(57)【要約】  薬剤の送達が可能な、埋め込み可能な装置を開示する。該装置の１例は、内腔および一以上の孔を有する少なくとも１つのハイポチューブを備えるステントである。該ハイポチューブの内腔は、治療部位に配置された後に一以上の孔を通して溶出可能な薬剤を保持するように構成されている。
2010534086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療部位に薬剤を送達するための埋め込み可能な装置であって、
内腔を有するハイポチューブと、
前記ハイポチューブの前記内腔の中に配置された少なくとも１種の薬剤と、
を備え、
前記ハイポチューブから前記少なくとも１種の薬剤が溶出される前記装置。
【請求項２】
前記少なくとも１種の薬剤を、前記ハイポチューブの一以上の孔を通して前記ハイポチューブの前記内腔から溶出させる、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項３】
前記少なくとも１種の薬剤を、前記ハイポチューブの壁を通して拡散させることにより前記内腔から溶出させる、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項４】
一以上の前記孔が、生分解性材料で覆われているか又は塞がれている、請求項２に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項５】
前記ハイポチューブが、生分解性材料から形成される、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項６】
前記生分解性材料が、生分解性金属、金属合金およびポリマーからなる群から選択される材料である、請求項４または５のいずれかに記載の埋め込み可能な装置。
【請求項７】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−炭酸トリメチレン）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリ（アルキレンオキサレート）、ポリホスファゼン、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリ炭酸デプシペプチド、ポリエチレンオキシド系ポリエステル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項８】
前記ハイポチューブが、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリジノン、フッ素化ポリマー、およびセルロースエステルからなる群から選択される、非腐食性ポリマー材料から形成される、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項９】
前記埋め込み可能な装置がステントである、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１０】
前記内腔が少なくとも２つの区画を含む、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１１】
前記区画のそれぞれが異なる薬剤を含む、請求項１０に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１２】
前記区画のそれぞれが異なる薬剤放出特性を示す、請求項１０に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１３】
前記ハイポチューブが２つ以上の孔を含み、前記孔は、前記ハイポチューブに沿って間隔をあけて存在しており、前記埋め込み可能な装置の異なる部分において異なる薬剤放出特性を与える、請求項２に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１４】
前記孔の大部分が前記埋め込み可能な装置の近位部分にある、請求項１３に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１５】
前記孔の大部分が前記埋め込み可能な装置の末端部分にある、請求項１３に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１６】
前記埋め込み可能な装置がチャネルを画定し、前記孔の大部分は前記チャネルに接する前記ハイポチューブの部分にある、請求項１３に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１７】
前記埋め込み可能な装置がチャネルを画定し、前記孔の大部分は一般に前記チャネルに接する前記ハイポチューブの部分の反対側の前記ハイポチューブの部分にある、請求項１３に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１８】
前記ハイポチューブの構造が、らせん構造、編組構造、メッシュ構造および織り構造からなる群から選択される、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１９】
前記埋め込み可能な装置が２つ以上のハイポチューブを備える、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２０】
前記ステントが、らせん構造、編組構造、メッシュ構造および織り構造からなる群から選択される構造の２つ以上のハイポチューブを備える、請求項１９に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２１】
前記薬剤が前記ハイポチューブの前記内腔の中に配置される前に、前記少なくとも１種の薬剤が生体適合性担体と結合される、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２２】
前記生体適合性担体が、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−炭酸トリメチレン）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリ（アルキレンオキサレート）、ポリホスファゼン、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリ炭酸デプシペプチド、ポリエチレンオキシド系ポリエステル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性材料から構成される、請求項２１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２３】
前記少なくとも１種の薬剤が、抗増殖剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ヒポテマイシン、酸化窒素、ビスフォスフォネート、上皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生剤、抗炎症剤、アンチセンスヌクレオチドおよび形質転換核酸からなる群から選択される、請求項１に記載の埋め込み可能な医療装置。
【請求項２４】
前記少なくとも１種の薬剤が、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）からなる群から選択される、請求項２３に記載の埋め込み可能な医療装置。
【請求項２５】
治療部位に薬剤を送達するための埋め込み可能な装置であって、
内腔を有する生分解性ハイポチューブと、
前記ハイポチューブの前記内腔に配置された少なくとも１種の薬剤と、
を備え、
前記生分解性ハイポチューブが分解すると前記少なくとも１種の薬剤が前記内腔から放出される装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内薬剤送達用、薬剤を溶出する埋め込み可能な装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
狭窄は、血管内に見られるような、身体の解剖学的流体路または開口部の狭小化である。虚血症、心筋症、狭心症、心筋梗塞などの生理的合併症の多くが、狭窄に関連する。これに応え、狭窄の治療のための方法がいくつか開発された。例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）において、バルーンカテーテルを患者の閉塞または狭小化した冠動脈内に挿入する。バルーンが閉塞または狭小化した箇所に配置されると、バルーンは膨張して血管を拡張する。その後、カテーテルはその箇所から取り除かれ、血液がより制約が少ない血管を通ってより自由に流れることが可能になる。
【０００３】
過去の狭窄の治療における該ＰＴＣＡ処置の成功が証明される一方で、この処置に関連するいくつかの欠点が確認された。例えば、ＰＴＣＡに関する進行中の問題は、約３分の１の症例で最初の治療からおよそ６ヶ月以内に血管の閉塞または狭小化がしばしば再発することである。「再狭窄」と呼ぶこの「再発」のメカニズムは、単に冠動脈疾患の進行のみではなく、むしろ処置に起因する「損傷」への身体の免疫システム応答であると考えられる。例えば、ＰＴＣＡはしばしば処置の箇所で血液凝固（すなわち血栓症）を誘発し、血管の再狭小化をもたらす。加えて、その部位の免疫システム応答に起因する治療部位の組織増殖も起こる可能性があり、血管の再狭小化をもたらす。この組織増殖、すなわち、通常血管の中間部で見られる平滑筋細胞の移動および増殖（すなわち新生内膜増殖）は、ＰＴＣＡ処置の後初めの３〜６ヶ月の間で起こる傾向があり、ＰＴＣＡ処置後の「過剰増殖」組織修復および細胞再生からもたらされるとよく考えられている。
【０００４】
ステントおよび／または薬剤療法は、単独またはＰＴＣＡ処置との併用で、再狭窄の影響や発生を避けたり軽減するために、よく用いられる。一般にステントは、開通性を与え維持するために流体路の閉塞または狭小化した部分に挿入することができる機械的足場である。埋め込みの間、ステントを送達装置（例えばバルーンカテーテルだが、これに限定されない）に配置することができ、外部の位置から患者の身体の流体路の閉塞または狭小化の部位に移動させる。配置されると、放射状に拡張可能なステントを配置するために送達装置を作動させることができる。ステントの拡張により流体路の内部の壁に力が加えられ、それによって流体路の開通性が向上する。その後、送達装置を患者の身体から取り除くことができる。
【０００５】
ステントはさまざまな長さおよび直径に製造することができ、金属材料からポリマーまでのさまざまな材料から製造できる。ステントはまた、存在するプラークおよび／または血栓の形成および治療、また内皮形成に作用する薬剤を含浸および放出させる（すなわち「薬剤を溶出するステント」にする）ことができる。一部のケースでは、薬剤を溶出するステントは内皮形成、血栓形成および／または再狭窄の発生率を減らし、または一部のケースでなくすことができる。
【０００６】
薬剤を溶出するほとんどのステントは、一般に、シリコン、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリエステル、ヒドロゲル、ヒアルロン酸および種々のコポリマーまたはこれらの混合物（これらに限定されない）のようなポリマーマトリックス内で薬剤を運搬し放出する。薬剤を含有するポリマーマトリックスは、一般に製造中または製造後にステントの表面に塗布され、それにより治療部位に埋め込まれた際に運搬した薬剤を溶出する一以上のステントコーティングの層を形成する。よって、薬剤を溶出するステントを目標の箇所に配置することにより、目標の箇所への薬剤の局所的な送達が可能になると共に、構造を放射状に支える。
【０００７】
薬剤を溶出するポリマーステントコーティングは狭窄や再狭窄の治療に有益であるが、いくつかの制限がある。例えば、ポリマーコーティングの最大の厚さは、一般に約１０〜５０ミクロンに限定される。従って、薬剤放出の有効量および持続期間は、特定のコーティングの厚さ以内で含有できる分量の薬剤に限定される。
【０００８】
前述の観点から、十分な放射状の拡張力を流体路に与えると共に、薬剤を送達することができるステントのような埋め込み可能な装置の改良へのニーズが、なお存在する。本発明は、特にこれらのニーズに対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、血管内薬剤送達用ステントのような、薬剤を溶出する埋め込み可能な改良装置を提供する。本発明は、一以上の一般に細長いチューブ（本明細書では「ハイポチューブ（hypotube）」と呼ぶ）を有し、チューブの壁（すなわち、拡散輸送）および／またはチューブ上の一以上の開口部あるいは孔（以下、これらを「孔」と称する）を通して薬剤を溶出することが可能な、埋め込み可能な装置を提供する。そのようなものとして、ハイポチューブは制御された薬剤の送達を可能にする。
【００１０】
本発明の１つの実施態様により、薬剤を治療部位に送達するための埋め込み可能な装置であって、内腔を有するハイポチューブと、ハイポチューブの内腔に配置された少なくとも１種の薬剤とを含み、その少なくとも１種の薬剤をハイポチューブの内腔からハイポチューブの一以上の孔を通して溶出させることができる装置を提供する。
【００１１】
別の実施態様では、一以上の孔は生分解性材料で覆われているか又は塞がれている。別の実施態様では、ハイポチューブは生分解性材料から形成される。別の実施態様では、生分解性材料は、生分解性金属、金属合金およびポリマーからなる群から選択される材料である。別の実施態様では、生分解性ポリマーは、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−炭酸トリメチレン）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリ（アルキレンオキサレート）、ポリホスファゼン、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリデプシペプチドカーボネート、ポリエチレンオキシド系ポリエステル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１２】
本発明の別の実施態様では、ハイポチューブは、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリジノン、フッ素化ポリマー、およびセルロースエステルからなる群から選択される非腐食性ポリマー材料から形成される。
【００１３】
別の実施態様では、埋め込み可能な装置はステントである。
【００１４】
本発明の別の実施態様では、内腔は少なくとも２つの区画を含む。別の実施態様では、それぞれの区画は異なる薬剤を含む。別の実施態様では、それぞれの区画は異なる薬剤放出特性を示す。別の実施態様では、ハイポチューブは２つ以上の孔を含み、孔は、ハイポチューブに沿って間隔をあけて存在しており、埋め込み可能な装置の異なる部分において異なる薬剤放出特性を与える。別の実施態様では、孔の大部分は埋め込み可能な装置の近位部分にある。別の実施態様では、孔の大部分は埋め込み可能な装置の末端部分にある。別の実施態様では、孔の大部分は埋め込み可能な装置の血管内腔に面した部分にある。別の実施態様では、孔の大部分は埋め込み可能な装置の内腔側に面していない部分にある。別の実施態様では、異なる薬剤が血流および血管壁に送達されるように、ハイポチューブの１つの区画は血管内腔に面した孔を含み、他のハイポチューブの区画は血管壁に面した孔を含む。
【００１５】
本発明の別の実施態様では、埋め込み可能な装置はチャネルを画定し、孔の大部分はチャネルに接するハイポチューブの部分にある。別の実施態様では、埋め込み可能な装置はチャネルを画定し、孔の大部分は一般にチャネルに接するハイポチューブの部分の反対側のハイポチューブの部分にある。
【００１６】
本発明の別の実施態様では、ハイポチューブの構造はらせん構造、編組（braided）構造、メッシュ構造および織り（woven）構造からなる群から選択される。別の実施態様では、埋め込み可能な装置は２つ以上のハイポチューブを備える。別の実施態様では、ステントはらせん構造、編組構造、メッシュ構造および織り構造からなる群から選択される構造の２つ以上のハイポチューブを備える。
【００１７】
別の実施態様では、薬剤がハイポチューブの内腔の中に配置される前に、少なくとも１種の薬剤が生体適合性担体と結合される。別の実施態様では、生体適合性担体は、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−炭酸トリメチレン）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリ（アルキレンオキサレート）、ポリホスファゼン、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリ炭酸デプシペプチド、ポリエチレンオキシド系ポリエステル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性材料から構成される。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、抗増殖剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ヒポテマイシン、酸化窒素、ビスフォスフォネート、上皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生剤、抗炎症剤、アンチセンスヌクレオチドおよび形質転換核酸からなる群から少なくとも１種の薬剤が選択される。別の実施態様では、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）からなる群から少なくとも１種の薬剤が選択される。
【００１９】
本発明の１つの実施態様では、治療部位に薬剤を送達する埋め込み可能な装置であって、内腔を有する生分解性ハイポチューブと、ハイポチューブの内腔に配置された少なくとも１種の薬剤とを含み、生分解性ハイポチューブが分解すると少なくとも１種の薬剤が内腔から放出される装置が提供される。
【００２０】
本発明の他の目的、特徴、利点は、後述の詳細な説明を検討すれば明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の１つの実施態様による埋め込み可能な装置の一部の斜視図および部分断面図（線Ｓの右側）を示す。
【図２Ａ】本発明の１つの実施態様による埋め込み可能な装置の、典型的なステントの例の横方向断面図を示す。
【図２Ｂ】本発明の１つの実施態様による埋め込み可能な装置の、典型的なステントの例の縦方向断面図を示す。
【図３】本発明の１つの実施態様による、ステントのような埋め込み可能な装置を示す。
【図４】本発明の別の実施態様による、埋め込み可能な装置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
動物：本明細書において、「動物」としては、哺乳類、魚類、爬虫類および鳥類があげられる。哺乳類としては、霊長類（人類を含むが、これに限定されない）、齧歯類、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ブタ、ウマおよびウシがあげられるが、これらに限定されない。
【００２３】
生体適合性：本明細書において、「生体適合性」材料は、動物の損傷や死亡の原因とならない、または動物の組織に密接に接触して置いた際に動物に副作用を誘発しない、あらゆる材料を含む。副作用としては、炎症、または感染症、または線維化組織の形成、または細胞死,または血栓症があげられる。
【００２４】
生分解性：本明細書において、「生分解性」材料は、生体適合性で、通常の生化学的経路の作用を通して体内で分解される材料をいう。時折、生腐食性、生吸収性、生分解性を同義で使用する。本発明の生分解性ポリマーは、加水分解機構、化学的機構、酵素触媒機構により生体適合性副生成物に割けることが可能である。
【００２５】
生物学的安定性：本明細書において、「生物学的安定性」材料は、体液を含む身体組織に暴露した際に分解、吸収、腐食しない材料をいう。
【００２６】
薬剤：本明細書において、「薬剤」は、動物に治療効果があるすべての化合物または生物活性剤を含む。典型的な例としては、ＦＫＢＰ−１２結合性化合物、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ヒポテマイシン、酸化窒素、ビスフォスフォネート、上皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生剤、抗炎症剤、アンチセンスヌクレオチドおよび形質転換核酸を含むマクロライド系抗生剤（これに限定されない）を含む、抗増殖剤があげられるが、これに限定されない。薬剤は、抗増殖化合物、細胞増殖抑制化合物、毒性化合物、抗炎症化合物、化学療法剤、鎮痛剤、抗生剤、プロテアーゼ阻害剤、スタチン、核酸、ポリペプチド、成長因子、および組換微生物やリポソームなどを含む送達ベクターを含む、生物活性剤を指すこともある。
【００２７】
典型的なＦＫＢＰ−１２結合剤としては、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカンまたはＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、または米国特許出願第１０／９３０，４８７号に開示されているアモルファスラパマイシン４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロパン酸）、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、米国特許第６，０１５，８１５号および第６，３２９，３８６号を参照のこと）があげられる。また、米国特許第５，３６２，７１８号に開示されている他のラパマイシンヒドロキシエステルを、本発明で使用してもよい。
【００２８】
ハイポチューブ：本明細書において、「ハイポチューブ」は、一般に少なくとも１つの開口部またはチューブの壁に孔を有する、中空の細長いチューブをいう。
【００２９】
治療効果：本明細書において、「治療効果」は、動物の身体の疾患の症状や健康状態、構造や機能を変化させる（例えば、好転または改善させる）、または疾患や症状を治す、動物の治療に起因する効果を意味する。
【００３０】
本発明は、血管内薬剤送達用の、生分解性の薬剤を溶出する埋め込み可能な装置を提供する。本発明は、装置の構造の内部または周囲に一以上のチューブ（本明細書では「ハイポチューブ」と呼ぶ）を備えるステントを含む、埋め込み可能な装置を提供することによって、この進歩を提供する。これらのハイポチューブは、一以上の薬剤を含み、チューブの壁（すなわち拡散輸送）および／または、一以上の開口部あるいは孔（以下「孔」）を通して、薬剤を溶出させることができる。
【００３１】
図１を参照すると、本発明のハイポチューブを採用した態様が示されている。図１に示すように、ハイポチューブ２２は近位端部３０および末端部３２を有する。図１の断面図（線Ｓの右側）に示すように、ハイポチューブ２２は近位端部３０と末端部３２との間に伸びる内腔３４も有する。１つの実施態様では、ハイポチューブ２２は近位開口部３６および末端開口部３８も備え、それぞれが内腔３４と流体連通できる。１つの実施態様では、図１の断面図に示すように、ハイポチューブ２２に形成された一以上の孔４２は内腔３４と流体連通している。孔４２は、望ましい直径および深さを得るため、例えばエキシマレーザーを用いて形成されるが、これに限定されない。また、孔４２は、例えば円形構造または楕円形構造または長方形構造といった任意の適切な形状を有することができるが、これらに限定されない。
【００３２】
図１に示すように、末端開口部３８は、例えば溶接部３９を用いて、あるいは開口部を覆うまたは塞ぐための他の適切な手段を用いて、覆うか塞いでもよい。一以上の薬剤を、例えばシリンジや他の適当な手段を用いて、近位開口部３６を通して内腔３４に装填してもよい。別の実施態様では、近位開口部３６は、例えば溶接部３７を用いて、あるいは開口部を覆うまたは塞ぐための他の適切な手段を用いて、覆うか塞いでもよい。また一以上の薬剤を、必要に応じて、一以上の孔４２や当業者に明らかであろう他の手段を通して、ハイポチューブ２２に装填してもよい。末端開口部３８および近位開口部３６は、生分解性または生物学的安定性材料で覆うか塞いでもよい。
【００３３】
１つの実施態様では、１種または複数の薬剤が一以上の孔４２を通して溶出する。別の実施態様では、一以上の孔４２、末端開口部３８、および／または近位開口部３６は、徐々に生分解または生腐食して徐々により自由な薬剤の溶出を可能にする生体適合性材料で、最初に覆うか塞ぐことができる。さらに効果的に薬剤を放出するため、さまざまな厚さの生体適合性、生分解性または生腐食性材料を用いて、一以上の孔４２、末端開口部３８、および／または近位開口部３６を覆うか塞いでもよい。１つの例で、ハイポチューブ２２を一以上の生体適合性材料の層でコーティングして一以上の孔４２、末端開口部３８、および／または近位開口部３６を覆うか塞ぎ、一以上の生体適合性、生分解性材料の層は、生分解、生腐食および／または他の方法でハイポチューブ２２から分離することができ、ハイポチューブ２２の一以上の孔４２、末端開口部３８、および／または近位開口部３６を通して薬剤の放出を可能にするが、この例に限定されない。
【００３４】
１つの実施態様では、末端開口部３８および近位開口部３６は、生物学的安定性材料で覆われるか塞がれ、一以上の孔４２は生分解性材料で覆われるか塞がれる。
【００３５】
１つの実施態様では、一以上の薬剤は、薬物の放出の特徴を変えるために生体適合性ポリマーのような担体と併用してもよい。担体はある期間にわたって生分解または生腐食して、徐々により大量の薬剤の溶出を可能にする。他の具体的な例では、担体は一般に非生分解性または生物学的安定性であり、制御された薬剤の送達のために（例えば拡散によって）徐々に担体から薬剤を分離することが可能であるが、この例に限定されない。
【００３６】
ハイポチューブ２２の内腔３４に装填する際、薬剤および／または、薬剤／担体は、液体、固体、ジェルおよびこれらの組み合わせを含む、無制限の、種々の物理的形態にしてもよいと考えられる。従って、いくつかの実施態様では（例えば薬剤および／または、薬剤／担体が液状のとき）、特定の期間（例えば治療部位に配置した後まで）、内腔３４の中に薬剤および／または、薬剤／担体を保持するために、薬剤および／または、薬剤／担体を内腔３４内に装填する前および／または後に、一以上の孔４２、末端開口部３８、および／または近位開口部３６を覆うか塞ぐ必要がある可能性がある。
【００３７】
さらに本発明によれば、薬剤および／または、薬剤／担体のいくつもの組み合わせが想定され、単に１つか２つの薬剤および／または、薬剤／担体を使用することを意図するものではない。
【００３８】
本発明のこの態様を踏まえ、特定の実施態様において、図２に示すように、ハイポチューブの領域を異なる用途のために提供するために、ハイポチューブ内腔３４ａは一以上の個別のスペース、例えば区画５０ａ、５０ｂおよび５０ｃに区画分けできることに留意されたい。これらの区画分けされたスペースは、より正確に薬剤の放出の領域を制御するため使用でき、または、さまざまな不適合のため同一の空間に共存できない、異なる薬剤を収容および放出するために使用できる。同様に、また前述のように、特定のハイポチューブの異なる区画分けされた領域は、類似または異なる薬剤放出特性を示してもよい。図２が３つの区画を有するハイポチューブ２２ａを示すが、本発明はより多いまたはより少ない区画を有するハイポチューブ２２ａの実施態様を含む。１つの実施態様では、ハイポチューブ２２ａは２つの区画を含む。別の実施態様では、ハイポチューブ２２ａは４つの区画を含む。図２ｂに示す別の実施態様では、ハイポチューブは、区画５０ｄおよび５０ｅの例で方位座標ではなく長軸に沿って、２つまたはそれより多い区画に区画分けされているが、これらの例に限定されない。
【００３９】
図３は、本発明による埋め込み可能な装置の１つの実施態様を示す。便宜上および簡略化するため、図３に示す装置はステントである。しかし、他の装置またはプロテーゼも特許請求された発明の範囲内であることに留意するべきである。図３に示すように、ステント１０は、ステント１０の本体を形成する一以上のハイポチューブ２２ｂを含む。当業者は、ステント１０を形成するのに、直線状、正弦波状、コイル状、らせん状、ジグザグ状、フィラメント型またはＶ字形のパターンを含む、これらに限定されない種々の適当なパターンを形成するため、ハイポチューブ２２ｂを操作してもよいことを理解するであろう。さらに、複数のハイポチューブ２２ｂは、複数らせん形態、または編組形態、またはメッシュ形態、または織り形態となるように、ステント１０に形成してもよい。図３にまた示すように、ステント１０は円筒またはチューブ形状とすることができ、第１の端部１４、中央部分１６、第２の端部１８を有してもよい。また中空チャネル２０は、ステント１０の本体構造内を長手方向に伸びる。ステント１０の構造は、ステント１０を身体の流体路に挿入することを可能にし、そこでステント１０は、流体路の壁または内部の表面に対し放射上に外方向に延びる力を働かせることで、物理的に流体路を開いた状態に保つことができる。必要に応じて、ステント１０は流体路の開口部を流体路のもともとの直径より大きく拡張することもでき、それによって、流体路の液体の流れを増加させる。図３に示すように、ハイポチューブ２２ｂは、その中に含有する薬剤を放出するための一以上の孔４２ｂを備えてもよい。代替的に、あるいは組み合わせで、例えば１つまたは両方の端が覆われていないか塞がれていない場合には、端部１４および／または端部１８から薬剤を放出してもよい。
【００４０】
特定のハイポチューブの数、サイズ、および／または孔の配置を変えることにより、薬剤放出特性および薬剤放出の特定の位置をも制御することができる。１つの具体的な例では、平滑筋細胞の増殖および／または再狭窄の発生を減少またはなくすため、孔の数および／またはサイズを、ステントのチャネルに沿って、細胞のステントのチャネルへの移動を減少させるまたは防ぐ薬剤を溶出させる目的で増やしてもよいが、その例に限定されない。孔の数および／またはサイズも、壁の治癒の促進および／または埋め込み関連の損傷による血小板の隔離を減少させる薬剤を溶出させるため、流体路の壁に近い部位または内部の表面で増やしてもよい。
【００４１】
前に示したように、当業者は、（ステントのような）本発明による埋め込み可能な装置は、種々のサイズ、長さおよび直径（内径ならびに外径）で製造できることを理解するであろう。サイズ、長さおよび直径の特定の選択は、目標の流体路の解剖学的構造およびサイズによって決まり、意図する処置および用途によって変えてもよい。
【００４２】
図４を参照すると、本発明の別の実施態様が示されている。ここに示す実施態様では、ハイポチューブ２２ｃは、当業界で公知の方法によりメッシュステント１０ｂに構成される。この実施態様では、ステント１０ｂは複数のハイポチューブ２２ｃを備え、ハイポチューブ２２ｃは、ステント１０ｂを形成するために、２つの相反する方向に編組してもよい。ハイポチューブ２２ｃは、治療部位で局部的に薬剤を送達するために、一以上の孔４２ｄと流体連通する内腔３４ｂを備える。
【００４３】
別の実施態様では、ハイポチューブは孔を有さず、薬剤は生分解性のハイポチューブが分解する間に拡散または放出により送達される。
【００４４】
いくつかの実施態様が埋め込み可能な装置をステントとして説明するが、本発明の教示によりハイポチューブから他の医療装置が有利に形成されるであろう。典型的な埋め込み可能な医療装置は、ステント、ステントグラフト、腎泌尿器用装置、脊椎および整形外科固定具、胃腸インプラント、神経インプラント、癌薬剤送達システム、歯科インプラントおよび耳鼻咽喉用装置を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明のハイポチューブは、血液および／または体液の流れに晒されると、ある期間にわたってゆっくり生分解または生腐食が可能である、ポリマーのような種々の生体適合性材料から製造できる。そういった生分解性材料を使用することは、その後患者の身体から埋め込み可能な装置を取り除くことが望ましい場合の適用に有益である。１つの実施態様では、ハイポチューブはそういった生体適合性材料から製造でき、配置の際に一以上の孔がハイポチューブの表面に存在してもよく、および／または生体適合性材料が生分解、生腐食、または生体吸収されるにつれて表面に現れてもよい。
【００４６】
本発明のハイポチューブ製造のためおよび／またはハイポチューブの孔を覆うか塞ぐのに適当な生体適合性または生分解性材料としては、生分解性金属、金属合金またはポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施態様では、生分解性金属は、マグネシウムまたはマグネシウム合金である。別の実施態様では、生分解性ポリマーとしては、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−炭酸トリメチレン）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリ（アルキレンオキサレート）、ポリホスファゼン、およびフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリ炭酸デプシペプチド、ポリエチレンオキシド系ポリエステルなどの生体分子、およびこれらのさまざまな組み合わせがあげられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の１つの実施態様では、ハイポチューブは、ポリ−ラクチド−コ−グリコリドまたはポリ−Ｌ−乳酸−カプロラクトンのような生分解性ポリマーから形成されるが、これらに限定されない。
【００４８】
別の実施態様では、孔はポリ−ラクチド−コ−グリコリドまたはポリ−Ｌ−乳酸−カプロラクトンのような生分解性ポリマーで塞がれるが、これらに限定されない。
【００４９】
別の実施態様では、本発明のハイポチューブは、ある期間にわたって生分解または生腐食しない、生体適合性で、非腐食性のポリマー材料から製造できる。適当な非腐食性ポリマー材料としては、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えばポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート））、ポリビニルピロリジノン、ポリテトラフルオロエチレンのようなフッ素化ポリマー、およびセルロースエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ハイポチューブは半透過性または微孔性（microporous）材料で形成してもよい。非腐食性のハイポチューブにおいて、ハイポチューブの孔を覆うまたは塞ぐための材料は、本明細書で開示されている生分解性または非腐食性材料であってもよい。
【００５０】
またハイポチューブは、ハイポチューブの内腔に装填した少なくとも１種の薬剤がハイポチューブの壁を越えて血管環境内に拡散するように、生分解性または非生分解性の多孔性材料から製造することができる。
【００５１】
本発明のハイポチューブからの放出に適当な薬剤としては、抗増殖化合物、細胞増殖抑制化合物、毒性化合物、抗炎症化合物、化学療法剤、鎮痛剤、抗生剤、プロテアーゼ阻害剤、スタチン、核酸、ポリペプチド、成長因子、および組換微生物やリポソームなどを含む送達ベクターがあげられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の１つの実施態様では、制御可能に放出される薬剤としては、ＦＫＢＰ−１２結合性化合物を含むマクロライド系抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。この種類の典型的な薬剤としては、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカンまたはＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、または米国特許出願第１０／９３０，４８７号に公開されたアモルファスラパマイシン４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロパン酸）およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、米国特許第６，０１５，８１５号および第６，３２９，３８６号を参照のこと）があげられる。また、米国特許第５，３６２，７１８号に開示されている他のラパマイシンヒドロキシエステルを、本発明のポリマーと組み合わせて使用してもよい。全ての前述特許および特許出願は、ＦＫＢＰ−１２結合性化合物およびその誘導体に関連して教示しているので、全ての前述特許および特許出願の内容全体を引用により本明細書に含める。
【００５３】
使用される「１つの」、「前記」という用語および同様の指示対象は、本明細書に他が示されているか文脈から明確に矛盾する場合を除いて、単数と複数の両方に及ぶと解釈するべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、個々にその範囲内のそれぞれの個別の値を参照するのを略述する方法としての役割を単に意図したものである。本明細書に特に他に示さない限り、それぞれの個々の値は、本明細書内に個々に列挙したものとして本明細書内に含める。本明細書に記述した全ての方法は、本明細書に他が示されているか文脈から明確に矛盾する場合を除いて、あらゆる適当な順序で実施できる。本明細書の全ての例や例示的な言葉（例えば「のような」）は、本発明による実施態様をより理解しやすくすることを意図して使用したものである。
【００５４】
本発明による代替要素や代替実施態様の分類は、限定として解釈すべきではない。各要素は、個別でも、または群の他の要素や本明細書で見られる他の要素との組み合わせで参照してもよい。便宜上および／または特許性の理由から、群の一以上の要素を群に含めたり、削除したりする可能性があることが予想される。そのような含有や削除があった際、本明細書は修正された群を包含するものとしてみなされ、よって添付の特許請求の範囲で使用した全てのマーカッシュ群の記述を満たす。
【００５５】
本発明の実施態様が本明細書に記載されている。当然のことながら、本明細書に他が示されているか文脈から明確に矛盾する場合を除いて、当業者であれば前述の記載を読んで、これらの実施態様の変形が明らかであろう。
【００５６】
さらに、本明細書の随所で特許および刊行物への多くの言及がなされている。前述引用文献および刊行物は、それぞれ個々に全体を引用により本明細書に含める。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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