(57)【要約】式（Ｉ）の化合物および医薬として許容されるその塩が開示される。変数Ｒ１〜Ｒ１３、ｍ、ｎ、ｏ、およびｐが本明細書中に開示される。化合物は、ゴーシェ病を治療し、ＧＢＡ遺伝子突然変異を有する患者でのゴーシェ病の症状の発症を阻害し、パーキンソン病を治療するのに有用である。式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む治療方法も開示される。2015512913.tif 000073    式（Ｉ）
2015512913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2015512913.tif 000065
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
式中、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｏは０または１であり、
ｐは０、１、または２であり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１２、Ｒ１２’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される１個の置換基であり、
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基であり、
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
但し、
ｎ、ｏ、およびｐが全て０である場合には、Ｒ６は非水素パラ置換基であり、または
Ｒ１がハロゲンであり、ｎおよびｏが０であり、ｐが１である場合には、Ｒ１２およびＲ１２’は共に水素であり、Ｒ７はハロゲンではなく、
前記化合物は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；
２−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；または
２−［２−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド
ではない
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
【化２】
2015512913.tif 000066
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
【化３】
2015512913.tif 000067
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
【化４】
2015512913.tif 000068
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
【化５】
2015512913.tif 000069
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
ｍが１であり、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはメチルであり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ６がハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３がそれぞれ、０個の置換基であり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ９およびＲ９’が共に水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物または塩であって、ｎ、ｏ、およびｐが全て０であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項８】
請求項１または３から５のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
ｍが１であり、ｎが１であり、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはメチルであり、
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ５およびＲ５’が独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１３がそれぞれ、０個の置換基であり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ９およびＲ９’が共に水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物または塩であって、ｐが０であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１０】
請求項１または４または５のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
ｍが１であり、ｎが１であり、ｏが１であり、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して水素、ハロゲン、またはメチルであり、
Ｒ５およびＲ５’が独立して水素またはメチルであり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が０または１個のハロゲン置換基であり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ９が水素またはメチルであり、
Ｒ９’が水素であり、
Ｒ１０およびＲ１３がそれぞれ０個の置換基であり、
Ｒ１１が水素またはメチルである
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物または塩であって、
ｐが０であり、
Ｒ３およびＲ４が共に水素であり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ５’が水素であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり、
Ｒ１０およびＲ１３がそれぞれ０個の置換基であり、
Ｒ１１が水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物または塩であって、
ｐが０であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して水素またはハロゲンであり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ５’が水素であり、
Ｒ６が水素またはハロゲンであり、
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３がそれぞれ０個の置換基であり、
Ｒ１１がメチルである
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１３】
請求項５に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１がハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３およびＲ４が独立して水素またはメチルであり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ５’が水素であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３がそれぞれ０個の置換基であり、
Ｒ８が水素であり、
Ｒ９が水素またはメチルであり、
Ｒ９’が水素であり、
Ｒ１１が水素またはメチルであり、
Ｒ１２およびＲ１２’が共に水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１１が全て水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ４が共に水素であり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ９が水素またはメチルであり、
Ｒ１１がメチルである
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１６】
請求項２に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり、
Ｒ７が２，６−ジメチルであり、
Ｒ９’が水素であり、
Ｒ１０およびＲ１３が０個の置換基である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１７】
請求項３に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ５’およびＲ９’が共に水素であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり、
Ｒ７が２，６−ジメチルであり、
Ｒ１０およびＲ１３が０個の置換基である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１８】
請求項４に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ５’およびＲ９’が共に水素であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり、
Ｒ７が２，６−ジメチルであり、
Ｒ１０およびＲ１３が０個の置換基である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１９】
請求項５に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ５’、Ｒ９’、およびＲ１２’が全て水素であり、
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり、
Ｒ７が２，６−ジメチルであり、
Ｒ１０およびＲ１３が０個の置換基である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（ｐ−トリル）ベンズアミド；
２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド；
２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ベンズアミド２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（Ｓ）−１−（４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（Ｒ）−１−（４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２（（（Ｓ）−１−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチル（フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（Ｒ）−１−（４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（４−ブロモベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−クロロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−メチルベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−メチルベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−１−（４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；または
Ｎ−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロベンズアミド
であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物を、医薬として許容される担体と一緒に含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医薬組成物であって、経口剤形の形態であることを特徴とする組成物。
【請求項２３】
患者のリソソーム蓄積症を治療もしくは予防する、またはＧＢＡ遺伝子突然変異を有する患者のリソソーム蓄積症の症状を予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の有効量を前記患者に与えるステップを含み、式（Ｉ）が、
【化６】
2015512913.tif 000070
式（Ｉ）
であり、式中、
３個のフェニル環Ａ、Ｂ、およびＣのいずれかまたは全てをピリジル環で置き換えてもよく、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、ｏは０または１であり、ｐは０、１、または２であり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１２、Ｒ１２’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される１個の置換基であり、
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基であり、
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記リソソーム蓄積症が、ゴーシェ病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症であることを特徴とする方法。
【請求項２５】
ＧＢＡ遺伝子突然変異を有する患者の白血球中のβグルコセレブロシダーゼの量を増加させる方法であって、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量を前記患者に与えるステップを含み、式（Ｉ）が、
【化７】
2015512913.tif 000071
式（Ｉ）
であり、
式中、
３個のフェニル環Ａ、Ｂ、およびＣのいずれかまたは全てをピリジル環で置き換えてもよく、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、ｏは０または１であり、ｐは０、１、または２であり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１２、Ｒ１２’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される１個の置換基であり、
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基であり、
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項２６】
哺乳類細胞におけるリソソームグルコセレブロシダーゼ酵素の活性を増大させる方法であって、前記細胞を、前記細胞内で前記リソソームグルコセレブロシダーゼ酵素の活性を増大させるのに十分な量の式（Ｉ）の化合物または塩と接触させるステップを含み、式（Ｉ）が、
【化８】
2015512913.tif 000072
式（Ｉ）
であり、
式中、
３個のフェニル環Ａ、Ｂ、およびＣのいずれかまたは全てをピリジル環で置き換えてもよく、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、ｏは０または１であり、ｐは０、１、または２であり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１２、Ｒ１２’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される１個の置換基であり、
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基であり、
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される
であることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記哺乳類細胞がヒト細胞であり、前記リソソームグルコセレブロシダーゼ酵素が突然変異グルコシルセラミダーゼ酵素であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコセレブロシダーゼ活性剤として有用なサリチル酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１２年３月２８日出願の米国仮出願第６１／６１６，７５８号の優先権を主張するものである。
【０００３】
（政府援助の記載）
本発明は、部分的には国立衛生研究所（the National Institute of Health）からの政府援助により行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００４】
ゴーシェ病は、生まれた乳児４０，０００人中１人が冒される希少疾患であり、東欧出身のアシュケナージ系ユダヤ人においては特に高い頻度で生じる（生児出生８００人中約１人）。ゴーシェ病は、ＧＢＡ（グルコシダーゼ、β酸）遺伝子の遺伝性遺伝子突然変異によって引き起こされ、その結果、グルコセレブロシド（または、グルコシルセラミド）と呼ばれる脂肪材料の破壊の原因となる、リソソームと呼ばれる細胞小器官中に存在する酵素、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅまたは酸βグルコセレブロシダーゼ）の活性が低減する。この脂質が細胞内に蓄積されることにより、細胞は異常に膨潤し、身体全体を通して問題が生じる。この疾患は、幼児期から成人期のどの時期でも出現する可能性がある軽度から重度の症状により、３つのタイプ：神経細胞障害（タイプ２、３）および非神経細胞障害（タイプ１）に分類される。臨床症状には、拡大した脾臓／肝臓、貧血、血小板の欠乏、神経変性、および骨疾患が含まれ、これらは疾患のタイプおよび診断の時期に応じて重症度が様々である。ＧＣａｓｅ活性の低減は、リソソーム中のタンパク質の欠乏に起因していた。小胞体（ＥＲ）での生成後、適正に折り畳まれていないタンパク質はＥＲ内で分解し、グルコセレブロシドを加水分解することができるリソソームに輸送されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ゴーシェ病に対する既存の治療の選択肢には、年に１００，０００ドルから２００，０００ドル超の費用がかかる酵素補充（ＣＥＲＥＺＹＭＥ）または基質還元療法（ＺＡＶＥＳＣＡ）が含まれる。分子シャペロンとしてのイミノ糖イソファゴミン（ＰＬＩＣＥＲＡ）の開発は、第２相臨床試験によって、白血球中のＧＣａｓｅ量が増加したが内臓症状の低減が欠如していることが示された後に、中断した。このように、ゴーシェ病に対する新規なシャペロン療法の開発が未だ求められている。本開示は、この要求を満たし、以下の開示で記述される追加の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書には、置換サリチル酸誘導体および関連する化合物、それらの製造方法、記述される化合物を含有する組成物、および記述される化合物の使用方法が記述される。したがって第１の態様では、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩が提供される。
【化１】
2015512913.tif 000003
式（Ｉ）
【０００７】
式（Ｉ）において、以下の条件が満たされる。
【０００８】
３個のフェニル環のいずれかまたは全ては、別の複素環、例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール基で置き換えられていてもよい。ある実施形態では、フェニル基の１個以上がピリジルによって置き換えられる。
【０００９】
ｍは１または２であり；ｎは０、１、または２であり；ｏは０または１であり；ｐは０、１、または２である。
【００１０】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
【００１１】
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１２】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される。
【００１３】
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１２、Ｒ１２’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００１４】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される１個の置換基である。
【００１５】
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基である。
【００１６】
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００１７】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、医薬として許容される担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【００１８】
本明細書では、患者のゴーシェ病を治療する、またはＧＢＡ遺伝子突然変異を有する患者のゴーシェ病の症状を予防しもしくはその重症度を低減させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を患者に与えるステップを含む方法も提供される。
【００１９】
さらに別の態様は、ＧＢＡ遺伝子突然変異を有する患者の、白血球中のβグルコセレブロシダーゼの量を増加させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に与えるステップを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＮＣＧＣ６０７（１μＭ）の濃度の増大に伴うヒトマクロファージのＧＣａｓｅ特異的活性を示すグラフである。図１は、Ｇｌｃ−４ＭＵの加水分解により測定された対照（ｗｔ）ＧＣａｓｅ特異的活性が、Ｎ３７０Ｓ／Ｎ３７０Ｓ遺伝子型を有する患者の場合よりも本質的に高いことを示す。化合物ＮＣＧＣ６０７（本開示の）濃度の増大につれて、ＧＣａｓｅ活性は上昇する。１００ｎＭ（１０−７Ｍ）ＮＧＣＧ６０７の患者のマクロファージでは、特異的活性がｗｔ（化合物なし）よりも高い。事実、１ｍＭでは、特異的活性が最も低い。これは、初期の実験で選択された濃度であった。１０ｍＭでは、特異的活性が非常に高い。最も高い濃度では、細胞毒性は、ｗｔおよび突然変異マクロファージの両方での下向き勾配により明らかである（これは、顕微鏡下でも見られる）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
＜用語＞
化合物は、標準的な命名法を使用して記述される。他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２２】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を示すのではなく、参照される項目の少なくとも１つの存在を示す。「または」という用語は、「および／または」を意味する。「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、および「含有する（containing）」という用語は、制限なしの用語として解釈される（即ち、「含むが限定されない」を意味する）。値の範囲の列挙は、他に本明細書に示されない限り、範囲内に包含される各値のそれぞれに個々に言及する簡潔な方法として単に作用するものとされ、個別の値のそれぞれは、本明細書に個々に列挙されるかの如く本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点は、その範囲内に含まれ、独立して組み合わせることが可能である。本明細書に記述される全ての方法は、他に本明細書で指示されない限りまたはそうでない場合には文脈によって明らかに否定されない限り、適切な順序で行うことができる。いずれかおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」（例えば、））の使用は、本発明を単により良く示すものとし、他に主張しない限り本発明の範囲に制限を設けない。本明細書中の言語は、本明細書で使用されるように本発明の実施に必須であるとして、任意の請求項に挙げられていない要素を示していると解釈すべきではない。他に定義されない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２３】
全ての化合物は、化合物中に生じる原子の全ての可能性ある同位体を含むことが理解される。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定することなく、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む。
【００２４】
式（Ｉ）は、式（Ｉ）および式（Ｉ）の全ての下位式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）、例えば、式ＩＩ〜Ｖの全ての医薬として許容される塩を含む。
【００２５】
「含む（comprising）」という制限なしの用語は、「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」および「〜からなる（consisting of）」という中間的および排他的な用語を含む。
【００２６】
「置換された（substituted）」という用語は、指示された原子または基上のいずれか１つ以上の水素が、指示された原子の通常の原子価を超えないことを前提として、示される基から選択されるもので置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置きかえられる。芳香族部分がオキソ基によって置換される場合、芳香環は、対応する部分不飽和環によって置き換えられる。例えば、オキソにより置換されたピリジル基は、ピリドンである。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離とその後に行われる有効な治療薬剤への処方とに耐えるよう、十分に堅牢な化合物を示唆することを意味する。
【００２７】
「任意選択で置換された」位置上に存在し得る適切な基には、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、オキソ、アジド、アルカノイル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、例えば、アシルなど）；カルボキサミド；アルキルカルボキサミド；アルキル基、アルコキシ基、１個以上のチオエーテル結合を有するものを含むアルキルチオ基、１個以上のスルフィニル結合を有するものを含むアルキルスルフィニル基、１個以上のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基、１個以上のＮ原子を有する基を含むモノおよびジアミノアルキル基であって、前述の任意選択のアルキル置換基の全てが、酸素または−ＮＨ−により置き換えられた１個以上のメチレン基を有していてもよく、かつ約１から約８個、約１から約６個、または１から約４個の炭素原子を有していてもよいもの；シクロアルキル；フェニル；ベンジルが例示的ナフェニルアルキル基であるフェニルアルキル、ベンジルオキシが例示的なフェニルアルコキシ基であるフェニルアルコキシが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２８】
２つの文字または記号の間にはないダッシュ（「−」）は、置換基が結合する点を示すために使用される。
【００２９】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。Ｃ１〜Ｃ２アルキルという用語は、１から約２個の炭素原子を有するアルキル基、例えばそれぞれメチルおよびエチルを意味する。同様に、「アルケニル」は、指定された数の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを有する、分枝または直鎖不飽和炭化水素基であり、アルキニルは、指定された数の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有する、分枝または直鎖不飽和炭化水素基である。
【００３０】
「アルカノイル」は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）橋を通して結合した、上記にて定義されたアルキル基である。アルカノイル基は、指定された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、数が付された炭素原子に含まれる。例えばＣ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３１】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子、通常は３から約７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、および架橋またはかご型飽和環基、例えば、ノルボランまたはアダマンタンが含まれる。「（シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃｎアルキル」は、単一の共有結合（Ｃ０）によってまたは１からｎ個の炭素原子を有するアルキレンリンカーによって置換される位置に結合されたシクロアルキル基である。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から約３個のヘテロ原子を含む、示された数の環原子を有し、残りの環原子は炭素である、飽和環状基である。ヘテロシクロアルキル基の例には、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニル基が含まれる。
【００３４】
「モノおよび／またはジアルキルアミノ」は、第２級または第３級アルキルアミノ基を意味し、アルキル基は、上記にて定義された通りでありかつ示された数の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の結合点は、窒素上にある。アルキル基は、独立して選択される。モノおよびジアルキルアミノ基の例には、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが含まれる。
【００３５】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子、一般には最大限可能な数に至るハロゲン原子で置換された、指定された数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方のアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００３６】
「ハロアルコキシ」は、酸素橋（アルコールラジカルの酸素）を通して結合された、上記にて定義されたハロアルキル基を示す。
【００３７】
「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性剤、例えば、式（Ｉ）の化合物または塩と、少なくとも１種のその他の物質、例えば、担体とを含む、組成物を意味する。医薬組成物は、ヒトまたはヒト以外の薬物に関する米国食品医薬品局のＧＭＰ（優良製造規範）の規格を満たす。
【００３８】
「担体」は、活性化合物と共に投与される希釈剤、添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）または賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）を意味する。「医薬として許容される担体」は、一般に安全で無毒性であり生物学的にもその他の場合にも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用である物質、例えば、添加剤、希釈剤または賦形剤を意味し、獣医学での用途ならびにヒトの医薬用途に許容される担体を含む。「医薬として許容される担体」は、１種および複数のそのような担体をいずれも含む。
【００３９】
「患者」は、医学的治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物を意味する。医学的治療は、既存の状態、例えば、疾患または障害の治療、予防的もしくは保護的治療、または診断的治療を含むことができる。いくつかの実施形態では、患者はヒトの患者である。
【００４０】
「提供する」は、与え、投与し、販売し、流通させ、移送し（営利目的でまたはそうではなく）、製造し、配合し、または定量吐出することを意味する。
【００４１】
「治療」または「治療する」は、β−グルコセレブロシダーゼ媒介型障害の任意の症状を測定可能に低減させ、例えば障害、肝機能の回帰を引き起こし、貧血を低減させ、血小板数を増加させ、または神経変性もしくは骨変性の速度を低下させるように十分な量で、活性化合物を患者に与えることを意味する。ある実施形態では、ゴーシェ病の治療は、患者が疾患の症状を提示する前に始めてもよい。
【００４２】
医薬組成物の「治療上有効な量」は、患者に投与したときに、治療上の利益、例えば、症状の改善を得るのに有効な量、例えば、ゴーシェ病の症状を減少させるのに有効な量を意味する。
【００４３】
有意な変化は、統計的有意性の標準的なパラメトリック検定、例えば、スチューデントＴ検定において、統計的に有意な任意の検出可能な変化（ｐ＜０．０５）である。
【００４４】
＜化学的記述＞
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の非対称要素、例えば、立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）および立体軸（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ａｘｅｓ）など、例えば、不斉炭素原子を含んでいてもよく、したがって化合物は、異なる立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態とすることができる。２つ以上の非対称要素を持つ化合物の場合、これらの化合物はさらに、ジアステレオマの混合物とすることができる。不斉中心を有する化合物の場合、純粋な形にある全ての光学異性体およびそれらの混合物が包含される。これらの状況において、単一の鏡像異性体、即ち光学的に活性な形態は、非対称合成によって、即ち光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって、得ることができる。ラセミ体の分割は、従来の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィによって実現することもできる。それらを得るのに使用される方法とは無関係に、全ての形態が本明細書では企図される。
【００４５】
活性剤の全ての形態（例えば、溶媒和物、光学異性体、鏡像異性形態、多形体、遊離化合物、および塩）を、単独でまたは組み合わせて用いてもよい。
【００４６】
「キラル」という用語は、鏡像パートナを重ね合わせることができない性質を有する分子を指す。
【００４７】
「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが空間の原子または基の配置構成に関しては異なっている、化合物である。
【００４８】
「ジアステレオマ」は、キラリティの２つ以上の中心を有しかつその分子が互いに鏡像ではない、立体異性体である。ジアステレオマは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマの混合物は、高分等能の分析手順下で、例えば、電気泳動、分解剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィ下で分離されてもよい。
【００４９】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。鏡像異性体の５０：５０の混合物を、ラセミ混合物またはラセミ体と呼び、これらは化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在していない場合に生じ得るものである。
【００５０】
本明細書で使用される立体化学的定義および規定は、一般に、Ｓ．Ｐ．パーカー編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York；エリエル，Ｅ．およびウィレン，Ｓ．、Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc.、New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、即ち平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物について記述する際、接頭語ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）を基にした分子の絶対配置を示すのに使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すのに用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭語である化合物は、右旋性である。
【００５１】
「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、光学活性のない、２種の鏡像異性体種の等モル（または、５０：５０）混合物である。ラセミ混合物は、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在していない場合に生じ得る。
【００５２】
「医薬として許容される塩」は、親化合物が、その無機および有機の無毒性、酸性、または塩基性付加塩を作製することによって変性される、開示される化合物の誘導体を含む。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中でもしくは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で実施される。一般に、実用可能な場合には、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが使用される。本発明の化合物の塩はさらに、化合物および化合物の塩の溶媒和物を含む。
【００５３】
医薬として許容される塩の例には、塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、例えば、アミン；酸性残基のアルカリ塩または有機塩、例えば、カルボン酸；などが含まれるが、これらに限定するものではない。医薬として許容される塩には、例えば無毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒性塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、従来の無毒性酸塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などから誘導されたもの；有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、およびＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などから調製された塩が含まれる。追加の適切な塩の例は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、p.1418 (1985)に見出すことができる。
【００５４】
ＧＣａｓｅ酵素を活性化する小分子が、本明細書に開示される。データは、これら小分子が、誤って折り畳まれた酵素が適正に折り畳まれるのを助けるシャペロンとして作用することができ、かつ小胞体からリソソームに移動する（ｔｒａｆｆｉｃｋｅｄ）ことができることを示唆する。文献に記述されるほとんどの小分子シャペロンは、ＧＣａｓｅの阻害剤であり、したがってリソソーム内で酵素活性を潜在的に阻害することができる。本発明の化学系列は、化合物がＧＣａｓｅを阻害するのではなく活性化するので、有利である。またサリチル酸誘導体の化学種は、しばしば文献でシャペロンと記述されるイミノ糖とは構造的に全く異なり、その他のグリコシダーゼに対する選択性に関して期待できる。
【００５５】
本開示は、以下の特定の実施形態も含む。
【００５６】
（１）「課題を解決するための手段」の項で示された式（Ｉ）
【化２】
2015512913.tif 000004
式（Ｉ）
の医薬として許容される塩の化合物であって、変数が以下の定義を有するもの。
【００５７】
ｍは１または２であり；ｎは０、１、または２であり；ｏは０または１であり；ｐは０、１、または２である。
【００５８】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
【００５９】
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６０】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される。
【００６１】
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１２、Ｒ１２’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００６２】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される１個の置換基である。
【００６３】
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基である。
【００６４】
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００６５】
但し、
ｎ、ｏ、およびｐが全て０である場合には、Ｒ６は非水素パラ置換基であり；または
Ｒ１がハロゲンであり、ｎおよびｏが０であり、ｐが１である場合には、Ｒ１２およびＲ１２’は共に水素であり、Ｒ７はハロゲンではなく、
化合物は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；
２−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；または
２−［２−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド
ではない。
【００６６】
下記の実施形態も、本開示に含まれる。
【００６７】
【表１】
2015512913.tif 000005
【００６８】
式（Ｉ）から（Ｖ）のそれぞれにおいて、下記の条件を適用することができる。
【００６９】
（１）ｍが１であり；
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ０個の置換基であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９およびＲ９’は共に水素である
実施形態。
【００７０】
（２）ｎ、ｏ、およびｐが全て０である、実施形態。
【００７１】
（３）ｍが１であり、ｎが１であり；
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ５’は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ０個の置換基であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９およびＲ９’は共に水素である
実施形態。
【００７２】
ｐが０である実施形態。
【００７３】
ｍが１であり、ｎが１であり、ｏが１であり；
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲン、またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ５’は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は０または１個のハロゲン置換基であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素またはメチルであり；
Ｒ９’は水素であり；
Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ０個の置換基であり；
Ｒ１１は水素またはメチルである
実施形態。
【００７４】
ｐが０であり；
Ｒ３およびＲ４は共に水素であり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ５’は水素であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり；
Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ０個の置換基であり；
Ｒ１１は水素である
実施形態。
【００７５】
ｐが０であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ５’は水素であり；
Ｒ６は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ０個の置換基であり；
Ｒ１１はメチルである
実施形態。
【００７６】
Ｒ１がハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ５’は水素であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１３はそれぞれ０個の置換基であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素またはメチルであり；
Ｒ９’は水素であり；
Ｒ１１は水素またはメチルであり；
Ｒ１２およびＲ１２’は共に水素である
実施形態。
【００７７】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１１が全て水素である
実施形態。
【００７８】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は共に水素であり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ９は水素またはメチルであり；
Ｒ１１はメチルである
実施形態。
【００７９】
本開示は、式（ＩＩ）の化合物および塩も含み：
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり；
Ｒ７は２，６−ジメチルであり；
Ｒ９’は水素であり；
Ｒ１０およびＲ１３は０個の置換基である。
本開示はまた、式（ＩＩＩ）の化合物および塩を含み、式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ５’およびＲ９’は共に水素であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり；
Ｒ７は２，６−ジメチルであり；
Ｒ１０およびＲ１３は０個の置換基である。
本開示は、式（ＩＶ）の化合物および塩をさらに含み：
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ５’およびＲ９’は共に水素であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり；
Ｒ７は２，６−ジメチルであり；
Ｒ１０およびＲ１３は０個の置換基である。
本開示は、式（Ｖ）の化合物および塩も含み：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ５’、Ｒ９’およびＲ１２’は全て水素であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノであり；
Ｒ７は２，６−ジメチルであり；
Ｒ１０およびＲ１３は０個の置換基である。
【００８０】
安定な式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物をもたらす上記変数の定義の任意の組合せが、本開示に含まれる。本出願で論じられる化合物または一般式のいずれかを、本出願で論じられる治療方法で使用してもよい。
【００８１】
＜生物学的記述＞
グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）は、以下の反応を触媒する。
【化３】
2015512913.tif 000006
【００８２】
１次スクリーニングアッセイと、２次アッセイの多くは、蛍光読取りに基づき、ＧＣａｓｅ特異的活性を測定する直接酵素アッセイである。３種の異なる基質：４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルコシド（Ｅｘ３６５／Ｅｍ４４０）、レゾルフィン−β−Ｄ−グルコシド（Ｅｘ５７３／Ｅｍ５９０）、およびＢＯＤＩＰＹタグ付きグルコシルセラミド（Ｅｘ５０５／Ｅｍ５４０）が使用される。さらに、ＧＣａｓｅの４種の異なる供給源がこれらのアッセイで使用される：Ｎ３７０Ｓ突然変異体（最も一般的な突然変異）および野生型ＧＣａｓｅ、共に組織ホモジネートまたは精製された組換え酵素から。表１は、これらのアッセイで使用された一般的プロトコルを示し、詳細は、サマリーＡＩＤ  ２５９３にリンクしているＰｕｂＣｈｅｍにも既に公開されている。
【００８３】
おそらくは組織内での追加の活性化因子の存在により、脾臓ホモジネートに対して精製された酵素を使用したアッセイで観察される活性には、いくつかの食い違いがある。例えばＧＣａｓｅ活性は、アロステリック活性化剤Ｓａｐｏｓｉｎ  Ｃの結合を通して細胞内で変調する。精製された酵素によるＧＣａｓｅ酵素アッセイでは、酵素を活性化するのにタウロコール酸ナトリウム、胆汁酸塩の添加が必要である。単離された酵素と組織ホモジネートとの間の阻害活性のばらつきは、界面活性剤により誘発された活性ＧＣａｓｅ配座とＳａｐｏｓｉｎ  Ｃおよび／または細胞内でのその他の因子により誘発されたものとの間の相違に起因すると推測することができる。これらの配座上の相違は、酵素を活性化して阻害しない能力を有する化学系列がなぜ従来の精製された酵素スクリーニングアッセイを介してこれまで見出されなかったのかを説明することもできる。これはタウロコール酸ナトリウムのような界面活性剤が、酵素の代謝回転を最大限に活性化する配座を誘発させ、したがって小分子によるさらなる活性化のみを観察することができないと考えられる。対照的に、組織ホモジネート条件は、Ｓａｐｏｓｉｎ  Ｃのような天然の活性剤がホモジネート中に既に存在するので追加の活性成分の使用を必要とせず；したがってこれらの条件は、実際の細胞活性のより正確な表示をもたらすことができる。
【００８４】
【表２】
2015512913.tif 000007
【００８５】
＜治療方法＞
式（Ｉ）の化合物またはその塩、ならびにこの化合物を含む医薬組成物は、ゴーシェ病を含めたリソソーム蓄積症を治療するのに有用である。式（Ｉ）の化合物またはその塩、ならびにこの化合物を含む医薬組成物は、ＧＢＡ遺伝子突然変異を有する患者のゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の症状の発症を予防するのにも有用である。患者のリソソーム蓄積症を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量を患者に与えるステップを含む：実施形態において患者は哺乳類であり、特に霊長類であり、より特別にはヒトである。医薬組成物の有効量は、疾患もしくは障害の進行を阻害するのに；または疾患もしくは障害の後退を引き起こすのに、十分な量であってもよい。
【００８６】
本明細書で記述される化合物または医薬組成物の有効量は、患者に投与したときに、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の塩の十分な濃度も提供することになる。十分な濃度は、障害を予防しまたは撲滅することが必要な患者の身体における、式（Ｉ）の化合物または塩の濃度である。そのような量は、実験的に、例えば化合物の血中濃度をアッセイすることにより、またはバイオアベイラビリティを計算することによって理論的に、確かめることができる。
【００８７】
治療方法は、ＧＢＡ遺伝子突然変異に関して患者を試験するステップと、患者がそのＧＢＡ遺伝子の２つのコピーのそれぞれにおいて少なくとも１つのＧＢＡ遺伝子突然変異を保持することを決定するステップと、式（Ｉ）の化合物または塩を患者に投与するステップとを含む。治療は、ＧＢＡ遺伝子突然変異に関して小児科以外の患者を試験するステップと、患者がそのＧＢＡ遺伝子の２つのコピーの少なくとも１つにおいて少なくとも１つのＧＢＡ遺伝子突然変異を保持することを決定するステップと、患者がパーキンソン病を発症するリスクにあることを決定するステップと、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量を患者に投与するステップも含む。
【００８８】
治療方法は、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量を患者に投与するステップを含む、患者のパーキンソン病を治療する方法も含む。パーキンソン病の文脈における式（Ｉ）の化合物の「有効量」は、患者が経験する症状の重症度を少なくするのにまたは患者の症状の重症度が増大するのを予防するのに十分であってもよい。パーキンソン病の文脈における治療方法は、式（Ｉ）の化合物または塩を用いた、パーキンソン病のリスクがある患者の予防的治療も含む。
【００８９】
治療方法は、レビー小体型認知症の症状を示す患者に、または突然変異したＧＢＡ遺伝子の少なくとも１つのコピーを有することが認められるためにレビー小体型認知症のリスクがある患者に、式（Ｉ）の化合物または塩の有効量を投与するステップを含む、レビー小体型認知症を治療する方法も含む。
【００９０】
治療する方法はさらに、患者の白血球中のβグルコセレブロシダーゼの量を増加させるよう十分に、ある量の式（Ｉ）の化合物または塩を患者に投与するステップを含む。患者がＧＢＡ遺伝子突然変異を有する実施形態が、特に含まれる。ＧＢＡ遺伝子突然変異は、Ｎ３７０Ｓ、８４ＧＧ、Ｖ３９４Ｌ、およびＲ４９６Ｈを含むが、２００超のＧＢＡ突然変異が明らかにされている。
【００９１】
本開示は、リソマールグルコセレブロシダーゼ酵素の活性をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで増強する方法であって、酵素または酵素をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで含む哺乳類細胞を、十分な量の式（Ｉ）の化合物または塩と接触させて、グルコセレブロシダーゼ酵素の活性を増大させるステップを含む方法も含む。
【００９２】
治療する方法は、ある投薬量の式（Ｉ）のサリチル酸誘導体またはその塩を、患者に与えるステップを含む。１日につき体重キログラム当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇである各化合物の投薬レベルが、上述の条件（１日につき患者当たり約０．５ｍｇから約７ｇ）の治療に有用である。単一剤形を生成するのに担体材料と組み合わせてもよい化合物の量は、治療される患者および投与の特定の形態に応じて変わることになる。投薬単位形態は、一般に、各活性化合物を約１ｍｇから約５００ｍｇの間で含有することになる。ある実施形態では、２５ｍｇから５００ｍｇ、または２５ｍｇから２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を毎日患者に与える。投薬の頻度は変化させてもよい。しかし、ほとんどの疾患および障害の治療では、１日４回以下の投薬計画を使用することができ、ある実施形態では、１日１または２回の投薬計画が使用される。
【００９３】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の併用、および療法を受ける特定の疾患の重症度を含めた様々な要因に依存することが理解されよう。
【００９４】
ある実施形態では、本発明は、リソソーム蓄積症の治療が必要であると確認された患者においてリソソーム蓄積症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に与えるステップを含む、方法を提供する。本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物および塩は、単独でまたは１種以上のその他の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。
【実施例】
【００９５】
［略称］
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ    トリエチルアセテート
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【００９６】
［概略的方法］
使用した試薬および溶媒は、商用の無水グレードであった。それらをさらに精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィをシリカゲル上で実施した（１００〜２００メッシュ）。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３およびＤＭＳＯ−ｄ６に溶かした溶液から、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計に記録した。自動化分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎシステムを使用して行った（勾配展開を有する調製ポンプＧ１３６１、補給水ポンプＧ１３１１Ａ、ｐＨ調整ポンプＧ１３１１Ａ、ＨＴＳ  ＰＡＬオートサンプラー、ＵＶ−ＤＡＤ検出Ｇ１３１５Ｄ、フラクションコレクターＧ１３６４Ｂ、およびＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  ４重極分光計Ｇ６１２０Ａ）。分取クロマトグラフィ条件は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、ｗ／１９×１０ｍｍガードカラム）、水およびＣＨ３ＣＮ勾配による溶離であって、流量２０ｍＬ／分で４分間にわたりＣＨ３ＣＮ含量が２０％増加するもの（補助ポンプによるＮＨ４ＯＨの添加によってｐＨ９．８に修正）、およびＤＭＳＯ中でのサンプル希釈を含んでいた。分取勾配、作動閾値、およびＵＶ波長は、各粗製サンプルの分析規模のＨＰＬＣ分析に基づいて選択した。分析方法は、ＵＶ検出および質量検出を備えた（Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ）Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙシステムを用いた。分析方法の条件は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７ｕｍ）と、０．６ｍＬ／分の流量で、ｐＨ９．８の緩衝ＮＨ４ＯＨ水溶液中５％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮの線形勾配による溶離とを含んでいた。純度は、２１４ｎｍでＵＶピーク面積を使用して決定した。
【００９７】
＜実施例１＞
［２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（ＭＬ２６６）の合成］
【化４】
2015512913.tif 000008
【００９８】
（ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミドの調製）
４−ブロモアニリン（４．１２ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を入れた丸底フラスコ中で、ジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。撹拌しながら、トリエチルアミン（２．９１ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで０℃に冷却した。塩化２−クロロアセチル（２．７１ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に１滴ずつ添加し、次いでそのまま室温までゆっくり温め、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、シリカゲルのプラグ内に流し、次いで真空濃縮することにより、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミド（５．７４ｇ、収率９７％）が得られた。
【００９９】
（ステップ２：２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゾエートの調製）
炭酸カリウム（３．７５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミド（２．２５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）および２−ヒロロキシ安息香酸メチル（１．３８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に混合した混合物に添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを、反応混合物にゆっくり添加した。合わせた溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、シリカプラグ内に流し、次いで真空濃縮することにより、メチル２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（３．１１ｇ、収率９４％）が得られた。
【０１００】
（ステップ３：２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ安息香酸の調製）
メチル２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゾエートを、テトラヒドロフランとメタノールとの混合物（２：１）に溶解した。水酸化カリウム（０．８２ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を水５ｍＬに溶解し、次いで反応混合物に添加した。次いでこの混合物を１６時間撹拌した。水を添加した。次いで水溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相を廃棄した。次いで水相を、撹拌棒が入った丸底フラスコに入れ、氷浴で冷却し、次いでｐＨを約３に調節した。沈殿物が得られ、これを即座に濾別し、乾燥することにより、２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）安息香酸（０．９６ｇ、収率９４％）が得られた。
【０１０１】
（ステップ４：最終生成物）
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）安息香酸（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒が入っている丸底フラスコ内でジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０４ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、この撹拌混合物に添加し、次いで混合物を０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．２０９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶かした溶液を、１滴ずつ添加した。反応を、そのまま室温までゆっくり温め、次いでさらに１時間混合した。反応を真空濃縮して溶媒および過剰な塩化オキサリルを除去し、その間、３０℃よりも高く加熱しなかった。次いでこの粗製混合物をジクロロメタン２ｍＬに再度溶解し、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、前もってＭｅｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｂｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）反応管（Ｍｅｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ａｕｔｏｃｈｅｍ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ管  １０．０ｍｉ  Ｐａｒｔ＃１３５２１１８）に入れたジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、１滴ずつ添加した（注記：６×４Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）セットアップを使用して、平行してブロック当たり２４種の異なる生成物を発生させた）。添加後、隔壁層およびカバープレートをＭｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）に、ばねクランプで固定した。次いでブロックをＢｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｓｈａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗａｓｈｉｎｇ  Ｓｔａｔｉｏｎ上に固定し、そこで振盪器を１６時間で６００ｒｐｍに設定した。次いでＭｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）を振盪器から取り外し、その後、引き続き反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）が入っているＢｉｏｔａｇｅ  ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＰＥ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｅｓ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ  Ｔｕｂｅ（Ｐａｒｔ＃１２０−１９０５−ＣＧ）を収容した第２のＭｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）内に排出した。カバープレートを、反応混合物が入っている第２のＭｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）上に置き、次いでＭｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）を振盪器上に置き、６００ｒｐｍで５分間にわたり振盪させた。Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ（商標）を振盪器から取り外した後、有機相をサンプル収集管内に排出させた。サンプルを、ＧｅｎｅＶａｃ  ＨＴ−４Ｘ遠心分離蒸発器で真空濃縮し、次いで自動化分取逆相ＨＰＬＣ精製（以下に列挙する方法）を介して精製することにより、２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．１５ｇ、収率４３％）が得られた。
【０１０２】
＜実施例２＞
［追加の化合物］
下記の化合物は、実施例１で述べた方法により作製される。有機合成の当業者なら、表２に示される化合物を生成するのに必要な出発材料および反応条件の通常の変更を理解するであろう。
【０１０３】
【表３】
2015512913.tif 000009
【０１０４】
【表４】
2015512913.tif 000010
【０１０５】
【表５】
2015512913.tif 000011
【０１０６】
【表６】
2015512913.tif 000012
【０１０７】
【表７】
2015512913.tif 000013
【０１０８】
【表８】
2015512913.tif 000014
【０１０９】
【表９】
2015512913.tif 000015
【０１１０】
【表１０】
2015512913.tif 000016
【０１１１】
【表１１】
2015512913.tif 000017
【０１１２】
【表１２】
2015512913.tif 000018
【０１１３】
【表１３】
2015512913.tif 000019
【０１１４】
【表１４】
2015512913.tif 000020
【０１１５】
【表１５】
2015512913.tif 000021
【０１１６】
【表１６】
2015512913.tif 000022
【０１１７】
【表１７】
2015512913.tif 000023
【０１１８】
【表１８】
2015512913.tif 000024
【０１１９】
【表１９】
2015512913.tif 000025
【０１２０】
【表２０】
2015512913.tif 000026
【０１２１】
【表２１】
2015512913.tif 000027
【０１２２】
【表２２】
2015512913.tif 000028
【０１２３】
【表２３】
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【０１２４】
【表２４】
2015512913.tif 000030
【０１２５】
【表２５】
2015512913.tif 000031
【０１２６】
【表２６】
2015512913.tif 000032
【０１２７】
【表２７】
2015512913.tif 000033
【０１２８】
【表２８】
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【０１２９】
【表２９】
2015512913.tif 000035
【０１３０】
【表３０】
2015512913.tif 000036
【０１３１】
【表３１】
2015512913.tif 000037
【０１３２】
【表３２】
2015512913.tif 000038
【０１３３】
【表３３】
2015512913.tif 000039
【０１３４】
【表３４】
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【０１３５】
【表３５】
2015512913.tif 000041
【０１３６】
【表３６】
2015512913.tif 000042
【０１３７】
【表３７】
2015512913.tif 000043
【０１３８】
【表３８】
2015512913.tif 000044
【０１３９】
【表３９】
2015512913.tif 000045
【０１４０】
【表４０】
2015512913.tif 000046
【０１４１】
【表４１】
2015512913.tif 000047
【０１４２】
【表４２】
2015512913.tif 000048
【０１４３】
【表４３】
2015512913.tif 000049
【０１４４】
【表４４】
2015512913.tif 000050
【０１４５】
【表４５】
2015512913.tif 000051
【０１４６】
【表４６】
2015512913.tif 000052
【０１４７】
【表４７】
2015512913.tif 000053
【０１４８】
【表４８】
2015512913.tif 000054
【０１４９】
【表４９】
2015512913.tif 000055
【０１５０】
【表５０】
2015512913.tif 000056
【０１５１】
【表５１】
2015512913.tif 000057
【０１５２】
＜実施例３＞
［４Ｕ−β−Ｇｌｕ解糖アッセイ（ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ  ａｓｓａｙ）のＧＣａｓｅ活性化における化合物の生物学的活性（ＧＣａｓｅ特異的活性に関する蛍光アッセイ）］
下記の化合物について、「生物学的記述」のセクションで既に述べたようにアッセイを行った。化合物を、スクリーニングにおいて９０ｎＭから５７μＭ最終濃度まで、滴定でアッセイした。化合物を、Ｎ３７０Ｓ突然変異を保持するゴーシェ患者の脾臓からのホモジネート、および４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルコピラノシド基質を使用して、スクリーニングした。ＡＣ５０値は、平均してＮ＝２である。＊は、用量応答曲線に関して上漸近線がなかったことを示す。
【０１５３】
【表５２】
2015512913.tif 000058
【０１５４】
【表５３】
2015512913.tif 000059
【０１５５】
【表５４】
2015512913.tif 000060
【０１５６】
【表５５】
2015512913.tif 000061
【０１５７】
【表５６】
2015512913.tif 000062
【０１５８】
【表５７】
2015512913.tif 000063
【０１５９】
＜実施例４＞
［α−グルコシダーゼおよびα−ガラクトシダーゼに対する抗標的アッセイ］
化合物の選択性を特徴付けるため、１次スクリーニングから選択されたヒット（ｈｉｔ）を、精製されたα−グルコシダーゼおよびα−ガラクトシダーゼ、関連糖ヒドロラーゼに対してスクリーニングした。α−グルコシダーゼは、α−Ｄ−グルコースの放出を伴う末端の非還元１，４−結合α−Ｄ−グルコース残基の加水分解に関与し、α−ガラクトシダーゼは、糖脂質および糖タンパク質から末端α−ガラクトシル部分を加水分解するホモダイマー糖タンパク質である。これは、基質として４−メチルウンベリフェリル−α−Ｄ−ピラノシドおよび４−メチルウンベリフェリル−α−Ｄ−ガラクトピラノシドをそれぞれ用いた蛍光原酵素アッセイである。この蛍光原基質の加水分解により、得られた生成物１，４−メチルウンベリフェロンは３６５ｎｍで励起され、４４０ｎｍで発光する。この励起は、標準的な蛍光プレートリーダーにより検出される。データを正規化して、基礎活性（ｂａｓａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関する対照（酵素なし）および１００％活性（酵素あり）に合わせる。ＡＣ５０値は、標準Ｈｉｌｌ方程式でモデル化された濃度応答データから決定する。アッセイ緩衝液：５０ｍＭクエン酸（リン酸カリウムでｐＨ５．０まで滴定）、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ５．０。ｐＨ５．０は、この酵素アッセイに最適な条件である。この実験に関する概略的なプロトコルを、「生物学的記述」のセクションの表１に示す。追加の詳細は、ＰｕｂＣｈｅｍにおいて既に公開されている。
【０１６０】
＜実施例５＞
［ヒト線維芽細胞におけるシャペロン転座実験］
このアッセイは、長期にわたる化合物のインキュベーションの後、患者から得られた線維芽細胞で転座したグルコセレブロシダーゼタンパク質を定量する。この実験で試験をした線維芽細胞は、Ｎ３７０Ｓグルコセレブロシダーゼまたは野生型ＧＣａｓｅのどちらかにおいてホモ接合性である。２名の先に記述されたＮ３７０Ｓ／Ｎ３７０Ｓゴーシェ患者および対照から得た皮膚生検から誘導された１次皮膚線維芽細胞を、Ｌａｂ−Ｔｅｋ  ４チャンバースライド（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）に播種した。化合物を処理した後、線維芽細胞を３％パラホルムアルデヒドで固定した。細胞を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘで１０分間透過処理し、０．１％サポニン、１００μＭグリシン、０．１％ＢＳＡ、および２％ロバ血清（ｄｏｎｋｅｙ  ｓｅｒｕｍ）を含有するＰＢＳ中で遮断した。この後、マウスモノクローナル抗ＬＡＭＰ１またはＬＡＭＰ−２（１：１００、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ｂａｎｋ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ、Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ、ＩＡ）およびウサギポリクローナル抗ＧＣａｓｅ  Ｒ３８６抗体（１：５００）と共にインキュベーションを行い；細胞を洗浄し、ＡＬＥＸＡ−４８８またはＡＬＥＸＡ−５５５にそれぞれ接合した、２次ロバ抗マウスまたは抗ウサギ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）と共にインキュベーションを行い、再び洗浄し、ＤＡＰＩを備えたＶｅｃｔａＳｈｉｅｌｄ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）に取り付けた（表３）。
【０１６１】
細胞を、アルゴン（４５８、４７７、４８８、５１４ｎｍ）３０ｍＷレーザ、ＨｅＮｅ（５４３ｎｍ）１ｍＷレーザ、およびレーザダイオード（４０５ｎｍ）を使用したＺｅｉｓｓ  ５１０  ＭＥＴＡ共焦点レーザ走査型顕微鏡（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ、Ｍｉｃｒｏｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｃ．、ドイツ）で撮像した。低および高倍率画像を、Ｐｌａｎ−Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ  ２０×／０．７５対物レンズおよびＰｌａｎ−Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ  １００×／１．４オイルＤＩＣ対物レンズをそれぞれ使用して獲得した。画像は、同じレーザ設定で撮影され、示される全ての画像はｚスタックに重ねた。
【０１６２】
【表５８】
2015512913.tif 000064
【０１６３】
＜実施例６＞
［ＬＣ−ＭＳ加水分解実験］
このアッセイは、任意の化合物の自己蛍光が、蛍光ベースの１次および２次アッセイでの活性に干渉しないことを確かめる。液体クロマトグラフィアッセイは質量分光計に連結されて、脾臓ホモジネートからのグルコセレブロシダーゼが４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルコピラノシド基質または標識されたタイプの天然基質、グルコシルセラミドを切断する能力について評価する。両方の基質は、プロ蛍光タグ（ｐｒｏ−ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｔａｇ）を有し、そのため生成物の画分を液体クロマトグラフィで容易に同定することが可能になり；しかし反応生成物の同定は、質量分光計を使用して行われる。この組織ホモジネートアッセイは、体内の生理学的状態をほぼ緊密に反映させる。
【０１６４】
クロマトグラフィは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣを使用して行った。Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣは、クォータナリーポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、Ｇ１３１５ダイオードアレイ検出器、およびＧ１３２１蛍光検出器を備えた。周囲温度にある４．６×２５０ｍｍ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８（５ミクロン）は、流量１．８ｍＬ／分および８５／１５（メタノール／０．１％ギ酸を水に溶かしたもの）から１００メタノールの勾配で、１０分間にわたり使用した。ＢＯＤＩＰＹタグ付き天然基質を、励起波長５０５ナノメートルおよび発光波長５４０ナノメートルの蛍光検出を使用してモニターした。
【０１６５】
＜実施例７＞
［対照、および１型ゴーシェ病の患者における、ＧＣａｓｅ活性の測定］
対照、および１型ＧＤの患者からの、抹消血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を使用して単離し、単球を、磁気ＣＤ１６マイクロビーズ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して精製した。マクロファージを、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補ったＲＰＭＩ  １６４０培地中、１０ｎｇ／ｍｌのマクロファージコロニー刺激因子Ｍ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、精製した単球から分化させた。３日目および６日目に、培地を新しくした。これらのｈＭａｃｓ（ヒトマクロファージ）をブラック９６ウェルプレートで培養し、適切な濃度の化合物で６日間処理した。この後、２００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４）、５ｍＭ  ４ＭＵ−βＧｌｕ（酵素で切断される基質）、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ）からなるアッセイ緩衝液１００μＬで、３７℃で１時間処理した。反応を、停止溶液（１Ｍ  ＮａＯＨおよび１Ｍグリシン）を使用して停止させ、蛍光を測定した。蛍光は、特異的活性の測定値である。
【図１】
2015512913.tif 000074
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月27日(2015.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2015512913.tif 000075
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
式中、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｏは０または１であり、
ｐは０、１、または２であり、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、またはＣ1〜Ｃ2アルコキシであり、
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから選択され、
Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ9、Ｒ9’、およびＲ12、Ｒ12’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ0〜Ｃ2アルキル、およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから選択される１個の置換基であり、
Ｒ7、Ｒ10、およびＲ13はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基であり、
Ｒ8およびＲ11は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、
但し、
ｎ、ｏ、およびｐが全て０である場合には、Ｒ6は非水素パラ置換基であり、または
Ｒ1がハロゲンであり、ｎおよびｏが０であり、ｐが１である場合には、Ｒ12およびＲ12’は共に水素であり、Ｒ7はハロゲンではなく、
前記化合物は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；
２−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド；
２−［２−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド；または
２−［２−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド
ではない
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
【化２】
2015512913.tif 000076
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
【化３】
2015512913.tif 000077
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
【化４】
2015512913.tif 000078
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式
【化５】
2015512913.tif 000079
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
ｍが１であり、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3およびＲ4が独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ6がハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ7、Ｒ10、およびＲ13がそれぞれ、０個の置換基であり、
Ｒ8が水素であり、
Ｒ9およびＲ9’が共に水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物または塩であって、ｎ、ｏ、およびｐが全て０であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項８】
請求項１または３から５のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
ｍが１であり、ｎが１であり、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ2が水素またはメチルであり、
Ｒ3およびＲ4が独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ5およびＲ5’が独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ7、Ｒ10およびＲ13がそれぞれ、０個の置換基であり、
Ｒ8が水素であり、
Ｒ9およびＲ9’が共に水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物または塩であって、ｐが０であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１０】
請求項１または４または５のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
ｍが１であり、ｎが１であり、ｏが１であり、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ3およびＲ4が独立して水素、ハロゲン、またはメチルであり、
Ｒ5およびＲ5’が独立して水素またはメチルであり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ7が０または１個のハロゲン置換基であり、
Ｒ8が水素であり、
Ｒ9が水素またはメチルであり、
Ｒ9’が水素であり、
Ｒ10およびＲ13がそれぞれ０個の置換基であり、
Ｒ11が水素またはメチルである
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物または塩であって、
ｐが０であり、
Ｒ3およびＲ4が共に水素であり、
Ｒ5が水素またはメチルであり、
Ｒ5’が水素であり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノであり、
Ｒ10およびＲ13がそれぞれ０個の置換基であり、
Ｒ11が水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物または塩であって、
ｐが０であり、
Ｒ3およびＲ4が独立して水素またはハロゲンであり、
Ｒ5が水素またはメチルであり、
Ｒ5’が水素であり、
Ｒ6が水素またはハロゲンであり、
Ｒ7、Ｒ10、およびＲ13がそれぞれ０個の置換基であり、
Ｒ11がメチルである
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１３】
請求項５に記載の化合物または塩であって、
Ｒ1がハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ3およびＲ4が独立して水素またはメチルであり、
Ｒ5が水素またはメチルであり、
Ｒ5’が水素であり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ7、Ｒ10、およびＲ13がそれぞれ０個の置換基であり、
Ｒ8が水素であり、
Ｒ9が水素またはメチルであり、
Ｒ9’が水素であり、
Ｒ11が水素またはメチルであり、
Ｒ12およびＲ12’が共に水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物または塩であって、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、およびＲ11が全て水素である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物または塩であって、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ3およびＲ4が共に水素であり、
Ｒ5が水素またはメチルであり、
Ｒ6が水素であり、
Ｒ9が水素またはメチルであり、
Ｒ11がメチルである
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１６】
請求項２に記載の化合物または塩であって、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノであり、
Ｒ7が２，６−ジメチルであり、
Ｒ9’が水素であり、
Ｒ10およびＲ13が０個の置換基である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１７】
請求項３に記載の化合物または塩であって、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ5’およびＲ9’が共に水素であり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノであり、
Ｒ7が２，６−ジメチルであり、
Ｒ10およびＲ13が０個の置換基である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１８】
請求項４に記載の化合物または塩であって、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ5’およびＲ9’が共に水素であり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノであり、
Ｒ7が２，６−ジメチルであり、
Ｒ10およびＲ13が０個の置換基である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１９】
請求項５に記載の化合物または塩であって、
Ｒ1がハロゲンであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、およびＲ12がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ5’、Ｒ9’、およびＲ12’が全て水素であり、
Ｒ6が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノであり、
Ｒ7が２，６−ジメチルであり、
Ｒ10およびＲ13が０個の置換基である
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（ｐ−トリル）ベンズアミド；
２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド；
２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ベンズアミド２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（Ｓ）−１−（４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（Ｒ）−１−（４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２（（（Ｓ）−１−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチル（フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（Ｒ）−１−（４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（４−ブロモベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−クロロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−メチルベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−（４−メチルベンジルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−（４−ヨードフェニルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（（Ｒ）−１−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−１−（４−ヨードフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）エトキシ）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２−（（１−（（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；または
Ｎ−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−５−フルオロベンズアミド
であることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物を、医薬として許容される担体と一緒に含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医薬組成物であって、経口剤形の形態であることを特徴とする組成物。
【請求項２３】
患者のリソソーム蓄積症を治療もしくは予防する、またはＧＢＡ遺伝子突然変異を有する患者のリソソーム蓄積症の症状を予防するための薬剤の製造に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を用いる使用方法であって、式（Ｉ）が、
【化６】
2015512913.tif 000080
式（Ｉ）
であり、式中、
３個のフェニル環Ａ、Ｂ、およびＣのいずれかまたは全てをピリジル環で置き換えてもよく、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、ｏは０または１であり、ｐは０、１、または２であり、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、またはＣ1〜Ｃ2アルコキシであり、
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステル（モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ）Ｃ0〜Ｃ4アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ0〜Ｃ4アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから選択され、
Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ9、Ｒ9’、およびＲ12、Ｒ12’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ0〜Ｃ2アルキル、およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから選択される１個の置換基であり、
Ｒ7、Ｒ10、およびＲ13はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基であり、
Ｒ8およびＲ11は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される
ことを特徴とする使用方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の使用方法であって、前記リソソーム蓄積症が、ゴーシェ病、パーキンソン病、またはレビー小体型認知症であることを特徴とする使用方法。
【請求項２５】
ＧＢＡ遺伝子突然変異を有する患者の白血球中のβグルコセレブロシダーゼの量を増加させるための薬剤の製造に、式（Ｉ）の化合物または塩を用いる使用方法であって、式（Ｉ）が、
【化７】
2015512913.tif 000081
式（Ｉ）
であり、
式中、
３個のフェニル環Ａ、Ｂ、およびＣのいずれかまたは全てをピリジル環で置き換えてもよく、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、ｏは０または１であり、ｐは０、１、または２であり、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、またはＣ1〜Ｃ2アルコキシであり、
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステル（モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ）Ｃ0〜Ｃ4アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ0〜Ｃ4アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから選択され、
Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ9、Ｒ9’、およびＲ12、Ｒ12’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ0〜Ｃ2アルキル、およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから選択される１個の置換基であり、
Ｒ7、Ｒ10、およびＲ13はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基であり、
Ｒ8およびＲ11は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される
ことを特徴とする使用方法。
【請求項２６】
哺乳類細胞におけるリソソームグルコセレブロシダーゼ酵素の活性を増大させるための薬剤の製造に、式（Ｉ）の化合物または塩を用いる使用方法であって、式（Ｉ）が、
【化８】
2015512913.tif 000082
式（Ｉ）
であり、
式中、
３個のフェニル環Ａ、Ｂ、およびＣのいずれかまたは全てをピリジル環で置き換えてもよく、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、ｏは０または１であり、ｐは０、１、または２であり、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、またはＣ1〜Ｃ2アルコキシであり、
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステル（モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ）Ｃ0〜Ｃ4アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ0〜Ｃ4アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから選択され、
Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ9、Ｒ9’、およびＲ12、Ｒ12’は、独立して、それぞれ出現するごとに、水素、フルオロ、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ0〜Ｃ2アルキル、およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから選択される１個の置換基であり、
Ｒ7、Ｒ10、およびＲ13はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立して選択される０または１個以上の置換基であり、
Ｒ8およびＲ11は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される
であることを特徴とする使用方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の使用方法であって、前記哺乳類細胞がヒト細胞であり、前記リソソームグルコセレブロシダーゼ酵素が突然変異グルコシルセラミダーゼ酵素であることを特徴とする使用方法。
【国際調査報告】
2015512913.tif 000083
2015512913.tif 000084