(57)【要約】  下記式（Ｉ）の化合物は、微小管親和性調節キナーゼの阻害剤であり、したがって、タウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患の治療に使用される。2010534206.tif 000068
2010534206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010534206.tif 000064
（式中、
Ａは、０−３個がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である最大１０個までの環原子の単環式または二環式芳香族環系を表し、前記環系は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される０−３個の置換基を有し、
Ｘは、１−３個がＮ、ＯおよびＳから選択され、残りがＣである最大１０個までの環原子を含む単環式系または二環式環系を表し、前記環系は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１−Ｌ、Ｒ１Ｏ−Ｌ、Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＬおよびＲ１ＣＯＮＲ２から独立して選択される０−３個の置換基を有し、
Ｌは、結合を表し、またはＣＯ、（ＣＯ）ｍ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＯ）ｍ（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＯ）ｍ（ＣＨ２）ｎＮＲ２および（ＣＯ）ｍ（ＣＨ２）ｎＳから選択される連結基を表し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、
Ｈ、
最大３個までのハロゲン原子で、またはＯＨ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されているＣ１−６アルキル、ならびに
いずれかが、最大３個までのハロゲン原子で、またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されている、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキル
から選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
または同じ窒素原子に結合しているＲ１およびＲ２は、最大３個までのハロゲン原子で、またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されている、最大７個までの環原子の複素環を完成することができ、
Ｒ３は、Ｈを表し、またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）いずれかが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニル、ならびに
（ｉｉｉ）いずれもが、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル（ここで「アリール」は、フェニルまたはヘテロアリールのいずれかが５員もしくは６員の炭素環または複素環に場合によって縮合している、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを指し、および「Ｈｅｔ」は、最大１０個までの環原子の非芳香族単環式または二環式の複素環系を指す。）
から選択され、
またはＲ３およびＲ４は一緒になって、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、最大１０個までの環原子の単環式または二環式の複素環系を完成することができ、
Ｒ６は、Ｈを表し、または最大３個までのハロゲン原子で、もしくはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されているＣ１−６アルキルを表し、またはＲ６は、いずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
または同じ窒素原子に結合している２個のＲ６基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、最大６個までの環原子の複素環を完成することができ、
Ｒ７は、Ｒ７がＨでないことを除き、Ｒ６と同じ定義を有する。）
の化合物、またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ａが、フェニル、チエニルまたはチアゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、１位に置換基Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２または３である。）を有する２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、非置換または６位で置換されている３−ピリジンを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
置換基が、ＮＨ２、ジメチルアミノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ、シクロプロピルメトキシ、アセチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、メトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ、モルホリン−１−イルおよび２−メトキシエチルアミノから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、場合によって置換されている５員のヘテロアリールを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−チエニル、３−フリル、２−フリル、５−アセチル−２−チエニルまたは１Ｈ−ピラゾール−４−イルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩ
【化２】
2010534206.tif 000065
（式中、
Ｚ１は、ＳまたはＯを表し、
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され、
ならびにＸ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において定義した通りである。）
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物。
【請求項９】
Ｚ１がＳであり、Ｚ２がＣＲ９（好ましくはＣＨ）であり、Ｒ８が、Ｈ、メチルもしくはＣｌである、またはＺ１がＳであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ８が、Ｈ、メチルもしくはＣｌである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが１−メチルピラゾール−４−イルを表す、請求項１または請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、
【化３】
2010534206.tif 000066
（式中、ｎは、０または１であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはピリジルを表し、前記フェニルまたはピリジルは、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される置換基を場合によって有する。）
を表し、
またはＲ４が、
【化４】
2010534206.tif 000067
（式中、ｍは、０または１であり、Ｖは、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２を表し、Ｗは、ＣＨ２、ＣＦ２またはＳＯ２を表す。）
を表す、請求項１または請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が式（ｉ）を有し、Ｒ５が、Ｈ、イソプロピル、フェニル、２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジルもしくは６−メチル−２−ピリジルを表す、
またはＲ４が式（ｉｉ）を有し、およびｍが１であり、ＶがＮＨ２であり、およびＷがＣＦ２である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１において定義した通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１において定義した通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物の有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるタウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１５】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１において定義した通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物の有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者における過剰リン酸化タウの産生を減少させるための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病などの神経変性疾患を治療または予防するための方法および材料に関する。特に、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）を選択的に阻害する特定クラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を開示する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者の認知症における最も一般的な原因であり、認知機能における低下が特徴であり、ゆっくり進行して記憶喪失および見当識障害などの症状が生じる。平均して、診断９年後に死亡する。ＡＤの発生率は年齢とともに増加するため、年齢が７０歳以上の人々の約５％が患者であり、この数字は、８０歳を超える人々では２０％に増加する。
【０００３】
現存の治療は、ＡＤの初期症状だけを標的にしている。罹患ニューロンは、不十分または過剰な量の特定の神経伝達物質を放出する恐れがあるため、現在の薬物は、神経伝達物質の濃度を増加させること、または神経伝達物質による神経細胞の刺激を減少させることを目的としている。これらの薬物は、ＡＤの症状において一部の改善をもたらすが、疾患の根本原因に取り組んでいない。
【０００４】
ＡＤの古典的な臨床的および神経病理学的特徴は、老人斑または神経突起プラーク、および線維のもつれた束（神経原線維濃縮体）である［Ｖｅｒｄｉｌｅ，Ｇ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５０：３９７−４０９頁（２００４）］。さらに、海馬および大脳皮質におけるニューロンの激しい減少がある。神経突起プラークは、主にβアミロイドペプチド（Ａβ）の沈着からなり、ジストロフィー型の（膨張し、損傷し、変性している）神経突起、および炎症過程によって活性化されたグリア細胞によって囲まれている細胞外病変である。対照的に、神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）は、脳（例えば、ＡＤにおける主に皮質および海馬）において広範囲に認められる、過剰リン酸化形態のタンパク質タウからなる細胞内クラスターである。タウは、微小管安定化に関与する可溶性の細胞質内タンパク質である。このタンパク質の過剰リン酸化は、これを不溶性にし、対のらせん状フィラメント中にこの凝集を起こし、該凝集が次にＮＦＴを形成する。
【０００５】
アミロイドカスケード仮説は、Ａβペプチド、特にＡβ４２の異常蓄積が、ＡＤの古典的症状に至り、最終的に患者の死亡に至る一連の事象を惹起すると提唱している。タウ機能の調節不全は、最終的にニューロン死に至るアルツハイマー病の一連の症状における重要な段階であるという強力な証拠がある［例えば、Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｍ．ら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：６３６４−６３６９頁］。さらに、タウの突然変異およびＮＦＴは、染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）に関連する前頭側頭型認知症、ピック病およびパーキンソン症など、Ａβの症状が存在しない他の認知症に認められる［Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｔ．（１９９９）Ｒｉｎｓｈｏ  Ｓｈｉｋｅｉｇａｋｕ  ３９：１２６２−１２６３頁］。また、ＡＤにおいて、ＮＦＴの頻度は、老人斑の程度よりもよく認知症の程度と相互に関連する［Ａｒｒｉａｇａｄａ，Ｐ．Ｖ．ら（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４２：６３１−６３９頁］一方、有意な数のアミロイドプラークが、非認知症の高齢者の脳においてしばしば認められ、アミロイドの病理だけでは認知症を起こすのに十分ではないことを示唆している。これらの理由により、タウ機能の正常化（特に、過剰リン酸化の防止）は、ＡＤおよび他の認知症傾向の状態の治療にとって望ましい治療目標としてみなされる。
【０００６】
タウは、主に軸索に局在する中枢神経系（ＣＮＳ）において広範に発現するＭａｐｔ（微小管関連タンパク質タウ）遺伝子によってコードされる３５２−４４１アミノ酸タンパク質である［Ｂｉｎｄｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８５、１０１（４）、１３７１−１３７８頁］。タウの主な機能は、微小管（ＭＴ）、軸索輸送および軸索伸長など多くの基本的な細胞プロセスを調節するのに不可欠なチューブリン二量体からなる細胞内構造成分、ならびに細胞極性および細胞形状の発生の安定性を調節することである。チューブリンに結合しているタウは、ＭＴの（動的不安定性と呼ばれる）重合／脱重合の速度を決定するのに重要な因子であり、タウはしたがって、多くの基本的な細胞プロセスの調節に重要である［例えば、Ｂｕｔｎｅｒ，Ｋ．Ａ．、Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｍ．Ｗ．（１９９１）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１５：７１７−７３０頁を参照のこと］。
【０００７】
タウは、多数のセリン残基およびトレオニン残基を有する塩基性タンパク質であり、これら残基の多くがリン酸化を受けやすい。正常なタウは、２個から３個のリン酸化アミノ酸残基を有するが、ＡＤおよび他のタウオパチーにおいて認められる過剰リン酸化タウは、通常、８個または９個のリン酸化残基を有する。ＫＸＧＳモチーフとしても知られているＬｙｓ−（ＩＩｅ／Ｃｙｓ）−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ配列でタウをリン酸化する、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）およびサイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）などのプロリン指向性キナーゼならびにタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）およびカルモジュリン（ＣａＭ）キナーゼＩＩなどの非プロリン指向性キナーゼを含めて、様々なキナーゼがこれらの部位のリン酸化を促進する。ＭＴ結合反復のそれぞれに、１つのＫＸＧＳモチーフが見られる。これらの部位でのリン酸化はタウ−ＭＴ結合の調節に重要であり、リン酸化の程度が正常に低い一方で、ＡＤ患者の脳組織において増加することが認められている。ＫＸＧＳモチーフであるＳｅｒ−２６２内における特定の一残基のリン酸化は、ＡＤにおけるＮＦＴから抽出されるタウタンパク質において上昇することが認められており［Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｍ．ら（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２６７：１７０４７−１７０５４頁］、この部位でのリン酸化は、ＭＴ結合を劇的に低減するとも思われる［Ｂｉｅｒｎａｔ，Ｊ．ら（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ  １１：１５３−１６３頁］。
【０００８】
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら［Ｃｅｌｌ  １１６：６７１−６８２頁（２００４）］は、ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）におけるキナーゼＰＡＲ−１の過剰発現が、増強されたタウ媒介毒性、ならびにＧＳＫ３βおよびＣｄｋ５によってリン酸化された部位を含めてＳｅｒ−２６２、Ｓｅｒ−３５６および他のアミノ酸残基におけるタウのリン酸化の増加に至ることを実証した。これらの知見は、Ｓｅｒ−２６２部位およびＳｅｒ−３５６部位のリン酸化が、他のキナーゼによる下流部位での後続リン酸化のための必要条件であるとともに、ＰＡＲ−１キナーゼは、タウ過剰リン酸化の過程中に主要キナーゼとして作用することを示唆している。
【０００９】
ＰＡＲ−１の哺乳類オルソログは、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）である。４つのＭＡＲＫアイソフォームがあり、これらは、ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）ファミリーの一部を形成する。ＰＡＲ−１と同様に、ＭＡＲＫは、おそらく、Ａβによって引き起こされるＣａ２＋恒常性の混乱などの外的侵襲に応答してタウをリン酸化し、さらなるリン酸化現象のためにこれを刺激すると考えられる。ＭＡＲＫによるタウのリン酸化が、直接、ＭＴからのこの分離に至るかどうか、または後続するリン酸化現象が分離を引き起こすかどうかは明らかでない。結果として生じる非結合性の過剰リン酸化タウは、細胞体樹状突起区画に非局在化され、次いで、カスパーゼによって切断されて、凝集する傾向がある断片を形成する［Ｄｒｅｗｅｓ，Ｇ．（２００４）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２９：５４８−５５５頁；Ｇａｍｂｌｉｎ，Ｔ．Ｃ．ら、（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：１００３２−１００３７頁］。これらの凝集は、中毒性である可能性がある線維に成長し、最終的にはＡＤ中に見られるＮＦＴを形成する恐れがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｖｅｒｄｉｌｅ，Ｇ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５０：３９７−４０９頁（２００４）
【非特許文献２】Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｍ．ら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：６３６４−６３６９頁
【非特許文献３】Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｔ．（１９９９）Ｒｉｎｓｈｏ  Ｓｈｉｋｅｉｇａｋｕ  ３９：１２６２−１２６３頁
【非特許文献４】Ａｒｒｉａｇａｄａ，Ｐ．Ｖ．ら（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４２：６３１−６３９頁
【非特許文献５】Ｂｉｎｄｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８５、１０１（４）、１３７１−１３７８頁
【非特許文献６】Ｂｕｔｎｅｒ，Ｋ．Ａ．、Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｍ．Ｗ．（１９９１）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１５：７１７−７３０頁
【非特許文献７】Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｍ．ら（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２６７：１７０４７−１７０５４頁
【非特許文献８】Ｂｉｅｒｎａｔ，Ｊ．ら（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ  １１：１５３−１６３頁
【非特許文献９】Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら［Ｃｅｌｌ  １１６：６７１−６８２頁（２００４）］
【非特許文献１０】Ｄｒｅｗｅｓ，Ｇ．（２００４）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２９：５４８−５５５頁
【非特許文献１１】Ｇａｍｂｌｉｎ，Ｔ．Ｃ．ら、（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：１００３２−１００３７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの理由により、ＭＡＲＫ阻害剤は、ＡＤおよび他のタウオパチーにおける神経変性の予防または回復を可能にすると提唱されている。
【００１２】
国際公開第９８／５４０９３号、国際公開第００／５３６０５号、国際公開第２００４／０５２２８６号、国際公開第２００４／０５２３１５号およびＦｒａｌｅｙら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２（２００２）３５３７−４１頁において、様々な３，６−二置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、血管新生および他の細胞増殖過程に関係するチロシンキナーゼ（例えばＫＤＲキナーゼ）の阻害剤として開示されているが、ＭＡＲＫ阻害剤としての有用性、またはタウオパチーの治療もしくは予防における有用性の開示がなく、この発明の化合物の開示がない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によると、式Ｉ
【００１４】
【化１】
2010534206.tif 000003
（式中、
Ａは、０−３個がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である最大１０個までの環原子の単環式または二環式芳香族環系を表し、前記環系は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される０−３個の置換基を有し、
Ｘは、１−３個がＮ、ＯおよびＳから選択され、残りがＣである最大１０個までの環原子を含む単環式系または二環式環系を表し、前記環系は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１−Ｌ、Ｒ１Ｏ−Ｌ、Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＬおよびＲ１ＣＯＮＲ２から独立して選択される０−３個の置換基を有し、
Ｌは、結合を表し、またはＣＯ、（ＣＯ）ｍ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＯ）ｍ（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＯ）ｍ（ＣＨ２）ｎＮＲ２および（ＣＯ）ｍ（ＣＨ２）ｎＳから選択される連結基を表し、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、
Ｈ、
最大３個までのハロゲン原子で、またはＯＨ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されているＣ１−６アルキル、ならびに
いずれかが、最大３個までのハロゲン原子で、またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されている、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキル
から選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
または同じ窒素原子に結合しているＲ１およびＲ２は、最大３個までのハロゲン原子で、またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されている、最大７個までの環原子の複素環を完成することができ、
Ｒ３は、Ｈを表し、またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）いずれかが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニル、ならびに
（ｉｉｉ）いずれもが、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル（ここで「アリール」は、フェニルまたはヘテロアリールのいずれかが５員もしくは６員の炭素環または複素環に場合によって縮合している、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを指し、「Ｈｅｔ」は、最大１０個までの環原子の非芳香族単環式または二環式の複素環系を指す。）
から選択され、
またはＲ３およびＲ４は一緒になって、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、最大１０個までの環原子の単環式または二環式の複素環系を完成することができ、
Ｒ６は、Ｈを表し、または最大３個までのハロゲン原子で、もしくはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されているＣ１−６アルキルを表し、またはＲ６は、いずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
または同じ窒素原子に結合している２個のＲ６基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、最大６個までの環原子の複素環を完成することができ、
Ｒ７は、Ｒ７がＨでないことを除き、Ｒ６と同じ定義を有する。）
に従った化合物、またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物が提供される。
【００１５】
本発明は、ヒト患者におけるタウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患を治療または予防するための方法をさらに提供し、前記方法は、上記で定義した通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物の有効量をこの患者に投与することを含む。
【００１６】
タウの過剰リン酸化に伴う神経変性疾患として、ＡＤ、前頭側頭型認知症、ピック病および染色体１７（ＦＴＤＰ−１７）に関連するパーキンソン症が挙げられる。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、ヒト患者における過剰リン酸化タウの産生を減少させるための方法を提供し、前記方法は、上記で定義した通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００１８】
本明細書で使用される場合、ｘが１より大きい整数である「Ｃ１−ｘアルキル」という表現は、構成炭素原子の数が１個からｘ個の範囲である直鎖および分枝のアルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈されるべきである。最も適切には、こうした基における炭素原子の数は６を超えない。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００２０】
ｘが３より大きい整数である「Ｃ３−ｘシクロアルキル」という表現は、本明細書で使用される場合、３個からｘ個の環原子を含有する非芳香族炭化水素環系を指す。前記系は、ｘの大きさが可能であれば、単環式または二環式であってよい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチルおよびデカリニルが挙げられる。
【００２１】
特に記載のない限り、「二環式」という用語は、架橋二環式およびスピロ結合の環系ならびに縮合環系を含む。しかし、１つまたは両方の環が芳香族である二環系は、必然的に縮合環系である。
【００２２】
「複素環」または「複素環式」という用語は、環原子の１個、２個または３個が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される環を指し、またはテトラゾールを指す。前記環は、完全に飽和されてよく、または芳香族を含めていかなる程度までも不飽和であってよい。「ヘテロアリール」は、芳香族である複素環のサブセットを指す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
医薬における使用に関し、式Ｉの化合物は、医薬として許容できる塩の形態であってよい。しかし他の塩も、式Ｉの化合物またはこれらの医薬として許容できる塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の医薬として許容できる適切な塩として、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸など、医薬として許容できる酸の溶液と、本発明による化合物の溶液とを混合することによって形成することができる酸付加塩が挙げられる。別法として、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、医薬として許容できる塩は、前記酸性部分を適切な塩基で中和することによって形成することができる。こうして形成された医薬として許容できる塩の例として、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに（ピリジニウム塩を含めて）アミン塩および第４級アンモニウム塩など、適切な有機塩基で形成される塩が挙げられる。
【００２４】
本発明に有用な化合物が、１つまたは複数の不斉中心を有する場合、即ちこれらはエナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらはさらに、ジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこうした異性体および任意の割合におけるこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００２５】
本発明に有用な化合物が、互変異性のケト型およびエノール型で存在できる場合、前記形態の両方が本発明の範囲内であると考えられる。
【００２６】
ヘテロアリール環の一部を形成する窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態であってよい。非芳香族複素環の一部を形成する硫黄原子は、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドの形態であってよい。
【００２７】
ヘテロアリール基は、芳香族性の維持に一致するという条件で、環炭素または環窒素を介して分子の残基に結合することができる。
【００２８】
式Ｉにおいて、Ａは、０−３個がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である最大１０個までの環原子の単環式または二環式芳香族環系を表し、前記環系は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される０−３個の置換基を有する。Ａの定義内における二環式環系の例として、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズイミダゾールが挙げられる。Ａが二環系を表す場合、ＣＯＮＲ３Ｒ４部分およびピラゾロピリミジン核は、Ａの同じ構成環、またはＡの別の構成環に結合することができる。
【００２９】
特定の実施形態において、Ａは単環式であり、したがって、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表す。Ａの６員ヘテロアリールの実施形態の例として、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが挙げられる。Ａの５員ヘテロアリールの実施形態の例として、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。特定の実施形態において、Ａは、フェニル、チエニルまたはチアゾリル、特にフェニルまたはチエニルを表す。Ａがフェニルを表す場合、ＣＯＮＲ３Ｒ４部分は、フェニル環の３位または４位で結合するのが好ましい。Ａがチエニルまたはチアゾリルを表す場合、ピラゾロピリミジン核が４位で結合するとともに、ＣＯＮＲ３Ｒ４部分は、チオフェン環またはチアゾール環の２位で結合するのが好ましい。
【００３０】
Ａ上の空の環位置の最大３つまでが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される置換基を場合によって有するが、通常２個以下のこうした置換基がＡ上に存在し、好ましくは０個または１個のこうした置換基がＡ上に存在する。好ましい置換基はＣ１−４アルキルであり、例えばメチルである。別の好ましい置換基はＣｌである。
【００３１】
式Ｉにおいて、Ｘは、１−３個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りがＣである最大１０個までの環原子を含む単環式系または二環式環系を表す。２個または３個のヘテロ原子を含む二環系の場合、前記ヘテロ原子は、該環の１つに留めることができ、または該環の両方に分配することができる。二環系の場合、好ましくは該環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、式Ｉのピラゾロピリミジン系に結合している環である。単環系の場合、該環は通常５個または６個の環原子を含み、芳香族または非芳香族であってよく、特定の実施形態において、こうした環は芳香族または部分的に不飽和のいずれかである。
【００３２】
Ｘによって表される芳香族単環系の例として、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、チオフェンおよびフランが挙げられる。
【００３３】
Ｘによって表される非芳香族単環系の例として、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロピリジンが挙げられる。
【００３４】
Ｘによって表される二環系の例として、インドール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールが挙げられる。
【００３５】
Ｘによって表される環系は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１−Ｌ、Ｒ１Ｏ−Ｌ、Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＬおよびＲ１ＣＯＮＲ２（式中、Ｒ１、Ｒ２Ｌは、すでに定義した通りである。）から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する。Ｌの特定の類似例として、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨおよびＣＯが挙げられる。
【００３６】
適切な置換基の例として、Ｒ１、Ｒ１ＣＨ２、Ｒ１Ｏ、Ｒ１ＣＯ、Ｒ１ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｒ１Ｒ２Ｎ、Ｒ１Ｒ２ＮＣＨ２ＣＨ２、Ｒ１Ｒ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、およびＲ１Ｒ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（式中、Ｒ１およびＲ２は、すでに定義した通りである。）が挙げられる。Ｒ１のための適切な類似例として、Ｈ、（メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの）Ｃ１−６アルキル、（シクロプロピルメチルなどの）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルなどの）ヒドロキシＣ１−６アルキル、（２−メトキシエチルなどの）Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキルおよびフェニルが挙げられる。Ｒ２のための適切な類似例として、Ｈおよびメチル、特にＨが挙げられる。別法として、同じ窒素原子に結合しているＲ１およびＲ２は、最大３個までのハロゲン原子で、またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されている、最大７個までの環原子の複素環を完成させることができる。適切な複素環として、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられる。特定の実施形態において、前記複素環は非置換であり、または最大２個までのフッ素置換基を有する。
【００３７】
不飽和環上のヒドロキシル置換基がケトンに互変異性化でき得ることは、当業者に明らかである。こうした状況において、両互変異性体は同等と考えられるべきである。したがって、例えば、２−ヒドロキシピリジンは、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンと同等と考えられる。
【００３８】
特定の実施形態において、Ｘは、１位（即ち、ジヒドロピリジン環の窒素原子）にＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、２または３であり、Ｒ１およびＲ２は、すでに定義した通りである。）置換基を有する２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルを表す。この実施形態内において、Ｒ１Ｒ２Ｎのための具体的な類似例として、ジメチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４，−ジフルオロピペリジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００３９】
代替実施形態において、Ｘは、すでに定義した通りに場合によって置換されているピリジンを表し、特に、非置換であるまたは６位で置換されている３−ピリジンを表す。この実施形態において、好ましい置換基として、ＮＨ２、ジメチルアミノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、シクロプロピルメトキシ、アセチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、メトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ、モルホリン−４−イルおよび２−メトキシエチルアミノが挙げられる。
【００４０】
別の実施形態において、Ｘは、すでに定義した通りに場合によって置換されている５員ヘテロアリールを表し、例えば、場合によって置換されているフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾールまたはピラゾール、特に、場合によって置換されているイミダゾールまたはピラゾールを表す。特定の置換基として、Ｃ１−６アルキル（具体的にはメチル）、（ベンジルなどの）フェニルＣ１−４アルキルおよび（アセチルなどの）Ｃ２−６アシルが挙げられる。この実施形態において、Ｘのための適切な類似例として、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−チエニル、３−フリル、２−フリル、５−アセチル−２−チエニルおよび１Ｈ−ピラゾール−４−イルが挙げられる。
【００４１】
Ｘによって表される基のさらなる例として、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルおよび２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルが挙げられる。
【００４２】
Ｒ３は、Ｈを表し、またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで場合によって置換されているＣ１−４アルキルを表す。特に、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（具体的にはメチル）または（ジメチルアミノエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルなどの）置換Ｃ１−４アルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００４４】
代替実施形態において、Ｒ４は、いずれかが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、すでに定義した通りである。）から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニルを表す。この実施形態において、Ｒ４は、例えば、エチル、イソプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−エトキシエチルまたは２，３−ジヒドロキシプロピルにおけるように、すでに定義した通り、特にＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、メトキシ、エトキシおよびジメチルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で場合によって置換されているＣ１−６アルキルを表すのが非常に適切である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ４は、いずれもが、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルを表し、ここで「アリール」は、フェニルまたはヘテロアリールのいずれかが５員もしくは６員の炭素環または複素環に場合によって縮合している、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを指し、「Ｈｅｔ」は、最大１０個までの環原子の非芳香族単環式または二環式の複素環系を指し、ならびにＲ６およびＲ７は、すでに定義した通りである。
【００４６】
この実施形態内において、適切なシクロアルキル基の例として、例えば、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、２−（メチルアミノ）シクロヘキシル、２−（メタンスルホニルアミノ）シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−（モルホリン−４−イル）シクロペンチル、３，３，−ジフルオロシクロペンチル、２−アミノ−６，６−ジフルオロシクロヘキシル、２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル、および２，２−ジフルオロ−６−ヒドロキシシクロヘキシルにおけるように、すでに定義した通りに、特に０個、１個または２個のフッ素原子、およびＦ、ＯＨ、ＮＨ２、メチルアミノ、モルホリン−４−イルおよびメタンスルホニルアミノから選択される基で場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００４７】
この実施形態内において、適切なシクロアルキルアルキル基の例として、例えば、１−シクロプロピルエチル、（１−モルホリン−４−イルシクロヘプチル）メチル、（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メチル、（１−ジメチルアミノシクロヘキシル）メチル、（１−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）メチル、（１−ピペリジン−１−イルシクロペンチル）メチル、（２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）メチルおよび（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルにおけるように、すでに定義した通りに、特にＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびモルホリン−４−イルから独立して選択される０個、１個または２個の基で場合によって置換されている、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。
【００４８】
この実施形態内において、「Ｈｅｔ」またはＨｅｔＣ１−４アルキルによって表される基の適切な類似例として、例えば、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、テトラヒドロ−３−チエニル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルおよびテトラヒドロフラン−２−イルにおけるように、Ｈｅｔが、すでに定義した通りに、特にハロゲン、ＯＨ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される０個、１個または２個の基で場合によって置換されている、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環または１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環であるものが挙げられる。さらに適切な例として、３−アミノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルおよび４−アミノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イルが挙げられる。
【００４９】
この実施形態内において、「アリール」またはアリールＣ１−４アルキルによって表される基の適切な類似例として、例えば、５−フルオロ−２−ピリジル、６−アミノ−２−ピリジル、３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、４−ペンチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−メチルチオ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、３−チエニルメチル、チアゾール−２−イルメチル、２（２−フリル）エチル、２，５−ジフルオロベンジルおよび２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−１−フェニルプロピルにおけるように、「アリール」が、すでに定義した通りに、特にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノＣ１−４アルキル、アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびフェニルから独立して選択される最大３個まで（好ましくは０個、１個または２個）の基で場合によって置換されている、フェニル環、ピリジン環、チオフェン環、ピラゾール環、トリアゾール環、チアゾール環またはインダゾール環であるものが挙げられる。
【００５０】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、すでに定義されている。）から独立して選択される最大３個までの置換基を場合によって有する、最大１０個までの環原子の単環式または二環式の複素環系を完成させる。この実施形態内において、Ｒ３およびＲ４によって完成される環系の例として、例えば、３−アミノアゼチジン、３，３−ジフルオロアゼチジン、２−ヒドロキシメチルピロリジン、２−メトキシメチルピロリジン、３−（メチルアミノ）ピロリジン、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、３−フルオロピロリジン、３−フルオロメチルピロリジン、３−（トリフルオロメチル）ピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、３，３，−ジフルオロピロリジン、３，４−ジフルオロピロリジン、３−アミノピペリジン、３−フルオロピペリジン、４−フルオロピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、１−メチル−１，２，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタンおよび６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンにおけるように、すでに定義した通りに、特にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される最大３個まで（好ましくは、０個、１個または２個）の基で場合によって置換されている、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、１，２，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタンおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが挙げられる。
【００５１】
Ｒ４のための特定の類似例は、
【００５２】
【化２】
2010534206.tif 000004
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはピリジルを表し、前記のフェニルまたはピリジルは、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される置換基を場合によって有する。Ｒ５のための特定の類似例として、Ｈ、イソプロピル、フェニル、２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジルおよび６−メチル−２−ピリジルが挙げられる。ｎが１の場合、Ｒ５はフェニルであるのが非常に適切である。）
である。
【００５３】
Ｒ４のための別の特定の類似例は、
【００５４】
【化３】
2010534206.tif 000005
（式中、
ｍは、０または１であり、Ｖは、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２を表し、およびＷは、ＣＨ２、ＣＦ２またはＳＯ２を表す。非常に適切には、ｍが１であり、ＶがＮＨ２であり、ＷがＣＦ２である。）
である。
【００５５】
本発明の化合物の第１サブセットは、式ＩＩ
【００５６】
【化４】
2010534206.tif 000006
（式中、
Ｚ１は、Ｓまたは０を表し、
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され、
ならびにＸ、Ｒ３およびＲ４は、すでに定義した通りの同じ意味および特定の類似例を有する。）
の化合物およびこれらの医薬として許容できる塩または水和物からなる。
【００５７】
非常に適切には、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈであり、またはメチルなどのＣ１−４アルキルである。
【００５８】
非常に適切には、Ｚ１がＳであり、Ｚ２がＣＲ９であり（好ましくはＣＨ）、Ｒ８が、Ｈ、メチルもしくはＣｌであり、またはＺ１がＳであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ８が、Ｈ、メチルもしくはＣｌである。
【００５９】
このサブセット内において、Ｘは、１−メチルピラゾール−４−イルを表すのが非常に適切である。このサブセット内においてまた、Ｒ３はＨであるのが非常に適切である一方、Ｒ４は、上記に示された式（ｉ）または（ｉｉ）を有する。
【００６０】
本発明の化合物の第２サブセットは、式ＩＩＩ
【００６１】
【化５】
2010534206.tif 000007
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され、
ならびにＸ、Ｒ３およびＲ４は、すでに定義した通りと同じ意味および特定の類似例を有する。）
の化合物およびこれらの医薬として許容できる塩または水和物からなる。
【００６２】
特定の実施形態において、ＣＯＮＲ３Ｒ４部分は、フェニル環の３位または４位で結合する。
【００６３】
好ましくは、少なくとも１つのＲ８およびＲ９はＨであり、非常に適切には、Ｒ８およびＲ９の両方がＨである。
【００６４】
本発明に従った化合物の具体例は、以下の実施例において提供される。
【００６５】
式Ｉの化合物は、化合物（１）をボロン酸誘導体（２ａ）
【００６６】
【化６】
2010534206.tif 000008
（式中、Ｒは、ＨもしくはＣ１−６アルキルを表し、または２個のＲＯ基は、ピナコレートなどの環式ボロネートを完成し、Ａ、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を有する。）
と鈴木カップリングすることによって調製することができる。該反応は、通常の鈴木条件下で行われ、例えば、含水ジオキサン中にて約１００℃で、触媒として炭酸ナトリウムおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの塩基の存在下で行われる。最も適切には、２個のＲＯ基はピナコレートを表す。この経路の変形において、カップリングは、アリールカルボン酸エステル（２ｂ）（式中、Ｒ６は、メチルまたはエチルなどのＣ１−４アルキルを表す。）を使用して行われ、該アミドは、引き続いて、エステルの加水分解、および標準のアミドカップリング条件下でのＲ３Ｒ４ＮＨとのカップリングを介して形成される。
【００６７】
化合物（１）は、二臭化物（３ａ）とＸ−Ｂ（ＯＲ）２
【００６８】
【化７】
2010534206.tif 000009
（式中、ＸおよびＲは、上記と同じ意味を有する。）
との鈴木カップリングから入手できる。この文脈において、ＲはＨであるのが非常に適切である。該反応は、上記した通りの通常の鈴木条件下で行われる。
【００６９】
別法として、式Ｉの化合物は、鈴木カップリングが行われる順番を逆にすることによって、例えば、（３ｂ）を（２ａ）または（２ｂ）と鈴木条件下で反応させ、続いてＸ−Ｂ（ＯＲ）２とカップリングさせ、アミド基がすでに存在していない場合アミド基を導入することによって得ることができる。
【００７０】
式Ｉに従った個々の化合物は、標準的合成技術を使用して、式Ｉに従った他の化合物に変換できることは、当業者に明らかである。例えば、Ｘがフルオロ置換芳香族部分である化合物は、ＤＭＦ中でアルカリの存在下にて昇温で、１級または２級アミンで処理して、対応するアミノ置換誘導体を生成することができる。同様に、Ｘがジヒドロ環またはテトラヒドロピリジン環を含む化合物または同様の化合物は、標準的方法を使用してＮ−アルキル化することができる。さらに、Ａによって表される環上の置換基は、標準的方法によって導入または相互変換することができる。例えば、Ａによって表されるチオフェン環は、例えば８０℃にて塩化チオニルで処理することによって炭素化することができる。こうした変態は、式Ｉの化合物の合成において中間体上で行うこともできる。
【００７１】
これら自体が市販されていない場合、上記した出発原料および試薬は、よく知られている合成手順および／または以下の実施例の項で開示されている方法の手段によって、市販されている前駆体から得ることができる。
【００７２】
本発明において使用される化合物を調製する上記方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術によって分離することができる。該化合物はラセミ体で調製することができ、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ選択的合成または分割のいずれかによって調製することができる。該化合物は、例えば、分取用ＨＰＬＣなどの標準的技術によって、またはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸で塩形成することによりジアステレオマー対を形成し、続いて分別晶出および遊離塩基の再生をすることによって、これらのエナンチオマー成分に分割することができる。該化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去によって分割することもできる。
【００７３】
上記合成順序のいずれかにおいて、関与する分子のいずれかの上で感応基または反応性基を保護することが必要および／または望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編集Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているものなどの従来の保護基の手段によって達成することができる。保護基は、当技術で知られている方法を使用し、都合のよい後続の段階で除去することができる。
【００７４】
式Ｉの化合物は、該活性成分（即ち、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは水和物）および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物の形態で患者に投与するのが適切であり、前記医薬組成物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００７５】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹入による投与のための、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口用溶液もしくは懸濁液、計量エアゾールもしくは液スプレー、点滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置または坐剤などの単位剤形である。主要活性成分は、通常、医薬品担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよび第二リン酸カルシウムなどの従来の錠剤化成分、またはガム、分散剤、懸濁剤、もしくはソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどの界面活性剤、ならびに他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩を含有する均質の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質であると言及する場合、該活性成分が組成物中に均一に分散して、該組成物が、錠剤、丸薬およびカプセルなど、等しく有効な単位剤形に容易に細分できることを意味する。この予備処方組成物は、次いで、本発明の活性成分０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する上記した型の単位剤形に細分される。通常の単位剤形は、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの活性成分を含有する。該組成物の錠剤または丸薬は、持続性作用の利点を与える剤形を可能にするため、コーティングすることができ、またはそれ以外では配合することができる。例えば、該錠剤または丸薬は、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことが可能であり、後者は、前者上の外被の形態である。２つの該構成成分は、胃における崩解に抵抗する役目をし、内部成分が無傷で十二指腸に通過すること、または放出が遅延することを可能にする腸溶性層によって分離することができる。こうした腸溶性層またはコーティング剤用に様々な原料を使用することが可能であり、こうした原料として、多くのポリマー酸、およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールならびに酢酸セルロースなどの原料との混合物が挙げられる。
【００７６】
本発明に有用な組成物が、経口投与または注入によって組み込むことができる液状形態として、水溶液、液またはゲル充填カプセル、適切に風味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、やし油または落花生油などの食用油で風味をつけた乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の医薬品賦形剤が挙げられる。水性懸濁液のための適切な分散剤および懸濁剤として、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然型ガムが挙げられる。
【００７７】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、ＦＴＤＰ−１７、ピック病または前頭側頭型認知症、特にＡＤを患う患者に投与される。
【００７８】
本発明の代替実施形態において、式Ｉの化合物は、軽度認知障害または加齢性認知衰退を患う患者に投与される。こうした治療の好ましい成果は、ＡＤの発症を予防または遅延することである。加齢性認知衰退および軽度認知障害（ＭＣＩ）は、記憶障害が存在する状態であるが、認知症に対する他の診断基準は存在しない（ＳａｎｔａｃｒｕｚおよびＳｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６３（２００１）、７０３−１３頁）。（「Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ、１９９２、６４−５頁も参照のこと）。本明細書で使用される場合、「加齢性認知衰退」は、記憶および学習；注意および集中；思考；言語；ならびに視空間機能のうち少なくとも１つにおいて、少なくとも６カ月の期間の低下、ならびにＭＭＳＥなどの標準化された神経心理学テストの基準を下回る一標準偏差を超える成績を意味する。特に、記憶における進行性低下があり得る。より重度の状態であるＭＣＩにおいて、記憶障害の程度は患者の年齢で正常と考えられる範囲外であるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩおよび軽度ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５６（１９９９）、３０３−８頁によって説明されている。ＭＣＩの鑑別診断に対するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３）、１２９０−１３０８によって提供されている。高齢被験者の研究において、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ、Ｎｅｕｒｏｌ．、６０（２００３）５７７−８２頁）は、当初ＭＣＩを呈している高齢被験者では、５年以内に認知症を発症するリスクが３倍増加することを発見した。
【００７９】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９（２００２）２３−２８）は、ＭＣＩ患者において、より低い基線海馬体積は、それに続くＡＤの予後指標となることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ、１０７（２００３）４７−５１頁）は、総タウの高いＣＳＦ濃度、ホスホ−タウの高いＣＳＦ濃度およびＡβ４２の低下したＣＳＦ濃度がすべて、ＭＣＩからＡＤへ進行するリスクの増加を伴うことを報告している。
【００８０】
この実施形態内において、式Ｉの化合物は、記憶機能障害を患っているが認知症の症状を呈していない患者に投与されるのが有利である。記憶機能のこうした障害は、通常、下垂体機能不全によって引き起こされる脳卒中または代謝障害など、全身性疾患または大脳疾患に起因するのではない。こうした患者は、特に、５５歳以上の人々、具体的には６０歳以上の人々、好ましくは６５歳以上の人々であり得る。こうした患者は、彼らの年齢に対して正常な成長ホルモン分泌パターンおよびレベルを有する場合がある。しかし、こうした患者は、アルツハイマー病を発症するための１つまたは複数の追加の危険因子を有する恐れがある。こうした因子として、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝性素因、血清コレステロール上昇、および成人発症型糖尿病が挙げられる。
【００８１】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝性素因、血清コレステロール上昇、成人発症型糖尿病、上昇した基線海馬体積、総タウの上昇したＣＳＦ濃度、ホスホタウの上昇したＣＳＦ濃度、およびＡβ（１−４２）の低下したＣＳＦ濃度から選択される、ＡＤを発症する１つまたは複数の危険因子をさらに有する加齢性認知衰退またはＭＣＩを患う患者に投与される。
【００８２】
（具体的には、早期ＡＤ発症に向かう）遺伝性素因は、ＡＰＰ、プレセニリン１遺伝子およびプレセニリン２遺伝子を含めて、多くの遺伝子の１つまたは複数における点突然変異から生じ得る。また、アポリポタンパクＥ遺伝子のε４アイソフォームのホモ接合型である対象者は、ＡＤを発症するリスクが大きくなる。
【００８３】
患者の認知衰退または認知障害の程度は、これらにおける変化、例えば認知衰退の減速または停止などが検知できるように、本発明に従った治療コース前、治療コース中および／または治療コース後に一定の間隔で評価するのが有利である。基準が年齢および教育に関して調節されるミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）など、様々な神経心理学的検査が、この目的の技術分野において知られている（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、１２（１９７５）、１９６−１９８、Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．、１２（１９８２）、３９７−４０８頁；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４（１９８８）、６８９−６９２；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３）、２３８６−２３９１頁）。ＭＭＳＥは、成人における認知状態の簡易な定量的測定である。これを使用して、認知衰退または認知障害をスクリーニングし、認知衰退または認知障害の重症度を所定の時点で推定し、個人の時間経過における認知変化の過程を追跡し、治療に対する個々の応答を記録することができる。別の適切な試験は、アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ）、特にこの認知要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１（１９８４）、１３５６−６４を参照のこと）。
【００８４】
アルツハイマー病を治療または予防するために、該活性化合物の適切な投与量は、１日当たり約０．０１ｍｇから２５０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇから１００ｍｇ／体重ｋｇ、およびより好ましくは１日当たり約０．０５ｍｇから５０ｍｇ／体重ｋｇである。該化合物は、１日当たり１回から４回の投与計画で投与することができる。しかし場合によって、これらの制限外の投与量を使用することができる。
【００８５】
式Ｉの化合物は、場合によって、ＡＤもしくはこの症状の治療または予防に有用であると知られている１つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて投与することができる。したがって、こうした追加の化合物として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン）またはＰＤＥ４阻害剤（例えば、Ａｒｉｆｌｏ（商標）、および国際公開第０３／０１８５７９号、国際公開第０１／４６１５１号、国際公開第０２／０７４７２６号および国際公開第０２／０９８８７８号に開示されている化合物のクラス）などの認知促進薬が挙げられる。こうした追加の化合物として、スタチンなどのコレステロール低下薬、例えばシンバスタチンも挙げられる。こうした追加の化合物として、（γ−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ修飾剤およびβ−セクレターゼ阻害剤を含めて）Ａβの分泌を修飾する化合物、Ａβの凝集を阻害する化合物、およびＡβに選択的に結合する抗体など、脳におけるＡβの産生またはプロセッシングを調節することで知られている化合物（「アミロイド調節剤」）が同様に挙げられる。こうした追加の化合物として、例えば、国際公開第２００４／０８０４５９号に記載されているような成長ホルモン分泌促進物質がさらに挙げられる。
【００８６】
本発明のこの実施形態において、アミロイド調節剤は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、（国際公開第０１／９００８４号、国際公開第０２／３０９１２号、国際公開第０１／７０６７７号、国際公開第０３／０１３５０６号、国際公開第０２／３６５５５号、国際公開第０３／０９３２５２号、国際公開第０３／０９３２６４号、国際公開第０３／０９３２５１号、国際公開第０３／０９３２５３号、国際公開第２００４／０３９８００号、国際公開第２００４／０３９３７０号、国際公開第２００５／０３０７３１号、国際公開第２００５／０１４５５３号、国際公開第２００４／０８９９１１号、国際公開第０２／０８１４３５号、国際公開第０２／０８１４３３号、国際公開第０３／０１８５４３号、国際公開第２００４／０３１１３７号、国際公開第２００４／０３１１３９号、国際公開第２００４／０３１１３８号、国際公開第２００４／１０１５３８号、国際公開第２００４／１０１５３９号および国際公開第０２／４７６７１号に開示されているものなどの）γ−セクレターゼの阻害剤、もしくは（国際公開第０３／０３７３２５号、国際公開第０３／０３０８８６号、国際公開第０３／００６０１３号、国際公開第０３／００６０２１号、国際公開第０３／００６４２３号、国際公開第０３／００６４５３号、国際公開第０２／００２１２２号、国際公開第０１／７０６７２号、国際公開第０２／０２５０５号、国際公開第０２／０２５０６号、国際公開第０２／０２５１２号、国際公開第０２／０２５２０号、国際公開第０２／０９８８４９号および国際公開第０２／１００８２０号に開示されているものなどの）β−セクレターゼ阻害剤、または国際公開第９８／２８２６８号、国際公開第０２／４７６７１号、国際公開第９９／６７２２１号、国際公開第０１／３４６３９号、国際公開第０１／３４５７１号、国際公開第００／０７９９５号、国際公開第００／３８６１８号、国際公開第０１／９２２３５号、国際公開第０１／７７０８６号、国際公開第０１／７４７８４号、国際公開第０１／７４７９６号、国際公開第０１／７４７８３号、国際公開第０１／６０８２６号、国際公開第０１／１９７９７号、国際公開第０１／２７１０８号、国際公開第０１／２７０９１号、国際公開第００／５０３９１号、国際公開第０２／０５７２５２号、米国特許出願第２００２／００２５９５５号明細書および米国特許出願第２００２／００２２６２１号明細書に開示されているものを含めて、およびＰｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３）、４３５−９頁に開示されているように、ＧＳＫ−３阻害剤、特にリチウムなどのＧＳＫ−３α阻害剤も含めて、Ａβの形成または放出を阻害する任意の他の化合物であってよい。
【００８７】
別法として、アミロイド調節剤は、γ−セクレターゼの活性を修飾してＡβ（１−４２）の産生を選択的に減少させる化合物であってよい。この効果を示すと報告されている化合物として、（ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌまたはフロリザン（商標）としても知られている）Ｒ−フルルビプロフェン（国際公開第０１／７８７２１号および米国特許出願第２００２／０１２８３１９号明細書およびＷｅｇｇｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４１４（２００１）２１２−１６頁；Ｍｏｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、８３（２００２）、１００９−１２頁；およびＴａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８（２００３）、１８６４４−７０頁を参照のこと）、ならびにＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を修飾する化合物（国際公開第０２／１００８３６号）など、特定の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびこれらの類似体が挙げられる。γ−セクレターゼ修飾剤のさらなる例は、国際公開第２００５／０５４１９３号、国際公開第２００５／０１３９８５号、国際公開第２００５／１０８３６２号、国際公開第２００６／００８５５８号、国際公開第２００６／０４３０６４号、国際公開第２００７／０５４７３９号、国際公開第２００７／１１０６６７号、国際公開第２００７／１１６２２８号、国際公開第２００７／１２５３６４号および国際公開第２００８／０３０３９１号に開示されている。
【００８８】
別法として、アミロイド調節剤は、Ａβの凝集を阻害する化合物、またはそれ以外では神経毒性を減少させる化合物であってよい。適切な例として、クリオキノール（ＧｏｕｒａｓおよびＢｅａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、３０（２００１）、６４１−２頁）などのキレート剤および国際公開第９９／１６７４１号に開示されている化合物、特にＤＰ−１０９として知られている化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．、２４（２００１）、９６７−７５頁）が挙げられる。本発明において使用するのに適切な他のＡβ凝集阻害剤として、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られている化合物を含めて、国際公開第９６／２８４７１号、国際公開第９８／０８８６８号および国際公開第００／０５２０４８号；国際公開第００／０６４４２０号、国際公開第０３／０１７９９４号、国際公開第９９／５９５７１号（特に、トラミプロセートまたはアルゼメド（商標）としても知られている３−アミノプロパン−１−スルホン酸）；国際公開第００／１４９２８１号、ならびにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（プロテオテク）として知られている組成物；国際公開第９６／３９８３４号、国際公開第０１／８３４２５号、国際公開第０１／５５０９３号、国際公開第００／７６９８８号、国際公開第００／７６９８７号、国際公開第００／７６９６９号、国際公開第００／７６４８９号、国際公開第９７／２６９１９号、国際公開第９７／１６１９４号、および国際公開第９７／１６１９１号に開示されている化合物が挙げられる。さらなる例として、米国特許第４，８４７，０８２号明細書に開示されている通りのフィチン酸誘導体、および米国特許出願第２００４／０２０４３８７号明細書に教示されている通りのイノシトール誘導体が挙げられる。
【００８９】
別法として、アミロイド調節剤は、Ａβに選択的に結合する抗体であってよい。前記抗体は、多クローンまたは単クローンであってよいが、好ましくは単クローンであり、好ましくはヒトまたはヒト化されている。好ましくは、該抗体は、国際公開第０３／０１６４６６号、国際公開第０３／０１６４６７号、国際公開第０３／０１５６９１号および国際公開第０１／６２８０１号に記載されている通り、体液から可溶性Ａβを捕捉することができる。適切な抗体として、（国際公開第０１／６２８０１号に記載されている）ヒト化抗体２６６および国際公開第０３／０１６４６６号に記載されているこの修正版が挙げられる。適切な抗体として、国際公開第２００４／０３１４００号に開示されているようなＡβ由来拡散性リガンド（ＡＤＤＬＳ）に特異的なものも挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「との組合せで」という表現は、式Ｉの化合物と追加の化合物との両方の治療有効量が対象に投与されることを必要とするが、これを達成する方法に制限を設けない。したがって、該２種は、対象に同時投与するための単一剤形中で組み合わせることが可能であり、または対象に同時投与または逐次投与するための別々の剤形で提供することが可能である。逐次投与は、時間が近くてもまたは時間が離れていてもよく、例えば１種を午前中に、他方を夕方に投与する。該別々の種は、同じ頻度または異なる頻度で投与でき、例えば１種を１日１回、他方を１日２回以上投与することができる。該別々の種は、可能であれば両種の経口投与が好ましいが、同じ経路または異なる経路で投与でき、例えば１種を経口で、他方を非経口で投与することができる。追加の化合物が抗体である場合、通常、非経口で式Ｉの化合物と別に投与される。
【実施例】
【００９１】
ＭＡＲＫ３アッセイ
Ｃｄｃ２５Ｃビオチン化ペプチド基質（セルシグナリングテクノロジー）を使用し、ＭＡＲＫ３活性をインビトロにおいてアッセイした。ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ系（Ｐａｒｋら、１９９９、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４頁）を使用し、リンペプチド生成物を定量化した。該反応混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＮａＶＯ４、５ｍＭ  βグリセリンリン酸、０．１％ツイン２０、２ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１％ＢＳＡ、１０μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ペプチド基質および１０ｎＭ組換えＭＡＲＫ３酵素（ダンディー大学）を１２μｌの最終容量で含有した。緩衝液は、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ロシュＥＤＴＡフリー、５０ｍｌにつき１錠）を追加として含有した。キナーゼ反応物を２時間２５℃でインキュベートし、次いで、３μｌの停止／検出緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１６．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％ツイン２０、０．１％ＢＳＡ、２μｇ／ｍｌ  ＳＬＸｅｎｔ６６５（ＣＩＳＢＩＯ）および２μｇ／ｍｌ  Ｅｕ３＋クリプテート標識抗体（ＣＩＳＢＩＯ））で終了させた。反応は終夜０℃で平衡化させ、および相対蛍光単位を、ＨＴＲＦ専用プレートリーダー（例えば、テカンＧＥＮｉｏｓ  Ｐｒｏ）で読み取った。
【００９２】
阻害剤化合物を、上記した反応物中でアッセイして、化合物のＩＣ５０を決定した。ＤＭＳＯに溶解させた化合物のアリコットを、１ｎＭから１０μＭの範囲にわたる１／３対数希釈系列で反応ウェルに添加した。ＨＴＲＦ蛍光単位として読み取られた相対的ホスホ基質形成を、化合物濃度の範囲にわたって測定し、滴定曲線を作成した。
【００９３】
下記の化合物は、上記アッセイにおいて、ＩＣ５０値が１μＭ以下、通常５００ｎＭ以下、および好ましい例において５０ｎＭ以下であった。以下の表で、上記アッセイにおけるＩＣ５０値の代表例を示す。
【００９４】
【表１】
2010534206.tif 000010
【００９５】
ｐタウ（Ｓ２６２）細胞の生化学および機能アッセイ
下に記載したＭＡＲＫ阻害剤の細胞生化学的効力を、オカダ酸の作用によって誘導されたラット皮質ニューロンの初代細胞培養において、Ｓ２６２でタウのリン酸化を遮断するこれらの能力を測定することによって評価した。
【００９６】
試薬：
・Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ（インビトロジェン、ｃａｔ．２１１０３−０４９）
・Ｂ２７（インビトロジェン、ｃａｔ．１７５０４−０４４）
・Ｌ−グルタミン（インビトロジェン、ｃａｔ．２５０３０−０８１）
・ペニシリン−ストレプトマイシン（インビトロジェン、ｃａｔ．１５１４０）
・パパイン、滅菌凍結乾燥済み（ワーシントン、ｃａｔ．ＮＣ９２１２７８８）
○１０Ｘ溶液用に１０ｍＬの１Ｍ  Ｈｅｐｅｓを添加
・組織培養プレート
○３８４ウェル：ＢＤファルコンＢＤバイオコートポリ−Ｄ−リシン黒／透明マイクロテスト、組織培養処理されたポリスチレン（ｃａｔ．３５４６６３）
・Ｅ１８初代ラット皮質細胞：ＢｒａｉｎＢｉｔｓ、ｃａｔ．ｃｘ２
・保存培地（ＮＢ）：Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ＋Ｂ−２７（１：５０）＋０．５ｍＭのＬ−グルタミン＋１％ペン／ストレップ
【００９７】
単離ニューロンの調製
１．使用する直前まで組織を４℃で保存（１−２日）する。
２．プレート直前に、ＩＸパパインを含有するＨｉｂｅｒｎａｔｅ−Ｃａ中の酵素溶液２ｍＬを作製する。０．２μｍフィルターで滅菌溶液を濾過する。
３．組織を乱さないようにしながら、組織管から１５ｍＬファルコンチューブに培地２ｍＬを移す。培地を保存する。
４．２ｍＬの酵素培地（２）を組織に添加する。３０分間３７℃でインキュベートする。
５．組織を乱さないようにしながら酵素溶液を除去。（３）から培地１ｍＬを戻す。
６．滅菌プラスチック先端が付いたピペッターを使用し、細胞の大部分が分散するまでおよそ１０倍に倍散する。
７．重力１分によって未分散片を沈降させる。
８．分散細胞（上澄み）を、１ｍＬの培地を含有する１５ｍＬファルコンチューブ中に（３）から移す。回旋によって細胞を穏やかに混合する。
９．１，１００ｒｐｍで１分間細胞を回転させる。上澄みを除去する。
１０．チューブを軽く振って細胞ペレットを緩める。ＮＢ  ５ｍＬ中に細胞を再懸濁する。
１１．４０μｍ細胞ストレーナーを使用し、新しい５０ｍＬファルコンチューブに移す。５ｍＬ培地で１５ｍＬファルコンチューブを濯ぎ、ストレーナーに添加する。
１２．血球計を使用し、細胞を数える。
１３．７，０００細胞／１００μＬ／ウェルでＮＢ中に細胞を希釈する。
１４．５％ＣＯ２を用いて３７℃で細胞をインキュベートする。
ａ．４ＤＩＶ：１ウェル当たり１／２容量（５０μＬ）のＮＢを交換する。
ｂ．６ＤＩＶ：神経突起アッセイ。
【００９８】
組織培養液／化合物処理
−３８４ウェル、黒／透明底の、ポリＤ−リシンでコートしたＢＤファルコンバイオコートプレートに６Ｋ細胞／ウェルで平板培養された初代ラット皮質ニューロン。
培地：プレーティングの時点でＮｅｕｒｏｂａｓａｌ＋１Ｘ  Ｂ２７＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（＋１０％ＦＢＳ）
−３７℃および５％ＣＯ２で＊６日間培養液中で保持された細胞、３−４日毎のｗ／１／２培地交換。
−化合物処理
第１プレート：順次３倍系列希釈の１００％ＤＭＳＯ中２００Ｘ化合物を調製
中間プレート：１：４０希釈度の培地（２．５％ＤＭＳＯ）中２００Ｘ化合物を調製
１：５希釈度で、培地中の細胞に５Ｘ化合物を添加（０．５％最終ＤＭＳＯ）
３０分間３７℃でインキュベート。
−オカダ酸（ＯＡ）処理
ＯＡ原液（１００％ＤＭＳＯ中２４０ｕＭ）を、培地（０．５％ＤＭＳＯ）中６Ｘ最終濃度に希釈。
６Ｘ  ＯＡを細胞に１：６希釈度（最終２００ｎＭ）で添加。
１．５時間３７℃でインキュベートする。
【００９９】
処置および免疫染色
−処置：ＰＢＳ中に希釈された１％ＰＦＡ
ＰＢＳで１Ｘを洗浄、３０ｕｌ／ウェル残留。
３０ｕｌ／ウェルで温めた２％ＰＦＡを添加、３０分室温でインキュベート（最終１％ＰＦＡ）
−３ＸをＰＢＳで洗浄、３０μｌ／ウェル残留
−透過処理＆遮蔽。
３０μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．２％トリトンＸ−１００＋１０％正常ヤギ血清（最終０．１％トリトン＆５％ＮＧＳ）を添加。
１時間室温で、またはＯ／Ｎにて４℃でインキュベート
−ＰＢＳで３Ｘを洗浄、３０μｌ／ウェル残留
−初代抗体：ＰＢＳ中に希釈された３０μｌ／ウェル２Ｘ最終濃度の抗体を添加
マウス抗タウ３Ｒ
ウサギ抗タウｐＳ２６２
Ｏ／Ｎにて４℃でインキュベート
−ＰＢＳで４Ｘを洗浄、３０μｌ／ウェル残留
−二次抗体＆核染色：ＰＢＳ中に希釈された３０μｌ／ウェル２Ｘ最終濃度の染色剤を添加
ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒヤギ抗マウス４８８
ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒヤギ抗ウサギ５９４
ヘキスト
暗所にて１時間室温でインキュベート
−ＰＢＳで４Ｘを洗浄、３０μｌ／ウェル残留、光から保護
−ＩＮＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ１０００  ＆  Ｏｐｅｒａで画像を入手。
【０１００】
下記の化合物は、Ｓ２６２でタウのリン酸化の阻害を測定する上記アッセイにおいて、ＩＣ５０値が１０μＭ以下、通常１０００ｎＭ以下、および好ましい例において２５０ｎＭ以下であった。
【０１０１】
合成スキーム
【０１０２】
【化８】
2010534206.tif 000011
【０１０３】
スキーム２の最終ステップにおいて用いる求電子試薬は購入した、またはスキーム１において概略する経路に従って調製した。アミンをＴＨＰ保護３−ブロモ−１−プロパノールでアルキル化して、１型のアミノプロパノールを生成した。アルコールの脱保護および塩化チオニルで処理することによる塩化アルキルへの変換で、求電子試薬３を生成した。
【０１０４】
【化９】
2010534206.tif 000012
【０１０５】
９型のＮ−アルキルピリジノンの調製を、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸を用いたジブロモピラゾロピリミジン４の位置選択的鈴木カップリングで開始した。二次鈴木カップリングを用いて、チオフェンカルボン酸エステル（６）を導入した。塩酸水溶液を用いたメチルエステルおよびフルオロピリジンの加水分解により、ピリジノン７を生成した。アミド（８）を標準的カップリング条件下で形成し、続いてピリジノンのＮ−アルキル化により、標的分子９を得た。
【０１０６】
【化１０】
2010534206.tif 000013
【０１０７】
ボロン酸エステル１２を、スキーム３において概略した手順に従って調製した。アミンを用いた市販のカルボン酸１０の標準的カップリングにより、アミド１１を生成した。ピナコールジボランを用いたボロン酸エステルのパラジウム触媒形成により、エステル１２を得た。
【０１０８】
【化１１】
2010534206.tif 000014
【０１０９】
ボロン酸エステル１５の調製は、市販のニトロ−ボロン酸エステル１３の水素化およびＣＤＩ（スキーム４）を用いた環式尿素類の形成によって完了した。
【０１１０】
【化１２】
2010534206.tif 000015
【０１１１】
置換トリフルオロエチルアミンの調製は、スキーム５に従って行った。芳香族アルデヒドを、ｔ−ブチルスルフィンアミンで縮合し、トリメチルシリルトリフルオロメタンおよびＴＢＡＴで処理して、詳述したトリフルオロエチルスルフィンアミン１７を生成した。塩化水素を用いた脱保護により、所望の生成物１８を得た。
【０１１２】
【化１３】
2010534206.tif 000016
【０１１３】
２２型の分子を、スキーム６に従って調製した。４アリールボロン酸／エステルの鈴木カップリングにより、位置選択的なカップリング生成物１９を得た。チオフェンボロン酸エステルを用いた二次鈴木カップリングにより、２０を得た。エステルを塩酸水溶液で加水分解し、アミド２２を標準的カップリング条件下で形成した。
【０１１４】
【化１４】
2010534206.tif 000017
【０１１５】
中間体２２を調製するための代替戦略を、スキーム７に示す。Ｎ，Ｎ−ジメチルアクロレインの臭素化、続いてアミノピラゾールを用いた縮合により、ブロモピラゾロピリミジン２５を得た。２５のヨウ素化により、ブロモ−ヨードピラゾロ−ピリミジン２６を得た。パラジウム触媒条件下でボロン酸エステル１２を用いた２６のカップリングにより、アリールブロミド２７を生成した。二次鈴木カップリングにより、最終生成物２２を得た。
【０１１６】
【化１５】
2010534206.tif 000018
【０１１７】
アミノピリジン中間体２９の調製を、フルオロピリジン類似体２８を使用し、熱変位条件下で達成した。
【０１１８】
【化１６】
2010534206.tif 000019
【０１１９】
市販の７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オンをデオキソフルオルと反応させて、３，３−ジフッ化生成物３０を得た。トリメチルアルミニウムを用いたエポキシド活性化、および公知キラルアミンを用いた反応により、アミノアルコール３１を生成した。水素化を介して、遊離アミン３２を暴露し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート３３として再保護した。トリフレート３４の変換によって、アルコールを、置換に対して活性化した。アジ化ナトリウムによる求核置換で３６を生成し、引き続きこれを還元して、アミン３７を得た。
【０１２０】
【化１７】
2010534206.tif 000020
【０１２１】
中間体３５を、対応するジアミン３８に還元した。酸性条件下での３８の脱保護により、ビス−ＨＣｌ塩３９を生成した。３９の選択的モノ保護により、Ｂｏｃ保護ジアミン４０を得た。
【０１２２】
【化１８】
2010534206.tif 000021
【０１２３】
市販の４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸４１（１．０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトアセテート（１．５３ｍｌ、１３．９８ｍｍｏｌ）を、４０分１００℃にてマイクロ波反応器内で加熱して、エチルエステル４２を得た。パラジウム媒介カップリングを介し、ビスピナコレートジボロンを用いて、ボロン酸エステル４３を生成した。
【０１２４】
【化１９】
2010534206.tif 000022
【０１２５】
スキーム９から中間体として得られた化合物３１を、穏和な条件下でメシル化した。化合物４４およびトリエチルアミンのＴＨＦ溶液を、密閉したマイクロ波バイアル内で１００℃に加熱することによって、アジリジン４５を形成した。酸性条件下でアジリジン４５を開環して、新たなジフルオロアミノアルコール４６を得た。ベンジル基を次いで、標準的水素化条件下で除去して、化合物４７を得た。
【０１２６】
【化２０】
2010534206.tif 000023
【０１２７】
室温で化合物４７をＢｏｃ保護して、化合物４８を得た。トリフル酸無水物を、４８のＤＣＭとピリジンとの４対１混合物中溶液に−２０℃で添加した。室温で水系後処理した後、カルバメート４９を生成した。水酸化リチウムを用いて、ＴＨＦ、水およびメタノールの三種溶媒混合物中、５０℃でカルバメートを開環することにより、シスジフルオロアミノアルコール５０を生成した。
【０１２８】
【化２１】
2010534206.tif 000024
【０１２９】
５２を得るためのチオフェン５１の１塩素化を、適切な塩化チオニル中で８時間還流することによって達成した。
【０１３０】
実施例１
【０１３１】
【化２２】
2010534206.tif 000025
４−｛６−［２−オキソ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル｝チオフェン−２−カルボキシアミド（スキーム２）
ステップＡ：鈴木カップリング
３，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．８０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、２−フルオロピリジン−４−イル−４−ボロン酸（２．５１ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）と混合した。ジオキサン（１００ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２７．４ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、攪拌下にて窒素で洗い流し、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．８１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を窒素の向流中で添加した。反応混合物を攪拌下で１６時間還流し、冷却し、５倍過剰な水中に注いだ。生成物をＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製した。３−ブロモ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの収量：２．１６ｇ（５４％）。
【０１３２】
ステップＢ：鈴木カップリング
メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．１６０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）に添加した。ジオキサン（８０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８．０ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、攪拌下にて窒素で洗い流し、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を窒素の向流中で添加した。反応混合物を攪拌下で１６時間還流し、冷却し、５倍過剰な水中に注いだ。生成物をＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物メチル４−［６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］チオフェン−２−カルボキシレートの収量：１．４６０ｇ。
【０１３３】
ステップＣ：加水分解
メチル４−［６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］チオフェン−２−カルボキシレートの加水分解を、９Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）中にて還流下で１２時間行った。水を留出させ、残渣をアセトニトリルで共蒸発させ、真空オーブン内にて５９℃で乾燥させた。酸（塩酸塩）の収量：１．１１ｇ（２つのステップで７０％）。
【０１３４】
ステップＤ：カップリング
４−［６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］チオフェン−２−カルボン酸（１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。ＢＯＰ（１．０９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（２．６０ｍＬ、１４．７５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．５２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で攪拌した。ＤＭＦを留出させた。残渣をフィルター上にて水、５％ＮａＨＣＯ３およびエーテルで洗浄し、真空オーブン中にて５９℃で乾燥させた。アミドの収量：０．８１０ｇ（６５％）。
【０１３５】
ステップＥ：アルキル化
４−［６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（０．１４０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）塩酸ピペリジン（０．０９２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４３５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（０．０１０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴンで洗い流した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１６時間６５−７０℃で攪拌し、蒸発させた。残渣を、フィルター上にて水、エーテルで洗浄し、ＨＰＬＣ上で精製した。４−｛６−［２−オキソ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（ビス−ＴＦＡ塩）の収量：０．０２２ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５７−１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ）、４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）、９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、９．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、９．７０（１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例２
【０１３７】
【化２３】
2010534206.tif 000026
４−［６−（１−｛３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（スキーム１および２）
ステップＡ：置換／脱保護
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン０．１２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモプロポキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．３３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、ＤＭＦ  ５ｍＬ中に溶解し、４１４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、５倍過剰な水中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣（およそ０．３０ｇ）および０．２９５ｇ（１．５５０ｍｍｏｌ）のＰＴＳＡをＭｅＯＨ  ２０ｍＬ中に溶解し、１６時間室温で攪拌し、真空蒸発させ、２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液２０ｍＬ中に溶解した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、２０：１）によって精製した。収量：０．１４３ｇ（粗生成物）。
【０１３８】
ステップＢ：塩化物形成
塩化チオニル０．１４３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を、３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロパン−１−オール０．１４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液（氷浴）に添加した。反応混合物を２時間５０℃で攪拌し、真空濃縮して、（３Ｓ）−１−（３−クロロプロピル）−３−フルオロピロリジン０．１０３ｇ（５０％、３つのステップ）を得た。
【０１３９】
合成の残りは、最終ステップにおいて、上記で調製した（３Ｓ）−１−（３−クロロプロピル）−３−フルオロピロリジンを使用し、実施例１に類似の方法で行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５−２．４５（６Ｈ，ｍ）、３．０５−３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．５５−３．７５（２Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、４．０５−４．１６（２Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、９．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、９．６８（１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、９．８５−１０．２２（１Ｈ，非常なｂｒ  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
以下の実施例は、実施例１および２に記載されている方法と類似の方法で調製した。
【０１４１】
【表２】
2010534206.tif 000027
2010534206.tif 000028
【０１４２】
実施例１３
【０１４３】
【化２４】
2010534206.tif 000029
４−（６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］チオフェン−２−カルボキシアミド（スキーム５および６）
ステップＡ：縮合
２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中溶液に、硫酸銅（０．２４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、続けて６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（０．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで、（塩化メチレンで洗浄しながら）セライトのパッドを通して濾過し、真空蒸発させて、未精製の２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−（６−メチルピリジン−２−イル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ステップＢ：トリフルオロメチルの添加
２−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−（６−メチルピリジン−２−イル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド（０．３３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を、ＴＢＡＴ（０．８８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含有する乾燥フラスコに添加し、溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。これにトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２６ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−２０℃にまで２時間温めた。反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で、２−メチル−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ステップＣ：脱保護
２−メチル−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．４ｍＬ）中溶液を、（４Ｍ溶液０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を３８℃にまで１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水／酢酸エチルの間で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。逆相クロマトグラフィーによる精製で、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  １９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ステップＤ：鈴木カップリング
３−ピリジルボロン酸（１．３３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および３，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液および１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、窒素で脱気し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．６３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃にまで１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水／塩化メチレンの間で分配した。有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１−５％メタノール／塩化メチレン）による精製で、３−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ステップＥ：鈴木カップリング
メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．０９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２０ｍＬ）中溶液、および１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、窒素で脱気し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃にまで１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水／塩化メチレンの間で分配した。有機物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１−５％メタノール／塩化メチレン）による精製で、メチル４−（６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ステップＦ：ケン化
メチル４−（６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の９Ｍ塩酸（５．７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）中溶液を、１００℃にまで１６時間加熱した。反応物を次いで、真空蒸発させ、アセトニトリルと共沸混合して、４−（６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸を、この粗ＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップＧ：アミドカップリング
４−（６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタンアミン（ステップＣ、１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６□Ｌ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液を、４０℃で４時間攪拌した。反応物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。逆相ＬＣによる精製で、４−（６−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］チオフェン−２−カルボキシアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．４２（ｂｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
以下の実施例は、ステップＡにおける適切なアルデヒドおよびステップＤにおける適切なボロン酸を使用し、実施例１３に記載されている方法と類似の方法で調製した。
【０１５１】
【表３】
2010534206.tif 000030
【０１５２】
実施例１７
４−（６−キノリン−６−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（スキーム３および７）
ステップＡ：アミドカップリング
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１当量）とＢＯＰ（１．２当量）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１５分の時間をかけて攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３当量）および対応するアミン２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエタンアミン（１．２当量）を添加した。混合物を終夜室温で攪拌した。ＤＭＦを留出させた。残渣をキシレンと共蒸発させ、水、５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた。４−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミドを、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ヘキサン、１０：１）によって得た。
【０１５３】
ステップＢ：ピナコールジボランカップリング
４−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（１当量）、ビス−ピナコールジボラン（１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３当量）、ｄｐｐｆ（０．０３当量）およびＫＯＡｃ（３当量）のジオキサン１０ｍＬ中溶液が入ったフラスコを３回脱気した。反応混合物を、３０時間の時間をかけて９０−１００℃で攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルム中に溶解した。該溶液を、セライトを通して濾過し、１０％ＮａＨＣＯ３および次いで水で洗浄した。有機層を分離し、蒸発させて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミドを得た。
【０１５４】
ステップＣ：臭素化
３−ジメチルアミノアクロレイン（１．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をベンゼン（２０ｍＬ）中に溶解した。Ｂｒ２（１．０７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、１５℃でゆっくり滴下により添加した。得られた凝乳状の塊を１６時間攪拌した。固相を濾過し、フィルター上にてベンゼンで洗浄し、ビーカー内に移した。Ｋ２ＣＯ３の２０％溶液およびベンゼンを添加した。有機層を分離した。水性層をベンゼンでさらに２回洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、（２Ｚ）−２−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒドを得た。
【０１５５】
ステップＤ：縮合
３−アミノピラゾール（０．７５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を、前のステップで得られた（２Ｚ）−２−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（１．８５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と混合した。無水エタノール（２０ｍＬ）および氷酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流下で１６時間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をフィルター上にて冷やしたエタノール／ヘキサン混合物（３：１）で洗浄し、真空オーブン内にて３０℃で乾燥させて、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。
【０１５６】
ステップＥ：ヨウ素化
化合物６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）、セリウムアンモニウムナイトレート（０．６当量）およびＩ２（０．６当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、２４時間の時間をかけて室温で攪拌した。形成された析出物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶させた。濾液を蒸発させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。後者を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから再結晶させて、６−ブロモ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。
【０１５７】
ステップＦ：鈴木カップリング
６−ブロモ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（１当量、ステップＢ）と混合した。ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２当量）を添加した。混合物を脱気し、攪拌下にて窒素で洗い流し、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０５当量）を窒素流中で添加した。温度を９０℃にした。反応混合物を、この温度で終夜攪拌し、濃縮した。残渣を５倍過剰な水中に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノール、１００：１）によって精製して、４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミドを得た。
【０１５８】
ステップＧ：鈴木カップリング
４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（１当量）を、キノリン−６−イルボロン酸（１．３当量）と混合した。ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２当量）を添加した。混合物を脱気し、攪拌下にて窒素で洗い流し、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０５当量）のジオキサン中溶液を、不活性ガス下で添加した。温度を１００℃にした。反応混合物を、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、後者をメタノールで洗浄した。逆相ＬＣによる精製で、４−（６−キノリン−６−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）チオフェン−２−カルボキシアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．１１−６．２２（１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９３−７．９８（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、８．４８−８．５３（１Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、８．６７−８．７０（１Ｈ，ｍ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、９．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、９．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ  ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
以下の例は、ステップＡにおける適切なアミンおよびステップＧにおける適切なボロン酸を使用し、実施例１７に記載されている方法と類似の方法で調製した。
【０１６０】
【表４】
2010534206.tif 000031
2010534206.tif 000032
2010534206.tif 000033
2010534206.tif 000034
【０１６１】
実施例４８
４［６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（スキーム４および７）
【０１６２】
【化２５】
2010534206.tif 000035
２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．３５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．２ｇ）で処理し、水素雰囲気下で３０分間激しく攪拌した。反応混合物を窒素で脱気し、酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。この溶液を次いで、ＣＤＩ（１．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜周囲温度で攪拌した。溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、析出物を濾過し、冷メタノールで洗浄した。固体を真空乾燥させて、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを白色固体として得た。
【０１６３】
実施例１７のステップＧにおけるように、４−［６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミドを、次いで調製した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例４９
４−（６−｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−カルボキシアミド（スキーム６、７および８）
【０１６５】
【化２６】
2010534206.tif 000036
ステップＡ：鈴木カップリング
（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を使用し、実施例１３のステップＤにおけるように、３−ブロモ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを調製した。
【０１６６】
ステップＢ：求核置換
３−ブロモ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．０６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、８０℃にまで７２時間加熱した。反応物を直接、逆相ＬＣによって精製して、１−｛［５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ステップＣ：鈴木カップリング
（（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−アミンを使用し、ステップＡおよびＢ、実施例１７に従って調製された）Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミドを使用し、実施例１７のステップＧにおけるように、４−（６−｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］チオフェン−２−カルボキシアミドを調製した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
以下の実施例は、実施例４９に記載されている方法と類似の方法で調製した。
【０１６９】
【表５】
2010534206.tif 000037
類似の方法を使用し、以下のさらなる実施例を調製した。
【０１７０】
【表６】
2010534206.tif 000038
2010534206.tif 000039
2010534206.tif 000040
2010534206.tif 000041
2010534206.tif 000042
2010534206.tif 000043
2010534206.tif 000044
2010534206.tif 000045
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2010534206.tif 000048
2010534206.tif 000049
2010534206.tif 000050
2010534206.tif 000051
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2010534206.tif 000053
2010534206.tif 000054
【０１７１】
実施例２０９
【０１７２】
【化２７】
2010534206.tif 000055
Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］ベンズアミド（スキーム６の変形）
ステップＡ：鈴木カップリング
３，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）と混合した。ジオキサン（３６ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０．８ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、攪拌下にて窒素で洗い流し、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、窒素の向流中で添加した。反応混合物を、８５℃にまで攪拌下で１６時間加熱し、冷却し、５倍過剰な水中に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（１−５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７．９。
【０１７３】
ステップＢ：鈴木カップリング
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（０．５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．８ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、攪拌下にて窒素で洗い流し、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、窒素の向流中で添加した。反応混合物を、８５℃にまで１６時間加熱し、冷却し、５倍過剰な水中に注いだ。固体を濾過し、乾燥させて、未精製のメチル４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］ベンゾエートを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４．０。
【０１７４】
ステップＣ：加水分解
メチル４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］ベンゾエート（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（７．０ｍＬ）中溶液を、メタノール（６．０ｍｍｏｌ、６．０ｍＬ）中の１Ｍ水酸化カリウムで処理し、生じた溶液を６０℃にまで４８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させた。固体を水で洗浄し、濾過し、真空中で乾燥させて、４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］安息香酸を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２０．０。
【０１７５】
ステップＤ：カップリング
４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］安息香酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。樹脂に結合したＣＤＩ（２８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波中にて１２０℃で２０分間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］ベンズアミドを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．０。
【０１７６】
以下の実施例は、ステップＢにおける適切なボロン酸およびステップＤにおける適切なアミンを使用し、実施例２０９に記載されている方法と類似の方法で調製した。
【０１７７】
【表７】
2010534206.tif 000056
2010534206.tif 000057
【０１７８】
実施例２３０
【０１７９】
【化２８】
2010534206.tif 000058
５−クロロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド
ステップＡ：塩素化
４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（１０７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）中に溶かし、８０℃で終夜加熱した。溶媒を真空蒸発させ、３ｍｌのＤＭＦ中に溶かし、逆相３０−１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ  ｗ／．１％ＴＦＡによって精製した。溶媒を真空蒸発させて、６０ｍｇの淡黄色固体（５１．７％）を得た。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．０。
【０１８０】
中間体
上記した実施例の合成に使用された特定の中間体は、以下の通りに調製した。
【０１８１】
【化２９】
2010534206.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート（スキーム９）
ステップＡ：ジフルオロ化
７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（５５．８ｇ、０．５ｍｏｌ）の、０℃に冷却したジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）シランアミン（デオキソフルオル、２０２ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を添加し、生じた反応物を周囲温度に温め、１６時間攪拌した。反応物を−２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ、ゆっくり添加）で慎重にクエンチした。反応物を次いで、水／ジクロロメタンの間で分配し、有機物を、シリカゲルのプラグに通過させた。３０のこの未精製の有機溶液を、次の反応に移した。
【０１８２】
ステップＢ：エポキシド開環
（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（３０、７２ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（２６０ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）で処理し、生じた溶液を１時間０℃で攪拌した。この溶液に、２，２−ジフルオロ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（６６ｇ、０．４９ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を添加し、生じた混合物を０℃で３時間攪拌した。反応物を次いで、周囲温度にまで１６時間温めた。反応物を０℃に冷却し、フッ化ナトリウム１０３ｇで処理し、次いで、水（９０ｍＬ、ゆっくり添加）でクエンチした。反応物を周囲温度に温め、固体を濾過し、溶液を真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）による精製で、（１Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロヘキサノール３１  ３６．３ｇ（２９％）（さらに１Ｒ，６Ｓジアステレオマー３２ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（５Ｈ，ｓ）、３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，）、３．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，９．８，４．２Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６（１Ｈ，ｍ）。
【０１８３】
ステップＣ：水素化
（１Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロヘキサノール３１（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を、窒素で脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５５ｇ）で処理し、次いで、水素の雰囲気下に置き、１６時間激しく攪拌した。反応物を、メタノールで洗浄しながら濾過し、真空蒸発させて、（１Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサノール３２  １．０ｇ（８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．３４（１Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．２７（１Ｈ，ｍ）。
【０１８４】
ステップＤ：アミン保護
（１Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサノール３２（２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（５．２６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１．８１ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）で処理し、生じた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を真空蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート３３  ０．６ｇ（３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６７（１Ｈ，ｂｓ）、３．６７（１Ｈ，ｂｍ）、３．５０（１Ｈ，ｂｍ）、３．２１（１Ｈ，ｂｓ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．３４（１Ｈ，ｍ）。
【０１８５】
ステップＥ：トリフレート形成
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，６Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート３３（１．７８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、ピリジン（１２．５ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。トリフル酸無水物（４．４３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応物を０℃で２時間攪拌し、水でクエンチした。反応物を、水とエーテルとの間で分配し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％酢酸エチル）による精製で、（１Ｓ，６Ｒ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジフルオロシクロヘキシルトリフルオロメタンスルホネート３４  ２．３３（８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７７（ｂｍ，１Ｈ）、４．６９（ｂｄ，１Ｈ）、３．９２（ｂｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１８６】
ステップＦ：アジ化物置換
（１Ｓ，６Ｒ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジフルオロシクロヘキシルトリフルオロメタンスルホネート３４（２．３２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（２．３６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ中溶液を密封し、１００℃にまで３時間マイクロ波反応器内で加熱した。反応物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％酢酸エチル）による精製で、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アジド−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート３６  ０．９４ｇ（５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７５（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｂｓ）、３．８８（１Ｈ，ｂｍ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３７（２Ｈ，ｍ）。
【０１８７】
ジアステレオマー３５も、この手順から得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．８２−４．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．９３−３．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．１，１０．５，１２．６，８．１Ｈｚ）、３．３１−３．２７（１Ｈ，ｍ）、２．２４−２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．１３−２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．８６−１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．４８−１．４１（１１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５６４ＭＨｚ）δ  −１０２．２−−１０２．７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ）、−１１３．９−−１１４．５（１Ｆ，ｍ）。
【０１８８】
ステップＧ：アジ化物還元
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート３６（０．９４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、窒素で脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）で処理した。生じた不均一溶液を水素雰囲気に暴露し、１６時間激しく攪拌した。反応物を、メタノールで洗浄しながら濾過し、真空蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート３７  ０．７８ｇ（９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｂｓ）、３．０７（１Ｈ，ｂｓ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．３６（１２Ｈ，ｍ）。
【０１８９】
【化３０】
2010534206.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート（スキーム１０）
ステップＡ：アジ化物の還元
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アジド−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート３５（１８．８４ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を充填した清潔な乾燥した１Ｌ  ＲＢＦに、４００ｍＬのメタノールを添加した。該系を脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１．４５ｇ）の添加前に（Ｎ２で３×）パージした。反応物を２日間水素１気圧下で攪拌した。反応完了直後、反応物を、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート３８（１６．４７ｇ、９７％の収率）を純白固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ４．７６−４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６１−３．５６（１Ｈ，ｍ）、２．６３−２．５９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝９．５Ｈｚ）、２．２−２．０（２Ｈ，ｍ）、１．８−１．６８、（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．４２（１１Ｈ，ｍ）、１．２９−１．２１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５６４ＭＨｚ）δ  −１０１．７−−１０２．１（１Ｆ，Ｊ＝２４１Ｈｚ）、−１１４．３−−１１４．９（１Ｆ，ｍ）
【０１９０】
ステップＢ：ＢＯＣ脱保護
清潔な乾燥した１００ｍｌ  ＲＢＦに、３８（５ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（６．１６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜攪拌した。反応完了直後、溶媒を減圧下で除去し、７．５ｇ（９９％）の純粋なビス−ＴＦＡ塩３９を茶色オイルとして単離した。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５６４ＭＨｚ）δ  −８１．０７（６Ｆ，ｓ）、−９９．７−−１００．１（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２４１．６Ｈｚ）、−１１１．１−−１１１．５（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２４２．１Ｈｚ）。
【０１９１】
ステップＣ：ジアミンのモノ保護
３９（７．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を充填した清潔な乾燥した２５０ｍｌ  ＲＢＦに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）、続けてＢＯＣ２Ｏ（５．５２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０時間周囲温度で攪拌した。完了直後、溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＮＨ４ＯＨ含有ヘキサン中の１０−５０％酢酸エチル、直線勾配）によって精製して、単離された純粋物質のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ、２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート４０（１．８ｇ、３８％の収率）を、２．２ｇの混合Ｂｏｃ生成物とともに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ４．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．２−２．１（２Ｈ，ｍ）、１．７−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．５６−１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．２９−１．２１（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５６４ＭＨｚ）δ  −１００．４−−１００．９（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝２３６Ｈｚ）、−１１４．３５−−１１４．８７（１Ｆ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２３２Ｈｚ）
【０１９２】
【化３１】
2010534206.tif 000061
メチル５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキシレート（スキーム１１）
ステップＡ：エステル化
５ｍＬマイクロ波バイアル内に、４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（４１）（１．０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトアセテート（１．５３ｍｌ、１３．９８ｍｍｏｌ）を適切に添加した。該系を４０分間１００℃で加熱した。反応物を次いで、水とＤＣＭとの間で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗物質４２は、直接次のステップに使用した。ＭＳ  ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３６．１。
【０１９３】
ステップＢ：ボロン酸エステル合成
ＤＭＳＯ（４．８ｍＬ）中のエステル４２（２１３ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（２８４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびピナコレートジボロン（２６９ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。この不均一溶液を１５分間Ａｒ（ｇ）でスパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、該系を、８０℃で４時間加熱する前にＡｒ（ｇ）でパージした。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％アセトン、直線勾配）によって精製して、メチル５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキシレート０．１３９ｇ（５１％の収率）、４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（１Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、１．３１（６Ｈ，ｓ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）。
【０１９４】
【化３２】
2010534206.tif 000062
（１Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジフルオロ−６−ヒドロキシシクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセテート（スキーム１２）
ステップＡ：メシレート形成
トリエチルアミン（０．２７３ｍＬ、１．９５８ｍｍｏｌ）を、３１（５００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。５分後、メタンスルホニルクロリド（０．１８３ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３５℃で終夜攪拌させておいた。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を圧力下で濃縮して、未精製の所望生成物を得た。粗生成物をＮＰ  ＦＣ（２０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４４（４７０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ、７２．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．６４−４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．０８−４．０（１Ｈ，ｑ  Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、２．８４−２．７６、（１Ｈ，ｍ）、２．２２−２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．８６−１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．６６−１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．４−１．３（４Ｈ，ｍ）、１．２８−１．１６（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４７０ＭＨｚ）δ  −９９．５６−−１００．３（１Ｆ，Ｊ＝２４５Ｈｚ）、−１１３．５−−１１５．０（１Ｆ，ｍ）。
【０１９５】
ステップＢ：アジリジン形成
トリエチルアミン（３９３μｌ、２．８２ｍｍｏｌ）を、４４（４７０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０４９μｌ）中溶液に、密閉したマイクロ波バイアル内で添加した。反応物を１００℃で終夜油浴に入れた。室温に冷却した後、水浴温度が３５℃を超えないように注意しながら、反応混合物を圧力下で濃縮した。未精製の濃縮反応混合物を、シリカカラム上に充填し、精製（０−７０％エーテル／ヘキサン）して、４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ）、２．６７−２．６１（１Ｈ，ｑ  Ｊ  ＝６．４Ｈｚ）、２．１−１．９４、（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．５０（５Ｈ，ｍ）、１．５０−１．４（３Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４７０ＭＨｚ）δ  −９２．４２−−９３．０８（１Ｆ，Ｊ＝２４８Ｈｚ）、−９６．８６−−９７．５４（１Ｆ，ｍ）。
【０１９６】
ステップＣ：アジリジン開環
前のステップから理論収率を推定し、４５を９Ｍ硫酸（５０００μｌ、４５．０ｍｍｏｌ）中で２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。混合物を次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、圧力下で乾燥させた。粗生成物をＲＰ  ＦＣによって２１５ｎｍで精製して、４６（２８３ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、５４．３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ７．５７−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４８−７．４０（３Ｈ，ｍ）、４．８０−４．７３（１Ｈ，ｑ  Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８９−３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．４５−３．３３、（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．１２−２．０（１Ｈ，ｍ）、２．０−１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．７５−１．７０（３Ｈ，ｄ  Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５４−１．４１（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４７０ＭＨｚ）δ  −９６．０６−−９６．２（１Ｆ，Ｊ＝２４６Ｈｚ）、−１１１．４２−−１１１．６８（１Ｆ，ｍ）。
【０１９７】
ステップＤ：水素化
炭素（１６３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）上のパラジウムを、４６（２８３ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のメタノール（５１０８μｌ）中溶液に添加した。反応フラスコを水素バルーンに連結し、反応物を週末にかけて水素雰囲気下で攪拌させておいた。反応混合物を次いで、セライトのベッドに通して濾過し、メタノールおよそ３０ｍＬで３回洗浄した。濾液を圧力下で蒸発させて、４７（１９０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ３．７−３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．３９−３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．０（１Ｈ，ｍ）、２．０−１．７６、（２Ｈ，ｍ）、１．５８−１．４０（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４７０ＭＨｚ）δ  −９９．６６−−１００．３（１Ｆ，Ｊ＝２４３Ｈｚ）、−１１５．１６−−１１５．９２（１Ｆ，ｍ）。
【０１９８】
【化３３】
2010534206.tif 000063
（１Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−６−ヒドロキシシクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセテート（スキーム１３）
ステップＡ：Ｂｏｃ保護
ＤＩＰＥＡ（１２５μｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、４７（１９０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５８３μｌ）中溶液に添加した。５分後、Ｂｏｃ無水物（１８３μｌ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタンを圧力下で除去し、残留している残渣を、ＮＰ  ＦＣ（１００％ヘキサンでＢｏｃ副生成物を溶出、次いで０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで生成物を溶出）によって精製して、４８（１７３ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ５．３５−５．０（１Ｈ，ｍ）、３．８２−３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．５２−３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．４９−３．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．１８−２．０、（２Ｈ，ｍ）、１．８−１．６（２Ｈ，ｍ）、１．５−１．３（１１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４７０ＭＨｚ）δ  −９９．３２−−９９．９８（１Ｆ，Ｊ＝２４３Ｈｚ）、−１１３．４−１１４．３６（１Ｆ，ｍ）。
【０１９９】
ステップＢ：カルバメート形成
４８（１７３ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７５４μｌ）中溶液およびピリジン（６８９μｌ）を、−２０℃に冷却した。トリフル酸無水物（１１６μｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を、完了するまで−２０℃で攪拌させておいた。室温に温めた後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させた。残留している残渣を、シリカプラグ（１００％ヘキサン次いで０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで生成物を溶出）によって精製して、４９（１０４ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、８５％の収率）を得る。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４７０ＭＨｚ）δ  −９３．０８−−９３．７８（１Ｆ，ｍ）、−１００．６−−１０１．３２（１Ｆ，ｍ）。
【０２００】
ステップＣ：カルバメート開環
ＴＨＦ（１０８６μｌ）中の水酸化リチウム（６０．４ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０９μｌ）および水（２１７μｌ）を、４９（５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。反応物を５０℃で週末にかけて攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。ＴＦＡ（５００μｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、混合物を１分間激しく攪拌した。混合物を次いで、圧力下で濃縮して、５０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ４．２３−４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．６８−３．６０（１Ｈ，ｍ）、２．２２−２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．０−１．８（３Ｈ，ｍ）、１．７２−１．５８、（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４７０ＭＨｚ）δ  −９６．６−−９７．７（１Ｆ，Ｊ＝２４５Ｈｚ）、−１０８．０−−１０９．５（１Ｆ，ｍ）
【０２０１】
用語集
ＤＭＦ          −        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｐ−ＴＳＡ      −        ｐ−トルエンスルホン酸
ＢＯＰ          −        ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｆ        −        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）
ＣＤＩ          −        １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＢＡＴ        −        テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート
ＨＯＢＴ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＡＣＮ                    アセトニトリル
ＣＡＮ                    セリウムアンモニウムナイトレート
Ｔｆ                      トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）
【国際調査報告】
2010534206.tif 000069