(57)【要約】  一般式（I)のテトラゾール誘導体、上記化合物を含む医薬組成物、並びにカリウムチャネルの活性に関係する疾患又は障害を治療、緩和及び／又は予防するための上記医薬組成物の使用。【化１】2015533116.tif 000052
2015533116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2015533116.tif 000051
のテトラゾール誘導体並びにその薬学的に許容可能な誘導体及び／又はその可能な立体異性体であって、
−Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシとなるよう選択され；
−Ｙは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−シアノアルキル、Ｃ1−Ｃ6−シアノアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アセチル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−Ｃ1−Ｃ6−アルキリデン、ベンジル又はベンズアミドとなるよう選択される、テトラゾール誘導体並びにその薬学的に許容可能な誘導体及び／又はその可能な立体異性体。
【請求項２】
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ又はＣ1−Ｃ6−ハロアルキルとなるよう選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はジクロロメトキシとなるよう選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−シアノアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アセチル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−Ｃ1−Ｃ6−アルキリデン、ベンジル又はベンズアミドとなるよう選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−シアノアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、アミノ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−Ｃ1−Ｃ6−アルキリデン又はベンズアミドとなるよう選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、ホルミル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロメトキシ、シアノメトキシ、チオメトキシ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシルアミン−メチリデン又はベンズアミドとなるよう選択されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノール；
−５−［２−（２−エトキシフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−｛２−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセトニトリル；
−メチル２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセテート；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−｛２−［２−（フルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メチルスルファニル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセトアミド；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メチルフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−［２−（２−エチルフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝ベンズアルデヒド；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−［２−（２−ブロモフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−［２−（２−クロロフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝アニリン；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェニル）メタノール；
−（Ｅ）−Ｎ−［（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝ベンゾニトリル；
−５−｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−｛２−［２−（フルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン；
−１−（２−クロロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−クロロフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−メトキシフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル｝フェノール；
−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−（５−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；又は
−１−フェニル−５−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
となるよう選択される、請求項１の化合物。
【請求項８】
薬学的有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項９】
慢性炎症性障害の治療、緩和及び／又は予防のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記慢性炎症性障害は、炎症性大腸疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症又は喘息となるよう選択されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記炎症性大腸疾患は、潰瘍性大腸炎又はクローン病となるよう選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のテトラゾール誘導体、これを調製するためのプロセス、このような化合物を含む医薬組成物、カリウムチャネルの活性に関する疾患又は障害を治療、緩和又は予防するための上記医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは膜貫通タンパク質であり、これは細胞膜を通した無機イオンの輸送を触媒する。イオンチャネルは、活動電位、シナプス伝達、ホルモン分泌又は筋収縮の生成及び時間調整を含む極めて多様なプロセスに関連している。
【０００３】
全ての哺乳類細胞はその細胞膜にカリウム（Ｋ＋）チャネルを発現し、このチャネルは膜の電位の制御において支配的な役割を果たす。神経及び筋細胞において上記チャネルは活動電位の形成に影響を与え、活動電位の周波数及び発火パターン、神経伝達物質の放出並びに気管支拡張及び血管拡張の度合いを制御する。非興奮性細胞においては、Ｋ＋チャネルは細胞増殖、細胞移動及びサイトカイン分泌を制御する。
【０００４】
分子的観点及び機能的観点から、Ｋ＋チャネルは、イオンチャネルの最大かつ最も多様な群を表す。これはおおまかに、以下の４つのファミリーに分割できる：
−電圧活性化型Ｋ＋チャネル（Ｋｖ）；
−内向き整流型Ｋ＋チャネル（ＫＩＲ）；
−２極型Ｋ＋チャネル（Ｋ２Ｐ）；及び
−カルシウム活性化型Ｋ＋チャネル（ＫＣａ）。
【０００５】
ＫＣａチャネルは、以下の２つの主要な群に区別できる。
−低コンダクタンスチャネル（ＳＫ’ｓ又はＫＣａ２．ｘ）及び中間コンダクタンスチャネル（ＩＫ又はＫＣａ３．１）からなるカルモジュリン依存性ファミリー；並びに
−典型的なＣａ２＋電圧活性化型高コンダクタンスチャネル（ＢＫ、ＫＣａ１．１）及び他の細胞内イオンに対する感受性を有するチャネル（ＫＣａ４．ｘ；ＫＣａ５．１）からなる細胞内リガンド開口型ファミリー。
【０００６】
ＩＫチャネルは、基本的に非興奮性細胞、特にＴ−及びＢ−リンパ球、マクロファージ、小膠細胞、樹状細胞、肥満細胞を含む免疫系の細胞において発現する唯一のＫＣａチャネルである。
【０００７】
ＩＫチャネルの発現は抗原刺激細胞において増大すること、及びＩＫチャネルのＣａ２＋依存性活性化により膜電位が負に維持され、これによって許容範囲の連続的なＣａ２＋流入（これは恐らく炎症誘発性サイトカインのクローン増殖及び選択的な分泌のｋｅｙである）が可能となることが観察されている。ＩＫチャネルの阻害は、自己免疫性疾患並びに喘息の動物モデルにおいて抗炎症原理となることが実証されている。また、血管平滑筋細胞の収縮表現形の脱分化及び喪失は、これらの細胞におけるＩＫ発現スイッチのオンに付随して起こること；並びに上記チャネルの阻害は、アテローム性動脈硬化及び再狭窄の進行に対する保護に繋がり得ることも観察されている。ＩＫチャネル阻害剤はまた、脳浮腫（小膠細胞活性化）；下痢及び多嚢胞性腎疾患（上皮ＩＫチャネル）のモデルにおいて有益な効果を示した。
【０００８】
炎症性障害はその全身作用を特徴とする。炎症は、創傷、感染又は免疫システムが異物として受容した分子に対する身体の反応である。臨床的には、炎症は、影響を受けた組織の痛み、発赤、発熱、腫れ、機能改変を特徴とする。炎症反応を開始する能力は生存に不可欠なものであるが、炎症を制御する能力もまた健康に不可欠なものである。慢性炎症性障害の例としては、炎症性大腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＭＳ）、喘息が挙げられる。
【０００９】
炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）は、腹痛、嘔吐、下痢、血便、体重減少といった症状により消化管に影響を与える慢性自己免疫疾患である。ＩＢＤは２つの主形態、即ち潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ：ＵＣ）及びクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＤ）として表れる。ＵＣは専ら結腸及び直腸に影響を与え、ＣＤは消化管全体に影響を与える場合が多い。組織学的には、ＵＣはＣＤに比べて粘膜炎が大きいことを特徴とし、これは腸壁の全ての層に深い点状の病変を及ぼす。初期段階のＩＢＤは現在、ブデソニド等のステロイド、スルファサラジン等のアミノサリチル酸、アザチオプリン等の免疫抑制剤によって医学的に治療されるが、より進んだ段階の重篤な状態に関しては、人工肛門形成術の形態の手術が必要となる場合がある。現在、ＴＮＦ−αに対する抗体を用いることによっても、臨床的にある程度の成功が得られている。
【００１０】
リウマチ性関節炎（ＲＡ）は、関節の慢性炎症及び関節周辺の組織の炎症、ひいては身体の他の組織の炎症を引き起こす。リウマチ性関節炎は慢性的な病であるが、患者は長期間、症状がない状態を経験する場合がある。しかしながら典型的には、リウマチ性関節炎は、関節の破壊及び機能不全を引き起こす可能性を有する漸進的な病である。
【００１１】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系に影響を与える衰弱性慢性炎症性疾患である。現在の研究により、この病は自己免疫機能不全によって始まり、身体は特定の白血球を、脳及び脊髄の神経を取り囲む保護ミエリン鞘内のタンパク質に対して誤って配向してしまうと考えられている。その結果、多領域の瘢痕化又は硬化が起こる。最終的には、損傷が進行することにより、筋協調、筋力、筋感覚、更には視覚までも制御する神経信号が消えてしまう場合がある。
【００１２】
喘息は、可変生活再発性の症状、可逆空気流障害、気管支痙攣を特徴とする、慢性炎症性気道疾患である。症状としては、喘鳴、咳、胸部圧迫感、息切れが挙げられる。
【００１３】
従って、カリウムチャネル調節剤として作用する化合物は、慢性炎症性障害の治療、緩和及び／又は予防において極めて有用であり得る。
【００１４】
今日まで、上述の疾患を治療、緩和又は予防するための様々な治療的選択肢が利用可能である。
【００１５】
炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）に関しては、既存の治療によって緩解に達すること及び患者を緩解状態に維持することはできるが、上記疾患を治癒することはできない。緩解を達成するための治療としては、その広く公表されている副作用（感染への感受性の上昇をも含む）により長期治療には適していないステロイドが挙げられる。長期的な緩解維持治療には、例えばスルファサラジンの形態等の５−アミノサリチル酸が使用されるが、その主要な欠点として、ＵＣ患者には有意な比率で非反応者が存在すること、腎機能低下、高用量及び頻繁な投与があり、これらによって適合性の低下が誘発される点が、慢性炎症性大腸疾患の治療において満たされていない主要な要求である。ＴＮＦ−α阻害剤インフリキシマブ等の生物学的薬剤がＩＢＤの治療に使用される。これらの欠点としては、コストの高さ、適用の不便さ（注射）、効率の漸減、その免疫抑制特性による感染リスクの上昇の誘発がある。炎症性大腸疾患に使用される、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート等の免疫モジュレータもまた、感染及び数種類の癌のリスクを高め、また肝臓に有毒である。メトロニダゾール、シプロフロキサシン等の抗生物質を使用する患者も存在する。
【００１６】
リウマチ性関節炎（ＲＡ）の第一選択治療は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇ：ＤＭＡＲＤ）及び生物学的薬剤である。これらはこの疾患の制御を助け、関節の損傷を制限する。第２の薬剤群には、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ：ＮＳＡＩＤ）等の痛み及び炎症制限薬が含まれるが、これらの薬剤は関節の損傷を制限しない。進行した関節の損傷には、関節置換及びその他の外科的介入を用いることができる。ＤＭＡＲＤ治療のリスクとしては、感染傾向の上昇、腎臓及び／又は肝臓の損傷、先天性異常の可能性（メトトレキサート、レフルノミド）がある。女性は妊娠中に、医師への相談なしにこれらの薬剤の使用を考えるべきではない。生物学的薬剤は、結核を含む感染への感受性を上昇させる。患者によっては、注射部位においても反応を示す。ステロイドは体重増加及び骨喪失を引き起こし、骨粗鬆症のリスクを上昇させる。生物学的薬剤と同様、ステロイドも感染のリスクを上昇させる。ステロイドはまた、糖尿病を悪化させ得る。このような副作用から、長期間の治療に関してはステロイドの使用を避けるべきである。ＮＳＡＩＤは胃出血を引き起こす場合があり、心臓疾患のリスクの上昇に関連しているものもある。心臓、肝臓又は腎臓に疾患を有する人物におけるＮＳＡＩＤの使用には注意するべきである。
【００１７】
多発性硬化症（ＭＳ）の薬理学的療法の目的は、発作又は再発の期間を短縮すること、症状を緩和すること、発作の頻度を低下させることによって疾患の進行を遅らせることである。使用する薬剤の種類は患者のＭＳの形態に左右され、これはコルチコステロイドや、テリフルノミド、インターフェロンβ−１ａ、酢酸グラチラマ、フィンゴリモド、ミトキサントロン、フマル酸ジメチル、ナタリズマブ等の薬剤による免疫治療を含む。上述の薬剤に関連する副作用及び／又はリスクは、限定するものではないが以下の通りである。
テリフルノミド：肝毒性、先天性異常のリスク、末梢神経障害、腎不全、皮膚反応；
インターフェロンβ−１ａ：鬱病及び自殺念慮、心臓障害、肝臓障害、アレルギ反応、インフルエンザ様症状；
酢酸グラチラマ：注射部位反応、潮赤、胸部圧迫感、動悸
フィンゴリモド：高い感染リスク、肝臓障害、インフルエンザ、下痢
ミトキサントロン：心毒性、二次急性骨髄性白血病、感染リスク；
フマル酸ジメチル：白血球数の減少、肝臓酵素の上昇、潮赤、消化管障害；
ナタリズマブ：重篤な進行性多相性白質脳症、感染リスク。
【００１８】
喘息の治療には、サルブタモール、サルメテロール等のβ−２アゴニスト、臭化イプラトロピウム等の抗コリン薬、モンテルカスト等のロイコトリエンアンタゴニストが含まれる。喘息のための最も効果的な抗炎症薬は、ベクロメタゾン等のコルチコステロイドである。
【００１９】
過去にいくつかのテトラゾール誘導体が開示されているが、これらはカリウムチャネル調節活性を有するものとして記載されてはいない。
【００２０】
例えば特許文献１は、以下の一般式に相当するテトラゾール誘導体、及びアンジオテンシン（II）阻害剤としてのその使用について開示している。
【００２１】
【化１】
2015533116.tif 000003
【００２２】
特許文献１が開示する化合物は、４位において置換されているが、２位は置換されていないままである。
【００２３】
現在、驚くべきことに、新規のテトラゾール誘導体をカリウムチャネル調整剤として使用でき、従ってこれは慢性炎症性障害を治療、緩和又は予防するために有用であることが分かっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】欧州特許第０４９５６２６Ａ号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
従って本発明は、一般式（I）の新規のテトラゾール誘導体並びにその薬学的に許容可能な誘導体及び／又はその可能な立体異性体に関する：
【００２６】
【化２】
2015533116.tif 000004
【００２７】
ここで：
−Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシとなるよう選択され；及び
−Ｙは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−シアノアルキル、Ｃ1−Ｃ6−シアノアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アセチル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−Ｃ1−Ｃ6−アルキリデン、ベンジル又はベンズアミドとなるよう選択される。
【００２８】
本発明の文脈において：
−「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨード又はフッ素を意味する。ハロゲンは好ましくはフッ素又は塩素を意味する；
−「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する；
−化合物の「薬学的に許容可能な誘導体」は、上記化合物のいずれの「プロドラッグ」又は「代謝物質」及びこれらの薬学的に許容可能な塩を意味する；
−化合物の「プロドラッグ」は、体内での生体内変化によって上記化合物が導かれるいずれの化合物を意味する；
−化合物の「代謝物質」は、代謝プロセス中の体内での上記化合物の変形によって得られるいずれの中間物を意味する；
−化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、Ｎ含有化合物のいずれの「オニウム」塩、又は以下を伴う上記有効成分のいずれの付加塩：
・酢酸、塩酸、桂皮酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ピクリン酸、マレイン酸、乳酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、リン酸、コハク酸及び酒石酸アンモニウム、ジエチルアミン、ピペラジン、ニコチンアミド、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン酸を含む、無機若しくは有機酸；又は
・ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、アンモニアを含む陽イオン
を指す；
−「薬学的有効量」は、本明細書に記載の様々な病理学的状態の症状を予防、緩和又は治療できる、化合物又は組成物の量を意味する；
−化合物の「立体異性体」は、上記化合物の光学異性体、ジアステレオ異性体及び／又はシス−トランス−異性体を指す；
−「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブト−１−イル、ブト−２−イル、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、２−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−１−イル、ヘキサ−１−イル又は２，３−ジメチルブト−１−イル等の、炭素原子を１〜６個含有する直鎖又は分岐アルキル基であってよいアルキル基を指す。Ｃ1−Ｃ6−アルキルは好ましくはメチル又はエチルを指す；
−「Ｃ1−Ｃ6−アルキリデン」は、同一の炭素原子から２つの水素原子を除去し、遊離原子価を二重結合の一部とすることによって、Ｃ1−Ｃ6−アルキルから得られる、２価官能基を指す；
−「Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ、１−ペントキシ、３−メチル−１−ブトキシ、２−ペントキシ、２−メチル−２−ブトキシ、１−ヘキソキシ又は３−ヘキソキシ等の、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を指す。Ｃ1−Ｃ6−アルコキシは好ましくは、メトキシ又はエトキシを指す；
−「Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシ」は、酸素原子が硫黄原子で置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシを指す；
−「Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを指す。Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキルは好ましくはハロメチル、より好ましくはフルオロメチルを指す；
−「Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ」はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを指す。Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシは好ましくはハロメトキシ又はジハロメトキシ、より好ましくはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はジクロロメトキシを指す；
−「Ｃ1−Ｃ6−シアノアルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−シアノアルコキシ」は、１つ以上のシアノ基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを指す；
−「Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルコキシ」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを指す；
−「Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の、炭素原子を３〜７個含有する飽和一環式炭素環を指す。
【００２９】
本発明の化合物は、カリウムチャネルモジュレータとしての活性を有する。従って上記化合物は、慢性炎症性障害の治療、緩和及び／又は予防に関して多大な関心を集めるものである。
【００３０】
本発明は、一般式（I）の化合物に関する。本発明による一般式（I）の化合物は好ましくは、以下の特徴を独立して又は組み合わせて有する：
−Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ若しくはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルとなるよう選択される。より好ましくは、Ｘは、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ若しくはジクロロメトキシとなるよう選択される；及び／又は
−Ｙは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−シアノアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アセチル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−スルホニル−アミノ、アミノ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヒドロキシルアミン−Ｃ1−Ｃ6−アルキリデン、ベンジル若しくはベンズアミドとなるよう選択される。より好ましくは、Ｙは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−シアノアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノ、アミノ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ若しくはヒドロキシルアミン−Ｃ1−Ｃ6−アルキリデンとなるよう選択される。更に好ましくは、Ｙは、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、ホルミル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロメトキシ、シアノメトキシ、チオメトキシ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシルアミン−メチリデン若しくはベンズアミドとなるよう選択される。
【００３１】
より好ましくは、本発明は上で定義した一般式（I）の化合物に関し、ここで：
−Ｘは、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はジクロロメトキシとなるよう選択され；
−Ｙは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ホルミル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロメトキシ、シアノメトキシ、チオメトキシ、メトキシ−エトキシ、ヒドロキシルアミン−メチリデン又はベンズアミドとなるよう選択される。
【００３２】
本発明による化合物の適切な例として、以下のテトラゾール誘導体が挙げられる：
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノール；
−５−［２−（２−エトキシフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−｛２−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセトニトリル；
−メチル２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセテート；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−｛２−［２−（フルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メチルチオ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセトアミド；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メチルフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−［２−（２−エチルフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝ベンズアルデヒド；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−［２−（２−ブロモフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−［２−（２−クロロフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝アニリン；
−１−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェニル）メタノール；
−（Ｅ）−Ｎ−［（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝ベンゾニトリル；
−５−｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−５−｛２−［２−（フルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン；
−１−（２−クロロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−クロロフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−（２−メトキシフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル｝フェノール；
−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−｛５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール；
−２−（５−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル；及び
−１−フェニル−５−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール。
【００３３】
本発明による化合物は、当業者に公知のいずれの従来の化学合成法に従って調製できる。本出願に記載のプロセスの開始材料は公知であるか、又は当業者であれば従来の方法によって市販の化学物質から容易に調製できる。
【００３４】
本明細書に記載の反応の最終産物は、抽出、結晶化、蒸留又はクロマトグラフィ等の従来の技術によって単離できる。
【００３５】
本発明はまた、薬学的有効量の上で定義した一般式（I）の化合物を活性成分として含む医薬組成物にも関する。好ましくは、本発明による上記医薬組成物は、上で定義した式（I）の化合物を０．５〜２０００ｍｇ含有する。
【００３６】
本発明はまた、免疫機能不全に関する疾患、障害若しくは状態の治療若しくは緩和のための、又は免疫抑制を得るための、１つ以上の公知の免疫抑制剤又は５−アミノサリチル酸に結合した薬学的有効量の一般式（I）の化合物を含む、医薬組成物にも関する。式（I）の化合物と組み合わせる免疫抑制剤の例としては、アンフォテリシン、ブデソニド、ブスルファン、コトリモキサゾール、クロラムブシル、コロニー刺激因子、コルチコステロイド、シクロホスファミド、フルコナゾール、フォリン酸、ガンシクロビル、抗リンパ球免疫グロブリン、通常の免疫グロブリン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、オクトレオチド、オキシペンチフィリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、サリドマイド、ゾリモマブアリトックス、カルシニューリン阻害剤（タンパク質ホスファターゼ２Ｂ阻害剤）、特にシクロスポリンが挙げられる。
【００３７】
本発明による医薬組成物は、薬学分野で一般に使用されるいずれの剤形で処方してよい。上記医薬組成物は例えば、塩若しくは電解質；アスコルビン酸の塩；水若しくは緩衝溶液；コロイド溶液；セルロース、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、蝋、タンパク質を基とする物質；又は活性化合物を溶解できる若しくは活性化合物を治療行為のために利用可能とすることができるいずれの他の物質等の薬学的ベクターを含んでよい。
【００３８】
本発明の組成物は、注射可能な形態で、又は経口若しくは非経口経路を介して、スプレー形態での経鼻経路を介して、直腸若しくは膣経路を介して、リザーバ若しくはディスペンサの実装によって、又は薬学分野で使用される他のいずれの医薬形態で、投与できる。
【００３９】
本組成物の注射可能な形態は、水性又は油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、非毒性溶媒又は例えば１，３−ブタンジオール等の希釈剤を用いることにより、当該技術分野で使用されるいずれのプロセスに従って調製できる。許容可能な溶媒のうち、水、緩衝溶液、リンガー溶液又は等張塩溶液を使用できる。その他の許容可能な希釈剤は、合成モノ若しくはジグリセリド、長鎖アルコール、又はカルボキシメチルセルロース等の分散剤、又は薬学的懸濁液の形成において使用されるいずれの他の希釈剤若しくは乳化剤で形成してよい。
【００４０】
経口経路を介して投与される本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、又は水性懸濁剤の形態、又は乳化剤の形態であってよい。これらの処方は場合により、上記医薬組成物の味を和らげるか又は改善することを目的とした化合物を含有してよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、雰囲気温度で固体であるが直腸温度で液体となって活性成分を放出できる、非刺激性かつ非アレルギ性の賦形剤と、製品とを混合することにより、座薬形態で投与してよい。このような処方は例えば蜜蝋、ポリエチレングリコール又はカカオ脂を使用してよい。
【００４２】
本発明による医薬組成物は、慢性炎症性障害の治療、緩和及び／又は予防に有用である。上記組成物は実際、カリウムチャネルを調製できる。従って本発明は、慢性炎症性障害の治療、緩和及び／又は予防のために使用するための、上で定義した医薬組成物にも関する。慢性炎症性障害の例としては、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を含む炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）並びに喘息が挙げられる。
【００４３】
本発明は更に、慢性炎症性障害の治療、緩和及び／又は予防のための薬剤の調製のための、上で定義した式（I）の化合物の使用に関する。本発明はまた、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を含む炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）並びに喘息の治療、緩和及び／又は予防のための薬剤の調製のための、上で定義した式（I）の化合物の使用にも関する。
【００４４】
最後に、本発明は更に、上で定義した式（I）の化合物を個体に投与することによる、慢性炎症性障害の治療、緩和及び／又は予防方法に関する。本発明はまた、上で定義した式（I）の化合物を個体に投与することによる、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病を含む炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）並びに喘息の治療、緩和及び／又は予防方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
ここで、以下の実施例を参照して、本発明をその非限定的な様式において説明する。
【実施例】
【００４６】
実施例１  本発明による化合物を調製するためのプロセス
実施例１．１  １−（２−フルオロフェニル）−５−（２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物１）を調製するためのプロセス
【００４７】
【化３】
2015533116.tif 000005
【００４８】
クロロホルム（８０ｍｌ）中のＮ−（２−フルオロフェニル）−２−ヨードベンズアミド（１０ｇ）溶液に、塩化チオニル（５．４ｍｌ）及びベンゾトリアゾール（１４．１ｇ）を添加し、反応混合物を圧力管内で７０℃で加熱した。２０時間後、氷水で反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ×３）、水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンゾトリアゾリルである中間化合物（１４ｇ）を褐色のガムとして得た。
【００４９】
クロロホルム（１００ｍｌ）中のこの材料１０ｇの溶液に窒化ナトリウム（５．９ｇ）を添加し、続いて酢酸（２．６ｍｌ）を添加して、白濁した沈殿物を得た。反応混合物を６０℃で加熱した。４８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して酢酸を除去した。クロロホルム（３５０ｍｌ）を用いて残留物を希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ×３）、食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄した。
【００５０】
次に有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１０．２ｇの黄色のガムを得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、溶離剤：ＣＨＣｌ3）によって精製して、所望の１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物１）を灰白色の固体として得た（７．８ｇ、９０％）。
【００５１】
実施例１．２  ２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノール（化合物２）を調製するためのプロセス
【００５２】
【化４】
2015533116.tif 000006
【００５３】
１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合物中の、化合物１（１ｇ）及び２−ヒドロキシルフェニルボロン酸（７５３ｍｇ）の溶液に、炭酸ナトリウム（７２４ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、その後ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（９６ｍｇ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間、室温で４１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を水（１０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出した。化学結合した有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮し、結合したフェノールを黒色のガム（１．１ｇ）として得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、溶離剤：クロロホルム中の３％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物２の灰白色固体を得た（５８０ｍｇ、６４％、ＭＰ＝２０９．９−２１１．２℃；ＭＨ+（実測値）＝３３３．１１４６６、ＭＨ+（計算値）＝３３３．１１４６１９）。
【００５４】
実施例１．３  ５−［２−（２−エトキシフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物３）を調製するためのプロセス
【００５５】
【化５】
2015533116.tif 000007
【００５６】
アセトン（１０ｍｌ）中の化合物２（３００ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（３１２ｍｇ）及び１８−クラウン−６（２４ｍｇ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、アセトン（５ｍｌ）中のヨードエタン（０．１４ｍｌ）の溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を室温までゆっくりと加熱しながら撹拌した。１４時間後、反応混合物を再び０℃まで冷却し、アセトン（５ｍｌ）中のヨードエタン（０．０７ｍｌ）の溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を室温までゆっくりと加熱しながら撹拌した。
【００５７】
反応混合物を５０℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮してアセトンを除去し、残留物を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。
【００５８】
化学結合した有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色のガム（２９０ｍｇ）を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、溶離剤：ヘキサン中の８％酢酸エチル）によって精製して、エチルエーテルである化合物３の灰白色固体を得た（１３５ｍｇ、４２％、ＭＰ＝１３３．２−１３４．８℃；ＭＨ+（実測値）＝３６１．１４６４５、ＭＨ+（計算値）＝３６１．１４５９１９）。
【００５９】
実施例１．４  １−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物４）を調製するためのプロセス
【００６０】
【化６】
2015533116.tif 000008
【００６１】
化合物２から化合物４を、化合物３と同様の様式において２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて、収率６７％で白色固体として調製した（ＭＰ＝７６．６−７８．１℃；ＭＨ+（実測値）＝３９１．１５６５７、ＭＨ+（計算値）＝３９１．１５６４８４）。
【００６２】
実施例１．５  ５−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物５）及び１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物４０）を調製するためのプロセス
【００６３】
【化７】
2015533116.tif 000009
【００６４】
化合物２から化合物５を、化合物３と同様の様式においてジフルオロヨードメタンを用いて、収率６９％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝８８−９０℃；ＭＨ+（実測値）＝３８３．１１１８９、ＭＨ+（計算値）＝３８３．１１１４２５）。化合物２と、５％水酸化ナトリウム水溶液を含有するプロパノール中のフレオンとを用いた化合物５の大規模調製の、ごく少量の副産物（１％）として、化合物４０を単離した。
【００６５】
実施例１．６  ５−｛２−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物６）を調製するためのプロセス
【００６６】
【化８】
2015533116.tif 000010
【００６７】
化合物２から化合物６を、化合物３と同様の様式においてクロロメチルシクロプロパンを用いて、収率５７％で淡黄色固体として調製した（ＭＰ＝１２０．３−１２１．７℃；ＭＨ+（実測値）＝３８７．１６２４１、ＭＨ+（計算値）＝３８７．１６１５６９）。
【００６８】
実施例１．７  ２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセトニトリル（化合物７）を調製するためのプロセス
【００６９】
【化９】
2015533116.tif 000011
【００７０】
化合物２から化合物７を、化合物３と同様の様式においてブロモアセトニトリルを用いて、収率７７％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１２５．２−１２７．１℃；ＭＨ+（実測値）＝３７２．１２５９７、ＭＨ+（計算値）＝３７２．１２５５１８）。
【００７１】
実施例１．８  メチル２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセテート（化合物８）を調製するためのプロセス
【００７２】
【化１０】
2015533116.tif 000012
【００７３】
化合物２から化合物８を、化合物３と同様の様式においてブロモ酢酸メチルを用いて、収率７９％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１６５．１−１６６．８℃；ＭＨ+（実測値）＝４０５．１３４４９、ＭＨ+（計算値）＝４０５．１３５７４９）。
【００７４】
実施例１．９  １−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物９）を調製するためのプロセス
【００７５】
【化１１】
2015533116.tif 000013
【００７６】
化合物２から化合物９を、化合物３と同様の様式において２−ヨードプロパンを用いて、収率７５％で褐色固体として調製した（ＭＰ＝１２８．４−１２９．６℃；ＭＨ+（実測値）＝３７５．１６２９９、ＭＨ+（計算値）＝３７５．１６１５６９）。
【００７７】
実施例１．１０  ５−｛２−［２−（フルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物１２）を調製するためのプロセス
【００７８】
【化１２】
2015533116.tif 000014
【００７９】
０℃において、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１８１ｍｇ）の懸濁液に化合物２（１ｇ）を添加し、また０℃においてこの反応混合物を撹拌した。１５分後、０℃において、クロロメチルメチルスルフィド（０．３８ｍｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（４５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加熱しながら撹拌した。１４時間後、反応混合物を氷水（７５ｍｌ）でクエンチした。続いて産物をジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。化学結合した有機層を、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応する粗（メチルチオ）メチルエーテルを褐色のガム（１．３２ｇ）として得た。０℃において、このジクロロメタン（２５ｍｌ）中の粗産物１ｇに、追加の塩化スルフリル（０．３２ｍｌ）を添加した。添加完了後、反応混合物を室温までゆっくりと加熱しながら撹拌した。１．５時間後、反応混合物を氷水（７５ｍｌ）でクエンチした。続いて産物をジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。化学結合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間物であるクロロメチルエーテルを褐色のガム（１．２ｇ）として得て、これをジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（２．３ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液を用いて０℃で処理した。添加完了後、反応混合物を室温までゆっくりと加熱しながら撹拌した。２．５時間後、反応混合物を氷水（７５ｍｌ）でクエンチした。続いて粗産物をジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。化学結合した有機層を食塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色のガム（１．４ｇ）を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、溶離剤：ヘキサンの８％酢酸エチル）によって精製して、黄色がかったガム（４６０ｍｇ）を得た。これを、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１、２ｍｌ）の混合物に溶解した。形成された灰白色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望のフルオロメチルエーテル（化合物１２）を得た（４１２ｍｇ、収率４３％）。（ＭＰ＝８８．８−９０．１℃；ＭＨ+（実測値）＝３６５．１２１１２、ＭＨ+（計算値）＝３６５．１２０８４７）。
【００８０】
実施例１．１１  １−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物１３）
【００８１】
【化１３】
2015533116.tif 000015
【００８２】
化合物１から化合物１３を、化合物２と同様の様式において２−メトキシフェニル−ボロン酸を用いて、収率５２％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１２３．３−１２４．８℃；ＭＨ+（実測値）＝３４７．１２９４４、ＭＨ+（計算値）＝３４７．１３０２６９）。
【００８３】
実施例１．１２  １−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メチルチオ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物１４）を調製するためのプロセス
【００８４】
【化１４】
2015533116.tif 000016
【００８５】
化合物１から化合物１４を、化合物２と同様の様式において２−（メチルチオ）フェニル−ボロン酸を用いて、収率６２％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１２７．２−１２９．１℃；ＭＨ+（実測値）＝３６３．１０６９６、ＭＨ+（計算値）＝３６３．１０７４２５）。
【００８６】
実施例１．１３  １−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物１５）を調製するためのプロセス
【００８７】
【化１５】
2015533116.tif 000017
【００８８】
化合物１から化合物１５を、化合物２と同様の様式において２−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ボロン酸を用いて、収率３７％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１０７．２−１０８．８℃；ＭＨ+（実測値）＝４０１．１０１７６、ＭＨ+（計算値）＝４０１．１０２００３）。
【００８９】
実施例１．１４  １−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物１６）を調製するためのプロセス
【００９０】
【化１６】
2015533116.tif 000018
【００９１】
化合物１から化合物１６を、化合物２と同様の様式において２−（メトキシメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、収率８２％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１２０．１−１２１．２℃；ＭＨ+（実測値）＝３９９．１２３６１、ＭＨ+（計算値）＝３９９．１２２８０４）。
【００９２】
実施例１．１５  ２−（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェノキシ）アセトアミド（化合物１７）を調製するためのプロセス
【００９３】
【化１７】
2015533116.tif 000019
【００９４】
化合物２から化合物１７を、化合物３と同様の様式において２−ブロモアセトアミドを用いて、収率３７％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１７４．４−１７６．２℃；ＭＨ+（実測値）＝３９０．１３６４６、ＭＨ+（計算値）＝３９０．１３６０８３）。
【００９５】
実施例１．１６  １−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メチルフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物１９）を調製するためのプロセス
【００９６】
【化１８】
2015533116.tif 000020
【００９７】
化合物１から化合物１９を、化合物２と同様の様式においてｏ−トリルボロン酸を用いて、収率３５％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１２９．５−１３０．９℃；ＭＨ+（実測値）＝３３１．１３５５９、ＭＨ+（計算値）＝３３１．１３５３５４）。
【００９８】
実施例１．１７  ５−［２−（２−エチルフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物２０）を調製するためのプロセス
【００９９】
【化１９】
2015533116.tif 000021
【０１００】
化合物１から化合物２０を、化合物２と同様の様式において２−エチルフェニルボロン酸を用いて、収率３０％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１１８．２−１１９．６℃；ＭＨ+（実測値）＝３４５．１５１２９、ＭＨ+（計算値）＝３４５．１５１００４）。
【０１０１】
実施例１．１８  ２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝ベンズアルデヒド（化合物２１）を調製するためのプロセス
【０１０２】
【化２０】
2015533116.tif 000022
【０１０３】
化合物１から化合物２１を、化合物２と同様の様式において２−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、収率７４％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１４８．２−１４９．２℃；ＭＨ+（実測値）＝３４５．１１４５７、ＭＨ+（計算値）＝３４５．１１４６１９）。
【０１０４】
実施例１．１９  １−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物２２）を調製するためのプロセス
【０１０５】
【化２１】
2015533116.tif 000023
【０１０６】
化合物１から化合物２２を、化合物２と同様の様式において２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、収率９％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝９７．３−９９．８℃；ＭＨ+（実測値）＝３８５．１０７０１、ＭＨ+（計算値）＝３８５．１０７０８８）。
【０１０７】
実施例１．２０  ５−［２−（２−ブロモフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物２３）を調製するためのプロセス
【０１０８】
【化２２】
2015533116.tif 000024
【０１０９】
化合物１から化合物２３を、化合物２と同様の様式において２−ブロモフェニルボロン酸を用いて、収率６６％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝８１．６−８３．５℃；ＭＨ+（実測値）＝３９５．０２９８５、ＭＨ+（計算値）＝３９５．０３０２１７）。
【０１１０】
実施例１．２１  ５−［２−（２−クロロフェニル）フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物２４）を調製するためのプロセス
【０１１１】
【化２３】
2015533116.tif 000025
【０１１２】
化合物１から化合物２４を、化合物２と同様の様式において２−クロロフェニルボロン酸を用いて、収率３６％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１０２．５−１０３．７℃；ＭＨ+（実測値）＝３５１．０８０８２、ＭＨ+（計算値）＝３５１．０８０７３２）。
【０１１３】
実施例１．２２  １−（２−フルオロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物２５）を調製するためのプロセス
【０１１４】
【化２４】
2015533116.tif 000026
【０１１５】
化合物１から化合物２５を、化合物２と同様の様式において２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、収率６０％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１３９．６−１４１．９℃；ＭＨ+（実測値）＝３３５．１０９８６、ＭＨ+（計算値）＝３３５．１１０２８２）。
【０１１６】
実施例１．２３  ２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２６）を調製するためのプロセス
【０１１７】
【化２５】
2015533116.tif 000027
【０１１８】
化合物１から化合物２６を、化合物２と同様の様式においてジメチル［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミンを用いて、収率１８％で塩酸塩として調製及び単離した（ＭＰ＝１３９．８−１４１．７℃；ＭＨ+（実測値）＝３６０．１６１８３、ＭＨ+（計算値）＝３６０．１６１９０３）。
【０１１９】
実施例１．２４  ２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝アニリン（化合物２７）を調製するためのプロセス
【０１２０】
【化２６】
2015533116.tif 000028
【０１２１】
化合物１から化合物２７を、化合物２と同様の様式において２−アミノフェニルボロン酸を用いて、収率６０％で褐色固体として調製した（ＭＰ＝１３１．１−１３２．４℃；ＭＨ+（実測値）＝３３２．１３０６２、ＭＨ+（計算値）＝３３２．１３０６０３）。
【０１２２】
実施例１．２５  １−（２−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物２９）を調製するためのプロセス
【０１２３】
【化２７】
2015533116.tif 000029
【０１２４】
化合物１から化合物２９を、化合物２と同様の様式において２−メトキシメチルフェニルボロン酸を用いて、収率３２％で赤褐色固体として調製した（ＭＰ＝８８．４−８９．９℃；ＭＨ+（実測値）＝３６１．１４５７１、ＭＨ+（計算値）＝３６１．１４５９１９）。
【０１２５】
実施例１．２６  （２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェニル）メタノール（化合物２８）を調製するためのプロセス
【０１２６】
【化２８】
2015533116.tif 000030
【０１２７】
メタノール（１０ｍｌ）中の化合物２１（２００ｇ）の溶液に、０℃において水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ）を添加した。添加完了後、反応混合物を室温までゆっくりと加熱しながら撹拌した。５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。続いて残留物を水（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、化学結合した有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色のガム２１０ｍｇを得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（６０−１２０メッシュ、溶離剤：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、所望のベンジルアルコール（化合物２８）を灰白色ガムとして得た。これは真空下での長期の乾燥後に固化して、灰白色固体となった（１５０ｍｇ、７４％、ＭＰ＝５２．９−５３．８℃；ＭＨ+（実測値）＝３４７．１３０４６、ＭＨ+（計算値）＝３４７．１３０２６９）。
【０１２８】
実施例１．２７  （Ｅ）−Ｎ−［（２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝フェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（化合物３０）を調製するためのプロセス
【０１２９】
【化２９】
2015533116.tif 000031
【０１３０】
メタノール（６ｍｌ）中の化合物２１（１５０ｍｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４３ｍｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。８時間後、反応混合物を濃縮して褐色のガム様液体を得て、これを水（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。化学結合した有機層を食塩水で洗浄し、硫化ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オキシム（化合物３０）を灰白色固体として得た（１５０ｍｇ、９６％；ＭＨ+（実測値）＝３６０．１２５９８、ＭＨ+（計算値）＝３６０．１２５５１８）。
【０１３１】
実施例１．２８  ２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝ベンゾニトリル（化合物３１）を調製するためのプロセス
【０１３２】
【化３０】
2015533116.tif 000032
【０１３３】
無水酢酸（４２５ｍＬ）中の化合物２１（２３ｇ）の溶液を、密閉した管内で１２０℃で１８時間加熱した。濃縮により、ある程度の対応するアルデヒド（化合物２１）を含有する褐色のガム様液体が得られた。これは、（アルデヒドを、対応する更に極性の強いベンジルアルコール（化合物２８）に変換するために）ＴＨＦ／メタノール中の粗産物の溶液を水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、最も良好に除去できた。標準的な抽出作業及び
クロマトグラフィ（シリカゲル（６０−１２０メッシュ）、溶離剤：クロロホルム中の０．５％メタノール）を行い、ニトリル（化合物３１）を灰白色固体として得た（１２ｇ、５２％；ＭＰ＝１６１．９−１６３．８℃；ＭＨ+（実測値）＝３４２．１１５０４、ＭＨ+（計算値）＝３４２．１１４９５３）。
【０１３４】
実施例１．２９  ５−｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物３２）を調製するためのプロセス
【０１３５】
【化３１】
2015533116.tif 000033
【０１３６】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物２１（２００ｍｇ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１８７ｍｇ）を０℃において滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと加熱し、３時間後に水（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色のガムを得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（６０−１２０メッシュ、溶離剤：ヘキサン中の８％酢酸エチル）によって精製して、灰白色固体を得た（６５ｍｇ、３１％；ＭＰ＝１２０．２−１２１．４℃；ＭＨ+（実測値）＝３６７．１１６５６、ＭＨ+（計算値）＝３６７．１１６５１）。
【０１３７】
実施例１．３０  ５−｛２−［２−（フルオロメチル）フェニル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物３３）を調製するためのプロセス
【０１３８】
【化３２】
2015533116.tif 000034
【０１３９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物２８（２２０ｍｇ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２０５ｍｇ）を０℃において添加した。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと加熱しながら撹拌し、２時間後に水（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（７５ｍｌ×３）で抽出した。化学結合した有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色のガムを得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（６０−１２０メッシュ、溶離剤：ヘキサン中の７％酢酸エチル）によって精製して、化合物３３を灰白色固体として得た（４１ｍｇ、１８％；ＭＰ＝６７．０−６８．４℃；ＭＨ+（実測値）＝３４９．１２５５５、ＭＨ+（計算値）＝３４９．１２５９３２）。
【０１４０】
実施例１．３１  ２−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン（化合物４２）を調製するためのプロセス
【０１４１】
【化３３】
2015533116.tif 000035
【０１４２】
圧力管内において、化合物２３（３００ｇ）、２−メトキシエチルアミン（２２８ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ）、トルエン（１０ｍｌ）中のＢＩＮＡＰ（２４ｇ）を混合した。混合物を窒素で５分間パージした。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ）を窒素下で添加した。容器を密閉し、反応混合物を１１０℃に加熱した。１９時間後、反応混合物と、本反応の５０ｍｇ規模の事前の試験実行から得られた粗反応混合物とを手作業で化合させ、この化合した混合物を濃縮する、得られた残留物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。化学結合した有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫化ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して黒色のガム様材料を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、溶離剤：ヘキサン中の６％酢酸エチル及びこれに続くメタノール）によって精製した。メタノール溶離剤を分取ＨＰＬＣによって更に精製し、無色のガム０．１２ｇを得た。分取ＨＰＬＣによる第２の精製により、灰白色固体を得た（５０ｍｇ、１７％；ＭＰ＝９０．２−９１．８℃；ＭＨ+（実測値）＝３９０．１７２９７、ＭＨ+（計算値）＝３９０．１７２４６８）。
【０１４３】
実施例１．３２  １−（２−クロロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物４８）を調製するためのプロセス
【０１４４】
【化３４】
2015533116.tif 000036
【０１４５】
中間化合物１と同様の様式で、中間化合物４７を上記のスキームに従って調製した。
【０１４６】
【化３５】
2015533116.tif 000037
【０１４７】
化合物２５と同様の様式で、化合物４７から化合物４８を収率３８％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１１７．８−１１９．２℃；ＭＨ+（実測値）＝３５１．０８０２３、ＭＨ+（計算値）＝３５１．０８０７３２）。
【０１４８】
実施例１．３３  １−（２−クロロフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物４９）を調製するためのプロセス
【０１４９】
【化３６】
2015533116.tif 000038
【０１５０】
化合物１３と同様の様式で、化合物４７から化合物４９を収率４３％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１１２．２−１１３．３℃；ＭＨ+（実測値）＝３６３．１０００７、ＭＨ+（計算値）＝３６３．１００７１９）。
【０１５１】
実施例１．３４  １−（２−メトキシフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物５１）を調製するためのプロセス
【０１５２】
【化３７】
2015533116.tif 000039
【０１５３】
中間化合物１と同様の様式で、中間化合物５０を上記のスキームに従って調製した。
【０１５４】
【化３８】
2015533116.tif 000040
【０１５５】
化合物１３と同様の様式で、化合物５０から化合物５１を収率５８％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１４９．６−１５０．９℃；ＭＨ+（実測値）＝３５９．１５０１２、ＭＨ+（計算値）＝３５９．１５０２５６）。
【０１５６】
実施例１．３５  ２−｛５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル｝フェノール（化合物５３）を調製するためのプロセス
【０１５７】
【化３９】
2015533116.tif 000041
【０１５８】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の化合物５０（７００ｍｇ）の溶液に、−７８℃において三臭化ホウ素（２．０ｍｌ）を添加した。添加完了後、反応混合物を室温までゆっくりと加熱しながら撹拌し、２時間後、−７８℃まで冷却し、追加の三臭化ホウ素０．７ｍｌを添加して、室温までゆっくりと加熱しながら撹拌を続けた。１４時間後、反応混合物にメタノール（２０ｍｌ）を添加し、室温で更に２０分撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）でクエンチした。産物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。化学結合した有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して褐色の固体を得て、これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、溶離剤：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、中間化合物５２を白色固体として得た（０．６０ｇ、８９％）。これを用いて、化合物５１と同様の様式において、化合物５３を収率３９％で白色固体として調製した（ＭＰ＝２１１．７−２２３．２℃；ＭＨ+（実測値）＝３４５．１３４９５、ＭＨ+（計算値）＝３４５．１３４６０６）。
【０１５９】
実施例１．３６  ５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物５４）を調製するためのプロセス
【０１６０】
【化４０】
2015533116.tif 000042
【０１６１】
化合物２５と同様の様式で、化合物５０から化合物５４を収率４７％で白色固体として調製した（ＭＰ＝１３３．６−１３４．９℃；ＭＨ+（実測値）＝３４７．１３０３３、ＭＨ+（計算値）＝３４７．１３０２６９）。
【０１６２】
実施例１．３７  ２−｛５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル｝ベンゾニトリル（化合物５６）を調製するためのプロセス
【０１６３】
【化４１】
2015533116.tif 000043
【０１６４】
中間化合物１と同様の様式で、中間化合物５５を上記のスキームに従って調製した。
【０１６５】
【化４２】
2015533116.tif 000044
【０１６６】
化合物１３と同様の様式で、化合物５５から化合物５６を収率４７％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１６２．４−１６３．９℃；ＭＨ+（実測値）＝３５４．１３５３２、ＭＨ+（計算値）＝３５４．１３４９４）。
【０１６７】
実施例１．３８  １−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［２−（２−フルオロフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物５８）を調製するためのプロセス
【０１６８】
【化４３】
2015533116.tif 000045
【０１６９】
化合物２から化合物５を作製するために用いた方法論、及びこれに続いて化合物２５を作製するために用いた方法論を用いて、化合物５２から化合物５８を２段階で黄色固体として調製した（ＭＰ＝９３．１−９４．６℃；ＭＨ+（実測値）＝３８３．１１１４２、ＭＨ+（計算値）＝３８３．１１１４２５）。
【０１７０】
実施例１．３９  １−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［２−（２−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物５９）を調製するためのプロセス
【０１７１】
【化４４】
2015533116.tif 000046
【０１７２】
化合物１３と同様の様式で、化合物５７から化合物５９を収率８９％で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１３０．１−１３１．８℃；ＭＨ+（実測値）＝３９５．１３１９５、ＭＨ+（計算値）＝３９５．１３１４１２）。
【０１７３】
実施例１．４０  ２−（５−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（化合物６２）を調製するためのプロセス
【０１７４】
【化４５】
2015533116.tif 000047
【０１７５】
化合物１から化合物２を作製するために用いた方法論、及びこれに続いて化合物５２から化合物５７を作製するために用いた方法論を用いて、化合物５５から化合物６２を２段階で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１３８．１−１４０．８℃；ＭＨ+（実測値）＝３９０．１１５５３、ＭＨ+（計算値）＝１９０．１１６０９６）。
【０１７６】
実施例１．４１  １−フェニル−５−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（化合物６５）を調製するためのプロセス
【０１７７】
【化４６】
2015533116.tif 000048
【０１７８】
化合物１と同様の様式で、化合物６４から化合物６５を２段階で灰白色固体として調製した（ＭＰ＝１２５．３−１２６．２℃；ＭＨ+（実測値）＝２９９．１３０９、ＭＨ+（計算値）＝２９９．１２９６７１）。
【０１７９】
実施例２  本発明による化合物の生物活性−ＩＫ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性
以下の実験により、ヒトＨＥＫ２９３細胞が非相同的に発現するＩＫチャネルの活性を阻害するための試験化合物の能力を決定し、これを第１次スクリーンとして使用した。上記能力は、Ｃａ2+−イオノフォアＡ２３１８７の添加によって誘発される活性阻害（これを最大反応と考える）に対する百分率として決定される。活性は、標準的なタリウム（I）感受性アッセイを使用して決定され、例えば以下により詳細に説明するような、蛍光画像プレート読み取り装置（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ：ＦＬＩＰＲ）における蛍光定量法を用いて決定される。
【０１８０】
完全な濃度／反応曲線を生成し、ＩＣ50値を上記最大反応の阻害度に基づいて計算する。ＩＣ50値（阻害濃度）は、最大チャネル活性の５０％が阻害される、試験物質の濃度を表す。
【０１８１】
方法
ヒトＩＫを過剰発現しているヒトＨＥＫ２９３細胞を、大気中に５％のＣＯ2を含む湿潤雰囲気下、３７℃において、ポリスチレン培養フラスコ（１７５ｍｍ2）中の培養培地（１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ）で成長させる。細胞の集密は、播種日において８０〜９０％とする。細胞を４ｍＬのＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ：リン酸緩衝生理食塩水）ですすぎ、１ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡで２分間インキュベートする。培養培地を２５ｍＬ追加した後、２５ｍＬピペットを用いた倍散により、細胞を再懸濁する。
【０１８２】
０．０１ｇ／Ｌのポリ−Ｄ−リジンで事前処理（２０μＬ／ウェル、≧３０分間）した、側壁が黒色で底部が透明の３８４ウェルプレートに、細胞を〜３×１０6個／ｍＬ（２５μＬ／ウェル）の密度で播種する。播種した細胞を２４時間増殖させ、その後染料を適用する。
【０１８３】
ＢＴＣ−ＡＭ（５０ｍｇ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を２５．５μｌのＤＭＳＯに添加する。
２μＭのウアバイン、２ｍＭのアマラント、１ｍＭのタートラジンを含有するＣｌ-非含有アッセイ緩衝液（単位ｍＭで：１４０Ｎａ+−グルコナート、２．５Ｋ+−グルコナート、Ｃａ2+−グルコナート、１Ｍｇ2+グルコナート、５グルコース、１０ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３）中において、ＢＴＣ−ＡＭ保存溶液（２ｍＭ）を最終濃度２μＭまで希釈する。
【０１８４】
培養培地をウェルから吸引し、２５μｌのＢＴＣ−ＡＭ担持溶液を各ウェルに添加する。細胞を３７℃で６０分間インキュベートする。
【０１８５】
担持期間の後、ＦＬＩＰＲを用いてＴｌ+−感受性ＢＴＣ蛍光信号を経時的に測定する。
【０１８６】
設定／パラメータ
温度：室温
第１の添加：１５秒後、１２μｌの試験又は対照化合物、添加速度３０μＬ／秒、開始高さ２０μＬ
第２の添加：更に３分後に、１２μＬの刺激緩衝液（１ｍＭのＴｌ2ＳＯ4、５μＭのＡ２３１８７、並びにクエンチャーとしてのアマラント（２ｍＭ）、タートラジン（１ｍＭ）を補充した、Ｃｌ-非含有アッセイ緩衝液）を、添加速度３０μＬ／秒、開始高さ３０μＬで添加する。
読み取り間隔：第１のシーケンス−３秒×５、２秒×２４、５秒×２５
第２のシーケンス−１秒×５、２秒×２４、５秒×３６
【０１８７】
更なるプレート（化合物プレート、刺激プレート）をそれぞれ位置２、３に配置する。細胞プレートを位置１に配置し、「ＩＫブロッカー（ＥｔＯＨ洗浄、２つの添加物）」プログラムに供する。そしてＦＬＩＰＲを用いて、上述の時間間隔設定に従って適切な測定を行う。刺激後に得られた蛍光を収集して、（Ｃｌ-非含有アッセイ緩衝液中の）平均基底蛍光とする。
【０１８８】
完全な濃度／反応曲線を生成し、ＩＣ50値（「阻害濃度」、即ち最大チャネル活性の５０％が阻害される、試験物質の濃度）を計算する。ピーク値に基づいて反応を計算する。
【０１８９】
結果
本発明による化合物の生物活性を、以下の表１において報告する。
【０１９０】
【表１】
2015533116.tif 000049
2015533116.tif 000050
【国際調査報告】
2015533116.tif 000053
2015533116.tif 000054
2015533116.tif 000055