(57)【要約】  本発明は、長期間にわたって所定の実質一定の放出速度で治療活性物質を徐放するための新規な薬剤送達システムを提供する。その送達システムは、前記治療活性物質を含む少なくとも一つのコア、そのコアを包む少なくとも一つの膜および実質的に不活性な材料の中間層を含み、その中間層は前記コアと前記膜の間または二つの膜層間に設けられている。
2015504083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の治療活性物質を含む少なくとも一つのコアおよび該コアを包む少なくとも一つの膜を有する薬剤送達システムであって、当該システムが、前記コアまたは前記膜の材料に共有結合的に結合しない実質的に不活性な材料の中間層をさらに含み、前記実質的に不活性な材料がシリカ、ヒュームドシリカおよび沈殿シリカならびにタルクからなる群から選択される薬剤送達システム。
【請求項２】
前記実質的に不活性な材料が、固体、懸濁物またはゲルの形態で粒子状物、粒子、顆粒、結晶、微結晶もしくはナノスケール結晶または粉末を含む請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項３】
前記実質的に不活性な材料の中間層が前記コアと前記膜の間に設けられている請求項１または２に記載の薬剤送達システム。
【請求項４】
前記実質的に不活性な材料の中間層が二つの膜層間に設けられている請求項１または２に記載の薬剤送達システム。
【請求項５】
前記システムが、膣送達システム、インプラント、子宮内送達システム、頸管内送達システム、ヘリカルコイルまたはバネである請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の薬剤送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定のあらかじめ設定された、実質的に一定の放出速度で長期間にわたって治療活性物質の徐放を行うための新規な薬剤送達システムを提供する。当該送達システムは、前記治療活性物質を含む少なくとも一つのコア、そのコアを覆う少なくとも一つの膜、および実質的に不活性な材料の中間層を含み、その中間層はコアと膜の間に、または二つの膜層間に設けられている。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのポリマー系徐放システムおよびそれらの広範囲にわたる利用が文献に示されている。ほとんどの系で、放出速度を制御する機構は、拡散、化学反応または溶媒活性化に基づくものである。
【０００３】
拡散制御システムは代表的には、貯蔵デバイス、マトリックスデバイスおよびハイブリッドデバイスに分けることができる。
【０００４】
貯蔵薬剤送達デバイスは、活性剤を覆うポリマー膜を有する。活性剤は固体もしくは液体状態であることができ、膜は微孔性または無孔性であることができる。活性化すると、活性物質は制御可能な速度で膜を通って拡散する。薬剤コアを飽和固体または懸濁液状態に維持できる限り、薬剤の放出速度は活性物質の過剰分が消耗されるまで時間に対して一定である。
【０００５】
低い液体溶解度を有する薬剤については、そのような飽和状態を維持することは困難であろう。さらに、放出を一定とするための要件は満足されるとしても、その放出は初期と終期では一定でない。そのシステムを放出媒体中に置くと、そのシステムが定常状態に達するのに一定の時間を要し、遅延時間または初期バーストが観察される。設置時点で膜が薬剤分子を含まない場合、膜を飽和させるための誘導期間が必要となる。多くの場合、使用前にしばらくの間貯蔵される貯蔵システムにおいては、バースト放出が認められる。貯蔵中、薬剤は膜全体を飽和させる。放出媒体中に設置されると、膜の表面に拡散した薬剤が直ちに放出されて、バースト効果が生じる。さらに、コーティング中の微小な傷による過量放出により、患者への投与前であってもバースト放出が生じる可能性がある。
【０００６】
放出期間の終了に向けて、コア中の溶解薬剤の濃度が飽和点以下に低下し、結果的に放出速度が低下する。
【０００７】
マトリックスシステムでは、薬剤をポリマーマトリックスに溶解または分散させる。放出速度は経過時間の平方根に比例する場合が多い。これらシステムの放出挙動は、薬剤の物理特性、薬剤負荷量、粒径、ポリマー中の薬剤の溶解度およびポリマーマトリックス中の拡散性によって決まる。さらに、デバイスの形状、表面積および拡散の経路長も重要なパラメータである。これらのシステムにより、放出速度は、薬剤溶質がデバイスの中心から表面まで拡散するための経路長の増加の結果として、時間の経過に伴って低下する。放出の一貫性を改善する一つの提案される方法は、初期薬剤分布が不均一であり、デバイスの中心に向かって負荷濃度が高くなるようなシステムを用いるというものである（Ｌｅｅ，  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ２５（１９８４），  ｐｐ．９７３−９７８）。
【０００８】
別の種類のマトリックスデバイスである、ハイブリッドシステムでは、、活性物質は、速度制限膜によって覆われたポリマーマトリックス中で均一に分散されている。薬剤放出は、ポリマー膜およびマトリックスの両方によって制御される。薬剤は最初にコアポリマー中に溶解し、溶解した薬剤が膜の内表面に向かって拡散することで移動し、膜に溶解し、膜を通過して膜の外表面に拡散し、最終的に周囲の媒体中に解離する。放出速度はこのシステムによって正確に調節することができるが、最初のバーストが起こる可能性があり、通常は放出期間終了に向かって放出速度は低下する。
【０００９】
バースト放出は希に、至適な送達機序であり得るが、予想ができないことから、問題がある場合が多く、バーストが望ましい場合であってもバースト量をあまり制御することはできない。初期の高い放出速度によって、薬剤濃度がイン・ビボでの毒性レベル付近またはそれ以上になる可能性がある。バースト段階中に放出される薬剤はまた、代謝され、有効に利用されることなく排泄される可能性もある。バースト放出時に害がない場合であっても、この薬剤量は実質的に浪費され、その無効な薬剤の使用は、治療および経済上の効果を生じる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｅｅ，  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ２５（１９８４），  ｐｐ．９７３−９７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
広範囲のポリマー／薬剤システムにおけるバースト効果を防止または最小化する方法については報告があり、それには例えば、イン・ビボ使用前における活性剤の表面抽出、異なる不活性もしくは浸食性ポリマーからなる層との二重壁ミクロスフィアの使用、ならびにポリマーコーティングの外層を介した薬剤負荷マトリックスの表面の改質などがある［例えば、Ｘｉａｏ  Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｓ  Ｂｒａｚｅｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  ７３，  （２−３），  ２００１、１２１−１３６参照］。残念ながら、それら方法の多くにおいて、さらなるコストのかかる段階が関与し、それらの段階は医薬にとって必ずしも好適なものではなく、いずれにしても、薬剤負荷パーセントの低下や別材料の導入という結果をもたらす。
【００１２】
ポリマー系送達システムにおける薬剤物質の放出速度を調節する従来の方法は、デバイスの面積、膜の厚さ；コア中の薬剤負荷量、コアおよび膜の材料、デバイスの末端キャッピングまたは膜のポリマー組成物中への充填剤の組み込みなどの各種パラメータを変えるものであった。充填剤の負荷量を増やすことで、立体障害または拡散経路が大きくなって、活性物質の放出が遅くなる。理想的な送達システムのためには、所定の放出速度は、デバイスの全寿命中、可能な限り一定のままであるべきである。これは、十分長い治療上有効なウィンドウにおいて薬剤の１日用量を維持しつつ、患者に投与される薬剤の総量を低下させる上で重要であると考えられる。それによって、また、デバイスにおける薬剤負荷量をかなり低下させ、治療期間後のデバイスの廃棄の問題性が低くなり、環境要件が満足されると考えられる。
【００１３】
ＵＳ５,６６０,８４８には、マトリックスコア、外層および当該コアと当該外層の間の中間層を含む移植可能な薬剤送達デバイスが開示されている。その中間層は、多孔質ポリマー材料、好ましくはセルロースまたは再生セルロースからなる。ＷＯ０３／０１７９７１には、薬剤送達システムがコアおよび活性剤の放出速度を制御するための異なる厚さの二つのエラストマー膜層を含む実施形態が開示されている。エラストマー膜は好ましくは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）またはポリ（エチレンオキサイド）−ＰＤＭＳなどのシロキサン系エラストマーである。ＵＳ２００５／０２１４２５１において、インシュリンの舌下および皮下投与用の薬剤製剤が開示されている。１実施形態において、当該製剤は、活性剤を含むコア層を囲む底層および最上層を含むフィルムの形態であることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の目的は、長期間にわたって所定の実質的に一定の放出速度で少なくとも一つの治療活性物質を徐放するための新規な薬剤送達システムを提供することにある。その送達システムは、前記治療活性物質を含む少なくとも一つのコア、前記コアを包む少なくとも一つの膜および前記コアと前記膜の間または二つの膜の間に設けられた不活性材料の中間層を含む。当該中間層は、コアと膜の間または二つの膜層の間の直接の接触を防止することができるが、それらのいずれにも共有結合的に結合しない。好ましくは、前記中間層は、固体、懸濁物もしくはゲル形態での粒子状物、粒子、顆粒、結晶、微結晶もしくはナノスケール結晶または粉末を含む。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、初期バーストが全くないかごく微小である薬剤送達システムを提供することにある。
【００１６】
本発明による薬剤送達システムの各種構築物について説明する下記の実施例によって、本発明はさらに説明される。
【００１７】
図１は、治療活性剤を含むコア１、膜２および不活性粒子を含みコア１の外表面と膜層の内表面の間に設けられた中間層３を含む送達システムの模式図である。
【００１８】
図２は、放出速度の１例を示す図である。第１の放出プロファイルは膜によって包まれた先行技術のコアについて得られたものであり（菱形）、第２の放出プロファイルは表面がシリコンオイルによって覆われているコアについて得られたものであり（正方形）、第３の放出プロファイルはシリカ粒子によって覆われ、次に膜によって包まれているコアについて得られたものである（円形）。サンプルは、被覆押出によって製造されたものであり、サンプルの末端は封止されている。
【００１９】
図３は、放出速度の別の例を示す図である。第１の放出プロファイルは膜によって包まれた先行技術のコアについて得られたものであり（菱形）、第２の放出プロファイルは表面がシリカ粒子によって覆われたコアについて得られたものであり（正方形）、第３の放出プロファイルはシリカ粒子によって覆われ、次に膜によって包まれたコアについて得られたものである（円形）。サンプルは、被覆押出によって製造されたものであり、サンプルの末端は封止されている。
【００２０】
図４は、放出速度のさらに別の例を示す図である。第１の放出プロファイルはレボノルゲストレルを含み、膜によって包まれた先行技術のコアについて得られたものであり（円形）、第２の放出プロファイルはコア表面がタルカム粒子によってコーティングされ、システム全体が膜によって包まれている、レボノルゲストレルを含むコアについて得られたものである（正方形）。サンプルは、被覆押出によって製造されたものであり、サンプルの末端は封止されている。放出プロファイルは、６０℃でのレボノルゲストレルの加速放出試験のデータから計算されたものであり、５年間の放出速度に相当する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】治療活性剤を含むコア１、膜２および不活性粒子を含みコア１の外表面と膜層の内表面の間に設けられた中間層３を含む送達システムの模式図である。
【図２】放出速度の１例を示す図である。
【図３】放出速度の別の例を示す図である。
【図４】放出速度のさらに別の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の利点は、治療活性物質を含む少なくとも一つのコア、前記コアを包む少なくとも一つの膜および前記コアと前記膜の間または二つの膜層間に設けられた実質的に不活性な材料の中間層を含む薬剤送達システムによって得られる。中間層は、コアと膜の間または二つの膜間での直接の接触を防止することができるが、それらのいずれにも共有結合的に結合しない。好ましくは、前記中間層は固体、懸濁物もしくはゲル形態での粒子状物、粒子、顆粒、結晶、微結晶もしくはナノスケール結晶または粉末を含む。
【００２３】
本発明の１実施形態によれば、薬剤送達システムは、少なくとも一つの治療活性物質を含む一つのコア、コア表面に設けられた中間層、およびコアと中間層を包む膜からなる。
【００２４】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達システムは少なくとも二つのコア（そのコアの少なくとも一つが治療活性物質を含む）、少なくとも活性物質を含むコアの表面に設けられた中間層、および前記コアと前記中間層を包む膜からなる。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態によれば、薬剤送達システムは、少なくとも一つの治療活性物質を含む一つのコア、前記コアを包む膜、前記コア−膜システムを包む外膜、および前記膜と外膜の間に設けられた中間層からなる。
【００２６】
当然のことながら、送達システムのあらゆる好適な設計またはあらゆる構造の組み合わせが可能であり、本発明の範囲に含まれる。従って、当該システムは、身体の各種部位に制御された速度で治療活性剤を投与するための非常に多様な形状および形態を取ることができる。本発明は、治療活性剤を含むコア、少なくとも一つの膜および治療活性剤の放出を制御する中間層を含む限り、あらゆる種類の製剤に適用することができる。当該送達システムは例えば、インプラント、子宮内システム（ＩＵＳ）、頸管内機器（ＩＣＤ）、膣リング、ヘリカルコイルまたはバネなどの形態を有することができる。
【００２７】
本発明によれば、中間層はコアの外層と膜の内層との間または２以上の膜がある場合には二つの膜層間に設けられた好適な不活性材料を含む。「不活性」または「実質的に不活性」という用語はこの場合、コアもしくは膜材料に共有結合的に結合しておらず、ポリマー膜でもない材料を意味する。中間層は、コアと膜の間の直接接触を防止または少なくとも減少させ、コアと膜の間または二つの膜間に形成される二つの界面を有する別の拡散層を形成する。例えば外部体液が標的臓器で膜から吸収される場合、中間層が濡れるまで、その拡散は起こらない。そのため、薬剤物質は、貯蔵中にコアから膜層に移動することはできない。これは初期バーストを無くしたり減らすものであり、治療活性物質の放出速度を調節する上でさらに役立つ。
【００２８】
本発明による薬剤送達システムで中間層として実際に用いることができる固体、懸濁物もしくはゲル形態での粒子状物、粒子、顆粒、結晶、微結晶もしくはナノスケール結晶または粉末を含む不活性材料または材料の組み合わせの例には、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび硫酸バリウムなど無機塩、乳酸ナトリウムなどの有機塩、および他の有機化合物、例えば糖類、例えばデンプン、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、乳糖、ショ糖、果糖、トレハロース、糖アルコール類、多価アルコール類および結晶糖類、マニトール、ソルビトール、キシリトール、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩などの単糖類および多糖類、有機非糖類、例えばポビドン、ポリマー類、シリカおよび高表面積ヒュームドシリカおよび沈殿シリカ、タルク、バライト類、リトポン、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化アルミニウムおよび二酸化チタンなどの金属酸化物、カオリン、粉砕石英、珪藻土、ポリアルキレングリコールなどの粘土類などがある。好ましくは、当該材料は生体液中で非膨潤性であるかごくわずかしか膨潤しない。本発明による薬剤送達システムでは、実質的に不活性な材料は、シリカ、ヒュームドシリカおよび沈殿シリカならびにタルクからなる群から選択される。
【００２９】
送達システムのコアは、本質的にポリマー組成物からなる。すなわちコアは、単一の、または複数の治療活性物質が溶解または分散しているポリマーマトリックスである。コアのポリマー組成物は、治療活性物質に浸透可能である。送達システムに応じて、コアは固体または中空であることができる。中空コアは、例えば子宮内システムの本体上に容易に構築することができる。さらに、中空コアを用いることで、膣リング内部に形成された連続空洞部がデバイスの全体重量を減らし、リングの弾性、可撓性および柔らかさに良好な影響を与え、それらはいずれも使用者の装着感を高めることができる。当該コアはまた、不活性材料からなる支持部材、例えばポリマーロッドまたは金属ワイヤを含むことで、コアの弾性または柔軟性を変えることができる。本発明の送達システムはまた、ステントまたはカテーテルなどの医療機器の表面上に用いることもできる。
【００３０】
送達システムが２以上のコアからなる実施形態によれば、前記コアは好ましくは、互いに隣接して配置される。コンパートメントの長さは同一であっても異なっていても良い。それらコアは、分離膜によって、または不活性なプラシーボコアによって互いに分離しても、分離しなくてもよい。
【００３１】
当該膜は、治療活性物質には浸透性であるが、好ましくはコアのポリマー組成物より浸透性が低いポリマー組成物を含む。膜は送達システムの一部のみを覆うことができるが、それは有利には送達システム全体を包むものである。膜の厚さは、使用される材料および活性剤ならびに所望の放出プロファイルによって決まるが、概してその厚さはコア部材の厚さより小さい。
【００３２】
当該膜は複数層からなることができ、その場合に各層は一定の厚さを有しており、その層の厚さは同一であっても異なっていても良い。設計、厚さもしくは材料またはそれら両方における異なる膜層の組み合わせによって、活性剤の放出速度制御のさらなる可能性が得られる。
【００３３】
コア、膜および可能な分離膜または不活性プラシーボコンパートメントのポリマー組成物は同一であっても異なっていても良く、１種類の単一ポリマーまたはポリマーの混合物を意味する場合があり、また、ポリマー組成物は互いに融合されたポリマーからなるものであることができる。
【００３４】
基本的に、生体適合性である限りにおいて、生体分解性であるか非生体分解性であるかを問わず、あらゆるポリマーを用いることができる。ポリシロキサン類、特にポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）および変性ポリ（ジメチルシロキサン類）は、膜またはコア材料としての使用に非常に好適である。好適な材料のさらなる例には、ジメチルシロキサン類およびメチルビニルシロキサン類のコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー類（ＥＶＡ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー類、アクリル酸ポリマー類、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー類、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリウレタン類、熱可塑性ポリウレタン類、ポリウレタンエラストマー類、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリ（メタクリレート）、ポリメチルメタクリレート、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー類、スチレン−イソブチレン−スチレンコポリマー類、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリエーテル類、ポリアクリロニトリル類、ポリエチレングリコール類、ポリメチルペンテン、ポリブタジエン、ポリヒドロキシアルカノエート類、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ無水物、ポリオルトエーテル類、親水性ヒドロゲル類などの親水性ポリマー、架橋ポリビニルアルコール、ネオプレンゴム、ブチルゴム、硬化触媒存在下で架橋剤を加えた後に室温で硬化してエラストマーとなる室温硬化型のヒドロキシル末端有機ポリシロキサン類、室温もしくは高温下でのヒドロシリル化によって硬化する１成分もしくは２成分ジメチルポリシロキサン組成物、ならびにそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
シリカまたは珪藻土などの充填剤を加えることで、材料の、特には膜の構造的完全性を高めることができる。全ての添加剤が患者にとって生体適合性であり、無害である必要があることを考慮しながら、ポリマーを他の添加剤と混合して、例えばそれらの親水性もしくは疎水性を調節することもできる。
【００３６】
コアまたは膜に別の材料を含ませることで、一つまたはいくつかの治療剤物質の放出速度をさらに調節することもできる。例えば界面活性剤、消泡剤、可溶化剤または吸収遅延剤などの補助物質またはそのような物質のいずれか２以上の混合物を加えて、送達システムの本体に所望の物理特性を与えることもできる。さらに、顔料、つや出し剤、つや消し剤、着色剤、マイカまたはその同等物などの添加剤を送達システムの本体もしくは膜またはその両方に加えて、所望の外観を有する送達システムを提供することができる。
【００３７】
送達システムに組み込まれる治療活性剤の量は、特定の治療活性剤、その物質の所期の用途、予想される放出速度およびそのシステムが治療を提供すると予想される時間に応じて変動する。用量投与のために多様な大きさの各種デバイスを作ることが可能であることから、デバイスに組み込まれる治療活性剤の量に決定的な上限はない。
【００３８】
下限は、治療活性剤の活性および予想放出時間によって決まる。当業者であれば、送達システムの各特定の使用に必要な治療活性剤の量を容易に決定することができる。
【００３９】
好ましくは、送達システムにおける治療活性剤の量は、ポリマーに混合する場合、ほぼ０から６０重量％で変動し、好ましい量は送達システムの重量の１０から４０重量％である。治療活性剤の量の他の可能な範囲は０．５から６０重量％、５から５５重量％、１０から４５重量％、２５から６０重量％、４０から５０重量％および１５から３５重量％である。使用の全期間中において放出速度が比較的一定であることから、薬剤負荷量が初期バーストによって部分的に消費される従来の送達システムと比較して、必要な投与期間を達成するのに、相対的に低量の薬剤で十分であることが多い。
【００４０】
治療される所定の状態および所定の物質についての治療活性物質の１日用量は、本発明による送達システムにより、特に、コアもしくは膜またはその両方のポリマー組成物を変えることで、そして中間層の材料、層の量および／または特性、例えば厚さ、大きさおよび粒子の結晶型などを変えることで達成することができる。至適な性能のためには、粒径は３００ミクロン以下、好ましくは５から２５０ミクロンまたは２０から２００ミクロンである。さらに、デバイスの大きさおよび形態ならびに薬剤負荷などの他のパラメータが、前記デバイスから放出される１日用量に影響する。各組み合わせについての最も好適なパラメータを見出すのに、いくらかの、しかしながら過度ではない実験が必要となる。
【００４１】
デバイスの型および用途に応じて、デバイスの予想される実用寿命は、１週間から数年、例えば１年から７年、好ましくは１年から５年、または１週間から１２ヶ月、好ましくは１週間から６ヶ月、より好ましくは２１日から３ヶ月で変動する。
【００４２】
本発明による薬剤送達システムは、当業界で公知のあらゆる技術によって製造することができる。治療活性をコア材料中に混合し、成形、射出成形、回転／射出成形、鋳造、押出、例えば共押出、押出コーティング、順次押出および／または混合押出または他の適切な方法によって所望の形状に加工することができる。
【００４３】
中間層は、不活性材料によってコアまたは膜の表面を包む、コーティングする、散粉する、または平滑化することで製造することができる。例えば、不活性材料の顆粒、粒子、結晶、微結晶、粉末または懸濁液を、コアの粘着性もしくはゴム状表面に付着させること、コアまたはそれの一部にその材料または好適な溶媒中の当該材料の懸濁液を噴霧すること、コアをそのような懸濁液に浸漬すること、またはコアの表面を好適な液体、例えば溶媒もしくはシリコーンオイルによって濡らすことができ、次にコアを不活性材料に浸漬し、最後に残っているのであれば溶媒を留去する。不活性固体材料を、当業界で公知の担体材料、例えばシリコーンオイルまたは硬脂肪その他のカプセル化材料中で混合または懸濁させることができ、それを次にコアの表面に塗布する。
【００４４】
膜層は、公知の方法によって、例えば空気のような加圧気体を用いることで、またはシクロヘキサン、ジグライム、プロパノール、イソプロパノールもしくは溶媒の混合物のような好適な溶媒中で膨潤させることで、または好ましくは押出、成形、噴霧もしくは浸漬によって、作成済みチューブ形状膜を機械的に延伸または拡大することにより、コア上または中間層上に設けることができる。薬剤送達システムの末端を公知の方法によって組み合わせることで、膣送達デバイスを製造することができる。その送達システムを、例えばインプラントもしくは子宮内システムといった、ロッド状または薬用カプセルの形態で使用することを意図する場合、コア−膜ロッドの末端を、押出工程中に、または接着剤を用いることで封止することができる。
【００４５】
実験
放出速度を制御および微調整する能力および初期バースト効果を制御する能力が、レボノルゲストレル含有インプラントを用いて示された。中間層を含むコアおよび中間層と膜を含むコアを作製し、結果を膜を有するが中間層を持たない相当するコアと比較した。サンプルは、コーティング押出によって製造したものであり、サンプルの末端は封止した。
【００４６】
コア中の治療活性剤の含有量は５０重量％であり、押出前にミキサーで薬剤をエラストマー中に混合した。
【００４７】
実験で使用したコアの直径は２．０ｍｍであり、長さは２０ｍｍである。膜の厚さは０．３ｍｍである。
【００４８】
結果を図２および図３に示しており、１日イン・ビトロ放出速度をｙ軸として示し、日数をｘ軸に示してあり、菱形は膜によって包まれた先行技術のコアについての結果を表し、正方形は表面がシリカ粒子によって覆われたコアについての結果を示し、円形はシリカ粒子によって覆われ、膜によって包まれたコアについての結果を表す。
【００４９】
本発明は、中間層としてタルカムを用いることによっても試験した。結果を図４に示してあり、１日イン・ビトロ放出速度をｙ軸として示し、日数をｘ軸に示しており、菱形はレボノルゲストレルを含み膜によって包まれた先行技術のコアについての結果を表し、正方形は表面がタルカム粒子によってコーティングされ、システム全体が膜によって包まれているレボノルゲストレルを含むコアについての結果を表す。サンプルは、コーティング押出によって製造したものであり、サンプルの末端は封止した。６０℃でのレボノルゲストレルの加速放出試験のデータから放出プロファイルを計算したが、それは５年間の放出速度に相当する。
【００５０】
結果から、基準サンプルと比較して、中間層を含むサンプルが低い初期用量および相対的に長期間にわたる低い１日用量を有しており、その低下は、中間層と、コアと当該中間層を包む膜の両方を含むサンプルにおいてさらに大きくなっていることがわかる。さらに、図２から４からわかるように、中間層および膜を有するサンプルは、基準サンプルと比較して活性薬剤物質の放出速度が驚くほど一定である。
【００５１】
下記の実施例で本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５２】
実施例１
コア製造
レボノルゲストレル５０重量部およびポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）５０重量部およびジクロロベンゾイルペルオキシド−ポリジメチルシロキサンペースト（ジクロロベンゾイルペルオキシド５０％）１．２重量部を２本ロールミルで混合した。混合物を外径２．０ｍｍを有するロッド状形状に押し出し、＋１５０℃で１５分間で加熱することで硬化させ、その間に架橋が起こった。得られたロッドを、長さ２０ｍｍを有するコアにカットした。
【００５３】
コアの一部をシリコンオイルの薄層で処理し、シリカ粒子の層によって覆い、コアの別の一部はタルカム層によって覆った。基準コアはコーティングせずに無処理のままとした。
【００５４】
膜製造
ＰＥＯ−ｂ−ＰＤＭＳ  ９部、シリカ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）８９部、Ｐｔ触媒（反応化学種の）１０ｐｐｍ、阻害薬（エチニルシクロヘキサノール）０．０３部およびポリ−（水素メチルシロキサン−コ−ジメチルシロキサン）架橋剤約２部を２本ロールミルで混合した。膜材料を、上記で製造したコア、すなわちシリカ層でコーティングしたコアの半分、タルカム層でコーティングしたコアおよび中間層のないコア上に、それらを内側ノズルからダイスに連続的に挿入することでコーティング押出した。得られた膜の壁厚は０．３ｍｍであった。
【００５５】
実施例２．子宮内送達システムの製造
レボノルゲストレル５０重量部およびポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）５０重量部およびジクロロベンゾイルペルオキシド−ポリジメチルシロキサンペースト（ジクロロベンゾイルペルオキシド５０％）１．２重量部を２本ロールミルで混合した。混合物を、外径２．０ｍｍおよび壁厚０．５ｍｍのチューブ状形状に押し出した。押出物を＋１５０℃で１５分間加熱することで硬化させ、その間に架橋が起こった。得られたチューブを、長さ２０ｍｍを有するコアにカットした。
【００５６】
コアをシリコンオイルの薄層で処理し、タルカム層で覆った。実施例１に従って製造した膜材料をコア上にコーティング押出した。得られた膜の壁厚は０．３ｍｍであった。
【００５７】
得られたチューブ状貯蔵部をシクロヘキサン中で膨潤させ、Ｔ型ＩＵＳ本体の垂直ステム上に組み立てた。シクロヘキサノンを蒸発させた。貯蔵部の末端をシリコーンのりを用いることで封止した。
【００５８】
実施例３．膣送達システムの製造
レボノルゲストレル５０重量部、ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）５０重量部およびジクロロベンゾイルペルオキシド−ポリジメチルシロキサンペースト（ジクロロベンゾイルペルオキシド５０％）１．２重量部を２本ロールミルで混合した。混合物を外径２．８ｍｍを有するコアに押し出し、＋１５０℃で１５分間加熱することで硬化させ、その間に架橋が起こった。架橋コアを長さ１６７ｍｍにカットした。
【００５９】
シリカ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）９９部、Ｐｔ−触媒（反応化学種の）１０ｐｐｍおよび阻害剤（エチニルシクロヘキサノール）０．０３部およびポリ（水素メチルシロキサン−コ−ジメチルシロキサン）架橋剤約０．６部を２本ロールミルで混合した。膜材料を、上記で製造したコア上にコーティング押出した。得られた膜の壁厚は０．２３ｍｍであった。
【００６０】
生体適合性接着剤を用いることで、または好ましくは連結手段として１．２ｍｍの外径を有する長さ１０ｍｍのポリエチレンロッドを用いることで、膜コートされたコアの末端を結合させて閉鎖系とする。接着剤（Ｎｕｓｉｌ  Ｍｅｄ  １−４２１３）を連結手段の他の末端上に広げ、ポリエチレンロッドをコア中に約５ｍｍ押し込む。コア−膜チューブおよび連結手段の他端の断面に同じ接着剤を塗り、コア−膜システムの他端をポリエチレンロッド上に乗せることで、コア−膜システムの両端が互いに触れるようにする。接着剤を１００℃で１時間硬化させる。
【００６１】
薬剤放出試験
インプラントからの薬剤の放出速度を、下記のようにイン・ビトロで測定した。
【００６２】
子宮内送達システムを垂直位置でステンレス製ホルダー中に取り付け、そのデバイスが取り付けられたホルダーを、溶解媒体２５０ｍＬの入ったガラス瓶に入れた。そのガラス瓶を、振盪水浴中、１００ｒｐｍにて３７℃で振盪した。所定の時間間隔で溶解媒体を抜き取り、新鮮な溶解媒体に置き換え、標準的なＨＰＬＣ方法を用いることで放出薬剤の量を分析した。溶解媒体の濃度および媒体の変更（抜き取りおよび置き換え）の時点は、試験の間、沈下条件が維持されるように選択された。
【００６３】
特定の実施形態および利用に関して本発明を説明したが、当業者であれば、特許請求された発明の範囲の精神を逸脱せず、その範囲を超えない限りにおいて、本記載内容を考慮して、さらに別の実施形態および変更形態を作ることができる。従って、本明細書における図面および説明は、本発明を理解する上で役立つよう例として提供されたものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことを理解すべきである
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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