(57)【要約】  医薬活性成分の製造における中間体として有益な6-ヨード-2-オキシンドールの合成方法が開示される。また、この化合物の合成に使用される新規中間体が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (B)
【化１】
2015528458.tif 000020
（式中、Ｒ及びR’は同じ又は異なってもよく、かつ夫々独立にC1-4-アルキル (例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル)から選ばれ、又は
Ｒ及びR’は一緒に-CH2- 基、-CH2CH2-基又は-C(CH3)2- 基である）
の化合物の調製方法であって、
前記方法が式 (A)
【化２】
2015528458.tif 000021
を有する2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼンを、好ましくは好適な塩基の存在下で、式
【化３】
2015528458.tif 000022
（式中、Ｒ及びR’は式 (B)で定義されたとおりである）
の開鎖又は環状のマロン酸ジアルキルエステルと反応させて式 (B)の化合物を生成することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
好適な塩基がナトリウムメタノレート又はナトリウムエタノレートである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応を、好ましくはN,N-ジメチルアセトアミドを含む、好適な溶媒又は溶媒の混合物中で行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
式
【化４】
2015528458.tif 000023
を有する6-ヨード-2-オキシンドールの調製方法であって、
前記方法が好ましくは請求項１、２又は３記載の方法を含み、更に
a)式 (B)の化合物を、好ましくは好適な還元剤の存在下で、還元し；及び
b)得られる中間体又は中間体の混合物を、好ましくは好適な酸の存在下で、環化し、脱カルボキシル化し、任意に更に還元して6-ヨード-2-オキシンドールを生成することを特徴とする前記方法。
【請求項５】
好ましくはa)における好適な還元剤がスズ(II)をベースとする還元剤（好ましくはSnCl2）である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
a)における還元反応を、好ましくはエタノールを含む、好適な溶媒又は溶媒の混合物中で行う、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
b)における好適な酸がHCl 水溶液である、請求項４記載の方法。
【請求項８】
b)における環化及び／又は脱カルボキシル化及び／又は更なる還元反応を、好ましくはエタノールを含む、好適な溶媒又は溶媒の混合物中で行う、請求項４又は７記載の方法。
【請求項９】
式 (B)の中間体化合物を（一実施態様において）単離し、又は（別の実施態様において）単離しない、請求項１から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
請求項４の工程a)から得られた中間体化合物を（一実施態様において）単離し、又は（別の実施態様において）単離しない、請求項４から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
請求項４の工程b)のいずれかの反応から得られた中間体化合物を（一実施態様において）単離し、又は（別の実施態様において）単離しない、請求項４から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式 (B)の中間体化合物及び／又は請求項４の工程a)から得られた中間体化合物を（一実施態様において）単離し、又は（別の実施態様において）単離しない、請求項１から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ及びR’が同じであり、かつエチル又は好ましくはメチルである、請求項１から１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
式 (A)の化合物を2-クロロ-ニトロベンゼンのヨウ素化により調製する、請求項１から１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
好ましくは好適な酸（例えば、硫酸）の存在下の、系I2/NaIO4 をヨウ素化に使用する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
反応を、好ましくは酢酸及び無水酢酸を含む、好適な溶媒又は溶媒の混合物中で行う、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
式
【化５】
2015528458.tif 000024
の、例えば単離された形態又は溶液中の、化合物。
【請求項１８】
式
【化６】
2015528458.tif 000025
（式中、Ｒ、R’は先に定義されたとおりである）
の、例えば単離された形態又は溶液中の、化合物。
【請求項１９】
式
【化７】
2015528458.tif 000026
の、例えば単離された形態又は溶液中の、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬活性成分の製造における中間体として有益な6-ヨード-2-オキシンドールの新規合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
6-ヨード-2-オキシンドールは医薬活性成分の製造に重要な中間体である。この中間体の合成が先に文献に記載されており、実に挑戦的である。それ故、6-ヨード-2-オキシンドールを医薬中間体に必要とされる高品質で製造するのに有効な方法についての強い要望がある。
現在の文献に、6-ヨード-2-オキシンドールを製造するための幾つかの経路が記載されていた。
国際公開第2007/008985号パンフレットは銅触媒の存在下でヨウ化ナトリウムを使用する6-ブロモ-2-オキシンドールの接触求電子性芳香族ヨウ素化による6-ヨード-2-オキシンドールの合成を記載している (スキーム 1) 。このアプローチの欠点は6-ブロモ-2-オキシンドールがバルクケミカル (bulk chemical)として直接に商業上入手し得ないという事実である。更に、多量の銅触媒の使用、溶媒としてのジオキサンの使用及び実験室規模でのみ入手し得る幾つかの反応添加剤がこのアプローチを商業的製造に不向きにする。
スキーム 1. 6-ブロモ-2-オキシンドールの求電子性ヨウ素化
【０００３】
【化１】
2015528458.tif 000002
【０００４】
特開第2011-207859号は二つの反応の工程による1,4-ジヨード-2-ニトロ-ベンゼンからの6-ヨード-2-オキシンドールの合成を記載している。この方法の欠点は再度、大規模で商業上入手し得ない出発物質の使用であり、それ故、この方法はまた6-ヨード-2-オキシンドールの商業的製造のための使用に不向きにされる (スキーム 2) 。
スキーム 2  1,4-ジヨード-2-ニトロ-ベンゼンを使用する6-ヨード-2-オキシンドールの合成
【０００５】
【化２】
2015528458.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それ故、出発物質として商業上入手し得るバルクケミカルを使用することを可能にし、かつ所望の生成物を高品質かつ良好な化学的収率で提供する、6-ヨード-2-オキシンドールの新規製造方法についての強い要望がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は出発物質としての市販の2-クロロ-ニトロベンゼンから出発して本明細書に以下に記載される工程で高品質の6-ヨード-2-オキシンドールの製造に有効な方法を提供する。
非常に安価な出発物質2-クロロ-ニトロベンゼンは、2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼンへの選択的ヨウ素化後に、この反応に使用し得ることがわかったが、一方、特開第2011-207859に記載された方法 (スキーム 2) はかなり不安定な2,5-ジヨードニトロベンゼンの使用が追随工程の成功裏の適用に必要であることを示す。本発明内で、一層安定かつ製造に一層容易な中間体2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼンが下流の工程、例えば、マロン酸ジアルキルエステル（好ましくはマロン酸ジメチル又はマロン酸ジエチル） によるアルキル化に成功裏に使用でき、続いて非常に高い純度の6-ヨード-2-オキシンドールに変換し得ることが示された。
【０００８】
こうして、本発明は
a)2-クロロ-ニトロベンゼンをヨウ素化して2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼンを生成し、
b) 2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼンをマロン酸ジアルキルエステル、好ましくはマロン酸ジメチルエステル (ジメチルマロネート) 又はマロン酸ジエチルエステル (ジエチルマロネート)と反応させて、2-(4-ヨード-2-ニトロベンゼン)-ジアルキルマロネートを生成し、そして
c)還元、環化及び脱カルボキシル化を行なって6-ヨード-2-オキシンドールを生成することを特徴とする6-ヨード-2-オキシンドールの調製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
6-ヨード-2-オキシンドールを調製するための一般方法がスキーム3aに概説される。一実施態様において、本発明は以下にスキーム3aに示される6-ヨード-2-オキシンドールを調製するための一般多工程合成方法に関する。その他の実施態様において、本発明はスキーム3aの個々の工程の夫々及びスキーム3aの二つ以上の連続工程のあらゆる組み合わせに関する。本発明はまた、例えば、スキーム3aに示されるような、中間体化合物に関するものであってもよい。
スキーム3a  本発明の6-ヨード-2-オキシンドールの製造方法
【００１０】
【化３】
2015528458.tif 000004
【００１１】
本発明の或る種の更に詳細な実施態様において、本発明は下記のスキーム3bに実質的に開示されるような方法及び／又は個々の方法工程に関する。
スキーム3b  本発明の6-ヨード-2-オキシンドールの製造方法
【化４】
2015528458.tif 000005
【００１２】
本発明の方法の第一工程において、2-クロロ-ニトロベンゼンが、好ましくは好適な酸（例えば、（濃）硫酸）の存在下で、好ましくは好適な溶媒（例えば、（氷）酢酸と無水酢酸の混合物）中で好適なヨウ素化剤、例えば、分子状ヨウ素と過ヨウ素酸ナトリウムの混合物を使用することにより酸化ヨウ素化されて2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼン (化合物 A) を生成する。そのヨウ素化反応は高温で行なわれることが好ましい。
【００１３】
第二工程において、2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼン (化合物 A)が、好ましくは通常の塩基性条件（例えば、塩基としての好適な金属アルカノレート、例えば、ナトリウムアルカノレート、例えば、ナトリウムメタノレート又はナトリウムエタノレート）を使用することにより、かつ好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルアセトアミド、DMAc）中で、求核置換反応で、例えば、マロン酸ジアルキルエステル、好ましくはジメチルマロネート又はジエチルマロネート）で選択的アルキル化されて中間体2-(4-ヨード-2-ニトロベンゼン)-ジアルキルマロネート、好ましくは2-(4-ヨード-2-ニトロベンゼン)-ジメチルマロネート又は-ジエチルマロネート (化合物 B)を生成する。そのアルキル化反応は低下された温度から上昇された温度まで行なわれることが好ましい。適当な金属アルカノレート（特にナトリウムアルカノレート）の選択は夫々のアルキルエステルの選択に基づくことが好ましいかもしれない。
次の一つ以上の工程において、2-(4-ヨード-2-ニトロベンゼン)-ジアルキルマロネート (化合物 B) が還元条件下、環化条件下及び脱カルボキシル化条件下で処理される。例えば、好適な溶媒（例えば）エタノール中で、酸性媒体中の好適な還元剤、例えば、スズ(II)をベースとする還元剤（好ましくはSnCl2 ）又はFe、接触水素化等を使用し、続いて環化、脱カルボキシル化、そして、必要により、得られる一種以上の中間体又は中間体の混合物の更なる還元を含む更なる工程（これらはあらゆる順序であってもよい）を行なって6-ヨード-2-オキシンドールを生じる。得られる一種以上の中間体又は先の工程から得られた中間体の混合物は完全環化、還元及び脱カルボキシル化を誘導するのに適した条件下で繰り返し処理されて6-ヨード-2-オキシンドールを生成してもよい。その環化及び／又は脱カルボキシル化は好適な溶媒（例えば、水性エタノール）中で酸性条件（例えば、HCl 水溶液を使用する）下で行なわれることが好ましい。その還元反応及び／又は環化及び／又は脱カルボキシル化反応は高温で行なわれることが好ましい。
必要により、上記された最後の工程（還元／環化／脱カルボキシル化）は相当する中間体、例えば、1-ヒドロキシ-6-ヨード-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸アルキル (例えば、メチル又はエチル) エステルを単離することを必要としないで行なわれ、こうして中間体が溶液中で取り扱われて、例えば、操作の複雑さを軽減し得る。
更に、必要により、上記された第二工程及び第三工程が得られる中間体、2-(4-ヨード-2-ニトロベンゼン)-ジアルキルマロネートを単離することを必要としないで行なわれ、こうしてまたこの中間体が溶液中で取り扱われて、例えば、操作の複雑さを軽減し得る。
更なる別法において、第二工程及び最後の工程で一緒に記載された工程でさえもが、相当する中間体を単離することを必要としないで行なわれ、こうしてまたこれらの中間体が溶液中で取り扱われて操作の複雑さを軽減し得る。
本発明の特別な実施態様の局面において、本発明の下記の局面1-22が参考にされてもよい。
1.式 (B)の化合物の調製方法であって、
【００１４】
【化５】
2015528458.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ及びR’は同じ又は異なってもよく、かつ夫々独立にC1-4-アルキル (例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル)、特にC1-2-アルキル、例えば、メチル又はエチルから選ばれ、又は
Ｒ及びR’は一緒に-CH2- 基、-CH2CH2-基又は-C(CH3)2- 基であり、
好ましくはＲ及びR’は同じであり、かつ夫々メチル又はエチルである）
前記方法が式 (A)
【化６】
2015528458.tif 000007
を有する2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼンを、好ましくは好適な塩基の存在下で、式
【化７】
2015528458.tif 000008
（式中、Ｒ及びR’は式 (B)で定義されたとおりである）
の開鎖又は環状マロン酸ジアルキルエステルと反応させて、式 (B)の化合物を生成することを含む前記方法。
2.好適な塩基がナトリウムメタノレート又はナトリウムエタノレートである、局面１記載の方法。
3.その反応を好適な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはN,N-ジメチルアセトアミドを含む）中で行う、局面１又は２記載の方法。
【００１６】
4.式
【化８】
2015528458.tif 000009
を有する6-ヨード-2-オキシンドールの調製方法であって、
前記方法が好ましくは局面１、２又は３記載の方法を含み、更にa)式 (B)の化合物を、好ましくは好適な還元剤の存在下で、還元し；及びb)得られる中間体又は中間体の混合物を、好ましくは好適な酸の存在下で、環化し、任意に更に還元し、脱カルボキシル化して6-ヨード-2-オキシンドールを生成することを含む前記方法。
5.好ましくはa)における好適な還元剤がスズ(II)をベースとする還元剤（好ましくはSnCl2）である、局面４記載の方法。.
6.a)における還元反応を好適な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノールを含む）中で行う、局面４又は５記載の方法。
7.b)における好適な酸がHCl 水溶液である、局面４記載の方法。
8.b)における環化及び／又は脱カルボキシル化及び／又は任意の更なる還元反応を好適な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノールを含む）中で行う、局面４又は７記載の方法。
【００１７】
9.式 (B)の中間体化合物を（一実施態様において）単離し、又は（別の実施態様において）単離しない、局面１から８のいずれか一つに記載の方法。
10. 局面４の工程a)から得られた中間体化合物を（一実施態様において）単離し、又は（別の実施態様において）単離しない、局面４から８のいずれか一つに記載の方法。
11. 局面４の工程b)のいずれかの反応から得られた中間体化合物を（一実施態様において）単離し、又は（別の実施態様において）単離しない、局面４から８のいずれか一つに記載の方法。
12.式 (B)の中間体化合物及び／又は局面４の工程a)から得られた中間体化合物及び／又は局面４の工程b)のいずれかの反応から得られた中間体化合物を（一実施態様において）単離し、又は（別の実施態様において）単離しない、局面１から８のいずれか一つに記載の方法。
13. Ｒ及びR’が同じであり、かつ好ましくはメチル又はエチルである、局面１から12のいずれか一つに記載の方法。
14. 式 (A)の化合物を2-クロロ-ニトロベンゼンのヨウ素化により調製する、局面１から13のいずれか一つに記載の方法。
15. 好ましくは好適な酸（例えば、硫酸）の存在下の、系I2/NaIO4 をヨウ素化に使用する、局面14記載の方法。
16. 反応を好適な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくは酢酸及び無水酢酸を含む）中で行う、局面14又は15記載の方法。
17. 式
【化９】
2015528458.tif 000010
の化合物（例えば、単離された形態又は溶液中の）。
18. 式
【化１０】
2015528458.tif 000011
【００１８】
（式中、Ｒ、R’は先に定義されたとおり（例えば、メチル又はエチル）である）
の化合物（例えば、単離された形態又は溶液中の）。
19.  式
【化１１】
2015528458.tif 000012
を有する6-ヨード-2-オキシンドールの調製方法であって、
前記方法が好ましくは局面１、２、３、4a又は4b（環化）に記載の方法を含み、更に
式
【化１２】
2015528458.tif 000013
【００１９】
（式中、Ｒ、R’は先に定義されたとおりである）
の化合物を、好ましくは好適な還元剤（例えば、SnCl2 ）の存在下で、かつ／又は好ましくは好適な酸（例えば、HCl ）の存在下で、好ましくは好適な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノールを含む）中で還元し、かつ／又は脱カルボキシル化して6-ヨード-2-オキシンドールを生成することを含む、前記方法。
20. 式
【化１３】
2015528458.tif 000014
を有する6-ヨード-2-オキシンドールの調製方法であって、
前記方法が好ましくは局面１、２、３、4a又は4b（環化）に記載の方法を含み、更に
式
【化１４】
2015528458.tif 000015
【００２０】
（式中、Ｒ、R’は先に定義されたとおりである）
の化合物を、好ましくは好適な酸（例えば、HCl ）の存在下で、好ましくは好適な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノールを含む）中で脱カルボキシル化して式
【化１５】
2015528458.tif 000016
の化合物を生成し、そして
得られた1N-ヒドロキシ-6-ヨード-2-オキシンドールを、好ましくは好適な還元剤の存在下で、好ましくは好適な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノールを含む）中で還元して6-ヨード-2-オキシンドールを生成することを含む前記方法。
【００２１】
21. 式
【化１６】
2015528458.tif 000017
を有する6-ヨード-2-オキシンドールの調製方法であって、
前記方法が好ましくは局面１、２、３、4a又は4b（環化、脱カルボキシル化）に記載の方法を含み、更に
式
【化１７】
2015528458.tif 000018
の化合物を、好ましくは好適な還元剤の存在下で、かつ好ましくは好適な酸の存在下で、好ましくは好適な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノールを含む）中で還元して6-ヨード-2-オキシンドールを生成することを含む、前記方法。
【００２２】
22. 式
【化１８】
2015528458.tif 000019
の化合物（例えば、単離された形態又は溶液中の）。
以下に記載される合成スキーム中に使用される反応体は本明細書に記載されたように得られてもよく、又は、本明細書に記載されない場合には、それら自体市販されており、もしくは当業界で知られている方法により市販の物質から調製されてもよい。
最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれるかもしれない。特別な操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が所望により高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)又は薄層クロマトグラフィーにより監視されてもよい。
【実施例】
【００２３】
本発明が更に充分に理解されるために、下記の実施例が示される。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定すると何ら見なされるべきではない。ナトリウムメチレート及びナトリウムエチレート（これらはアクロスからのものである）以外の全ての市販製品がSCRCから購入される。
例示のHPLC方法 (UV波長: 254 nm):分離を30℃のカラム温度でXbridge TM C18 3.5μm 4.6×100mm （ウオーターズ製）で行う。水と0.1%のギ酸 (pH 2.7) 及び100%のアセトニトリルの混合物を移動相として使用する (80/20-30/70)。その方法の運転時間を1.0mL/分の移動相流量を適用して20分に設定する。注入容積は1.0 μLである。
2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼンの調製: 
ジャケット付きの反応器に、酢酸 (450 mL) 及び無水酢酸 (225 mL) を10℃で仕込む。次いで、上記混合物に、NaIO4 粉末 (97.2 g) 及びヨウ素 (77.2 g) を撹拌下で添加する。内部温度を30℃より下に保ちながら、濃H2SO4 (720 mL)を滴下して添加する。次いで、2-クロロ-ニトロベンゼン (Rt = 11.11 分) を一度に添加し、その混合物を64℃に徐々に加熱する。得られる混合物を、プロセスモニターがほぼ完全な変換を示すまで通常少なくとも２時間にわたって撹拌し続ける。次いで、その混合物を室温に冷却し、予備冷却された冷Na2SO3溶液 (水2000mL中250 g のNa2SO3) を含む別のジャケット付き反応器に徐々に移す。湿潤ケーキを濾過により集め、ケーキを水 (450 mL x 2) で洗浄し、続いてケーキをn-ヘプタン結晶化で精製して2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼンを収率62% かつ98% のHPLC 純度 (Rt = 15.75分) で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.29 (m, 1H), 7.81-7.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 90.5, 127.0, 133.2, 134.1, 142.1, 148.3; MS (ESI): m/z 282.9 (M).
2-(4-ヨード-2-ニトロベンゼン)-ジメチルマロネートの調製:
ジャケット付き反応器に、N,N-ジメチルアセトアミド (DMAc) (960 mL) 及びナトリウムメチレート (NaOMe)粉末 (77.8 g) を20℃で仕込む。内部温度を10℃付近に保ちながら、ジメチルマロネート (191 g)を上記混合物に滴下して添加する。添加を終了した後、その混合物を20℃に温め、更に10分間にわたって撹拌し続ける。次いで、2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼン (136 g)を一度に添加し、その混合物を78℃に加熱し、プロセスモニターがほぼ完全な変換を示すまで通常少なくとも2.5 時間撹拌する。得られる混合物を20℃に冷却し、それを2 N 冷HCl 水溶液 (1440 mL)で反応停止する。次いで、その混合物を更に１時間撹拌する。固体を濾過により集め、固体を水 (500 mL) で洗浄して2-(4-ヨード-2-ニトロベンゼン)-ジメチルマロネート (146 g) を収率80% かつ97% のHPLC 純度 (Rt = 13.9 分) で淡黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 6H), 5.26 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.95-7.98 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.36-8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 53.3, 53.6, 93.4, 127.4, 132.8, 133.8, 142.4, 148.9, 167.1; MS (ESI): m/z 378.96 (M+1).
【００２４】
6-ヨード-2-オキシンドールの調製: 
ジャケット付き反応器に、2-(4-ヨード-2-ニトロベンゼン)-ジメチルマロネート (130 g)を20℃で仕込み、続いてエタノール (600 mL) を仕込む。次いで、上記溶液にSnCl2.2H2O (193.5 g)粉末の第一部分を添加し、得られる混合物を70℃に加熱し、１時間撹拌する。SnCl2.2H2O (193.5 g)の第二部分を添加し、プロセスモニターがほぼ完全な変換を示すまでその混合物を通常少なくとも0.5 時間撹拌する。次いで、得られる混合物を80℃に加熱し、36% のHCl 水溶液 (360 mL) を0.5 時間の間に添加する。プロセスモニターがほぼ完全な変換を示すまでその混合物を少なくとも2.5 時間撹拌する。次いで、その混合物に水 (550 mL) を添加し、得られる混合物を20℃に冷却する。固体を濾過により集め、固体を水 (500 mL) で洗浄して粗6-ヨード-2-オキシンドールを得る。次いで、それを酢酸 (HOAc) (560 mL)による結晶化により精製し、続いて3 N HCl 水溶液 (480 mL)で洗浄して6-ヨード-2-オキシンドールを収率62% かつ99% のHPLC 純度 (Rt = 7.45 分) で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.42(S, 1H), 7.29-7.27 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H, ), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.9, 145.3, 129.6, 126.4, 125.7, 117.4,92.2, 35.4; MS (ESI): m/z 260.1 (M+1).
【００２５】
中間体を単離しないで2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼン及びジエチルマロネートからの6-ヨード-2-オキシンドールの調製: 
ジャケット付き反応器に、N,N-ジメチルアセトアミド (DMAc) (120 mL) 及びナトリウムエチレート (NaOEt)粉末 (12.1 g) を20℃で仕込む。内部温度を10℃付近に保ちながらジエチルマロネート (28.8 g) を上記混合物に滴下して添加する。添加を終了した後、その混合物を20℃に温め、更に10分間にわたって撹拌し続ける。次いで、2-クロロ-5-ヨードニトロベンゼン (17 g) を一度に添加し、その混合物を78℃に加熱し、プロセスモニターがほぼ完全な変換を示すまで通常少なくとも2.5 時間撹拌する。得られる混合物を20℃に冷却し、それを2 N 冷HCl 水溶液 (180 mL) により反応停止する。下部の黄色の油をその中にエタノール (92 mL)を含むジャケット付き反応器に移す。次いで、上記溶液にSnCl2.2H2O (30 g) 粉末の第一部分を添加し、得られる混合物を70℃に加熱し、１時間撹拌する。SnCl2.2H2O (30 g) の第二部分を添加し、プロセスモニターがほぼ完全な変換を示すまでその混合物を通常少なくとも0.5 時間にわたって撹拌する。次いで、得られる混合物を80℃に加熱し、36% のHCl 水溶液 (60 mL)を0.5 時間の間に添加する。プロセスモニターがほぼ完全な変換を示すまでその混合物を少なくとも2.5 時間にわたって撹拌する。次いで、その混合物に水 (90 mL)を添加し、得られる混合物を20℃に冷却する。固体を濾過により集め、固体を水 (250 mL) で洗浄して粗6-ヨード-2-オキシンドールを得る。次いで、それを酢酸 (HOAc) (110 mL)による結晶化により精製し、続いて3 N HCl 水溶液 (80 mL)で洗浄して6-ヨード-2-オキシンドールを収率53% かつ99% のHPLC 純度 (Rt = 7.45 分) で得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.42(S, 1H), 7.29-7.27 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H, ), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.9, 145.3, 129.6, 126.4, 125.7, 117.4,92.2, 35.4; MS (ESI): m/z 260.1 (M+1).
【国際調査報告】
2015528458.tif 000027
2015528458.tif 000028