(57)【要約】  ウイルス感染およびそれに関連した疾患、具体的には、オルソポックスウイルスにより引き起こされるウイルス感染および関連疾患の治療または予防のためのテコビリマット（Ｔｅｃｏｖｉｒｉｍａｔ）を調製するための方法が開示される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
（ａ）式：
【化１】
2015524846.tif 000033
の化合物３を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
【化２】
2015524846.tif 000034
の化合物６を形成することと、
（ｂ）化合物６を、酸と反応させて、式：
【化３】
2015524846.tif 000035
の化合物７またはその塩を形成することと、
（ｃ）化合物７を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（化合物８）と反応させることと、
（ｄ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）が、室温を超える温度で窒素雰囲気下において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｂ）の前記酸が、ＨＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物６が、ステップ（ｂ）の前記反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
塩基が、ステップ（ｃ）の前記反応において存在し、前記塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｃ）が、約２０℃未満の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｄ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
（ａ）式：
【化４】
2015524846.tif 000036
の化合物４を、無水マレイン酸（化合物２）と反応させて、式：
【化５】
2015524846.tif 000037
の化合物９を形成することと、
（ｂ）化合物９を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させることと、
（ｃ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）が、ｏ−キシレン中で行われ、反応物が、還流加熱される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｂ）が、少なくとも約７５℃の温度のトルエン中で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
（ａ）無水マレイン酸（化合物２）を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
【化６】
2015524846.tif 000038
の化合物１０を形成することと、
（ｂ）化合物１０を、酸と反応させて、式：
【化７】
2015524846.tif 000039
の化合物１１またはその塩を形成することと、
（ｃ）化合物１１を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルハロゲン化物（化合物８）と反応させて、式：
【化８】
2015524846.tif 000040
の化合物９を形成することと、
（ｄ）化合物９を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させることと、
（ｅ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
【請求項１３】
ステップ（ａ）が、窒素雰囲気下において無水トルエン中で行われ、反応物が、還流加熱される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｂ）の前記酸が、ＨＣｌである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
化合物１０が、ステップ（ｂ）の反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
塩基が、ステップ（ｃ）の前記反応において存在し、前記塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルハロゲン化物が、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｃ）が、約１０〜約２５℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｄ）が、約１１０℃を超える温度で窒素雰囲気下においてトルエン中で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｅ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
（ａ）無水マレイン酸（化合物２）を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
【化９】
2015524846.tif 000041
の化合物１０を形成することと、
（ｂ）化合物１０を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させて、式：
【化１０】
2015524846.tif 000042
を有する化合物６を形成することと、
（ｃ）化合物６を、酸と反応させて、式：
【化１１】
2015524846.tif 000043
の化合物７またはその塩を形成することと、
（ｄ）化合物７を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（化合物８）と反応させることと、
（ｅ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
【請求項２２】
ステップ（ａ）が、窒素雰囲気下の無水トルエン中で行われ、反応物が、還流加熱される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｂ）が、少なくとも約７５℃の温度の窒素雰囲気下において行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｃ）の前記酸が、ＨＣｌである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
化合物６が、ステップ（ｃ）の反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
塩基が、ステップ（ｄ）の反応において存在し、前記塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｄ）が、約２０℃未満の温度で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｅ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
（ａ）式：
【化１２】
2015524846.tif 000044
を有する化合物７を、４−ヨードベンゾイルクロリド（化合物１２）と反応させて、式：
【化１３】
2015524846.tif 000045
を有する化合物１３を形成することと、
（ｂ）化合物１３を、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートと反応させることと、
（ｃ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
【請求項３０】
塩基が、ステップ（ａ）の前記反応において存在し、前記塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ａ）が、約２０℃未満の温度の窒素雰囲気下において行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｂ）が、ジメチルホルムアミド、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート、およびヨウ化第１銅の存在下で行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ｃ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル  ）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
以下の式：
【化１４】
2015524846.tif 000046
を有する化合物６。
【請求項３５】
以下の式：
【化１５】
2015524846.tif 000047
を有する化合物９。
【請求項３６】
以下の式：
【化１６】
2015524846.tif 000048
を有する化合物１０。
【請求項３７】
以下の式：
【化１７】
2015524846.tif 000049
を有する化合物１３。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／６８３，９０５号の利益を主張するものであり、その開示は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【０００２】
ウイルス感染およびそれに関連した疾患、具体的には、オルソポックスウイルスにより引き起こされるウイルス感染および関連疾患の治療または予防のためのテコビリマット（Ｔｅｃｏｖｉｒｉｍａｔ）を調製するための方法が記載される。商標名ＳＴ−２４６（登録商標）のテコビリマットは、Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドの化学名を有する。
【背景技術】
【０００３】
オルソポックス属（オルソポックスウイルス科）は、ポックスウイルス科およびコロポックスウイルス（Ｃｈｏｒｏｐｏｘｉｖｉｒｉｎａｅ）亜科の一構成員である。この属は、ヒト及び動物集団において有意な疾患を引き起こす多数のウイルスからなる。オルソポックス属のウイルスには、ウシ痘、サル痘、ワクシニア、および痘瘡（天然痘）が挙げられ、これらはすべて、ヒトに感染し得る。
【０００４】
天然痘（痘瘡）ウイルスは、特に重要である。生物兵器としての天然痘ウイルスの使用に対する近ごろの懸念により、オルソポックスウイルスを標的とする小分子療法の開発の必要性が強調されている。痘瘡ウイルスは、高伝染性であり、ヒトにおいて重症疾患を引き起こし、結果的に高い死亡率をもたらす（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＪＡＭＡ．  ２８１：２１２７−２１３７）。さらに、生物兵器として痘瘡ウイルスが使用された前例がある。フレンチ・インディアン戦争（１７５４〜１７６５）中、英国兵士は、天然痘患者が使用した毛布をアメリカインディアンに配布して天然痘を流行させた（Ｓｔｅｒｎ，Ｅ．Ｗ．ａｎｄ  Ｓｔｅｒｎ，Ａ．Ｅ．１９４５．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｍａｌｌｐｏｘ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｓｔｉｎｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｎｄｉａｎ．Ｂｏｓｔｏｎ）。その結果として大流行が生じて、幾つかのインディアン部族では５０％が死亡した（Ｓｔｅｒｎ，Ｅ．Ｗ．ａｎｄ  Ｓｔｅｒｎ，Ａ．Ｅ．）。より最近では、ソビエト政府が、極めて有毒な兵器として使用される形態のエアロゾル化された懸濁液中の痘瘡を生産する計画に着手した（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、上記）。さらなる関心事は、予防接種した動物において疾病を引き起こす可能性がある組換え型のポックスウイルスが発現しているという観察報告である（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７５：１２０５−１２１０）。
【０００５】
天然痘ワクチンプログラムは、１９７２年に終了した。そのため、多くの人には、もはや、天然痘感染に対する免疫がない。予防接種を受けた人でさえ、特にウイルスの極めて有毒なまたは組換株からは、もはや完全には防御されないかもしれない（Ｄｏｗｎｉｅ  ａｎｄ  ＭｃＣａｒｔｈｙ．（１９５８）Ｊ  Ｈｙｇ．５６：４７９−４８７；Ｊａｃｋｓｏｎ、上記）。したがって、痘瘡ウイルスが故意または偶然にのいずれかでヒト集団に再び持ち込まれたら、死亡率は高くなるであろう。
【０００６】
痘瘡ウイルスは、エアロゾル化された液滴により呼吸粘膜に自然伝染し、そこでのリンパ組織における複製により１〜３日続く無症状感染が生じる。ウイルスは、そのリンパにより皮膚に広がり、そこでの真皮小血管における複製、結果として起こる感染および隣接表皮細胞の溶解により皮膚障害が生じる（Ｍｏｓｓ，Ｂ．（１９９０）Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，２０７９−２１１１．  Ｉｎ  Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ（ｅｄｓ．），Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。２つの疾患形態が、痘瘡ウイルス感染に関係する：最も一般的な疾患形態であり３０％の死亡率をもたらす大痘瘡、およびあまり流行せず、めったに致死とならない（１％未満）小痘瘡である。死亡は、播種性血管内凝固、低血圧および心血管虚脱の結果であり、これらは、希少な出血性タイプの天然痘では凝固障害により悪化し得る（Ｍｏｓｓ、上記）。
【０００７】
最近のサル痘ウイルスの大流行により、オルソポックス属のウイルスを標的とする小分子療法の開発の必要が強調されている。米国におけるサル痘の出現は、新生感染の代表である。サル痘と天然痘は、ヒトでは似たような疾患を引き起こすが、サル痘の死亡率のほうが低い（１％）。
【０００８】
予防接種は、オルソポックスウイルス疾患、特に天然痘疾患を予防する現行手段である。天然痘ワクチンは、局所的に複製するワクシニアウイルスの弱毒株を使用して開発されたものであり、予防接種を受けた個体の９５％より多くに痘瘡ウイルスに対する防御免疫をもたらす（Ｍｏｄｌｉｎ（２００１）ＭＭＷＲ（Ｍｏｒｂ  Ｍｏｒｔ  Ｗｋｌｙ  Ｒｅｐ）５０：１−２５）。予防接種に伴う有害事象の出現は頻繁に発生しており（１：５０００）、全身性痘疱および予防接種部位からの痘疹の偶発的移行が挙げられる。脳炎などのさらに深刻な合併症は、１：３００，０００の率で発生しており、これは、多くの場合、致命的である（Ｍｏｄｌｉｎ、上記）。有害事象の危険性は、免疫無防備状態の個体ではより一層顕著である（Ｅｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１０：３５７−３６５）。よって、予防接種は、ＡＩＤＳまたはアレルギー性皮膚病に罹患している人々には禁忌である（Ｅｎｇｌｅｒら）。防御免疫は、長年にわたって持続するが、天然痘予防接種に対する抗体反応は、接種後１０から１５年で有意に減少する（Ｄｏｗｎｉｅ、上記）。加えて、予防接種は、組換え型オルソポックスウイルスに対する防御にならないことがある。最近の研究により、ＩＬ−４を発現している組換え型マウス痘ウイルスにより、予防接種を受けたマウスが死亡することが示された（Ｊａｃｋｓｏｎ、上記）。予防接種に伴う副作用、免疫無防備状態の個体の忌避、および組換えウイルス株から防御不能のため、天然痘ウイルス感染を治療するためのより良い予防法及び／又は新規治療法が必要とされている。
【０００９】
ワクシニアウイルス免疫グロブリン（ＶＩＧ）は、予防接種後の合併症の治療に使用されてきた。ＶＩＧは、ワクシニアウイルスワクチンを受けた個体から得た血漿の免疫グロブリン画分の等張滅菌溶液である。これは、種痘性湿疹および幾つかの進行性痘疹の形態を治療するために使用される。この製品は、利用できる量に制限があり、入手が困難なため、全身性天然痘大発生の際、使用は指示されていない（Ｍｏｄｌｉｎ、上記）。
【００１０】
シドホビル（Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）（［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン］［ＨＢＭＰＣ］）は、ＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶ網膜炎の治療用に承認されたヌクレオシド類似体である。シドホビルは、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、ポリオーマウイルス、乳頭腫ウイルスおよびオルソポックスウイルスを含むいくつかのＤＮＡ含有ウイルスに対してインビトロで活性を有することが示された（Ｂｒｏｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２７８：２７７−８３、Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．８：２６１−２７２、ｄｅ  Ｏｌｉｖｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．３１：１６５−１７２、Ｓｎｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．３３：５９７−６０２）。シドホビルは、忠実な痘瘡ウイルス複製を阻害することも判明した（Ｓｍｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６：１３２９−１３３５）。
【００１１】
しかしながら、シドホビルの投与は、いくつかの問題点を伴う。シドホビルは、生体利用可能が不良であり、静脈内投与しなければならない（Ｌａｅｚａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２６：２５７−２６３）。さらに、シドホビルは、静脈内投与すると用量規定腎毒性を生じる（Ｌａｌｅｚａｒｉら）。加えて、多数のウイルスについてのシドホビル耐性が、注目されてきた。シドホビル耐性ウシ痘、サル痘、ワクシニアおよびラクダ痘ウイルス変異体が、研究所において薬物存在下で反復継代により単離された（Ｓｍｅｅ、上記）。シドホビル耐性は、オルソポックスウイルスの複製を処置するためのこの化合物の使用についての有意な制限を意味する。よって、生体利用可能の不良、静脈内投与の必要および耐性ウイルスの普及が、オルソポックスウイルス感染を治療するためのさらなる療法および代替療法を開発する必要性を強調している。
【００１２】
シドホビルなどのウイルスポリメラーゼ阻害剤に加えて、オルソポックスウイルスの複製を阻害するいくつかの他の化合物が報告されている（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ．（２００１）Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１４：３８２−３９７）。歴史的には、メチサゾン（基本型チオセミカルバゾン）が、天然痘感染の予防的治療に使用されてきた（Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９６９）Ａｍ．Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．９０：１３０−１４５）。しかしながら、この化合物クラスは、重症悪心および嘔吐などの一般に許容されない副作用のため、天然痘の撲滅以来、あまり注目を集めていない。作用機構の研究は、メチサゾンがＬ遺伝子の翻訳に干渉することを示唆している（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ（２００１）、上記）。シドホビルと同様に、メチサゾンは、比較的非特異的な抗ウイルス性化合物であり、アデノウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、アルボウイルスおよびミクソウイルス（同文献）を含むいくつかの他のウイルスを阻害し得る。
【００１３】
ポックスウイルスの治療に潜在的に有用な化合物のもう１つのクラスの代表は、Ｓ−アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（ＳＡＨ）の阻害剤である。この酵素は、Ｓ−アデノシルホモシステインのアデノシンおよびホモシステインへの変換（ウイルスｍＲＮＡのメチル化および成熟に必要な段階）に関与する。この酵素の阻害剤は、インビトロおよびインビボでのワクシニアウイルスの阻害に効力を示した（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．１７：６２５−６３４．）。構造的には、今日までに報告されているすべての活性阻害剤が、ヌクレオシドアデノシンの類似体である。多くが、炭素環式誘導体であり、例は、ネプラシンＡ（Ｎｅｐｌａｃｉｎ  Ａ）及び３−デアザネプラシンＡ（３−Ｄｅａｚａｎｅｐｌａｃｉｎ  Ａ）である。これらの化合物は、動物モデルにおいて多少の効力を示したが、多くのヌクレオシド類似体同様、全身毒性および／または薬物動力学的特性の低下に悩まされている（Ｃｏｕｌｏｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｅｕｒ．Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２０：１９７−２０２、Ｏｂａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３８４７−３８５２）。これらの化合物を経口投与できる見込みはなく、天然痘感染に対して予防的に作用し得るか否かは、今のところは不明である。ＳＡＨヒドラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ならびに経口生体利用可能であり、望ましい薬物動態（ＰＫ）および吸収、分布、代謝、排泄（ＡＤＭＥ）特性を有する、他の化学的に扱いやすい痘瘡ウイルスゲノム標的の特定は、報告されているヌクレオシド類似体に対する有意な改善となろう。要約すれば、天然痘ウイルスの複製を阻害する現在利用可能な化合物は、一般に非特異的であり、使用を制限する毒性および／または疑わしい効能に悩まされている。
【００１４】
米国特許第６，４３３，０１６号（２００２年８月１３日）および米国特許出願公開第２００２／０１９３４４３  Ａ１（２００２年１２月１９日発行）には、一連のイミドジスルファミド誘導体が、オルソポックスウイルス感染に有用であると記載されている。
【００１５】
オルソポックス感染によって引き起こされる感染症及び疾患のための新規治療法および予防法が、明らかに必要とされている。
【００１６】
共同所有のＰＣＴ出願第ＷＯ２００４／１１２７１８号（２００４年１２月２９日公開）は、ウイルス感染およびそれに関連する疾患、具体的には、オルソポックスウイルスによって引き起こされるそれらのウイルス感染および関連疾患を治療または予防するための、二環式、三環式、および四環式アシルヒドラジド誘導体および類似体ならびにそれらを含有する医薬組成物の使用を開示している。共同所有の米国特許出願第２００８／０００４４５２号（２００８年１月３日公開）は、ＳＴ−２４６を生成するためのプロセスをさらに開示している。しかしながら、現在のプロセスは、ジアステレオ選択性（エンド対エキソ）、いくつかのステップにおける低収率、遺伝毒性化合物および非常に吸湿性の無水物の使用、ならびにいくつかの原材料を保護することの困難性に直面している。よって、ＳＴ−２４６を生成するためのより効果的なプロセスを急速に開発する必要性がある。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、スキーム１に概説されるＳＴ−２４６を作製するためのプロセスを提供する。
【化１】
2015524846.tif 000002
【００１８】
本発明は、スキーム２に概説されるＳＴ−２４６を作製するためのプロセスも提供する。
【化２】
2015524846.tif 000003
【００１９】
本発明は、スキーム３に概説されるＳＴ−２４６を作製するためのプロセスをさらに提供する。
【化３】
2015524846.tif 000004
【００２０】
本発明は、スキーム４に概説されるＳＴ−２４６を作製するためのプロセスをさらに提供する。
【化４】
2015524846.tif 000005
【００２１】
本発明は、スキーム５に概説されるＳＴ−２４６を作製するためのプロセスをさらに提供する。
【化５】
2015524846.tif 000006
【００２２】
本発明は、ＳＴ−２４６の合成に有用な以下の化合物：
（ａ）以下の式：
【化６】
2015524846.tif 000007
を有する化合物６、
（ｂ）以下の式：
【化７】
2015524846.tif 000008
を有する化合物９、
（ｃ）以下の式：
【化８】
2015524846.tif 000009
を有する化合物１０、および
（ｄ）以下の式：
【化９】
2015524846.tif 000010
を有する化合物１３も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
ＳＴ−２４６を生成するためのプロセスが本明細書に記載される。ＳＴ−２４６の化学名は、Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドであり、以下の式を有する。
【化１０】
2015524846.tif 000011
【００２４】
したがって、ＳＴ−２４６が合成経路Ｉと呼ばれるプロセスによって調製することができることが発見され、このプロセスは、
（ａ）式：
【化１１】
2015524846.tif 000012
の化合物３を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
【化１２】
2015524846.tif 000013
の化合物６を形成することと、
（ｂ）化合物６を、酸と反応させて、式：
【化１３】
2015524846.tif 000014
の化合物７またはその塩を形成することと、
（ｃ）化合物７を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（化合物
８）と反応させることと、
（ｄ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することとを含む。
【００２５】
合成経路Ｉに関して、ステップ（ｂ）の酸は、好ましくはＨＣｌである。また好ましくは、化合物６は、ステップ（ｂ）の反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解される。さらに好ましくは、塩基は、ステップ（ｃ）の反応において存在し、この塩基は、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される。ステップ（ｃ）は、好ましくは、約２０℃未満の温度で行われる。
【００２６】
ＳＴ−２４６が合成経路ＩＩと呼ばれるプロセスによって調製することができることが発見され、このプロセスは、
（ａ）式：
【化１４】
2015524846.tif 000015
の化合物４を、無水マレイン酸（化合物２）と反応させて、式：
【化１５】
2015524846.tif 000016
の化合物９を形成することと、
（ｂ）化合物９を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させることと、
（ｃ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することとを含む。
【００２７】
合成経路ＩＩに関して、ステップ（ａ）は、好ましくは、ｏ−キシレン中で行われ、反応物は、還流加熱される。また好ましくは、ステップ（ｂ）は、少なくとも約７５℃の温度のトルエン中で行われる。
【００２８】
ＳＴ−２４６が合成経路ＩＩＩと呼ばれるプロセスによって調製することができることがさらに発見され、このプロセスは、
（ａ）無水マレイン酸（化合物２）を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
【化１６】
2015524846.tif 000017
の化合物１０を形成することと、
（ｂ）化合物１０を、酸と反応させて、式：
【化１７】
2015524846.tif 000018
の化合物１１またはその塩を形成することと、
（ｃ）化合物１１を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルハロゲン化物（化合物８）と反応させて、式：
【化１８】
2015524846.tif 000019
の化合物９を形成することと、
（ｄ）化合物９を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させることと、
（ｅ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することとを含む。
【００２９】
合成経路ＩＩＩに関して、ステップ（ａ）は、好ましくは、窒素雰囲気下の無水トルエン中で行われ、反応物は、還流加熱される。また好ましくは、ステップ（ｂ）の酸は、ＨＣｌである。化合物１０が、ステップ（ｂ）の反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解されることも好ましい。さらに、塩基は、好ましくは、ステップ（ｃ）の反応において存在し、この塩基は、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される。また好ましくは、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルハロゲン化物は、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドである。ステップ（ｃ）は、好ましくは、約１０〜約２５℃の温度で行われ、ステップ（ｄ）は、約１１０℃を超える温度で窒素雰囲気下においてトルエン中で行われる。
【００３０】
ＳＴ−２４６が、合成経路ＩＶと呼ばれるプロセスによって調製することができることがさらに発見され、このプロセスは、
（ａ）無水マレイン酸（化合物２）を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
【化１９】
2015524846.tif 000020
の化合物１０を形成することと、
（ｂ）化合物１０を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させて、式：
【化２０】
2015524846.tif 000021
を有する化合物６を形成することと、
（ｃ）化合物６を、酸と反応させて、式：
【化２１】
2015524846.tif 000022
の化合物７またはその塩を形成することと、
（ｄ）化合物７を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（化合物８）と反応させることと、
（ｅ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することとを含む。
【００３１】
合成経路ＩＶに関して、ステップ（ａ）は、好ましくは、窒素雰囲気下の無水トルエン中で行われ、反応物は、還流加熱される。また好ましくは、ステップ（ｂ）は、少なくとも約７５℃の温度の窒素雰囲気下において行われる。ステップ（ｃ）の酸は、好ましくは、ＨＣｌである。化合物６は、ステップ（ｃ）の反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解されることも好ましい。また好ましくは、塩基は、ステップ（ｄ）の反応において存在し、この塩基は、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される。ステップ（ｄ）は、約２０℃未満の好ましい温度で行われる。
【００３２】
ＳＴ−２４６が合成経路Ｖと呼ばれるプロセスによって調製することができることがさらに発見され、このプロセスは、
（ａ）式：
【化２２】
2015524846.tif 000023
を有する化合物７を、４−ヨードベンゾイルクロリド（化合物１２）と反応させて、式：
【化２３】
2015524846.tif 000024
を有する化合物１３を形成することと、
（ｂ）化合物１３を、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートと反応させることと、
（ｃ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することとを含む。
【００３３】
合成経路Ｖに関して、塩基は、好ましくは、ステップ（ａ）の反応において存在し、この塩基は、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される。また好ましくは、ステップ（ａ）は、約２０℃未満の温度の窒素雰囲気下において行われ、ステップ（ｂ）は、ジメチルホルムアミド、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート、およびヨウ化第１銅の存在下で行われる。
【００３４】
任意に、合成経路Ｉ〜Ｖのステップの各々において回収されたＳＴ−２４６は、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される。
【実施例】
【００３５】
実施例１：合成経路Ｉ
【化２４】
2015524846.tif 000025
ステップＡ．化合物６の合成（Ｐ＝Ｂｏｃ）
【００３６】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ、ＥＭＤ、ＡＸ０４４１−３）中の化合物３（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、国際公開第ＷＯ０４１１２７１８号に従って合成）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート５（３．６５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）を添加した。窒素雰囲気下で４時間、反応混合物を還流加熱した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、５％未満の化合物３が残存したことを示した。減圧下で反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化し、固体を濾過し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として化合物６を得た（３．１ｇ、３９％収率）。濾液を濃縮し、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてさらに３．６４ｇ（４６％収率）の化合物６を得た。合計収量：６．７４ｇ（８４％収率）。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ  ６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０６〜１．１６（ｍ，２Ｈ），０．１８〜０．３６（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：３２７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップＢ．化合物７の合成（ＨＣｌ塩）
【００３７】
化合物６（３．６ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＡｃ（６５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．６％）に溶解した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０．４ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加して、上述の溶液に添加し、２０℃未満の温度に保った。室温で一晩（１８時間）、窒素雰囲気下で、反応混合物を攪拌した。結果として得られた固体を濾過し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として化合物７のＨＣｌ塩を得た（１．９ｇ、６７％収率）。濾液をその容積の１／３に濃縮し、３０分間、１０〜１５℃で攪拌した。固体を濾過し、最小容積のｉ−ＰｒＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、さらに０．６ｇ（２１％収率）の化合物７を得た。合計収量：２．５ｇ（８８％収率）。ＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ  ６．７２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），５．６８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），１．０７〜１．１７（ｍ，２Ｈ），０．１８〜０．２９（ｍ，１Ｈ），−０．０１〜０．０７（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＣ．ＳＴ−２４６の合成
【００３８】
乾燥ジクロロメタン（１９ｍＬ）中の化合物７（０．９６ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、２０℃未満の温度に保った。１５〜２０℃で５分間、結果として得られた溶液を攪拌し、それに、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド８（０．６３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％）を滴加し、室温で一晩（１８時間）、反応混合物を攪拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ分析は、ＳＴ−２４６の正分子量およびＲｆ値を示したが、反応は完了しなかった。さらに０．３ｍＬ（２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド８を１５〜２０℃の反応混合物に添加した。次いで、室温で一晩（１９時間）、反応物を攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、約５％の出発材料７がまだ残存していることを示した。反応が停止し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。有機相を、水（３０ｍＬ）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、灰白色の固体としてＳＴ−２４６（０．３４ｇ、２３％収率）を得た。分析データ（共注入による１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ）は、国際公開第ＷＯ０４１１２７１８号に従って合成されたＳＴ−２４６の分析データと一致し、一貫性があった。
実施例２：合成経路ＩＩ
【化２５】
2015524846.tif 000026
ステップＡ．化合物９の合成
【００３９】
ディーン・スターク・トラップ装置を用いて、ｏ−キシレン（１００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  無水、９７％）中の化合物４（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と無水マレイン酸２（０．９６ｇ、９．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  粉末、９５％）の混合物を一晩還流加熱した。１８時間後、２１５ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物９（８６％）、非環化生成物（２．６％）、および二量体副産物（１１．６％）を示した。
【化２６】
2015524846.tif 000027
【００４０】
反応混合物を４５℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、濾過により不溶性固体（大半は非環化生成物）を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として、化合物９（１．５ｇ、５４％収率）を得た。ＣＤＣｌ３中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル：２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＢ．ＳＴ−２４６の合成（経路ＩＩ）
【００４１】
トルエン（５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  無水）中の化合物９（０．９７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とシクロヘプタトリエン１（０．５１ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、使用前に蒸留、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｔｅｃｈ  ９０％）の混合物を、窒素雰囲気下で９５℃に加熱した。９５℃で１．５時間後、２５４ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、２９％が所望の生成物（エンド：エキソ＝９４：６）に変換されたことを示した。結果として得られた溶液を同一の温度で一晩加熱し続けた。９５℃で１８時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は、比率９４：６のエンド：エキソで７５％の変換を示した。反応温度を１１０℃に上昇させ、反応物を監視した。１１０℃で７時間加熱した後、２５４ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、９６．４％が所望の生成物（エンド：エキソ＝９４：６）に変換されたことを示した。減圧下での蒸発により揮発物を除去し、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、白色固体として、ＳＴ−２４６（０．２９ｇ、２２．６％収率、ＨＰＬＣ面積９９．７％純度、および１００％エンド異性体）を得た。分析データ（共注入による１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ、およびＨＰＬＣ）は、国際公開第ＷＯ０４１１２７１８号に従って合成されたＳＴ−２４６の分析データと一致し、一貫性があった。さらに０．５ｇのＳＴ−２４６（３８．９％収率、エンド：エキソ＝９７：３）をカラムクロマトグラフィーにより回収した。合計収量：０．８４ｇ（６５．４％収率）。ＣＤＣｌ３中でのＳＴ−２４６エキソ異性体の１Ｈ  ＮＭＲ：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），５．９６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，２Ｈ），０．２４（ｑ，１Ｈ），０．１３（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３：合成経路ＩＩＩ
【化２７】
2015524846.tif 000028
ステップＡ．化合物１０の合成
【００４２】
ディーン・スターク・トラップ装置を用いて、無水トルエン（１５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  無水）中の無水マレイン酸２（１５．２ｇ、１５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  粉末９５％）とｔｅｒｔ−ブチルカルバザート５（２０．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）の混合物を窒素雰囲気下で還流加熱した。２時間還流した後、出発材料２は残存せず、２５４ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物１０（ＨＰＬＣ面積の２０％）、イミン副産物（１８％）、および二置換された副産物（５６％）を示した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として化合物１０（５．９８ｇ、１８％収率、ＨＰＬＣ面積＞９９．５％純度）を得た。ＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；質量スペクトル：２３５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【化２８】
2015524846.tif 000029
ステップＢ．化合物１１の合成（ＨＣｌ塩）
【００４３】
化合物１０（３．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＡｃ（５７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．６％）に溶解した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を上述の溶液に滴加し、２０℃未満の温度に保った。窒素雰囲気下で一晩（２４時間）、室温で溶液を攪拌した。結果として得られた固体を濾過し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１時間、４５℃で乾燥させ、白色固体として、化合物１１のＨＣｌ塩（２．３９ｇ、８９％収率）を得た。ＣＤ３ＯＤ中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ  ６．９８（ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル：１１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＣ．化合物９の合成（経路ＩＩＩ）
【００４４】
乾燥ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の化合物１１（１．１９ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２．９３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  再蒸留グレード）を添加し、２０℃未満の温度に保った。結果として得られた溶液を１５〜２０℃で５分間攪拌し、これに、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド８（１．３１ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％）を滴加した。反応物を室温で５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、正ＭＷを示したが、反応は完了しなかった。さらに０．４８ｍＬ（０．４当量）の４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド８を１５〜２０℃の反応混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩（２１時間）攪拌した。反応が停止し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。有機相を、水（５０ｍＬ）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中３０〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、淡ピンク色の固体として、化合物９（０．８ｇ、３５％収率）を得た。分析データ（１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、合成経路ＩＩで得た化合物９の分析データと一致した。
ステップＤ．ＳＴ−２４６の合成（経路ＩＩＩ）
【００４５】
トルエン（１０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  無水）中の化合物９（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）とシクロヘプタトリエン１（０．３３ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、使用前に蒸留、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｔｅｃｈ  ９０％）の混合物を、窒素雰囲気下で１１０〜１１５℃に加熱した。６時間後、２５４ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、９５％が所望の生成物（エンド：エキソ＝９４：６）に変換されたことを示した。結果として得られた溶液を同一の温度で一晩（２２時間）加熱した。２５４ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料９の残存、および所望の生成物（エンド：エキソ＝９３：７）を示さなかった。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中２５〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてＳＴ−２４６（０．３９ｇ、比率がエンド：エキソ＝９９：１のＨＰＬＣ面積＞９９．５％純度）を得た。分析データ（共注入による１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ、およびＨＰＬＣ）を国際公開第ＷＯ０４１１２７１８号に従って合成されたＳＴ−２４６の分析データと比較し、一貫性があることが分かった。さらに０．１８ｇのＳＴ−２４６（ＨＰＬＣ面積＞９９．５％純度、エンド：エキソ＝９１：９）をカラムクロマトグラフィーにより回収した。合計収量：０．５７ｇ（８６％収率）。
実施例４；合成経路ＩＶ：
【化２９】
2015524846.tif 000030
ステップＡ．化合物１０の合成
【００４６】
ディーン・スターク・トラップ装置を用いて、無水トルエン（５１ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の無水マレイン酸２（３．４ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ粉末、９５％）とｔｅｒｔ−ブチルカルバザート５（４．６ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）の混合物を窒素雰囲気下で還流加熱した。２．５時間の還流後、出発材料２は残存せず、２５４ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物１０（１９％のＨＰＬＣ面積）、イミン副産物（１８％）、および別の副産物（５６％）を示した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として、化合物１０（１．０ｇ、１３．６％収率、ＨＰＬＣ面積＞９９％純度）を得た。分析データ（１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、合成経路ＩＩＩで得られた化合物１０の分析データと一致した。
【化３０】
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ステップＢ．化合物６の合成
【００４７】
トルエン（８８ｍＬ、２０容積、Ａｌｄｒｉｃｈ無水）中の化合物１０（４．４ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）とシクロヘプタトリエン１（３．２２ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ、使用前に蒸留、Ａｌｄｒｉｃｈ  ｔｅｃｈ  ９０％）の混合物を、窒素雰囲気下で９５℃に加熱した。９５℃で１５時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は、８３％が所望の生成物に変換されたことを示した。反応混合物を一晩１０５℃に加熱した。９５〜１０５℃で合計４０時間後、２５４ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、約９９％が所望の生成物（エンド：エキソ＝９３：７）に変換されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中２５〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体として化合物６（２．０６ｇ、３２．６％収率、ＨＰＬＣ面積９９．９％純度、および１００％エンド異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、合成経路Ｉで得た化合物６の分析データと一致した。さらに４．０ｇの６（６３．４％収率、比率がエンド：エキソ＝９１：９のＨＰＬＣ面積９３％純度）をカラムクロマトグラフィーにより回収した。合計収量：６．０６ｇ（９６％収率）。
ステップＣ．化合物７の合成（ＨＣｌ塩）
【００４８】
化合物６（２．０５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＡｃ（２６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．６％）に溶解した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５．９ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を上述の溶液に滴加し、２０℃未満の温度に保った。窒素雰囲気下で一晩（１８時間）、室温で溶液を攪拌した。結果として得られた固体を濾過し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として、化合物７のＨＣｌ塩（１．５７ｇ、９７％収率）を得た。分析データ（１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、合成経路Ｉの化合物７の分析データと一致した。
ステップＤ．ＳＴ−２４６の合成（経路ＩＶ）
【００４９】
ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の化合物７（０．８４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃未満の温度に保ち、結果として得られた溶液を５〜１０分間攪拌した。４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド８（０．５７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％）を上述の溶液に添加し、２０℃未満の温度に保った。反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらに０．２ｍＬ（０．４当量）の４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド８を反応物に添加し、２０℃未満の温度に保った。反応物を室温で一晩（２４時間）攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（２０ｍＬ）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中３０〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体としてＳＴ−２４６（０．２５ｇ、１９％収率、ＨＰＬＣ面積＞９９．５％純度）を得た。分析データ（１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、国際公開第ＷＯ０４１１２７１８号に従って合成されたＳＴ−２４６の分析データと一致した。
実施例５：合成経路Ｖ：
【化３１】
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ステップＡ．化合物１３の合成
【００５０】
ジクロロメタン（８０ｍＬ，）中の化合物７（１．６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、合成経路Ｉに従って合成）の混合物に、トリエチルアミン（２．０４ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃未満の温度に保ち、結果として得られた溶液を５〜１０分間攪拌した。４−ヨードベンゾイルクロリド１２（１．９５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．１当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下で、上述の溶液に滴添加し、２０℃未満の温度に保った。反応混合物を室温で一晩攪拌した。１７時間および１９時間後、さらに０．３５ｇ（０．２当量）の酸塩化物１２を反応物に添加し、２０℃未満の温度に保った。２４時間後、さらに０．１８ｇ（０．１当量、合計１．６当量使用）の酸塩化物１２を添加し、反応物を室温で一晩（合計４３時間）攪拌し続けた。２１５ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、４３％の所望の生成物（１３）および約５％の化合物７を示した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中２５〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体として、化合物１３（１．６３ｇ、５７％収率、ＨＰＬＣ面積９３％純度）を得た。ＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ  １１．１９および１０．９３（積分比が１．７３：１の２つの一重線、合計１Ｈ、２つの回転異性体の同一のプロトン），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，２Ｈ），０．２７（ｑ，１Ｈ），０．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＢ．ＳＴ−２４６の合成（経路Ｖ）
【００５１】
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）を、化合物１３（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．４４ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびヨウ化第１銅（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を約９０℃で４時間攪拌した。２５４ｎｍでのＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料１３の残存を示さず、４８％のＨＰＬＣ面積がＳＴ−２４６であることを示した。反応混合物を４５℃に冷却し、減圧下でＤＭＦを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過により不溶性固体を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン中２５〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として、ＳＴ−２４６（５５ｍｇ、３２％収率、２５４ｎｍでのＨＰＬＣにより９５％純度）を得た。分析データ（１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ）は、国際公開第ＷＯ０４１１２７１８号に従って合成されたＳＴ−２４６の分析データと一致した。
【国際調査報告】
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