(57)【要約】  本発明は、式（Ｘ）：2015528022.tif 000369            （Ｘ）で示される化合物であって、そのすべての可変基が明細書中に定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤であるか、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインのデュアル阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、それらを用いる血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療方法にも関する。
2015528022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）：
【化１】
2015528022.tif 000349
［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、１または複数のＲ４で置換されてもよく；
環Ｂは、６員のアリールおよび５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、１または複数のＲ３で置換されてもよく；
環Ｃは、
【化２】
2015528022.tif 000350
より独立して選択され；
【化３】
2015528022.tif 000351
は任意の結合であり；
Ｇ１は、Ｃ３−１０炭素環および５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、１または複数のＲ８で置換されてもよく；
Ｘは、Ｃ４−８アルキレンおよびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンは、Ｒ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレンの１または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）と置き換えられてもよく；
Ｘ１は、ＣＲ７およびＮより独立して選択され；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で置換されてもよい）およびＣ３−６シクロアルキル（Ｒ６で置換されてもよい）より独立して選択され；Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合、それらは一緒になってオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合、それらは一緒になって結合手または炭素環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（Ｒ６で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミン、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環より独立して選択され；炭素環およびヘテロ環上の２つの隣接するＲ８基がＲ１０で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１とＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２は、Ｒ１１で置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍは０および１より独立して選択される整数であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物であって、
【化４】
2015528022.tif 000352
［式中：
環Ａは
【化５】
2015528022.tif 000353
より独立して選択され；
【化６】
2015528022.tif 000354
は任意の結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキルおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより独立して選択され；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ８ｃは、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される化合物を除く、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＸＩ）：
【化７】
2015528022.tif 000355
［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は１−４個のＲ４で置換され；
環Ｂは、６員のアリールおよび５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は１−４個のＲ３で置換され；
Ｇ１は、Ｃ３−１０炭素環および５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は１−４個のＲ８で置換され；
Ｘ１は、ＣＲ７およびＮより独立して選択され；
【化８】
2015528022.tif 000356
は任意の結合であり；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で置換されてもよい）およびＣ３−５シクロアルキル（Ｒ６で置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、Ｃ３−１０炭素環および４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（Ｒ６で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、メチル、エチル、およびイソプロピルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環より独立して選択され；炭素環およびヘテロ環上の２つの隣接するＲ８基が、Ｒ１０で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１とＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２は、Ｒ１１で置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍは０および１より独立して選択される整数であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＸＩＩ）：
【化９】
2015528022.tif 000357
［式中：
環Ａは、フェニルおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｇ１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は１−４個のＲ８で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ３ａはＨおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ３ｂはＨ、ハロゲンおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７はＨ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
２個の隣接するＲ８基が一緒になって炭素環またはヘテロ環（炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく、ここで該炭素環およびヘテロ環はＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルで置換されてもよく；
ｍは０および１より独立して選択される整数であり；
ｎは、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される、請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＸＩＩＩ）：
【化１０】
2015528022.tif 000358
［式中：
環Ａは、フェニルおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｇ１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；あるいはまた、２個の隣接するＲ５基は一緒になって炭素環またはヘテロ環（Ｒ６で置換されてもよい）を形成してもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２，ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
２個の隣接するＲ８基が一緒になって炭素環またはヘテロ環（炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく、ここで該炭素環およびヘテロ環はＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルで置換されてもよく；
ｎは、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＸＩＶ）：
【化１１】
2015528022.tif 000359
［式中：
環Ａはフェニル、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリドンおよびピリダジノンより選択され；
Ｇ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびオキサジアゾリルより独立して選択され、その各々は１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｈ、Ｆおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；２個の隣接するＲ３基はＲ６で置換されてもよいヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈおよびメチルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択される］
で示される、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、
【化１２】
2015528022.tif 000360
より独立して選択され；
Ｇ１が、
【化１３】
2015528022.tif 000361
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、Ｈ、Ｆ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環がＲ６で置換されてもよく；２個の隣接するＲ３基がＲ６で置換されてもよいヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７がＨおよびメチルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂがＨおよびハロゲンより独立して選択され；および
Ｒ８ｃがＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびハロアルコキシより独立して選択される、
ところの請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；および
Ｒ６が、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロ環、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよい、
ところの請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がＲ６で置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサニルおよびオキサジアゾリルより選択され、各々がＲ６で置換されてもよい）より独立して選択され；および
Ｒ６が、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよい、
ところの請求項７に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がＲ６で置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３−ＮＨＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環ならびに
【化１４】
2015528022.tif 000362
より選択される−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロ環、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよい、
ところの請求項８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＸＶ）：
【化１５】
2015528022.tif 000363
［式中：
環Ａは、
【化１６】
2015528022.tif 000364
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、各々、Ｈ、Ｆおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がＲ６で置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂはＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される、請求項９に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ８ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環（ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジンより選択され、各々が、Ｒ１０で置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ８ｂがＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択される、
ところの請求項１０に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ａが、
【化１７】
2015528022.tif 000365
より独立して選択され；
環Ｂが、１−４個のＲ３で置換される５ないし１０員のヘテロ環であり；
Ｇ１が、
【化１８】
2015528022.tif 000366
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環がＲ６で置換されてもよく；炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２およびＣ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環がＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、Ｃ３−１０炭素環および４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６で置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６が、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７がＨ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂが、Ｈおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、 ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１１が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２がＲ１１で置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍが、０および１より独立して選択される整数であり；
ｎが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択される整数である、
ところの請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
環Ｂが
【化１９】
2015528022.tif 000367
より選択され；
【化２０】
2015528022.tif 000368
が任意の結合であり；
Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５およびＣ３−１０炭素環より独立して選択され；および
Ｒ５がＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択される、
ところの請求項１２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
血栓塞栓性障害を治療および／または予防する方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とし、ここで該血栓塞栓性障害が動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害より選択される、方法。
【請求項１６】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症（医療用の移植片、装置または操作（血液が人造物の表面に曝され、血栓形成を促進する操作）よりもたらされる血栓症）より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
血栓塞栓性障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれ１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、第ＸＩＡ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である、新規な大環状化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
【０００３】
一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1-S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
【０００４】
血漿プレカリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた（A.Lehmann、「Ecallantide (DX-88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on-pump cardiothoracic surgery」Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99）。
【０００５】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に寄与することが最近になって公開された（A.Clermontら、「Plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes, 2011, 60, p1590-98）。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用があるはずである。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今日まで、小分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド（Ecallantide）で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規な大環状化合物、そのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００９】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい
【００１２】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１３】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
【００１４】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００１５】
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ある態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｘ）：
【化１】
2015528022.tif 000003
［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、１または複数のＲ４で所望により置換されてもよく；
環Ｂは、６員のアリールおよび５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、１または複数のＲ３で所望により置換されてもよく；
環Ｃは、
【化２】
2015528022.tif 000004
より独立して選択され；
【化３】
2015528022.tif 000005
は任意の結合であり；
Ｇ１は、Ｃ３−１０炭素環および５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は、原子価の許される範囲で、１または複数のＲ８で所望により置換されてもよく；
Ｘは、Ｃ４−８アルキレンおよびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンは、Ｒ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレンの１または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）と置き換えられてもよく；
Ｘ１は、ＣＲ７およびＮより独立して選択され；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）およびＣ３−６シクロアルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；所望により、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合、それらは一緒になってオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；所望により、Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合、それらは一緒になって結合手または炭素環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（Ｒ６で所望により置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は所望によりＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミン、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環より独立して選択され；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２つの隣接するＲ８基が、Ｒ１０で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２は、Ｒ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍは０および１より独立して選択される整数であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物であって、
【化４】
2015528022.tif 000006
［式中：
環Ａは
【化５】
2015528022.tif 000007
より独立して選択され；
【化６】
2015528022.tif 000008
は任意の結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキルおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより独立して選択され；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ８ｃは、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される化合物を除く、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩ）：
【化７】
2015528022.tif 000009
［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は１−４個のＲ４で置換され；
環Ｂは、６員のアリールおよび５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は１−４個のＲ３で置換され；
Ｇ１は、Ｃ３−１０炭素環および５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は１−４個のＲ８で置換され；
Ｘ１は、ＣＲ７およびＮより独立して選択され；
【化８】
2015528022.tif 000010
は任意の結合であり；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）およびＣ３−５シクロアルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０炭素環および４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（Ｒ６で所望により置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環は所望によりＲ１０で置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、メチル、エチル、およびイソプロピルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環より独立して選択され；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２つの隣接するＲ８基が、Ｒ１０で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２は、Ｒ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍは０および１より独立して選択される整数であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；
他の可変基は上記の式（Ｘ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＩ）：
【化９】
2015528022.tif 000011
［式中：
環Ａは、フェニルおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｇ１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は１−４個のＲ８で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ３ａはＨおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ３ｂはＨ、ハロゲンおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７はＨ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
所望により、２個の隣接するＲ８基が一緒になって炭素環またはヘテロ環（炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく、ここで該炭素環およびヘテロ環はＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルで所望により置換されてもよく；
ｍは０および１より独立して選択される整数であり；
ｎは、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；
他の可変基は上記の式（ＸＩ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：
【化１０】
2015528022.tif 000012
［式中：
環Ａは、フェニルおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｇ１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は１−４個のＲ８で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、２個の隣接するＲ５基は一緒になって炭素環またはヘテロ環（Ｒ６で所望により置換されてもよい）を形成してもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２，ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
所望により、２個の隣接するＲ８基が一緒になって炭素環またはヘテロ環（炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく、ここで該炭素環およびヘテロ環はＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルで所望により置換されてもよく；
ｎは、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；
他の可変基は上記の式（ＸＩＩ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【化１１】
2015528022.tif 000013
［式中：
環Ａはフェニル、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリドンおよびピリダジノンより選択され；
Ｇ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびオキサジアゾリルより独立して選択され、その各々は１−４個のＲ８で置換され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｈ、Ｆおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、２個の隣接するＲ３基はＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈおよびメチルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
他の可変基は上記した式（ＸＩＩ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）で示される化合物であって、
環Ａが、
【化１２】
2015528022.tif 000014
より独立して選択され；
Ｇ１が、
【化１３】
2015528022.tif 000015
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、Ｈ、Ｆ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環がＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６が、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７がＨおよびメチルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂがＨおよびハロゲンより独立して選択され；および
Ｒ８ｃがＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびハロアルコキシより独立して選択され；
他の可変基が上記した式（ＸＩＶ）にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）で示される化合物であって、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；および
Ｒ６が、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロ環、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
他の可変基が上記した式（ＸＩＶ）にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）で示される化合物であって、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（Ｃ（Ｏ）ＯＨで所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がＲ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサニルおよびオキサジアゾリルより選択され、各々がＲ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；および
Ｒ６が、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
他の可変基が上記した式（ＸＩＶ）にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）で示される化合物であって、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（Ｃ（Ｏ）ＯＨで所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がＲ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３−ＮＨＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環ならびに
【化１４】
2015528022.tif 000016
より選択される−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロ環、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
他の可変基が上記した式（ＸＩＶ）にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式（ＸＶ）：
【化１５】
2015528022.tif 000017
［式中：
環Ａは、
【化１６】
2015528022.tif 000018
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、各々、Ｈ、Ｆおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（Ｃ（Ｏ）ＯＨで所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロ環（トリアゾリルおよびテトラゾリルより選択され、各々がＲ６で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂはＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；
他の可変基は上記した式（ＸＩＶ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（ＸＶ）で示される化合物であって、
Ｒ８ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環（ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジンより選択され、各々が、Ｒ１０で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ８ｂがＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
他の可変基が上記した式（ＸＩＶ）にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩ）で示される化合物であって、
環Ａが、
【化１７】
2015528022.tif 000019
より独立して選択され；
環Ｂが、１−４個のＲ３で置換される５ないし１０員のヘテロ環であり；
Ｇ１が、
【化１８】
2015528022.tif 000020
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環がＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２およびＣ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環がＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０炭素環および４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６が、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７がＨ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂがＨおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｒ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、 ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１１が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２がＲ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍが、０および１より独立して選択される整数であり；
ｎが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択される整数であり；
他の可変基が上記した式（ＸＩ）にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式（ＸＩ）で示される化合物であって、
環Ｂが
【化１９】
2015528022.tif 000021
より選択され；
【化２０】
2015528022.tif 000022
が任意の結合であり；
Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５およびＣ３−１０炭素環より独立して選択され；および
Ｒ５がＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
他の可変基が上記した式（ＸＩ）にて定義されるとおりである
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
一の実施態様において、Ｇ１は、
【化２１】
2015528022.tif 000023
からなる群より独立して選択され、ここでＲ８は、独立して各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択される。
【００３０】
別の実施態様において、Ｇ１は
【化２２】
2015528022.tif 000024
であり、ここでＲ８は、独立して各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ３ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環からなる群より選択される。
【００３１】
別の実施態様において、Ｇ１は
【化２３】
2015528022.tif 000025
であり、
【化２４】
2015528022.tif 000026
からなる群より選択される。
【００３２】
別の実施態様において、Ｇ１は
【化２５】
2015528022.tif 000027
であり、ここでＲ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨＦ２からなる群より独立して選択される。
【００３３】
別の実施態様において、Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２および４−６員のヘテロ環からなる群より独立して選択される。
【００３４】
別の実施態様において、Ｒ８ｂは、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択される。
【００３５】
別の実施態様において、Ｒ８ｂは、ＨおよびＦからなる群より独立して選択される。
【００３６】
別の実施態様において、Ｒ８ｃはＣｌである。
【００３７】
別の実施態様において、Ｇ１は
【化２６】
2015528022.tif 000028
であり、
【化２７】
2015528022.tif 000029
からなる群より選択される。
【００３８】
別の実施態様において、Ｇ１は
【化２８】
2015528022.tif 000030
である。
【００３９】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、環Ａがイミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピリダジノンおよびフェニルからなる群より独立して選択される化合物を提供する。
【００４０】
別の実施態様において、
【化２９】
2015528022.tif 000031
は、
【化３０】
2015528022.tif 000032
からなる群より独立して選択される。
【００４１】
別の実施態様において、
【化３１】
2015528022.tif 000033
は、
【化３２】
2015528022.tif 000034
からなる群より独立して選択される。
【００４２】
別の実施態様において、
【化３３】
2015528022.tif 000035
は、
【化３４】
2015528022.tif 000036
からなる群より独立して選択される。
【００４３】
さらに別の実施態様において、
【化３５】
2015528022.tif 000037
は、
【化３６】
2015528022.tif 000038
からなる群より独立して選択される。
【００４４】
別の実施態様において、
【化３７】
2015528022.tif 000039
は
【化３８】
2015528022.tif 000040
である。
【００４５】
別の実施態様において、
【化３９】
2015528022.tif 000041
は
【化４０】
2015528022.tif 000042
である。
【００４６】
別の実施態様において、
【化４１】
2015528022.tif 000043
は
【化４２】
2015528022.tif 000044
である。
【００４７】
別の実施態様において、
【化４３】
2015528022.tif 000045
は
【化４４】
2015528022.tif 000046
である。
【００４８】
別の実施態様において、
【化４５】
2015528022.tif 000047
は
【化４６】
2015528022.tif 000048
である。
【００４９】
別の実施態様において、Ｒ１はＨ、ＯＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５０】
別の実施態様において、Ｒ１はＨ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される。
【００５１】
一の実施態様において、Ｒ２は、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５２】
別の実施態様において、Ｒ２は、各々、Ｈおよびメチルからなる群より独立して選択される。
【００５３】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一方がＨであり、他方がメチルである。
【００５４】
別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏである。
【００５５】
一の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、ＮＯ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成する。
【００５６】
別の実施態様において、Ｒ３はＮＨＲ５であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよい。
【００５７】
別の実施態様において、Ｒ３はＮＨＲ５であり；Ｒ５はＣ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換される）である。
【００５８】
別の実施態様において、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＯＨ、ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｎ［５ないし６員のヘテロ環）］、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２およびＣＨ２ＣＯＮＨ２からなる群より独立して選択される。
【００５９】
別の実施態様において、Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００６０】
別の実施態様において、Ｒ３はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５はＣ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミンおよび置換アミンで置換される）である。
【００６１】
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＩ）：
【化４７】
2015528022.tif 000049
［式中、
環Ａは、
【化４８】
2015528022.tif 000050
より独立して選択され；
環Ｂは、６員のアリールおよび５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は１−４個のＲ３で置換され；
Ｇ１は
【化４９】
2015528022.tif 000051
であり；
Ｘ１は、ＣＲ７およびＮより独立して選択され；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０炭素環および４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂはＨおよびハロゲンより独立して選択され；および
Ｒ８ｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１とＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２はＲ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍは整数１であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＩ）：
【化５０】
2015528022.tif 000052
［式中、
環Ａは、
【化５１】
2015528022.tif 000053
より独立して選択され；
環Ｂは６員のアリールおよび５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は１−４個のＲ３で置換されており；
Ｇ１は
【化５２】
2015528022.tif 000054
であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０炭素環および４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂは、Ｈおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、 ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、 （ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２はＲ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍは整数１であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＩ）：
【化５３】
2015528022.tif 000055
［式中、
環Ａは
【化５４】
2015528022.tif 000056
より独立して選択され；
環Ｂは６員のアリールおよび５ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロ環は、１−４個のＲ３で置換されており；
Ｇ１は
【化５５】
2015528022.tif 000057
2015528022.tif 000058
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０炭素環および４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７はＨ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４−６員のヘテロ環より独立して選択され；
Ｒ８ｂは、Ｈおよびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、ＮＨ２およびハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２はＲ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍは整数１であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＩ）：
【化５６】
2015528022.tif 000059
［式中、
環Ａは
【化５７】
2015528022.tif 000060
であり；
環Ｂは、
【化５８】
2015528022.tif 000061
より独立して選択され；
Ｇ１は
【化５９】
2015528022.tif 000062
2015528022.tif 000063
より独立して選択され；
Ｘ１は、ＣＲ７およびＮより独立して選択され；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｍは整数１であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＩａ）：
【化６０】
2015528022.tif 000064
［式中、
環Ａは
【化６１】
2015528022.tif 000065
であり；
環Ｂは
【化６２】
2015528022.tif 000066
より独立して選択され；
Ｇ１は
【化６３】
2015528022.tif 000067
2015528022.tif 000068
より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｍは整数１であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは 各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＩｂ）：
【化６４】
2015528022.tif 000069
［式中、
環Ａは
【化６５】
2015528022.tif 000070
であり；
環Ｂは
【化６６】
2015528022.tif 000071
より選択され；
【化６７】
2015528022.tif 000072
は任意の結合であり；
Ｇ１は
【化６８】
2015528022.tif 000073
2015528022.tif 000074
より独立して選択され；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、 Ｆ、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、炭素環およびヘテロ環上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよび５ないし６員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０炭素環および４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロ環および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロ環より独立して選択され、ここで該炭素環およびヘテロ環はＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７はＨ、Ｆ、メチルおよびエチルより独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ１１とＲ１１は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２はＲ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｍは１の整数であり；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、本明細書に例示されるいずれかの下位群の化合物より選択される化合物を提供する。
【００６８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１０μＭである。
【００６９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１μＭである。
【００７０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜０．５μＭである。
【００７１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、その第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜０．１μＭである。
【００７２】
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
別の実施態様において、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００７６】
別の実施態様において、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
【００７７】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８１】
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
【００８３】
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する人造物の表面に血液が曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群である。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００８６】
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、 遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス手術が挙げられる。
【００８７】
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
【００８９】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００９０】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００９１】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００９２】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されることを意図とする
【００９３】
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
【００９４】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味することを意図とする。
【００９５】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含することを意図とする。
【００９６】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００９７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００９８】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する前記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００９９】
本明細書で用いるように、「アルコキシアルキル」なる語は、１個、２個または３個のアルコキシ基で置換されるアルキル基をいう。
【０１００】
本明細書で用いるように、「アミノ」なる語は、−ＮＨ２をいう。
【０１０１】
本明細書で用いるように、「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾辞に「アミノ」を有する以下に定義される用語をいう。
【０１０２】
本明細書で用いるように、「アルコキシアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがアルコキシアルキル基であるものをいう。
【０１０３】
本明細書で用いるように、「アルコキシカルボニル」なる語は、アルコキシ基がカルボニル基を介して親分子の一部に結合したものをいう。
【０１０４】
本明細書で用いるように、「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがアルコキシカルボニル基であるものをいう。
【０１０５】
本明細書で用いるように、「アルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがアルキル基であるものをいう。
【０１０６】
本明細書で用いるように、「アルキルカルボニル」なる語は、アルキル基がカルボニル基を介して親分子の一部に結合したものをいう。
【０１０７】
本明細書で用いるように、「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがアルキルカルボニル基であるものをいう。
【０１０８】
本明細書で用いるように、「アミノスルホニル」なる語は、−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
【０１０９】
本明細書で用いるように、「アリールアルキル」なる語は、１個、２個または３個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。
【０１１０】
本明細書で用いるように、「アリールアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがアリール基であるものをいう。
【０１１１】
本明細書で用いるように、「アリールカルボニル」なる語は、アリール基がカルボニル基を介して親分子の一部に結合したものをいう。
【０１１２】
本明細書で用いるように、「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがアリールカルボニル基であるものをいう。
【０１１３】
本明細書で用いるように、「カルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１１４】
本明細書で用いるように、「シアノ」なる語は、−ＣＮをいう。
【０１１５】
本明細書で用いるように、「シクロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがシクロアルキル基であるものをいう。
【０１１６】
本明細書で用いるように、「シクロアルキルカルボニル」なる語は、シクロアルキル基がカルボニル基を介して親分子の一部に結合したものをいう。
【０１１７】
本明細書で用いるように、「シクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがシクロアルキルカルボニル基であるものをいう。
【０１１８】
本明細書で用いるように、「シクロアルキルオキシ」なる語は、シクロアルキル基が酸素原子を介して親分子の一部に結合したものをいう。
【０１１９】
本明細書で用いるように、「ジアルキルアミノ」なる語は、ＮＲ２であって、各Ｒがアルキル基であるものをいう。２個のアルキル基は同一または異なる基である。
【０１２０】
本明細書で用いるように、「ハロアルコキシ」なる語は、
ハロアルキル基が酸素原子を介して親分子の一部に結合したものをいう。
【０１２１】
本明細書で用いるように、「ハロアルキル」なる語は、１個、２個、３個または４個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
【０１２２】
本明細書で用いるように、「ハロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがハロアルキル基であるものをいう。
【０１２３】
「カルボニル」なる語は、Ｃ（＝Ｏ）をいう。
【０１２４】
「カルボキシ」なる語は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨをいう。
【０１２５】
本明細書で用いるように、「ハロアルキルカルボニル」なる語は、
ハロアルキル基がカルボニル基を介して親分子の一部に結合したものをいう。
【０１２６】
本明細書で用いるように、「ハロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲで、Ｒがハロアルキルカルボニル基であるものをいう。
【０１２７】
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルと結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
【０１２８】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」なる語はカルボニル基を介して親分子の一部に結合したアルコキシ基をいう。
【０１２９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はＯＨをいう。
【０１３０】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【０１３１】
本明細書で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含することを意図とする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１３２】
本明細書で用いるように、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【０１３３】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Hawleys Condensed Chemical Dictionary（13th Ed.）、Lewis, R.J.編、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【０１３４】
本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、すなわちＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３より選択される基で置換されていてもよい。
【０１３５】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含することを意図とする。
【０１３６】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１３７】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【０１３８】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１３９】
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【０１４０】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【０１４１】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【０１４２】
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１４３】
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
【０１４４】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
【０１４５】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【０１４６】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
【０１４７】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１４８】
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１４９】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１５０】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【０１５１】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。
【０１５２】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
【０１５３】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【０１５４】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【０１５５】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【０１５６】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【０１５７】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１５８】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１５９】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は 高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー 質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、 「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：酢酸
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＣｌ３：三塩化ホウ素
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬：１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミデート
ＣＢｚ：カルボベンジルオキシ
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＤＣｌ３：デューテロ−クロロホルム
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２：銅（ＩＩ）アセテート
Ｃｙ２ＮＭｅ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
デス・マーチン：１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベニジオドキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｃＤＮＡ：相補的ＤＮＡ
Ｄｐｐｐ：（Ｒ）−（＋）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤｕＰｈｏｓ：（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣI：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）：（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＧＭＦ：ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブスＩＩ：（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリスシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ＨＣｌ：塩酸
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラキシン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ジョーンズ試薬：水性Ｈ２ＳＯ４中ＣｒＯ３（２Ｍ）
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｋ２ＨＰＯ４：リン酸二塩基性カリウム
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ：脱離基
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ：メチルスルホン酸
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３：亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＣＯＯＨ：ギ酸アンモニウム
ＯＴｆ：トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホネート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：パラジウム（ＩＩ）アセテート
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ３ＰＣｌ２：トリフェニルホスフィンジクロリド
ＰＧ：保護基
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：イソプロパノール
ＰＳ：ポリスチレン
ＳＥＭ−Ｃｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ２：シリカオキシド
ＳｎＣｌ２：スズ（ＩＩ）クロリド
ＴＢＡＩ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２：トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔ３Ｐ：無水プロパンホスホン酸
ＴＲIＳ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｐＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
【０１６０】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る
【０１６１】
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷が引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後で離れた血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
【０１６２】
いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Colman, R.W.ら編、Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins（2006））。
【０１６３】
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）のに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。
【０１６４】
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
【０１６５】
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
【０１６６】
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh, J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）である。
【０１６７】
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman, R.、「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier, A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J. Exp. Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J. Exp. Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
【０１６８】
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０．８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani, D.、Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204 (2000)）。
【０１６９】
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
【０１７０】
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J. Thromb. Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer. J. Pathology, 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。合わせると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
【０１７１】
遺伝学的証拠により、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことが示唆されており、競合的な抗血栓性のメカニズムに比べ第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルが暗示される。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは反対に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異は、主に術後または外傷後であるが稀である突発性出血を特徴とする軽度から中度の出血素因しか引き起こさない。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高濃度である組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）において起こる。大半のケースは、幸運なことに、出血性の病歴がなくても術前のａＰＴＴ（内因系）の延長により特定される。
【０１７２】
抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の安全性の増大は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて延長される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani, D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani, D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。合わせると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害がよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
【０１７３】
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema, M.C.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami, T.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症について危険性が２．２倍増大したことと関連付けられた（Meijers, J.C.M.ら、N. Engl. J. Med., 342：696−701 (2000)）。
【０１７４】
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。
【０１７５】
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
【０１７６】
前臨床的な研究により、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子第ＸＩａ因子阻害剤の著しい抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12−15, 2006；Schumacher, W.ら、J. Thromb. Haemost., 3(Suppl. 1)：P1228 (2005)；Schumacher, W.A.ら、Eur. J. Pharmacol., 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの伸長は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。
【０１７７】
本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
【０１７８】
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１７９】
本明細書中で用いられるように、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療にまで及ぶ。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療のために患者が選択される。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。
【０１８０】
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
【０１８１】
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含すると意図される。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
【０１８２】
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
【０１８３】
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
【０１８４】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
【０１８５】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
【０１８６】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
【０１８７】
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
【０１８８】
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
【０１８９】
血栓塞栓性障害は、しばしばアテローム動脈硬化症の患者に伴って起こる。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０１９０】
同様に、心房細動は、しばしば血栓塞栓性障害を伴う。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
【０１９１】
糖尿病はしばしば、アテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害を伴う。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
【０１９２】
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。
【０１９３】
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移していること）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
【０１９４】
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti, P.ら、British Journal of Surgery, 88：913−930 (2001)）。
【０１９５】
Ａ．インビトロアッセイ
血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度が本発明の化合物の非存在下または存在下において測定された。基質の加水分解によりｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起における４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
【０１９６】
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７．４における５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０．０００２−０．００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行った。
【０１９７】
第ＶＩＩａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（０．１％ＰＥＧ ８０００含有、ｐＨ７．５）中で行った。測定は、最終濃度０.５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０．００１−０．００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288；CHROMOGENIX（登録商標）またはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行った。
【０１９８】
第ＩＸａ因子の測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．００００００１Ｍ レフルダン（Berlex）、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０．５％ ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７．４）中で行った。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００４−０．０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC； CenterChem）を用いて行った。
【０１９９】
第Ｘａ因子の測定は、０．１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０．０００２−０．０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz-Ile-Glu（gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。
【０２００】
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４、０.１４５Ｍ  ＮａＣｌ、０.０５Ｍ  ＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０．０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME（登録商標）#312（K-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica）を用いて行った。
【０２０１】
血漿カリクレインの測定は、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．１−０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０．００００８−０．０００４Ｍの濃度の合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行った。
【０２０２】
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ  ８０００含有）中で行った。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０．０００２−０．０００２６Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行った。
【０２０３】
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定した。Ｋｉ値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより求めた。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）行い、速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
（Ｖｍａｘ＊Ｓ）／（Ｋｍ＋Ｓ）；
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））（結合部位が１個の場合の競合阻害剤について）；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））；および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（競合阻害剤について）
ここで、
ｖｏは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
ｖｓは阻害剤の存在下における速度；
Ｖｍａｘは最大反応速度；
Ｉは阻害剤濃度；
Ａは残存最小活性（通常は０に固定）；
Ｂは残存最大活性（通常は１．０に固定)；
ｎはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
ＩＣ50はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Ｋｉは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Ｓは基質濃度；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
【０２０４】
化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより算出することができる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。
【０２０５】
血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を阻害剤非存在下における血液凝固時間を割ったものである。このアッセイの結果は、血液凝固時間をそれぞれ５０または１００パーセント延長させることに必要な阻害剤濃度であるＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
【０２０６】
血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（Sysmex, Dade−Behrinｇ、イリノイ）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
【０２０７】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、ALEXIN（登録商標）（Trinity Biotech,アイルランド）またはACTIN（登録商標）（Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。ALEXIN（登録商標）またはACTIN（登録商標）（０．０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０２０８】
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣプラス、またはインノビン（登録商標）、Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージ挿入物の指示に従い測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
【０２０９】
以下に開示される実施例を前記の第ＸＩａ因子アッセイで評価し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することを見出した。≦１０μＭ（１００００ｎｍ）の範囲の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。表１は、下記の実施例について３７℃で測定された第ＸＩａ因子に関するＫｉ値を示す。
【表１】
2015528022.tif 000075
【表２】
2015528022.tif 000076
【表３】
2015528022.tif 000077
【表４】
2015528022.tif 000078
【表５】
2015528022.tif 000079
【表６】
2015528022.tif 000080
【０２１０】
以下に開示される実施例に記載の化合物を上記した血漿カリクレインアッセイにて試験し、血漿カリクレイン阻害活性のあることが判明した。＜１０μＭ（１０００ｎＭ）の一群の血漿カリクレイン阻害活性（Ｋｉ値）を観察した。以下の表２は３７℃または２５℃で次の実施例の化合物について測定した血漿カリクレインＫｉ値を列挙する。
【表７】
2015528022.tif 000081
【表８】
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【表９】
2015528022.tif 000083
【表１０】
2015528022.tif 000084
【表１１】
2015528022.tif 000085
【表１２】
2015528022.tif 000086
ａ：２５℃で試験
ｂ：３７℃で試験
【０２１１】
Ｂ．インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を関連するインビボ血栓症モデル（インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定した。
【０２１２】
ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wongら（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218 (2000)）により記載されるウサギＥＣＡＴモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルするために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデルするために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ５０（９０分間の平均頸動脈血流をコントロールの５０％増加させる投与量）をヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
【０２１３】
ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wongら（Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357 (2000)）により記載されるウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ（長さ＝８ｃｍ；内径＝７.９ｍｍ）の外部部品およびチューブ（長さ＝２.５ｃｍ；内径＝４.８ｍｍ）の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ethicon, サマービル、 NJ）を含む。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはＡＶシャント開口前または開口後に投与される（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害が得られる投与量）は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
【０２１４】
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。
【０２１５】
本発明の化合物の全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心血管治療で見られる）の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）の活性化および／または消費の減少である。
【０２１６】
本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。
【０２１７】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０２１８】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【０２１９】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
【０２２０】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０２２１】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。一の実施態様において、医薬組成物は固形剤形、例えば、噴霧乾燥組成物であり、それはそのまま使用されてもよく、あるいは使用前に医者または患者が溶媒および／または希釈剤を添加して使用されてもよい。
【０２２２】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０２２３】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０２２４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
【０２２５】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。
【０２２６】
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態にてトラップされる。
【０２２７】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０．１−９５重量％の量において存在するであろう。
【０２２８】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
【０２２９】
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。
【０２３０】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
【０２３１】
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
【０２３２】
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０．１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約３００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５００ミリグラム／投与単位で存在する。
【０２３３】
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０．０１から約３００ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０．１から約４ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
【０２３４】
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１から約１００ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。
【０２３５】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０２３６】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０２３７】
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０２３８】
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０２３９】
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０２４０】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスケリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰ Ｉｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
【０２４１】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０２４２】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【０２４３】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
【０２４４】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。
【０２４５】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ ０３／０２６６５２、ＷＯ ０１／０４７９１９、およびＷＯ ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
【０２４６】
「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０２４７】
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
【０２４８】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
【０２４９】
「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。
【０２５０】
「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
【０２５１】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。
【０２５２】
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。
【０２５４】
標的プロテアーゼに対し０．００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０．１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
【０２５５】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０２５６】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含すると意図される。
【０２５７】
第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
【０２５８】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
【０２５９】
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けされた。
【０２６０】
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-37（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０２６１】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな例の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０２６２】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形して用いることによって、合成され得る。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を包含する。反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換を行うのに適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子にある官能基は提案される変形とマッチする必要があることは当業者であれば認識するであろう。これは、時に、合成する工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
【０２６３】
この分野での合成経路のプラニングにおける別の大きな要因は、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、Greeneらの書籍である（Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)）。
【０２６４】
本発明の代表的な化合物（環Ａが６員のヘテロ環（例、ピリジン）である）は中間体  １ｌ（その合成がスキーム１に記載される）より誘導され得る。Negi（Synthesis, 991 (1996)）に記載の修飾操作に従って調製されるアルデヒド  １ａ（Ｘ＝Ｎ）と、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミドとの、無水硫酸銅または炭酸セシウムの存在下、ＤＣＭなどの溶媒中での縮合により、スルフィニミン  １ｂを得る（Ellman,J.、J.Org.Chem., 64：1278（1999））。Kudukによって記載される修飾された操作（Tetrahedron Letters, 45：6641（2004））を用いて、適宜置換されたグリニャール試薬、例えば、アリルマグネシウムブロミドを、スルフィニミン  １ｂに添加し、スルフィナミド  １ｃを、該反応式の種々の段階で分離され得るジアステレオマーの混合物として得ることができる。アリルマグネシウムブロミドをスルフィニミン  １ｂに付加するためのジアステレオ選択性は、Ｘｕの修飾操作（Xu,M-H、Organic Letters, 2008, 10（6）, 1259）に従って、塩化インジウム（ＩＩＩ）を用いることで改善され得る。４−クロロピリジン  １ｃと適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはエステル  １ｅとを、リン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯと、Ｈ２ＯまたはＤＭＦなどの溶媒混合液中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体などのプレ触媒を用いるスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）カップリング反応に付して１ｇを得る。あるいは、ボロン酸  １ｄと、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールハライド  １ｆとの間でスズキ−ミヤウラカップリング反応に付し、１ｇを調製することもできる。保護基の相互変換は２工程でなされ、１ｈを得ることができる。あるいはまた、保護基の相互変換が最初に１ｃで生じ、つづいてスズキ−ミヤウラカップリング反応が起こり得る。次に、アニリン  １ｈは、Ｔ３Ｐおよびピリジンなどの塩基を用いて適宜置換されたカルボン酸  １ｉとカップリングさせ、アミド  １ｊを得ることができる。Lovelyによって記載される修飾された操作（Tetrahedron Letters, 44：1379（2003））を用いて、１ｊをピリジニウムイオンを形成するためにｐ−トルエンスルホン酸との前処理に供し、ＤＣＭ、ＤＣＥまたはトルエンなどの適当な溶媒中、高温でクラブス（ＩＩ）などの触媒を用いる閉環メタセシスを介して環化させ、ピリジン含有のマクロ環  １ｋを得ることができる。該アルケンはパラジウム炭素または酸化白金のいずれかで水素を用いて還元し、その後でＴＦＡ／ＤＣＭまたは４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて脱保護し、アミン  １ｌを得ることができる。式１ｌの化合物はスキーム３−５に従って本発明の化合物に変換され得る。
【化６９】
2015528022.tif 000087
【０２６５】
本発明の化合物を合成するのに有用なピリジン含有のさらなるマクロ環はスキーム１に従っても調製され得る。ピリジン核が２−ピリジン（Ｘ＝Ｎ）であるよりもむしろ４−ピリジン（Ｚ＝Ｎ）である場合に、１ｈの１ｊへの変換は１ｉの酸クロリドを用いることにより容易に達成され得る。酸  １ｉとカップリングさせる前か、酸とのカップリングの後で、１ｇの中間体（Ｒ３＝ＮＯ２）をさらに修飾し、中間体（Ｒ３＝ＮＨＣＯ２−Ｃ１−４アルキル）を得てもよい。ニトロ基のアミノ基への還元を、不活性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中にて還元剤（例えば、Ｚｎ−ＮＨ４Ｃｌ）を用いて行い、１ｈの中間体（Ｒ３＝ＮＨ２）を得てもよい。これらのアノリノ誘導体を、式：ＣｌＣＯ２−Ｃ１−４アルキルで示されるクロロアルカノエートと、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中でカップリングさせ、中間体（Ｒ３＝ＮＨＣＯ２−Ｃ１−４アルキル）を得てもよい。
【０２６６】
本発明の化合物（環Ａがメトキシピリジンであり、Ｒ３が−ＮＨＣＯＯＭｅである）の代表的な合成がスキーム２に示される。４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチル  ２ａをアセタール保護に付し、つづいて該エステルを加水分解およびアシルアジド形成に付し、中間体  ２ｃを得た。その後でＭｅＯＨの存在下でクルチウス転位に供した。水性ＴＦＡで処理して、アセタール基をベンズアルデヒド  ２ｅに変換し、それを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ジメトキシホスホリル）−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イル）カルバマートとのホーナー・ワズワース・エモンズ反応（これまでに記載の合成）に用い、２ｆを得た。次に、エノン  ２ｆを、ＮＨ４ＯＡｃおよびピリジニウムエステルで処理し、つづいてニトロ基を還元することにより重要な中間体  ２ｇに変換した。ピリドン環を形成する間の部分的なラセミ化のため、２ｇのキラル分離が必要であった。キラル分離した生成物  ２ｇ２をメチル化し、２−メトキシピリジン  ２ｈを得た。ニトロ基をＺｎ介在性還元に付し、アニリン  ２ｌを得た。アニリン  ２ｌを２−メチルブタ−３−エン酸とカップリングさせて２ｊを形成させた。閉環メタセシスに付した後、２種の異性体  ２ｋ１および２ｋ２が形成された。２ｋ１および２ｋ２を水素添加および脱保護に供し、極めて重要な中間体  ２ｌ１および２ｌ２を得、それをスキーム３に示されるように種々の酸とカップリングさせて本発明の化合物を得ることができる。
【化７０】
2015528022.tif 000088
【０２６７】
本発明の化合物を調製するための出発物質として有用な多種の置換ピリジン化合物の合成方法は当該分野で周知であり、広範にわたって検討された（ピリジン出発物質を調製するのに有用な方法の例として、Kroehnke,F.、Synthesis, 1（1976）；Abramovitch,Ｒ.A.編、「Pyridine and Its Derivatives」,The Chemistry of Heterocyclic Compounds,14（Suppl. 1-4）,John Wiley & Sons, New York（1974）；Boulton,A.J.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2：165-524, Pergamon Press, New York（1984）；McKillop,A.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5：1-300, Pergamon Press, New York（1996）を参照のこと）。
【０２６８】
適宜置換されたボロン酸が市販品として入手できない場合には、Ishiyama,Tら（J.Org.Chem., 60 (23): 7508-7510）の方法を用いて、ハロゲン化アリールを、ジボロン種（ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンなど）とのパラジウムを介するカップリングに供する、この方法の変法を選定し、対応する４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランまたは５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン中間体を得てもよい。あるいは、この同じ中間体は、中間体のハロゲン化物を、Murataら（J.Org.Chem., 62(19): 6458-6459 (1997)）によって記載されるように、対応するジアルコキシヒドロボランと反応させることにより調製され得る。アリール／ヘテロアリールハライドまたはトリフラートにカップリングさせるのに、ボロン酸の代わりにボロンピナコラート中間体を用いることができ、あるいはそのボロンピナコラート中間体をボロン酸に変換することができる。あるいはまた、対応するボロン酸は、アリール／ヘテロアリールハライドを金属−ハロゲン交換に付し、トリアルコキシボラート試薬でクエンチし、水性後処理に付すことで調製され、ボロン酸を得ることができる（Miyaura,Nら、Chem, Rev., 95: 2457 (1995)）。
【０２６９】
中間体を合成する範囲は、さらには、上記した前駆体のアリールハライドまたはトリフラートがまた、スティル、ネギシ、ヒヤマおよびクマダ（Stille, Negishi, Hiyama, Kumada）型クロスカップリング法（Tsuji,J.、Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji,J.、Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)）での前駆体でもあるため、スズキ−ミヤウラ・カップリング法を用いる範囲外にまで広がり得る。
【０２７０】
本発明の代表的な化合物はスキーム３に示すように調製され得る。アルデヒド  ３ａから出発し、ビニルグリニャール試薬を添加し、つづいて酸化反応に付し、ビニルケトン  ３ｃを得る。あるいはまた、ビニルグリニャール試薬をワインレブアミド  ３ｇと反応させ、ビニルケトン  ３ｃを得ることもできる。スキーム１、２および６からのアミンをマイケル付加反応に付し、つづいて３ｄでアシル化して化合物  ３ｅを得、それを塩基で環化し、ジヒドロピリドン  ３ｆを得る。
【化７１】
2015528022.tif 000089
【０２７１】
別法として、本発明の化合物はまた、スキーム４に示されるように調製されてもよい。アリルグリニャール試薬を化合物  ４ａに付加し、つづいてＴＢＳ保護に付して化合物  ４ｂを得る。ＯｓＯ４での酸化に供し、アルデヒド  ４ｃを得る。スキーム１、２および６で調製したアミンを還元アミノ化に付し、つづいて３ｄでアシル化し、化合物  ４ｅを得る。化合物  ４ｅを脱保護し、つづいて酸化および環化に供し、化合物  ４ｇを得る。
【化７２】
2015528022.tif 000090
【化７３】
2015528022.tif 000091
本発明の代表的なピリダジノン化合物はスキーム５に示されるように調製され得る。Vidal（Chem.Eur.J., 1997, 3（10）, 1691）によって記載の修飾された操作を用いて、アミン  ５ａをオキサジリジン  ５ｂと反応させ、Ｂｏｃ保護のヒドラジン誘導体を得ることができる。ＴＦＡ／ジクロロメタンまたはジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌのいずれかで脱保護し、ヒドラジン  ５ｃを得る。ヒドラジン  ５ｃを適宜置換されたヒドロキシフラノン  ５ｄとメタノール中にて高温で縮合させ、ピリダジノン  ５ｅを得る。適宜置換されたヒドロキシフラノン誘導体  ５ｄは、van Niel（J.Med.Chem., 2005, 48, 6004）に記載の修飾された操作に従ってスチレン  ５ｇから２工程で調製され得る。スチレン  ５ｇはＴＦＡ中にて四酢酸鉛で酸化し、対応するアセトアルデヒド誘導体を得、つづいてモルホリンおよび塩酸の存在下、高温でグリオキシル酸と縮合させて５ｄを得る。
【０２７２】
本発明の化合物（環Ａがイミダゾール環である）を調製するための中間体は、スキーム６に記載の一般的方法（Contour-Galceraら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (5): 741-745 (2001)）に従って適宜Ｎ−保護されたアリルグリシン  ６ａより調製され得る。６ａと、適宜置換されたブロモアセトフェノン  ６ｂとの、炭酸水素カリウム、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中での縮合により、ケトエステル中間体が得られ、それを環化し、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中にて過剰量の酢酸アンモニウムの存在下で加熱することによりイミダゾール  ６ｃを得ることができる。この後者の変形は、都合よくは、小規模ではマイクロ波反応器中にて１６０℃で、より大きな規模ではディーン−スターク・トラップを通して水を除去しながら混合物を還流することにより実施され得る。次に、得られたイミダゾール  ６ｃを、ＳＥＭ−Ｃｌと、水素化ナトリウムまたはジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中で反応させることによって保護する。次に、ニトロ中間体  ６ｄをＺｎ介在性還元を用いることで対応するアニリン  ６ｅに変換する。６ｅの適当なアルケノン酸およびＴ３ＰまたはＢＯＰ試薬などのカップリング剤でのアシル化、あるいはまたアルケン酸クロリドと、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下での反応によるアシル化により、ジエン  ６ｆを得、それをｐ−トルエンスルホン酸およびグラブスＩＩ触媒の存在下にあるＤＣＭまたはＤＣＥなどの適当な溶媒で希釈した溶液にて加熱することにより閉環メタセシスに供し、対応するマクロ環  ６ｇを得る（Tetrahedron Letters, 44: 1379 (2003)）。アルケン  ６ｇを次にパラジウム炭素または酸化白金のいずれかで水素を用いて還元し、その後でＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護に付し、アミン  ６ｋ（Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。Ｒ＝アルキル基である場合、イミダゾール  ６ｈはＮＢＳで臭素化され、ブロミド  ６ｉを得ることができる。Ｐｄを触媒とするボロン酸とのスズキカップリング反応によりイミダゾール  ６ｊを得、その後でＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護してアミン６ｋを得る。式６ｋの化合物はスキーム３に従って本発明の化合物に変換され得る。
【化７４】
2015528022.tif 000092
【０２７３】
本発明の化合物（環Ｂがピラゾール環である）を調製するための中間体は、スキーム７に開示される一般的方法に従って、適切にはクロリド  １ｃより調製され得る。保護基相互変換を２工程で行い、７ａを得ることができる。４−クロロピリジン  ７ａとボロン酸エステルとの間のスズキ・ミヤウラカップリング反応をリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯおよびＨ２Ｏなどの溶媒混合液またはＤＭＦ中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２複合体などのプレ触媒を用いて行い、７ｂを得る。ボロン酸  ７ｂとブロミド  ７ｃをスズキカップリング反応に付し、ピラゾール  ７ｄを得る。式７ｄの化合物は、スキーム１およびスキーム３に従って本発明の化合物に変換され得る。
【化７５】
2015528022.tif 000093
【０２７４】
本発明の化合物の合成に有用な代表的な位置異性ピラゾール含有のアミドマクロ環の中間体がスキーム８に記載される。ヒドラジン  ８ａはピリジンクロリド  ７ａをＮＨ２ＮＨ２・水和物と一緒に加熱することで得ることができる。その後で、ヒドラジン  ８ａをシアノケトン  ８ｂと縮合し、アミノピラゾール  ８ｃを得る。式８ｃの化合物は、スキーム１およびスキーム３に従って本発明の化合物に変換され得る。
【化７６】
2015528022.tif 000094
【０２７５】
中間体および最終生成物の精製は順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記しない限り、ＳｉＯ２を予め充填したカートリッジを用い、ヘキサンと酢酸エチルまたはＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％水、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、（あるいは）Sunfire Prep Ｃ１８  ＯＢＤの５μ  ３０ｘ１００ｍｍを用い、０〜１００％の勾配を２５分にわたりＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１、Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１）で溶出して実施された。
【０２７６】
特に断りがなければ、最終生成物の分析は逆相分析用ＨＰＬＣで実施された。
【０２７７】
方法Ａ：分析用ＨＰＬＣ操作の多数は：SunFire（４.６ｘ１５０ｍｍ）（１５分勾配−９５：５のＨ２Ｏ／ＡＣＮ〜９５：５のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ）であった。
方法Ｂ：分析用ＨＰＬＣ操作の小数は：Zorbax（４.６ｘ７５ｍｍ）（８分勾配−１０：９０のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ〜９０：１０のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０.２％Ｈ３ＰＯ４）であった。
方法Ｃ：Waters Acquity UPLC BEH  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：０−１００％Ｂ（３分間で）、次に０.７５分間１００％Ｂで保持する；流速：１.１１ｍＬ／分。
方法Ｄ：Waters Acquity UPLC BEH  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：０−１００％Ｂ（３分間で）、次に０.７５分間１００％Ｂで保持する；流速：１.１１ｍＬ／分。
多数の質量スペクトルの操作は、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Phenomenex Luna Ｃ１８（２ｘ３０ｍｍ）（２分勾配  ９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ〜９０％ ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）を用いて、（または）ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ--０〜１００％の勾配を２分間にわたりＢ（Ａ：９０／１０／０.１  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ；Ｂ＝９０／１０／０.１  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で溶出してなされた。
【０２７８】
中間体１
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化７７】
2015528022.tif 000095
中間体１Ａ．  １−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
【化７８】
2015528022.tif 000096
【０２７９】
ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２４ｍＬ、２４.００ミリモル）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン下、０℃で、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３.２ｇ、１８.１３ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２にまでクエンチした。該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（３.７１ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、８.１、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７.２、１０.４、５.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.３１（ｍ，１Ｈ）、５.２８（ｄｔ，Ｊ＝１０.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｄｔ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８０】
中間体１．
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（３.７ｇ、１８.０８ミリモル）のアセトン（９０ｍＬ）中溶液に、ジョーンズ試薬（８.７７ｍＬ、２３.５１ミリモル）を０℃で滴下して加えた。ジョーンズ試薬の添加が終了してから、該反応物をイソプロパノールでクエンチした。該混合物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を黄色油状物（３.４５ｇ、９４％）として得、それを冷凍室中で固化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、８.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−６.９１（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.５、１０.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９−６.１１（ｍ，２Ｈ）
【０２８１】
中間体２
１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化７９】
2015528022.tif 000097
１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドに代えて用いる以外、中間体１に類似する操作を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８２】
中間体３
１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化８０】
2015528022.tif 000098
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドを用いる以外、中間体１と類似する操作を用いて、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４３−７.３６（ｍ，１Ｈ）、６.７５−６.５６（ｍ，２Ｈ）、６.１３−６.０３（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
【０２８３】
中間体４
１−シクロヘキシルプロパ−２−エン−１−オン
【化８１】
2015528022.tif 000099
中間体４Ａ．  １−シクロヘキシルプロパ−２−エン−１−オール：
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを用いることにより、中間体１Ａに記載の操作に従って、この化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５.８６（ｄｄｄ，J＝１７.１、１０.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９−５.０４（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，１Ｈ）、１.９２−０.７９（ｍ，１１Ｈ）
【０２８４】
Zhong（Chemistry-A European Journal, 2012, 18（32）, 9802-9806）による修飾操作に従って中間体４を調製した。ＩＢＸ（６３０ｍｇ、２.２５０ミリモル）を、１−シクロヘキシルプロパ−２−エン−１−オール（２１０ｍｇ、１.５ミリモル）の室温でのＤＭＳＯ（１.５ｍｌ）中溶液に少しずつ添加した。反応物を１時間攪拌し、ついで水（０.９ｍｌ）およびＤＣＭ（０.９ｍｌ）を加えた。固体を濾過で除去した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体４（１２０ｍｇ、収率５８％）を清澄な油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ６.５２−６.３８（ｍ，１Ｈ）、６.３３−６.１８（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｄｄ，J＝１０.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１−２.５３（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.６４（ｍ，６Ｈ）、１.４７−１.１３（ｍ，６Ｈ）
【０２８５】
中間体５
１−（５−クロロピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化８２】
2015528022.tif 000100
中間体５を２工程で調製した。３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに５−クロロニコチンアルデヒドを用い、反応を−７８℃で行う以外、中間体１Ａに記載の操作に従って、アリルアルコールを調製した。このアリルアルコールを中間体４に記載の操作に従ってエノンに酸化した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｔ，J＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，J＝１７.１、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄｄ，J＝１７.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，J＝１０.６、１.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８６】
中間体６
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン・ＴＦＡ
【化８３】
2015528022.tif 000101
中間体６Ａ．  １−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール：
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドを用い、中間体１Ａに記載の操作に従って、この化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.８９−６.７２（ｍ，１Ｈ）、６.２２−６.０６（ｍ，１Ｈ）、５.４２（ｄ，J＝１７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４−５.１７（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）
【０２８７】
中間体６．
中間体６Ａ（３２ｍｇ、０.２３２ミリモル）のＤＣＭ（１.５４４ｍｌ）中の冷却（０℃）した溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２９.５ｍｇ、０.０６９ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、該混合物を周囲温度で１.５時間攪拌した。さらにデス・マーチン・ペルヨージナン（２９.５ｍｇ、０.０６９ミリモル）を加え、該混合物を３０分間攪拌し、ついで該反応物を１０％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄して濃縮した。残渣を逆相 クロマトグラフィーに付して精製し、中間体６（１４ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，J＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，J＝１７.１、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，J＝１６.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，J＝１０.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，J＝０.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８８】
中間体７
１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化８４】
2015528022.tif 000102
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを用いることにより中間体１Ａに記載の操作に従い、中間体４に記載の操作に従って酸化して、中間体７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.００−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.２３−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄｄ，J＝１６.９、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄｄ，J＝１６.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｄｄ，J＝１０.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）
【０２８９】
中間体８
（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル
【化８５】
2015528022.tif 000103
２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（０.１ｍＬ、０.６２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ジ塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（０.６２２ｍＬ、１.２４４ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（１滴）を添加した。反応物を室温で２.５時間攪拌し、減圧中で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.２４（ｄｑ，Ｊ＝８.４、７.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.５５−３.４７（ｄ，Ｊ＝２１.４６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２−１.３８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２９０】
中間体９
（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロパナール
【化８６】
2015528022.tif 000104
中間体９Ａ．  （Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール：
ペンタン中１Ｍアリルビス（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプタン−３−イル）ボランの無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。該溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロピコリンアルデヒド（０.５ｇ、３.１３ミリモル）を２０分間にわたって滴下して加えた。得られた溶液をさらに１時間攪拌した。該混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、つづいて水酸化リチウム（０.３００ｇ、１２.５４ミリモル）、過酸化水素（０.３８４ｍＬ、１２.５４ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温まで加温し、１時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体９Ａ（０.５４ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
中間体９Ｂ．  （Ｒ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−４−クロロ−３−フルオロピリジン：
中間体９Ａ（０.５２ｇ、２.５８ミリモル）、ＴＢＳ−Ｃｌ（０.４６６ｇ、３.０９ミリモル）、イミダゾール（０.２１１ｇ、３.０９ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.３７８ｇ、３.０９ミリモル）の溶液を室温で１２時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機溶液を減圧中で濃縮し、油状残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体９Ｂ（０.４２ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３０（ｄ，J＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄｔ，J＝１７.２、１０.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６−４.９５（ｍ，３Ｈ）、２.８３−２.４５（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.７８（ｍ，９Ｈ）、０.１０−０.０３（ｍ，３Ｈ）、−０.０２−−０.１５（ｍ，３Ｈ）
【０２９２】
中間体９．  （Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロパナール：
氷浴中の中間体９Ｂ（１.０ｇ、３.１７ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、オスミウム酸水溶液（４重量％）（１.７３９ｍＬ、０.２２２ミリモル）を、つづいて過ヨード酸ナトリウム（１.６９３ｇ、７.９１ミリモル）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。該反応混合物に、水を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。所望のフラクションを一緒にプールし、合わせて中間体９（０.９３ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.７９（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.５７−５.４５（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.７９（ｍ，２Ｈ）、０.７５（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，３Ｈ）、−０.１４（ｓ，３Ｈ）
【０２９３】
中間体１０
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸
【化８７】
2015528022.tif 000105
中間体１０Ａ．  （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン：
２−メチルブタ−３−エン酸（５.５９ｇ、５５.９ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（６.１４ｍＬ、５５.９ミリモル）のＴＨＦ（６２ｍＬ）中溶液に、０℃で、塩化ピバロイル（６.８７ｍＬ、５５.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃に冷却し、約２時間攪拌した。別のフラスコにて、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（８.２５ｇ、４６.６ミリモル）のＴＨＦ（１２６ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＮ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（２０.４９ｍＬ、５１.２ミリモル）を滴下して加えた。３５分後、この反応物をカニューレを通して第一の反応物に移した。反応混合液を−７８℃で２時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物（１５ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（６.５９ｇ、５５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３６−７.１９（ｍ，５Ｈ）、６.０３−５.９３（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１０（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
別のジアステレオマー：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（４.６ｇ、３８％）も白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
中間体１０．  （Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸：
中間体１０Ａ（６.０５ｇ、２３.３３ミリモル）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）中無色透明溶液に、０℃で過酸化水素（９.５３ｍＬ、９３ミリモル）（３０％水溶液）を、つづいて２Ｎ  水酸化リチウム（２３.３３ｍＬ、４６.７ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、該反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）でクエンチした。次に該反応物を濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を水で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨを約３の酸性にし、ついでそれをＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、所望の生成物（２.１５ｇ、９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.８４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１０.１、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.１３（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２９５】
中間体１１
４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン−２−オン
【化８８】
2015528022.tif 000106
中間体１１Ａ．  １−クロロ−３−エテニル−２，４−ジフルオロベンゼン：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６.６８ｇ、１８.６９ミリモル）のジエチルエーテル（４８.６ｍｌ）中の冷却（−２０℃）した懸濁液に、ｎＢｕＬｉ（６.８０ｍＬ、１６.９９ミリモル）を滴下して加えた。得られた黄色懸濁液を０℃に加温し、２時間攪拌した。分離フラスコにて、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３.０ｇ、１６.９９ミリモル）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液を調製し、０℃に冷却した。次に、イリドの溶液をカニューレを通して加え、粘性の懸濁液を得た。該懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、ついで該反応物を室温に加温した。２２時間後、該反応物を０℃に冷却し、ついで水を加えた。該反応物を室温に加温し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙褐色固体（３.２０ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.５１０ g，１３％）を清澄な無色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）  δ  ７.２２（ｔｄ，J＝８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｔｄ，J＝９.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，J＝１８.０、１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，J＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｄｄ，J＝１２.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２９６】
中間体１１．  ヴァン・ニール（van Niel、J.Med.Chem., 2005, 48,6004）に記載される修飾操作を用いた。四酢酸鉛（１.２７０ｇ、２.８６ミリモル）のＴＦＡ（２.８６ｍｌ）中の冷却（−５℃）した清澄な無色溶液に、中間体１１Ａ（０.５００ｇ、２.８６ミリモル）のＤＣＭ（２.８ｍＬ）中の清澄な無色溶液を滴下して加えた。添加の間、反応温度が２℃を越えることはなかった。添加後、得られた清澄な淡黄色溶液を室温に加温した。２時間後、水（１０ｍＬ）を滴下して加え、赤褐色懸濁液を得た。該懸濁液をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。濾液を分離し、水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（０.６３９ｇ）を清澄な淡黄色油状物として得た。この材料を次工程にさらに精製することなく用いた。
【０２９７】
モルホリン（０.２６２ｍＬ、３.０１ミリモル）のジオキサン（１.８ｍＬ）中溶液に、６Ｍ  ＨＣｌ（０.４８７ｍＬ、２.９２ミリモル）を、つづいてグリオキシル酸・一水和物（０.２５０ｇ、２.７２ミリモル）を添加した。次に、２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（０.５４６ｇ、２.８７ミリモル）のジオキサン（２.０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた二相反応混合物を加温して還流させた。２時間後、反応を止めて室温に冷却した。水を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して緑色油状物を得、それを高真空下で固化させ、緑色固体（０.６５７ｇ）を得た。次に、１：１  ヘキサン／ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、超音波処理に付して懸濁液を得た。該固体を濾過で集め、１：１  ヘキサン／ジエチルエーテルで濯ぎ、風乾させ、減圧下で乾燥させて中間体１１（０.２４０ｇ、３４％）をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６.９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｔｄ，J＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
【０２９８】
中間体１２
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイルクロリド
【化８９】
2015528022.tif 000107
中間体１２．
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.４５０ｇ、４.４９ミリモル）のＤＣＭ中冷却（０℃）溶液に、シュウ酸クロリド（０.３９３ｍＬ、４.４９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で１.３時間攪拌させた。得られた（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイルクロリドの溶液を直接用いた。
【０２９９】
中間体１３
２−イソプロピルブタ−３−エン酸
【化９０】
2015528022.tif 000108
ジイソプロピルアミン（３.６４ｍＬ、 ２５.６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（５８.１ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１５.９７ｍＬ、２５.６ミリモル）を滴下して加えた。該溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、ついでブタ−３−エン酸（０.９９０ｍＬ、１１.６２ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、ヨウ化イソプロピル（１.７３９ｍＬ、１７.４２ミリモル）を添加し、該反応物をゆっくりと一夜にわたって室温にまで加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を滴下して加えて得られた白色懸濁液をクエンチした。次に１Ｎ  ＨＣｌを該混合物が酸性になるまで加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、次に濃縮した。順相クロマトグラフィー（ＫＭｎＯ４スタインで可視化した）に付して精製し、中間体１３（１.０９ｇ、７３％）を清澄な油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５.９８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.３３−５.０５（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，J＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.０９−０.７４（ｍ，６Ｈ）
【０３００】
中間体１４
２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５−ニトロ−フェニルアミン
【化９１】
2015528022.tif 000109
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０.０ｇ、４６.１ミリモル）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１３.０１ｇ、５７.６ミリモル）、酢酸カリウム（１３.５７ｇ、１３８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.９４１ｇ、１.１５２ミリモル）を含有する、還流冷却器を備えたフレーム乾燥したフラスコに、ＤＭＳＯ（１３２ｍＬ）を加えた。得られた暗赤褐色懸濁液をアルゴンで３０分間脱気し、ついで該反応物を８０℃に加温した。４時間後、反応を止めて、室温に冷却した。反応物を激しく白斑した氷冷水（３００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、褐色懸濁液を得た。１０分間攪拌した後、該懸濁液を濾過し、固体を集めた。固体を水（３ｘ１２５ｍＬ）で濯ぎ、風乾させ、ついで減圧下で乾燥させ、褐色固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体１４（４.３６ｇ）を橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３.１（Ｍ−Ｃ５Ｈ８＋Ｈ）＋
中間体１５
４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン
【化９２】
2015528022.tif 000110
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを用い、中間体１１に記載の操作に従って、中間体１５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０.９（Ｍ＋２＋Ｎａ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４６（ｄｄ，J＝８.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，J＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
【０３０１】
中間体１６
２−（ベンジルオキシ）ブタ−３−エン酸
【化９３】
2015528022.tif 000111
中間体１６Ａ．  メチル  ２−（ベンジルオキシ）ブタ−３−エノアート：
バイアル中に、メチル  ２−ヒドロキシブタ−３−エノアート（１ｇ、８.６１ミリモル）およびＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）を合わせ、次に（ブロモメチル）ベンゼン（１.５３６ｍＬ、１２.９２ミリモル）を加えた。酸化銀（Ｉ）（５.９９ｇ、２５.８ミリモル）をアルゴン流の下で該バイアルに少しずつ添加した。反応混合液を週末を通して室温で攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、次に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＫＭｎＯ４スタインで可視化した）に付して精製し、中間体１６Ａ（０.９ｇ、収率５０.７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３０２】
中間体１６：  中間体１６Ａ（０.９ｇ、４.３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（５.００ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム（２.４００ｍＬ、４.８０ミリモル）で処理し、ついで０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質のすべてが消費されたことを示した。反応物が未だ０℃である間に、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性にし、ついで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１６（６１５ｍｇ、収率７３.３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３０３】
中間体１７
メチル  ４−（２−ブロモアセチル）−３−ニトロフェニルカルバマート
【化９４】
2015528022.tif 000112
中間体１７Ａ．  メチル４−ヨード−３−ニトロフェニルカルバマート：
４−ヨード−３−ニトロアニリン（８.４６ｇ、３２.０ミリモル）のＤＣＭ（３２０ｍＬ）およびピリジン（２.８５ｍＬ、３５.２ミリモル）中冷却（０℃）黄色懸濁液に、クロロギ酸メチル（２.６１ｍＬ、３３.６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合液は明黄色溶液に変化し、攪拌を１.５時間続けた。１．５時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、つづいて食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。次に該残渣をＤＣＭ（約１００ｍＬ）に溶かし、ついでヘキサン（６００ｍＬ）を添加して黄色懸濁液を得た。上記の懸濁液を濾過し、その濾過した固体をヘキサンで濯ぎ、風乾させて所望の生成物を黄色固体（１０.３ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１.３（Ｍ−Ｈ）＋
【０３０４】
中間体１７Ｂ．  メチル４−（１−エトキシビニル）−３−ニトロフェニルカルバマート：
中間体１７Ａ（１ｇ、３.１１ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１.５７４ｍＬ、４.６６ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.１０９ｇ、０.１５５ミリモル）のトルエン（６.２１ｍＬ）中溶液を１１０℃で２時間加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷却し、０.４５μＧＭＦフィルターを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１７Ｂを褐色固体（０.５６ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
中間体１７．  メチル４−（２−ブロモアセチル）−３−ニトロフェニルカルバマート：
（参考文献：J.Med.Chem., 45：2127-2130（2002））；別の中間体１７Ｂ（０.５６ｇ、２.１０３ミリモル）のＴＨＦ（３.１２ｍＬ）および水（１.０９１ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.３７４ｇ、２.１０３ミリモル）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと食塩水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を黄色油状物（０.６６７ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７.２（Ｍ＋Ｈ）＋、３１９.２（Ｍ＋２Ｈ）＋
【０３０６】
中間体１８
１−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化９５】
2015528022.tif 000113
３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０.５０１ミリモル）の０℃でのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（０.６０１ｍＬ、０.６０１ミリモル）を滴下して加えた。１時間後、さらにグリニャール試薬（０.２ｍＬ）を加えた。清澄な溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次に該反応物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１８（２３ｍｇ、収率２７.６％）を清澄な油状物として得、それを生成物の不安定性のために直ちに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９１（ｔ，J＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｄｄ，J＝１７.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，J＝１０.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３０７】
中間体１９
Ｔｅｒｔ−ブチル  （４−アクリロイルピリジン−２−イル）カルバマート
【化９６】
2015528022.tif 000114
中間体１９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）カルバマート：
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソニコチン酸（０.２０ｇ、０.８３９ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.０３９ｇ、０.２５２ミリモル）、ＥＤＣ（０.１９３ｇ、１.００７ミリモル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.０８２ｇ、０.８３９ミリモル）のアセトニトリル（８ｍＬ）中懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０.３５１ｍＬ、２.５２ミリモル）を添加した。１４時間後、さらなるＥＤＣ（０.１３０ｇ、０.８３９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.３５１ｍＬ、２.５２ミリモル）を加えた。反応物を室温で一夜攪拌し、ついで水および飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１９Ａ（０.０７９ｇ、収率３３.５％）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄｄ，J＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，J＝５.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）
【０３０８】
３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに中間体１９Ａを用いて、中間体１８と同様の操作を用いて、中間体１９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.４６−８.３４（ｍ，２Ｈ）、８.２１−８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，J＝５.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，J＝１７.３、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄｄ，J＝１７.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，J＝１０.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.４７（ｍ，９Ｈ）
【０３０９】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アクリロイルピペリジン−１−カルボキシラート
【化９７】
2015528022.tif 000115
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートを用い、中間体４に記載の操作に従って、中間体２０を調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０３１０】
中間体２１
１−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化９８】
2015528022.tif 000116
中間体２１．  １−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン：
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロイソニコチンアルデヒドを用い、中間体４に記載の操作に従って、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５８（ｄｄ，J＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，J＝１.４、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，J＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.５５−６.４０（ｍ，１Ｈ）、６.１０（ｄｄ，J＝１０.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１１】
中間体２２
１−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化９９】
2015528022.tif 000117
中間体２２．  １−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン：
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに６−クロロピリジン−２−カルバルデヒドを用いて、中間体４に記載の操作に従って、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０６（ｄｄ，J＝７.６、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄｄ，J＝７.９、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄｄ，J＝１７.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｄｄ，J＝１０.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１２】
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アクリロイルピペリジン−１−カルボキシラート
【化１００】
2015528022.tif 000118
中間体２３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アクリロイルピペリジン−１−カルボキシラート：
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに１−ｂｏｃ−２−ピペリジンカルバルデヒドを用いて、中間体４に記載の操作に従って、この化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４０.１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ６.５６（ｄｄ，J＝１７.３、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄｄ，J＝１７.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄ，J＝１０.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５−４.６１（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.９１（ｔ，J＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｄ，J＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.５４−１.２０（ｍ，１０Ｈ）
【０３１３】
中間体２４
１−（３−メチルシクロヘキシル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１０１】
2015528022.tif 000119
中間体２４Ａ．  ３−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド：
３−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、７.０３ミリモル）の、０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、シュウ酸クロリド（４.２２ｍＬ、８.４４ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（１滴）を添加した。３０分後、該混合物を室温にまで加温し、攪拌を室温で１.５時間続けた。反応物を濃縮乾固し、粗メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１.１３ｇ、収率１００％）を黄色液体として得た。
【０３１４】
中間体２４Ｂ．  Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド：
３−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１.１３ｇ、７.０３ミリモル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.７５５ｇ、７.７４ミリモル）の０℃でのＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１.２５２ｍＬ、１５.４８ミリモル）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、該混合物を室温にまで加温した。１時間後、反応物を蒸発乾固させ、エーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合液（４０ｍｌ）で希釈し、次に食塩水で洗浄した。水層をエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合液でもう一度洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１.１ｇ、収率８４％）を清澄な黄色がかった油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ３.７４−３.６５（ｍ，３Ｈ）、３.２０−３.１４（ｍ，３Ｈ）、２.７１（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.１２（ｍ，１０Ｈ）、０.９４−０.８８（ｍ，３Ｈ）
【０３１５】
３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりに中間体２４Ｂを用い、中間体１８と同様の操作を使用して中間体２４を調製した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体２４（３６３ｍｇ、収率７３.６％）を、清澄な油状物であり、シス／トランス異性体の混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
中間体２５
１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１０２】
2015528022.tif 000120
【０３１７】
中間体２５Ａ．  ５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド：
５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１.２９ｇ、７.８９ミリモル）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０.５７４ｇ、７.８９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２.８３ｇ、８.６８ミリモル）／ＤＭＳＯ（１５.７８ｍｌ）に栓をし、４５℃で４時間加熱し、ついで室温に冷却し、室温で週末にわたって攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体２５Ａ（６７４ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１８】
中間体２５．
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いる以外、中間体１と同様の操作を用いて中間体２５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３２−８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４−６.２６（ｍ，１Ｈ）、５.９７−５.８２（ｍ，２Ｈ）
【０３１９】
中間体２６
１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１０３】
2015528022.tif 000121
中間体２６Ａ．  ５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド：
５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（５０３ｍｇ、３.０８ミリモル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２１３ｍｇ、３.０８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００５ｍｇ、６.１５ミリモル）／ＤＭＦを室温で終夜攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を水で洗浄し、第一の水相を１Ｎ  ＨＣｌで中和してｐＨ５とし、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＥｔＯＡｃ相を合わせ、大量の水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体２６Ａ（１２４ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
中間体２６．
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いる以外、中間体１と同様の操作を用いて中間体２６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.７９（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，J＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，J＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，J＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，J＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，J＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２１】
中間体２７
１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１０４】
2015528022.tif 000122
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに、３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いる以外、中間体１と同様の操作を用いて中間体２７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，J＝８.５、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，J＝８.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄｄ，J＝１７.５、１０.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄ，J＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｄｄ，J＝１７.６、０.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２２】
実施例１
【０３２３】
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１０５】
2015528022.tif 000123
【０３２４】
１Ａ．  （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド：（Liu,G.ら、J.Org.Chem., 64：1278（1999））；
Ｓ−（−）−ｔ−ブチル−スルフィナミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のジクロロメタン（１４.１３ｍＬ）中溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４−クロロピコリンアルデヒド［１.０ｇ、７.０６ミリモル、Negiによって記載された修飾方法（Synthesis, 991（1996））に従って調製］を連続して添加した。白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、該褐色懸濁液をセライト（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭで溶出し、清澄な褐色濾液を得た。濃縮して褐色油状物（１.８５ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１Ａ（１.３１ｇ）を清澄黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
１Ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エンイル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド：
塩化インジウム（ＩＩＩ）（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の冷却（０−５℃）した混合物に、アリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１Ｍ）（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。反応物を放置して室温に加温した。室温で１時間経過した後、１Ａ（１０ｇ、４０.９ミリモル）のエタノール（１７０ｍＬ）中溶液を加えた。２−３時間経過した後、反応物を５０−５５℃で減圧濃縮した。該粗物質を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１ｘ５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１Ｂ（１３.５ｇ、１０６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３２６】
１Ｃ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバマート：
１Ｂ（７５ｇ、２６１ミリモル）をメタノール（１５００ｍＬ）に溶かした。塩酸（６Ｎ）（７５０ｍＬ、４.５モル）を加えた。反応物を室温で２−３時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）中に抽出した。有機層を合わせて、水（１ｘ１Ｌ）および食塩水（１ｘ１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下、５０−５５℃で濃縮し、粗生成物（４３ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。粗生成物（４２ｇ、２３０ミリモル）をジクロロメタン（４２０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を添加し、つづいてＢＯＣ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温で２−３時間攪拌した。反応物を過剰量のＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（１ｘ５００ｍｌ）および食塩水（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過して濃縮した。次に該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｃ（６１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２７】
１Ｄ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバマート：
ＲＢＦに、１Ｃ（３.３３ｇ、１１.７８ミリモル）、中間体１４（５.８９ｇ、２３.５５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.９６２ｇ、１.１７８ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（５.００ｇ、２３.５５ミリモル）を添加した。該ＲＢＦに還流冷却器を付け、次に該装置にアルゴンを数分間パージした。次に、気体を除去したＤＭＳＯ（容量：５８.９ｍｌ）を添加し、つづいて気体を除去した水（１.０６１ｍＬ、５８.９ミリモル）を添加した。明橙色懸濁液を９０℃で６時間加温し、次に室温に冷却し、終夜攪拌した。反応物をブフナ（Buchner）漏斗を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、固体を取り除いた。次に濾液をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、それで乳濁液を得た。食塩水を添加し、乳濁液を分散させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粘性の高い黒色油状物（１０.２ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｄを橙色泡沫物（２.９０ｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
１Ｅ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（２，４−ジアミノフェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバマート：
１Ｄ（２.９ｇ、７.５４ミリモル）のメタノール（７５ｍＬ）中の清澄な橙色溶液に、亜鉛末（４.９３ｇ、７５ミリモル）および塩化アンモニウム（４.０４ｇ、７５ミリモル）を連続して添加した。得られた懸濁液を４時間激しく攪拌した。反応物は黄色の濾液であった。該濾液を濃縮し、黄黒色残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃと０.２５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。有機層を０.２５Ｍ  ＨＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４で塩基性にし、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１Ｅ（２.６３ｇ、９８％）を褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
１Ｆ．  ｛３−アミノ−４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブタ−３−エンイル）−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル：
１Ｅ（２.６３ｇ、７.４２ミリモル）およびピリジン（０.６００ｍＬ、７.４２ミリモル）のジクロロメタン（７４.２ｍｌ）中の冷却（−７８℃）した清澄な褐色溶液に、クロロギ酸メチル（０.５１６ｍＬ、６.６８ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。該反応物を−７８℃で攪拌した。１．５時間後、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、該反応物を室温に加温した。該反応物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ（約１０ｍＬ）に溶かし、次にヘキサン（約３００ｍＬ）を加え、底に褐色のガム状の粘性物質がたまっている褐色懸濁液を得た。該混合物を超音波処理に付し、底に褐色な物質があるが、ほとんど清澄な溶液を得た。該溶液をデカントし、底の物質をヘキサンで濯ぎ、乾燥させて１Ｆ（２.７ｇ、８８％）をわずかに褐色な泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
１Ｇ．  メチル  Ｎ−（４−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］フェニル）カルバマート：
中間体１０（１.２０１ｇ、１２.００ミリモル）、１Ｆ（３.３ｇ、８.００ミリモル）、ピリジン（１.９３７ｍＬ、 ２４.００ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（４０.０ｍｌ）をアルゴン下で−１０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（９.５２ｍＬ、１６.００ミリモル）を滴下して加え、−１０℃で攪拌し、ついで一夜にわたって室温にまで徐々に加温した。反応混合液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、１Ｇ（４.０６ｇ、９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.８７−５.７３（ｍ，２Ｈ）、５.１６−５.０２（ｍ，４Ｈ）、４.７９−４.７１（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
１Ｈ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル］カルバマート：
ＲＢＦに、１Ｇ（０.５ｇ、１.０１１ミリモル）、ｐＴｓＯＨ・一水和物（０.２１２ｇ、１.１１２ミリモル）およびジクロロメタン（８４ｍｌ）を添加した。該フラスコに還流冷却器を取り付け、清澄な黄色溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に該反応物を加温して１時間還流させた。ついで、グラブスＩＩ（０.１７２ｇ、０.２０２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を該反応混合物に滴下して加えた。還流温度で４時間経過した後、該反応物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。次に該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、１Ｈ（０.３３６ｇ、収率７１.２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.７５−５.６５（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.３０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
１Ｉ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
１ＨをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、真空状態とし、Ａｒを補充し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（０.６８４ｇ、０.６４３ミリモル）を加え、真空とし、Ａｒを補充し、次に真空とし、Ｈ２の補充を３回行い、５５ｐｓｉのＨ２下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、Ｎ２下、セライトパッドを通して固体を濾去し、多量のＭｅＯＨで洗浄し、得られた暗色濾液を、Ｎ２下でホワットマン・オートバイアル（６ｘ）およびターゲット２ナイロン０．２μＭシリンジフィルター（６ｘ）を介してさらに濾過し、無色の清澄溶液を得、それを減圧下で濃縮して１Ｉ（３ｇ、６.４ミリモル、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.８４−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）、１.２１−１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.１１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
１Ｊ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
１Ｉ（３ｇ、６.４０ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）にＴＦＡ（１４.８０ｍＬ、１９２ミリモル）を添加した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｊを黄色固体（３.８ｇ、６.４ミリモル）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
１Ｊ．  （別の２ＨＣｌ塩）：メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・２ＨＣｌ塩：
１Ｉ（０.８８０ｇ、１.８７８ミリモル）を含有するフラスコに、４.０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２１.１３ｍＬ、８５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を超音波処理に付し、清澄な黄色溶液を得た。５分ないし１０分経過した後、沈殿物が形成した。１時間後、反応を止めて、沈殿物を濾過で集めた。固体をジオキサンで濯ぎ、風乾させて吸湿性黄色固体を得た。該固体をメタノールに溶かし、濃縮し、凍結乾燥させて１Ｊ（別の２ＨＣｌ塩）（０.７１７１ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
１Ｋ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
１Ｊ（７５ｍｇ、０.１２ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍｌ）をＤＩＥＡ（０.１２ｍＬ、０.６９ミリモル）に加え、徹底的に超音波処理に付した。反応物を室温でさらに３０分間攪拌し、中間体３（２４ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、室温で攪拌した。３時間後、反応混合物をＮ２下で０℃に冷却し、中間体８（６２ｍｇ、０.２９ミリモル）を加えた。１５分後に、濃縮したＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応をクエンチした。ＤＣＭ相を分け、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）（ｘ１０）で、つづいて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色固体の粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｋを灰白色固体（６５ｍｇ、０.０８５ミリモル、７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
実施例１．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
１Ｋ（６５ｍｇ、０.０８５ミリモル）／ＭｅＯＨ（１.７ｍｌ）をＮ２下で０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％）（５５ｍｇ、０.２６ミリモル）を滴下して加えた。１０分後に、反応混合物をＨＣｌ（水中１Ｎ）（０.２７ｍＬ、０.３４ミリモル）を用いて０℃でクエンチし、ついで減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、白色スラリー溶液を得、それにＤＣＭを添加した。該混合物を分配させた。ＤＣＭ相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、ついで食塩水でさらに洗浄し；ＤＣＭ相を分離した。減圧下で小容量に濃縮し、濾過し、白色固体をＭｅＯＨとＤＣＭの混合液（５ｍＬ）で濯いだ。集めた白色固体を減圧下で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、濾過し、その白色固体をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、実施例１（２４ｍｇ、４６％）をベージュ色固体の生成物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.６８（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、５.３７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.７５（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.２６−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｍ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８−１.０２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
実施例２
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１０６】
2015528022.tif 000124
２Ａ：メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：  中間体１の代わりに中間体２を用いることを除いて、実施例１と同様の操作を使用して２Ａを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８.５６−８.６８（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.６７（ｍ，８Ｈ）、５.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.５７−５.７１（ｍ，１Ｈ）、３.８９−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.８４（ｍ，４Ｈ）、２.５１−２.６８（ｍ，３Ｈ）、２.１０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.８０−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６−０.９４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１分
【０３３８】
実施例２：
マイクロ波管に、２Ａ（１０ｍｇ、０.０１５ミリモル）、カリウムトリフルオロメチルボラート（１.８５９ｍｇ、０.０１５ミリモル）および炭酸セシウム（１４.９０ｍｇ、０.０４６ミリモル）／ＴＨＦ（２９０μＬ）および水（１４.５２μＬ）を加えた。反応混合液に数分間にわたってＡｒを通気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.２４５ｍｇ、１.５２５マイクロモル）を加えた。密封し、９０℃で５時間、ついで室温で週末にわたって加熱した。反応を終わらせるのに、さらにＴＨＦ、カリウムトリフルオロメチルボラートおよびＰｄ触媒を加え、気体を除去し、密封し、９０℃で終夜加熱した。ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。ＭｅＯＨに再び溶かし、一滴のＴＦＡと、ＤＭＦを添加し、すべての生成物を溶解させた。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２をオフホワイト色固体（７.４ｍｇ、６８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８.７６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.４０（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１−３.８３（ｍ，５Ｈ）、２.６９−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.３７（ｍ，４Ｈ）、２.０４−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１−１.０２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.６分、純度＝９９％
【０３３９】
実施例３
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１０７】
2015528022.tif 000125
実施例２Ａ（１０ｍｇ、０.０１５ミリモル）含有のマイクロ波管に、ジシアノ亜鉛（３.５８ｍｇ、０.０３０ミリモル）、亜鉛（０.２９９ｍｇ、４.５７マイクロモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物にＡｒを数分間にわたって通気し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０.７７９ｍｇ、１.５２５マイクロモル）を加えた。反応物を密封し、油浴中、８０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３を白色固体（４ｍｇ、３１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.５４−７.６０（ｍ，２Ｈ）、６.１９（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２−３.８８（ｍ，５Ｈ）、２.８５−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４−１.０２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９分、純度＝８８％
【０３４０】
実施例４
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１０８】
2015528022.tif 000126
実施例２Ａを実施例３に変換する間に、副生成物として実施例４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.６４（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.７０（ｍ，５Ｈ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３−３.９０（ｍ，５Ｈ）、２.８２−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.０１−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１−１.０３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３分
【０３４１】
実施例５
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１０９】
2015528022.tif 000127
５Ａ．  メチル  ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ニトロベンゾアート：
メチル  ４−ホルミル−３−ニトロベンゾアート（９.０ｇ、４３.０ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、エチレングリコール（７.２０ｍＬ、１２９ミリモル）を、つづいてｐ−ＴｓＯＨ（０.４０９ｇ、２.１５２ミリモル）を加え、ディーン・スターク・トラップを用いてＨ２Ｏを共沸除去しながら反応混合物を４時間還流温度で加熱した。次に反応混合液を冷却し、ＤＣＭで希釈した。次に該ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。該残渣を最小量のＤＣＭに溶かし、シリカゲル クロマトグラフィーに付して精製し、５Ａ（８.５３ｇ、７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｄｔ，Ｊ＝３.８、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｄｔ，Ｊ＝３.８、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３４２】
５Ｂ．   ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ニトロ安息香酸：
水酸化リチウム・一水和物（５.６７ｇ、１３５ミリモル）を５Ａ（１１.４ｇ、４５.０ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０.０ｍＬ）中溶液に添加した。次に該混合物を５０℃で１時間加熱した。１時間後、加熱温度を室温にまで下げ、攪拌を終夜続けた。次に該反応混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、有機層を濃縮した。残りの水層を１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にし、固体を沈積させた。該固体を濾過で集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で終夜乾燥し、５Ｂを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、４.０５−３.８９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０３４３】
５Ｃ．  メチル  （４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
５Ｂ（６.７７ｇ、２８.３ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の−５℃での溶液に、ＴＥＡ（７.８９ｍＬ、５６.６ミリモル）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）を滴下して加えた。温度を−５℃で維持し、クロロギ酸エチル（３.２５ｍＬ、３４.０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって滴下して加えた。さらに３０分間攪拌した後、ナトリウムアジド（３.６８ｇ、５６.６ミリモル）のＨ２Ｏ（１２.５ｍＬ）中冷却溶液を滴下して加えた。さらに１時間攪拌した後、該反応混合物を減圧中で（加熱することなく）濃縮した。油性残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、（加熱することなく）濃縮してアシルアジドを得た。この物質をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、１１０℃に加熱した。１時間後、該温度を８０℃に下げ、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を加え、加熱を終夜続けた。反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、７Ｃ（５.０１ｇ、６６％）を琥珀色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６２（ｍ，２Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、３.９５−３.９０（ｍ，４Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）
【０３４４】
５Ｄ．  メチル  （４−ホルミル−３−ニトロフェニル）カルバマート：
５Ｃ（５.００ｇ、１８.６４ミリモル）を、ＴＦＡ（２７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に溶かし、室温で３時間攪拌した。３時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間に分配した。次に有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、つづいて食塩水で洗浄した。ついで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色固体を５Ｄ（３.８３ｇ、９２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５９（ｓ，１Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.８１（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３４５】
５Ｅ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（ジメトキシホスホリル）−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イルカルバマート：
メチルホスホン酸ジメチル（１３.９８ｍＬ、１３１ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（８７ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８２ｍＬ、１３１ミリモル）をゆっくりと添加した。添加終了後、反応物を４０分間攪拌し、ついで（Ｓ）−メチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノアート（６.０ｇ、２６.２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。−７８℃でさらに４０分間攪拌を続けた。ついで、Ｈ２Ｏ（２.３５７ｍＬ、１３１ミリモル）を添加することで反応混合液をクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で、つづいて食塩水で洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して清澄な油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、５Ｅ（７.４６ｇ、８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３.９（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.６３−５.７６（１Ｈ，ｍ）、５.０８−５.１７（２Ｈ，ｍ）、４.３３−４.４３（１Ｈ，ｍ）、３.８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ）、３.７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ）、３.２８−３.３７（１Ｈ，ｍ）、３.０５−３.１６（１Ｈ，ｍ）、２.５８−２.６９（１Ｈ，ｍ）、２.４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４.５８、７.２９Ｈz）、１.４３（９Ｈ，ｓ）
【０３４６】
５Ｆ．  メチル  （４−（（１Ｅ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソヘプタ−１，６−ジエン−１−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
５Ｅ（４.４７ｇ、１３.９２ミリモル）および５Ｄ（２.６ｇ、１１.６０ミリモル）のＴＨＦ（無水）（１１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（無水）（１.１４８ｍＬ）中窒素下での激しく攪拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（無水）（２.５６ｇ、１８.５６ミリモル）を０℃で少しずつ添加した。反応混合液を放置して室温とし、次に該混合物を５５℃で加熱した。次に該反応混合物をＥｔＯＡｃの助けを借りて濾過し、濾液を蒸発させて残留物とし、それを少量の塩化メチレンに溶かし、順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｆ（４.３８ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.３６（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０、１０.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｔｄ，Ｊ＝８.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０３４７】
５Ｇ．  メチル  （４−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
５Ｆ（３.０ｇ、７.１５ミリモル）および１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリジニウムブロミド（１.１８９ｇ、７.１５ミリモル）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（１１.０３ｇ、１４３ミリモル）を少しずつ添加した。１５分後、該混合物を７５℃で攪拌した。次に反応混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かした。次に有機層を１.０Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、最後に食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、それを順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｇ（２.２ｇ、６７％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ラセミ体をキラルＡＤ−Ｈ  ２ｌｘ２５０ｍｍを用い、３５％（５０／５０  ＥｔＯＨとｉ−ＰｒＯＨ、０.１％ＤＥＡ）および６５％ＣＯ２の混合物で、７０ｍＬ／分の流速および１５０バールおよび４０℃で溶出するキラル分離に付し、エナンチオマー５Ｇ１（ピーク１）およびエナンチオマー５Ｇ２（ピーク２）を得た。
【０３４８】
５Ｈ．  メチル  Ｎ−（４−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］−６−メトキシピリジン−４−イル｝−３−ニトロフェニル）カルバマート：
５Ｇ２（３.０ｇ、６.５４ミリモル）のクロロホルム（１３１ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下での攪拌した溶液に、炭酸銀（Ｉ）（セライト（登録商標）上５０％）（３.６１ｇ、６.５４ミリモル）およびヨードメタン（１.２２ｍＬ、１９.６３ミリモル）を各々添加した。反応混合物を６５℃で加熱した。１４時間攪拌した後、該反応物を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、５Ｈ（２.６９ｇ、８７％）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
５Ｉ．  メチル  Ｎ−（３−アミノ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］−６−メトキシ−ピリジン−４−イル｝フェニル）カルバマート：
５Ｈ（２.６９ｇ、５.６９ミリモル）／ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を亜鉛粉末（３.８６ｇ、５９.０ミリモル）および塩化アンモニウム（０.６３２ｇ、１１.８１ミリモル）で処理し、６５℃で終夜加熱した。懸濁液をセライト（登録商標）プラグを通す熱濾過に付し、濃縮した。この残渣を（１０％ＭｅＯＨとの）ＥｔＯＡｃに再び溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して５Ｉを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
５Ｊ．  メチル  Ｎ−（４−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］−６−メトキシピリジン−４−イル｝−３−（２−メチルブタ−３−エンアミド）フェニル）カルバマート：
ＤＩＰＥＡ（３.０２ｍＬ、１７.２９ミリモル）を、２−メチルブタ−３−エン酸（０.８６５ｇ、８.６４ミリモル）および７Ｉ（２.５５ｇ、５.７６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５７.６ｍｌ）中溶液に、−１０℃、アルゴン下で添加した。次に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（６.７９ｍＬ、１１.５３ミリモル；ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を滴下して加え、該反応物を設定した条件下で１時間攪拌し、ついで放置して室温とした。４８時間経過した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、５J（２.５２ｇ、８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
５Ｋ２．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Z，１４Ｓ）−１７−メトキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバマートおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−１７−メトキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバマートの混合物として：
５Ｊ（０.５００ｇ、０.９５３ミリモル）およびＴｓ−ＯＨ（０.１９９ｇ、１.０４８ミリモル）のＤＣＭ（１１２ｍｌ）中溶液を０.５時間加熱した。該溶液を室温にまで冷却し、アルゴンを０.５時間通気した。該溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリジン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（０.２４３ｇ、０.２８６ミリモル）を添加し、得られた溶液にアルゴンをさらに０.５時間通気し、その後で４５℃で１２時間加熱した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、ピーク１（マイナー、先に溶出する）とピーク２（メジャー、後に溶出する）のジアステレオマー混合物を得た。ピーク２を水性炭酸水素ナトリウムに懸濁させ、ＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して５Ｋ２（６８ｍｇ、２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
５Ｌ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１７−メトキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ−［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート：
酸化白金（ＩＶ）（３.１１ｍｇ、０.０１４ミリモル）を、５Ｋ２（０.０６８ｇ、０.１３７ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の気体を除去した溶液に加え、水素雰囲気（５５ｐｓｉ）に供した。１６時間後、該懸濁液をセライトプラグを介して濾過し、濃縮した。この中間体をさらに精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
５Ｍ．
１Ｌの代わりに５Ｌを用い、実施例１Ｊと同様の方法にて、５Ｍを調製した。
【０３５４】
５Ｎ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
中間体９（３２.５ｍｇ、０.１０２ミリモル）および５Ｍ（５２.４ｍｇ、０.１０２ミリモル）の無水ＤＣＥ（４ｍＬ）中窒素下での混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３.３ｍｇ、０.２０４ミリモル）を加え、該混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて５Ｎ（６８ｍｇ、９５％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
５Ｏ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
窒素下、０℃での５Ｎ（３４.２ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０１７ｍＬ、０.０９８ミリモル）／無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に、（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（１５.７２ｍｇ、０.０７３ミリモル）の無水ＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで周囲温度で終夜攪拌した。該反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、５Ｏ（２９ｍｇ、６７％）を固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
５Ｐ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
５Ｏ（２９ｍｇ、０.０３３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の窒素下での混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.０４２ｍＬ、０.０４２ミリモル）を添加した。該反応物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて５Ｐ（１６ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
５Ｑ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
５Ｐ（１５.５ｍｇ、０.０２０ミリモル）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１.１８ｍｇ、０.０２６ミリモル）を添加した。該混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて５Ｑ（１５ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
実施例５．
１Ｋの代わりに５Ｑを用いることを除いて、実施例１と同様の操作を使用して実施例５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.０９−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｄｄ，Ｊ＝６.１、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.５分、純度＝９２％
【０３５９】
５Ｍ．
１Ｉの代わりに５Ｌを用いることを除いて、実施例１Ｊと同様の方法にて５Ｍを調製した。
【０３６０】
５Ｎ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
中間体９（３２.５ｍｇ、０.１０２ミリモル）および５Ｍ（５２.４ｍｇ、０.１０２ミリモル）の無水ＤＣＥ（４ｍＬ）中窒素下での混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３.３ｍｇ、０.２０４ミリモル）を加え、該混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて５Ｎ（６８ｍｇ、９５％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
５Ｏ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
窒素下、０℃での５Ｎ（３４.２ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０１７ｍＬ、０.０９８ミリモル）／無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に、（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（１５.７２ｍｇ、０.０７３ミリモル）の無水ＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで周囲温度で終夜攪拌した。該反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、５Ｏ（２９ｍｇ、６７％）を固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６２】
５Ｐ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
５Ｏ（２９ｍｇ、０.０３３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の窒素下での混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.０４２ｍＬ、０.０４２ミリモル）を添加した。該反応物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて５Ｐ（１６ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
５Ｑ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［３−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
５Ｐ（１５.５ｍｇ、０.０２０ミリモル）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１.１８ｍｇ、０.０２６ミリモル）を添加した。該混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて５Ｑ（１５ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
実施例５．
１Ｋの代わりに５Ｑを用いることを除いて、実施例１と同様の操作を使用して実施例５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.０９−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｄｄ，Ｊ＝６.１、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.５分、純度＝９２％
【０３６５】
実施例６
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（４−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１１０】
2015528022.tif 000128
５Ｑを実施例５に変換する際に、副生成物として実施例６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、５.７２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.０１−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.２５（ｍ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.１分、純度＝９５％
【０３６６】
実施例７
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３，６−ジシアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化１１１】
2015528022.tif 000129
７Ａ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
工程１Ｋにて、中間体１の代わりに中間体２を、１Ｊの代わりに５Ｍを用いることを除いて、実施例１と同様の操作を使用して７Ａを調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
化合物２Ａの代わりに７Ａを用いることを除いて、実施例３と同様の操作を使用して実施例７を副生成物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.３３（ｓ，１Ｈ）、７.８８−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，J＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，J＝１２.８、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、２.８０−２.５１（ｍ，３Ｈ）、２.０８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.９５−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，J＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，J＝１２.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.９分、純度＞９５％
【０３６８】
実施例８
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−アミノ−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１１２】
2015528022.tif 000130
マイクロ波管に、実施例７（２.４ｍｇ、３.８５マイクロモル）、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を、最後にヒドラジン・一水和物（１００μＬ、２.０５６ミリモル）を充填した。該バイアルをセプタムで栓をし、１１５℃で４時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例８（０.９９ｍｇ、収率３１.６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.４７（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４４（ｍ，４Ｈ）、７.３５−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，J＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，J＝１２.７、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.０５−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.０８−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.６９（ｄ，J＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｔ，J＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４分、純度＝９２％
【０３６９】
実施例９
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−アミノ−６−シアノ−１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１１３】
2015528022.tif 000131
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（４.８５ｍｇ、０.０６５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、水（０.２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１７.８５ｍｇ、０.１２９ミリモル）を加え、該反応物を室温で１５分間攪拌した。この溶液を実施例７の固体（１３.４ｍｇ、０.０２２ミリモル）に加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例９（１.９７ｍｇ、収率１２.２１％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９５（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄ，J＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２−６.３９（ｍ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄ，J＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.０１−３.９３（ｍ，５Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.１１−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｄｔ，J＝１７.２、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.２７−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.８分
【０３７０】
実施例１０
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩.
【化１１４】
2015528022.tif 000132
５Ｍの代わりに１Ｊを用いることを除いて、実施例５と同様の操作を使用して実施例１０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝６.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５３（ｍ，３Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，１Ｈ）、３.７５−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.１１−２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｔｄ，Ｊ＝７.２、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｑｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝４.０分、純度＝９９％
【０３７１】
実施例１１
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１１５】
2015528022.tif 000133
１１Ａ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
化合物１Ｊ（別の２ＨＣｌ塩）（０.１００ｇ、０.２２７ミリモル）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、清澄な淡緑色溶液を得た。該溶液を予めリンスされているアギレント・ストラトスフェアズ（Agilent StratoSpheres）ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰレジンのカートリッジに添加した。メタノールで溶出する重力濾過に付し、清澄なわずかに桃色の濾液を得た。濃縮して、１１Ａ（０.０８０ｇ、８４％）を桃色固体として得た。
【０３７２】
１１Ｂ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
ビダル（Vidal）（Chem.Eur.J., 1997, 3(10), 1691）に記載の変法を用いた。１１Ａ（０.０６０ｇ、０.１６３ミリモル）のジクロロメタン（１.３０ｍＬ）中の冷却（０℃）した桃色懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−シアノフェニル）−１，２−オキサジリジン−２−カルボキシラート（０.０５０ｇ、０.２０４ミリモル）のジクロロメタン（０.６５１ｍｌ）中の清澄な無色溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を室温に加温し、終夜攪拌した。２４時間後、固体の大半が溶け、その溶液の色相が黄色になった。反応物を濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１１Ｂ（０.０３３ｇ、４２ ％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.５８（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｄｄ，J＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄｄ，J＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.５７−２.４８（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.２３−１.１１（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６５（ｍ，１Ｈ）
【０３７３】
１１Ｃ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−ヒドラジニル−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・２ＨＣｌ：
１１Ｂ（０.０３３ｇ、０.０６８ミリモル）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２.０ｍＬ、８.００ミリモル）中の清澄な黄色溶液を室温で攪拌した。一定時間の経過後に沈殿物を形成した。１時間後、反応物を濃縮して黄色固体を得た。固体をメタノールに溶かし、濃縮した。この操作を２回繰り返し、１１Ｃ（０.０３１ｇ、８４％）を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
実施例１１．
A clear 黄色の 溶液 of １１Ｃ（０.０３１ｇ、０.０６８ミリモル）および中間体１１（０.０１７ｇ、０.０６８ミリモル）のＭｅＯＨ（０.６７９ｍｌ）中の清澄な黄色溶液を１５０℃で３０分間マイクロ波処理に付した。得られた反応混合物は沈殿物のある褐色であった。反応混合物をＤＭＦ（０.７ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡを２滴加え、溶液を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１１（０.００５９ｇ、１２％）を黄色の顆粒状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.６３（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.１２（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄｄ，J＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，J＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１７（ｍ，２Ｈ）、６.２２（ｄｄ，J＝１２.０、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６−０.７５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.６分、純度＝９８％
【０３７５】
実施例１２
（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン
【化１１６】
2015528022.tif 000134
１２Ａ：メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
中間体３の代わりに中間体１を用いることを除いて、実施例１と同様の操作を使用して１２Ａを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８９（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７５−３.６４（ｍ，４Ｈ）、２.６７−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７３−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１６（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３分
【０３７６】
実施例１２：
１２Ａ（２７０ｍｇ、０.４５４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ヨードトリメチルシラン（９０８ｍｇ、４.５４ミリモル）を加えた。該反応物に栓をし、５０℃で終夜加熱し、その後で室温にまで冷却した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で３回、濃ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭ相をさらに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗固体生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例１２（２１５ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，J＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｍ，１Ｈ）、６.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２１（ｍ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.９分、純度＝９９％
【０３７７】
実施例１３
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン
【化１１７】
2015528022.tif 000135
２ドラムのバイアル中の実施例１２（１７.６ｍｇ、０.０３３ミリモル）に、Ｈ３ＰＯ４（８５％）（４６０μＬ）を添加した。加熱および超音波処理に付して溶解させた。反応物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１３.５７ｍｇ、０.１９７ミリモル）／水（２３.００μＬ）を滴下して加えた。Ｈ３ＰＯ４（水性５０％）の氷冷溶液（１７２μＬ）を加え、該バイアルを周囲温度とし、終夜攪拌した。氷水を加え、ＤＣＭで分離漏斗に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３を注意して加えて該混合物を塩基性にした。得られた溶液をＤＣＭ（４ｘ）で抽出し、ＤＣＭ層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１３をオフホワイト固体（１３ｍｇ、６３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８１（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，J＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，J＝７.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，J＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４０（ｄｄ，J＝１２.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.９２−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｔｄｄ，J＝１２.８、６.３、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２分、純度＝９９％
【０３７８】
実施例１４
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−フルオロ−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１１８】
2015528022.tif 000136
２ドラムのバイアル中の実施例１２（２５ｍｇ、０.０４７ミリモル）に、ニトロソニウム  テトラフルオロボラート（５.９８ｍｇ、０.０５１ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。５分経過した後、ニトロソニウム  テトラフルオロボラート（５.９８ｍｇ、０.０５１ミリモル）を加えた。該反応物をマイクロ波管に移し、栓をし、１２０℃で３０分間マイクロ波処理に付して室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣに付して精製した。初期に溶出するフラクションより、実施例１４を淡黄色固体（４.３２ｍｇ、１４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｍ，１Ｈ）、２.９０−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.９８−０.８４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.６分、純度＝９８％
【０３７９】
実施例１５
（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−クロロ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１１９】
2015528022.tif 000137
実施例１４から遅れて溶出するフラクションにて、実施例１５を淡黄色固体（１４.８ｍｇ、４６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，J＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３分、純度＝９６％
【０３８０】
実施例１６
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・２ＴＦＡ塩
【化１２０】
2015528022.tif 000138
実施例１２（０.０１６ｇ、０.０３０ミリモル）、２−クロロピリミジン（１０.２４ｍｇ、０.０８９ミリモル）およびＴＦＡ（４.５９μＬ、０.０６０ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を１５０℃で３０分間マイクロ波処理に付した。さらに２−クロロピリミジン（１０.２４ｍｇ、０.０８９ミリモル）を加え、該反応物を１５０℃で１時間マイクロ波処理に付し、ついで室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１６（０.０１３ｇ、収率４９.２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，J＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｄｄ，J＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｔ，J＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.３６（ｄｄ，J＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２−３.６９（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.３７−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３−０.９１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８分、純度＝９５％
【０３８１】
実施例１７
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−メトキシ−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１２１】
2015528022.tif 000139
中間体１４の代わりに５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いることを除いて、実施例１と同様の操作を使用して実施例１７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７４（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｔｄ，J＝８.５、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−６.９９（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，J＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５−６.０１（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，４Ｈ）、３.８２−３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｄ，J＝１.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.３０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.１７−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｄｄ，J＝８.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２−０.８８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.０分、純度＞９５％
【０３８２】
実施例１８
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−ヒドロキシ−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１２２】
2015528022.tif 000140
実施例１７（１２ｍｇ、０.０２２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０.０２２ｍＬ、０.０２２ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、得られた溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。得られた溶液を減圧中で濃縮して油状物を得、それを逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１８（７.８ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率５２.３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７２（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，J＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，J＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｄｄ，J＝１２.２、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.９１−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.５６（ｍ，３Ｈ）、２.３５−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｄｄ，J＝１１.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｄｄ，J＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３（ｄｄ，J＝１４.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.３分、純度＞９５％
【０３８３】
実施例１９
（１０Ｒ，１４Ｓ）−４−クロロ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−ヒドロキシ−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１２３】
2015528022.tif 000141
１９Ａ．
実施例１７（６.５ｍｇ、８.３３マイクロモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（０.６７５μＬ、８.３３マイクロモル）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１９Ａ（３.９ｍｇ、５.５７マイクロモル、収率６６.８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
実施例１９．
To a 溶液 of １９Ａ（４ｍｇ、６.８２マイクロモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（６.８２μＬ、６.８２マイクロモル）を０℃で少しずつ加え、得られた溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。得られた溶液を減圧中で濃縮して油状物を得、それを逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１９（１.２６ｍｇ、１.７９９マイクロモル、収率２６.４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７２（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｄｄ，J＝１２.２、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.９１−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.５６（ｍ，３Ｈ）、２.３５−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｄｄ，J＝１１.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｄｄ，J＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３（ｄｄ，J＝１４.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.０分、純度＝９８％
【０３８５】
実施例２０
（１０Ｒ，１４Ｓ）−４，６−ジクロロ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−ヒドロキシ−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１２４】
2015528022.tif 000142
実施例１８（８ｍｇ、０.０１２ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（３.３１ｍｇ、０.０２５ミリモル）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２０（２.２２ｍｇ、３.０２マイクロモル、収率２４.６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７１（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，J＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８−３.５８（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.５２（ｍ，４Ｈ）、２.２２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.０８−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｄｄ，J＝１４.９、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５分、純度＞９８％
【０３８６】
実施例２１
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１２５】
2015528022.tif 000143
２１Ａ．  （１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−イソチオシアナト−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン：
実施例１２（１４ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌した。次に、１，１'−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）（１.６４４ｍｇ、７.０８マイクロモル）のジクロロメタン（０.１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を放置してゆっくりと室温とし、攪拌を１時間続けた。混合した粗生成物をシリカゲル（０.５ｇ）に吸着させた。次に溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル粉末をマイクロフィルターを備えたカラムに負荷した。酢酸エチルを重力によりシリカゲルプラグを通して流した。濾液を１０ｍＬで集めた。次に溶媒を減圧中で濾液より除去し、淡黄色の油状固体２１Ａ（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８７】
２１Ｂ．  Ｎ−（｛［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバモチオイル｝アミノ）アセトアミド：
２５Ａ（７ｍｇ、０.０１２ミリモル）およびアセトヒドラジド（０.８９６ｍｇ、０.０１２ミリモル）のテトラヒドロフラン（０.２ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下の室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、油状物（８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８８】
実施例２１．
２１Ｂ（８ｍｇ、０.０１２ミリモル）、ＥＤＣ（９.３９ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびトリエチルアミン（１０.２４μＬ、０.０７３ミリモル）のＤＭＦ（０.２ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下の室温で５時間攪拌した。反応が完了するまで、ＬＣＭＳで反応をモニターした。逆相ＨＰＬＣにより粗反応混合物を精製し、淡黄色固体（３.２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）  δ  ８.５７（ｄ，J＝５.５０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，J＝１.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.４９（ｍ，４Ｈ）、６.９７（ｔ，J＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、５.２７−５.３６（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.６９（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.７０（ｍ，６Ｈ）、１.９０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.３８−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.３２（ｍ，１Ｈ）、０.８４（ｄ，J＝６.８８Ｈｚ，３Ｈ）、０.４７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３分、純度＝９９％
【０３８９】
実施例２２
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９，１２−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１２６】
2015528022.tif 000144
【０３９０】
２２Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１１−ヒドロキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート、および
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１２−ヒドロキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート
（の混合物）
【化１２７】
2015528022.tif 000145
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１１，１５（１９），１６−ヘプタエン−１４−イル］カルバマート（６３４ｍｇ、１.３６ミリモル）のＴＨＦ（１３.６ｍＬ）中溶液に、０℃で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（４.０８ｍＬ、４.０８ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を放置して室温にし、２.５時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、酢酸ナトリウム（９.０６ｍＬ、２７.２ミリモル）を加え、つづいて過酸化水素（４.１６ｍＬ、４０.８ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温にまで加温し、８時間攪拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、２種の生成物２２Ａおよび２２Ｂの混合物（３２３ｍｇ、４９％）を明灰色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９２】
２２Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９，１１−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート、および
【０３９３】
２２Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９，１２−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート
【化１２８】
2015528022.tif 000146
【０３９４】
２２Ａおよび２２Ｂ（１１６ｍｇ、０.２３９ミリモル）のＤＣＭ（２.４ｍＬ）中混合物にマーチン試薬（１３２ｍｇ、０.３１１ミリモル）を室温で添加した。該反応物を室温で１.５時間攪拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、２２Ｃおよび２２Ｄ（１：１）の混合物（７８ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
２２Ｅ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９，１１−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート、および
【０３９６】
２２Ｆ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９，１２−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート（の混合物）
【化１２９】
2015528022.tif 000147
【０３９７】
２２Ｃおよび２２Ｄの混合物（７８ｍｇ、０.１６２ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させ、ＴＦＡ（０.６２３ｍＬ、８.０８ミリモル）を加えた。反応物は清澄な明褐色がかった溶液になり、それを室温で１時間攪拌した。該反応物を濃縮し、２種の位置異性体２２Ｅおよび２２Ｆの混合物（１０５ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９８】
２２Ｇ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１０−メチル−９，１２−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート、および
２２Ｈ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１０−メチル−９，１１−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
【化１３０】
2015528022.tif 000148
【０３９９】
１Ｊの代わりに２２Ｅおよび２２Ｆの混合物（１：１）を用いることを除いて、１Ｋに類似する操作を用いて２２Ｇおよび２２Ｈを調製した。２２ＧをプレパラティブＨＰＬＣでゆっくりと移動する位置異性体として分離した。２２ＨをプレパラティブＨＰＬＣで迅速に移動する位置異性体として分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
実施例２２：
１Ｋの代わりに２２Ｇを用いる以外、実施例１と同様の操作を使用して実施例２２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、６.０９（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１８.１、１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.５１（ｍ，１Ｈ）、２.９９−３.２９（ｍ，３Ｈ）、２.７１−２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.４５（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝８.６分、純度＝９８％
【０４０１】
実施例２３
（１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ塩
【化１３１】
2015528022.tif 000149
実施例１に記載の操作に従って、実施例２３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７５（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，J＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｔｄ，J＝９.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.６７（ｄｄ，J＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，J＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.４５（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.３３−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.０７−１.０２（ｍ，３Ｈ）、０.９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３分、純度＝９５％
【０４０２】
実施例２４
メチル  Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−８−オキソ−９，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１３２】
2015528022.tif 000150
２４Ａ．  （Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸・ＴＦＡ塩：
５，５，５'，５'−テトラメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１.１９８ｇ、５.３０ミリモル）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート（１.０ｇ、３.５４ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１.０４１ｇ、１０.６１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２８９ｇ、０.３５４ミリモル）を添加した。該反応物をアルゴンで１０分間パージした。次に反応混合物に栓を施し、８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、２４Ａ（１.１ｇ、７７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.８、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.２、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｂｒ.ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０４０３】
２４Ｂ．  （Ｓ）−メチル  ２−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−ニトロベンゾアート：
A 溶液 of ２４Ａ（０.２ｇ、０.４９２ミリモル）、メチル  ２−ブロモ−５−ニトロベンゾアート（０.１４１ｇ、０.５４２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.８０２ｇ、２.４６２ミリモル）のＤＭＥ（８ｍＬ）および水（１.６００ｍＬ）中溶液をアルゴンで５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０５７ｇ、０.０４９ミリモル）を加え、該反応混合物を９０℃で加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却した。反応混合物を水／食塩水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、２４Ｂ（０.１７６ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０４】
２４Ｃ．  （Ｓ）−メチル  ２−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（（メトキシカルボニル）アミノ）ベンゾアート：
２４Ｂ（０.３３ｇ、０.７７２ミリモル）のＭｅＯＨ（７.７２ｍｌ）中溶液に、塩化アンモニウム（０.４１３ｇ、７.７２ミリモル）および亜鉛（０.５０５ｇ、７.７２ミリモル）を添加した。反応物を５５℃で５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、層を分離した。有機層を水、 食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してアニリン（０.３１７ｇ、１０３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
該アニリン（０.３１７ｇ、０.７９８ミリモル）およびピリジン（０.０９７ｍＬ、１.１９６ミリモル）のＤＣＭ（７.９８ｍｌ）中の冷却（−７８℃）した清澄溶液に、クロロ炭酸メチル（０.０７４ｍＬ、０.９５７ミリモル）を滴下して加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、該反応物を放置して室温に加温した。該反応物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、２４Ｃ（０.３０４ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
２４Ｄ．  （Ｓ）−２−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（（メトキシカルボニル）アミノ）安息香酸：
２４Ｃ（０.３０４ｇ、０.６６７ミリモル）のＭｅＯＨ（６.６７ｍｌ）中溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２.６７ｍＬ、２.６７ミリモル）を添加した。反応物を室温で攪拌した。４８時間後、該反応物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、次にそれを濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２４Ｄ（０.２９１ｇ、９９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
２４Ｅ．  メチル  Ｎ−（４−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−３−［（プロパ−２−エン−１−イル）カルバモイル］フェニル）カルバマート：
２４Ｄ（０.０６ｇ、０.１３６ミリモル）、プロパ−２−エン−１−アミン（９.３１ｍｇ、０.１６３ミリモル）、ＥＤＣ（０.０５２ｇ、０.２７２ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.０４２ｇ、０.２７２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.０５７ｍＬ、０.４０８ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、２４Ｅ（０.０５６ｇ、８６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０７】
２４Ｆ．  メチル  Ｎ−［（１１Ｅ，１４Ｓ）−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−オキソ−９，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
ＲＢＦに、２４Ｅ（０.０５６ｇ、０.１１７ミリモル）、ｐＴｓＯＨ・一水和物（０.０２４ｇ、０.１２８ミリモル）およびジクロロメタン（９.７１ｍｌ）を添加した。該フラスコに還流冷却器を設置し、その清澄な黄色溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に該反応物を加温して１時間還流させた。ついでグラブスＩＩ（０.０２０ｇ、０.０２３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を該反応混合物に滴下して加えた。還流温度で３時間経過した後、該反応物を室温にまで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、２４Ｆ（０.０２６ｇ、３９.４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０８】
２４Ｇ．  メチル  Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−オキソ−９，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
２４Ｆ（０.０２６ｇ、０.０４６ミリモル）および１０％パラジウム炭素（４.８８ｍｇ、４.５９マイクロモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に水素を２分間通気し、次に該反応物を水素雰囲気（バルーン）下で攪拌した。４８時間後、該反応物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、２４Ｇ（０.０２７ｇ、１０３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０９】
実施例２４．
工程１Ｊにて１Ｉの代わりに２４Ｇを用い、そして工程１Ｋにて中間体３の代わりに中間体１を用いて、実施例１に記載の操作に従って実施例２４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｔｄ，J＝８.６、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，J＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｄｄ，J＝１２.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｄｔ，J＝１２.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２−３.６６（ｍ，５Ｈ）、２.９７−２.７１（ｍ，３Ｈ）、２.２７−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.０９−０.９７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝６.７分、純度＝１００％
【０４１０】
実施例２５
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１３３】
2015528022.tif 000151
実施例１に記載の操作に従って実施例２５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.４２（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.８１（ｍ，４Ｈ）、２.５１−２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.１２−２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２分、純度＝９７％
【０４１１】
実施例２６
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化１３４】
2015528022.tif 000152
２Ａの代わりに７Ａを用い、実施例３に記載の操作に従って実施例２６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.７５−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、５.７０（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.９１−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.９分、純度＝９９％
【０４１２】
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１３５】
2015528022.tif 000153
実施例１に記載の操作に従って実施例２７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.８９−９.１７（ｍ，１Ｈ）、８.７３−８.６０（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、５.６５（ｄｄ，J＝１２.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.６５（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.５０（ｍ，３Ｈ）、２.２７−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.４９（ｍ，９Ｈ）、１.３１−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１４−０.９９（ｍ，３Ｈ）、０.９４−０.８１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９分、純度＝９７％
【０４１３】
実施例２８
（１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボン酸・ＴＦＡ塩
【化１３６】
2015528022.tif 000154
実施例１に記載の操作に従って実施例２８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，  H）、７.９０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.５４（ｍ，３Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、５.６９（ｄｄ，Ｊ＝１２.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.８９（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.１３−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.４７−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６−０.９９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.６分、純度＝９６％
【０４１４】
実施例２９
（１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１３７】
2015528022.tif 000155
実施例１に記載の操作に従って実施例２９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.４６（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、９.２、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.２０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.８８−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９分、純度＝９９％
【０４１５】
実施例３０
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９，１７−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９）−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１３８】
2015528022.tif 000156
実施例１に記載の操作に従って実施例３０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.５３（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４８（ｍ，３Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４−５.１７（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.１、９.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４分、純度＝９５％
【０４１６】
実施例３１
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１３９】
2015528022.tif 000157
実施例１に記載の操作に従って実施例３１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.５３（ｍ，１Ｈ）、１.９７−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.００−１.１１（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７分、純度＝１００％
【０４１７】
実施例３２
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１４０】
2015528022.tif 000158
実施例１に記載の操作に従って実施例３２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.５３（ｍ，１Ｈ）、１.９７−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.００−１.１１（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２分、純度＝１００％
【０４１８】
実施例３３
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１４１】
2015528022.tif 000159
実施例２Ａの代わりに実施例２９を用い、実施例３に記載の操作に従って実施例３３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.６９−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.６８（ｍ，１Ｈ）、６.１８（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、９.６、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.００−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０−１.０２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.０分、純度＝９４％
【０４１９】
実施例３４
（１４Ｓ）−１４−［４−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１４２】
2015528022.tif 000160
実施例４５の代わりに実施例２９を用い、実施例４８に記載の操作に従って実施例３４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８３（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.９１−７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.６７（ｄｄ，J＝８.５、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，J＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.７７（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.６１（ｍ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｄｄ，J＝８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２−０.９６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.９分、純度＝９５％
【０４２０】
実施例３５
（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化１４３】
2015528022.tif 000161
実施例１に記載の操作に従って実施例３５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８３（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８９−７.７４（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｔｄ，J＝７.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔｄ，J＝７.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔｄ，J＝８.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄｄ，J＝１２.４、９.５、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.０６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.９９−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｄｄ，J＝１４.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，J＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４分、純度＝９５％
【０４２１】
実施例３６
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１４４】
2015528022.tif 000162
実施例１に記載の操作に従って実施例３６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６４（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，J＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，J＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.４８（ｍ，５Ｈ）、７.４０（ｄｄ，J＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.６７（ｄｄ，J＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄ，J＝１８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７１（ｍ，４Ｈ）、２.６９−２.５７（ｍ，３Ｈ）、２.１９（ｄｄｔ，J＝１６.２、１２.８、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３３分、純度＝９５％
【０４２２】
実施例３７
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１４５】
2015528022.tif 000163
実施例２１に記載の操作に従って実施例３７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）  δ  ８.６３（ｄ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.４３（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄｔ，Ｊ＝１.５１、９.２８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｄｄ，Ｊ＝４.１３、１２.３８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝６.２９、１２.４５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ，３Ｈ）、２.３４−２.３８（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.１１−１.２２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１分、純度＝９９％
【０４２３】
実施例３８
（１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１４６】
2015528022.tif 000164
実施例１に記載の操作に従って実施例３８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８７（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，J＝８.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，J＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，J＝６.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，J＝１２.２、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，１Ｈ）、３.９２−３.７９（ｍ，２Ｈ）、２.８６−２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｔｄ，J＝１１.６、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｄｄ，J＝８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８分、純度＝９５％
【０４２４】
実施例３９
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１４７】
2015528022.tif 000165
実施例２１に記載の操作に従って実施例３９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）  δ  ８.５６（ｄ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.４９（ｍ，６Ｈ）、６.９３−７.００（ｍ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｄｄ，Ｊ＝４.４０、１２.１０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.６９（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｔ，Ｊ＝１２.６５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４（ｄｔ，Ｊ＝４.２６、８.７３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０−１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.３７−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｔｄ，Ｊ＝４.７５、９.７７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝２.３４、８.３９Ｈｚ，２Ｈ）、０.９０（ｄｄ，Ｊ＝１.９３、４.９５Ｈｚ，２Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝６.８８Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７分、純度＝９９％
【０４２５】
実施例４０
２−（５−｛［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル・ＴＦＡ塩
【化１４８】
2015528022.tif 000166
実施例２１に記載の操作に従って実施例４０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.６３（ｍ，４Ｈ）、７.６２−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，１Ｈ）、３.９４−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.８８−２.６１（ｍ，４Ｈ）、２.３０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.１２−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７分、純度＞９５％
【０４２６】
実施例４１
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−｛［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１４９】
2015528022.tif 000167
実施例２１に記載の操作に従って実施例４１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８０−８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.１２−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｔｄ，Ｊ＝８.６、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、３.９１−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.９６−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５分、純度＞９５％
【０４２７】
実施例４２
エチル ２−（５−｛［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセタート・ＴＦＡ塩
【化１５０】
2015528022.tif 000168
実施例２１に記載の操作に従って実施例４２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）、５.４９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（q、Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｍ，３Ｈ）、２.９２−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７４−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０分、純度＞９５％
【０４２８】
実施例４３
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１５１】
2015528022.tif 000169
実施例１に記載の操作に従って実施例４３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６４（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.４５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｔ，J＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｄｄ，J＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８２−３.７６（ｍ，５Ｈ）、２.６９−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１４分、純度＝９７％
【０４２９】
実施例４４
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１５２】
2015528022.tif 000170
実施例１に記載の操作に従って実施例４４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝６.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−６.７１（ｍ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.４０（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２−３.６５（ｍ，５Ｈ）、３.３２（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１分、純度＞９５％
【０４３０】
実施例４５
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１５３】
2015528022.tif 000171
４５Ａ．  （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド：リウ・ジー（Liu,G.）ら、J.Org.Chem., 64：1278（1999）を参照のこと；
Ｓ−（−）−ｔ−ブチル−スルフィナミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のジクロロメタン（１４.１３ｍＬ）中溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４−クロロピコリンアルデヒド［１.０ｇ、７.０６ミリモル、ネギ（Ｎegi）等のSynthesis, 991（1996）に記載の変法に従って調製］を連続して添加した。白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、褐色懸濁液をセライト（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭで溶出し、清澄な褐色濾液を得た。濃縮を行い、褐色の油状物（１.８５ｇ）を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４５Ａ（１.３１ｇ）を清澄な黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３１】
４５Ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エンイル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド：
塩化インジウム（ＩＩＩ）（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の冷却（０−５℃）した混合物に、アリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１Ｍ）（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を３０分かけて滴下して加えた。反応物を室温に加温した。室温で１時間経過した後、４５Ａ（１０ｇ、４０.９ミリモル）のエタノール（１７０ｍＬ）中溶液を加えた。２−３時間後、反応物を５０−５５℃で減圧濃縮した。粗製物質を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１ｘ５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して４５Ｂ（１３.５ｇ、１０６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４３２】
４５Ｃ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバマート：
４５Ｂ（７５ｇ、２６１ミリモル）をメタノール（１５００ｍＬ）に溶かした。塩酸（６Ｎ、７５０ｍＬ、４.５モル）を加えた。反応物を室温で２−３時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）に抽出した。有機層を合わせ、水（１ｘ１Ｌ）および食塩水（１ｘ１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、５０−５５℃で減圧濃縮し、粗生成物（４３ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
粗生成物（４２ｇ、２３０ミリモル）をジクロロメタン（４２０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を加え、つづいてＢｏｃ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を少しずつ加えた。反応物を室温で２−３時間攪拌した。反応物を過剰量のＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（１ｘ５００ｍｌ）および食塩水（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、４５Ｃ（６１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
４５Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（２−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
４５Ｃ（２ｇ、７.０７ミリモル）および（２−アミノフェニル）ボロン酸（１.０６５ｇ、７.７８ミリモル）／ＤＭＳＯ（３５.４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０.６３７ｍＬ、３５.４ミリモル）から３０分間にわたって気体を除去した。次に、リン酸カリウム（３.００ｇ、１４.１５ミリモル）および１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ｉｉ）・ジクロロメタン複合体（０.５１８ｇ、０.７０７ミリモル）を加えた。暗赤色の反応混合物を密封し、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／エーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮して粗生成物を黒色油状物として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（２.０ｇ、８３％）を淡褐色泡沫体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６１（ｄ，J＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，J＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，J＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.５８（ｍ，２Ｈ）、５.１２−４.９７（ｍ，２Ｈ）、４.９０−４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，J＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３４】
４５Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］フェニル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
４５Ｄ（１.４ｇ、４.１２ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.５８ｇ、５.７９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（４１.２ｍｌ）中溶液に、ピリジン（pryridine）（１.００１ｍＬ、１２.３７ミリモル）を添加した。反応物をＡｒ下で０℃に冷却し、プロパンホスホン酸無水物（４.９１ｍＬ、８.２５ミリモル）を滴下して加えた。次に該反応物を終夜にわたって室温にまで徐々に加温した。反応混合物を希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＥｔＯＡｃ相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（１.４７ｇ、８５％）をオフホワイト色泡沫体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６５−８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｄｄ，J＝５.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２−５.６２（ｍ，３Ｈ）、５.１０−５.０１（ｍ，４Ｈ）、４.８６（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｑ，J＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｔｑ，J＝１４.１、６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９−１.３６（ｍ，９Ｈ）、１.２５（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３５】
４５Ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバマート：
丸底フラスコに、４５Ｅ（１.３４ｇ、３.１８ミリモル）、ｐＴｓＯＨ（０.６６５ｇ、３.５０ミリモル）およびジクロロメタン（２６５ｍｌ）を添加した。清澄な黄色の溶液よりアルゴンを用いて３０分間にわたって気体を除去した。次に該反応物を１時間４０℃に加温した。ついで、グラブスＩＩ（０.４８６ｇ、０.５７２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を該反応混合物に滴下して加えた。４．５時間後、該反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.９７ｇ、７８％）を明褐色がかった泡沫体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５７−８.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，J＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｄｄｄ，J＝１５.３、１０.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｄｄ，J＝１１.４、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，J＝１５.１、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４−３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄｄ，J＝８.６、７.２、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
４５Ｇ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート：
４５Ｆ（９７４ｍｇ、２.４７５ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（４９.５００ｍＬ）に、酸化白金（ＩＶ）（５６.２ｍｇ、０.２４８ミリモル）を加えた。反応混合物にＨ２バルーンをチャージし、真空処理／Ｈ２の操作を数回施した。反応物をＨ２下の室温で終夜攪拌した。該反応物を濾過し、濃縮して所望の生成物（０.９５ｇ、９７％）を褐色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６８（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.３０（ｍ，５Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.５２−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.４０−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.００（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，J＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３７】
４５Ｈ．  （１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン：
４５Ｇ（９５０ｍｇ、２.４０２ミリモル）のＤＣＭ（２０.３００ｍｌ）中懸濁液に、ＴＦＡ（５.５５ｍＬ、７２.１ミリモル）を１０分かけて滴下して加えた。暗褐色がかった溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、実施例４５Ｈの化合物を暗褐色がかったガム状物として得た。精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３８】
４５Ｉ．  （｛［３−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバモイル｝メチル）ホスホン酸ジエチル：
４５Ｈ（０.５２ｇ、０.８７４ミリモル）のＤＣＭ（１７.４８ｍｌ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.９１６ｍＬ、５.２５ミリモル）を添加した。反応物を４５分間攪拌した。中間体２（０.２３０ｇ、０.８７４ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍｌ）を滴下して加えた。
反応を１時間続け、その後で塩浴中で冷却した。（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（０.４１３ｇ、１.９２３ミリモル）／ＤＣＭ（１.０ｍＬ）を滴下して加えた。５分後、該反応物をＮＨ４Ｃｌを添加することでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.５５ｇ、８５％）を白色泡沫体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）（回転異性体の混合物（３：２））  δ  ８.６９（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，０.６Ｈ）、８.６０（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，０.４Ｈ）、７.６９（ｓ，０.６Ｈ）、７.６８（ｓ，０.４Ｈ）、７.６５−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.４２（ｍ，５Ｈ）、７.４２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.４９−５.４３（ｍ，０.４Ｈ）、５.０８（ｄｄ，J＝１２.４、３.９Ｈｚ，０.６Ｈ）、４.８４−４.８２（ｍ，２Ｈ）、４.２５−４.１１（ｍ，５Ｈ）、３.９２−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｑｄ，Ｊ＝１５.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８−１.３０（ｍ，７Ｈ）、１.１３（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３９.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３９】
実施例４５．  （１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩：
４５Ｉ（５５０ｍｇ、０.７４６ミリモル）のＭｅＯＨ（１４.９ｍｌ）中の清澄な溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％）（４８４ｍｇ、２.２３９ミリモル）を添加した。反応物を室温で１０分間攪拌し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％）（９６８ｍｇ、４.５ミリモル）を添加した。次に、ＭｅＯＨ中１.２５Ｎ  ＨＣｌ（０.３ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨを減圧中で除去し、白色固体の懸濁液を得た。該混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.３９６ｇ、８９％）を白色泡沫体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６９−８.６２（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.３９（ｍ，５Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.９２（ｔ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄ，J＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄｄ，J＝１２.６、８.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.１８（ｔｄｄ，J＝１２.９、６.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.０７−１.０１（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４分、純度＝９９％
【０４４０】
実施例４６
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３，６−Diシアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１５４】
2015528022.tif 000172
実施例４９の副生成物として実施例４６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，J＝８.０、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，J＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８１−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７８−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｄ）：ＲＴ＝１.１分、純度＝９６％
【０４４１】
実施例４７
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１５５】
2015528022.tif 000173
実施例４９の副生成物として実施例４７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.３８（ｍ，４Ｈ）、７.３２−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.５９（ｄｄ，J＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７４−３.６５（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，J＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.１６（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.６０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.７分、純度＝１００％
【０４４２】
実施例４８
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１５６】
2015528022.tif 000174
実施例４５（２７ｍｇ、０.０４６ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０.０３１ｍＬ、０.０９３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３.２５ｍｇ、４.６３マイクロモル）のトルエン（１.０２９ｍｌ）中混合物から気体を除去し、１１０℃に２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去し、ついで１Ｎ  ＨＣｌとＴＨＦの混合液（１：１；２ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で０.５時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（２２.２ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７２（ｓ，１Ｈ）、８.７４−８.６６（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｄ，J＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｓ，１Ｈ）、５.５９（ｄｄ，J＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８０−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.０９（ｔ，J＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７７−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.６分、純度＝９５％
【０４４３】
実施例４９
４−クロロ−３−フルオロ−２−｛１−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル・ＴＦＡ塩
【化１５７】
2015528022.tif 000175
実施例２Ａの代わりに実施例４５を用い、実施例１に記載の操作に従って実施例４９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７６（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.６３（ｍ，４Ｈ）、７.６０−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，J＝７.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.７４（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｄｄ，J＝７.０、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２−０.９２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５分、純度＝９９％
【０４４４】
実施例５０
３−フルオロ−２−｛１−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル・ＴＦＡ塩
【化１５８】
2015528022.tif 000176
実施例４９の副生成物として実施例５０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８２（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，J＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.３７（ｄｄ，J＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.４９（ｄｄ，J＝１２.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.７５（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５−０.９３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５分、純度＝９８％
【０４４５】
実施例５１
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１５９】
2015528022.tif 000177
実施例２Ａの代わりに実施例４５を用い、実施例２に記載の操作に従って実施例５１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.３６（ｍ，４Ｈ）、７.２７−７.１４（ｍ，２Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｄｄ，J＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７９−３.７０（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｔ，J＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７７−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、０.９４−０.８２（ｍ，４Ｈ）、０.５７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８分、純度＝９５％
【０４４６】
実施例５２
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−６−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１６０】
2015528022.tif 000178
実施例５５に記載の操作に従って実施例５２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７８（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，J＝７.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、６.７９（ｄｄ，J＝８.５、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｔ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，J＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.７４（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.５６（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｔｄｄ，J＝１２.８、６.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｄ，J＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０８−１.０２（ｍ，３Ｈ）、１.０１−０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.７４−０.７０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.０分、純度＝９６％
【０４４７】
実施例５３
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１６１】
2015528022.tif 000179
実施例１２（６０ｍｇ、０.１１２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）／ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の０℃での清澄な明黄色溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８.２ｍｇ、０.３３５ミリモル）を、つづいてホスゲン溶液（トルエン中２０％）（０.１７６ｍＬ、０.３３５ミリモル）を添加した。３０分後、反応物を減圧中で３０分間濃縮し、溶媒および過剰量のホスゲンを取り除いた。残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、アルゴン下、０℃でのこの溶液に、２−ヒドロキシ酢酸（６.１８ｍｇ、０.０８１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７.５５μＬ、０.０５４ミリモル）を添加した。得られた混濁した混合物を０℃で３０分間、次に室温で３日間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を淡黄色固体（１７.４ｍｇ、１９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.７４（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.１２（ｔｄ，J＝９.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.８４−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.７０−３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４−０.８９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.７分、純度＝９９％
【０４４８】
実施例５４
２−ヒドロキシエチル Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１６２】
2015528022.tif 000180
実施例５３（１５.８ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＤＣＭ（０.７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１５３ｍＬ、１.９８７ミリモル）を加えた。その清澄な溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を淡黄色固体（１０ｍｇ、６７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.６６（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，J＝６.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｔｄ，J＝９.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｄｄ，J＝１２.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.８２−３.６８（ｍ，４Ｈ）、２.９０−２.５９（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｄｄｔ，J＝１６.０、１３.０、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２−０.８８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.８分、純度＝９９％
【０４４９】
実施例５５
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１６３】
2015528022.tif 000181
マイクロ波管に、実施例４５（１９ｍｇ、０.０３３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１０.５５ｍｇ、０.０３６ミリモル）、リン酸カリウム（３２.６μＬ、０.０９８ミリモル）およびＴＨＦ（３２６μＬ）を加えた。該反応混合物をＡｒで数分間泡立たせ、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（１.０６２ｍｇ、１.６３０マイクロモル）を加えた。反応容器に栓をし、６５℃で終夜加熱した。次に、該反応混合物を室温に冷却した。０.０５ｍＬのＭｅＯＨおよびＮａＯＨを添加し、室温で終夜攪拌した。２、３滴のＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＮａＯＨを加え、５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（１０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８１（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，２Ｈ）、７.７２（ｄｄ，J＝７.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，J＝８.３、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，J＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，J＝８.４、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、５.３７（ｄｄ，J＝１２.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４９−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３分、純度＝９９％
【０４５０】
実施例５６
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（ピリジン−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１６４】
2015528022.tif 000182
実施例５５に記載の操作に従って実施例５６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７９（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.７１（ｄ，J＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，J＝８.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、５.７３（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｄｄ，J＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.５４（ｍ，２Ｈ）、２.６８−２.５０（ｍ，３Ｈ）、２.２５−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.１６（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１−０.９３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.０分、純度＝９８％
【０４５１】
実施例５７
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−フェニルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１６５】
2015528022.tif 000183
実施例５５に記載の操作に従って実施例５７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７８（ｄ，J＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，J＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，J＝７.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.３１（ｍ，６Ｈ）、７.２１（ｄｄ，J＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｄｄ，J＝１２.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｔｄ，J＝７.３、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８−０.８１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６分、純度＝９９％
【０４５２】
実施例５８
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１６６】
2015528022.tif 000184
実施例５５に記載の操作に従って実施例５８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６９（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，J＝８.８Ｈｚ，３Ｈ）、８.００−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｔ，J＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.３３（ｍ，４Ｈ）、７.２３（ｄ，J＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，J＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０−３.４１（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.３５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.９９（ｔ，J＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.５１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８分、純度＝１００％
【０４５３】
実施例５９
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１６７】
2015528022.tif 000185
実施例５５に記載の操作に従って実施例５９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、７.５８（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）、７.５０−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.２９（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｄ，J＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.５６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.３５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.０９−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.２１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、０.８７（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、０.５５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.９分、純度＝９６％
【０４５４】
実施例６０
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１６８】
2015528022.tif 000186
実施例５５に記載の操作に従って実施例６０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｄｄ，J＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，４Ｈ）、３.５０−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.１１（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｄ）：ＲＴ＝１.７分、純度＝９６％
【０４５５】
実施例６１
（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−ヨード−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１６９】
2015528022.tif 000187
実施例１２（２５ｍｇ、０.０４７ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の冷却（０℃）した溶液に、一塩化ヨウ素（１１.３４ｍｇ、０.０７０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.２ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。５分後、反応混合物を濃縮し、黄色固体を得た。該固体をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物を白色固体（１９ｍｇ、５８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５７（ｄ，J＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，J＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，J＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.１０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｄ，J＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７３−３.６２（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.２１−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｄ，J＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８−１.１４（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９分、純度＝９４％
【０４５６】
実施例６２
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−ヨード−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１７０】
2015528022.tif 000188
実施例６１（１８ｍｇ、０.０２７ミリモル）およびピリジン（４.３０ｍｇ、０.０５４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、メチルカルボノクロリダート（３.０８ｍｇ、０.０３３ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で攪拌した。過剰量のメチルカルボノクロリダート（５.１３ｍｇ、０.０５４ミリモル）およびピリジン（４.３９μＬ、０.０５４ミリモル）を添加した。２.５時間後、該反応混合物を減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例６２を淡黄色固体（１６.５４ｍｇ、７１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.３０（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，J＝５.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，J＝１２.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄｔ，J＝１２.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄｄ，J＝１２.３、１０.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.００−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５−０.５０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２分、純度＝９７％
【０４５７】
実施例６３
３−アセチル−１−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］チオ尿素
【化１７１】
2015528022.tif 000189
実施例１２（８ｍｇ、０.０１５ミリモル）／アセトン（０.５ｍＬ）に、アセチルイソチオシアナート（２.２６０ｍｇ、０.０２２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、ＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧中で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。所望のフラクションをＮａＨＣＯ３樹脂カートリッジに通して中和し、ついで濃縮し、淡黄色固体（０.８８ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６６（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｄｑ，J＝４.５、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｔｄ，J＝９.２、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.６７（ｄｄ，J＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８２−３.７０（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.２３−２.１２（ｍ，４Ｈ）、２.００−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９−０.７７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝６.２分、純度＝９２％
【０４５８】
実施例６４
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０｛２，７｝］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１７２】
2015528022.tif 000190
６４Ａ：（１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸エチル：
２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸（２４２ｍｇ、１.１５１ミリモル、Luke,G.P.ら、J.Org.Chem., 73：6397（2008）に従って調製）のＣＨ２Ｃｌ２（０.８ｍＬ）中溶液に、ジ塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（０.８ｍＬ、１.６００ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（１滴）を加え、室温で攪拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、６４Ａを黄色油状物（２６３ｍｇ、１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.２７−４.１７（ｍ，４Ｈ）、３.５１（ｄｑ，J＝２３.４、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７（ｄｄ，J＝１７.１、７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３８（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ：１８.８２
【０４５９】
６４Ｂ：
操作１Ｋに従い、中間体８を６４Ａに変更することで、メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマートを調製した。
【０４６０】
実施例６４：
６４Ｂ（３５ｍｇ、０.０４６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（５７.５ｍｇ、０.２２９ミリモル）および塩化リチウム（１９.４４ｍｇ、０.４５９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を淡黄色固体（１.２２ｍｇ、３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.６３（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄｄ，J＝５.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，２Ｈ）、７.７３−７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.１７−７.０９（ｍ，１Ｈ）、５.５４（ｄｄ，J＝１２.９、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.６８（ｍ，５Ｈ）、２.７２−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.５７（ｍ，５Ｈ）、１.４２−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５−０.８５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝４.１分、純度＝９０％
【０４６１】
実施例６５
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１７３】
2015528022.tif 000191
実施例４５（３１ｍｇ、０.０５３ミリモル）、ＮＨ４ＯＨ（９.６２μＬ、０.０６９ミリモル）、ＣｕＩ（２.０２６ｍｇ、１０.６４マイクロモル）、Ｌ−プロリン（２.４４９ｍｇ、０.０２１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２２.０５ｍｇ、０.１６０ミリモル）のＤＭＳＯ（５００μＬ）中溶液に、Ａｒを吹き込み泡立たせた。反応混合物に栓をし、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を白色固体（７.３ｍｇ、２２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.３６−７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.７２−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.１５−６.０３（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝８.５分、純度＝９９％
【０４６２】
実施例６６
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１７４】
2015528022.tif 000192
実施例４５（３１ｍｇ、０.０５３ミリモル）、ＮＨ４ＯＨ（９.６２μＬ、０.０６９ミリモル）、ＣｕＩ（２.０２６ｍｇ、１０.６４マイクロモル）、Ｌ−プロリン（２.４４９ｍｇ、０.０２１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２２.０５ｍｇ、０.１６０ミリモル）のＤＭＳＯ（５００μＬ）中溶液に、Ａｒを吹き込み泡立たせた。反応混合物に栓をし、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を淡黄色固体（１.４ｍｇ、３.５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８８.７３（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，J＝７.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.３３（ｄｄ，J＝７.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，J＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，J＝８.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５−５.９８（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，J＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.７１（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.５５（ｍ，３Ｈ）、２.３０−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝６.６分、純度＝９９％
【０４６３】
実施例６７
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１７５】
2015528022.tif 000193
実施例４５に記載の操作に従って実施例６７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、１：１  ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）  δ  ８.６４（ｄ，J＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、５.６７（ｄｄ，J＝１２.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８３−３.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝２.０分、純度＝１００％
【０４６４】
実施例６８
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１７６】
2015528022.tif 000194
実施例４５に記載の操作に従って実施例６８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，J＝５.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，J＝８.５、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.２３（ｍ，２Ｈ）、５.６６（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｄｄ，J＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｄｄｄ，J＝１２.４、８.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.６２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４分、純度＞９５％
【０４６５】
実施例６９
（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−ブロモ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１７７】
2015528022.tif 000195
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.０２９ｍＬ、０.２１８ミリモル）のＭｅＣＮ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＢｒ２（４８.７ｍｇ、０.２１８ミリモル）を加え、該混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、それを実施例１２（７８ｍｇ、０.１４５ミリモル）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希釈した水中１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固体を濾去し、濃縮し、ＩＳＣＯに付して精製し、所望の生成物をオフホワイト固体（６３ｍｇ、６９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  ８.６５（ｄ，J＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，J＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，J＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄ，J＝１２.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.５２（ｍ，３Ｈ）、２.２２−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３−０.７８（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６分、純度＞９５％
【０４６６】
実施例７０
（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１６−イウム−１６−オレート・ＴＦＡ塩
【化１７８】
2015528022.tif 000196
実施例１２（２０ｍｇ、０.０３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ヨードトリメチルシラン（６５.５ｍｇ、０.３２７ミリモル）を添加した。反応混合物に栓をし、５０℃で３時間加熱した。次に、該反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を固体（２.２４ｍｇ、１２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.４９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，J＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.６１（ｄ，J＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.５０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、５.２７（ｄ，J＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.２３−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９−０.８５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.５分、純度＝９８％
【０４６７】
実施例７１
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１７９】
2015528022.tif 000197
７１Ａ  ５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド：
反応容器に、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１.２９ｇ、７.８９ミリモル）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０.５７４ｇ、７.８９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２.８３ｇ、８.６８ミリモル）およびＤＭＳＯ（１５.７８ｍｌ）を加えた。該混合物に栓をし、４５℃で４時間加熱し、その後で室温に冷却し、室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、７１Ａを白色固体の生成物（６７４ｍｇ、４１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）
【０４６８】
実施例４５に記載の操作に従い、中間体として７１Ａを用いることで、実施例７１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８１（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，J＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，J＝７.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.３４（ｄｄ，J＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、５.３１（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９−０.８６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.５分、純度＝１００％
【０４６９】
実施例７２
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５，８，１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１８０】
2015528022.tif 000198
７２Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］ピリジン−４−イル｝ピリジン−３−イル）カルバマート：
密封可能なフラスコ中の１Ｃ（１.０８０ｇ、３.８２ミリモル）および（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（１ｇ、４.２０ミリモル）に、ＴＨＦ（１９.０９ｍｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５.０９ｍＬ、１５.２８ミリモル）を加え、Ａｒで気体を除去した。（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（０.２４９ｇ、０.３８２ミリモル）を添加し、さらに気体を除去した。反応混合物を７５℃で終夜加熱した。次に、該混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯに付して精製し、７２Ａを褐色固体（６７０ｍｇ、４０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.６２−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、５.８６−５.７５（ｍ，１Ｈ）、５.１５−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８１−４.７５（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.４６（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.２７（ｍ，１８Ｈ）
【０４７０】
７２Ｂ．  ４−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノブタ−３−エン−１−イル］ピリジン−４−イル｝ピリジン−３−アミン・ＴＦＡ塩：
７２Ａ（６７０ｍｇ、１.５２１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３.５２ｍＬ、４５.６ミリモル）を加え、室温で攪拌した。３０分後、反応混合物を濃縮し、７２Ｂを黄褐色の半固体（９００ｍｇ、１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８７（ｄｄ，J＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，J＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，J＝５.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.５７（ｍ，３Ｈ）、５.９２−５.７３（ｍ，１Ｈ）、５.２５（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｔ，J＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，２Ｈ）、２.９４−２.６４（ｍ，２Ｈ）
【０４７１】
７２．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（３−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
７２Ｂ（３６０ｍｇ、１.５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、７.１７ミリモル）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、１.５００ミリモル）を加えた。１時間経過した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯに付して精製し、７２Ｃを淡黄色固体（４２５ｍｇ、８３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５６（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，J＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，２Ｈ）、５.８３−５.７３（ｍ，１Ｈ）、５.０９−４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.７９（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｂｒ.ｓ，９Ｈ）
【０４７２】
７２Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
７２Ｃ（４２５ｍｇ、１.２４８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１ｍＬ、１２.３６ミリモル）、中間体１２（３５６ｍｇ、３ミリモル）を滴下して加え、室温で攪拌した。５分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物をオフホワイト色の固体（３２５ｍｇ、６２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，J＝５.０、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１０（ｍ，４Ｈ）、５.８８−５.６２（ｍ，２Ｈ）、５.５０（ｍ，１Ｈ）、５.１７−５.０３（ｍ，４Ｈ）、４.８７（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.２９（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４７３】
７２Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５，８，１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバマート：
７２Ｄ（２２０ｍｇ、０.５２１ミリモル）、ｐＴｓＯＨ（１９４ｍｇ、１.０２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液にて、Ａｒを１０分間にわたって泡立たせることで気体を除去し、それを４０℃で１０分間加熱した。次に、Ａｒ脱気したＤＣＭ（３ｍＬ）中のグラブスＩＩ（１９０ｍｇ、０.２２４ミリモル）を、Ａｒ雰囲気下、シリンジポンプを用いて滴下して加え、４０℃で合計２４時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望のフラクションを濃縮したＮａＨＣＯ３で中和し、少容量にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を白色固体（１５ｍｇ、７.３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６５（ｄｄ，J＝１１.４、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，J＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，J＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｄｄｄ，J＝１５.３、１０.６、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄｄ，J＝１１.２、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，J＝１５.２、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄｑ，J＝９.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｄｄｄ，J＝８.４、７.３、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（q、Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.１０（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０４７４】
７２Ｅを中間体として用い、実施例１に記載の操作に従って実施例７２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８４（ｄ，J＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，J＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，J＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｄｄ，J＝１２.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.０６（ｍ，Ｊ＝１２.５、６.３、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.７７（ｍ，１Ｈ）、２.８７−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.３０−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６分、純度＝９６％。
【０４７５】
実施例７３
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１８１】
2015528022.tif 000199
７３Ａ．  １−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オール：
プロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ）の溶液（２ｍＬ、１.０００ミリモル）に、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１３６ｍｇ、０.７６９ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）をＡｒ下にて０℃で滴下して加え、０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、７３Ａを無色油状物（８７ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３６−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.９１−６.８３（ｍ，１Ｈ）、５.４８（ｄ，J＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２−５.０６（ｍ，１Ｈ）、５.０４−４.９９（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｄｔ，J＝９.２、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）
【０４７６】
７３Ｂ．  １−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オン：
７３Ａ（８７ｍｇ、０.３９８ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に、デス・マーチンペルヨージナン（２５３ｍｇ、０.５９７ミリモル）を添加し、室温で攪拌し、白色の混濁した溶液を得た。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮したＮａＨＣＯ３および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で、つづいて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、７３Ｂを無色油状物（７９ｍｇ、９２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５０−７.３８（ｍ，１Ｈ）、６.９８−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.１８−６.０６（ｍ，１Ｈ）、５.７５（ｄ，J＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−１.９８（ｍ，３Ｈ）
【０４７７】
７３Ｃ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛［３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピル］アミノ｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
７３Ｂ（４４ｍｇ、０.２０３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、１Ｊ（７４.８ｍｇ、０.２０３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.１４２ｍＬ、０.８１３ミリモル）を添加し、室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、７３Ｃを黄色固体（５４.７ｍｇ、３３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７８】
実施例７３：
７３Ｃ（２４ｍｇ、０.０３１ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（０.３ｍＬ）に希釈したナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％）（２７.２ｍｇ、０.１２６ミリモル）をアルゴン下０℃で滴下して加え、０℃で攪拌した。４５分後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０.１ｍＬ）でクエンチし、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を淡黄色結晶性固体（１２.５ｍｇ、５４％）のＴＦＡ塩で、約１：１の割合の一対のジアステレオマーとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.６６（ｓ，１Ｈ）、８.８１−８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.１１−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.１５−７.０４（ｍ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，１Ｈ）、５.５３−５.４０（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.５４−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.１４（ｍ，１Ｈ）、１.１２−０.８５（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１分、純度＝９９％
【０４７９】
実施例７４
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１８２】
2015528022.tif 000200
７４Ａ．  ５−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド：
２５ｍＬのＲＢＦにて、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（５０５ｍｇ、３.０９ミリモル）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２７０ｍｇ、３.０９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００７ｍｇ、３.０９ミリモル）のＤＭＳＯ（６１７９μＬ）中混合物を４５℃で４時間加熱し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、７４Ａを白色固体の生成物（１４０ｍｇ、２０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ：９.９５（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９６−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）
【０４８０】
７４Ａを中間体として用い、実施例４５に記載の操作に従って実施例７４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７９（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，J＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，J＝７.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.４７（ｍ，５Ｈ）、７.３２（ｄｄ，J＝７.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.４７（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.３２−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.７分、純度＝１００％
【０４８１】
実施例７５
Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］アセトアミド・ＴＦＡ塩
【化１８３】
2015528022.tif 000201
実施例１２（０.０２５ｇ、０.０４７ミリモル）およびピリジン（０.０１９ｍＬ、０.２３３ミリモル）のジクロロメタン（０.４６６ｍｌ）中の冷却（０℃）した清澄な淡黄色溶液に、ジクロロメタン中１.０Ｍ塩化アセチル溶液（０.０４７ｍＬ、０.０４７ミリモル）を滴下して加えた。得られた明黄色溶液を０℃で攪拌した。３０分後、さらなるジクロロメタン中１.０Ｍ塩化アセチル溶液（０.０３０ｍＬ、０.０３０ミリモル）を加えた。一定時間の経過後に、白色沈殿物を形成した。さらに１時間後に、反応を止め、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、表題化合物（０.０２０３ｇ、収率６２％）を黄色顆粒状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，J＝１２.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.６９（ｍ，１Ｈ）、２.８７−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１−０.８９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋および５８１.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.０分、純度＝９８％
【０４８２】
実施例７６
Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］メタンスルホンアミド・ＴＦＡ塩
【化１８４】
2015528022.tif 000202
実施例１２（０.０２０ｇ、０.０３７ミリモル）およびピリジン（０.０１５ｍＬ、０.１８６ミリモル）のジクロロメタン（０.７４ｍｌ）中の冷却（０℃）した清澄な淡黄色溶液に、ジクロロメタン中１.０Ｍ塩化メタンスルホニル溶液（０.０３７ｍＬ、０.０３７ミリモル）を滴下して加えた。得られた橙色溶液を０℃で攪拌した。３０分後、室温に加温した。さらに２.５時間経過した後、反応を止め、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色固体を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例７６（０.０１７１ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７６−８.６９（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，J＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.５３−５.４５（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）、２.８５−２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８−０.８７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.１（Ｍ＋Ｈ）＋および６１７.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４分、純度＝９９％
【０４８３】
実施例７７
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１１，１５，１７−ヘプタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１８５】
2015528022.tif 000203
工程１Ｊにて１Ｉの代わりに１Ｈを用い、工程１Ｋにて中間体３の代わりに中間体１を用い、実施例１に記載の操作に従って実施例７７（０.０４４ｇ、黄色固体）を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９.６２（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，J＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｄｄｄ，J＝１５.１、１０.６、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄｄ，J＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｄｄ，J＝１５.５、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｄｔ，J＝１２.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｄｑ，J＝９.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｄｔ，J＝１７.６、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７−２.５８（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋および５９５.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８分、純度＝９９％
【０４８４】
実施例７８
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１８６】
2015528022.tif 000204
実施例１１に記載の操作に従い、中間体１１の代わりに中間体１５を用いて、実施例７８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７２（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，J＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，J＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.１２（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄｄ，J＝１２.０、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.７７−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８２−０.６９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８分、純度＝９７％
【０４８５】
実施例７９
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化１８７】
2015528022.tif 000205
実施例７８の遊離塩基（０.０１８ｇ、０.０２３ミリモル）、亜鉛（０.４５９ｍｇ、７.０２マイクロモル）およびシアン化亜鉛（５.５０ｍｇ、０.０４７ミリモル）のＤＭＦ（１.１７０ｍｌ）中混合物を含有するバイアルに真空処理およびアルゴンで埋め戻す操作を３回施した。次にビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１.１９６ｍｇ、２.３４１マイクロモル）を加え、該バイアルを密封した。反応物を９０℃で２４時間加熱し、ついで室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例７９（０.００４ｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７１（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４−８.２０（ｍ，２Ｈ）、７.８８−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄｄ，J＝８.４、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，J＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｄｄ，J＝１２.０、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.７７−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８５−０.７３（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２分、純度＝１００％
【０４８６】
実施例８０
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フルオロ−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化１８８】
2015528022.tif 000206
８０Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
密封可能な管に、２４Ａ（０.０５ｇ、０.１７１ミリモル）、２−ブロモ−３−フルオロアニリン（０.０３６ｇ、０.１８８ミリモル）、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（５.５８ｍｇ、８.５６マイクロモル）、３Ｍリン酸カリウム（０.１７１ｍＬ、０.５１３ミリモル）およびＴＨＦ（１.７１２ｍｌ）を充填した。その反応容器に真空処理およびアルゴンで埋め戻す操作を３回施し、次に管を密封し、反応物を９０℃で加熱した。２０時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、８０Ａ（０.０３２ｇ、収率５２.３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８７】
実施例１に記載の操作に従い、工程１Ｇにて１Ｆの代わりに８０Ａを、工程１Ｋにて中間体３の代わりに中間体１を用いることで、実施例８０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７８（ｄ，J＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄｄｄ，J＝９.８、８.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，J＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.４４（ｄｄ，J＝１２.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.９０−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.０５−０.８３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２分、純度＝１００％
【０４８８】
実施例８１
（１４Ｒ，１８Ｓ）−１８−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１４−メチル−８，１２，２０−トリアザテトラシクロ［１７.３.１.０２，１１.０４，９］トリコサ−１（２３），２，４（９），５，１０，１９，２１−ヘプタエン−７，１３−ジオン・ＴＦＡ塩
【化１８９】
2015528022.tif 000207
【０４８９】
実施例８２
（２Z）−３−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−４−イル］プロパ−２−エン酸・２ＴＦＡ塩：
【化１９０】
2015528022.tif 000208
８１Ａ  メチル  （２Ｅ）−３−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−４−イル］プロパ−２−エノアート・２ＴＦＡ塩：
実施例６１（０.０３８ｇ、０.０５７ミリモル）のＤＭＦ（０.５７３ｍｌ）中溶液に、アクリル酸メチル（９.８７ｍｇ、０.１１５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.５１５ｍｇ、２.２９３マイクロモル）およびトリブチルアミン（０.０１４ｍＬ、０.０５７ミリモル）を添加した。反応物を１５０℃で１０分間マイクロ波処理に付し、次に該反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、８１Ａ（０.０３４ｇ、収率６９.９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９０】
実施例８１および８２：
８１Ａ（０.０３４ｇ、０.０４０ミリモル）の６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、６.００ミリモル）中溶液を１００℃で３０分間マイクロ波処理に付し、次に該反応物を室温に冷却した。得られた黄色懸濁液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８１（０.０１１ｇ、収率３８.３％）を黄色固体として、実施例８２（０.００２ｇ、収率５.９％）を黄色固体として得た。
実施例８１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，J＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，J＝５.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，J＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９−３.９０（ｍ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.８６−２.６２（ｍ，３Ｈ）、２.２９−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.３０（ｍ，１Ｈ）、１.０８−０.７８（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１分、純度＝９９％。
実施例８２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６３（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，J＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，J＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄ，J＝９.４、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２−３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.４３（ｍ，３Ｈ）、１.１６（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４分、純度＝９９％
【０４９１】
実施例８３
（１３Ｒ，１７Ｓ）−１７−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−６，１３−ジメチル−１２−オキソ−７，１１，１９−トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２，１０.０４，８］ドコサ−１（２２），２，４（８），５，９，１８，２０−ヘプタエン−５−カルボン酸・ＴＦＡ塩.
【化１９１】
2015528022.tif 000209
８３Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （１３Ｒ，１７Ｓ）−１７−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−６，１３−ジメチル−１２−オキソ−７，１１，１９−トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２，１０.０４，８］ドコサ−１（２２），２，４（８），５，９，１８，２０−ヘプタエン−５−カルボキシラート・ＴＦＡ塩：
チェン（Chen）（Organic Letters, 2008, 10（4）, 625-628）に記載の修飾操作に従ってこの化合物を調製した。密封可能な管に実施例６１（０.０３４ｇ、０.０５１ミリモル）、Ｌ−プロリン（１.１８１ｍｇ、１０.２６マイクロモル）、ヨウ化銅（０.９７７ｍｇ、５.１３マイクロモル）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソブタノアート（０.０１６ｇ、０.１０３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.０６７ｇ、０.２０５ミリモル）を充填した。該反応容器に真空処理およびアルゴンで埋め戻す操作を３回施し、次に該管を密封した。反応物を９０℃で加熱した。２０時間後、該反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、８３Ａ（０.０１６ｇ、収率３４.５％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９２】
実施例８３．
８３Ａ（０.０１８ｇ、０.０２０ミリモル）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を室温で攪拌した。１時間後、該反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８３（０.０１２ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７８（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，J＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔｄ，J＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，J＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３−３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.８５−２.６８（ｍ，５Ｈ）、２.６４−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.９分、純度＝９９％
【０４９３】
実施例８４
（１３Ｒ，１７Ｓ）−１７−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１３−メチル−７，１１，１９−トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２，１０.０４，８］ドコサ−１（２２），２，４（８），９，１８，２０−ヘキサエン−６，１２−ジオン・ＴＦＡ塩.
【化１９２】
2015528022.tif 000210
８４Ａ．  メチル  （１３Ｒ，１７Ｓ）−１７−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１３−メチル−６，１２−ジオキソ−７，１１，１９−トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２，１０.０４，８］ドコサ−１（２２），２，４（８），９，１８，２０−ヘキサエン−５−カルボキシラート・ＴＦＡ塩：
７３Ａに記載の操作に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソブタノアートの代わりにマロン酸ジメチルを用いることで、化合物８４Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９４】
実施例８４．
８４Ａ（０.０１４ｇ、０.０１９ミリモル）のＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（０.５ｍＬ、３.００ミリモル）を添加した。該反応物を９０℃で３０分間マイクロ波処理に付し、次に該反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８４（０.００７ｇ、収率５２.８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７５（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，J＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，J＝５.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｄｄ，J＝１２.４、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.６０（ｍ，４Ｈ）、２.８８−２.５５（ｍ，３Ｈ）、２.３４−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３６−０.９９（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.９分、純度＝９８％
【０４９５】
実施例８５
（１３Ｒ，１７Ｓ）−１７−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−６，１３−ジメチル−７，１１，１９−トリアザテトラシクロ［１６.３.１.０２，１０.０４，８］ドコサ−１（２２），２，４（８），５，９，１８，２０−ヘプタエン−１２−オン・ＴＦＡ塩
【化１９３】
2015528022.tif 000211
実施例８４に記載の操作に従い、８４Ａの代わりに実施例８３を用いることで、実施例８５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７３（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，J＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，J＝６.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，J＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２−３.５４（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３７−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.１０（ｍ，５Ｈ）
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７分、純度＝９５％
【０４９６】
実施例８６
（１４Ｒ，１８Ｓ）−１８−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１４−メチル−８，１２，２０−トリアザテトラシクロ［１７.３.１.０２，１１.０４，９］トリコサ−１（２３），２（１１），３，９，１９，２１−ヘキサエン−７，１３−ジオン・ＴＦＡ塩
【化１９４】
2015528022.tif 000212
８６Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート：
１Ｉ（１ｇ、２.１３４ミリモル）のＭｅＯＨ（３２.８ｍｌ）中懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１２.８１ｍＬ、１２.８１ミリモル）を添加した。反応物を密閉したフラスコ中７５℃で攪拌した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、ついでそれを濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して８６Ａ（０.９ｇ、収率１０３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
その物質をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
【０４９７】
８６Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−４−ヨード−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート：
８６Ａ（０.８７ｇ、２.１１９ミリモル）のＭｅＯＨ（２１.１９ｍｌ）中の冷却（０℃）した溶液に、一塩化ヨウ素（０.５１６ｇ、３.１８ミリモル）のＤＣＭ（５.０ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、ついでそれを濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再び溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、８６Ｂ（０.９ｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９８】
８６Ｃ．  メチル  （２Ｅ）−３−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−４−イル］プロパ−２−エノアート：
８６Ｂ（０.１５ｇ、０.２８０ミリモル）のＤＭＦ（２.８０ｍｌ）中溶液に、アクリル酸メチル（０.０４８ｇ、０.５５９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２.５１ｍｇ、０.０１１ミリモル）およびトリブチルアミン（０.０６７ｍＬ、０.２８０ミリモル）を添加した。反応物に１５０℃で１０分間マイクロ波を照射し、該反応物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、８６Ｃ（０.１２４ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９９】
８６Ｄ．  メチル  ３−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−４−イル］プロパノアート：
８６Ｃ（０.０９５ｇ、０.１９２ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（０.０２０ｇ、０.０１９ミリモル）を添加した。反応物をＨ２バルーン下で攪拌した。１８時間後、反応を止めて、それをセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮して８６Ｄ（０.０９ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
【０５００】
８６Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１４Ｒ，１８Ｓ）−１４−メチル−７，１３−ジオキソ−８，１２，２０−トリアザテトラシクロ［１７.３.１.０２，１１.０４，９］トリコサ−１（２３），２（１１），３，９，１９，２１−ヘキサエン−１８−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
８６Ｄ（０.０９ｇ、０.１８１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を８０℃で加熱した。３０時間後、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３.４５ｍｇ、０.０１８リモル）を加え、反応物を加熱して還流させた。３時間後、該反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、８６Ｅ（０.０６８ｇ、収率６４.８％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０１】
実施例１に記載の操作に従い、工程１Ｊにおいて１Ｉの代わりに８６Ｅを用い、工程１Ｋにて中間体３の代わりに中間体１を用いることで実施例８６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７７（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，J＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｔｄ，J＝９.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｄｄ，J＝１２.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，J＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.５７（ｍ，３Ｈ）、２.３５−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.１２−１.０１（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１分、純度＝９９％
【０５０２】
実施例８７
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバモイル｝アセタート・ＴＦＡ塩
【化１９５】
2015528022.tif 000213
実施例１２（０.０４ｇ、０.０７４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（０.０２４ｇ、０.１４９ミリモル）、ＥＤＣ（０.０２９ｇ、０.１４９ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.０２３ｇ、０.１４９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０６５ｍＬ、０.３７２ミリモル）を添加した。反応物を室温で攪拌した。１８時間後、さらに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（０.０２４ｇ、０.１４９ミリモル）を加え、該反応物を５５℃に加温した。８時間後、反応を止めて、それを室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣ（２回）に付して精製し、実施例８７（０.０３２ｇ、収率５３.２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７９（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，J＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，J＝５.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５８−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.３６（ｄｄ，J＝１２.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，２Ｈ）、２.９５−２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.３８−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.００−０.８６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７９.４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.６分、純度＝９８％
【０５０３】
実施例８８
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−［（ピリジン−２−イル）アミノ］−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・２ＴＦＡ塩
【化１９６】
2015528022.tif 000214
実施例１２（０.０２０ｇ、０.０２６ミリモル）、２−フルオロピリジン（０.０１１ｍＬ、０.１３１ミリモル）のＥｔＯＨ（０.５２３ｍｌ）中混合物を含有する密封したマイクロ波バイアルを、１５０℃で３０分間マイクロ波処理に付した。次にさらなる２−フルオロピリジン（０.０１１ｍＬ、０.１３１ミリモル）を加え、反応物を１７５℃で１.５時間マイクロ波処理に付した。該反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣ（２回）に付して精製し、実施例８８（１.１１ｍｇ、収率５.０４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７４（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，J＝５.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，J＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，J＝１２.５、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.７１（ｍ，２Ｈ）、２.８６−２.５７（ｍ，３Ｈ）、２.２３（ｄ，J＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１０−０.９３（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.５分、純度＝１００％
【０５０４】
実施例８９
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−［（ピリジン−４−イル）アミノ］−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・２ＴＦＡ塩
【化１９７】
2015528022.tif 000215
実施例８８に記載の操作に従い、２−フルオロピリジンの代わりに４−ブロモピリジン・１ＨＣｌを用いることで、実施例８９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７０（ｄ，J＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，J＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.２９（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，J＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.２、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｄｄ，J＝１２.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.５５（ｍ，３Ｈ）、２.２６−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０７−０.８５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.２分、純度＝９７％
【０５０５】
実施例９０
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−［（ピリミジン−４−イル）アミノ］−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・２ＴＦＡ塩
【化１９８】
2015528022.tif 000216
実施例８８に記載の操作に従い、２−フルオロピリジンの代わりに４−ブロモピリミジン・１ＨＣｌを用いることで、実施例９０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.９２−８.８９（ｍ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，J＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄｄ，J＝７.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，J＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.７４（ｍ，４Ｈ）、７.５８−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３０（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８−０.８２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.２分、純度＝９５％
【０５０６】
実施例９１
（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−アミノ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・２ＴＦＡ塩
【化１９９】
2015528022.tif 000217
実施例１２（０.０２ｇ、０.０２６ミリモル）、Ｌ−プロリン（０.６０２ｍｇ、５.２３マイクロモル）、ヨウ化銅（０.４９８ｍｇ、２.６１マイクロモル）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、３−ヨードピリジン（１０.７２ｍｇ、０.０５２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.０３４ｇ、０.１０５ミリモル）を含有するバイアルに、真空処理およびアルゴンを埋め戻す操作を３回施し、次に該バイアルを密封した。反応物を８０℃で２０時間攪拌し、ついでそれを室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例９１（０.００７ｇ、収率３３.６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６４（ｄ，J＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，J＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，J＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｔｄ，J＝９.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，J＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄ，J＝７.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，J＝１２.５、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.２１−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３−０.７９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２分、純度＝９６％
【０５０７】
実施例９２
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・２ＴＦＡ塩
【化２００】
2015528022.tif 000218
実施例９１（０.００５ｇ、６.５５マイクロモル）および２−クロロピリミジン（２.２５２ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を１５０℃で１時間マイクロ波処理に付し、ついで該反応物を室温に冷却した。次に、ＴＦＡ（１.０１０μＬ、０.０１３ミリモル）を加え、該反応物を１５０℃で１時間、次に１６０℃で１時間マイクロ波処理に付した。反応物を室温に冷却して濃縮した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例９２（１.３７ｍｇ、収率２４.８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.６９（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｔｄ，J＝９.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，J＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，J＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，J＝１２.２、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.５０−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８５−０.７３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.７分、純度＝１００％
【０５０８】
実施例９３
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−［（pyrazin−２−イル）アミノ］−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・２ＴＦＡ塩
【化２０１】
2015528022.tif 000219
ラッチ（Lach）（Tetrahedron Lett., 2011, 52（16）, 1882-1887）に記載の修飾された操作に従って、実施例９３を調製した。実施例１２（０.０２５ｇ、０.０４７ミリモル）、炭酸セシウム（０.０３０ｇ、０.０９３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１.０４５ｍｇ、４.６６マイクロモル）、キサントホス（５.３９ｍｇ、９.３１マイクロモル）および２−クロロピラジン（８.００ｍｇ、０.０７０ミリモル）を１，４−ジオキサン（０.９３１ｍｌ）中に含有するマイクロ波用バイアルをアルゴンを用いて１０分間にわたって気体を除去した。該バイアルに栓をし、次にそれを８５℃で加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却して濃縮した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例９３（０.００９ｇ、収率２２.８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７６（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５−８.１８（ｍ，３Ｈ）、７.９９−７.９２（ｍ，３Ｈ）、７.８２（ｄｄ，J＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，J＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｔｄ，J＝９.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｄｄ，J＝１２.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.６４（ｍ，３Ｈ）、２.３９−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３−０.８９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５分、純度＝９９％
【０５０９】
実施例９４
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２０２】
2015528022.tif 000220
中間体１５（０.０２５ｇ、０.０８１ミリモル）および１Ｊ（０.０３ｇ、０.０８１ミリモル）のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（７.６８ｍｇ、０.１２２ミリモル）および酢酸（９.３２μＬ、０.１６３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次にそれを濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２回）に付して精製し、実施例９４（４.５３ｍｇ、４.７３マイクロモル、収率５.８）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.７４（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，J＝５.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.４６（ｍ，５Ｈ）、６.４１−６.３８（ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｄｄ，J＝１１.８、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.７４−４.６６（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.７５（ｍ，３Ｈ）、２.７９−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.４１（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５８−０.４４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋、６４３.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０分、純度＝７９％
【０５１０】
実施例９５
（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−（プロパン−２−イル）−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化２０３】
2015528022.tif 000221
９５Ａ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノフェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、１Ｃ（１.０ｇ、３.５４ミリモル）、（２−アミノフェニル）ボロン酸（０.５３３ｇ、３.８９ミリモル）、ＤＭＳＯ（１７.６８ｍｌ）および水（０.３１９ｍＬ、１７.６８ミリモル）を加えた。該懸濁液から気体をＮ２で１０分間除去した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２８９ｇ、０.３５４ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（３.００ｇ、１４.１５ミリモル）を加えた。該バイアルを密封し、暗赤色懸濁液を終夜９０℃に加温した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黒色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、９５Ａ（１.００ｇ、８３％）を橙色ガムとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６１（ｄ，J＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｔ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，J＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，J＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４−５.５６（ｍ，２Ｈ）、５.０９−４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.９３−４.７８（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，J＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０５１１】
９５Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−１−（４−（２−（２−イソプロピルブタ−３−エンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバマート：
９５Ａ（０.３ｇ、０.８８ミリモル）および中間体１３（０.１３ｇ、０.９７ミリモル）のピリジン（４.４２ｍｌ）およびアセトニトリル（４.４２ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却した。次に、ＰＯＣｌ３（０.１２ｍＬ、１.３３ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、反応物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で、次にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ついで濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、９５Ｂ（０.１９ｇ、４９％）を黄色のガラス体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０.４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６３（ｄ，J＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，J＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.０１（ｍ，５Ｈ）、５.８５−５.５１（ｍ，３Ｈ）、５.２４−４.９４（ｍ，４Ｈ）、４.８５（ｄ，J＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０−２.４３（ｍ，３Ｈ）、２.１７（ｄｄｄ，J＝１３.６、６.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７−０.６８（ｍ，６Ｈ）
【０５１２】
９５Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｓ，１１Ｅ，１４Ｓ）−９−オキソ−１０−（プロパン−２−イル）−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１１，１５（１９），１６−ヘプタエン−１４−イル］カルバマート（ジアステレオマーＡ）、および
９５Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−９−オキソ−１０−（プロパン−２−イル）−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１１，１５（１９），１６−ヘプタエン−１４−イル］カルバマート（ジアステレオマーＢ）：
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、９５Ｂ（０.２１７ｇ、０.４８３ミリモル）およびジクロロエタン（１２ｍｌ）を添加した。該溶液から気体をアルゴンで３０分間除去した。次にグラブスＩＩ（０.０８２ｇ、０.０９７ミリモル）を該反応混合物に加えた。該バイアルを密封し、１２０℃で３０分間マイクロ波処理に付した。反応物を室温に冷却した。さらなるグラブスＩＩ（０.０８２ｇ、０.０９７ミリモル）を加え、そのマイクロ波用バイアルに栓をした。反応物を１２０℃で６０分間マイクロ波処理に付し、室温に冷却した。その暗褐色溶液を濃縮し、暗褐色残渣を得た。該残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、９５ＣのジアステレオマーＡ（０.０１８１ｇ、収率８.９％）を黄色残渣として、９５ＤのジアステレオマーＢ（０.０２０７ｇ、収率１０.２％）を赤色がかった褐色残渣として得た。
ジアステレオマーＡ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５５（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄｄ，J＝１５.３、１０.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２−４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，J＝１５.３、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｔ，J＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.２５（ｍ，９Ｈ）、０.８７（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
ジアステレオマーＢ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.４９（ｄｄ，J＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、５.７８−５.６６（ｍ，１Ｈ）、４.９４−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄｄ，J＝１５.３、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.２８（ｍ，９Ｈ）、０.９０（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.８１（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０５１３】
９５Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−９−オキソ−１０−（プロパン−２−イル）−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート：
化合物９５ＣのＴＦＡ塩、ジアステレオマーＡ（３９ｍｇ、０，０７３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。パールマン触媒（２０重量％）（０.０２５ｇ、０.０３６ミリモル）を加えた。反応物をＨ２（５５ｐｓｉ）下の室温で２日間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して９５Ｅ（３０ｍｇ、収率９７％）を清澄なガラス体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１４】
９５Ｆ．  （１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−（プロパン−２−イル）−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩：
９５Ｅ（３０ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＴＦＡ（０.５ｍＬ）中溶液を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を減圧濃縮し、９５Ｆ（３０ｍｇ、７５％）をベージュ色泡沫体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１５】
実施例９５．
工程１Ｋにて、１Ｊの代わりに９５Ｆを用い、中間体３の代わりに中間体１を用い、実施例１に記載の操作に従って実施例９５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，J＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.３３（ｔ，J＝３.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｔ，J＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.５２−５.４２（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.６６（ｍ，２Ｈ）、２.８５−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.２６−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.０３−０.８５（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.７分、純度＝９６％
【０５１６】
実施例９６
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−（プロパン−２−イル）−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化２０４】
2015528022.tif 000222
９５Ｃ（ジアステレオマーＡ）の代わりに、９５Ｄ（ジアステレオマーＢ）を用い、実施例９５に記載の操作に従って、実施例９６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，J＝７.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｔｄ，J＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.４４−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｄｔ，J＝１２.３、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄｄ，J＝１２.２、９.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.３５２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.２０−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄｄ，J＝６.５、４.３Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４分、純度＝９９％
【０５１７】
実施例９７
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１０−メチル−１４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・２ＴＦＡ塩
【化２０５】
2015528022.tif 000223
工程１Ｋにて中間体３の代わりに中間体６を用い、実施例１に記載の操作に従って、実施例９７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.６４（ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５０（ｍ，３Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、５.４６−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.０７−３.９２（ｍ，３Ｈ）、３.８７−３.６０（ｍ，５Ｈ）、２.９４−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３６２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝２.８分、純度＝９９％
【０５１８】
実施例９８
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−（４−シクロヘキシル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２０６】
2015528022.tif 000224
工程１Ｋにて、中間体３の代わりに中間体４を用い、実施例１に記載の操作に従って、実施例９８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.６６（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.４９（ｍ，２Ｈ）、５.６４（ｓ，１Ｈ）、５.３６−５.１７（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.６８−３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.５３−２.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０５１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.７５（ｍ，５Ｈ）、１.７５−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.１３（ｍ，６Ｈ）、１.０３（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７−０.８２（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５分、純度＝９７％
【０５１９】
実施例９９
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ビスＴＦＡ塩
【化２０７】
2015528022.tif 000225
工程１Ｋにて、中間体３の代わりに中間体５を用い、実施例１に記載の操作に従って、実施例９９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.６６（ｓ，１Ｈ）、８.８３−８.６７（ｍ，２Ｈ）、８.６７−８.５２（ｍ，１Ｈ）、８.１９−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.９４−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，２Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、５.４５−５.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.６４（ｍ，５Ｈ）、２.９５−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.００−０.８４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.０分、純度＝９３％
【０５２０】
実施例１００
（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−（プロパン−２−イル）−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化２０８】
2015528022.tif 000226
中間体４５Ｈの代わりに９５Ｆを用い、そして中間体２の代わりに中間体２７を用いて、実施例４５に記載の操作に従って、実施例１００を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.５３（ｓ，１Ｈ）、８.８３−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.０４−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.６２−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄｄ，J＝７.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｓ，１Ｈ）、５.５０−５.３１（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.２３−１.０７（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｔ，J＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８分、純度＝９５％
【０５２１】
実施例１０１
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ビスＴＦＡ塩
【化２０９】
2015528022.tif 000227
中間体３の代わりに中間体７を用い、実施例１に記載の操作に従って、実施例１０１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８９（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，J＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，２Ｈ）、７.４５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，J＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.７４（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，J＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２（ｓ，２Ｈ）、３.９２−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.０３−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１１（ｍ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５７−０.４０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｄ）：ＲＴ＝１.１分、純度＝１００％
【０５２２】
実施例１０２
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２１０】
2015528022.tif 000228
実施例１に記載の操作に従って、実施例１０２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）  δ  ８.５９（ｄ，J＝５.２３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，J＝８.２５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，J＝４.１３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，J＝３.８５、１２.３８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.４５−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.２８（ｔｄ，J＝６.５０、１２.５９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｄ，J＝９.９０Ｈｚ，３Ｈ）、１.９８（ｔｄ，J＝２.４８、４.９５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１（ｔｄ，J＝２.４８、４.９５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.２６−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.０３−１.１２（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，J＝６.８８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１分、純度＝１００％
【０５２３】
実施例１０３
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−｛［５−（フラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アミノ｝−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン・ＴＦＡ塩
【化２１１】
2015528022.tif 000229
実施例１に記載の操作に従って、実施例１０３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）  δ  ８.６５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，J＝５.２３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，J＝１.１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，J＝０.８３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄｔ，J＝５.５０、８.６７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，J＝４.１３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３−７.００（ｍ，２Ｈ）、６.５８（ｄｄ，J＝１.９３、３.５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、５.３８−５.４７（ｍ，１Ｈ）、３.８７−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.９６−３.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｔｄ，J＝２.４８、４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.２３−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，J＝７.２９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｄ，J＝６.８８Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１分、純度＝１００％
【０５２４】
実施例１０４
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−シアノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２１２】
2015528022.tif 000230
実施例１に記載の操作に従って、実施例１０４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.６６（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，J＝１２.２、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.７４（ｍ，３Ｈ）、２.９４−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３９（ｄ，J＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）、２.３４−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｄｄ，J＝８.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３分、純度＝９７％
【０５２５】
実施例１０５
（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−カルボン酸・ＴＦＡ塩
【化２１３】
2015528022.tif 000231
実施例１に記載の操作に従って、実施例１０５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７６（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，J＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.９６−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｄｄ，J＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８４−３.７０（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.１０−１.０４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１分、純度＝９９％
【０５２６】
実施例１０６
（１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−カルボン酸・ＴＦＡ塩
【化２１４】
2015528022.tif 000232
実施例１に記載の操作に従って、実施例１０６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７９（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，J＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，J＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５８（ｍ，１Ｈ）、６.００−５.８８（ｍ，１Ｈ）、５.６４−５.５４（ｍ，１Ｈ）、４.０３−３.７６（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.３６−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.１１−１.０４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７．７分、純度＝９９％
【０５２７】
実施例１０７
（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化２１５】
2015528022.tif 000233
実施例１に記載の操作に従って、実施例１０７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８２（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.９０−７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.５６（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔｄ，J＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，J＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄｄ，J＝１２.４、９.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.７０−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｄｄ，J＝８.８、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝４.２分、純度＝９７％
【０５２８】
実施例１０８
（１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化２１６】
2015528022.tif 000234
実施例１に記載の操作に従って、実施例１０８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８１（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，J＝８.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，J＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｄｄ，J＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.７４（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｄ，J＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝４.２分、純度＝９７％
【０５２９】
実施例１０９
（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−カルボニトリル・ＴＦＡ塩
【化２１７】
2015528022.tif 000235
実施例１に記載の操作に従って、実施例１０９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８０（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.７３−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｔｄ，J＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔｄ，J＝９.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、５.６６−５.５２（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，J＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.３０−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.０９−０.９８（ｍ，３Ｈ）、０.８３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１分、純度＝９８％
【０５３０】
実施例１１０
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化２１８】
2015528022.tif 000236
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９１（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，４Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｄｄ，J＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７４−３.６４（ｍ，４Ｈ）、２.６１−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.１０−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｄｄ，J＝１５.１、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２（ｄ，J＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｄ）：ＲＴ＝１.６分、純度＝９１％
【０５３１】
実施例１１１
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化２１９】
2015528022.tif 000237
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８８（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，３Ｈ）、７.４０−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｔ，J＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，J＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７５−３.６３（ｍ，４Ｈ）、２.６２−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１２−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７３−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｄ，J＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８分、純度＝９７％
【０５３２】
実施例１１２
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２２０】
2015528022.tif 000238
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.４２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，J＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，J＝６.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，J＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，J＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.０３（ｍ，３Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、５.１２（ｄｄ，J＝１２.０、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｔ，J＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.７７−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，３Ｈ）、２.０４−１.９０（ｍ，５Ｈ）、１.６８−１.４７（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.４４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４分、純度＝９８％
【０５３３】
実施例１１３
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化２２１】
2015528022.tif 000239
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ）、９.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，J＝１１.３、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｄｄ，J＝１２.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.７０−３.６４（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.１３−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.６分、純度＝９８％
【０５３４】
実施例１１４
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化２２２】
2015528022.tif 000240
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，J＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，２Ｈ）、７.４４−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，J＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｄｄ，J＝１３.０、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.７７−３.６４（ｍ，５Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，J＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，J＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４分、純度＝９９％
【０５３５】
実施例１１５
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２２３】
2015528022.tif 000241
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.８７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，J＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，J＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，J＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，J＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.１４−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８７−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｄ，J＝１８.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｄ，J＝１８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.６３−２.４７（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.５４−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.１３（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，J＝６.２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８分、純度＝９７％
【０５３６】
実施例１１６
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化２２４】
2015528022.tif 000242
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，３Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２８（ｄｄ，J＝７.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.０４−６.９２（ｍ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｄｄ，J＝１２.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６８−３.５９（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｔ，J＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｄｄ，J＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，J＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５.４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.６分、純度＝９６％
【０５３７】
実施例１１７
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化２２５】
2015528022.tif 000243
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９３（ｓ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５７（ｍ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−６.９５（ｍ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｄｄ，J＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.７０−３.６２（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.５９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.１３−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５.４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.７分、純度＝９７％
【０５３８】
実施例１１８
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化２２６】
2015528022.tif 000244
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、９.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.４６（ｍ，４Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，J＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｄｄ，J＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.７８−３.６７（ｍ，７Ｈ）、２.７３−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｄ，J＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.７３−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.５２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８分、純度＝９４％
【０５３９】
実施例１１９
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２２７】
2015528022.tif 000245
実施例１に記載の操作に従って、実施例１１９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９２（ｓ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，J＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，J＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−６.８８（ｍ，１Ｈ）、６.２４（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｄｄ，J＝１２.２、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７４（ｍ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.５４（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.１７（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.５７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５.４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.６分、純度＝９３％
【０５４０】
実施例１２０
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２２８】
2015528022.tif 000246
実施例１に記載の操作に従って、実施例１２０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９５（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｔ，J＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｄｄ，J＝１１.８、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３−３.６６（ｍ，５Ｈ）、２.５７（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｔ，J＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１４（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.９分、純度＝９４％
【０５４１】
実施例１２１
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２２９】
2015528022.tif 000247
実施例１に記載の操作に従って、実施例１２１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９４（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.１４−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｄ，J＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.５８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.０５（ｔ，J＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.５１−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｄ，J＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.５５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８分、純度＝９２％
【０５４２】
実施例１２２
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２３０】
2015528022.tif 000248
実施例１に記載の操作に従って、実施例１２２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９２（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，J＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，３Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，J＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，J＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、５.６７−５.５３（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，４Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｔ，J＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.０４（ｔ，J＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.５２−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.１６（ｍ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，J＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.５２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.７分、純度＝９９％
【０５４３】
実施例１２３（ジアステレオマー１）
メチル  Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩、および
【化２３１】
2015528022.tif 000249
実施例１２４（ジアステレオマー２）
メチル  Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２３２】
2015528022.tif 000250
【０５４４】
１２３Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１１Ｅ，１４Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１１，１５，１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバマート：
工程１Ｇにて代わりに中間体１６を用い、実施例１に記載の類似する操作（１Ａないし１Ｈ）に従って、１２３Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４５】
１２３Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１１Ｅ，１４Ｓ）−１０−ヒドロキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１８），２（７），３，５，１１，１５（１９），１６−ヘプタエン−１４−イル］カルバマート：
１２３Ａ（７７０ｍｇ、１.３７８ミリモル）のＭｅＯＨ（１２５.００ｍＬ）中のＡｒ下での溶液に、水酸化パラジウム／炭素（７７ｍｇ、０.５５１ミリモル）およびギ酸アンモニウム（３４７７ｍｇ、５５.１ミリモル）を添加した。該混合物を６５℃で終夜還流させた。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨで濯いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１２３Ｂ（３６０ｍｇ、０.７６５ミリモル、収率５５.５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４６】
１２３Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−９，１０−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート：
A 溶液 of  １２３Ｂ（３６０ｍｇ、０.７６５ミリモル）のＤＣＭ（７.５ｍＬ）中溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３５７ｍｇ、０.８４２ミリモル）を加え、室温で攪拌した。１時間経過後、反応混合物を少量の飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、水をいくらか加えた。該反応混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。この物質を精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７.２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋
【０５４７】
１２３Ｄ．  メチル  Ｎ−［（１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート：
１２３Ｃ（３４５ｍｇ、０.７３６ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０.２４５ｍＬ、０.７３６ミリモル）で処理し、次に室温で１時間攪拌した。反応物を再び０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０.４９１ｍＬ、１.４７３ミリモル）で処理し、次に室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは未だに出発物質の存在を示した。反応物を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０.４９１ｍＬ、１.４７３ミリモル）で処理し、次に室温で終夜攪拌した。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ついでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。その純粋な物質をＤＣＭに溶かし、ＴＦＡで処理し、ついで室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、１２３Ｄ（１３５ｍｇ、０.２２０ミリモル、収率２９.９％）を黄色固体として得た。該物質を精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４８】
実施例１に記載の操作に従い、工程１Ｋにて１２３Ｄを用いることで、実施例１２３および実施例１２４を調製した。ジアステレオマーを分離し、その各々のデータを得る。
実施例１２３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.９０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.３４−７.２４（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｄ，J＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.００（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.９３（ｔ，J＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，J＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒ.ｓ，４Ｈ）、０.５３（ｄ，J＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８分、純度＝８５％
【０５４９】
実施例１２４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８９（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔｄ，J＝８.７、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，２Ｈ）、７.４０−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｄ，J＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，４Ｈ）、３.６６（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.６６−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.１１−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１３（ｍ，４Ｈ）、０.５３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８分、純度＝９７％
【０５５０】
実施例１２５
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−５−｛［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）オキサン−２−イル］アミノ｝−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−９−オン
【化２３３】
2015528022.tif 000251
実施例１２５：
実施例１２（５ｍｇ、９マイクロモル）およびＤ−マンノース（８.４ｍｇ、０.０５ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、Ａｒ下、７０℃で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣを介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６２−９.５２（ｍ，１Ｈ）、８.６０−８.５０（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，J＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，J＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，２Ｈ）、６.９２−６.７９（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｄ，J＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３−４.８２（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７７−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｄ，J＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９−３.４８（ｍ，３Ｈ）、３.１７（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.６１−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.０４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，J＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.４３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，J＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.５８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９.３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.５分、純度＝８８％
【０５５１】
表３に列挙される次の実施例の化合物を実施例１２５と同様の方法にて調製した。
【表１３】
2015528022.tif 000252
【表１４】
2015528022.tif 000253
【表１５】
2015528022.tif 000254
【表１６】
2015528022.tif 000255
【表１７】
2015528022.tif 000256
【０５５２】
実施例１３５
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１７−クロロ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩
【化２３４】
2015528022.tif 000257
１３５Ａ．  （Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニルアミノ）−２−ニトロフェニル）−２−オキソエチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノアート：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エン酸（２.９１ｇ、１３.５０ミリモル）のＤＭＦ（３３.７ｍＬ）中の清澄な無色溶液に、炭酸水素カリウム（１.６２２ｇ、１６.２０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２０分間攪拌し、ついで０℃に冷却した。次に、上記の混合物に、中間体１７（４.２８ｇ、１３.５０ミリモル）のＤＭＦ（３３.７ｍＬ）中溶液を滴下して加え、該反応物を室温に加温し、室温で終夜にわたって攪拌を続けた。１８時間後、反応を止めて、０℃に冷却した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。１３５Ａとして黄色泡沫物（６.０９ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０.５（Ｍ−Ｈ）＋
【０５５３】
１３５Ｂ．  メチル（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
１３５Ａ（６.０９ｇ、１３.４９ミリモル）含有の１０００ｍＬのＲＢＦに、キシレン（１３５ｍＬ）を添加した。該混合物を超音波処理に付し、清澄な黄色溶液を得た。次に、その清澄な黄色溶液に、酢酸アンモニウム（１０.４０ｇ、１３５ミリモル）を添加し、フラスコにディーン−スターク・トラップおよび還流冷却器を取り付けた。反応物を１１０℃で２時間加熱し、次に１４０℃で２時間加熱した。合計で４時間攪拌した後、該反応物を室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ）で、つづいて食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。褐色ガム状物（５ｇ）をＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨに溶かし、ついでシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。１３５Ｂとして褐色泡沫物（０.９１ｇ、１５.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５４】
１３５Ｃ．  メチル  （４−（２−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ニトロフェニル）カルバマート：
フレーム乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコにＮａＨ（０.０９２ｇ、２.２９５ミリモル）を充填し、次にＴＨＦ（４.１７ｍＬ）を加え、灰色の懸濁液を得た。該懸濁液を０℃に冷却し、ついで１３５Ｂ（０.９ｇ、２.０８６ミリモル）のＴＨＦ（４.１７ｍＬ）中の清澄な黄色溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温に加温し、攪拌を室温でさらに０.５時間続けた。黄色懸濁液を再び０℃に冷却し、次にＳＥＭ−Ｃｌ（０.３７０ｍＬ、２.０８６ミリモル）を滴下して加えた。得られた混濁した反応混合物を０℃で攪拌した。１時間後、反応を止めて、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、つづいてＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。黄色油状物（１.６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。該反応からの所望の生成物を黄色泡沫物（０.４２４ｇ、３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋。  １Ｄ  ＮＯＥによりイミダゾール環上のＳＥＭの位置異性体の位置を確認した。
【０５５５】
１３５Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛２−アミノ−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
３Ｃ（０.４２４ｇ、０.７５５ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、亜鉛（０.４９４ｇ、７.５５ミリモル）および塩化アンモニウム（０.４０４ｇ、７.５５ミリモル）を添加した。反応混合物を密封した試験管中で６０℃で攪拌した。４時間後、該反応物を室温に冷却した。黄色懸濁液をＤＣＭで希釈し、次に水で洗浄した。水層を１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、橙色固体を所望の生成物（０.３１ｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５６】
１３５Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エナミド］フェニル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバマート：
１３５Ｄ（４.８３ｇ、９.０８ミリモル）の酢酸エチル（９１ｍｌ）中の冷却（０℃）した清澄な黄橙色溶液に、中間体１０（１.０ｇ、９.９９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（６.３４ｍＬ、３６.３ミリモル）を添加した。次に、環状１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５９％）（１３.３８ｍＬ、２２.７０ミリモル）を２０分にわたって滴下して加え、該反応物を０℃で攪拌した。３時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１３５Ｅ（４.５３ｇ、収率８１％）を白色泡沫体として得た。プロトンＮＭＲは、３：１のジアステレオマー混合物の存在を示した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５７】
１３５Ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート（ジアステレオマーＡ）および
１３５Ｇ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｓ，１１Ｅ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１１，１５（１８）−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート（ジアステレオマーＢ）：
１３５Ｅ（４.４０ｇ、７.１７ミリモル）のジクロロメタン（７１７ｍｌ）中溶液に、ｐＴｓＯＨ・一水和物（１.５２３ｇ、７.８９ミリモル）を加え、該混合物をアルゴンで３０分間脱気した。次に、該フラスコに還流冷却器を設置し、該反応物を４０℃で１時間加温した。次に、グラブスＩＩ（２.４４０ｇ、２.８７ミリモル）のＤＣＭ（アルゴンで脱気）（２０ｍＬ）中の赤紫色溶液をシリンジを介して３５ないし４０分間にわたって滴下して加えた。２１.５時間後、該反応物を室温に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１３５Ｆ、ジアステレオマーＡ（１.７１ｇ、収率４０.７％）をオフホワイトの固体として、および１３５Ｆ（ジアステレオマーＡ）および１３５Ｇ（ジアステレオマーＢ）の混合物（１.４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５８】
１３５Ｈ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］カルバマート：
１３５Ｆ（１.７１ｇ、２.９２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（９７ｍｌ）中暗褐色溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に、酸化白金（ＩＶ）（０.０６６ｇ、０.２９２ミリモル）を加え、該反応混合物をバルーンからの水素ガスで数分間泡立たせた。反応物を水素雰囲気下で攪拌した。２４時間後、さらなる量の酸化白金（ＩＶ）（０.１９２ｇ、０.８７６ミリモル）を加え、該反応物を水素雰囲気下で攪拌した。２１時間後、反応を止めた。容器に真空／アルゴンを３回パージし、ついでセライトを加え、反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。得られた清澄な黄褐色濾液を濃縮し、オフホワイトの固体（１.６６ｇ）を得た。メタノール（３０ｍＬ）から再結晶し、１３５Ｈ（０.５７５ｇ、収率３３.５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５９】
１３５Ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１７−クロロ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−１４−イル］カルバマート：
圧力管中の１３５Ｈ（４５０ｍｇ、０.７６６ミリモル）のＣＨＣｌ３（５.４７ｍＬ）およびアセトニトリル（５.４７ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１２３ｍｇ、０.９１９ミリモル）を添加した。該管を密封し、５５℃に加熱した。３時間経過した後、反応混合物を徐々に室温に冷却し、終夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳによれば、反応は所望の生成物を約４０％生成するまで進行した。混合物を再び５５℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１３５Ｉ（４３４ｍｇ、９１％）を固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６０】
１３５Ｊ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１７−クロロ−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート：
１３５Ｉ（０.４７６ｇ、０.７６５ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中でＴＦＡ（２.９５ｍＬ、３８.２ミリモル）で処理した。１時間経過した後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１.５Ｍ  リン酸カリウムで洗浄した。有機層を食塩水でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。この物質はそのまま次に持ち越した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６１】
１３５Ｋ．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１７−クロロ−１４−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−１０−メチル−９−オキソ−１６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート：
１３５Ｊ（０.１９４ｇ、０.３７２ミリモル）のＤＣＭ（９.２９ｍｌ）中懸濁液に、ＤＩＥＡ（０.６４９ｍＬ、３.７２ミリモル）を加えた。該混合物を超音波処理に付し、室温で３０分間攪拌した。次に、中間体１（０.０７５ｇ、０.３７２ミリモル）／ＤＣＭ（１.０ｍＬ）を加えた。１００分後、反応物を０℃に冷却し、次にピリジン（０.３０１ｍＬ、３.７２ミリモル）および２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（０.１７９ｍＬ、１.１１５ミリモル）を加え、つづいてＰＯＣｌ３（０.１０４ｍＬ、１.１１５ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を徐々に室温になるようにした。１時間経過した後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１３５Ｋ（０.０５４ｇ、０.０６０ミリモル、収率１６.１０％）を褐色フィルム体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０２.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６２】
実施例１３５．  メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１７−クロロ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３.２.１.０２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩：
１３５Ｋ（０.０５４ｇ、０.０６０ミリモル）／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％）（０.０８２ｍＬ、０.３５９ミリモル）を添加した。３０分経過した後で、ＳＥＭ−保護生成物とデスＳＥＭ−生成物の割合が略１：１であることが分かる。ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ  ＨＣｌを滴下して加えることでその反応混合物を中和し、黄色溶液を無色に変色させた。得られた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相プレパラティブに付して精製し、実施例１３５（０.００８ｇ、１０.３８マイクロモル、収率１７.３５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｔｄ，J＝８.７、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｔｄ，J＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、５.７５（ｄｄ，J＝１１.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.７７−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、２.７２−２.５３（ｍ，３Ｈ）、１.９６−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.３７−１.１５（ｍ，２Ｈ）、０.７９（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝７.１２分、純度＝＞９５％
【０５６３】
実施例１３６
メチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９，１１−ジオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
【化２３５】
2015528022.tif 000258
実施例２２と同様の操作を用いて実施例１３６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ９.６３（ｓ，１Ｈ）、８.８１−８.５７（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.１９−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｄｄ，J＝１２.１、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｔ，J＝１２.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.６８（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.８３−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７分、純度＝９９％
【０５６４】
実施例１３７
（１０Ｒ，１４Ｓ）−４−ブロモ−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−９−オン
【化２３６】
2015528022.tif 000259
１３７Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−４−ブロモ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバマート：
密封バイアル中の、４５Ｇ（６１６ｍｇ、１.５５８ミリモル）のアセトニトリル（１５.２００ｍｌ）中懸濁液に、ＮＢＳ（２７７ｍｇ、１.５５８ミリモル）を添加した。反応物を密封し、７５℃で終夜加熱した。さらにＮＢＳ（３００ｍｇ、１.６８６ミリモル）を加え、７５℃で終夜加熱した。該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１３７Ａを白色固体（６６４ｍｇ、９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６５】
工程１Ｊにて１３７Ａを用い、実施例１に類似する操作に使用して、実施例１３７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.６６（ｄ，J＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，J＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔｄ，J＝９.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄ，J＝１２.４、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.６９（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.５０（ｍ，３Ｈ）、２.２４−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３−０.７５（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.７分、純度＝９７％
【０５６６】
実施例１３８
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−４−カルボニトリル、および
【化２３７】
2015528022.tif 000260
実施例１３９
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−４−カルボニトリル
【化２３８】
2015528022.tif 000261
実施例１３８および実施例１３９：
マイクロ波管中の実施例１３７（４０ｍｇ、０.０６７ミリモル）に、ジシアノ亜鉛（８.６０ｍｇ、０.０７３ミリモル）、Ｚｎ（１.３０６ｍｇ、０.０２０ミリモル）およびＤＭＦ（１３３１μＬ）を添加した。Ａｒを数分間にわたって通気し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３.４０ｍｇ、６.６６マイクロモル）を加えた。反応物を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例１３８（３２ｍｇ、７２％）および実施例１３９（６ｍｇ、１４％）を得た。
実施例１３８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８２（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，J＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，J＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，J＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，J＝５.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，J＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔｄ，J＝９.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，J＝１２.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄｄ，J＝１２.５、９.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｔｔ，Ｊ＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，J＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１分、純度＝９８％
実施例１３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７９（ｄ，J＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，J＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８７−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄｄ，J＝５.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，J＝８.１Ｈｚ，볯ꢼ볯膀볯⺗볯鞼볯钽뷯貼鶼볯⺙볯膀볯⺑볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺖볯閼볯鎽볯醼볯覼胣閼閼볯袼뷯蒽볯䪌볯醼볯⺒볯膀볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺔볯隼볯蒽뷯貼鶼볯銼鞼胣隼銼볯骽볯醼볯覼胣鎼颼볯袼뷯蒽뷯貼鶼볯銼閼胣馼馼胣閼鎼볯骽볯醼볯覼胣銼颼볯銈볯⺒볯醼볯趽볯鎼볯覼胣銼銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯⺒볯膀볯⺔볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯醼裢醼颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺑볯銼裢醼钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺑볯閼裢醼鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺐볯颼볯蒽볯䪌볯隼颼볯骽볯鎼볯覼胣邼鞼볯袼뷯銽鎽볯醼볯覼戼㹲궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯鎼볯⺘볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲ꢼ볯겼볯蚈黦袼雦閳볯覼볯늼볯鶼볯⺗볯蚈胣钴뫥鶼볯馼볯અ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼戼㹲袼볯邼볯貼볯钼볯覼裢醼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯邼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯隼裢뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯鎼鎼醼邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯鞼⼼畳㹰볯躃菣螃苣銈볯袼볯馼볯貼볯袼볯覼볯鎼볯閼볯醼볯貼볯鞼裢颃苣떂苣뎃裢馼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㈵〸㈲琮晩㸢〲㔱㈵〸㈲琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ껥붖뻤醼볯邼볯㲚牢ਾ†菣ꒂ苣ꮃ룤꺁껥붖뻤醼볯颼볯銼볯趽뷯膀볯⺐볯钼볯龃菣ꊃ菣覼胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣뢂菣袼볯鎼鞼볯趽뷯膀볯⺐볯醼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯鎼隼볯趽뷯膀볯⺐볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣랷郥ꦉ臣膀볯궼볯袼볯銼볯캔겼볯銂諥袁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣馼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣閁苣ꮁ볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯隼뷯螽볯誁苣뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯醼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ臣颻臣ꚁ닧붣臣膀껥붖뻤醼볯邼볯醼볯趽뷯膀볯馼볯覼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢��㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯₉츠₴颼颼볯袼뷯貼鶼볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺘볯钼볯蒽볯䪌볯銼邼볯骽볯醼볯覼胣颼醼볯袼뷯蒽볯䪌볯颼钼胣銼邼볯骽볯醼볯覼胣鞼馼볯袼뷯貼鶼볯⺑볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯颼볯蒽뷯貼鶼볯⺕볯膀볯⺑볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯鞼裢鞼钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯馼볯钽뷯貼鶼볯⺙볯膀볯⺑볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺖볯邼볯鎽볯醼볯覼胣閼閼볯袼뷯蒽볯䪌볯醼볯⺒볯膀볯⺔볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺔볯邼볯蒽뷯貼鶼볯銼鎼胣隼銼볯骽볯醼볯覼胣鎼鞼볯袼뷯蒽뷯貼鶼볯銼閼胣馼隼胣閼钼볯骽볯醼볯覼胣銼颼볯銈볯⺒볯銼볯趽볯鎼볯覼胣銼銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯⺒볯膀볯⺔볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯閼裢醼颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺑볯閼裢醼閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺑볯鞼볯钽뷯貼鶼볯邼醼胣閼閼볯骽볯醼볯覼胣醼邼볯袼뷯貼鶼볯⺗볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺐볯鎼볯芽뷯⺒뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯邼銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ볯낼볯ꎼ裥邞볯릖돦ꆼ볯骼볯뒼볯隼馼裥膀듧ꚺ볯馼볯薼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲑牢ਾ볯醼볯늼볯醼볯뎼볯銈볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢钼볯醼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢颼볯醼볯銈苣ꊂ苣袃菣랂苣궃볯醼볯⺓볯⺓볯⺑볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲗猯灵붼菣誃菣ꮂ裢醼볯醼볯覼볯銼볯鞼볯貼볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣궂苣ꢂ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㠲㈰⸲楴≦㈾㄰㔵㠲㈰⸲楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ龮雦设볯钼볯骼戼㹲 麃苣꾂菣ꊳ껧ꮁ胣龮雦设볯鎼볯袼볯钼뷯螽胣邼邼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀菣膃菣鲃菣뎃藩袼볯⺑볯鎼볯趽뷯膀볯⺐볯銼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼邼볯鎼뷯겼胣邼邼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯誁苣뎁볯ꢼ볯袼볯⺐볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀볯銽苣낕裥鎖臣辂臣ꎁ臣릐臣벾臣膀볯꒼뷯ꊼ볯ꚼ볯낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯⺐볯閼볯趽뷯膀볯⺑볯隼볯麃苣꾂菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣蚯냥鞁胣隼볯莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀菣것菣ꦃ菣ꎂ菣ꢼ볯겼볯ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁胣龮雦设볯钼볯袼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯⺙볯��볯鎽볯醼볯覼胣颼隼볯袼뷯貼鶼볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯邼볯钽뷯貼鶼볯⺘볯膀볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯钼볯鎽볯醼볯覼胣鞼钼볯銈볯⺗볯隼볯趽볯銼볯覼胣鞼鎼볯銈볯⺗볯閼볯趽볯銼볯覼胣鞼醼볯銈볯⺗볯鞼볯趽볯醼볯覼胣隼邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺕볯醼볯蒽뷯貼鶼볯銼鞼胣钼钼볯骽볯醼볯覼胣鎼馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺓볯馼볯芽뷯⺒뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯鞼裢銼閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯鎼裢銼鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺒볯邼裢銼邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺑볯閼裢醼颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺑볯馼볯芽뷯⺒뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺑볯醼볯蒽볯䪌볯隼醼볯骽볯醼볯覼胣醼鎼볯銈볯⺑볯馼볯趽볯钼볯覼胣邼颼볯袼뷯貼鶼볯⺖볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯隼醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ볯낼볯ꎼ裥邞볯릖돦꒼볯骼볯뒼볯醼馼裥膀듧ꚺ볯馼볯薼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲒牢ਾ菣膃菣₫꺼裢뮼볯醼볯늼볯醼볯뎼볯銈볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯隼裢뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯鎼鎼醼邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯鞼⼼畳㹰볯躃菣螃苣銈볯袼볯馼볯貼볯袼볯覼볯鎼볯閼볯醼볯貼볯鞼裢颃苣떂苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣麃菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㠲㈰⸲楴≦㈾㄰㔵㠲㈰⸲楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ醼볯銼볯骼戼㹲 龮雦设볯銼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯⺐볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼볯ꊼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯銂냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯뒰胦覼볯颼뷯겼胣颼邼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꂊ臣膀꿥膰臣膀볯邼蓢ꞁ볯ꖗ雩肿臣辁铦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀뷯ꊼ뷯꾼볯誁苣뎁냦꒱苣蚈鯩鞁胣钽裢ꊼ뷯꾼볯꒱苣随苣ꂁ臣膀菣ꒂ苣뾂菣뢂臣颻臣ꚁ뫦銪苣꒙軥鞁胣ꆷ믩늉鯥鎽苣鞾臣芀냦꒱苣꒼볯궼臣붊蟥鞁胣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣龁胣钽볯閽볯ꢼ뇥讁苣꺁껦ꎸ臣袐苣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁胣醼볯銼볯銂苣閃菣꾃苣袃돦ꮲ觧袼볯鎼뷯螽胣颼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯鎼볯⺗볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯钼볯ꆼ볯颼볯趽뷯膀볯⺐볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣��臣钃菣뢂菣袼볯醼馼볎볯膀볯⺐볯醼볯龃菣ꊃ菣覼볯꒼볯궼볯醼볯钼볯캖겼볯銂裢鞼볯莄臣랆跥鞁臣芀냥辇臣꒼볯궼룤꺁苣궃菣꺂藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯⺑볯鞼볎볯膀볯⺐볯閼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧꾁鯧ꆁ臣馩觨ꮁ胣ꒁ臣ꞁ럦蒻觨ꮁꓥ늉臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣膀볯ꎼ볯꒱苣袐苣鮁胣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁臣뺲ꏨ鞁胣붙觨몛뷤銂뻥膀臣貂苣궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ臣颻臣ꚁ臣覂臣뺲ꏨ鞁胣龮雦设볯钼볯銂菣ꒂ菣벃闧Ꞁ뷤袼볯醼뷯螽胣醼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯₉츠₴颼钼볯袼뷯貼鶼볯⺕볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺗볯钼볯蒽볯䪌볯颼邼볯骽볯醼볯覼胣鞼鎼볯銈볯⺗볯醼볯趽볯銼볯覼胣鞼醼볯銈볯⺖볯閼볯趽볯鎼볯覼胣隼颼볯袼뷯蒽볯䪌볯颼馼胣醼閼볯骽볯醼볯覼胣閼馼볯袼뷯銽鎽볯醼볯覼胣閼颼볯袼뷯貼鶼볯⺙볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺕볯醼볯蒽볯䪌볯醼볯⺗볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺔볯鞼볯蒽뷯貼鶼볯颼隼胣鎼钼볯骽볯醼볯覼胣鎼閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺓볯閼볯蒽볯䪌볯鎼馼볯骽볯銼볯覼胣銼閼볯袼뷯銽鎽볯醼볯覼胣銼銼볯銈볯⺒볯閼볯趽볯醼볯覼胣醼馼볯袼뷯銽鎽볯醼볯覼胣醼隼볯袼뷯銽鎽볯醼볯覼胣醼钼볯袼뷯銽鎽볯銼볯覼胣邼馼볯袼뷯貼鶼볯⺖볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯⺐볯閼볯芽뷯⺒뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯閼醼볯궼볯ꢼ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