(57)【要約】  本特許出願は、式（Ｉ）の化合物、それらを製造する方法、およびその治療的使用に関する。  【化１】2015528485.tif 000128
2015528485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015528485.tif 000116
（式中：
−Ｙは、水素原子、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１８基を表し；
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されている−Ｃ１〜６−アルキル基、
・非置換であるかまたは−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１９基もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２０基で置換されている−Ｃ３〜７−シクロアルキル基、
・−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；
−Ｒ１は、水素原子、−Ｃ２〜６−アルケニル基、−Ｃ２〜６−アルキニル基または−Ｃ１〜６−アルキル基を表し、前記−Ｃ１〜６−アルキル基は非置換であるかまたは−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基もしくはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル基で置換されており；
−Ｒ２は、水素原子または−Ｃ１〜６−アルキル基を表し；
−Ｒ３は、以下を表し：
・非置換であるか、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１基で置換されている−Ｃ１〜３−アルキル基で置換されている−Ｃ３〜７−シクロアルキル基、
・ヘテロアリール基、
・非置換であるかまたは以下から選択される基で置換されている、直鎖状または分岐状の−Ｃ１〜６−アルキル基：
・−ＮＨ−Ｒ６基、
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８基、
・非置換であるかまたは−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基で置換されている−Ｃ３〜７−シクロアルキル基、
・−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・非置換であるか、またはハロゲン原子および−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているアリール基、
・非置換であるか、または−Ｃ１〜３−アルキル基、−Ｃ１〜４−アルコキシ基、−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基もしくは−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基で置換さ
れているヘテロアリール基、
・または代替として１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜４−アルコキシ基；
−または代替としてＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒に：アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンから選択される−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基を構成し；前記ヘテロシクロアルキル基は非置換であるかまたはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基で置換されており；
−Ｒ４は、独立して、以下から選択される基を表し：
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・ハロゲン原子、
・−Ｃ３〜７−シクロアルキル基、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の−Ｒ９基で置換されているアリール基、
・ヘテロアリール基、
・−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・−Ｃ１〜４−アルコキシ基、
・−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０基、
・−ＮＨ−Ｒ１１基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２基、
・または−ＮＨ（ＳＯ１３）−Ｒ１３基；
−Ｒ５は、ヘテロアリール基を表し；
−Ｒ６は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ７は、−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、前記アリール基およびヘテロアリール基は非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ１’基で置換されており；
−Ｒ８は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ２’基で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ９は、ハロゲン原子、−Ｃ１〜４−アルコキシ基、ホルミル基（ＣＨＯ）、または非置換であるかまたはヒドロキシル基で置換されている−Ｃ１〜４−アルキル基を表し；
−Ｒ１０は、非置換であるかまたは−Ｃ１〜３−アルキル基で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ１１は、以下を表し：
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のオキシド基で置換されている−Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキル基、
・ヘテロアリール基またはアリール−Ｃ１〜４−アルキル基、前記ヘテロアリール基またはアリール基は非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基および−Ｃ１〜３−アルキル基から独立して選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されており；
−Ｒ１２は、以下を表し：
・−Ｃ１〜４−アルコキシ基、
・非置換であるかまたは−ＮＲ１４Ｒ１５基もしくはヘテロアリール基で置換されている−Ｃ１〜４−アルキル基、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−Ｃ１〜３−アルキル基で置換されており、
・非置換であるかまたは、ヒドロキシル基および−Ｃ１〜３−アルキル基から選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているヘテロアリール基；
−Ｒ１３は、以下を表し：
・−Ｃ１〜４−アルキル基、
・−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基、
・非置換であるかまたはニトロ基で置換されているアリール基、
・または非置換であるかもしくは−ＮＲ１６Ｒ１７基で置換されているヘテロアリール基；
−Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、以下を表し：
・水素原子、
・または−Ｃ１〜４−アルキル基；
−Ｒ１８は、−Ｃ１〜４−アルキル基またはベンジル基を表し；
−Ｒ１９は、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
−Ｒ２０は、−Ｃ１〜４−アルキル基またはアリール基を表し；
−Ｒ２１は、アリール基を表し；
−Ｒ１’は、以下を表し：
・ハロゲン原子、
・−Ｃ１〜４−アルコキシ基、
・−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基、
・−ＯＣＦ３基、
・ニトロ基、
・−ＮＨ２基、
・−ＮＨＣＨ３基；
−Ｒ２’は、以下を表す：
・ヒドロキシル基、
・−Ｃ１〜６−アルキル基）。
【請求項２】
式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2015528485.tif 000117
（式中：
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義した通りである）。
【請求項３】
式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2015528485.tif 000118
（式中：
−Ｒ１およびＺは、請求項１に定義した通りである）。
【請求項４】
式（Ｉｉ）の、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2015528485.tif 000119
（式中：
−Ｒ１、Ｒ１８およびＺは、請求項１に定義した通りである）。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ｙは、水素原子、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基または−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＭｅ基を表し；
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されている−Ｃ１〜６−アルキル基、
・シクロプロピル基、シクロブチル基、３−（ベンゾイルアミノ）シクロブチル基、３−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロブチル基、３−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロブチル基、３−［（フェニルスルホニル）アミノ］シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；
−Ｒ１は、水素原子、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、または非置換であるかもしくは３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル基で置換されている１，２，３−トリアゾール基で置換されているメチル基を表し；
−Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｒ３は、以下を表し：
・シクロヘキシル基、１−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル基または１−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロペンチル基、
・５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル基、
・または非置換であるか、もしくは以下から選択される基で置換されている直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜４−アルキル基：
・−ＮＨ−Ｒ６、
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、
・１−モルホリン−４−イルシクロペンチル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはモルホリン−４−イル基、
・非置換であるか、または塩素原子および−ＣＦ３基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル基、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、非置換であるかまたは−ＣＦ３基もしくはモルホリン−４−イル基で置換されているピリジニル基、
・または代替として、１つまたはそれ以上のメトキシ基；
−または代替として、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒に：アゼチジン、モルホリン、４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから選択される−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基を構成し；
−Ｒ４は、独立して、以下から選択される基を表し：
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・フッ素原子、
・シクロプロピル基、
・非置換であるか、またはフッ素原子、メトキシ基、−ＣＨ２ＯＨ基および−ＣＨＯ基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・ピリジル基、
・モルホリニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、
・メトキシ基、
・−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０基、
・−ＮＨ−Ｒ１１基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２基、
・または−ＮＨ（ＳＯ２）−Ｒ１３基；
−Ｒ５は、ピリジル基を表し；
−Ｒ６は、キノリル基を表し、前記キノリル基は非置換であるかまたは塩素原子で置換されており；
−Ｒ７は、−ＣＦ３基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基またはインドリル基を表し、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基またはインドリル基は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ１’基で置換されており；
−Ｒ８は、ピラジニル基を表し、前記ピラジニル基は非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ２’基で置換されており；
−Ｒ１０は、メチル基で置換されている１，８−ナフチリジニル基を表し；
−Ｒ１１は、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド基、キノリル基、ピリジル基またはベンジル基を表し、前記キノリル基、ピリジル基またはベンジル基は、非置換であるかまたは塩素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくはメチル基で置換されており；
−Ｒ１２は、以下を表し：
・ｔｅｒｔ−ブトキシ基、
・非置換であるかまたは−ＮＲ１４Ｒ１５基、ピリジルもしくはピラゾリルから選択される基で置換されている−Ｃ１〜４−アルキル基、前記ピリジル基またはピラゾリル基は非置換であるかまたはメチル基で置換されており、
・非置換であるか、またはヒドロキシル基およびメチル基から選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されている、ピラジニルまたはピリジル；
−Ｒ１３は、以下を表し：
・−ＣＦ３基、
・非置換であるかもしくはニトロ基で置換されているフェニル基、
・または非置換であるかもしくは−ＮＲ１６Ｒ１７基で置換されているピリジル基；
−Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、以下を表し：
・水素原子、
・メチル基またはイソプロピル基；
−Ｒ１’は、以下を表し：
・フッ素原子、塩素原子、
・メトキシ基、
・−ＣＦ３基、
・−ＯＣＦ３基、
・ニトロ基、
・−ＮＨ２基、
・−ＮＨＣＨ３基；
−Ｒ２’は、以下を表す：
・ヒドロキシル基、
・メチル基
ことを特徴とする前記化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ｙは、水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基を表し；
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・メチル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、
・ＣＤ３基、
・２−フルオロエチル基、
・シクロプロピルメチル基、
・２−フェニルエチル基、
・［（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル基、
・２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル基、
・シクロプロピル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基；
−Ｒ１は、水素原子、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基またはメチル基を表し；
−Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｒ３は、以下を表す：
・メチル基、
・２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル基、
・１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル基、
・ベンジル基、
・２−（４−ピリジル）エチル基
ことを特徴とする前記化合物。
【請求項７】
以下の化合物：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−｛［（１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−７−（｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２Ｈ３）メチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２−フルオロエチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−｛４−［（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−｛［（１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−［（｛２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）オキシ］−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−［（｛２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）オキシ］−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−（｛（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝オキシ）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（エトキシイミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート
に対応することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＺが請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＢ）：
【化５】
2015528485.tif 000120
の化合物を、カルボニル誘導体および塩基の存在下で、Ｒ２およびＲ３が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物と反応させる：
ことを特徴とする、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
【請求項９】
ｂ−１）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2015528485.tif 000121
を、酸化剤と反応させることで、式（ＶＩ）：
【化７】
2015528485.tif 000122
の化合物を得、
ｂ−２）こうして得られた式（ＶＩ）の化合物を、Ｚが請求項１に記載の化合物（Ｉ）について定義した通りである式（ＶＩＩ）：
ＺＮＨ２    （ＶＩＩ）
の化合物と、還元剤の存在下で反応させる
ことを特徴とする、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
【請求項１０】
ｃ−１）Ｒ１が請求項１に記載の化合物（Ｉ）について定義した通りである式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2015528485.tif 000123
の化合物を酸化剤と反応させることで、式（ＩＸ）：
【化９】
2015528485.tif 000124
の化合物を得、
ｃ−２）こうして得られた式（ＩＸ）の化合物を、Ｚが請求項１に記載の化合物（Ｉ）について定義した通りである式（ＶＩＩ）：
ＺＮＨ２    （ＶＩＩ）
の化合物と、還元剤の存在下で反応させる
ことを特徴とする、Ｙが水素原子を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
【請求項１１】
ＺおよびＲ１が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＸＸＩ）：
【化１０】
2015528485.tif 000125
の化合物を、Ｒ１８が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式ＨＯ−Ｒ１８（ＸＸＩＩ）のアルコールと、塩基の存在下で反応させること：
を特徴とする、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１８基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2015528485.tif 000126
（式中：
−Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
2015528485.tif 000127
（式中：
−Ｒ１は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）。
【請求項１４】
塩基または酸付加塩の形態における請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１５】
塩基または酸付加塩の形態における請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、およびその上少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
グラム陽性微生物およびマイコバクテリアによって引き起こされる細菌感染の予防および／または処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
結核、ハンセン病、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染およびマイコバクテリア症から選択される感染性疾患の予防および／または処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライド誘導体、ならびにその製造および治療的使用に関する。本発明による化合物は、主にグラム陽性微生物およびその上マイコバクテリアに、殊に結核の処置において実質的な抗菌活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
耐性の発生により、マイコバクテリア、殊に結核を誘発するものを死滅させることまたはその成長を防止することを可能にするために、新規な抗細菌剤の開発が必要である。
【０００３】
結核は、現在のところ、まだ世界的な健康脅威である疾患である。世界中で、人口の３分の１が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。処置が存在するとともに該疾患は治癒できるという事実にもかかわらず、結核は２００８年におよそ１８２万人の人々を死亡させ、その世界規模の発生率は１年当たり１％増加し、宣告された疾患の年間の新たな事例の２００８年における概算は９４０万件である。これに加えて、正しい処方および処置プロトコールの順守が困難であり、その上結核菌の多耐性菌株の出現がある。薬物−薬物相互作用は、同時感染した患者の場合においてＡＩＤＳおよび結核の最適な処置にも干渉する。
【０００４】
結核菌の感受性株を除去するための共通の処置プロトコールは、３つまたはより頻繁には４つの分子：イソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）およびエタンブトール（ＥＭＢ）の組合せに基づく。これらの薬物は、「第一選択」処置を構成する。
【０００５】
最近の１０年において、結核は、これらの分子の各々に対して耐性になってきた。少なくともイソニアジドおよびリファンピシンに対して耐性である菌株は、「多剤耐性」（ＭＤＲ−ＴＢ）と称される。最近、より多くの分子に対して耐性である新規な菌株が出現してきており、イソニアジド、リファンピシン、フルオロキノロン、および少なくとも１つの注射可能な第二選択薬物に対して耐性であるものは、「超多剤耐性」（ＸＤＲ−ＴＢ）であると定義される。
【０００６】
２００９年にＷＨＯによって行われた概算によると、２００７年においてＭＤＲ−ＴＢの事例が５０万件あった。他の評価は、結核の全ての新たな事例の中で多耐性菌株の相対的な発生率を約１１％と報告している。
【０００７】
結核の処置における別の治療上の欠点は、リファンピシンとＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）を除去するための処置との相互作用であり、これは、結核およびＨＩＶに同時感染した患者の処置における障害を表す。現在の抗ＨＩＶ治療上の推奨は、一次処置として、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）と２種のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）とを組み合わせる抗レトロウイルス三重治療を好む。ＰＩおよびＮＮＲＴＩは、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される。抗レトロウイルス（ＡＴＲＶ）とある特定の組み合わせた薬物との間の代謝相互作用は実証されている。したがって、腸および肝臓のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘発物であるリファンピシンは、ＡＴＲＶの濃度を低減する。
【０００８】
結核を除去するための改善された治療を開発する必要が急務とされる。これらの新規な抗結核処置は、以下の基準の１つまたはそれ以上を満足させられるべきである：
・処置時間を短縮することで、処置プロトコールへの順守を改善し、耐性細菌の発生を低減すること、
・非常に耐容性であり、新規な作用機序を介して作用し、したがって多剤耐性および／または超多剤耐性の菌株に対して有効であること、
・結核に対して活性であること、
・結核菌の生物学的蓄積の問題に取り組むため、短縮された潜在的結核（無症状の第１の感染）処置時間を有すること。
【０００９】
特許文献１および非特許文献１は、以下の式を有するセクアナマイシン（ｓｅｑｕａｎａｍｙｃｉｎ）（Ａ）を記載している：
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−［（４，５−ジヒドロキシ−４，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１０−［（３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル）３−メチルブタノエート。
【００１０】
【化１】
2015528485.tif 000003
【００１１】
この化合物は、上記文献において抗菌剤として記載されており、殊に結核の処置を可能にする。しかしながら、この化合物は、特に酸性または塩基性の水性媒体中で不安定性を示す恐れがあり、および／または代謝的不安定性を示す恐れもあり、このことが、薬物として使用することを困難にしている。
【００１２】
したがって、それらの医薬としての使用を可能にするために、改善されたおよび／またはより活性の薬物動態学的特性を有する化合物を開発することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＦＲ２１２６１０８
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ａｒｎｏｕｘら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １０２（１０）、１９８０年、３６０５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の対象は、特に、主にグラム陽性微生物およびその上マイコバクテリアに、殊に第一選択抗生物質に耐性である感受性マイコバクテリアまたはコリネバクテリウムの菌株に静菌作用および／または殺菌作用を有するマクロライド誘導体、ならびにその製造および治療的使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
［化合物］
本発明は、式（Ｉ）に対応する化合物に関する：
【化２】
2015528485.tif 000004
【００１７】
（式中：
−Ｙは、水素原子、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１８基を表し；
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されている−Ｃ１〜６−アルキル基、
・非置換であるかまたは−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１９基もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２０基で置換されている−Ｃ３〜７−シクロアルキル基、
・−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；
−Ｒ１は、水素原子、−Ｃ２〜６−アルケニル基、−Ｃ２〜６−アルキニル基または−Ｃ１〜６−アルキル基を表し、前記−Ｃ１〜６−アルキル基は非置換であるかまたは−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基もしくはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル基で置換されており；
−Ｒ２は、水素原子または−Ｃ１〜６−アルキル基を表し；
−Ｒ３は、以下を表し：
・非置換であるか、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２１基で置換されている−Ｃ１〜３−アルキル基で置換されている−Ｃ３〜７−シクロアルキル基、
・ヘテロアリール基、
・非置換であるかまたは以下から選択される基で置換されている、直鎖状または分岐状の−Ｃ１〜６−アルキル基：
・−ＮＨ−Ｒ６基、
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８基、
・非置換であるかまたは−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基で置換されている−Ｃ３〜７−シクロアルキル基、
・−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・非置換であるか、またはハロゲン原子および−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているアリール基、
・非置換であるか、または−Ｃ１〜３−アルキル基、−Ｃ１〜４−アルコキシ基、−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基もしくは−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基で置換されているヘテロアリール基、
・または代替として１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜４−アルコキシ基；
−または代替としてＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒に：アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンから選択される−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基を構成し；前記ヘテロシクロアルキル基は非置換であるかまたはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基で置換されており；
【００１８】
−Ｒ４は、独立して、以下から選択される基を表し：
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・ハロゲン原子、
・−Ｃ３〜７−シクロアルキル基、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の−Ｒ９基で置換されているアリール基、
・ヘテロアリール基、
・−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・−Ｃ１〜４−アルコキシ基、
・−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０基、
・−ＮＨ−Ｒ１１基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２基、
・または−ＮＨ（ＳＯ２）−Ｒ１３基；
−Ｒ５は、ヘテロアリール基を表し；
−Ｒ６は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ７は、−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、前記アリール基およびヘテロアリール基は非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ１’基で置換されており；
−Ｒ８は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ２’基で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ９は、ハロゲン原子、−Ｃ１〜４−アルコキシ基、ホルミル基（ＣＨＯ）、または非置換であるかまたはヒドロキシル基で置換されている−Ｃ１〜４−アルキル基を表し；
−Ｒ１０は、非置換であるかまたは−Ｃ１〜３−アルキル基で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ１１は、以下を表し：
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のオキシド基で置換されている−Ｃ３〜１０−ヘテロシクロアルキル基、
・ヘテロアリール基またはアリール−Ｃ１〜４−アルキル基、前記ヘテロアリール基またはアリール基は非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基および−Ｃ１〜３−アルキル基から独立して選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されており；
【００１９】
−Ｒ１２は、以下を表し：
・−Ｃ１〜４−アルコキシ基、
・非置換であるかまたは−ＮＲ１４Ｒ１５基もしくはヘテロアリール基で置換されている−Ｃ１〜４−アルキル基、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−Ｃ１〜３−アルキル基で置換されており、
・非置換であるかまたは、ヒドロキシル基および−Ｃ１〜３−アルキル基から選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているヘテロアリール基；
−Ｒ１３は、以下を表し：
・−Ｃ１〜４−アルキル基、
・−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基、
・非置換であるかまたはニトロ基で置換されているアリール基、
・または非置換であるかもしくは−ＮＲ１６Ｒ１７基で置換されているヘテロアリール基；
−Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、以下を表し：
・水素原子、
・または−Ｃ１〜４−アルキル基；
−Ｒ１８は、−Ｃ１〜４−アルキル基またはベンジル基を表し；
−Ｒ１９は、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
−Ｒ２０は、−Ｃ１〜４−アルキル基またはアリール基を表し；
−Ｒ２１は、アリール基を表し；
−Ｒ１’は、以下を表し：
・ハロゲン原子、
・−Ｃ１〜４−アルコキシ基、
・−Ｃ１〜４−フルオロアルキル基、
・−ＯＣＦ３基、
・ニトロ基、
・−ＮＨ２基、
・−ＮＨＣＨ３基；
−Ｒ２’は、以下を表す：
・ヒドロキシル基、
・−Ｃ１〜６−アルキル基）。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素を含むことができる。それらは、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびその上ラセミ混合物を含めたその混合物は、本発明の一部を形成する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。こうした付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００２２】
これらの塩は、有利には、薬学的に許容される酸で製造されるが、例えば一般式（Ｉ）の化合物を精製または単離するための他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【００２３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、水素もしくは炭素１４を置き換えるため、または炭素１２を置き換えるために、１つまたはそれ以上の水素原子、炭素原子またはハロゲン原子、殊に塩素原子またはフッ素原子がそれらの放射性同位元素、例えば重水素またはトリチウムで置き換えられたものも含む。こうした標識化化合物は、研究調査、代謝または薬物の動態学的研究において、ならびに生物学的および薬理学的試験においても、ツールとして有用である。
【００２４】
本発明の文脈において：
・アルキルは、飽和の、直鎖状または分岐状の脂肪族基を表し；例えば、Ｃ１〜３−アルキル基は、１個から３個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す。同様に、Ｃ１〜４−アルキル基は、１個から４個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。同様に、Ｃ１〜６−アルキル基は、１個から６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルを表す。
・アルケニルは、二重結合の形態で少なくとも１つの不飽和を含むとともに２個から６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素水素系脂肪族基を表す。記述することができる例としては、ビニル基およびアリル基が挙げられる。
・アルキニルは、三重結合の形態で少なくとも１つの不飽和を含むとともに２個から６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素水素系脂肪族基を表す。記述することができる例としては、エチニル基および２−プロピニル基が挙げられる。
・シクロアルキルは、３個から７個の炭素原子を含む飽和環状脂肪族基を表す。記述することができる例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
・ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
・フルオロアルキルは、１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられている、１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。記述することができるフルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，１−ジフルオロエチルおよび３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピルが挙げられる。
・ヘテロシクロアルキルは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子など１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含めた飽和または部分飽和の単環式または多環式の、場合により置換されている３員から９員の環を表す。硫黄原子は、スルホキシドまたはスルホンの形態であってよい。例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、アゼパン、イミダゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジアゼパンもしくはアザビシクロオクタン、トロパン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロフラン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたはテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドであってよい。
・アリールは、６個から１４個の炭素原子を含む、単環式または多環式の場合により置換されている芳香族系を表す。本発明の一実施形態によると、アリール基は、６個から１０個の炭素原子を含む。該系が多環式である場合、該環の少なくとも１つは芳香族である。記述することができるアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニルおよびアズレニルが挙げられる。
・ヘテロアリールは、単環式または多環式の、場合により置換されている５員から１４員の芳香族系を表す。本発明の一実施形態によると、ヘテロアリールは５員から１０員であり、窒素原子、酸素原子または硫黄原子など１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む。該系が多環式である場合、該環の少なくとも１つは芳香族である。記述することができる単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンが挙げられる。記述することができる多環式ヘテロアリールの例としては、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキナゾリン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたはテトラヒドロキナゾリンが挙げられる。
・アルコキシは、１個から４個の炭素原子を含む飽和の、直鎖状または分岐状の脂肪族鎖を含有するＯ−アルキル基を表す。記述することができるアルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【００２５】
本発明によると、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における、式：
【化３】
2015528485.tif 000005
の、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基を表す式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００２６】
本発明によると、特定の化合物は、その上、塩基または酸付加塩の形態における、式：
【化４】
2015528485.tif 000006
の、Ｙが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００２７】
式（ＩＡ）の第１の変異形によると、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３は、非置換であるかまたは式（Ｉ）の化合物について定義した通りの基で置換されている直鎖状Ｃ１〜６−アルキル（Ａｌｋ）を表し、その場合該化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＣ）：
【化５】
2015528485.tif 000007
を有し、式中、Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００２８】
式（ＩＣ）の化合物内で、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＤ）：
【化６】
2015528485.tif 000008
の化合物であり、式中、Ａｌｋは、フェニル基で置換されているメチルを表し、
Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００２９】
式（ＩＡ）の第２の変異形によると、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における式（ＩＥ）：
【化７】
2015528485.tif 000009
の化合物であり、式中、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３は、非置換であるかまたは式（Ｉ）の化合物について定義した通りの基で置換されている分岐鎖Ｃ１〜６−アルキル（−Ｃ（ＣＨ３）２−Ａｌｋ’）を表し、Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００３０】
式（ＩＥ）の化合物内で、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＧ）：
【化８】
2015528485.tif 000010
の化合物であり、式中、Ａｌｋ’は、［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル基を表し、Ｒ１およびＺ式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００３１】
式（ＩＡ）の第３の変異形によると、Ｒ２およびＲ３は、非置換の−Ｃ１〜６−アルキル（Ａｌｋ）基を表し、その場合該化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＦ）：
【化９】
2015528485.tif 000011
を有し、式中、Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００３２】
式（ＩＡ）の第４の変異形によると、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３は、非置換の−Ｃ３〜７−シクロアルキル（シクロＡｌｋ）基を表し、その場合該化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＨ）：
【化１０】
2015528485.tif 000012
を有し、式中、Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００３３】
本発明によると、特定の化合物は、その上、塩基または酸付加塩の形態における、式：
【化１１】
2015528485.tif 000013
の、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１８基を表す式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ１８およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００３４】
本発明によると、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における式（Ｉ）の化合物であり、式中：
−Ｙは、水素原子、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基または−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＭｅ基を表し、
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されている−Ｃ１〜６−アルキル基、
・シクロプロピル基、シクロブチル基、３−（ベンゾイルアミノ）シクロブチル基、３−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロブチル基、３−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロブチル基、３−［（フェニルスルホニル）アミノ］シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；
−Ｒ１は、水素原子、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、または非置換であるかもしくは３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル基で置換されている１，２，３−トリアゾール基で置換されているメチル基を表し；
−Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｒ３は、以下を表し：
・シクロヘキシル基、１−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル基または１−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロペンチル基、
・５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル基、
・または非置換であるか、もしくは以下から選択される基で置換されている直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜４−アルキル基：
・−ＮＨ−Ｒ６、
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、
・１−モルホリン−４−イルシクロペンチル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはモルホリン−４−イル基、
・非置換であるか、または塩素原子および−ＣＦ３基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル基、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、非置換であるかまたは−ＣＦ３基もしくはモルホリン−４−イル基で置換されているピリジニル基、
・または代替として、１つまたはそれ以上のメトキシ基；
−または代替として、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒に：アゼチジン、モルホリン、４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから選択される−Ｃ３〜６−ヘテロシクロアルキル基を構成し；
【００３５】
−Ｒ４は、独立して、以下から選択される基を表し：
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・フッ素原子、
・シクロプロピル基、
・非置換であるか、またはフッ素原子、メトキシ基、−ＣＨ２ＯＨ基および−ＣＨＯ基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・ピリジル基、
・モルホリニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、
・メトキシ基、
・−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０基、
・−ＮＨ−Ｒ１１基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２基、
・または−ＮＨ（ＳＯ２）−Ｒ１３基；
−Ｒ５は、ピリジル基を表し；
−Ｒ６は、キノリル基を表し、前記キノリル基は非置換であるかまたは塩素原子で置換されており；
−Ｒ７は、−ＣＦ３基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基またはインドリル基を表し、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基またはインドリル基は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ１’基で置換されており；
−Ｒ８は、ピラジニル基を表し、前記ピラジニル基は非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ２’基で置換されており；
−Ｒ１０は、メチル基で置換されている１，８−ナフチリジニル基を表し；
−Ｒ１１は、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド基、キノリル基、ピリジル基またはベンジル基を表し、前記キノリル基、ピリジル基またはベンジル基は、非置換であるかまたは塩素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくはメチル基で置換されており；
−Ｒ１２は、以下を表し：
・ｔｅｒｔ−ブトキシ基、
・非置換であるかまたは−ＮＲ１４Ｒ１５基、ピリジルもしくはピラゾリルから選択される基で置換されている−Ｃ１〜４−アルキル基、前記ピリジル基またはピラゾリル基は非置換であるかまたはメチル基で置換されており、
・非置換であるか、またはヒドロキシル基およびメチル基から選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されている、ピラジニルまたはピリジル；
−Ｒ１３は、以下を表し：
・−ＣＦ３基、
・非置換であるかもしくはニトロ基で置換されているフェニル基、
・または非置換であるかもしくは−ＮＲ１６Ｒ１７基で置換されているピリジル基；
−Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、以下を表し：
・水素原子、
・メチル基またはイソプロピル基；
−Ｒ１’は、以下を表し：
・フッ素原子、塩素原子、
・メトキシ基、
・−ＣＦ３基、
・−ＯＣＦ３基、
・ニトロ基、
・−ＮＨ２基、
・−ＮＨＣＨ３基；
−Ｒ２’は、以下を表す：
・ヒドロキシル基、
・メチル基；
【００３６】
本発明によると、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における式（Ｉ）の化合物であり、式中：
−Ｙは、水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基を表し、
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・メチル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、
・ＣＤ３基、
・２−フルオロエチル基、
・シクロプロピルメチル基、
・２−フェニルエチル基、
・［（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル基、
・２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル基、
・シクロプロピル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基；
−Ｒ１は、水素原子、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基またはメチル基を表し；
−Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｒ３は、以下を表す：
・メチル基、
・２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル基、
・１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル基、
・ベンジル基、
・２−（４−ピリジル）エチル基；
【００３７】
本発明による化合物の中で、殊に、塩基または酸付加塩の形態における下記の化合物を記述することができる：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−｛［（１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００３８】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−７−（｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２Ｈ３）メチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００３９】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２−フルオロエチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００４０】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−｛４−［（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−｛［（１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００４１】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００４２】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−［（｛２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）オキシ］−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−［（｛２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）オキシ］−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００４３】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００４４】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００４５】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【００４６】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−（｛（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝オキシ）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（エトキシイミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【発明を実施するための形態】
【００４７】
［製造］
［菌株の性質］
番号ＮＲＲＬ  ３８９２でＮｏｒｔｈｅｒｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＮＲＲＬ）に寄託されている、ＦＲ２１２６１０８に記載されている菌株が使用され得る。
【００４８】
識別番号ＳＴ１０８９４２で、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓグループ（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｈ８３１、６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ  ａｍ  Ｍａｉｎ）によってＤｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  Ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ  （ＤＳＭＺ）に寄託されている、Ａｌｌｏｋｕｔｚｎｅｒｉａ  ａｌｂａｔａと名付けられた菌株も使用することができる。
［式（Ａ）のセクアナマイシンを単離するための発酵および精製］
【００４９】
ＦＲ２１２６１０８に記載されている発酵および精製プロセスは、菌株Ａｌｌｏｋｕｔｚｎｅｒｉａ  ａｌｂａｔａから式（Ａ）のセクアナマイシンを単離することを可能にする。これは、下記のプロトコールを適用することによって実施することができる。このプロトコールは、非限定的な例示として示されており、それは他の条件に適合させることができる。
【００５０】
したがって、下に記載されている発酵プロセスは５００リットルのために実施されたが、より少ない量またはより多い量に適合させることができる。
【００５１】
使用される前培養培地（「培地５２９４」と名付けた）は、典型的には以下の通りである：
【表１】
2015528485.tif 000014
【００５２】
滅菌前の培地のｐＨは７．２である。
【００５３】
使用される主培養培地（「培地５２５４−Ｓｅｑ０１」と名付けられた）は、典型的には以下の通りである：
【表２】
2015528485.tif 000015
【００５４】
発酵プロセスは、典型的には以下の通りである：
Ｂａｎｑｕｅ  ｄｅ  Ｃｅｌｌｕｌｅｓ  ｄｅ  Ｔｒａｖａｉｌ（ＢＣＴ）からの１バイアル
↓
工程１：前培養１
ＢＣＴ  ５００μＬを、培地５２９４  ２×１００ｍｌを含む３００ｍｌの三角フラスコに入れた。混合物を９６時間の間２８℃で撹拌した。
↓
工程２：前培養２
工程１からの培養培地２５ｍｌを、２リットルの三角フラスコ中の培地５２９４  ４×５００ｍｌに入れ、次いで混合物を７２時間の間２８℃で撹拌した。
↓
工程３：前培養３
工程２からの培養培地１．５Ｌを、４２リットルのバイオリアクター中の培地５２９４  ３０リットルに入れ、次いで混合物を、ｐＨをモニタリングせずに２４時間の間２８℃で撹拌および曝気した。
↓
工程４（主な培養）：
工程３からの培養培地３０ｋｇを、８００リットルのバイオリアクター中の培地５２９４−Ｓｅｑ１  ５００リットルに入れ、次いで混合物を、ｐＨをモニタリングせずに９６±５時間の間２８℃で撹拌および曝気した。
↓
収穫
【００５５】
上に記載されている発酵プロセスは、５００リットルのために実施したが、より少ない量またはより多い量に適合させることができる。例えば、同じ培養培地を使用して以下の通りに７０００リットルのスケールで発酵プロセスを実施した：
前培養１＝２５０ｍｌ、種菌：ＢＣＴの１つのバイアル。
前培養２＝フラスコ（２×２．５リットル）中に５リットル、前培養１から０．５％の種菌。
前培養３＝６００リットルのバイオリアクター中に培地４００リットル、前培養２から１．２５％の播種比率。
主培養＝１００００リットルのバイオリアクター中に培地７０００リットル、前培養３から５．７％の播種比率。
【００５６】
発酵プロセスの後に、下記の精製プロセスを行う（上に記載されている５００リットルの発酵ブロスで実施される）。
【００５７】
発酵が完了した時点で、円筒状のシードグレーダを使用して、発酵ブロスを培養上澄みおよび菌糸に分離した。分離は、培養上澄み約４４０リットルをもたらした。
【００５８】
別々のバッチにおいて、とりわけマクロライド（セクアナマイシン（Ａ））を含む培養上澄み１００〜１２０リットルを、吸着樹脂が充填されたカラム上に置いた（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーが充填されたガラスカラム、２００の内側直径、約１８０ｍｍの長さ、２５０ｍｌ／ｍｉｎの流量）。次いで樹脂を３０％の２−プロパノールで洗浄した。
【００５９】
以下の溶出勾配でカラムを溶出することによって、セクアナマイシン（Ａ）を単離した：４５分かけて３０〜７０％のＢ、１０分かけて７０％のＢ、２５分かけて１００％のＢ；Ａ＝Ｈ２Ｏ、Ｂ＝２−プロパノール、モディファイヤー：ｐＨ７に調整された１ｖｏｌ％のＮＨ４Ａｃ  ５０ｇ／Ｌ）。
【００６０】
セクアナマイシン（Ａ）を含む画分を合わせ、２−プロパノールを蒸発させた。得られた溶液のｐＨを７．５超に調整し、次いで溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させた。得られた油（培養上澄み１００リットル当たり約１０ｇ）をシリカゲル（４０ｍｍ×２６０ｍｍのカラム）上で精製し、カラムをｎ−ヘプタンから３０／７０  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で４５分かけて溶出し、続いて、３０／７０  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃを約４０分間（１００ｍｌ／分の流れで）維持した。精製のモニタリングは、ＥｔＯＡｃで溶出するとともにセクアナマイシンを（青色スポットの形態で）バニリンなどの試薬に曝露する薄層クロマトグラフィーによって実施することができる。
【００６１】
個々の１００リットルのバッチ中におけるセクアナマイシン（Ａ）の濃縮により、６８〜７５％の純度（ＮＭＲによって決定された）を有するセクアナマイシン（Ａ）約２．５から３．５ｇが、１バッチ当たりで得られた。
【００６２】
より高い純度が必要ならば、得られたセクアナマイシン（Ａ）は、５０×１００ｍｍ、５μのカラムを用いるＷａｔｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓ機械上での逆相クロマトグラフィーによって再精製することができる。Ｈ２Ｏ（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）の溶出勾配、およびｐＨ７に調整された１ｖｏｌ％のＮＨ４Ａｃ  ５０ｇ／Ｌを使用した（３０分かけて４０〜６０％のＢ、１４０ｍｌ／ｍｉｎの流量）。クロマトグラフィーを光散乱電気シグナルによってモニタリングした。セクアナマイシン（Ａ）を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた後に凍結乾燥させた。この最終精製工程後のセクアナマイシン（Ａ）収率は５７％であり、ＮＭＲ分析によると８５％の純粋化合物であった。
【００６３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）のセクアナマイシンから製造される。
【００６４】
［式（Ａ）のセクアナマイシンから式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセス］
下に記載されている工程において、通常の有機化学反応、殊に、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃによって出版されたＲｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」に記載されているものに従って行ってもよい。
【００６５】
以下の本文において、「保護基ＰＧ」という用語は、第１に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護することができ、第２に、合成の最後に無傷の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基ならびにその上保護および脱保護の方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、２００７年に示されている。
【００６６】
以下の本文において、「脱離基ＬＧ」という用語は、電子対の損失で、不均一結合を破壊することによって分子から容易に切断することができる基を意味する。この基は、したがって、例えば置換反応中に別の基と容易に置き換えることができる。こうした脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性ヒドロキシル基である。脱離基の例およびその上それらの製造のための文献は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、第６版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、４９６〜５０１頁に示されている。
【００６７】
本発明によると、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基を表す式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とするプロセスに従って製造することができる：
Ｙが下記で水素原子を表し：
【化１２】
2015528485.tif 000016
Ｒ１およびＺが式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物と、カルボニル誘導体および塩基の存在下で反応させる。
【００６８】
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基を表すＹ基を式（ＩＢ）の化合物に導入することは、典型的に、以下の４つの連続工程を含む：
・ａ−１）式（ＩＢ）の化合物のヒドロキシル官能基の保護、
・ａ−２）大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基からのカルボニル中間体の形成、
・ａ−３）カルボニル中間体と式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物との反応、
・ａ−４）ヒドロキシル官能基の脱保護。
【００６９】
工程ａ−１）において、式（ＩＢ）の化合物のヒドロキシル官能基は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を形成するために保護され、大環状分子（ここにＹ基が導入される）の７位におけるヒドロキシル官能基は、遊離のままである：
【化１３】
2015528485.tif 000017
式中：
・Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ１およびＰＧ２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。
【００７０】
工程ａ−２）において、式（ＩＩＩ）の化合物の大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基は、下記の式（ＩＶ）のカルボニル中間体を形成するために使用される：
【化１４】
2015528485.tif 000018
式中：
・Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＬＧは、脱離基を表し；
・ＰＧ１およびＰＧ２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。
【００７１】
工程ａ−３）において、式（ＩＶ）のカルボニル中間体を、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物と反応させる。
【００７２】
工程ａ−３）は、典型的に、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて、一般に１０時間から４８時間の間および室温で実施される。
【００７３】
工程ａ−４）において、工程ａ−３）で得られた化合物のヒドロキシル官能基が脱保護される。
【００７４】
工程ａ−４）は、典型的に、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年に記載されている脱保護プロセス、または２００６年にＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．によって出版されたＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている脱保護プロセスに従って実施される。
【００７５】
工程ａ−１）に関して、化合物（ＩＢ）のヒドロキシル官能基は、例えばアセテート官能基で保護される。この保護反応は、室温で塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下において無水酢酸と式（ＩＢ）の化合物とを接触させることによって実施することができ、Ｙ基が導入される大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基は遊離のままであり、下記の式（ＩＩＩα）の化合物を形成する：
【化１５】
2015528485.tif 000019
式中：
・Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００７６】
工程ａ−２）の第１の実施形態において、上記で定義した通りの式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびトリクロロメチルクロロホルメートと、一般に塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下、無極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中にて、−２０℃から室温の間の温度および５時間から３０時間の間の時間で反応させることで、下記の式（ＩＶα）および（ＩＶβ）の２つのカルボニル中間体を形成する：
【化１６】
2015528485.tif 000020
式中：
・Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ１およびＰＧ２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す；
または
【化１７】
2015528485.tif 000021
式中：
・Ｒ１およびＺ式は、（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ１およびＰＧ２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基、例えばアセテート官能基を表す。
【００７７】
工程ａ−２）の第２の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えばイミダゾールおよびジホスゲンと反応させることで、下記の式（ＩＶγ）のカルボニル中間体を形成する：
【化１８】
2015528485.tif 000022
式中：
・Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ１およびＰＧ２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基、例えばアセテート官能基を表す。
【００７８】
工程ａ−２）の第３の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばジホスゲンと反応させることで、下記の式（ＩＶδ）のカルボニル中間体を形成する：
【化１９】
2015528485.tif 000023
式中：
・Ｒ１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ１およびＰＧ２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基、例えばアセテート官能基を表す。
【００７９】
特に、工程ａ−１）、ａ−２）、ａ−３）およびａ−４）は、同時にまたは逆の順序で実施することができる。したがって、例えば：
ａ’−１）式（ＩＢ）の化合物のヒドロキシル官能基が保護され、溶媒、例えばシクロヘキサン中および８０℃から１００℃の間の温度で、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて式（ＩＢ）の化合物をマイクロ波加熱することによって、大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基から、カルボニル中間体が形成されて、式の化合物が得られる：
【化２０】
2015528485.tif 000024
式中、ＺおよびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；
ａ’−２）溶媒、例えばテトラヒドロフラン中における酸、例えば塩酸と式（ＸＸ）の化合物を接触させることによって、ヒドロキシル官能基が脱保護されて、式の化合物が得られる：
【化２１】
2015528485.tif 000025
式中、ＺおよびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；
ａ’−３）式（ＸＸＩ）の化合物を、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物と反応させる。
【００８０】
工程ａ’−３）は、典型的に、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下、一般に１０時間から４８時間の間および室温で実施される。
【００８１】
本発明によると、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３基を表す式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とするプロセスに従って製造することもできる：
ｂ−１）式（Ｖ）：
【化２２】
2015528485.tif 000026
（式中：
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物を、酸化剤と反応させることで、式（ＶＩ）：
【化２３】
2015528485.tif 000027
（式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物が得られる；
ｂ−２）こうして得られた式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
ＺＮＨ２（ＶＩＩ）
（式中、Ｚは、化合物（Ｉ）について定義した通りである；）
の化合物と、還元剤の存在下で反応させることで、式（Ｉ）の予想化合物が得られる。
【００８２】
工程ｂ−１）において、式（Ｖ）の化合物の酸化は、極性溶媒、例えばＭｅＯＨ中および０℃から１０℃の間の温度で、酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムの作用を介して実施される。
【００８３】
工程ｂ−２）において、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、ＭｅＯＨなどの溶媒中、わずかに酸性の媒体中にて、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われる。
【００８４】
本発明によると、Ｙが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とするプロセスに従って製造することができる：
ｃ−１）式（ＶＩＩＩ）：
【化２４】
2015528485.tif 000028
（式中：
・Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物を、酸化剤と反応させることで、式（ＩＸ）：
【化２５】
2015528485.tif 000029
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物が得られる；
ｃ−２）こうして得られた式（ＩＸ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
ＺＮＨ２（ＶＩＩ）
（式中、Ｚは、化合物（Ｉ）について定義した通りである；）
の化合物と、低減剤の存在下で反応させることで、式（Ｉ）の予想化合物が得られる。
【００８５】
工程ｃ−１）およびｃ−２）は、上記の工程ｂ−１）およびｂ−２）に記載されているものと同じ操作条件下で実施される。
【００８６】
本発明によると、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１８基を表す式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とするプロセスに従って製造することができる：
式（ＸＸＩ）：
【化２６】
2015528485.tif 000030
（式中、ＺおよびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）の化合物を、塩基の存在下で式ＨＯ−Ｒ１８（ＸＸＩＩ）のアルコールと反応させる。
【００８７】
該反応は、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下にて室温で実施される。
【００８８】
特に、式（Ｉ）のある特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物から製造することができる。したがって、例えば、Ｚ＝Ｍｅである式（Ｉ）の化合物は、溶媒、例えばクロロホルム中ギ酸の存在下でのホルムアルデヒドとの反応によって、Ｚ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００８９】
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、引き続いて、反応媒体から分離し、標準的方法に従って、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００９０】
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、標準的技術に従って遊離塩基または塩の形態で単離される。
【００９１】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、知られているか、または当業者に知られている方法に従って製造される。
【００９２】
Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３基を表す式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
2015528485.tif 000031
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物と、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物とを、カルボニル誘導体の存在下で、下記の４つの工程に従って反応させることによって製造される：
・ｄ−１）式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル官能基の保護、
・ｄ−２）大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基の活性化による活性化中間体の形成、
・ｄ−３）活性化中間体と式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物との反応、
・ｄ−４）ヒドロキシル官能基の場合による脱保護。
【００９３】
工程ｄ−１）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル官能基が保護されて、下記の式（Ｘ）の化合物を形成する（Ｙ基が導入される大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基は、遊離のままである）：
【化２８】
2015528485.tif 000032
式中：
・Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ４は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。
【００９４】
工程ｄ−２）において、カルボニル中間体は、式（Ｘ）の化合物の大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基から形成され、殊に、下記の式（ＸＩ）のカルボニル中間体の１つまたはそれ以上が形成される：
【化２９】
2015528485.tif 000033
式中：
・Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＬＧは、脱離基を表し；
・ＰＧ１、ＰＧ２ＰＧ３およびＰＧ４は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。
【００９５】
工程ｄ−３）において、工程ｄ−２）で得られたカルボニル中間体を、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物と反応させる。
【００９６】
工程ｄ−３）は、典型的に、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて、一般に１０時間から４８時間の間および室温で実施される。
【００９７】
工程ｄ−４）において、工程ｄ−３）で得られた化合物のヒドロキシル官能基が脱保護される。
【００９８】
工程ｄ−４）は、典型的に、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年に記載されている脱保護プロセス、または２００６年Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．によって出版されたＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている脱保護プロセスに従って実施される。
【００９９】
工程ｄ−１）の第１の実施形態において、化合物（ＶＩＩＩ）のヒドロキシル官能基は、例えばアセテート官能基で保護される。この保護反応は、典型的に室温から１６０℃を範囲とする温度で、塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下にて無水酢酸と式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触させることによって実施することができ、Ｙ基が導入される大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基は遊離のままであり、下記の式（Ｘα）の化合物を形成する：
【化３０】
2015528485.tif 000034
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１００】
第２の実施形態において、工程ｄ−１）は、典型的に、以下の３つの連続工程ｄ−１−１）、ｄ−１−２）およびｄ−１−３）を含む：
−工程ｄ−１−１）式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル官能基がアシルイミダゾール官能基で保護されて、１０分から３時間の時間の間および室温から８０℃の間の温度で無極性非プロトン性溶媒、例えばトルエン中において１，１’−カルボニルジイミダゾールと化合物（ＶＩＩＩ）を接触させることによって式（ＸＩＩ）の化合物を形成する：
【化３１】
2015528485.tif 000035
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１０１】
ミカローゼの第３級アルコールは、第２級アルコールのアシルイミダゾールとαで反応することで、カーボネートを形成する。
−工程ｄ−１−２）ヒドロキシル官能基は、典型的に室温でおよび２時間から２４時間の時間の間、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中において、酸、一般に塩酸と式（ＸＩＩ）の化合物を接触させることによって脱保護されることで、例えば、下記の式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成する：
【化３２】
2015528485.tif 000036
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１０２】
−工程ｄ−１−３）式（ＸＩＩＩ）の化合物の第２級ヒドロキシル官能基は、例えば典型的に室温でおよび５時間から４８時間の時間の間、塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下で無水酢酸と前記化合物を接触させることによって、アセテート官能基で保護される：
【化３３】
2015528485.tif 000037
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１０３】
工程ｄ−２）の第１の実施形態において、上記で定義した通りの式（Ｘα）の化合物を、３０分から１０時間の間の時間−２０℃から５℃の間の温度で、および次いで５時間から３０時間の間の時間室温で、無極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中、一般に塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下にて、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびトリクロロメチルクロロホルメートと反応させることで、下記の式（ＸＩａ）および（ＸＩβ）の２つのカルボニル中間体を形成する：
【化３４】
2015528485.tif 000038
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１０４】
工程ｄ−２）の第２の実施形態において、式（ＸＩＶの化合物）を、一般に塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下にて、例えばＤＭＡＰおよびトリクロロメチルクロロホルメートと反応させることで、下記の式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の２つのカルボニル中間体を形成する：
【化３５】
2015528485.tif 000039
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１０５】
工程ｄ−２）の第３の実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物を、例えば１，１−カルボニルジイミダゾールと反応させることで、下記の式（ＸＶＩＩ）のカルボニル中間体を形成する：
【化３６】
2015528485.tif 000040
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１０６】
工程ｄ−２）の第４の実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物を、例えばジホスゲンと反応させることで、下記の式（ＸＶＩＩＩ）のカルボニル中間体を形成する：
【化３７】
2015528485.tif 000041
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１０７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、知られているか、または当業者に知られている方法に従って製造され、塩酸塩などの塩形態であってよい。
【０１０８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、必要ならば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、セクアナマイシン（Ａ）と、Ｒ１が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＸＩＸ）Ｈ２ＮＯＲ１の化合物とを反応させることによって製造される。該反応は、溶媒、例えばメタノール中で実施される。
【０１０９】
式（ＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、知られているか、または当業者に知られている方法に従って製造され、塩酸塩などの塩形態であってよい。
【０１１０】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、知られているか、または当業者に知られている方法に従って製造される。
【０１１１】
それの態様の別のものによると、本発明の対象は、その上、式（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【０１１２】
したがって、本発明の対象は、式（Ｖ）の化合物であり：
【化３８】
2015528485.tif 000042
式中：
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【０１１３】
本発明の対象は、その上、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり：
【化３９】
2015528485.tif 000043
式中：
・Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【実施例】
【０１１４】
［式（Ａ）のセクアナマイシンからの式（Ｉ）の化合物の製造の例］
以下の実施例は、本発明による所定の特定の化合物の製造を記載している。これらの例は、本発明を限定しているのではなく、単に例示しているだけである。
【０１１５】
製造および実施例において、以下の略語が使用される：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＮａＩＯ４：メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４Ａｃ：酢酸アンモニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＲＴ：室温
【０１１６】
材料および方法
合成反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした。プレートはガラス製であり、Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４シリカゲルで被覆されていた。溶出後、プレートを２５４ｎｍでの紫外線下で観察し、次いで、５Ｍの硫酸／水溶液をスプレーし続いて加熱することによって明確にした。
【０１１７】
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ８  ＥＸＰマイクロ波機を使用して、マイクロ波反応を実施した。
【０１１８】
必要な場合、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１クロマトグラフまたはＭｅｒｃｋからのＳｐｏｔ  ２クロマトグラフ上で生成物を精製した。使用されたカラムは、Ｍｅｒｃｋの１５〜４０μｍのシリカカラム（２．５ｇから４００ｇ）である。
【０１１９】
分析
質量分光分析法（ＭＳ）：
方法ａ：
・スペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・クロマトグラフィー条件：
・カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）、
・カラム温度：５０℃、
・流量：１ｍｌ／ｍｉｎ、
・勾配（２分）：０．８分かけて５％から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５：５％のＢ。
【０１２０】
方法ｂ：
・スペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・クロマトグラフィー条件：
・カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）、
・カラム温度：５０℃、
・流量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、
・勾配（２．５分）：１．８分かけて５％から１００％のＢ；２．４０分：１００％のＢ；２．４５分：１００％のＢ；０．０５分かけて１００％から５％のＢ。
【０１２１】
方法ｃ：
・スペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＺＱ機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・クロマトグラフィー条件：
・カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８−２．５μｍ−３×５０ｍｍ、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）、
・カラム温度：７０℃、
・流量：０．９ｍｌ／ｍｉｎ、
・勾配（７分）：５．３分かけて５％から１００％のＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ。
【０１２２】
方法ｄ：
・スペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・クロマトグラフィー条件：
・カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）、
・カラム温度：５０℃、
・流量：１ｍｌ／ｍｉｎ、
・勾配（５分）：４．２分かけて５％から１００％のＢ；４．６分：１００％のＢ；４．８分：５％のＢ。
【０１２３】
方法ｅ：
・スペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＺＱ機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・クロマトグラフィー条件：
・Ｘｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８カラム、３．５μｍ−３×５０ｍｍ、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）、
・カラム温度：６０℃、
・流量：１ｍｌ／ｍｉｎ、
・勾配（７分）：４．５分かけて１０％から１００％のＢ；４．８５分：１００％のＢ；６．５分：１０％のＢ。
【０１２４】
方法ｆ：
・スペクトルをＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０機またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム、２．１×３０ｍｍ、３μｍ、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）、
・カラム温度：５０℃、
・流量：１．２ｍｌ／ｍｉｎ、
・勾配（２分）：０．９分かけて１０％から８０％のＢ；１．５分：８０％のＢ；１．５１分：１０％Ｂ；２分：１０％のＢ。
【０１２５】
方法ｇ：
・スペクトルをＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２×２５ｍｍカラム、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）、
・カラム温度：５０℃、
・流量：０分から０．０８分まで１．０ｍｌ／ｍｉｎ；０．０８分から１．５０分まで１．５ｍｌ、
・勾配（１．５０分）：０分から０．０８分まで５％のＢ；０．０８分から０．７分まで５％から９５％のＢ；１．１０分：９５％Ｂ；１．１１：５％Ｂ；１．５分：５％Ｂ。
【０１２６】
方法ｈ：
・スペクトルをＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０機またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム、２．１×３０ｍｍ、３μｍ、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）、
・カラム温度：５０℃、
・流量：１．２ｍｌ／ｍｉｎ、
・勾配（２分）：０．９分かけて３０％から９０％のＢ；１．５分：９０％のＢ；１．５１分：３０％のＢ；２分：３０％のＢ。
【０１２７】
方法ｉ：
・スペクトルをＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０機上で獲得した；
・イオン化：ポジティブモードおよび／またはネガティブモード（ＥＳ＋／−）におけるエレクトロスプレー；
・カラムＡ：Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３μｍ；Ｂ：Ｘｂｒｉｇｅ  ＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ、
・溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（４Ｌ）＋ＴＦＡ（１．５ｍＬ）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（４Ｌ）＋ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）、
・カラム温度：５０℃、
・流量：１．２ｍｌ／ｍｉｎ、
・勾配（２分）：０．９分かけて１０％から８０％のＢ；１．５分：８０％のＢ；１．５１分：１０％のＢ；２分：１０％のＢ。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｅｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計（３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚ）上にて重水素化ＤＭＳＯ中で記録した。化学シフトは、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して単位δ（ｐｐｍ）で表される。スペクトルの解釈のため、以下の略語を使用した：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｓｅｘｔ＝六重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｄｄ＝二重の二重の二重項、ｍ＝多重項、ａｘ．＝軸方向、ｅｑｕａｔ．＝水平。
【０１２９】
製造
下に記載されている例に関する中間体の製造：
製造１：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−４，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０１３０】
【化４０】
2015528485.tif 000044
【０１３１】
セクアナマイシン（Ａ）１２ｇを、ＭｅＯＨ  １７５ｍｌに、撹拌しながら入れ、次いで、ＴＥＡ  ５．３ｍｌおよびメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３ｇをこの順序で添加した。撹拌をＲＴで２０時間の間続け、次いでＭｅＯＨを真空下で蒸発させた。粗反応生成物をＤＣＭ  １５０ｍｌ中に溶かし、水１００ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  １５０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた生成物１２．７ｇを、石油エーテル（４０〜６０℃）／イソプロパノール混合物（２／１）７０ｍｌ中に懸濁した。該混合物を７０℃に加熱し、不溶物を熱いうちに濾別し、生成物を次いで放置して、ＲＴで２０時間かけて沈殿させた。それを吸引により濾別し、石油エーテル（４０〜６０℃）／イソプロパノール混合物（２／１）２０ｍｌで濯いだ。沈殿物を真空下にて３５℃で乾燥させることで、予想生成物１０．６２ｇが得られた。
【０１３２】
ＭＳ：方法ｃ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．８７；［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  １０１４；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １０３６。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３〜１．０１（ｍ，１５Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．０９〜１．１３（ｍ，９Ｈ）；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８および１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．６８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．９６〜２．０６（ｍ，３Ｈ）；２．０７〜２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．７３（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８９〜２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５および７．３および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．３４〜３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｄｑ，Ｊ＝６．２および９．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，１Ｈ）；３．６２〜３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１〜３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８１〜３．８４（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；４．３９〜４．４６（ｍ，３Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
製造２：ベンジルカルバメート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−４，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０１３４】
【化４１】
2015528485.tif 000045
【０１３５】
製造２．１：
【化４２】
2015528485.tif 000046
【０１３６】
製造１で得られた化合物８．６ｇをピリジン８６ｍｌに入れ、無水酢酸８．２７ｍｌを添加した。混合物を２４時間の間室温で撹拌し、ピリジンを次いで真空下で濃縮した。ＤＣＭ  １５０ｍｌを添加し、結果として得られた混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液１２０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  １５０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させた。予想生成物９．７５ｇが得られた。
【０１３７】
ＭＳ：方法ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．２７；［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  １１４０。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１〜１．０１（ｍ，１５Ｈ）；１．０２（ｓ，３Ｈ）；１．０３〜１．１２（ｍ，１２Ｈ）；１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．７２〜１．９４（ｍ，６Ｈ）；１．９６〜２．１０（ｍ，８Ｈ）；２．１２〜２．１８（ｍ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．７および８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．６３〜３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．７６（広幅なｓ，４Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｓ，１Ｈ）；４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７および１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３８】
製造２．２：
【化４３】
2015528485.tif 000047
【０１３９】
製造２．１で得られた化合物１ｇを、マイクロ波反応器内のピリジン２０ｍｌに入れ、無水酢酸１ｍｌおよび４−ジメチルアミノピリジン５０ｍｇを添加した。溶液をマイクロ波によって１５５℃で２時間の間加熱した。反応媒体をＤＣＭ  ５０ｍｌ中に注ぎ、１ＮのＨＣｌ溶液３０ｍｌおよび次いで水３０ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  ２×５０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。残留物、茶色の泡１．１ｇを、４０／６０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物で溶出するＭｅｒｃｋカートリッジ（１５〜４０μｍのシリカ５０ｇ）のクロマトグラフィーによって精製した。予想化合物０．６９ｇが得られた。
【０１４０】
ＭＳ：方法ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．２９；［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  １１８２。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１〜１．０２（ｍ，１８Ｈ）；１．０６（ｍ，６Ｈ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１９〜１．２６（ｍ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．８４〜２．０９（ｍ，１５Ｈ）；２．１１〜２．１８（ｍ，６Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．７および７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．０６〜３．２０（ｍ，３Ｈ）；３．３５〜３．４２（ｍ，８Ｈ）；３．６０〜３．６９（ｍ，２Ｈ）；３．７７（広幅なｓ，４Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．７および９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８〜４．５３（ｍ，３Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．７３〜４．８０（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４１】
製造２．３：
【化４４】
2015528485.tif 000048
【０１４２】
製造２．２で得られた化合物３．５ｇをＤＣＭ  １４０ｍｌ中に溶解させ、ピリジン３．６ｍｌを撹拌しながらアルゴン下で入れた。得られた黄色の溶液を−１０℃に冷却し、続けて、トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）を迅速に添加し、撹拌を−１０℃で３時間の間続けた。ＤＣＭ  １０ｍｌ中に溶解させた４−ジメチルアミノピリジン０．３６８ｇを次いで添加した。反応媒体を−５℃でさらに３０分間維持し、次いで室温に加温させておき、撹拌を２０時間の間続けた。該溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ  １５０ｍｌを粗反応生成物に添加した。混合物を１５分間室温で撹拌し、形成された沈殿物を次いで濾別した。それをＥｔＯＡｃ  ７０ｍｌで濯ぎ、濾液を真空下で蒸発乾固させた。予想化合物の混合物（構造２．３．ａおよび２．３．ｂ）３．９２ｇが得られた。該混合物を以下の段階のために得られたままで使用した。
【０１４３】
製造２．４：
ａ）アミン（ベンジルアミン）の縮合
製造２．３で得られた化合物１．５ｇを、１００ｍｌの丸底フラスコ中のＤＭＦ  ３０ｍｌに入れ、ベンジルアミン０．６１ｍｌを次いで添加した。混合物を２４時間の間室温で撹拌し、続いて、氷１００ｇおよび水１００ｍｌを添加した。形成された沈殿物を吸引によって濾別し、最小量の水で洗浄した。オーブン内にて真空下３５℃で乾燥させた後、予想化合物１．１８ｇが得られた。
【０１４４】
ｂ）脱保護
前の工程で得られた化合物１．１８ｇをＭｅＯＨ  ２０ｍｌに入れ、Ｋ２ＣＯ３  ０．６３ｇを添加した。不均質の媒体を室温で３時間の間撹拌し、次いで４番の焼結漏斗に通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ  １００ｍｌ中に溶かし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させた。粗化合物１．０５ｇが得られ、この生成物を、３０／７０から６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶出勾配を用いるＭｅｒｃｋカラム（１５〜４０μｍのシリカ３０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。予想生成物０．４６６ｇが得られた。
【０１４５】
ＭＳ：方法ｃ
保持時間Ｔｒ（分）＝５．２１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  １１２５；ベースピーク：ｍ／ｚ  ９８１［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１６９。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９６〜１．０２（ｍ，９Ｈ）；１．０５（ｍ，６Ｈ）；１．０８〜１．１５（ｍ，９Ｈ）；１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．６７〜２．１８（ｍ，１０Ｈ）；１．７３（ｓ，３Ｈ）；２．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．５９〜２．６７（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．７および８．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．９４〜３．０６（ｍ，３Ｈ）；３．２７〜３．３５（部分的にマスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．４９〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．６０〜３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．８７（広幅なｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１〜４．１７（ｍ，３Ｈ）；４．３４〜４．３９（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０〜４．５７（ｍ，２Ｈ）；４．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（広幅なｓ，１Ｈ）；７．１８〜７．３６（ｍ，６Ｈ）。
【０１４６】
製造３：
【化４５】
2015528485.tif 000049
【０１４７】
製造３．１：
【化４６】
2015528485.tif 000050
【０１４８】
製造１で製造された化合物１１．１ｇを、トルエン２２０ｍｌに入れた。１，１’−カルボニルジイミダゾール９．０７ｇを添加し、反応媒体を次いで６０℃で４５分間加熱した。それを室温に冷却させておき、沈殿物を濾別し、トルエンで洗浄した。トルエン相を水１００ｍｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発乾固させ、予想生成物１４．２６ｇを回収した。
【０１４９】
ＭＳ：方法ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．２２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  １２０６；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−：ｍ／ｚ  １２５０。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９８（ｄｔ，Ｊ＝３．２および６．４Ｈｚ，９Ｈ）；１．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）；１．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．８４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；２．０２〜２．１１（ｍ，３Ｈ）；２．１６（ｍ，３Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．９および１４．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．７３（ｄｑ，Ｊ＝７．２および７．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８〜３．１７（ｍ，３Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６６〜３．７４（ｍ，５Ｈ）；３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９および６．０および１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．０７〜４．２０（ｍ，３Ｈ）；４．３９（ｓ，１Ｈ）；４．５８（ｍ，２Ｈ）；４．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；５．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５０】
製造３．２：
【化４７】
2015528485.tif 000051
【０１５１】
製造３．１で得られた化合物の１４．０１ｇをＴＨＦ  １４０ｍｌに入れ、１ＮのＨＣｌ溶液３４．８ｍｌを添加し、撹拌を２４時間の間室温で続けた。反応媒体をＤＣＭ  ２００ｍｌ中に注ぎ、水１００ｍｌおよび次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  ２００ｍｌで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想生成物１１．４８ｇが得られた。
【０１５２】
ＭＳ：方法ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１９；［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ  １０４０；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−：ｍ／ｚ  １０６２。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｍ，１５Ｈ）；１．０３〜１．１７（ｍ，１２Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．７８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．９０〜２．２４（ｍ，８Ｈ）；２．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．１および１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７および６．８および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．６３〜３．７２（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２および６．１および１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
製造３．３：
【化４８】
2015528485.tif 000052
【０１５４】
製造３．２で得られた化合物１１．４ｇをピリジン１１４ｍｌに入れ、無水酢酸７．４ｍｌを次いで添加した。反応媒体を室温で２４時間の間撹拌した。ピリジンを真空下で蒸発させ、ＤＣＭ  ２００ｍｌを粗反応混合物に添加した。結果として得られた混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液１５０ｍｌおよび次いで水１５０ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  ２×２００ｍｌで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。化合物１２．２ｇが得られ、この生成物を、４５／５５のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物で溶出するＭｅｒｃｋカラム（１５〜４０μｍのシリカ４００ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。予想生成物８．６ｇを回収した。
【０１５５】
ＭＳ：方法ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．２９；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  １１０２；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−：ｍ／ｚ  １１４６。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｍ，１５Ｈ）；１．０６（ｍ，６Ｈ）；１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．４１〜１．５４（ｍ，４Ｈ）；１．７７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．９６〜２．０９（ｍ，１０Ｈ）；２．１１〜２．２３（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４〜３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．７４〜３．８３（ｍ，５Ｈ）；３．８６（広幅なｓ，１Ｈ）；４．０６〜４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．３３〜４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｍ，２Ｈ）；４．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．３および８．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５６】
製造３．４：
【化４９】
2015528485.tif 000053
【０１５７】
製造３．３で得られた化合物４ｇを、アルゴン下でＤＣＭ  １９０ｍｌに入れ、ピリジン４．１２ｍｌを添加した。溶液を−２０℃に冷却し、続いて、ジホスゲン０．８ｍｌを単一分量で添加し、撹拌を−２０℃で３時間の間続けた。まだ−２０℃であるうちに４−ジメチルアミノピリジン０．４４３ｇを添加し、次いで混合物を室温に加温させておき、撹拌２０時間の間を続けた。ＤＣＭを真空下で蒸発させ、粗反応生成物をＥｔＯＡｃ  １５０ｍｌ中に溶かし、１時間の間室温で撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃ  ８０ｍｌで濯いだ。濾液を真空下で蒸発乾固させ、予想化合物（構造３．４．ａおよび３．４．ｂ）４．７ｇが混合物として得られ、該混合物を以下の段階のために得られたままで使用した。
【０１５８】
ＭＳ：方法ａ
保持時間３．４．ａ：Ｔｒ（分）＝１．１［Ｍ＋Ｈ］＋：１２５１；３．４．ｂ：Ｔｒ（分）＝１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋：１１８７。
【０１５９】
製造３．５：
【化５０】
2015528485.tif 000054
【０１６０】
ａ）アミンＡの縮合
製造３．４で得られた化合物の混合物０．６４ｇを、ＤＭＦ  １６ｍｌ中に溶解させ、続いて、Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド二塩酸塩４０１ｍｇ（国際特許出願ＷＯ２００９／２９４３９Ａ１に記載されているプロセスに従って製造された）およびＴＥＡ  ３７４μｌを添加した。混合物を４日間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ  ７５ｍｌを次いで添加した。混合物を水５０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物０．７ｇが得られ、この生成物を、６０／４０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカカラム（Ｍｅｒｃｋ、１５〜４０μｍのシリカ３０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６１】
予想化合物１４７ｍｇが得られた。
【０１６２】
ｂ）脱保護
前の工程で得られた化合物１４０ｍｇを、ＭｅＯＨ  ３ｍｌに入れた。Ｋ２ＣＯ３  ７０ｍｇを、得られた溶液に添加した。混合物を２４時間の間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ  １５ｍｌを次いで添加した。混合物を水１０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想生成物０．１１４ｇが得られた。
【０１６３】
ＭＳ：方法ｂ
ＥＳ＋：ｍ／ｚ  １１３７（ベースピーク）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３（ｍ，９Ｈ）；１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０（ｍ，１８Ｈ）；１．１７（ｍ，９Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，５Ｈ）；１．９９（ｍ，４Ｈ）；２．１３（ｍ，３Ｈ）；２．６５（ｍ．１Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｍ，５Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．０８（広幅なｓ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（広幅なｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｍ，１Ｈ）；８．０７（広幅なｓ，１Ｈ）；１４．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
製造４：
【化５１】
2015528485.tif 000055
【０１６５】
ａ）アミンＢの縮合
製造３．４で得られた化合物の混合物０．６４ｇを、ＤＭＦ  １５ｍｌに入れた。Ｎ−（２−アミノ−２−プロピルメチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩４６２ｍｇ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９年、５０巻、２８、４０５０〜４０５３頁に記載されているプロセスに従って製造された）および次いでＴＥＡ  ２４９μｌを、得られた溶液に添加した。混合物を３日間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ  ７５ｍｌを次いで添加した。混合物を水５０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物０．５７ｇが得られ、この生成物を、５５／４５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカ（１５〜４０μｍのシリカ３０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６６】
予想化合物０．２５ｇが得られた。
【０１６７】
ｂ）脱保護
前の工程で得られた化合物０．２４ｇを、ＭｅＯＨ  ４ｍｌに入れた。炭酸カリウム１１９ｍｇを、得られた溶液に添加した。懸濁液を室温で２４時間の間撹拌した。ＥｔＯＡｃ  ２０ｍｌを添加し、混合物を水１０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。予想生成物０．１９７ｇが得られた。
【０１６８】
ＭＳ：方法ｂ
ＥＳ＋：ｍ／ｚ  １１４７（ベースピーク）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０〜０．９５（ｍ，９Ｈ）；１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．１４（ｍ，１８Ｈ）；１．１５〜１．２０（ｍ，９Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．６７〜１．８８（ｍ，５Ｈ）；１．９２〜２．０５（ｍ，４Ｈ）；２．０９〜２．１８（ｍ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８９〜３．１２（ｍ，６Ｈ）；３．３１（部分的にマスクされたｍ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．５９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．６５〜３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．７および６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（広幅なｓ，１Ｈ）；４．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２〜４．６１（ｍ，２Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（広幅なｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１（広幅なｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．３２（広幅なｓ，１Ｈ）；７．７７〜８．０５（ｍ，５Ｈ）。
【０１６９】
製造５：
【化５２】
2015528485.tif 000056
【０１７０】
セクアナマイシン（Ａ）４００ｍｇ、（Ｒ）−５−（（４−（（アミノオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン１８０ｍｇ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、２５巻、４０７〜４２５頁に記載されているプロセスに従って製造された）およびＭｅＯＨ  １０ｍｌを添加した。得られた溶液を５時間の間室温で撹拌した。ＤＣＭ  ２０ｍｌを添加した。混合物を１ＭのＨＣｌ  ２０ｍｌおよび次いで水２０ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、焼結漏斗に通して濾過し、次いで蒸発乾固させた。生成物を、９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカ（Ｍｅｒｃｋ、１５〜４０μｍ、２０ｇ）のカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。予想化合物２０５ｍｇを回収した。
【０１７１】
ＭＳ：方法ｂ
ＥＳ−：［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １２９６。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，９Ｈ）；１．００（ｍ，６Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８〜１．１３（ｍ，９Ｈ）；１．１７（ｍ，６Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．６９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７９〜１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．９５〜２．２０（ｍ，７Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．８９〜２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．１９（広幅なｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２７〜３．３８（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６０（広幅なｓ，１Ｈ）；３．６２〜３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．７６〜３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．８６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８〜４．４６（ｍ，３Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２（ｍ，３Ｈ）；４．８９（広幅なｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；５．１２〜５．２０（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．２および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（広幅なｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
〔実施例１〕
化合物１
化合物１−ａ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
化合物１−ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０１７３】
【化５３】
2015528485.tif 000057
【０１７４】
製造１の化合物３ｇを、ＭｅＯＨ  ６８ｍｌに入れた。反応媒体を氷浴中で＋４℃の温度に冷却し、続いて、水６８ｍｌ中の過ヨウ素酸ナトリウム３．２３ｇの溶液を滴下により添加した。混合物を６時間の間室温で撹拌した。
【０１７５】
媒体をＮａＣｌで飽和し、濾過し、濾液をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に減圧下で濃縮した。得られた油性残留物を、アルゴン下でＭｅＯＨ  ６８０ｍｌ中に溶解させた。ｐＨを酢酸の添加によって７に調整し、続いて、ＴＨＦ  １２．１ｍｌに溶解された２Ｍのメチルアミンを添加した。ｐＨを、酢酸を用いて７で維持した。３０分間室温で撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ  ０．９５ｇを単一分量で添加し、混合物をさらに１６時間の間室温で撹拌した。反応媒体を濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ  ６００ｍｌ中に溶かした。結果として得られた混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×６０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。生成物３．５ｇを、１００／０から９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出勾配でＭｅｒｃｋカートリッジ（１５〜４０μｍのシリカ１５０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。ジアステレオ異性体１−ａ  ５３０ｍｇ、ジアステレオ異性体１−ｂ  ３８０ｍｇおよび該２つの異性体の混合物６６１ｍｇが得られた。
【０１７６】
化合物１−ａ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．２６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ９８９；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １０３３（ベースピーク）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８９〜１．０１（ｍ，１５Ｈ）；１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５〜１．１０（ｍ，９Ｈ）；１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４および１４．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．７０〜２．０８（ｍ，８Ｈ）；２．１０〜２．２２（ｍ，３Ｈ）；２．１８（広幅なｓ，３Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．９および１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．７および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．３０（部分的にマスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５８〜３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（広幅なｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．１および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７７】
化合物１−ｂ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．２６；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １０３３（ベースピーク）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１〜１．３２（ｍ，３６Ｈ）；１．４４〜１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．８０〜１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．９６〜２．３７（ｍ，１０Ｈ）；２．７６〜２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．１および１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．７および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．００〜３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．１２〜３．１８（ｍ，１Ｈ）；３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３１〜３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；３．５１〜３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．６４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８６〜３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．９４〜４．０２（ｍ，２Ｈ）；４．３１〜４．３７（ｍ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６〜４．７７（ｍ，３Ｈ）；５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．８および８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７８】
〔実施例２〕
化合物２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−７−（｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
【０１７９】
【化５４】
2015528485.tif 000058
【０１８０】
工程２．１：
【化５５】
2015528485.tif 000059
【０１８１】
実施例１で製造されたジアステレオ異性体の混合物６６０ｍｇを、ピリジン１４．７ｍｌに入れた。無水酢酸６３１μｌを添加した。２４時間の間室温で撹拌した後、無水酢酸１８９μｌを添加し、撹拌を室温で２４時間の間続けた。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ  ２００ｍｌ中に溶かした。結果として得られた混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液（３×５ｍｌ）および次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）および最終的に飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。粗生成物７５６ｍｇが得られ、この生成物を、１００／０から９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出勾配でＭｅｒｃｋカートリッジ（１５〜４０μｍのシリカ）でのクロマトグラフィーによって精製した。ジアステレオ異性体２．１．ａ  ２８７ｍｇおよびジアステレオ異性体２．１．ｂ  ２６６ｍｇが得られた。
【０１８２】
化合物２．１．ａ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．４６；［Ｍ＋Ｈ］＋：１０７３
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｓ，３Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）；０．９７（ｍ，９Ｈ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７（ｍ，１２Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．９８（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｍ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．９および１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．９および１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｓ，１Ｈ）；４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．４および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８３】
化合物２．１．ｂ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．４６；［Ｍ＋Ｈ］＋：１０７３
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ＋ＡｃＯＤ単位）：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｍ，１５Ｈ）；１．０６（ｍ，９Ｈ）；１．２０（ｍ，６Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．４８（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．９４〜２．３６（ｍ，１０Ｈ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．７６（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｍ，３Ｈ）；３．１５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７および９．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６８〜３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４および９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２（ｍ，２Ｈ）；５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１および８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８４】
工程２．２：
【化５６】
2015528485.tif 000060
【０１８５】
前の工程のジアステレオ異性体２．１．ｂ  ５０ｍｇを、アルゴン下でＤＣＭ  ２ｍｌおよびピリジン６５μｌに入れた。該無色溶液を−１０℃に冷却した。トリクロロメチルクロロホルメート１０μｌを次いで添加し、撹拌を−１０℃で３時間の間続け、４−ジメチルアミノピリジン５．７ｍｇ（４６．６７μｍｏｌ）を次いで添加した。混合物を室温に加温させておき、撹拌を次いで２０時間の間続けた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ  ５ｍｌ中に溶かし、不溶物を濾別し、ＥｔＯＡｃ  ２ｍｌで濯いだ。濾液を真空下で濃縮した。得られた化合物５５ｍｇを、ＤＭＦ  ２ｍｌ中に溶解させた。４−（２−アミノエチル）ピリジン５３．４ｍｇを次いで添加し、混合物を４８時間の間室温で撹拌した。媒体を氷／水混合物上に注いだ。結果として得られた混合物を吸引によって濾過し、形成された沈殿物を次いで真空下で乾燥させた。予想生成物３４ｍｇが得られた。
【０１８６】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１６  ＥＳ＋：［Ｍ＋２Ｈ］２＋  ｍ／ｚ  ６１１（ベースピーク）；ＥＳ−：［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １２６５（ベースピーク）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．８９〜１．１１（ｍ，３０Ｈ）；１．１７（ｍ，３Ｈ）；１．６４〜２．１８（ｍ，１２Ｈ）；１．６７（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．５５（マスクされたｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，５Ｈ）；３．３５（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．２および９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（広幅なｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８７】
工程２．３：
【化５７】
2015528485.tif 000061
【０１８８】
前の工程で製造された生成物３２．５ｍｇを、Ｋ２ＣＯ３  １１ｍｇとともにＭｅＯＨ
２ｍｌに入れた。１時間３０分の間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍｌを反応媒体に添加した。結果として得られた混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄した。沈降による相の分離後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想化合物２４ｍｇが得られた。
【０１８９】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９７；［Ｍ＋２Ｈ］２＋：５６９（ベースピーク）；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１８１。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９６〜１．１５（ｍ，３３Ｈ）；１．６４〜１．８７（ｍ，６Ｈ）；１．９２〜２．１９（ｍ，９Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．５５（マスクされたｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．６８（広幅なｓ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，４Ｈ）；３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３〜４．６５（ｍ，２Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（ｍ，１Ｈ）；５．３８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９０】
〔実施例３〕
化合物３
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０１９１】
【化５８】
2015528485.tif 000062
【０１９２】
工程３．１：
【化５９】
2015528485.tif 000063
【０１９３】
実施例２の工程２．１で得られた化合物２．１．ａ  １５０ｍｇを、アルゴン下で、３０ｍｌの丸底フラスコ中のＤＣＭ  ９ｍｌおよびピリジン２１０μｌに入れた。該無色溶液を−１０℃に冷却した。トリクロロメチルクロロホルメート３０μｌを次いで添加し、撹拌を３時間の間−１０℃で続け、続いて、ＤＣＭ  ２ｍｌ中に溶解させた４−ジメチルアミノピリジン１７ｍｇを添加した。混合物を室温に加温させておき、撹拌を２０時間の間続けた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＭＦ  ４ｍｌ中に溶かし、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＴＥＡ（０．３ｍｌ）中に溶解させた塩酸ジメチルアミン（１７３ｍｇ）を次いで添加した。反応媒体を３時間の間室温で撹拌した。結果として得られた混合物を氷／水混合物中に注ぎ、形成された沈殿物を吸引によって濾別した。生成物１４６ｍｇを回収し、この生成物を、９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するＭｅｒｃｋカートリッジ（１５〜４０μｍのシリカ５ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。予想化合物９３ｍｇが得られた。
【０１９４】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．３３；［Ｍ＋Ｈ］＋：１１４４
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９２（ｍ，６Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．０５（ｍ，１８Ｈ）；１．１７〜１．１９（ｍ，３Ｈ）；１．６９〜２．０３（ｍ，９Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｍ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．４４〜２．４９（マスクされたｍ，１Ｈ）；２．７２（ｍ，６Ｈ）；２．８４（広幅なｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，３Ｈ）；３．３３（マスクされた，１Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｔ．Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．８および７．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９５】
工程３．２：
【化６０】
2015528485.tif 000064
【０１９６】
前の工程で得られた生成物９０ｍｇを、ＭｅＯＨ  ５．５ｍｌおよびＫ２ＣＯ３  ３２．６ｍｇに入れた。１時間３０分の間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍｌを反応媒体に添加した。結果として得られた混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄した。沈降による相の分離後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想化合物５０ｍｇが得られた。
【０１９７】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１２；［Ｍ＋Ｈ］＋：１０６０。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９２（ｍ，６Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．０１〜１．１４（ｍ，２１Ｈ）；１．７０〜２．０６（ｍ，９Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；２．０９〜２．１７（ｍ，３Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，９Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．６および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４および９．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７（広幅なｓ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｍ，４Ｈ）；３．８９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，３Ｈ）；４．８８（ｍ，２Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９８】
〔実施例４〕
化合物４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０１９９】
【化６１】
2015528485.tif 000065
【０２００】
製造３で得られた生成物１０２ｍｇを、ＭｅＯＨ  ２ｍｌに入れた。溶液を０℃に冷却し、水（２ｍｌ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム８６ｍｇの溶液を添加した。反応混合物を磁気的に室温で５時間の間撹拌した。ＤＣＭ  １５ｍｌを添加し、混合物を水１０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物８６ｍｇを、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液８４μｌ）および次いで酢酸（９．７μｌ）を添加した。１０分間０℃で撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ  １３．３４ｍｇを添加した。反応媒体を１時間の間０℃で撹拌し、次いで室温に加温させておき、撹拌を２０時間の間続けた。ＤＣＭ  ２０ｍｌを添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物０．１２ｇを、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の１５／８５から９５／５の勾配で溶出する製造用ＬＣ／ＭＳによって精製した。質量１２７８から１２８１の画分を回収した。回収した相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８にし、次いでＥｔＯＡｃ  ５０ｍｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想生成物３８ｍｇが得られた。
【０２０１】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６；［Ｍ＋Ｎａ］＋：１２７８
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ジアステレオ異性体の７０／３０混合物，０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｍ，９Ｈ）；１．０２〜１．１６（ｍ，２７Ｈ）；１．６８（広幅なｓ，３Ｈ）；１．７１〜１．９０（ｍ，４Ｈ）；１．９３〜２．２１（ｍ，８Ｈ）；２．３６（広幅なｓ，２．１Ｈ）；２．４６（広幅なｓ，０．９Ｈ）；２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．６９〜３．０６（ｍ，９Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．４９〜３．６４（ｍ，２．３Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．７８〜３．９１（ｍ，２．７Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７〜４．６７（ｍ，３Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．２Ｈｚ，０．７Ｈ）；５．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８および８．６Ｈｚ，０．３Ｈ）；５．２６（広幅なｓ，０．７Ｈ）；５．３６（広幅なｓ，０．３Ｈ）；６．３２（広幅なｓ，１Ｈ）；６．７０  ｍ，１Ｈ）；７．８９〜７．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０２０２】
〔実施例５〕
化合物５
化合物５−ａ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
化合物５−ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０２０３】
【化６２】
2015528485.tif 000066
【０２０４】
ＭｅＯＨ  ２ｍｌ中における、製造４で得られた生成物９９ｍｇの溶液を、０℃に冷却した。水２ｍｌ中のＮａＩＯ４  ８３ｍｇの溶液を次いで、滴下により添加した。０℃で１５分後、混合物を室温に加温させておき、撹拌を３時間の間続けた。反応媒体をＤＣＭ  ２０ｍｌ中に注いだ。結果として得られた混合物を水１０ｍｌで洗浄し、相を沈降によって分離し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌで再び洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させた。ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液１１０μｌ、ＡｃＯＨ  １３．９μｌおよび最終的にＮａＢＨ３ＣＮ  １６．６７ｍｇを、この順序で、ＭｅＯＨ  ８ｍｌ中におけるこうして得られた化合物９５ｍｇの溶液に添加した。混合物を２０時間の間室温で撹拌した。ＤＣＭ  ２０ｍｌを添加し、結果として得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させた。得られた生成物８５ｍｇを、上に記載されている条件下にて前の反応で製造された６８ｍｇの別のバッチと合わせた。この混合物を、９４．５／５．５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出溶媒でシリカ（１５〜４０μｍのシリカ１０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。ジアステレオ異性体５−ａ  ４９ｍｇおよび異性体５−ｂ  ３０ｍｇが得られた。
【０２０５】
化合物５−ａ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２８８
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９２〜０．９７（ｍ，９Ｈ）；１．００〜１．１７（ｍ，２７Ｈ）；１．６２〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．７１〜１．８５（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜２．０８（ｍ，４Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７および１４．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．８３〜３．１１（ｍ，６Ｈ）；３．２８（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．５２（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．４および９．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，５Ｈ）；４．２６（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，２Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．８および９．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，５Ｈ）。
【０２０６】
化合物５−ｂ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２８８
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｍ，９Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３（ｍ，９Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；１．９９（ｍ，４Ｈ）；２．１３（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５３（ｍ，１Ｈ）；２．７４（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．８７（ｍ，４Ｈ）；２．９８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．３２（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；４．２９（五重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５および９．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．２７（広幅なｓ，１Ｈ）；７．７４〜８．０５（ｍ，５Ｈ）。
【０２０７】
〔実施例６〕
化合物６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２−フルオロエチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０２０８】
【化６３】
2015528485.tif 000067
【０２０９】
製造２で得られた化合物０．５ｇを、ＭｅＯＨ  １０ｍｌに入れた。
【０２１０】
得られた溶液を０℃に冷却した。水１０ｍｌ中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム０．４７５ｍｇの溶液を次いで、滴下により迅速に添加した。０℃で１５分後、混合物を室温に加温させておき、撹拌を５時間の間続けた。媒体をＮａＣｌ（約３ｇ）で飽和し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶かした。沈殿物を濾別し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想生成物４４３ｍｇが得られた。
【０２１１】
この化合物１００ｍｇをＭｅＯＨ  ２．２ｍｌ中に溶解させ、続いて、以下の順序で、ＴＥＡ  ２５μｌ、２−フルオロエチルアミン塩酸塩２２ｍｇ、酢酸１２．７μｌおよび最終的にＮａＢＨ３ＣＮ  １６．８ｍｇを添加した。媒体を２０時間の間室温で撹拌した。ＤＣＭ  ２０ｍｌを添加し、結果として得られた混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液および次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させた。得られた生成物９２ｇを、９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出液混合物でシリカ（１５〜４０μｍのシリカ５ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。予想生成物がジアステレオ異性体の混合物の形態で得られた。
【０２１２】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．２８；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１９８。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ジアステレオ異性体の７０／３０混合物  ０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６および６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．０１〜１．１６（ｍ，２１Ｈ）；１．６０〜２．２２（ｍ，１５Ｈ）；２．５２（マスクされたｍ，１Ｈ）；２．５９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．６８〜３．０８（ｍ，９Ｈ）；３．２８（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．７２〜３．９３（ｍ，７Ｈ）；４．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，３Ｈ）；４．５６〜４．７２（ｍ，３Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｍ，０．７Ｈ）；４．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０および９．１Ｈｚ，０．３Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．７Ｈ）；５．３１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．３Ｈ）；７．２８（ｍ，５Ｈ）。
【０２１３】
〔実施例７〕
化合物７
化合物７−ａ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
化合物７−ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０２１４】
【化６４】
2015528485.tif 000068
【０２１５】
製造２で得られた化合物０．６８ｇを、ＴＨＦ（７ｍｌ）に入れた。得られた溶液を０℃に冷却した。水７ｍｌ中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を次いで迅速に添加した。０℃で１５分後、混合物を室温に加温させておき、撹拌を６時間の間続けた。形成された沈殿物を濾別し、ＴＨＦ  ７ｍｌで濯いだ。ＴＨＦ  １．２１ｍｌ中のメチルアミン２Ｎ溶液および次いで酢酸１３９．０４μｌを添加した。５分間室温で撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ  １９９．６３ｍｇを添加した。得られた懸濁液を室温で２０時間の間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、ＤＣＭ  ５０ｍｌで濯いだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  ５０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。得られた生成物を、９４／６のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物で溶出するＭｅｒｃｋカートリッジ（１５〜４０μｍのシリカ５０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。予想化合物７−ａ  ３２０ｍｇ、他のジアステレオ異性体７−ｂ  ７７ｍｇおよびジアステレオ異性体の混合物１４７ｍｇが得られた。
【０２１６】
化合物７−ａ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．３１；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１６６（ベースピーク）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３ＣＯＯＤ）：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５〜１．０２（ｍ，９Ｈ）；１．０５〜１．１７（ｍ，１５Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．７４（ｍ，７Ｈ）；２．０４（ｍ，３Ｈ）；２．１８（ｍ，５Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．６２（ｍ，３Ｈ）；５．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．５および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０２１７】
化合物７−ｂ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．３２；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１６６（ベースピーク）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３ＣＯＯＤ）：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０２（ｍ，９Ｈ）；１．０８（ｍ，６Ｈ）；１．１４（ｍ，９Ｈ）；１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，３Ｈ）；１．９０〜１．９５（マスクされたｍ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；２．１９（ｍ，３Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６および１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８および９．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，４Ｈ）；３．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６（広幅なｓ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，３Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；７．２１〜７．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０２１８】
化合物７−ａ製造のための代替法
【化６５】
2015528485.tif 000069
【０２１９】
ＣＨＣｌ３  ０．２ｍｌ、実施例８の化合物８−ａ  １２ｍｇ、０．１Ｍギ酸１０８μｌおよびホルムアルデヒド３μｌを、撹拌しながらアルゴン下で一緒に添加し、混合物を３０分間５０℃で加熱した。反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。得られた残留物を、９５／５から９０／１０のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ溶出勾配でシリカ（１５〜４０μｍのＳｉＯＨ  ２．５ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。予想生成物６．２ｍｇが得られた。
【０２２０】
化合物７−ａ製造のための他の代替法
【化６６】
2015528485.tif 000070
【０２２１】
工程１
【化５７】
2015528485.tif 000071
【０２２２】
実施例１の化合物１−ａ  １．３５ｇおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．１１ｇを、シクロヘキサン８ｍｌに入れた。混合物を１００℃で３５分間マイクロ波によって加熱した。不均質の媒体をＤＣＭ  ６０ｍｌ中に溶かし、水４０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ溶液４０ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  ６０ｍｌで再抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想化合物１．７ｇが得られた。
【０２２３】
ＭＳ：方法ｅ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．６７；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２７１
【０２２４】
工程２
【化６８】
2015528485.tif 000072
【０２２５】
工程１で製造された化合物１．７ｇを、ＴＨＦ  １７ｍｌに入れた。１ＭのＨＣｌ  ６．８４ｍｌを添加した。混合物を３時間の間室温で撹拌した。ＤＣＭ  ５０ｍｌを添加し、結果として得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）および次いで飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ  ５０ｍｌで再抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想生成物１．４８ｇを回収した。
【０２２６】
ＭＳ：方法ｅ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．４１；［Ｍ＋Ｈ］＋：１０８３
【０２２７】
工程３
【化６９】
2015528485.tif 000073
【０２２８】
上記で製造された生成物１ｇを、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れた。ベンジルアミン（３０５．５４μｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６８．８７μｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間の間撹拌した。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ  ６０ｍｌで抽出し、水３０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ溶液３０ｍｌで洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ  ６０ｍｌで再抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。黄色の油１．１ｇが得られた。生成物を、９８／２のＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ混合物で溶出するＭｅｒｃｋカートリッジ（１５〜４０μｍのＳｉＯＨ  ５０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。予想化合物４００ｍｇが得られた。
【０２２９】
〔実施例８〕
化合物８
化合物８−ａ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
化合物８−ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０２３０】
【化７０】
2015528485.tif 000074
【０２３１】
工程８．１：
【化７１】
2015528485.tif 000075
【０２３２】
トルエン１ｍｌ、製造１で得られた生成物０．２ｇおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１９６ｍｇを、アルゴン下に置いた。反応媒体を３時間の間８０℃で加熱し、次いで真空下で濃縮した。ＤＣＭを添加し、次いで結果として得られた混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。残留物を、９８／２から９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出勾配でクロマトグラフィー（１５〜４０μｍのシリカ１０ｇ）によって精製した。予想化合物１１２ｍｇが得られた。
【０２３３】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．６３；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３００
【０２３４】
工程８．２：
【化７２】
2015528485.tif 000076
【０２３５】
ＴＨＦ  ３ｍｌ、工程８．１で製造されたマクロライド２４０ｍｇおよび１ＭのＨＣｌ  ３６９μｌを、アルゴン下で一緒に撹拌した。淡黄色の均質の媒体を一晩室温で撹拌した。１ＭのＨＣｌをさらに３６９μｌ添加し、撹拌を２４時間の間続けた。反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。得られた残留物１８１ｍｇを、５０／５０から７０／３０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶出勾配でクロマトグラフィー（１５〜４０μｍのシリカ１０ｇ）によって精製した。予想化合物８７ｍｇが得られた。
【０２３６】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．５６；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１５６（基準ピーク）。
【０２３７】
工程８．３：
【化７３】
2015528485.tif 000077
【０２３８】
ＤＭＦ  １０ｍｌ、工程８．２で得られた化合物１ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１８８μｌおよびベンジルアミン１３８μｌを、アルゴン下で一緒に撹拌した。均質の媒体を一晩室温で撹拌した。氷２０ｇを反応媒体に添加し、次いで結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ  ３×２０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。残留物９７５ｍｇを、７／３のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物で溶出するクロマトグラフィー（１５〜４０μｍのシリカ５０ｇ）によって精製した。予想化合物４９０ｍｇが得られた。
【０２３９】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．６８；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１９５（ベースピーク）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８〜１．０１（ｍ，１２Ｈ）；１．０５（ｍ，６Ｈ）；１．１１（ｍ，６Ｈ）；１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．６７〜１．８６（ｍ，４Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．９４〜２．１０（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１および１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．２７〜３．３２（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．６１〜３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，３Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．４および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，５Ｈ）；７．３８（広幅なｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
工程８．４：
【化７４】
2015528485.tif 000078
【０２４１】
ＭｅＯＨ  ５５ｍｌ、前の工程で製造されたマクロライド３００ｍｇおよびＫ２ＣＯ３  １０８ｍｇを、アルゴン下で一緒に撹拌した。反応媒体を２４時間の間室温で撹拌し、続いて、Ｋ２ＣＯ３をさらに７２ｍｇ添加した。反応媒体をさらに２４時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍｌを次いで添加した。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。相の沈降後に有機相が分離し、これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させた。得られた残留物３００ｍｇを、７／３のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物で溶出するクロマトグラフィー（１５〜４０μｍのシリカ３０ｇ）によって精製した。予想生成物２６５ｍｇが得られた。
【０２４２】
工程８．５：
【化７５】
2015528485.tif 000079
【０２４３】
ＴＨＦ  ３．５ｍｌおよび前の工程で得られた化合物３４０ｍｇを、アルゴン下で一緒に撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、続いて、水３．５ｍｌ中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム３２５ｍｇの水溶液を滴下により添加した。撹拌を０℃で１０分間続け、次いで混合物を、室温に加温させておいた。５時間３０分間撹拌した後、形成された沈殿物を濾別し、ＴＨＦ  ４ｍｌで濯いだ。ＮＨ４Ｃｌ  ６４．８ｍｇを、得られた濾液に添加し、続けて、５分間室温で撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ  ９５ｍｇを添加した。反応媒体を室温で２０時間の間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、ＤＣＭで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。残留物２７８ｍｇを、９８／２から９５／５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ溶出勾配でシリカ（１５〜４０μのＳｉＯＨ  ２０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。ジアステレオ異性体８−ａ  １２０ｍｇおよびジアステレオ異性体８−ｂ  １４ｍｇが得られた。
【０２４４】
化合物８−ａ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．３；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１５２（ベースピーク）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．０３〜１．１２（ｍ，２１Ｈ）；１．７５（ｍ，８Ｈ）；１．９９（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．５０（マスクされたｍ，１Ｈ）；２．６８〜２．９４（ｍ，５Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．２９（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６１〜３．９０（ｍ，６Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．１０（ｍ，３Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，３Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４５】
化合物８−ｂ：
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１２；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １１５２（ベースピーク）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９８（ｍ，９Ｈ）；１．０３〜１．１６（ｍ，２１Ｈ）；１．６９〜２．２０（ｍ，１２Ｈ）；１．７２（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｍ，３Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｍ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３４（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５および９．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７（広幅なｓ，１Ｈ）；３．７１〜３．８１（ｍ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，３Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，３Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０〜７．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０２４６】
【表３】
2015528485.tif 000080
【０２４７】
【表４】
2015528485.tif 000081
【０２４８】
【表５】
2015528485.tif 000082
【０２４９】
【表６】
2015528485.tif 000083
【０２５０】
【表７】
2015528485.tif 000084
【０２５１】
【表８】
2015528485.tif 000085
【０２５２】
【表９】
2015528485.tif 000086
【０２５３】
【表１０】
2015528485.tif 000087
【０２５４】
【表１１】
2015528485.tif 000088
【０２５５】
【表１２】
2015528485.tif 000089
【０２５６】
【表１３】
2015528485.tif 000090
【０２５７】
【表１４】
2015528485.tif 000091
【０２５８】
【表１５】
2015528485.tif 000092
【０２５９】
〔実施例９〕
化合物７０
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）−１０−（（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−（（（２−メチル−１−（（フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カルバモイル）オキシ）−６，１４−ジオキソ−１２−（（（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル）オキシ）オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０２６０】
【化７６】
2015528485.tif 000093
【０２６１】
工程９．１
【化７７】
2015528485.tif 000094
【０２６２】
実施例１で得られた化合物１−ａ  ３ｇを、ピリジン（３０ｍｌ）に入れた。無水酢酸（２．８８ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４０時間の間撹拌した。結果として得られた混合物を、真空下で濃縮し、ＤＣＭ  ３×６０ｍｌで抽出し、１ＭのＨＣｌ  ４０ｍｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および最終的に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させた。予想生成物３．５ｇが白色の粉末の形態で得られた。
【０２６３】
ＭＳ：方法ｅ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．０１；［Ｍ＋Ｈ］＋：１０７３
【０２６４】
工程９．２
【化７８】
2015528485.tif 000095
【０２６５】
工程９．２．ａ：
工程９．１で製造された化合物４．２ｇを、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れた。ピリジン（５．４３ｍｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）（８４２．４０μｌ）を添加し、撹拌を３時間の間０℃で続けた。４−ジメチルアミノピリジン（５０７．０３ｍｇ）を添加し、次いで混合物を、室温に加温させておき、撹拌を一晩続けた。結果として得られた混合物を、真空下で蒸発乾固させた。粗反応生成物を以下の段階のために得られたままで使用した。
【０２６６】
工程９．２．ｂ：アミンの縮合
ＤＭＦ（７０ｍｌ）を、上記の工程で得られた粗製の反応媒体に添加した。暗茶色の懸濁液が得られた。ＴＥＡ（４．９１ｍｌ）を単一分量で添加し、続いて、Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２．８０ｇ）を単一分量で添加した。反応混合物を磁気的に室温で２４時間の間撹拌した。ＥｔＯＡｃ  ４００ｍｌを添加した。混合物を水２００ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液２００ｍｌで洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ  ４００ｍｌで再抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、焼結漏斗に通して濾過し、減圧下で濃縮した。茶色の油８ｇを回収した。
【０２６７】
工程９．２．ｃ：アルコールの脱保護
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）を、上記で得られた茶色の油８ｇに添加した。オレンジ溶液が得られた。炭酸カリウム（１．３０ｇ）を単一分量で添加した。反応混合物を磁気的に室温で２時間３０分の間撹拌した。ＤＣＭ  １５０ｍｌを添加した。混合物を水７５ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液７５ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  １５０ｍｌで再抽出した。有機相を合わせ、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最終的に焼結漏斗に通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、オレンジの泡３．５ｇを回収した。生成物を以下の条件下で分取ＨＰＬＣよって精製した：
・器具：Ｗａｔｅｒｓ  ４０００
・静止相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、３００×５０ｍｍ
・移動相：Ｂ：７０／３０  ｖ／ｖのアセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋酢酸アンモニウム１０ｍＭ
・流量：１２０ｍｌ／ｍｉｎ
・ＵＶ検出：２１０ｎｍ・細胞長さ：２．５ｍｍ
【０２６８】
蒸発および凍結乾燥後、以下が得られた：
予想生成物に対応する黄色の粉末の形態で８００ｍｇ。
【０２６９】
ＭＳ：方法ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１５；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２４３
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８〜０．９７（ｍ，１２Ｈ）；１．００〜１．１５（ｍ，２７Ｈ）；１．６２〜１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．６７（ｓ，３Ｈ）；１．９０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）；２．０９〜２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７および１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．６８〜２．７９（ｍ，３Ｈ）；２．８３〜２．９３（ｍ，３Ｈ）；２．９８（広幅なｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５９〜３．６９（ｍ，３Ｈ）；３．７６（広幅なｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６および９．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；７．５１（広幅なｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７０】
〔実施例１０〕
化合物７２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−｛［（１−｛［（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］イミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０２７１】
【化７９】
2015528485.tif 000096
【０２７２】
製造５で得られた化合物２００ｍｇを、ＴＨＦ  ２ｍｌに入れ、溶液を０℃に冷却し、水２ｍｌ中に溶解させたメタ過ヨウ素酸ナトリウム１７２．５１ｍｇを次いで添加した。混合物を室温に加温させておき、撹拌を４時間の間続けた。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ  ０．５ｍｌで濯いだ。
【０２７３】
ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液４００μｌ、次いで酢酸４６μｌおよび最終的にＮａＢＨ３ＣＮ  ６３．５ｍｇを、濾液に添加した。得られた懸濁液を室温で１８時間の間撹拌した。懸濁液をＤＣＭ  ４０ｍｌ中に溶かした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ水溶液２０ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最終的に減圧下で濃縮した。粗製混合物を、９２／８のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物で溶出するＭｅｒｃｋカートリッジ（１５〜４０μｍのシリカ１０ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７４】
予想生成物４１ｍｇおよび他のジアステレオ異性体５ｍｇを回収した。
【０２７５】
ＭＳ：方法ｂ
ＥＳ−：［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  １２９３
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；０．９５〜１．００（ｍ，９Ｈ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５〜１．１４（ｍ，１５Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｍ，１Ｈ）；１．６９〜１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．８３〜２．０７（ｍ，６Ｈ）；２．１１〜２．２１（ｍ，３Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１６．５Ｈ，１Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．６および７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．１２（広幅なｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．３０（部分的にマスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５９〜３．７３（ｍ，４Ｈ）；３．８２〜３．９４（ｍ，３Ｈ）；４．２２〜４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．１および９．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．３および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０〜７．４７（ｍ，２Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０２７６】
〔実施例１１〕
化合物８８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）−１０−（（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−７−（（メトキシカルボニル）オキシ）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−（（（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７イル）オキシ）オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート。
【０２７７】
【化８０】
2015528485.tif 000097
【０２７８】
工程１１．１
【化８１】
2015528485.tif 000098
【０２７９】
実施例１で得られたジアステレオ異性体の混合物５５６ｍｇおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール４５６ｍｇを、シクロヘキサン（３．３ｍｌ）に入れた。混合物を１００℃で３５分間マイクロ波によって加熱した。不均質の媒体をＤＣＭ  ３０ｍｌ中に溶かし、水２０ｍｌおよび次いで飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌで洗浄した。水性相をＤＣＭ  ３０ｍｌで再抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想生成物７１０ｍｇが得られた。
【０２８０】
ＭＳ：方法ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１９；［Ｍ＋Ｈ］＋：１２７１
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）−Ｂｒｕｅｋｅｒ分光計：０．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０〜０．９５（ｍ，１２Ｈ）；１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０６〜１．１４（ｍ，９Ｈ）；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．７５〜１．８７（ｍ，３Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）；１．９４〜２．１８（ｍ，９Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．６５〜２．８１（ｍ，３Ｈ）；３．０７〜３．１９（ｍ，３Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）；３．６３〜３．７８（ｍ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．９３〜４．００（ｍ，２Ｈ）；４．１０〜４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．５６〜４．６４（ｍ，３Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８４（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝０．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（広幅なｓ，１Ｈ）；７．４６〜７．４７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（広幅なｓ，１Ｈ）；８．２８（広幅なｓ，１Ｈ）；８．３０（広幅なｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
工程１１．２
【化８２】
2015528485.tif 000099
【０２８２】
工程１１．１で単離された化合物５００ｍｇを、ＴＨＦ（５ｍｌ）に入れた。１Ｍ塩酸（１．９７ｍｌ）を添加した。混合物を３時間の間室温で撹拌した。ＤＣＭ  ５０ｍｌを添加し、結果として得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）および次いで飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ  ５０ｍｌで再抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想生成物４２０ｍｇを回収した。
【０２８３】
ＭＳ：方法ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋：１０８３
【０２８４】
工程１１．３
【化８３】
2015528485.tif 000100
【０２８５】
工程１１．２で製造された化合物５０ｍｇを、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に入れた。炭酸カリウム（３２．２２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４時間の間撹拌した。ＤＣＭ  １５ｍｌを添加し、混合物を水および次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭ  １５ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。ラッカー５７ｍｇが得られ、この生成物を、９７／３のＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ混合物で溶出するＭｅｒｃｋカートリッジ（１５〜４０μｍのＳｉＯＨ  ２．５ｇ）でのクロマトグラフィーによって精製した。Ｒｆ  ０．３５／０．４５の画分（コア画分）、すなわち予想化合物１４ｍｇを回収した。
【０２８６】
ＭＳ：方法ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０７；［Ｍ＋Ｈ］＋：１０４７
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ単位，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６〜０．８１（ｍ，３Ｈ）；０．８９〜０．９４（ｍ，６Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；０．９９〜１．１７（ｍ，２１Ｈ）；１．７３〜１．８２（ｍ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．９１〜２．０６（ｍ，５Ｈ）；２．１１〜２．２１（ｍ，６Ｈ）；２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．５３〜２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．６６〜２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．８１〜２．８９（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．９８〜３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．２７〜３．３１（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．４８〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．５８〜３．７１（ｍ，６Ｈ）；３．７４〜３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８２〜３．９２（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３〜４．７５（ｍ，２Ｈ）；４．８１〜４．９４（ｍ，２Ｈ）；５．２９〜５．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
【表１６】
2015528485.tif 000101
【０２８８】
【表１７】
2015528485.tif 000102
【０２８９】
【表１８】
2015528485.tif 000103
【０２９０】
【表１９】
2015528485.tif 000104
【０２９１】
【表２０】
2015528485.tif 000105
【０２９２】
【表２１】
2015528485.tif 000106
【０２９３】
【表２２】
2015528485.tif 000107
【０２９４】
【表２３】
2015528485.tif 000108
【０２９５】
【表２４】
2015528485.tif 000109
【０２９６】
【表２５】
2015528485.tif 000110
【０２９７】
【表２６】
2015528485.tif 000111
【０２９８】
【表２７】
2015528485.tif 000112
【０２９９】
【表２８】
2015528485.tif 000113
【０３００】
【表２９】
2015528485.tif 000114
【０３０１】
［使用］
本発明の対象である一般式（Ｉ）に対応する化合物に微生物学的試験を行って、治療上の活性物質としてのそれらの価値を示した。詳細には、それらは、マイコバクテリアに、殊に、第一選択抗生物質に特に感受性および耐性を有するマイコバクテリアまたはコリネバクテリウムの菌株に、静菌作用および／または殺菌作用を有する。
【０３０２】
本発明の対象である一般式（Ｉ）に対応する化合物は、その上、グラム陽性微生物に、特にブドウ球菌および連鎖球菌に、静菌作用および／または殺菌作用を有する。
【０３０３】
より正確には、本発明の対象である一般式（Ｉ）に対応する化合物は、マイコバクテリアおよびグラム陽性微生物によって引き起こされる細菌感染の予防および／または処置のために使用される。
【０３０４】
ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対する本発明による化合物の阻害活性（ＩＣ８０）の測定
材料および方法
使用された試験は生物発光試験であり、この狙いは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の量の定量化によって、ストレプトコッカス・ニューモニエの細菌の成長の阻害を測定することである。詳細には、ＡＴＰは、生培地を特徴付ける細胞代謝の非常に多くの反応の主要且つ必須のエネルギー中間体である。
【０３０５】
ＡＴＰ定量化を、酵素、ＡＴＰおよび特定の基質ルシフェリンの存在下で定量化可能な光を生成するルシフェラーゼを使用することによって試験の最後に実施した。
【０３０６】
したがって、非飽和濃度でのルシフェリンおよびルシフェラーゼの存在下で相対光単位（ＲＬＵ）で得られた値から、補正により、ＡＴＰの量を概算すること、したがってインキュベーション期間終了時の生細菌数を推定することが可能である。
【０３０７】
したがって、試験終了時に得られたＲＬＵ値がゼロに向かう傾向があればあるほど、より大きく生成物が細菌の全成長を阻害する。
【０３０８】
結果（表３）をＩＣ８０で表す。ＩＣ８０は、基準抗生物質として、０．１４μＭのＩＣ８０を有するバンコマイシンを用いるＳ．ニューモニエの細菌の成長の８０％阻害に対応する。
【０３０９】
実施された実験は、本発明による化合物がＳ．ニューモニエの成長に対して阻害活性を有することを実証した。ＩＣ８０値は、典型的に０．１μＭｍから１０μＭｍの間であるか、または０．１μＭｍから１μＭｍの間もの値であった。
【０３１０】
結核菌に対する本発明による化合物の阻害活性の測定
使用されたインビトロ試験は、結核菌Ｈ３７Ｒｖの菌株に抗菌活性を有する分子を同定するのを可能にした。これは、バイオハザードカテゴリ３の細菌である。
【０３１１】
材料および方法
使用された試験はアラマーブルー（ＭＡＢＡ）であった。これは、抗細菌剤のＭＩＣ（最小阻害濃度）を決定するのを可能にする比色試験である。アラマーブルーは、細菌の成長の場合に青色からピンクに変化する酸化還元指示薬である。レサズリン（青色および非蛍光性）は、生細菌によってレゾルフィン（ピンクおよび蛍光性）に還元される。プレートは、したがって、視覚的にまたは蛍光測定によって読み取られる。蛍光強度は、生細菌数に比例する。
【０３１２】
したがって、蛍光定量的ＭＩＣ値がゼロに向かう傾向があればあるほど、細菌の全成長を阻害するのに必要な生成物の量がより少なくなる。
【０３１３】
実施された実験は、本発明による化合物が結核菌の成長に対して阻害活性を有することを実証した。ＭＩＣ値は、典型的に０．１μＭから１０μＭの間であるか、または０．１μＭから１μＭの間もの値であった。本特許出願において例として提示されている化合物は、一般に、１μＭ未満のＭＩＣ値を有する。
【０３１４】
【表３０】
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【０３１５】
本発明による化合物、すなわち式（Ｉ）に対応する化合物は、さらに、良好な微生物学的特性を有し、結核を処置および／または予防するための医薬、特に狭スペクトル抗生物質製造における使用に特に適当である。
【０３１６】
特に、これらの抗生物質は、結核の処置および／または予防のための、結核菌に対する抗菌作用を有する。
【０３１７】
したがって、それの態様の別のものによると、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩を含む医薬である。
【０３１８】
これらの医薬は、治療法において、殊に結核の処置および／または予防においてそれらの使用を見い出す。
【０３１９】
それの態様の別のものによると、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、およびその上少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。
【０３２０】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与様式に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０３２１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局所性、気管内、鼻腔内、経皮または直腸の投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分またはその塩は、上記の障害または疾患の予防または処置のために人間および動物に、標準的医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で投与することができる。
【０３２２】
適切な単位投与形態としては、経口形態、例えば錠剤、軟または硬ゲルカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液、舌下、バッカル、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入による投与形態、局所的、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸投与形態、ならびにインプラントが挙げられる。局所適用のため、本発明による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中に使用することができる。
【０３２３】
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム６．０ｍｇ
コーンスターチ１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ
【０３２４】
より高い投与量またはより低い投与量が適切である特別な場合があり；こうした投与量は本発明の状況から逸脱していない。慣行に従って、各患者に適切な投与量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に従って医師によって決定される。
【０３２５】
それの態様の別のものによると、本発明は、グラム陽性微生物およびマイコバクテリアによって引き起こされる細菌感染の予防および／または処置のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０３２６】
それの態様の別のものによると、本発明はその上、結核菌、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、Ｍ．フレイ（Ｍ．ｐｈｌｅｉ）などのマイコバクテリア、または例えばノカルジア・ブラストミセス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ノカルジア・アブセサス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｂｓｅｓｓｕｓ）もしくはコリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）などの他の微生物によって引き起こされる細菌感染の処置および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０３２７】
したがって、本発明の態様の１つは、結核、ハンセン病、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染およびマイコバクテリア症などの感染性疾患の処置および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０３２８】
「結核」という用語には、全て人間に病原性である結核菌群（結核菌、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）およびＭ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ））の桿菌によって引き起こされる感染症が含まれる。肺結核は、はるかに最も頻繁に発生し、最も蔓延しており；これは、肺、喉頭、気管および気管支の結核、胸腔内リンパ節結核、胸膜呼吸器結核、一次呼吸器結核ならびに任意の他の呼吸器結核である。頻繁ではないが、リンパ節結核および肺外結核、神経系の結核、例えば結核性髄膜炎、結核性軟膜炎、脳結核腫ならびに神経系の任意の他の結核、または骨結核もしくは関節結核、泌尿生殖器系の結核、リンパ節腫末梢結核、腸結核、腹膜結核および／もしくは腸間膜腺の結核、皮膚結核および皮下組織の結核、眼、耳もしくは副腎の結核ならびに散在性結核も存在する。
【０３２９】
「ハンセン病」（ハンセン疾患）という用語には、らい菌によって引き起こされる感染：未確定のハンセン病、類結核型ハンセン病、境界群ハンセン病、境界群類結核型ハンセン病、らい腫型ハンセン病、およびその上ハンセン病の他の形態が含まれる。
【０３３０】
「ジフテリア」という用語には、咽頭ジフテリア、鼻咽頭ジフテリア、皮膚ジフテリア、およびその上ジフテリアの他の形態が含まれる。
【０３３１】
「ノカルジア症」という用語には、肺ノカルジア症、皮膚ノカルジア症、およびノカルジア症の他の形態が含まれる。
【０３３２】
それの態様の別のものによると、本発明は、その上、患者に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、上記に示されている病態を処置するための方法に関する。
【国際調査報告】
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