(57)【要約】ニューロキニン−１受容体拮抗薬、アプレピタントの新規な中間体としての神経活性を有する分子、特に４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オン、及びその調製方法。
2015512921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１７】
2015512921.tif 000019
｛式中、Ｇは、
（ｉ）式ＩＩ：
【化１８】
2015512921.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され；Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニル上の置換基は、各々、ヒドロキシル、オキソ−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ−、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４及び−ＣＯ２Ｒ４から独立に選択され得て；フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４及び−ＣＯ２Ｒ４から選択され得て；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはできず；
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択され；
ｍは、１、２、３もしくは４から選択される］で示される基、
（ｉｉ）式ＩＩＩ：
【化１９】
2015512921.tif 000021
［式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され；Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニル上の置換基は、各々、ヒドロキシル、オキソ−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０及び−ＣＯ２Ｒ１０から独立に選択され；フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０及び−ＣＯ２Ｒ１０から選択され得て；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択され；
ｍは、１、２、３もしくは４から選択される］で示される基
からなる群より選択される｝で示される新規な化合物、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オン。
【請求項２】
Ｇが、
（ｉ）式ＩＩ：
【化２０】
2015512921.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＸ３（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される）から独立に選択され、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはできない］で示される基；
（ｉｉ）式ＩＩＩ：
【化２１】
2015512921.tif 000023
［式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＸ３（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される）から独立に選択される］で示される基
から選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、
（ｉ）式ＩＩ：
【化２２】
2015512921.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、−ＮＯ２、−Ｃｌ及び−ＣＦ３から独立に選択され；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはできない］で示される基；
（ｉｉ）式ＩＩＩ
【化２３】
2015512921.tif 000025
［式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素から選択される］で示される基
から選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記化合物：
【化２４】
2015512921.tif 000026
2015512921.tif 000027
から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式Ｉに対応する化合物、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンが、原材料としての下記式ＩＶ：
【化２５】
2015512921.tif 000028
｛式中、Ｇは、
（ｉ）式ＩＩ：
【化２６】
2015512921.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され；Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニル上の置換基は、ヒドロキシル、オキソ−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ−、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４及び−ＣＯ２Ｒ４から独立に選択され得て：；フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４及び−ＣＯ２Ｒ４から選択され得て；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはできず；
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択され；
ｍは、１、２、３もしくは４から選択される］で示される基；
（ｉｉ）式ＩＩＩ：
【化２７】
2015512921.tif 000030
［式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＸ３、−ＮＯ２、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され；Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルケニル上の置換基は、各々、ヒドロキシル、オキソ−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０及び−ＣＯ２Ｒ１０から独立に選択され；フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０及び−ＣＯ２Ｒ１０から選択され得て；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択され；
ｍは、１、２、３もしくは４から選択される］で示される基
から選択される｝で示される構造の化合物を、グリオキシル酸水溶液と反応させることにより調製される、請求項１記載の化合物を調製する方法。
【請求項６】
反応に用いられる溶媒が、酢酸エチル、Ｃ６−Ｃ１２アルカン、ベンゼン、トルエン、パラキシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−ブタノン、Ｃ１−Ｃ６アルコール類、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメチルエチル、水及びそれらの混合物からなる群より選択され；そして好ましくは、その溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−ブタノン、Ｃ１−Ｃ６アルコール類、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメチルエチル及びそれらの混合物を含む水混和性溶媒から選択され；そしてより好ましくは、その溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択され；そして最も好ましくは、その溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
請求項５記載の方法であって、その方法の反応温度が、３０〜１００℃であり、そして好ましくは、６０〜７０℃であることを特徴とする、方法。
【請求項８】
請求項５記載の方法であって、その方法に用いられるグリオキシル酸水溶液が、グリオキシル酸一水和物の水溶液から選択され、そしてグリオキシル酸水溶液の質量比が１〜９９％であり；そして好ましくは、グリオキシル酸水溶液の質量比が５０％であることを特徴とする、方法。
【請求項９】
アプレピタントの調製における、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学の分野、そして特に、式Ｉで示される、アプレピタントの中間体である化合物、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オン及びその調製方法に関する。
【０００２】
発明の背景
アプレピタント、化学名５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンは、式Ｖ：
【化１】
2015512921.tif 000003
の構造を有する。
【０００３】
アプレピタントは、Merck Company, USAが開発した最初のニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬である。この医薬は、血液脳関門を通過することができ、そして高い選択性をもってＮＫ−１受容体をアンタゴナイズすることにより、サブスタンスＰの作用を阻止し、さらにＮＫ−２及びＮＫ−３に対しては、比較的低い親和性を有する。アプレピタントは、化学療法による吐き気及び嘔吐並びに術後の吐き気及び嘔吐の予防に臨床的に用いられる。アプレピタントは、２００３年にEmendの商品名で販売されている。
【０００４】
J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 2129−2135におけるKarel M. J. Brands et al.により報告されている合成経路において、式ＶＩＩの化合物は、重要な中間体であり、これは、グリオキシル酸水溶液と出発物質としての式ＶＩの化合物との縮合反応により合成することができ、この反応は、以下の反応式：
【化２】
2015512921.tif 000004
を有する。
【０００５】
さらに、式ＶＩＩの化合物の別の調製方法も、Tetrahedron Letters 45(2004) 8917−8920におけるTodd D. Nelsonにより報告されている。この方法では、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリドを用いて還元することにより式ＶＩＩの化合物を得ている（ここで、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物とジエチルオキサラートとの反応により得ている）。しかし、この方法による収率は低く、また還元剤リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリドを必要とするが、これは、引火性、腐食性を有し、かつ高価である。したがって、この方法は、工業生産には好ましくない。
【化３】
2015512921.tif 000005
【０００６】
本発明において、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンは、グリオキシル酸水溶液と出発物質としての式ＩＶの化合物との縮合反応により得られる。特に、電子求引性の置換基がベンゼン環と結合する場合、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンの収率は、著しく上昇し得る。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、神経活性を有する分子、特にニューロキニン−１受容体拮抗薬アプレピタントの新規な中間体としての４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オン（Ｉ）及びその調製方法を提供する。電子求引性置換基が、アリールに結合すると、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンの収率は、J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 2129-2135において報告されている方法に比べて、著しく上昇し得て、かつ反応時間は短縮する。
【０００８】
新規な化合物の一種、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンは、式Ｉ：
【化４】
2015512921.tif 000006
｛式中、Ｇは、
（ｉ）式ＩＩ：
【化５】
2015512921.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＸ３（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される）、−ＮＯ２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され；Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニル上の置換基は、ヒドロキシル、オキソ−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ−、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４及び−ＣＯ２Ｒ４より独立に選択され得て；フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４及び−ＣＯ２Ｒ４から選択され得て、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはできず；
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＸ３（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される）から独立に選択され、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはできず；
さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、−ＮＯ２、−Ｃｌ及び−ＣＦ３から独立に選択され；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはできず；
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１、２、３もしくは４から選択される］で示される基、
（ｉｉ）式ＩＩＩ：
【化６】
2015512921.tif 000008
［式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＸ３（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される）、−ＮＯ２、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され；Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニル上の置換基は、各々、ヒドロキシル、オキソ−、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０及び−ＣＯ２Ｒ１０から独立に選択され；フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０及び−ＣＯ２Ｒ１０から選択され得て；
好ましくは、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＸ３（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される）から独立に選択され；さらに好ましくは、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１、２、３もしくは４から選択される］で示される基、
から選択される｝の構造を有する。
【０００９】
特に、上記式Ｉの化合物は、好ましくは次の化合物から選択される。
【化７】
2015512921.tif 000009
【００１０】
式Ｉの化合物、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンの調製方法もまた、本発明に包含される。その調製方法において、出発物質としての式ＩＶの化合物：
【化８】
2015512921.tif 000010
｛式中、Ｇは、
（ｉ）式ＩＩ：
【化９】
2015512921.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＸ３（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される）、−ＮＯ２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され；Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ２−Ｃ６アルケニル上の置換基は、ヒドロキシル、オキソ−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ−、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４及び−ＣＯ２Ｒ４から独立に選択され得て；フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４及び−ＣＯ２Ｒ４から選択され得て；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはできず；
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１、２、３もしくは４から選択される］で示される基、
（ｉｉ）式ＩＩＩ：
【化１０】
2015512921.tif 000012
［式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＸ３（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される）、−ＮＯ２、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択され；Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルケニル上の置換基は、各々、ヒドロキシル、オキソ−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０及び−ＣＯ２Ｒ１０から独立に選択され；フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０及び−ＣＯ２Ｒ１０から選択され得て；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１，２，３もしくは４から選択される］で示される基から選択される｝は、グリオキシル酸水溶液と反応して、式Ｉに対応する化合物、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンを得る。
【００１１】
本方法において、式ＩＩの基上のＲ１、Ｒ２及びＲ３の電子求引性効果が高いほど、４−置換基−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンのより高い収率が得られる。
【００１２】
反応に用いられる溶媒は、酢酸エチル、Ｃ６−Ｃ１２アルカン、ベンゼン、トルエン、パラキシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−ブタノン、Ｃ１−Ｃ６アルコール類、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメチルエチル、水及びその混合物を含む群から選択される。
【００１３】
好ましくは、反応に用いられる溶媒は、アセトン、２−ブタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｃ１−Ｃ３アルコール類、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメチルエチル及びそれらの混合物をはじめとする水混和性溶媒であり得る。
【００１４】
好ましくは、反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される。
【００１５】
好ましくは、反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフランから選択される。
【００１６】
反応温度は、３０〜１００℃から選択され、好ましくは６０〜７０℃である。
【００１７】
反応に用いられるグリオキシル酸水溶液は、グリオキシル酸一水和物の水溶液から選択され、そしてグリオキシル酸水溶液は、１〜９９％の質量比を有し、ここでグリオキシル酸水溶液の質量比は、好ましくは５０％である。
【００１８】
本発明は、また、アプレピタントの重要な中間体である、式ＩＸの化合物を調製する方法を提供する。本方法は、出発物質として式Ｉの化合物を用いて、式ＩＸの化合物が調製できることを特徴とする。
【化１１】
2015512921.tif 000013
【００１９】
具体的な反応経路は、次のとおりである。
ｉ）式Ｉの化合物を、トリフルオロ無水酢酸と反応させて、式Ｘ：
【化１２】
2015512921.tif 000014
の化合物を得て、
ｉｉ）三フッ化ホウ素による触媒反応下、式Ｘの化合物を、式ＸＩ：
【化１３】
2015512921.tif 000015
の化合物と反応させて、
式ＸＩＩ：
【化１４】
2015512921.tif 000016
の化合物を得て、
ｉｉｉ）式ＸＩＩの化合物を、カリウムテトラヒドロリナロールの存在下、キラル変換して、式ＸＩＩＩ：
【化１５】
2015512921.tif 000017
の化合物を得て、
ｉｖ）ｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとの反応後、パラジウム／炭素による触媒反応下、式ＸＩＩＩの化合物を水素と化合（hydrogenated）させて、式ＩＸの化合物を得る。
【００２０】
式Ｉの化合物から、式ＩＸの化合物を調製するための反応式を以下に示す。
【化１６】
2015512921.tif 000018
【００２１】
アプレピタントの調製における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明に包含される。
【００２２】
本発明において、アリール上に電子求引性の置換基が存在する場合、Ｎ−置換−２−ヒドロキシモルホリン−３−オンの調製のための反応の収率及び時間が、J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 2129-2135において報告されている方法と比べて、著しく改善できる。さらに、アプレピタントの調製に関する産生コストが著しく削減できる。
【００２３】
詳細な実施態様
実施例１：２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４６．４ml、０．４０８mol）（５０wt％とは、グリオキシル酸の質量比が５０％であることを指す。以下同様）及びテトラヒドロフラン（３１ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７１ml）中の２−（４−ニトロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２０４mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（１０２ml）を加えた。テトラヒドロフランを減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして、次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オン（４７．２ｇ、９１．７％）を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.21(d, J=8.8, 2H), 7.52(d, J=8.8, 2H), 7.11(d, J=6.4, 1H), 5.06(d, J=6.4, 1H), 4.65(dd, J=43.6, 15.6, 2H), 4.15(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.73(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.43(ddd, J=14.8, 12.0, 4.8, 1H), 3.19(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
【００２４】
実施例２：２−ヒドロキシ−４−（３−ニトロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４６．４ml、０．４０８mol）及びテトラヒドロフラン（３１ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７１ml）中の２−（３−ニトロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２０４mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（１０２ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（３−ニトロベンジル）モルホリン−３−オン（４６．５ｇ、９０．３％）を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.11(d, m, 2H), 7.75(d, m, 2H), 7.18(d, J=6.4, 1H), 5.10(d, J=6.4, 1H), 4.55(dd, J=65.6, 15.6, 2H), 4.21(ddd, J=12.0, 11.0, 3.6, 1H), 3.79(ddd, J=12.0, 4.6, 2.0, 1H), 3.46(ddd, J=16.0, 12.0, 4.8, 1H), 3.22(ddd, J=11.2, 3.6, 1.6, 1H).
【００２５】
実施例３：２−ヒドロキシ−４−（２−ニトロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４６．４ml、０．４０８mol）及びテトラヒドロフラン（３１ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７１ml）中の２−（２−ニトロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２０４mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（１０２ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（２−ニトロベンジル）モルホリン−３−オン（４６．１ｇ、８９．５％）を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.06(dd, J=8.0, 1.2, 1H), 7.76(ddd, J=8.0, 7.2, 0.8, 1H), 7.56(ddd, J=8.4, 7.2, 0.4, 1H), 7.38(d, J=8.0, 1H), 7.15(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.0, 1H), 4.82(dd, J=71.2, 15.6, 2H), 4.20(ddd,J=15.2, 7.6, 4.0,1H), 3.76(ddd, J=9.6, 7.2, 2.4, 1H), 3.47(ddd, J=12.0, 10.8, 4.8, 1H), 3.21(ddd, J=12.4, 3.6, 2.4, 1H).
【００２６】
実施例４：２−ヒドロキシ−４−（２−クロロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４９．１ml、０．４３１mol）及びテトラヒドロフラン（３２ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７６ml）中の２−（２−クロロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２１５mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（１０８ml）を加えた。減圧下、テトラヒドロフランを蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（２−クロロベンジル）モルホリン−３−オン（４１．２ｇ、７８．９％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 242.2 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.47(dd, J=7.6, 1.6, 1H), 7.35(ddd, 14.4, 7.6, 5.6, 2H), 7.25(m, 1H), 7.09(d, J=6.4, 1H), 5.07(d, J=6.4, 1H), 4.60(dd, J=42.8, 16.0, 2H), 4.18(ddd, J=14.8, 11.2, 3.6, 1H), 3.74(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=15.2, 10.4, 4.4, 1H), 3.17(ddd, J=12.4, 4.0, 2.4, 1H).
【００２７】
実施例５：２−ヒドロキシ−４−（３−クロロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４９．１ml、０．４３１mol）及びテトラヒドロフラン（３２ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７５ml）中の２−（３−クロロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２１５mol）を徐々に滴下した。添加後、それを１２時間還流させた。次に水（１０８ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（３−クロロベンジル）モルホリン−３−オン（４０．２ｇ、７６．９％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 242.2 [M+1]; 
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.51(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.12(d, J=6.2, 1H), 5.08(d, J=6.2, 1H), 4.54(dd, J=44.0, 12.2, 2H), 4.14(ddd, J=16.0, 11.6, 4.0, 1H), 3.69(ddd, J=12.4, 4.8, 2.4, 1H), 3.38(ddd, J=12.8, 11.0, 4.8, 1H), 3.20(ddd, J=12.4, 3.6, 2.4, 1H);
【００２８】
実施例６：２−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４９．１ml、０．４３１mol）及びテトラヒドロフラン（３２ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７５ml）中の２−（４−クロロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２１５mol）を徐々に滴下した。添加後、それを１２時間還流させた。次に水（１０８ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジル）モルホリン−３−オン（４０．８ｇ、７８．１％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 242.2 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.34(dd, J=60.8, 8.0, 4H), 7.06(d, J=6.0, 1H), 5.04(d, J=6.0, 1H), 4.50(dd, J=52.0, 15.2, 2H), 4.11(ddd, J=15.6, 11.2, 4.0, 1H), 3.69(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.36(ddd, J=12.4, 10.8, 4.8, 1H), 3.17(ddd, J=12.8, 3.6, 2.4, 1H).
【００２９】
実施例７：２−ヒドロキシ−４−（２，４−ジクロロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４１．３ml、０．３６３mol）及びテトラヒドロフラン（２７ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（６４ml）中の２−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．１８２mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（９１ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（２，４−ジクロロベンジル）モルホリン−３−オン（４１．４ｇ、８２．４％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 276.2 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.63(d, J=2.4, 1H), 7.45(dd, J=8.4, 2.0, 1H), 7.27(d, J=8.4, 1H), 7.11(d, J=6.4, 1H), 5.06(d, J=5.6, 1H), 4.57(dd, J=47.2, 15.6, 2H), 4.17(ddd, J=15.6, 10.8, 3.6, 1H), 3.73(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=15.6 10.8, 4.8, 1H), 3.18(ddd, J=12.4, 4.0, 2.4, 1H).
【００３０】
実施例８：２−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４１．５ml、０．３６４mol）及びテトラヒドロフラン（２７ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（６４ml）中の２−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．１８２mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。反応が終了した後、次に水（９１ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン−３−オン（４７．８ｇ、７５．２％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 276.0 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.71(d, J=8.8, 1H), 7.47(d, J=8.0, 1H), 7.07(d, J=6.4, 1H), 5.06(d, J=6.4, 1H), 4.60(dd, J=41.6, 15.2, 2H), 4.14(ddd, J=15.6, 10.8, 3.6, 1H), 3.71(ddd, J=12.0, 4.8, 2.4, 1H), 3.40(ddd, J=15.6 10.8, 4.8, 1H), 3.26(ddd, J=12.8, 4.0, 2.4, 1H).
【００３１】
実施例９：２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４１．５ml、０．３６４mol）及びテトラヒドロフラン（２７ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（６４ml）中の２−（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．１８２mol）を、徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。反応が終了した後、次に水（９１ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン−３−オン（４８．６ｇ、７６．８％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 276.0 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.80(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.10(d, J=6.4, 1H), 5.12(d, J=6.4, 1H), 4.62(dd, J=54.6, 15.2, 2H), 4.16(ddd, J=15.8, 11.2, 3.6, 1H), 3.74(ddd, J=12.2, 4.8, 2.4, 1H), 3.44(ddd, J=15.8, 11.0, 4.8, 1H), 3.28(ddd, J=12.8, 4.4, 2.4, 1H).
【００３２】
実施例１０：２−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４１．５ml、０．３６４mol）及びテトラヒドロフラン（２７ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（６４ml）中の２−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．１８２mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。反応が終了した後、次に水（９１ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン−３−オン（５２．３ｇ、８２．９％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 276.0 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.96(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.21(d, J=6.4, 1H), 5.34(d, J=6.4, 1H), 4.62(dd, J=64.2, 14.4, 2H), 4.16(ddd, J=16.2, 11.0, 4.4, 1H), 3.74(ddd, J=12.4, 4.6, 2.4, 1H), 3.44(ddd, J=15.8, 11.0, 4.8, 1H), 3.28(ddd, J=12.6, 4.6, 2.4, 1H).
【００３３】
実施例１１：２−ヒドロキシ−４−（４−ナフサ−２−イルメチル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４５．３ml、０．３９８mol）及びテトラヒドロフラン（３０ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７０ml）中の２−（ナフサ−２−イルメチルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．１９９mol）を徐々に滴下した。添加後、それを２４時間還流させた。次に水（１００ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−ナフサ−２−イルメチル）モルホリン−３−オン（４０．３ｇ、７８．８％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 258.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.84(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.40(dd, J=8.4, 1.6, 1H), 7.07(d, J=6.0, 1H), 5.06(d, J=5.6, 1H), 4.69(dd, J=31.6, 14.8, 2H), 4.13(ddd, J=13.5, 9.3, 3.6, 1H), 3.70(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.39(ddd, J=15.6 10.4, 4.8, 1H), 3.26(ddd, J=12.0, 3.6, 2.4, 1H).
【００３４】
実施例１２：２−ヒドロキシ−４−（３−シアノベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（５１．７ml、０．４５４mol）及びテトラヒドロフラン（３４ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７９ml）中の２−（３−シアノベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２２７mol）を徐々に滴下した。添加後、それを１２時間還流させた。次に水（１１３ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（３−シアノベンジル）モルホリン−３−オン（３７．６ｇ、７１．４％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 233.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.88(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.22(d, J=8.4, 1H), 5.12(d, J=6.4, 1H), 4.62(dd, J=68.8, 15.2, 2H), 4.24(ddd, J=12.0, 11.2, 4.0, 1H), 3.78(ddd, J=12.4, 4.8, 2.0, 1H), 3.51(ddd, J=12.6, 10.6, 4.8, 1H), 3.22(ddd, J=12.8, 3.6, 2.4, 1H).
【００３５】
実施例１３：２−ヒドロキシ−４−（２−シアノベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（５１．７ml、０．４５４mol）及びテトラヒドロフラン（３４ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７９ml）中の２−（２−シアノベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２２７mol）を徐々に滴下した。添加後、それを１２時間還流させた。次に水（１１３ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（２−シアノベンジル）モルホリン−３−オン（３９．９ｇ、７５．８％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 233.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.02(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.36(d, J=8.6, 1H), 5.22(d, J=6.8, 1H), 4.74(dd, J=72.6, 15.8, 2H), 4.36(ddd, J=12.4, 11.4, 4.0, 1H), 3.94(ddd, J=12.0, 4.6, 2.0, 1H), 3.69(ddd, J=12.4, 10.6, 4.2, 1H), 3.31(ddd, J=12.6, 3.4, 2.4, 1H).
【００３６】
実施例１４：２−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（５５．１ml、０．４８４mol）及びテトラヒドロフラン（３６ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（８５ml）中の２−（４−メチルベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２４２mol）を徐々に滴下した。添加後、それを１８時間還流させた。次に水（１２１ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンジル）モルホリン−３−オン（３１．２ｇ、５８．３％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 222.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.13(dd, J=19.6, 8.4, 4H), 7.02(s, 1H), 5.03(s, 1H), 4.47(dd, J=44.0, 14.4, 2H), 4.08(ddd, J=12.0, 11.6, 4.0, 1H), 3.68(ddd, J=9.6, 4.8, 2.4, 1H), 3.30(ddd, J=12.4, 10.8, 5.2, 1H), 3.08(ddd, J=10.4, 3.6, 2.0, 1H).
【００３７】
実施例１５：２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシルベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（５０．３ml、０．４４２mol）及びテトラヒドロフラン（３３ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７８ml）中の２−（４−メトキシルベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２２１mol）を徐々に滴下した。添加後、それを１８時間還流させた。次に水（１００ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシルベンジル）モルホリン−３−オン（２３．４ｇ、４４．７％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 238.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.18(d, J=8.8, 2H), 7.06(d, J=1.6, 1H), 6.90(d, J=8.8, 2H), 5.01(d, J=6.4, 1H), 4.43(dd, J=22.8, 14.4, 2H), 4.06(ddd, J=11.6, 11.2, 4.0, 1H), 3.73(s, 3H), 3.67(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.30(ddd, J=12.4, 11.2, 4.8, 1H), 3.08(ddd, J=12.4, 3.6, 2.0, 1H).
【００３８】
実施例１６：２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシルベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（５０．３ml、０．４４２mol）及びテトラヒドロフラン（３３ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７８ml）中の２−（２−メトキシルベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２２１mol）を徐々に滴下した。添加後、それを１８時間還流させた。次に水（１００ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシルベンジル）モルホリン−３−オン（１４．３ｇ、２７．２％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 238.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.25(m, 1H), 7.07(d, J=7.6, 1H), 6.99(d, J=8.0, 1H), 6.91(t, J=7.6, 1H), 5.01(s, 1H), 4.43(dd, J=38.8, 15.2, 2H), 4.10(ddd, J=11.6, 11.2, 4.0, 1H), 3.77(s, 3H), 3.67(ddd, J=12.0, 3.6, 2.0, 1H), 3.36(ddd, J=12.8, 10.4, 5.2, 1H), 3.12(ddd, J=10.0, 6.0 2.4, 1H).
【００３９】
実施例１７：２−ヒドロキシ−４−（３−メチルベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（５５．１ml、０．４８４mol）及びテトラヒドロフラン（３６ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（８５ml）中の２−（３−メチルベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２４２mol）を徐々に滴下した。添加後、それを２４時間還流させた。次に水（１２１ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（３−メチルベンジル）モルホリン−３−オン（１０．３ｇ、１９．３％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 222.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.24(m, 2H), 7.02(m, 1H), 5.33(s, 1H), 4.57(dd, J=80.4, 14.8, 2H), 4.23(ddd, J=14.0, 10.4, 4.0, 1H), 4.12(s, 1H), 3.67(ddd, J=11.6, 4.4, 3.2, 1H), 3.42(ddd, J=12.4, 10.4, 4.4, 1H), 3.27(s, 1H), 3.08(ddd, J=10.8, 4.8, 3.6, 1H).
【００４０】
実施例１８：２−ヒドロキシ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）モルホリン−３−オンの調製
５０wt％グリオキシル酸水溶液（４３．１ml、０．３７９mol）及びテトラヒドロフラン（２８ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（６７ml）中の２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．１８９mol）を徐々に滴下した。添加後、それを２４時間還流させた。次に水（９５ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）モルホリン−３−オン（９．７５ｇ、１９．３％）を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 268.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.19(d, J=8.8, 1H), 6.46(m, 2H), 5.25(d, J=2.8, 1H), 4.57(dd, J=30.8, 14.0, 2H), 4.18(ddd, J=14.0, 10.0, 4.0, 1H), 3.80(s, 6H), 3.67(ddd, J=10.8, 6.2, 4.0, 1H), 3.42(ddd, J=12.8, 9.6, 4.4, 1H), 3. 19(ddd, J=10.0, 6.0, 4.0, 1H).
【００４１】
実施例１９：２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
１０wt％グリオキシル酸水溶液（２３２．０ml、０．４０８mol）及びテトラヒドロフラン（３１ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７１ml）中の２−（４−ニトロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２０４mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（１０２ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オン（４０．３ｇ、７８．３％）を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.22(d, J=8.8, 2H), 7.51(d, J=8.8, 2H), 7.11(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.4, 1H), 4.65(dd, J=43.6, 15.6, 2H), 4.15(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.72(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=14.8, 12.0, 4.8, 1H), 3.19(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
【００４２】
実施例２０：２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
３０wt％グリオキシル酸水溶液（７７．３ml、０．４０８mol）及びテトラヒドロフラン（３１ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７１ml）中の２−（４−ニトロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２０４mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（１０２ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オン（４３．０ｇ、８３．６％）を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.20(d, J=8.8, 2H), 7.51(d, J=8.8, 2H), 7.11(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.4, 1H), 4.66(dd, J=43.6, 15.6, 2H), 4.15(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.70(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.40(ddd, J=14.8, 12.0, 4.8, 1H), 3.20(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
【００４３】
実施例２１：２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
７０wt％グリオキシル酸水溶液（３３．１ml、０．４０８mol）及びテトラヒドロフラン（３１ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７１ml）中の２−（４−ニトロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２０４mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（１０２ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オン（４１．５ｇ、８０．７％）を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.21(d, J=8.8, 2H), 7.52(d, J=8.8, 2H), 7.13(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.4, 1H), 4.65(dd, J=43.8, 15.6, 2H), 4.17(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.72(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=14.6, 12.0, 4.8, 1H), 3.17(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
【００４４】
実施例２２：２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オンの調製
９０wt％グリオキシル酸水溶液（２５．８ml、０．４０８mol）及びテトラヒドロフラン（３１ml）を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン（７１ml）中の２−（４−ニトロベンジルアミノ）エタノール（４０ｇ、０．２０４mol）を徐々に滴下した。添加後、それを８時間還流させた。次に水（１０２ml）を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、２−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジル）モルホリン−３−オン（３７．８ｇ、７３．４％）を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.20(d, J=8.6, 2H), 7.51(d, J=8.8, 2H), 7.14(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.4, 1H), 4.66(dd, J=43.6, 15.6, 2H), 4.14(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.72(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=14.8, 12.0, 4.8, 1H), 3.19(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
【国際調査報告】
2015512921.tif 000031
2015512921.tif 000032
2015512921.tif 000033
2015512921.tif 000034
2015512921.tif 000035
2015512921.tif 000036