(57)【要約】  本発明は、とりわけ、錠剤の機械的安定性にとって適切な少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する機械的に安定な経口錠剤、特にアルギニン含有経口錠剤の調製における選択的に水分調整された打錠材料の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含み、
1種以上の他の活性物質及び／又はアジュバントを含んでいてもよい固形医薬製剤又は組成物であって、
前記1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが選択的に水分調節又は乾燥されていることを特徴とする固形医薬製剤又は組成物。
【請求項２】
前記水和物形成活性物質及び／又はアジュバントがL-アルギニンを含む、請求項1に記載の固形医薬製剤又は組成物。
【請求項３】
前記1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、
個々の成分、若しくは個々の成分の混合物、打錠材料、最終混合物、又は前記製剤若しくは組成物の水分調節又は乾燥によって、選択的に水分調節又は乾燥されている、請求項1又は2に記載の固形医薬製剤又は組成物。
【請求項４】
前記1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、該水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが前記製剤の機械的安定性に適切なそれらの水和物形で存在できるように選択的に水分調節又は乾燥されている、請求項1、2又は3に記載の固形医薬製剤又は組成物。
【請求項５】
1種以上の活性物質及びL-アルギニン(特に第1アジュバントとして)を含み、及び1種以上の他のアジュバントを含んでいてもよいか又はこれらから得られる固形医薬製剤又は組成物であって、前記L-アルギニンが水和物形である、固形医薬製剤又は組成物。
【請求項６】
前記水和物形のL-アルギニンが、少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有する、請求項5に記載の製剤又は組成物。
【請求項７】
前記L-アルギニンが、少なくとも38〜40%のr.h.／25℃まで選択的に水分調節された、
請求項5又は6に記載の製剤又は組成物。
【請求項８】
前記L-アルギニンが、最大30%r.h.／25℃まで選択的に乾燥された、請求項5又は6に記載の製剤又は組成物。
【請求項９】
前記L-アルギニンが、下記：
特定気候における前記L-アルギニンの開放貯蔵又は透湿性包装内での貯蔵、或いは
高度に水分を含んだ又は水分で飽和したL-アルギニンを1種以上の乾燥アジュバント及び／又は活性物質と混合すること、或いは
水分を含んだ1種以上のアジュバント及び／又は活性物質を乾燥L-アルギニンと混合すること
によって選択的に水分調節された、請求項5に記載の製剤又は組成物。
【請求項１０】
前記選択的に水分調節されたL-アルギニンが、少なくとも38%r.h.／25℃で、好ましくは40%r.h.超え／25℃(例えば45%r.h.／25℃)でのL-アルギニンの水分調節によって得られる、請求項9に記載の製剤又は組成物。
【請求項１１】
1種以上の活性物質及び／又はL-アルギニンから実質的になる固形医薬製剤、組成物又は錠剤であって、前記製剤、組成物又は錠剤が混合物又は打錠材料から調製され、かつ前記製剤、組成物又は錠剤の調製プロセスが、下記：
(i)前記製剤、組成物又は錠剤、
(ii)前記混合物又は打錠材料、
(iii)1種以上の活性物質、及び／又は
(iv)L-アルギニン
の系統的水分調節又は乾燥を含む、前記製剤、組成物又は錠剤。
【請求項１２】
前記打錠材料又は混合物が乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物である、請求項11に記載の製剤、組成物又は錠剤。
【請求項１３】
前記打錠材料又は混合物が湿式造粒材料である、請求項11に記載の製剤、組成物又は錠剤。
【請求項１４】
1種以上の活性物質及び第1アジュバントとしてのL-アルギニンから実質的になる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
【請求項１５】
1種以上の活性物質及び第1アジュバントとしてのL-アルギニンから実質的になる製剤、組成物又は錠剤の調製方法であって、下記工程：
(a)1種以上の活性物質及び／又はL-アルギニンを含み、及び1種以上の追加アジュバントを含んでいてもよい組み合わせを打錠材料又は混合物に調製する工程；及び
(b)前記打錠材料又は混合物から製剤、組成物又は錠剤を形成する工程を含み、ここで、
(i)前記1種以上の活性物質及び／又はL-アルギニンは、工程(a)の前記組み合わせの調製前に系統的水分調整を受け、
(ii)前記打錠材料又は混合物は、工程(b)の錠剤形成前に系統的水分調整を受け、及び／又は
(iii)工程(b)で形成された前記製剤、組成物又は錠剤は系統的水分調整を受ける、
前記方法。
【請求項１６】
前記L-アルギニンが水和物形である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記水和物形のL-アルギニンが少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記水分調整が水分調節又は乾燥である、請求項15、16又は17に記載の方法。
【請求項１９】
前記水分調節が、少なくとも38〜40%のr.h.／25℃の最小調節湿度で行なわれる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記乾燥が、30%r.h.／25℃の最大乾燥湿度以上の点まで行なわれる、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
前記水分調節が、乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物に適用される、請求項15、16、17、18又は19に記載の方法。
【請求項２２】
前記乾燥が、湿式造粒材料に適用される、請求項15、16、17、18又は20に記載の方法。
【請求項２３】
水分感受性及び／又は水和物形成剤(例えばL-アルギニン等)が、例えば下記：
特定気候における前記薬剤(例えばL-アルギニン)の開放貯蔵又は透湿性包装内での貯蔵、或いは
高度に水分を含んだ又は水分で飽和した薬剤(例えばL-アルギニン)を1種以上の乾燥アジュバント及び／又は活性物質と混合すること、或いは
水分を含んだ1種以上のアジュバント及び／又は活性物質を乾燥薬剤(例えばL-アルギニン)と混合すること
によって選択的に水分調整(例えば乾燥又は水分調節)される、請求項15に記載の方法。
【請求項２４】
前記1種以上の活性物質が、リナグリプチン及びメトホルミン(例えばメトホルミンHCl)からなる群より選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
【請求項２５】
前記1種以上の活性物質が、リナグリプチン及びピオグリタゾン(例えばピオグリタゾンHCl)からなる群より選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
【請求項２６】
前記1種以上の活性物質がリナグリプチンであり、及びメトホルミン、メトホルミンHCl、ピオグリタゾン、及びピオグリタゾンHClからなる群より選択される任意的な別の活性物質であり、
前記第1アジュバントがL-アルギニンであり、及び
前記任意的な1種以上の他のアジュバントが、フィラー、結合剤、潤沢剤、放出剤、及び流動剤からなる群より選択される、
請求項1〜25のいずれか1項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
【請求項２７】
前記製剤又は組成物が下記成分：
リナグリプチン、
メトホルミンHCl、
L-アルギニン、
コポビドンである結合剤、及び
トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン及びマンニトールからなる群より選択される1種以上のフィラーを含み、及び
ステアリン酸マグネシウムである潤沢剤を含んでいてもよく、及び
無水コロイド二酸化ケイ素である流動剤を含んでいてもよい、
請求項1〜26のいずれか1項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
【請求項２８】
特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製のための又は該製剤内における選択的に水分調節された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの使用、特にアジュバントとしての選択的に水分調節されたL-アルギニン、好ましくは≧38〜40%のr.h.／25℃の最小調節湿度を用いた水分調節によって得られるL-アルギニン、及び任意的な1種以上の他のアジュバント及び／又は活性物質の使用であって、前記水和物形成剤又はL-アルギニンがその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である、前記使用。
【請求項２９】
特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製のための又は該製剤内における選択的に乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの使用、特にアジュバントとしての選択的に乾燥されたL-アルギニン、好ましくは30%r.h.／25℃の最大乾燥湿度以上の点までの乾燥によって得られるL-アルギニン、及び任意的な1種以上の他のアジュバント及び／又は活性物質の使用であって、前記水和物形成剤又はL-アルギニンがその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、とりわけ、錠剤の機械的安定性にとって適切な少なくとも1種の水分感受性若しくは水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する機械的に安定な経口錠剤、特にアルギニン含有経口錠剤の製造における選択的に水分調整された製剤又は打錠材料の使用、選択的水分調整(例えば水分調節又は乾燥)によって得られる該製剤、打錠材料又は錠剤、並びにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
L-アルギニン含有錠剤は、湿潤気候条件下で亀裂を形成するか又は脆くなり得る。
特許文献(例えばJP 2010254580、JP 2010-27011、US 2008/0145424、JP 2005-298373、WO2009/121945参照)には、アルギニン含有錠剤(特に高アルギニン含量の錠剤)の脆性の問題を回避するのに利用できる錠剤製造方法が記載されている。しかしながら、可能性は撥水性コーティングによる錠剤のコーティング、疎水性添加剤の添加又は出発材料の湿式造粒に限定される。特に感受性、特に水分感受性製品の場合、いくつかの非常に異なる理由のため湿式造粒が問題外であることは事実であり、乾式造粒材料又は直接打錠混合物の形で加工することが絶対必要であることを意味する。我々の現在の知識によれば、L-アルギニン含有打錠材料の該加工方法は今まで特許文献に記載されていない。
さらに、多くの場合に水分感受性製品の安定性を保証するためには相当な費用、例えば高価な包装デザイン(例えば高バリアフィルム、例えばAclar等からなるブリスターシステム、おそらくさらに乾燥剤を伴うアルミニウム若しくはパウチシステム、又は乾燥剤を含有するボトル)又は複雑な加工工程(例えば包装中の規定気候条件、製造に含まれる乾燥工程、その後の乾燥、錠剤のバルク乾燥、バルク商品の気候制御貯蔵、短い機械休止時間)を必要とする。これは、最初から打錠材料の特定加工によって錠剤の機械的安定性を確保し、それによってその後の加工工程の費用を節約する新規方法を見つける明確な必要性を生じさせる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要：
本発明は、とりわけ、錠剤の機械的安定性にとって適切な少なくとも1種の水分感受性若しくは水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する機械的に安定な錠剤、特にアルギニン含有経口錠剤の製造における選択的に水分調整された打錠材料の使用に関する。
特に、本発明は、とりわけ、錠剤の機械的特性(例えば硬度)の制御された選択のための錠剤製造における水分調節された打錠材料又は水分調節された最終混合物(或いはそれらの個々の成分又は個々の成分の混合物)の使用に関する。
また、本発明は特に、錠剤の機械的安定性にとって適切な少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する例えば直接打錠のための乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物、特にアジュバントL-アルギニン(又は同一若しくは類似特性を有する水和物形成剤)を含有するものからの機械的に安定な錠剤の製造に関する。錠剤の機械的安定性にとって適切な少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する湿式造粒材料、特にアジュバントL-アルギニン(又は同一若しくは類似特性を有する水和物形成剤)を含有するものからの機械的に安定な錠剤の製造についても述べる。
本発明によれば、これは、例えば打錠前の加工工程としての選択的水分調整、すなわち打錠材料の(例えば最終混合物、製剤の個々の成分又は成分の混合物の)選択的水分調節又は乾燥によって達成可能である。このようにして、対応する出発材料(特にL-アルギニンを含有する)をさらに加工して、耐久性のある機械的安定性を有する錠剤を製造することができ、このことを非常に広い湿度範囲にわたって確実にすることができる。
【０００４】
本明細書で使用するいくつかの用語についてさらに詳細に以下に述べる。
アルギニン：明示的に述べない限り、これは常に、アジュバント及び／又は活性物質として使用できるタンパク新生アミノ酸L-アルギニンを表す。
機械的安定性：可能ならば亀裂、破損又は分割ライン上の破損縁がなく、分裂した錠剤断片又はいわゆるギザギザ縁のない機械的に安定な錠剤コアを表す。錠剤コアは、可能ならば掴んだとき又は通常の取扱い中に崩壊又は分裂すべきでない。「機械的に安定な」という用語は、破壊力についてのいずれの定量的なステートメントをも含む意図ではない。
乾式圧縮材料製剤：任意に外相(例えばステアリン酸マグネシウム)の最後の添加を伴うことがある、アジュバントと活性物質の乾式圧縮によって生成される、打錠の準備ができている最終混合物。
(最終)粉末混合物／粉末製剤：造粒プロセスのない、粉末形の全ての成分の混合。
湿式造粒／湿式造粒材料：液体(例えば水、水／エタノール混合物、ゼラチン若しくはデンプン等のポリマー結合剤の水含有接着剤溶液)を添加して生成される接着性又は沈殿造粒材料。
乾式造粒材料：造粒液を添加しないが、圧力又は温度等の物理的パラメーターの影響下で生成される造粒材料。
DVS測定：高感度の吸着スケールを用いる相対湿度と温度の関数としてのサンプルの吸水率の測定
水和物形成活性物質及び／又はアジュバントは、例えば以下のように水又は水分と相互作用し得る活性物質及び／又はアジュバントである。
水和水／結晶化水：物質の結晶格子内で化学量論的に結合している水。
吸着水：固体表面上に蓄積する水。
膨潤水：ポリマー構造内に取り込まれ、個々の層を押し開くことによって膨潤をもたらす水。
毛管水：毛管-多孔性構造内に取り込まれる水。
【０００５】
従って、本発明の水和物の形成は、例えば、水を結合すること(例えば結晶化水等の結晶格子内の水)、水を吸着すること(例えば吸着水等の固体表面上の水)、又は水を取り入むこと(例えば毛管水又は膨潤水等の毛管-多孔性構造又はポリマー構造内の水)を特徴とし得る。
一実施形態では、水和物形成活性物質及び／又はアジュバントは、水を結合することができ(例えば結晶格子内で、例えば結晶化水として)、水を吸着することができ(例えば固体表面上で例えば吸着水として)、又は水を取り込むことができる(例えば毛管-多孔性構造又はポリマー構造内で毛管水又は膨潤水として)、水分感受性活性物質及び／又はアジュバントであり得る。
r.h.は、相対湿度を意味する。
未調節材料／打錠材料：特定含水量を達成する目的で規定気候条件下にて貯蔵及び調節していない材料又は打錠材料。
水和物形成活性物質又はアジュバントの相転移：このときの相対湿度で、水和物形成剤水(特に結晶化水)が取り込まれて無水物又は低原子価形から高原子価水和物形に変化するか、又はその逆の現象が起こる。この相対湿度は、それぞれの水和物形成剤に特有であり；水和物形成剤が数工程で水を取り込む場合、この物質にいくつかの相転移がある。例えば：純粋なL-アルギニンの相転移：L-アルギニン1モル当たり約1.5モルの水の取り込みでは38%r.h.／25℃；L-アルギニンを含む混合物では相転移は典型的に38〜40%のr.h.／25℃であるが、例として本明細書に記載の試験製剤では、相転移は、最も遅くて、40%r.h.／25℃で始まる。
選択的水分調節：ここではこの用語を用いて特に以下のことを意味する：水和物形成活性物質又はアジュバントが、相転移をちょうど超えたように、すなわちL-アルギニンの場合、1モルのL-アルギニン当たり約1.5モルの活性化水が取り込まれたように、個々の物質として又は製剤内で水分調節される。活性化水が段階的に取り込まれる場合、それに適用できる気候条件に選択的調節を関連づけなければならない。
吸着サイクル：粉末／造粒材料／圧縮材料／製品は、空気中の相対湿度の増加性供給の結果として水分を吸収する。
脱着サイクル：粉末／造粒材料／圧縮材料／製品は、空気中の相対湿度の減少性供給の結果として水分を放出する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の詳細な説明：
本発明の範囲内では、今や、約38〜40%のr.h.／25℃の水分の影響下の錠剤に起こるL-アルギニンの水和は、機械的不安定性の原因となり得ることを見い出した(実施例、図1の黒色吸着曲線参照)。L-アルギニンの結晶格子内の水の取り込みの結果として、結晶単位胞のサイズ寸法が変化し、より大きなスペースを取り、最終的に錠剤に亀裂又は破砕を引き起こし得る。
本発明の範囲内では、今や、機械的に安定した錠剤を製造できるようにするのに必要な最小限である、L-アルギニンに基づいた特定水分範囲又は水負荷(m/m)をも見い出した。
課題を解決するための発明概念として、今や、水和物形成剤における水(特に結晶化水)の取り込み及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が錠剤の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合、例えば、打錠前に少なくとも打錠材料(例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物)又は製剤(例えば最終混合物或いはその個々の成分又は個々の成分の混合物)を、吸着サイクルにおいて、存在する水和物形成剤の相転移に対応する相対湿度に調節すること(「選択的水分調節」の例)又はそれに応じて水分調節材料を使用することを提案する。
選択的水分調節によって製品の破砕を防止できる製剤に複数の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが存在する場合、選択的調節のために吸着サイクルで選択すべき相対湿度は、機械的安定性を決める全ての水和物形成剤がそれらの相転移を超えた相対湿度でなければならない。物質が水(特に結晶化水)を段階的に取り込む場合、調節中に、製品の破砕／破壊の原因である相転移を超えることが必須である。
水分調節は、規定気候条件下での貯蔵によって及び／又は本明細書で述べる手順を用いて行なうことができる。
このようにして機械的若しくは物理的安定性又は有効期間に関して最適化を果たすことができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】リナグリプチン＋ピオグリタゾンHCl圧縮材料の25℃における吸着曲線(吸着及び脱着サイクル；含水量変化対相対湿度)を示す。25℃／45%r.h.で前調節した打錠材料から作製した錠剤を引き続き非常に異なる湿度範囲内で貯蔵した(矢印；ケース1〜4の考察のためには、本明細書の説明を参照されたい)。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明によれば、取り込まれる水の量をチェック(例えば秤量)しながら同時に打錠材料を循環させることによって、L-アルギニン等の1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの有効かつ完全な水和を確実にすることができる。L-アルギニン含有打錠材料の調節では、該アミノ酸の相転移を超えるために25℃で少なくとも38%のr.h.、好ましくは40%のr.h.と言う条件が必要とされる。1種以上の水和物形成剤を含有する非常に水分感受性の製剤では、吸着サイクルにおいて機械的安定性に極めて重要な相転移を最後に超えることになる水和物形成剤の相転移に非常に近接して調節を行なうのが賢明である。唯一の水和物形成剤としてL-アルギニンを含むL-アルギニン含有水分感受性製剤の場合、最も穏やかな考えらる処理は、少なくとも38%のr.h.／25℃、好ましくは40%のr.h.／25℃の設定で達成される。或いは、上記製剤では、原則として、上記気候条件下と同じ含水量が錠剤に得られるいずれの他の温度／湿度の組み合わせをも選択することができる。例えば、40℃ではL-アルギニンの相転移を確実にするために約47%r.h.の相対湿度を選択しなければならないだろう。
従って、本発明の一実施形態では、本発明に従って水分調節したL-アルギニンは、25℃で少なくとも38%のr.h.、好ましくは40%のr.h.(例えば45%のr.h.／25℃)に水分調節することによって得ることができるL-アルギニンを表す。
【０００９】
本発明よりここで提案する方法によれば、規定気候条件で調節することによって、製剤の機械的安定性のために存在する全ての水和物形成剤の水和物を生成するのに必要な対応量の水を打錠プロセス前でさえ打錠材料に導入することができ、その結果、ルーズな打錠材料内で特定結晶格子の再構成が起こる。この結果は、錠剤自体内の水和物形成物質の結晶格子構造の変化が回避され、それによってこのようにして前処理した打錠材料製の錠剤の安定性を確実にすることである。このことは、ここに記載の製造方法を利用して、初めて、水和物形成アジュバント及び／又は活性物質を含有する乾式圧縮材料、乾式造粒材料又は粉末混合物から機械的に安定な錠剤を得ることを可能にする。L-アルギニン含有乾式圧縮製剤の場合、ここに記載の製造方法を用いることによって初めて機械的に安定な製品を得ることができる。
本発明の範囲内では、さらに、水(特に結晶化水)の取り込み及び結果として生じる構造変化及び／又は完成錠剤中の水和物形成剤の体積の増加によって製品の物理的安定性又は有効期間に悪影響を与えることを回避するために関連製剤に1種以上の選択的に水分調節された水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン)を使用することを提案する。このようにして物理的若しくは機械的安定性又は有効期間が最適化される。
さらに本発明の範囲内で、今までは、乾燥状態又は錠剤の安定性にとって適切な相転移未満の相対湿度レベルで加工していた1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン)を製剤に含有した錠剤の製造において、製剤中のこれらを選択的に水分調節した対応活性物質及び／又はアジュバント(例えば少なくとも38〜40%のr.h.／25℃で水分調節したL-アルギニン)で置き換えて、特に水和物形成剤における水(特に結晶化水)の取り込みによって引き起こされる物理的安定性又は有効期間への悪影響(例えば製造、包装又は貯蔵中、特に完成錠剤における)を防止すること（製品の化学的安定性が該製造プロセスを許容する場合）を提案する。
【００１０】
これの意図は、例えば結晶化水の取り込み及び結晶格子間隔の付随変化の結果としての亀裂又は破砕の形成を防止するため、吸着サイクルにおいて機械的安定性にとって適切な水和物形成アジュバント及び／又は活性物質の相転移より高い相対湿度レベルでさえ、錠剤を物理的に安定に維持することである。
水和物形成剤における水(特に結晶化水)の放出及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が錠剤の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合、脱着サイクルにおける水の放出中の相転移の知識を利用して、製造後に、水和物形成アジュバント又は活性物質の相転移に対応する特定相対湿度未満に製品を乾燥させないことを保証することもできる。製剤がいくつかの水和物形成剤を含有する場合、製品の乾燥中に、その水(特に結晶化水)を最初に放出し、ひいては破砕を誘発する特定の水和物形成剤の相転移は機械的安定性に極めて重要である。
さらに、選択的に水分調節又は乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの使用は、錠剤の製造及び／又は貯蔵の相対湿度と温度の範囲を拡張して、それらの製造を簡易化し、適切な包装のコストを最小限にし、及び／又は同時にそれらの有効期間を増加するように意図される。
従って、本発明は、活性物質又はアジュバントとして水分調節又は乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えば水分調節又は乾燥されたL-アルギニン、特にアジュバントとして)を含有する製剤(特に例えば錠剤、ブレンド又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)を提供する。
さらに、本発明は、1種以上の活性物質及び／又はアジュバントを含有し、1種以上の前記活性物質及び／又はアジュバントが、本発明の意味で、選択的に水分調節又は乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えば特に選択的に水分調節又は乾燥されたL-アルギニンを特にアジュバントとして含む)である製剤(特に例えば錠剤、ブレンド又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)を提供する。
【００１１】
同様に、本発明は、特に水和物形成剤における水(特に結晶化水)の取り込み及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が錠剤の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合、水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして、例えばそれぞれ単独又は混合物で、及び／又は打錠形で)の系統的水分調節によって、特に少なくとも吸着サイクルにおいて水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの相転移に対応する相対湿度への系統的水分調整によって得ることができるか又は得られる水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)を含有する製剤(特に例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料若しくは粉末混合物からなる例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)を提供する。
また、本発明は、特に水和物形成剤における水(特に結晶化水)の放出及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が錠剤の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合、水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして、例えばそれ単独又は混合物で、及び／又は打錠形で)の系統的乾燥によって、特に脱着サイクルにおいて水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの相転移に対応する相対湿度以上の点への制御乾燥によって得ることができるか又は得られる水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)を含有する製剤(特に例えば湿式造粒材料で構成される例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)を提供する。
【００１２】
同様に、本発明は、水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)を含有する製剤(特に例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物で構成される例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)であって、水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)が少なくとも吸着サイクルにおいて錠剤の安定性にとって適切なその相転移の相対湿度に調節されている製剤を提供する。
また、本発明は、水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)を含有する製剤(特に例えば湿潤造粒材料で構成される例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)であって、水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)が、脱着サイクルにおいて錠剤の安定性にとって適切なその相転移の相対湿度以上である点まで乾燥されている製剤を提供する。
さらに、本発明は、1種以上の選択的に水分調節又は乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)、特に水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、製剤の機械的安定性にとって適切なそれらの水和物形で存在できるようにする湿度調整(例えば個々の成分又は個々の成分の混合物、打錠材料、最終混合物又は製剤の水分調節又は乾燥)によって得られる、選択的に水分調節又は乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを、任意に1種以上の他の活性物質及び／又は他のアジュバントと共に含んでなる(又は実質的にこれらからなる)製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤、混合物、最終混合物、打錠材料若しくは調製品、又は組成物)を提供する。
さらに、本発明は、1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)を、任意に1種以上の他の活性物質及び／又は他のアジュバントと共に含んでなる(又は実質的にこれらからなる)製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤、混合物、最終混合物、打錠材料若しくは調製品、又は組成物)において、
特に水和物形成剤における水(特に結晶化水)の取り込み及び任意的な結晶格子構造の付随変化が製剤(例えば錠剤)の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合、及び／又は
特に水和物形成剤における水(特に結晶化水)の放出及び任意的な結晶格子構造の付随変化が製剤(例えば錠剤)の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合、
前記1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが選択的に水分調節又は乾燥されていることを特徴とし、
特に前記1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、製剤の機械的安定性にとって適切なそれらの水和物形で存在できるようにする湿度調整(例えば個々の成分又は個々の成分の混合物、打錠材料、最終混合物又は製剤の水分調節又は乾燥)によって得られる、この種の選択的に水分調節又は乾燥されている水和物形成活性物質及び／又はアジュバントであることを特徴とする製剤に関する。
【００１３】
本発明はさらに、下記成分から得られるか又は実質的に下記成分からなる製剤(特に例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物からなる例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)に関する：
1種以上の選択的に水分調節された水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)、特に吸着サイクルにおいて錠剤の機械的安定性にとって適切な各水和物形成剤の相転移を確実にする最小調節湿度での水分調節によって得られる選択的に水分調節された水和物形成活性物質及び／又はアジュバント、
任意的な1種以上の他の活性物質、
及び任意的な1種以上の他の医薬的に許容できるアジュバント
（特に水和物形成剤における水(特に結晶化水)の取り込み及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が錠剤の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合）。
本発明はさらに、下記成分から得られるか又は実質的に下記成分からなる製剤(特に例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物からなる例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)に関する：
特に錠剤の機械的安定性にとって適切な各水和物形成剤の相転移を確実にする最小調節湿度での水分調節によって得られる1種以上の選択的に水分調節された水和物形成活性物質、
任意的な1種以上の他の活性物質、
及び任意的な1種以上のアジュバント。
本発明はさらに、下記成分から得られるか又は実質的に下記成分からなる製剤(特に例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物からなる例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)に関する：
1種以上の活性物質、
特に錠剤の機械的安定性にとって適切な各水和物形成剤の安全な転移を確実にする最小調節湿度での水分調節によって得られる1種以上の選択的に水分調節された水和物形成アジュバント、
及び任意的な1種以上の他のアジュバント。
【００１４】
本発明はさらに、下記成分を含んでなるか又は下記成分から得られるか又は実質的に下記成分からなる製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料、例えば湿潤造粒材料の形の固形医薬製剤又は組成物)に関する：
1種以上の選択的に乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)、特に、脱着サイクルにおいて錠剤の機械的安定性にとって適切な水和物形成剤の相転移に対応する相対湿度以上の点まで乾燥させることによって得られる選択的に乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバント、
任意的な1種以上の他の活性物質、
及び任意的な1種以上の他の医薬的に許容できるアジュバント；
（特に水和物形成剤における水(特に結晶化水)の放出及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が錠剤の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合）
さらに本発明は、下記成分を含んでなるか又は下記成分から得られるか又は実質的に下記成分からなる製剤(特に例えば湿式造粒材料で構成される例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)を提供する：
特に錠剤の機械的安定性にとって適切な水和物形成剤の相転移に対応する最大乾燥湿度以上の点まで乾燥させることによって得られる1種以上の選択的に乾燥された水和物形成活性物質、
任意的な1種以上の他の活性物質、
及び任意的な1種以上のアジュバント。
さらに本発明は、下記成分を含んでなるか又は下記成分から得られるか又は実質的に下記成分からなる製剤(特に例えば湿式造粒材料で構成される例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)を提供する：
1種以上の活性物質、
特に錠剤の機械的安定性にとって適切な水和物形成剤の相転移に対応する最大乾燥湿度以上の点まで乾燥させることによって得られる、1種以上の選択的に乾燥された水和物形成アジュバント、
及び任意的な1種以上の他のアジュバント。
【００１５】
さらに本発明は、製剤(特に例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物を含んでなる例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)における少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)（少なくとも吸着サイクルにおけるその相転移の相対湿度まで水分調節されている）の使用を提供する。
さらに本発明は、製剤(特に例えば湿式造粒材料で構成される例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)における少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)（脱着サイクルにおけるその相転移の相対湿度未満には乾燥されていない）の使用を提供する。
さらに本発明は、固形医薬製剤中(例えば全種類の錠剤中)の少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)における水(特に結晶化水)の取り込み及びそれに付随する可能性のある結晶格子間隔の変化を防止する方法であって、製剤内における本発明に従う選択的水分調整形又は製剤の機械的安定性にとって適切なその水和物形（本明細書に記載の方法(例えば水分調節又は乾燥)を用いて水和物形成剤の相転移で平衡湿度を設定することによって生成され得る）の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン)の使用を含んでなる方法を提供する。
さらに本発明は、少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)を含有する製剤の硬度、物理的若しくは機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間を改善する方法であって、製剤内における本発明に従う選択的水分調整形又は製剤の機械的安定性にとって適切なその水和物形（本明細書に記載の方法(例えば水分調節又は乾燥)を用いて水和物形成剤の相転移で平衡湿度を設定することによって生成され得る）の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン)の使用を含んでなる方法を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、製剤(特に例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物を含んでなる例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)内における、製剤の硬度、物理的安定性、耐久性及び／又は有効期間を改善するための水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)の使用であって、水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、本明細書に記載の方法(例えば水分調節又は乾燥)を用いて水和物形成剤の相転移で平衡湿度を設定することによって生成され得る、本発明に従う選択的水分調整若しくは乾燥形又は製剤の機械的安定性にとって適切なその水和物形で存在する、使用を提供する。
さらに本発明は、特に硬度、物理的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)を調製するための、本明細書に記載の方法(例えば水分調節又は乾燥)を用いて水和物形成剤の相転移で平衡湿度を設定することによって生成され得る、本発明に従う選択的水分調整若しくは乾燥形又は製剤の機械的安定性にとって適切なその水和物形の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)と、任意的な1種以上の他の活性物質及び／又は他のアジュバントとの使用に関する。
【００１７】
さらに本発明は、製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、本明細書に記載の方法(例えば水分調節又は乾燥)を用いて水和物形成剤の相転移で平衡湿度を設定することによって生成され得る、本発明に従う選択的水分調整若しくは乾燥形、又は製剤の機械的安定性にとって適切なその水和物形の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)の使用を含んでなる方法に関する。
さらに本発明は、製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、製剤の機械的安定性にとって適切な水和物形成剤の各相転移を確実にする平衡湿度を与えることによって(例えば本発明の水分調節又は乾燥によって)生成され得る、本発明に従う選択的水分調整若しくは乾燥形又は製剤の機械的安定性にとって適切なそれらの水和物形の1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)を含有する打錠材料又は最終混合物の使用を含んでなる方法に関する。
さらに本発明は、製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)を任意的な1種以上の他の活性物質及び／又は任意的な1種以上の他のアジュバントと混合する工程を含んでなり、ここで、水和物形成活性物質及び／又はアジュバントは、製剤の機械的安定性にとって適切な水和物形成剤の相転移を確実にする平衡湿度を与えることによって(例えば本発明の水分調節又は乾燥によって)生成され得る、本発明に従う選択的水分調整若しくは乾燥形又は製剤の機械的安定性にとって適切なその水和物形で存在する、方法に関する。
さらに本発明は、製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)を任意的な1種以上の他の活性物質及び／又は任意的な1種以上の他のアジュバントと混合する工程と、打錠の前又は後に、製剤の機械的安定性にとって適切な水和物形成剤の相転移を確実にする平衡湿度を与える(例えば本発明の水分調節又は乾燥によって)工程とを含んでなる方法に関する。
さらに本発明は、製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、使用又は存在する1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)の、例えば打錠の前又は後に、製剤の機械的安定性にとって適切な水和物形成剤の各相転移を確実にする平衡湿度を与えることによる(例えば本発明の水分調節又は乾燥による)制御された水分調整(例えば水分調節又は乾燥によって)工程を含んでなる方法に関する。
さらに本発明は、特に硬度、物理的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(特に少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有、特に、錠剤の機械的安定性にとって適切なL-アルギニンを含有する例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、任意に打錠の前又は後に、水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する製剤、打錠材料又は最終混合物(或いはその個々の成分又は個々の成分の混合物；特にL-アルギニンを含有する)の制御された水分調整(例えば水分調節又は乾燥)工程を含んでなる方法に関する。
【００１８】
さらに本発明は、1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)と、任意的な1種以上の他の活性物質及び／又は任意的な1種以上の他のアジュバントと含有する例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物を含んでなる製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤、又は組成物)の調製方法において、
特に水和物形成剤の水(特に結晶化水)の取り込み及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が製剤(例えば錠剤)の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合、
1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(又はそれを含有する乾式造粒材料、乾式圧縮材料若しくは粉末混合物)が選択的に水分調節されることを特徴とし、
特に、水分調整(例えば存在する打錠材料(例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物)の個々の成分若しくは個々の成分の混合物、最終混合物又は製剤の水分調節)が、水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが製剤の機械的安定性にとって適切なそれらの水和物形で存在することを確実にするように(水和物形成剤L-アルギニンの場合、吸着サイクルにおいてL-アルギニンがその相転移を超えるように例えば≧38〜40%のr.h.／25℃の最小調節湿度が必要とされる)、水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが選択的に水分調節されることを特徴する方法に関する。
さらに本発明は、1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)と、任意的な1種以上の他の活性物質及び／又は任意的な1種以上の他のアジュバントとを含有する例えば湿式造粒材料の製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤、又は組成物)の調製方法であって、
特に水和物形成剤の水(特に結晶化水)の取り込み及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が製剤(例えば錠剤)の機械的不安定性をもたらす場合、
1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(又はそれらを含有する湿式造粒材料)が選択的に乾燥されることを特徴とし、
特に、水分調整(例えば存在する打錠材料(例えば湿式造粒材料)の個々の成分若しくは個々の成分の混合物、最終混合物又は製剤の水分調節)が、水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが製剤の機械的安定性にとって適切なそれらの水和物形で存在することを確実にするように(水和物形成剤L-アルギニンの場合、吸着サイクルにおいてL-アルギニンがその相転移を下回らないように例えば湿度は30%r.h.／25℃の最大乾燥湿度を下回ってはいけない)、水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが選択的に乾燥されることを特徴する方法に関する。
【００１９】
さらに本発明は、1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)と、任意的な1種以上の他の活性物質及び／又は任意的な1種以上の他のアジュバントを含有する例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物を使用する製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤、又は組成物)の調製方法であって、1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、吸着サイクルにおいて錠剤の機械的安定性にとって適切な各水和物形成剤のそれぞれの相転移を確実にする少なくとも最小調節(例えばL-アルギニンでは≧38〜40%のr.h.／25℃の最小調節湿度)を用いた水分調節(例えば特にそれぞれ水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する製剤、打錠材料、乾式造粒材料、乾式圧縮材料、粉末混合物又は最終混合物の、或いは個々の成分又は個々の成分の混合物の；特に適切な水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する；特にL-アルギニンを含有する)によって得られる選択的水分調節形で存在する、方法に関する。
さらに本発明は、1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、特にアジュバントとして)と、任意的な1種以上の他の活性物質及び／又は任意的な1種以上の他のアジュバントとを含有する例えば湿式造粒材料を使用する製剤(特に例えば錠剤又は打錠材料の形の固形医薬製剤、又は組成物)の調製方法であって、1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、脱着サイクルにおいて錠剤の機械的安定性にとって適切な水和物形成剤の相転移に対応する最大乾燥湿度(例えばL-アルギニンでは＜30%でないr.h.／25℃の最大乾燥湿度)以上の点まで(例えば特にそれぞれ水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する製剤、打錠材料、湿式造粒材料又は最終混合物、或いは個々の成分又は個々の成分の混合物；特に適切な水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する；特にL-アルギニンを含有する)を乾燥させることよって得られる選択的乾燥形で存在する、方法。
【００２０】
従って、本発明はさらに、硬度、物理的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(特に錠剤の機械的安定性にとって適切な少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有、特にL-アルギニンを含有する例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、成分を混ぜ合わせる工程と、特に打錠前に、特にそれぞれ水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する製剤、打錠材料(例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物)又は最終混合物(或いはその個々の成分又は個々の成分の混合物；特に適切な水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有、特にL-アルギニンを含有する)の系統的水分調節の本発明の工程とを含んでなる方法に関する。
さらに本発明は、硬度、物理的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(特に錠剤の機械的安定性にとって適切な少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有、特にL-アルギニンを含有する例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、成分を混ぜ合わせる工程と、特に打錠前に、特にそれぞれ水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する製剤、打錠材料(例えば湿式造粒材料)又は最終混合物(或いはその個々の成分又は個々の成分の混合物；特に適切な水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有、特にL-アルギニンを含有する)の系統的乾燥の本発明の工程とを含んでなる方法に関する。
【００２１】
さらに本発明は、本明細書に記載の(製造)方法の1つによって得ることができるか又は得られる製剤(特にL-アルギニンを含有する特に例えば錠剤又は錠剤混合物の形の固形医薬製剤又は組成物)に関する。
水和物形成成分又は水和物形成成分を含有する混合物若しくは組成物は、例えばそれらを特定気候(水和物形成剤の適切な相転移に対応する規定温度及び相対湿度)にて開放倉庫内で調節することによって又は透湿性包装内で貯蔵することによって、その後の錠剤の機械的安定性にとって適切な相転移を超える相対湿度まで制御様式で調整可能である。或いは、これらの材料の相転移まで水分調節されるこれらの材料は、例えば多くの水分を含んだ又は飽和した材料を乾燥材料と混合することによっても生成可能である。与えた相対湿度及び温度に応じて材料の吸着能力、飽和及び乾燥材料の混合比を計算することができ、これが特定温度での混合物の所望の相対平衡湿度、すなわち材料中の水和物形成剤の適切な相転移を首尾よく超えるための調節湿度をもたらす。
【００２２】
水分調節された打錠材料の調製例：
例えば水和物形成剤L-アルギニンを含有する水分調節された打錠材料を例えば下記工程によって調製することができる。
(a)規定の一定気候条件(例えば25℃、少なくとも38〜40%のr.h)下にて開放状態又は透湿性外装内で完成品又は混合物を貯蔵しながら同時に相対湿度と温度をモニターする。気候制御エンクロージャー若しくは気候制御チャンバー内で、又は規定温度を有する環境(例えば気候制御エンクロージャー又はチャンバー)内に貯蔵される密封容器(例えばデシケーター)内で飽和食塩水を利用して、規定気候条件を作り出すことができる。或いは、既に選択的に水分調節されたシリカゲルで飽和食塩水を置き換えてもよい。貯水槽を用いて窒素部分圧の利用により含水量を調整する容器に湿潤空気流を導入する可能性もある。
(b)或いは、例えばL-アルギニン等の重要成分についてだけ調節を行なってもよい。この目的では、 (a)で上述したようにこの成分を貯蔵し、十分な調節時間(例えば吸着サイクルにおいて例えば25℃及び少なくとも38〜40%のr.h.以上で一定質量に達する時間のモニタリングによって)後に他成分にそれを添加する。38〜40%のr.h.／25℃を超える調節湿度の程度は、収着等温線及び他成分中に存在する含水量によって決まる。打錠材料において達成される平衡湿度を計算することができ、そこに含まれる水和物形成剤L-アルギニンの場合、＜30%r.h.／25℃では脱着サイクルにおいてL-アルギニンの相転移が起こるので、それは30%r.h.／25℃の平衡湿度を下回ってはいけない(図1参照)。この調節異形の利点は、とりわけ、最終混合物の体積と比べて、調節のために必要とされる貯蔵すべき粉末材料の量が非常に少ないので貯蔵能を節約することである。さらに、このようにして製剤の水分感受性成分力を水分調節にさらさずに打錠プロセス直前まで保護することができる。
(c)代替プロセスでは、圧縮するための全粉末混合物において再調節を行なってよく、乾燥材料、例えばL-アルギニンは、用いた貯蔵条件下で、水を放出する他成分(例えばアジュバント又は活性物質)から、それらの収着等温線に応じて水分を吸収する可能性があり、その結果、最終的に、L-アルギニンの場合に超えられる相転移で所望平衡湿度が達成される。この異形は、個々の成分(活性物質及び／又はアジュバント)が、それらの化学的、物理的及び微生物的長期貯蔵安定性に基づいて低い含水量で一般的に供給されるので、例外を示す傾向がある。従って湿度平衡を調整するためのL-アルギニンの添加後にさらなる時間貯蔵するためには、他成分を最初に水分調節すべきである。
【００２３】
本発明の教示(例えば水分調節、乾燥等)は、本明細書に述べるように、組成物(特にL-アルギニンを含有する)又は製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤、混合物、最終混合物、打錠材料又は調製品)、例えば下記実施形態に適用可能である。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の活性物質は、DPP-4阻害薬、好ましくはアミノ酸、特にフリー又は一級アミノ酸を有する経口的に活性なDPP-4阻害薬を含む。
DPP-4阻害薬の例としては、リナグリプチン、ビルダグリプチン, サキサグリプチン又はアログリプチンが挙げられる。
本発明の目的に好ましい活性物質(DPP-4阻害薬)はリナグリプチンである。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の活性物質としては、ビグアナイド薬(例えばメトホルミン、例えばメトホルミン塩酸塩)、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン、例えばピオグリタゾン塩酸塩)、スタチン系薬剤(例えばアトルバスタチン)又はARB(例えばテルミサルタン)が挙げられる。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の活性物質の1つがメトホルミン、例えばメトホルミン塩酸塩である。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の活性物質の1つがリナグリプチンである。
本発明の実施形態では、本明細書に記載のアジュバントの1つがL-アルギニンである。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の活性物質がリナグリプチン及び／又はメトホルミン(例えばメトホルミン塩酸塩)であり、本明細書に記載のアジュバントの1つがL-アルギニンである。
本発明の1つの特定実施形態では、本明細書に記載の活性物質の1つがリナグリプチンであり、本明細書に記載のアジュバントの1つがL-アルギニンである。
本発明の別の実施形態では、活性物質(例えばDPP-4阻害薬、特にリナグリプチン)及びアジュバントL-アルギニンが、本発明の製剤又は組成物中に約1:20〜約10:1、又は約1:15〜約10:1、好ましくは約1:10〜約10:1、例えば、約1:2〜約5:1の質量比で存在する。  本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の1種以上の活性物質がリナグリプチンと、メトホルミン(例えばメトホルミン塩酸塩)、ピオグリタゾン(例えばピオグリタゾン塩酸塩)、アトルバスタチン及びテルミサルタンの中から選択される及び任意的な別の活性物質であり、本明細書に記載のアジュバントの1つがL-アルギニンである。
本発明の特定実施形態では、本明細書に記載の活性物質がリナグリプチンとメトホルミン(特にリナグリプチンと共にメトホルミン塩酸塩)を含み、本明細書に記載のアジュバントがL-アルギニンを含む。
本発明の別の特定実施形態では、本明細書に記載の活性物質がリナグリプチンとピオグリタゾン(特にリナグリプチンと共にピオグリタゾン塩酸塩)を含み、本明細書に記載のアジュバントがL-アルギニンを含む。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載のアジュバントがL-アルギニンに加えて任意に他のアジュバント、例えば1種以上のフィラー、1種以上の希釈剤、1種以上の結合剤、1種以上の潤沢剤, 1種以上の放出剤、1種以上の崩壊剤、1種以上の分解剤、1種以上の流動剤、1種以上の コーティング剤、1種以上の可塑剤、1種以上の色素等を含んでよい。
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載の1種以上の活性物質がリナグリプチンと、メトホルミン(例えばメトホルミン塩酸塩)及びピオグリタゾン(例えばピオグリタゾン塩酸塩)の中から選択される任意的な別の活性物質であり、本明細書に記載の1種以上のアジュバントが、L-アルギニン(特に安定剤として)と、例えば1種以上のフィラー(例えばD-マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプン)、結合剤(例えばコポビドン)、任意的な潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、任意的な放出剤及び任意的な流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)の中から選択される任意的な1種以上の他のアジュバントである。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の1種以上の活性物質がナグリプチンと、メトホルミン(例えば即時放出処方又は持続放出処方の例えばメトホルミン塩酸塩)から選択される任意的な別の活性物質であり、本明細書に記載の1種以上のアジュバントがアルギニン(特に安定剤として)と、例えば1種以上のフィラー(例えばD-マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプン)、結合剤(例えばコポビドン)、任意的な潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、任意的な放出剤及び任意的な流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)から選択される任意的な1種以上の他のアジュバントである。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の1種以上の活性物質がリナグリプチン(例えば0.5、1、2.5、5又は10mgの量の)と、メトホルミン(例えばメトホルミン塩酸塩、例えば250、500、625、750、850又は1000mgの量の)から選択される任意的な別の活性物質であり、本明細書に記載の1種以上のアジュバントが、L-アルギニン(特に安定剤として、例えば0.5〜50mg、例えば1〜50mg、好ましくは1〜25mg、又は例えば0.5〜10mgの量の)と、1種以上のフィラー(例えばD-マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプン)、結合剤(例えばコポビドン)、潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、及び流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)から選択される任意的な1種以上の他のアジュバントである。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の1種以上の活性物質がリナグリプチン(例えば2.5mgの量の、特に即時放出処方の)と、メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩、例えば500、850又は1000mgの量の、特に即時放出処方の)から選択される任意的な別の活性物質であり、かつ本明細書に記載の1種以上のアジュバントがL-アルギニン(特に安定剤として、例えば1〜50mg、好ましくは1〜25mgの量の)、任意的なフィラー(例えばトウモロコシデンプン)、任意的な結合剤(例えばコポビドン)、任意的な潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)及び任意的な流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)を含有する。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、質量で下記部分−任意にDPP-4阻害薬を含有する組成物の部分に−(DPP-4阻害薬を含有する部分の総質量の%)を含む：
0.2〜10%のDPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)、及び
0.1〜10%のL-アルギニン。
本発明の医薬組成物は、DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)及びL-アルギニンを約1:20〜約10:1又は約1:15〜約10:1又は約1:10〜約10:1、特に1:10〜5:2の質量比、例えば1:10、1:8.5、1:5、1:1、又は1:0.4の質量比、例えば2.5mg:25mg、2.5mg:21.2mg、2.5mg:12.5mg、2.5mg:2.5mg、又は2.5mg:1mgの質量比で含有し得る。
本発明の医薬組成物は、メトホルミン塩酸塩及びL-アルギニンを約40:1〜約1000:1の質量比、例えば40:1、200:1、340:1、400:1、500:1、850:1、又は1000:1の質量比、例えば500mg:12.5mg、850mg:21.2mg、1000mg:25mg、500mg:2.5mg、850mg:2.5mg、1000mg:2.5mg、500mg:1mg、850mg:1mg、又は1000mg:1mgの質量比で含有し得る。
本発明の医薬組成物は、DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)、メトホルミン塩酸塩及びL-アルギニンを約1:200:0.4〜約1:200:5(例えば1:200:0.4、1:200:1、1:200:5)、又は約1:340:0.4〜約1:340:8.5(例えば1:340:0.4、1:340:1、1:340:8.5)、又は約1:400:0.4〜約1:400:10(例えば1:400:0.4、1:400:1、1:400:10)の質量比で含有し得る。
本発明の医薬組成物は、1種以上の下記量(フィルムコーティング錠剤の総質量の%)の成分を含有し得る：
0.1〜0.5%のDPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)、
47〜85%のメトホルミンHCl、
0.07〜2.2%のL-アルギニン、
3.9〜8.1%の結合剤(例えばコポビドン)、
2.3〜5.9%のフィラー1(例えばトウモロコシデンプン)、
0〜4.4%のフィラー2(例えばアルファ化デンプン)、
0〜33%のフィラー3(例えばD-マンニトール)、
0.7〜1.5%の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、及び
0.1〜0.5%の流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)。
本発明の湿式造粒材料は、例えば下記成分を含有するか又は実質的に下記成分からなり得る：DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)、メトホルミンHCl、L-アルギニン(アジュバント又は安定剤として)、結合剤(例えばコポビドン)、及び任意的な1種以上のフィラー(例えばトウモロコシデンプン、アルファ化デンプン及び／又はマンニトール)。
本発明の新規製剤、打錠材料又は錠剤は例えば下記成分を含有するか又は実質的に下記成分からなり得る：DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)、メトホルミンHCl、L-アルギニン(アジュバント又は安定剤として)、結合剤(例えばコポビドン)、1種以上のフィラー(例えばトウモロコシデンプン、アルファ化デンプン及び／又はマンニトール)、任意的な潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)及び任意的な流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の錠剤には、例えば単層、二層又は三層錠剤、コーティングコア錠剤、フィルムコーティング錠剤等が含まれる。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、本発明の教示(例えば水分調節、乾燥等)をL-アルギニン含有組成物又は製剤(例えば錠剤の形の特に固形医薬製剤、混合物、最終混合物、打錠材料、又は調製品)に以下のように適用してよく、或いは本明細書に記載の1種以上の活性物質はリナグリプチン(例えば2.5mgの量の、特に即時放出処方の)と、メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩、例えば500、850又は1000mgの量の、特に即時放出処方の)から選択される別の活性物質であり、本明細書に記載の1種以上のアジュバントは、L-アルギニン(特に安定剤として、例えば1〜50mg、好ましくは1〜25mg、例えば約12.5mg、21.2mg又は25.0mgの適量の)及びフィラー(例えばトウモロコシデンプン、例えば約20.0mg、33.1mg又は42.5mgの適量の)、結合剤(例えばコポビドン、例えば約47.5mg、80.5mg又は95.0mgの適量の)、潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、例えば約5.0mg、8.5mg又は10.0mgの適量の)、及び流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素、例えば約2.5mg、4.2mg又は5.0mgの適量の)である。
本発明の別の実施形態では、本発明の教示(例えば水分調節、乾燥等)をWO2009/121945(参照によってその開示内容をここに援用する)に記載のとおりに(特にL-アルギニン含有)組成物又は製剤(例えば錠剤の形の特に固形医薬製剤、混合物、最終混合物、打錠材料、湿式造粒材料、層、フィルム、コーティング又は調製品)に適用し得る。特に、WO2009/121945の実施例1〜4に記載のL-アルギニン含有製剤及びそれらの製法に言及すべきである。
本発明の別の実施形態では、本発明の教示(例えば水分調節、乾燥等)をWO2012/120040又はWO2013/131967(参照によって各開示内容をここに援用する)に記載のとおりに(特にL-アルギニン含有)組成物又は製剤(例えば錠剤の形の特に固形医薬製剤、混合物、最終混合物、打錠材料、層、フィルム、コーティング又は調製品)に適用し得る。
本発明の別の実施形態では、DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)を含有する製剤又は組成物は、当業者が認可製剤アジュバントを用いて従来記載されている方法により調製可能である。該アジュバントの例は希釈剤、結合剤、担体、フィラー、潤沢剤、流動剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色料、pH調整剤、界面活性剤及び／又は乳化剤である。
適切な希釈剤の例としては、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、(低置換)ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプン又はキシリトールが挙げられる。
適切な結合剤の例としては、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー(コポビドン)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピル-セルロース(HPC)ポリビニルピロリドン(ポビドン)、アルファ化デンプン、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
適切な潤沢剤の例としては、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油又はステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
適切な崩壊剤の例としては、トウモロコシデンプン又はクロスポビドンが挙げられる。
【００２６】
活性物質(特にcDPP-IV阻害薬、特にリナグリプチンを含有する)の医薬製剤の適切な調製方法は、
・適切な打錠アジュバントを含む粉末混合物の直接打錠；
・適切なアジュバントを用いた造粒及びその後の適切なアジュバントとの混合並びに任意的なその後の打錠及びフィルムコーティング；又は
・粉末混合物又は顆粒のカプセルへの充填
である。
この目的に適した造粒方法は、
・強力ミキサーで湿式造粒後に流動床乾燥；
・ワンポット造粒；
・流動床造粒；又は
・適切なアジュバントを用いた乾式造粒(例えばローラー圧縮)後に打錠又はカプセルへの充填
である。
従って、さらなる実施形態では、本発明は、水分調整(例えば水分調節又は乾燥)形の1種以上の下記物質及び／又はアジュバント、或いはその組成物又は製剤(例えば1種以上の該物質及び／又はアジュバントを含有する打錠材料又は錠剤)：リナグリプチン、メトホルミン(例えばメトホルミン塩酸塩)又はピオグリタゾン(例えばピオグリタゾン塩酸塩)、及びL-アルギニン(特にアジュバント又は安定剤として)、及び任意的な1種以上の他のアジュバント、例えば1種以上のフィラー(例えばD-マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプン)、結合剤(例えばコポビドン)、任意的な潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、任意的な放出剤及び／又は任意的な流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)に関する。物質及び／又はアジュバント、或いはその組成物、製剤又は混合物の水分調整(例えば水分調節又は乾燥)は、例として本明細書に記載のとおりに、或いはそれに類似して又はそれと同様に得ることができる。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態：
1.  1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント(例えばL-アルギニン、アジュバント又は活性物質として、特にアジュバントとして)を、任意に1種以上の他の活性物質及び／又はアジュバントと共に含んでなる製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤、混合物、最終混合物、打錠材料又は調製品、又は組成物)において、
特に水和物形成剤における水(例えば結晶化水、吸着水、膨潤水又は毛管水、特に結晶化水)の取り込み及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が製剤(例えば錠剤)の脆性又は機械的不安定性をもたらす場合、及び／又は
特に水和物形成剤における水(例えば結晶化水、吸着水、膨潤水又は毛管水、特に結晶化水)の放出及びそれに付随する可能性のある結晶格子構造の変化が製剤(例えば錠剤)の機械的不安定性をもたらす場合、
前記1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが選択的に水分調節又は乾燥されていることを特徴とし、
特に前記1種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、該水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが製剤の機械的安定性にとって適切なそれらの水和物形で存在できるようにする水分調整(例えば個々の成分又は個々の成分の混合物、打錠材料、最終混合物又は製剤の水分調節又は乾燥)によって得られる種類の選択的に水分調節又は乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントであることを特徴とする製剤。
2.  下記成分を含んでなるか又は下記成分から得られる製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)又は打錠材料：
アジュバント又は活性物質として、特にアジュバントとしてのL-アルギニン、
任意的な1種以上の活性物質、
及び任意的な1種以上の他のアジュバント
（L-アルギニンはその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である）。
3.  L-アルギニンが、少なくとも38〜40%のr.h.／25℃まで選択的に水分調節され、特に吸着サイクルにおけるその相転移を超えているL-アルギニンである、実施形態2に記載の製剤。
4.  L-アルギニンが、最大30%のr.h.／25℃まで選択的に乾燥され、特に脱着サイクルにおけるその相転移を下回っていないL-アルギニンである、実施形態2に記載の製剤。
5.  特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製のための又は該製剤内における選択的に水分調節された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの使用、特にアジュバントとしての選択的に水分調節されたL-アルギニン、好ましくは≧38〜40%のr.h.／25℃の最小調節湿度を用いた水分調節によって得られるL-アルギニンと、任意的な1種以上の他のアジュバント及び／又は活性物質との使用であって、水和物形成剤又はL-アルギニンがその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である、使用。
6.  特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製のための又は該製剤内における選択的に乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの使用、特にアジュバントとしての選択的に乾燥されたL-アルギニン、好ましくは30%r.h.／25℃の最大乾燥湿度以上の点までの乾燥によって得られるL-アルギニンと、任意的な1種以上の他のアジュバント及び／又は活性物質との使用であって、水和物形成剤又はL-アルギニンがその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である、使用。
7.  製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)中の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント、特にL-アルギニン(特にアジュバントとして)における水(特に結晶化水)の取り込み及び結果として任意に起こり得る結晶格子の再構成、特に製剤の付随機械的不安定性の防止方法であって、製剤内での選択的に水分調節された活性物質及び／又はアジュバント、特に選択的に水分調節されたL-アルギニン、好ましくは≧38〜40%のr.h.／25℃の最小調節湿度を用いた水分調節によって得られる種類の選択的に水分調節されたL-アルギニンの使用（水和物形成剤又はL-アルギニンはその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である）を含んでなる方法。
8.  製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)中の水和物形成活性物質及び／又はアジュバント、特にL-アルギニン(特にアジュバントとして)における水(特に結晶化水)の放出及び結果として任意に起こり得る結晶格子の再構成、特に製剤の付随機械的不安定性の防止方法であって、製剤内での選択的に乾燥された活性物質及び／又はアジュバント、特に選択的に乾燥されたL-アルギニン、好ましくは30%r.h.／25℃の最大乾燥湿度以上の点までの乾燥によって得られる種類の選択的に乾燥されたL-アルギニンの使用（水和物形成剤又はL-アルギニンはその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である）を含んでなる方法。
9.  L-アルギニンを含有する製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間の改善方法であって、製剤内での選択的に水分調節されたか又は選択的に乾燥されたL-アルギニンの使用（L-アルギニンはその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である）を含んでなる方法。
10.  製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、L-アルギニン(特にアジュバントとして)と1種以上の活性物質及び／又は1種以上のアジュバントを混合する工程を含んでなり、L-アルギニンが選択的に水分調節されたか又は選択的に乾燥されたL-アルギニンであり、L-アルギニンはその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)である、調製方法。
11.  選択的に水分調節されたL-アルギニンが、≧38〜40%のr.h.／25℃の最小調節湿度を用いた水分調節によって得られる、実施形態9又は10に記載の方法。
12.  選択的に乾燥されたL-アルギニンが、30%r.h.／25℃の最大乾燥湿度以上の点までの乾燥によって得られる、実施形態9又は10に記載の方法。
13.  製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物であって、錠剤の機械的安定性にとって適切な少なくとも1種の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含有する、特にアジュバントとして特にL-アルギニンを含有する)、例えば実施形態1〜4のいずれかに記載の製剤、特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤(例えば乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物、又は湿式造粒材料を含む)の調製方法であって、任意に打錠前又は打錠後に、例えば水和物形成剤又はL-アルギニンを含有する製剤、打錠材料、最終混合物、個々の成分又は個々の成分の混合物の系統的水分調節又は系統的乾燥工程を含んでなる方法。
14.  水和物形成剤がL-アルギニンであり、かつ系統的水分調節が≧38〜40%のr.h.／25℃の最小調節湿度で行なわれる、実施形態13に記載の方法。
15.  水和物形成剤がL-アルギニンであり、かつ系統的乾燥が30%r.h.／25℃の最大乾燥湿度以上の点まで行なわれる、実施形態13に記載の方法。
16.  得られる水和物形成剤及び／又はL-アルギニンがその水和物形(例えば少なくとも約1.5モルの結晶化水／1モルのL-アルギニンを含有するL-アルギニン水和物)となるように、系統的水分調節又は系統的乾燥が行なわれる、実施形態13、14、又は15に記載の方法。
17.  打錠材料が乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物(例えば水分調節用打錠材料として)である、実施形態13、14、15又は16に記載の方法。
18.  打錠材料が湿式造粒材料(例えば乾燥用打錠材料として)である、実施形態13、14、15又は16に記載の方法。
19.  下記：
規定気候におけるL-アルギニンの開放貯蔵又は透湿性包装内での貯蔵によって、或いは
多量に水分を含んだ又は水分で飽和したL-アルギニンを1種以上の乾燥アジュバント及び／又は活性物質と混合することによって、或いは
水分を含んだ1種以上のアジュバント及び／又は活性物質を乾燥L-アルギニンと混合することによって、水分調節されたL-アルギニンを調製して、
L-アルギニンの系統的水分調節を得ることができる、
先行する実施形態の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
20.  選択的に水分調節されたL-アルギニンが、25℃で少なくとも38%r.h.、好ましくは40%r.h.より高い(例えば45%r.h.／25℃)でのL-アルギニンの水分調節によって得られる、
先行する実施形態の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
21.  下記成分を含んでなるか又は実質的に下記成分からなる製剤、打錠材料、最終混合物、又は製剤の1種以上の個々の成分若しくは成分の混合物の系統的水分調節又は乾燥を含んでなる方法によって得られるか又は得られた製剤(例えば錠剤の形の特に固形医薬製剤又は組成物)：
1種以上の活性物質、
特にアジュバントとしてのL-アルギニン、
及び任意的な1種以上の他のアジュバント。
22.  打錠材料又は混合物が乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物である、実施形態21に記載の製剤。
23.  打錠材料又は混合物が湿式造粒材料である、実施形態21に記載の製剤。
24.  L-アルギニンがアジュバントとして存在するか又はアジュバントとして使用される、先行する実施形態の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
25.  1種以上の水和物形成剤を含む水分調節のために、少なくとも、錠剤の機械的安定性に極めて重要な全ての水和物形成剤が、吸着サイクルにおいて、錠剤の機械的安定性に因果的に関与しているそれらの相転移を超えた最小調節湿度が用いられる、実施形態1〜24の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
26.  1種以上の水和物形成剤を含む乾燥のために、最大で、錠剤の機械的安定性に極めて重要な水和物形成剤が、吸着サイクルにおいて、錠剤の機械的安定性に因果的に関与しているその相転移を下回らなかった最大乾燥湿度を用いる、先行する実施形態の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
27.  前記1種以上の活性物質がリナグリプチン及び／又はメトホルミン(例えばメトホルミンHCl)、特にメトホルミン塩酸塩と組み合わせたリナグリプチンである、先行する実施形態の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
28.  前記1種以上の活性物質がリナグリプチン及び／又はピオグリタゾン(例えばピオグリタゾンHCl)、特にピオグリタゾン塩酸塩と組み合わせたリナグリプチンである、先行する実施形態の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
29.  前記1種以上の活性物質がリナグリプチンと、メトホルミン(例えばメトホルミン塩酸塩)及びピオグリタゾン(例えばピオグリタゾン塩酸塩)から選択される任意的な別の活性物質であり、前記1種以上のアジュバントがL-アルギニン(特に安定剤として)と、1種以上のフィラー(例えばD-マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプン)、結合剤(例えばコポビドン)、潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、放出剤及び流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)から選択される任意的な1種以上の他のアジュバントである、先行する実施形態の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
30.  前記製剤、組成物、調製品、打錠材料、混合物又は最終混合物が下記成分：DPP-4阻害薬(特にリナグリプチン)、メトホルミンHCl、L-アルギニン(アジュバント又は安定剤として)、結合剤(例えばコポビドン)、1種以上のフィラー(例えばトウモロコシデンプン、アルファ化デンプン及び／又はマンニトール)、任意的な潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、任意的な放出剤及び任意的な流動剤(例えば無水コロイド二酸化ケイ素)を含有するか又は実質的にこれらの成分からなる、
先行する実施形態の少なくとも1つに記載の製剤、使用又は方法。
【実施例】
【００２８】
実施例
下記実施例は、決して本発明を限定することなく、本発明を例証することを意図する。
リナグリプチン及びピオグリタゾン塩酸塩(ピオグリタゾンHCl)のL-アルギニン含有試験製剤について、選択的に水分調節された乾式圧縮材料に基づいて試験を行なって本発明を例証した。
例として用いた試験製剤は、リナグリプチン、ピオグリタゾンHCl、マンニトールParTech M200、微粉状マンニトール、L-アルギニン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムからなる。これらの製剤成分から乾式圧縮材料を調製し、加工して最終混合物を形成した。この最終混合物を平粉体床(flat powder bed)として3カ月間気候制御エンクロージャー内で45%r.h.／25℃にて一定質量が得られるまで調節し、この間に週1回それを循環させて均一湿潤を確保した。この調節期間の終わり頃に、目盛り付きデータロガーと共にアルミニウムパウチに部分量入れることによって乾式圧縮材料の含水量を再び数回チェックした。打錠前に99.5gの乾式圧縮材料当たり0.5gの量の乾燥ステアリン酸マグネシウム を144のメッシュサイズの手持ち式篩いにかけ、混合物をTurbulaミキサー内で1分間混ぜ合わせた。これは無摩擦打錠を確実にするために必要だった。水分の吸収によってステアリン酸マグネシウムの潤滑機能が低下し得るので、好ましい手順では、混合物水分調節が行なわれた後にのみステアリン酸マグネシウムを添加する。次に完成錠剤を即座に、密封可能なねじ蓋付きボトルに移して、45%r.h.／25℃の錠剤含水量を維持した。
後述する結果は、例としてリナグリプチン＋ピオグリタゾンHClについて調査した試験製剤に関するものである(上記参照)。本明細書に含まれる教示に基づいて、結果を他の物質及び製剤に一般化することができる。
ここで使用し、本発明に従って水分調節したL-アルギニン含有打錠材料製の錠剤は2.5年の貯蔵期間にわたって機械的に安定であるというのが安定性調査の結果である。特に、この期間にわたって一定のままである破壊強度値により、ほとんど確実に錠剤の機械的安定性が3年という所望貯蔵期間を超えてさえ維持されるという結論に至る。
【００２９】
25℃／45%r.h.で前調節した打錠材料からの錠剤の調製後、そのサンプルを安定性調査のため非常に異なる相対湿度レベルで貯蔵した。これらの錠剤は、種々多様の貯蔵条件にもかかわらず機械的に安定なままであることが分かった。これについて図1を参照して以下に論じる。
ケース1：
調節及び打錠湿度レベル超えの錠剤の貯蔵(＞38%r.h.〜40%r.h.、試験製剤：25℃で45%r.h.)は、これらの錠剤が約83%r.h.までの相対湿度レベルでさえ機械的に安定なままであることを示す。本実施例では、これは、もともとは1日以内で脆くなる製品が、本発明の提案方法によって調製した結果として、例えばPCV等の非常に透湿性のブリスターシステムで包装されたときでさえ機械的に安定なままであり、同時に非常に安価に包装可能であることを意味するであろう。
ケース2：
相対湿度レベル試験は、錠剤が打錠湿度レベル未満でさえ機械的に安定なままであることを示した(上記参照)(図1参照、25℃で＞30%r.h.〜40%r.h.)。脱着サイクルのこの部分では、L-アルギニンの水和物形は安定に維持され、約＜30% r.h.／25℃からのみ結晶化水を放出する。これは、錠剤の安定性を保証できる最大の可能な完全湿度範囲を得るという目的に関連して重要である。
ケース3：
さらに、この実施例では、相対湿度は25℃で＜30%r.h.という値を想定することもでき、ブローブボックス内でほぼ0%r.h.という湿度レベルまでの非常に強力な乾燥にさえ製品をさらしてよいことが分かった。L-アルギニンが結晶化水を放出し、その結晶構造が変化する相転移が起こるが、錠剤の機械的安定性は保持される。このことは、文献の公表によれば、多くの水和物形成剤では、一度水和水が放出されたら、結晶構造が崩壊し、非晶質状態に変わり得る、すなわち、このプロセスによって錠剤の破壊が起こり得ることを意味するという背景技術に対して特に強調すべきである。
ケース4：
行なった実験の範囲内では、本発明の方法によって作製した錠剤に、激しく変動する湿度レベルがどのように影響を与えるかを発見するために調査を行なった。これらの条件下でさえ錠剤は機械的に安定なままであることが分かった。さらに、相転移を数回通過した後でさえ錠剤は機械的に安定なままであることが分かった。
要約すれば、ここで用いた少なくとも38〜40%のr.h.(25℃で)で前もって水分調節した乾式圧縮材料製剤から錠剤を作製することができ、これらの錠剤は、長期間にわたって機械的に安定であるのみならず、全湿度範囲を通じても安定なままであり、ひいては加工、包装及び使用時間に最適の特性を有することが分かった。
【００３０】
L-アルギニン含有プラセボ混合物及び水分調節の関数としてのそれらの安定性：
本発明の効果のさらなる説明のため、異なる水分調節プロセスに供したL-アルギニン含有プラセボ混合物から作製した錠剤の貯蔵の下記結果を使用し得る(写真１参照)：
貯蔵：83%r.h.／23℃
貯蔵時間：16時間
L-アルギニン含有プラセボ混合物の組成、例えば：
マンニトールParTech M200：74.5%
ステアリン酸マグネシウム：1.5%
微粉状マンニトール：9.5%
L-アルギニン：9.5%
クロスポビドン：3.75%
メチレンブルー(任意的)：1.25%。
一般的に、打錠材料は、L-アルギニン含有混合物から、全ての成分(ステアリン酸マグネシウム等の潤沢剤以外)を例えばTurbulaミキサー内で混合し、次に潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を添加して混合を完了することによって得られる。任意に、乾式圧縮材料を代替品(例えば上述したように)として作製してもよい。次に打錠混合物を水分調節(例えば薄層内で、例えばここに記載の条件下で、例えば約3カ月間)してから打錠する。好ましい手順では、混合物の水分調節を行なうまで潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)の添加は行なわれない(上記参照)。
【００３１】
写真１：異なる水分前調節(33%r.h.の水分調節に対して40%r.h.)を行なったL-アルギニン含有プラセボ混合物の機械的安定性
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40%r.h.で調節：打錠材料を湿度平衡に達するまで最初に40%r.h.／25℃で調節してから打錠した。L-アルギニンの相転移超え(この場合83%r.h.／23℃)で貯蔵したとき、これらの錠剤はいずれの破砕をも示さなかった。この機械的安定性は2.5年の観察期間を通じて維持された。
33%r.h.で調節：打錠材料を湿度平衡に達するまでL-アルギニンの相転移未満33%r.h.／25℃で調節してから打錠した。結果的に、この場合は錠剤を83%r.h.／23℃で貯蔵するまでL-アルギニンの水和は起こらない。錠剤内でに起こる相転移は、たった16時間後に製品の全面破壊をもたらす。
【００３２】
他の応用分野
本発明の手順を他の応用分野で使用してもよい。
本発明のL-アルギニンの系統的水分調節方法又は乾式造粒材料、乾式圧縮材料若しくは粉末混合物からの機械的に安定なL-アルギニン含有錠剤の製造に可能な溶液としての選択的水分調節材料の使用は、原則としていずれのL-アルギニン含有製剤にも適用することができる。これの合理的根拠は、機械的安定性と、相転移における水和との間の因果関係である。さらに、本発明の方法は、特にL-アルギニンに限定されず、理論的にはいずれの水和物形成アジュバント又は活性物質にも適用し得る。
前調節及び打錠において本明細書で提案する手順は、水和と脱水についての相転移の特定位置によって決定可能である。臨界相転移で湿度平衡に達するのにかかる時間は他の製剤成分の影響を強く受け得る(すなわち通常は遅延する)ので、好ましくは、打錠の準備ができた最終混合物に関する吸着実験によって決定すべきである。
本発明の方法をさらに湿式造粒材料に拡張することができる。例えば機械的にも化学的にも、物理的な医薬又は微生物安定性が水によって決まる場合、湿式造粒材料(又は湿式造粒材料を含有する混合物、最終混合物又は錠剤)を、それが加工パラメーターの範囲内でできる限り乾燥しているように乾燥させる必要があり得る。本発明の方法を用いて、アジュバント又は活性物質の脱水限界を利用して脱着サイクルにおける造粒材料のより低い湿度限界を明らかにすることができる。例えばL-アルギニンを含有する湿式造粒材料では、打錠前に材料を最大で30%r.h.／25℃の湿度レベルまで乾燥させなければならない。そうしないと、水(特に結晶化水)が放出され、この材料製の錠剤は脆くなるであろう。
理論的には、水和水(結晶化水とも称する)として以外の状態、特に吸着水、膨潤水又は毛管水の形の水と結合する物質に本発明を適用することができる。該材料の前調節によって、打錠後に水分の吸着によって誘発される製品へのダメージを防止することができる。例えば、錠剤の機械的特性(例えば硬度)の系統的調整のために錠剤製造において膨潤又は崩壊剤の水分調節にこの選択肢を適用することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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