転写誘導等、多能性の免疫応答を惹起することができるため、ウイルス感染症またはがんの処置のための一次または補助的療法として与えられることがある。
【０００６】
例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、出生期暴露、経皮的暴露および性的曝露により容易に伝播することができるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ウイルスである。慢性ＨＢＶ感染症（ＣＨＢ）を発症した被験体は、硬変、肝臓代償不全および肝細胞がん（ＨＣＣ）の実質的なリスクもあり、これらは、ＣＨＢ患者の１５〜４０％が患う。ワクチンを利用できることにより、米国において１９８０年代半ばから新たなＨＢＶ感染症の発生率が低下した。しかし、アジアおよび太平洋諸島、サハラ以南のアフリカ、アマゾン盆地および東欧における流行地域からの移民により、ＣＨＢの有病率は依然として高く、米国の人口の０．３〜０．５％である。年間およそ４，０００名の死亡は、米国単独におけるＨＢＶ関係の合併症に起因する。
【０００７】
ＨＢＶ  Ｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）は、複製中間体：共有結合により閉環された環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を経てＨＢＶ感染細胞から産生される。ＨＢｓＡｇの産生は、循環ウイルス粒子の産生から分岐し、経口抗ウイルス剤（ＯＡＶ）により直接的に阻害されない。したがって、循環ＨＢｓＡｇの喪失は、感染細胞除去のマーカーとなり得る。
【０００８】
ＡＡＳＬＤ２００９、ＥＡＳＬ２００９およびＡＰＡＳＬ２００８等、近年の処置ガイドラインは、ＣＨＢにおけるＨＢｓＡｇクリアランスの重要性を認める。新たに生じたテーマは、ＨＢｓＡｇクリアランスが、ＣＨＢ活性の確定的な寛解および長期成績の改善に関連することである。
【０００９】
近年のデータは、５０歳より前にＨＢｓＡｇクリアランスが起こる場合、肝細胞がん（ＨＣＣ）のリスクがより低いことを示す。よって、ＨＢｓＡｇの喪失は、ＣＨＢ治療の主要目的である。
【００１０】
インターフェロンは静脈内投与しなければならないため、多くの場合、ペグ化インターフェロンα等、インターフェロンの誘導体が投与されて、腎臓クリアランスを改善する（低下させる）。このようなインターフェロン調製物として、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インフェルゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、フェロン、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックス（ｉｎｔｅｒｍａｘ）アルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳによるＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、アルブフェロン、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲンおよびペグ化ＩＦＮ−ベータが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
外因的に投与されたＩＦＮは同様の効果を発揮するため、ＩＦＮが、慢性ＨＣＶおよびＨＢＶ感染症患者において実質的な治療上の利益を実証したことは機構的に一貫する。ＨＢＶに与えられたＩＦＮ−α／ＰＥＧおよびＨＣＶ感染患者にリバビリンと共に投与されたＩＦＮ−ＰＥＧの経過は、処置患者のおよそ５％または４０％（それぞれＨＢＶおよびＨＣＶ患者）においてウイルスの臨床治癒に等しい応答を生じ得る。
【００１２】
残念ながら、インターフェロンの投与は、全身性の（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）症状（即ち、インフルエンザ様症状）、骨髄機能抑制、肝臓酵素レベルの上昇および神経性症状を包含する一群の有害事象を伴い、これらは大部分の患者にある程度発病する。
【００１３】
インターフェロンは、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）等、パターン認識受容体タンパク質によりｉｎ  ｖｉｖｏでそれ自身が刺激される。人間には１１種の公知ＴＬＲが存在する。このようなパターン認識受容体は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、例えば、ペプチドグリカン（ＴＬＲ２）、ＣｐＧ  ＤＮＡ（ＴＬＲ９）、ウイルスＲＮＡ（ＴＬＲ３／７／８）、細菌フラゲリン（ＴＬＲ５）およびグラム陰性細菌に結合したリポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｈａｒｉｄｅ）（ＬＰＳ）（ＴＬＲ４）等、保存された微生物モチーフにより活性化される。ＴＬＲ１およびＴＬＲ６は、ＴＬＲ２とヘテロ二量体を形成し、ＴＬＲ２を安定化するよう作用する。ＴＬＲは、ｐＤＣに存在し、そこでこれら細胞の見張り番の役割を補助する。
【００１４】
ＴＬＲは、患者におけるインターフェロン応答を惹起し得るため、処置戦略の一つは、関連性のあるＴＬＲのアゴニストを開発して、ＩＦＮ投与の代替物を提供することであった。残念ながら、ＩＦＮ療法に固有の副作用の多くは、ＴＬＲアゴニスト投与後の患者においても見られる。
【００１５】
したがって、インターフェロン療法に伴う望まない副作用を誘導することのない、インターフェロン療法による改善を伴う疾患および状態を処置する方法を提供することが望ましいであろう。
【００１６】
全身的インターフェロン療法に伴う副作用を回避するために、いくつかの試みが為されてきた。例えば、イミキモド（３−（２−メチルプロピル）−３，５，８−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），２（６），４，７，１０，１２−ヘキサエン−７−アミン）は、皮膚における局部使用のために製剤化された。さらに近年、両者共にＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製の化合物ＳＭ−３２４４０５およびＡＺ１２４４１９７０が、喘息の処置のためのエアロゾル吸入のために製剤化され、これは、血漿において急速に開裂されて全身的曝露を低下させるエステル基を有するアンテドラッグとして開発された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
肝臓障害を包含する胃腸障害を処置するための、経口利用できるＴＬＲアゴニストの必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の要旨
現在、前全身的（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）経口用量の経口利用できるＴＬＲアゴニスト化合物の提供が、それを必要としている患者において有意な全身的ＩＦＮを誘導せずに、胃腸系、特に腸、膵臓および肝臓におけるＩＦＮの局在化された誘導をもたらすことが発見されている。
【００１９】
よって、胃腸障害の処置を必要としているヒト患者における胃腸障害を処置する方法であって、全身的ＩＦＮを有意に変更するのに十分な量には満たない量であるが、胃腸領域において改変されたＩＦＮ発現をもたらすのに十分な経口投与量のＴＬＲモジュレーターを患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【００２０】
本発明の一実施形態において、肝臓または膵臓の障害を包含する胃腸障害を処置する方法であって、次式：
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
【００２１】
【化１】
2015504881.tif 000002
【００２２】
を有するＴＬＲ−７アゴニスト化合物が、１日当たり１２ｍｇ未満の総用量で、上記処置を必要としている患者に投与される処置様式を含む方法が提供される。
【００２３】
別の一実施形態において、次式：
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
【００２４】
【化２】
2015504881.tif 000003
【００２５】
を有するＴＬＲ−７アゴニスト化合物は、１日置きに１２ｍｇ未満の総用量で、上記処置を必要としている患者に投与される。
【００２６】
別の一実施形態において、次式：
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
【００２７】
【化３】
2015504881.tif 000004
【００２８】
を有するＴＬＲ−７アゴニスト化合物は、１週間に２回１２ｍｇ未満の総用量で、上記処置を必要としている患者に投与される。
【００２９】
別の一実施形態において、次式：
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
【００３０】
【化４】
2015504881.tif 000005
【００３１】
を有するＴＬＲ−７アゴニスト化合物は、１週間に１回１２ｍｇ未満の総用量で、上記処置を必要としている患者に投与される。
【００３２】
Ｉ．本発明による疾患および状態の処置
種々の疾患および障害は、本発明の方法および組成物により処置可能である。
【００３３】
例えば、肝臓のウイルス性疾患（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはＤ型肝炎）、固形腫瘍（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ））。
【００３４】
クローン病、移植片対宿主病、肝臓および膵臓移植を包含する胃腸臓器移植ならびにピーナッツアレルギーを包含する食物アレルギー等、胃腸系におけるアレルギー性および自己免疫性障害は、処置を受け入れられるであろう。
【００３５】
上述の障害は、単なる例示である。
【００３６】
例示的な化合物
Ａ）以下の構造式：
【００３７】
【化５】
2015504881.tif 000006
【００３８】
６−アミノ−２−ブトキシ−９−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−９Ｈ−プリン−８−オール
の化合物；
Ｂ）以下の構造式：
【００３９】
【化６】
2015504881.tif 000007
【００４０】
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
の化合物；
化合物Ａは、ＴＬＲ−７アゴニストである。化合物Ａおよびこれを作製するための方法は、米国特許出願公開第２００８／００７９５５号明細書において開示されている。
【００４１】
化合物Ｂも、ＴＬＲ−７アゴニストである。化合物Ｂおよびこれを作製するための方法は、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号明細書において開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
Ｉ．定義
ＡＥ  有害事象
ＡＬＴ  アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＳＴ  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＢＬＱ  定量化限界を下回る
ＤＡＡ  直接作用型抗ウイルス剤
ＤＮＡ  相補的デオキシリボ核酸
ＤＬＴ  用量規制毒性
ＧＡＬＴ  腸管関連リンパ系組織
ＧＧＴ  ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ
ＨＢＶ  Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＣ  肝細胞癌
ＨＣＶ  Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＥＤ  ヒト等価用量
ＩＦＥ  初回食物効果（ｉｎｉｔｉａｌ  ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔ）
ＩＦＮ−α  インターフェロン−α
ＩＮＤ  新薬臨床試験開始届
ＩＳＧ  インターフェロン刺激誘導遺伝子
ＩＶ  静脈内
Ｎ／Ａ  該当なし
ＮＤ  決定されず
ＮＯＡＥＬ  無毒性量
ＰＢＭＣ  末梢血単核細胞
ＰＥＧ  ペグ化インターフェロン
Ｐｅｇ−ＩＦＮ−アルファ−２ａ  ペグインターフェロンアルファ２ａ
Ｐｅｇ−ＩＦＮ−アルファ−２ｂ  ペグインターフェロンアルファ２ｂ
ＰＤ
ｐＤＣ
薬力学
形質細胞様樹状細胞
ＰＫ  薬物動態
ＱＯＤ  １日置きに
ＲＢＶ  リバビリン
ＲＮＡ  リボ核酸
Ｓ／ＭＡＤ  単一／複数漸増用量
ＴＬＲ−７  ｔｏｌｌ様受容体−７
ＷＨＶ  ウッドチャック肝炎ウイルス。
【００４３】
薬物動態学上の略語
ＡＵＣ  濃度対時間曲線下面積
ＡＵＣｉｎｆ  無限時間まで外挿された濃度対時間曲線下面積、次の通りに計算
ＡＵＣｌａｓｔ＋（Ｃｌａｓｔ／λｚ）
ＡＵＣｌａｓｔ
ＡＵＣｔａｕ。
【００４４】
本発明の化合物の塩形態
絶対的ではないが、典型的には、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。用語「薬学的に許容される塩」の内に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を指す。
【００４５】
適した薬学的に許容される塩の例として、無機酸付加塩（例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩）；有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔａｒａｔｅ）、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩）；酸性アミノ酸を有する塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；アンモニウム塩；有機塩基性塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）；ならびに塩基性アミノ酸を有する塩（例えば、リジン塩およびアルギニン塩）が挙げられる。塩は、一部の事例において、水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。よって、用語「その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体またはプロドラッグ」が用いられる場合、このような形態のそれぞれが、他の形態とは無関係であり、これらの組合せも包含することを認められるべきである。例えば、用語「その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体またはプロドラッグ」は、例えば、単独の薬学的に許容される塩、一緒にした２種以上の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、プロドラッグの薬学的に許容される塩、ならびに溶媒和物である薬学的に許容される塩を限定することなく包含する。互変異性体の場合、化合物において互変異性化が可能であれば、所定の例証的化学構造は、ただ一形態のみを例証する場合であってもその互変異性体構造形態も同様に包含するものとして解釈されるべきである。
【００４６】
医薬製剤
本発明の化合物は、典型的には、慣例にしたがって選択されるであろう従来の担体および添加剤と共に処方される。錠剤は、添加剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、フィラー、結合剤その他を含有するであろう。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を目的とする場合、一般に、等張性となるであろう。あらゆる製剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載されている添加剤等、添加剤を場合により含有するであろう。添加剤は、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース等の炭水化物、ステアリン酸その他を包含する。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【００４７】
活性成分を単独で投与することも可能であるが、これを医薬製剤として提示することが好ましくあり得る。本発明の製剤は、獣医学的使用およびヒトへの使用の両方のために、１種または複数の許容される担体および場合により他の治療用成分と共に、少なくとも１種の活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分との適合性およびそのレシピエントに対する生理的無害性という意味において「許容される」。
【００４８】
製剤は、前述の投与経路に適した製剤を包含する。製剤は、単位剤形において簡便に提示することができ、薬学技術分野において周知の方法のうちいずれかにより調製することができる。技法および製剤は一般に、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．）において見出すことができる。このような方法は、１種または複数の付属成分を構成する担体と活性成分とを結合させるステップを包含する。一般に、製剤は、液体担体もしくは細かく分割した固体担体またはその両方と活性成分とを均一にかつ密接に結合させ、続いて必要であれば、製品を形作ることにより調製される。
【００４９】
経口投与に適した本発明の製剤は、粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁剤として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとしてそれぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェまたは錠剤等、別々の単位として提示することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【００５０】
錠剤は、場合により１種または複数の付属成分と共に、圧縮または成形により作製される。圧縮された錠剤は、粉末または顆粒等の自由流動形態における活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適した機械において圧縮することにより調製することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化された活性成分の混合物を、適した機械において成形することにより作製することができる。錠剤は、場合によりコーティングまたは割線を入れることができ、場合により、活性成分の徐放または制御放出を達成できるよう処方される。
【００５１】
本発明に係る医薬製剤は、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤および場合により他の治療剤と共に、１種または複数の本発明の化合物を含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図される投与方法に適したいずれかの形態となり得る。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒、エマルション、硬質カプセルもしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物製造のための当該分野に公知のいずれかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を包含する１種または複数の作用物質を含有することができる。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した活性成分を含有する錠剤が許容される。このような添加剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム）；顆粒化および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア等）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）となり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、あるいは胃腸管における崩壊および吸着を遅延させるための微小被包を包含する公知技法によりコーティングされて、これによってより長期間にわたり持続的な作用を生じてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル単独またはワックスと併用等、時間遅延材料を用いることができる。
【００５２】
錠剤は、活性成分として化合物Ａまたは化合物Ｂとともに形成することができ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇおよび５ｍｇ強度の錠剤として投薬することができる。錠剤は、ラクトース無水物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルクおよび二酸化チタンを包含する、一般に用いられている添加剤を含有することができる。
【００５３】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合された軟質ゼラチンカプセルとして提示することもできる。
【００５４】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤と混合した活性物質を含有する。このような添加剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然起源のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分的エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））を包含する。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピル等の１種または複数の保存剤、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤および、ショ糖またはサッカリン等の１種または複数の甘味剤を含有することもできる。
【００５５】
油性懸濁剤は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油等の植物油または液体パラフィン等の鉱物油中で活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。経口懸濁剤は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール等、増粘剤を含有することができる。本明細書に記載されている甘味剤および香味剤を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸等、抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【００５６】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適した分散または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されている作用物質により例示される。追加的な添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在していてもよい。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態となることもできる。油性相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、液体パラフィン等の鉱物油またはこれらの混合物となり得る。適した乳化剤は、アカシアゴムおよびトラガカントゴム等の天然起源のゴム、ダイズレシチン等の天然起源のリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分的エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびにこれら部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を包含する。エマルションは、甘味剤および香味剤を含有することもできる。シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖等の甘味剤と共に製剤化することができる。このような製剤は、粘滑薬、保存剤、香味剤または着色剤を含有することもできる。
【００５８】
担体材料と組み合わせて単一剤形を作製することのできる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に応じて変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする徐放性製剤は、総組成物の約１から約９５％へと（重量：重量）変動し得る適切かつ簡便な量の担体材料と共に混合された、およそ０．５〜１２ｍｇの活性材料を含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供できるよう調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とする水性溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度における適した容量の注入を行うために、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
【００５９】
直腸内投与のための製剤は、例えばカカオバターまたはサリチレートを含む適した基剤を有する坐剤として提示することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、活性成分の制御放出を達成するよう製剤化して、低頻度の投薬または活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルの改善を可能にすることもできる。したがって、本発明は、持続または制御放出のために製剤化された、１種または複数の本発明の化合物を含む組成物も提供する。
【００６１】
併用療法
別の一実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数の活性薬剤と組み合わせることができる。
【００６２】
化合物Ａまたは化合物ＢによるＢ型肝炎の処置のための組合せは、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；シクロフィリン阻害剤；免疫モジュレーター；およびこれらの組合せを包含する。
【００６３】
化合物Ａまたは化合物ＢによるＢ型肝炎の処置のための例示的な組合せ産物は、エンテカビル（ｅｔｂｅｃａｖｉｒ）、テルビブジン、ラミブジン（ｌａｍｉｓｖｕｄｉｎｅ）、アデホビル（ａｄｏｆｏｖｉｒ）ジピボキシル、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン、テノホビルジピボキシルならびにその塩および共結晶；ならびにＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ、ｉｎｃ．製のＴａｒｍｏｇｅｎｓ（登録商標）等、酵母ベースの治療用ワクチン接種；ならびにこれらの組合せを包含する。
【００６４】
化合物Ａまたは化合物ＢによるＣ型肝炎の処置のための組合せは、次のものを包含する。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤；ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂプロテアーゼ補助因子阻害剤；シクロフィリン阻害剤；ＨＣＶ内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤；およびこれらの組合せ。
【００６５】
化合物Ａまたは化合物ＢによるＣ型肝炎の処置のための例示的な組合せ活性成分は、リバビリン；ソフォスブビル；ダクラタスビル（ｄｅｃｌａｔａｓｖｉｒ）；テゴブビル（ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）；ボセプレビル；テラプレビル；ＧＳ−５８８５（ＮＳ５Ａ阻害剤）；ＧＳ−９４５１（プロテアーゼ阻害剤）；ＧＳ−５８１６（プロテアーゼ阻害剤）；ＭＫ−５１７２（プロテアーゼ阻害剤）；フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）；ＧＳ−９８５７（プロテアーゼ阻害剤）；ＧＳ−９６６９（非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害剤）；ＡＢＴ−４５０（プロテアーゼ阻害剤）；ＡＢＴ−４５０とリトナビル；ＡＢＴ−３３３（ポリメラーゼ阻害剤）；ＡＢＴ−２６７（ＮＳ５Ａ阻害剤）；およびこれらの組合せを包含する。
【００６６】
化合物Ａまたは化合物ＢによるＨＩＶの処置のための組合せは、侵入阻害剤；カプシド阻害剤；ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）；プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）；インテグラーゼ阻害剤；成熟阻害剤；およびこれらの組合せを包含する。
【００６７】
化合物Ａまたは化合物ＢによるＨＩＶの処置のための例示的な組合せ製品は、マラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））；エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とエムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））；テノホビル（ｔｅｎｏｆａｖｉｒ）ジソプロキシルフマル酸塩とエムトリシタビンおよびエファビレンツ（Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標））；エルビテグラビルとエムトリシタビン、コビシスタット（ｃｏｂｉｓｉｓｔａｔ）およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標））；ラミブジンとジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））；アバカビルとジドブジンおよびラミブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））；ロピナビルとリトナビル（ｒｉｔｏｎｏｖｉｒ）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））；アバカビルとラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）−米国、Ｋｉｖｅｘａ（登録商標）−欧州）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖａｒｉｎｅ）とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン（Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標））；エルビテグラビルとエムトリシタビン、コビシスタットおよびテノホビルジピボキシルならびにその塩および共結晶；ならびにこれらの組合せを包含する。
【００６８】
さらになお別の一実施形態において、少なくとも１種の追加的な活性薬剤および薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が開示されている。さらになお別の一実施形態において、本願は、単位剤形において２種以上の治療剤と組み合わせた医薬品を提供する。よって、単位剤形において本発明のいずれかの化合物を１種または複数の他の活性薬剤と組み合わせることも可能である。
【００６９】
併用療法は、同時的または逐次的レジメンとして投与することができる。逐次的に投与される場合、組合せは、２回以上の投与において投与することができる。
【００７０】
本発明の化合物と１種または複数の他の活性薬剤との共投与は、一般に、本発明の化合物および１種または複数の他の活性薬剤の治療上有効量が両者共に患者の体内に存在するような、本発明の化合物および１種または複数の他の活性薬剤の同時的または逐次的投与を指す。
【００７１】
共投与は、１種または複数の他の活性薬剤の単位投薬量の投与の前または後における、本発明の化合物の単位投薬量の投与を包含し、例えば、本発明の化合物の投与は、１種または複数の他の活性薬剤の投与の数秒、数分または数時間以内である。例えば、先ず本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数秒または数分以内に１種または複数の他の活性薬剤の単位用量の投与を行うことができる。あるいは、先ず１種または複数の他の活性薬剤の単位用量を投与し、続いて数秒または数分以内に本発明の化合物の単位用量の投与を行うことができる。一部の事例において、先ず本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）の期間の後、１種または複数の他の活性薬剤の単位用量の投与を行うことが望ましくなり得る。他の事例において、先ず１種または複数の他の活性薬剤の単位用量を投与し、続いて数時間（例えば、１〜１２時間）の期間の後、本発明の化合物の単位用量の投与を行うことが望ましくなり得る。
【００７２】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」をもたらし得る、即ち、活性成分を共に用いた場合に達成される効果が、化合物の別個の使用に起因する効果の合計よりも優れている。相乗効果は、活性成分が、（１）組合せ製剤において共に製剤化され、同時的に投与または送達される場合に；（２）別個の製剤として交互にまたは並行して送達される場合に；あるいは（３）いくつかの他のレジメンにより果たされ得る。交互療法において送達される場合、相乗効果は、例えば、別個の錠剤、丸剤またはカプセルにおいて、あるいは別個のシリンジにおける異なる注射により、化合物が逐次的に投与または送達される場合に果たされ得る。一般に、交互療法の際に、各活性成分の有効投薬量は、逐次的に、即ち連続的に投与されるが、一方、併用療法において、２種以上の活性成分の有効投薬量は共に投与される。
【００７３】
キット
別の一実施形態において、使用説明書ありまたはなしの、処置の経過を含むキットが提供される。例えば、１週間に１回０．５ｍｇ〜１２ｍｇの間の量の経口剤形医薬組成物の分布に適応したパッケージにおいて、化合物Ｂの経口剤形医薬組成物を含むキット。このようなキットは、典型的には、例えば１週間または１ヶ月間の経過にわたる、化合物Ａまたは化合物Ｂの１日当たり１２ｍｇ未満の毎日、週に２回または毎週の総用量の提供に適応した構造で用意された、逐次的な一連の固体剤形錠剤またはカプセルを提供する。あるいは、ディスペンサーにおいて複数の固体、経口剤形錠剤またはカプセルを含有するキットが提供され、前記ディスペンサーは、備忘用デバイス（ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）を包含する。備忘用デバイスは、カレンダーの形態であってもよいし、あるいは患者に経口剤形組成物を摂取しなければならないことを気づかせるための可聴信号を１週間に１回または２回等、所定の間隔で生じてもよい。
【００７４】
キットの一実施形態において、ブリスターパックの１セクションにおいて化合物ＡまたはＢの１２ｍｇ未満の単回用量を有し、ブリスターパックの残りのセクションにおいて不活性成分錠剤を有する、ブリスターパックが提供される。例えば、１週間の投薬量パックは、１ブリスターセクションにおいて化合物Ｂの１２ｍｇ未満の単回用量を含有する錠剤を含有し、６個の追加的なブリスターセクションにおいて、活性成分のない錠剤を含有することができる。
【００７５】
化合物Ａまたは化合物Ｂと共に、化合物Ａまたは化合物Ｂ以外の適切な活性成分により製剤化された単一剤形組合せ製品の場合、ブリスターパックは、１週間につき７セクションを含有することができ、単一の錠剤が、追加的な活性成分（単数または複数）と共に化合物Ａまたは化合物Ｂの両方を含有し、１週間のレジメンのブリスターパックの残りの６セクションが、活性成分のみまたは化合物Ａもしくは化合物Ｂ以外の成分を有する錠剤を含有する。
【００７６】
例えば、４週間レジメンのブリスターパックは、一連の７日間セクションを４個含有することができ、第１のセクションは、化合物Ｂおよび１種または複数の追加的な活性成分の組合せによる固体の経口利用できる剤形を含み、残りの６セクションは、化合物Ｂなしの活性成分の組合せによる固体の経口利用できる剤形を含有する。
【００７７】
生物学的データ
図１を参照すると、腸および／または肝臓に存在する形質細胞様樹状細胞は、ＧＡＬＴおよび肝臓を循環するにつれて、経口利用できるＴＬＲアゴニスト化合物との局所的曝露により活性化されて、ＩＦＮ−αを産生し、リンパ球および他の細胞におけるＩＳＧ誘導を刺激する。ＩＳＧ誘導は、同様の効果（肝臓に存在する刺激されたｐＤＣから産生される局所的ＩＦＮ−α、あるいはＧＡＬＴにおけるｐＤＣから産生される門脈血ＩＦＮ−αからの肝臓における初回通過効果のいずれかによる）により肝臓において生じ得る。ＩＦＮ−αにより産生されるＩＳＧは、抗ウイルス効果を媒介することができる。ＴＬＲ−７の前全身的刺激の結果として、局所的ＩＳＧおよびインターフェロン媒介性抗ウイルス応答の他のエフェクターは、血清／全身的ＩＦＮ−α誘導または臨床徴候（体温および心拍数の増加）の原因とならずに経口利用できるＴＬＲアゴニスト化合物の低下した経口用量において生じ得る。
【００７８】
自然免疫応答の前全身的（局所的）誘導は、少なくとも２通りの方法により非侵襲的に検出することができる。健常被験体において、循環する血液細胞におけるＩＳＧ誘導のレベルは、インターフェロン豊富環境への曝露による、ＧＡＬＴおよび肝臓を通して輸送する白血球の曝露を反映する。さらに、ウイルス性肝炎を有する被験体において、局所的インターフェロン産生の増加は、血清ウイルス血症の低下により検出することができる。
【００７９】
薬物動態および薬力学
表１および表２は、それぞれ絶食コホートおよび食事コホートにおける、化合物Ｂの単一用量を投与した後の化合物ＢのＰＫパラメータを提示する。絶食処置群において、平均最大血漿中濃度値（Ｃｍａｘ）は、用量を増加させるにつれより高くなった。中もしくは高脂肪食と共にまたは高脂肪食後に化合物Ｂ（８ｍｇ）を投与した場合の平均最大血漿中濃度値は、絶食条件下で化合物Ｂを投与した場合よりも低くなった。同様に、食事コホートにおける平均ＡＵＣ値は、絶食コホートにおける値の４７％〜７３％であった；中脂肪食と共に８ｍｇの化合物Ｂを同時投与したときに、最低曝露が観察された。投薬後２４時間までしか血漿中濃度が測定されなかった０．３ｍｇ群を除いて、終末化合物Ｂ半減期値の中央値は、１４．６５〜２６．９２時間に及んだ。
【００８０】
表１．処置により化合物Ｂの単一用量を投与した後の化合物Ｂの薬物動態パラメータ（薬物動態解析セット）
【００８１】
【表１】
2015504881.tif 000008
【００８２】
注記：コホート１に登録された被験体の４８時間血漿ＰＫ試料は採取しなかった。
ａ  ０．３ｍｇ群は、化合物Ｂの長い半減期と比べて、終末排出相においてデータ利用できる限定的なデータを生じ、該コホートにおいて被験体間の高い可変性が観察された。これらの値は、慎重に解釈されたい。
【００８３】
表２．絶食させて、中脂肪食と共に、高脂肪食と共に、高脂肪食後に（４時間）化合物Ｂの単一用量を投与した後の化合物Ｂの薬物動態パラメータ（薬物動態解析セット）
【００８４】
【表２】
2015504881.tif 000009
【００８５】
ＩＦＥ、初回食物効果。
【００８６】
ヒトにおいて、化合物Ｂは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７および８経路の両方を介してシグナル伝達し、自然免疫細胞からＩＦＮ−α、インターロイキン（ＩＬ）−１２および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を含むサイトカインを誘導する。
【００８７】
４週間にわたって、１週間に２回投与した化合物Ｂの無作為化、二重盲検第ＩＩａ相試験２種。多施設試験（米国）：１２名の被験体に０．０１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂを与え、４名にプラセボを与えた。単一施設試験（フランス）：６名の被験体に０．０１ｍｇ／ｋｇを与え、１１名に０．０２ｍｇ／ｋｇを与え、６名にプラセボを与えた。
【００８８】
結果
０．０１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂは耐容性を示した；２名の０．２ｍｇ／ｋｇ被験体は、処置を中断した。より多くの被験体は、０．０２ｍｇ／ｋｇにおいて重症グレードの有害事象を報告した；事象は、全身的サイトカイン誘導と一致し、発熱、頭痛、ふるえおよびリンパ球減少症を包含した。平均最大血清化合物Ｂ濃度は、それぞれ０．０１ｍｇ／ｋｇおよび０．０２ｍｇ／ｋｇに対して３．８２±１．４７ｎｇ／ｍＬおよび７．５５±４．１７ｎｇ／ｍＬであった。０．０２ｍｇ／ｋｇにおいて、２、３および１名の被験体は、それぞれ少なくとも１、２および３ｌｏｇのウイルスレベルの最大低下を示した；低下は一般に一過性であった。インターフェロン−アルファレベルは、ウイルス力価およびリンパ球数の減少ならびに好中球数の増加と相関するように思われた。
【００８９】
結論
０．０２ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂの経口投与は、ウイルスレベルを一過的に低下させたが、インターフェロン−アルファと同様の有害効果を伴った。
【００９０】
最大０．０５ｍｇ／ｋｇの４８名の健常成人におけるプラセボ対照単独投与試験において、耐容性を示した化合物Ｂの最大経口用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇであった；２５名の健常成人におけるプラセボ対照複数投与試験において、０．２ｍｇ／ｋｇを２週間にわたって１週間に２回、続いて０．０３ｍｇ／ｋｇを２週間にわたって１週間に２回の最大投与レジメンは、適切に耐容性を示した。
【００９１】
両方の試験に関して、主要な組み入れ基準は、次に挙げる全てを備える慢性ＨＣＶ感染症のエビデンスを有する１８〜７０歳の男性または女性であった：酵素結合免疫吸着測定法による陽性ＨＣＶ血清学、血清ＨＣＶ  ＲＮＡ＞１０，０００コピー／ｍＬ、６ヶ月以内の血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル上昇およびＨＣＶ感染症と一致する変化を実証する２４ヶ月以内の肝生検。除外基準は、事前の肝生検における臨床的に意義のある硬変（米国の試験）、自己免疫性肝炎の可能性のある陽性血清学（ＡＮＡ約１：６４０、ＡＳＭＡ＞１：３２０、ＡＬＫＭ抗体＞１：３２０）、肝細胞異常増殖、貧血（男＜１２ｇ／ｄＬ、女＜１１）、血小板減少症（＜９０，０００／μＬ）、白血球減少症（＜２５００細胞／μＬ）、好中球減少症（＜１５００細胞／μＬ、米国の試験）、ＡＬＴ＞１０００Ｕ／Ｌ（フランスの試験）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはＡＬＴ＞５００Ｕ／Ｌ（米国の試験）、ビリルビン＞１ｍｇ／ｄＬ、非代償性肝臓疾患、他の肝臓疾患、ＨＩＶの陽性血清学、陽性ＨＢｓＡｇ、以前の臓器移植、顕著な精神疾患、１２ヶ月以内のアルコールまたは薬物乱用、３ヶ月以内の全身的免疫調節または治験的療法および顕著な心臓性、肺性、全身的炎症性または甲状腺疾患を包含した。
【００９２】
両方の試験に関して、各コホート（米国の試験は１６名の被験体；フランスの試験は８名の被験体）内の処置割り当ては、コンピューター処理による無作為化によって決定された。米国の試験において、被験体は、施設にわたって中心的に割り当てた（ａｓｓｉｇｎｅｄ  ｃｅｎｔｒａｌｌｙ）。活性対プラセボ割り当ては、コホート毎に３：１であった。標本サイズは、予め検定（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｐｏｗｅｒｅｄ）されていない。
【００９３】
２．２．試験設計
全被験体は、４週間にわたって１週間に２回、試験薬物を受けることになった。被験体は、診療所において投与が行われる薬物動態および薬力学サンプリングによる試験来診を除き、自宅で試験薬物を自己投与した。化合物Ｂまたは適合するプラセボは、経口カプセル（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ミネソタ州、セントポール）として投与した。米国の試験において、０．０１ｍｇ／ｋｇのレシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）を被験体に与えた。フランスの試験において、逐次的コホートは、用量当たりそれぞれ化合物Ｂの０．０１、０．０２および０．０３ｍｇ／ｋｇ（有害事象のため、この用量レベルは登録されていない、結果を参照）を与えることとなった；増加前に安全性のレビューを行った。
【００９４】
薬力学
定量的ポリメラーゼ連鎖反応により血清ＨＣＶ  ＲＮＡを測定した（ＮＧＩ）。被験体を、処置終了時来診（２９日目）および最後の経過観察来診（米国の試験では１１３日目、フランスの試験では５７日目）において、レスポンダー（約２ｌｏｇのベースラインからの低下）またはノンレスポンダーとして分類した。
【００９５】
初回投薬の０、２、４、６、８、１２および２４時間後に、８、１５、２２または２５日目の投薬前に（薬物動態に関して上述を参照）および２９日目に、サイトカインのための試料を得た。酵素結合免疫吸着測定法（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ、Ｃｅｄｅｘ、フランス）により血清ＩＬ−６、ＩＬ−１ＲＡ、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを測定し、免疫酵素アッセイ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ、Ｃｅｄｅｘ、フランス）によりネオプテリンを測定した。血清Ｉ型ＩＦＮレベルは、バイオアッセイにより決定した［１６］。血清２’，５’オリゴアデニル酸シンセターゼ（２’５’ＡＳ）は、ラジオイムノアッセイ（Ｅｉｋｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．、日本、東京）により測定した。血清ＩＬ−１２  ｐ４０は、酵素結合免疫吸着測定法（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州、ミネアポリス）により測定した。米国の試験におけるＴリンパ球の免疫表現型検査は、ＮＧＩにおいて行われた。
【００９６】
結果
両方の試験において、身体検査において臨床的に意義のある変化は見られなかった。投薬後に絶対好中球数（ＡＮＣ）の用量依存的初期増加および絶対リンパ球数の減少が観察された（表３）；続いてＡＮＣは、化合物Ｂ群において全体的に減少したように思われた（表３）。０．０２ｍｇ／ｋｇ群における被験体は、有害事象共通用語基準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）による、より大きい最大グレードＡＮＣおよびＡＬＣ毒性を有した（処置期間のいずれにおいても）（表３）。重症熱の９名の被験体のうち、６名はグレード３、２名はグレード４  ＡＬＣ減少、２名はそれぞれグレード２およびグレード３  ＡＮＣ減少であった。
【００９７】
表３．絶対好中球数および絶対リンパ球数のベースラインからの変化
【００９８】
【表３−１】
2015504881.tif 000010
【００９９】
【表３−２】
2015504881.tif 000011
【０１００】
ａ  フランスの試験における全被験体が１日目投薬２４時間後にサンプリングされた訳ではない。米国の試験における１名の被験体の試料紛失。
ｂ  ２９日目の処置終了時来診前に、２名の被験体が処置を中断した。
ｃ  ＡＮＣグレード１＜正常の下限から１５００、グレード２＜１５００〜１０００、グレード３＜１０００〜５００、グレード４＜５００細胞／μＬ。正常の下限は、米国の試験では２２５０細胞／ｍｍ３、フランスの試験では１７００細胞／ｍｍ３。
ｄ  ＡＬＣグレード１＜正常の下限から８００、グレード２＜８００〜５００、グレード３＜５００〜２００、グレード４＜２００細胞／μＬ、正常の下限は、米国の試験では６７５細胞／ｍｍ３、フランスの試験では１２００細胞／ｍｍ３。
【０１０１】
米国の試験において、ＡＬＴもＡＳＴレベルも、影響を受けているとは思われなかった（データ図示せず）。フランスの試験において、ＡＳＴおよびＡＬＴが上昇した被験体の割合は、０．０２ｍｇ／ｋｇ群において１日目から２９日目に、それぞれ５５％（６／１１）から１１％（１／９）および８２％（９／１１）から５６％（５／９）に僅かに減少した。
【０１０２】
薬物動態
単独（表４）および複数投薬後の化合物Ｂ濃度は、急速に上がって、投薬後０．５〜２．０時間の間にＣｍａｘに到達した。その後、化合物Ｂ濃度は、二相性形式で減退するように思われ、終末相は、投薬後８〜１６時間の間で明らかとなった。用量倍加により、平均血清化合物Ｂ  Ｃｍａｘおよび曲線下面積（ＡＵＣ）の両方においてほとんど２倍の増加が得られ、試験した用量範囲内における線形動力学を示唆した（表４）。米国の試験では２２／２５日目またはフランスの試験では１５日目に測定される薬物レベルにより決定したところ、反復投薬における薬物蓄積のエビデンスはほとんどまたは全くなかった（データ図示せず）。０．０１ｍｇ／ｋｇに対し３９％および４４％のＣｍａｘ（それぞれ米国の試験およびフランスの試験）ならびに０．０２ｍｇ／ｋｇに対し５５％の１日目の変動係数により、大きな被験体間可変性が観察された。大きな被験体間可変性にもかかわらず、ＣｍａｘまたはＡＵＣに被験体内可変性はほとんど観察されなかった；被験体の単独および反復投与後に、比較できる値を得た（データ図示せず）。重症グレードのリンパ球減少症および重症グレードのインフルエンザ様症状のため処置を中断した２名の０．０２ｍｇ／ｋｇ被験体は、それぞれ１２．７および１０．８ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂ  Ｃｍａｘ値を有していた。
【０１０３】
表４．経口投与後の化合物Ｂの薬物動態パラメータ、初回投薬、組合せ試験
【０１０４】
【表４】
2015504881.tif 000012
【０１０５】
Ｔ１／２、ｚ：終末相半減期。Ｔｍａｘ後の少なくとも３個のデータ濃度−時点の対数線形回帰により推定される見かけ上の終末相速度定数で割ったＬｎ２。結果は、平均±標準偏差として報告した。ＣＬ／Ｆ：見かけ上のクリアランス。結果は、平均±標準偏差として報告した。Ｖｚ／Ｆ：分布の見かけ上の容量。結果は、平均±標準偏差として報告した。
ａ    Ｔｍａｘ：最大薬物濃度の時間；薬物濃度対時間データ点の値の直接点検により決定。結果は、中央値として報告した。
ｂ    Ｃｍａｘ：最大の観察される薬物濃度；薬物濃度対時間データ点の値の直接点検により決定。結果は、平均±標準偏差として報告した。
ｃ    ＡＵＣ：無限大まで外挿された曲線下面積濃度対時間曲線；ｔｚ（ｔｚ＝定量化できる薬物による薬物動態プロファイルにおける最後の試料の時点）から無限大までの排出勾配の外挿により計算。結果は、平均±標準偏差として報告した。
【０１０６】
薬力学
初回投薬後に、血清ＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおいて用量依存的減少があり、約２４時間目にピークに達し、４８時間目までにベースラインに向かうと思われた（図１）。１、５および６名の被験体は、それぞれプラセボ、化合物Ｂの０．０１および０．０２ｍｇ／ｋｇ群の試験のいずれの時点においても、ＨＣＶレベルにおいて少なくとも１ｌｏｇ低下した（図２）。０．０２ｍｇ／ｋｇ群における２、３および１名の被験体は、それぞれ少なくとも１、２および３ｌｏｇの最大減少が為された（図２）。試験におけるいずれの時点においても少なくとも１ｌｏｇ低下した１１名の化合物Ｂ被験体のうち、６名の被験体において投薬１後の４８時間以内にＨＣＶ  Ｒｍａｘが生じ、５名の被験体においては２９日目またはその後に生じた。処置終了時来診において、１名の被験体（０．０２ｍｇ／ｋｇ）のみが、レスポンダーパープロトコル（ｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）と考慮された（約２ｌｏｇ低下）；これは、経過観察において持続されなかった。
【０１０７】
ＨＣＶ  ＲＮＡ（補正Ｒ２  ０．４８３３、スピアマン相関係数０．５１５０３、ｐ＜０．０００８）、ＩＦＮ−γ（０．５９４０、０．６１９６、＜０．０００１）、ＩＬ−１ＲＡ（０．６３５０、０．７６９８、＜０．０００１）、ＩＦＮ−α（０．５１１８、０．６３５４、＜０．０００１）およびＮＰＴ（０．５３０１、０．６８６１０、＜０．０００１；図３ａ〜ｃ）に関して、投薬１後に化合物Ｂ  ＣｍａｘおよびＲｍａｘの間に可能な関係性があると思われる。ＩＦＮ−α  Ｒｍａｘは、ＨＣＶ  Ｒｍａｘ（補正Ｒ２  ０．４９４４、スピアマン相関係数０．６２０４、ｐ＜０．０００１；図３ｄ）および８時間のＡＬＣ変化（０．７３６９、−０．７４９５、＜０．０００１）および恐らく、８時間以内のＡＮＣ変化（０．３６２８、０．４５９８、０．００３２；図３ｄ）と関連すると思われる。投薬１後のＩＦＮ−α  Ｒｍａｘ中央値は、ＡＮＣに対し３、ＡＬＣに対し３または４の最大ＣＴＣＡＥグレードを有し重症熱を有する被験体においてより高いと思われた（図３ｆ）。重症グレードのリンパ球減少症および重症グレードのインフルエンザ様症状のために処置を中断した２名の化合物Ｂ０．０２ｍｇ／ｋｇ被験体は、それぞれ１５，５５７および３９４６ＩＵ／ｍＬの投薬１後ＩＦＮ−α  Ｒｍａｘを有していた。ＩＬ−６（補正Ｒ２  ０．１２８０、スピアマン相関係数０．４０２３、ｐ＜０．０１１１）、ＩＬ−１２  ｐ４０（０．０１５６、０．２０６２、０．２０７９）、２’５’ＡＳ（０．０１９４、０．１９４５、０．２３５４）およびＴＮＦ−α（−０．０２４４、０．０９８９、０．５４９１）による投薬１後に、化合物Ｂ  ＣｍａｘおよびＲｍａｘの間に関係性のエビデンスがあるとは思われなかった。ＣＤ４＋リンパ球数またはＣＤ４＋／ＣＤ８＋リンパ球比において、臨床的に関連する変化は観察されなかった。
【国際調査報告】
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