(57)【要約】  本発明は、ＦａｂＩ酵素の活性を阻害することができ、細菌感染症の処置に有用な、式（Ｉ）の新規な化合物に関する。本発明は更に、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物の製造のための化学的プロセスに関する。【化１】2015524463.tif 000150
2015524463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015524463.tif 000138
（式中、
各Ｚｘは、独立して−［Ｃ（Ｒｚ８）（Ｒｚ９）］ｎ−を表し、ここでｎは１又は２であり；
Ｒｚ８及びＲｚ９は、独立して水素、又はＲ３若しくはＲ４から選択される置換基を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はハロであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はハロであり；
Ｒｘは：
【化２】
2015524463.tif 000139
（式中、
Ｘｘは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒｙ１）又はＮを表し；
Ｒｙ１は、各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキル（後者の２つのアルキル部分は、任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換される）から選択される１〜３個の任意選択の置換基を表し；
各Ｒｙ２及びＲｙ３は、独立して水素又は−Ｑ１−Ｒ５を表し；
各Ｑ１は、独立して直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２つの基は、各々任意選択的に＝Ｏ及びＱ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的にＱ３から選択される１つ以上の置換基で置換される）を表し；
Ｑ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的にハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、後者の２つのアルキル部分は、それ自体が任意選択的にフルオロで置換される）を表し；
Ｑ３は、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキル（後者の２つのアルキル部分は、任意選択的に１つ以上のフルオロ置換基で置換される）を表す）；
【化３】
2015524463.tif 000140
（式中
Ｘｘは、Ｃ（Ｈ）又はＮを表し；
Ｚ１は、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１ａ−、−Ｘ２−Ｎ（Ｒｚ３）−Ｘ２ａ−又は−Ｘ３−Ｓ−Ｘ３ａ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して直接結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｚ４）（Ｒｚ５）−を表し；
Ｘ１ａ、Ｘ２ａ及びＸ３ａは、独立して直接結合又は−Ｖ１−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−を表し；
Ｖ１は、直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４及びＲｚ５は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択的に＝Ｏ及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換される）又はヘテロシクロアルキル（任意選択的に＝Ｏ、ハロ及びＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される）を表す）；
【化４】
2015524463.tif 000141
（式中
Ｘｘは、Ｃ（Ｈ）又はＮを表し；
Ｚ２は、−Ｃ（Ｒｚ６）（Ｒｚ７）−又は−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｚ３は、直接結合（それにより７員環を形成する）又は−ＣＨ２−（それにより８員環を形成する）を表し；
環Ａは、任意選択的に１、２又は３つの二重結合（従って芳香族又は非芳香族である）を含み、また任意選択的に更に（必須Ｎに加えて）１〜３つのヘテロ原子（例えば、Ｎ及びＯから選択される）を含む５又は６員環を表し、前記環は、任意選択的に、各々独立して＝Ｏ及びＲｚ８から選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒｚ６、Ｒｚ７及びＲｚ８は、独立して水素、又は任意選択的に＝Ｏ、−ＯＣ１〜４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜６アルキルを表す）；
を表し、
各Ｒ３は、独立して水素、ハロ、−ＯＲ１０又はＣ１〜６アルキル（任意選択的に１つ以上のハロ（例えば、フルオロ）原子で置換される）を表し；
各Ｒ４は、独立して水素、ハロ又は−Ｔ１−Ｒ２０を表し；
各Ｔ１は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ１−を表し；
ｎ１は、０、１又は２を表し；
各Ｒ１０及び各Ｒ２０は、独立してＣ１〜６アルキル（任意選択的に＝Ｏ及びＹ１から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的にＹ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）を表し；
Ｒ２１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
各Ｙ１は、独立してハロ、−Ｏ−Ｒ３０、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的にハロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）を表し；
各Ｙ２は、独立してハロ、−ＯＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキル（後者の２つのアルキル部分は、任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換される）を表し；
各Ｒ３０は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）を表す）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
前記Ｚｘ含有環が：
【化５】
2015524463.tif 000142
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、任意選択的に置換された以下の基の１つ：
【化６】
2015524463.tif 000143
を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｙ１及びＲｙ２の一方が水素を表し、他方が−Ｑ１−Ｒ５を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５が水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル（−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２）、シクロペンチル、−（シクロプロピル）（メチル）、シクロヘキシル、又は以下の基の１つを表す：
【化７】
2015524463.tif 000144
（式中、「流動的」なＱ２又はＱ３置換基は、本明細書でＱ２又はＱ３により定義される（適宜）、環上の１つ以上の置換基を表す）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｘが選択肢（ｉｉ）を表す場合、Ｒｘは：
【化８】
2015524463.tif 000145
を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｘが選択肢（ｉｉｉ）を表す場合、Ｒｘは：
【化９】
2015524463.tif 000146
を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容され得る担体と、治療的活性量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項９】
治療的活性量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物が、薬学的に許容され得る担体と共に密に混合される、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
薬物としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
細菌感染症の処置における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
前記細菌感染症が、ＦａｂＩ酵素を発現する細菌を原因とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＦａｂＩ酵素の阻害剤としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に定義された化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
（ｉ）式（ＩＩ）、
【化１０】
2015524463.tif 000147
（式中、Ｚｘ、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義した通りである）の化合物を、式（ＩＩＩ）、
【化１１】
2015524463.tif 000148
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲｘは、請求項１に定義した通りである）の化合物と反応させること；
（ｉｉ）式（ＩＶ）、
【化１２】
2015524463.tif 000149
（式中、Ｚｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義した通りである）の化合物を、式（Ｖ）、
Ｘａ１−Ｒｘ      （Ｖ）
（式中、Ｘａ１は、好適な脱離基を表す）の化合物と反応させること；
（ｉｉｉ）存在する式（Ｉ）の化合物を、例えば標準的な官能基を／へ変換することにより修飾することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦａｂＩ酵素の活性を阻害し、従って細菌感染症の処置に有用な、式（Ｉ）の新規な化合物に関する。本発明は更に、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物の調製のための化学的プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、ＦａｂＩタンパク質、脂肪酸生合成経路におけるＮＡＤＨ依存的エノイル−アシルキャリアータンパク質（ＡＣＰ）レダクターゼを阻害する抗菌化合物である。脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）は、全ての生物内で飽和脂肪酸の生合成経路全体に関与するが、ＦＡＳの構造的組織は、生物の間で相当様々である。脊椎動物及び酵母のＦＡＳの独特の特性は、全ての酵素活性が１つ又は２つのポリペプチド鎖上にコードされていること、及びアシルキャリアータンパク質（ＡＣＰ）が複合体の形態で存在することである。対照的に、細菌ＦＡＳでは、各合成ステップが異なる単官能酵素により触媒され、ＡＣＰは別個のタンパク質である。従って、阻害剤を使用して合成ステップの１つを遮断することにより、細菌ＦＡＳを選択的に阻害することが可能である。ＮＡＤＨ依存的エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）は、細菌脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応ステップの最終ステップに関与する。それ故、ＦａｂＩ酵素は、細菌脂肪酸生合成の合成経路全体における生合成酵素である。
【０００３】
ＦａｂＩ酵素は、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）等の主要な病原体における本質的な標的を構成することが示されている（Ｈｅａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２６５３８；Ｂｅｒｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００，２７５，４６５４）。従って、ＦａｂＩを阻害する化合物は、抗菌剤として有用であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＦａｂＩ酵素阻害活性を有する化合物は、国際公開第０１／２６６５２号パンフレット、国際公開第０１／２６６５４号パンフレット、及び国際公開第０１／２７１０３号パンフレットに開示されている。ＦａｂＩ阻害活性を有する置換ナフチリジノン化合物は、国際公開第０３／０８８８９７号パンフレット、国際公開第２００７／０４３８３５号パンフレット及び国際公開第２００８／０９８３７４号パンフレットに開示されている。国際特許出願国際公開第２００７／０５３１３１号パンフレットは、ＦａｂＩ阻害剤として使用される可能性のある様々な化合物を開示している。国際特許出願国際公開第２０１１／０６１２１４号パンフレットも、ＦａｂＩ阻害剤として使用される可能性のある様々な化合物を開示している。しかしながら、これらの文書のいずれも、アルケンのα位のカルボニル部分に直接結合されている、二重結合を含む窒素ベースのヘテロシクロアルキル基を開示していない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2015524463.tif 000003
（式中、
各Ｚｘは、独立して−［Ｃ（Ｒｚ８）（Ｒｚ９）］ｎ−を表し、ここでｎは１又は２であり；
Ｒｚ８及びＲｚ９は、独立して水素、又はＲ３若しくはＲ４から選択される置換基を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はハロであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はハロであり；
Ｒｘは：
【化２】
2015524463.tif 000004
（式中、
Ｘｘは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒｙ１）又はＮを表し；
Ｒｙ１は、各々独立して水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキル（後者の２つのアルキル部分は、任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換される）から選択される１〜３個の任意選択の置換基を表し；
各Ｒｙ２及びＲｙ３は、独立して水素又は−Ｑ１−Ｒ５を表し；
各Ｑ１は、独立して直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２つの基は、各々任意選択的に＝Ｏ及びＱ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的にＱ３から選択される１つ以上の置換基で置換される）を表し；
Ｑ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的にハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル又は−ＯＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、後者の２つのアルキル部分は、それ自体が任意選択的にフルオロで置換される）を表し；
Ｑ３は、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキル（後者の２つのアルキル部分は、任意選択的に１つ以上のフルオロ置換基で置換される）を表す）；
【化３】
2015524463.tif 000005
（式中
Ｘｘは、Ｃ（Ｈ）又はＮを表し；
Ｚ１は、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１ａ−、−Ｘ２−Ｎ（Ｒｚ３）−Ｘ２ａ−又は−Ｘ３−Ｓ−Ｘ３ａ−を表し；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して直接結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒｚ４）（Ｒｚ５）−を表し；
Ｘ１ａ、Ｘ２ａ及びＸ３ａは、独立して直接結合又は−Ｖ１−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−を表し；
Ｖ１は、直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４及びＲｚ５は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択的に＝Ｏ及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換される）又はヘテロシクロアルキル（任意選択的に＝Ｏ、ハロ及びＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される）を表す）；
【化４】
2015524463.tif 000006
（式中
Ｘｘは、Ｃ（Ｈ）又はＮを表し；
Ｚ２は、−Ｃ（Ｒｚ６）（Ｒｚ７）−又は−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｚ３は、直接結合（それにより７員環を形成する）又は−ＣＨ２−（それにより８員環を形成する）を表し；
環Ａは、任意選択的に１、２又は３つの二重結合（従って芳香族又は非芳香族である）を含み、また任意選択的に更に（必須Ｎに加えて）１〜３つ（例えば、１又は２つ）のヘテロ原子（例えば、Ｎ及びＯから選択される）を含む５又は６員環を表し、この環は、任意選択的に、各々独立して＝Ｏ及びＲｚ８から選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒｚ６、Ｒｚ７及びＲｚ８は、独立して水素、又は任意選択的に＝Ｏ、−ＯＣ１〜４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１〜６アルキルを表す）；
を表し、
各Ｒ３は、独立して水素、ハロ、−ＯＲ１０又はＣ１〜６アルキル（任意選択的に１つ以上のハロ（例えば、フルオロ）原子で置換される）を表し；
各Ｒ４は、独立して水素、ハロ又は−Ｔ１−Ｒ２０を表し；
各Ｔ１は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｓ（Ｏ）ｎ１−を表し；
ｎ１は、０、１又は２を表し；
各Ｒ１０及び各Ｒ２０は、独立してＣ１〜６アルキル（任意選択的に＝Ｏ及びＹ１から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的にＹ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）を表し；
Ｒ２１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
各Ｙ１は、独立してハロ、−Ｏ−Ｒ３０、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的にハロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）を表し；
各Ｙ２は、独立してハロ、−ＯＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキル（後者の２つのアルキル部分は、任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換される）を表し；
各Ｒ３０は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択的に１つ以上のフルオロ原子で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される）を表す）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩（例えば、酸付加塩）に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
上述した式（Ｉ）の化合物（又はその塩）は、本明細書で「本発明の化合物」と称され得る。
【０００７】
薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段により、例えば任意選択的に溶媒、又は塩が不溶の媒体中で、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、適切な酸又は塩基の１つ以上の等価物とを反応させた後、標準的な技術を用いて（例えば、真空下で、凍結乾燥により、又は濾過により）前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して他の対イオンと交換することにより調製されてもよい。
【０００８】
本明細書で上記に言及した、薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能な治療的に活性な無毒酸付加塩形態を含むことを意味する。これらの薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそれらの適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えばハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様の酸等の無機酸；又は例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸及び同様の酸等の有機酸を含む。
【０００９】
本発明の目的のために、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び立体異性体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００１０】
用語、本発明の関連化合物の「プロドラッグ」は、経口又は非経口投与後、インビボで代謝されて、その化合物を実験的に検出可能な量で、また所定の時間内に（例えば、６〜２４時間の投与間隔（即ち、１日１〜４回）内に）形成する任意の化合物を含む。疑問を回避するため、用語「非経口」投与は、経口投与以外の全投与形態を含む。
【００１１】
本発明の化合物のプロドラッグは、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された際、修飾がインビボで切断されるように、化合物上に存在する官能基を修飾することにより調製され得る。修飾は、一般に、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することにより達成される。プロドラッグは、本発明の化合物内のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、インビボで切断されて、各々、遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基を生成し得る任意の基に結合されている、本発明の化合物を含む。
【００１２】
プロドラッグの例としては、非限定的に、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体及びＮ−マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する一般的情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）にて見出すことができる。
【００１３】
本発明の化合物は二重結合を含んでもよく、それ故、個々の各二重結合に関するＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。本発明の化合物には位置異性体も包含され得る。そのような異性体の全部（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス型））及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物が本発明の範囲内に含まれ得る）。
【００１４】
本発明の化合物は、互変異性も有し得る。互変異性型（又は互変異性体）の全部及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても既知）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等の、プロトンの移動を介した相互交換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互交換を含む。
【００１５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子も含み得、従って光学及び／又はジアステレオ異性を有し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離することができる。様々な立体異性体は、従来の、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ、技術を用いて、化合物のラセミ又は他の混合物を分離することにより単離することができる。代替的に、所望の光学異性体は、全て当業者に既知の条件下で、ラセミ化若しくはエピマー化を生じない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（即ち、「キラルプール」方法）、又は適切な出発物質と、後に好適な段階で除去することができる「キラル補助剤」との反応、又は例えばホモキラル酸との誘導体化（即ち、分割、動的分割を含む）と、続くクロマトグラフィー等の従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒との反応により作製することができる。
【００１６】
全ての立体異性体（非限定的にジアステレオ異性体、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含む）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１７】
本明細書に示した構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されない場合、全ての立体異性体が想定され、それらは本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す中実のくさび線又は破線により特定される場合、立体異性体はそのように特定及び規定される。
【００１８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノール等の薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【００１９】
本発明は、同位体で標識された本発明の化合物も包含し、この化合物は、本明細書に列挙したものと同一であるが、事実上、１つ以上の原子が、天然に通常見出される（又は天然に見出される最も豊富な）原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられている。任意の特定の原子又は元素の全同位体が本発明の化合物の範囲内に想定される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体で標識された所定の本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において有用であり、また基質組織分布アッセイに有用である。三重水素化（３Ｈ）及び炭素−ｌ４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性に関して有用である。更に、重水素（即ち、２Ｈ等の重質の同位体による置換は、代謝安定性がより高いことから、所定の治療的利点を提供することができ（例えば、インビボ半減期の増大又は必要な投与量の減少）、従っていくつかの状況下では好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、同位体で標識されていない試薬を置き換えることにより、スキーム１、及び／又は本明細書の下記の実施例に開示されたものと類似した手順に従って調製することができる。
【００２０】
別に特定しない限り、本明細書に定義したＣ１〜ｑアルキル基（ｑは、範囲の上限）は、直鎖、又は、十分な数（即ち、最少２又は３個、適宜）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖、及び／又は環式（従ってＣ３〜ｑ−シクロアルキル基を形成する）であってもよい。そのようなシクロアルキル基は、単環式又は二環式であってもよく、更に架橋されてもよい。更に、十分な数（即ち、最少４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基は、一部環式でもあり得る。そのようなアルキル基は、飽和、又は十分な数（即ち、最少２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和（例えば、Ｃ２〜ｑアルケニル又はＣ２〜ｑアルキニル基を形成する）でもあり得る。
【００２１】
特に言及され得るＣ３〜ｑシクロアルキル基（ｑは、範囲の上限）は、単環式又は二環式アルキル基であってもよく、このシクロアルキル基は、更に架橋されてもよい（従って、例えば、３縮合シクロアルキル基等の縮合環系を形成する）。そのようなシクロアルキル基は、飽和、又は、１つ以上の二重結合を含む不飽和（例えばシクロアルケニル基を形成する）であってもよい。置換基は、シクロアルキル基上の任意の地点に結合されてもよい。更に、十分な数（即ち、最少４個）が存在する場合、そのようなシクロアルキル基は、一部環式でもあり得る。
【００２２】
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むことが好ましい。
【００２３】
言及され得るヘテロシクロアルキル基は、環系内の少なくとも１つ（例えば、１〜４つ）の原子が炭素以外（即ち、ヘテロ原子）であり、かつ環系内の原子の総数が、３〜２０個（例えば、３〜１０個、例えば３〜８、例えば５〜８個等）である非芳香族単環式及び二環式ヘテロシクロアルキル基を含む。そのようなヘテロシクロアルキル基は、架橋されていてもよい。更に、そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和、又は、１つ以上の二重及び／若しくは三重結合を含んで、例えばＣ２〜ｑヘテロシクロアルケニル（ｑは、範囲の上限）基を形成する不飽和であってもよい。言及され得るＣ２〜ｑヘテロシクロアルキル基には、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニル及び１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ−［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジル等）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む、環系内の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合地点は、（適切な場合）ヘテロ原子（窒素原子等）、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を含む、環系内の任意の原子を介してもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−又はＳ−酸化形態にあってもよい。本明細書に言及したヘテロシクロアルキルは、特に単環式又は二環式であると述べることができる。
【００２４】
言及され得るアリール基は、Ｃ６〜１２（例えば、Ｃ６〜１０）等のＣ６〜２０アリール基を含む。そのような基は、単環式、二環式又は三環式であってもよく、６〜１２（例えば、６〜１０）個の環炭素原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である。Ｃ６〜１０アリール基は、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等のナフチル等を含む。アリール基の結合地点は、環系の任意の原子を介してもよい。例えば、アリール基が多環式の場合、結合地点は、非芳香族環の原子を含む原子を介してもよい。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）の場合、それらは芳香族環を介して分子の残りの部分に結合されることが好ましい。本明細書に言及され得る最も好ましいアリール基は、「フェニル」である。
【００２５】
別に特定しない限り、本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば、１〜４個のヘテロ原子）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、５〜２０員（例えば、５〜１０）を有するものを含み、環の少なくとも１つが芳香族である（従って、例えば、単環−、二環−又は三環式ヘテロ芳香族基を形成する）ことを条件として単環式、二環式又は三環式であってもよい。ヘテロアリール基が多環式の場合、結合地点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介してもよい。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）の場合、それらは芳香族環を介して分子の残りの部分に結合することが好ましい。言及され得るヘテロアリール基には、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル；即ち、非芳香族環を介して結合したヘテロアリール基）、又は、好ましくは、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリニル（１，３−ベンゾジオキソリニルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニル、又は好ましくは、１，５−ナフチリジニル及び１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリニジル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾニル（１，２，３−トリアゾニル、１，２，４−トリアゾニル及び１，３，４−トリアゾニルを含む）等が挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む、環系内の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合地点は、（適切な場合）ヘテロ原子（窒素原子等）、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を含む、環系内の任意の原子を介してもよい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ−又はＳ−酸化形態にあってもよい。本明細書に言及したヘテロアリール基は、特に単環式又は二環式であると述べることができる。ヘテロアリール基が、非芳香族環が存在する多環式の場合、その非芳香族環は、１つ以上の＝Ｏ基で置換されてもよい。本明細書に言及され得る最も好ましいヘテロアリール基は、１、２又は３個のヘテロ原子（例えば、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される）を含む５又は６員の芳香族基である。
【００２６】
ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であると特に述べることができる。ヘテロアリールが二環式であると特定される場合、他の５、６又は７員環（例えば、単環式アリール又はヘテロアリール環）と縮合した５、６又は７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなってもよい。
【００２７】
言及され得るヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、並びに、好ましくは酸素、窒素及び硫黄を挙げることができる。
【００２８】
疑問を回避するため、基（例えば、Ｃ１〜６アルキル基）が１つ以上の置換基（例えば、Ｙ１から選択される）で置換されてもよいと延べられた場合、それらの置換基（例えば、Ｙ１により定義される）は、互いに独立している。即ち、それらの基は、同一の置換基（例えば、Ｙ１により定義される）又は異なる置換基（Ｙ１により定義される）で置換されてもよい。
【００２９】
本明細書に言及した個々の特徴（例えば、好ましい特徴）の全ては、分離して、又は、本明細書に言及した任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈されてもよい（従って、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と共に、又はそれらとは独立して解釈されてもよい）。
【００３０】
当業者は、本発明の対象である本発明の化合物が、安定なものを含むことを認識するであろう。即ち、本発明の化合物は、例えば、有用な純度の程度まで、反応混合物からの単離に耐える十分頑強であるものを含む。
【００３１】
用語「ＦａｂＩ」は、当技術分野にて認知され、細菌脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終ステップにおいて、エノイル−アシルキャリアータンパク質（ＡＣＰ）レダクターゼとして機能すると考えられる細菌酵素を指す。この酵素は、細菌内に広く分布していると考えられている。
【００３２】
疑問を回避するため、以下の式（Ｉ）の化合物（下位定義（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）が提供されている）は、本発明の範囲内である：
【化５】
2015524463.tif 000007
式中、整数は、本明細書で以前定義された通りである。疑問を回避するため、Ｒ３及びＲ４置換基は、あってもなくてもよい（それらが「流動的（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」に示され、また各々が水素を表し得ることを条件として）。Ｒ３及びＲ４基が水素以外の置換基を表す場合、各々は、Ｚｘ自体を含む、Ｚｘ含有環上の任意の位置に配置されてもよいが、Ｒ３／Ｒ４（例えば、Ｒ４）基は、必須二重結合に結合されることが好ましい。
【００３３】
好ましい本発明の化合物は：
Ｒ１又はＲ２がハロを表す場合、それらは好ましくはＦ又はＣｌであり；
より好ましくは、Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルを表し；
より好ましくは、Ｒ２は水素又はＣ１〜４アルキルを表す、ものを含む。
【００３４】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒｘが環（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかを表す場合、それらの環が：
【化６】
2015524463.tif 000008
を表し、即ち、単環又は二環若しくは三環の第１の（芳香族）環（式Ｉの化合物の残りの部分に結合した）が２つの窒素原子を含み（１，４−関係で）、整数の残りの部分が本明細書に定義した通りである環の全部を含む。しかしながら、本発明の実施形態（例えば、好ましい実施形態）では、言及され得る本発明の化合物は：
Ｒｘが環（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかを表す場合、それらの環が
【化７】
2015524463.tif 000009
を表し、式中（各々の場合）、整数は、本明細書に定義した通りであるものを含む。従って、ＸｘがＣを表す環が好ましい。
【００３５】
好ましい本発明の化合物は：
各Ｚｘが、独立して−［Ｃ（Ｒｚ８）（Ｒｚ９）］ｎ−を表し、ここでｎは１又は２であるが、ｎが２である２つのＺｘ基は存在しないことが好ましく（即ち、Ｚｘ含有環は６又は７員が好ましい）；
各Ｚｘが、−Ｃ（Ｒｚ８）（Ｒｚ９）−（従って６員環を形成する）を表し、又はいずれか一方のＺｘ部分が−Ｃ（Ｒｚ８）（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｒｚ８）（Ｒｚ９）−を表し、他方が−Ｃ（Ｒｚ８）（Ｒｚ９）−を表し（従って７員環を形成する）；
各Ｚｘが、−ＣＨ２−（従って６員環を形成する）を表し、又は一方のＺｘが−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、他方が−ＣＨ２−を表し（従って７員環を形成する）；
Ｒ３が、水素、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３又はＣ１〜２アルキルを表し（より好ましくはＲ３が水素を表し、即ち、存在せず）；
各Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜３アルキル）を表し、これらは１つ以上のハロ原子で置換されてもよいが、好ましくは非置換であり；
Ｚｘ含有環上に０又は１（好ましくは０）個のＲ３置換基が存在し（即ち、Ｒ３は、好ましくは水素を表し）；
Ｚｘ含有環上に１又は２（好ましくは１）個のＲ４置換基が存在し、例えば必須二重結合の末端のいずれか一方に結合している、ものを含む。
【００３６】
従って、好ましいＺｘ含有環は：
【化８】
2015524463.tif 000010
である。
【００３７】
最も好ましいＺｘ含有環は：
【化９】
2015524463.tif 000011
である。
【００３８】
Ｚｘ含有環内の二重結合の存在は、化合物全体が（例えば、Ｒ４置換基の配向を考慮してＦａｂＩ細菌酵素に対する、より良好かつ改善された結合特性を示すように、Ｒ４基（存在する場合）を配向することを助け得る。従って、これらの本発明の化合物は、二重結合の存在がＦａｂＩ酵素に対する改善された結合／ＦａｂＩ酵素の阻害をもたらし得るという意味で有利であり得る。その結果、本発明の化合物は、より高い効能、効力等をもたらし得るこれらの特性により、有利な化合物（例えば、既知の化合物と比較して）であり得る。
【００３９】
従って、好ましい本発明の化合物は：
Ｒ４が必須二重結合のいずれかの末端に結合した置換基を表す場合、Ｒ４は水素以外の置換基（即ち、ハロ又は−Ｔ１−Ｒ２０）を表すことが好ましく、例えば、この文脈ではＲ４は、好ましくは−Ｔ１−Ｒ４を表す；ものを含み、
−Ｔ１−Ｒ４（必須二重結合の末端のいずれか一方に結合した）を表す少なくとも１つのＲ４置換基が存在することが好ましく、ここでＲ４は、−Ｔ１−Ｒ４を表す。
【００４０】
好ましい本発明の化合物は、二重結合のいずれかの末端に結合したＲ４置換基が存在するものを含み、この文脈では、Ｒ４はＴ１−Ｒ２０を表す。この文脈では、好ましくは：
各Ｙ１は、独立してハロ又は−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル（任意選択的にフルオロで置換される）を表し；
各Ｙ２は、独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３アルキル（後者の２つの基は、任意選択的にフルオロで置換される）を表し；
各Ｒ３０は、独立して水素又はＣ１〜４（例えば、Ｃ１〜３）アルキルを表し；
Ｙ１がアリール又はヘテロアリールを表す場合、これらの基は、本明細書で以前定義したもの（例えば、フェニル、又は１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む、５若しくは６員の芳香族基）を表すことが好ましく、このアリール又はヘテロアリール基は、任意選択的に、ハロ、−ＯＣＨ３及びＣＨ３（しかし好ましくは非置換の）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｔ１は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は、好ましくは直接結合を表し；
Ｒ２０は、最も好ましくはアリール又はヘテロアリールを表し、これらの両方は、任意選択的に、Ｙ２から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２０がアリールを表す場合、Ｒ２０は、任意選択的に置換されたフェニル（例えば、非置換又は置換され、任意選択の置換基はハロ（例えば、フルオロ）、−ＯＣ１〜２アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）から選択される）を表すことが好ましく；
Ｒ２０がヘテロアリールを表す場合、Ｒ２０は、１、２又は３個（例えば、１個）のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄から選択されることが好ましい）を含む、任意選択的に置換された５又は６員の単環式芳香族基を表すことが好ましい。
【００４１】
好ましいＲ２０基は、フェニル、及び、１〜４個のヘテロ原子を含み（好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み）、従って例えばチエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル等を形成する５又は６員の単環式ヘテロアリール基を含む。特に好ましいＲ２０基は、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル及びピラゾリルを含み、これらの全部は、任意選択的に、本明細書に定義したように置換される。特に好ましいＲ２０基は、フェニル（例えば、非置換フェニル、２−メトキシ−５−フルオロ−フェニル）及びチエニル（例えば、２−チエニル）を含む。
【００４２】
Ｒ４は、以下を表してもよい。
【化１０】
2015524463.tif 000012
【００４３】
更に好ましい本発明の化合物は、本発明の化合物に関して、Ｒｘが選択肢（ｉ）を表し：
Ｒｙ１基は存在せず（又は水素を表す１つのＲｙ１基が存在し）、又は−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３等の−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル）若しくはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル等のＣ１〜３アルキル）を表す１つのＲｙ１置換基が存在し；
Ｒｙ２及びＲｙ３の両方が−Ｑ１−Ｒ５を表し、又は、より好ましくは、Ｒｙ２及びＲｙ３の一方が水素を表し、他方が−Ｑ１−Ｒ５を表し；
Ｑ１が直接結合、又は好ましくは−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ５が水素、Ｃ１〜６アルキル（任意選択的に、＝Ｏ及びＱ２から選択される１又は２つの（例えば、１つの）置換基で置換される）、５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基（１又は２つのヘテロ原子を含む；任意選択的に、＝Ｏ及びＱ２から選択される１又は２つの置換基で置換される）、又はアリール若しくはヘテロアリール（後者の２つの基は、任意選択的に、Ｑ３から選択される１又は２つの（例えば、１つの）置換基で置換される）を表し；
Ｒ５がＣ１〜６アルキルを表す場合、Ｒ５は、好ましくは非置換（例えば、−ＣＨ３、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソブチル）、又は１つ以上のＱ２置換基で置換され（従って、例えば−ＣＦ３を形成する）、又は任意選択的に分岐鎖のシクロアルキル基（例えば、メチルで置換されたシクロプロピル、又は、非置換シクロペンチル、シクロヘキシル）であり；
Ｒ５が任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表す場合、Ｒ５は好ましくは、１又は２つの（例えば、１つの）ヘテロ原子（好ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択される）を含んで、例えば、テトラヒドロフラニル基（例えば、２−又は３−テトラヒドロフラニル基）を形成する、任意選択的に置換された５又は６員のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ５が任意選択的に置換されたアリールを表す場合、Ｒ５は好ましくは、非置換フェニルであり；
Ｒ５が任意選択的に置換されたヘテロアリールを表す場合、Ｒ５は好ましくは、１、２又は３（例えば、１）個のヘテロ原子（好ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択される）を含んで、例えばピリジル（３−ピリジル、４−ピリジル又は２−ピリジル等）、フラニル（例えば、３−フラニル）、ピラゾリル（例えば、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル）、イミダゾリル（例えば、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例えば、３−オキサゾリル）又はピラジニル（例えば、２−ピラジニル）を形成する５又は６員の芳香族基であり；
Ｑ２がハロ（例えば、フルオロ）、−ＯＣ１〜３アルキル又は任意選択的に置換されたアリール又は任意選択的に置換されたヘテロアリール（例えば、４−ピリジル等のピリジル）を表し；
Ｑ３がハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、Ｃ１〜６（例えば、Ｃ１〜３）アルキル（例えば、メチル）又は−ＯＣ１〜６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３等の−ＯＣ１〜３アルキル）を表す、ものを含む。
【００４４】
本発明の特に好ましい態様では、Ｒｙ２及びＲｙ３の一方は水素を表し、他方は−Ｑ１−Ｒ５を表し、ここで：
（ｉ）Ｒ５は、水素、本明細書に定義したＣ１〜６アルキルを表す。本発明のこの態様では、Ｃ１〜６アルキル基がＱ２基で置換されることが特に好ましく、Ｑ２は、本明細書に定義した、任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールを表し；
（ｉｉ）Ｒ５は、本明細書に定義した、任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールを表す。
【００４５】
−Ｑ１−Ｒ５部分は、水素を表してもよい（従って、−Ｎ（Ｒｙ２（Ｒｙ３）は、−ＮＨ２を表してもよい）。しかしながら、好ましい−Ｑ１−部分は、−Ｃ（Ｏ）−を含み、好ましいＲ５基は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル（−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２）、シクロペンチル、−（シクロプロピル）（メチル）、シクロヘキシル、及び以下の基を含む：
【化１１】
2015524463.tif 000013
式中、「流動的」なＱ２又はＱ３置換基は、本明細書でＱ２又はＱ３により定義される（適宜）、環上の１つ以上の置換基を表す。
【００４６】
詳細には、好ましい−Ｑ１−Ｒ５基は、芳香族環を含むものである。
【００４７】
更に好ましい本発明の化合物は、本発明の化合物に関して、Ｒｘが選択肢（ｉｉ）を表し：
Ｚ１が−Ｘ３−Ｓ−Ｘ３ａ−、又は、より好ましくは、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１ａ−又は−Ｘ２−Ｎ（Ｒｚ３）−Ｘ２ａ−を表し；
Ｘ１が−Ｃ（Ｒｚ４）（Ｒｚ５）−又は直接結合を表し；
Ｘ１ａが直接結合又は−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−を表し
Ｘ２が直接結合、−Ｃ（Ｏ）又は−Ｃ（Ｒｚ４）（Ｒｚ５）−を表し；
Ｘ２ａが−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−を表し；
Ｚ１が：
（ｉ）−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１ａ−、ここでＸ１は−Ｃ（Ｒｚ４）（Ｒｚ５）−を表し、かつＸ１ａは直接結合を表し、又はＸ１は直接結合を表し、かつＸ１ａは−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−を表すうちの一方であり；
（ｉｉ）−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１ａ−又は−Ｘ２−Ｎ（Ｒｚ３）−Ｘ２ａ−、ここでＸ１及びＸ２の各々は−Ｃ（Ｒｚ４）（Ｒｚ５）−を表し、かつＸ１ａ及びＸ２ａの各々は−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−を表し；
（ｉｉｉ）−Ｘ２−Ｎ（Ｒｚ３）−Ｘ２ａ−、ここでＸ２は−Ｃ（Ｏ）−を表し、かつＸ２ａは−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−を表し；又は
（ｉｖ）−Ｘ２−Ｎ（Ｒｚ３）−Ｘ２ａ−、ここでＸ２は直接結合を表し、かつＸ２ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−を表す；
を表し、
Ｒｚ３が水素、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜２アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）を表し；
各Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ４及びＲｚ５が、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル又はイソプロピル）又はヘテロシクロアルキル（例えば、１又は２つの（例えば、１つの）ヘテロ原子（好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される）を含み、かつ好ましくは炭素原子、例えば非置換４−ピペリジニルを介して結合された５又は６員のヘテロシクロアルキル基）を表し；
Ｚ１が、好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（イソプロピル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−又は−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（４−ピペリジニル）を表す、ものを含む。
【００４８】
Ｒｘが選択肢（ｉｉ）を表す場合、好ましい基は
【化１２】
2015524463.tif 000014
式中、二環は、任意選択的に、本明細書に定義したように置換されてもよい。いくつかの構造では、任意選択の置換基が示されており（例えば、メチル、イソプロピル、ピペリジニル）、従って上記に示したＲｘ基は、好ましくは、正にその構造である（即ち、そのように示される場合に非置換であり、又は、図示されるように特定の置換基で置換されている）。
【００４９】
Ｒｘが選択肢（ｉｉ）を表す場合、特に好ましい基は：
【化１３】
2015524463.tif 000015
を含む。
【００５０】
更に好ましい本発明の化合物は、本発明の化合物に関して、Ｒｘが選択肢（ｉｉｉ）を表し：
Ｚ２が−Ｃ（Ｒｚ６）（Ｒｚ７）−又は−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｚ３が直接結合又は−ＣＨ２−を表し；
Ｚ２及びＺ３を含む環が：
（ｉ）Ｚ２が−Ｃ（Ｒｚ６）（Ｒｚ７）−を表し、かつＺ３が直接結合を表す；
（ｉｉ）Ｚ２が−Ｃ（Ｒｚ６）（Ｒｚ７）−を表し、かつＺ３が−ＣＨ２−を表す；
（ｉｉｉ）Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−を表し、かつＺ３が直接結合を表す；
のうちの１つであり、
Ｒｚ６及びＲｚ７が、独立して水素を表し；
Ｒｚ８が水素（即ち、Ａ環が更に非置換である）又はＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜４）アルキル（例えば、エチル）を表し、このＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜４）アルキル（例えば、エチル）は、任意選択的に＝Ｏ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換され、従って例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３基、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３基又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基を形成し；
「Ａ」環が：
（ｉ）任意選択的に１つの更なるヘテロ原子（例えば、窒素、酸素又は硫黄）を含み、従って例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成する５又は６員のヘテロシクロアルキル基；
（ｉｉ）任意選択的に１又は２つの更なるヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄から選択される）を含み、従って例えば、イミダゾリル、トリアゾニル（例えば、１，２，４−トリアゾニル）又はピラゾリルを形成する５又は６員のヘテロアリール環、
を表すことが好ましいものである、ものを含む。
【００５１】
Ｒｘが選択肢（ｉｉｉ）を表す場合、好ましい基は
【化１４】
2015524463.tif 000016
（式中、三環は、任意選択的に、本明細書に定義したように置換されてもよい。）である。しかしながら、好ましいＲｘ基は、正に上記に示したものであり、即ち、更に非置換又は示すような特定の置換基（例えば、Ｒｚ８により）。
【００５２】
Ｒｘが選択肢（ｉｉ）を表す場合、特に好ましい基は：
【化１５】
2015524463.tif 000017
を含む。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は：
（ｉ）式（ＩＩ）
【化１６】
2015524463.tif 000018
（式中、Ｚｘ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物を、例えばカップリング反応条件下、例えば好適なカップリング試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（又はその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサ−フルオロホスフェート（即ち、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラ−フルオロカーボネート、１−シクロヘキシルカルボジイミド−３−プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）の存在下、任意選択的に好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び／又はリチウムジイソプロピルアミド（又はその異型）及び適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン又はトリエチルアミン）の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１７】
2015524463.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲｘは、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物と反応させる。そのような反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物等の更なる添加物の存在下で行われてもよい。代替的に、カルボン酸基は、標準的な条件下、対応する塩化アシル（例えば、ＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルの存在下）に変換されてもよく、この塩化アシルは、例えば上述したものと同様の条件下で式（ＩＩ）の化合物と反応される。更に代替的に、カルボン酸エステル基がカルボン酸アミドに変換される際、反応は、トリメチルアルミニウム等の好適な試薬（及び関連する式（ＩＩ）の化合物）の存在下で行われてもよい；
【００５４】
（ｉｉ）式（ＩＶ）
【化１８】
2015524463.tif 000020
（式中、Ｚｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物を、好適な反応条件下、例えば金属触媒カップリング反応条件（例えば、貴金属カップリング反応条件、ここで貴金属は、例えば、パラジウムベースである）下、詳細には酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィオン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｏｎｅ））パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウムベースの触媒（好ましくは、触媒は酢酸パラジウムである）を使用したＨｅｃｋ反応条件下、例えば任意選択的に好適な溶媒（例えば、アセトニトリル等）、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイスプロピルアミン（ｄｉｉｓｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）等のアミン塩基）、及びリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン等）の存在下で、式（Ｖ）
Ｘａ１−Ｒｘ        （Ｖ）
（式中、Ｘａ１は、好適なハロ基（例えば、クロロ、ヨード、及び、特にブロモ）等の好適な脱離基を表す）の化合物と反応させる。反応は、密閉管内及び／又はマイクロ波内で行われ得る；
【００５５】
（ｉｉｉ）存在する式（Ｉ）の化合物を、例えば標準的な官能基を／へ変換する（例えば、アシル化等により、−Ｎ（Ｈ）−部分を−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−アルキル）−部分へ変換する）ことにより修飾する、
ことにより調製することができる。
【００５６】
芳香族Ｒ４置換基が必須二重結合のいずれかの末端に結合している、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）
【化１９】
2015524463.tif 000021
又はその保護誘導体（例えば、アミノ保護誘導体、例えば、−Ｎ−Ｂｏｃ誘導体）、（式中、Ｘａ２は、必須二重結合のいずれかの末端に結合し、ヨード、ブロモ、クロロ又はスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、ノナフレート等）等の好適な脱離基を表し、Ｚｘ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物を、式（ＶＩＩ）
Ａｒ−Ｘａ３        （ＶＩＩ）
（式中、Ａｒは、Ｒ４が表し得る芳香族基（アリール又はヘテロアリール）を表し、Ｘａ３は、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２又は−Ｓｎ（Ｒｗｘ）３等の好適な基を表し、ここで各Ｒｗｘは、独立してＣ１〜６アルキル基を表し、又は、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合、各々のＲｗｘ基が互いに結合して４〜６員の環式基（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル基等）を形成し、それにより例えば、ピナコラートボロン酸エステル基を形成してもよい。）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な触媒系、例えばＰｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（即ち、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及び／又はＮｉＣｌ２等の金属（又は塩又はその複合体）（好ましい触媒は、パラジウムを含む）、及び任意選択的にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビ−ナフチル、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ−フェロセン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、キサントホス等のリガンド、又はそれらの混合物と、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａ又はｔ−ＢｕＯＫ等の好適な塩基（又はそれらの混合物；好ましい塩基は、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３を含む）との存在下、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物等の好適な溶媒（好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド及びジメトキシエタンを含む）中で、行うことができる。反応は、例えば室温以上（例えば、およそ溶媒系の還流温度等の高い温度）で行われてもよい。反応は、閉鎖反応器又はマイクロ波内にて高温で行われてもよい。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物（例えば、必須二重結合のいずれかの末端に結合した芳香族Ｒ４基が存在する）はまた、式（ＶＩＩＡ）
【化２０】
2015524463.tif 000022
（式中、点線は、−ＯＨ置換基が窒素含有ヘテロシクロアルキル基の２つの位置のいずれかに結合していることを示し、Ｚｘ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で以前に定義した通りである（また好ましくは、−ＯＨ基が結合している炭素原子と同一の炭素原子に結合した芳香族Ｒ４が存在する）を、例えば標準的な条件下、例えば塩基脱離反応条件下（例えば、塩基としてＫ２ＣＯ３等を使用して）で脱離させることによっても調製することができる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
2015524463.tif 000023
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物、又はその誘導体（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル等のそのエステル）を、例えば本明細書で上述した（式（Ｉ）の化合物の調製、プロセスステップ（ｉｉ））、例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリ−Ｏ−トリルホスフィン等の反応条件下、本明細書で以前に定義した式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、本明細書で以前に定義した式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）
【化２２】
2015524463.tif 000024
（式中、Ｘａ４は、好適な脱離基、例えば、スルホネート、クロロ、ヨード又はブロモ（特にクロロ）を表す）の化合物と、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン等のアミン塩基）及び好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下等の標準的な反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【００６０】
式Ｖ（式中、Ｒｘは環（ｉ）を表し、ＸｘはＮを表す）の化合物は、式（ＩＸＡ）
【化２３】
2015524463.tif 000025
（式中、Ｒｙ２及びＲｙ３は、本明細書で以前に定義した通りであり（例えば、両方が水素を表す）、Ｒｙ１は、本明細書で以前に定義した通りである（例えば、−Ｎ（Ｒｙ２）（Ｒｙ３）基に対してαに１つのＲｙ１置換基が存在し、例えばここでＲｙ１は−ＣＯＯ−エチルを表す）の化合物を、例えば、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒の存在下、好適なハロゲン化物源（例えば、臭化物イオン源は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及び臭素を含み、ヨウ化物イオン源は、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタン、又は好ましくは、Ｎ−ヨードスクシンイミドを含み、塩化物イオン源は、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素及び一塩化ヨウ素を含む）の存在下（例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒の存在下、ＮＢＳ）のハロゲン化反応による反応により調製することができる。
【００６１】
式（Ｖ）（式中、Ｒｘが選択肢（ｉｉ）、即ち本明細書で以前に定義した二環を表す）の化合物は、式（Ｘ）
【化２４】
2015524463.tif 000026
（式中、「Ａｌｋ」はアルキル基（例えば、エチル等のＣ１〜６アルキル）を表し、Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｚ３）−を表し、残りの整数（Ｘｘ、Ｘａ１、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４及びＲｚ５は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物を、例えば反応条件下、例えば好適な塩基（例えば、ＮａＨ）及び好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で、分子内環化させることにより調製することができる。
【００６２】
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒｘが選択肢（ｉｉ）、即ち二環を表し、ここでＸ１及びＸ２は直接結合を表す）は、式（ＸＩ）、
【化２５】
2015524463.tif 000027
（式中、整数は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物を、例えば反応条件下、例えば好適な塩基（例えば、ＮａＨ）及び好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で、式（ＸＩＩ）
【化２６】
2015524463.tif 000028
（式中、Ｘａ５は、クロロ、ヨード又はブロモ（特にブロモ）等の好適な脱離基を表し、他の整数（Ｒｚ１、Ｒｚ２及びＡｌｋ）は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物と反応させることにより調製することができる。対応する式（Ｖ）（式中、Ｘａ１が存在しない（即ち、水素を表す））の化合物も、これに従って（対応する式（ＸＩ）（式中、Ｘａ１が存在しない、即ち水素を表す）の化合物から）調製することができる。
【００６３】
式（Ｖ）（式中、Ｘａ１がハロ（例えば、ブロモ）を表す）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に対応するがＸａ１が水素を表す化合物を、例えば好適な溶媒の存在下、適切な反応条件下、例えばハロゲン化物（例えば、臭化物）イオンの供給源（例えばヨウ化物イオンの供給源は、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタン、又は好ましくは、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭化物イオンの供給源は、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び臭素を含み、塩化物イオンの供給源は、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素及び一塩化ヨウ素を含む）を提供する求電子試薬を含む反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【００６４】
式（Ｖ）（式中、Ｒｘが選択肢（ｉｉｉ）、即ち三環（例えば、Ｚ３が直接結合）である）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化２７】
2015524463.tif 000029
（式中、整数は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物を、例えば反応条件下、例えば好適な塩基（例えば、ＮａＨ）及び好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で、分子内環化させることにより調製することができる。
【００６５】
式（ＶＩ）（式中、Ｘａ２が−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３を表す）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）
【化２８】
2015524463.tif 000030
の化合物、又はその保護誘導体を、好適な塩基（例えば、ＬＤＡ等のアミン塩基）の存在下で反応させることにより調製することができ、この塩基を最初に作製してもよく、そこに式（ＸＩＩＩ）の化合物を、例えば不活性溶媒（例えば、乾燥ＴＨＦ等の乾燥極性非プロトン性溶媒）の存在下、低温（例えば、約−７８℃）で加えた後、Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド等を加えてもよい。
【００６６】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＶ）
【化２９】
2015524463.tif 000031
（式中、Ｘａ５は、ブロモ、クロロ又はヨード（特にブロモ）等の好適な脱離基を表し、他の整数は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物を、条件下、例えば好適な塩基（例えば、トリエチルアミン等のアミン塩基）及び好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で、式（ＸＶ）
【化３０】
2015524463.tif 000032
（式中、整数は、本明細書で以前に定義した通りである）の化合物と反応させることにより調製することができ、この反応は、例えば密閉管内及び／又はマイクロ波内にて高温で行われ得る。
【００６７】
式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば式（Ｘ）の化合物の調製（即ち、式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ））の化合物との反応）に関して上述したものと同様の条件下で調製することができるが、式（ＸＶ）の化合物の「−Ｘ−Ｈ」部分（例えば、アミノ部分）は、式（ＸＩＩ）の化合物の調製における「Ａ」環の−Ｎ（Ｈ）−部分に対応する。
【００６８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、対応するエノンの二重結合の還元により調製することができる。
【００６９】
所定の中間体化合物は、市販され得、文献に既知であり得、又は、本明細書に記載したプロセスと同様に、若しくは標準的な技術に従って従来の合成手順により、入手可能な出発物質から、適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる。
【００７０】
本発明の最終化合物又は関連する中間体上／内の所定の置換基は、上述したプロセス後又は当該プロセス中、当業者に周知の方法を用いて１回以上修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化又はニトロ化が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、従来の技術（例えば、再結晶化、可能であれば、標準的な条件下で）を用いて、それらの反応混合物から単離することができる。
【００７２】
当業者は、上述した及び後述するプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、保護基により保護される必要があり得ることを認識するであろう。
【００７３】
そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質、及び調製方法の条件に応じて変動するであろう（また、この必要性は、当業者により容易に決定され得る）。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及び２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル（酸、例えば、水／アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）中のＨＣｌの存在下での反応により脱保護され得る）等が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定されるであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル部分は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分の保護基としての役割を果たすことができ、従って、前者は、例えば弱酸（例えば、ＴＦＡ等）の存在下での反応により後者に変換され得る。
【００７４】
官能基の保護及び脱保護は、上述したスキームにおける反応の前又は後に行われてもよい。
【００７５】
保護基は、当業者に周知の技術に従って、及び本明細書で後述するように、除去することができる。例えば、本明細書に記載した保護化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、非保護化合物に化学的に変換することができる。
【００７６】
関与する化学的構造（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のタイプは、保護基の必要性及びタイプと、合成を達成する順序とを決定付けるであろう。
【００７７】
保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されている。
【００７８】
本明細書で上記に記載したプロセスで調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成されてもよく、この混合物は、当技術分野にて既知の分割手順に従って互いに分離することができる。ラセミ形態で得られる式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により形成される、対応するジアステレオマー塩に変換されてもよい。続いて、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的又は分別結晶化により分離され、そこからエナンチオマーがアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導されてもよい。特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成されることが好ましい。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に使用する。
【００７９】
本明細書に記載した化合物は、本明細書の実施例により示されるように、ＦａｂＩ酵素の阻害剤である。従って、本明細書に記載した化合物は、これらのＦａｂＩ酵素阻害特性の見地から細菌感染症の処置に有用であり得る。例えば、これらの化合物は、例えば上気道（例えば、中耳炎、細菌気管炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道（例えば、膿胸、肺膿瘍）、心臓性（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、後腹膜膿瘍）、ＣＮＳ（例えば、脳膿瘍）、眼（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、眼窩隔膜前蜂巣炎及び眼窩蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓及び尿路（例えば、精巣上体炎、腎臓内及び腎周囲膿瘍、毒素ショック症候群）、皮膚（例えば、膿痂疹、毛包炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染症、細菌筋炎）、並びに骨及び関節（例えば、敗血性関節炎、骨髄炎）の感染症等の細菌感染症の処置に有用である。加えて、化合物は既知の抗生物質との組み合わせにて有用であり得る。
【００８０】
従って、本発明は特に、特にＦａｂＩ酵素を発現する細菌を原因とする細菌感染症の処置に使用される薬物としての使用のための本発明の化合物にも関する。次いで本化合物は、細菌感染症、特にＦａｂＩ酵素を発現する細菌を原因とする細菌感染症の処置のための薬物の製造のために使用され得る。
【００８１】
更に、本発明は、処置を必要とする対象に、本発明のＦａｂＩ酵素阻害化合物を投与することを含む、細菌感染症の処置方法を提供する。
【００８２】
処置を必要とする対象は、細菌感染症を有し、又は感染性細菌に暴露されており、その症状は、治療的有効量の本発明の化合物を投与することにより緩和され得る。例えば、処置を必要とする対象は、本発明の化合物が処置として投与され得る感染症を有し得る。別の例では、処置を必要とする対象は、本発明の化合物が予防薬として投与され得る開放創又は火傷を有し得る。典型的には、対象は存在する細菌感染症を処置されるであろう。
【００８３】
対象は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、シトロバクター種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ヘモフィルスインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏ−ｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．）、セラチア種（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐ．）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐ．）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、又は表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）を原因とする細菌感染症を有し得る。対象はＦａｂＩ酵素を発現する細菌を原因とする細菌感染症を処置（予防的又は治療的に）されることが好ましい。
【００８４】
本明細書で使用される用語「処置する」及び「処置」は、それらの用語が適用される疾病、疾患若しくは状態、又はそのような疾病、疾患若しくは状態の１つ以上の症状の逆転、緩和、進行の阻害、又は予防を含む、治癒的、対症的及び予防的処置を指す。
【００８５】
「治療的有効量」の本発明の化合物は、処置を必要とする対象に投与された際、対象の予後を改善し、例えば細菌感染症に関連した対象の症状の１つ以上の発生を遅延させ、及び／又は重症度を低減する量である。対象に投与されるべき、開示した化合物の量は、特定の疾病、投与モード、並びに、全身の健康、他の疾病、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬物に対する耐性等の対象の特性に依存するであろう。当業者は、これら及び他の因子に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。
【００８６】
化合物は、所定の薬理学的効果を有するのに必要な化合物の濃度を決定する、いくつかの生物学的アッセイの１つにて試験されてもよい。
【００８７】
加えて、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体と治療的有効量の本発明の化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての、塩基又は酸付加塩形態の、有効量の特定の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体との密な混合物に組み合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、経皮投与又は非経口注射に適切な単位剤形にあることが望ましい。
【００８９】
例えば組成物を経口剤形に調製する際、例えば縣濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤等の経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール等の通常の液体医薬担体；又は、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤等の固体医薬担体のいずれも使用することができる。それらの投与の容易さにより、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態に相当し、この場合、固体医薬担体が明らかに使用される。非経口注射組成物の場合、医薬担体は、主に無菌水を含むであろうが、活性成分の溶解度を改善するために他の成分が含まれてもよい。注射用溶液は、例えば生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液又は両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製されてもよい。適切な液体担体、懸濁剤等を使用することにより、注射用縣濁液も調製され得る。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、任意選択的に浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を含んでもよく、これらは任意選択的に、皮膚に有害作用を生じない小さい割合の好適な添加物と組み合わされる。前記添加物は、活性成分の皮膚への投与を促進し、及び／又は、所望の組成物の調製の助けとなるように選択されてもよい。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、滴下物（ｓｐｏｔ−ｏｎ）又は軟膏等として投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態よりも水溶性が高いため、水性組成物の製剤中で、明らかにより好適である。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、投与の容易さ、及び投与量の均一性のために、投与単位形態で処方されることが特に有利である。本明細書で使用される「投与単位形態」は、単位投与量として好適な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して、所望の治療効果を生じるように計算された、所定量の活性成分を含む。そのような投与単位形態の例は、錠剤（割線入り又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、オブラート剤、注射用溶液又は縣濁液、小匙１杯（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、大匙１杯（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、及び分離されたそれらの複数である。
【００９１】
経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース、リン酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等）、錠剤崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム等）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の、薬学的に許容され得る賦形剤及び担体と共に、従来の手段により調製された固体剤形、例えば、錠剤（内服用及びチュアブル形態の両方）、カプセル剤又はジェルカップの形態をとり得る。そのような錠剤はまた、当技術分野にて周知の方法により被覆されてもよい。
【００９２】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ剤又は縣濁液の形態をとってもよく、又は、使用前に水及び／若しくは他の好適な液体担体と混合される乾燥生成物として処方されてもよい。そのような液体製剤は、任意選択的に懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、水酸化プロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、風味料、マスキング剤及び保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）等の他の薬学的に許容され得る添加物と共に、従来の手段により調製されてもよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物中に有用な薬学的に許容され得る甘味料は、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、又は好ましくは、サッカリン、サッカリンナトリウム若しくはカルシウム等の少なくとも１つの強力甘味料、及び任意選択的にソルビトール、マンニトール、果糖、ショ糖、麦芽糖、イソマルト、ブドウ糖、水素化ブドウ糖シロップ、キシリトール、カラメル又は蜂蜜等の少なくとも１つのバルク甘味料（ｂｕｌｋ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）を含むことが好ましい。強力甘味料は、低濃度で都合良く使用される。例えば、ナトリウムサッカリンの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（体重／体積）の範囲であってもよい。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（体重／体積）の範囲の、より高い濃度で効果的に使用され得る。
【００９４】
低用量製剤中の苦味成分をマスクし得る、薬学的に許容され得る風味料は、サクランボ、ラズベリー、クロフサスグリ又はイチゴ風味料等の果実風味料が好ましい。２つの風味料の組み合わせは、非常に良好な結果をもたらし得る。高用量製剤では、キャラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）、ファンタシー（Ｆａｎｔａｓｙ）等の、薬学的に許容され得る、より強力な風味料が必要であり得る。各風味料は、約０．０５％〜１％（体重／体積）の範囲の濃度で最終組成物中に存在し得る。前記強力風味料の組み合わせが有利に使用され得る。製剤の環境下で味及び／又は色の任意の変化又は損失を受けない風味料を使用することが好ましい。
【００９５】
本発明の化合物は、注射による非経口投与、都合よくは静脈内、筋内又は皮下注射、例えばボーラス注射又は連続静脈内注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用の製剤は、添加された保存剤を含む単位剤形、例えばアンプル又は多用量容器内に存在してもよい。それらは、油性又は水性ビヒクル中の縣濁液、溶液又は乳液等の形態をとってもよく、また等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｉｎｇ）、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の処方剤を含んでもよい。代替的に、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水と混合される粉末形態で存在してもよい。
【００９６】
本発明の化合物はまた、例えば、ココアバター及び／又は他のグリセリド等の従来の坐薬基材を含む、坐薬又は停留浣腸等の直腸組成物に処方されてもよい。
【００９７】
ＦａｂＩ酵素の阻害に関連した、抗菌疾病の処置の当業者は、本明細書で後に提示する試験結果から治療的有効量の本発明の化合物を容易に決定するであろう。一般に、治療的有効用量は、処置する患者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであろうことが想定される。治療的有効用量を２つ以上のサブ用量の形態で、一日を通して適切な間隔にて投与されることが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば各々、単位剤形当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より詳細には約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む単位剤形として処方されてもよい。
【００９８】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のように、使用する特定の本発明の化合物、特に、処置する状態、処置する状態の重篤さ、特定の患者の年齢、体重及び全身の健康状態、並びに、患者が受け得る他の薬物療法に依存する。更に、前記「治療的有効量」は、処置する患者の応答に応じて、及び／又は、本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低下又は増加され得る。従って、本明細書に言及した有効な一日量範囲は、単なるガイドラインである。
【００９９】
本発明の化合物／式（Ｉ）は、それらが上記に述べた適応症に使用されるか又は別様に使用されるかに係わらず、当技術分野にて既知の化合物よりも効果的であり、毒性が低く、長時間作用し、強力であり、少ない副作用を生じ、容易に吸収され、及び／若しくは、良好な薬物動態プロファイル（例えば、高い経口バイオアベイラビリティ及び／又は低いクリアランス）を有し得、並びに／又は、他の有用な薬理学的、物理的若しくは化学的特性を有する利点を有し得る。化合物は、Ｚｘ含有環内の必須二重結合の見地からも、そのような利点を有し得る。
【０１００】
例えば、本発明の化合物／式（Ｉ）は、それらが良好な又は改善された熱力学的溶解性（例えば、当技術分野にて既知の化合物と比較して；並びに、例えば既知の方法及び／又は本明細書に記載した方法により決定して）を有する利点を有し得る。本発明の化合物／式（Ｉ）は、抗菌に対する広範囲の活性（例えば、当技術分野にて既知の化合物と比較して；並びに、例えば既知の試験及び／又は本明細書に記載した試験により決定して、より広範囲の抗菌活性）も有し得る。本発明の化合物／式（Ｉ）は、それらが良好な又は改善されたインビボでの薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを有する利点も有し得る。本発明の化合物／式（Ｉ）は、それらが良好な又は改善されたインビボでの効力を有する利点も有し得る。それらはインビボでの効力が良好であるか改善されるという利点も有し得る。例えば、本発明の化合物は、静脈内製剤／投与に適合可能であり得、従って、静脈内に投与された際、改善されたインビボでの効力を有し得る。化合物は、Ｚｘ含有環内の必須二重結合の見地からも、そのような利点を有し得る。
【０１０１】
実験の部
略語
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ２Ｃｌ２」は、ジクロロメタンとして定義され、「ＭｅＯＨ」は、メタノールとして定義され、「ＥｔＯＨ」は、エタノールとして定義され、「ＭｇＳＯ４」は、硫酸マグネシウムとして定義され、及び「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランとして定義され、「ＡｃＯＥｔ」又は「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルとして定義され、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンとして定義され、「ＥＤＣＩ」は、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩として定義され、「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとして定義され、「ＤＩＰＡ」は、ジイソプロピルアミンとして定義され、「Ｋ２ＣＯ３」は、炭酸カリウムとして定義され、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸として定義され、「ＮＨ４ＯＨ」は、水酸化アンモニウムとして定義され、「ＮａＨＣＯ３」は、炭酸一ナトリウム塩として定義され、「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルとして定義され、「Ｎａ２ＳＯ４」は、硫酸二ナトリウム塩として定義され、「ＣＨ３ＣＮ」は、アセトニトリルとして定義され、「ＮａＯＨ」は、水酸化ナトリウムとして定義され、「ｎ−ＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムとして定義され、「ｉ−ＰｒＯＨ」は、イソプロパノールとして定義され、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は、酢酸パラジウムとして定義され、「ＤＭＡ」は、ジメチルアセトアミドとして定義され、「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンとして定義され、ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーとして定義される。
【０１０２】
立体化学的表現
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つの不斉炭素原子、例えばＲｘが表し得る縮合環を有し得る。縮合環系は、「トランス」型が環の張力により調製できない場合があるため、「シス」型としてのみ存在し得る。
【実施例】
【０１０３】
実施例の合成
Ｒｘが環（ｉ）を表す最終化合物の合成：
最終化合物Ｃの合成
実施例Ａ−中間体Ａの調製
【化３１】
2015524463.tif 000033
【０１０４】
ＣＡＳ［３２４７８４−９５−４］の調製
【化３２】
2015524463.tif 000034
ａ）Ｐｄ（（ＯＨ）２）２、ＮＥｔ３、ＥｔＯＡｃ、室温、３バール；ｂ）フェニルマグネシウム、ＴＨＦ、５℃、３時間；ｃ）ＨＣｌ、還流、３０分間
【０１０５】
４−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロアゼピノンＣＡＳ［１８８９−７５−８８−４］（中間体Ａ１）の調製
１−ベンジルヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オンＣＡＳ［１２０８−７５−９］（３４．０ｇ、１４１．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３４．１ｇ、１５６ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒ＣＡＳ［１２１３５−２２−７］（６．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２３．７ｍＬ、１７０．２ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｐａｒｒシェーカー内にて３バール及び室温で一晩水素化した。
【０１０６】
反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて、２８．８ｇ（９５％）の４−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロアゼピノンＣＡＳ［１８８９−７５−８８−４］を与えた。
【０１０７】
アルコール中間体Ａ２の調製
Ｎ２流下、フェニルマグネシウムクロリド（１．８Ｍ、９１．５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を４−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロアゼピノンＣＡＳ［１８８９−７５−８８−４］（２９．３ｇ、１３７ｍｍｏｌ；中間体Ａ１）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  １０％ａｑ．及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて、３７．８ｇ（９５％）のアルコール中間体を与えた。
【０１０８】
中間体Ａ３−１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ−４−フェニルＣＡＳ［３２４７８４−７５−９５−４］
アルコール中間体（３７．８ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ；中間体Ａ２）の水中３５％ＨＣｌの水溶液（１９０ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固体を滴加（ｐＨ＝９〜１０まで）した後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物（１５．２ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：勾配、１％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ〜１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。収率：７．１ｇ、（３２％）の１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ−４−フェニルＣＡＳ［３２４７８４−７５−９５−４］（中間体Ａ３ａ）及び２．３ｇ（１０％）の１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−５−フェニルＣＡＳ［３２４７８４−７５−９３−２］（中間体Ａ３ｂ）。
【０１０９】
実施例Ａの更なる中間体
【化３３】
2015524463.tif 000035
Ｎ２下での反応。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（８．２８ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）をＤＩＰＡ（１．８６ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に−２０℃で滴加した後、この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドン（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメアチルスルホニル）−アミノ］−５−クロロピリジン（４．９７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５により行った。所望の生成物を収集し、溶媒を蒸発させ、２．９ｇの中間体（Ａ４）を得た。
【０１１０】
【化３４】
2015524463.tif 000036
Ｎ２下での反応。中間体（４）（０．３ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及び３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（０．１８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３（２Ｍ、０．９０５ｍｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）溶液をＮ２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン１００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、０．１７ｇの中間体（Ａ５）を得た。
【０１１１】
【化３５】
2015524463.tif 000037
中間体（Ａ５）（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を室温で３０分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、０．１１ｇの中間体（Ａ６）を得た。
【０１１２】
【化３６】
2015524463.tif 000038
Ｎ２下での反応。中間体（Ａ４）（０．３ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及びフラン−２−ボロン酸（０．１２２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３（０．９０５ｍｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）溶液をＮ２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー§（１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン１００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、０．１ｇの中間体（Ａ７）を得た。
【０１１３】
【化３７】
2015524463.tif 000039
中間体（Ａ７）（０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．３ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を室温で３０分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、０．０４６ｇの中間体（Ａ８）を得た。
【０１１４】
【化３８】
2015524463.tif 000040
Ｎ２下での反応。中間体（Ａ４）（０．２８ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）及びフラン−３−ボロン酸（０．１０４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８４５ｍｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）溶液をＮ２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７７ｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン１００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、０．１４６ｇの中間体（９）を得た。
【０１１５】
【化３９】
2015524463.tif 000041
中間体（Ａ９）（０．１４６ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を室温で３０分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、０．０８５ｇの中間体（Ａ１０）を得た。
【０１１６】
【化４０】
2015524463.tif 000042
Ｎ２下での反応。中間体（Ａ４）（０．１ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジル亜鉛クロリド（０．７２４ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を、Ｎ２バブリングにより１０分間脱ガスした後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、中間体（Ａ１１）を得た。
【０１１７】
【化４１】
2015524463.tif 000043
中間体（Ａ１１）（０．２３２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．６ｍｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を室温で４５分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、０．１４５ｇの中間体（Ａ１２）を得た。
【０１１８】
【化４２】
2015524463.tif 000044
Ｎ２下での反応。中間体（Ａ４）（０．３ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸（０．１７６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３（２Ｍ、０．９０５ｍｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）溶液をＮ２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン１００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、０．２１７ｇの中間体（Ａ１３）を得た。
【０１１９】
【化４３】
2015524463.tif 000045
中間体（Ａ１３）（０．２１７ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．６ｍｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を室温で３０分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１２０】
【化４４】
2015524463.tif 000046
Ｎ２下での反応。中間体（Ａ４）（０．７５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（０．２５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３（２Ｍ、１．３６ｍｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍｌ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５７ｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、１５〜４０μｍ、勾配溶出、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、０．１９ｇの中間体（Ａ１５）を得た。
【０１２１】
【化４５】
2015524463.tif 000047
中間体（Ａ１５）（０．２ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２１８ｍｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、０．１１ｇの中間体（Ａ１６）を得た。
【０１２２】
【化４６】
2015524463.tif 000048
Ｎ２下での反応。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（３．７６ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）をＤＩＰＡ（０．８４６ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−２０℃で滴加した後、この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間（ｍｉｎｕｔｒｅｓ）撹拌した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメアチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．２６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物を、（シリカゲル、４５０ｇ、２０〜４５μｍ、移動相（９０％ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔ））上の順相により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させ、０．３２ｇの中間体（Ａ１７）を得た。
【０１２３】
【化４７】
2015524463.tif 000049
Ｎ２下での反応。中間体（Ａ１７）（０．３２ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルボロン酸（０．１７６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３（２Ｍ、０．９７ｍｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）溶液をＮ２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン１００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、０．２２ｇの中間体（Ａ１８）を得た。
【０１２４】
【化４８】
2015524463.tif 000050
中間体（１８）（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６ｍｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、０．１３ｇの中間体（Ａ１９）を得た。
【０１２５】
【化４９】
2015524463.tif 000051
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（２．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（水酸化パラジウム（ＩＩ））（０．３５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の混合物を、Ｐａｒｒシェーカー内で一晩水素化した（３バール、室温）。反応混合物をｃｅｌｉｔｅの短いパッドを通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、２．２ｇの中間体（Ａ２０）を得た。
【０１２６】
【化５０】
2015524463.tif 000052
Ｎ２下での反応。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（３．５２ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）をＤＩＰＡ（０．７９１ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に−２０℃で滴加した後、この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、中間体（Ａ２０）（１．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．９２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、（シリカゲル、２０〜４５μｍ、４５０ｇ、移動相（８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔ））上の順相により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させ、１．７ｇの中間体（Ａ２１）を得た。
【０１２７】
【化５１】
2015524463.tif 000053
Ｎ２下での反応。中間体（Ａ２１）（１．０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．１９４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３（２Ｍ、１．４５ｍｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）溶液をＮ２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、０．２３ｇの中間体（Ａ２２）を得た。
【０１２８】
【化５２】
2015524463.tif 000054
中間体（Ａ２２）（０．２３ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．８ｍｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（１０％水溶液）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、０．１４３ｇの中間体（Ａ２３）を得た。
【０１２９】
【化５３】
2015524463.tif 000055
Ｎ−ベンジルヘキサヒドロアゼピン−４−オン塩酸塩（２５．０ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５．０ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎの触媒（４．４６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１７．４ｍｌ、１２５．１３ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｐａｒｒシェーカー内で一晩水素化した（３バール、室温）。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて、２３．４ｇの中間体（Ａ２４）を与えた。
【０１３０】
【化５４】
2015524463.tif 000056
Ｎ２下での反応。フェニルマグネシウムクロリド（１．８Ｍ、９３．８ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ）を中間体（Ａ２４）（３０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  １０％水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて、３９．２ｇの中間体（Ａ２５）を与えた。
【０１３１】
【化５５】
2015524463.tif 000057
中間体（Ａ２５）（３８．８５ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（水中３５％、２００ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固体を滴加（ｐＨ＝９〜１０まで）した後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、（シリカゲル２０〜４５μｍ、１０００ｇ、移動相（１％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ））上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて中間体（Ａ２６）及び中間体（Ａ２７）を得た。
【０１３２】
【化５６】
2015524463.tif 000058
Ｎ２下での反応。ヘキサン（６．３５ｍｌ、９．３１ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍを、ジイソプロピルアミン（１．４３ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に−２０℃で滴加した後、この混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、中間体（Ａ２４）（１．９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチル−スルホニル）−アミノ］−５−クロロピリジン（３．８ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた後、混合物を室温に到達させ、一晩攪拌し、濃縮した。残留物を、順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０〜４５μｍ、４５０ｇ、移動相（８０％ヘプタン、２０％酢酸エチル））により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．３４ｇの中間体（Ａ２８）を与えた。
【０１３３】
【化５７】
2015524463.tif 000059
Ｎ２下での反応。中間体（Ａ２８）（０．２４ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液及びＴＨＦ中のベンジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ、３．３４ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を、窒素を１０分間バブリングすることにより脱ガスした後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．１０２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルを加え、この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）の混合物を有する、短いシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、０．１１ｇの中間体（Ａ２９）を得た。
【０１３４】
【化５８】
2015524463.tif 000060
中間体（Ａ２９）（０．１１ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（１０％水溶液）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて、０．０５８ｇの中間体（Ａ３０）を得た。
【０１３５】
【化５９】
2015524463.tif 000061
Ｎ２下での反応。３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１００ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を中間体（４）（８．９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲルカートリッジ［１５〜４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０］上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、４．４ｇの中間体（Ａ３１）を得た。
【０１３６】
【化６０】
2015524463.tif 000062
中間体（Ａ３１）（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の水中ＨＣｌ（３５％、２２ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固体を滴加（ｐＨ＝９〜１０まで）した後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。水性層を蒸発させ、ＤＣＭ中に取り上げ、濾過した。これを第１の抽出物と共に集め、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、９０ｇ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／０．５）により行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、［シリカゲル１５〜４０μｍ、３００ｇ、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）］上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１ｇの中間体（１２）及び０．４ｇの中間体（Ａ３３）を与えた。
【０１３７】
【化６１】
2015524463.tif 000063
Ｎ２下での反応。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３．５２ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）を、チアゾール（０．３６６ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に−７８℃で滴加し、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、中間体（Ａ２４）（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を加え、この混合物を撹拌し、２時間で室温に到達させた。水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物を分取液体クロマトグラフィー（シリカゲル１５〜４０μｍ、２５ｇ、移動相（７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．０５ｇの中間体（Ａ３４）を与えた。
【０１３８】
【化６２】
2015524463.tif 000064
アセトニトリル（６ｍＬ）中の中間体（Ａ３４）（７１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を、還流下で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水及びＤＣＭを加えた。Ｋ２ＣＯ３粉末を加えて水性層を塩基性化し、有機層を除去した。水性層をＫ２ＣＯ３で飽和した後、ＤＣＭで再度抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２５ｇ）により精製及び分離し、１３７ｍｇの中間体（Ａ３５）及び６５ｍｇの中間体（Ａ３６）を得た。
【０１３９】
【化６３】
2015524463.tif 000065
Ｎ２下での反応。３−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．６ｍｍｏｌ、１０ｍｌ）を、中間体（４）（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から）により行った。純粋な画分を収集及び濃縮し、５２０ｍｇの中間体（Ａ３７）を得た。
【０１４０】
【化６４】
2015524463.tif 000066
中間体（Ａ３７）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（水中３７％、１５ｍｌ）溶液を還流下で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固体を滴加（ｐＨ＝９〜１０まで）した後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、（シリカゲル５μｍ、１５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相（勾配、０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ〜１．２％ＮＨ４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ））上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１４０ｍｇの中間体（Ａ３８）及び４２ｍｇの中間体（Ａ３９）を得た。
【０１４１】
【化６５】
2015524463.tif 000067
Ｎ２下での反応。３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中５Ｍ）（１４．１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を中間体（Ａ２４）（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から）により行った。純粋な画分を収集し、濃縮して９００ｍｇの中間体（Ａ４０）を得た。
【０１４２】
【化６６】
2015524463.tif 000068
中間体（Ａ４０）（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（水中３７％、３０ｍｌ）溶液を還流下で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固体を滴加（ｐＨ＝９〜１０まで）した後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、（シリカゲル５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ）上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。移動相（勾配、０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ〜１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）。２つの画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２９０ｍｇの中間体（Ａ４１）及び８０ｍｇの中間体（Ａ４２）を得た。
【０１４３】
【化６７】
2015524463.tif 000069
Ｎ２下での反応。３−クロロ−５フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１８．７ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を、中間体（Ａ４）（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から）により行った。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて６５０ｍｇの中間体（Ａ４３）を得た。
【０１４４】
【化６８】
2015524463.tif 000070
中間体（Ａ４３）（８００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（水中３７％、２５ｍｌ）溶液を還流下で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固体を滴加（ｐＨ＝９〜１０まで）した後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、（シリカゲル５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相（勾配、０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ〜１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ））上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。２つの画分を収集し、溶媒を蒸発させて、３２５ｍｇの中間体（Ａ４４）及び９０ｍｇの中間体（Ａ４５）を得た。
【０１４５】
【化６９】
2015524463.tif 000071
Ｎ２下での反応。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．５５ｍｌ、１６．８８ｍｍｏｌ）を２−ブロモチオフェン（１．５ｍｌ、１５．４７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７．５ｍｌ）溶液に−７８℃で滴加した後、この混合物を３０分間撹拌した。中間体（Ａ２４）（３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７．５ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を撹拌し、２時間で室温に到達させた。水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、（シリカゲル１５〜４０μｍ、９０ｇ、移動相（８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ））上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて２．６５ｇの中間体（Ａ４６）を得た。
【０１４６】
【化７０】
2015524463.tif 000072
酢酸（４５ｍＬ）中の中間体（Ａ４６）（６．３ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を還流下で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水及びＤＣＭを加えた。Ｋ２ＣＯ３粉末を加えて塩基性化し、有機相を除去した。水性相をＫ２ＣＯ３粉末で飽和し、ＤＣＭとメタノールとの溶媒混合物（９５／５）で抽出した。両方の有機相を一緒にし、乾燥するまで蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９２／７／１）の溶媒混合物を有するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１００ｇ）により精製し、中間体（Ａ４７）を得た。
【０１４７】
【化７１】
2015524463.tif 000073
Ｎ２下での反応。ブロモ（２，３−ジクロロフェニル）−マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中０．７５Ｍ、１５ｍｍｏｌ、２０ｍｌ）を、中間体（Ａ２４）（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０から結晶化させ、風乾し、７００ｍｇの中間体（Ａ４９）を得た。
【０１４８】
【化７２】
2015524463.tif 000074
中間体（Ａ４９）（７００ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（水中３７％、２０ｍｌ）溶液を還流下で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固体を滴加（ｐＨ＝９〜１０まで）した後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、（シリカゲル５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相（勾配、０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ〜１．１％ＮＨ４ＯＨ、８９％ＤＣＭ、１１％ＭｅＯＨ））上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、中間体（Ａ５０）及び第２の画分を得た。第２の画分を、（シリカゲル５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相（勾配、０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ〜１．１％ＮＨ４ＯＨ、８９％ＤＣＭ、１１％ＭｅＯＨ））上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、中間体（Ａ５１）を得た。
【０１４９】
【化７３】
2015524463.tif 000075
Ｎ２下での反応。ブロモ［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、４．１５ｍｍｏｌ）を中間体（Ａ２４）（０．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ約８０／２０）により行った。純粋な画分を収集及び濃縮し、２５０ｍｇの中間体（Ａ５２）を得た。
【０１５０】
【化７４】
2015524463.tif 000076
中間体（Ａ５２）（２４０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（水中３７％、１０ｍｌ）溶液を還流下で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３固体を滴加（ｐＨ＝９〜１０まで）した後、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１３６ｍｇ）を、ＤＣＭ／メタノール／アセトニトリル（９２／７／１）の溶媒混合物を有するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２５ｇ）により精製して、８６ｍｇの中間体（Ａ５３）及び３３ｍｇの中間体（Ａ５４）を与えた。
【０１５１】
【化７５】
2015524463.tif 000077
Ｎ２下での反応。ブロモ［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１３．７ｍｍｏｌ）を、中間体（Ａ２４）（１．９５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴加した後、この混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ約８０／２０）により行った。純粋な画分を収集及び濃縮し、５５０ｍｇの中間体（Ａ５５）を得た。
【０１５２】
【化７６】
2015524463.tif 000078
酢酸（４．５ｍＬ）中の中間体（Ａ５５）（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を還流下で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。水及びＤＣＭを加えた。Ｋ２ＣＯ３粉末を加えて塩基性化した。有機層を除去し、蒸発させ、粗生成物（３５０ｍｇ）を、（シリカゲル５μｍ  １５０ｘ３０．０ｍｍ、移動相（勾配、０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ〜１．２％ＮＨ４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ））上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。２つの画分を収集し、溶媒を蒸発させ、１４０ｍｇの中間体（Ａ５６）及び６３ｍｇの中間体（Ａ５７）を得た。
【０１５３】
【化７７】
2015524463.tif 000079
ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−４Ｈ−アゼピン−４−オン、塩酸塩（５６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）をＮａ２ＣＯ３（飽和、水溶液、１０００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に加えた。この混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中の残留物及びｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ（ＯＨ）２（１５ｇ）を用いて室温（０．４ＭＰａ）で水素化した。水素（１当量）の排気（ｕｐｔａｋｅ）後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３／１）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させ、４９ｇの中間体（Ａ５８）を得た。
【０１５４】
【化７８】
2015524463.tif 000080
Ｍｇ（０．３４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、数滴の１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン（１．１ｍｌ、９．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液、及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨウ素（０．０１ｇ）を、窒素供給口、漏斗及び還流冷却器を備えた無水３口フラスコ内に導入した。この混合物を、反応が開始するまで、穏やかに加熱した後、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼンの残りの溶液を、還流を維持する速度で滴加した。ヨウ素が完全に消失するまで、撹拌を継続した（約１時間）。次いで、混合物を０℃に冷却した。中間体（Ａ５８）（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をこの混合物に加えた。反応混合物を氷浴にて撹拌した後、室温に暖めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０／１）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させ、２．３ｇの中間体（Ａ５９）を得た。
【０１５５】
【化７９】
2015524463.tif 000081
中間体（Ａ５９）（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を０℃でＴＦＡ（２０ｍＬ）に滴加した。滴加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した（＜３５℃）。この混合物をブライン（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（５ｇ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分割し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３０／１）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、０．２ｇの中間体（Ａ６０）を得た。
【０１５６】
以下の化合物は、上記の実施例と同一の手順を用いて、１−メトキシ−３−メチル−ベンゼンを、各々１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン、１−ブロモ−４−クロロ−ベンゼン、１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチル−ベンゼン、１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン、１−ブロモ−３−クロロ−ベンゼン又は１−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンで置き換えることにより作製した。
【化８０】
2015524463.tif 000082
【０１５７】
【化８１】
2015524463.tif 000083
１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（１．４８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素下にて−７８℃で３０分間撹拌した後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で５〜１０分間かけて滴加し、形成した混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体（Ａ５８）（１．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を注射器を介して加えた。添加後、冷却浴を除去した。反応混合物を１時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、この混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０／１）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、１．５４ｇの中間体（Ａ７３）を得た。
【０１５８】
【化８２】
2015524463.tif 000084
中間体（Ａ７３）（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で滴加した。滴加後、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した（＜３５℃）。この混合物をブライン（５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（５ｇ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分割し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３０／１）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、０．６ｇの中間体（Ａ７４）を得た。
【０１５９】
以下の化合物は、上記の実施例と同一の手順を用いて、１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンを、各々、２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン又は２−ブロモ−１，４−ジメチル−ベンゼンで置き換えることにより作製した。
【化８３】
2015524463.tif 000085
【０１６０】
【化８４】
2015524463.tif 000086
中間体（Ａ５８）（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＬＤＡ（２３ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−５０℃で０．５時間撹拌した。この混合物にヨードメタン（６．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍｌのブラインでクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９／１）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させ、３ｇの中間体（Ａ７７）を得た。
【０１６１】
【化８５】
2015524463.tif 000087
中間体（Ａ７７）（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ブロモフェニル−マグネシウム（３Ｍ、３．７ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのブラインでクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させ、０．５ｇの中間体（Ａ７８）を得た。
【０１６２】
【化８６】
2015524463.tif 000088
中間体（Ａ７８）（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１０ｍｌ、水中６ｍｏｌ／Ｌ）中の混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を２０ｍｌの水に溶解した。形成された溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ〜１０に塩基性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、濃縮し、０．３ｇの中間体（Ａ７９）を得た。
【０１６３】
実施例Ｂ−中間体Ｂの調製
【化８７】
2015524463.tif 000089
ａ）ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、μＷ  １８０℃；ｂ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、７０℃；ｃ）ＴＦＡ、ジオキサン中ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温
【０１６４】
中間体（Ｂ３）の調製
【化８８】
2015524463.tif 000090
中間体Ｂ１の調製
２−アミノ−５−ブロモピリジン（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−アクリレート（１３．４２ｍＬ、９２．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６４ｍＬ、４６．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）及びＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｎ２で１０分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．５２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びトリ−Ｏ−トリルホスフィン（１．４１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０〜４００Ｗの範囲の出力を有する多モードキャビティマイクロ波ＣＥＭ（登録商標）ＭＡＲＳシステムを使用して１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、４５０ｇ、溶離液：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。収率：中間体Ｂ１、淡黄色粉末３．５５ｇ（７０％）
【０１６５】
中間体Ｂ２の調製
中間体Ｂ１（０．８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、５−メチルニコチン酸（０．９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートＣＡＳ［１４８８９３−１０−１］（２．４９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液を、７０℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注いだ。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨから結晶化させて、淡ベージュ色粉末を得た、収率：（５０１４０５３２−ＡＡＡ）０．８６ｇ（７０％）。
【０１６６】
中間体Ｂ３の調製
トリフルオロ酢酸（４．９ｍＬ、６３．３５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ２（０．８６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した後、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾去し、真空下で乾燥した。次いで、残留物をジオキサン中の塩化水素４Ｍ（８．２ｍＬ、３２．９４ｍｍｏｌ）で一晩粉砕し、固体を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した（７０℃）。収率：中間体Ｂ３白色粉末、０．８７８ｇ、（９９％）。
【０１６７】
中間体Ｂ５の調製
【化８９】
2015524463.tif 000091
中間体Ｂ４の調製
化合物中間体Ｂ４を、中間体Ｂ１及びニコチン酸ＣＡＳ［５９−６７−６］から出発して、中間体Ｂ２と同一の方法で調製した。収率：０．３５ｇ、２９％。
【０１６８】
中間体Ｂ５の調製
化合物中間体Ｂ５を、中間体Ｂ４から出発して、中間体Ｂ３と同一の方法で調製した。収率：０．９９ｇ、９９％。
【０１６９】
中間体Ｂ７の調製
【化９０】
2015524463.tif 000092
中間体Ｂ６の調製
化合物中間体Ｂ６を、中間体Ｂ１及び５−メトキシニコチン酸ＣＡＳ［１０４４９１９−３１−４］から出発して、中間体Ｂ２と同一の方法で調製した。収率：０．７４ｇ、９２％。
【０１７０】
中間体Ｂ７の調製
化合物中間体Ｂ７を、中間体Ｂ６から出発して、中間体Ｂ３を調製する手順に従って調製した。収率：０．７５ｇ、９７％。
【０１７１】
中間体Ｂ９の調製
【化９１】
2015524463.tif 000093
中間体Ｂ８の調製
化合物中間体Ｂ８を、中間体Ｂ１及びコハク酸モノメチルＣＡＳ［３８７８−５５−５］から出発して、中間体Ｂ２と同一の方法で調製した。収率：０．７６ｇ、６５％。
【０１７２】
中間体Ｂ９の調製
化合物中間体Ｂ９を、中間体Ｂ８から出発して、中間体Ｂ３と同一の方法で調製した。収率：０．４０ｇ、９９％。
【０１７３】
中間体Ｂ１１の調製
【化９２】
2015524463.tif 000094
中間体Ｂ１０の調製
化合物中間体Ｂ１０を、中間体Ｂ１及び３−フロ酸ＣＡＳ［４８８−９３−７］から出発して、中間体Ｂ２と同一の方法で調製した。収率：０．３５ｇ、４９％。
【０１７４】
中間体Ｂ１１の調製
化合物中間体Ｂ１１を、中間体Ｂ１０から出発して、中間体Ｂ３と同一の方法で調製した。収率：０．３８ｇ、９１％。
【０１７５】
実施例Ｃ（最終化合物）
最終化合物（化合物Ｃ）の合成
化合物Ｃ１の調製
【化９３】
2015524463.tif 000095
化合物Ｃ１である化合物を、１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ−４−フェニルＣＡＳ［３２４７８４−７５−９５−４］（中間体Ａ３）及び中間体Ｂ５から調製した。約１：１モル当量のアゼピン及び中間体Ｂ５、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（中間体Ｂ５と比較して、約１．２モル当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等のカップリング剤（中間体Ｂ５と比較して、例えば約１．２モル当量）、塩基（例えばトリエチルアミン、中間体Ｂ５と比較して、例えば約３モル当量）及び溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ等又はそれらの混合物）を、室温で（例えば、一晩）撹拌した。この混合物を水中に注いだ。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。可能であれば、残留物を、例えばエタノール又は他の好適な溶媒から結晶化させてもよい）、濾去し、真空下にて任意選択的に高温で乾燥した。
収率：白色粉末としての化合物Ｃ１、０．０２７ｇ、（２１％）。ｍ．ｐ．１８６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．２７（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８〜８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２２〜８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９７〜６．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７２〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１７６】
化合物Ｃ２の調製
【化９４】
2015524463.tif 000096
化合物Ｃ２である化合物を、１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ−４−フェニルＣＡＳ［３２４７８４−７５−９５−４］（中間体Ａ３）及び中間体Ｂ１１から出発して、化合物Ｃ１と同一の方法で調製した。収率：白色粉末としての化合物Ｃ２、０．０２４ｇ、（６％）。ｍ．ｐ．１５６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２４〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１８〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１５．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．０７〜６．００（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．９７（ｍ、４Ｈ）、２．７４〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０１７７】
Ｒｘが環（ｉｉ）を表す最終化合物の合成：
最終化合物Ｆの合成
【化９５】
2015524463.tif 000097
【０１７８】
中間体Ｄの調製
中間体Ｄ１の調製
【化９６】
2015524463.tif 000098
化合物中間体Ｄ１を２，３，６，７−テトラヒドロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−アゼピン（本明細書に記載した手順に従って調製した；例えば、上記の中間体Ａの調製を参照）から調製し、ここで塩化アクリロイル（例えば、少なくとも１当量、例えば約１．２当量等）の溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の溶液を、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の出発物質（２，３，６，７−テトラヒドロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−アゼピン；１当量）及び塩基（例えばトリエチルアミン、少なくとも１当量、例えば約１．２当量等）に滴加し、この混合物を室温で撹拌してもよく、その後、反応物を処理（例えば、水及びＤＣＭを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで蒸発させることにより）し、生成物を標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー）に従って単離してもよい。収率：０．２７ｇ、６５％。
【０１７９】
中間体Ｅの調製
【化９７】
2015524463.tif 000099
【０１８０】
中間体Ｅ２の調製
【化９８】
2015524463.tif 000100
中間体Ｅ１の調製
グリシンメチルエステル塩酸塩（４．９３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−３−ブロモエチルピリジン（１０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、密閉管内にて１２０℃で１０分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２及び最小量の水を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させ、残留物（６ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、１５〜４０μｍ、移動相１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して、３ｇの中間体Ｅ１を得た。
【０１８１】
中間体Ｅ２の調製
Ｎ２流下、ＮａＨ（０．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を中間体Ｅ１（４．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に５℃で滴加した後、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び最小量の水を加え、有機層を分離し、水性層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから結晶化させ、沈殿を濾去し、真空下で乾燥して１．５ｇ（３７％）の中間体Ｅ２を与えた。
【０１８２】
中間体Ｅ４の調製
【化９９】
2015524463.tif 000101
中間体Ｅ３の調製
中間体Ｅ３を、２−アミノ−５−ブロモ−３−ブロモエチルピリジン及びグリコール酸エチルから出発して、中間体Ｅ１と同一の方法で調製した。収率：１．２ｇ、２２％。
【０１８３】
中間体Ｅ４の調製
中間体Ｅ４を、化合物４から出発して、中間体Ｅ２と同一の方法で調製した。収率：１．２ｇ、２７％。
【０１８４】
最終化合物Ｆの合成
化合物Ｆ１の調製
【化１００】
2015524463.tif 000102
化合物Ｆ１である化合物を、中間体Ｅ２及び中間体Ｄ１から出発して、本明細書で以前に記載したものと同一の方法で調製した。適切な溶媒（例えばアセトニトリル及びＤＭＦ等）中の中間体Ｄ１（１．５当量）及び中間体Ｅ２（１当量）を撹拌し、Ｎ２で１０分間脱ガスした。酢酸パラジウム（ｃａｔ．）及びトリ−Ｏ−トリルホスフィン密閉管内に加えた。溶液を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有するモノモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を処理し、所望の生成物を単離した（例えばクロマトグラフィーにより）。収率：化合物Ｆ１  ０．１７０ｇ、（３２％）。ｍ．ｐ．１９２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．７３〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．９８（ｍ、１１Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．４４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０１８５】
実施例Ｇ
【化１０１】
2015524463.tif 000103
ａ）ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＴＨＦ、室温、１８時間；ｂ）クロロエチルクロロホルメート、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、５０℃、１時間；ｃ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、３時間。
【０１８６】
化合物Ｇ１の調製
【化１０２】
2015524463.tif 000104
ＣＡＳ［７０９６４９−９３−４］（３．３７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、ＣＡＳ［３２４７８４−９５−４］（１．２１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ；中間体Ａ３）、Ｎ’（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１．３３ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。水及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物（３．１３ｇ）をＥｔＯＨ中に取り上げ、濾去し、乾燥して（真空、６０℃）２．５６ｇ（８７％）の化合物Ｇ１を与えた。
【０１８７】
化合物Ｇ２の調製
【化１０３】
2015524463.tif 000105
１−クロロエチルクロロホルメート（０．０６４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を化合物Ｇ１（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた後、この混合物を８０℃で１時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、得られた沈殿にジクロロエタン（５ｍＬ）を加え、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。次いで、残留した沈殿をＫ２ＣＯ３（１０％）及びＥｔＯＡｃで取り上げ、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物（０．３ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ  １０ｇ、移動相勾配、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜９６％ＣＨ２Ｃｌ２、４％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（０．０８０ｇ）をＥｔＯＨから結晶化させ、沈殿を濾去し、乾燥して、０．０５０ｇ（２６％）の４４８１６２９４６−ＡＡＡ（化合物Ｇ２）を得た。ｍ．ｐ．２１６℃。
【０１８８】
化合物Ｇ３の調製
【化１０４】
2015524463.tif 000106
塩化アセチル（１４．６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物Ｇ２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２１．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。水及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて０．０５３ｇの化合物Ｇ３を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、５．９９〜６．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．７６〜３．９２（ｍ、４Ｈ）、２．７７〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０１８９】
化合物Ｇ４の調製
【化１０５】
2015524463.tif 000107
化合物Ｇ４である化合物を、化合物Ｇ２及び塩化メタンスルホニルから出発して、化合物Ｇ３である化合物と同一の方法で調製した。収率：０．０３０ｇ、（５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ  １Ｈ）、７．１９〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０１９０】
実施例Ｈ
【化１０６】
2015524463.tif 000108
【０１９１】
化合物Ｈ１の調製
【化１０７】
2015524463.tif 000109
ＣＡＳ［７０９６４９−７７−４］（２．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＣＡＳ［３２４７８４−９５−４］（０．９５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ；中間体Ａ３）、Ｎ’（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１．０５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を、室温で４８時間撹拌した。水及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物（３．１３ｇ）をＥｔＯＨ中に取り上げ、濾去し、乾燥して（真空、６０℃）１．４２ｇ（７７％）の化合物Ｈ１を与えた。ｍ．ｐ．２０１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、５．９９〜６．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．９６（ｍ、６Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．７４〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０１９２】
化合物Ｈ２の調製
【化１０８】
2015524463.tif 000110
化合物Ｈ２である化合物を、ＣＡＳ［７０９６４９−７７−４］及び中間体Ａ４７（本明細書に記載した手順に従って調製した；中間体Ａの調製を参照）から出発して、化合物Ｈ１である化合物と同一の方法で調製した。収率：化合物Ｈ２、０．０６ｇ（７．５％）。
【０１９３】
実施例Ｉ
中間体Ｉ
中間体Ｉ（例えば、Ｉ４）からの最終化合物の調製
【化１０９】
2015524463.tif 000111
【０１９４】
中間体Ｉ４の調製
【化１１０】
2015524463.tif 000112
ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、８０℃；ｂ）Ｂｒ２、ＤＭＦ、室温；ｃ）ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、μＷ、１８０℃；ｄ）ＴＦＡ、ジオキサン中ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温
【０１９５】
中間体Ｉ１の調製
ＮａＨ（０．７７ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の縣濁液に、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（３ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を室温で１０分間かけて滴加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、エチル−２−ブロモイソバレレートＣＡＳ［６０９−１２−１］（２．６３ｍＬ、１６．０３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加し、反応混合物を室温で１時間及び８０℃で２時間撹拌した。冷却後、冷水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、移動相勾配、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５〜７０／３０）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を除去した。収率：白色粉末としての中間体Ｉ１、１．１４ｇ、（３７％）。
【０１９６】
中間体Ｉ２の調製
中間体Ｉ１（１．１４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液に、臭素（０．２３ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を激しい撹拌下で水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾去し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから結晶化させ、乾燥した。収率：中間体Ｉ２、０．６６ｇ、（７５％）。
【０１９７】
中間体Ｉ３の調製
化合物中間体Ｉ３を、中間体Ｉ２及びｔｅｒｔ−ブチル−アクリレートから出発して、中間体Ｂ１を調製する手段（本明細書で以前に記載）に従って調製した。収率：白色粉末０．３１ｇ（４０％）。
【０１９８】
中間体Ｉ４の調製
化合物中間体Ｉ４を、中間体Ｉ３から出発して、中間体Ｂ３を調製する手段（本明細書で以前に記載したように）に従って調製した。収率：白色粉末０．２９ｇ（８９％）。
【０１９９】
Ｒｘが環（ｉｉｉ）を表す最終化合物の合成：
中間体実施例Ｊ及び最終実施例Ｋ
【化１１１】
2015524463.tif 000113
【０２００】
中間体Ａの調製
これらは、本明細書で以前に記載したように調製する／した。
【０２０１】
中間体Ｊの調製
【化１１２】
2015524463.tif 000114
ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、μＷ；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温；ｃ）ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、ＤＭＦ、ＡＣＮ、μＷ；ｄ）ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温
【０２０２】
中間体Ｊ４の調製
【化１１３】
2015524463.tif 000115
中間体Ｊ１の調製
２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン（１５．２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、３−モルホリンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（５．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液、溶液を０〜４００Ｗの範囲の出力（５０％）を有する多モードキャビティマイクロ波ＣＥＭ（登録商標）ＭＡＲＳシステムを使用して、開放容器内にて１２０℃で１０分間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた、収率：中間体Ｊ１１１．２ｇ（定量的）。
【０２０３】
中間体Ｊ２の調製
ＮａＨを中間体Ｊ１（１３．３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で滴加した後、この混合物を５時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、沈殿を濾去した。有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。残留物及び沈殿を集め、ＥｔＯＨから結晶化させた。収率：中間体Ｊ２  ５ｇ（４２％）。
【０２０４】
中間体Ｊ３の調製
中間体Ｊ２（４ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−アクリレート（７．８ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２６．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）及びＡＣＮ（８０ｍＬ）溶液を撹拌し、Ｎ２で１０分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びトリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．８２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０〜４００Ｗの範囲の出力を有する多モードキャビティマイクロ波ＣＥＭ（登録商標）ＭＡＲＳシステムを使用して、１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔＯＨに取り上げ、濾過し、真空乾燥した、収率：中間体Ｊ３  ３．１ｇ（６７％）
【０２０５】
中間体Ｊ４の調製
トリフルオロ酢酸（１７．５ｍＬ、２２７．２５ｍｍｏｌ）を中間体Ｊ３（３．１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した後、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾去し、真空下で乾燥した。収率：中間体Ｊ４  ３．６ｇ（９９％）。
【０２０６】
中間体Ｊ８の調製
【化１１４】
2015524463.tif 000116
中間体Ｊ５の調製
中間体Ｊ５を、２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンＣＡＳ［７６９１０９−９３−５］及びエチルチオモルホリン−３−カルボキシレート塩酸塩［１５９３８１−０７−４］から出発して、中間体Ｊ１と同一の方法で調製した。収率：２ｇ、定量的。
【０２０７】
中間体Ｊ６の調製
化合物中間体Ｊ６を、中間体Ｊ５から出発して、中間体Ｊ２と同一の方法で調製した。収率：０．６５ｇ、４６％。
【０２０８】
中間体Ｊ７の調製
化合物中間体Ｊ７を、中間体Ｊ６から出発して、中間体Ｊ３と同一の方法で調製した。収率：０．５７ｇ、７６％。
【０２０９】
中間体Ｊ８の調製
化合物中間体Ｊ８を、中間体Ｊ７から出発して、中間体Ｊ４と同一の方法で調製した。収率：０．６６ｇ、９９％。
【０２１０】
中間体Ｊ１４の調製
【化１１５】
2015524463.tif 000117
中間体Ｊ９の調製
中間体Ｊ９を、２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンＣＡＳ［７６９１０９−９３−５］及び１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル−１，３−ピペラジンジカルボン酸［１２９７９９−０８−２］から出発して、中間体Ｊ１と同一の方法で調製した。収率：茶色ゴムとして、３６ｇ、定量的。
【０２１１】
中間体Ｊ１０の調製
中間体Ｊ１０を、中間体Ｊ９から出発して、中間体Ｊ２と同一の方法で調製した。収率：白色粉末としての中間体Ｊ１０、１３．８ｇ、６０％。
【０２１２】
中間体Ｊ１１の調製
トリフルオロ酢酸（１５．５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｊ１０（８．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の縣濁液に加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２０ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。収率：黄色固体としての中間体Ｊ１１、６ｇ、１００％。
【０２１３】
中間体Ｊ１２の調製
塩化アセチル（１．８６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｊ１１（５．９５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。この混合物を室温に到達させ、３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（３０ｍＬ）中で粉砕し、真空乾燥した。収率：白色固体としての中間体Ｊ１２、１．４１ｇ、２１％。
【０２１４】
中間体Ｊ１３の調製
中間体Ｊ１３を、中間体Ｊ１２から出発して、中間体Ｊ３と同一の方法で調製した。収率：橙色泡状体としての中間体Ｊ１３、１．３８ｇ、８６％。
【０２１５】
中間体Ｊ１４の調製
中間体Ｊ１４を、中間体Ｊ１３から出発して、中間体Ｊ４と同一の方法で調製した。収率：白色生成物としての中間体Ｊ１４、１ｇ、９４％。
【０２１６】
中間体Ｊ１６の調製
【化１１６】
2015524463.tif 000118
中間体Ｊ１５の調製
中間体Ｊ１０（４．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。アクリル酸メチル（２．９２ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．９６ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．６５９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム（０．２４３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンで再度パージし、還流下で（油浴１１０℃）１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物（６．１５ｇ）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相勾配、酢酸エチル／メタノール１００／０〜９５／５）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール（３０ｍｌ）中で粉砕し、真空乾燥した（４０℃、１時間）。収率：白色固体としての中間体Ｊ１５、３．３７ｇ、（７７％）。
【０２１７】
中間体Ｊ１６の調製
水酸化ナトリウム（０．６７０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び水（８ｍＬ）を、中間体Ｊ１５（３．３７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（約１．４ｍＬ）をｐＨ約５〜６となるまで加えた。沈殿をガラスフリット上で濾去し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。収率：白色固体として、２．４５ｇ、（７５％）。
【０２１８】
中間体Ｊ２０の調製
【化１１７】
2015524463.tif 000119
中間体Ｊ１７
中間体Ｊ１７を、２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンＣＡＳ［７６９１０９−９３−５］及び１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、メチルエステル［１７３２５−２６−７］から出発して、中間体Ｊ１と同一の方法で調製した。収率：１．４２ｇ、１１％。
【０２１９】
中間体Ｊ１８
中間体Ｊ１８を、中間体Ｊ１７から出発して、中間体Ｊ２と同一の方法で調製した。収率：０．５４ｇ、４９％。
【０２２０】
中間体Ｊ１９
中間体Ｊ１９を、中間体Ｊ１８から出発して、中間体Ｊ３と同一の方法で調製した。収率：０．１７ｇ、２９％。
【０２２１】
中間体Ｊ２０
中間体Ｊ２０を、中間体Ｊ１９から出発して、中間体Ｊ４と同一の方法で調製した。収率：０．２３ｇ、６６％。
【０２２２】
最終化合物Ｋの合成
化合物Ｋ１の調製
【化１１８】
2015524463.tif 000120
化合物Ｋ１である化合物を、１Ｈ−アゼピン２，３，６，７−テトラヒドロ−４−フェニルＣＡＳ［３２４７８４−７５−９５−４］（中間体Ａ３）及び中間体Ｊ８から出発して調製した。収率：化合物Ｋ１、０．１６０ｇ、（６６％）。ｍ．ｐ．２２４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５９〜８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．１２〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９９〜６．０６（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜４．００（ｍ、６Ｈ）、２．５１〜３．１８（ｍ、１１Ｈ）。
【０２２３】
実施例Ｌ−Ｒｘ＝（ｉｉｉ）であり、Ｚ２含有環が８員である化合物の調製
【化１１９】
2015524463.tif 000121
一般的：上記のスキームにおける合成に関する全実験は、アルゴン雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。
【０２２４】
ステップ１：中間体Ｌ２の調製は、反応中間体Ｌ１、ＳＯＣｌ２（例えば、４当量）及びＭｅＯＨ（例えば、還流下で）の存在下での反応により行った。
【０２２５】
ステップ２：中間体Ｌ３の調製
中間体Ｌ２（１．４７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ブロモメチル−６−アミノ−ピリジンのＨＢｒ塩（３．２４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（６．５０ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の混合物を、還流下で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）中に取り上げ、ジクロロメタン（３ｘ７０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）により精製し、真空乾燥して、中間体Ｌ３（２．６７ｇ、８３％）を黄色がかった油として得た。
【０２２６】
ステップ３：中間体Ｌ４の調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物０．４３７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を中間体Ｌ３（２．６７ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加えることによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水（８０ｍｌ）中に取り上げ、ジクロロメタン／メタノール（９／１、５ｘ８０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り上げ、飽和ブライン（５ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で粉砕し、ガラスフリット上での濾過により収集し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で濯ぎ、真空乾燥して、中間体Ｌ４（１．２５ｇ、５２％）を黄色がかったとして固体を得た。
融点：２１６．１〜２２５．６℃、分解下（Ｂｕｃｈｉ  Ｍ−５６０、１℃／分）。
【０２２７】
ステップ４：中間体Ｌ５の調製：
中間体Ｌ４（０．２７０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。Ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．５１０ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３２０ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０５３０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム（０．０１９５ｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンで再度パージし、還流下で一晩及び室温で２日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中に取り上げ、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製した。得られた生成物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に取り上げ、ブライン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｌ５（０．２５３ｇ、８１％）を黄色がかったゴムとして得た。
【０２２８】
ステップ５：中間体Ｌ６の調製：
中間体Ｌ５（０．２５３ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）及び４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン（７．００ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）中の混合物を、室温で一晩及び４０℃で２５時間撹拌した。沈殿をガラスフリット上で濾過し、ジオキサン（２ｘ２ｍｌ）及びジエチルエーテル（３ｘ２ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、中間体Ｌ６（０．１７４ｇ、６７％）を黄色がかった固体塩酸塩（塩化物滴定に従って１．８ｅｑ．ＨＣｌ）として得た。
【０２２９】
ステップ６：最終化合物の調製：
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等のカップリング試薬及び他の試薬／反応関与体／溶媒、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及びＤＭＦ／ＤＭＳＯ等を使用して、適切なアミンと中間体Ｌ６とのアミドカップリング反応を行い得る。
【０２３０】
実施例Ｍ
ＸｘがＮを表す中間体の合成
【化１２０】
2015524463.tif 000122
条件：
ａ）ＮＢＳ、ＡＣＮ、還流、３時間、７０％；ｂ）ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４  １Ｍ、ＴＨＦ、５℃〜室温、ｏ．ｎ．、２０％；ｃ）ＰＢｒ３、ＤＣＭ、室温、ｏ．ｎ．、９０％；ｄ）サルコシンエチルエステル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、μｗ、１２０℃、２０分間、５３％；ｅ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、３時間、２５％；ｆ）ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、μｗ、１８０℃、２５分間。
【０２３１】
従って、Ｒｘ環が単環式、二環式又は三環式環を表し、ＸｘがＮを表す中間体化合物（及び、従って最終化合物）は、この実施例Ｍに記載した手順に従って調製され得る。
【０２３２】
残りの化合物は、本明細書に開示した方法に従って調製した。
【０２３３】
Ｘ．化合物の同定
Ｘ１．ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳ−特徴付けのために、以下の方法を使用した。
【０２３４】
一般的手順Ａ
脱ガス装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び、下記の各方法に特定されている、４０℃の温度に保たれるカラムを備えたＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して、ＬＣ測定を行った。カラムからの流れは、ＭＳ検出器に移動された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を有して構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、イオン化源温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三連四重極型質量分析計）上で１３０℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ獲得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０２３５】
一般的手順Ｂ
脱ガス装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び、下記の各方法に特定されている、３０℃の温度に保たれるカラムを備えたＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して、ＨＰＬＣ測定を行った。カラムからの流れは、ＭＳ分光計に分割された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を有して構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、イオン化源温度はＷａｔｅｒｓ製のＬＣＴ（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ（商標）質量分析計上で１００℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ獲得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０２３６】
方法１
一般的手順Ａに加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）上で０．３５ｍｌ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣを行った。２つの移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９０％Ａ及び１０％Ｂ（０．５分間保持）から３．５分間で８％Ａ及び９２％Ｂへ、そして２分間保持し、０．５分間で初期条件に戻り、１．５分間保持する勾配条件を用いた。２μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を用いた０．２秒での１００〜１０００の走査により獲得した。
【０２３７】
方法２
一般的手順Ａに加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）上で０．３４３ｍｌ／分の流速を用いて逆相ＵＰＬＣを行った。２つの移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８４．２％Ａ及び１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から２．１８分間で１０．５％Ａ及び８９．５％Ｂへ、そして１．９４分間保持し、０．７３分間で初期条件に戻り、０．７３分間保持する勾配条件を用いた。２μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を用いた０．２秒での１００〜１０００の走査により獲得した。
【０２３８】
方法３
一般的手順Ｂに加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて逆相ＨＰＬＣを行った。２つの移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８０％Ａ及び２０％Ｂ（０．５分間保持）から４．５分間で９０％Ｂへ、そして９０％Ｂで４分間、そして初期条件で３分間再平衡化する勾配条件を用いた。５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅延を用いた０．４秒での１００〜１０００の走査により獲得した。
【０２３９】
方法４
一般的手順Ｂに加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３．９ｘ１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて逆相ＨＰＬＣを行った。３つの移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；移動相Ｃ：０．２％ギ酸＋９９．８％超純水）を使用して、５０％Ａ及び５０％Ｃ（１．５分間保持）から４．５分間で１０％Ａ、８０％Ｂ及び１０％Ｃへ、そして４分間保持し、そして初期条件で３分間再平衡化する勾配条件を用いた。５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅延を用いた０．４秒での１００〜１０００の走査により獲得した。
【０２４０】
方法５
脱ガス装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び、下記の各方法に特定されている、室温に保たれるカラムを備えたＨＰＬＣ  １１００／１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを使用して、ＨＰＬＣ測定を行った。ＭＳ検出器（ＭＳ−Ａｇｉｌｅｎｔ単純四重極型）は、エレクトロスプレー−ＡＰＣＩイオン化源を有して構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ獲得は、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて行った。
【０２４１】
逆相ＨＰＬＣは、流速０．４２ｍｌ／分を有するＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８カラム（３μｍ、３ｘ１５０ｍｍ）を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：水／ＴＦＡ（０．１％）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９８％Ａから開始して９８％Ａで３分間、１２分間で１００％Ｂへ、１００％Ｂで５分間、次いで２分間で９８％Ａに戻り、９８％Ａで６分間再平衡化する勾配条件を用いた。２μｌの注入容積を用いた。キャピラリー針電圧は２ｋＶであり、コロナ放電を１μＡで保持し、イオン化源温度は２５０℃で維持された。可変電圧をフラグメンターに使用した。質量スペクトルは、正モードのエレクトロスプレーイオン化及びＡＰＣＩにて、１００〜１１００ａｍｕを走査することにより獲得した。
【０２４２】
方法６
この方法は、以下のパラメータを使用する。
【０２４３】
【表１】
2015524463.tif 000123
【０２４４】
Ｘ２．融点
数個の化合物に関して、線形温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）及び温度スケール（摂氏度）からなるＫｏｆｌｅｒホットベンチを使用して融点を得た。
数個の化合物に関して、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて融点を決定した。２５℃から出発して１０℃／分の温度勾配により融点を測定した。最高温度は３５０℃であった。
【０２４５】
数個の化合物に関して、Ｂｕｅｃｈｉ融点機器Ｂ−５６０を使用して融点を得た。加熱媒体は金属ブロックであった。サンプルの融解を、拡大レンズ及び大きい光コントラストにより視覚的に観察した。３又は１０℃／分のいずれかの温度勾配により融点を測定した。最高温度は３００℃であった。
【０２４６】
開放型キャピラリーチューブを使用して、残りの融点を決定した。
【０２４７】
表Ｘ−ＬＣ／ＭＳデータ及び融点
【０２４８】
【表２】
2015524463.tif 000124
【０２４９】
【表３】
2015524463.tif 000125
【０２５０】
【表４】
2015524463.tif 000126
【０２５１】
Ｙ．薬理学的実施例
Ｙ．１  ＦａｂＩ酵素阻害：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ。
ＦａｂＩ酵素阻害アッセイを、半面積、３８４ウェルマイクロタイタープレート内で行った。１００ｍＭ  ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２イミノ二酢酸）、２５０μＭクロトノイル−ＣｏＡ、６２５μＭ  ＮＡＤＨ及び５０μｇ／ｍｌ黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  ２９２１３  ＦａｂＩを含む４０μｌアッセイ混合物中で化合物を評価した。阻害剤は、一般に、５０〜０．３９μＭの範囲に亘って変動した。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、２００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ９．０）を加えることにより反応を停止させて、ｐＨシフトを形成した。３４０での吸光度の変化を測定することにより、ＮＡＤＨの消費を監視した。サンプル読み取り値を、負（化合物の不在）及び正（酵素の不在）対照のものと比較することにより、化合物の酵素活性のパーセント阻害を決定した。最良適合曲線を最小二乗法により適合した。ここから、酵素活性の５０％阻害をもたらすＩＣ５０値（μｇ／ｍｌで表される）を得た。
【０２５２】
結果を下記の表に示す（ＦａｂＩ活性）。
【０２５３】
Ｙ．２  様々な細菌株に対する抗菌活性に関して化合物を試験するインビトロ方法
感受性試験のための細菌縣濁液の調製
以下の細菌を使用した：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  ２９２１３、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ  ７００７８８及び大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ  ３５２１８。この試験で使用した細菌は、無菌脱イオン水中の１００ｍｌ  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｄｉｆｃｏ  ｃａｔ．ｎｒ．０７５７−１７）を収容するフラスコ内で、３７℃で振とうしながら一晩増殖させた。ストックを使用まで−７０℃で保管した。
【０２５４】
細菌を、好気性条件下で、５％羊血液（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ｃａｔ．ｎｒ．２５４０５３）を含むトリプシン大豆寒天プレート上にて３５℃で１８〜２４時間インキュベートした（第１の継代）。第２の継代に関しては、新鮮Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスを５〜１０コロニーで接種し、混濁（対数期に到達）まで、好気性条件下で、３５℃で一晩増殖させる。次いで、細菌縣濁液を０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ密度に調整し、更にＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス培地中で１：１００に希釈する。これを接種材料として使用する。
【０２５５】
結果を下記の表に示す（ＳＴＡ  ＡＴＣＣ  ２９２１３に関する）。
【０２５６】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０決定
９６ウェルフォーマット（平底マイクロタイタープレート）内で、化合物の２倍段階希釈物を含む最終容積０．１ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロスを用いたブロス微量希釈法によりＭＩＣアッセイを行い、５ｘ１０５ＣＦＵ／ｍｌの細菌で接種した（ＣＬＳＩガイドラインに従った標準的な接種材料サイズ）。阻害剤は、一般に、６３〜０．４９μＭの範囲に亘って変動する。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１．２５％（最大耐性ＤＭＳＯ濃度＝６％）であった。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する化合物の活性上のヒト血清の効果を試験したアッセイでは、ヒト血清を最終濃度１０％で加えた。プレートを３５℃で１６〜２０時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、細菌増殖を蛍光定量的に定量化した。そのために、レサズリンを全ウェルに加え、プレートを再インキュベートした。このインキュベーション時間は、細菌のタイプに依存する。青色から桃色への色の変化は、細菌の増殖を示した。蛍光は、コンピューター制御蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ＦＬ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）内にて励起波長５４０ｎｍ及び発光波長５９０ｎｍで読み取った。化合物により達成された％増殖阻害を標準的な方法に従って計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表される）は、細菌増殖に関する９０％阻害濃度として定義された。ＱＣ認定のために参照化合物のパネルを同時に試験した。
【０２５７】
結果を下記の表に示す（ＳＴＡ＋１０％ＨＳ）。
【０２５８】
細胞毒性アッセイ
化合物の細胞毒性をＭＴＴアッセイにより評価した。９６ウェルプレート内で増殖したヒトＨｅｌａＭ細胞を、試験化合物の段階希釈物（最終容積０．２ｍｌ）に暴露し、３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。阻害剤は、一般に２５〜０．８μＭの範囲に亘って変動する。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、テトラゾール）を加え、生細胞内のみで紫色ホルマザンに還元された。ホルマザン結晶の可溶化を、１００μｌの２−プロパノールを加えることにより達成した。紫色を与える還元ホルマザンの吸光度を５４０ｎｍ及び６９０ｎｍで測定することにより、細胞生存率を決定した。６９０ｎｍで測定した吸光度を５４０ｎｍで測定した吸光度から自動的に減算して、非特異的吸収の効果を排除した。化合物により達成されたパーセント細胞毒性を、標準的な方法に従って計算した。細胞毒性は、細胞生存率にて５０％低下を生じる濃度であるＣＣ５０として報告した。
【０２５９】
結果を下記の表に示す（ＨＥＬＡＭ）。
【０２６０】
生物学的試験
本発明の化合物／実施例を上述したアッセイにて試験し、下記の表に示すように、所定の阻害を有することが見出された。
【０２６１】
【表５】
2015524463.tif 000127
【０２６２】
【表６】
2015524463.tif 000128
【０２６３】
【表７】
2015524463.tif 000129
【０２６４】
【表８】
2015524463.tif 000130
【０２６５】
【表９】
2015524463.tif 000131
【０２６６】
【表１０】
2015524463.tif 000132
【０２６７】
【表１１】
2015524463.tif 000133
【０２６８】
【表１２】
2015524463.tif 000134
【０２６９】
【表１３】
2015524463.tif 000135
【０２７０】
【表１４】
2015524463.tif 000136
【０２７１】
実施例Ｚ
Ｚ．１  熱力学的溶解性
ｐＨ溶解性プロファイリングを周囲温度で４日間行う。飽和溶解度試験を行って、特定の緩衝溶液中の最大溶解度を決定する。飽和点に到達するまで、化合物を各々の緩衝溶液に加える。その後、フラスコを周囲温度で４日間振とうする。４日後、溶液を濾過し、ＵＰＬＣ上に注入し、一般的ＨＰＬＣ方法を用いて濃度を決定する。
【０２７２】
結果
本発明の化合物／実施例は、良好な熱力学的溶解性を示すことが見出され、例えば化合物は、上記の試験で以下の緩衝溶液が使用された場合、良好な濃度を示し得る：緩衝液ｐＨ２、１０％ＨＰ−β−ＣＤ緩衝液ｐＨ２、２０％ＨＰ−β−ＣＤ緩衝液ｐＨ２、緩衝液ｐＨ４、１０％ＨＰ−β−ＣＤ緩衝液ｐＨ４、２０％ＨＰ−β−ＣＤ緩衝液ｐＨ４、緩衝液ｐＨ７．４、１０％ＨＰ−β−ＣＤ緩衝液ｐＨ７．４及び２０％ＨＰ−β−ＣＤ緩衝液ｐＨ７．４。
【０２７３】
Ｚ．２  活性の抗菌範囲（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）
Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）方法論に従って、ブロス微量希釈法により、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ試験培地（ＨＴＭ）ブロスが使用されるヘモフィルスインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）を除く生物の大部分に関してはカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡ−ＭＨＢ）培地を用いて、好気性細菌に対する最小阻害濃度（ＭＩＣｓ）を決定する（ＣＬＳＩ  Ｍ０７−Ａ８）（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００９．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ０７−Ａ８，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．２．参照）。個々の生物の説明は、表に見出すことができる。可能な場合、ＡＴＣＣ標準株を試験する。
【０２７４】
感受性試験のための接種材料密度を標準化して、およそ５ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終接種材料を与える。ブロスＭＩＣを、３５℃〜３７℃で１６〜２４時間（種に応じて）インキュベートした後、可視増殖を阻止した薬物の最低濃度として決定する。
【０２７５】
【表１５】
2015524463.tif 000137
【０２７６】
化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中にて濃度１ｍｇ／ｍＬで調製する。リネゾリドを、ＤＭＳＯ中にて濃度２ｍｇ／ｍＬで調製する。全化合物のストック溶液をＣＡ−ＭＨＢ中で希釈して、試験される生物の感度に応じて、一連の２倍希釈物を与える。
【０２７７】
結果
本発明の化合物／実施例は、より広い範囲の抗菌活性を有することが見出され、例えば化合物は数個の細菌株、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  ２９２１３、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＮＲＳ１１９、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＮＲＳ１２０、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＮＲＳ１２１、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ｔｏｌＣ変異体、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ  ２５９２２、ヘモフィルスインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）ＡＴＣＣ  ４９２４７、カタル球菌（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）ＡＴＣＣ  ８１７６に対して活性であると見出され得る。
【０２７８】
Ｅ．３  インビボでの薬物動態及び経口バイオアベイラビリティ
実施例の化合物のインビボでの薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを、雄のＳｗｉｓｓマウス（飼育（ｆｅｄ））にて、単一静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス及び経口（ｐ．ｏ．）投与後に調べた／調べる。ｉ．ｖ．及びｐ．ｏ．溶液製剤の場合、化合物を２０％ＨＰ−β−ＣＤ溶液に溶解した／する。製剤のｐＨはほぼｐＨ４であった／である。全ｉ．ｖ．製剤は、等張であった。
【０２７９】
結果
本発明の化合物／実施例は、良好なインビボでの薬物動態及び／又は経口バイオアベイラビリティ特性を有することが見出され、例えば化合物は、ｉ．ｖ．形態の場合、血漿クリアランスＣＩ、ＶＤｚ、ＡＵＣ及び半減期、並びに、ｐ．ｏ．形態の場合、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、半減期及び経口バイオアベイラビリティ％等の薬物動態パラメータにより測定して、良好な特性を有することが見出され得る。
【０２８０】
Ｅ．４  インビボでの抗力
腹腔内感染マウスを処置することによる、抗菌化合物のインビボ効果の試験の概念は、１９１１年に、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）に対するオプトヒンに関して導入された（Ｍｏｒｇｅｎｒｏｔｈ  ａｎｄ  Ｌｅｖｙ，１９１１）。このモデルの人気は、短期間の実験、再現性のある感染症、及び単純な終了点を有する、その使用の容易さに由来する。
【０２８１】
方法
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）株ＡＴＣＣ  ２９２１３を使用して、雌のＳｗｉｓｓアルビノマウスを感染させる。脳心臓注入（ＢＨＩ）ブロス細菌培養物を、感染の前日に接種し、３７℃で一晩インキュベートし、新鮮ＢＨＩブロス中で所望の濃度に希釈する。約５ｘ１０９コロニー形成単位（ＣＦＵ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は、腹部の外側下部４分円のいずれか内に行う。接種後、マウスをそれらのケージ内に保って、感染症又は死の徴候の発生に関して毎日観察する。マウスの処置のために、ｐ．ｏ．及びｉ．ｖ．経路の両方を使用し、各マウスを個々に経管栄養又はｉ．ｖ．注射により処置し得る。このモデルでは、溶液及び縣濁液の両方を試験する。感染症の経過及び処置の効果を監視するのに使用するパラメータは、感染後３日間の動物の死又は生存である。死は、毒性副作用にも起因し得るため、最大用量の試験化合物で処置した３匹のマウスの非感染対照グループを含める。
【０２８２】
結果
本発明の化合物／実施例は、良好なインビボ効力特性を示し、例えば化合物は、％生存（上記の試験後）により測定したような特性を示し得る。
【国際調査報告】
2015524463.tif 000151
2015524463.tif 000152