(57)【要約】  本願は、新規置換アリールオキサゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害および代謝性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010534693.tif 000178
［式中、
Ａは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、相互に結合して、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロパンまたはシクロブタン環を形成しており、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、ここで、上述の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成しており、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、（ｉ）
Ｒ６は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはフェニルを表し、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、フェニルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、
または、（ｉｉ）
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ７は、フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルは、各場合で、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
のいずれかである］
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび４員ないし６員の複素環からなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、ここで、上述の複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、メチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成しており、これは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有していてもよく、メチル、ヒドロキシルおよび／またはメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、（ｉ）
Ｒ６が、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表し、これらは、各場合で、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはフェニルを表し、これらは、フッ素または塩素により置換されていてもよい、
または、（ｉｉ）
Ｒ６が、水素を表し、
そして、
Ｒ７が、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
のいずれかである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジノ、ピロリジノもしくはピペリジノ環（これらの各々は、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、または、モルホリノ環を形成しており、
Ｒ６が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、各場合で、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７が、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルまたはカルボキシルを表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2010534693.tif 000179
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｒ８は、水素または一時的なヒドロキシル保護基を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2010534693.tif 000180
（式中、Ｒ６およびＲ７は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｑは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートもしくはトリフレートを表す）
の化合物と反応させるか、
あるいは、ＡがＯを表すならば、式（ＩＶ）
【化４】
2010534693.tif 000181
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化５】
2010534693.tif 000182
（式中、Ｒ６およびＲ７は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防のための、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防のための、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物または請求項８、請求項９および請求項１１のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換アリールオキサゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害および代謝性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特定の受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００３】
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
【０００４】
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、その器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
【０００５】
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００６】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
【０００８】
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストの増加を導き、その細胞におけるｃＡＭＰ濃度の低下に至る。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
【０００９】
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、心拍数依存性の心拍数の低下をもたらす。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
【００１０】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
【００１１】
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
【００１２】
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１およびＡ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する選択的または複合的作用は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。次いで、脂質の低下は、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の患者において、脂質の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。
【００１３】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により判定できる［刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１４】
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によりモニターできる［刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１５】
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、この構造タイプのアデノシンリガンドの殆どは、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益を有する。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。
【００１６】
ＷＯ０１／２５２１０、ＷＯ０２／０７０４８４およびＷＯ０２／０７０４８５は、障害の処置用のアデノシン受容体リガンドとして、置換２−チオ−または２−オキシ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を記載している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特異的に置換された２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、アデノシンＡ１受容体の選択的リガンドとして記載しており、ＷＯ２００６／０２７１４２は、高血圧および他の心血管障害の処置用のデュアルのアデノシンＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして、置換フェニルアミノチアゾール誘導体を特許請求している。しかしながら、これらの化合物のいくつかは、それらの物理化学的特性、例えば、それらの溶解性および／または製剤化能（formulability）、または、それらのインビボの特性、例えば、それらの薬物動態学的挙動、それらの用量活性関係、および／または、それらの代謝経路に関して、欠点を有することが判明した。
【００１７】
さらに、ＷＯ０１／６２２３３は、様々なピリジンおよびピリミジン誘導体およびそれらのアデノシン受容体モジュレーターとしての使用を開示している。泌尿器障害の処置用のカルシウム依存性カリウムチャネル開口薬としての置換３,５−ジシアノピリジン類は、ＥＰ１３０２４６３−Ａ１で特許請求されている。ＷＯ２００４／０５４５０５は、ＴＮＦαに媒介される障害の処置用のＭＫ２阻害剤としてのアミノシアノピリジン誘導体の使用を特許請求している。４−アリール−または４−ヘテロアリール−置換アミノシアノピリジン類のアンドロゲン受容体モジュレーターとしての使用は、ＵＳ２００５／０１８２１０５に記載されている。
【００１８】
アデノシンＡ１受容体の選択的アゴニストとして、または、アデノシンＡ１およびＡ２ｂ受容体の選択的デュアルアゴニストとして作用し、それ自体、特に、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心不全および心房細動などの心血管障害の、メタボリックシンドロームの、糖尿病および異脂肪血症の処置および／または予防に適し、そしてまた、移植および外科的介入中の器官の保護に適し、そして、さらに先行技術から知られている化合物と比較して改善された治療的プロフィールを有する新規化合物を提供することが、本発明の目的であった。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010534693.tif 000002
［式中、
Ａは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、相互に結合して、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロパンまたはシクロブタン環を形成しており、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、ここで、上述の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成しており、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、（ｉ）
Ｒ６は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはフェニルを表し、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、そして、フェニルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、
または、（ｉｉ）
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、
Ｒ７は、フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルは、各場合で、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
のいずれかである］
の化合物、または、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、下記の式で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、下記で言及される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００２１】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体として存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００２２】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２５】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２６】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２７】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２８】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２９】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３０】
本発明の目的上、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００３１】
本発明の目的上、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。
【００３２】
本発明の目的上、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３３】
本発明の目的上、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環を表す。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００３４】
本発明の目的上、４員ないし７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、全部で４個ないし７個の環内原子を有する飽和複素環を表す。好ましいのは、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する４員ないし６員の複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、および、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。好ましいのは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
【００３５】
本発明の目的上、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノラジカルは、それぞれ、各々の環内窒素原子を介して結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリン環である。
【００３６】
本発明の目的上、５員ないし１０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、全部で５個ないし１０個の環内原子を有する単環式または必要に応じて二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する単環式の５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００３７】
本発明の目的上、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３８】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００３９】
本発明の目的上、好ましいのは、式中、
Ａが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび４員ないし６員の複素環からなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、ここで、上述の複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、メチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし６員の複素環を形成しており、これは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有していてもよく、メチル、ヒドロキシルおよび／またはメトキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、（ｉ）
Ｒ６が、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表し、これらは、各場合で、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはフェニルを表し、これらは、フッ素または塩素により置換されていてもよい、
または、（ｉｉ）
Ｒ６が、水素を表し、
そして、
Ｒ７が、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
のいずれかである、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４０】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ａが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ５が、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジノ、ピロリジノもしくはピペリジノ環（これらの各々は、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、または、モルホリノ環を形成しており、
Ｒ６が、フェニルまたはチエニルを表し、これらは、各場合で、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびカルボキシルからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７が、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルまたはカルボキシルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４１】
ラジカルの各々の組み合わせまたは好ましい組み合わせで与えられる特定のラジカルの定義は、特定の与えられたラジカルの組み合わせから独立して、他の組み合わせの任意のラジカルの定義によっても置き換えられる。
特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組み合わせである。
【００４２】
本発明に関して、下記の化合物が特に好ましい。
２−アミノ−６−（｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−６−（｛［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−６−（｛［２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−６−（｛［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
４−｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−５−メチル−１,３−オキサゾール−２−イル｝安息香酸；
２−アミノ−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−６−（｛［２−（４−フルオロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−｛［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル、
および、
２−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル、
並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【００４３】
本発明に関して、下記の化合物がことさら特に好ましい。
２−アミノ−６−（｛［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル；
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル、
および、
２−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル、
並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【００４４】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化２】
2010534693.tif 000003
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有し、
そして、Ｒ８は、水素または一時的なヒドロキシル保護基を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2010534693.tif 000004
（式中、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、そして、
Ｑは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートもしくはトリフレートを表す）
の化合物と反応させるか、
あるいは、ＡがＯを表すならば、式（ＩＶ）
【化４】
2010534693.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化５】
2010534693.tif 000006
（式中、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、
次いで、存在する保護基を除去し、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４５】
この方法では、好都合または必要であれば、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物中、または、ラジカルＲ２、Ｒ４および／またはＲ５中に存在する任意の官能基（例えば、特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基）は、一時的な保護形態でも存在し得る。ここで、そのような保護基の導入および除去は、当業者に知られている常套の方法により実施する [例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 参照]。複数の保護基が存在する場合、除去は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、別個の反応段階で実施し得る。
【００４６】
好ましいアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。カルボキシル基の保護に適するのは、特に、対応するメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。ヒドロキシル官能基には、使用する保護基は、好ましくはベンジルまたはシリル基、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリルである。１,２−または１,３−ジオール基が存在するならば、好ましいのは、アセトンまたはシクロヘキサノン（１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）などの対称ケトンから誘導されるケタールを共通の保護基として使用することである。
【００４７】
例示的に、上記の方法は下記反応スキーム１および２により例示説明できる：
スキーム１
【化６】
2010534693.tif 000007
【００４８】
スキーム２
【化７】
2010534693.tif 000008
【００４９】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドを使用することである。
【００５０】
この反応に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩、例えば、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムである。
【００５１】
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし３ｍｏｌの量で用いることができる。
【００５２】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に０℃ないし＋６０℃（Ａ＝Ｓについて）または＋２０℃ないし＋１００℃（Ａ＝Ｏについて）で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００５３】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびピリジンなどの双極性溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンを使用することである。
【００５４】
この反応に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、または、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。好ましいのは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用することである。
【００５５】
ここで、塩基は、一般的に、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌにつき、１ないし１.２５ｍｏｌの量で、好ましくは等モル量で用いる。
【００５６】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００５７】
文献から知られている方法と同様に、ＡがＳを表し、Ｒ４およびＲ５が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）
【化８】
2010534693.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、上記の意味を有する）
のアルデヒドを、塩基の存在下、２当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより、製造できる［スキーム３参照；例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic 化合物s 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)参照]。
【００５８】
スキーム３
【化９】
2010534693.tif 000010
【００５９】
ＡがＳを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、アルカリ金属硫化物との反応により製造することもできる。この製造方法は、下記の式のスキームにより例示説明される：
スキーム４
【化１０】
2010534693.tif 000011
【００６０】
使用するアルカリ金属硫化物は、好ましくは、式（ＩＶ）の化合物１モルにつき、１ないし１０ｍｏｌの量、好ましくは１ないし８ｍｏｌの量、特に１ないし５ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。
【００６１】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはｎ−メチルピロリジノンなどの双極性溶媒が含まれる。同様に、水は溶媒としての使用に適する。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００６２】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋４０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００６３】
２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも一方が水素を表さない式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）
【化１１】
2010534693.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを適する溶媒中で用いて、式（ＶＩＩ）
【化１２】
2010534693.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、続いて、式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2010534693.tif 000014
（式中、Ｒ４Ａは、上記Ｒ４の意味を有し、
Ｒ５Ａは、上記Ｒ５の意味を有し、
しかし、２個のラジカルの少なくとも一方は水素を表さない）
の化合物との反応により、式（ＩＶｂ）
【化１４】
2010534693.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、必要に応じて、上記の通りにアルカリ金属硫化物を利用して、ＡがＳを表し、２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも一方が水素を表さない、対応する式（ＩＩ）の化合物に変換できる。
【００６４】
この方法は、下記反応スキームにより例示説明できる：
スキーム５
【化１５】
2010534693.tif 000016
［Ｐｈ＝フェニル］
【００６５】
工程（ＩＶａ）→（ＶＩＩ）は、一般的に、式（ＩＶａ）の化合物１ｍｏｌにつき、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００６６】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【００６７】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋６０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００６８】
工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＶｂ）は、一般的に、式（ＶＩＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、式（ＶＩＩＩ）の化合物１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００６９】
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。同様に、水は溶媒としての使用に適する。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００７０】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００７１】
式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、文献に記載の方法と同様に製造できる［例えば、Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)参照]。
【００７２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造できる。
【００７３】
必要に応じて、Ｒ４およびＲ５の両方が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、反応順序（ＩＶａ）→（ＶＩＩ）→（ＩＶｂ）と同様に、２個のラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１個が水素を表さない対応する化合物に変換することも可能であり、ここで、必要に応じて、他の官能基の一時的な保護が好都合である。この変法を、下記の反応スキームで例示説明する：
【００７４】
スキーム６
【化１６】
2010534693.tif 000017
【００７５】
この方法の経路のために、順序（ＩＶａ）→（ＶＩＩ）→（ＩＶｂ）について上記した溶媒、反応温度およびモル比などの反応パラメーターを同様に使用する。
【００７６】
ＡがＯを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、アルカリ金属水酸化物と共に加熱することにより得ることができる。この製造方法を、下記の反応スキームにより例示説明する：
スキーム７
【化１７】
2010534693.tif 000018
【００７７】
使用するアルカリ金属水酸化物は、好ましくは、過剰の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。適する溶媒は、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、および、それらの水との混合物である。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００７８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。例えば、アミドを１,３−ジハロアセトンと反応させることにより、２−置換オキサゾール誘導体を得ることが可能である（スキーム８参照）：
スキーム８
【化１８】
2010534693.tif 000019
【００７９】
式（ＩＩＩ）の２,５−二置換オキサゾール誘導体は、文献から知られている方法と同様に、例えば、下記反応スキーム９に例示的に記載する通りに、製造できる：
スキーム９
【化１９】
2010534693.tif 000020
[例えば、Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057 参照]。
【００８０】
式（ＩＩＩ）の５位で置換されているオキサゾール誘導体は、例えば、対応するオキサゾール−４−カルボン酸エステル（これは、α−イソシアナトアセテート類のアシル化により入手できる）の還元とその後のハロゲン化により、得ることができる（スキーム１０参照）：
スキーム１０
【化２０】
2010534693.tif 000021
[例えば、M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575参照]。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の２−アリールオキサゾール誘導体は、スキーム１１に例示的に示す通り、パラジウムに触媒されるアリールボロン酸の２−ヨードオキサゾール−４−カルボン酸エステルとのカップリングによって得ることもできる：
スキーム１１
【化２１】
2010534693.tif 000022
[例えば、E.A. Krasnokutskaya et al., Synthesis 2007, 1, 81-84; J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 参照]。
【００８２】
式（ＶＩ）の化合物は、最終的に、文献から知られているか、または、対応する４−ヒドロキシベンズアルデヒド類から常套の方法で製造できる（スキーム１２参照）：
スキーム１２
【化２２】
2010534693.tif 000023
【００８３】
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、障害、特に心血管障害の予防および／または処置に特に適する。
【００８４】
先行技術から知られている物質と比較して、本発明による化合物は、例えば、製剤に直接的に関連する水性／有機溶媒系中での溶解性の増加、経口投与後の長い薬物動態的半減期、および／または、代謝的安定性の増加などの改善された特性プロフィールを有する。
【００８５】
本発明による化合物の薬理活性は、アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の強力な選択的リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストまたは選択的デュアルＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。
【００８６】
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第一にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
【００８７】
各々の構造次第で、本発明による化合物は、完全または部分アデノシン受容体アゴニストとして作用する。ここで、部分アデノシン受容体アゴニストは、完全アゴニスト（例えば、アデノシン自体）により引き起こされるものよりも弱いアデノシン受容体での機能的応答を引き起こす受容体リガンドとして定義される。従って、部分アゴニストは、受容体の活性化に関して、完全アゴニストよりも低い活性を有する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１種もしくはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、様々な障害、例えば、特に、高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置、並びに、心臓の損傷後の心臓の保護、および、代謝障害に適する。
【００８９】
本発明に関して、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧症に加えて、例えば、以下の障害を含むものと理解すべきである：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋の不全、プリンツメタル型狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、頻拍症、心房頻拍、不整脈、心房および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢循環の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動。
【００９０】
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、この疾患の特異的または関連の形態、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患の結果としての心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
【００９１】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。
【００９２】
さらに、本発明による化合物は、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の損傷（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、血栓症後のＰＴＣＡ、救出的ＰＴＣＡ、心臓移植および心臓切開手術中の心臓の保護に、また、移植、バイパス術、カテーテル検査および他の外科的介入中の器官の保護に、特に適する。
【００９３】
本発明による化合物を使用し得るさらなる適応症は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、喘息および炎症性皮膚疾患などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛の、並びに、新生物性疾患、および癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
【００９４】
さらなる適応症は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎）、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸管の障害の予防および／または処置である。
【００９５】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害などの代謝障害、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症）などの代謝障害、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【００９６】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、また、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、また、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００９７】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【００９８】
組み合わせに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、並びに、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【００９９】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物、および、少なくとも１種の脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧活性化合物および／または抗血栓剤を含む組合せを提供する。
【０１００】
好ましくは、本発明による化合物を、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を調節する活性化合物、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【０１０１】
・Rote Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
【０１０２】
・降圧活性化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性の変力性活性化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
【０１０３】
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロストおよびシカプロスト；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝を緩和する化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
【０１０４】
脂質代謝を調節する活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２０】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖活性化合物には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。  
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンまたはビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２８】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力性活性化合物と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、投与される。
【０１４１】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の目的上、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１４９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１５０】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１５１】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１５２】
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１５３】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１５４】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１５５】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１５６】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが好都合であり得る。
【０１５７】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１５８】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】
2010534693.tif 000024
【０１５９】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置：Hewlett Packard Series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器シグナル：２１４および２５４ｎｍ。
【０１６０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP-18e, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６５】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６６】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；流速：０.８ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６７】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６８】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６９】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７０】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％濃度ギ酸５００μｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７１】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：M-40 DCI (NH3)；ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７２】
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７３】
方法１５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７４】
方法１６（分取ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Abimed/Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelength Monitor；カラム：Gromsil C18, 10 nm, 250 mm x 30 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％濃度トリフルオロ酢酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ；グラジエント：０.０分２％Ｂ→１０分２％Ｂ→５０分９０％Ｂ；流速：２０ｍｌ／分；体積：６２８ｍｌのＡおよび３７２ｍｌのＢ。
【０１７５】
方法１７（ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えた Agilent 1100；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：０.０５％濃度Ｈ３ＰＯ４、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分５％Ｂ→２.５分９５％Ｂ→３.０分９５％Ｂ；流速：５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７６】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２３】
2010534693.tif 000025
４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１４.９０ｇ（８９.６６ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１７.９６ｇ（１７９.３３ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２８０ｍｌに加える。次いで、４−メチルモルホリン１８.１４ｇ（１７９.３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで室温でさらに２０時間撹拌する。得られる沈殿を吸引濾過し、約２０ｍｌのエタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：９.９０ｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 10): Rt = 1.63 分; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.
【０１７７】
実施例２Ａ
４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド
【化２４】
2010534693.tif 000026
４−ヒドロキシベンズアルデヒド５.００ｇ（４０.９４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール４.４４ｇ（４０.９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム６.０８ｇ（５７.３２ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに加え、還流下で２４時間撹拌する。室温に冷却後、酢酸エチル２０ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加する。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）。これにより、赤みがかった固体を得、これをさらに精製せずに後続の工程に使用する。
収量：４.４０ｇ（理論値の５０％、純度９０％）
LC-MS (方法 2): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z = 195 [M+H]+.
【０１７８】
実施例３Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２５】
2010534693.tif 000027
実施例２Ａの化合物３.３８ｇ（１５.４９ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド３.２６ｇ（３２.５２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５０ｍｌに加える。次いで、４−メチルモルホリン３.１３ｇ（３０.９８ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌しながら、混合物を還流で６時間加熱する。室温に冷却後、混合物をこの温度で２０時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加し、混合物を各５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：４）。得られる生成物を、さらに精製せずに後続の工程に使用する。
収量：０.９２ｇ（理論値の１６％、純度９０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.00-12.91 (br. s, 1H), 8.09-7.78 (br. s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+.
【０１７９】
実施例４Ａ
（２Ｓ）−１−クロロプロパン−２−オール
【化２６】
2010534693.tif 000028
塩化リチウム３２.５０ｇ（７６６.６６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１００ｍｌに加える。次いで、４.９６Ｍ塩酸１８.７５ｍｌ（９２.９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を−３０℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌ中のＳ−（−）−プロピレンオキシド５.４０ｇ（９２.９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。添加後、混合物を室温に温め、２０時間撹拌する。形成される沈殿を吸引濾過し、濾液を分留に付す（６１ｍｂａｒ、ヘッド温度３０−４０℃）。かくして得られる生成物混合物を、さらに精製せずに後続の工程に使用する。
収量：４.５０ｇ（理論値の１６％、純度３２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.01 (d, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 1.12 (d, 3H).
生成物は、約１０％の位置異性体（２Ｓ）−２−クロロプロパン−１−オールを含有する：
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.18-5.12 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 1.41 (d, 3H).
【０１８０】
実施例５Ａ
４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化２７】
2010534693.tif 000029
４−ヒドロキシベンズアルデヒド６.３０ｇ（５１.６２ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの生成物４.８８ｇ（５１.６２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１００ｍｌに溶解する。炭酸ナトリウム１６.４１ｇ（１５４.８５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を１３０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却後、酢酸エチル１００ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを混合物に添加する。混合物を各５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１）により精製する。
収量：２.４０ｇ（理論値の２６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.86 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 1.16 (d, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 181 [M+H]+.
生成物は、約１０％の位置異性体４−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアルデヒドを含有する。
【０１８１】
実施例６Ａ
４−｛［（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化２８】
2010534693.tif 000030
実施例５Ａの化合物２.４０ｇ（１３.３２ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ６０ｍｌに加え、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２.８１ｇ（１８.６５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１.７２ｇ（２５.３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、ジエチルエーテル約３０ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを混合物に添加する。相を分離し、水相を各３０ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→１０：１）により精製する。
収量：１.９５ｇ（理論値の５０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 1.13 (d, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.3 (s, 3H), 0.1 (s, 3H).
LC-MS (方法 9): Rt = 3.30 分; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+.
生成物は、約１０％の位置異性体４−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］ベンズアルデヒドを含有する。
【０１８２】
実施例７Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］オキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２９】
2010534693.tif 000031
実施例６Ａの化合物１.９５ｇ（６.６２ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１.３９ｇ（１３.９１ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２７ｍｌに加え、４−メチルモルホリン１.３４ｇ（１３.２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で６時間加熱する（油浴温度１００℃）。次いで、混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：ジクロロメタン／エタノール５０：１→５：１）により直接精製する。
収量：１.３０ｇ（理論値の２９％、純度６５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.48 (br. s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 1.20 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+.
生成物は、約１０％の位置異性体２−アミノ−４−｛４−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］フェニル｝−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリルを含有する。
【０１８３】
実施例８Ａ
４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド
【化３０】
2010534693.tif 000032
４−ヒドロキシベンズアルデヒド３１.２ｇ（２５５.４ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ４００ｍｌに加え、炭酸カリウム１０５.７ｇ（７６６.１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニド５０.０ｇ（３３２.０ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を１６０℃で１６時間撹拌する。次いで、水４０００ｍｌを添加し、混合物を各５００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水５００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで１回ずつ洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：酢酸エチル／石油エーテル１：９→２：８）により精製する。
収量：４０.４ｇ（理論値の６３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (方法 13): Rt = 3.97 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NH4]+.
【０１８４】
実施例９Ａ
４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド
【化３１】
2010534693.tif 000033
表題化合物を、実施例８Ａと同様に、適当な出発物質から製造する。
収量：理論値の７９％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (方法 13): Rt = 4.02 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NH4]+.
【０１８５】
実施例１０Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３２】
2010534693.tif 000034
実施例８Ａの化合物４０.４ｇ（１７１.０ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド３４.２ｇ（３４２.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール７００ｍｌに加える。４−メチルモルホリン３４.５ｇ（３４２.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、撹拌しながら、還流で３時間加熱する。室温に冷却後、混合物をこの温度でさらに１６時間撹拌する。得られる沈殿を吸引濾過し、エタノール約１００ｍｌで洗浄し、乾燥キャビネット中で乾燥させる。生成物をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１９.５ｇ（理論値の２９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63-7.31 (br. s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). 
LC-MS (方法 9): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H+CH3CN]+.
【０１８６】
実施例１１Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３３】
2010534693.tif 000035
表題化合物を、実施例１０Ａと同様に、実施例９Ａの化合物から製造する。
収量：理論値の３２％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69-7.37 (br. s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
【０１８７】
実施例１２Ａ
３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド
【化３４】
2010534693.tif 000036
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５.００ｇ（３５.６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解する。２−ブロモエタノール５.３５ｇ（４２.８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１９.７３ｇ（１４２.７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１５０℃で１０時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を酢酸エチル３０ｍｌに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加する。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる生成物を、さらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：４.４５ｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+.
【０１８８】
実施例１３Ａ
２−アミノ−４−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３５】
2010534693.tif 000037
実施例１２Ａの粗生成物４.４５ｇ（２４.１６ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド４.８４ｇ（４８.３３ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５４ｍｌに加え、４−メチル−モルホリン４.８９ｇ（４８.３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋８０℃で４時間撹拌する。次いで、混合物を室温で８時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：ジクロロメタン／エタノール１５：１→５：１）により直接精製する。得られる生成物を、さらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：２.６５ｇ（理論値の２８％、純度約９０％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.62 分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
【０１８９】
実施例１４Ａ
４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
【化３６】
2010534693.tif 000038
表題化合物を、実施例１２Ａと同様に、４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールから製造する。
収量：理論値の８４％
LC-MS (方法 6): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+.
【０１９０】
実施例１５Ａ
２−アミノ−６−スルファニル−４−［４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３７】
2010534693.tif 000039
表題化合物を、実施例１０Ａと同様に、実施例１４Ａの化合物から製造する。得られる生成物を、さらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：理論値の２６％（純度５６％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+.
【０１９１】
実施例１６Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,３−オキサゾール
【化３８】
2010534693.tif 000040
４−フルオロ−３−メチルベンズアミド２.００ｇ（１２.８０ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１.７９ｇ（１４.０８ｍｍｏｌ）を、１３０℃で２日間撹拌する。融解物が形成される。次いで、混合物を室温に冷却し、濃硫酸３.０ｍｌをこの温度で注意深く添加し、混合物を１５分間撹拌する。得られる懸濁液を氷水２０ｍｌに注ぎ、室温で終夜撹拌する。形成される沈殿を濾過し、４０℃で、真空の乾燥キャビネット中で終夜乾燥させる。
収量：２.０５ｇ（理論値の６４％、純度９０％）
LC-MS (方法 7): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+.
【０１９２】
表１に列挙する化合物は、実施例１６Ａと同様に、適当な出発物質から製造する：
表１
【表２】
2010534693.tif 000041
【０１９３】
【表３】
2010534693.tif 000042
【０１９４】
実施例２３Ａ
［２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール
【化３９】
2010534693.tif 000043
２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸５００ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却する。４−メチルモルホリン１９７ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート２１１ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を−１０℃で１時間撹拌する。次いで、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液３.９ｍｌ（３.８９ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を終夜撹拌し、ゆっくりと室温に温まらせる。次いで、混合物をもう一度０℃に冷却し、水０.６ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.２ｍｌを注意深く添加する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：３５９ｍｇ（理論値の５８％、純度７６％）
LC-MS (方法 8): Rt = 3.34 分; MS (ESIpos): m/z = 244 [M+H]+.
【０１９５】
実施例２４Ａ
４−（クロロメチル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１,３−オキサゾール
【化４０】
2010534693.tif 000044
実施例２３Ａの化合物３５９ｍｇ（１.１３７ｍｍｏｌ、７６％純度）を、先ず、塩化チオニル０.６３ｍｌ（８.６４ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を室温で４８時間撹拌する。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残渣を酢酸エチル１０ｍｌに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル４００：１→６０：１）により精製する。これにより、明茶色の固体を得る。
収量：１４８ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 7): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
【０１９６】
実施例２５Ａ
エチル２−ヨード−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化４１】
2010534693.tif 000045
エチル２−アミノ−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート２.００ｇ（１２.８１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４８ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸二水和物８.００ｇ（３８.４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。懸濁液を０℃に冷却し、次いで、水７.２ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム１.７７ｇ（２５.６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム５.３２ｇ（３２.０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に温めた後、さらに終夜撹拌する。次いで、混合物を水２００ｍｌで希釈する。１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液の添加により、ｐＨを９に調節する。次いで、２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液２４ｍｌを添加する。水相を各３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル３００：１→２：１）により精製する。
収量：０.９７ｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+.
【０１９７】
実施例２６Ａ
エチル２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化４２】
2010534693.tif 000046
実施例２５Ａの化合物３８５ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸３１９ｍｇ（１.８７ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン１２.７ｍｌに加える。次いで、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド１０５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、水０.３３ｍｌおよび炭酸セシウム９４０ｍｇ（２.８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２０ｍｌおよび水１０ｍｌを添加する。水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量：１６２ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 7): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]+.
【０１９８】
実施例２７Ａ
［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール
【化４３】
2010534693.tif 000047
水素化リチウムアルミニウム４６ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ８.０ｍｌに加え、０℃に冷却する。ＴＨＦ２.５ｍｌ中の実施例２６Ａの化合物１６１ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで滴下して添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、反応溶液をもう一度０℃に冷却し、水０.２ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.４ｍｌを添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。形成される沈殿を濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液から溶媒を除去する。残渣をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１３７ｍｇ（理論値の７０％、純度７０％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.14 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
【０１９９】
実施例２８Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１,３−オキサゾール
【化４４】
2010534693.tif 000048
実施例２７Ａの化合物１３６ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに懸濁する。懸濁液を０℃に冷却し、塩化チオニル４９μｌ（０.６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１７８ｍｇ（理論値の４２％、純度３５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
【０２００】
実施例２９Ａ
２−（４−クロロフェニル）−５−エチル−４−メチル−１,３−オキサゾール３−オキシド
【化４５】
2010534693.tif 000049
２,３−ペンタンジオン２−オキシム１.００ｇ（８.６９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.３４ｇ（９.５５ｍｍｏｌ）を、先ず、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に加える。次いで、反応混合物を氷冷しながら、塩化水素ガスを３０分間導入する。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを反応混合物に添加する。沈殿が形成され、これを吸引濾過し、各２ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。沈殿を約５ｍｌの水に再懸濁し、アンモニアを使用して懸濁液を塩基性にする。次いで、懸濁液を各１０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１.６ｇ（理論値の７６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.
【０２０１】
実施例３０Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１,３−オキサゾール
【化４６】
2010534693.tif 000050
実施例２９Ａの化合物１.００ｇ（４.２１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１５ｍｌに溶解し、塩化ホスホリル１.４ｍｌ（１５.１５ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。混合物を還流に加熱し、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、アンモニアを使用してわずかに塩基性にする。反応混合物を各２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を真空の乾燥キャビネット中で乾燥させる。生成物をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１.２ｇ（理論値の８４％、純度７４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
【０２０２】
実施例３１Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジメチル−１,３−オキサゾール３−オキシド
【化４７】
2010534693.tif 000051
ジアセチルモノオキシム１.００ｇ（９.８９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.５３ｇ（１０.８８ｍｍｏｌ）を、先ず、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に加える。次いで、反応混合物を氷冷しながら、塩化水素ガスを３０分間導入する。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを反応混合物に添加する。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、各２ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄する。沈殿を約５ｍｌの水に再懸濁し、アンモニアを使用して懸濁液を塩基性にする。次いで、懸濁液を各１０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１.８５ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 5): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
【０２０３】
表２に挙げる化合物は、実施例３１Ａと同様に、適当な出発物質から製造する：
表２
【表４】
2010534693.tif 000052
【０２０４】
実施例３４Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール
【化４８】
2010534693.tif 000053
実施例３１Ａの化合物１.００ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）を、先ず、クロロホルム１５ｍｌに加え、塩化ホスホリル１.５ｍｌ（１６.１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。撹拌しながら、反応混合物を還流で３０分間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、アンモニアの添加により弱塩基性にする。混合物を各２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を各５ｍｌの水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに後続の工程で使用する。
収量：１.３３ｇ（理論値の９６％、純度７８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
【０２０５】
表３に挙げる実施例は、実施例３４Ａと同様に、適当な出発物質から製造する：
表３
【表５】
2010534693.tif 000054
【０２０６】
実施例３７Ａ
メチル５−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化４９】
2010534693.tif 000055
４−クロロベンジルクロリド１.４０ｇ（８.００ｍｍｏｌ）、メチルイソシアナトアセテート１.００ｇ（１０.０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.９ｍｌ（４２.３９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、室温で４８時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を酢酸エチル２０ｍｌに取り、水５ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシクロヘキサン１０ｍｌに懸濁し、濾過する。次いで、約１０ｍｌのメタノールから再結晶する。これにより、針状結晶を得、これを乾燥キャビネット中、５０℃で乾燥させる。再結晶後の再沈殿により、さらなる生成物画分を得る。
収量：０.８５ｇ（理論値の４５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS (方法 14): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.
【０２０７】
実施例３８Ａ
［５−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール
【化５０】
2010534693.tif 000056
水素化リチウムアルミニウム１６６ｍｇ（４.３８ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ１０ｍｌに加え、０℃に冷却する。乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例３７Ａの化合物２６０ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。添加終了後、反応溶液をゆっくりと室温に温め、この温度で１時間撹拌する。次いで、撹拌しながら、混合物を還流で２時間加熱する。次いで、混合物を再度０℃に冷却し、水０.４ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.８ｍｌを注意深く添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。形成される沈殿を濾過し、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：２１９ｍｇ（理論値の８２％、純度８６％）
LC-MS (方法 15): Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+.
【０２０８】
実施例３９Ａ
４−（クロロメチル）−５−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール
【化５１】
2010534693.tif 000057
実施例３８Ａの化合物２６９ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を、先ず、塩化チオニル０.４３ｍｌ（５.８５ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル５ｍｌに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる生成物をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１４５ｍｇ（理論値の６２％、純度７６％）
LC-MS (方法 14): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+.
【０２０９】
実施例４０Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−１,３−オキサゾール
【化５２】
2010534693.tif 000058
［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール（実施例１００Ａ）１.３２ｇ（７.５４ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ１８.５ｍｌに加え、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％濃度、鉱油中）０.３３ｇ（８.２９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌する。反応混合物を再度０℃に冷却し、クロロジメチルエーテル０.６９ｍｌ（９.０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌する。次いで水５ｍｌを添加し、反応混合物を各２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる生成物をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１.７０ｇ（理論値の８７％、純度８５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+.
【０２１０】
実施例４１Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−１,３−オキサゾール−５−カルボアルデヒド
【化５３】
2010534693.tif 000059
実施例４０Ａの粗生成物２００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ジエチルエーテル３.５ｍｌに加え、−７８℃に冷却する。ヘキサン中の１.６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液０.６３ｍｌ（１.００ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド０.２１ｍｌ（２.７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温に温まらせ、室温でさらに１時間撹拌する。次いで、混合物を水約３ｍｌに注ぐ。混合物を各１０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相グラジエント：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→２：１）により精製する。
収量：１６１ｍｇ（理論値の５６％、純度７９％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+.
【０２１１】
実施例４２Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸
【化５４】
2010534693.tif 000060
実施例４１Ａの化合物５５６ｍｇ（２.２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン１４.７ｍｌを、水２ｍｌ中の硝酸銀（Ｉ）８０２ｍｇ（４.７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。次いで、水７.８ｍｌ中の水酸化ナトリウム１９３ｍｇ（４.８４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、Celite で混合物を濾過し、それを温水で洗浄する。得られる濾液を１Ｎ塩酸の添加により酸性化し、各２０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量：１３８ｍｇ（理論値の２１％、純度９２％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+Na]+.
【０２１２】
実施例４３Ａ
メチル２−（４−クロロフェニル）−４−［（メトキシメトキシ）メチル］−１,３−オキサゾール−５−カルボキシレート
【化５５】
2010534693.tif 000061
実施例４２Ａの化合物１３８ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、トルエン３ｍｌおよびメタノール２.５ｍｌに溶解する。次いで、ヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン溶液０.４ｍｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１４４ｍｇ（理論値の９０％、純度９１％）
LC-MS (方法 15): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+Na]+.
【０２１３】
実施例４４Ａ
メチル２−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１,３−オキサゾール−５−カルボキシレート
【化５６】
2010534693.tif 000062
実施例４３Ａの化合物１４４ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、先ず、メタノール０.５ｍｌに加え、４Ｎ塩酸０.１３ｍｌを添加する。次いで、３滴の濃塩酸を添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。次いで、混合物を約５ｍｌの水で希釈し、各１０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる生成物をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１００ｍｇ（理論値の８１％、純度８４％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+.
【０２１４】
実施例４５Ａ
メチル４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−５−カルボキシレート
【化５７】
2010534693.tif 000063
実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル０.２４ｍｌ（３.２４ｍｍｏｌ）と共に、室温で８時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル約５ｍｌに取る。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られる生成物をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：９９ｍｇ（理論値の９２％、純度９８％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.
【０２１５】
実施例４６Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５８】
2010534693.tif 000064
実施例１０Ａの化合物７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および実施例１７Ａの化合物４６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム４６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）と共に、乾燥ＤＭＦ１.９ｍｌに懸濁する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーターで混合物から溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量：７９ｍｇ（理論値の７５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-8.01 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
【０２１６】
実施例４７Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５９】
2010534693.tif 000065
実施例１１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および実施例１７Ａの化合物９８ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム９９ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）と共に、乾燥ＤＭＦ２ｍｌに懸濁する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量：１４７ｍｇ（理論値の６５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.29-7.91 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.77 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 4.23 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
【０２１７】
表４に挙げる実施例は、実施例４６Ａおよび４７Ａと同様に、適当な出発物質から製造する：
表４
【表６】
2010534693.tif 000066
【０２１８】
【表７】
2010534693.tif 000067
【０２１９】
【表８】
2010534693.tif 000068
【０２２０】
【表９】
2010534693.tif 000069
【０２２１】
【表１０】
2010534693.tif 000070
【０２２２】
【表１１】
2010534693.tif 000071
【０２２３】
【表１２】
2010534693.tif 000072
【０２２４】
【表１３】
2010534693.tif 000073
【０２２５】
【表１４】
2010534693.tif 000074
【０２２６】
【表１５】
2010534693.tif 000075
【０２２７】
【表１６】
2010534693.tif 000076
【０２２８】
【表１７】
2010534693.tif 000077
【０２２９】
【表１８】
2010534693.tif 000078
【０２３０】
【表１９】
2010534693.tif 000079
【０２３１】
【表２０】
2010534693.tif 000080
【０２３２】
【表２１】
2010534693.tif 000081
【０２３３】
【表２２】
2010534693.tif 000082
【０２３４】
【表２３】
2010534693.tif 000083
【０２３５】
【表２４】
2010534693.tif 000084
【０２３６】
【表２５】
2010534693.tif 000085
【０２３７】
【表２６】
2010534693.tif 000086
【０２３８】
【表２７】
2010534693.tif 000087
【０２３９】
実施例９５Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］オキシ｝フェニル）−６−（｛［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６０】
2010534693.tif 000088
乾燥ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例７Ａの化合物１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール４５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を、室温で２０時間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を白色固体として得る。
収量：６５ｍｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 3): Rt = 3.53 分; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]+.
【０２４０】
表５に挙げる実施例は、実施例９５Ａと同様に、適当な出発物質から製造する：
【表２８】
2010534693.tif 000089
【０２４１】
実施例９８Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（フェニルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６１】
2010534693.tif 000090
実施例９Ａの化合物１.６３ｇ（６.９０ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥エタノール２５ｍｌに加え、マロノニトリル９５７ｍｇ（１４.４９ｍｍｏｌ）、チオフェノール７９８ｍｇ（７.２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物を還流下で２時間加熱する。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール６０：１）により直接精製する。さらなる精製は、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により実施する。
収量：８５０ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.
【０２４２】
実施例９９Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（フェニルスルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６２】
2010534693.tif 000091
表題化合物は、実施例９８Ａと同様に、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒドから製造する。
収量：理論値の２１％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83-7.19 (br. s, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 5.10-4.75 (br. s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (t, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
【０２４３】
実施例１００Ａ
［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メタノール
【化６３】
2010534693.tif 000092
実施例１７Ａの化合物２.００ｇ（８.７７ｍｍｏｌ）を、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１７５ｍｌ（１７.５４ｍｍｏｌ）に懸濁する。反応混合物を還流下で２時間撹拌する。次いで、氷を使用して、混合物を０℃に冷却すると、沈殿がゆっくりと形成される。ジクロロメタン約１００ｍｌおよびエタノール５ｍｌを混合物に添加する。相を分離する。水相をｐＨ７に調節し、各５０ｍｌのジクロロメタン（各３ｍｌのエタノールを含む）で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を減圧下で乾燥させる。
収量：１.２０ｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 8): Rt = 3.05 分; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+.
【０２４４】
実施例１０１Ａ
２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−（４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６４】
2010534693.tif 000093
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１２２ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を乾燥１,２−ジメトキシエタン２ｍｌに懸濁する。次いで、実施例１００Ａの化合物２２９ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）および実施例９８Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、連続的に添加する。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、冷却後、室温でさらに１０時間撹拌する。次いで、水５ｍｌを混合物に添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、約２ｍｌの冷水で１回洗浄する。これに続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量：７０ｍｇ（理論値の５８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (s, 1H), 8.18-7.89 (br. s, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3.79 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.82 分; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+.
【０２４５】
実施例１０２Ａ
６−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６５】
2010534693.tif 000094
実施例９９Ａの化合物５００ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール６.４ｍｌに加える。水酸化ナトリウム２.５７ｇ（２８.９６ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を８０℃で３０分間撹拌し、澄んだ溶液が形成される。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を水３ｍｌに取り、黄色がかった沈殿が形成されるまで１Ｎ塩酸で酸性化する。懸濁液を室温で３時間撹拌する。沈殿を濾過し、約５ｍｌの水および少量のエタノールで洗浄し、次いでエタノール約１０ｍｌから再結晶する。かくして得られる生成物を、さらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１５３ｍｇ（理論値の３６％、純度８９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.85-11.72 (br. s, 1H), 7.87-7.60 (br. s, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.08-4.52 (br. s, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+.
【０２４６】
実施例１０３Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６６】
2010534693.tif 000095
亜硝酸イソペンチル５６９ｍｇ（４.８６ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）６５３ｍｇ（４.８６ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥アセトニトリル２０ｍｌに加え、実施例５８Ａの化合物４６５ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを混合物に添加する。水相を各３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回ずつ洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μｍ；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を得、それをさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：１０８ｍｇ（理論値の１８％、純度７３％）
LC-MS (方法 5): Rt = 3.85 分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+.
【０２４７】
表６に挙げる実施例は、実施例４６Ａと同様に、適当な出発物質から製造する：
表６
【表２９】
2010534693.tif 000096
【０２４８】
表７に挙げる化合物は、実施例１６Ａおよび３４Ａの方法と同様に、適当な出発物質から製造できる：
表７
2010534693.tif 000097
【０２４９】
【表３０】
2010534693.tif 000098
【０２５０】
【表３１】
2010534693.tif 000099
【０２５１】
【表３２】
2010534693.tif 000100
【０２５２】
実施例１２３Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６７】
2010534693.tif 000101
亜硝酸イソペンチル１５６ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）１７９ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥アセトニトリル１７ｍｌに加え、実施例１５の化合物３３６ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で３時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸１７ｍｌを添加し、混合物を各３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をさらに精製せずに後続の反応で使用する。
収量：４１０ｍｇ（理論値の７８％、純度６７％）
粗生成物のアリコート８５ｍｇを、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、純粋な標的化合物１４ｍｇを得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.62 (dd, 4H), 7.19 (d, 2H), 4.98-4.88 (br. s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.79-3.71 (br. s, 2H). 
LC-MS (方法 14): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
【０２５３】
実施例１２４Ａ
２−クロロ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６８】
2010534693.tif 000102
表題化合物を、実施例１２３Ａと同様に、実施例１１０から出発して製造する。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+.
【０２５４】
実施例１２５Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６９】
2010534693.tif 000103
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル（実施例２０）１５０ｍｇ（０.２８７ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル２０ｍｌに加え、亜硝酸イソアミル２５８μｌ（１.７２４ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）２３２ｍｇ（１.７２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物２５ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.43 分; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
【０２５５】
実施例：
実施例１
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７０】
2010534693.tif 000104
実施例１Ａの化合物５２ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および実施例２８Ａの化合物８９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）と共に、乾燥ＤＭＦ１.８ｍｌに懸濁する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：１６ｍｇ（理論値の３８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, 1H), 8.30-7.90 (br. s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.73 (dt, 2H), 2.41 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.36 分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
【０２５６】
表８に挙げる実施例は、実施例１と同様に、適当な出発物質から製造する：
表８
【表３３】
2010534693.tif 000105
【０２５７】
【表３４】
2010534693.tif 000106
【０２５８】
【表３５】
2010534693.tif 000107
【０２５９】
【表３６】
2010534693.tif 000108
【０２６０】
【表３７】
2010534693.tif 000109
【０２６１】
【表３８】
2010534693.tif 000110
【０２６２】
【表３９】
2010534693.tif 000111
【０２６３】
【表４０】
2010534693.tif 000112
【０２６４】
【表４１】
2010534693.tif 000113
【０２６５】
【表４２】
2010534693.tif 000114
【０２６６】
【表４３】
2010534693.tif 000115
【０２６７】
【表４４】
2010534693.tif 000116
【０２６８】
【表４５】
2010534693.tif 000117
【０２６９】
【表４６】
2010534693.tif 000118
【０２７０】
【表４７】
2010534693.tif 000119
【０２７１】
【表４８】
2010534693.tif 000120
【０２７２】
【表４９】
2010534693.tif 000121
【０２７３】
【表５０】
2010534693.tif 000122
【０２７４】
【表５１】
2010534693.tif 000123
【０２７５】
【表５２】
2010534693.tif 000124
【０２７６】
実施例４４
（＋）−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７１】
2010534693.tif 000125
実施例３３（６７ｍｇ）のラセミ化合物を、キラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、２個のエナンチオマーに分離する（実施例４５も参照）［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：エタノール；流速：１０ｍｌ／分；温度：３５℃；検出：２２０ｎｍ］。
（＋）−エナンチオマー：
収量：３３ｍｇ
Ｒｔ＝６.８６分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：エタノール；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃］
比旋光度：＋１.２°（ｃ＝０.４３ｇ／１００ｍｌ、メタノール、ｎ＝５８９ｎｍ、Ｔ＝２０.４℃）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.28-7.91 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+.
【０２７７】
実施例４５
（−）−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７２】
2010534693.tif 000126
実施例３３（６７ｍｇ）のラセミ化合物を、キラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、２個のエナンチオマーに分離する（実施例４４も参照）［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：エタノール；流速：１０ｍｌ／分；温度：３５℃；検出：２２０ｎｍ］。
（−）−エナンチオマー：
収量：３３ｍｇ
Ｒｔ＝８.７３分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：エタノール；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃］
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.29-7.90 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+.
【０２７８】
実施例４６
（＋）−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７３】
2010534693.tif 000127
実施例３４のラセミ化合物（８７ｍｇ）を、キラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、２個のエナンチオマーに分離する（実施例４７も参照）［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール１：１（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］。
（＋）−エナンチオマー：
収量：３０ｍｇ
Ｒｔ＝４.５８分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール１：１（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃］
比旋光度：＋１１.１°（ｃ＝０.４３５ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＦ、ｎ＝５８９ｎｍ、Ｔ＝１９.６℃）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20-7.88 (br. s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 2.48 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.43 分; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+.
【０２７９】
実施例４７
（−）−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７４】
2010534693.tif 000128
実施例３４（８７ｍｇ）のラセミ化合物を、キラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、２個のエナンチオマーに分離する（実施例４６も参照）［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール１：１（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］。
（−）−エナンチオマー：
収量：３１ｍｇ
Ｒｔ＝５.５６分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール１：１（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃］
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21-7.89 (br. s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 2.48 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.43 分; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+.
【０２８０】
実施例４８
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７５】
2010534693.tif 000129
実施例４６Ａの化合物４００ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、先ず、酢酸１７ｍｌに加え、次いで、水８.６ｍｌを注意深く添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μｍ；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：３４０ｍｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.27-7.91 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.46 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
【０２８１】
実施例４９
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７６】
2010534693.tif 000130
実施例４７Ａの化合物４０３ｍｇ（純度８０％、０.５６ｍｍｏｌ）を、先ず、酢酸２３.５ｍｌに加え、次いで、水２３.５ｍｌを注意深く添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を少量のＤＭＦに取り、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：２５９ｍｇ（理論値の８６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-7.89 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
【０２８２】
表９に挙げる実施例は、実施例４８および４９と同様に、適当な出発物質から製造する：
表９
【表５３】
2010534693.tif 000131
【０２８３】
【表５４】
2010534693.tif 000132
【０２８４】
【表５５】
2010534693.tif 000133
【０２８５】
【表５６】
2010534693.tif 000134
【０２８６】
【表５７】
2010534693.tif 000135
【０２８７】
【表５８】
2010534693.tif 000136
【０２８８】
【表５９】
2010534693.tif 000137
【０２８９】
【表６０】
2010534693.tif 000138
【０２９０】
【表６１】
2010534693.tif 000139
【０２９１】
【表６２】
2010534693.tif 000140
【０２９２】
【表６３】
2010534693.tif 000141
【０２９３】
【表６４】
2010534693.tif 000142
【０２９４】
【表６５】
2010534693.tif 000143
【０２９５】
【表６６】
2010534693.tif 000144
【０２９６】
【表６７】
2010534693.tif 000145
【０２９７】
【表６８】
2010534693.tif 000146
【０２９８】
【表６９】
2010534693.tif 000147
【０２９９】
【表７０】
2010534693.tif 000148
【０３００】
【表７１】
2010534693.tif 000149
【０３０１】
【表７２】
2010534693.tif 000150
【０３０２】
【表７３】
2010534693.tif 000151
【０３０３】
実施例９５
４−｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−５−メチル−１,３−オキサゾール−２−イル｝安息香酸
【化７７】
2010534693.tif 000152
実施例１７の化合物４０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１１ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン１２.８ｍｌ、メタノール０.７ｍｌおよび水２.８ｍｌに溶解する。反応溶液を室温で３時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。水５ｍｌを残渣に添加する。１Ｎ塩酸の添加により、ｐＨを４に調節する。得られる沈殿を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：１９ｍｇ（理論値の４７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.19 (s, 1H), 8.23-7.96 (br. s, 2H), 8.09-8.02 (m, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.21 (s, 6H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+.
【０３０４】
表１０に挙げる実施例は、実施例９５と同様に、適当な出発物質から製造する：
表１０
【表７４】
2010534693.tif 000153
【０３０５】
実施例９８
４−［４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−２−イル］安息香酸
【化７８】
2010534693.tif 000154
実施例５７の化合物６３ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２２０μｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加する。マイクロ波中、反応混合物を１４０℃に加熱し、混合物をこの温度で１５分間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を水３ｍｌに取り、１Ｎ塩酸約０.５ｍｌを使用してｐＨ４に調節する。沈殿が形成され、それを濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μｍ；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：３ｍｇ（理論値の５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.19 (br. s, 1H), 8.19-7.91 (m, 6H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.46 (t, 2H), 2.50 (s, 3H).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+.
【０３０６】
実施例９９
２−アミノ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−６−（｛［２−（３−フルオロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７９】
2010534693.tif 000155
実施例１０Ａの化合物７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および実施例２１Ａの化合物３８ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌する。次いで、２Ｎ塩酸０.８２ｍｌ（１.６５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌する。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：１７ｍｇ（理論値の２０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, 1H), 8.27-7.89 (br. s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (dt, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.47 (t, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
【０３０７】
表１１に挙げる実施例は、実施例９９と同様に、適当な出発物質から得る：
表１１
【表７５】
2010534693.tif 000156
【０３０８】
【表７６】
2010534693.tif 000157
【０３０９】
実施例１０４
２−アミノ−６−（｛［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８０】
2010534693.tif 000158
実施例９５Ａの化合物６５ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１.５ｍｌを添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：４８ｍｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20-7.91 (br. s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (偽-t, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+.
【０３１０】
表１２に挙げる実施例は、実施例１０４と同様に、適当な出発物質から製造する：
表１２
【表７７】
2010534693.tif 000159
【０３１１】
実施例１０７
４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸
【化８１】
2010534693.tif 000160
実施例１０３の化合物３０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.２２ｍｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン２ｍｌ、水２ｍｌおよびメタノール０.５ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水２ｍｌに取る。１Ｎ塩酸の添加によりｐＨを４に調節する。白色沈殿が形成され、これを吸引濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：８ｍｇ（理論値の２６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 14.15-13.93 (br. s, 1H), 8.08-7.92 (br. s, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.05-4.97 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.74-4.66 (br. s, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.87-3.79 (br. s, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
【０３１２】
実施例１０８
メチルＮ−［６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルグリシネート
【化８２】
2010534693.tif 000161
実施例１０３Ａの化合物１０８ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、メチルＮ−メチルグリシネート塩酸塩５４ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５９ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μｍ；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：１３ｍｇ（理論値の１１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 5H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 3.65 分; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]+.
【０３１３】
実施例１０９
２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８３】
2010534693.tif 000162
実施例１０１Ａの化合物６５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、酢酸６ｍｌに溶解し、水３ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、混合物を７０℃に加熱し、この温度でさらに３０分間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：６０ｍｇ（理論値の１００％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.25-7.80 (br. s, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.48 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
【０３１４】
実施例１１０
２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８４】
2010534693.tif 000163
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７２ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）を、乾燥１,２−ジメトキシエタン１ｍｌに懸濁する。次いで、連続的に、実施例１００Ａの化合物２７０ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）および実施例９９Ａの化合物５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、この温度でさらに８時間撹拌する。次いで、水５ｍｌおよび２Ｎ酢酸１ｍｌを混合物に添加する。沈殿が形成され、これを吸引濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を黄色固体として得る。
収量：４４ｍｇ（理論値の７０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.18-7.85 (br. s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.73 (q, 2H).
LC-MS (方法 14): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
【０３１５】
表１３に挙げる実施例は、実施例１１０と同様に、適当な出発物質から得る：
表１３
【表７８】
2010534693.tif 000164
【０３１６】
実施例１１３
２−アミノ−６−｛［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メトキシ｝−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８５】
2010534693.tif 000165
実施例１０２Ａの化合物２５０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール２２８ｍｇ（１.０１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２２４ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ８.６ｍｌに加え、７０℃で２時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。次いで、生成物をＨＰＬＣ（カラム：Waters Sunfire C 18 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相グラジエント：水／エタノール５５：４５→５：９５；流速：２５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：２１０ｎｍ）によりもう一度精製する。
収量：５６ｍｇ（理論値の１４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07-7.87 (br. s, 2H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 2.49 (s, 3H).
LC-MS (方法 14): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
【０３１７】
表１４に挙げる実施例は、実施例１１３と同様に、適当な出発物質から製造する：
表１４
【表７９】
2010534693.tif 000166
【０３１８】
実施例１１６
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８６】
2010534693.tif 000167
実施例１２３Ａの化合物８０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ２ｍｌに加え、ピロリジン２２ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１０時間撹拌する。次いで約２ｍｌの水を添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、生成物を白色固体として得る。
収量：２６ｍｇ（理論値の３０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.91-3.81 (br. s, 4H), 3.74 (q, 2H), 2.02-1.91 (br. s, 4H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.02 分; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+.
【０３１９】
表１５に挙げる実施例は、実施例１１６と同様に、適当な出発物質から製造する：
表１５
【表８０】
2010534693.tif 000168
【０３２０】
【表８１】
2010534693.tif 000169
【０３２１】
表１６に挙げる実施例は、実施例４８と同様に、適当な出発物質から製造する：
表１６
【表８２】
2010534693.tif 000170
【０３２２】
実施例１２２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８７】
2010534693.tif 000171
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル（実施例１２５Ａ）２５ｍｇ（０.０４６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１ｍｌに加え、２−アミノエタノール６μｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。これにより、標的化合物２４ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.20 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+.
【０３２３】
実施例１２３
４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）メチル］−２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸
【化８８】
2010534693.tif 000172
メチル４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝スルファニル）メチル］−２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−カルボキシレート（実施例３６）１００ｍｇ（０.１９０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ６ｍｌに加え、１Ｎ水酸化リチウム水溶液３７９μｌ（０.３７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、水を残渣に添加し、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化する。沈殿した固体を濾過し、分取ＨＰＬＣ（移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、標的化合物２３ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.03 (dd, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
【０３２４】
表１７に挙げる実施例は、実施例１１６と同様に、適当な出発物質から製造する：
表１７
【表８３】
2010534693.tif 000173
【０３２５】
【表８４】
2010534693.tif 000174
【０３２６】
【表８５】
2010534693.tif 000175
【０３２７】
【表８６】
2010534693.tif 000176
＊溶媒としてのＤＭＦ（ＴＨＦの代わりに）中で反応を実施する
【０３２８】
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０３２９】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１の細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)。
【０３３０】
下表１８は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１８
【表８７】
2010534693.tif 000177
【０３３１】
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のＥＣ５０値として示す。
【０３３２】
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍数の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍数の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）に経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
【０３３３】
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍数の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を保有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
【０３３４】
Ｂ−５. 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
被験物質を液剤として動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に静脈内投与し、経口投与は液剤または懸濁剤として胃管栄養法により行う。物質の投与後、所定の時間に血液を動物から取り、ヘパリン処理し、次いでそこから遠心分離により血漿を得る。血漿中の物質をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度／時間経過を使用して、ＡＵＣ（濃度−時間曲線の下の面積）、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態学的パラメーターを、有効な薬物動態学のコンピュータープログラムを利用して算出する。
【０３３５】
Ｂ−６. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：ＮａＣｌ ｐ.ａ.（例えば、Merck より、Art. No. 1.06404.1000）９０.００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ.（例えば、Merck より、Art. No. 1.04873.1000）１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（例えば、Bernd Kraft GmbH より、Art. No. 01030.4000）８３.３５ｇを、１ｌのメスフラスコ中に量り入れ、フラスコを蒸留水で満たして１ｌとし、混合物を１時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸（例えば、Merckより、Art. No. 1.09057.1000）を使用して、ｐＨを６.５に調節する。
・ＰＥＧ／水溶液（７０：３０ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merck より、Art. No. 8.17003.1000）７０ｍｌおよび蒸留水３０ｍｌを、１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merckより、Art. No. 8.17003.1000）２０ｍｌおよびＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）８０ｍｌを、１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ジメチルスルホキシド（例えば、Bakerより、Art. No. 7157.2500)
・蒸留水。
【０３３６】
出発溶液（原液）の調製：
少なくとも４ｍｇの試験物質を、適合するスクリューキャップおよび隔壁を有する広口の１０ｍｍスクリューＶ型バイアル（Glastechnik Graefenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V15μ）に正確に量り入れ、ピペット操作用ロボット中で、ＤＭＳＯを５０ｍｇ／ｍｌの濃度まで添加し、混合物を１０分間振盪する。
【０３３７】
較正溶液の調製：
較正溶液用の出発溶液（原液）の調製：ピペット操作用ロボットを利用して、原液１０μｌを、マイクロタイタープレートに移し、ＤＭＳＯで６００μｇ／ｍｌの濃度とする。全てが溶解するまで、サンプルを振盪する。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを１００μｌの較正溶液１に添加し、混合物をホモジナイズする。
【０３３８】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＢＳバッファー（ｐＨ６.５）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／水（７０：３０）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／水（７０：３０）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）中で５ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）１０００μｌを添加する。
【０３３９】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、温度調節可能な振盪機（例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）で、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、Type 42.2 Ti Rotor を用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り、ＤＭＳＯで１：５および１：１００に希釈する。各希釈物から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適する容器に移す。
【０３４０】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線を使用して定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。分析順序：１）較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００。
【０３４１】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０３４２】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０３４３】
Ｂ−７. 代謝安定性の測定
試験化合物の代謝安定性を測定するために、後者を、様々な動物種（例えば、ラットおよびイヌから）およびヒト起源の、肝臓ミクロソームと、または、好ましくは、初代の新鮮な肝細胞と、インビトロでインキュベートし、できるだけ完全な肝臓の第Ｉ相および第ＩＩ相の代謝の代謝プロフィールを入手し、比較する。
【０３４４】
試験化合物を、１０−２０μＭの濃度でインキュベートする。この目的で、アセトニトリル中の濃度１−２ｍＭの物質の原液を調製し、次いで１：１００希釈でピペッティングし、インキュベーション混合物とする。肝臓ミクロソームを、３７℃で、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７.４）中、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース６−ホスフェートおよび１ユニットのグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼからなるＮＡＤＰＨ−生成システムがある場合とない場合で、インキュベートする。また、初代肝細胞を、３７℃で、Williams E 培地中で懸濁してインキュベートする。０−４時間のインキュベーション期間の後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約３０％）でクエンチし、タンパク質を約１５０００ｘｇで遠心分離する。かくしてクエンチしたサンプルを、直接分析するか、または、分析するまで−２０℃で保存する。
【０３４５】
高速液体クロマトグラフィーを、紫外および質量分析的検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）と共に使用して、分析を実施する。この目的で、インキュベーションサンプルの上清を、適するＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液の様々な移動相混合物を使用して、クロマトグラフィーする。質量分析のＭＳ／ＭＳデータと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定とそれらの構造の解明に役立つ。
【０３４６】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF より、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０３４７】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０３４８】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
【０３４９】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【国際調査報告】
2010534693.tif 000183
2010534693.tif 000184
2010534693.tif 000185
2010534693.tif 000186
2010534693.tif 000187
2010534693.tif 000188