(57)【要約】【課題】複素環式縮合モルフィナン類、その使用及びその製造方法の提供。【解決手段】本開示は、下記開示化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物又はその混合物の製造方法であって、１７位置換３，１４−ジヒドロキシピリドモルフィナンの３位のフェノール性ヒドロキシ基と１４位の三級アルコールのジアルキル化を行った後、フェノール性エーテル官能基の選択的脱アルキル化を行う方法に関する。[化１]2015515986.tif 000014【選択図】図１
2015515986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物：
【化１】
2015515986.tif 000012
［式中、Ｒ１はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（但し、前記アルキル、前記シクロアルキル及び前記シクロアルキルアルキルの３つの基はそれぞれ、Ｃ≧２の場合にはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ３−５アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎは０〜５、Ｒは直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、ＯＣ３−６アルケニル又はアリールアルキル又はヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル又はヘテロシクロアルキル））からなる群から選択されるか、又は、Ｒ１はＤ−Ｅ基（式中、ＤはＣ１−１０アルキレン、Ｅは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｒ２はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン及び（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎ及びＲは前述したものと同義）、ＳＲ６、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６及びＲ７は前述したものと同義）からなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ４はＤ−Ｅ基（式中、ＤはＣ１−１０アルキレン、Ｅは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ）又はＣＯＲ６であり、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＲ６及びＣＨ２からなる群から選択され、
ＸはＮであり、
ＹはＮ、ＣＲ６及びＣＣＯＲ６からなる群から選択され、
ＺはＮ、ＣＲ６及びＣＣＯＲ６からなる群から選択され、
Ｒ５はＲ６及びＣＯＲ６からなる群から選択される］、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
【請求項２】
下記式で表される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2015515986.tif 000013
（式中、Ｒはシクロプロピルメチル又はメチルであり、Ｒ’はアルキル又はアシルである）、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
【請求項３】
下記化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
１４−（ベンジルオキシ）−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
１４−ベンジルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４、５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
１４−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルアセトキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロピオニルオキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
１４−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（フェニルアセトキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピオニルオキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
３，１４−ジベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
３−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、及び、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
【請求項４】
請求項１、２又は３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項５】
オピオイド受容体のアゴニスト及び／又はアンタゴニストによって治療可能な症状に罹患した患者を治療する方法であって、その患者に請求項１、２、３又は４に記載の化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも１つを有効量投与する方法。
【請求項６】
疼痛に罹患した患者を治療する方法であって、その患者に請求項１、２、３又は４に記載の化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも１つを疼痛の治療に有効な量投与する方法。
【請求項７】
臓器移植及び皮膚移植の際の拒絶反応を防ぐための免疫抑制薬を必要とする患者、抗アレルギー薬を必要とする患者、抗炎症薬を必要とする患者又は脳細胞保護薬を必要とする患者の治療、薬剤及び／又はアルコールの乱用の治療、胃液の分泌を減らすための治療、下痢、循環器疾患又は呼吸器疾患の治療、鎮咳薬及び／又は呼吸鎮静薬を必要とする患者の治療、精神疾患、てんかん性発作又は他の神経障害の治療の方法であって、その患者に請求項１、２、３又は４に記載の化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも１つを有効量投与する方法。
【請求項８】
請求項１、２又は３に記載の前記化学式の化合物の製造方法であって、１７位置換３，１４−ジヒドロキシピリドモルフィナンの３位のフェノール性ヒドロキシと１４位の三級アルコールのジアルキル化を行った後、フェノール性エーテル官能基の選択的脱アルキル化を行う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、アメリカ合衆国法典第３５巻第１１９条に基づき、２０１２年５月２日に出願された「複素環式縮合モルフィナン類、その使用及びその製造方法」と題する米国仮特許出願第６１／６４１，３５５号の優先権を主張するものであり、その開示全体を本出願に参照により援用する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）の国立薬物乱用研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ）から助成金番号ＤＡ００８８８３によって資金提供を受けた発明であり、米国政府は本発明について一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本開示は、特定の複素環式縮合モルフィナン類に関する。本開示の化合物は、μ、δ及びκオピオイド受容体で作用する混合μアゴニスト／δアンタゴニスト又はデュアルμアゴニスト／δアゴニスト若しくはアンタゴニストである。本開示の化合物は、鎮痛薬や、オピオイドシステムが調節的又は病理学的な役割を果たす神経障害等の障害の治療薬として有用である。より具体的には、本開示の化合物は、疼痛を緩和するための鎮痛薬を必要とする患者、臓器移植及び皮膚移植の際の拒絶反応を防ぐための免疫抑制薬を必要とする患者、抗アレルギー薬を必要とする患者、抗炎症薬を必要とする患者及び脳細胞保護薬を必要とする患者の治療、薬剤及び／又はアルコールの乱用の治療、胃液の分泌を減らすための治療、下痢、循環器疾患及び呼吸器疾患の治療、鎮咳薬及び／又は呼吸鎮静薬を必要とする患者の治療、精神疾患、てんかん性発作及び他の神経障害の治療のために有用である。
【背景技術】
【０００４】
慢性痛は、世界中で健康上及び経済上の大きな問題である。
【０００５】
疼痛に対する生理学上及び病理学上の基礎の理解が大きく進展したにも関わらず、理想的な鎮痛薬は未だ発見されていない。鎮痛薬のなかでも、オピオイド系の化合物は、重度でかつ慢性の疼痛に対して依然として有効な治療薬である。例えば非特許文献１及び２を参照。
【０００６】
オピオイド受容体には、μオピオイド受容体（ＭＯＲ）、δオピオイド受容体（ＤＯＲ）及びκオピオイド受容体（ＫＯＲ）の３種類が存在することがはっきりと認められており、その存在はマウス、ラット及びヒトのｃＤＮＡからこれら３種類の受容体をクローニングすることで確認できる。これらについては非特許文献３、４及び５を参照。
【０００７】
これらのオピオイド受容体は３種類ともヒトの中枢神経系に存在し、それぞれ疼痛を媒介する上で役割を果たす。疼痛を治療するための強力な鎮痛薬として現在処方されているモルヒネ及び関連するオピオイド類は、主にμオピオイド受容体におけるアゴニスト作用によって鎮痛活性を生じさせる。これらの薬物の一般的な投与は、呼吸抑制作用、筋肉の硬直、嘔吐、便秘、耐性及び身体的依存等の重大な副作用によって制限される。例えば非特許文献６及び７を参照。
【０００８】
大量の証拠により、μ受容体とδ受容体の間には生理学的相互作用及び機能的相互作用が存在することが示されている。例えば、δ受容体に対してアゴニスト又はアンタゴニスト作用を有するリガンドによって、μアゴニストの鎮痛作用及び副作用が調節されることが示されている。例えば非特許文献８、９、１０、１１、１２及び１３を参照。
【０００９】
一方、δ受容体でのアゴニスト作用はμ受容体が媒介する鎮痛作用を増強し、δ受容体でのアンタゴニスト作用はμアゴニストの耐性、身体的依存及び関連する副作用を、その鎮痛活性に影響を及ぼすことなく、抑制する。非ペプチド系リガンドのナルトリンドールを用いた研究において、Ａｂｄｅｌｈａｍｉｄらは、δ受容体アンタゴニストが、モルヒネの鎮痛作用に影響を及ぼすことなく、急性及び慢性の両モデルにおいてマウスのモルヒネ耐性及びモルヒネ依存の発生を大幅に減少させることを実証した。非特許文献１４を参照。Ｆｕｎｄｙｔｕｓらは、皮下経路によるモルヒネの継続投与と並行して、δ選択的アンタゴニストのＴＩＰＰ［Ψ］を脳室内（ｉｃｖ）経路によりラットに持続静注することによって、モルヒネ耐性及びモルヒネ依存の発生が大いに弱まったことを報告している。非特許文献１５を参照。
【００１０】
Ｓｃｈｉｌｌｅｒらは、ペプチドリガンドであるＤＩＰＰ−ＮＨ２［Ψ］がインビトロで混合μアゴニスト／δアンタゴニスト特性を示すこと、及び、ｉｃｖ投与された化合物が、ラットにおいて身体的依存を示すことなく、モルヒネよりも低い耐性で鎮痛作用を発揮することを見出した。非特許文献１６及び１７を参照。
【００１１】
δ受容体のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた研究から、受容体発現が減少すると、μアゴニストにより発揮される抗侵害受容作用が損なわれることなくモルヒネ依存の発生及び／又は発現が減少することが実証された。非特許文献１８及び１９を参照。さらに、δ受容体ノックアウトマウスを用いた遺伝子欠損研究により、この変異マウスが上脊髄性鎮痛（ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉａ）を保持するが、モルヒネに対する鎮痛耐性は生じないことが示されている（非特許文献２０）。
【００１２】
バランスのとれた混合μアゴニスト／δアンタゴニスト活性プロファイルを有する非ペプチド系オピオイドリガンドを発見することは難しい課題であった。ナルトレキソン由来の複素環化モルフィナンリガンドに焦点を当てた初期の検討において、炭素環のＣ５−Ｃ６上にピリジン環等のヘテロ芳香環が縮合して生じる化合物は、オピオイド受容体に高親和性結合するピリドモルフィナンとなることを見出した。結合親和性と機能活性はピリジン部分の５位にある置換基によって調節できる。例えば、フェニル基や１−ピロリル基等の芳香族基をこの位置に導入すると、マウス輸精管平滑筋標本を用いたバイオアッセイで測定したところ、高い結合親和性を有し、アンタゴニスト効力が改善したリガンドが得られた。非特許文献２１及び２２を参照。
【００１３】
興味深いことに、フェニル環で置換された類似体のなかでも、ｐ−クロロフェニル化合物はインビトロでの平滑筋アッセイにおいて、混合μアゴニスト／δアンタゴニストプロファイルの活性を示した。鎮痛活性の評価において、この化合物は、マウスにｉｃｖ又はｉｐ（腹腔内）投与した後、テイルフリックアッセイにおいては部分的なアゴニスト活性を示し、酢酸ライジングアッセイにおいて完全なアゴニスト活性を示した。また、ｉｐ注射を繰り返し行っても耐性〜抗侵害受容作用は生じなかった。選択的アンタゴニストを用いたマウスでの検討によって、この化合物は部分的μアゴニスト／δアンタゴニストの特徴を有することが分かった。非特許文献２３を参照。しかしながら、［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合を用いたインビトロ生化学アッセイにおいて、この化合物はモルモットの尾状核膜と、ヒトμ受容体を発現するクローン細胞とにおいてμアゴニスト活性を示さなかった。非特許文献２４を参照。オキシモルホン及びヒドロモルホン骨格に同様なピリジン環化方策を適用すると、μアゴニスト効力が幾分弱いものの、混合μアゴニスト／δアンタゴニスト活性を示すリガンドが得られた。非特許文献２５を参照。
【００１４】
１６〜２１個の原子鎖によってナルトリンドール等のδアンタゴニストユニットに繋がれたオキシモルホン等のμアゴニストユニットを有する二価リガンドは、μ−δヘテロ二量体を標的としたリガンドとして検討されている。そのような化合物のなかでも、スペーサーが１６個以上の原子を含む二価リガンドはモルヒネよりも依存性が低く、１９個以上の原子からなるスペーサー長のリガンドは身体的依存及び耐性が低かった。非特許文献２６を参照。
【００１５】
Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒと共同研究者らは、１４位がアルコキシ基で置換されたモルフィナンをいくつか調べた。調べたモルフィナン鋳型は、６−オキソモルフィナン、６−アミノモルフィナン、インドロモルフィナン及びベンゾフロモルフィナン等である。鋳型と置換基に応じて、種々のプロファイルを有する化合物が得られた。非特許文献２７、２８、２９、３０及び３１を参照。いくつかの化合物、特に１４位に３−フェニルプロポキシ基を有する６−オキソモルフィナン由来の化合物は、測定可能なアンタゴニスト活性を示さない非常に強力な非選択的オピオイドアゴニストであった。非特許文献３２及び３３を参照。
【００１６】
ＭＯＲ、ＤＯＲ及びＫＯＲにおけるアンタゴニストは、免疫抑制薬、抗アレルギー薬及び抗炎症薬として、並びに、耽溺、薬物乱用、アルコール中毒、肥満及び種々の神経疾患の治療薬として潜在的に有用であることが示唆されている。非特許文献３０を参照。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｐａｒｒｏｔ，Ｕｓｉｎｇ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｔｏ  ｍａｎａｇｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｏｎ−ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｒｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｂｏａｒｄ  Ｆａｍ．Ｐｒａｃｔ，１９９９，１２，２９３−３０６
【非特許文献２】Ｃｈｅｒｎｙ，Ｎｅｗ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｏｐｉｏｉｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ，Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｍａｎａｇｅ  ２０００，９，８−１５．
【非特許文献３】Ｄｈａｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９６，４８，５６７−５９２
【非特許文献４】ＭｃＣｕｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ．，Ｉｎ  Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７ｔｈ  ｅｄ．
【非特許文献５】Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１０
【非特許文献６】Ｄｕｔｈｉｅ，Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．１９８７，５９，６１７７
【非特許文献７】ｖａｎ  Ｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｏｉｄｓ，Ｒｅｗａｒｄ  ａｎｄ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ａｎ  Ｅｎｃｏｕｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９９，５１，３４１−３９６
【非特許文献８】Ｔｒａｙｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｌｔａ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ  ｗｉｔｈ  ｍｕ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９３，１４，８４−８６
【非特許文献９】Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ａｍｏｎｇ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １０４，Ｏｐｉｏｉｄ  Ｉ
【非特許文献１０】Ｈｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３；ｐｐ．２１７−２３７
【非特許文献１１】Ｊｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，３９９，６９７−７００
【非特許文献１２】Ｇｅｏｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕ  ａｎｄ  ｄｅｌｔａ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，２６１２８−２６１３５
【非特許文献１３】Ｌｅｖａｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｕｎｉｔｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，２，７６−８１
【非特許文献１４】Ａｂｄｅｌｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｌｏｃｋａｇｅ  ｏｆ  ｄｅｌｔａ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９１，２５８，２９９−３０３
【非特許文献１５】Ｆｕｎｄｙｔｕｓ，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｅｌｔａ−ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＴＩＰＰ［Ψ］．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９５，２８６，１０５−１０８
【非特許文献１６】Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｏｕｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｘｅｄ  ｍｕ  ａｇｏｎｉｓｔ／ｄｅｌｔａ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  １９９５，１，７０３−７０６
【非特許文献１７】Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｏｐｉｏｉｄ  ｍｕ  ａｇｏｎｉｓｔ／ｄｅｌｔａ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＤＩＰＰ−ＮＨ２−［Ψ］  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ，ｎｏ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，ａｎｄ  ｌｅｓｓ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｈａｎ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３５２０−３５２６
【非特許文献１８】Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｔｏ  ｄｅｌｔａ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９７，６１，ＰＬ１６５−１７０
【非特許文献１９】Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｌａｚｑｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｔｏ  ｏｐｉｏｉｄ  ｍｕ  ａｎｄ  ｄｅｌｔａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｅｌｔａ−２  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｓｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７，２８０，１４２３−１４３１
【非特許文献２０】Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ  ｄｅｌｔａ−ｌｉｋｅ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｄｅｌｔａ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２４，２４３−２５２
【非特許文献２１】Ａｎａｎｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｙｒｉｄｏ−  ａｎｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３５２７−３５３８
【非特許文献２２】Ａｎａｎｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ５’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １７−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２’，３’：６，７］ｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，５２９−５３２
【非特許文献２３】Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳｏＲＩ  ９４０９，ａ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｏｐｉｏｉｄ  ｍｕ−ａｇｏｎｉｓｔ／ｄｅｌｔａ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５９７−６０５
【非特許文献２４】Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＳｏＲＩ−９４０９，ａ  Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ｍｕ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ／ｄｅｌｔａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｆａｉｌｓ  ｔｏ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ［３５Ｓ］−ＧＴＰ−γ−Ｓ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｔ  ｃｌｏｎｅｄ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｂｒａｉｎ  ｒｅｓ．ｂｕｌｌ．２００１，５５，５０７−５１１
【非特許文献２５】Ａｎａｎｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｍｉｘｅｄ  μ  ａｇｏｎｉｓｔ／δ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ｐｙｒｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｎａｌｏｘｏｎｅ，ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ，ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，１４００−１４１２
【非特許文献２６】Ｄａｎｉｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｉｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ  ｉｎ  ａ  ｂｉｖａｌｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ  ｓｅｒｉｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００５，１０２，１９２０８−１９２１３
【非特許文献２７】Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １４−ａｌｋｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．４．Ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｎ−（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）−１４−ｍｅｔｈｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ−６−ｏｎｅｓ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９８９，７２，１２３３−１２４０
【非特許文献２８】Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １４−ａｌｋｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．１．Ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  （−）−１４−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎａｎ−６−ｏｎｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１５７５−１５７９
【非特許文献２９】Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １４−ａｌｋｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．（−）−Ｎ−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４，１４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ−６−ｏｎｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｕ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，４１８−４２１
【非特許文献３０】Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８；ｐｐ．８３−１３２
【非特許文献３１】Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ，ｅｔ  ａｌ，１４−Ａｌｋｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ−Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，１，２６１−２７６
【非特許文献３２】Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １４−ａｌｋｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．１８．Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １４−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ−６−ｏｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎａｎｔｉｃｉｐａｔｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｃｏｐｅ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，１７５８−１７６３
【非特許文献３３】Ｌａｔｔａｎｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １４−ａｌｋｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．２２．（１）Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  １４−ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ５  ｉｎ  １４−ａｌｋｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ−６−ｏｎｅｓ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，３３７２−３３７８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本開示は、（ａ）混合ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニスト、（ｂ）デュアルＭＯＲ／ＤＯＲアゴニスト、又は、（ｃ）ＭＯＲ／ＤＯＲ／ＫＯＲアンタゴニストの活性を示すこの度見出された化合物に関する。本開示の化合物は下記式（Ｉ）で表される：
【００１９】
【化１】
2015515986.tif 000003
【００２０】
[式中、Ｒ１はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（但し、上記アルキル、上記シクロアルキル及び上記シクロアルキルアルキルの３つの基はそれぞれ、Ｃ≧２の場合にはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ３−５アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎは０〜５、Ｒは直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、ＯＣ３−６アルケニル又はアリールアルキル又はヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル又はヘテロシクロアルキル））からなる群から選択されるか、又は、Ｒ１はＤ−Ｅ基（式中、ＤはＣ１−１０アルキレン、Ｅは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｒ２はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン及び（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎ及びＲは上述したものと同義）、ＳＲ６、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６及びＲ７は上述したものと同義）からなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ４はＤ−Ｅ基（式中、ＤはＣ１−１０アルキレン、Ｅは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ）又はＣＯＲ６であり、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＲ６及びＣＨ２からなる群から選択され、
ＸはＮであり、
ＹはＮ、ＣＲ６及びＣＣＯＲ６からなる群から選択され、
ＺはＮ、ＣＲ６及びＣＣＯＲ６からなる群から選択され、
Ｒ５はＲ６及びＣＯＲ６からなる群から選択される］、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
【００２１】
本開示の他の態様は、オピオイド受容体のアゴニスト及び／又はアンタゴニストによって治療可能な症状に罹患した患者を治療する方法であって、その患者に上記開示の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物又はその混合物のうち少なくとも１つを有効量投与する方法に関する。
【００２２】
本開示のさらに別の態様は、疼痛に罹患した患者を治療する方法であって、その患者に上記開示の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物又はその混合物のうち少なくとも１つを疼痛の治療に有効な量投与する方法に関する。
【００２３】
本開示の他の態様は、臓器移植及び皮膚移植の際の拒絶反応を防ぐための免疫抑制薬を必要とする患者、抗アレルギー薬を必要とする患者、抗炎症薬を必要とする患者又は脳細胞保護薬を必要とする患者の治療、薬剤及び／又はアルコールの乱用の治療、胃液の分泌を減らすための治療、下痢、循環器疾患又は呼吸器疾患の治療、鎮咳薬及び／又は呼吸鎮静薬を必要とする患者の治療、精神疾患、てんかん性発作又は他の神経障害の治療の方法であって、その患者に上記開示の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物又はその混合物のうち少なくとも１つを有効量投与する方法に関する。
【００２４】
本開示は、さらに、上記開示の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物又はその混合物の製造方法であって、１７位置換３，１４−ジヒドロキシピリドモルフィナンの３位のフェノール性ヒドロキシと１４位の三級アルコールのジアルキル化を行った後、フェノール性エーテル官能基の選択的脱アルキル化を行う方法に関する。
【００２５】
本開示のさらに他の目的及び利点は、当業者のであれば、以下の発明の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。なお、発明の詳細な説明は、最良の形態を単に例示することにより、好ましい実施形態を示し、説明したものに過ぎない。理解されるだろうが、本開示は他の異なる実施形態をとることも可能であり、そのいくつかの詳細な部分については、本開示の内容から逸脱しない範囲で種々の自明な点において改変することができる。したがって、本明細書は本質的に例を示して説明したものであって、限定するようなものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＭＯＲ／ＤＯＲ二量体細胞におけるフォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ蓄積のＤＡＭＧＯ媒介阻害に対して、本開示の化合物を含む種々の化合物を用いて慢性的な薬物処置を行った場合に得られる効果を比較したグラフである。
【図２】図１の処置において説明したのと同様の方法によって慢性処置した二量体細胞の「依存性」実験を示すグラフである。
【図３Ａ】本開示の例示化合物の抗侵害受容作用の用量反応曲線及び時間反応曲線を示すグラフである。
【図３Ｂ】本開示の例示化合物の抗侵害受容作用の用量反応曲線及び時間反応曲線を示すグラフである。
【図４Ａ】ナイーブ対照マウスと、本開示の例示化合物を繰り返し注射したマウスの抗侵害受容作用の用量反応曲線を示すグラフである。
【図４Ｂ】ナイーブ対照マウスと、本開示の例示化合物を繰り返し注射したマウスの抗侵害受容作用の用量反応曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示の化合物は下記式（Ｉ）で表される：
【００２８】
【化２】
2015515986.tif 000004
【００２９】
［Ｒ１はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（但し、上記アルキル、上記シクロアルキル及び上記シクロアルキルアルキルの３つの基はそれぞれ、Ｃ≧２の場合にはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ３−５アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎは０〜５、Ｒは直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、ＯＣ３−６アルケニル又はアリールアルキル又はヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル又はヘテロシクロアルキル））からなる群から選択されるか、又は、Ｒ１はＤ−Ｅ基（式中、ＤはＣ１−１０アルキレン、Ｅは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｒ２はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン及び（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎ及びＲは上述したものと同義）、ＳＲ６、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６及びＲ７は上述したものと同義）からなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ４はＤ−Ｅ基（式中、ＤはＣ１−１０アルキレン、Ｅは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ）又はＣＯＲ６であり、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＲ６及びＣＨ２からなる群から選択され、
ＸはＮであり、
ＹはＮ、ＣＲ６及びＣＣＯＲ６からなる群から選択され、
ＺはＮ、ＣＲ６及びＣＣＯＲ６からなる群から選択され、
Ｒ５はＲ６及びＣＯＲ６からなる群から選択される］、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
【００３０】
以下にまとめて示すものは、この発明を説明するのに使用した種々の用語の定義である。これらの定義は、個々に又はより大きな群の一部として、特定の例において特に限定のない限り、本明細書全体を通して上記用語が使用される度に適用される。
【００３１】
「アリール」という語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素基のことをいい、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基及びジフェニル基等が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。アリール基への典型的な置換基としては、アミノ基、ニトロ基、ハロ基及びアルキル基が挙げられる。
【００３２】
「アルキル」という語は、炭素数１〜２０、より典型的には炭素数１〜６、さらにより典型的には炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐の非置換炭化水素基のことをいう。
【００３３】
好適なアルキル基の例としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル基及びｔ−ブチル基が挙げられる。
【００３４】
アルコキシ基は典型的には１〜６個の炭素原子を有する。好適なアルコキシ基は典型的には１〜６個の炭素原子を有し、例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基が挙げられる。
【００３５】
「アルケニル」という語は、直鎖若しくは分岐の非置換炭化水素基のことをいい、典型的には３〜６個の炭素原子を有する。
【００３６】
「アラルキル」又はアルキルアリールという語は、アルキル基が直接アリール基に結合したもの、例えばベンジル基やフェネチル基のことをいう。
【００３７】
「シクロアルキル」という語は、環状の炭化水素環系のことをいい、典型的には３〜９個の炭素原子を有する。典型例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が挙げられる。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」という語は、アルキル基で置換された環状の炭化水素環系をいい、その環状炭化水素は典型的には３〜７個の炭素原子を有する。典型例としてはシクロプロピルアルキル基が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロシクロ」という語は、置換されていてもよい飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環状基、例えば４〜７員単環式、７〜１１員二環式又は１０〜１５員三環式の環系であって、環内にヘテロ原子を少なくとも１つと炭素原子を少なくとも１つ有する基をいう。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２又は３個を有していてもよく、この場合、窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級窒素原子であってもよい。
【００４０】
Ｎ−ヘテロシクロ基の例としては、ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾイル及びイミダゾリジニル、１，２，３−トリアゾール及び１，２，４−トリアゾールが挙げられる。Ｏ−ヘテロシクロ基の例としては、フラニル及びピラニルが挙げられる。Ｓ−ヘテロシクロ基の例としては、チオピラン及びチオフェンが挙げられる。ＮとＯの両方を含むヘテロシクロ基の例としては、モルホリニル、オキサゾール及びイソオキサゾールが挙げられる。ＮとＳの両方を含むヘテロシクロ基の例としては、チオモルホリン、チアゾール及びイソチアゾールが挙げられる。
【００４１】
ハロ基の例としては、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩが挙げられる。ハロアルキル基の一例としてはトリフルオロメチルが挙げられる。
【００４２】
「薬学的に許容される塩」とは、開示した化合物の誘導体であって、親化合物を酸又は塩基の塩にすることにより修飾したものである。本開示の化合物は幅広い種類の有機酸又は無機酸と酸付加塩を形成する。そのような塩には、薬化学においてよく使用される生理学的に許容される塩が含まれる。そのような塩も本開示の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が挙げられる。脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニル基で置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸に由来する塩も使用することができる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩等が挙げられる。
【００４３】
重水素化体は、二重水素及び／又は三重水素等の重水素を含んでいる。
【００４４】
本開示の化合物は、特に断りのない限り、分子内の考えられる種々の原子における全ての光学異性体及び立体異性体に関すると理解される。
【００４５】
「溶媒和物」とは、溶媒と溶質の相互作用によって形成される化合物のことをいい、水和物等が挙げられる。溶媒和物は、通常、化学量論的又は非化学量論的割合で結晶構造内に溶媒分子を含む結晶性固体付加物である。
【００４６】
種々の窒素官能基（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミド等）を有する上記化合物のプロドラッグ形態としては、以下の種類の誘導体が挙げられる。ここで各Ｒ基は、独立に、水素、又は、上で定義した置換若しくは非置換のアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、複素環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基であってもよい。
（ａ）カルボキサミド：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
（ｂ）カルバミン酸塩：−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
（ｃ）（アシルオキシ）アルキルカルバミン酸塩：ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
（ｄ）エナミン：−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒ）又は−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲ２）
（ｅ）シッフ塩基：−Ｎ＝ＣＲ２
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の好ましい例の一つの群として、Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、又は、アリールアルキルであり、Ｒ２がヒドロキシ又はメトキシであり、Ｒ３が水素又はメチルであり、ＡがＯ、ＮＨ又はＣＨ２であり、Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニル、３−アリール−２−プロペニル又は３−ヘテロアリール−２−プロペニルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ５は上で定義した通りである化合物が挙げられる。
【００４８】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、ＡがＯであり、Ｒ５が置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールである化合物である。
【００４９】
本発明に係る具体的な化合物のいくつかを以下に示す。
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ａ）、
１４−（ベンジルオキシ）−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｂ）、
５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｃ）、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｄ）、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６、７］モルフィナン（１７ｅ）、
１４−ベンジルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｆ）、
５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｇ）、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｈ）、
１４−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ａ）、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルアセトキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｂ）、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロピオニルオキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｃ）、
１４−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｄ）、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（フェニルアセトキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｅ）、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピオニルオキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｆ）、
３、１４−ジベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（２１）、
３−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（２２）、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（２３）。
【００５０】
本開示の化合物は、スキーム１及びスキーム２に示すように、市販のモルフィナンケトンから、上述のピリジン環化法を用いた後、適当な官能基変換法を行うことによって調製することができる。
【００５１】
所望の目的化合物を合成するために、過去に報告されている１７−シクロプロピルメチル−及び１７−メチル−３，１４−ジヒドロキシピリドモルフィナン６（Ａｎａｎｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｙｒｉｄｏ−  ａｎｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３５２７−３５３８）及び９（Ａｎａｎｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｉｏｄ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｍｉｘｅｄ  μ  ａｇｏｎｉｓｔ／δ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ｐｙｒｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｎａｌｏｘｏｎｅ，ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅｍ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，１４００−１４１２）が好適な出発材料となった。１４位がアルコキシである目的化合物を合成するためには、本発明者らは、３位のフェノール性ヒドロキシと１４位の三級アルコールのジアルキル化を行った後、フェノール性エーテル官能基の選択的脱アルキル化を行うのが簡便であることを見出した。したがって、硫酸ジメチルによる６のジメチル化、又は、水素化ナトリウムを塩基として用いた適当なアルキル臭化物による６又は９のジアルキル化によって、対応するジアルキル誘導体１９ａ〜ｄ及び１９ｆが得られた。これらを三臭化ホウ素で処理すると、Ｃ−３位のエーテル官能基からアルキル基が選択的に脱離し、１７ａ〜ｄ及び１７ｆの目的化合物が得られた。１７ｅ、１７ｇ及び１７ｈを調製するために、オキシコドン由来のピリドモルフィナン２０（Ａｎａｎｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｉｏｄ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｍｉｘｅｄ  μ  ａｇｏｎｉｓｔ／δ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  ｐｙｒｉｄｏｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｎａｌｏｘｏｎｅ，ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，１４００−１４１２）を出発材料として用いた。適当なアルキル化剤により２０のアルキル化を行った後、得られたジエーテル１９ｅ、１９ｇ及び１９ｈの３−Ｏ−脱メチル化を行うと、所望の目的化合物が生成した（スキーム１）。
【００５２】
スキーム１：１４−アルコキシピリドモルフィナン１７ａ〜ｈの合成ａ
【００５３】
【化３】
2015515986.tif 000005
【００５４】
ａ試薬及び条件：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、Ｍｅ２ＳＯ４又はＲ’Ｂｒ、０℃〜室温；（ｂ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃〜室温（ｒｔ）
【００５５】
出発材料の６及び９を過剰量の適当な酸塩化物と反応させ、得られた中間体を塩基水溶液で処理してフェノール性ヒドロキシ基からアシル基を脱離させることにより、１４−Ｏ−アシル化された目的化合物１８ａ〜ｆを得た。このアシル化反応における最終生成物の収率は高くなかったが、これはおそらく脱離反応が副反応として起こったためではないかと考えられる。例えば、６と塩化ベンゾイルとの反応の反応時間５時間後に得られる生成物を単離すると、ジベンゾエート２１と脱離反応生成物２２が６０：４０の割合で得られた。反応をより長い時間（１６時間）進めると、脱離反応生成物が主生成物となり、２１と２２の分布比は２６：７４となった。これらのベンゾエート２１及び２２は、Ｋ２ＣＯ３のメタノール水溶液で処理することにより、それぞれ遊離のフェノール化合物１８ａ及び２３に変換することができた（スキーム２）。
【００５６】
スキーム２：１４−アシルオキシピリドモルフィナン１８ａ〜ｆ及び２１〜２３の合成ａ
【００５７】
【化４】
2015515986.tif 000006
【００５８】
ａ試薬及び条件：（ａ）Ｒ’ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ又はＰｈＭｅ；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、室温；（ｃ）ＰｈＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ
【実施例】
【００５９】
以下の実施例によって本開示をさらに説明するが、本開示はこの実施例のみに限定されるものではない。融点は、オープンキャピラリーチューブ内でＭｅｌ−Ｔｅｍｐ融点測定装置を用いて測定したものであり、補正はしていない。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３００ＮＢ分光計を３００．６３５ＭＨｚで作動させて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側にｐｐｍで表記する。スペクトルの帰属は、プロトンデカップリングによって裏付けた。質量スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＭＡＴ３１１Ａ二重収束型質量分析装置において高速原子衝撃（ＦＡＢ）モードで、又は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＢＩＯＴＯＦ  ＩＩにおいてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで記録した。元素記号で示した分析結果は理論値の±０．４％以内であった。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦ０．２５ｍｍプレート上で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて行った。収量及び収率は精製した化合物のものであり、最適化は行わなかった。ＮＭＲ及び燃焼分析に基づくと、最終化合物は全て９５％を超える純度であった。
【００６０】
実施例１
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ａ）
【００６１】
ステップ１：水素化ナトリウム（０．０９６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液、ヘキサンで洗浄済）を０〜５℃で６（０．４８７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に撹拌下で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、硫酸ジメチル（０．２７７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温した。その混合物を一晩室温で撹拌した後、氷の小片を添加してクエンチした。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、０．３ｇ（５８％）の５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジメトキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１９ａ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ）＋．このようにして得た粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【００６２】
ステップ２：１９ａ（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温に戻した。氷冷水を数滴添加してクエンチした後、混合物をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８：１．５：０．５）を用いてシリカゲルカラムで精製することにより、０．１８ｇ（７２％）の所望の生成物１７ａを得た。
【００６３】
ＭＰ１７０−１７３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３９（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．１２−０．５４（２ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２ＣＨ２），０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），１．４３−１．４７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．１６−２．６８（ｍ，７Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，ＮＣＨ２），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｃ−８  Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９  Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ，Ｃ−２  Ｈ，Ｃ−１  Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−６’  Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００６４】
実施例２
１４−（ベンジルオキシ）−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｂ）
ステップ１：１７ａの調製のためにステップ１で説明した方法と同様にして、６（０．４８７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液、ヘキサンで洗浄済）及び臭化ベンジル（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させた。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの９９：１混合液を用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することにより、０．４６ｇ（６９％）の３，１４−ビス（ベンジルオキシ）−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’３’：６，７］モルフィナン（１９ｂ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６７（ＭＨ）＋．
【００６５】
ステップ２：１９ａ（０．４６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温に戻した。水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）混合液を溶離剤として用いてシリカゲルカラムで精製した。得られた生成物をＥｔＯＡｃから結晶化して、０．０９８ｇ（０．２５％）の１７ｂを得た。
【００６６】
ＭＰ１３０−１３２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４２（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０８−０．１９及び０．４４−０．５４（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２ＣＨ２），０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ，シクロプロピル  ＣＨ），１．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．３４−２．８２（ｍ，７Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ２，ＮＣＨ２−シクロプロピル），３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），４．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１及び１１．４Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．３８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．５２−６．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），７．１０−７．４５（５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，３Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００６７】
実施例３
５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｃ）．
【００６８】
ステップ１：６（０．９７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、撹拌下、０〜５℃で水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液、０．２８８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、臭化シンナミル（０．８７１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷の小片を注意深く添加して反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの２０：８０混合液を用いてシリカカラムで精製することにより、０．５２４ｇ（３６％）の５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４−（ジシンナミルオキシ）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１９ｃ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９（ＭＨ）＋．このようにして得た生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【００６９】
ステップ２：１９ｃ（０．５２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．０８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物を室温に戻した。氷冷水を数滴添加して反応混合物をクエンチした。水で希釈した後、粗生成物をＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧留去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの２５：７５混合液を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、０．２６８ｇ（６１％）の１７ｃを得た。
【００７０】
ＭＰ１３８−１４０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０６−０．２３（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２），０．４３−０．５７（２ｍ，２Ｈ，シクロプロピル  ＣＨ２），０．８３−０．９９（ｍ，１Ｈ，シクロプロピル  ＣＨ），１．４３−１．５３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．１２−２，７６（ｍ，７Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−８  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，ＮＣＨ２−シクロプロピル，Ｃ−１５  Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ，Ｃ−８  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），４．０５−４．３９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２），５．４１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．０５−６．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．５０（ｓ，２Ｈ，Ｃ−２  Ｈ，Ｃ−１  Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．４５−７．７８（ｍ，５Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３８Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００７１】
実施例４
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｄ）
ステップ１：６（１．９４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、撹拌下、０〜５℃で水素化ナトリウム（０．９６ｇ，２４ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液、ヘキサンで洗浄済）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、臭化３−フェニルプロピル（１．７５２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に戻し、２日間撹拌した。余剰の水素化ナトリウムを氷冷水を数滴滴下して分解した後、その混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンの２０：８０混合液を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４−ビス（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１９ｄ）を得た。収量０．９６ｇ（３４％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２３（ＭＨ）＋．
【００７２】
ステップ２：１９ｄ（０．９２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（３．１８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。次に混合物を室温に戻し、氷冷水を数滴添加して反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１：１混合液を用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、０．２３ｇ（２８％）の所望の生成物（１７ｄ）を得た。
【００７３】
ＭＰ１１８−１２０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３６（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０６−０．２３（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２），０．４３−０．５７（２ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２），０．８３−０．９９（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），１．４３−１．５３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．１２−２．７６（ｍ，７Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−８  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，ＮＣＨ２，Ｃ−１５  Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ，Ｃ−８  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），４．０５−４．３９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２），５．４１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．０５−６．３５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），６．５０（ｓ，２Ｈ，  Ｃ−２  Ｈ，Ｃ−１  Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．４５−７．７８（ｍ，５Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０５（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３８Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００７４】
実施例５
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｅ）
【００７５】
ステップ１：２０（０．６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌下０〜５℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．２１ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液、ヘキサンで洗浄済）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（０．２７７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、過剰の水素化ナトリウムを氷冷水を添加して分解した。混合物を水で希釈し、生成物をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨの９７：２．５：０．５混合液を溶離剤として用いてシリカカラムで精製することにより、０．２９ｇ（４１％）の３，１４−ジメトキシ化合物１９ｅを得た。ｍｐ２９０−２９４℃（ｄｅｃ）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２−１．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．１６−２．６３（ｍ，５Ｈ，Ｃ−８  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，Ｃ−１６  Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ，Ｃ−１４  ＯＣＨ３），３．２３−３．４２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−９  Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３  ＯＣＨ３），５．３６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ−２  Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ−１  Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２’  Ｈ，Ｃ−６”Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３’  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−４’  Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（ＭＨ）＋．
【００７６】
ステップ２：ジメトキシ化合物１９ｅ（０．３６０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間保持した後、室温まで昇温させた。氷冷水を添加して反応をクエンチした。粗生成物をＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨの９７．５：２：０．５混合液を用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、０．１２ｇ（３５％）の１７ｅを得た。
【００７７】
ＭＰ：２９６−２９９℃（ｄｅｃ）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２３（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２−１．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），１．７０−２．６３（ｍ，５Ｈ，Ｃ−８  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｃ−１６  Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ，Ｃ−１４  ＯＣＨ３），３．１４−３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−９  Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．４９−６．５６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２  Ｈ，Ｃ−１  Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００７８】
実施例６
１４−ベンジルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｆ）
【００７９】
ステップ１：９のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、撹拌下、０℃で水素化ナトリウム（０．２８８ｇ，６．０ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液、ヘキサンで洗浄済）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．４２５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合液を慎重に氷冷水で処理し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、溶媒を除去した後に得られた残渣をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの９９：１混合液を用いてシリカカラムで精製することにより、０．５７ｇ（収率４６％）の３，１４−ビス（ベンジルオキシ）−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１９ｆ）を得た。
【００８０】
ステップ２：１９ｆ（０．５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解させた無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温させた。混合物を水（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。このようにして得た粗生成物をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの９８：２混合液を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。この生成物を酢酸エチルから結晶化して、０．１２ｇ（２３％）の所望の生成物（１７ｆ）を得た。
【００８１】
ＭＰ２２８−２３２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９２．５：７．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ１．４９−１．５２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．４５−２．６１（ｍ，４Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，Ｃ−１０  Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ，Ｃ８  Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），４．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５及び１１．４Ｈｚ  ＯＣＨ２），５．３２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．５２−６．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），７．０７−７．１８（５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，５”  Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，３Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，６”  Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００８２】
実施例７
５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｇ）
【００８３】
ステップ１：１７ｅの場合にステップ１で説明した方法と同様にして、化合物２０（０．４６０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１４４ｇ、６．０ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液）及び臭化シンナミル（０．２０２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させることにより、０．１８ｇ（３１％）の５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−６，７−ジデドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１９ｇ）を得た。ｍｐ２１０−２１２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４６（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６−１．５１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．１５−２．６３（２ｍ，５Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ，Ｃ−１０Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，Ｃ−８  Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９  Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３  ＯＣＨ３），４．０７−４．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝），５．４５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．０８−６．３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｃ−２  Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ−１  Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，５Ｈ，フェニル，７．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７及び６．７Ｈｚ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．６０  （ｍ，２Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−４’  Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−６’  Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７（ＭＨ）＋．
【００８４】
ステップ２：化合物１９ｇ（０．２８８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素を用いてＯ−脱メチル化し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（７５：２５）混合液を用いてカラムクロマトグラフィーを行った後、得られた生成物をＥｔＯＡｃから結晶化することにより、０．１０２ｇ（５７％）の所望の生成物１７ｇを得た。
【００８５】
ＭＰ１４８−１５０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９０：１０）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６−１．５１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２０−２．６６（２ｍ，５Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，Ｃ−８  Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９  Ｈ），４．０７−４．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ＝），５．４１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．０８−６．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．５０−６．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２  Ｈ，Ｃ−１  Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−４’  Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−６’  Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００８６】
実施例８
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１７ｈ）
【００８７】
ステップ１：１７ｅの場合にステップ１で説明した方法と同様にして、化合物２０（０．９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．３２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液）及び臭化３−フェニルプロピル（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、０．２８ｇ（２４％）の５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−６，７−ジデドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１９ｈ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ）＋．
【００８８】
ステップ２：化合物１９ｈ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素を用いてＯ−脱メチル化することにより、０．０９ｇ（６２％）の所望の生成物（１７ｈ）を得た。
【００８９】
ＭＰ：１２８−１３０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３７（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９−１．５３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），２．０９−２．６６（ｍ，７Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−８  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，Ｃ−８  Ｈ），３．１５−３．７２（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−９  Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ，Ｃ−２  Ｈ，Ｃ−１  Ｈ），６．８８−７．１８（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００９０】
実施例９
１４−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ａ）
【００９１】
６（０．４８６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（０．４２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、１００℃で５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液から溶媒を留去して乾固させた。得られた残渣をメタノール（２４ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理して混合物のｐＨを９〜１０に調整した。その塩基性溶液を室温で３．５時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物をワークアップし、粗生成物をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの９８：２混合液を用いてシリカカラムで精製することにより、０．１９２ｇ（３２％）の所望の生成物１８ａを得た。
【００９２】
ＭＰ：１５８−１６２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５６（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０７−０．１７及び０．３２−０．３５（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２ＣＨ２），０．５８−０．６２（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），１．６７−１．７１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．１７−２．４５（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２−シクロプロピル，Ｃ−１５  Ｈ），２．６３−２．８２（ｍ，４Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｃ−１０  Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，Ｃ−８  Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），７．４３−７．８９（ｍ，１０Ｈ，Ｃ６Ｈ５，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００９３】
実施例１０
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルアセトキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｂ）．
【００９４】
この化合物は、１８ａを調製する上で上述した方法を用い、ＤＭＦの代わりにトルエンを溶媒として使用して調製した。６（０．４８６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と塩化フェニルアセチル（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６ｍＬ）とをトルエン（１０ｍＬ）中で反応させた後、反応混合物の標準的なワークアップを行い、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの６０：４０混合液を用いてシリカカラムで精製することにより、０．１０１ｇ（１７％）の所望の生成物１８ｂを得た。
【００９５】
ＭＰ：１１８−１２０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４６（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９２．５：７．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．３３−０．４７（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２ＣＨ２），０．６４−０．８８（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），１．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｃ−１５  Ｈ），２．０８−２．７２（ｍ，７Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ，ＮＣＨ２），３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，Ｃ−１０  Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＯ，Ｃ−８  Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），６．９２−７．０６（５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．５３（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−４’  Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．１４（ｓ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０５（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３７Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００９６】
実施例１１
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロピオニルオキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｃ）．
【００９７】
この化合物は、１８ａを調製するのに用いた方法と同様にして調製した。収率１９％。ｍｐ９６−９８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０８−０．１１及び０．３９−０．４８（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２ＣＨ２），０．６７−７１（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），１．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｃ−１５  Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），２．３７−２．８０（ｍ，９Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ，ＮＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，Ｃ−１０  Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，Ｃ−８  Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），６．９８−７．１６（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ，  Ｃ−３”  Ｈ，５”  Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３８Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００９８】
実施例１２
１４−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｄ）
【００９９】
この化合物は、９（０．４４６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル（０．４２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の存在下、トルエン（７ｍＬ）中で反応させることにより調製した。標準的なワークアップと反応混合物の精製を行って、０．０６８ｇ（１２％）の所望の生成物を得た。
【０１００】
ＭＰ：２８０−２８４℃、ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３９（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｃ−１５  Ｈ），２．６０−２．８３（ｍ，４Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，Ｃ−８  Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），７．４−７．５２（ｍ，４Ｈ，３”  Ｈ，５”  Ｈ，Ｂｚのｍ位のプロトン），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ，Ｂｚのｐ位のプロトン），７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，Ｃ−４’  Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１０１】
実施例１３
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（フェニルアセトキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｅ）
【０１０２】
試薬として塩化フェニルアセチルを用いて１８ｄの調製方法と同様にして調製した。収率１６％。ｍｐ１９４−１９６℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６８（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９２．５：７．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ１．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．２０−２．８３（ｍ，５Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｃ８  Ｈ），３．４２−３．７１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ，Ｃ−８  Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−３”  Ｈ，５”  Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，Ｃ−４’  Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１０３】
実施例１４
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピオニルオキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（１８ｆ）
【０１０４】
試薬として塩化フェニルプロピオニルを用いて１８ｄの調製方法と同様にして調製した。収率２２％。ｍｐ２４２−２４４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６３（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９２．５：７．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ１．５５−１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．３８−２．７６（ｍ，８Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１５  Ｈ，Ｃ−８  Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，Ｃ−１０  Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｃ−８  Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３  ”Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，３Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１０５】
実施例１５
３，１４−ジベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（２１）及び３−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（２２）
【０１０６】
６（０．９７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣に対してＥｔＯＡｃ−ヘキサンの６０：４０混合液を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーを行った。速い移動成分を含む画分を回収し、ワークアップすることにより、２１を得た。
【０１０７】
収量０．６７ｇ（４８％）ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７４（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９８．５：２．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０２２−０．０７５及び０．３４−０．４０（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２ＣＨ２），０．５５−０．６７（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２１−２．４８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２２−２．４８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２−シクロプロピル），２．７２−２．９６（ｍ，４Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ２，Ｃ−８  Ｈ），３．２８−３．４０（ｓ，１Ｈ，Ｃ−８Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，Ｃ−１０  Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ−１  Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｃ−２  Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，４Ｈ，３−Ｂｚのｍ位のプロトン，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．５２−７．６６（ｍ，３Ｈ，１４−Ｂｚのｍ位及びｐ位のプロトン），７．７２−７．８２（ｍ，３Ｈ，１４−Ｂｚのｐ位のプロトン，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｃ−４’  Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ，１４−Ｂｚのｏ位のプロトン），８．０９−８．２０（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３  Ｂｚのｏ位のプロトン），８．８１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６’  Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９５（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ４３Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１０８】
遅い移動成分を溶離させ、ワークアップすることにより、２２を得た。収量０．４８ｇ（３５％）．ｍｐ１３２−１３４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５８（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．１５−０．１９及び０．５０−０．５４（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２ＣＨ２），０．８５−０．９１（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），δ１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５Ｈ），２．５−２．５８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２−シクロプロピル），２．７６−２．９４（ｍ，３Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−１０  Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ−９  Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−８  Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ−２  Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ−１  Ｈ），７．５５−７．７８（ｍ，７Ｈ，Ｃ−３  Ｂｚのｍ位及びｐ位のプロトン並びにＣ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ−４’  Ｈ），８．１０−８．１１（ｍ，２Ｈ，Ｃ３−Ｂｚのｏ位のプロトン），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３  （ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ３６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１０９】
実施例１６
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（２３）
２２（０．４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を溶解させたＭｅＯＨ（１４ｍＬ）溶液に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下して溶液のｐＨを９〜１０に調整した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの９８：２．０混合液を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、０．２５ｇ（７４％）の２３を得た。ｍｐ１６４−１６６℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３８（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９５：５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０１−０．１７及び０．４７−０．５４（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２ＣＨ２），０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），１．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｃ−１５  Ｈ），２．２３−２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−１５  Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−８  Ｈ２），２．７０−２．８９（ｍ，３Ｈ，Ｃ−１６  Ｈ２，Ｃ−１０  Ｈ），３．１６−３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｃ−１０  Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−９  Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５  Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，Ｃ−８  Ｈ），６．４５−６．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−１  Ｈ，Ｃ−２  Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３”  Ｈ，Ｃ−５”  Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，３Ｈ，Ｃ−４’  Ｈ，Ｃ−２”  Ｈ，Ｃ−６”  Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ−６’  Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ，Ｃ−３  ＯＨ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ）＋．分析結果（Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２・０．７５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１１０】
オピオイド受容体でのリガンドの結合
目的化合物は全て、ＤＯＲ、ＭＯＲ及びＫＯＲにおける結合親和性について、これらの受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞から調製した膜を使用して放射性リガンド置換アッセイによって評価した。放射性リガンドである［３Ｈ］ＤＡＤＬＥ、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ及び［３Ｈ］Ｕ６９，５９３をそれぞれＤＯＲ、ＭＯＲ及びＫＯＲ部位を標識するのに用いた。これらの評価を以前に報告されている方法と同様にして行った（Ｆｏｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｎｅｏｃｌｅｒｏｄａｎｅ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ  ｆｒｏｍ  Ｓａｌｖｉａ  ｓｐｌｅｎｄｅｎｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，６４，１００４１−１００４８；Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｍ−ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００７，３２０，８０１−８１０；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ（ｈｅｒｋｉｎｏｒｉｎ）ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ（ＤＡＭＧＯ）μ−ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｏｐｉｏｉｄ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００７，６１，１６６−１７５を参照）。目的化合物の親和性及び選択性のデータを表１に示す。１８ａと１８ｄを除く全てのリガンドはＤＯＲにおいてＫｉ＜５ｎＭという高親和性結合を示した。総じて、オピオイド受容体サブタイプの３種類全てにおいて、リガンドは全て比較的非選択的な結合プロファイルを示した。１４−Ｏ−メチル化により生じた１４−メトキシ化合物である１７ａは、親化合物である６と幾分類似した結合プロファイルを示した。それに対し、９のメチル化によって生成したリガンド１７ｅは、ＭＯＲとＫＯＲにおいて顕著に向上した結合親和性を示した。Ｎ−ＣＰＭ化合物のなかでも、ベンジル、シンナミル及びフェネチル等のアリールアルキル基をＣ−１４位の酸素上に導入すると（化合物１７ｂ、１７ｃ及び１７ｄ）、ＭＯＲにおける結合親和性が一貫して増加した。ＭＯＲ親和性が増加するという同様の傾向は、Ｎ−Ｍｅ化合物１７ｅ、１７ｆ及び１７ｇにおいても見られる。Ｃ−１４位へのベンゾイルオキシ基の配置は通常あまり許容されない。２つのベンゾイルオキシ化合物１８ａ及び１８ｂは、それぞれ１４位がベンゾイルオキシである対応化合物１７ｂ及び１７ｆと比べてＤＯＲへの結合が４５倍及び１０倍弱い。これらのベンゾイルオキシリガンドはまた、ＭＯＲとＫＯＲにおいても同様な親和性の低下を示した。このことから、全ての受容体サブタイプにおいて総じて不利な相互作用の傾向があることがわかる。それに対して、フェニルアセチル基及びフェニルプロピオニル基を導入すると（１８ｂ、１８ｃ、１８ｅ及び１８ｆ）、３種類の受容体全てにおいて中〜高親和性であるリガンドが得られた。実際に、１４−Ｏとペンダントフェニル基を３つの原子で分離しているフェニルプロポキシ及びフェニルプロピオニルリガンド（１��ｄ対１８ｃ、及び、１７ｈ対１８ｆ）は幾分類似した親和性プロファイルを示す。３種類の受容体全てにおけるこれらのリガンドの親和性が比較的高いのは、その長い分子鎖に起因する立体配座の柔軟性によって、リガンドの結合ポケットで有利な疎水性又はアリール−π相互作用が起こるのに適した結合ポケットを占有するようにペンダントフェニル基が配置されるためではないかと考えられる。エーテル官能基を持たず、Ｃ−８とＣ−１４の間が不飽和である化合物２３の結合プロファイルは、飽和の類似体（６）又はメトキシ含有類似体（１７ａ）と似ており、ＤＯＲ及びＫＯＲでの親和性に比べてＭＯＲでの親和性が低い。
【０１１１】
【表１】
2015515986.tif 000007
ａ：ＤＯＲを発現するＣＨＯ細胞膜からの［３Ｈ］ＤＡＤＬＥの置換
ｂ：ｈＭＯＲを発現するＣＨＯ細胞膜からの［３Ｈ］ＤＡＭＧＯの置換
ｃ：ｈＫＯＲを発現するＣＨＯ細胞からの［３Ｈ］Ｕ６９，５９３の置換
ｄ：比較のために用いた脳組織膜を使用したデータ
【０１１２】
オピオイド受容体におけるインビトロでの機能活性
化合物の選択及びインビトロでの機能活性の測定は、所望の混合ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニスト活性を有するリガンドを同定することを主目的として行った。アゴニストの有効性（Ｅｍａｘ）及び効力（ＥＣ５０）の値は、以前に報告されている［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイによりＭＯＲ、ＤＯＲ又はＫＯＲを発現する細胞を用いて測定した。アゴニストのＥｍａｘ値は、ＭＯＲ、ＤＯＲ及びＫＯＲにおいてそれぞれ標準アゴニストのＤＡＭＧＯ、ＤＡＤＬＥ及びＵ６９，５９３により生じる刺激に対して標準化した。リガンドのアンタゴニスト効力は、［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイを用いて、標準アゴニストのＥＣ５０値の変化を測定することにより決定した。このようにして得られた機能活性のデータを表２に示す。１８ｄを除き、古典的なＭＯＲアゴニストであるＮ−Ｍｅの構造的特徴を有する１７ｅ〜ｈ、１８ｅ及び１８ｆの化合物は全て、ＭＯＲにおいてＥｍａｘの値が１００を超えるという完全アゴニストの有効性を示した。１８ｄのＭＯＲアゴニスト効力は弱く、有効性は部分的であるが、これはＭＯＲでの結合親和性が乏しいことと整合する。アゴニスト効力の面では、メチル及びベンジルエーテルが低かった（１７ｅではＥＣ５０＝３７９ｎＭ；１７ｆではＥＣ５０＝３０１ｎＭ）のに対し、シンナミル（１７ｇ）及び３−フェニルプロピル（１７ｈ）エーテルは、それぞれＥＣ５０値が４．２７ｎＭ及び２．１５ｎＭであり、ほぼ１００倍の効力を示した。これらのエーテル類と比較して、エステル類のＭＯＲアゴニスト効力は減少した（１８ｅではＥＣ５０＝８７ｎＭ；１８ｆではＥＣ５０＝４８ｎＭ）。全てのエステル類（１８ａ〜ｃ）と、古典的なアンタゴニストであるＮ−ＣＰＭの構造的特徴を有する不飽和化合物２３は、実際にＭＯＲにおいてアンタゴニストであることが分かった。同様に、Ｎ−ＣＰＭ基を有するメチル、ベンジル及びシンナミルエーテル１７ａ〜ｃもまたＭＯＲにおいて非アゴニストプロファイルを示した。しかしながら、最も興味深いことには、Ｎ−ＣＰＭ基を有するフェニルプロピルエーテル１７ｄはＭＯＲにおいてアゴニストプロファイルを示した（Ｅｍａｘ＝７２％、ＥＣ５０＝１．７４ｎＭ）。１７−シクロプロピルメチル−４，５−エポキシピリドモルフィナンの１４位に３−フェニルプロポキシ基を導入することによりもたらされた、この変形によるＭＯＲでの機能活性への影響は、１７−シクロプロピルメチル−４，５−エポキシ−６−オキソモルフィナンにその基が存在する場合の効果と類似している。
【０１１３】
ピリドモルフィナン全般、特にピリジン環の５’位に４−クロロフェニル基等のアリール基を有するピリドモルフィナンは、そのリガンドがモルフィナン窒素上にＭＯＲ−アゴニストのメチル基（９及び１０）又はＭＯＲ−アンタゴニストのＣＰＭ基（６及び８）を有しているか否かに関わらず、ＤＯＲにおいて非アゴニスト機能プロファイルを示すことが実証された。しかしながら、この一連の化合物のＤＯＲでの機能活性プロファイルは、Ｃ−１４位における置換基の性質により影響を受ける。この一連の化合物では、Ｎ−ＣＰＭ基を有するリガンドは全て、１７ｄ等のＤＯＲにおけるアンタゴニストであった。しかしながら、Ｎ−メチル基を有するリガンド（１７ｆ、１７ｇ、１７ｈ、１８ｅ及び１８ｆ）はＤＯＲにおいて弱〜強の部分的アゴニスト活性を示した。Ｎ−メチル化合物のなかでも、１４−メトキシ化合物１７ｅはＤＯＲにおいてアンタゴニスト活性を保持している唯一の例外である。また、Ｎ−ＣＰＭを含有するＭＯＲアゴニストリガンド１７ｄは、Ｋｅが０．０９１ｎＭという最も強力なＤＯＲアンタゴニストであることも分かった。
【０１１４】
ＫＯＲにおいては、試験したリガンドのほとんどが弱い部分的なアゴニスト活性（Ｅｍａｘ＜３６％）を示し、アンタゴニストとしての効力は様々に異なっていた。フェニルプロポキシ化合物１７ｄはＫＯＲにおけるアゴニスト活性を有していなかった。このように、Ｎ−ＣＰＭ基を有するピリドモルフィナンにフェニルプロポキシ基を導入しても、ＭＯＲで見られたようなアゴニスト活性はＤＯＲ又はＫＯＲにおいて誘導されなかった。これは、Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒと共同研究者によって報告された６−オキソモルフィナンにフェニルプロポキシ基を導入して得られた結果と対照的である。Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒらによれば、ナルトレキソン（１）のＣ１４位にフェニルプロポキシ基を導入することによりアゴニスト１３が生じたが、このアゴニスト１３にはアンタゴニスト活性がなかった（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １４−ａｌｋｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎｓ．１８．Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １４−ｐｈｅｎｙｉｐｒｏｐｙｌｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ−６−ｏｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎａｎｔｉｃｉｐａｔｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｃｏｐｅ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，１７５８−１７６３を参照）。本開示の化合物のなかでも、１７ｄは、ＭＯＲでの強力なアゴニスト活性に加え、ＤＯＲ及びＫＯＲでのアンタゴニスト活性を有するバランスのとれたプロファイルを示したことから、特に関心を引く化合物として浮上した。
【０１１５】
【表２】
2015515986.tif 000008
ａ：ＭＯＲでのアゴニスト活性がないことから試験しなかった
ｂ：１０ｍＭにおいて［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の刺激なし
ｃ：該当なし
ｄ：ＭＯＲで完全アゴニスト活性を示すことから試験しなかった
ｅ：ＭＯＲとＤＯＲの両方でアゴニスト活性があることから試験しなかった
【０１１６】
耐性と依存性に関するインビトロでの検討
ＭＯＲ及びＤＯＲ（二量体細胞）を共発現するＣＨＯ細胞を使用した２つの実験を行って、それぞれ耐性及び依存性の発生に関して１７ｄの効果を測定した。対照として、ＭＯＲ／ＤＯＲデュアルアゴニスト１７ｈをこれらの実験において使用した。二量体細胞を２０時間、培地（対照）、モルヒネ（１μＭ）、１７ｄ（３０ｎＭ）又は１７ｈ（３０ｎＭ）で処置した。これらの濃度は、二量体細胞から調製した膜への［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の刺激のＥＣ５０値の約２５倍に相当する濃度となるように選択した。図１に報告するように、モルヒネの慢性投与及び１７ｈの慢性投与では、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ蓄積のＤＡＭＧＯ媒介阻害のＥＣ５０値が約７倍に増加した。モルヒネとは異なり、１７ｄ及び１７ｈは、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰのＤＡＭＧＯ媒介阻害のＥｍａｘ値がそれぞれ４０％及び２０％減少した。
【０１１７】
上記の通り、「依存性」の実験（図２）では、二量体細胞を慢性処置した。２０時間の処置後、細胞を洗浄して薬剤を除去し、フォルスコリン／ＩＢＭＸ（１００μΜ／５００μΜ）によって産出されたｃＡＭＰの蓄積量を１０μΜナロキソンの非存在下及び存在下で測定した。モルヒネの慢性投与では、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ蓄積が有意に増加する「ｃＡＭＰ超活性化（ｓｕｐｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」と呼ばれる現象が起こった。フォルスコリン＋ナロキソンの組合せでは、ｃＡＭＰ蓄積がさらに増加する「ナロキソン誘発ｃＡＭＰオーバーシュート」と呼ばれる現象が起こった。ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアゴニスト化合物（１７ｈ）はモルヒネと同様の効果を示したが、ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニスト化合物（１７ｄ）はそのような効果は示さなかった。
【０１１８】
ＭＯＲを発現する細胞をＭＯＲアゴニストで慢性処置すると、耐性と依存性を共に生じさせる種々の細胞適応が起こる。Ｗａｌｄｈｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００４，７３，９５３−９９０を参照。そのような変化のうち以下の３つを評価した。１）耐性（フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ蓄積の阻害のＤＡＭＧＯ用量反応曲線の変化によって決定）、２）ｃＡＭＰ超活性化、及び、３）ナロキソン誘発ｃＡＭＰオーバーシュート。このうち２）と３）は、一般的には依存性に関連する細胞の兆候であると考えられている。ｃＡＭＰオーバーシュートは、アゴニストの非存在下でＧタンパク質を活性化する受容体である構成的活性型受容体の形成を反映するものである。構成的活性型ＭＯＲは、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰを減少させ、ナロキソンは、インバースアゴニストとして構成的活性型ＭＯＲの活性を低下させ、それにより阻害を軽減する。最終結果として、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ蓄積はさらに増加する。
【０１１９】
ここで観察された二量体細胞の慢性モルヒネ処置の結果は、クローン化ヒトＭＯＲを安定的に発現するＣＨＯ細胞を用いて以前に観察された結果と類似している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ.，Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ（ｈｅｒｋｉｎｏｒｉｎ）ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ（ＤＡＭＧＯ）μ−ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｏｐｉｏｉｄ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００７，６１，１６６−１７５）。それに対して、ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニスト１７ｄを用いた二量体細胞の慢性処置では、耐性（フォルスコリン刺激ｃＡＭＰのＤＡＭＧＯ媒介阻害のＥＣ５０値の増加量として定義）又は依存性（ｃＡＭＰ超活性化又はナロキソン誘発ｃＡＭＰオーバーシュートの存在によって定義）のいずれも生じなかった。ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアゴニスト１７ｈはモルヒネと同様の効果を示した。
【０１２０】
これらのデータは、μ／δヘテロ二量体が、耐性及び依存性の決定的な媒介物であり得るという仮説を裏付けるものである。Ｗａｌｄｈｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ａ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｓｈｏｗｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｉｍｅｒｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００５，１０２，９０５０−９０５５を参照。
【０１２１】
マウスでの鎮痛活性と耐性の検討
選択したリガンドの鎮痛活性を、以前に報告されている５５℃温水尾逃避試験（５５℃  ｗａｒｍ−ｗａｔｅｒ  ｔａｉｌ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｅｓｔ）を用いてマウスにおいて試験した。Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳｏＲＩ  ９４０９，ａ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｏｐｉｏｉｄ  ｍｕ−ａｇｏｎｉｓｔ／ｄｅｌｔａ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５９７−６０５を参照。評価した化合物は１７ｄ、１７ｅ、１７ｇ及び１７ｈであった。これらの化合物は脳室内（ｉｃｖ）経路により投与した。試験化合物はいずれも完全な抗侵害受容作用を示した。これらの化合物の抗侵害受容作用は、ナロキソンによる前処理によってブロックされ、これにより、これらの化合物の鎮痛活性がオピオイド受容体を介して媒介されることが確認された。１７ｄ及び１７ｅの抗侵害受容作用の用量反応曲線をそれぞれ図３Ａ及び図３Ｂに示す。全ての試験化合物及びモルヒネ対照について算出された抗侵害受容作用値Ａ５０を表３にまとめて示す。このアッセイにおいて、化合物１７ｄ、１７ｇ及び１７ｈは、モルヒネと同等以上の効力を示した。これは、ＭＯＲにおいて（１７ｄ）又はＭＯＲとＤＯＲの両方において（１７ｇ及び１７ｈ）のこれらのリガンドの強力なアゴニスト活性によるものである。なお、このアゴニスト活性は［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイで決定されたものである。［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイにおいて１７ｅにより示されたＭＯＲアゴニスト効力が非常に弱いにも関わらず（ＭＯＲアゴニストＥＣ５０＝３７９ｎＭ）、この化合物は有意な鎮痛作用を示し、その作用は他の試験リガンドに比べて６倍弱いのみであった。インビトロでの耐性アッセイで評価したように、ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニストである１７ｄと、ＭＯＲ−ＤＯＲデュアルアゴニストである１７ｈの２種類の化合物の効果を決定することが関心事であった。この検討は耐性発生アッセイを用いて行った。このアッセイでは一日２回、３日間にわたって試験化合物の注射を繰り返した。耐性発生の度合いは、ナイーブ対照マウスを反復注射パラダイムにより試験した場合の抗侵害受容作用Ａ５０値の倍率変化によって示される。この反復注射パラダイムにおいては、モルヒネによって顕著な耐性が発生し、Ａ５０値において４５倍の倍率変化が誘発される。モルヒネと比較すると、混合ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニストリガンドでは、抗侵害受容作用効力が７．９倍しか変化しなかった。これにより、このリガンドがモルヒネよりも著しく低い耐性しか実際に生じさせないことが確認された（図４Ａ及び図４Ｂ）。インビトロでの耐性の検討から得られた結果に基づくと、ＭＯＲ−ＤＯＲデュアルアゴニストリガンドである１７ｈは、反復注射パラダイムにおいて頑強な耐性発生を示すことが予想されるが、残念ながら、この化合物は反復投与において過度の毒性を��したため、鎮痛耐性の誘発を測定することはできなかった。
【０１２２】
【表３】
2015515986.tif 000009
ａ：化合物はｉｃｖ投与し、Ａ５０値はピーク効果の時点で算出した。
【０１２３】
混合ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニストリガンド１７ｄを用いた薬理学的評価によって、混合機能リガンドは、ＭＯＲ／ＤＯＲデュアルアゴニストリガンド１７ｈと比較して、細胞モデル系において耐性及び依存性の効果が減少することが実証された。さらに、ＭＯＲアゴニスト／ＤＯＲアンタゴニスト１７ｄは、マウスにおいて反復投与法を用いて試験した場合に、モルヒネと比べて耐性の発生が大幅に減少した。
【０１２４】
オピオイド結合アッセイ
報告されている方法と同様にして（Ｆｏｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｎｅｏｃｌｅｒｏｄａｎｅ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ  ｆｒｏｍ  Ｓａｌｖｉａ  ｓｐｌｅｎｄｅｎｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，６４，１００４１−１００４８）、組み換えＣＨＯ細胞（ｈＭＯＲ−ＣＨＯ、ｈＤＯＲ−ＣＨＯ及びｈＫＯＲ−ＣＨＯ）を、対応するヒトオピオイド受容体ｃＤＮＡを用いた安定なトランスフェクションによって調製した。その細胞をプラスチックフラスコ上で１０％ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅＩＩ（ＨｙＣｌｏｎｅ）及びジェネティシン（Ｇ−４１８：０．１０〜０．２ｍｇ／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＤＭＥＭ（９０％）（ｈＤＯＲ−ＣＨＯ及びｈＫＯＲ−ＣＨＯ）又はＤＭＥＭ／Ｆ−１２（４５％／４５％）（ｈＭＯＲ−ＣＨＯ）培地において９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で増殖させた。細胞の単層を採取して、−８０℃で凍結させた。ｈＫＯＲ−ＣＨＯ、ｈＭＯＲ−ＣＨＯ及びｈＤＯＲ−ＣＨＯ細胞はオピオイド結合実験に用いる。［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合実験では、ｈＫＯＲ−ＣＨＯ及びｈＭＯＲ−ＣＨＯ細胞をＫＯＲ及びＭＯＲの受容体機能を評価するために使用した。ＤＯＲ［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ用のＮＧ１０８−１５神経芽細胞腫×神経膠腫細胞を使用した。手短に言えば、ＤＯＲ結合アッセイ用にｈＤＯＲ−ＣＨＯ細胞を使用し、ＤＯＲ［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ用にＮＧ１０８−１５細胞を使用した。
【０１２５】
［３Ｈ］［Ｄ−Ａｌａ２−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリン（［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ，ＳＡ＝４４〜４８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は用いてＭＯＲを標識し、［３Ｈ］［Ｄ−Ａｌａ２，Ｄ−Ｌｅｕ５］エンケファリン（［３Ｈ］ＤＡＤＬＥ，ＳＡ−４０〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いてＤＯＲを標識し、［３Ｈ］（−）−Ｕ６９，５９３（ＳＡ＝５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いてＫＯＲ結合部位を標識した。アッセイ当日、細胞ペレットを氷上で１５分間解凍した後、１０ｍＬ／ペレットの氷冷した１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でポリトロンホモジナイザーを用いて均質化した。次に膜を３０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、１０ｍＬ／ペレットの氷冷した１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、３０，０００×ｇで１０分間再度遠心分離した。その後、膜を２５℃の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（約１００ｍＬ／ペレットのｈＭＯＲ−ＣＨＯ、５０ｍＬ／ペレットのｈＤＯＲ−ＣＨＯ、及び、１２０ｍＬ／ペレットのｈＫＯＲ−ＣＨＯ）中に再懸濁させた。アッセイは全て、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で、プロテアーゼ阻害剤カクテル［バシトラシン（１００μｇ／ｍＬ）、ベスタチン（１０μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（４μｇ／ｍＬ）及びキモスタチン（２μｇ／ｍＬ）］を用い、最終のアッセイ容積を１．０ｍＬとして行った。全ての薬剤希釈曲線は、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する緩衝液を用いて作成した。非特異的結合は、２０μΜレバロルファン（［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ及び［３Ｈ］ＤＡＤＬＥ）及び１μΜ（−）−Ｕ６９，５９３（［３Ｈ］Ｕ６９，５９３結合の場合）を用いて測定した。［３Ｈ］放射性リガンドは約２ｎＭの濃度で使用した。３連の試料を２５℃で２時間インキュベーションした後、ワットマンＧＦ／Ｂフィルター上でブランデル細胞採取機（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、メリーランド州ゲーサーズバーグ）を用いてろ過した。フィルターを打ち抜いて２４ウェルプレートとし、そのプレートに０．６ｍＬのＬＳＣ−カクテル（Ｃｙｔｏｓｃｉｎｔ）を添加した。試料を一晩抽出した後、Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターにて４４％の効率で計数した。オピオイド結合アッセイにおいて、アッセイ管１本当たりのタンパク質は約３０μｇであった。阻害曲線は、単一の濃度の放射性リガンドを１０通りの濃度の薬剤に置き換えて作成した。
【０１２６】
［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイを、Ｆｏｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ.，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｎｅｏｃｌｅｒｏｄａｎｅ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ  ｆｒｏｍ  Ｓａｌｖｉａ  ｓｐｌｅｎｄｅｎｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，６４，１００４１−１００４８に記載の方法と同様にして行った。本明細書においては、緩衝液「Ａ」は、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）であり、緩衝液「Ｂ」は、緩衝液Ａに１．６７ｍＭのＤＴＴと０．１５％ＢＳＡを加えたものである。アッセイ当日、細胞を１５分間氷上で解凍し、４μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのキモスタチン、１０μｇ／ｍＬのベスタチン及び１００μｇ／ｍＬのバシトラシンを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でポリトロンホモジナイザーを用いて均一化した。ホモジネートを４℃で１０分間３０，０００×ｇで遠心分離し、上清を捨てた。膜ペレットを緩衝液Ｂに再懸濁させ、［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイに使用した。［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合は、上述のように測定した。手短に言えば、試験管には次のものを加えた。５０μＬ緩衝液Ａと０．１％ＢＳＡの組合せ、緩衝液Ａ／０．１％ＢＳＡ中に５０μＬのＧＤＰを含むもの（最終濃度＝４０μΜ）、緩衝液Ａ／０．１％ＢＳＡ中に５０μＬの薬剤を含むもの、緩衝液Ａ／０．１％ＢＳＡ中に５０μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓを含むもの（最終濃度＝５０ｐＭ）、及び、緩衝液Ｂ中に３００μＬの細胞膜（タンパク質５０μｇ）を含むもの。［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、４０μΜのＧＤＰ及び０．１％ＢＳＡを含有させた。インキュベーションを２５℃で３時間進行させた。非特異的結合をＧＴＰ−γ−Ｓ（４０μＭ）を用いて測定した。［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓは、結合しているものと遊離のものをＧＦ／Ｂフィルターを通して真空濾過（Ｂｒａｎｄｅｌ）によって分離した。フィルターを打ち抜いて２４ウェルプレートとし、そのプレートに０．６ｍＬのＬＳＣ−カクテル（Ｃｙｔｏｓｃｉｎｔ）を添加した。試料を一晩抽出した後、Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターにて２７％の効率で計数した。
【０１２７】
データ解析及び統計
これらの方法は、Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｌ  ａｌ．，Ａ：Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ａｔ  ｔｈｅ  μ−ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００７，３２０，８０１−８１０、及び、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ（ｈｅｒｋｉｎｏｒｉｎ）ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ（ＤＡＭＧＯ）μ−ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｏｐｉｏｉｄ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００７，６１，１６６−１７５に記載されている。オピオイド結合実験では、３つの実験で蓄積したデータ（通常は３０点のデータ点）を２パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ５０及びＮ値のベストフィットを見積もる。
Ｙ＝１００／（１＋（［ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ］／ＩＣ５０）Ｎ）
式中、「Ｙ」は対照値に対する割合（％））である。
試験薬剤のＫｉ値は下記標準式に従って算出される。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ］）
［３Ｈ］放射性リガンドでは、以下のＫｄ値（ｎＭ±ＳＤ、ｎ＝３）をＫｉの計算に用いた：［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（０．９３±０．０４）、［Ｈ］ＤＡＤＬＥ（１．９±０．３）及び［３Ｈ］（−）−Ｕ６９，５９３（１１±０．６）。対応するＢｍａｘの値は、（ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質±ＳＤ、ｎ＝３）：［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１９１２±６８）、［３Ｈ］ＤＡＤＬＥ（３６５５±３９１）及び［３Ｈ］（−）−Ｕ６９，５９３（３３２０±３６４）であった。
【０１２８】
［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合実験では、［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の刺激率（％）を以下の式に従って算出した。
（Ｓ−Ｂ）／Ｂ×１００
式中、Ｂは［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の基底レベルであり、Ｓは［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合の刺激されたレベルである。アゴニスト用量反応曲線（１０点／曲線）を作成し、数回の実験、すなわち３回以上の実験のデータを蓄積する。ＥＣ５０値（［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合が最大刺激の５０％を示す濃度）及びＥｍａｘを、プログラムとしてＭＬＡＢ−ＰＣ（Ｃｉｖｉｌｉｚｅｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、メリーランド州ベセスダ）、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（バージョン３．６．４、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ペンシルベニア州レディング）又はＰｒｉｓｍ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ、カリフォルニア州サンディエゴ）のいずれかを用いて測定する。ほとんどの場合、試験化合物の刺激率（％）は、適当な種類の細胞における１０００ｎＭのＤＡＭＧＯ、５００ｎＭのＳＮＣ８０又は５００ｎＭの（−）−Ｕ５０，４８８の最大刺激に対する割合（％）として報告する。「シフト」実験計画を用いたＫｅ値の測定では、適当な種類の細胞を用いて試験化合物の非存在下及び存在下（１０点／曲線）でアゴニスト（ＤＡＭＧＯ、（−）−Ｕ５０，４８８又はＳＮＣ８０）の用量反応曲線を作成する。数回の実験、すなわち３回以上の実験のデータを蓄積し、下記式に従ってＫｅ値を算出する。
［試験薬剤］／（ＥＣ５０−２／ＥＣ５０−１−１）
式中、ＥＣ５０−２は試験薬剤が存在する場合のＥＣ５０値であり、ＥＣ５０−１は試験薬剤が存在しない場合の値である。
【０１２９】
細胞培養及びｃＡＭＰアッセイ
クローン化μ及びδオピオイド受容体を共発現するＣＨＯ細胞（ｃＭｙｃ−ｍδ−ＨμＣＨＯ細胞）を、Ｎ−ｃＭｙｃタグ及びヒトμオピオイド受容体ｃＤＮＡをマウスδオピオイド受容体と共に用いて安定したトランスフェクションを行うことによって作製した。細胞をプラスチックフラスコ上で１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、４００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（δ受容体の選択のため）及び４００μｇ／ｍｌのジェネティシン（μ受容体の選択のため）を含有するＦ−１２Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（ＨＡＭ、ＧＩＢＣＯ）において９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で増殖させた。８０％コンフルエンスに達した後、細胞単層を２４ウェルプレートに蒔き、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、４００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ及び４００μｇ／ｍｌのジェネティシンを含有するＦ−１２Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（ＨＡＭ、ＧＩＢＣＯ）において９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で増殖させた。実験の当日には、細胞（対照又は薬剤処置）を無血清培地で３回洗浄し、ＩＢＭＸ（５００μＭ）を含有する無血清培地でインキュベートした。３７℃で２０分間インキュベーションした後、培地を除去し、ＩＢＭＸ（５００μΜ）、フォルスコリン（１００μΜ）及び適当なアゴニスト又はアンタゴニストを含有する新鮮な無血清培地で細胞を１５分間（ｃＡＭＰ蓄積のオピオイド阻害を調べるアッセイ）又は１０分間（ナロキソン誘発ｃＡＭＰオーバーシュートを調べるアッセイ）、３７℃でインキュベートした。培地を吸引し、０．１Ｎ  ＨＣｌ０．５ｍＬを添加することにより反応を停止させた。少なくとも１時間４℃でプレートを冷却した後、０．４ｍＬを取り除き、中和し、ボルテックスし、１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清をｃＡＭＰアッセイに使用した。これらのアッセイでは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼに結合する［３Ｈ］ｃＡＭＰの阻害を監視した。アッセイは、１００ｍＭのＮａＣｌと５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で行った。４℃で２時間インキュベート（遮光した状態）した後、［３Ｈ］ｃＡＭＰの結合しているものと遊離のものを、氷冷１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）４ｍＬで２回洗浄することにより、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して真空濾過により分離した。フィルターを打ち抜いてウェルプレートとし、そのプレートに０．６ｍＬのＬＳＣ−カクテル（ＣｙｔｏＳｃｉｎｔ）を添加し、液体シンチレーションカウンターにて４４％の効率で計数した。
【０１３０】
データ解析及び統計
試料中のｃＡＭＰ量は、ｃＡＭＰ／アッセイの０．２５〜０．２５６ｐｍｏｌの範囲のｃＡＭＰ標準曲線から定量した。アゴニストの非存在下でフォルスコリン（１００μΜ）によって刺激されたｃＡＭＰの形成率を１００％と定義した。ＥＣ５０（フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ形成の阻害率が５０％となるアゴニストの濃度）及びＥｍａｘ（フォルスコリン刺激ｃＡＭＰの最大阻害（％））を、プログラムとしてＰｒｉｚｍバージョン４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて算出した。３回の実験のデータは、プログラムとしてＰｒｉｚｍバージョン４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて解析した。結果は、平均±ＳＥＭ（標準誤差）として示す。
【０１３１】
抗侵害受容作用の検討
雄性ＩＣＲマウス（Ｈａｒｌａｎ）を全ての評価で使用した。マウスは、明／暗（１２時間：１２時間）サイクルの下、温度と湿度が制御された飼育室に収容し、正式な手順に入るまでは飼料及び水を自由摂取させた（Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳｏＲＩ  ９４０９，ａ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｏｐｉｏｉｄ  ｍｕ−ａｇｏｎｉｓｔ／ｄｅｌｔａ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５９７−６０５）。モルヒネ又は試験化合物を段階的に増量して、各用量を軽いエーテル麻酔下で脳室内（ｉｃｖ）に注射した。硫酸モルヒネは、蒸留水に溶解し、５μＬを注射した。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯに溶解し、５μＬを注射した。抗侵害受容アッセイは、注射後の様々な時点で行った。
【０１３２】
温水尾逃避アッセイ
Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳｏＲＩ  ９４０９，ａ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｏｐｉｏｉｄ  ｍｕ−ａｇｏｎｉｓｔ／ｄｅｌｔａ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５９７−６０５、及び、Ｂｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ＮＭＤＡ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｂｌｏｃｋ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｏ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｔｏ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｕ  ｏｒ  ｄｅｌｔａ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｐａｉｎ  １９９６，６８，２２９−２３７において以前に報告された方法と同様にして、５５℃温水尾逃避試験においてナイーブマウスの場合をベースラインとした。各用量のモルヒネ又は試験化合物をｉｃｖ注射し、注射後１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、８０分、１２０分及び１８０分経過時に抗侵害受容作用を評価した。抗侵害受容率（％）は、以下の式を用いて算出した。
％ＭＰＥ（最大可能作用）＝１００×（試験物−対照）／（カットオフ−対照）
式中、「対照」は、薬剤を投与する前の観察結果であり、「試験物」は、薬剤投与後の観察結果であり、「カットオフ」は、許容された刺激の最長時間（５５℃尾逃避では１０秒）である。抗侵害受容作用Ａ５０値及び９５％信頼区間は、線形回帰ソフトウェア（ＦｌａｓｈＣａｌｃ）を用いて決定した。試験化合物のオピオイド活性は、動物をナロキソン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ、約１０分）で前処理した後、Ａ９０近似用量の試験化合物をｉｃｖ注射することにより評価した。化合物が完全アゴニストの効果を生じなかった場合には、最大の抗侵害受容作用が得られた用量を使用した。５５℃温水尾逃避試験では１０分、２０分及び３０分に抗侵害受容作用を評価した。アゴニストの抗侵害受容作用が８０％を超えて減少した場合に、一定用量のナロキソンに対する正の応答が示された。
【０１３３】
耐性レジメン
Ａ９０近似用量のモルヒネ又は１７ｄを一日２回（午前８時と午後８時）、３日間にわたってマウスに注射した。上記で概説した手順を用いて４日目の朝に温水尾逃避アッセイにおける抗侵害受容作用の用量反応曲線を作成した。
【０１３４】
本開示に従って、本開示の化合物は、単独で又は適当に組み合わせて使用することができ、また、薬学的に許容される担体及び他の薬学的に活性な化合物と併用してもよい。活性薬剤は、任意の好適な量で医薬組成物中に含まれていてもよい。
【０１３５】
本明細書中に記載の薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、佐剤、補形剤又は希釈剤は、当業者に周知のものである。典型的には、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用や毒性を有していないものである。薬学的に許容される担体としては、ポリマーやポリマーマトリクスが挙げられる。
【０１３６】
担体は、組成物を投与するために使用される具体的な方法を一部考慮して選択される。したがって、本発明の医薬組成物には種々の好適な剤型がある。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、直腸内及び膣内投与のための以下の剤型は、単に例示的なものであり、決して限定的なものではない。
【０１３７】
経口投与に適した剤型としては、（ａ）溶液、例えば水、生理食塩水又はオレンジジュース等の希釈剤に有効量の化合物を溶解させた溶液等、（ｂ）カプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジ及びトローチ剤（それぞれ固体又は顆粒として所定量の活性成分を含む）、（ｃ）粉末、（ｄ）適当な液体に懸濁させた懸濁液、及び、（ｅ）好適な乳剤が挙げられる。液体製剤は、例えば水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド及びアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン並びにポリエチレングリコール等のポリエチレンアルコール）等の希釈剤を含んでいてもよく、さらに薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を添加してもしなくてもよい。カプセル形態は、例えば界面活性剤、滑沢剤及び不活性充填剤（ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等）を含有する通常のハード又はソフトシェルゼラチン型のものであってもよい。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤及び薬理学的に適合可能な担体のうち１種以上を含んでいてもよい。ロゼンジ形態は、フレーバー剤（通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）中に活性成分を含んでいてもよい。同様に、香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）は、ゼラチン及びグリセリンや、スクロース及びアラビアゴム等の不活性な担体中に活性成分を含有していてもよく、乳剤及びゲルは、ゼラチン及びグリセリンや、スクロース及びアラビアゴム等の不活性担体中に活性成分を含んでもよく、また、有効成分に加えて、当該分野で公知の担体を含んでいてもよい。
【０１３８】
上記化合物は、単独で又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入によって投与されるエアロゾル製剤としてもよい。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の加圧された許容可能な噴射剤中に仕込むことができる。上記化合物は、ネブライザー又はアトマイザー等の非加圧製剤用の医薬品として処方することもできる。
【０１３９】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、対象者の血液と製剤とを等張にする溶質を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌等張注射溶液や；懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。上記化合物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連の糖溶液、アルコール（エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール等）、グリコール（プロピレングリコールや、ポリエチレングリコール４００等のポリエチレングリコール等）、グリセロールケタール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリド等の無菌液体や液体混合物等の薬学的担体中で生理学的に許容される希釈剤に含まれた状態で投与してもよく、薬学的に許容される界面活性剤（セッケン若しくは洗剤等）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース等）又は乳化剤及び他の薬学的佐剤を添加してもしなくてもよい。
【０１４０】
非経口製剤に使用できるオイルとしては、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。オイルの具体例としては、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油が挙げられる。非経口製剤で使用するのに適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤で使用するのに適したセッケンとしては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な界面活性剤としては、（ａ）ジメチルジアルキルアンモニウムハライドやアルキルピリジニウムハライド等のカチオン性界面活性剤、（ｂ）アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート及びスルホスクシネート等のアニオン性界面活性剤、（ｃ）脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー等の非イオン性界面活性剤、（ｄ）アルキルβ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩等の両性界面活性剤、並びに、（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【０１４１】
非経口製剤は、典型的には、溶液中に活性成分を約０．５重量％〜約２５重量％含有する。上記製剤中では、好適な保存剤及び緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化又は排除するために、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を１種以上含有することができる。上記製剤中の界面活性剤の量は、約５〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルや、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物が挙げられる。
【０１４２】
薬学的に許容される賦形剤もまた当業者に周知である。賦形剤は、具体的な化合物や、組成物を投与するために使用される具体的な方法を一部考慮して選択される。したがって、本開示の医薬組成物には種々の好適な剤型がある。以下の方法及び賦形剤は、単に例示的なものであり、決して限定的なものではない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨害せず、有害な副作用を引き起こさないものであるのが好ましい。好適な担体及び賦形剤としては、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶媒、固体の吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用バインダー、滑沢剤、フレーバー剤及び着色剤が挙げられる。
【０１４３】
上記製剤は、単回投与用又は反復投与用の密閉容器（アンプル、バイアル等）に封入してもよく、注射で使用する直前に無菌液状賦形剤（例えば水）を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。要時調製注射溶液及び懸濁液は、無菌粉末剤、顆粒剤又は錠剤から調製できる。注射用組成物に対して効果的な医薬担体が必要とする条件は当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）、及び、ＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈｅｄ，６２２−６３０（１９８６）を参照。
【０１４４】
局所投与に適した剤型としては、フレーバー剤（通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤、不活性な基材（ゼラチン及びグリセリンや、スクロース及びアラビア等）中に活性成分を含む香剤、好適な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤の他、活性成分に加えて当該分野で公知の担体を含むクリーム剤、乳剤及びジェル剤が挙げられる。
【０１４５】
さらに、直腸内投与に適した製剤は、乳化基材又は水溶性基材等の種々の基材を混合した坐剤であってもよい。膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて当該分野において公知の適切な担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤であってもよい。
【０１４６】
本開示の化合物の動物に対する外因性投与の好適な方法を利用できること、さらに、特定の化合物を投与するのに２以上の経路が利用できるものの、ある特定の経路であれば他の経路と比べてより即時的かつ効果的に反応を行えることが当業者には理解されよう。
【０１４７】
これらの用途に関して、本発明の方法は、オピオイド受容体のアゴニスト及び／又はアンタゴニストによって治療可能な症状の治療に有効な化合物を、動物、特に哺乳動物、さらに特にヒトへ治療上有効な量投与することを含む。本発明においては、動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な時間枠にわたって該動物において治療反応をもたらすのに充分な量とすべきである。当業者であれば、投与量は、動物の健康状態、動物の体重や、がんの重症度及びステージ等の種々の要因に依存することが認識できるであろう。
【０１４８】
典型的な治療において投与される本開示の化合物の合計量は、一日量として、マウスの場合は好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、ヒトの場合は約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは２００ｍｇ／ｋｇ体重〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重である。この合計量は、必須ではないが、典型的には概ね一日１回から概ね一日３回を約２４ヶ月間にわたって、好ましくは一日２回を約１２ヶ月間にわたって少量ずつ投与する。
【０１４９】
また、投与サイズは、投与の経路、タイミング及び頻度や、化合物の投与に伴う可能性のある副作用及び望ましい生理学的効果の有無、性質及び程度によって決定される。種々の状態又は病状、特に慢性症状又は病状によっては、治療が長引いて反復投与を伴うことが当業者には理解されよう。
【０１５０】
本開示の実施形態の例としては以下のものが挙げられる。
実施形態Ａ：下記式で表される化合物：
【０１５１】
【化５】
2015515986.tif 000010
【０１５２】
［式中、Ｒ１はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（但し、上記アルキル、上記シクロアルキル及び上記シクロアルキルアルキルの３つの基はそれぞれ、Ｃ≧２の場合にはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ３−５アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎは０〜５、Ｒは直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、ＯＣ３−６アルケニル又はアリールアルキル又はヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル又はヘテロシクロアルキル））からなる群から選択されるか、又は、Ｒ１はＤ−Ｅ基（式中、ＤはＣ１−１０アルキレン、Ｅは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｒ２はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン及び（ＣＨ２）ｎＣＯＲ（式中、ｎ及びＲは上述したものと同義）、ＳＲ６、ニトロ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６及びＲ７は上述したものと同義）からなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル、シクロアルキル環内に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ４はＤ−Ｅ基（式中、ＤはＣ１−１０アルキレン、Ｅは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ）又はＣＯＲ６であり、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＲ６及びＣＨ２からなる群から選択され、
ＸはＮであり、
ＹはＮ、ＣＲ６及びＣＣＯＲ６からなる群から選択され、
ＺはＮ、ＣＲ６及びＣＣＯＲ６からなる群から選択され、
Ｒ５はＲ６及びＣＯＲ６からなる群から選択される］、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
【０１５３】
実施形態Ｂ：下記式で表される化合物：
【０１５４】
【化６】
2015515986.tif 000011
【０１５５】
（式中、Ｒはシクロプロピルメチル又はメチルであり、Ｒ’はアルキル又はアシルである）、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
【０１５６】
実施形態Ｃ：下記化合物からなる群から選択される化合物：
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
１４−（ベンジルオキシ）−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
１４−ベンジルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４、５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１４−シンナミルオキシ−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロポキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
１４−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルアセトキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロピオニルオキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
１４−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（フェニルアセトキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
５’−（４−クロロフェニル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピオニルオキシ）ピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
３，１４−ジベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
３−ベンゾイルオキシ−５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、及び、
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−６，７，８，１４−テトラデヒドロ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物及びその溶媒和物。
【０１５７】
実施形態Ｄ：実施形態Ａ、Ｂ又はＣに係る化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【０１５８】
実施形態Ｅ：オピオイド受容体のアゴニスト及び／又はアンタゴニストによって治療可能な症状に罹患した患者を治療する方法であって、その患者に実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤに係る化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも１つを有効量投与する方法。
【０１５９】
実施形態Ｆ：疼痛に罹患した患者を治療する方法であって、その患者に実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤに係る化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも１つを疼痛の治療に有効な量投与する方法。
【０１６０】
実施形態Ｇ：臓器移植及び皮膚移植の際の拒絶反応を防ぐための免疫抑制薬を必要とする患者、抗アレルギー薬を必要とする患者、抗炎症薬を必要とする患者又は脳細胞保護薬を必要とする患者の治療、薬剤及び／又はアルコールの乱用の治療、胃液の分泌を減らすための治療、下痢、循環器疾患又は呼吸器疾患の治療、鎮咳薬及び／又は呼吸鎮静薬を必要とする患者の治療、精神疾患、てんかん性発作又は他の神経障害の治療の方法であって、その患者に実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤに係る化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも１つを有効量投与する方法。
【０１６１】
実施形態Ｈ：実施形態Ａ、Ｂ又はＣに係る化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のいずれかの製造方法であって、１７位置換３，１４−ジヒドロキシピリドモルフィナンの３位のフェノール性ヒドロキシと１４位の三級アルコールのジアルキル化を行った後、フェノール性エーテル官能基の選択的脱アルキル化を行う方法。
【０１６２】
本明細書において、「含む（含有する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語（及びその文法的変化形）は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（包含する）（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という非限定的な意味で使用するものであり、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｎｌｙ  ｏｆ）」という排他的な意味ではない。本明細書において、特に断りのない限り、“ａ”及び“ｔｈｅ”は単数だけでなく複数も包含すると理解される。
【０１６３】
上述の説明は本開示を例示及び説明したものである。さらに、本開示では好ましい実施形態のみが示され、説明されているが、上述したように、その開示は、様々な他の組合せ、変形及び環境で使用することが可能であり、かつ、上記教示及び／又は関連技術の技能や知識に沿って、本明細書に示した本発明の概念の範囲内で変更や修正が可能であることは理解されるべきである。また、本明細書にて上述した実施形態は、出願人が知っている最良の形態を説明するものであり、当業者が本開示をそのまま又は他の実施形態で、特定の応用や用途により必要とされる種々の変更を伴って利用できるようにするものである。したがって、上記説明は、本明細書に開示された形態に本発明を限定するものではない。また、添付の特許請求の範囲は、代替的な実施形態を含むと解釈されることを意図している。
【０１６４】
本明細書において引用した全ての文献及び特許公報は、ありとあらゆる目的のために、それぞれ個々の文献及び特許公報が具体的かつ個別に示されて参照により援用されるものとして、本明細書に参照により援用される。本開示と、本明細書に参照により援用される文献や特許公報との間に一致しない部分がある場合には、本開示に従う。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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