(57)【要約】本発明は、認知障害もしくは認知機能障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う対象の、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対する治療応答性を予測するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択された患者集団における認知障害、精神障害、および／または神経変性障害の処置において用いるためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ５（ＣＨＲＮＡ５）遺伝子またはヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ３（ＣＨＲＮＡ３）遺伝子のうちの少なくとも１つの指示ＳＮＰを有することに基づいて選択される、組成物。
【請求項２】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、請求項１および２に記載の組成物。
【請求項４】
指示ヒトＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰが、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰである、請求項１から３に記載の組成物。
【請求項５】
ＳＮＰのハプロタイプが、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）を含み、前記ＳＮＰが、ハプロタイプｄｅｌＴＴＣまたはｉｎｓＡＴＣを形成する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
選択された患者が、指示ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰまたは指示ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰのハプロタイプについてホモ接合性である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
指示ヒトＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰが、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）遺伝子型もしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）遺伝子型、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰである、請求項１から３に記載の組成物。
【請求項８】
処置のために選択される患者が、指示ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）遺伝子型についてホモ接合性である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
処置のために選択される患者が、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ（配列番号３／４）遺伝子型についてヘテロ接合性である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＮＰのハプロタイプが、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）、ｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）およびｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）からなる群から選択されるＳＮＰのうちの少なくとも２つを含む、請求項１から９に記載の組成物。
【請求項１１】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、式（Ｉ）
【化２４】
2015501306.tif 000034
の化合物であって、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である、請求項１から１０に記載の組成物。
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか、または
Ｌ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４が
【化２５】
2015501306.tif 000035
からから選択される基であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化２６】
2015501306.tif 000036
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは３〜６員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、次いで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで１もしくは複数回にわたり置換することが可能であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか、
または、隣接する環原子の２つのＲ２は、Ｃ３〜４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子を、Ｘ２で置きかえることができ、Ｃ３〜４アルキレン基を、Ｒ３で１または複数回にわたり置換することができ、
各Ｘ２は、独立に−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ４は、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３は、独立にハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである］
【請求項１３】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態として使用される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、医薬用の担体または希釈剤と共在する、その遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態で含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物をさらに含む、請求項１から１３に記載の組成物。
【請求項１６】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
Ｉ．ＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＩＩ．ステップＩ．の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰを保有する個体を同定するステップと
を含み、
上記のステップＩＩ）で列挙したＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、方法。
【請求項１８】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
Ｉ．ＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＩＩ．ステップＩ）の個体であり、ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）および／またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）を保有する個体を同定するステップと
を含み、
ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在、ヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型の存在、またはホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５）遺伝子型の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、方法。
【請求項１９】
個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を処置する治療方法であって、
ＩＩＩ．ＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＩＶ．ステップＩＩＩ．の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを保有する個体を同定するステップであり、ＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、ステップと
Ｖ．治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ステップＩＶ．で同定された対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項２０】
個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を処置する治療方法であって、
ＩＩＩ．ＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
ＩＶ．ステップＩＩＩ．の個体であり、ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）および／またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）を保有する個体を同定するステップと、
Ｖ．治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型についてヘテロ接合性であるか、またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）遺伝子型についてホモ接合性であることがステップＩＶ．で同定された対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項２１】
ステップＩ．およびＩＩＩ．が、
ＶＩ．前記個体の生物学的試料を得るステップであり、前記試料が、血液、血液由来生成物（軟膜、血清、および血漿など）、リンパ、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔内スワブ、痰、毛根、白血球試料、もしくは組織試料、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップと、
ＶＩＩ．ステップＶＩ．の生物学的試料を、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出することが可能な試薬と接触させるステップと
のさらなるステップを含む、請求項１６から１９に記載の方法。
【請求項２２】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者の選択を第１のステップとしてさらに含む、請求項１６から２０に記載の方法。
【請求項２３】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰの存在が、前記１または複数のＳＮＰを保有する核酸分子における特定の領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを用いることにより決定される、請求項１６から２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＳＮＰの存在が、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）タイピング、配列ベースのタイピング（ＳＢＴ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などのＤＮＡ増幅、マイクロアレイ解析、ノーザンブロット解析、または逆転写ＰＣＲにより検出される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、請求項１１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤である、請求項１８から２４に記載の方法。
【請求項２７】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が投与される、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物が、請求項１５において列挙した化合物の群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の投与される用量が、１日当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１８から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態を伴う患者を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の使用であって、患者が、請求項１６から２４に記載の方法に従い、このような活性化剤による処置に対して応答性であるものとして選択されている、使用。
【請求項３１】
個体が、（ａ）認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置、あるいは（ｂ）アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による認知技能の増大に対して応答性であるかどうかを決定するために、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための、少なくとも１つのプローブの使用。
【請求項３２】
個体の、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置に対する応答性を診断するためのキットであって、
ＶＩＩＩ．ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための手段と
ＩＸ．前記キットをどのようにして使うのかについての指示書と
を含む、キット。
【請求項３３】
請求項１６から３０に記載の方法または使用のうちのいずれかに適するキットの使用であって、前記キットが、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１つのプローブを含む、使用。
【請求項３４】
各プローブがオリゴヌクレオチドである、請求項２９、３０、および３２のいずれか一項に記載の使用、または請求項３１に記載のキット。
【請求項３５】
請求項３１に記載のキットを用いる、請求項２９、３０、および３２に記載の使用。
【請求項３６】
ＳＮＰのハプロタイプが、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、ｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）およびｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）からなる群から選択される少なくとも２つのＳＮＰを含む、請求項１６から２８に記載の方法、請求項２９、３０、３２から３４に記載の使用。
【請求項３７】
ＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプが、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）により形成されるハプロタイプｄｅｌＴＴＣおよびｉｎｓＡＴＣから選択される、請求項３５に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
認知欠損は、統合失調症の臨床的に重要な側面として認識され、機能的リハビリテーションおよび社会的再統合の成功を決定する主要因子としても認識されている（Green、1996; Green、2007）。統合失調症または他の精神疾患における認知障害とは、記憶機能、問題解決、方向付け、および／または抽象化のうちの１または複数における後天的欠損であって、独立に機能する個体の能力であり、他の機能もまた含まれるが、言語的記憶、実行機能、注意および警戒、言語的流暢さ、および運動速度において特に明白な個体の能力を侵す欠損である。認知障害とは、障害の陽性症状または陰性症状の結果ではなく、意欲の欠損により説明される（Harveyら、2004）。大半の場合において、認知障害は、疾病の進行と共に増悪も改善もしない（Harveyら、2004; Hoffら、1999）。統合失調症における認知欠損のために承認された処置は存在しない。現在のところ利用可能な抗精神病薬による処置は、訓練の効果を越えて認知を改善するわけではない（Goldbergら、2007; Keefeら、2007）。
【０００２】
複数の筋の証拠が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７−ｎＡＣｈＲ）は、統合失調症における認知機能障害に関与しうることを示唆している。統合失調症患者により示されるＰ５０感覚ゲーティングの欠損と、α７−ｎＡＣｈＲ遺伝子の部位である第１５染色体ｑ１４（Chiniら、1994）における欠陥との連関は、Freedmanら、1997により確立された。α７−ｎＡＣｈＲプロモーター領域における転写を減少させる多型は、統合失調症における患者において、対照の対象における場合より高頻度であった（Leonardら、2002）。死後研究により、統合失調症患者の脳では、α７−ｎＡＣｈＲレベルが低下することが裏付けられている（Freedmanら、1995）。α７−ｎＡＣｈＲは、学習および記憶（海馬、前頭前野、および扁桃体）に重要な鍵となる脳の領域において発現する。α７−ｎＡＣｈＲの活性化は、グルタミン酸作動性神経伝達物質、ＧＡＢＡ作動性神経伝達物質、およびコリン作動性神経伝達物質の放出を調節し、多様な異なる前臨床動物モデルにおいて認知を改善することが示されている。
【０００３】
ニコチン性アセチルコリン受容体の欠陥または機能不全と関連する疾患状態を処置するための、新規のα７−ｎＡＣｈＲ活性化剤が開発されている。α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤による処置は、認知欠損を改善しうることが仮定されているが、評価の定まらないデータおよびα７−ｎＡＣｈＲ活性化剤による処置に対する個体の認知応答のばらつきが、認知障害に対するα７−ｎＡＣｈＲ活性化剤ベースの処置の開発をこれまで妨げており、例えば、なぜ一部の患者がこれらの薬物に応答しないのかは知られていない。結果として、処置に先立って、認知障害または認知機能障害を患う患者が、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤による処置に対して応答性である可能性が高いかどうかを予測することが必要とされている。したがって、当技術分野では、認知障害または認知機能障害を伴う患者におけるα７−ｎＡＣｈＲ活性化剤に対する応答性を予測するための方途が火急に必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の要旨
患者が、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤による処置に対して応答性である可能性が高いかどうかを予測することが必要とされている。この目的は、本開示内で提示される方法および組成物により達成される。本発明では、驚くべきことに、染色体の遺伝子座１５ｑ２４の遺伝子変異体が、認知障害または認知機能障害を患う患者の、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤による処置に対する応答性についての予測マーカーであることが示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本開示の第１の対象物は、選択された患者集団における認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ５（ＣＨＲＮＡ５）遺伝子（配列番号３９；第１５染色体、ＮＣ＿００００１５．９、細胞遺伝学的位置：１５ｑ２４、ゲノム座標（ＧＲＣｈ３７）：７８，８５７，８６１〜７８，８８７，６１０）またはヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ３（ＣＨＲＮＡ３）遺伝子（配列番号４０；第１５染色体、ＮＣ＿００００１５．９、細胞遺伝学的位置：１５ｑ２４、ゲノム座標：７８８８５３９４〜７８９１３６３７、相補体）の少なくとも１つの指示ＳＮＰ（indicative SNP）を有することに基づき選択される組成物に関する。
【０００６】
本明細書で開示されるｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）などの指示ＳＮＰは、ヒト個体において示差的に存在し、患者の応答性の可能性を、前記患者のゲノム内のＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ変異体の存在に基づき予測することができる。よって、本出願の文脈における「指示ＳＮＰ」とは、処置に先立って、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者が、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤による処置に対して応答性である可能性が高いかどうかを予測することを可能とする特定のＳＮＰを指す。本開示の文脈における指示ＳＮＰとは、ＣＨＮＲＡ５遺伝子もしくはＣＨＲＮＡ３遺伝子に存在するＳＮＰ、およびハプロタイプを形成するＳＮＰまたは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを指す。別の実施形態では、本開示は、ＣＨＲＮＡ５遺伝子またはＣＨＲＮＡ３遺伝子の指示ＳＮＰを同定するための方法であって、
ａ）統計学的に有意な結果を得るのに十分な程度に大きな統合失調症患者の群を選択するステップと、
ｂ）ＣＨＲＮＡ５遺伝子またはＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における前記患者の遺伝子型を得るステップと、
ｃ）前記患者に、治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を投与するステップと、
ｄ）ステップｃ）の患者について、統合失調症患者認知検査バッテリー（例えば、ＣｏｇＳｔａｔｅ（商標）統合失調症バッテリー）を用いることにより認知評価検査を実施するステップと、
ｅ）ステップｄ）の患者を、統計学的に有意な視覚的学習の改善、記憶能力、認知機能の改善、推論の改善、問題解決能力、または注意および警戒の改善を示す患者（「応答者」）を同定する（下記の実施例節で記載される効果量として測定される改善は、少なくとも約０．１、もしくは約０．２、もしくは約０．３、もしくは約０．４、または約０．５を上回る）ことにより、応答者の部分集団と非応答者の部分集団とに細分化するステップと、
ｆ）ステップｅ）で同定した応答者の部分集団および非応答者の部分集団の遺伝子座のＤＮＡ配列を解析し、応答者のＣＨＲＮＡ５遺伝子またはＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座に存在するＳＮＰだけを選択するステップと、
ｇ）ステップｆ）で選択されたＳＮＰの存在を、ステップｄ）の認知検査の結果と相関させることにより、ヘテロ接合性またはホモ接合性の指示ＳＮＰ変異体を同定するステップとを含む方法に関する。
【０００７】
当技術分野では、規定された遺伝子座または遺伝子における患者の遺伝子型を得て解析するための方法のほか、認知評価検査がよく知られており、本明細書でも詳細に記載される。
【０００８】
前述の組成物を用いて、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置することが好ましい。一実施形態では、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症（dementias in frontal lobe degenerations）、脳卒中、大脳基底核変性障害（basalganglia degenerative disorder）、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される。
【０００９】
別の実施形態では、組成物を、ヒトＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰと併せてハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰの保有に基づき選択された患者集団において用いる。
【００１０】
さらに別の実施形態では、ＳＮＰのハプロタイプが、ＳＮＰ、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）、ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）およびｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）のうちの少なくとも２つを含む。
【００１１】
特定の実施形態では、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するための組成物を、ＳＮＰのハプロタイプであって、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）を含み、前記ＳＮＰがハプロタイプｄｅｌＴＴＣまたはｉｎｓＡＴＣを形成するハプロタイプの保有に基づき選択された患者集団において用いる。別の実施形態では、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するための組成物を、上述の指示ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰまたは指示ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰのハプロタイプについてホモ接合性であること、特に、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ／Ｔ（配列番号１）またはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ／Ｇ（配列番号３７）についてホモ接合性であることに基づき選択された患者において用いる。
【００１２】
加えて、本開示は、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するための組成物であって、患者集団が、指示ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）、ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを保有することに基づき選択され、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示し、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｔ（配列番号４）の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答しない可能性が高いことを指示するのに対し、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在またはヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ（配列番号３／４）遺伝子型の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、組成物にも関する。
【００１３】
さらに、本開示は、本明細書で記載され、本発明の方法に用いられる組成物であって、式（Ｉ）
【化１】
2015501306.tif 000002
のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含み、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である組成物にも関する。
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか、または
Ｌ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４が
【化２】
2015501306.tif 000003
から選択される基であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａ２は、
【化３】
2015501306.tif 000004
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており；Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり；各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは３〜６員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで１もしくは複数回にわたり順に置換することが可能であり、複素環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか；または隣接する環原子の２つのＲ２は、Ｃ３〜４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子を、Ｘ２で置きかえることができ、Ｃ３〜４アルキレン基を、Ｒ３で１または複数回にわたり置換することができ；各Ｘ２は、独立に−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；各Ｒ４は、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；各Ｒ３は、独立にハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである］
【００１４】
本開示のさらなる対象物は、本明細書で記載され、本発明の方法に用いられる組成物であって、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態として用いられる組成物に関する。別の実施形態では、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、その遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態にある、医薬用の担体または希釈剤と共在させる。
【００１５】
本開示の別の実施形態では、本明細書で記載され、本発明の方法に用いられる組成物が、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤（cognition enhancer）または治療用化合物もさらに含む。
【００１６】
さらに別の実施形態では、本開示は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能（cognitive skills）を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、Ｉ）ＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、ＩＩ）ステップＩ）の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰを保有する個体を同定するステップとを含み、上記のステップＩＩ）で言及されたＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する方法にも関する。
【００１７】
さらに別の実施形態では、本開示は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、Ｉ）ＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、ＩＩ）ステップＩ）の個体であり、ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを保有する個体を同定するステップとを含み、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）または上記で言及されたＳＮＰのハプロタイプの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示し、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｔ（配列番号４）の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答しない可能性が高いことを指示する、方法にも関する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在またはヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する。
【００１８】
さらに、本開示は、個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を患う個体を処置する治療方法であって、
ＩＩＩ）ＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、および
ＩＶ）ステップＩＩＩ）の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを保有する個体を同定するステップであり、ＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つの存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示するステップ；あるいは代替的に、
ＩＩＩ）ＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、および
ＩＶ）ステップＩＩＩ）の個体であり、ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを保有する個体を同定するステップであり、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示し、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｔ（配列番号４）の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答しない可能性が高いことを指示し、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在またはヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型の存在が、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示するステップ、ならびに
Ｖ）治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ステップＩＶ）で同定された対象に投与するステップを含む方法にも関する。さらなる実施形態では、上記のステップＩ）およびＩＩＩ）が、ＶＩ）前記個体の生物学的試料を得るステップであり、前記試料が、血液、血液由来生成物（軟膜、血清、および血漿など）、リンパ、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔内スワブ（buccal swab）、痰、毛根、白血球試料、もしくは組織試料、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップと、ＶＩＩ）ステップＶＩ．の生物学的試料を、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ（配列番号３または４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−ＴもしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５または３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出することが可能な試薬と接触させるステップとをさらに含む。
【００１９】
上述の方法を用いて、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置することが好ましい。よって、一実施形態では、上述の方法が、第１のステップとして、個体における、認知技能を増大させる必要、または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を診断するステップをさらに含み、ここで、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害は、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択されうる。
【００２０】
本開示の上述の方法についての別の実施形態では、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ（配列番号３または４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−ＴもしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５または３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰの存在を、前記１または複数のＳＮＰを保有する核酸分子における特定の領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを用いることにより決定する。特に、前記ＣＨＲＮＡ５／ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰの存在は、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）タイピング、配列ベースのタイピング（ＳＢＴ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などのＤＮＡ増幅、マイクロアレイ解析、ノーザンブロット解析、または逆転写ＰＣＲにより検出することができる。
【００２１】
本開示の別の態様では、上記で言及した方法に従い、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害の処置に対する応答者として選択される個体を、式（Ｉ）の化合物により処置する。
【００２２】
さらに別の実施形態では、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬など、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物を共投与することもできる。
【００２３】
開示される方法の別の態様では、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の投与される用量が、１日当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【００２４】
本開示の別の実施形態は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の、認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態を伴う患者を処置するための使用であって、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対して応答性である患者が、上記で記載した方法に従い選択されている使用に関する。
【００２５】
さらに、本開示は、個体が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる、認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置に対して応答性であるかどうかを決定するために、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ（配列番号３または４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−ＴもしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５または３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１つのプローブの使用にも関する。別の態様では、本開示は、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ（配列番号３または４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−ＴもしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５または３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１つのプローブを含むキットに関する。前記キットは、ＶＩＩＩ）（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、および／または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、および／または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ（配列番号３または４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−ＴもしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５または３６）、および／または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための手段と、ＩＸ）前記キットをどのようにして使うのかについての指示書とを含むことが好ましい。
【００２６】
本開示のさらなる対象物は、上記で記載した方法または使用のうちのいずれかに適するキット、好ましくは上記で開示したキットであって、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ（配列番号３または４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−ＴもしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５または３６）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１つのプローブを含むキットの使用に関する。関連する実施形態では、上記のキットが、オリゴヌクレオチドプローブを含む。
【００２７】
上記で記載した方法または使用の別の実施形態では、ＣＨＲＮＡ５／ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰのハプロタイプが、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）、ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）およびｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）からなる群から選択される、少なくとも２つのＳＮＰからなる。上記で記載した方法または使用の別の実施形態では、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰのハプロタイプが、指示ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）と、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）、ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）およびｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＳＮＰとからなる。関連する実施形態では、ＳＮＰのハプロタイプが、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）により形成されるハプロタイプｄｅｌＴＴＣおよびｉｎｓＡＴＣから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
一般的定義
本発明がより容易に理解されうるように、まずいくつかの用語について定義する。さらなる定義は、詳細な説明全体で示される。
【００２９】
「〜を含む」という用語は、「〜を包含する」を意味する。例えば、Ｘ「を含む」組成物は、もっぱらＸからなる場合もあり、さらなる何かを包含する場合、例えば、Ｘ＋Ｙの場合もある。
【００３０】
数値ｘとの関連における「約」という用語は、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【００３１】
本開示の文脈における「認知増強剤」という用語は、認知、記憶、知能、意欲、注意、および集中力などの精神機能を改善すると言われている任意の薬物、栄養補給物質、栄養補助食品、または機能食品を指す。
【００３２】
本明細書で用いられる認知増強剤には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはブチリルエステラーゼ阻害剤（リバスチグミン、ドネゼピル、ガランタミン、フペルジン）などのコリン作動性化合物、アンパキン（例えば、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６）、ムスカリン性調節剤（例えば、ムスカリン性受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体の調節剤（例えば、正の調節剤、アンタゴニスト、メマンチン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ４阻害剤）、ヒデルギンなどの向知性化合物、オキシラセタム、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、ギンコ由来化合物、ｐ−アミノ安息香酸、ならびにジメチルアミノエタノールおよびその誘導体など、老化防止薬中に含有される化合物、メチルフェニデート、トモキセチン、およびモダフィニルなどの注意調節化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【００３３】
「従来の抗精神病薬」という用語は、主にドパミン受容体Ｄ２のアンタゴニズムを介して精神病を処置するのに有効な化合物を指し示す。本明細書で用いられる「従来の抗精神病薬」には、ハロペリドール、ドロペリドール、モリンドン、フルフェナジン、チオチキセン、フルペンチキソール、プロマジン、ピモジド、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、トリフロペラジン、チオリダジン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン、およびメソリダジンが含まれるがこれらに限定されない。
【００３４】
「非定型抗精神病薬」という用語は、ドパミン受容体２のアンタゴニズムに加えた機構および／またはこれとは異なる機構を介して精神病を処置するのに有効な化合物を指し示す。本明細書で用いられる「非定型抗精神病薬」には、クロラジル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、ペルフェナジン、メソリダジン、プロクロルペラジン、ナプロキセン、およびロキサピンが含まれるがこれらに限定されない。
【００３５】
本明細書で用いられる、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤（α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤）という用語は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストおよびα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤、特に、本明細書で開示される低分子量（ＬＭＷ）化合物を指す。
【００３６】
本開示の文脈における「ＳＮＰ」という用語は、「一塩基多型」を指す。「ＳＮＰ」とは、個体間の遺伝子変異であり、例えば、生物のＤＮＡ内の単一の塩基位置であって、可変的な塩基位置である。ＳＮＰは、所与の遺伝子の特定の対立遺伝子を規定する。本明細書で用いられる「複数のＳＮＰ」とは、ＳＮＰの複数形である。ＳＮＰは、対立遺伝子の配列の間の変異部位である、単一のヌクレオチドにより占有される多型部位において生じる。この部位には通常、対立遺伝子（例えば、集団のメンバー１００例中１例または１０００例中１例未満において変異する配列）の高度に保存的な配列が先行または後続する。ＳＮＰは、二対立遺伝子（diallelic）である頻度が極めて高い。一塩基多型は通常、多型部位におけるヌクレオチドの別のヌクレオチドへの置換に起因して生じる。転移とは、１つのプリンの別のプリンによる置きかえ、または１つのピリミジンの別のピリミジンによる置きかえである。転換とは、プリンのピリミジンによる置きかえまたはこの逆である。一塩基多型はまた、基準と比べたヌクレオチドの欠失またはヌクレオチドの挿入からも生じうる。ＳＮＰはまた、単一の染色体上または単一の染色体の領域内の多型部位も指す場合があり、この場合、ＳＮＰは、複数の塩基対の挿入または欠失を指す場合がある（例えば、本明細書で開示されるＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２５とは、ヒトＣＨＲＮＡ５遺伝子の転写開始部位の上流の−７１位における２２塩基対の挿入／欠失を指す）。よって、「ＳＮＰ」という用語はまた、集団内の異なる個体における遺伝子領域内で見出される複数のヌクレオチド配列のうちの１つを有する遺伝子の領域も指す。大半のＳＮＰは希少であるが、各々の頻度が１０〜５０％である、５３００万の一般的なＳＮＰが存在することが推定されており、ヒトの間におけるＤＮＡ配列の差違の大半を占める。このようなＳＮＰは、ヒトゲノムにおいて、６００塩基対ごとに１回生じる（KruglyakおよびNickerson、Nature、Genet.、27: 235（2001））。このようなＳＮＰの構成要素をなす対立遺伝子（変異体）であって、物理的に極めて近接する対立遺伝子（変異体）が相関する結果として、遺伝子の可変性の低減がもたらされ、限定されたの数の「ＳＮＰのハプロタイプ」が規定されることが多い（Fullertonら、Am. J. Hum. Genet.、67: 881（2000））。
【００３７】
「遺伝子」という用語は、ポリペプチドの発現を何らかの形で調節することが可能な、適切な調節配列に作動可能に連結されたコード領域を指す。遺伝子は、コード領域（オープンリーディングフレーム；ＯＲＦ）に先行（上流）および後続（下流）する、ＤＮＡの非翻訳調節領域（例えば、プロモーター、エンハンサー、リプレッサーなど）のほか、適切な場合は、個別のコード領域（すなわち、エクソン）の間の介在配列（すなわち、イントロン）を包含する。遺伝子はまた、配列の５’端および３’端の両方に位置する配列であって、ＲＮＡ転写物上に存在する配列も包含する。これらの配列を、「フランキング」配列または「フランキング」領域（これらのフランキング配列は、ｍＲＮＡ転写物上に存在する非翻訳配列の５’側または３’側に位置する）と称する。５’側フランキング領域は、遺伝子の転写を制御するかまたはこれに影響を及ぼす、プロモーターおよびエンハンサーなどの調節配列を含有しうる。３’側フランキング領域は、転写、転写後切断、およびポリアデニル化の終結を方向付ける配列を含有しうる。
【００３８】
本開示の文脈における「軽度の認知障害」（ＭＣＩ）という用語は、特定の年齢および教育の個体について予測される認知障害より重度であるが、このような個体の毎日の活動をそれほどは妨げない認知障害を指す（Petersen RC、Smith GE、Waring SC、Ivnik RJ、Tangalos EG、Kokmen E（1999）、「Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome」、Arch. Neurol.、56（3）: 303〜8）。
【００３９】
本開示の文脈における「ハプロタイプ」という用語は、独立に組み換えられるとは考えられないＳＮＰの群であって、ＳＮＰの構成要素に併せて群分けされうるＳＮＰの群を指す。よって、ハプロタイプを構成するＳＮＰは、連鎖不均衡にあり、したがって、併せて遺伝する傾向がある。好ましい実施形態では、ＳＮＰのハプロタイプとは、ヒトＣＨＲＮＡ５遺伝子（配列番号３９）および／またはＣＨＲＮＡ３遺伝子（配列番号４０）に存在するＳＮＰの組合せであって、前記ハプロタイプを形成するＳＮＰが、ゲノム内の所与のＳＮＰの位置の約１０００００、または約５００００、または約３００００、または約２００００、または約１００００塩基対上流および／または下流の領域に位置するＳＮＰの組合せを指す。「ハプロタイプ」とはまた、単一の染色体上または単一の染色体の領域内の多型部位の集団内で観察される多型変異体（ＳＮＰおよび／または対立遺伝子）の特定の組合せも指す。本明細書で記載される「ハプロタイプ」とは、任意のＳＮＰまたは多型部位の組合せを指す。ハプロタイプは、２つ以上のＳＮＰ／対立遺伝子を含む可能性があり、変異しうるハプロタイプを含むゲノム領域の全長は、数百塩基〜数百キロ塩基にわたる。ハプロタイプを規定する対立遺伝子を異なる核酸鎖から決定することにより、同じハプロタイプを異なる形で記載しうることが、当業者により認識されている。例えば、本発明のＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４−Ｄｅｌ（配列番号６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４−Ｔ（配列番号１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）により定義されるハプロタイプｄｅｌＴＴＣは、同じＳＮＰにより定義されるＧＡＡｄｅｌであって、対立遺伝子が他の鎖から決定されるＧＡＡｄｅｌ、または第２のＳＮＰが他の鎖から決定されるｄｅｌＡＴＣと同じハプロタイプである。本明細書で記載されるＳＮＰは、ヒト個体に示差的に存在し、それらの特定の配列が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対する応答性の徴候である。したがって、これらのＳＮＰおよび前記ＳＮＰを含むハプロタイプは、個体における危険性の評価および処置の有効性についての診断的価値を有する。ハプロタイプを形成するＳＮＰまたは多型領域の検出は、多型部位におけるヌクレオチドを検出するための、当技術分野で知られる方法により達成することができる（また、下記の連鎖不均衡の定義も参照されたい）。
【００４０】
「連鎖不均衡」または「ＬＤ」とは、２つ以上の対立遺伝子の変異体が連関する状況、すなわち、集団内の個体の２つ以上の多型部位における対立遺伝子の変異体の間にランダムでない相関が認められる状況を指す。ＬＤは一般に、大文字のＤで指し示される。Ｄを、観察される対立遺伝子の頻度の理論的最大値で除することにより標準化する結果としてＤ’が得られる。Ｄ’の値が０であれば、検討された遺伝子座が、実際は互いに依存しないことが示されるのに対し、値が１であれば、完全な依存が裏付けられる。連関する２つ以上の対立遺伝子の変異体／ＳＮＰを、連鎖不均衡にあるという。一般に、ハプロタイプの一部またはハプロタイプの構成要素である対立遺伝子の変異体は、連鎖不均衡にある。当技術分野では、任意の２つの多型変異体（対立遺伝子）またはＳＮＰがＬＤにある程度を評価するための多様な方法／評価基準が知られている。適切な評価基準には、Ｄ’、ｒ２、および他の評価基準が包含される。（例えば、Hedrick, P. W.、Genetics、117（2）：331〜41、1987を参照されたい）。本明細書で用いられる多型変異体またはＳＮＰは、「強いＬＤ」にあり、Ｄ’＞０．８であれば、ハプロタイプを形成する。
【００４１】
本明細書で用いられる「対象」という用語は、記憶機能、問題解決、方向付け、および／または抽象化のうちの１または複数における後天的欠損であって、独立に機能する個体の能力を侵す欠損である、認知障害、統合失調症、または別の精神疾患を伴うと診断されたヒト、とりわけ、患者を指すことが好ましい。
【００４２】
「認知障害（cognitive disorder）／認知障害（cognitive impairment）」ならびに「精神障害および／または神経変性障害」という用語は、記憶機能、問題解決、方向付け、および／または抽象化のうちの１または複数における後天的欠損であって、独立に機能する個体の能力を侵す欠損である精神疾患を指す。前記障害の例は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠損、多動性障害、統合失調症、パーキンソン病型認知症、および血管性認知症である。
【００４３】
発明の詳細な説明
ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ５（ＣＨＲＮＡ５）遺伝子（配列番号３９）またはヒトニューロンアセチルコリン受容体サブユニットアルファ３（ＣＨＲＮＡ３）遺伝子（配列番号４０）上に存在する遺伝子変異体は、認知障害もしくは認知機能障害、精神障害および／または神経変性障害を患う対象における、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤療法に対する治療応答性を予測するためのマーカーであることが発見された。ＣＨＲＮＡ５またはＣＨＲＮＡ３などのニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、シナプスにおける迅速なシグナル伝達を媒介するリガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである。本明細書で開示される教示は、ヒトＣＨＲＮＡ５遺伝子および／またはＣＨＲＮＡ３遺伝子における特定の指示ＳＮＰの存在に基づき、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤により、認知障害もしくは認知機能障害、精神障害および／または神経変性障害を処置するための方法を提示する。
【００４４】
したがって、本発明の方法、組成物、およびキットは、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤療法に応答する可能性が高い認知障害もしくは認知機能障害、精神障害および／または神経変性障害を患う患者を選択し、これにより、このような処置の治療有効性を増強するための手段を提供する。
【００４５】
したがって、一態様では、本発明は、選択された患者集団における認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ５（ＣＨＲＮＡ５）遺伝子またはヒトニューロンアセチルコリン受容体サブユニットアルファ３（ＣＨＲＮＡ３）遺伝子における患者の遺伝子型に基づき選択され、前記遺伝子型が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置の有効性の徴候である組成物を提供する。α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤療法に対する治療応答性を予測するための特定のマーカーは、ＳＮＰおよび／または多型領域でありうる。当業者は、ＣＨＲＮＡ５遺伝子（ヒト第１５染色体（ＮＣ＿００００１５．９（７８８５７８６２〜７８８８７６１１））に位置する）およびＣＨＲＮＡ３遺伝子（ヒト第１５染色体（ＮＣ＿００００１５．９（７８８８５３９４〜７８９１３６３７、相補体））に位置する）の核酸配列および核酸の配置について承知している。
【００４６】
本発明がより容易に理解されうるように、本明細書で開示されるＳＮＰを以下の通りに定義する。
【表１】
2015501306.tif 000005
【００４７】
前述の組成物を、本明細書で記載される通りに用いて、個体の認知技能を増大させることにより、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置することが好ましい。一実施形態では、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、前述の組成物を、本明細書で記載される通りに用いて、統合失調症を患う患者を処置する。
【００４８】
α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤による、ヒトＣＨＲＮＡ５遺伝子および／またはＣＨＲＮＡ３遺伝子における特定の指示ＳＮＰの存在に基づく、選択された患者集団の処置は、指示ＳＮＰを保有しない個体と比較して統計学的に有意な視覚的学習能力および記憶能力の改善、認知機能の改善、推理能力および問題解決能力の改善、ならびに注意および警戒の改善をもたらすが、実施例節で記載される効果量として測定される改善は、少なくとも０．１、もしくは０．２、もしくは０．３、もしくは０．４、または０．５を上回る。効果量の値は、適用される検査および処置条件に応じて異なる。
【００４９】
「個体の認知技能を増大させる」という語句は、（ｉ）個体の認知技能もしくは認知能力、生理状態、および／または精神状態が、当業者により、健康な個体の正常な範囲外にあると考えられる状況、および（ｉｉ）本発明の組成物による処置または本発明の方法に従う処置が、対照群の個体（例えば、指示マーカーＳＮＰを保有しない個体）またはプラセボ群の個体と比較して著明な改善をもたらす状況を指す。改善は、完全な場合（例えば、当業者により、患者が正常な範囲内にあると考えられる場合）もあり、対象における上述の状態の異常が、本発明に従う組成物または処置を施されなかった対象ほど著明に明白ではない程度に部分的な場合もある。部分的処置の結果は、上述の状態または疾患の症状の重症度の軽減、無疾患症状期間の頻度および持続期間の増大、または疾患の罹患に起因する障害もしくは身体障害の防止をもたらしうる。この文脈では、「著明に明白ではない」という用語は、患者の状態または状況であって、関与性のパラメータの測定に基づき、本発明の組成物による処置または本発明の方法に従う処置の後、当業者により、完全に健康であるとは考えられない（パラメータはやはり、正常な範囲外にありうる）が、関与性のパラメータの著明な改善（特定のパラメータの上昇または低下でありうる）が観察されている状態または状況を指す。著明な改善または軽減は、例えば、個別の患者の処置結果を、対照群の個体（例えば、指示マーカーＳＮＰを保有しない個体）またはプラセボ群と比較することにより同定することができる。当業者は、個体の認知技能もしくは認知能力、生理状態、および／または精神状態に関与性のパラメータについて十分に承知しており、それらをどのように決定するのかについても十分に承知している。前記パラメータは、当業者（例えば、医師）により、探索される加齢関連状態に基づき選択されうる。「個体の認知技能を増大させる」という語句はまた、当業者により健康な個体の正常な範囲内にある（認知技能または認知能力に関して）と考えられる個体が、その認知技能または認知能力を増大させたいと欲する状況も指す。
【００５０】
一実施形態では、組成物を、配列番号１に開示されるヒトＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔの保有に基づき選択された患者集団において用いる。ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８とは、ヒト第１５染色体（配列番号１および２）の７８，８５７，９３９位に位置する、塩基対の長さが１のＧ／Ｔ対立遺伝子である。別の実施形態では、組成物を、配列番号３７に開示されるヒトＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇの保有に基づき選択された患者集団において用いる。ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８とは、ヒト第１５染色体（配列番号３７および３８）の４９６７３４８２位に位置する、塩基対の長さが１のＧ／Ａ対立遺伝子である。
【００５１】
当業者は、ヒトＣＨＲＮＡ５遺伝子内またはヒト第１５染色体のゲノム領域内には、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）またはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）を伴うハプロタイプを形成する、複数のＳＮＰまたは多型領域が存在するという事実について承知している。前記ＳＮＰまたは多型領域は、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）またはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）の位置の約１０００００、または約５００００、または約３００００、または約２００００、または約１００００塩基対上流および下流の領域に位置しうる。ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）またはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰまたは多型領域も同様に、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤に対する治療応答性を予測するためのマーカーとして用いるのに適する。当業者は、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔを伴う他のハプロタイプを形成するＳＮＰまたは多型領域（配列番号１）を同定するための方法について承知している（例えば、Hedrick, P. W.、Genetics、117（2）: 331〜41、1987および上記の定義節を参照されたい）。したがって、別の態様では、本発明は、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者を、前記患者の認知技能を増大させることを目的として処置するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）またはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰまたは多型領域の存在に基づき選択される組成物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明はまた、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者を、前記患者の認知技能を増大させることを目的として処置するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）および／またはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）を伴うハプロタイプを形成する以下のＳＮＰ：ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）および／またはｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）のうちの少なくとも１つの存在に基づき選択される組成物も提供する。上記に基づくと、前記ＳＮＰは、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）を伴うハプロタイプｄｅｌＴＴＣを形成するために、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物を、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４−ｄｅｌ（配列番号６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４−Ｔ（配列番号１０）、および／またはＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）の保有に基づき選択された患者集団において用いることができる。代替的に、前記ＳＮＰは、ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）を伴うハプロタイプｉｎｓＡＴＣを形成するために、患者集団を、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４−ｉｎｓ（配列番号５）、またはｒｓ５０３４６４−Ａ（配列番号９）、およびｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）の保有に基づき選択することもできる。
【００５２】
本発明の別の態様ではまた、患者集団を、ヒトニューロンアセチルコリン受容体サブユニットアルファ３（ＣＨＲＮＡ３）における患者の遺伝子型に基づき選択することもできる。一実施形態では、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者を、前記患者の認知技能を増大させることを目的として処置するための組成物を、配列番号３／４に開示されるヒトＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８の保有に基づき選択された患者集団において用いる。ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８とは、ヒト第１５染色体（配列番号３および４）の７８，９０７，６５６位に位置する、塩基対の長さが１のＣ／Ｔ対立遺伝子変異体である。さらに別の実施形態では、本発明はまた、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者を、前記患者の認知技能を増大させることを目的として処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）の存在に基づき選択される組成物も提供する。ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０とは、ヒト第１５染色体の７８，８９４，３３９位に位置する、塩基対の長さが１のＣ／Ｔ対立遺伝子変異体である。
【００５３】
ヒトＣＨＲＮＡ３遺伝子には、複数のＳＮＰまたは多型領域（例えば、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６））が存在する。前記ＳＮＰまたは多型領域は、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）の位置の約１０００００、または約５００００、または約３００００、または約２００００、または約１００００塩基対上流および下流の領域に位置しうる。ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５／３６）を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰまたは多型領域も同様に、α７−ｎＡＣｈＲ活性化剤に対する治療応答性を予測するためのマーカーとして用いるのに適する。したがって、別の態様では、本発明は、選択された患者集団における認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）またはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５／３６）を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰまたは多型領域の存在に基づき選択される組成物を提供する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｔ（配列番号４）の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答しない可能性が高いことを指示する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在またはヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を患う患者を処置するための組成物を、上述の指示ＣＨＲＮＡ５もしくはＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰまたは指示ＣＨＲＮＡ５もしくはＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰのハプロタイプについてホモ接合性／ヘテロ接合性であること、特に、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ／Ｔ（配列番号１）、もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ／Ｇ（配列番号３７）、ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）についてホモ接合性であること、および／あるいはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ（配列番号３／４）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰについてホモ接合性／ヘテロ接合性であることに基づき選択された患者において用いる。
【００５５】
ＬＭＷであるα７−ｎＡＣｈＲ活性化剤：
ＬＭＷであるα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト：
一実施形態では、用いられるα７−ｎＡＣｈＲ活性化剤が、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストである。
【００５６】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストとは、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に結合し、受容体を活性化する化合物である。活性化は、ＷＯ２００１／８５７２７において開示されている方法、すなわち、ホモマーのα７−ｎＡＣｈＲにおいて、α７−ｎＡＣｈＲを安定的に発現させるラット下垂体細胞系により実行される機能的アフィニティーアッセイにより測定することができる。読取りとして、受容体を刺激したときの、エピバチジンと比較したカルシウムの流入を用いる。本発明に従う「α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、エピバチジンにより引き起こされる最大の流入の少なくとも５０％のカルシウムの流入を、少なくとも１μＭのＥＣ５０値で誘導することが典型的であり、好ましいアゴニストは、エピバチジンにより引き起こされる最大の流入の少なくとも７５％のカルシウムの流入を、少なくとも４００ｎＭのＥＣ５０値で誘導し、より好ましいアゴニストは、エピバチジンにより引き起こされる最大の流入の少なくとも８５％のカルシウムの流入を、少なくとも５０ｎＭのＥＣ５０値で誘導する。
【００５７】
好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、消化管から十分に吸収されるものとし、代謝的に十分に安定であり、好適な薬物動態特性を保有するものとする。さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、α７−ｎＡＣｈＲに強力に結合する一方、他の受容体、とりわけ、他のｎＡＣｈＲ、例えば、α４β２  ｎＡＣｈＲに対してはアフィニティーをほとんど示さず、ムスカリン性アセチルコリン受容体、例えば、Ｍ１受容体および／または５−ＨＴ３受容体に対してもアフィニティーをほとんど示さない。さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、血液脳関門を効果的に越える。好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、非毒性であり、副作用をほとんど顕示しないものとする。さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、安定であり、非吸湿性であり、容易に調合される物理的形態で存在することが可能である。
【００５８】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、処置される対象に対してこのようなアゴニストが引き起こす副作用は非選択的なアゴニストより少ないと予測されるので、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、選択的なα７−ｎＡＣｈＲアゴニストである、すなわち、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体について選択的である。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体について選択的なアゴニストは、このような受容体に対する機能的アフィニティーがはるかに高度であり、例えば、他の任意のニコチン性アセチルコリン受容体と比較したアフィニティー差が、ＥＣ５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍である。本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの、他のニコチン性アセチルコリン受容体に対するアフィニティーを評価するために、ＷＯ２００１／８５７２７において開示されている方法を用いることができる、すなわち、ヒトα４β  ｎＡＣｈＲに対するアフィニティーを評価するために、ヒト胎児由来腎臓細胞系によるヒトα４β亜型の安定的な発現を用いて、同様の機能的アッセイを実行し、本発明の化合物の、ニコチン性受容体の「神経節亜型」および「筋肉型」に対する活性を評価するために、ニコチン性受容体のヒト「神経節亜型」を安定的に発現させるヒト胎児由来腎臓細胞系またはニコチン性受容体のヒト「筋肉型」を内因的に発現させる細胞系により、同様の機能的アッセイを実行する。
【００５９】
最近の１５年間には、選択的なα７  ｎＡＣｈＲアゴニストの開発に多大な努力が集約され、前記選択的な活性を提示する多くの異なる化学型の発見がなされた。これらの努力は、Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎら（Mol Pharmacol、2008、74、1496〜1511；これは、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストの９つ以上の異なるファミリーであって、その大半において選択的なアゴニストが見出されているファミリーについて記載している）による総説にまとめられている。実際に、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストの作用方式を有する複数の薬物候補物質が、前臨床試験にかけられるか、なおまたは臨床試験にかけられた（総説については、Broadら、Drugs of the Future、2007、32（2）、161〜170; Romanelliら、Expert Opin Ther Patents、2007、17（11）、1365〜1377）。このような化合物の例（これもまた多様な化学型に属する）は、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ２１、ＥＶＰ６１２４、ＡＢＴ１０７、ＡＢＴ１２６、ＴＣ−５６１９、ＡＺＤ−６３１９、およびＳＡＲ−１３０４７９である。さらなるα７  ｎＡＣｈＲアゴニストおよび医薬としてのそれらの使用は、例えば、ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６、およびＷＯ２００７／０６８４７５から知られる。
【００６０】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストの分子量の最大値が、１５００ドルトンである。一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストの分子量の最大値が、１０００ドルトンである。一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストの分子量の最大値が、８００ドルトンである。一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストの分子量の最大値が、５００ドルトンである。
【００６１】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、式（Ｉ）の化合物であって、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である。
【化４】
2015501306.tif 000006
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であるか、または
Ｌ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４が
【化５】
2015501306.tif 000007
から選択される基であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化６】
2015501306.tif 000008
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは３〜６員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで１もしくは複数回にわたり置換することが可能であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか、
または隣接する環原子の２つのＲ２は、Ｃ３〜４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子を、Ｘ２で置きかえることができ、Ｃ３〜４アルキレン基を、Ｒ３で１または複数回にわたり置換することができ、
各Ｘ２は、独立に−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり、
各Ｒ４は、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ３は、独立にハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである］
【００６２】
別段に示されない限り、本明細書で用いられる表現は、以下の意味を有する。
【００６３】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを表し、Ｃ１〜６アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルに特別な優先性が与えられる、直鎖または分枝鎖のＣ１〜４アルキルを表すことが好ましい。
【００６４】
「アルコキシ」、「ハロゲンアルキル」などの各アルキル部分は、とりわけ、直鎖性および優先的なサイズに関する上述の「アルキル」の定義で記載される意味と同じ意味を有するものとする。
【００６５】
例えば、Ａ１について定義される通り、「１または複数回にわたり」置換される置換基は、１つ〜３つの置換基で置換されることが好ましい。
【００６６】
ハロゲンとは一般に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、フッ素、塩素、または臭素であることが好ましい。ハロゲンアルキル基は、鎖の長さが炭素原子１〜４個であることが好ましく、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、または２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチルであり、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３であることが好ましい。
【００６７】
本発明の文脈では、「隣接する環原子の２つのＲ２は、Ｃ３〜４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子を、Ｘ２で置きかえることができる」または「隣接する環原子の２つのＲ５は、Ｃ３〜４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子を、Ｘ３で置きかえることができる」ことの定義が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を包含する。置換される基の例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００６８】
本発明の文脈では、Ａ１またはＡ３の「５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系」という定義が、Ｃ６芳香族炭化水素基もしくはＣ１０芳香族炭化水素基、または５〜１０員の複素環式芳香族環系を包含する。「多環式」とは、二環式を意味することが好ましい。
【００６９】
本発明の文脈では、「３〜６員の単環式環系」というＲ２の定義が、Ｃ６芳香族炭化水素基、５〜６員の複素環式芳香族環系、および３〜６員の単環式脂肪族環系または複素環式環系を包含する。
【００７０】
Ｃ６芳香族炭化水素基またはＣ１０芳香族炭化水素基は、フェニルまたはナフチルであることが典型的であり、とりわけ、フェニルである。
【００７１】
「５〜１０員の複素環式芳香族環系」は、そのうちの１〜３個の環原子がヘテロ原子である、５〜１０個の環原子からなることが好ましいが、また、置換基の定義にもよる。このような複素環式芳香族環系は、単環系として存在する場合もあり、二環式環系または三環式環系として存在する場合もあるが、単環系またはベンズ縮環型環系として存在することが好ましい。二環式環系または三環式環系は、２つ以上の環の縮環により形成することもでき、原子、例えば、酸素、硫黄、窒素を架橋することにより形成することもできる。複素環式環系の例は、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジン、および対応するベンズ縮環型ヘテロ環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましいヘテロ環は、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、またはピラゾールである。
【００７２】
本発明の文脈では、３〜６員の単環式脂肪族環系が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであることが典型的である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に存在しうる（１または複数の）不斉炭素原子のために、化合物は、光学的活性形態で存在する場合もあり、光学異性体の混合物の形態で、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在する場合もある。ラセミ混合物を含めた、全ての光学異性体およびそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００７４】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、式（Ｉ）の化合物である。
【化７】
2015501306.tif 000009
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｌ４が
【化８】
2015501306.tif 000010
から選択される基であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化９】
2015501306.tif 000011
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、またはハロゲンである］
【００７５】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、式（Ｉ）の化合物である。
【化１０】
2015501306.tif 000012
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−であり、
Ｌ４が
【化１１】
2015501306.tif 000013
であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、またはハロゲンである］
【００７６】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、式（Ｉ）
の化合物である。
【化１２】
2015501306.tif 000014
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｌ４が
【化１３】
2015501306.tif 000015
であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化１４】
2015501306.tif 000016
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、またはハロゲンである］
【００７７】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、式（Ｉ）
の化合物である。
【化１５】
2015501306.tif 000017
［式中、
Ｌ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４が
【化１６】
2015501306.tif 000018
であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化１７】
2015501306.tif 000019
から選択され、
星印で印をつけた結合は、Ｘ１に付いており、
Ａ１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる、５〜１０員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、２つ以下の酸素原子および２つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、Ｒ２で１または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各Ｒ２は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、またはハロゲンである］
【００７８】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、群Ｐ１から選択される化合物であり、群Ｐ１が、以下からなる群である。
Ａ−１：（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
Ａ−２：（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
Ａ−３：（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル；
Ｂ−１：（Ｒ）−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−２：（Ｒ）−３−（５−ｐ−トリル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−３：（Ｒ）−３−（５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−４：（Ｒ）−３−（５−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−５：（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−６：（Ｒ）−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−７：（Ｒ）−３−（６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−８：（Ｒ）−３−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−９：（Ｒ）−３−［６−（４，５−ジメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１０：（Ｒ）−３−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１１：（Ｒ）−３−［６−（４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１２：（Ｒ）−３−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１３：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１７：３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１８：（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１９：３−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−２０：ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミン；
Ｂ−２１：ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミン；
Ｃ−１：（４Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−２：５−｛２−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）オキシ］−ピリミジン−５−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−３：（４Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−４：（４Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−５：（４Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−６：５−｛６−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）オキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−７：（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−８：（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−９：（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
Ｃ−１０：（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
Ｃ−１１：（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−１２：（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン；
Ｄ−１：次式を有する４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
【化１８】
2015501306.tif 000020
Ｄ−１ａ：（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｂ：４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｃ：４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｄ：４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−２：次式を有する２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化１９】
2015501306.tif 000021
Ｄ−３：次式を有する５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル１Ｈ−インドール
【化２０】
2015501306.tif 000022
Ｄ−３ａ：５−［６−（ｃｉｓ−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル１Ｈ−インドール；
Ｄ−４：次式を有する５−［５−｛６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル｝−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
【化２１】
2015501306.tif 000023
Ｄ−４ａ：５−［５−｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル｝−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
Ｄ−５：次式を有する２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化２２】
2015501306.tif 000024
Ｄ−６：５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−６ａ：５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−７：５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｄ−７ａ：５−｛６−［（３Ｒ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｄ−８：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−８ａ：Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｄ−８ｂ：Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｄ−９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−９ａ：Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−９ｂ：Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−１０：Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１０ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１：Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−１１ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−１１ｂ：Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｃ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｄ：Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｅ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１２：４−（５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
Ｄ−１３：［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｄ−１４：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；
Ｄ−１５：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；
Ｄ−１６：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
Ｄ−１７：Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
Ｄ−１８：１−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−尿素；
Ｄ−１９：７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン；
Ｄ−２０：（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
Ｄ−２１：１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；
Ｄ−２２：３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；
Ｄ−２３：７−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；
Ｄ−２４：次式を有するＮ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン
【化２３】
2015501306.tif 000025
Ｄ−２４ａ：Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−２４ｂ：Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−２５ａ：６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｂ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｃ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｄ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｅ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｆ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（３−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンジオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｇ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｈ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２−エルホキシフェニル（elhoxyphenyl））アミノ］カルボニル）アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｉ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アズビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ］−カルボニル）アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｊ：Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｋ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｌ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｍ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｎ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｏ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｐ：Ｎ−｛（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［３−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｑ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［３−トリフルオロメトキシフェニル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｒ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｓ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｔ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル−アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｕ：７−［（アニリノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｖ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２６ａ：Ｎ−［４−（２−チエニル）フェニル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｂ：Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｃ：Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｄ：Ｎ−（４’−メチルスルファニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｅ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｆ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｇ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｈ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｉ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アセトアミド；
Ｄ−２６ｊ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［４’−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］アセトアミド；
Ｄ−２６ｋ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［２’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アセトアミド；
Ｄ−２６ｌ：Ｎ−［３’（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｍ：（３Ｒ）−Ｎ−［２’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｎ：（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｏ：（３Ｓ）−Ｎ−［４’（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｐ：（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（４−モルホリニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｑ：（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｒ：メチル４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート；
Ｄ−２６ｓ：４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｄ−２６ｔ：（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｕ：（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（アミノカルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｖ：（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｗ：（４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルメチルカルバメート；
Ｄ−２６ｘ：（４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルイソプロピルカルバメート；
Ｄ−２６ｙ：（４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルエチルカルバメート；
Ｄ−２６ｚ：ＷＯ２００３／０７８４３１の実施例番号２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、および３５から選択される化合物の遊離塩基形態；
Ｄ−２７ａ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（７−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）アセトアミド；
Ｄ−２７ｂ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（６−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）アセトアミド；
Ｄ−２７ｃ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（７−キノリニル）アセトアミド；
Ｄ−２７ｄ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（２−ナフチル）アセトアミド；
Ｄ−２７ｅ：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（８−ニトロ−２−ナフチル）アセトアミド；
Ｄ−２８ａ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｂ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−フェナジンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｃ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｄ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｅ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−エチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｆ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−エチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｇ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｈ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−メチル−６−キノリカルボキサミド；
Ｄ−２８ｉ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｊ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−プロピル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｋ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−エチル−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｌ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−プロピル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｍ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−エチル−４−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｎ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−キノリン−カルボキサミド；
Ｄ−２８ｏ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−キノリン−カルボキサミド；
Ｄ−２８ｐ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−フェニル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｑ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−フェニル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２９：（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−３０ａ：５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｂ：５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｃ：５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｄ：５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；Ｄ−３０ｅ：４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；および
Ｄ−３０ｆ：５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
［群中、前記化合物の各々は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である］
【００７９】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、化合物Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３からなる群［群中、前記化合物の各々は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である］から選択される化合物である。
【００８０】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、およびＢ−２１からなる群［群中、前記化合物の各々は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である］から選択される化合物である。
【００８１】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、およびＣ−１２からなる群［群中、前記化合物の各々は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である］から選択される化合物である。
【００８２】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、群Ｐ２から選択される化合物であり、群Ｐ２が、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｄ−１、Ｄ−１ａ、Ｄ−１ｂ、Ｄ−１ｃ、Ｄ−１ｄ、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−３ａ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ、Ｄ−８、Ｄ−８ａ、Ｄ−８ｂ、Ｄ−９、Ｄ−９ａ、Ｄ−９ｂ、Ｄ−１０、Ｄ−１０ａ、Ｄ−１１、Ｄ−１１ａ、Ｄ−１１ｂ、Ｄ−１１ｃ、Ｄ−１１ｄ、Ｄ−１１ｅ、Ｄ−１２、Ｄ−１９、Ｄ−２２、Ｄ−２４、Ｄ−２４ａ、Ｄ−２４ｂ、Ｄ−２５ａ、Ｄ−２５ｂ、Ｄ−２５ｃ、Ｄ−２５ｄ、Ｄ−２５ｅ、Ｄ−２５ｆ、Ｄ−２５ｇ、Ｄ−２５ｈ、Ｄ−２５ｉ、Ｄ−２５ｊ、Ｄ−２５ｋ、Ｄ−２５ｌ、Ｄ−２５ｍ、Ｄ−２５ｎ、Ｄ−２５ｏ、Ｄ−２５ｐ、Ｄ−２５ｑ、Ｄ−２５ｒ、Ｄ−２５ｓ、Ｄ−２５ｔ、Ｄ−２５ｕ、Ｄ−２５ｖ、Ｄ−２８ａ、Ｄ−２８ｂ、Ｄ−２８ｃ、Ｄ−２８ｄ、Ｄ−２８ｅ、Ｄ−２８ｆ、Ｄ−２８ｇ、Ｄ−２８ｈ、Ｄ−２８ｉ、Ｄ−２８ｊ、Ｄ−２８ｋ、Ｄ−２８ｌ、Ｄ−２８ｍ、Ｄ−２８ｎ、Ｄ−２８ｏ、Ｄ−２８ｐ、Ｄ−２８ｑ  Ｄ−２９、Ｄ−３０ａ、Ｄ−３０ｂ、Ｄ−３０ｃ、Ｄ−３０ｄ、Ｄ−３０ｅおよびＤ−３０ｆからなる群［群中、前記化合物の各々は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である］である。
【００８３】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、群Ｐ３から選択される化合物であり、群Ｐ３が、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｄ−１、Ｄ−１ａ、Ｄ−１ｂ、Ｄ−１ｃ、Ｄ−１ｄ、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−３ａ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ、Ｄ−８、Ｄ−８ａ、Ｄ−８ｂ、Ｄ−９、Ｄ−９ａ、Ｄ−９ｂ、Ｄ−１０、Ｄ−１０ａ、Ｄ−１１、Ｄ−１１ａ、Ｄ−１２、Ｄ−１９、Ｄ−２２、Ｄ−２４、Ｄ−２４ａ、Ｄ−２４ｂ  Ｄ−２９、Ｄ−３０ａ、Ｄ−３０ｂ、Ｄ−３０ｃ、Ｄ−３０ｄ、Ｄ−３０ｅおよびＤ−３０ｆからなる群［群中、前記化合物の各々は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である］である。
【００８４】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが、群Ｐ４から選択される化合物であり、群Ｐ４が、化合物Ａ−１、Ｂ−５、Ｂ−８、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｃ−５、Ｃ−６、およびＣ−８からなる群［群中、前記化合物の各々は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である］である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ａ−１〜Ａ−３、Ｂ−１〜Ｂ−２１、およびＣ−１〜Ｃ−１２）およびそれらの製造については、ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６、およびＷＯ２００７／０６８４７５から知られるか、または前記参考文献と同様に調製することができる。
【００８６】
化合物Ｄ−１およびＤ−１ａは、ＷＯ２００８／０５８０９６に従い調製することができる。
【００８７】
化合物Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−３ａ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ、およびＤ−５（Ａ−５８２９４１）は、ＷＯ２００５／０２８４７７に従い調製することができる。化合物Ｄ−６、Ｄ−６ａ、Ｄ−７、およびＥ７ａは、ＷＯ２００６／０６５２３３および／またはＷＯ２００７／０１８７３８に従い調製することができる。化合物Ｄ−８、Ｄ−８ａ、Ｄ−８ｂ、Ｄ−９、Ｄ−９ａ、およびＤ−９ｂは、ＷＯ２００４／０２９０５０および／またはＷＯ２０１０／０４３５１５に従い調製することができる。
【００８８】
化合物Ｄ−１０およびＤ−１０ａは、ＷＯ２００４／０７６４４９および／またはＷＯ２００９／０１８５０５に従い調製することができる。化合物Ｄ−１１、Ｄ−１１ａ〜Ｄ−１１ｅは、ＷＯ２００４／０７６４４９および／またはＷＯ２０１０／０８５７２４および／またはＷＯ２０１０／０５６６２２に従い調製することができる。化合物Ｄ−１２（ＣＰ−８１０１２３）および化合物Ｄ−１９（バレニクリン）は、O’Donnellら、J Med Chem、2010、53、1222〜1237において記載されている。化合物Ｄ−１３（ＰＮＵ−２８２９８７）、Ｄ−１４（ＰＨＡ５４３６１３）、Ｄ−２１（ＳＳＲ−１８０７７１）およびＤ−２３（ＡＢＢＦ）は、Horensteinら、Mol Pharmacol、2008、74、1496〜1511において記載されている。化合物Ｄ−１５（ＰＨＡ５６８４８７）、Ｄ−１６（ＷＡＹ−３１７５３８）、Ｄ−１７（ＷＡＹ−２６４６２０）、Ｄ−２０（ＡＺＤ−０３２８）およびＤ−２２（ＧＴＳ−２１）は、Haydarら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10、144〜152において記載されている。化合物Ｄ−１８（ＷＹＥ−１０３９１４）は、Ghironら、J Med Chem、2010、53、4379〜4389において記載されている。化合物Ｄ−２４、Ｄ−２４ａおよびＤ−２４ｂは、ＷＯ２００７／１３３１５５および／またはＷＯ２００９／０６６１０７において記載されている。化合物Ｄ−２５ａ〜Ｄ−２５ｖは、ＷＯ２００４／０１３１３６において記載されている。化合物Ｄ−２６ａ〜Ｄ−２６ｚは、ＷＯ２００３／０７８４３１において記載されている。化合物Ｄ−２７ａ〜Ｄ−２７ｅは、ＷＯ２００３／０７８４３０において記載されている。化合物Ｄ−２８ａ〜Ｄ−２８ｑは、ＷＯ２００３／０４３９９１において記載されている。
【００８９】
化合物Ｄ−２９は、ＷＯ２００３／０５５８７８において記載されている。化合物Ｄ−３０ａ〜Ｄ−３０ｆは、ＷＯ２００７／１３７０３０において記載されている。
【００９０】
ＬＭＷであるα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤：
一実施形態では、用いられるα７−ｎＡＣｈＲ活性化剤が、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤である。
【００９１】
本明細書で用いられる「α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に結合し、その生理学的リガンド（すなわち、アセチルコリン）が結合するときの受容体の活性化を強化する化合物である。強化は、ＷＯ２００１／８５７２７において開示されている方法、すなわち、ホモマーのα７−ｎＡＣｈＲにおいて、α７−ｎＡＣｈＲを安定的に発現させるラット下垂体細胞系により実行される機能的アフィニティーアッセイにより測定することができる。読取りとして、受容体を刺激したときの、アセチルコリンの結合単独と比較したカルシウムの流入を用いる。本発明に従う「α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤」は、アセチルコリンにより引き起こされる最大の流入の少なくとも２００％のカルシウムの流入を、少なくとも５０００ｎＭのＥＣ５０値で誘導することが典型的であり、好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、アセチルコリンにより引き起こされる最大の流入の少なくとも３００％のカルシウムの流入を、少なくとも１０００ｎＭのＥＣ５０値で誘導し、より好ましいアゴニストは、エピバチジンにより引き起こされる最大の流入の少なくとも４００％のカルシウムの流入を、少なくとも５００ｎＭのＥＣ５０値で誘導する。
【００９２】
特に、好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、消化管から十分に吸収されるものとし、代謝的に十分に安定であり、好適な薬物動態特性を保有するものとする。
【００９３】
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、α７−ｎＡＣｈＲに強力に結合する一方、他の受容体、とりわけ、他のｎＡＣｈＲ、例えば、α４β２  ｎＡＣｈＲに対してはアフィニティーをほとんど示さず、ムスカリン性アセチルコリン受容体、例えば、Ｍ１受容体および／または５−ＨＴ３受容体に対してもアフィニティーをほとんど示さない。
【００９４】
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、血液脳関門を効果的に越える。
【００９５】
好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、非毒性であり、副作用をほとんど顕示しないものとする。
【００９６】
さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、安定であり、非吸湿性であり、容易に調合される物理的形態で存在することが可能である。
【００９７】
一実施形態では、処置される対象に対してこのような正のアロステリック調節剤が引き起こす副作用は非選択的な正のアロステリック調節剤より少ないと予測されるので、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、選択的なα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤である、すなわち、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体について選択的である。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体について選択的な正のアロステリック調節剤は、このような受容体に対する機能的アフィニティーがはるかに高度であり、例えば、他の任意のニコチン性アセチルコリン受容体と比較したアフィニティー差が、ＥＣ５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍である。本発明のα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリックの調節剤の、他のニコチン性アセチルコリン受容体に対するアフィニティーを評価するために、ＷＯ２００１／８５７２７において開示されている方法を用いることができる、すなわち、ヒトニューロンα４β２  ｎＡＣｈＲに対するアフィニティーを評価するために、ヒト胎児由来腎臓細胞系によるヒトα４β亜型の安定的な発現を用いて、同様の機能的アッセイを実行し、本発明の化合物の、ニコチン性受容体の「神経節亜型」および「筋肉型」に対する活性を評価するために、ニコチン性受容体のヒト「神経節亜型」を安定的に発現させるヒト胎児由来腎臓細胞系またはニコチン性受容体のヒト「筋肉型」を内因的に発現させる細胞系により、同様の機能的アッセイを実行する。
【００９８】
最近の１２年間には、選択的なα７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の開発に多大な努力が集約され、前記選択的な活性を提示する多くの異なる化学型の発見がなされた。これらの努力は、７つの異なる化学ファミリーに属する、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤として作用する１１の化合物、すなわち、ＸＹ−４０８３；ＰＮＵ−１２０５９６、ＰＨＡ−７５８４５４、およびＮＳ−１７３８；ＰＨＡ−７０９８２９；ＳＢ−２０６５５３；ＬＹ−２０８７１０１、ＬＹ−１０７８７３３、およびＬＹ−２０８７１３３；化合物２６；ならびにＡ−８６７７４４（化合物の呼称は、Ｈａｙｄａｒらによる）について記載している、Ｈａｙｄａｒら（Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10、144〜152）による総説にまとめられている。Ｈａｙｄａｒらにおいて記載されている前記１１の化合物は全て、参照により本明細書に組み込まれる。実際に、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の作用方式を有する少なくとも１つの薬物候補物質が、米国食品医薬品局から認可を得て、臨床試験（すなわち、ＸＹ−４０８３）を行った。
【００９９】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の分子量の最大値が、１５００ドルトンである。一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の分子量の最大値が、１０００ドルトンである。一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の分子量の最大値が、８００ドルトンである。
【０１００】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の分子量の最大値が、５００ドルトンである。
【０１０１】
一実施形態では、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤が、群Ｐ５から選択される化合物であり、群Ｐ５が、化合物
Ｅ−１：（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アクリルアミド（ＸＹ−４０８３）；
Ｅ−２：１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−尿素（ＰＮＵ−１２０５９６）；
Ｅ−３：１−（５−フルオロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−尿素（ＰＨＡ−７５８４５４）；
Ｅ−４：１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（ＮＳ−１７３８）；
Ｅ−５：４−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＰＨＡ−７０９８２９）；
Ｅ−６：５−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］インドール−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（ＳＢ−２０６５５３）；
Ｅ−７：［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−チオフェン−３−イル−メタノン（ＬＹ−２０８７１０１）；
Ｅ−８：［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ｐ−トリル−メタノン（ＬＹ−１０７８７３３）；
Ｅ−９：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノン（ＬＹ−２０８７１３３）；
Ｅ−１０：４−ナフタレン−１−イル−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−スルホン酸アミド；および
Ｅ−１１：４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ａ−８６７７４４）からなる群［群中、前記化合物は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である］である。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、上記で開示した組成物であって、本明細書で開示される方法に従い選択された患者群における、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物が、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬など、第２の認知増強剤または治療用化合物を含む。
【０１０３】
一実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒト対象の、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対する治療応答性を、処置される対象における特定の遺伝子マーカーの存在または非存在に基づき予測するための方法を提供する。本明細書で用いられる「アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対する治療応答性を予測すること」という用語は、対象の、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置が、対象において臨床的に有効である（例えば、測定可能な利益を対象にもたらす）のか否かの可能性を評価する能力を指すことを意図する。特に、処置が臨床的に有効であるのか否かの可能性を評価するこのような能力は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置を対象において開始する前に働かせることが典型的である。しかし、また、処置が臨床的に有効であるのか否かの可能性を評価するこのような能力は、処置を開始した後であるが、臨床的有効性の指標（例えば、測定可能な利益の指標）が対象において観察される前に働かせることもできることも可能である。
【０１０４】
方法は、Ｉ）ＣＨＲＮＡ５遺伝子および／またはＣＨＲＮＡ３遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、ＩＩ）ステップＩ）の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰ、および／あるいはＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８（配列番号３／４）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５／３６）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを保有する個体を同定するステップとを含み、前記ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰまたはＳＮＰのハプロタイプのうちの少なくとも１つがホモ接合性で存在すれば、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示し、ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｔ（配列番号４）の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答しない可能性が高いことを指示する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在またはヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する。
【０１０５】
ＣＨＲＮＡ５および／もしくはＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰの特徴付け、または前記遺伝子座において個体の遺伝子型情報を得ることは、当技術分野でよく知られた技法のうちのいずれかを用いることにより達成することができる。例えば、遺伝子領域のうちのいずれかを配列決定することができる。本発明の方法では、例えば、米国特許第５，０７５，２１６、Engelkeら（1988）、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、85、544〜548、およびWongら（1987）、Nature、330、384〜386; MaximおよびGilbert（1977）、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、74: 560；またはSanger（1977）、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、74: 5463において記載されている方法など、ＣＨＲＮＡ５遺伝子および／またはＣＨＲＮＡ３遺伝子の一方または両方の鎖を配列決定するためのよく知られた方法のうちのいずれかを用いることができる。加えて、質量分析による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ９４／１６１０１号；Cohenら（1996）、Adv. Chromatogr.、36: 127〜162；およびGriffinら（1993）、Appl. Biochem. Biotechnol.、38: 147〜159を参照されたい）を含め、多様な自動式配列決定手順のうちのいずれか（例えば、Naeve, C.Wら（1995）、Biotechniques、19: 448を参照されたい）を使用することができる。
【０１０６】
生物学的試料中のＣＨＲＮＡ５および／またはＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰの存在または非存在の決定は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素によるＰＣＲ解析、一本鎖コンフォメーション多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二重鎖解析、サザンブロット解析、ウェスタンブロット解析、デオキシリボ核酸による配列決定、制限断片長多型解析、ハプロタイプ解析、血清型決定、およびこれらの組合せまたは部分的組合せなど、任意のよく知られた技法を用いて達成することができる。
【０１０７】
例えば、ｍＲＮＡ試料は、対象から得ることができ、ｍＲＮＡ試料中のＣＨＲＮＡ５対立遺伝子および／またはＣＨＲＮＡ３対立遺伝子によりコードされる（１または複数の）ｍＲＮＡの発現は、ＰＣＲ解析などの標準的な分子生物学法を用いて検出することができる。ＰＣＲ解析の好ましい方法は、逆転写酵素によるポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）である。ｍＲＮＡ試料の解析に適する他の系には、マイクロアレイ解析（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ製のマイクロアレイシステムまたはＩｌｌｕｍｉｎａ製のＢｅａｄＡｒｒａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを用いる）が含まれる。
【０１０８】
特定の状況では、指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子またはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子のタンパク質レベルでの発現について、バイオマーカーのｍＲＮＡによりコードされるタンパク質産物を検出する検出用試薬を用いてアッセイすることが可能でありうる。例えば、ＣＨＲＮＡ５またはＣＨＲＮＡ３のマーカータンパク質に特異的に結合するが、他のタンパク質には結合しない抗体試薬が利用可能である場合は、ＦＡＣＳ解析、ＥＬＩＳＡなど、当技術分野で知られた標準的な抗体ベースの技法を用いて、対象に由来する細胞試料中または細胞試料に由来する調製物中のＣＨＲＮＡ５またはＣＨＲＮＡ３のマーカータンパク質の発現を検出するのに、このような抗体を用いることができる。
【０１０９】
上記で示した通り、指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子またはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子の存在または非存在の決定には、例えば、制限断片長多型解析が含まれる。制限断片長多型解析（ＲＦＬＰＳ）は、制限酵素部位における変化に基づく。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１を参照されたい）を用いて、特異的なリボザイム切断部位の存在について評価することもできる。
【０１１０】
指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子もしくはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子またはこのような指示対立遺伝子を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰの存在または非存在を決定するための別の技法は、解析されるＤＮＡセグメント（標的ＤＮＡ）を、例えば、Wallaceら（1981）、Nucl. Acids Res.、9、879〜894において記載されている、相補的な標識オリゴヌクレオチドプローブとハイブリダイズさせるステップを伴う。塩基対のミスマッチを１つでも含有するＤＮＡ二重鎖は、高度な熱不安定性を呈示するので、示差的な溶融温度を用いて、プローブと完全に相補的な標的ＤＮＡを、ヌクレオチド１つだけ異なる標的ＤＮＡから識別することができる。例えば、米国特許第４，６８３，１９４において記載されている通り、この方法を適合させて特異的な制限部位の存在または非存在の検出することがなされている。方法は、末端標識された、制限部位にわたるオリゴヌクレオチドプローブであって、標的ＤＮＡとハイブリダイズさせるプローブを用いることを伴う。次いで、ハイブリダイズさせたＤＮＡ二重鎖を、その部位に適する制限酵素と共にインキュベートする。再形成された制限部位は、制限エンドヌクレアーゼを用いることを介する、プローブと標的との二重鎖対の消化により切断される。短縮されたプローブ分子を検出する場合、特異的制限部位は、標的ＤＮＡ内に存在する。
【０１１１】
指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子もしくはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子またはこのような指示対立遺伝子を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰの存在または非存在を決定するための他の方法には、切断剤からの保護を用いて、ＲＮＡ／ＲＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡヘテロ二重鎖内のミスマッチした塩基を検出する方法（例えば、Myersら（1985）、Science、230：1242において記載されている）が含まれる。一般に、当技術分野における「ミスマッチ切断」法は、多型配列を含有する（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、試料から得られる、多型の可能性があるＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることにより形成されるヘテロ二重鎖を用意することで開始される。二本鎖の二重鎖を、対照鎖と試料鎖との塩基対のミスマッチに起因して存在する二重鎖の一本鎖領域など、二重鎖の一本鎖領域を切断する薬剤で処理する。例えば、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖は、ＲＮアーゼで処置し、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッド体は、Ｓ１ヌクレアーゼで処置して、ミスマッチ領域を酵素的に消化させることができる。他の実施形態では、ミスマッチ領域を消化するために、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖を、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムおよびピペリジンで処置することができる。ミスマッチ領域を消化した後、次いで、結果として得られる物質を、変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズにより分離する。例えば、Cottonら（1988）、Proc. Natl Acad Sci USA、85: 4397; Saleebaら（1992）、Methods Enzymol.、217: 286〜295を参照されたい。好ましい実施形態では、対照ＤＮＡまたはＲＮＡを、検出用に標識することができる。
【０１１２】
別の実施形態では、電気泳動における可動性の変化を用いて、指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子もしくはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子またはこのような指示対立遺伝子を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰの存在または非存在を決定することができる。例えば、一本鎖コンフォメーション多型（ＳＳＣＰ）を用いて、多様な指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子もしくはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子またはこのような指示対立遺伝子を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰの間の電気泳動における可動性における差違を検出することができる（例えば、Oritaら（1989）、Proc Natl. Acad. Sci. USA: 86:276; Cotton（1993）、Mutat Res、285:125〜144；およびHayashi（1992）、Genet Anal Tech Appl、9:73〜79において記載されている）。試料核酸および対照核酸の一本鎖ＤＮＡ断片を変性させ、復元させることができる。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従い変化し、結果として得られる電気泳動における可動性の変化により、１つの塩基変化の検出までもが可能となる。ＤＮＡ断片は、標識されたプローブで標識または検出することができる。アッセイの感受性は、配列の変化に対する二次構造の感受性が大きいＲＮＡ（ＤＮＡではなく）を用いることにより増強することができる。好ましい実施形態では、対象の方法が、電気泳動における可動性の変化に基づき、二本鎖のヘテロ二重鎖分子を分離するのに、ヘテロ二重鎖解析を使用する（Keenら（1991）、Trends Genet.、7: 5）。
【０１１３】
さらに別の実施形態では、ある勾配の変性剤を含有するポリアクリルアミドゲル中の核酸分子の運動を、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（例えば、Myersら（1985）、Nature、313: 495において記載されている）を用いてアッセイする。ＤＧＧＥを解析方法として用いる場合、例えば、ＰＣＲを介して、融点の高いＧＣに富むＤＮＡによる、約４０ｂｐのＧＣクランプを付加することによりＤＮＡを修飾して、ＤＮＡが完全に変性しないことを確保することができる。さらなる実施形態では、変性勾配の代わりに温度勾配を用いて、対照ＤＮＡと試料ＤＮＡとの運動の差違を同定する（RosenbaumおよびReissner（1987）、Biophys Chem、265: 12753）。
【０１１４】
指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子もしくはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子またはこのような指示対立遺伝子を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰの存在または非存在を決定するための他の技法の例には、選択的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的な増幅、または選択的なプライマー伸長が含まれるがこれらに限定されない。例えば、多型領域が中央部に配置されたオリゴヌクレオチドプライマーを調製し、次いで、完全なマッチが見出されるハイブリダイゼーションだけを可能とする条件下で標的ＤＮＡとハイブリダイズさせることができる（Saikiら（1986）、Nature、324:163; Saikiら（1989）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、86:6230）。オリゴヌクレオチドをハイブリダイズ用の膜へと付着させ、標識された標的ＤＮＡとハイブリダイズさせる場合は、このような対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドを、ＰＣＲ増幅された標的ＤＮＡまたは多数の異なる多型とハイブリダイズさせる。
【０１１５】
指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子もしくはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子またはこのような指示対立遺伝子を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰの存在または非存在を決定するための別の工程は、標識されたオリゴヌクレオチドプライマーを、鋳型のＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせ、次いで、ＤＮＡポリメラーゼおよびデオキシヌクレオシド三リン酸を用いて、プライマーを鋳型の５’端へと伸長させるステップからなるプライマー伸長工程である。次いで、サイズに基づく画分化、例えば、変性ポリアクリルアミドゲルを介する電気泳動により、標識されたプライマー伸長産物の分離を行う。この工程は、相同なＤＮＡセグメントを比較し、ヌクレオチドの挿入または欠失により差違を検出するのに用いられることが多い。ヌクレオチドの置換に起因する差違は、サイズが、プライマー伸長産物を特徴付けるのに用いられる唯一の基準であるので、検出されない。ＳＮＰの遺伝子型決定のためのさらによく知られた方法は、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）による遺伝子型決定（Howell W.、Jobs M.、Gyllensten U.、Brookes A.（1999）、「Dynamic allele-specific hybridization. A new method for scoring single nucleotide polymorphisms」、Nat Biotechnol.、17（1）: 87〜8）；分子ビーコンを介するＳＮＰの検出（Abravaya K.、Huff J.、Marshall R.、Merchant B.、Mullen C.、Schneider G.、およびRobinson J.（2003）、「Molecular beacons as diagnostic tools: technology and applications」、Clin Chem Lab Med.、41: 468〜474）；高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰマイクロアレイ（Rapley R.、Harbron S.（編）（2004）、「Molecular Analysis and Genome Discovery」、Chichester、John Wiley & Sons Ltd.）；フラップエンドヌクレアーゼ（「The Invader assay for SNP genotyping」、Mutat Res.、573（1〜2）: 103〜10）である。
【０１１６】
ＳＮＰが、前記ＳＮＰを保有する遺伝子の発現率に影響を及ぼすプロモーター領域または別の非コード領域に位置する場合は、ｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルが影響を受ける可能性がある。このような状況では、ＳＮＰの存在を、前記各遺伝子のｍＲＮＡ配列またはタンパク質配列に基づき決定することができない。しかし、このような指示ＳＮＰの存在は、ｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルの測定値を介して間接的に決定しうる。よって、本発明の別の実施形態では、本明細書で開示される方法が、特定の遺伝子のｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルを決定するさらなるステップまたは代替的なステップを、ＣＨＲＮＡ５遺伝子またはＣＨＲＮＡ３遺伝子における指示ＳＮＰの存在についての間接的な決定法として含みうる。Ｆａｌｖｅｌｌａおよび共同研究者らは、ＣＨＲＮＡ５遺伝子のプロモーター多型および転写物レベルを同定した（J. Natl. Cancer Inst、2010; 102: 1366〜1370、102巻、17号、2010年9月8日）。前記の刊行物では、ハプロタイプｄｅｌＴＴＣ（ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４−Ｄｅｌ（配列番号６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４−Ｔ（配列番号１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）により形成される）を保有する患者のｍＲＮＡレベルとして表されるＣＨＲＮＡ５遺伝子の発現率は、ＩｎｓＴＧＧハプロタイプおよびＩｎｓＡＴＣハプロタイプのそれぞれを保有する患者についての０．８８および１．０６と比較して１．８２であったことを示すことが可能であった。結果として、ｍＲＮＡレベルの解析を、間接的アッセイとして用いて、前記患者におけるｄｅｌＴＴＣハプロタイプの存在を決定することができた。
【０１１７】
指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子またはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子またはＳＮＰの近傍の１または複数の多型部位についてのハプロタイプ解析はまた、さらなる指示ＳＮＰの存在または非存在を決定するためにも用いることができ、例えば、家系図、分子法、および／または統計学的推論の使用が含まれうる。
【０１１８】
さらに、当技術分野では、このようなＳＮＰを遺伝子型決定するためのよく知られた方法のうちのいずれか（例えば、ＤＮＡ配列決定、ハイブリダイゼーション法、ＰＣＲベースのアッセイ、蛍光色素および消光剤ベースのＰＣＲアッセイ（Ｔａｑｍａｎ  ＰＣＲ検出システム）、ＲＦＬＰベースの技法、一本鎖コンフォメーション多型（ＳＳＣＰ）、変成勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、化学ミスマッチ切断（ＣＭＣ）、ヘテロ二重鎖解析ベースの系、質量分析に基づく技法、侵襲性切断アッセイ、多型比配列決定（ＰＲＳ）、マイクロアレイ、ローリングサークル伸長アッセイ、ＨＰＬＣベースの技法、ＤＨＰＬＣベースの技法、オリゴヌクレオチド伸長アッセイ（ＯＬＡ）、伸長ベースのアッセイ、アーム（増幅不応性突然変異系）、ＡＬＥＸ（増幅不応性突然変異による直鎖伸長）、ＳＢＣＥ（単一の塩基による鎖伸長）、分子ビーコンアッセイ、インベーダー法（第３の波の技法）、リガーゼ連鎖反応アッセイ、５’−ヌクレアーゼアッセイベースの技法、キャピラリーアレイ電気泳動（ＣＡＥ）、パイロシーケンス、タンパク質切断アッセイ（ＰＴＴ）、イムノアッセイ、ハプロタイプ解析、および固相ハイブリダイゼーション（ドットブロット、リバースドットブロット、チップ）が、極めてよく知られており、例えば、Siitari、Nucleic acid diagnostics market、Technology Review、125/2002、ISDN 1239-758; Caplin（1999）、Biochemica 1:5〜8; Neville、（2002）、Biotechniques、32:34〜43; Underhill（197）、Genome Res 7：996〜1005; Oefner（2000）、J Chromatogr B Biomed Sci Appl 739:345〜55、および米国特許出願公開第２００１００４９５８６号において記載され、本発明の方法においても用いることができる。
【０１１９】
認知障害、精神障害、および／または神経変性障害に罹患する対象から、生検または他の手段により得られた任意の適する組織試料を用いて、指示マーカーであるＣＨＲＮＡ５遺伝子もしくはＣＨＲＮＡ３遺伝子の対立遺伝子またはこのような指示対立遺伝子を伴うハプロタイプを形成するＳＮＰの存在または非存在を決定することができる。当技術分野では、対象に由来する生検を得るための技法または方法がよく知られている。組織試料の部分成分（例えば、細胞またはＲＮＡもしくはＤＮＡ）の単離は、当技術分野でよく知られた技法および下記の実施例節において記載される技法を用いて達成することができる。
【０１２０】
特に、ホモ接合性のＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ／Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ／Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰの存在は、個体が、本明細書で記載されるアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｔ（配列番号４）の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答しない可能性が高いことを指示する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｃ（配列番号３）遺伝子型の存在またはヘテロ接合性のＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／Ｔ遺伝子型の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する。ホモ接合性のＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）の存在は、個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する。
【０１２１】
よって、本開示はまた、個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を患う個体を処置する治療方法であって、ＩＩＩ）上記のＣＨＲＮＡ５遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、ＩＶ）ステップＩＩＩ）の個体であり、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、特に、前述のＳＮＰ変異体、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰ、もしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰについてホモ接合性である個体、および／あるいはＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｃ（配列番号３／４）遺伝子型もしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ／Ｃ（配列番号３５）遺伝子型、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰを保有する個体を同定するステップと、Ｖ）治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ステップＩＶ）で同定された対象に投与するステップとを含む方法にも関する。
【０１２２】
さらなる実施形態では、上記で記載したステップＩ）およびＩＩＩ）が、ＶＩ）前記個体の生物学的試料を得るステップであり、前記試料が、血液、血液由来生成物（軟膜、血清、および血漿など）、リンパ、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔内スワブ、痰、毛根、白血球試料、もしくは組織試料、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップと、ＶＩＩ）ステップＶＩ）の生物学的試料を、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、もしくは（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、もしくは（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｃ（配列番号３／４）、もしくは（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出することが可能な試薬または薬剤（上記で詳細に記載した）と接触させるステップとをさらに含む。
【０１２３】
生物学的試料を接触させる試薬、薬剤、またはデバイスは、例えば、試料中に存在するＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰ、および／あるいはＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｃ（配列番号３／４）もしくはＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを増幅し、かつ／またはこれを配列決定し、かつ／またはこれを標識するのに適する（１または複数の）ＰＣＲ／配列決定プライマー、ヌクレオチド、および酵素、試料中の上述のＳＮＰ、または前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰのうちの１つを検出することが可能な抗体、制限酵素、ならびに／あるいはマイクロアレイでありうる。
【０１２４】
本明細書で用いられる治療有効量を投与するステップの文脈における「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、治療的利益をもたらすのに十分である、例えば、認知障害もしくは認知機能障害、精神障害および／または神経変性障害を処置するために、特に、個体の認知技能を増大させるために十分な量の有効成分（例えば、本明細書で記載されるアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤および／または第２の認知増強剤）を指すことが典型的である。本発明の別の態様では、認知障害もしくは認知機能障害、精神障害および／または神経変性障害が、精神疾患、または、記憶機能、問題解決、方向付け、および／もしくは抽象化のうちの１または複数における後天的欠損であって、特に、言語的記憶、実行機能、注意および警戒、言語的流暢さ、ならびに運動速度において明白な欠損である。さらなる実施形態では、認知障害もしくは認知機能障害、精神障害および／または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症である。
【０１２５】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の投与とは、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストまたはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節剤の投与、特に、群Ｐ１から選択される低分子量化合物の投与を指す。代替的に、個体の認知技能を増大させ、ならびに／または認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害を患う個体を処置する治療方法は、式（Ｉ）に開示されるアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストまたは群Ｐ１から選択される化合物を投与するステップを含む。
【０１２６】
当技術分野では、「医薬として許容される塩」が知られている（例えば、S.M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sd.、1977、66: 1〜19；および「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use」、Stahl, RH.、Wermuth, C.G.編、Wiley-VCH and VHCA: Zurich、2002）。医薬として許容される塩とは、毒性であるか、生物学的に忍容不可能であるか、または他の形で生物学的に有害であることがない遊離形態の塩を意味することを意図する。医薬として許容される好ましい塩とは、薬理学的に有効であり、不要な毒性、刺激、またはアレルギー反応なしに患者の組織と接触させるのに適する塩である。
【０１２７】
開示される処置法のさらに別の実施形態では、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬など、認知障害、精神障害、および／または神経変性障害を処置するのに有用な第２の認知増強剤または治療用化合物を投与することができる。医薬組成物である組合せまたは医薬調製物の組合せを用いることが好ましい。このような医薬組成物は、併せて投与することもでき、逐次的に投与することもでき、１つの単位用量の組合せにより別個に投与することもできる。
【０１２８】
開示される方法の別の態様では、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の投与される用量が、１日当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。代替的に、投与される用量は、１日当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、もしくは約３ｍｇ〜約９０ｍｇ、もしくは約４ｍｇ〜約８０ｍｇ、もしくは約５ｍｇ〜約７０ｍｇ、もしくは約６ｍｇ〜約６０ｍｇ、もしくは約７ｍｇ〜約５０ｍｇ、もしくは約８ｍｇ〜約４０ｍｇ、もしくは約９ｍｇ〜約３５ｍｇ、もしくは約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または１日当たり約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、もしくは約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、もしくは約２０ｍｇ〜約２５ｍｇである。前記態様の一実施形態では、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストである。
【０１２９】
本開示の別の実施形態は、認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態を伴う患者を処置するための、上記のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の使用であって、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対して感受性の患者が、上記で記載した方法に従い選択された使用に関する。
【０１３０】
さらに、本開示は、個体が、（ａ）認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置、あるいは（ｂ）アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による認知技能の増大に対して応答性であるかどうかを決定するために、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｃ（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１つのプローブの使用にも関する。当業者は、使用可能なプローブをどのようにして設計するかについての方法および技法について承知している。
【０１３１】
別の態様では、本開示は、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｃ（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１つのプローブを含むキットに関する。前記キットは、個体の、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知障害、精神障害、および／もしくは神経変性障害、またはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置に対する応答性を診断するためのキットであって、ＶＩＩＩ）（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、および／または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、および／または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｃ（配列番号３／４）、および／または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５）、および／または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための手段と、ＩＸ）前記キットをどのようにして使うのかについての指示書とを含むキットであることが好ましい。
【０１３２】
本開示のさらなる対象物は、上記で記載した方法または使用のうちのいずれかに適するキット、好ましくは上記で開示したキットであって、（ｉ）ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、または（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、または（ｉｉｉ）ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｃ／ＣもしくはＳＮＰ  ｒｓ６４９５３０８−Ｔ／Ｃ（配列番号３／４）、または（ｉｖ）ＳＮＰ  ｒｓ１０５１７３０−Ｃ（配列番号３５）、または（ｖ）前記ＳＮＰを伴うハプロタイプを形成するＳＮＰもしくは前記ＳＮＰを伴う同じ連鎖不均衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１つのプローブを含むキットの使用に関する。関連する実施形態では、上記で記載した通りに用いられるキットが、オリゴヌクレオチドプローブを含む。
【０１３３】
上記で記載した方法または使用の別の実施形態では、ＣＨＲＮＡ５／ＣＨＲＮＡ３  ＳＮＰのハプロタイプが、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）、ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）およびｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）を含む群から選択される少なくとも２つのＳＮＰからなる。上記で記載した方法または使用の別の実施形態では、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰのハプロタイプが、指示ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）と、ｒｓ３８４１３２４（配列番号５または６）、ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）、ｒｓ５６１８２３９２（配列番号１１または１２）、ｒｓ７７２９３６４２（配列番号１３または１４）、ｒｓ６７６２４７３９（配列番号１５または１６）、ｒｓ１４２７７４２１４（配列番号１７または１８）、ｒｓ６０１８２３７９（配列番号１９または２０）、ｒｓ７７５４１４５２（配列番号２１または２２）、ｒｓ７２６４８８８２（配列番号２３または２４）、ｒｓ１４４３３４０９６（配列番号２５または２６）、ｒｓ１１４０３７１２６（配列番号２７または２８）、ｒｓ１４０２８０７８６（配列番号２９または３０）、ｒｓ１４７５６５９２４（配列番号３１または３２）、ｒｓ１６９６９９６８−Ｇ（配列番号３７）、ｒｓ６４９５３０８（配列番号３または４）、ｒｓ１０５１７３０（配列番号３５または３６）およびｒｓ１１５６６２７１１（配列番号３３または３４）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＳＮＰからなる。関連する実施形態では、ＳＮＰのハプロタイプが、ＳＮＰ  ｒｓ３８４１３２４（配列番号５および６）、ＳＮＰ  ｒｓ５０３４６４（配列番号９または１０）、ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）、およびＳＮＰ  ｒｓ５５７８１５６７−Ｃ（配列番号７）により形成されるハプロタイプｄｅｌＴＴＣおよびｉｎｓＡＴＣから選択される。
【０１３４】
本発明の医薬組成物における活性薬剤の実際の用量レベルは、患者に対して毒性とならずに、特定の患者、組成物、および投与方式に所望される治療的応答を達成するのに有効な活性薬剤の量を得るように変化させることができる。選択された用量レベルは、使用される本発明の特定の組成物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与回数、使用される特定の化合物の排出速度、処置の持続期間、使用される特定の組成物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物、および／または物質、年齢、性別、体重、状態、全般的健康、および処置される患者の医学的既往歴、ならびに医療技術分野でよく知られた同様の因子を含めた多様な薬物動態因子に依存する。
【０１３５】
本発明の組成物中に含まれる「治療有効用量」のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の投与は、疾患症状の重症度の軽減、無疾患症状期間の頻度および持続期間の増大および延長、または疾患の罹患に起因する障害もしくは身体障害の防止、すなわち、認知技能の改善を結果としてもたらしうる。
【０１３６】
本発明の組成物は、当技術分野で知られた多様な方法のうちの１または複数を用いる１または複数の投与経路により投与することができる。当業者により察知される通り、投与経路および／または投与方式は、所望される結果に応じて変化する。投与経路には、例えば、注射または注入による、静脈内投与経路、筋内投与経路、皮内投与経路、腹腔内投与経路、皮下投与経路、脊髄内投与経路、または他の非経口投与経路が含まれうる。本明細書で用いられる「非経口投与」という語句は、通常は注射による、腸内投与および局所投与以外の投与方式を意味し、限定せずに述べると、静脈内注射および静脈内注入、筋内注射および筋内注入、動脈内注射および動脈内注入、くも膜下腔内注射およびくも膜下腔内注入、関節包内注射および関節包内注入、眼窩内注射および眼窩内注入、心内注射および心内注入、皮内注射および皮内注入、腹腔内注射および腹腔内注入、経気管注射および経気管注入、皮下注射および皮下注入、表皮下注射および表皮下注入、関節内注射および関節内注入、被膜下注射および被膜下注入、くも膜下注射およびくも膜下注入、髄腔内注射および髄腔内注入、硬膜外注射および硬膜外注入、ならびに胸骨内注射および胸骨内注入が含まれる。代替的に、組成物は、局所投与経路、表皮投与経路、または経粘膜投与経路、例えば、鼻腔内投与経路、経口投与経路、膣内投与経路、直腸内投与経路、舌下投与経路、または局所投与経路など、非経口経路以外の経路により投与することもできる。
【０１３７】
活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化された送達系を含めた制御放出処方物など、化合物を急速な放出に対して保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生体分解性の生体適合性ポリマーを用いることができる。このような処方物を調製するための多くの方法が、特許化されるか、または当業者に一般に知られている。例えば、「Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems」、J.R. Robinson編、Marcel Dekker, Inc.、New York、1978を参照されたい。
【０１３８】
好ましい治療的組成物は、経口投与用または経皮投与用の組成物である。
【０１３９】
腸内投与用または非経口投与用の組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル、坐剤、またはアンプルなどの単位剤形である。
【０１４０】
このような量は複数の用量単位を投与することにより達せられうるので、個別の用量における有効成分の単位含量自体が、治療有効量を構成する必要はない。本発明に従う組成物は、有効成分のうちの、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％を含有しうる。
【０１４１】
別段に示さない限り、本発明に従う医薬組成物は、それ自体が知られた方式で、例えば、従来の混合工程、造粒工程、糖衣化工程、溶解工程、または乾燥凍結工程により調製される。経口剤形のための組成物の調製では、通常の医薬媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、デンプン、糖、または微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体のうちのいずれかを使用することができる。それらの投与しやすさのために、錠剤、およびカプセルは、大半の有利な経口用量単位形態を表し、この場合は、固体の医薬担体を使用することが明らかである。
【０１４２】
【表２】
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2015501306.tif 000027
【実施例】
【０１４３】
一般的方法
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置の、統合失調症患者の認知技能に対する効果を測定するために、短時間の適切な認知検査バッテリー（ＣｏｇＳｔａｔｅ（商標））（下記で詳細に記載される）を適用し、処置期間内の複数の時点における測定を可能とした（Pietrzakら、2009; Maruffら、2009）。
【０１４４】
ＣＰＡＬ（持続的対連合学習）検査
ＣＰＡＬ課題とは、視覚的エピソード記憶（連合学習）を評価する、妥当性が確認された検査である。この検査は、統合失調症において既に用いられている。この課題を開始する前に、検査監督者は、患者に対する指示の全体を、検査監督者による草稿から読み上げる。ＣＰＡＬ検査において、参加者は、言語化するのが困難なパターンおよび配置のセットの間の一連の連合を学習しなければならない。課題の提示相では、パターンが所定の位置に現れ、対象は、パターンが現れる位置に触れることにより、パターンを見たことを認めるように要請される。課題のこの段階では、患者はまた、標的が現れない２つの位置（不正解の位置）があることも認める。パターンは、ランダムな順序で提示される。しかし、一度提示されたパターンは、課題の間中同じ位置にとどまる。課題の学習相では、患者は、８つのパターンの各々を、それらの正しい位置に配置しなければならない。彼らは、これを６ラウンドで行わなければならない。第１ラウンドでは、パターンのうちの１つが、中央位置に提示され、対象は、それが示された位置を記憶するように要請される。対象は、それに触れることにより、この位置を指し示す。対象が正しい位置に触れると、視覚的シグナルおよび聴覚的シグナルが生じる（その位置の上に赤色の×印が現れ、ブザー音が鳴る）。次いで、患者は、第２の位置を選択するように要請される。この工程は、患者が、４つの標的全てを、それらの正しい位置に正しく配置するまで持続される。８つのパターン全てが正しく配置されたら、第２ラウンドが開始される。第２ラウンドにおいて、パターンは、同じ位置にとどまるが、スクリーンの中央におけるそれらの提示の順序は、第１ラウンドの順序と異なる（ランダム化される）。各標的を正しい位置に配置する工程は、第１ラウンドの場合と同様に進行する。ラウンドが進むにつれ、それらの正しい位置へのパターンの配置における過誤の数が低減されるので、第２ラウンドが完了したら、同じ工程を繰り返す。健康なボランティアでは、実施時間が約５分間である。統合失調症を伴う患者は、課題を約１２分間以内に完了すると予測される。
【０１４５】
ＮＡＢ迷路検査
神経精神評価バッテリー（ＮＡＢ（登録商標））迷路検査では、計画および予知（前頭葉の機能障害を伴う患者において高頻度で損なわれる実行機能の側面）を測定する。この測定では、従来前頭葉の病変に対して感受性であることが見出されている、迷路踏査課題を介して計画能力および組織化能力を手早く評価する。ＮＡＢ迷路検査は、徐々に困難さを増す７つの迷路からなり、検査監督者が、網羅性および完了時間に基づき迷路を評価することを可能とする（「NAB Neuropsychological Assessment Battery Mazes Test Kit」、2009、Robert A SternおよびTravis White）。
【０１４６】
ＭＣＣＢ（ＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス認知バッテリー）（Ｍａｔｒｉｃｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）
ＭＡＴＲＩＣＳ（統合失調症における認知を改善するための測定および処置についての研究）構想により、認知機能の特定の領域または領野を探索して、統合失調症における処置効果の存在を決定すべきことが決定されている。認知機能の７つの領野は、それらが慢性統合失調症を伴う患者において確かに損なわれたことに基づき同定された。これらの領野は、処理速度、注意／警戒、作業記憶、言語的学習、視覚的学習、推論、および問題解決、ならびに社会的認知を包含した。
【０１４７】
ＣＰＴ−ＩＰ（持続的作業検査：同一対）
課題の前のスクリーン上の指示は「カードは赤色であるか」と問う。検査監督者は、患者に対する指示の全体を、検査監督者による草稿から読み上げる。課題を開始するために、検査監督者または対象は、「入力」キーを押さなければならない。スクリーンの中央に、ゲーム用のカードが提示される。カードがめくられて、表に向けられる。表に向けられるとすぐに、対象は、カードが赤色であるか否かを決定しなければならない。赤色である場合は、「はい」を押し、赤色でない場合は、「いいえ」を押す。要請される数の応答に到達するか、または実行時間が尽きるまで、対象は実行する。次いで、スクリーン上に、本検査のための指示が提示される。検査監督者または対象は、「入力」キーを押して本検査を開始しなければならない。対象は、できるだけ手早く、かつ、できるだけ正確に作業するように促されるものとする。例えば、対象は、カードがめくられる前に「はい」キーまたは「いいえ」キーを押そうとしないものとする。間違えると、エラー音が聞こえることになる。
【０１４８】
薬力学的解析のための統計学的方法
活性の評価は、以下の通りに、ＣＰＡＬにおける投与後の効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）４〜１０についての統計学的解析から得た。変数は、尺度、処置群、期間、ならびに母数効果としての配列および患者にとっては変量効果としての配列の期間特異的ベースライン値について補正された直線混合効果モデルにより個別に解析した。尺度の期間特異的ベースライン値は、−１日目の期間特異値の平均および投与前値から得た。各Ｂ−５投与群とプラセボとの処置間の平均差違（およびその９５％のＣＩ）は、モデルから得た。効果量は、処置間の平均差違（およびその９５％のＣＩ）を、残差の分散の推定値の２倍の平方根で除することにより得た。上記の段落で定義した活性を、ＣＰＡＬの効果量から評価した。
【０１４９】
実施例１  Ｂ−５による処置に応答する患者のサブセットが存在するかどうかを同定するための研究準備
Ｂ−５による処置に応答する患者のサブセットを同定しようと試みる中で、ＣＨＲＮＡ５遺伝子内の遺伝子変異体ｒｓ５５８５３６９８（配列番号１および２）と、研究におけるＢ−５の有効性との間の関係を探索するための研究を行った。研究では、Ｂ−５モノフマレートを、実施例Ｅで記載される硬質ゼラチンカプセルの形態で用いた。
【０１５０】
臨床試料：２９例の個体に由来するゲノムＤＮＡを、Ｇｅｎｔｒａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）による指示書に従い、全血液から抽出した。
【０１５１】
遺伝子型決定アッセイ：全２９例のＤＮＡ試料を、ＣＨＲＮＡ５遺伝子内のｒｓ５５８５３６９８（配列番号１および２）について遺伝子型決定した。遺伝子型決定は、ＡＢＩ  ７９００シーケンサー上でＴａｑＭａｎ  Ａｓｓａｙｓ−ｂｙ−Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて実施した。遺伝子型決定では、製造元の指示書に従い、１ｎｇのゲノムＤＮＡを用いた。
【０１５２】
統計学的解析：母数効果としての配列、期間、および処置、共変量としてのベースライン値、ならびに変量効果としての対象を包含する混合効果モデルを用いた。効果量は、Ｂ−５による処置−プラセボによる処置間の差違の推定値の平均を、残差の分散の推定値の２倍の平方根で除することにより決定した。ベースラインの疾患重症度は、年齢、性別、教育年数、および喫煙歴について補正されたＡＮＣＯＶＡ（共分散分析）で解析した。
【０１５３】
結果：ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ／Ｔ（配列番号１）の「Ｔ」変異体についてホモ接合性である患者は、「視覚的学習および記憶」（ＣＰＡＬ）において、Ｂ−５に対して、プラセボと比較して有意な応答を示した（２ｍｇ：ｐ＝０．０１５、１５ｍｇ：ｐ＝０．００３、および１００ｍｇ：ｐ＝０．０２４）。３つの処置アームにおける効果量は、それぞれ、０．６３、０．８０、および０．５８であった。これに対し、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８の「Ｔ」変異体についてホモ接合性でない（Ｇ／Ｔ）か、またはＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８の「Ｇ」変異体についてホモ接合性である（Ｇ／Ｇ）患者は、認知機能における任意の有意な改善を示さなかった（表１）。結果は、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）の「ＴＴ」遺伝子型が、統合失調症を伴う患者におけるＢ−５に対する臨床応答の予測マーカーであることを示す。
【０１５４】
【表３】
2015501306.tif 000028
【０１５５】
鍵となる副次的臨床評価項目であるＭＣＣＢ（ＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス認知バッテリー）を、ＣＨＲＮＡ５変異体（ｒｓ５５８５３６９８）により決定される部分集団におけるＢ−５の有効性に関して評価した。表２にまとめる通り、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）の「Ｔ」変異体についてホモ接合性である患者は、「推論および問題解決」（ＮＡＢ迷路）において、プラセボと比較して大きな改善を示した。効果量は、２ｍｇコホート、１５ｍｇコホート、および１００ｍｇコホートにおいて、それぞれ、０．４０、０．５０、および０．３２であった。加えてまた、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）の「Ｔ」変異体についてホモ接合性である患者も、「注意および警戒」（ＣＰＴ−ＩＰ）において大きな改善を示した。効果量は、２ｍｇコホート、１５ｍｇコホート、および１００ｍｇコホートにおいて、それぞれ、０．４７、０．４０、および０．３９であった。これに対し、「Ｔ」変異体についてホモ接合性でない（Ｇ／Ｔ）か、またはＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８の「Ｇ」変異体についてホモ接合性（Ｇ／Ｇ）である患者は、認知機能における任意の有意な改善を示さなかった。結果は、ＣＨＲＮＡ５  ＳＮＰ  ｒｓ５５８５３６９８−Ｔ（配列番号１）の「ＴＴ」遺伝子型が、統合失調症を伴う患者におけるＢ−５に対する臨床応答の予測マーカーであることを示す。
【０１５６】
【表４】
2015501306.tif 000029
【０１５７】
【表５】
2015501306.tif 000030
【０１５８】
【表６】
2015501306.tif 000031
【０１５９】
以下の節は、この技法に関するさらなる態様について開示する。
【０１６０】
実施例Ａ：  ５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジンの調製：
窒素下で、２，５−ジクロロピリジン（４０ｇ、２７０ミリモル）、４−メチルフェニルボロン酸（３９ｇ、２８９ミリモル）、およびビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１４ｇ；１．６ミリモル）を、３５〜５５℃で約３０分間にわたり、水（２５８ｇ）／ＴＨＦ（１１７ｇ）中に懸濁させた。水（１４３ｇ）中のリン酸三カリウム（１４３．４ｇ、６７６ミリモル）溶液を、３５〜５５℃で約６０〜１２０分間にわたり添加し、さらに約３０〜４５分間にわたり、５５℃を維持した。約３０分間にわたり、水（２２．９ｇ）中にさらなるリン酸三カリウム（２２．９ｇ、１０８ミリモル）を添加し、温度を、５５〜６０℃へと上げて、さらなる約２時間以内に反応を完了させた。
【０１６１】
抽出剤であるパラジウムを除去するため、水（１１５ｇ）中のシステイン（約１６ｇ）溶液を、６０〜５５℃の反応混合物へと添加した。５５℃で約１時間後、Ｃｅｌｌｆｌｏｃｋ濾過助剤（２〜５ｇ）のパッドによる濾過を介して二相性の反応混合物を清明化させた。ＴＨＦ／水混合物（１１０ｇ／７５ｇ）をすすぎに用いた。濾過物の組合せの層を、２５℃で分離し、ＴＨＦ（５７ｇで１回）により、塩を含有する水層を抽出した。ＴＨＦ層の組合せを、９４％のエタノール（１９５ｇ）で希釈し、ＴＨＦの大半（１７５〜２５０ｇ）を除去するために、ジャケット温度４５℃の減圧下（３００〜２００ミリバール）で蒸留することにより濃縮した。残留生成物溶液に、さらなるエタノール（９７ｇ）を添加し、４５〜５５℃で約６０分間にわたり、水（５６５ｇ）を徐々に添加して、結晶化を誘導および維持した。３０分間後、温度を、約９０〜１２０分間で約２０℃へと下げ、この温度でさらに１時間後、固体を濾過により回収し、１：２のエタノール／水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（５２．５ｇ；理論収量の９５％；純度＞９５％；Ｐｄ＜２５ｐｐｍ）をもたらした。
【０１６２】
実施例Ｂ：  遊離形態およびフマル酸塩形態における（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの調製
実施例Ｂ１：  遊離形態の形成
窒素下、ＤＭＳＯ（７９２ｇ）中の３Ｒ−キヌクリジノール（４３．８ｇ；０．３４モル）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｇ；０．３７５モル）の約２０％のＴＨＦ溶液を添加し、減圧下、約４０〜４５℃で、ＴＨＦ溶媒を蒸散させた。反応混合物の温度を、９０℃へと上げて、固体の５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（６１．２ｇ；０．３０モル）を、少なくとも４回に分けて徐々に添加した。温度を、約１００〜１０５℃へとさらに上げ、この温度で少なくともさらなる３時間後、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンへの反応を完了させた。
【０１６３】
水（１５０ｇ）を、６０〜２５℃の反応混合物へと添加し、温度を、約６０分間で約２０℃へと徐々に下げ、さらなる水（２１０ｇ）を添加した。この温度で少なくともさらなる２時間後、濾過により微細固体を回収し、ＤＭＳＯ／水（約３２２ｇ；２：１の混合物）、水（５００ｇ）、および水／エタノール（約５００ｇ；９：１の混合物）で逐次的に洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させて、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（５６．３ｇ；理論収量の６３％）をもたらした。
【０１６４】
実施例Ｂ２：  フマル酸塩形態の形成：
６５℃のエタノール（３３０ｇ）／水（２１ｇ）中の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（３９．６ｇ；０．１３５モル）およびフマル酸（１６．４ｇ；０．１４１モル）の清明な溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４２．５ｇ）を添加し、反応混合物を、約６０分間で２３℃へと冷却した。さらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７０．６ｇ）を添加した。少なくともさらなる２時間後、濾過により固体を回収し、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５３ｇ；１：１の混合物）で洗浄し、減圧下、５５〜６０℃で乾燥させて、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン水素フマレート（４３．８ｇ；理論収量の７９％）をもたらした。
【０１６５】
実施例Ｃ：  遊離形態およびフマル酸塩形態における（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの調製
実施例Ｃ１：  遊離形態の形成：
窒素下で、ＤＭＳＯ（３２０ｇ）溶液中の３Ｒ−キヌクリジノール（４１．４ｇ；０．３２５モル）に、トルエン（２０１ｇ）中の５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（５１ｇ；０．２５０モル）を添加した。温度を、約１００〜１０５℃へと徐々に上げながら、存在する場合は残留水を、排水器の減圧下で約４５分間にわたり還流させることにより除去した。約９０分間にわたり、約２０％ＴＨＦによるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１５８．８ｇ；０．２８３モル）を持続的に添加しながら、ＴＨＦ溶媒を徐々に蒸散させた。約１００〜１０５℃でさらなる２〜５時間後、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンへの反応を完了させた。
【０１６６】
水（２９３ｇ）を、６０〜２５℃の反応混合物へと添加した。層を分離し、トルエン層を、水（４２ｇずつを２回）で洗浄した。トルエン溶液を、排水器の減圧下で約４５〜６０分間にわたり還流させることにより、約６０℃で乾燥させた。
【０１６７】
実施例Ｃ２：  フマル酸塩形態の形成：
約５０〜５５℃の実施例Ｃ１のトルエン溶液に、９４％のＥｔＯＨ（２２ｇ）およびトルエン（９７ｇ）中のフマル酸（２６．１ｇ；０．９等量）のスラリーを徐々に添加した。すすぎのためにさらなるトルエン（９７ｇ）を添加し、５５℃でさらなる約３０〜６０分間後、約１２０〜１８０分間で、温度を約２０℃へと徐々に下げた。少なくともさらなる１時間後、濾過により、固体を回収し、水飽和トルエン（１０４ｇずつ２回）で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させて、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン水素フマレートをもたらした（８４．８ｇ；実施例Ｃ１において用いた５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジンの量に基づく理論収量の８２％）。
【０１６８】
実施例Ｄ：  結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート塩の調製
遊離塩基形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン５００ｍｇを、２０ｍｌのイソプロピルアルコール中に懸濁させた。化学量論量のフマル酸を添加した。結果として得られる溶液を、雰囲気温度で１４時間にわたり撹拌した。沈殿物を、濾過により回収した。
【０１６９】
実施例Ｄ１：  種晶化による結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート塩の調製
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート７．３ｇ（純度＞９８％；例えば、実施例Ｃ２で記載される通りに調製される）を、エタノール（４２．９ｇ）／イソプロパノール（８．５ｇ）／水（７．２ｇ）中、約５０℃で溶解させ、濾過により清明化させ、この温度で約８時間にわたり、温度約５０℃の濾過された三級ブチルメチルエーテル（１１８．４ｇ）に徐々に添加した。約２５％の濾過物を添加した後、イソプロパノール（０．１ｍｌ）中の、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートの種晶の超音波処理された懸濁液（６ｍｇ；例えば、実施例Ｃ２で記載される通りに調製される）を添加し、結晶化を誘導した。生成物である懸濁液を、５０℃でさらに１時間にわたり維持し、８時間以内に０℃へと冷却した。この温度でさらなる１時間後、固体を濾過により単離し、イソプロパノール／三級ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ；１：１の混合物）で洗浄し、減圧下、約５０℃で乾燥させて、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートをもたらした（５．８５ｇ；理論収量の８１％；純度＞９９．５％）。
【０１７０】
実施例Ｅ：  硬質カプセル
各々が、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート０．５、５、または２５ｍｇを有効成分として含む硬質ゼラチンカプセルを、以下の通りに調製することができる。
【０１７１】
【表７】
2015501306.tif 000032
【０１７２】
調製工程：（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、少量のクロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースを、高せん断ミキサーボール内で乾燥混合させ、造粒流体（純水）添加した。造粒が完了したら、湿潤した顆粒を、流動床型乾燥機内で乾燥させ、乾燥した顆粒を、粉砕した。残留クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状の二酸化ケイ素を、適切な篩にかけ、乾燥させた顆粒状材料へと添加し、適切なブレンド用シェル内でブレンドした。これは、クロスカルメロースナトリウムとコロイド状二酸化ケイ素とを、少量の粉砕された顆粒と共に、ブレンド用のシェルへと同時に適切な篩にかけることにより達成した。同様に、要請される量の篩にかけられたステアリン酸マグネシウムを、バルクの顆粒へと添加し、次いで、同じブレンド用のシェル内で混合した。この最終ブレンドを、自動式装置を用いてカプセルへと封入した。空のカプセルシェルに対するカプセル１個分の充填量の重量比は、２：１であった。
【０１７３】
実施例Ｆ：  錠剤
実施例Ｆ１：  薄膜コーティングされた錠剤
例えば、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート０．５ｍｇを含有する、薄膜コーティングされた錠剤を、以下の通りに調製することができる。
【０１７４】
プレミックスの調製：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート（例えば、約０．７％）およびトウモロコシデンプン（例えば、約１３％）を秤量し、タンブルブレンダー内で混合し（約１００〜３００回の回転）、メッシュサイズ約０．２５〜１．０ｍｍの篩にかける。タンブルブレンダー内で混合する（約１００〜３００回の回転）。
【０１７５】
最終ブレンドの調製：
上記のプレミックスに、微晶質セルロース（例えば、約２５％）、噴霧乾燥乳糖（例えば、約６８％）、ナトリウムカルボキシメチルセルロースＸＬ（例えば、約２％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えば、約０．５％）を添加し、タンブルブレンダー内で混合する（約１００〜３００回の回転）。この混合物を、メッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩にかけ、再度混合する（約１００〜３００回の回転）。
【０１７６】
フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、約１．５％）を、メッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの手動篩を介して添加し、タンブルブレンダー内で混合する（約３０〜１５０回の回転）。
【０１７７】
圧縮：
回転式圧縮機上で、用量に特化した加工具（例えば、約６ｍｍ、丸型、曲面型）を用いて、上記の最終ブレンドを約１００ｍｇのコアに圧縮する。
【０１７８】
コーティング：
黒色、赤色、黄色、および／または白色の必要最小限のコーティング用プレミックスを伴う水中の懸濁液を調製する。上記で得られたコアを、穴開き型コーティング用パン内でコーティングし、乾燥させた。
【０１７９】
実施例Ｆ２：  二重層薄膜コーティング錠剤
例えば、２．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含有する二重層薄膜コーティング錠剤は、以下の通りに調製することができる。
【０１８０】
最終活性ブレンド：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートの粗剤（例えば、約１５．５％）、微晶質セルロース（例えば、約２５％）、噴霧乾燥乳糖（例えば、約５３％）、ナトリウムカルボキシメチルセルロースＸＬ（例えば、約３％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えば、約０．５％）を秤量し、タンブルブレンダー内で混合する（約１００〜３００回の回転）。この混合物を、メッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩にかけ、再度混合する（約１００〜３００回の回転）。
【０１８１】
フマル酸ステアリルＮａ（例えば、約３％）を、約０．５〜１０ｍｍの手動篩を介して添加し、タンブルブレンダー内で混合する（約３０〜１５０回の回転）。
【０１８２】
最終プラセボブレンド：
微晶質セルロース（例えば、約２６％）、噴霧乾燥乳糖（例えば、約６９％）、ナトリウムカルボキシメチルセルロースＸＬ（例えば、約１．９％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えば、約０．５％）を秤量し、タンブルブレンダー内で混合する（約１００〜３００回の回転）。この混合物を、メッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩にかけ、再度混合する（約１００〜３００回の回転）。
【０１８３】
フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、約３％）を、約０．５〜１．０ｍｍの手動篩を介して添加し、タンブルブレンダー内で混合する（約３０〜１５０回の回転）。
【０１８４】
圧縮：
回転式圧縮機上で、用量に特化した加工具（例えば、約６ｍｍ、丸型、曲面型）を用いて、上記の最終ブレンドを、１つのプラセボ層（約７７．５ｍｇ）と１つの活性層（約２２．５ｍｇ）とを伴う約１００ｍｇの二重層錠剤コアに圧縮する。
【０１８５】
コーティング：
黒色、赤色、黄色、および／または白色の必要最小限のコーティング用プレミックスを伴う水中の懸濁液を調製する。上記で得られたコアを、穴開き型コーティング用パン内でコーティングし、乾燥させた。
【０１８６】
実施例Ｆ３：  薄膜コーティング錠剤
例えば、５０ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含有する薄膜コーティング錠剤を、以下の通りに調製することができる。
【０１８７】
最終ブレンド： 
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートの粗剤（例えば、約１５．５％）、微晶質セルロース（例えば、約２５％）、噴霧乾燥乳糖（例えば、約５３％）、ナトリウムカルボキシメチルセルロースＸＬ（例えば、約３％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えば、約０．５％）を秤量し、タンブルブレンダー内で混合する（約１００〜３００回の回転）。この混合物を、メッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩にかけ、再度混合する（約１００〜３００回の回転）。
【０１８８】
フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、約３％）を、約０．５〜１０ｍｍの手動篩を介して添加し、タンブルブレンダー内で混合する（約３０〜１５０回の回転）。
【０１８９】
圧縮：
上記の最終ブレンドを、回転式圧縮機上で、用量に特化した加工具（例えば、約約１５×５．９ｍｍ、丸型、曲面型）を用いて、コアに圧縮する。
【０１９０】
コーティング：
黒色、赤色、黄色、および／または白色の必要最小限のコーティング用プレミックスを伴う水中の懸濁液を調製する。上記で得られたコアを、穴開き型コーティング用パン内でコーティングし、乾燥させた。
【０１９１】
参考文献
【表８】
2015501306.tif 000033
【国際調査報告】
2015501306.tif 000037
2015501306.tif 000038