(57)【要約】本発明は、薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアと、前述錠コアをコーティングし、薬物放出孔が設けられたコーティング膜とを含み、前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、前述チャンバー構造形成材料がコーティング膜内で微細チャンバー構造を形成させ、かつ前述微細チャンバー構造の合計体積Vbが放出時間に従って増大し、かつ前述薬物活性成分の放出度R（または放出量A）がVbに正比例する薬物浸透圧ポンプ製剤を提供する。本発明の浸透圧ポンプ製剤は、水易溶性薬物および水難溶性薬物、特に低溶解性薬物またはpH依存性薬物の放出制御に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物浸透圧ポンプ製剤であって、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアと、
前述錠コアをコーティングし、薬物放出孔が設けられたコーティング膜とを含み、
前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、前述チャンバー構造形成材料がコーティング膜内で微細チャンバー構造を形成させ、かつ前述微細チャンバー構造の合計体積Vbが放出時間に従って増大し、かつ前述薬物活性成分の放出度R（または放出量A）がVbに正比例することを特徴とする、製剤。
【請求項２】
前述のVbの最大値Vbmaxと錠コアの体積Vaの比は、90〜100：100で、好ましくは95〜100：100であることを特徴とする、請求項1に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項３】
前述の放出度R（または放出量A）がVbに正比例するとは、「放出度R（または放出量A）とVbの相関係数が≧0.9で、好ましくは≧0.95である」ということであることを特徴とする、請求項1に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項４】
微細チャンバー構造が液体のチャンバー構造であることを特徴とする、請求項1に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項５】
前述の錠コアは、
薬物0.2〜99％、好ましくは1〜60wt％と、
チャンバー構造形成材料15〜99.8wt％、好ましくは20〜95wt％、より好ましくは30〜90wt％と、
チャンバー構造形状調節剤0〜50wt％、好ましくは1〜50wt％と、
潤滑剤0〜10wt％、好ましくは0.5〜10wt％と、
薬学的に許容される補助材0〜60wt％、1〜60wt％とを含み、
ここで、含有量は錠コアの合計重量で計算することを特徴とする、請求項1に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項６】
前述チャンバー構造形成材料は、ポリビドン、ポリオキシエチレン、コポリビドンおよび乳糖から選ばれる一種または複数種であることを特徴とする、請求項1または5に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項７】
前述チャンバー構造形状調節剤は、酸性・塩基性物質またはその塩であることを特徴とする、請求項1または5に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項８】
前述酸性・塩基性物質またはその塩がリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、アミノ酸、クエン酸および酒石酸から選ばれる一種または複数種であることを特徴とする、請求項7に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤。
【請求項９】
前述薬物は、水易溶性薬物または水難溶性薬物である、請求項1または2に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤。
【請求項１０】
前述水易溶性薬物は、カプトプリル、リバビリン、ケトロラクトロメタミン、レボカルニチン、ペントキシフィリン、サルビアノリン酸、ドキソフィリン、メトホルミン、アルフゾシン塩酸塩、リグストラジンリン酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ラミブジンまたはアルブテロール硫酸塩で、かつ/または、
前述水難溶性薬物は、イブプロフェン、ケトプロフェン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、グリピジド、フェロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、メシル酸ドキサゾシン、リスペリドン、ファモチジン、フペルジンA、グリキドン、シンバスタチン、アンブロキソール塩酸塩、バルニジピン、エトドラク、アシピモックス、インダパミド、アゼルニジピン、ニメスリド、レベチラセタム、タムスロシン塩酸塩、ピタバスタチンカルシウムまたはエトドラクである、請求項9に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤。
【請求項１１】
所定の薬物放出速度または放出曲線を有する目的製剤を設計する方法であって、
（i）前述薬物を活性成分として含む、請求項1に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤を提供する工程と、
（ii）前述薬物浸透圧ポンプ製剤を水または水性溶媒に置き、かつ前述薬物浸透圧ポンプ製剤における微細チャンバー構造の変化状況を測定する工程と、
（iii）測定された微細チャンバー構造の変化状況に基づき、前述薬物の放出速度または放出曲線を算出する工程と、
（iv）前述測定された製剤から放出速度または放出曲線が所定の薬物放出速度または放出曲線に近いまたは一致する薬物浸透圧ポンプ製剤を選び、目的製剤とする工程とを含むことを特徴とする、方法。
【請求項１２】
工程（iv）では、さらに、測定された放出速度または放出曲線に基づき、所定の薬物放出速度または放出曲線に近い製剤Aを選び、かつ製剤Aに基づいて配合を調整し、かつ工程（i）、（ii）および（iii）を1回または複数回繰り返することによって、測定された製剤から放出速度または放出曲線が所定の薬物放出速度または放出曲線に近いまたは一致する薬物浸透圧ポンプ製剤を選び、目的製剤とすることを含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
請求項1に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤の製造方法であって、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアを提供する工程と、
前述錠コアをコーティングし、前述錠コアを被覆するコーティング膜を形成する工程と、
前述コーティング膜に対して穴開け処理を行うことによって、前述コーティング膜に薬物放出孔を形成する工程とを含む、方法。
【請求項１４】
薬物浸透圧ポンプ製剤であって、錠コアとコーティング膜を含み、
錠コアの合計重量に対し、前述錠コアは、1〜60wt％の薬物と、5〜90wt％のチャンバー構造形成材料と、1〜50wt％のチャンバー構造形状調節剤と、0.5〜10wt％の潤滑剤と、1〜60wt％の薬学的に許容される補助材とを含み、かつ/または、
コーティング膜の合計重量に対し、前述コーティング膜は、40〜90wt％の半透膜コーティング材料と、5〜40wt％のポロゲンと0〜20wt％の可塑剤とを含む、製剤。
【請求項１５】
請求項14に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤であって、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアと、
前述錠コアをコーティングし、薬物放出孔が設けられたコーティング膜とを含み、
前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、前述チャンバー構造形成材料がコーティング膜内で微細チャンバー構造を形成させ、かつ前述微細チャンバー構造の合計体積Vbが放出時間に従って増大し、かつ前述薬物活性成分の放出度R（または放出量A）がVbに正比例することを特徴とする、製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物製剤の分野に関し、具体的に、特殊な内部微細チャンバー構造を有する新型薬物浸透圧ポンプ製剤に関する。この新しい構造の浸透圧ポンプ製剤は、水易溶性薬物および水難溶性薬物、特に低溶解性薬物の放出制御投与に適する。
【背景技術】
【０００２】
浸透圧ポンプ製剤は、定速放出の特徴を有するため、普通の製剤の投与後の血中薬物濃度が変動する現象を避け、胃腸管および全身の副作用を減少することができ、その放出の特徴に対する胃腸管の変動要素による影響が小さく、浸透圧ポンプの異なるマクロ構造およびその応用が迅速に発展し、重視され、数百もの国内外の特許がいずれも浸透圧ポンプのマクロ構造に重点を置き、数十種類の様々なマクロ構造が設計されたが、浸透圧ポンプの内部の微細構造およびその動的変化によって薬物の放出を制御するものはない。
【０００３】
浸透圧ポンプ製剤に関する文献の報告が初めて見られたのは1955年で、最初は浸透圧を薬物放出の動力とする投与装置はRose-Nelson型浸透圧ポンプである。当該装置は、薬室、塩室、水室および水室と塩室の間の剛性半透膜、塩室と薬室の間の弾性隔膜、装置の外に被覆された剛性膜など、6つの部分からなる。プロセスが複雑で、体積が80cm3と大きく、人体に対する実用の価値がないため、HiguchiおよびLeeperがそれを改良し、1971年にHiguchi-Leeper型浸透圧ポンプを設計し、水室をなくし、生体内の水分を直接利用するものとすることで、浸透圧ポンプ装置の構造を大幅に簡略化した。1974年に、Theeuwesおよび米国Alza社が初期の浸透圧ポンプを共同開発し、錠コアを含み、その外に半透膜がコーティングされ、コーティング膜に薬物放出孔が開いて、浸透圧ポンプ製剤を普通のコーティング錠の様態に簡略化したため、工業化生産に適する。
【０００４】
20世紀80年代に、浸透圧ポンプ系では、新たな浸透圧ポンプの設計、すなわち微細孔型浸透圧ポンプが現れ、放出制御膜に高比率の水溶性成分が含まれ、コーティング膜の透過性を向上させ、半透膜を薬物分子も透過できる微細孔性膜に換え、水と接すると水溶性成分が溶解し、放出制御膜が微細孔膜になる。微細孔型浸透圧ポンプでは、浸透圧ポンプの製造過程における穴開け工程をなくしたが、コーティング膜に大量の孔が現れるため、拡散作用が強くなり、放出曲線が0次から1次になった。一部の難溶性または極易溶性の薬物に対し、薬物自身の浸透性だけでは理想の放出速度になりにくい。そのため、単層の浸透圧ポンプに動力層を加え、動力層の膨張速度を調節することによって薬物の放出速度を制御する。1982年のプッシュ-プル型浸透圧ポンプは、易溶性または難溶性の薬物に適し、半透膜がコーティングされた二層錠である。プッシュ-プル型浸透圧ポンプでは、上層は薬物および補助材からなる薬物含有層で、下層はポリマーおよび浸透活性物質からなる動力層である。
【０００５】
薬物含有層は放出細孔を介して外部に通じ、薬物を服用した後、動力層におけるポリマーが薬室における薬物を押し、放出細孔から放出させる。ドイツのバイエル社によって開発されたニフェジピン徐放錠は、このような二層浸透圧ポンプ錠である。この浸透圧ポンプに基づき、様々な改良が行われ、例えば、遅延放出系(US5221278)（パルス製剤または遅延製剤に用いられる）、ピストン系(US6132420)（優れた遅延およびパルスの効果が得られる）など、異なるマクロ構造の特徴を有する剤形が設計・開発された。しかし、プッシュ-プル型浸透圧ポンプは、工業化生産を制限し、穴開けのほかに、薬物含有層の識別も必要である。1991年に液体経口投与の浸透圧ポンプ系が現れ、液体の薬物を浸透圧ポンプとすることができ、軟カプセル型液体浸透圧ポンプ(US7338663)、硬プセル型液体浸透圧ポンプおよび遅延型液体浸透圧ポンプ(US20036596314)を含む。薬液が軟カプセルに含まれ、その外は順に隔離層、浸透促進層および放出制御膜層がコーティングされ、薬物放出孔がこの3層を貫通する。この系が外部の水環境と接すると、水分が放出制御膜から染み込み、浸透層が水を吸収して膨潤し、薬物が細孔から放出される。
【０００６】
近年、既存の各種類の浸透圧ポンプのマクロ構造に基づき、新たな設計が現れてきた。例えば、 ニフェジピンをモデル薬物として研究して製造されたサンドイッチ型浸透圧ポンプ錠系（L. Liuら, J Control. Release, 2000, 68: 145-156）は、中間の推進層および付着した二つの薬物層から錠コアが構成され、錠コアの外に半透膜がコーティングされ、この系の利点は薬物が相対する両側の細孔から放出されるため、一部の薬物の胃腸管の粘膜に対する刺激作用が避けられる。サンドイッチ型浸透圧ポンプ錠では、薬物の識別過程が省略される。二層混合孔型浸透圧ポンプ製剤（D. Prabakaranら, Int. J. Pharm., 2004, 284: 95-108）は、上層が単一孔による放出で、下層が微細孔による放出で、異なる溶解度の薬物の同時放出に有利である。単層浸透圧ポンプ錠を押圧可能なコア系とし、溶解度が低い薬物活性成分の高投与量の送達に用いられる。非対称膜型浸透圧ポンプの放出制御製剤（US4008719、US6899887）は、非常に薄くて硬い表層および厚い海綿状多孔ベース層で構成される非対称膜で、水透過性が高いという特徴で、浸透圧ポンプの放出制御製剤では難溶性薬物の放出が不完全という問題を好適に解決し、かつ制御膜の構造や多孔度によって水に対する膜の透過性を調節することが容易である。
【０００７】
薬剤学におけるポロゲンとは、通常、コーティング液に入れるコーティング膜の透過性を向上させる補助材で、薬物の当該膜を通過する速度を向上させ、このようなポロゲンが直接錠コアに使用される場合、泡状の構造が形成できる報告が見られていない。米国特許（US4203439、US4331728）では、気泡を生成することができる物質を錠コアの内部の推進室に使用し、薬物の放出が定速でかつ完全なものにすることが報告されたが、このような浸透圧ポンプの構造は気泡による圧力推進で、液体嚢泡による泡状微細構造に関するものではない。
このように、既に異なる構造の浸透圧ポンプがあるが、まだ需要に満足できないため、本分野では新しい構造が簡単で、放出制御効果がより優れた浸透圧ポンプの開発が求められている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、内部に微細泡状、孔状または嚢状の動的チャンバー構造がある、新たな構造の特徴を有する浸透圧ポンプ製剤、ならびにこのような構造の浸透圧ポンプ製剤の放出特徴の調節方法および微細構造の測定方法を提供することである。
本発明の第一は、を含む薬物浸透圧ポンプ製剤であって、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアと、
前述錠コアをコーティングし、薬物放出孔が設けられたコーティング膜と、
前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、前述チャンバー構造形成材料がコーティング膜内で微細チャンバー構造を形成させ、かつ前述微細チャンバー構造の合計体積Vbが放出時間に従って増大し、かつ前述薬物活性成分の放出度R（または放出量A）がVbに正比例する、
製剤を提供する。
【０００９】
もう一つの好適な例において、前述のVbの最大値Vbmaxと錠コアの体積Vaの比は、90〜100：100で、好ましくは95〜100：100である。
もう一つの好適な例において、前述のVbの最大値Vbmaxとコーティング膜内の体積Vc（またはコーティング膜で囲まれた浸透圧ポンプの外形体積Vm）の比は、90〜100：100で、好ましくは95〜100：100である。
もう一つの好適な例において、前述錠コアの体積Vaは、コーティング膜内の体積Vcまたはコーティング膜で囲まれた浸透圧ポンプの外形体積Vmに等しいと見なされ、すなわちVa=Vc=Vmである。
【００１０】
もう一つの好適な例において、前述のコーティング膜で囲まれた浸透圧ポンプ内に、動力層の構造が含まれない。
もう一つの好適な例において、前述の「薬物放出孔が設けられた」とは、コーティング膜に事前に薬物放出孔が設けられたこと、またはコーティング膜に薬物放出孔を形成することができる物質（またはポロゲン）を含ませることで、前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体と接する時、薬物を放出することができる薬物放出孔を形成することを含む。
【００１１】
もう一つの好適な例において、前述の放出度R（または放出量A）がVbに正比例するとは、「放出度R（または放出量A）とVbの相関係数が≧0.9で、好ましくは≧0.95である」ということである。
もう一つの好適な例において、微細チャンバー構造は、液体チャンバー構造である。
もう一つの好適な例において、微細チャンバー構造は、微細泡状構造、微細孔状構造、微細嚢状構造、またはこれらの組み合わせを含む。
もう一つの好適な例において、前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、前述の微細チャンバー構造の合計数はt0から上がり、最大値Nmaxに達した後、下がる。
【００１２】
もう一つの好ましい例において、前述のNmaxは、≧5000で、好ましくは≧10000、≧50000、≧100000、≧500000、≧1000000である。
もう一つの好適な例において、前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、微細チャンバー構造の合計数が変わらずまたは下がる場合、前述の微細チャンバー構造の平均体積が放出時間に従って上がっていく。
もう一つの好適な例において、大半（＞50％、好ましくは＞70％、＞80％）の前述微細チャンバー構造の大きさが1×10-6〜1mm3である。
もう一つの好適な例において、少なくとも≧5000、好ましくは≧10000個の前述微細チャンバー構造の大きさが1×10-6〜1mm3である。
【００１３】
もう一つの好適な例において、前述放出過程で、前述の微細チャンバー構造が融合・合併し、体積がより大きい微細チャンバー構造になり、さらにチャンバー構造になる（通常、体積が10mm3超の場合、まだ微細チャンバー構造とは呼ばれるが、説明の便宜上、このような体積がより大きい融合チャンバー構造をチャンバー構造と呼ぶ）。
もう一つの好適な例において、前述微細チャンバー構造の合計体積Vbは、微細チャンバー構造の体積および2つまたは複数の微細チャンバー構造で形成されたチャンバー構造の体積を含む。
もう一つの好適な例において、前述の薬物浸透圧ポンプ製剤の質量は、5〜5000mgで、好ましくは10〜2000mgである。
【００１４】
もう一つの好適な例において、前述薬物浸透圧ポンプ製剤の体積は、0.05〜5000cm3で、好ましくは10〜2000cm3である。
もう一つの好適な例において、前述の錠コアは、さらに、チャンバー構造形状調節剤、潤滑剤、およびほかの薬学的に許容される補助材または担体から選ばれる成分の一種または複数種を含む。
もう一つの好適な例において、前述の薬学的に許容される補助材または担体は、バインダー、遮光剤、充填剤、着色剤、抗酸化剤および浸透圧促進剤のうちの一種または複数種を含む。
【００１５】
もう一つの好適な例において、前述の薬物放出孔は、1個または複数個である。
もう一つの好適な例において、前述薬物放出孔の孔径は、0.01〜3mmで、好ましくは0.1〜2mmで、より好ましくは0.5〜1.2mmである。
もう一つの好適な例において、前述のコーティング膜は、前述コーティングに水が透過可能な微細孔を形成するためのポロゲンを含む。
もう一つの好適な例において、前述のコーティング膜は、前述コーティングに水が透過可能でかつ薬物が透過可能な微細孔（この時、微細孔も薬物放出孔となる）を形成するためのポロゲンを含む。
【００１６】
もう一つの好ましい例において、前述の錠コアは、
薬物0.2〜99％、好ましくは1〜60wt％と、
チャンバー構造形成材料15〜99.8wt％、好ましくは20〜95wt％、より好ましくは30〜90wt％と、
チャンバー構造形状調節剤0〜50wt％、好ましくは1〜50wt％と、
潤滑剤0〜10wt％、好ましくは0.5〜10wt％と、
薬学的に許容される補助材0〜60wt％、1〜60wt％とを含み、
ここで、含有量は錠コアの合計重量で計算する。
【００１７】
もう一つの好ましい例において、前述チャンバー構造形成材料は、ポリビドン、ポリオキシエチレン、コポリビドンおよび乳糖から選ばれる一種または複数種で、好ましくはポリビドン、コポリビドンで、より好ましくはコポリビドンである。
もう一つの好ましい例において、前述チャンバー構造形状調節剤は、酸性・塩基性物質またはその塩で、好ましくは前述酸性・塩基性物質またはその塩がリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、アミノ酸、クエン酸および酒石酸から選ばれる一種または複数種である。
【００１８】
もう一つの好ましい例において、錠コアの合計重量に対し、前述錠コアは、1〜60wt％の薬物と、5〜90wt％のチャンバー構造形成材料と、1〜50wt％のチャンバー構造形状調節剤と、0.5〜10wt％の潤滑剤と、1〜60wt％の薬学的に許容される補助材とを含む。
もう一つの好ましい例において、前述のコーティング膜は、水が透過できるが、薬物活性成分が透過できないコーティング膜（薬物放出孔を除く）である。
もう一つの好ましい例において、前述のコーティング膜は、コーティング材料と、任意のポロゲンと任意の可塑剤とを含む。
もう一つの好ましい例において、コーティング膜の合計重量に対し、前述コーティング膜は、40〜90wt％の半透膜コーティング材料と、5〜40wt％のポロゲンと0〜20wt％の可塑剤とを含む。
【００１９】
もう一つの好ましい例において、
錠コアの合計重量に対し、前述錠コアは、20〜50wt％の薬物と、10〜60wt％のチャンバー構造形成材料と、5〜40wt％のチャンバー構造形状調節剤と、1〜5wt％の潤滑剤と、5〜40wt％の薬学的に許容される補助材とを含み、
コーティング膜の合計重量に対し、前述コーティング膜は、60〜80wt％の半透膜コーティング材料と、10〜30wt％のポロゲンと0〜15wt％の可塑剤とを含む。
もう一つの好ましい例において、前述チャンバー構造形状調節剤は、酸性・塩基性物質またはその塩である。
【００２０】
もう一つの好ましい例において、前述酸性・塩基性物質またはその塩がリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、アミノ酸、クエン酸および酒石酸から選ばれる一種または複数種である。
もう一つの好ましい例において、前述潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉、フマル酸ステアリルナトリウムおよびパラフィンから選ばれる一種または複数種である。
もう一つの好適な例において、前述薬学的に許容される補助材（または担体）は、バインダー、遮光剤、充填剤、着色剤、抗酸化剤および浸透圧促進剤から選ばれる一種または複数種である。
【００２１】
もう一つの好適な例において、前述半透膜コーティング材料は、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂およびヒドロキシプロピルセルロースフタレートから選ばれる一種または複数種である。
もう一つの好適な例において、前述ポロゲンは、ポリエチレングリコール、ポリビドン、尿素およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる一種または複数種である。
もう一つの好適な例において、前述薬物は、水易溶性薬物または水難溶性薬物である。
【００２２】
もう一つの好適な例において、前述水易溶性薬物は、カプトプリル、リバビリン、ケトロラクトロメタミン、レボカルニチン、ペントキシフィリン、サルビアノリン酸、ドキソフィリン、メトホルミン、アルフゾシン塩酸塩、リグストラジンリン酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ラミブジンまたはアルブテロール硫酸塩を含むが、これらに限定されない。前述水難溶性薬物は、イブプロフェン、ケトプロフェン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、グリピジド、フェロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、メシル酸ドキサゾシン、リスペリドン、ファモチジン、フペルジンA、グリキドン、シンバスタチン、アンブロキソール塩酸塩、バルニジピン、エトドラク、アシピモックス、インダパミド、アゼルニジピン、ニメスリド、レベチラセタム、タムスロシン塩酸塩、ピタバスタチンカルシウムまたはエトドラクを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、前述水難溶性薬物は、グリピジド、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、ケトプロフェン、イブプロフェンを含み、前述水易溶性薬物は、カプトプリルを含む。
【００２３】
本発明の第二は、所定の薬物放出速度または放出曲線（profile）を有する目的製剤を設計する方法であって、
（i）前述薬物を活性成分として含む、本発明の第一に係る薬物浸透圧ポンプ製剤を提供する工程と、
（ii）前述薬物浸透圧ポンプ製剤を水または水性溶媒に置き、かつ前述薬物浸透圧ポンプ製剤における微細チャンバー構造の変化状況を測定する工程と、
（iii）測定された微細チャンバー構造の変化状況に基づき、前述薬物の放出速度または放出曲線を算出する工程と、
（iv）前述測定された製剤から放出速度または放出曲線が所定の薬物放出速度または放出曲線に近いまたは一致する薬物浸透圧ポンプ製剤を選び、目的製剤とする工程と、
を含む方法を提供する。
【００２４】
もう一つの好適な例において、工程（iv）では、さらに、測定された放出速度または放出曲線に基づき、所定の薬物放出速度または放出曲線に近い製剤Aを選び、かつ製剤Aに基づいて配合を調整し、かつ工程（i）、（ii）および（iii）を1回または複数回繰り返することによって、測定された製剤から放出速度または放出曲線が所定の薬物放出速度または放出曲線に近いまたは一致する薬物浸透圧ポンプ製剤を選び、目的製剤とすることを含む。もう一つの好適な例において、前述の配合の調整は、前述チャンバー構造形成材料とチャンバー構造形状調節剤の組み合わせの比率の調整を含む。
【００２５】
もう一つの好ましい例において、前述の配合の調整は、
測定された放出速度が所定の放出測定よりも大きい場合、チャンバー構造形状調節剤の使用量を減少し、または前述チャンバー構造形成材料とチャンバー構造形状調節剤の比を上げること、
測定された放出速度が所定の放出測定よりも小さい場合、チャンバー構造形状調節剤の使用量を増加し、または前述チャンバー構造形成材料とチャンバー構造形状調節剤の比を下げること、
を含む。
【００２６】
もう一つの好ましい例において、工程（ii）では、顕微イメージング法、好ましくはシンクロトロン放射光源顕微イメージング法によって測定する。
本発明の第三は、本発明の第一に係る薬物浸透圧ポンプ製剤の製造方法であって、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアを提供する工程と、
前述錠コアをコーティングし、前述錠コアを被覆するコーティング膜を形成する工程と、
前述コーティング膜に対して穴開け処理を行うことによって、前述コーティング膜に薬物放出孔を形成する工程と、
を含む方法を提供する。
【００２７】
もう一つの好ましい例において、前述の錠コアは、
（a）チャンバー構造形成材料、チャンバー構造性質調節剤および/または薬学的に許容される補助材または潤滑剤の混合物を提供し、
（b）（a）における混合物を打錠または造粒して前述の錠コアを得る、
ことによって製造される。
もう一つの好ましい例において、前述錠コアの製造過程では、まず、チャンバー構造形成材料とチャンバー構造形状調節剤を混合し、第一の混合物を形成し、さらに前述第一の混合物を薬物、任意の潤滑剤、任意の薬学的に許容される補助材と混合することによって、錠コアを得る。
【００２８】
本発明の第四は、薬物浸透圧ポンプ製剤であって、錠コアとコーティング膜を含み、
錠コアの合計重量に対し、前述錠コアは、1〜60wt％の薬物と、5〜90wt％のチャンバー構造形成材料と、1〜50wt％のチャンバー構造形状調節剤と、0.5〜10wt％の潤滑剤と、1〜60wt％の薬学的に許容される補助材とを含み、
コーティング膜の合計重量に対し、前述コーティング膜は、40〜90wt％の半透膜コーティング材料と、5〜40wt％のポロゲンと0〜20wt％の可塑剤とを含む、
製剤を提供する。
【００２９】
もう一つの好適な例において、前述の薬物浸透圧ポンプ製剤は、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアと、
前述錠コアをコーティングし、薬物放出孔が設けられたコーティング膜とを含み、
前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、前述チャンバー構造形成材料がコーティング膜内で微細チャンバー構造を形成させ、かつ前述微細チャンバー構造の合計体積Vbが放出時間に従って増大し、かつ前述薬物活性成分の放出度R（または放出量A）がVbに正比例する。
【００３０】
もう一つの好ましい例において、錠コアの合計重量に対し、前述錠コアは、20〜50wt％の薬物と、10〜60wt％のチャンバー構造形成材料と、5〜40wt％のチャンバー構造形状調節剤と、1〜5wt％の潤滑剤と、5〜40wt％の薬学的に許容される補助材とを含み、
コーティング膜の合計重量に対し、前述コーティング膜は、60〜80wt％の半透膜コーティング材料と、10〜30wt％のポロゲンと0〜15wt％の可塑剤とを含む。
もう一つの好ましい例において、前述チャンバー構造形成材料は、ポリビドン、ポリオキシエチレン、コポリビドンおよび乳糖から選ばれる一種または複数種で、好ましくはポリビドン、コポリビドンで、より好ましくはコポリビドンである。
【００３１】
もう一つの好ましい例において、前述チャンバー構造形状調節剤は、酸性・塩基性物質またはその塩である。
もう一つの好適な例において、前述薬学的に許容される補助材は、バインダー、遮光剤、充填剤、着色剤および浸透圧促進剤から選ばれる一種または複数種である。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術特徴および下述（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１−６】図1は、実施例1における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図2は、実施例1における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図3は、実施例1における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図4は、実施例2における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図5は、実施例2における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図6は、実施例2における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。
【００３３】
【図７−１２】図7は、実施例2における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。図8は、実施例2における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図9は、実施例3における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図10は、実施例3における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図11は、実施例3における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図12は、実施例3における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。
【００３４】
【図１３−１８】図13は、実施例3における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図14は、実施例3における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図15は、実施例4における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図16は、実施例4における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図17は、実施例4における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。図18は、実施例4における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。
【００３５】
【図１９−２４】図19は、実施例4における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図20は、実施例4における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図21は、実施例4の内部微細泡状構造の変移規律である。図22は、実施例4の内部微細泡状構造の時間序列の断面スキャンの図である。図23は、実施例4における浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図24は、実施例4における浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。
【００３６】
【図２５−２８】図25は、実施例4における浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。図26は、実施例4における浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図27は、実施例4におけるケトプロフェン浸透圧ポンプ錠の体外時間-累計放出度曲線である。図28は、実施例4における累計放出度と内部微細泡状構造の合計体積の相関性の図である。
【図２９−３０】図29は、実施例4の内部微細泡状空間の座標の経時変化状況の図である。図30は、実施例4の内部微細泡状構造の体積分布の経時変化状況の図である。
【００３７】
【図３１−３６】図31は、実施例5における1.0hr溶出させた時に形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図32は、実施例5における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図33は、実施例5における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。図34は、実施例5における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。図35は、実施例5における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図36は、実施例6における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。
【００３８】
【図３７−４２】図37は、実施例6における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図38は、実施例6における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。図39は、実施例6における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。図40は、実施例6における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図41は、実施例7における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図42は、実施例7における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。
【００３９】
【図４３−４８】図43は、実施例7における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。図44は、実施例7における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。図45は、実施例7における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図46は、実施例7における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。 図47は、実施例7における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図48は、実施例7における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。
【００４０】
【図４９−５４】図49は、実施例7における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。図50は、実施例7における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図51は、実施例8における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図52は、実施例8における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図53は、実施例8における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。図54は、実施例8における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。
【００４１】
【図５５−６０】図55は、実施例8における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。図56は、実施例8における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠が形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図57は、実施例8における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造の三次元分布図である。図58は、実施例8における1.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造調節剤の三次元分布図である。図59は、実施例8における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部微細泡状構造と調節剤空間の随伴関係の三次元分布図である。図60は、実施例8における2.0hr溶出させた浸透圧ポンプ錠の固体溶出残留物の三次元構造図である。
【００４２】
【図６１−６３】図61は、実施例9における1.0hr溶出させた時に形成した内部微細泡状構造の浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。図62は、実施例10におけるアジスロマイシン浸透圧ポンプ錠の体外時間-累計放出度曲線である。図63は、実施例10における1.0hr溶出させた時に形成した内部微細泡状構造のアジスロマイシン浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。
【図６４−６５】図64は、実施例11におけるカプトプリル浸透圧ポンプ錠の体外時間-累計放出度曲線である。図65は、実施例11における1.0hr溶出させた時に形成した内部微細泡状構造のカプトプリル浸透圧ポンプ錠断面スキャンの図である。
【００４３】
具体的な実施形態
発明者は、幅広く深く研究したところ、初めて意外に、薬物浸透圧ポンプ製剤に高比率のチャンバー構造形成剤を添加すると、薬物浸透圧ポンプ製剤が水性媒体において薬物を放出する時、コーティング膜内で大量の微細チャンバー構造が形成し、かつ微細チャンバー構造の合計体積が時間に従って増加することを見出した。本発明の浸透圧ポンプは、錠コアの内部構造の変化の機序によって、有効に異なる放出制御様態を実現することができる。チャンバー構造調節剤とチャンバー構造形成剤の比率を調整することによって、特定の薬物の放出特徴に最も近い配合比を選んで設計し、異なる薬物の特性に合わせて異なる放出制御様態を設計することができる。これに基づき、本発明を完成させた。
【００４４】
用語
ここで用いられるように、用語「チャンバー構造形成材料」および「微細チャンバー構造形成材料」は、入れ替えて使用することができ、水に接するとコーティング膜の内部で微細泡状、孔状または嚢状のチャンバー型構造を形成することができる材料である。
通常、チャンバー構造形成材料は人工合成の高分子材料または天然の高分子材料で、これらの一種または複数種の組み合わせを選んで浸透圧ポンプ製剤のコーティング膜内で微細チャンバーを形成することができ、これらの材料は、ポリビドン、ポリオキシエチレン、コポリビドンおよび乳糖のうちの一種または複数種を含むが、これらに限定されない。好ましくはコポリビドン、ポリオキシエチレン-コポリビドンの組み合わせ、ポリビドン-コポリビドンの組み合わせ、乳糖-コポリビドンの組み合わせである。
【００４５】
錠コアの合計重量に対し、チャンバー構造形成材料の含有量は特に限定されないが、浸透圧ポンプが水性媒体と接すると錠コアに微細チャンバー構造を形成させ、かつ薬物活性成分を放出することができれば、任意の量でもよい。通常、その使用量は、15〜99.8wt％で、好ましくは20〜95wt％で、より好ましくは30〜90wt％である。
ここで用いられるように、用語「チャンバー構造形状調節剤」、「チャンバー構造調節剤」および「微細チャンバー調節剤」は、入れ替えて使用することができ、微細チャンバーの形成過程（例えば形成速度、大きさ、形態など）を調節、影響する試薬または物質である。異なる調節剤で調節する場合、微細チャンバー構造の形態または形状の変化が伴うため、併せて「チャンバー構造形状調節剤」と呼ぶ。通常、錠コアの合計重量に対し、チャンバー構造形状調節剤の使用量は、0〜50wt％で、好ましくは1〜50wt％で、より好ましくは5〜40wt％である。
【００４６】
ここで用いられるように、用語「薬物」および「薬物活性成分」は、入れ替えて使用することができ、いずれも人体内で主に治療作用を果たす薬物活性成分である。
ここで用いられるように、用語「薬物放出孔」、「微細孔」、「薬放出孔」は、入れ替えて使用することができ、いずれもコーティング膜に設けられた、薬物を放出するための孔である。通常、設けられる薬物放出孔は、事前にレーザーまたは機械的穴打ちによって形成される放出孔を含むが、コーティング膜に含まれる薬物放出孔を形成することができる物質によって形成される放出孔でもよく、好ましくはポロゲンである。
薬物放出孔の直径は特に限定されず、錠コアにおける薬物をコーティング膜の外部に放出することができればよい。典型的に、薬物放出孔の直径は、0.001〜3mmで、好ましくは0.01〜2mmで、より好ましくは0.05〜1.2mmで、最も好ましくは0.2〜1mmである。
ここで用いられるように、用語「薬物の放出度」または「薬物放出量」とは、本発明の浸透圧ポンプが放出する薬物の程度および量で、通常、錠コアにおける薬物の質量のうち、薬物の放出質量が占める百分率で表す。
【００４７】
浸透圧ポンプ製剤の構造
本発明の浸透圧ポンプ製剤の構造は、外から中まで、コーティング膜（および膜における薬物放出孔）と錠コアに分かれる。好適な浸透圧ポンプ製剤は、動力層の構造を含まない。
中では、本発明の浸透圧ポンプ製剤の錠コアには、薬物活性成分およびチャンバー構造形成材料、および任意のチャンバー構造形状調節剤、潤滑剤、抗酸化剤、浸透圧促進剤、バインダー、充填剤またはほかの薬学的に許容される補助材が含まれる。錠コアが水または水性媒体に接すると、チャンバー構造形成材料は錠コアにおける活性成分などと共に液体の微細チャンバー構造を形成し、かつ時間の推移につれ、微細チャンバー構造が融合し、コーティング膜を介してゆっくり放出する。
本発明の浸透圧ポンプ製剤の錠コアに使用できる薬物は、水易溶性薬物または水難溶性薬物を含む。
【００４８】
本発明に使用できる水易溶性薬物は、カプトプリル、リバビリン、ケトロラクトロメタミン、レボカルニチン、ペントキシフィリン、サルビアノリン酸、ドキソフィリン、メトホルミン、アルフゾシン塩酸塩、リグストラジンリン酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ラミブジンまたはアルブテロール硫酸塩を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用できる前述水難溶性薬物は、イブプロフェン、ケトプロフェン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、グリピジド、フェロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、メシル酸ドキサゾシン、リスペリドン、ファモチジン、フペルジンA、グリキドン、シンバスタチン、アンブロキソール塩酸塩、バルニジピン、エトドラク、アシピモックス、インダパミド、アゼルニジピン、ニメスリド、レベチラセタム、タムスロシン塩酸塩、ピタバスタチンカルシウムまたはエトドラクを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、前述水難溶性薬物は、グリピジド、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、ケトプロフェン、イブプロフェンを含む。
【００４９】
本発明に使用できるチャンバー構造形成材料は、ポリビドン、ポリオキシエチレン、コポリビドンまたは乳糖の一種または複数種を含むが、これらに限定されない。好ましくはポリビドン、コポリビドンである。
本発明に使用できるチャンバー構造形状調節剤は、酸性・塩基性物質またはその塩である。好ましくは前述酸性・塩基性物質は、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、アミノ酸、クエン酸または酒石酸から選ばれる一種または複数種で、より好ましくは塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはクエン酸である。
【００５０】
異なるチャンバー構造調節剤は、チャンバー構造の外形に異なる作用を果たす。例えば、リン酸ナトリウムを使用する場合、形成される微細チャンバー構造は基本的に真球形で、塩化ナトリウムなどのほかのチャンバー構造形状調節剤を使用する場合、形成される微細チャンバー構造は不規則なものが多い。
本発明に使用できる潤滑剤、抗酸化剤、遮光剤、浸透圧促進剤、バインダー、充填剤またはほかの薬学的に許容される補助材は特に限定されないが、本分野の技術者に熟知の浸透圧ポンプ製剤に使用される薬物でもよく、通常、このような薬学的に許容される補助材自身は毒性がなく、錠コアにおける薬物活性成分またはチャンバー構造形成材料とも反応せず、安全に錠コアに使用することができ、かつ本発明の浸透圧ポンプ製剤の使用に有利である。
【００５１】
本発明に使用できるバインダーは特に限定されないが、好ましくはデンプンペースト、ポリビドン、ヒドロキシプロピルセルコース、ヒドロキシプロピルメチルセルコース、メチルセルコース、ゼラチンおよびポリエチレングリコールのうちの一種または複数種を含む。前述遮光剤は、二酸化チタン、タルク粉および二酸化ケイ素のうちの一種または複数種が好ましい。前述充填剤は、乳糖、マンニトール、微晶質セルロース、デンプン、デキストリンおよび炭酸カルシウムのうちの一種または複数種が好ましい。前述着色剤は、ベンガラおよび黄酸化鉄から選ばれる一種または複数種である。前述浸透圧促進剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび可用性糖類のうちの一種または複数種が好ましい。本発明の錠コアに使用できる潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉、フマル酸ステアリルナトリウムおよびパラフィンのうちの一種または複数種が好ましい。
【００５２】
本発明の浸透圧ポンプ製造のコーティング膜は、通常、レーザーまたは機械的穴打ちによって形成される薬物放出孔が設けられ、薬物放出孔は一つでも複数でもよく、製剤の一方の側または複数側に位置し、その大きさは0.01〜3mmで、好ましくは0.1〜2mmで、より好ましくは0.5〜1.2mmである。また、コーティング膜は非穴打ち型でもよく、薬物放出孔はコーティング膜にポロゲンまたは可塑剤を入れて形成するものでもよい。本発明の浸透圧ポンプ製剤のコーティング膜は半透膜コーティング材料で、すなわち、水分子または水性溶媒が透過可能で、錠コアの成分が透過可能ではないものである。
本発明に使用できる半透膜コーティング材料は、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂およびヒドロキシプロピルセルロースフタレートから選ばれる一種または複数種である。
【００５３】
本発明の浸透圧ポンプ製剤のコーティング膜に使用できるポロゲンは、ポリエチレングリコール、ポリビドン、尿素およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる一種または複数種である。前述ポロゲンの主な役目は、半透膜の透過性の調節で、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール1450、ポリエチレングリコール1500、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000）、ポリビドン、尿素およびヒドロキシポロピルメチルセルコースから選ばれる一種または複数種で、ポリエチレングリコール4000が好ましい。当然、前述コーティング膜は、さらに、コーティング液溶媒を含み、前述コーティング液溶媒は無水エタノール、メタノール、アセトンおよび水から選ばれる一種または複数種で、アセトンが好ましい。
【００５４】
本発明の浸透圧ポンプ製剤のコーティング膜は、さらに、可塑剤を含んでもよいが、前述の可塑剤は、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリアセテート、ヒマシ油、フタル酸エステルを含み、フタル酸エステルが好ましい。
本発明の浸透圧ポンプ製剤のコーティング膜は、さらに、着色剤などのほかの薬学的に許容される補助材を含む。
本発明のコーティング膜における各成分の含有量は特に限定されないが、浸透圧ポンプ製剤に適する含有量であれば任意である。通常、コーティング膜の合計重量に対し、前述コーティング膜は、40〜90wt％、好ましくは60〜80wt％の半透膜コーティング材料、任意に5〜40wt％、好ましくは10〜30wt％のポロゲン、または任意に0〜20wt％、好ましくは0〜15wt％の可塑剤とを含む。
本発明の浸透圧ポンプ製剤のマクロ構造は、一般的に単層錠または多層錠とし、単層錠浸透圧ポンプおよび二層錠浸透圧ポンプを含み、その体積は0.05〜5000cm3で、好ましくは10〜2000cm3で、その質量は5〜5000mgで、好ましくは10〜2000mgである。
【００５５】
錠コアおよびその製造
本発明によって提供される新規な薬物浸透圧ポンプ製剤は、錠コアおよびコーティング膜を含み、
錠コアの合計重量に対し、前述錠コアは、
0.2〜99％、好ましくは1〜60wt％、より好ましくは20〜50wt％の薬物、
15〜99.8wt％、好ましくは20〜95wt％、より好ましくは30〜90wt％のチャンバー構造形成材料、
または任意に0〜50wt％、好ましくは1〜50wt％、より好ましくは5〜40wt％のチャンバー構造形状調節剤、
または任意に0〜10wt％、好ましくは0.5〜10wt％、より好ましくは1〜5wt％の潤滑剤、
または任意に0〜60wt％、好ましくは1〜60wt％、より好ましくは5〜40wt％の薬学的に許容される補助材、
を含む。
【００５６】
本発明の浸透圧ポンプの錠コアの製造方法は特に限定されないが、通常の方法（例えば直接混合）によって製造することができる。好ましくは、薬物とチャンバー構造形成材料を均一に混合して、第一の混合物を形成し、さらに任意のチャンバー構造形状調節剤、潤滑剤、またはほかの薬学的に許容される補助材を任意の順で第一の混合物に入れ、第二の混合物を形成した後、第二の混合物を造粒しまたは造立せずに、打錠し、本発明の錠コアを形成することができる。
【００５７】
微細チャンバー構造
ここで用いられるように、用語「微細チャンバー構造」、「チャンバー構造」とは、いずれも本発明の浸透圧ポンプ製剤が水に接した後、コーティング膜内で形成される球状、泡状、孔状または嚢状の微細構造で、好ましくは前述の微細チャンバー構造およびチャンバー構造はいずれも液体の構造である。
ここで、「微細チャンバー構造」は、顕微イメージング法によって測定されるが、好ましくはシンクロトロン放射光源顕微イメージング技術によって観察される最小直径が約5〜10μmのチャンバー構造である。時間の推移につれ、微細チャンバー構造は、薬物の放出とともに融合・合併し、体積がより大きい微細チャンバー構造またはさらなるチャンバー構造になる。通常、体積が10mm3超の場合、まだ微細チャンバー構造とは呼ばれるが、説明の便宜上、このような体積がより大きい融合チャンバー構造をチャンバー構造と呼ぶ。
【００５８】
本発明の微細チャンバー構造の特徴は、放出の過程で内部微細チャンバー構造が動的変化中であることで、構造の変化に関する嚢泡状構造の合計体積などの立体特徴パラメーターが薬物の放出速度に相関する。微細チャンバー構造の形態や立体特徴を調節することによって薬物の放出を制御し、形成される微細チャンバー構造は真球形、不規則な形状および整った形状と不規則な形状の転換と混合、微細チャンバーの大きさの変化を含む。
【００５９】
通常、微細チャンバー構造の合計体積はVbで表し、通常Vbは微細チャンバー構造の体積および2つまたは複数の微細チャンバー構造で形成されたチャンバー構造の体積を含む。ここで、前述のVbの最大値Vbmaxと錠コアの体積Vaの比は、90〜100：100で、好ましくは95〜100：100である。また、コーティング膜内の体積Vcは通常Vaと相同で、コーティング膜で形成される浸透圧ポンプの外形体積Vmにも等しいと見なされる。そのため、VbがVbmaxに達した時、Vb=Va=Vc=Vmである。微細チャンバー構造の合計数が変わらずまたは下がる場合、前述の微細チャンバー構造の平均体積が放出時間に従って上がっていく。
【００６０】
微細チャンバー構造が薬物の放出と正相関する原理
本発明の浸透圧ポンプ製剤が水に接すると、内部で微細泡状構造が生成し、泡状構造の合計体積Vbが0から、増加していく。一方、錠剤の外部膜で形成される浸透圧ポンプの外形体積（Vm）は、水に接した後少し増加するが、放出の過程ではほぼ変わらない。そのため、
【数１】
2015533178.tif 000002
錠コアにおける固形物が水に接した後、1大気圧で（即ち浸透圧ポンプ内ではなく、完全に水和した後）、浸透圧ポンプの細孔から排出された時の半固形物の「濃度」に相当する時、その体積がVdで、それで、
【数２】
2015533178.tif 000003
明らかに、tの時、錠剤の合計量のうち、錠剤の外に排出された固形物が占める百分率含有量が放出度Rにほぼ相当し、
【数３】
2015533178.tif 000004
a、Vdはいずれも定数kであるため、このタイプの浸透圧ポンプの放出度が泡状構造の体積に正比例し、簡略すると、薬物の放出度がその内部で形成される泡状構造の合計体積に正比例する。
【数４】
2015533178.tif 000005
【００６１】
目的製剤を設計する方法および微細チャンバー構造の調節方法
本発明では、異なる薬物の放出度を本発明の浸透圧ポンプ製剤で得られる薬物の放出度と比較することによって、必要な薬物製剤の配合を決めることができる。具体的に、所定の薬物放出速度または放出曲線（profile）を有する目的製剤を設計する方法であって、
（i）前述薬物を活性成分として含む、本発明の薬物浸透圧ポンプ製剤を提供する工程と、
（ii）前述薬物浸透圧ポンプ製剤を水または水性溶媒に置き、かつ前述薬物浸透圧ポンプ製剤における微細チャンバー構造の変化状況を測定する工程と、
（iii）測定された微細チャンバー構造の変化状況に基づき、前述薬物の放出速度または放出曲線を算出する工程と、
（iv）前述測定された製剤から放出速度または放出曲線が所定の薬物放出速度または放出曲線に近いまたは一致する薬物浸透圧ポンプ製剤を選び、目的製剤とする工程と、
を含む方法である。
【００６２】
好ましくは、工程（iv）では、さらに、測定された放出速度または放出曲線に基づき、所定の薬物放出速度または放出曲線に近い製剤Aを選び、かつ製剤Aに基づいて配合を調整し、かつ工程（i）、（ii）および（iii）を1回または複数回繰り返することによって、測定された製剤から放出速度または放出曲線が所定の薬物放出速度または放出曲線に近いまたは一致する薬物浸透圧ポンプ製剤を選び、目的製剤とすることを含む。好ましくは、前述の配合の調整は、前述チャンバー構造形成材料とチャンバー構造形状調節剤の組み合わせの比率を調整することによって、微細チャンバーの形態、微細チャンバーの大きさ、微細チャンバーの形態と大きさの変化速度を調節することを含む。
【００６３】
前述チャンバー構造形状調節剤は、泡状微細構造の大きさと形態の変化を調節するもので、異なる溶解度の酸性・塩基性物質またはその塩でもよく、無機酸またはその塩および無機塩基ならびに有機酸またはその塩を含み、前述無機酸またはその塩および無機塩基はリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび水酸化ナトリウムのうちの一種または複数種を含み、前述有機酸またはその塩はアミノ酸、クエン酸および酒石酸のうちの一種または複数種を含み、好ましくはクエン酸である。
前述の微細チャンバーの大きさの調節方法は、チャンバー構造形状調節剤に使用量（1〜50wt％）およびその粒径（10〜1000μm）、錠コアの粉体の粒径（10〜1000μm）の調節を含む。
【００６４】
前述微細チャンバーの形態と大きさの変化速度の調節方法は、微細チャンバー形成材料と微細チャンバー調節剤の組み合わせを含み、粘度、水和速度の調節などに関する。具体的な変化規律は、チャンバー構造形状調節剤の転化によってチャンバーの数が増加または減少すること、チャンバー形成材料の水和速度が速くなると、チャンバーの変化速度が速くなること、錠コア全体の微環境の粘度が高くなると、チャンバーの変化速度が遅くなることを含む。
潤滑剤を入れることによって、顆粒の流動性を向上させ、薬物製剤の含有量の均一度を改善することができる。前述の潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉、フマル酸ステアリルナトリウムおよびパラフィンのうちの一種または複数種、およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
好適な配合を調整する方法は、
測定された放出速度が所定の放出測定よりも大きい場合、チャンバー構造形状調節剤の使用量を減少し、または前述チャンバー構造形成材料とチャンバー構造形状調節剤の比を上げること、
測定された放出速度が所定の放出測定よりも小さい場合、チャンバー構造形状調節剤の使用量を増加し、または前述チャンバー構造形成材料とチャンバー構造形状調節剤の比を下げること、
を含む。
【００６６】
サンプルの処理および製剤の内部構造の測定
本発明に係る微細泡状、孔状または嚢状などのチャンバー構造の測定方法は、放出度の測定における錠剤のサンプルを固定化した後、顕微イメージング法、特にシンクロトロン放射光源X線顕微CTによって3D再構築を行うか、または顕微切片を作成し、多層の切片の映像を重ねて三次元再構築を行うものを含むが、上述方法に限定されない。好ましくは、本発明のサンプルの処理および製剤の内部構造の測定の工程は以下のとおりである。
【００６７】
（1）サンプルの処理溶出測定の過程において測定される所定の時点で浸透圧ポンプ錠を取り出し、サンプルの内部構造が変わらないようにする条件で乾燥し、前述乾燥は恒温恒湿の条件で乾燥剤（例えばシリカゲル、五酸化二リン）を充填した密封乾燥器内に置くか冷凍乾燥することを含む。
（2）シンクロトロン放射光X線顕微CTスキャン検討されるサンプルの処方およびその組成成分に応じ、X線のエネルギー、X線のスループット、露出時間や視野パラメーターなどの試験パラメーター（エネルギー13KeV、露出時間2S、CDD3.7μm）を最適化し、適切なCCDレンズを選び、サンプル、背景およびブランクの二次元透視投影画像を採取する。適切な回転角速度Velおよび露出時間を設定し、システムは所定の角度を回ると自動的に撮影し（角度間隔0.25°で、合計720枚の投影を採取した）、180度の視角の二次元画像を採取してシンクロトロン放射光X線顕微CT三次元スキャンを完成させる。
（3）三次元再構築まず、採取された異なる角度の投影画像に対してノイズリダクションおよび背景校正処理を行うことによって、画像のクラリティおよび解像度を向上させる。CT画像に対して位置校正を行い、かつ逆投影算法に基づいた三次元再構築を行う。再構築が完成した後、切片のパラメーターを設置して再構築の結果に対して断層切断を行い、サンプルの水平方法の切片断層スキャン画像を得、断層スキャン画像を導出して選択する。
【００６８】
本発明の有益な効果は以下の通りである。
1．本発明の薬物浸透圧ポンプ製剤は、微細チャンバー構造の動的形態、大きさおよびその変化速度に対する調節によって、薬物の放出速度に対する制御を実現する。
2．本発明の浸透圧ポンプ製剤は、水易溶性薬物および水難溶性薬物、特に低溶解性薬物またはpH依存性薬物の放出制御に適し、前述浸透圧ポンプ製剤は、薬物を完全に放出し、薬物放出速度を制御することができる。
3．従来のマクロ構造によって薬物の放出を制御する浸透圧ポンプ製剤と比較すると、本発明によって提供される浸透圧ポンプ製剤は構造の調節性が良く、かつ実現が簡単である。
【００６９】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
【００７０】
実施例1：
100メッシュの篩に通したコポリビドンを直接錠にプレスし、酢酸セルロース-PEG4000（7：1）のアセトン溶液で錠コアの重量が4％増えるまで錠コアをコーティングし、レーザーでコーティング錠の一方の側に直径0.8mmの細孔を開けた。パドル法を使用し、900mLの脱気蒸留水を放出媒体とし、回転速度を75rpmとした。異なる時点の放出度を測定し、かつ異なる時点で取り出し、室温で乾燥剤（シリカゲル）を充填した乾燥器に密封し、48時間置いた。180度の視角の二次元画像を採取してSR-μCR三次元スキャンを完成させ、CT画像に対して位置校正を行い、かつ逆投影算法に基づいた三次元再構築を行う。再構築が完成した後、切片のパラメーターを設置して再構築の結果に対して断層切断を行い、サンプルの水平方法の切片断層スキャン画像を得、断層スキャン画像を導出して選択した。
【００７１】
結果：三次元再構築断層スキャンの図では、得られた浸透圧ポンプが微細泡状構造を有することが示され、中では、放出媒体に1.0 hr置いて形成された微細チャンバー構造（図1、2、3）では、その内部微細チャンバー構造の球形度が高く、コポリビドンは優れた微細泡状構造形成材料として好適に使用できることが示された。人工合成の高分子材料または天然の高分子材料は、その溶解性、水和速度、水和後の体系粘度によって、異なる三次元形態、大きさ、変化パターンおよび速度を有する微細泡状、嚢泡、チャンバー構造に使用される。
【００７２】
実施例2：
【表１】
2015533178.tif 000006
【００７３】
（3）製造プロセス：処方に準じて100メッシュの篩に通したリン酸ナトリウム、コポリビドンを量って均一に混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて均一に混合し、打錠した。酢酸セルロース-PEG4000のアセトン溶液で錠コアの重量が4％増えるまで錠コアをコーティングした。レーザーでコーティング錠の一方の側に直径0.8mmの細孔を開けた。
（4）測定方法：パドル法を使用し、900mLの脱気蒸留水を放出媒体とし、回転速度を75rpmとした。異なる時点の放出度を測定し、かつ異なる溶出時間で浸透圧ポンプ錠を取り出し、室温で乾燥剤（シリカゲル）を充填した乾燥器に密封し、48時間置いた。180度の視角の二次元画像を採取してSR-μCR三次元スキャンを完成させ、CT画像に対して位置校正を行い、かつ逆投影算法に基づいた三次元再構築を行う。再構築が完成した後、切片のパラメーターを設置して再構築の結果に対して断層切断を行い、サンプルの水平方法の切片断層スキャン画像を得、断層スキャン画像を導出して選択した。
（5）結果：三次元再構築断層スキャンの図では、得られた浸透圧ポンプが微細泡状構造を有することが示され、中では、放出媒体に1.0時間置いて形成された微細チャンバー構造（図4、5、6、7、8）では、その内部微細チャンバー構造の分布は放射状で錠コアの中心に差し、錠の中心に近いほどチャンバーの体積がなっていたことが示された。
（6）結論：リン酸ナトリウムを微細泡状構造調節剤とし、微細泡状、嚢泡、チャンバー構造の形態および変化パターン、速度の調節に使用する。
【００７４】
実施例3：
【表２】
2015533178.tif 000007
【００７５】
（3）製造プロセス：まずケトプロフェン、コポリビドンを均一に混合した後、処方の量のステアリン酸マグネシウムを入れた以外は、実施例2と同様にした。
（4）測定方法：実施例2と同様にした。
（5）結果：この処方で得られた浸透圧ポンプ錠の内部チャンバー構造は整った球形で、1.0時間溶出させた浸透圧ポンプ錠で形成された微細チャンバー構造（図9、10、11）および2.0時間溶出させた浸透圧ポンプ錠で形成された微細チャンバー構造（図12、13、14）では、得られた微細球形チャンバー構造は形状が整って、球形度が高く、大きさが均一で、分布が均一で、水和時間の増加に従ってチャンバーが合併してチャンバーの数が少し低下し、直径がやや増加した。
（6）結論：高投与量で難溶性薬物であるケトプロフェンは、高球形度の微細泡状構造の形成および安定化を顕著に促進し、体系粘度を向上させ、水和速度を低下させることである程度でチャンバーの変化速度を遅らせることができる。
【００７６】
実施例4：
【表３】
2015533178.tif 000008
【００７７】
（3）製造プロセス：ケトプロフェン、コポリビドンを均一に混合した後、リン酸ナトリウムを入れて均一に混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを入れた以外は、実施例2と同様にした。
（4）測定方法：実施例2と同様にした。
（5）結果：この処方で形成された構造は球形である程度の変化速度を有し、チャンバー構造は体積が大きくて変化速度が速く、より大きいチャンバーに合併しやすく、図15および図20はそれぞれ1.0および2.0時間溶出させた浸透圧ポンプ錠で形成された微細チャンバー構造を示す。
【００７８】
（6）結論：薬物放出の前期では、浸透圧ポンプの内部で膜から中心に微細泡状チャンバー構造が形成していき、一部の小さい微細泡状チャンバー構造がコーティングに沿って薬物放出孔に移動した（図21）。時間序列の断層スキャンの二次元図（図22）および三次元構造図（図23、24、25、26）から、チャンバーの放出過程における変化規律がわかる。0.5hrで、錠コアが初期水和し、チャンバーの均一度が高く、直径の標準偏差が小さく、大半のチャンバーが錠コアの周辺で最初に溶出媒体に接して水和した部分に分布し、体系が吸水して膨張するため、薬物放出微細孔によって圧力を放出し、形成した薬物含有微細嚢泡が浸透圧ポンプから排出されていくことで薬物の放出を実現させた。1.0hrで、チャンバーの数がほぼ変わらず、直径がすこし増加し、均一度がやや上がり、直径が大きいチャンバーの大半が錠コアの周辺で溶出媒体に十分に接して水和度が高い部分に分布し、同時に錠コアの中心領域でも直径が小さいチャンバーも大量に現れた。
【００７９】
.5hrで、チャンバーの数が減り始め、すでにあるチャンバーが増大し続けて合併してより大きいチャンバーになり、チャンバーの直径が顕著に増加し、チャンバーの均一度が1.0hrの時よりも顕著に低下し、チャンバーの球形度がまだ高く、直径が大きいチャンバーはまだ錠コアの周辺で溶出媒体に十分に接して水和度が高い部分に分布していた。2.0hrで、チャンバーの数が減り続け、すでにある大きいチャンバーが膨張し続けて周囲の小さいチャンバーを飲み込み、かつ錠コアの中心領域に拡張し、チャンバーの均一度が低下して錠コアの中心領域に移動した。3.0hrで、錠コアがほぼ完全に水和し、周辺領域では小さいチャンバーが大幅に減少し、チャンバーがほぼ錠コアの中心領域まで拡張して薬物放出微細孔を介して放出媒体に通じ、放出は溶解侵食による拡散がメインの段階に入った。4.0hrで、チャンバーの数が大幅に減少し、大部分の錠コア領域を占めた。6.0hrで、チャンバーは1つだけ残り、大部分の錠コア領域を占め、当該チャンバーが高い球形度を有した。8.0hrで、唯一残ったチャンバーがさらに膨張し、さらに球形に近づいた。
【００８０】
難溶性のケトプロフェン薬物に対し、コポリビドンを微細泡状構造形成材料とし、泡状構造調節剤としてリン酸ナトリウムを配合し、微細構造およびこの構造の変化速度を調節することによってケトプロフェンに対する放出制御を実現することができ、図27はケトプロフェンの0〜12時間内の体外累計放出度曲線で、薬物放出速度が安定し、12時間目の平均累計放出が95％以上になったことがわかる。同時に、内部微細チャンバー構造の経時変化（図28、29、30）では、嚢泡状構造の合計体積が薬物の放出度に密接に正相関する。
【００８１】
実施例5：
【表４】
2015533178.tif 000009
【００８２】
（3）製造プロセス：塩化ナトリウムをコポリビドンと均一に混合した後、直接打錠した以外は、実施例2と同様にした。
（4）測定方法：実施例2と同様にした。
（5）結果：この処方で製造された浸透圧ポンプ製剤の内部は不規則な微細チャンバー構造が形成可能で、かつ内部チャンバー空間がすぐに外部の放出媒体に通じ、錠コアの薬物の快速放出を実現することができる。1.0時間溶出させた浸透圧ポンプ錠の内部構造（図31、32、33、34、35）では、チャンバーの比表面積が大きく、形成が速く、合併状態にあることが示され、断層スキャンの図では、1つだけ大きい不規則なチャンバーが錠コアの一方の側にあったことがわかる。
（6）結論：異なる泡状構造調節剤を添加することによって、チャンバー構造の形状、変化速度を調節して異なる薬物放出挙動を実現することができる。
【００８３】
実施例6：
【表５】
2015533178.tif 000010
【００８４】
（3）製造プロセス：実施例4と同様にした。
（4）測定方法：実施例2と同様にした。
（5）結果：リン酸ナトリウムの含有量が多くなった時、コポリビドンの水和、溶解過程を加速させ、体系の表面張力を増加したため、大体積のチャンバーが形成しやすくなり、同時に薬物の放出速度も比較的に増加した。図36、37、38、39、40では、1.0時間溶出させた時の浸透圧ポンプの内部微細チャンバー構造が示され、明らかに、比較的に整った2つの大きいチャンバーが対称に錠コアの縁部に位置し、錠コアのほかの領域にも均一に少し整った微細チャンバーが分布していた。
（6）結論：処方における泡状構造調節剤の使用量を増加することによって、嚢泡構造のサイズを増加し、変化速度を速くし、中央の大チャンバーがより速く形成して薬物放出微細孔を介して放出媒体に通じ、薬物の放出速度を増加することができる。
【００８５】
実施例7：
【表６】
2015533178.tif 000011
【００８６】
（3）製造プロセス：コポリビドンをポリオキシエチレンに変更した以外は、実施例4と同様にした。
（4）測定方法：実施例2と同様にした。
（5）結果：図41、42、43、44、45および図46、47、48、49、50では、それぞれ1.0および2.0時間溶出させた浸透圧ポンプ錠のチャンバー構造が示され、これらの微細チャンバーは不起訴な状態で錠コア内部全体に分布し、時間につれて変化し、チャンバーに合併状態が見られた。
（6）結論：異なる水溶性、水和速度および体系粘度の泡状構造形成材料を使用することによって、チャンバー構造の形状、変化パターンを調節し、膨張嚢泡の排出と溶解侵食による拡散の放出過程における比率を制御し、異なる薬物放出特徴を実現することができる。
【００８７】
実施例8：
【表７】
2015533178.tif 000012
【００８８】
（3）製造プロセス：コポリビドンを乳糖に変更した以外は、実施例4と同様にした。
（4）測定方法：実施例2と同様にした。
（5）結果：図51、52、53、54、55および図56、57、58、59、60では、それぞれ1.0および2.0時間溶出させた浸透圧ポンプ錠のチャンバー構造が示され、錠コア内の不規則な形状の微細チャンバー構造は最初に半透性コーティング膜の近くに形成し、時間につれて変化し、チャンバーの数は前期で迅速に増加し、単一の不規則なチャンバーの体積の変化がいずれも顕著ではなく、それで多くの微細チャンバーが比較的に均一に錠コア内部全体に分布していた。
（6）結論：水溶性非高分子材料である泡状構造形成材料を使用し、チャンバー構造調節剤を配合することによって、放出前期の泡状構造の形成速度を顕著に上げ、薬物放出速度を向上させる。
【００８９】
実施例9：
【表８】
2015533178.tif 000013
【００９０】
（3）製造プロセス：リン酸ナトリウムを塩化ナトリウムに変更した以外は、実施例4と同様にした。
（4）測定方法：実施例2と同様にした。
（5）結果：図61では、1.0時間溶出させた浸透圧ポンプ錠のチャンバー構造が示され、図には微細のチャンバーが見られ、主に膜の縁部に分布していたが、球形度および均一性が劣り、一部の小さいチャンバーはすでに集合して合併した。
（6）結論：水溶性非高分子材料である泡状構造形成材料を使用し、チャンバー構造調節剤を配合することによって、放出前期の泡状構造の形成速度を顕著に上げ、薬物放出速度を向上させる。
【００９１】
実施例10：
【表９】
2015533178.tif 000014
【００９２】
（3）製造プロセス：処方に準じて篩に通したアジスロマイシン、ポリビドン-S630を均一に混合し、さらに処方の量のクエン酸を入れて均一に混合し、最後に適量のタルク粉、ステアリン酸マグネシウムを入れ、均一に混合し、打錠した。酢酸セルロース-PEG4000のアセトン溶液で錠コアの重量が8％増えるまで錠コアをコーティングした。レーザーまたは機械的穴打ち方式でコーティング錠の一方の側に直径0.8mmの細孔を開けた。
（4）測定方法：2010版中国薬典における放出度測定法の第一法に準じ、900 mLの水を溶媒とし、回転数が100rpmで、異なる時点の放出度を測定した。
（5）結果：アジスロマイシンの体外時間-累計放出度曲線（図62）では、アジスロマイシンの12時間内で0次放出特徴を有し、かつ放出が完全で、12時間目の平均累計放出が95％以上になったことが示された。図63では、1.0時間溶出させた浸透圧ポンプ錠のチャンバー構造が示され、チャンバーの数が多く、錠コア内部全体に均一に分布し、チャンバーの均一性および球形度がよかった。
（6）結論：異なる薬物に対し、異なる泡状構造形成材料および異なるチャンバー構造調節剤を使用し、チャンバーの三次元形状、変化パターン、変化速度を調節することによって、薬物放出を制御する目的を実現することができる。
【００９３】
実施例11：
【表１０】
2015533178.tif 000015
【００９４】
（3）製造プロセス：処方に準じて100メッシュの篩に通したカプトプリル、ポリビドン-S630を量って均一に混合し、さらに処方の量の塩化ナトリウム、ビタミンCを入れて均一に混合し、最後に適量のステアリン酸マグネシウムを入れ、均一に混合し、打錠した。ほかは実施例10と同様にした。
（4）測定方法：実施例10と同様にした。
（5）結果：カプトプリルの体外時間-累計放出度曲線（図64）では、カプトプリルの12時間内で0次放出特徴を有し、かつ放出が完全で、12時間目の平均累計放出が100％に近かったことが示された。図65では、1.0時間溶出させたカプトプリル浸透圧ポンプ錠のチャンバー構造が示され、微細のチャンバーが錠の縁部の近くに均一に分布し、チャンバーが均一で、球形度がよかった。
（6）結論：異なる薬物に対し、異なる泡状構造形成材料および異なるチャンバー構造調節剤を使用し、チャンバーの三次元形状、変化パターン、変化速度を調節することによって、薬物放出を制御する目的を実現することができる。
【図１−６】
2015533178.tif 000016
【図７−１２】
2015533178.tif 000017
【図１３−１８】
2015533178.tif 000018
【図１９−２４】
2015533178.tif 000019
【図２５−２８】
2015533178.tif 000020
【図２９−３０】
2015533178.tif 000021
【図３１−３６】
2015533178.tif 000022
【図３７−４２】
2015533178.tif 000023
【図４３−４８】
2015533178.tif 000024
【図４９−５４】
2015533178.tif 000025
【図５５−６０】
2015533178.tif 000026
【図６１−６３】
2015533178.tif 000027
【図６４−６５】
2015533178.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月28日(2014.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物浸透圧ポンプ製剤であって、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアと、
前述錠コアをコーティングし、薬物放出孔が設けられたコーティング膜とを含み、
前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、前述チャンバー構造形成材料がコーティング膜内で微細チャンバー構造を形成させ、かつ前述微細チャンバー構造の合計体積Vbが放出時間に従って増大し、かつ前述薬物活性成分の放出度R（または放出量A）がVbに正比例し、
前述チャンバー構造形成材料が、ポリビドン、ポリオキシエチレンおよびコポリビドンから選ばれる一種または複数種であることを特徴とする、製剤。
【請求項２】
前述のVbの最大値Vbmaxと錠コアの体積Vaの比は、90〜100：100で、好ましくは95〜100：100であることを特徴とする、請求項1に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項３】
前述の放出度R（または放出量A）がVbに正比例するとは、「放出度R（または放出量A）とVbの相関係数が≧0.9で、好ましくは≧0.95である」ということであることを特徴とする、請求項1に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項４】
微細チャンバー構造が液体のチャンバー構造であることを特徴とする、請求項1に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項５】
前述の錠コアは、
薬物0.2〜99％、好ましくは1〜60wt％と、
チャンバー構造形成材料15〜99.8wt％、好ましくは20〜95wt％、より好ましくは30〜90wt％と、
チャンバー構造形状調節剤0〜50wt％、好ましくは1〜50wt％と、
潤滑剤0〜10wt％、好ましくは0.5〜10wt％と、
薬学的に許容される補助材0〜60wt％、1〜60wt％とを含み、
ここで、含有量は錠コアの合計重量で計算することを特徴とする、請求項1に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項６】
少なくとも≧5000、好ましくは≧10000個の前述微細チャンバー構造の大きさが1×10-6〜1mm3であることを特徴とする、請求項1または5に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項７】
前述チャンバー構造形状調節剤は、酸性・塩基性物質またはその塩であることを特徴とする、請求項1または5に記載の浸透圧ポンプ製剤。
【請求項８】
前述酸性・塩基性物質またはその塩がリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、アミノ酸、クエン酸および酒石酸から選ばれる一種または複数種であることを特徴とする、請求項7に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤。
【請求項９】
前述薬物は、水易溶性薬物または水難溶性薬物である、請求項1または2に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤。
【請求項１０】
前述水易溶性薬物は、カプトプリル、リバビリン、ケトロラクトロメタミン、レボカルニチン、ペントキシフィリン、サルビアノリン酸、ドキソフィリン、メトホルミン、アルフゾシン塩酸塩、リグストラジンリン酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ラミブジンまたはアルブテロール硫酸塩で、かつ/または、
前述水難溶性薬物は、イブプロフェン、ケトプロフェン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、グリピジド、フェロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、メシル酸ドキサゾシン、リスペリドン、ファモチジン、フペルジンA、グリキドン、シンバスタチン、アンブロキソール塩酸塩、バルニジピン、エトドラク、アシピモックス、インダパミド、アゼルニジピン、ニメスリド、レベチラセタム、タムスロシン塩酸塩、ピタバスタチンカルシウムまたはエトドラクである、請求項9に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤。
【請求項１１】
所定の薬物放出速度または放出曲線を有する目的製剤を設計する方法であって、
（i）前述薬物を活性成分として含む、請求項1に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤を提供する工程と、
（ii）前述薬物浸透圧ポンプ製剤を水または水性溶媒に置き、かつ前述薬物浸透圧ポンプ製剤における微細チャンバー構造の変化状況を測定する工程と、
（iii）測定された微細チャンバー構造の変化状況に基づき、前述薬物の放出速度または放出曲線を算出する工程と、
（iv）前述測定された製剤から放出速度または放出曲線が所定の薬物放出速度または放出曲線に近いまたは一致する薬物浸透圧ポンプ製剤を選び、目的製剤とする工程とを含むことを特徴とする、方法。
【請求項１２】
工程（iv）では、さらに、測定された放出速度または放出曲線に基づき、所定の薬物放出速度または放出曲線に近い製剤Aを選び、かつ製剤Aに基づいて配合を調整し、かつ工程（i）、（ii）および（iii）を1回または複数回繰り返することによって、測定された製剤から放出速度または放出曲線が所定の薬物放出速度または放出曲線に近いまたは一致する薬物浸透圧ポンプ製剤を選び、目的製剤とすることを含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
請求項1に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤の製造方法であって、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアを提供する工程と、
前述錠コアをコーティングし、前述錠コアを被覆するコーティング膜を形成する工程と、
前述コーティング膜に対して穴開け処理を行うことによって、前述コーティング膜に薬物放出孔を形成する工程と、を含む、方法。
【請求項１４】
薬物浸透圧ポンプ製剤であって、錠コアとコーティング膜を含み、
錠コアの合計重量に対し、前述錠コアは、1〜60wt％の薬物と、5〜90wt％のチャンバー構造形成材料と、1〜50wt％のチャンバー構造形状調節剤と、0.5〜10wt％の潤滑剤と、1〜60wt％の薬学的に許容される補助材とを含み、かつ/または、
コーティング膜の合計重量に対し、前述コーティング膜は、40〜90wt％の半透膜コーティング材料と、5〜40wt％のポロゲンと0〜20wt％の可塑剤とを含み、
前述チャンバー構造形成材料が、ポリビドン、ポリオキシエチレンおよびコポリビドンから選ばれる一種または複数種である、製剤。
【請求項１５】
請求項14に記載の薬物浸透圧ポンプ製剤であって、
薬物（または薬物活性成分）およびチャンバー構造形成材料を含有する錠コアと、
前述錠コアをコーティングし、薬物放出孔が設けられたコーティング膜とを含み、
前述薬物浸透圧ポンプ製剤が水または水性媒体において薬物を放出する時、前述チャンバー構造形成材料がコーティング膜内で微細チャンバー構造を形成させ、かつ前述微細チャンバー構造の合計体積Vbが放出時間に従って増大し、かつ前述薬物活性成分の放出度R（または放出量A）がVbに正比例することを特徴とする、製剤。
【国際調査報告】
2015533178.tif 000029
2015533178.tif 000030
2015533178.tif 000031
2015533178.tif 000032
2015533178.tif 000033
2015533178.tif 000034
2015533178.tif 000035
2015533178.tif 000036
2015533178.tif 000037
2015533178.tif 000038