(57)【要約】  本発明は、医薬組成物又は栄養補助組成物であって、ａ）医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコア及びｂ）１種以上のアルギン酸の塩を含む内部コーティング層及びｃ）１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーを含む外部コーティング層を含み、その際、内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量対外部コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーの量の比が、少なくとも２．５：１である、前記医薬組成物又は栄養補助組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物又は栄養補助組成物であって、
ａ）医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコア及び
ｂ）１種以上のアルギン酸の塩を含む内部コーティング層及び
ｃ）１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーを含む外部コーティング層
を含み、
その際、内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量対外部コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーの量の質量比が少なくとも２．５：１である、前記医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項２】
内部コーティング層の全量は、コアの質量に関して１０〜１００質量％の範囲であってよい、請求項１に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項３】
内部コーティング層と外部コーティング層を除いて、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出を制御する更なる制御層が存在しない、請求項１に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項４】
内部コーティング層に使用されるアルギン酸の１種以上の塩は、１％水溶液（質量／質量）の３０〜７２０ｃＰの粘度を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項５】
内部コーティング層が、７０質量％までの医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含む、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項６】
ＵＳＰによるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後のエタノールを添加していないｐＨ６．８の緩衝液中でインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出（％）が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加した同じ媒体とは±２０％（絶対パーセンテージ）を超えて相違しない、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項７】
ＵＳＰによるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後のカルシウムイオンを添加していないｐＨ６．８の緩衝液中でインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出％が、１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加した同じ媒体とは±２０（絶対パーセンテージ）を超えて相違しない、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項８】
ｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後の該媒体のＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体への変化におけるインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、４〜１６時間の合計時間において３０〜１００％である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項９】
コア又は内部コーティング層又は外部コーティング層が、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、アルギン酸の塩とは異なり且つ水不溶性ポリマー又はセルロースポリマーとは異なるポリマー、気孔形成剤又は安定剤又はそれらの組み合わせの群から選択される医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１０】
１種以上の水不溶性ポリマーが（メタ）アクリレートコポリマーの群に属する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１１】
水不溶性コポリマーが、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル及び５質量％未満のアクリル酸又はメタクリル酸のフリーラジカル重合した単位から構成されるコポリマーである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１２】
１種以上の水不溶性ポリマーがビニルポリマー又はコポリマーの群又は水不溶性セルロースの群に属する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１３】
胃液抵抗性医薬組成物又は栄養補助組成物が、被覆錠剤、被覆ミニ錠剤、被覆ペレット、被覆顆粒、サッシェ、被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填されたカプセル、又は被覆カプセルである、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物の製造方法であって、直接圧縮により、乾燥、湿潤若しくは焼結した顆粒の圧縮により、押出及びその後の丸み付けにより、湿式若しくは乾式造粒により、直接ペレット化により又は活性成分のないビーズ若しくは中性コア若しくは活性成分含有粒子上への粉末の結合により及び吹き付けプロセスにおける内部コーティング及び外部コーティング層の水性分散液又は有機溶液の形態での適用により又は流動床噴霧造粒による、活性成分を含むコアの形成による、前記方法。
【請求項１５】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の医薬組成物又は栄養補助組成物を、エタノールの影響に対する耐性とカルシウムイオンの影響に対する耐性を有する持続放出性の医薬組成物又は栄養補助組成物として用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
ＵＳ２００７／０１０４７８９Ａ１号は、ヒドロモルフォンを含む、胃液抵抗性及びエタノール耐性の制御放出配合物について記載している。胃液抵抗性及びエタノール耐性は、マトリックス並びに配合物のコーティングにおいて使用され得る。アルギン酸は、好適な胃液抵抗性及びエタノール耐性の物質に適した例の中に記載されている。ペレットコア又は顆粒は、無水造粒によって調製されてよく、胃液抵抗性及びエタノール耐性の物質で被覆されてよく、そしてカプセル又は袋に充填されるか又は乾燥された医薬又は栄養補助的に許容される補助物質の添加の下で錠剤に圧縮されてよい。
【０００２】
ＷＯ２０１２／０２２４９９８号は、胃液抵抗性医薬組成物又は栄養補助組成物であって、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含み、その際、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ＵＳＰによる緩衝媒体中でインビトロ条件下にてｐＨ１．２で２時間にわたり１５％以下であり、胃液抵抗性コーティング層が、１％水溶液の３０〜７２０ｃＰの粘度で、１０〜１００質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む、前記胃液抵抗性医薬組成物又は栄養補助組成物を記載している。上記のような１層系が、エタノールの影響に対する保護の問題を解決する。しかしながら、アルギン酸アンモニウムを含むコーティングを除いて、他のアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム又はカリウムを用いるコーティングは、同時にカルシウムイオンの影響に対して何の抵抗も示さない。
【０００３】
発明の課題
医薬組成物又は栄養補助組成物は、再現可能な放出曲線の形で活性成分を放出するように設計されている。この結果、望ましく且つ信頼性の高い血中濃度プロファイルが得られ、最適な治療効果を提供する。血中レベル濃度が低すぎると、活性成分は、十分な治療効果を引き起こさない。血中レベル濃度が高すぎる場合、これは毒性作用を引き起こし得る。両方の場合、活性成分の最適ではない血中レベル濃度は、患者にとって危険であるため、避けなければならない。問題は、医薬組成物又は栄養補助組成物を設計する間の有効成分の放出について想定される理想比が、一般的な生活習慣、不注意又はエタノール又はエタノール含有飲料の使用に関する患者の常習行為によって変更され得る点にある。これらの場合、実際に専ら水性媒体のために設計された医薬品又は栄養補助食品の形態は、より大きな又は小さな強度の培地を含有するエタノールに更に曝露される。保健当局、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が、エタノールの問題にますます注目しているため、エタノール耐性は、近い将来、重要な登録要件となり得る。
【０００４】
全ての患者が徐放性の医薬品又は栄養補助食品の形態とエタノール含有飲料を同時に摂取する危険性を認識していないか又は適切な警告、助言又は推奨に従わない又は従うことができないため、徐放性の医薬組成物又は栄養補助組成物、特にそれらの作用モードがエタノールの存在による影響をできるだけ受けないような、徐放性又は持続放出性の医薬組成物又は栄養補助組成物が求められている。
【０００５】
従来の徐放性又は持続放出性の医薬組成物又は栄養補助組成物は、被覆の有無に関わらず、通常、アルコールに対して全く耐性がない。従って、本発明の課題は、エタノールの影響に対して耐性のある徐放性又は持続放出性の医薬組成物又は栄養補助組成物を提供することであった。
【０００６】
特に、持続放出性のために配合された組成物に関して課題がある。これらの種類の配合物は、通常、水不溶性ポリマー又はコポリマーが医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコアの上に被覆されている。医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出は持続し、これは一定時間にわたりほぼ一定（ゼロ次放出）であり且つ環境のｐＨとは無関係であることを意味する。ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の擬似腸液中で２時間及びその後の該媒体のＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体への変化におけるインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出は、例えば、４〜１２時間又は４〜８時間の、ｐＨ１．２相の２時間を含む、合計時間において３０〜９０％、４０〜８０％の範囲であってよい。
【０００７】
しかしながら、胃液中での５％、１０％、２０％又は４０％（体積／体積）の濃度のエタノールの存在は、通常、既に胃での放出速度の増加をもたらしている。従って、エタノールの影響に対する効果的な保護は、胃だけでなく腸における医薬活性成分又は栄養補助活性成分の望ましくない増加も防ぐべきである。
【０００８】
従って、ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間後のインビトロ条件下での５％、１０％、２０％又は４０％（体積／体積）の濃度のエタノールの存在は、ｐＨ１．２で意図された持続放出速度又は徐放出速度に深刻な影響を及ぼすものではない。
【０００９】
更に、ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後の該媒体のエタノールを含む又は含まないＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体への変化におけるインビトロ条件下での５％、１０％、２０％又は４０％（体積／体積）の濃度のエタノールの存在は、ｐＨ６．８で意図された持続放出速度又は徐放出速度に深刻な影響を及ぼすものではない。
【００１０】
アルギン酸の塩は、一般に、水性媒体においてカルシウムイオンを介して架橋され且つヒドロゲル状構造を作り上げることができる。従って、アルギン酸の塩を含む医薬組成物又は栄養補助組成物の活性成分の放出プロフィールは、カルシウムイオンの存在下で否定的な方法で影響され得る。本発明の更なる課題の１つは、相当量のカルシウムイオンが食品中に存在し且つ医薬組成物又は栄養補助組成物と一緒に摂取される状況において全く又は殆ど影響を受けない放出プロフィールを有する医薬組成物又は栄養補助組成物を提供することである。これは、例えば、牛乳又はヨーグルトなどの乳製品が同時に消費される時に起こり得る。驚くべきことに、ＵＳＰ腸液及びｐＨ６．８の緩衝液中のカルシウムイオンの存在は、本発明の医薬組成物又は栄養補助組成物が使用されるコーティングの放出速度に殆ど影響を与えないことが見出された。
【００１１】
従って、本発明の別の課題は、エタノールの影響に対して耐性があり、また、カルシウムイオンの影響に対しても耐性のある放出プロフィールを有する持続放出又は徐放出のための医薬組成物又は栄養補助組成物を提供することであった。
【００１２】
従って、ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間後のインビトロ条件下での１．２５ｍＭの濃度のカルシウムイオンの存在は、ｐＨ１．２で意図された持続放出又は徐放出に深刻な影響を及ぼすものではない。
【００１３】
更に、ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後の１．２５ｍＭのカルシウムイオンを含む又は含まないＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体への変化におけるインビトロ条件下での１ｍＭの濃度のカルシウムイオンの存在は、ｐＨ６．８で意図された持続放出速度又は徐放出速度に深刻な影響を及ぼすものではない。
【００１４】
本課題は、医薬組成物又は栄養補助組成物であって、
ａ）医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコア及び
ｂ）１種以上のアルギン酸の塩を含む内部コーティング層及び
ｃ）１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーを含む外部コーティング層
を含む、本質的に含む又はそれらからなり、
その際、内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量対外部コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーの量の質量比は少なくとも２．５：１である、前記医薬組成物又は栄養補助組成物によって解決される。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、医薬組成物又は栄養補助組成物であって、
ａ）医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコア及び
ｂ）１種以上のアルギン酸の塩を含む内部コーティング層及び
ｃ）１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーを含む外部コーティング層
を含み、
その際、内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量対外部コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーの量の質量比が少なくとも２．５：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１であってよい、前記医薬組成物又は栄養補助組成物に関する。
【００１６】
内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量対外部コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーの量の質量比の範囲は、（２．５〜１５）：１、好ましくは（３〜１２）：１又は更に好ましくは（４〜１２）：１であってよい。
【００１７】
持続放出又は徐放出される医薬組成物又は栄養補助組成物
本願明細書に開示された医薬組成物又は栄養補助組成物は、持続放出又は徐放出される医薬組成物又は栄養補助組成物である。
【００１８】
ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後の該媒体のＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体への変化におけるインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の（持続又は徐）放出は、例えば、４〜１２時間又は４〜８時間の、ｐＨ１．２相の２時間を含む、合計時間において３０〜１００％、４０〜８０％の範囲であってよい。
【００１９】
エタノール抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物はエタノール（ＥｔＯＨ）抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物である。
【００２０】
エタノール抵抗性とは、ＵＳＰによるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間、及びその後のエタノールを添加していないｐＨ６．８の緩衝液においてインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、５％、１０％、２０％又は４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加した同じ媒体とは±２０％、好ましくは±１０％（絶対パーセンテージ）を超えて相違しないことを意味するものとする。
【００２１】
一例を挙げれば、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出速度が、エタノールを含まない媒体において例えば、６０％である場合、活性成分の放出は、エタノールを含む同じ媒体において４０〜８０％の範囲（±２０％の偏差）であるものとする。
【００２２】
カルシウム耐性の医薬組成物又は栄養補助組成物
開示されるような医薬組成物又は栄養補助組成物は、カルシウム耐性の医薬組成物又は栄養補助組成物である。
【００２３】
カルシウム耐性とは、ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後のカルシウムイオンを添加していないｐＨ６．８の緩衝液への変化においてインビトロ条件下での一定の放出時間における医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出（％）が、１．２５ｍＭのカルシウムイオン（Ｃａ＋＋）を添加した同じ媒体とは±２０％、好ましくは±１０％（絶対パーセンテージ）を超えて相違しないことを意味するものとする。
【００２４】
一例を挙げれば、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出速度が、カルシウムイオンを含まない媒体において、例えば、一定時間に６０％である場合、１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加した同じ媒体における活性成分の放出は、同じ時間で４０〜８０％の範囲（±２０％の偏差）であるものとする。
【００２５】
コア
コアは、医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含む、本質的に含む又はそれらからなっている。
【００２６】
コアは、中性の担体ペレット、例えば、糖球又はノンパレル（non-pareilles）を含む又は含有してよく、その上に、活性成分が結合剤、例えば、乳糖、セルロース、例えば、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）で結合され得る。この場合、活性成分は、コアの表面で（コアの一部として）結合又は配置されてよい。かかる結合層におけるコアの表面での活性成分の結合は、通常、放出制御機能の意味において、効果がないか又は影響がない。
【００２７】
コアは、あるいは、活性成分が結合されるポリマーマトリックスの形でペレットを含んでよい。コアは、結晶化された活性成分からなる未被覆のペレット又は顆粒を含んでよい。コアは同様に、錠剤、ミニ錠剤又はカプセルを含有する活性成分であってもよい。これらの場合、活性成分は、コア全体にわたりほぼランダムに分布して配置されてよい。
【００２８】
コーティング層
医薬組成物又は栄養補助組成物は、コア、該コア上の内部コーティング層及び内部コーティング層上の外部コーティング層を含む、本質的に含む又はそれらからなっている。
【００２９】
コーティング層は、コアに又はコアの表面に配置された活性成分の放出を制御する機能を有する。コーティング層は、エタノールの存在に対して又はカルシウムイオンの存在に対して放出速度を抑制する機能も有する。
【００３０】
好ましくは、医薬組成物又は栄養補助組成物は、コア、内部コア層及び外部コア層を含む、本質的に含む又はそれらからなっており、活性成分の放出を更に制御する、更なるコーティング層は存在しない。
【００３１】
内部コーティング層
内部コーティング層はコアの上に配置されている。サブコートは、コアと内部コーティング層との間に配置されてよい。サブコートは、互いに不相溶であり得る制御層の物質からコアの物質を分離する機能を有し得る。サブコートは、活性成分の放出特性に実質的に影響を与えない。好ましくは、サブコートはコアと内部コーティング層との間に存在しない。この場合、内部コーティング層は、コアと直接接触している。
【００３２】
内部コーティング層は、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む。
【００３３】
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウム、又はアルギン酸アンモニウム又はそれらの混合物から選択され得る。
【００３４】
内部コーティング層に使用されるアルギン酸の塩は、好ましくは、１％水溶液（質量／質量）の３０〜７２０ｃＰの粘度を有してよい。
【００３５】
コアの質量で計算された内部コーティング層の量は、好ましくは、外部コーティング層の量と少なくとも等しいか又はそれよりも多い。
【００３６】
内部コーティング層の全量は、コアの質量に関して１０〜１００質量％、１５〜８０質量％、２０〜７０質量％又は３０〜６０質量％の範囲であってよい。
【００３７】
内部コーティング層中のポリマーの絶対量は、５０〜１０００μｍ（平均直径）の範囲のサイズを有するペレット又は顆粒の場合、２〜５０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは５〜４０ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
【００３８】
内部コーティング層中のポリマーの絶対量は、１ｍｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（平均直径又は長さ）を有する錠剤の場合、０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜６ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
【００３９】
内部及び外部コーティング層が一緒になって１００％として計算される場合、内部コーティング層の量は、両方のコーティング層に対して、少なくとも５０質量％以上、少なくとも６０質量％以上、少なくとも７０質量％以上、少なくとも８０質量％以上、少なくとも９０質量％以上であってよい。
【００４０】
内部コーティング層は、７０質量％まで、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％まで、３０質量％まで、２０質量％まで、１０質量％まで又は任意（０％）の薬学的に又は栄養補助的に許容される賦形剤を含み得る。内部コーティング層中の薬学的に又は栄養補助的に許容される賦形剤はアルギン酸の塩とは異なる。好ましくは、内部コーティング層は、１０質量％未満、５質量％未満、１質量％未満、又は任意（０％）の水不溶性ポリマー又はコポリマーを含む。
【００４１】
典型的な内部コーティングは、例えば、４０〜６０質量％の１種以上のアルギン酸の塩と４０〜６０質量％の流動促進剤、例えば、タルクを含む又は含有し得る。
【００４２】
外部コーティング層
外部コーティング層は、内部コーティング層の上に配置されている。
【００４３】
サブコートは、内部コーティング層と外部コーティング層との間に配置され得る。サブコートは、本質的に活性成分の放出特性に影響を与えない。好ましくは、サブコートはコアと内部コーティング層との間に存在しない。この場合、外部コーティング層は、内部コーティング層と直接接触している。
【００４４】
トップコートは、外部コーティング層の上に配置され得る。トップコートは好ましくは水溶性、本質的に水溶性又は分散性であり得る。トップコートは、医薬品又は栄養補助食品の形態を着色する機能又は例えば、貯蔵の間の湿気からの環境的な影響から保護する機能を有し得る。トップコートは、結合剤、例えば、水溶性ポリマー、例えば、ポリサッカリド又はＨＰＭＣ、又は糖化合物、例えば、サッカロースからなり得る。トップコートは、更に、薬学的な又は栄養補助的な賦形剤、例えば、顔料又は流動促進剤を多量に含有し得る。トップコートは、放出特性に実質的に影響を与えない。好ましくは、トップコートは外部コーティング層の上に存在しない。
【００４５】
医薬組成物又は栄養補助組成物は、内部コーティング層と外部コーティング層を除いて、医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出を制御するために存在する更なる制御層が存在しないことを特徴とし得る。
【００４６】
外部コーティング層は、少なくとも１２質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％又は１００質量％の１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーを含み得る。
【００４７】
外部コーティング層は、８８質量％まで、７０質量％まで、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％まで、３０質量％まで、２０質量％まで、１０質量％まで又は任意（０％）の薬学的に又は栄養補助的に許容される賦形剤を含み得る。外部コーティング層中の薬学的に又は栄養補助的に許容される賦形剤は、水不溶性ポリマー又はコポリマーとは異なる。好ましくは、外部コーティング層は、１０質量％未満、５質量％未満、１質量％未満又は任意（０％）のアルギン酸の塩を含む。
【００４８】
外部コーティング層の全量は、コアの質量に対して、１０〜１００質量％、１５〜８０質量％、２０〜７０質量％又は３０〜６０質量％の範囲であってよい。
【００４９】
外部コーティング層中のポリマーの絶対量は、５０〜１０００μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有するペレット又は顆粒の場合、１〜２５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２．５〜２０ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
【００５０】
外部コーティング層中のポリマーの絶対量は、１ｍｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（平均直径又は長さ）を有する錠剤の場合、０．２５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲であってよい。
【００５１】
水不溶性ポリマー又はコポリマー
本発明の意味における水不溶性ポリマーとは、水に溶けないか又はｐＨ１〜１４の全範囲でのみ水に膨潤性であるポリマー又はコポリマーである。水不溶性ポリマーは、同時に、１２％以下のイオン側基を有するモノマー残留物を含有するポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ／ＮＭ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳポリマーであってよい。
【００５２】
水不溶性ポリマーは、好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーの群に属し得る。
【００５３】
本発明の意味における他の種類の水不溶性ポリマーは、ビニルコポリマー、例えば、ポリビニルアセテート、例えば、ポリビニルアセテートの誘導体であってよい。ポリビニルアセテートは分散液の形で存在し得る。一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）型の、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムで安定化された、ポリビニルアセテート分散液である。
【００５４】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型ポリマー
外部コーティング層は、９５質量％を上回る、特に少なくとも９８質量％の程度まで、好ましくは少なくとも９９質量％の程度まで、特に少なくとも９９質量％の程度まで、更に好ましくは１００質量％の程度までの中性の基、特にＣ１〜Ｃ４アルキル基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成されたコポリマーである水不溶性コポリマーを含み得る。これらの種類のポリマーは、水に溶けないか又はｐＨ１〜１４の全範囲にわたり水に膨潤性であるのみである。
【００５５】
中性の基を有する好適な（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。好ましいのは、メチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートである。
【００５６】
アニオン性基を有するメタクリレートモノマー、例えば、アクリル酸及び／又はメタクリル酸は、５質量％未満、好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下又は０．０５〜１質量％又は０〜０．５質量％の少量で存在し得る。
【００５７】
好適な例は、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０〜５質量％未満、好ましくは０〜２質量％又は０．０５〜１質量％又は０〜０．５質量％のメタクリル酸又は任意のメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型）から構成される中性又はほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００５８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成される３０質量％のコポリマーを含有する分散液である。
【００５９】
好ましいのは、ＷＯ０１／６８７６７号に従って、１５．２〜１７．３のＨＬＢ値を有する１〜１０質量％の非イオン性乳化剤を使用して分散液として製造された、中性又はほぼ中性のメチルアクリレートコポリマーである。これは、乳化剤（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型）による結晶構造の形成の際に相分離を起こさない利点を有する。
【００６０】
ＥＰ１５７１１６４Ａ２号によれば、０．０５〜１質量％の小さい割合のモノオレフィン性不飽和Ｃ３〜Ｃ８カルボン酸を有する、対応するほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーは、しかしながら、比較的少量、例えば、０．００１〜１質量％のアニオン性乳化剤の存在下での乳化重合によっても製造され得る。
【００６１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ型のポリマー
外部コーティング層は、８５〜９８質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のフリーラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル及び１５〜２質量％のアルキル基に第４級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含み得る。これらの種類のポリマーは水に溶解しないか又はｐＨ１〜１４の全範囲にわたり水に膨潤性であるのみである。
【００６２】
セルロースポリマー
好適な水不溶性ポリマー又はコポリマーは、また、セルロースポリマーの群、好ましくは、水不溶性セルロースの群に属し得る。好適な水不溶性セルロースポリマーはエチルセルロース（ＥＣ）である。
【００６３】
ビニルコポリマー
本発明の意味における他の種類の水不溶性ポリマーは、ビニルコポリマー、例えば、ポリビニルアセテート、例えば、ポリビニルアセテートの誘導体であってよい。ポリビニルアセテートは分散液の形で存在し得る。一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）型の、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムで安定化された、ポリビニルアセテート分散液である。
【００６４】
医薬組成物又は栄養補助組成物の特性
医薬組成物又は栄養補助組成物は、ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間又はエタノールを添加していないＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝液媒体中でインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出（％）が、５％（ｖ／ｖ）、１０％（ｖ／ｖ）、２０％（ｖ／ｖ）又は４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加した同じ媒体とは（±）２０％、±１５％又は±１０％（絶対パーセンテージ）を超えて相違しないことを特徴とし得る。例えば、エタノールを含まない媒体（ｐＨ１．２又はｐＨ６．８）中の医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が４０％である場合、５％（ｖ／ｖ）、１０％（ｖ／ｖ）、２０％（ｖ／ｖ）又は４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む媒体中の放出は、２０〜６０％（４０±２０％）の許容されるべき範囲であるものとする。
【００６５】
ＵＳＰによるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後のエタノールを添加していないｐＨ６．８の緩衝液におけるインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出（％）は、好ましくは、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加した同じ媒体とは±２０％（絶対パーセンテージ）を超えて相違しない。
【００６６】
医薬組成物又は栄養補助組成物は、ＵＳＰによるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間又はカルシウムイオンを添加しないＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝液媒体におけるインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出（％）が、１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加した同じ媒体と、（±）２０％、±１５％、又は±１０％（絶対パーセンテージ）を超えて相違しないことを特徴とし得る。
【００６７】
ＵＳＰによるｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後のカルシウムイオンを添加していないｐＨ６．８の緩衝液におけるインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出は、好ましくは、１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加した同じ媒体とは±２０％（絶対パーセンテージ）を超えて相違しない。
【００６８】
医薬組成物又は栄養補助組成物は、ｐＨ１．２の擬似胃液中で２時間及びその後の該媒体のＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体への変化におけるインビトロ条件下での医薬活性成分又は栄養補助活性成分の放出が、４〜１６時間又は４〜１２時間又は４〜８時間の合計時間において３０〜９０％又は４０〜８０％であることを特徴とし得る。「合計時間」との用語は、この場合、ｐＨ１．２相での２時間を含むものとする。従って、４時間の「合計時間」は、ｐＨ１．２での２時間に、ｐＨ６．８での２時間を加えた時間を意味するものとする。
【００６９】
アルギン酸の塩
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウム又はアルギン酸アンモニウム、又はそれらの任意の種類の混合物から選択され得る。
【００７０】
内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の量は、外部コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーの質量の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍である。
【００７１】
粘度
アルギン酸の塩は、３０〜７２０センチポアズ、好ましくは４０〜４５０センチポアズ、好ましくは４０〜４００センチポアズ又は好ましくは５０〜３００センチポアズ（ｃｐ）の粘度の１％水溶液（質量／質量）を有し得る。
【００７２】
ポリマー溶液の粘度の測定方法論では、例えば、アルギン酸の塩の溶液が、当業者によく知られている。粘度は、好ましくは、欧州薬局方第７版（European Pharmacopeia 7th edition）、第２章、分析法、２．２．８及び２．２．１０、第２７頁に従って測定する。この試験を円筒粘度計を用いて行う。
【００７３】
１％のアルギネート溶液の粘度は、オーバーヘッド撹拌機を用いて８００ｒｐｍで撹拌しながらビーカー内に２５０ｍｌの蒸留水に３ｇの生成物を添加することによって測定され得る。次に、追加の４７ｍｌの水を、ビーカーの壁を濯ぎながら添加した。２時間撹拌して完全な溶液が得られた後、１００ｃＰを上回る粘度を有する試料の場合、＃２のスピンドルで６０ｒｐｍにて、及び１００ｃＰ未満の粘度を有する試料の場合、＃１のスピンドルで６０ｒｐｍにて、２５℃（７７°Ｆ）でＢ型粘度計のＬＶ型を用いて粘度を測定する。水の質量が２５℃でもほぼ正確に１ｇ／ｍｌであるため、「質量／質量」は、本発明の意味において「質量／体積」と同じ又は同一であると考えられる。理論的に可能な限界の違いは重要ではないと考えられる。
【００７４】
更なるポリマーの内部又は外部コーティング層への添加
医薬組成物又は栄養補助組成物の内部コーティング層又は外部コーティング層は、追加的に、１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーとは異なる、それぞれ、１種以上のアルギン酸の塩とは異なる、中性又はイオン性の側基を有する１種以上のポリマー又はコポリマーを更に含んでよい。例えば、１種以上のかかる追加の又は更なる、中性又はイオン性の側基を有するポリマー又はコポリマーは、それぞれ、本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物の特性が悪影響を受けない限り、それぞれ、内部コーティング層又は外部コーティング層中に含まれるか又は含有され得る。
【００７５】
内部又は外部コーティング層に追加的に含まれるか又は含有され得る中性又はイオン性の側基を有する更なるポリマー又はコポリマーは、セルロース、アニオン性セルロース、アニオン性ビニルポリマー又はアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの群に属し得る。
【００７６】
通常、内部コーティング層又は外部コーティング層は、それぞれ、内部コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の含量に基づいて計算された又はそれぞれ、外部コーティング層中の１種以上の水不溶性ポリマー又はコポリマーの含量に基づいて計算された、１０質量％未満、５質量％未満、２質量％未満、１質量％未満の中性又はイオン性側基を有するこれらの更なるポリマー又はコポリマーを含むか又は含有し得る。原則として、医薬組成物又は栄養補助組成物の内部コーティング層及び／又は外部コーティング層がかかる追加的な更なるポリマー又はコポリマーを全く含まないか又は含有しないことが好ましい。
【００７７】
更なるポリマーとしての中性セルロース
好適な中性セルロースの例は、微結晶性セルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００７８】
更なるポリマーとしてのアニオン性セルロース
好適なアニオン性ポリマー又はコポリマーは、カルボキシメチルセルロース及びその塩（ＣＭＣ、Ｎａ−ＣＭＣ、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｔｙｌｏｐｕｒ（登録商標））、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（trimelliate）（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、−ＭＦ、−ＨＦ）であってよい。
【００７９】
更なるポリマーとしてのアニオン性ポリビニルポリマー
好適なポリビニルポリマー又はコポリマーは、ポリビニルアセテート−フタレート、ビニルアセテート及びクロトン酸９：１のコポリマー又はポリビニルアセテート−スクシネートによって例示されるようなアクリル酸又はメタクリル酸以外の不飽和カルボン酸から誘導される構造単位を含み得る。
【００８０】
更なるポリマーとしてのアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
好適なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、２５〜９５質量％、好ましくは４０〜９５質量％、特に６０〜４０質量％のフリーラジカル重合したＣ１〜Ｃ１８アルキルエステル、好ましくはＣ１〜Ｃ８又はＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、アクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステル及び７５〜５質量％、好ましくは６０〜５質量％、特に４０〜６０質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含み得る。
【００８１】
記載されるモノマーの割合は、通常、合計１００質量％である。しかしながら、それに加えて、０〜１０質量％、例えば、１〜５質量％の範囲の少量の場合、本質的な特性の劣化や変質を招くことなく、ビニル共重合が可能な更なるモノマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシエチルアクリレートが存在することも可能である。好ましいのは、ビニル共重合が可能な更なるモノマーが存在しないことである。
【００８２】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートである。
【００８３】
医薬活性成分又は栄養補助活性成分
栄養補助食品
本発明は、好ましくは、栄養補助的な剤形に有用である。
【００８４】
栄養補助食品は、ヒトの健康に医学的な影響を与えることが特許請求された食品のエキスとして規定され得る。栄養補助食品は、通常、処方された用量で、カプセル、錠剤又は粉末などの医療形式で含有される。栄養補助食品の例は、抗酸化剤としてのブドウ製品由来のレスベラトロール、水溶性食物繊維製品、例えば、高コレステロール血症を低減するためのオオバコ種子殻、癌防止剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、酸化防止剤、亜麻仁由来のαリノレン酸、マリーゴールドの花弁由来のベータカロチン又はベリー由来のアントシアニンである。場合により、栄養補助食品との表現は、機能性食品の同義語として使用される。
【００８５】
持続放出性又は徐放性の医薬組成物又は栄養補助組成物は、医薬活性成分又は栄養補助活性成分を含むコアを含んでいる。医薬活性成分又は栄養補助活性成分は、ｐＨ１．２の胃液の影響下で不活性化され得る医薬活性成分又は栄養補助活性成分又は胃に放出される時に胃粘膜を刺激し得る医薬活性成分又は栄養補助活性成分であってよい。
【００８６】
医薬活性成分
本発明は、好ましくは、持続放出性の配合された医薬剤形にとって有用である。
【００８７】
持続放出性の配合された被覆医薬剤形に使用される治療的及び化学的クラスの薬剤は、例えば、鎮痛剤、抗生物質又は抗感染薬、抗体、抗てんかん剤、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベータ遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心臓血管薬、化学療法薬、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えば、プロトンポンプ阻害剤、酵素、ホルモン、液体又は固体天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用バクテリア、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、（金属）塩、例えば、アスパラギン酸塩、塩化物、オロチン酸塩（orthates）、泌尿器科治療薬、ワクチン剤である。
【００８８】
持続性の制御放出のための薬剤の更なる例は、以下のものであってよい：アカンプロサート、エスチン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、オーレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、βカロチン、ビカルタミドビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマゼピン（carbamacipine）、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリクス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン（cromalyn）、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレシン、デラムシクラン（deramciclane）、デチレリックス（detirelix）、デクスランソプラゾール（dexlansoprazole）、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン及び他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロックス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール（ilaprazole）、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ロイプロリドアセタト（leuprolidacetat）リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン（milameline）、ミネラル、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸（orothates）、パンクレアチン、パントプラゾール、パラチロイドホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン（preglumetacin）プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド（rutosid）、ソマトスタチンストレプトマイシン、スブチリン、スルファサラジン、スルファニラミド、タムスロシン、テナトプラゾール（tenatoprazole）、トリプシン（thrypsine）、バルプロ酸、バソプレシン、ビタミン、亜鉛、例えば、その塩、誘導体、多形体、同形体、又は任意の種類の混合物又はそれらの組み合わせ。
【００８９】
医薬組成物又は栄養補助組成物
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物は、被覆錠剤、被覆ミニ錠剤、被覆ペレット、被覆顆粒、サッシェ、被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填されたカプセル、又は被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填された被覆カプセルであってよい。
【００９０】
被覆錠剤との用語には、ペレット含有錠剤又は圧縮された錠剤が含まれており、当業者によく知られている。かかる錠剤は、例えば、約５〜２５ｍｍのサイズを有し得る。通常、定義された複数の小さな活性成分含有ペレットは、結合する賦形剤と一緒にそこで圧縮されて公知の錠剤剤形をもたらす。経口摂取及び体液との接触後に、錠剤剤形が破壊されて、ペレットが放出される。圧縮された錠剤は、摂取に関する単回投与剤形の利点と、複数回投与剤形の利点、例えば、投与の精度とを併せ持っている。
【００９１】
被覆ミニ錠剤との用語も当業者に公知である。ミニ錠剤は、従来の錠剤よりも小さく且つ約１〜４ｍｍのサイズを有し得る。ペレットのようなミニ錠剤は、複数回投与で使用されるべき単回投与剤形である。同じサイズであり得る、ペレットと比較して、ミニ錠剤は、通常、より正確に且つより均一に被覆され得る更に規則的な表面を有するという利点がある。ミニ錠剤は、ゼラチンカプセルなどのカプセルに封入されて提供され得る。かかるカプセルは、経口摂取後に分解して胃液又は腸液と接触し、ミニ錠剤が放出される。ミニ錠剤の別の用途は、活性成分投与量の個別の微調整である。この場合、患者は規定数のミニ錠剤を直接服用してよく、これは治療する疾患の重度だけでなく個別の体重にも適合するものである。ミニ錠剤は、上記のようなペレット含有圧縮錠剤とは異なるものである。
【００９２】
サッシェとの用語は当業者に公知である。これは、ペレット含有液体形態で又は更に乾燥ペレット又は粉末形態で活性成分を含有することが多い小さい密封包装を意味する。サッシェ自体は、服用されることを意図していない単なる包装形態である。サッシェの内容物は水に溶解するか又は有利な特徴として浸漬されるか又は更なる液体を用いずに直接服用されてよい。後者は、水が利用できない状況下で剤形が服用される場合に、患者にとって有利な特徴である。サッシェは、錠剤、ミニ錠剤又はカプセルに対する代替的な剤形である。
【００９３】
被覆ペレットは、カプセル、例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル中に充填されてよい。ペレットを含有するカプセルも本発明による腸溶性のコーティング層で被覆されてよい。
【００９４】
徐放性又は持続放出性の医薬コーティング組成物又は栄養補助コーティング組成物は、好ましくは、水性のコーティング溶液、懸濁液又は分散液の形で存在する。溶液、懸濁液又は分散液の乾燥質量含有率（dry weight content）は１０〜５０％、好ましくは１５〜３５％の範囲であってよい。
【００９５】
医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤
医薬組成物又は栄養補助組成物は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、アルギン酸塩とは異なり且つ水不溶性ポリマー又はセルロース系ポリマーとは異なるポリマー、気孔形成剤又は安定剤又はそれらの組み合わせの群から選択される医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含んでよい。医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤は、コア及び／又は内部コーティング層及び/又は外部コーティング層に含まれてよい。
【００９６】
内部及び／又は外部コーティング層は、７０質量％まで、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％までの医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含む。
【００９７】
医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、ポリマー（アルギン酸塩とは異なり且つアニオン側基を有するポリマー又はコポリマーとは異なる；賦形剤ポリマーは、例えば、架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤であってよい）、顔料、可塑剤、気孔形成剤又は安定剤又はそれらの組み合わせの群から選択されてよい。
【００９８】
医薬剤形又は栄養補助剤形の製造方法
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物の好適な製造方法は、直接圧縮により、乾燥、湿潤若しくは焼結した顆粒の圧縮により、押出及びその後の丸み付けにより、湿式若しくは乾式造粒により、直接ペレット化により又は活性成分のないビーズ若しくは中性コア若しくは活性成分含有粒子上への粉末の結合により及び吹き付けプロセスにおける内部コーティング及び外部コーティング層の水性分散液又は有機溶液の形態での適用により又は流動床噴霧造粒による、活性成分を含むコアの形成による方法であってよい。
【００９９】
トップコート及びサブコート
本願明細書に開示される医薬組成物又は栄養補助組成物は、更に、サブコート又はトップコート又はその両方で被覆されてよい。
【０１００】
サブコートは、コアと内部コーティング層との間に配置され得る。サブコートは、互いに不適合な制御層の物質からコアの物質を分離する作用を有し得る。サブコートは、実質的に活性成分の放出特性に影響を与えない。サブコートは好ましくは、実質的に水溶性であり、例えば、フィルム形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような物質から構成され得る。サブコート層の平均厚さは、非常に薄く、例えば、１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
【０１０１】
トップコートは外部コーティング層の上に配置され得る。トップコートは、好ましくは、実質的に水溶性でもある。トップコートは、医薬剤形又は栄養補助剤形を着色する作用又は環境の影響、例えば、貯蔵中の湿気から保護する作用を有し得る。トップコートは、バインダー、例えば、多糖類又はＨＰＭＣのような水溶性ポリマー、又はサッカロースのような糖化合物から構成され得る。トップコートは更に、顔料又は流動促進剤のような医薬賦形剤又は栄養補助賦形剤を多量で含有し得る。トップコートは、実質的に放出特性に影響を与えない。
【０１０２】
サブコート及びトップコートとの表現は当業者に公知である。
【０１０３】
ペレット／顆粒／錠剤／ミニ錠剤／サシェ／カプセル
医薬組成物又は栄養補助組成物は、被覆錠剤、被覆ミニ錠剤、被覆ペレット、被覆顆粒、サッシェ、被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填されたカプセル、又は被覆カプセルであってよい。
【０１０４】
ペレット又は顆粒はコアとして又は圧縮された錠剤において使用され得る。ペレットは、概算として５０〜１０００μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有し得るが、被覆錠剤は、１０００μｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（直径又は長さ）を有し得る。原則として、ペレットコアのサイズが小さい程、要求されるペレットコーティングの質量増加が高くなると言える。これは錠剤と比較して比較的高いペレットの表面積のためである。
【０１０５】
ペレット含有錠剤又は圧縮された錠剤との用語は当業者によく知られている。かかる錠剤は、例えば、約５〜２５ｍｍのサイズを有してよい。通常、定義された複数の小さな活性成分含有ペレットは、結合する賦形剤と一緒にそこで圧縮されて公知の錠剤剤形をもたらす。経口摂取及び体液との接触後に、錠剤剤形が破壊されて、ペレットが放出される。圧縮された錠剤は、摂取に関する単回投与剤形の利点と、複数回投与剤形の利点、例えば、投与の精度とを併せ持っている。錠剤コーティングでは、ペレットとは異なり、比較的少量の賦形剤、例えば、タルクだけでなく他の賦形剤も使用され得る。
【０１０６】
ミニ錠剤との用語も当業者によく知られている。ミニ錠剤は、従来の錠剤よりも小さく且つ約１〜４ｍｍのサイズを有してよい。ペレットのようなミニ錠剤は、複数回投与で使用されるべき単回投与剤形である。同じサイズのペレットと比較して、ミニ錠剤は、通常、更に正確に且つ更に均一に被覆され得る更に規則的な表面を有する利点を有する。ミニ錠剤は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルに囲まれて提供され得る。かかるカプセルは、経口摂取後に分解して胃液又は腸液と接触し、ミニ錠剤が放出される。ミニ錠剤の別の用途は、活性成分投与量の個別の微調整である。この場合、患者は規定数のミニ錠剤を直接服用してよく、これは治療する疾患の重度だけでなく個別の体重にも適合するものである。ミニ錠剤は、上記のようなペレット含有圧縮錠剤とは異なるものである。
【０１０７】
サッシェとの用語は当業者に公知である。これは、ペレット含有液体形態で又は更に乾燥ペレット又は粉末形態で活性成分を含有することが多い小さい密封包装を意味する。サッシェ自体は、服用されることを意図していない単なる包装形態である。サッシェの内容物は水に溶解するか又は有利な特徴として浸漬されるか又は更なる液体を用いずに直接服用されてよい。後者は、水が利用できない状況下で剤形が服用される場合に、患者にとって有利な特徴である。サッシェは、錠剤、ミニ錠剤又はカプセルに対する代替的な剤形である。
【０１０８】
カプセルとの用語は当業者によく知られている。サッシェのようなカプセルは、液体を含有するペレット又は更に乾燥ペレット又は粉末のための入れ物である。しかしながら、サッシェとは対照的に、カプセルは、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの薬学的に許容される賦形剤から構成されており且つ錠剤のように摂取されることが意図されている。カプセルは、経口摂取後に分解して胃液又は腸液と接触し、含有された複数の単位が放出される。医薬目的のカプセルは、様々な標準化されたサイズで市販されている。
【０１０９】
使用
本願明細書に記載される医薬組成物又は栄養補助組成物は、エタノールの影響に対する耐性とカルシウムイオンの影響に対する耐性を有する持続放出性又は徐放性の医薬組成物又は栄養補助組成物として使用され得る。
【０１１０】
実施例
コアのカフェインペレットの調製
薬剤層状化
使用されるコア：ノンパレル（Non pareil）種子（サイズ７０７〜８４１ミクロン）
摂取された量：６００．０ｇ
【表１】
2015528451.tif 000002
合計固体含有率：８％ｗ／ｗ
【０１１１】
薬剤層状化懸濁液の調製手順：
１．カフェインを１４９ミクロンの篩い（１００＃）に通過させた
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、正確に秤量し、オーバーヘッド撹拌機を用いて７０００ｇの水に溶解させた。
３．工程１のカフェインを、工程２の溶液に均質化の下で添加した。
４．工程２の均質化を６０分間継続した。
５．残留している水でホモジナイザーを洗い、最終懸濁液に添加した。
６．最終的に調製された懸濁液を、４２０ミクロンの篩い（４０＃）に通過させた。
７．この懸濁液を、流動床プロセッサ内でペレット上に更に吹き付けた。
８．吹き付け完了後、ペレットを、ＬＯＤが２％ｗ／ｗ未満になるまで流動床プロセッサ内で乾燥させた。
【０１１２】
装置とプロセスにおけるコーティングパラメータ：
機械パラメータ：ＧＰＣＧ３．１
カラム高さ：２０〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
入口温度：６２〜６６℃
生成物温度：３８〜４３℃
噴霧圧力：１．０〜１．１バール
吹き付け速度：１７〜３１ｇｍ／分
シリコーンチューブＩＤ：５ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：５０秒
空気流：１３０〜１４２ｍ３／時
被覆されていないペレットの薬剤放出：ｐＨ６．８の緩衝液において１０分後に９６％のカフェイン放出が得られた。
【０１１３】
コーティングプロセス
【表２】
2015528451.tif 000003
【０１１４】
分析方法
１．カフェインペレット及び錠剤
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ型ＩＩ
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間、その後、緩衝段階の媒体（２４時間まで）
媒体の体積：酸段階で９００ｍｌ、緩衝段階で９００ｍｌ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
採取量：１０ｍｌ
試料採取ポイント：酸段階−２時間、緩衝段階−４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間
【０１１５】
２）溶解媒体
Ｉ．酸段階の媒体−ｐＨ１．２の０．１ＮのＨＣｌ、その後、緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
ＩＩ．酸段階の媒体−エタノール性の０．１ＮのＨＣｌ（５％、１０％、２０％、４０％）、その後、緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
ＩＩＩ．酸段階の媒体−１．２５ｍＭのカルシウム（Ｃａ＋＋）を有する０．１ＮのＨＣｌ、その後、緩衝段階の媒体−１．２５ｍＭのＣａ＋＋を有するｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液
ＩＶ．酸段階の媒体−Ｃａ＋＋を有する０．１ＮのＨＣｌ、その後、緩衝段階の媒体−ｐＨ６．８のＰＯ４緩衝液（Ｃａ＋＋を含まない）
【０１１６】
３）溶解媒体の組成
１）緩衝段階の媒体ｐＨ６．８
６．８ｇのリン酸二水素カリウムを秤量して１リットルのビーカーに移した。これに、５００ｍＬの水と０．８９ｇの水酸化ナトリウムペレットを加えて、体積を水で１０００ｍｌにした。ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨ又は２Ｎ  ＨＣｌを用いて６．８±０．０５に調整した。
２）カルシウムを含む緩衝液
０．１８５ｇの塩化カルシウム二水和物を秤量して１リットルの緩衝溶液と混合した。
【０１１７】
４）溶解手順：
酸段階：正確に秤量したカフェインのペレット又は錠剤を、６つの異なる溶液ジャーに移し、次いで、溶解試験を、上記の方法で示されたパラメータにより実施した（酸段階）。２時間後、１０ｍＬのアリコットを取り出して、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸段階後のペレット又は錠剤を、ｐＨ６．８の緩衝段階の媒体に移した。溶液試験を上記の方法で示されたパラメータにより継続した（緩衝段階）。各間隔のアリコットを０．４５μｍのナイロン膜シリンジフィルタを通して濾過し、最初の数ミリリットルのろ液を捨て、緩衝段階の試料溶液として分析した。
【０１１８】
Ｂ）クロマトグラフィ条件
カラム：アジレント社製Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８カラム、１５０×４．６ミリメートル、５μｍ又は同等
移動相：水：アセトニトリル：（８０：２０）
波長：２７３ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入量：１０μＬ
流速：１ｍＬ／分
運転時間：５分
【０１１９】
Ｃ）承認基準
媒体Ｉ（エタノール及びＣａ＋＋を含まない）における放出値からの媒体ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶにおける薬剤放出の±２０％未満の絶対偏差
【０１２０】
カフェインペレット
例１Ｃ（比較）：プレーンのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ
５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄのコーティング
【表３】
2015528451.tif 000004
コーティング懸濁液の固体含有率：１５％  ｗ／ｗ
５０ｇペレット上への５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄコーティングの場合、２５ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【０１２１】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．タルクを水中で３０分間均質化した。
２．ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄを正確に秤量し、オーバーヘッド撹拌機を用いて撹拌し続けた。
３．均質化されたタルク懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ分散液に添加し、撹拌を更に１５分間継続した。
４．最終的に調製された懸濁液を２５０ミクロンの篩い（６０＃）に通過させた。
５．最終的な懸濁液を更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０１２２】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：Ｈｕｔｔｌｉｍ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
空気流モード：自動
霧化圧力：０．９〜１．０バール
入口温度：２３℃〜２６℃
生成物温度：２２℃〜２３℃
微気候圧：０．５バール
吹き付け速度：０．４〜０．８ｇ／分
【表４】
2015528451.tif 000005
【０１２３】
例２Ｃ（比較）：プレーンのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄのコーティング
例１Ｃと同じ、内部層に関するコーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるコーティングパラメータ
５０ｇペレットをコーティングする１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングの場合、５０ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
【表５】
2015528451.tif 000006
【０１２４】
例３Ｃ（比較）：プレーンのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄのコーティング
例１Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
５０ｇペレットをコーティングする１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングの場合、７５ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
【表６】
2015528451.tif 000007
【０１２５】
例４Ｃ（比較）：二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：１０％のアルギン酸ナトリウム
外層：１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：１：１
【０１２６】
内層
１０％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇペレット上への２０％ｗ／ｗのポリマーコーティングの配合
【表７】
2015528451.tif 000008
【０１２７】
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
４００ｇペレット上への１０％のＫＥＬＴＯＮＥ（登録商標）ＬＶＣＲコーティングの場合、１５００ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
【０１２８】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機にて水で６０分間撹拌し続けて４％の溶液を調製した。
２．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
３．均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、撹拌を更に３０分間継続した。
４．最終調製した懸濁液を４２０ミクロン（４０＃）の篩いに通した。
５．この懸濁液を、更に流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
【０１２９】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ１．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜４０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：４秒
フィルタシェーキング停止：５０秒
空気流モード：自動
空気流：７０〜８４ＣＦＭ
霧化圧力：１．２〜１．４バール
入口温度：６１℃〜６５℃
生成物温度：４７℃〜５６℃
吹き付け速度：４〜１３．５ｇ／分
【０１３０】
外層：１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄのコーティング
例１Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【表８】
2015528451.tif 000009
【０１３１】
例５Ｃ（比較）：二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：２０％のアルギン酸ナトリウム（コアの質量に対して計算された質量％）
外層：１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：２：１
【０１３２】
内層
２０％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
例４Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
４００ｇペレット上への２０％のＫＥＬＴＯＮＥ（登録商標）ＬＶＣＲコーティングの場合、３０００ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
【０１３３】
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティング
１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄのコーティング
例１Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【表９】
2015528451.tif 000010
【０１３４】
例６Ｃ（比較）：二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：２０％のアルギン酸ナトリウム
外層：１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：１．３：１
【０１３５】
内層
２０％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
例４Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
４００ｇペレット上への２０％のＫＥＬＴＯＮＥ（登録商標）ＬＶＣＲコーティングの場合、３０００ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
【０１３６】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティング
１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄのコーティング
例１Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【表１０】
2015528451.tif 000011
【０１３７】
例７Ｃ（比較）：二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：２０％のアルギン酸ナトリウム
外層：１２％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：１．６７：１
【０１３８】
内層
２０％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
例４Ｃと同じ、コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
４００ｇペレット上への２０％のＫＥＬＴＯＮＥ（登録商標）ＬＶＣＲコーティングの場合、３０００ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
【０１３９】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティング
１２％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄのコーティング
例１Ｃと同じ、コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
５０ｇペレット上への１２％のコーティングＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングの場合、６０ｇのコーティング懸濁液が吹き付けられる。
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【表１１】
2015528451.tif 000012
【０１４０】
例８（本発明）：二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：５５％のアルギン酸ナトリウム
外層：５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：１１：１
【０１４１】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング
５５％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇペレット上への５５％ｗ／ｗのポリマーコーティングの配合
【表１２】
2015528451.tif 000013
【０１４２】
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例４Ｃと同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
【０１４３】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティング
５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄのコーティング
４００ｇペレット上への５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングの配合
【表１３】
2015528451.tif 000014
【０１４４】
固体含有率＝１５％
例１Ｃと同じ、外層のコーティング懸濁液の調製手順
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【０１４５】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ１．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：３００秒
空気流モード：自動
空気流：８５〜１１５ＣＦＭ
霧化圧力：１．０〜１．１バール
入口温度：２６℃〜３０℃
生成物温度：２５℃〜２７℃
吹き付け速度：２〜７ｇ／分
【表１４】
2015528451.tif 000015
【０１４６】
例９（本発明）：二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：７５％のアルギン酸ナトリウム
外層：１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：５：１
【０１４７】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング
７５％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇペレット上への７５％ｗ／ｗポリマーコーティングの配合
【表１５】
2015528451.tif 000016
【０１４８】
コーティング懸濁液の固体含有率：４％ｗ／ｗ
例４Ｃと同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
【０１４９】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティング
１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングのコーティング
例１Ｃと同じ、コーティング配合、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【表１６】
2015528451.tif 000017
【０１５０】
例１０（本発明）：二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：７５％のアルギン酸ナトリウム
外層：２０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：３．８：１
【０１５１】
内層
７５％のアルギン酸ナトリウムのコーティング（Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲ）
例９と同じコーティング懸濁液の配合
例４Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
【０１５２】
外層
２０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングのコーティング
１００ｇペレット上への２０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングの配合
【表１７】
2015528451.tif 000018
【０１５３】
固体含有率＝１５％。例１Ｃと同じ、コーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【表１８】
2015528451.tif 000019
【０１５４】
例１１（本発明）：外層において細孔形成剤を用いる二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：５５％のアルギン酸ナトリウム
外層：１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：５．５：１
【０１５５】
内層
５５％のアルギン酸ナトリウムのコーティング（Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲ）
例８と同じコーティング懸濁液調製の配合
例４Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
【０１５６】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティング
１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングのコーティング
４００ｇペレット上への１０％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングの配合
【表１９】
2015528451.tif 000020
固体含有率＝１５％
【０１５７】
コーティング懸濁液の調製手順：
１．ＨＰＣ−ＬＭを１／３の水の渦の中にゆっくりと添加し、３０分間撹拌し続けた。
２．タルクを残留量の水で３０分間均質化した。
３．工程１及び工程２の溶液を、オーバーヘッド撹拌機を用いて撹拌しながら、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ分散液にゆっくりと添加した。
４．得られた懸濁液を１５分間混合させ、その後、６０＃の篩いに通し、そして流動床プロセッサ内のペレットに吹き付けた。
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【０１５８】
装置とプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ：
使用される機器：ＧＰＣＧ１．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタシェーキングモード：非同期式
フィルタシェーキング：５秒
フィルタシェーキング停止：３００秒
空気流モード：自動
空気流：８５〜１０５ＣＦＭ
霧化圧力：１．１バール
入口温度：２７℃〜３２℃
生成物温度：２５℃〜２７℃
吹き付け速度：２〜７ｇ／分
【表２０】
2015528451.tif 000021
【０１５９】
例１２（本発明）：外層において細孔形成剤を用いる二層コーティング
内層：アルギン酸ナトリウム（２％ｗ／ｗ溶液の場合、１００〜３００ｃＰ）
外層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
内層：５５％のアルギン酸ナトリウム
外層：１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ
ポリマー内層：ポリマー外層の比（ｗ／ｗ）：３．８：１
【０１６０】
内層
Ｋｅｌｔｏｎｅ  ＬＶＣＲコーティング
５５％のアルギン酸ナトリウムのコーティング
例８と同じコーティング懸濁液調製の配合
例４Ｃと同じコーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおける内層のコーティングパラメータ
【０１６１】
外層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティング
１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングのコーティング
４００ｇペレット上への１５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄコーティングの配合
【表２１】
2015528451.tif 000022
固体含有率＝１５％
【０１６２】
例１１と同じコーティング懸濁液の調製手順、装置及びプロセスにおけるペレットのコーティングパラメータ
硬化パラメータ：トレー式乾燥機内にて５０℃で２４時間の乾燥
【表２２】
2015528451.tif 000023
【国際調査報告】
2015528451.tif 000024
2015528451.tif 000025