(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フッ素又は塩素から選択される１〜２個のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニルである］で表される、エナンチオピュアな形態のエチニル誘導体又は薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。一般式Ｉの化合物が代謝型グルタマート受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターであることが見いだされた。
2015527993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２１】
2015527993.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、フッ素又は塩素から選択される１〜２個のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニルである］
で表される、エナンチオピュアな形態のエチニル誘導体又は薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
請求項に記載の式Ｉ−Ａ：
【化２２】
2015527993.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のフッ素原子によって場合により置換されているフェニルである］
で表される、エナンチオピュアな形態のエチニル誘導体又は薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項３】
化合物が以下である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式Ｉ又はＩ−Ａの化合物：
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン、又は
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン。
【請求項４】
請求項１に記載される式Ｉの化合物の調製のための方法であって、以下のバリアントを含む方法：
ａ）式ＩＩ：
【化２３】
2015527993.tif 000027
［式中、Ｘは、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子であり、そして、ここで、式ＩＩの化合物は、ラセミ混合物であるか又はエナンチオピュアな形態である］
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
【化２４】
2015527993.tif 000028
で表される適切なアリール−アセチレンと反応させて、式Ｉ：
【化２５】
2015527993.tif 000029
［式中、置換基は、上に記載される］
で表される化合物を形成するか、又は所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、あるいは
ｂ）式：
【化２６】
2015527993.tif 000030
で表される化合物を、式：
【化２７】
2015527993.tif 000031
で表される化合物と反応させて、式：
【化２８】
2015527993.tif 000032
［式中、置換基は、請求項１に記載される］
で表される化合物とするか、又は所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること。
【請求項５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物として、又はエナンチオピュアな形態にて適用可能である場合の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物；及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
統合失調症、認知疾患、脆弱性Ｘ症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
統合失調症、認知疾患、脆弱性Ｘ症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
統合失調症、認知疾患、脆弱性Ｘ症候群又は自閉症の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜３のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2015527993.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フッ素又は塩素から選択される１〜２個のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニルである］
で表される、式Ｉに示すような絶対配置を有するエナンチオピュアな形態のエチニル誘導体又は薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００２】
今般、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、先行技術の化合物と比較して、有利な生化学的、物理化学的及び薬力学的特性を示す、代謝型グルタマート受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターであることが見いだされた。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンによって放出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用によって起こる。
【０００４】
グルタマートは、脳内の主要な興奮性神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において独自の役割を果たしている。グルタマート依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第１の主要なグループ（すなわち、イオンチャンネル型受容体）は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタマート受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【０００５】
現在のところ、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、このうち幾つかは、サブタイプを有する。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性に従って、これら８つの受容体は、３つのサブグループにさらに細分されうる：
【０００６】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そして、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。
【０００７】
第１グループに属する代謝型グルタマート受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害（例えば、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損）ならびに慢性及び急性痛の治療又は予防のために使用されうる。
【０００８】
これに関連したその他の処置可能な適応症は、バイパス術又は移植によって引き起こされる制限された脳機能、脳への劣った血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって引き起こされる低酸素症、心停止及び低血糖である。さらなる処置可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、結節性硬化症（ＴＳＣ）、エイズによって引き起こされる認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物によって引き起こされるパーキンソニズム、ならびにグルタマート欠乏機能につながる病態、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病等である。
【０００９】
ｍＧｌｕＲ５によって完全に又は部分的に介在される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程（例えば、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症）、精神疾患（例えば、統合失調症及び不安症）、鬱病、疼痛及び薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
【００１０】
選択的モジュレーターを開発するための新しい手段は、高度に保全されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を調節する、アロステリック機構を通じて作用する化合物を同定することである。最近になって、ｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレーターが、この魅力的な代替手段を提供する新たな薬学的実体として出現した。アロステリックモジュレーターは、例えば、国際公開公報第２００８／１５１１８４号、国際公開公報第２００６／０４８７７１号、国際公開公報第２００６／１２９１９９号、国際公開公報第２００５／０４４７９７号、特に国際公開公報第２０１１／１２８２７９号、ならびにMolecular Pharmacology, 40, 333 -336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005; Nature, 480 (7375),63-68, 2012 に記載されている。
【００１１】
陽性アロステリックモジュレーターが先行技術に記載されている。これらは、それら自体では受容体を直接活性化しないが、アゴニスト刺激応答を著しく高め、効力及び有効性の最大値を増大させる化合物である。これらの化合物の結合が、その細胞外Ｎ末端結合部位でのグルタマート部位アゴニストの親和性を増加させる。従って、アロステリック調節は、適切な生理学的受容体活性化を増強するための魅力的な機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体について、選択的アロステリックモジュレーターの欠乏がある。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、典型的には、薬物安全性を欠き、それが、より多くの薬物の副作用に至る。
【００１２】
そのため、これらの欠点を克服し、かつ、ｍＧｌｕＲ５受容体について、選択的アロステリックモジュレーターを効果的に提供する化合物の必要性が依然としてある。本発明は、以下に示すように、この問題を解決した：
【００１３】
本発明の化合物と先行技術の類似化合物の比較：
先行技術の構造的に類似する化合物は、国際公開公報第２０１１／１２８２７９号（＝参照文献１、Hoffmann-La Roche）に開示されており、この特許の構造的に最も類似する化合物（実施例１３、４０及び５９）を比較のために示す。
【００１４】
本発明の化合物と参照化合物実施例１３、４０及び５９の比較：
本発明の化合物は全て、参照化合物と比較して類似した効力を有する。その上、これらは全て、参照化合物のずっと高い値（８０％を超える）と比較して６０％をはるかに下回る有効度を示す（この有効度は、ｍＧｌｕＲ５陽性アロステリックモジュレーターの耐容性の問題に関する基準である）。６０％を超える高い有効値を有する化合物は、所望の治療効果が観察される用量に近い用量（低治療濃度域）での経口投与後、重度のＣＮＳ関連副作用（発作）を示す。６０％未満の有効度を有する化合物は、それらの所望の治療効果を維持しながら、その治療用量の３０〜１０００倍より高くなりうる用量で十分に許容される。一般的に言えば、それ故、本発明の化合物は、重度のＣＮＳ副作用への易罹病性の不在に相関する６０％未満の有効値のため、先行技術の構造的に類似する化合物と比較して薬物安全性に関して明らかな利点を有する。
【００１５】
実施例のリスト：
【表１】
2015527993.tif 000004
【００１６】
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することによって識別される。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防において使用されうる。
【００１７】
アロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症及び認知である。
【００１８】
本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物、それらの製造方法、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関する障害（例えば、統合失調症及び認知）の治療又は予防におけるその使用、さらには式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１９】
本記載で使用される一般的用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
【００２０】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、塩素又はフッ素を示す。
【００２１】
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２２】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ−Ａ：
【化２】
2015527993.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のフッ素原子によって場合により置換されているフェニルである］
で表される、式Ｉに示すような絶対配置を有するエナンチオピュアな形態の化合物又は薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００２３】
式Ｉ−Ａの化合物は、以下である：
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン、又は
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン。
【００２４】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施されうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜２に示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、本明細書において先に示した意味を有する。
【００２５】
式Ｉの化合物は、後述の方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって製造されうる。個別の反応工程について、適切な反応条件は、当業者に公知である。しかしながら、反応の順序は、スキームに示したものに限定されず、反応工程の順序は、出発物質及びそれらの各反応性に依存して自由に変更されうる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは後述の方法と類似の方法によって、本記載もしくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製されうるかのいずれかである。
【００２６】
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、後述するプロセスバリアントによって調製されえ、該プロセスは、以下を含む：
ａ）式ＩＩ：
【化３】
2015527993.tif 000006
［式中、Ｘは、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子であり、そして、ここで、式ＩＩの化合物は、ラセミ混合物であるか又はエナンチオピュアな形態である］
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
【化４】
2015527993.tif 000007
で表される適切なアリール−アセチレンと反応させて、式Ｉ：
【化５】
2015527993.tif 000008
［式中、置換基は、上に記載される］
で表される化合物を形成するか、又は所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、あるいは
ｂ）式：
【化６】
2015527993.tif 000009
で表される化合物を、式：
【化７】
2015527993.tif 000010
で表される化合物と反応させて、式：
【化８】
2015527993.tif 000011
［式中、置換基は、請求項１に記載される］
で表される化合物とするか、又は所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること。
【００２７】
式Ｉの化合物の調製は、さらに、スキーム１及び２ならびに実施例１〜４において詳細に記載される。
【００２８】
【化９】
2015527993.tif 000012
【００２９】
式ＩＩのハロ−ピリジン化合物は、適切なジ−ハロゲン化ピリジン、例えば２−フルオロ−５−ヨード−ピリジンと式４の適切な二環式ウレアの塩基触媒反応によって得られうる（スキーム１）。式４の化合物は、式１のラセミ体のケト酸から出発し、エナンチオピュアな（Ｒ）−フェニルアラニノールと反応させて、光学的に純粋な三環式中間体２を形成形成することにより得られうる（ここで、全ての立体中心は、M. Jida & al., Green Chem. 12, 961(2010) からの手順を使用して、完全な立体制御下で形成される）。三環式中間体２は、欧州特許第１３５４８７５号に、Dubuffet & Lecouveにより６員炭素環類似体について記載される手順と類似の手順を使用して、４に変換される。化合物２は、還元条件下にて三フッ化ホウ素エーテラートで処理されて、化合物３（４のＮ−ベンジル保護誘導体）が形成され、これを塩素化−脱離シークエンスを介して、脱保護し、続いて、形成されたエナミンを加水分解し、エナンチオピュアな二環式アミド４を産する。ラセミ体又はエナンチオピュアな４に導くその他の合成手順も公開されている（J. Boivin & al., Tetrahedron, 51(23), 6517(1995); S. Knapp; A. Levorse, J.Org.Chem.53(17) 4006 (1988); Ishibashi, & al. Tet. Asym.7(9), 2531 (1996））。次に、ラクタム４をジハロピリジン、例えば２−フルオロ−５−ヨードピリジンを塩基触媒条件下（ＮａＨ／ＤＭＦ；又はＣｓ２ＣＯ３／トルエン）と縮合させ、式ＩＩ（式中、Ｘは、ヨウ素である）の化合物を形成する。また、パラジウム触媒反応条件（Buchwald）を使用する、ラクタム４とジハロピリジン、例えば２−ヨード−５−ブロモピリジンとの反応が、式ＩＩ（式中、Ｘは、臭素である）の化合物を形成することもできる。次に、パラジウム触媒カップリング条件（ソノガシラ反応）下で、化合物ＩＩを適切に置換されたアリールアセチレン誘導体５（式中、Ｑは、水素又はin-situで開裂可能な保護基、例えばトリアルキルシリル基もしくはアリールジアルキルシリル基、好ましくは水素又はトリメチルシリルのいずれかである）と反応させ、式Ｉの化合物を形成する。ラセミ体の４を使用する場合、当業者に公知の手順を使用して、式Ｉの化合物の合成の間の任意の所与の段階でエナンチオマーを分離することができる。
【００３０】
また、反応のシークエンスを逆にして式Ｉの化合物に導くことも可能である（スキーム２）。この場合、アリールアセチレン誘導体５とジハロ−ピリジンとのソノガシラ反応を実施して、最初に式６のアリールアセチレン−ピリジン化合物を産し、次に、これを二環式ラクタム４と縮合させ、式Ｉの化合物を産する。
【００３１】
【化１０】
2015527993.tif 000013
【００３２】
本明細書に記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損、慢性及び急性痛、バイパス術又は移植によって引き起こされる、制限された脳機能、脳への劣った血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって引き起こされる低酸素症、心停止及び低血糖、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物によって引き起こされるパーキンソニズム、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、消化管逆流障害、薬物又は疾患誘発の肝障害又は肝不全、脆弱性Ｘ症候群、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、摂食障害、特に過食症又は神経性無食欲、ならびに鬱病の治療又は予防において、特に急性及び／又は慢性神経障害、不安症の治療及び予防、慢性及び急性痛、尿失禁及び肥満の処置のために使用される。
【００３３】
好ましい適応症は、統合失調症及び認知障害である。
【００３４】
本発明は、さらに、好ましくは上記障害の治療及び予防のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００３５】
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対ＰＡＭ活性の識別を可能にした。細胞を、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従って、１mMグルタミン、１０％（体積／体積）加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg／mlハイグロマイシン及び１５μg／mlブラストサイジンを補充した高グルコースのダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（Invitrogen, Basel, Switzerland社製の全ての細胞培養試薬及び抗生物質）。
【００３６】
実験の約２４時間前に、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リシンコートの黒色／透明底部の９６ウェルプレートに播種した。細胞に、３７℃で１時間かけて、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭをロードし、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、試験化合物の１１回の半対数段階希釈液を３７℃で加え、蛍光のオンラインレコーディングのもと、細胞を１０〜３０分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続いて、蛍光のオンラインレコーディングのもと、アゴニストＬ−グルタミン酸塩をＥＣ２０に対応する濃度（典型的には約８０μM）で細胞に加えた；細胞の応答性の日毎の変動を説明するために、グルタミン酸塩の完全用量反応曲線の記録によって、グルタミン酸塩のＥＣ２０を各実験の直前に決定した。
【００３７】
応答を、蛍光のピーク増加−基底（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩の添加なしの蛍光）として測定し、Ｌ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果に対して正規化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを使用して、最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、曲線の傾斜（ヒル係数）である］であった。これらの曲線から、ＥＣ５０（半最大刺激が得られた濃度）、ヒル係数ならびにＬ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果％における最大応答を計算した。
【００３８】
ＰＡＭ試験化合物を用いた予備インキュベーションの間（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩のＥＣ２０濃度の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を示し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を証明していた。Ｌ−グルタミン酸塩のＥＣ２０濃度の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。
【００３９】
以下の実施例のリストに、１０nM以下のＥＣ５０値を有する全ての化合物について対応する結果を示す。
【００４０】
【表２】
2015527993.tif 000014
【００４１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されうる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実施されうる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造ために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工されうる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用されうる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である；しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用されうるが、原則として必要ではない。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００４３】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【００４４】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されうる塩と治療上不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的の１つであり、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩と、所望により、１つ以上のその他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造プロセスも本発明の目的の１つである。
【００４５】
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用も本発明の目的の１つである。
【００４６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然ながら、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されうる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、記載した全ての適応症に対して、０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。従って、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間にある。
【００４７】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
ｍｇ／錠
活性成分                                    １００
粉末乳糖                                      ９５
白色トウモロコシデンプン                      ３５
ポリビニルピロリドン                            ８
カルボキシメチルスターチＮａ                  １０
ステアリン酸マグネシウム                        ２
錠剤重量                                    ２５０
【００４８】
実施例１
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
【化１１】
2015527993.tif 000015
工程１：（１Ｓ，５ａＲ）−（Ｒ）−３−フェニル−ヘキサヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−シクロペンタ［ｃ］ペンタレン−４−オン：
【化１２】
2015527993.tif 000016
２０mlの密封管中、（ｒａｃ）−２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸（１０３０mg、７．２５mmol）及び（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（９９４mg、７．２５mmol）の混合物を１３０℃で３時間加熱し、室温まで放冷した。残渣を５０mlのジクロロメタンに取った。有機相を１０mlの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で１回、１０mlの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した後、ほぼ純粋な標記化合物１．６ｇ（９１％）を明褐色の油状物として得て、これをそのまま次の工程に使用した、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４９】
工程２：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェネチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン：
【化１３】
2015527993.tif 000017
ジクロロメタン（１０ml）中の（１Ｓ，５ａＲ）−（Ｒ）−３−フェニル−ヘキサヒドロ−１−オキサ−３ａ−アザ−シクロペンタ［ｃ］ペンタレン−４−オン（１．６ｇ、６．５８mmol）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（５．６ｇ、５．００ml、３９．５mmol、６．０当量）及びトリエチルシラン（１．５３ｇ、２．１ml、１３．２mmol、２．０当量）を加えた。５０℃で２０時間撹拌した後、反応物を室温まで放温し、５％ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨを７に調整した。ジクロロメタン、水で抽出し、乾燥して、真空下で濃縮した後、ほぼ純粋な標記化合物（１．６ｇ、９９％）を明褐色の油状物として得て、これをそのまま次の工程に使用した、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５０】
工程３：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−クロロ−１−（Ｒ）−フェネチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン：
【化１４】
2015527993.tif 000018
ジクロロメタン（１０ml）中の（３ａＲ，６ａＲ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、６．５２mmol）の溶液に、ピリジン（９２９mg、９５０μl、１１．７mmol）を加えた。次に、溶液を０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４９ｇ、７．８３mmol、１．２当量）を５分間かけて少しずつ加えた。５℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温まで放温し、さらに２０分間撹拌した。ジクロロメタン／水で抽出し、標準的な後処理をして、真空下で濃縮した後、１．５９ｇの粗物質を得て、次に、これを約１５ｇのシリカゲルを加えた５０mlのジクロロメタンに溶解した。５分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに懸濁した。固体を濾別し、２０mlのジクロロメタンと酢酸エチルの１：１混合物で３回洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、ほぼ純粋な標記化合物１．４５ｇ（８４％）を明褐色の油状物として産し、これをそのまま次の工程に使用した、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．１、２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５１】
工程４：（３ａＲ，６ａＲ）−１−（１−フェニルビニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン：
【化１５】
2015527993.tif 000019
２０mlのトルエン中の（Ｒ）−１−（（Ｒ）−クロロ−１−（Ｒ）−フェネチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（１．４ｇ、５．３１mmol）の溶液をＤＢＵ（１．０１ｇ、１．００ml、６．６３mmol、１．２５当量）で処理した。反応物を２時間還流し、真空下で濃縮し、酢酸エチル／水で抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物１．１９ｇ（９９％）を明褐色の油状物として産し（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．３（Ｍ＋Ｈ＋））、これをそのまま次の工程に使用した。
【００５２】
工程５：（−）−（Ｒ）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン：
【化１６】
2015527993.tif 000020
５mlのメタノール中の（３ａＲ，６ａＲ）−１−（１−フェニルビニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．２８mmol）の溶液に４Ｍ  ＨＣｌ溶液（７．９２ml、３１．７mmol、６．０当量）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。４Ｍ  ＮａＯＨ溶液（約８ml）を加えて反応物のｐＨを７に調整し、エーテル（２０ml）を加え、水相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した後、生成物及びアセトフェノンを含有する１．０ｇの明黄色の油状物を得た。ヘプタン中２０％〜１００％酢酸エチルの傾斜を使用し、続いて、酢酸エチル中２％ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲル（２０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、標記化合物０．６６ｇ（５３％）を明黄色の固体として産し、そのＮＭＲデータは文献に報告されているものと正確に一致した。その物質をそのまま次の工程に使用した。
【００５３】
工程６：（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン：
【化１７】
2015527993.tif 000021
トルエン（１．１ml）中の（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（２１０mg、１．６８mmol）及び２−フルオロ−５−ヨードピリジン（４１２mg、１．８５mmol、１．１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５６mg、２．０１mmol、１．２当量）を加えた。反応物を１０５℃で１６時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに取り、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、残留物を、ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチルの傾斜を使用したフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ）によって精製した。標記化合物（３００mg、５５％）を無色の油状物として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５４】
工程７：（−）−（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
１０mlのPyrex管中、（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（１０７mg、３２６μmol）を２mlのＴＨＦに溶解した。溶液にアルゴンをバブルした。エチニルベンゼン（５９．９mg、６４．５μl、５８７μmol、１．８当量）、トリエチルアミン（９９．０mg、１３６μl、９７８μmol、３．０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．７mg、１９．６μmol、０．０６当量）、トリフェニルホスフィン（１．７１mg、６．５２μmol、０．０２当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１．８６mg、９．７８μmol、０．０３当量）を加えた。暗褐色の溶液を５０℃で２時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに取り、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチルの傾斜を使用したフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ）によって精製した。標記化合物９５mg（９６％）を粘性の黄色の油状物として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５５】
実施例２
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
【化１８】
2015527993.tif 000022
標記化合物を、（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（１０７mg、０．３２６mmol）（実施例１、工程６）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンを使用して、実施例１、工程７の一般的な方法に従って調製して、標記化合物１００mg（９６％）を粘性の黄色の油状物として産した；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５６】
実施例３
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
【化１９】
2015527993.tif 000023
標記化合物を、（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（１００mg、０．３０５mmol）（実施例１、工程６）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンを使用して、実施例１、工程７の一般的な方法に従って調製して、標記化合物７５mg（７７％）を粘性の黄色の油状物として産した；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５７】
実施例４
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン
【化２０】
2015527993.tif 000024
標記化合物を、（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（１４０mg、０．４２７mmol）（実施例１、工程６）及び１−エチニル−２，５−ジフルオロベンゼンを使用して、実施例１、工程７の一般的な方法に従って調製して、標記化合物１４２mg（９８％）を粘性の明褐色の油状物として産した；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
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