(57)【要約】血管動脈瘤および同等物の塞栓術等の体腔の閉塞のためのデバイス、ならびにそのようなデバイスを作製および使用するための方法。本デバイスは、新規拡張性材料、新規基礎構造設計、または両方から成ってもよい。提供されるデバイスは、非常に可撓性であって、身体組織、導管、空洞等への損傷が少ないまたは無い、展開を可能にする。体腔のための閉塞デバイスは、非丸形断面形状を有するワイヤから形成された螺旋搬送部材と、螺旋搬送内に配置された拡張性部材とを備える。
2015501702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔のための閉塞デバイスであって、前記閉塞デバイスは、
非丸形断面形状を有するワイヤから形成された螺旋搬送部材と、
前記螺旋搬送内に配置された拡張性部材と
を備える、閉塞デバイス。
【請求項２】
前記非丸形断面形状は、異なる場所において長さが変動する直径を有する、請求項１に記載の閉塞デバイス。
【請求項３】
前記非丸形断面形状は、楕円形である、請求項１に記載の閉塞デバイス。
【請求項４】
前記非丸形断面形状は、半円形形状である、請求項１に記載の閉塞デバイス。
【請求項５】
前記非丸形断面形状は、中心くぼみを有する半円形形状である、請求項１に記載の閉塞デバイス。
【請求項６】
前記非丸形断面形状は、二重Ｄ形状である、請求項１に記載の閉塞デバイス。
【請求項７】
前記非丸形断面形状は、中央チャネルを伴う半円形形状である、請求項１に記載の閉塞デバイス。
【請求項８】
前記非丸形断面形状は、弓形形状である、請求項１に記載の閉塞デバイス。
【請求項９】
前記非丸形断面形状は、Ｕ形状である、請求項１に記載の閉塞デバイス。
【請求項１０】
体腔のための閉塞デバイスであって、前記閉塞デバイスは、
ワイヤから形成された螺旋搬送部材と、
前記螺旋搬送部材の遠位端に位置し、無空隙構成に配列された第１の複数のループを備える、前記螺旋搬送部材の第１の区画と、
前記螺旋搬送部材の前記第１の区画の近位に位置し、空隙付き構成に配列された第２の複数のループを備える、前記螺旋搬送部材の第２の区画と、
前記螺旋搬送内に配置された拡張性部材と
を備える、閉塞デバイス。
【請求項１１】
前記拡張性部材は、前記第２の区画内に位置し、前記拡張性部材の遠位端は、前記第１の区画の近位に位置付けられている、請求項１０に記載の閉塞デバイス。
【請求項１２】
前記第２の区画は、空隙サイズ約０．００１インチ〜約０．０１０インチを有する、請求項１０に記載の閉塞デバイス。
【請求項１３】
前記第２の区画は、空隙サイズ約０．００３インチを有する、請求項１０に記載の閉塞デバイス。
【請求項１４】
前記ワイヤは、非円形である、請求項１０に記載の閉塞デバイス。
【請求項１５】
前記ワイヤは、糸線幅約０．００１インチ〜約０．０１０インチおよび糸線厚約０．０００５インチ〜約０．００８インチを有する、請求項１０に記載の閉塞デバイス。
【請求項１６】
前記第２の区画は、複数の隣接した融着ループを含む、請求項１０に記載の閉塞デバイス。
【請求項１７】
体腔のための閉塞デバイスであって、前記閉塞デバイスは、
ワイヤから形成された螺旋搬送部材と、
前記ワイヤの複数の離間されたループを備える、前記螺旋搬送部材の複数の空隙付き領域と、
前記ワイヤの複数の融着ループを備える複数の融着領域と、
前記螺旋搬送内に配置された拡張性部材と
を備える、閉塞デバイス。
【請求項１８】
前記複数の融着領域のそれぞれは、前記複数の空隙付き領域のうちの１つに隣接して位置する、請求項１７に記載の閉塞デバイス。
【請求項１９】
前記複数の融着ループのそれぞれは、はんだ継合、糊、または溶接によって取着されている、請求項１７に記載の閉塞デバイス。
【請求項２０】
前記複数の空隙付き領域のそれぞれは、同一の長さを有する、請求項１７に記載の閉塞デバイス。
【請求項２１】
前記複数の空隙付き領域のそれぞれは、前記閉塞デバイスの遠位端に向かって長さが増加する、請求項１７に記載の閉塞デバイス。
【請求項２２】
前記複数の空隙付き領域のそれぞれは、前記閉塞デバイスの遠位端に向かって長さが減少する、請求項１７に記載の閉塞デバイス。
【請求項２３】
体腔のための閉塞デバイスであって、前記閉塞デバイスは
ワイヤから形成された螺旋搬送部材であって、前記ワイヤは、複数の離間されたループを形成する、螺旋搬送部材と、
前記ワイヤの複数の離間されたループを備える、前記螺旋搬送部材の複数の空隙付き領域と、
複数の固定距離領域であって、前記複数の固定距離領域は、それぞれ、固定部材によって相互から所定の距離に維持される、前記複数の離間されたループの少なくとも２つの隣接するループを備える、複数の固定距離領域と、
前記螺旋搬送内に配置された拡張性部材と
を備える、閉塞デバイス。
【請求項２４】
前記固定部材は、前記少なくとも２つの隣接するループにはんだ付け、溶接、または接合されている、請求項２３に記載の閉塞デバイス。
【請求項２５】
前記複数の固定距離領域のそれぞれの前後に、前記空隙付き領域が存在する、請求項２３に記載の閉塞デバイス。
【請求項２６】
前記複数の離間されたループのそれぞれは、相互から均一に離間されている、請求項２３に記載の閉塞デバイス。
【請求項２７】
前記固定距離領域の前記少なくとも２つの隣接するループは、前記空隙付き領域の前記複数の離間されたループより相互から大きい距離で離間されている、請求項２３に記載の閉塞デバイス。
【請求項２８】
前記固定距離領域の前記少なくとも２つの隣接するループは、前記空隙付き領域の前記複数の離間されたループより相互から大きい距離で離間されている、請求項２３に記載の閉塞デバイス。
【請求項２９】
前記複数の空隙付き領域のそれぞれは、前記閉塞デバイスの遠位端に向かって長さが増加する、請求項２３に記載の閉塞デバイス。
【請求項３０】
閉塞デバイスを作製する方法であって、前記方法は、
複数の離間されたループを形成する螺旋搬送部材を提供することと、
拡張性要素を前記螺旋搬送部材の内部内に設置することと、
前記拡張性要素を前記螺旋搬送部材に接着することと、
前記拡張性要素を延伸させ、前記螺旋搬送部材の直径を減少させることと
を含む、方法。
【請求項３１】
前記拡張性要素を拡張させ、前記螺旋搬送部材の直径を拡張させることをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
体腔のための閉塞デバイスであって、前記閉塞デバイスは、
ワイヤから形成された螺旋搬送部材であって、前記ワイヤは、非拘束直径を有する複数の離間されたループを形成する、螺旋搬送部材と、
前記螺旋搬送内に配置され、それに接着された拡張性部材であって、前記拡張性部材は、引張され、前記複数の離間されたループの少なくとも一部の前記非拘束直径をより小さい拘束直径に減少させる、拡張性部材と
を備える、閉塞デバイス。
【請求項３３】
前記螺旋搬送部材の前記複数の離間されたループは、前記拘束直径から前記非拘束直径に拡張可能である、請求項３２に記載の閉塞デバイス。
【請求項３４】
前記拡張性部材は、前記螺旋搬送部材の遠位端近傍により高い張力を有する、請求項３２に記載の閉塞デバイス。
【請求項３５】
前記拡張性部材は、前記螺旋搬送部材の近位端近傍により高い張力を有する、請求項３２に記載の閉塞デバイス。
【請求項３６】
前記拡張性部材は、複数の軸方向区画を有し、前記複数の軸方向区画は、それぞれ、異なる張力量を有する、請求項３２に記載の閉塞デバイス。
【請求項３７】
閉塞デバイスを使用する方法であって、前記方法は、
螺旋搬送部材を有する閉塞デバイスを提供することと、
前記閉塞デバイスを患者の空洞内に送達することと、
拡張性部材を前記螺旋搬送部材内で拡張させることと、
前記螺旋搬送部材の直径を拡張させることと
を含む、方法。
【請求項３８】
前記螺旋搬送部材は、最初は、拘束直径を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記螺旋搬送部材は、非拘束直径に拡張する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記拡張性部材は、前記螺旋搬送部材が前記拘束直径を有するとき、張力下にあり、前記螺旋搬送部材が前記非拘束直径を有するとき、拡張される、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１１年１１月２３日に出願された「Ｅｍｂｏｌｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｓｈａｐｅｄ  Ｗｉｒｅ」という題名の米国仮出願第６１／５６３，４００号、および２０１２年７月９日に出願された「Ｅｍｂｏｌｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｓｈａｐｅｄ  Ｗｉｒｅ」という題名の米国仮出願第６１／６６９，６４５号に対して優先権を主張する。上記文献の両方は、その全体として参照することによって本願明細書において援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
塞栓術による身体空洞、血管、および他の内腔の閉塞は、いくつかの臨床状況において望ましい。例えば、避妊手術の目的のための卵管の閉塞、ならびに卵円孔開存症、動脈管開存症、および左心耳、および心房中隔欠損症等の心臓欠陥の閉塞修復術である。そのような状況における閉塞デバイスの機能は、実質的に、患者の治療上の利点のために、空洞、内腔、血管、空間、または欠陥内あるいはそれを通して、体液の流動を遮断もしくは阻害することである。
【０００３】
血管の塞栓術もまた、いくつかの臨床状況において、望ましい。例えば、血管塞栓術は、血管出血を制御する、腫瘍への血液供給を閉塞する、および血管動脈瘤、特に、頭蓋内動脈瘤を閉塞するために使用されている。近年、動脈瘤の治療のための血管塞栓術は、多くの注目を集めている。いくつかの異なる治療様式が、先行技術において示されている。有望性を示すアプローチの１つは、血栓形成マイクロコイルの使用である。これらのマイクロコイルは、生体適合性金属合金（典型的には、白金またはタングステン等の放射線不透過性材料）または好適なポリマーから作製され得る。マイクロコイルの実施例は、以下の特許に開示されている：米国特許第４，９９４，０６９号（Ｒｉｔｃｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第５，１３３，７３１号（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第５，２２６，９１１号（Ｃｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第５，３１２，４１５号（Ｐａｌｅｒｍｏ）；米国特許第５，３８２，２５９号（Ｐｈｅｌｐｓ  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第５，３８２，２６０号（Ｄｏｒｍａｎｄｙ，  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第５，４７６，４７２号（Ｄｏｒｍａｎｄｙ，  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第５，５７８，０７４号（Ｍｉｒｉｇｉａｎ）；米国特許第５，５８２，６１９号（Ｋｅｎ）；米国特許第５，６２４，４６１号（Ｍａｒｉａｎｔ）；米国特許第５，６４５，５５８号（Ｈｏｒｔｏｎ）；米国特許第５，６５８，３０８号（Ｓｎｙｄｅｒ）；および米国特許第５，７１８，７１１号（Ｂｅｒｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（これらは全て、参照することによって本明細書に組み込まれる）。
【０００４】
ある程度の成功を収めた具体的タイプのマイクロコイルは、米国特許第５，１２２，１３６号（Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ  ｅｔ  ａｌ．）に説明される、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉの着脱可能コイル（「ＧＤＣ」）である。ＧＤＣは、はんだ接続によって、ステンレス鋼送達ワイヤに固定された白金ワイヤコイルを採用する。コイルが、動脈瘤の内側に留置された後、電流が、送達ワイヤに印加され、はんだ接合を電解し、それによって、コイルを送達ワイヤから切り離す。電流の印加はまた、コイル上に正の電荷を生じさせ、負の電荷を帯びた血液細胞、血小板、およびフィブリノゲンを引き付け、それによって、コイルの血栓形成を増加させる。異なる直径および長さのいくつかのコイルが、動脈瘤が完全に充填されるまで、動脈瘤内に詰められ得る。コイルは、したがって、動脈瘤内に血栓を生成および保持し、その変位およびその分裂を阻害する。
【０００５】
マイクロコイル血管閉塞デバイスの分野における最近の発展は、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第６，２９９，６１９号、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第６，６０２，２６１号、およびＭａｒｔｉｎｅｚの同時係属中の米国特許出願第１０／６３１，９８１号に例示されており、全て、本発明の譲受人に譲渡され、参照することによって本明細書に組み込まれる。これらの特許は、コイルの外側表面に配置される１つ以上の拡張性要素を伴うマイクロコイルを備える、血管閉塞デバイスを開示している。拡張性要素は、いくつかの拡張性ポリマーヒドロゲル、または代替として、血流等の生理学的環境に暴露されると、環境パラメータ（例えば、温度またはｐＨ）の変化に応答して拡張する、環境応答性ポリマーのいずれかから形成されてもよい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，９９４，０６９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１３３，７３１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，２２６，９１１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３１２，４１５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３８２，２５９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３８２，２６０号明細書
【特許文献７】米国特許第５，４７６，４７２号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５７８，０７４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５８２，６１９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６２４，４６１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６４５，５５８号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６５８，３０８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，７１８，７１１号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，１２２，１３６号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，２９９，６１９号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，６０２，２６１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要約）
本発明は、搬送部材、１つ以上の新規拡張性要素、およびそれらの組み合わせを備える、新規血管閉塞デバイスに関する。概して、拡張性要素または要素は、拡張性ポリマーを備える。搬送部材は、いくつかの実施形態では、送達機構への連結を可能にし、いくつかの実施形態では、デバイスの放射線不透過性を向上させる、構造を提供することによって、拡張性要素の送達を支援するために使用されてもよい。
【０００８】
一実施形態では、搬送部材は、非丸形断面形状を有してもよい。例えば、搬送部材のワイヤは、楕円形、半円形、半楕円形、二重Ｄ、または弓形形状を有してもよい。
【０００９】
一実施形態では、拡張性ポリマーは、参照することによって本明細書に組み込まれる、Ｃｒｕｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．の２００５年４月１２日発行の米国特許第６，８７８，３８４号に説明されるもの等の環境応答性ポリマーヒドロゲルである。別の実施形態では、拡張性ポリマーは、アクリル酸ナトリウムおよびポリ（エチレングリコール）誘導体から成る、新規ヒドロゲルである。別の実施形態では、拡張性ポリマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）誘導体を含む、ヒドロゲルである。
【００１０】
一実施形態では、拡張性ポリマーは、イオン性官能基を有し、マクロマーから作製される、新規ヒドロゲルである。マクロマーは、非イオン性および／またはエチレン性不飽和であってもよい。
【００１１】
一実施形態では、マクロマーは、約４００〜約３５，０００グラム／モルの分子量を有してもよい。別の実施形態では、マクロマーは、約５，０００〜約１５，０００グラム／モルの分子量を有してもよい。さらに別の実施形態では、マクロマーは、約７，５００〜約１２，０００グラム／モルの分子量を有してもよい。一実施形態では、マクロマーは、８，０００グラム／モルの分子量を有してもよい。
【００１２】
一実施形態では、ヒドロゲルは、ポリエーテル、ポリウレタン、その誘導体、またはそれらの組み合わせから作製されてもよい。別の実施形態では、イオン性官能基は、塩基性基（例えば、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）または酸性基（例えば、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）を含んでもよい。イオン性官能基が、塩基性基を含む場合、塩基性基は、塩基性基のｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化される、またはそのｐＫａ未満のｐＨでプロトン化され得る。イオン性官能基が、酸性基を含む場合、酸性基は、酸性基のｐＫａ未満のｐＨでプロトン化される、またはそのｐＫａを上回るｐＨで脱プロトン化され得る。
【００１３】
一実施形態では、マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）のビニル、アクリレート、アクリルアミド、またはメタクリレート誘導体、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。別の実施形態では、マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを含んでもよい。別の実施形態では、ヒドロゲルは、非結合アクリルアミドを実質的に含まない、より好ましくは、含まない。
【００１４】
一実施形態では、マクロマーは、少なくとも２つのエチレン性不飽和部分を含有する、化合物と架橋結合され得る。エチレン性不飽和化合物の実施例として、Ｎ、Ｎ′‐メチレンビスアクリルアミド、その誘導体、またはそれらの組み合わせが挙げられる。別の実施形態では、ヒドロゲルは、重合開始剤を使用して調製されてもよい。好適な重合開始剤の実施例として、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、その誘導体、またはそれらの組み合わせが挙げられる。重合開始剤は、水性または有機溶媒中に可溶性であってもよい。例えば、アゾビスイソブチロニトリルは、水溶性ではない。しかしながら、２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩等のアゾビスイソブチロニトリルの水性誘導体が、利用可能である。別の実施形態では、ヒドロゲルは、生理的条件において、実質的に、非再吸収性、非分解性、または両方であってもよい。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、動物内での移植のための環境応答性ヒドロゲルを調製するための方法を含む。本方法は、少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を伴う、少なくとも１つの、好ましくは、非イオン性マクロマー、少なくとも１つのイオン性官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する、少なくとも１つのマクロマーまたはモノマー、少なくとも１つの重合開始剤、およびヒドロゲルを形成するための少なくとも１つの溶媒を組み合わせるステップを含む。溶媒は、水性または有機溶媒、あるいはそれらの組み合わせを含んでもよい。別の実施形態では、溶媒は、水である。次に、ヒドロゲルは、環境応答性ヒドロゲル、好ましくは、生理的条件において、応答するものを調製するように処理されてもよい。イオン性官能基は、酸性基（例えば、カルボン酸、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）または塩基性基（例えば、アミン、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）であってもよい。イオン性官能基が、酸性基を含む場合、処理ステップは、ヒドロゲルを酸性環境内においてインキュベートし、酸性基をプロトン化するステップを含んでもよい。イオン性官能基が、塩基性基を含む場合、処理ステップは、ヒドロゲルを塩基性環境内においてインキュベートし、塩基性基を脱プロトン化するステップを含んでもよい。ある実施形態では、動物内での移植後、酸性基は、脱プロトン化されることが可能である、または、逆に言えば、塩基性基は、プロトン化されることが可能であることが好ましい。
【００１６】
一実施形態では、エチレン性不飽和マクロマーは、その誘導体またはそれらの組み合わせを含む、ビニル、アクリレート、メタクリレート、またはアクリルアミド基を有してもよい。別の実施形態では、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、またはそれらの組み合わせに基づく。別の実施形態では、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、その誘導体、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態では、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドである。エチレン性不飽和マクロマーは、重量比約５％〜約４０％、より好ましくは、重量比約２０％〜約３０％の濃度で使用されてもよい。溶媒は、重量比約２０％〜約８０％の濃度で使用されてもよい。
【００１７】
一実施形態では、組み合わせるステップはまた、エチレン性不飽和化合物を含む、少なくとも１つの架橋剤を添加するステップを含む。本発明のある実施形態では、架橋剤は、必要でなくてもよい。言い換えると、ヒドロゲルは、複数のエチレン性不飽和部分を伴うマクロマーを使用して調製されてもよい。別の実施形態では、重合開始剤は、還元−酸化重合開始剤であってもよい。別の実施形態では、重合開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、その誘導体、またはそれらの組み合わせであってもよい。別の実施形態では、組み合わせるステップはさらに、ポロシゲンを添加するステップを含む。
【００１８】
一実施形態では、エチレン性不飽和マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを含み、少なくとも１つのイオン性基および少なくとも１つのエチレン性不飽和基を伴う、マクロマーまたはモノマーまたはポリマーは、アクリル酸ナトリウムを含み、重合開始剤は、過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ，′，Ｎ′テトラメチルエチレンジアミンを含み、溶媒は、水を含む。
【００１９】
一実施形態では、エチレン性不飽和マクロマーは、約４００〜約３５，０００グラム／モルの分子量を有してもよい。別の実施形態では、エチレン性不飽和マクロマーは、約５，０００〜約１５，０００グラム／モルの分子量を有してもよい。一実施形態では、エチレン性不飽和マクロマーは、約７，５００〜約１２，０００グラム／モルの分子量を有してもよい。別の実施形態では、環境応答性ヒドロゲルは、生理的条件において、実質的に非再吸収性、または非分解性、あるいは両方である。ある実施形態では、環境応答性ヒドロゲルは、非結合アクリルアミドを実質的に含まなくてもよいか、または完全に含まなくてもよい。
【００２０】
一実施形態では、搬送部材は、金属、プラスチック、または類似材料から作製される、コイルまたはマイクロコイルを備える。別の実施形態では、搬送部材は、金属、プラスチック、または類似材料から作製される、編組または編地を備える。別の実施形態では、搬送部材は、管に切り込まれた複数の切目または溝を伴う、プラスチックまたは金属管を備える。
【００２１】
一実施形態では、拡張性要素は、概して、搬送部材内で同軸方向に配列される。別の実施形態では、耐延伸性部材は、拡張性要素と平行に配列される。別の実施形態では、耐延伸性部材が、拡張性要素の周囲に巻着、縛着、または捻着される。別の実施形態では、耐延伸性部材は、拡張性要素内に位置付けられる。別の実施形態では、耐延伸性部材は、拡張性要素内に位置するか、または拡張性要素によって部分的に包囲される。
【００２２】
一実施形態では、拡張性要素および搬送部材を備える、デバイスは、送達システムに取り外し可能に連結される。別の実施形態では、デバイスは、導管を通して体内に押込または注入することによって送達するために構成される。
【００２３】
一実施形態では、拡張性要素は、環境応答性であって、体液に暴露されると、遅延拡張を呈する。別の実施形態では、拡張性要素は、体液との接触に応じて、迅速に拡張する。別の実施形態では、拡張性要素は、細胞成長のための表面または足場を形成し得る、多孔性または網状構造を備える。
【００２４】
一実施形態では、拡張性要素は、病変の充填向上をもたらすために、搬送部材の直径を上回る寸法まで拡張する。別の実施形態では、拡張性要素は、細胞成長のための足場、医薬品、タンパク質、遺伝子、フィブリン等の生物学的化合物等の薬剤の放出、または同等物を提供するために、搬送部材の直径以下の寸法まで拡張する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、拡張性要素の拡張に先立った、本発明の一実施形態を示す、斜視図である。
【図２】図２は、拡張状態における、図１に類似するデバイスを示す、斜視図である。
【図３】図３は、本発明の代替実施形態の斜視図である。
【図４】図４は、搬送部材が、有窓管、編組、または編地を備える、代替実施形態の斜視図である。
【図５】図５は、拡張性要素と近似的に平行に走る耐延伸性部材を組み込む、代替実施形態の斜視図である。
【図６】図６は、拡張性要素と近似的に撚り合わされた耐延伸性部材を組み込む、代替実施形態の斜視図である。
【図７】図７は、拡張性要素が、搬送部材の外側に形成されたループまたは折目を有する、代替実施形態の斜視図である。
【図８】図８は、拡張性要素が、搬送部材を上回る直径まで拡張しない、図１および図２に示されるものに類似するデバイスを示す、代替実施形態の斜視図である。
【図９】図９は、図１および２に示されたものに類似するデバイスを示す、実施形態の側面図である。
【図１０】図１０は、図９のデバイスの分解斜視図である。
【図１１】図１１は、送達デバイスに接続された図９のデバイスの側面図である。
【図１２】図１２は、本発明による、インプラントの好ましい実施形態の側面図である。
【図１３】図１３は、本発明による、インプラントの好ましい実施形態の側面図である。
【図１４】図１４は、本発明による、搬送部材の横断面図である。
【図１５】図１５は、本発明による、搬送部材の横断面図である。
【図１６】図１６は、本発明による、搬送部材の横断面図である。
【図１７】図１７は、本発明による、搬送部材の横断面図である。
【図１８】図１８は、本発明による、図１４の搬送部材の横断面図である。
【図１９】図１９は、本発明による、搬送部材の側面図である。
【図２０】図２０は、本発明による、搬送部材の側面図である。
【図２１】図２１は、本発明による、搬送部材の側面図である。
【図２２】図２２−２４は、本発明の代替実施形態による、搬送部材の側面図である。
【図２３】図２２−２４は、本発明の代替実施形態による、搬送部材の側面図である。
【図２４】図２２−２４は、本発明の代替実施形態による、搬送部材の側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（発明の説明）
本明細書で使用されるように、用語「マクロマー」は、少なくとも１つの活性重合部位または結合部位を含有する大きな分子を指す。マクロマーは、モノマーより大きな分子量を有する。例えば、アクリルアミドモノマーは、分子量約７１．０８グラム／モルを有する一方、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドマクロマーは、分子量約４００グラム／モル以上を有し得る。好ましいマクロマーは、非イオン性である、すなわち、全てのｐＨにおいて無電荷である。
【００２７】
本明細書で使用されるように、用語「環境応答性」は、ｐＨ、温度、および圧力を含むが、それらに限定されない、環境変化に敏感である、材料（例えば、ヒドロゲル）を指す。本発明において使用するために好適な拡張性材料の多くは、生理的条件において、環境応答性である。
【００２８】
本明細書で使用されるように、用語「非再吸収性」は、身体組織によって、容易におよび／または実質的に、劣化および／または吸収されることができない、材料（例えば、ヒドロゲル）を指す。
【００２９】
本明細書で使用されるように、用語「非拡張」とは、ヒドロゲルが、実質的に、水和せず、したがって、拡張されない、状態を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるように、用語「エチレン性不飽和」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、化学成分（例えば、マクロマー、モノマー、またはポリマー）を指す。
【００３１】
図１−８を参照すると、デバイスは、拡張性要素１および搬送部材２を備える。拡張性要素１は、種々の好適な生体適合性ポリマーから作製されてもよい。一実施形態では、拡張性要素１は、米国特許第７，０７０，６０７号および第６，６８４，８８４号（その開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されるもの等、生体吸収性または生体分解性ポリマーから作製される。別の実施形態では、拡張性要素１は、軟性共形材料、より好ましくは、ヒドロゲル等の拡張性材料から作製される。
【００３２】
一実施形態では、拡張性要素１を形成する材料は、米国特許第６，８７８，３８４号（その開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されるもの等、環境応答性ヒドロゲルである。具体的には、米国特許第６，８７８，３８４号に説明されるヒドロゲルは、ｐＨまたは温度等の環境パラメータの変化に応答して、制御された体積拡張を受けるタイプのものである。これらのヒドロゲルは、（ａ）その少なくとも一部が、環境パラメータの変化に敏感である、少なくとも１つのモノマーおよび／またはポリマーと、（ｂ）架橋剤と、（ｃ）重合開始剤とを含有する液体混合物を形成することによって調製される。所望に応じて、ポロシゲン（例えば、ＮａＣｌ、氷晶、またはスクロース）が、混合物に添加され、次いで、得られた固体ヒドロゲルから除去され、ヒドロゲルに、細胞内部成長を可能にするために十分な多孔率を提供し得る。制御された拡張率は、イオン性官能基（例えば、アミン、カルボン酸）を伴うエチレン性不飽和モノマーの組み込みを通して提供される。例えば、アクリル酸が、架橋結合網内に組み込まれる場合、ヒドロゲルは、低ｐＨ溶液中でインキュベートされ、カルボン酸基をプロトン化する。過剰な低ｐＨ溶液が漱ぎ落とされ、ヒドロゲルが乾燥された後、ヒドロゲルは、生理学的ｐＨにおける生理食塩水または血液で充填されたマイクロカテーテルを通して導入されることができる。ヒドロゲルは、カルボン酸基が脱プロトン化するまで、拡張することができない。逆に言えば、アミン含有モノマーが、架橋結合網内に組み込まれる場合、ヒドロゲルは、高ｐＨ溶液中でインキュベートされ、アミンを脱プロトン化する。過剰な高ｐＨ溶液が漱ぎ落とされ、ヒドロゲルが乾燥された後、ヒドロゲルは、生理学的ｐＨにおける生理食塩水または血液で充填されたマイクロカテーテルを通して導入されることができる。ヒドロゲルは、アミン基がプロトン化するまで、拡張することができない。
【００３３】
別の実施形態では、拡張性要素１を形成する材料は、米国特許第６，８７８，３８４号に説明されるものに類似する環境応答性ヒドロゲルであってもよいが、しかしながら、エチレン性不飽和、好ましくは、非イオン性マクロマーが、少なくとも１つのモノマーまたはポリマーに取って代わる、またはそれらを増大させることもある。本出願人は、驚くことに、本実施形態に従って調製されたヒドロゲルが、その非拡張状態において、米国特許第６，８７８，３８４号に従って調製されたものより軟性および／またはより可撓性となり得ることを発見した。本出願人はまた、エチレン性不飽和および非イオン性マクロマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）およびその誘導体）が、より軟性の非拡張ヒドロゲルを調製するために使用され得るだけではなく、イオン性基を含有するモノマーまたはポリマーと組み合わせて、環境応答性となるように処理され得ることを発見した。非拡張可撓性の驚くほどの増加は、ヒドロゲルが、例えば、動物内でより容易に展開される、あるいは身体組織、導管、空洞等への損傷が少なくまたは無く、展開されることを可能にする。
【００３４】
イオン性官能基を伴うモノマーまたはポリマーと組み合わせて、非イオン性マクロマーから調製されたヒドロゲルは、依然として、環境パラメータの変化に応答して、制御された体積拡張を受けることが可能である。これらのヒドロゲルは、溶媒の存在下、（ａ）複数のエチレン性不飽和部分を伴う、少なくとも１つの、好ましくは、非イオン性マクロマーと、（ｂ）少なくとも１つのイオン性官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する、マクロマーまたはポリマーまたはモノマーと、（ｃ）重合開始剤とを組み合わせることによって調製されてもよい。本タイプのヒドロゲルを用いる場合、架橋剤は、ある実施形態では、選択される構成要素が、ヒドロゲルを形成するために十分であるため、架橋結合のために必要ではなくてもよいことは、着目に値する。前述のように、ポロシゲンが、混合物に添加され、次いで、得られたヒドロゲルから除去され、ヒドロゲルに、細胞内部成長を可能にするために十分な多孔率を提供し得る。
【００３５】
非イオン性マクロマー含有ヒドロゲルの制御された拡張率は、少なくとも１つのイオン性官能基（例えば、アミン、カルボン酸）を有する、少なくとも１つのマクロマーまたはポリマーまたはモノマーの組み込みを通して提供されてもよい。前述のように、官能基が、酸である場合、ヒドロゲルは、低ｐＨ溶液中でインキュベートされ、該基をプロトン化する。過剰な低ｐＨ溶液が、漱ぎ落とされ、ヒドロゲルが乾燥された後、ヒドロゲルは、好ましくは、生理食塩水で充填されたマイクロカテーテルを通して導入されることができる。ヒドロゲルは、酸基が脱プロトン化するまで、拡張することができない。逆に言えば、官能基が、アミンである場合、ヒドロゲルは、高ｐＨ溶液中でインキュベートされ、該基を脱プロトン化する。過剰な高ｐＨ溶液が、漱ぎ落とされ、ヒドロゲルが乾燥された後、ヒドロゲルは、好ましくは、生理食塩水で充填されたマイクロカテーテルを通して導入されることができる。ヒドロゲルは、アミンがプロトン化するまで拡張することができない。
【００３６】
より具体的には、一実施形態では、ヒドロゲルは、少なくとも１つの不飽和部分を有する、少なくとも１つの非イオン性マクロマー、少なくとも１つのイオン性官能基および少なくとも１つのエチレン性不飽和部分を有する、少なくとも１つのマクロマーまたはモノマーまたはポリマー、少なくとも１つの重合開始剤、および溶媒を組み合わせることによって調製される。随意に、エチレン性不飽和架橋剤および／またはポロシゲンも、組み込まれてもよい。一実施形態では、溶媒中の非イオン性マクロマーの濃度は、約５％〜約６０％（ｗ／ｗ）に及ぶ。別の実施形態では、溶媒中の非イオン性マクロマーの濃度は、約２０％〜約３０％（ｗ／ｗ）に及ぶ。一実施形態では、溶媒中の非イオン性マクロマーの濃度は、約２５％（ｗ／ｗ）である。一実施形態では、非イオン性マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）、その誘導体、およびそれらの組み合わせである。誘導体は、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルレート、およびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートを含むが、それらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドは、ポリ（エチレングリコール）の好ましい誘導体であり、約８，５００グラム／モルから約１２，０００グラム／モルに及ぶ分子量を有する。マクロマーは、２０未満の重合部位、より好ましくは、１０未満の重合部位、より好ましくは、約５以下の重合部位、より好ましくは、約２から約４の重合部位を有してもよい。ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドは、２つの重合部位を有する。
【００３７】
少なくとも１つのイオン性官能基を有する、好ましいマクロマーまたはポリマーまたはモノマーは、カルボン酸またはアミノ部分を有する化合物、またはそれらの誘導体、またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。アクリル酸ナトリウムは、好ましいイオン性官能基含有化合物であり、９４．０４ｇ／モルの分子量を有する。一実施形態では、溶媒中のイオン性マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの濃度は、約５％〜約６０％（ｗ／ｗ）に及ぶ。別の実施形態では、溶媒中のイオン性マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの濃度は、約２０％〜約３０％（ｗ／ｗ）に及ぶ。一実施形態では、溶媒中のイオン性マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの濃度は、約２７％（ｗ／ｗ）に及ぶ。いくつかの実施形態では、選択されるイオン性マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの少なくとも約１０％〜５０％は、ｐＨ感受性となるべきである。他の実施形態では、選択されるイオン性マクロマーまたはポリマーまたはモノマーの少なくとも約１０％〜３０％は、ｐＨ感受性となるべきである。一実施形態では、遊離アクリルアミドは、本発明のマクロマー含有ヒドロゲルには使用されない。
【００３８】
使用される時、架橋剤は、任意の多官能エチレン性不飽和化合物、好ましくは、Ｎ，Ｎ’‐メチレンビスアクリルアミドであってもよい。ヒドロゲル物質の生分解が所望される場合、生分解性架橋剤が選択されてもよい。溶媒中の架橋剤の濃度は、約１％ｗ／ｗ未満、好ましくは約０．１％（ｗ／ｗ）未満となるべきである。
【００３９】
上記で説明されるように、溶媒が加えられる場合、溶媒は、使用されるマクロマーまたはモノマーまたはポリマー、架橋剤、および／またはポロシゲンの溶解度に基づいて選択されてもよい。液体マクロマーまたはモノマーまたはポリマー溶液が使用される場合、溶媒は必要ではなくてもよい。好ましい溶媒は水であるが、種々の水性および有機溶媒が使用されてもよい。一実施形態では、溶媒の濃度は、約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）に及ぶ。別の実施形態では、溶媒の濃度は、約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）に及ぶ。
【００４０】
架橋結合密度は、マクロマーまたはモノマーまたはポリマー濃度、マクロマー分子量、溶媒濃度、および使用されるとき、架橋剤濃度の変化を通して操作されてもよい。前述のように、ヒドロゲルは、還元−酸化、放射、および／または熱を介して、架橋結合されてもよい。好ましいタイプの重合開始剤は、還元−酸化を介して作用するものである。好適な重合開始剤として、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、その誘導体、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの組み合わせは、本発明のマクロマー含有実施形態において使用するための好ましい重合開始剤である。
【００４１】
重合が完了した後、本発明のヒドロゲルは、水、アルコール、または他の好適な洗浄溶液で洗浄され、任意のポロシゲン、任意の未反応の残留マクロマー、モノマー、およびポリマー、ならびに任意の組み込まれていないオリゴマーを除去してもよい。好ましくは、これは、ヒドロゲルを蒸留水中で最初に洗浄することによって達成される。
【００４２】
多孔性は、塩化ナトリウム、氷晶、またはスクロース等のポロシゲンの使用を通して、固体ヒドロゲル中に与えられてもよい。懸濁中の固体粒子の周囲でのモノマー溶液の重合、およびヒドロゲルからの固体粒子の後続の除去は、細胞内方成長を可能にするように十分な多孔性をヒドロゲルに提供することができる。好ましいポロシゲンは、直径が１０ミクロン未満の粒子を伴う塩化ナトリウムである。モノマー溶液中の好ましい塩化ナトリウム濃度は、１ｇのモノマー溶液あたり０．２〜０．４ｇの塩化ナトリウムに及ぶ。
【００４３】
本発明のヒドロゲルは、前述のように、ヒドロゲル網上に存在するイオン性官能基をプロトン化または脱プロトン化することによって、環境応答性にされてもよい。ヒドロゲルが、調製され、必要に応じて、洗浄されると、ヒドロゲルは、ヒドロゲルを環境応答性となるように処理されてもよい。イオン性官能基が、カルボン酸基である、ヒドロゲル網の場合、ヒドロゲルは、低ｐＨ溶液中でインキュベートされる。溶液中の自由プロトンは、ヒドロゲル網上のカルボン酸基をプロトン化する。インキュベーションの持続時間および温度ならびに溶液のｐＨは、拡張率に及ぼす制御量に影響する。一般に、インキュベーションの持続時間および温度は、拡張制御の量に正比例する一方、インキュベーション溶液ｐＨは、それに反比例する。
【００４４】
インキュベーション溶液水分含有量もまた、拡張制御に影響を及ぼすと結論が得られている。この点において、より高い水含有量は、よりヒドロゲル拡張を可能にし、プロトン化達成可能カルボン酸基の数を増加させると考えられる。水含有量およびｐＨの最適化は、拡張率に及ぼす最大制御のために要求される。拡張制御は、とりわけ、デバイス位置決め／再位置決め時間に影響を及ぼす。典型的には、位置決め／再位置決め時間約０．１〜約３０分は、本発明による、ヒドロゲルデバイスのために好ましい。
【００４５】
インキュベーション後、過剰処理溶液は、洗い落とされ、ヒドロゲル材料は、乾燥される。低ｐＨ溶液で処理されたヒドロゲルは、未処理ヒドロゲルより小さい寸法まで乾燥されることが観察された。本効果は、これらのヒドロゲルを含有するデバイスが、マイクロカテーテルを通して送達され得るため、望ましい。
【００４６】
イオン性官能基がアミン基である、ヒドロゲル網の場合、ヒドロゲルは、高ｐＨ溶液中でインキュベートされる。カルボン酸官能基と異なり、脱プロトン化は、高ｐＨにおいて、ヒドロゲル網のアミン基上で生じる。インキュベーション溶液ｐＨは別として、インキュベーションは、カルボン酸含有ヒドロゲルのものと同様に実施される。言い換えると、インキュベーションの持続時間および温度ならびに溶液のｐＨは、拡張制御の量に正比例する。インキュベーションが完了後、過剰処理溶液は、洗い落とされ、ヒドロゲル材料は、乾燥される。
【００４７】
好ましい実施形態では、拡張性要素１は、（ａ）少なくとも２つの架橋性基を有する、少なくとも１つの、好ましくは、非イオン性エチレン性不飽和マクロマーまたはモノマーまたはポリマーと、（ｂ）少なくとも１つの架橋性基と、環境パラメータの変化に敏感な少なくとも１つの部分とを有する、少なくとも１つのモノマーおよび／またはポリマーと、（ｃ）重合開始剤とから成る、拡張性ヒドロゲルである。いくつかの実施形態では、モノマーおよびポリマーは、水溶性である一方、他の実施形態では、非水溶性であってもよい。構成要素（ａ）のための好適なポリマーとして、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物、ならびにその誘導体が挙げられる。好ましいポリマーは、特に、構成要素（ａ）の場合、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）である。代替として、部分的または完全に生物分解するポリマーが、利用されてもよい。
【００４８】
一実施形態は、溶媒の存在下、（ａ）約５％〜約５０％の非イオン性のエチレン性不飽和マクロマーまたはモノマーまたはポリマーと、（ｂ）少なくとも１つのイオン性官能基を伴う、約５％〜約６０％のエチレン性不飽和モノマーまたはポリマーと、（ｃ）重合開始剤とを組み合わせるステップを含む。好適なイオン性のエチレン性不飽和モノマーとして、アクリル酸およびメタクリル酸、ならびにその誘導体が挙げられる。少なくとも１つのイオン性官能基を有する好適なモノマーの１つは、アクリル酸ナトリウムである。２つのエチレン性不飽和部分を伴う、好適なマクロマーとして、分子量４００〜３０，０００グラム／モルを有する、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ならびにポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドが挙げられる。複数のエチレン性不飽和基を伴うマクロマーの使用は、架橋剤機能が、多官能ポリマーによって果たされるため、架橋剤の排除を可能にする。一実施形態では、ヒドロゲルは、約５％〜約６０％アクリル酸ナトリウム、約５％〜約５０％ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを含む。
【００４９】
アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルは、前述の環境応答性ヒドロゲルの機械的特性を向上させるために使用される。アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルは、アクリル酸ナトリウム／アクリルアミドヒドロゲル（例えば、ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ（Ａｌｉｓｏ  Ｖｉｅｊｏ，  ＣＡ）社製のヒドロゲル塞栓形成システム（ＨＥＳ）で使用されるもの）よりも軟性であるため、それを組み込むデバイスは、より可撓性であり得る。ＨＥＳの相対的靭性のため、ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ社は、インプラントを暖かい流体中に浸す、または蒸気を当てることによって、デバイスを予備軟化することを推奨している。加えて、アクリルアミドから作製されるデバイスは、アクリルアミド系ヒドロゲルの靭性が、搬送部材（ＨＥＳの場合、マイクロコイル）がその二次構成をとらないように防止するため、予備軟化される前には比較的直線状である。アクリル酸ナトリウム／ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドヒドロゲルから作製されるデバイスは、搬送部材２または類似搬送部材内に熱固化された二次的構成を形成するために、食塩水または血液のような温かい流体に浸す、または蒸気に暴露する等の予備軟化手法を要求しなくてもよい。したがって、例えば、アクリル酸ナトリウムおよびポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドを含む実施形態では、例えば、図１に示されるように、搬送部材２の内腔３内か、あるいはＭａｒｔｉｎｅｚの第‘９８１号出願またはＧｒｅｅｎｅの第‘２６１号に示されるもの等の搬送要素上のいずれかに配置される、実質的連続長のヒドロゲルは、事前処理（例えば、蒸気、流体、血液への暴露）を伴わずに、搬送部材内に事前形成された二次的構成に形成されるであろう。これは、事前処理ステップの排除を可能にするため、デバイスの使用をより容易にし、また、より軟性のデバイスは病変に損傷を与えにくいため、デバイスは、患者中に展開されたときに、より安全であり得る。
【００５０】
実施例
３ｇのアクリルアミド、１．７ｇのアクリル酸、９ｍｇのビスアクリルアミド、５０ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１５ｍｇの過硫酸アンモニウム、および１５．９ｇの水が組み合わされ、０．０２０インチの管内で重合された。管状のポリマーが管から取り出され、米国特許第６，８７８，３８４号に従ったヒドロゲル１を調製した。
【００５１】
４．６ｇのポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、３．３ｇのアクリル酸ナトリウム、１００ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、２５ｍｇの過硫酸アンモニウム、および１５．９ｇの水が組み合わされ、０．０２０インチの管内で重合された。管状のポリマーが管から取り出され、本発明のマクロマー含有ヒドロゲル実施形態に従った、ヒドロゲル２を調製した。
【００５２】
上記の実施例に対する大型白金マイクロコイルは、０．０１４インチの外径および０．００２５インチの糸線を有する。小型白金マイクロコイルは、０．０１０インチの外径および０．００２インチの糸線を有する。
【００５３】
８．３ｇのポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、９．０ｇのアクリル酸ナトリウム、１５５ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチレンジアミン、２０ｍｇの過硫酸アンモニウム、および１５．９ｇの水が組み合わされ、０．０２５インチの管内で重合された。本発明のマクロマー含有ヒドロゲルに従って、ヒドロゲル３を調製するように、管状のポリマーを管から取り出した。
【００５４】
ヒドロゲル３は、ヒドロゲル１および２の実施例とは明確に異なる。ヒドロゲル３は、ヒドロゲル１に対して低減した剛性を有し、さらに、使用前に前処理を必要としない。そのような前処理は、所望の可撓性を達成するために、温かい流体中の浸漬または蒸気処理を必要とすることがあり得る。ヒドロゲル３はまた、ヒドロゲル２と比較して増加した拡張も可能にする。
【００５５】
別の実施形態では、例えば、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾンおよびデキサメタゾン）のような抗炎症薬；または亜酸化窒素またはヒドララジンのような血管拡張剤；またはアスピリンおよびヘパリンのような抗血栓剤；または他の治療用化合物、イガイ付着タンパク質（ＭＡＰ）のようなタンパク質、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−アラニン（ＤＯＰＡ）のようなアミノ酸、遺伝子、または細胞物質等の生物活性化合物を連結するために好適な部分を拡張性要素１に与えるために、モノマーが使用される。米国特許第５，６５８，３０８号、ＷＯ９９／６５４０１号、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ  ２００１，４２（２）、１４７「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｍｏｉｅｔｉｅｓ」（Ｋｕｉ  Ｈｗａｎｇらによる）、およびＷＯ００／２７４４５号を参照されたい（これらの開示は、参考として本明細書に組み込まれる）。ヒドロゲル物質に組み込むための部分の実施例は、ヒドロキシル基、アミン、およびカルボン酸を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
別の実施形態では、拡張性要素１は、例えば、ヨウ素を含有するモノマーおよび／またはポリマーの組み込み、またはタンタルおよび白金のような放射線不透過性金属の組み込みによって、放射線不透過性を与えられ得る。
【００５７】
いくつかの実施形態では、搬送部材２は、柔軟で細長い構造である。搬送部材２の好適な構成は、螺旋状コイル、編組、およびスロット付きまたは螺旋切り込み付き管を含む。搬送部材２は、白金、タングステン、ＰＥＴ、ＰＥＥＫ、テフロン（登録商標）、ニチノール、ナイロン、鋼、同等物等の任意の好適な生体適合性金属またはポリマーから作製され得る。搬送部材は、螺旋、箱、球体、平らな輪、Ｊ字型、Ｓ字型、または当該分野において公知の他の複雑な形状のような、二次的構成に形成され得る。適切な形状の実施例は、Ｈｏｒｔｏｎの第５，７６６，２１９号、Ｓｃｈａｅｆｅｒの出願第１０／０４３，９４７号、およびＷａｌｌａｃｅの第６，８６０，８９３号において開示されており、その全てが、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００５８】
前述のように、本発明のいくつかの実施形態は、十分に軟性かつ可撓性のポリマーを備え得るため、実質的連続長の拡張性要素１が、デバイスを予備軟化し、あるいはそれを血液、流体、または蒸気に暴露することなく、もともと搬送部材２に設定された構成と類似の二次的構成を形成する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、搬送部材２は、少なくとも１つの空隙７を組み込み、該空隙は、拡張性要素１が該空隙を通って拡張できる寸法である（本構成の一実施形態を図１‐図２に示す）。他の実施形態では、搬送部材２は、少なくとも１つの空隙７を組み込み、該空隙は、拡張性要素１の体液への暴露を可能にするが、拡張性要素１は、必ずしも該空隙を通って拡張しない（本構成の一実施形態を図８に示す）。他の実施形態では、実質的な空隙が、搬送部材２に組み込まれない。むしろ、流体がデバイスの末端から浸透し得、あるいは内腔を通って送達システム内に注入され、拡張性要素１が拡張して、搬送部材２の内部を埋め尽くす。
【００６０】
図１に示す一実施形態では、拡張性要素１は、アクリルアミドまたはポリ（エチレングリコール）ベースの拡張性ヒドロゲルを備える。搬送部材２は、コイルを備える。少なくとも１つの空隙７が、搬送部材２中に形成される。拡張性要素１は、搬送部材２によって画定される内腔３中に、概して同軸構成に配置される。先端４が、例えば、レーザ、はんだ、接着剤、またはヒドロゲル物質自体を融解することによって、デバイス１１の遠位端に形成される。拡張性要素１は、近位端から遠位端までに連続して存在し得、または、デバイスの一部分に存在して、遠位端または近位端、あるいはその両方に到達する手前で終了し得る。
【００６１】
実施例として、一実施形態では、デバイスは、脳動脈瘤を治療するように定寸される。当業者であれば、本実施例で使用される寸法は、より大きな病変またはより小さな病変を治療するために再拡大縮小できることを理解するであろう。本実施形態では、拡張性要素１は、拡張前には約０．００６インチ〜０．００７インチであり、拡張後には約０．０２インチである。拡張性要素は、例えば、約５２％アクリル酸ナトリウム、約８０００グラム／モルの分子量を伴う４８％ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドである。約０．４ｇ／ｇ塩化ナトリウム（約１０ミクロン粒径）がポロシゲンとして使用され、約０．６ｍｇ／ｍＬの過硫酸アンモニウムおよび７ｍｇ／ｍＬのテトラメチルエチレンジアミンが開始剤として使用される。本実施形態では、搬送部材２は、直径が約０．０１２インチ〜０．０１２５インチの範囲内のマイクロコイルであり、約０．００２インチ〜０．００２２５インチの間の糸線を有する。一実施形態では、搬送部材２は、１〜３の糸線長の少なくとも１つの空隙７を備える。別の実施形態では、搬送部材２は、約２糸線長である、少なくとも１つの空隙７を備える。一実施形態では、空隙７のサイズは、長さ約０．００１５インチ〜０．００７５インチである。別の実施形態では、空隙７のサイズは、長さ０．００２２５インチ〜０．００７５０インチである。
【００６２】
連結部分１３が近位端付近に設置されて、インプラント１１が送達システムに着脱可能に連結され、またはカテーテルを通して押込または注入されることを可能にする。送達システムの実施例は、Ｆｉｔｚの同時係属中の出願第１１／２１２，８３０号、ＧｕｇｌｉｅｌｍｉのＵＳ６，４２５，８９３号、ＲｉｔｃｈａｒｔのＵＳ４，９９４，０６９号、ＤｉａｚのＵＳ６，０６３，１００号、およびＢｅｒｅｎｓｔｅｉｎのＵＳ５，６９０，６６６号に見出され、それらの開示は、参考として本明細書に組み込まれる。
【００６３】
本実施形態では、インプラント１１は、拡張性要素１を形成するために、前述のように、ヒドロゲル物質を配合および混合することによって製作される。搬送部材２は、螺旋状または複雑な形態の周囲に巻着され、次いで、当該分野において公知の技術によって加熱固化され、二次的な０．５ｍｍ〜３０ｍｍの範囲の直径および５ｍｍ〜１００ｃｍの範囲の長さを形成する。加工、洗浄、および任意の酸処理の後に、拡張性要素１は、搬送部材２の内腔３に通される。拡張性要素１の遠位端は、搬送部材２の遠位端に、例えば、結び目を形成することによって、結び付けられる。ＵＶ硬化接着剤またはエポキシのような接着剤が使用され得、拡張性要素１と搬送部材２との間の接着をさらに強化し、遠位先端４を形成する。代替として、先端は、例えば、レーザ溶接またははんだボールによって形成され得る。
【００６４】
いくつかの実施形態では、拡張性要素１が拡張するにつれて、空隙７のサイズ、拡張比、ループまたは折目１２が、図７に示されるように形成し得る。これらのループまたは折目１２が形成するのを防止することが望ましい。これは、搬送部材２内に拡張性要素１を設置する前、または拡張性要素１の遠位端が搬送部材２に固着された後のいずれかにおいて、拡張性要素１を延伸させることによって行うことができる。例えば、いったん拡張性要素１の遠位端が搬送部材２に固着されると、拡張性要素１は、搬送部材２内に拡張性要素１を設置する前に、０．０１０インチの初期直径が約０．００６インチ〜０．００７インチに縮小されるように延伸される。延伸後、拡張性要素１は、搬送部材２の長さに合致するように切り取られ、次いで、例えば、結び目を作ること、接着剤による接着、または当技術分野で公知の他の技法によって、搬送部材２の近位端付近に接着され得る。
【００６５】
インプラント１１が製作されると、当該分野において公知の方法によって、前述の送達システムに取り付けられる。本デバイスはまた、拡張性要素１を架橋するため、およびその拡張を制御するために、例えば、電子ビームまたはガンマ線照射に暴露され得る。これは米国特許第６，５３７，５６９号に記載されており、該特許は、本出願の譲受人に譲渡され、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００６６】
これまで、従来のデバイス（例えば、ＨＥＳ）の二次的寸法は、これらのデバイスが比較的硬いために、一般に、治療部位の寸法（つまり、容積）よりも１〜２ｍｍ小さく定寸されている。本発明のインプラント１１の増加した柔軟性およびその全体的な設計が、インプラント１１の二次的形状を、治療部位とほぼ同じ寸法、またはさらに若干大きい寸法とすることを可能とする。この定寸はさらに、インプラントが治療部位内で移動、またはそこから滑り出る危険を最小化する。
【００６７】
ＨＥＳデバイスのような従来のインプラントデバイスは、現在、使用者に約５分間の再位置決め時間を提供する。しかしながら、本発明のインプラント１１は、再位置決め時間を増加させる。いくつかの実施形態では、処置中の再位置決め時間が約３０分間にまで増加され得る。この点において、使用者は、より長い再位置決め時間を提供され、望ましいインプラント構成をより良く達成できる。
【００６８】
図２は、拡張性要素１が空隙７を通って搬送部材２よりも大きな寸法にまで拡張した後の、図１に示すものと類似のインプラント１１を示す。
【００６９】
図３は、複数の拡張性要素１が搬送部材２中に相互にほぼ平行に存在する、インプラント１１を示す。一実施形態では、本構成は、１つの拡張性要素１をインプラント１１の先端４の周囲で輪にして、拡張性要素１の両端を搬送部材２の近位端に結び付けることによって、作製される。別の実施形態では、複数本の拡張性要素１が、搬送部材２の長さに沿って接着され得る。これらの実施形態の作製は、前述のように、拡張性要素１を延伸すること、および／または搬送部材２の空隙を形成することを含み得る。
【００７０】
図４は、インプラント１１が非コイル状の搬送部材２を備える実施形態を示す。一実施形態では、搬送部材２は、拡張性要素１がそれを介して体液と接触できるような溝穴、穴、または他の有窓部を形成するために、ポリイミド、ナイロン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ＰＥＥＫ、テフロン（登録商標）、炭素繊維または熱分解炭素、シリコーン、または当該分野において公知の他のポリマーのような、プラスチックの管またはシートを、例えば、鋸刃、レーザ、または水噴流で切断することによって形成される。本実施形態におけるプラスチックはまた、タングステン粉末、ヨウ素、または硫酸バリウムのような、放射線不透過性物質を備え得る。別の実施形態では、搬送部材２は、白金、鋼、タングステン、ニチノール、タンタル、チタニウム、クロム−コバルト合金等の金属の管またはシートを、例えば、酸腐食、レーザ、水噴流、または当該分野において公知の他の技術で切断することによって形成される。別の実施形態では、搬送部材２は、有窓部を形成するために、金属またはプラスチックの繊維を編組にする、編地にする、または巻き重ねることによって形成される。
【００７１】
図５は、搬送部材２、拡張性要素１、および耐延伸性部材１０を備えるインプラント１１を示す。耐延伸性部材１０は、送達および再位置決めの間に、搬送部材２が延伸し、または巻き戻るのを防ぐために使用される。耐延伸性部材１０は、鋼、ニチノール、ＰＥＴ、ＰＥＥＫ、ナイロン、テフロン（登録商標）、ポリエチレン、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および当該分野において公知の他の様々な縫合物質等、種々の金属またはプラスチックの繊維で作製され得る。インプラント１１の製作は、ＫｅｎのＵＳ６，０１３，０８４号およびＭａｒｋｓのＵＳ５，２１７，４８４号（これらはともに、参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載のように、耐延伸性部材１０の端部を搬送部材２の端部に取り付けることによってなされ得る。代替として、Ｆｉｔｚの同時係属中の出願第１１／２１２，８３０号に記載のように、耐延伸性部材１０の遠位端は、搬送部材２の遠位端付近に、また近位端は、送達システムに取り付けられた耐延伸性部材１０に、取り付けられ得る。
【００７２】
図６は、拡張性要素１を覆い、それに結び付けられた、またはそれに絡み合った耐延伸性部材１０を備える、代替的な実施形態である。これは、拡張性要素１の全長にわたってなされ得、あるいは、一区域のみにおいて覆う、または結び付けがなされ得、耐延伸性部材１０を接着要素として使用することによって拡張性要素１の搬送要素２への接着を促進する。
【００７３】
図７は、搬送要素２の外側に突出する拡張性要素１のループまたは折目１２を示す。いくつかの実施形態では、例えば、前述のように、拡張性要素１を延伸することによって、この状態を避けることが望まれ得る。これは、例えば、小さなマイクロカテーテルを通じて送達するように構成された実施形態では、インプラント１１が送達中にマイクロカテーテル内で動きが取れなくなることを防ぐために行われる。他の実施形態では、ループまたは折目がインプラント１１内に予め形成されるように、拡張性要素１に弛みが加えられ得る。これは、ループまたは折目は拡張性要素１の全長を増すことになるため、例えば、大容量の充填が必要とされる実施形態において行われる。
【００７４】
図８は、拡張性要素１が、初期寸法よりも大きいが、搬送部材２の外側寸法よりも小さい寸法にまで拡張するように構成される実施形態を示す。これは、拡張性要素１がヒドロゲルを含む実施形態では、例えば、ＰＥＧジアクリルアミドのアクリル酸ナトリウムに対する比を調整することによって行われ得る。代替として、拡張性要素１を架橋結合するために、相対的に高い線量の放射が使用され得、その結果、拡張を制限する。図８に示されるような実施形態は、充填が必要であるときに望ましく、拡張性要素１が提供する組織の成長および増殖のための基質を有することが望ましい。脳動脈瘤を治療するために使用される実施形態では、この構成は、「充填」コイルとして使用され得る。一実施形態では、拡張性要素１は、細胞の成長および治癒を促すための網状マトリクスを提供するために、前述のようなポロシゲンを組み込むヒドロゲルを備える。前述のように、例えば、成長ホルモンまたはタンパク質を拡張性要素１に組み込むことは、インプラント１１の生物学的応答を引き出す能力をさらに強化し得る。
【００７５】
図９‐１１は、本発明によるインプラント１１の別の好ましい実施形態を図示する。このインプラントは、前述の実施形態とほぼ同様であり、搬送部材２内に配置された拡張性要素１を含む。加えて、耐延伸性部材１０は、拡張性要素１の長手方向軸に沿うように位置付けられ、搬送部材２の遠位端に取り付けられる。耐延伸性部材１０は、好ましくは、拡張性要素１内に位置するか、または拡張性要素１によって部分的に囲まれる。好ましくは、耐延伸性部材１０は、図１１に示されるように、搬送部材２の近位部分の周囲に巻着され、送達デバイス２０の遠位端内のヒータコイル２２の付近に取り付けられる。
【００７６】
図９において最も良く見られるように、搬送部材２の近位端は、部材２の他のコイル状領域よりも小さい直径を有するコイル状領域を含み得る。このより小さい直径のコイル状領域は、部材２の他のコイル状領域の直径を通り過ぎて外向きに延在することなく、耐延伸性部材１０が部材２の周囲に巻着されることを可能にする。加えて、耐延伸性部材１０のループが露出されることなく、より小さい直径のコイル状領域を覆って、被覆材料５をさらに位置付けることができる。好ましくは、この被覆材料５は、レーザ、はんだ、接着剤、または融解ヒドロゲル材料である。
【００７７】
図９において最も良く見られるように、搬送部材の螺旋状のコイルの間隔は、インプラント１１の長さ方向に沿って変化し得る。例えば、コイルは、相互に接近して、または近位および遠位端の付近で相互に接触して位置し得る一方で、インプラント１１の中心部分は、それらの間により大きい空間を伴うコイルを有し得る。言い換えれば、コイルの間の空隙は、インプラント１１の大部分に沿ってより大きく、インプラント１１の端部の付近でより小さくなり得る。
【００７８】
一実施形態では、このインプラント１１を以下の方法に従って作製する。拡張性要素１を、本明細書における前述の技法に従ってヒドロゲルを用いて作製する。一実施形態では、拡張性要素１を、内径が約０．０２５インチ〜０．０３２インチの重合管中で形成する。重合後、重合管を複数の区分に切断し、この複数の区分を真空下で乾燥させる。いったん全ての水をヒドロゲルから除去して、乾燥したヒドロゲルを、マンドレルを使用して重合管から押し出す。次いで、ヒドロゲルを水で３回洗浄し、ヒドロゲルを拡張させ、塩化ナトリウムおよび未反応モノマーを除去する。
【００７９】
次いで、この拡張したヒドロゲルは、マイクロコイル（または同様の細長いツール）を使用して、ヒドロゲルの長手方向軸に沿って（すなわち、その長さ方向の軸に沿って）串刺しにする。この串刺しにより、後で耐延伸性部材１０を通すことができるように、ヒドロゲルフィラメントのほぼ中心に沿って経路を作製する。次に、串刺しにしたヒドロゲルは、塩酸溶液中への浸浸によって酸処理され、ポリマー網目のアクリル酸ナトリウム成分のカルボン酸部分をプロトン化する。串刺しにしたヒドロゲルを、最終的に、残留酸を除去するようにアルコールで洗浄し、真空下で乾燥させる。
【００８０】
空隙付き白金コイルを部材２に対して使用し、この白金コイルは、約０．０１２インチ〜約０．０１８インチに及ぶ外径と、約０．００１５インチ〜約０．００３０インチに及ぶ糸線と、および約０．００１５インチ〜約０．００７５インチに及ぶ空隙７とを有する。別の実施形態では、空隙７は、約０．００２２５インチ〜約０．００７５０インチに及ぶ。一実施形態では、この白金コイルは、約０．０１２インチの外径と、約０．００２インチの糸線と、約０．００４インチの空隙７とを有する。別の実施形態では、この白金コイルは、約０．０１２５インチの外径と、約０．００２２５インチの糸線と、約０．００４５インチの空隙７とを有する。この空隙付き白金コイルを、マンドレルに対して巻き付け、二次的な螺旋形状に熱固化する。白金コイルを、所望のインプラントの長さに切断し、はんだ付け、溶接、または接着剤（例えば、図９の溶接１５）を介して連結マーカーバンドまたは連結部分１３に接着する。
【００８１】
ヒドロゲルフィラメントを串刺しにするために使用したコイルを除去し、耐延伸性部材１０用の約０．００２２インチポリオレフィン耐延伸性ネジ山を、コイルによって残された経路に沿ってフィラメントを通して螺合する。約０．０１０インチ〜約０．０１８インチの外径を有するヒドロゲルフィラメントを、約０．００６インチ〜約０．０１２インチの外径まで延伸させ、空隙付き白金本体コイルに挿入する。依然として張力を受けている間、ヒドロゲルフィラメントは、両端で本体コイルに接着される。
【００８２】
耐延伸性糸を白金コイルの遠位端において締め付け、近位端（すなわち、連結部分１３を伴う端部）において開放コイル空隙の周囲に巻着される。インプラント１１の両端を、耐延伸性部材１０を固定し、拡張性要素１の端部を封入するように、接着剤４および５で覆う。最終的に、インプラント１１を、インプラント１１の近位端から突出する耐延伸性部材１０を使用して、着脱プッシャに取り付ける。
【００８３】
本実施形態のインプラント１１の使用中に、インプラント１１を、マイクロカテーテル（図示せず）を通して、着脱プッシャ２０を介して前進させる。マイクロカテーテルの遠位端が所望の標的領域に達すると、プッシャ２０を前進させることにより、マイクロカテーテルからインプラント１１を押し出す。ユーザがインプラント１１を着脱することを所望すると、ヒータコイル２２を、耐延伸性部材１０を破壊するように前進させる。血液との接触時に、ｐＨに敏感な拡張性要素を、約０．０２０インチ〜０．０３５インチの最終直径まで拡張させ、約５〜１０分の作業時間をユーザに許容する。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、図９のインプラント１１は、耐延伸性部材１０を含み、この耐延伸性部材１０は、ポリオレフィンから構成され、約０．００２２インチの外径を有する。拡張性要素１は、約４８％のＰＥＧ８０００ジアクリルアミドと５２％のアクリル酸ナトリウムのヒドロゲルから成る。部材２は、約０．０１２インチ〜０．０２０インチ、より好ましくは、約０．０１２インチの外径を有する空隙付き白金コイルである。部材２は、約０．００１５インチ〜０．００５インチ、より好ましくは、約０．００２インチの糸線を有する。部材２の巻線の間の空隙は、好ましくは、約０．００３インチである。
【００８５】
図１２は、前述の実施形態と同様のインプラント１１の好ましい実施形態を図示し、部材２の巻線の間の空隙が、好ましくは、約０．００２インチ〜０．０２０インチである。加えて、インプラント１１は、インプラント１１の近位端に、インプラントの遠位端に、インプラントの近位または遠位端に隣接して、またはこれらの場所の任意の組み合わせで位置する１つ以上の外側部材３０を含む。図１２の実施例において、外側部材３０は、インプラント１１の近位および遠位端に位置付けられる。
【００８６】
一実施例において、外側部材３０は、好ましくは、約０．０１０インチ〜０．１２０インチ、より好ましくは、約０．０４０インチ〜０．０８０インチの間の長さを有する白金コイルから構成される。外側部材３０の内径は、好ましくは、約０．０１２インチ〜０．０１７インチ、より好ましくは、約０．０１２インチ〜０．０１２５インチである。外側部材３０のワイヤは、好ましくは、約０．００１５インチ〜約０．００３インチ、より好ましくは、約０．００１５インチの糸線を有する。
【００８７】
別の実施例において、外側部材３０は、約０．０１０インチ〜０．１２０、より好ましくは、約０．０４０インチ〜０．０８０インチの長さを有する、スロット付き管から成る。スロット付き管の内径は、好ましくは、約０．０１２インチ〜０．０１７インチ、より好ましくは、約０．０１２インチ〜０．０１２５インチである。スロット付き管の厚さは、好ましくは、約０．００１インチ〜０．００３インチの間、より好ましくは、約０．００１５インチである。
【００８８】
図１３は、前述の実施形態とほぼ同様であるインプラント１１の別の好ましい実施形態を図示する。しかしながら、このインプラント１１はさらに、耐延伸性部材１０を覆って配置される、閉鎖巻着白金コイル３２を備える。好ましくは、耐延伸性部材１０は、ポリエチレンから成り、約０．０００９インチの外径を有する。閉鎖巻着白金コイル３２は、好ましくは、約０．００６インチの外径を有し、約０．００１５インチのワイヤ糸線を有する。拡張性要素１は、好ましくは、４８％のＰＥＧ８０００ジアクリルアミドおよび５２％のアクリル酸ナトリウムとで構成される。部材２は、約０．０１２インチ〜０．０２０インチ、より好ましくは、約０．０１４インチ〜０．０１５インチの外径を有する、空隙付き白金コイルである。部材２は、約０．００１５インチ〜０．００５インチ、より好ましくは、約０．００２インチの糸線を有する。部材２の巻線の間の空隙は、好ましくは、約０．００２インチ〜０．０２０インチ、より好ましくは、０．００４インチである。
【００８９】
好ましくは、図１３のインプラント１１は、本明細書で前述のようなヒドロゲルを用いて拡張性要素１を調製することによって作製される。酸処理前に、水和ヒドロゲルが白金コイル３２で串刺しにされる。好ましくは、白金コイル３２は、串刺しにする前に、規定のピッチおよび直径を伴う所定の螺旋形状に熱固化される。インプラント１１のさらなる処理および構築中に支持を提供するように、堅く、好ましくは、白金系マンドレルが、白金コイル３２に挿入される。
【００９０】
ヒドロゲルの酸処理後、マンドレルを白金コイル３２内から除去し、耐延伸性部材１０（例えば、ポリオレフィンモノフィラメント）と交換する。随意に、マンドレルおよび白金コイル３２の両方を除去し、耐延伸性部材１０に交換することもできる。部材２（例えば、空隙付き白金コイル）は、結果として生じるサブアセンブリを覆って設置され、部材２の内径内に自由空間をほとんど許容しない、または全く許容しないように適切に定寸される。部材２は、随意に、ヒドロゲルおよび白金コイル３２を覆って設置する前に、規定のピッチおよび直径の予備的で好ましくは螺旋形の形状に巻着および熱固化することができる。
【００９１】
いったん部材２が設置されると、部材２を、近位および遠位端で、接着剤（好ましくは、ＵＶ硬化型接着剤）を使用してヒドロゲルに接着する。この時点で、外側部材３０は、随意に、インプラント１１の１つ以上の端部に位置し、接着することができる。次いで、耐延伸性部材１０を、インプラント１１の両端で固着し、インプラント１１は、本明細書の他の場所で説明されるような電気的着脱機構に連結する。
【００９２】
本発明の一実施形態では、血管閉塞デバイスは、外表面を有する拡張性ポリマー要素と、拡張性ポリマー要素の外表面の少なくとも一部分を覆う搬送部材とを備え、拡張性要素の外表面の内部には搬送部材は配置されない。
【００９３】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、内腔を有するコイルと、外表面を有するヒドロゲルポリマーとを備え、ヒドロゲルポリマーは、該コイルの内腔内に配置され、ヒドロゲルポリマーは、ヒドロゲルポリマーの外表面の内部にコイルを含まない。
【００９４】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、二次的構成に形成された搬送部材と、拡張性要素とを備え、拡張性要素は、十分な柔らかさを有するように配合されたポリマーで作製され、拡張性要素は前処理なしに、実質的に搬送部材に形成された二次的構成の形状をとる。
【００９５】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、二次的構成に形成された搬送部材と、実質的連続長のヒドロゲルとを備え、本デバイスは、前処理なしに、実質的に搬送部材に形成された二次的構成の形状をとる。
【００９６】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、内側内腔を有するマイクロコイルと、内側内腔中に配置された拡張性要素とを備える。本実施形態では、拡張性要素は、アクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、プルロニック、およびポリ（プロピレンオキシド）から成る群から選択される、ヒドロゲルを含む。
【００９７】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、コイルと、コイル内に少なくとも部分的に配置されたヒドロゲルポリマーとを備え、ヒドロゲルは、初期長を有し、ヒドロゲルポリマーは該初期長よりも長い第２の長さに延伸されている。
【００９８】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、拡張性要素と、内側内腔を画定する搬送部材とを備え、拡張性要素は、搬送部材の内側内腔中に配置され、拡張性要素は、拡張性要素のループが搬送部材を通って突出することを防ぐための十分な長さに延伸されている。
【００９９】
本明細書において開示された本発明はまた、医療デバイスを製造する方法を含む。本方法は、内側内腔を有する搬送部材と、拡張性要素とを提供するステップと、拡張性要素を搬送部材の内側内腔中に挿入するステップと、拡張性要素を延伸するステップとを含む。
【０１００】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、搬送要素によって封入された拡張性要素を含み、拡張性要素は、実質的に全体に、かつ実質的に均一に、拡張特性を有する物質から成る。
【０１０１】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、搬送要素と、拡張性要素とを備え、搬送要素は、一次形状とは異なる二次的形状を有し、拡張性要素は、通常の未処理状態において、搬送部の二次的形状に十分適合するほどに可撓性である。
【０１０２】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、搬送部と拡張性要素とを含み、拡張性要素は、拡張性要素が搬送部に沿って延伸された状態で、搬送部に固定される。
【０１０３】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、搬送部に沿って複数の空隙を有する搬送部と、搬送部の内側包絡面に沿って配置された拡張性要素とを含み、拡張性要素は空隙の内部には拡張するが、搬送部の外側包絡面を越えては拡張しないように、拡張性要素の拡張が制御される。
【０１０４】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、搬送部材と、拡張性要素とを含み、拡張性要素は、搬送部に沿って延在する複数本から成る。
【０１０５】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、搬送部と、拡張部材とを含み、搬送部は非コイル状の円筒形状構造であり、拡張部材は搬送部の内側に配置される。
【０１０６】
別の実施形態では、血管閉塞デバイスは、搬送部と、拡張部材と、耐延伸性部材とを含み、該拡張部材および該耐延伸性部材は、搬送部の内部領域に配置され、耐延伸性部材は、該搬送部の上で緊張された状態にある。
【０１０７】
本明細書において開示された本発明はまた、体内の病変を治療する方法を含む。本方法は、搬送部材と拡張性要素とを含む血管閉塞デバイスを提供するステップであって、搬送部材が病変とほぼ同じ直径である二次的構成に形成される、ステップと、血管閉塞デバイスを病変に挿入するステップとを含む。
【０１０８】
一実施形態では、搬送部材２は、丸形断面形状を有するワイヤから成る。他の好ましい実施形態では、本明細書に示される実施形態（または、その変形例）のいずれかの搬送部材２は、非丸形断面形状（例えば、断面を横断して、異なる角度または場所に非均一または可変直径を伴う、断面形状）を有することができる。例えば、図１４は、概して、楕円形断面形状を伴う、ワイヤ５０を図示し、図１５は、半円形または「Ｄ」断面形状を伴う、ワイヤ５２を図示し、図１６は、「二重Ｄ」形状、中心くぼみを伴う半円形、またはチャネル付き半円形断面形状を伴う、ワイヤ５６を図示し、図１７は、Ｕまたは弓形断面形状を図示する。
【０１０９】
これらの非丸形断面ワイヤ形状は、いくつかの使用において望ましくあり得る、性能特性を提供することができる。そのような特性の１つは、丸形断面ワイヤ５１を伴う搬送部材２と、楕円形断面を伴うワイヤ５０のものを比較する、図１８に見られ得る。拡張性要素１は、典型的には、インプラント１１の内径を越えた限定距離（図１８では、距離５５として示される）まで延在することができる。ヒドロゲルを使用するデバイス１１のいくつかの構成では、拡張性要素１は、摩擦発生または断絶する前に、０．００４インチ〜０．００６インチインプラントの内径を越えて拡張することができる。
【０１１０】
ワイヤ５０の厚さを減少させることによって、拡張性要素１は、インプラント１１の外径５３を越えて、より大きな距離に拡張することができる。故に、インプラント１１は、全体として、丸形断面ワイヤ５１であるが、類似幅、コイル間隔、および他の性能特性を有するインプラントより大きな直径まで膨張または拡張することができる。
【０１１１】
より具体的実施例では、ワイヤ５１は、直径０．０１２インチを有し、内径０．００８インチおよび外径０．０１２インチを伴うインプラントを形成する。ワイヤ５０は、内径０．０１０インチ外径０．０１２インチを伴う、断面０．００１インチ×０．００４インチを有する。インプラントの内径からの拡張限界は、各実施例に対してほぼ同一であって（例えば、０．００４インチ〜０．００６インチ）、したがって、ワイヤ５０を使用して、インプラント上において約０．００２インチの付加的拡張直径を可能にする。
【０１１２】
ワイヤ５１の直径をワイヤ５０と類似厚まで減少させることは、拡張性要素１の類似拡張直径を達成し得るが、他の重要な性能特性を犠牲にし得ることに留意されたい。例えば、ワイヤ質量の減少はまた、インプラント１１の「押動性」を低下させる。言い換えると、ワイヤ質量の減少は、コイル付きインプラントの柱強度を低下させ、したがって、インプラント捻転、損傷、または類似合併症の可能性を増加させ得る。別の実施例では、ワイヤ質量の減少はまた、インプラントの放射線不透過性を低下させ得、したがって、手技の間、視認を困難にし得る。
【０１１３】
対照的に、非丸形ワイヤ５０、５２、５６、および５８は、類似質量のワイヤ５１と比較して、類似柱強度および放射線不透過性を提供する一方、インプラント１１の内径を増加させることができる。さらに、いくつかの非丸形断面ワイヤ形状は、類似質量の丸形断面ワイヤ５１と比較して、より高い柱強度および放射線不透過性を提供し得る。
【０１１４】
加えて、非丸形ワイヤ５０、５２、５６、および５８は、特に、非丸形ワイヤが、インプラント１１から外向きに配向される非平坦表面を有する場合、丸形ワイヤ５１のものと類似する、摩擦抵抗を提供することができる。例えば、ワイヤ５０、５２、５６、および５８は全て、インプラント１１から外向きに配向されるとき、類似質量のワイヤ５１と比較して、送達カテーテルの内側内腔に接触し得る、同様の量の表面積を提供することができる、非平坦または丸形表面を含む。
【０１１５】
インプラントの遠位端は、手技の際、最長時間周期の間、患者の血液に接触する傾向にある。多くの場合、本遠位暴露は、血液が、部分的に、標的面積への前進の際、カテーテルに進入し、かつ遠位端が、カテーテルから最初に押し出されることから生じる（したがって、最長時間の間、完全に暴露される）。拡張性材料１の拡張は、ある時間周期にわたる血液への暴露によってトリガされ得るため、インプラントの遠位端近傍の拡張性材料は、そうでなければ、最初に完全に拡張し、それによって、患者の内側でデバイスを後退させ、再位置付けするユーザの能力を制限し得る。
【０１１６】
図１９のインプラント６０は、その遠位端の早期拡張を低減（すなわち、その拡張性材料を完全に拡張させるためのその暴露時間を増加）させることができる。具体的には、インプラント６０は、そのループが、無空隙となるように、「閉鎖巻着」または隣接するループとすぐ接触して位置付けられる（近位領域６４の「開放巻着」または空隙付き構成とは対照的に）、遠位領域６２を含む。本構成は、カテーテルからのインプラント６０の完全展開に先立って、血液に接触する遠位端近傍の拡張性材料１の量を減少させることができる。
【０１１７】
拡張性要素１の遠位部分への初期血液暴露はさらに、領域６２の近位の拡張性要素の遠位端を終端させることによって低減される。言い換えると、拡張性要素１は、近位の開放巻着領域６４内にのみ位置する。この点において、拡張性要素１の遠位部分への血液暴露は、低減され、そのような作用が拡張性要素１の拡張によって制限される前に、ユーザが、インプラント６０を患者内に位置付けまたは再位置付けするより多くの時間を可能にすることができる。
【０１１８】
一実施例では、近位領域６４は、そのコイル間に約０．００１インチ〜約０．０１０インチの空隙サイズを有する。より具体的実施例では、近位領域６４の空隙サイズは、約０．００３インチである。
【０１１９】
別の実施例では、搬送部材２は、糸線幅約０．００１インチ〜約０．０１０インチおよび糸線厚約０．０００５インチ〜約０．００８インチを有する、非円形ワイヤである。より具体的実施例では、搬送部材２は、糸線幅約０．００４０インチおよび糸線厚約０．００１８インチを有する。
【０１２０】
別の実施例では、インプラント６０は、外径約０．００８インチ〜約０．０２６インチを有する。前述の例示的寸法は、インプラント６０に適用可能であるが、これらの寸法はまた、本明細書に論じられる他の実施形態のいずれか、特に図２０および２１に示されるものにも可能であることを理解されたい。
【０１２１】
図２０は、概して、本実施形態に前述されたデバイスと類似する、本発明による、インプラント７０の一部を図示する。しかしながら、インプラント７０は、インプラント７０の長さに沿って位置する、複数の接続または融着ループ領域７２を含む。故に、インプラント７０は、開放巻着または空隙付きループの領域と直接接続されたループ７２の領域との間に交互する。これらの領域７２は、インプラント７０の全体的バネ定数を効果的に増加させ（領域７２を伴わない類似インプラントと比較して）、それによって、インプラントの「押動性」を改善する、すなわち、座屈または類似の望ましくない移動を伴わずに、カテーテルから容易に押し出されることができる。
【０１２２】
図２０に見られるように、各領域は、２つの接続されたループを含むことができる。代替として、２〜６ループ等、任意の数のループが、ともに接続されることができる。ループは、はんだ継合７４、糊、溶接、または類似接合技法を介して、相互に接続されることができる。領域７２は、図２０に示される３ループ間隔等、相互から任意の規則的間隔または距離に位置することができる。代替として、インプラント７０は、領域７２間に異なる間隔の面積（例えば、離散的に異なる領域またはその遠位端に向かってインプラント７０の長さに沿って徐々に増加／減少する距離）を有することができる。例えば、遠位および近位端は、中央領域よりも、ともに近接する領域７２を有してもよい。別の実施例では、領域７２間の長さは、インプラント７０の遠位端の近位から増加してもよい。
【０１２３】
図２１は、インプラント７０の類似変形例を図示する。しかしながら、インプラント８０は、細長い固定部材８４が、相互から所定の距離において、隣接するループを維持する、固定距離領域８２を含む。これらの固定部材８４は、領域８２のループ間の相対的移動を防止するように、隣接するループにはんだ付け、溶接、接着、または接合されることができる。固定距離領域８２の前後には、好ましくは、非固定領域が存在する（すなわち、遠位および近位に）。２つのみの接続されたループが、領域８２の一部として示されるが、任意の数のループが、接続されることができる（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０）。好ましくは、領域８２のループは、インプラントのループが全て、比較的に均一間隔を有するように、インプラント８０の他のループと同様（すなわち、ほぼ同一）の相互からの間隔を有する。代替として、領域８２のループは、固定部材８２に触れないループと異なる（すなわち、より大きいまたはより小さい）間隔を有してもよい。
【０１２４】
前述のインプラント７０と同様に、領域８２は、デバイス８０の長さに沿って、いくつかの異なる構成に離間されることができる。例えば、領域８２は、規則的に増加／減少する間隔または異なる間隔の離散区分において、デバイスの長さの一部のみに沿って位置することができる。再び、これらの固定部材８４は、インプラント８０の全体的バネ定数を効果的に増加させ（領域８２を伴わない類似デバイスと比較して）、それによって、デバイスの「押動性」を改善する、すなわち、座屈または類似の望ましくない移動を伴わずに、カテーテルから容易に押し出されることができる。
【０１２５】
図２２−２４は、本発明のインプラント９０の代替実施形態を図示する。螺旋搬送部材２は、図２２に示されるように、初期非拘束直径（例えば、初期螺旋形状に熱固化される、コイル）を有する。拡張性要素１は、搬送部材２の内部内に設置され、ＵＶ接着剤または前述の他の方法を介して、搬送部２に固着される。拡張性要素は、要素の半径方向プロファイルを縮小させ、対応して、図２３に示されるように、拡張性要素に固着される、取着された搬送部材の半径方向プロファイルを縮小させるために、延伸等によって、張力下で設置される。インプラントが、生理学的に適切な媒体（すなわち、血液またはリン酸緩衝液）内に設置されると、拡張性要素は、膨張し、図２４に示されるように、拘束搬送直径を膨張させ、その非拘束状態に戻す。
【０１２６】
搬送部の異なる区画は、可変拘束直径を形成するために、異なるレベルの張力で拘束され得る。例えば、搬送部の遠位または近位端は、他端より高いレベルの張力で拘束され得る、または張力レベルは、搬送部材全体を通して、軸方向に変動し得る。これは、可変拘束および可変拡張／非拘束インプラント形状を可能にし、より困難な幾何学的形状を充填するための空間のために有用となり得る。
【０１２７】
一実施例では、拡張性要素の膨張量を最大限にするのに役立つために、該要素は、好ましくは、搬送部材への固着に先立って、有意な程度まで延伸される。ある前述の実施形態は、例えば、拡張の際、折目が形成されないように防止するために、搬送部材への接着に先立って、拡張性要素を延伸させるステップを説明した。しかしながら、有意な程度までの延伸は、生理学的に適切な媒体に暴露されると、要素の拡張量を制限し得る。
【０１２８】
本実施形態は、フレーミングコイルとして効果的に機能し得、インプラントの設置は、拘束時のより小さいサイズのインプラントのため、より容易となり、膨張される場合、経時的に拘束されていないより大きなサイズとなるインプラントは、動脈瘤または脈管変形の周縁の周囲へのより確実な設置を可能にする。本実施形態はまた、充填または仕上用コイルとして効果に機能し得、拘束されたインプラント直径は、インプラントのより容易な設置を可能にし（特に、緊密空間内において）、膨張された非拘束直径は、空間充填を最大限にするであろう。
【０１２９】
本明細書および添付図面において、本発明の好適な実施形態が説明されたが、多くの変形形態および修正形態が当業者に対して示唆されることが認識される。従って、本発明の範囲は、本明細書に記載された特定の実施形態および実施例に制限されず、代替的な実施形態および均等物を包含するとみなされるべきである。
【０１３０】
他に指示されていない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される、成分、分子量のような特性、反応条件等の量を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、それに反した指示がない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲で説明される数値パラメータは近似値であり、それは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて異なり得る。少なくとも、また特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効桁数に照らして、かつ通常の丸め手法を適用することによって、解釈されるべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例において説明される数値は、できる限り正確に報告されている。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定において得られた標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を、本質的に含む。
【０１３１】
本発明を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される、不定冠詞と定冠詞（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語）、および同様の指示物は、本明細書において他に指示がないか、文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書における数値範囲の列挙は、単に、その範囲内に入るそれぞれの単独の値を、個別に指すための簡易法としての役割を果たすことが意図されている。本明細書において他に指示されていない限り、個別の値のそれぞれは、本明細書において個別に列挙されているものとして、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書において他に指示されないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書において提供される任意の、かつ全ての実施例、または例示的な言葉（例えば、「等」）の使用は、単に、本発明をより解りやすくすることを意図しており、特許請求されるもの以外に、本発明の範囲に制限を加えるものではない。本明細書における用語は、本発明の実践に必須な任意の非特許請求要素を指していると解釈されるべきではない。
【０１３２】
本明細書において開示された発明の代替的な要素または実施形態のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各グループ構成要素は、個別に、あるいはグループの他の構成要素または本明細書に見られる他の要素との任意の組合せで、参照され、また請求特許され得る。グループの１つ以上の構成要素が、便宜上および／または特許性の理由から、グループに含まれ、またはグループから削除され得ることが予期される。任意のそのような包含または削除が生じるときには、本明細書は、修正されたグループを含むものとみなされ、従って、付属の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュグループの書面による記載を満たす。
【０１３３】
本発明を実行するうえで発明者らに知られる最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が、本明細書において説明されている。言うまでもなく、前述の説明を読めば、これらの記載された実施形態の変形形態が、当業者には明らかとなる。本発明者は、当業者がそのような変形例を適切に利用することを期待し、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で、本発明が実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用法令により許される範囲で、本明細書に付属する特許請求の範囲において列挙される主題のあらゆる修正形態および均等物を含む。また、その全ての可能な変形例における前述の要素の任意の組み合わせは、本明細書において他に指示されていないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【０１３４】
なお、多数の特許および刊行物が、本明細書を通して参照された。前述の参考文献および刊行物のそれぞれは、その全体が個別に、参考として本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
最後に、本明細書において開示された本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることが理解されるべきである。利用され得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。したがって、制限としてではなく一例として、本発明の代替的な構成が、本明細書の教示に従って利用され得る。したがって、本発明は、示され記載されたように厳密には、それに限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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