(57)【要約】  対象において体重を減少させる方法であって、有効量のリファキシミンを含む組成物を、体重減少のための治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、対象は肥満であるとみなされている(BMI>30)。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リファキシミンを含む組成物を、体重減少を必要とする対象に投与するステップを含む、対象において体重減少を引き起こす方法。
【請求項２】
組成物の投与が、対象の体重の少なくとも約2%の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
組成物の投与が、対象の体重の少なくとも約5%の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
組成物の投与が、対象の体重の少なくとも約10%の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
1日当たり約50mg〜約6000mgの用量でリファキシミンを対象に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
約100mg〜約6000mg、約50mg〜約2500mgBID、約50mg〜約2000mgTID、200mgTID、200mgBID又は200mgQDの用量でリファキシミンを対象に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
約550mg、600mg又は1650mgTID、QD又はBIDの用量でリファキシミンを対象に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
約550mgBIDの用量でリファキシミンを対象に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
組成物を対象に約1週間〜約24カ月間投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
組成物を対象に約20日間投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
対象が、約30を超えるボディマス指数(BMI)を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、GERD、高血圧、糖尿病、及び脂質障害のうちの少なくとも1つにも罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
体重を減少させる必要がある対象を特定するステップと、
リファキシミンを含む組成物を前記対象に投与するステップと、
前記対象の体重を少なくとも2%減少させるステップと
を含む、体重を減少させる方法。
【請求項１４】
肥満のための治療を必要とする対象を特定するステップと、
リファキシミンを含む組成物を前記対象に投与するステップと、
前記対象の体重を少なくとも2%減少させるステップと
を含む、肥満を治療する方法。
【請求項１５】
対象の体重が少なくとも5%又は10%減少する、請求項13又は14に記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする対象が、少なくとも30、35、又は40のBMIを有する、請求項13から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
1日当たり約50mg〜約6000mgの用量でリファキシミンを対象に投与する、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
約100mg〜約6000mg、約50mg〜約2500mgBID、約50mg〜約2000mgTID、200mgTID、200mgBID又は200mgQDの用量でリファキシミンを対象に投与する、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
約550mg、600mg又は1650mgTID、QD又はBIDの用量でリファキシミンを対象に投与する、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
約550mgBIDの用量でリファキシミンを対象に投与する、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
組成物を対象に約1週間〜約24カ月間投与する、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
組成物を対象に約20日間投与する、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
対象が糖質制限ダイエットをしている、請求項1、13又は14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
対象の遊離糖の摂取量が、全エネルギー摂取量の約10%未満である、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
対象の遊離糖の摂取量が、全エネルギー摂取量の約5%未満である、請求項24に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全体が本明細書中に参照として組み込まれている、2012年9月13日に出願の、「METHODS OF ADMINISTERING RIFAXIMIN FOR WEIGHT LOSS AND TREATMENT OF OBESITY」という表題の米国仮出願第61/700,866号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
肥満と腸管内菌叢の変化との関係は、相次ぐ証拠によって裏付けられている。腸の組成は、バクテロイデス(bacteroides)及びファーミキューテス(firmicutes)の2つの門の細菌が多数を占めている。ヒト及び動物の両方において、肥満、脂質異常症、高血糖及び代謝における他の変化は、ファーミキューテス(firmicute)種の濃度の上昇に関連している。
【０００３】
リファキシミン(INN; The Merck Index、XIII Ed., 8304(非特許文献1)を参照されたい)は、リファマイシン系抗生物質に属する抗生物質、例えば、ピリドイミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、例えば胃腸管内で、伝染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌過増殖、クローン病、及び/又は膵臓機能不全を引き起こす、局在性胃腸内細菌に対して広範な抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的及び物理的特徴により、ごくわずかな体内吸収を特徴とすることが報告されてきた(Descombe J. J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56, (1994))。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】The Merck Index, XIII Ed., 8304
【非特許文献２】Descombe J.J.ら Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
体重を減少させる及び肥満を治療することを必要とする対象において、体重を減少させる及び肥満を治療する方法を本明細書中に開示する。具体的には、本発明の方法は、リファキシミン、又はリファキシミンを含む組成物を、肥満の対象、又は体重減少を必要とする対象に投与することを伴う。通常、本発明の方法は、対象の体重の約2%、約5%、又はさらには約10%の減少をもたらす。さらに、本明細書に記載されている方法が有利となり得る対象は、多くの場合、少なくとも25、30、35、又は40のボディマス指数(「BMI」)を有する。本発明の方法は、肥満以外の、又は、肥満に加えて他の疾患に罹患している対象に有用である。例えば、対象は、GERD、高血圧、糖尿病、又は脂質障害に罹患している対象であってもよい。
【０００６】
通常、本発明の方法は、1日当たり約50mg〜約6000mgの用量でリファキシミンを投与するステップを含む。他の実施形態では、リファキシミンは、約100mg〜約6000mg、約50mg〜約2500mgBID、約50mg〜約2000mgTID、200mgTID、200mgBID、又は200mgQDの用量で投与する。さらに他の実施形態において、リファキシミンは、約550mg、600mg又は1650mgTID、QD又はBIDの用量で投与する。加えて、リファキシミンは約550mgBIDの用量で投与することができる。
【０００７】
本明細書に記載されている方法に従い、リファキシミンは、対象の生涯にわたって投与することができる。或いは、リファキシミンは、約1週間〜約24カ月間投与することができる。一部の実施形態では、対象には、リファキシミンを少なくとも20日間、又は少なくとも6、12、24、又は36カ月間投与する。
【０００８】
一部の実施形態では、本発明の方法は、体重を減少させる必要がある対象を特定するステップと、リファキシミンを含む組成物を対象に投与するステップと、対象の体重を少なくとも2%、5%、又は10%減少させるステップとを含む、体重を減少させる方法を特に対象とする。他の実施形態では、本発明の方法は、肥満のための治療を必要とする対象を特定するステップと、リファキシミンを含む組成物を対象に投与するステップと、対象の体重を少なくとも2%減少させるステップとを含む、肥満を治療する方法を特に対象とする。
【０００９】
前述の実施形態のいずれかにおいて、対象は、糖質制限ダイエットをしていてもよい。一部の実施形態では、対象の遊離糖の摂取量が全エネルギー摂取量の約10%未満である。一部の実施形態では、対象の遊離糖の摂取量は、全エネルギー摂取量の約5%未満である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
リファキシミン(USAN、INN; The Merck Index、XIII Ed.、8304、CAS No.80621-81-4を参照されたい)、(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7-(エポキシペンタデカ-(1,11,13)トリエンイミノ)ベンゾフロ(4,5-e)ピリド(1,2,-a)ベンゾイミダゾール-1,15(2H)-ジオン,25-アセテート)は、リファマイシンOから製造される半合成抗生物質である。リファキシミンは、リファマイシン系抗生物質に属する分子、例えば、ピリドイミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、例えば胃腸管内で、伝染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌過増殖、クローン病、及び/又は膵臓機能不全を引き起こす、局在性胃腸内細菌に対して広範な抗菌活性を発揮する。
【００１１】
リファキシミンはまた、イタリア国特許IT1154655及びEP0161534にも記載されている。EP特許0161534は、出発物質としてリファマイシンOを使用する、リファキシミン製造のための方法を開示している(The Merck Index、XIII Ed.、8301)。US 7,045,620 B1には、リファキシミンの多形形態が開示されており、USSN 11/658,702；USSN 61/031,329；USSN 12/119,622；USSN 12/119,630；USSN 12/119,612；USSN 12/119,600；USSN 11/873,841；公報WO 2006/094662；及びUSSN 12/393012においても同様である。ここで言及した出願及び特許は、あらゆる目的に対してそれらの全てが参照により本明細書中に組み込まれるものとする。
【００１２】
リファキシミンは、式Iの構造:
【００１３】
【化１】
2015528506.tif 000002
を有する化合物である。
【００１４】
特定の科学理論に縛られることを望むものではないが、リファキシミンは、細菌のデオキシリボ核酸依存性リボ核酸(RNA)ポリメラーゼのβサブユニットに結合し、結果的に細菌のRNA合成の阻害をもたらすことにより作用する。リファキシミンは好気性及び嫌気性の両方の多数のグラム(+)及び(-)細菌に対して活性を持つ。in vitroデータは、リファキシミンがスタフィロコッカス属(Staphylococcus)の種、ストレプトコッカス属(Streptococcus)の種、エンテロコッカス属(Enterococcus)の種、及び腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の種に対して活性を持つことを示している。
【００１５】
「リファキシミン」は、本明細書で使用される場合、例えば、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、シータ型、mu型、オミクロン型、pi型、メシレート型又はリファキシミンの非晶質形態を含めた、この分子の溶媒和物及び多形形態を含む。これらの形態は、例えば、2005年3月3日に出願のEP05004695.2;米国特許第7,045,620号;米国特許第7,612,199号;米国特許第7,709,634号;米国特許第7,915,275号;米国特許第8,067,429号;米国特許第8,193,196号;米国特許第8,227,482号;米国特許第8,383,151号;米国特許第8,486,956号;米国特許第8,513,275号;米国特許第8,518,949号; G.C.Viscomi, et al., Cryst Eng Comm, 2008, 10, 1074-1081 (April 2008)、及び米国特許公開第2005/0272754号にさらに詳細に記載されている。これらの参考文献のそれぞれは、全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００１６】
薬用調製物は、リファキシミンを、下記の通常の医薬及び薬用賦形剤と一緒に含有することができる。
【００１７】
「多形体」又は「多形形態」とは、本明細書中で使用する場合、別個の水和物状態にある単一化合物の異なる結晶形態の発生、例えば、幾つかの化合物及び複合体のある特性を指す。従って、多形体は同一分子式を共有する別個の固体であり、さらに各多形体は別個の物理的性質を有している場合がある。そのため、単一化合物が様々な多形形態を生じる場合があり、その際、各形態は異なる別個の物理的性質、例えば、溶解度プロファイル、融点温度、吸湿性、粒形、密度、流動性、適合性及び／又はX線回折ピークを有する。各多形体の溶解度は変動する場合があり、従って、薬学的多形体の存在を同定することは、医薬品に予測可能な溶解度プロファイルを付与するには不可欠である。薬物の(全ての多形形態を含む)全ての固体形態を調査すること、及び各多形形態の安定性、溶解及び流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、X線回折分光法により、また赤外分光光度法などの他の方法により、研究室で識別することができる。多形体の概評及び多形体の薬学的適用については、G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986)；J. K. Haleblian及びW. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969)；並びにJ. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)(これらの文献は全て、参照により本明細書中に組み込まれるものとする)を参照されたい。本明細書中で使用する場合、多形体という用語は、リファキシミンの形態に関して総称として使用することがあり、また該用語はその文脈において本明細書中に開示したリファキシミンの塩型、水和物型、多形体及び非晶質型を含む。この用法は文脈に依存し、このことは当業者には明らかであろう。本明細書で開示されている方法及びキットにおいて有用なリファキシミンの例示的多形形態は、上に記述されている公開された特許出願に記述されている。
【００１８】
リファキシミン、又はこれを含む医薬及び/若しくは薬用組成物は、場合によって、1種以上の他の胃腸(GI)抗生物質と組み合わせて投与することができる。「胃腸に特異的な抗生物質」(「胃腸抗生物質」と同じ意味で使用される)は、胃腸疾患に効果があることが知られている抗生物質を含む。例えば、リファマイシン系抗生物質のネオマイシン、メトロニダゾール、タイコプラニン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、オウグメンチン、セファレキシン、ペニシリン、アンピシリン、カナマイシン、リファマイシン、バンコマイシン、及びこれらの組合せは、有用な胃腸特異的抗生物質である。一部の実施形態では、低い体内吸収の胃腸特異的抗生物質が好ましい。低い体内吸収は、例えば、10%未満の吸収、5%未満の吸収、1%未満の吸収及び0.5%未満の吸収を含む。低い体内吸収はまた、例えば、約0.01〜1%の吸収、約0.05〜1%の吸収、約0.1〜1%の吸収、約1〜10%の吸収、又は約5〜20%の吸収を含む。
【００１９】
一部の実施形態では、リファキシミン、又はこれを含む医薬及び/若しくは薬用組成物は、場合によって、以下の群:リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β-ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、テトラサイクリン、又は2,4-ジアミノピリミジン系抗生物質から選択される1種以上の他の抗生物質と組み合わせて投与することができる。
【００２０】
「寛解する」、「寛解」、「改善」などは、例えば、ある対象において、又は少なくとも少数の対象において、例えば、少なくとも約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲内で生じる改善と一致する、検出可能な改善又は検出可能な変化を指す。かかる改善又は変化はリファキシミンで治療していない対象と比較して治療した対象において観察される場合があり、この際、未治療の対象は同一又は類似の疾患、状態、症状等を有するか又は発症しやすい。疾患、状態、症状又はアッセイパラメータの寛解は、例えば、対象による自己評価により、臨床医の評価により、又は適当なアッセイ若しくは測定、例えば、体重、ボディマス指数(BMI)、生活の質の評価、疾患若しくは状態の進行遅延、疾患若しくは状態の重症度の低下、又は生体分子、細胞のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含めたものを行うことにより、主観的に又は客観的に判定することができる。寛解は、一時的、長期的若しくは永久的であってよいし、或いは寛解は、リファキシミンを対象に投与するか、又は本明細書中もしくは引用文献に記載されているアッセイもしくは他の方法において使用するその間又はその後の関連する時点で、例えば、以下に記載する時間枠内に、すなわち、リファキシミンの投与又は使用の約1時間後〜対象にかかる治療を施してから約7日、2週、28日、もしくは1、3、6、9ヶ月後又はそれ以上後に変化しうるものであってもよい。
【００２１】
例えば、症状、分子のレベル又は生物活性などの「モジュレーション」とは、例えば、症状又は活性などが検出可能な程度に増加又は減少することを指す。このような増加又は減少は、リファキシミンで治療していない対象と比較した場合、治療した対象において観察することができ、この場合、未治療の対象は同一又は類似の疾患、状態、症状等を有するか又は発症しやすい。かかる増加又は減少は、少なくとも約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％もしくはそれ以上であるか、又はこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲内でありうる。モジュレーションは、例えば、対象の自己評価により、臨床医の評価により、又は例えば、体重、ボディマス指数(BMI)、生活の質の評価又は対象の体内の分子のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含めた適当なアッセイ又は測定を行うことによって主観的又は客観的に判定することができる。モジュレーションは、一時的、長期的若しくは永久的であってよいし、或いはモジュレーションは、リファキシミンを対象に投与するか、又は本明細書中もしくは引用文献に記載されているアッセイもしくは他の方法において使用するその間又はその後の関連する時点で、例えば、以下に記載する時間枠内に、すなわち、リファキシミンの投与又は使用の約1時間後〜対象にかかる治療を施してから約7日、2週、28日、もしくは1、3、6、9ヶ月後又はそれ以上後に変化しうるものであってもよい。
【００２２】
また「モジュレートする」という用語は、リファキシミンへの曝露に応答した細胞の活性における増加又は減少、例えば、所望の最終結果が達成される(例えば、治療のために使用したリファキシミンの治療結果が特定の治療の間に増加又は低下しうる)ような、動物における細胞の少なくとも1つの亜集団の増殖の阻害及び／又は分化の誘導を指す場合もある。
【００２３】
化合物の「治療有効量」又は「有効量」という語は、対象への単回投与又は複数回投与の際に、体重又はBMIの変化を引き起こす、例えば、体重減少又はBMIの低下などを引き起こすのに有効な、式Iの化合物若しくは本明細書で他に記載されている化合物の量を指す。一部の実施形態では、対象の体重の変化は、対象の体重の少なくとも約2%の減少である。一部の実施形態では、対象の体重の変化は、対象の体重の少なくとも約5%の減少である。一部の実施形態では、対象の体重の変化は、対象の体重の少なくとも約10%の減少である。一部の実施形態では、対象のBMIの変化は、対象のBMIの少なくとも約1ポイントの低下である。一部の実施形態では、対象のBMIの変化は、対象のBMIの少なくとも約2ポイントの低下である。一部の実施形態では、対象のBMIの変化は、対象のBMIの少なくとも約3ポイントの低下である。一部の実施形態では、対象のBMIの変化は、対象のBMIの少なくとも約5、10、12又は15ポイントの低下である。一部の実施形態では、対象のBMIの変化は、30、29、28、27、26又は25未満のBMI値への変化である。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「対象」は、体重減少若しくはBMIの低下を引き起こすために、リファマイシン系抗生物質(例えば、リファキシミン)での治療を受けている、又は、さもなければ本明細書に記載されているリファマイシン系抗生物質(例えば、リファキシミン)の投与が有利となり得る生物、例えば、ヒト及び非ヒト動物などを含む。好ましいヒト動物はヒト対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウスなど、及び非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
【００２５】
「投与」又は「投与する」という用語は、これらの意図した機能を発揮させるために、リファキシミンを対象に導入する経路を含む。使用することができる投与経路の例として、注射、経口、吸入及び直腸が挙げられる。医薬調製物は、錠剤又はカプセル剤の形態で、注射、吸入、軟膏、坐剤など(注射、注入又は吸入による投与；及び坐剤による直腸投与)により投与する。経口投与が好ましい。注射はボーラスであってもよいし、又は連続注入であってもよい。投与経路に応じて、リファキシミンは、選択された物質でコーティングするか、又はこの中に配置することによって、その意図した機能を実施するその能力に悪影響をもたらす恐れのある自然条件からこれを保護することができる。リファキシミンは、単独で、又は上に記載のような別の薬剤と併せて、又は医薬的に許容可能な担体と共に、又はこの両方で投与することができる。リファキシミンは、他の薬剤の投与の前に、他の薬剤と同時に、又は他の薬剤の投与後に投与することができる。
【００２６】
1種以上の別の治療剤と「組み合わせて」投与することは、同時(並行)及び任意の順序での連続投与を含む。
【００２７】
当業者には容易に明らかなように、投与される有用なインビボでの用量及び特定の投与モードは、年齢、体重及び治療する哺乳動物の種、用いられる特定の化合物、並びに/又はこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて変わる。有効用量レベル、すなわち所望の結果を達成するのに必要な用量レベルの決定は、通常の薬理学的方法を使用して当業者により遂行することができる。通常、製品のヒト臨床応用は、より低い用量レベルから開始し、所望の影響が達成されるまで用量レベルを増加させる。
【００２８】
「リファキシミンを得る」などでの「得る」という用語は、リファキシミンを購入する、合成する、又は他の方法で取得することを含むことを意図する。
【００２９】
「医薬組成物」(又は薬剤又は薬物)という用語は、本明細書で使用される場合、患者に適切に投与された場合、所望の治療効果を誘発することが可能な化合物、組成物、薬剤又は薬物を指す。これには、2種類以上の成分は必ずしも必要ではない。
【００３０】
本発明の実施形態は、対象において体重減少を引き起こす方法であって、有効量のリファキシミンを含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象の体重の少なくとも約2%の減少をもたらす。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象の体重の少なくとも約5%の減少をもたらす。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象の体重の少なくとも約10%の減少をもたらす。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象のBMIの少なくとも約1ポイントの低下をもたらす。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象のBMIの少なくとも約2ポイントの低下をもたらす。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象のBMIの少なくとも約3ポイントの低下をもたらす。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象のBMIの少なくとも約5、10、12又は15ポイントの低下をもたらす。一部の実施形態では、組成物の投与は、対象のBMI値の約30、29、28、27、26又は25未満への変化をもたらす。
【００３１】
一部の実施形態では、対象はまた、以下の群から選択される状態にも罹患している:糖尿病、胃食道逆流症(GERD)、高血圧、コレステロールレベルの上昇、脂質障害、代謝障害、ミトコンドリア障害、炎症性腸疾患(IBD)、旅行者下痢(TD)、肝性脳症(HE)、潜在性肝性脳症、過敏性腸症候群(IBS)、下痢優位型過敏性腸症候群(d-IBS)、非便秘優位型過敏性腸症候群(非c-IBS)、クロストリジウムディフィシル(Clostridium difficle)感染症(CDI)、線維筋痛(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、下肢静止不能症候群、表皮感染症、小腸細菌過増殖、慢性膵炎、膵臓機能不全、憩室炎(又は憩室疾患)、腸炎、大腸炎、皮膚感染症、粘膜障害、回腸嚢炎、膣感染症、裂肛、耳感染症、肺感染症、歯周の状態、酒さ、並びに皮膚の他の感染症及び/又は他の関連する状態。一部の実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である。一部の実施形態では、腸炎は、放射線療法又は化学療法により引き起こされる。
【００３２】
一部の実施形態では、胃腸(GI)洗浄剤を、組成物の投与前に対象に投与する。
【００３３】
一部の実施形態では、胃腸洗浄剤は、組成物の投与の約1〜約90日前に投与される。一部の実施形態では、胃腸洗浄剤の投与は、組成物の投与の約1〜約60日前、約1〜約30日前、約1〜約24日前、約1〜約14日前、約1〜約10日前、約1〜約7日前、約1〜約5日前、約1〜約4日前、約1〜約3日前、又は約1〜約2日前である。
【００３４】
一部の実施形態では、胃腸洗浄剤は、1種以上のPEGベースの組成物又はリン酸ナトリウムベースの組成物を含む。一部の実施形態では、胃腸洗浄剤は、ポリエチレングリコール(PEG)、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びアスコルビン酸を含む。一部の実施形態では、胃腸洗浄剤は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３５】
リファキシミンは、例えば、1日2回、1日3回、又は必要に応じて、1日当たり4回以上投与してもよい。リファキシミンは、例えば、1日1回約25mg〜約3000mgTIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、対象には、1日当たり約50mg〜約6000mgの用量でリファキシミンを投与する。例えば、リファキシミンは、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、又は約100mgの1日量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、又は約500mgの1日量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、又は約1000mgの1日量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mgの1日量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約25mg BID、約30mg BID、約35mg BID、約40mg BID、約45mg BID、約50mg BID、約55mg BID、約60mg BID、約65mg BID、約70mg BID、約75mg BID、約80mg BID、約85mg BID、約90mg BID、約95mg BID、又は約100mg BIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約125mg BID、約150mg BID、約175mg BID、約200mg BID、約225mg BID、約250mg BID、約275mg BID、約300mg BID、約325mg BID、約350mg BID、約375mg BID、約400mg BID、約425mg BID、約450mg BID、約475mg BID、又は約500mg BIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約550mg BID、約600mg BID、約650mg BID、約700mg BID、約750mg BID、約800mg BID、約850mg BID、約900mg BID、約950mg BID、又は約1000mg BIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約1100mg BID、約1200mg BID、約1300mg BID、約1400mg BID、約1500mg BID、約1600mg BID、約1700mg BID、約1800mg BID、約1900mg BID、約2000mg BID、約2100mg BID、約2200mg BID、約2300mg BID、約2400mg BID、約2500mg BID、約2600mg BID、約2700mg BID、約2800mg BID、約2900mg BID又は約3000mg BIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約25mg TID、約30mg TID、約35mg TID、約40mg TID、約45mg TID、約50mg TID、約55mg TID、約60mg TID、約65mg TID、約70mg TID、約75mg TID、約80mg TID、約85mg TID、約90mg TID、約95mg TID、又は約100mg TIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約125mg TID、約150mg TID、約175mg TID、約200mg TID、約225mg TID、約250mg TID、約275mg TID、約300mg TID、約325mg TID、約350mg TID、約375mg TID、約400mg TID、約425mg TID、約450mg TID、約475mg TID、又は約500mg TIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約550mg TID、約600mg TID、約650mg TID、約700mg TID、約750mg TID、約800mg TID、約850mg TID、約900mg TID、約950mg TID、又は約1000mg TIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約1100mg TID、約1200mg TID、約1300mg TID、約1400mg TID、約1500mg TID、約1600mg TID、約1700mg TID、約1800mg TID、約1900mg TID、約2000mg TID、約2100mg TID、約2200mg TID、約2300mg TID、約2400mg TID、約2500mg TID、約2600mg TID、約2700mg TID、約2800mg TID、約2900mg TID又は約3000mg TIDの用量で投与することができる。リファキシミンは、例えば、錠剤形態、粉末形態、液体形態又はカプセル剤で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、持効性製剤で投与することができる。
【００３６】
一部の実施形態では、リファキシミンは、可溶性固体分散物として投与する。例えば、リファキシミンは、約25〜550mgのリファキシミンの可溶性固体分散物として投与することができる。リファキシミンの可溶性固体分散物は、その全体が本明細書中に参照として組み込まれている「FORMULATIONS OF RIFAXIMIN AND USES THEREOF」、米国特許公開第2012/0,077,835号に記載されている。
【００３７】
一部の実施形態では、リファキシミンは、約1週間〜約6週間の期間で、約8週間〜約12週間の期間で、又は約1日〜約21日の期間で対象に投与する。一部の実施形態では、リファキシミンは、10日間投与する。一部の実施形態では、リファキシミンは、20日間投与する。リファキシミンは、約1日〜約1年、又は1週間〜約52週間投与してもよい。一部の実施形態では、リファキシミンは、約1週間〜約24カ月間投与する。リファキシミンは、治療中に、断続的又は持続的に投与することができる。治療の期間は、疾患のタイプ及び期間に応じて異なってもよく、治療の適切な期間は、本開示の利益を有する当業者により容易に判定することができる。
【００３８】
いずれの実施形態に対しても、リファキシミンは、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、又は1日4回(ある特定の対象に対して必要とされる場合にはより頻繁に)対象に投与してもよい。一部の実施形態では、本発明の方法は、リファキシミンを1日1回対象に投与するステップを含むが、これは、例えば、副作用を最小限に抑え、患者コンプライアンスを増加させることができるからである。一部の実施形態では、リファキシミンは、1日2回及び/又は3回投与する。
【００３９】
用量は、特定の好ましい実施形態によると、1日に投与されるリファキシミンとして約50〜約6000mgである。例えば、400mgの用量を、対象に1日3回投与してもよいし、又は550mgの用量を対象に1日2回投与してもよい。本明細書中に開示されている方法に対して他の適当な用量は、ヘルスケアの専門家又は対象によって判定することができる。1日に投与するリファキシミンの量は、対象の体重、年齢、健康状態、性別又は医学的状態に基づき増加又は減少させることができる。当業者であれば、本開示に基づき、対象に対して適切な用量を判定することができる。
【００４０】
本発明の実施形態はまた、本明細書に記載されている有効量のリファキシミンと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
【００４１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、リファキシミン又はその任意の多形形態と、医薬的に許容される担体とを含む。すなわち、製剤は、1種類の多形体のみ含有し得るか、又は2種類以上の多形体の混合物を含有し得る。本発明において、多形体とは、リファキシミンの任意の物理的な形態、水和物、酸、塩などを指す。混合物は、例えば、所望の量の体内吸収、溶解性プロファイル、治療を受ける胃腸管内の所望の場所などに基づき選択することができる。医薬組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香料又は甘味剤のうちの1種以上をさらに含む。組成物は、選択されたコーティングされた錠剤及び非コーティング錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、シュガーコーティングされた丸剤、ロゼンジ剤、ウエハーシート、ペレット剤及び密閉パック内の散剤のために製剤化することができる。例えば、組成物は、局所使用のために、例えば、軟膏剤、ポマード、クリーム剤、ゲル及びローション剤として製剤化することができる。
【００４２】
一部の実施形態では、リファキシミンは、医薬的に許容可能な製剤、例えば、医薬的に許容可能な製剤が対象に投与された後、リファキシミンの対象への持続送達を少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、又は4週間提供する医薬的に許容可能な製剤を使用して対象に投与される。
【００４３】
一部の実施形態では、これらの医薬組成物は、対象への経口投与に適切である。一部の実施形態において、以下に詳細に記載されているように、医薬組成物は、固体又は液体形態での投与に対して特別に製剤化することができ、これには、以下に対して適応させたものが含まれる:(1)経口投与、例えば、飲薬(水溶液又は非水溶液又は懸濁液)、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、ペースト剤など;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内若しくは静脈内投与、例えば、滅菌液剤若しくは懸濁剤など;(3)局所塗布、例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤若しくはスプレー剤など;(4)直腸投与、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤若しくはフォーム剤など;又は(4)エアゾール剤、例えば、化合物を含有する水性エアゾール剤、リポソーム調製物若しくは固形粒子など。
【００４４】
「医薬的に許容される」という句は、健全な医療用の判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症なしに、妥当なベネフィット/リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切である、リファキシミン、リファキシミンを含有する組成物、及び/又は剤形を指す。
【００４５】
「医薬的に許容可能な担体」という句は、対象の化学物質を体の一器官又は一部分から、体の別の器官又は一部分へ運ぶ又は輸送することに関わる、医薬的に許容可能な物質、組成物又はビヒクル、例えば、液体又は固体充填物、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などを含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に対して傷害性がないという意味で「許容可能」である。医薬的に許容可能な担体としての役目を果たすことができる物質のいくつかの例として以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなど;(2)デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなど;(3)セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど;(4)粉末トラガント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油など;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;並びに(21)医薬製剤に採用された他の無毒性適合物質。
【００４６】
湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。
【００４７】
医薬的に許容可能な抗酸化剤の例として以下が挙げられる:(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;及び(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【００４８】
リファキシミンを含有する組成物として、経口、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸、エアゾール剤及び/又は非経口投与に適切なものが挙げられる。組成物は、単位剤形で便利に提示することができ、医薬の技術分野で周知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体材料と組み合わせて、単一の剤形を製造することができる活性成分の量は、一般的には、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、100パーセントのうち、活性成分が、約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲である。
【００４９】
リファキシミン経口投与又は直腸投与のための液体剤形として、医薬的に許容可能な乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などを含有し得る。
【００５０】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び保存剤などを含むことができる。
【００５１】
懸濁液は、リファキシミンに加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント、並びにこれらの混合物などを含有し得る。
【００５２】
直腸投与のための医薬組成物は、坐剤として提示することができ、この坐剤は、リファキシミンと、1種以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含めたものを混合することによって調製することができ、これらは、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸内で融解し、活性薬剤を放出する。
【００５３】
リファキシミンの局所又は経皮投与のための剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤を挙げることができる。リファキシミンは、滅菌条件下で、医薬的に許容可能な担体、及び有益となり得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴霧剤と混合することができる。
【００５４】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、リファキシミンに加えて、賦形剤、例えば、動物及び植物性油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物などを含有し得る。
【００５５】
散剤及びスプレー剤は、リファキシミンに加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、通常の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素など並びに揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンなどを追加的に含有することができる。
【００５６】
また、リファキシミンは、エアゾール剤により投与することもできる。これは、例えば、化合物を含有する水性エアゾール剤、リポソーム調製物又は固形粒子を調製することにより遂行される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴霧剤)懸濁液であれば使用することができる。音波ネブライザーは、化合物の分解をもたらす可能性のある剪断への薬剤の曝露を最小限に抑えるので、これらが好ましい。
【００５７】
医薬組成物に採用し得る適切な水性及び非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びこれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、並びに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどを挙げることができる。適切な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどの使用により、分散物の場合には、粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【００５８】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などを含有し得る。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤及び抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが望ましいこともある。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
【００５９】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、薬物の吸収を変化させることが望ましい。難水溶性の結晶、塩又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によりこれを遂行することができる。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度によって異なってよく、さらにこの溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態によって異なってもよい。或いは、薬物形態の遅延型吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁化することによって遂行する。
【００６０】
リファキシミンを医薬品としてヒト及び動物に投与する場合、これらは、それ自体で、又は例えば、0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を、医薬的に許容可能な担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与することができる。
【００６１】
選択した投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用することができるリファキシミン、及び/又は本明細書中に開示されている医薬組成物は、当業者に知られている方法により医薬的に許容可能な剤形へ製剤化する。
【００６２】
本明細書中に開示されている医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベル及び投与の時間経過は、ある特定の患者、組成物、及び投与モードに対して、この患者に対して毒性を持つことなく、所望の治療反応を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変化し得る。例示的用量範囲は、1日当たり25〜3000mgである。
【００６３】
一部の実施形態では、対象はまた、体重減少治療のための療法を受けている。これは、例えば、栄養士と会うこと、食事計画に従うこと、カロリー摂取量を制限すること、運動プログラムを開始又は維持することを含むことができる。
【００６４】
一部の実施形態では、対象は糖質制限ダイエットをしている。一部の実施形態では、対象の遊離糖の摂取量は、対象の全エネルギー摂取量の約10%未満である。一部の実施形態では、対象の遊離糖の摂取量は、対象の全エネルギー摂取量の約9%、8%、7%、6%又は5%未満である。遊離糖とは通常、製造業者、料理人又は消費者により食品に添加されるすべての単糖及び二糖を指す。遊離糖はまた、例えば、蜂蜜、シロップ及び果汁の中に天然に存在する糖も含む。
【００６５】
一部の実施形態では、対象には、リファキシミンと組み合わせて第2の薬剤を投与し、この第2の薬剤は、デキストロアンフェタミン、ベンズフェタミン、メタンフェタミン、塩酸フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、及びシブトラミンの群から選択される。第2の薬剤は、リファキシミンの投与前、リファキシミンの投与と同時、又はリファキシミンの投与後に投与することができる。
【００６６】
一部の実施形態では、リファキシミン及び第2の薬剤は、5分未満離して、30分未満離して、1時間離して、約1時間離して、約1時間〜約2時間離して、約2時間〜約3時間離して、約3時間〜約4時間離して、約4時間〜約5時間離して、約5時間〜約6時間離して、約6時間〜約7時間離して、約7時間〜約8時間離して、約8時間〜約9時間離して、約9時間〜約10時間離して、約10時間〜約11時間離して、約11時間〜約12時間離して、約12時間〜18時間離して、18時間〜24時間離して、24時間〜36時間離して、36時間〜48時間離して、48時間〜52時間離して、52時間〜60時間離して、60時間〜72時間離して、72時間〜84時間離して、84時間〜96時間離して、又は96時間〜120時間離して投与する。
【００６７】
一部の実施形態では、リファキシミン及び第2の薬剤は周期的に投与する。周期的療法は、第1療法(例えば、最初の治療用薬剤)をある期間投与し、続いて第2療法(例えば、第2の治療用薬剤)をある期間投与し、場合によって、続いて第3の療法(例えば、治療用薬剤)をある期間投与するなどして、この連続的投与を反復し、例えば、治療法の1つに対する耐性の発生を減少させ、治療法の1つの副作用を回避又は減少させ、及び/又は治療法の効力を改善するためのサイクルを含む。
【００６８】
特定の実施形態では、同じ化合物の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも約1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、3週、4週、5週、6週、12週、2カ月、75日、3カ月、又は少なくとも6カ月離すことができる。他の実施形態において、リファキシミン以外の同じ療法の投与(例えば、治療用薬剤)を繰り返すことができ、投与を少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2カ月、75日、3カ月、又は少なくとも6カ月離すことができる。一部の実施形態では、リファキシミン抗生物質についてのラベルで、例えば、6週毎よりも頻繁に繰り返さないよう指示してもよい。一部の実施形態では、リファキシミン抗生物質についてのラベルで、例えば、3週毎よりも頻繁に繰り返さないよう指示してもよい。別の実施形態では、リファキシミン抗生物質についてのラベルで、例えば、3〜12週毎よりも頻繁に繰り返さないよう指示してもよい。用量又は投与に関して本明細書中に記載した範囲内には、該範囲内のあらゆる値が含まれる。
【００６９】
一部の実施形態では、本明細書中に開示されている方法と組み合わせた再治療が効果的である。例えば、本明細書中に記載されているような方法は、対象において症状の軽減を判定すること、及び症状が直らないままである場合、第2のコースのリファキシミン治療を投与することをさらに含み得る。
【００７０】
キット、例えば、対象においてリファキシミンを用いて、体重減少治療を行う、又はBMIの低下を引き起こすためのキットなども本明細書に提供されている。キットは、例えば、多形体又は非晶質形態のリファキシミン及び使用説明書を含有し得る。該使用説明書には、処方情報、用量情報、保管情報などが含まれていてもよい。
【００７１】
一部の実施形態では、ラベルには、感染症及び寄生、胃腸疾患、神経系障害、並びに筋骨格及び結合組織障害のうちの1種以上を含む有害事象について記載されている。
【００７２】
一部の実施形態では、ラベルにはリファキシミンでの治療期間について記載されており、これにより、保健医療専門家がラベルの指示に従ってリファキシミンを処方する場合、治療に対して応答する対象が選択される。
【００７３】
一部の実施形態では、ラベルにはリファキシミンでの治療期間について記載されており、これにより、保健医療専門家がラベル指示書に従ってリファキシミンを処方する場合、対象は治療から除かれる。
【００７４】
包装された組成物もまた提供され、これは、治療有効量の1種以上の非晶質形態、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、mu型、オミクロン型、カッパ型、イオタ型又はη型の多形体のリファキシミンと、医薬的に許容される担体又は希釈剤とを含むことができ、この組成物は、腸障害に罹患した又は罹りやすい対象を治療するために製剤化され、腸障害に罹患した又は罹りやすい対象を治療するための説明書と共に包装される。
【実施例】
【００７５】
本明細書で開示されている本発明の実施形態は、ここに記載されている実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、実施形態は、当業者のスキルの範囲内で、本明細書に提供されている任意の及びすべての適用、並びにすべての同等の変化形を含むと解釈することができると理解されるべきである。
【００７６】
BMI>30を有する66名の患者を無作為抽出(2:1)して、RFX550mg又はプラセボ(PBO)を毎日2回、20日間与えた。患者を6カ月まで追跡調査した。主要評価項目は、実験終了時の体重減少であった。基礎的な生化学検査、肝臓酵素、脂質プロファイル、及びHbA1c(グルコース試験)を含めた実験室評価を治療前及び治療後に得た。
【００７７】
ベースラインの人口統計的特徴は、平均年齢45才(18〜62才の範囲)、性別(73%女性)、平均開始体重238.5±77.1lb及び平均開始BMI38.8±9.7を含んでいた。一般的な併存症は、GERD(37%)、高血圧(32%)、糖尿病(19%)、及び脂質障害(14%)を含んでいた。治療後の最初の検査の間、患者は、RFX及びPBO群でそれぞれ平均1.1及び0.7lb減量した。実験終了時には、患者は、RFX群では、平均追跡調査4.9カ月間にわたり平均4.5lb減量したのに対して、PBO群では、平均追跡調査4.1カ月間にわたり0.7lb減量した。リファキシミン群における体重減少は、ベースライン体重と比較した場合、統計学的に有意であった(P<0.03)。糖尿病患者は、より多大な体重減少傾向にあり(-6.1lb)、潜在的な脂質障害を有する患者は体重減少が最も少なかった(-0.7lb)。トリグリセリドが、群の間で唯一有意な実験的差を示した(+15.9対-19.0;RFX対PBO、p<0.04)。
【００７８】
リファキシミンを与えた肥満の患者(BMI>30)は、この予備実験において、プラセボ患者と比較してより多大な体重減少が認められた。糖尿病患者において、最も顕著な効果が見られた。より規模の大きな、無作為抽出の、制御された実験を行うことによって、この発見を裏付けし、並びにマイクロバイオームに対する有望な作用を査定することができる。
【００７９】
参照による取込み
本出願全体にわたり引用された、すべての参考文献、特許、審議中の特許出願及び公開特許の内容は、参照によりここに明示的に組み込まれている。
【００８０】
同等物
当業者であれば、慣用的実験法以上のものを使用せずに、本明細書中に記載されている本発明の実施形態の多くの同等物を理解し、又は解明することができる。このような同等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることを意図する。
【国際調査報告】
2015528506.tif 000003
2015528506.tif 000004