(57)【要約】  化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、ＣＫ１γ３、ＣＫ２、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＴＧＦβ経路、Ｗｎｔ経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ＡＫＴ経路、および／またはｍＴＯＲ経路のモジュレーターとしてのそれらの化合物および組成物の使用を開示する。少なくとも部分的にＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、ＣＫ１γ３、ＣＫ２、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＴＧＦβ経路、Ｗｎｔ経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ＡＫＴ経路、および／またはｍＴＯＲ経路の異常な生理的活性に起因する様々な範囲の治療指標（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）の治療または予防のための使用も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2015501782.tif 000198
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ２）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３−Ｒ６であり；
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒ５は、１,４−シクロヘキサンジイル、１,４−フェニレン、１,４−シクロヘプタンジイル、１,４−シクロオクタンジイル、１,５−シクロオクタンジイル、１,４−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジイル、１,４−ビシクロ[２.２.２]オクタンジイル、および１,５−ビシクロ[３.３.１]ノナンジイルからなる群から選択され；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＲ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；または
Ｒ７および窒素の２つが共に結合している場合は、場合により、環に１個の追加ヘテロ原子を含む窒素含有ヘテロシクリルを表し、前記追加ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３である。）
【請求項２】
Ｒ’がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’が（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’がベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジイルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が１，４−フェニレンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、フラニル、およびチエニルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がフェニルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がフェニルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がピリジルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がピリジルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がピリミジルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がピリミジルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がナフチルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がナフチルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がナフチルであり、前記置換基がフッ化物である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がキノリニルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物
【請求項２２】
Ｒ６がキノリニルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物
【請求項２３】
Ｒ６がキノリニルであり、前記置換基がメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式２の化合物またはその薬学的に許容される塩である：
【化２】
2015501782.tif 000199
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ２）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３−Ｒ４であり；
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１は、１,４−シクロヘキサンジイルおよび１,４−フェニレンからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、ハロゲン化物、アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、それ自体、場合により、ペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換され；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＲ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、およびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；または
Ｒ７および窒素の２つが共に結合している場合は、場合により、環に１個の追加ヘテロ原子を含む窒素含有ヘテロシクリルを表し、前記追加ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３である。）
【請求項２６】
Ｒ’がＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ’がメチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ’が（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ’がベンジルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が１，４−シクロヘキサンジイルである、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が１，４−フェニレンである、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、フラニル、およびチエニルからなる群から選択される、請求項２５〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４がフェニルであり、前記置換基が、独立してフッ化物、フリル、およびチエニルからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がピリジルであり、前記置換基が、独立してハロゲン化物、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールが場合によりペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がピリジルであり、前記置換基が、独立して、フッ化物、フリル、チエニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルチエニル、および１，３−ベンゾジオキソールからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４がナフチルであり、前記置換基がフッ化物である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４がキノリニルであり、前記置換基がメチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）２であり、−Ｎ（Ｒ７）２が、
【化３】
2015501782.tif 000200
を表す、請求項２５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（＝ＮＨ）−からなる群から選択される、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
式３の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2015501782.tif 000201
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、およびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【請求項４１】
Ｒ２がＨである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が−ＣＨ２−である、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、フラニル、およびチエニルからなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６がフェニルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６がフェニルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６がピリジルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６がピリジルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６がピリミジルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６がピリミジルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６がナフチルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６がナフチルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ６がナフチルであり、前記置換基がフッ化物である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ６がキノリニルであり、前記置換基が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ６がキノリニルであり、前記置換基が、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基が、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ６がキノリニルであり、前記置換基がメチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ８がＨである、請求項４０〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
式４の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
2015501782.tif 000202
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、ハロゲン化物、アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、それ自体、場合により、ペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換される。）
【請求項６０】
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、フラニル、およびチエニルからなる群から選択される、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ４がフェニルであり、前記置換基が、独立して、フッ化物、フリル、およびチエニルからなる群から選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４がピリジルであり、前記置換基が、独立してハロゲン化物、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４がピリジルであり、前記置換基が、独立して、フッ化物、フリル、チエニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルチエニル、および１，３−ベンゾジオキソールからなる群から選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ４がナフチルであり、前記置換基がフッ化物である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ４がキノリニルであり、前記置換基がメチルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（＝ＮＨ）−からなる群から選択される、請求項５９〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
式５の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化６】
2015501782.tif 000203
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、およびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【請求項６８】
Ｒ’がＨである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ’がメチルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ’が（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ’がベンジルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ２がＨである、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
式６の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化７】
2015501782.tif 000204
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、およびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【請求項７５】
Ｒ’がＨである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ’がメチルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ’が（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ’がベンジルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化８】
2015501782.tif 000205
【請求項８０】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化９】
2015501782.tif 000206
【請求項８１】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１０】
2015501782.tif 000207
【請求項８２】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１１−１】
2015501782.tif 000208
【化１１−２】
2015501782.tif 000209
【請求項８３】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１２−１】
2015501782.tif 000210
【化１２−２】
2015501782.tif 000211
【請求項８４】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１３−１】
2015501782.tif 000212
【化１３−２】
2015501782.tif 000213
【請求項８５】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１４−１】
2015501782.tif 000214
【化１４−２】
2015501782.tif 000215
【請求項８６】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１５−１】
2015501782.tif 000216
【化１５−２】
2015501782.tif 000217
【請求項８７】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１６−１】
2015501782.tif 000218
【化１６−２】
2015501782.tif 000219
【請求項８８】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１７】
2015501782.tif 000220
【請求項８９】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１８】
2015501782.tif 000221
【請求項９０】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化１９】
2015501782.tif 000222
【請求項９１】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化２０】
2015501782.tif 000223
【請求項９２】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化２１】
2015501782.tif 000224
【請求項９３】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化２２】
2015501782.tif 000225
【請求項９４】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化２３】
2015501782.tif 000226
【請求項９５】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化２４】
2015501782.tif 000227
【請求項９６】
以下のものからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのシス／トランス異性体：
【化２５】
2015501782.tif 000228
【請求項９７】
前記化合物が、カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３の阻害剤である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
前記化合物が、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
前記化合物が、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
前記化合物が、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
前記化合物が、カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）の阻害剤である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記化合物が、ＣＫ２に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
前記化合物が、ＣＫ２に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
前記化合物が、ＣＫ２に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
前記化合物が、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、またはＰｉｍ−３の阻害剤である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
前記化合物が、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、またはＰｉｍ−３に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
前記化合物が、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、またはＰｉｍ−３に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記化合物が、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、またはＰｉｍ−３に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記化合物が、Ｗｎｔ経路の阻害剤である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
前記化合物が、ＴＧＦβ経路の阻害剤である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
前記化合物が、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害剤である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
前記化合物が、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
前記化合物が、Ｐｇｐ分解、薬物流出、または薬物耐性のモジュレーターである、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１５】
カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）活性を阻害する方法であって、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、もしくはＣＫ１γ３と請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１１４に記載の医薬組成物とを接触させることを含む方法。
【請求項１１６】
カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）活性を阻害する方法であって、ＣＫ２と請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物とを接触させることを含む方法。
【請求項１１７】
異常なカゼインキナーゼ１（ＣＫ１）、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、もしくはＣＫ１γ３の活性と関連する病状を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１１８】
異常なカゼインキナーゼ２（ＣＫ２）活性と関連する病状を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１１９】
癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２０】
前記癌が、造血系、免疫系、内分泌系、肺系、胃腸系、筋骨格系、生殖器系、中枢神経系、または泌尿器系の癌である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記癌が、哺乳類の骨髄組織、リンパ組織、膵臓組織、甲状腺組織、肺組織、結腸組織、直腸組織、肛門組織、肝臓組織、皮膚、骨、卵巣組織、子宮組織、頸部組織、乳房、前立腺、精巣組織、脳、脳幹、髄膜組織、腎臓または膀胱に存在する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記癌が、乳癌、結腸癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、腎細胞癌、悪性黒色腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、脳癌、頭頸部癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、または骨髄異形成症候群である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
アルツハイマー病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２４】
Ｗｎｔ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２５】
ＴＧＦβ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２６】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２７】
ｍＴＯＲ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２８】
炎症、炎症性疾患、神経学的病状および神経変性からなる群から選択される疾患もしくは病状を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２９】
前記疾患または病状が、変形性関節症および関節リウマチからなる群から選択される炎症性疾患である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
骨に関連する疾患を治療もしくは予防する方法か、または骨修復を促進させる方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３１】
前記骨に関連する疾患が骨粗鬆症である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
低血糖症、メタボリックシンドロームおよび糖尿病からなる群から選択される病状を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３３】
哺乳類の癌細胞のアポトーシスの速度を増大させる方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３４】
異常な胚発生を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３５】
Ｐｉｍ活性を阻害する方法であって、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２またはＰｉｍ−３と請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物とを接触させることを含む方法。
【請求項１３６】
異常なＰｉｍ活性に関連する病状を治療または予防するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３７】
Ｐｇｐ分解および／または薬物流出活性を調節する方法であって、細胞と有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物とを接触させることを含む方法。
【請求項１３８】
Ｐｇｐの調節に基づいて悪性腫瘍を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３９】
Ｐｇｐの調節に基づいて悪性腫瘍を治療するための方法であって、別の薬物、化合物もしくは物質への耐性を抑制するために、治療有効量の請求項１〜１１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１４に記載の医薬組成物を、前記薬物、化合物、もしくは物質と組み合わせて、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１１年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／５５５，６１７号の優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、アミノピリミジンキナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）は、脊椎動物において７つの既知のメンバー（ＣＫ１α、ＣＫ１β、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、ＣＫ１γ３、ＣＫ１δおよびＣＫ１ε）を含む進化的に保存されたセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。ＣＫ１は、典型的キナーゼドメインに続いてＣ末端テール領域を含み、これは、ＣＫ１局在、基質選択性およびキナーゼ活性の調節に関与している。無数のタンパク質がＣＫ１によってリン酸化されることが判明しており、これらは、小胞輸送、ＤＮＡ損傷修復、細胞周期の進行、細胞質分裂および概日リズムを含む広範囲の細胞機能に関与している（Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ（１９９８）Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ １０：６９９−７１１；Ｖｉｅｌｈａｂｅｒ ａｎｄ Ｖｉｒｓｈｕｐ（２００１）ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ ５１：７３−８；Ｋｎｉｐｐｓｃｈｉｌｄ ｅｔ ａｌ.（２００５）Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ １７:６７５−８９に概説されている）。さらに、ＣＫ１ファミリーメンバー（ＣＫ１α、ＣＫ１δ／εおよびＣＫ１γ）は、いくつかのメカニズムを介して、主要なシグナル伝達経路（例えば、ＷｎｔおよびＳｈｈ）の活性を調節する（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ.（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ４０１:３４５−５０；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ.（２００２）;Ｐｒｉｃｅ ａｎｄ Ｋａｌｄｅｒｏｎ（２００２）Ｃｅｌｌ １０８:８２３−３５;Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ.（２００５）Ｎａｔｕｒｅ ４３８:８６７−７２；Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ.（２００５）Ｎａｔｕｒｅ ４３８：８７３−７；およびＰｒｉｃｅ（２００６）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０：３９９−４１０に概説されている）。
【０００４】
哺乳類では、７つのＣＫ１アイソフォーム、すなわちＣＫ１α、ＣＫ１β、ＣＫ１γ１〜３、ＣＫ１δおよびＣＫ１ε、ならびにいくつかのスプライスバリアントについて記載されている。それらはすべて、高度に保存されたキナーゼドメイン、６〜７６個のアミノ酸の短いＮ末端ドメインおよび２４〜２００個を超えるアミノ酸の高度に可変性のあるＣ末端ドメインを含む。ＣＫ１アイソフォームの構成的なホスホトランスフェラーゼ活性は、いくつかの機構によって緊密に制御されている。例えば、密接に関連しているアイソフォームのＣＫ１δおよびＣＫ１εは、それらの触媒ドメインにおいてアミノ酸レベルで９８％の同一性を共有しており、自己リン酸化、脱リン酸化およびタンパク質分解切断によって調節されている。ＣＫ１ファミリーのメンバーは、核、細胞質および細胞膜の中に見られる。標準的または非標準的なコンセンサス配列のいずれかを有する多くの異なる基質をリン酸化することによって、ＣＫ１ファミリーのメンバーは、細胞分化、細胞増殖、アポトーシス、概日リズム、染色体分離、および小胞輸送などの多くの細胞プロセスに関与する重要な調節タンパク質の活性を調節する。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼファミリーは、３つのアイソフォームのＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３を含み、最近、腫瘍学および免疫調節において興味深い対象として浮上している。進行中の研究により、細胞の生存および増殖におけるこれらのタンパク質の機能的かつ機構的な役割が同定され、過剰発現が、いくつかのヒトの癌および炎症状態において観察されている。
【０００６】
Ｐｉｍキナーゼは、アポトーシスを抑制し、細胞周期の進行を調節する。Ｐｉｍキナーゼレベルの上昇が、前立腺癌および膵臓癌などの固形腫瘍において報告されている。Ｐｉｍ−１は最初にマウス白血病で発見され、いくつかの独立した研究により、このキナーゼがヒト前立腺癌において上方制御されていることが示されている。Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３は、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ関連（ＣＡＭＫ）ファミリーに属するセリン／スレオニンキナーゼの別々の高度に相同なファミリーを構成している。３つの遺伝子にコードされたタンパク質に加えて、別の開始コドンの利用から生じるＰｉｍ−１およびＰｉｍ−２の翻訳変異体（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｖａｒｉａｎｔ）も報告されている。Ｐｉｍという名前は、モロニーマウス白血病ウイルス誘導性Ｔ細胞リンパ腫においてｐｉｍ−１遺伝子が高頻度プロウイルス挿入部位として最初に同定されたことによるものであり、その後、Ｐｉｍ−２をコードする遺伝子は、同様の感受性を有することが判明した。最初、脱分極により誘導されるキナーゼ（ＫＩＤ（ｋｉｎａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ））−１と命名されたＰｉｍ−３は、後に、Ｐｉｍ−１との高い配列類似性（アミノ酸レベルで７１％の同一性）により改名された。全３つのアイソフォームを考慮すると、Ｐｉｍタンパク質は、造血組織において高レベルで広く発現しており、様々なヒト悪性腫瘍において異常発現している。Ｐｉｍキナーゼは、細胞の生存および増殖を正に調節しており、腫瘍学における治療機会を与える。Ｐｉｍタンパク質キナーゼは、前立腺癌ならびに白血病およびリンパ腫の特定の形態において高頻度で過剰発現している。ヒト膵管腺癌（ＰＤＡＣ）におけるＰｉｍ−１の役割について説明されており、Ｐｉｍ−１キナーゼは、変異Ｋ−Ｒａｓ活性の潜在的な分子マーカーとして同定されている。Ｐｉｍ−２は、多発性骨髄腫のますます興味深い標的に急速になりつつある。Ｐｉｍ−２サイレンシングと組み合わせたラパマイシン、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせたＰｉｍ阻害剤は、多発性骨髄腫細胞死を協同して増強することが判明しており、このことは、共通の基質を有する独立した経路を示唆する。さらに、ＰＩＭキナーゼ発現は、リンパ腫の化学療法の臨床転帰に影響を及ぼし得ることが示されている。
【０００７】
免疫調節におけるＰｉｍキナーゼの役割もまた観察されている。Ｐｉｍ−２は、様々な炎症状態において発現レベルの増強が報告されており、Ｐｉｍ−２キナーゼの過剰発現は、刺激誘導性ＩＬ−６レベルを増大させるので、インターロイキン−６（ＩＬ−６）の正の調節因子として機能することができる。Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−２は、サイトカイン誘導性Ｔ細胞の増殖および生存にも関与している。Ｐｉｍ−１−／−Ｐｉｍ−２−／−マウスの刺激されたＴ細胞の感受性を、免疫抑制剤ラパマイシンでの処置後の野生型マウスと比較すると、Ｔ細胞活性化が、Ｐｉｍ−１／Ｐｉｍ−２欠乏によって著しく損なわれていることが判明し、Ｐｉｍキナーゼは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ（ＰＫＢ、タンパク質キナーゼＢ）／哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）非依存性経路を介してリンパ球の増殖および生存を促進することが示唆された。これらの経路において類似しているが独立している他の機能および重複しているタンパク質の基質特異性も同様に報告されており、これらには、炎症および腫瘍学の両方に密接な関係を有する核因子カッパーＢ（ＮＦ−κＢ）応答性遺伝子類の転写の正の調節が含まれる。したがって、Ｐｉｍキナーゼは、両方の治療分野の魅力的な標的である。さらに、Ｐｉｍキナーゼは、タンパク質分解およびプロテアソーム分解からのＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターＰ糖タンパク質（Ｐｇｐ；ＡＢＣＢ１）の保護において役割を果たすことが報告されている。Ｐｇｐは、薬物流出を媒介することが知られており、そのようなものとして、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤は、薬物耐性を抑止することへの新規なアプローチを提供することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の態様は、カゼインキナーゼ１および／もしくはカゼインキナーゼ２ならびに／またはＰＩＭキナーゼを阻害する化合物に関する。例えば、実施形態は、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【０００９】
【化１】
2015501782.tif 000002
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ２）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３−Ｒ６であり；
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒ５は、１,４−シクロヘキサンジイル、１,４−フェニレン、１,４−シクロヘプタンジイル、１,４−シクロオクタンジイル、１,５−シクロオクタンジイル、１,４−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジイル、１,４−ビシクロ[２.２.２]オクタンジイル、および１,５−ビシクロ[３.３.１]ノナンジイルからなる群から選択され；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＲ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；または
Ｒ７および窒素の２つが共に結合している場合は、場合により、環に１個の追加ヘテロ原子を含む窒素含有ヘテロシクリルを指し、前記追加ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３である。）
【００１０】
本発明の一態様は、式２の化合物またはその薬学的に許容される塩である：
【００１１】
【化２】
2015501782.tif 000003
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ２）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３−Ｒ４であり；
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１は、１,４−シクロヘキサンジイルおよび１,４−フェニレンからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、ハロゲン化物、アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、それ自体、場合により、ペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換され；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＲ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシ、ならびにハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；または
Ｒ７および窒素の２つが共に結合している場合は、場合により、環に１個の追加ヘテロ原子を含む窒素含有ヘテロシクリルを指し、前記追加ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３である。）
【００１２】
別の実施形態は、式３の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【００１３】
【化３】
2015501782.tif 000004
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシ、ならびにハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【００１４】
別の実施形態は、式４の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【００１５】
【化４】
2015501782.tif 000005
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、ハロゲン化物、アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、それ自体、場合により、ペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換される。）
【００１６】
別の実施形態は、式５の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【００１７】
【化５】
2015501782.tif 000006
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシ、ならびにハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【００１８】
別の実施形態は、式６の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【００１９】
【化６】
2015501782.tif 000007
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシ、ならびにハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【００２０】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３の阻害剤である。一実施形態において、該化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、該化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、該化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００２１】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、ＣＫ２の阻害剤である。一実施形態において、該化合物は、ＣＫ２に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、該化合物は、ＣＫ２に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、該化合物は、ＣＫ２に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００２２】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３の阻害剤である。一実施形態において、該化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、該化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、該化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００２３】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、Ｗｎｔ経路の阻害剤である。
【００２４】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、ＴＧＦβ経路の阻害剤である。
【００２５】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害剤である。
【００２６】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である。
【００２７】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、ＡＫＴ経路の阻害剤である。
【００２８】
実施形態は、上記化合物の任意の１つに関し、該化合物は、Ｐｇｐ分解、薬物流出、または薬物耐性のモジュレーターである。
【００２９】
実施形態は、上記化合物の任意の１つまたはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００３０】
別の実施形態は、ＣＫ１活性を阻害する方法であって、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３と上記化合物の任意の１つとを接触させることを含む方法に関する。
【００３１】
別の実施形態は、ＣＫ２活性を阻害する方法であって、ＣＫ２と上記化合物の任意の１つとを接触させることを含む方法に関する。
【００３２】
別の実施形態は、異常なＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、もしくはＣＫ１γ３の活性と関連する病状を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３３】
別の実施形態は、異常なＣＫ２活性と関連する病状を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３４】
別の実施形態は、癌を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つまたは医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、癌は、造血系、免疫系、内分泌系、肺系、胃腸系、筋骨格系、生殖器系、中枢神経系、および泌尿器系からなる群から選択される系の癌である。一実施形態において、癌は、哺乳類の骨髄組織、リンパ組織、膵臓組織、甲状腺組織、肺組織、結腸組織、直腸組織、肛門組織、肝臓組織、皮膚、骨、卵巣組織、子宮組織、頸部組織、乳房、前立腺、精巣組織、脳、脳幹、髄膜組織、腎臓または膀胱に存在する。一実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、腎臓癌、悪性黒色腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、脳癌、頭頸部癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および骨髄異形成症候群からなる群から選択される。
【００３５】
別の実施形態は、白血病、多発性骨髄腫、または他の血液悪性腫瘍を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３６】
別の実施形態は、アルツハイマー病を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３７】
別の実施形態は、Ｗｎｔ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３８】
別の実施形態は、ＴＧＦβ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３９】
別の実施形態は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４０】
別の実施形態は、ｍＴＯＲ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４１】
別の実施形態は、ＡＫＴ依存性疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
別の実施形態は、炎症、炎症性疾患（例えば、変形性関節症および関節リウマチ）、神経学的病状（例えば、アルツハイマー病）および神経変性を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４３】
別の実施形態は、骨粗鬆症および骨形成を含む骨に関連する疾患ならびに病状を治療もしくは予防する方法か、または骨修復を促進させる方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４４】
別の実施形態は、低血糖症、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４５】
別の実施形態は、アポトーシスに影響を与える（例えば、癌性細胞におけるアポトーシスの速度を増大させる）方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４６】
別の実施形態は、異常な胚発生を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４７】
別の実施形態は、ＰＩＭ活性を阻害する方法であって、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２またはＰＩＭ３と上記化合物の任意の１つとを接触させることを含む方法に関する。
【００４８】
別の実施形態は、異常なＰＩＭ活性に関連する病状を治療または予防するための方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４９】
別の実施形態は、Ｐｇｐ分解および／または薬物流出活性を調節する方法であって、細胞と上記化合物の任意の１つとを接触させることを含む方法に関する。
【００５０】
別の実施形態は、Ｐｇｐの調節に基づいて悪性腫瘍を治療するための方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つを、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００５１】
別の実施形態は、悪性腫瘍を治療するための方法であって、治療有効量の上記化合物の任意の１つ、および治療有効量の公知の化学療法またはキナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、またはＡＫＴ阻害剤を含むがこれらに限定されない）を、それを必要とする哺乳類に同時投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
定義
本明細書で使用する用語の定義は、化学分野および製薬分野で各用語について認められている現在の最先端技術の定義を包含することを意図する。適切な場合には、図を提供する。定義は、特に、個別にまたはより大きなグループの一部として特定の場合に限定されない限り、これらは、本明細書全体で使用するような用語に適用する。
【００５３】
立体化学が具体的に示されていない場合には、本発明の化合物の全ての立体異性体は、純粋な化合物およびそれらの混合物として本発明の範囲内に含まれる。特に示されない限り、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、ならびにそれらの組み合わせおよびそれらの混合物は全て本発明に包含される。多形結晶形態および溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含される。
【００５４】
本発明の化合物に関連して本明細書で使用する「単離された」という用語は、その化合物が、細胞にも生物にも存在せず、通常、自然界でそれに付随する成分のいくつかまたは全てから分離されていることを意味する。
【００５５】
本発明の化合物の単離された試料に関連して本明細書で使用する「純粋」という用語は、単離された試料が、化合物の少なくとも６０重量％を含むことを意味する。特定の実施形態において、単離された試料は、化合物の少なくとも７０重量％を含む。特定の実施形態において、単離された試料は、化合物の少なくとも８０重量％を含む。特定の実施形態において、単離された試料は、化合物の少なくとも９０重量％を含む。特定の実施形態において、単離された試料は、化合物の少なくとも９５重量％を含む。本発明の化合物の単離された試料の純度は、いくつかの方法（例えば、薄層クロマトグラフィー、分取クロマトグラフィー、またはフラッシュクロマトグラフィー、質量分析、ＨＰＬＣ、およびＮＭＲ分析など）またはそれらの組合せにより評価されてもよい。
【００５６】
「ヘテロ原子」という用語は、当技術分野で公知であり、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。代表的なヘテロ原子には、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが含まれる。
【００５７】
「アルキル」という用語は、当技術分野で公知であり、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。特定の実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ３０）中に約３０個以下、あるいは、約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造中に約３〜約１０個の炭素原子、あるいは環構造中に約５個、約６個、または約７個の炭素を有する。
【００５８】
炭素数を特に指定しない限り、「低級アルキル」は、上記で定義したアルキル基を指すが、その骨格構造中に１〜約１０個の炭素、あるいは、１〜約６個の炭素原子を有する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、ほぼ同じ鎖長を有する。
【００５９】
「アラルキル」という用語は、当技術分野で公知であり、アリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【００６０】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、当技術分野で公知であり、上記のアルキルと長さおよび可能な置換が似ているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
【００６１】
「アリール」という用語は、当技術分野で公知であり、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５員、６員、および７員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを指す。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも称され得る。芳香族環は、１個または複数個の環の位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、または−ＣＮなどで置換されてもよい。「アリール」という用語には、２個以上の炭素が、環の少なくとも一つが芳香族である２個の隣接する環（これらの環は「縮合環」である）に共通である２個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、例えば、他の環式環は、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類および／またはヘテロシクリルであり得る。
【００６２】
オルト、メタおよびパラという用語は、当技術分野で公知であり、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、１,２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンという名前は同義である。
【００６３】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、または「複素環基」という用語は、当技術分野で公知であり、３員〜約１０員の環構造、あるいは、３員〜約７員の環を指し、その環構造には、１〜４個のヘテロ原子が含まれる。ヘテロ環は、多環であってもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、ピペロニル、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、およびスルトンなどが含まれる。複素環は、１つまたは複数の位置において、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、または−ＣＮなどの上記のような置換基で置換されてもよい。
【００６４】
「場合により置換される」という用語は、アルキル、シクロアルキルおよびアリールなどの化学基を指し、その際、１個または複数個の水素が、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、−ＣＦ３、または−ＣＮなどを含むがこれらに限定されない本明細書に記載の置換基で置換されてもよい。
【００６５】
「多環」または「多環式基」という用語は、当技術分野で公知であり、２個以上の炭素が２個の隣接する環（例えば、これらの環は「縮合環」である）に共通である２個以上の環（例えば、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類および／またはヘテロシクリル類）を指す。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、または−ＣＮなどの上記の置換基で置換されてもよい。
【００６６】
「炭素環」という用語は、当技術分野で公知であり、環の各原子が炭素である芳香族環または非芳香族環を指す。
【００６７】
「ニトロ」という用語は、当技術分野で公知であり、−ＮＯ２を指す。
【００６８】
「ハロゲン」という用語は、当技術分野で公知であり、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００６９】
「ハロゲン化物」は、ハロゲンの対応するアニオンを示し、「擬ハロゲン化物」は、ＣｏｔｔｏｎおよびＷｉｌｋｉｎｓｏｎによる高度な無機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のページ５６０に記載の定義を有する。
【００７０】
「スルフヒドリル」という用語は当技術分野で公知であり、−ＳＨを指す。
【００７１】
「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味する。
【００７２】
「スルホニル」という用語は、当技術分野で公知であり、−ＳＯ２−を指す。
【００７３】
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野で公知であり、非置換アミンおよび置換アミンの両方、例えば、以下の一般式で表すことができる部分を指す：
【００７４】
【化７】
2015501782.tif 000008
式中、
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それらが、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環と完全に結合しているＮ原子と共に、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５１を表し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、ｍは０または１〜８個の範囲の整数である。他の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１（ならびに場合によりＲ５２）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、「アルキルアミン」という用語は、それに結合した置換アルキルまたは非置換アルキルを有する、上記に定義されるアミン基を含み、すなわち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも一方はアルキル基である。
【００７５】
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を指す：
【００７６】
【化８】
2015501782.tif 000009
式中、Ｒ５０は上記で定義した通りであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は、上記で定義した通りである。
【００７７】
「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を含む：
【００７８】
【化９】
2015501782.tif 000010
式中、Ｒ５０とＲ５１は上記で定義した通りである。本発明におけるアミドの特定の実施形態は、不安定であり得るイミドを含まないであろう。
【００７９】
「アルキルチオ」という用語は、それに結合した硫黄ラジカルを有する、上記で定義したアルキル基を指す。特定の実施形態において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の１つによって表され、ｍおよびＲ６１は上記で定義される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、およびエチルチオなどが含まれる。
【００８０】
「カルボキシル」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができるような部分を含む：
【００８１】
【化１０】
2015501782.tif 000011
式中、Ｘ５０は結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は上記で定義される。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素ではない場合は、式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記で定義した通りである場合は、この部分は本明細書でカルボキシル基と称し、特にＲ５５が水素である場合は、この式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合は、この式は「ギ酸塩」を表す。一般的には、上記の式の酸素原子が硫黄で置換される場合は、この式は「チオールカルボニル（ｔｈｉｏｌｃａｒｂｏｎｙｌ）」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素ではない場合は、この式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５が水素である場合は、この式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５６が水素である場合は、この式は「チオールホルマート（ｔｈｉｏｌｆｏｒｍａｔｅ）」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素ではない場合は、上記の式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合は、上記の式は「アルデヒド」基を表す。
【００８２】
「カルバモイル」という用語は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である。
【００８３】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。
【００８４】
「オキシム」および「オキシムエーテル」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を指す：
【００８５】
【化１１】
2015501782.tif 000012
式中、Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である。この部分は、ＲがＨである場合に、「オキシム」であり、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である場合は、この部分は「オキシムエーテル」である。
【００８６】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当技術分野で公知であり、それに結合した酸素ラジカルを有する、上記で定義したアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合した２つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍおよびＲ６１は上記に記載されている）のうちの１つによって表され得るようなアルコキシルであるか、またはそのようなアルコキシルに似ている。
【００８７】
「スルホネート」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を指す：
【００８８】
【化１２】
2015501782.tif 000013
式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００８９】
「硫酸塩」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を含む：
【００９０】
【化１３】
2015501782.tif 000014
式中、Ｒ５７は、上記で定義した通りである。
【００９１】
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を含む：
【００９２】
【化１４】
2015501782.tif 000015
式中、Ｒ５０およびＲ５６は、上記で定義した通りである。
【００９３】
「スルファモイル」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を指す：
【００９４】
【化１５】
2015501782.tif 000016
式中、Ｒ５０とＲ５１は、上記で定義した通りである。
【００９５】
「スルホニル」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を指す：
【００９６】
【化１６】
2015501782.tif 000017
式中、Ｒ５８は、以下のうちの１つである：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール。
【００９７】
「スルホキシド」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる部分を指す：
【００９８】
【化１７】
2015501782.tif 000018
式中、Ｒ５８は、上記で定義されている。
【００９９】
「ホスホリル」という用語は、当技術分野で公知であり、一般に以下の式で表すことができる：
【０１００】
【化１８】
2015501782.tif 000019
式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は、水素、低級アルキルまたはアリールを表す。例えば、アルキルを置換するために使用する場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、以下の一般式で表すことができる：
【０１０１】
【化１９】
2015501782.tif 000020
式中、Ｑ５０およびＲ５９は、それぞれ独立して上記で定義され、Ｑ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【０１０２】
「ホスホラミダイト」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる：
【０１０３】
【化２０】
2015501782.tif 000021
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記で定義した通りである。
【０１０４】
「ホスホンアミダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄｉｔｅ）」という用語は、当技術分野で公知であり、以下の一般式で表すことができる：
【０１０５】
【化２１】
2015501782.tif 000022
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記で定義した通りであり、Ｒ６０は、低級アルキルまたはアリールを表す。
【０１０６】
類似の置換をアルケニル基およびアルキニル基に行い、例えば、アミノアルケニル（ａｍｉｎｏａｌｋｅｎｙｌ）類、アミノアルキニル類、アミドアルケニル（ａｍｉｄｏａｌｋｅｎｙｌ）類、アミドアルキニル類、イミノアルケニル類、イミノアルキニル類、チオアルケニル類、チオアルキニル類、カルボニル置換アルケニル類またはカルボニル置換アルキニル類を生成することができる。
【０１０７】
各表現、例えば、アルキル、ｍ、およびｎなどの定義は、それがいずれの構造においても２回以上出現する時に、同じ構造中の他の箇所ではその定義と無関係であると意図される。
【０１０８】
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルという用語は、当技術分野で公知であり、それぞれトリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、およびノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフラートという用語は、当技術分野で公知であり、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸エステル官能基、ｐ−トルエンスルホン酸エステル官能基、メタンスルホン酸エステル官能基、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基、ならびに前記基を含む分子を指す。
【０１０９】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓという略語は、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当技術分野の有機化学者が利用する略語のより包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号に掲載されており、このリストは、典型的には、「略語の標準リスト」と題する表に提示されている。
【０１１０】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何形態または立体異性体形態で存在し得る。さらに、本発明のポリマーはまた、光学活性を有し得る。本発明は、本発明の範囲内に入るシス異性体およびトランス異性体、Ｅ異性体およびＺ異性体、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物ならびにそれらの他の混合物を含む全てのそのような化合物を企図する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。このような全ての異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【０１１１】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、それは不斉合成またはキラル補助基での誘導によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、その補助基を切断して、所望の純粋な鏡像異性体を提供する。もう１つの方法として、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を光学活性のある適切な酸または塩基を用いて形成し、その後、このように形成されたジアステレオマーを当技術分野で公知の分別結晶法またはクロマトグラフィー法によって分離し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。
【０１１２】
「置換」または「置換される」には、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従い、その置換によって、例えば、転位、環化、除去、または他の反応などによる変換を自然に受けない安定な化合物がもたらされるという暗黙の条件が含まれることが理解されるであろう。
【０１１３】
「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことも企図される。広い態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式置換基、分枝状および非分枝状置換基、炭素環式および複素環式置換基、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。代表的な置換基には、例えば、上記の本明細書に記載のものが含まれる。許容可能な置換基は、１つまたは複数であり、適切な有機化合物と同一または異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基および／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有していてもよい。本発明は、いかなる方法によっても、有機化合物の許容可能な置換基によって限定されるよう意図したものではない。
【０１１４】
本明細書で使用する「保護基」という語句は、望ましくない化学変換から潜在的に反応性のある官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、それぞれカルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、アルデヒドおよびケトンのアセタールならびにアルデヒドおよびケトンのケタールが挙げられる。窒素保護基の例としては、アミド（−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ）、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；−ＮＨＣｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＢｏｃ）、２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨＦｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨＮｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨＴｅｏｃ）、２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨＴｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨＰｓｅｃ）、または適切な場合（例えば、環状アミン）には、ニトロキシドラジカルが挙げられる。保護基化学分野が概説している（Ｇｒｅｅｎｅ,Ｔ.Ｗ.；Ｗｕｔｓ,Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,第２版；Ｗｉｌｅｙ:Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ,１９９１）。本発明の化合物の保護形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１５】
「薬学的に許容される塩」または「塩」という用語は、１つまたは複数の化合物の塩を指す。化合物の適切な薬学的に許容される塩には、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸を用いて形成されるもの、また、マレイン酸などの有機酸を用いて形成されるものなどの酸付加塩が含まれる。例えば、薬学的に許容される塩を形成するのに一般的に用いられる酸には、二硫化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｉｓｕｌｆｉｄｅ）、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸（ｂｉｔａｒｔａｒｉｃ）、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が含まれる。したがって、このような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−ジオエート、ヘキシン−１,６−ジオエート（ｈｅｘｙｎｅ−１，６−ｄｉｏａｔｅ）、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩などが含まれる。
【０１１６】
該化合物が、１つまたは複数の酸性部分を有する場合、薬学的に許容される塩は、該化合物の溶液を薬学的に許容される塩基の溶液で処理することにより形成することができる。酸性官能基を有する薬学的に許容される塩を形成するのに適する塩基には、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物ならびに炭酸塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属；ならびにアルミニウムおよび亜塩などの他の金属が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩基には、アンモニア、非置換またはヒドロキシ置換のモノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えば、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−（２−ヒドロキシアルキル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン;ならびにアルギニン、およびリジンなどのアミノ酸も含まれる。
【０１１７】
本発明の特定の化合物およびそれらの塩は、２種類以上の結晶形態（すなわち、多形体）で存在してもよく、本発明には、結晶形態のそれぞれおよびそれらの混合物が含まれる。
【０１１８】
本発明の特定の化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在してもよく、本発明には、各溶媒和物およびそれらの混合物が含まれる。
【０１１９】
本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み、異なる光学活性形態で存在してもよい。本発明の化合物が１つのキラル中心を含む場合、該化合物は、２つの鏡像異性体形態で存在し、本発明は、鏡像異性体と、それらのラセミ混合物などの鏡像異性体の混合物の両方を含む。
【０１２０】
鏡像異性体は、当業者に公知の方法によって分離することができる。例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶化、ガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー；例えば、酵素的エステル化を介して、鏡像異性体特異的試薬との１つの鏡像異性体の選択的反応；または、例えば、キラル支持体上（適切な支持体にはキラル支持体（例えば、キラルリガンドが結合したシリカ）が含まれる）のキラル環境またはキラル溶媒の存在下でのガス−液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体の誘導体または複合体の形成によって鏡像異性体を分離することができる。所望の鏡像異性体が上記の分離手順の一つによって別の化学構成要素に変換される場合、さらなるステップを用いて、所望の精製された鏡像異性体を遊離することができる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性のある試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉変換によって一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体へ変換することによって合成することができる。
【０１２１】
本発明の化合物が２個以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物はジアステレオ異性体の形態で存在してもよい。ジアステレオ異性体の化合物は、当業者に公知の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化）により分離してもよく、上記のように個々の鏡像異性体を分離してもよい。本発明は、本発明の化合物の様々なジアステレオ異性体、およびそれらの混合物を含む。本発明の化合物は、異なる互変異性型で、または異なる幾何異性体として存在してもよく、本発明は、本発明の化合物の各互変異性体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む。特に明記しない限り、例えば、該化合物中に存在する任意のオレフィンは、Ｅ−もしくはＺ−幾何異性体のいずれかまたはそれらの混合物として存在してもよい。本発明の化合物は、両性イオン形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物の各双性イオン形態、およびそれらの混合物を含む。
【０１２２】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、いくつかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬物に変換される（例えば、生理学的ｐＨにされるプロドラッグは所望の薬物形態に変換される）薬剤を指す。場合によっては、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るので有用である場合が多い。例えば、プロドラッグは経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、薬理組成物中で親薬物よりも向上した溶解度を有してもよい。プロドラッグの例としては、限定されないが、水溶性が有益ではない細胞膜を横切る伝達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益である細胞内で一度、カルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグは、多くの有用な性質を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬物よりも水溶性であり、それによって、薬物の静脈内投与を容易することができる。プロドラッグは、最終的な薬物よりも高レベルの経口アベイラビリティーを有してもよい。投与後、プロドラッグは、血液または組織中で最終的な薬物を送達するために酵素的または化学的に切断される。
【０１２３】
代表的なプロドラッグは、本発明の化合物のアミンを放出し、その際、アミンまたはアルコールの遊離水素は、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−オキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチル（ａｒｙｌａｃｔｙｌ）およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換され、ここで、前記α−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質に見られる天然のＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離に起因するラジカル）のいずれかである。
【０１２４】
他の代表的なプロドラッグは、切断の際に、対応する遊離酸を放出し、このような本発明の化合物の加水分解可能なエステル形成残基には、カルボン酸置換基（例えば、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸を含む部分）が含まれるが、これに限定されず、ここで、遊離水素は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、５〜１０個の炭素原子を有する（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ４−Ｃ９）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルで置換される。
【０１２５】
本明細書で使用する「被験体」という用語は、治療、観察、および／もしくは実験の対象であるかまたはそうであった動物、典型的には、哺乳類またはヒトを指す。この用語が、化合物または薬剤の投与と組み合わせて使用される場合は、被験体は、治療、観察、および／または化合物もしくは薬物の投与の対象であった。
【０１２６】
「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、治療剤が、ある程度同時に患者に存在する限り、同時投与（同時に２つ以上の治療薬の投与）および時間を変えた投与（追加の治療剤（複数可）の投与とは異なる時に１つまたは複数の治療剤の投与）の両方を指す。
【０１２７】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、臨床医もしくは医師が求める細胞培養、組織系、動物、もしくはヒトにおける、治療される疾患、病状、または障害の症状の緩和を含む生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【０１２８】
「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１２９】
「薬学的に許容される担体」という用語は、化合物の所望の剤形を調製するために使用される媒体を指す。薬学的に許容される担体は、１つまたは複数の溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および滑剤などを含むことができる。レミントンの薬学、第１５版、Ｅ．Ｗ．マーティン（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ペンシルバニア州、１９７５）、および医薬賦形剤のハンドブック、第３版、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編（米国薬剤師会２０００）は、薬学的組成物を処方するために用いられる様々な担体およびそれらを調製するための公知の方法を開示している。
【０１３０】
代表的な化合物
本発明の態様は、カゼインキナーゼ１および／もしくはカゼインキナーゼ２ならびに/またはＰＩＭキナーゼを阻害する化合物に関する。例えば、実施形態は、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【０１３１】
【化２２】
2015501782.tif 000023
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ２）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３−Ｒ６であり；
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒ５は、１,４−シクロヘキサンジイル、１,４−フェニレン、１,４−シクロヘプタンジイル、１,４−シクロオクタンジイル、１,５−シクロオクタンジイル、１,４−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジイル、１,４−ビシクロ[２.２.２]オクタンジイル、および１,５−ビシクロ[３.３.１]ノナンジイルからなる群から選択され；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシおよびハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＲ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、およびハロゲン化物からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；または
Ｒ７および窒素の２つが共に結合している場合は、場合により、環に１個の追加ヘテロ原子を含む窒素含有ヘテロシクリルを表し、前記追加ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３である。）
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ’はＨである。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ’はメチルである。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ’は（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。
【０１３５】
一実施形態において、Ｒ’はベンジルである。
【０１３６】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジイルである。
【０１３９】
一実施形態において、Ｒ５は１，４−フェニレンである。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ６は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４１】
一実施形態において、Ｒ６は、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、フラニル、およびチエニルからなる群から選択される。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ６はフェニルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１４３】
一実施形態において、Ｒ６はフェニルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１４４】
一実施形態において、Ｒ６はピリジルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ６はピリジルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１４６】
一実施形態において、Ｒ６はピリミジルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１４７】
一実施形態において、Ｒ６はピリミジルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒ６はナフチルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１４９】
一実施形態において、Ｒ６はナフチルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ６はナフチルであり、置換基はフッ化物である。
【０１５１】
一実施形態において、Ｒ６はキノリニルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ６はキノリニルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１５３】
一実施形態において、Ｒ６はキノリニルであり、置換基はメチルである。
【０１５４】
一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１５５】
本発明の一態様は、式２の化合物またはその薬学的に許容される塩である：
【０１５６】
【化２３】
2015501782.tif 000024
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ２）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｒ３−Ｒ４であり；
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１は、１,４−シクロヘキサンジイルおよび１,４−フェニレンからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、ハロゲン化物、アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、それ自体、場合により、ペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換され；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＲ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシ、ならびにハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；または
Ｒ７および窒素の２つが共に結合している場合は、場合により、環に１個の追加ヘテロ原子を含む窒素含有ヘテロシクリルを表し、前記追加ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、および−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３である。）
【０１５７】
一実施形態において、Ｒ’はＨである。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ’はメチルである。
【０１５９】
一実施形態において、Ｒ’は（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ’はベンジルである。
【０１６１】
一実施形態において、Ｒ１は１，４−シクロヘキサンジイルである。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ１は１，４−フェニレンである。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、フラニル、およびチエニルからなる群から選択される。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ４はフェニルであり、置換基は、独立して、フッ化物、フリル、およびチエニルからなる群から選択される。
【０１６５】
一実施形態において、Ｒ４はピリジルであり、置換基は、独立して、ハロゲン化物、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換される。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ４はピリジルであり、置換基は、独立して、フッ化物、フリル、チエニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルチエニル、および１，３−ベンゾジオキソールからなる群から選択される。
【０１６７】
一実施形態において、Ｒ４はナフチルであり、置換基はフッ化物である。
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ４はキノリニルであり、置換基はメチルである。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、上記の化合物の任意の１つに関し、式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ７）２であり、−Ｎ（Ｒ７）２は、
【０１７０】
【化２４】
2015501782.tif 000025
を表す。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、上記の化合物の任意の１つに関し、式中、Ｒ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（＝ＮＨ）−からなる群から選択される。
【０１７２】
別の実施形態は、式３の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【０１７３】
【化２５】
2015501782.tif 000026
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシ、ならびにハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【０１７４】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−である。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ６は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ６は、フェニル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジル、ナフチル、キノリニル、フラニル、およびチエニルからなる群から選択される。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ６はフェニルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８０】
一実施形態において、Ｒ６はフェニルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ６はピリジルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８２】
一実施形態において、Ｒ６はピリジルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８３】
一実施形態において、Ｒ６はピリミジルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８４】
一実施形態において、Ｒ６はピリミジルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ６はナフチルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８６】
一実施形態において、Ｒ６はナフチルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８７】
一実施形態において、Ｒ６はナフチルであり、置換基はフッ化物である。
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ６はキノリニルであり、置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ハロゲン化物からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ６はキノリニルであり、置換基は、独立して、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ化物、塩化物、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、またはチエニル置換基は、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、およびジオキソラニルからなる群から選択される置換基で置換される。
【０１９０】
一実施形態において、Ｒ６はキノリニルであり、置換基はメチルである。
【０１９１】
一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１９２】
別の実施形態は、式４の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【０１９３】
【化２６】
2015501782.tif 000027
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、ハロゲン化物、アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、それ自体、場合により、ペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換される。）
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、フラニル、およびチエニルからなる群から選択される。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ４はフェニルであり、置換基は、独立して、フッ化物、フリル、およびチエニルからなる群から選択される。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ４はピリジルであり、置換基は、独立してハロゲン化物、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、ペルフルオロアルキルまたはジオキソランで置換される。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ４はピリジルであり、置換基は、独立して、フッ化物、フリル、チエニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルチエニル、および１，３−ベンゾジオキソールからなる群から選択される。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ４はナフチルであり、置換基はフッ化物である。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ４はキノリニルであり、置換基はメチルである。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（＝ＮＨ）−からなる群から選択される。
【０２０１】
別の実施形態は、式５の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【０２０２】
【化２７】
2015501782.tif 000028
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシ、ならびにハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【０２０３】
一実施形態において、Ｒ’はＨである。
【０２０４】
一実施形態において、Ｒ’はメチルである。
【０２０５】
一実施形態において、Ｒ’は（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。
【０２０６】
一実施形態において、Ｒ’はベンジルである。
【０２０７】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０２０８】
一実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０２０９】
別の実施形態は、式６の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【０２１０】
【化２８】
2015501782.tif 000029
（式中、それぞれの出現について独立して、
Ｒ’は、Ｈ、メチル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＲ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝ＮＲ）−または−（Ｃ（Ｒ）２）ｎ−であり；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、場合によりモノ置換または二置換され、存在する場合、これらの置換基は、独立して、アルキル、アルキルアリール、アラルキル（ベンジルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、ヘテロアリール（ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、およびチオニルを含むがこれらに限定されない）、アルコキシ（メトキシを含むがこれに限定されない）、ヒドロキシ、ペルフルオロアルキル（トリフルオロメチルを含むがこれに限定されない）、トリフルオロメトキシ、ならびにハロゲン化物（フッ化物および塩化物を含むがこれらに限定されない）からなる群から選択され、任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、場合により、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、またはジオキソラニルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ベンジル、ｔ−ブチル、アリール、またはヘテロアリールである。）
【０２１１】
一実施形態において、Ｒ’はＨである。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒ’はメチルである。
【０２１３】
一実施形態において、Ｒ’は（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。
【０２１４】
一実施形態において、Ｒ’はベンジルである。
【０２１５】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２１６】
【化２９】
2015501782.tif 000030
【０２１７】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２１８】
【化３０】
2015501782.tif 000031
【０２１９】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２２０】
【化３１】
2015501782.tif 000032
【０２２１】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２２２】
【化３２−１】
2015501782.tif 000033
【化３２−２】
2015501782.tif 000034
【０２２３】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２２４】
【化３３−１】
2015501782.tif 000035
【化３３−２】
2015501782.tif 000036
【０２２５】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２２６】
【化３４−１】
2015501782.tif 000037
【化３４−２】
2015501782.tif 000038
【０２２７】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２２８】
【化３５−１】
2015501782.tif 000039
【化３５−２】
2015501782.tif 000040
【０２２９】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２３０】
【化３６−１】
2015501782.tif 000041
【化３６−２】
2015501782.tif 000042
【０２３１】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２３２】
【化３７−１】
2015501782.tif 000043
【０２３３】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【化３７−２】
2015501782.tif 000044
【０２３４】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２３５】
【化３８−１】
2015501782.tif 000045
【化３８−２】
2015501782.tif 000046
【０２３６】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２３７】
【化３９】
2015501782.tif 000047
【０２３８】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２３９】
【化４０】
2015501782.tif 000048
【０２４０】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２４１】
【化４１】
2015501782.tif 000049
【０２４２】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２４３】
【化４２】
2015501782.tif 000050
【０２４４】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２４５】
【化４３】
2015501782.tif 000051
【０２４６】
一実施形態において、該化合物は、以下のものからなる群から選択される：
【０２４７】
【化４４】
2015501782.tif 000052
【０２４８】
上記化合物の任意の１つは、Ｅ−幾何異性体、Ｚ−幾何異性体、またはそれらの混合物として存在することができる。例えば、一実施形態において、上記構造中の
2015501782.tif 000053
は、特定の化合物のＥ−異性体を表す。別の実施形態において、
2015501782.tif 000054
は、特定の化合物のＺ−異性体を表す。さらに別の実施形態において、
2015501782.tif 000055
は、特定の化合物のＥ−異性体およびＺ−異性体の混合物を表す。
【０２４９】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３の阻害剤である。
【０２５０】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、ＣＫ２の阻害剤である。
【０２５１】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、Ｗｎｔ経路の阻害剤である。
【０２５２】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害剤である。
【０２５３】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、ｍＴＯＲ経路の阻害剤である。
【０２５４】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、ＡＫＴ経路の阻害剤である。
【０２５５】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、Ｐｇｐ分解および／または薬物流出のメディエータである。
【０２５６】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、ＴＧＦβ経路の阻害剤である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、該化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、該化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、該化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２６０】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、ＣＫ２の阻害剤である。
【０２６１】
一実施形態において、該化合物は、ＣＫ２に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２６２】
一実施形態において、該化合物は、ＣＫ２に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２６３】
一実施形態において、該化合物は、ＣＫ２に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２６４】
一実施形態において、上記化合物の任意の１つは、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３の阻害剤である。
【０２６５】
一実施形態において、該化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して約５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２６６】
一実施形態において、該化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２６７】
一実施形態において、該化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して約５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２６８】
さらに、化学的に保護された形態で活性化合物を調製、精製、および／または処理することが好都合であるか、または望ましい場合もある。本明細書で使用する「化学的に保護された形態」という用語は、１つまたは複数の反応性官能基が、望ましくない化学反応から保護された（すなわち、それらは保護基で修飾されている）化合物に関する。
【０２６９】
反応性官能基を保護することにより、保護された基に影響を与えることなく、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を行うことができ、その保護基は、分子の残りの部分に実質的に影響を与えることなく、通常その後のステップで除去することができる。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ.Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ.Ｗｕｔｓ,Ｗｉｌｅｙ,１９９１）、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ.Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ.Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ,１９９９）を参照されたい。
【０２７０】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリルエーテルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０２７１】
例えば、アルデヒド基またはケトン基は、それぞれアセタールまたはケタールとして保護することができ、ここで、カルボニル基（Ｃ（＝Ｏ））は、例えば、第一級アルコールとの反応によりジエーテル（Ｃ（ＯＲ２）に変換される。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いて加水分解することにより容易に再生される。
【０２７２】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；−ＮＨＣｂｚ）として、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＢｏｃ）、２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨＦｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨＮｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨＴｅｏｃ）、２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨＴｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨＡｌｌｏｃ）として、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨＰｓｅｃ）、または適切な場合（例えば、環状アミン）では、ニトロキシドラジカルとして保護することができる。
【０２７３】
例えば、カルボン酸基は、エステルまたはアミドとして、例えば、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、メチルエステル、またはメチルアミドとして保護することができる。
【０２７４】
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル;またはアセトアミドメチルエーテル（−ＳＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０２７５】
代表的な医薬組成物
本発明の１つまたは複数の化合物は、本明細書に記載の疾患もしくは病状を治療または改善するための用量で、単独で、または適切な担体もしくは賦形剤（複数可）と混合された医薬組成物で哺乳類に投与することができる。これらの化合物の混合物は、単純な混合物として、または適切に処方される医薬組成物で患者に投与することもできる。例えば、本発明の一態様は、治療有効量の式１、式２、式３、式４、式５、もしくは式６の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その鏡像異性体もしくは立体異性体、および薬学的に許容される希釈剤もしく担体を含む医薬組成物に関する。
【０２７６】
本出願の化合物の処方および投与ための技術は、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ペンシルバニア州、最新版などの当業者に公知の参考文献で見見つけることができる。
【０２７７】
適切な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、または腸内投与；筋肉内注射、皮下注射、髄内注射を含む非経口送達、ならびに髄腔内注射、直接脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射が含まれ得る。
【０２７８】
あるいは、多くの場合、デポー製剤または徐放性製剤において、例えば、化合物の浮腫部位内への直接注射により、化合物を全身投与よりもむしろ局所投与してもよい。
【０２７９】
さらに、標的化薬物送達システム、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで化合物を投与してもよい。
【０２８０】
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣製造（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造してもよい。
【０２８１】
したがって、本発明に従って使用するための医薬組成物は、薬学的に使用できる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で処方してもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０２８２】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で処方してもよい。経粘膜投与の場合、浸透剤が、浸透すべき障壁に適した製剤に使用される。このような浸透剤は、一般に当技術分野で公知である。
【０２８３】
経口投与の場合、該化合物は、当技術分野で公知の薬学的に許容される担体と活性化合物を組み合わせることによって容易に処方することができる。このような担体により、本発明の化合物は、治療される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁剤などとして処方され得る。経口使用のための医薬製剤は、適切な助剤を加えた後、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コアを得るために、固体の賦形剤と活性化合物を組み合わせ、場合により得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。適切な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が含まれる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０２８４】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含み得る濃縮糖溶液を用いてもよい。染料または色素を、識別のためにまたは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０２８５】
経口使用できる医薬製剤には、ゼラチンから作られた押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作られた軟質密閉カプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに場合により安定化剤と混合して活性成分を含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０２８６】
口内投与の場合、これらの組成物は、従来の方法で処方される錠剤またはトローチ剤の形態を取ってもよい。
【０２８７】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを使用した加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。該化合物とラクトースまたはデンプンなど適切な粉末基剤との粉末混合物を含む、吸入器または注入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方してもよい。
【０２８８】
該化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用製剤は、例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは複数用量容器中に単位投与形態で提供してもよい。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形態を取ってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方薬剤を含有してもよい。
【０２８９】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を、適切な油性注射用懸濁液として調製してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよい。場合により、この懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を高める適切な安定化剤または薬剤も含んでもよい。
【０２９０】
あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に再構成するための粉末形態であってもよい。
【０２９１】
該化合物は、例えば、カカオバターもしくは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方してもよい。
【０２９２】
上記の製剤に加えて、該化合物は、デポー製剤として処方してもよい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下もしくは筋肉内に、または筋肉内注射により）投与することもできる。したがって、例えば、該化合物は、適当なポリマー、疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性の誘導体として（例えば、難溶性塩として）処方してもよい。
【０２９３】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を用いてもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは担体の例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も使用してもよい。さらに、該化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達してもよい。様々な徐放性物質が確立されており、当業者に公知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって該化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いてもよい。
【０２９４】
医薬組成物は、適切な固相またはゲル相に担体もしくは賦形剤も含んでもよい。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
治療の代表的な方法
ＣＫ１およびそのサブタイプのＣＫ２、Ｗｎｔ経路、ならびに／またはＴＧＦβ経路の活性を調節する方法を本明細書に提供する。病状および疾患を治療または予防する方法であって、その過程が、ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路、および／またはＴＧＦβ経路の活性を調節することによって影響され得る方法も本明細書に提供する。このような方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物または組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０２９６】
ＰＩＭ１、ＰＩＭ２もしくはＰＩＭ３などのＰＩＭ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ＡＫＴ経路、ｍＴＯＲ経路、および／またはＰｇｐの活性を調節する方法も本明細書に提供する。病状および疾患を治療または予防する方法であって、その過程が、ＰＩＭ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ＡＫＴ経路、ｍＴＯＲ経路、および／またはＰｇｐの活性を調節することによって影響され得る方法も本明細書に提供する。このような方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物または組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０２９７】
癌、炎症、および炎症性疾患（例えば、変形性関節症および関節リウマチ）、および神経学的病状（例えば、アルツハイマー病）ならびに神経変性などの様々な疾患を、ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路のモジュレーターの投与によって治療することができる。骨粗鬆症および骨形成を含む骨に関連する疾患ならびに病状も、ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路のモジュレーターの投与によって治療することもできる。骨修復は、ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路のモジュレーターの投与によって促進することができる。ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路のモジュレーターを投与することによって治療することができるさらなる病状には、低血糖症、メタボリックシンドロームおよび糖尿病が含まれる。ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路のモジュレーターは、アポトーシスに影響を及ぼす（例えば、癌性細胞におけるアポトーシスの速度を増大させる）のにも有用である。ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路のモジュレーターは、異常な胚発生の治療または予防にも有用である。
【０２９８】
少なくとも、ＣＫ１γの増加が、特定の癌に関連することが判明したという事実に基づいて、被験体の癌を治療する方法は、ＣＫ１γを阻害する治療有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ＡＫＴ経路、および／またはｍＴＯＲ経路も、特定の癌に関連することが判明している。したがって、癌を治療するための方法であって、ＰＩＭ１および／もしくはＰＩＭ２ならびに／またはＰＩＭ３を阻害する治療有効量の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を本明細書に提供する。
【０２９９】
ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、およびＰＩＭ３も、薬物流出および薬剤耐性を制御することができるＰｇｐを分解から保護することに関連している。したがって、悪性腫瘍を治療するための方法であって、薬物、化合物または物質への耐性を抑制するために、ＰＩＭ１および／もしくはＰＩＭ２ならびに／またはＰＩＭ３を阻害する治療有効量の化合物を、別の薬物、化合物または物質と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を本明細書に提供する。
【０３００】
本明細書に記載の化合物は、一般的に、細胞増殖を調節するために使用することができる。したがって、治療され得る疾患には、良性の細胞成長および悪性細胞増殖などの過剰増殖性疾患が含まれる。
【０３０１】
治療され得る代表的な癌には、白血病、例えば、急性リンパ性白血病および骨髄性白血病、ならびに結腸直腸癌および肝細胞癌などの癌が含まれる。他の癌には、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、小児小脳の星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色）、肝外の胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、脳幹グリオーマの脳腫瘍、小脳星細胞腫の脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性グリオーマの脳腫瘍、上衣腫脳腫瘍、髄芽腫の脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍の脳腫瘍;視覚経路および視床下部グリオーマの脳腫瘍、脳腫瘍、乳癌、乳癌および妊娠、乳癌、男性の乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胃腸のカルチノイド腫瘍、原発不明癌、原発性の中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、菌状息肉腫およびセザリー症候群の皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫の眼癌、網膜芽細胞腫の眼癌、胆嚢癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、頭蓋外の胚細胞腫瘍、性腺外の胚細胞腫瘍、卵巣の胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリオーマ、小児脳腫瘍幹のグリオーマ、小児大脳星状細胞腫のグリオーマ、小児視覚経路および視床下部のグリオーマ、有毛細胞白血病、頭頸部癌、成人（原発性）の血液（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ）（血液（Ｂｌｏｏｄ））癌、成人（原発性）の肝細胞（肝臓）癌、小児（原発性）の肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚経路のグリオーマ、眼内黒色腫、膵島細胞（内分泌膵臓）癌、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）癌、腎癌、喉頭癌、急性リンパ芽球の白血病、急性リンパ芽球の白血病、急性骨髄性の白血病、急性骨髄性の白血病、慢性リンパ球性の白血病、慢性骨髄性の性白血病、毛様細胞の白血病、口唇癌および口腔癌、成人（原発性）肝癌、小児（原発性）肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、エイズ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびセザリー症候群の皮膚Ｔ細胞のリンパ腫、ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系のリンパ腫、ヴァルデンストレーのマクログロブリン血症、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）の黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／プラズマ細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群;骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性の骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔の癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口唇の口腔癌、口腔咽頭癌、骨の骨肉腫／悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性���腫瘍、膵臓癌、膵島細胞、副鼻腔および鼻腔の癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、妊娠およびホジキンリンパ腫、妊娠および非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング腫瘍の肉腫、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮の肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞の皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、菌状息肉腫およびセザリー症候群の皮膚のＴ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、妊娠の絨毛性腫瘍、小児の原発不明の癌、小児のまれな癌、移行上皮癌の尿管および腎盂、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、膣癌、視覚経路および視床下部のグリオーマ、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに女性の癌が含まれる。
【０３０２】
治療され得る神経疾患には、てんかん、統合失調症、双極性障害または他の心理学的および／もしくは精神医学的障害、神経障害、骨格筋萎縮、および神経変性疾患、例えば、神経変性疾患が含まれる。代表的な神経変性疾患には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病が含まれる。神経変性疾患の別のクラスには、少なくとも部分的にポリグルタミン凝集によって引き起こされる疾患が含まれる。このクラスの疾患には、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ、ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳失調１２（ＳＣＡ１２）が含まれる。
【０３０３】
Ｗｎｔ経路は、ＴＧＦβ経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ｍＴＯＲ経路、ＡＫＴ経路、Ｐｇｐ調節、ＣＫ１、ＣＫ１γ、ＣＫ２、またはＰＩＭが役割を果たしている任意の他の疾患は、本明細書に記載の化合物および方法を用いて治療または予防可能であり得る。
【０３０４】
代表的な用量
本明細書で使用する「治療有効量」または「治療有効用量」は、完全にまたは部分的に、病状の進行を阻害するか、または少なくとも部分的に、病状の１つもしくは複数の症状を軽減する本発明の化合物または２つ以上のこのような化合物の組合せの量である。治療有効量は、予防的に有効な量でも有り得る。治療的に有効な量は、患者のサイズおよび性別、治療される病状、その病状の重症度ならびに求められる結果に依存するであろう。所与の患者について、治療有効量は、当業者に公知の方法によって決定することができる。
【０３０５】
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物の量を指す。このような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（最大応答の５０％に有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比は治療指数であり、ＭＴＤとＥＤ５０の間の比として表すことができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための用量範囲を処方するのに用いることができる。このような化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性のない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。危機の治療において、ＭＴＤに達するための急性ボーラスまたは輸液の投与は、迅速な応答を得るために必要とされ得る。
【０３０６】
投与量および投与間隔は、ＣＫ１、ＣＫ１γ、ＣＫ２、Ｐｉｍ１〜３、Ｗｎｔ経路、ＴＧＦβ経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ＡＫＴ経路、ｍＴＯＲ経路、もしくはＰｇｐの調節効果、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な血漿レベルの活性部分をもたらすために個々に調節してもよい。ＭＥＣは、各化合物について変化するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特性および投与経路に依存するであろう。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて、血漿濃度を決定することができる。
【０３０７】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。症状の所望の改善が達成されるまで、時間の約１０〜９０％、約３０〜９０％の間、または約５０〜９０％の間、化合物は、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する投薬計画を用いて投与すべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよい。
【０３０８】
投与される組成物の量は、もちろん、治療される被験体、被験体の体重、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依存するであろう。
【０３０９】
代表的なキット
本発明の化合物および組成物（例えば、式１、式２、式３、式４、式５、または式６の化合物および組成物）は、必要に応じて、有効成分を含む１つもしくは複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置に入っていてもよい。例えば、パックは、金属ホイルまたはブリスターパックなどのプラスチックホイルを含んでもよい。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための取扱説明書を添付することができる。適合する医薬担体中に処方される本発明の化合物を含む組成物も調製し、適切な容器に入れ、示される病状の治療のためにラベルを貼ってもよい。使用のための取扱説明書も提供してもよい。
【実施例】
【０３１０】
本発明を、これから一般的に説明し、単に本発明の特定の態様および実施形態の例示の目的のために含まれ、本発明を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。以下に示す幾何異性体は、正しいものと考えられているが、最終的な構造決定は、２−ＤのＮＭＲ実験により行うことができる。以下に記載する代表的な化合物はＺ−幾何異性体であると考えられるが、Ｅ−幾何異性体ならびにＥ−異性体およびＺ−異性体の混合物も本開示によって企図される。
【０３１１】
実施例１
【０３１２】
【化４５】
2015501782.tif 000056
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１,１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１）：１,１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１００ｇ、８３９ミリモル、１.０２当量）および１,１−ジメトキシプロパン−２−オン（９７ｇ、８２１ミリモル）を添加し、３時間１１０℃で撹拌した。生成したメタノールを、ディーン・スターク装置で除去した。この溶液を室温まで冷却した後、残りの揮発性物質を真空除去し、粗生成物の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１,１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１）１３０ｇを得た（１３０ｇ、理論値１４３ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋１）。参考文献：国際公開第２００６／００９７３４１Ａ１号パンフレット、ｐｇ６７。
【０３１３】
実施例２
【０３１４】
【化４６】
2015501782.tif 000057
ナトリウム−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−チオラート（２）：メタノール（５００ｍＬ、１.５Ｍ）中のチオ尿素（６４.７ｇ、８５０ミリモル、１.１３当量）、ナトリウムメタノラート（９５％、４０.５ｇ、７５１ミリモル、１.０当量）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。メタノール（２００ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１,１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１）（１３０ｇ、７５１ミリモル）の溶液を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。粗ナトリウム−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−チオラート（２）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０９（Ｍ＋１）。参考文献：国際公開第２００６／００９７３４１Ａ１号パンフレット、ｐｇ６７。
【０３１５】
実施例３
【０３１６】
【化４７】
2015501782.tif 000058
４−（ジメトキシメチル）２−（メチルチオ）ピリミジン（３）：ヨードメタン（１２８ｇ、９０２ミリモル、１.２０当量）を、メタノール（７００ｍＬ、１．１Ｍ）中のナトリウム４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−チオラート（２）（１５６ｇ、７５１ミリモル）の粗溶液に注意深く添加し、その間、冷却用の氷−水浴を用いて反応温度を２８℃未満に維持した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、粗残留物を短いシリカゲルパッドに通すことにより精製し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３）を茶色油として得た（５３.７ｇ、理論値１５０ｇ、３５.７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０１（Ｍ＋１）。参考文献：国際公開第２００６／００９７３４１Ａ１号パンフレット、ｐｇ６７。
【０３１７】
実施例４
【０３１８】
【化４８】
2015501782.tif 000059
２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（４）：４−（ジメトキシメチル）２−（メチルチオ）ピリミジン（３）（５３.７ｇ、２６８ミリモル）を、１.２ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ、２６８ミリモル、１.０当量）に注意深く添加し、６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、固体重炭酸ナトリウムをゆっくり添加することによって中和した。粗混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮し、２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（４）を黄色固体として得た（１４.２ｇ、理論値４１.５ｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １５５（Ｍ＋１）。参考文献：国際公開第２００６／００９７３４ Ａ１号パンフレット、ｐｇ６７。
【０３１９】
実施例５
【０３２０】
【化４９】
2015501782.tif 000060
（Ｚ）−５（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（５）：４０ｍＬの丸底バイアルに、エタノール（２０ｍＬ、０.２５Ｍ）中の２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（４）（７７１ｍｇ、５ミリモル）、チアゾリジン−２，４−ジオン（５８６ｍｇ、５ミリモル、１.０当量）、およびピペリジン（４００μＬ、４ミリモル、０.８当量）を入れた。反応混合物を８０℃まで加熱し、２０時間振盪した。得られた黄色沈殿物を濾過により単離し、エタノール（１×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させ、（Ｚ）−５（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（５）を黄色固体として得た（５５０ｍｇ、理論値８９８ｍｇ、６１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋１）。
【０３２１】
実施例６
【０３２２】
【化５０】
2015501782.tif 000061
（Ｚ）−５（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（６）：ＴＨＦ（１００ｍＬ、０.１３Ｍ）中の（Ｚ）−５−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（５）（３.５ｇ、１３.８２ミリモル）の混合物を、水（１７５ｍＬ）中オキソンの溶液（２５.８ｇ、４１.５ミリモル、３.０当量）で処理した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（６）を固体として得た（２.４８ｇ、理論値３.９４ｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例７
【０３２４】
【化５１】
2015501782.tif 000062
一般的な置換手順：２ドラム丸底バイアルに、一般的手順に従って調製した（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２５ｍｇ、０.０８７７ミリモル）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ、０.０８Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０.２９６ミリモル、３.２当量）、および適切なアミン（０.０８７７ミリモル、１.０当量）を入れた。反応混合物を１１０℃まで加熱し、２４時間振盪した。溶媒を減圧除去（ｇｅｎｖａｃ ＨＴ−４）し、粗残留物を、アセトニトリル／水の勾配および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いる逆相ＨＰＬＣ（ＭＳ−トリガーフラクションコレクション）を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧濃縮した（Ｇｅｎｅｖａｃ（ＨＴ−４））。
【０３２５】
実施例８
モノ−Ｂｏｃジアミンの置換／脱保護
【０３２６】
【化５２】
2015501782.tif 000063
一般的な脱保護手順：粗保護アミンを一般的な置換手順を用いて調製し、次いで、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振とうした。溶媒を減圧除去（Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４）し、粗残留物を、アセトニトリル／水またはメタノール／水の勾配および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いる逆相ＨＰＬＣ（ＭＳ−トリガーフラクションコレクション）を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧濃縮（Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４）した。
【０３２７】
実施例９
【０３２８】
【化５３】
2015501782.tif 000064
一般的な還元的アミノ化手順１（アルデヒド類）：２ドラム型丸底バイアルに、一般的な置換手順、続いて一般的なＴＦＡ脱保護手順（０.１１５ミリモル）を用いて調製した粗アミン／ＴＦＡ塩、ＤＣＥ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６当量、０．６９０ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、アルデヒド（１当量、０．１１５ミリモル）を入れ、反応混合物を室温で１時間振盪した。次いで、この反応混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２.５当量、０.２３０ミリモル）で処理し、反応物を室温で１６時間振盪した。次いで、反応混合物をＤＣＥ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＥ（２×２ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮（Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４）し、粗残留物を、アセトニトリル／水またはメタノール／水の勾配および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いる逆相ＨＰＬＣ（ＭＳ−トリガーフラクションコレクション）を用いて精製した。純粋な画分を減圧濃縮（Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４）し、純粋な生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３２９】
実施例１０
【０３３０】
【化５４】
2015501782.tif 000065
一般的な還元的アミノ化手順２（ケトン類）：２ドラム丸底バイアルに、一般的な置換手順、続いて、一般的なＴＦＡ脱保護手順（０.１１５ミリモル）を用いて調製した粗アミン／ＴＦＡ塩、ＤＣＥ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６当量、０.６９０ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ケトン（１当量、０.１１５ミリモル）を入れ、反応混合物を室温で１時間振盪した。次いで、反応混合物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２.５当量、０.２３０ミリモル）で処理し、反応物を室温で１６時間振盪した。次いで、この反応混合物をＤＣＥ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＥ（２×２ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮（Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４）し、粗残留物を、アセトニトリル／水またはメタノール／水の勾配および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いる逆相ＨＰＬＣ（ＭＳ−トリガーフラクションコレクション）を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧濃縮（Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４）し、純粋な生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３３１】
実施例１１
【０３３２】
【化５５】
2015501782.tif 000066
スルホンアミド類／アミド類の調製の一般的手順：２ドラム丸底バイアルに、ＤＭＦ０.５ｍＬ中の適切な塩化スルホニルまたは酸塩化物（０.０７２ミリモル、１当量）を入れ、次いで、一般的な置換手順、続いて一般的な脱保護手順を用いて調製した（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ、４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの溶液（０.０７２ミリモル、１当量）、必要に応じて、ＤＩＰＥＡ（０．２９６ミリモル、４当量）、およびＤＭＦ１ｍＬで注意深く処理した。次いで、反応混合物を室温で一晩振盪した。反応混合物をＤＣＥ２ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３１ｍＬの間に分配し、水層をＤＣＥ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮（Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４）し、粗残留物を、アセトニトリル／水またはメタノール／水の勾配および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いる逆相ＨＰＬＣ（ＭＳ−トリガーフラクションコレクション）を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧濃縮（Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ−４）し、スルホンアミドおよびアミドの類似体を得た。
【０３３３】
実施例１２
【０３３４】
【化５６】
2015501782.tif 000067
（Ｚ）−５−（（２−（（（１−（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（チオフェン−３−イル）ピコリンアルデヒド（３８.８ｇ、理論値４６.８ｍｇ、８３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例１３
【０３３６】
【化５７】
2015501782.tif 000068
（Ｚ）−５−（（２−（（（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−メチルピコリンアルデヒド（４０．３ｍｇ、理論値５１．２ｍｇ、７９％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋１）。
【０３３７】
実施例１４
【０３３８】
【化５８】
2015501782.tif 000069
（Ｚ）−５−（（２−（（（１−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−フルオロピコリンアルデヒド（１６．２ｍｇ、理論値４０．７ｍｇ、３９．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ/ｚ ４２９（Ｍ＋１）。
【０３３９】
実施例１５
【０３４０】
【化５９】
2015501782.tif 000070
（Ｚ）−５−（（２−（（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１およびニコチンアルデヒド（３８．６ｍｇ、理論値４９．８ｍｇ、７７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例１６
【０３４２】
【化６０】
2015501782.tif 000071
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（チオフェン−３−イル）ピコリンアルデヒド（４．５ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、１２．７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。
【０３４３】
実施例１７
【０３４４】
【化６１】
2015501782.tif 000072
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−メチルキノリン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−メチルキノリン−４−カルバルデヒド（２．５ｍｇ、理論値３４．２ｍｇ、７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋１）。
【０３４５】
実施例１８
【０３４６】
【化６２】
2015501782.tif 000073
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（１−（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順２および１−（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（３．４ｍｇ、理論値３６．５ｍｇ、９％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋１）。
【０３４７】
実施例１９
【０３４８】
【化６３】
2015501782.tif 000074
（Ｚ）−５−（（２−（（シス−４−（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（チオフェン−３−イル）ピコリンアルデヒド（４．５ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、１２．７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。
【０３４９】
実施例２０
【０３５０】
【化６４】
2015501782.tif 000075
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（チオフェン−２−イル）ピコリンアルデヒド（１６．９ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、４７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。
【０３５１】
実施例２１
【０３５２】
【化６５】
2015501782.tif 000076
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（フラン−３−イル）ニコチンアルデヒド（４．３ｍｇ、理論値３４．３ｍｇ、１２．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例２２
【０３５４】
【化６６】
2015501782.tif 000077
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（チオフェン−３−イル）ピコリンアルデヒド（４．５ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、１２．７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例２３
【０３５６】
【化６７】
2015501782.tif 000078
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（チオフェン−３−イル）ニコチンアルデヒド（６．８ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、１９．２％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋１）。
【０３５７】
実施例２４
【０３５８】
【化６８】
2015501782.tif 000079
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（フラン−２−イル）ニコチンアルデヒド（５．６ｍｇ、理論値３４．３ｍｇ、１６．３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋１）。
【０３５９】
実施例２５
【０３６０】
【化６９】
2015501782.tif 000080
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（フラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（フラン−２−イル）ピコリンアルデヒド（６．５ｍｇ、理論値３４．３ｍｇ、１８．９％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋１）。
【０３６１】
実施例２６
【０３６２】
【化７０】
2015501782.tif 000081
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（４−フルオロ−２−（フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−フルオロ−２−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、２．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋１）。
【０３６３】
実施例２７
【０３６４】
【化７１】
2015501782.tif 000082
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアルデヒド（６．６ｍｇ、理論値３９．９ｍｇ、１６．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）。
【０３６５】
実施例２８
【０３６６】
【化７２】
2015501782.tif 000083
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（３−（チオフェン−２−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および３−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（８．６ｍｇ、理論値３５．４ｍｇ、２４．３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋１）。
【０３６７】
実施例２９
【０３６８】
【化７３】
2015501782.tif 000084
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−フルオロ−２−ナフトアルデヒド（６．８ｍｇ、理論値３４．４ｍｇ、１９．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋１）。
【０３６９】
実施例３０
【０３７０】
【化７４】
2015501782.tif 000085
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（フェネチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−フェニルアセトアルデヒド（４．２ｍｇ、理論値３０．５ｍｇ、１３．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋１）。
【０３７１】
実施例３１
【０３７２】
【化７５】
2015501782.tif 000086
（Ｚ）−５−（（２−（（シス−４−（フェネチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−フェニルアセトアルデヒド（９．５ｍｇ、理論値３０．５ｍｇ、３１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋１）。
【０３７３】
実施例３２
【０３７４】
【化７６】
2015501782.tif 000087
（Ｚ）−５−（（２−（（シス−４−（（１−（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順２および１−（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（２．３ｍｇ、理論値３６．５ｍｇ、６％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋１）。
【０３７５】
実施例３３
【０３７６】
【化７７】
2015501782.tif 000088
（Ｚ）−５−（（２−（（シス−４−（（（２−メチルキノリン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−メチルキノリン−４−カルバルデヒド（３．１ｍｇ、理論値３４．２ｍｇ、９％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例３４
【０３７８】
【化７８】
2015501782.tif 000089
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピコリンアルデヒド（１１．３ｍｇ、理論値３８．２ｍｇ、３０％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋１）。
【０３７９】
実施例３５
【０３８０】
【化７９】
2015501782.tif 000090
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ニコチンアルデヒド（３．４ｍｇ、理論値４０．４ｍｇ、７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例３６
【０３８２】
【化８０】
2015501782.tif 000091
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（ピリジン−２−イル）アセトアルデヒド（２．５ｍｇ、理論値４４．６ｍｇ、１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋１）。
【０３８３】
実施例３７
【０３８４】
【化８１】
2015501782.tif 000092
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（３１．８ｍｇ、理論値６２．７ｍｇ、５０．７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．５（Ｍ＋１）。
【０３８５】
実施例３８
【０３８６】
【化８２】
2015501782.tif 000093
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド（４．３ｍｇ、理論値３４．５ｍｇ、１２．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．５（Ｍ＋１）。
【０３８７】
実施例３９
【０３８８】
【化８３】
2015501782.tif 000094
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（フラン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（フラン−３−イル）ピコリンアルデヒド（６．１ｍｇ、理論値３５．４ｍｇ、１７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋１）。
【０３８９】
実施例４０
【０３９０】
【化８４】
2015501782.tif 000095
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（１−ブロモナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および１−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（１．１ｍｇ、理論値３８．８ｍｇ、２．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３９．５（Ｍ＋１）。
【０３９１】
実施例４１
【０３９２】
【化８５】
2015501782.tif 000096
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（キノリン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１およびキノリン−５−カルバルデヒド（１．１ｍｇ、理論値３３．２ｍｇ、３．３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．５（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例４２
【０３９４】
【化８６】
2015501782.tif 000097
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および１−ナフトアルデヒド（４ｍｇ、理論値３３．１ｍｇ、１２．１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．５（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例４３
【０３９６】
【化８７】
2015501782.tif 000098
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（３．３ｍｇ、理論値３４．２ｍｇ、９．６％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．５（Ｍ＋１）。
【０３９７】
実施例４４
【０３９８】
【化８８】
2015501782.tif 000099
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（８．４ｍｇ、理論値３９．９ｍｇ、２１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．５（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例４５
【０４００】
【化８９】
2015501782.tif 000100
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（３．３ｍｇ、理論値３５．３ｍｇ、９．４％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．５（Ｍ＋１）。
【０４０１】
実施例４６
【０４０２】
【化９０】
2015501782.tif 000101
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（８ｍｇ、理論値３６．３ｍｇ、２２．１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．５（Ｍ＋１）。
【０４０３】
実施例４７
【０４０４】
【化９１】
2015501782.tif 000102
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（４−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（１１．３ｍｇ、理論値３６．３ｍｇ、３１．１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．５（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例４８
【０４０６】
【化９２】
2015501782.tif 000103
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（ベンゾフラン−２−イル）ニコチンアルデヒド（７．９ｍｇ、理論値３７．９ｍｇ、２０．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．６（Ｍ＋１）。
【０４０７】
実施例４９
【０４０８】
【化９３】
2015501782.tif 000104
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアルデヒド（２．６ｍｇ、理論値４１．１ｍｇ、６．３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．５（Ｍ１）。
【０４０９】
実施例５０
【０４１０】
【化９４】
2015501782.tif 000105
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアルデヒド（２ｍｇ、理論値３９．９ｍｇ、５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．５（Ｍ＋１）。
【０４１１】
実施例５１
【０４１２】
【化９５】
2015501782.tif 000106
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（２２．７ｍｇ、理論値３９．９ｍｇ、５０％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．６（Ｍ＋１）。
【０４１３】
実施例５２
【０４１４】
【化９６】
2015501782.tif 000107
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（２−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１０．２ｍｇ、理論値３５ｍｇ、２９．１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．５（Ｍ＋１）。
【０４１５】
実施例５３
【０４１６】
【化９７】
2015501782.tif 000108
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアルデヒド（６．４ｍｇ、理論値３９．９ｍｇ、１６％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．５（Ｍ＋１）。
【０４１７】
実施例５４
【０４１８】
【化９８】
2015501782.tif 000109
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアルデヒド（５．９ｍｇ、理論値３９．９ｍｇ、１４．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．５（Ｍ＋１）。
【０４１９】
実施例５５
【０４２０】
【化９９】
2015501782.tif 000110
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（６．９ｍｇ、理論値３６．３ｍｇ、１９％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．６（Ｍ＋１）。
【０４２１】
実施例５６
【０４２２】
【化１００】
2015501782.tif 000111
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（２−（フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド（５．４ｍｇ、理論値３４．２ｍｇ、１５．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．５（Ｍ＋１）。
【０４２３】
実施例５７
【０４２４】
【化１０１】
2015501782.tif 000112
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（２−（フラン−３−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（フラン−３−イル）ベンズアルデヒド（７．２ｍｇ、理論値３４．２ｍｇ、２１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．５（Ｍ＋１）。
【０４２５】
実施例５８
【０４２６】
【化１０２】
2015501782.tif 000113
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−フルオロ−１−ナフトアルデヒド（６．５ｍｇ、理論値３４．４ｍｇ、１８．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．３（Ｍ＋１）。
【０４２７】
実施例５９
【０４２８】
【化１０３】
2015501782.tif 000114
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（１２．９ｍｇ、理論値３７．１ｍｇ、３４．７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．６（Ｍ＋１）。
【０４２９】
実施例６０
【０４３０】
【化１０４】
2015501782.tif 000115
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（２．３ｍｇ、理論値３６．３ｍｇ、６．３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．５（Ｍ＋１）。
【０４３１】
実施例６１
【０４３２】
【化１０５】
2015501782.tif 000116
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−ブロモナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（２．８ｍｇ、理論値３８．８ｍｇ、７．２％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３９．５（Ｍ＋１）。
【０４３３】
実施例６２
【０４３４】
【化１０６】
2015501782.tif 000117
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアルデヒド（２．３ｍｇ、理論値３３ｍｇ、７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．５（Ｍ＋１）。
【０４３５】
実施例６３
【０４３６】
【化１０７】
2015501782.tif 000118
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（４−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（２．５ｍｇ、理論値３０．６ｍｇ、８．２％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．５（Ｍ＋１）。
【０４３７】
実施例６４
【０４３８】
【化１０８】
2015501782.tif 000119
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェネチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアルデヒド（５．４ｍｇ、理論値３６．７ｍｇ、１５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例６５
【０４４０】
【化１０９】
2015501782.tif 000120
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチンアルデヒド（２．１ｍｇ、理論値３２．９ｍｇ、６．４％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．５（Ｍ＋１）。
【０４４１】
実施例６６
【０４４２】
【化１１０】
2015501782.tif 000121
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−（チオフェン−３−イル）ピコリンアルデヒド（５．０ｍｇ、理論値３５．０ｍｇ、１４％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋１）。
【０４４３】
実施例６７
【０４４４】
【化１１１】
2015501782.tif 000122
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−メチルニコチンアルデヒド（７．２ｍｇ、理論値２９．４ｍｇ、２４．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．５（Ｍ＋１）。
【０４４５】
実施例６８
【０４４６】
【化１１２】
2015501782.tif 000123
（Ｚ）−５−（（２−（（（トランス−４−（（フェネチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−フェニルアセトアルデヒド（２．３ｍｇ、理論値３０．３ｍｇ、８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋１）。
【０４４７】
実施例６９
【０４４８】
【化１１３】
2015501782.tif 000124
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（フェネチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−フェニルアセトアルデヒド（１．６ｍｇ、理論値３０．２ｍｇ、５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋１）。
【０４４９】
実施例７０
【０４５０】
【化１１４】
2015501782.tif 000125
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（４−フルオロ−２−（フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−フルオロ−２−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．３ｍｇ、理論値３５ｍｇ、３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋１）。
【０４５１】
実施例７１
【０４５２】
【化１１５】
2015501782.tif 000126
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（３−（フラン−２−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および３−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１１．６ｍｇ、理論値３２．９ｍｇ、３５．２％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．５（Ｍ＋１）。
【０４５３】
実施例７２
【０４５４】
【化１１６】
2015501782.tif 000127
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（１３ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、３７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．６（Ｍ＋１）。
【０４５５】
実施例７３
【０４５６】
【化１１７】
2015501782.tif 000128
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（１７．２ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、４８．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．６（Ｍ＋１）。
【０４５７】
実施例７４
【０４５８】
【化１１８】
2015501782.tif 000129
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（４−フルオロ−２−（フラン−３−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−フルオロ−２−（フラン−３−イル）ベンズアルデヒド（１０．２ｍｇ、理論値２０．７ｍｇ、４９．１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．５（Ｍ＋１）。
【０４５９】
実施例７５
【０４６０】
【化１１９】
2015501782.tif 000130
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（１１ｍｇ、理論値３３．９ｍｇ、３２．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．５（Ｍ＋１）。
【０４６１】
実施例７６
【０４６２】
【化１２０】
2015501782.tif 000131
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（２−（ピリジン−３−イル）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（９ｍｇ、理論値３３．７ｍｇ、２６．７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．５（Ｍ＋１）。
【０４６３】
実施例７７
【０４６４】
【化１２１】
2015501782.tif 000132
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトアルデヒド（１４．４ｍｇ、理論値３４．８ｍｇ、４１．４％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．６（Ｍ＋１）。
【０４６５】
実施例７８
【０４６６】
【化１２２】
2015501782.tif 000133
（Ｚ）−５−（（２−（（（トランス−４−（（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および３−（チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（３．９ｍｇ、理論値３４．９ｍｇ、１１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋１）。
【０４６７】
実施例７９
【０４６８】
【化１２３】
2015501782.tif 000134
（Ｚ）−５−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを以下のように調製した。４０ｍＬの丸底バイアルに、（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２０３ｍｇ、０.７１２ミリモル）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、酢酸アンモニウム（５４３ｍｇ、７.０４ミリモル、１０当量）を入れ、１００℃で２時間加熱した。反応物を、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＥ３ｍＬとＨ２Ｏ３ｍＬの間に分配し、水層をＤＣＥ（３×３ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、所望の生成物を得た（１１４ｍｇ、０.４７７ミリモル、収率６７.０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋１）。
【０４６９】
実施例８０
【０４７０】
【化１２４】
2015501782.tif 000135
（Ｚ）−５−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な置換手順および３−メトキシアニリン（３．１ｍｇ、理論値２８．８ｍｇ、１０．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋１）。
【０４７１】
実施例８１
【０４７２】
【化１２５】
2015501782.tif 000136
（Ｚ）−５−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な置換手順およびアニリン（３．２ｍｇ、理論値２６．１ｍｇ、１２％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋１）。
【０４７３】
実施例８２
【０４７４】
【化１２６】
2015501782.tif 000137
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミドを以下のように調製した。２ドラムバイアルに、（Ｚ）−５−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオン（３０．４ｍｇ、０．１３７ミリモル）、ピリジン（１．１ｍＬ）、フラン−２−カルボニルクロリド（１０７ｍｇ、０．８２１ミリモル、６当量、トリエチルアミン（８３ｍｇ、０．８２１ミリモル、６当量）を入れ、室温で振盪した。１６時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で処理し、ＤＣＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残留物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、理論値４３.３ｍｇ、３２.４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．３（Ｍ＋１）。
【０４７５】
実施例８３
【０４７６】
【化１２７】
2015501782.tif 000138
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）キノリン−２−カルボキサミドを以下のように調製した。２ドラムバイアルに、（Ｚ）−５−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２２.２ｍｇ、０.１００ミリモル）、ピリジン（１ｍＬ）、キノリン−２−カルボニルクロリド（７４.６ｍｇ、０.３８９ミリモル、３.８当量）、トリエチルアミン（６０.７ｍｇ、０.５９９ミリモル、５.９当量）を入れ、反応物を室温で振盪した。１６時間後、この反応を飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で処理し、ＤＣＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残留物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、所望の生成物を得た（３ｍｇ、理論３７.７ｍｇ、８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．４（Ｍ＋１）
【０４７７】
実施例８４
【０４７８】
【化１２８】
2015501782.tif 000139
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを以下のように調製した。２ドラムバイアルに、（Ｚ）−５−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２２.２ｍｇ、０.１００ミリモル）、ピリジン（１ｍＬ）、５−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリド（６３ｍｇ、０.３０１ミリモル、３当量）、トリエチルアミン（６０.７ｍｇ、０.５９９ミリモル、５.９当量）を入れ、反応物を室温で振盪した。１６時間後、反応を飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で処理し、ＤＣＥ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、所望の生成物を得た（４ｍｇ、理論３９.５ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．３（Ｍ＋１）。
【０４７９】
実施例８５
【０４８０】
【化１２９】
2015501782.tif 000140
（（（トランス−４−（（４−（（Ｚ）−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチルアセテート
【０４８１】
【化１３０】
2015501782.tif 000141
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル） アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオントリフルオロ酢酸塩（７３.６ｍｇ、０.１２ミリモル、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（６３μｌ、０.３６ミリモル、３当量）を一度に添加した。クロロメチルクロロホルメート（１０.７μｌ、０.１２ミリモル、１.０当量）を一度に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸銀（６１ｍｇ、０.３６ミリモル、３当量）を一度に添加し、反応混合物を８５℃で１時間振盪した。所望のカルバメートを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）によって精製した。最も純粋な画分をプールし、蒸発させた。残留物を、メタノール／１％のＮＨ４ＯＨ水溶液の１:１混合物に再溶解し、溶媒を減圧蒸発させた。遊離塩基を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）で精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１．１ｍｇ、理論値７３．７ｍｇ、１．５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０９（Ｍ＋１）。
【０４８２】
実施例８６
【０４８３】
【化１３１】
2015501782.tif 000142
（（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２,４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）メチルジハイドロジェンホスフェート
８ｍＬの丸底バイアルに、ｂｏｃ保護アミン［ｓａｄ１２３−１１９］（３４.５ｍｇ、４６マイクロモル、１当量）、ＣＨ２Ｃ１２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１７５μｌ、２.２８ミリモル、５０当量）を入れた。溶液を室温で１５分間攪拌した。反応が完了したことをＬＣ−ＭＳが示した。溶媒を減圧濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０〜５０、１２分、２回注入）により精製し、所望の生成物１８．３ｍｇを白色固体として得た（７３.８％、１ ＴＦＡ塩）。ＬＣ−ＭＳ：０．５８分、Ｍ＋１＝４３０。
【０４８４】
実施例８７
【０４８５】
【化１３２】
2015501782.tif 000143
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−フルオロ−２−ナフトアルデヒド（２．４ｍｇ、理論値２３．９ｍｇ、７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．５（Ｍ＋１）。
【０４８６】
実施例８８
【０４８７】
【化１３３】
2015501782.tif 000144
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアルデヒド（６．７ｍｇ、理論値３５．５ｍｇ、１９％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０９．５（Ｍ＋１）。
【０４８８】
実施例８９
【０４８９】
【化１３４】
2015501782.tif 000145
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および５−フルオロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（４．３ｍｇ、理論値３１．７ｍｇ、１３．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．５（Ｍ＋１）。
【０４９０】
実施例９０
【０４９１】
【化１３５】
2015501782.tif 000146
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−メトキシニコチンアルデヒド（９．３ｍｇ、理論値３０．５ｍｇ、３０．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．５（Ｍ＋１）。
【０４９２】
実施例９１
【０４９３】
【化１３６】
2015501782.tif 000147
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−フルオロニコチンアルデヒド（１３．１ｍｇ、理論値２９．７ｍｇ、４４％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．５（Ｍ＋１）。
【０４９４】
実施例９２
【０４９５】
【化１３７】
2015501782.tif 000148
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１およびニコチンアルデヒド（３．７ｍｇ、理論値３８．６ｍｇ、１０％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋１）。
【０４９６】
実施例９３
【０４９７】
【化１３８】
2015501782.tif 000149
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１およびベンゾフラン−５−カルバルデヒド（４．６ｍｇ、理論値４２．２ｍｇ、１０％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．５（Ｍ＋１）。
【０４９８】
実施例９４
【０４９９】
【化１３９】
2015501782.tif 000150
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−クロロニコチンアルデヒド（３ｍｇ、理論値４２ｍｇ、７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋１）。
【０５００】
実施例９５
【０５０１】
【化１４０】
2015501782.tif 000151
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および６−ヒドロキシピリダジン−３−カルバルデヒド（６．８ｍｇ、理論値４０．２ｍｇ、１７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋１）。
【０５０２】
実施例９６
【０５０３】
【化１４１】
2015501782.tif 000152
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（キノリン−８−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１およびキノリン−８−カルバルデヒド（２．１ｍｇ、理論値４３．３ｍｇ、４．８％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋１）。
【０５０４】
実施例９７
【０５０５】
【化１４２】
2015501782.tif 000153
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−（フラン−３−イル）ニコチンアルデヒド（１４．６ｍｇ、理論値４４．８ｍｇ、３２％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋１）。
【０５０６】
実施例９８
【０５０７】
【化１４３】
2015501782.tif 000154
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１およびピリミジン−５−カルバルデヒド（２３．３ｍｇ、理論値４８．７ｍｇ、６０％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋１）。
【０５０８】
実施例９９
【０５０９】
【化１４４】
2015501782.tif 000155
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（２−フルオロ−４−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および２−フルオロ−４−（フラン−３−イル）ニコチンアルデヒド（１７ｍｇ、理論値４６．５ｍｇ、３７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋１）。
【０５１０】
実施例１００
【０５１１】
【化１４５】
2015501782.tif 000156
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および４−メトキシニコチンアルデヒド（２１ｍｇ、理論値４１．４ｍｇ、５１％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋１）。
【０５１２】
実施例１０１
【０５１３】
【化１４６】
2015501782.tif 000157
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（イソキノリン−４−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１およびイソキノリン−４−カルバルデヒド（２７．９ｍｇ、理論値４４．３ｍｇ、６４．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋１）。
【０５１４】
実施例１０２
【０５１５】
【化１４７】
2015501782.tif 000158
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（（Ｚ）−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−８−スルホンアミドを、スルホンアミド類／アミド類の調製の一般的手順およびキノリン−８−スルホニルクロリド（６．６ｍｇ、理論値８０ｍｇ、８．３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．５（Ｍ＋１）。
【０５１６】
実施例１０３
【０５１７】
【化１４８】
2015501782.tif 000159
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（（Ｚ）−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）キノリン−８−カルボキサミドを、スルホンアミド類／アミド類の調製の一般的手順およびキノリン−８−カルボニルクロリド（６．８ｍｇ、理論値４４．６ｍｇ、１５．３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７５．５（Ｍ＋１）。
【０５１８】
実施例１０４
【０５１９】
【化１４９】
2015501782.tif 000160
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（（Ｚ）−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）フラン−２−カルボキサミドを、スルホンアミド類／アミド類の調製の一般的手順およびフラン−２−カルボニルクロリド（８．９ｍｇ、理論値３８．８ｍｇ、２３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋１）。
【０５２０】
実施例１０５
【０５２１】
【化１５０】
2015501782.tif 000161
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（（Ｚ）−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）フラン−２−スルホンアミドを、スルホンアミド類／アミド類の調製の一般的手順およびフラン−２−スルホニルクロリド（７ｍｇ、理論値７０．７ｍｇ、１０％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．５（Ｍ＋１）。
【０５２２】
実施例１０６
【０５２３】
【化１５１】
2015501782.tif 000162
（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートを用いて、続いて、一般的な脱保護手順を用いて調製した（２．５ｍｇ、理論値２３．３ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋１）。
【０５２４】
実施例１０７
【０５２５】
【化１５２】
2015501782.tif 000163
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順１および１−ナフトアルデヒド（５．４ｍｇ、理論値４２．３ｍｇ、１３％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７４．５（Ｍ＋１）。
【０５２６】
予想される還元的アミノ化類似体（いくつかは合成が完了した）
【０５２７】
【化１５３−１】
2015501782.tif 000164
【化１５３−２】
2015501782.tif 000165
【化１５３−３】
2015501782.tif 000166
【化１５３−４】
2015501782.tif 000167
【化１５３−５】
2015501782.tif 000168
【化１５３−６】
2015501782.tif 000169
【化１５３−７】
2015501782.tif 000170
【０５２８】
実施例１０８
【０５２９】
【化１５４】
2015501782.tif 000171
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート、続いて、一般的な脱保護手順を用いて調製した（６．３ｍｇ、理論値８．９ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋１）。
【０５３０】
実施例１０９
【０５３１】
【化１５５】
2015501782.tif 000172
（Ｚ）−５−（（２−（（シス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート、続いて、一般的な脱保護手順を用いて調製した（１７ｍｇ、理論値１５．２ｍｇ、１１２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋１）。
【０５３２】
実施例１１０
【０５３３】
【化１５６】
2015501782.tif 000173
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメート、続いて、一般的な脱保護手順を用いて調製した（５．６ｍｇ、理論値６．１５ｍｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋１）。
【０５３４】
実施例１１１
【０５３５】
【化１５７】
2015501782.tif 000174
（Ｚ）−５−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な置換手順および４−モルホリノアニリンを用いて調製した（２ｍｇ、理論値３３．６ｍｇ、６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋１）。
【０５３６】
実施例１１２
【０５３７】
【化１５８】
2015501782.tif 000175
Ｎ−（トランス−４−（（４−（（Ｚ）−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）フラン−２−カルボイミドアミドを以下の通りに調製した。
メチルフラン−２−カルビミデート（ｃａｒｂｉｍｉｄａｔｅ）塩酸塩の調製
【０５３８】
【化１５９】
2015501782.tif 000176
３０ｍＬのシンチレーションバイアルに、フラン−２−カルボニトリル（１０７ｍｇ、１．１５ミリモル）、メタノール（１ｍＬ）、およびジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ミリモル、６．９５当量）を入れた。この反応を室温で一晩振盪した。Ｍ＋１＝１２６の主要ピークがメチルフラン−２−カルビミデートであることをＬＣＭＳが示した。溶媒を減圧蒸発させ、この物質を、さらに精製することなく次のステップに直接用いた。
【０５３９】
【化１６０】
2015501782.tif 000177
２ドラム丸底バイアルに、メチルフラン−２−カルビミデート塩酸塩（１４.５ｍｇ、０.０９０ミリモル）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、（一般的な置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルカルバメート、続いて、一般的な脱保護手順を用いて調製した）（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２７.２ｍｇ、０.０８５ミリモル）を入れ、次いで、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）を添加し、均質になるまで混合物を振盪した。次いで、この溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５０ｍｇ、１.９３４ミリモル、２１.５当量）で処理し、アルゴンでパージしてキャップし、室温で一晩振盪した。（８.４ｍｇ、理論値３５.１ｍｇ、２３.９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋１）。
【０５４０】
実施例１１３
【０５４１】
【化１６１】
2015501782.tif 000178
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、以下のとおりに調製した。トランス−Ｎ１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミンビストリフルオロ酢酸塩の合成。
【０５４２】
【化１６２】
2015501782.tif 000179
２−（２−メトキシエトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート：塩化メチレン（５ｍＬ、０．２９Ｍ）中の２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（２００ｍｇ、１.６７ミリモル、１当量）、トリエチルアミン（２３２μＬ、１.６７ミリモル、１.０当量）および塩化トシル（３１７ｍｇ、１.６７ミリモル、１当量）の溶液を、室温で５０時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１から１：１）により精製し、（２−メトキシエトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネートを無色油として得た（２６０ｍｇ、理論値４５７ｍｇ、５６．９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋１）。
【０５４３】
【化１６３】
2015501782.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート:アセトニトリル（２．５ｍＬ、０．２３Ｍ）中（２−メトキシエトキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（１６０ｍｇ、０.５８ミリモル、１当量）、ＤＩＥＡ（１０２μＬ、０．５８ミリモル、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１２５ｍｇ、０．５８ミリモル、１当量）の溶液を、８５℃で５０分間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ０．１％ ＴＦＡ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩を無色油として得た（１１４ｍｇ、理論値２５１ｍｇ、４５．４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋１）、２７５（Ｍ＋１−イソブチレン）。
【０５４４】
【化１６４】
2015501782.tif 000181
トランス−Ｎ１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミンビストリフルオロ酢酸塩の合成：ＴＦＡ（１．３８ｍＬ、１８．０ミリモル、６８．０当量）および塩化メチレン（１．５ｍＬ、０．０９Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩（１１４ｍｇ、０．２７ミリモル、１当量）の溶液に、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残留物をエーテルで粉砕し、トランス−Ｎ１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミンビストリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た（７７．７ｍｇ、理論値１１８ｍｇ、６６．０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋１）。
【０５４５】
【化１６５】
2015501782.tif 000182
（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンを、一般的な置換手順およびトランス−Ｎ１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）シクロヘキサン−１,４−ジアミンビストリフルオロ酢酸塩を用いて調製した（４．１ｍｇ、理論値５６．３ｍｇ、７．３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋１）。
【０５４６】
実施例１１４
予想されるプロドロッグ類似体
【０５４７】
【化１６６−１】
2015501782.tif 000183
【化１６６−２】
2015501782.tif 000184
【０５４８】
実施例１１５
【０５４９】
【化１６７】
2015501782.tif 000185
（（Ｚ）−５−（（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２,４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）メチルジハイドロジェンホスフェート
【０５５０】
【化１６８】
2015501782.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（（４−（（Ｚ）−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートトリフルオロ酢酸（７０．８ｍｇ、０．１３ミリモル、１当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（６３μＬ、０.３６ミリモル、３当量）を一度に添加する。クロロメチルクロロホルメート（１０.６ｍｇ、０.２６ミリモル、２.０当量）を一度に加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（３１μＬ、０.１３ミリモル、１当量）を一度に加え、反応混合物を室温で１時間振盪する。次いで、反応混合物を５０℃で振盪する。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、トリフルオロ酢酸（０.２６ｍＬ、３.３３ミリモル、２５当量）で処理する。所望のリン酸塩を分取ＨＰＬＣ（基本法）により精製する。
【０５５１】
実施例１１６
【０５５２】
【化１６９】
2015501782.tif 000187
（（Ｚ）−２,４−ジオキソ−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−３−イル）メチルジハイドロジェンホスフェート
【０５５３】
【化１７０】
2015501782.tif 000188
（（Ｚ）−２,４−ジオキソ−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−３−イル）メチルジハイドロジェンホスフェートを、（Ｚ）−５−（（２−（（トランス−４−（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンの第二級アミンをｂｏｃ保護し、続いて、ヒダントインをジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェートとアルキル化し、ｔ−ブチル基およびｂｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより調製する。
【０５５４】
実施例１１７
アルデヒド類のカスタム合成のための一般的なボロン酸のカップリング
【０５５５】
【化１７１】
2015501782.tif 000189
２ドラム丸底バイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）に添加した６−ブロモピコリンアルデヒド（１００ｍｇ、０.５３８ミリモル）およびボロン酸（０.５３８ミリモル、１当量）を入れた。次いで、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０.４０３ｍＬ、０.８０６ミリモル、１.５当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１.０ｍｇ、０.０２７ミリモル、０.０５当量）を添加し、８５℃で一晩振盪した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃで除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＧｅｎｅｖａｃで乾燥させ、粗生成物を、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いるフラッシュ精製を用いて精製した。
【０５５６】
ケトン類のカスタム合成のための一般的なボロン酸のカップリング手順
【０５５７】
【化１７２】
2015501782.tif 000190
４０ｍＬの丸底バイアルに、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（７８０ｍｇ、３.９ミリモル）、ＴＨＦ（９６ｍＬ、０.４８Ｍ）、ボロン酸（３.９ミリモル、１.０当量）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（３．９ｍＬ、７.８ミリモル、２.０当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２５ｍｇ、０.１９５ミリモル、０.０５当量）を入れ、アルゴンでパージし、８５℃で３６時間振盪した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃで除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（ＳｉＯ２、５０ｇ、３０カラム容量を上回る２〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のカップリング生成物を得た。
【０５５８】
実施例１１８−アッセイ
選択した細胞増殖阻害データ
【０５５９】
【表１】
2015501782.tif 000191
【０５６０】
特に示さない限り、全ての細胞を、３７℃の温度、５％ＣＯ２および９５％湿度で、１０％ＦＢＳを補充した培地で培養した。すべての培地を、ＧＩＢＣＯ社（米国、ＩＭＤＭカタログ番号１２２００−０３６；ＲＰＭＩ培地１６４０  カタログ番号３１８００−０２２；２−メルカプトエタノール  カタログ番号２１９８５−０２３）から購入した。
【０５６１】
試薬
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）水性のＭＴＳ試薬粉末（カタログ番号：Ｇ１１  １２、プロメガ社、ＭＴＳ試薬粉末の保管は、遮光し、４℃で乾燥させる。）
フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）（品番：Ｐ９６２５、シグマ社、ＰＭＳ粉末の保管は、遮光し、４℃で乾燥させる）
ＰＭＳ溶液の調製：
ＤＰＢＳ中０.９２ｍｇ／ｍＬのＰＭＳを、０.２μｍのフィルターに通して無菌の、遮光した容器に濾過滅菌する。−２０℃で保管。
ＭＴＳ溶液の調製：
（１０枚の９６ウェルプレートに十分な）ＭＴＳ溶液２１ｍＬの調製のために、以下のプロトコルを勧める。
ａ．遮光した容器を選択するか、またはホイルで容器を包む。
ｂ．この容器にＤＰＢＳ２１ｍＬを加える。
ｃ．ＭＴＳ試薬粉末４２ｍｇを秤量し、ＤＰＢＳに加える。
ｄ．１５分間、またはＭＴＳが完全に溶解するまで、磁気撹拌プレート上で中程度の速度で混合する。
ｅ．ＭＴＳ溶液のｐＨを測定する。最適なｐＨは、ｐＨ６.０〜６.５の間にある。溶液がｐＨ６.５を超える場合は、１ＮのＨＣｌでｐＨ６.５に調整する。
ｆ．ＭＴＳ溶液を０.２μｍのフィルターを通して、無菌の遮光した容器に濾過滅菌する。
ｇ．遮光して、−２０℃でＭＴＳ溶液を保管する。
【０５６２】
ＭＴＳ／ＰＭＳの混合物の調製
ａ．１００μＬ量で培養した細胞を含む１枚の９６ウェルプレートに十分な量の試薬を調製するために、ＭＴＳ溶液およびＰＭＳ溶液を解凍する。ＭＴＳ溶液の２０ｍＬサイズを完全に解凍するのに、室温で約９０分間、または３７℃の水浴中で１０分かかるはずである（注：便宜上、最初に生成物を解凍する時は、ＰＭＳ溶液１ｍＬチューブの全内容物を、ＭＴＳ溶液２０ｍＬのボトルに移すことができる。この混合物は、使用中、−２０℃で保存すべきである。４℃でＰＭＳ溶液およびＭＴＳ溶液を保存する場合は、アッセイプレートに添加する直前まで、これらの溶液を混合してはいけない）。
ｂ．無菌技術を用いて琥珀色の試薬瓶からＭＴＳ溶液２.０ｍＬを取り出し、試験管に移す。
ｃ．細胞を含む培養プレートへ添加する直前に、ＰＭＳ溶液１００μＬをＭＴＳ溶液２.０ｍＬに添加する。
ｄ．合わせたＭＴＳ／ＰＭＳ溶液の完全な混合を確実にするために、この試験官を穏やかに旋回させる。
【０５６３】
装置：
スペクトラマックスプラス（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ｐｌｕｓ）マイクロプレート分光光度計モデル３０１１、モレキュラーデバイス社（米国カリフォルニア州）；ＣＯ２水ジャケット付きインキュベーター（ＣＯ２ ｗａｔｅｒ ｊａｃｋｅｔｅｄ ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）、サーマ（米国）。倒立顕微鏡（Ｒｅｖｅｒｓｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）、Ｃｈｏｎｇｇｕａｎｇ ＸＤＳ−１Ｂ、Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ  Ｇｕａｎｇｄｉａｎ社（重慶、中華人民共和国）。
【０５６４】
細胞毒性およびＩＣ５０決定：
１．細胞を、それぞれ対数増殖期間中に採取し、血球計数器で計数した。細胞生存率は、トリパンブルー排除法により９８％以上であった。
２．細胞濃度を、それぞれの培地で２.２２×１１３もしくは１.１１×１１３または５.５６×１０４細胞／ｍＬに調整した。
３．細胞懸濁液９０μＬを９６ウェルプレートに添加し（それぞれの細胞濃度について３つ組）、最終的な細胞密度は、２×１０４もしくは１×１０４または５×１０３細胞／ウェルであった。５×１０３細胞／ウェルの密度を最初のテストに使用した。適切な細胞密度を決定し、最初の試験の結果に従って調整した。
４．翌日、試験品または陽性薬物を、２０ｍＭの濃度のストック溶液としてＤＭＳＯに溶解させた。
５．薬物溶液１０μＬを、それぞれのウェルに分注した（それぞれの薬物濃度について３つ組）。
６．プレートをさらに７２時間培養し、次いで、ＭＴＳアッセイにより測定した。
７．ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を使用直前に調製した。この混合物２０μＬを、培地１００μＬを含む９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに入れた（最終反応量は１２０μｌであった）。
８．プレートを、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で１〜４時間インキュベートした。
９．４９０ｎｍの吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ Ｐｌｕｓマイクロプレート分光光度計を用いて記録した。
【０５６５】
データ解析
グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）バージョン５のソフトウェアを用いて、ＩＣ５０を計算した。グラフの曲線を、非線形回帰モデルを用いてシグモイド型用量にフィットさせた。
【０５６６】
結果
結果を表２に示す。
【０５６７】
【表２−１】
2015501782.tif 000192
【表２−２】
2015501782.tif 000193
【０５６８】
【表３−１】
2015501782.tif 000194
【表３−２】
2015501782.tif 000195
【表３−３】
2015501782.tif 000196
【０５６９】
【表４】
2015501782.tif 000197
【０５７０】
参照による組み込み
本明細書に引用した米国特許および米国公開特許出願の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５７１】
同等物
本発明のいくつかの実施形態について本明細書に記載し、図示してきたが、当業者は、機能を実行し、かつ／または結果および／または本明細書に記載の利点の１つもしくは複数を得るための様々な他の手段ならびに／または構造を容易に予測するであろうし、そのような変化および／または変更のそれぞれは、本発明の範囲内にあると考えられる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載の全てのパラメータ、寸法、物質、および立体配置が例示的であると意図され、実際のパラメータ、寸法、物質、および／または立体配置は、本発明の教示が用いられる特定の用途（複数可）に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態との多くの等価物を、日常的な実験のみを用いて認識するか、または確認することができるであろう。したがって、上記の実施形態は単なる例として提示されて、添付の特許請求の範囲およびその同等物の範囲内で、本発明が、具体的に記載および請求されるような方法よりもむしろ別の方法で実施され得ることを理解されたい。本発明は、本明細書に記載の個々の特徴、システム、物品、物質、キット、および／または方法を対象とする。さらに、２つ以上のそのような特徴、システム、物品、物質、キット、および／または方法の任意の組み合わせは、そのような特徴、システム、物品、物質、キット、および／または方法が相互に矛盾しない場合には、本発明の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
2015501782.tif 000229
2015501782.tif 000230