(57)【要約】口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形が提供され、剤形は少なくとも１つの生物活性材料、および少なくとも１つのマトリクス形成剤を含み、剤形は実質的に口腔内で溶解する。これを生成する方法およびこれを含むキットもまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形であって、前記剤形は下記を含み：
ａ）少なくとも１つの生物活性材料、および
ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
前記剤形は実質的に口腔内で溶解し、前記生物活性材料は、下記を含むリストから選択される、固体剤形：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。
【請求項２】
前記固体剤形は速溶性固体剤形である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項３】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される、請求項１に記載の固体剤形：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【請求項４】
前記１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン（エピネフリン）、またはアドレナリン塩である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項５】
前記環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項６】
下記工程を含む、口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形を生成する方法であって、前記剤形は実質的に口腔内で溶解し：
ａ）少なくとも１つのマトリクス形成剤を生物活性材料と組み合わせ、均一混合物を形成させる工程；および
ｂ）前記混合物を凍結乾燥させ、本発明の固体剤形を調製する工程
前記生物活性材料は、下記を含むリストから選択される、方法：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。
【請求項７】
前記固体剤形は速溶性固体剤形である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される、請求項６に記載の方法：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【請求項９】
前記１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
下記を含むキットであって：
ａ）口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形であって、前記剤形は実質的に口腔内で溶解し、前記剤形は下記を含む、固体剤形：
（ｉ）少なくとも１つの生物活性材料、および
（ｉｉ）少なくとも１つのマトリクス形成剤；ならびに
ｂ）使用のための説明書
前記生物活性材料は、下記を含むリストから選択される、キット：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
前記固体剤形は速溶性固体剤形である、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される、請求項１１に記載のキット：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【請求項１４】
前記１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である、請求項１１に記載のキット。
【請求項１５】
前記環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載のキット。
【請求項１６】
生物活性材料が口腔内で放出されるように適合された固体剤形ウエハであって、前記剤形は下記を含み：
ａ）少なくとも１つの生物活性材料、および
ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
前記ウエハは実質的に口腔内で溶解し、前記生物活性材料は、下記を含むリストから選択される、固体剤形ウエハ：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。
【請求項１７】
前記固体剤形は速溶性固体剤形である、請求項１６に記載のウエハ。
【請求項１８】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される、請求項１６に記載のウエハ：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【請求項１９】
前記１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である、請求項１６に記載のウエハ。
【請求項２０】
前記環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載のウエハ。
【請求項２１】
請求項１または請求項１６に記載の固体剤形を含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記剤形は口腔内に、患者に検出される前記剤形の残渣を残さないように適合される、請求項１に記載の固体剤形、請求項６に記載の方法、請求項１１に記載のキットまたは請求項１６に記載のウエハ。
【請求項２３】
前記剤形は口腔内に置かれるとすぐに、下記からなる群より選択される期間で実質的に溶解する、請求項１に記載の固体剤形、請求項６に記載の方法、請求項１１に記載のキットまたは請求項１６に記載のウエハ：前記剤形の投与後２分未満；１分未満；５０秒未満；４０秒未満；３０秒未満；２０秒未満；１５秒未満；１０秒未満；７．５秒未満；５秒未満；４秒未満；３秒未満；および２秒未満。
【請求項２４】
前記剤形は口腔内に置かれるとすぐに、下記からなる群より選択される期間で完全に溶解する、請求項１に記載の固体剤形、請求項６に記載の方法、請求項１１に記載のキットまたは請求項１６に記載のウエハ：前記剤形の投与後２分未満；１分未満；５０秒未満；４０秒未満；３０秒未満；２０秒未満；１５秒未満；１０秒未満；７．５秒未満；５秒未満；４秒未満；３秒未満；および２秒未満。
【請求項２５】
前記剤形は２時間以下、３０分、２０分、または１５分の期間以内に前記生物活性材料の有効な血漿濃度を提供する、請求項１に記載の固体剤形、請求項６に記載の方法、請求項１１に記載のキットまたは請求項１６に記載のウエハ。
【請求項２６】
前記期間は１０分以内である、請求項２５に記載の有効な血漿濃度の提供。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は被験体に投与するために適合された剤形に関する。好ましくは、固体剤形は速い溶解速度を有する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤は薬剤を人間に経口投与により送達するための一般的な剤形である。口腔粘膜、例えば舌下粘膜を介する薬物送達により、迅速に溶解する薬物を単純拡散により、頸静脈を介して直接体循環に吸収させることができ、胃腸管および肝臓初回通過効果を迂回することができる。舌下経路は通常、速くて信頼できる作用の発現を生じさせ、速溶性剤形のためにより好適である。
【０００３】
医療分野には、口腔内で迅速な溶解速度を有する剤形に対して満たされていない要求がある。固体剤形と関連する問題を克服するための前の試みは、発泡錠、フィルム、チュアブル錠、崩壊剤およびウィッキング剤を含む。これらの剤形は、嚥下が困難な患者、例えば子供および高齢者に特に有用である。そのような剤形を調製するために使用されるいくつかの技術が存在し、凍結乾燥、噴霧乾燥、錠剤成形および錠剤圧縮が挙げられる。
【０００４】
凍結乾燥プロセスは、速溶性固体剤形を調製するために使用されてきた。製造プロセスによって、得られる製品は、活性剤が均質に分散される支持マトリクス（すなわちマンニトール、グリシン、ラクトース、ゼラチンなど）の高多孔性微細構造により特徴づけられる。この技術は水に、または口腔内で迅速に溶解する製品を生成させるが；しかしながら、その物理的構造の物理的一体性の悪さは、さらに、ブリスター包装の形成などのそのような製造作業を著しく制限する。その上、そのような剤形を製造する際の凍結乾燥技術は、各凍結乾燥サイクルの長い持続期間（通常、２４〜４８時間）のために、生産コストが高い。工業プラントの複雑さが、速溶性錠剤の開発のためのこの技術の大規模使用に悪い先入観を与える別の重要な因子である。加えて、各凍結乾燥サイクルの直接の結果としての熱衝撃は、マイクロカプセル化粒子の外膜の物理化学特性を物理的に改変する可能性がある。
【０００５】
凍結乾燥プロセスでは、ゼラチンおよび他のゼラチン関連材料が、薬剤を速溶性剤形で製剤化するために使用されてきた。ゼラチンは担体または構造形成剤であり、これは、幅広い薬物のための速溶性形態の調製において通常使用される。ゼラチンは、剤形に強度を与え、よって、剤形の亀裂および崩壊を防止する。これは、剤形がブリスター包装から取り出される時に、とりわけ問題となる。ゼラチンは剤形から薬物を迅速に溶解させるのに有利であり、というのも、剤形が口腔内に入れられるとすぐに、これは、剤形の迅速な溶解を提供するからである。
【０００６】
ゼラチンは動物コラーゲン組織、例えば皮膚、腱、靱帯および骨の部分加水分解により得られるタンパク質である。しかしながら、哺乳類由来ゼラチンに関する１つの重要な問題は、淡泊な味覚を有することである。これにより、速溶性剤形はゼラチン成分の味覚を隠蔽し、マスクするために甘味料および香味剤の使用を必要とする。従来の哺乳類由来ゼラチンに関するさらなる問題は、ゼラチン溶液に影響を与えるためには熱の使用を必要とすることである。この追加の工程は、製造プロセスに時間およびコストを付加する。
【０００７】
ゼラチン系材料の速溶性剤形マトリクスとしての使用に関する追加の問題はゼラチンが溶液の粘度を時間と共に増加させ得ることである。これにより加工処理が困難になる可能性がある。その上、ゼラチンは、保持期間中に、ゼラチン溶液に関連する均質性および沈降問題を引き起こす可能性がある。ゼラチン製剤の他の不利点としては、細菌増殖を起こしやすいこと、個人によっては、動物起源であるという事実を嫌うことがあることが挙げられる。
【０００８】
速溶性剤形においてゼラチンに取って代わるように使用されてきた他の薬剤はデンプンおよび加工デンプンである。デンプンと関連する１つの問題は、口に入った時に患者が微粒子感覚を有し、これは、患者の不満につながる可能性があることである。多くの加工デンプンもまた、この問題を有する。さらに、それらは高価である。
【０００９】
ケタミンは静脈内注射に対してのみ認可された速効性の、全身麻酔薬である。近年、その非麻酔用量での、急性および慢性疼痛管理における補助剤としての使用への関心が高まっている。その疼痛改変特性は、フェンシクリジン結合部位に非競合的に結合する、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体でのその拮抗作用に起因する。麻酔未満レベルで投与されると、ケタミンは、鎮痛を引き起こすのに有効であり、また、オピオイド節減活性を示すが、この後にあるメカニズムはよくわかっていないままである。ケタミンの鎮痛効力は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体−媒介疼痛亢進へのその阻害作用および侵害刺激に応答する脳構造の活性の減少とよく相関する。よって、急性疼痛の管理におけるその有用性は興味深い。ケタミンの非経口投与はほとんど瞬時の疼痛緩和を提供し得るが、この経路は患者にとって好適でなく、好都合でもない可能性がある。
【００１０】
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤は、平滑筋におけるｃＧＭＰ分解のレベルを低減させ、平滑筋弛緩および血流の増加を引き起こすクラスの化合物である。最もよく知られた環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィル、特定的にはシルデナフィルクエン酸塩またはバイアグラ（登録商標）である。シルデナフィルは、通常、性交前約３０分〜４時間に、錠剤の形態で摂取される。しかしながら、シルデナフィルまたは他の環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤のより速効性の送達は、特に、肺高血圧のための治療としてのそれらの他の用途において有利である。
【００１１】
アドレナリンは、下記を含む多くの病状を治療するために使用されるホルモンおよび神経伝達物質である：心拍出量の減少または消失となる、心停止および他の不整脈；アナフィラキシー；表部の出血；ならびに喘息、気管支痙攣およびクループ。アドレナリンはしばしば、自動注入装置送達系を介して送達され；しかしながら、迅速な送達のための別の送達系が、安全に自動注入装置で投与することができないもの（例えば、子供および自動注入装置に不慣れな育児をするもの）、ならびにそのような装置の使用を望まないものにとっては有利となり得る。
【００１２】
よって、当技術分野においては、生物活性材料、例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、アドレナリンまたは環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤を患者に経口投与を介して送達する、速溶性剤形が必要とされ、ここで、剤形は患者の口腔内で迅速に溶解し、剤形は実質的な量の哺乳類ゼラチンを使用しない。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の１つの態様によれば、口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形が提供され、ここで、剤形は下記を含み：
（ａ）少なくとも１つの生物活性材料、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。
好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン（エピネフリン）、またはアドレナリン塩である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【００１４】
好ましくは、剤形は口腔内に、患者に検出される前記剤形の残渣を残さないように適合される。
【００１５】
好ましくは、剤形は口腔内ですぐに崩壊し、迅速に溶解する生物活性材料が経口粘膜を介する拡散により、直接、全身血液循環系に入るように吸収される。この方法により、肝臓初回通過効果は回避される。好ましくは、剤形は頸静脈を介して直接体循環に送達されるように適合され、胃腸管および肝臓初回通過効果が迂回される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、下記工程を含む本発明の固体剤形を生成する方法が提供される：
（ａ）少なくとも１つのマトリクス形成剤を生物活性材料と組み合わせ、均一混合物を形成させる工程；および
（ｂ）混合物を凍結乾燥させ、本発明の固体剤形を調製する工程。
【００１７】
好ましくは、方法は、速溶性固体剤形を生成するための方法である。
【００１８】
好ましくは、生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、下記を含むキットが提供され：
（ａ）下記を含む固体剤形：
（ｉ）少なくとも１つの生物活性材料、および
（ｉｉ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、ならびに
（ｂ）その使用のための説明書
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、口腔内で少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤が放出されるように適合された固体剤形が提供され、ここで、前記剤形は下記を含み：
（ａ）少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤；および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤；
ここで、前記剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、口腔内で１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料が放出されるように適合された固体剤形が提供され、ここで、前記剤形は下記を含み：
（ａ）１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料；および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤；
ここで、前記剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、口腔内でＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが放出されるように適合された固体剤形が提供され、ここで、前記剤形は下記を含み：
（ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤；
ここで、前記剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【００２３】
本発明の別の態様によれば、生物活性材料が口腔内で放出されるように適合された固体剤形を含むウエハが提供される。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。ウエハはその使用のための説明書を伴っていてもよい。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、発明の固体剤形を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
固体剤形
本発明の１つの態様によれば、口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形が提供され、ここで、剤形は下記を含み：
（ａ）少なくとも１つの生物活性材料、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。
【００２６】
好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。
【００２７】
好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。アンタゴニストがケタミンである場合、好ましくは、ケタミンはケタミン塩、例えばケタミン塩酸塩である。１つの実施形態では、ケタミンは、ＲおよびＳ鏡像異性体のラセミ混合物の形態で存在する。好ましくは、ケタミンは２つの鏡像異性体Ｒ−（−）およびＳ−（＋）の混合物である。
【００２８】
好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する生物活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。
【００２９】
好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【００３０】
１つの実施形態では、生物活性材料は、下記からなる群より選択される固体剤形の乾燥重量の量で存在する：剤形の乾燥重量の０．０１〜９５重量％；０．１〜７５重量％および１〜４５重量％。
【００３１】
好ましくは、剤形は口腔内ですぐに崩壊し、迅速に溶解する生物活性材料が経口粘膜を介する拡散により、直接、全身血液循環系に吸収される。この方法により、肝臓初回通過効果が回避される。好ましくは、剤形は頸静脈を介して直接体循環に送達されるように適合され、胃腸管および肝臓初回通過効果が迂回される。
【００３２】
「速溶性」により、好ましくは、剤形は実質的に、口腔内に置かれるとすぐに、下記からなる群より選択される期間で溶解することが意味される：剤形の投与後２分未満；１分未満；５０秒未満；４０秒未満；３０秒未満；２０秒未満；１５秒未満；１０秒未満；７．５秒未満；５秒未満；４秒未満；３秒未満；および２秒未満。好ましくは、速溶性剤形の溶解速度は従来の剤形の溶解速度よりも高い。
【００３３】
より好ましくは、「速溶性」固体剤形は、口腔内に置かれるとすぐに、下記からなる群より選択される期間で完全に溶解する：剤形の投与後２分未満；１分未満；５０秒未満；４０秒未満；３０秒未満；２０秒未満；１５秒未満；１０秒未満；７．５秒未満；５秒未満；４秒未満；３秒未満；および２秒未満。
【００３４】
「実質的に」により、速溶性剤形の少なくとも６０％が口腔内で、選択された期間で溶解されたことが意味される。好ましくは速溶性剤形の少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％または９８％が口腔内で、選択された期間で溶解された。最も好ましくは、速溶性剤形の少なくとも９９％が口腔内で、選択された期間で溶解された。
【００３５】
本発明の非常に好ましい実施形態では、投与後、本発明の剤形の患者により検出される残渣は残らない。好ましくは、剤形は、患者への経口、好ましくは舌下投与後、完全に溶解する。そのようなものとして、被験体は剤形を嚥下する必要がない。特に、医薬組成物は、例えば、頬側または舌下送達用に設計され得る。
【００３６】
活性剤
生物活性材料としては、活性化合物、ならびに動物およびヒト用途のための化合物、例えば限定はされないが下記が挙げられる：医薬活性成分、栄養補助食品、薬用化粧品、化粧品、補完医薬、天然産物、食品、ビタミン、栄養分、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、および核酸。好ましい形態では、生物活性材料は経口投与用に適合される。
【００３７】
発明の好ましい実施形態では、生物活性材料は有機化合物である。発明の非常に好ましい実施形態では、生物活性材料はヒト用途のための有機の、治療的に活性な化合物である。本発明の別の実施形態では、生物活性材料は無機化合物である。生物学的活性材料が薬物である場合、中性種、塩基性または酸性種ならびに酸または塩基の塩とすることができる。この発明は、いずれの薬物の特定のクラス、適用型、化学型または機能グループ分けにも制限されない。
【００３８】
生物活性材料は、通常、当業者が経口投与に対して改善された速溶性を要求する薬剤である。生物活性材料は従来の活性剤または薬物であってもよい。
【００３９】
発明において使用するのに好適な生物活性材料の例としては、活性成分、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、ならびにその類似体、相同体および一次誘導体が挙げられる。生物活性材料は、様々な公知のクラスの薬物から選択することができ、例えば、下記が挙げられるが、それらに限定されない：抗肥満薬、中枢神経刺激薬、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心血管治療薬、抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬（睡眠薬および神経遮断薬）、収斂薬、αアドレナリン受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、心変力薬、造影剤、鎮咳薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、画像診断薬、利尿薬、ドパミン系薬物（抗パーキンソン病薬）、止血薬、免疫薬、脂質制御薬、筋弛緩薬、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経模倣薬、甲状腺薬、血管拡張薬、およびキサンチン。
【００４０】
これらのクラスの生物活性材料の説明および各クラス内の種のリストは、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ’ｓ  ‘Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ’，  ３１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９６）、および‘Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ’  （６０ｔｈ  Ｅｄ．，  ２００５）（どちらも特定的に参照により組み込まれる）において見出すことができ、当業者によく知られている。活性剤は市販されおよび／または当技術分野で知られている技術により調製することができる。
【００４１】
加えて、好適な生物活性材料の例としては下記に列挙されるものが挙げられるが、それらに限定されない：
鎮痛薬および抗炎症薬：アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリラート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシム（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ  ｃａｌｃｉｍ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク。駆虫薬：アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート（ｏｘａｎｔｅｌ  ｅｍｂｏｎａｔｅ）、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール。抗不整脈薬：アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、フレカイニド酢酸塩、硫酸キニジン。抗菌薬：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム。抗凝固薬：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン。抗うつ薬：アモキサピン、シクラジンドール、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣｌ、トリミプラミンマレイン酸塩。抗糖尿病薬：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド。抗てんかん薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸。抗真菌薬：アンホテリシン、ブトコナゾール硝酸塩、クロトリマゾール、エコナゾール硝酸塩、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、スルコナゾール硝酸塩、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸。抗痛風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン。降圧薬：アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼム（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）ＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、グアナベンズ酢酸塩、インドラミン、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ。抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、クロルプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、硫酸キニーネ。抗片頭痛薬：ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、エルゴタミン酒石酸塩、メチセルジドマレイン酸塩、ピゾチフ��ンマレイン酸塩、スマトリプタンコハク酸塩。抗ムスカリン薬：アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチンブチルブロマイド、ヒヨスチアミン、メペンゾラート臭化物、オルフェナドリン、オキシフェンシルシミン（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｌｃｉｍｉｎｅ）ＨＣｌ、トロピカミド。抗悪性腫瘍薬および免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロランブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン（ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）、プロカルバジンＨＣｌ、タモキシフェンクエン酸塩、テストラクトン。抗原虫薬：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、フロ酸ジロキサニド、ジニトルミド、フルゾリドン（ｆｕｒｚｏｌｉｄｏｎｅ）、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール。抗甲状腺薬：カルビマゾール、プロピルチオウラシル。抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬および神経遮断薬：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニソン（ｆｌｕｎａｎｉｓｏｎｅ）、フルニトラゼパム、フルオプロマジン（ｆｌｕｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、フルペンチキソールデカン酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。β遮断薬：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール。心変力薬：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン。コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン（ｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン。利尿薬：アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン。抗パーキンソン病薬：ブロモクリプチンメシル酸塩、リスリド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ）マレイン酸塩。胃腸薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、ラニチジンＨＣｌ、スルファサラジン。ヒスタミンＨ１−受容体アンタゴニスト：アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、ジメンヒドリナート、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン、メクロジンＨＣｌ、オキサトミド、テルフェナジン、トリプロリジン。脂質制御薬：ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコール。局所麻酔薬：神経筋接合部作用薬：ピリドスチグミン。硝酸塩および他の抗狭心症薬：硝酸アミル、三硝酸グリセリン、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール。栄養剤：ベータカロチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ。オピオイド鎮痛薬：コデイン、デキストロプロピオキシフェン（ｄｅｘｔｒｏｐｒｏｐｙｏｘｙｐｈｅｎｅ）、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン、メダゾラム（ｍｅｄａｚｏｌａｍ）、フェンタニル。経口ワクチン：下記が代表的であるが、排他的リストではない、疾患の症状を防止または低減させるように設計されたワクチン：インフルエンザ、結核、髄膜炎、肝炎、百日咳、ポリオ、破傷風、ジフテリア、マラリア、コレラ、ヘルペス、腸チフス、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、麻疹、ライム病、旅行者の下痢、Ａ、ＢおよびＣ型肝炎、中耳炎、デング熱、狂犬病、パラインフルエンザ、風疹、黄熱、赤痢、レジオネラ症、トキソプラズマ症、Ｑ熱、出血熱、アルゼンチン出血熱、カリエス、シャーガス病、大腸菌により引き起こされた尿路感染、肺炎球菌病（Ｐｎｅｕｍｏｃｃｏｃｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、ムンプス、およびチクングニア熱。
下記が原因となる生物の代表的なものであるが、排他的リストではない、他の疾患症候群の症状を防止または低減させるためのワクチン：ビブリオ種、サルモネラ種、ボルデテラ種、ヘモフィルス種、トキソプラズマ・ゴンジイ、サイトメガロウイルス、クラミジア種、連鎖球菌種、ノーウォークウイルス、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｓｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘリコバクター・ピロリ、ロタウイルス、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ）、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、日本脳炎ウイルス、ニューモシスチス・カリニ、単純ヘルペス、クロストリジウム種、呼吸器多核体ウイルス、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｉａ）種、シゲラ種、シュードモナス・エルジノーサ、パルボウイルス、カンピロバクター種、リケッチア種、水痘帯状疱疹、エルシニア種、ロスリバーウイルス、Ｊ．Ｃ．ウイルス、ロドコッカス・エクイ、モラクセラ・カタラーリス、ボレリア・ブルグドルフェリおよびパスツレラ・ヘモリチカ。さらなる具体例としては、フェンタニルまたはミダゾラムなどのオピオイドが挙げられる。
非感染性の免疫調節された疾患状態に対するワクチン：例えば局所および全身性アレルギー状態、例えば枯草熱、喘息、関節リウマチおよび癌腫。動物用途のためのワクチン：下記に対するものが挙げられる：コクシジウム症、ニューカッスル病、流行性肺炎、ネコ白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫、ブタ、肺炎、ならびにコンパニオン動物および農場動物に影響する他の疾患状態および他の感染症および自己免疫疾患。タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物：インスリン（六量体／二量体／単量体形態）、グルカゴン、成長ホルモン（ソマトトロピン）、ポリペプチドまたはそれらの誘導体、（好ましくは、１０００〜３００，０００の分子量を有する）、カルシトニンおよびそれらの合成修飾物、エンケファリン、インターフェロン（とりわけ、感冒の治療のためのα２インターフェロン）、ＬＨＲＨおよび類似体（ナファレリン、ブセレリン、ゾリデックス（ｚｏｌｉｄｅｘ））、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）、セクレチン、ブラジキン（ｂｒａｄｙｋｉｎ）アンタゴニスト、ＧＲＦ（成長ホルモン放出因子）、ＴＨＦ、ＴＲＨ（サイロトロピン放出ホルモン）、ＡＣＴＨ類似体、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ａｔｒｉａｌ  ｎａｔｒｉｕｒｅｃｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、バソプレシンおよび類似体（ＤＤＡＶＰ、リプレシン）、第ＶＩＩＩ因子、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球−コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポイチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｔｉｎ））。性ホルモン：クロミフェンクエン酸塩、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、結合型エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチボエストロール（ｓｔｉｂｏｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン、チボロン。殺精子薬：ノノキシノール９。刺激薬：アンフェタミン、デキサンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール、ペモリン。
【００４２】
発明の方法の一般的適用性にもかかわらず、生物活性材料のより具体な例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：ハロペリドール（ドパミンアンタゴニスト）、ＤＬイソプロテレノール塩酸塩（βアドレナリン作動薬）、テルフェナジン（Ｈ１−アンタゴニスト）、プロプラノロール塩酸塩（βアドレナリン拮抗薬）、デシプラミン塩酸塩（抗うつ薬）、シルデナフィルクエン酸塩、タダラフィルおよびバルデナフィル。マイナー鎮痛薬（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）、フェナム酸、ピロキシカム、Ｃｏｘ−２阻害剤、ナプロキセン、などは全て本発明の経口剤形に製剤化されることにより利益を得ることができる。
【００４３】
生物活性材料のさらなる例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アルファキサロン、アセチルジゴキシン、アシクロビル類似体、アルプロスタジル、アミノホスチン（ａｍｉｎｏｆｏｓｔｉｎ）、アニパミル、アンチトロンビンＩＩＩ、アテノロール、アジドチミジン、ベクロブラート、ベクロメタゾン、ベロマイシン（ｂｅｌｏｍｙｃｉｎ）、ベンゾカインおよび誘導体、βカロテン、βエンドルフィン、βインターフェロン、ベザフィブラート、ビノバム、ビペリデン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｙｐｔｉｎｅ）、ブシンドロール、ブフロメジル、ブピバカイン、ブスルファン、カドララジン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）、カンタキサンチン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプロスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゼドン、セフルオロキシウム（ｃｅｆｌｕｏｒｏｘｉｍｅ）、セフィネノキシム（ｃｅｆｉｎｅｎｏｘｉｍｅ）、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジン、セフチゾキシム、クロランブシル、クロモグリシニン酸、シクロニカート、シグリタゾン、クロニジン、コルテキソロン、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡおよび他のシクロスポリン、シタラビン、デソクリプチン（ｄｅｓｏｃｒｙｐｔｉｎ）、デソゲストレル、デキサメタゾンエステル、例えば酢酸エステル、デゾシン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ドパミンアンタゴニスト、ドキソルビシン、エコナゾール、エンドララジン、エンケファリン、エナラプリル、エポプロステノール、エストラジオール、エストラムスチン、エトフィブラート、エトポシド、第ＩＸ因子、第ＶＩＩＩ因子、フェルバメート、フェンベンダゾール、フェノフィブラート、フェキソフェネジン（ｆｅｘｏｆｅｎｅｄｉｎｅ）、フルナリジン、フルルビプロフェン、５−フルオロウラシル、フルラゼパム、ホスホマイシン、ホスミドマイシン、フロセミド、ガロパミル、γインターフェロン、ゲンタマイシン、ゲペフリン、グリクラジド、グリピジド、グリセオフルビン、ハプトグロビン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イブプロキサム、インジナビル、インドメタシン、ヨウ素化芳香族Ｘ線造影剤、例えばヨーダミド、イプラトロピウム臭化物、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ケトチフェンフマル酸塩、Ｋ−ストロファンチン、ラベタロール、ラクトバチルスワクチン、リドカイン、リドフラジン、リスリド、リスリド水素マレイン酸塩、ロラゼパム、ロバスタチン、メフェナム酸、メルファラン、メマンチン、メスレルギン、メテルゴリン、メトトレキサート、メチルジゴキシン、メチルプレドニゾロン、メトロニダゾール、メチソプレノール（ｍｅｔｉｓｏｐｒｅｎｏｌ）、メチプラノロール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、メトプロロール酒石酸塩、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ミノキシジル、ミソニダゾール、モルシドミン、ナド���ール、ナフィベリン、ナファザトロム、ナプロキセン、天然インスリン、ネサピジル、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎ）、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン（ｎｉｔｒｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）、９−ニトロカンプトテシン、オランザピン、オキサゼパム、オクスプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、例えばペニシリンＧベネタミン、ペネシリン（ｐｅｎｅｃｉｌｌｉｎ）Ｏ、フェニルブタゾン、ピコタミド、ピンドロール、ピポスルファン、ピレタニド、ピリベジル、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラスミノーゲン活性化因子（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎｉｃｉ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバシン（ｐｒｏｃａｒｂａｃｉｎ）、プロカテロール、プロゲステロン、プロインスリン、プロパフェノン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、プロペントフィリン、プロポフォール、プロプラノロール、ラロキシフェン、リファペンチン、シンバスタチン、半合成インスリン、ソブレロール、ソマストチン（ｓｏｍａｓｔｏｔｉｎｅ）およびその誘導体、ソマトロピン、スチラミン（ｓｔｉｌａｍｉｎｅ）、スルフィナロール（ｓｕｌｆｉｎａｌｏｌ）塩酸塩、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スプロフェン、スルプロストン、合成インスリン、タリノロール、タキソール、タキソテール、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロンウンデカン酸エステル、テトラカン（ｔｅｔｒａｃａｎｅ）ＨＩ、チアラミドＨＣｌ、トルメチン、トラニラスト、トリキュラー、トロマンタジンＨＣｌ、ウロキナーゼ、バリウム、ベラパミル、ビダラビン、ビダラビンリン酸ナトリウム塩、ビンブラスチン、ビンブリン（ｖｉｎｂｕｒｉｎ）、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンＡ、ビタミンＥコハク酸エステル、およびＸ線造影剤。
【００４４】
加えて、本発明の固体剤形がその送達に好適である新規化学物質（ＮＣＥ）および他の活性成分が将来生成され、または市販され、生物活性材料として使用することができるようになることも予期される。生物学的活性材料は１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料とすることができる。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン（エピネフリン）、またはアドレナリン塩、例えばアドレナリン酒石酸水素塩またはアドレナリン塩酸塩である。あるいは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料は、アドレナリンと関連する類似体および化合物、例えばノルエピネフリン、イソプレナリン；または交感神経刺激薬、例えばチラミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、サルブタモール、およびテルブタリンの形態で提供することができる。
【００４５】
生物活性材料はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストとすることができる。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【００４６】
生物活性材料は環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤とすることができる。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【００４７】
好ましくは、固体剤形は、下記からなる群より選択される形態である：ウエハ；錠剤；カプセル；丸薬；粉末；ペレット；顆粒；およびフィルム。固体剤形は口腔内に、患者に検出される前記剤形の残渣を残さないように適合されなければならない。固体剤形がどの形態で提供されても；口腔内ですぐに崩壊するべきであり、迅速に溶解する生物活性材料は、経口粘膜を介する拡散により、直接全身血液循環系に吸収される。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【００４８】
構成物
好ましくは、固体剤形は、実質的にデンプンを含まない。発明のさらなる実施形態では固体剤形を含む医薬組成物もまた、実質的にデンプンを含まない。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【００４９】
固体剤形中の生物活性材料の正確な量は選択した生物活性材料の型に依存する。しかしながら、活性材料は一般に、剤形の乾燥重量の、０．０２〜９５％、好ましくは０．０２〜２０％または好ましくは０．１〜７５％、１〜４５％の量で存在する。
【００５０】
生物活性材料は、一般に固体剤形中、下記からなる群より選択される量で存在し得る：５ｍｇ；１０ｍｇ；１５ｍｇ；２０ｍｇ；２５ｍｇ；３０ｍｇ；３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇ。
【００５１】
好ましくは、本発明の固体剤形はまた、少なくとも１つのマトリクス形成剤を含む。
【００５２】
先行技術の凍結乾燥系では、ゼラチンは、そのその壁形成能力のために、最も一般的に使用される担体または構造形成剤である。ゼラチンは水溶性ポリマであり、そのようなものとして、活性薬剤成分と水中で混合されると；時間と共に増加する溶液の粘度により、可溶性の低い薬物の混合物中での溶解度が減少し、ゼラチンマトリクス中での薬物の懸濁液となり得る。これにより相分離が起こる可能性があり；アモルファスまたは結晶形態の薬物はマトリクス中に均一に分散されなくなることがあり、これは、結局のところ、最終生成物の溶解および吸収に影響するであろう。よって、好ましくはゼラチンは本発明の固体剤形中に存在しない。
【００５３】
本発明の固体剤形の有効性は、例えば口腔内で、体循環中に吸収される前に、少量の流体に溶解する生物活性材料に依存する。よって、剤形の溶解速度は重要である。本発明の好ましい実施形態では、固体剤形は超崩壊剤を少なくとも１つのマトリクス形成材料として含む。
【００５４】
マトリクスを形成するのに好適な他のポリマ材料は、とりわけ部位特異的薬物送達系のための、例えば口腔内における固体剤形での特定の適用のために選択され得る。本発明のマトリクス形成剤は下記からなる群より選択され得る：非哺乳類ゼラチン、デキストリン、大豆タンパク質、コムギタンパク質、サイリウム種子タンパク質、アカシアゴム、グアーガム、寒天ガム、キサンチンガム（ｘａｎｔｈｉｎ  ｇｕｍ）、多糖類；アルギナート；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；カラゲナン；デキストラン；ペクチン；糖類；アミノ酸；デンプン；加工デンプン；カルボキシメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロース無機塩；合成ポリマ；アミロペクチン、ポリペプチド／タンパク質または多糖複合体。
【００５５】
固体剤形中のマトリクス形成材料は炭水化物とすることができる。好ましくは、炭水化物は、下記からなる群より選択される：マンニトール；デキストロース；ラクトース；ガラクトース；トレハロース；およびシクロデキストリン。
【００５６】
非常に好ましい実施形態では、固体剤形中の少なくとも１つのマトリクス形成剤はグリシンである。グリシンは優れた湿潤特性を有するアミノ酸であり、速溶性製剤に好適なである。低い量のグリシンが、本発明の製剤において、剤形の溶解速度を制御するために使用され得る。さらに、グリシンはまた、抗崩壊剤として使用することができ、これは剤形を、製造プロセス中または包装後のいずれかで収縮しないように維持する。１つの実施形態では、グリシンは、本発明の剤形中、剤形の乾燥重量の０．２〜７．５％、より好ましくは約０．５％〜約５％の量で存在する。好ましくは、グリシンは、剤形の組成物の乾燥重量の０．５〜５重量％の量で存在する。
【００５７】
非常に好ましい実施形態では、固体剤形中の少なくとも１つのマトリクス形成剤はナトリウムカルボキシメチルセルロースである。少なくとも１つのマトリクス形成剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースである場合、ポリマは、固体剤形の乾燥重量の約０．１％〜約１９％の濃度で存在する。好ましい実施形態では、ナトリウムカルボキシメチルセルロースは、剤形の乾燥重量の約０．１％〜約１５％の量で存在する。本発明の非常に好ましい実施形態では、ナトリウムカルボキシメチルセルロースは、固体剤形の乾燥重量の約０．１％〜約１．０％の量で存在する。好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースは、下記からなる群より選択される、剤形の組成物の乾燥重量の量で存在する：０．０５％〜１９％；０．１％〜１５％；および０．１％〜１０％。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、剤形はアミロペクチンを少なくとも１つのマトリクス形成剤として含む。アミロペクチンは製剤崩壊を促進することにより、生物活性剤の放出を増加させることができる。アミロペクチンは剤形中に、固体剤形の乾燥重量の約２％から２０％以下の濃度で存在し得る。アミロペクチンは、剤形の乾燥重量の約２％〜約１７％の量で存在し得る。好ましくは、アミロペクチンは、下記からなる群より選択される、剤形の組成物の乾燥重量の量で存在する：２％〜１７％；および２％〜１５％。
【００５９】
発明の別の実施形態によれば、固体剤形は、マンニトールなどのマトリクス形成剤を含み得る。マンニトールは結晶構造を助け、剤形の硬度を付与することができる構成成分である。マンニトールが剤形中に存在する場合、剤形の乾燥重量の約５％〜約８０％、好ましくは約１０％〜約６０％、および最も好ましくは約１０％〜約５０％の濃度で存在する
【００６０】
固体剤形は、無機塩を含み得る。好ましくは、無機塩は、下記からなる群より選択される：リン酸ナトリウム；塩化ナトリウム；およびケイ酸アルミニウム。
【００６１】
発明の固体剤形は、アミノ酸を含み得る。好ましくは、アミノ酸は、下記からなる群より選択される：グリシン；Ｌ−アラニン；Ｌ−アスパラギン酸；Ｌ−グルタミン酸；Ｌ−ヒドロキシプロリン；Ｌ−イソロイシン；Ｌ−ロイシン；およびＬ−フェニルアラニン。
【００６２】
発明の固体剤形はまた、好ましくは、実質的にデンプンを含まないことができる。
【００６３】
発明の固体剤形からの生物活性材料の迅速な溶解を達成するために、希釈剤を少なくとも１つのマトリクス形成材料として添加してもよい。希釈剤としては、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（登録商標）およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（登録商標））、ラクトース、デンプンおよびソルビトールが挙げられる。これらの希釈剤は、剤形中に、単独で、あるいは異なる比率の混合物として存在することができ、個々に、または累積的に約１％〜約８０％、好ましくは約２％〜約５０％であってもよい。
【００６４】
本発明の１つの実施形態では、固体剤形は微結晶セルロースを少なくとも１つのマトリクス形成剤として含む。微結晶セルロースは本発明の剤形中でフィラーおよびバインダとして作用することができる。微結晶セルロースは最小圧縮圧力で圧縮する能力を有し、硬く、安定な剤形、好ましくは速溶性であるものが得られる。その大きな表面積および高い内部多孔度のために、微結晶セルロースは多量の水を吸収し、保持することができ、これは、発明の剤形において望ましい。本発明の固体剤形が微結晶セルロースを含む場合、これは、剤形の乾燥重量の約１％〜約１０％、好ましくは約１％〜約８％の量で存在する。
【００６５】
発明の固体剤形または医薬組成物は、好ましくは、Ａｖｉｃｅｌを実質的に含まないことができる。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、固体剤形は少なくとも１つの潤滑剤を含む。本発明の剤形は潤滑剤、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００、２０００、４０００および６０００、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪または油を含み得る。これらの潤滑剤の使用の１つの利点は、剤形の型からの除去を助けることである。これらの潤滑剤は、剤形中に、単独で、あるいは異なる比率の混合物として存在することができ、個々に、または累積的に０．０５％〜５％、好ましくは０．１％〜２％、好ましくは約１．５％であってもよい。１つの実施形態では、組成物は、剤形の乾燥重量の０．０５％〜５％のポリエチレングリコール２０００、好ましくは０．１％〜２％のポリエチレングリコール２０００、好ましくは約１．５％のポリエチレングリコール２０００を、または、様々なグリコールの混合物として含む。あるいは、ＰＥＧ  ２０００は、ＰＥＧ  １０００により置き換えることができる。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、固体剤形は少なくとも１つの緩衝試薬を含む。好ましくは、固体剤形中の緩衝試薬は、口腔内で溶解されると、７．０〜７．８の唾液ｐＨを提供する。そのような緩衝試薬は弱塩基化合物の舌下吸収を改善することができる。固体緩衝試薬は、下記からなる群より選択することができ：リン酸二水素ナトリウム脱水物、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、これは、剤形中に、単独で、あるいは異なる比率の混合物として、組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の濃度で存在し得る。
【００６８】
あるいは、固体緩衝試薬は、下記を含むリストから選択することができ：アルギン酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸、これらは、剤形中に、単独で、あるいは異なる比率の混合物として、組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の濃度で存在し得る。好ましくは、緩衝試薬はクエン酸であり、これは、固体剤形の約０．０１重量％〜約１０重量％、より好ましくは０．１重量％〜５重量％、最も好ましくは約２．０重量％の濃度で存在し得る。
【００６９】
例えば、固体剤形中の生物活性材料がシルデナフィルである場合、シルデナフィルの分子構造は弱酸中心および弱塩基中心の両方を有する。水中でのシルデナフィル溶解度が溶液ｐＨ値により影響を受け、および２つの最適ｐＨ（ｐＨｍａｘ）値は４．５および１０．２４であるこを意味する。よって、シルデナフィルの経粘膜的吸収を改善するためには、固体剤形は、口腔内で溶解されると、５．０〜６．０の唾液ｐＨを生成させる固体緩衝試薬を含み得る。シルデナフィルの溶液のｐＨを増加させると、非イオン化のイオン化粒子に対する比率を減少させることができ、経粘膜的吸収の増強につながるであろう。
【００７０】
好ましくは、緩衝試薬は炭酸ナトリウムであり、これは、固体剤形の約０．０１重量％〜約１０重量％、より好ましくは０．１％〜１％、最も好ましくは固体剤形の約０．３％または０．５％の濃度で存在し得る。
【００７１】
固体剤形は、ある一定の実施形態では、少なくとも１つの吸収エンハンサーを含み得る。吸収エンハンサーは多糖とすることができ、正電荷を持つことができる。好ましくは、吸収エンハンサーはβ−シクロデキストリンまたはその誘導体である。β−シクロデキストリンまたは誘導体は、剤形の乾燥重量の約０．０１％〜約１０％、好ましくは０．２％〜２％、および最も好ましくは約１％の濃度で存在し得る。あるいは、少なくとも１つの吸収エンハンサーは三硝酸グリセリン（ＧＴＮまたはニトログリセリンとしても知られている）またはその誘導体を含み得る。三硝酸グリセリンまたは誘導体は、剤形の乾燥重量の約０．０１％〜約２０％、より好ましくは０．２％〜４％、および最も好ましくは約２％の濃度で存在し得る。
【００７２】
本発明の固体剤形は製造プロセス中のマトリクス中での生物活性材料の均一な分配を維持するために凝集剤を含み得る。凝集剤はガムであってもよい。好ましくは、ガムはキサンタンガムである。キサンタンガムは、固体剤形の乾燥重量の約０．０１％〜約１０％、好ましくは約０．２％〜２％、および最も好ましくは約１％の濃度で存在し得る。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、固体剤形は少なくとも１つの界面活性剤を含む。生物活性材料の水性環境、例えば口腔中への溶解を助けるために、界面活性剤が、溶液に、湿潤剤として添加され得る。好適な界面活性剤としては、アニオン性洗浄剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびジオクチルナトリウムスルホネートが挙げられる。カチオン性洗浄剤を使用してもよく、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｏｍｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられる。可能な非イオン性洗浄剤のリストは、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含む。これらの界面活性剤は、剤形中に、単独で、あるいは異なる比率の混合物として存在し得る。好ましくは、界面活性剤は、速溶性固体剤形を生成させるのを助ける。
【００７４】
生物活性材料の取り込みを潜在的に増強させる添加物もまた、固体剤形中に存在し得る。そのような添加物は、下記を含むリストから選択され得る：脂肪酸、例えばオレイン酸、リノール酸およびリノレン酸。
【００７５】
固体剤形の被験体に対する美的および味覚的魅力を増強させるために、剤形はまた、少なくとも１つの添加物、例えば着色剤または香味剤を含み得る。着色剤は好ましくは、ＦＤ＆Ｃ染料ブルーＮｏ．２およびレッドＮｏ．４０であってもよく；香味剤は、下記を含むリストから選択され得る：オレンジ、ミント、ラズベリーおよびカラメル、および／または甘味料、例えばアスパルテームおよびサッカリン、または２つ以上の香味剤の混合物。
【００７６】
よって、非常に好ましい実施形態では、本発明は口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形を提供し、ここで剤形は下記を含み：
（ａ）少なくとも１つの生物活性材料および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解し；剤形は、固体剤形の乾燥重量として、０．２９％の炭酸ナトリウム、０．５９％のナトリウムカルボキシメチルセルロース、１．４８％のＰＥＧ２０００、２．９７％のグリシン、５．９３％の微結晶セルロース；１４．８４％のアミロペクチン、２９．６７％のラクトースおよび４４．２３％のマンニトールを含み；ならびに、実質的に検出可能なレベルの残渣は患者の口腔内に残らない。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。ＰＥＧ２０００は、上記経口剤形と同じ利点を有したままＰＥＧ１０００に置き換えることができる。
【００７７】
好ましくは、本発明の固体剤形中の生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【００７８】
担体および賦形剤
上記のように、本発明の固体剤形は、１つ以上の薬学的に許容される担体を含み得る。速溶性固体剤形を含む固体剤形などの薬物の製造のための、そのような薬学的に許容される担体の使用は当技術分野でよく知られている。任意の従来の薬学的に許容される担体が生物活性材料と適合しない場合を除き、本発明による固体剤形の製造におけるその使用が企図される。
【００７９】
本発明による薬学的に許容される担体は下記例の１つ以上を含み得る：
（１）界面活性剤およびポリマ、下記を含むが、それらに限定されない：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマ、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、尿素、糖類、ポリオール、およびそれらのポリマ、乳化剤、糖ガム、デンプン、有機酸およびそれらの塩、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル；および／または
（２）結合剤、例えば様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース；および／または
（３）充填剤、例えばラクトース一水和物、ラクトース無水物、マンニトール、微結晶セルロースおよび様々なデンプン；および／または
（４）圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤などの潤滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲル；および／または
（５）任意の天然または人工甘味料などの甘味料、例えばスクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、サイクラミン酸、アスパルテーム、およびアセスルファム（ａｃｃｓｕｌｆａｍｅ）Ｋ；および／または
（６）香味剤；および／または
（７）保存剤、例えばソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコール、フェノール化学物質、例えばフェノール、または四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウム；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびソルビン酸；および／または
（８）緩衝剤；および／または
（９）希釈剤、例えば薬学的に許容される不活性フィラー、例えば微結晶セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、サッカライド、および／または前記のいずれかの混合物；および／または
（１０）湿潤剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物；および／または
（１１）崩壊剤；および／または
（１２）発泡剤、例えば発泡性の対、例えば有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸塩）、または炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、Ｌ−リジン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩）または重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム）；
（１３）吸収エンハンサー、例えば三硝酸グリセリン；および／または
（１４）他の薬学的に許容される賦形剤。
【００８０】
別の実施形態では、１を超える生物活性材料が組み合わされて、本発明の固体剤形に入れられ得る。１つの例では、生物活性材料がアドレナリンである場合、異なる放出特性−アドレナリンからの初期放出、およびより大きな平均サイズのアドレナリンからの後の放出を提供する速溶性固体剤形が達成され得る。
【００８１】
動物、特に人間において使用するのに好適な発明の固体剤形は、典型的に製造および貯蔵の条件下で無菌および安定でなければならない。生物活性材料を含む発明の固体剤形は、固体、リポソーム、または経口送達のために適合された高い薬物濃度に好適な他の秩序構造として製剤化され得る。
【００８２】
発明の固体剤形の生物活性材料の実際の用量強度は、生物活性材料の性質、ならびに生物活性材料を提供および投与する利点による潜在的な効力の増加に従い変動し得る。よって、本明細書で使用されるように、「治療的有効量」は、被験体において治療反応を生じさせるのに必要とされる生物活性材料の量を示す。そのような使用に有効な量は下記に依存するであろう：所望の治療効果；生物活性材料の効力；所望の治療期間；治療される疾患の段階および重症度；患者の体重および全身の健康状態；および処方医師の判断。
【００８３】
例えば、アドレナリンが発明の固体剤形中の生物活性材料である場合、アドレナリンの実際の用量強度は、抗アレルギー薬／抗アナフィラキシー薬の性質、ならびに抗アレルギー薬を提供および投与する利点による潜在的な効力の増加に従い変動し得る。
【００８４】
発明の固体剤形は経口的に被験体に投与される。経口投与のための固体剤形としては、ウエハ、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、ペレット、フィルムおよび顆粒が挙げられる。好ましくは、固体剤形は舌下に投与される。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【００８５】
通常使用される賦形剤、例えば前に列挙されたもののいずれか、および一般に０．１％〜９５％の生物活性材料、より好ましくは０．１％〜７５％の材料を組み入れると、性経口投与のための薬学的に許容される無毒固体剤形が形成されるであろう。
【００８６】
本発明の固体剤形はウエハ、錠剤、カプセル；丸薬；粉末；ペレット；顆粒；またはフィルムとして投与され得るが、本発明の経口剤形はまた、ジェットまたは超音波のいずれかのネブライザーと共に使用するのに好適であり、典型的には、水中に懸濁された固体剤形を含むであろう。本発明の剤形はまた、緩衝液および単糖を含み得る（例えば、タンパク質安定化および浸透圧の調節のため）。ネブライザー製剤はまた、エアロゾル形成時の溶液の微粒化により引き起こされる化合物の表面誘起凝集を低減または防止するために、界面活性剤を含み得る。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【００８７】
噴霧された固体剤形は、好ましくは口腔内に、患者により検出可能な前記剤形の残渣を残してはいけない。噴霧された剤形中の迅速に溶解する生物活性材料は迅速に、経口粘膜を介する拡散により、直接全身血液循環系に吸収されなくてはならない。
【００８８】
本発明の別の態様によれば、口腔内で１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料が放出されるように適合された固体剤形が提供され、剤形は下記を含み：
（ａ）１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。あるいは、アドレナリンは、アドレナリンに関連する類似体および化合物、例えばノルエピネフリン、イソプレナリン；または交感神経刺激薬、例えばチラミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、サルブタモール、およびテルブタリンの形態で提供され得る。
【００８９】
１つの実施形態では、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、例えばアドレナリンは、下記からなる群より選択される、固体剤形の乾燥重量の量で存在する：０．０１〜９５％；０．１〜７５％および１〜４５％。
【００９０】
別の実施形態では、剤形は下記を含む：
（ａ）０．０１〜９５（乾燥）重量％の１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料；
（ｂ）２〜１７％（乾燥）重量％のアミロペクチン；
（ｃ）０．０１〜５０）（乾燥）重量％の少なくとも１つのマトリクス形成剤；
（ｄ）０．０１〜４０（乾燥）重量％のａ充填剤；
（ｅ）０．０１〜１０（乾燥）重量％のアミノ酸；および
（ｆ）０．０１〜２０（乾燥）重量％のグリコール／界面活性剤
（ｇ）０．０１〜６０（乾燥）重量％の炭水化物；
（ｈ）０．１〜１（乾燥）重量％の固体緩衝試薬；
（ｉ）０．０１〜２０（乾燥）重量％の吸収エンハンサー。
【００９１】
非常に好ましい実施形態では、本発明は１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、例えばアドレナリンが、口腔内で放出されるように適合された固体剤形を提供し、剤形は下記を含み：
（ａ）１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料；および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解し、剤形は０．２５％の炭酸ナトリウム、０．５０％のナトリウムカルボキシメチルセルロース、１．２５％のＰＥＧ２０００、２．４９％のグリシン、２．４９％の微結晶セルロース；１２．４９％のアミロペクチン、２４．９８％のラクトース、２．００％の三硝酸グリセリンおよび３７．４６％のマンニトールを固体剤形の乾燥重量として含み、実質的に検出可能なレベルの残渣は患者の口腔内に残らない。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【００９２】
別の実施形態では、剤形は、下記からなる群より選択される量の、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、例えばアドレナリンを含む：５ｍｇ；１０ｍｇ；１５ｍｇ；２０ｍｇ；２５ｍｇ；３０ｍｇ；３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇ。
【００９３】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤が、口腔内で放出されるように適合された固体剤形が提供され、剤形は下記を含み：
（ａ）少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【００９４】
１つの実施形態では、少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤は、下記からなる群より選択される、固体剤形の乾燥重量の量で存在する：０．０１〜９５％；０．１〜７５％および１〜４５％。
【００９５】
別の実施形態では、剤形は下記を含む：
（ａ）０．０１〜９５（乾燥）重量％の少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤；
（ｂ）２〜１７％（乾燥）重量％のアミロペクチン；
（ｃ）０．０１〜５０）（乾燥）重量％の少なくとも１つのマトリクス形成剤；
（ｄ）０．０１〜４０（乾燥）重量％の充填剤；
（ｅ）０．０１〜１０（乾燥）重量％のアミノ酸；および
（ｆ）０．０１〜２０（乾燥）重量％のグリコール／界面活性剤
（ｇ）０．０１〜６０（乾燥）重量％の炭水化物；
（ｈ）０．１〜１（乾燥）重量％の固体緩衝試薬；
（ｉ）０．０１〜２０（乾燥）重量％の吸収エンハンサー。
【００９６】
非常に好ましい実施形態では、本発明は少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤が口腔内で放出されるように適合された固体剤形を提供し、剤形は下記を含み：
（ａ）少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤；および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解し、剤形は０．２９％の炭酸ナトリウム、０．５９％のナトリウムカルボキシメチルセルロース、１．４８％のＰＥＧ２０００、２．９７％のグリシン、５．９３％の微結晶セルロース；１４．８４％のアミロペクチン、２９．６７％のラクトース、および４４．２３％のマンニトールを固体剤形の乾燥重量として含み、実質的に検出可能なレベルの残渣は患者の口腔内に残らない。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【００９７】
別の実施形態では、剤形は下記からなる群より選択される量の、少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤を含む：５ｍｇ；１０ｍｇ；１５ｍｇ；２０ｍｇ；２５ｍｇ；３０ｍｇ；３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇ。
【００９８】
本発明の別の態様によれば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが口腔内で放出されるように適合された固体剤形が提供され、剤形は下記を含み：
（ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【００９９】
１つの実施形態では、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記からなる群より選択される、固体剤形の乾燥重量の量で存在する：０．０１〜９５％；０．１〜７５％および１〜４５％。
【０１００】
別の実施形態では、剤形は下記を含む：
（ａ）０．０１〜９５（乾燥）重量％のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；
（ｂ）２〜１７％（乾燥）重量％のアミロペクチン；
（ｃ）０．０１〜５０）（乾燥）重量％の少なくとも１つのマトリクス形成剤；
（ｄ）０．０１〜４０（乾燥）重量％の充填剤；
（ｅ）０．０１〜１０（乾燥）重量％のアミノ酸；および
（ｆ）０．０１〜２０（乾燥）重量％のグリコール／界面活性剤
（ｇ）０．０１〜６０（乾燥）重量％の炭水化物；
（ｈ）０．１〜１（乾燥）重量％の固体緩衝試薬；
（ｉ）０．０１〜２０（乾燥）重量％の吸収エンハンサー。
【０１０１】
非常に好ましい実施形態では、本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが口腔内で放出されるように適合された固体剤形を提供し、剤形は下記を含み：
（ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解し、剤形は０．２５％の炭酸ナトリウム、０．５０％のナトリウムカルボキシメチルセルロース、１．２５％のＰＥＧ２０００、２．４９％のグリシン、２．４９％の微結晶セルロース；１２．４９％のアミロペクチン、２４．９８％のラクトース、および３７．４６％のマンニトールを固体剤形の乾燥重量として含み、実質的に検出可能なレベルの残渣は患者の口腔内に残らない。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１０２】
別の実施形態では、剤形は、下記からなる群より選択されるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストを含む：５ｍｇ；１０ｍｇ；１５ｍｇ；２０ｍｇ；２５ｍｇ；３０ｍｇ；３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇ。
【０１０３】
別の実施形態では、固体剤形は従来の剤形に比べ、投与および／または嚥下時の灼熱、刺激および／または不快の低減を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、剤形は口腔粘膜を介する、全身血液循環系中への送達のために適合される。
【０１０５】
本発明の別の態様によれば生物活性材料が口腔内で放出されるように適合された固体剤形を含むウエハが提供される。好ましくは、固体剤形ウエハは速溶性固体剤形ウエハである。好ましくは、生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。ウエハはその使用のための説明書を伴っていてもよい。
【０１０６】
好ましくは、固体剤形ウエハは、口腔内に置かれるとすぐに、下記からなる群より選択される期間で、実質的に溶解する：剤形の投与後２分未満、１分未満、５０秒未満、４０秒未満、３０秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、７．５秒未満、５秒未満、４秒未満、３秒未満、２秒未満。好ましくは、固体剤形ウエハは速溶性固体剤形ウエハである。
【０１０７】
より好ましくは、固体剤形ウエハは、口腔内に置かれるとすぐに、下記からなる群より選択される期間で、完全に溶解する：剤形の投与後２分未満；１分未満；５０秒未満；４０秒未満；３０秒未満；２０秒未満；１５秒未満；１０秒未満；７．５秒未満；５秒未満；４秒未満；３秒未満；およおび２秒未満。好ましくは、固体剤形ウエハは速溶性固体剤形ウエハである。発明のさらなる特徴は、本発明による固体剤形ウエハを提供し、前記剤形は実質的に口腔内で溶解し、口腔内に、被験体により検出可能な前記剤形の残渣は残らない。好ましくは、固体剤形ウエハは、患者に経口、好ましくは舌下投与された後、完全に溶解する。そのようなものとして、被験体は、ウエハ剤形を嚥下する必要がなく、生物活性材料は胃腸管および肝臓初回通過効果を迂回し、全身循環血液中に直接吸収される。好ましくは、固体剤形ウエハは速溶性固体剤形ウエハである。
【０１０８】
医薬組成物
本発明はまた、発明の固体剤形を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、さらに、従来の添加物または補充材料成分をそのような材料の通常の量で含むように製剤化することができる。組成物は、固体、リポソーム、または経口送達のために適合された高い薬物濃度に好適な他の秩序構造の形態とすることができる。好ましくは、医薬組成物は経口環境で迅速に溶解するように製剤化される。
【０１１０】
組成物は、１つの実施形態では、保存剤、生理学的または粘膜吸収エンハンサー、または噴射剤を実質的に含まないように製剤化することができる。組成物は、他の実施形態では、保存剤、生理学的または粘膜吸収エンハンサー、または噴射剤を含むように製剤化することができる。
【０１１１】
方法
本発明のさらなる態様によれば、下記工程を含む、本発明の固体剤形を生成する方法が提供される：
（ａ）少なくとも１つのマトリクス形成剤を生物活性材料と組み合わせ、混合物を形成させる工程；および
（ｂ）混合物を凍結乾燥させ、固体剤形を形成させる工程。
好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１１２】
下記工程を含む、発明の固体剤形を生成する方法もまた提供される：
（ａ）少なくとも１つのマトリクス形成剤を１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料と組み合わせ、均一混合物を形成させる工程；および
（ｂ）混合物を凍結乾燥させ、固体剤形を形成させる工程。
好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１１３】
下記工程を含む、発明の固体剤形を生成する方法もまた提供される：
（ａ）少なくとも１つのマトリクス形成剤を少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤と組み合わせ、均一混合物を形成させる工程；および
（ｂ）混合物を凍結乾燥させ、固体剤形を形成させる工程。
好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１１４】
下記工程を含む、発明の固体剤形を生成する方法もまた提供される：
（ａ）少なくとも１つのマトリクス形成剤をＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストと組み合わせ、均一混合物を形成させる工程；および
（ｂ）混合物を凍結乾燥させ、固体剤形を形成させる工程。
好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１１５】
好ましくは、方法は経口固体剤形を提供し、ここで、前記剤形は実質的に口腔内で溶解し、口腔内に、被験体により検出可能な前記剤形の残渣は残らない。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１１６】
好ましくは、本発明による方法は、固体剤形を生成し、これは、口腔内に置かれるとすぐに、下記からなる群より選択される期間で、実質的に溶解する：投与後、２分未満、１分未満、５０秒未満、４０秒未満、３０秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、７．５秒未満、５秒未満、４秒未満、３秒未満、２秒未満。
【０１１７】
より好ましくは、固体剤形は、口腔内に置かれるとすぐに、下記からなる群より選択される期間で完全に溶解する：剤形の投与後、２分未満；１分未満；５０秒未満；４０秒未満；３０秒未満；２０秒未満；１５秒未満；１０秒未満；７．５秒未満；５秒未満；４秒未満；３秒未満；および２秒未満。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態では、マトリクス形成剤および生物活性材料を含む混合物は、測定され（重量または体積で）、前もって形作られたプラスチックまたはアルミニウムブリスター型（個々の用量）中に入れられる。ブリスター型は、凍結乾燥機に２４時間に入れられ、得られた速溶性固体剤形はその後、アルミニウムまたはプラスチック箔で密封され、吸湿が防止される。好ましくは、溶媒をブリスター型から除去するために、凍結乾燥技術が使用される。固体剤形をプラスチックまたはアルミニウム箔中に密封すると、吸湿が防止または低減される。
【０１１９】
好ましくは、本発明の方法は、ウエハである固体剤形を形成する。好ましくは、固体剤形ウエハは速溶性固体剤形ウエハである。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態では、方法は混合物のｐＨが３．０〜８．０、好ましくは６．４〜７．８の範囲のｐＨに調整されることを必要とする可能性がある。必要なら、ｐＨは酸、例えば塩酸、リン酸またはクエン酸；または塩基性化合物、例えば水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム脱水物、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを使用することにより調整され得る。
【０１２１】
別の実施形態では、方法は溶媒、例えば水を使用する工程を含み得る。水が溶媒として使用される場合、凍結乾燥により除去されることが好ましい。
【０１２２】
キット
本発明はまた、発明の固体剤形およびその使用のための説明書を含むキットを提供する。
【０１２３】
本発明のさらなる態様では、下記を含むキットが提供され：
（ａ）下記を含む固体剤形：
（ｉ）少なくとも１つの生物活性材料、および
（ｉｉ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、ならびに
（ｂ）その使用のための説明書
ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【０１２４】
治療方法
発明の固体剤形の治療的使用は疼痛緩和、抗炎症活性、片頭痛治療、喘息治療、ならびに高いバイオアベイラビリティおよび迅速な活性を有する生物活性材料を投与することを要求する他の障害の治療を含む。
【０１２５】
よって、本発明は、下記工程を含む、患者において疾患または障害を治療する方法を提供する：患者に発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１２６】
生物活性材料の迅速なバイオアベイラビリティが要求される主な領域の１つは疼痛緩和である。マイナー鎮痛薬、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン関連薬物）またはオピオイドは、本発明による薬物として調製され得る。あるいは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは疼痛緩和および麻酔薬のために使用され得る。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストはまた、うつ病治療、嗜癖治療の目的のために、投与され得る。
【０１２７】
よって、発明は、下記工程を含む、疼痛緩和を提供するための方法を提供する：患者に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストを含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。
【０１２８】
発明はまた、下記工程を含む、麻酔を提供するための方法を提供する：患者にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストを含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【０１２９】
発明はまた、下記工程を含む、うつ病を治療する方法を提供する：患者にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストを含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【０１３０】
発明はまた、下記工程を含む、嗜癖を治療する方法を提供する：患者にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストを含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【０１３１】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストはまた、てんかん発作を治療する目的のために、投与され得る。１つの実施形態では、てんかん発作は、てんかんにより引き起こされる。さらなる実施形態では、てんかんは、下記からなる群より選択される：良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、点頭てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、温水てんかん（ｈｏｔ  ｗａｔｅｒ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、レノックス・ガストー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌスてんかん、反射てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積、腹部てんかん、重度両側性ミオクローヌス、月経随伴性てんかん、ジャクソン型発作性疾患、ラフォラ病、および光過敏性てんかん。さらなる実施形態では、てんかん発作は、下記からなる群より選択される：非痙攣性てんかん重積および痙攣性てんかん重積。
【０１３２】
よって、発明は、下記工程を含む、てんかん発作を治療する方法を提供する：患者にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストを含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。
【０１３３】
狭心症の治療などの心血管疾患の治療もまた、本発明による固体剤形中の生物活性材料から恩恵を受けることができ、特に、モルシドミンは改善されたバイオアベイラビリティの利益を享受することができる。別の例では、アドレナリンは、急性心血管イベント、例えば心停止または不整脈の療法のための固体剤形として投与され得る。あるいは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する他の活性材料、例えばノルアドレナリンが、心血管イベントの治療のための固体剤形中で使用され得る。
【０１３４】
本発明による固体剤形中の生物活性材料に対する他の治療的使用としては、脱毛、性機能障害、または乾癬の治療が挙げられる。本発明の固体剤形が、性機能障害を治療するために使用される場合、剤形は好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤を含むであろう。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【０１３５】
よって、発明は、下記工程を含む、性機能障害を治療するための方法を提供する：患者に、少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤を含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【０１３６】
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤を含む、本発明の固体剤形に対する追加の使用は肺高血圧の治療である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【０１３７】
よって、発明は、下記工程を含む、肺高血圧を治療するための方法を提供する：患者に、少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤を含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【０１３８】
本発明による固体剤形中の生物活性材料のためのさらなる治療的使用としては、アレルギー緩和およびアナフィラキシー治療が挙げられる。そのような障害は、生物活性材料、例えばアドレナリンおよび１つ以上のアドレナリン受容体に結合する他の活性材料の迅速な吸収から恩恵を受ける。
【０１３９】
よって、発明は、下記工程を含む、アナフィラキシーを治療するための方法を提供する：患者に、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料を含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。発明はさらに、下記工程を含む、アレルギー性反応を治療するための方法を提供する：患者に、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料を含む発明の固体剤形を含む医薬組成物を投与する工程。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン、またはアドレナリン塩である。
【０１４０】
好ましくは、治療方法は、患者に発明の固体剤形を投与することを含み、ここで、剤形は舌下に投与される。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１４１】
投与
本発明の固体剤形は被験体への経口投与に対して好適である。上記のように、剤形は少なくとも１つの生物活性材料を含む。よって、生物活性材料は、比較的短い期間内に、被験体に口腔粘膜を介して、全身血液系中に送達される。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１４２】
好ましい実施形態では、生物活性材料の有効な血漿濃度は２時間以下の期間内、好ましくは、３０分、２０分、１５分または１５分未満以内で到達される。最も好ましくは、生物活性材料の有効血漿濃度は１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分または２分の期間内で到達される。例えば、舌下フェンタニルウエハの形態の本発明の固体剤形は、投与後２〜１０分以内、ほとんどの場合５分以内で検出可能な血漿フェンタニルとなり得る。他の例では、本発明のアドレナリン固体剤形は５分以内で治療的となり；シルデナフィル固体剤形は２０分以内、ケタミン速溶性固体剤形は１０分以内で治療的となり得る。
【０１４３】
別の実施形態では、剤形は患者に、下記からなる群より選択される、生物活性材料のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供する：２５ｎｇ／ｍｌ；３０ｎｇ／ｍｌ；４０ｎｇ／ｍｌ；５０ｎｇ／ｍｌ；６０ｎｇ／ｍｌ；７０ｎｇ／ｍｌ；８０ｎｇ／ｍｌ；９０ｎｇ／ｍｌ；１００ｎｇ／ｍｌ；１１０ｎｇ／ｍｌ；１２０ｎｇ／ｍｌ；１３０ｎｇ／ｍｌ；１４０ｎｇ／ｍｌ；１５０ｎｇ／ｍｌ；１６０ｎｇ／ｍｌ；１７０ｎｇ／ｍｌ；１８０ｎｇ／ｍｌ；１９０ｎｇ／ｍｌ；および２００ｎｇ／ｍｌ。
【０１４４】
静脈内注射と比べると、舌下ウエハの形態の本発明の固体剤形はずっと低いＣｍａｘを生成させることができ、これにより、投与される生物活性材料の毒性を低減させることができる。例えば、第Ｉ相舌下フェンタニルウエハ臨床試験では、１００μｇフェンタニル静脈内注入（５ｍｉｎ）のＣｍａｘは１４５１．０ｐｇ／ｍＬであったが、１００μｇフェンタニルウエハのＣｍａｘは２１９．３ｐｇ／ｍＬにすぎなかった。同様に、第Ｉ相舌下ケタミンウエハ臨床試験では、１０ｍｇケタミン静脈内注入（３０ｍｉｎ）のＣｍａｘは１２８．１ｎｇ／ｍＬであり、一方、２５ｍｇケタミンウエハのＣｍａｘは７１．１ｎｇ／ｍＬであった。
【０１４５】
別の実施形態では、固体剤形は、下記からなる群より選択される、生物活性材料の中央値ｔｍａｘを有する：５分〜９０分；１０分〜７５分；１５分〜６０分；３０分〜５０分；４０分〜５０分；および４５分。例えば、本発明の固体剤形の２５ｍｇケタミンウエハ形態に対するＴｍａｘは４５分であり得る。
【０１４６】
非常に好ましい実施形態では、剤形は、下記からなる群より選択される時間で、生物活性材料の第１の検出可能な血漿濃度を提供する：１５分以内；１４分以内；１３分以内；１２分以内；１１分以内；１０分以内；９分以内；８分以内；７分以内；６分以内；５分以内；４分以内；３分以内；２分以内；および１分以内。例えば、本発明の剤形の舌下投与後、第１の検出可能な血漿フェンタニル濃度は投与後２〜１０分で観察され得る。
【０１４７】
好ましくは、剤形は、患者において、下記からなる群より選択される、生物活性材料の中央値バイオアベイラビリティを提供する：１０〜６０％；２０〜４０％；２５〜３５％；２８〜３０％；および２８％。例えば、固体剤形は、患者において、２８％のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの中央値バイオアベイラビリティを提供することができ、ここで、アンタゴニストの用量は２５ｍｇである。固体剤形はまた、２９％の舌下ケタミンの中央値バイオアベイラビリティを提供することができ、ここで、ケタミンの用量は２５ｍｇである。
【０１４８】
別の実施形態では、固体剤形は患者に、下記からなる群より選択される期間にわたり、生物活性材料の有効な治療的血漿レベルを提供する：３０分超、３０分、２５〜３０分、２０〜２５分、１５〜２０分、１０〜１５分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、または２分。
【０１４９】
本発明の固体剤形を摂取する被験体は動物または人間であってもよい。被験体が人間である場合、大人または子供であってもよく、高齢者および乳幼児が含まれる。特に、被験体は、嚥下ができない、または嚥下が困難である被験体であってもよい。
【０１５０】
本発明は、驚いたことに、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの添加は、固体剤形の溶解速度を改善することを見出した。ナトリウムカルボキシメチルセルロースの量は、剤形の乾燥重量の約０．１％〜１５％であり、剤形は活性剤を迅速に放出し、口腔内に残渣は残らない。加えて、ゼラチンの使用が回避され、よって、投与後、口腔内に望まれない残渣がほとんど、あるいは全く残らなかった。ラクトースおよび／またはマンニトールの添加もまた、本発明の固体剤形において有利である。
【０１５１】
使用
疾患または障害を治療するための薬物の製造における、口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形の使用もまた提供され、剤形は下記を含み：
（ａ）少なくとも１つの生物活性材料、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。
【０１５２】
好ましくは、生物活性材料は、下記を含むリストから選択される：少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト。好ましくは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストは、下記を含むリストから選択される：デキストロメトルファン、デキストロルファンまたはケタミン。好ましくは、１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料はアドレナリン（エピネフリン）、またはアドレナリン塩である。好ましくは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤はシルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、シルデナフィル塩はシルデナフィルクエン酸塩である。
【０１５３】
好ましくは、疾患または障害は、下記を含むリストから選択される：疼痛、うつ病、嗜癖、炎症、片頭痛、喘息、てんかん、急性心血管イベント、例えば心停止または不整脈、狭心症、脱毛、性機能障害、乾癬、肺高血圧、アレルギーまたはアナフィラキシーおよび麻酔の提供。
【０１５４】
よって、疾患または障害を治療するための薬物の製造における、口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形の使用が提供され、剤形は下記を含み：
（ａ）少なくとも１つの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、疾患または障害は、下記を含むリストから選択される：性機能障害、肺高血圧。
【０１５５】
疾患または障害を治療するための薬物の製造における、口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形の使用であって、剤形は下記を含む：
（ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、疾患または障害は、下記を含むリストから選択される：疼痛、うつ病、嗜癖、片頭痛、てんかん、および麻酔の提供。
【０１５６】
疾患または障害を治療するための薬物の製造における、口腔内で生物活性材料が放出されるように適合された固体剤形の使用であって、剤形は下記を含む：
（ａ）１つ以上のアドレナリン受容体に結合する活性材料、および
（ｂ）少なくとも１つのマトリクス形成剤、ここで、剤形は実質的に口腔内で溶解する。好ましくは、固体剤形は速溶性固体剤形である。好ましくは、疾患または障害は、下記を含むリストから選択される：急性心血管イベント、例えば心停止または不整脈、狭心症、アレルギーまたはアナフィラキシー。
【０１５７】
概要
当業者であれば、本明細書で記載される発明は特定的に記載されるもの以外の変更および改変を受けやすいことを認識するであろう。発明は全てのそのような変更および改変を含むことが理解されるべきである。発明はまた、明細書で、個々に、または集合的に言及され、または示された工程、特徴、組成物および材料の全て、ならびに任意の２つ以上の工程または特徴のいずれかまたは全ての組み合わせを含む。
【０１５８】
本発明は、本明細書で記載される特定の実施形態により範囲を制限されるべきではなく、それらの実施形態は、例示目的のためだけに意図される。機能的に等価な生成物、組成物および方法は明確に、本明細書で記載される発明の範囲内に含まれる。
【０１５９】
本明細書で記載される発明は１つ以上の範囲の値（例えばサイズ、濃度など）を含み得る。ある範囲の値は、その範囲内の全ての値を含み、範囲を規定する値、および範囲の境界を規定するその値に直接隣接した値と同じまたは実質的に同じ結果に導く範囲に隣接する値が含まれることが理解されるであろう。
【０１６０】
本明細書で引用される全ての刊行物（特許、特許出願、学術論文、研究室マニュアル、本、または他の文書を含む）の全開示内容は、これによって、参照により組み込まれる。包含することは、参考文献のいずれかが先行技術を構成する、またはこの発明が関連する分野において仕事をしているものの普通の一般的な知識の一部となることを認めるものではない。
【０１６１】
この明細書を通して、内容により別に要求されない限り、「含む」またはバリエーション、例えば「包含する」または「含んでいる」という用語は、言及された整数、または整数の群を含むが、任意の他の整数または整数の群を排除しないことを意味することが理解されるであろう。この開示では、特に特許請求の範囲および／または段落では、例えば「含む」、「含まれている」、「含んでいる」などの用語は米国特許法においてそれに帰する意味を有することができることもまた言及されており；例えば、それらは「含有する」、「含有された」、「含有している」、などを意味することができる。
【０１６２】
「治療的有効量」は、本明細書では、治療方法および特に薬物投与に関して、薬物が、そのような治療が必用なかなりの数の被験体に投与された時に、特定の薬理学的応答を提供する用量を意味する。特定の場合の特定の被験体に投与された「治療的有効量」は、本明細書で記載される疾患を治療するのに必ずしも有効ではないが、そのような用量は当業者により「治療的有効量」と考えられることが、強調される。薬物用量は、特別な場合、経口用量として、または血液中で測定される薬物レベルを参照して測定されることが、さらに理解されるべきである。
【０１６３】
「阻害する」という用語は、その一般に認められる意味を含むように規定され、進行または重症度を禁止する、防止する、制限する、および低下させる、中止させる、または逆転させること、および結果として起こる症状へのそのような作用を含む。そのようなものとして、本発明は、必要に応じて、医学治療的および予防的投与の両方を含む。
【０１６４】
「生物活性材料」という用語は、生物活性化合物または生物活性化合物を含む物質を意味すると規定される。この定義において、化合物は、物質を説明するために１つまたは複数の化学式を使用することができる場合、別個の化学的実体を意味すると一般に解釈される。しかしながら、そのような化合物は一般に、必ずしも、文献において、特有の分類系、例えばＣＡＳ番号により同定されていないであろう。いくつかの化合物はより多くの複合体を有し、混合化学構造を有し得る。そのような化合物では、それらは実験式を有し、または定性的に同定されるにすぎない。化合物は一般に純粋な材料であるが、物質の最大１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％までは他の不純物などである可能性があることが予想されるであろう。生物活性化合物の例は、下記であるが、それらに限定されない：殺真菌薬、駆除剤、除草剤、種子処理、薬用化粧品、化粧品、補完医薬、天然産物、ビタミン、栄養分、栄養補助食品、医薬活性成分、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、添加物、食品および食品成分ならびにそれらの類似体、相同体および一次誘導体。生物学的活性化合物を含む物質は、その構成成分の１つとして生物学的活性化合物を有する任意の物質である。生物活性化合物を含む物質の例は下記であるが、それらに限定されない：医薬製剤および製品、化粧用製剤および製品、工業用製剤および製品、農業用製剤および製品、食品、種子、ココアおよびココア固体、コーヒー、ハーブ、スパイス、他の植物材料、ミネラル、畜産物、殻および他の骨格材料。
【０１６５】
「生物学的（に）活性な」、「活性な」、「活性材料」という用語のいずれも生物活性材料と同じ意味を有するであろう。
【０１６６】
本明細書では、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合可能な任意の、および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌薬、等張および吸収遅延薬、などを含む。好ましくは、担体は経口投与に好適である。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】バッチ番号０７１５０１Ｂおよび０７１５０２Ｂからのウエハの表面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図２】バッチ番号０８２０Ａおよび０８２０Ｂからのウエハの表面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図３】バッチ番号０９０５ＭＤからのウエハの表面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図４】バッチ番号０７１５０１Ｂおよび０７１５０２Ｂからのウエハの断面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図５】バッチ番号０８２０Ａおよび０８２０Ｂからのウエハの断面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図６】バッチ番号０９０５ＭＤからのウエハの断面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図７】バッチ番号０７１５０１Ａおよび０７１５０２Ｂからのウエハの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図８】バッチ番号０８２０Ａおよび０８２０Ｂからのウエハの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図９】バッチ番号０９０５ＭＤからのウエハの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図１０】［Ａ］４．０５μｇ／ｍＬ（ｎ＝３）での標準ミダゾラム試料の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムである；［Ｂ］１分および５分でのミダゾラム粉末溶解試料である；［Ｃ］１０分でのミダゾラム粉末溶解試料である；［Ｄ］１５分でのミダゾラム粉末溶解試料である；ならびに［Ｅ］８．１μｇ／ｍｌでの標準ミダゾラム試料を示す。
【図１１】４５秒および１分での溶解ウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１２】１０分での溶解ウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１３】５および１０分での溶解ウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１４】３０秒および２分での溶解ウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１５】２０秒および１分での溶解ウエハ試料Ｓ３の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１６】１．０１μｇ／ｍＬでの標準ミダゾラム試料の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１７】３０秒でのミダゾラム粉末溶解試料の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１８】１分および５分での溶解ウエハ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図１９】５、１０および１５分での溶解ウエハ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２０】薬物負荷試験ウエハ試料Ｎｏ．１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２１】３０秒での溶解ウエハ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２２】１分および５分での溶解ウエハ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２３】１０、１５および３０分での溶解ウエハ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２４】薬物負荷試験ウエハ試料Ｎｏ．２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２５】３０秒での溶解ウエハ３の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２６】１分および５分での溶解ウエハ３の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２７】１０および１５分での溶解ウエハ３の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２８】３０、４５および６０分での溶解ウエハ３の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２９】薬物負荷試験ウエハ試料Ｎｏ．３の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図３０】ミダゾラムの標準ＨＰＬＣ検量線（１〜３２．４μｇ／ｍＬ）を示す。
【図３１】３７℃、リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）中でのウエハから放出されたミダゾラムおよびミダゾラム粉末の累積濃度を示す。
【図３２】フェンタニルの標準ＨＰＬＣ検量線（０．５〜１０μｇ／ｍＬ）を示す。
【図３３】３７℃、リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）中でのフェンタニルウエハの溶解プロファイルである（ｎ＝４）。
【図３４Ａ−Ｅ】０．５、１、５、１０、１５および２０分のサンプリング時間でのフェンタニルウエハの溶解試料１〜３の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図３５Ａ−Ｊ】１、２、３、４、５、７および１０分のサンプリング時間でのフェンタニルウエハの溶解試料４〜６の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図３６】ブランク速溶性剤形の表面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図３７】ケタミン速溶性剤形の表面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図３８】ブランク速溶性剤形の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図３９】ケタミン粉末の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図４０】ケタミン速溶性剤形の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図４１】１分での溶解ケタミンウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４２】３分での溶解ケタミンウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４３】５分での溶解ケタミンウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４４】７分での溶解ケタミンウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４５】１０分での溶解ケタミンウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４６】１５分での溶解ケタミンウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４７】２０分での溶解ケタミンウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４８】３０分での溶解ケタミンウエハ試料Ｓ２の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図４９】ケタミン塩酸塩の標準ＨＰＬＣ検量線（５〜１００μｇ／ｍＬ）を示す。
【図５０】薬物負荷試験ケタミンウエハ試料Ｎｏ．１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図５１】３７℃、リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）中でのケタミンウエハの溶解プロファイルである（ｎ＝３）。
【図５２】８人の健康なボランティアへの３０分の静脈内注入中に与えた１０ｍｇ用量後の、全サンプリング期間に対する、個々のＲＳケタミン血漿濃度のオーバーレイを用いた幾何平均を示す。
【図５３】８人の健康なボランティアへの３０分の静脈内注入中に与えた１０ｍｇ用量後の、最初の１２時間中の、個々のＲＳケタミン血漿濃度のオーバーレイを用いた幾何平均を示す。
【図５４】８人の健康なボランティアへの２５ｍｇ舌下投与後の、全サンプリング期間に対する個々のＲＳケタミン血漿濃度のオーバーレイを用いた幾何平均を示す。
【図５５】８人の健康なボランティアへの２５ｍｇ舌下投与後の最初の１２時間中の個々のＲＳケタミン血漿濃度のオーバーレイを用いた幾何平均を示す。
【図５６】８人の健康なボランティアへの２５ｍｇ舌下投与後の、ＲＳケタミンに対する個々の（Ｓ＝被験体ランダム化番号）ｔｍａｘを示す。
【図５７】８人の健康なボランティアへの３０分静脈内注入（ＩＶ、白抜きバー）または２５ｍｇ舌下（ＳＬ、黒抜きバー）中に与えた１０ｍｇ用量後の、ＲＳケタミンに対する個々の（Ｓ＝被験体ランダム化番号）ＡＵＣＩＮＦを示す。
【図５８】８人の健康なボランティアへの３０分の静脈内注入中に与えた１０ｍｇ用量後の、ＲＳケタミンに対する個々の（被験体ランダム化番号）クリアランス（ＣＬ）を示す。
【図５９】８人の健康なボランティアへの３０分静脈内注入（ＩＶ、白丸）または２５ｍｇ舌下投与（ＳＬ、黒丸）中に与えた１０ｍｇ用量後の、ＲＳケタミンに対する個々の（Ｓ＝被験体ランダム化番号）終末相半減期ｔ１／２を示す。
【図６０】８人の健康なボランティアへの２５ｍｇ  ＲＳケタミンの投与後の、バイオアベイラビリティの全ての被験体（Ｓ＝被験体番号）の個々の推定値（Ｆ）％を示す。
【図６１】ＩＶ投与に対する気分評価尺度プロファイル。健康なボランティアへの１０ｍｇケタミンの３０分静脈内注入後に観察されたファクター「覚醒」（ファクター１）、「満足」（ファクター２）および「平穏」（ファクター３）に対する平均（ＳＤ）スコアを示す。
【図６２】舌下投与に対する気分評価尺度プロファイル。健康なボランティアへの２５ｍｇケタミンウエハの舌下投与後に観察された、ファクター「覚醒」（ファクター１）、「満足」（ファクター２）および「平穏」（ファクター３）に対する平均（ＳＤ）スコアを示す。
【図６３】局所認容性の総修正リッカート尺度を示す。
【図６４】ブランク速溶性剤形の表面の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図６５】ブランク速溶性剤形の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図６６】シルデナフィル粉末の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図６７】シルデナフィル速溶性剤形の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図６８】１分での溶解シルデナフィルウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図６９】３分での溶解シルデナフィルウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７０】５分での溶解シルデナフィルウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７１】７分での溶解シルデナフィルウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７２】１０分での溶解シルデナフィルウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７３】１５分での溶解シルデナフィルウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７４】２０分での溶解シルデナフィルウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７５】３０分での溶解シルデナフィルウエハ試料Ｓ１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７６】薬物負荷試験シルデナフィルウエハ試料Ｎｏ．１の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７７】シルデナフィルの標準ＨＰＬＣ検量線を示す（５〜１００μｇ／ｍＬ）。
【図７８】３７℃、リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）中でのシルデナフィルウエハの溶解プロファイルを示す（ｎ＝４）。
【図７９】実施例４による研究ボランティアの人口統計特性を示す表である。
【図８０】舌下フェンタニルウエハおよびＩＶフェンタニルに対する時間プロファイルにわたる平均（±ＳＥＭ）血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。挿入図は最初の２時間の間の拡大プロファイルである。
【図８１】各ボランティア（ｎ＝２２）に対する、舌下フェンタニルウエハに対する、時間プロファイルにわたる血漿濃度データ（ｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【図８２】フェンタニル血漿薬物動態パラメータの平均値（±１  ＳＤ）を示す表である。
【図８３】頬側および舌下（ＳＬ）フェンタニル剤形に対する比較文献薬物動態データ（平均±１  ＳＤ）を示す表である。
【０１６８】
実施例
本発明を以下、下記非限定的な例を参照して記載する。実施例の記載は、この明細書の前の段落を制限するものではなく、本発明の方法および組成物の例示のために提供される。
【０１６９】
実施例１
固体剤形（ウエハ）の形態の本発明の製剤、を、下記表１で設定される方法および材料成分に従い調製した：
【表１】
2015533155.tif 000002
【０１７０】
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびアミロペクチンを、スターラーを用いて完全に混合することにより精製水の部分に添加した。混合物をその後、５０℃まで１０分間加熱し、ポリマを溶解させた。溶液が室温まで冷却するとすぐに、ポリエチレングリコール２０００、グリシン、炭酸ナトリウム、微結晶セルロース、ラクトースおよびマンニトールを個々に、撹拌しながら添加し、均一溶液を得た。溶液の粘度を２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄデジタル粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  ＭＡ，  ＵＳＡ）を使用して測定した。
【０１７１】
得られた混合物をピペットにより移し、正確に秤量して前もって形作られたブリスター包装に入れ、その後、フリーザー（−３０℃）におよそ２４時間入れた。凍結後、試料を２４時間凍結乾燥させた（ＤＹＮＡＶＡＣ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）。調製試料をデシケーター中シリカゲル上で、室温にて貯蔵した。
【０１７２】
下記追加のウエハ製剤を、以上で設定した方法により調製した。本質的に試料１〜６は、以上で記載される製剤を基本とし、香味剤および／または着色剤が添加されている。
【表２】
2015533155.tif 000003
【表３】
2015533155.tif 000004
【表４】
2015533155.tif 000005
【表５】
2015533155.tif 000006
【表６】
2015533155.tif 000007
【表７】
2015533155.tif 000008
【０１７３】
固体ウエハ剤形の様々なバッチをその後、表１で示され、以上で設定したように調製された製剤に基づき、ミダゾラム（塩基）またはフェンタニルクエン酸塩（５０ウエハに対し２．５ｍｇのフェンタニル塩基、５０μｇフェンタニル塩基と等価の強度）をも生物活性材料として含んで、調製した。バッチ番号および材料成分を、表２に列挙する。
【表８】
2015533155.tif 000009
【０１７４】
一般所見
ウエハ製剤における、ポリエチレングリコール１０００またはポリエチレングリコール２０００の使用の間には有意の差はなかったことが見出された（結果は示されていない）。
【０１７５】
デンプンの添加により、硬いウエハが得られ、本発明の速溶性固体剤形にはより好適ではなくなった。
【０１７６】
重量の均一性
速溶性ウエハ剤形の重量の均一性を英国薬局方（ＢＰ）２００９試験に従い試験した。表２に列挙された製剤の各々からの２０のウエハを個々に秤量し、平均重量および相対標準を計算した。異なる製剤から調製したウエハは全ては、０．２５〜２％の許容される重量変動内にあった。
【０１７７】
硬度
表２に列挙される投与製剤の硬度も試験した。錠剤の機械強度は「硬度」と呼ばれる。ウエハの硬度を、Ｅｒｗｅｋａ硬度テスター（Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて決定した。異なる製剤の硬度の値は０．５〜４．０ｋｇの範囲であった。製剤の硬度は、Ａｖｉｃｅｌを製剤に添加すると増加したことが、観察された（結果は示されていない）。
破砕性
【０１７８】
速溶性固体ウエハ剤形の強度、すなわち、それらの固体物質からより小さな小片へ低減する能力を測定した。試験を、ＢＰ２００９方法（すなわち、未コート錠剤の破砕性）に従い、Ｅｒｗｅｋａ破砕性テスター（Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施した。２０のウエハの試料を正確に秤量し、装置に入れた。２５ｒｐｍで４分の回転時間を使用した。ウエハを取り出し、再秤量し、重量損失パーセンテージを計算した。２０のウエハの重量損失は、８〜２０％の範囲であったことが見出された。この重量損失は、圧縮錠に対する約１％重量損失のＢＰ２００９標準と適合しないが、ＢＰまたはＵＳＰ研究書のいずれにおいても、ウエハに対し、そのような標準はない。
【０１７９】
水分分析
ウエハの含水量を、凍結乾燥後、８７０  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｔｉｔｒｉｎｏ  Ｐｌｕｓ（Ｍｅｔｒｏｈｍ  Ａｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて分析した。結果から、残留含水量が異なる製剤に対し１％〜５％で変動したことが示される。
【０１８０】
走査電子顕微鏡分析
選択したウエハ製剤の表面形態および断面を、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）（Ｚｅｉｓｓ、ＥＶＯ  ４０  ＸＶＰ、ｔｈｅ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＫ）を用いて観察した。断面試料は、メスを用いてウエハの薄切片を切断することにより調製した。試料を、検査前に炭素でコートした。加速電圧は１０ｋＶであった。
【０１８１】
図１〜６に示されるＳＥＭ画像は、両面および内部構造のウエハの高多孔性性質を示す。明らかに、異なる製剤間で形態学的相違があった。これらの相違は使用した賦形剤がウエハの微細構造に影響することを示した。加えて、微細構造は、異なる製剤から調製したウエハの異なる硬度、破砕性、崩壊時間、および溶解プロファイルについて説明することができる。
【０１８２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
Ｘ線回折実験を、検出器ＬｙｎＥｙｅを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  （Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施した。使用した放射線はニッケルでフィルタ処理したＣｕＫαとし、これは、４０ｋＶの加速電圧および４０ｍＡのカソード電流を用いて生成させた。試料を７．５〜７０°の２θの範囲にわたり、１秒／０．０２°の計数時間で走査した。
【０１８３】
ウエハ中の材料の物理的状態はＸ線回折スペクトルで明らかになった。表２に従い調製した３つの異なる製剤に対するスペクトルを図７〜９に示す。調製したウエハの粉末パターンは全ておよそ９．５８°、１９、６８°および２０．０５°の２θに位置する強い散乱ピークにより支配されたことが観察され、これは、結晶性質を示す。この所見はまた、ＳＥＭから作成されたデータにより支持された（図１−６を参照されたい）。実際、製剤中で使用される賦形剤、例えばグリシン、ラクトース、マンニトールおよび微結晶セルロースは、本質的に結晶である。固体分散物中では最小の物理的状態変化が起きたことが、観察された。
【０１８４】
崩壊および溶解分析
崩壊および溶解試験を、装置Ｉ（ＢＰ２００９、Ｂａｓｋｅｔ装置）を使用して実施した。Ｅｒｗｅｋａ溶解装置（Ｈｅｓｅｎｓｔａｍｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を両方の試験のために使用した。媒体の温度を、３７±０．５℃で維持した。
【０１８５】
崩壊試験では、ウエハを円筒形のバスケットに入れ、円筒容器中の蒸留水と接触させることにより下側を濡らした。各ウエハの全溶解時間を記録し、平均値を計算した。
【０１８６】
溶解試験では、ミダゾラムを含むウエハ（バッチ０９０５ＭＤ）をモデル薬物として使用し、ＢＰバスケットおよびＵＳＰパドル方法の両方に従い、系からの薬物放出のメカニズムを決定した（図１７を参照されたい）。溶解媒体は５００ｍＬのリン酸緩衝溶液（ｐＨ値は、６．８の唾液流体に近い）であり、パドル回転速度は７５ｒｐｍとした。所定の間隔で（例えば、０．５、１、２、３、５、１０、１５、２０および３０ｍｉｎ）、２ｍＬの溶液をサンプリングし、等しい体積の新たな媒体に置き換え、一定の総体積を維持した。試料を０．２μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタを通して濾過した。放出された薬物をＨＰＬＣにより測定した。
【０１８７】
ＨＰＬＣ系はＷａｔｅｒｓ  １５２５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０´４．６ｍｍ）、およびＷａｔｅｒｓ  ＵＶ  ４８４検出器から構成した。移動相はアセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０、ｖ／ｖ、ｐＨ４．１０）とし、流速は周囲温度で１．２ｍｌ／ｍｉｎであった。ピークを、２２０ｎｍで記録し、定量限界はおよそ１ｎｇ／ｍｌであった。濃度１−３２．４μｇ／ｍＬに対する検量線（６点較正）は直線であった［ｙ＝８７０７１４ｘ＋５２０５７（ｒ＝０．９９９８）、ｙはミダゾラムのピーク面積を表し、ｘは試料の濃度を表す］。
【０１８８】
ミダゾラムに対する標準ＨＰＬＣ検量線を図３０に示す。図３１に示される結果は、平均崩壊時間が１５秒未満であったことを示し；溶解研究はまた、ミダゾラムの迅速な放出速度を示した。ほぼ７５％のミダゾラムが、１分で溶解した。生のミダゾラム粉末はかなりより遅かった。これは、ウエハ中のミダゾラム結晶形の変化を示す可能性があり、これはまた、Ｘ線において明らかとなった。Ｘ線スペクトルは凍結乾燥プロセス中のミダゾラムのアモルファス化を指摘した。
【０１８９】
表１に従い調製した製剤の様々な試料に関するＨＰＬＣ分析の結果を、図１１〜２９に示す。図１０Ａ〜１０Ｅは標準ミダゾラム試料およびミダゾラム粉末溶解試料のＨＰＬＣを示す。図１１〜１６は溶解ウエハ試料１〜３のＨＰＬＣクロマトグラムである（Ｓ１、Ｓ２およびＳ３、ＢＰバスケット法）。簡単に言うと、試料１、２および３を表１に従い調製し、同じ製剤の３つ組試料である。図１７はバッチ０９０５ＭＤのＨＰＬＣクロマトグラムを示し、これはミダゾラムをモデル薬物として含む。
【０１９０】
図１８〜２９は別の３つの溶解ウエハ試料のＨＰＬＣクロマトグラムを反映する（ＵＳＰパドル方法）。上記のように、試験薬物ミダゾラムを含むウエハの溶解速度を測定した。試料を０．５分、１分、５、分、１０分および１５分に取得した。
【０１９１】
ウエハ１〜３（バッチ０９０５ＭＤ）の結果を、図１８〜２９において、これらの時間限界にわたって示す。薬物負荷試験もまた、別の３つのウエハ（バッチ０９０５ＭＤ）に対して実施した。
【０１９２】
本発明のウエハは約１５秒で完全に溶解することができ、残渣は残らなかったことが示された。
【０１９３】
フェンタニルをモデル薬物として含むウエハ（バッチ１００３ＦＥＮ）を使用して、ＢＰバスケット法に従い、系からの薬物放出のメカニズムを決定した。ウエハの溶解速度を、小体積（１０ｍＬリン酸緩衝溶液、ｐＨ６．８）中、５０ｒｐｍのバスケット回転速度を用いて決定した。所定の間隔で（例えば、０．５、１、２、３、４、５、７、１０および１５ｍｉｎ）、０．５ｍＬの溶液をサンプリングし、等しい体積の新たな媒体に置き換えた。放出された薬物をＨＰＬＣにより測定した。
【０１９４】
移動相はメタノール：０．４％リン酸（５０：５０、ｖ／ｖ、ｐＨ２．３）とし、流速は周囲温度で１．２ｍｌ／ｍｉｎとした。モニタリング波長を２１０ｎｍとした。濃度０．５−１０μｇ／ｍＬに対する検量線（８点較正）は直線であった［ｙ＝３１６６６８ｘ＋４６７５．７、（ｒ＝０．９９９９）、ｙはフェンタニルのピーク面積を表し、ｘは試料の濃度を表す］。アッセイ標準曲線を図３２に示す。
【０１９５】
調製したフェンタニルウエハ（バッチ１００３ＦＥＮ）は、±２．５５％の重量変動を示し、ウエハの平均パーセンテージフェンタニル量は９１．３２％であった（均一量限界に対するＢＰ標準８５〜１１５％）。平均崩壊時間は１５秒未満であり；溶解研究はまた、フェンタニルの迅速な放出速度を示した。ほぼ９０％のフェンタニルが、１分で溶解した。溶解プロファイルを図３３に示す。
【０１９６】
フェンタニルウエハの６つの溶解試料のＨＰＬＣクロマトグラムを集め、図３４Ａ〜Ｅ（試料１〜３）および図３５Ａ〜Ｊ（試料４〜６）に示す。各試験ウエハのサンプリングを、溶解試料１〜３に対しては０．５、１、５、１０、１５および２０分、溶解試料４〜６に対しては１、２、３、４、５、７および１０分の時間に実施した。
【０１９７】
速溶性剤形は多孔性マトリクス中への薬物の固体分散物である。投与後、この剤形は口腔内ですぐに崩壊し、迅速に溶解する薬物は、拡散により、直接体循環中に吸収され、初回通過効果が回避される。この発明は、薬物投与の別の経路を提供する可能性を有し、より低い副作用率が得られる。
【０１９８】
実施例２
ケタミンを含む固体剤形（ウエハ）の形態の本発明の製剤を、下記表３で設定される方法および材料成分に従い調製した：
【表９】
2015533155.tif 000010
【０１９９】
ケタミンを含む剤形ウエハを、上記実施例１の方法を使用して生成させた。
【０２００】
下記追加の製剤を、実施例１の方法により調製した。試料１〜６は以上で記載される製剤を基本とし（２５ｍｇケタミン塩基と等価の強度）、香味剤および／または着色剤が添加されている。
【表１０】
2015533155.tif 000011
【表１１】
2015533155.tif 000012
【表１２】
2015533155.tif 000013
【表１３】
2015533155.tif 000014
【表１４】
2015533155.tif 000015
【表１５】
2015533155.tif 000016
【０２０１】
様々な強度のケタミン速溶性固体剤形（ウエハ）をその後、表３で示され、上記実施例１で設定されるように調製された製剤に基づいて調製した。バッチ番号および材料成分を、表４に列挙する。
【表１６】
2015533155.tif 000017
【０２０２】
インビトロ研究
インビトロ研究は凍結乾燥ケタミン（２５ｍｇのケタミン塩基に等価）速溶性固体剤形の物理化学的特性を説明するためのものであった。
【０２０３】
重量の均一性
ケタミンウエハの重量の均一性を実施例１で提供したように試験した。表４に列挙された製剤からの２０のウエハを個々に秤量し、平均重量および相対標準偏差を計算した。異なる製剤から調製したウエハは全ては、０．２５〜２％の許容される重量変動内にあった。
【０２０４】
硬度
ウエハの硬度もまた、実施例１で提供した方法に従い試験した。異なる製剤からの硬度値は、０．５〜４．０ｋｇの範囲であった。バッチ２０１１０５２８は０．５〜１．０ｋｇの硬度を与え、この製剤をそれから、その後の臨床試験において使用した。この製剤は速い溶解速度を可能にし、容易な取扱を可能にする。
【０２０５】
破砕性
ケタミンウエハの強度を実施例１の方法に従い試験した。２０のケタミンウエハの試料は８〜２０％の重量損失パーセンテージを有した。
【０２０６】
水分分析
ケタミンウエハの含水量を実施例１で提供したように分析した。結果から、残留含水量は約４％であったことが示された。
【０２０７】
走査電子顕微鏡分析
選択したウエハ製剤試料の表面形態および断面を、実施例１で提供した方法を用いて観察した。図３６および３７に示されるＳＥＭ画像は、両面および内部構造に対するケタミン含有ウエハの高多孔性性質を示す。
【０２０８】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折実験を、実施例１の方法を使用して実施した。
【０２０９】
ケタミン含有ウエハ中の材料の物理的状態が、Ｘ線回折スペクトルにおいて明らかになった。表４に従い調製した３つの異なる製剤に対するスペクトルを、図３８、３９および４０に示す。調製したウエハの粉末パターンの全てが、およそ９．５８°、１９、６８°および２０．０５°の２θに位置する強い散乱ピークにより支配されたことが観察され、これは、賦形剤Ａｖｉｃｅｌの結晶性質を示す。この所見はまた、ＳＥＭから作成されたデータにより支持された。実際、製剤中で使用される賦形剤、例えばグリシン、ラクトース、マンニトールおよび微結晶セルロースは本質的に結晶である。しかしながら、全てが、凍結乾燥後アモルファスとなった。
【０２１０】
崩壊および溶解分析
崩壊および溶解試験を実施例１に従い実施した。
【０２１１】
崩壊試験では、本発明のケタミン含有ウエハは、約１５秒で完全に溶解することができ、および残渣は残らなかったことが示された。溶解試験では、ケタミンを含むバッチ２０１１０５２８からのウエハを使用して、製剤からの薬物放出のレベルを決定した。ケタミンウエハの溶解速度を大体積（２００ｍＬのリン酸緩衝溶液、２５ｍＭ、ｐＨ６．８）中、７５ｒｐｍのバスケット回転速度を用いて決定した。所定の間隔で（例えば、１、３、５、７、１０、１５、２０および３０ｍｉｎ）、１．０ｍＬの溶液をサンプリングし、等しい体積の新たな媒体に置き換えた。放出された薬物をＨＰＬＣにより、Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、１５％ｖ／ｖアセトニトリルを含む８５％の５０ｍＭ  Ｈ３ＰＯ４、２０ｍＭトリエチルアミンＨＣｌ（ｐＨ３．００）の移動相を用いて測定し、流速は周囲温度で１．５ｍｌ／ｍｉｎとした。モニタリング波長を２１０ｎｍとした。溶解ケタミンウエハのＨＰＬＣクロマトグラムを図４１〜４８に示した。
【０２１２】
濃度５〜１００μｇ／ｍＬ（７点較正）に対する検量線は直線であった［Ｙ＝１６２２５Ｘ＋３３２８．９、（Ｒ２＝１）、Ｙはケタミンのピーク面積を表し、Ｘは試料の濃度を表す］。アッセイ標準曲線を図４９に示す。
【０２１３】
調製したケタミンウエハ（バッチ２０１１０５２８）は±２．５５％の重量変動を示し、ウエハの平均パーセンテージケタミン量は９８．６７％であった（均一量限界に対するＢＰ標準８５〜１１５％）。ＨＰＬＣクロマトグラムを図５０に示す。
【０２１４】
平均崩壊時間（ＢＰ崩壊装置）は５秒未満であった；溶解研究はまた、ケタミンの迅速な放出速度を示した。ほぼ９５％のケタミンが１分以内に溶解した。これは、ウエハ中でのケタミン結晶形の変化を示すことができ、これはまた、Ｘ線において明らかになった。Ｘ線スペクトルは凍結乾燥プロセス中のケタミンのアモルファス化を指摘した。
【０２１５】
溶解プロファイルを図５１に示す。
【０２１６】
ケタミンウエハは多孔性マトリクス中へのケタミン塩酸塩の固体分散物である。投与後、この剤形は口腔内ですぐに崩壊し、迅速に溶解するケタミンは拡散により、直接体循環中に吸収され、初回通過効果が回避される。この発明は、薬物投与の別の経路を提供する可能性を有し、より低い副作用率が得られる。
【０２１７】
インビボ研究
インビボ研究の目的は下記であった：１）ケタミンウエハの薬物動態プロファイル（２５ｍｇのケタミン塩基に等価、バッチ番号：表４において２０１１０５２８）を調査すること；２）単一２５ｍｇ舌下用量のケタミンウエハの絶対バイオアベイラビリティを決定すること；ならびに３）改良リッカート、ならびにＢｏｎｄおよびＬａｄｅｒ尺度を用いて、本発明の臨床特性および認容性を評価すること。
【０２１８】
倫理的承認
プロトコルは王立アデレードヒト研究倫理委員会により承認された。この試験はオーストラリア治療製品局に、臨床試験通知スキーム下で登録された（ＣＴＮ：２０１１／０２９２）。
【０２１９】
研究被験体
全てのボランティアは、試験手順を受ける前に、承認された被験体同意書に関する書面によるインフォームドコンセントを提出した。研究に含まれる被験体は１９〜４１歳であり、２２〜３０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数を有し、薬物またはアルコール依存および乱用の病歴を有さず、その存在も示さず、病歴および研究室試験に関して正常な所見を有し、舌下または頬側潰瘍形成または疾患がなく、ＨＩＶ、ＢおよびＣ型肝炎ウイルス試験に関する陰性所見を有した。
【０２２０】
研究包除判断基準を満たした合計８人の健康な男性をこの研究で登録した。
【０２２１】
研究プランおよび設計
これは単一施設（疼痛および麻酔研究病院、王立アデレード病院、アデレード、ＳＡ５００５、オーストラリア（Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃ，  Ｒｏｙａｌ  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，  Ａｄｅｌａｉｄｅ，  ＳＡ  ５００５，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ））、ランダム化、非盲検、単一用量、２処置、２時期、２元クロスオーバー研究であった。ランダム化プランに従い、被験体を、乱数のコンピュータにより作成された表を用いて、１：１比率で２つの群に分けた。
【０２２２】
ボランティアはケタミンの単一１０ｍｇ静脈内（ＩＶ）投与（生理食塩水中で３０ｍＬに希釈され、ＩＶ注入として３０ｍｉｎにわたって投与された）およびケタミンの２５ｍｇ舌下（ＳＬ）ウエハ投与の両方を受けた。処置期間の順序を調和させ、ランダム化させた。ウエハは、これを舌の下に置くことにより投与した。ボランティアは、経口経路を介する、よって腸および肝臓代謝（初回通過効果）を通るケタミンの損失を最小に抑えるために、少なくとも１０分間嚥下しないように要求された。総研究期間は４週であり、１４日のスクリーニング期間および７日の休薬期間を含んだ。
【０２２３】
両方の投与後、薬物動態、認容性および安全性の測定を２４時間実施した。疼痛および麻酔研究病院での総滞在期間は期間１で２８時間および期間２で２９時間であった。
【０２２４】
ケタミン濃度の定量化のための血液試料（５ｍＬ）を、ＩＶおよびＳＬ投与の両方に続いて、投与前（予定された投与時間の５分以内）、投与後５、１０、１５、３０、３５および４５分、ならびに１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、および２４時間に採取した。最大、投与後８時間までの試料を、名目時間の２分以内に収集し、その後、全ての投与後試料を名目時間の１０分以内に収集した。実際の血液収集時間を原文書に記録した。上記で特定した窓の外側の逸脱は全てプロトコル逸脱として記述された。研究持続期間を通じて採取される総血液量はおよそ２７５ｍＬであった。
【０２２５】
収集後、血液試料を直ちに、４℃、２０００−２５００ｇで１５分遠心分離し、血漿を抽出し、ポリプロピレン貯蔵管に入れた。血漿を、生物分析研究室に移すまで−８０℃±１０℃で貯蔵した。
【０２２６】
薬物動態分析
ラセミケタミンの血漿濃度の分析を、ＵＶ検出を備えた検証済みＨＰＬＣ方法を用いて実施し、２ｎｇ／ｍＬの定量化の下限、＜２０％偏りおよび不正確さとした。
【０２２７】
標準ノンコンパートメント分析を使用して、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘおよびｔｆｉｒｓｔを除く、薬物動態変数を導いた。これらは各被験体の血漿濃度時間プロファイルからの所見として解釈された。ｔｍａｘを報告する場合、実際の時間を使用した。終末相速度定数（λｚ）を、ｌｏｇ−線形回帰、すなわち天然ｌｏｇ濃度対時間曲線の傾きにより推定し、ここで、λｚ＝−１＊傾きである。終末相における線形回帰は６つデータ点に対し最後の３つを、最小の３点で使用した。終末相ｔ1/2をｔ1/2＝ｌｎ（２）／λｚとして計算した。
【０２２８】
最後の定量化可能な血漿濃度までの血漿濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣｌａｓｔ）を、リニアアップアンドログダウン（ｌｉｎｅａｒ  ｕｐ  ａｎｄ  ｌｏｇ  ｄｏｗｎ）方法を用いて取得し、Ｃｌａｓｔ／λｚ（λｚにより除算した最後の定量化可能な血漿濃度）を有する無限大まで外挿し、総ＡＵＣ、ＡＵＣＩＮＦを得た。ＡＵＣの外挿した部分、ＡＵＣｅｘｔｒを、（１−ＡＵＣｔｌａｓｔ／ＡＵＣＩＮＦ）＊１００により得た。第１期曲線下の総面積、ＡＵＭＣＩＮＦをＡＵＣＩＮＦと同様に計算し、ＭＲＴを、３０分のＩＶ注入の持続期間の間の平均滞留時間（ＭＲＴｉ．ｖ．）を較正して、ＡＵＭＣＩＮＦ／ＡＵＣＩＮＦとして得た。クリアランス（ＣＬ）を用量／ＡＵＣＩＮＦとしてＩＶ投与に対して、舌下投与と同様に計算した。非ＩＶ経路に対するクリアランスはＣＬ／Ｆ、すなわちクリアランスおよびバイオアベイラビリティの比率として表され、後者はわかっていない。分布体積、ＶｚをＣＬ／λｚとして計算した。舌下投与に対するＭＡＴを２つの投与経路に対するＭＲＴ間の差、ＭＲＴＳＬ−ＭＲＴＩＶとして取得した。ケタミンのバイオアベイラビリティ（Ｆ）を、ＡＵＣＳＬ／ＡＵＣＩＶ＊ｄｏｓｅＩＶ／ｄｏｓｅＳＬによるＩＶおよび舌下投与後の、用量調節ＡＵＣＩＮＦの比として計算した。
【０２２９】
安全性および認容性
安全性評価は、投与開始からの２４時間期間中の、予定された有害事象（ＡＥ）プローブ、自発的ＡＥ報告、日常的な研究室調査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）およびバイタルサイン評価を含んだ。全身の身体検査を第１の投与前および第２の投与後２４時間に実施した。
【０２３０】
局所認容性を、リッカート尺度を使用することにより、投与前、および投与後５、１０、１５、３０および４５分および１時間に評価した。３つのファクター「覚醒」、「満足」および「平穏」を使用することによる、鎮静および知覚変化を評価するための修正ＢｏｎｄおよびＬａｄｅｒ尺度を、投与前、投与後３０分、および投与後１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２時間および２４時間に実施した。
【０２３１】
統計解析
標準要約統計量を各薬物動態変数に対する処理により計算した。９０％信頼区間（ＣＩ）をバイオアベイラビリティに対して計算した。
【０２３２】
結果
ボランティア特性に対する個々の値および要約統計量を表５で報告する。
【表１７】
2015533155.tif 000018
【０２３３】
ラセミ（ＲＳ）ケタミンの血漿濃度
ＩＶ投与後の、全サンプリング期間に対する、全ての被験体に対する個々のＲＳケタミン血漿濃度のオーバーレイを用いた幾何平均（ｇｍｅａｎ）を図５２に示す。明確にするために、投与後の最初の１２時間は、図５３において別に示す。ＳＬ投与後の、全サンプリング期間に対する、全ての被験体に対する個々のＲＳケタミン血漿濃度のオーバーレイを用いた幾何平均を、図５４に示し、最初の１２時間を、図５５に示す。
【０２３４】
ＩＶおよびＳＬ血漿濃度時間曲線は、ＳＬ経路に対して２−３のピークを有する４人の被験体を除き、形状が類似した。Ｃｍａｘ後、濃度は、ＩＶおよびＳＬの両方に対し二相性に減少したが、その傾向は、ＩＶに対しより顕著であった。
【０２３５】
ＩＶおよびＳＬ投与の両方後の第１の定量化可能な濃度は、全ての被験体に対して５分であり、これは、ＳＬ投与での迅速な吸収を示す。血漿濃度は、ＳＬ投与では、６人の被験体において２４時間で、１人の被験体において１２時間で定量化限界未満となった。ＩＶ投与後、全ての被験体は１２時間で定量化可能なレベルを有し、４人の被験体は２４時間でそうであった。
【０２３６】
ＩＶ投与後、Ｃｍａｘは１人の被験体（Ｎｏ．６）を除く全てにおいて注入の最後に起こり、ここでＣｍａｘは３０分注入の終了後５分に採取された試料中で観察された。
【０２３７】
ＳＬ投与では、主ピークの中位時間、すなわちｔｍａｘは０．７５時間であり、最初のピークは投与後０．２５時間で検出され、最後は１時間に検出された。被験体４、５、６および７は、用量投与後最初の３時間中に観察される彼等の血漿濃度時間プロファイルにおいて複数の微小ピークを有した。個々のｔｍａｘ値を、図５６に示す。
【０２３８】
表６は主薬物動態変数に対する個々の推定値および要約統計量を提供する。両方の投与経路に対する個々のＡＵＣＩＮＦ値を、図５７に示す。ＡＵＣの外挿した部分、ＡＵＣｅｘｔｒは両方の投与経路で非常に小さく、ＡＵＣ値の推定における品質の高さを示す。ＩＶでは、ＡＵＣｅｘｔｒは３−７％であり、ＳＬでは２−９％であった。
【０２３９】
ＩＶ経路に対するＣＬの個々の推定値を図５８で提供する。ＳＬ投与後、ＣＬは、Ｆにより混乱し、よってＩＶ投与後に得られた値と比較することができない。ＩＶ投与に対する中央値ＣＬは３７．７Ｌ／ｈｒであった。
【０２４０】
ＩＶおよびＳＬ投与後の終末相半減期は比較可能であり、それぞれ、中央値は４．５および３．４時間であった。ＩＶおよびＳＬ経路に対する同様の半減期は、吸収が速いことを示し、あるいは、より遅い吸収半減期が血漿濃度時間曲線の終末相を支配し、よってＩＶ投与よりもかなり長い半減期を示す。両方の投与経路に対する個々の値を図５９で提供する。
【表１８】
2015533155.tif 000019
ａ  ｇｍｅａｎは、ｔｍａｘおよびｔ１／２を除く全ての変数に対して提供され、この場合、中央値が示される
ＮＡ  該当なし
【０２４１】
バイオアベイラビリティおよび吸収
被験体の大部分において、ＳＬウエハは３０秒〜１分以内に溶解した。
【０２４２】
バイオアベイラビリティの個々の推定値を、図６０に示し、個々のバイオアベイラビリティおよびＭＡＴ（平均吸収時間）値を要約統計量と一緒に表７で提供する。被験体Ｎｏ．８は他よりも著しく高いバイオアベイラビリティ、３８％を有した。この被験体は、他の被験体との比較において、最も高い外挿面積、ＳＬでは９％およびＩＶでは７％、ならびにＳＬ投与では二重ピークを有すること除き、著しく異なってはいなかった。バイオアベイラビリティに対する中央値および９０％ＣＩ［下限、上限］は２９［２７、３１］％であり、これは非常に低い被験体間変動を示す。
表７：８人の健康なボランティアへの２５ｍｇのＳＬ投与後の、ＲＳケタミンバイオアベイラビリティ（Ｆ）および平均吸収時間（ＭＡＴ）の個々の（被験体＝ランダム化番号）、中央値、最小値および最大値
【表１９】
2015533155.tif 000020
【０２４３】
ＭＡＴはケタミン分子が投与部位、ＳＬ空間から体循環へ移行するのにかかる平均時間を表す。個々のＭＲＴ値は２つの投与経路で同等であり、ＩＶでは３．９およびＳＬでは３．８時間の中央値であり、迅速な吸収を示す。ＩＶおよびＳＬに対するＭＲＴの間の小さな相違、すなわち小さなＭＡＴは迅速な吸収を示す。２つの同様な値の間の相違をとると、ＭＡＴ値のいくつかにおいて見られるように、自然発生的変動により、負の値が生成する可能性がある。
【０２４４】
要約すると、ＳＬウエハのＰＫは迅速な吸収およびバイオアベイラビリティの低い変動により特徴付けられる。これをクリアランスの低い変動と一緒にすると、曝露の低い変動ということになる。低い変動により総曝露、よってＳＬウエハの薬理学的効果を予測するのに正確さが増加し、臨床設定におけるその有用性の増加が予期され得る。
【０２４５】
薬力学的結果
ＢｏｎｄおよびＬａｄｅｒ気分評価尺度
ＢｏｎｄおよびＬａｄｅｒ尺度はそれぞれの端に反意語が付けられた合計１６の１００−ｍｍ線を含む。参加者は自身の現在の自覚的状態を線上の反意語の間でマークを付けた。各線をネガティブな反意語からマークまでのミリメートルとしてスコア化した。得られたスコアから、ファクター分析により誘導される３つの測定値を取り出した。これらを、下記を表すＢｏｎｄおよびＬａｄｅｒにより説明した：
ファクター１：「覚醒」（覚醒−眠そう、集中−夢幻、嗜眠−精力的、頭がすっきりしない−頭のさえた、十分に調整された−不器用な、精神的に遅い−機転の利く、強い−弱い、興味がある−倦怠、無能−能力のある、が付けられた線により表される）；
ファクター２：「満足」（満足−不満、不安げ−穏やかな、幸せ−悲しい、拮抗的−友好的、内にこもった−社交的）および
ファクター３：「平穏」（穏やかな−興奮、緊張−緩和）；各ファクターに対するスコアは、ファクターに起因する個々の尺度に対するネガティブな反意語からのミリメートルの非加重平均数（最大１００ｍｍ）を表す。
よって最大スコアは、ファクター１に対しては９００であり；ファクター２に対しては５００であり、ファクター３に対しては２００である。
【０２４６】
気分評価尺度は効果に対する明確な傾向を示さなかった。ＳＬ投与後、ファクター「覚醒」および「満足」は２４ｈｒの観察期間を通して投与前レベルあたりで変動したが、「平穏」は投与後最初の１時間中に、おそらく投与により引き起こされた興奮による、初期の減少、および最初の３０−６０分中に局所認容性所見を示し、続いて、着実に増加し、投与後２．５ｈｒまでには完全に回復した。ＩＶ投与後のプロファイルの形状は、ＳＬ投与と同等であった。ＩＶおよびＳＬ投与後の気分評価尺度の各ファクターに対する平均（ＳＤ）値のプロファイルを、それぞれ、図６１および図６２に示す。
【０２４７】
局所認容性の修正リッカート尺度
修正リッカート尺度を使用して下記症状を評価した：頬刺激；灼熱感；苦味および悪心。予想通りに、値は一般に、ＩＶ投与後、全ての値でゼロであったが、１または２の散発的な値が存在した。ＳＬ投与後、「頬刺激」では、値は一般にゼロであり、または散発的に１または２であり、「灼熱感」では同様であったが、被験体３により１０分で報告された３の単一値が存在した。「悪心」では、値はＩＶに対するものと同じ傾向を示したが、１または２の散発的な値を除き主にゼロ値であった。しかしながら「苦味」に対する値はＩＶとは異なり：全ての被験体はゼロでない投与後値を報告したが、ピークは、１−９の範囲であり、１人の被験体がそれぞれ、１および３のピークを報告し、残りは５以上であった。最高値は４人の被験体において５分；２人の被験体において１０分；１人の被験体において１５分で生じ、１人の被験体は５および１０分の両方で９の値を報告した。全ての値が１時間までにゼロに戻った（図６３）。
【０２４８】
ＥＣＧ、バイタルサイン、血液学、臨床化学または検尿における異常について臨床的に関係のある変化または傾向はなかった。
【０２４９】
要約すると、ケタミンの舌下ウエハ製剤は急性および慢性疼痛管理、および他の障害における有望な補助剤として開発された。この実施例からの中央値バイオアベイラビリティは２９％であり、被験体間変動は非常に低く、これはケタミンなどの比較的狭い治療指数の薬物にとって好ましい。低い変動はまた、再現性のある曝露、よって鎮痛効果の観点からウエハの有用性を増加させる。２５ｍｇ舌下ウエハとして健康なボランティアに投与されたケタミンは、ケタミンの既存の臨床経験に基づいて予想されるように、軽度の一過性のＣＮＳ型症状を除いて、安全で、良好な認容性を示した。局所認容性は優れており、いずれの局所刺激効果も軽く、投与後の３０−６０分以内に回復すると予期される。
【０２５０】
実施例３
シルデナフィルを含む固体剤形（ウエハ）の形態の本発明の製剤を、下記表８で設定される方法および材料成分に従い調製した：
【表２０】
2015533155.tif 000021
【０２５１】
シルデナフィル（２５ｍｇ）を含む剤形ウエハを、上記実施例１の方法を使用して生成させた。
【０２５２】
下記追加の製剤を、以上で設定した方法により調製した。本質的に、試料１〜６は以上で記載される製剤を基本とし、香味剤および／または着色剤が添加されている。
【表２１】
2015533155.tif 000022
【表２２】
2015533155.tif 000023
【表２３】
2015533155.tif 000024
【表２４】
2015533155.tif 000025
【表２５】
2015533155.tif 000026
【表２６】
2015533155.tif 000027
【０２５３】
様々なバッチのシルデナフィル速溶性固体剤形ウエハをその後、表８で示され、上記実施例１で設定されるように調製された製剤に基づいて調製した。バッチ番号および材料成分を、表９に列挙する。
【表２７】
2015533155.tif 000028
【０２５４】
インビトロ研究
重量の均一性
シルデナフィルウエハの重量の均一性を実施例１で提供したように試験した。表９に列挙された製剤からの２０のウエハを個々に秤量し、平均重量および相対標準偏差を計算した。異なる製剤から調製したウエハは全て、０．２５〜２％の許容される重量変動内にあった。
【０２５５】
硬度
ウエハの硬度もまた、実施例１で提供した方法に従い試験した。異なる製剤からの硬度値は、０．５〜４．０ｋｇの範囲であった。バッチ２０１２０６２８は０．５〜１．０ｋｇのウエハの硬度を与え、この製剤をその後の臨床試験で使用した。この製剤は速い溶解速度を可能にし、容易な取扱を可能にする。
【０２５６】
破砕性
シルデナフィルウエハの強度（それらの、固体物質からより小さな小片へ低減する能力を含む）を実施例１で提供した方法に従い測定した。２０のシルデナフィルウエハの試料は８〜２０％の重量損失パーセンテージを有した。
【０２５７】
水分分析
シルデナフィルウエハの含水量を、実施例１で提供したように分析した。結果から、残留含水量は約４％であったことが示された。
【０２５８】
走査電子顕微鏡分析
選択したウエハ製剤試料の表面形態および断面を、実施例１で提供した方法を用いて観察した。図６４および６５に示されるＳＥＭ画像はブランクおよびシルデナフィルウエハの間の明確な形態学的相違を示す。
【０２５９】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折実験を、実施例１の方法を使用して実施した。
【０２６０】
シルデナフィルウエハ中の材料の物理的状態が、Ｘ線回折スペクトルにおいて明らかになった。表９に従い調製した３つの異なる製剤に対するスペクトルを、図６６、６７および６８に示す。調製したウエハの粉末パターンは全て、およそ９．５８°、１９、６８°および２０．０５°の２θに位置する強い散乱ピークにより支配されたことが観察され、これは、賦形剤Ａｖｉｃｅｌの結晶性質を示す。この所見はまた、ＳＥＭから作成されたデータにより支持された。実際、製剤中で使用される賦形剤、例えばグリシン、ラクトース、マンニトールおよび微結晶セルロースは本質的に結晶である。しかしながら、全てが、凍結乾燥後アモルファスとなったと考えられた。
【０２６１】
崩壊および溶解分析
崩壊および溶解試験を実施例１に従い実施した。
【０２６２】
崩壊試験では、本発明のシルデナフィル含有ウエハは、約１５秒で完全に溶解することができ、残渣は残らなかったことが示された。
【０２６３】
溶解試験のために：
溶解試験を、装置Ｉ（ＢＰ２００９、Ｂａｓｋｅｔ装置）を使用して実施した。Ｅｒｗｅｋａ溶解装置（Ｈｅｓｅｎｓｔａｍｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を両方の試験のために使用した。媒体の温度を、３７±０．５℃で維持した。シルデナフィルを含むウエハ（バッチ２０１２０６２８）を使用して、製剤からの薬物放出のレベルを決定した。シルデナフィルウエハの溶解速度を、実施例２で提供した方法を用いて決定した。
【０２６４】
濃度５〜１００μｇ／ｍＬのシルデナフィルに対する検量線（７点較正）は直線であった［Ｙ＝３２．９７３Ｘ−３６５３８、（ｒ＝０．９９９９）、Ｙはシルデナフィルのピーク面積を表し、Ｘは試料の濃度を表す］。アッセイ標準曲線を図７７に示す。
【０２６５】
調製したシルデナフィルウエハ（バッチ２０１２０６２８）は±２．５５％の重量変動を示し、ウエハの平均パーセンテージシルデナフィル量は９８．６７％であった（均一量限界に対するＢＰ標準８５〜１１５％）。平均崩壊時間（ＢＰ崩壊装置）は５秒未満であり；溶解研究はまた、シルデナフィルの迅速な放出速度を示した。ほぼ９５％のシルデナフィルが１分以内に溶解した。これはウエハ中のシルデナフィル結晶形の変化を示す可能性があり、これはまた、Ｘ線において明らかになった。Ｘ線スペクトルは、凍結乾燥プロセス中のシルデナフィルのアモルファス化を指摘した。
【０２６６】
溶解プロファイルを図７８に示す。
【０２６７】
シルデナフィルウエハはシルデナフィル塩酸塩の多孔性マトリクス中への固体分散物である。投与後、この剤形は口腔内ですぐに崩壊し、迅速に溶解するシルデナフィルは拡散により、直接体循環中に吸収され、初回通過効果が回避される。この発明は、薬物投与の別の経路を提供する可能性を有し、より低い副作用率が得られる。
【０２６８】
実施例４
アドレナリンを含む固体剤形（ウエハ）の形態の本発明の製剤を、下記表１０で設定される方法および材料成分に従い調製した：
【表２８】
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【０２６９】
アドレナリンを含む速溶性剤形（ウエハ）を上記実施例１の方法を用いて生成させた。
【０２７０】
下記追加の製剤を、以上で設定した方法により調製した。試料１〜６は、以上で記載される製剤を基本とし（４０ｍｇアドレナリン塩基と等価の強度）、香味剤および／または着色剤が添加されている。
【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【０２７１】
様々な強度のアドレナリン酒石酸水素塩速溶性固体剤形（ウエハ）をその後、表１０で示され、上記実施例１で設定されるように調製された製剤に基づいて調製した。バッチ番号および材料成分を、表１１に列挙する。
【表３５】
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【０２７２】
実施例５
健康なボランティアにおける舌下フェンタニルウエハの第Ｉ相薬物動態およびバイオアベイラビリティ研究
方法
研究被験体
健康なボランティアは、試験手順を受ける前に、承認された被験体同意書上で書面によるインフォームドコンセントを与えた。研究に含まれた被験体は１９〜３２歳であり、１８〜３０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数を有し、薬物またはアルコール依存および乱用の病歴またはエビデンスを有さず、病歴および研究室試験後に正常な所見を有し、ＳＬ（舌下）または頬側潰瘍形成または疾患がなく、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎ウイルス試験で陰性所見を有した。
【０２７３】
研究包除判断基準を満たした２４人のボランティアをこの研究で登録した。曲線下面積（ＡＵＣ）のＳＤに基づいて、３５％の値および２０％差は有意であり、８４％の検出力を与える（α＝０．０５）。
【０２７４】
研究設計
これは単一施設（Ｌｉｎｅａｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ．，Ｐｅｒｔｈ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、ランダム化、非盲検、単一用量、２処置、２時期、２元クロスオーバー研究であった。ランダム化プランに従い、ランダム化プランに従い、被験体を、乱数のコンピュータにより作成された表を用いて、１：１比率で２つの群に分けた。ボランティアはＩＶフェンタニルクエン酸塩または舌下フェンタニルクエン酸塩ウエハのいずれかを受けた（バッチ：実施例１の１００３ＦＥＮ製剤に基づき；１００μｇのフェンタニルに等価）。各ボランティアはその後、７日の休薬期間後に別の経路を受けた。
【０２７５】
ウエハはこれを舌の下に置くことにより投与した。ボランティアは、可能な限り長く、少なくとも１０分嚥下しないように要求された。ナルトレキソン錠剤（５０ｍｇ）を、フェンタニルの全ての全身作用をブロックするために、第１日前から第２日の夜まで（最終フェンタニル投与後１２時間）１２時間毎に経口投与した。
【０２７６】
研究の開始前に、専用のＩＶカニューレをその後の静脈採血のために前腕内に入れた。血液試料（７ｍＬ）を投与前、ウエハ投与の開始前に、ならびにそれから、投与開始後２、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、１２０、１８０、３６０、４６０、６００、７２０、９６０、および１４４０分に採取した。ＩＶ注入では、血液試料は投与前、開始後２および３分、ならびに５分（最終注入）、それから、注入開始から７、１０、１５、２０、２５、３０、４５、６０、１２０、１８０、３６０、４６０、６００、７２０、８４０、９６０、および１４４０分に採取した。
【０２７７】
収集後、血液試料を直ちに、４℃、２０００〜２５００ｇで１５分遠心分離し、血漿を抽出し、ポリプロピレン貯蔵管に入れた。血漿を、生物分析研究室に移すまで−８０℃±１０℃で貯蔵した。試料抽出物を、ｄ５−フェンタニルを内部標準として有するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ高速液体クロマトグラフィー系が先行する、ＡＰＩ４０００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ、ＣＡ）上で分析した。アッセイは１０ｐｇ／ｍＬの検出限界を有した。精度を１０、４０、および４００ｐｇ／ｍＬフェンタニルを含む血漿の二重分析により決定した。結果は、それぞれ、１０、４０、および４００ｐｇ／ｍＬの平均測定濃度値の±６．２％、±３．３％、および±１．７％内まで正確であり、それぞれ、１０、４０、および４００ｐｇ／ｍＬの名目濃度の１０２％、９９．９％、および１０１．４％内まで正しかった。各濃度で、再現数は６であった。
【０２７８】
薬物動態分析
薬物動態パラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  バージョン６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ａ  ＣｅｒｔａｒａTM  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いて決定した。薬物動態データはＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０  ｔｏ  １２、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−\、ｋｅｌ、およびｔ１／２であった。ＳＬ投与後の第１の検出可能なフェンタニル血漿濃度（Ｃｆｉｒｓｔ）およびＣｆｉｒｓｔまでの時間（ｔｆｉｒｓｔ）を血漿フェンタニル濃度−時間曲線から直接読み取った。終末相消失速度定数（ｋｅｌ）を、およそｌｏｇ−線形終末相消失相への最良適合の回帰線の傾きとして決定した。全てのフィッティングをデータの単一重み（ｕｎｉｔｙ  ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）を用いて実施した。終末相消失半減期（ｔ１／２）をｋｅｌから得、ｌｎ２／ｋｅｌに等しくした。ＡＵＣ０  ｔｏ  １２およびＡＵＣ０−ｔ値を、台形法則を用いて得た。ＡＵＣ０−\への外挿をＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／ｋｅｌから計算した。
【０２７９】
安全性および認容性
安全性および認容性をフェンタニル投与後にバイタルサイン（動脈圧および心拍数）をモニタリングすることにより評価した。全身の身体検査を薬物投与前および薬物投与後４８時間に実施した。研究室試験および１２誘導心電図をベースラインおよび研究の完了時に実施した。有害事象を直接観察、自発的報告、および非特異的質問を用いて評価した。
【０２８０】
統計解析
要約統計量を各薬物動態パラメータの処理により計算した。ＳＬフェンタニルのバイオアベイラビリティを各被験体に対して、ＳＬ投与に対するＣｍａｘ、ＡＵＣ０  ｔｏ  １２、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−\の比として決定し、ＩＶ投与と比較した。全体のバイオアベイラビリティを、処理、期間、シーケンス、およびシーケンス内の被験体の条件を有する線形モデルを用いて、ｌｏｇ変換したＣｍａｘ、ＡＵＣ０  ｔｏ  １２、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−\値の処理間の相違のバック変換として推定した。９０％信頼区間（ＣＩ）もまた計算し、Ｐ値＜０．０５は統計的に有意であると考えた。全ての分析をＳＡＳバージョン９．２（ＳＡＳ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ．、２００８）を用いて実施した。製剤における相違を、スチューデントｔ検定を用いて評価した。
【０２８１】
結果
２４人の患者をランダム化し、１２人をＳＬ：ＩＶシーケンスに、１２人をＩＶ：ＳＬシーケンスに割り当てた。２人のボランティアは研究のＳＬまたはＩＶ投与アームを完了せず、全ての分析から排除した。ボランティア特性を、図７９で報告する。
【０２８２】
薬物動態結果
ＩＶおよびＳＬ経路に対する平均血漿（±ＳＥＭ）フェンタニル濃度対時間曲線を、図８０に示す。個々の被験体血漿濃度プロファイルを、ＳＬ経路に対し、図８１で示す。フェンタニルに対する、血漿薬物動態パラメータＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０  ｔｏ  １２、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−\の平均値（±１  ＳＤ）を、図８２に示す。ＳＬ投与後の、第１の検出可能な血漿フェンタニル濃度（Ｃｆｉｒｓｔ）を、投与後２〜１０分で観察した。２、５、および１０分でｔｆｉｒｓｔを有する２２人のボランティアの累積パーセンテージ、および彼等の平均血漿フェンタニル濃度（Ｃｆｉｒｓｔ）は、それぞれ、１２．５％（３２．４ｐｇ／ｍＬ）、６２．５％（３０．７ｐｇ／ｍＬ）、および１００．０％（４９．０ｐｇ／ｍＬ）であった。
【０２８３】
ＩＶおよびＳＬ投与開始後ピーク血漿濃度までの平均時間（ｔｍａｘ）は、それぞれ、０．１２時間および０．９２時間であった（Ｐ＜０．０００１）（図８２）。ＩＶおよびＳＬ投与に対する平均（±ＳＤ）終末相半減期（ｔ１／２）は、それぞれ、１３．０７±３．００時間および１２．４９±５．２４時間であった（Ｐ＝０．８８９）。ＩＶおよびＳＬ投与に対する平均（±ＳＤ）終末相消失速度定数（ｋｅｌ）は、それぞれ、０．０５５±０．０１２ｈ−１および０．０６４±０．０２５ｈ−１であった（Ｐ＝０．３１７）。
【０２８４】
バイオアベイラビリティをＡＵＣ０  ｔｏ  １２、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−\値に対するＳＬ／ＩＶのパーセンテージ比により評価した。ＳＬフェンタニルの平均バイオアベイラビリティを、ＡＵＣ０  ｔｏ  １２から７２．１％（ＣＩ、６５．３％〜７９．６％）、およびＡＵＣ０−ｔから７３．２％（ＣＩ、６６．３％〜８０．９％）であると推定した。絶対バイオアベイラビリティはＡＵＣ０−\値に基づいて７８．９％（ＣＩ、５１．１％〜１２１．７％）であった。
【０２８５】
ＳＬフェンタニルのＣｍａｘはＩＶ投与値の１８．８％（ＣＩ、１４．４％〜２４．６％）であり、最大濃度までの平均時間は０．９時間であった。ＩＶ投与では、Ｃｍａｘは一般に注入の終了時に起き、投与直後３０分にわたって迅速に低減した。投与後およそ２時間から、平均濃度−時間プロファイルは２つの投与様式で同様であった。
【０２８６】
認容性
報告された全ての有害事象は軽度から中程度であった。ウエハがＳＬパウチ内で溶解する平均（±ＳＤ）時間は７３±７６秒であった。
【０２８７】
この研究は、最近開発された迅速に溶解するフェンタニルウエハの基本的な薬物動態パラメータを決定するための第Ｉ相研究として設計した。これはまた、製品の被験体許容性に関するいくつかのデータを収集した。
【０２８８】
ＳＬフェンタニル（１００μｇ）ウエハに対するＣｍａｘおよびｔｍａｘ値は、前に研究されたＳＬフェンタニル（１００μｇ）錠剤から報告されたデータと同等であったことが見出された（図８３）。Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ値は薬物の吸収速度の指標を提供する。ウエハは、ＳＬ錠剤と比較して同様のＣｍａｘ、ｔｍａｘ、およびＡＵＣ値を有し（それぞれ、Ｐ＝０．５７３、０．３３１、および０．１０３）；絶対バイオアベイラビリティデータはＳＬ錠剤に対して有効ではなかった。ＳＬ錠剤を癌患者において１０−時間の収集期間にわたって評価し、これは錠剤およびウエハ、それぞれに対し、６．１および１２．５時間のｔ１／２値を引き起こす（Ｐ＝０．００１３）ことが記録された。
【０２８９】
ＳＬ投与後、フェンタニルの迅速な吸収は２〜１０分（ｔｆｉｒｓｔ）以内、ほとんどの場合５分以内に起こる検出可能な血漿濃度により証明された。ウエハ製剤は、ＳＬ錠剤のそれと同様のＣｆｉｒｓｔを有した。これは、フェンタニルのＳＬ粘膜の豊富な血流（および良好な静脈流出）中への高い透過性を反映し、これは肝臓「初回通過」効果を迂回する。ＳＬ粘膜（１００〜２００μｍ）は鼻粘膜（４０〜８０μｍ）より厚く；よって、ＩＮ投与後に報告されたものに比べ、より遅い吸収速度が予想された（ＩＮフェンタニルに対するｔｍａｘ４．２〜１１．４分対この研究におけるＳＬフェンタニルに対する５４．６分）。
【０２９０】
ウエハからのフェンタニルの高いバイオアベイラビリティは、ウエハフェンタニルは舌下で確実に吸収され、部分的に嚥下される可能性は低く、よって初回通過代謝が回避されることを示唆する。バイオアベイラビリティをこの研究における吸収のこれらの経路に割り当てる試みはなされなかった。ウエハ製剤の鎮痛効力は、術後外科患者の間で実施された初期のパイロット研究に基づいて、満足なものであると考えられる。
【０２９１】
このＳＬフェンタニルウエハにより、健康なボランティアにおいて、投与の１０分以内に、迅速に検出可能な血漿フェンタニル濃度が得られ、破綻的疼痛の治療の可能性が示された。バイオアベイラビリティは、ＩＶ投与との関連で７８．９％であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３４Ｃ】
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【図３４Ｄ】
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【図３４Ｅ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３５Ｅ】
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【図３５Ｆ】
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【図３５Ｇ】
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【図３５Ｈ】
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【図３５Ｉ】
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【図３５Ｊ】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
2015533155.tif 000132
【図８０】
2015533155.tif 000133
【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【国際調査報告】
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