(57)【要約】  発明は、一般式（Ｉ）の二環式複素環誘導体、それを製造する方法、及びその治療上の使用に関する。    【化１】2015504914.tif 000291
2015504914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015504914.tif 000276
に対応する化合物であって：
式中：
−基Ｒ１の各々は、独立して、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、それは、モルホリニル環の二つの異なった炭素原子で支えられる二つの基Ｒ1は、モルホリニル環と一緒に二環式複素環構造を形成するために結合してもよい、と理解され；
−Ｒ2及びＲ3は、独立して、
−Ｈ、又は
−基（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
を表し；
−Ｒ4は、
−Ｈ、
−場合によりヒドロキシル基で置換される基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、
−基−Ｌ1−Ｒ10、ここで：
−Ｌ1は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンを表し、
−Ｒ10は、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯ−Ｒ12、−ＯＲ13、−ＣＯＮＲ14Ｒ15及び場合により、基−Ｒ16、−ＣＯＯＲ17、−ＣＯ−Ｒ18、−ＯＲ19、又は−ＮＲ20Ｒ21により置換される、５又は６原子の複素環から選択される基、又は
−場合により基−Ｒ22、−ＣＯＯＲ23、−ＣＯ−Ｒ24、−ＯＲ25、又は−ＣＯＮＲ26Ｒ27で置換される、５又は６原子の複素環
を表し；
−Ｇ1は、二価フェニル又は５〜６原子のヘテロアリール基を表し、それらは場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ30及び場合によりヒドロキシル基で置換される基−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから独立して選択される１〜４個の基Ｒ5で置換され；
−Ｘ1は、基−Ｏ−又は−ＮＲ40−を表し；
−Ｘ2は、単結合、又は基−ＣＯＮＲ50−、−ＣＯＮＲ51−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−若しくは−ＳＯ2−を表し；
−Ｒ6は、
−Ｈ、
−基−Ｌ2−Ｒ7、ここで：
−Ｌ2−は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンを表し、
−Ｒ7は、
−Ｈ、
−ＯＲ60、
−ハロゲン原子、
−基（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、
−場合により基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ及び基＝Ｏから選択される一つ又はそれ以上の基で置換される、５〜６原子の複素環、
から選択される基；又は、
−基−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3、ここで：
−Ｘ3は、単結合又は基−Ｏ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ2−を表し、
−Ｇ2は、単結合、又は場合により一つ若しくはそれ以上の基Ｒ80で置換される、５〜６原子の二価の環状基を表し、
−Ｇ3は、場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ81で置換される４〜８原子の環を表し、
−又は、−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3は、一緒になり７〜１０原子の縮合二環を形成する；
を表し；
−各々の基Ｒ80及び各々の基Ｒ81は、独立して、
−ハロゲン原子、
−基−ＣＯＯＲ70、−ＣＯ−Ｒ71、−ＯＲ72、−ＮＲ73Ｒ74、−ＣＯＮＲ75Ｒ76、−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ77、
−場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ100で置換される、及び／又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ101で置換される、及び／又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、
から選択され；
−ｎは、０、１又は２を表し；
−ｍは、０又は１を表し；
−ｐは、０、１又は２を表し；
−Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ2 0、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ60、Ｒ70、Ｒ71、Ｒ72、Ｒ73、Ｒ74、Ｒ75、Ｒ76及びＲ77は、独立して、Ｈ又は、場合により基Ｒ90で置換される、及び／又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し；
−Ｒ90は、基−ＯＲ91又は−ＮＲ92Ｒ93を表し；
−Ｒ91、Ｒ92及びＲ93は、独立して、Ｈ又は基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し；
−Ｒ100及びＲ101は、独立して、ハロゲン原子及びヒドロキシルから選択される；
塩基又は酸付加塩形態の上記化合物。
【請求項２】
ｎ、Ｒ1、Ｒ4、Ｇ1、Ｘ1、Ｘ2及びＲ6が請求項１で定義された通りである、式ＩＩから選択される、塩基又は酸付加塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2015504914.tif 000277
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、ここで、−Ｒ4は、
−Ｈ、
−場合によりヒドロキシル基で置換される基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−基−Ｌ１−Ｒ１０、ここで：
−Ｌ1は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン表し、
−Ｒ10は、−ＣＯＯＲ11、−ＯＲ13、−ＣＯＮＲ14Ｒ15及び場合により、基−ＣＯＯＲ17又は−ＣＯ−Ｒ18で置換される、５又は６原子の複素環から選  択される基を表し、又は
−場合により基−Ｒ22で置換される、５又は６原子の複素環、
−Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18及びＲ22は、請求項１で定義された通りである；
を表す、上記化合物。
【請求項４】
Ｇ1が、場合により、ハロゲン原子から選択される基Ｒ5で置換される、二価のフェニル又はピリジル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1が、Ｒ40が請求項１で定義された通りである、基−ＮＲ40−を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ2が、−ＣＯＮＲ50−又は−ＣＯＯ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式（ＩＩＩ）の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって：
【化３】
2015504914.tif 000278
式中：
−Ｒ4は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、
−Ｒ′5及びＲ′′5は、−Ｈ又は−Ｆを表し、それは、Ｒ′5及びＲ′′5の内一方が、−Ｆを表すとき、他方は−Ｈを表すと理解され、
−Ｘ2は、−ＣＯＮＲ50−又は−ＣＯＯ−を表し、
−Ｒ6は、
−基−Ｌ2−Ｒ7、ここで：
−Ｌ2−は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンを表し；
−Ｒ7は、
−Ｈ、又は
−ＯＲ60、
から選ばれる基を表し；
−基−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3、ここで、
−Ｘ3は、単結合又は基−Ｏ−を表し、
−Ｇ2は、単結合又は６原子の環の二価基を表し、
−Ｇ3は、場合により、一つ又はそれ以上の基Ｒ81で置換される４〜８原子の環を表し；
を表し；
−ｎ、Ｒ1、Ｒ50、Ｒ60及びＲ81は、請求項１で定義された通りである、
塩基又は酸付加塩形態の、上記化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、メチル基又はエチル基を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物から選択される、請求項７又は８に記載の化合物であって：
【表１】
2015504914.tif 000279
【表２】
2015504914.tif 000280
【表３】
2015504914.tif 000281
【表４】
2015504914.tif 000282
【表５】
2015504914.tif 000283
【表６】
2015504914.tif 000284
【表７】
2015504914.tif 000285
【表８】
2015504914.tif 000286
塩基又は酸付加塩の形態の、上記化合物。
【請求項１０】
以下の工程ｍ）を含んで成る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物を得るために、ｍ）以下の式（ＸＬＩＩ）：
【化４】
2015504914.tif 000287
［ここで、Ｒ1、ｎ、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1及びＸ1は、請求項１で定義した通りである］の化合物上に基−Ｘ2−Ｒ6をグラフトさせる、上記製造方法。
【請求項１１】
Ｘ1が−ＮＲ40−を表しそしてＸ2が−ＣＯＮＲ50−を表す、下記の工程を含んで成る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、Ｘ1が−ＮＲ40−を表しそしてＸ2が−ＣＯＮＲ50−を表す式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＸＸＸＶ）：
【化５】
2015504914.tif 000288
の化合物［ここで、ｎ、Ｒ1、ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１で定義された通りでありそしてＬＧ5は脱離基である］の、式Ｒ6Ｒ50Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ40−Ｇ1−Ｒ300の化合物［ここで、Ｇ1、Ｒ6、Ｒ50及びＲ40は、請求項１で定義した通りでありそしてＲ300は、ボロン酸又はエステル基である］とのｎ）Ｓｕｚｕｋｉ反応を含む、上記製造方法。
【請求項１２】
以下の工程ｑ）を含んで成る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物を得るために、以下の式（ＣＩ）：
【化６】
2015504914.tif 000289
［ここで、ｎ及びＲ1は、請求項１で定義した通りである］の化合物の、式（ＬＩＩ）
【化７】
2015504914.tif 000290
［ここで、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1、Ｘ1、Ｘ2及びＲ6は、請求項１で定義した通りである］の化合物へのｑ）親核的アタックを含む、上記製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はこの化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、この化合物の薬学的に許容される塩、及びまた、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
キナーゼｍＴＯＲの阻害を必要とする病状の処置又は予防に用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
癌、炎症性及び免疫疾患、糖尿病、肥満、呼吸器経路の閉塞性疾患、線維症、ポンペ病、心血管疾患、加齢に伴う疾患、てんかん又は寄生虫症の処置又は予防に用いる、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は二環式複素環誘導体、並びにその製造及び治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質）としても知られるｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的）は、ｍＴＯＲはリン脂質をリン酸化しないが、ＰＩＫＫ（ホスホイノシチド３−キナーゼ様キナーゼ）のファミリーの２８９−ｋＤａセリン／トレオニンキナーゼである。
【０００３】
タンパク質は、Ｃ末端キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２ラパマイシン結合ドメイン、タンパク質−タンパク質相互作用に関与する２０のＮ末端ＨＥＡＴの繰り返し、ＦＡＴ（ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ）ドメイン及び他のＰＩＫＫにも存在するＣ末端ＦＡＴドメイン（非特許文献１）を含む、いくつかのドメインを含有する。
【０００４】
キナーゼｍＴＯＲは細胞成長及び増殖の中心的な調節因子である、しかしまた細胞代謝及び血管新生において重要な役割を果たす。ｍＴＯＲはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ軸によって活性化され、そして順にＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の下流エフェクター、特に、細胞タンパク質翻訳機械の２つの主要調節因子である、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）及び真核生物開始因子４Ｅ結合タンパク質（４Ｅ−ＢＰ１）をリン酸化する（ｍＴＯＲシグナル伝達経路は非特許文献２に記載されている）。
【０００５】
ｍＴＯＲシグナル伝達経路は種々のヒト癌において突然変異しそして調節解除される。タンパク質キナーゼＡｋｔの、脂質キナーゼＰＩ３Ｋの突然変異及び／又は腫瘍抑制剤ＰＴＥＮ及びＴＳＣ２の不活性化、しかしまた成長因子受容体に影響を与える増幅及び／又は突然変異は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の構成的不活性化及び非制御細胞増殖をもたらすｍＴＯＲの上流での２、３の事象である（癌におけるタンパク質ｍＴＯＲの役割に関するレビューは、非特許文献３を参照されたい）。
【０００６】
ｍＴＯＲ経路に影響を与える遺伝子変異及び増幅は、神経膠芽腫、前立腺癌、結節性硬化症、肺癌 （ＮＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、大腸癌、膵臓癌、頭頚部癌、皮膚癌及び肝細胞癌の形成において同定されている（非特許文献４、５）。
【０００７】
ｍＴＯＲは、腫瘍増殖に必須の２つの多タンパク質複合体を形成するためにいくつかのパートナーを増充する。タンパク質ｓ６Ｋ及び４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することによって、ｍＴＯＲＣ１複合体は、癌遺伝子シグナル伝達及びタンパク質合成、解糖及び脂質生合成間に接続を作る (非特許文献６)。ｍＴＯＲＣ２複合体は最近、Ｓｅｒ−４７３残基においてＡｋｔをリン酸化するキナーゼとして同定されており、このようにキナーゼＡｋｔの必須の活性化因子として作用する。複合体ｍＴＯＲＣ２の役割は最近、細胞形質転換において特異的に関連付けられている（非特許文献７）。
【０００８】
ラパマイシン及びそのアナログのラパログは、タンパク質ＦＫＢＰ１２とそれらの関連を介して、ｍＴＯＲＣ１複合体のアロステリック阻害剤である。それらのうちのいくつかは特定の癌の処置のために臨床開発中である。エベロリムス(Novartis)及びテムシロリムス(Wyeth) は最近、腎臓癌の処置に対して承認されている（腎細胞癌又はＲＣＣ）。しかしながら、癌処置におけるラパログの有効性は、特定の有望な結果にもかかわらず予測を下回っており、そして一部の（a subset of）癌に制限されているように見える。これらの制限は、ラパログがｍＴＯＲＣ２複合体と相互作用せず、そしてｍＴＯＲＣ１複合体活
性の特定の側面、そして特に４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化がラパマイシン及びそのアナログに耐性があるという事実に起因している(非特許文献８)。
【０００９】
一方、ｍＴＯＲのキナーゼ部位の阻害剤は、この欠点に悩まされなく (非特許文献９)、そしてｍＴＯＲ経路の新世代のモジュレータと考えられ、利点として抗腫瘍効果の潜在的増加及び治療適用の分野拡大を有する。それらのうちのいくつかは現在臨床段階に入っている（非特許文献１０、１１）
【００１０】
他の可能性のある治療適応症がｍＴＯＲ阻害剤に対して提案されている（非特許文献１２）。ｍＴＯＲ阻害剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病などの神経変性疾患において神経保護的役割を有し得る（非特許文献１３）。その上、ｍＴＯＲの機能亢進は加齢に伴う病状と相関している（非特許文献１４）。他の適用としては、腎臓、肺及び肝線維症（非特許文献１５、１６、１７）、炎症及び自己免疫障害（非特許文献１８、１９）、糖尿病、肥満（非特許文献２０）、ポンペ病（非特許文献２１）、心血管疾患（非特許文献２２）、眼疾患（非特許文献２３）、てんかん（非特許文献２４）、及び寄生虫症（非特許文献２５）が挙げられる。
【００１１】
ｍＴＯＲ阻害はまた、自家食作用を活性化し、そして一定の疾患、特にタンパク症（proteinopathy）、細菌及びウイルス感染症及び癌（非特許文献２６でレビュー）は、その阻害に敏感になるはずである。
【００１２】
ｍＴＯＲキナーゼ部位を標的としそして２つの化合物ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する化合物の開発は、このように重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Wullschleger et al. (2006) Cell, 124, 471-484
【非特許文献２】Zoncu et al. (2011) Nature Rev. Mol. Cell Biol. 12, 21-35
【非特許文献３】Guertin and Sabatini (2007) Cancer Cell 12, 9-22
【非特許文献４】Yuan and Cantley (2008) Oncogene 27, 5497-5510
【非特許文献５】Whittaker et al. (2010) Oncogene 29, 4989-5005
【非特許文献６】Yecies and Manning (2011) J. Mol. Med. 89, 221-228
【非特許文献７】Sparks and Guertin (2010) Oncogene 29, 3733-3744
【非特許文献８】Benjamin et al. (2011) Nature Reviews Drug Discovery 10, 868-880
【非特許文献９】Feldman et al. (2009) PLoS Biology 7, 371-383
【非特許文献１０】Garcia-Echeverria (2011) Biochem. Soc. Trans. 39, 451-455
【非特許文献１１】Richard et al. (2010) Curr. Drug Opinion Disc. Dev. 13, 428-440
【非特許文献１２】Tsang et al. (2007) Drug Discovery Today 12, 112-124
【非特許文献１３】Bove et al. (2011) Nature Reviews Neuroscience 12, 437-452
【非特許文献１４】Harrison et al. (2009) Nature 460, 392
【非特許文献１５】Mehrad et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 1708-1718
【非特許文献１６】Lieberthal and Levine (2009)
【非特許文献１７】Shouval (2011)
【非特許文献１８】Bhonde et al. (2008) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295, G1237-G1245
【非特許文献１９】Young and Nickerson-Nutter (2005) Curr. Opinion Pharmacol. 5, 418-423
【非特許文献２０】Dann et al. (2007) Trends Mol. Medicine 13, 252-259
【非特許文献２１】Ashe et al. (2010) Molecular Genetics and Metabolism 100, 309-315
【非特許文献２２】Hagenmueller et al. (2010). FEBS Lett. 584, 74-80
【非特許文献２３】Blumenkranz (2007) Retina Today 24-26
【非特許文献２４】Huang et al. (2010) Neurobiology of Disease 40, 193-199
【非特許文献２５】Wang et al. (2010) 240th ACS National Meeting Boston, MEDI-152
【非特許文献２６】Rubinsztein et al. (2007) Nature 6, 304-312
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
［化合物］
第一の態様によると、本発明の対象は、式（Ｉ）、
【化１】
2015504914.tif 000003
に対応する化合物であって：
式中：
−基Ｒ１の各々は、独立して、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、それは、モルホリニル環の二つの異なった炭素原子で支えられる二つの基Ｒ1は、モルホリニル環と一緒に二環式複素環構造を形成するために結合してもよいと理解され、
−Ｒ2及びＲ3は、独立して、
−Ｈ、又は
−基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；
を表し；
−Ｒ4は、
−Ｈ、
−場合によりヒドロキシル基で置換される基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、
−基−Ｌ1−Ｒ10、ここで：
−Ｌ1は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンを表し、
−Ｒ10は、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯ−Ｒ12、−ＯＲ13、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、及び、場合により、基−Ｒ16、−ＣＯＯＲ17、−ＣＯ−Ｒ18、−ＯＲ19又は−ＮＲ20Ｒ21で置換される、５又は６原子の複素環から選択される基、又は  
−場合により、基−Ｒ22、−ＣＯＯＲ23、−ＣＯ−Ｒ24、−ＯＲ25、又は−ＣＯＮＲ26Ｒ27で置換される、５又は６原子の複素環を表し；
−Ｇ1は、二価フェニル又は５〜６原子のヘテロアリール基を表し、それらは、場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ30、及び場合によりヒドロキシル基で置換される基−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから独立して選択される１〜４個の基Ｒ5で置換され、
−Ｘ1は、基−Ｏ−又は−ＮＲ40−を表し、
−Ｘ2は、単結合、又は基−ＣＯＮＲ50−、−ＣＯＮＲ51−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−を表し、
−Ｒ6は：
−Ｈ；
−基−Ｌ2−Ｒ7、ここで：
−Ｌ2−は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンを表し；
−Ｒ7は、
−Ｈ、
−ＯＲ60、
−ハロゲン原子、
−基（Ｃ1−Ｃ6）−ハロアルキル、
−場合により基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ及び基＝Ｏから選択される一つ又はそれ以上の基で置換される、５〜６原子の複素環、
を表し、又は
−基−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3、ここで：
−Ｘ3は、単結合又は基−Ｏ−、−ＣＯ−若しくは−ＣＨ2−を表し、
−Ｇ2は、単結合、又は場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ80で置換される５〜６原子の二価環状基を表し、
−Ｇ3は、場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ81で置換される４〜８原子の環を表し；
−又は、−Ｇ2Ｘ3Ｇ3は、一緒になり、７〜１０原子の縮合環を形成する、
を表し；
−各々の基Ｒ80及び各々の基Ｒ81は、独立して、
−ハロゲン原子、
−基−ＣＯＯＲ70、−ＣＯ−Ｒ71、−ＯＲ72、−ＮＲ73Ｒ74、−ＣＯＮＲ75Ｒ76、−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ77、
−場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ100で置換され、及び／又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
−場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ101で置換され、及び／又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ：
から選択され；
−ｎは、０、１又は２を表し、
−ｍは、０又は１を表し、
−ｐは、０、１又は２を表し、
−Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ60、Ｒ70、Ｒ71、Ｒ72、Ｒ73、Ｒ74、Ｒ75、Ｒ76、及びＲ77 は、独立して、Ｈ、又は、場合により基Ｒ90で置換され、及び／又は、場合により一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、
−Ｒ90は、基−ＯＲ91又は−ＮＲ92Ｒ93を表し、
−Ｒ91、Ｒ92及びＲ93は、独立して、Ｈ又は基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、
−Ｒ100及びＲ101は、独立して、ハロゲン原子及びヒドロキシルから選択される、
塩基又は酸付加塩の形態での化合物である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、一つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、それらは、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在してもよい。これらのエナンチオマー又はジアステレオマー、及びまたラセミ混合物を含むその混合物は、発明の部分を形成する。
【００１６】
発明の化合物の純粋なエナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な前駆体から、ある
いはキラル相でのクロマトグラフィーにより、あるいは、化合物が酸又はアミン官能基を含むとき、化合物（Ｉ）をそれぞれキラルアミン又は酸と反応させることにより得られるジアステレオマー塩の選択的結晶化により、得てもよい。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体の形態で存在してもよい。これらの互変異性体は、発明の部分を形成する。
【００１８】
その構造のせいで、一般式（Ｉ）の化合物はまた、回転異性体、又はアトロプ異性体タイプのエナンチオマーの形態で存在してもよい。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸付加塩の形態で存在してもよい。そのような塩は、発明の部分を形成する。
【００２０】
これらの塩は、都合よく、薬学的に許容される塩で製造されてもよい、しかし、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製するため又は単離するために使う他の酸の塩もまた、発明の部分を形成する。
【００２１】
本発明との関連で、次の定義が適用される：
−ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、特に、フッ素原子；
−アルキル基：別途言及しない限り、１〜６個、とりわけ、１〜４個の、特に、１〜２個の炭素原子を含む、飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素ベースの脂肪族基、又は、環状の炭化水素ベースの脂肪族基は、シクロアルキルとして留意され、以下に定義される。言及し得る例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基が挙げられる；
−シクロアルキル基：別途言及しない限り、３〜６個の炭素原子を含む環状のアルキル基。言及し得る例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が挙げられる；
−アルキレン基：別途言及しない限り、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状飽和炭化水素ベースの二価脂肪族基；
−シクロアルキレン基：別途言及しない限り、３〜６個の炭素原子を含む、環状又は炭素環状の炭化水素ベースの二価の脂肪族基；
−アルコキシ基：アルキル基が既に定義した通りである基−Ｏ−アルキル。言及し得る例としては、基−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、特に、（ｉ）基−Ｏ−Ｃ1アルキルとして、基−Ｏ−メチル；（ｉｉ）基−Ｏ−Ｃ2アルキルとして、基−Ｏ−エチル；（ｉｉｉ）基−Ｏ−Ｃ3アルキルとして、基−Ｏ−プロピル、−Ｏ  −イソプロピル；（ｉｖ）基−Ｏ−Ｃ4アルキルとして、基−Ｏ−ブチル、−Ｏ−イソブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル；（ｖ）基−Ｏ−Ｃ5アルキルとして；基−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル；（ｖｉ）基−Ｏ−Ｃ6アルキルとして、基−Ｏ−ヘキシルが挙げられる；
−環：飽和、不飽和又は芳香族（アリール又はヘテロアリール）炭素環又は複素環；
−炭素環：飽和（飽和炭素環は、特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチル（橋かけ三環の例）であり）、不飽和（例えば、シクロヘキセン）又は芳香族（即ち、アリール）である炭素原子より構成された環。炭素環が数個の置換基を含むとき、それらは、同一原子又は異なる原子で支えられて（borne by）よい；
−アリール：別途言及しない限り、５〜１０個の炭素原子を含む、単環又は二環の芳香族炭化水素ベースの基。言及し得るアリール基の例としては、フェニル及びナフチル、特に、フェニルが挙げられる；
−複素環：別途言及しない限り、３〜１０個の原子を含み、そして、Ｏ、Ｎ、及び／又は、Ｓから選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、単環又は二環基。該複素環
は、飽和、又は部分的に不飽和であってもよく、そして一つ又はそれ以上の二重結合を含んでもよい。それは、その結果、ヘテロシクロアルキル基と呼ばれる。それは、また、別途言及しない限り、５〜１０個の原子を含む芳香族であってもよく、そしてその結果、ヘテロアリール基を表す。複素環が置換されるとき、一つ又は複数の置換は、一つ（又はそれ以上の）炭素原子、及び／又は、一つ又は複数のヘテロ原子上であってもよい。複素環が数個の置換基を含むとき、それは、同一又は異なる原子で支えられ得る。
【００２２】
言及し得る非芳香族複素環又はヘテロシクロアルキルとしては、エポキシエチル、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ジヒドロフリル、２−イミダゾリニル、２−、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、イソオキサゾリジニル及びフェニル核との縮合から誘導される対応基、並びに特に、モルホリニル、ジオキソラニル、ベンゾチアゾリジニル、ピロリジニル及びベンゾピロリジニル環が挙げられる。
【００２３】
言及し得る橋かけ複素環としては：
【化２】
2015504914.tif 000004
などの橋かけモルホリニルタイプの環が挙げられる。
【００２４】
特に言及し得るヘテロアリールとしては、以下の代表基：ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルが挙げられる；
−縮合二環は、上記で定義した二つの環を含み、二つの環の縮合は、おそらく、原子配列の共有により（分枝状及び橋頭状）（例えば、ノルボルナン）、又は二つの原子の間の結合を共有することにより（例えば、イソキノリン、又はキノリン）起こる；
−環状の二価基の環は、上記で定義された通りである。環状の二価基の環は、炭素環又は複素環であってもよく、そしてそれは、飽和、不飽和、又は芳香族であってもよく、とりわけ、芳香族である。特に、環状の二価基の環は、フェニルなどのアリール、又はヘテロアリールであってもよく、ここで、一つ又は複数のヘテロ原子は、とりわけ、窒素原子である。言及し得る５原子の環状二価基の例は、二価のトリアゾール基であり、そして言及し得る６原子の環状二価基の例は、フェニル（フェニレン）の二価基、ピリジンの及びピラジンの二価基である。例えば、５又は６原子の環状二価基は、以下の式
【化３】
2015504914.tif 000005
の一つを有してもよく、そして、環の原子は、置換され得る（一つ又はそれ以上の基Ｒ80で）ことが理解される。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
一つの実施態様において、本発明の対象は、式（Ｉ）に対応する化合物であり、ここで：
−基Ｒ1の各々は、それぞれ独立して、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、有利には、基（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを表し、それは、モルホリニル基の二つの異なった炭素原子で支えられる二つの基Ｒ1は、モルホリニル環と一緒に結合して、二環式複素環構造を形成し得ることが理解され、
−Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｈ又は基（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルを表し、
−Ｒ4は、
−Ｈ；
−基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、有利には、場合によりヒドロキシル基で置換される（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル；
−基−Ｌ1−Ｒ10、ここで：
−Ｌ1は、基（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンを表し、
−Ｒ10は、−ＣＯＯＲ11、−ＯＲ13、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、又は、場合により、基−ＣＯＯＲ17、−ＣＯ−Ｒ18で置換される５原子の複素環から選択される基を表し、又は
−場合により、基−Ｒ22で置換される６原子の複素環、
を表し；
−Ｇ1は、ハロゲン原子、及び場合によりヒドロキシルで置換される基−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから独立して選択される１〜４個の基Ｒ5で、場合により置換される、二価のフェニル又は６原子のヘテロアリール基を表し、
−Ｘ1は、基−Ｏ−又は−ＮＲ40−を表し、
−Ｘ2は、単結合、又は基−ＣＯＮＲ50−、−ＣＯＮＲ51−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−を表し；
−Ｒ6は、
−Ｈ、
−基−Ｌ2−Ｒ7、ここで：
−Ｌ2−は、基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンを表し、
−Ｒ7は、
−Ｈ、
−ＯＲ60、
−ハロゲン原子、
−場合により、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び基＝Ｏから選択  される一つ又はそれ以上の基で置換される、５〜６原子の複素環、
から選択される基を表し：又は
−基−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3、ここで：
−Ｘ3は、単結合、又は基−Ｏ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ2−を表し、
−Ｇ2は、単結合又は５〜６原子の環状の二価基を表し、
−Ｇ3は、場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ81で置換される、４〜８原子の環を表し
、
−又は、−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3は一緒になり、７〜１０原子の縮合二環を形成し；
を表し；
−各々の基Ｒ81は、
−ハロゲン原子、
−基−ＣＯＯＲ70、−ＯＲ72、−ＮＲ73Ｒ74、−ＣＯＮＲ75Ｒ76、ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ77、
−場合により一つ又はそれ以上の基Ｒ100で置換される、基（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル；
−場合により、一つ又はそれ以上の基Ｒ101で置換される基（Ｃ1−Ｃ2）−アルコキシ；
から独立して選択され；
−ｎは、０、１又は２を表し、
−ｍは、０又は１を表し、
−ｐは、２を表し、
−Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ2 0、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ60、Ｒ70、Ｒ71、Ｒ72、Ｒ73、Ｒ74、Ｒ75、Ｒ76及びＲ77  は、独立して、Ｈ、又は場合により、基Ｒ90で置換される基（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルを表し、
−Ｒ90は、基−ＯＲ91又は−ＮＲ92Ｒ93を表し、
−Ｒ91、Ｒ92及びＲ93は、基（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルを表し、
−Ｒ100及びＲ101は、ハロゲン原子を表す、
塩基の又は酸付加塩の形態の化合物である。
【００２６】
一つの実施態様において、上記の式（Ｉ）おいて、ｍは、０を表し、そしてＲ2及びＲ3は、メチルを表し、その結果、化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化４】
2015504914.tif 000006
を有し：
式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ4、Ｇ1、Ｘ1、Ｘ2及びＲ6は、上記で定義した通りであり、塩基の又は酸付加塩の形態である。
【００２７】
一つの実施態様において、上記の式（ＩＩ）おいて、Ｇ1は、場合により置換されるフェニル基を表し、Ｘ1は、−ＮＨ−を表し、そして化合物は、以下の式（ＩＩＩ）
【化５】
2015504914.tif 000007
を有し：
式中：
−Ｒ4は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特に、エチル基又はメチル基を表し、
−Ｒ′5及びＲ′′5は、−Ｈ又は−Ｆを表し、それは、Ｒ′5及びＲ′′5の内一方が−Ｆを表す場合、他方は−Ｈを表すと理解され、
−Ｘ2は、−ＣＯＮＲ50−又は−ＣＯＯ−、とりわけ、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＯ−、特に、−ＣＯＮＨ−を表し、
−Ｒ6は、
−基−Ｌ2−Ｒ7、ここで：
−Ｌ2−は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンを表し、
−Ｒ7は、
−Ｈ、又は
−ＯＲ60、
を表し
−基−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3、ここで、
−Ｘ3は、単結合又は基−Ｏ−を表し、
−Ｇ2は、単結合又は６原子の環状の二価基を表し、
−Ｇ3は、場合により、一つ又はそれ以上の（特に、１又は２個の）基Ｒ31で置換される４〜８原子の環を表し、
を表し；
−ｎ、Ｒ1、Ｒ50、Ｒ60及びＲ81は、上記の通り定義される、塩基の又は酸付加塩の形態の化合物である。
【００２８】
上記で説明した式において、以下の実施態様が使用され、そして互いに独立して組合せてもよく：
−ｍは、０を表し；
−基６
【化６】
2015504914.tif 000008
は、とりわけ、以下の基から選択され：
【化７】
2015504914.tif 000009
−Ｒ2及びＲ3は、メチル基を表し、
−Ｒ4は：
−Ｈ、
−基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（とりわけ（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル）、場合により、ヒドロキシル基で置換され、
−基−Ｌ1−Ｒ10、ここで、
−Ｌ1は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンを表し、
−Ｒ10は、−ＣＯＯＲ11、−ＯＲ13、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、及び場合により基−ＣＯＯＲ17又は−ＣＯ−Ｒ18で置換される５又は６原子の複素環から選択される基を表し；又は
−場合により基−Ｒ22で置換される、５又は６原子の複素環；
を表し；
−Ｒ4は、とりわけ、メチル基又はエチル基などの基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、
−Ｇ1は、場合により、ハロゲン原子から選択される基Ｒ5、とりわけ、フッ素で置換される、二価のフェニル又はピリジル基を表し、
−Ｇ1は、二価のピリジル、又は、場合によりハロゲン原子から選択される基Ｒ5、特にフッ素で置換される二価のフェニル基を表し、
−Ｇ1は、場合により、フッ素基で置換される、二価のフェニル基を表し、
−Ｘ1がＯを表すとき、Ｘ2は単結合を表し、そして、Ｒ6は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（即ち、基−Ｌ2−Ｒ7、ここで−Ｌ2−は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンを表し、及びＲ7は、−Ｈを表す）を表し、
−Ｘ1は、基−ＮＲ40−、とりわけ、−ＮＨ−を表し、
−Ｘ2は、単結合又は基−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−、とりわけ、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＯ−を表し、
−Ｘ2は、−ＣＯＮＲ50−又は−ＣＯＯ−、とりわけ、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＯ−を表し、
−Ｒ7が、場合により一つ又はそれ以上の基＝Ｏで置換される，５〜６原子の複素環を表すとき、該複素環は、一般的に、テトラメチレンスルホンなどの酸化された硫黄原子を支える（near）複素環であり、
−−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3が一緒になり、７〜１０原子の縮合環を形成する時、該記環は、ベンゾイミダゾリル、又は７−アザインドリルであり、
−Ｇ2は、６原子の環状二価基であり、
−Ｇ2は、６原子の環状二価基であり、並びに基Ｘ2及びＸ3は、この環のパラ位にあり、
−Ｇ2は、場合により基Ｒ80で置換され、
−Ｇ3は、場合により、１、２又は３個、特に、１又は２個の基80で置換され、
−Ｇ2は、芳香族環であり、
−Ｇ2は、芳香族環であり、及びＧ3は、飽和環であり、
−各々の基Ｒ80及び各々の基Ｒ81は、独立して、
−ハロゲン原子、とりわけ、フッ素、
−基−ＣＯＯＲ70、−ＯＲ72、−ＮＲ73Ｒ74、−ＣＯＮＲ75Ｒ76、ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ77、
−場合により、一つ又はそれ以上のＲ100で置換される、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；
−一つ又はそれ以上のＲ101で置換され、及び／又は、場合により、一つ又はそれ以上の酸素原子で分断される、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ；
から選択される；
塩基の又は酸付加塩の形態である。
【００２９】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の間において、とりわけ、以下の表１の化合物で言及がなされ得る：
【００３０】
【表１】
2015504914.tif 000010
【００３１】
【表２】
2015504914.tif 000011
【００３２】
【表３】
2015504914.tif 000012
【００３３】
【表４】
2015504914.tif 000013
【００３４】
【表５】
2015504914.tif 000014
【００３５】
【表６】
2015504914.tif 000015
【００３６】
【表７】
2015504914.tif 000016
【００３７】
【表８】
2015504914.tif 000017
【００３８】
【表９】
2015504914.tif 000018
【００３９】
【表１０】
2015504914.tif 000019
【００４０】
【表１１】
2015504914.tif 000020
【００４１】
【表１２】
2015504914.tif 000021
【００４２】
【表１３】
2015504914.tif 000022
【００４３】
【表１４】
2015504914.tif 000023
【００４４】
【表１５】
2015504914.tif 000024
【００４５】
【表１６】
2015504914.tif 000025
【００４６】
【表１７】
2015504914.tif 000026
【００４７】
【表１８】
2015504914.tif 000027
【００４８】
【表１９】
2015504914.tif 000028
【００４９】
尚、化合物に帰属する番号は、実施例のそれに対応し、そして特許出願を通して同じのままである。
【００５０】
本発明の対象である式（ＩＩＩ）の化合物の間において、とりわけ、以下の表２の化合物で言及がなされ得る：
【００５１】
【表２０】
2015504914.tif 000029
【００５２】
【表２１】
2015504914.tif 000030
【００５３】
【表２２】
2015504914.tif 000031
【００５４】
【表２３】
2015504914.tif 000032
【００５５】
【表２４】
2015504914.tif 000033
【００５６】
【表２５】
2015504914.tif 000034
【００５７】
【表２６】
2015504914.tif 000035
【００５８】
【表２７】
2015504914.tif 000036
【００５９】
［製造方法］
以下のテキストにおいて、用語「ＰＧ」（保護基）は、初めに、合成中、ヒドロキシル又はアミンなどの反応性官能基を保護することができ、そして第二に、合成の終了時、未変化の反応性官能基を再生できる基を意味する。保護基、並びに保護及び脱保護の方法の例は、Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973,
in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, by Theodora W. Greene published by John Wiley & Sons Inc., 2006、又は、Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag、に与えられる。アミン用の一次的保護基として：ベンジル、カルバメート（酸性媒体中で切断し得るｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、又は水素化により切断し得るベンジルオキシカルボニルなど）；カルボン酸用の一次的な保護基として：アルキルエステル（塩基性又は酸性媒体中で加水分解し得る、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルエステル）、及び水素化し得るベンジルエステル、テトラヒドロピラニル、メチルオキシメチル、メチルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのアルコール又はフェノール用の一時的保護基、例えば、１，３−ジオキサン−２−イル又は１，３−ジオキソラン−２−イルなどの、直鎖状又は環状アセタールなどのカルボニル誘導体用の一時的保護基などの言及し得る例；及び参照例は、これらの文献で記載された公知の一般的方法で実施でき得る。
【００６０】
保護し、及び保護基を脱保護するための方法は、一般的には、これらの文献で記載されたものである。
【００６１】
化合物及び反応中間体上に存在する様々な基に対する保護／脱保護工程は、以下に説明する工程の前又は後（又は二つの工程の間）で、加えられてもよい。保護基を使用する必要があるか否かの決定、及び使用される保護基の性質は、その後の工程中、基が反応しやすいかどうか、及びそれが保護すべきか否かを、その一般的知識を考慮して、知っている当業者にとっては、標準的アプローチである。
【００６２】
以下のテキストにおいて、用語「ＬＧ」（脱離基）は、異方性結合（heterolytic bomd）を電子対の損失を伴って破断することにより、分子から容易に切断できる基を意味する。この基は、その結果、例えば、置換反応中、別の基に容易に交換し得る。そのような離脱基としては、例えば、ハロゲン原子、又はメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性化ヒドロキシル基がある。脱離基の例、及びまた、その製造のための参考文献は、Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316で与えられる。
【００６３】
以下に記載する中間体は、その後の一つ又はそれ以上の工程において生成する他の官能基の前駆体である基を含んでもよい。
【００６４】
発明に準拠して、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って製造され得る。
【００６５】
第一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、以下の工程ｍ）を含み得る：
ｍ）：式（Ｉ）の化合物を得るために、以下の式（ＸＬＩＩ）
【化８】
2015504914.tif 000037
の化合物への基−Ｘ2−Ｒ6のグラフトさせる：
式中：Ｒ1、ｎ、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1及びＸ1は、上記で定義した通りである。
【００６６】
工程ｍ）を介して式（Ｉ）の化合物の製造のための反応スキームは、以下のスキーム１で表される。
【化９】
2015504914.tif 000038
スキーム１：式（ＸＬＩＩ）の化合物から、式（Ｉ）の化合物を製造するための反応スキーム。
【００６７】
実施する方法がＸ1の保護（より正確には、Ｘ1が−Ｏ−を表すとき、ヒドロキシル官能基の、又はＸ1がＮＲ40−を表すとき、アミン官能基の）を必要とするとき、上記の工程
ｍ）で使用される式（ＸＬＩＩ）の化合物を製造する方法は、一般的に以下の工程ｌ）を含む：
【００６８】
ｌ）：式（ＸＬＩＩ）の化合物を得るための、以下の式（ＸＬＩ）
【化１０】
2015504914.tif 000039
の化合物の脱保護：
式中：
−Ｒ1、ｎ、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1及びＸ1は、上記で定義した通りであり、及び
−ＰＧ1は、Ｘ1用の保護基（Ｘ1が−Ｏ−を表すとき、ヒドロキシル官能基用の、又はＸ1が−ＮＲ40−を表すとき、アミン用の保護基）である。
【００６９】
工程ｌ）を介して式（ＸＬＩＩ）の化合物製造用の反応スキームは、以下のスキーム２で表される：
【化１１】
2015504914.tif 000040
スキーム２：ＰＧ1がＸ1用の保護基であるとき、式（ＸＬＩ）の化合物から式（ＸＬＩＩ）の化合物を製造するための反応スキーム。
【００７０】
工程ｌ）は、実施する工程がＸ1の保護を必要としないときは、必要ではない。この場合、以下に続く工程において、ＰＧ1はＨを表し、そして式（ＸＬＩＩ）の化合物は、ＰＧ1がＨを示す式（ＸＬＩ）の化合物に対応する。
【００７１】
それ故、以下に記載する工程（式（Ｉ）、（ＸＬＩ）又は（ＸＬＩＩ）の化合物製造用の）において、ＰＧ1は、Ｈ又はＸ1用の保護基を表す。
【００７２】
二つの代替の実施態様は、式（ＸＬＩ）の上記の化合物を製造するために開発されている。
【００７３】
第一の代替において、式（ＸＬＩ）の化合物を製造する方法は、以下の工程を含む：
ｃ）下記（ＸＸＩ）
【化１２】
2015504914.tif 000041
の化合物を得るために、以下の式（ＸＩＩＩ）
【化１３】
2015504914.tif 000042
の化合物の、
［ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りであり、そしてＬＧ2は、脱離基、例えば、塩素などのハロゲン原子である］式ＰＧ1−Ｘ1−Ｇ1−Ｒ300の化合物［Ｘ1及びＧ1は、上記で定義した通りであり、ＰＧ1は、Ｈ又はＸ1用の保護基であり、そしてＲ300は、ボロン酸又はエステル基である］、一般的に、以下の式（ＣＩＩ）
【化１４】
2015504914.tif 000043
の化合物［Ｘ1、ＰＧ1及びＧ1は、上記で定義した通りである］とのＳｕｚｕｋｉ反応；
【００７４】
ｄ）以下の式（ＸＸＩＩ）
【化１５】
2015504914.tif 000044
の化合物を得るために、工程ｃ）で得られた式（ＸＸＩ）の化合物の酸化；
［ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、ＰＧ1及びＧ1は、上記で定義した通りである］
【００７５】
ｅ）式（ＸＬＩ）の化合物を得るために、工程ｄ）で得られた式（ＸＸＩＩ）の化合物への、以下の式（ＣＩ）
【化１６】
2015504914.tif 000045
［ｎ及びＲ1は、上記で定義した通りである］
の化合物の親核的アタック。
【００７６】
ＰＧ1がＨを表すとき、工程ｅ）の終了時に得られた式（ＸＬＩ）の化合物は式（ＸＬＩＩ）に対応するので、脱保護工程ｌ）の必要なしに、直接、工程ｍ）に関わることができる。
【００７７】
工程ｃ）〜ｅ）を介して式（ＸＬＩ）の化合物を製造するための反応スキームは、以下のスキーム３（工程ｃ）が式（ＣＩＩ）の化合物を使用する実施態様において）で表される。
【化１７】
2015504914.tif 000046
スキーム３：工程ｃ）〜ｅ）を介して、式（ＸＩＩＩ）の化合物から始める式（ＸＬＩ）の化合物を製造するための反応スキーム。
【００７８】
第二の代替に従って、式（ＸＬＩ）の化合物を製造する方法は、以下の工程を含む：
ｆ）以下の式（ＸＸＸＩ）
【化１８】
2015504914.tif 000047
［ＰＧ2、ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである］
の化合物を得るために、式ＰＧ2−ＯＨ化合物［ＰＧ2は、ヒドロキシル官能基用の保護基、例えば、ベンジルである］の、以下の式（ＸＩＩＩ）
【化１９】
2015504914.tif 000048
の化合物への親核的アタック［ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りであり、そして、ＬＧ2は、脱離基、例えば、塩素などのハロゲン原子である］：
【００７９】
ｇ）以下の式（ＸＸＸＩＩ）
【化２０】
2015504914.tif 000049
［ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰＧ2は、上記で定義した通りである］
の化合物を得るための、工程ｆ）で得られた式（ＸＸＸＩ）の化合物の酸化；
【００８０】
ｈ）以下の式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化２１】
2015504914.tif 000050
［ｎ、Ｒ1、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰＧ2は、上記で定義した通りである］
の化合物を得るために、式（ＣＩ）
【化２２】
2015504914.tif 000051
［ｎ及びＲ1は、上記で定義した通りである］
の化合物の、工程ｇ）で得られた式（ＸＸＸＩＩ）の化合物への親核的アタック；
【００８１】
ｉ）以下の式（ＸＸＸＩＶ）
【化２３】
2015504914.tif 000052
［ｎ、Ｒ1、ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである］
の化合物を得るための、工程ｈ）で得られた式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の脱保護；
【００８２】
ｊ）以下の式（ＸＸＸＶ）
【化２４】
2015504914.tif 000053
［ｎ、Ｒ1、ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りであり、そして、ＬＧ5は、脱離基、例えば、ハロゲン原子又はトリフレートである］
の化合物を得るための、工程ｉ）で得られた式（ＸＸＸＩＶ）の化合物へ脱離基ＬＧ5をグラフトさせること；
【００８３】
ｋ）式（ＸＬＩ）の化合物を得るための、工程ｊ）で得られた式（ＸＸＸＶ）の化合物の、式ＰＧ1−Ｘ1−Ｇ1−Ｒ300の化合物［Ｘ1及びＧ1は、上記で定義した通りであり、ＰＧ1は、Ｈ又はＸ1用の保護基であり、そしてＲ300は、ボロン酸又はエステル基である］、一般的には、以下の式（ＣＩＩ）
【化２５】
2015504914.tif 000054
［Ｘ1、ＰＧ1及びＧ1は、上記で定義された通りである］
の化合物とのＳｕｚｕｋｉ反応。
【００８４】
ＰＧ1が、Ｈであるとき、工程ｋ）の終了時に得られた式（ＸＬＩ）の化合物は、式（ＸＬＩＩ）の化合物に対応し、それは、脱保護工程ｌ）を必要としないで、直接工程ｍ）に従事してもよい。
【００８５】
工程ｆ）〜ｋ）を介して式（ＸＬＩ）の化合物製造のための反応スキームは、以下の反応スキーム４で表される（工程ｋ）が式（ＣＩＩ）の化合物を使用する実施態様において）。
【００８６】
【化２６】
2015504914.tif 000055
スキーム４：工程ｆ）〜ｋ）を介して、式（ＸＩＩＩ）の化合物から始める式（ＸＬＩ）の化合物製造のための反応スキーム。
【００８７】
上記で記載した工程ｃ）又はｆ）において実施した、上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物製造のための方法は、一般的には、次の工程を含む：
ａ）以下の式（ＸＩＩ）
【化２７】
2015504914.tif 000056
［ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＬＧ1及びＬＧ2は、上記で定義した通りである］
の化合物を得るために、以下の式（ＸＩ）
【化２８】
2015504914.tif 000057
［ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである］、
の化合物の、
以下の式（Ｘ）
【化２９】
2015504914.tif 000058
［ＬＧ2は上記で定義した通りであり、そしてＬＧ1及びＬＧ4は、独立して、脱離基、例えば、塩素原子などのハロゲン原子である］
の化合物への親核的アタック；
ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための、工程ａ）で得られた式（ＸＩＩ）の環化。
【００８８】
工程ａ）及びｂ）を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物製造のための反応スキームは、以下のスキーム５で表される。
【化３０】
2015504914.tif 000059
スキーム５：工程ａ）及びｂ）を介して式（Ｘ）の化合物から始める式（ＸＩＩＩ）の化合物製造のための反応スキーム。
【００８９】
第二の実施態様において、式（Ｉ）において、Ｘ1が−ＮＲ40−を表し、そして、Ｘ2が−ＣＯＮＲ50−を表すとき、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、以下の工程を含んでも
よい：
ｎ）Ｘ1が、−ＮＲ40−を表し、そしてＸ2が−ＣＯＮＲ50−を表す式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＸＸＸＶ）
【化３１】
2015504914.tif 000060
［ｎ、Ｒ1、ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りであり、そして、ＬＧ5は、脱離基、例えば、ハロゲン原子、又はトリフレートである］
の化合物の：
式Ｒ6Ｒ50Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ40−Ｇ1−Ｒ300の化合物［Ｇ1、Ｒ6、Ｒ50及びＲ40は、上記で定義した通りであり、そしてＲ300は、ボロン酸、又はエステル基である］、一般的には、以下の式（ＣＩＩＩ）
【化３２】
2015504914.tif 000061
［Ｇ1、Ｒ6、Ｒ50及びＲ40は、上記で定義した通りである］
とのＳｕｚｕｋｉ反応。
【００９０】
工程ｎ）で実施される式（ＸＸＸＶ）の化合物の製造方法は、一般的には、上記の工程ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）及びｊ）を含む。
【００９１】
工程ｎ）を介して式（Ｉ）の化合物の製造のための反応スキームは、以下のスキーム６で表される（工程ｎ）が、式（ＣＩＩＩ）の化合物を使用する実施態様において）。
【化３３】
2015504914.tif 000062
スキーム６：工程ｎ）を介して式（ＸＸＸＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造するための反応スキーム。
【００９２】
第三の実施態様において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、以下の工程ｑ）を含んでもよい：
ｑ）式（Ｉ）の化合物を得るために、以下の式（ＣＩ）
【化３４】
2015504914.tif 000063
［ｎ及びＲ1は、上記で定義された通りである］
の化合物の：
以下の式（ＬＩＩ）
【化３５】
2015504914.tif 000064
［ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1、Ｘ1、Ｘ2及びＲ6は、上記で定義した通りである］
の化合物への親核的アタック。
【００９３】
工程ｑ）を介して式（Ｉ）の化合物の製造のための反応スキームは、以下のスキーム７で表される：
【化３６】
2015504914.tif 000065
スキーム７：工程ｑ）を介して、式（ＬＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物の製造のための反応スキーム。
【００９４】
上記工程ｑ）で実施した式（ＬＩＩ）の化合物の製造のための方法は、一般的に、以下の工程を含む：
ｏ）以下の式（ＬＩ）
【化３７】
2015504914.tif 000066
［Ｒ6、Ｘ2、Ｘ1、Ｇ1、ｍ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである］ 
の化合物を得るために：
以下の式（ＸＩＩＩ）
【化３８】
2015504914.tif 000067
［ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＬＧ2は、上記で定義した通りである］
の化合物の：
式Ｒ6−Ｘ2−Ｘ1−Ｇ1−Ｒ300の化合物 ［Ｒ6、Ｘ2、Ｘ1及びＧ1が、上記で定義された通りであり、そしてＲ300は、ボロン酸、又はエステル基である］、一般的には以下の式（ＣＩＶ）
【化３９】
2015504914.tif 000068
［Ｒ6、Ｘ2、Ｘ1及びＧ1は、上記で定義した通りである］
の化合物とのＳｕｚｕｋｉ反応；
ｐ）式（ＬＩＩ）の化合物を得るために、工程o）で得られた式（ＬＩ）の化合物の酸化。
【００９５】
工程ｏ）で実施される式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造のための方法は、一般的に、上記の工程ａ）及びｂ）を含む。
【００９６】
工程ｏ）及びｐ）を介して式（ＬＩＩ）の化合物の製造のための反応スキームは、以下の反応スキームで表される（工程ｏ）が、式（ＣＩＸ）の化合物を使用する実施態様において）：
【化４０】
2015504914.tif 000069
スキーム８：工程ｏ）及びｐ）を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物から始める式（ＬＩＩ）の化合物の製造のための反応スキーム。
【００９７】
上記で記載した工程ａ）〜ｑ）のための実施態様は、以下に記載される。
【００９８】
工程ｍ）は、Advanced Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscie
nce, 及びその中に引用された参考文献に記載された手法に従って実施され得る。
【００９９】
例えば、Ｘ2が単結合を表し、そしてＲ6が、基−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3を表すとき、ここで：
−Ｇ2は、場合により、一つ又はそれ以上の基Ｒ80で置換される二価のヘテロアリール基を表し、そしてＧ3は、上記で定義した通りであり、又は
−Ｇ2及びＸ3は、単結合を表し、そしてＧ3は、場合により、一つ又はそれ以上の基Ｒ81で置換されるヘテロアリールを表し、
工程ｍ）は、式（ＸＬＩＩ）の化合物の、式ＬＧ7−Ｇ2−Ｘ3−Ｇ3の化合物との反応による、Topics in Current Chemistry Chemical Review 2002, 219, 131-209に記載のブッフバルト・ハートウィッグ反応から成り、ここで：
−Ｇ2は、場合により、一つ又はそれ以上の基Ｒ80で置換される二価のヘテロアリール基を表し、又は
−Ｇ2及びＸ3は、単結合を表し、そしてＧ3は、場合により、一つ又はそれ以上の基Ｒ81で置換されるヘテロアリール基を表し、そして
−ＬＧ7は、脱離基、例えば、ハロゲン原子を表す、
パラジウム触媒、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリン酸カリウムなどの塩基、及び場合により、ホスフィンの存在下、一般的に、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン及び水、又はその混合物から選択される溶媒中、一般的に室温〜１５０℃の温度範囲で。
【０１００】
四つの実施態様は、Ｘ2が−ＣＯＮＲ50−、−ＣＯＮＲ51−Ｏ−又は−ＣＯＯ−を表すとき、工程ｍ）を実施するために開発された。
【０１０１】
第一の実施態様において、工程ｍ）は、以下の工程を含む：
ｍ１−１）塩基の存在下での、式（ＸＬＩＩ）化合物の、ホスゲン又はトリホスゲンとの反応、
ｍ１−２）式（Ｉ）の化合物を得るために、式ＨＮＲ50Ｒ6、ＨＮＲ51−Ｏ−Ｒ6又はＨＯ−Ｒ6の化合物［ここで、Ｒ6、Ｒ50及びＲ51は、上記で定義された通りである］の、工程ｍ１−１）で得られた化合物との反応、
反応ｍ１−１）及びｍ１−２）は、おそらくワンポット反応として実施される。
【０１０２】
第二の実施態様において、工程ｍ）は、以下の工程を含む：
ｍ２−１）塩基の存在下での、式ＨＮＲ50Ｒ6、ＨＮＲ51−Ｏ−Ｒ6又はＨＯ−Ｒ6の化合物 ［Ｒ6、Ｒ50及びＲ51は、上記で定義された通りである］ のホスゲン又はトリホスゲンとの反応、
ｍ２−２）式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＸＬＩＩ）の化合物の工程ｍ２−１）で得られた化合物との反応、
反応ｍ２−１）及びｍ２−２）は、おそらくワンポット反応として実施される。
【０１０３】
工程ｍ１−１）、ｍ１−２）、ｍ２−１）及びｍ２−２）は、一般的に、ジクロロメタン、ジオキサン又は二つの混合物中で実施される。工程ｍ１−１）及びｍ２−２）は、一般的に、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で実施される。
【０１０４】
第三の実施態様において、工程ｍ）は、以下の工程含む：
ｍ３−１）塩基の存在下、式（ＸＬＩＩ）の化合物のクロロギ酸アルキル又はアリールとの反応、
ｍ３−２）式（Ｉ）の化合物を得るために、式ＨＮＲ50Ｒ6、ＨＮＲ51−Ｏ−Ｒ6又はＨＯ−Ｒ6化合物［Ｒ6、Ｒ50及びＲ51は、上記で定義した通りである］の、工程ｍ３−１）
で得られた化合物との反応、
反応ｍ３−１）及びｍ３−２）は、おそらくワンポット反応として実施される。
【０１０５】
第四の実施態様において、工程ｍ）は、以下の工程を含む：
ｍ４−１）塩基の存在下での、式ＨＮＲ50Ｒ6、ＨＮＲ51−Ｏ−Ｒ6又はＨＯ−Ｒ6の化合物［Ｒ6、Ｒ50及びＲ51は上記で定義した通りである］のクロロギ酸アルキル又はクロロギ酸アリールとの反応、
ｍ４−２）式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＸＬＩＩ）の化合物の、工程ｍ４−１）で得られた化合物との反応、
反応ｍ４−１）及びｍ４−２）の反応は、おそらくワンポット反応として実施される。
【０１０６】
工程ｍ３−１）、ｍ３−２）、ｍ４−１）及びｍ４−２）は、一般的に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は二つの混合物などの極性非プロトン性溶媒中で実施される。工程ｍ３−１）及びｍ４−１）は、通常、クロロギ酸フェニルと、一般的に、室温で実施される。工程ｍ３−２）及びｍ４−２）は、通常、８０〜１２０℃の間で実施され、そしてマイクロ波で実施してもよい。
【０１０７】
工程ａ）は、通常、塩基の存在下で、特に、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で、一般的に、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で、とりわけ−７８℃の温度で実施される。
【０１０８】
工程ｂ）は、通常、塩基の存在下で、とりわけ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン塩基の存在下で、一般的に、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で、とりわけ室温（２５℃）と６０℃の間の温度で実施される。
【０１０９】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に対応する、工程ｃ）、ｎ）及びｏ）は、通常、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリン酸トリカリウムなどの鉱物塩基（mineral base）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム錯体の存在下で、一般的には、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン及び水又はその混合物から選択される溶媒中、通常は、ジオキサン／水混合物中で、通常は室温〜１５０℃の温度で実施される。Chemical Review 2007, 107, 133-173に記載された条件は、とりわけ、従ってもよい。これらの工程は、マイクロ波で実施してもよい。
【０１１０】
工程ｄ）、ｇ）及びｐ）は、通常、モノペルオキシフタル酸マグネジウム六水和物などの酸化剤の存在下で、一般的に、エタノールなどのアセトニトリル／エタノールなどのアルコール混合物中、通常、３／１〜３／２の混合物で、一般的に、室温〜７０℃の温度で実施される。
【０１１１】
工程ｅ）、ｈ）及びｑ）は、一般的に、塩基の存在下、とりわけ、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で、通常は、ジメチルスルホキシド又はジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中、７０と１１０℃の間の温度で実施される。これらの工程は、マイクロ波で実施してもよい。
【０１１２】
工程ｌ）の条件は、保護基ＰＧ1の性質の関数として変化する。ＰＧ1は、とりわけ、Ｂｏｃ基である。ＰＧ1がＢｏｃ基であるとき、工程ｌ）は、通常、一般的には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、又はその混合物から選択される溶媒中、通常、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸の存在下
で、一般的には、室温で実施される。
【０１１３】
工程ｆ）の条件は、保護基ＰＧ2の性質に従って変化する。ＰＧ2は、とりわけベンジル基である。ＰＧ2がベンジル基であるとき、工程ｆ）は、通常、式（ＸＩＩＩ）の化合物をベンゾオキシド（一般的に、ベンジルアルコールと水素化ナトリウムなどの塩基を反応させることにより得られる）と接触させることにより、通常、無水テトラヒドロフランなどの無水の極性非プロトン性溶媒中、一般的に、−１０℃と１０℃の温度で実施され得る。
【０１１４】
工程ｉ）の条件は、保護基ＰＧ2の性質に従って変化する。ＰＧ2は、とりわけベンジル基である。ＰＧ2がベンジル基であるとき、工程ｉ）は：
−例えば、水素及び炭上のパラジウム（palladium-on-charcoal）の存在下での水素化により、又は、
−パラジウム触媒の存在下で、とりわけ、メタノール中で、室温〜還流温度の間の温度でのギ酸アンモニウムとの反応により、
実施され得る。
【０１１５】
工程ｊ）の条件は、保護基ＬＧ5の性質に従って変化する。ＬＧ5は、とりわけ、トリフレート基である。ＬＧ5がトリフレート基であるとき、工程ｉ）は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物をトリフル酸無水物と反応させることにより、通常は、塩基の存在下、とりわけ、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、例えば、ジクロロメタン中で、一般的に−１０と１０℃の温度で実施され得る。
【０１１６】
上記の反応スキームにおいて、出発化合物と試薬は、その製造方法が記載されていない場合、市販されており、若しくは、文献に記載されており、又は、あるいは、その中に記載されている方法、若しくは当業者に公知の方法に従って製造してもよい。
【０１１７】
以下に続く実施例は、発明に準拠した特定化合物の製造を記載する。これらの実施例は限定するものではなく、単に、本発明を説明するために提供される。例示される化合物の番号は、以下の表３に与えられるものを指し、それは発明に記載のいくつかの化合物の化学構造及び物理的性質を説明する。
【０１１８】
当業者は、容易に、一般式（Ｉ）の化合物に以下の教示を適合させることができる。彼は、自分の知識および文献に照らして、本発明に記載の全ての基又は官能基の導入を可能にする適切な保護基を選択することができるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
以下の手法及び実施例において：
−以下に記載するプロトン磁気共鳴スぺクトル（1ＨＮＭＲ）は、３００Ｋの温度で（交換可能プロトンは記録されない）、３００、４００又は６００ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ6中で、参照ピークとしてＤＭＳＯ−ｄ6を用いて記録される。ケミカルシフトδは、百万分の一（ｐｐｍ）で、表現される。観察されたシグナルは、以下の通りに表現される：ｓ＝単重項；ｄ＝二重項；ｍ＝多重項；ｂｓ＝広幅シグナル：ｔ＝三重項；ｑ＝四重項。
−ＬＣ／ＭＳ特性は、以下に述べる通り、逐次、以下に詳細を記載する高速液体クロマトグラフィー分析法、質量分析で同定できるピークＭ＋Ｈ+、及び分（minutes）で表示される化合物の保持時間（Ｔｒ）を示す。
【０１２０】
方法Ａ
機器：Acquity UPLC chain（Waters社）；ＬＣＴ質量分析計（Waters社）
カラム：BEH C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ，Ｔ°＝４０℃
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：１．０ｍｌ／分
グラジエントＡ／Ｂ：ｔ０分２％Ｂ，ｔ１．６分１００％Ｂ，ｔ２．１分１００％Ｂ，ｔ２．５分２％Ｂ，ｔ＝３．０分，２％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレイポシティブモード
【０１２１】
方法Ｂ
機器：Alliance HPLC chain（Waters社）；ＺＱ質量分析計（Waters社）
カラム：Kromasil C18，５０×２．１ｍｍ，３．５μｍ，Ｔ°＝４０℃
溶媒Ａ：酢酸アンモニウム５ｍＭ＋３％アセトニトリル；溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：０．８ｍｌ／分
グラジエントＡ／Ｂ：ｔ０分０％Ｂ，ｔ５．５分１００％Ｂ，ｔ７．０分１００％Ｂ，ｔ７．１分０％Ｂ，ｔ１０．０分０％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレイポジティブモード
【０１２２】
方法Ｃ
機器：Acquity UPLC type HPLC chain（Waters社）；ＳＱＤ質量分析計（Waters社）
カラム：Ascentis Express C18，５０×２．１ｍｍ，２．７μｍ，Ｔ°＝５５℃
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０１４％ＴＦＡ
流速：１ｍｌ／分
グラジエントＡ／Ｂ：ｔ０分２％Ｂ，ｔ１．２分９８％Ｂ，ｔ１．５分２％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレイポジティブモード
【０１２３】
方法Ｄ
機器：Acquity UPLC type HPLC chain（Waters社）；ＳＱＤ質量分析計（Waters社）
カラム：BEH C18，１００×２．１ｍｍ，１．７μｍ, Ｔ°＝７０℃
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０１４％ＴＦＡ
流速：０．８ｍｌ／分
グラジエントＡ／Ｂ：ｔ０分２％Ｂ，ｔ５．０分９８％Ｂ，ｔ５．３分９８％Ｂ，ｔ５．３３分２％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレイポジティブモード
【０１２４】
方法Ｅ
機器：Alliance HPLC chain（Waters社）；ＺＱ質量分析計（Waters社）
カラム：Xbridge C18，３０×２．１ｍｍ，２．５μｍ，Ｔ°＝５５℃
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
流速：０．７ｍｌ／分
グラジエントＡ／Ｂ：ｔ０分２％Ｂ，ｔ３．０分１００％Ｂ，ｔ３．５分１００％Ｂ，ｔ＝３．６分２％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレイポジティブモード
【０１２５】
方法Ｆ
機器：Alliance HPLC chain（Waters社）；ＺＱ質量分析計（Waters社）
カラム：Waters Select CSH C18，３０×７．５ｍｍ，３．５μｍ, Ｔ°＝６０℃
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．１ｍｌ／分
グラジエントＡ／Ｂ：ｔ０分６％Ｂ，ｔ０．８分６％Ｂ，ｔ４．７分１００％Ｂ，ｔ４．８分１００％Ｂ，ｔ５．０分６％Ｂ，ｔ６．０分６％Ｂ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレイポジティブモード
【０１２６】
溶媒混合物は体積比で定量した。
【０１２７】
ＮＭＲスペクトル及びマススペクトルが、以下の実施例に従って得られた化合物の構造を裏付ける。
【０１２８】
以下の実施例において、次の略号及び経験式が使用される：
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム
ＭＨｚ：メガヘルツ
Ｍｉｎ：１又は複数の分
Ｍｍｏｌ：ミリモル
Ｎａ2ＣＯ3：炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3炭酸水素ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
Ｐｓｉ：１平方インチ当たりのポンド、１ｐｓｉ＝０．０６９バール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
℃：セ氏温度
Ｔｒ：保持時間
【実施例】
【０１２９】
〔実施例１〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチル尿素の合成
【化４１】
2015504914.tif 000070
【０１３０】
工程１．１：（式（Ｘ）の化合物の製造）
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニルクロリド
【化４２】
2015504914.tif 000071
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸（１０ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）を、撹拌しつつ、チオニルクロリド（６１ｍｌ、８３６．５４ｍｍｏｌ）中に置いた。８０℃で、１８時間後、チオニクロリドを蒸発させ、そして残留物をトルエン（１５ｍｌ）で二回取り込み、濃縮して、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニルクロリド（１０．７７ｇ）を得た。
【０１３１】
工程１．２：  （工程ａ）に対応する）
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸  エチル−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミド
【化４３】
2015504914.tif 000072
１−（エチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（４．９ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．５ｍｌ、１２５．４６ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（３０ｍｌ）内に撹拌しつつ置いた。反応媒体をドライアイスアセトン浴で−７０℃に冷却した後、ＴＨＦ（８０ｍｌ）で希釈した工程１．１で記載した化合物（１０．７７ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ）を、滴下しながら加えた。−７０℃、４時間撹拌した後、反応媒体を氷水中に注ぎ、その後、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸  エチル−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミド（１３．５４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝３３８；Ｔｒ＝３．７０及び３．８０分（配座異性体）。
【０１３２】
工程１．３：（工程ｂ）に対応する）
４−クロロ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化４４】
2015504914.tif 000073
工程１．２で記載した化合物（１３ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中に撹拌しつつ置いた。ＤＢＵ（６．３ｍｌ、４２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を５５℃、５時間撹拌し、その後、氷水（５００ｍｌ）を加えた。白色沈殿物が生成し、それを濾過し、水で２回注いだ。その後、固体をアセトニトリルに取り込み、濾過して、４−クロロ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（３．６ｇ）を得た。
【０１３３】
母液を回収し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で３回抽出した。有機相を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、濾過した。溶液を蒸発乾固させた。残留物を、その後、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中、０％〜１０％の酢酸エチルでグラジエントした。４−クロロ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法  Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝３０２；Ｔｒ＝３．６８  分
【０１３４】
工程１．４：（工程ｃ）に対応する）
［４−（６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−２−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2015504914.tif 000074
工程１．３で記載した化合物（８ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍｌ）に置いた。４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸（７．６７ｇ、２９．１６ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（６６．２７ｍｌ、１３２．５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５３ｇ、１．３３ｍｍ
ｏｌ）を、撹拌しつつ、連続的に加えた。混合物を、８５℃で２時間撹拌し、その後、水に注いだ。得られた沈殿物を、その後、濾過し、水に注いだ。得られた固体をＭｅＯＨに取り込み、濾過し、ペンタンに注いだ。［４−（６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−２−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４７７；Ｔｒ＝４．５５分。
【０１３５】
工程１．５：（工程ｄ）に対応する）
［４−（６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−２−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2015504914.tif 000075
工程１．４で記載した化合物（２１ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）、及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（３４．１ｇ、８８．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＥｔＯＨ（２／１）混合物（３００ｍｌ）中に置いた。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を水（５００ｍｌ）に取り込んだ。得られた生成物を濾過し、ＥｔＯＨで２回濯ぎ、［４−（６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−２−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝５０９；Ｔｒ＝４．０８分。
【０１３６】
工程１．６：（工程ｅ）に対応する）
｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2015504914.tif 000076
工程１．５で記載した化合物（５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に置いた。トリエチルアミン（５．６７ｍｌ、３９．３３  ｍｍｏｌ）、及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２．９４ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。９０℃、１時間３０分撹拌した後、ＤＭＳＯを蒸発させた。残留物を水（２００ｍｌ）に取り込み、生成した固体を濾過し、水、アセトニトリル、その後、ペンタンで濯いで、｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝５４２；Ｔｒ＝４．４９分。
【０１３７】
工程１．７：（工程ｌ）に対応する）
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化４８】
2015504914.tif 000077
工程１．６に記載した化合物（５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）に置いた。ＴＦＡ（２１．３ｍｌ）を滴下しながら加え、そして反応媒体を室温で３時間撹拌した。飽和のＮａＨＣＯ3水溶液に加えて、ｐＨ１０にし、そして反応媒体をＤＣＭで２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体をアセトニトリルに取り込み、濾過して、４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（３．２５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４４２；Ｔｒ＝３．７１分。
【０１３８】
工程１．８：（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチル尿素
【化４９】
2015504914.tif 000078
工程１．７に記載した化合物（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２４ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に置いた。その後、トルエン中の１．９Ｎのホスゲン（０．７１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃、３０分撹拌した後、ＴＨＦ中の２Ｎのメチルアミン（３．１７ｍｌ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。固体を水、酢酸エチル、その後、ペンタンで濯いた。１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチル尿素（３４３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  （方法  Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝４９９；Ｔｒ＝０．９０分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；８．４８（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ；１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．５３（ｑ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｄ，２Ｈ）；２．６７（ｄ，３Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０１３９】
〔実施例２〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチル尿素の合成
【化５０】
2015504914.tif 000079
【０１４０】
工程２．１：（工程ｅ）に対応する）
｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イ
ル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2015504914.tif 000080
ジオキサン（２０ｍｌ）中の、［４−（６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−２−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）を、四つのマイクロ波管にそれぞれ置いた。（Ｓ）−３−メチルモルホリン（９８．３２ｍｍｏｌ）の四分の一量をそれぞれのチューブに加えた。チューブをBiotageマイクロ波加熱器内で１００℃、２時間加熱した。反応媒体を濾過し、ＭｅＯＨに注いだ。固体を水、アセトニトリル、その後、ペンタンで洗浄した。｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７ｇ）を得た。ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ相を蒸発乾固させた。残留物を水に取り込み、濾過し、アセトニトリル、その後、ペンタンで濯いた。この生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）でグラジエントした。｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝５３０；Ｔｒ＝４．５２分。
【０１４１】
工程２．２：（工程ｌ）に対応する）
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化５２】
2015504914.tif 000081
工程２．１に記載された化合物（５．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）内に置いた。ＴＦＡ（２３．５７ｍｌ、３０５．８９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。室温で２時間撹拌した後、媒体を濃縮し、水に取り込み、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。水相をＤＣＭで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、濃縮して、４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（４．２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４３０；Ｔｒ＝３．７５分。
【０１４２】
工程２．３：（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチル尿素
【化５３】
2015504914.tif 000082
工程２．２に記載された化合物（４００ｍｇ、０．９３μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に置いた。トルエン中の１．９Ｎのホスゲン（０．６８６ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３０分撹拌した後、ＴＨＦ中の２Ｎのメチルアミン（２．３３ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の９５／５＝酢酸エチル／ＭｅＯＨ混合物（０％〜１００％）でグラジエントした。１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチル尿素（２６８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝４８７；Ｔｒ＝０．９１分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．４８（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；６．５４（ｑ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．７２−３．６７（ｍ，３Ｈ）；３．５９−３．５１（ｍ，３Ｈ）；３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｄ，３Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）；１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１４３】
〔実施例３〕
１−エチル−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝尿素の合
成
【化５４】
2015504914.tif 000083
【０１４４】
工程３．１：（工程ｆ）に対応する）
４−ベンジルオキシ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化５５】
2015504914.tif 000084
ベンジルアルコール（６．２０ｍｌ、５９．６４ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（４００ｍｌ）に置いた。溶液を氷浴内で４℃に冷却し、６０％の水酸化ナトリウム（２．３９ｇ、５９．６４ｍｍｏｌ）溶液を小分けして加えた。反応混合物を、４℃、１５分撹拌した。無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解した、４−クロロ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１５ｇ、４９．７０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。４℃、２時間撹拌した後、水（４００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。水相をＤＣＭ（３００ｍｌ）で２回抽出し、有機相を組み合わせ、水（４００ｍｌ）で、その後、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中の酢酸エチル（３０％〜５０％）でグラジエントした。４−ベンジルオキシ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１８．６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝３７４；Ｔｒ＝４．２１分。
【０１４５】
工程３．２：（工程ｇ）に対応する）
４−ベンジルオキシ−６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化５６】
2015504914.tif 000085
工程３．１に記載した化合物（１８．６ｇ、４９．８０ｍｍｏｌ）及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（４９．２７ｇ、９９．６１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＥｔＯＨ＝２／１混合物（３７５ｍｌ）中に置いた。室温で、２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を水（４００ｍｌ）に取り込んだ。混合物を濾過し、水で２回注いだ。得られた固体をＤＣＭに取り込み、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、４−ベンジルオキシ−６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１５．９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４０６；Ｔｒ＝３．７０分。
【０１４６】
工程３．３：（工程ｈ）に対応する）
４−ベンジルオキシ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化５７】
2015504914.tif 000086
工程３．２に記載された化合物（１１．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）に置いた。トリエチルアミン（５．７９ｍｌ、４１．５４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−メチルモルホリン（８．４ｇ、８３．０９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。媒体を、３０分撹拌しつつ、無水のＭｇＳＯ4で乾燥した。混合物を濾過し、６個のマイクロ波管（２０ｍｌ）に分けた。チューブをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波加熱器で、１００℃、３０分間加熱した。
【０１４７】
反応媒体を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の酢酸エチルでグラジエントし、４−ベンジルオキシ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（６．９１ｇ）
を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４２７；Ｔｒ＝４．１６分。
【０１４８】
工程３．４：（工程ｌ）に対応する）
６−エチル−４−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化５８】
2015504914.tif 000087
工程３．３に記載した化合物（６．９ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）をＰａｒｒビン中に置いた。５０％水和した木炭上のパラジウム（１０％）（０．１７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応媒体を、水素圧４０ｐｓｉで、２５℃、１時間撹拌した。反応媒体を濾過し、濃縮して、６−エチル−４−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（４．８１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝３３７；Ｔｒ＝３．４０分。
【０１４９】
工程３．５：（工程ｊ）に対応する）
トリフルオロメタンスルホン酸  ６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イルエステル
【化５９】
2015504914.tif 000088
工程３．４に記載した化合物（４．６ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４０ｍｌ）中に置いた。トリエチルアミン（２．８６ｍｌ、２０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴で４℃に冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４７ｍｌ、２０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４℃、３時間撹拌した後、水（３００ｍｌ）を加えた。有機相を抽出し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中の酢酸エチル（２０％〜５０％）でグラジエントし、トリフルオロメタンスルホン酸６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル  エステル（５．２７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４６９；Ｔｒ＝４．３５分。
【０１５０】
工程３．６：（式（ＣＩＩＩ）の化合物の製造）
１−エチル−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
【化６０】
2015504914.tif 000089
４−アミノ−３−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（５ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に置いた。トリエチルアミン（３．２３ｍｌ、２３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で４℃に冷却した。５分間撹拌した後、トリホスゲン（２．２１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を小分けして加え、その後、氷浴を除去した。室温で１時間３０分撹拌した後、エチルアミン塩酸塩（８．７７ｇ、１０５．４５ｍｍｏｌ）、及びその後、Ｋ2ＣＯ3（１４．５７ｇ、１０５．４５ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。２時間後、媒体を氷浴で冷却し、その後、１Ｎの塩酸水溶液で酸性にした。水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜５％）でグラジエントし、１−エチル−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（４．６５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝３０９；Ｔｒ＝４．１１分。
【０１５１】
工程３．７：（工程ｎ）に対応する）
１−エチル−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝尿素
【化６１】
2015504914.tif 000090
ジオキサン（１０ｍｌ）中の、工程３．５に記載の化合物（４２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管（２０ｍｌ）内に置いた。工程３．６に記載の化合物（２７６ｍ
ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍｌ）を連続的に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを、Biotageマイクロ波加熱器内で、１００℃、２０分間加熱した。反応媒体をＤＣＭで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５／１の混合物（０％〜３０％）でグラジエントした。生成物をＥｔ2Ｏに取り込み、その後、濾過して、１−エチル−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝尿素（２２２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝５０１；Ｔｒ＝１．０２分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８．４２（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．６６（ｑ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．７２−３．６７（ｍ，３Ｈ）；３．５９−３．３７（ｍ，４Ｈ）；３．２１−３．０９（ｍ，３Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）；１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【０１５２】
〔実施例４〕
１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−エチル尿素の合成
【化６２】
2015504914.tif 000091
【０１５３】
工程４．１：（式（ＸＩ）の化合物の製造）
（Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2015504914.tif 000092
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４．３４ｇ、４８．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に置いた。酢酸（２．７９ｍｌ、４８．６８ｍｍｏｌ）及び事前にＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈した、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール（４．７２ｍｌ、２４．３４ｍｍｏｌ）を、連続的に滴下しながら加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（３．２２ｇ、４８．６８ｍｍｏｌ）を、その後、少しずつ加えた。室温で１８時間撹拌した後、媒体を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（４００ｍｌ）中に注いだ。水相をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を組み合わせ、水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。（Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１９ｇ） を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝２７３；Ｔｒ＝２．５５分。
【０１５４】
工程４．２：（工程ａ）に対応する）
（Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2015504914.tif 000093
工程４．１で記載した化合物（６．６３ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（１７ｍｌ）中に置いた。反応混合物を、−７０℃で、ドライアイスアセトン浴中で冷却し、次いで、トリエチルアミン（１０．１８ｍｌ、７３．０２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５０ｍｌ）中に事前に溶解した４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニルクロリド（６．４６ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）を連続的に滴下しながら加えた。−７０℃で、３時間撹拌した後、反応混合物を氷水内に注ぎ、その後、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で４回抽出した。有機相を組み合わせて、水（２００ｍｌ）、その後、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中、６％〜６０％の酢酸エチルでグラジエントし、（Ｓ）−２−｛［（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４９３；Ｔｒ＝４．５７分。
【０１５５】
工程４．３：（工程ｂ）に対応する）
（Ｓ）−２−（４−クロロ−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2015504914.tif 000094
工程４．２に記載された化合物（１０．５６ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０７ｍｌ）に置いた。ＤＢＵ（３．５５ｍｌ、２３．５４ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、反応混合物を、５５℃で５時間撹拌した。媒体を、その後、水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中の酢酸エチル（５％〜５０％）でグラジエントし、（Ｓ）−２−（４−クロロ−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４５７；Ｔｒ＝４．４７分。
【０１５６】
工程４．４：（工程ｏ）に対応する）
（Ｓ）−２−｛４−［４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロフェニル］−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2015504914.tif 000095
ジオキサン（１０ｍｌ）中の、工程４．３に記載した化合物（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管（２０ｍｌ）内に置いた。１−エチル−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（８０９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及び２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（６．０２ｍｌ、１２．０４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１２６ｍｇ、１０９．４１μｍｏｌ）を加えた。チューブをBiotageマイクロ波加熱器内で、１１０℃、３０分加熱した。媒体を水（３００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を組み合わせ、水で、その後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中酢酸エチル（７％〜７０％）でグラジエントし、（Ｓ）−２−｛４−［４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロフェニル］−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ
−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝６０３；Ｔｒ＝４．４２分。
【０１５７】
工程４．５：（工程ｐ）に対応する）
（Ｓ）−２−｛４−［４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロフェニル］−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
2015504914.tif 000096
工程４．４に記載の化合物（１．９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（３．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＥｔＯＨ混合物３／２＝（２５ｍｌ）中に置いた。室温で３時間撹拌した後、媒体を水中に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせ、水で、その後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。（Ｓ）−２−｛４−［４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロフェニル］−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝６３５；Ｔｒ＝４．０８分。
【０１５８】
工程４．６：（工程ｑ）に対応する）
（Ｓ）−２−［４−［４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロフェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2015504914.tif 000097
ＤＭＳＯ（２６ｍｌ）の半分中に、工程４．５に記載の化合物（１．９３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の半分を、２本のマイクロ波管（２０ｍｌ）にそれぞれ置いた。８−オキサ−３−アザジシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．７８ｍｌ、１２．６８ｍｍｏｌ）の試薬の各々の量の半分を、連続的に、それぞれ加えた。チューブをBiotageマイクロ波加熱器で８０℃、３０分加熱した。媒体を水中に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１％〜１０％）でグラジエントした。（Ｓ）−２−［４−［４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロフェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝６６８；Ｔｒ＝４．３７分。
【０１５９】
工程４．７：（脱保護）
１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−エチル尿素
【化６９】
2015504914.tif 000098
工程４．６に記載の化合物（１．１７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭ（２０ｍｌ）中に
置いた。ＴＦＡ（４ｍｌ、５１．９２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。室温で３０分撹拌した後、反応媒体を濃縮乾固させた。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で、その後、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−エチル尿素（１．１５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝５６８；Ｔｒ＝０．７６分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．４３（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；６．６４（ｔ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｄ，２Ｈ）；３．６９−３．４３（ｍ，３Ｈ）；３．２１−３．１２（ｍ，４Ｈ）；３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．６９（ｍ，８Ｈ）；１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｄ，６Ｈ）；１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【０１６０】
〔実施例５〕
（Ｓ）−２−［４−［４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロフェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル］ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルの合成
【化７０】
2015504914.tif 000099
１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−エチル尿素（４００ｍｇ、７０４．６５μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に置いた。トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、４０．９３μｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を、氷浴中で、４℃に冷却し、クロロギ酸エチル（８９μＬ、９１６．０５μｍｏｌ）を滴下しながら加えた。氷浴を除去し、４時間後、反応媒体を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）内に注いだ。有機相を抽出し、水で、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の５／１＝酢酸エチル／ＭｅＯＨ混合物（０％〜４５％）でグラジエントした。得られた固体をＥｔ2Ｏに取り込み、濾過して、（Ｓ）−２−［４−［４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロフェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル］ピロ
リジン−１−カルボン酸エチルエステル（３１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝６４０；Ｔｒ＝１．０８分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．４３（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；６．６３（ｑ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．０８−３．９９（ｍ，４Ｈ）；３．７７−３．５９（ｍ，３Ｈ）；３．４１−３．３１（ｍ，３Ｈ）；３．１７−３．０８（ｍ，４Ｈ）；１．９０−１．８１（ｍ，６Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｄ，６Ｈ）；１．１９（ｔ，３Ｈ）；１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０１６１】
〔実施例６〕
１−｛４−［６−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメチル）−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−エチル尿素の合成
【化７１】
2015504914.tif 000100
１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−エチル尿素（４００ｍｇ、７０４．６５μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に置いた。トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を、滴下しながら、連続的に加えた。室温で３時間撹拌した後、反応媒体を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで２回抽出した。有機相を組合せ、水で、その後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中、酢酸エチル／ＭｅＯＨ混合物＝５／１（０％〜４５％）でグラジエントした。得られた固体をＥｔ2Ｏに取り込み、濾過して、１−｛４−［６−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメチル）−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−エチル尿素（２７７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝６１０；Ｔｒ＝０．９１分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．１０−８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ）；６．４６（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，２Ｈ）；４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，３Ｈ）；３．４３（ｍ，３Ｈ）；３．１４−３．１０（ｍ，５Ｈ）；１．９７−１．８１（ｍ，９Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，６Ｈ）；１．０８（ｔ，３Ｈ）。
【０１６２】
〔実施例７〕
３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］プロピオン酸の合成
【化７２】
2015504914.tif 000101
【０１６３】
工程７．１：（式（ＸＩ）の化合物の製造）
３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７３】
2015504914.tif 000102
１−アミノメチルプロパン−２−オール（１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に置いた。ＤＭＦ（５ｍｌ）中に事前稀釈した、トリエチルアミン（１．５８ｍｌ、１１．２２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｍｌ、１１．２２ｍｍｏｌ）を、滴下しながら、連続的に加えた。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜２０％）でグラジエントし、３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ）を得た。
【０１６４】
工程７．２：（工程ａ）に対応する）
３−［（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
2015504914.tif 000103
工程７．１に記載の化合物（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（５ｍｌ）中に置いた。トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をドライアイスアセトン浴中で、−７０℃に冷却した。その後、無水のＴＨＦ（１０ｍｌ）中に、事前稀釈した４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニルクロリド（１．１８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。−７０℃で、２時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加え、そして反応媒体をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の酢酸エチル（０％〜１０％）でグラジエントし、３−［（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４３８；Ｔｒ＝４．３４分。
【０１６５】
工程７．３：（工程ｂ）対応にする）
３−（４−クロロ−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
2015504914.tif 000104
工程７．２に記載の化合物（８００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に置いた。ＤＢＵ（０．３ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で、２時間撹拌した。反応媒体を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の酢酸エチル（０％〜１０％）でグラジエントし、３−（４−クロロ−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４０２ｍ；Ｔｒ＝４．３２分。
【０１６６】
工程７．４：（工程ｏ）に対応する）
３−｛４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
2015504914.tif 000105
ジオキサン（１５ｍｌ）中の、工程７．３に記載の化合物（４１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管（２０ｍｌ）に置いた。１−エチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．８ｍｌ、５．６１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、５１μｍｏｌ）を加えた。チューブを、Biotageマイクロ波加熱器内で、１１０℃、３０分加熱した。媒体を水（７５ｍｌ）中に注ぎ、そして溶液を濾過した。固体をアセトニトリルで、その後、ペンタンで濯ぎ、３−｛４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝６０３；Ｔｒ＝４．４２分。
【０１６７】
工程７．５：（工程ｐ）に対応する）
３−｛４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2015504914.tif 000106
工程７．４に記載の化合物（４５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（１．０５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＥｔＯＨ混合物＝２／１（６ｍｌ）中に置いた。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を水（２０ｍｌ）に取り込んだ。得られた生成物を濾過し、アセトニトリルで、ペンタンでその後、Ｅｔ2Ｏで濯ぎ、３−｛４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル｝プロピオン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（４１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝５６２；Ｔｒ＝３．８１分。
【０１６８】
工程７．６：（工程ｑ）に対応する）
３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
2015504914.tif 000107
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の、工程７．５に記載の化合物（４１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管（２０ｍｌ）内に置いた。８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（３４５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ） 及びトリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。チューブを、Biotageマイクロ波加熱器内で、８０℃、４５分加熱した。媒体を水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を組合せ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体をアセトニトリルで、ペンタンで濯ぎ、３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝５９５；Ｔｒ＝１．１４分。
【０１６９】
工程７．７：（脱保護化）
３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］プロピオン酸
【化７９】
2015504914.tif 000108
工程７．６に記載の化合物（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に置いた。ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）溶液を徐々に媒体に加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中、１０％のアンモニア水溶液を含むＭｅＯＨ（０％〜１０％）でグラジエントした。３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］プロピオン酸（１３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝５３９；Ｔｒ＝０．８６分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．４８（ｍ，１Ｈ）；８．５３（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．３５（ｍ，４Ｈ）；６．１５（ｔ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，２Ｈ）；３．７５−３．６３（ｍ，４Ｈ）；３．１５−３．０３（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）；１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０１７０】
〔実施例８〕
３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミドの合成
【化８０】
2015504914.tif 000109
３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−
オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］プロピオン酸（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に置いた。ＤＩＥＡ（０．６６ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ、連続的に加えた。室温で、３日間撹拌した後、ＤＣＭを蒸発させた。残留物を水に取り込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で、その後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体をアセトニトリルに取り込み、濾過して、ペンタンで濯ぎ、３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（３４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝５６６；Ｔｒ＝０．８６分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．６４（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，４Ｈ）；６．１５（ｔ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０１７１】
〔実施例９〕
１−エチル−３−｛４−［６−（３−ヒドロキシプロピル）−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素の合成
【化８１】
2015504914.tif 000110
リチウムアルミニウムヒドリド（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（５ｍｌ）中に置いた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、３−［４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］プロピオン酸（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下しながら加えた。反応混合物を、６６℃、１８時間加熱した。リチウムアルミニウムヒドリド（７２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６６℃で更に２４時間加熱した。媒体を氷浴で４℃に冷却し、飽和のＮａ2ＳＯ4水溶液で塩基性にした。酢酸エチルを加え、混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで濯ぎ、濃縮した
。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の１０％のアンモニア水溶液を含むＭｅＯＨ（０％〜１０％）でグラジエントした。固体をアセトニトリルで、その後、ペンタンで濯ぎ、１−エチル−３−｛４−［６−（３−ヒドロキシプロピル）−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素（２２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝５２５；Ｔｒ＝０．８２分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．２９（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ）；５．９５（ｔ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｄ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．５８−３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．１５−３．０９（ｍ，５Ｈ）；１．８３−１．６６（ｍ，６Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【０１７２】
〔実施例１０〕
１−エチル−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−４−イル］フェニル｝尿素の合成
【化８２】
2015504914.tif 000111
【０１７３】
工程１０．１：
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルアミン
【化８３】
2015504914.tif 000112
３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に置いた。イミダゾール（２．５６ｇ、３８．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液を氷浴で＋４℃に冷却し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（３．３６ｍｌ、１９．３９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。媒体を＋４℃で、３０分撹拌し、氷浴を、その後、除去し、混合物を、室温で１８時間撹拌した。媒体を、水で、その後、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピルアミン（４．０２ｇ）を得た。
【０１７４】
工程１０．２：（ヒドロキシル官能基が保護された式（ＸＩ）の化合物の製造）
［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］エチルアミン
【化８４】
2015504914.tif 000113
工程１０．１に記載の化合物（４．０２ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）内に置いた。水素化ナトリウム（０．８１ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。３０分後、ヨードエタン（１．６３ｍｌ、２０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５５℃、１８時間加熱した。反応媒体を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］エチルアミン（４．４７ｇ）を得た。
【０１７５】
工程１０．３：（保護されたヒドロキシル官能基を有する工程ａ）に対応する）
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸  ［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］エチルアミド
【化８５】
2015504914.tif 000114
工程１０．２に記載の化合物（４．４７ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中に置いた。トリエチルアミン（７．５７ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）加え、混合物を、ドライアイスアセトン浴で−７０℃に冷却した。その後、無水のＴＨＦ（２０ｍｌ）で事前に稀釈した、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニルクロリド（４．６９ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。−７０℃で４時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液を加え、反応媒体を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固させた。残留物をアセトニトリルに取り込み、濾過した。濾過液を蒸発させて、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］エチルアミド（４．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４６６；Ｔｒ＝５．７７分。
【０１７６】
工程１０．４：（アルコール官能基の脱保護化）
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸  エチル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【化８６】
2015504914.tif 000115
工程１０．３に記載の化合物（４．１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に置いた。１２Ｎの塩酸（１．８３ｍｌ、２１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ＭｅＯＨを蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り込み、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で
洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド（３．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝３５２；Ｔｒ＝４．０８分。
【０１７７】
工程１０．５：（工程ｂ）に対応する）
４−クロロ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−５−オン
【化８７】
2015504914.tif 000116
工程１０．４に記載の化合物（２．９５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ、ＤＭＳＯ（５５ｍｌ）中に置いた。ＤＢＵ（１．３８ｍｌ、９．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を５５℃、３時間撹拌し、その後、氷水（４０ｍｌ）を加えた。媒体を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、濾過した。溶液を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の酢酸エチル（０％〜１０％）でグラジエントした。４−クロロ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−５−オン（１．１８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝３１６；Ｔｒ＝３．９１分。
【０１７８】
工程１０．６：（工程ｏ）に対応する）
１−エチル−３−［４−（６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−４−イル）フェニル］尿素
【化８８】
2015504914.tif 000117
ジオキサン（８ｍｌ）中の、工程１０．５に記載の化合物（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管（２０ｍｌ）に置いた。１−エチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（３３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．６１ｍｌ、５．２２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ、５０μｍｏｌ）を加えた。チューブをBiotageマイクロ波加熱器で、１１０℃、３０分加熱した。媒体を水中に注ぎ、濾過して、１−エチル−３−［４−（６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−６
，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−４−イル）フェニル］尿素（３３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４４４；Ｔｒ＝３．７０分。
【０１７９】
工程１０．７：（工程ｐ）に対応する）
１−エチル−３−［４−（６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−４−イル）フェニル］尿素
【化８９】
2015504914.tif 000118
工程１０．６に記載の化合物（０．２９２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（０．６５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＥｔＯＨ混合物＝２／１（２０ｍｌ）中に置いた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り込んだ。得られた生成物を濾過し、水で２回濯ぎ、１−エチル−３−［４−（６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−４−イル）フェニル］尿素（０．２５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ+＝４７６；Ｔｒ＝３．３４分。
【０１８０】
工程１０．８：（工程ｑ）に対応する）
１−エチル−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−４−イル］フェニル｝尿素
【化９０】
2015504914.tif 000119
ＤＭＳＯ（７ｍｌ）中の工程１０．７に記載の化合物（４１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管（２０ｍｌ）内に置いた。８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１１８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を、連続的に加えた。チューブをBiotageマイクロ波加熱器中で、１００℃、１時間３０分加熱した。媒体を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を組み合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の１０％のアンモニア水溶液を含むＭｅＯＨでグラジエントし、１−エチル−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロオクテン−４−イル］フェニル｝尿素（４８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ+＝５０９；Ｔｒ＝０．９６分。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．６０（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，４Ｈ）；６．１３（ｔ，１Ｈ）；４．３９−３．９２（ｍ，５Ｈ）；３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．１４−３．０３（ｍ，５Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．６１（ｍ，５Ｈ）；１．１−１．０３（ｍ，９Ｈ）；０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０１８１】
〔実施例１１〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル尿素の合成
【化９１】
2015504914.tif 000120
【０１８２】
工程１１．１：（工程ｃ）に対応する）
［４−（６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
2015504914.tif 000121
４−クロロ−６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１．７７ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３５ｍｌ）中の２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（１４．６３ｍｌ）を一緒に混合し、次いで、アルゴンで５回脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３９ｍｇ、２９３μｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで、更に３回脱気し、その後、９０℃、２時間３０分加熱した。生成した混合物を冷却させた。それを水中に注いだ。生成物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解し、乾燥し、濃縮した。それをＥｔ2Ｏに取り込み、混合物を撹拌し、濾過し、乾燥した。［４−（６−エチル−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝４７７；Ｔｒ＝２．６０分。
【０１８３】
工程１１．２：（工程ｄ）に対応する）
［４−（６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
2015504914.tif 000122
工程１１．１に記載の化合物（２．７９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、次いで、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（７．２３ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃、２時間撹拌し、そしてその後、室温で終夜撹拌した。１当量のモノペルオキシフタル酸マ
グネシウム六水和物を加えた。混合物を６０℃、２時間加熱した。それを冷却させ、水で希釈し、１０分撹拌し、その後、濾過した。生成物を水で洗浄し、ＤＣＭに溶解し、乾燥し、濃縮して、［４−（６−エチル−２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝５０９；Ｔｒ＝２．２０分。
【０１８４】
工程１１．３：（工程ｅ）に対応する）
｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−３−フルオロフェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
2015504914.tif 000123
アルゴン雰囲気下で、無水ジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁させた、工程１１．２に記載の化合物（１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、９５℃、３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして部分的に濃縮し、水を加え、その後、生成した混合物を濾過した。残留物をＤＣＭに取り込み、そして溶液を乾燥し、濃縮した。得られた固体（１ｇ）を精製なしで、次の工程で用いた。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝５３０；Ｔｒ＝２．６４分。
【０１８５】
工程１１．４：（工程ｌ）に対応する）
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化９５】
2015504914.tif 000124
工程１１．３に記載の化合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）及び水（５００μL）中に懸濁させた。ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させた。生成した混合物を濃縮し、ＤＣＭ／水の混合物中に取り込み、Ｋ2ＣＯ3で塩基性にした。相を沈降させて分離し、そして有機相を乾燥し、濃縮した。固体をＥｔ2Ｏに取り込んだ。生成物を撹拌し、空気乾燥して、４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（６９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝４３０；Ｔｒ＝２．０４分。
【０１８６】
工程１１．５：（工程ｍ）（工程：ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル尿素
【化９６】
2015504914.tif 000125
工程１１．４に記載の化合物（２００ｍｇ、４６６μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で無水のジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液を溶解するために、混合物を加熱した。生成した混合物を冷却させ、ＤＩＥＡ（１２３μｌ、６９９μｍｏｌ）を加え、次いで、トルエン中の１．９Ｍのホスゲン溶液（３６８μｌ、６９９μｍｏｌ）を加え、その後、混合物を５０℃、３０分加熱した。それを冷却させ、ＴＨＦ中の２Ｍのメチルアミン溶液（１．６３ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を終夜反応させた。それを水中に注ぎ、そして濾過した。生成物をＤＣＭに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、減圧下で濃縮した。発生した生成物をＥｔ2Ｏに取り込み、撹拌し、濾過し、乾燥して、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル尿
素（１９１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝４８７；Ｔｒ＝０．６４分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．９５（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．１７（ｓ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．７０（ｄ，１Ｈ）；３．５７（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；３．３６−３．５０（ｂｓ，３Ｈ）；３．１８（ｂｓ，１Ｈ）；２．６５（ｄ，３Ｈ）；１．３５（ｄ，６Ｈ）；１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．０８（ｔ，３Ｈ）。
【０１８７】
〔実施例１２〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素の合成（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
【化９７】
2015504914.tif 000126
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１５０ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、無水のジオキシン（４ｍｌ）中で懸濁させた。ＤＩＥＡ（９２μｌ、５２４μｍｏｌ）を加え、次いで、トルエン中の１．９Ｍのホスゲン溶液（２７６μｌ）を加え、その後、混合物を５０℃、３０分加熱した。生成した混合物を冷却させ、次いで、無水のＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した４−アミノピリジン（２０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を３時間反応させた。それを水中に注ぎ、撹拌し、濾過し、水で洗浄した。生成物をＤＣＭ中に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、減圧下で濃縮した。それをＥｔ2Ｏ中に取り込み、混合物を撹拌し、濾過した。生成物を少量のＭｅＯＨと一緒にＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。生成物を冷蔵庫内に置き、その後、固体を濾過して、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素（１４６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５５０；Ｔｒ＝０．５７分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．３０（ｓ，２Ｈ）；８．３８（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．１７（ｄｄ，１Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｄ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）；３．３９−３．５３（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｄｔ，１Ｈ）；１．３６（ｄ，６Ｈ）；１．２２（ｄ，３Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ）。
【０１８８】
〔実施例１３〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素の合成（工程ｍ）（工程ｍ２−１及びｍ２−２）に対応する）
【化９８】
2015504914.tif 000127
トリホスゲン（１３６．５ｍｇ、４６０μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（９０．７ｍｇ、４６０μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３８９μｌ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を一回で加えた。生成した混合物を室温で３０分撹拌した。４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１００ｍｇ、２２６．５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１５時間反応させた。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（０／１００：体積比）から（１０／９０：体積比）で溶出させ、白色粉末（７５ｍｇ）を得た。得られた粉末を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、その後、酢酸エチル（２ｍｌ）で洗浄した。発生した生成物を乾燥した。１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素（６８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６５９；Ｔｒ＝０．５３分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．９１（１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｔ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，３Ｈ）；６．９１（ｄ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；４．１−４．３（ｂｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．４−３．６（ｂｓ，２Ｈ）；３．１１（ｄ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，４Ｈ）；２．４６（ｔ，４Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．８−１．９（ｂｓ，２Ｈ）；１．６−１．７（ｂｓ，２Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．１７（ｔ，３Ｈ）。
【０１８９】
〔実施例１４〕
１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−エチル尿素の合成
【化９９】
2015504914.tif 000128
【０１９０】
工程１４．１：（式（ＸＩ）の化合物の製造）
１−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール
【化１００】
2015504914.tif 000129
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２．７５ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。氷酢酸（１．７１ｍｌ）を、不活性雰囲気下で滴下しながら加えた。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のテトラヒドロピラン−４−オン（２ｇ）を加え、混合物を室温で３０分撹拌し、そしてナトリウムボロヒドリド（１．９８ｇ）を加えた。生成した混合物を不活性雰囲気下で１５時間撹拌した。反応媒体を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）内に注いだ。生成した混合物を３０分撹拌し、その後、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で４回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、加熱なしで蒸発させた。水相に含まれるＭｅＯＨを蒸発させ、抽出、乾燥、濾過、及び蒸発操作を３回繰り返した。全体で２−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール（２．８ｇ）を得た。
【０１９１】
工程１４．２（工程ａ）に対応する）
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
【化１０１】
2015504914.tif 000130
この化合物を、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニルクロリド及び工程１４．１に記載の化合物より出発して、工程１．２に記載の手法に従って製造した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝３９５；Ｔｒ＝２．１３分。
【０１９２】
工程１４．３：（工程ｂ）に対応する）
１−クロロ−８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化１０２】
2015504914.tif 000131
この化合物を、工程１４．２に記載の化合物から始めて、工程１．３に記載の手法に従って製造した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝３６０；Ｔｒ＝１．９０分。
【０１９３】
工程１４．４：（工程ｃ）に対応する）
｛４−［８，８−ジメチル−２−メチルスルファニル−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2015504914.tif 000132
この化合物を、工程１４．３に記載の化合物、及び［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステルから始めて、工程１．４に記載の手法に従って製造した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝５１５；Ｔｒ＝２．４４分。
【０１９４】
工程１４．５：（工程ｄ）に対応する）
｛４−［２−メタンスルホニル−８，８−ジメチル−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2015504914.tif 000133
この化合物を、工程１４．４に記載の化合物から始めて、工程１．５に記載の手法に従って製造した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝５４７；Ｔｒ＝２．０３分。
【０１９５】
工程１４．６：（工程ｅ）に対応する）
｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０５】
2015504914.tif 000134
この化合物を、工程１４．５に記載の化合物、及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから始めて、工程１．６に記載の手法に従って製造した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝５８０；Ｔｒ＝２．４３分。
【０１９６】
工程１４．７：（工程ｌ）に対応する）
４−（４−アミノフェニル）−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−７，８−
ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化１０６】
2015504914.tif 000135
この化合物を、工程１４．６に記載の化合物から始めて、工程１．７に記載の手法に従って製造した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝４８０；Ｔｒ＝１．７４分。
【０１９７】
工程１４．８：（工程ｍ）（工程ｍ３−１）に対応する）
｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝カルバミド酸フェニルエステル
【化１０７】
2015504914.tif 000136
工程１４．７に記載の化合物（２００ｍｇ、４１７μｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁し、ＤＩＥＡ（１５２μｌ、９１７．５μｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸フェニル（６６ｍｇ、４１７μｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１０分撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、乾燥した。｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝カルバミド酸  フェニルエステル（１７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法  Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝６００；Ｔｒ＝２．４０分。
【０１９８】
工程１４．９：（工程ｍ）（工程ｍ３−２）に対応する）
１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル
］フェニル｝−３−エチル尿素
【化１０８】
2015504914.tif 000137
ＤＭＦ（２ｍｌ）中に懸濁した工程１４．８に記載の化合物（１００ｍｇ、１６６．８μｍｏｌ）をマイクロ波反応器内に置き、ＴＨＦ中の２Ｍのエチルアミン（１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波加熱器で１００℃、１時間加熱した。溶媒及び過剰のエチルアミンを蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（０／１００：体積比）から（５／９５：体積比）までグラジエントし、１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−エチル尿素（６６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５５１；Ｔｒ＝０．６１分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．６１（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，４Ｈ）；６．１４（ｔ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，４Ｈ）；４．０−４．３（ｂｓ，１Ｈ）；３．９５（ｄｄ，２Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｔ，２Ｈ）；３．０９−３．１４（ｍ，４Ｈ）；１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【０１９９】
〔実施例１５〕（工程ｍ）（工程ｍ３−２）に対応する）
１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素の合成
【化１０９】
2015504914.tif 000138
｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝カルバミド酸フェニルエステル（５０ｍｇ、８３．３８μｍｏｌ）をマイクロ波反応器内に置き、５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を、Biotageマイクロ波加熱器内で１００℃、３０分加熱した。５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を１１０℃、２時間加熱した。５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、更に、加えて、混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を水に取り込み、そして不溶物質を濾過し、水で３回洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに取り込み、乾燥した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（０／１００：体積比）から（５／９５：体積比）まで溶出させ、１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６０４；Ｔｒ＝０．６８分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．５２（ｓ，１Ｈ）；９．０３（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，４Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，４Ｈ）；４．０−４．３（ｂｓ，１Ｈ）；３．９５（ｄｄ，２Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｔ，２Ｈ）；３．１１（ｄ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）。
【０２００】
〔実施例１６〕（工程ｍ）（工程ｍ３−２）に対応する）
１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素の合成
【化１１０】
2015504914.tif 000139
｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝カルバミド酸フェニルエステル（５０ｍｇ、８３．４μｍｏｌ）をマイクロ波反応器内に置き、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２５ｍｇ、２６μｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）を加えた。反応器をBiotageマイクロ波加熱器内で、１００℃、３０分加熱した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１００ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃、２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（０／１００：体積比）から（５／９５：体積比）まで溶出させ、固体を得て、それを、その後、水で洗浄し、乾燥した。１−｛４−［８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素（２３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６０３；Ｔｒ＝０．６３分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．１２（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，４Ｈ）；６．２４（ｓ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，４Ｈ）；４．０−４．３（ｂｓ，１Ｈ）；３．９５（ｄｄ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｔ，２Ｈ）；３．１１（ｄ，２Ｈ）；１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）。
【０２０１】
〔実施例１７〕
１−エチル−３−｛５−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］ピリジン−２−イル｝尿素の合成
【化１１１】
2015504914.tif 000140
【０２０２】
工程１７．１：（工程ｋ）に対応する）
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化１１２】
2015504914.tif 000141
トリフルオロメタンスルホン酸６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イルエステル（１７０ｍｇ、３５３．８３μｍｏｌ）、及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルアミン（９０．１６ｍｇ、３８９．２１μｍｏｌ）を、マイクロ波管内で、ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。リン酸トリカリウム（１５０．２１ｍｇ、７０７．６６μｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）を加えた。溶液をアルゴンでパージした。最後に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２４．８４ｍｇ、３５．３８μｍｏｌ）を加え、そして混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波加熱器で、１００℃、１５分加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、その後、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相に存在する沈殿物を濾過し、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１２０ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；６．３７−６．４５（ｍ，３Ｈ）；６．３７−６．４５（ｍ，３Ｈ）；４．０６−４．４６（ｂｓ，４Ｈ）；（ｂｓ，４Ｈ）；３．４２−３．６８（ｂｓ，４Ｈ）；３．０３−３．１３（ｂｓ，２Ｈ）；１．７３−１．８６（ｂｓ，２Ｈ）；１．６０−
１．６９（ｂｓ，２Ｈ）；１．３３（ｂｓ，６Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０２０３】
工程１７．２：（工程ｍ）（工程ｍ３−１及びｍ３−２）に対応する）
１−エチル−３−｛５−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］ピリジン−２−イル｝尿素
【化１１３】
2015504914.tif 000142
工程１７．１に記載の化合物（１００ｍｇ、２３５．５７μｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（３０．５２μｌ、２３５．５７μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９０．５２μｌ、５１８．２６μｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）内で、マイクロ波管に置いた。生成した混合物を室温で３０分撹拌した。２Ｎのエチルアミン（２３５．５７μｌ、４７１．１５μｍｏｌ）をＴＨＦに加え、混合物を、Biotageマイクロ波加熱器内で１００℃、１時間加熱した。反応媒体を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で（１００／０：体積比）から（９５／５：体積比）まで溶出させ、１−エチル−３−｛５−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］ピリジン−２−イル｝尿素（５６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝４９６；Ｔｒ＝０．５９分。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．３９（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｂｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；４．０５−４．４６（ｂｓ，４Ｈ）；３．６９（ｂｓ，２Ｈ）；３．５１（ｂｓ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｂｓ，２Ｈ）；１．８２（ｂｓ，２Ｈ）；１．６５（ｂｓ，２Ｈ）；１．３５（ｂｓ，６Ｈ）；１．０５−１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０２０４】
〔実施例１８〕（工程ｍ）（工程ｍ４−１）及びｍ４−２）に対応する）
１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素の合成
【化１１４】
2015504914.tif 000143
３−ジフルオロメトキシフェニルアミン（９６．８４ｍｇ、５９０．３１μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０６．２０μｌ、１．１８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（３０．８１μｌ、２３７．８３μｍｏｌ）を、マイクロ波管内でＴＨＦ（４ｍｌ）に加えた。混合物を室温で２０分撹拌した。４−（４−アミノフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（２５０ｍｇ。５９０．３１μｍｏｌ）を加え、そして生成した混合物を、Biotageマイクロ波加熱器内で、１２０℃、１時間加熱した。反応媒体を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で（１００／０：体積比）から（９８／２：体積比）まで溶出させ、１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素（１８０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６０９；Ｔｒ＝０．８１分。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．２３（ｂｓ，２Ｈ）；７．４４−７．５２（ｂｓ，５Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ）；６．９２−７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．７３−６．８１（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｂｓ，２Ｈ）；３．９５−４．３６（ｂｓ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；３．３７−３．６３（ｂｓ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｂｓ，２Ｈ）；１．６５（ｂｓ，２Ｈ）；１．３５（ｂｓ，６Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０２０５】
〔実施例１９〕（工程ｍ（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素の合成
【化１１５】
2015504914.tif 000144
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のトリホスゲン（３５０．３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（６ｍｌ）中の、４−（４−アミノフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８７．３３μｌ、７．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一回で加えた。生成した混合物を室温で２０分撹拌した。２，４−ジフルオロアニリン（６０７．１２μｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで２回濯ぎ、そして減圧下で乾燥し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素（５７５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５７９；Ｔｒ＝０．８０分。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．２２（ｂｓ，１Ｈ）；８．５６（ｂｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄｔ，１Ｈ）；７．４２−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｂｓ，２Ｈ）；４．１１（ｑ，２Ｈ）；３．６７（ｂｓ，２Ｈ）；３．４０−３．６２（ｂｓ，２Ｈ）；３．１０（ｂｓ，２Ｈ）；１．８２（ｂｓ，２Ｈ）；１．６５（ｂｓ，２Ｈ）；１．３５（ｂｓ，６Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０２０６】
〔実施例２０〕（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミド酸（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルエステル
【化１１６】
2015504914.tif 000145
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の、トリホスゲン（１３４．４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２７５．０４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分撹拌した。（Ｓ）−プロパン−１，２−ジオール（１３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。生成した混合物を水（５ｍｌ）で加水分解し、その後、減圧下で蒸発させた。生成物を、酢酸エチル／水を加えて沈殿させた。生成物を濾過し、減圧下で乾燥し、｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミド酸（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルエステル（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５４４；Ｔｒ＝０．６４  分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．４５（ｂｓ，１Ｈ）；７．７（ｔ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；４．８（ｄ，１Ｈ）；４．４２（ｂｓ，２Ｈ）；４．３（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．７（ｂｓ，２Ｈ）；３．５（ｂｓ，２Ｈ）；３．０９（ｂｓ，１Ｈ）；１．８２（ｂｓ，１Ｈ）；１．６６（ｂｓ，１Ｈ）；１．３５（ｂｓ，６Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）。
【０２０７】
〔実施例２１〕（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３−｛４−［６，８，８−トリメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素の合成
【化１１７】
2015504914.tif 000146
４−（４−アミノフェニル）−６，８，８−トリメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３１４．５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に加えた。この混合物を、その後、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（３ｍｌ）中でトリホスゲン（１５２．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、その後、２−アミノ−４−メトキシピリジン（２６８．１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、水で１回、その後、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。生成した相を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で（１００／０：体積比）から（１００／４：体積比）まで溶出させた。その後、得られた固体を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ペンタン混合物に取り込み、濾過し、乾燥して、１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３−｛４−［６，８，８−トリメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素（８５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５６０；Ｔｒ＝０．５５分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．４２（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）；７．５０−７．５４（ｍ，４Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；４．４１（ｓ，２Ｈ）；４．１０−４．４０（ｂｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．０７−３．１３（ｍ，５Ｈ）；１．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０２０８】
〔実施例２２〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］尿素の合成
【化１１８】
2015504914.tif 000147
【０２０９】
工程２２．１：
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロピリジン
【化１１９】
2015504914.tif 000148
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させＮａＨ（５５７ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に置いた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（１．２８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下しながら加えた。反応混合物を４時間還流した。過剰のＮａＨを加水分解した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り込み、水で、その後、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄した。その後、それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で（１００／０：体積比）から（１００／４：体積比）まで溶出させ、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロピリジン（１．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝２３８；Ｔｒ＝０．７９分。
【０２１０】
工程２２．２：
６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミン
【化１２０】
2015504914.tif 000149
工程２０．１で得られた化合物（１．０５ｇ）をＭｅＯＨ（９０ｍｌ）に溶解し、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ上で、３５℃、大気圧下で水素化した。媒体を濾過し、その後、減圧下で蒸発させ、６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミン（８６０ｍｇ）を得た。
【０２１１】
工程２２．３：（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３
．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］尿素
【化１２１】
2015504914.tif 000150
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１８０．６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に置いた。この混合物を、その後、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（３ｍｌ）中のトリホスゲン（８７．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した混合物を室温で、３０分撹拌し、次いで、工程２１．２に記載の化合物（２４４．１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で、２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出し、水で１回、その後、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。生成した相を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で（１００／０：体積比）から（１００／２０：体積比）まで溶出させた。得られた固体を、その後、ＤＣＭ／ペンタン混合物に取り込み、濾過し、乾燥して、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］尿素（９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６７５；Ｔｒ＝０．５３分。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．０３（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｔ，１Ｈ）；７．８４；（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．４７（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；３．５３（ｂｓ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０２１２】
〔実施例２３〕
１−［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素の合成（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
【化１２２】
2015504914.tif 000151
ジオキサン（３ｍｌ）に懸濁させた、４−（４−アミノフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１３０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）を、トルエン中の、１．９Ｍのホスゲン（２３３μｌ、４４２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７５μｌ、４４２．３ｍｍｏｌ）の存在下で、５０℃、３０分加熱した。その後、（４−アミノフェニル）−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メタノン（３９１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。媒体を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、その後、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、残留物を、その後、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で（１００／０：体積比）から（９３／７：体積比）まで溶出させた。得られた生成物を最少量のＤＣＭに溶解し、その後、Ｅｔ2Ｏから再沈殿させ、１−［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−３−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝尿素（６１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６８５；Ｔｒ＝０．５２分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．９４（ｓ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｍ，４Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．１９（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｂｓ，２Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｓ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｍ，８Ｈ）；１．２２（ｍ，３Ｈ）；１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０２１３】
〔実施例２４〕（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素の合成
【化１２３】
2015504914.tif 000152
ジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁させた、４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１００ｍｇ、２２６．５μｍｏｌ）を、トルエン中の１．９Ｍのホスゲン溶液（１７９μｌ、３３９．７５μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５８μｌ、３３９．５μｍｏｌ）の存在下で、５０℃、３０分加熱した。その後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン（１０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１６時間撹拌し、その後、水で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、水で、その後、エーテルで洗浄した。得られた固体を最少量のＤＣＭに溶解し、その後、エーテルから再沈殿させ、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素（６６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５５７；Ｔｒ＝０．６２分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｔ，１Ｈ）；４．４９（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｂｓ，２Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｂｓ，２Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）；１．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０２１４】
〔実施例２５〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（５−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）尿素の合成
【化１２４】
2015504914.tif 000153
【０２１５】
工程２５．１：
１−ニトロ−５−ピロリジン−１−イルピリジン
【化１２５】
2015504914.tif 000154
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（６００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．０５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Biotageマイクロ波加熱器内で１２０℃、１時間加熱した。反応媒体を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、その後、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、その後、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン／酢酸エチル混合物で（１００／０：体積比）から（５０／５０：体積比）まで溶出させ、２−ニトロ−５−ピロリジン−１−イルピリジン（４１０ｍｇ）を得た。
【０２１６】
工程２５．２：  
１−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イルアミン
【化１２６】
2015504914.tif 000155
工程２５．１で得られた生成物（４１０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を３５℃、大気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、５−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イルアミン（３２１ｍｇ）を得た。
【０２１７】
工程２５．３：（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキ
サ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（５−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）尿素
【化１２７】
2015504914.tif 000156
４−（４−アミノフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、２２３μｍｏｌ）を、炭酸塩媒体中、ＤＣＭで抽出し、そして、得られた遊離塩基を、その後、トルエン中の１．９Ｍのホスゲン（１７７μｌ、３３４．９μｍｏｌ）溶液及びＤＩＥＡ（５６μｌ、８９３μｍｏｌ）の存在下で、ジオキサン中、５０℃、３０分加熱した。工程２５．２で得られた５−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イルアミン（１４６ｍｇ、８９３μｍｏｌ）を、その後、加え、反応媒体を室温で１６時間撹拌した。媒体を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、その後、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、その後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で（１００／０：体積比）から（９５／５：体積比）まで溶出させ、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（５−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）尿素（６８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６１３；Ｔｒ＝０．６３分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ１０．４２（ｂｓ，１Ｈ）；９．０２（ｂｓ，１Ｈ）；７．６４（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，４Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｂｓ，４Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｂｓ，２Ｈ）；３．２２（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，４Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）；１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０２１８】
〔実施例２６〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−メチルフェニル｝−３−イソオキサゾール−３−イル尿素の合成
【化１２８】
2015504914.tif 000157
【０２１９】
工程２６．１：（工程ｋ）に対応する）
｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−メチルフェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２９】
2015504914.tif 000158
ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の、トリフルオロメタンスルホン酸６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イルエステル（１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１１．３５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（９０６．２５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４９．８３ｍｇ、２１３．４７μｍｏｌ）の混合物を、Biotageマイクロ波加熱器内で、１００℃、３０分加熱した。反応媒体を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物をヘプタン（３０ｍｌ）に取り込み、還流し、熱い間に濾過して、｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−メチルフェニル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ）を得た。
【０２２０】
工程２６．２：（工程ｌ）に対応する）
４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ
）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化１３０】
2015504914.tif 000159
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の、工程２６．１に記載の化合物（１．２４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分撹拌した。反応媒体を、減圧下で蒸発させ、１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液に取り込み、そして濾過した。沈殿物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／酢酸エチル混合物で（１００／０：体積比）から（９５／５：体積比）まで溶出させて、４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（７２０ｍｇ）を得た。
【０２２１】
工程２６．３：（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−メチルフェニル｝−３−イソオキサゾール−３−イル尿素
【化１３１】
2015504914.tif 000160
トリホスゲン（１６０．４０ｍｇ、５４０．５１μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、工程２６．２に記載の化合物（２３０ｍｇ、５４０．５１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５２．０２μｌ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で４５分撹拌し、その後、イソオキサゾール−３−イルアミン（１９９．６７μｌ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、反応媒体を水中に注いだ。生成した混合物をＤＣＭで抽出し、そして飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で（１００／０：体積比）か
ら（９５／５：体積比）まで溶出させ、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−メチルフェニル｝−３−イソオキサゾール−３−イル尿素（３９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５３６；Ｔｒ＝０．７０分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ１０．０３（ｓ，１Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，１Ｈ）；４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．６５−３．７３（ｍ，３Ｈ）；３．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．２２（ｄ，３Ｈ）；１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０２２２】
〔実施例２７〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）尿素（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
【化１３２】
2015504914.tif 000161
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の、トリホスゲン（１３４．４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２７５．０４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のの混合物を、室温で３０分撹拌した。その後、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１３８．８８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。生成した混合物を、水（５ｍｌ）で加水分解し、そして溶媒を、その後、減圧下で蒸発させた。生成物を酢酸エチル／水の添加により沈殿させた。生成物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）尿素（６８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５４４；Ｔｒ＝０．６４分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．４９（ｂｓ，１Ｈ）；８．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；
３．７８（ｔ，１Ｈ）；４．４２（ｂｓ，４Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｂｓ，２Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｂｓ，２Ｈ）；１．７２（ｂｓ，２Ｈ）；１．６６（ｂｓ，２Ｈ）；１．３５（ｂｓ，６Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）。
【０２２３】
〔実施例２８〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（６−メトキシピラジン−２−イル）尿素の合成
【化１３３】
2015504914.tif 000162
【０２２４】
工程２８．１：（式（ＣＩＩＩ）の化合物の製造）
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
【化１３４】
2015504914.tif 000163
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミン（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．３５ｍｌ、９．５９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のトリホスゲン（４７４．０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで、６−メトキシピラジン−２−アミン（１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、その後、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、その後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で（１００／０：体積比）から（９６／４：体積比）まで溶出させた。溶媒を減
圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り込み、そして１Ｎの塩酸水溶液で３回洗浄し、その後、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄した。生成した溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。１−（６−メトキシピラジン−２−イル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素（１６７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝３７１；Ｔｒ＝２．４６分。
【０２２５】
工程２８．２：（工程ｎ）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（６−メトキシピラジン−２−イル）尿素
【化１３５】
2015504914.tif 000164
水（５ｍｌ）及びジオキサン（１５ｍｌ）中の、工程２８．１に記載の化合物（１６７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イルエステル（２１６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、リン酸トリカリウム（１９７ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Biotageマイクロ波加熱器で１００℃、２０分加熱した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、その後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で（１００／０：体積比）から（９６／４：体積比）まで溶出させた。生成物をＥｔＯＨに取り込み、その後、Milliporeフィルターを通して濾過し、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］フェニル｝−３−（６−メトキシピラジン−２−イル）尿素（８５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝５７５；Ｔｒ＝０．７０分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ９．４７（ｓ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，４Ｈ）；４．１５−４．４（ｂｓ，４Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｂｓ，４Ｈ）；３．１（ｄ，２Ｈ）；１．８２（ｂｓ，２Ｈ）；１．６５（ｂｓ，２Ｈ）；１．３７（ｓ，６Ｈ）；１．１７（ｔ，３Ｈ）。
【０２２６】
〔実施例２９〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキ
サ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］尿素の合成
【化１３６】
2015504914.tif 000165
【０２２７】
工程２９．１：
（Ｓ）−３−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン
【化１３７】
2015504914.tif 000166
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及び  （Ｓ）−３−メチルモルホリン（１．３１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Biotageマイクロ波加熱器で、１５０℃、１時間加熱した。 反応媒体をＭｅＯＨに取り込み、その後、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で（１００／０：体積比）から（９６／４：体積比）まで溶出させ、（Ｓ）−３−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（１．３５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝２２４；Ｔｒ＝１．７２分。
【０２２８】
工程２９．２：
６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イルアミン
【化１３８】
2015504914.tif 000167
工程２９．１で得られた生成物（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）を、５０℃、大気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イルアミン（１．１７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝１９４；Ｔｒ＝０．４５分。
【０２２９】
工程２９．３：（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］尿素
【化１３９】
2015504914.tif 000168
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２８７．２０μｌ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に置いた。その後、この混合物を窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（３ｍｌ）中のトリホスゲン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。生成した混合物を室温で、３０分撹拌し、次いで、工程２９．２に記載の化合物（２６２．６２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で、２時間撹拌し、その後、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で（１００／０：体積比）から（９８／２：体積比）まで溶出させた。得られた固体をＥｔＯＨで２回洗浄し、酢酸エチル／ペンタン混合物（１０／９０）に取り込み、濾過し、乾燥して、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］尿素（７２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６６１；Ｔｒ＝０．５９分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｂｓ，４Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，５Ｈ）；３．５（ｄｔ，３Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｂｓ，２Ｈ）；１．６５（ｂｓ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）；１．１５（ｔ，４Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）。
【０２３０】
〔実施例３０〕
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］尿素の合成
【化１４０】
2015504914.tif 000169
【０２３１】
工程３０．１：
（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン
【化１４１】
2015504914.tif 000170
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１．３１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Biotageマイクロ波加熱器内で、１５０℃、１時間加熱した。反応媒体をＭｅＯＨに取り込み、その後、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で（１００／０：体積比）から（９５／５：体積比）まで溶出させ、（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−モルホリン（１．０７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝２２４；Ｔｒ＝１．７２分。
【０２３２】
工程３０．２：
６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イルアミン
【化１４２】
2015504914.tif 000171
工程３０．１で得られた生成物（１．０７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、４５℃、大気圧下で水素化した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イルアミン（８４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ+＝１９４；Ｔｒ＝０．４５分。
【０２３３】
工程３０．３：（工程ｍ）（工程ｍ１−１）及びｍ１−２）に対応する）
１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］尿素
【化１４３】
2015504914.tif 000172
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−５−オン（２００ｍｇ、４５３μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２８７．２０μｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に置いた。その後、この混合物を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（３ｍｌ）中トリホスゲン（１３４ｍｇ、４５３μｍｏｌ）を含む溶液に加えた。生成した混合物を室温で３０分撹拌し、次いで、工程３０．２で得られた化合物（３５０．１６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、室温で２時間撹拌した。生成物をＤＣＭに取り込み、水で１回、その後、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。生成した相を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で（１００／０：体積比）から（９８／２：体積比）まで溶出させた。得られた固体を、その後、ＥｔＯＨで２回洗浄し、そして酢酸エチル／ペンタン混合物（１０／９０）に取り込み、濾過し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、１−｛４−［６−エチル−８，８−ジメチル−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［６−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］尿素（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｍ＋Ｈ+＝６６１；Ｔｒ＝０．５９分。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｂｓ，４Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，５Ｈ）；３．５（ｄｔ，３Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｂｓ，２Ｈ）；１．６５（ｂｓ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）；１．１５（ｔ，４Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）。
【０２３４】
以下の表３は、発明に記載の化合物のいくつかの実施例の化学構造及び物理的性質を説明する。
【０２３５】
【表２８】
2015504914.tif 000173
【０２３６】
【表２９】
2015504914.tif 000174
【０２３７】
【表３０】
2015504914.tif 000175
【０２３８】
【表３１】
2015504914.tif 000176
【０２３９】
【表３２】
2015504914.tif 000177
【０２４０】
【表３３】
2015504914.tif 000178
【０２４１】
【表３４】
2015504914.tif 000179
【０２４２】
【表３５】
2015504914.tif 000180
【０２４３】
【表３６】
2015504914.tif 000181
【０２４４】
【表３７】
2015504914.tif 000182
【０２４５】
【表３８】
2015504914.tif 000183
【０２４６】
【表３９】
2015504914.tif 000184
【０２４７】
【表４０】
2015504914.tif 000185
【０２４８】
【表４１】
2015504914.tif 000186
【０２４９】
【表４２】
2015504914.tif 000187
【０２５０】
【表４３】
2015504914.tif 000188
【０２５１】
【表４４】
2015504914.tif 000189
【０２５２】
【表４５】
2015504914.tif 000190
【０２５３】
【表４６】
2015504914.tif 000191
【０２５４】
【表４７】
2015504914.tif 000192
【０２５５】
【表４８】
2015504914.tif 000193
【０２５６】
【表４９】
2015504914.tif 000194
【０２５７】
【表５０】
2015504914.tif 000195
【０２５８】
【表５１】
2015504914.tif 000196
【０２５９】
【表５２】
2015504914.tif 000197
【０２６０】
【表５３】
2015504914.tif 000198
【０２６１】
【表５４】
2015504914.tif 000199
【０２６２】
【表５５】
2015504914.tif 000200
【０２６３】
【表５６】
2015504914.tif 000201
【０２６４】
【表５７】
2015504914.tif 000202
【０２６５】
【表５８】
2015504914.tif 000203
【０２６６】
【表５９】
2015504914.tif 000204
【０２６７】
【表６０】
2015504914.tif 000205
【０２６８】
【表６１】
2015504914.tif 000206
【０２６９】
【表６２】
2015504914.tif 000207
【０２７０】
【表６３】
2015504914.tif 000208
【０２７１】
【表６４】
2015504914.tif 000209
【０２７２】
【表６５】
2015504914.tif 000210
【０２７３】
【表６６】
2015504914.tif 000211
【０２７４】
【表６７】
2015504914.tif 000212
【０２７５】
【表６８】
2015504914.tif 000213
【０２７６】
【表６９】
2015504914.tif 000214
【０２７７】
【表７０】
2015504914.tif 000215
【０２７８】
【表７１】
2015504914.tif 000216
【０２７９】
【表７２】
2015504914.tif 000217
【０２８０】
【表７３】
2015504914.tif 000218
【０２８１】
【表７４】
2015504914.tif 000219
【０２８２】
【表７５】
2015504914.tif 000220
【０２８３】
【表７６】
2015504914.tif 000221
【０２８４】
【表７７】
2015504914.tif 000222
【０２８５】
【表７８】
2015504914.tif 000223
【０２８６】
【表７９】
2015504914.tif 000224
【０２８７】
【表８０】
2015504914.tif 000225
【０２８８】
【表８１】
2015504914.tif 000226
【０２８９】
【表８２】
2015504914.tif 000227
【０２９０】
【表８３】
2015504914.tif 000228
【０２９１】
【表８４】
2015504914.tif 000229
【０２９２】
【表８５】
2015504914.tif 000230
【０２９３】
【表８６】
2015504914.tif 000231
【０２９４】
【表８７】
2015504914.tif 000232
【０２９５】
【表８８】
2015504914.tif 000233
【０２９６】
【表８９】
2015504914.tif 000234
【０２９７】
【表９０】
2015504914.tif 000235
【０２９８】
【表９１】
2015504914.tif 000236
【０２９９】
【表９２】
2015504914.tif 000237
【０３００】
【表９３】
2015504914.tif 000238
【０３０１】
【表９４】
2015504914.tif 000239
【０３０２】
【表９５】
2015504914.tif 000240
【０３０３】
【表９６】
2015504914.tif 000241
【０３０４】
【表９７】
2015504914.tif 000242
【０３０５】
【表９８】
2015504914.tif 000243
【０３０６】
【表９９】
2015504914.tif 000244
【０３０７】
【表１００】
2015504914.tif 000245
【０３０８】
【表１０１】
2015504914.tif 000246
【０３０９】
【表１０２】
2015504914.tif 000247
【０３１０】
【表１０３】
2015504914.tif 000248
【０３１１】
【表１０４】
2015504914.tif 000249
【０３１２】
【表１０５】
2015504914.tif 000250
【０３１３】
【表１０６】
2015504914.tif 000251
【０３１４】
【表１０７】
2015504914.tif 000252
【０３１５】
【表１０８】
2015504914.tif 000253
【０３１６】
【表１０９】
2015504914.tif 000254
【０３１７】
【表１１０】
2015504914.tif 000255
【０３１８】
【表１１１】
2015504914.tif 000256
【０３１９】
【表１１２】
2015504914.tif 000257
【０３２０】
【表１１３】
2015504914.tif 000258
【０３２１】
【表１１４】
2015504914.tif 000259
【０３２２】
【表１１５】
2015504914.tif 000260
【０３２３】
【表１１６】
2015504914.tif 000261
【０３２４】
【表１１７】
2015504914.tif 000262
【０３２５】
【表１１８】
2015504914.tif 000263
【０３２６】
【表１１９】
2015504914.tif 000264
【０３２７】
［治療用途］
本発明に記載の化合物は、ｍＴＯＲに対するそれらの阻害効果、及び２つの複合体ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の効果を決定するための薬理試験にかけた。
【０３２８】
試験は、ｍＴＯＲに対して及びまたＰＩ３Ｋａ、Ａｋｔ−ｐＳ４７３に対して、並びにＵ８７ＭＧ細胞の増殖に対して、発明の化合物のインビトロ活性を測定することにあった。阻害活性は、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋａ、Ａｋｔ−ｐＳ４７３の活性の、又はＵ８７ＭＧ細胞の増殖の５０％を阻害する濃度によって与えられる。
【０３２９】
モデル１：ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）によるｍＴＯＲ酵素試験。
試験は、ホスホ−Ｔｈｒ４６エピトープに特異的なテルビウム標識抗体を用いて基質ＧＦＰ−４ＥＢＰ１のリン酸化を検出する。リン酸化ＧＦＰペプチドへのＴｂ抗体の結合は、３４０ｎｍで励起したＴｂからＧＦＰへのエネルギー移動を可能にし、５２０ｎｍでＧＦＰの蛍光発光の増加を伴う。試験は３０μｌの総量で９６ウェル形式（Corning/Costar
９６黒色平底ハーフウェルプレート、ｒｅｆ．３６９４）で行われる。１００％ＤＭＳ
Ｏ中１μｌの阻害剤に、（最終濃度）４００ｎＭのＧＦＰ−４ＥＢＰ１（Invitrogen PV4759）、８μＭのＡＴＰ、ｐＨ７．５の５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液中、２００ｎｇ／ｍｌの酵素（ヒト組換ａａ  ｍＴＯＲ１３６０−２５４９、Invitrogen PV4753）、ＥＧＴＡ１ｍＭ、ＭｎＣｌ2１０  ｍＭ、ＢＳＡ０．１ｍｇ／ｍｌ、グリセロール０．５％、ＮＶ−１０  ０．１ｍｇ／ｍｌ、ＤＴＴ２ｍＭが加えられる。混合物を３０分間室温でインキュベートする。１０μｌの溶液を取り、そして１０μｌのＴｂ抗体溶液（Invitrogen PV4757）／ＥＤＴＡ（最終２ｎＭＴｂ−Ａｃ及び１０ｍＭＥＤＴＡ）を加えることによって、反応をクエンチする。室温で６０分後、Ｔｂ発光から４９０ｎｍでの、そしてＧＦＰ発光から５２０ｎｍでの蛍光を、LanthascreenTMフィルターを装備したBMG PHERAstarリーダーで測定する（３４０ｎｍで励起、４９０及び５２０ｎｍで発光）。結果は５２０／４９０比の形で与えられる。
【０３３０】
ＩＣ５０値は、少なくとも１００００のスケールで連続３倍希釈液の調製によって測定される。
【０３３１】
モデル２：ＡＴＰの消費を測定することによるＰＩ３Ｋａ酵素試験。
試験は、ルシフェリン（lucifeurerin）／ルシフェラーゼ系を使用してＡＴＰの濃度及び酵素反応中のその消費を測定する。試験は３０μｌの総量で９６ウェル形式（Corning/Costar ９６黒色平底ハーフウェルプレート、ｒｅｆ．３６９４）で行われる。
【０３３２】
１００％ＤＭＳＯ中の１μｌの阻害剤に、（最終濃度）５０ｎＭの基質ＰＩＰ２（（Ｌ−α−ホスファチジル−Ｄ−ミオイノシトール４，５−ビスホスフェートEchelon 117P-4516-0500）、２μＭのＡＴＰ及びｐＨ７．５のトリス／ＨＣｌ５０ｍＭの緩衝液中、１．７μｇ／ｍｌのＰＩ３Ｋａ（ｐ１１０ａ／ｐ８５ａ、Invitrogen PV4788）、ＥＧＴＡ１ｍＭ、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、Ｃｈａｐｓ０．０３％、１ｍＭＤＴＴ）を加える。９０分後、反応は２０μｌ／ウェルのKinaseGlo試薬（Promega V6713）を加えることによってクエンチされる。暗所にて１０分後、ルミネセンスがPHERAStar マイクロプレートリーダー（０．８秒／ウェルで読み取り）で読み取る。
【０３３３】
ＩＣ５０値は、少なくとも１００００のスケールで連続３倍希釈液の調製によって測定される。
【０３３４】
モデル３：ＥＬＩＳＡ試験を介したＵ８７ＭＧ細胞株におけるＡｋｔタンパク質のエピトープＳ４７３のリン酸化の細胞試験
原理
細胞溶解物から始めて、抗ＡＫＴ取込抗体及び抗ＡＫＴホスホセリン−４７３検出抗体を用いるＥＬＩＳＡサンドイッチを介して、ＡＫＴキナーゼのセリン−４７３のリン酸化を測定する。電気化学ルミネセンス信号はルテニウム標識抗ウサギ抗体によって発生する。
【０３３５】
細胞試験
細胞は、Ｉ型コラーゲンコーティング９６ウェル培養プレート（Becton Dickinson 356407）中で、１２ｘ１０4細胞／ウェル／１００μｌの培養培地［９０％のＤＭＥＭ４．５ｇ／ｌのグルコース及びＬ−グルタミン（Gibco 41965）、１０％の加熱不活性化ウシ胎児血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Gibco 11360-039）、ペニシリンン−ストレプトマイシン（１００００ＩＵ−１０ｍｇ／ｍｌ、Gibco 15140-023, ｄｉｌ．２００ｘ）、及び非必須アミノ酸（Gibco 11140-035, ｄｉｌ．１００ｘ）］で播種する。５％ＣＯ2下３７℃で１６−２０時間培養後（細胞は１００％集密となる）、１μｌの１００％ＤＭＳＯ中の化学化合物（細胞において１％ＤＭＳＯ最終濃度）を加える。細胞を５％ＣＯ2下３７℃で３時間化合物とインキュベートする。
【０３３６】
９０μｌの溶解緩衝液［Hepes５０ｍＭ（Sigma H-0887）、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、TritonX-100 １％、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Complete Mini: Roche 11836 153 001, 即時添加）、ホスファターゼ阻害剤カクテル（Sigma P5726 and P0044, 即時添加）、ＡＥＢＳＦ塩酸塩２μＭ（Calbiochem 101500）、ＮａＦ１０ｍＭ（Fluka 67414）］の添加後、混合物を攪拌しながら氷上で１時間インキュベートする。
【０３３７】
ＥＬＩＳＡプレートの調製
標準９６ウェルプレート（MSD  L11XA-6）を、抗ヤギＡｋｔ抗体（Santa Cruz sc1618g, 無セラチン、無ＢＳＡ、２ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．２のHEPES５０ｍＭ緩衝液で３０−４０倍希釈、０．００７５％TritonX-100）２．５μｌ／ウェルで室温において一夜コーティングした。フリーサイトは１５０μｌ／ウェルのｐＨ７．５の５０ｍＭトリス緩衝液、０．１５ＭＮａＣｌ、０．０２％Tween 20、３％ＢＳＡにより室温において４５０ｒｐｍで攪拌しながら１時間ブロックし、続いて３×３００μｌのｐＨ７．５の５０ｍＭトリス緩衝液、０．１５ＭＮａＣｌ、０．０２％Tween 20による洗浄工程を行う。
【０３３８】
ＥＬＩＳＡ
１５μｌの細胞溶解物を、プレコートされたＥＬＩＳＡプレートにおいて、１５μｌのｐＨ７．５の５０ｍＭトリス緩衝液、０．１５ＭＮａＣｌ、０．０２％Tween 20、１％ＢＳＡと混合し（上記参照）、そして室温において攪拌しながら１時間インキュベートし、続いて３×３００μｌのｐＨ７．５の５０ｍＭトリス緩衝液、０．１５ＭＮａＣｌ、０．０２％Tween 20による洗浄工程を行う。ＡｋｔのｐＳ４７３エピトープは、ウサギポリクローナル抗体（Cell Signaling, SC9271）によって検出し、ｐＨ７．５の５０ｍＭトリス、０．１５ＭＮａＣｌ、０．０２％Tween 20、１％ＢＳＡ、２５μｌ／ウェルで１００倍希釈する（室温において４５０ｒｐｍで攪拌しながら１時間インキュベーション）。
【０３３９】
洗浄後（上記参照）、顕色（revelation）はルテニウム標識抗ウサギ抗体（MSD R32AB1）で行い、ｐＨ７．５の５０ｍＭトリス緩衝液、０．１５ＭＮａＣｌ、０．０２％Tween 20、１％ＢＳＡ、２５μｌ／ウェルで３０００倍希釈し、続いて室温において４５０ｒｐｍで攪拌しながら１時間インキュベーションを行い、そしてプレートをアルミニウムでカバーする。
【０３４０】
更なる洗浄工程後に、プレートを空にし、そして水で４倍希釈した１５０μｌのMSD Read Buffer Tを加える。電気化学ルミネセンスをMSD Sector Imager 6000で測定する。
【０３４１】
モデル４：Ｕ８７ＭＧ腫瘍細胞のインビトロ増殖試験。
Ｕ８７ＭＧ腫瘍細胞を、５％ＣＯ2下に３７℃で７２時間化合物とインキュベートする。細胞増殖を、Promega社製の試薬CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Cat. No. G3581)で測定する。
【０３４２】
播種は、Ｉ型コラーゲンコーティング透明９６ウェル培養プレート（BD Biosciences Cat No. 356407）中で、２５００細胞／ウェル／１００μｌの培養培地［９０％のＤＭＥＭ４．５ｇ／ｌのグルコース及びＬ−グルタミン（Gibco 41965）、１０％の加熱不活性化ウシ胎児血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Gibco 11360-039）、ペニシリンン−ストレプトマイシン（１００００ＩＵ−１０ｍｇ／ｍｌ、Gibco 15140-023,２００希釈）、及び非必須アミノ酸（Gibco 11140-035,１００倍希釈）］で行う。
【０３４３】
一夜吸着後、１μｌの１００％ＤＭＳＯ中の化学化合物（１％ＤＭＳＯ最終濃度）を加える。５％ＣＯ2下に３７℃で７２時間後、ウェル当り２０μｌのPromega社製の試薬CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Cat. No. G3581)を加える。
混合物は、５％ＣＯ2下に３７℃で１時間３０分間インキュベートし、そして次に４９０ｎｍで吸光度読取を行う（例えばWallac/Perkin-Elmer 社製のVictor readerで）。１００％阻害に対応してＴ＝０（インキュベーションの７２時間前）で読み取りが行われる。
【０３４４】
薬理データは下記表４に与えられる：
【０３４５】
【表１２０】
2015504914.tif 000265
【０３４６】
【表１２１】
2015504914.tif 000266
【０３４７】
【表１２２】
2015504914.tif 000267
【０３４８】
【表１２３】
2015504914.tif 000268
【０３４９】
【表１２４】
2015504914.tif 000269
【０３５０】
【表１２５】
2015504914.tif 000270
【０３５１】
【表１２６】
2015504914.tif 000271
【０３５２】
【表１２７】
2015504914.tif 000272
【０３５３】
【表１２８】
2015504914.tif 000273
【０３５４】
【表１２９】
2015504914.tif 000274
【０３５５】
【表１３０】
2015504914.tif 000275
【０３５６】
このように、発明に記載の化合物はキナーゼｍＴＯＲに対して選択的阻害活性を有するように見える。
【０３５７】
発明に記載の化合物はこのように、薬剤、特にｍＴＯＲを阻害する薬剤の製造に使用され得る。
【０３５８】
本発明の対象はまた、キナーゼｍＴＯＲの阻害を必要とする疾患の処置における、発明に記載の化合物の使用である。
【０３５９】
その別の態様によれば、本発明の対象はなかんずく、下記を処置又は予防するのに有用な薬剤の製造のために上記に規定される化合物の使用である：
−癌、とりわけ：
−白血病、多発性骨髄腫などの悪性血液腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）及び骨髄異形成症候群などのリンパ腫、
−乳癌及び肺癌（非小細胞肺癌、ＮＳＣＬ；小細胞肺癌、ＳＣＬＣ）、扁平上皮癌及び子宮内膜などの固形腫瘍及びその転移、
−神経膠腫、神経胎生期発育不全腫瘍、多形性膠芽腫、混合膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫及び奇形腫などの中枢神経系腫瘍、
−胃癌、食道癌、肝細胞癌（肝臓）、胆管癌、腸及び直腸癌、腸癌及び膵臓癌などの消化管の癌、
−黒色腫（特に転移性黒色腫）などの皮膚癌、甲状腺癌、頭頚部の癌、唾液腺の、前立腺の、精巣の、卵巣の、子宮頚部の、外陰部の、膀胱の、腎臓の癌（腎明細胞癌及び腎好酸性顆粒細胞腫を含む）、扁平上皮癌、骨肉種、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫などの肉腫、及び横紋筋肉腫及び神経芽細胞腫などの小児癌、
−関節リウマチのような炎症性及び免疫疾患、
−糖尿病、
−肥満、
−呼吸器経路の閉塞性疾患、
−線維症(肺、 腎及び肝線維症を含む)、
−ポンペ病(CORIのＩＩ型糖原病)、
−心血管疾患、又は
−神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病を含む）、聴力障害及び加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）を含む眼疾患などの加齢に伴う疾患、
−てんかん、
−寄生虫症。
【０３６０】
このように、その別の態様によれば、発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその酸付加塩を含む薬剤である。
【０３６１】
これらの薬剤は、治療法、とりわけ下記の処置又は予防にそれらの使用を見いだす：
−癌、とりわけ：
−白血病、多発性骨髄腫などの悪性血液腫瘍、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）及び骨髄異形成症候群などのリンパ腫、
−乳癌及び肺癌（非小細胞肺癌、ＮＳＣＬ；小細胞肺癌、ＳＣＬＣ）、扁平上皮癌及び子宮内膜などの固形腫瘍及びその転移、
−神経膠腫、神経胎生期発育不全腫瘍、多形性膠芽腫、混合膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫及び奇形腫などの中枢神経系腫瘍、
−胃癌、食道癌、肝細胞癌（肝臓）、胆管癌、腸及び直腸癌、腸癌及び膵臓癌などの消化管の癌、
−黒色腫（特に転移性黒色腫）などの皮膚癌、甲状腺癌、頭頚部の癌、唾液腺の、前立腺の、精巣の、卵巣の、子宮頚部の、外陰部の、膀胱の、腎臓の癌（腎明細胞癌及び腎好酸性顆粒細胞腫を含む）、扁平上皮癌、骨肉種、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫などの肉腫、及び横紋筋肉腫及び神経芽細胞腫などの小児癌、
−関節リウマチのような炎症性及び免疫疾患、
−糖尿病、
−肥満、
−呼吸器経路の閉塞性疾患、
−線維症(肺、 腎及び肝線維症を含む)、
−ポンペ病(CORIのＩＩ型糖原病)、
−心血管疾患、又は
−神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病を含む）、聴力障害及び加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）を含む眼疾患などの加齢に伴う疾患、
−てんかん、
−寄生虫症。
【０３６２】
その別の態様によれば、本発明は、有効成分として、発明に記載の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明に記載の少なくとも１つの化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効量、及びまた少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。
【０３６３】
前記賦形剤は、所望の医薬剤形及び投与方法に従って、同業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０３６４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分、又はその塩は、標準医薬品賦形剤との混合物として単位投与形態で、上記障害又は疾患の処置又は予防のためにヒト及び動物に投与され得る。
【０３６５】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟又は硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口液剤又は懸濁剤などの経口経路形態、舌下、口腔、気管内、眼内及び鼻腔内投与剤形、吸入剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与剤形、直腸投与剤形及びインプラントを含む。局所適用のために、発明に記載の化合物はクリーム剤、ゲル剤、ポマード又はローション剤で使用してよい。
【０３６６】
例として、錠剤形態での発明に記載の化合物の単位投与形態は下記の成分を含んでよい：
発明に記載の化合物                                    ５０．０ｍｇ
マンニトール                                        ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロース（croscaramellose）ナトリウム     ６．０ｍｇ
コーンスターチ                                      １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０ｍｇ
【０３６７】
その別の態様によれば、本発明はまた、発明に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量の患者への投与を含む、上記に示される病状を処置又は予防する方法に関する。
【国際調査報告】
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2015504914.tif 000293
2015504914.tif 000294