(57)【要約】  本発明は、二環式ヘテロアリールシクロアルキルジアミン誘導体、その製造方法、ＳＹＫ阻害剤としてのその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。
2015524838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2015524838.tif 000035
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ１であり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ａは、８〜１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の１〜３個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、前記ヘテロアリールは、無置換であるか、または炭素原子においてＲ２によりもしくは窒素原子においてＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである）。
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｘ２が、ＣＨであり、
Ｙが、ＣＨ２であり、
Ａが、８〜１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の１〜２個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、前記ヘテロアリールは、無置換であるかまたは炭素原子においてＲ２によりおよび窒素原子においてＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ３が、Ｈまたはアルキルである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｘ２が、ＣＨであり、
Ｙが、ＣＨ２であり、
Ａが、無置換であるか、または置換インドール部分であり、前記置換基がＲ２であり、インドール部分の炭素原子に結合しており、この場合、
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化２】
2015524838.tif 000036
（式中、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである）。
【請求項５】
ＹがＣＨ２であり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、またはハロである、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５−（キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−６−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（ベンゾフラン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（８−メチル−キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−［７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノキサリン−６−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−８−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、および
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療的に活性のある共薬剤を含む組合せ。
【請求項９】
治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、対象におけるＳＹＫ活性をモジュレートする方法。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＳＹＫ活性により媒介されるか、もしくはそれに感受性を示す疾患または障害を処置するための医薬品製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式ヘテロアリールシクロアルキルジアミン誘導体、その製造方法、医薬としてのその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、ＺＡＰ７０と共に、チロシンキナーゼのＳＹＫ−ファミリーメンバーであると説明されている。これらの非受容体型細胞質チロシンキナーゼは、リンカードメインによって分離されている特徴的なデュアルＳＨ２ドメインを共有する。
【０００３】
ＳＹＫは、Ｂ−細胞内シグナルの活性化を伝播する際に、中心的な役割を果たし得るということもさらに説明されている。したがって、ＳＹＫの阻害は、自己免疫疾患の処置において有益と思われる。
【０００４】
上皮悪性腫瘍におけるＳＹＫの役割は、現在のところ、論争の的になっている。数人の著者は、異常なＳＹＫ機能が鼻咽頭の癌、ならびに頭部および頚部がんにおける形質転換を促進すると提唱している一方、その他の著者らは、乳がんおよび胃がんにおける腫瘍抑制因子の役割をしていると提唱している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、強力なＳＹＫ阻害を一般に示し、したがって、幅広い範囲の障害の処置、例えば自己免疫系に関連する疾患および／または障害の処置に有用となる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【０００７】
【化１】
2015524838.tif 000003
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ１であり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ａは、８〜１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の１〜３個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、前記ヘテロアリールは、無置換であるか、または（of）炭素原子においてＲ２によりもしくは窒素原子においてＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ（Hal）、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである）
を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣＨであり、
ＹがＣＨ２であり、
Ａが、８〜１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の１〜２個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、前記ヘテロアリールは、無置換であるか、または炭素原子においてＲ２によりおよび窒素原子においてＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ３が、Ｈ、またはアルキルである、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣＨであり、
ＹがＣＨ２であり、
Ａが、８〜１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、前記環原子の１〜２個はＮであり、前記ヘテロアリールは、無置換であるか、または炭素原子においてＲ２により置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＣＮ、またはハロである、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｘ２が、ＣＨであり、
Ｙが、ＣＨ２であり、
Ａが、無置換であるか、または置換インドール部分であり、この置換基はＲ２であり、インドール部分の炭素原子に結合しており、この場合、
Ｒ２はＣ１〜４アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｘ２が、ＣＨであり、
Ｙが、ＣＨ２であり、
Ａが、無置換であるか、または置換７−インドリル部分であり、この置換基はＲ２であり、インドール部分の炭素原子に結合しており、この場合、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する
【００１３】
【化２】
2015524838.tif 000004
（式中、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである）。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、
ＹがＣＨ２であり、
Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル、またはハロである、
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、
ＹがＣＨ２であり、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはフルオロである、
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、前記化合物は
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５−（キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−６−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（ベンゾフラン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（８−メチル−キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−［７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノキサリン−６−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−８−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、および
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
から選択される。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式炭化水素基を指す。特に提示されない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の環炭素原子、または３〜７個の環炭素原子を有する、環式炭化水素基を指す。
【００２０】
置換シクロアルキルは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される、１つ、または２つ、または３つ以上の置換基により置換されているシクロアルキル（cycloylkyl）基であり、上記の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から出現毎に独立して選択される、１つまたは複数の残基によってさらに置換されていてもよい。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
【００２１】
異なる定義がされていない限り、用語「ヘテロアリール」とは、１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香族環が、１個または複数のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルブザオリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル。典型的なヘテロアリール基には、以下に限定されないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用する場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書で記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる他の立体異性体を生じ得る。
【００２４】
出発材料および手順の選択に依存して、本化合物は、可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ体混合物およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または慣用技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置をとり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、このシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。互変異性体もすべて、含まれることが意図される。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「塩（単数）」または「塩（複数）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、通常、生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００２６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩により形成することができる。
【００２７】
塩に誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００２８】
塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成することができる。
【００２９】
塩に誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導される。特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００３０】
塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタアミンが含まれる。
【００３１】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法によって、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、およびStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見出すことができる。
【００３２】
本明細書において与えられているいかなる式も、非標識体、および本化合物の同位体標識体を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書において与えられている式により図示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明は、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどのその中に非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）に、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、当業者に公知の慣用技法によって、または付随する実施例および調製において記載されているものと類似の方法によって、以前に使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
【００３３】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の低減または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００３４】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００３５】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、本発明の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で本発明の化合物を共結晶形成剤と、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者に公知と思われる通り（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company（編）、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、染料など、およびそれらの組合せが含まれる。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００３７】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅らせるもしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）ＳＹＫにより媒介される、もしくは（ｉｉ）ＳＹＫ活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＳＹＫの活性（正常または異常）を特徴とする、状態あるいは障害あるいは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／あるいは改善、あるいは（２）ＳＹＫの活性の低下または阻害、あるいは（３）ＳＹＫの発現の低減または阻害に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、もしくは組織、または非細胞生物材料、あるいは媒体に投与すると、ＳＹＫの活性の少なくとも部分的な低下もしくは阻害、またはＳＹＫの発現の少なくとも部分的な低減もしくは阻害に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。
【００３８】
本明細書で使用する「対象」という用語は、動物を指すことができる。動物は、哺乳動物であってもよい。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、または障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性のかなりの低下を指す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の改善（すなわち、疾患もしくはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止あるいは低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、患者によって認識できないことがあるものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方のモジュレートを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患もしくは障害の発現または発症あるいは進行の予防あるいは遅延を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、対象が処置「を必要としている」は、このような対象が、こうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ることになる場合である。
【００４２】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書で特に断りのないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００４３】
本明細書で記載される方法のすべては、本明細書において特に断りがないか、またはそうでなければ文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。実施例のいずれかおよびすべての使用、または本明細書において提示されている例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００４４】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−体またはトランス−（Ｅ）−体で存在し得る。
【００４５】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
【００４６】
得られた異性体の混合物のいずれも、成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００４７】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸により形成される塩の分別結晶により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００４８】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶化のために用いられる他の溶媒を含むことができる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、医薬技術分野で一般的に用いられており、レシピエントに無害であることが知られているもの（例えば、水、エタノールなど）である。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４９】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは設計により多形を形成することがある。
【００５０】
通常、本発明の化合物は、以下に提示されているスキームに従って調製することができる。
【００５１】
合成方法
本発明の薬剤、すなわち式（Ｉ）または（ＩＩ）の定義による化合物は、実験項（以下を参照されたい）の反応スキーム１〜３において明示的に示されている反応順序により、調製することができる。
【００５２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤（buffering agent）、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤（buffer）など）を含有することができる。通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【００５３】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従い、フィルムコーティングされているか、腸溶コーティングされているかのいずれであってもよい。
【００５４】
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に洗練された（elegant）、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【００５５】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、それらは、他の治療上価値のある物質も含有してもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法により調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有するか、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００５６】
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【００５７】
例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。このような局所送達系は、皮膚施用、例えば皮膚がんの処置のため、例えば日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤などの予防的使用に特に適していよう。したがって、局所送達系は、当技術分野で周知の化粧用を含む局所用製剤に使用するのに特に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【００５８】
本明細書で使用する場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
【００５９】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【００６０】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分もしくは低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保管されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤用キットに含ませることができるよう、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【００６１】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
実験項
１．実施例中で使用した分析法
実施例中で使用した液体クロマトグラフィー：
ＵＰＬＣ／ＭＳ：  Ｗａｔｅｒｓ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ＋Ｗａｔｅｒｓ、ＺＱ２０００ＭＳ
ＵＶ−ＰＤＡ：  ２１０〜４５０ｎＭ
ＭＳ範囲：１００〜１２００Ｄａ
カラム：  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ  １．８μ、６０℃
移動相：Ａ：水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
【００６３】
【表１】
2015524838.tif 000005
２．実施例中で使用した分取ＨＰＬＣ
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ、ＳｕｎＦｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ
流速：  ２０ｍｌ／分
溶媒：  アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（グラジエント）
３．実施例中で使用したフラッシュクロマトグラフィー
カラム：  Ｒｅｄｉｓｅｐｔ  １２ｇのシリカゲルカラム
溶媒：  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ３）１：０（２分）→０：１（１５分）のグラジエント
【００６４】
略語：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（pyrrolidon）
ＲＴ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
【００６５】
化合物が言及される程度に、したがって、反応スキームおよび／または実験部全体の範囲内の程度に、これらの化合物は市販されているか、またはそうではない場合、従来技術において十分に記載されており、したがって、対応する反応工程を実施するのに応じて得ることができる。
[実施例１．１]
【００６６】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
実施例１．１は、以下に示されているスキーム１に従って合成した。
【００６７】
【化３】
2015524838.tif 000006
【００６８】
工程１：窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（４５ｍｌ）にｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（３１．３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１５分間でジイソプロピルアミン（５．０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で７５分間撹拌した。次に、１Ａ（３．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を、１０分間で滴下して加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１０．０ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間、−５０℃で３０分間撹拌し、最後にＲＴまで温めた。この反応混合物に水を加え、次いで、ｐＨが７未満になるまで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。この溶液をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗製２Ａが黄色オイルとして得られた（４．２ｇ、残留ＤＭＦを少量含有）。この粗製物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ−Ｈ）−２３６．０としてＣ７Ｈ２Ｃｌ２ＮＯ３であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７５分。
【００６９】
工程２：粗製２Ａ（４．２ｇ）の水溶液（８５ｍｌ）に、硫酸ヒドラジン（４．６５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（５．８３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＵＰＬＣ−ＭＳによる反応モニタリングによって、出発原料が完全に転化されたことを示すまで、得られた反応混合物を１時間加熱して還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却して水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると３Ａが黄色固体として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ−Ｈ）−２３２．０としてＣ７Ｈ２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７３分。
【００７０】
工程３：マイクロ波用バイアル中で、３Ａ（１．２９ｍｍｏｌ、３０１ｍｇ）のｉ−ＰｒＯＨ（３ｍｌ）溶液に、４Ａ（２３２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに栓をして、この反応混合物を窒素下、１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却した後、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。残さをＤＣＭにより粉末にしてろ過し、真空下で乾燥すると、純粋な５Ａが茶色粉末として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ−Ｈ）−３６０．０としてＣ１６Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．１７分。
【００７１】
工程４：マイクロ波用バイアル中で、５Ａ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）溶液に、６（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに栓をして、この反応混合物を窒素下、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却した後、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、減圧で濃縮すると粗製７Ａが黒色オイルとして得られた。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋５４０．１としてＣ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．３３分。
【００７２】
工程５：粗製７Ａ（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、得られた溶液をＲＴで５時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解してミクロポアフィルターによりろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製すると実施例１．１が黄色固体として得られた。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.68 (s, 1H); 10.94 (s, 1H); 10.56 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.95-7.85 (bs, 2H); 7.43-7.37 (d, 1H); 7.32-7.26 (m, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.08-7.02 (d, 2H); 3.92-3.82 (m, 1H); 3.45-3.35 (m, 1H); 2.23 (s, 3H); 1.84-1.46 (m, 4H); 1.42-1.14 (m, 4H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４４０．１としてＣ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７７分。
【００７３】
実施例１．２は、実施例１．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナー（parter）として、化合物４Ａの代わりに５−アミノキノリンを使用したことだけであった。
【００７４】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５−（キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【００７５】
【化４】
2015524838.tif 000007
【００７６】
この化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.72 (s, 1H); 11.91 (s, 1H); 9.02-8.97 (dd, 1H); 8.60-8.54 (dd, 1H); 8.39-8.45 (dd, 1H); 8.29 (s, 1H); 7.85-7.79 (m, 2H); 7.75-7.65 (m, 3H); 7.32-7.26 (d, 1H); 4.12-4.06 (m, 1H); 3.58-3.52 (m, 1H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.72-1.62 (m, 2H); 1.58-1.32 (m, 4H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４２０．１としてＣ２２Ｈ２２ＦＮ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５４分。
【００７７】
３−メチル−５−フルオロ−７−アミノ−インドールの調製
【００７８】
【化５】
2015524838.tif 000008
【００７９】
オートクレーブ中、７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−インドール（２．５ｇ）、Ｃｕ（０．７７ｇ）、ＣｕＢｒ（１．５７ｇ）およびＮＨ３（３３％水溶液を３０ｍｌ）の混合物を１７０℃で２時間加熱した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥して溶媒を除去すると、３−メチル−５−フルオロ−７−アミノ−インドールがオイルとして得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋１６５．２として、Ｃ９Ｈ９ＦＮ２であることが分かった。
【００８０】
５−フルオロ−７−アミノ−インドールの調製
【００８１】
【化６】
2015524838.tif 000009
【００８２】
オートクレーブ中、７−ブロモ−５−フルオロ−インドール（１ｇ）、Ｃｕ（０．３１ｇ）、ＣｕＢｒ（０．６４ｇ）およびＮＨ３（３３％水溶液を３０ｍｌ）の混合物を１５５℃で１．５時間加熱した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を除去すると、５−フルオロ−７−アミノ−インドールがオイルとして得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋１５１．０として、Ｃ８Ｈ７ＦＮ２であることが分かった。
[実施例２．１]
【００８３】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
実施例２．１は、以下に示されているスキーム２に従って合成した。
【００８４】
【化７】
2015524838.tif 000010
【００８５】
工程１：４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
−７８℃でＴＨＦ（１００ｍｌ）にＮ−ブチルリチウム（４６．７ｍｌ）を加え、続いてジイソプロピルアミン（１６．６５ｍｌ）を１５分間かけて添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に２，６−ジクロロニコチン酸（７．１２ｇ）を１０分間かけて加えた。−７８℃で２時間撹拌を続け、次にＤＭＦ（２３．２６ｍｌ）を滴下して加え、Ｔ＜−７０℃を維持した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、３０分間、−５０℃に温め、ＲＴまで温めた。２Ｎ  ＨＣｌ（１６７ｍｌ）を添加することにより、この混合物を酸性ｐＨに到達するまで注意深くクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発後、粗製物質をさらに精製することなく使用した。茶色固体。
ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ−Ｈ）−２１７．９としてＣ７Ｈ３Ｃｌ２Ｎであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６１分。
【００８６】
工程２：５，７−ジクロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
水（１００ｍｌ）中で撹拌した４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（９．３７ｇ）の懸濁液に、硫酸ヒドラジン（１０．５８ｍｌ）および酢酸ナトリウム（１３．５６ｇ）を加えた。この反応混合物を加熱して還流し、２時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却して水（１５０ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２×７５ｍｌ）。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。蒸発させて乾燥すると、所望の生成物が茶色固体として得られた。
ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋２１４．０／２１５．８／２１６．８としてＣ７Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６２分。
【００８７】
工程３：７−クロロ−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
密封可能なバイアル中で、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の５，７−ジクロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１８０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１８９ｍｌ、１．０８３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−インドール−７−アミン（１５８ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密栓し、この混合物を砂浴上、１４０℃で１時間、加熱した。得られた混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）により抽出した。有機相を水、次にブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、次に、真空下で濃縮した。この残さをＤＣＭにより粉末（triterated）にし、次に、ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が黄カラシ色固体として得られた。
ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３２６．１としてＣ１６Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．１０分。
【００８８】
工程４：｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密封可能なガラス製バイアル中で、ＮＭＰ（１ｍｌ）中の７−クロロ−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１７７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１９０ｍｌ、１．０８７ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３３ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密栓し、この反応混合物を砂浴上、１２０℃で３日間加熱した。得られた混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）により抽出した。有機相を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、次に、真空下で濃縮した。この残さをＤＣＭにより粉末にし、次に、ろ過により集めて乾燥すると、粘着性固体が得られた。
【００８９】
工程５（方法Ａ）：
粗製ガム状物をＤＣＭ（４ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、ここにジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．３５８ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで４時間撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた残さをジエチルエーテルにより粉末にした。溶媒をデカンテーションにより除去し、残さをロータリーエバポレーターで乾燥した。得られた粗製固体残さをＮＭＰ（２ｍｌ）に溶解し、ミクロポアフィルターによりろ過して、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有しているフラクションを合わせ、ｓｃｘ−２カートリッジに適用しＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３溶液により溶出することにより、遊離塩基を遊離させた。溶媒を除去すると、表題化合物が黄色固体として得られた。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.11 (br.s, 1H); 11.10 (s, 1H); 10.39 (s, 1H); 7.90 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H); 7.24-7.29 (d, 1H); 7.05 (br.s, 1H); 6.93-7.00 (t, 1H); 6.85-7.10 (br.s, 1H); 3.65-3.79 (m, 1H); 2.88-2.95 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 0.71-1.79 (m, 8H);
ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０４．２としてＣ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７６分。
【００９０】
工程５（方法Ｂ）：７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
２０ｍｌ丸底フラスコ中で｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３４７ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えると、黄色溶液が得られた。反応が完了するまで（１時間）、この混合物をＲＴで撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）、続いて水（２×３０ｍｌ）により洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により再抽出した。合わせた有機相を乾燥し、溶媒蒸発させると黄色固体が得られた。この粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製し、最後にｔｅｒｔ．ＢｕＯＨから凍結乾燥した。記載されている１Ｈ−ＮＭＲ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、およびＵＰＬＣ保持時間。
【００９１】
実施例２．２〜２．２０は、実施例２．１に関して記載されているものと同様の手順に従って調製した。上記の反応スキーム２において、逸脱している反応パートナーは、化合物４として上記のスキームにおいて列挙されている適切な置換アニリン化合物だけであった。
【００９２】
実施例２．２は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ａによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【００９３】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【００９４】
【化８】
2015524838.tif 000011
【００９５】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.162 (br.s, 1H); 11.90 (s, 1H); 8.30-8.36 (m, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.33-7.36 (d, 1H); 7.09-7.23 (m, 3H); 6.57-6.59 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 3.92-4.15 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.18-3.23 (m, 1H); 1.32-1.81 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０４．３としてＣ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７５分。
【００９６】
実施例２．３は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【００９７】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【００９８】
【化９】
2015524838.tif 000012
【００９９】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.38 (s, 1H); 11.97 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.98-8.08 (m, 1H) ; 7.80 (br.s, 2H); 7.38 (br.s, 1H); 7.29-7.20 (m, 2H); 6.18 (s, 1H) ; 4.31 (br.s, 1H); 4.22 (s, 3H); 3.69 (br.s, 1H); 1.84-1.47 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．１としてＣ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６４分。
【０１００】
実施例２．４は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１０１】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１０２】
【化１０】
2015524838.tif 000013
【０１０３】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.32 (s,1H); 11.22 (s, 1H); 10.56 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.65 (br.s, 2 H); 7.51 (d, 1H); 7.25 (br.s, 1 H); 7.14 (s, 1H); 7.03 (dd, 1H); 6.12 (s, 1H); 3.97 (br.s, 2H); 3.42 (br.s, 1H); 2.2 (s, 3H); 1.74-1.33 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４２２．３としてＣ２２Ｈ２４ＦＮ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７５分。
【０１０４】
実施例２．５は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにキノリン−６−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１０５】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−６−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１０６】
【化１１】
2015524838.tif 000014
【０１０７】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.3 (br.s, 1H); 11.9 (s, 1H); 8.76 (dd, 1H); 8.56 (br.s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.03-7.91 (m, 3H); 7.52 (dd, 1H); 7.30 (br.s, 1H); 6.18 (s, 1H); 4.30 (br.s, 1H); 3.40 (br.s, 1H); 1.95-1.20 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０２．３としてＣ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６２分。
【０１０８】
実施例２．６は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ａによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにベンゾフラン−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１０９】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（ベンゾフラン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１１０】
【化１２】
2015524838.tif 000015
【０１１１】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.23 (br.s, 1H); 11.98 (s, 1H); 8.40-8.48 (m, 1H); 8.02-8.03 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.18-7.34 (m, 3H); 6.95-6.98 (d, 1H); 6.11 (s, 1H); 3.90-4.09 (m, 1H); 3.14-3.21 (m, 1H); 1.30-1.79 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３９１．２としてＣ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７６分。
【０１１２】
実施例２．７は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１１３】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１１４】
【化１３】
2015524838.tif 000016
【０１１５】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.41 (s, 1H); 12.15 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.78 (br.s, 2H); 7.71 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.40 (dd, 2H); 6.18 (s, 1H); 4.30 (br.s, 1H); 3.65 (br.s, 1H); 1.91-1.46 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０７．３としてＣ２１Ｈ２２Ｎ６ＯＳであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７９分。
【０１１６】
実施例２．８は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに２−メチル−キノリン−５−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１１７】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１１８】
【化１４】
2015524838.tif 000017
【０１１９】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.46 (s, 1H); 12.27 (br.s, 1H); 8.75-8.58 (m, 2H); 8.10 (s, 1H); 7.89-7.67 (m, 5H); 7.42 (br.s, 1H); 6.22 (s, 1H); 4.16 (br.s, 1H); 3.54 (br.s, 1H); 2.78 (s, 3H); 1.96-1.35 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４１６．１としてＣ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５０分。
【０１２０】
実施例２．９は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ａによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに１Ｈ−インドール−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１２１】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１２２】
【化１５】
2015524838.tif 000018
【０１２３】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.15 (br.s, 1H); 11.89 (s, 1H); 11.18 (s, 1H); 8.25-8.30 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.34-7.37 (t, 1H); 7.03-7.22 (m, 3H); 6.58-6.62 (m, 1H); 6.05 (s, 1H); 3.96-4.10 (m, 1H); 3.17-3.22 (m, 1H); 1.31-1.80 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３９０．２としてＣ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６７分。
【０１２４】
実施例２．１０は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５に記載されている方法Ａによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに１Ｈ−インダゾール−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１２５】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１２６】
【化１６】
2015524838.tif 000019
【０１２７】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 13.20 (br.s, 1H); 12.20 (s, 1H); 8.22-8.35 (m, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.13-7.47 (m, 3H); 6.13 (s, 1H); 3.90-4.19 (m, 1H); 3.15-3.28 (m, 1H); 1.22-1.84 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３９１．１としてＣ２０Ｈ２２Ｎ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５９分。
【０１２８】
実施例２．１１は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにキノリン−３−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１２９】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−３−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１３０】
【化１７】
2015524838.tif 000020
【０１３１】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.2 (br.s, 1H); 11.9 (s, 1H); 8.96 (br.s, 2H); 8.02 (s, 2H); 7.88 (br.s, 1H); 7.68-7.58 (m, 2H); 7.30 (br.s, 1H); 6.2 (s, 1H); 4.20 (br.s, 1H); 3.40 (br.s, 1H); 1.90-1.20 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０２．１としてＣ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６７分。
【０１３２】
実施例２．１２は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ａによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに１Ｈ−インドール−７−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１３３】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１３４】
【化１８】
2015524838.tif 000021
【０１３５】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.09 (br.s, 1H); 11.09 (s, 1H); 10.75 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.40-7.44 (d, 1H); 7.33-7.37 (d, 1H); 7.26-7.28 (t, 1H); 6.88-7.05 (br.s, 1H); 6.94-6.99 (t, 1H); 6.45-6.48 (m, 1H), 6.01 (s, 1H); 3.62-3.74 (m, 1H); 2.88-2.92 (m, 1H); 1.05-1.59 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３９０．１としてＣ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７０分。
【０１３６】
実施例２．１３は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに８−メチル−キノリン−５−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１３７】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（８−メチル−キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１３８】
【化１９】
2015524838.tif 000022
【０１３９】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.40 (s, 1H); 12.00 (s, 1H); 9.00 (dd, 1H); 8.56 (d, 1H); 8.36 (br.s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.84-7.56  (m, 4H); 7.32 (br.s, 1H); 6.16 (s, 1H); 4.07 (br.s, 1H); 3.50 (br.s, 1H); 2.72 (s, 3H); 1.84-1.55 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４１６．１としてＣ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６０分。
【０１４０】
実施例２．１４は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに７−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを使用したことだけであった。
【０１４１】
７−［７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【０１４２】
【化２０】
2015524838.tif 000023
【０１４３】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.28 (s, 1H); 11.96 (br.s, 1H); 10.96 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.56 (br.s, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.16 (br.s, 1H); 6.09 (s, 1H); 3.61 (br.s, 1H); 3.14 (br.s, 1H); 1.58-1.17 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４１５．０としてＣ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６４分。
【０１４４】
実施例２．１５は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ａによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１４５】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１４６】
【化２１】
2015524838.tif 000024
【０１４７】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.19 (br.s, 1H); 11.81 (s, 1H); 11.19 (s, 1H); 8.15-8.19 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.34-7.37 (t, 1H); 7.12-7.23 (br.s, 1H); 6.83-6.86 (d, 1H); 6.59-6.62 (m, 1H); 6.01 (s, 1H); 3.98-4.13 (m, 1H); 3.21-3.27 (m, 1H); 2.46 (s, 3H); 1.17-1.78 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０４．１としてＣ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６８分。
【０１４８】
実施例２．１６は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにキノリン−５−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１４９】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−５−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１５０】
【化２２】
2015524838.tif 000025
【０１５１】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.45 (s, 1H); 12.21 (s, 1H); 9.08-8.89 (dd, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.58 (br.s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.92-7.76 (m, 5H); 7.37 (br.s, 1H); 6.21 (s, 1H); 4.15 (br.s, 1H); 3.53 (br.s, 1H); 1.84-1.35 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０２．３としてＣ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６２分。
【０１５２】
実施例２．１７は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ａによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１５３】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１５４】
【化２３】
2015524838.tif 000026
【０１５５】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.15 (br.s, 1H); 11.75 (s, 1H); 10.99 (s, 1H) 8.17-8.26 (s, 1H); 7.09-7.22 (m, 1H); 6.94-7.00 (m, 2H); 6.29-6.32 (m, 1H); 6.05 (s, 1H); 3.97-4.13 (m, 1H); 3.19-3.24 (m, 1H); 2.45 (s, 3H); 1.22-1.79 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０４．１としてＣ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６７分。
【０１５６】
実施例２．１８は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにキノキサリン−６−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１５７】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノキサリン−６−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１５８】
【化２４】
2015524838.tif 000027
【０１５９】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.35 (br.s, 1H); 8.95 (d, 2H); 8.80 (s, 1H); 8.04 (br.s, 2H); 7.85 (s, 1H); 6.20 (s, 1H); 4.24 (br.s, 1H); 3.44 (br.s, 1H); 1.95-1.20 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０３．１としてＣ２１Ｈ２２Ｎ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６２分。
【０１６０】
実施例２．１９は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにキノリン−７−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１６１】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１６２】
【化２５】
2015524838.tif 000028
【０１６３】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.25 (br.s, 1H); 11.88 (s, 1H); 8.83 (dd, 1H); 8.76 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.72 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.30-7.22 (m, 1H); 6.16 (s, 1H); 4.18 (br.s, 1H); 3.20 (br.s, 1H); 1.85-1.20 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０２．１としてＣ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５４分。
【０１６４】
実施例２．２０は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ｂによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにキノリン−８−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１６５】
７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（キノリン−８−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１６６】
【化２６】
2015524838.tif 000029
【０１６７】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 13.03 (s, 1H); 12.21 (s, 1H); 9.05 (br.s, 1H); 8.95 (dd, 1H); 8.39 (dd, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.84 (br.s, 2H); 7.68-7.51 (m, 3H); 7.35 (br.s, 1H); 6.21 (s, 1H); 4.40 (br.s, 1H); 3.74 (br.s, 1H); 1.93-1.42 (m, 8H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０２．３としてＣ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７４分。
[実施例３．１]
【０１６８】
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
実施例３．１は、以下に示されているスキーム３に従って合成した。
【０１６９】
【化２７】
2015524838.tif 000030
【０１７０】
実施例２．１に関して記載した工程１〜工程３
工程４：｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４ｄ］−ピリダジン−７−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロ波用の管で、５，７−ジクロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（１００ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍｌ）および（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ）を加えた。この管に栓をして、砂浴上、１００℃で３日間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により希釈してブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。水（Aqueaous）相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により再抽出して合わせた有機相を乾燥し、溶媒蒸発させて乾燥すると、黄色固体が残留した。精製は、フラッシュクロマトグラフィーによって行った。
【０１７１】
工程５：７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６ｍｇ）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（０．３４７ｍｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）および水（２×３０ｍｌ）により洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により再抽出して合わせた有機相を乾燥し、溶媒蒸発すると黄色固体が得られた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、生成物が黄色固体として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.12 (br.s, 1H); 10.96 (s, 1H); 10.35 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.23-7.43 (m, 2H); 6.88-7.11 (m, 3H); 6.00 (s, 1H); 3.62-3.86 (m, 2H); 3.51 (d, 1H); 3.18 (d, 1H); 3.10 (br.s, 1H); 2.62-2.76 (m, 1H); 2.28 (d, 3H); 1.54-1.70 (m, 1H); 1.49 (br.s, 1H); 1.41 (d, 1H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０６．２としてＣ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ２であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６７分。
【０１７２】
実施例３．２は、実施例３．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１７３】
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１７４】
【化２８】
2015524838.tif 000031
【０１７５】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.43 (s, 1H); 12.08 (s, 1H); 8.37 (br.s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.94 (br.s, 2H); 7.86 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.56 (br.s, 1H); 7.43 (t,1H); 6.15 (s, 1H); 4.26 (br.s, 1H); 3.99 (dd, 1H); 3.91 (d, 1H); 3.70 (br.s, 1H); 3.68-3.57 (m, 2H); 2.03 (qd, 1H); 1.76 (d, 1H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０９．３としてＣ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６９分。
【０１７６】
実施例３．３は、実施例３．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１７７】
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１７８】
【化２９】
2015524838.tif 000032
【０１７９】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.34 (s, 1H); 11.08 (s, 1H); 10.58 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.82 (br.s, 3H); 7.38 (br.s, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.08 (dd, 1H); 6.09 (s, 1H); 3.83-3.98 (m, 2H); 3.69 (d, 1H); 3.62-3.22 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.91 (dd, 1H); 1.62 (d, 1H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４２４．２としてＣ２１Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７２分。
【０１８０】
実施例３．４は、実施例３．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。ＢＯＣ脱保護は、実施例２．１、工程５について記載されている方法Ａによって行った。上記の反応スキームにおける違いは、反応工程３における反応パートナーとして、化合物４の代わりに１Ｈ−インドール−７−イルアミンを使用したことだけであった。
【０１８１】
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
【０１８２】
【化３０】
2015524838.tif 000033
【０１８３】
化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製した後、同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 12.15 (br.s, 1H); 11.00 (s, 1H); 10.75 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.35-7.39 (d, 1H); 7.29-7.34 (d, 1H); 7.25-7.28 (t, 1H); 7.00-7.14 (br.s., 1H); 6.95-7.00 (t, 1H); 6.45-6.48 (m, 1H), 6.01 (s, 1H); 3.52-3.75 (m, 2H); 3.45-3.54 (m, 1H); 3.10-3.19 (m, 2H); 1.35-1.69 (m, 2H);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．１としてＣ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５８分。
【０１８４】
バイオ医薬の部
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある本発明の化合物は、以下の試験において記載されている、価値のある薬理学的特性を示し、したがって治療に適応される。
【０１８５】
ＳＹＫ酵素アッセイ
本発明のいくつかの化合物は、チップをベースとするマイクロ流体移動度シフトアッセイでアッセイした。アッセイはすべて、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行った。各アッセイ用プレートは、４０種の試験化合物について、８点段階希釈液、および参照化合物としてスタウロスポリンの４種の８点段階希釈液、ならびに１６種の高濃度対照および１６種の低濃度対照を含有した。液体の取り扱いおよびインキュベート工程は、Ｉｎｎｏｖａｄｙｎｅ  Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｅｘｐｒｅｓｓを装備したＴｈｅｒｍｏ  ＣａｔＸワークステーションで行った。ピペット操作工程の間、チップは、洗浄サイクルにおいて洗浄用緩衝液を使用して清浄した。このアッセイ用プレートは、ウェルあたり９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液５０ｎｌを添加することにより調製した。キナーゼ反応は、ペプチド／ＡＴＰ−溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータグリセロホスフェート、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４μＭ  ＡＴＰ、４μＭペプチド（５−Ｆｌｕｏ−Ａｈｘ−ＧＡＰＤＹＥＮＬＱＥＬＮＫＫ−Ａｍｉｄ）をウェルあたり４．５μｌ、および酵素溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータグリセロホスフェート、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４ｎＭ  ＳＹＫ（ＳＹＫ（２−６３５）（昆虫細胞から自製）をウェルあたり４．５μｌを段階的に加えることにより開始した。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いてウェルあたりストップ溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）１６μｌを添加することにより終了させた。読み取るために、キナーゼ反応を終了させたプレートをＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣワークステーションに移した。リン酸化および非リン酸化ペプチドは、Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体モビリティシフト技法を使用して分離した。手短に言えば、終了させたキナーゼ反応由来の試料をチップに吸わせた。分析物を一定流速の緩衝液により、チップを介して移送し、基質ペプチドの移動を、その標識の蛍光シグナルによりモニターする。リン酸化ペプチド（生成物）および非リン酸化ペプチド（基質）を、その電荷／質量比により電場中で分離する。キナーゼ活性は、形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。ＩＣ５０値は、非線形回帰解析により、様々な化合物濃度における阻害率の値から決定した。
【０１８６】
化合物希釈液の調製
試験化合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、１．４ｍＬ水平底または独特な２Ｄマトリックスを保持しているＶ字形マトリックスチューブに移注した。ストック溶液は、直ちに使用しない場合、＋２℃で保管した。試験手順については、バイアルを解凍してスキャナによって特定し、これにより、後の作業工程を案内する作業用シートを作成した。
【０１８７】
化合物希釈液は、９６ウェルプレート中で作製した。このフォーマットにより、４種の参照化合物を含む、８種の濃度（単一点）において、最大４０種の個々の試験化合物のアッセイが可能になった。希釈プロトコルは、「希釈前プレート」、「マスター用プレート」および「アッセイ用プレート」の作製を含んだ。
【０１８８】
希釈前プレート：ポリプロピレン製９６ウェルプレートを希釈前プレートとして使用した。プレート位置Ａ１〜Ａ１０の各々に１０種の試験化合物、Ａ１１に１種の標準化合物、およびＡ１２に１種のＤＭＳＯ対照を含む、合計４枚の希釈前プレートを調製した。希釈ステップはすべて、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
【０１８９】
マスター用プレート：以下の濃度、すなわちＤＭＳＯ９０％中にそれぞれ１’８１０、３６２、７２．５、５４．６、１４．５、２．９、０．５８および０．１２μＭを含む、３８４「マスター用プレート」に、上記４枚の「希釈前プレート」の標準化合物および対照を含め、個々の化合物希釈液３０μＬを移注した。
【０１９０】
アッセイ用プレート：次に、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ３８４−チャネル分注器により、「マスター用プレート」の化合物希釈液の各々の５０ｎＬをＨ３８４−ウェル「アッセイ用プレート」にピペット操作で加えることにより、同一「アッセイ用プレート」を調製した。これらのプレートは、９．０５μＬの全体積中で実施したアッセイについて直接使用した。これにより、アッセイでは、最終化合物濃度１０、２．０、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４および０．０００１２８μＭ、ならびに最終ＤＭＳＯ濃度０．５％になった。
【０１９１】
このアッセイでは、本発明の化合物は、以下に提示されているＩＣ５０値を有していた。
【０１９２】
【表２】
2015524838.tif 000034
【０１９３】
利用性項目
したがって、本発明の化合物は、例えばＳＹＫ阻害が役割を果たす障害または疾患、例えばＢリンパ球、骨髄性細胞、好中球、肥満細胞、血小板、および／もしくは好酸球により媒介される疾患または障害、例えば、器官もしくは組織への同種または異種移植片の急性あるいは慢性拒絶、アテリオスクレローシス（atheriosclerosis）、バキュラー（vacular）損傷による血管閉塞（血管形成術、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患など）、ＣＮＳ疾患（アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など）、がん、感染症（ＡＩＤＳ、敗血症ショックまたは成人型呼吸窮迫症候群など）、虚血／再灌流障害（例えば、心筋梗塞、卒中、腸管虚血、腎不全またはハーモリッジ（hermorrhage）ショック、または外傷性ショック）の予防または処置において一般に有用である。
【０１９４】
本発明の薬剤はまた、急性もしくは慢性炎症性疾患または障害、あるいは自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、変形性骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、およびそれらに伴う障害、自己免疫疾患および炎症性疾患（脈管炎）の血管性症状発現、呼吸器疾患（喘息または炎症性肝臓障害など）、炎症性糸球体損傷、免疫学的媒介性障害または疾病の皮膚性症状発現、炎症性および過増殖性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏症皮膚炎など）、炎症性眼疾患（例えば、シェーグレン症候群、角結膜炎、またはブドウ膜炎）、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、免疫性および／または特発性血小板減少症、アレルギー、創傷治癒、移植片対宿主病の処置および／あるいは予防にも有用である。
【０１９５】
本発明の化合物はまた、腫瘍、例えば脳および他の中枢神経系腫瘍（例えば、髄膜、脳、脊髄、脳神経、および中枢神経系の他の部分の腫瘍、例えば、神経膠芽腫または髄芽細胞腫）；頭部および／または頚部がん；乳房腫瘍；循環系腫瘍（例えば、心臓、縦隔、および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管の腫瘍、ならびに腫瘍関連性維管束組織）；排出系腫瘍（例えば、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、他のおよび非特定泌尿器官）；消化管腫瘍（例えば、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門、および肛門管）、肝臓および肝臓内胆管、胆嚢、他のおよび非特定の胆管部、膵臓、他のおよび消化器官に関わる腫瘍）；頭部および頚部；口腔（唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、ならびに唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽腔、梨子状窩、下咽頭、および唇における他の部位、口腔、ならびに咽頭）；生殖器系腫瘍（例えば、外陰部、膣、子宮頚、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器官に関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、睾丸、および男性生殖器官に関連する他の部位）；呼吸器官の腫瘍（例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、および肺（例えば、小細胞肺がん、または非小細胞肺がん））；骨格系腫瘍（例えば、四肢の骨および関節軟骨、骨関節軟骨、および他の部位）；皮膚腫瘍（例えば、皮膚の悪性黒色腫、非黒色腫皮膚がん、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫）；ならびに末梢神経および自律神経系、結合組織および軟部組織、腹膜後腔および腹膜、眼および付属器、甲状腺、副腎および他の内分泌腺、ならびに関連構造体を含む他の組織に関わる腫瘍、リンパ節の続発性および非特定悪性新生物、呼吸器系および消化系の続発性悪性新生物、他の部位の続発性悪性新生物、血液およびリンパ系の腫瘍（例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性形質細胞腫、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ球性白血病、単球性白血病、特定の細胞タイプの他の白血病（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、非特定細胞タイプの白血病、他のおよび非特定のリンパ球の悪性新生物、造血性組織および関連組織（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または皮膚Ｔ細胞リンパ腫）の予防または処置にも有用である。骨髄性がんには、例えば急性または慢性骨髄性白血病が含まれる。
【０１９６】
上記、およびこれらの結果、腫瘍、腫瘍疾患、癌、またはがんについて言及されている場合、その腫瘍および／または転移の位置がどのようであろうとも、元々の器官もしくは組織、および／または他の任意の位置における転移もやはり、代替的にまたは追加的に暗示している。
【０１９７】
投与量、投与：
上記の用途については、当然ながら、必要投与量は、投与形式、処置すべき具体的な状態、および所望の効果に応じて変わることになろう。一般に、体重あたり約０．０２〜２５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で、満足な結果が全身的に得られることが示されている。より大きな哺乳動物（例えば、ヒト）において示される１日投与量は、通常、約０．２ｍｇ〜約２ｇの範囲で、例えば最大で１日４回までの分割用量で、または遅延形態で都合よく投与することができる。経口投与に適した単位剤形は、通常、約０．１〜５００ｍｇの活性成分を含むことができる。
【０１９８】
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に非経口的に、例えば注射可能な溶液剤や懸濁剤の形態で、経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤やカプセル剤の形態で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤の形態で、または経鼻、あるいは坐剤の形態で投与することができる。局所投与は、例えば、皮膚に対するものとすることができる。局所投与のさらなる形態は、眼に対するものとすることができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に本発明の化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することによる、従来の方法で製造することができる。
【０１９９】
本発明の化合物は、遊離形態、または例えば上で示されているような薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。こうした塩は、従来の方法で調製することができ、また遊離化合物と同じ程度の活性を通常、示し得る。
【０２００】
組合せ：
本発明の化合物は、活性成分を単独として、または腫瘍性疾患、炎症性障害に対して、もしくは免疫調節レジメンにおいて有用な他の薬物と一緒に投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、上で記載した様々な疾患に有効な活性のある薬剤と、例えば、シクロスポリン、ラパマイシン、またはアスコマイシン、あるいはそれらの免疫抑制性アナログもしくは誘導体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、Ｉｓａ  ｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、シロリムスまたはエベロリムス；コルチコステロイド、例えばプレドニゾン；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；促進性リンパ球ホーミング活性を有するＥＤＧ受容体アゴニスト、例えば、ＦＴＹ７２０またはそのアナログ、免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体へのモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、またはそれらのリガンド；あるいは他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇとを組み合わせて使用してもよい。
【０２０１】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖剤と組み合わせて利点をもたらすよう使用することもできる。こうした抗増殖剤には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍性代謝拮抗物質、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖抗体、およびテモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））が含まれる。
【０２０２】
本明細書で使用する「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステネジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタン、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、なかでもとりわけレトロゾールが含まれる。アロマターゼ阻害剤である抗腫瘍剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性乳房腫瘍の処置に特に有用となり得る。
【０２０３】
本明細書で使用する「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲンの作用をエストロゲン受容体レベルで拮抗させる化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。
【０２０４】
本明細書で使用する場合、「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシン、およびその巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１）が含まれる。
【０２０５】
本明細書で使用する場合、「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、アントラサイクリン系のドキソルビシン（リポソマール製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系のミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン系のエトポシドおよびテニポシドが含まれる。
【０２０６】
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、タキサン系のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド系、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、およびエポチロン（エポチロンＢおよびＤなど）を含む、微小管安定化剤ならびに微小管不安定化剤に関する。
【０２０７】
本明細書で使用する「アルキル化剤」という用語には、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、およびメルファランが含まれる。
【０２０８】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」とは、ヒストンデアセチラーゼを阻害して抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０２０９】
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害して抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０２１０】
用語「ＣＯＸ−２阻害剤」は、２型シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−２）を阻害して抗増殖活性を有する化合物（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）など）に関する。
【０２１１】
用語「ＭＭＰ阻害剤」は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害して抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０２１２】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシル、テガフル、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、エダトレキセート、およびこうした化合物の塩、ならびにさらにはＺＤ１６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））、およびＯＧＴ７１９が含まれる。
【０２１３】
本明細書で使用する「白金化合物」という用語には、以下に限定されないが、カルボプラチン、シス−プラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
【０２１４】
「タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらに抗血管新生化合物」という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、例えば血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、およびインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）、およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を低下させる化合物、ならびにタンパク質キナーゼ活性を低下させる以外の別の作用機序を有する抗血管新生化合物が含まれる。
【０２１５】
本明細書で使用する「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリン、および酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４において開示されている。
【０２１６】
本明細書で使用する「抗アンドロゲン」という用語には、以下に限定されないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））が含まれ、これは、例えば、ＵＳ４，６３６，５０５において開示されている通り、製剤化することができる。
【０２１７】
用語「ベンガミド」は、抗増殖特性を有する、ベンガミド、およびその誘導体に関する。
【０２１８】
本明細書で使用する「ビスホスホネート」という用語には、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれる。
【０２１９】
本明細書で使用する「抗増殖抗体」という用語には、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、および２Ｃ４抗体が含まれる。
【０２２０】
上記にしたがい、本発明は以下を提供する：
【０２２１】
（１）  とりわけ医薬として使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２２２】
（２）  ＳＹＫ阻害剤として使用するため、例えば、本明細書の上記に記載されている特定の症例のいずれかにおいて使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０２２３】
（３）  例えば、本明細書の上記の症例のいずれかにおいて使用するための、１種または複数の薬学的に許容される、そのための賦形剤または担体と一緒に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【０２２４】
（４）  それを必要とする対象において、本明細書の上記の特定の症例のいずれかの処置方法であって、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【０２２５】
（５）  例えば、上で議論した通り、ＳＹＫチロシンキナーゼ活性が役割を果たすかまたは関与する疾患もしくは状態を処置または予防するための医薬製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【０２２６】
（６）  式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも第２の薬物を含む組合せであって、前記第２の薬物が、本明細書の上記の抗腫瘍剤、抗炎症剤、免疫調節剤、および抗増殖剤から選択することができる、組合せ。
【国際調査報告】
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