(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に対する阻害効果を有する、下記式(I)【化１】2015524400.tif 000051                                                        (I)の化合物、及びこれらの化合物、特に吸入に適した医薬製剤の立体選択的調製プロセス、並びに疾患、特に腫瘍性疾患、良性前立腺肥大症及び肺と気道の疾患の治療のためのそれらの使用に関する。【選択図】なし
2015524400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
2015524400.tif 000036
(I)
（式中、nは、1.4〜1.7の数を表す）
の化合物（任意にその互変異性体の形でもよい）。
【請求項２】
nが数1.5である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
X線粉末図の反射が、17.13、4.55、3.46及び3.20Åのdhkl値で起こることを特徴とする請求項1又は2に記載の式(I)の結晶性化合物。
【請求項４】
薬物として使用するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
気道の炎症性又はアレルギー性疾患の治療のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)
【化２】
2015524400.tif 000037
(I)
の化合物（任意にその互変異性体の形でもよい）の立体選択的調製プロセスであって、反応工程(A)〜(M)を含むことを特徴とし、
(A)は、下記式(1)の化合物
【化３】
2015524400.tif 000038
(1)
を形成するための1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-エチレンケタールの反応であり、
(B)は、下記式(2)の化合物
【化４】
2015524400.tif 000039
(2)
を形成するための式(1)の化合物の反応であり、
(C)は、下記式(3)の化合物
【化５】
2015524400.tif 000040
(3)
を形成するための式(2)の化合物の反応であり、
(D)は、下記式(4)の化合物
【化６】
2015524400.tif 000041
(4)
を形成するための式(3)の化合物と保護基試薬の反応であり、
(E)は、下記式(5)の化合物
【化７】
2015524400.tif 000042
(5)
を形成するための式(4)の化合物の還元であり、
(F)は、下記式(6)の化合物
【化８】
2015524400.tif 000043
(6)
を形成するための式(5)の化合物の反応であり、
(G)は、下記式(7)の化合物
【化９】
2015524400.tif 000044
を形成するための式(6)の化合物と上記式(13)の化合物の反応であり、
(H)は、下記式(8a)の化合物又はその互変異性形(8b)
【化１０】
2015524400.tif 000045
を形成するための式(7)の化合物の反応であり、
(I)は、下記式(9)の化合物
【化１１】
2015524400.tif 000046
を形成するための式(8a)又は(8b)の化合物の塩素化であり、
(J)+(K)は、下記式(11)又は(11A)の化合物
【化１２】
2015524400.tif 000047
を形成するための式(9)の化合物と3-クロロ-2-フルオロアニリンの反応及び保護基の開裂であり、
(L)は、下記式(II)の化合物
【化１３】
2015524400.tif 000048
(II)
を形成するための別の保護基の開裂であり、
(M)は、下記式(I)の化合物（任意にその互変異性体の形でもよい）
【化１４】
2015524400.tif 000049
(I)
を形成するための式(II)の化合物とフマル酸の反応であり、
前記プロセス工程(A)〜(M)は、述べた順序で連続的に起こる、前記プロセス。
【請求項７】
プロセス工程(J+K)が工程(N+O)に置き換えられた請求項5に記載のプロセスであって、
前記(N+O)は、下記式(12)の化合物
【化１５】
2015524400.tif 000050
(12)
を形成するための式(9)の化合物の保護基の開裂後に、請求項6に記載の式(11)又は(11A)の化合物を形成するための3-クロロ-2-フルオロアニリンとの反応が続く工程である、前記プロセス。
【請求項８】
プロセス工程(I)、(J)、(K)、(L)及び(M)から成るか、又はプロセス工程(I)、(N)、(O)、(L)及び(M)から成り、いずれの場合も前記プロセス工程(I)〜(M)は述べた順序で連続的に起こることを特徴とする、請求項5又は6に記載の式(I)の化合物の立体選択的調製のための、プロセス。
【請求項９】
プロセス工程(I)、(J)、(K)及び(L)から成るか、又はプロセス工程(I)、(N)、(O)及び(L)から成り、いずれの場合も前記プロセス工程(I)〜(L)は述べた順序で連続的に起こることを特徴とする、請求項6又は7に記載の式(II)の化合物の立体選択的調製のためのプロセス。
【請求項１０】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4受容体拮抗薬、LTB4受容体拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬並びに鎮咳薬の分類の中から選択される1種以上の化合物、又はその二重若しくは三重の組み合わせを含む、組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に対する阻害効果を有する、下記式(I)
【０００２】
【化１】
2015524400.tif 000003
(I)
【０００３】
の化合物、及びこの化合物、特に吸入に適した医薬製剤の立体選択的調製プロセス並びに疾患、特に腫瘍性疾患、良性前立腺肥大症及び肺と気道の疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
キナゾリン誘導体は、例えば腫瘍性疾患並びに肺及び気道の疾患の治療用の活性物質として従来技術から知られている。キナゾリン誘導体の調製プロセスはWO03082290及びWO07068552に記載されている。WO2009098061は、本発明のフマル酸塩(化合物(I))の塩基を開示している。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、チロシンキナーゼ阻害薬としてのその医薬効力のため、治療分野での使用、すなわちチロシンキナーゼの機能亢進によって引き起こされる病態生理学的プロセスの治療に適している9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンの塩を提供することである。
本発明で調製される化合物は、薬物の活性物質に課される物理的及び化学的安定性並びに他の特性、例えば十分な溶解性等の要件を満たすと推定される。
本発明のさらなる目的は、本発明の化合物の立体選択的調製プロセスを提供することである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】化合物(I)のX線粉末図を示す。
【図２】化合物(I)のDSC/TGスキームを示す。
【図３ａ】化合物(I)の収着等温線のカイネティックプロットを示す。
【図３ｂ】化合物(I)の収着等温線の等温プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、後述する高度に結晶性であり、特に経口投与に適した式(I)の化合物、その医薬製剤及び合成プロセスを提供することによって上記課題を解決する。結晶安定性とは、本発明の範囲内では、式(I)の化合物のX線粉末図が、上部2Θ範囲まで、好ましくは20〜40°2Θまでの高強度のシャープな反射を有することを意味する。
本発明は、下記式(I)
【０００８】
【化２】
2015524400.tif 000004
(I)
【０００９】
（式中、nは、1.4〜1.7、好ましくは1.5又は1.6、特に好ましくは1.5の数を表す）の化合物（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）に関する。
【００１０】
X線粉末図において17.13、4.55、3.46及び3.20Åのdhkl値で反射が起こる、式(I)の結晶性化合物が好ましい。
本発明はさらに、好ましくは気道の炎症性又はアレルギー性疾患の治療用、特に好ましくは慢性閉塞性気管支炎(COPD)及び／又は慢性気管支炎の治療用の薬物として用いるための上記化合物に関する。
また、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又は嚢胞性線維症、α1アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、過敏性気道、鼻ポリープ、肺水腫、様々な起源、例えば放射線誘発若しくは誤嚥に起因する間質性肺炎又は感染性間質性肺炎、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病等の中から選択される疾患の場合、並びにウイルス、細菌その他の原因によって引き起こされる喘息及びCOPDの合併症を治療するため、気道又は肺のウイルス又は細菌感染症を治療するために式(I)の化合物を使用するのが好ましい。
自己免疫反応に関与する炎症性又はアレルギー性愁訴の場合に式(I)の化合物を使用するのも好ましい。
良性又は悪性腫瘍の形態の疾患の場合に式(I)の化合物を使用するのも好ましい。
本発明はさらに、下記式(I)：
【００１１】
【化３】
2015524400.tif 000005
(I)
【００１２】
（式中、nは、1.4〜1.7の数、好ましくは1.5又は1.6、特に好ましくは1.5を表す）
の化合物（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）の立体選択的調製プロセスであって、このプロセスは反応工程(A)〜(M)を含んでなり、
(A)は、下記式(I)の化合物
【００１３】
【化４】
2015524400.tif 000006
(1)
【００１４】
を形成するための1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-エチレンケタールの反応であり、
(B)は、下記式(2)の化合物
【００１５】
【化５】
2015524400.tif 000007
(2)
【００１６】
を形成するための式(1)の化合物の反応であり、
(C)は、下記式(3)の化合物
【００１７】
【化６】
2015524400.tif 000008
(3)
【００１８】
を形成するための式(2)の化合物の反応であり、
(D)は、下記式(4)の化合物
【００１９】
【化７】
2015524400.tif 000009
(4)
【００２０】
を形成するための式(3)の化合物と保護基試薬の反応であり、
(E)は、下記式(5)の化合物
【００２１】
【化８】
2015524400.tif 000010
(5)
【００２２】
を形成するための式(4)の化合物の還元であり、
(F)は、下記式(6)の化合物
【００２３】
【化９】
2015524400.tif 000011
(6)
【００２４】
を形成するための式(5)の化合物の反応であり、
(G)は、下記式(7)の化合物
【００２５】
【化１０】
2015524400.tif 000012
【００２６】
を形成するための式(6)の化合物と上記式(13)の化合物の反応であり、
(H)は、下記式(8a)の化合物又はその互変異性体形(8b)
【００２７】
【化１１】
2015524400.tif 000013
【００２８】
を形成するための式(7)の化合物の反応であり、
(I)は、下記式(9)の化合物
【００２９】
【化１２】
2015524400.tif 000014
(9)
【００３０】
を形成するための式(8a)又は(8b)の化合物の塩素化であり、
(J)+(K)は、下記式(11)又は(11A)の化合物
【００３１】
【化１３】
2015524400.tif 000015
【００３２】
を形成するための式(9)の化合物と3-クロロ-2-フルオロアニリンの反応及び保護基の開裂であり、
(L)は、下記式(II)の化合物
【００３３】
【化１４】
2015524400.tif 000016
(II)
【００３４】
を形成するための別の保護基の開裂であり、
(M)は、下記式(I)の化合物（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）
【００３５】
【化１５】
2015524400.tif 000017
(I)
【００３６】
を形成するための式(II)の化合物とフマル酸の反応であり、
さらにプロセス工程(A)〜(M)は、示した順序で連続的に起こり得る、プロセスに関する。
本発明はさらに、式(I)の化合物（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）の、工程(A)〜(M)を含んでなる立体選択的調製プロセスであって、
プロセス工程(J+K)を工程(N+O)に置き換え、
(N+O)は、下記式(12)の化合物
【００３７】
【化１６】
2015524400.tif 000018
(12)
【００３８】
を形成するための式(9)の化合物の保護基の開裂と、その後の式(11)又は(11A)の化合物を形成するための3-クロロ-2-フルオロアニリンとの反応である、プロセスに関する。
式(I)の化合物の好ましい立体選択的調製プロセスでは、プロセスは、プロセス工程(I)、(J)、(K)、(L)及び(M)から成るか又はプロセス工程(I)、(N)、(O)、(L)及び(M)から成り、いずれの場合もプロセス工程(I)〜(M)は示した順序で連続的に起こる。
式(II)の化合物の別の好ましい立体選択的調製プロセスは、プロセス工程(I)、(J)、(K)及び(L)から成るか、又はプロセス工程(I)、(N)、(O)及び(L)から成り、いずれの場合もプロセス工程(I)〜(L)は示した順序で連続的に起こる。
プロセス工程(G)が特に好ましい。
プロセス工程(I)も特に好ましい。
本発明はさらに、上記方法で得ることができる式(I)の化合物に関する。
本発明はさらに、式(6)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）に関する。
本発明はさらに、式(7)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）に関する。
本発明はさらに、式(8)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）に関する。
本発明はさらに、式(9)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）に関する。
本発明はさらに、式(11)又は(11A)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形でもよい）に関する。
本発明はさらに、式(I)の化合物を含有する医薬組成物に関する。式(I)の化合物を含有する経口投与用医薬組成物が好ましい。
別の態様では、本発明は、請求項1に記載の式(I)の化合物に加えて、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4受容体拮抗薬、LTB4受容体拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬、並びに鎮咳薬の分類の中から選択される1種以上の化合物、又はその二重若しくは三重の組み合わせを含有する薬物組み合わせに関する。
【００３９】
プロセス工程A、C〜L及びNでは、下記試薬の中から選択される代替試薬を使用し得る。
プロセス工程
A：エチレンジアミン及びクロロホルムに加えて：
好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロリド／NaOH、テトラブチルアンモニウムクロリド／KOH、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド／KOH、テトラブチルアンモニウムクロリド／NaOH、特に好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロリド／NaOH；
C：好ましくはNaOtBu、KOtBu及びNaOEtの中から選択されるアルコキシド塩基、Cs2CO3、K2CO3、Li2CO3及びNa2CO3の中から選択される炭酸塩基、特に好ましくはナトリウムメトキシド；
D：二炭酸ジ-tert-ブチル及びDMAP(4-(ジメチルアミノ)-ピリジン)に加えて：
好ましくはK2CO3、Cs2CO3、Li2CO3及びNa2CO3、特に好ましくはK2CO3；
E：好ましくはNaBH4及びLiBH4、特に好ましくはNaBH4；
F：トリフルオロ酢酸無水物に加えて：
塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、N-メチルモルフォリン及びN,N-ジエチルアニリン、特に好ましくはトリエチルアミン；
G：3-ベンジル-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オンに加えて：
好ましくはトリフェニルホスフィン／ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシラート、トリブチルホスフィン／1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン、特に好ましくはトリフェニルホスフィン／ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；
H：好ましくはPd/C及びPd(OH)2の中から選択される触媒、特に好ましくはPd/C；
I：好ましくはN-クロロスクシンイミド／トリフェニルホスファン(組み合わせて)、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、四塩化炭素／トリフェニルホスファン、ジクロロトリフェニルホスホラン及びP,P-ジクロロ-フェニルホスフィンオキシド、特に好ましくはN-クロロスクシンイミド／トリフェニルホスファン(組み合わせて)；
J+K：3-クロロ-2-フルオロアニリンに加えて：
好ましくはHCl、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びHBr、特に好ましくはHCl；
L：好ましくはエタノールアミン、アンモニア及びBa(OH)2、特に好ましくはエタノールアミン；
I+N:好ましくはN-クロロスクシンイミド／トリフェニルホスファン(組み合わせて)、HCl、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、四塩化炭素／トリフェニルホスファン、ジクロロトリフェニルホスホラン、P,P-ジクロロ-フェニルホスフィンオキシド、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びHBr、特に好ましくはN-クロロスクシンイミド／トリフェニルホスファン(組み合わせて)及びHCl。
【００４０】
上記プロセス工程では、いずれの場合も下記指定群から選択される溶媒の使用が好ましい。
プロセス工程
A：CH2Cl2、CHCl3、THF(テトラヒドロフラン)及びジオキサン；
B：HOAc、ジオキサン、H2O及び下記：EtOH、THF、iPrOH、MeOH、NMP(N-メチル-2-ピロリドン)及びDMF(ジメチルホルムアミド)の中から選択される溶媒の水溶液；
C：ACN(CH3CN)、EtOH、MeOH、iPrOH、H2O、THF及びNMP；
D：ACN、EtOH及びNMP；
E：H2O、MeOH、EtOH、THF及びジオキサン；
F：Me-THF、THF、トルエン、CH2Cl2及びジオキサン；
G：THF、NMP、ジオキサン、DMF及びCH2Cl2；
H：iPrOH、ジオキサン、EtOH、MeOH、THF及びNMP；
I：ジオキサン/ACN及びTHF/ジオキサン；
J：ACN、ジオキサン、THF及びEtOH；
K：ACN、ジオキサン、THF及びEtOH；
L：EtOH、MeOH、iPrOH及びジオキサン；
M：EtOH、MeOH及びH2O、好ましくはEtOH；
N：ジオキサン／ACN及びTHF／ジオキサン
O：EtOH、n-PrOH、ジオキサン及びNMP。
上記プロセス工程は、好ましくは下記温度範囲で行なう。
プロセス工程：
A：好ましくは-15〜40℃、特に好ましくは0〜20℃；
B：好ましくは0〜100℃、特に好ましくは75〜100℃；
C：好ましくは0〜65℃、特に好ましくは15〜30℃；
D：好ましくは10〜80℃、特に好ましくは15〜35℃；
E：好ましくは0〜40℃、特に好ましくは0〜15℃；
F：好ましくは-10〜60℃、特に好ましくは0〜35℃；
G：好ましくは10〜65℃、特に好ましくは45〜60℃；
H：好ましくは20〜85℃、特に好ましくは70〜85℃；
I：好ましくは20〜100℃、特に好ましくは70〜95℃；
J：好ましくは20〜100℃、特に好ましくは50〜85℃；
K：好ましくは20〜100℃、特に好ましくは50〜85℃；
L：好ましくは50〜80℃、特に好ましくは70〜80℃；
M：好ましくは0〜75℃、特に好ましくは0〜70℃；
N：好ましくは20〜100℃、特に好ましくは50〜85℃；
O：好ましくは50〜100℃、特に好ましくは70〜80℃。
好ましくは、ベンジル、Cbz、トリフルオロアセチル及びBoc、特にトリフルオロアセチル及びBocの中から選択される保護基を使用する。
上記式で用いた略語Bocはカルバミン酸三級ブチルを表し、Cbzはベンジルオキシカルボニルを表す。
下記スキーム1は、本発明の合成を例示する。全ての化合物をそれらの塩基の形で示してある。
スキーム1(2つのうちのパート1)  化合物(I)の合成
【００４１】
【化１７】
2015524400.tif 000019
【００４２】
スキーム1(2つのうちのパート2)
【００４３】
【化１８】
2015524400.tif 000020
【００４４】
下記実施例は、式(I)の化合物を調製するために例として行なったプロセスを説明するのに役立つ。これらの実施例は、それらの主題に本発明を限定することなく、本発明の例示であるものと解釈すべきである。
【実施例】
【００４５】
実施例1
1,4-ジオキサ-9,12-ジアザ-ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン-13-オン
【００４６】
【化１９】
2015524400.tif 000021
(1)
【００４７】
プロセス工程A
15.1kgの50%水酸化ナトリウム溶液を5℃で19.2Lのジクロロメタン中の437gのベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと2700mlのエチレンジアミンの混合物に滴加する。そして次の4.5時間以内に4.8Lのジクロロメタン中の6000gの1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-エチレンケタールと6100gのクロロホルムの溶液を5〜15℃で滴加する。滴下ロートを3Lのジクロロメタンですすぐ。15時間後、18Lの水と39Lのジクロロメタンを15〜25℃で加える。相を分け、水相を20Lのジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を蒸留により濃縮する。蒸留して72Lの溶媒を除去した後、懸濁液に48Lのイソプロパノールを加えてから蒸留してさらに30Lの溶媒を除去する。3℃に冷却した後、沈殿物をろ別して7.5Lの冷イソプロパノールで2回洗浄する。真空中50℃で乾燥させた後、6144gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=227 [M+H]+
実施例2
1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5,9-ジオン
【００４８】
【化２０】
2015524400.tif 000022
(3)
【００４９】
プロセス工程B
14.5kgの4M HCl(ジオキサン中)を15分以内で25kgの酢酸中の6085gの1,4-ジオキサ-9,12-ジアザ-ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン-13-オンに80〜100℃で滴加する。滴下ロートを3kgの酢酸ですすぐ。140分後、懸濁液を20℃に冷却する。2時間後、沈殿物をろ別し、12Lのジオキサンで2回洗浄する。真空中60℃で乾燥させた後、5333gの生成物を塩酸塩として得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=183 [M+H]+
プロセス工程C
52Lのアセトニトリル中5200gの1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5,9-ジオン塩酸塩をメタノール中30%のナトリウムメトキシド溶液4370mlとRTで3時間以内に混ぜ合わせる。滴下ロートを1Lのメタノールですすぐ。250gの炭酸ナトリウムを加えて混合物を16時間撹拌する。蒸留して30Lの溶媒を除去し、20Lのアセトニトリルの添加後、懸濁液をろ過する。フィルターケークを10Lのアセトニトリルで洗浄する。蒸留して22Lの溶媒をろ液から除去し、生成物を含有する残渣をさらにそのまま次工程で反応させる。
実施例3
5,9-ジオキソ-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチル
【００５０】
【化２１】
2015524400.tif 000023
(4)
【００５１】
プロセス工程D
1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5,9-ジオンを含有する前記混合物の残渣に6573gの炭酸カリウムと145gの4-(ジメチルアミノ)-ピリジンを加える。次に30分以内で8Lのアセトニトリル中6487gの二炭酸ジ-tert-ブチルを滴加する。滴下ロートを2Lのアセトニトリルですすぐ。100分後、混合物を20Lの水に10℃で加える。それを2Lの水、5Lのアセトニトリル及び16Lのトルエンですすぐ。相分離後、有機相を10Lのトルエンと混ぜ合わせる。蒸留して55Lの溶媒を除去する。30Lのメチルシクロヘキサンと10Lのトルエンの添加後、混合物には生成物が混入している。この懸濁液を20〜30℃で14時間撹拌する。20Lのメチルシクロヘキサンを加えて混合物を-5℃に冷却する。2.5時間後、沈殿物をろ別し、10Lのメチルシクロヘキサンで洗浄する。真空中50℃で乾燥させた後、5160gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=283 [M+H]+
実施例4
(cis)-9-ヒドロキシ-5-オキソ-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチル
【００５２】
【化２２】
2015524400.tif 000024
(5)
【００５３】
プロセス工程E
5Lの水中201gの水素化ホウ素ナトリウムを35Lの水中の5000gの5,9-ジオキソ-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチルの混合物に3℃で17分以内に滴加する。滴下ロートを1.4Lの水ですすぐ。15分後、30Lのメチル-テトラヒドロフランを加える。10Lの炭酸カリウム飽和溶液の添加後、相を分け、水相を20Lのメチル-テトラヒドロフランで抽出する。混ぜ合わせた有機相を1Lの飽和食塩水で洗浄する。有機相を分別し、27.5Lのメチル-テトラヒドロフランで希釈する。蒸留して55Lの溶媒を除去する。次に15Lのメチル-テトラヒドロフランを加え、蒸留して15Lの溶媒を除去する。次に20Lのメチル-テトラヒドロフランを加え、蒸留して20Lの溶媒を除去する。次に20Lのメチル-テトラヒドロフランを加え、蒸留して20Lの溶媒を除去する。生成物を含有する残渣をそのまま次工程でさらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=285 [M+H]+
実施例5
(cis)-9-ヒドロキシ-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチル
【００５４】
【化２３】
2015524400.tif 000025
(6)
【００５５】
プロセス工程F
11.1Lのトリエチルアミンを前記混合物の有機相に加える。次に5170mlのトリフルオロ酢酸無水物を30分以内に3〜25℃で滴加する。15分後12.4Lのメタノールを加える。1時間後、真空蒸留して30Lの溶媒を除去する。次に15.3Lのメタノールを加え、真空蒸留して8Lの溶媒を除去する。12.4Lのメタノールを加え、35Lの水を1〜10℃で50分以内に加える。2℃で1時間後、沈殿物を遠心分離し、水とメタノールの2:1混合物10Lで洗浄してから10Lの水で再び洗浄する。循環空気乾燥機内55℃で乾燥させた後、5299gの生成物をcis/trans混合物として得る。
この粗生成物を70Lのトルエンに懸濁させる。次に蒸留して500mlの溶媒を除去してから10Lのトルエンを加える。溶液を冷ますと、52℃で生成物が混入している。1℃で3時間後に沈殿物を遠心分離して8Lの冷トルエンで洗浄する。真空中55℃で乾燥させた後、4398gの生成物を得る。これはまだ約4%のtrans生成物を含有する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=381 [M+H]+
実施例6
(trans)-9-(3-ベンジル-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチル
【００５６】
【化２４】
2015524400.tif 000026
(7)
プロセス工程G
100分以内に2471mlのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを45Lのテトラヒドロフラン中の3500gの(cis)-9-ヒドロキシ-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチル、2362gの3-ベンジル-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン及び3292gのトリフェニルホスフィンの混合物に50〜55℃で滴加する。滴下ロートを4Lのテトラヒドロフランですすぎ、真空蒸留して30Lの溶媒を除去する。次に、60Lのエタノールの連続添加中、常圧でさらに30Lの溶媒を蒸留除去する。それには生成物が混入している。それをゆっくりRTまで冷ます。19時間後、沈殿物をろ別して15Lのエタノールで洗浄する。真空中50℃で乾燥させた後、4710gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=645 [M+H]+
実施例7
(trans)-9-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチル
【００５７】
【化２５】
2015524400.tif 000027
【００５８】
プロセス工程H
470gのパラジウム(10%)炭素を33Lのイソプロパノールと33Lのジオキサン中の4700gの(trans)-9-(3-ベンジル-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチルの混合物に加える。80℃での4時間の水素化後、混合物を60℃でろ過し、10Lのイソプロパノールと10Lのジオキサンの混合物で洗浄する。真空蒸留してろ液から58Lの溶媒を除去し、32Lのtert-ブチルメチルエーテルを加える。0〜5℃で2時間後に沈殿物をろ別して15Lのtert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。真空中50℃での乾燥後、4153gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=555 [M+H]+
実施例8
(trans)-9-(4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチル
【００５９】
【化２６】
2015524400.tif 000028
(9)
【００６０】
プロセス工程I
20Lのアセトニトリル中1590gのN-クロロスクシンイミドを24Lのジオキサン中の5500gの(trans)-9-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチルと3122gのトリフェニルホスフィンの混合物に60℃で1分以内に加える。滴下ロートを4Lのアセトニトリルですすぎ、混合物を30分間80〜90℃に加熱する。生成物を含有する混合物をそのまま次工程で使用する。
実施例9
(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]- 5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチル
【００６１】
【化２７】
2015524400.tif 000029
(10)
【００６２】
(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オン塩酸塩
【００６３】
【化２８】
2015524400.tif 000030
(11A)
【００６４】
プロセス工程J+K
50〜60℃で20分後、1733gの3-クロロ-2-フルオロアニリンを前記混合物に加える。滴下ロートを2Lのアセトニトリルですすぐ。次に7.8kgの4M 塩酸(ジオキサン中)を加えて混合物を45分間55〜80℃で撹拌する。1℃に冷却した後、沈殿物をろ別して10Lのエタノールで洗浄する。沈殿物を40Lのエタノールに懸濁させ、290gの3-クロロ-2-フルオロアニリンと混ぜ合わせる。懸濁液を70〜80℃で45分間撹拌してからRTで13時間撹拌する、沈殿物をろ別して10Lのエタノールで洗浄する。真空中60℃で乾燥させた後、4853gの生成物を塩酸塩として得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=582 [M+H]+
或いは：
プロセス工程O
40mlのエタノール中の3.42gの(trans)-9-(4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンと1.25gの3-クロロ-2-フルオロアニリンの混合物を80℃に2時間加熱する。懸濁液を20℃に冷まして16時間撹拌した後、沈殿物をろ別して10mLのエタノール及び10mLのtert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。真空中100℃での乾燥後、3.28gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=582 [M+H]+
実施例10
(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オン
【００６５】
【化２９】
2015524400.tif 000031
(II)
【００６６】
プロセス工程L
47Lのエタノール中の4700gの(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンと5150gのエタノールアミンの混合物を75〜80℃に17時間加熱する。懸濁液を20℃に冷ました後、沈殿物をろ別して15Lのエタノールで洗浄する。真空中60℃での乾燥後、3776gの生成物をモノエタノール溶媒和物として得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.60 (1H, s); 8.37 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.44-7.55 (2H, m), 7.37 (1H, s); 7.28 (1H, t); 7.22 (1H, s); 4.63-4.69 (1H, m); 4.33 (1H, t); 3.96 (3H, s); 3.41-3.49 (2H, m); 3.11-3.16 (2H, m); 2.82-2.87 (2H, m); 2.30 (1H, s); 2.14-2.23 (2H, m); 1.84-1.97 (4H, m); 1.44-1.51 (2H, m); 1.06 (3H, t)。
実施例11
(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンフマル酸化合物
【００６７】
【化３０】
2015524400.tif 000032
(I)
【００６８】
プロセス工程M
2.5mLのエタノール中93mgのフマル酸の溶液を75℃で12mlのエタノール中250mgの(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンの溶液に加える。周囲温度で撹拌した後に生じた沈殿物をろ別する。乾燥後、まだエタノールを含有する300mgの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=486 [M+H]+(塩基)
1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.61 (1H, br.S); 8.37 (1H, s); 7.83 (1H, s); 7.42-7.55 (3H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.22 (1H, s); 6.62 (3.2 H, s); 4.63-4.68 (1H, m); 3.95 (3H, s); 3.14-3.19 (2H, m); 2.87-2.92 (2H, m); 2.15-2.25 (2H, m); 1.86-1.97 (4H, m); 1.48-1.55 (2H, m)。
実施例12
(trans)-9-(4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オン
【００６９】
【化３１】
2015524400.tif 000033
(12)
【００７０】
プロセス工程I+N
240mLのアセトニトリル中の19.6gのN-クロロスクシンイミドを60℃で2分以内に300mLのジオキサン中の60gの(trans)-9-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボン酸tert-ブチルと37.5gのトリフェニルホスフィンの混合物に加える。混合物を80〜90℃に100分間加熱する。50〜60℃で20分後、84mLの4M塩酸(ジオキサン中)を混合物に加え、混合物を50〜85℃で3時間撹拌する。周囲温度で17時間撹拌した後、混合物を5℃に冷まして沈殿物をろ別する。フィルターケークをジオキサン／アセトニトリルの1:1混合物及びtert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。50℃での乾燥後、40gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=473 [M+H]+
【００７１】
データ収集
下記機器及び試験条件を用いて本出願に添付のデータを収集する。
X線粉末回折計
STOE Stadi P X線粉末回折計（透過モードの位置感知検出器と湾曲ゲルマニウム(111)一次モノクロメーターを備えている）；使用波長：λ=1.540598ÅのCuKα1；X線管の操作：40kV、40mA；2Θ範囲：3〜40°。
熱分析機器
Mettler Toledo製のDSC 822を使用する。下記測定パラメーターを使用する：加熱速度：10K/分；るつぼのタイプ：有孔アルミニウムるつぼ；雰囲気：N2、80ml/分の流量；典型的質量：3〜10mg。
Mettler Toledo製のTGA/SDTA 851をNicolet FT-IR 4700分光計(揮発性留分の分析用)に連結して使用する。下記測定パラメーターを用いる：加熱速度：10K/分；るつぼのタイプ：開放酸化アルミニウムるつぼ；雰囲気：N2、20ml/分の流量；典型的重量：15〜25mg。
化合物(I)の融点は、本出願に添付の図2のDSC/TGスキームから推測可能である。
水分吸着試験用の機器
Surface Measurement Systems(=SMS)製のDVS-1を用いて吸湿特性を試験する：下記湿度プロファイルを用いる：10%の工程で10〜90%のr.h.、吸着と脱着の両プロファイルを記録、典型的質量：10〜20mg
異なる形態の対応図(キネティックプロット及び等温プロット)を図3a)及び3b)に示す。
【００７２】
生物学的試験
化合物(I)の生物学的特性を例えば以下のように調査する。
EGF-R媒介シグナル伝達の阻害は、例えばヒトEGF-Rを発現し、その生存及び増殖がEGF又はTGFαの刺激に依存する細胞を用いて実証することができる。マウス造血細胞株を機能性ヒトEGF-Rを発現するように遺伝子改変する。従ってこの細胞株の増殖をEGFによって刺激することができる。
試験は以下のように行なう。
細胞をRPMI/1640培地で培養する。20ng/mlのヒトEGF(Promega)で増殖を刺激する。本発明の化合物の阻害活性を調べるため、これらの化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、種々の希釈度で培養に加える。最大DMSO濃度は1%である。培養物を37℃で48時間インキュベートする。
本発明の化合物(I)の阻害活性を決定するため、Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)を用いてO.D.単位で相対細胞数を計測する。相対細胞数をコントロールの百分率として計算し、それから、細胞の増殖を50%阻害する活性物質の濃度(IC50)を導く。
【００７３】
表2
2015524400.tif 000034
【００７４】
適応症
見いだされたように、式(I)の化合物は、治療分野におけるその多用途性を特徴とする。特に本発明の式(I)の化合物はチロシン阻害薬としてのその医薬的効力に基づいて好ましく使用できる可能性のある用途に言及される。
従って本発明の一般式(I)の化合物は、ヒトEGF受容体の例によって実証されるように、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害するので、チロシンキナーゼの機能亢進に起因する病態生理学的プロセスの治療に有用である。該プロセスは例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮器官及び神経上皮器官の腫瘍、転移(metastasisation)及び血管内皮細胞の異常な増殖(血管新生)である。
本発明の化合物(I)は、チロシンキナーゼの刺激に起因する粘液産生の増加又は変化に付随する気道及び肺の疾患、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1アンチトリプシン欠損症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び過敏性気道等の気道の炎症性疾患の予防及び治療にも有用である。
化合物(I)は、例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、並びに胃腸管の潰瘍等の慢性炎症性変化で見られるような、又はメネトリエ(Menetrier)病、分泌腺腫及びタンパク質欠損症候群等の分泌物の増加と関連する胃腸管の疾患で起こり得るようなチロシンキナーゼの混乱した活性と関連する胃腸管及び胆管及び胆嚢の疾患の治療にも適している。
さらに、化合物(I)を用いて、チロシンキナーゼの異常な機能に起因する他の疾患、例えば上皮過剰増殖(乾癬)、良性前立腺肥大症(BPH)、炎症プロセス、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖、鼻茸等を治療することができる。
【００７５】
併用
式(I)の化合物は単独で又は他の活性物質と組み合わせて使用することができる。これらの組み合わせは同時投与しても逐次投与してもよい。任意に式(I)の化合物をWと組み合わせて使用してもよい。ここで、Wは薬理学的に活性な物質を表し、(例えば)β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4受容体(CysLT1、CysLT2、CysLT3)拮抗薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP等のMAPキナーゼの阻害薬、ブラジキニン(BK1、BK2)受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬、並びに鎮咳物質の中から選択される。
さらに、Wの二重又は三重の組み合わせを式(I)の化合物と併用してもよい。Wと式(I)の化合物の組み合わせの例は以下のとおりであってよい。
・Wは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬又はLTD4受容体拮抗薬と組み合わせたβ模倣薬を表し、
・Wは、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬又はLTD4受容体拮抗薬と組み合わせた抗コリン薬を表し、
・Wは、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬又はLTD4受容体拮抗薬と組み合わせたコルチコステロイドを表し、
・Wは、EGFR阻害薬又はLTD4受容体拮抗薬と組み合わせたPDE4阻害薬を表し、
・Wは、抗コリン作用薬と組み合わせたEGFR阻害薬を表す。
【００７６】
ここで使用し得るβ模倣薬の例としては、好ましくはアルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール並びに6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド, 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、N-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド、8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン、8-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン、5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-���ェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、[3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素、4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、3-(3-{7-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、4-((1R)-2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、N-1-アダマンチル-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド、(1R)-5-{2-[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニル-エトキシ)-ヘキシルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン、(R,S)-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、4-(1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4,4,5,5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール、(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド、(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-N-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]-尿素、3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、(R,S)-4-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン、4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチ���)フェノール、(R,S)-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-プロピオンアミド、N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-3-(2-ナフタレン-1-イル-エトキシ)-プロピオンアミド、7-[2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オンの中から選択される化合物（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形でもよい）が挙げられる。好ましくは、本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００７７】
ここで使用し得る抗コリン作用薬の例としては、好ましくは下記：チオトロピウム塩、好ましくは該臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは該臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは該臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは該臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは該臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは該臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは該塩化物塩、トルテロジン、(3R)-1-フェネチル-3-(9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2,2,2]オクタン塩の中から選択される化合物が挙げられる。上記塩ではカチオンが医薬的に活性な成分である。上記塩はX-アニオンとして好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸イオンを含有し得るが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。他の特定化合物は以下である：
トロペノール2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、スコピン2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタートメトブロミド、トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタートメトブロミド、トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド；トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド；トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド。本発明の範囲内では上記化合物を塩として使用してもよいが、メトブロミドに代えて、メト-X塩（Xは、X-について前述した意味を有し得る）を使用してもよい。
【００７８】
コルチコステロイドとして使用し得る化合物は、好ましくは下記：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン及びプレグナ-1,4-ジエン-3.20-ジオン、6-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[(1-メチルエチリデン)ビス(オキシ)]-21-[[4-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]オキシ]-、(6-α,11-β,16-α)-(9CI)(NCX-1024)、16,17-ブチリデンジオキシ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン(RPR-106541)、(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、シアノメチル6-α,9-α-ジフルオロ-11-β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート（任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形でもよく、また任意にその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形でもよい）の中から選択される当該化合物である。いずれのステロイドへの言及も、存在し得るそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、ジクロロアセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートであり得る。
【００７９】
使用し得るPDE4阻害薬は、好ましくはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト、及び
5-[(N-(2,5-ジクロロ-3-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-キノリン(D-4418)、[N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-キノリン(D-4396(Sch-351591))、N-(3,5-ジクロロピリダ-4-イル)-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-インドール-3-イル]グリオキシル酸アミド(AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-アミン(NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン(CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7-テトラヒドロ-9-メチル-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-4-ピリジンカルボキサミド(PD-168787)、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-1-(2-メトキシエチル)-2(1H)-ピリジノン(T-440)、2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-(3-ピリジニル)-1(2H)-フタラジノン(T-2585)、(3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン(V-11294A)、β-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-プロパンアミド(CDC-801)、イミダゾ[1,5-a]ピリド[3,2-e]ピラジン-6(5H)-オン、9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-(D-22888)、5-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-[(3-メチルフェニル)メチル]、(3S,5S)-2-ピペリジノン(HT-0712)、4-[1-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3-メチル-1-オキシド-4-ピリジニル)エチル]-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンメタノール(L-826141)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及又は水和物の形でもよい）の中から選択される化合物である。本発明によれば、好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒド��タルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００８０】
ここで使用するLTB4受容体拮抗薬は、好ましくは例えばアメブラント(amebulant)(=エチル[[4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]フェニル]イミノメチル]-カルバマート)（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物、プロドラッグ又は水和物の形でもよい）の中から選択される化合物である。本発明によれば、好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００８１】
ここで使用するLTD4受容体拮抗薬は、好ましくはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、及び(E)-8-[2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテニル]-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(MEN-91507)、4-[6-アセチル-3-[3-(4-アセチル-3-ヒドロキシ-2-プロピルフェニルチオ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ]酪酸(MN-001)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸（（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形でもよい）の中から選択される化合物である。本発明によれば、好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
LTD4受容体拮抗薬が任意に形成することができる塩又は誘導体とは、例えば下記：例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートを意味する。
【００８２】
使用するMAPキナーゼ阻害薬は、好ましくは下記：
ベンタマピモド(AS-602801)、ドラマピモド(BIRB-796)、5-カルバモイルインドール(SD-169)、6-[(アミノカルボニル)(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド(VX-702)、α-[2-[[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-ピリミジニル]-2-ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS-601245)、9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-10-カルボン酸(CEP-1347)、4-[3-(4-クロロフェニル)-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン(SC-409)（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形でもよい）の中から選択される化合物である。
使用し得るブラジキニン受容体拮抗薬は、好ましくはイカチバント及び1-ピペラジンペンタンアミニウム、δ-アミノ-4-[[4-[[[2,4-ジクロロ-3-[[(2,4-ジメチル-8-キノリニル)オキシ]メチル]フェニル]スルホニル]アミノ]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルボニル]-N,N,N-トリメチル-ε-オキソ、クロリド、ヒドロクロリド(1:1:1)、(δS)-(MEN-16132)（任意にそのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形でもよい）の中から選択される化合物である。
使用し得るエンドセリン拮抗薬は、好ましくはアクテリオン-1、アンブリセンタン、シタキセンタン、N-(2-アセチル-4,6-ジメチルフェニル)-3-[[(4-クロロ-3-メチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2-チオフェンカルボキサミド(TBC-3214)及びボセンタン（任意にそのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形でもよい）の中から選択される化合物である。
【００８３】
使用し得る鎮咳物質は、好ましくはヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン及びデキストラメトルファン(dextramethorphan)（任意にそのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形でもよい）の中から選択される化合物である。
使用し得る好ましいCXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗物質は、好ましくは例えば3-[[3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-ヒドロキシフェニル]アミノ]-4-[[(R)-1-(5-メチルフラン-2-イル)プロピル]アミノ]シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(SCH-527123)等の化合物（任意にそのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形でもよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形でもよい）である。
本発明によれば、上記β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTB4(BLT1、BLT2)受容体拮抗薬、LTD4(CysLT1、CysLT2、CysLT3)受容体拮抗薬、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP等のMAPキナーゼの阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、鎮咳物質、CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬の酸付加塩を使用するのが好ましく、この場合も酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００８４】
医薬組成物
本発明の化合物は、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路で投与可能である。本発明の化合物は、通常の製剤、例えば基本的に不活性な医薬担体と、有効用量の活性物質とから成る組成物、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、ウェーハ剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、座剤、経皮システム等の中に活性成分として存在する。経口投与用の本発明の化合物の有効用量は0.1〜5000、好ましくは1〜500、特に好ましくは5〜300mg/用量であり、静脈内、皮下又は筋肉内経路で投与する場合は0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/用量である。吸入のためには、本発明によれば適切な溶液は0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5%の活性物質を含有するものである。吸入投与では、散剤、エタノール溶液又は水溶液の使用が好ましい。本発明の化合物を輸液として、好ましくは生理食塩水又は栄養溶液中で使用することもできる。
本発明の化合物を単独で又は本発明の他の活性物質と共に使用してよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用することもできる。適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、シロップ剤、乳化剤又は分散性粉末が挙げられる。例えば活性物質を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等）、崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸等）、結合剤（デンプン又はゼラチン等）、潤沢剤（ステアリン酸マグネシウム又はタルク等）及び／又は遅延放出用の薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、又はポリビニルアセタート等と混合することによって対応錠剤を得ることができる。錠剤が数層を含んでいてもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを錠剤コーティング用に一般的に用いられる物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するため又は配合禁忌を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、たとえば錠剤について上述した賦形剤を用いて、遅延放出を達成するために錠剤コーティングがいくつかの層から成ってもよい。
【００８５】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料を含有し得る。シロップ剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁アジュバント又は増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物等、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等を含有してもよい。
注射用液は、通常の方法で、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等の保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を添加して調製され、これを注射用バイアル又はアンプルに移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えばこの目的で提供されている担体、例えば天然脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体等と混合することによって製造し得る。
医薬用途では、本発明の化合物は一般的に温血脊椎動物、特にヒトには0.01〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜15mg/kgの用量で使用される。投与のため、本発明の化合物を例えば1種以上の通常の不活性な担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリコール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪等又はこれらの適切な混合物と配合して通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、スプレー剤又は座剤を作製することができる。
【００８６】
以下の実施例は、その範囲に本発明を限定することなく本発明を例証する。
医薬製剤の例
A)75mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
1錠剤コアは下記成分を含有：
活性物質                                75.0mg
リン酸カルシウム                        93.0mg
トウモロコシデンプン                    35.5mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機で作製してから、これらを適切な機械を用いて1.5mmのメッシュサイズの篩いで裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの質量：230mg
ダイ：9mm、凸面
このようにして作製した錠剤コアを基本的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成フィルムコーティング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の質量：245mg。
【００８７】
B)100mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含有：
活性物質                    100.0mg
ラクトース                   80.0mg
トウモロコシデンプン         34.0mg
ポリビニルピロリドン          4.0mg
ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。この湿潤組成物を篩いにかけ(2.0mmのメッシュジサイズ)、ラック型乾燥機で50℃にて乾燥させた後、それを再び篩いにかけ(1.5mmのメッシュジサイズ)、潤沢剤を加える。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面を有し、片面にノッチがある。
【００８８】
C)150mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含有：
活性物質                    150.0mg
粉末ラクトース               89.0mg
トウモロコシデンプン         40.0mg
コロイド状シリカ             10.0mg
ポリビニルピロリドン         10.0mg
ステアリン酸マグネシウム      1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズの篩いに通す。45℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩いに通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の質量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【００８９】
D)150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
1カプセルは下記成分を含有：
活性物質                          150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥)      約180.0mg
ラクトース(粉末)                 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム            3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：1号サイズの硬ゼラチンカプセル。
【００９０】
E)150mgの活性物質を含有する座剤
組成：
1座剤は下記成分を含有：
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート      840.0mg
2,000.0mg
調製：
座剤の賦形剤を融かしてその中に活性物質を均質に分散させた後、この融成物をチルド型中に注ぐ。
【００９１】
F)50mgの活性物質を含有する懸濁剤
組成：
100mlの懸濁剤は下記成分を含有：
活性物質                              1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩        0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル            0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル          0.01g
グルコース                           10.00g
グリセロール                          5.00g
70%ソルビトール溶液                  20.00g
香味料                                0.30g
蒸留水を加えて                        100mlへ
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。その中にp-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、その中に活性物質を加えて撹拌しながら均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えて溶解させた後、撹拌しながら懸濁液から空気を除去する。
5mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含有する。
【００９２】
G)10mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質              10.0mg
0.01N塩酸              適量
再蒸留水を加えて      2.0mlへ
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
【００９３】
H)50mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質              50.0mg
0.01N塩酸              適量
再蒸留水を加えて      10.0mlへ
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
【００９４】
表1：化合物(I)の30°2ΘまでのX線反射の包括的強度(標準化)
2015524400.tif 000035
【図１】
2015524400.tif 000052
【図２】
2015524400.tif 000053
【図３ａ】
2015524400.tif 000054
【図３ｂ】
2015524400.tif 000055
【国際調査報告】
2015524400.tif 000056
2015524400.tif 000057