(57)【要約】  様々なデバイス実施形態は、身体に埋め込むためのかつ神経刺激を身体の神経ターゲットに印加するための埋込可能医療デバイスを含むことができる。デバイスは、神経ターゲットを刺激するのに使用するように構成された神経刺激電極と、電極を通して神経刺激を神経ターゲットに送出するように構成された神経刺激器と、神経ターゲットでの運動繊維の刺激に対する生理反応を感知するように構成されたセンサと、神経刺激を制御するように神経刺激器と作動的に接続され、かつ生理反応を示す信号を受信するようにセンサと作動的に接続されたコントローラとを含むことができる。コントローラは、潜在的神経損傷を検出し、かつ検出された潜在的神経損傷に応答してアクションを実行するように構成することができる。【選択図】図７
2015512285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体に埋め込むためのかつ神経刺激を該身体内の神経ターゲットに印加するための埋込可能医療デバイスであって、
前記神経ターゲットを刺激するのに使用するように構成された神経刺激電極と、
神経刺激を前記電極を通して前記神経ターゲットに送出するように構成された神経刺激器と、
前記神経ターゲットでの運動繊維の刺激に対する生理反応を感知するように構成されたセンサと、
前記神経刺激を制御するように前記神経刺激器と作動的に接続され、かつ前記生理反応を示す信号を受信するように前記センサと作動的に接続されたコントローラと、
を含み、
前記コントローラは、潜在的神経損傷を検出し、かつ該検出された潜在的神経損傷に応答してアクションを実行するように構成され、
前記検出された潜在的神経損傷に応答して前記アクションを実行する際に、前記コントローラは、
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を修正するように前記神経刺激器を制御し、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止するように前記神経刺激器を制御し、又は
外部デバイスへの通信信号を開始し、又は
その後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する、
ように構成される、
ことを特徴とする埋込可能医療デバイス。
【請求項２】
前記センサは、前記神経ターゲットで運動繊維の刺激によって引き起こされる運動を感知するように構成された加速度計を含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記潜在的神経損傷を検出する際に、前記コントローラは、複数の神経刺激閾値試験を実行して、前記運動繊維を刺激する刺激閾値のドリフトをモニタするように構成されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記複数の神経刺激閾値試験の各々を実行する際に、前記コントローラは、
強度レベルの範囲にわたって前記神経刺激の強度を調節し、
各強度レベルに対して、前記センサからの前記信号をモニタして、前記神経刺激が該センサによって感知された前記生理反応を引き起こすかを決定し、かつ
前記センサによって感知された前記運動を引き起こす前記神経刺激に対する最低強度レベルを前記神経刺激閾値として記録する、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記コントローラは、
前記神経刺激閾値の急性及び習慣的変化をモニタし、
第１の閾値を使用して急性変化をモニタし、かつ
第２の閾値を使用して習慣的変化をモニタする、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記コントローラは、前記神経刺激閾値試験を開始するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項７】
デバイスが、プログラムされたスケジュールを含み、前記コントローラは、該プログラムされたスケジュールに従って前記神経刺激閾値試験を開始するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記コントローラは、前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激の強度を低減するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記コントローラは、
前記神経刺激の振幅を低減して前記強度を低減し、又は
前記神経刺激の周波数を低減して前記強度を低減する、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記コントローラは、
交替する刺激ＯＮ時間及び刺激ＯＦＦ時間を用いて間欠的神経刺激を送出し、
前記刺激ＯＮ時間中に一連の神経刺激パルスを送出し、かつ
前記刺激ＯＮ時間の持続時間を短縮させて強度を低減する、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項８に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記神経ターゲットを刺激するための１つよりも多い電極構成を提供するように構成された追加の神経刺激電極を更に含み、
前記コントローラは、第１の電極構成を使用して前記神経ターゲットを刺激するように構成され、かつ前記潜在的神経損傷に応答して第２の電極構成を使用して該神経ターゲットを刺激するように構成される、
ことを特徴とする請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記コントローラは、第１の期間にわたって前記神経刺激を一時停止して前記潜在的神経損傷からの神経回復を可能にし、次に、該神経刺激の送出を再開するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記コントローラは、
前記神経刺激の送出を再開した後に前記潜在的神経損傷を再検出し、かつ
前記潜在的神経損傷が再検出された場合に前記第１の期間よりも長い第２の期間にわたって前記神経刺激を一時停止して、神経回復のためのより多くの時間を提供する、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記神経ターゲットは、前記身体の頸部内の迷走神経を含み、前記センサは、該迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動を検出するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記神経ターゲットは、坐骨神経、腓骨神経、舌下神経、及び脊髄運動神経から構成される神経の群から選択された神経を含むことを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記コントローラは、デバイス問題を点検して前記検出された潜在的損傷が実際の神経損傷ではなく該デバイスの問題である可能性が高いかを決定するように構成され、該コントローラは、前記アクションを実行する前に該検出された潜在的神経損傷に応答して該デバイス問題を点検するように構成され、
前記デバイス問題を点検する際に、前記コントローラは、リードインピーダンスを点検するように構成される、
ことを特徴とする請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１７】
身体に埋め込むためのかつ神経刺激を該身体内の神経ターゲットに印加するための埋込可能医療デバイスであって、
前記神経ターゲットを刺激するのに使用するように構成された神経刺激電極と、
神経刺激を前記電極を通して前記神経ターゲットに送出するように構成された神経刺激器と、
前記神経刺激を制御するように前記神経刺激器と作動的に接続され、かつ前記神経ターゲットでの運動繊維の刺激によって引き起こされた感知された運動を示す信号を受信するために外部運動センサと通信するように構成されたコントローラと、
を含み、
前記コントローラは、潜在的神経損傷を検出し、かつ該検出された神経損傷に応答してアクションを実行するように構成され、
前記検出された神経損傷に応答して前記アクションを実行する際に、前記コントローラは、
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を修正するように前記神経刺激器を制御し、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止するように前記神経刺激器を制御し、又は
外部デバイスへの通信信号を開始し、又は
その後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する、
ように構成される、
ことを特徴とする埋込可能医療デバイス。
【請求項１８】
迷走神経刺激を身体の頸部内の迷走神経に送出するためのシステムであって、
神経刺激を前記頸部の前記迷走神経に送出するように構成された埋込可能神経刺激電極と、
前記迷走神経刺激を前記電極を通して前記迷走神経に送出するように構成された埋込可能神経刺激器と、
前記迷走神経刺激の送出を制御するように前記神経刺激器と作動的に接続された埋込可能コントローラと、
前記迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動からの運動を感知するように構成された加速度計と、
を含み、
前記コントローラは、前記加速度計から前記感知された運動を示す信号を受信するように構成され、
前記コントローラは、前記迷走神経に対する潜在的神経損傷を検出し、かつ該検出された神経損傷に応答してアクションを実行するように構成され、
前記潜在的神経損傷を検出する際に、前記コントローラは、複数の神経刺激閾値試験を実行して、前記加速度計によって感知された前記運動を引き起こす刺激閾値のドリフトをモニタするように構成され、かつ
前記検出された神経損傷に応答して前記アクションを実行する際に、前記コントローラは、
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を修正するように前記神経刺激器を制御し、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止するように前記神経刺激器を制御し、又は
外部デバイスへの通信信号を開始するか、又はその後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する、
ように構成される、
ことを特徴とするシステム。
【請求項１９】
埋込可能医療デバイスを使用して神経刺激治療を神経ターゲットに送出する段階と、
前記神経ターゲットでの運動繊維の刺激によって引き起こされる運動を感知する段階及び該感知された運動を引き起こす刺激閾値のドリフトを検出する段階を含む、潜在的神経損傷を検出する段階と、
前記潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正する段階、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止する段階、又は
外部デバイスへの通信信号を開始する段階、又は
その後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する段階、
を含む、前記検出された神経損傷に対するプログラムされた応答としてのアクションを埋込可能医療デバイスを使用して実行する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
埋込可能医療デバイスを使用して迷走神経刺激治療を頸部迷走神経に送出する段階と、
前記頸部迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動を感知する段階及び該感知された喉頭部振動を引き起こす刺激閾値のドリフトを検出する段階を含む、潜在的神経損傷を検出する段階と、
前記潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正する段階、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止する段階、又は
外部デバイスへの通信信号を開始する段階、又は
その後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する段階、
を含む、前記検出された神経損傷に対するプログラムされた応答としてのアクションを前記埋込可能医療デバイスを使用して実行する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔優先権の主張〕
本出願は、引用によってその全体が本明細書に組み込まれるＨａｍａｎｎ他の２０１２年３月１９日出願の「神経損傷をモニタするためのシステム及び方法」という名称の米国特許仮出願第６１／６１２，８７０号の「３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）」の下での優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本出願は、一般的に医療デバイスに関し、より具体的には、神経刺激からの神経損傷をモニタするためのシステム、デバイス、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
「埋込可能医療デバイス（ＩＭＤ）」は、様々な病気を処置するように設計又は提案されている。例えば、一部のＩＭＤは、心臓の病気を処置し、ペーシング、電気的除細動、及び除細動のような機能を実施するように設計される。一部のＩＭＤは、神経刺激を送出する。例示的にかつ以下に限定されるものではないが、神経刺激は、睡眠呼吸障害のような呼吸困難、高血圧症を処置するような血圧制御、心臓律動管理、心筋梗塞及び虚血、心不全（ＨＦ）、てんかん、抑鬱症、疼痛、片頭痛、摂食障害、肥満、炎症性疾患、及び運動障害のための治療として提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国出願第１３／１５５，５４９号明細書
【特許文献２】米国特許第７，８０１，６０３号明細書
【特許文献３】米国特許公開出願第２０１１００１５７０４号明細書
【特許文献４】米国特許出願第１３／３０９，３２０号明細書
【特許文献５】米国特許出願第１３／３０９，３２８号明細書
【特許文献６】米国特許仮出願第６１／５２６，５６８号明細書
【特許文献７】米国特許出願第１３／１５６８７９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
様々なデバイス実施形態は、身体に埋め込むため及び神経刺激を身体の神経ターゲットに印加するための埋込可能医療デバイスを含むことができる。デバイスは、神経ターゲットを刺激するのに使用するように構成された神経刺激電極と、電極を通して神経刺激を神経ターゲットに送出するように構成された神経刺激器と、神経ターゲットでの運動繊維の刺激に対する生理反応を感知するように構成されたセンサと、神経刺激を制御するように神経刺激器と作動的に接続され、かつ生理反応を示す信号を受信するようにセンサと作動的に接続されたコントローラとを含むことができる。コントローラは、潜在的神経損傷を検出し、検出された潜在的神経損傷に応答してアクションを実行するように構成することができる。検出された潜在的神経損傷に応答してアクションを実行するのに、コントローラは、神経刺激器を制御して潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正し、又は神経刺激器を制御して潜在的神経損傷に応答して神経刺激を一時停止し、又は外部デバイスへの通信信号を開始し、又は検出された潜在的神経損傷に関するデータをその後の通信のために記憶するように構成することができる。コントローラは、これらのアクションのうちの２つ又はそれよりも多くのいずれか１つ又はいずれかの組合せを実施することによって潜在的神経損傷に応答することができる。
【０００６】
様々なデバイス実施形態は、身体に埋め込むため及び神経刺激を身体の神経ターゲットに印加するための埋込可能医療デバイスを含むことができる。デバイスは、神経ターゲットを刺激するのに使用するように構成された神経刺激電極と、電極を通して神経刺激を神経ターゲットに送出するように構成された神経刺激器と、神経刺激を制御するように神経刺激器と作動的に接続され、かつ神経ターゲットで運動繊維の刺激によって引き起こされる感知された運動を示す信号を受信するように外部運動センサと通信するように構成されたコントローラとを含むことができる。コントローラは、潜在的神経損傷を検出し、検出された神経損傷に応答してアクションを実行するように構成することができる。検出された神経損傷に応答してアクションを実行するのに、コントローラは、神経刺激器を制御して潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正し、又は神経刺激器を制御して潜在的神経損傷に応答して神経刺激を一時停止し、又は外部デバイスへの通信信号を開始し、又は検出された潜在的神経損傷に関するデータをその後の通信のために記憶するように構成することができる。
【０００７】
様々なデバイス実施形態は、迷走神経刺激を身体の頸部内の迷走神経に送出するためのシステムを含むことができる。システムは、神経刺激を頸部の迷走神経に送出するように構成された埋込可能神経刺激電極と、電極を通して迷走神経刺激を迷走神経に送出するように構成された埋込可能神経刺激器と、迷走神経刺激の送出を制御するように神経刺激器と作動的に接続された埋込可能コントローラと、迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動から運動を感知するように構成された加速度計とを含むことができる。コントローラは、加速度計から感知された運動を示す信号を受信し、迷走神経の潜在的神経損傷を検出し、かつ検出された神経損傷に応答してアクションを実行するように構成することができる。潜在的神経損傷を検出するのに、コントローラは、複数の神経刺激閾値試験を実行して加速度計によって感知された運動を引き起こす刺激閾値のドリフトをモニタするように構成することができる。検出された神経損傷に応答してアクションを実行するのに、コントローラは、神経刺激器を制御して潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正し、又は神経刺激器を制御して潜在的神経損傷に応答して神経刺激を一時停止し、又は外部デバイスへの通信信号を開始し、又は検出された潜在的神経損傷に関するデータをその後の通信のために記憶するように構成することができる。
【０００８】
様々な方法実施形態は、神経刺激治療を神経ターゲットに送出するように埋込可能医療デバイスを使用する段階と、潜在的神経損傷を検出する段階とを含むことができる。潜在的神経損傷を検出する段階は、神経ターゲットで運動繊維の刺激によって引き起こされる運動を感知する段階と、感知された運動を引き起こす刺激閾値のドリフトを検出する段階とを含むことができる。本方法は、検出された神経損傷に対するプログラムされた応答としてアクションを実行するように埋込可能医療デバイスを使用する段階を含むことができ、ここで、検出された神経損傷に対するプログラムされた応答としてアクションを実行するように埋込可能医療デバイスを使用する段階は、潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正する段階、又は潜在的神経損傷に応答して神経刺激を一時停止する段階、又は外部デバイスへの通信信号を開始する段階、又は検出された潜在的神経損傷に関するデータをその後の通信のために記憶する段階を含むことができる。
【０００９】
様々な方法実施形態は、迷走神経刺激治療を頸部迷走神経に送出するように埋込可能医療デバイスを使用する段階と、潜在的神経損傷を検出する段階とを含むことができる。潜在的神経損傷を検出する段階は、頸部迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動を感知する段階と、感知された喉頭部振動を引き起こす刺激閾値のドリフトを検出する段階とを含むことができる。本方法は、検出された神経損傷に対するプログラムされた応答としてアクションを実行するように埋込可能医療デバイスを使用する段階を更に含むことができる。検出された神経損傷に対するプログラムされた応答としてアクションを実行するように埋込可能医療デバイスを使用する段階は、潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正する段階、又は潜在的神経損傷に応答して神経刺激を一時停止する段階を含み、又は外部デバイスへの通信信号を開始し、又は検出された潜在的神経損傷に関するデータをその後の通信のために記憶することができる。
【００１０】
この「発明の概要」は、本出願の教示の一部の概観であり、本主題の排他的又は網羅的取り扱いであると考えられるものではない。本主題に関する更なる詳細は、詳細説明及び添付の特許請求の範囲に見られる。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によって定められる。
【００１１】
様々な実施形態は、添付の図面の図に例示的に示されている。このような実施形態は、例示的であり、本主題の網羅的又は排他的実施形態であると考えられるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図の左側から右側に迷走神経刺激治療（ＶＳＴ）強度の増大を示し、ＶＳＴに対する様々な生理反応を引き出す強度閾値を更に示す図である。
【図２】図の左側から右側にＶＳＴ強度の増大を示し、捕捉を決定するのに使用することができて下方境界として又は治療送出の下方境界を決定するのに更に使用することができる喉頭部振動応答の強度閾値を更に示す図である。
【図３】右迷走神経と右迷走神経から分岐して気管の近くの喉頭筋を神経支配する反回神経とを全体的に示す図である。
【図４Ａ】ＥＮＧ信号（図４Ａ）をＥＭＧ信号（図４Ｂ）と比較した迷走神経パルスに対する喉頭筋活動の潜伏を示す図である。
【図４Ｂ】ＥＮＧ信号（図４Ａ）をＥＭＧ信号（図４Ｂ）と比較した迷走神経パルスに対する喉頭筋活動の潜伏を示す図である。
【図５】一例として２相電流波形を示す図である。
【図６】一例として間欠的神経刺激（ＩＮＳ）の表現部を示す図である。
【図７】一例として神経刺激器の実施形態を示す図である。
【図８】様々な実施形態により、定められたパラメータセット（例えば、パラメータセット１〜パラメータセットＮ）により漸次的にステップアップすることによって上昇滴定ルーチンを制御するように刺激制御回路で作動可能な命令を含むメモリを示し、各セットが刺激投与量又は刺激の強度を区分的に変化させる（増加又は低減する）図である。
【図９】一例として電極構成の各々の閾値を見出すためのルーチンの実施形態を示す図である。
【図１０】一例として潜在的神経損傷を検出し、かつ応答するためのルーチンの実施形態を示す図である。
【図１１】一例として潜在的神経損傷を検出し、かつ応答するためのルーチンの実施形態を示し、デバイスが潜在的神経損傷の検出に応答して診断を実施する図である。
【図１２】一例として埋め込み後神経損傷をモニタするルーチンの実施形態を示す図である。
【図１３】一例として神経損傷をモニタし、刺激パラメータを変更することによって応答するルーチンの実施形態を示す図である。
【図１４】一例として神経損傷をモニタし、刺激パラメータを変更することによって応答するルーチンの実施形態を示す図である。
【図１５】一例として神経損傷をモニタして刺激パラメータを変更し、刺激パラメータを変更した結果をモニタすることによって応答するルーチンの実施形態を示す図である。
【図１６】望ましい生理反応に収束するために有用な閉ループフィードバック制御を提供し、及び／又は神経刺激に対して望ましくない応答（例えば、「副作用」）を回避するために有用なフィードバックを提供するように追加の生理的センサを含む図７に示す実施形態に類似する実施形態を示す図である。
【図１７】一例として様々な実施形態によるＶＳＴシステムを示す図である。
【図１８】一例として外部システムの実施形態を示すブロック図である。
【図１９】一例として神経刺激システム及びシステムが使用される環境の各部分の実施形態の例示的な図である。
【図２０】一例として神経刺激システム及びシステムが使用される環境の各部分の実施形態の例示的な図である。
【図２１】一例として本主題の様々な実施形態により神経刺激（ＮＳ）構成要素と心調律管理（ＣＲＭ）構成要素とを有する埋込可能医療デバイス（ＩＭＤ）を示す図である。
【図２２】一例としてリードが迷走神経を刺激するように位置決めされた患者の胸部にＩＭＤを皮下に又は筋肉下に置くシステムの実施形態を示す図である。
【図２３】一例として様々な実施形態によりリードが心臓にＣＲＭ治療を与えるように位置決めされ、かつリードが迷走神経のような神経ターゲットで神経連絡を刺激し及び／又は抑制するように位置決めされた患者の胸部の皮下に又は筋肉下に置かれたＩＭＤを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本主題の以下の詳細説明は、一例として、本主題を実施することができる特定の態様及び実施形態を示す添付の図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本主題を実施することを可能にするのに十分詳細に説明されている。他の実施形態を利用することができ、本主題の範囲から逸脱することなく構造的、論理的、及び電気的変更を行うことができる。本発明の開示における「実施形態」、「一実施形態」、又は「様々な実施形態」への参照は、必ずしも同じ実施形態であるとは限らず、このような参照は、１つよりも多い実施形態を考えている。以下の詳細説明は、従って、限定的な意味に取るべきでなく、範囲は、このような特許請求の範囲が享受する法的均等物の全範囲と共に特許請求の範囲によってのみ定められる。
【００１４】
神経動員、有効性、及び神経安全性は、送出される電荷及び電荷密度（電流振幅ｘパルス幅／電極面積）に依存する。引用によってその全体が本明細書に組み込まれている２０１１年６月８日に出願された「自動神経刺激滴定掃引」という名称の米国出願第１３／１５５，５４９号明細書は、神経刺激の安全性を説明している。例えば、閾値電流は、刺激パルスのパルス幅が増大する時に減少する。しかし、治療に対する安全性及び患者の耐性は、送出することができる電荷密度を制限する。長期神経刺激は、末梢／中枢神経系に損傷を引き起こす可能性がある。従って、電極誘導神経損傷は懸念である。神経損傷は、電荷注入限界を超える刺激のレベルまでデバイスをプログラムし、安全レベルを超えてデバイスにプログラム制限がない場合に行うことができる。神経はまた、電極との物理的接触によって損傷を受ける可能性がある。
【００１５】
神経刺激は、刺激波形の時間変化パターンのために定量化するのは困難である。例示的にかつ以下に限定されるものではないが、神経刺激波形は、正弦波又は拍動性とすることができる。電流制御刺激は、それが様々な組織電極インピーダンスに依存しないので送出された電荷の量を制御するのに一般的に使用される。例えば、２相電荷平衡拍動波形を使用して、神経心臓治療（ＮＣＴ）及び他の神経刺激治療を送出することができる。拍動波形は、本質的に、ほぼ等しい振幅を有するパルスの周期的列である。これらの拍動波形に対する正味直流はない。直流は、神経組織に損傷を引き起こす場合がある。
【００１６】
本主題の様々な実施形態は、疑わしい神経損傷をモニタする。例えば、一部の実施形態は、神経ターゲットにおける運動繊維の刺激に対する生理反応を感知し、神経の損傷を示すことができる変化に対してこの感知された生理反応をモニタする。例示的にかつ以下に限定されるものではないが、加速度計を使用して、運動繊維振動が引き起こす振動又は運動を感知することができる。潜在的神経損傷を検出する場合に、一部の実施形態は、潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正することができ、又は潜在的神経損傷に応答して神経刺激を一時停止することができ、又はデバイス検査中に臨床医が検索したデータを記憶することができ、又は潜在的神経損傷の警報を提供することができる。運動繊維は、神経刺激を受け入れるようには見えない。従って、運動繊維を捕捉する刺激閾値の変化は、神経損傷を示す場合がある。このような手順を使用して、より深刻な神経損傷を回避し及び／又は神経の回復を容易にするのに使用することができる潜在的神経損傷の早期インジケータを提供することができる。
【００１７】
一部の実施形態は、運動繊維含む神経ターゲットを刺激し、かつ運動繊維の刺激によって引き起こされる振動又は運動をモニタすることができる。例示的にかつ以下に限定されるものではないが、刺激の神経ターゲットは、坐骨神経、腓骨神経、脊髄運動神経、舌下神経、又は迷走神経とすることができる。
【００１８】
一部の実施形態は、身体の頸部の迷走神経を刺激し、迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動を検出する。喉頭を神経支配する運動繊維が、迷走神経を刺激する時最も電気的損傷を受けやすいと現在考えられている。従って、これらの運動繊維の損傷を回避することで、迷走神経の他の繊維の損傷を回避することができる。例示的にかつ以下に限定されるものではないが、喉頭部振動は、加速度計、筋電図（ＥＭＧ）信号、圧力信号、及びインピーダンス信号を使用して検出することができる。喉頭部振動をモニタするための一部の技術は、以下の米国特許又は特許出願に開示されており、これらの特許の各々は、引用によってこれらの全体が組み込まれている：２００６年９月１日に出願された「喉頭部の活動を使用する迷走神経刺激の方法及び装置」という名称の米国特許第７，８０１，６０３号明細書、２０１０年７月１３日に出願された「埋め込み医療デバイスの生理的振動検出」という名称の米国特許公開出願第２０１１００１５７０４号明細書、２０１１年１２月１日に出願された「神経心臓治療に電気インピーダンスを使用するためのシステム及び方法」という名称の米国特許出願第１３／３０９，３２０号明細書、２０１１年１２月１日に出願された「神経心臓治療に感知された圧力を使用するためのシステム及び方法」という名称の米国特許出願第１３／３０９，３２８号明細書、及び８月２３日、２０１に出願された「迷走神経捕捉を検出するシステム及び方法」という名称の米国特許仮出願第６１／５２６，５６８号明細書。
【００１９】
迷走神経は、自律神経系の一部である。自律神経系（ＡＮＳ）は、「不随意」器官を調節するが、随意（骨格）筋の収縮は、体性運動神経によって制御される。不随意器官の例は、呼吸及び消化器官を含み、血管及び心臓も含む。多くの場合に、ＡＮＳは、例えば、腺を調節し、皮膚、目、胃、腸及び膀胱の筋肉を調節し、心筋及び血管の周りの筋肉を調節する不随意反射方式で機能する。
【００２０】
ＡＮＳは、交感神経系及び副交感神経系を含む。交感神経系は、緊急事態にストレス及び「闘争又は逃走応答」と密接な関係がある。他の効果の中でも、「闘争又は逃走応答」は、血圧及び心拍数を増加させて骨格筋血流を増加させ、消化を低下させて「闘争又は逃避」のためのエネルギを提供する。副交感神経系は、弛緩及び「休息及び消化応答」と密接な関係があり、副交感神経系は、他の効果の中でも、血圧及び心拍数を低減し、消化を増大させてエネルギを保存する。ＡＮＳは、正常な内部機能を維持し、体性神経系で作用する。求心性神経は、神経中枢系（ＣＮＳ）の方向にインパルスを伝達し、遠心性神経は、ＣＮＳから離れるようにインパルスを伝達する。
【００２１】
交感神経及び副交感神経系を刺激することで、心拍数及び血圧及び他の生理反応を引き起こすことができる。例えば、交感神経系を刺激することで、瞳孔を散大させ、唾液及び粘液生成を低下させ、気管筋を弛緩させ、胃の不随意収縮（蠕動）の連続波及び胃の運動性を低下させ、肝臓によるグリコーゲンからグルコースへの変換を増加させ、腎臓による尿分泌を低減し、かつ膀胱の壁を弛緩させて括約筋を閉じる。副交感神経系を刺激すること（交感神経系を抑制すること）で、瞳孔を収縮させ、唾液及び粘液生成を増加させ、気管筋を収縮させ、胃及び大腸の分泌及び運動性を増大させ、小腸の消化を増加させ、尿分泌を増加させ、かつ膀胱の壁を収縮させて括約筋を弛緩させる。交感神経及び副交感神経系に関連付けられた機能は多くあり、互いに複合的に統合することができる。
【００２２】
副交感神経活動の低下は、様々な心臓血管疾患の進行及び悪化に寄与する。本主題の一部の実施形態を使用して、自律神経緊張を調節することによって様々な心臓血管疾患を予防的に又は治療的に処置することができる。心臓血管疾患を処置する神経刺激は、本明細書では神経心臓治療（ＮＣＴ）と呼ばれる。心臓血管疾患を処置するのに使用する迷走神経刺激は、迷走神経刺激治療（ＶＳＴ）又はＮＣＴのいずれかで呼ぶことができる。しかし、ＶＳＴは、非心臓血管疾患に送出することができ、ＮＣＴは、脊髄神経などのような迷走神経以外の神経を刺激することによって送出することができる。自律神経調節治療（ＡＭＴ）を使用して、一般的に自律神経系における神経ターゲットの神経刺激を参照する。ＡＭＴは、しかし、ＡＭＴが身体の様々な副交感神経又は交感神経ターゲットを刺激することによって送出することができ、従って、必ずしもＶＳＴを含まなくてよい。更に、ＡＭＴは、しかし、必ずしもＮＣＴを含まなくてよい。ＶＳＴを使用して処置することができる心臓血管疾患又は病気の例は、高血圧症、ＨＦ、心房性及び心室性不整脈、並びに心臓リモデリングを含む。これらの病気を以下で簡単に説明する。
【００２３】
高血圧症は、心臓病及び他の関連の心臓合併症の原因である。高血圧症は、血管が収縮する時に起こる。その結果、心臓は、より高い血圧で流れを維持するためにより熱心に作用し、より高い血圧はＨＦに寄与する可能性がある。高血圧症は、一般的に、心血管損傷又は他の有害な結果を誘導する可能性が高いレベルまでの全身動脈圧の一過性又は持続的上昇のような高血圧に関連する。高血圧症は、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇを超え又は拡張期血圧が９０ｍｍＨｇを超えるとして定義されている。制御不能高血圧症の結果は、以下に限定されるものではないが、網膜血管疾患及び発作、左心室肥大及び不全、心筋梗塞、解離性動脈瘤、及び腎血管疾患を含む。大部分の一般集団、並びにペースメーカー又は除細動器を埋め込まれた大部分の患者は、高血圧症を患っている。長期死亡率、並びに生命の質は、血圧及び高血圧症を低減することができる場合にこの集団に対して改善する可能性がある。高血圧症を患っている多くの患者は、ライフ様式変化及び高血圧症薬に関連付けられた処置のような処置に応答しない。
【００２４】
ＨＦは、心機能が末梢組織の代謝需要を満たすのに十分なレベルよりも低い可能性がある正常以下の心拍出量を引き起こす臨床症候群を意味する。ＨＦは、随伴する静脈及び肺鬱血による鬱血性心不全（ＣＨＦ）として現れる場合がある。ＨＦは、虚血性心疾患のような様々な病因による可能性がある。ＨＦ患者は、自律神経平衡を損なっており、自律神経平衡は、ＬＶ機能不全及び運動性の増加に関連している。
【００２５】
心臓リモデリングは、構造的、生化学的、神経ホルモン的、及び電気生理学的ファクタを伴う心室の複合リモデリング処理を意味し、これらは、心筋梗塞（ＭＩ）又は心拍出量の減少の他の原因に続いて行うことができる。心室リモデリングは、いわゆる後方不全により心拍出量を増加させるように作用する生理的代償性機構によってトリガされ、後方不全は、心室の拡張期充填圧を増加させ、それによっていわゆる前負荷（すなわち、心室が拡張末期において心室中の血液量によって伸張する程度）を増加させる。前負荷の増加は、「フランク−スターリング」の法則として公知の現象である収縮期中の１回拍出量の増加を引き起こす。しかし、心室がある期間にわたって前負荷の増加により伸張している時に、心室は拡張する。心室容積の増大は、与えられた収縮期圧において心室壁応力の増加を引き起こす。心室が行う圧力容積仕事の増加と共に、これは、心室心筋の肥大に対して刺激として作用する。拡張の欠点は、正常な残留心筋に課せられる余分な作業負荷及び壁の張力の増加（「ラプラスの法則））であり、これらは、肥大に対する刺激を表している。肥大が、張力の増加に適合するほど十分でない場合に、結果として悪循環が起こり、これは、更に別の及び漸次的拡張を引き起こす。心臓が拡張し始めると、求心性圧受容器及び心肺受容器信号は、血管運動性中枢神経系制御センターに送られ、血管運動性中枢神経系制御センターは、ホルモン分泌及び交感神経放電に応答する。血行動態、交感神経系、及びホルモン変調の組合せ（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性の有無など）は、心室リモデリングに伴う細胞構造の有害な変化のファクタになる。肥大を引き起こす持続的ストレスは、心臓筋肉細胞のアポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）、及び心臓機能の更なる悪化を引き起こす最終的な壁の菲薄化を誘導する。従って、心室拡張及び肥大は、最初は代償的であり、心拍出量を増加させる場合があるが、この過程は、最終的に収縮不全及び拡張不全の両方をもたらす。心室リモデリングの程度は、心筋梗塞後及び心不全患者の死亡率の増加と正の相関があるように示されている。
【００２６】
神経カフを使用して、迷走神経を刺激することができる。内頸静脈のような血管中の電極を使用する迷走神経の刺激は、低侵襲性である。迷走神経を刺激するための別の低侵襲性手段は、頸動脈鞘内の神経の近くに置かれた電極を使用する迷走神経なの刺激を含む。潜在的神経損傷のためのモニタリングは、特にカフ電極配置において望ましい。非カフ電極配置は、物理的神経損傷を引き起こす可能性が低いと考えられる。しかし、神経ターゲットに送出された神経刺激は電荷注入限界を超えるので、損傷は依然として起こる場合がある。従って、潜在的神経損傷のためのモニタリングは、カフ及び非カフ電極配置に対して望ましいと考えられる。
【００２７】
迷走神経の枝は反回神経であり、反回神経は、運動繊維を含み、喉頭筋を神経支配する。上述したように、そこで迷走神経を刺激する時に、これらの運動繊維が最も電気損傷の影響を受けやすいように現在見られている。迷走神経は、反回神経が迷走神経から分岐する位置よりも頭側の刺激部位において刺激される。この刺激部位において迷走神経を捕捉する刺激は、反回神経を通して活動電位を伝播し、喉頭筋活性化を引き起こすこの位置から遠心性神経迷走神経連絡を強化する。本主題の様々な実施形態は、迷走神経刺激を送出することができ、迷走神経の潜在的な損傷の検出に使用するための喉頭筋を活性化するために刺激閾値レベルをモニタすることができる。
【００２８】
ＶＳＴは、迷走神経連絡を増大させる刺激、迷走神経連絡を遮断又は低下させる刺激、迷走神経の一方向刺激（例えば、求心性方向であるが、遠心性方向ではない神経連絡に有意に影響を与える刺激、又は遠心性方向であるが、求心性方向ではない神経連絡に有意に影響を与える刺激）、又は非一方向刺激（例えば、求心性及び遠心性方向の両方の神経連絡に有意に影響を与える刺激）を含むことができる。従って、治療のために刺激電極から行われたＶＳＴは、迷走神経捕捉を検証するか又は治療を滴定した後に遠心性迷走神経連絡を強化することができる。しかし、本主題を使用して迷走神経捕捉を検証し、次に、遠心性迷走神経活動を強化しないＶＳＴを提供する。例えば、デバイスは、遠心性迷走神経活動を遮断するか又はＶＳＴを送出して迷走神経捕捉を検証した後に求心性迷走神経活動を強化するように構成することができる。
【００２９】
迷走神経は、異なる刺激閾値で動員される多くの神経経路を有する複合生理学的構造である。迷走神経刺激に対する様々な生理反応は、ＶＳＴ強度の様々な閾値に関連している。例えば、図１は、図の左側から右側にＶＳＴ強度が増加することを示し、ＶＳＴに対して様々な生理反応を引き出す強度閾値を更に示している。ＶＳＴは、ＶＳＴが生理反応「Ｂ」を引き起こす強度よりも低い強度で生理反応「Ａ」を引き起こし、生理反応「Ｂ」は、ＶＳＴが生理反応「Ｃ」を引き起こす強度よりも低いＶＳＴ強度で起こる。別の言い方をすれば、ＶＳＴは、一定のレベルに達した後に応答「Ａ」をトリガし、より高い強度に達した後に応答「Ａ」と共に応答「Ｂ」をトリガし、かつ更に高い強度に達した後に応答「Ａ」及び「Ｂ」と共に応答「Ｃ」をトリガする。
【００３０】
より低いＶＳＴ強度での生理反応は、ＨＦのような心臓血管疾患に対して治療的に有効な結果を有する可能性がある。より低いＶＳＴ強度はまた、他の病気に対して治療的に有効な結果を有する可能性がある。これらの応答は、これらの治療のための経路を媒介するか又は提供する。より低いＶＳＴ強度でのＨＦに対する利益があるこのような応答の例は、抗炎症、抗交感神経性、及び抗アポトーシス応答、及び一酸化窒素（ＮＯ）の増加を含む。より高いＶＳＴ強度での生理反応は、望ましくない場合がある。ＶＳＴに耐える患者の機能を低下させる場合があるより高いＶＳＴ強度に対する応答の例は、以下に限定されるものではないが、心拍数の減少、ＡＶ伝導の延長、血管拡張、及び咳を含む。これらの応答の少なくとも一部は、一部の治療に対しては望ましいが他の治療に対しては望ましくない場合がある。例示的にかつ以下に限定されるものではないが、心拍数を低減するか又はＡＶ伝導を延長させるＶＳＴは、一部の心臓血管疾患を処置するのに望ましい場合があるが、他の心臓血管疾患に対しては望ましくない場合がある。ＶＳＴの強度は、刺激信号のパラメータを調節することによって調節することができる。例えば、信号（例えば、電流又は電圧）の振幅は、信号の強度を増大させるように増大させることができる。他の刺激パラメータは、振幅の代替手段として又はそれに加えて調節することができる。例えば、刺激強度は、刺激信号の周波数（例えば、刺激パルスの周波数）、刺激バースト周波数（例えば、各バーストが複数のパルスを含むバーストを開始するためのバースト周波数で送出された複数のバースト）、パルス幅及び／又は負荷サイクルに伴って変化する可能性がある。典型的な迷走神経刺激は、０．１〜１０ｍＡを超える単一振幅及び約１〜５０Ｈｚの周波数を有することができる。
【００３１】
図２は、図の左側から右側にＶＳＴ強度の増大を示し、捕捉を決定するのに使用することができて下方境界として又は治療送出の下方境界を決定するのに更に使用することができる喉頭部振動応答の強度閾値を更に示している。迷走神経捕捉閾値は、喉頭部振動を使用して迷走神経の捕捉を確認することによって設定することができる。刺激パラメータは、喉頭部振動を引き起こす刺激パラメータに基づいて設定することができる。例えば、刺激信号の振幅が増加してＶＳＴ強度を増大させる場合に、かつ１０ｍＡが喉頭部振動を引き起こした場合に、ペーシング振幅は、喉頭部振動閾値振幅（例えば、１ｍＡ＋ｘｍＡ）よりも高いオフセット値（ｘｍＡ）又は喉頭部振動閾値の係数（例えば、１ｍＡ*係数）として設定することができる。更に、一部の実施形態は、ＶＳＴに上方境界を置くことができる。上方境界は、咳又は望ましくない筋刺激のような刺激に対して検出された望ましくない応答に基づく場合がある。喉頭部振動を感知することによって決定される迷走神経捕捉閾値は、迷走神経の損傷が引き起こす場合がある閾値の変化を検出するようにモニタすることができる。
【００３２】
図３は、右迷走神経３００と右迷走神経から分岐して気管３０３の近くの喉頭筋３０２を神経支配する反回神経３０１とを全体的に示している。左迷走神経（図示せず）と左迷走神経から分岐して気管の近くの喉頭筋を神経支配する反回神経（図示せず）とが同じく存在している。反回神経は、喉頭筋の尾側の位置で迷走神経から分岐し、次に、一巡して頭側に戻って喉頭筋を神経支配する。このループは、迷走神経刺激パルスの時間と喉頭筋の活動の時間との間に潜伏を提供する比較的長い神経経路である。
【００３３】
迷走神経は、Ａ繊維、Ｂ繊維、及びＣ繊維を含む。Ａ繊維は、直径が約５〜２０μｍであり、約０．０８〜０．３３ｍｓ／ｃｍの速度で神経応答を伝導する。Ｂ繊維は、直径が約１〜５μｍであり、約０．３３〜１．６７ｍｓ／ｃｍの速度で神経応答を伝導する。Ｃ繊維は、直径が約０．２〜１．５μｍであり、約８．１６〜２２．３６ｍｓ／ｃｍの速度で神経応答を伝導する。２０１１年６月９日に出願された「トリガ応答を使用して神経刺激を制御する方法及び装置」という名称の米国特許出願第１３／１５６８７９号明細書が、引用によってその全体が本明細書に組み込まれている。ターゲット繊維は、より小さい繊維よりも低い刺激閾値を有する。従って、Ａ繊維は、最低の刺激閾値を有する。迷走神経のＡ繊維はまた、体性繊維であり、その一部は、分岐して喉頭の筋肉を神経支配する反回神経になる。喉頭の筋肉を神経支配する１０μｍのＡ繊維の伝導速度を０．１７ｍｓ／ｃｍと仮定し、反回神経の中への迷走神経の刺激位置から喉頭筋に戻る移動距離を５０〜６０ｃｍと仮定すると、喉頭の筋肉は、迷走神経を刺激した後約８．３３〜１０ｍｓ活性化することになる。従って、迷走神経刺激に対する喉頭筋の応答は、比較的長い移動距離のために比較的長い潜伏を有する。刺激部位から喉頭筋までの実際の距離は、刺激部位の位置及び患者の特定の生体構造に依存することになる。例えば、長い頸のより背が高い人は、より長い反回神経を有する可能性がある。患者特定のテンプレートを開発して、患者の特定の生体構造差を考慮することができる。
【００３４】
図４Ａ及び図４Ｂは、ＥＮＧ信号（図４Ａ）をＥＭＧ信号（図４Ｂ）と比較した迷走神経パルスに対する喉頭筋活動の潜伏を示している。迷走神経パルス４０４は、時間０で起こる。Ａ繊維応答及びＢ繊維応答の両方を含むパルスに対するトリガ神経応答４０５は、迷走神経ＥＮＧセンサ（上部）によって検出され、パルスに対する喉頭筋の応答を示すＥＭＧは、ＥＭＧセンサによって検出される。図示のように、喉頭筋の活動は、迷走神経パルスの送出後約１０ｍｓである。他の神経ターゲットは、神経刺激の時間と運動繊維内の伝導時間が引き起こす筋運動との間に一定の潜伏を有することができる。様々な実施形態は、喉頭活動が、それが結局起こる場合に起こると考えられる時点で、喉頭活動を感知するのに使用する検出窓を実施することができる。検出窓の用途は、トリガ筋応答を区別するのに必要な単一処理及び解析を簡素化することができる。
【００３５】
様々な実施形態は、２相刺激を使用して神経刺激を送出することができる。図５は、２相電流波形５０６を示している。２相電流波形は、等しい電荷であるが異極性を有し、正味ＤＣ成分がない２つの連続パルス位相を有する。これらの連続パルス位相は、刺激位相５０７及び反転位相５０８と呼ぶことができる。刺激位相５０７は、生理反応の開始／抑制のような望ましい生理反応を引き出し、反転位相５０８は、第１の位相中に送出された電荷を回復させる。この対称性は、解決法においてあらゆる電解生成物の正味生成を引き起こさないことを意図している。一部の電荷遅延波形の実施形態は、パルスの僅かな遅延をもたらす。臨床前調査は、単相刺激のような低レベルの不均衡波形が、血管収縮、静脈及び細動脈の血栓形成、並びに刺激の３０秒以内の血液脳関門（猫の大脳皮質）の破壊を引き起こす可能性があるが、組織損傷には、電荷密度が４．５μＣ／ｃｍ2を下回った時に２相性電荷均衡刺激を有する最長数時間の連続刺激が見られなかったことを示している。図５はまた、刺激位相の振幅５０９、刺激位相の位相又はパルス幅５１０、パルス周波数の逆である２相性パルスのパルス期間５１１、及び神経刺激バースト持続時間５１２を示している。神経刺激バーストは、一連の神経刺激パルスを含む。
【００３６】
様々な実施形態は、刺激ＯＦＦ時間によって分けられたプログラムされた一連の刺激ＯＮ時間として神経刺激を間欠的に送出することができる。図６は、間欠的神経刺激（ＩＮＳ）の表現部を示している。図は、１つの刺激パルス又は１組の群刺激パルス（すなわち、バースト６１３）を送出する時にＯＮになっている刺激の間隔と、刺激パルスを送出しない時にＯＦＦになっている刺激の間隔との間を交替する神経刺激の時間コースを図表に示している。従って、例えば、一部の実施形態は、図６に示す神経刺激バースト６１３を提供するバースト持続時間５１２中に図５に示す２相性パルスのような複数のパルスを送出する。刺激ＯＮ間隔の持続時間は、刺激持続時間又はバースト持続時間と呼ばれる場合がある。刺激ＯＮ間隔の開始は、一時的参照点ＮＳ事象である。連続ＮＳ事象の間の時間間隔は、ＩＮＳ間隔であり、ＩＮＳ間隔は、刺激期間又はバースト期間６１４と呼ばれる場合がある。神経刺激の適用が間欠的であるためには、刺激持続時間（すなわち、ＯＮ間隔）は、神経刺激が印加されている時に刺激期間（すなわち、ＩＮＳ間隔）未満としなければならない。ＩＮＳのＯＦＦ間隔の持続時間は、ＯＮ間隔及びＩＮＳ間隔の持続時間によって制御される。ＩＮＳ間隔に対するＯＮ間隔の持続時間（例えば、比率として表される）は、ＩＮＳの負荷サイクルと呼ばれる場合がある。
【００３７】
図７は、一例として神経刺激器７１５の実施形態を示している。図示の神経刺激器７１５は、定められた神経ターゲットに送出するために神経刺激信号を提供する。図示のデバイスは、コントローラ回路７１６及びメモリ７１７を含む。コントローラ回路は、ハードウエア、ソフトウエア、ファームウエア、又はその組合せを使用して実施することができる。例えば、様々な実施形態によって、コントローラ回路は、プロセッサを含み、メモリに組み込まれた命令を実行し、運動神経の捕捉を引き起こす閾値刺激を決定するのに使用するために滴定掃引を実施するための命令を含む神経刺激治療に関連付けられた機能を実施する。コントローラ回路７１６は、他の構成要素を含むことができ又はこれらに統合することができる。図示のデバイスは、送受信機７１８と、プログラマー又は別の外部又は内部デバイスと通信するのに使用するための関連回路とを更に含む。様々な実施形態は、無線通信機能を有する。例えば、一部の送受信機の実施形態は、テレメトリコイルを使用して、プログラマー又は別の外部又は内部デバイスと無線で通信する。例えば、一部の実施形態は、送受信機７１８を使用して潜在的神経損傷を検出する場合警報又は他の情報を通信することができる。一部の実施形態において、神経刺激器は、送受信機を使用してプログラマー又は他の外部デバイスによって質問される場合があり、かつ質問処理中の潜在的神経損傷に関する情報を提供することができる。
【００３８】
図示のデバイスは、神経刺激電極７２０と作動的に接続して電極７２０を通して神経刺激を神経ターゲットに送出することができる神経刺激出力回路７１９を更に含む。一部の実施形態によって、ＮＳ電極７２０を有する１つ又はそれよりも多くのリードは、神経刺激回路に接続することができる。一部の実施形態は、刺激回路７１９と電極７２０の間で無線接続を使用する。一部の実施形態は、変換器を使用して超音波、光、又は磁気エネルギのような他のタイプのエネルギを提供する。
【００３９】
一部の実施形態は、刺激信号特徴、すなわち、神経刺激ターゲットを変化させ、及び／又は神経刺激滴定ルーチンの一部として神経刺激ベクトルを変化させるようになっている。刺激出力回路７１９は、コントローラ回路７１６からの命令に基づいて刺激特徴のいずれか１つ又はいずれかの組合せを設定又は調節するようになっている。刺激信号特徴の例は、電流振幅、パルス幅、周波数、負荷サイクル、及び投与量を含む。クロック／タイマ７２１を使用して、プログラム神経刺激スケジュールを実施し、又はそうでなければ刺激特徴のタイミングを制御することができる。例えば、医師は、時刻に基づいて治療の日々のスケジュールをプログラムすることができる。刺激セッションは、第１のプログラム時間に始めることができ、第２のプログラム時間に終えることができる。様々な実施形態は、ユーザがトリガする信号に基づいて刺激セッションを開始及び／又は終了する。様々な実施形態は、感知されたデータを使用して、刺激セッションを有効及び／又は無効にする。一部の実施形態において、コントローラ回路７１６をプログラムして、メモリ７１７に記憶された刺激スケジュールのような刺激命令により刺激出力回路７１９によって送出された神経刺激を制御する。神経刺激は、刺激バーストにおいて送出することができ、刺激バーストは、定められた周波数における一連の刺激パルスである。刺激バーストは、バースト持続時間及びバースト間隔によって特徴付けることができる。バースト持続時間は、バーストが持続する時間の長さである。バースト間隔は、連続バーストの開始の間の時間によって識別することができる。バーストのプログラムされたパターンは、バースト持続時間及びバースト間隔のいずれかの組合せを含むことができる。１つのバースト持続時間及びバースト間隔を有する単純なバーストパターンは、プログラムされた期間にわたって周期的に継続することができ、又はより複雑なスケジュールに従うことができる。バーストのプログラムされたパターンは、多重バースト持続時間及びバースト間隔シーケンスから構成することができる。バーストのプログラムされたパターンは、負荷サイクルによって特徴付けることができ、負荷サイクルは、定められた時間中の神経刺激ＯＮ及び定められた時間中の神経刺激ＯＦＦの繰返し周期を意味する。
【００４０】
図示のシステムは、運動繊維刺激を感知するための生理的センサ７２２を含むことができ、運動繊維刺激は、潜在的神経損傷を検出する処理において使用することができる。このような生理的センサの例は、以下に限定されるものではないが、加速度計、圧力センサ、インピーダンスセンサ、ＥＭＧセンサ、及び音響センサを含む。図示のメモリ７１７は、運動繊維の閾値刺激を検出するために刺激の強度を調節するのに使用する滴定掃引制御を送出するようにコントローラ回路７１６によって作動可能な命令７２３と、閾値を記憶するためのキュー又は他のメモリストレージ７２４と、潜在的神経損傷に応答するようにコントローラ回路７１６によって作動可能な命令７２５とを含む。コントローラ回路７１６の一部として組み込むことができる神経損傷検出器７２６は、運動神経を刺激するために潜在的神経損傷を検出するように閾値の変化を記憶して検出し、かつ潜在的神経損傷に応答するために処理を実施して刺激閾値を検出するように構成された運動繊維閾値検出器７２７を含むことができる。
【００４１】
図８は、様々な実施形態によって、定められたパラメータセット（例えば、パラメータセット１〜パラメータセットＮ）により漸次的にステップアップすることによって上昇滴定ルーチンを制御するように刺激制御回路で作動可能な命令８２９を含むメモリ８２８を示し、各セットは、刺激投与量又は刺激の強度を区分的に変化させる（増加又は低減する）。このメモリは、図７にメモリ７１７の一部として示すことができる。メモリは、複数の神経刺激パラメータセットを含むことができ、各セットは、神経刺激のパラメータ値の特定な組合せを含み、パラメータ値の各特定な組合せは、ある強度レベルで神経刺激治療を与える。命令は、スケジュールにより複数の神経刺激パラメータセットの段階を経るための命令を含み、刺激が運動繊維を捕捉するまで刺激の強度を変化させる（例えば、増加させる）。一部の実施形態は、上昇滴定ルーチンの代わりに又はそれに加えて下降滴定ルーチンを実施することができる。
【００４２】
図９は、電極構成の各々の閾値を見出すためのルーチンの実施形態を示している。図示のルーチンは、期間にわたって神経刺激治療の強度を増大させる。強度は、増分９３０で増加する。図示の実施形態において、閾値決定ルーチン９３１を実施して喉頭部振動応答を検出する。様々な実施形態において、副作用検出ルーチンを実施して、神経刺激に対して上方境界生理反応（例えば、咳）を検出することができる。一部の実施形態は、期間にわたってＮＣＴ治療の強度を低減して、神経刺激に対する望ましい又は望ましくない生理反応を検出する。
【００４３】
図１０は、潜在的神経損傷を検出し、かつ応答するためのルーチンの実施形態を示している。ルーチンは、例えば、埋め込み神経刺激器内で自動的に実施することができる。１０３２において、神経刺激を送出する。例えば、神経刺激器は、ＮＣＴ（例えば、心不全又は高血圧症又は他のＮＣＴ）のような慢性神経刺激の一部として送出することができる。１０３３において、処理は、潜在的神経損傷がない場合に検出するように実施される。処理は、臨床医からの命令に基づいて、患者からの命令に基づいて、デバイス検査の結果に基づいて、感知又は送出事象に基づいて、又はプログラムされたスケジュールに基づいて実施することができる。１０３４において、デバイスは、潜在的神経損傷に応答する。例えば、デバイスは、別の事象又は命令が神経刺激を戻すまで制限なく又は決定された期間にわたって一時的にそのいずれかで神経刺激を修正する１０３５ことができ、神経刺激を一時的に控える１０３６ことができ、神経刺激を停止する１０３７ことができ、警報又は他のメッセージを医師又は他の臨床医、及び／又は患者に通信する１０３８ことができ、又は応答１３０５、１０３６、１０３７、又は１０３８のうちの２つ又はそれよりも多くの様々な組合せを実施することができる。例えば、神経刺激治療は、自動的に調節することができる。一部の実施形態において、応答は、指針を医師に提供する通信を含む。
【００４４】
図１１は、潜在的神経損傷を検出し、かつ応答するためのルーチンの実施形態を示し、デバイスは、潜在的神経損傷の検出に応答して診断１１３９を実施する。図１１に示すルーチンは、図１０に示すルーチンに類似している。例えば、一部の実施形態は、リード移動又はリードに関連付けられた別の問題を検出することができるリードインピーダンス試験のようなリード試験を実行する。一部の診断は、神経刺激に対する治療フィードバックのモニタリングを伴う場合がある。例えば、心拍数、血圧、呼吸、又は他の生理的フィードバックを使用して迷走神経を刺激する影響をモニタすることができる。神経損傷は、迷走神経の運動繊維に最初に現れる場合があるので、神経損傷の初期段階は、喉頭部振動に対して刺激閾値の変化を示す場合があるが、依然として望ましい自律神経応答が神経刺激によって得られることを示している。従って、喉頭部振動閾値がより高くドリフトしているが、迷走神経刺激が依然として有効であるように見える場合に、デバイスは、初期段階の神経損傷が疑わしいことを示すことができる。一部の実施形態において、診断は、神経損傷の検出に対する他の応答の前に実施される。一部の実施形態において、神経損傷の検出に対する他の応答中又は応答後に実施される。臨床医は、リードを撮像することによって潜在的神経損傷を更に調査してリードが機能不全であるか否かを決定することができる。
【００４５】
神経刺激器を埋め込むための手順は、刺激のターゲットになる神経の機械的操作を伴う場合があり、刺激は、一時的に神経を損傷する場合がある。図１２は、埋め込み後神経損傷をモニタするルーチンの実施形態を示している。例えば、埋込可能デバイスは、１２４０において埋込むことができる。埋め込み後、神経損傷検出処理は、埋め込み処理後治癒のために決定された期間にわたって待機し１２４１、次に、神経損傷モニタ及び応答機能を開始する１２４２。一部の実施形態において、治癒のための決定された期間は、埋め込みの時間に対して自動的に開始するデフォルト時間とすることができる。例示的にかつ以下に限定されるものではないが、デフォルト時間は、リード挿入又は第１の検査又は第１のプログラムにおいて開始することができる。一部の実施形態において、治癒のための決定された期間は、埋め込みにおいて医療関係者又は会社の販売員によって開始されるデフォルト時間とすることができる。一部の実施形態において、治癒のための決定された期間は、医療関係者又は会社の販売員によって選択されたプログラマブル時間とすることができる。一部の実施形態において、治癒のための決定された期間は、追跡セッションにおいて医療関係者によって与えられた「ゴー」命令に基づく場合がある。一部の実施形態において、第１の追跡までの治癒期間にわたって治療がＯＦＦであると仮定すると、治癒のための決定された期間は、振幅を恒久的にゼロ以外の何かにプログラムする第１の時間とすることができる。
【００４６】
図１３は、神経損傷をモニタし、かつ刺激パラメータを変更することによって応答するルーチンの実施形態を示している。例えば、図示のルーチンは、図１０に示すルーチンに対して要素１０３３、１０３４、及び１０３５の特定の実施形態とすることができる。図１３に示すルーチンは、１３３３において神経損傷を検出し、１３３３は、喉頭部振動閾値の決定１３４３、喉頭部振動閾値の記録及び傾向判断１３４４、及び喉頭部振動閾値又は喉頭部振動閾値の変化が閾値を上回っているか否か１３４５の決定を含むことができる。１３４６において、ＶＳＴを変更する。神経損傷を検出するのに、一部の実施形態は、喉頭部振動閾値の変化率を検出することができる。例えば、定められた比率よりも高い変化率を使用して、より深刻な神経損傷の可能性を識別することができる。定められた比率の複数の段が存在する場合があり、各比率は、定められたアクション又はアクションの組に関連している。これらのアクションは、喉頭閾値の検出変化率に応答して自動的に実施することができる。神経損傷を検出するのに、一部の実施形態は、急性変化をモニタすることができる。例えば、急性変化のモニタリングは、約数分〜数時間の短い期間の閾値の検出変化のモニタリングを含むことができる。神経損傷を検出するのに、一部の実施形態は、習慣的変化をモニタすることができる。例えば、習慣的変化のモニタリングは、約数日又は数週間のより長い期間の閾値の検出変化のモニタリングを含むことができる。急性変化の定められたレベルは、習慣的変化の定められたレベルよりも低くてよい。一例として、一部の実施形態は、急性変化をモニタし、第１のレベル（例えば、２０％よりも大きい）に達したモニタされた活動に応答してアクションを実行することができる。一部の実施形態は、習慣的変化をモニタし、第２のレベル（例えば、４０％よりも大きい）に達したモニタされた活動に応答してアクションを実行することができる。
【００４７】
図１４は、神経損傷をモニタし、かつ刺激パラメータを変更することによって応答するルーチンの実施形態を示している。例えば、図示のルーチンは、図１０に示すルーチンに対して要素１０３３、１０３４、及び１０３５の特定の実施形態とすることができる。図１４に示すルーチンは、図１３に示すルーチンに類似している。しかし、ＶＳＴを１３４６において変更した後に、図１４に示すルーチンは、決定された期間にわたって待機し１４４７、ＶＳＴ強度を前のレベルまで回復させ１４４８、又は他にＶＳＴ強度を前のレベルの方向に増大させ、次に、神経損傷を検出し続ける１３３３。決定された期間１４４７は、時間に基づいて、又は神経刺激数に基づいて、又は感知事象に基づいて、又は関連条件又は様々なこれらの組合せに基づいて定めることができる。一部の実施形態によって、神経刺激の送出を再開した後に潜在的神経損傷を再検出する場合に、神経刺激は、潜在的神経損傷を再検出して神経回復により多くの時間を提供する場合に第１の期間よりも長い第２の期間にわたって一時停止する場合がある。
【００４８】
図１５は、神経損傷をモニタし、かつ刺激パラメータを変更して刺激パラメータを変更した結果をモニタすることによって応答するルーチンの実施形態を示している。図１５に示すルーチンは、図１３に示すルーチンに類似している。しかし、ＶＳＴを１３４６において変更した後に、図１５に示すルーチンは、引き続き喉頭部振動閾値をモニタし、喉頭部振動閾値の変化を検出する傾向を有する１５４９。モニタした喉頭部振動閾値が許容閾値に戻る場合１５５０、一部の実施形態は、ＶＳＴを前のレベルまで回復させ、又は他はＶＳＴ強度を前のレベルの方向に増大させる。
【００４９】
上述のルーチンの様々な実施形態は、臨床環境内で臨床医によって開始することができ、定期的に（例えば、毎日又は毎週）又は別のプログラムされたスケジュールにより自動的に開始することができ、患者が臨床環境から離れた外来である時に患者又は臨床医によってトリガすることができ、又は感知された又は関連の事象によってトリガすることができる。
【００５０】
図１６は、図７に示す実施形態に類似しているが、望ましい生理反応に収束するために有用な閉ループフィードバック制御を提供し及び／又は神経刺激に対して望ましくない応答（例えば、「副作用」）を回避するために有用なフィードバックを提供するように追加の生理的センサを含む実施形態を示している。センサ回路１６５１及びセンサ１６５２を使用して、生理反応を検出する。検出された生理反応は、血圧及び呼吸測定のような心臓活動又は心臓活動の代わりのようなＡＭＴに対する生理反応とすることができる。生理反応の例は、心拍数、ＨＲＶ、ＰＲ間隔、Ｔ波速度、及び活動電位持続時間のような心臓活動を含む。一部の実施形態は、血圧のような血液動態応答をモニタし、一部の実施形態は、１回換気量及び分時換気量のような呼吸応答をモニタする。モニタした生理的変数を選択して、神経刺激の影響をモニタする。例えば、迷走神経又はその枝のような自律神経ターゲットの刺激は、心拍数、血圧、及び呼吸に影響を与える場合がある。比較器１６５３は、感知された生理的応答をメモリに記憶されたターゲット範囲と比較し、コントローラ回路１６１６は、比較結果を受け入れ、ターゲット範囲に応答を維持するために比較に基づいて神経刺激を制御する。一部の実施形態において、比較器の機能は、コントローラ回路に実施される。メモリに記憶されたターゲット範囲は、プログラマブルにすることができる。一部の実施形態は、１つよりも多いフィードバックを使用する。例えば、一部の実施形態は、１つのパラメータの変化を必要とし、かつ変化を必要としないか又は別のパラメータの限度内の変化を必要とする。一部の実施形態は、神経刺激滴定ルーチンの一部として電極構成を変更するようになっている。図示の実施形態は、電極構成スイッチ１６５４を含み、スイッチは、出力回路１６１９から選択された神経刺激電極１６２０に神経刺激を送出するように構成される。図示の実施形態において、神経刺激出力回路１６１９は、スイッチ１６５４を制御して望ましい電極構成を提供するように構成される。一部の実施形態において、コントローラ回路１６１６は、スイッチ１６５４を制御するように構成される。図示のメモリ１６１７は、プログラムされたスケジュール１６５５又は神経刺激治療を行い及び／又はルーチンを実施して疑わしい神経損傷を検出するのに使用するスケジュールと、感知された生理的フィードバックに応答して治療を滴定するのに使用するための命令１６５６と、刺激パラメータを選択するための命令１６５７とを更に含むことができる。一部の実施形態は、他の電極構成間で又はその中で切り換えることによって疑わしい神経損傷に応答するように構成することができる。
【００５１】
図１７は、様々な実施形態によるＶＳＴシステムを示している。埋込可能デバイスは、ＶＳＴシステム全体を提供することができる。一部の実施形態は、外部デバイスを使用して、埋込可能迷走神経刺激器の埋め込み中のような又は患者開始又は臨床医開始処理のようなモニタリング機能を提供する。一部の実施形態は、埋め込みリード及び外部刺激器を使用する。図示のＶＳＴシステム１７５８は、ＶＳＴを与えるパルス発生器１７５９と、ＶＳＴの強度を変更又は調節するモジュレータ１７６０と、フィードバックを提供するＶＳＴ応答モニター１７６１とを含む。自律神経系は、１７６２で全体的に示されている。適切な電極１７６３を使用して望ましい神経刺激及びセンサ１７６４を提供し、神経刺激によって得られるパラメータを感知する。ＶＳＴに迅速に応答する生理的パラメータは、閉ループシステムにおいて又は埋め込み処理中に使用することができる。このようなパラメータの例は、心拍数、喉頭部振動、血圧、呼吸、及び電気記録図パラメータを含む。本主題は、歪みゲージ又は圧力センサを使用して刺激によって引き起こされる喉頭部振動又は咳を検出する。神経刺激に対する副交感神経系の全体応答を示す迅速かつ予想可能な応答を有する他の心臓血管パラメータ及び他の代わりのパラメータを使用することができる。より遅い応答を有する他のパラメータを使用して、治療的に有効な投与量を送出していることを確認することができる。センサ及び電極は、単一リードに統合することができ又は複数のリードを使用することができる。更に、様々なシステム実施形態は、異なる又は統合された埋込可能心臓律動管理デバイスと通信することができる埋込可能神経刺激器を使用してそれらの機能を実施する。
【００５２】
図示の応答モニター１７６１は、刺激がある時間に対応するパラメータ値を示す第１のフィードバック信号１７６５を提供する刺激がある時間中に、及び刺激がない時間に対応するパラメータ値を示す第２のフィードバック信号１７６６を提供する刺激なしの時間中にパラメータをモニタする。信号１７６５及び１７６６は、別々の線として示されている。これらの信号１７６５及び１７６６は、異なる信号経路にわたって又は同じ信号経路にわたって送ることができる。比較器１７６７は、第１及び第２のフィードバック信号１７６５及び１７６６を受信し、これらの信号に基づいてパラメータ値の検出された変化を決定する。更に、比較器は、検出された変化を許容される変化と比較し、この変化をデバイスの中にプログラムすることができる。例えば、デバイスは、ＶＳＴ中の心拍数の減少を刺激なしの心拍数のパーセント以上（例えば、約９５％）にすることを可能にするようにプログラムすることができる。デバイスは、ＶＳＴ中の心拍数の減少を刺激なしの心拍数の定量値以上（例えば、毎分５ビート）にすることを可能にするように定量値でプログラムすることができる。比較器１７６７は、比較結果１７６８を提供することができ、比較結果１７６８を使用してモジュレータを適正に制御し、付加されたＶＳＴを調節する。
【００５３】
ＶＳＴ応答モニターは、運動繊維モニター１７６９を含むことができる。運動繊維モニター１７６９は、センサ１７７０及び解析器１７７１を含むことができる。解析器は、複数の感知信号を解析する。一部の実施形態は、センサからの信号を解析し、疑わしい神経損傷１７７２を検出することができる（例えば、喉頭部振動閾値ドリフトを検出して、疑わしい迷走神経損傷を検出する）。一部の実施形態は、センサからの信号を解析し、神経１７７３の捕捉を確認することができる（例えば、喉頭部振動を確認して、迷走神経の捕捉を確認する）。一部の実施形態は、ＶＳＴ強度を調節する治療プロトコルを使用する。ＶＳＴ強度は、心拍数、血圧、呼吸、及び電気記録図測定のようなフィードバックパラメータ１７７４に基づいて調節することができる。ＶＳＴ応答モニター１７６９はまた、ＶＳＴに対する咳、筋収縮、又は他の望ましくない応答のような副作用１７７５をモニタすることができる。
【００５４】
様々なモジュレータ実施形態は、ＶＳＴを提供するのに使用する刺激信号の振幅を変化させることにより、ＶＳＴを提供するのに使用する刺激信号の周波数を変化させることにより、ＶＳＴを提供するのに使用する刺激信号のバースト周波数を変化させることにより、ＶＳＴを提供するのに使用する刺激信号のパルス幅を変化させることにより、ＶＳＴを提供するのに使用する刺激信号の負荷サイクルを変化させることにより、又はこれらの刺激信号特性のうちの２つ又はそれよりも多くの様々な組合せによってＶＳＴ強度を調節する。一部の実施形態は、治療調節モジュール１７７６を含むことができ、治療調節モジュール１７７６を使用して、神経刺激を送出するための刺激部位を調節し、刺激ベクトルを調節し、又は刺激ルーチン又はスケジュールを調節することができる。神経損傷を回避又は改善するために、又は望ましい刺激応答を維持するために、又は望ましくない刺激応答を回避するために疑わしい神経損傷の検出に応答してこれらの調節を行うことができる。
【００５５】
ＶＳＴを送出するための図示のシステムは、広範囲の治療応用に有用である。広範囲の治療応用の例は、刺激を印加して心臓組織のリモデリングを防止し、心臓血管疾患のリモデル心臓組織を反転することを伴う。例えば、毎分の一部分（約１０秒）にわたってＶＳＴを適用することができる。ＶＳＴ投与量は、刺激の持続時間又は負荷サイクルを調節することによって調節することができる（例えば、毎分約５秒又は１５秒又は３０秒毎に約５〜１５秒又は２分毎に約５〜３０秒、又は５分毎に約５秒〜３分又は連続刺激）。一部の実施形態によって、ＶＳＴは遠心性及び求心性軸索の両方を非選択的に刺激する。図示の値は、一例として及び限定ではなく提供されている。数日、数週、数ヶ月、及び数年のコースにわたって、ＶＳＴに対する生理反応は、神経適合、組織封入、繊維化、及びインピーダンス変化などのようないくつかの理由のために変化させることができる。様々な閉ループシステム実施形態は、ＶＳＴに対して迅速かつ予想可能な応答を有する少なくとも１つのパラメータをモニタし、モニタされたパラメータを使用して神経刺激信号を適正に変化させ、副交感神経系の望ましい刺激をもたらす。一部の実施形態は、心拍数をモニタする。一部の実施形態は、喉頭部振動をモニタし、ＶＳＴが喉頭部振動を引き出すのに必要なＶＳＴ強度を調節する。一部の開ループＶＳＴシステムは、ＶＳＴ強度を設定して、ＶＳＴの心拍数の影響を回避又は低減することができる。開ループＶＳＴシステムに対して、ＶＳＴ試験中に心拍数がモニタされる。
【００５６】
図１８は、外部システム１８７７の実施形態を示すブロック図である。外部システムは、一部の実施形態では、プログラマーを含む。図示の実施形態において、外部システムは、患者管理システムを含む。図示のように、外部システムは、外部デバイス１８７８と、電気通信ネットワーク１８７９と、遠隔デバイス１８８０とを含む患者管理システムである。外部デバイス１８７８は、埋込可能医療デバイス（ＩＭＤ）の近くに置かれ、外部テレメトリシステム１８８１を含んでＩＭＤと通信する。遠隔デバイスは、１つ又はそれよりも多くの遠隔位置にあり、ネットワークにより外部デバイスと通信し、従って、医師又は他の介護者が遠く離れた位置から患者をモニタ及び処置することを可能にし、及び／又は１つ又はそれよりも多くの遠隔位置から様々な処置リソースへのアクセスを可能にする。図示の遠隔デバイスは、ユーザインタフェース１８８２を含む。様々な実施形態によって、外部デバイスは、神経刺激器、プログラマー又はコンピュータ、携帯情報端末又は電話のような他のデバイスを含む。外部デバイスは、様々な実施形態において、一例として及び以下に限定されるものではないが、コンピュータのような適切な通信チャネルにわたって互いに通信するようになった２つのデバイスを含む。外部デバイスを使用して、医師及び／又は患者に疑わしい神経の損傷に関する情報を通信することができる。外部デバイスは、例えば、患者の不快感を示すフィードバックを提供するように患者又は医師によって使用することができる。
【００５７】
図１９は、神経刺激システムとシステムが使用される環境の各部分との実施形態を例示する図である。図示のシステムは、喉頭部の活動を感知するための活動センサ１９８３、迷走神経刺激を送出するための経静脈リード１９８４、及びケーブル１９８６を通して活動センサ１９８３に結合され、かつケーブル１９８８を通してリード１９８７に結合された外部システム１９８５を含む。外部システム１９８５は、感知された喉頭部の活動を使用して迷走神経刺激の最適化を可能にする。活動センサ１９８３は、喉頭の上の頸部の上に置かれて喉頭部の活動を示す信号を感知する。喉頭部の活動は、迷走神経に送出された神経刺激に対する迷走神経の応答の尺度として使用される。様々な実施形態において、電極のような刺激電極の設置、これらの制御刺激強度（例えば、刺激振幅、周波数、持続時間、及び負荷サイクル）のような刺激パラメータの最適化、及び神経刺激に対する迷走神経１０６の応答に影響を与える様々な事象の検出又はモニタリングに対して喉頭部の活動をモニタする。図示の実施形態を使用して、埋め込み手順中に神経損傷をモニタすることができる。
【００５８】
喉頭部の活動を感知するためのいくつかの技術は、以前から特定されている。これらの技術は、以下に限定されるものではないが、喉頭部の活動を検出するための加速度計、ＥＭＧ、及び音響技術を含む。これらの技術は、図１９〜図２０に示すように、埋め込みセンサに実施することができ、又は外部喉頭部の活動センサに実施することができる。
【００５９】
図２０は、神経刺激システムとシステムが使用される環境の各部分との実施形態を例示する図である。システム２０８９は、主としてシステムとは異なり、その理由は、神経刺激が、身体に埋め込まれた埋込可能医療デバイス２０９０から送出されるという点である。一実施形態において、図１９及び図２０は、埋込可能神経刺激システムの埋め込み及び用途の異なるステージを示している。図１９は、埋め込み手順の中央に設定されたシステムを示すことができ、その間に迷走神経刺激の望ましい性能を達成するために置かれた電極１１６Ａ−Ｂと共にリードを挿入する。図２０は、埋込可能神経刺激システムを長期使用のために又は埋込可能神経刺激システムを必要に応じて調節する経過観察検査中にプログラムする時の埋め込み手順の最終ステージのような埋込可能神経刺激システムを完全に埋め込んだ後に設定されたシステムを示すことができる。様々な実施形態によって、経過観察検査は、臨床環境内で医師又は臨床医によって実施することができる。例えば、プログラマーは、潜在的神経損傷のインジケータとして喉頭閾値のドリフトを精査して医師に警告することができる。様々な実施形態によって、図２０は、潜在的神経損傷をモニタするように外来患者によって使用されるシステムを示すことができ、これは、図１８に例示的に示すような患者管理システムに更に実施することができる。
【００６０】
例示した活動センサ２０８３は、無線リンク２０９１を通して外部システム２０８５と通信することができる。一部の実施形態において、活動センサ２０８３及び外部システム２０８５は、ケーブルを使用して電気的に接続される。別の実施形態において、活動センサ２０８３及び外部システム２０８５は、無線周波数電磁気テレメトリリンクのようなテレメトリを通じて無線で結合される。
【００６１】
一実施形態において、神経刺激回路に加えて、埋込可能医療デバイス２０９０は、心臓ペースメーカー、電気的除細動器／除細動器、薬物送出システム、及び生物学的治療デバイスのうちの１つ又はそれよりも多くのような他のモニタリング又は治療回路又はデバイスを含む。外部システム２０８５は、ユーザによる埋込可能医療デバイス２０９０の制御及びそれとの通信を提供する。外部システム２０８５及び埋込可能医療デバイス２０９０は、テレメトリリンク２０９２を通して通信可能に結合される。一実施形態において、外部システムは、プログラマーを含む。別の実施形態において、外部システムは、テレメトリリンク２０９２を通して埋込可能医療デバイス２０９０と通信する外部デバイスと、遠隔位置の遠隔デバイスと、外部デバイス及び遠隔デバイスを連結する電気通信ネットワークとを含む患者管理システムである。患者管理システムは、患者ステータスのモニタリング及び治療の調節のような目的のために遠隔位置から埋込可能医療デバイス２０９０へのアクセスを可能にする。
【００６２】
図１９及び図２０は、一例として迷走神経を経血管的に刺激するように適切な位置に血管内に給送された電極を示している。本主題は、それが、神経カフ又は他の刺激電極構成に適用することができ、同じく他の神経ターゲットにも適用することができるので、神経ターゲットの経血管的刺激に限定されない。
【００６３】
図２１は、本主題の様々な実施形態による神経刺激（ＮＳ）構成要素２１０２及び心調律管理（ＣＲＭ）構成要素２１０３を有する埋込可能医療デバイス（ＩＭＤ）２１０１を示している。図示のデバイスは、コントローラ２１０４及びメモリ２１０５を含む。様々な実施形態によって、コントローラは、ハードウエア、ソフトウエア、又はハードウエア及びソフトウエアの組合せを含み、神経刺激及びＣＲＭ機能を実施する。例えば、本発明の開示に説明するプログラムされた治療適用は、メモリに具現化されてプロセッサによって実行されるコンピュータ可読命令として記憶することができる。例えば、本明細書に開示するような神経刺激損傷検出ルーチン、治療スケジュール、プログラマブルパラメータ、及び閾値検出又は投与量設定アルゴリズムは、メモリに記憶することができる。様々な実施形態によって、コントローラは、プロセッサを含み、メモリに組み込まれた命令を実行し、神経損傷検出を実施し、機能２１０６に応答し、かつ神経刺激２１０７及びＣＲＭ２１０８機能を実施する。図示の神経刺激治療は、心不全、高血圧症、又は他の心臓血管疾患を処置するＶＳＴのようなＶＳＴを含むことができる。様々な実施形態は、徐脈ペーシングのようなＣＲＭ治療、ＡＴＰ、除細動及び電気的除細動のような抗頻脈治療、及び心臓再同期治療（ＣＲＴ）を含む。図示のデバイスは、プログラマー又は別の外部又は内部デバイスと通信するのに使用するための送受信機２１０９及び関連回路を更に含む。様々な実施形態は、テレメトリコイルを含む。
【００６４】
ＣＲＭ治療構成要素２１０３は、心臓を刺激し及び／又は１つ又はそれよりも多くの電極を使用して心臓信号を感知するためにコントローラの制御下の構成要素を含む。図示のＣＲＭ治療部分は、電極により電気信号を提供して心臓を刺激するのに使用するためのパルス発生器２１１０を含み、かつ感知された心臓信号を検出して処理する感知回路２１１１を更に含む。コントローラ２１０４とパルス発生器２１１０及び感知回路２１１１との間で通信するのに使用するためのインタフェース２１１２を全体的に示している。３つの電極は、ＣＲＭ治療を与えるのに使用するための一例として示されている。しかし、本主題は、特定の数の電極部位に限定されない。各電極は、それ自体がパルス発生器及び感知回路を含むことができる。しかし、本主題は、そのように限定されるものではない。パルス発生及び感知機能を多重化して、複数の電極で機能させることができる。
【００６５】
ＮＳ治療構成要素２１０２は、神経刺激ターゲットを刺激し及び／又は心拍数、血圧、呼吸のような神経活動及び神経活動の代わりのものに関連付けられたパラメータを感知するためにコントローラの制御下の構成要素を含む。神経刺激を提供するのに使用するための３つのインタフェース２１１３を示している。しかし、本主題は、特定の数のインタフェース又はいずれの特定の刺激又は感知機能にも限定されない。パルス発生器２１１４を使用して、神経刺激ターゲットを刺激するのに使用するための１つ又は複数の変換器／電極に電気パルスを提供する。様々な実施形態によって、パルス発生器は、刺激パルスの振幅、刺激パルスのパルス幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、及び矩形波、三角形波、正弦波、及び自然刺激を模倣する望ましい調和成分を有する波のようなパルスの形態を設定して一部の実施形態では変化させる回路を含む。感知回路２１１５を使用して神経活動、心拍数、血圧、及び呼吸などのようなセンサからの信号を検出して処理する。センサを使用して、喉頭部振動を感知することができる。センサを使用して、状態を検出することができる（例えば、活動を検出するのに使用する加速度計）。コントローラ２１０４とパルス発生器２１１４及び感知回路２１１５との間で通信するのに使用するためのインタフェース２１１３を全体的に示している。インタフェースは、例えば、別々のリードを制御するのに使用することができる。ＮＳ治療部分のみの様々な実施形態は、神経ターゲットを刺激するパルス発生器を含む。図示のデバイスは、クロック／タイマ２１１６を更に含み、クロック／タイマ２１１６を使用して、プログラム刺激プロトコル及び／又はスケジュールによるプログラムされた治療を行うことができる。図示のメモリ２１０５は、治療スケジュール、プログラマブルパラメータ、及び閾値検出／投与量設定命令を含み、記憶された神経刺激閾値を含むためのストレージを更に含む。
【００６６】
図２２〜図２３は、ＶＳＴを提供するようになったシステム実施形態を示し、左及び右迷走神経の両方を刺激することができる両側システムとして示されている。本発明の開示を読んで理解すると、システムを設計して右迷走神経のみを刺激することができ、システムを設計して左迷走神経のみを刺激することができ、かつシステムを右及び左迷走神経の両方を両側刺激するように設計することができることを当業者は理解するであろう。システムは、神経連絡を刺激し（迷走神経を刺激する時に副交感神経応答を提供する）、又は神経連絡を抑制する（迷走神経を抑制する時に交感神経応答を提供する）ように設計することができる。様々な実施形態は、一方向の刺激を送出するか又は神経において神経繊維の一部の刺激を選択する。図２２〜図２３は、迷走神経を刺激するリードの適用を示している。リードなし電極が迷走神経を刺激するようになっており、ＶＳＴを制御するのに使用するための埋込可能システムと無線で通信するように更になっているように、無線技術をリードの代わりに使用することができる。
【００６７】
図２２は、リード２２１８が迷走神経を刺激するように位置決めされた患者の胸部にＩＭＤ２２１７を皮下に又は筋肉下に置くシステム実施形態を示している。様々な実施形態によって、神経刺激リード２２１８は、神経ターゲットにトンネルで皮下に至り、神経カフ電極を有して神経ターゲットを刺激することができる。一部の迷走神経刺激リード実施形態は、神経ターゲットの近くの血管の血管内に給送され、血管内で電極を使用して神経ターゲットを経血管的に刺激する。例えば、一部の実施形態は、内部頸静脈内に位置決めされた電極を使用して迷走神経を刺激する。神経ターゲットは、超音波及び光エネルギ波形のような他のエネルギ波形を使用して刺激することができる。図示のシステムは、デバイスのハウジング上にリードなしＥＣＧ電極２１１９を含む。これらのＥＣＧ電極は、例えば、心拍数を検出するのに使用することができる。
【００６８】
図２３は、様々な実施形態により、リード２３２０が心臓にＣＲＭ治療を与えるように位置決めされ、かつリード２３１８が迷走神経のような神経ターゲットで神経連絡を刺激し及び／又は抑制するように位置決めされた患者の胸部の皮下に又は筋肉下に置かれたＩＭＤ２３１７を示している。様々な実施形態によって、神経刺激リードは、神経ターゲットにトンネルで皮下に至り、神経カフ電極を有して神経ターゲットを刺激することができる。一部のリード実施形態は、神経ターゲットの近くの血管の中に血管内給送され、血管内の変換器を使用して神経ターゲットを経血管的に刺激する。
【００６９】
本主題は、神経刺激に関連するものである。神経刺激は、ターゲット神経の神経活動を刺激する方式で又はターゲット神経の神経活動を抑制又は遮断する方式で送出することができる。本主題は、神経刺激又は抑制のいずれにも適用可能である。
【００７０】
本明細書に図示して説明したモジュール及び他の回路は、ソフトウエア、ハードウエア、ファームウエア、及びその組合せを使用して実施することができる。
【００７１】
上記詳細説明は、例示的であることを意図し、制限するものではない。他の実施形態は、上記説明を読んで理解すると当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、従って、添付の特許請求の範囲をそのような特許請求の範囲が享受する均等物の全範囲と共に参照して決定されなければならない。
【図１】
2015512285.tif 000003
【図２】
2015512285.tif 000004
【図３】
2015512285.tif 000005
【図４Ａ】
2015512285.tif 000006
【図４Ｂ】
2015512285.tif 000007
【図５】
2015512285.tif 000008
【図６】
2015512285.tif 000009
【図７】
2015512285.tif 000010
【図８】
2015512285.tif 000011
【図９】
2015512285.tif 000012
【図１０】
2015512285.tif 000013
【図１１】
2015512285.tif 000014
【図１２】
2015512285.tif 000015
【図１３】
2015512285.tif 000016
【図１４】
2015512285.tif 000017
【図１５】
2015512285.tif 000018
【図１６】
2015512285.tif 000019
【図１７】
2015512285.tif 000020
【図１８】
2015512285.tif 000021
【図１９】
2015512285.tif 000022
【図２０】
2015512285.tif 000023
【図２１】
2015512285.tif 000024
【図２２】
2015512285.tif 000025
【図２３】
2015512285.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月19日(2014.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体に埋め込むためのかつ神経刺激を該身体内の神経ターゲットに印加するための埋込可能医療デバイスであって、
前記神経ターゲットを刺激するのに使用するように構成された神経刺激電極と、
神経刺激を前記電極を通して前記神経ターゲットに送出するように構成された神経刺激器と、
前記神経ターゲットでの運動繊維の刺激に対する生理反応を感知するように構成されたセンサと、
前記神経刺激を制御するように前記神経刺激器と作動的に接続され、かつ前記生理反応を示す信号を受信するように前記センサと作動的に接続されたコントローラと、
を含み、
前記コントローラは、潜在的神経損傷を検出し、かつ該検出された潜在的神経損傷に応答してアクションを実行するように構成され、
前記検出された潜在的神経損傷に応答して前記アクションを実行する際に、前記コントローラは、
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を修正するように前記神経刺激器を制御し、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止するように前記神経刺激器を制御し、又は
外部デバイスへの通信信号を開始し、又は
その後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する、
ように構成される、
ことを特徴とする埋込可能医療デバイス。
【請求項２】
前記センサは、前記神経ターゲットで運動繊維の刺激によって引き起こされる運動を感知するように構成された加速度計を含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記潜在的神経損傷を検出する際に、前記コントローラは、複数の神経刺激閾値試験を実行して、前記運動繊維を刺激する刺激閾値のドリフトをモニタするように構成されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記複数の神経刺激閾値試験の各々を実行する際に、前記コントローラは、
強度レベルの範囲にわたって前記神経刺激の強度を調節し、
各強度レベルに対して、前記センサからの前記信号をモニタして、前記神経刺激が該センサによって感知された前記生理反応を引き起こすかを決定し、かつ
前記センサによって感知された前記運動を引き起こす前記神経刺激に対する最低強度レベルを前記神経刺激閾値として記録する、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記コントローラは、
前記神経刺激閾値の急性及び習慣的変化をモニタし、
第１の閾値を使用して急性変化をモニタし、かつ
第２の閾値を使用して習慣的変化をモニタする、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記コントローラは、前記神経刺激閾値試験を開始するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項７】
デバイスが、プログラムされたスケジュールを含み、前記コントローラは、該プログラムされたスケジュールに従って前記神経刺激閾値試験を開始するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記コントローラは、前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激の強度を低減するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記コントローラは、
前記神経刺激の振幅を低減して前記強度を低減し、又は
前記神経刺激の周波数を低減して前記強度を低減する、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記コントローラは、
交替する刺激ＯＮ時間及び刺激ＯＦＦ時間を用いて間欠的神経刺激を送出し、
前記刺激ＯＮ時間中に一連の神経刺激パルスを送出し、かつ
前記刺激ＯＮ時間の持続時間を短縮させて強度を低減する、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項８に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記神経ターゲットを刺激するための１つよりも多い電極構成を提供するように構成された追加の神経刺激電極を更に含み、
前記コントローラは、第１の電極構成を使用して前記神経ターゲットを刺激するように構成され、かつ前記潜在的神経損傷に応答して第２の電極構成を使用して該神経ターゲットを刺激するように構成される、
ことを特徴とする請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記コントローラは、第１の期間にわたって前記神経刺激を一時停止して前記潜在的神経損傷からの神経回復を可能にし、次に、該神経刺激の送出を再開するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記コントローラは、
前記神経刺激の送出を再開した後に前記潜在的神経損傷を再検出し、かつ
前記潜在的神経損傷が再検出された場合に前記第１の期間よりも長い第２の期間にわたって前記神経刺激を一時停止して、神経回復のためのより多くの時間を提供する、
ように構成される、
ことを特徴とする請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記神経ターゲットは、前記身体の頸部内の迷走神経を含み、前記センサは、該迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動を検出するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記神経ターゲットは、坐骨神経、腓骨神経、舌下神経、及び脊髄運動神経から構成される神経の群から選択された神経を含むことを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記コントローラは、デバイス問題を点検して前記検出された潜在的損傷が実際の神経損傷ではなく該デバイスの問題である可能性が高いかを決定するように構成され、該コントローラは、前記アクションを実行する前に該検出された潜在的神経損傷に応答して該デバイス問題を点検するように構成され、
前記デバイス問題を点検する際に、前記コントローラは、リードインピーダンスを点検するように構成される、
ことを特徴とする請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１７】
身体に埋め込むためのかつ神経刺激を該身体内の神経ターゲットに印加するための埋込可能医療デバイスであって、
前記神経ターゲットを刺激するのに使用するように構成された神経刺激電極と、
神経刺激を前記電極を通して前記神経ターゲットに送出するように構成された神経刺激器と、
前記神経刺激を制御するように前記神経刺激器と作動的に接続され、かつ前記神経ターゲットでの運動繊維の刺激によって引き起こされた感知された運動を示す信号を受信するために外部運動センサと通信するように構成されたコントローラと、
を含み、
前記コントローラは、潜在的神経損傷を検出し、かつ該検出された神経損傷に応答してアクションを実行するように構成され、
前記検出された神経損傷に応答して前記アクションを実行する際に、前記コントローラは、
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を修正するように前記神経刺激器を制御し、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止するように前記神経刺激器を制御し、又は
外部デバイスへの通信信号を開始し、又は
その後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する、
ように構成される、
ことを特徴とする埋込可能医療デバイス。
【請求項１８】
迷走神経刺激を身体の頸部内の迷走神経に送出するためのシステムであって、
神経刺激を前記頸部の前記迷走神経に送出するように構成された埋込可能神経刺激電極と、
前記迷走神経刺激を前記電極を通して前記迷走神経に送出するように構成された埋込可能神経刺激器と、
前記迷走神経刺激の送出を制御するように前記神経刺激器と作動的に接続された埋込可能コントローラと、
前記迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動からの運動を感知するように構成された加速度計と、
を含み、
前記コントローラは、前記加速度計から前記感知された運動を示す信号を受信するように構成され、
前記コントローラは、前記迷走神経に対する潜在的神経損傷を検出し、かつ該検出された神経損傷に応答してアクションを実行するように構成され、
前記潜在的神経損傷を検出する際に、前記コントローラは、複数の神経刺激閾値試験を実行して、前記加速度計によって感知された前記運動を引き起こす刺激閾値のドリフトをモニタするように構成され、かつ
前記検出された神経損傷に応答して前記アクションを実行する際に、前記コントローラは、
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を修正するように前記神経刺激器を制御し、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止するように前記神経刺激器を制御し、又は
外部デバイスへの通信信号を開始するか、又はその後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する、
ように構成される、
ことを特徴とするシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
上記詳細説明は、例示的であることを意図し、制限するものではない。他の実施形態は、上記説明を読んで理解すると当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、従って、添付の特許請求の範囲をそのような特許請求の範囲が享受する均等物の全範囲と共に参照して決定されなければならない。
本発明は、以下のような態様であってもよい。
（１）  埋込可能医療デバイスを使用して神経刺激治療を神経ターゲットに送出する段階と、
前記神経ターゲットでの運動繊維の刺激によって引き起こされる運動を感知する段階及び該感知された運動を引き起こす刺激閾値のドリフトを検出する段階を含む、潜在的神経損傷を検出する段階と、
前記潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正する段階、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止する段階、又は
外部デバイスへの通信信号を開始する段階、又は
その後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する段階、
を含む、前記検出された神経損傷に対するプログラムされた応答としてのアクションを埋込可能医療デバイスを使用して実行する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
（２）  埋込可能医療デバイスを使用して迷走神経刺激治療を頸部迷走神経に送出する段階と、
前記頸部迷走神経の運動繊維の刺激によって引き起こされる喉頭部振動を感知する段階及び該感知された喉頭部振動を引き起こす刺激閾値のドリフトを検出する段階を含む、潜在的神経損傷を検出する段階と、
前記潜在的神経損傷に応答して神経刺激を修正する段階、又は
前記潜在的神経損傷に応答して前記神経刺激を一時停止する段階、又は
外部デバイスへの通信信号を開始する段階、又は
その後の通信のために前記検出された潜在的神経損傷に関するデータを記憶する段階、
を含む、前記検出された神経損傷に対するプログラムされた応答としてのアクションを前記埋込可能医療デバイスを使用して実行する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【国際調査報告】
2015512285.tif 000027
2015512285.tif 000028
2015512285.tif 000029