(57)【要約】  光吸収ナノ粒子の溶液を標的領域に注入して、注入された領域に近赤外（ＮＩＲ）光のビームを照射することにより、標的領域で最小侵襲リポリシスを行うためのシステムおよび方法が提供される。ＮＩＲ発光波長は、ナノ粒子を励起させて標的領域内で脂肪を融解させることにより、液化された脂肪を標的領域から吸引できるように適合化される。ナノ粒子は、約８００ｎｍのＮＩＲ光が照射されたときに表面プラズモン共鳴を生成するように選択されたアスペクト比を有する金ナノロッドでありうる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
光吸収ナノ粒子の溶液と、
前記溶液を標的領域に注入するための手段と、
光ビームを前記標的領域に送達するための近赤外光源と、
焦点およびビームサイズを前記標的領域内に制御するための少なくとも１つのビーム調整光学素子と、
制御信号を前記近赤外光源に提供するためのシステムコントローラーであって、前記制御信号は、発光波長、発光強度、および照射持続時間の選択を含み、かつ前記発光波長は、前記標的領域内で前記ナノ粒子を励起させて脂肪を融解させるように適合化される、システムコントローラと、
前記融解された脂肪を前記標的領域から抽出するための手段と
を含むことを特徴とする、標的領域での最小侵襲リポリシスのためのシステム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記ナノ粒子が生体適合性であることを特徴とするシステム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記ナノ粒子での光吸収が表面プラズモン共鳴により媒介されることを特徴とするシステム。
【請求項４】
請求項１または２に記載のシステムにおいて、前記ナノ粒子が近赤外領域（７００〜９００ｎｍ）で吸収することを特徴とするシステム。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載のシステムにおいて、前記ナノ粒子が金ナノロッドであることを特徴とするシステム。
【請求項６】
請求項５に記載のシステムにおいて、前記金ナノロッドが１：３〜１：５の範囲内のアスペクト比を有することを特徴とするシステム。
【請求項７】
請求項５に記載のシステムにおいて、前記金ナノロッドが約１０ｎｍの軸直径および９〜５０ｎｍの範囲内の長手方向直径を有することを特徴とするシステム。
【請求項８】
請求項５乃至７の何れか１項に記載のシステムにおいて、前記金ナノロッドが３×１０１１ＧＮＲ／ｍＬの濃度で水中に懸濁されることを特徴とするシステム。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載のシステムにおいて、前記近赤外光源が、チューナブルなパワーおよび／または波長を有する、かつ前記標的領域でのビームサイズを制御するためのビーム調整光学手段をさらに含む、ＮＩＲレーザーであることを特徴とするシステム。
【請求項１０】
請求項９に記載のシステムにおいて、前記ＮＩＲレーザーが６００〜９５０ｎｍの波長範囲内の光を発することを特徴とするシステム。
【請求項１１】
請求項９に記載のシステムにおいて、前記ＮＩＲレーザーが７００〜９００ｎｍの波長範囲内の光を発することを特徴とするシステム。
【請求項１２】
請求項９に記載のシステムにおいて、前記ＮＩＲレーザーが、約８００ｎｍの波長を有する光を発することを特徴とするシステム。
【請求項１３】
請求項９乃至１２の何れか１項に記載のシステムにおいて、前記ビームサイズが直径１ｍｍ〜５ｍｍの範囲内であることを特徴とするシステム。
【請求項１４】
請求項９乃至１３の何れか１項に記載のシステムにおいて、前記チューナブルなパワーが０．６〜１５Ｗの範囲内であることを特徴とするシステム。
【請求項１５】
請求項９乃至１４の何れか１項に記載のシステムにおいて、前記照射持続時間が３０〜４５秒間の範囲内であることを特徴とするシステム。
【請求項１６】
請求項１乃至１５の何れか１項に記載のシステムを用いた脂肪の融解を含むことを特徴とするｉｎ  ｖｉｖｏ脂肪除去の光熱法。
【請求項１７】
請求項１乃至１５の何れか１項に記載のシステムを用いて脂肪組織が除去された領域の周りの皮膚引締めを誘導することを特徴とする方法。
【請求項１８】
溶液中に懸濁された光吸収ナノ粒子を含む脂肪融解および皮膚引締めのための光熱剤において、前記ナノ粒子が注入された標的領域でＮＩＲ光エネルギーを脂肪融解熱に変換するように前記光吸収ナノ粒子が適合化されることを特徴とする光熱剤。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が金ナノロッドであることを特徴とする光熱剤。
【請求項２０】
ＮＩＲ光エネルギーにより照射された標的領域での脂肪のｉｎ  ｖｉｖｏ光熱除去のためのキットにおいて、
溶液中に懸濁された光吸収ナノ粒子であって、前記光吸収ナノ粒子は、ＮＩＲ光エネルギーを、脂肪を融解させる温度を有する熱に、変換するように適合化される、光吸収ナノ粒子と、
前記ナノ粒子の溶液を標的領域に注入するように適合化された第１のシリンジと、
前記脂肪を融解させるのに十分な時間にわたりＮＩＲ光エネルギーを前記標的領域に照射した後、融解された脂肪を前記標的領域から吸引するように適合化された第２のシリンジまたはカニューレと
を含むことを特徴とするキット。
【請求項２１】
請求項２０に記載のキットにおいて、前記光吸収ナノ粒子が、１：３〜１：５の範囲内のアスペクト比を有する金ナノロッドであることを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年５月８日出願の出願第６１／６４４，３２８号明細書（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に基づく優先権の特典を主張する。
【０００２】
本発明は、体内の脂肪組織を低減するためのシステム、キット、および方法、より特定的には、近赤外レーザー光を用いたリポリシスによる脂肪組織の除去に関する。
【背景技術】
【０００３】
原始的掻爬技術を用いたヨーロッパの外科医による１９６０代後半の研究に端を発した脂肪吸引は、著しい死亡率および出血を伴う変則的結果をもたらしたので、ほとんど無視された。現代の脂肪吸引は、最初、１９８２年にフランスの外科医イブ−ジェラール・イルーズ（Ｙｖｅｓ−Ｇｅｒａｒｄ  Ｉｌｌｏｕｚ）博士による発表で突然登場した。「イルーズ法」は、ブラントカニューレおよび高真空吸引を用いた組織内への流体の注入膨張または注入を行った後の吸引補助リポリシスの技術を特徴とし、再現性のある良好な結果および低い罹患率の両方を実証した。１９８０年代、多くの米国の外科医は、脂肪吸引を用いた実験により、変法を開発してさまざまな結果を達成した。最も一般的には、脂肪吸引は、女性では腹部および大腿部で、男性では腹部および側腹部で行われる。米国美容形成外科学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）によれば、脂肪吸引は、２００６年に４０３，６８４名の患者で行われた最も一般的な形成外科手順であった。
【０００４】
従来の脂肪吸引は、２つの技術に依拠する。第１の技術では、脂肪を機械的に分解すると同時に分離された脂肪を除去するために吸引を行うように手動で操作される鋭利で比較的大きい直径（３ｍｍ〜５ｍｍ）のカニューレが利用される。この真空補助技術の変法は、大きな表面積の脂肪吸引手順の間、外科医の疲労を軽減する機械駆動カニューレである。
【０００５】
第２の技術では、振動カニューレを介して超音波が利用される。この技術は、その性質上、機械的であり、外科医の疲労因子を有意に軽減する。この技術は、同一のまたはより悪い機械的外傷を組織に引き起こす。両方の技術は、「チューメセント液」として知られる有意量の流体を体内に注入して脂肪を乳化することにより、失血を低減しながらかつ手術後の疼痛緩和を提供すべく局所麻酔剤（リドカイン）を送達しながら大量の脂肪の除去を促進する必要がある。一般的には安全であるが、リドカインは、毒性のおそれがあり、重篤な合併症をもたらすことも、さらには死に至らしめることもありうる。
【０００６】
既存の脂肪吸引手順で使用されるプローブに関連する問題は、プローブの先端チップでの熱の有意量の発生であり、これは、脂肪組織の融解に必要とされる温度を超える可能性がある。この過剰の熱は、組織の熱傷を引き起こして、筋肉または血管を損傷したり、さらには皮膚や腹腔内器官のほとんどを覆う腹膜などの膜を貫通したりする可能性がある。
【０００７】
レーザーエネルギーを活用して不要な脂肪を除去する代替法が開示されてきた。Ａｌｔｓｈｕｌｅｒらに交付された米国特許第６，６０５，０８０号明細書および同第７，０６０，０６１号明細書には、レーザーエネルギーを外部から皮膚に適用して表皮および下側の皮下層の脂肪組織を加熱融解させる代替法が提示されている。これらの特許には、近赤外線を用いて脂肪細胞を加熱液化した後、脂質プールを吸引により皮下領域から除去することが開示されている。これらの技術では脂肪組織位置またはその内部でかなりの発熱を生じるので（たとえば７０℃まで）、一時的皮膚損傷または永久的瘢痕化の可能性を防止するために、所定の位置に特別な冷却機構を存在させなければならない。この場合、永久的瘢痕化は、主に真皮内で起こる。これらの方法は、他の制約を呈したり、疱疹発生、皮膚剥離、および色素脱失を含めて、治療下の脂質リッチ組織の上側の組織への熱的悪影響の可能性を呈したりする。
【０００８】
Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎの米国特許第８，４３０，９１９号明細書には、標的部位を覆う皮膚に２つの異なる波長の光（一方は近赤外（ＮＩＲ）領域、他方は赤外領域）を光照射して標的部位の脂肪細胞の生化学プロセスを調節するリポリシス法が開示されている。所望の脂肪除去度を達成するために、治療持続時間は、かなり長くなければならず（１〜２時間）、その間、患者は、実質的に静止状態を維持しなければならない。鎮静麻酔または全身麻酔を施して患者を鎮静化しないかぎり、物理的および心理的な不快感が続いて起こる可能性がある。
【０００９】
ＮＩＲ光は、血液および組織を数インチの深さまで通り抜けることができるので、ＮＩＲ（７００〜９５０ｎｍ）は、生体系における治療的使用では他のタイプの光よりも好ましい。しかしながら、この領域内に吸収を示す有機発色団は、きわめて少なく、吸収エネルギーを、薬剤放出の駆動に使用可能な化学応答または熱応答に変換可能なものは、さらに少ない。数年前、金ナノ構造体（シェル、粒子、ロッド、およびケージ）は、ＮＩＲ領域内に強い吸収（従来の光吸収色素の４〜５倍）さらにはチューナブル光共鳴を有することが示された後、光熱療法に有用な作用剤として登場した。強い吸収は、比較的低いレーザーエネルギーで有効なレーザー療法を可能にするので、そのような治療方法は、最小侵襲性となる。
【００１０】
分子マーカーを免疫標的とする金ナノ粒子を用いた癌のレーザー光熱療法は、健常細胞を死滅させるのに必要とされるよりも少ないレーザーパワーで癌細胞を選択的に死滅させるのに有効であるとして報告されてきた。（Ｘ．Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｏｌｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００６，８２：４１２−４１７）。金ナノ粒子は、可視周波数の光との強い共鳴（「表面プラズモン共鳴」または「ＳＰＲ」として知られる現象）での金属伝導帯電子のコヒーレント振動に起因して、可視領域内で効率的に光を吸収する。金属ナノ構造体の光励起の結果として、加熱電子ガスが形成される。この加熱電子ガスは、ナノ粒子格子とのエネルギー交換により、急速（たとえば１ｐｓ以内）に冷却する。ナノ粒子格子は、次に、１００ｐｓの時間スケールで周囲媒体と迅速にエネルギー交換して、局所加熱を引き起こす。この急速なエネルギーの変換および散逸は、ナノ粒子吸収バンドと強くオーバーラップする周波数の光線を用いることにより達成可能である。ナノロッドは、円柱対称性を呈し、粒子対称性の単純変化により、ＳＰＲ特性を有意に変化させることが可能である。金属ナノ構造体のＮＩＲ吸収極大は、そのサイズ、形状、および凝集を変化させることにより調整可能である。ＧＮＲは、２つのプラズモン吸収ピークを有し、ロッドの長さ方向に垂直および平行な電子振動にそれぞれ対応する横方向および長手方向の表面プラズモン共鳴を呈する。長手方向表面プラズモン波長は、可視領域から赤外領域まで調整可能である。光熱療法剤としてのＧＮＲの有効性は、その散乱および吸収の断面積に強く依存し、小さい散乱損失で大きい吸収断面積にすれば、最小限のレーザー照射量で光熱療法が可能となる。それに加えて、ＧＮＲの長手方向表面プラズモン波長は、好ましくは、６５０〜９００ｎｍのスペクトル領域内である。この領域内の光照射線は、組織内により深く進入してＵＶ可視照射線よりも少ない光損傷を引き起こすことが可能である。したがって、さまざまな長手方向表面プラズモン波長を有するＧＮＲの散乱および吸収の両方を目的に合わせて調整する能力は、治療用途に重要である。
【発明の概要】
【００１１】
例示的実施形態では、本発明に係る装置および方法は、近赤外（ＮＩＲ）光照射と、標的領域内の脂肪を選択的に加熱するために治療標的に注入しうる金ナノロッド（ＧＮＲ）の溶液と、を組み合わせる。低パワーＮＩＲ光は、害を及ぼすことなく皮膚および上を覆う組織に進入してＧＮＲによってのみ吸収される。励起されたＧＮＲは、熱を発生して脂肪融解（リポリシス）および皮膚の引締めを行う。液化された融解脂肪は、シリンジまたは微細カニューレを用いて除去可能である。
【００１２】
ＮＩＲ波長は、金ナノロッドの溶液が注入された領域のみで吸収可能であり、それ以外では、実質的に気付かれることなく身体を通り抜ける。加熱量は、ナノロッドの寸法、レーザー光の照射持続時間、および光の強度により微調整可能である。
【００１３】
本発明の一態様では、標的領域で最小侵襲リポリシスを行うためのシステムが提供される。このシステムは、光吸収ナノ粒子の溶液と、溶液を標的領域に注入するための手段と、光ビームを標的領域に送達するための近赤外光源と、焦点およびビームサイズを標的領域内に制御するための少なくとも１つのビーム調整光学素子と、制御信号を赤外光源に提供するためのシステムコントローラーであって、制御信号は、発光波長、発光強度、および照射持続時間の選択を含み、かつ発光波長は、標的領域内でナノ粒子を励起させて脂肪を融解させるように適合化される、システムコントローラーと、融解された脂肪を標的領域から抽出するための手段と、を含む。好ましい実施形態では、ナノ粒子は、生体適合性であり、かつナノ粒子の光吸収は、表面プラズモン共鳴により媒介される。ナノ粒子は、近赤外領域（７００〜９００ｎｍ）で吸収するように選択されうる。また、好ましい実施形態では、金ナノロッドである。金ナノロッドは、約１０ｎｍの軸直径および９〜５０ｎｍの範囲内の長手方向直径で１：３〜１：５の範囲内のアスペクト比を有しうる。金ナノロッドは、３×１０１１ＧＮＲ／ｍＬの濃度で水中に懸濁されうる。近赤外光源は、チューナブルなパワーおよび／または波長を有する、かつ標的領域でのビームサイズを制御するためのビーム調整光学手段をさらに含む、ＮＩＲレーザーでありうる。また、６００ｎｍ〜９５０ｎｍの波長範囲内、より好ましくは７００ｎｍ〜９００ｎｍの範囲内、最も好ましくは約８００ｎｍの光を発しうる。
【００１４】
本発明の他の態様では、光吸収ナノ粒子の溶液と、溶液を標的領域に注入するための手段と、光ビームを標的領域に送達するための近赤外光源と、焦点およびビームサイズを標的領域内に制御するための少なくとも１つのビーム調整光学素子と、制御信号を赤外光源に提供するためのシステムコントローラーであって、制御信号は、発光波長、発光強度、および照射持続時間の選択を含み、かつ発光波長は、標的領域内でナノ粒子を励起させて脂肪を融解させるように適合化される、システムコントローラーと、融解された脂肪を標的領域から抽出するための手段と、を含むシステムを用いて脂肪を融解させることによりｉｎ  ｖｉｖｏ脂肪除去を行うための光熱法が提供される。
【００１５】
本発明のさらに他の態様では、溶液を標的領域に注入するための手段と、光ビームを標的領域に送達するための近赤外光源と、焦点およびビームサイズを標的領域内に制御するための少なくとも１つのビーム調整光学素子と、制御信号を赤外光源に提供するためのシステムコントローラーであって、制御信号は、発光波長、発光強度、および照射持続時間の選択を含み、かつ発光波長は、標的領域内でナノ粒子を励起させて脂肪を融解させるように適合化される、システムコントローラーと、融解された脂肪を標的領域から抽出するための手段と、を含むシステムを用いて脂肪組織が除去された領域の周りの皮膚引締めを誘導するための方法が提供される。
【００１６】
本発明の他の態様は、溶液中に懸濁された光吸収ナノ粒子を含む脂肪融解および皮膚引締めのための光熱剤である。ここで、光吸収ナノ粒子は、ナノ粒子が注入された標的領域でＮＩＲ光エネルギーを脂肪融解熱に変換するように適合化される。好ましい実施形態では、ナノ粒子は金ナノロッドである。
【００１７】
本発明のさらに他の態様は、ＮＩＲ光エネルギーが照射された標的領域で脂肪のｉｎ  ｖｉｖｏ光熱除去を行うためのキットである。このキットは、溶液中に懸濁された光吸収ナノ粒子であって、光吸収ナノ粒子は、ＮＩＲ光エネルギーを、脂肪を融解させる温度を有する熱に、変換するように適合化される、光吸収ナノ粒子と、ナノ粒子の溶液を標的領域に注入するように適合化された第１のシリンジと、脂肪を融解させるのに十分な時間にわたりＮＩＲ光エネルギーを標的領域に照射した後、融解された脂肪を標的領域から吸引するように適合化された第２のシリンジまたはカニューレと、を含む。
【００１８】
金ナノロッドとＮＩＲ光との組合せによる脂肪および皮膚の熱化は、これまで開示されていない。この組合せは、既存の技術では提供されない比類のない空間および時間の制御を提供する。その結果は、容易な脂肪融解ならびに血管および神経への不要な損傷を回避することによる最小限の術後疼痛である。ここで、先行技術では脂肪を乳化して小球に分解するが脂肪を融解しないことに注目することが重要である。このことは、どのように脂肪を除去できるかに直接関係する。結果として、本発明に係る技術は、迅速かつ最小侵襲性であるので、より大きい外傷性カニューレを小切開部に挿入して使用する必要性が回避される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本発明に係るリポリシスの例示的手順を示している。
【図２】図２は、リポリシスを行うためのキットおよび装置の概略図である。
【図３】図３Ａは、波長対吸収のプロットであり、可視領域の吸収を示し、図３Ｂは、波長対吸収のプロットであり、除去された可視領域を有する吸収を示している。
【図４】図４は、異なるレーザー加熱条件下で溶融が起こらないことを実証する３つの写真を示している。
【図５】図５Ａは、金ナノロッドを用いなかったときのレーザー照射前後のバターサンプルの写真であり、図５Ｂは金ナノロッドを用いたときのレーザー照射前後のバターサンプルの写真である。
【図６】図６Ａは、金ナノロッドを用いたときのＮＩＲレーザー加熱を施した後のベーコン脂肪サンプルの写真であり、図６Ｂは、金ナノロッドを用いなかったときのＮＩＲレーザー加熱を施した後のベーコン脂肪サンプルの写真であり、図６Ｃは、金ナノロッドを用いなかったときのＮＩＲレーザー照射後のベーコン肉の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
金ナノロッドと、近赤外光と、脂肪組織を低減除去するためのわずかな医学的手順と、を組み合わせた方法およびシステムが、本明細書に開示される。金ナノロッドの少量の溶液を標的領域に注入することにより、本発明は、低パワーで生物学的に穏和な近赤外（ＮＩＲ）レーザーを用いた照射による脂肪融解（リポリシス）および皮膚引締めを提供する。
【００２１】
図１は、本発明に係る方法のプロセスフローを示しており、各プロセスステップは、患者の標的領域で行われるステップの概略イメージに矢印により結合されている。レーザーの直径、形状、および強度に柔軟性があるので、直径が非常に小さいもの（数ミリメートル程度）から比較的大きいもの（たとえば数センチメートル）までさまざまでありうる標的領域にわたり、精密制御が可能である。ステップ１０２では、医師は、微細シリンジを用いて、無菌不活性液体（たとえば蒸溜水）中に懸濁された金ナノロッド（ＧＮＲ）の溶液の標的領域への皮下注入を行う。ステップ１０４では、ＧＮＲ溶液は、標的となる脂肪組織を通って拡散する。注入直後またはできる限り早く、標的脂肪の面積および体積に依存して数秒間から数分間までの範囲内でありうる時間にわたり、かつ少なくともＧＮＲ内で表面プラズモン共鳴を誘導するのに十分な時間にわたり、ＮＩＲレーザー光を標的領域上に集束させる（ステップ１０６）。レーザー光は、６００ｎｍ〜９５０ｎｍの範囲内、好ましくは７００ｎｍ〜９００ｎｍの範囲内、より好ましくは約８００ｎｍの波長を有する。ステップ１０８では、ＳＰＲを誘導して局所加熱を引き起こし、これにより、ステップ１１０では、固体脂肪を液化させる。最後に、ステップ１１２では、医師は、シリンジを標的領域に挿入して液化された脂肪を吸引する。
【００２２】
類似の手順を用いて加熱することにより、周囲の皮膚を刺激して脂肪組織の除去後のたるみを最小限に抑えうる。そのような手順では、ＮＩＲレーザー光による照射前、ＧＮＲ溶液を皮膚に直接適用しうるかまたは皮内に注入しうる。
【００２３】
図２は、本発明に係るリポリシスシステム１０のコンポーネントの代表的概略図である。ＧＮＲ８（溶液中）は、シリンジ２４を用いて標的組織２０に注入される。ＧＮＲは、好ましくは、ｉｎ  ｖｉｖｏ使用に好適であり、たとえば、長時間循環に供すべくポリマーコーティングを追加することが可能である。ＧＮＲは、滅菌されてエンドトキシンフリーであることが保証されるべきである。エネルギー源１４からのＮＩＲレーザーエネルギー６は、光ファイバー、関節アーム、または他の適切な光導波路でありうる送達チャネル１８を介して、送達デバイス１６内に方向付けられる。好ましい実施形態では、ＮＩＲレーザーは、さまざまなサイズのＧＮＲに最適化された波長を選択できるように調整可能である。レーザーは、好ましくは、加熱度を調整するために調整可能なパワーを有するべきである。制御システム２２は、レーザーの適切な波長、強度、持続時間、および治療に影響を及ぼしうる他のパラメーターを選択するために医師または補助看護師または技師が使用するユーザーインターフェースを提供する。送達デバイス１６の先端部には、標的組織（脂肪）２０を覆う表面組織１２にパルスエネルギーを方向付けるためのエネルギー方向付け手段２８が存在する。方向付け手段２８は、１つ以上の光学素子、たとえば、レンズもしくは他のフォーカス素子、ビーム整形光学素子、スリット、アパーチャー、グレーティング、レンズおよび他の光学素子のアレイ、またはＧＮＲを含有する脂肪の標的体積内にビームを集束させる他のフォーカス構成系でありうる。好ましい実施形態では、光学素子は、さまざまなサイズの標的領域を覆うようにビームの広がりの調整を可能にするビーム拡大レンズを含みうる。脂肪組織内のＧＮＲを照射して脂肪２０を液化させた後、液化された脂肪のポケットに挿入されたシリンジ２６を用いて液体を吸引する。本発明はさらに、既存のＮＩＲレーザーユニットと組み合わせてリポリシスを行うためのキットを含む。キットは、溶液中のＧＮＲ８と、シリンジ２４および２６と、を含む。液化された脂肪を抽出するためのシリンジは、標的領域から捕集槽内に液化された脂肪を吸引するのに十分な吸引力をカニューレの先端部で発生可能な真空源に結合された微細カニューレにより置き換えられうる。
【００２４】
本発明に係る技術が可能であるのは、低パワーのＮＩＲ光が、皮膚、水、ヘモグロビンなどの体内の内因性要素により最小限で吸収されるからである。さらに、低パワーの近赤外光は、組織に光損傷を引き起こさない。ＮＩＲ光は、この領域内で吸収および発光が可能であるＦＤＡにより承認されたイメージング剤インドシアニングリーン（ＩＣＧ）を用いたイメージングに、現在、使用されている。皮膚および脂肪組織は、ＮＩＲ波長を吸収しないが、ＧＮＲは吸収するので、加熱の時空間パラメーターの微調整が可能である。
【００２５】
脂肪が実際に液化されるので、本発明に係るリポリシス法では、従来の脂肪吸引に必要とされるものよりもかなり小さい直径（１６または１８ゲージ程度）の針またはカニューレを使用することが可能であり、したがって、患者の不快感を軽減し、周囲組織の損傷のリスクを最小限に抑え、瘢痕化および感染のリスクを低減し、かつ手順の部位で治癒を加速するというさらなる利点を有する。先行技術の方法よりも優れた他の主要な改善は、治療持続時間である。励起されたＧＮＲによりきわめて選択的かつ急速な加熱が行われるので、典型的な脂肪吸引手順により必要とされる何時間もの時間とは対照的に、数分以内で所望の結果を得ることが可能である。
【００２６】
下記の実施例により本発明で使用される原理を実証する。
【実施例】
【００２７】
実施例１：バターの光熱融解
脂肪の選択的光熱融解を実証するために、本発明者らは、シリコーンスペーサによりわずかに分離された２つのスライド間に挟まれた約２ｍｍのバターの層で実験を行った。金ナノロッド（ＧＮＲ）は、Ｎａｎｏｐａｒｔｚ（商標）から調達したものであり、特定的には、１０ｎｍの軸直径および４２ｎｍの長さを有する、所有権付きの親水性ポリマーの緻密層で被覆された「ｉｎ  ｖｉｖｏ療法剤用のＮｔｒａｃｋｅｒ（商標）」金ナノロッドであった。Ｎａｎｏｐａｒｔｚにより提供された情報によれば、このアスペクト比では、プラズモン吸収ピークは、８１７ｎｍおよび５１２ｎｍにある。Ｔｉ−サファイア（１００ｆｓ、８０ＭＨｚ）レーザーからの非集束（直径約２ｍｍ）８００ｎｍビームを用いて、ＧＮＲを用いたときと用いなかったときのバターサンプルでレーザー加熱を行った。１０μＬの３×１０１２ＧＮＲ／ｍＬと約５０ｍｇのバターとの混合物からＧＮＲ−バターサンプルを調製した。目視検査により融解をモニターした。
【００２８】
バターの融点は、３２〜３８℃であり、その比熱は、約５ジュール／ｇ℃である。このことは、０．４５Ｗのパワー（１４Ｗ／ｃｍ２）で約２ｍｍの直径の８００ｎｍビームを用いた場合、照射されたバターサンプルが、毎秒約２度の速度で加熱されるはずであることを意味する。入力熱および得られる加熱速度は、顕微鏡スライドガラスの吸収があるので、実際には、おそらくより小さいであろう。
【００２９】
これらの実験で使用されたバターサンプルは、図３Ａおよび３Ｂに示されるように、レーザー照射波長８００ｎｍの領域に吸収を示さない。吸収に主に寄与するのは、乳脂肪中の脂肪酸であり、これは、可視スペクトル領域で吸収する。サンプルが不透明であるため、バターを通る光の透過は制限されるので、図３Ａのプロットに示されるように、光学濃度は高い。スペクトルへの光散乱の寄与を除去すれば、図３Ｂに示されるように、バターに基づく吸収をより良好に可視化することが可能である。
【００３０】
プレーンバターサンプルを用いた実験では、０．４５Ｗのレーザービームで３分間照射した後（図４の写真に示される）および１０分間まで照射した後（図５Ａに示される）、融解が起こらないことが示された。
【００３１】
類似の実験条件下でのＧＮＲ−バターサンプルの場合、２．５分間の照射後、ＮＩＲレーザービームにより照射された領域でバターの融解が観測された。図５Ｂは、照射前後のバターを示している。
【００３２】
実施例２：肉および脂肪の光熱融解
脂肪対肉で加熱挙動を比較するために、ベーコンサンプルでも試験を行った。本発明者らは、水中の１０μＬの３×１０１２ＧＮＲ／ｍＬをベーコンの脂肪セクション上に添加し、２．５Ｗのパワーの８００ｎｍビームを約２ｍｍの直径を有する処理セクションに照射した。ＧＮＲが存在する体積中にレーザービームを４５秒間横移動させた後、ＧＮＲ注入脂肪の融解が観測された。合計１．５分間にわたり照射を維持して脂肪をさらに融解させ、高温に到達したときに炭化が起こりうるかを調べた。図６Ａに示されるように、炭化が観測された。融解された脂肪（グリース）は、非常に熱くなったため、図中の矢印により示されるように、脂肪サンプルの周りに飛び散った。同様に照射された非ＧＮＲ脂肪を用いた対照実験は、融解を示さなかった（図６Ｂ）。照射後、脂肪は、照射されていないサンプルと同一の外観を有していた。ＧＮＲを用いなかったときの照射された肉セクションも、同様に影響を受けなかった（図６Ｃ）。これらの結果から、脂肪のＧＮＲ注入領域対未処理領域できわめて選択的な加熱特性であることが実証される。
【００３３】
水中の約３×１０１２ＧＮＲ／ｍＬの溶液は、ｉｎ−ｖｉｖｏ脂肪除去の前段階としてＮＩＲレーザーを照射して脂肪組織を融解させるのに有効な注入可能な光熱剤であることが、実験から示唆される。５０ｍＬの脂肪を除去するために、１０ｍＬ未満のＧＮＲが必要とされうる。＄５００／リットルの３×１０１２ＧＮＲ／ｍＬの価格で、本方法は、従来の脂肪吸引法の経済的な代替手段を提供する。
【００３４】
この技術の適用は、体脂肪を除去する美容効果に加えて、多くの二次的利点を有する。たとえば、糖尿病などの疾病は、脂肪貯蔵および肥満症に直接関連付けられる。インスリン抵抗性は、体脂肪含有量の低減により回避可能である。この科学的事実は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、冠心疾患などの慢性疾病に有意に関係する。これまで、既存の技術では、近接組織に重篤な損傷を引き起こすことなく有効量の脂肪組織を除去する能力は、示されてこなかった。それに加えて、既存の手順の間、患者は、現在のチューメセント液に含まれるリドカイン毒性の潜在的に危険な作用に晒される。
【００３５】
制御された熱リポリシスは、すべての他の生体構造を保護して、術後疼痛を軽減するので、チューメセント液に必要とされるリドカインの量が低減され、リドカイン毒性の命にかかわるリスクが回避される。本発明に係る技術を実施するのに機械的な力が必要とされないか、最小限に抑えられるという事実により、深い組織に進入するリスクがさらに回避される。適正な脂肪吸引を達成するために過剰な力を用いた場合の、腸、肝臓、肺などの組織への進入が文献に報告されてきた。
【００３６】
参照文献：（参照により本明細書に組み込まれる）
１．Ｒ．Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ，Ａ  ｃｌｅａｒｅｒ  ｖｉｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｍａｇｉｎｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９（２００１）３１６−３１７
２．Ｓ．．Ｊ．Ｏｌｄｅｎｂｕｒｇ，Ｊ．Ｂ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．Ｗｅｓｔｃｏｔｔ，Ｎ．Ｊ．Ｈａｌａｓ，Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｓｈｅｌｌｓ，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．７５（１９９９）２８９７−２８９９
３．Ｌ．Ｒ．Ｈｉｒｓｃｈ，Ｒ．Ｊ．Ｓｔａｆｆｏｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｂａｎｋｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．Ｓｅｒｓｈｅｎ，Ｂ．Ｒｉｖｅｒａ，Ｒ．Ｅ．Ｐｒｉｃｅ，Ｊ．Ｄ．Ｈａｚｌｅ，Ｎ．Ｊ．Ｈａｌａｓ，Ｊ．Ｌ．Ｗｅｓｔ，Ｎａｎｏｓｈｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｇｕｉｄａｎｃｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００（２００３）１３５４９−１３５５４
４．Ｙ．Ｎ．Ｘｉａ，Ｐ．Ｄ．Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｇ．Ｓｕｎ，Ｙ．Ｙ．Ｗｕ，Ｂ．Ｍａｙｅｒｓ，Ｂ．Ｇａｔｅｓ，Ｙ．Ｄ．Ｙｉｎ，Ｆ．Ｋｉｍ，Ｙ．Ｑ．Ｙａｎ，Ｏｎｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．１５（２００３）３５３−３８９
５．Ｖ．Ｐ．Ｚｈａｒｏｖ，Ｖ．Ｇａｌｉｔｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｖｉｅｇａｓ，Ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎａｎｏｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．８３（２００３）４８９７−４８９９
６．Ｊ．Ｌｅｅ，Ａ．Ｏ．Ｇｏｖｏｒｏｖ，Ｎ．Ａ．Ｋｏｔｏｖ，Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｐｒｉｎｇｓ：ａ  ｎａｎｏｓｃａｌｅ  ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４４（２００５）７４３９−７４４２
７．Ｗ．Ｈｕａｎｇ，Ｗ．Ｑｉａｎ，Ｍ．Ａ．Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，Ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｐｒｏｐｕｌｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｆｕｅｌｅｄ  ｂｙ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍｔｏｓｅｃｏｎｄ  ｌａｓｅｒ  ｐｕｌｓｅ  ａｔ  ｔｈｅｉｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｐｌａｓｍｏｎ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８（２００６）１３３３０−１３３３１
８．Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ａ．Ｎａｒｉａｉ，Ｙ．Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｓ．Ｙａｍａｄａ，Ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｒｏｄｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ：ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｎｇｌｅ  ｌｉｖｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｕｌｓｅｄ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｌｉｇｈｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｒｏｄｓ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３５（２００６）５００−５０１
９．Ｊ．Ｙ．Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｆ．Ｘｉ，Ｌ．Ａｕ，Ａ．Ｓｉｅｋｋｉｎｅｎ，Ａ．Ｗａｒｓｅｎ，Ｚ．Ｙ．Ｌｉ，Ｈ．Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｎ．Ｘｉａ，Ｘ．Ｄ．Ｌｉ，Ｉｍｍｕｎｏ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｃａｇｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔａｉｌｏｒｅｄ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，ＮａｎｏＬｅｔｔ．７（２００７）１３１８−１３２２
１０．Ｊ．Ｃｈｅｎ，Ｆ．Ｓａｅｋｉ，Ｂ．Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｈ．Ｃａｎｇ，Ｍ．Ｊ．Ｃｏｂｂ，Ｚ．Ｙ．Ｌｉ，Ｌ．Ａｕ，Ｈ．Ｚｈａｎｇ，Ｍ．Ｂ．Ｋｉｍｍｅｙ，Ｘ．Ｄ．Ｌｉ，Ｙ．Ｘｉａ，Ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｃａｇｅｓ：ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ａｓ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔｓ，Ｎａｎｏ  Ｌｅｔｔ．５（２００５）４７３−４７７
１１．Ｐ．Ｋ．Ｊａｉｎ，Ｋ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｉ．Ｈ．Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，Ｍ．Ａ．Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｉｚｅ，ｓｈａｐｅ，ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  １１０（２００６）７２３８−７２４８
１２．Ｓ．Ｌｉｎｋ，Ｍ．Ａ．Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，Ｓｈａｐｅ  ａｎｄ  ｓｉｚｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｒａｄｉａｔｉｖｅ，ｎｏｎ−ｒａｄｉａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９（２０００）４０９−１５３
１３．Ｂ．Ｇ．Ｐｒｅｖｏ，Ｓ．Ａ．Ｅｓａｋｏｆｆ，Ａ．Ｍｉｋｈａｉｌｏｖｓｋｙ，Ｊ．Ａ．Ｚａｓａｄｚｉｎｓｋｉ，Ｓｃａｌａｂｌｅ  ｒｏｕｔｅｓ  ｔｏ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｓｈｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｎａｂｌｅ  ｓｉｚｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｐｕｌｓｅｄ−ｌａｓｅｒ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ，Ｓｍａｌｌ  ４（２００８）１１８３−１１９５
１４．Ｇ．Ｗｕ，Ａ．Ｍｉｋｈａｉｌｏｖｓｋｙ，Ｈ．Ａ．Ｋｈａｎｔ，Ｃ．  Ｆｕ，Ｗ．Ｃｈｉｕ，Ｊ．Ａ．Ｚａｓａｄｚｉｎｓｋｉ，Ｒｅｍｏｔｅｌｙ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌｉｇｈｔ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｈｏｌｌｏｗ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｓｈｅｌｌｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３０（２００８）８１７５−８１７７
１５．Ｄ．Ｖ．Ｖｏｌｏｄｋｉｎ，Ａ．Ｇ．Ｓｋｉｒｔａｃｈ，Ｈ．Ｍｏｅｈｗａｌｄ，Ｎｅａｒ−ＩＲ  ｒｅｍｏｔｅ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４８（２００９）１８０７−１８０９
１６．Ｘ．Ｈ．Ｈｕａｎｇ，Ｐ．Ｋ．Ｊａｉｎ，Ｉ．Ｈ．Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，Ｍ．Ａ．Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，Ｐｌａｓｍｏｎｉｃ  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ（ＰＰＴＴ）ｕｓｉｎｇ  ｇｏｌｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，Ｌａｓｅｒ  Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２３（２００８）２１７−２２８
１７．Ｌｙｎｃｈ，Ｄ．Ｊ．，Ｉｖｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｅ．，ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｓａｆｅｔｙ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｄｖｉｓｏｒｙ  ｏｎ  ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１１３：１４７８；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １４９１；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １４９４，２００４
１８．Ｂｅｒａｎ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｒｏｈｒｉｃｈ，Ｒ．Ｊ．Ｂｏｄｙ  ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ（ｏｖｅｒｖｉｅｗ）．Ｓｅｌｅｃｔ．Ｒｅａｄ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．８：１，１９９８
１９．Ｗｅｎｉｇｅｒ，Ｆ．Ｇ．，Ｃａｌｖｅｒｔ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｎｅｗｔｏｎ，Ｅ．Ｄ．Ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ａｎｋｌｅｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１１３：１７７１，２００４
２０．Ｐｉｔｍａｎ，Ｇ．Ｈ．Ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ．Ｉｎ  Ｓ．Ｊ．Ａｓｔｏｎ（Ｅｄ．），Ｇｒａｂｂ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ’ｓ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，１９９７
２１．Ｆｏｄｏｒ，Ｐ．Ｂ．，ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．Ｗｅｔｔｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｌｉｐｏｐｌａｓｔｙ．Ｃｌｉｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２６：２８９，１９９９
２２．Ｋｌｅｉｎ，Ｊ．Ａ．Ｔｕｍｅｓｃｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｆｏｒ  ｌｏｃａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｓａｆｅｔｙ  ｉｎ  ｌａｒｇｅ−ｖｏｌｕｍｅ  ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．９２：１０８５，１９９３
２３．Ｐｉｔｍａｎ，Ｇ．Ｈ．，Ａｋｅｒ，Ｊ．Ｓ．，ａｎｄ  Ｔｒｉｐｐ，Ｚ．Ｄ．Ｔｕｍｅｓｃｅｎｔ  ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２６：２８９，１９９９
２４．Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｆ．Ａｎ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｌｉｐｏｐｌａｓｔｙ．Ｃｌｉｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２６：４２３，１９９９
２５．Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ａ．，Ｌｉｐｓｃｈｉｔｚ，Ａ．Ｈ．，Ｋｅｎｋｅｌ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１１４：７５６，２００４
１０．Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ，Ｂ．Ｌ．Ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ“ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｓｅｄａｔｉｏｎ”ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（Ｌｅｔｔｅｒ）．Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２９：５９，２００５
２６．Ｒｏｈｒｉｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｂｅｒａｎ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｆｏｄｏｒ，Ｐ．Ｂ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｃｔｉｏｎ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｌｉｐｏｐｌａｓｔｙ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．９９：５１４，１９９７
１２．Ｃｏｍｍｏｎｓ，Ｇ．Ｗ．，Ｈａｌｐｅｒｉｎ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｃ．Ｌａｒｇｅ−ｖｏｌｕｍｅ  ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ６３１  ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ  ｃａｓｅｓ  ｏｖｅｒ  １２  ｙｅａｒｓ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１０８：１７５３，２００１
２７．Ｈｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｒｅｅｃｅ，Ｅ．Ｍ．，Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｇ．，Ｊａｎｉｓ，Ｊ．Ｅ．，Ｔｈｏｒｎｔｏｎ，Ｊ．Ｆ．，ａｎｄ  Ｒｏｈｒｉｃｈ，Ｒ．Ｊ．Ｐａｔｉｅｎｔ  ｓａｆｅｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｅｔｔｉｎｇ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１１７：６１ｅ，２００６
２８．Ｋｅｙｅｓ，Ｇ．Ｒ．，Ｓｉｎｇｅｒ，Ｒ．，Ｉｖｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｃｅｎｔｅｒ  ｓａｆｅｔｙ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｎｅｔ−ｂａｓｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｅｅｒ  ｒｅｖｉｅｗ  ｐｒｏｇｒａｍ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１１３：１７６０，２００４
２９．Ｔｒｏｔｔ，Ｓ．Ａ．，Ｂｅｒａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｒｏｈｒｉｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｋｅｎｋｅｌ，Ｊ．Ｍ．，Ａｄａｍｓ，Ｗ．Ｐ．，Ｊｒ．，ａｎｄ  Ｋｌｅｉｎ  Ｋ．Ｗ．Ｓａｆｅｔｙ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｆｌｕｉｄ  ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ：Ａｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ５３  ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１０２：２２２０，１９９８
３０．Ｆｏｄｏｒ，Ｐ．Ｂ．Ｐｏｗｅｒ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｌｉｐｏｐｌａｓｔｙ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｃｔｉｏｎ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｌｉｐｏｐｌａｓｔｙ：Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｕｔｐｕｔ（Ｌｅｔｔｅｒ）．Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２９：１２７，２００５
３１．Ｇｉｎｇｒａｓｓ，Ｍ．Ｋ．Ｌｉｐｏｐｌａｓｔｙ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２６：３４１，１９９９
３２．Ｋｉｍ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｔ．Ｒ．Ａｂｄｏｍｉｎｏｐｌａｓｔｙ，ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｌａｎｋｓ，ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ：Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｓｅｒｏｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１１７：７７３，２００６
３３．Ｒｏｈｒｉｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｇ．，Ｈｏｒｔｏｎ，Ｂ．，Ｌｉｐｓｃｈｉｔｚ，Ａ．Ｈ．，Ｋｅｎｋｅｌ，Ｊ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ａ．Ｔｈｅ  ｋｅｙ  ｔｏ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｕｃｃｅｓｓ  ｉｎ  ｌｉｐｏｓｕｃｔｉｏｎ：Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｐｌａｓｔｉｃ  ｓｕｒｇｅｏｎｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１１４：１９４５，２００４
【図１】
2015515915.tif 000003
【図２】
2015515915.tif 000004
【図３】
2015515915.tif 000005
【図４】
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【図５】
2015515915.tif 000007
【図６Ａ】
2015515915.tif 000008
【図６Ｂ】
2015515915.tif 000009
【図６Ｃ】
2015515915.tif 000010
【国際調査報告】
2015515915.tif 000011