(57)【要約】  アミノスルホン化合物を合成する方法が提供される。本明細書に提供される方法を用いて得られるアミノスルホン化合物は、スルホン基を含有するイソインドリン系化合物の生成又は合成において有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化１】
2015507023.tif 000106
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
【化２】
2015507023.tif 000107
を、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項1又は請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記金属触媒がロジウムを含有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記金属触媒がRh(cod)2OTfである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記キラル配位子が(S,R)-t-Bu Josiphosである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記触媒の投入量が約0.05mol％〜約5mol％である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記水素圧が約15psig〜約250psigである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールである、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記反応温度が約50℃である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化３】
2015507023.tif 000108
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
【化４】
2015507023.tif 000109
を、アシル化試薬と反応させて、式(III)のN-アシルエナミン、又はそのアイソトポログ:
【化５】
2015507023.tif 000110
(式中、Rは、水素;それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロゲンで任意に置換された、5〜10員アリールもしくはヘテロアリール;或いはそれらのアイソトポログである)を形成させる工程;
(b)該式(III)のN-アシルエナミンを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化６】
2015507023.tif 000111
を形成させる工程;並びに
(c)該式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項１５】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項14又は請求項15記載の方法。
【請求項１７】
Rが、それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、(C1-C6)アルキルである、請求項14〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
RがCF3である、請求項14〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
工程(b)の前記金属触媒がロジウムを含有する、請求項14〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
工程(b)の前記金属触媒がRh(cod)2OTfである、請求項14〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
工程(b)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体である、請求項14〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
工程(b)の前記キラル配位子が(R,R)-Me-Duphosである、請求項14〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
工程(b)の前記触媒の投入量が約0.05mol％〜約5mol％である、請求項14〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
工程(b)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項14〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
工程(b)の前記水素圧が約15psig〜約250psigである、請求項14〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
工程(b)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項14〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
工程(b)の前記溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールである、請求項14〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
工程(b)の前記反応温度が約50℃である、請求項14〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化７】
2015507023.tif 000112
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化８】
2015507023.tif 000113
を、アンモニア又はアンモニウム塩と反応させて、式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
【化９】
2015507023.tif 000114
を形成させる工程;
(b)該式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを任意に単離する工程;並びに
(c)該式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程
を含む、前記方法。
【請求項３０】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項29又は請求項30記載の方法。
【請求項３２】
工程(a)の前記アンモニウム塩が酢酸アンモニウムである、請求項29〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
工程(c)の前記金属触媒がロジウムを含有する、請求項29〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
工程(c)の前記金属触媒がRh(cod)2OTfである、請求項29〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
工程(c)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体である、請求項29〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
工程(c)の前記キラル配位子が(S,S)-Me-Duphosである、請求項29〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
工程(c)の前記触媒の投入量が約0.05mol％〜約5mol％である、請求項29〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
工程(c)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項29〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
工程(c)の前記水素圧が約15psig〜約250psigである、請求項29〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
工程(c)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項29〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
工程(c)の前記溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールである、請求項29〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
工程(c)の前記反応温度が約50℃である、請求項29〜41のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化１０】
2015507023.tif 000115
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化１１】
2015507023.tif 000116
を、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化１２】
2015507023.tif 000117
を形成させる工程;並びに
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項４４】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項43又は請求項44記載の方法。
【請求項４６】
工程(a)の前記金属触媒がルテニウムを含有する、請求項43〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
工程(a)の前記金属触媒がRuCl(p-シメン)である、請求項43〜46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
工程(a)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S)-Ru(OAc)2(BINAP)、(S)-Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-(Phanephos)][(S,S)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-DM-BINAP][(R,R)-DPEN]、又はそれらの立体異性体である、請求項43〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
工程(a)の前記キラル金属触媒/配位子錯体がRuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]である、請求項43〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
工程(a)の前記触媒の投入量が約0.05mol％〜約5mol％である、請求項43〜49のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
工程(a)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項43〜50のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
工程(a)の前記水素圧が約15psig〜約450psigである、請求項43〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
工程(a)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項43〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
工程(a)の前記溶媒がイソプロパノールである、請求項43〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
工程(a)の前記反応温度が約50℃である、請求項43〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
工程(a)が添加剤の存在下で行われ、ここで、該添加剤が、アミン、ピリジン、ピリジンN-オキシド、イミダゾール、アルコキシド、ハライド、又はそれらの組合せである、請求項43〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
前記添加剤がt-BuOKである、請求項43〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項43〜57のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化１３】
2015507023.tif 000118
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化１４】
2015507023.tif 000119
を、転移試薬並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、転移水素化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化１５】
2015507023.tif 000120
を形成させる工程;並びに
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項６０】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項59又は請求項60記載の方法。
【請求項６２】
工程(a)の前記金属触媒がルテニウムを含有する、請求項59〜61のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
工程(a)の前記金属触媒がRuCl(p-シメン)である、請求項59〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
工程(a)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S)-Ru(OAc)2(BINAP)、(S)-Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-(Phanephos)][(S,S)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-DM-BINAP][(R,R)-DPEN]、又はその立体異性体である、請求項59〜63のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
工程(a)の前記キラル金属触媒/配位子錯体がRuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]である、請求項59〜64のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
工程(a)の前記触媒の投入量が約0.05mol％〜約5mol％である、請求項59〜65のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
工程(a)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項59〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
工程(a)の前記転移試薬がギ酸-トリエチルアミン錯体である、請求項59〜67のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
工程(a)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項59〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
工程(a)の前記溶媒がアセトニトリルである、請求項59〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
工程(a)の前記反応温度が約20℃〜約25℃である、請求項59〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項59〜71のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化１６】
2015507023.tif 000121
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化１７】
2015507023.tif 000122
を、ボラン試薬及びキラルオキサザボロリジンの存在下、ボラン還元により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化１８】
2015507023.tif 000123
を形成させる工程;並びに
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項７４】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項73又は請求項74記載の方法。
【請求項７６】
工程(a)において、前記ボラン試薬がN-エチル-N-イソプロピルアニリン-ボラン錯体である、請求項73〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記ボラン試薬のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項73〜76のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
工程(a)において、前記キラルオキサザボロリジンがCBS-オキサザボロリジンである、請求項73〜77のいずれか一項記載の方法。
【請求項７９】
工程(a)において、前記キラルオキサザボロリジンの投入量が約0.025mol％〜約20mol％である、請求項73〜78のいずれか一項記載の方法。
【請求項８０】
工程(a)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物である、請求項73〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
工程(a)の前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項73〜80のいずれか一項記載の方法。
【請求項８２】
工程(a)の前記反応温度が約25℃である、請求項73〜81のいずれか一項記載の方法。
【請求項８３】
工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項73〜82のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化１９】
2015507023.tif 000124
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化２０】
2015507023.tif 000125
を、還元試薬、ルイス酸、及びポリマー担持キラルスルホンアミドの存在下で還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化２１】
2015507023.tif 000126
を形成させる工程;並びに
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項８５】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項84又は請求項85記載の方法。
【請求項８７】
工程(a)において、前記還元試薬が、NaBH4、又はNaBH(OAc)3である、請求項84〜86のいずれか一項記載の方法。
【請求項８８】
工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記還元試薬のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項84〜87のいずれか一項記載の方法。
【請求項８９】
工程(a)において、前記ルイス酸が、Me3SiCl、又はBF3・OEt2である、請求項84〜88のいずれか一項記載の方法。
【請求項９０】
工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記ルイス酸のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項84〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９１】
工程(a)において、前記ポリマー担持キラルスルホンアミドが、次式の化合物:
【化２２】
2015507023.tif 000127
である、請求項84〜90のいずれか一項記載の方法。
【請求項９２】
工程(a)において、前記ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量が約1mol％〜約50mol％である、請求項84〜91のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項84〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化２３】
2015507023.tif 000128
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化２４】
2015507023.tif 000129
を、酵母又は真菌の存在下、酵母又は真菌媒介性不斉還元により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化２５】
2015507023.tif 000130
を形成させる工程;及び
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項９５】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項94記載の方法。
【請求項９６】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項94又は請求項95記載の方法。
【請求項９７】
工程(a)において、前記酵母又は真菌が、パン酵母又はクルブラリア・ルナータである、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項９８】
工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項94〜97のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化２６】
2015507023.tif 000131
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化２７】
2015507023.tif 000132
を、シラン並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、ヒドロシリル化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化２８】
2015507023.tif 000133
を形成させる工程;並びに
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項１００】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項99記載の方法。
【請求項１０１】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項99又は請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
工程(a)において、前記シランが、ポリメチルヒドロシラン、又はジフェニルシランである、請求項99〜101のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０３】
工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記シランのモル比が約3:1〜約1:3である、請求項99〜102のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０４】
工程(a)において、前記金属触媒が、ロジウム、亜鉛、又は銅を含有する、請求項99〜103のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０５】
工程(a)において、前記触媒の投入量が約0.05mol％〜約5mol％である、請求項99〜104のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０６】
工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項99〜105のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０７】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化２９】
2015507023.tif 000134
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化３０】
2015507023.tif 000135
を、リパーゼ及びエステルと接触させて、エナンチオマー的に濃縮された式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程;並びに
(b)該式(VI)のエナンチオマー的に濃縮されたヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項１０８】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項107又は請求項108記載の方法。
【請求項１１０】
工程(a)において、前記リパーゼがブタ膵リパーゼである、請求項107〜109のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１１】
工程(a)において、前記エステルが、(C1-6アルキル)-COO-(C1-6アルキル)であり、ここで、各々のC1-6アルキルが、独立に及び任意に、1以上のハロゲンで置換されている、請求項107〜110のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１２】
工程(a)において、前記エステルがBuCO2CH2CCl3である、請求項107〜111のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１３】
工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項107〜112のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１４】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化３１】
2015507023.tif 000136
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化３２】
2015507023.tif 000137
をN-アシルヒドラジンと反応させて、式(VII)の化合物、又はそのアイソトポログ:
【化３３】
2015507023.tif 000138
(式中、Rは、水素;それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロゲンで任意に置換された、5〜10員アリールもしくはヘテロアリール;或いはそれらのアイソトポログである)を形成させる工程;
(b)該式(VII)の化合物、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログ:
【化３４】
2015507023.tif 000139
を形成させる工程;並びに
(c)該式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。
【請求項１１５】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項114記載の方法。
【請求項１１６】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項114又は請求項115記載の方法。
【請求項１１７】
Rが、それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、5〜10員アリール又はヘテロアリールである、請求項114〜116のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１８】
Rがフェニルである、請求項114〜117のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１９】
式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化３５】
2015507023.tif 000140
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
【化３６】
2015507023.tif 000141
を、ボラン試薬及びキラル配位子の存在下、ボラン還元により還元する工程を含む、前記方法。
【請求項１２０】
R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項119記載の方法。
【請求項１２１】
R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項119又は請求項120記載の方法。
【請求項１２２】
前記ボラン試薬がボランN,N-ジエチルアニリンである、請求項119〜121のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２３】
前記式(II)の化合物対前記ボラン試薬のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項119〜122のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２４】
前記キラル配位子が、(1R,2S)-アミノインダノール、又はその立体異性体である、請求項119〜123のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２５】
前記式(II)の化合物対前記キラル配位子のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項119〜124のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２６】
前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項119〜125のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２７】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項119〜126のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2012年2月21日に出願された米国仮出願第61/601,480号、及び2012年5月17日に出願された米国仮出願第61/648,521号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
(1.分野)
本明細書に提供されるのは、アミノスルホン化合物、例えば、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エト-2-イルアミンの調製方法である。該化合物は、スルホンを含有するPDE 4モジュレーター、例えば、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド及び(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドを作製する際に使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
(2.背景)
増強された又は無調節な腫瘍壊死因子α(TNF-α)産生は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患に関係があるとされている。アデノシン3',5'-環状一リン酸(cAMP)は、TNF-α産生において役割を果たすことが示されている。炎症性白血球中のcAMPの上昇は、その活性化、並びにその後のTNF-αを含む炎症性メディエーターの放出を阻害する。cAMPの不活化のための一次細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)と呼ばれるアイソザイムのファミリーによるcAMPの分解である。PDE、特に、IV型PDE(PDE4)の阻害は、TNF-α放出の阻害において有効である。
【０００４】
例えば、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、並びに他のアレルギー状態、自己免疫状態、及びリウマチ状態を含む、種々の状態の治療用の抗炎症薬として現在研究されているPDE4阻害剤である。2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンのS-エナンチオマー形態は、(S)-アミノスルホン1を中間体2と反応させることにより調製することができる。
【化１】
2015507023.tif 000002
【０００５】
(S)-アミノスルホン1の既存の合成方法は、当技術分野で公知の技術による対応するラセミ体アミノスルホンの分割を伴う。例としては、キラル塩の形成及び結晶化、並びにキラル高速液体クロマトグラフィーの使用が挙げられる。例えば、Jacques, J.らの文献、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E. L.の文献、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw Hill, NY, 1962);並びにWilen, S. H.の文献、分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)、p. 268(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame、1972年)を参照されたい。一例において、下記のスキーム1に示されているように、(S)-アミノスルホン1は、N-Ac-L-Leuによるラセミ体アミノスルホン3の分割により調製される。ラセミ体アミノスルホン3は、3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリル4からエナミン中間体5への変換と、それに続く、エナミン還元及びホウ酸エステル加水分解により調製される。この方法は、米国特許出願公報第2010/0168475号に報告されている。
【化２】
2015507023.tif 000003
【０００６】
エナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホン、例えば、化合物1を調製する方法は、それがラセミ体アミノスルホン3の分割を伴うので、非効率的である場合がある。したがって、特に、製造規模生産用のエナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホンの調製のための不斉合成方法に関する必要性が存在する。好適なエナミン又はケトン中間体の直接的な触媒的不斉水素化は、それが典型的な分割又は化学量論的量のキラル補助基の使用のいずれかの必要性を排除し、したがって、合成的に効率的でかつ経済的であり得るので、特に興味深い。
【発明の概要】
【０００７】
(3.概要)
本明細書に提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホン化合物の調製方法である。一実施態様において、提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮されたもしくはエナンチオマー的に純粋な式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、もしくは多形:
【化３】
2015507023.tif 000004
(式中、R1、R2、及びR3は、本明細書の別所で定義されている通りである)の調製方法である。
【０００８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、エナミン、又はその塩を、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【０００９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)エナミン、又はその塩を、アシル化試薬と反応させて、N-アシルエナミンを形成させる工程;(b)該N-アシルエナミンを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、N-アシルアミノスルホンを形成させる工程;並びに(c)該N-アシルアミノスルホンをアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１０】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ケトンをアンモニア又はアンモニウム塩と反応させて、エナミンを形成させる工程;(b)該エナミンを任意に単離する工程;並びに(c)該エナミンを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１１】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ケトンを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、ヒドロキシスルホンを形成させる工程;並びに(b)該ヒドロキシスルホンをアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１２】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ケトンを、転移試薬並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、転移水素化により還元して、ヒドロキシルスルホンを形成させる工程;並びに(b)該ヒドロキシスルホンをアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１３】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ケトンを、ボラン試薬及びキラルオキサザボロリジンの存在下、ボラン還元により還元して、ヒドロキシルスルホンを形成させる工程;並びに(b)該ヒドロキシスルホンをアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１４】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ケトンを、還元試薬、ルイス酸、及びポリマー担持キラルスルホンアミドの存在下で還元して、ヒドロキシルスルホンを形成させる工程;並びに(b)該ヒドロキシスルホンをアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１５】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ケトンを、酵母又は真菌の存在下、酵母又は真菌媒介性不斉還元により還元して、ヒドロキシルスルホンを形成させる工程;及び(b)該ヒドロキシスルホンをアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１６】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ケトンを、シラン並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、ヒドロシリル化により還元して、ヒドロキシルスルホンを形成させる工程;並びに(b)該ヒドロキシスルホンをアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１７】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ヒドロキシスルホンをリパーゼ及びエステルと接触させて、エナンチオマー的に濃縮されたヒドロキシルスルホンを形成させる工程;並びに(b)該エナンチオマー的に濃縮されたヒドロキシスルホンをアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１８】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは:(a)ケトンをN-アシルヒドラジンと反応させる工程;(b)工程(a)からの得られた化合物を、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程;並びに(c)工程(b)からの得られた化合物をアミノスルホンに変換する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【００１９】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、エナミン、又はその塩を、ボラン試薬及びキラル配位子の存在下、ボラン還元により還元する工程を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
(4.詳細な説明)
(4.1  定義)
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、本明細書に提供される「方法(process(es))」という用語は、本明細書に提供される化合物を調製するのに有用である本明細書に開示される方法(methods)を指す。本明細書に開示される方法(methods)(例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製)の変更もまた、本開示により包含される。
【００２１】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「添加する」、「反応させる」、「処理する」という用語、又は類似の用語は、ある反応物質、試薬、溶媒、触媒、反応基などを別の反応物質、試薬、溶媒、触媒、反応基などと接触させることを意味する。反応物質、試薬、溶媒、触媒、反応基などは、個々に、同時に、又は別々に添加することができ、かつ任意の順序で添加することができる。それらは、熱の存在下又は非存在下で添加することができ、かつ任意に不活性雰囲気下で添加することができる。「反応させる」とは、その場形成、又は反応基が同じ分子内にある場合、分子内反応を指すことができる。
【００２２】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「実質的に完了して」いる又は「実質的な完了」にまで推進されている反応とは、該反応が、パーセント収率で約80％超、一実施態様において、パーセント収率で約90％超、別の実施態様において、パーセント収率で約95％超、及び別の実施態様において、パーセント収率で約97％超の所望の生成物を含有することを意味する。
【００２３】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「塩」という用語は、本明細書に開示される化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を含むが、これらに限定されない。塩基性の性質である化合物は、様々な無機酸及び有機酸との多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の塩を調製するために使用し得る酸は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、カルボン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩(panthothenate)、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオジド、及びパモ酸塩を含むが、これらに限定されない、陰イオンを含む塩を形成する酸である。アミノ基を含む化合物は、上述の酸の他に、様々なアミノ酸との塩を形成することもできる。酸性の性質である化合物は、様々な陽イオンとの塩基塩を形成することができる。そのような塩の非限定的な例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びにいくつかの実施態様において、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩が挙げられる。酸性の性質である化合物は、アミノ基を含む化合物との塩基塩を形成することもできる。
【００２４】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力で結合した化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む、化合物又はその塩を意味する。
【００２５】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「溶媒和物」という用語は、1以上の溶媒分子と化合物との会合から形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)を含む。
【００２６】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「多形」という用語は、化合物又はその錯体の固体結晶形態を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的、及び/又は分光学的特性を示すことができる。
【００２７】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「ハロ」、「ハロゲン」という用語、又は類似の用語は、-F、-Cl、-Br、又は-Iを意味する。
【００２８】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「アルキル」という用語は、飽和した一価の非分岐又は分岐状炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、(C1-C6)アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。より長いアルキル基としては、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル基が挙げられる。アルキル基は非置換であることができるか、又は1以上の好適な置換基で置換されることができる。アルキル基は、炭素の同位体及び/又は水素の同位体(すなわち、ジューテリウムもしくはトリチウム)が濃縮されることにより、天然存在度のアルキル基のアイソトポログであることもできる。
【００２９】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の基に結合しているアルキル基(すなわち、-O-アルキル)を意味する。アルコキシ基は非置換であることができるか、又は1以上の好適な置換基で置換されることができる。アルコキシ基の例としては、(C1-C6)アルコキシ基、例えば、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-2-メチル-1-プロピル、-O-2-メチル-2-プロピル、-O-2-メチル-1-ブチル、-O-3-メチル-1-ブチル、-O-2-メチル-3-ブチル、-O-2,2-ジメチル-1-プロピル、-O-2-メチル-1-ペンチル、3-O--メチル-1-ペンチル、-O-4-メチル-1-ペンチル、-O-2-メチル-2-ペンチル、-O-3-メチル-2-ペンチル、-O-4-メチル-2-ペンチル、-O-2,2-ジメチル-1-ブチル、-O-3,3-ジメチル-1-ブチル、-O-2-エチル-1-ブチル、-O-ブチル、-O-イソブチル、-O-t-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、及び-O-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、炭素の同位体、酸素の同位体、及び/又は水素の同位体(すなわち、ジューテリウムもしくはトリチウム)が濃縮されることにより、天然存在度のアルコキシ基のアイソトポログであることもできる。
【００３０】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「アルコール」という用語は、-OH基で置換された任意の化合物を意味する。アルコール基は、酸素の同位体及び/又は水素の同位体(すなわち、ジューテリウムもしくはトリチウム)が濃縮されることにより、天然存在度のアルコール基のアイソトポログであることもできる。
【００３１】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「アミノ」又は「アミノ基」という用語は、式-NH2、-NH(アルキル)、-NH(アリール)、-N(アルキル)2、-N(アリール)2、又は-N(アルキル)(アリール)の一価基を意味する。アミノ基は、炭素の同位体、窒素の同位体、及び/又は水素の同位体(すなわち、ジューテリウムもしくはトリチウム)が濃縮されることにより、天然存在度のアミノ基のアイソトポログであることもできる。
【００３２】
別途示されない限り、反応性官能基(例えば、限定するものではないが、カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノ部分)を含有する、本明細書に提供される化合物の調製に有用な中間体を含む、本明細書に提供される化合物には、その保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」とは、反応性部位(1つ又は複数)が1以上の保護基(別名、遮断基)で遮断されている化合物である。カルボキシ部分の好適な保護基としては、ベンジル、t-ブチル、及び同類物、並びに該同類物のアイソトポログが挙げられる。アミノ及びアミド基の好適な保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び同類物が挙げられる。ヒドロキシの好適な保護基としては、ベンジル及び同類物が挙げられる。他の好適な保護基は、当業者に周知である。保護基の選択及び使用、並びに保護基を導入及び除去するための反応条件は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、T. W. Greenの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(第3版、Wiley, New York、1999)に記載されている。
【００３３】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、基又は試薬に関する頭字語又は記号は、以下の定義を有する: HPLC＝高速液体クロマトグラフィー; TFA＝トリフルオロ酢酸; TFE＝2,2,2-トリフルオロエタノール、THF＝テトラヒドロフラン; CH3CN＝アセトニトリル; HOAc＝酢酸; DCM＝ジクロロメタン。
【００３４】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「置換された」又は「置換」という用語は、化学的構造又は部分を説明するために使用される場合、その水素原子の1つ又は複数が、例えば、限定されないが:アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキル;アルコキシアルキル;アロイル;ジューテリウム、ハロ;ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル);ヘテロシクロアルキル;ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ);ヒドロキシ;アルコキシ;シクロアルキルオキシ;ヘテロシクロオキシ(heterocylooxy);オキソ;アルカノイル;アリール;ヘテロアリール(例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、及びピリミジル);アリールアルキル;アルキルアリール;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;アルキルヘテロアリール;ヘテロシクロ;ヘテロシクロアルキル-アルキル;アリールオキシ、アルカノイルオキシ;アミノ;アルキルアミノ;アリールアミノ;アリールアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ヘテロシクロアミノ; モノ-及びジ-置換アミノ;アルカノイルアミノ;アロイルアミノ;アラルカノイルアミノ;アミノアルキル;カルバミル(例えば、CONH2);置換カルバミル(例えば、CONH-アルキル、CONH-アリール、CONH-アリールアルキル、又は窒素上に2つの置換基がある場合);カルボニル;アルコキシカルボニル;カルボキシ;シアノ;エステル;エーテル;グアニジノ;ニトロ;スルホニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニル;スルホンアミド(例えば、SO2NH2);置換スルホンアミド;チオール;アルキルチオ;アリールチオ;アリールアルキルチオ;シクロアルキルチオ;ヘテロシクロチオ;アルキルチオノ;アリールチオノ;並びにアリールアルキルチオノなどの置換基と置き換えられているその構造又は部分の誘導体を指す。いくつかの実施態様において、置換基それ自体は、1以上の化学的部分、例えば、限定されないが、本明細書に記載されているもので置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「約」という用語は、与えられた値がおおよそのものであることを規定するために使用される。例えば、「約」という用語は、それが反応温度との関連で使用される場合、30％、25％、20％、15％、10％、又は5％以内の温度偏差が、示された温度により包含されることを意味する。同様に、「約」という用語は、それが反応時間との関連で使用される場合、30％、25％、20％、15％、10％、又は5％以内の期間偏差が、示された期間により包含されることを意味する。
【００３６】
構造又はその部分の立体化学が、例えば、太字又は点線で示されていない場合、該構造又はその部分は、化合物の全てのエナンチオマー的に純粋な混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、ジアステレオマー的に純粋な混合物、ジアステレオマー的に濃縮された混合物、及びラセミ混合物を包含するものと解釈されるべきである。
【００３７】
別途示されない限り、本明細書で互換的に使用される「エナンチオマー的に濃縮された」及び「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、1つのエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその1つのエナンチオマーの量よりも多い(例えば、重量で1:1を超える)組成物を指す。例えば、エナンチオマー的に濃縮された(S)-エナンチオマーの調製物とは、(R)-エナンチオマーに対して、50重量％超、例えば、少なくとも75重量％、さらに例えば、少なくとも80重量％の(S)-エナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施態様において、濃縮は、80重量％をはるかに超えて、他のエナンチオマーに対して少なくとも85重量％、例えば、少なくとも90重量％、例えば、少なくとも95重量％の1つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を指す、「実質的に光学的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、又は「実質的に非ラセミ体の」調製物を生じさせることができる。いくつかの実施態様において、エナンチオマー的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物が有するよりも大きい単位質量当たりの治療的有用性に関する効力を有する。
【００３８】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「水素化」という用語は、水素原子を不飽和結合に付加する化学的プロセスを指す。
【００３９】
本開示は、非限定的な実施態様を例示することが意図される以下の詳細な説明及び例示的実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。
【００４０】
本明細書に提供されるほとんどの実施態様及び実施例は、アミノスルホン化合物の(S)-エナンチオマーに関するものであるが、キラルな反応物質、試薬、溶媒、触媒、配位子などの立体化学を反転させた場合、アミノスルホン化合物の対応する(R)-エナンチオマーを、開示された方法により調製することができることが理解されるべきである。
【００４１】
(4.2  方法)
本明細書に提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホン化合物の調製方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、不斉水素化を利用する。
【００４２】
エナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホン化合物は、特定のスルホン基を含有する化合物の調製に有用である。一実施態様において、該スルホン基を含有する化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド、又はそのアイソトポログである。別の実施態様において、該スルホン基を含有する化合物は、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、又はそのアイソトポログである。
【化４】
2015507023.tif 000005
【００４３】
(4.2.1  エナミン基質の不斉水素化)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム2に示されるような、エナミン基質の不斉水素化を利用する。
【化５】
2015507023.tif 000006
【００４４】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化６】
2015507023.tif 000007
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
【化７】
2015507023.tif 000008
を、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程を含む、方法である。
【００４５】
一実施態様において、水素化は、水素ガスを用いて実施される。
【００４６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【００４７】
一実施態様において、水素化は、遊離塩基形態の式(II)のエナミンに対して行われる。別の実施態様において、水素化は、塩形態の式(II)のエナミンに対して行われる。一実施態様において、水素化は、塩酸塩形態の式(II)のエナミンに対して行われる。
【００４８】
金属触媒は、水素化を促進することができる任意の金属触媒であることができる。一実施態様において、金属触媒は、限定されないが、銅、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びルテニウムなどの金属を含有する。一実施態様において、金属触媒は、ロジウムを含有する。別の実施態様において、金属触媒は、ルテニウムを含有する。また別の実施態様において、金属触媒は、イリジウムを含有する。一実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2OTfである。別の実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2BF4である。また別の実施態様において、金属触媒は、[Ir(cod)Cl]2である。
【００４９】
キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、不斉水素化を促進することができる任意のキラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体であることができる。一実施態様において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体であるが、これらに限定されない。一実施態様において、キラル配位子は、(S,R)-t-Bu Josiphos又はJosiphos SL-J011-2である。一実施態様において、キラル配位子は、(S,R)-t-Bu Josiphosである。別の実施態様において、キラル配位子は、Josiphos SL-J011-2である。別の実施態様において、キラル配位子は、(R,S)-t-Bu Josiphosである。
【００５０】
水素化は、約0.025mol％以上の触媒の投入量で行われることができる。一般に、触媒の投入量が多いほど、変換は多く、反応時間は短い。しかしながら、触媒の投入量が十分に多い場合、所望の生成物の収量は、競合する副反応が原因で減少し得る。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約20mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約10mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約2.5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約1mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約0.25mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約5mol％である。別の実施態様において、触媒の投入量は、約1mol％である。また別の実施態様において、触媒の投入量は、約0.25mol％である。
【００５１】
キラル配位子対金属触媒のモル比は、水素化を促進することができる任意の比であることができる。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:1である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約2:1である。別の実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約1:1である。
【００５２】
水素化は、約1psia〜約550psiaの水素圧下で行われることができる。一般に、水素圧が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、水素圧は、約15psig〜約250psigである。一実施態様において、水素圧は、約15psig〜約90psigである。別の実施態様において、水素圧は、約90psig〜約250psigである。一実施態様において、水素圧は、約15psigである。別の実施態様において、水素圧は、約90psigである。また別の実施態様において、水素圧は、約250psigである。
【００５３】
水素化は、溶媒、例えば、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチル-ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、エタノールである。別の実施態様において、溶媒は、2,2,2-トリフルオロエタノールである。
【００５４】
反応温度は、約10℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約40℃〜約60℃である。一実施態様において、反応温度は、約50℃である。
【００５５】
反応時間は、反応温度及び水素圧に応じて、約1〜約72時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高く、水素圧が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約50℃である場合、反応時間は約18時間である。一実施態様において、反応温度が約50℃であり、水素圧が約90psigである場合、反応時間は約1〜約2時間である。別の実施態様において、反応温度が約50℃であり、水素圧が約30psigである場合、反応時間は約7時間である。
【００５６】
一実施態様において、式(II)のエナミン、又はその塩(式中、R1はOMeであり、R2はOEtであり、かつR3はMeである)の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約1mol％のRh(cod)2OTf及び約1mol％の(R,S)-t-Bu Josiphosの存在下、約90psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【００５７】
一実施態様において、式(II)のエナミン、又はその塩(式中、R1はOMeであり、R2はOEtであり、かつR3はMeである)の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約0.5mol％のRh(cod)2OTf及び約0.5mol％の(S,R)-t-Bu Josiphosの存在下、約90psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【００５８】
別の実施態様において、式(II)のエナミン(式中、R1はOMeであり、R2はOEtであり、かつR3はMeである)の塩酸塩の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、約90psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【００５９】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【００６０】
(4.2.2  N-アシルエナミン基質の不斉水素化)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム3に示されるような、N-アシルエナミン基質の不斉水素化を利用する。
【化８】
2015507023.tif 000009
【００６１】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化９】
2015507023.tif 000010
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
【化１０】
2015507023.tif 000011
を、アシル化試薬と反応させて、式(III)のN-アシルエナミン、又はそのアイソトポログ:
【化１１】
2015507023.tif 000012
(式中、Rは、水素;それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロゲンで任意に置換された、5〜10員アリールもしくはヘテロアリール;或いはそれらのアイソトポログである)を形成させる工程;
(b)式(III)のN-アシルエナミン、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化１２】
2015507023.tif 000013
を形成させる工程;並びに
(c)式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【００６２】
一実施態様において、水素化は、水素ガスを用いて実施される。
【００６３】
工程(a)及び(c)で利用されている技術のような、アミノ基を保護及び脱保護する一般的な技術は、当技術分野で公知である。一般に、T. W. Greenの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(第3版、Wiley, New York、1999)を参照されたい。Rの1つの選択基準は、とりわけ、窒素原子が結合している炭素原子の立体化学を保持するために、工程(c)におけるアシル基の除去が容易であることである。
【００６４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【００６５】
一実施態様において、Rは、それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである。一実施態様において、Rは、CF3、又はそのアイソトポログである。
【００６６】
工程(a)において、アシル化試薬は、当技術分野で公知の任意の好適なアシル化試薬であり得る。一実施態様において、アシル化試薬は、無水トリフルオロ酢酸である。別の実施態様において、アシル化試薬は、トリフルオロアセチルクロリドである。
【００６７】
工程(a)において、式(II)のエナミン、又はその塩のアシル化は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、ジクロロメタンである。
【００６８】
工程(a)において、反応温度は、約-10℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約0℃である。
【００６９】
工程(b)において、金属触媒は、水素化を促進することができる任意の金属触媒であることができる。一実施態様において、金属触媒は、限定されないが、銅、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びルテニウムなどの金属を含有する。一実施態様において、金属触媒は、ロジウムを含有する。別の実施態様において、金属触媒は、ルテニウムを含有する。また別の実施態様において、金属触媒は、イリジウムを含有する。一実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2OTfである。別の実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2BF4である。また別の実施態様において、金属触媒は、[Ir(cod)Cl]2である。
【００７０】
工程(b)において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、不斉水素化を促進することができる任意のキラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体であることができる。一実施態様において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、限定されないが、(S,R)-t-Bu Josiphos、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(S)-(DM-Segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、(S)-N-ベンジル-N-メチル-MonoPhos、又はそれらの立体異性体である。一実施態様において、キラル配位子は、(R,R)-Me-Duphosである。
【００７１】
工程(b)において、水素化は、約0.025mol％以上の触媒の投入量で行われることができる。一般に、触媒の投入量が多いほど、変換は多く、反応時間は短い。しかしながら、触媒の投入量が十分に多い場合、所望の生成物の収量は、競合する副反応が原因で減少し得る。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約20mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約10mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約2.5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約1mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約0.25mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約5mol％である。別の実施態様において、触媒の投入量は、約1mol％である。また別の実施態様において、触媒の投入量は、約0.25mol％である。
【００７２】
工程(b)において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、水素化を促進することができる任意の比であることができる。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:1である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約2:1である。別の実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約1:1である。
【００７３】
工程(b)において、水素化は、約1psia〜約550psiaの水素圧下で行われることができる。一般に、水素圧が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、水素圧は、約15psig〜約250psigである。一実施態様において、水素圧は、約15psig〜約90psigである。別の実施態様において、水素圧は、約90psig〜約250psigである。一実施態様において、水素圧は、約15psigである。別の実施態様において、水素圧は、約90psigである。また別の実施態様において、水素圧は、約250psigである。
【００７４】
工程(b)において、水素化は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、エタノールである。別の実施態様において、溶媒は、2,2,2-トリフルオロエタノールである。
【００７５】
工程(b)において、反応温度は、約10℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約40℃〜約60℃である。一実施態様において、反応温度は、約50℃である。別の実施態様において、反応温度は、約35℃である。
【００７６】
工程(b)において、反応時間は、反応温度及び水素圧に応じて、約1〜約72時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高く、水素圧が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約50℃である場合、反応時間は約18時間である。
【００７７】
一実施態様において、式(III)のN-アシルエナミン(式中、R1はOMeであり、R2はOEtであり、R3はMeであり、かつRはCF3である)の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約2mol％のRh(cod)2OTf及び約3mol％の(R,R)-Me-Duphosの存在下、約90psigの水素圧下、約35℃で行われる。
【００７８】
別の実施態様において、式(III)のN-アシルエナミン(式中、R1はOMeであり、R2はOEtであり、R3はMeであり、かつRはCF3である)の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約5mol％のRh(cod)2OTf及び約10mol％の(S,S)-Me-Duphosの存在下、約250psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【００７９】
また別の実施態様において、式(III)のN-アシルエナミン(式中、R1はOMeであり、R2はOEtであり、R3はMeであり、かつRはCF3である)の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約1mol％のRh(cod)2OTf及び約2mol％の(R,R)-Me-Duphosの存在下、約90psig〜約250psigの水素圧下、約25℃で行われる。
【００８０】
また別の実施態様において、式(III)のN-アシルエナミン(式中、R1はOMeであり、R2はOEtであり、R3はMeであり、かつRはCF3である)の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約1mol％のRh(cod)2OTf及び約2mol％の(S,S)-Me-Duphosの存在下、約250psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【００８１】
工程(c)において、式(IV)のN-アシルアミノスルホン中のアシル基の除去は、塩基の存在下で行われることができる。一実施態様において、塩基は、K2CO3である。
【００８２】
工程(c)において、式(IV)のN-アシルアミノスルホン中のアシル基の除去は、酸の存在下で行われることができる。一実施態様において、酸は、HClである。
【００８３】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【００８４】
(4.2.3  ケトン基質の不斉還元アミノ化)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム4に示されるような、ケトン基質の不斉還元アミノ化を利用する。
【化１３】
2015507023.tif 000014
【００８５】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化１４】
2015507023.tif 000015
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化１５】
2015507023.tif 000016
を、アンモニア又はアンモニウム塩と反応させて、式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
【化１６】
2015507023.tif 000017
を形成させる工程;
(b)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを任意に単離する工程;並びに
(c)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程
を含む、方法である。
【００８６】
一実施態様において、水素化は、水素ガスを用いて実施される。
【００８７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【００８８】
一実施態様において、工程(a)のアンモニウム塩は、酢酸アンモニウムである。
【００８９】
工程(a)において、式(V)のケトンとアンモニア又はアンモニウム塩との反応は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、エタノールである。別の実施態様において、溶媒は、2,2,2-トリフルオロエタノールである。
【００９０】
工程(c)において、金属触媒は、水素化を促進することができる任意の金属触媒であることができる。一実施態様において、金属触媒は、限定されないが、銅、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びルテニウムなどの金属を含有する。一実施態様において、金属触媒は、ロジウムを含有する。別の実施態様において、金属触媒は、ルテニウムを含有する。また別の実施態様において、金属触媒は、イリジウムを含有する。一実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2OTfである。別の実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2BF4である。また別の実施態様において、金属触媒は、[Ir(cod)Cl]2である。
【００９１】
工程(c)において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、不斉水素化を促進することができる任意のキラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体であることができる。一実施態様において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、限定されないが、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体である。一実施態様において、キラル配位子は、(S,R)-t-Bu Josiphos又はJosiphos SL-J011-2である。一実施態様において、キラル配位子は、(S,R)-t-Bu Josiphosである。別の実施態様において、キラル配位子は、Josiphos SL-J011-2である。
【００９２】
工程(c)において、水素化は、約0.025mol％以上の触媒の投入量で行われることができる。一般に、触媒の投入量が多いほど、変換は多く、反応時間は短い。しかしながら、触媒の投入量が十分に多い場合、所望の生成物の収量は、競合する副反応が原因で減少し得る。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約20mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約10mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約2.5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約1mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約0.25mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約5mol％である。別の実施態様において、触媒の投入量は、約1mol％である。また別の実施態様において、触媒の投入量は、約0.25mol％である。
【００９３】
工程(c)において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、水素化を促進することができる任意の比であることができる。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:1である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約2:1である。別の実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約1:1である。
【００９４】
工程(c)において、水素化は、約1psia〜約550psiaの水素圧下で行われることができる。一般に、水素圧が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、水素圧は、約15psig〜約250psigである。一実施態様において、水素圧は、約15psig〜約90psigである。別の実施態様において、水素圧は、約90psig〜約250psigである。一実施態様において、水素圧は、約15psigである。別の実施態様において、水素圧は、約90psigである。また別の実施態様において、水素圧は、約250psigである。
【００９５】
工程(c)において、水素化は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、エタノールである。別の実施態様において、溶媒は、2,2,2-トリフルオロエタノールである。
【００９６】
工程(c)において、反応温度は、約10℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約40℃〜約60℃である。一実施態様において、反応温度は、約50℃である。別の実施態様において、反応温度は、約35℃である。
【００９７】
工程(c)において、反応時間は、反応温度及び水素圧に応じて、約1〜約72時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高く、水素圧が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約50℃である場合、反応時間は約18時間である。
【００９８】
一実施態様において、式(II)のエナミンは、工程(a)の後に単離され、工程(c)の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約0.37mol％のRh(cod)2OTf及び約0.37mol％の(S,R)-t-Bu Josiphosの存在下、約90psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【００９９】
別の実施態様において、式(II)のエナミンは、工程(a)の後に単離されず、工程(c)の不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約1mol％のRh(cod)2OTf及び約1mol％の(S,R)-t-Bu Josiphosの存在下、約90psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【０１００】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０１０１】
(4.2.4  ケトン基質の不斉水素化)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム5に示されるような、ケトン基質の不斉水素化を利用する。
【化１７】
2015507023.tif 000018
【０１０２】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化１８】
2015507023.tif 000019
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化１９】
2015507023.tif 000020
を、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化２０】
2015507023.tif 000021
を形成させる工程;並びに
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【０１０３】
一実施態様において、水素化は、水素ガスを用いて実施される。
【０１０４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０１０５】
工程(a)において、金属触媒は、水素化を促進することができる任意の金属触媒であることができる。一実施態様において、金属触媒は、限定されないが、銅、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びルテニウムなどの金属を含有する。一実施態様において、金属触媒は、ロジウムを含有する。別の実施態様において、金属触媒は、ルテニウムを含有する。また別の実施態様において、金属触媒は、イリジウムを含有する。一実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2OTfである。別の実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2BF4である。また別の実施態様において、金属触媒は、[Ir(cod)Cl]2である。また別の実施態様において、金属触媒は、Ru(OAc)2である。また別の実施態様において、金属触媒は、RuCl2である。また別の実施態様において、金属触媒は、RuCl(ベンゼン)である。また別の実施態様において、金属触媒は、RuCl(p-シメン)である。
【０１０６】
工程(a)において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、不斉水素化を促進することができる任意のキラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体であることができる。一実施態様において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、限定されないが、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体である。一実施態様において、キラル配位子は、(S,R)-t-Bu Josiphos又はJosiphos SL-J011-2である。一実施態様において、キラル配位子は、(S,R)-t-Bu Josiphosである。別の実施態様において、キラル配位子は、Josiphos SL-J011-2である。一実施態様において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、限定されないが、(S)-Ru(OAc)2(BINAP)、(S)-Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-(Phanephos)][(S,S)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-DM-BINAP][(R,R)-DPEN]、又はそれらの立体異性体である。一実施態様において、キラル金属触媒/配位子錯体は、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]である。
【０１０７】
工程(a)において、水素化は、約0.025mol％以上の触媒の投入量で行われることができる。一般に、触媒の投入量が多いほど、変換は多く、反応時間は短い。しかしながら、触媒の投入量が十分に多い場合、所望の生成物の収量は、競合する副反応が原因で減少し得る。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約20mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約10mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約2.5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約1mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約0.25mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約5mol％である。別の実施態様において、触媒の投入量は、約1mol％である。また別の実施態様において、触媒の投入量は、約0.25mol％である。
【０１０８】
工程(a)において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、水素化を促進することができる任意の比であることができる。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:1である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約2:1である。別の実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約1:1である。
【０１０９】
工程(a)において、水素化は、約1psia〜約550psiaの水素圧下で行われることができる。一般に、水素圧が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、水素圧は、約15psig〜約450psigである。一実施態様において、水素圧は、約15psig〜約90psigである。別の実施態様において、水素圧は、約90psig〜約250psigである。別の実施態様において、水素圧は、約250psig〜約450psigである。一実施態様において、水素圧は、約15psigである。別の実施態様において、水素圧は、約90psigである。また別の実施態様において、水素圧は、約250psigである。また別の実施態様において、水素圧は、約450psigである。
【０１１０】
工程(a)において、水素化は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、エタノールである。別の実施態様において、溶媒は、2,2,2-トリフルオロエタノールである。また別の実施態様において、溶媒は、イソプロパノールである。
【０１１１】
工程(a)において、反応温度は、約10℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約40℃〜約60℃である。一実施態様において、反応温度は、約50℃である。別の実施態様において、反応温度は、約35℃である。
【０１１２】
工程(a)において、反応時間は、反応温度及び水素圧に応じて、約1〜約72時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高く、水素圧が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約50℃である場合、反応時間は約18時間である。別の実施態様において、反応温度が約50℃である場合、反応時間は、約16時間である。
【０１１３】
一実施態様において、工程(a)は、添加剤の存在下で行われる。一実施態様において、添加剤は、アミン、ピリジン、ピリジン N-オキシド、イミダゾール、アルコキシド、ハライド、又はそれらの組合せである。一実施態様において、アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)である。一実施態様において、アルコキシドは、C1-6アルコキシドである。一実施態様において、アルコキシドは、NaOMe、NaOEt、t-BuONa、KOMe、KOEt、t-BuOKである。一実施態様において、アルコキシドは、t-BuOKである。
【０１１４】
一実施態様において、式(V)のケトンの不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約5mol％のRh(cod)2OTf及び約10mol％の(S,R)-t-Bu Josiphosの存在下、約90psig〜約250psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【０１１５】
別の実施態様において、式(V)のケトンの不斉水素化は、2,2,2-トリフルオロエタノール中、約0.5mol％のRh(cod)2OTf及び約1mol％の(S,R)-t-Bu Josiphosの存在下、約90psig〜約250psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【０１１６】
また別の実施態様において、式(V)のケトンの不斉水素化は、イソプロパノール中、約5mol％のt-BuOK及び約1mol％のRuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]の存在下、450psigの水素圧下、約50℃で行われる。
【０１１７】
一実施態様において、工程(b)において、式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基は、窒素系求核剤により置換され、得られる生成物は、式(I)のアミノスルホン、又はその塩にさらに変換される。一実施態様において、窒素系求核剤は、フタルイミドであり、工程(b)は、以下のように示される。
【化２１】
2015507023.tif 000022
【０１１８】
別の実施態様において、窒素系求核剤は、アジドであり、工程(b)は、以下のように示される。
【化２２】
2015507023.tif 000023
一実施態様において、アジドは、アジ化水素(すなわち、アジ化水素酸)、アジ化ナトリウム、又はアジ化カリウムである。
【０１１９】
光延反応は、光延反応に好適である当技術分野で公知の任意の条件で行われることができる。一実施態様において、光延反応は、PBu3及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)の存在下で行われる。
【０１２０】
光延反応は、光延反応に好適である当技術分野で公知の任意の溶媒中で行われることができる。一実施態様において、光延反応は、限定されないが、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われる。一実施態様において、溶媒は、トルエンである。
【０１２１】
光延反応の反応温度は、約-100℃〜約100℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約-60℃〜約-2℃である。一実施態様において、反応温度は、約-60℃である。
【０１２２】
光延反応の反応時間は、反応温度に応じて、約1〜約72時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約-60℃〜約-2℃である場合、反応時間は約16時間〜約20時間である。
【０１２３】
アジドの水素化は、アジドの水素化に好適である当技術分野で公知の任意の条件で行われることができる。一実施態様において、水素化は、Pd/Cの存在下で行われる。一実施態様において、水素化は、アルコールの溶媒中で行われる。一実施態様において、溶媒は、2,2,2-トリフルオロエタノールである。
【０１２４】
一実施態様において、式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基は、限定されないが、OMs及びOTsなどの活性化形態に変換され;次いで、窒素系求核剤により置換され;得られた生成物は、式(I)のアミノスルホン、又はその塩にさらに変換される。
【０１２５】
式(VI)のヒドロキシスルホンは、式(I)のアミノスルホンに変換されることなく、スルホン基を含有する化合物の調製において直接利用されることもできる。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、以下に示すような、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドを調製する方法である。
【化２３】
2015507023.tif 000024
【０１２６】
一実施態様において、提供されるのは、式(VI)のヒドロキシスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化２４】
2015507023.tif 000025
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化２５】
2015507023.tif 000026
を、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
【０１２７】
工程(a)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１２８】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０１２９】
(4.2.5  ケトン基質の不斉転移水素化)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム6に示されるような、ケトン基質の不斉転移水素化を利用する。
【化２６】
2015507023.tif 000027
【０１３０】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化２７】
2015507023.tif 000028
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化２８】
2015507023.tif 000029
を、転移試薬並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、転移水素化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化２９】
2015507023.tif 000030
を形成させる工程;並びに
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【０１３１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０１３２】
工程(a)において、転移試薬は、転移水素化を促進することができる任意の転移試薬であることができる。一実施態様において、転移試薬は、ギ酸塩である。一実施態様において、転移試薬は、ギ酸-トリエチルアミン錯体である。一実施態様において、転移試薬は、ギ酸もしくはその塩(限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、及びアンモニウム塩を含む)、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン(さらに置換基を有する異性体を含む)、ジイミド、ヒドラジン、又はハンチュエステルである。一実施態様において、転移試薬は、5:2のギ酸-トリエチルアミン錯体である。別の実施態様において、転移試薬は、イソプロパノールである。
【０１３３】
工程(a)において、金属触媒は、転移水素化を促進することができる任意の金属触媒であることができる。一実施態様において、金属触媒は、限定されないが、銅、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びルテニウムなどの金属を含有する。一実施態様において、金属触媒は、ロジウムを含有する。別の実施態様において、金属触媒は、ルテニウムを含有する。また別の実施態様において、金属触媒は、イリジウムを含有する。一実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2OTfである。別の実施態様において、金属触媒は、Rh(cod)2BF4である。また別の実施態様において、金属触媒は、[Ir(cod)Cl]2である。また別の実施態様において、金属触媒は、Ru(OAc)2である。また別の実施態様において、金属触媒は、RuCl2である。また別の実施態様において、金属触媒は、RuCl(ベンゼン)である。また別の実施態様において、金属触媒は、RuCl(p-シメン)である。
【０１３４】
工程(a)において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、不斉転移水素化を促進することができる任意のキラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体であることができる。一実施態様において、キラル金属触媒/配位子錯体は、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]、又はその立体異性体である。
【０１３５】
工程(a)において、転移水素化は、約0.025mol％以上の触媒の投入量で行われることができる。一般に、触媒の投入量が多いほど、変換は多く、反応時間は短い。しかしながら、触媒の投入量が十分に多い場合、所望の生成物の収量は、競合する副反応が原因で減少し得る。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約20mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約10mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約2.5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約1mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約0.25mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約5mol％である。別の実施態様において、触媒の投入量は、約1mol％である。また別の実施態様において、触媒の投入量は、約0.25mol％である。
【０１３６】
工程(a)において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、転移水素化を促進することができる任意の比であることができる。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:1である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約2:1である。別の実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約1:1である。
【０１３７】
工程(a)において、転移水素化は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、エタノールである。別の実施態様において、溶媒は、2,2,2-トリフルオロエタノールである。また別の実施態様において、溶媒は、アセトニトリルである。
【０１３８】
工程(a)において、反応温度は、約10℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約20℃〜約60℃である。一実施態様において、反応温度は、約50℃である。別の実施態様において、反応温度は、約20℃〜約25℃である。
【０１３９】
工程(a)において、反応時間は、反応温度に応じて、約1〜約72時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約20℃〜約25℃である場合、反応時間は約40時間である。
【０１４０】
一実施態様において、転移試薬は、5:2のギ酸-トリエチルアミン錯体であり、式(V)のケトンの不斉転移水素化は、アセトニトリル中、約1mol％のRuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]の存在下、約20〜25℃で行われる。
【０１４１】
工程(b)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１４２】
一実施態様において、提供されるのは、式(VI)のヒドロキシスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化３０】
2015507023.tif 000031
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化３１】
2015507023.tif 000032
を、転移試薬並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、転移水素化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
【０１４３】
工程(a)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１４４】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０１４５】
(4.2.6  ケトン基質の不斉ボラン還元)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム7に示されるような、ケトン基質の不斉ボラン還元を利用する。
【化３２】
2015507023.tif 000033
【０１４６】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化３３】
2015507023.tif 000034
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化３４】
2015507023.tif 000035
を、ボラン試薬及びキラルオキサザボロリジンの存在下、ボラン還元により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化３５】
2015507023.tif 000036
を形成させる工程;並びに
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【０１４７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０１４８】
工程(a)において、ボラン試薬は、ボラン還元を促進することができる任意のボラン剤であることができる。一実施態様において、ボラン試薬は、ボラン-テトラヒドロフラン(THF)、ボランジメチルスルフィド、ボランN,N-ジエチルアニリン、ジボラン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、又はN-エチル-N-イソプロピルアニリン-ボラン錯体である。一実施態様において、ボラン試薬は、N-エチル-N-イソプロピルアニリン-ボラン錯体である。
【０１４９】
工程(a)は、式(V)の化合物対ボラン試薬の任意のモル比で行われることができる。一実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約10:1〜約1:10である。一実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約5:1〜約1:5である。一実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約1.5:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約1:1〜約1:1.5である。別の実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、は、約1:1である。一実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約3:1〜約1:10である。一実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約3:1〜約1:5である。
【０１５０】
工程(a)において、キラルオキサザボロリジンは、不斉ボラン還元を促進することができる任意のキラルオキサザボロリジンであることができる。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンは、CBS-オキサザボロリジンである。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンは、式(A)の化合物:
【化３６】
2015507023.tif 000037
(式中、Ra及びRbは、独立に、置換もしくは非置換(C6-C14)アリールであり、かつRcは、水素、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、又は置換もしくは非置換(C6-C14)アリールである)である。一実施態様において、Ra及びRbは、独立に、フェニル又はβ-ナフチルである。一実施態様において、Rcは、水素、メチル、n-ブチル、又はオルト-トリルである。一実施態様において、RaとRbは両方ともフェニルであり、かつRcはメチルである。
【０１５１】
工程(a)において、不斉ボラン還元は、約0.025mol％以上のキラルオキサザボロリジンの投入量で行われることができる。一般に、キラルオキサザボロリジンの投入量が多いほど、変換は多く、反応時間は短い。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンの投入量は、約0.025mol％〜約20mol％である。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンの投入量は、約0.025mol％〜約10mol％である。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンの投入量は、約0.05mol％〜約5mol％である。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンの投入量は、約0.05mol％〜約2.5mol％である。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンの投入量は、約0.05mol％〜約1mol％である。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンの投入量は、約0.05mol％〜約0.25mol％である。一実施態様において、キラルオキサザボロリジンの投入量は、約10mol％である。別の実施態様において、キラルオキサザボロリジンの投入量は、約5mol％である。
【０１５２】
工程(a)において、不斉ボラン還元は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【０１５３】
工程(a)において、反応温度は、約10℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約20℃〜約60℃である。一実施態様において、反応温度は、約50℃である。別の実施態様において、反応温度は、約25℃である。
【０１５４】
工程(a)において、反応時間は、反応温度に応じて、約1〜約72時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約25℃である場合、反応時間は約24時間である。
【０１５５】
一実施態様において、ボラン試薬は、N-エチル-N-イソプロピルアニリン-ボラン錯体であり、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約1:1であり、かつ式(V)の化合物の不斉ボラン還元は、テトラヒドロフラン中、約10mol％のCBS-オキサザボロリジンの存在下、約25℃で行われる。
【０１５６】
工程(b)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１５７】
一実施態様において、提供されるのは、式(VI)のヒドロキシスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化３７】
2015507023.tif 000038
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化３８】
2015507023.tif 000039
を、ボラン試薬及びキラルオキサザボロリジンの存在下、ボラン還元により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
【０１５８】
工程(a)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１５９】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０１６０】
(4.2.7  ケトン基質のポリマー担持不斉還元)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム8に示されるような、ケトン基質のポリマー担持不斉還元を利用する。
【化３９】
2015507023.tif 000040
【０１６１】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化４０】
2015507023.tif 000041
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化４１】
2015507023.tif 000042
を、還元試薬、ルイス酸、及びポリマー担持キラルスルホンアミドの存在下で還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化４２】
2015507023.tif 000043
を形成させる工程;並びに
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【０１６２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０１６３】
工程(a)において、還元試薬は、還元を促進することができる任意の還元試薬であることができる。一実施態様において、還元試薬は、NaBH4、又はボランジメチルスルフィドである。一実施態様において、還元試薬は、NaBH4である。
【０１６４】
工程(a)は、式(V)の化合物対還元試薬の任意のモル比で行われることができる。一実施態様において、式(V)の化合物対還元試薬のモル比は、約10:1〜約1:10である。一実施態様において、式(V)の化合物対還元試薬のモル比は、約5:1〜約1:5である。一実施態様において、式(V)の化合物対還元試薬のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、式(V)の化合物対還元試薬のモル比は、約1.5:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(V)の化合物対還元試薬のモル比は、約1:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(V)の化合物対還元試薬のモル比は、約1:1.2である。別の実施態様において、式(V)の化合物対還元試薬のモル比は、約1:1である。
【０１６５】
工程(a)において、ルイス酸は、還元を促進することができる任意のルイス酸であることができる。一実施態様において、ルイス酸は、Me3SiCl、又はBF3・OEt2である。一実施態様において、ルイス酸は、Me3SiClである。
【０１６６】
工程(a)は、式(V)の化合物対ルイス酸の任意のモル比で行われることができる。一実施態様において、式(V)の化合物対ルイス酸のモル比は、約10:1〜約1:10である。一実施態様において、式(V)の化合物対ルイス酸のモル比は、約5:1〜約1:5である。一実施態様において、式(V)の化合物対ルイス酸のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、式(V)の化合物対ルイス酸のモル比は、約1.5:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(V)の化合物対ルイス酸のモル比は、約1:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(V)の化合物対ルイス酸のモル比は、約1:1.2である。別の実施態様において、式(V)の化合物対ルイス酸のモル比は、約1:1である。
【０１６７】
工程(a)において、ポリマー担持キラルスルホンアミドは、不斉還元を促進することができる任意のポリマー担持キラルスルホンアミドであることができる。一実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドは、次式の化合物:
【化４３】
2015507023.tif 000044
である。
【０１６８】
工程(a)において、不斉還元は、約0.025mol％以上のポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量で行われることができる。一般に、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量が多いほど、変換は多く、反応時間は短い。一実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量は、約0.025mol％〜約100mol％である。一実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量は、約0.25mol％〜約75mol％である。一実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量は、約1mol％〜約50mol％である。一実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量は、約5mol％〜約40mol％である。一実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量は、約10mol％〜約30mol％である。一実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量は、約15mol％〜約25mol％である。一実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量は、約25mol％である。別の実施態様において、ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量は、約10mol％である。
【０１６９】
工程(a)において、不斉還元は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【０１７０】
工程(a)において、反応温度は、約10℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約20℃〜約60℃である。一実施態様において、反応温度は、約50℃である。別の実施態様において、反応温度は、約25℃である。別の実施態様において、反応温度は、約70℃である。別の実施態様において、反応温度は、テトラヒドロフランの約還流温度である。
【０１７１】
工程(a)において、反応時間は、反応温度に応じて、約1〜約72時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約25℃である場合、反応時間は約24時間である。一実施態様において、反応時間は、約3時間である。
【０１７２】
一実施態様において、還元試薬はNaBH4であり、ルイス酸はMe3SiClであり、かつ式(V)の化合物の不斉還元は、約25mol％の次式のポリマー担持キラルスルホンアミド:
【化４４】
2015507023.tif 000045
の存在下で行われる。
【０１７３】
工程(b)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１７４】
一実施態様において、提供されるのは、式(VI)のヒドロキシスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化４５】
2015507023.tif 000046
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化４６】
2015507023.tif 000047
を、還元試薬及びポリマー担持キラルスルホンアミドの存在下で還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
【０１７５】
工程(a)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１７６】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０１７７】
(4.2.8  ケトン基質の酵母又は真菌媒介性不斉還元)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム9に示されるような、ケトン基質の酵母又は真菌媒介性不斉還元を利用する。
【化４７】
2015507023.tif 000048
【０１７８】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化４８】
2015507023.tif 000049
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化４９】
2015507023.tif 000050
を、酵母又は真菌の存在下、酵母又は真菌媒介性不斉還元により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化５０】
2015507023.tif 000051
を形成させる工程;及び
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【０１７９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０１８０】
工程(a)において、酵母又は真菌は、酵母又は真菌媒介性不斉還元を促進することができる任意の酵母又は真菌であることができる。一実施態様において、工程(a)は、酵母の存在下で行われる。一実施態様において、酵母は、パン酵母である。一実施態様において、工程(a)は、真菌の存在下で行われる。一実施態様において、真菌は、ピキア・ファリノス(Pichia farinose) IAM 4682、ロドコッカス・ロドクロウス(Rhodococcus rhodochrous)、又はクルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)である。一実施態様において、真菌は、クルブラリア・ルナータである。
【０１８１】
工程(b)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１８２】
一実施態様において、提供されるのは、式(VI)のヒドロキシスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化５１】
2015507023.tif 000052
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化５２】
2015507023.tif 000053
を、酵母又は真菌の存在下、酵母又は真菌媒介性不斉還元により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
【０１８３】
工程(a)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１８４】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０１８５】
(4.2.9  ケトン基質の不斉ヒドロシリル化)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム10に示されるような、ケトン基質の不斉ヒドロシリル化を利用する。
【化５３】
2015507023.tif 000054
【０１８６】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化５４】
2015507023.tif 000055
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化５５】
2015507023.tif 000056
を、シラン並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、ヒドロシリル化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化５６】
2015507023.tif 000057
を形成させる工程;並びに
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【０１８７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０１８８】
工程(a)において、シランは、ヒドロシリル化を促進することができる任意のシランであることができる。一実施態様において、シランは、ポリメチルヒドロシラン、又はジフェニルシランである。
【０１８９】
工程(a)は、式(V)の化合物対シランの任意のモル比で行われることができる。一実施態様において、式(V)の化合物対シランのモル比は、約10:1〜約1:10である。一実施態様において、式(V)の化合物対シランのモル比は、約5:1〜約1:5である。一実施態様において、式(V)の化合物対シランのモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、式(V)の化合物対シランのモル比は、約1.5:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(V)の化合物対シランのモル比は、約1:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(V)の化合物対シランのモル比は、約1:1.1である。別の実施態様において、式(V)の化合物対シランのモル比は、約1:1である。
【０１９０】
工程(a)において、金属触媒は、ヒドロシリル化を促進することができる任意の金属触媒であることができる。一実施態様において、金属触媒は、限定されないが、亜鉛、銅、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びルテニウムなどの金属を含有する。一実施態様において、金属触媒は、ロジウムを含有する。別の実施態様において、金属触媒は、亜鉛を含有する。また別の実施態様において、金属触媒は、銅を含有する。一実施態様において、金属触媒は、CuCl、Cu(OAc)2、又は[Rh(cod)Cl]2である。
【０１９１】
工程(a)において、キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体は、不斉ヒドロシリル化を促進することができる任意のキラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体であることができる。一実施態様において、キラル配位子は、DTBM-Segphos、Xyl-Meo-Biphep、又は2-(2-オキサゾリン-2-イルメチル)ピリジンである。
【０１９２】
工程(a)において、ヒドロシリル化は、約0.025mol％以上の触媒の投入量で行われることができる。一般に、触媒の投入量が多いほど、変換は多く、反応時間は短い。しかしながら、触媒の投入量が十分に多い場合、所望の生成物の収量は、競合する副反応が原因で減少し得る。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約20mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.025mol％〜約10mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約2.5mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約1mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約0.05mol％〜約0.25mol％である。一実施態様において、触媒の投入量は、約5mol％である。別の実施態様において、触媒の投入量は、約1mol％である。また別の実施態様において、触媒の投入量は、約0.25mol％である。
【０１９３】
工程(a)において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、転移水素化を促進することができる任意の比であることができる。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約3:1〜約1:1である。一実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約2:1である。別の実施態様において、キラル配位子対金属触媒のモル比は、約1:1である。
【０１９４】
工程(b)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１９５】
一実施態様において、提供されるのは、式(VI)のヒドロキシスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化５７】
2015507023.tif 000058
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化５８】
2015507023.tif 000059
を、シラン並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、ヒドロシリル化により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
【０１９６】
工程(a)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０１９７】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０１９８】
(4.2.10  速度論的分割)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム11に示されるような、ヒドロキシスルホン基質の速度論的分割を利用する。
【化５９】
2015507023.tif 000060
【０１９９】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化６０】
2015507023.tif 000061
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログ:
【化６１】
2015507023.tif 000062
を、リパーゼ及びエステルと接触させて、エナンチオマー的に濃縮された式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程;並びに
(b)エナンチオマー的に濃縮された式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【０２００】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０２０１】
工程(a)において、リパーゼは、速度論的分割反応を促進することができる任意のリパーゼであることができる。一実施態様において、リパーゼは、ブタ膵リパーゼである。
【０２０２】
工程(a)において、エステルは、速度論的分割反応を促進することができる任意のエステルであることができる。一実施態様において、エステルは、(C1-6アルキル)-COO-(C1-6アルキル)であり、ここで、各々のC1-6アルキルは、独立に及び任意に、1以上のハロゲンで置換されている。一実施態様において、エステルは、BuCO2CH2CCl3である。
【０２０３】
工程(b)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０２０４】
一実施態様において、提供されるのは、式(VI)のヒドロキシスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化６２】
2015507023.tif 000063
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、リパーゼ及びエステルと接触させて、エナンチオマー的に濃縮された式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
【０２０５】
工程(a)は、上記に及び本明細書に記載されている通りである。
【０２０６】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０２０７】
(4.2.11  N-アシルヒドラゾン基質の不斉水素化)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム12に示されるような、N-アシルヒドラゾン基質の不斉水素化を利用する。
【化６３】
2015507023.tif 000064
【０２０８】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化６４】
2015507023.tif 000065
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
【化６５】
2015507023.tif 000066
を、N-アシルヒドラジンと反応させて、式(VII)の化合物、又はそのアイソトポログ:
【化６６】
2015507023.tif 000067
(式中、Rは、水素;それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロゲンで任意に置換された、5〜10員アリールもしくはヘテロアリール;或いはそれらのアイソトポログである)を形成させる工程;
(b)式(VII)の化合物、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログ:
【化６７】
2015507023.tif 000068
を形成させる工程;並びに
(c)式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
【０２０９】
一実施態様において、水素化は、水素ガスを用いて実施される。
【０２１０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０２１１】
一実施態様において、Rは、それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、5〜10員アリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Rは、フェニルである。
【０２１２】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０２１３】
(4.2.12  エナミン基質の不斉ボラン還元)
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、下記のスキーム13に示されるような、エナミン基質の不斉ボラン還元を利用する。
【化６８】
2015507023.tif 000069
【０２１４】
一実施態様において、提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
【化６９】
2015507023.tif 000070
(式中、R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、シアノ、-CF3、又は(C3-C18)シクロアルキル-(C1-C6)アルコキシ、或いはそれらのアイソトポログであり;かつR3は、(C1-C6)アルキル、又はそのアイソトポログである)を調製する方法であって;
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
【化７０】
2015507023.tif 000071
を、ボラン試薬及びキラル配位子の存在下、ボラン還元により還元する工程を含む、方法である。
【０２１５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1及びR2は、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである)を調製する上記方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形(式中、R1は、OMe、又はそのアイソトポログであり; R2は、OEt、又はそのアイソトポログであり;かつR3は、Me、又はそのアイソトポログである)を調製する上記方法である。
【０２１６】
ボラン試薬は、ボラン還元を促進することができる任意のボラン剤であることができる。一実施態様において、ボラン試薬は、ボラン-テトラヒドロフラン(THF)、ボランジメチルスルフィド、ボランN,N-ジエチルアニリン、ジボラン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、又はN-エチル-N-イソプロピルアニリン-ボラン錯体である。一実施態様において、ボラン試薬は、ボランN,N-ジエチルアニリンである。
【０２１７】
ボラン還元は、式(II)の化合物対ボラン試薬の任意のモル比で行われることができる。一実施態様において、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約10:1〜約1:10である。一実施態様において、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約5:1〜約1:5である。一実施態様において、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約1.5:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約1:1〜約1:1.5である。別の実施態様において、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約1:1である。また別の実施態様において、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約1:1.8である。一実施態様において、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約3:1〜約1:10である。一実施態様において、式(V)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約3:1〜約1:5である。
【０２１８】
キラル配位子は、不斉ボラン還元を促進することができる任意のキラル配位子であることができる。一実施態様において、キラル配位子は、(1R,2S)-アミノインダノール、又はその立体異性体である。一実施態様において、キラル配位子は、(1R,2S)-アミノインダノールである。
【０２１９】
ボラン還元は、式(II)の化合物対キラル配位子の任意のモル比で行われることができる。一実施態様において、式(II)の化合物対キラル配位子のモル比は、約10:1〜約1:10である。一実施態様において、式(II)の化合物対キラル配位子のモル比は、約5:1〜約1:5である。一実施態様において、式(II)の化合物対キラル配位子のモル比は、約3:1〜約1:3である。一実施態様において、式(II)の化合物対キラル配位子のモル比は、約1.5:1〜約1:1.5である。一実施態様において、式(II)の化合物対キラル配位子のモル比は、約1:1〜約1:1.5である。別の実施態様において、式(II)の化合物対キラル配位子のモル比は、約1:1である。
【０２２０】
ボラン還元は、限定されないが、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物などの溶媒中で行われることができる。一実施態様において、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【０２２１】
反応温度は、約-50℃〜約90℃であることができる。一実施態様において、反応温度は、約-50℃〜約60℃である。一実施態様において、反応温度は、約-3℃である。
【０２２２】
工程(a)において、反応時間は、反応温度に応じて、約1〜約120時間まで変動することができる。一般に、反応温度が高いほど、反応時間は短い。一実施態様において、反応温度が約-3℃である場合、反応時間は約72時間である。
【０２２３】
一実施態様において、ボラン試薬は、ボランN,N-ジエチルアニリンであり、式(II)の化合物対ボラン試薬のモル比は、約1:1.8であり、キラル配位子は、(1R,2S)-アミノインダノールであり、式(II)の化合物対キラル配位子のモル比は、約1:1であり、かつ式(II)の化合物の不斉ボラン還元は、テトラヒドロフラン中で行われる。
【０２２４】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【０２２５】
(4.2.13  出発材料の調製)
本明細書に提供される全ての合成法のための出発材料(例えば、式(II)のエナミン及び式(V)のケトン)は、当技術分野で公知の又は本明細書に提供される方法を用いて調製することができる。
【０２２６】
一実施態様において、式(II)のエナミンは、下記のスキーム14に示されるように、対応するベンゾニトリルをLiCH2SO2R3と反応させることにより調製することができる。
【化７１】
2015507023.tif 000072
【０２２７】
一実施態様において、本明細書に提供される全ての合成法で使用される式(II)のエナミンは、約80％、約85％、約90％、約95％、約98％、約99.0％、約99.5％、又は約99.9％を超える純度を有する。別の実施態様において、本明細書に提供される全ての合成法で使用される式(II)のエナミンは、約50％を超えるが、約80％、約85％、約90％、約95％、約98％、約99.0％、約99.5％、又は約99.9％未満の純度を有する。
【０２２８】
一実施態様において、本明細書に提供される全ての合成法で使用される式(II)のエナミンは、特定の量の式(I)のアミンを含有する。一実施態様において、本明細書に提供される全ての合成法で使用される式(II)のエナミンは、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、約3％未満、約2％未満、約1％未満、約0.5％未満、又は約0.1％未満の式(I)のアミンを含有する。
【０２２９】
上記の実施態様の組合せの全てが本明細書により包含される。
【実施例】
【０２３０】
(5.実施例)
本明細書で使用される場合、これらの方法、スキーム、及び実施例で使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、現在の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。具体的には、以下の略語を、実施例において及び本明細書の全体を通じて使用することができるが、これらに限定されるものではない: g(グラム); mg(ミリグラム); mL(ミリリットル); μL(マイクロリットル); M(モル濃度); mM(ミリモル濃度);μM(マイクロモル濃度); eq.(当量); mmol(ミリモル); Hz(ヘルツ); MHz(メガヘルツ); hr又はhrs(時間(hour)又は時間(hours)); min(分);及びMS(質量分析法)。
【０２３１】
以下の実施例の全てについて、別途規定されない限り、当技術分野で公知の標準的な後処理及び精製方法を利用することができる。別途規定されない限り、温度は全て℃(セ氏温度)で表される。別途注記されない限り、反応は全て、室温で実施された。本明細書に示される合成法は、具体的な実施例の使用による応用可能な化学を例示することを意図するものであって、本開示の範囲を示すものではない。
【０２３２】
(実施例1)
(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミンの合成)
【化７２】
2015507023.tif 000073
ジメチルスルホン(85g、903mmol)のTHF(480ml)スラリーを、1.6Mのn-ブチルリチウムのヘキサン(505ml、808mmol)溶液で、0〜5℃で処理した。得られた混合物を1時間撹拌し、その後、3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリル(80g、451mmol)のTHF(240ml)溶液を0〜5℃で添加した。混合物を0〜5℃で0.5時間撹拌し、25〜30℃に0.5時間かけて加温し、その後、1時間撹拌した。水(1.4L)を25〜30℃で添加し、反応塊を室温(20〜30℃)で一晩撹拌した。固体を濾過し、その後、水:THF(200ml)の2:1混合物、水(200ml)、及びヘプタン(2×200ml)で洗浄した。該固体を、減圧下、40〜45℃で乾燥させると、生成物が白色の固体(102g、83％収率)として得られた;
【化７３】
2015507023.tif 000074
【０２３３】
(実施例2)
((R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミンの合成)
【化７４】
2015507023.tif 000075
25mlの2,2,2-トリフルオロエタノール中のビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(36mg、0.074mmol)及び(R)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン(40mg、0.074mmol)の溶液を窒素下で調製した。その後、この溶液に、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン(2.0g、7.4mmol)を仕込んだ。得られた混合物を50℃に加熱し、90psigの水素圧下で水素化した。18時間後、該混合物を周囲温度に冷却し、水素化装置から取り出した。該混合物を蒸発させ、残渣を、水-アセトニトリル勾配を用いるC18逆相カラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分をプールし、〜150mlにまで蒸発させた。この溶液に、ブライン(20ml)を添加し、得られた溶液をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると、生成物が白色の結晶性固体(1.4g、70％収率)として得られた;アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 9.11(99.6％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン): 7.32(97.5％)、8.26(2.47％);
【化７５】
2015507023.tif 000076
【０２３４】
(実施例3)
((S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミン N-Ac-L-Leu塩の合成)
【化７６】
2015507023.tif 000077
10mlの2,2,2-トリフルオロエタノール中のビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(17mg、0.037mmol)及び(S)-1-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン(20mg、0.037mmol)の溶液を窒素下で調製した。その後、この溶液に、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン(2.0g、7.4mmol)を仕込んだ。得られた混合物を50℃に加熱し、90psigの水素圧下で水素化した。18時間後、該混合物を周囲温度に冷却し、水素化装置から取り出した。Ecosorb C-941(200mg)を添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を追加のトリフルオロエタノール(2ml)で洗浄した。その後、混合物を55℃に加熱し、N-アセチル-L-ロイシン(1.3g、7.5mmol)の溶液を1時間にわたって滴加した。添加が終了した後、撹拌を同じ温度で1時間継続し、その後、混合物を2時間かけて22℃に冷却し、この温度で16時間撹拌した。結晶性生成物を濾過し、メタノール(2×5ml)ですすぎ、真空下、45℃で乾燥させると、生成物が白色の固体(2.6g、80％収率)として得られた;アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 8.57(99.8％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン): 8.35(99.6％);
【化７７】
2015507023.tif 000078
分析(C20H34N2O7S) C、H、N。計算値C、53.79; H、7.67; N 6.27。実測値C、53.78; H、7.57; N 6.18。
【０２３５】
(実施例4)
(エナミンの不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(9mg、0.018mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.037mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.018mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン(100mg、0.37mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、250psigの水素圧下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。＞10面積％の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。結果を下の表1に記載する。
【化７８】
2015507023.tif 000079
表1.エナミン基質の不斉水素化a
【表１】
2015507023.tif 000080
【０２３６】
(実施例5)
(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン塩酸塩の合成)
【化７９】
2015507023.tif 000081
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン(1.3g、4.79mmol)を15mlのCH2Cl2に溶解させ、3Mの塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル(2.5ml、7.50mmol)溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。固体を追加のCH2Cl2(5ml)ですすぎ、真空下で乾燥させると、塩酸塩が淡黄色の固体(1.45g、98％収率)として得られた;
【化８０】
2015507023.tif 000082
【０２３７】
(実施例6)
(エナミン塩酸塩の不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(7.9mg、0.018mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.032mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.016mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン塩酸塩(100mg、0.33mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、90psigの水素圧下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。＞2面積％の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。結果を表2に示す。
【化８１】
2015507023.tif 000083
表2.エナミン塩酸塩の不斉水素化a
【表２】
2015507023.tif 000084
【０２３８】
(実施例7)
(N-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ビニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成)
【化８２】
2015507023.tif 000085
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン(2g、7.37mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を氷上で冷却し、その後、無水2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.127ml、8.11mmol)を添加し、次いで、トリエチルアミン(1.229ml、8.85mmol)を添加した。混合物を撹拌し、2時間かけて室温に加温しておいた。該混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上に直接充填し、ヘキサン-酢酸エチル勾配で溶出させた。適当な画分をプールし、真空下で蒸発させ、残渣をヘプタン(40ml)でスラリー化させた。1時間後、固体を濾過し、追加のヘプタン(25ml)で洗浄し、真空下で乾燥させると、生成物が白色の固体(2.3g、85％収率)として得られた; HPLC(Waters BEH C18、1.7μm、2.1×50mm、0.8ml/分、240nm、5分間で5/95から85/15のCH3CN 0.1％FA/H2O 0.1％FAへの勾配、その後、1分間の85/15 CH3CN 0.1％FA/H2O 0.1％FA): 2.03(5.71％)、2.26(94.29％);
【化８３】
2015507023.tif 000086
【０２３９】
(実施例8)
((S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミンの合成)
【化８４】
2015507023.tif 000087
工程1:ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(0.025g、0.054mmol)、1,2-ビス[(2R,5R)-2,5-ジメチルホスホラノ]ベンゼン(0.025g、0.082mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(20ml)溶液に、N-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ビニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1g、2.72mmol)を添加した。得られた混合物を、90psigの水素ガス下、35℃で18時間水素化した。その後、該混合物を25℃に冷却し、メタノール(7ml)を15分間かけて滴加し、混合物を同じ温度で2時間撹拌した。固体を濾過し、1:1のMeOH-TFE(5ml)ですすぎ、真空下で乾燥させると、還元生成物が白色の固体(0.47g、47％収率)として得られた; HPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配):16.43(99.5％);
【化８５】
2015507023.tif 000088
【０２４０】
工程2:工程1からの生成物(0.30g、0.81mmol)に、6N HCl(15ml)を添加し、得られた混合物を85℃に16時間加熱し、その後、20℃に冷却した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を10％K2CO3(8ml)とCH2Cl2(8ml)に分配した。下側の有機相を除去し、CH2Cl2(2×8ml)で洗浄した。該有機相にCH2Cl2(25ml)を添加し、得られた有機相を10％K2CO3(2×25ml)及び水(25ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させると、生成物が白色の固体(150mg、68％収率)として得られた;アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 8.68(99.5％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン): 7.17(1.9％)、8.06(98.1％);
【化８６】
2015507023.tif 000089
分析(C12H19NO4S) C、H、N。計算値C、52.73; H、7.01; N、5.12。実測値C、53.03; H、6.78; N、4.98。
【０２４１】
(実施例9)
(N-アシルエナミンの不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(6.4mg、0.014mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.027mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.014mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、N-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ビニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(100mg、0.27mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、250psigの水素ガス下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。反応液の一部は、アミノスルホンを副生成物として含有することが分かった。各々の反応液中に観察されるアミノスルホンの面積％を表3に記載する。出発材料のN-アシルエナミンはLC条件下で適度に不安定であることが分かったので、基質の面積％は、N-アシルエナミンとケトンの加水分解生成物の面積％の合計として提供されている。＞10面積％の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。
【化８７】
2015507023.tif 000090
表3.N-トリフルオロアセチルエナミン基質の不斉水素化a
【表３】
2015507023.tif 000091
【０２４２】
(実施例10)
(エナミンの単離を伴うケトンの不斉還元アミノ化)
【化８８】
2015507023.tif 000092
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノン(2g、7.34mmol)及び酢酸アンモニウム(0.90g、11.7mmol)のTFE(75ml)中の混合物を加熱還流させ、無水アンモニアを該溶液に通して45分間バブリングさせながら、総容量が20mlに減るまで溶媒を留去した。その後、蒸留を中止し、バッチを還流状態で24時間保持した。該バッチを冷却し、蒸発乾固させた。その後、メタノール(10ml)を残渣に添加し、得られたスラリーを30分間撹拌した。その後、固体を濾過し、MeOH(5ml)で洗浄し、真空下で乾燥させた。その後、該固体を水素化反応容器に移した。この容器に、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(12.6mg、0.027mmol)、(S)-1-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン(14.4mg、0.027mmol)、及びTFE(7.2ml)の溶液も仕込んだ。混合物を50℃に加温し、90psigの水素ガス下で18時間水素化した。その後、Ecosorb C-941(150mg)を添加し、混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を清澄な容器に移した。該混合物を撹拌しながら55℃に加温し、N-アセチル-L-ロイシン(0.79g、3.7mmol)のメタノール(7.25ml)溶液を1時間かけて添加すると、生成物の沈殿がN-アセチル-L-ロイシン塩として得られた。混合物を55℃で1時間撹拌し、その後、1:1のTFE-MeOH混合物(5ml)を添加した。該混合物を2時間かけて25℃に冷却し、撹拌をこの温度で16時間継続させた。該混合物を濾過し、1:1のTFE-MeOH(10ml)及びMeOH(10ml)で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物が白色の固体(1.35g、41％収率)として得られた;アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 8.89(98.8％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン): 6.94(0.81％)、8.21(99.34％);
【化８９】
2015507023.tif 000093
分析(C20H34N2O7S) C、H、N。計算値C、53.79; H、7.67; N、6.27。実測値C、53.86; H、7.97; N、6.36。
【０２４３】
(実施例11)
(エナミンの単離を伴わないケトンの不斉還元アミノ化)
【化９０】
2015507023.tif 000094
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノン(2g、7.34mmol)及び酢酸アンモニウム(1.868g、24.24mmol)のTFE(20ml)中の混合物を加熱還流させた。バッチをゆっくりと蒸留しながら、NH4OAc(5g)のTFE(100ml)溶液を、一定容量を維持するのに十分な速度で仕込んだ。添加が終了すると、総容量が20mlになるまで混合物を蒸留した。その後、該混合物を20℃に冷却し、水素化反応容器に移した。該混合物に、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(0.034g、0.073mmol)及び(S)-1-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン(0.040g、0.073mmol)を仕込んだ。混合物を50℃に加温し、90psigの水素ガス下で18時間水素化した。その後、50mlの水及び5mlの濃HClを添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。その後、該混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出し、水相を水性10N NaOHでpH〜10まで塩基性化した。その後、混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させると、生成物が白色の固体(0.30g、15％収率)として得られた;アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 8.85(98.8％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン): 7.23(3.98％)、8.17(96.02％);
【化９１】
2015507023.tif 000095
分析(C12H19NO4S) C、H、N。計算値C、52.73; H、7.01; N、5.12。実測値C、52.55; H、7.26; N、5.25。
【０２４４】
(実施例12)
(ケトンの不斉転移水素化)
【化９２】
2015507023.tif 000096
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノン(1.2g、4.4mmol)、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN](28mg、0.044mmol)、及び5:2のギ酸-トリエチルアミン錯体(2.2ml)のアセトニトリル(7.2ml)中の混合物を20〜25℃で40時間撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理した。適当な画分をプールし、蒸発させた。残渣をヘプタン(25ml)で粉砕化し、得られたスラリーを濾過し、真空下で乾燥させると、(R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノールが白色の固体(1.05g、87％収率)として得られた;アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 12.37(99.8％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、85:15のヘプタン-i-PrOH): 18.07(0.51％)、20.43(99.4％);
【化９３】
2015507023.tif 000097
【０２４５】
(実施例13)
(キラルアルコールからアミノスルホンへの変換)
【化９４】
2015507023.tif 000098
工程1:(R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノール(0.94g、3.4mmol)のトルエン(280ml)及びTHF(20ml)中の混合物を窒素で15分間スパージし、その後、〜1.1Mのアジ化水素酸のトルエン(13.8ml、〜15mmol)溶液を添加した。フラスコをドライアイス-アセトン浴中で冷却した。内部温度が＜-60℃に達したら、トリブチルホスフィン(1.7ml、6.9mmol)、その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.6ml、7.9mmol)を添加した。反応温度を＜-60℃に維持するために、該冷却浴に、次の4時間、ドライアイスを仕込み、その後、温度を徐々に上昇させておいた。16時間後、内部温度は-2℃に達していた。その後、シリカゲル(20g)を添加し、得られたスラリーを蒸発させた。残渣を、ヘキサン-EtOAc勾配を用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理した。適当な画分をプールし、蒸発させた後、残渣をヘプタン(25ml)で粉砕化し、スラリーを濾過した。固体を真空下で乾燥させると、(S)-4-(1-アジド-2-(メチルスルホニル)エチル)-2-エトキシ-1-メトキシベンゼンが白色の固体(0.84g、81％収率)として得られた; HPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 17.77(99.9％);
【化９５】
2015507023.tif 000099
【０２４６】
工程2:工程1からの生成物(0.5g、1.670mmol)をTFEに溶解させ、その後、10％Pd-C(0.05g)を添加した。得られた混合物を、40psigの水素下、周囲温度で9時間水素化し、その後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を撹拌しながら55℃に加温し、N-アセチル-L-Leu(0.29g、1.67mmol)のMeOH(10ml)溶液を混合物に1時間かけて少しずつ添加した。混合物を同じ温度で2時間撹拌し、その後、2時間かけて21℃に冷却し、この温度で16時間撹拌した。該混合物を濾過し、1:1(v/v)のTFE-MeOH(10ml)ですすぎ、固体を真空下で乾燥させると、(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミンN-アセチル-L-ロイシン塩が白色の固体(0.33g、44％収率)として得られた;アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 7.26(99.8％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン): 7.10(2.8％)、8.02(97.2％);
【化９６】
2015507023.tif 000100
【０２４７】
(実施例14)
(水素ガスを用いる不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、示された溶媒(3ml)中の1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノン(300mg、1.1mmol)及び配位子と金属の予備形成錯体(0.011mmol)の混合物を不活性雰囲気下で合わせた。下の表4に示されるようないくつかの場合において、t-ブタノール(0.11ml、0.11mmol)中の1.0Mのt-BuOKを添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、450psigの水素ガス下で水素化した。18時間後、該混合物を、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。＞〜10面積％の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。
【化９７】
2015507023.tif 000101
表4.ケトン基質の不斉水素化a
【表４】
2015507023.tif 000102
【０２４８】
(実施例15)
(ケトンの不斉水素化)
【化９８】
2015507023.tif 000103
1.0Mのt-BuOKの2-メチル-2-プロパノール(0.220ml、0.220mmol)溶液を2-プロパノール(12ml)中に希釈した。得られた溶液に、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN](28mg、0.044mmol)及び1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノン(1.2g、4.4mmol)を添加した。混合物を、450psigの水素ガス下、50℃で16時間水素化した。その後、該混合物を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(50ml)に溶解させ、この溶液を1N NaOH(2×50ml)、水(50ml)、及びブライン(50ml)で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣を、ヘキサン-酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルカラム上に直接充填した。適当な画分をプールし、蒸発させた。残渣をMTBE(20ml)で1時間スラリー化させ、濾過した。フィルターをMTBE(5ml)で洗浄し、固体を真空下で乾燥させると、(R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノールが白色の固体(0.63g、52％収率)として得られた;アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 11.38(99.7％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、85:15のヘプタン-i-PrOH): 17.77(9.1％)、20.14(90.9％)。
【０２４９】
(実施例16)
(アミノインダノール/ボランによるエナミンの不斉還元)
【化９９】
2015507023.tif 000104
(1R,2S)-アミノインダノール(3.8g、25.5mmol)及びTHF(65mL)の混合物を15〜20℃で撹拌し、ボランジエチルアニリン(7.4g、45.4mmol、1.8当量)を約5分間かけて添加した。該混合物を-3℃に冷却し、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン(6.9g、25.5mmol)を72時間かけて添加した。7％HCl(120ml)を混合物に0〜10℃で添加した。混合物を15℃に加温し、酢酸エチル(100ml)で洗浄した。水層を、4％水性水酸化ナトリウムを用いてpH10に調整し、得られた混合物を塩化メチレン(2×300ml)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、14.2gの白色の粗固体が得られた。この固体をヘプタン(200ml)中でスラリー化させ、濾過すると、6.4gの白色の固体が得られた。この材料を、酢酸エチル中の10％メタノールで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.4gが49％収率で白色の固体として得られた。アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1％水性TFA/MeOHへの勾配): 9.21(＞99.9％);キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン): 7.43(64.02％)、8.52(35.98％);
【化１００】
2015507023.tif 000105
【国際調査報告】
2015507023.tif 000142
2015507023.tif 000143
2015507023.tif 000144
2015507023.tif 000145
2015507023.tif 000146