(57)【要約】  本発明は、組織トランスグルタミナーゼを阻害することができる式Ｉの新規化合物、及び医薬におけるその使用を提供する。特に、本発明は、線維症（例えば嚢胞性線維症）、瘢痕化、神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病）、自己免疫疾患（例えば多発性硬化症及びセリアック病）、血栓症、増殖性障害（例えば癌）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（例えば慢性炎症性疾患）などの疾患及び症状の予防処置における使用のための化合物を提供する。
2015533154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体。
【化１】
2015533154.tif 000104
［式中、
Ｒ１は、Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ６Ｓ（Ｏ）２−から選択され、
ここで、
Ｒ４は、低級アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択され、
Ｒ２は、アミノ酸の側鎖であり；かつ
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ここで、Ｒ７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、アルキレンチオイミダゾリウム、低級アルキル、低級アルケニル、エポキシド、及びアルキレンジヒドロイソオキサゾール基からなる群より選択される］
【請求項２】
Ｒ１がＲ４Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、シクロへキシル基（縮合環など）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が：
【化２】
2015533154.tif 000105
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＲ５ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が複素環基（キノリル基など）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がアラルキル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、６から１０員の炭素環式芳香族基を含んでなる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、直鎖Ｃ１−６アルキレン基により、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−のエステル部分へ結合されたフェニル又はナフチル基を含んでなる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記フェニル又はナフチル基が、式Ｒ８ＯＯＣ−の１つ以上のエステル置換基で置換され、ここで、Ｒ８が低級アルキル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、メチル、エチル、プロピル、及びブチル基からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が以下からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【化３】
2015533154.tif 000106
【請求項１３】
Ｒ５が低級アルキル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が直鎖アルキル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が分枝鎖アルキル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、−ＣＲ９（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、各々独立してメチル又はエチル基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が：
【化４】
2015533154.tif 000107
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が縮合環である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が：
【化５】
2015533154.tif 000108
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が複素環基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がアラルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が低級アルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がシクロアルキル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、フェニル又はナフチル基を、含んでなるか又はそれから構成される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がダンシル基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が：
【化６】
2015533154.tif 000109
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、天然産の、タンパク質構成アミノ酸の側鎖である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群より選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が水素である、請求項２８又は２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が低級アルキル基である、請求項２８又は２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がメチル基である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここでＲ７が、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、アルキレンチオイミダゾリウム、低級アルキル、低級アルケニル、エポキシド、及びアルキレンジヒドロイソオキサゾール基からなる群より選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が、ハロゲン化アルキル基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記ハロゲン化物が、臭化物又は塩化物である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７が
【化７】
2015533154.tif 000110
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７が、アルキレンジアルキルスルホニウム基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７が
【化８】
2015533154.tif 000111
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ７が、アルキレンチオイミダゾリウム基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ７が
【化９】
2015533154.tif 000112
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ７が、低級アルキル基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ７が、−ＣＨ３である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ７が、低級アルケニル基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ７が
【化１０】
2015533154.tif 000113
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ７が、エポキシド基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７が、アルキレンジヒドロイソオキサゾール基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７が、メチレンジヒドロイソオキサゾール基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３が
【化１１】
2015533154.tif 000114
である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
ヒト組織トランスグルタミナーゼに関し、１００μＭ未満、例えば、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２μＭ未満、又は１μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
表１〜３に示される化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬製剤。
【請求項５２】
以下の工程を含んでなる、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物を作製するための方法。
（ａ）ｐ−ニトロフェニルカルボネートの合成；
（ｂ）ｐ−ニトロフェニルカルボネートのピペラジンアルキル化をして、ピペラジンカルボキシレートを生成すること；
（ｃ）ピペラジンカルボキシレートのペプチドカップリング；及び
（ｄ）工程（ｃ）の生成物のカルバメート脱保護、
【請求項５３】
工程（ｄ）の生成物をアクリルアミド誘導体化する工程（ｅ）をさらに含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
工程（ｄ）の生成物をアセチル化する工程（ｅ）をさらに含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
工程（ｄ）の生成物のジアルキルスルホニウム塩を生成する工程（ｅ）をさらに含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
工程（ｄ）の生成物のビニルスルホンアミドを生成する工程（ｅ）をさらに含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
医薬において使用するための請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いた治療に反応性である疾患もしくは症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
前記トランスグルタミナーゼ酵素が、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２又はｔＧＴ）である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
前記疾患又は症状が、血管新生阻害剤を用いた治療に反応性である、請求項５８又は５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記疾患又は症状が、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
前記疾患又は症状が、線維症（嚢胞性線維症など）である、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記疾患又は症状が、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）である、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
前記疾患又は症状が、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）である、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記疾患又は症状が癌である、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
前記癌が、固形腫瘍に関連する、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膀胱癌、脳／ＣＮＳ癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭部／頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、及び肉腫からなる群より選択される、請求項６５又は６６に記載の化合物。
【請求項６８】
前記疾患又は症状が、病的血管新生に関連する、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記疾患又は症状が、眼性のものである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
前記疾患又は症状が、網膜及び／若しくは脈絡膜の疾患又は障害である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
前記疾患又は症状が網膜症である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
前記疾患又は症状が、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、鎌状赤血球網膜症、分枝及び中心網膜静脈閉塞症、及び網膜外傷からなる群より選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７３】
前記疾患又は症状が、慢性炎症又は感染症（例えば、血管形成を生じる結果となる眼表面のＨＳＶ感染）、角膜瘢痕、損傷修復、翼状片、及び血管新生緑内障（即ち、光彩上及び前房隅角内への血管増殖；ｒｏｂｅｏｓｉｓ  ｉｒｉｄｉｓ）からなる群より選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７４】
前記トランスグルタミナーゼ酵素が、因子ＸＩＩＩである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項７５】
前記疾患又は症状が、フィブリンクロット形成に関連づけられる、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
トランスグルタミナーゼ酵素の阻害剤による治療に反応性である疾患又は症状の、治療又は予防のための医薬品の調製における、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の用途。
【請求項７７】
前記トランスグルタミナーゼ酵素が組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２又はｔＴＧ）である、請求項７６に記載の化合物の用途。
【請求項７８】
前記疾患又は症状が、血管新生阻害剤による治療に反応性である、請求項７７に記載の化合物の用途。
【請求項７９】
前記疾患又は症状が、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される、請求項７７又は７８に記載の化合物の用途。
【請求項８０】
トランスグルタミナーゼ酵素の阻害剤による治療を必要とする患者の治療方法であって、請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の医薬製剤を前記患者に投与することを含んでなる、該方法。
【請求項８１】
前記トランスグルタミナーゼ酵素が組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２又はｔＴＧ）である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記化合物又は製剤が、ｔＴＧａｓｅ媒介タンパク質修飾を、少なくとも部分的に阻害するのに充分な量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物又は製剤が、血管新生を、少なくとも部分的に阻害するのに充分な量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記患者が、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される疾患又は症状を有する、請求項８１から８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記患者がヒトである、請求項８１から８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記化合物又は製剤が反復投与される、請求項８１から８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物又は製剤が全身投与される、請求項８１から８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記化合物又は製剤が、ＴＧａｓｅ媒介タンパク質修飾の部位に、又はその付近に投与される、請求項８１から８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記化合物又は製剤が、病的血管新生の部位に、又はその付近に投与される、請求項８１から８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
移植臓器の拒絶反応を防止又は処置するための、請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
移植臓器の拒絶反応を防止又は処置するための医薬の調製における、請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物の用途。
【請求項９２】
前記臓器を、請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含んでなる、移植臓器の拒絶反応を防止又は処置するための方法。
【請求項９３】
前記臓器が心臓、肺、腎臓、又は肝臓である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記臓器が、移植前に処置される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
前記臓器が、患者への移植中、及び／又は移植後に処置される、請求項９１又は９２に記載の方法。
【請求項９６】
実質的に、実施例を参照して本明細書に記載された通りの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トランスグルタミナーゼ阻害活性をもつ新規化合物及び医薬におけるその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
トランスグルタミナーゼ（ＴＧｓ又はＴＧａｓｅｓ）は、ペプチド結合したグルタミンのγ−カルボキサミド基と第一級アミンとの間のアシル転移反応を媒介することによりタンパク質を修飾することができる酵素の一群である。この反応の結果は翻訳後修飾であり、アミンが、ペプチド結合したリジンのε−アミノ基である場合にはタンパク質の架橋か、又はポリアミンなどの第一級アミンへの架橋によるペプチドグルタミンの修飾、のいずれかによる。ある条件下では、また適当な第一級アミンの不在下では、ペプチド結合したグルタミンの脱アミドもまた起こり得る。タンパク質を高分子量タンパク質凝集体へ架橋させる能力の故に、ＴＧｓは「天然の生物学的接着剤」と称されてきた（非特許文献１）。ＴＧｓは、自然界で広く見出されるが、哺乳類ではその酵素活性はＣａ２＋依存性であり、ＧＴＰ／ＧＤＰを含む他の因子もまた哺乳類ＴＧｓのいくつかの活性に影響を及ぼし得る（非特許文献２）。哺乳類ＴＧファミリーの活性のある８つのメンバー（ＴＧ１−７、及び因子ＸＩＩＩ）は、全てが完全にキャラクタライズされているわけではない（非特許文献３）。このファミリーのもう一つのメンバー、バンド４．２は、触媒的に不活性であり、また主として赤血球の細胞骨格の調節に関連づけられている。ＴＧ２（組織トランスグルタミナーゼ、ＴＧ２Ｍ、ｔＴＧ）は、恐らく最も遍在する哺乳類ＴＧファミリーのメンバーであり、細胞内及び細胞外の双方の環境において検出される。そのアミド基転移、ＧＴＰａｓｅ活性、及びＡＴＰａｓｅ活性に加えて（非特許文献４）、最近、さらなる新たな活性が、ＴＧ２、即ちプロテインジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）（非特許文献５）及びプロテインキナーゼ活性（非特許文献６）について報告されており、それ故、この多様な酵素群の潜在的な生理学的及び病理学的重要性がさらに広がっている。トランスグルタミナーゼ、特にＴＧ２の異常なレベル及び／又は活性は、セリアックスプルー、神経変性性疾患（アルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン病）、線維症、白内障、癌転移などの多くの疾病状態において観察されており、またこのリストはもちろん網羅されることを意図したものではない。さらに、ＴＧ２−／−動物モデル（非特許文献７、８）、又は阻害剤研究（非特許文献９、１０）のいずれかを用いた概念実証研究は、この酵素が治療的介入のための新たな候補である可能性を示してきた。
【０００３】
広く多様な生物学的プロセス及び病理学におけるその関与の故に、ＴＧ２の多機能的役割をさらに研究するための化学ツールの開発は、活発な研究領域である。これまで開発された阻害剤の殆どは、酵素の触媒部位を標的としているが、ＴＧ２補因子結合部位を競合する低分子の報告もある。触媒システイン残基（ｈＴＧ２の場合はＣＹＳ２７７）に到達してそれと反応するそれらの能力に基づき、それらはさらに可逆的及び不可逆的阻害剤に分類され得る。種々の求電子基をもつペプチド性阻害剤（例えば、クロロアセトアミド（非特許文献１１）、α，β−不飽和アミド（非特許文献１１）、マレイミド（非特許文献１２）、スルホニウムメチルケトン（非特許文献１３）、ジヒドロイソオキサゾール（非特許文献１４）、シンナモイル誘導体（非特許文献１５、１６）、オキシインドール（非特許文献１７）、スルホンアミドピペラジン（非特許文献１８））は、かかる誘導体の最近の例である。不可逆的阻害剤（非特許文献１９、２０）又はヌクレオチド（非特許文献２１、２２）のいずれかと共結晶化された、解明されたＴＧ２構造は、不活性から活性化状態へ移るとき、酵素の非常に大きな立体構造変化を示しており、未来のより強力な阻害剤の設計を強化するに違いない。
【０００４】
本発明は、医薬において使用するための、トランスグルタミナーゼ活性を阻害する新規化合物を提供しようとするものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｍ．Ｒ．Ｃａｓａｄｉｏ，ａｎｄ  Ｃ．Ｍ．Ｂｅｒｇａｍｉｎｉ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ：ｎａｔｕｒｅ’ｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｇｌｕｅｓ（天然の生物学的接着剤）”．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００２年、第３６８巻、ｐ．３７７−３９６．
【非特許文献２】Ｖｅｒｄｅｒｉｏ，Ｅ．Ａ．，Ｔ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ａｎｄ  Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．“Ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｌｅ（正常及び異常な創傷治癒における組織トランスグルタミナーゼ：総説”．Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ．２００４年、第２６巻、ｐ．３８７−４０４．
【非特許文献３】Ｃｏｌｌｉｇｈａｎ，Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ２  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（マトリックスタンパク質のトランスグルタミナーゼ２架橋：生物学的意義及び医学的応用）”．Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，２００９年、第３６巻、ｐ．６５９−６７０．
【非特許文献４】Ｎａｋａｏｋａ，Ｈ．Ｄ．Ｍ．Ｐｅｒｅｚ，Ｋ．Ｊ．Ｂｅａｋ，Ｔ．Ｄａｓ，Ａ．Ｈｕｓａｉｎ，Ｋ．Ｍｉｓｏｎｏ，Ｍ．Ｊ．Ｉｍ，ａｎｄ  Ｒ．Ｍ．Ｇｒａｈａｍ．“Ｇｈ：ａ  ＧＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ（Ｇｈ：トランスグルタミナーゼ活性及び受容体シグナリング機能をもつＧＴＰ結合タンパク質）”．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９４年、第２６４巻、ｐ．１５９３−１５９６．
【非特許文献５】Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｇ．，Ｍ．Ｓｕｗａ，Ｙ．Ｉｃｈｉａｗａ，Ｔ．Ｏｈｔｓｕｋａ，Ｓ．Ｋｕｍａｇａｉ，Ｍ．Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｙ．Ｓａｔｏ，ａｎｄ  Ｙ．Ｓａｉｔｏ．“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ−ｔｙｐｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ：ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ  ｉｓｏｍｅｒａｓｅ（組織型トランスグルタミナーゼの新規機能：プロテインジスルフィドイソメラーゼ）”．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３年、第３７３巻、ｐ．７９３−８０３．
【非特許文献６】Ｍｉｓｈｒａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｌ．Ｊ．Ｍｕｒｐｈｙ．“Ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ｈａｓ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ２  ａｓ  ａｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−３  ｋｉｎａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼは内在性キナーゼ活性を有する：インスリン様増殖因子結合タンパク質３キナーゼとしてのトランスグルタミナーゼ２の同定）”．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４年、第２７９巻、ｐ．２３８６３−２３８６８．
【非特許文献７】Ｂａｉｌｅｙ，Ｃ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｊｏｈｎｓｏｎ．“Ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒ６／２  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｖｉａ  ａｇｇｒｅｇａｔｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（組織トランスグルタミナーゼは凝集に無関係のメカニズムによりＲ６／２ハンチントン病マウスモデルにおける疾患の進行に寄与する”．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００５年、第９２巻、ｐ．８３−９２．
【非特許文献８】Ｍａｓｔｒｏｂｅｒａｒｄｉｎｏ，Ｐ．Ｇ．，Ｃ．Ｉａｎｎｉｃｏｌａ，Ｒ．Ｎａｒｄａｃｃｉ，Ｆ．Ｂｅｒｎａｓｓｏｌａ，Ｖ．Ｄｅ  Ｌａｕｒｅｎｚｉ，Ｇ．Ｍｅｌｉｎｏ，Ｓ．Ｍｏｒｅｎｏ，Ｆ．Ｐａｖｏｎｅ，Ｓ．Ｏｌｉｖｅｒｉｏ，Ｌ．Ｆｅｓｕｓ，ａｎｄ  Ｍ．Ｐｉａｃｅｎｔｉｎｉ．“‘Ｔｉｓｓｕｅ’ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼ除去はハンチントン病マウスモデルにおいて神経細胞死を減少させかつ生存期間を延長する）”．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００２年、第９巻、ｐ．８７３−８８０．
【非特許文献９】Ｈｕａｎｇ，Ｌ．、Ｊ．Ｌ．Ｈａｙｌｏｒ，Ｚ．Ｈａｕ，Ｒ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｅ．Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｂ．Ｗａｎｇｅｒ，Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｒ．Ｅ．Ｓａｉｎｔ，Ｉ．Ｇ．Ｃｏｕｔｔｓ，Ａ．Ｍ．Ｅｌ  Ｎａｈａｓ，ａｎｄ  Ｔ．Ｓ．Ｊｏｈｎｓｏｎ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ（トランスグルタミナーゼ阻害は実験的糖尿病性ニューロパシーを改善する）”．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２００９年、第７６巻、ｐ．３８３−３９４．
【非特許文献１０】Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｔ．，ｍ．Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊ．Ｈａｙｌｏｒ，Ｚ．Ｈａｕ，Ｎ．Ｓｋｉｌｌ，Ｒ．Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｓａｉｎｔ，Ｉ．Ｃｏｕｔｔｓ，Ａ．Ｅｌ  Ｎａｈａｓ，ａｎｄ  Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ｓｃａｒｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｍｏｄｅｌ（トランスグルタミナーゼ阻害は組織瘢痕化及び線維症を改善する：腎モデルにおける経験）”．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ．，２００８年、第１４巻、ｐ．２０５２．
【非特許文献１１】Ｐａｒｄｉｎ，Ｃ．，Ｓ．Ｍ．Ｇｉｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｋｅｉｌｌｅｒ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼのペプチド性不可逆的阻害剤の合成及び評価”．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６年、第１４巻、ｐ．８３７９−８３８５．
【非特許文献１２】Ｈａｌｉｍ，Ｄ．，Ｋ．Ｃａｒｏｎ，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｋｅｉｌｌｏｒ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのペプチド性マレイミドの合成及び評価）”．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｌｅｔｔ．２００７年、第１７巻ｐ．３０５−３０８．
【非特許文献１３】Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｍ．，Ａ．Ｍｏｎｇｅｏｔ，Ｒ．Ｃｏｌｌｉｇｈａｎ，Ｒ．Ｅ．Ｓａｉｎｔ，Ｒ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ，Ｉ．Ｇ．Ｃｏｕｔｔｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（強力な水溶性組織トランスグルタミナーゼ阻害剤の合成）”．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００８年、第１８巻、ｐ．５５５９−５５６２．
【非特許文献１４】Ｄａｆｉｋ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｃ．Ｋｈｏｓｌａ．“Ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｆｏｒ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔａｌｙｔｉａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ２（触媒活性トランスグルタミナーゼ２の標識化及び可視化のためのジヒドロイソオキサゾール類似体）”．Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１１年、第１８巻、ｐ．５８−６６．
【非特許文献１５】Ｐａｒｄｉｎ，Ｃ．，Ｊ．Ｎ．Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌ，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｋｅｉｌｌｏｒ．“Ｃｉｎｎａｍｏｙｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼのシンナモイル阻害剤）”．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００８年ａ、第７３巻、ｐ．５７６６−５７７５．
【非特許文献１６】Ｐａｒｄｉｎ，Ｃ．，Ｉ．Ｒｏｙ，Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌ，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｋｅｉｌｌｏｒ．“Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｅｔｉｔｉｖｅ  ｃｉｎｎａｍｏｙｌ  ｔｒｉａｚｏｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ（組織トランスグルタミナーゼの可逆的及び競合的シンナモイルトリアゾール阻害剤）”．Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．２００８年ｂ、第７２巻、ｐ．１８９−１９６．
【非特許文献１７】Ｋｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｘ．Ｊｉｎ，Ｋ．Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｋｈｏｓｌａ，Ｐ．Ｂ．Ｍａｄｒｉｄ，Ａ．Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｂ．Ｃ．Ｒａｉｍｕｎｄｏ，Ｐ．Ｂｏａｒｄｍａｎ，Ｇ．Ｌａｎｚａ，ａｎｄ  Ｊ．Ｈ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．“Ａｃｙｌｉｄｅｎｅｏｘｏｉｎｄｏｌｅｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ２（アシリデンオキソインドール：ヒトトランスグルタミナーゼ２の新規クラスの可逆的阻害剤）”．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１１年、第２１巻、ｐ．２６９２−２６９６．
【非特許文献１８】Ｐｒｉｍｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｏ．Ａ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｒ．Ｋ．Ｃｈｅｎｇ，Ｉ．Ｔｏｏｇｏｏｄ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｃｏｕｎｔｎｅｙ，Ｆ．Ａ．Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ，Ｃ．Ｊ．Ｙａｒｎｏｌｄ，Ｒ．Ｗ．Ｍａｒｓｔｏｎ，Ｐ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｆ．Ｊｏｈｎｓｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｐａｌｆｒｅｙ，Ｄ．Ｖａｉｄｙａ，Ｓ．Ｅｒｆａｎ，Ｏ．Ｉｃｈｉｈａｒａ，Ｂ．Ｆｅｌｉｃｅｔｔｉ，Ｓ．Ｐａｌａｎ，Ａ．Ｐｅｄｒｅｔ−Ｄｕｎｎ，Ｓ．Ｓｃｈａｅｒｔｌ，Ｉ．Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇｅｒ，Ａ．Ｅｂｎｅｔｈ，Ａ．Ｓｃｈｅｅｌ，Ｄ．Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｌ．Ｔｏｌｅｄｏ−Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｂｅｃｏｎｉ，Ｄ．Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｉ．Ｍｕｎｏｚ−Ｓａｎｊｕａｎ，Ｃ．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，ａｎｄ  Ｊ．Ｗｉｔｙａｋ．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ２  ｆｏｒ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（ハンチントン病のためのトランスグルタミナーゼ２の強力かつ選択的な共有結合型阻害剤の発見及び構造−活性相関）”Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１２年、第５５巻、ｐ．１０２１−１０４６．
【非特許文献１９】Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ，Ｉ．Ａ．Ｈｅｉｎｅ，ａｎｄ  Ｇ．Ｋｌｅｂｅ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ２  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（新規阻害剤との複合体におけるトランスグルタミナーゼ２）”．２０１２年、ＰＤＢコード：３Ｓ３Ｐ，３Ｓ３Ｓ，３Ｓ３Ｊ．
【非特許文献２０】Ｐｉｎｋａｓ，Ｄ．Ｍ．，Ｐ．Ｓｔｒｏｐ．，Ａ．Ｔ．Ｂｒｕｎｇｅｒ，ａｎｄ  Ｃ．Ｋｈｏｓｌａ．“Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ２  ｕｎｄｅｒｇｏｅｓ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｕｐｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（トランスグルタミナーゼ２は活性化に際し大きな立体構造変化を受ける）”．ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．２００７年、５：ｅ３２７．
【非特許文献２１】Ｈａｎ，Ｂ．−Ｇ．，Ｊ．−Ｗ．Ｃｈｏ，Ｙ．Ｄ．Ｃｈｏ，Ｋ．−Ｃ．Ｊｅｏｎｇ，Ｓ．−Ｙ．Ｋｉｍ，ａｎｄ  Ｂ．Ｉ．Ｌｅｅ．“Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ２  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｏｓｔａｔｅ（アデノシン三リン酸との複合体におけるヒトトランスグルタミナーゼ２の結晶構造）”．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１０年、第４７巻、ｐ．１９０−１９５．
【非特許文献２２】Ｌｉｕ，Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｃｅｒｉｏｎｅ，ａｎｄ  Ｊ．Ｃｌａｒｄｙ．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓａｍｉｄａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（組織トランスグルタミナーゼのグアニンヌクレオチド結合活性の構造基盤及びそのアミド基転移活性の調節）”．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００２年、第９９巻、ｐ．２７４３−２７４７．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ピペラジンスキャフォールドを含んでなる新規なクラスのペプチドミメティック誘導体が、組織トランスグルタミナーゼなどのトランスグルタミナーゼ酵素と相互作用すること、及びそれらの活性を阻害することができるという発見に由来する。
【０００７】
本発明の第１の態様によれは、式Ｉの化合物、及びその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体が提供される。
【０００８】
【化１】
2015533154.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ６Ｓ（Ｏ）２−（ここで、「−」は、Ｒ１置換基とピペラジン環の窒素との間の結合を示す）から選択され、
ここで、
Ｒ４は、低級アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択され、
Ｒ２は、アミノ酸の側鎖であり；かつ
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２（ここで、「−」は、Ｒ３置換基と、本発明の化合物内のアミノ酸部分の窒素との間の結合を示す）からなる群より選択され、
ここで、Ｒ７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、アルキレンチオイミダゾリウム、低級アルキル、低級アルケニル、エポキシド、及びアルキレンジヒドロイソオキサゾール基からなる群より選択される］
【００１０】
本発明の化合物は、現在そのうちの８種が知られている（ＴＧ１−７、及び因子ＸＩＩＩ）トランスグルタミナーゼ酵素の阻害剤である。それ故、「トランスグルタミナーゼ」により、本発明者らは酵素委員会分類システム（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）２．３．２．１３によって定義された通りの酵素を包含する。
【００１１】
好ましい実施形態では、トランスグルタミナーゼ酵素は、組織トランスグルタミナーゼである。
【００１２】
別の実施形態では、トランスグルタミナーゼ酵素は、因子ＸＩＩＩであり得る。
【００１３】
トランスグルタミナーゼ、例えば組織トランスグルタミナーゼは、好ましくはヒトのものである。
【００１４】
「トランスグルタミナーゼ阻害剤」により、本発明者らは、トランスグルタミナーゼ酵素のアミド基転移活性を（好ましくはインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で）部分的又は全体的に阻害する任意の化合物を包含する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、組織トランスグルタミナーゼの不可逆的阻害剤である。
【００１６】
１つの実施形態では、本発明の阻害剤は、組織トランスグルタミナーゼの選択的阻害剤である。「選択的」により、本発明者らは、それが因子ＸＩＩＩ、ＴＧ１、及びＴＧ３といった他のトランスグルタミナーゼ酵素を阻害するよりも、組織トランスグルタミナーゼ（好ましくはヒトＴＧ２）をより強く阻害することを意味する。有利には、化合物は、因子ＸＩＩＩ、ＴＧ１、及びＴＧ３などの他のトランスグルタミナーゼ酵素に対するそのＩＣ５０よりも少なくとも１桁低い、組織トランスグルタミナーゼ（好ましくはヒトＴＧ２）に対するＩＣ５０を示す（実施例２参照）。
【００１７】
用語「低級アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式の、飽和されているＣ１−Ｃ２０アルキルを包含することが意図されている。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び／又はＲ６である低級アルキル基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５アルキル、Ｃ４−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキル、及びＣ３−Ｃ４アルキルを包含してもよい。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び／又はＲ６が表し得る好ましい低級アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、及びＣ５アルキルを包含する。
【００１８】
用語「低級アルキル」が、シクロアルキル基、例えば、単環及び多（縮合）環、並びに平面及び非平面環構造物を含むＣ６−Ｃ２０シクロアルキル（炭素環）基を包含することが理解されよう。
【００１９】
１つの実施形態では、「低級アルキル」基は、Ｃ６−Ｃ１０シクロアルキル基である。
【００２０】
用語「アルキレン」は、相応に解釈される。
【００２１】
用語「低級ハロゲン化アルキル」もまた、相応に解釈される。
【００２２】
用語「低級アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式の、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルを包含することが意図されている。
【００２３】
用語「低級アルケニル」はまた、シス及びトランス幾何異性体の双方も包含する。Ｒ３が表し得る低級アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、及びＣ３−Ｃ４アルケニルを包含する。Ｒ３が表し得る好ましい低級アルケニル基は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、及びＣ５アルケニルを包含する。
【００２４】
本発明の化合物においては、Ｒ１は、Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ６Ｓ（Ｏ）２−（ここで、「−」は、Ｒ１がそれに結合する、ピペラジン環の窒素への結合を示す）から選択され、ここで、Ｒ４は、低級アルキル基であり、かつＲ５及びＲ６は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択される。
【００２５】
それ故、１つの実施形態では、Ｒ１はＲ４Ｃ（Ｏ）−である。
【００２６】
１つの実施形態では、Ｒ４は、シクロへキシル基（６〜２０個の炭素を含んでなる平面環又は縮合環など）である。
【００２７】
例えば、Ｒ４は、以下の構造のアダマンチル置換基であり得る。
【００２８】
【化２】
2015533154.tif 000004
【００２９】
（ここで、破線は、Ｒ４がそれに結合する、式Ｉの化合物のカルボニル基の炭素への結合を表す）
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−であり、ここでＲ５は、複素環基、アラルキル基、又は低級アルキル基である。
【００３１】
「複素環」により、本発明者らは、窒素又は酸素などの少なくとも１つの非炭素原子を含んでなる炭素環構造物を包含する。１つの実施形態では、複素環基は４から９個の炭素原子を少なくとも１つの窒素原子と一緒に含んでなる（キノリル環などの）、単環又は多環構造（平面又は非平面）である。
【００３２】
「アラルキル」により、本発明者らは、飽和、非環式低級アルキレン基を介して本発明の化合物のピペラジン環へ結合された、アリール基を包含する。用語「アリール」は、フェニル及びナフチルなどの、６から１０員の炭素環式芳香族基を包含し、これらの基は、フルオロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル（即ち、アルカリール）、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、及びＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、低級アルキル基を表す）から選択された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
したがって、Ｒ５は、直鎖Ｃ１−６アルキレン基（メチレン又はエチレン基など）により、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−のエステル部分へ結合されたフェニル又はナフチル基を、含んでなるか又はそれから構成されていてもよい。
【００３４】
１つの実施形態では、フェニル又はナフチル基は、式Ｒ８ＯＯＣ−の１つ以上のエステル置換基で置換され、ここで、Ｒ８は、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、又はブチル基など）である。
【００３５】
例えば、Ｒ５は下記からなる群より選択され得る。
【００３６】
【化３】
2015533154.tif 000005
【００３７】
（ここで、破線は、Ｒ１がそれに結合する、式Ｉの化合物のカルボニル基の炭素への結合を表す）
【００３８】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、直鎖又は分枝鎖の、環式又は非環式であり得る低級アルキル基である。
【００３９】
したがって、Ｒ５は、−ＣＲ９（Ｒ１０）（Ｒ１１）であってもよく、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立してメチル又はエチル基である。
【００４０】
例えば、Ｒ１は
【００４１】
【化４】
2015533154.tif 000006
【００４２】
（ここで、破線は、Ｒ１がそれに結合する、式Ｉの化合物のカルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。
【００４３】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、アダマンチル環などのシクロアルキル基を含んでなる。
【００４４】
例えば、Ｒ５は：
【００４５】
【化５】
2015533154.tif 000007
【００４６】
（ここで、破線は、Ｒ５がそれに結合する、式Ｉの化合物のカルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。
【００４７】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒ６は、複素環基、アラルキル基、又は低級アルキル基である。
【００４８】
例えば、Ｒ６は、複素環基、アラルキル基、又は低級アルキル基（Ｒ５について上記に開示された通りの）であり得る。
【００４９】
１つの実施形態では、Ｒ６は、フェニル又はナフチル基などのシクロアルキル基を、含んでなるか又はそれから構成され得る。
【００５０】
したがって、１つの実施形態において、Ｒ１は：
【００５１】
【化６】
2015533154.tif 000008
【００５２】
（ここで、破線は、Ｒ１がそれに結合する、式Ｉの化合物のピペラジンの窒素原子への結合を表す）などの、ダンシル基であり得る。
【００５３】
本発明の化合物は、そのＲ２がアミノ酸側鎖を構成する、中央のアミノ酸部分を含んでなる。
【００５４】
したがって、Ｒ２は、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンからなる群より選択される、天然産の、タンパク質構成アミノ酸の側鎖であり得る。
【００５５】
しかしながら、１つの実施形態では、Ｒ２は、芳香族性ではない。例えば、１つの実施形態では、Ｒ２は、フェニルアラニン及び／又はチロシンの側鎖ではない。
【００５６】
Ｒ２がそれに結合する炭素原子が、立体異性を示し得ることが理解されよう。例えば、化合物のこの部分は、Ｌ−アミノ酸（Ｌ−アラニンなど）に相当し得る。或いはまた、化合物のこの部分は、Ｄ−アミノ酸（Ｄ−アラニンなど）に相当し得る。
【００５７】
１つの実施形態では、Ｒ２は、水素（即ち、グリシンの「側鎖」）、及びアルキル基（即ち、アラニン、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの側鎖）からなる群より選択される。例えば、Ｒ２は、メチル基（即ち、アラニンのアミノ酸コア）であり得る。
【００５８】
Ｒ３は、本発明の化合物のアミノ酸コアへ、そのアミノ酸部分の窒素を介して結合された置換基である。
【００５９】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、ここで、
Ｒ７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、アルキレンチオイミダゾリウム、低級アルキル、低級アルケニル、エポキシド、及びアルキレンジヒドロイソオキサゾール基からなる群より選択される。
【００６０】
それ故、１つの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。
【００６１】
１つの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン化低級アルキル基である。
【００６２】
「ハロゲン化物」により、本発明者らはフッ化物（Ｆ−）、塩化物（Ｃｌ−）、臭化物（Ｂｒ−）、及びヨウ化物（Ｉ−）を包含する。
【００６３】
したがって、低級アルキルは、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキルであり、またハロゲン化物は、臭化物又は塩化物であり得る。
【００６４】
例えば、Ｒ７は：
【００６５】
【化７】
2015533154.tif 000009
【００６６】
（ここで、破線は、Ｒ７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。
【００６７】
代わりの実施形態では、Ｒ７は、アルキレンジアルキルスルホニウム基であり、ここで、アルキレン及びアルキル基は、それぞれ低級アルキレン及びアルキル（直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキレン又はアルキルなど）である。
【００６８】
例えば、Ｒ７は：
【００６９】
【化８】
2015533154.tif 000010
【００７０】
（ここで、破線は、Ｒ７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。
【００７１】
さらなる代わりの実施形態では、Ｒ７は、アルキレンチオイミダゾリウム基であり、これは、１つ以上の低級アルキル基（直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキルなど）で置換され得る。
【００７２】
例えば、Ｒ７は：
【００７３】
【化９】
2015533154.tif 000011
【００７４】
（ここで、破線は、Ｒ７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。
【００７５】
さらなる代わりの実施形態では、Ｒ７は、低級アルキル基である。
【００７６】
例えば、Ｒ３は、−ＣＨ３（ここで、「−」は、Ｒ７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。
【００７７】
さらなる代わりの実施形態では、Ｒ７は、低級アルケニル基である。
【００７８】
例えば、Ｒ７は：
【００７９】
【化１０】
2015533154.tif 000012
【００８０】
（ここで、破線は、Ｒ７がそれに結合する、カルボニル基の炭素への結合を表す）であり得る。
【００８１】
さらなる代わりの実施形態では、Ｒ７は、エポキシド基である。
【００８２】
さらなる代わりの実施形態では、Ｒ７は、アルキレン３−ハロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール基（例えば、メチレン３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール基）である。
【００８３】
さらなる代わりの実施形態では、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２（ここで、「−」は、Ｒ３がそれに結合する、本発明の化合物の窒素への結合を表す）である。
【００８４】
したがって、Ｒ３は、ビニルスルホンアミド基を（Ｒ３がそれに結合する、本発明の化合物の−ＮＨ−部分と一緒に）を形成する。
【００８５】
本発明の種々の化合物が、トランスグルタミナーゼ酵素を異なる強さで阻害し得ることが理解されよう。
【００８６】
好ましい実施形態では、化合物は、ヒト組織トランスグルタミナーゼに関し、１００μＭ未満、例えば、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２μＭ未満、又は１μＭ未満のＩＣ５０を示す（方法については実施例２参照）。
【００８７】
本発明の代表的な化合物は、表１から３に示される（以下の実施例２参照）。
【００８８】
しかしながら、１つの実施形態では、化合物は、ＥＢ１−３４、ＥＢ１−４５、
ＥＢ１−１０４、ＥＢ１−１０５、ＥＢ１−１２７、ＥＢ１−１３１、ＥＢ１−１２６、
又はＥＢ１−１３０ではない。
【００８９】
当業者には、塩及び溶媒和物といった、式Ｉの化合物の薬学的に及び／又は獣医学的に許容される誘導体もまた、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。列挙され得る塩は：酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸を用いて、カルボン酸を用いて、又は有機スルホン酸を用いて生成された塩；塩基付加塩；塩基を用いて生成された金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩を包含し得る。
【００９０】
したがって、式Ｉの化合物は、対アニオンにより相殺され得る。代表的な対アニオンは、限定するものではないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、及び臭化物）、硫酸塩（例えば、デシル硫酸塩）、硝酸塩、過塩素酸塩、スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩）、及びトリフルオロ酢酸塩を包含する。他の適当な対アニオンは、当業者に周知であろう。
【００９１】
１つの実施形態では、対イオンは臭化物塩である。
【００９２】
当業者には、式Ｉの化合物が互変異性を示し得ることが理解されよう。全ての互変異性型及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００９３】
式Ｉの化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有でき、またそれ故、光学及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、通常の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離され得る。種々の立体異性体が、通常の、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を用いた、化合物のラセミ混合物又は別の混合物の分離により単離され得る。
【００９４】
別法として、所望の光学異性体は、適当な光学活性出発原料の、ラセミ化若しくはエピメリ化を引き起こさない条件下での反応によるか、又は、例えばホモキラルな酸を用いた誘導体化と、それに続く常法（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上でのクロマトグラフィー）によるジアステレオマーエステルの分離により製造され得る。全ての立体異性体が、本発明の範囲内に包含される。
【００９５】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様による化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤とを含んでなる医薬製剤を提供する。
【００９６】
化合物は、使用される特定の化合物の効力に応じて、様々な濃度で製剤され得る。好ましくは、組成物は化合物を１ｎＭと１Ｍとの間、例えば０．１μＭと１ｍＭとの間、１μＭと１００μＭ、５μＭと５０μＭとの間、１０μＭと５０μＭとの間、２０μＭと４０μＭとの間、及び任意選択により約３０μＭの濃度で含んでなる。エクスビボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）及びインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の適用には、組成物はより低濃度の、例えば０．００２５μＭと１μＭとの間の、修飾オステオポンチンポリペプチドを含んでなり得る。
【００９７】
賦形剤、担体、又は希釈剤は、意図された投与経路及び標準的薬学のプラクティスを考慮して選択されよう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著、“Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（薬学の化学と実践）”、米国、第１９版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９９５年、参照；これは、参考として本明細書に援用される）。
【００９８】
「薬学的許容される」により、賦形剤、担体、又は希釈剤が、非毒性、無菌、及び発熱物質フリーであることが包含される。
【００９９】
適当な薬学的に許容される担体は、薬剤学の技術分野において周知である。担体は、本発明の化合物と適応性であること、及びその受容者に対し有害ではないという意味で「許容される」べきである。典型的には、担体は、無菌で病原体フリーの、水又は食塩水である；しかしながら、他の許容される担体も使用され得る。それ故、「薬学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される賦形剤」は、担体としてのみ作用することが意図され、即ち、それ自体が生物活性をもつことが意図されていない、製剤の一部を形成するのに使用される任意の化合物を包含する。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、一般に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にも別の点でも好ましくないものではない。本明細書において使用される通りの薬学的に許容される担体又は賦形剤は、かかる担体又は賦形剤の、１つ及び２つ以上の双方を包含する。
【０１００】
賦形剤は、１つ以上の炭水化物、ポリマー、脂質、及び鉱物であり得る。炭水化物の例は、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びシクロデキストリンを包含し、これらは、例えば、凍結乾燥を促進するために組成物へ添加される。ポリマーの例は、デンプン、セルロースエーテル、セルロースカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、アルギネート、カラギーナン、ヒアルロン酸及びその誘導体、ポリアクリル酸、ポリスルホネート、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、種々の加水分解度のポリビニルアルコール／ポリビニルアセテート、及びポリビニルピロリドン（分子量の異なる全ての）であり、これらは例えば、粘度調節のため、生物接着を達成するため、又は化学的及びタンパク質分解的な分解から脂質を保護するために、組成物へ添加される。脂質の例は、脂肪酸、リン脂質、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、セラミド、スフィンゴ脂質及び糖脂質（アシル鎖長及び飽和の異なる全ての）、卵レシチン、大豆レシチン、水素化された卵及び大豆レシチンであり、これらはポリマーと同様の理由で組成物へ添加される。鉱物の例は、タルク、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、及び酸化チタンであり、これらは液体貯留の低減、又は有利な色素特性などの利益を得るべく添加される。
【０１０１】
用語「希釈剤」は、医薬品のペプチドを希釈する目的をもつ、水性又は非水性の溶液を意味することが意図されている。希釈剤は、１つ以上の食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、又は油（ベニバナ油、コーン油、落花生油、綿実油、又はゴマ油などの）であり得る。
【０１０２】
希釈剤はまた、バッファとしても機能し得る。用語「バッファ」は、ｐＨを安定化する目的で酸−塩基混合物を含有する、水性溶液を意味することが意図されている。バッファの例は、Ｔｒｉｚｍａ、Ｂｉｃｉｎｅ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＭＯＢＳ、Ｔｒｉｓ、Ｈｅｐｅｓ、ＨＥＰＢＳ、ＭＥＳ、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ホウ酸塩、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、酒石酸塩、ＡＭＰ、ＡＭＰＤ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＣＡＢＳ、カコジル酸塩、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、エタノールアミン、グリシン、ＨＥＰＰＳＯ、イミダゾール、イミダゾール乳酸、ＰＩＰＥＳ、ＳＳＣ、ＳＳＰＥ、ＰＯＰＳＯ、ＴＡＰＳ、ＴＡＢＳ、ＴＡＰＳＯ、及びＴＥＳである。
【０１０３】
本発明の第２の態様による製剤は、単位剤形の形態で便利に提供され得、また薬剤学の技術分野において周知の任意の方法により調製され得る。かかる方法は、活性成分（即ち、本発明の第１の態様による化合物）を、１つ以上の副成分を構成する担体と混ぜ合せる工程を包含する。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉状固体担体又は双方と、均一に及び均質に混合すること、及び次に、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
【０１０４】
経口投与に適した本発明による製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、又は錠剤などの個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の、溶液若しくは懸濁液として；又は、水中油液体型エマルジョン若しくは油中水液体型エマルジョンとして提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとしても提供され得る。当業者には、経口投与用の化合物が、好ましくは消化管内で保護されかつ生体吸着を可能にするよう製剤されるべきであることが理解されよう。
【０１０５】
好ましい単位剤形は、一日用量若しくは単位、一日サブ用量、又はその適宜分割用量の、活性成分を含有するものである。
【０１０６】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファ、静菌剤、及び製剤を指定受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性の無菌注射溶液；及び、沈殿防止剤と増粘剤とを包含し得る、水性及び非水性の無菌懸濁液を包含する。製剤は、単位用量又は多用量用の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアル中で提供され得、また使用直前に無菌の液体、例えば注射用水を添加することのみを要する、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存され得る。即時調合注射液及び懸濁液は、既に記載されたような無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。
【０１０７】
眼の疾患及び症状の治療用には、化合物は、常法を用いて、眼への適用に適した医薬組成物として製剤され得る。したがって、医薬組成物は、眼局所使用のための、例えば、水性点眼剤、油性点眼剤、眼軟膏、アイローション、オキュサート、ハイドロゲルコンタクトレンズ、コラーゲンシールド、及び眼科用ロッドであり得る。
【０１０８】
眼用の局所組成物は、典型的には４．５から８．０の範囲のｐＨを有する。眼用組成物はまた、眼及び眼組織の房水に適合する浸透価をもつべく製剤されねばならない。かかる浸透価は、一般に、水１キログラム当たり約２００から約４００ミリオスモル（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）の範囲内であるが、好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１０９】
なお別の実施形態では、本明細書に記載された通りのＴＧａｓｅ阻害剤化合物は、制御放出システムにおいて送達され得る。例えば、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１９８７年、第１４巻、ｐ．２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９８０年、第８８巻、ｐ．５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９年、第３２１巻、ｐ．５７４参照；これらの開示は参考として本明細書に援用される）。
【０１１０】
別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ、１９７４年；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍａｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（共編）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８４年；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、第２３巻、ｐ．６１参照；また、Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、第２２８巻、ｐ．１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８９年、第２５巻、ｐ．３５１；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９８９年、第７１巻、ｐ．１０５、も参照；これらの開示は参考として本明細書に援用される）。
【０１１１】
当業者には、本発明の化合物が、抗炎症剤、局所麻酔剤、及び抗生物質などの、１つ以上の付加的な活性剤を含んでなり得ることが理解されよう。
【０１１２】
本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様による化合物を作製するための方法であって、以下の工程：
（ａ）ｐ−ニトロフェニルカルボネートの合成；
（ｂ）ｐ−ニトロフェニルカルボネートのピペラジンをアルキル化して、ピペラジンカルボキシレートを生成すること；
（ｃ）ピペラジンカルボキシレートのペプチドカップリング；及び
（ｄ）工程（ｃ）の生成物のカルバメート脱保護、
を含んでなる、該方法を提供する。
【０１１３】
１つの実施形態では、方法はさらに、工程（ｄ）の生成物をアクリルアミド誘導体化する工程（ｅ）を含んでなる。
【０１１４】
別の実施形態では、方法はさらに、工程（ｄ）の生成物をアセチル化する工程（ｅ）を含んでなる。
【０１１５】
別の実施形態では、方法はさらに、工程（ｄ）の生成物のジアルキルスルホニウム塩を生成する工程（ｅ）を含んでなる。
【０１１６】
別の実施形態では、方法はさらに、工程（ｄ）の生成物のビニルスルホンアミドを生成する工程（ｅ）を含んでなる。
【０１１７】
本発明の化合物を生成するための適当な合成経路のさらなる詳細は、実施例１に提供される。
【０１１８】
本発明の第４の態様は、医薬において使用するための本発明の第１の態様による化合物を提供する。
【０１１９】
本発明の第５の態様は、トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いた治療に反応性である疾患又は症状の、治療又は予防において使用するための、本発明の第１の態様による化合物を提供する。
【０１２０】
例えば、疾患又は症状は、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）の阻害剤を用いた治療に反応性であり得る。
【０１２１】
１つの実施形態では、疾患又は症状は、血管新生阻害剤を用いた治療に反応性である。それ故、本発明の化合物は、血管新生、特に病的血管新生（即ち、疾患又は障害に関連した新生血管新生；Ｃｈｕｎｇ  ＆  Ｆｅｒｒｅｒａ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．、２０１１年、第２７巻、ｐ．５６３−５８４参照；この開示は参考として本明細書に援用される）を阻害するべく使用され得る。
【０１２２】
「血管新生を阻害する」により、本発明者らは、化合物の投与がインビボの新しい血管の形成を、少なくとも部分的に低減できることを意味する。したがって、化合物はインビボの血管新生を、化合物の不在下での血管新生レベルに比較して少なくとも１０％まで、例えば少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上まで阻害し得る。阻害が、化合物の反復された（即ち慢性的な）投与を必要とし得ることが理解されよう。
【０１２３】
さらなる実施形態においては、疾患又は症状は、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される。
【０１２４】
例えば、疾患又は症状は、線維症（嚢胞性線維症など）であり得る。
【０１２５】
或いはまた、疾患又は症状は、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）であり得る。
【０１２６】
さらなる別の実施形態では、疾患又は症状は、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）であり得る。
【０１２７】
１つの実施形態では、疾患又は症状は、病的血管新生に関連する。「病的血管新生に関連した疾患又は症状」により、本発明者らは、血管新生の部分的又は完全な阻害が患者に薬効を提供するようにする（例えば、１つ以上の症状を軽減する、及び／又は、疾患若しくは症状の進行を遅くする若しくは防止する）異常な、或いはその他の望ましくない血管新生が起こる疾患又は症状を意味する。
【０１２８】
例えば、疾患又は症状は、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼の血管新生、リウマチ様関節炎、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、並びに腫瘍増殖及び転移からなる群より選択され得る。
【０１２９】
１つの実施形態では、疾患又は症状は癌であり得る。
【０１３０】
例えば、癌は、固形腫瘍（前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膀胱癌、脳／ＣＮＳ癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭部／頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、及び肉腫など）に関連し得る。
【０１３１】
さらなる実施形態では、疾患又は症状は、網膜及び／又は脈絡膜の疾患又は障害などの、眼性のものである。
【０１３２】
したがって、疾患又は症状は網膜症であり得る。
【０１３３】
例えば、疾患又は症状は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、鎌状赤血球網膜症、分枝及び中心網膜静脈閉塞症、及び網膜外傷からなる群より選択され得る。
【０１３４】
或いはまた、疾患又は症状は、慢性炎症又は感染症（例えば、血管形成を生じる結果となる眼表面のＨＳＶ感染）、角膜瘢痕、損傷修復、翼状片、及び血管新生緑内障（即ち、光彩上及び前房隅角内への血管増殖；ｒｏｂｅｏｓｉｓ  ｉｒｉｄｉｓ）からなる群より選択され得る。
【０１３５】
さらなる実施形態では、疾患又は症状は、因子ＸＩＩＩの阻害剤による治療に対し反応性であり得る。例えば、疾患又は症状は、フィブリンクロットの形成に関連づけられ得る。
【０１３６】
関連する本発明の第５の態様は、トランスグルタミナーゼ（組織トランスグルタミナーゼ又は因子ＸＩＩＩなど）の阻害剤による治療に反応性である疾患又は症状の、治療又は予防のための医薬品の調製における、本発明の第１の態様による化合物の使用を提供する。
【０１３７】
それに対し化合物が使用され得る適当な疾患及び症状は、本発明の第４の態様に関連して上記に定義されている。
【０１３８】
例えば、疾患又は症状は、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択され得る。
【０１３９】
関連する本発明の第６の態様は、トランスグルタミナーゼ阻害剤による治療を必要とする患者の治療方法であって、本発明の第１の態様による化合物、又は本発明の第２の態様による医薬製剤を前記患者に投与することを含んでなる、該方法を提供する。
【０１４０】
化合物が、トランスグルタミナーゼ活性を（少なくとも部分的に）阻害するための治療上有効な量で投与されるべきであることが理解されよう。本明細書で使用されるとき、「治療上有効な量」又は「有効な量」又は「治療上有効」とは、所与の症状及び投与レジメンに関し、治療効果（トランスグルタミナーゼ活性の阻害による）を提供する量を指す。これは、必要な添加剤及び希釈剤、即ち担体又は投与ビヒクル、と組合せて、所望の治療効果を提供するべく計算された、本発明の化合物の所定の量である。さらに、患者の活性、機能、及び応答における、臨床上有意な欠陥を、低減及び最も好ましくは防止するために充分な量を意味することが意図される。或いはまた、治療上有効な量は、臨床上有意な症状の改善を患者において引き起こすのに充分な量である。当業者には理解される通り、化合物の量は、その比活性に応じて変化し得る。適当な投薬量は、必要な希釈剤と組合せて所望の治療効果を生じるべく計算された、活性組成物の所定の量を含有し得る。本発明の組成物の製造のための方法及び使用において、治療上有効な量の活性成分が提供される。治療上有効な量は、通常の技術の医学及び獣医学の従事者により、年齢、体重、性別、症状、合併症、他の疾患などといった患者の特徴に基づき、当該技術分野において周知の通り決定され得る。
【０１４１】
化合物がそれに使用され得る適当な疾患及び症状は、本発明の第４の態様に関連して上記に特定されている。
【０１４２】
好ましくは、本発明の第１の態様による化合物、又は本発明の第２の態様による医薬製剤は、ｔＴＧａｓｅ媒介タンパク質修飾（即ち、架橋）を、少なくとも部分的に阻害するのに充分な量で投与される。さらに好ましくは、化合物又は製剤は、ｔＴＧａｓｅ媒介タンパク質架橋を、少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％まで阻害するために充分な量で投与される。最も好ましくは、化合物又は製剤は、ｔＴＧａｓｅ媒介タンパク質架橋を完全に阻害するのに充分な量で投与される。
【０１４３】
ＴＧａｓｅ媒介タンパク質修飾は、当業者に周知の方法により測定され得る。例えば、体液中のイソジペプチドε（γ−グルタミル）リジンの検出は、このタンパク質の架橋を包含する疾患における、架橋頻度の間接的な測定として使用され得る。それ故、体液中のイソジペプチドの減少は、低減されたタンパク質架橋の間接的な測定を提供する（Ｎｅｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００２年、第１４巻、ｐ．１８３参照）。
【０１４４】
別法として、組織生検を行い、そして例えば、材料をタンパク質分解消化した後イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣにより（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＆  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８４年、第５８巻、ｐ．３７−４９）、又は生検切片を染色し、かつ免疫組織化学によって分析することにより（Ｓｋｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００１年、第８１巻、ｐ．７０５−７１６）分析され得る。
【０１４５】
さらなる実施形態では、化合物又は製剤は、血管新生を少なくとも部分的に阻害するのに充分な量で投与される。
【０１４６】
例えば、患者は、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される疾患又は症状をもつか、又はそれらを発症するリスクにあり得る。
【０１４７】
当業者には、治療が予防的及び／又は治療的であり得ることが理解されよう。例えば、本発明の化合物及び製剤は、治療される患者における疾患／障害の開始を、遅らせるか又は防止するべく使用され得る。別法として、又は加えて、本発明の化合物及び製剤は、治療される患者における疾患／障害の症状を、低減するか又は根絶するべく使用され得る。
【０１４８】
当業者にはさらに、本発明の第１及び第２の態様の化合物又は製剤が、それぞれ当該技術分野において既知の又は開発された、任意の経路により投与され得ることが理解されよう。例えば、化合物又は製剤は、非経口的注射（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、経口的、又は局所的に投与され得る。
【０１４９】
１つの実施形態では、化合物又は製剤は、全身的に、例えば静脈内へ投与される。或いはまた、化合物又は製剤は、局所的に、例えば、ＴＧａｓｅ媒介タンパク質修飾がそこで阻害されるべき標的部位に又はその付近に投与される。
【０１５０】
本発明による化合物又は製剤を用いた治療は、単回投与又は一定期間にわたる複数回投与から構成できる。有利には、化合物又は製剤は反復投与される。
【０１５１】
本発明の化合物又は製剤はまた、化合物又は製剤を必要な部位、例えば固形腫瘍の近辺へ直接放出する、外科的に移植された装置により投与され得る。
【０１５２】
当業者には、本発明の化合物が任意の哺乳類の治療に使用され得ることが理解されよう。好ましくは、患者はヒトである。或いはまた、患者はイヌ、ネコ、ウマ、又は他の家畜若しくは農耕用哺乳類であり得る。
【０１５３】
本発明のさらなる態様は、移植臓器の拒絶反応を防止又は処置するための方法であって、該臓器を本発明の第１の態様の化合物、又は本発明の第２の態様の製剤と接触させることからなる、該方法を提供する。それ故、本発明は、移植臓器の拒絶反応を防止又は処置するための医薬の調製における、本発明の第１の態様による化合物の使用を提供する。
【０１５４】
１つの実施形態では、臓器は心臓、肺、腎臓、又は肝臓である。
【０１５５】
したがって、臓器は腎臓であり得る。移植されるべき腎臓は、しばしば、組織トランスグルタミナーゼ及び場合によっては別のトランスグルタミナーゼの、多少のアップレギュレーションを示す。さらに、移植後に拒絶される腎臓は、しばしば過剰の瘢痕化と、トランスグルタミナーゼ活性及び架橋のアップレギュレーションとを示す（Ａｂｏ−Ｚｅｎａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００１年、第１２巻、ｐ．４４５４Ａ）。かかる組織変性及びそれに続く臓器拒絶は、腎臓（又は他の臓器）をトランスグルタミナーゼ阻害剤で処置することにより防止され得る。
【０１５６】
化合物又は製剤が、臓器移植の前、移植中、及び／又は移植後に送達され得ることが理解されよう。したがって、１つの実施形態では、臓器は移植前に、例えば、本発明の第１の態様による化合物を含有する溶液を用いた潅流及び／又は薬浴により処置される。
【０１５７】
別の実施形態では、臓器は、患者への移植中、及び／又は移植後に処置される。有利には、化合物又は製剤は、移植部位又はその付近に、例えば局所投与により送達される。
【０１５８】
本発明のいくつかの態様を具現化する、好ましい非限定的例が、以下の図面を参照して次に記載される。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】本発明の代表的なＴＧａｓｅ阻害剤化合物の、細胞内組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）活性に対する効果を示す図である。３つの試験化合物は、アクリルアミドベースのＲ３「弾頭基」を含んでなり（１−１５５、１−１８０、及び２−１６）、３つの試験化合物はスルホンアミドベースのＲ３「弾頭基」を含んでなる（１−１５９、１−１７８、及び２−１８）。
【実施例】
【０１６０】
実施例１−本発明の代表的な化合物の合成
分析方法
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、ＩＤ５  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲアクセサリを具備したＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ５  ＦＴ−ＩＲ赤外分光光度計で記録した。シグナル強度を以下のように略記した：弱い（ｗ）、中程度（ｍ）、及び強い（ｓ）。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ２５０（それぞれ２５０．１３１ＭＨｚ及び６２．８９５ＭＨｚで）により、ＣＤＣｌ３及びＤＭＳＯ中で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で記録され、結合定数はヘルツ［Ｈｚ］の単位で記録される。多重度は、以下の通り略記した：一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｐ）、六重線（ｓｘ）、七重線（ｓｐ）、見かけ上の一重線（ａｓ）、見かけ上の二重線（ａｄ）、見かけ上の三重線（ａｔ）。
【０１６２】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ−ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒを用いて記録した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬを用いて、ＥＰＳＲＣ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓｗａｎｓｅａ（英国）において記録した。
【０１６３】
融点は、Ｐｔ１００／ＲＴＤ温度センサを具備したＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｇａｌｅｎ−Ｈｏｔ  Ｓｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを用いて記録した。
【０１６４】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  ４０−７０ｎＭ（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で、窒素圧下で実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル  ６０  Ｆ２５４プレコートプレート上で行なった。可視化は、紫外線（λ＝２５４／３６５ｎｍ）を用いて、また必要に応じて過マンガン酸カリウムのエタノール溶液を用いて行なった。
【０１６５】
合成経路の概要
（ａ）カルバメート中間体合成のための一般的スキーム
【０１６６】
【化１１】
2015533154.tif 000013
【０１６７】
（ｂ）アミン前駆体合成のための一般的スキーム
【０１６８】
【化１２】
2015533154.tif 000014
【０１６９】
（ｃ）最終誘導体の合成のための一般的スキーム
【０１７０】
【化１３】
2015533154.tif 000015
【０１７１】
（ｄ）最終誘導体の合成
【０１７２】
【化１４】
2015533154.tif 000016
【０１７３】
ｐ−ニトロフェニル−カルボネート合成のための一般的な方法（Ａ）
窒素雰囲気下で、Ｎ−メチルモルホリン（１．６当量）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の対応するアルコール（１当量、３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。混合物を０℃に冷却し、続いてＤＣＭ（５ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１．５当量）の溶液を徐々に添加し、混合物を０℃で、出発材料が完全に消費されるまで（通常１−２時間）激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、次に炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させた。
【０１７４】
（ａ）メチル４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］ベンゾエート（１ｂ）
【０１７５】
【化１５】
2015533154.tif 000017
【０１７６】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、メタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下に乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した。C16H13NO7; 収率 88%; 白色固体; m.p. 95-96°C; M = 331.28 g/mol; IR (ATR):  ν =  1763 (s), 1706 (s), 1527 (s), 1448 (m), 1430 (m), 1281 (m), 1208 (m-s), 980 (m), 853 (m-s), 753 (s) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J =9.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.7 (Cq), 155.5 (Cq), 152.5 (Cq), 145.6 (Cq), 139.2 (Cq), 130.8 (Cq), 130.2 (2CH), 128.2 (2CH), 125.5 (2CH), 121.9 (2CH), 70.2 (CH2), 52.4 (CH3); MS: m/z = 354 [M + Na]+;
【０１７７】
（ｂ）２−ナフチルメチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（１ｃ）
【０１７８】
【化１６】
2015533154.tif 000018
【０１７９】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、メタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下に乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した。C18H13NO5; 収率67%;白色固体; m.p. 151-152 °C; M = 323.30 g/mol; ; IR (ATR):  ν = 1748 (s), 1524 (m), 1351 (m), 1263 (s), 1214 (s), 953 (m), 859 (m), 750 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.24 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 4H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 5.47 (s, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 155.7 (Cq), 152.6 (Cq), 145.5 (Cq), 133.6 (Cq), 133.2 (Cq), 131.7 (Cq), 128.9 (CH), 128.3 (CH), 128.3 (CH), 127.9 (CH), 126.9 (CH), 126.7 (CH), 126.0 (CH), 125.4 (2CH), 121.9 (2CH), 71.3 (CH2); MS: m/z = 346 [M + Na]+;
【０１８０】
（ｃ）メチル６−［（４−ニトロフェニル）カルボニルオキシメチル］ナフタレン−２−カルボキシレート（１ｄ）
【０１８１】
【化１７】
2015533154.tif 000019
【０１８２】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。C20H15NO7;白色固体; 収率 88%; M = 381.34 g/mol; IR (ATR):  ν =  1754 (s), 1715 (s), 1515 (s), 1384 (m), 1254 (m), 1208 (m-s), 853 (m-s), 750 (w) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (as, 1H), 7.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J =8.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.00 (s, 3H);  13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.2 (Cq), 155.6 (Cq), 152.6 (Cq), 145.6 (Cq), 135.4 (Cq), 134.3 (Cq), 132.6 (Cq), 131.0 (CH), 130.3 (CH), 128.5 (CH), 128.4 (Cq), 127.8 (CH), 126.6 (CH), 126.1 (CH), 125.5 (2CH), 121.9 (2CH), 70.9 (CH2), 52.5 (CH3); MS: m/z = 404 [M + Na]+;
【０１８３】
（ｄ）１−アダマンチルメチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（１ｆ）
【０１８４】
【化１８】
2015533154.tif 000020
【０１８５】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、メタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下に乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した。C18H21NO5; 収率82 %;白色固体; m.p. 102-103 °C; M = 331.36 g/mol; IR (ATR): ν = 2913 (m), 2847 (m), 1748 (s), 1518 (s), 1342 (m-s), 1266 (m-s), 1217 (s), 856 (m), 762 (w), 729 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.25 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 6H), 1.61 (d, J = 2.6 Hz, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 155.9 (Cq), 152.9 (Cq), 145.4 (Cq), 125.4 (2CH), 121.9 (2CH), 79.1 (CH2), 39.0 (3CH2), 36.9 (3CH2), 33.5 (Cq), 28.0 (3CH); MS: m/z = 354 [M + Na]+;
【０１８６】
（ｅ）２−（１−アダマンチル）エチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（１ｇ））
【０１８７】
【化１９】
2015533154.tif 000021
【０１８８】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、メタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、さらに減圧下に乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した。C19H23NO5; 収率81%;白色固体; m.p. 94-95 °C; M = 345.39 g/mol; IR (ATR):  ν = 2898 (m), 2841 (w), 1757 (s), 1527 (s), 1342 (s), 1260 (s), 1205 (s), 950 (m), 856 (s), 668 (m)  cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ8.31-8.35 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (as, 3H), 1.75-1.62 (m, 6H), 1.59-1.53 (m, 8H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ155.7 (Cq), 152.6 (Cq), 145.4 (Cq), 125.4 (2CH), 121.9 (2CH), 66.4 (CH2), 42.5 (3CH2), 42.3 (CH2), 37.0 (3CH2), 31.8 (Cq), 28.6 (3CH); MS: m/z = 368 [M + Na]+;
【０１８９】
ピペラジンアルキル化工程のための一般的な方法（Ｂ）
不活性雰囲気下及び０℃において、先に得られたカルボネート（１当量、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のピペラジン（２当量）及びＴＥＡ（５当量）の溶液に添加した。混合物を室温に戻させ、一晩激しく撹拌した。出発材料が完全に消費された後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、塩化ナトリウム（飽和水溶液、３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。
【０１９０】
（ａ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｂ）
【０１９１】
【化２０】
2015533154.tif 000022
【０１９２】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）によりさらに精製して、最終誘導体を誘導した。C14H18N2O4; 収率64%;淡黄色固体; m.p. 69-70 °C; M = 278.30 g/mol; IR (ATR):  ν = 3338 (w), 2950 (w), 1709 (s), 1687 (s), 1433 (s), 1423 (s), 1405 (s), 1275 (s), 1226 (s), 1129 (s), 1105 (s), 798 (m), 762 (s), 750 (s) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.86 (s, 1H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.9 (Cq), 155.2 (Cq), 142.0 (Cq), 130.0 (2CH), 129.9 (Cq), 127.5 (2CH), 66.5 (CH2), 52.3 (CH3), 45.9 (2CH2), 45.1 (2CH2); MS: m/z = 279 [M + H]+;
【０１９３】
（ｂ）２−ナフチルメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｃ）
【０１９４】
【化２１】
2015533154.tif 000023
【０１９５】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）によりさらに精製して、最終誘導体を誘導した。C16H18N2O2; 収率92%;白色固体; m.p. 44-45°C; M = 270.33 g/mol; IR (ATR):  ν=  3259 (w), 2913 (w), 1681 (s), 1442 (m), 1417 (m), 1229 (s), 1129 (m), 1111 (m), 1084 (m), 744 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ7.85-7.81 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.82 (as, 4H), 2.25 (s, 1H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ155.4 (Cq), 134.2 (Cq), 133.3 (Cq), 133.2 (Cq), 128.4 (CH), 128.1 (CH), 127.8 (CH), 127.1 (CH), 126.3 (CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 67.7 (CH2), 45.8 (2CH2), 44.8 (2CH2); MS: m/z = 271 [M + H]+;
【０１９６】
（ｃ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｄ）
【０１９７】
【化２２】
2015533154.tif 000024
【０１９８】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）によりさらに精製して、最終誘導体を誘導した。C18H20N2O4; 収率 85%; 白色固体; m.p. 94-95 °C; M = 328.36 g/mol; IR (ATR):  ν = 3320 (w), 2950 (w), 1712 (m), 1681 (s), 1433 (m), 1287 (m), 1226 (m), 1193 (m), 1120 (m), 1075 (m), 756 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.85 (at, J = 4.6 Hz, 4H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.3 (Cq), 155.3 (Cq), 137.0 (Cq), 135.5 (Cq), 132.3 (Cq), 130.9 (CH), 129.9 (CH), 128.4 (CH), 127.8 (Cq), 126.6 (CH), 126.5 (CH), 125.8 (CH), 67.1 (CH2), 52.4 (CH3), 46.0 (2CH2), 45.1 (2CH2); MS: m/z = 329 [M + H]+ and 351 [M + Na]+;
【０１９９】
（ｄ）１−アダマンチルメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｆ）
【０２００】
【化２３】
2015533154.tif 000025
【０２０１】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、その後、さらに精製することなく使用した。C16H26N2O2; 収率 62%;淡黄色固体; M = 278.39 g/mol; IR (ATR): ν = 2883 (m-s), 2841 (m), 1678 (s), 1427 (s), 1232 (s), 1120 (m), 765 (m) cm-1;  1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.13 (s, 1H), 1.96 (as, 3H), 1.73-1.60 (m, 6H), 1.51 (d, J = 2.5 Hz, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 155.9 (Cq), 75.2 (CH2), 46.0 (2CH2), 44.9 (2CH2), 39.5 (3CH2), 37.1 (3CH2), 33.6 (Cq), 28.2 (3CH); MS: m/z = 279 [M + H]+;
【０２０２】
（ｅ）２−（１−アダマンチル）エチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ）
【０２０３】
【化２４】
2015533154.tif 000026
【０２０４】
一般的なプロトコールに従って得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）によりさらに精製して、最終誘導体を誘導した。C17H28N2O2; 収率77%; 淡黄色の油、静置して淡黄色の固体へ; m.p. 56-57 °C; M = 292.42 g/mol; IR (ATR):  ν = 2895 (s), 2837 (m), 1687 (s), 1436 (s), 1232 (s), 1120 (s), 1087 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.93 (as, 3H), 1.71-1.58 (m, 6H), 1.52-1.51 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 155.8 (Cq), 61.9 (CH2), 46.0 (2CH2), 44.9 (2CH2), 43.0 (CH2), 42.7 (3CH2), 37.2 (3CH2), 31.9 (Cq), 28.7 (3CH); MS: m/z = 293 [M + H]+;
【０２０５】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−カルバメート（２ｈ）
【０２０６】
【化２５】
2015533154.tif 000027
【０２０７】
カップリング化合物は、先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製して、標題の誘導体を得た。C23H32N4O5S; 収率 89%;淡黄色固体; m.p. 176-177 °C; M = 476.59 g/mol; IR (ATR):  ν =  3287 (w), 2977 (w), 1703 (m), 1642 (s), 1339 (m), 1232 (m), 1160 (s), 1141 (s), 932 (m), 798 (s), 710 (m), 616 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6 Hz, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.36 (as, 1H), 3.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 4H), 2.88 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.0 (Cq), 155.8 (Cq), 152.0 (Cq), 132.2 (Cq), 131.3 (CH), 131.0 (CH), 130.4 (Cq), 130.2 (Cq), 128.5 (CH), 123.3 (CH), 119.4 (CH), 115.5 (CH), 79.9 (Cq), 45.6 (CH2), 45.5 (2CH3), 45.4 (CH2), 44.2 (CH2), 42.2 (CH2), 41.6 (CH2), 28.4 (3CH3); MS: m/z = 499 [M + Na]+; 
【０２０８】
ペプチドカップリング工程のための一般的な方法（Ｃ）
不活性雰囲気下及び室温において、先に得られたピペラジンン（１．８５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（ＤＣＭ、１５ｍｌ）中の溶液に、連続的に：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７ｍｍｏｌ、０．２当量）、対応するＢｏｃ−保護アミノ酸（１．８ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ−メチルモルホリン（５．５５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１２時間の撹拌後、反応混合物をＤＣＭ７５ｍｌの添加により希釈し、クエン酸で（１０％水溶液、３ｘ５０ｍｌ）、次にブラインで洗浄した。続いて有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下に溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のカップリング生成物を得た。
【０２０９】
（ａ）ベンジル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ａ）
【０２１０】
【化２６】
2015533154.tif 000028
【０２１１】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ５／５）により精製した。C19H27N3O5; 収率95%;白色固体; m.p. 66-67 °C; M = 377.43 g/mol; IR (ATR):  ν = 3329 (w), 2971 (w), 1691 (s), 1627 (m), 1527 (m), 1420 (m), 1223 (s), 1153 (m), 756 (m), 695 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.48 (as, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.96 (d, J =4.4 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 3.45-3.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.2 (Cq), 155.9 (Cq), 155.2 (Cq), 136.4 (Cq), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 79.9 (Cq), 67.7 (CH2), 44.3 (CH2), 43.7 (CH2), 43.6 (CH2), 42.4 (CH2), 41.8 (CH2), 28.5 (3CH3); MS: m/z = 400 [M + Na]+
【０２１２】
（ｂ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｂ）
【０２１３】
【化２７】
2015533154.tif 000029
【０２１４】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ５／５）により精製した。C21H29N3O7; 収率 80%;白色固体; m.p. 90-91 °C;  M = 435.47 g/mol; IR (ATR): ν = 2977 (w), 1703 (s), 1651 (s), 1430 (m), 1278 (m), 1223 (m), 1160 (m), 1105 (m), 1017 (m), 756 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 (as, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ167.3 (Cq), 166.8 (Cq), 154.9 (Cq), 141.4 (2Cq), 130.1 (Cq), 130.0 (2CH), 127.7 (2CH), 80.0 (Cq), 67.0 (CH2), 52.3 (CH3), 44.3 (CH2), 43.7 (2CH2), 42.4 (CH2), 41.8 (CH2), 28.5 (3CH3); MS: m/z = 458 [M + Na]+;
【０２１５】
（ｃ）２−ナフチルメチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｃ）
【０２１６】
【化２８】
2015533154.tif 000030
【０２１７】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ５／５）により精製した。C23H29N3O5; 収率91%;白色固体; m.p. 41-42°C; M = 427.49 g/mol; IR (ATR):  ν = 3332 (w), 2971 (w), 1697 (s), 1645 (s), 1460 (m), 1427 (s), 1214 (s), 1160 (m), 1117 (w), 1017 (w), 747 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 3H), 5.48 (as, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.56-3.50 (4H), 3.42-3.33 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.3 (Cq), 155.9 (Cq), 155.2 (Cq), 133.8 (Cq), 133.3 (Cq), 133.3 (Cq), 128.6 (CH), 128.1 (CH), 127.9 (CH), 127.5 (CH), 126.5 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 79.9 (Cq), 67.9 (CH2), 44.3 (CH2), 43.7 (2CH2), 42.4 (CH2), 41.8 (CH2), 28.5 (3CH3); MS: m/z = 450 [M + Na]+; 
【０２１８】
（ｄ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｄ）
【０２１９】
【化２９】
2015533154.tif 000031
【０２２０】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５／５）により精製した。C25H31N3O7; 収率97%;白色固体; m.p. 43-44 °C; M = 485.53 g/mol; IR (ATR):  ν = 3350 (w), 2974 (w), 1697 (s), 1651 (s), 1460 (m), 1423 (s), 1366 (m), 1284 (m), 1220 (m-s), 1163 (m), 762 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.33 (s, CH2), 3.99-3.98 (m, 5H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.41-3.36 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.3 (Cq), 155.1 (Cq), 136.4 (Cq), 135. (Cq), 132.3 (Cq), 130.9 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (Cq), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 80.0 (Cq), 67.6 (CH2), 52.4 (CH3), 44.3 (CH2), 43.8 (CH2), 43.7 (CH2), 42.4 (CH2), 41.8 (CH2), 28.5 (3CH3); MS: m/z = 508 [M + Na]+;
【０２２１】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（３ｅ）
【０２２２】
【化３０】
2015533154.tif 000032
【０２２３】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５／５）により精製して、所望の誘導体を誘導した。C22H35N3O4;収率78 %;白色固体; m.p. 187-188 °C; M = 405.53 g/mol; IR (ATR):  ν = 3423 (w), 2904 (m), 1712 (s), 1642 (s), 1615 (s), 1442 (m-s), 1399 (m), 1153 (m), 1008 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.8Hz, 2H), 3.65-3.49 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 4H), 1.97 (as, 3H), 1.90 (as, 6H), 1.73-1.63 (m, 6H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 174.6 (Cq), 167.6 (Cq), 155.8 (Cq), 77.9 (Cq), 44.6 (2CH2), 44.1 (CH2), 41.7 (2CH2), 40.9 (Cq), 28.4 (3CH2), 36.0 (3CH2), 28.2 (3CH), 27.9 (3CH3); MS: m/z = 428 [M + Na]+;
【０２２４】
（ｆ）１−アダマンチルメチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｆ）
【０２２５】
【化３１】
2015533154.tif 000033
【０２２６】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５／５）により精製した。C23H37N3O5; 収率78%;白色固体; m.p. 156-157 °C; M = 435.56 g/mol; IR (ATR):  ν = 3405 (w), 2907 (m), 1712 (s), 1678 (s), 1639 (s), 1475 (m-s), 1430 (s), 1229 (m-s), 1163 (m-s) cm-1;  1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.48 (as, 1H), 3.97 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 2H), 1.99 (as, 3H), 1.76-1.62 (m, 6H), 1.53 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H);  13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.3 (Cq), 155.9 (Cq), 155.7 (Cq), 79.9 (Cq), 75.6 (CH2), 44.3 (CH2), 43.7 (CH2), 43.6 (CH2), 42.4 (CH2), 41.9 (CH2), 39.5 (3CH2), 37.1 (3CH2), 33.6 (Cq), 28.5 (3CH3), 28.1 (3CH); MS: m/z = 458 [M + Na]+;
【０２２７】
（ｇ）２−（１−アダマンチル）エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ）
【０２２８】
【化３２】
2015533154.tif 000034
【０２２９】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５／５）により精製した。C24H39N3O5; 収率 78%;白色固体; m.p. 167-168 °C; M = 449.58 g/mol; IR (ATR):  ν = 3362 (w), 2898 (m), 2844 (w), 1706 (m-s), 1687 (m-s), 1645 (s), 1463 (m), 1427 (m-s), 1217 (s), 1156 (m), 1123 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.48 (as, 1H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 2H), 1.93 (as, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H), 1.51 (d,J = 2.5 Hz, 6H), 1.43-1.39 (m, 11H);  13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.2 (Cq), 155.9 (Cq), 155.5 (Cq), 79.9 (Cq), 62.5 (CH2), 44.3 (CH2), 43.6 (CH2), 43.5 (CH2), 42.9 (CH2), 42.7 (3CH2), 42.4 (CH2), 41.9 (CH2), 37.1 (3CH2), 31.9 (Cq), 28.7 (3CH), 28.5 (3CH3); MS: m/z = 472 [M + Na]+;
【０２３０】
（ｈ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｉ）
【０２３１】
【化３３】
2015533154.tif 000035
【０２３２】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C20H29N3O5;無色の粘性油; 収率90%; M = 391.46 g/mol; IR (ATR):  ν = 2980 (w), 1700 (s), 1645 (s), 1423 (m), 1217 (m), 1160 (m), 1014 (m), 765 (w), 695 (w) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 5H), 5.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74-3.39 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d,J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.6 (Cq), 155.2 (2Cq), 136.4 (Cq), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 79.9 (Cq), 67.7 (CH2), 46.2 (CH), 45.3 (CH2), 44.0 (CH2), 43.7 (CH2), 42.0 (CH2), 28.5 (3CH3), 19.3 (CH3); MS: m/z = 414 [M + Na]+; 
【０２３３】
（ｉ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｊ）
【０２３４】
【化３４】
2015533154.tif 000036
【０２３５】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、その後、さらに精製することなく使用した。C20H29N3O5; 無色の粘性油; 収率 90%; M = 391.46 g/mol; IR (ATR):  ν = 2974 (w), 1694 (s), 1639 (s), 1433 (m), 1220 (m), 1163 (m), 1014 (m), 762 (w), 698 (w) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.39 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d,J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 184.8 (Cq), 171.6 (Cq), 155.2 (2Cq), 136.4 (Cq), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 79.9 (Cq), 67.7 (CH2), 46.2 (CH), 45.3 (CH2), 44.0 (CH2), 43.7 (CH2), 42.0 (CH2), 28.5 (3CH3), 19.5 (CH3); MS: m/z = 414 [M + Na]+;
【０２３６】
（ｊ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｋ）
【０２３７】
【化３５】
2015533154.tif 000037
【０２３８】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C26H33N3O5;無色の粘性油; 収率97%; M = 467.56 g/mol; IR (ATR):  ν = 3314 (w), 2968 (w), 1700 (s), 1636 (s), 1423 (m), 1220 (m-s), 1163 (m-s), 1011 (w-m), 750 (w), 698 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.17 (m, 10H), 5.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.60-3.14 (m, 6H), 3.06-2.87 (m, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 170.6 (Cq), 155.2 (Cq), 155.1 (Cq), 136.5 (Cq), 136.4 (Cq), 129.7 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.3 (CH), 80.1 (Cq), 67.6 (CH2), 51.1 (CH), 45.4 (CH2), 43.4 (CH2), 43.4 (CH2), 41.8 (CH2), 40.6 (CH2), 28.5 (3CH3); MS: m/z = 490 [M + Na]+;
【０２３９】
（ｋ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｌ）
【０２４０】
【化３６】
2015533154.tif 000038
【０２４１】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C26H33N3O5;無色の粘性油; 収率97%; M = 467.56 g/mol; IR (ATR):  ν = 2971 (w), 1700 (s), 1633 (s), 1420 (m), 1220 (s), 1163 (s), 1011 (m), 695 (s) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.17 (m, 10H), 5.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 3H), 3.33-3.14 (m, 3H), 3.06-2.87 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 170.6 (Cq), 155.2 (Cq), 155.1 (Cq), 136.5 (Cq), 136.4 (Cq), 129.7 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.3 (CH), 80.1 (Cq), 67.6 (CH2), 51.1 (CH), 45.4 (CH2), 43.4 (2CH2), 41.8 (CH2), 40.6 (CH2), 28.5 (3CH3); MS: m/z = 490 [M + Na]+;
【０２４２】
カルバメート脱保護工程のための一般的なプロトコール（Ｄ）
既に得られたカルバメート（１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、室温で過剰のトリフルオロ酢酸（９．６ｍｍｏｌ、８当量）と、出発材料が完全に消費されるまで（一般に３時間）反応させた。反応の終わりに、混合物をＤＣＭ（３５ｍｌ）で希釈し、塩化水素（０．５Ｍ水溶液、３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性層のｐＨを炭酸カリウム（飽和溶液）の添加により９−１０に調整し、次いでＤＣＭ（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られたアミンを何ら別に精製することなくさらに使用した。
【０２４３】
（ａ）ベンジル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ａ）
【０２４４】
【化３７】
2015533154.tif 000039
【０２４５】
C14H19N3O3; 収率 82%;白色固体; m.p. 52-53 °C;  M = 277.32 g/mol; IR (ATR):  ν = 3526 (w), 2901 (w), 1678 (s), 1642 (s), 1420 (m-s), 1363 (w), 1281 (w), 1229 (s), 1123 (m-s) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 1.80 (s, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.5 (Cq), 155.2 (Cq), 136.4 (Cq), 128.6 (2CH), 128.3 (CH), 128.1 (2CH), 67.6 (CH2), 44.1 (CH2), 43.7 (2CH2), 43.4 (CH2), 41.8 (CH2); MS: m/z = 278 [M + H]+;
【０２４６】
（ｂ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｂ）
【０２４７】
【化３８】
2015533154.tif 000040
【０２４８】
C16H21N3O5; 収率 88%;淡黄色固体; m.p. 94-95 °C; M = 335.36 g/mol; IR (ATR):  ν = 3520 (w), 3350 (w), 2904 (w), 1715 (s), 1691 (s), 1624 (m-s), 1448 (m-s), 1430 (s), 1275 (s), 1226 (s), 1111 (s), 1065 (m), 759 (s) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 1.62 (s, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ171.6 (Cq), 166.8 (Cq), 155.0 (Cq), 141.5 (Cq), 130.1 (Cq), 130.0 (2CH), 127.7 (2CH), 66.9 (CH2), 52.3 (CH3), 44.1 (CH2), 43.8 (2CH2), 43.5 (CH2), 41.8 (CH2); MS: m/z = 336 [M + H]+;
【０２４９】
（ｃ）２−ナフチルメチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｃ）
【０２５０】
【化３９】
2015533154.tif 000041
【０２５１】
C18H21N3O3; 収率 61%;白色固体; m.p. 109-110°C; M = 327.38 g/mol; IR (ATR):  ν = 3526 (w), 3350 (w), 2907 (w), 1691 (s), 1618 (s), 1445 (m), 1433 (s), 1281 (m-s), 1220 (s), 804 (s), 735 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 1.64 (s, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.6 (Cq), 133.8 (Cq), 133.3 (Cq), 128.6 (CH), 128.1 (CH), 127.9 (CH), 127.4 (CH), 126.5 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 67.9 (CH2), 44.1 (CH2), 43.8 (2CH2), 43.5 (CH2), 41.9 (CH2); MS: m/z = 328 [M + H]+;
【０２５２】
（ｄ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｄ）
【０２５３】
【化４０】
2015533154.tif 000042
【０２５４】
C20H23N3O5; 収率79%;淡黄色固体; m.p. 91-92 °C; M = 385.41 g/mol; IR (ATR):  ν = 2953 (w), 1718 (m), 1687 (s), 1639 (m), 1423 (m), 1281 (m), 1226 (m), 1196 (m), 1126 (m), 1075 (w), 759 (w-m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 1.60 (s, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.7 (Cq), 167.3 (Cq), 155.1 (Cq), 136.5 (Cq), 135.5 (Cq), 132.3 (Cq), 130.9 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (Cq), 126.9 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 67.5 (CH2), 52.4 (CH3), 44.1 (CH2), 43.8 (2CH2), 43.5 (CH2), 41.9 (CH2); MS: m/z = 386 [M + H]+;
【０２５５】
（ｅ）１−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−アミノエタノン（４ｅ）
【０２５６】
【化４１】
2015533154.tif 000043
【０２５７】
C17H27N3O2; 収率47 %;白色固体; m.p. 231-132 °C; M = 305.42 g/mol; IR (ATR):  ν = 2904 (m), 2844 (w), 1697 (w), 1606 (s), 1414 (m), 1226 (m), 1005 (m-s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ3.70-3.62 (m, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.04 (as, 3H), 1.98-1.97 (m, 6H), 1.77-1.66 (m, 6H), 1.60 (s, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 176.2 (Cq), 171.7 (Cq), 45.6 (CH2), 44.8 (CH2), 44.4 (CH2), 43.5 (CH2), 42.3 (CH2), 41.9 (Cq), 39.2 (3CH2), 36.7 (3CH2), 28.5 (3CH); MS: m/z = 306 [M + H]+;
【０２５８】
（ｆ）１−アダマンチルメチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｆ）
【０２５９】
【化４２】
2015533154.tif 000044
【０２６０】
C18H29N3O3; 収率60%;無色の粘性油; M = 335.44 g/mol; IR (ATR):  ν = 3384 (w), 2901 (m-s), 2847 (m), 1694 (s), 1627 (s), 1457 (m), 1423 (s), 1223 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 6H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.04 (as, 3H), 1.76-1.61 (m, 8H), 1.53 (d,J = 2.5 Hz, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.5 (Cq), 155.7 (Cq), 75.6 (CH2), 44.1 (CH2), 43.6 (2CH2), 43.4 (CH2), 41.9 (CH2), 39.5 (3CH2), 37.1 (3CH2), 33.6 (Cq), 28.1 (3CH); MS: m/z = 336 [M + H]+;
【０２６１】
（ｇ）２−（１−アダマンチル）エチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｇ）
【０２６２】
【化４３】
2015533154.tif 000045
【０２６３】
C19H31N3O3; 収率72%; 淡黄色の粘性油、静置して淡黄色固体へ; m.p. 58-59 °C; M = 349.47 g/mol; IR (ATR):  ν = 3375 (m), 2892 (s), 2844 (m), 1697 (s), 1639 (s), 1448 (m), 1417 (s), 1375 (m), 1220 (s), 1123 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 6H), 3.37-3.33 (m, 2H), 1.93 (as, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H), 1.51 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.1 (Cq), 155.5 (Cq), 62.4 (CH2), 44.2 (CH2), 43.6 (2CH2), 43.2 (CH2), 42.9 (CH2), 42.7 (3CH2), 41.9 (CH2), 37.1 (3CH2), 31.9 (Cq), 28.7 (3CH); MS: m/z = 350 [M + H]+;
【０２６４】
（ｈ）２−アミノ−１−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］エタノン（４ｈ）
【０２６５】
【化４４】
2015533154.tif 000046
【０２６６】
C18H24N4O3S; 収率95%;黄色固体; m.p. 82-83°C; M = 376.47 g/mol; IR (ATR):  ν = 3441 (w), 2932 (w), 1654 (m-s), 1636 (m-s), 1451 (m), 1342 (m), 1323 (m), 1156 (s), 1144 (s), 941 (m-s), 896 (m), 789 (s), 707 (s), 619 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 4H), 3.23-3.10 (m, 4H), 2.88 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.2 (Cq), 152.0 (Cq), 132.2 (Cq), 131.2 (CH), 130.9 (CH), 130.4 (Cq), 130.2 (Cq), 128.4 (CH), 123.3 (CH), 119.4 (CH), 115.5 (CH), 45.6 (CH2), 45.5 (2CH3), 45.5 (CH2), 44.0 (CH2), 43.2 (CH2), 41.6 (CH2); MS: m/z = 377 [M + H]+;
【０２６７】
（ｉ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｉ）
【０２６８】
【化４５】
2015533154.tif 000047
【０２６９】
C15H21N3O3;無色の粘性油; 収率41%; M = 291.35 g/mol; IR (ATR):  ν = 3372 (w), 2922 (w), 1694 (s), 1639 (s), 1466 (w), 1417 (m-s), 1223 (s), 1117 (m), 1072 (m), 1020 (m), 729 (m), 698 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ7.38-7.31 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.90-3.36 (m, 9H), 1.83 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 174.9 (Cq), 155.2 (Cq), 136.4 (Cq), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.7 (CH2), 47.1 (CH), 45.0 (CH2), 44.0 (CH2), 43.8 (CH2), 42.0 (CH2), 21.7 (CH3); MS: m/z = 292 [M + H]+;
【０２７０】
（ｊ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４Ｊ）
【０２７１】
【化４６】
2015533154.tif 000048
【０２７２】
C15H21N3O3; 無色の粘性油、静置して白色固体へ; m.p.: 53-54 °C; 収率 35%; M = 291.35 g/mol; IR (ATR):  ν = 2965 (w), 1697 (s), 1633 (s), 1420 (s), 1366 (m), 1223 (s), 1129 (m-s), 984 (m), 886 (m), 732 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.85-3.36 (m, 9H), 1.81 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 174.9 (Cq), 155.2 (Cq), 136.4 (Cq), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.7 (CH2), 47.1 (CH), 45.0 (CH2), 44.0 (CH2), 43.8 (CH2), 41.9 (CH2), 21.8 (CH3); MS: m/z = 292 [M + H]+;
【０２７３】
（ｋ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｋ）
【０２７４】
【化４７】
2015533154.tif 000049
【０２７５】
C21H25N3O3;淡黄色の粘性油; 収率64%; M = 367.44 g/mol; IR (ATR):  ν = 3365 (w), 2913 (w), 1697 (s), 1633 (s), 1427 (m), 1223 (s), 1117 (w), 747 (m), 695 (m-s); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.16 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 3.94 (as, 1H), 3.66-3.19 (m, 6H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 1.89 (broad s, 2H); MS: m/z = 368 [M + H]+;
【０２７６】
（ｌ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｌ）
【０２７７】
【化４８】
2015533154.tif 000050
【０２７８】
C21H25N3O3;淡黄色の粘性油; 収率46%; M = 367.44 g/mol; IR (ATR):  ν = 3372 (w), 2919 (w), 1694 (s), 1636 (s), 1423 (s), 1226 (s), 1114 (m), 741 (m), 692 (s) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.16 (m, 10H), 5.11 (CH2), 3.69-2.83 (m, 10H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.76 (broad s, 2H); MS: m/z = 368 [M + H]+;
【０２７９】
（ｍ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成（４ｍ）
【０２８０】
【化４９】
2015533154.tif 000051
【０２８１】
０℃でメタノール（２６ｍｌ）中の４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．７７ｍｍｏｌ、１当量）。反応バイアルを密封し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。続いて溶媒を蒸発させ、残渣を塩化水素（０．１Ｎ水溶液、１００ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。回収された水性層のｐＨを水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）の添加により１０に調整し、次いで有機物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて、淡黄色の粗生成物を得た。ジエチルエーテル中でさらに粉砕して、所望のアミンを白色固体として誘導し、さらに精製することなく次の工程に使用した。C11H21N3O3; 収率58%;白色固体; m.p. 159-160 °C; M = 243.30 g/mol; IR (ATR):  ν = 2974 (w), 1675 (s), 1627 (s), 1417 (m), 1360 (m), 1235 (m), 1172 (m), 1123 (m), 990 (m), 759 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.71-3.41 (m, 10H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 169.5 (Cq), 154.6 (Cq), 80.5 (Cq), 50.4 (CH2), 44.6 (2CH2), 41.7 (2CH2); HRMS: C11H21N3O3計算値244.1661, 実測値 244.1657;
【０２８２】
アクリルアミド誘導体の合成（Ｅ）
トリエチルアミン（１．２５ｍｍｏｌ、５当量）を、先に得られたアミン（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の、アセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、続いて塩化アクリロイル（０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素下で添加した。０℃で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。回収された有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで減圧下に溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。
【０２８３】
（ａ）ベンジル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ａ）
【０２８４】
【化５０】
2015533154.tif 000052
【０２８５】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６／４）により精製した。C17H21N3O4; 収率56%; 無色の粘性油; M = 331.37 g/mol; IR (ATR): ν = 3004 (w), 1691 (s), 1636 (s), 1420 (s), 1223 (s), 744 (s) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.32 (m, 5H), 6.73 (as, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.8 (Cq), 165.5 (Cq), 155.2 (Cq), 136.3 (Cq), 130.4 (CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.1 (CH2), 67.8 (CH2), 44.4 (CH2), 43.7 (CH2), 43.6 (CH2), 41.9 (CH2), 41.4 (CH2); MS: m/z = 354 [M + Na]+; HRMS: C17H22O4N3 計算値332.1605, 実測値 332.1610 (1.6 ppm).
【０２８６】
（ｂ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｂ）
【０２８７】
【化５１】
2015533154.tif 000053
【０２８８】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３）により精製した。C19H23N3O6; 収率60%;白色固体; m.p. 159-160 °C; M = 389.40 g/mol; IR (ATR):  ν = 3284 (w), 2898 (w), 1703 (s), 1648 (s), 1427 (s), 1278 (m), 1214 (m), 1105 (m), 759 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (as, 1H), 6.33 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.49-3.39 (m, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.8 (Cq), 165.5 (Cq), 154.9 (Cq), 141.4 (Cq), 130.4 (CH), 130.2 (Cq), 130.0 (2CH), 127.7 (2CH), 127.0 (CH2), 67.0 (CH2), 52.3 (CH3), 44.3 (CH2), 43.8 (CH2), 43.7 (CH2), 41.9 (CH2), 41.4 (CH2); MS: m/z = 412 [M + Na]+; HRMS: C19H24O6N3計算値390.1660,実測値390.1663 (0.9 ppm).
【０２８９】
（ｃ）２−ナフチルエチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｃ）
【０２９０】
【化５２】
2015533154.tif 000054
【０２９１】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C21H23N3O4; 収率59%; 白色固体; m.p. 125-126 °C; M = 381.43 g/mol; IR (ATR):  ν = 3332 (w), 2925 (w), 1703 (s), 1663 (m), 1642 (s), 1621 (s), 1460 (m), 1436 (m), 1417 (m), 1220 (s), 817 (w), 750 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 4H), 7.53-7.54 (m, 3H), 6.71 (as, 1H), 6.31 (dd,J = 17.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.7 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65 -3.42 (m, 8H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.7 (Cq), 165.5 (Cq), 155.2 (Cq), 133.7 (Cq), 133.3 (Cq), 133.3 (Cq), 130.4 (CH), 128.6 (CH), 128.1 (CH), 127.9 (CH), 127.5 (CH), 127.1 (CH2), 126.5 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 68.0 (CH2), 44.4 (CH2), 43.8 (CH2), 43.6 (CH2), 41.9 (CH2), 41.4 (CH2); MS: m/z = 404 [M + Na]+; HRMS: C21H24O4N3計算値382.1761, 実測値382.1765 (1.0 ppm).
【０２９２】
（ｄ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｄ）
【０２９３】
【化５３】
2015533154.tif 000055
【０２９４】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C23H25N3O6; 収率71%;白色固体; m.p. 159-160 °C; M = 439.46 g/mol; IR (ATR):  ν = 3338 (w), 2938 (w), 1697 (s), 1666 (s), 1648 (s), 1618 (s), 1430 (s), 1290 (s), 1217 (m), 1123 (m), 804 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (as, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.50-3.38 (m, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.2 (Cq), 166.8 (Cq), 165.5 (Cq), 155.1 (Cq), 136.4 (Cq), 135.5 (Cq), 132.2 (Cq), 130.9 (CH), 130.4 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (Cq), 127.1 (CH2), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 67.6 (CH2), 52.4 (CH3), 44.3 (CH2), 43.8 (CH2), 43.7 (CH2), 41.9 (CH2), 41.4 (CH2); MS: m/z = 462 [M + Na]+; HRMS: C23H26O6N3 計算値440.1816 , 実測値 440.1814 (0.5 ppm).
【０２９５】
（ｅ）Ｎ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］プロプ−２−エンアミド（５ｅ）
【０２９６】
【化５４】
2015533154.tif 000056
【０２９７】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C20H29N3O3; 収率41%; 白色固体; m.p. 195-196 °C; M = 359.46 g/mol; IR (ATR):  ν = 3311 (w), 2910 (m), 1675 (m-s), 1642 (m), 1599 (s), 1557 (m), 1417 (m), 1223 (s), 1008 (m-s), 947 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.68 (as, 1H), 6.32 (dd, J =17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.06 (as, 3H), 1.99-1.98 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 176.3 (Cq), 166.8 (Cq), 165.5 (Cq), 130.5 (CH), 127.1 (CH2), 45.3 (CH2), 44.9 (CH2), 44.7 (CH2), 42.4 (CH2), 42.0 (Cq), 41.4 (CH2), 39.2 (3CH2), 36.7 (3CH2), 28.5 (3CH); MS: m/z = 382 [M + Na]+; HRMS: C20H30O3N3計算値360.2282 , 実測値 360.2287 (1.5 ppm).
【０２９８】
（ｆ）１−アダマンチルメチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｆ）
【０２９９】
【化５５】
2015533154.tif 000057
【０３００】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C21H31N3O4; 収率48%;白色固体; m.p. 176-177 °C; M = 389.49 g/mol; IR (ATR): ν = 3335 (w), 2892 (m), 2844 (w), 1687 (s), 1672 (m), 1621 (s), 1469 (m), 1420 (s), 1251 (m), 1223 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.70 (as, 1H), 6.32 (dd, J =17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.99 (as, 3H), 1.77-1.62 (m, 6H), 1.53 (d, J = 2.5 Hz, 6H);  13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.8 (Cq), 165.5 (Cq), 155.7 (Cq), 130.5 (CH), 127.1 (CH2), 75.7 (CH2), 44.4 (CH2), 43.7 (CH2), 43.5 (CH2), 42.0 (CH2), 41.5 (CH2), 39.5 (3CH2), 37.1 (3CH2), 33.6 (Cq), 28.1 (3CH); MS: m/z = 412 [M + Na]+; HRMS: C21H32O4N3 計算値390.2387, 実測値 390.2391 (0.9 ppm).
【０３０１】
（ｇ）２−（１−アダマンチル）エチル４−［２−（プロプ−２−エノイルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ）
【０３０２】
【化５６】
2015533154.tif 000058
【０３０３】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C22H33N3O4; 収率54 %; 白色固体; m.p. 155-156 °C; M = 403.52 g/mol; IR (ATR):  ν = 3317 (w), 2901 (m-s), 2847 (w), 1684 (s), 1624 (s), 1469 (m), 1427 (s), 1223 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.73 (as, 1H), 6.32 (dd, J =17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 1.94 (as, 3H), 1.73-1.59 (m, 6H), 1.52 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ166.7 (Cq), 165.5 (Cq), 155.5 (Cq), 130.5 (CH), 127.0 (CH2), 62.5 (CH2), 44.4 (CH2), 43.6 (CH2), 43.5 (CH2), 42.9 (CH2), 42.7 (3CH2), 42.0 (CH2), 41.4 (CH2), 37.1 (3CH2), 31.9 (Cq), 28.7 (3CH); MS: m/z = 426 [M + Na]+; HRMS: C22H34O4N3計算値404.2544, 実測値 404.2547 (0.8 ppm).
【０３０４】
（ｈ）Ｎ−［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］プロプ−２−エンアミド（５ｈ）
【０３０５】
【化５７】
2015533154.tif 000059
【０３０６】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C18H24N4O3S; 収率 39%; 淡黄色固体; m.p. 185-186°C; M = 430.52 g/mol; IR (ATR): ν = 2935 (w), 1651 (s), 1454 (m), 1436 (m), 1311 (m), 1141 (s), 941 (s), 789 (s), 704 (m) cm-1;  1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5 Hz, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (as, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0 Hz, J = 9.9 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.9 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 9.8 Hz, J = 4.7 Hz, 4H), 2.89 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.5 (Cq), 165.4 (Cq), 152.1 (Cq), 132.2 (Cq), 131.4 (CH), 131.0 (CH), 130.4 (Cq), 130.3 (CH), 130.3 (Cq), 128.5 (CH), 127.1 (CH2), 123.3 (CH), 119.3 (CH), 115.6 (CH), 45.6 (CH2), 45.6 (2CH3), 45.4 (CH2), 44.3 (CH2), 41.8 (CH2), 41.3 (CH2); MS: m/z = 453 [M + Na]+; HRMS:C21H27O4N4S 計算値431.1748, 実測値 431.1751 (0.8 ppm).
【０３０７】
（ｉ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｉ）
【０３０８】
【化５８】
2015533154.tif 000060
【０３０９】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C18H23N3O4; 無色の粘性油; 収率 73%; M = 345.39 g/mol; IR (ATR):  ν = 3290 (w), 2929 (w), 1697 (s), 1621 (s), 1423 (s), 1220 (s), 1020 (m), 759 (m), 695 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 5H), 6.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79-3.40 (m, 8H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.2 (Cq), 164.7 (Cq), 155.2 (Cq), 136.4 (Cq), 130.7 (CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.0 (CH2), 67.7 (CH2), 45.4 (CH2), 45.3 (CH), 44.0 (CH2), 43.7 (CH2), 42.1 (CH2), 19.2 (CH3); MS: m/z = 368 [M + Na]+; HRMS: C18H24O4N3計算値346.1761, 実測値 346.1767 (1.6 ppm).
【０３１０】
（ｊ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｊ）
【０３１１】
【化５９】
2015533154.tif 000061
【０３１２】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C18H23N3O4; 白色固体; m.p. 121-122 °C; 収率72 %; M = 345.39 g/mol; IR (ATR):  ν = 3271 (w), 2929 (w), 1697 (s), 1624 (s), 1423 (s), 1223 (s), 1117 (w-m), 1011 (m), 759 (m), 695 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 6.71 (d, J =7.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (dd,J = 10.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.96 (p, J = 7.0 Hz, 1H),  3.81-3.40 (m, 8H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 171.1 (Cq), 164.6 (Cq), 155.1 (Cq), 136.3 (Cq), 130.7 (CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.0 (CH2), 67.7 (CH2), 45.3 (CH2), 45.2 (CH), 43.9 (CH2), 43.6 (CH2), 42.0 (CH2), 19.2 (CH3); MS: m/z = 368 [M + Na]+; HRMS: C18H24O4N3 計算値346.1761, 実測値  346.1767 (1.6 ppm).
【０３１３】
（ｋ）ベンジル４−［（２Ｒ）−３−フェニル−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｋ）
【０３１４】
【化６０】
2015533154.tif 000062
【０３１５】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C24H27N3O4;無色の粘性油; 収率79 %; M = 421.49 g/mol; IR (ATR):  ν = 3284 (w), 2929 (w), 1700 (s), 1621 (s), 1423 (s), 1220 (s), 729 (m), 692 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.18 (m, 10H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20 (td, J = 9.0 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.59-2.92 (m, 9H), 2.68-2.58 (m, 1H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 170.2 (Cq), 164.9 (Cq), 155.0 (Cq), 136.4 (Cq), 136.0 (Cq), 130.5 (CH), 129.6 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.3 (CH), 128.1 (2CH), 127.5 (CH), 127.3 (CH2), 67.6 (CH2), 49.9 (CH), 45.4 (CH2), 43.3 (2CH2), 41.8 (CH2), 40.1 (CH2); MS: m/z = 444 [M + Na]+; HRMS: C24H28O4N3 計算値422.2074, 実測値 422.2077 (0.6 ppm).
【０３１６】
（ｌ）ベンジル４−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（プロプ−２−エノイルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｌ）
【０３１７】
【化６１】
2015533154.tif 000063
【０３１８】
先に記載された一般的なプロトコールに従って得られた粗誘導体を、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。C24H27N3O4;無色の粘性油;収率  65 %; M = 421.49 g/mol; IR (ATR):  ν = 3287 (w), 2925 (w), 1697 (s), 1621 (s), 1423 (s), 1220 (s), 1123 (w), 729 (m), 695 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.18 (m, 10H), 6.77 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 10.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.23 (td, J = 9.0 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.64-2.92 (m, 9H), 2.68-2.58 (m, 1H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 170.2 (Cq), 164.9 (Cq), 155.0 (Cq), 136.4 (Cq), 136.0 (Cq), 130.5 (CH), 129.6 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.3 (CH), 128.1 (2CH), 127.5 (CH), 127.3 (CH2), 67.6 (CH2), 49.9 (CH), 45.4 (CH2), 43.3 (2CH2), 41.8 (CH2), 40.1 (CH2); MS: m/z = 444 [M + Na]+; HRMS: C24H28O4N3 計算値422.2074, 実測値 422.2077 (0.6 ppm).
【０３１９】
アセチル化工程のための一般的な方法（Ｆ）
不活性雰囲気下及び−７８℃において、対応するアセチル化試薬、ブロモアセチルブロミド又はクロロアセチルクロリド（１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の対応するアミン（１．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（７．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液へ徐々に添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、ＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、塩化水素（０．２Ｍ水溶液、３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を真空下に蒸発させて粗生成物を得た。
【０３２０】
（ａ）ベンジル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ａ）
【０３２１】
【化６２】
2015533154.tif 000064
【０３２２】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C16H20BrN3O4; 収率 84%;白色固体; m.p. 132-133 °C; M = 398.25 g/mol; IR (ATR):  ν = 3344 (w), 2904 (w), 1681 (s), 1621 (s), 1478 (m), 1423 (s), 1263 (m-s), 1223 (s), 750 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.51 (as, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.08 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.46-3.32 (m, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.1 (Cq), 165.8 (Cq), 155.1 (Cq), 136.3 (Cq), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.8 (CH2), 44.3 (CH2), 43.7 (CH2), 43.6 (CH2), 42.0 (CH2), 41.9 (CH2), 28.6 (CH2); MS: m/z = 420 [M + Na]+ for 79Br and 422 [M + Na] for 81Br; HRMS: C16H21O4N3Br 計算値398.0710, 実測値 398.0713 (0.8 ppm).
【０３２３】
（ｂ）（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｂ）
【０３２４】
【化６３】
2015533154.tif 000065
【０３２５】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C18H22BrN3O6; 収率95%; ライトベージュの固体, m.p. 134-135 °C;  M = 456.29 g/mol; IR (ATR):  ν = 3284 (m), 2898 (w), 1715 (m), 1697 (s), 1675 (m), 1642 (s), 1433 (m), 1278 (m), 1223 (s), 1102 (m), 1026 (m), 759 (s) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (as, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.09 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.2 (Cq), 165.9 (Cq), 154.9 (Cq), 141.3 (Cq), 130.2 (Cq), 130.1 (2CH), 127.8 (2CH), 67.0 (CH2), 52.3 (CH3), 44.3 (CH2), 43.8 (CH2), 43.7 (CH2), 41.9 (2CH2), 28.6 (CH2); MS: m/z = 480 [M + Na]+; HRMS: C18H23O6N3Br 計算値456.0765, 実測値456.0768 (0.7 ppm).
【０３２６】
（ｃ）２−ナフチルメチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｃ）
【０３２７】
【化６４】
2015533154.tif 000066
【０３２８】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C20H22BrN3O4; 収率77%;ライトベージュの固体; m.p. 133-134°C; M = 448.31 g/mol; IR (ATR):  ν = 3338 (w), 2922 (w), 1687 (s), 1621 (s), 1478 (w), 1423 (s), 1217 (s), 826 (w), 765 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.83 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 4.08 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.66-3.40 (m, 8H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.1 (Cq), 165.8 (Cq), 155.2 (Cq), 133.7 (Cq), 133.3 (2Cq), 128.6 (CH), 128.1 (CH), 127.9 (CH), 127.5 (CH), 126.5 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 68.0 (CH2), 44.3 (CH2), 43.7 (CH2), 43.6 (CH2), 42.0 (CH2), 41.9 (CH2), 28.6 (CH2); MS: m/z = 472 [M + Na]+; HRMS: C20H23O4N3Br 計算値448.0866, 実測値 448.0867 (0.1 ppm).
【０３２９】
（ｄ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｄ）
【０３３０】
【化６５】
2015533154.tif 000067
【０３３１】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C22H24BrN3O6; 収率80%;白色固体; m.p. 136-137 °C; M = 506.35 g/mol; IR (ATR):  ν = 3326 (w), 2916 (w), 1706 (s), 1621 (s), 1423 (s), 1214 (m), 1202 (m), 814 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.2 (Cq), 166.1 (Cq), 165.9 (Cq), 155.1 (Cq), 136.4 (Cq), 135.5 (Cq), 132.3 (Cq), 130.9 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (Cq), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 67.6 (CH2), 52.4 (CH3), 44.3 (CH2), 43.7 (CH2), 43.7 (CH2), 42.0 (CH2), 41.9 (CH2), 28.6 (CH2); MS: m/z = 528 [M + Na]+ （ 79Br ）、 530 [M + Na]+ （ 81Br）; HRMS: C22H25O6N3Br 計算値506.0921, 実測値 506.0918 (0.6 ppm).
【０３３２】
（ｅ）２−Ｎ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−２−ブロモ−アセトアミド（６ｅ）
【０３３３】
【化６６】
2015533154.tif 000068
【０３３４】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C19H28BrN3O3; 収率86%;白色固体; m.p. 203-204 °C; M = 426.35 g/mol; IR (ATR):  ν = 3305 (m-s), 2932 (m-s), 1681 (s), 1645 (s), 1590 (s), 1563 (m), 1420 (s), 1223 (s), 1205 (m-s), 1014 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.50 (as, 1H), 4.09 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.06 (as, 3H), 1.99-1.97 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 6H);  13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 176.3 (Cq), 166.2 (Cq), 165.8 (Cq), 45.4 (CH2), 44.8 (CH2), 44.7 (CH2), 42.4 (CH2), 41.9 (CH2), 41.9 (Cq), 39.2 (3CH2), 36.7 (3CH2), 28.6 (CH2), 28.5 (3CH); MS: m/z = 448 [M + Na]+（ 79Br）、450 [M + Na] （ 81Br）; HRMS: C19H29O3N3Br 計算値426.1387, 実測値  426.1389 (0.5 ppm).
【０３３５】
（ｆ）１−アダマンチルメチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｆ）
【０３３６】
【化６７】
2015533154.tif 000069
【０３３７】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C20H30BrN3O4; 収率76%;ライトベージュの固体; m.p. 210-211 °C; M = 456.37 g/mol; IR (ATR):  ν = 3335 (w), 2898 (m-s), 2847 (w), 1678 (s), 1621 (s), 1466 (m), 1430 (m), 1247 (m), 1220 (s), 1205 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 2H), 1.99 (as, 3H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.53 (d, J = 2.9 Hz, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.2 (Cq), 165.8 (Cq), 155.6 (Cq), 75.7 (CH2), 44.4 (CH2), 43.7 (CH2), 43.5 (CH2), 42.0 (CH2), 42.0 (CH2), 39.5 (3CH2), 37.1 (3CH2), 33.6 (Cq), 28.6 (CH2), 28.1 (3CH); MS: m/z = 480 [M + Na]+; HRMS: C20H31O4N3Br 計算値456.1492, 実測値 456.1491 (0.3 ppm).
【０３３８】
（ｇ）２−（１−アダマンチル）エチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｇ）
【０３３９】
【化６８】
2015533154.tif 000070
【０３４０】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C21H32BrN3O4; 収率39 %; ライトベージュの固体; m.p. 111-112 °C; M = 470.40 g/mol; IR (ATR):  ν = 3335 (w),  2895 (m-s), 2844 (m), 1700 (s), 1612 (s), 1427 (s), 1284 (w), 1226 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.51 (as, 1H), 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 2H), 1.95 (as, 3H), 1.73-1.59 (m, 6H), 1.52 (as, 6H), 1.43 (t,J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.1 (Cq), 165.8 (Cq), 155.5 (Cq), 62.6 (CH2), 44.4 (CH2), 43.6 (CH2), 43.5 (CH2), 42.9 (CH2), 42.7 (3CH2), 42.1 (CH2), 42.0 (CH2), 37.1 (3CH2), 31.9 (Cq), 28.7 (3CH), 28.6 (CH2); MS: m/z = 494 [M + Na]+; HRMS: C21H33O4N3Br 計算値470.1649, 実測値 470.1646 (0.6 ppm).
【０３４１】
（ｈ）２２−ブロモ−Ｎ−［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−アセトアミド（６ｈ）
【０３４２】
【化６９】
2015533154.tif 000071
【０３４３】
水性ワークアップ（炭酸水素ナトリウム飽和溶液／ＤＣＭ抽出）後に得られた粗化合物を、ジエチルエーテル中で粉砕して所望の誘導体を誘導した。C20H25BrN4O4S; 収率79 %;黄色の固体; m.p. 173-174 °C; M = 497.41 g/mol; IR (ATR):  ν = 3381 (w), 2925 (w), 1651 (s), 1451 (m), 1339 (m), 1144 (s), 941 (s), 792 (s), 707 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.39 (as, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 10.1 Hz, J = 5.2 Hz, 4H), 2.92 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 165.9 (Cq), 165.9 (Cq), 132.1 (Cq), 131.2 (CH), 131.0 (CH), 130.3 (Cq), 129.9 (Cq), 128.4 (CH), 123.5 (CH), 119.7 (CH), 115.7 (CH), 45.6 (2CH3), 45.5 (CH2), 45.3 (CH2), 44.2 (CH2), 41.7 (2CH2), 28.5 (CH2);
【０３４４】
（ｉ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｉ）
【０３４５】
【化７０】
2015533154.tif 000072
【０３４６】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C17H22BrN3O4;ライトベージュの固体; m.p. 104-105 °C; 収率78 %; M = 412.28 g/mol; IR (ATR):  ν = 3302 (m), 2929 (w), 1700 (s), 1678 (s), 1615 (s), 1475 (m), 1427 (s), 1257 (m), 1226 (s), 1120 (m), 741 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.83 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (ad, J =1.3 Hz, 2H), 3.70-3.35 (m, 8H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 170.5 (Cq), 165.0 (Cq), 155.1 (Cq), 136.3 (Cq), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.7 (CH2), 46.1 (CH), 45.3 (CH2), 43.9 (CH2), 43.6 (CH2), 42.1 (CH2), 28.8 (CH2), 18.9 (CH3); MS: m/z =  434 [M + Na]+ （ 79Br）、436 [M + Na]+ （ 81Br）; HRMS:  C17H23O4N3Br 計算値412.0866, 実測値412.0870 (0.9 ppm).
【０３４７】
（ｊ）（ベンジル４−［（２Ｓ）−２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｊ）
【０３４８】
【化７１】
2015533154.tif 000073
【０３４９】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C17H22BrN3O4; ライトベージュの固体; m.p. 104-105 °C; 収率83 %; M = 412.28 g/mol; IR (ATR):  ν = 3305 (m), 2929 (w), 1697 (s), 1675 (s), 1612 (s), 1484 (m), 1427 (s), 1254 (m), 1226 (s), 1120 (m), 741 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.92-4.74 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79-3.33 (m, 8H), 1.34 (m, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 170.5 (Cq), 165.0 (Cq), 155.1 (Cq), 136.3 (Cq), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 67.7 (CH2), 46.0 (CH), 45.3 (CH2), 43.9 (CH2), 43.6 (CH2), 42.1 (CH2), 28.8 (CH2), 18.9 (CH3); MS: m/z = 434 [M + Na]+ （ 79Br）、 436 [M + Na]+ （ 81Br）; HRMS:  C17H23O4N3Br 計算値412.0866, 実測値 412.0871 (1.1 ppm).
【０３５０】
（ｋ）ベンジル４−［（２Ｒ）−２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｋ）
【０３５１】
【化７２】
2015533154.tif 000074
【０３５２】
先に記載されたプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C23H26BrN3O4;無色の粘性油; 収率85%; M = 488.37 g/mol; IR (ATR):  ν = 3293 (w), 3026 (w), 1694 (s), 1621 (s), 1420 (s), 1226 (s), 1120 (w), 750 (w), 732 (w), 695 (m-s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.17 (m, 10H), 5.14-5.05 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.66-3.39 (m, 3H), 3.34-3.15 (m, 3H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 169.8 (Cq), 165.5 (Cq), 155.0 (Cq), 136.3 (Cq), 135.6 (Cq), 129.7 (2CH), 128.9 (2CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.7 (CH), 67.7 (CH2), 50.6 (CH), 45.5 (CH2), 43.3 (2CH2), 42.0 (CH2), 39.9 (CH2), 28.7 (CH2); MS: m/z = 510 [M + Na]+ （ 79Br）、512 [M + Na]+（ 81Br）; HRMS:  C23H27O4N3Br 計算値488.1179, 実測値 488.1178 (0.3 ppm).
【０３５３】
（ｌ）ベンジル４−［（２Ｓ）−２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−３−フェニル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｌ）
【０３５４】
【化７３】
2015533154.tif 000075
【０３５５】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、その後、何らさらに精製することなく使用した。C23H26BrN3O4; 無色の粘性油; 収率  98 %; M = 488.37 g/mol; IR (ATR):  ν = 3274 (w), 3032 (w), 1697 (s), 1624 (s), 1427 (s), 1223 (s), 1117 (m), 750 (m), 695 (s) cm-1;  1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.17 (m, 11H), 5.14-5.05 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62-3.40 (m, 3H), 3.34-3.18 (m, 3H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 169.6 (Cq), 165.3 (Cq), 155.0 (Cq), 136.3 (Cq), 135.6 (Cq), 129.7 (2CH), 128.9 (2CH), 128.7 (2CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 127.6 (CH), 67.6 (CH2), 50.6 (CH), 45.5 (CH2), 43.3 (2CH2), 42.0 (CH2), 39.9 (CH2), 28.7 (CH2); MS: m/z = 510 [M + Na]+ （ 79Br）、512 [M + Na]+ （ 81Br）; HRMS: C23H27O4N3Br 計算値488.1179, 実測値 488.1178 (0.3 ppm).
【０３５６】
（ｍ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（２−ブロモアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｍ）
【０３５７】
【化７４】
2015533154.tif 000076
【０３５８】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化化合物を固体として得た。C13H22BrN3O4; 収率 42%; 白色固体; m.p. 148-149 °C; M = 364.24 g/mol; IR (ATR):  ν = 3323 (w), 2968 (w), 1687 (m), 1615 (s), 1405 (m), 1247 (m), 1223 (m), 1156 (s), 1123 (m), 1023 (m), 859 (w) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.52 (as, 1H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.1 (Cq), 165.8 (Cq), 154.5 (Cq), 80.7 (Cq), 44.4 (2CH2), 42.1 (2CH2), 41.9 (CH2), 28.6 (CH2), 28.5 (3CH3); MS: m/z = 386 [M + Na]+ （ 79Br）、 MS: m/z = 388 [M + Na]+ （ 81Br）; HRMS: C13H23O4N3Br 計算値364.0866, 実測値 364.0872 (1.5 ppm).
【０３５９】
（ｎ）（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メチル４−［２−［（２−クロロアセチル）アミノ］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｎ）
【０３６０】
【化７５】
2015533154.tif 000077
【０３６１】
先に記載された一般的なプロトコールを用いて得られた粗誘導体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。C22H24ClN3O6; 収率 96 %; 白色固体; m.p. 56-57 °C; M = 461.90 g/mol; IR (ATR):  ν = 2950 (w), 1697 (s), 1642 (s), 1430 (m-s), 1284 (m), 1223 (m-s), 753 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (as, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.10 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.44-3.41 (m, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 167.2 (Cq), 166.3 (Cq), 166.1 (Cq), 155.1 (Cq), 136.4 (Cq), 135.4 (Cq), 132.3 (Cq), 130.9 (CH), 130.0 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (Cq), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 67.6 (CH2), 52.4 (CH3), 44.3 (CH2), 43.7 (CH2), 43.6 (CH2), 42.5 (CH2), 42.0 (CH2), 41.6 (CH2); MS: m/z = 484 [M + Na]+; HRMS: C22H24O6N3ClNa 計算値484.1246, 実測値 484.1246 (0.0 ppm).
【０３６２】
（ｏ）Ｎ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（６ｏ）
【０３６３】
【化７６】
2015533154.tif 000078
【０３６４】
一般的な手順に従って得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離液として用いて精製した。C19H28ClN3O3; 収率 36 %; 白色固体; m.p. 201-202 °C; M = 381.90 g/mol; IR (ATR):  ν = 3305 (m), 2904 (m), 1687 (s), 1648 (s), 1599 (s), 1560 (m), 1451 (m), 1414 (m-s), 1223 (s), 1011 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.60 (as, 1H), 4.11 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.06 (as, 3H), 1.99 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.79-1.68 (m, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 176.3 (Cq), 166.3 (Cq), 166.2 (Cq), 45.4 (CH2), 44.8 (CH2), 44.7 (CH2), 42.5 (CH2), 42.4 (CH2), 41.9 (Cq), 41.6 (CH2), 39.2 (3CH2), 36.7 (3CH2), 28.5 (3CH); MS: m/z = 404 [M + Na]+; HRMS: C19H29O3N3Cl 計算値382.1892, 実測値 382.1896 (1.1 ppm).
【０３６５】
（ｐ）２−クロロ−Ｎ−［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−アセトアミド（６ｐ）
【０３６６】
【化７７】
2015533154.tif 000079
【０３６７】
上述の一般的なプロトコールに従って得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ）によりさらに精製して、標題化合物を誘導した。C20H25ClN4O4S; 収率 80 %; 黄緑色の固体; m.p. 68-69 °C; M = 452.95 g/mol; IR (ATR):  ν=  3314 (w), 2938 (w), 1648 (s), 1454 (m), 1436 (m), 1141 (s), 938 (m-s), 786 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, J = 1H), 8.20 (dd, J =7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (as, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.00 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.89 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.2 (Cq), 165.9 (Cq), 152.1 (Cq), 132.1 (Cq), 131.4 (CH), 131.0 (CH), 130.4 (Cq), 130.2 (Cq), 128.5 (CH), 123.3 (CH), 119.3 (CH), 115.6 (CH), 45.5 (2CH3), 45.5 (CH2), 45.4 (CH2), 44.3 (CH2), 42.4 (CH2), 41.8 (CH2),41.4 (CH2); MS: m/z = 475 [M + Na]+; HRMS: C20H26O4N4SCl 計算値453.1358 , 実測値 453.1358  (0.0 ppm).
【０３６８】
（ｑ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｑ）
【０３６９】
【化７８】
2015533154.tif 000080
【０３７０】
不活性雰囲気下及び−７８℃において、ブロモアセチルブロミド（５３．７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中のＢｏｃ−ピペラジン（５３．７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（５９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液へ徐々に添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、ＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた粗生成物をさらにジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、真空下に乾燥させて所望のアセチル化化合物を誘導した。C11H19BrN2O3; 収率 78%; 白色固体; m.p. 243-244 °C; M = 307.18 g/mol; IR (KBr):  ν = 2965 (m), 1689 (s), 1632 (s), 1417 (s), 1246 (s), 1167 (s), 1023 (m); cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ3.87 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ165.5 (Cq), 154.5 (Cq), 80.5 (Cq), 46.6 (2CH2), 40.9 (2CH2), 28.4 (3CH3), 25.7 (CH2);
【０３７１】
（ｒ）ベンジル４−（２−アセトアミドアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｒ）
【０３７２】
【化７９】
2015533154.tif 000081
【０３７３】
不活性雰囲気下及び−７８℃において、アセチルブロミド（１．１当量）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の対応するアミン（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１．５当量）の溶液へ徐々に添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、続いて塩化水素（０．１Ｍ水溶液、３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を真空下に蒸発させて粗生成物を得、さらにジエチルエーテル中で粉砕して、所望のアセチル化誘導体を誘導した。C16H21N3O4; 収率 90%; 白色固体; m.p. 134-135 °C; M = 319.36 g/mol; IR (ATR):  ν = 3356 (m), 2919 (s), 1681 (m), 1657 (s), 1636 (s), 1563 (m), 1420 (m), 1229 (s), 1120 (m), 1068 (m), 1023 (m) cm -1;  1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.33 (m, 5H), 6.56 (as, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.06 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.05 (s, 3H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 170.3 (Cq), 166.9 (Cq), 155.2 (Cq), 136.4 (Cq), 128.8 (2CH), 128.5 (CH), 128.3 (2CH), 67.8 (CH2), 44.3 (CH2), 43.7 (CH2), 43.6 (CH2), 41.9 (CH2), 41.5 (CH2), 23.2 (CH3); MS: m/z = 342 [M + Na]+; HRMS:  C16H22O4N3計算値320.1605, 実測値 320.1608 (1.0 ppm).
【０３７４】
ジメチルスルホニウム塩の調製（Ｇ）
ジメチルスルフィド（２．５ｍｍｏｌ、１０当量）を、メタノール（５ｍｌ）中の、先に得られたブロモアセチル化合物（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応容器を密封し、混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１５ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。回収された水性層を凍結乾燥して、最終的なジメチルスルホニウムブロミド塩を固体として得た。
【０３７５】
（ａ）［２−［［２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−ジメチルスルホニウムブロミド（７ａ）
【０３７６】
【化８０】
2015533154.tif 000082
【０３７７】
C18H26BrN3O4S; 収率 83%; 白色固体 / 吸湿性; M = 460.39 g/mol; IR (ATR):  ν = 2919 (w), 1681 (s), 1642 (s), 1427 (m), 1223 (s), 1123 (w), 1020 (w), 762 (w), 695 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, DMSO3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53-3.40 (m, 8H), 2.94 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, DMSO3) δ 166.2 (Cq), 163.2 (Cq), 154.4 (Cq), 136.7 (Cq), 128.4 (2CH), 127.9 (CH), 127.6 (2CH), 66.4 (CH2), 46.4 (CH2), 43.7 (CH2), 43.4 (CH2), 43.1 (CH2), 41.1 (CH2), 41.0 (CH2), 24.5 (2CH3); MS: m/z = 380 [M-Br]+; HRMS: C18H26O4N3S 計算値380.1639, 実測値 380.1638 (0.1 ppm).
【０３７８】
（ｂ）［２−［［２−［４−［（４−メトキシカルボニルフェニル）メトキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチルスルホニウムブロミド（７ｂ）
【０３７９】
【化８１】
2015533154.tif 000083
【０３８０】
C20H28BrN3O6S; 収率 94%; ライトベージュの固体 / 吸湿性; M = 518.42 g/mol; IR (ATR):  ν = 3211 (w), 2913 (w), 1694 (s), 1645 (s), 1423 (m-s), 1407 (m), 1278 (m-s), 1220 (m-s), 1102 (m), 1017 (m), 753 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.90 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (d, J =5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86-3.38 (m, 8H), 2.94 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.3 (Cq), 166.0 (Cq), 163.2 (Cq), 154.2 (Cq), 142.3 (Cq), 129.3 (2CH), 129.0 (Cq), 127.4 (2CH), 65.7 (CH2), 52.2. (CH3), 46.4 (CH2), 43.7 (CH2), 43.4 (CH2), 43.2 (CH2), 41.1 (CH2), 41.0 (CH2), 24.5 (2CH3); MS: m/z = 438 [M]+; HRMS:  C20H28O6N3S 計算値438.1693, 実測値 438.1693  (0.1 ppm).
【０３８１】
（ｃ）ジメチル［２−［［２−［４−（２−ナフチルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］スルホニウムブロミド（７ｃ）
【０３８２】
【化８２】
2015533154.tif 000084
【０３８３】
C22H28BrN3O4S; 収率 47%; ライトベージュの固体 / 吸湿性; M = 510.44 g/mol; IR (ATR):  ν = 2910 (w), 1678 (s), 1639 (s), 1463 (m), 1427 (s), 1223 (s), 817 (w), 747 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ8.88 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.61-3.41 (m, 8H), 3.32 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 166.3 (Cq), 163.3 (Cq), 154.5 (Cq), 134.3 (Cq), 132.7 (Cq), 132.6 (Cq), 128.1 (CH), 127.8 (CH), 127.6 (CH), 126.5 (CH), 126.4 (CH), 126.3 (CH), 125.8 (CH), 66.6 (CH2), 46.5 (CH2), 43.8 (CH2), 43.4 (CH2), 43.2 (CH2), 41.2 (CH2), 41.1 (CH2), 24.6 (2CH3); MS: m/z = 430 [M-Br]+; HRMS: C22H28O4N3S 計算値430.1795, 実測値 430.1793 (0.5 ppm).
【０３８４】
（ｄ）［２−［［２−［４−［（６−メトキシカルボニル−２−ナフチル）メトキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｄ）
【０３８５】
【化８３】
2015533154.tif 000085
【０３８６】
C24H30BrN3O6S; 収率 81%; 白色固体; m.p. 125-126 °C;  M = 568.48 g/mol; IR (ATR):  ν = 3320 (w), 2980 (w), 1712 (m), 1675 (m), 1639 (s), 1433 (m), 1287 (m), 1232 (s), 1199 (m), 1126 (m), 759 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.88 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.40 (m, 8H), 2.91 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.3 (Cq), 166.3 (Cq), 163.2 (Cq), 154.3 (Cq), 137.3 (Cq), 134.9 (Cq), 131.6 (Cq), 130.4 (CH), 129.7 (CH), 128.5 (CH), 127.1 (Cq), 126.5 (CH), 125.9 (CH), 125.2 (CH), 66.3 (CH2), 52.3 (CH3), 46.5 (CH2), 43.7 (CH2), 43.4 (CH2), 43.3 (CH2), 41.1 (CH2), 41.1 (CH2), 24.6 (2CH3). MS: m/z = 488 [M]+; HRMS: C24H30O6N3S 計算値488.1850, 実測値 488.1841 (1.8 ppm).
【０３８７】
（ｅ）［２−［［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｅ）
【０３８８】
【化８４】
2015533154.tif 000086
【０３８９】
C21H34BrN3O3S; 収率 98%; 白色固体; m.p. 157-158 °C; M = 488.48 g/mol; IR (ATR):  ν=  3417 (w), 2901 (m-s), 2844 (w), 1645 (s), 1612 (s), 1445 (w), 1408 (m), 1241 (m), 1214 (m), 1008 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.87 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 1.98 (as, 3H), 1.92-1.86 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 6H);13C NMR (63 MHz, DMSO) δ174.6 (Cq), 166.2 (Cq), 163.2 (Cq), 46.5 (CH2), 44.5 (2CH2), 44.2 (CH2), 41.7 (CH2), 41.0 (CH2), 40.9 (Cq), 38.4 (3CH2), 36.0 (3CH2), 27.9 (3CH), 24.6 (2CH3); MS: m/z = 408 [M-Br]+; HRMS: C21H34O3N3S 計算値408.2315, 実測値 408.2317 (0.4 ppm).
【０３９０】
（ｆ）［２−［［２−［４−［（１−アダマンチルメトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｆ）
【０３９１】
【化８５】
2015533154.tif 000087
【０３９２】
C22H36BrN3O4S; 収率 67%; ライトベージュの固体 / 吸湿性; M = 518.51 g/mol; IR (ATR):  ν = 3414 (w), 2895 (s), 2844 (m), 1669 (s), 1642 (s), 1466 (m), 1423 (m-s), 1220 (s) cm-1;  1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.89 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54-3.40 (m, 8H), 2.93 (s, 6H), 1.94 (as, 3H), 1.71-1.58 (m, 6H), 1.50 (as, 6H);  13C NMR (63 MHz, DMSO) δ166.3 (Cq), 163.2 (Cq), 154.8 (Cq), 74.3 (CH2), 46.4 (CH2), 43.7 (CH2), 43.3 (CH2), 43.0 (CH2), 41.1 (CH2), 41.0 (CH2), 38.7 (3CH2), 36.4 (3CH2), 33.1 (Cq), 27.4 (3CH), 24.6 (2CH3); MS: m/z = 438 [M-Br]+; HRMS: C22H36O4N3S 計算値438.2421, 実測値 438.2419 (0.5 ppm).
【０３９３】
（ｇ）［２−［［２−［４−［２−（１−アダマンチル）エトキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｇ）
【０３９４】
【化８６】
2015533154.tif 000088
【０３９５】
C23H38BrN3O4S; 収率 75 %; ライトベージュの固体 / 吸湿性; M = 532.53 g/mol; IR (ATR):  ν=  2895 (m-s), 2847 (w), 1684 (s), 1423 (s), 1226 (s), 1020 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.50-3.38 (m, 8H), 2.93 (s, 6H), 1.91 (as, 3H), 1.69-1.57 (m, 6H), 1.49 (as, 6H), 1.37 (t,J = 7.3, 2H);  13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.2 (Cq), 163.2 (Cq), 154.6 (Cq), 61.2 (CH2), 46.4 (CH2), 43.7 (CH2), 43.3 (CH2), 43.0 (CH2), 42.4 (CH2), 41.9 (3CH2), 41.1 (CH2), 41.0 (CH2), 36.5 (3CH2), 31.3 (Cq), 27.9 (3CH), 24.6 (2CH3); MS: m/z = 452 [M-Br]+; HRMS: C23H38O4N3S 計算値452.2578, 実測値 452.2575 (0.6 ppm).
【０３９６】
（ｈ）［２−［［２−［４−［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｈ）
【０３９７】
【化８７】
2015533154.tif 000089
【０３９８】
C22H31BrN4O4S2; 収率 76%; 淡黄色固体; m.p. 98-99 °C; M = 559.54 g/mol; IR (ATR):  ν = 3475 (m), 2992 (w), 1672 (s), 1648 (s), 1345 (s), 1153 (s), 1144 (s), 935 (s), 795 (s), 713 (s) cm-1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (d, J =5.3 Hz, 2H), 3.55-3.43 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.83 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.2 (Cq), 163.2 (Cq), 151.5 (Cq), 132.4 (Cq), 130.5 (CH), 130.2 (CH), 129.6 (Cq), 129.2 (Cq), 128.3 (CH), 123.8 (CH), 118.9 (CH), 115.4 (CH), 46.5 (CH2), 45.3 (CH2), 45.2 (CH2), 45.1 (2CH3), 43.7 (CH2), 41.0 (CH2), 40.9 (CH2), 24.5 (2CH3); MS: m/z = 479 [M]+; HRMS: C22H31O4N4S2計算値479.1781,  実測値 479.1779  (0.5 ppm).
【０３９９】
（ｉ）［２−［［（１Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｊ）
【０４００】
【化８８】
2015533154.tif 000090
【０４０１】
C19H28BrN3O4S; ライトベージュの固体 / 吸湿性; 収率 78%; M = 474.41 g/mol; IR (ATR):  ν = 2986 (w), 1694 (s), 1636 (s), 1420 (s), 1220 (s), 1020 (m), 759 (m), 698 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ9.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.78 (p, J =6.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 8H), 2.90 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 169.8 (Cq), 162.4 (Cq), 154.4 (Cq), 136.7 (Cq), 128.4 (2CH), 127.9 (CH), 127.7 (2CH), 66.4 (CH2), 46.6 (CH2), 45.3 (CH), 44.5 (CH2), 43.6 (CH2), 43.2 (CH2), 41.3 (CH2), 24.7 (CH3), 24.6 (CH3), 17.6 (CH3); MS: m/z = 394 [M-Br]+; HRMS: C19H28O4N3S 計算値394.1795, 実測値 394.1800  (1.3 ppm).
【０４０２】
（ｊ）［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミノ］−２−オキソエチル］−ジメチル−スルホニウムブロミド（７ｍ）
【０４０３】
【化８９】
2015533154.tif 000091
【０４０４】
C15H28BrN3O4S; 淡黄色固体 / 吸湿性; 収率 48%; M = 426.37 g/mol; IR (ATR):  ν = 3429 (w), 2974 (w), 1672 (s), 1645 (s), 1408 (s), 1460 (w), 1363 (m), 1232 (m), 1163 (m-s), 1107 (w) cm-1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.45-3.32 (m, 8H), 2.91 (s, 6H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 166.2 (Cq), 163.2 (Cq), 153.8 (Cq), 79.2 (Cq), 46.5 (2CH2), 43.8 (CH2), 41.2 (CH2), 41.0 (2CH2), 28.0 (3CH3), 24.6 (2CH3); MS: m/z = 346 [M]+; HRMS: C15H28O4N3S 計算値346.1795, 実測値 346.1797 (0.6 ppm).
【０４０５】
（ｋ）ベンジル４−［２−［［２−（１，３，４，５−テトラメチルイミダゾール−１−イウム−２−イル）スルファニルアセチル］アミノ］−アセチル］−ピペラジン−１−カルボキシレートブロミド（７ｓ）
【０４０６】
【化９０】
2015533154.tif 000092
【０４０７】
C23H32BrN5O4S; ライトベージュの固体 / 吸湿性; 収率 79%; M = 554.50 g/mol; IR (ATR):  ν=  3402 (w), 3192 (w), 2922 (w), 1696 (s), 1645 (s), 1423 (s), 1226 (s), 1026 (w) cm -1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.35 (t,J = 5.3 Hz, 1H),7.38-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.50-3.39 (m, 8H), 2.29 (s, 6H); 13C NMR (63 MHz, DMSO) δ 167.0 (Cq), 166.6 (Cq), 154.4 (Cq), 136.7 (Cq), 135.9 (Cq), 129.2 (Cq), 128.4 (2CH), 127.9 (CH), 127.6 (2CH), 66.4 (CH2), 43.7 (CH2), 43.3 (CH2), 43.1 (CH2), 41.0 (CH2), 40.7 (CH2), 36.8 (CH2), 33.5 (2CH3), 8.8 (2CH3); MS: m/z = 474 [M]+; HRMS: C23H32O4N5S 計算値474.2170, 実測値 474.2161 (1.8 ppm).
【０４０８】
ビニルスルホンアミド調製のための一般的な方法（Ｈ）
不活性雰囲気下に、トリエチルアミン（１．１当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−クロロエチル−スルホニルクロリド（０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−６０℃で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した後、対応するアミン（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）を添加し、次いで反応を０℃でさらに２時間撹拌した。反応を、ＨＣｌ（０．１Ｎ水溶液、２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によりさらに精製して、所望のビニルスルホンアミドを誘導した。
【０４０９】
（ａ）ベンジル４−［２−（ビニルスルホニルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８ａ）
【０４１０】
【化９１】
2015533154.tif 000093
【０４１１】
C16H21N3O5S; 収率 53%; 無色の粘性油、静置して白っぽい固体へ; m.p. 66-67 °C;  M = 367.42 g/mol; IR (ATR): ν = 3220 (w), 2865 (w), 1694 (s), 1648 (s), 1423 (m), 1326 (w), 1223 (s), 1141 (m), 1123 (m), 762 (m), 729 (m), 695 (m) cm -1; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ7.41-7.30 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 16.5 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.41-3.28 (m, 2H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 165.9 (Cq), 155.1 (Cq), 136.3 (Cq), 135.5 (CH), 128.8 (2CH), 128.5 (CH), 128.3 (2CH), 127.2 (CH2), 67.8 (CH2), 44.3 (CH2), 43.9 (CH2), 43.7 (CH2), 43.6 (CH2), 42.2 (CH2); MS: m/z = 390 [M + Na]+; HRMS: C16H22O5N3S 計算値368.1275, 実測値  368.1280 (1.4 ppm).
【０４１２】
（ｂ）Ｎ−［２−［４−（アダマンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］エテンスルホンアミド（８ｅ）
【０４１３】
【化９２】
2015533154.tif 000094
【０４１４】
C19H29N3O4S; 収率 49%; 白色固体; m.p. 159-160 °C; M = 395.52 g/mol; IR (ATR):  ν = 3232 (w), 2895 (m), 2850 (w), 1645 (m-s), 1612 (m-s), 1402 (m-s), 1320 (m), 1232 (m-s), 1153 (s), 1011 (m-s), 984 (m), 738 (m) cm-1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 7.35 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J =16.6 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.46 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 4H), 1.97 (as, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.73-1.62 (m, 6H); 13C NMR (63 MHz, DMSO) δ  174.6 (Cq), 166.4 (Cq), 137.0 (CH), 125.1 (CH2), 44.5 (2CH2), 44.3 (CH2), 43.7 (CH2), 41.7 (CH2), 40.9 (Cq), 38.4 (3CH2), 36.0 (3CH2), 27.9 (3CH); HRMS: C19H30O4N3S 計算値396.1952, 実測値 396.1954 (0.6 ppm).
【０４１５】
実施例２−組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）活性の阻害
方法
ＴＧアミド基転移活性及び活性に対する阻害剤の影響を、ビオチンＸ−カダベリンのＮ，Ｎ’−ジメチルカゼインへの取込みにより測定した。９６ウェルプレートを、５０ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８中の１０ｍｇ／ｍｌのＮ，Ｎ’−ジメチルカゼイン、１００μｌで、４℃で一晩コーティングした後、プレートをＴＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．６、及びＴＢＳ、ｐＨ７．６で洗浄し、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．１μＭ  ビオチン−カダベリンを含有する、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中の精製された組換えヒトＴＧ２（４００ｎｇ／ｍｌ  Ｚｅｄｉｒａ、ドイツ）（組織トランスグルタミナーゼ）、１００μｌを、適当な濃度の阻害剤を含有するコートされたウェル内に添加した。反応を３７℃で２時間進行させた。次にプレートをＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．６で２回、及びＴＢＳ、ｐＨ７．６で１回洗浄した後、ブロッキングバッファ（ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．６）１００μｌで、３７℃で３０分間ブロックした。ブロッキング後、ウェルをブロッキングバッファ中（１：１，０００希釈）のＨＲＰ−コンジュゲートＥｘｔｒ−Ａｖｉｄｉｎペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）１００μｌと、３７℃で１時間インキュベートした。もう１セットの洗浄後、ＴＧ２活性を、Ｓｉｇｍａ  Ｆａｓｔ  ＯＰＤ（錠剤を２０ｍｌの蒸留したＨ２Ｏ中に溶解）を用いて測定した。２．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の添加により発色させ、４９０ｎｍの吸収を、マイクロプレートリーダーＥＬｘ８０８（商標）を用いて測定した。阻害剤は全て、アッセイへの添加に先立ち、１００ｍＭ溶液としてＤＭＳＯ中に溶解した。
【０４１６】
トランスグルタミナーゼ１、トランスグルタミナーゼ３、及び因子Ｘ１１１ａの活性測定には、市販のマイクロアッセイ、ＴＧ−ＣｏｖＴｅｓｔ（Ｃｏｖａｌａｂ、Ｌｙｏｎ，フランス；またＰｅｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００９年、第３８９巻、ｐ．１５０−１５６も参照）を使用した。
【０４１７】
結果
組織トランスグルタミナーゼのＩＣ５０アッセイの結果は、表１、２、３、及び４に示される。
【０４１８】
【表１】
2015533154.tif 000095
【０４１９】
【表２】
2015533154.tif 000096
【０４２０】
【表３】
2015533154.tif 000097
【０４２１】
【表４】
2015533154.tif 000098
【０４２２】
【表５】
2015533154.tif 000099
【０４２３】
【表６】
2015533154.tif 000100
【０４２４】
【表７】
2015533154.tif 000101
【０４２５】
他のトランスグルタミナーゼ（ＴＧ１、ＴＧ３、因子Ｘ１１１ａ）の活性に対する代表的な化合物の効果についてのさらなる試験は、表５に示したように、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）の選択的な阻害を示した。
【０４２６】
【表８】
2015533154.tif 000102
【０４２７】
実施例３−細胞透過性
この研究は、様々な阻害剤が、Ｒ３基の化学に応じて、異なる細胞透過性を見せることを示す。
【０４２８】
方法
ＴＧ２高発現性のＨＵＶＥＣ細胞（Ｚ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ、“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｅｘｔｒａｃｅｌｕｌｌａｒ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍａｔｒｉｘ−ｂｏｕｎｄ  ＶＥＧＦ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（マトリックス結合型ＶＥＧＦ媒介血管新生における組織トランスグルタミナーゼの細胞外の新規役割）”、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１３年、４：ｅ８０８）を、完全内皮増殖培地ＥＧＭ中で増殖させた。アッセイは、細胞内Ｃａ２＋レベルを上げるためのイオノマイシンを用いて細胞内でＴＧ２を活性化すること、及びビオチンカダベリンの細胞内取込みを阻害剤の存在下及び非存在下に定量することに基づく。細胞内ＴＧ２活性を誘導するために、細胞を、所定の１μＭ  イオノマイシン及び１ｍＭ  ビオチン−カダベリンを含有する、０．５％ＦＢＳを加えた新鮮な増殖培地で、５０ｕＭのＴＧ２阻害剤の存在下又は非存在下にインキュベートした。阻害剤ＥＢ１−１５５、１−１５９、１−１７８、１−１８０、２−１６、及び２−１８を、このプロトコールに使用した（化合物構造については上記の実施例２参照）。細胞非透過性阻害剤２８１及び細胞透過性阻害剤２８３を、それぞれネガティブ及びポジティブコントロールとして使用した。細胞内活性をＲ２８１に対しノーマライズした。３時間のインキュベーション後、細胞を培地中で回収し、ペレット化し、ＰＢＳで１回洗浄し、ホモジナイゼーションバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁し、氷上で超音波処理した。細胞膜を１８，０００ｘｇ、１５分間でペレット化し、上清（細胞質基質分画）をアッセイに使用した。ホモジナイゼーションバッファ１００μｌ中の全タンパク質５０μｇを、タンパク質高結合型９６ウェルプレートに負荷し、４℃で一晩インキュベートした。インキュベーションの後、２００μｌのブロッキングバッファ（ホウ酸食塩水（１００ｍＭホウ酸、２０ｍＭホウ酸ナトリウム、及び０．７ｍＭ  ＮａＣｌ）中の５％  ＢＳＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０）を用いて、３７℃で１時間プレートをブロックした。次に各ウェルを洗浄バッファ（ホウ酸食塩水中１％  ＢＳＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。１００μｌのｅｘｔｒａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ溶液（３％ＢＳＡ（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＥＤＴＡ中）中で１：２，５００希釈されたｅｘｔｒａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ）を各ウェルに添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。次にプレートを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で４回洗浄した。シグナルは、ＯＰＤ基質を用いて検出し、３Ｎ  ＨＣｌを用いて反応を停止し、読取りはＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて４９０ｎｍで実施した。ｌｏｇ  Ｐ値を、図に示した通り計算した。
【０４２９】
結果
結果は、図１に示される。
【０４３０】
議論
代表的なＴＧａｓｅ阻害剤化合物、ＥＢ１−１５５、１−１８０、及び２−１６は全て、それらが細胞へ侵入して細胞内ＴＧ２活性をより大いに阻害することを可能にする、アクリルアミドベースの弾頭を有する。
【０４３１】
代表的なＴＧａｓｅ阻害剤化合物、ＥＢ１−１５９、１−１７８、及び２−１８は全て、それらが細胞へ侵入して細胞内ＴＧ２活性レベルに影響を及ぼすことを妨げる、スルホンアミドベースの弾頭を有する。
【０４３２】
したがって、適切なＲ３基を選択することにより、本発明のＴＧａｓｅ阻害剤化合物は、細胞内又は細胞外のいずれかのＴＧ２酵素へ標的化され得る。細胞外活性は、線維症／血管新生性の疾患状態において、より重要な標的であると考えられている。また、阻害剤の細胞侵入を妨げることは、細胞内ベースのオフターゲット／毒性効果を制限する。
【０４３３】
実施例４−種々のトランスグルタミナーゼに対する阻害剤の選択性
この研究は、異なる阻害剤が種々のトランスグルタミナーゼに対し異なる選択性を示すことを証明する。
【０４３４】
方法
ＴＧアミド基転移活性及び活性に対する阻害剤の影響を、ビオチンＸ−カダベリンのＮ，Ｎ’−ジメチルカゼインへの取込みにより測定した。９６ウェルプレートを、５０ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８中の１０ｍｇ／ｍｌのＮ，Ｎ’−ジメチルカゼイン１００μｌで、４℃で一晩コーティングした後、プレートをＴＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．６、及びＴＢＳ、ｐＨ７．６で洗浄し、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．１μＭ  ビオチン−カダベリンを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中の、精製された組換えヒトＴＧ２（２μｇ／ｍｌ  Ｚｅｄｉｒａ、ドイツ）１００μｌ、又は精製された組換えヒトＦＸＩＩＩａ（２μｇ／ｍｌ  Ｚｅｄｉｒａ、ドイツ、０．０１Ｕ  ウシトロンビン／μｇＦＸＩＩＩを用いた室温で３０分間のインキュベーションにより予め活性化した）１００μｌのいずれかを、適当な濃度の阻害剤を含有するコートされたプレート内に添加した。反応を３７℃で１時間進行させた。次にプレートをＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、ｐＨ７．６で２回、及びＴＢＳ、ｐＨ７．６で１回洗浄した後、１００μｌのブロッキングバッファ（ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．６）で、３７℃で３０分間ブロックした。ブロッキング後、ウェルを、ブロッキングバッファ中（１：１，０００希釈）のＨＲＰ−コンジュゲートＥｘｔｒＡｖｉｄｉｎペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）１００μｌと、３７℃で１時間インキュベートした。もう１セットの洗浄後、ＴＧ２活性を、Ｓｉｇｍａ  Ｆａｓｔ  ＯＰＤ（錠剤を２０ｍｌの蒸留したＨ２Ｏ中に溶解）を用いて測定した。２．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の添加により発色させ、４９０ｎｍの吸収を、マイクロプレートリーダーＥＬｘ８０８（商標）を用いて測定した。阻害剤は全て、アッセイへの添加に先立ち、１００ｍＭ溶液としてＤＭＳＯ中に溶解した。
【０４３５】
結果
結果を表６に示す。
【０４３６】
【表９】
2015533154.tif 000103
【０４３７】
議論
結果は、本発明の化合物が種々のトランスグルタミナーゼ（特にＴＧ２及び因子ＸＩＩＩ）に対し異なる選択性を示すことを証明した。化合物ＥＢ１−１２７及び１−１３１（Ｄ−フェニルアラニン部分を含んでなる）及びＥＢ１−１２６（Ｌ−フェニルアラニン部分を含んでなる）は、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）に対する阻害効果が無視し得るのに対し、因子ＸＩＩＩに対しては全て非常に活性が高い。いくつかの化合物について観察された異なる活性は、阻害剤の構造コア内のアミノ酸の変化に起因し得ると考えられる。これらのデータは、本発明の化合物が、特異性及び最終的な治療価値を改善する目的で、特定のＴＧを阻害するべく「調整（ｔｕｎｅ）」され得ることを示す。
【０４３８】
実施例５−代表的な医薬製剤
以下の実施例は、活性成分が本発明の化合物である、本発明による医薬製剤を例示する。
【０４３９】
実施例Ａ：錠剤
活性成分                    １００ｍｇ
ラクトース                  ２００ｍｇ
デンプン                      ５０ｍｇ
ポリビニルピロリドン            ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ４ｍｇ
３５９ｍｇ
錠剤は、上記の成分から湿式造粒及びそれに続く圧縮により調製される。
【０４４０】
実施例Ｂ：眼科用液剤
活性成分                        ０．５ｇ
塩化ナトリウム、分析等級        ０．９ｇ
チオメルサール              ０．００１ｇ
純粋を加えて                １００ｍｌとする
ｐＨ                            ７．５に調整
【０４４１】
実施例Ｃ：錠剤製剤
以下の製剤Ａ及びＢは、ポビドン溶液を用いた成分の湿式造粒と、それに続くステアリン酸マグネシウムの添加及び圧縮により調製される。
製剤Ａ
ｍｇ／錠剤      ｍｇ／錠剤
活性成分                                ２５０          ２５０
ラクトースＢ．Ｐ．（英国薬局方）        ２１０            ２６
ポビドンＢ．Ｐ．                          １５              ９
デンプングリコール酸ナトリウム            ２０            １２
ステアリン酸マグネシウム                    ５              ３
５００          ３００
【０４４２】
製剤Ｂ
ｍｇ／錠剤      ｍｇ／錠剤
活性成分                                ２５０          ２５０
ラクトースＢ．Ｐ．                      １５０              −
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（登録商標）      ６０            ２６
ポビドンＢ．Ｐ．                          １５              ９
デンプングリコール酸ナトリウム            ２０            １２
ステアリン酸マグネシウム                    ５              ３
５００          ３００
【０４４３】
製剤Ｃ
ｍｇ／錠剤
活性成分                                    １００
ラクトース                                  ２００
デンプン                                      ５０
ポビドン                                        ５
ステアリン酸マグネシウム                            ４
３５９
【０４４４】
以下の製剤Ｄ、及びＥは、混合された成分の直接圧縮により調製される。製剤Ｅに用いたラクトースは、圧縮タイプ向けのものである。
製剤Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分                                    ２５０
アルファ化デンプンＮＦ１５                  １５０
４００
【０４４５】
製剤Ｅ
ｍｇ／カプセル
活性成分                                    ２５０
ラクトース                                  １５０
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）                    １００
５００
【０４４６】
製剤Ｆ（徐放性製剤）
製剤は、ポビドンの溶液を用いた成分（下記）の湿式造粒と、それに続くステアリン酸マグネシウムの添加及び圧縮により調製される。
ｍｇ／錠剤
活性成分                                                  ５００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                        １１２
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ）（登録商標）
ラクトースＢ．Ｐ．                                          ５３
ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ．（英国公定書注解）                      ２８
ステアリン酸マグネシウム                                      ７
７００
薬剤放出は約６−８時間にわたって起こり、１２時間後に完了した。
【０４４７】
実施例Ｄ：カプセル製剤
製剤Ａ
カプセル製剤は、上記実施例Ｃの製剤Ｄの成分を混合すること、及びツーパートゼラチン硬カプセル中に充填することにより調製される。製剤Ｂ（下記）は同様の方法で調製される。
【０４４８】
製剤Ｂ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分                                    ２５０
（ｂ）ラクトースＢ．Ｐ．                          １４３
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム                ２５
（ｄ）ステアリン酸マグネシウム                        ２
４２０
【０４４９】
製剤Ｃ
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分                                    ２５０
（ｂ）マクロゴール  ４０００ＢＰ                  ３５０
６００
カプセルは、Ｍａｃｒｏｇｅｌ  ４０００ＢＰを融解すること、融解物に活性成分を分散させること、及び融解物をツーパートゼラチン硬カプセル中に充填することにより調製される。
【０４５０】
製剤Ｄ
ｍｇ／カプセル
活性成分                              ２５０
レシチン                              １００
落花生油                              １００
４５０
カプセルは、活性成分をレシチン及び落花生油中に分散すること、及び分散物をゼラチン軟弾性カプセル中に充填することにより調製される。
【０４５１】
製剤Ｅ（徐放性カプセル）
以下の徐放性カプセル製剤は、成分ａ、ｂ、及びｃを、押出機を用いて押出すこと、続いて押出物を球状化すること、及び乾燥させることにより調製される。乾燥したペレットは次に徐放性膜（ｄ）でコートされ、ツーパートゼラチン硬カプセル中に充填される。
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分                                    ２５０
（ｂ）マイクロクリスタリンセルロース                １２５
（ｃ）ラクトース  ＢＰ                            １２５
（ｄ）エチルセルロース                              １３
５１３
【０４５２】
実施例Ｅ：注射用製剤
活性成分                                                    ０．２００ｇ
無菌、発熱物質フリーのリン酸バッファ（ｐＨ７．０）を加えて  １０ｍｌとする
活性成分を大部分のリン酸バッファ（３５−４０℃）中に溶解し、次いで規定の体積に仕上げ、無菌の微細孔フィルタを通して無菌の１０ｍｌ褐色ガラスバイアル（タイプ１）中へ濾過し、無菌のクロージャー及びオーバーシールで密封する。
【０４５３】
実施例Ｆ：筋肉内注射
活性成分                                              ０．２０ｇ
ベンジルアルコール                                    ０．１０ｇ
Ｇｌｕｃｏｆｕｒｏｌ  ７５（登録商標）                １．４５ｇ
注射用水、適量を加えて                          ３．００ｍｌとする
活性成分をｇｌｕｃｏｆｕｒｏｌ中に溶解する。次いでベンジルアルコールを添加し、溶解し、水を加えて３ｍｌとする。混合物を次に無菌の微細孔フィルタを通して濾過し、無菌の３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に密封する。
【０４５４】
実施例Ｇ：シロップ懸濁液
活性成分                                  ０．２５００ｇ
ソルビトール溶液                          １．５０００ｇ
グリセロール                              ２．００００ｇ
分散性セルロース                          ０．０７５０ｇ
安息香酸ナトリウム                        ０．００５０ｇ
香料、Ｐｅａｃｈ  １７．４２．３１６９    ０．０１２５ｍｌ
精製水、適量を加えて            ５．００００ｍｌとする
安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を添加する。活性成分を添加し分散させる。グリセロール中に増粘剤（分散性セルロース）を分散させる。２つの分散物を混合し、精製水で必要な体積に仕上げる。さらなる増粘は、必要に応じて懸濁液を余分に剪断することにより達成される。
【０４５５】
実施例Ｈ：坐剤
ｍｇ／坐剤
活性成分（６３μｍ）                                      ２５０
硬脂肪、ＢＰ                                            １７７０
（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ）
２０２０
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５の１／５を、蒸気ジャケットを取付けたパン内で最高４５  Ｃで溶融する。活性成分を、２００μｍシーブを通して篩い、カッターヘッドを具備したシルバーソンミキサ（ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）を用いて混合しながら溶融ベースに添加し、滑らかな分散物を得る。混合物を４５℃に維持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５を懸濁液に添加し、撹拌して均質な混合物を確保する。懸濁液全体を、２５０μｍのステンレス鋼スクリーンを通過させ、撹拌を続けながら４０℃に放冷する。３８℃から４０℃の温度において、２．０２ｇの混合物を適当なプラスチック金型に充填する。坐剤を室温まで放冷する。
【０４５６】
実施例Ｉ：ペッサリー
ｍｇ／ペッサリー
活性成分                                  ２５０
デキストロース無水物                      ３８０
ジャガイモデンプン                        ３６３
ステアリン酸マグネシウム                      ７
１０００
上記成分を直接混合し、得られた混合物を直接圧縮することによりペッサリーを調製する。
【図１】
2015533154.tif 000115
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月17日(2015.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いた治療に反応性である疾患もしくは症状の、治療又は予防において使用するための式Ｉの化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体。
【化１】
2015533154.tif 000116
［式中、
Ｒ１は、Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ６Ｓ（Ｏ）２−から選択され、
ここで、
Ｒ４は、低級アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択され、
Ｒ２は、水素であり；かつ
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ここで、Ｒ７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、及び低級アルケニル基からなる群より選択される］
【請求項２】
Ｒ１がＲ４Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が：
【化２】
2015533154.tif 000117
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＲ５ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、直鎖Ｃ１−６アルキレン基により、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−のエステル部分へ結合さ
れたフェニル又はナフチル基を含んでなる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が：
【化３】
2015533154.tif 000118
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、フェニル又はナフチル基を、含んでなるか又はそれから構成される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、ハロゲン化アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、アルキレンジアルキルスルホニウム基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、低級アルケニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が
【化４】
2015533154.tif 000119
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記表１〜３中に記載の下記化合物群より選択される、請求項１に記載の化合物。
ＥＢ  １−３２、ＥＢ  １−３３、ＥＢ  １−５０、ＥＢ  ２−１３、ＥＢ  １−３７、ＥＢ  １−４６、ＥＢ  １−８７、ＥＢ  １−９１、ＥＢ  １−８１、ＥＢ  １−１３７、ＥＢ  １−１３８、ＥＢ  １−１３６、ＥＢ２−５８、ＥＢ  １−１２８、ＥＢ  ２−２８、ＥＢ  １−１２３、ＥＢ  １−１１１、ＥＢ  １−１７６、ＥＢ  １−１７８、ＥＢ  １−１８０、ＥＢ  １−１７７、ＥＢ  ２−３０、ＥＢ  １−１８１、ＥＢ  ２−１７、ＥＢ  ２−５４、ＥＢ  ２−１８、ＥＢ  ２−１６、ＥＢ  ２−３５、ＥＢ  ２−３２、ＥＢ  １−１５５、ＥＢ  １−１５９及びＥＢ  ２−５７
【表１】
2015533154.tif 000120
【表２】
2015533154.tif 000121
【表３】
2015533154.tif 000122
【表４】
2015533154.tif 000123
【表５】
2015533154.tif 000124
【請求項１４】
前記疾患又は症状が、線維症（嚢胞性線維症など）、瘢痕化、神経変性性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病など）、自己免疫疾患（多発性硬化症及びセリアック病など）、血栓症、増殖性障害（癌など）、ＡＩＤＳ、乾癬、及び炎症（慢性炎症性疾患など）からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物、又はその薬学的及び／又は獣医学的に許容される誘導体。
【化５】
2015533154.tif 000125
［式中、
Ｒ１は、Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、及びＲ６Ｓ（Ｏ）２−から選択され、
ここで、
Ｒ４は、低級アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、複素環基、アラルキル基、及び低級アルキル基からなる群より選択され、
Ｒ２は、水素であり；かつ
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ここで、Ｒ７は、ハロゲン化アルキル、アルキレンジアルキルスルホニウム、及び低級アルケニル基からなる群より選択される］
【請求項１６】
下記表１〜３中に記載の下記化合物群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
ＥＢ  １−３２、ＥＢ  １−３３、ＥＢ  １−５０、ＥＢ  ２−１３、ＥＢ  １−３７、ＥＢ  １−４６、ＥＢ  １−８７、ＥＢ  １−９１、ＥＢ  １−８１、ＥＢ  １−１３７、ＥＢ  １−１３８、ＥＢ  １−１３６、ＥＢ２−５８、ＥＢ  １−１２８、ＥＢ  ２−２８、ＥＢ  １−１２３、ＥＢ  １−１１１、ＥＢ  １−１７６、ＥＢ  １−１７８、ＥＢ  １−１８０、ＥＢ  １−１７７、ＥＢ  ２−３０、ＥＢ  １−１８１、ＥＢ  ２−１７、ＥＢ  ２−５４、ＥＢ  ２−１８、ＥＢ  ２−１６、ＥＢ  ２−３５、ＥＢ  ２−３２、ＥＢ  １−１５５、ＥＢ  １−１５９及びＥＢ  ２−５７
【表６】
2015533154.tif 000126
【表７】
2015533154.tif 000127
【表８】
2015533154.tif 000128
【表９】
2015533154.tif 000129
【表１０】
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【国際調査報告】
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