(57)【要約】【課題】有害事象のリスク因子および予測に関する。【解決手段】ヒトにおける有害事象のリスクを診断するためのバイオマーカー、方法、システムおよび関連する教示が開示され、有害事象は、不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、あらゆる原因による死、および冠状動脈血管再生手術を受ける候補になることであり得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法であって：
ヒト由来試料における、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含むバイオマーカーの１セットのレベルを測定する工程；
バイオマーカーの測定レベルの重みづけを含む、前記ヒトについてのリスクスコアを計算する工程；および
前記ヒトが有害事象を被る可能性を識別するために、前記リスクスコアを使用する工程であって、前記有害事象が不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、あらゆる原因による死、および冠状動脈血管再生手術を受ける候補になることから選択される、工程；
を含む、方法。
【請求項２】
ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法であって：
ヒトから得た試料における、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含むバイオマーカーの１セットの測定レベルを受け取る工程；
バイオマーカーの測定レベルの重みづけを含む、前記ヒトについてのリスクスコアを計算する工程；および
前記ヒトが有害事象を被る可能性を識別するために、前記リスクスコアを使用する工程であって、前記有害事象が不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、あらゆる原因による死、および冠状動脈血管再生手術を受ける候補になることから選択される、工程；
を含む、方法。
【請求項３】
ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法であって：
コンピュータ読取可能媒体を含むコンピュータに、ヒトから得た試料における、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含むバイオマーカーの１セットのレベルの測定値を入力する工程；および
前記ヒトが有害事象を被る可能性を識別するために、前記コンピュータに、バイオマーカーの測定レベルの重みづけを含む前記ヒトについてのリスクスコアの計算をさせる工程であって、前記有害事象が、不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、あらゆる原因による死、および冠状動脈血管再生手術を受ける候補になることから選択される、工程；
を含む、方法。
【請求項４】
前記バイオマーカーのセットが、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ヒトにおける有害事象の可能性に関する情報を、送信する、表示する、格納するもしくは印刷する；またはユーザインターフェース装置、コンピュータ読取可能記憶媒体、ローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力する工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記情報が、リスクスコアまたはその等価物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
個体が有害事象を被る可能性が増加していると識別される場合に、処置を推奨する、認可する、または適用する工程を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
リスクスコアが参照リスクスコアより大きい場合に前記ヒトが有害事象を有する可能性が増加していると識別する工程、および、リスクスコアが参照リスクスコアより小さい場合に前記ヒトが有害事象を有する可能性が低下していると識別する工程を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
参照リスクスコアが、標準または閾値であり、任意選択により上限および下限を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１０】
計算が、適切にプログラムされたコンピュータを使用して実施される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
バイオマーカーの測定レベルが、免疫学的分析、比色定量分析、比濁分析およびフローサイトメトリーの少なくとも１つにより決定される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
試料が血液を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
リスクが短期リスクである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
リスクスコアが、ヒトの年齢およびヒトの臨床上のリスク因子の重みづけされた計量値の少なくとも１つをさらに含み、前記臨床上のリスク因子が、現在の喫煙状態、糖尿病の存在、収縮期血圧、拡張期血圧、ボディマス指数、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびＬＤＬコレステロールからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法の実施に使用するためのプログラム指示を含むコンピュータ記憶媒体であって、
コンピュータシステムの１台または複数台のプロセッサによる前記プログラム指示の実行は、前記１台または複数台のプロセッサに、ヒトから得た試料からのバイオマーカーの１セットの測定レベルに基づいて、ヒトについてのリスクスコアを計算させ、これにより前記ヒトについての有害事象のリスクを識別する工程を実施させ、
前記計算は、前記バイオマーカーのセットの、バイオマーカーの測定レベルの重みづけおよび前記重みづけされた測定レベルの加算を含み、
前記バイオマーカーのセットは、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含み、
前記有害事象は、不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、あらゆる原因による死、および冠状動脈血管再生手術を受ける候補になることから選択される、コンピュータ記憶媒体。
【請求項１６】
ヒトにおける有害事象のリスクを診断するシステムであって、
ヒト由来試料を得るように適合された試料収集装置と、
前記試料収集装置を使用して収集されたヒト由来試料における、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含むバイオマーカーの１セットのレベルを測定するように適合された分析機器と、
前記ヒトにおける有害事象のリスクを識別するために、前記ヒトについてのリスクスコアの計算を実施するように適合された、適切にプログラムされたコンピュータであって、前記リスクスコアの計算が前記分析機器により測定されたバイオマーカーのレベルの重みづけを含む、適切にプログラムされたコンピュータとを含み、
前記有害事象は、不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、あらゆる原因による死、および冠状動脈血管再生手術を受ける候補になることから選択される、システム。
【請求項１７】
前記バイオマーカーのセットが、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含む、請求項１５に記載のコンピュータ記憶媒体または請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
プログラム指示の実行が、ヒトにおける有害事象の可能性に関する情報を、送信させる、表示させる、格納させるもしくは印刷させる；またはユーザインターフェース装置、コンピュータ読取可能記憶媒体、ローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力させる、請求項１５または１７に記載のコンピュータ記憶媒体。
【請求項１９】
適切にプログラムされたコンピュータが、ヒトにおける有害事象の可能性に関する情報を送信する、表示する、格納するもしくは印刷する；またはユーザインターフェース装置、コンピュータ読取可能記憶媒体、ローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力するように適合されている、請求項１６または１７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
医療費は毎年増加している。有害な健康上の事象（例えば、不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による(all-cause)脳卒中、心不全、およびあらゆる原因による死、ならびに冠状動脈血管再生手術を受ける候補になること）のリスクにさらされている個体を早期検出し、診断することにより、効果的な処置を早期に開始することが可能となり、長期的にヘルスケアシステムに対する費用が抑えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
このように、不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、およびあらゆる原因による死、ならびに冠状動脈血管再生手術を受ける候補になることなどの有害な健康上の事象に関するリスクが最も高い個体について検出および処置の両方を改善することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
バイオマーカーのセットが、個体（つまりヒト）が不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、もしくはあらゆる原因による死を被るまたは冠状動脈血管再生手術を受ける候補になるリスクの予測因子となることが発見された。特に、本明細書で特定されるバイオマーカーのセットは、ヒトが不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、もしくはあらゆる原因による死を被るかまたは冠状動脈血管再生手術を受ける候補になるかの予測について、従来の臨床的リスク因子（例えば、年齢、喫煙状態、およびコレステロールレベル）と比較して優れた識別力を示すことが分かった。これらの臨床目的（または適応症）は独立して開示されたバイオマーカーのセット（またはバイオマーカーパネル）と関係しているが、便宜と簡潔さのために、本明細書の各適応症を個別におよび集約して「有害事象」と称し、この「有害事象」により特別に参照される適応症の１つまたは複数が置換され得る。すなわち、疑いを避けるために述べると、本明細書の教示の文脈で他に理解されない限り、「有害事象」という表現が使用されるときは常に、不安定狭心症、虚血性脳卒中、非虚血性脳卒中、あらゆる原因による脳卒中、心不全、あらゆる原因による死、および冠状動脈の血管再生外科手術を受ける候補になることの１つまたは複数で「有害事象」を置換することができる。
【０００４】
より具体的には、本教示の様々な実施形態において、バイオマーカーのセットは、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含む。またいくつかの実施形態において、バイオマーカーのセットは、さらにＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むことができる。
【０００５】
従って、１つの態様では、本教示は、ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法を提供する。方法は、一般的に、ヒト由来試料における、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーの１セットのレベルを測定する工程と、バイオマーカーの測定レベルの重みづけを含む、ヒトについてのリスクスコアを計算する工程と、ヒトが有害事象を被る可能性を識別するために、リスクスコアを使用する工程とを含むことができる。
【０００６】
いくつかの実施形態において、ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法は、ヒトから得た試料における癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーの１セットの測定レベルを受け取る工程と、バイオマーカーの測定レベルの重みづけを含む、ヒトについてのリスクスコアを計算する工程と、ヒトが有害事象を被る可能性を識別するために、リスクスコアを使用する工程とを含むことができる。
【０００７】
本教示の様々な実施形態において、ヒトにおける有害事象を診断する方法は、一般的に、コンピュータ読取可能媒体を含むコンピュータに、ヒトから得た試料におけるバイオマーカーの１セットのレベルの測定値を入力する工程と、コンピュータにバイオマーカーの測定レベルの重みづけを含む、ヒトが有害事象を被る可能性を決定するために、ヒトについてのリスクスコアの計算をさせる工程とを含むことができる。バイオマーカーのセットは、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含むことができる。様々な実施形態において、バイオマーカーのセットは、さらにＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むことができる。
【０００８】
上記のものを含め、本明細書に記載される方法は、ヒトにおける有害事象の可能性に関する情報を送信、表示、格納もしくは印刷し、またはユーザインターフェース装置、コンピュータ読取可能記憶媒体、ローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力する工程を含むことができる。また本方法は、ヒトが有害事象を被る可能性が増加していると識別される場合に、処置を推奨、認可または適用する工程を含むことができる。本教示の方法の様々な特徴および工程は、適切にプログラムされたコンピュータ、特にそのように適合され、設計されおよび／または組み立てられたコンピュータによって実施または支援することができる。
【０００９】
いくつかの実施形態において、リスクスコアを計算する工程は、バイオマーカーの測定レベルを対数的に変形して各測定されたバイオマーカーに対する変形値を生成する工程と、各バイオマーカーの変形値にバイオマーカー定数を乗じて各バイオマーカーに対する乗算値を生成する工程と、バイオマーカーそれぞれの乗算値を合計してリスクスコアを生成する工程とを含む。計算には、測定された各バイオマーカーの測定レベルまたはそのサブセットのみを対数的に変形することを含むことができ、ここで対数的に変形されないバイオマーカーは、その測定レベルに関連する定数値または他の数学的表現を割り当ててリスクスコアの計算に使用してもよい。
【００１０】
本教示の特定の実施形態において、リスクスコアを計算する工程は、バイオマーカーの測定レベルを対数的に変形して、各測定されたバイオマーカーに対する変形値を生成する工程を含む。リスクスコアを計算する工程には、各バイオマーカーの変形値にバイオマーカー定数を乗じて各バイオマーカーに対する乗算値を生成する工程を含むことができる。またリスクスコアを計算する工程には、バイオマーカーの乗算値を合計して、リスクスコアを生成する工程を含むことができる。様々な実施形態において、リスクスコアを計算する工程には、バイオマーカーの測定レベルの指標となり得るバイオマーカーの測定レベルに関連する定数の使用を含むことができる。例えば、バイオマーカーの測定レベルに応じて、異なる定数をリスクスコアの計算（例えば、値の合計）においてそのバイオマーカーに対して使用して、リスクスコアを生成することができる。特定の実施形態において、リスクスコアを計算する工程には、バイオマーカーの乗算値、他のバイオマーカーに関連する定数および付加的定数の合計を含むことができる。特定の実施形態においては、上記で特定した値および定数の１つまたは複数の合計に別の定数を乗じることができる。
【００１１】
リスクスコアは参照リスクスコア（または標準スコア）と比較することができる。参照リスクスコアは、標準または閾値であってもよい。閾値は、下方の閾値、上方の閾値、または上限および下限を有する閾値であってもよい。
【００１２】
別の態様において、本教示には、ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法の実施に使用するためのプログラム指示を含むコンピュータ読取可能記憶媒体が含まれ、ここで、コンピュータシステムの１台または複数台のプロセッサによるプログラム指示の実行は、１台または複数台のプロセッサに、バイオマーカーの測定レベルの重みづけおよび重みづけされた測定レベルの加算を含む、ヒトについてのリスクスコアを計算する工程を実施させる。バイオマーカーの測定レベルは、ヒトから得た試料中で決定することができる。バイオマーカーのセットには、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）が含まれる。
【００１３】
さらに別の態様では、本教示は、ヒトにおける有害事象のリスクを診断するためのシステムおよびキットを提供する。システムは、ヒト由来試料を得るように適合された試料収集装置と、ヒト由来試料（試料収集装置がヒト由来試料から収集または得た試料）における、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーの１セットのレベルを測定するように適合された分析機器と、バイオマーカーの測定レベルの重みづけを含むヒトについてのリスクスコアの計算を実施するように適合された、適切にプログラムされたコンピュータとを含むことができる。バイオマーカーの測定レベルは、分析機器によって測定されるヒト由来試料におけるバイオマーカーの１セットの測定レベルであり得る。
【００１４】
さらに、ヒトにおける有害事象のリスクを診断するためのキットも提供される。キットは、ヒト由来試料のバイオマーカーの１セットのレベルを特異的に測定する１セットの試薬と、有害事象のリスクの診断のためにキットを使用するための指示書とを含むことができる。
【００１５】
本教示の前述ならびに他の特徴および利点は、以下の図面、説明、実施例および特許請求の範囲からより十分に理解されるであろう。
【００１６】
下記に示された図面は、例証のみを目的としていることを理解すべきである。図面は、いかなる点でも本教示の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、臨床研究における６，６００個体間のリスクスコア１の値の分布を示すヒストグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
バイオマーカーのセットは、個体、つまりヒト（用語「対象」に加え、本明細書で交換可能に使用される用語を含む）が将来的に有害事象を受けるリスクの予測因子であることが分かった。「バイオマーカー」は、ヒトの生物学的システムにおけるその定性的もしくは定量的な存在、不在またはレベルがそのシステムの生物学的状態の指標となる任意の生物学的特徴または変数であり得る。従って、バイオマーカーはヒトの１つまたは複数の健康状態を評価するために有用であり得る。例えば、多数のバイオマーカーのレベルを、重みづけした分析値またはアルゴリズムを使用して分析して、ヒトについてのリスクスコアを生成することができる。リスクスコアは、ヒトが将来的に有害事象を受ける可能性の指標となり得る。いくつかの実施形態において、リスクスコアの大きさは、そのヒトのリスクのレベルと相関し得る。例えば、リスクスコアがより高いほど、将来的な有害事象の可能性がより高いことの指標であり得、一方でリスクスコアがより低いほど、将来的な有害事象の可能性がより低いことの指標であり得る。
【００１９】
本発明の教示は、健康に見えるが有害事象を被るリスクを有する個体の識別に使用することができる。この情報を備えることにより、リスクにさらされている個体は、将来的な有害事象を被る可能性を低減するために運動、食事制限および／または医学的介入を求めるなどの率先した行動をとることができる。従って、本発明の教示は、より確実に将来的な有害事象を予測し、事に依っては命を救うために、使用することができる。さらに、本発明の教示はヒトにおける疾患の状態または疾患の進行を監視するために使用することができる。
【００２０】
本明細書に記載したバイオマーカーのセットは、単独でまたは他のバイオマーカーおよび／または臨床上のリスク因子と組み合わせて、有害事象に関連する生物学的プロセス、病原性プロセス、疾病または治療介入への応答の１つまたは複数の開始、進行、重症度、病理、攻撃性、グレード、活性、障害性、致死性、病的状態、疾患亜分類または他の根本的特徴を測定するために有用である。事実上、試料中に存在し、試料から単離し得るまたは試料中で測定し得る任意の生物学的化合物は、バイオマーカーとして使用し得る。バイオマーカーの非限定的な分類の例としては、ポリペプチド、タンパク質、プロテオグリカン、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、脂質、核酸、有機または無機化学物質、天然高分子、代謝物質および小分子が挙げられる。また、バイオマーカーには、ヒトの身体の物理的測定値、例えば、血圧、細胞数、ならびに２以上の生物学的特徴または変数の比率または割合を含めることができる。いくつかの実施形態では、異なる生物学的カテゴリー由来のバイオマーカーを選択してリスクスコアを生成することができる。異なる生物学的カテゴリーの非限定的な例としては、炎症感受性血漿タンパク質（inflammation-sensitive plasma protein）、アポリポタンパク質、鉄過剰負荷、成長因子および白血球数のマーカーを挙げることができる。
【００２１】
本出願を通して、組成物が特定の成分を「有する（having）」、「包含する（including）」または「含む（comprising）」として記載されるか、方法が特定の参照方法工程を「「有する（having）」、「包含する（including）」または「含む（comprising）」として記載される場合、本教示の組成物が参照成分から本質的に成るまたは参照成分から成る、および本教示のプロセスが参照方法工程から本質的に成るまたは参照方法工程から成ることを意図している。
【００２２】
本出願において、要素または成分が参照される要素または成分のリストに含まれるおよび／または選択されると述べられている場合、要素または成分は参照された要素または成分のうちのいずれか１つであり得ること、または要素もしくは成分は参照された要素または成分の２つ以上から成る群から選択されることであると理解されるべきである。さらに、明示的か暗示的かにかかわらず、本明細書に記載の組成物、機器、または方法の要素および／または特徴は、本教示の趣旨および範囲から逸脱しない限り、様々な事項と組み合わせることができることが理解されるべきである。
【００２３】
用語の「含む（include）」「含む（includes）」「含んでいる（including）」、「有する（have）］、「有する（has）」または「有している（having）」は、別途明記しない限り、一般にオープンエンドであって、限定的なものではないと理解されるべきである。
【００２４】
本明細書における単数形の使用は、別途明記しない限り、複数形を含む（逆も同じである）。さらに、用語「約」が定量的値の前に使用されているとき、本発明の教示には、他に特に明記しない限り、特定の定量的値自体を含む。本明細書で使用するとき、用語「約」は、別途明示または言及しない限り、公称値から±１０％の変動があることを指す。
【００２５】
工程の順序または特定の操作の順序は、本教示が操作可能である限りにおいて、実質的に決定的なものではないことを理解すべきである。さらに２以上の工程または操作を同時に行ってもよい。
【００２６】
バイオマーカーの「レベル」または「量」は、当該技術分野で知られる任意の方法に従って測定することができ、部分的にバイオマーカーの性質に依存する。例えば、バイオマーカーのレベルは、免疫学的検定、比色定量分析、比濁分析、およびフローサイトメトリーの１つまたは複数を使用して測定することができる。さらに、バイオマーカーの量を絶対条件で決定する必要はなく、相対条件で決定してもよいことを理解されたい。さらに、バイオマーカーの量は、例えば、バイオマーカーに結合する抗体の濃度、またはバイオマーカーの機能活性（つまり、結合もしくは酵素活性）による生体試料中の濃度で表すことができる。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「参照」、「コントロール」または「標準」は、各々、健康な個体もしくはコントロール集団におけるバイオマーカーの量または健康な個体もしくはコントロール集団における１つまたは複数のバイオマーカーに由来するリスクスコアを指すことができる。バイオマーカーの量は、健康な個体の試料から決定することができ、またはコントロール集団の試料から決定することもできる。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「試料」は、血液、血漿、血清、脳脊髄液、胆汁酸、唾液、滑液、胸膜液、心膜液、腹水、汗、糞便、鼻の流体、眼の流体、細胞内液、組織間液、リンパ尿、組織、肝臓細胞、上皮細胞、内皮細胞、腎臓細胞、前立腺細胞、血液細胞、肺細胞、脳細胞、脂肪細胞、腫瘍細胞および乳腺細胞を含むヒトから採取する生物学的試料を指す。生体試料の種類の供給源は、異なる対象、異なる時間点での同じ対象、異なる状態での同じ対象（例えば、薬物処置の前と薬物処置の後）、異なる性別、異なる種（例えば、ヒトと非ヒト哺乳動物）ならびに様々な他の組み合わせ（permutation）であり得る。さらに、生体試料の種類は、例えば異なる処理プロトコルを使用するなど、評価に先立って異なって処理したものでもよい。
【００２９】
本教示は、一般に、個体（例えば、ヒトまたは対象）において、有害事象のリスク（例えば、有害事象の短期リスク）を診断する方法を提供する。本明細書で使用するとき、「短期」は、ベースラインを起点として約ゼロから約６年以内を意味し、ここでベースラインはヒト由来試料を分析用に採取した日と定義される。例えば、短期としては、ベースラインから約１週間、約１か月、約２か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、または約６年以内が挙げられる。本明細書で使用される「短期リスク」は、ヒトが短期間のうちに有害事象を被るリスクを意味する。
【００３０】
様々な実施形態において、本方法は、一般に、ヒト由来試料におけるバイオマーカーの１セットのレベルを測定する工程（または測定レベルを使用する工程）と、バイオマーカーの測定レベルの重みづけを含む、ヒトにおけるリスクスコアを計算する工程と、リスクスコアを使用してヒトが有害事象を被る可能性を識別する工程（例えば、リスクスコアに基づいてヒトにおける有害事象の可能性を識別する工程）とを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、方法は、適切にプログラムされたコンピュータを使用して１つまたは複数のバイオマーカーの測定レベルに基づいてリスクスコアを計算する工程を含む。特定の実施形態において、方法は、個体における有害事象の可能性に関する情報を送信、表示、格納もしくは印刷し、またはユーザインターフェース装置、コンピュータ読取可能記憶媒体、ローカルコンピュータシステムもしくはリモートコンピュータシステムに出力する工程を含む。情報は、限定されないが、１つまたは複数のバイオマーカーの測定レベル、リスクスコア、有害事象の可能性、参照リスクスコア、およびその等価物（それらの全てが、例えばグラフ、図、記号等を含み得るまたはグラフ、図、記号等であり得る）ならびに本明細書に記載の方法と関連する任意の他のデータを含み得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法は、ヒトから得た試料における、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含むバイオマーカーの１セットの測定レベルを受け取る工程を含むことができる。方法は、バイオマーカーの測定レベルを重みづけする工程を含む、ヒトについてのリスクスコアを計算する工程と、リスクスコアを使用してヒトが有害事象を被る可能性を識別する工程とを含む。
【００３３】
特定の実施形態において、本教示は、ヒトにおける有害事象のリスクを診断する方法であって、例えば、コンピュータ読取可能媒体を含むコンピュータに、ヒトから得た試料における、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、およびリポタンパク質（a）を含むバイオマーカーの１セットのレベルの測定値を入力する工程と、コンピュータに、バイオマーカーの測定レベルの重みづけを含む前記ヒトについてのリスクスコアの計算を実施させ、これによりヒトにおける有害事象のリスクを決定する工程とを含む方法を提供する。
【００３４】
上記を含む本明細書に記載の様々な実施形態において、方法は、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリンおよびリポタンパク質（a）を含むバイオマーカーの１セットを使用する。
【００３５】
上記を含む本明細書に記載の特定の実施形態において、方法は、癌胎児性抗原（CEA）、ベータ−２ミクログロブリン、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）、アポリポタンパク質Ｂ（ApoB）、トランスフェリン、リポタンパク質（a）、およびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを含むバイオマーカーの１セットを使用する。
【００３６】
バイオマーカーのレベルは、ある程度バイオマーカーの性質に依存するが、当該分野で知られる様々な技術を使用して測定することができる。例えば、バイオマーカーのレベルは、免疫学的分析、吸光分光分析、酵素分析、紫外線分析、動力学分析、電気化学分析、比色定量分析、比濁分析、原子吸光分析、およびフローサイトメトリーの少なくとも１つによって決定することができる。他の分析技術、例えば、質量分析、液体クロマトグラフィー（例えば、高速／高圧液体クロマトグラフィー（HPLC））、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴分光測定、それらの関連技術、組み合わせ、および混成、例えば、タンデム型液体クロマトグラフィー−質量分析（LC-MS）機器を必要に応じて使用することができる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、リスクスコアを計算する工程は、バイオマーカーの測定レベルを対数的に変形して各測定されたバイオマーカーに対する変形値を生成する工程と、各バイオマーカーの変形値にバイオマーカー定数を乗じて各バイオマーカーに対する乗算値を生成する工程と、バイオマーカーそれぞれの乗算値を合計してリスクスコアを生成する工程とを含む。もちろん、当業者に知られている他の手段を使用して、バイオマーカーのセットの測定レベルに基づくリスクスコアもしくは同様のスコアを計算することができ、このリスクスコアまたは同様のスコアはヒトが有害事象を被る可能性の予測因子となり得る。
【００３８】
結果的に、本教示の特定の実施形態において、リスクスコアを計算する工程は、バイオマーカーの測定レベルを対数的に変形して、各測定されたバイオマーカーに対する変形値を生成する工程を含む。リスクスコアを計算する工程には、変形されたバイオマーカーの値にバイオマーカー定数を乗じて、各バイオマーカーに対する乗算値を生成する工程を含むことができる。またリスクスコアを計算する工程には、バイオマーカーの乗算値を合計して、リスクスコアを生成する工程を含むこともできる。
【００３９】
様々な実施形態において、リスクスコアを計算する工程には、バイオマーカーの測定レベルの指標であり得るバイオマーカーの測定レベルに関連する定数の使用を含むことができる。例えば、バイオマーカーの測定レベルに応じて、異なる定数をリスクスコアの計算（例えば、値の合計）においてそのバイオマーカーに対して使用して、リスクスコアを生成することができる。特定の実施形態において、リスクスコアを計算する工程には、バイオマーカーの乗算値を合計する工程を含んでもよい。バイオマーカーの乗算値、他のバイオマーカーに関連した定数、およびさらなる定数を合計して、リスクスコアを生成する工程を含めることができる。特別の実施形態においては、上記で特定された値および定数の１つまたは複数の合計に別の定数を乗じて、リスクスコアを生成することができる。リスクスコアを計算する工程は、本明細書で教示および記載されているように、重みづけ、乗算、合計の様々な組み合わせ、ならびに定数（バイオマーカーの測定レベルの異なるレベルに関連する定数を含む）の使用を含むことができると理解されるべきである。
【００４０】
リスクスコアは、参照リスクスコア（または標準リスクスコア）と比較することができる。参照リスクスコアは、標準（例えば、数）または閾値（例えば、グラフ上の線）であってもよく、例えば、上方の閾値または下方の閾値であることができる。閾値はさらに上限と下限を有してもよい。特定の実施形態において、リスクスコアが参照リスクスコアより大きい場合、個体は、有害事象（例えば、将来の有害事象）を被る可能性が増加している場合がある。いくつかの実施形態において、リスクスコアが参照リスクスコア未満である場合、個体は、有害事象（例えば、将来の有害事象）を被る可能性が低下している場合がある。
【００４１】
いくつかの実施形態において、個体のリスクスコアの大きさ（または個体のリスクスコアが参照リスクスコアを超過する量）は、個体のリスクレベルの指標またはリスクレベルに関連づけられるものであり得る。例えば、リスクスコアが高いほど、将来的な有害事象の可能性がより高いことの指標であり得、一方でリスクスコアが低いほど、将来的な有害事象の可能性がより低いことの指標であり得る。反対に、個体のリスクスコアが参照リスクスコア未満である場合、個体は将来的に有害事象を被る有意なリスクにさらされていない。
【００４２】
特定のバイオマーカーのセットについて、参照リスクスコア、標準、閾値、決定境界、または「カットオフ」スコア（本明細書においては、通常「参照リスクスコア」と称する）を確立することは、当該技術分野において知られている。例えば、Ｓｚｋｌｏ、Ｍｏｙｓｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｅｔｏ、Ｆ．Ｊａｖｉｅｒ、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ：ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｃｓ、第２版（Sudbury、MA:Jones and Bartlett Publishers（2007））；Ｓｃｈｌｅｓｓｅｌｍａｎ、Ｊ．Ｊ．，Ｃａｓｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ、（New York:Oxford University Press（1982））；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｋ．Ｍ．、Ｏｄｅｌｌ  Ｐ．Ｍ．、Ｗｉｌｓｏｎ  Ｐ．Ｗ．、Ｋａｎｎｅｌ  Ｗ．Ｂ．、“Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｉｓｋ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ、”Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１２１：２９３〜８頁（１９９１）；Ｅｉｃｈｌｅｒ  Ｋ．、Ｐｕｈａｎ  Ｍ．Ａ．、Ｓｔｅｕｒｅｒ  Ｊ．、Ｂａｃｈｍａｎｎ  Ｌ．Ｍ．、“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｒｓｔ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  ｓｃｏｒｅ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ、”Ａｍ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１５３（５）：７２２〜３１頁、７３１．ｅｌ−８（２００７）；およびＨｏｆｆｍａｎｎ  Ｕ、Ｍａｓｓａｒｏ  Ｊ．Ｍ．、Ｆｏｘ  Ｃ．Ｓ．、Ｍａｎｄｅｒｓ  Ｅ．、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  Ｃ．Ｊ．、“Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｎｏｒｍａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ａｎｄ  ｍｅｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙ、  ”Ａｍ．Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．１０２（９）：１１３６〜４１頁、１１４１．ｅｌ．（２００８）を参照。
【００４３】
本教示の方法は、将来の有害事象（例えば、短期的将来の有害事象）の可能性またはリスクの診断だけでなく、ヒトが有害事象の可能性が増加していると識別される場合に処置を推奨、認可もしくは適用することを可能にすることもできる。本方法のいくつかの実施形態において、ヒトの有害事象の可能性に関係する情報は、医療産業の従事者、医療保険提供者、ヘルスケア提供者または医師に伝えることができる。
【００４４】
さらに、ヒトが有害事象を被る可能性の増加を識別するために使用した方法と同じ方法を、他の使用に対して適合させることができる。例えば、リスクスコアは、有害事象に結びつく病原因子を緩和する候補薬物をスクリーニングするために使用することができる。この例において、候補薬物による処置を、バイオマーカーのレベルおよび／またはリスクスコアをモニタリングすることによって監視することができる。さらに、将来の有害事象の可能性を減少させるために有効であることが既に分かっている任意の薬物の場合、特定の個体が応答者であり、一部は応答者でない場合があり得る。従って、個体のリスクスコアを処置の間に監視して、薬が有効であるかを決定することもできる。例えば、個体のリスクスコアが処置に応じて低下する場合、個体は処置に応答しており、さらなる事象を被るリスクは低下している可能性がある。当然ながら、応答者と不応答者の既存の既知の集団は存在しない場合があり、個体における任意の将来的な有害事象に関する薬物処置は時間をかけて監視すべきであり、または監視される場合がある。薬が効果的でない場合、その使用を中止することができ、別の薬をその代わりに供給することができる。
【００４５】
適切にプログラムされたコンピュータ（他の電子装置を含んでもよい）を使用して、本明細書に記載されるようにリスクスコアを計算することができる。さらに、そのコンピュータまたは別の適切にプログラムされたコンピュータにより、個体が有害事象を被る可能性を決定することを目的として、リスクスコアと参照リスクスコアとを比較することができる。適切なプログラミングは、例えば、コンピュータが、バイオマーカーの測定レベルを処理、分析および／またはリスクスコアに変換するための、および、リスクスコアに基づき有害事象の可能性を解釈することを可能にするためのソフトウェア、ファームウェアまたは他のプログラムコードを含むことができる。そのようなプログラミングは、コンピュータ内に含めることができ、またはコンピュータ読取可能媒体（例えば、ポータブルコンピュータ読取可能媒体）に具体化することができる。当然ながら、本教示の他の工程またはプロセスを、適切にプログラムされたコンピュータを使用して実施または支援することができ、例えば、バイオマーカーのレベルの測定、リスクスコアの使用、推奨および／または処理の自動化、ならびに、情報の送信、表示、格納、印刷および／または出力の実施または支援を行うことができる。
【００４６】
リスクスコアおよび／または有害事象の可能性を決定した後、ヒトにおけるリスクスコアおよび／または将来的な有害事象の可能性に関する情報を、ユーザインターフェース装置、コンピュータ読取可能記憶媒体、またはローカルもしくはリモートコンピュータシステムにより表示または出力することができる。そのような情報は、限定されないが、１つまたは複数のバイオマーカーの測定レベル、リスクスコア、有害事象の可能性、参照リスクスコア、およびそれらの等価物（それらの全てが、例えばグラフ、図、記号等を含み得るかまたはこれらであり得る）、ならびに本明細書に記載の方法と関連する任意の他のデータを含み得る。情報の表示または出力は、情報が任意の媒体を使用して（例えば、口頭で、記述で、印刷して、視覚的なディスプレイコンピュータ読取可能媒体、コンピュータシステム、または他の電子機器（例えばスマートフォン、携帯情報端末（PDA）、ラップトップなど）によって）、使用者に伝えられることを意味する。情報の出力がユーザーまたは関連する（１つまたは複数の）外部構成（例えば、コンピュータシステムもしくはコンピュータメモリ）に出力されるだけでなく、代替的にもしくは追加的に、内部構成（例えば任意の読取可能媒体）に出力され得るものであることは当業者にとって明白であろう。
【００４７】
コンピュータ読取可能な媒体としては、限定されないが、ハードドライブ、フロッピーディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤおよびＤＡＴを挙げることができる。コンピュータ読取可能媒体は、データ伝送のための搬送波または他の波形を含まない。本明細書に記載されるまたは特許請求される様々な試料評価および診断方法は、コンピュータで実施することができるが、必須ということではなく、例えば表示または出力工程が、例えば口頭でまたは記述で（例えば手書きで）でヒトに伝達する工程によって行われてもよいことは、当業者にとって明白であろう。
【００４８】
様々な実施形態に従って、リスクスコア、有害事象の可能性、バイオマーカーの測定レベル、参照リスクスコアおよびその等価物の少なくとも１つを、スクリーンまたは有形の媒体に表示することができる。特定の実施形態において、そのような情報は、医療産業の従事者、医療保険提供者、ヘルスケア提供者または医師に送信され得る。
【００４９】
また別の態様では、本教示には、本明細書に記載の診断法を実施するために有用なシステムおよびキットが含まれる。本明細書に記載される方法は、例えば、診断に関わる研究所、サービスプロバイダ、実験施設および個人によって実行されてもよい。本明細書に記載されるシステムおよびキットは、特にこれらの状況で役立ち得る。
【００５０】
従って、様々な実施形態において、本教示により、本明細書に開示された方法を実施するためのシステムが提供される。システムには、ヒト由来試料を得るための試料収集装置を含めることができる。システムには、例えば、試料収集装置を使用して得たヒト由来試料におけるバイオマーカーの１セットのレベルを測定するために使用する分析機器を含めることもできる。システムには、方法の１つまたは複数の工程を実施するための適切にプログラムされたコンピュータを含めることもできる。例えば、適切にプログラムされたコンピュータは、ヒト由来の試料におけるバイオマーカーの１セットのレベルを測定する工程、本明細書で教示または当該技術分野で知られる様々な技術を使用してリスクスコアを計算する工程、リスクスコアを使用してヒトが有害事象を被る可能性を識別する工程、および、有害事象に関連する情報、例えば、バイオマーカーの測定レベル、リスクスコア、有害事象の可能性、参照リスクスコアおよびその等価物を表示する工程の１つまたは複数を実施または支援することができる。
【００５１】
ある実施形態において、キットは、ヒト由来試料における１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定し、測定されたレベルを分析し、個体が有害事象のリスクにさらされているかを識別するための試薬および材料を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態において、キットは、試料収集装置、例えばヒト由来の試料を得るためおよび／または含有するための針、注射器、ガラス瓶もしくは他の機器を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に開示のバイオマーカーを特異的に検出または定量するために使用する少なくとも１つの試薬を含むことができる。すなわち、これらのバイオマーカーの検出または定量のためにキットに組み入れるための適切な試薬および技術は、当業者によって容易に選択し得る。
【００５２】
例えば、バイオマーカーがタンパク質である場合、キットは、例えば、免疫学的分析（例えば、化学蛍光免疫学的分析）、比色定量分析または比濁分析を使用してタンパク質を検出するために適切な試薬（例えば、抗体）を含めることができる。バイオマーカーが細胞である場合、キットは、例えば、フローサイトメトリーを使用して、細胞を検出するために適切な試薬を含むことができる。バイオマーカーが有機または無機化学物質、脂質、または小分子である場合、キットは、例えば、ＨＰＬＣ、酵素分析、吸光分光分析、紫外線分析、動力学分析、電気化学分析、比色定量分析、原子吸光分析または質量分析を使用してそのようなバイオマーカーを検出するために適切な試薬を含めることができる。バイオマーカーが核酸（例えば、RNA）または核酸がコードするタンパク質である場合、キットは、例えば、ＰＣＲ、ハイブリダイゼーション技術およびマイクロアレイを使用して核酸を検出するために適切な試薬を含めることができる。
【００５３】
測定されるバイオマーカーに応じて、キットは次のものを含み得る：抽出バッファーまたは試薬、増幅バッファーまたは試薬、反応バッファーまたは試薬、ハイブリダイゼーションバッファーまたは試薬、免疫検出バッファーまたは試薬、ラベル標識バッファーまたは試薬、および検出手段。
【００５４】
キットには、コントロール（例えば、コントロール試料、参照試料、内部標準、または以前に生成された経験的データ）も含むことができる。コントロールは、正常で健康な個体または既知の疾患状態を有する個体に対応し得る。さらに、コントロールは各バイオマーカーに対して提供されてもよく、または、コントロールは参照リスクスコアであってもよい。
【００５５】
キットは、個々の試薬それぞれに対する１つまたは複数の容器を含むことができる。キットは、任意の規定の要件に従って、本明細書に記載の方法を実施するためのおよび／または結果を解釈するための指示書をさらに含むことができる。さらに、ソフトウェアを、検出されたバイオマーカーのレベルを分析するために、リスクスコアを計算するために、および／または有害事象の可能性を決定するために、キットに含めることができる。好ましくは、キットは、商業的配布、販売、および／または使用に適切な容器であって、適切なラベル（例えば、本明細書に記載のバイオマーカーの１つまたは複数のセットの識別を含むラベル）を含有する容器に包装される。
【００５６】
以下の実施例は、本発明の教示をさらに例証し、理解を容易にするために提供されるものであり、いかなる点でも本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００５７】
（実施例１）
冠状動脈血管再生についてのリスクを予測するための血漿分析物
Ａ．方法
１．試験集団
臨床試験を以下のように実施した。バイオイメージ(BioImage)試験（臨床試験政府識別番号：NCT00738725）からの対象（本明細書では「ヒト」または「個体」とも称する）を評価した。このバイオイメージ試験は、大規模予測的解析的研究であり、アテローム性動脈硬化または心臓病の証拠のない７，６８７人の男性および女性（男性は55〜80歳、女性は60〜80歳）が参加して、２００８年１月から２００９年６月までの期間、米国で実施された。バイオイメージ試験は、Ｍｕｎｔｅｎｄａｍ  Ｐ．、ＭｃＣａｌｌ  Ｃ．、Ｓａｎｚ  Ｊ．、Ｆａｌｋ  Ｅ．およびＦｕｓｔｅｒ  Ｖ．、「Ｈｉｇｈ−Ｒｉｓｋ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ．Ｔｈｅ  ＢｉｏＩｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｙ；ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｒｉｓｋ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｓｔｕｄｙ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ」Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  １６０：４９〜５７頁（２０１０）、および  Ｓｉｌｌｅｓｅｎ  Ｈ．、Ｍｕｎｔｅｎｄａｍ  Ｐ．、Ａｄｏｕｒｉａｎ  Ａ．、Ｅｎｔｒｅｋｉｎ  Ｒ．、Ｇａｒｃｉａ  Ｍ．、Ｆａｌｋ  Ｅ．、およびＦｕｓｔｅｒ  Ｖ．、「Ｃａｒｏｔｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｂｕｒｄｅｎ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｉｇｈ  Ｒｉｓｋ  Ｐｌａｑｕｅ  ＢｉｏＩｍａｇｅ  ｓｔｕｄｙ」  ＪＡＣＣ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｉｍａｇｉｎｇ．５：６８１〜９頁（２０１２）に記載されている。７，６８７人の登録対象のうち、６，８２２人の対象は、登録時点で試験手順の一部として血液標本を提供するグループに試験プロトコルごとにランダムに割り当て、他の８６５人の個体は、電話調査のみ行い、血液標本は提出しないグループに割り当てた。血液標本を提出する試験プロトコルに割り当てた６，８２２人の対象のうち、６，６００人の対象について血漿標本が入手可能であった。６，６００の血漿標本の全てを試験で使用した。
【００５８】
バイオイメージコホートは、米国を拠点として自由に生活する地域在住個体群を表すように設計した。登録されたバイオイメージコホートの社会的人口統計的特性は、一般的な米国の人種構成を表すようにさらに設計した。試験登録者は、２つの地理的に異なる領域、すなわちイリノイ州シカゴ都市圏およびフロリダ州フォートローダーデール都市圏から募集した。登録時点で、対象は、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患または辺縁系動脈疾患の経歴を有しなかった。全ての対象から書面による同意書が提供され、バイオイメージ研究は施設内治験審査委員会によって審査され、承認された。実験の際、試験の経過観察期間(follow-up time)中央値は９１１日、すなわち、およそ２．５年間であった。
【００５９】
２．生化学および臨床測定
８つの分析物の個々の濃度を、各血漿標本で測定した。８つの分析物は、アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）、およびトランスフェリンであった。分析物ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、血漿中でＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｖｉｓｔａ（登録商標）臨床分析装置を使用して測定した。他の７つの血漿分析物は、Ａｂｂｏｔｔ  ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）ｃｉ８２００臨床分析装置を使用して測定した。さらに、各血漿標本において、以下の分析項目の各濃度を測定した：総コレステロール、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL）、および総トリグリセリド。
【００６０】
実験中、各対象の以下の臨床測定値を確認した：収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の存在、およびボディマス指数。
【００６１】
各分析項目の測定単位を表１に示しており、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「ｎｇ」はナノグラムを意味し、「ｐｇ」はピコグラムを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルを意味し、「ｄＬ」はデシリットルを意味し、「ｋｇ」はキログラムを意味し、「ｍ」はメートルを意味する。
【００６２】
【表１】
2015507205.tif 000003
【００６３】
Ｂ．結果
試験における６，６００個体において、経過観察期間の中央値は２．５年であった。合計１１７人の対象が、冠状動脈血流を回復または改善するために、冠状動脈血管再生術（冠状動脈バイパスグラフトおよび経皮的冠状動脈形成術を含む）を受けていた。次の７つの分析物の濃度を組み合わせてリスクスコアを得た：アポリポタンパク質Ａ１（APOA1）、アポリポタンパク質Ｂ（APOB）、ベータ−２−ミクログロブリン（B2M）、癌胎児性抗原（CEA）、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、リポタンパク質（a）（LPA）およびトランスフェリン（TRF）。分析物を組み合わせてリスクスコアを得るために使用した式は以下のとおりである：
【００６４】
「リスクスコア１」＝２．５＊（−３．４２５７５２３−１．１２５２＊ｌｎ（APOA1）＋０．９２０５＊ｌｎ（APOB）＋１．０６２７＊ｌｎ（B2M）＋０．１４０８＊ｌｎ（CRP）＋１．０３２６＊ｌｎ（TRF）＋αＬＰＡ＋αＣＥＡ）
式中
【００６５】
【表２】
2015507205.tif 000004
および
【００６６】
【表３】
2015507205.tif 000005
であり、
「ＡＰＯＡ１」は、アポリポタンパク質Ａ１のｍｇ／ｄＬ単位での測定濃度であり、「ＡＰＯＢ」は、アポリポタンパク質Ｂのｍｇ／ｄＬ単位での測定濃度であり、「Ｂ２Ｍ」は、ベータ−２−ミクログロブリンのｍｇ／Ｌ単位での測定濃度であり、「ＣＲＰ」は、Ｃ反応性タンパク質のｍｇ／ｄＬ単位での測定濃度であり、「ＴＲＦ」は、トランスフェリンのｍｇ／ｄＬ単位での測定濃度であり、上記アルゴリズムにおける「ｌｎ」は自然対数を示し、「＊」は乗算を示す。リスクスコアは、無次元の実数である。
【００６７】
リスクスコア（本明細書で「リスクスコア１」として参照される）を、本試験における６，６００人の個体各々について、各対象のベースラインの血漿標本の測定値を使用して計算した。図１は、臨床試験における６，６００の個体間のリスクスコア１の値の分布を示すヒストグラムである。
【００６８】
リスクスコア１の値は、以前に冠状動脈血管再生術を受けた１１７人の対象と、冠状動脈血管再生術を経験しなかった残りの６，４８３人の対象との間で、統計的に有意に異なることが分かった。リスクスコア１の値の分布は、以下のとおりであった（表２）。
【００６９】
【表４】
2015507205.tif 000006
【００７０】
リスクスコアの平均値の差についての両側スチューデントｔ検定は、ｔ値−４．７９５、自由度６．５９８、およびｐ値＜０．０００１となった。
【００７１】
統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア１の１単位の増加につき任意の時点での冠状動脈血管再生術の発生の瞬間ハザード(instantaneous hazard)を決定した。この分析において、可変性リスクスコア１は連続変数として扱い、死んだ対象は、例えば次の参照文献：Ｆｉｎｅ、Ｊ．Ｐ．および  Ｇｒａｙ、Ｒ．Ｊ．、「Ａ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ  ｈａｚａｒｄｓ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｕｂｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  ｒｉｓｋ、」．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、９４：４９６〜５０９頁（１９９９）で述べられている手法に従って、Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおける競合リスクとして扱った。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、または糖尿病の有無、およびボディマス指数。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてリスクスコア１の単位増分あたり１．２６（1.08〜1.47の95%信頼区間）、Ｐ値０．００３０３が得られた。
【００７２】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア１の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア１の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア１≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア１＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア１＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア１のカテゴリー（すなわちリスクスコア１≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア１であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア１＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア１カテゴリーと比較して、２．８５（1.65〜4.99の95%信頼区間）、Ｐ値０．０００１９が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア１＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア１カテゴリーに対して、１．７６（1.01〜3.16の95%信頼区間）であり、Ｐ値０．０４２６９であった。これらの結果は、リスクスコア１の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後に冠状動脈血管再生術を受けるリスクが、リスクスコア１≦３．９を有する個体と比較して、２．８５倍高く、リスクスコア１が＞３．９および≦５．３である個体は、冠状動脈血管再生術を受けるリスクが、リスクスコア１≦３．９である個体と比較して、１．７６倍高いという知見に相当する。
【００７３】
このように、このリスクスコア（リスクスコア１）は、リスクスコアが高いほど冠状動脈血管再生術の確率がより高く、冠状動脈血管再生術の発生の予測因子となると判断される。
【００７４】
さらに、第２のリスクスコアを、以下の８つの分析物の濃度を使用して計算した：アポリポタンパク質Ａ１（APOA）、アポリポタンパク質Ｂ（APOB）、ベータ−２−ミクログロブリン（B2M）、癌胎児性抗原（CEA）、Ｃ反応性タンパク質（CRP）、リポタンパク質（a）（LPA）、トランスフェリン（TRF）およびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ。次の方程式を、リスクスコアを計算するために使用した。
【００７５】
「リスクスコア２」＝２．５＊（−５．７６９６１５６−１．０７３８＊ｌｎ（APOA）＋０．９４５７＊ｌｎ（APOB）＋０．７０４４＊ｌｎ（B2M）＋０．０９６７＊ｌｎ（CRP）＋１．１４６５＊ｌｎ（TRF）＋０．３４１６＊ｌｎ（NT-proBNP）＋αＬＰＡ＋αＣＥＡ）
式中
【００７６】
【表５】
2015507205.tif 000007
および
【００７７】
【表６】
2015507205.tif 000008
【００７８】
上記式において、各分析物の略称は、表１に記した測定単位でのその測定濃度を示し、「ｌｎ」は自然対数を示し、「＊」は乗算を示す。リスクスコアは無次元の実数である。
【００７９】
リスクスコア（本明細書で「リスクスコア２」として参照される）を、各対象の基本血漿標本由来の測定値を使用して、本研究で６，６００人の個体各々について計算した。
【００８０】
リスクスコア２の値は、以前に冠状動脈血管再生術を受けた１１７人の対象と、冠状動脈血管再生術を受けなかった残りの６，４８３人の対象との間で、統計的に有意に異なることが分かった。リスクスコア２の値の分布は、以下のとおりであった（表３）。
【００８１】
【表７】
2015507205.tif 000009
【００８２】
リスクスコアの平均値の差についての両側スチューデントｔ検定は、ｔ値が−５．７００、自由度６，５９０、およびｐ値＜０．０００１であった。
【００８３】
統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア２）の１単位の増加につき任意の時点での冠状動脈血管再生術の発生の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてスコアの単位増分あたり１．３３（1.15〜1.53の95%信頼区間）、Ｐ値０．００００７４が得られた。
【００８４】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア２の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア２の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア２≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア２＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア２＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア２のカテゴリー（すなわちリスクスコア２≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア２であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア２＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア２カテゴリーと比較して、３．５９（1.95〜6.63の95%信頼区間）、Ｐ値０．００００４３が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア２＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア２カテゴリーに対して、２．１０（1.15〜3.95の95%信頼区間）、Ｐ値０．０２１５であった。これらの結果は、リスクスコア２の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後に冠状動脈血管再生術を受けるリスクが、リスクスコア２≦３．９を有する個体と比較して、３．５９倍高く、リスクスコア２が＞３．９および≦５．３である個体は、冠状動脈血管再生術を受けるリスクが、リスクスコア２≦３．９である個体と比較して、２．１０倍高いという知見に相当する。
【００８５】
このように、この第２のリスクスコア（リスクスコア２）は、リスクスコアが高いほど冠状動脈血管再生術の可能性がより高く、冠状動脈血管再生術の発生の予測因子となると判断される。
【００８６】
従って、アポリポタパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）およびトランスフェリン、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーパネルは、ヒトが冠状動脈血管再生術を受ける候補になるかおよび／または冠状動脈血管再生術が必要となるリスクにさらされているかを予測するために有用である。
【００８７】
（実施例２）
不安定狭心症の入院のリスクを予測するための血漿分析
臨床試験の集団、生化学測定および臨床測定は、実施例１に記載のとおりである。実施例１に記載のように、分析物  アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）およびトランスフェリンを含むバイオマーカーパネルから計算したリスクスコア（リスクスコア１）、臨床試験における各対象について計算した。
【００８８】
臨床試験の経過観察期間に、７９人の対象が、不安定狭心症で入院した。統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア１）の１単位の増加につき任意の時点での不安定狭心症による入院発生の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてリスクスコア１の単位増分あたり１．１８（1.01〜1.40の95%信頼区間）、Ｐ値０．０３１０が得られた。
【００８９】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア１の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア１の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア１≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア１＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア１＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア１のカテゴリー（すなわちリスクスコア１≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア１であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア１＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア１カテゴリーと比較して、２．９５（1.70〜5.11の95%信頼区間）、Ｐ値０．０００１２が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア１＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア１カテゴリーに対して、１．５９（1.02〜3.24の95%信頼区間）、Ｐ値０．０２５４であった。これらの結果は、リスクスコア１の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後に不安定狭心症で入院するリスクが、リスクスコア１≦３．９を有する個体と比較して、２．９５倍高く、リスクスコア１＞３．９および≦５．３である個体は、不安定狭心症で入院するリスクが、リスクスコア１≦３．９である個体と比較して、１．５９倍高いという知見に相当する。
【００９０】
このように、このリスクスコア（リスクスコア１）は、リスクスコアが高いほど不安定狭心症で入院する確率がより高く、不安定狭心症で入院するリスクの予測因子となると判断される。
【００９１】
さらに、分析物アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、トランスフェリンおよびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを含むバイオマーカーパネルから計算されるリスクスコア（リスクスコア２）を、臨床試験における各対象について計算した。
【００９２】
統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア２）の１単位の増加につき任意の時点での不安定狭心症による入院発生の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてスコアの単位増分あたり１．１９（1.01〜1.40の95%信頼区間）、Ｐ値０．０３６７が得られた。
【００９３】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア２の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア２の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア２≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア２＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア２＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア２のカテゴリー（すなわちリスクスコア２≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア２であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア２＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア２カテゴリーと比較して、４．７８（2.50〜9.13の95%信頼区間）、Ｐ値０．０００００２が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア２＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア２カテゴリーに対して、２．０６（1.03〜4.09の95%信頼区間）、Ｐ値０．０４０であった。これらの結果は、リスクスコア２の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後に不安定狭心症で入院するリスクが、リスクスコア２≦３．９を有する個体と比較して、４．７８倍高く、リスクスコア２が＞３．９および≦５．３である個体は、不安定狭心症で入院するリスクが、リスクスコア２≦３．９である個体と比較して、２．０６倍高いという知見に相当する。
【００９４】
このように、この第２のリスクスコア（リスクスコア２）は、リスクスコアが高いほど不安定狭心症で入院する確率がより高く、不安定狭心症による入院するリスクの予測因子となると判断される。
【００９５】
従って、アポリポタパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、およびトランスフェリン、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーパネルは、ヒトが不安定狭心症で入院する候補になるリスクにさらされているかを予測するために有用である。
【００９６】
（実施例３）
虚血性脳卒中のリスクを予測するための血漿分析
臨床試験の集団、生化学測定および臨床測定は、実施例１に記載のとおりである。実施例１に記載のように、分析物  アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）およびトランスフェリンを含むバイオマーカーパネルから計算したリスクスコア（リスクスコア１）、臨床試験における各対象について計算した。
【００９７】
臨床試験の経過観察期間に、５９人の対象が、虚血性脳卒中に罹った。統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア１）の１単位の増加につき任意の時点での虚血性脳卒中発生の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてリスクスコア１の単位増分あたり１．３０（1.07〜1.58の95%信頼区間）、Ｐ値０．００７２が得られた。
【００９８】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア１の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア１の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア１≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア１＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア１＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア１のカテゴリー（すなわちリスクスコア１≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア１であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア１＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア１カテゴリーと比較して、２．９４（1.70〜5.11の95%信頼区間）、Ｐ値０．０００１２が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア１＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア１カテゴリーに対して、１．５９（1.02〜3.12の95%信頼区間）、Ｐ値０．０３２であった。これらの結果は、リスクスコア１の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後の虚血性脳卒中のリスクが、リスクスコア１≦３．９を有する個体と比較して、２．９４倍高く、リスクスコア１＞３．９および≦５．３である個体は、虚血性脳卒中のリスクが、リスクスコア１≦３．９である個体と比較して、１．５９倍高いという知見に相当する。
【００９９】
このように、このリスクスコア（リスクスコア１）は、リスクスコアが高いほど虚血性脳卒中の確率がより高く、虚血性脳卒中のリスクの予測因子となると判断される。
【０１００】
さらに、分析物アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、トランスフェリンおよびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを含むバイオマーカーパネルから計算されるリスクスコア（リスクスコア２）を、臨床試験における各対象について計算した。
【０１０１】
統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア２）の１単位の増加につき任意の時点での虚血性脳卒中発生の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてスコアの単位増分あたり１．４５（1.22〜1.74の95%信頼区間）、Ｐ値０．００００３が得られた。
【０１０２】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア２の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア２の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア２≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア２＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア２＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア２のカテゴリー（すなわちリスクスコア２≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア２であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア２＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア２カテゴリーと比較して、４．７８（2.50〜9.13の95%信頼区間）、Ｐ値０．０００００２が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア２＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア２カテゴリーに対して、２．０６（1.03〜4.09の95%信頼区間）、Ｐ値０．０４０１であった。これらの結果は、リスクスコア２の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後の虚血性脳卒中のリスクが、リスクスコア２≦３．９を有する個体と比較して、４．７８倍高く、リスクスコア２が＞３．９および≦５．３である個体は、虚血性脳卒中のリスクが、リスクスコア２≦３．９である個体と比較して、２．０６倍高いという知見に相当する。
【０１０３】
このように、この第２のリスクスコア（リスクスコア２）は、リスクスコアが高いほど虚血性脳卒中の確率がより高く、虚血性脳卒中のリスクの予測因子となると判断される。
【０１０４】
従って、アポリポタパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、およびトランスフェリン、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーパネルは、ヒトが虚血性脳卒中に罹るリスクにさらされているかを予測するために有用である。
【０１０５】
（実施例４）
心不全のリスクを予測するための血漿分析
臨床試験の集団、生化学測定および臨床測定は、実施例１に記載のとおりである。実施例１に記載のように、分析物  アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）およびトランスフェリンを含むバイオマーカーパネルから計算したリスクスコア（リスクスコア１）、臨床試験における各対象について計算した。
【０１０６】
臨床試験の経過観察期間に、１０３人の対象が、心不全を発症したと医師に診断された。統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア１）の１単位の増加につき任意の時点での心不全発生の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてリスクスコア１の単位増分あたり１．４４（1.25〜1.66の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。
【０１０７】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア１の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア１の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア１≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア１＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア１＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア１のカテゴリー（すなわちリスクスコア１≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア１であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア１＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア１カテゴリーと比較して、２．８４（1.70〜4.73の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア１＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア１カテゴリーに対して、１．５７（1.01〜4.03の95%信頼区間）、Ｐ値０．０４３８であった。これらの結果は、リスクスコア１の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後に心不全を発症するリスクが、リスクスコア１≦３．９を有する個体と比較して、２．８４倍高く、リスクスコア１＞３．９および≦５．３である個体は、心不全を発症するリスクが、リスクスコア１≦３．９である個体と比較して、１．５７倍高いという知見に相当する。
【０１０８】
このように、このリスクスコア（リスクスコア１）は、リスクスコアが高いほど心不全の確率がより高く、心不全のリスクの予測因子となると判断される。
【０１０９】
さらに、分析物アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、トランスフェリンおよびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを含むバイオマーカーパネルから計算されるリスクスコア（リスクスコア２）を、臨床試験における各対象について計算した。
【０１１０】
統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア２）の１単位の増加につき任意の時点での心不全発生の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてスコアの単位増分あたり１．６７（1.46〜1.90の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。
【０１１１】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア２の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア２の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア２≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア２＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア２＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア２のカテゴリー（すなわちリスクスコア２≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア２であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア２＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア２カテゴリーと比較して、４．３２（2.56〜7.29の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア２＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア２カテゴリーに対して、１．２４（1.01〜4.83の95%信頼区間）、Ｐ値０．０４４９であった。これらの結果は、リスクスコア２の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後に心不全を発症するリスクが、リスクスコア２≦３．９を有する個体と比較して、４．３２倍高く、リスクスコア２が＞３．９および≦５．３である個体は、心不全を発症するリスクが、リスクスコア２≦３．９である個体と比較して、１．２４倍高いという知見に相当する。
【０１１２】
このように、この第２のリスクスコア（リスクスコア２）は、リスクスコアが高いほど心不全を発症する確率がより高く、心不全を発症するリスクの予測因子となると判断される。
【０１１３】
従って、アポリポタパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、およびトランスフェリン、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーパネルは、ヒトが心不全を発症するリスクにさらされているかを予測するために有用である。
【０１１４】
（実施例５）
死亡リスクを予測するための血漿分析
臨床試験の集団、生化学測定および臨床測定は、実施例１に記載のとおりである。実施例１に記載のように、分析物  アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）およびトランスフェリンを含むバイオマーカーパネルから計算したリスクスコア（リスクスコア１）、臨床試験における各対象について計算した。
【０１１５】
臨床試験の経過観察期間に、９７人の対象が、死亡した。統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア１）の１単位の増加につき任意の時点での死亡の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてリスクスコア１の単位増分あたり１．４４（1.27〜1.63の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。
【０１１６】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア１の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア１の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア１≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア１＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア１＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア１のカテゴリー（すなわちリスクスコア１≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア１であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア１＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア１カテゴリーと比較して、２．９５（1.70〜5.11の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア１＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア１カテゴリーに対して、１．５９（1.00〜2.93の95%信頼区間）、Ｐ値０．０５３２であった。これらの結果は、リスクスコア１の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後に死亡するリスクが、リスクスコア１≦３．９を有する個体と比較して、２．９５倍高く、リスクスコア１＞３．９および≦５．３である個体は、死亡するリスクが、リスクスコア１≦３．９である個体と比較して、１．５９倍高いという知見に相当する。
【０１１７】
このように、このリスクスコア（リスクスコア１）は、リスクスコアが高いほど死亡する確率がより高く、死亡するリスクの予測因子となると判断される。
【０１１８】
さらに、分析物アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、トランスフェリンおよびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを含むバイオマーカーパネルから計算されるリスクスコア（リスクスコア２）を、臨床試験における各対象について計算した。
【０１１９】
統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア２）の１単位の増加につき任意の時点での死亡の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてスコアの単位増分あたり１．５２（1.33〜1.74の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。
【０１２０】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア２の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア２の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア２≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア２＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア２＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア２のカテゴリー（すなわちリスクスコア２≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア２であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア２＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア２カテゴリーと比較して、３．９６（2.26〜6.92の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア２＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア２カテゴリーに対して、１．７７（1.01〜3.27の95%信頼区間）、Ｐ値０．０３１１であった。これらの結果は、リスクスコア２の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後に死亡するリスクが、リスクスコア２≦３．９を有する個体と比較して、３．９６倍高く、リスクスコア２が＞３．９および≦５．３である個体は、死亡するリスクが、リスクスコア２≦３．９である個体と比較して、１．７７倍高いという知見に相当する。このように、この第２のリスクスコア（リスクスコア２）は、リスクスコアが高いほど死亡する確率がより高く、死亡するリスクの予測因子となると判断される。
【０１２１】
従って、アポリポタパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、およびトランスフェリン、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーパネルは、ヒトが死亡するリスクにさらされているかを予測するために有用である。
【０１２２】
（実施例６）
あらゆる原因による脳卒中のリスクを予測するための血漿分析
臨床試験の集団、生化学測定および臨床測定は、実施例１に記載のとおりである。実施例１に記載のように、分析物  アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）およびトランスフェリンを含むバイオマーカーパネルから計算したリスクスコア（リスクスコア１）、臨床試験における各対象について計算した。
【０１２３】
臨床試験の経過観察期間に、７１人の対象が、あらゆる原因による脳卒中に罹った。あらゆる原因による脳卒中は、出血性脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作を含む。統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア１）の１単位の増加につき任意の時点でのあらゆる原因による脳卒中の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてリスクスコア１の単位増分あたり１．２７（1.06〜1.51の95%信頼区間）、Ｐ値０．００８が得られた。
【０１２４】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア１の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア１の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア１≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア１＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア１＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア１のカテゴリー（すなわちリスクスコア１≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア１であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア１＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア１カテゴリーと比較して、１．９０（1.06〜3.42の95%信頼区間）、Ｐ値０．０３２が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア１＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア１カテゴリーに対して、１．１７（0.86〜2.21の95%信頼区間）、Ｐ値０．１３であった。これらの結果は、リスクスコア１の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後のあらゆる原因による脳卒中のリスクが、リスクスコア１≦３．９を有する個体と比較して、１．９０倍高く、リスクスコア１＞３．９および≦５．３である個体は、あらゆる原因による脳卒中のリスクが、リスクスコア１≦３．９である個体と比較して、１．１７倍高いという知見に相当する。
【０１２５】
このように、このリスクスコア（リスクスコア１）は、リスクスコアが高いほどあらゆる原因による脳卒中の確率がより高く、あらゆる原因による脳卒中のリスクの予測因子となると判断される。
【０１２６】
さらに、分析物アポリポタンパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、トランスフェリンおよびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを含むバイオマーカーパネルから計算されるリスクスコア（リスクスコア２）を、臨床試験における各対象について計算した。
【０１２７】
統計Ｃｏｘ比例ハザードモデリングを使用して、計算されたリスクスコア（リスクスコア２）の１単位の増加につき任意の時点でのあらゆる原因による脳卒中の瞬間ハザードを決定した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、リスクスコアに加えて次の共変量（全てベースラインで評価）を加えた：年齢（年）、性別、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総トリグリセリド、収縮期血圧、拡張期血圧、現在の喫煙状態、糖尿病の有無、およびボディマス指数。Ｃｏｘ比例ハザードモデルの分析により、スコアに対するハザード比率についてスコアの単位増分あたり１．３５（1.15〜1.59の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。
【０１２８】
さらに、統計コックス比例ハザードモデルを、リスクスコア２の評価を用いて、３つのカテゴリーに分類した。３つのカテゴリーで定義したリスクスコア２の範囲は以下のとおりである：（ｉ）リスクスコア２≦３．９、（ｉｉ）リスクスコア２＞３．９および≦５．３、（ｉｉｉ）リスクスコア２＞５．３。Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて、最も低いリスクスコア２のカテゴリー（すなわちリスクスコア２≦３．９）は、参照カテゴリーとして機能し、つまり、計算されたハザード比率はこの最も低いカテゴリーと比較した。この分析において、統計学的モデルにおける予測変数は、分類されたリスクスコア２であった。競合リスクＣｏｘ比例ハザードモデルの分析により、最も高いスコアカテゴリー（すなわちリスクスコア２＞５．３）に対するハザード比率は、参照リスクスコア２カテゴリーと比較して、３．１３（1.73〜5.68の95%信頼区間）、Ｐ値＜０．０００１が得られた。中央のスコアカテゴリーに対応するハザード比率（すなわちリスクスコア２＞３．９および≦５．３）は、参照リスクスコア２カテゴリーに対して、１．１５（1.00〜2.30の95%信頼区間）、Ｐ値０．０５１１であった。これらの結果は、リスクスコア２の値が＞５．３である個体は、ベースライン測定後のあらゆる原因による脳卒中のリスクが、リスクスコア２≦３．９を有する個体と比較して、３．１３倍高く、リスクスコア２が＞３．９および≦５．３である個体は、あらゆる原因による脳卒中のリスクが、リスクスコア２≦３．９である個体と比較して、１．１５倍高いという知見に相当する。このように、この第２のリスクスコア（リスクスコア２）は、リスクスコアが高いほどあらゆる原因による脳卒中の確率がより高く、あらゆる原因による脳卒中のリスクの予測因子となると判断される。
【０１２９】
従って、アポリポタパク質Ａ１、アポリポタンパク質Ｂ、ベータ−２−ミクログロブリン、癌胎児性抗原、Ｃ反応性タンパク質、リポタンパク質（a）、およびトランスフェリン、ならびに任意選択によりＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）を含むバイオマーカーパネルは、ヒトがあらゆる原因による脳卒中のリスクにさらされているかを予測するために有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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