(57)【要約】  有機希釈剤ならびに１−４結合により結合した無水グルコース単位を有し、置換基としてのメチルとは異なるメチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意でアルキル基を有し、ｓ２３／ｓ２６（ここでｓ２３は無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、ｓ２６は無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である）が０．２９以下であるように無水グルコース単位のヒドロキシル基がメチル基で置換されているような少なくとも１種のセルロースエーテルを含む、液体組成物。液体組成物は、セルロースエーテル中の有効成分の固体分散体を調製するために用いてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機希釈剤と、少なくとも１種のセルロースエーテルであって、１−４結合により結合した無水グルコース単位を有し、置換基としてのメチルとは異なるメチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意でアルキル基を有し、
ｓ２３／ｓ２６
（ここでｓ２３は無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である）
が０．２９以下であるように無水グルコース単位のヒドロキシル基がメチル基で置換されているような前記少なくとも１種のセルロースエーテルと、を含む、液体組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の有効成分および任意で１種または複数の補助剤をさらに含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種のセルロースエーテルは０．０５から０．５５のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、請求項１または２に記載の液体組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種のセルロースエーテルは１．６から２．５のメチル置換度（ＤＳ（メチル））を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項５】
前記ＭＳ（ヒドロキシアルキル）と前記ＤＳ（メチル）との和は少なくとも１．８である、請求項１から４のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種のセルロースエーテルは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って２０℃で２重量％の水溶液として測定される２．４から２００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種のセルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ｓ２３／ｓ２６は０．２４以下である、請求項１から６のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項８】
前記組成物は水をさらに含み、かつ前記組成物は有機希釈剤および水の総重量に基づいて５０重量パーセントより多くの有機希釈剤および５０重量パーセント未満の水を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項９】
少なくとも１種のセルロースエーテルにおける少なくとも１種の有効成分の固体分散体の調製のための、請求項２から８のいずれか一項に記載の液体組成物の使用。
【請求項１０】
１−４結合により結合した無水グルコース単位を有し、置換基としてのメチルとは異なるメチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意でアルキル基を有し、
ｓ２３／ｓ２６
（ここでｓ２３は無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である）
が０．２９以下であるように無水グルコース単位のヒドロキシル基がメチル基で置換されているような少なくとも１種のセルロースエーテルにおける少なくとも１種の有効成分の固体分散体。
【請求項１１】
請求項２から８のいずれか一項に記載の液体組成物を噴霧乾燥することにより調製された、請求項１０に記載の固体分散体。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の有効成分、前記少なくとも１種のセルロースエーテルおよび任意で１種または複数の補助剤をブレンドおよび溶融押出成形することにより調製された、請求項１０に記載の固体分散体。
【請求項１３】
前記固体分散体は、小球、顆粒、丸薬、錠剤、カプレット、カプセル微粒子、カプセルの充填物、または粉末、ペースト、クリーム、懸濁液もしくはスラリーに配合された、請求項１１または１２に記載の固体分散体。
【請求項１４】
請求項１から８のいずれか一項に記載の液体組成物を剤形に接触させるステップを含む、前記剤形をコーティングするためのプロセス。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の液体組成物を浸漬ピンに接触させるステップを含む、カプセルを製造するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機希釈剤およびセルロースエーテルを含む液体組成物ならびにセルロースエーテル中の有効成分の固体分散体に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在知られている多くの薬剤は、水への溶解度が低く、そのため剤形の調製には複雑な技術が必要である。水への溶解度が低い薬剤と組み合わせた薬学的に許容可能な水溶性ポリマーの使用に多くの研究が費やされている。水溶性ポリマーの使用は、薬剤の結晶性を低下させ、それによって薬剤の溶解に必要な活性化エネルギーを最小化すること、ならびに薬物分子の周りに親水性の状態を確立し、それによって薬剤自体の溶解度を改善してその生物学的利用能、すなわちその個体による摂取後の体内吸収を増加することを目的としている。しかし、水溶性ポリマーと水への溶解度が低い薬剤とを単純にブレンドすることでは、一般には薬剤の結晶性は低下しない。
【０００３】
Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒの「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ：Ａ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｐｏｏｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｅｃｈｎｏｌ（２０１１）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｄｄｔｅｃ．２０１１．１０．００２は、それらの溶解の速度および程度を改善することにより難溶性薬剤の生物学的利用能を増加する非結晶質の固体分散体の調製を記述している。非結晶質の固体分散体を調製するために最も適用されている２つの製造方法は、噴霧乾燥および熱溶融押出し（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）であると考えられている。前者のプロセスは、薬剤および担体の一般的な有機溶媒または溶媒の混合物における溶液から開始する。この溶液をノズルを用いて霧化し、続いて溶媒を素早く（ミリ秒単位で）蒸発させる。急速な溶媒蒸発は、固体分散体の非結晶質の状態に寄与する。
【０００４】
Ｄａｌｌａｓ  Ｂ．Ｗａｒｒｅｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、２０１０；１８（１０）：７０４〜７３１）は、難水溶性の薬剤の吸収を改善するための重合沈殿抑制剤としてカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの水溶性のセルロースエーテルの使用を研究している。
【０００５】
Ｓ．Ｌ．  Ｒａｇｈａｖａｎら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２１２（２００１）２１３〜２２１）は、酢酸ヒドロコルチゾン（ＨＡ）の結晶化へのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の影響を研究している。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ０１／８５１３５号は、イトラコナゾールおよびｐＨ非依存性の水溶性ポリマーを溶媒に溶解した溶液の噴霧乾燥により得られるイトラコナゾール含有医薬組成物を開示している。ＷＯ０１／８５１３５号は、水溶性ポリマーと共にイトラコナゾールの噴霧乾燥をすることでイトラコナゾールの水への溶解度およびその薬効を改善することを教示している。ＷＯ０１／８５１３５号は、水溶性ポリマーの中でも特に、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロース誘導体の使用を示唆している。メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースは、イトラコナゾールの水溶解度を際立って増加するとされている。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ２００８／０４７２０１号は、難水溶性のイオン性薬剤、カチオン種および分散ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む固体分散体を開示している。実施例によれば、薬剤およびＨＰＭＣ（Ｅ３  Ｐｒｅｍ  ＬＶ；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、ミシガン州ミッドランドのＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）を水およびメタノールと混合して噴霧溶液を形成する。ＨＰＭＣ中の薬剤の固体噴霧乾燥分散体が生成する。
【０００８】
高い重要性および多数の難水溶性薬剤を考慮して、有機希釈剤およびセルロースエーテルを含み、難水溶性の薬剤などの有効成分をその中に組み込むことができ、噴霧乾燥してセルロースエーテル中に有効成分の固体分散体を生成し得る新規の液体組成物を提供することが、本発明の目的である。セルロースエーテル中の改善された噴霧乾燥された有効成分の固体分散体をそこから生成し得る新規の液体組成物を提供することは、本発明の好ましい目的である。有効成分の水溶解度を既知のヒドロキシプロピルメチルセルロースよりも大幅に改善し得るセルロースエーテル中の有効成分の新規の固体分散体を見出すことは、本発明の別の好ましい目的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、有効成分の水溶解度は、エーテル置換基が特有の分布パターンを有するセルロースエーテルが選択される場合に、セルロースエーテル中の有効成分の固体分散体を提供することにより著しく改善され得ることが分かっている。
【００１０】
したがって、本発明の一態様は、有機希釈剤、ならびに１−４結合により結合した無水グルコース単位を有し、置換基としてのメチルとは異なるメチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意でアルキル基を有し、
ｓ２３／ｓ２６
（ここでｓ２３は無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である）
が０．２９以下であるように無水グルコース単位のヒドロキシル基がメチル基で置換されているような少なくとも１種のセルロースエーテルを含む、液体組成物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、少なくとも１種のセルロースエーテル中の少なくとも１種の有効成分の固体分散体を調製するための上記で定義されるような液体組成物の使用である。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、セルロースエーテルは上記で定義されるような、少なくとも１種のセルロースエーテル中の少なくとも１種の有効成分の固体分散体である。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、上記で定義されるような液体組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形をコーティングするためのプロセスである。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、上記で定義されるような液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む、カプセルの製造のためのプロセスである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の液体組成物は、１−４結合により結合した無水グルコース単位を有し、かつ置換基としてのメチルとは異なるメチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意でアルキル基を有する少なくとも１種のセルロースエーテルを含む。ヒドロキシアルキル基は、互いに同一であっても異なっていてもよい。好ましくはセルロースエーテルは、１種または２種のヒドロキシアルキル基、より好ましくは１種または複数のヒドロキシ−Ｃ１〜３−アルキル基、例えばヒドロキシプロピルおよび／またはヒドロキシエチルを含む。有用な任意のアルキル基は、例えばエチルまたはプロピルであり、エチルは好ましい。好ましい三元のセルロースエーテルは、エチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましいセルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、具体的にはヒドロキシ−Ｃ１〜３−アルキルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロースである。
【００１６】
セルロースエーテルの本質的特徴は、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下、好ましくは０．２８以下、より好ましくは０．２６以下、最も好ましくは０．２４以下および特には０．２２以下であるような無水グルコース単位上のメチル基のその独特の配置である。ｓ２３／ｓ２６は、典型的には０．０５以上、より典型的には０．０８以上および最も典型的には０．１１以上である。
【００１７】
比ｓ２３／ｓ２６において、ｓ２３は、無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、ｓ２６は、無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である。ｓ２３を決定するための「無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率」と言う語は、６位がメチルで置換されていないことを意味し、例えば、非置換のヒドロキシル基でもよく、あるいはヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基またはアルキル化ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい。ｓ２６を決定するための「無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率」と言う語は、３位がメチルで置換されていないことを意味し、例えば、非置換のヒドロキシル基でもよく、あるいはヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基またはアルキル化ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい。
【００１８】
「ヒドロキシル基がメチル基で置換された」または「ヒドロキシル基がヒドロキシアルキル基で置換された」と言う語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシル基上の水素原子がメチル基またはヒドロキシアルキル基で置き換えられていることを意味する。
【００１９】
下式Ｉは、無水グルコース単位中のヒドロキシル基の番号付けを例示する。式Ｉは、例示目的のためだけに使われるものであり、本発明のセルロースエーテルを示すものではない（ヒドロキシアルキル基での置換は式Ｉに示されない）。
【化１】
2015512941.tif 000002
【００２０】
好ましくはセルロースエーテルは、ＤＳ（メチル）が１．６から２．５、より好ましくは１．７から２．４、および最も好ましくは１．７から２．２である。セルロースエーテルのメチル置換度、ＤＳ（メチル）は、メチル基で置換されたＯＨ基の無水グルコース単位当たりの平均数である。
【００２１】
ＤＳ（メチル）を決定するための「メチル基で置換されたＯＨ基」と言う語は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合するメチル化ＯＨ基だけではなく、ヒドロキシアルキル化後に形成されたメチル化ＯＨ基も含む。
【００２２】
一般にはセルロースエーテルは、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５から０．５５、好ましくは０．０７から０．５０、より好ましくは０．１０から０．４５、および最も好ましくは０．１５から０．３５である。ヒドロキシアルキル置換度は、ＭＳ（モル置換）を用いて記述される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）は、エーテル結合によって結合するヒドロキシアルキル基の無水グルコース単位のモル当たりの平均数である。ヒドロキシアルキル化の時に、複数の置換基が側鎖となり得る。
【００２３】
ＭＳ（ヒドロキシアルキル）とＤＳ（メチル）との和は、好ましくは少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、かつ好ましくは最大２．７、より好ましくは最大２．５である。
【００２４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース中のメトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％の定量は、米国薬局方（ＵＳＰ  ３２）に従って行われる。得られる値は、メトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％である。これらは続いてメチル置換基に関する置換度（ＤＳ）およびヒドロキシプロピル置換基に関するモル置換（ＭＳ）に変換される。変換において塩の残存量が考慮されている。
【００２５】
本発明の液体組成物において利用されるセルロースエーテルの粘度は、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って２０℃で２重量％水溶液として測定され、一般には２．４から２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４から１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５から５０ｍＰａ・ｓ、および特には３から３０ｍＰａ・ｓである。
【００２６】
上述のセルロースエーテルを作成する方法は、実施例に詳細に記載される。セルロースエーテルを作成するためのプロセスのいくつかの態様は、より一般的な語で下記に記載される。
【００２７】
上述のセルロースエーテルは、
ｉ．セルロースパルプを第１の量のアルカリ化剤で処理するステップ、および
ｉｉ．少なくとも１種のメチル化剤をセルロースパルプに加えるステップ、
を含む第１段階、
後続の反応混合物を７０℃以上の反応温度に加熱するステップならびにその後の
ｉｉｉ．毎分無水グルコース単位のモル当たりアルカリ化剤０．０７５モル当量未満の速度で、少なくとも６５℃の温度で、追加量のアルカリ化剤を反応混合物に加えるステップ、および任意でそれぞれの個別の追加段階について、
ｉｖ．追加量の少なくとも１種のメチル化剤を反応混合物に加えるステップ、
を含む少なくとも１つの追加段階、
を含む多段階エーテル化プロセスであって、
第１段階におけるアルカリ化剤の追加の前、後または同時に少なくとも１種のヒドロキシアルキル化剤、および任意でメチル化剤とは異なる少なくとも１種のアルキル化剤（ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）を、セルロースパルプに加えるか、または部分的に反応したセルロースパルプへ、セルロースパルプのエーテル化の進行中に加える、
プロセスにより取得し得る。
【００２８】
セルロースエーテルを調製するためのセルロース原料は、典型的には綿または木材から得られるセルロースパルプであり、好ましくは木材パルプである。典型的には粉末または削りくずの形態で提供される。
【００２９】
上述したプロセスにおいて、セルロースパルプまたはセルロースパルプのヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応の進行時の部分的に反応したセルロースパルプは、１つまたは複数の反応器においてアルカリ化剤で、２つ以上の段階、好ましくは２つまたは３つの段階においてアルカリ化される。アルカリ化剤は、任意の強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム、苛性ソーダまたは石灰あるいは２種以上のこうした強塩基の混合物であってよく、水溶液として用いられる。通常はアルカリ金属水酸化物の水溶液の総重量に基づいてアルカリ金属水酸化物の含有量が好ましくは３０から７０パーセント、より好ましくは３５から６０パーセント、最も好ましくは４８から５２パーセントのアルカリ金属水酸化物の水溶液が用いられる。
【００３０】
一実施形態において、ジメチルエーテルなどの有機溶媒が希釈剤および冷却剤として反応器に加えられる。さらに、反応器のヘッドスペースは、酸素触媒によるセルロースエーテル生成物の解重合を制御するために任意で不活性ガス（窒素など）でパージされる。
【００３１】
プロセスの第１段階においてセルロースパルプは、第１の量のアルカリ化剤、典型的にはセルロース中の無水グルコース単位のモル当たり１．２から３．５モル当量のアルカリ化剤で処理される。処理は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば浴または撹拌槽における浸漬あるいは噴霧により行ってよい。パルプ中のアルカリ化剤の均一な膨潤および分散は、混合および撹拌により達成してよい。第１段階においてアルカリ化剤の水溶液のセルロースパルプへの添加の速度は重要ではない。いくつかのポーション、例えば２から４ポーションで加えるかまたは連続的に加えてよい。通常は１５から６０分間続く第１段階アルカリ化の間、温度は典型的には４５℃以下に維持する。
【００３２】
さらに、プロセスの第１段階内で、第１の量のアルカリ化剤の前、後または同時に、好ましくはアルカリ化剤の添加後に塩化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤をセルロースパルプに加える。メチル化剤は、単一の段階において、セルロースに加えるかまたはセルロースパルプのヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応の進行時に部分的に反応したセルロースパルプへ加えてもよいが、好ましくは２つ以上の段階、より好ましくは２つまたは３つの段階、最も好ましくは２つの段階において加えられる。
【００３３】
メチル化剤が単一の段階において加えられる場合は、一般には無水グルコース単位のモル当たり３．５から６．０モルの量のメチル化剤が加えられるが、いずれにしても第１段階において反応混合物を加熱する前に加えられるアルカリ化剤に対して少なくとも等モル量が加えられる。メチル化剤が単一の段階において加えられる場合は、好ましくは毎分無水グルコース単位のモル当たりメチル化剤０．２５から１．０モル当量の速度で加えられる。第１段階において用いられるメチル化剤は、任意の従来型の懸濁化剤と予備混合してもよい。この場合、好ましくは懸濁化剤および少なくとも１種のメチル化剤の総重量に基づいて２０から５０％、より好ましくは３０から５０％の懸濁化剤を含む混合物が用いられる。
【００３４】
一旦セルロースが第１の量のアルカリ化剤で処理され、好ましくはさらに４５℃以下の温度で実行されるメチル化剤および見込まれる第１段階のさらなる成分の添加が達成されると、反応混合物は、典型的には３０から８０分以内に、少なくとも７０℃、好ましくは７０〜９０℃の範囲、より好ましくは７０〜８０℃の範囲の反応温度まで加熱される。通常は次いでこの反応温度で反応を１０から３０分間続行させる。
【００３５】
続いてプロセスは、追加量のアルカリ化剤の添加、および任意でそれぞれの個別の添加段階について、追加量のメチル化剤の反応混合物への添加を含む、少なくとも１つの添加段階を含む。少なくとも１つの添加段階内で水溶液として加えられる追加のアルカリ化剤の総量は、典型的には無水グルコース単位のモル当たりアルカリ化剤１．０から２．９モル当量の範囲である。好ましくは、第１段階において加えられるアルカリ化剤の量と少なくとも１つの添加段階において加えられるアルカリ化剤全体の量との間のモル当量比は、０．６：１から３．５：１である。少なくとも１つの添加段階においてアルカリ化剤は反応混合物にゆっくり、すなわち無水グルコース単位のモル当たりのアルカリ化剤モル当量が毎分０．０７５未満、好ましくは０．０６５未満、より好ましくは０．０５５未満の速度で加えられることは重要である。第２段階のアルカリ化剤は、一般には６５から８５℃、好ましくは７０から８０℃の温度で加えられる。
【００３６】
典型的にはメチル化剤は、無水グルコース単位のモル当たり２から６モルの範囲の総量で用いられる。メチル化剤が第１段階においてだけでなく、少なくとも１つの添加の後続の段階、好ましくは１つの添加段階においても加えられる場合、典型的には第１段階において無水グルコース単位のモル当たり２．０から４．０モルの量のメチル化剤および少なくとも１つの添加段階において総量で無水グルコース単位のモル当たり１．５から３．４モルのメチル化剤が加えられる。いずれにしてもメチル化剤は、反応混合物に存在するアルカリ化剤に対して少なくとも等モル量が加えられる。したがって、あるとすれば、第２段階のメチル化剤は、セルロースまたは、セルロースパルプのヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応の進行時に部分的に反応したセルロースパルプが、アルカリ化剤に対して少なくとも等モル当量のメチル化剤と連続的に接触するような方法で、アルカリ化剤の添加の第２および任意で第３段階の前または途中に反応混合物に加えられる。
【００３７】
メチル化剤が２つの段階において加えられる場合、第１段階のメチル化剤は、好ましくは毎分無水グルコース単位のモル当たりのメチル化剤が０．２５から０．５モル当量の速度で加えられる。単一の段階または第１段階のメチル化剤は、懸濁化剤と予備混合してもよい。この場合は懸濁化剤およびメチル化剤の混合物は、好ましくはメチル化剤および懸濁化剤の総重量に基づいて２０から５０重量パーセント、より好ましくは３０から５０重量パーセントの懸濁化剤を含む。
【００３８】
メチル化剤が２つの段階において加えられる場合、メチル化剤の第２段階は、一般には反応混合物を約７０〜９０℃の温度に１０から３０分間加熱した後に反応混合物に加えられる。第２段階のメチル化剤は、好ましくは毎分無水グルコース単位のモル当たりのメチル化剤が０．２５から０．５モル当量の速度で加えられる。メチル化剤が２つの段階において加えられる場合、第１段階のメチル化剤と第２段階のメチル化剤との間のモル比は、一般には０．６８：１から１．３３：１である。少なくとも１つの添加段階のそれぞれにおけるメチル化剤は、その中に用いられる場合、セルロースがアルカリ化剤に対して少なくとも等モル当量の少なくとも１種のメチル化剤と連続的に接触するような方法で、その段階の追加量のアルカリ化剤の添加より前にまたは途中に反応混合物に加えなければならない。
【００３９】
上述の手順の代替法として、メチル化剤およびアルカリ化剤それぞれが２つの段階において加えられる場合、第２段階のメチル化剤は、第２段階のアルカリ化剤の一部が加えられた後に反応混合物に加えられ、その後にアルカリ化剤の次の添加が続いてよい；すなわち、メチル化剤は、その後に第３段階のアルカリ化剤の添加が続く第２段階において加えられる。プロセスのこの実施形態において、第２および第３段階において加えられる無水グルコースのモル当たりのアルカリ化剤の総量は、一般には無水グルコース単位のモル当たり１．０から２．９モルであり、その中で好ましくは４０から６０パーセントが第２段階において加えられ、６０から４０パーセントが第３段階において加えられる。好ましくは第３段階において用いられるアルカリ化剤はゆっくり、すなわち、毎分無水グルコース単位のモル当たりアルカリ化剤の０．０７５モル当量未満の速度で、典型的には０．０５５モル当量未満の速度で加えられる。第３段階のメチル化剤およびアルカリ化剤は、一般には６５から８５℃、好ましくは７０から８０℃の温度で加えられる。
【００４０】
１種または複数、好ましくは１種または２種のヒドロキシアルキル化剤、例えば酸化エチレンおよび／または酸化プロピレンも、第１段階において加えられるアルカリ化剤の前、後または同時のいずれかに、セルロースパルプまたは、セルロースパルプのヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応の進行時に部分的に反応したセルロースパルプへ加えられる。単一のヒドロキシアルキル化剤または２種以上、好ましくは１種のみのヒドロキシアルキル化剤を利用してもよい。ヒドロキシアルキル化剤は、一般には無水グルコース単位のモル当たり０．２から２．０モルの量のヒドロキシアルキル化剤が加えられる。ヒドロキシアルキル化剤は、有利には反応混合物を反応温度、すなわち２０から７０℃、好ましくは４０から６０℃の温度に加熱する前に加えられる。
【００４１】
メチル化剤とは異なる追加のアルキル化剤も、第１段階において加えられるアルカリ化剤の前、後または同時のいずれかに、セルロースパルプに加えてよい。非限定的な例には、塩化エチル、臭化エチルもしくはヨウ化エチル、硫酸ジエチルおよび／または塩化プロピルが含まれる。追加のアルキル化剤は、一般には無水グルコース単位のモル当たり０．５から６モルの量のアルキル化剤が加えられる。アルキル化剤は、有利には反応混合物を反応温度、すなわち２０から７０℃、好ましくは４０から６０℃の温度に加熱する前に加えられる。
【００４２】
上述の多段階エーテル化の達成後、得られるセルロースエーテルは、典型的にはさらに精製、乾燥および／または粉砕される。通常はセルロースエーテルは、洗浄して塩および他の反応副生成物を除去する。エーテル化反応の副生成物として形成された塩が溶解可能である任意の溶媒を用いてよいが、通常は水が利用される。セルロースエーテルは、反応器中で洗浄してもよいが、好ましくは反応器の下流に位置する別個の洗浄器内で洗浄される。洗浄の前または後に、例えば蒸気への暴露により残留揮発性有機化合物の含有量を減少し、セルロースエーテルを取り除いてもよい。
【００４３】
セルロースエーテルは、水分および他の揮発性の化合物の含有量をセルロースエーテル、水および他の揮発性化合物の重量の和に基づいて好ましくは水および他の揮発性化合物が０．５から１０．０重量％、より好ましくは０．８から５．０重量％まで減少させるために乾燥させてもよい。乾燥は、トレイ乾燥機、流動層乾燥機、気流乾燥機、撹拌乾燥機または管乾燥機などの従来型の乾燥機を用いて行ってよい。水分および他の揮発性化合物の含有量の減少は、セルロースエーテルが微粒子形状に粉砕されることを可能にする。乾燥したセルロースエーテルは、ボールミル、衝撃式粉砕機、刃物研削盤または気流衝撃式ミル（ａｉｒ−ｓｗｅｐｔ  ｉｍｐａｃｔ  ｍｉｌｌ）などの当技術分野において知られている任意の適した手段によって所望されるサイズの粒子に粉砕してもよい。必要に応じて、乾燥および粉砕を同時に行ってもよい。
【００４４】
上述したプロセスに従って、一般には重量で１．５％の水溶液中２０℃でＨａａｋｅ  ＲＳ６００においてせん断速度２．５５ｓ−１で測定される粘度が１５０ｍＰａ・ｓより大きく、好ましくは５００から２００，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５００から１００，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１，０００から８０，０００、特には１，０００から６０，０００であるセルロースエーテルが得られる。本発明の液体組成物における使用に特に適したセルロースエーテルを調製するために、こうしたセルロースエーテルは、一般には部分的解重合プロセスを受ける。部分的解重合プロセスは、当技術分野において良く知られており、例えば欧州特許出願第１，１４１，０２９号；第２１０，９１７号；第１，４２３，４３３号；および米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分的解重合は、セルロースエーテルの生成中に、例えば酸素または酸化剤の存在によって達成してもよい。こうした部分的解重合プロセスにおいて、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って２０℃で２重量％水溶液で測定される粘度が２．４から２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４から１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５から５０ｍＰａ・ｓ、特には３から３０ｍＰａ・ｓであるセルロースエーテルが得られ得る。
【００４５】
本発明の組成物は、２５℃および大気圧で液状であり、上述のように少なくとも１種のセルロースエーテルに加えて有機希釈剤を含む。本明細書で使用する場合「有機希釈剤」と言う語は、有機溶媒または２種以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機希釈剤は、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば酸素、窒素または塩素のようなハロゲンを有する極性有機溶媒である。より好ましい有機希釈剤は、アルコール、最も好ましくは多官能性アルコール、例えばグリセロール、または単官能性アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはｎ−プロパノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン；酢酸塩、例えば酢酸エチル；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン；ニトリル、例えばアセトニトリルである。より好ましくは有機希釈剤は、１から６個、最も好ましくは１から４個の炭素原子を有する。本発明の液体組成物は、さらに水を含み得るが、液体組成物は、有機希釈剤および水の総重量に基づいて、５０より多く、より好ましくは少なくとも６５、および最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの有機希釈剤、ならびに５０未満、より好ましくは最大３５、および最も好ましくは最大２５重量パーセントの水を含んでいなければならない。任意で少量の水と混合される好ましい有機希釈剤の特定の例は、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、８０から９５重量パーセントのメタノールおよび２０から５重量パーセントの水のブレンド、８０から９５重量パーセントのテトラヒドロフランおよび２０から５重量パーセントの水のブレンド、５５から８５重量パーセントのアセトンおよび４５から１５重量パーセントの水のブレンド、１５から８５重量パーセントのアセトンおよび８５から１５重量パーセントのメタノールのブレンド、１５から８５重量パーセントのメチルエチルケトンおよび８５から１５重量パーセントのメタノールのブレンド、３０から５０重量パーセントのアクリロニトリルおよび７０から５０重量パーセントのＣ１〜４−モノアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−プロパノールのブレンド；３０から５０重量パーセントのメタノールおよび７０から５０重量パーセントのテトラヒドロフランまたは酢酸エチルのブレンド、あるいは７０から９０重量パーセントのエタノールおよび１０から３０重量パーセントのテトラヒドロフランまたは酢酸エチルのブレンドである。
【００４６】
本発明の液体組成物は、有効成分のための賦形剤システムとして有用であり、特には有効成分、例えば肥料、除草剤または殺虫剤、あるいは生物学的有効成分、例えばビタミン、ハーブ系およびミネラル系のサプリメントおよび薬剤などのための賦形剤システムを調製するための中間体として有用である。したがって、本発明の液体組成物は、好ましくは１種または複数の有効成分、最も好ましくは１種または複数の薬剤を含む。「薬剤」と言う語は、従来型の、動物、特にヒトに投与した場合に有益な予防的および／または治療的特性を有する化合物を意味する。好ましくは、薬剤は、生理学的に妥当なｐＨ（例えば、ｐＨ１〜８）で最低限の水溶解度が約０．５ｍｇ／ｍＬ以下である薬剤を意味する「低溶解性薬剤」である。本発明は、薬剤の水溶解度が低下するほど高い有用性を見出している。したがって、本発明の組成物は、水溶解度（ｍｇ／ｍＬ）がＵＳＰ疑似胃腸緩衝液を含めた任意の生理学的に妥当な水溶液（例えば、ｐＨ値が１から８までの物）において観察される最低値である、水溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満または０．０５ｍｇ／ｍＬ未満または０．０２ｍｇ／ｍＬ未満、またはさらには０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の低溶解性薬剤のために好ましい。
【００４７】
本発明の液体組成物内および本発明の固体分散体内に含まれるセルロースエーテルは、水溶液において過飽和レベルの難水溶性の薬剤などの、難水溶性の有効成分の濃度を維持することが可能である。上述のセルロースエーテルが無い場合よりも、水溶液において難水溶性の有効成分の大幅に高い濃度が維持され得る。水溶液における難水溶性の有効成分の過飽和の程度は、所与の有効成分の物理的安定性および溶出速度などの様々な要因に依存する。Ｄｗａｙｎｅ  Ｔ．ＦｒｉｅｓｅｎらはＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５、ＮＯ．６、１００３〜１０１９、２００８年において、構造的に異なる範囲の物理化学的特性の化合物を物理的性質のマップＴｍ／Ｔｇ比対ｌｏｇ  Ｐ上に分類した。ｌｏｇ  Ｐ値は、化合物の親油性の標準的尺度である。２つの相が互いに平衡状態にある場合に、（２）水相中の薬剤濃度に対する（１）オクタノール相中の薬剤濃度の比の１０を底とする対数として定義されるｌｏｇ  Ｐは、広く認められている疎水性の尺度である。ｌｏｇ  Ｐは、実験的に基づいて測定するか、または当技術分野において知られている方法を用いて計算してもよい。計算した値をｌｏｇ  Ｐのために用いる場合は、ｌｏｇ  Ｐを計算するために一般に認められている任意の方法を用いて計算された最高値が使われる。算出されたｌｏｇ  Ｐ値は、その計算法により、しばしばＣｌｏｇ  Ｐ、Ａｌｏｇ  ＰおよびＭｌｏｇ  Ｐなどと呼ばれる。ｌｏｇ  Ｐは、フラグメント法、例えばＣｒｉｐｐｅｎのフラグメント法（２７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．２  １（１９８７））、Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎのフラグメント法（２９  Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１６３（１９８９））またはＢｒｏｔｏのフラグメント法（１９  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｏｒ．７  １（１９８４））を用いて概算してもよい。
【数１】
2015512941.tif 000003
【００４８】
高いｌｏｇ  Ｐ値を持つ化合物は、極めて疎水性であり、極度に低い水溶性（それらの融点が約１００℃を超える場合はしばしば１μｇ／ｍＬ未満）および水中に置かれた場合に湿潤しにくい性質を有する傾向がある。
【００４９】
Ｔｍは大気圧における化合物の融解温度、Ｔｇはガラス転移温度である。Ｄｗａｙｎｅ  Ｔ．Ｆｒｉｅｓｅｎらは、この物理的性質マップＴｍ／Ｔｇ比対ｌｏｇ  Ｐ（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５、ＮＯ．６、２００８の１０１８頁、図１４）上のそれらの位置に基づいて化合物を４つのグループに分けている。第１のグループ、グループ１は、相対的に低いＴｍ／Ｔｇ比（＜１．２５Ｋ／Ｋ）および低から中程度のｌｏｇ  Ｐ値（約６未満）の化合物からなり、グループ２の化合物は、やや高いＴｍ／Ｔｇ比（１．２５〜１．４）および低から中程度のｌｏｇ  Ｐ値（約６未満）を有する。グループ３の化合物は、さらにより高いＴｍ／Ｔｇ値（１．４より高い）および低から中程度のｌｏｇ  Ｐ値（約６未満）を有する。最後に、グループ４の化合物は、高いｌｏｇ  Ｐ値（少なくとも約６）を有する。
【００５０】
驚くべきことに、本発明の液体組成物中で利用されるセルロースエーテルは、さらに既知の同等のセルロースエーテルよりも高い、水溶液中である有効成分を過飽和レベルで維持する能力を有することが分かっている。例えば８．５４ｍｇ／ｌの極めて低い水溶性を有しマップＴｍ／Ｔｇ比対ｌｏｇ  Ｐ（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５、ＮＯ．６、２００８年の１０１８頁、図１４）上のグループ２に属する薬剤グリセオフルビンは、上記のｓ２３／ｓ２６が０．２９以下のセルロースエーテルの存在下で、ｓ２３／ｓ２６が０．２９より大きい同等のセルロースエーテルの存在下よりも高い濃度を有する。
【００５１】
したがって、本発明の好ましい態様は、上述のような少なくとも１種のセルロースエーテルと、１．０より大きく１．８まで、好ましくは１．１より大きく１．６まで、より好ましくは１．１５から１．５まで、最も好ましくは１．２５から１．４０のＴｍ／Ｔｇ比（ここで融解温度Ｔｍおよびガラス転移温度Ｔｇはそれぞれケルビンである）を有する少なくとも１種の有効成分と、を含む、液体組成物または固体分散体である。有効成分は、好ましくは１より大きく１１まで、好ましくは１．５から８、最も好ましくは２から６のｌｏｇ  Ｐを有する。
【００５２】
低溶解性の有効成分は本発明と共に使用するために好ましい部類を代表するものではあるが、有効成分は、本発明の利益を享受するために低溶解性の有効成分である必要はない。使用の所望の環境において明らかな水溶解性を示す有効成分は、最大１から２ｍｇ／ｍＬまで、またはさらには２０から４０ｍｇ／ｍＬにまで達する水溶解性を有していてもよい。有用な低溶解性薬剤は、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、１７〜２２頁に記載されている。
【００５３】
本発明の液体組成物は、好ましくは液体組成物の総重量に基づいて１から４０重量パーセント、より好ましくは２．５から３０重量パーセント、最も好ましくは５から２５重量パーセント、および特には７から２０パーセントの上述のような少なくとも１種のセルロースエーテル、４０から９９重量パーセント、より好ましくは５４．９から９７．４重量パーセント、最も好ましくは６５から９４．５重量パーセントおよび特には７０から９２パーセントの有機希釈剤、ならびに０から４０パーセント、好ましくは０．１から４０パーセント、最も好ましくは０．５から２５パーセント、および特には１から１５パーセントの有効成分を含む。
【００５４】
本発明の一態様において本発明の液体組成物は、上述のような少なくとも１種のセルロースエーテル、１種または複数の有効成分および任意で懸濁液、噴霧可能な組成物またはシロップ剤などの形態の液状形態で用いられ得る１種または複数の補助剤を含む。液体組成物は、例えば、経口、眼、局所、直腸または鼻の利用のために有用である。液体希釈剤は一般に、上述のように任意で少量の水と混合されたエタノールまたはグリセロールなど、薬学的に許容可能でなければならない。
【００５５】
本発明の別の態様において、本発明の液体組成物は、上述のような少なくとも１種のセルロースエーテルおよび任意で１種または複数の補助剤における、さらに上に述べた薬剤などの少なくとも１種の有効成分の固体分散体を生成するために用いられる。固体分散体は、組成物から液体希釈剤を除去することにより生成される。液体組成物から液体希釈剤を除去する１つの方法は、液体組成物を薄膜またはカプセル内に流し込むことによるもの、あるいは固体担体上に液体組成物を塗布することによるものであり同様に有効成分を含み得る。固体分散体を生成する好ましい方法は噴霧乾燥によるものである。「噴霧乾燥」と言う語は、液体混合物を小さい液滴に分割すること（噴霧化）および液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力がある噴霧乾燥装置において混合物から溶媒を迅速に除去することを伴うプロセスを指す。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、一般にはＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４から２０−５７頁（第６版、１９８４年）に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび装置のさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌによって再調査された「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４年）、およびＭａｓｔｅｒｓのＳｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第４版、１９８５年）である。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、３４頁７行〜３５頁２５行に記載されている。
【００５６】
あるいは、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）上記で定義される少なくとも１種のセルロースエーテル、ｂ）１種または複数の有効成分およびｃ）１種または複数の任意の添加剤をブレンドすること、ならびにｉｉ）ブレンドを溶融押出しさせることにより調製してもよい。「溶融押出し」と言う語は、本明細書で使用する場合、射出成形、溶融鋳造および圧縮成形として知られるプロセスを含む。薬剤などの有効成分を含む溶融押出成形組成物のための技術は知られており、Ｊｏｅｒｇ  ＢｒｅｉｔｅｎｂａｃｈによりＭｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５４（２００２年）１０７〜１１７または欧州特許出願第０８７２２３３号に記載されている。上述した成分ａ）、ｂ）および任意でｃ）は、好ましくは粒子の形態、より好ましくは粉末化された形態で混合される。成分ａ）、ｂ）および任意でｃ）は、溶融押出しのために利用される機器内にブレンドを供給する前に予備混合してもよい。溶融押出しのために有用な機器、具体的には有用な押出機は、当技術分野において知られている。あるいは、成分ａ）、ｂ）および任意でｃ）は、押出機に別々に供給し、加熱するステップの前または途中に機器内でブレンドしてもよい。好ましくは成分ａ）、ｂ）および任意でｃ）は、押出機ホッパー内で予備ブレンドされ、そこから押出機内に供給される。押出機内に供給された組成物または成分は、組成物またはそれらの少なくとも１種もしくは複数の成分が溶解または軟化して有効成分が全体に分散したブレンドを形成することとなる温度である押出機の加熱された領域を通過する。ブレンドは、溶融押出しを受け、押出機から出される。典型的な押出し溶解温度は、５０から２１０℃、好ましくは７０から２００℃、より好ましくは９０から１９０℃であり、押出機加熱区域（１つまたは複数）のための設定により決定される。処理中の組成物の有効成分および他の成分の劣化または分解を最小化することとなる運転温度範囲が選択されなければならない。単一または複数のスクリュー押出機、好ましくは二軸スクリュー押出機は、本発明の溶融押出プロセスにおいて用いてもよい。押出機内で得られる溶融または軟化混合物は、１つまたは複数の出口開口部、例えば１つまたは複数のノズルまたはダイを通って推し進められる。溶融または軟化混合物は、次いで１つまたは複数の開口部を有するダイまたは他のこうした要素を通って外に出て、その時に、溶融押出しされたブレンド（この時点で押出物と呼ばれる）は硬化し始める。ダイを出る時に押出物はまだ温かいまたは熱いので、成形、鋳造、切断、粉砕、小球に球形化、より糸状に切断、錠剤化または所望の物理的形状への他の処理が容易になされ得る。
【００５７】
噴霧乾燥または溶融押出により、少なくとも大部分、より好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは１００％の有効成分が非結晶質の形態でありセルロースエーテル中に分散した、好ましくは固体非結晶質の分散体が生成される。「非結晶質の」と言う語は、本明細書で使用する場合、有効成分が長距離の三次元の並進秩序を有さないことを意味する。本発明の固体分散体は、セルロースエーテルａ）および有効成分ｂ）の総重量に基づいて好ましくは２０から９９．９パーセント、より好ましくは３０から９８パーセント、および最も好ましくは６０から９５パーセントの上述のようなセルロースエーテルａ）、ならびに好ましくは０．１から８０パーセント、より好ましくは２から７０パーセント、および最も好ましくは５から４０パーセントの有効成分ｂ）を含む。セルロースエーテルａ）および有効成分ｂ）の組み合わせた量は、固体分散体の総重量に基づいて好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、および最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。残りの量は、もしあれば、上述のような１種または複数の補助剤ｃ）である。固体分散体は、１種または複数のセルロースエーテルａ）、１種または複数の有効成分ｂ）、および任意で１種または複数の補助剤ｃ）を含んでいてよいが、それらの総量は一般には上述の範囲内である。
【００５８】
少なくとも１種のセルロースエーテル中の少なくとも１種の有効成分の固体分散体が一旦形成されると、分散体の剤形への組み込みをしやすくするためにいくつかの処理作業が用いられ得る。これらの処理作業には、乾燥、造粒および製粉が含まれる。固体分散体中の任意の補助剤の含有は、組成物を錠剤、丸薬、顆粒、小球、カプレット、微粒子、カプセルの充填物などの剤形、またはペースト、クリーム、懸濁液もしくはスラリー中に配合するために有用であり得る。剤形中の有効成分の量は、剤形の総重量に基づいて一般には少なくとも０．１パーセント、好ましくは少なくとも１パーセント、より好ましくは少なくとも３パーセント、最も好ましくは少なくとも５パーセントおよび一般には最大７０パーセント、好ましくは最大５０パーセント、より好ましくは最大３０パーセント、最も好ましくは最大２５パーセントである。
【００５９】
本発明の別の態様において、本発明の液体組成物は、錠剤、顆粒、小球、カプレット、トローチ剤、坐剤、ペッサリーまたは埋め込み型剤形などのコーティング剤形のために用いてコーティングされた組成物を形成してもよい。本発明の液体組成物が薬剤などの有効成分を含む場合、薬剤層化が達成され得る、すなわち、剤形およびコーティングは、異なる最終用途のための異なる有効成分を含み得るおよび／または異なる放出動態を有し得る。
【００６０】
本発明のさらに別の態様において、本発明の液体組成物は、カプセルの製造のために液体組成物を浸漬ピンに接触させるステップを含むプロセスにおいて用いてもよい。
【００６１】
本発明の液体組成物および固体分散体は、任意の添加剤、例えば着色剤、顔料、乳白剤、風味および味改良剤、酸化防止剤、可塑剤、界面活性剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、塩、例えば塩化ナトリウム；単糖類、例えば精製糖および乳糖；第２のセルロースエーテル、ならびに任意のそれらの組み合わせをさらに含み得る。１種または複数の任意の補助剤の有用な量および種類は、一般には当技術分野において知られており、本発明の液体組成物または固体分散体の意図される最終用途によって決まる。多種類の任意の補助剤が国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、４５頁２０行〜４６頁３３行に開示されている。
【００６２】
以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することは意図されない。特段の指定のない限り、全ての割合は重量による。
【実施例】
【００６３】
実施例１から３および比較例ＡからＨ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース中のメトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％の定量は、米国薬局方（ＵＳＰ  ３２）に従って行われる。得られる値は、メトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％である。これらは続いてメチル置換基に関する置換度（ＤＳ）およびヒドロキシプロピル置換基に関するモル置換（ＭＳ）に変換される。変換において塩の残存量が考慮されている。
【００６４】
試料の粘度は、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って２０℃で重量で２％の水溶液として測定される。
【００６５】
ｓ２３／ｓ２６の測定
セルロースエーテル中のエーテル置換基の測定は、一般に知られており、例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１７６（１９８８）１３７〜１４４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．、アムステルダム、Ｂｅｎｇｔ  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ  ＬｉｎｄｑｕｉｓｔおよびＯｌｌｅ  ＳｔｅｎｂｅｒｇによるＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ  ＯＦ  ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ  ＩＮ  Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥに記載されている。
【００６６】
具体的には、ｓ２３／ｓ２６の測定は以下のように行われる：
１０〜１２ｍｇのセルロースエーテルを、約９０℃で撹拌下で４．０ｍＬの分析用乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ（独国、ダルムシュタット）、０．３ｎｍ分子篩ビード上で保管）に溶解し、次いで再び室温に冷却する。溶液を室温で一晩撹拌したままにし、完全に可溶化する。セルロースエーテルの可溶化を含む全反応は、４ｍＬのねじ蓋式バイアル中で乾燥窒素雰囲気を用いて行う。可溶化後、溶解したセルロースエーテルを２２ｍＬのねじ蓋式バイアルへ移す。無水グルコース単位のヒドロキシル基当たり３０倍モル過剰の試薬水酸化ナトリウムおよびヨウ化エチルである、粉末化した水酸化ナトリウム（新しくすり潰したもの、分析グレード、Ｍｅｒｃｋ（独国、ダルムシュタット））およびヨウ化エチル（合成用、銀で安定化、Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ（独国、ホーエンブルン）を加え、溶液を暗所、窒素下で周囲温度で３日間勢いよく撹拌する。第１の試薬追加と比較して３倍量の試薬水酸化ナトリウムおよびヨウ化エチルの添加および室温でさらなる撹拌をさらに２日間することで完全エチル化（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）を繰り返す。任意で反応混合物は、反応の進行時の良好な混合を確実にするためにＤＭＳＯ最大１．５ｍＬまで希釈してもよい。５ｍＬの５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に注ぎ入れ、次いで得られる溶液を４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。混ぜ合わさった抽出物を２ｍＬの水で３回洗う。有機相を無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）で乾燥する。ろ過後、窒素の緩流中で溶媒を除去し、試料をさらなる試料調製まで４℃で保管する。
【００６７】
完全エチル化した試料約５ｍｇの加水分解を、１００℃で１時間の撹拌下で、１ｍＬの９０％の含水ギ酸と共に２ｍＬのねじ蓋式バイアル中で窒素下で行う。窒素の流れの中で３５〜４０℃で酸を除去し、１ｍＬの２Ｍ水性トリフルオロ酢酸と共に不活性窒素雰囲気中で撹拌下で１２０℃で３時間加水分解を繰り返す。完了後酸を除去し、共蒸留のために約１ｍＬのトルエンを用いて窒素の流れの中で周囲温度で乾燥する。
【００６８】
加水分解の残留物を、２Ｎアンモニア水溶液（新しく調製したもの）中で０．５ｍＬの０．５Ｍホウ化重水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｄｅｕｔｅｒｉｄｅ）を用いて室温で撹拌下で３時間減少させる。過剰試薬を約２００μＬの高濃度酢酸を滴下で追加することにより消失させる。得られる溶液を、窒素の流れの中で約３５〜４０℃で蒸発乾固し、続いて真空中で室温で１５分間乾燥させる。粘性の残留物を、メタノール中の１５％酢酸０．５ｍＬに溶解し、室温で蒸発乾固する。これを５回行い、純メタノールで４回繰り返す。最終蒸発後、試料を真空中で室温で一晩乾燥する。
【００６９】
減少の残留物を、６００μＬの無水酢酸および１５０μＬのピリジンで９０℃で３時間アセチル化する。試料を冷却後、バイアルをトルエンで満たし、窒素の流れの中で室温で蒸発乾固する。残留物を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬの水に注ぎ入れ、２ｍＬのジクロロメタンで抽出する。抽出を３回繰り返す。混ぜ合わさった抽出物を４ｍＬの水で３回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥したジクロロメタン抽出物を、続いてＧＣ分析する。ＧＣシステムの感度によっては、抽出物のさらなる希釈が必要であり得る。
【００７０】
ガス液体クロマトグラフ（ＧＬＣ）分析を、Ｊ＆ＷキャピラリーカラムＤＢ５、３０ｍ、０．２５ｍｍ  ＩＤ、０．２５μｍ面層厚を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０Ａおよび５８９０ＡシリーズＩＩ型のガスクロマトグラフで１．５バールのヘリウムキャリアガスで運転して実施する。ガスクロマトグラフを、６０℃で１分一定に保ち、２０℃／分の速度で２００℃まで加熱し、４℃／分の速度で２５０℃までさらに加熱し、２０℃／分の速度で３１０℃までさらに加熱し、ここでさらに１０分間一定に保つ温度プロファイルでプログラムする。注入器温度は２８０℃に設定し、炎イオン化検出器（ＦＩＤ）の温度は３００℃に設定する。１μＬの試料を、スプリットレスモードで弁時間（ｖａｌｖｅ  ｔｉｍｅ）０．５分で注入する。データを取得し、ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ  Ａｔｌａｓワークステーションで処理する。
【００７１】
定量的なモノマー組成物データは、ＦＩＤ検出器を備えたＧＬＣによって測定されるピーク面積から得られる。モノマーのモル感度は、有効炭素数（ＥＣＮ）の概念に沿って計算されるが、下表に記載のように修正される。有効炭素数（ＥＣＮ）の概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ、Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、２（１９６４）１７３〜１７９およびＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ、Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ、Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、６（１９６８）１３５〜１３８）によって記述されており、Ｓｗｅｅｔら（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ、Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ、Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．、４０（１９７５）２１７〜２２５）により、部分的にアルキル化された酢酸アルジトールの定量分析に適用されている。
【００７２】
ＥＣＮの計算に用いるためのＥＣＮ増分：
［表］
2015512941.tif 000004
【００７３】
モノマーの異なるモル感度を補正するために、ピーク面積に２，３，６−Ｍｅモノマーに対する感度として定義されるモル感度係数ＭＲＦモノマーを乗じる。２，３，６−Ｍｅモノマーは、ｓ２３／ｓ２６の測定において分析される全ての試料中に存在するため、基準として選択される。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６−Ｍｅ／ＥＣＮモノマー
【００７４】
モノマーのモル分率は、下式に従って、補正されたピーク面積を補正されたピーク面積の合計で割ることにより計算される：
ｓ２３＝［（２３−Ｍｅ  ＋  ２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ  ＋  ２３−Ｍｅ−６−ＨＡ  ＋  ２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ  ＋  ２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ］、および
ｓ２６＝［（２６−Ｍｅ  ＋  ２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ  ＋  ２６−Ｍｅ−３−ＨＡ  ＋  ２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ  ＋  ２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ］
（式中、ｓ２３は、下記の条件に合致する無水グルコース単位のモル分率の和であり：
ａ）無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、６位は置換されていない（＝２３−Ｍｅ）、
ｂ）無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、６位はメチル化されたヒドロキシアルキル（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ）または２個のヒドロキシアルキル基を含むメチル化された側鎖（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ）で置換されている、ならびに
ｃ）無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、６位はヒドロキシアルキル（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡ）または２個のヒドロキシアルキル基を含む側鎖（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ）で置換されている；
ｓ２６は、下記の条件に合致する無水グルコース単位のモル分率の和である：
ａ）無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、３位は置換されていない（＝２６−Ｍｅ）、
ｂ）無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、３位はメチル化されたヒドロキシアルキル（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ）または２個のヒドロキシアルキル基を含むメチル化された側鎖（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ）で置換されている、ならびに
ｃ）無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、３位はヒドロキシアルキル（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡ）または２個のヒドロキシアルキル基を含む側鎖（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ）で置換されている）。
【００７５】
ＨＡＭＣ中の置換基の測定の結果を下表４に記載する。ＨＰＭＣのヒドロキシアルキル（ＨＡ）がヒドロキシプロピル（ＨＰ）の場合は、メチル化されたヒドロキシアルキル（ＨＡＭｅ）はメチル化されたヒドロキシプロピル（ＨＰＭｅ）である。
【００７６】
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、以下の手順に従って生成した。細かく挽いた木材セルロースパルプをジャケット付きの撹拌した反応器に充填した。反応器を排気し窒素でパージして酸素を除去し、次いで再度排気した。反応は２段階で実行した。第１段階において、セルロース中の無水グルコース単位のモル当たり２．０モルの水酸化ナトリウムの量で、５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液をセルロース上に噴霧し、温度を４０℃に調節した。水酸化ナトリウム水溶液およびセルロースの混合物を４０℃で約３０分撹拌した後、無水グルコース単位のモル当たり１．５モルのジメチルエーテル、２．５モルの塩化メチルおよび０．５モルの酸化プロピレンを反応器に加えた。次いで反応器の内容物を６０分で８０℃まで加熱した。８０℃に達した後、第１段階の反応を５分間進行させた。
【００７７】
反応器の内容物を８０℃でさらに２０分で加熱した。次いで反応の第２段階を、無水グルコース単位のモル当たり塩化メチル２．８モル当量の量の塩化メチルの添加により開始した。塩化メチルのための添加時間は１０分であった。次いで無水グルコース単位のモル当たり２．３モルの水酸化ナトリウムの量で、５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液を５０分の時間をかけて加えた。添加の速度は、毎分無水グルコース単位のモル当たり水酸化ナトリウム０．０４６モルであった。第２段階の添加の完了後、反応器の内容物をさらに温度８０℃に１３５分間維持した。
【００７８】
反応後、反応器を通気して約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出して熱水を含む槽に移した。次いで粗製ＨＰＭＣをギ酸で中和し、塩化物が無いように熱水（ＡｇＮＯ３凝集試験によって評価される）で洗い、室温に冷却し、気流式乾燥器（ａｉｒ−ｓｗｅｐｔ  ｄｒｉｅｒ）内で５５℃で乾燥した。次いで材料を、０．５ｍｍスクリーンを用いるＡｌｐｉｎｅ  ＵＰＺミルを用いて粉砕した。
【００７９】
得られる粉末を、既知の方法で粉末のｋｇ当たり最大３．０ｇのガス状塩化水素で最高８５℃の温度で所望の粘度が得られるまで粉末状試料を加熱することにより部分的に解重合した。部分的に解重合したヒドロキシプロピルメチルセルロースを、炭酸水素ナトリウムで中和した。
【００８０】
実施例２
第２段階のための温度および用量プロファイルを変更したことを除いて実施例１を繰り返した。８０℃で５分間進行させることによって第１段階が終了した後、反応器の内容物をさらに２０分以内で６５℃に冷却した。次いで反応の第２段階を、無水グルコース単位のモル当たり塩化メチル２．８モル当量の量の塩化メチルの添加により開始した。塩化メチルのための添加時間は１０分であった。次いで無水グルコース単位のモル当たり２．３モルの水酸化ナトリウムの量で５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液を４５分の時間をかけて加えた。添加の速度は、毎分無水グルコース単位のモル当たり水酸化ナトリウム０．０５１モルであった。第２段階の添加の完了後、反応器の内容物を２０分で８０℃まで加熱し、次いで温度８０℃に１３５分間維持した。
【００８１】
反応後、反応器を通気して約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出し、実施例１に記載のようにさらに処理した。得られた粉末を部分的に解重合し、続いて実施例１において一般に記載されるような既知の方法で中和した。
【００８２】
実施例３
細かく挽いた木材セルロースパルプをジャケット付きの撹拌した反応器に充填した。反応器を排気し窒素でパージして酸素を除去し、次いで再度排気した。反応は２段階で実行した。第１段階において、セルロース中の無水グルコース単位のモル当たり２．０モルの水酸化ナトリウムの量で、５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液をセルロース上に噴霧し、温度を４０℃に調節した。水酸化ナトリウム水溶液およびセルロースの混合物を４０℃で約２０分撹拌した後、無水グルコース単位のモル当たり１．５モルのジメチルエーテル、２．５モルの塩化メチルおよび１．１５モルの酸化プロピレンを反応器に加えた。次いで反応器の内容物を６０分で８０℃に加熱した。８０℃に達した後、第１段階の反応を１５分間進行させた。
【００８３】
反応の第２段階を、無水グルコース単位のモル当たり塩化メチル２．８モル当量の量の塩化メチルの添加により開始した。塩化メチルのための添加時間は１０分であった。次いで無水グルコース単位のモル当たり２．３モルの水酸化ナトリウムの量で５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液を９０分の時間をかけて加えた。添加の速度は、毎分無水グルコース単位のモル当たり水酸化ナトリウム０．０２６モルであった。第２段階の添加の完了後、反応器の内容物を温度８０℃に１２０分間維持した。
【００８４】
反応後、反応器を通気して約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出し、実施例１に記載のようにさらに処理した。得られた粉末を部分的に解重合し、続いて実施例１に一般に記載されるような既知の方法で中和した。
【００８５】
比較例Ａ（先行技術ではない）
細かく挽いた木材セルロースパルプをジャケット付きの撹拌した反応器に充填した。反応器を排気し窒素でパージして酸素を除去し、次いで再度排気した。反応は２段階で実行した。第１段階において、セルロース中の無水グルコース単位のモル当たり１．８モルの水酸化ナトリウムの量で、５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液をセルロース上に噴霧し、温度を４０℃に調節した。水酸化ナトリウム水溶液およびセルロースの混合物を４０℃で約３０分撹拌した後、無水グルコース単位のモル当たり１．５モルのジメチルエーテル、２．３モルの塩化メチルおよび０．７モルの酸化プロピレンを反応器に加えた。次いで反応器の内容物を６０分で８０℃まで加熱した。８０℃に達した後、第１段階の反応を５分間進行させた。
【００８６】
次いで反応器の内容物を２０分以内で６０℃まで冷却した。反応の第２段階を、無水グルコース単位のモル当たり塩化メチル２．５モル当量の量の塩化メチルの添加により開始した。塩化メチルのための添加時間は１０分であった。次いで無水グルコース単位のモル当たり２．０モルの水酸化ナトリウムの量で５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液を４５分の時間をかけて加えた。添加の速度は、毎分無水グルコース単位のモル当たり水酸化ナトリウム０．０４４モルであった。第２段階の添加の完了後、反応器の内容物３０分で８０℃まで加熱し、次いで温度８０℃に１３５分間維持した。
【００８７】
反応後、反応器を通気して約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出し、実施例１に記載のようにさらに処理した。得られた粉末を部分的に解重合し、続いて実施例１に一般に記載されるような既知の方法で中和した。
【００８８】
比較例Ｂ（先行技術ではない）
細かく挽いた木材セルロースパルプをジャケット付きの撹拌した反応器に充填した。反応器を排気し窒素でパージして酸素を除去し、次いで再度排気した。反応は２段階で実行した。第１段階において、セルロース中の無水グルコース単位のモル当たり３．０モルの水酸化ナトリウムの量で、５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液をセルロース上に噴霧し、温度を４０℃に調節した。水酸化ナトリウム水溶液およびセルロースの混合物を４０℃で約３０分撹拌した後、無水グルコース単位のモル当たり１．５モルのジメチルエーテル、５．０モルの塩化メチルおよび１．０モルの酸化プロピレンを反応器に加えた。次いで反応器の内容物を６０分で８０℃まで加熱した。８０℃に達した後、第１段階の反応を２５分間進行させた。
【００８９】
次いで反応を２０分以内で６０℃に冷却した。次いで無水グルコース単位のモル当たり１．００モルの水酸化ナトリウムの量で５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液を６０分の時間をかけて加えた。添加の速度は、毎分無水グルコース単位のモル当たり水酸化ナトリウム０．０１７モルであった。第２段階の添加の完了後、反応器の内容物を２０分以内で８０℃まで加熱し、次いで温度８０℃に１２０分間維持した。
【００９０】
反応後、反応器を通気して約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出し、実施例１に記載のようにさらに処理した。得られた粉末を部分的に解重合し、続いて実施例１に一般に記載されるような既知の方法で中和した。
【００９１】
比較例Ｃ（先行技術ではない）
反応混合物に加える酸化プロピレンの量が無水グルコース単位のモル当たり１．６モルの酸化プロピレンであったことを除いて、比較例Ｂを繰り返した。得られた粉末を部分的に解重合し、続いて実施例１に一般に記載されるような既知の方法で中和した。
【００９２】
比較例Ｄ（先行技術ではない）
第２段階のための温度および用量プロファイルを変更したことを除いて実施例１を繰り返した。８０℃で５分間進行させることによって第１段階が終了した後、反応器の内容物をさらに２０分以内で５０℃に冷却した。次いで反応の第２段階を、無水グルコース単位のモル当たり塩化メチル２．８モル当量の量の塩化メチルの添加により開始した。塩化メチルのための添加時間は１０分であった。次いで無水グルコース単位のモル当たり２．３モルの水酸化ナトリウムの量で５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液を１５分の時間をかけて加えた。添加の速度は、毎分無水グルコース単位のモル当たり水酸化ナトリウム０．１５３モルであった。第２段階の添加の完了後、反応器の内容物を２０分で８０℃まで加熱し、次いで温度８０℃に１３５分間維持した。
【００９３】
反応後、反応器を通気して約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出し、実施例１に記載のようにさらに処理した。得られた粉末を部分的に解重合し、続いて実施例１に一般に記載されるような既知の方法で中和した。
【００９４】
比較例Ｅ〜Ｇ
比較例Ｅ〜ＧのＨＰＭＣのものは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。それらの特性を下表１に示す。
【００９５】
比較例Ｈ
細かく挽いた木材セルロースパルプをジャケット付きの撹拌した反応器に充填した。反応器を排気し窒素でパージして酸素を除去し、次いで再度排気する。反応は１段階で実行した。セルロース中の無水グルコース単位のモル当たり３．９０モルの水酸化ナトリウムの量で、５０重量パーセントの水酸化ナトリウムの水溶液をセルロース上に噴霧し、温度を４０℃に調節した。水酸化ナトリウム水溶液およびセルロースの混合物を４０℃で約２０分撹拌した後、無水グルコース単位のモル当たり２．０７モルのジメチルエーテル、４．４０モルの塩化メチルおよび１．００モルの酸化プロピレンを反応器に加えた。次いで反応器の内容物を８０分で８０℃まで加熱した。８０℃に達した後、反応を６０分間進行させた。
【００９６】
反応後、反応器を通気して約５０℃に冷却した。反応器の内容物を取り出し、実施例１に記載のようにさらに処理した。得られた粉末を部分的に解重合し、続いて実施例１に一般に記載されるような既知の方法で中和した。
【００９７】
実施例１から３ならびに比較例ＡおよびＨのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の特性を下表１に示す。ｓ２３／ｓ２６の測定の詳細を下表２に示す。
【００９８】
液状有機組成物
実施例１〜３および比較例Ａ〜Ｈの１０重量パーセントのＨＰＭＣのものを、以下に希釈した：
Ｉ）室温で、重量比が９０／１０であるメタノール／水の混合物、
ＩＩ）重量比が９０／１０であり、メタノール／水混合物の総重量に基づいて０．４重量％のＮａＯＨを追加的に含むメタノール／水の混合物。
全てのケースにおいて粘性液体組成物が得られた。
【００９９】
難溶性薬剤の水溶解度に及ぼすセルロースエーテルの影響
実施例１から３および比較例ＡからＨのセルロースエーテルの水溶液における薬剤濃度を過飽和レベルに維持する能力を、難水溶性の薬剤グリセオフルビンおよびフェニトインで試験した。
【０１００】
グリセオフルビンは、水への溶解度が８．５４ｍｇ／ｌ、ｌｏｇＰが２．２、Ｔｍが２２０℃、Ｔｇが８５℃、かつその結果Ｔｍ／Ｔｇ＝４９３°Ｋ／３５８°Ｋ＝１．３９である。［Ｆｅｎｇ，Ｔａｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｖｏｌ．９７、Ｎｏ．８、２００８年、３２０７〜３２２１頁、およびＷ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．６、２００９年６月、１４２２頁］。グリセオフルビンは、Ｔｍ／Ｔｇ比対ｌｏｇ  Ｐのマップ上でグループ２に属する（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５、ＮＯ．６、１０１８頁の図１４）。
【０１０１】
フェニトインは、水への溶解度が３２ｍｇ／ｌ、ｌｏｇＰが２．４７、Ｔｍが２９５℃、Ｔｇが７１℃、且つその結果Ｔｍ／Ｔｇ＝５６８°Ｋ／３４４°Ｋ＝１．６５［Ｆｒｉｅｓｅｎら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５、ＮＯ．６、１００３〜１０１９頁、およびＷ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．６、２００９年６月、１４２２頁］である。フェニトインは、Ｔｍ／Ｔｇ比対ｌｏｇ  Ｐのマップ上でグループ３に属する（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５、ＮＯ．６、２００８年、１０１８頁の図１４）。
【０１０２】
３７℃のリン酸緩衝食塩水（８２ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭ第二リン酸ナトリウム、４７ｍＭ第一りん酸カリウム、０．５重量％擬似腸液粉末、ｐＨ６．５）中の下表１に示されるセルロースエーテルの溶液（９５０μｌ、３．１６ｍｇ／Ｌ）を、Ｔｅｃａｎ  １５０リキッドハンドラーを用いて３７℃に加熱したアルミニウム製９６（８×１２）ウェルブロックに配置した所定の１ｍＬバイアルにロボット制御で供給した。３７℃で有機薬剤溶液を、下表１に示されるセルロースエーテルを含むリン酸緩衝食塩水に分注した。有機薬剤溶液は、ａ）最終最大薬剤濃度が１０００ｍｇ／Ｌのジメチルホルムアミド５０μＬ中、２０ｇ／Ｌのグリセオフルビン、またはｂ）最終最大薬剤濃度が１０００ｍｇ／Ｌのジメチルホルムアミド５０μＬ中、２０ｇ／Ｌのフェニトインであった。ロボットは、それぞれのバイアルについて混合するために約３０秒間決められた順序で液体を吸引して分注した。１８０分後、バイアルを約３２００×ｇ（ｇ＝地球上の重力）で遠心分離機に１分かけた。アリコート（３０μｌ）を、９６−ウェルプレート内のメタノール（１５０μｌ）に移し、密封し、短時間穏やかに撹拌して混合し、次いでＨＰＬＣによって薬剤濃度を分析した。
【０１０３】
対照実行（Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｕｎ）において、セルロースエーテルを全く含まないリン酸緩衝食塩水で実験を繰り返した。
【０１０４】
下表１においてグリセオフルビンおよびフェニトインの濃度は、遠心分離で１８０分後に沈殿しなかったがリン酸緩衝食塩水には溶解したままであった物を示す。
【０１０５】
下表１における結果は、本発明の液体組成物および固体分散体中に含まれるセルロースエーテルは水溶液中の難水溶性の薬剤の濃度を過飽和レベルに維持できることを例示している。セルロースエーテルが無い対照実行におけるよりも相当に高い水溶液中の薬剤濃度が維持され得る。
【０１０６】
驚くべきことにいくつかの薬剤に関して、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下である上記のセルロースエーテルは、水溶液において２３／ｓ２６が０．２９より大きい同等のセルロースエーテルよりも薬剤を過飽和レベルに保つより高い能力さえも有することが見出されている。
【０１０７】
例えば、８．５４ｍｇ／ｌの非常に低い水への溶解度を有しＴｍ／Ｔｇ比対ｌｏｇ  Ｐのマップ（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５、ＮＯ．６、２００８年、１０１８頁の図１４）上のグループ２に属する薬剤グリセオフルビンは、実施例１〜３のセルロースエーテルの存在下で、比較例ＡからＨの存在下でよりも高い濃度を有する。
【０１０８】
【表１】
2015512941.tif 000005
【０１０９】
【表２】
2015512941.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月15日(2014.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機希釈剤ならびに少なくとも１種のセルロースエーテルであって、１−４結合により結合した無水グルコース単位を有し、置換基としてのメチルとは異なるメチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意でアルキル基を有し、
ｓ２３／ｓ２６
（ここでｓ２３は無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である）
が０．２９以下であるように無水グルコース単位のヒドロキシル基がメチル基で置換されているような前記少なくとも１種のセルロースエーテルを含む、液体組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の有効成分および任意で１種または複数の補助剤をさらに含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種のセルロースエーテルは０．０５から０．５５のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、請求項１または２に記載の液体組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種のセルロースエーテルは１．６から２．５のメチル置換度（ＤＳ（メチル））を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１種のセルロースエーテルは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って２０℃で２重量％の水溶液として測定される２．４から２００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項６】
１−４結合により結合した無水グルコース単位を有し、置換基としてのメチルとは異なるメチル基、ヒドロキシアルキル基、および任意でアルキル基を有し、
ｓ２３／ｓ２６
（ここでｓ２３は無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換された無水グルコース単位のモル分率である）
が０．２９以下であるように無水グルコース単位のヒドロキシル基がメチル基で置換されているような少なくとも１種のセルロースエーテルにおける少なくとも１種の有効成分の固体分散体。
【請求項７】
請求項２から８のいずれか一項に記載の液体組成物を噴霧乾燥することにより調製された、請求項６に記載の固体分散体。
【請求項８】
前記少なくとも１種の有効成分、前記少なくとも１種のセルロースエーテルおよび任意で１種または複数の補助剤をブレンドおよび溶融押出成形することにより調製された、請求項１０に記載の固体分散体。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載の液体組成物を剤形に接触させるステップを含む、前記剤形をコーティングするためのプロセス。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の液体組成物を浸漬ピンに接触させるステップを含む、カプセルを製造するためのプロセス。
【国際調査報告】
2015512941.tif 000007
2015512941.tif 000008
2015512941.tif 000009