(57)【要約】  本発明は、生物活性剤を対象に送達するための、特定のフェノキシアルキルジエタノールアミンとジイソプロパノールアミン化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内経由、経肺、およびその他の投与経路にて動物に投与される活性剤と非共有混合物を形成するのに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記から選択される化合物、またはその塩：
化合物１
【化１】
2015527373.tif 000017
（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミン）；
化合物２
【化２】
2015527373.tif 000018
（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン）；
化合物３
【化３】
2015527373.tif 000019
（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン）；
化合物４
【化４】
2015527373.tif 000020
（８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン）；
化合物５
【化５】
2015527373.tif 000021
（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジイソプロパノールアミン）；
化合物６
【化６】
2015527373.tif 000022
（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン）；
化合物７
【化７】
2015527373.tif 000023
（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン）；
化合物８
【化８】
2015527373.tif 000024
（８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジイソプロパノールアミン）。
【請求項２】
前記化合物が、
化合物１
【化９】
2015527373.tif 000025
（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミン）であるか、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、
化合物２
【化１０】
2015527373.tif 000026
（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン）
であるか、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、
化合物３
【化１１】
2015527373.tif 000027
（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン）であるか、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、
化合物４
【化１２】
2015527373.tif 000028
（８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン）であるか、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
化合物５
【化１３】
2015527373.tif 000029
（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジイソプロパノールアミン）であるか、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
化合物６
【化１４】
2015527373.tif 000030
（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン）であるか、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
化合物７
【化１５】
2015527373.tif 000031
（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン）であるか、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
化合物８
【化１６】
2015527373.tif 000032
（８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジイソプロパノールアミン）であるか、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１１】
６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１２】
６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１３】
８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１４】
４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１５】
６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１６】
６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１７】
８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項１８】
（Ａ）生物活性剤；および
（Ｂ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、を含む医薬組成物。
【請求項１９】
前記生物活性剤が、少なくとも１つのタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質、およびそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記生物活性剤が：
トリプタン、ＢＩＢＮ−４０９６ＢＳ、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、遺伝子組み換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、インターロイキン１、インターロイキン２、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組み換えインスリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦ−１、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、極超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、
エリトロポエチン（ＥＰＯ）、心房ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロビン放出ホルモン、オキシトシン、黄体化ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセルブトシターゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨのフラグメント、抗微生物剤、抗真菌剤、ビタミン類；および
これら化合物の類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾誘導体；
およびその任意の組み合わせ；
からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記生物活性剤が、トリプタン、インスリン、ＢＩＢＮ−４０９６ＢＳ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、成長ホルモン、およびこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
（Ａ）請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物；および
（Ｂ）
（ａ）賦形剤、
（ｂ）希釈剤、
（ｃ）崩壊剤、
（ｄ）潤滑剤、
（ｅ）可塑剤、
（ｆ）着色料、
（ｇ）投与ビヒクル、または
（ｈ）これらの任意の組み合わせ、のうちの少なくとも１つ、
を含む単位投与形態。
【請求項２３】
生物活性剤を、それを必要とする動物に投与する方法であって、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を、該動物に経口投与することを含む、方法。
【請求項２４】
（Ａ）少なくとも１つの生物活性剤；
（Ｂ）請求項１−１７のいずれか１項に記載の、少なくとも１つの化合物；および
（Ｃ）任意に、投与ビヒクル；
を混合することを含む、組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、本明細書に参照として組み込まれる２０１２年８月２３日に出願された米国仮出願第６１／６９２，５５４号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、生物活性剤を対象に送達するための、特定のフェノキシアルキルジエタノールアミンとジイソプロパノールアミン化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内経由、経肺、およびその他の投与経路にて動物に投与される活性剤と非共有混合物を形成するのに適している。
【背景技術】
【０００３】
活性剤を送達するための従来の手段は、生物的、化学的、物理的障壁によって、往々にして著しく制限されている。概して、これら障壁は、送達が起こる環境、送達される対象のおかれた環境、および／または対象自身によって課されるものである。生物的および化学的活性剤は、特にそのような障壁に対して脆弱である。
【０００４】
生物的活性および化学的活性をもたらす薬剤および治療剤を動物に投与する際、障壁が対象の体から課される。物理的障壁の例として、特定の活性剤に対し比較的不浸透性を有するが、循環器系のような対象に届く前に通過される必要のある、皮膚、脂質二重層および種々の臓器膜が挙げられる。化学的障壁は、胃腸（ＧＩ）管および分解酵素のｐＨ変動を含むが、これに限定されない。
【０００５】
これらの障壁は、経口送達システムの設計において特に重要である。大量の生物的または化学的活性剤の経口送達は、もし、生物的、化学的、物理的障壁がなければ、動物に投与する際の選択経路になるだろう。一般的には経口投与に適していない多数の作用剤は、カルシトニンおよびインスリンなどの生物的または化学的活性ペプチド；多糖類、特に、ヘパリンを含むがこれに限定されないムコ多糖類；ヘパリノイド；抗生物質；ならびにその他の有機物質である。これらの作用剤は、胃腸管内で、酸加水分解や、酵素等により、急速に効果を失うか、破壊される。また、高分子薬剤の大きさや構造によって、吸収が阻害されることもある。
【０００６】
特定の修飾アミノ酸が、薬剤を送達するために使用されてきた。その例として、米国特許第５，６２９，０２０号；第５，６４３，９５７号；第５，７６６，６３３号；第５，７７６，８８８号；および第５，８６６，５３６号を参照されたい。国際公開第０１／３２１３０号および第０１／３２５９６号には、活性剤を送達するための特定のフェニルアミンカルボン酸化合物ならびにフェノキシカルボン酸化合物について開示されている。国際公開第００／５０３８６にも、アミン送達剤について開示されている。米国特許第７，２９７，７９４号には、活性剤の送達のためのフェノキシアミン化合物および組成物が多数開示されている。
しかしながら、容易に調製でき、広範囲にわたる活性剤を多様な投与経路で送達できる、シンプルで、廉価で、安全な送達システムが、今なお必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者は、ｈＥＲＧ活性を減少させたアミン含有送達剤化合物を発見した。ｈＥＲＧ阻害は、所望しない効果であるＱＴ延長に関連している。本発明の送達剤化合物は、下記に示す化合物およびその塩を含有する（薬剤的に許容できるその塩を含む）：
化合物1
【０００８】
【化１】
2015527373.tif 000002
（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミン）あるいは２−ＦＰＢＤ）；
化合物２
【０００９】
【化２】
2015527373.tif 000003
（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミンあるいは２−ＨＰＨＤ）；
化合物３
【００１０】
【化３】
2015527373.tif 000004
（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミンあるいは４−ＨＰＨＤ）；
化合物４
【００１１】
【化４】
2015527373.tif 000005
（８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミンあるいは４−ＨＰＯＤ）；
化合物５
【００１２】
【化５】
2015527373.tif 000006
（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジイソプロパノールアミンあるいは２−ＦＰＢＤＩＰ）；
化合物６
【００１３】
【化６】
2015527373.tif 000007
（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミンあるいは２−ＨＰＨＤＩＰ）；
化合物７
【００１４】
【化７】
2015527373.tif 000008
（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミンあるいは４−ＨＰＨＤＩＰ）
化合物８
【００１５】
【化８】
2015527373.tif 000009
（８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジイソプロパノールアミンあるいは４−ＨＰＯＤＩＰ）。
【００１６】
一実施形態において、前記化合物は、４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。
【００１７】
別の実施形態において、前記化合物は、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。
【００１８】
別の実施形態において、前記化合物は、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。
【００１９】
別の実施形態において、前記化合物は、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。
【００２０】
一実施形態において、前記化合物は、４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。
【００２１】
別の実施形態において、前記化合物は、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。
【００２２】
別の実施形態において、前記化合物は、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。
【００２３】
別の実施形態において、前記化合物は、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。
【００２４】
本発明はまた、生物活性剤および、４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミン、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン、４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジイソプロパノールアミン、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジイソプロパノールアミン、および薬剤的に許容できるその塩から選択される、すくなくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
一実施形態において、前記生物活性剤は、少なくとも１つのタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質、およびその任意の組み合わせを含む。
【００２６】
別の実施形態では、前記生物活性剤は：トリプタン、ＢＩＢＮ−４０９６ＢＳ、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、遺伝子組み換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、インターロイキン１、インターロイキン２、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組み換え体インスリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦ−１、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、極超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン；エリトロポエチン（ＥＰＯ）、心房ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロビン放出ホルモン、オキシトシン、黄体化ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセルブトシターゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクノスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、クロモグリグ酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨのフラグメント、抗微生物剤、抗真菌剤、ビタミン類；およびこれら化合物の類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール修飾誘導体；およびその任意の組み合わせから選択される。
【００２７】
さらに別に実施形態では、前記生物活性剤は、インスリン、ＢＩＢＮ−４０９６ＢＳ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、成長ホルモン、およびその任意の組み合わせを含む。
【００２８】
さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、インスリンを含む。
【００２９】
さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、ビスホスホネートである。例えば、ビスホスホネートは、アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、インカドロネート、およびその混合物から選択されてもよい。
【００３０】
さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、およびアビトリプタンなどのトリプタンである。
【００３１】
さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、エリトロポエチンである。
【００３２】
さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、卵胞刺激ホルモンである。
【００３３】
本発明はまた、（ａ）４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノール−アミン、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン、４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジイソプロパノールアミン、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジイソプロパノールアミン、および薬剤的に許容できるその塩から選択される少なくとも１つの化合物；および（ｂ）賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色料、投与ビヒクル、またはその任意の組み合わせ；を含む（固形投与形態などの）単位投与形態を提供する。
【００３４】
単位投与形態は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、または液体でもよい。投与ビヒクルは、水などの液体、１，２−プロパンジオール、エタノール、またはそれらの任意の組み合わせでもよい。
【００３５】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を（哺乳類、特にヒト等の）動物に投与することによって、生物活性剤を、それを必要とする該動物に投与する方法を提供する。好ましい実施形態の１つとして、前記医薬組成物は経口投与される。
【００３６】
本発明はまた、（ａ）少なくとも１つの生物活性剤、（ｂ）４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミン）、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン、４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジイソプロパノールアミン、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジイソプロパノールアミン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジイソプロパノールアミン、および薬剤的に許容できるその塩から選択される少なくとも１つの化合物、および（ｃ）任意に、投与ビヒクル、を含む組成物を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
送達剤化合物
送達剤化合物は、遊離塩基またはその塩の形態でもよい。適した塩として、有機および無機塩類、例えば、アンモニウム、酢酸塩、クエン酸、ハライド（好ましくは塩酸塩）、水酸化物、、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、アルコキシ、ペルクロレイト、テトラフルオロボレート、カルボキシル酸、メシレート、フマル酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、アセテート、グルコン酸塩、マレイン酸などが挙げられるが、これに限定されない。
【００３８】
本発明における送達剤化合物の塩は、従来周知の方法で調製されてもよい。例えば、クエン酸塩およびメシレート塩を、エタノール、トルエン、およびクエン酸中で調製してもよい。
【００３９】
送達剤化合物は、対応するフェノール出発物質を、適切な長さの直鎖アルキルジブロミドの3倍過剰量でアルキル化することで調製されてもよい。得られたモノアルキルブロミドフェノキシエーテルを過剰量のジエタノールアミンと反応させ、遊離アミン化合物を形成し、その後、適切な酸で処理することで、アミン塩が形成される。
【００４０】
送達剤化合物は、単体であるか、もしくはタンデムに連結された、１つ以上の固体クロマトグラフ支持体上での再結晶またはフラクショネーションにより精製されてもよい。適した再結晶溶媒系として、エタノール、水、ヘプタン、エチルアセテート、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、アセトン、メタノール、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ならびにその混合物が挙げられるが、これに限定されない。フラクショネーションは、アルミナのような適切な固体クロマトグラフ支持体では、移動相としてメタノール／ｎ−プロパノール混合物を用いて；逆相クロマトグラフィーでは、移動相としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を用いて；また、イオン交換クロマトグラフィーでは、移動相として水または適切な緩衝材を用いて行うことができる。陰イオン交換クロマトグラフィーを行う際は、塩化ナトリウム濃度勾配０〜５００ｍＭが適用されることが好ましい。
【００４１】
送達剤は、ポリペプチドまたはポリアミノ酸ではないポリマー送達剤であって、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）、−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ  −ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、ならびに炭素−炭素結合からなる群より選択される結合基によって結合されたポリマーを含有してもよい。ポリマーは、哺乳動物への使用が無害である、交互共重合体、ブロック共重合体、およびランダム共重合体を含む任意のポリマーであってもよいが、これに限定されない。適したポリマーとして、ポリエチレン；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；ポリ（オキシエチレン）；ポリ（プロピレン）；ポリプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；およびその誘導体ならびにその組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。ポリマーの分子量は、約１００〜約２００，０００ダルトンの範囲であってもよい。一実施形態においては、ポリマーの分子量は、約２００〜約１０，０００の範囲である。別の実施形態においては、ポリマーの分子量は、約２００〜約６００ダルトンの範囲であるか、約３００〜約５５０ダルトンの範囲である。
【００４２】
生物活性剤
本発明の使用に適した生物活性剤は、薬剤または治療剤を含む。適した活性剤は、胃腸管内で、酸加水分解や、酵素等により、効果が低下するか、効果を失うか、破壊される活性剤を含む。また、適した活性剤として、経口投与した時に、大きさ、構造または充填量によって、吸収を妨げたり、阻害したりする高分子薬剤も含まれる。
【００４３】
例えば、本発明の使用に適した生物活性剤として、タンパク質；ポリペプチド；ペプチド；ホルモン；多糖類、特にムコ多糖類の混合物；炭水化物；脂質；小極性有機分子（すなわち、分子量５００ダルトン以下の極性有機分子）；その他の有機化合物；および、それ自体で胃腸粘膜を通過しない（もしくは、投与量のうちごくわずかの量のみ通過する）、ならびに／または胃腸管内の酸や酵素による化学分解の影響を受けやすい、特定の化合物、またはその任意の組み合わせを含むがこれに限定されない。
【００４４】
さらなる例として、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、遺伝子組み換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出ホルモン；成長ホルモン放出因子、αインターフェロン（すなわち、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｂｒｉｓｂａｎｅ，ＣＡよりＩｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）として市販されているインターフェロンアルファルコン−１(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａｃｏｎ−１)、βインターフェロンおよびγインターフェロンを含むインターフェロン；インターロイキン１；インターロイキン２；任意で亜鉛、ナトリウム、カルシウム、およびアンモニウムを含む対イオンを有する、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組み換え体インスリンを含むインスリン；ＩＧＦ−１を含むインスリン様成長因子（ＩＧＦ）；未分画ヘパリンを含むヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリンおよび極超低分子量ヘパリン；サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニンを含むカルシトニン；エリトロポエチン；心房ナトリウム利尿因子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；プロテアーゼ阻害剤；副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロビン放出ホルモン；オキシトシン；黄体化ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセルブトシターゼ；
トロンボポイエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン；シクロスポリン；バソプレシン；クロモリンナトリウム（クロモグリク酸ナトリウムまたはクロモグリク酸二ナトリウム）；バンコマイシン；デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）；アレンドロネート、チルドロネート、エチドロナート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含むビスホスホネート類；フラグメントを含む副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；ＢＩＢＮ−４０９６ＢＳおよびその他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質アンタゴニスト類を含む片頭痛剤；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）；抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤を含む抗微生物剤；ビタミン類；およびこれら化合物の類似体、フラグメント、模倣体、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾誘導体；またはこれらの任意の組み合わせの物質、およびその合成、天然、および組換え源を含むがこれに限定されない。抗生物質の非限定的な例として、グラム陽性菌に作用する抗生物質、殺菌性抗生物質、ダプトマイシンやその類似体などの、リポペプチドや環状ペプチド抗生物質を含む。
【００４５】
送達システム
本発明の化合物は、本発明に記載する１つ以上の送達剤化合物、および１つ以上の生物活性剤を含む。一実施形態においては、投与に先だって、１つ以上の送達剤化合物、または、それら化合物の塩を活性剤と混合して投与組成物を形成し、送達剤として使用してもよい。
【００４６】
投与組成物は、液体の様態でもよい。溶液媒体は、水（例えば、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、およびエリトロポエチン用）、２５％の水性プロピレングリコール（例えばヘパリン用）、およびりん酸緩衝液（例えば、ｒｈＧＨ用）でもよい。その他の投与ビヒクルとしては、ポリエチレングリコールが挙げられる。投与溶液は、投与直前に、送達剤化合物の溶液を活性剤の溶液と混合することで調製されてもよい。あるいは、送達剤化合物（または活性剤）の溶液を、活性剤（または送達剤化合物）の固形様態に混合してもよい。送達剤化合物と活性剤はまた、乾燥粉末として混合されてもよい。送達剤化合物と、活性剤は、製造過程の間に混合することも可能である。
【００４７】
投与溶液は、任意でりん酸緩衝塩、クエン酸、グリコール、またはその他分散剤等の添加剤を含有してもよい。安定剤を、好ましくは約０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度範囲で溶液に配合してもよい。
【００４８】
投与組成物は、あるいは、錠剤、カプセルなどの固形形態、粉末または分包剤などの粒子の形態でもよい。固形投与形態は、化合物の固形形態と活性剤の固形様態を混合して精製してもよい。あるいは、固形物は、化合物と活性剤の溶液から、フリーズドライ法（凍結乾燥）、沈殿析出、結晶化、固体分散などの従来周知の方法により得られてもよい。
【００４９】
本発明における投与組成物はまた、１つ以上の酵素阻害剤を含んでもよい。そのような酵素阻害剤として、アクチノニンまたはエピアクチノニン（ｅｐｉａｃｔｉｎｏｎｉｎ）、およびその誘導体が挙げられるが、これに限定されない。その他の酵素阻害剤として、アプロチニン（トラジロール）およびボーマン‐バーク（Ｂｏｗｍａｎ‐Ｂｉｒｋ）阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。
【００５０】
本発明の投与組成物に使用される活性剤の量は、目標適応症に対し、特定の活性剤が目的を達成する効果のある量である。組成物の活性剤の量は、概して、医薬的、生物的、治療的、または化学的に効果のある量である。しかしながら、その量は、単位投与形態が、複数の送達剤化合物／活性剤組成物を含有してもよく、または分割された医薬的、生物的、治療的、または化学的有効量を含有してもよいため、組成物が単位投与形態で使用される際の量よりも少なくてもよい。従って、有効総量は、全体として活性剤の有効量を含む累計単位で投与することができる。
【００５１】
使用される活性剤の総量は、当業者に周知の方法で決定されてもよい。しかしながら、本発明の組成物は、活性剤を単体で含む組成物よりも活性剤をより効果的に送達することができるので、同じ血液レベルおよび／または治療効果を達成しつつ、従来の単位投与形態または輸送システムにおいて用いられる量よりも少ない量の生物的または化学的活性剤を対象に投与することが可能である。一実施形態において、送達剤の活性剤に対するモル比は、約０．５：１〜約５００：１である。一実施形態において、送達剤の活性剤に対するモル比は、約２５０：１である。
【００５２】
本願発明で開示する送達剤化合物は、特に経口、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、口腔内、結腸内、直腸、膣内、粘膜、経肺、経皮、真皮内、非経口、静脈内、筋肉内および接眼システム経由、ならびに血液脳関門横断による生物活性剤の送達を促進する。
【００５３】
単位投与形態は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色料、香味剤、矯味剤、糖類、甘味料、塩、および水、１，２−プロパンジオール、エタノール、オリーブオイル、またはその任意の組み合わせを含むが、これに限定されない投与ビヒクルのうち、任意の１つまたはその組み合わせを含有することができる。
【００５４】
本発明の化合物および組成物は、鶏などの鳥類、げっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、特に人間等の哺乳類、および昆虫等の、任意の動物への生物活性剤投与に有効である。
【００５５】
前記システムは、活性剤が、ターゲットゾーン（すなわち、送達組成物の活性剤が放出される領域）および活性剤が投与される動物の体内に到達する前に遭遇する条件によって、破壊されるか、効果が低下するような化学活性剤の送達に特に有利である。特に、本発明の化合物や組成物は、特に、通常は経口送達できない活性剤や、送達の改良がのぞまれる活性剤の経口投与に有効である。
【００５６】
本発明の化合物は、送達剤なしの活性剤の投与に比べ、活性剤の生体利用効率の増加や向上を提供する。送達は、一定期間にわたってより多く活性剤を送達したり、特定の期間活性剤を送達（早期送達や遅延送達効果など）したり、特定の時間、または一定期間中、活性剤を送達（持続送達など）することで、向上することができる。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、本発明の組成物の投与による、動物の疾患の治療、抑制、防止方法、または、下記表に列記される望ましい生理的効果の獲得方法である。好ましくは、組成物の、所望の疾患に対する治療、抑制、または防止の有効量、または、所望の生理的効果をもたらす有効量が投与される。活性剤の具体的な適応は、本明細書に参照として組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６４ｔｈＥｄ．，  ２００９，  ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，  ＬＬＣ）に記載されている。下記表における活性剤は、その類似体、フラグメント、模倣体、またはポリエチレングリコール修飾誘導体が含まれる。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
例えば、本発明の一実施形態は、インスリンと、本発明に記載の少なくとも１つの送達剤化合物を投与することにより、糖尿病に罹患しているか、または糖尿病に対し感受性を持つ患者を治療する方法である。
【００６０】
投与後に、組成物中または単位投与形態に存在する活性剤が血液循環中に取り込まれる。活性剤の生体利用効率は、例えば、ヘパリンによる血液凝固時間の増加、またはカルシトニンによる、循環カルシウムレベルの減少等の、血液中の従来周知の薬理作用の測定により、容易に評価することができる。あるいは、活性剤自体の循環レベルを直接測定することも可能である。
【実施例】
【００６１】
下記実施例は、本発明を非限定的に説明する。特に記載のない限り、全ての部は重量に基づく。
【００６２】
特に記載のない限り、溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて、４００  ＭＨｚ  ＪＥＯＬ  分光計にて下記に列記する化合物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分析を行った。
【００６３】
実施例1：化合物の調製
１．化合物1の調製
【化９】
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【００６４】
４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミン：２−フルオロ−５−メチルフェノール１５０ｇ（１．１９モル）、１，４−ジブロモブタン７７０．４ｇ（３．５７モル）およびエタノール６００ｍＬの溶液を１８０．６ｇ（１．３１モル）の炭酸カリウムで処理し、３時間加熱還流させた。２５°Ｃまで冷却した後、固形物を濾過にて除去した。溶媒をろ液から分離し、再度濾過した。このろ液を減圧蒸留し、過剰なジブロモブタンを除去した。生成物を、蒸留釜からそのまま使用した。
【００６５】
未精製の４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルブロミド（２９５．０ｇ）を、１Ｋｇのジエタノールアミンと混合し、７０°Ｃまでゆっくり加熱した。７０°Ｃで３時間加熱した後、反応混合物を２５°Ｃまで冷却し、１．０Ｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。この混合物を酢酸エチル（３×３３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を水で洗浄した。
【００６６】
硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を塩化水素ガスで処理した。溶媒を分離し、エタノールとメチルｔ−ブチルエーテルから生成物を結晶化した。固形物を真空オーブン中で乾燥し、４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ブチルジエタノールアミンの塩酸塩を得た。融解点：８３〜８６°Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ分析：（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．７７，ｂｓ，１Ｈ（Ｒ３Ｎ＋Ｈ）；δ７．０１，ｄ，１Ｈ（アリールＨ）；δ６．９５，ｄ，１Ｈ（アリールＨ）；δ６．６９，ｄｄ，Ｈ（アリールＨ）；δ５．３０，ｂｓ，２Ｈ（ＯＨ）；δ４．０１，ｔ，２Ｈ，（ＣＨ２α〜ＡｒＯ）；δ３．７４，ｔ，４Ｈ，（ＣＨ２’ｓα〜ＯＨ）；δ３．２０，ｍ，６Ｈ，（ＣＨ２’ｓα〜Ｎ）；δ２．２３，ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；δ１．８４，ｍ，２Ｈ（鎖中ＣＨ２）；δ１．７３，ｍ，２Ｈ（鎖中ＣＨ２）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５１．２，１４８．７１，１４５．８６，１３４．０６，１２１．０６，１１５．５１，６７．９５，５５．２３，５４．７５，５２．８６，２５．８２，２０．６３，１９．９３.
【００６７】
２．化合物２の調製
【化１０】
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【００６８】
６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン：２−ベンジルオキシフェノール２００ｇ（１．００モル）、１，６−ジブロモヘキサン７３１ｇ（３．００モル）、エタノール７００ｍＬの溶液を１５２ｇ（１．１０モル）の炭酸カリウムで処理し、３時間加熱還流させた。２５°Ｃまで冷却した後、固形物を濾過にて除去した。溶媒をろ液から分離し、再度濾過した。ろ液を減圧蒸留し、過剰なジブロモヘキサンを除去した。生成物を、蒸留釜からそのまま使用した。
【００６９】
未精製の６−（２−ベンジルオキシフェノキシ）ヘキシルブロミド（３５０ｇ）を、１Ｋｇのジエタノールアミンと混合し、７０°Ｃまでゆっくり加熱した。７０°Ｃで３時間経過後、反応混合物を２５°Ｃまで冷却し、１．０Ｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。この混合物を酢酸エチル（３×３３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮し、そのまま使用した。
【００７０】
容量５００ｍｌのパーシェーカーに、未精製の６−（２−ベンジルオキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミン（１５０ｇ、０．３８７モル）を、１５０ｍｌのエタノールと共に充填した。混合物を０．６５ｇの炭素上１０％パラジウムで処理し、５０〜５５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下に置いた。１等量の水素ガスが吸収された後（通常２０時間）、触媒を濾過にて除去し、ろ液を速やかに塩化水素ガスで処理した。メチルｔ−ブチルエーテルを加え、フリー攪拌スラリー(free stirring slurry)を生成した。固形物を濾過にて単離し、真空オーブン中で乾燥し、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミンの塩酸塩を得た。融解点：９５−９７°Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ分析：（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．６３，ｂｓ，１Ｈ（Ｒ３Ｎ＋Ｈ）；δ８．７５，ｓ，１Ｈ（アリールＯＨ）；６．８２，ｄｄ，１Ｈ（アリールＨ）；δ６．７５，ｔｄ，１Ｈ（アリールＨ）；δ６．６２，ｍ，２Ｈ（アリールＨ）；δ５．２４，ｂｓ，２Ｈ（ＯＨ）；δ３．８７，ｔ，２Ｈ，（ＣＨ２α〜ＡｒＯ）；δ３．７０，ｔ，４Ｈ，（ＣＨ２’ｓα〜ＯＨ）；δ３．１６，ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２’ｓα〜Ｎ）；δ３．１２，ｍ，２Ｈ，（ＣＨ２α〜Ｎ）；δ１．６４，ｍ，４Ｈ（鎖中ＣＨ２）；δ１．４０，ｐ，２Ｈ（鎖中ＣＨ２）；δ１．２９，ｐ，２Ｈ（鎖中ＣＨ２）．１３ＣＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１４６．８５，１４６．８５，１２０．９０，１１９．１０，１１５．６５，１１３．７３，６８．０５，５５．２８，５４．６６，５３．１１，２８．５４，２５．８，２５．００，２２．７．
【００７１】
３．化合物３および４の調製
化合物３および４を、４−ベンジルオキシフェノールと適量のジアルキルブロミド（それぞれヘキシルまたはオクチル）を出発材料として、化合物２と同様の方法にて合成した。
【００７２】
化合物３の特性、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルジエタノールアミンの塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ分析：（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．７５，ｂｓ，１Ｈ（Ｒ３Ｎ＋Ｈ）；δ８．９２，ｓ，１Ｈ（アリールＯＨ）；６．７０，ｄ，２Ｈ（アリールＨ）；δ６．６５，ｄ，２Ｈ（アリールＨ）；δ５．２９，ｂｓ，２Ｈ（ＯＨ）；δ３．８２，ｔ，２Ｈ，（ＣＨ２α〜ＡｒＯ）；δ３．７５，ｔ，４Ｈ，（ＣＨ２’ｓα〜ＯＨ）；δ３．２０，ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２’ｓα〜Ｎ）；δ３．１２，ｍ，２Ｈ，（ＣＨ２α〜Ｎ）；δ１．６６，ｍ，４Ｈ（鎖中ＣＨ２）；δ１．３８，ｐ，２Ｈ（鎖中ＣＨ２）；δ１．３１，ｐ，２Ｈ（鎖中ＣＨ２）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５１．３９，１５１．１３，１１５．６７，１１５．２８，６７．６５，５５．３１，５４．７０，５３．１２，２８．５７，２５．８，２５．０７，２２．７.
【００７３】
化合物４の特性、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミンの塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ分析：（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．６９，ｂｓ，１Ｈ（Ｒ３Ｎ＋Ｈ）；δ８．８９，ｓ，１Ｈ（アリールＯＨ）；６．６９，ｄ，２Ｈ（アリールＨ）；δ６．６４，ｄ，２Ｈ（アリールＨ）；δ５．３０，ｂｓ，２Ｈ（ＯＨ）；δ３．８１，ｔ，２Ｈ，（ＣＨ２α〜ＡｒＯ）；δ３．７４，ｔ，４Ｈ，（ＣＨ２’ｓα〜ＯＨ）；δ３．２０，ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２’ｓα〜Ｎ）；δ３．１２，ｍ，２Ｈ，（ＣＨ２α〜Ｎ）；δ１．６３，ｍ，４Ｈ（鎖中ＣＨ２）；δ１．３５，ｍ，８Ｈ（鎖中ＣＨ２）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５１．４１，１５１．０８，１１５．６６，１１５．２８，６７．７９，５５．２８，５４．６７，５３．１６，２８．７８，２８．４４，２５．８，２５．１，２２．６．
【００７４】
化合物５〜８は、化合物１〜４と同様の方法を使用して、適宜ジエタノールアミンをジイソプロパノールアミンで置換して生成してもよい。
【００７５】
実施例2：ｈＥＲＧアフィニティによる実験
周知のｈＥＲＧ実験数値を有する化合物を使用して一連の計算モデルを作成した。個別の化合物のｈＥＲＧ活性を予測するために、３つの異なるモデルの結果を組み合わせたコンセンサスモデルを使用した。化合物を分類するＩＣ５０閾値は、下記の通りである：
・“＊＊＊＊”：  ＜２．０μＭ（高）
・“＊＊＊”：  ２．０〜５．０μＭ（中）
・“＊＊”：  ５．０〜５０．０μＭ（低）
・“＊”：  ＞５０．０μＭ（超低）
【表２】
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【００７６】
下記は、多様な化合物の予測および観察されたｈＥＲＧ活性である。
【００７７】
【表３】
2015527373.tif 000015
【００７８】
ｈＥＲＧ活性は、哺乳動物細胞中のクローンｈＥＲＧチャンネル上で、パッチクランプ法にて測定された。被験物質の濃縮は、1μｍであり、比較は、陽性（シサプリド）および陰性（ビヒクル）対照の両方で行った。
【００７９】
実施例３：トロデュスケミン（Ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）の送達
本発明の送達剤化合物を使用したラット（２５０〜３００ｇのラット）へのトロデュスケミンの経口送達を、下記のように評価した。トロデュスケミン３．８ｍｇと、送達剤３０ｍｇを含有するミニ錠剤を調製した。各ラットは、投与総量がトロデュスケミン２５ｍｇ／ｋｇ、送達剤２００ｍｇ／ｋｇとなるようミニ錠剤を２つ投与された。血液サンプルを眼球後出血（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ）により連続して採集し、また、それぞれ投与前と、投与後１、３、６、１０、２４時間後に採血した。血漿中のトロデュスケミン存在量をアッセイした。
【００８０】
結果（標準偏差を含む）は下記表に記載する通りである。
【表４】
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【００８１】
上記特許、明細書、テスト方法、および刊行物は、参照により、全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【００８２】
上記発明の詳細に基づき、当業者は本発明の多くの変形例を連想すると予想される。そのような変形例は全て、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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