(57)【要約】  塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤。重量％に関して、前記配合剤は０．５〜４０％の塩酸レルカニジピンおよび６．２５〜５０％のロサルタンカリウムを含む。また、主成分としての塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム、賦形剤としての乳糖一水和物、微結晶セルロース、タイプＡのグリコール酸デンプンナトリウム、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン、およびコロイド状二酸化ケイ素、およびコーティング剤としてのオパドライホワイトを錠剤の調製において使用する配合剤も提供する。臨床試験はまた、単一成分の製剤と比較して、前記配合剤は、軽度および中程度の高血圧の処置の効力を顕著に増加させ、有害作用の発症率を顕著に減少させ、患者によって十分な耐容性が示され、優れた臨床適用展望を有することを示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
配合剤の重量％に基づき、塩酸レルカニジピンは０．５〜４０％を占め、ロサルタンカリウムは６．２５〜５０％を占めることを特徴とする、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤。
【請求項２】
配合剤中の活性医薬成分である塩酸レルカニジピンとロサルタンカリウムの重量比は、最適には１：２〜２５であることを特徴とする、請求項１記載の配合剤。
【請求項３】
使用される賦形剤が、２０〜４０％の乳糖一水和物、１０〜４０％の微結晶セルロース、１０〜２０％のタイプＡのグリコール酸デンプンナトリウム、２〜８％のポビドンＫ３０、０．５〜２．５％のステアリン酸マグネシウム、５〜１５％のアルファ化デンプンおよび１〜１０％コロイド状二酸化ケイ素であることを特徴とする、請求項１記載の配合剤。
【請求項４】
オパドライホワイトのコーティング剤が使用されることを特徴とする、請求項３記載の配合剤。
【請求項５】
以下の工程：
工程１：ふるいにかけた活性医薬成分の塩酸レルカニジピンおよびロサルタンを撹拌し、乳糖一水和物、微結晶セルロース、タイプＡのグリコール酸デンプンナトリウム、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンおよびコロイド状二酸化ケイ素と共にホモジナイズし、その後、真空圧縮および製粉し、ふるいにかけ、造粒し、錠剤コアの硬度を制御しながら錠剤化する；
工程２：分散するまで撹拌しながらエタノールにオパドライを加え、その後、精製水を加え、撹拌して、単離コーティング溶液を得、その後これを工程１で得られた錠剤コアのフィルムコーティングのために使用する；
工程３：オパドライをエタノールに加え、撹拌し、ホモジナイズして、腸溶性コーティング溶液を得て、その後これを使用して、フィルムコーティング錠のために腸溶性コーティングをコーティングする
を含むことを特徴とする、請求項４記載の配合剤を調製するための方法。
【請求項６】
工程１における錠剤コアの制御された硬度が２〜１０kgであることを特徴とする、請求項５記載の調製法。
【請求項７】
工程２および工程３におけるエタノールの濃度が７５〜１００％であることを特徴とする、請求項５記載の調製法。
【請求項８】
工程２における精製水の添加後の撹拌時間および工程３における撹拌時間が２０〜１００分間であることを特徴とする、請求項５記載の調製法。
【請求項９】
工程２におけるオパドライがＹ−１−７０００タイプであり、工程３におけるオパドライがＯＹ−Ｐ、９１Ｓタイプであることを特徴とする、請求項５記載の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、「塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法」と題された２０１２年４月１１日に中国特許庁に提出された中国特許出願番号第２０１２１０１０４９７４．５号の優先権を主張し、その内容の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、医薬の分野に属し、特に塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法に関する。
【０００３】
発明の背景
高血圧は、明らかに心血管疾患の最も重要な危険因子であり、その長期発症は、心臓、脳、腎臓などの標的臓器に深刻な病変を引き起こし得、その合併症、例えば冠動脈心疾患、脳卒中、腎機能不全などは、高い身体障害率および死亡率を有する。中国では、高血圧は現在、第一の主要な死亡原因である。データは、高血圧に罹患する患者が２００６年までに２億人に達し、世界中では約１０億人が高血圧に罹患していることを示した。それ故、高血圧の予防および治療、並びに薬物療法は、医薬の研究および開発の課題において最も重要である。
【０００４】
塩酸レルカニジピンは、イタリアのRecordati社によって開発された第３世代のジヒドロピリジンカルシウムチャネル拮抗薬であり、これは１９９７年に初めてオランダで市販され、その後、別々に１８か国で、例えばフランス、オーストラリア、ドイツおよびその他の国で市販された。塩酸レルカニジピンの作用機序は、同じ種類の薬物と類似しており、すなわち、血管平滑筋細胞膜のＬ型カルシウムチャネルのＣａ２＋流入を可逆的に遮断し、末梢血管を拡張して、血圧を下降させる。この製品は高い脂溶性を示し、従って、その作用発現時間はより緩徐であり、一方で作用持続時間はより長い。インビボ／インビトロ試験は、塩酸レルカニジピンの選択的血管拡張によって引き起こされる陰性変力作用は、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびフェロジピンよりも弱いが；その血管選択性は、アムロジピン、フェロジピン、ニトレンジピンおよびラシジピンよりも高いことを示す。さらに、塩酸レルカニジピンはまた、抗アテローム性動脈硬化作用および末端臓器保護作用を有する。治療量の塩酸レルカニジピンは、高血圧に罹患する患者の正常な心臓の興奮性および伝導性に干渉しない。動物実験は、塩酸レルカニジピンが腎臓を保護し、その機序は血行動態には関連しないだろうことを示す。塩酸レルカニジピンは、同じ種類の薬物と比較してより高い血管選択性を有し、その特定の脂溶性により、その血圧降下作用は緩徐かつ持続的となる。塩酸レルカニジピンは高い安全性を有し、強心作用は全くなく、心拍数には影響を及ぼさない一方で、優れた抗アテローム性動脈硬化作用を有し、特にアテローム性動脈硬化症を伴う高血圧患者に適し、これは、高い臨床的適用価値および広い市場展望を有する。
【０００５】
ロサルタンは、１９９４年に初めて市販され、高血圧の処置のために現在９３か国で承認されている、経口の非ペプチド性アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗薬（ＡＩＩＡ）である。生体のレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、腎臓によって放出されるレニンによって活性化される。レニンは、肝臓に由来するタンパク質であるアンギオテンシノーゲンを分解することができ、分解後の産物はアンギオテンシンＩである。アンギオテンシンＩそれ自体は生理活性を全く有さないが、それはアンギオテンシンＩＩの前駆体であり、これは血管、心臓および生体の他の組織に対して一連の生理活性を有する。ＡＩＩＡ薬物であるロサルタンは、アンギオテンシンレセプター（ＡＴ１）を遮断して、アンギオテンシンＩＩがレセプターに結合するのを回避することができ、最終的に血管収縮を予防する目的を達成することができる。臨床適用は、それがより良好な耐容性を有し、副作用がより少ないことを示す。
【０００６】
現在、市販されている製剤は、全て単一成分の製剤である。依然として、高血圧を処置するための２つの成分の組合せに関する報告はない。
【０００７】
発明の要約
本発明の目的は、重量％に基づいて０．５〜４０％の塩酸レルカニジピンおよび６．２５％〜５０％のロサルタンカリウムを含む、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤を提供することである。
【０００８】
本発明によって提供される配合剤において、カルシウムイオン拮抗薬の塩酸レルカニジピンは、血管を拡張することによって反射性の交感神経興奮を引き起こし、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗薬のロサルタンは、カルシウムチャネル遮断剤（ＣＣＢ）が神経ホルモン活性に拮抗することによって血圧を下降させている間に、ＣＣＢによる処置によって引き起こされる有害作用を減少させるように、交感神経系の過活動を軽減することができ、これは、心臓、脳、腎臓などの標的臓器のより総合的な保護をもたらし、従って、より良好な抗アテローム性動脈硬化作用および高血圧の療法を有する。
【０００９】
より好ましくは、本発明によって提供される配合剤中の塩酸レルカニジピンとロサルタンカリウムの重量比は、１：２〜２５である。
【００１０】
レルカニジピンおよびロサルタン配合剤は、特に、本発明の態様において開示され、使用される賦形剤は、２０〜４０％の乳糖一水和物、１０〜４０％の微結晶セルロース、１０〜２０％のタイプＡのグリコール酸デンプンナトリウム、２〜８％のポビドンＫ３０、０．５〜２．５％のステアリン酸マグネシウム、５〜１５％のアルファ化デンプンおよび１〜１０％のコロイド状二酸化ケイ素である。
【００１１】
好ましくは、使用されるコーティング剤はオパドライホワイトである。
【００１２】
本発明はまた、以下の工程を含む、前記配合剤を調製するための方法を提供する：
工程１：ふるいにかけた活性医薬成分の塩酸レルカニジピンおよびロサルタンを撹拌し、乳糖一水和物、微結晶セルロース、タイプＡのグリコール酸デンプンナトリウム、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンおよびコロイド状二酸化ケイ素と共にホモジナイズし、その後、真空圧縮および製粉し、ふるいにかけ、造粒し、錠剤コアの硬度を制御しながら錠剤化する；
工程２：分散するまで撹拌しながらエタノールにオパドライを加え、その後、精製水を加え、撹拌して、単離コーティング溶液を得、その後これを工程１で得られた錠剤コアのフィルムコーティングのために使用する；
工程３：オパドライをエタノールに加え、撹拌し、ホモジナイズして、腸溶性コーティング溶液を得て、その後これを使用して、フィルムコーティング錠のために腸溶性コーティングをコーティングする。
【００１３】
好ましくは、工程１における錠剤コアの制御された硬度は２〜１０kgである。
【００１４】
好ましくは、工程２および工程３におけるエタノールの濃度は７５〜１００％である。
【００１５】
好ましくは、工程２における精製水の添加後の撹拌時間および工程３における撹拌時間は２０〜１００分間である。
【００１６】
好ましくは、工程２におけるオパドライはＹ−１−７０００であり、工程３におけるオパドライはＯＹ−Ｐ、９１Ｓタイプである。
【００１７】
本発明は、錠剤を製剤化するための、活性医薬成分としての塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム、賦形剤としての乳糖一水和物、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム（タイプＡ）、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンおよびコロイド状二酸化ケイ素、およびコーティング剤としてのオパドライホワイトを含む、配合剤を提供する。
【００１８】
本発明によって提供されるレルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤において、カルシウムイオン拮抗薬であるレルカニジピンは、血管を拡張することによって反射性の交感神経の興奮を引き起こし、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗薬のロサルタンとの併用後には、ロサルタンの抗神経ホルモン活性は、カルシウムチャネル遮断剤（ＣＣＢ）が血圧を下降させている間に、ＣＣＢによる処置によって引き起こされる有害反応を減少させるように、交感神経系の過活動を軽減することができ、これは、心臓、脳、腎臓などを含む標的臓器に対するより総合的な保護をもたらす。
【００１９】
臨床試験は、単一成分製剤の群と比べて、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤の群は、顕著に有害反応の発症率を減少させつつ、軽度および中程度の高血圧の処置の効力を顕著に増加させ、患者によって十分な耐容性が示され、血圧を下降させる療法を高め、優れた臨床適用展望を有することを示す。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、塩酸レルカニジピンおよびロサルタン配合剤、および内容を参照することによって当業者が達成することのできるその調製法を開示し、その開示は適切なプロセスパラメーターの改良を含む。特に、このような全ての同じような置き換えおよび適正化は当業者には明らかであり、これらは全て本発明に含まれると考えられることを注記すべきである。本発明の製品、方法および適用は、好ましい実施例を通して記載されている。当業者は、本発明の製品、方法および適用を、本発明の内容、精神および範囲から逸脱することなく、適切に変更、改変または組合せて、本発明を達成および実施することができる。
【００２１】
本発明の技術的解決法が当業者によってより良く理解され得るように、本発明はさらに、特定の実施例と組み合わせることによって詳細に説明されるだろう。
【００２２】
実施例１：本発明に記載のレルカニジピンおよびロサルタン配合剤の調製
活性医薬成分の塩酸レルカニジピンおよびロサルタンを秤量し、ふるいにかけ；塩酸レルカニジピンは０．５〜４０％であり、ロサルタンカリウムは６．２５〜５０％であった。
【００２３】
乳糖一水和物、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム（タイプＡ）、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンおよびコロイド状二酸化ケイ素を秤量し、撹拌し、ホモジナイズした。賦形剤は、２０〜４０％の乳糖一水和物、１０〜４０％の微結晶セルロース、１０〜２０％のグリコール酸デンプンナトリウム（タイプＡ）、２〜８％のポビドンＫ３０、０．５〜２．５％のステアリン酸マグネシウム、５〜１５％のアルファ化デンプンおよび１〜１０％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【００２４】
真空圧縮し、製粉し、ふるいにかけ、造粒する；錠剤コアの硬度を制御しながら錠剤化する。
【００２５】
単離コーティング溶液の調合：分散するまで撹拌しながらエタノールにオパドライを加え、その後、精製水を加え、撹拌して、単離コーティング溶液を調合した。
【００２６】
フィルムコーティング：調製された単離コーティング溶液を使用して、得られた錠剤コアのためにフィルムコーティングをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００２７】
腸溶性コーティング溶液の調合：処方量のオパドライを撹拌しながらエタノールに加え、撹拌し続けて腸溶性コーティング溶液を得た。
【００２８】
腸溶性コーティング：調製された腸溶性コーティング溶液を使用して、フィルムコーティング錠のために腸溶性コーティングをコーティングし、得られた配合剤の単位用量は、５mgのレルカニジピンおよび２０mgのロサルタンを含んでいた。
【００２９】
実施例２：本発明に記載のレルカニジピンおよびロサルタン配合剤の調製
活性医薬成分の塩酸レルカニジピンおよびロサルタンを秤量し、ふるいにかけ；塩酸レルカニジピンは０．５〜４０％であり、ロサルタンカリウムは６．２５〜５０％であった。
【００３０】
乳糖一水和物、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム（タイプＡ）、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンおよびコロイド状二酸化ケイ素を秤量し、撹拌し、ホモジナイズした。賦形剤は、２０〜４０％の乳糖一水和物、１０〜４０％の微結晶セルロース、１０〜２０％のグリコール酸デンプンナトリウム（タイプＡ）、２〜８％のポビドンＫ３０、０．５〜２．５％のステアリン酸マグネシウム、５〜１５％のアルファ化デンプンおよび１〜１０％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【００３１】
真空圧縮し、製粉し、ふるいにかけ、造粒する；錠剤コアの硬度を制御しながら錠剤化する。
【００３２】
単離コーティング溶液の調合：分散するまで撹拌しながらエタノールにオパドライを加え、その後、精製水を加え、撹拌して、単離コーティング溶液を調合した。
【００３３】
フィルムコーティング：調製された単離コーティング溶液を使用して、得られた錠剤コアのためにフィルムコーティングをコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００３４】
腸溶性コーティング溶液の調合：処方量のオパドライを撹拌しながらエタノールに加え、撹拌し続けて腸溶性コーティング溶液を得た。
【００３５】
腸溶性コーティング：調製された腸溶性コーティング溶液を使用して、フィルムコーティング錠のための腸溶性コーティングをコーティングし、得られた配合剤の単位用量は７．５mgのレルカニジピンおよび２０mgのロサルタンを含んでいた。
【００３６】
実施例３：レルカニジピンおよびロサルタン配合剤の定性試験における塩酸レルカニジピンのアッセイ
ＨＰＬＣ法を使用して、実施例１において調製されたレルカニジピンおよびロサルタン配合剤中の塩酸レルカニジピンの含量を決定した。液体クロマトグラフィーの検出条件を表１に示す。
【００３７】
【表１】
2015512919.tif 000002
【００３８】
Ａ緩衝液の調製法：１．３６ｇのリン酸一カリウムを１Ｌの水に溶解し、溶解後、１ｇのオクタンスルホン酸ナトリウム塩をそれに加え、超音波処理し、１０％リン酸（ｖ/ｖ）を使用して、ｐＨを２．５±０．０５に調整した。
【００３９】
実施例４：配合剤に関する薬物動態試験
材料および方法
１．１  材料
６０匹の雌のクリーングレードの自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルラットを使用し、これは約２００ｇであり、起床時の尾動脈の収縮期血圧（ＳＢＰ）は１６０mmHgであった（１mmHg＝０．１３３ｋPa）。
【００４０】
１．２  実験法
１．２．１  実験モデルの調製およびグループ分け
ラットを、５０mg/kgの塩酸ケタミンおよび５mg/kgのジアゼパムを用いて腹腔内注射を介して麻酔し、左鼠径部において約２cm長の皮膚切開部を切り出し、大腿動脈大腿鞘を露出させ、大腿動脈および大腿静脈を注意深く分離し、大腿動脈カニューレを実施した。動脈管を、動物の大腿の付け根から背中まで皮下トンネルを介して回し、頭頸部から引き出して固定した。ラットは術後２日間、食物に自由に近づけた。
【００４１】
ＳＨＲラットを、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤１（主成分の重量％：塩酸レルカニジピン５０％およびロサルタンカリウム１２％）、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤２（主成分の重量％：塩酸レルカニジピン３０％およびロサルタンカリウム４６％）、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤３（主成分の重量％：塩酸レルカニジピン０．２５％およびロサルタンカリウム５８％）に、各群につき２０匹のラットを無作為に分類した。システムを接続して、起床時血圧のモニタリングを実施した。最初に適応のために４時間かけて操作した。モニタリングの間、経口投与し、投与時刻は午前１０：００であった。血圧の記録は、投与１時間前から開始し、投与８時間後に終了した。
【００４２】
１．２．２  検出指数
起床時血圧測定のために、収縮期血圧（ＳＢＰ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）、心拍間隔（heartbeat interphase）（ＨＰ）、脈圧（ＰＰ）および脈動あたりの拡張期血圧変動（ＳＢＰＶ）をリアルタイムでコンピューターによって記録した。４時間後、脈動あたりの適応し安定な血圧シグナルを記録し始めた。記録時間は９時間であり（yajingカプセルの１回投与の血圧降下作用を鋭く観察した場合、記録は投与の１時間前から投与の８時間後までであった、すなわち、投与日の９：００からその日の２２：００まで）、その後、全血行動態指数をオフラインで分析した。
【００４３】
１．２．３  統計処理
ＳＰＳＳ１０．０統計ソフトウェアを使用して処理した。検出データは、平均±標準偏差として表現された。対応ｔ検定を使用して、各群について投与前後を比較した。一元配置分散分析を使用して、各群間の平均値の差を比較した。ＬＳＤ−ｑ検定を使用して、各群間の平均値の差を多重比較した。
【００４４】
１．３  結果
３つの群への投与後のＳＨＲラットの血圧変動条件。経口投与後、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤１並びにレルカニジピンおよびロサルタン配合剤３についての血圧は両方共に、投与前と比較してある程度まで変化した。レルカニジピンおよびロサルタン配合剤２では、血圧は、投与前後で有意に変化し、統計学的有意性を有する。
【００４５】
実施例５．本発明によって記載されたレルカニジピンおよびロサルタン配合剤に関する臨床試験研究
１．材料および方法
１．１  症例の選択：軽度および中程度の拡張期高血圧（仰臥位拡張期血圧９５〜１１５mmHg）（重度の高血圧（拡張期血圧＞１１５mmHg）を除く）、続発性高血圧、心疾患、心筋梗塞、ショック、過去３か月以内の一過性虚血性脳卒中、洞性徐脈または洞性頻脈、循環血液量減少症、肝機能不全および腎機能不全、並びに糖尿病を有する１８〜７５才の患者。１４〜２０日間の洗浄段階後、１４〜３０日間の導入段階に入り、その間に単純盲検プラセボを服用した。血圧を再診時に７〜１０日間毎に測定した。適切な患者を、無作為な原則に従って処置群に分類した。
【００４６】
１．２  試験法：登録されたのは全部で３９６人の患者であり、３８８人の患者が導入段階に入り、３０７人が評価段階に入った。患者を４つの群に無作為に分類した：１）低用量の配合剤群：５mgのレルカニジピンおよび２０mgのロサルタンを含むレルカニジピンおよびロサルタン配合剤；２）高用量の単独投与群１：１０mgの塩酸レルカニジピン（Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.P.A.）；３）高用量の単独投与群２：１００mgのロサルタン（Hangzhou MSD Co., Ltd.によって生産）；および４）陽性対照群：１日１回の１０mgのアムロジピン（Pfizer Inc.）の連続投与。
【００４７】
１．３  観察指標および方法：血圧を、国際標準の必要条件に沿って測定した。決まった医師が１週間に１回経過観察し、９：００から１１：００までに往診した。毎回、心拍数および座位の血圧を３回測定し、より大きな２つの値を採用して平均値を計算した。
【００４８】
１．４  臨床検査：心電図、日常的な血液検査および尿検査、肝機能検査および腎機能検査、血糖検査、血中脂質検査および血中電解質検査を、全部の患者の試験の前後に実施した。
【００４９】
１．５  治癒効果の評価：１９７９年のThe National Cardiovascular Epidemiology and Population Prevention会議報告書サマリーの規則による：（１）顕著に効果的：拡張期血圧は１０mmHg以上下降し、正常まで（＜９０mmHg）下降したか、または２０mmHg超下降した；（２）効果的：拡張期血圧は１０〜１９mmHg下降したか、または１０mmHg未満下降したが、正常に到達した；（３）失敗：基準に到達しなかった。
【００５０】
１．６  データ処理および統計法：測定データは平均±標準偏差として計算された。対応ｔ検定を使用して、４つの処置パターン前後に定量的指標を比較した。カイ二乗検定を使用して、投与前後の差を比較した。
【００５１】
２．結果
治癒効果の分析：（１）１２週間の処置の終了時における血圧の変化：１２週間の処置の終了時に、４つの全ての患者群における血圧は顕著に下降し、その差は統計学的有意性を有していた（ｐ＜０．０５）（表２参照）。
【００５２】
表２は、４つの患者群における処置前および１２週間の処置終了時の平均拡張期血圧および収縮期血圧の変化を示し、１）は、実施例１で調製した５ｇのレルカニジピンおよび２０ｇのロサルタンを含むレルカニジピンおよびロサルタン配合剤であり、２）は、１０mgの塩酸レルカニジピンであり；３）は１００mgのロサルタンであり；４）は１０mgのアムロジピンである。
【００５３】
【表２】
2015512919.tif 000003
【００５４】
レルカニジピンおよびロサルタン配合剤群の拡張期血圧の下降はアムロジピン群よりも大きく、その差は統計学的有意性を有し（Ｐ＜０．０５）；４つの群の収縮期血圧もまた有意に下降し、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤群の収縮期血圧の下降は、アムロジピン群よりも顕著に大きく、その差は統計学的有意性を有していた（Ｐ＜０．０５）。レルカニジピンおよびロサルタン配合剤群の拡張期血圧および収縮期血圧の下降は、塩酸レルカニジピンの高用量の単独投与群およびロサルタンの高用量の単独投与群よりも有意に大きく、その差は統計学的有意性を有していた（Ｐ＜０．０５）。
【００５５】
（２）血圧下降有効率の比較：１２週間の処置終了時におけるレルカニジピンおよびロサルタン配合剤群の血圧下降についての全有効率は８５．２％であり、これは、塩酸レルカニジピンの単独投与群（７０．８％）およびロサルタンの単独投与群（７５．１％）よりも有意に高かった（Ｐ＜０．０５）。
【００５６】
塩酸レルカニジピン単独投与群では２症例の消化管症状および１症例の眩暈が存在した。ロサルタン単独投与群では４症例の消化管症状および１症例の口渇が存在した。これらは全て軽微であり、連続投与に対して全く作用を及ぼさなかった。２群間の有害反応の発症率の差は有意ではなかった。１２週間処置された組み合わせ投与群および３つの患者群では顕著な有害反応は全くなく、臨床検査結果に有意な差異も、心電図の変化もなかった。
【００５７】
３．結論
レルカニジピンおよびロサルタン配合剤群は有意な有効率を示し、有害反応の発症率は、高用量の単独投与群と比べて、有意に減少し、患者によって十分な耐容性が示される。それ故、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤による軽度および中程度の高血圧の処置は、血圧下降の治癒効果を改善し得、それは耐容性があり、心伝導率および心拍数に対して顕著な影響を全く及ぼさない。
【００５８】
実施例６．本発明に記載のレルカニジピンおよびロサルタン配合剤に関する臨床試験研究
１．材料および方法
１．１  症例の選択：軽度および中程度の拡張期高血圧（仰臥位拡張期血圧９５〜１１５mmHg）（重度の高血圧（拡張期血圧＞１１５mmHg）を除く）、続発性高血圧、心疾患、心筋梗塞、ショック、過去３か月以内の一過性虚血性脳卒中、洞性徐脈または洞性頻脈、循環血液量減少症、肝機能不全および腎機能不全、並びに糖尿病を有する１８〜７５才の患者。１４〜２０日間の洗浄段階後、１４〜３０日間の導入段階に入り、その間に単純盲検プラセボを服用した。血圧を再診時に７〜１０日間毎に測定した。適切な患者を、無作為な原則に従って処置群に分類した。
【００５９】
１．２  試験法：登録されたのは全部で３５９人の患者であり、３０５人の患者が導入段階に入り、２６６人が評価段階に入った。患者を４つの群に無作為に分類した：１）低用量の配合剤群：７．５mgのレルカニジピンおよび２０mgのロサルタンを含むレルカニジピンおよびロサルタン配合剤；２）高用量の単独投与群１：１０mgの塩酸レルカニジピン（Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.P.A.）；３）高用量の単独投与群２：１００mgのロサルタン（Hangzhou MSD Co., Ltd.によって生産）。
【００６０】
１．３  観察指標および方法：血圧を、国際標準の必要条件に沿って測定した。決まった医師が１週間に１回経過観察し、９：００から１１：００までに往診した。毎回、心拍数および座位の血圧を３回測定し、より大きな２つの値を採用して平均値を計算した。
【００６１】
１．４  臨床検査：心電図、日常的な血液検査および尿検査、肝機能検査および腎機能検査、血糖検査、血中脂質検査および血中電解質検査を、全部の患者の試験の前後に実施した。
【００６２】
１．５  治癒効果の評価：１９７９年のThe National Cardiovascular Epidemiology and Population Prevention会議報告書サマリーの規則による：（１）顕著に効果的：拡張期血圧は１０mmHg以上下降し、正常まで（＜９０mmHg）下降したか、または２０mmHg超下降した；（２）効果的：拡張期血圧は１０〜１９mmHg下降したか、または１０mmHg未満下降したが、正常に到達した；（３）失敗：基準に到達しなかった。
【００６３】
１．６  データ処理および統計法：測定データは平均±標準偏差として計算された。対応ｔ検定を使用して、４つの処置パターン前後に定量的指標を比較した。カイ二乗検定を使用して、投与前後の差を比較した。
【００６４】
２．結果
治癒効果の分析：（１）１２週間の処置の終了時における血圧の変化：１２週間の処置の終了時に、４つの全ての患者群における血圧は顕著に下降し、その差は統計学的有意性を有していた（ｐ＜０．０５）（表３参照）。
【００６５】
【表３】
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【００６６】
１）は７．５ｇのレルカニジピンおよび２０ｇのロサルタンを含むレルカニジピンおよびロサルタン配合剤であり；２）は１０mgの塩酸レルカニジピンであり；３）は１００mgのロサルタンである。
【００６７】
レルカニジピンおよびロサルタン配合剤群の拡張期血圧の下降は、アムロジピン群よりも大きく、その差は統計学的有意性を有していた（Ｐ＜０．０５）；３つの群の収縮期血圧もまた有意に下降し、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤群の収縮期血圧の下降は、アムロジピン群よりも顕著に大きく、その差は統計学的有意性を有していた（Ｐ＜０．０５）。レルカニジピンおよびロサルタン配合剤群の拡張期血圧および収縮期血圧の下降は、塩酸レルカニジピンの高用量の単独投与群およびロサルタンの高用量の単独投与群よりも有意に大きく、その差は統計学的有意性を有していた（Ｐ＜０．０５）。
【００６８】
（２）血圧下降有効率の比較：１２週間の処置終了時におけるレルカニジピンおよびロサルタン配合剤群の血圧下降についての全有効率は８７．４％であり、これは、塩酸レルカニジピンの単独投与群（７１．６％）およびロサルタンの単独投与群（７７．３％）よりも有意に高かった（Ｐ＜０．０５）。
【００６９】
塩酸レルカニジピン単独投与群では１症例の消化管症状および１症例の眩暈が存在した。ロサルタン単独投与群では２症例の消化管症状および１症例の口渇が存在した。これらは全て軽微であり、連続投与に対して全く作用を及ぼさなかった。２群間の有害反応の発症率の差は有意ではなかった。１２週間処置された組み合わせ投与群および３つの患者群では顕著な有害反応は全くなく、臨床検査結果に有意な差異も、心電図の変化もなかった。
【００７０】
３．結論
レルカニジピンおよびロサルタン配合剤群は、有意な有効率を示し、有害反応の発症率は、高用量の単独投与群と比べて有意に減少し、患者によって十分な耐容性が示される。それ故、レルカニジピンおよびロサルタン配合剤による軽度および中程度の高血圧の処置は、血圧下降の治癒効果を改善し得、それは耐容性があり、心伝導率および心拍数に対して顕著な影響を全く及ぼさない。
【００７１】
上記の内容は本発明の単に好ましい態様である。当業者はまた、本発明の原則から逸脱することなくいくつかの改良および改変を行うことができ、これは、特許請求された本発明の範囲内に該当すると考えられるべきであることを注記すべきである。
【国際調査報告】
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