(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩ならびに薬剤の製造のためのこれらの使用に関し、式Ｉにおいて、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は特許請求の範囲で定義されるとおりであり、ならびにＸはＣ−Ｒ６またはＮであり、ＹはＣ−Ｒ７またはＮであり、ここでＲ６およびＲ７は、中でも特に水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ等である。式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤であり、従って神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適する。2015524833.tif 000013
2015524833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015524833.tif 000010
［式Ｉ中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下の意味を有する：
Ｘは、Ｃ−Ｒ６またはＮであり、
Ｙは、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１１、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｙ１−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ３−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ２−Ｒ１５ａおよびＺ１−Ａｒ１部分から成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｙ１−Ｎ（Ｒ２７）−Ｙ３−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｙ１−Ｎ（Ｒ２７）−Ｙ２−Ｒ２８およびＺ２−Ａｒ２部分から成る群より選択され、Ｒ１が水素およびＯＨでないかまたはＲ３が水素ではない場合、Ｒ２は水素であってもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ３１、ＯＲ３２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ３３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｙ１−ＮＲ３７Ｒ３８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ３−ＮＲ３７Ｒ３８およびＹ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ２−Ｒ３５ａおよびＺ３−Ａｒ３から成る群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４１、ＯＲ４２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、Ｙ１−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ３−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ２−Ｒ４５ａおよびＺ４−Ａｒ４から成る群より選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ５１、ＯＲ５２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ５３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ３−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ２−Ｒ５５ａおよびＺ５−Ａｒ５から成る群より選択されるか；
または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５、６または７員炭素環または複素環［ここで縮合炭素環または複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族であってもよく、およびここで複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子部分を環員として有してもよく、およびここで炭素環または複素環は、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有してもよい。］を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ６１、ＯＲ６２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ６３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６６、Ｙ１−ＮＲ６７Ｒ６８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ６９）−Ｙ３−ＮＲ６７Ｒ６８およびＹ１−Ｎ（Ｒ６９）−Ｙ２−Ｒ６５ａから成る群より選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ７１、ＯＲ７２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７５およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７６およびＺ７−Ａｒ７部分から成る群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は、互いに独立して、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２７、Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９およびＲ６９は、互いに独立して、水素であるかまたはＲ１１について与えられた意味の１つを有し；
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ４７およびＲ４８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ５７およびＲ５８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ６７およびＲ６８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ１５ａ、Ｒ２８、Ｒ３５ａ、Ｒ４５ａ、Ｒ５５ａおよびＲ６５ａは、互いに独立して、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有し；
ｑは、０、１または２であり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６およびＡｒ７は、互いに独立して、アリール、単環式５または６員ヘタリールおよび二環式９または１０員ヘタリール［ここでヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有し、ここでアリールおよびヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｙ１は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ５は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｙ６は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｚ１は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｚ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６およびＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４から成る群より選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでフェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｒｙは、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙｙは、シアノ、ハロゲン、Ｒｙ１、ＯＨ、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙ０、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒｙ７およびＲｙ８は、Ｒｙ０について定義されたとおりであるかまたは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の基を有する。］を形成し；
Ｒｙ９は、水素であるかまたはＲｙ０について与えられた意味の１つを有し；
ＲＡｒは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＲＡｒ１、ＯＲＡｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＲＡｒ６、Ｙ１−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ３−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ２−ＲＡｒ０［ここでＲＡｒ０、ＲＡｒ１、ＲＡｒ２、ＲＡｒ３、ＲＡｒ４、ＲＡｒ５およびＲＡｒ６は、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有するかまたはフェニルであってもよく、ＲＡｒ７およびＲＡｒ８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり、ならびにＲＡｒ９は、Ｒ１９について与えられた意味の１つを有する。］から成る群より選択され；ならびに
Ｒｚは、Ｒｘについて与えられた意味の１つを有する。］
の化合物であって、ただし、以下の群ａ）、ｂ）およびｃ）：
群ａ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフェニル、ベンジルまたはベンゾイルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩；
群ｂ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩；
群ｃ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が３，５−ジクロロ−２−ピリジルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩
に属する式Ｉの化合物を除く、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣ−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３、特に水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＮである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣＮ基、Ｒ１１、Ｙ１−ＮＲ１７Ｒ１８部分またはＺ１−Ａｒ１部分である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＺ１−Ａｒ１部分であり、ここでＺ１が単結合である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＺ１−Ａｒ１部分であり、ここでＡｒ１が、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルから成る群より選択され、ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＲ２１基、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキルから成る群より選択される基であり、ここで３個の最後に挙げた基が、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基が１、２もしくは３個のメチル基を有してもよく、およびＲ２が特にメチルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基の１または２個が水素ではない、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素ではなく、ならびにＲ３およびＲ４の一方が水素ではない、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素、ハロゲンおよびＯＲ３２から成る群より選択され、ならびにここでＲ３が特にＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素、ハロゲン、ＯＲ４２およびＺ４−Ａｒ４基から成る群より選択され、ならびにここでＲ４が特に水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素、ハロゲン、ＯＲ５２、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８基およびＺ５−Ａｒ５基から成る群より選択され、ならびにここでＲ５が特にフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５、６または７員飽和複素環を形成し、ここで縮合複素環が１または２個の酸素原子を環員として有し、ならびにここで縮合複素環が、置換されていないかまたはメチル、メトキシおよびフッ素から選択される１もしくは２個の基を有してもよく、ならびにここでＲ４およびＲ５基が一緒になって、特にＯＣＨ２ＯまたはＯＣＦ２Ｏ部分を形成する、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ４が水素であり、および
Ｒ５がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであるか、
または
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、および
Ｒ５がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ただしＲ４およびＲ５基の少なくとも一方がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであるか、
または
Ｒ５が水素であり、Ｒ４がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、およびＲ３がフッ素、塩素  メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ただしＲ３およびＲ５基の少なくとも一方がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであるか、
または
Ｒ３が水素であり、ならびに
Ｒ４およびＲ５基が一緒になって、特にＯＣＨ２ＯまたはＯＣＦ２Ｏ部分を形成するか、
または
Ｒ３およびＲ４が水素であり、ならびに
Ｒ５がフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＲ５７Ｒ５８部分およびＺ５−Ａｒ５部分から成る群より選択される、
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
2015524833.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１および請求項６から１６のいずれかで定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2015524833.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、請求項１および請求項６から１６のいずれかで定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−モルホリン−４−イル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１，６，８−トリメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
１−イソブチル−６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
１−シクロプロピル−６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
７，８−ジメトキシ−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
ならびにこれらのＮ−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
５−（６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イル）−２，４−ジメチル−チアゾール、
３−（６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イル）ベンズアミド
ならびにこれらのＮ−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療するための方法であって、請求項１から２０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、この方法を必要とする被験体に投与することを含む方法。
【請求項２２】
障害が、哺乳動物におけるＣＮＳ障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
障害が、哺乳動物における統合失調症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
障害が、哺乳動物における統合失調症に関連する認知機能障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
障害が、哺乳動物における双極性障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
障害が、哺乳動物におけるうつ病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
障害が、哺乳動物におけるアルツハイマー病に関連する機能障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
障害が、哺乳動物における食事性肥満である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
障害が、物質関連障害、特に物質乱用である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物においてホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
医学的障害が物質乱用である、医学的障害の治療における使用のための請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
医薬として許容される担体および請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適した、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤である化合物および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型（以下ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへ、およびｃＧＭＰをＧＭＰへと変換することができる二重基質ホスホジエステラーゼである。ＰＤＥ１０Ａは哺乳動物の脳内に極めて顕著に存在する。ラットならびに他の哺乳動物種では、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは線条複合体（尾状核、側坐核および嗅結節）のＧＡＢＡ作動性線条体中型有棘投射ニューロン（ＭＳＮ）において極めて豊富であり、ここではｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達カスケードへのＰＤＥ１０Ａの作用によって出力が調節されている（例えばＣ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２５（２００８）６８１−６９０，Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，２８，１０４５０−１０４７１参照）。
【０００３】
ＭＳＮは２つの機能クラスのニューロン：Ｄ１ドーパミン受容体を発現するＤ１クラスおよびＤ２ドーパミン受容体を発現するＤ２クラスを発現する。Ｄ１クラスのニューロンは、線条体「直接」出力経路の一部であり、行動反応を促進するように広く機能する。Ｄ２クラスのニューロンは、線条体「間接」出力経路の一部であり、「直接」経路によって促進される行動反応と競合する行動反応を抑制するように機能する。これらのニューロンの樹状突起区画におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａによる調節は、ＭＳＮへの皮質／視床入力のフィルタリングに関与し得る。さらに、ＰＤＥ１０Ａは黒質および淡蒼球におけるＧＡＢＡ放出の調節にも関与し得る（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６）。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、歩行運動低下、ラット聴覚ゲーティングモデルにおける条件回避反応（ＣＡＲ）および活動の阻害などの線条体活性化および行動抑制をもたらし、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤が新規クラスの抗精神病薬であることを示唆する。
【０００４】
ＰＤＥ１０Ａの生理的役割およびＰＤＥ１０Ａ阻害剤の治療上の有用性に関わる仮説は、一部には、この標的のための最初の広く特徴づけられた薬理学的ツール化合物であるパパベリンに関する試験に由来する（Ｊ．Ａ．Ｓｉｕｃｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，１９７（１）１１５−１２６）。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは、幾つかの抗精神病モデルにおいて活性であることが示された。パパベリンはラットにおいてＤ２受容体アンタゴニスト、ハロペリドールのカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（ＷＯ０３／０９３４９９）。パパベリンは、ＰＣＰによって誘発されるラットでの多動を軽減させたが、アンフェタミンで誘発した多動の軽減はわずかであった（ＷＯ０３／０９３４９９）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａの阻害が、理論的な考察から予想される古典的な抗精神病薬の潜在的可能性を有することを示唆する。パパベリンは、しかしながら、比較的低い効力と選択性および全身投与後の非常に短い接触半減期により、これに関しては重大な制約がある。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ラットにおいて注意セットシフティングにおける亜慢性のＰＣＰ誘発性障害を逆転させることが認められ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が統合失調症に関連する認知障害を緩和し得ることを示唆した（Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６）。
【０００５】
改善された効力、選択性および薬物動態特性を備えた新しいクラスのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の発見は、ＰＤＥ１０Ａの生理学およびこの酵素を阻害することの潜在的な治療上の有用性をさらに研究する機会を提供した。新しいクラスの阻害剤は、ＭＰ−１０（ＰＦ−２５４５９２０：２−｛４−［１−メチルピリジン−４−イル−１−Ｈ−ピラゾール−３−３ｌｙ］フェノキシメチル｝−キノリン）およびＴＰ−１０、即ち２−｛４−［ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−３ｌｙ］フェノキシメチル｝−キノリンに例示される。これらの化合物は、統合失調症の処置のための治療的アプローチを提供する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ  ｆｏｒｗａｒｄ  ＤＯＩ  １０．１１２４  ＪＰＥＴ  １０９．１５５９９４参照）。統合失調症のげっ歯動物モデルにおける陽性シグナルには以下が含まれる：条件回避反応の減弱（ＣＡＲ）、アンフェタミン誘発性ドーパミン放出またはフェンシクリジン（ＰＣＰ）媒介性のＮＭＤＡ受容体遮断によって引き起こされる多動の抑制、社会または物体認識の薬理学的障害の減弱、およびアポモルフィン誘発性よじ登り行動の抑制。合わせて考慮すると、これらのデータは、統合失調症に関連する３つの症状クラスターすべて（陽性症状、陰性症状および認知機能障害）の広範な抑制を示唆する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．前出参照）。
【０００６】
統合失調症のほかに、選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はハンチントン病の治療にも潜在的可能性を有すると考えられ（Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０）、これらは薬物乱用障害のための治療選択肢であり得る（Ｆ．Ｓｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５）。さらに、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療のために有用であり得ることが示唆されている（例えばＷＯ２００５／１２０５１４、ＷＯ２００５／０１２４８５、Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）２８６９−２８７３参照）。
【０００７】
要約すると、ＰＤＥ１０Ａの阻害剤は、神経および精神障害、特に認知機能障害などの統合失調症に関連する症状を含む統合失調症および関連障害の治療または予防のための有望な治療アプローチを提供する。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤である幾つかのクラスの化合物が当分野で記述されており、最近の化合物群は以下のとおりである：
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリダジンおよび構造的に関連する三環式イミダゾ［１，５−ａ］ピリダジン−ＷＯ２００７／１３７８１９、ＷＯ２００７／１３７８２０、ＷＯ２００９／０６８２４６、ＷＯ２００９／０６８３２０、ＷＯ２００９／０７０５８３、ＷＯ２００９／０７０５８４、ＷＯ２０１０／０５４２６０およびＷＯ２０１１００８５９７参照；
４−置換フタラジンおよびキナゾリン−ＷＯ２００７／０８５９５４、ＷＯ２００７／０２２２８０、ＷＯ２００７／０９６７４３、ＷＯ２００７／１０３３７０、ＷＯ２００８／０２０３０２、ＷＯ２００８／００６３７２およびＷＯ２００９／０３６７６６；
４−置換シナゾリン−ＷＯ２００６／０２８９５７、ＷＯ２００７／０９８１６９、ＷＯ２００７／０９８２１４、ＷＯ２００７／１０３５５４、ＷＯ２００９／０２５８２３およびＷＯ２００９／０２５８３９参照；
イソキノリンおよびイソキノリノン−ＷＯ２００７／１００８８０およびＷＯ２００９／０２９２１４参照；
ＭＰ１０およびＭＰ１０様化合物：ＵＳ２００７／０１５５７７９、ＷＯ２００８／００１１８２およびＷＯ２００８／００４１１７；ならびに
ベンゾジアゼピン−ＷＯ２００７／０８２５４６参照。
【０００９】
さらなる総説については、Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２（４），（２００９）４５８−４６７およびこの中で引用される文献も参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３４９９号
【特許文献２】国際公開第２００５／１２０５１４号
【特許文献３】国際公開第２００５／０１２４８５号
【特許文献４】国際公開第２００７／１３７８１９号
【特許文献５】国際公開第２００７／１３７８２０号
【特許文献６】国際公開第２００９／０６８２４６号
【特許文献７】国際公開第２００９／０６８３２０号
【特許文献８】国際公開第２００９／０７０５８３号
【特許文献９】国際公開第２００９／０７０５８４号
【特許文献１０】国際公開第２０１０／０５４２６０号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／００８５９７号
【特許文献１２】国際公開第２００７／０８５９５４号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０２２２８０号
【特許文献１４】国際公開第２００７／０９６７４３号
【特許文献１５】国際公開第２００７／１０３３７０号
【特許文献１６】国際公開第２００８／０２０３０２号
【特許文献１７】国際公開第２００８／００６３７２号
【特許文献１８】国際公開第２００９／０３６７６６号
【特許文献１９】国際公開第２００６／０２８９５７号
【特許文献２０】国際公開第２００７／０９８１６９号
【特許文献２１】国際公開第２００７／０９８２１４号
【特許文献２２】国際公開第２００７／１０３５５４号
【特許文献２３】国際公開第２００９／０２５８２３号
【特許文献２４】国際公開第２００９／０２５８３９号
【特許文献２５】国際公開第２００７／１００８８０号
【特許文献２６】国際公開第２００９／０２９２１４号
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００７／０１５５７７９号明細書
【特許文献２８】国際公開第２００８／００１１８２号
【特許文献２９】国際公開第２００８／００４１１７号
【特許文献３０】国際公開第２００７／０８２５４６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２５（２００８）６８１−６９０
【非特許文献２】Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，２８，１０４５０−１０４７１
【非特許文献３】Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６
【非特許文献４】Ｊ．Ａ．Ｓｉｕｃｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，１９７（１）１１５−１２６
【非特許文献５】Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６
【非特許文献６】Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ  ｆｏｒｗａｒｄ  ＤＯＩ  １０．１１２４  ＪＰＥＴ  １０９．１５５９９４
【非特許文献７】Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０
【非特許文献８】Ｆ．Ｓｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５
【非特許文献９】Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）２８６９−２８７３
【非特許文献１０】Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２（４），（２００９）４５８−４６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
先行技術の化合物の一部は、ＰＤＥ１０Ａを有効に阻害し、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが公知であるが、ＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物は現在もなお必要とされている。特に、以下の特性の１つを有する化合物に対する継続的な必要性が存在する：
ｉ．特にＰＤＥ２、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べて、ＰＤＥ１０Ａの選択的阻害；
ｉｉ．代謝安定性、特に、例えば肝細胞などのヒト細胞中の様々な種（例えばラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいて、インビトロで測定されるミクロソーム安定性；
ｉｉｉ．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害なしまたはごくわずかな阻害：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらはまた、哺乳動物における薬物または生体異物などの外来物質の分解（代謝）のために特に重要である。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、ＣＹＰ  １Ａ２、ＣＹＰ  ２Ｃ９、ＣＹＰ  ２Ｄ６およびＣＹＰ  ３Ａ４である。ＣＹＰ  ３Ａ４阻害剤（例えばグレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）を、この酵素系によって分解され、従って酵素上の同じ結合部位に関して競合する薬物と同時に使用した場合、この分解は鈍化し、従って投与された薬物の作用および副作用の好ましくない増強が起こり得る；
ｉｖ．水への適切な溶解度（ｍｇ／ｍｌ単位）；
ｖ．適切な薬物動態（血漿中または組織中、例えば脳中の本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下のパラメータによって表すことができる：半減期、分布容積（ｌ／ｋｇ単位）、血漿クリアランス（ｌ／時／ｋｇ単位）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下面積（ｎｇ／時／ｌ単位）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣの用量標準化比率）、いわゆる脳／血漿比率（脳組織中のＡＵＣと血漿中のＡＵＣの比率）；
ｖｉ．ｈＥＲＧチャネルの遮断なしまたはごくわずかな遮断：ｈＥＲＧチャネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の延長を引き起こすことがあり、従って心調律の重篤な障害（例えばいわゆる「トルサード・ド・ポワント」）を招き得る。化合物がｈＥＲＧチャネルを遮断する潜在的可能性は、文献に記載されている放射性標識ドフェチリドを用いた置換アッセイによって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。このドフェチリドアッセイにおけるＩＣ５０が小さいほど、強力なｈＥＲＧ遮断の確率が高いことを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、いわゆるホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧチャネルをトランスフェクトした細胞での電気生理学的実験によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
ｖｉｉ．脳における高い遊離画分、即ちタンパク質に結合した化合物の割合が低くなくてはならない。
ｖｉｉｉ．低い親油性。
【００１３】
一部の三環式化合物は市販されており、即ち
７，８−ジメトキシ−３−ベンゾイル−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−３−ベンジル−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−１，３−ジフェニル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−１−エチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−１−フェニル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−１−ベンジル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、および
７−メトキシ−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレンは市販されている。７，８−ジメトキシ−３−フェニル−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン（１−メチル−３−フェニル−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリンとも称される。）は、Ｃ．Ｌ．Ｂｏｇｚａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４０，（２００４），１５０６によって記述されている。
【００１４】
７，８−ジメトキシ−１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン（１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリンとも称される。）は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ）（２００４），４０（７），９６４−９６５において記述されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、従って、低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物を提供するという目的に基づく。
【００１６】
化合物はさらに、上記ｉ．からｖｉｉｉ．の特性の少なくとも１つ、特にＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性、増強された代謝安定性、特にミクロソーム安定性、サイトゾル安定性または肝細胞安定性などの他のホスホジエステラーゼと比べて高い選択性、ＨＥＲＧ受容体に対する低い親和性、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の低い阻害、水への適切な溶解度および適切な薬物動態を示すことが意図される。
【００１７】
この目的およびさらなる目的は、以下に記載する一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩によって達成される：
【００１８】
【化１】
2015524833.tif 000003
［式Ｉ中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下の意味を有する：
Ｘは、Ｃ−Ｒ６またはＮであり、
Ｙは、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１１、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｙ１−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ３−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ２−Ｒ１５ａおよびＺ１−Ａｒ１部分から成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｙ１−Ｎ（Ｒ２７）−Ｙ３−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｙ１−Ｎ（Ｒ２７）−Ｙ２−Ｒ２８およびＺ２−Ａｒ２部分から成る群より選択され、Ｒ１が水素およびＯＨでないかまたはＲ３が水素ではない場合、Ｒ２は水素であってもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ３１、ＯＲ３２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ３３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｙ１−ＮＲ３７Ｒ３８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ３−ＮＲ３７Ｒ３８およびＹ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ２−Ｒ３５ａおよびＺ３−Ａｒ３から成る群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４１、ＯＲ４２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、Ｙ１−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ３−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ２−Ｒ４５ａおよびＺ４−Ａｒ４から成る群より選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ５１、ＯＲ５２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ５３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ３−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ２−Ｒ５５ａおよびＺ５−Ａｒ５から成る群より選択されるか；
または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５、６または７員炭素環または複素環［ここで縮合炭素環または複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族であってもよく、およびここで複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子部分を環員として有してもよく、およびここで炭素環または複素環は、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有してもよい。］を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ６１、ＯＲ６２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ６３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６６、Ｙ１−ＮＲ６７Ｒ６８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ６９）−Ｙ３−ＮＲ６７Ｒ６８およびＹ１−Ｎ（Ｒ６９）−Ｙ２−Ｒ６５ａから成る群より選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ７１、ＯＲ７２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７５およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７６およびＺ７−Ａｒ７部分から成る群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は、互いに独立して、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで前記６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで前記６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を担持する。］から成る群より選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２７、Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９およびＲ６９は、互いに独立して、水素であるかまたはＲ１１について与えられた意味の１つを有し；
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ４７およびＲ４８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ５７およびＲ５８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ６７およびＲ６８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ１５ａ、Ｒ２８、Ｒ３５ａ、Ｒ４５ａ、Ｒ５５ａおよびＲ６５ａは、互いに独立して、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有し；
ｑは、０、１または２であり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６およびＡｒ７は、互いに独立して、アリール、単環式５または６員ヘタリールおよび二環式９または１０員ヘタリール［ここでヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有し、ここでアリールおよびヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｙ１は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ５は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｙ６は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｚ１は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｚ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６およびＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４から成る群より選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで前記６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでフェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｒｙは、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙｙは、シアノ、ハロゲン、Ｒｙ１、ＯＨ、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙ０、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒｙ７およびＲｙ８は、Ｒｙ０について定義されたとおりであるかまたは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の基を有する。］を形成し、；
Ｒｙ９は、水素であるかまたはＲｙ０について与えられた意味の１つを有し；
ＲＡｒは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＲＡｒ１、ＯＲＡｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＲＡｒ６、Ｙ１−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ３−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ２−ＲＡｒ０［ここでＲＡｒ０、ＲＡｒ１、ＲＡｒ２、ＲＡｒ３、ＲＡｒ４、ＲＡｒ５およびＲＡｒ６は、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有するかまたはフェニルであってもよく、ＲＡｒ７およびＲＡｒ８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり、ならびにＲＡｒ９は、Ｒ１９について与えられた意味の１つを有する。］から成る群より選択され；ならびに
Ｒｚは、Ｒｘについて与えられた意味の１つを有する。］。
【００１９】
これゆえ、本発明は、以下の群ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）：
群ａ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素、フェニル、ベンジルまたはベンゾイルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩；
群ｂ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩；
群ｃ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が３，５−ジクロロ−２−ピリジルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩；
群ｄ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１がメチル、エチル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がどちらもメトキシである、式Ｉの化合物ならびにＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメトキシであり、およびＲ５が水素である、式Ｉの化合物、ならびにこれらの医薬として許容される塩
に属する式Ｉの化合物を除き、本明細書で述べる式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩に関する。
【００２０】
本発明は、これゆえ、一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。本発明は特に、一般式Ｉの化合物およびこれらの医薬として許容される塩に関する。
【００２１】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる、神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。
【００２２】
式Ｉの化合物、これらの医薬として許容される塩、これらのＮ−オキシド、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩は、低濃度でもＰＤＥ１０Ａを有効に阻害する。これらは、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べてＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性によって付加的に区別される。本発明の化合物は、上記ｉｉ．からｖｉｉｉ．の特性の１以上を付加的に有し得る。
【００２３】
式Ｉの化合物、これらの医薬として許容される塩、これらのＮ−オキシド、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩は、これゆえ、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療または抑制することができる、生物、特にヒトにおける障害および状態を治療するのに特に適する。
【００２４】
本発明はまた、これゆえ、薬剤、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬として許容される塩ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩の使用に関する。
【００２５】
本発明はさらに、薬剤、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤に関する。薬剤は、本明細書で述べる式Ｉの少なくとも１つの化合物、または前記化合物ＩのＮ−オキシド、互変異性体もしくは水和物もしくはプロドラッグ、または式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、または式Ｉの化合物のＮ−オキシド、互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬として許容される塩を含有する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
「式Ｉの化合物」および「化合物Ｉ」という用語は同義語として用いられる。
【００２７】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物Ｉに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ  ６７１−７１５に記載されている。これらには、例えばホスフェート、カルバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素等が含まれる。本発明の場合の適切なプロドラッグは、例えばＯＨまたはＮＨ２基を有する化合物Ｉの誘導体であってよく、ここでＯＨまたはＮＨ２基はエステル／アミド／ペプチド結合を形成する、即ちここでＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって、ベンゾイルによって、またはアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニン等から誘導される、アミノ酸のカルボニル基を介してＯＨまたはＮＨ２基の酸素または窒素に連結されているアシル基によって置換されている。さらなる適切なプロドラッグは、ＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つが、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｐ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｑ［式中、ＲｐおよびＲｑは、互いに独立してＣ１−Ｃ４−アルキルである。］の基によって置換されたＯＨまたはＮＨ２基を有する化合物Ｉのアルキルカルボニルオキシアルキルカーボネートまたはカルバメートである。このようなカーボネートおよびカルバメートは、例えばＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。これらの基は、その後代謝条件下で除去され、式Ｉの化合物を生じ得る。これゆえ、前記プロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩も本発明の一部である。
【００２８】
「医薬として許容される塩」という用語は、対イオンが無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から誘導される、カチオン塩またはアニオン塩化合物を指す。
【００２９】
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、互変異性体、水和物もしくはＮ−オキシドが酸性である場合、塩は、無機および有機塩基を含む医薬として許容される非毒性の塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、対イオンがアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン等である塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムイオンが特に好ましい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００３０】
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、互変異性体、水和物もしくはＮ−オキシドが塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物への言及は、医薬として許容される塩も包含することが意図されていることは理解される。
【００３１】
本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、または２つのジアステレオマーの一方が富化されているジアステレオマーの混合物、または基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。本発明の化合物は、好ましくは基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態である。本発明の化合物Ｉはさらに、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）、２つのエナンチオマーの一方が富化されているエナンチオマーの混合物、または基本的にエナンチオマーとして純粋な化合物（エナンチオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。しかし、本発明の化合物は、Ｒ１基を有する炭素原子の立体化学に関してしばしばラセミ化しやすいので、この炭素原子に関して混合物が得られることが多く、またはこのＣ原子に関して均一な立体化学を示す化合物が生理的条件下で混合物を形成する。しかし、他の立体中心ならびにこれに付随するエナンチオマーおよびジアステレオマーの発生に関して、エナンチオマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な化合物を用いることが好ましい。
【００３２】
本発明はさらに、式Ｉ中に記載される原子の１つ以上が安定な同位体によって（例えば水素が重水素によって、１２Ｃが１３Ｃによって、１４Ｎが１５Ｎによって、１６Ｏが１８Ｏによって）置換されているかもしくは不安定な同位体によって（例えば１２Ｃが１１Ｃによって、１６Ｏが１５Ｏによって、１９Ｆが１８Ｆによって）置換されている、好ましくは安定な同位体によって置換されている、または前記同位体に関して天然のレベルを超えて富化されている、本明細書で定義される化合物に関する。言うまでもなく、本発明による化合物は、それぞれの同位体をこれが天然に存在するよりも多く含み、従っていずれにせよ式Ｉ中に存在する。
【００３３】
固体形態の式Ｉの化合物およびこれらの塩は、２以上の結晶構造で存在してもよく（多型性）、水和物または他の溶媒和物の形態であってもよい。本発明は、化合物Ｉまたはこの塩ならびに任意の水和物または他の溶媒和物の任意の多型を包含する。
【００３４】
本明細書の記述に関連して、特に明記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「シクロアルキル」、「ハロゲン化シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ハロゲン化シクロアルケニル」、「アルキレン」、「アルカンジイル」、「ヘテロシクリル」、「ヘタリール」、「アリール」およびこれらから誘導される基、例えば「ヒドロキシルアルキル」、「アルコキシルアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「シクロアルキルアルキル」、「ハロゲン化シクロアルキルアルキル」および「ヘタリールアルキル」という用語は、個々の基の群を表す。非環式基の群「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「アルキレン」、「アルカンジイル」およびこれらから誘導される基の群は、それぞれ非分枝および分枝の両方の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「アルキレン」および「アルカンジイル」を常に包含する。
【００３５】
接頭辞Ｃｎ−Ｃｍ−は、炭化水素単位におけるそれぞれの炭素数を示す。特に指示されない限り、フッ素化置換基は、好ましくは１から５個の同じまたは異なるフッ素原子を有する。
【００３６】
「ハロゲン」という語は、各々の場合に、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
【００３７】
「部分的または完全にハロゲン化された」という用語は、それぞれの部分の水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５もしくは６個または水素原子全部がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって置換されていることを示す。
【００３８】
他の意味の例は以下のとおりである：
アルキルならびに、例えばアルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキルおよびアルキルスルファニルアルコキシ中のアルキル部分：１個以上のＣ原子、例えば１から１０個、１から８個、１から６個または１から４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝炭化水素基。Ｃ１−Ｃ４−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルである。Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルについて挙げたものを別にして、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルである。Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキルの例は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルについて挙げたものを別にして、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、１−メチルオクチル、２−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、１，２−ジメチルヘキシルおよび１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチルである。
【００３９】
ハロアルキルおよび、例えばハロアルキルスルホニル中のハロアルキル部分：水素原子がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって部分的または完全に置換されている、上記のような通常１から４個のＣ原子、特に１または２個のＣ原子（Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル）を有するアルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、４−フルオロブチルおよびノナフルオロブチル。
【００４０】
シクロアルキルおよび、例えばシクロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ中のシクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００４１】
ハロゲン化シクロアルキルおよび、例えばハロゲン化シクロアルコキシまたはハロゲン化シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル中のハロゲン化シクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであって、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５または６個または全部がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって置換されている単環式飽和炭化水素基、この例には１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル等が含まれる。
【００４２】
シクロアルケニル：５個以上のＣ原子、例えば５、６、７または８個の炭素環員を有するモノ不飽和単環式炭化水素基、例えば１−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、４−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、４−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル、４−シクロヘプテン−１−イル、５−シクロヘプテン−１−イル、１−シクロオクテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、３−シクロオクテン−１−イル、４−シクロオクテン−１−イルおよび５−シクロオクテン−１−イル。
【００４３】
シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチル。
【００４４】
ハロゲン化シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたハロゲン化、特にフッ素化シクロアルキル基、例えば１−フルオロシクロプロピルメチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、１，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２，３−ジフルオロシクロプロピルメチル、１−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、１−（２−フルオロシクロプロピル）エチル、１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、１−（１，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、１−（２，３−ジフルオロシクロプロピル）エチル、２−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、２−（２−フルオロシクロプロピル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、２−（１，２−ジフルオロシクロプロピル）エチルまたは２−（２，３−ジフルオロシクロプロピル）エチル。
【００４５】
アルケニルおよび、例えばアルケニルオキシ中のアルケニル部分：２個以上のＣ原子、例えば２から８個、特に２から４個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルおよび２−メチル−２−プロペニル。
【００４６】
アルキニルおよび、例えばアルキニルオキシ中のアルケニル部分：２個以上のＣ原子、例えば２から８個、特に２から６個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ≡Ｃ三重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−メチル−２−ブチニルおよび２−メチル−３−ブチニル。
【００４７】
アルコキシまたは、例えばアルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシ中のアルコキシ部分：Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、好ましくは１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ。
【００４８】
ハロアルコキシ：上記で定義されたアルコキシであって、これらの基の水素原子がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって部分的または完全に置換されているアルコキシ、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、特にフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ。
【００４９】
ヒドロキシアルキル：１個の水素原子がＯＨ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＨ、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−メチル−２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピル等である。
【００５０】
アルコキシアルキル：１個の水素原子が、通常１から４個のＣ原子を有するアルコキシ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。
【００５１】
アルコキシアルコキシ：Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、アルコキシ部分およびアルキル部分の両方に通常１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルコキシアルキル基。この例は、ＯＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメトキシ、（１−メチルプロポキシ）メトキシ、（２−メチルプロポキシ）メトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エトキシ、２−（エトキシ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシ）エトキシ、２−（１−メチルエトキシ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシ）エトキシ、２−（１−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エトキシ等である。
【００５２】
「アルキレン」または「アルカンジイル」、それぞれ：通常１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイル、１−メチル−１，１−エタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル等。
【００５３】
アリール：少なくとも１個、例えば１、２もしくは３個の縮合フェニル環、または１もしくは２個の縮合フェニル環と１もしくは２個の縮合飽和炭素環を有する単環式または縮合二環式もしくは三環式炭素環基、例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニルおよびインデニルである。
【００５４】
ヘテロシクリル：飽和または部分不飽和であってよく、および通常３、４、５、６、７もしくは８個の環原子を有する単環式複素環基または通常７、８、９もしくは１０個の環原子を有する複素二環式基であってよい複素環基であって、環員としての炭素原子に加えて、環原子の通常１、２、３または４個、特に１、２または３個が、Ｎ、ＳもしくはＯなどのヘテロ原子またはＳ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）２などのヘテロ原子基である、複素環基。
【００５５】
飽和複素単環の例は、特に以下のものである：
−通常３、４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合３または４員飽和環、例えば：
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル。
【００５６】
Ｃ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル。
【００５７】
Ｃ結合６員飽和環、例えば：
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル。
【００５８】
Ｎ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル。
【００５９】
Ｎ結合６員飽和環、例えば：
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル。
【００６０】
−通常４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、不飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル。
【００６１】
Ｃ結合６員部分不飽和環、例えば：
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル。
【００６２】
Ｎ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル。
【００６３】
Ｎ結合６員部分不飽和環、例えば：
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル。
【００６４】
ヘタリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、５または６員芳香族複素単環式基（５または６員単環式ヘタリールとも称される。）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、８、９または１０員芳香族複素二環式基（８、９または１０員二環式ヘタリールとも称される。）：例えば
１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合は、１、２もしくは３個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合５員単環式ヘタリール、例えば：
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾールイル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル。
【００６５】
１、２または３個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、例えば：
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル。
【００６６】
１、２、３または４個の窒素原子を環員として有するＮ結合５員複素芳香族基、例えば：
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル。
【００６７】
二環式８、９、１０員ヘタリール、前記５または６員複素芳香族環の１つおよびさらなる芳香族炭素環またはこれに縮合した５もしくは６員複素環を有するヘタリール、例えば縮合ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジン環。これらの二環式ヘタリールには、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル。
【００６８】
ヘタリールアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して分子の残りの部分に連結されている、上記で定義されたヘタリール基。
【００６９】
本発明に関連して「場合により置換された」という表現は、それぞれの部分が、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリール［ここで４個の最後に挙げた基中のヘタリールは、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリールであり、１１個の最後に挙げた基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい。］から選択される１、２または３個、特に１個の置換基を有することを意味する。
【００７０】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤としてのこれらの使用に関して、式Ｉ中の変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、これらが単独でおよび少なくとも１つの他のものまたはすべてのものと組み合わせて考慮されて、式Ｉの化合物の特別な実施形態を表す場合、好ましくは以下の意味を有する：
１つの特定の群の実施形態は、ＸがＣ−Ｒ６である、式Ｉの化合物に関する。この実施形態では、Ｒ６は上記で定義されたとおりである。しばしばＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２−ハロアルコキシから成る群より選択され、特に水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から成る群より選択され、特にＲ６は水素である。
【００７１】
別の特定の群の実施形態は、ＸがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
さらなる特定の群の実施形態は、ＹがＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
別のさらなる特定の群の実施形態は、ＹがＣ−Ｒ７である、式Ｉの化合物に関する。この実施形態では、Ｒ７は上記で定義されたとおりである。しばしばＲ７は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル（ｑ＝０、１または２）、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルコキシおよびＺ７−Ａｒ７部分から成る群より選択される。この群の実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から成る群より特に選択され、特にＲ７は、水素、メチル、フッ素または塩素である。この群の実施形態では、Ｒ７はまた、ＮＲ７７Ｒ７８基［ここでＲ７７およびＲ７８は本明細書で定義されたとおりであり、ならびにＲ７７およびＲ７８は特に、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニルから成る群より選択されるか、またはＲ７７およびＲ７８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または芳香族であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、ＳもしくはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５、６もしくは７員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］を形成する。］であってもよく；ならびにここでＮＲ７７Ｒ７８部分は、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたはＮＨ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから特に選択される。
【００７４】
ＹがＣ−Ｒ７であり、およびＲ７がＺ７−Ａｒ７部分である実施形態では、変数Ｚ７は、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＳおよびＳＣＨ２から成る群より特に選択される。これらの実施形態では、Ａｒ７は、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、ならびに環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有するＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より特に選択される。これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、ＲＡｒは、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから特に選択される。
【００７５】
Ａｒ７は、より特には、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有し、ならびに置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の上記で定義された置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択される。これらの中で、Ａｒ７基が、Ｚ７基に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する化合物が特に好ましい。これらの中で、Ａｒ７が、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択されるものが特に好ましい。
【００７６】
Ａｒ７の特定の例は、２−ベンゾフリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［ここで前記の基は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より特に選択される、１、２もしくは３個の上記で定義されたＲＡｒ基を有してもよい。］から成る群より選択される。
【００７７】
ＸがＣ−Ｒ６であり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物は、以下ではそれぞれ式Ｉ−Ａの化合物または化合物Ｉ−Ａと称される。
【００７８】
ＸがＮであり、およびＹがＮである、式Ｉの化合物は、以下ではそれぞれ式Ｉ−Ｂの化合物または化合物Ｉ−Ｂと称される。
【００７９】
ＸがＣ−Ｒ６であり、およびＹがＣ−Ｒ７である、式Ｉの化合物は、以下ではそれぞれ式Ｉ−Ｃの化合物または化合物Ｉ−Ｃと称される。
【００８０】
ＸがＮであり、およびＹがＣ−Ｒ７である、式Ｉの化合物は、以下ではそれぞれ式Ｉ−Ｄの化合物または化合物Ｉ−Ｄと称される。
【００８１】
【化２】
2015524833.tif 000004
【００８２】
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄにおいて、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記または以下で定義されるとおりである。
【００８３】
好ましくは、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中のＲ１は水素ではない。特定の群の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中の変数Ｒ１は、Ｒ１１基またはＺ１−Ａｒ１部分［ここでＲ１１、Ｚ１およびＡｒ１は上記で定義されたとおりである。］である。
【００８４】
この特定の群の実施形態では、変数Ｒ１１は、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで前記３個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にフッ素化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、ならびに飽和であり、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より特に選択される。
【００８５】
これに関連して、Ｒｙは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、およびＣ１−Ｃ４−ヒドロキシアルコキシ、特に２−ヒドロキシエトキシから成る群より特に選択される。これに関連して、Ｒｘは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルから成る群より特に選択される。
【００８６】
これに関連して、Ｒｙｙは、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群より特に選択される。
【００８７】
この特定の群の実施形態では、変数Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびにＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルおよびシクロヘキシル［ここで前記基中のシクロアルキル部分は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから選択される１、２もしくは３個の基を有する。］から成る群より特に選択される。
【００８８】
この特定の群の実施形態では、変数Ｚ１は、単結合、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２から特に選択され、特にＺ１は単結合である。
【００８９】
この特定の群の実施形態では、変数Ａｒ１は、フェニルならびに環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリール［ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から特に選択される。この特定の群の実施形態では、変数Ａｒ１は、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジル［ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から成る群より特に選択される。
【００９０】
特別な群の実施形態では、変数Ｒ１はＡｒ１基であり、即ちＺ１は単結合である。この特別な群の実施形態では、Ａｒ１は、フェニルならびに環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリール［ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から特に選択される。この特別な群の実施形態では、変数Ａｒ１は、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびピリジル［ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から成る群より特に選択される。
【００９１】
これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリール［ここで４個の最後に挙げた基中のヘタリールは、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリールであり、１１個の最後に挙げた基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい。］から成る群より選択される。これに関連して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、特にフッ素または塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群より選択される。
【００９２】
別の特定の群の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中の変数Ｒ１は、ＣＮまたはＹ１−ＮＲ１７Ｒ１８部分［ここでＲ１７、Ｒ１８およびＹ１は本明細書で定義されるとおりである。］である。特にＹ１はＣ＝Ｏである。
【００９３】
好ましくは、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中のＲ２は水素ではない。特定の群の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中の変数Ｒ２は、Ｒ２１基［ここでＲ２１は上記で定義されたとおりである。］である。特に、Ｒ２（および同様にＲ２１）は、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで３個の最後に挙げた基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは１、２もしくは３個のＲｙ’基［ここでＲｙ’は、Ｒｙについて与えられる意味の１つを有し、およびここでＲｙ’は、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、特にジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、特にジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群より特に選択され、およびここでＲｙ’は特にメチルである。］を有してもよい。］から成る群より選択される。この特定の群の実施形態では、Ｒ２は、より特にはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、例えばメチルアミノメチル、またはＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル、特にジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルである。Ｒ２は特にメチルである。
【００９４】
１つの実施形態では、Ｒ２はＺ２−Ａｒ２基ではない。
【００９５】
別の実施形態では、Ｒ２はＺ２−Ａｒ２基である。この実施形態では、Ｚ２は特に単結合である。この特別な群の実施形態では、Ａｒ２は、フェニルならびに環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および場合により環員として１個のさらなる窒素原子を有する５または６員ヘタリール［ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から特に選択される。この特別な群の実施形態では、変数Ａｒ２は、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジル［ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する。］から成る群より特に選択される。ＲＡｒの好ましい意味に関しては、Ａｒ１に関連して上記で与えられたＲＡｒの好ましい特定の意味が参照される。
【００９６】
特に、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ中のＲ３、Ｒ４およびＲ５基の１または２個は水素ではない。より特には、Ｒ５は水素ではない。特にＲ３およびＲ４の一方は水素ではない。特にＲ５は水素ではなく、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素ではない。特にＲ３は水素ではない。特に、Ｒ３およびＲ５は水素ではなく、一方Ｒ４は水素である。
【００９７】
特に、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の多くても１個は、それぞれＺ３−Ａｒ３、Ｚ４−Ａｒ４およびＺ５−Ａｒ５基であり、ならびに特にＲ３、Ｒ４およびＲ５のいずれもが、それぞれＺ３−Ａｒ３、Ｚ４−Ａｒ４およびＺ５−Ａｒ５基ではない。
【００９８】
Ｒ３が水素ではない場合、Ｒ３は、特にハロゲン、特にフッ素またはＯＲ３２基［ここでＲ３２は上記で定義されたとおりであり、およびここでＲ３２は、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルである。］である。
【００９９】
特に、Ｒ３は、水素、ハロゲン、特にフッ素およびＯＲ３２［ここでＲ３２は上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択される。Ｒ３は、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。Ｒ３は、特にＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシであり、より特には、Ｒ３はメトキシ  ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、最も特にＲ３はメトキシである。
【０１００】
Ｒ４が水素ではない場合、Ｒ４は、ハロゲン、特にフッ素、ＯＲ４２基［ここでＲ４２は上記で定義されたとおりである。］およびＺ４−Ａｒ４基［ここでＺ４およびＡｒ４は上記で定義されたとおりである。］から成る群より特に選択される。
【０１０１】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、特にフッ素およびＯＲ４２基［ここでＲ４２は上記で定義されたとおりである。］から成る群より特に選択される。Ｒ４はまた、Ｚ４−Ａｒ４基［ここでＺ４およびＡｒ４は上記で定義されたとおりである。］であってもよい。
【０１０２】
Ｒ４がＯＲ４２基である場合、Ｒ４２は、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１０３】
Ｒ４がＺ４−Ａｒ４部分である場合、Ｚ４は、好ましくはＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２［ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。］である。これらの実施形態では、Ａｒ４は、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、ならびに環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有するＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より特に選択される。これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、ＲＡｒは、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから特に選択される。
【０１０４】
Ａｒ４は、より特には、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有し、ならびに置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の上記で定義された置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択される。これらの中で、Ａｒ４基が、Ｚ４基に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する化合物が特に好ましい。これらの中で、Ａｒ４が、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択されるものが特に好ましい。
【０１０５】
Ａｒ４の特定の例は、２−ベンゾフリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［ここで前記の基は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より特に選択される、１、２もしくは３個の上記で定義されたＲＡｒ基を有してもよい。］から成る群より選択される。
【０１０６】
Ｒ４は、特に水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特に水素、フッ素、塩素、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【０１０７】
Ｒ５が水素ではない場合、Ｒ５は、ハロゲン、特にフッ素、ＯＲ５２基［ここでＲ５２は上記で定義されたとおりである。］、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８［ここでＹ１、Ｒ５７およびＲ５８は上記で定義されたとおりである。］ならびにＺ５−Ａｒ５基［ここでＺ５およびＡｒ５は上記で定義されたとおりである。］から成る群より特に選択される。
【０１０８】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、特にフッ素およびＯＲ５２基［ここでＲ５２は上記で定義されたとおりである。］から成る群より特に選択される。Ｒ５はまた、Ｚ５−Ａｒ５基［ここでＺ５およびＡｒ５は上記で定義されたとおりである。］であってもよい。
【０１０９】
Ｒ５がＯＲ５２基である場合、Ｒ５２は、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１１０】
Ｒ５がＹ１−ＮＲ５７Ｒ５８基である場合、Ｙ１は、特に単結合またはＣＨ２であり、Ｒ５７およびＲ５８は特に、互いに独立してＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはヒドロキシル−Ｃ２−Ｃ４−アルキルであるか、またはＮＲ５７Ｒ５８は、窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子部分を有してもよい飽和もしくは芳香族Ｎ結合５、６もしくは７員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を有し、およびここでＲｘは水素またはメチルである。］を形成する。このような環状部分ＮＲ５７Ｒ５８の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−メチル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたは４−メチル−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである。
【０１１１】
Ｒ５がＺ５−Ａｒ５部分である場合、Ｚ５は、好ましくはＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２［ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。］である。これらの実施形態では、Ａｒ５は、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、ならびに環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有するＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より特に選択される。これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、ＲＡｒは、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから特に選択される。
【０１１２】
Ａｒ５は、より特には、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有し、ならびに置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の上記で定義された置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択される。これらの中で、Ａｒ５基が、Ｚ５基に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する化合物が特に好ましい。これらの中で、Ａｒ５が、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択されるものが特に好ましい。
【０１１３】
Ａｒ５の特定の例は、２−ベンゾフリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［ここで前記の基は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より特に選択される、１、２もしくは３個の上記で定義されたＲＡｒ基を有してもよい。］から成る群より選択される。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５、６または７員飽和複素環［ここで縮合複素環は１または２個の酸素原子を環員として有し、ならびにここで縮合複素環は、置換されていないかまたはメチル、メトキシおよびフッ素から選択される１もしくは２個の基を有してもよい。］を形成してもよい。特にＲ４およびＲ５基は、一緒になってＯＣＨ２ＯまたはＯＣＦ２Ｏ部分を形成してもよい。これらの特定の実施形態では、Ｒ３は、好ましくは水素である。
【０１１５】
Ｒ５は、特に水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にフッ素、塩素、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【０１１６】
本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ４が水素であり、およびＲ５がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物に関する。
【０１１７】
本発明の特に好ましい実施形態はまた、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、およびＲ５がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ただしＲ４およびＲ５基の少なくとも一方がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物にも関する。
【０１１８】
本発明の特に好ましい実施形態はまた、Ｒ５が水素であり、Ｒ４がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、およびＲ３がフッ素、塩素  メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ただしＲ３およびＲ５基の少なくとも一方がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物にも関する。
【０１１９】
本発明の特に好ましい実施形態はまた、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、およびＲ５がハロゲン、フッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物にも関する。
【０１２０】
本発明の特に好ましい実施形態はまた、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、およびＲ５が、窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよい飽和Ｎ結合５、６または７員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のメチル基を有し、およびここでＲｘは水素またはメチルである。］を形成するＮＲ５７Ｒ５８である、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物にも関する。このような環状部分ＮＲ５７Ｒ５８の例は、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルおよびＮ−メチル−１−ピペラジニルである。
【０１２１】
本発明の特に好ましい実施形態はまた、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、およびＲ５がＺ５−Ａｒ５部分［ここでＺ５は上記で定義されたとおりであり、およびＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２［ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。］から成る群より特に選択される。］である、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物にも関する。これらの実施形態では、Ａｒ５は上記で定義されたとおりであり、特に、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、または環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有するＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール、例えば２−ベンゾフリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルまたは１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］である。これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、ＲＡｒは、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから特に選択される。
【０１２２】
本発明の特に好ましい実施形態はまた、Ｒ３が水素であり、ならびにＲ４およびＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５、６または７員飽和複素環［ここで縮合複素環は、１または２個の酸素原子を環員として有し、ならびにここで縮合複素環は、置換されていないかまたはメチル、メトキシおよびフッ素から選択される１もしくは２個の基を有してもよい。］を形成する、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物にも関する。特にＲ４およびＲ５基は、一緒になってＯＣＨ２ＯまたはＯＣＦ２Ｏ部分を形成してもよい。
【０１２３】
前記の特に好ましい実施形態では、Ｘは、好ましくはＣＨまたはＣ−ＯＣＨ３である。
【０１２４】
これを別にして、変数Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ７、ＲＡｒ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙｙ、Ｒｙ１、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５、Ｒｙ６、Ｒｙ７、Ｒｙ８、Ｒｙ９、Ｒｙ０、Ｒｚ、ＲＡｒ１、ＲＡｒ２、ＲＡｒ３、ＲＡｒ４、ＲＡｒ５、ＲＡｒ６、ＲＡｒ７、ＲＡｒ８、ＲＡｒ９、ＲＡｒ０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３５ａ、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４５ａ、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５５ａ、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６５ａ、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５およびＲ７６は特に、これらの出現に関わりなくならびに式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄに関してならびに上記の各実施形態、実施形態群、および特に好ましい実施形態に関して、以下の意味の１つを有する：
Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ７は、互いに独立して、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、ならびに環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有するＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より特に選択される。これに関して、ＲＡｒは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。これに関して、ＲＡｒは、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから特に選択される。
【０１２５】
Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ７は、互いに独立して、より特には環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有し、ならびに置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の上記で定義された置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい、９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択される。これらの中で、Ａｒ４基が、それぞれＺ２、Ｚ３またはＺ７基に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する化合物が特に好ましい。これらの中で、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ７が、互いに独立して、環員として１または２個の窒素原子および場合により環員としてＯ、ＳおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を有する、Ｃ結合９または１０員縮合二環式ヘタリール［ここで二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２もしくは３個の置換基ＲＡｒ、特に０、１もしくは２個の置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択されるものが特に好ましい。
【０１２６】
Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ７の特定の例は、２−ベンゾフリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［ここで前記の基は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より特に選択される、１、２もしくは３個の上記で定義されたＲＡｒ基を有してもよい。］から成る群より選択される。
【０１２７】
Ｚ２は、特に単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２Ｏ［ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。］である。
【０１２８】
Ｚ３は、特にＯ、ＯＣＨ２またはＯＣＨ２ＣＨ２［ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。］である。
【０１２９】
Ｚ７は、特に単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２またはＯＣＨ２ＣＨ２［ここで１、２、３または４個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。］である。
【０１３０】
Ｙ１は、特に単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１３１】
Ｙ２は、特に単結合、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＳＯ２である。
【０１３２】
Ｙ３は、特に単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である。
【０１３３】
Ｙ５、Ｙ６は、互いに独立して、特に単結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１３４】
Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ６１、Ｒ７１、Ｒｙ１、ＲＡｒ１は、互いに独立して、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチル、より特にはメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１３５】
Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ６２、Ｒ７２、Ｒｙ２、ＲＡｒ２は、互いに独立して、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１３６】
Ｒ１３、Ｒ３３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒ６３、Ｒ７３、Ｒｙ３、ＲＡｒ３は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１３７】
Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４、Ｒ７４、Ｒｙ４、ＲＡｒ４は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１３８】
Ｒ１５、Ｒ２４、Ｒ３５、Ｒ４５、Ｒ５５、Ｒ６５、Ｒ７５、Ｒｙ５、ＲＡｒ５は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、特にメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１３９】
Ｒ１６、Ｒ３６、Ｒ４６、Ｒ５６、Ｒ６６、Ｒ７６、Ｒｙ６、ＲＡｒ６は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１４０】
Ｒ１７、Ｒ２５、Ｒ３７、Ｒ４７、Ｒ５７、Ｒ６７、Ｒｙ７、ＲＡｒ７は、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−プロペニルである。
【０１４１】
Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ４８、Ｒ５８、Ｒ６８、Ｒｙ８、ＲＡｒ８は、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−プロペニルである。
【０１４２】
Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ３７およびＲ３８、Ｒ４７およびＲ４８、Ｒ５７およびＲ５８、Ｒ６７およびＲ６８、Ｒｙ７およびＲｙ８、またはＲＡｒ７およびＲＡｒ８は、それぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イル［ここで６個の前記複素環基は、メチルおよびフッ素から選択される１、２、３または４個の置換基を有してもよい。］から成る群より選択される、飽和Ｎ結合複素環基を形成してもよい。
【０１４３】
Ｒ１９、Ｒ２７、Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９、Ｒ６９、Ｒｙ９、ＲＡｒ９、Ｒｚは、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは２−プロペニルである。
【０１４４】
Ｒ１５ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ３５ａ、Ｒ４５ａ、Ｒ５５ａ、Ｒ６５ａ、Ｒｙ０、ＲＡｒ０は、互いに独立して、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはＣ３−Ｃ４−アルケニル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチル、より特にはメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１４５】
Ｒｙは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、およびＣ１−Ｃ４−ヒドロキシアルコキシ、特に２−ヒドロキシエトキシから成る群より特に選択される。
【０１４６】
Ｒｘは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルから成る群より特に選択される。
【０１４７】
Ｒｙｙは、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、およびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群より特に選択される。
【０１４８】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩に関し、ここで式Ｉの化合物は、
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−モルホリン−４−イル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１，６，８−トリメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
１−イソブチル−６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
１−シクロプロピル−６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
７，８−ジメトキシ−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
５−（６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イル）−２，４−ジメチル−チアゾール、
３−（６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イル）ベンズアミド
ならびにこれらのＮ−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される。
【０１４９】
一般式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの本発明の化合物ならびにこれらを調製するために使用される出発物質は、有機化学の標準的な著作物、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓおよびこの中で引用されている文献、ならびにＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９およびこの中で引用されている文献に記載されている、有機化学の公知の工程と同様にして調製することができる。一般式Ｉの本発明の化合物は、以下でおよび／または実験の章で述べる方法によって好都合に調製される。
【０１５０】
Ｒ１が、Ｃ結合基、例えばＺ１−Ａｒ１［ここでＺ１は単結合もしくはＣ１−Ｃ４−アルキレンである。］またはＲ１１から選択される式Ｉの化合物は、例えば、スキーム１：
【０１５１】
【化３】
2015524833.tif 000005
に示すように、Ｒ１が適切な脱離基ＬＧ、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、トリフレートまたはノナフレートである式Ｉの化合物を、以下では化合物ＩＩとも称される、化合物Ｍ−Ｒ１と反応させることによって調製できる。
【０１５２】
式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１が脱離基ＬＧである式Ｉの化合物に対応する。式ＩＩＩ中の適切な脱離基ＬＧには、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、アルキルスルホネート、例えばメチルスルホネート、フェニルスルホネート、アルキルフェニルスルホネート、例えばトシレートおよびペルフルオロアルキルスルホネート、例えばトリフレート、ペンタフレート、ヘプタフレートまたはノナフレートが含まれるが、これらに限定されない。式Ｉにおいて、Ｍは、金属または金属結合有機金属基、例えばＬｉ、ＭｇＨａｌ、ＺｎＨａｌ［ここでＨａｌは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。］、Ｓｎ（ＲＳｎ）３基［ここでＲＳｎはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。］またはフェニルに関する。Ｍはまた、Ｂ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）基［ここでＲＢ１およびＲＢ２は、互いに独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲＢ１およびＲＢ２は一緒になってＣ２−Ｃ６−アルカンジイル部分、例えばエタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルもしくは１，１，２，２−テトラメチルエタン−１，２−ジイルを形成する。］であってもよい。
【０１５３】
化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、適切な遷移金属触媒、特にパラジウム触媒の存在下で公知のカップリング反応から類推して実施することができる。典型的な反応条件は、スティルカップリングおよび関連する反応（例えばＳｔｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８；Ｊ．Ｅｌｕｇｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，５，５６３−５６６参照）または鈴木カップリング（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３，Ｎ．Ｚｈｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（５），１５６９−１６０９；Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１５４７−１５５２；Ｃ．Ｓｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３２４３−３２５３，Ｔ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５２（２０１１），３１１−３１３，Ｓ．Ｂｏｕｒｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ．５（２００４），７９５−７９８参照）の条件である。
【０１５４】
Ｒ１がハロゲンである式ＩＩＩの化合物を、Ｒ１が上記で定義されたＭ基である、対応する有機金属化合物に変換することも可能である。
【０１５５】
Ｒ１がＮ結合基である式Ｉの化合物は、ブッフバルト・ハートウィッグ反応によりパラジウム触媒の存在下で化合物ＩＩと対応するアミンとの間のカップリング反応によって得ることができる。適切なパラジウム触媒は、例えばトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である。反応は通常、トリ（置換）ホスフィン、例えばトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン、例えばトリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）、またはジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）の存在下で実施される。通常、反応は塩基、例えばアルカリアルコキシド、アルカリ土類アルコキシド、アルカリカーボネートまたはアルカリ土類カーボネート、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。
【０１５６】
Ｒ１がＯ結合基またはＳ結合基である式Ｉの化合物は、強塩基の存在下で式ＩＩの化合物と対応するアルコールまたはメルカプタンとの間のカップリング反応によって得ることができる。
【０１５７】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ１４基である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＨである対応する酸のエステル化によって調製することができる。
【０１５８】
Ｒ１がＯＣ（Ｏ）Ｒ１６基である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＯＨである対応するＯＨ化合物からエステル化によって調製することができる。
【０１５９】
Ｒ１がハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＯＨである対応するＯＨ化合物から調製することができる。
【０１６０】
Ｒ１がハロゲン、特に塩素または臭素である式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素である対応する非置換化合物の選択的ハロゲン化によっても調製することができる。
【０１６１】
ＹがＮである式Ｉの化合物は、スキーム２：
【０１６２】
【化４】
2015524833.tif 000006
に示すように式ＩＶの対応する５−アミノ−４−アリールピラゾール化合物から調製されるジアゾニウム化合物の分子内環化によって調製してもよい。
【０１６３】
化合物ＩＶへの、このジアゾニウム化合物を介した化合物ＩＶの分子内環化は、公知の分子内環化反応から類推して実施することができる。典型的な反応条件は、Ｃ．Ｌ．Ｂｏｇｚａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌ．４０，（２００４），１５０６に記載されている条件である。
【０１６４】
ＹがＮであり、およびＲ１がＯＨである式Ｉの化合物は、スキーム３：
【０１６５】
【化５】
2015524833.tif 000007
に示すように式Ｖの５−アミノ−４−（ｏ−ニトロアリール）ピラゾール化合物の２段階分子内環化によって調製してもよい。
【０１６６】
化合物Ｉへの、Ｎ−オキシドＶＩを介した化合物Ｖの分子内環化は、Ｍ．Ｓｃｏｂｉｅ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９３，１７５６に記載されている方法から類推して実施することができる。
【０１６７】
ＹがＣ−Ｒ７である化合物は、ＵＳ２００９０７５９８０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（２０００）ｐｐ．９００１−９００６，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（２００１）ｐｐ．４２１４−４２１９，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７（２００２）ｐｐ．５８５−５８６およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５８，２００２，７６３５に記載されている方法から類推して調製することができる。
【０１６８】
化合物ＩのＮ−オキシドは、式Ｉの化合物から従来の酸化方法に従って、例えば前記化合物を有機過酸、例えばメタクロロ過安息香酸もしくは３−クロロ過安息香酸［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８（１１），１８９２−１９０３（１９９５）、ＷＯ０３／６４５７２］；または無機酸化剤、例えば過酸化水素［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８（７），１３０５−１３０８（１９８１）参照］もしくはオキソン［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２３（２５），５９６２−５９７３（２００１）参照］で処理することによって調製してもよい。酸化は、純粋なモノ−Ｎ−オキシドまたは種々のＮ−オキシドの混合物をもたらし得るが、これはクロマトグラフィなどの従来の方法によって分離することができる。
【０１６９】
反応は、非プロトン性有機溶媒を含む有機溶媒、例えば置換アミド、ラクタムおよび尿素；例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、環状エーテル；例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素；例えばジクロロメタン、およびこれらの混合物ならびにこれらとＣ１−Ｃ６−アルカノールおよび／または水の混合物中で通常実施される。
【０１７０】
上述した反応は、使用される化合物の反応性に依存して、通常−１０℃から１００℃の範囲の温度で実施される。
【０１７１】
反応混合物は従来の方法で、例えば水と混合し、相を分離して、および適切な場合は、粗生成物をクロマトグラフィによって精製することによって後処理される。一部の場合には中間体および最終生成物は無色または淡褐色の粘性油の形態になり、これを、減圧下および控え目な高温で揮発性物質を除去するかまたは精製する。中間体および最終生成物が固体として得られる場合、精製は再結晶化または消化によっても実施できる。
【０１７２】
低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する能力により、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態を治療するのに特に適する。本発明に関して「治療する」および「治療」という用語は、疾患または障害の原因の治癒的治療、疾患または障害に関連する症状の治療、即ち疾患もしくは障害を抑制するまたは疾患もしくは障害に関連する状態もしくは症状を改善すること、および予防的治療、即ち疾患または障害の危険度を低減するための治療の両方を包含することが理解されねばならない。
【０１７３】
治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる神経および精神障害または状態には、ＣＮＳ障害、特に統合失調症、うつ病、双極性障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、ハンチントン病（ハンチントン舞踏病）、不安および物質関連障害、特に物質使用障害、物質離脱に関連する物質耐性状態が含まれる。治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる障害または状態には、食事性肥満の治療も含まれる。
【０１７４】
従って、本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩の使用に関し、即ち本発明は、このような疾患または障害の治癒的治療のため、このような疾患または障害を抑制する、このような疾患または障害に関連する症状を改善する、およびこのような疾患または障害に関する危険度を低減するためのこのような化合物の使用に関する。
【０１７５】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療のための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、この方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１７６】
本発明は特に：
・哺乳動物において統合失調症を治療する、抑制する、改善するまたは統合失調症の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において統合失調症に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてうつ病を治療する、抑制する、改善するまたはうつ病の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において双極性障害を治療する、抑制する、改善するまたは双極性障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において物質使用障害に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・物質（薬物）乱用を治療する、抑制するまたは改善するための方法；
・哺乳動物において食事性肥満に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・アルツハイマー病における行動症状を治療する、抑制する、改善するまたは行動症状の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において不安を治療する、抑制する、改善するまたは不安の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてハンチントン病を治療する、抑制する、改善するまたはハンチントン病の危険度を低減するための方法
であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１７７】
本発明の方法において治療される被験体は、ＰＤＥ１０Ａの阻害が望ましい、一般に雄性または雌性の哺乳動物、好ましくはヒトである。「有効量」および「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて神経および精神障害に現在罹患している患者を治療することによってまたは神経および精神障害に罹患した患者を予防的に治療することによって、神経および精神障害に影響を及ぼし得ることが認識される。本明細書で使用される場合、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書で述べる障害の進行を鈍化させる、中断する、阻止する、抑制するまたは停止させることが存在し得る、すべての過程を指すが、特にこのような疾患または状態に対する素因がある患者において、すべての障害症状の完全な排除ならびに前述した状態の予防的治療を必ずしも指示しない。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含有する生成物ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するこのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、および製剤の受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【０１７８】
化合物の「投与」および化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態は、統合失調症を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症に関連する認知障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８１】
現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、統合失調症および他の精神病性障害を含む診断ツールを提供する。これらには、精神病症状を決定的な特徴として有する障害が含まれる。精神病性という用語は、妄想、顕著な幻覚、解体した会話、解体したまたは緊張病性の行動を指す。この障害には、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに特定不能の精神病性障害が含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に統合失調症に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「統合失調症」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、不安を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、不安および関連する障害を含む診断ツールを提供する。これらには、広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の既往歴がない広場恐怖症、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害が含まれる。本明細書で使用される場合、「不安」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている不安障害および関連する障害の治療を包含する。当業者は、神経および精神障害、特に不安に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「不安」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、うつ病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、うつ病および関連する障害を含む診断ツールを提供する。うつ病性障害には、例えば突発性または反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠および早朝覚醒を含むメランコリー型うつ病、ならびに精神運動遅滞；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、不安および恐怖を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；季節性感情障害；または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環障害が含まれる。本明細書で使用される場合、「うつ病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されているうつ病性障害および関連する障害の治療を包含する。
【０１８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害、特に物質依存、物質乱用、物質耐性および物質離脱を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、乱用薬物（アルコールを含む。）を摂取すること、薬剤の副作用および毒物暴露に関連する障害を含む診断ツールを提供する。物質には、アルコール、アンフェタミンおよび同様に作用する交感神経様作用薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、ならびに鎮静剤、催眠薬または抗不安薬が含まれる。また、多物質依存および他の未知の物質に関連する障害も含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に物質関連障害に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「物質関連障害」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１８６】
ＰＤＥ１０Ａの阻害を必要とする状態の治療、予防、抑制、改善または前記状態の危険度の低減において、適切な用量レベルは一般に、単回または反復投与で投与することができる、１日当たり患者の体重ｋｇにつき約０．０１から５００ｍｇである。好ましくは、用量レベルは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者への用量の対症的調整のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。本発明の化合物が適応される神経および精神障害または他の疾患を治療する、予防する、抑制する、改善するまたは前記障害または疾患の危険度を低下させる場合、本発明の化合物を動物の体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与する、好ましくは１日１回投与もしくは１日２から６回の分割投与で、または持続放出形態で与えると、一般に満足し得る結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に関して、総１日用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇであり、７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は一般に約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整し得る。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存する。
【０１８７】
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、吸入スプレー、鼻内、経膣、経直腸、舌下または局所投与経路を含む、従来の投与経路によって投与し得る。
【０１８８】
本発明による化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせた、前記疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下のための方法において有用である。
【０１８９】
本発明の化合物は、１以上の他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの化合物または前記他の薬剤が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、抑制、改善または危険度の低下において使用してよく、ここで前記薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独よりも安全またはより有効である。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。式Ｉの化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も包含し得る。１以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の有効成分を含有するものを包含する。上記組合せは、他の１つの活性化合物だけでなく、２以上の他の活性化合物と本発明の化合物の組合せも包含する。
【０１９０】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下において使用される他の薬剤と組み合わせて使用し得る。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。本発明の化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものを包含する。
【０１９１】
本発明の化合物と第二有効成分の重量比は多様であり得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を別の作用物質と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せも、一般に上記の範囲内であるが、各々の場合に、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。このような組合せでは、本発明の化合物と他の活性物質を別々にまたは同時に投与し得る。加えて、１つの要素の投与は、他の作用物質の投与の前、投与と同時または投与後であり得る。
【０１９２】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物および、適切な場合は、１以上の適切な賦形剤を含有する医薬組成物（即ち薬剤）に関する。
【０１９３】
これらの賦形剤／薬剤担体は、剤形および所望の投与方法に従って選択される。
【０１９４】
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、舌下、気管内、鼻内、局所、皮内、経膣または経直腸投与のための医薬組成物を製造するのに使用することができ、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬担体と混合して、単位剤形で動物またはヒトに投与することができる。
【０１９５】
医薬組成物において、本発明の少なくとも１つの化合物は、一般に非毒性でありおよび／または医薬として許容される従来の賦形剤を含有する適切な用量単位製剤中に、単独でまたはさらなる活性化合物と一緒に製剤化され得る。担体または賦形剤は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒質として役立つ固体、半固体または液体物質であり得る。適切な賦形剤は専門医薬モノグラフに列挙されている。加えて、製剤は、医薬として許容される担体または慣例的な補助物質、例えば流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート化剤；被覆補助剤；乳化安定剤；薄膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；分散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化または過脂肪化剤；軟膏、クリームまたはオイルのための原材料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；錠剤補助剤、例えば結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤または剤皮；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ろう；可塑剤ならびに白色鉱油を含有し得る。これに関する製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されているような専門的知識に基づく。
【０１９６】
適切な単位剤形には、経口投与用の剤形、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口摂取用の液剤または懸濁剤、舌下、口腔、気管内または鼻内投与用の剤形、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈投与の剤形ならびに経直腸投与の剤形が含まれる。
【０１９７】
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションにおいて使用することができる。
【０１９８】
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合は、主成分を医薬担体、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、二酸化ケイ素等と混合する。
【０１９９】
錠剤は、持続的活性または遅延活性を示すためおよびあらかじめ定められた量の活性基本成分を継続的に放出するために、スクロース、セルロース誘導体もしくは別の適切な物質で被覆し得るかまたは他の方法で処理し得る。
【０２００】
ゼラチンカプセルの形態の調製物は、有効成分を増量剤と混合し、生じた混合物を軟または硬ゼラチンカプセルに充填することによって得られる。
【０２０１】
シロップもしくはエリキシルの形態の調製物または滴剤の形態での投与用の調製物は、好ましくはカロリーゼロである甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色剤と共に有効成分を含有し得る。
【０２０２】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味料または呈味改善剤と混合された有効成分を含有し得る。
【０２０３】
経直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製された坐剤の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張塩溶液または滅菌注射用溶液を使用することによって実施される。
【０２０４】
活性基本成分はまた、適切な場合は１以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたはリポソーム／セントロソームとして製剤化され得る。
【０２０５】
一般式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬として適切な塩に加えて、本発明の組成物は、上記で示した障害または疾患の治療のために有益であり得るさらなる活性基本成分を含有し得る。
【０２０６】
本発明は、従ってさらに、複数の活性基本成分が一緒に存在し、このうちの少なくとも１つが本発明の化合物である医薬組成物に関する。
【０２０７】
医薬組成物を製造する場合は、本発明による化合物を、場合により１以上の担体と混合するかまたは１以上の担体で希釈する。
【０２０８】
以下の実施例は本発明のさらなる説明を意図するものである。
【実施例】
【０２０９】
略語：
ＡｃＯＨ          酢酸
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈｒ              時
ＭｅＯＨ          メタノール
ＰＥ              石油エーテル
ｐｒｅ−ＴＬＣ    分取薄層クロマトグラフィ
ｒ．ｔ．          室温
ＲＴ              保持時間
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ          トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【０２１０】
化合物は、４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）でｄ６−ジメチルスルホキシドもしくはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲによって、または一般にＣ−１８材料上の高速勾配におけるＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される、質量分析法（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）、もしくは融点によって特徴づけた。
【０２１１】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型についての水素原子の数に対応する。シフトの性質は、多重度に関して、一重項（ｓ）、ブロード一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、ブロード二重項（ｄ  ｂｒ．）、三重項（ｔ）、ブロード三重項（ｔ  ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）および多重項（ｍ）として示される。
【０２１２】
Ｉ．調製実施例
［実施例１］
６，８−ジフルオロ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−オール
１．１  エチル２−シアノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセテート
ナトリウム０．７５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、温度を約１００℃に維持するようにジエチルカーボネート５０ｍＬ中の（３，５−ジフルオロフェニル）−アセトニトリル５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。この後、反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下で蒸発させた後、混合物を冷水で処理した。溶液を氷酢酸２０ｍＬで酸性化し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ／１：１０）によって精製し、表題化合物６．５ｇを明褐色油として得た（収率：８８％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．７５分／２．５分
【０２１３】
１．２  ５−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
５００ｍＬの還流冷却器において、エタノール１００ｍＬおよびＨ２Ｏ  ５０ｍＬ中の実施例１．１からの化合物５．０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）および硫酸メチルヒドラジン３７ｇ（２２２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して固体を得、これをエタノールとＤＣＭで洗浄して、表題化合物１．４ｇを得た（収率：２５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．３４分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５４〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
１．３  ６，８−ジフルオロ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−オール
水１５ｍＬおよび濃塩酸７．５ｍＬ中の実施例１．２からの化合物０．６ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の温度を０℃に維持しながら硝酸ナトリウム０．９２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温でさらに１２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ／５：１）によって精製し、表題化合物０．３ｇを黄色固体として得た（収率：５４％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．５２分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．９６（ｄ，１Ｈ）、７．７３〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
［実施例２］
１−（２−クロロフェニル）−６，８−ジフルオロ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
２．１  ７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
窒素雰囲気下に５０ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例１からの化合物（０．３０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３０ｍＬに添加し、黄色懸濁液を得て、次にＴＥＡ（０．７１ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を１分間かけて懸濁液に注入した。−７８℃で４５分間撹拌した後、反応混合物を室温に温めた。懸濁液をＥＡ  ５０ｍＬで希釈し、次にブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物３００ｍｇを褐色固体として得た（収率：６４％）。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．８４分／２．５分
【０２１６】
２．２  １−（２−クロロフェニル）−６，８−ジフルオロ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
Ｋ２ＣＯ３（１８．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．２８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。ジオキサン２ｍＬおよびＨ２Ｏ  ０．５ｍＬ中の実施例２．１からの化合物（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮乾固して褐色固体を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物１．４ｍｇを得た（収率：７．５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．９０分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．６５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
［実施例３］
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
Ｋ２ＣＯ３（２８．１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（２２．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９．４１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。ジオキサン３ｍＬおよびＨ２Ｏ  ０．５ｍＬ中の実施例２．１からの化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮乾固して褐色固体を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物２．５ｍｇを得た（収率：１０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．３０分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
［実施例４］
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−オール
４．１  エチル２−シアノ−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセテート
ナトリウム４．２ｇ（１８１ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、温度を約１００℃に維持するようにジエチルカーボネート２００ｍＬ中の（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−アセトニトリル２５ｇ（１５１ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。この後、反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下で蒸発させた後、混合物を冷水で処理した。溶液を酢酸で酸性化し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ／１：１０）によって精製し、表題化合物２３ｇを明褐色油として得た（収率：６４％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．７２分／２．５分
【０２１９】
４．２  ５−アミノ−４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
１０００ｍＬの還流冷却器において、エタノール３００ｍＬおよびＨ２Ｏ  １５０ｍＬ中の実施例４．１からの化合物１０ｇ（４２ｍｍｏｌ）および硫酸メチルヒドラジン５０ｇ（３４７ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を得た。生じた溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＥＡで抽出して、表題化合物３．４ｇを得た（収率：２３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．２２分／２．５分
【０２２０】
４．３  ８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−オール
水２０ｍＬおよび濃塩酸３０ｍＬ中の実施例４．２からの化合物１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の温度を０℃に維持しながら硝酸ナトリウム０．３２ｇ（４．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物０．１６ｇを黄色固体として得た（収率：１５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．４２分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
［実施例５］
１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
５．１  ８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
窒素雰囲気下に５０ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例４からの化合物（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２００ｍＬに添加し、黄色懸濁液を得て、次にＴＥＡ（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１分間かけて懸濁液に注ぎ入れた。−７８℃で４５分間撹拌した後、放置して室温に温めた。ＬＣ−ＭＳは、生成物への部分的変換とＳＭの残存を示した。懸濁液をＥＡ  ３００ｍＬで希釈し、次にブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物４５０ｍｇを褐色固体として得た（収率：１００％）。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．９１分／２．５分
【０２２２】
５．２  １−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。ジオキサン２ｍＬおよびＨ２Ｏ  ０．５ｍＬ中の実施例５．１からの化合物（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮して褐色固体を得、これをＨＰＬＣによって精製して、表題化合物１０ｍｇを得た（収率：２２％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．６８分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．９０〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
［実施例６］
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。ジオキサン２ｍＬおよびＨ２Ｏ  ０．５ｍＬ中の実施例５．１からの化合物（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮して褐色固体を得、これをＨＰＬＣによって精製して、表題化合物８ｍｇを得た（収率：１９％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．５３分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．７１〜８．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
［実施例７］
６，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−オール
７．１  エチル２−シアノ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート
ナトリウム１．２４ｇ（５４．２ｍｏｌ）を、少量ずつ、温度を約１１０℃に維持するようにジエチルカーボネート２００ｍＬ中の（３，５−ジメトキシフェニル）−アセトニトリル８ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。この後、反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下で蒸発させた後、混合物を冷水で処理し、酢酸で酸性化した。溶液をＥＡで抽出し、合わせた有機層を乾燥して、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラム（ＥＡ：ＰＥ／１：５）によって精製し、表題化合物８．７３ｇを明褐色油として得た（収率：７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．５４分／２．５分
【０２２５】
７．２  ５−アミノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
５００ｍＬの還流冷却器において、エタノール１５０ｍＬおよび水１００ｍＬ中の実施例７．１からの化合物８．７３ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）と硫酸メチルヒドラジン５０．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＥｔＯＨとＤＣＭで洗浄して、表題化合物０．９ｇを得た（収率：１０．３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．１８分／２．５分
【０２２６】
７．３  ６，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−オール
水５０ｍＬおよび濃塩酸１０ｍＬ中の実施例７．２からの化合物０．９ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の温度を０℃に維持しながら硝酸ナトリウム０．７４７ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１００：１）によって精製し、表題化合物０．４５ｇを黄色固体として得た（収率：４８％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．０３５分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
［実施例８］
１−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
８．１  ６，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例７からの化合物（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ  ６０ｍＬに添加して黄色懸濁液を得、次にＴＥＡ（０．５３６ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（０．３２５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を５分間かけて懸濁液に注ぎ入れた。−７８℃で４５分間撹拌した後、これを室温に温めた。懸濁液をＥＡ  １００ｍＬで希釈し、次にブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物１７０ｍｇを褐色固体として得た（収率：４５．１％）。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．７３分／２．５分
【０２２８】
８．２  １−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
炭酸セシウム（１１６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（５５．８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。１，４−ジオキサン５ｍＬおよび水１ｍＬ中の実施例８．１からの化合物（７０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮乾固して褐色固体を得、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物７ｍｇを得た（収率：１１％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．６２分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．７７〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
［実施例９］
６，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
表題化合物を実施例８で述べた方法と同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．４９分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．６８〜８．６６（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ）、４．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
［実施例１０］
７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−オール
１０．１  エチル２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセテート
ナトリウム２５．７ｇ（１．１ｍｏｌ）を、少量ずつ、温度を約１１０℃に維持するようにジエチルカーボネート５００ｍＬ中の（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトニトリル１９８ｇ（１．１ｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。この後、反応混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、冷水で処理した。溶液を氷酢酸７０ｍＬで酸性化し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ／１：５）によって精製し、表題化合物２２２ｇを明褐色油として得た（収率：８０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．０４分／１．７分
【０２３１】
１０．２  ５−アミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
実施例１０．１からの化合物３０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン２３ｇ（４８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ２５０ｍＬに添加し、黄色溶液を得た。生じた溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物２２．５ｇを得た（収率：７５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．２８分／３分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
１０．３  ７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−オール
水２０ｍＬおよび濃塩酸３ｍＬ中の実施例１０．２からの化合物２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の温度を０℃に維持しながら硝酸ナトリウム０．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１００：１）によって精製し、表題化合物１．１８ｇを黄色固体として得た（収率：４５％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝０．８８分／１．７分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
［実施例１１］
７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
１１．１  ７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、実施例１０からの化合物（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ  ２０ｍＬに添加して黄色懸濁液を得、次にＴＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（０．１３０ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）を１分間かけて懸濁液に注ぎ入れた。−７８℃で４５分間撹拌した後、これを室温に温めた。懸濁液をＥＡ  ５０ｍＬで希釈し、次に飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物９０ｍｇを褐色固体として得た（収率：５９．７％）。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．７３分／２．５分
【０２３４】
１１．２  ７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
ＮａＨＣＯ３（１９３ｍｇ、２．２９４ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（４７．１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。実施例１１．１からの化合物（９０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍＬおよびＥｔＯＨ  １ｍＬに溶解し、生じた溶液を反応バイアルに注入した。反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮乾固して褐色固体を得、これをＨＰＬＣによって精製して、表題化合物１５ｍｇを得た（収率：２０％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．４４分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
実施例１２から２６の化合物は、上記に示したのと同じ方法に従って調製した。
【０２３６】
［実施例１２］
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．４８分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４  １Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
［実施例１３］
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．４３分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
［実施例１４］
７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．６３分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０２（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０２３９】
［実施例１５］
１−ヒドロキシ−６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝１．３９分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
［実施例１６］
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−モルホリン−４−イル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン
【０２４１】
［実施例１７］
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４３．１０
【０２４２】
［実施例１８］
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＥＳＩ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ＋］＝５６７．１０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７３．１０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ＝７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ  ｓｙｍ．，１Ｈ）、１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４３】
［実施例１９］
７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，６Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
［実施例２０］
１，６，８−トリメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
ＥＳＩ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ＋］＝５７１．２０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７５．１０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ＝７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
［実施例２１］
１−イソブチル−６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）：δ＝７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ）、２．２１（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、１．０７（ｍ  ｓｙｍ、６Ｈ）。
【０２４６】
［実施例２２］
１−シクロプロピル−６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）：δ＝７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、１．１８（ｍ  ｓｙｍ．，３Ｈ）、１．０５（ｍ  ｓｙｍ．，３Ｈ）。
【０２４７】
［実施例２３］
７，８−ジメトキシ−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］
【０２４８】
［実施例２４］
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）ＲＴ＝１．５１分／２．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
［実施例２５］
５−（６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イル）−２，４−ジメチル−チアゾール
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１０
【０２５０】
［実施例２６］
３−（６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，６００ＭＨｚ）：δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２５１】
ＩＩ．生物学的試験
ａ）ＰＤＥ活性の測定
組換えＰＤＥタンパク質を、ＰＤＥ活性の測定のためにインビトロ酵素反応において使用する。ＰＤＥ１０Ａ（ヒト、ラットおよびマウスＰＤＥ１０）およびＰＤＥ１、３、４および５のアイソフォームを含むこれらの組換えタンパク質を、商業的販売者であるＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＰＤＥの酵素活性は、ＨＴＲＦ技術を用いてＣｉｓＢｉｏ（ＩＢＡ）からのｃＡＭＰ測定キットによって決定した。
【０２５２】
ＰＤＥ酵素反応を、酵素および基質を含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン）中で実施した。ＰＤＥ酵素濃度は、各々の酵素の比活性に依存して、１０ｐＭから２５０ｐＭの範囲であった。アッセイで使用した、基質である環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）濃度は、ＰＤＥ１０については２０ｎＭ  および他のＰＤＥについては１００ｎＭであった。酵素アッセイにおいて様々な濃度の阻害剤をインキュベートすることによって化合物の阻害活性を決定した。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次にアッセイ緩衝液中にさらに希釈した。次に、様々な濃度の化合物をＰＤＥ酵素と混合した。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、２９℃で６０分間インキュベートした。アッセイキットからの溶解緩衝液を添加して反応を停止させた。溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰクリプテートは、ＰＤＥ加水分解反応から残ったｃＡＭＰのレベルを検出した。ＰＤＥ活性は反応物中に残ったｃＡＭＰの量と逆相関し、阻害されない対照（１００％）の活性パーセントに変換することができる。従って、阻害剤のＩＣ５０値は、阻害剤濃度をこの濃度のＰＤＥ活性に対してプロットすることによって得られる。結果を表１に示す。
【０２５３】
【表１】
2015524833.tif 000008
【０２５４】
ｂ）ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
【０２５５】
試験物質を０．５μＭの濃度で以下のようにインキュベートした：
試験物質０．５μＭを、マイクロタイタープレートにおいてｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中で種々の種からの（ラット、ヒトまたは他の種からの）肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に３７℃で５分間プレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加して反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後に、５０μｌアリコートを取り出し、直ちに反応を停止させて、同じ容量のアセトニトリルで冷却する。分析時まで試料を凍結する。非分解試験物質の残存濃度をＭＳＭＳによって決定する。試験物質のシグナル／単位時間プロットの勾配から半減期（Ｔ１／２）を決定し、一次反応速度論を仮定して、時間に伴う化合物濃度の低下から試験物質の半減期を算出することが可能である。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）は、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍｌでのミクロソームタンパク質の含量）×１０００［ｍＬ／分／ｍｇ］（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ  ２７．Ｎ  １１，１３５０−１３５９から修正）から算出する。結果を表２に示す。
【０２５６】
【表２】
2015524833.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月7日(2014.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015524833.tif 000014
［式Ｉ中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下の意味を有する：
Ｘは、Ｃ−Ｒ６またはＮであり、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１１、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｙ１−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ３−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ１９）−Ｙ２−Ｒ１５ａおよびＺ１−Ａｒ１部分から成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｙ１−Ｎ（Ｒ２７）−Ｙ３−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｙ１−Ｎ（Ｒ２７）−Ｙ２−Ｒ２８およびＺ２−Ａｒ２部分から成る群より選択され、Ｒ１が水素およびＯＨでないかまたはＲ３が水素ではない場合、Ｒ２は水素であってもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ３１、ＯＲ３２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ３３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３６、Ｙ１−ＮＲ３７Ｒ３８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ３−ＮＲ３７Ｒ３８およびＹ１−Ｎ（Ｒ３９）−Ｙ２−Ｒ３５ａおよびＺ３−Ａｒ３から成る群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４１、ＯＲ４２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、Ｙ１−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ３−ＮＲ４７Ｒ４８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ４９）−Ｙ２−Ｒ４５ａおよびＺ４−Ａｒ４から成る群より選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ５１、ＯＲ５２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ５３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ３−ＮＲ５７Ｒ５８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ５９）−Ｙ２−Ｒ５５ａおよびＺ５−Ａｒ５から成る群より選択されるか；
または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５、６または７員炭素環または複素環［ここで縮合炭素環または複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族であってもよく、およびここで複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子部分を環員として有してもよく、およびここで炭素環または複素環は、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有してもよい。］を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ６１、ＯＲ６２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ６３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６６、Ｙ１−ＮＲ６７Ｒ６８、Ｙ１−Ｎ（Ｒ６９）−Ｙ３−ＮＲ６７Ｒ６８およびＹ１−Ｎ（Ｒ６９）−Ｙ２−Ｒ６５ａから成る群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６は、互いに独立して、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］から成る群より選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ−Ｒｘから成る群より選択される１または２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有する。］を形成し；
Ｒ１９、Ｒ２７、Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９およびＲ６９は、互いに独立して、水素であるかまたはＲ１１について与えられた意味の１つを有し；
Ｒ２５およびＲ２６は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ４７およびＲ４８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ５７およびＲ５８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ６７およびＲ６８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり；
Ｒ１５ａ、Ｒ２８、Ｒ３５ａ、Ｒ４５ａ、Ｒ５５ａおよびＲ６５ａは、互いに独立して、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有し；
ｑは、０、１または２であり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５およびＡｒ６は、互いに独立して、アリール、単環式５または６員ヘタリールおよび二環式９または１０員ヘタリール［ここでヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有し、ここでアリールおよびヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｙ１は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｙ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６またはＹ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６であり；
Ｙ５は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｙ６は、単結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｚ１は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｚ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６またはＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４であり；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、互いに独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｙ５−Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｓ）−Ｙ６、Ｙ５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ６、Ｙ５−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ６およびＹ５−Ｎ（Ｒｚ）−Ｙ４から成る群より選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル［ここで６個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または１、２もしくは３個のＲｙ基を有してもよい。］、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでフェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個のＲｙｙ基を有してもよい。］から成る群より選択され；
Ｒｙは、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙｙは、シアノ、ハロゲン、Ｒｙ１、ＯＨ、ＯＲｙ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ６、Ｙ１−ＮＲｙ７Ｒｙ８、Ｙ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ３−ＮＲｙ７Ｒｙ８およびＹ１−Ｎ（Ｒｙ９）−Ｙ２−Ｒｙ０から成る群より選択され；
Ｒｙ０、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１または２個のヘテロ原子部分を環員として有するＣ結合５から８員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒｙ７およびＲｙ８は、Ｒｙ０について定義されたとおりであるかまたは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、および窒素原子に加えてＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）から成る群より選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいＮ結合５から８員ヘテロシクリル［ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の基を有する。］を形成し；
Ｒｙ９は、水素であるかまたはＲｙ０について与えられた意味の１つを有し；
ＲＡｒは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＲＡｒ１、ＯＲＡｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＲＡｒ６、Ｙ１−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ３−ＮＲＡｒ７ＲＡｒ８、Ｙ１−Ｎ（ＲＡｒ９）−Ｙ２−ＲＡｒ０［ここでＲＡｒ０、ＲＡｒ１、ＲＡｒ２、ＲＡｒ３、ＲＡｒ４、ＲＡｒ５およびＲＡｒ６は、Ｒ１１について与えられた意味の１つを有するかまたはフェニルであってもよく、ＲＡｒ７およびＲＡｒ８は、Ｒ１７およびＲ１８について定義されたとおりであり、ならびにＲＡｒ９は、Ｒ１９について与えられた意味の１つを有する。］から成る群より選択され；ならびに
Ｒｚは、Ｒｘについて与えられた意味の１つを有する。］
の化合物であって、ただし、以下の群ａ）、ｂ）およびｃ）：
群ａ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフェニル、ベンジルまたはベンゾイルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩；
群ｂ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩；
群ｃ）：ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が３，５−ジクロロ−２−ピリジルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、式Ｉの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩
に属する式Ｉの化合物を除く、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および医薬として許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣ−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３、特に水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣＮ基、Ｒ１１、Ｙ１−ＮＲ１７Ｒ１８部分またはＺ１−Ａｒ１部分である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＺ１−Ａｒ１部分であり、ここでＺ１が単結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＺ１−Ａｒ１部分であり、ここでＡｒ１が、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルから成る群より選択され、ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基ＲＡｒを有する、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＲ２１基、特にトリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ−４−アルキルから成る群より選択される基であり、ここで３個の最後に挙げた基が、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基が１、２もしくは３個のメチル基を有してもよく、およびＲ２が特にメチルである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基の１または２個が水素ではない、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素ではなく、ならびにＲ３およびＲ４の一方が水素ではない、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、ハロゲンおよびＯＲ３２から成る群より選択され、ならびにここでＲ３が特にＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素、ハロゲン、ＯＲ４２およびＺ４−Ａｒ４基から成る群より選択され、ならびにここでＲ４が特に水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が水素、ハロゲン、ＯＲ５２、Ｙ１−ＮＲ５７Ｒ５８基およびＺ５−Ａｒ５基から成る群より選択され、ならびにここでＲ５が特にフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５、６または７員飽和複素環を形成し、ここで縮合複素環が１または２個の酸素原子を環員として有し、ならびにここで縮合複素環が、置換されていないかまたはメチル、メトキシおよびフッ素から選択される１もしくは２個の基を有してもよく、ならびにここでＲ４およびＲ５基が一緒になって、特にＯＣＨ２ＯまたはＯＣＦ２Ｏ部分を形成する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、
Ｒ４が水素であり、および
Ｒ５がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであるか、
または
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、および
Ｒ５がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ただしＲ４およびＲ５基の少なくとも一方がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであるか、
または
Ｒ５が水素であり、Ｒ４がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、およびＲ３がフッ素、塩素  メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ただしＲ３およびＲ５基の少なくとも一方がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシもしくは２，２，２−トリフルオロエトキシであるか、
または
Ｒ３が水素であり、ならびに
Ｒ４およびＲ５基が一緒になって、特にＯＣＨ２ＯまたはＯＣＦ２Ｏ部分を形成するか、
または
Ｒ３およびＲ４が水素であり、ならびに
Ｒ５がフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＲ５７Ｒ５８部分およびＺ５−Ａｒ５部分から成る群より選択される、
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
2015524833.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１および請求項５から１５のいずれかで定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2015524833.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、請求項１および請求項５から１５のいずれかで定義されたとおりである。］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−１−モルホリン−４−イル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン、
１，６，８−トリメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
１−イソブチル−６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
１−シクロプロピル−６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン、
７，８−ジメトキシ−１−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、
８−フルオロ−６−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−２，３，４，５−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
ならびにこれらのＮ−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
５−（６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イル）−２，４−ジメチル−チアゾール、
３−（６，８−ジメトキシ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］シンノリン−１−イル）ベンズアミド
ならびにこれらのＮ−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ホスホジエステラーゼ１０型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
障害が、哺乳動物におけるＣＮＳ障害である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
障害が、哺乳動物における統合失調症である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
障害が、哺乳動物における統合失調症に関連する認知機能障害である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
障害が、哺乳動物における双極性障害である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
障害が、哺乳動物におけるうつ病である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
障害が、哺乳動物におけるアルツハイマー病に関連する機能障害である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
障害が、哺乳動物における食事性肥満である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２８】
障害が、物質関連障害、特に物質乱用である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物においてホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
医薬として許容される担体および請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【国際調査報告】
2015524833.tif 000017
2015524833.tif 000018
2015524833.tif 000019
2015524833.tif 000020