(57)【要約】  本発明は、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−アゼチジノン化合物（式Ａで示す）の結晶を提供する。これらの結晶は、粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）スペクトル、示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトル及び赤外線スペクトル等により特徴付けられる。また、本発明は、式Ａで示す化合物の結晶の調製方法、これらの医薬組成物及び用途を提供する。【化１】2015527376.tif 000020
2015527376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ａで示す化合物の結晶Ｉであって、
【化１】
2015527376.tif 000017
前記結晶Ｉが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、８．１７±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１６．６７±０．２０°、１８．１３±０．２０°、１９．１４±０．２０°、１９．５７±０．２０°、２０．２６±０．２０°、２２．３２±０．２０°、２３．０５±０．２０°、２３．７７±０．２０°、２５．０３±０．２０°、２７．６９±０．２０°及び３０．９９±０．２０°に回折ピークを示すことを特徴とする、結晶Ｉ。
【請求項２】
前記結晶Ｉが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、１５．７６±０．２０°、１６．２５±０．２０°、１７．１４±０．２０°、２１．１２±０．２０°、２５．５０±０．２０°、２６．０２±０．２０°、２８．９５±０．２０°、２９．８４±０．２０°、３３．３４±０．２０°、３６．３２±０．２０°及び３７．５７±０．２０°に更に回折ピークを示すことを特徴とする、請求項１に記載の結晶Ｉ。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式Ａで示す化合物の結晶Ｉの調製方法であって、
下記方法（１）〜方法（４）のうちのいずれか１つを選択して行われ、
方法（１）は、
１）式Ａで示す化合物を有機溶媒に溶解させて飽和溶液を調製するステップであって、前記有機溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルコール、アセトニトリル、フラン類、カルボン酸、エステル、アミド及びケトンからなる群から選択されるステップと、
２）前記飽和溶液に対して、前記ステップ１）に記載の前記有機溶媒の１倍以上の体積の水又はＣ２〜Ｃ８エーテル類である逆溶媒を一括して添加し、結晶Ｉの固体を析出させるステップと、
３）得られた固体を収集して前記結晶Ｉを得るステップと
を含み、
方法（２）は、
１）式Ａで示す化合物をＣ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステルに溶解させて溶液を調製するステップであって、式Ａで示す化合物の質量（ｇ単位）とＣ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステルの体積（ｍＬ単位）との比が１：１．５〜５であるステップと、
２）前記溶液に対して、ステップ１）における前記Ｃ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステルの１〜３倍の体積のＣ６〜Ｃ７アルカン逆溶媒を添加し、結晶Ｉの固体を析出させるステップと、
３）前記固体を収集して前記結晶Ｉを得るステップと
を含み、
方法（３）は、
式Ａで示す化合物（ｇ単位）を１部として、５部のジクロロメタン（ｍＬ単位）に添加し、加熱還流の条件下で完全に溶解した後、温度を常温に徐々に降下させ、固体を析出させて濾過した後、常温常圧で乾燥を行い、乾燥後の固体は、前記結晶Ｉであるステップを含み、
方法（４）は、
式Ａで示す化合物（ｇ単位）を１部として、１０部のトルエン（ｍＬ単位）に添加し、加熱還流の条件下で完全に溶解した後、温度を常温に徐々に降下させ、固体を析出させて濾過した後、常温常圧で乾燥を行い、乾燥後の固体は、前記結晶Ｉであるステップを含む、
結晶Ｉの調製方法。
【請求項４】
前記方法（１）のステップ１）の前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトンからなる群から選択されたものであり、好ましくは前記有機溶媒がメタノール又はエタノールである、請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記方法（１）のステップ２）にて添加される水又はＣ２〜Ｃ８エーテル類である逆溶媒の体積が、前記有機溶媒の体積の１〜１０倍、好ましくは１．５倍であり、より好ましくは前記逆溶媒が水である、請求項３又は４に記載の調製方法。
【請求項６】
前記方法（１）が、式Ａで示す化合物（ｇ単位）を１部として、１部のメタノール（ｍＬ単位）に常温で溶解させて飽和溶液を調製し、更に１０部の逆溶媒である水（ｍＬ単位）を前記飽和溶液に一括して添加し、析出した固体を濾過して真空乾燥オーブン内で乾燥させ、乾燥後の固体を前記結晶Ｉとするものである、請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
前記方法（２）のステップ１）の前記Ｃ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステルが、酢酸エチルである、請求項３に記載の調製方法。
【請求項８】
前記方法（２）のステップ２）の前記Ｃ６〜Ｃ７アルカンがｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタンである、請求項３又は７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記方法（２）が、式Ａで示す化合物（ｇ単位）を１部として晶析装置に添加した後、２部の酢酸エチル（ｍＬ単位）を更に添加し、完全に溶解するまでに室温で撹拌し、２部のｎ−ヘプタン（ｍＬ単位）を前記溶液に添加することによって大量の固体を析出し、固体を濾過して真空乾燥させ、乾燥後の固体を前記結晶Ｉとするものである、請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
下記式Ａで示す化合物の結晶ＩＩであって、
【化２】
2015527376.tif 000018
前記結晶ＩＩが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、５．２０±０．２０°、７．４６±０．２０°、８．７０±０．２０°、１０．６０±０．２０°、１１．８４±０．２０°、１７．１４±０．２０°、２０．３６±０．２０°及び２６．４８±０．２０°に回折ピークを示すことを特徴とする、結晶ＩＩ。
【請求項１１】
前記結晶ＩＩが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、６．２９±０．２０°、６．９６±０．２０°、１２．８２±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１４．２１±０．２０°、１５．０２±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１６．４０±０．２０°、１７．６１±０．２０°、１８．３４±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５８±０．２０°、２０．０２±０．２０°、２１．５０±０．２０°、２２．１８±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２４．０６±０．２０°、２４．３４±０．２０°、２４．７０±０．２０°、２５．１６±０．２０°、２７．３４±０．２０°、２８．００±０．２０°、２８．８８±０．２０°、２９．３６±０．２０°、３１．３９±０．２０°、３２．０２±０．２０°、３２．６０±０．２０°及び３４．４２±０．２０°に更に回折ピークを示すことを特徴とする、請求項１０に記載の結晶ＩＩ。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載の式Ａで示す化合物の結晶ＩＩの調製方法であって、
１）式Ａで示す化合物をＣ１〜Ｃ３アルコールに添加し、任意選択的に加熱して溶解させ、溶液を得るステップであって、式Ａで示す化合物の質量（ｇ単位）とＣ１〜Ｃ３アルコールの体積（ｍＬ単位）との比が１：２〜１０であるステップと、
２）結晶が析出していない状態で、前記溶液に水を添加するステップと、
３）溶媒を常温常圧で自然蒸発させ、析出した固体を収集して、前記結晶ＩＩを得るステップと
を含む、結晶ＩＩの調製方法。
【請求項１３】
前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールがエタノール又はイソプロパノールである、請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１４】
前記ステップ２）にて添加される水の体積とＣ１〜Ｃ３アルコールの体積との比が、１０：１〜６、より好ましくは１０：２である、請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１５】
前記ステップ１）の式Ａで示す化合物の質量（ｇ単位）とＣ１〜Ｃ３アルコールの体積（ｍＬ単位）との比が、１：２〜５である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１６】
前記結晶ＩＩの調製方法が、式Ａで示す化合物（ｇ単位）を０．７部として晶析装置に添加し、更に１．７部のエタノール（ｍＬ単位）を添加し、５０℃に加熱して完全に溶解させた後、１部の水（ｍＬ単位）を添加して加熱を停止し、自然冷却し、常温常圧で溶媒を蒸発させて結晶を析出させ濾過した後、結晶を常温で乾燥させることによって前記結晶ＩＩを得るものである、請求項１５に記載の調製方法。
【請求項１７】
下記式Ａで示す化合物の結晶ＩＩＩであって、
【化３】
2015527376.tif 000019
前記結晶ＩＩＩが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、８．１６±０．２０°、１２．０２±０．２０°、１４．３８±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１８．３６±０．２０°及び２０．９８±０．２０°に回折ピークを示すことを特徴とする、結晶ＩＩＩ。
【請求項１８】
前記結晶ＩＩＩが、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、６．０６±０．２０°、８．７４±０．２０°、１０．３２±０．２０°、１３．２２±０．２０°、１４．７８±０．２０°、１５．３６±０．２０°、１６．１２±０．２０°、１６．５２±０．２０°、１７．０８±０．２０°、１８．７０±０．２０°、１９．０４±０．２０°、２０．０６±０．２０°、２１．５２±０．２０°、２２．３６±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．５０±０．２０°、２４．２０±０．２０°、２４．８４±０．２０°、２５．１０±０．２０°、２６．１８±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２７．１２±０．２０°、２７．４４±０．２０°、２８．４４±０．２０°、２９．０２±０．２０°、２９．６２±０．２０°、３０．６２±０．２０°、３１．１６±０．２０°、３１．５８±０．２０°、３３．４７±０．２０°及び３３．７３±０．２０°に更に回折ピークを示すことを特徴とする、請求項１７に記載の結晶ＩＩＩ。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の式Ａで示す化合物の結晶ＩＩＩの調製方法であって、
１）式Ａで示す化合物を、Ｃ４〜Ｃ１０アルコールとエタノールとの混合溶媒に添加して、任意選択的に加熱して溶解させることによって溶液を得るステップであって、エタノールの体積とＣ４〜Ｃ１０アルコールの体積との比が０．２以下であるステップと、
２）前記溶液に対して、前記混合溶媒の１倍以上の体積の水を添加するステップと、
３）結晶を析出し、濾過した後、任意選択的に乾燥を行い、前記結晶ＩＩＩを得るステップと
を含む、結晶ＩＩＩの調製方法。
【請求項２０】
前記Ｃ４〜Ｃ１０アルコールがｔ−ブチルアルコールである、請求項１９に記載の調製方法。
【請求項２１】
前記ステップ２）にて添加される水の体積が、混合溶媒の体積の２〜１０倍、好ましくは２〜３倍である、請求項１９に記載の調製方法。
【請求項２２】
前記ステップ１）の式Ａで示す化合物の質量（ｇ単位）とＣ４〜Ｃ１０アルコールの体積（ｍＬ単位）との比が、１：８〜１５である、請求項１９に記載の調製方法。
【請求項２３】
前記結晶ＩＩＩの調製方法が、式Ａで示す化合物（ｇ単位）を０．４部として、４部のｔ−ブチルアルコール（ｍＬ単位）と０．３部のエタノール（ｍＬ単位）との混合溶媒に添加し、常温で完全に溶解させることによって溶液を得、前記溶液に対して１０部の水（ｍＬ単位）を添加し、結晶を析出させて濾過した後、常温常圧で乾燥を行って前記結晶ＩＩＩを得るものである、請求項１９に記載の調製方法。
【請求項２４】
請求項１７又は１８に記載の式Ａで示す化合物の結晶ＩＩＩの調製方法であって、
前記結晶ＩＩＩの調製方法が、式Ａで示す化合物（ｇ単位）を１部として、晶析装置に添加し、１５部のｔ−ブチルアルコール（ｍＬ単位）を更に添加し、５０℃で十分に溶解させ、更に室温になるまで自然冷却することで固体を析出させて濾過し、常温常圧で乾燥を行って前記結晶ＩＩＩを得るものである、結晶ＩＩＩの調製方法。
【請求項２５】
請求項１若しくは２に記載の結晶Ｉ、又は請求項１０若しくは１１に記載の結晶ＩＩ、又は請求項１７若しくは１８に記載の結晶ＩＩＩを、治療における有効量で含有する、医薬組成物。
【請求項２６】
血漿コレステロール含有量を低下させる薬物を調製するための、請求項１若しくは２に記載の結晶Ｉ、又は請求項１０若しくは１１に記載の結晶ＩＩ、又は請求項１７若しくは１８に記載の結晶ＩＩＩの使用。
【請求項２７】
請求項１若しくは２に記載の結晶Ｉ、又は請求項１０若しくは１１に記載の結晶ＩＩ、又は請求項１７若しくは１８に記載の結晶ＩＩＩ、又は請求項２５に記載の医薬組成物を、需要のある患者に対して投与することを含む、血漿コレステロール含有量を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学分野に属するものであり、より具体的には、本発明は、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−アゼチジノンの新規な結晶(crystal forms)及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式Ａで示すアゼチジノン化合物の化学名は、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−アゼチジノンである。式Ａで示す化合物は、新規の血漿コレステロール低下剤であり、血漿コレステロールの含有量を低減させるために使用され、高含有量の血漿コレステロールに関連する疾患の治療用として使用される。国際公開第２０１１／０１７９０７号（特許文献１）には、式Ａで示す化合物、その調製方法及び用途が開示されている。
【化１】
2015527376.tif 000003
【０００３】
目下のところ、式Ａで示す化合物の結晶に関する開示は発見されていない。本発明者は、幾多の試行錯誤を経て式Ａで示す化合物の結晶を創出するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０１７９０７号
【発明の概要】
【０００５】
従って、本発明は、下記の式Ａで示す構造を有する化合物（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−アゼチジノン）の結晶及びその調製方法を提供することを目的とする。
【化２】
2015527376.tif 000004
【０００６】
前記目的に照らして、本発明は式Ａで示す化合物の結晶Ｉ（以下、「結晶Ｉ(crystal form I)」ともいう。）を提供する。
【０００７】
前記結晶Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折(Ａｎ Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＸＲＰＤ)スペクトルで、回折角２θとして、８．１７±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１６．６７±０．２０°、１８．１３±０．２０°、１９．１４±０．２０°、１９．５７±０．２０°、２０．２６±０．２０°、２２．３２±０．２０°、２３．０５±０．２０°、２３．７７±０．２０°、２５．０３±０．２０°、２７．６９±０．２０°及び３０．９９±０．２０°に回折ピークを示す。
【０００８】
好ましくは、前記結晶Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、１５．７６±０．２０°、１６．２５±０．２０°、１７．１４±０．２０°、２１．１２±０．２０°、２５．５０±０．２０°、２６．０２±０．２０°、２８．９５±０．２０°、２９．８４±０．２０°、３３．３４±０．２０°、３６．３２±０．２０°及び３７．５７±０．２０°に回折ピークを示す。
【０００９】
より好ましくは、前記結晶Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、下記の回折角２θとする回折ピーク及び相対強度を示す。
【００１０】
【表１】
2015527376.tif 000005
【００１１】
更に好ましくは、前記結晶Ｉは、図１に示すＸＲＰＤスペクトルを有するものである。
【００１２】
更に前記結晶Ｉは、図２に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを有するものである。
【００１３】
更に前記結晶Ｉは、図３に示す赤外線（ＩＲ）スペクトルを有するものである。
【００１４】
前記結晶Ｉの赤外線吸収ピーク及び相対吸収強度は、以下に示す。
【００１５】
【表２】
2015527376.tif 000006
【００１６】
本発明の目的に照らして、本発明は結晶Ｉの調製方法を提供する。このような結晶Ｉの調製方法は、下記に示す方法のうちのいずれか１つから選択される。
【００１７】
方法（１）は下記のステップ１）〜３）を含む。
【００１８】
１）式Ａで示す化合物を有機溶媒に溶解させて飽和溶液を調製する。前記有機溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルコール、アセトニトリル、フラン類、カルボン酸、エステル、アミド及びケトンからなる群から選択されるものである。
【００１９】
２）前記飽和溶液に対して、ステップ１）に記載の前記有機溶媒の１倍以上の体積の水又はＣ２〜Ｃ８エーテル類である逆溶媒(anti-solvent)を一括して(all in once)添加し、結晶Ｉの固体を析出させる。
【００２０】
３）得られた固体を収集して前記結晶Ｉを得る。
【００２１】
方法（１）のステップ１）にて、前記カルボン酸は、好ましくはＣ１−６カルボン酸であり、前記エステルは、好ましくはＣ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステルであり、前記アミドは、好ましくはＮ−Ｃ１−６アルキルアミド又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミドであり、前記ケトンは、好ましくはＣ３−６ケトンである。
【００２２】
更なる実施形態では、方法（１）のステップ１）にて、前記有機溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトンからなる群から選択され、より好ましくはメタノール又はエタノールである。
【００２３】
方法（１）のステップ２）にて、添加される水又はＣ２〜Ｃ８エーテル類である逆溶媒の体積は、好ましくは前記有機溶媒の体積の１〜１０倍、より好ましくは１．５倍である。また、更に好ましくは、前記逆溶媒は水である。
【００２４】
更なる実施形態では、前記結晶Ｉの調製方法（１）は下記のステップを含む。すなわち、常温で、１部の(one portion of)式Ａで示す化合物（ｇ単位）を、１部のメタノール（ｍＬ単位）に溶解させて飽和溶液を調製し、更に、１０部の逆溶媒である水（ｍＬ単位）を前記飽和溶液に一括して添加し、析出した固体を速やかに濾過して真空乾燥オーブン内で乾燥させ、乾燥後の固体を前記結晶Ｉとする。
【００２５】
方法（２）は、下記のステップ１）〜３）を含む。
【００２６】
１）式Ａで示す化合物をＣ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステルに溶解させて溶液を調製する。ここで、式Ａで示す化合物の質量（ｇ単位）と、Ｃ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステルの体積（ｍＬ単位）との比は、１：１．５〜５である。
【００２７】
２）前記溶液に対して、ステップ１）の前記Ｃ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステル(C1-6 alkyl C1-6 carboxylate)の１〜３倍の体積のＣ６〜Ｃ７アルカン逆溶媒を添加し、結晶Ｉの固体を析出させる。
【００２８】
３）前記固体を収集して前記結晶Ｉを得る。
【００２９】
方法（２）のステップ１）の前記Ｃ１−６アルキルＣ１−６カルボン酸エステルは、好ましくは酢酸エチルである。
【００３０】
方法（２）のステップ２）の前記Ｃ６〜Ｃ７アルカンは、好ましくはｎ‐ヘキサン又はｎ‐ヘプタンである。
【００３１】
更なる実施形態では、前記結晶Ｉを調製する方法（２）は、下記のステップを含む。すなわち、１部の式Ａで示す化合物（ｇ単位）を晶析装置（例えば１０倍容積）に添加した後、２部の酢酸エチル（ｍＬ単位）を更に添加し、完全に溶解するまで室温で撹拌し、２部のｎ‐ヘプタン（ｍＬ単位）を前記溶液に添加することによって大量の固体が析出される。この固体を濾過して真空乾燥させ、乾燥後の固体を前記結晶Ｉとする。
【００３２】
方法（３）は、下記のステップを含む。
【００３３】
１部の式Ａで示す化合物（ｇ単位）を５部のジクロロメタン（ｍＬ単位）に添加し、加熱還流の条件下で完全に溶解した後、温度を常温に徐々に降下させ、固体を析出させて濾過し、常温常圧で乾燥を行い、乾燥後の固体は、前記結晶Ｉである。
【００３４】
方法（４）は、下記のステップを含む。
【００３５】
１部の式Ａで示す化合物（ｇ単位）を１０部のトルエン（ｍＬ単位）に添加し、加熱還流の条件下で完全に溶解した後、温度を常温に徐々に降下させ、固体を析出させて濾過した後、常温常圧で乾燥を行う。乾燥後の固体は、前記結晶Ｉである。
【００３６】
また、本発明の目的に照らして、本発明は式Ａで示す化合物の結晶ＩＩ（以下、「結晶ＩＩ(crystal form II)」ともいう）を提供する。
【００３７】
前記結晶ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、５．２０±０．２０°、７．４６±０．２０°、８．７０±０．２０°、１０．６０±０．２０°、１１．８４±０．２０°、１７．１４±０．２０°、２０．３６±０．２０°及び２６．４８±０．２０°に回折ピークを示す。
【００３８】
好ましくは、前記結晶ＩＩは、粉末Ｘ線回折スペクトルにて、回折角２θとして、６．２９±０．２０°、６．９６±０．２０°、１２．８２±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１４．２１±０．２０°、１５．０２±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１６．４０±０．２０°、１７．６１±０．２０°、１８．３４±０．２０°、１８．６２±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５８±０．２０°、２０．０２±０．２０°、２１．５０±０．２０°、２２．１８±０．２０°、２２．７４±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２４．０６±０．２０°、２４．３４±０．２０°、２４．７０±０．２０°、２５．１６±０．２０°、２７．３４±０．２０°、２８．００±０．２０°、２８．８８±０．２０°、２９．３６±０．２０°、３１．３９±０．２０°、３２．０２±０．２０°、３２．６０±０．２０°及び３４．４２±０．２０°に回折ピークを示す。
【００３９】
より好ましくは、前記結晶ＩＩは、粉末Ｘ線回折スペクトルにて、下記の回折角２θとする回折ピーク及び相対強度を示す。
【００４０】
【表３】
2015527376.tif 000007
【００４１】
より好ましくは、前記結晶ＩＩは、図４に示すＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００４２】
更に前記結晶ＩＩは、図５に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを有するものである。
【００４３】
更に前記結晶ＩＩは、図６に示す赤外線（ＩＲ）スペクトルを有するものである。
【００４４】
前記結晶ＩＩの赤外線吸収ピーク及び相対吸収強度を以下に示す。
【００４５】
【表４】
2015527376.tif 000008
【００４６】
本発明の目的に従い、本発明は、前記結晶ＩＩの調製方法を提供する。前記調製方法は、以下のステップを含む。
【００４７】
１）式Ａで示す化合物をＣ１〜Ｃ３アルコールに添加し、任意選択的に加熱して溶解させ、溶液を得る。式Ａで示す化合物の質量（ｇ単位）とＣ１〜Ｃ３アルコールの体積（ｍＬ単位）との比は、１：２〜１０である。
【００４８】
２）結晶が析出していない状態で(ensuring that no crystal is crystallized out)、前記溶液に水を添加する。
【００４９】
３）溶媒を常温常圧で自然蒸発させ、析出した固体を収集して、前記結晶ＩＩを得る。
【００５０】
好ましくは、ステップ１）の前記Ｃ１〜Ｃ３アルコールは、エタノール又はイソプロパノールである。
【００５１】
また好ましくは、ステップ２）にて添加される水の体積とＣ１〜Ｃ３アルコールの体積との比は、１０：１〜６であり、より好ましくは１０：２である。
【００５２】
また好ましくは、ステップ１）の式Ａで示す化合物の質量（ｇ単位）とＣ１〜Ｃ３アルコールの体積（ｍＬ単位）との比は、１：２〜５である。
【００５３】
更なる実施形態では、前記結晶ＩＩを調製する方法は、下記のステップを含む。すなわち、０．７部の式Ａで示す化合物（ｇ単位）を晶析装置（例えば１８倍容積）に添加し、更に、１．７部のエタノール（ｍＬ単位）を添加し、５０℃に加熱して完全に溶解させた後、１部の水（例えば純水）（ｍＬ単位）を添加して加熱を停止し、自然冷却する。常温常圧で溶媒を蒸発させ、結晶（針状）を析出させて濾過した後、結晶を常温で乾燥させる（例えば２４時間）ことで、前記結晶ＩＩを得る。
【００５４】
また、本発明の目的に照らして、本発明は式Ａで示す化合物の結晶ＩＩＩ（以下、「結晶ＩＩＩ(crystal form III)」ともいう）を提供する。
【００５５】
前記結晶ＩＩＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルで、回折角２θとして、８．１６±０．２０°、１２．０２±０．２０°、１４．３８±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１８．３６±０．２０°及び２０．９８±０．２０°に回折ピークを示す。
【００５６】
好ましくは、前記結晶ＩＩＩは、粉末Ｘ線回折スペクトルにて、回折角２θとして、６．０６±０．２０°、８．７４±０．２０°、１０．３２±０．２０°、１３．２２±０．２０°、１４．７８±０．２０°、１５．３６±０．２０°、１６．１２±０．２０°、１６．５２±０．２０°、１７．０８±０．２０°、１８．７０±０．２０°、１９．０４±０．２０°、２０．０６±０．２０°、２１．５２±０．２０°、２２．３６±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．５０±０．２０°、２４．２０±０．２０°、２４．８４±０．２０°、２５．１０±０．２０°、２６．１８±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２７．１２±０．２０°、２７．４４±０．２０°、２８．４４±０．２０°、２９．０２±０．２０°、２９．６２±０．２０°、３０．６２±０．２０°、３１．１６±０．２０°、３１．５８±０．２０°、３３．４７±０．２０°及び３３．７３±０．２０°に回折ピークを示す。
【００５７】
更に好ましくは、前記結晶ＩＩＩは、下記の回折角２θとする回折ピーク及び相対強度を示す。
【００５８】
【表５】
2015527376.tif 000009
【００５９】
より好ましくは、前記結晶ＩＩＩは、図７に示すＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００６０】
更に前記結晶ＩＩＩは、図８に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
【００６１】
更に前記結晶ＩＩＩは、図９に示す赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。
【００６２】
前記結晶ＩＩＩの赤外線吸収ピーク及び相対吸収強度を、以下に示す。
【００６３】
【表６】
2015527376.tif 000010
【００６４】
本発明の目的に従い、本発明は、前記結晶ＩＩＩの調製方法を提供する。前記調製方法は、下記のステップを含む。
【００６５】
１）式Ａで示す化合物を、Ｃ４〜Ｃ１０アルコールとエタノールとの混合溶媒に添加して、任意選択的に加熱して溶解させることによって溶液を得る。ここで、エタノールの体積とＣ４〜Ｃ１０アルコールの体積との比は、０．２以下である。
【００６６】
２）前記溶液に対して、前記混合溶媒の１倍以上の体積の水を添加する。
【００６７】
３）結晶を析出させて濾過した後、任意選択的に乾燥を行い、前記結晶ＩＩＩを得る。
【００６８】
好ましくは、ステップ１）の前記Ｃ４〜Ｃ１０アルコールは、ｔ−ブチルアルコールである。
【００６９】
好ましくは、ステップ２）にて添加される水の体積は、混合溶媒の体積の２〜１０倍であり、より好ましくは２〜３倍である。
【００７０】
好ましくは、ステップ１）の式Ａで示す化合物の質量（ｇ単位）とＣ４〜Ｃ１０アルコールの体積（ｍＬ単位）との比は、１：８〜１５である。
【００７１】
更なる実施形態では、前記結晶ＩＩＩの調製方法は、下記のステップを含む。すなわち、０．４部の式Ａで示す化合物（ｇ単位）を４部のｔ−ブチルアルコール（ｍＬ単位）と０．３部のエタノールとの混合溶媒に添加し、常温で完全に溶解させることによって溶液を得る。前記溶液に対して、１０部の水（例えば純水）（ｍＬ単位）を添加して、結晶を析出させて濾過した後、常温常圧で乾燥を行い、前記結晶ＩＩＩを得る。
【００７２】
また、本発明は前記結晶ＩＩＩを調製する別の調製方法を提供する。前記調製方法は、下記のステップを含む。１部の式Ａで示す化合物（ｇ単位）を晶析装置（例えば２５倍容積）に添加し、１５部のｔ−ブチルアルコール（ｍＬ単位）を添加し、５０℃で十分に溶解させた後、室温まで自然冷却し、固体を析出させて濾過した後、常温常圧で乾燥を行い、前記結晶ＩＩＩを得る。
【００７３】
また、本発明は、式Ａで示す化合物の非晶質形（アモルファス）（以下、「非晶質形(amorphous form)」ともいう）を提供する。
【００７４】
前記非晶質形は、図１０に示す、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００７５】
また前記非晶質形は、図１１に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
【００７６】
更に前記非晶質形は、図１２に示す赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。
【００７７】
前記非晶質形の赤外吸収ピーク及び相対吸収強度を、以下に示す。
【００７８】
【表７】
2015527376.tif 000011
【００７９】
また、本発明の目的に従い、本発明は前記非晶質形の調製方法を提供するものである。前記調製方法は、下記に示すステップ１）〜３）を含む。
【００８０】
１）式Ａで示す化合物をアルコール類である有機溶媒に溶解させて飽和溶液を調製する。
【００８１】
２）前記飽和溶液に対して、飽和溶液の１倍以上の体積のアルカン系の逆溶媒を添加して懸濁液を調製する。
【００８２】
３）得られた懸濁液を凍結乾燥させて前記非晶質形を得る。
【００８３】
好ましくは、ステップ１）にて、前記アルコール類である有機溶媒はＣ１〜Ｃ１０アルコール、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコール、更に好ましくはメタノール又はエタノールである。
【００８４】
好ましくは、ステップ２）にて、添加される逆溶媒の体積は、前記飽和溶液の体積の２〜１０倍、より好ましくは５倍である。
【００８５】
好ましくは、ステップ２）にて、前記アルカン系の逆溶媒は、ｎ−ヘキサン又はｎ−ペンタンである。
【００８６】
更なる実施形態では、前記非晶質形の調製方法は、下記のステップを含む。すなわち、１部の式Ａで示す化合物（ｇ単位）を晶析装置（例えば１８倍容積）に添加した後、１部のエタノール（ｍＬ単位）を添加し、５０℃で十分に溶解させた後、室温になるまで冷却し、急速に撹拌しながら、５部のｎ−ヘキサン（ｍＬ単位）をすばやく添加することで懸濁液（霧状）を得、前記懸濁液を凍結乾燥させる（例えば１時間）ことで前記非晶質形（白色の固体）を得る。
【００８７】
本発明にて、上述した全ての調製方法における溶解及び結晶析出のステップには、特別な説明がない限り、通常、撹拌することが必要である。例えば、磁石撹拌装置による撹拌及び機械的撹拌といった周知の方法によって撹拌を実施することができる。
【００８８】
本発明にて、上述した全ての調製方法における乾燥は、特別な説明がない限り、例えば、真空乾燥等の周知の方法で実施可能である。乾燥温度は、特別な説明がない限り、通常３５℃〜４０℃である。
【００８９】
本発明にて、上述した常温又は室温は１０℃〜３０℃であり、好ましくは２５℃である。
【００９０】
また、本発明は、式Ａで示す化合物の結晶Ｉ又は結晶ＩＩ又は結晶ＩＩＩを治療上有効量で含む医薬組成物及び／又は医薬製剤を提供する。医薬組成物及び／又は医薬薬剤は、その投与にて、一般的な剤型を含むが、これらに限定されることなく、例えば経口剤型及び注射剤型であり、カプセル剤、錠剤、粉末剤、カシェ剤、懸濁液剤及び溶液剤を含み、好ましくは経口剤であり、より好ましくは、経口剤のうちの錠剤及びカプセル剤である。
【００９１】
また、前記医薬組成物及び／又は医薬薬剤は、薬学的に許容される担体又は賦形剤を更に含む。薬学的に許容される担体又は賦形剤若しくは添加剤は、無毒性かつ相溶性のある充填剤、接着剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、矯味剤、増ちょう剤、着色剤及び乳化剤等を含むが、これらに限定されない。
【００９２】
また、本発明は、血漿コレステロール含有量を低下させる薬物を調製するための、式Ａで示す化合物の結晶Ｉ又は結晶ＩＩ又は結晶ＩＩＩの使用を提供する。
【００９３】
本発明に係る式Ａで示す化合物の結晶Ｉ又は結晶ＩＩ又は結晶ＩＩＩは、血漿コレステロール含有量を低下させる薬物として使用可能であることから、本発明に係る式Ａで示す化合物の結晶Ｉ又は結晶ＩＩ又は結晶ＩＩＩは、粥状動脈硬化及び高コレステロール血症等の疾患を治療又は予防するためにも使用可能である。
【００９４】
また、本発明は、血漿コレステロール含有量を低下させる方法を提供する。前記方法は、需要のある患者に対して、式Ａで示す化合物の結晶Ｉ若しくは結晶ＩＩ若しくは結晶ＩＩＩ又は前記医薬組成物を投与することを含む。
【００９５】
本発明に係る前記式Ａで示す化合物は、国際公開第２０１１／０１７９０７号明細書に記載の方法に従って調製され得る。
【００９６】
本発明は、下記のメリットを有する。すなわち、本発明は、上記手段によって、式Ａで示す化合物の固体の物理的特性に変化をもたらしている。固体の物理的特性は、研磨固体の流動性（ｓｏｌｉｄ  ｌａｐｐｉｎｇ  ｌｉｑｕｉｄｉｔｙ）、固体密度、見かけ晶癖（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｈａｂｉｔ）、固体融点等を含む。これらの特性は、原料を医薬品に加工する難易度、医薬品の保存過程における安定性等に影響を与え得る。固体の物理的特性が良好な状態にある場合に限って、薬物を安定性のある剤型に加工し易くすることが可能になり、薬物の安定性を保証することが可能になる。
【００９７】
医薬化合物のもう１つの重要な固体特性は、水性流体における溶出率である。患者の胃液における活性成分の溶出率は、治療学上の結果をもたらすものである。その理由としては、溶出率は、経口投与の活性成分が血液に到達した速度の上限値だからである。シロップ剤、エリキシル剤及びその他の液体薬物を調製する場合、溶出率も考慮すべき因子の一つである。
【００９８】
単位胞の分子立体構造及び分子配向は、上述した実際の物理的特性に影響を与えることがあり、単位胞により、ある物質の所定の一種類の結晶多形を特定することができる。結晶多形により、前記結晶の熱挙動は、非晶質の物質又はその他の結晶多形の熱挙動と区別可能である。
【００９９】
薬学に許容しうる化合物の新規結晶の発見は、医薬品の特性効能を改善し得る新たなきっかけとなる。これにより、製剤学者が設計用材料の選択可能な範囲が広げられ、例えば、標的放出性能又はその他の所要な性能を有する薬物剤型を視野に入れられる。
【０１００】
本発明に係る式Ａで示す化合物の結晶Ｉ又は結晶ＩＩ又は結晶ＩＩＩが非晶質形に対して有する利点は、結晶の安定性が高く、純度が高く、保存及び輸送に有利であることにある。また、調製工程では、結晶の調製工程にて粉体爆発を回避可能であり、安全性が高く、非晶質形と比較して、結晶が製剤学上にてより優れた特性・効能を有する。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】図１は、実施例２で調製された前記結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルを示している。
【図２】図２は、実施例２で調製された前記結晶ＩのＤＳＣスペクトルを示している。
【図３】図３は、実施例２で調製された前記結晶ＩのＩＲスペクトルを示している。
【図４】図４は、実施例９で調製された前記結晶ＩＩのＸＲＰＤスペクトルを示している。
【図５】図５は、実施例９で調製された前記結晶ＩＩのＤＳＣスペクトルを示している。
【図６】図６は、実施例９で調製された前記結晶ＩＩのＩＲスペクトルを示している。
【図７】図７は、実施例１３で調製された前記結晶ＩＩＩのＸＲＰＤスペクトルを示している。
【図８】図８は、実施例１３で調製された前記結晶ＩＩＩのＤＳＣスペクトルを示している。
【図９】図９は、実施例１３で調製された前記結晶ＩＩＩのＩＲスペクトルを示している。
【図１０】図１０は、実施例１６で調製された前記非晶質形のＸＲＰＤスペクトルを示している。
【図１１】図１１は、実施例１６で調製された前記非晶質形のＤＳＣスペクトルを示している。
【図１２】図１２は、実施例１６で調製された前記非晶質形のＩＲスペクトルを示している。
【図１３】図１３は、実施例７で調製された前記結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルを示している。
【図１４】図１４は、実施例８で調製された前記結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルを示している。
【図１５】図１５は、実施例１で調製された前記式Ａで示す化合物のＸＲＰＤスペクトルを示している。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
以下に、実施例を用いて本発明を詳しく説明する。本発明の実施例に記載の調製方法は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。また、本発明の技術的思想を反映するものであることを前提として、本発明の調製方法への簡単な変更及び代替はいずれも、本発明が請求する範囲に属するものと理解すべきである。
【０１０３】
本発明の種々の新規結晶及び非晶質形のＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＩＲスペクトル測定用の装置及び測定条件を以下に示す。
【０１０４】
ＸＲＰＤスペクトル測定用の装置及び測定条件を下記の表１及び表２に示す。図４、図７及び図１０は、表１に示す測定装置及び測定条件で得られたものである。また、図１、図１３、図１４及び図１５は、表２に示す測定装置及び測定条件で得られたものである。
【０１０５】
【表８】
2015527376.tif 000012
【０１０６】
【表９】
2015527376.tif 000013
【０１０７】
＜赤外線（ＩＲ）スペクトル分析法＞
Ｂｒｕｋｅｒ  ＴＥＮＳＯＲ  ２７フーリエ赤外線分光装置及びＤＴＧＳ検出器を使用し、スキャン範囲は４０００〜４００ｃｍ−１であり、ＫＢｒ錠剤法を用いた。１．５ｍｇのサンプルと１００ｍｇのＫＢｒとを均一に混合させ、直径１３ｍｍの薄片にプレスした。実験データは、ＯＰＵＳプログラムにより収集して保存した。
【０１０８】
＜ＤＳＣ法＞
ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯのＤＳＣ１を使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で測定した。より具体的には、ＤＳＣ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  １／７００示差走査熱量計を使用してサンプルを分析した。サンプルの重量を４ｍｇ〜６ｍｇ、加熱速度を１０℃／ｍｉｎ、保護ガスを窒素ガス、保護ガスの流速を１２０ｍＬ／ｍｉｎ〜１５０ｍＬ／ｍｉｎとした。
【０１０９】
［実施例１］（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル−２（Ｚ）−エニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−アゼチジノン（式Ａで示す化合物）の調製
【０１１０】
式Ａで示す化合物の調製は、国際公開第２０１１／０１７９０７号に記載の方法を参照して行った。詳細を以下に示す。
【化３】
2015527376.tif 000014
【０１１１】
（ステップ１）
５００ｍＬの反応フラスコに３２．５ｍｍｏｌの化合物ＩＩ（式Ｚ(formula Z)）、２５０ｍＬのメタノール、及び４．８９ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加し、室温で３０分間撹拌した。反応が終了した後、酢酸エチルを用いて３回の抽出を行い、有機相を集めて飽和食塩水で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、続くステップのために保存した。
【０１１２】
（ステップ２）
ステップ１の生成物を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６ｍｏｌ／Ｌの塩酸を用いてｐＨ値を１程度に調整し、室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルを用いて３回の抽出を行った（２５０ｍＬ×３）。有機相を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、ｎ‐ヘプタン：酢酸エチル（体積比で３：１）の溶媒系を用いてカラムクロマトグラフィー分離を行い、目的の生成物を収集した。更に減圧濃縮及び乾燥を行った後、式Ａで示す化合物（８．１４ｇ）を得た。ここで、図１５に前記化合物のＸＲＰＤスペクトルを示す。前記化合物が非晶質形であることが証明した。
【０１１３】
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) :δ2.72-2.84 (m, 2 H, -CH2-), 3.20-3.25 (m, 1 H, -CH-), 4.39 (d, 2 H, J = 5.2 Hz, -CH2-), 4.85 (t, 1 H, J = 5.2 Hz,-OH), 4.93 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, -CH-), 5.80 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-),6.73-6.76 (m, 2H, Cpr-H), 7.10-7.20 (m, 4 H, Cpr-H), 7.21-7.39 (m, 4 H, Cpr-H),8.40-7.42 (m, 2 H, Cpr-H), 9.48 (s, 1 H, -OH); MS (m/z): 422 [M+H].
【０１１４】
［実施例２］結晶Ｉの調製
常温にて、１ｇの式Ａで示す化合物を１ｍＬのメタノールに溶解させて飽和溶液を調製した後、前記飽和溶液に１０ｍＬの水を一括して添加することで得られた固体を速やかに濾過し、更に、真空乾燥オーブンに入れて乾燥を行い（乾燥温度は３５℃〜４０℃）、乾燥後の固体は前記結晶Ｉであり、その収量が０．７３ｇ、収率が７３％であった。
【０１１５】
図１に前記結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【０１１６】
また図２に、前記結晶ＩのＤＳＣスペクトルを示す。図２には、前記結晶Ｉの融点が１５４．８℃であることが示されている。
【０１１７】
更に図３に、前記結晶Ｉの赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【０１１８】
［実施例３］結晶Ｉの調製
前記調製プロセスは、メタノールを、それぞれテトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、ｎ−プロパノール、酢酸、ｎ−ブチルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに置き換えることを除いて、実施例２と同様であり、それぞれの置き換えにて、前記結晶Ｉが得られている。得られた前記結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルは、実施例２で得られた結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１１９】
［実施例４］結晶Ｉの調製
１ｇの式Ａで示す化合物を１ｍＬのエタノールに添加し、常温で完全に溶解させ、１０ｍＬの蒸留水を一括して添加して、固体を析出させて濾過し、常温常圧で乾燥を行、得られた固体は、前記結晶Ｉであり、その収量が０．８８ｇ、収率が８８％であった。得られた結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルは、実施例２で得られた結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１２０】
［実施例５］結晶Ｉの調製
１ｇの式Ａで示す化合物を１ｍＬのエタノールに添加し、温熱で溶解した後、常温で１．５ｍＬの蒸留水を一括して添加することで、固体を析出させて濾過し、乾燥を行い（乾燥温度は３５℃〜４０℃）、得られた固体は、前記結晶Ｉであり、収量が０．９１ｇ、収率が９１％であった。得られた結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルは、実施例２で調製された結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１２１】
［実施例６］結晶Ｉの調製
１ｇの式Ａで示す化合物を１０ｍＬの晶析装置に添加し、更に、２ｍＬの酢酸エチルを添加し、完全に溶解させるまで室温で撹拌し、２ｍＬのｎ−ヘプタンを添加することで大量の固体を析出させて濾過し、真空乾燥を行い（乾燥温度は３５℃〜４０℃）、乾燥後の固体は、前記結晶Ｉであり、その収量が０．７５ｇ、収率が７５％であった。得られた前記結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルは、実施例２で調製された結晶ＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１２２】
［実施例７］結晶Ｉの調製
１ｇの式Ａで示す化合物を５ｍＬのジクロロメタンに添加し、加熱還流の条件下で完全に溶解させ、常温になるまで徐々に冷却することで固体を析出させて濾過し、常温常圧で乾燥を行い、乾燥後の固体は前記結晶Ｉであって、その収量が０．６８ｇ、収率が６８％であった。図１３に前記固体のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【０１２３】
［実施例８］結晶Ｉの調製
１ｇの式Ａで示す化合物を１０ｍＬのトルエンに添加し、加熱還流の条件下で完全に溶解させ、常温になるまで徐々に冷却することで固体を析出させて濾過し、常温常圧で乾燥を行い、乾燥後の固体は前記結晶Ｉであって、その収量が０．７７ｇ、収率が７７％であった。図１４に前記固体のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【０１２４】
［実施例９］結晶ＩＩの調製
０．７ｇの式Ａで示す化合物を１８ｍＬの晶析装置に添加し、更に１．７ｍＬのエタノールを添加して５０℃で完全に溶解した後、１ｍＬの純水を添加し、加熱を止め、自然冷却し、常温常圧で溶媒を蒸発させ、大量の針状の結晶が自然に析出され、濾過を行った。結晶固体を常温で２４時間乾燥させ、結晶ＩＩを得た。その収量は０．５４ｇ、収率が７７％であった。
【０１２５】
図４に前記結晶ＩＩのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【０１２６】
また図５に、前記結晶ＩＩのＤＳＣスペクトルを示す。図５には、前記結晶ＩＩの融点が１５２．１４℃であることを示している。
【０１２７】
更に図６に、前記結晶ＩＩの赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【０１２８】
［実施例１０］結晶ＩＩの調製
０．７ｇの式Ａで示す化合物を１８ｍＬの晶析装置に添加し、更に１．７ｍＬのイソプロパノールを添加して５０℃で完全に溶解させた後、１ｍＬの純水を添加し、加熱を止め、自然冷却し、常温常圧で溶媒を蒸発させ、大量の針状の結晶が自然に析出され、濾過を行った。結晶固体を常温で２４時間乾燥させ、前記結晶ＩＩを得た。その収量が０．６０ｇ、収率が８５％であった。得られた結晶ＩＩのＸＲＰＤスペクトルは、実施例９で調製された結晶ＩＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１２９】
［実施例１１］結晶ＩＩの調製
１ｇの式Ａで示す化合物を１０ｍＬのエタノールに添加し、常温で完全に溶解させ、１ｍＬの蒸留水を添加して常温常圧で溶媒を蒸発させた。溶媒が完全に蒸発した後に得られた固体は前記結晶ＩＩであった。得られた結晶ＩＩのＸＲＰＤスペクトルは、実施例９で調製された結晶ＩＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１３０】
［実施例１２］結晶ＩＩの調製
１ｇの式Ａで示す化合物を晶析装置に入れ、５ｍＬの無水エタノールを添加し、撹拌して振動することで完全に溶解させた後、１ｍＬの蒸留水を添加し、フラスコの底部に白い濁りが生じたが、振動した後濁りが消えた。晶析装置の蓋を開けて自然蒸発を行い、前記結晶ＩＩを得た。得られた結晶ＩＩのＸＲＰＤスペクトルは実施例９で調製された結晶ＩＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１３１】
［実施例１３］結晶ＩＩＩの調製
０．４ｇの式Ａで示す化合物を４ｍＬのｔ−ブチルアルコールと０．３ｍＬのエタノールとの混合溶液に添加して常温で完全に溶解させ、１０ｍＬの蒸留水を添加することで、固体が析出した。得られた固体を濾過し、常温常圧で乾燥を行うことで得られた固体は、前記結晶ＩＩＩであり、その収量は０．３ｇ、収率が７５％であった。
【０１３２】
図７に前記結晶ＩＩＩのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【０１３３】
また図８に、前記結晶ＩＩＩのＤＳＣスペクトルを示す。図８に示される３つの吸熱ピークに対応する温度は、それぞれ、１０５．９４℃、１１２．５３℃、１５７．１１℃である。
【０１３４】
更に図９に、前記結晶ＩＩＩの赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【０１３５】
［実施例１４］結晶ＩＩＩの調製
０．２ｇの式Ａで示す化合物を２０ｍＬの晶析装置に入れ、２ｍＬのｔ−ブチルアルコールを添加して撹拌し、５０℃になるまで加熱し、０．４ｍＬのエタノールを添加し、完全に溶解した後、５０℃を保持して５ｍＬの蒸留水を一括して添加し、大量の白色の固体が速やかに析出され、晶析装置中の結晶含有液体を培養容器に移し、自然蒸発を２４時間以上行って前記結晶ＩＩＩを得た。得られた結晶ＩＩＩのＸＲＰＤスペクトルは、実施例１３で調製された結晶ＩＩＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１３６】
［実施例１５］結晶ＩＩＩの調製
１ｇの式Ａで示す化合物を２５ｍＬの晶析装置に入れ、１５ｍＬのｔ−ブチルアルコールを添加し、５０℃で充分に溶解させた後、室温になるまで自然冷却し、固体が析出され、更に濾過により固体を得た。更に、常温常圧で乾燥を行い、得られた固体は、前記結晶ＩＩＩであり、その収量は０．８９ｇ、収率が８９％であった。得られた結晶ＩＩＩのＸＲＰＤスペクトルは、実施例１３で調製された結晶ＩＩＩのＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１３７】
［実施例１６］非晶質形の調製
１．０ｇの式Ａで示す化合物を１８ｍＬの晶析装置に入れ、１ｍＬのエタノールを添加し、５０℃で充分に溶解させた後、室温になるまで冷却し、急速に撹拌しながら、５ｍＬのｎ−ヘキサンをすばやく添加し、霧状の懸濁液を得た。前記懸濁液を取り出し、１時間の冷凍乾燥を行い、得られた白色の固体は前記非晶質形であり、その収量は０．９２ｇ、収率が９２％であった。
【０１３８】
図１０に前記非晶質形のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【０１３９】
また図１１に、前記非晶質形のＤＳＣスペクトルを示す。
【０１４０】
更に図１２に、前記非晶質形の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【０１４１】
［実施例１７］非晶質形の調製
１．０ｇの式Ａで示す化合物を１８ｍＬの晶析装置に入れ、１ｍＬのプロパノールを添加し、５０℃で充分に溶解した後、室温になるまで冷却し、急速に撹拌しながら、５ｍＬのｎ−ペンタンをすばやく添加し、霧状の懸濁液を得た。前記懸濁液を取り出し、１時間の冷凍乾燥を行い、得られた白色の固体は前記非晶質形であり、その収量は０．９６ｇ、収率が９６％であった。得られた非晶質形のＸＲＰＤスペクトルは、実施例１６で調製された非晶質形のＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１４２】
［実施例１８］非晶質形の調製
常温にて、１ｇの式Ａで示す化合物を１０ｍＬのエタノールに完全に溶解させ、５ｍＬのｎ−ヘキサンを添加して充分に混合させた後、４０分間の冷凍乾燥を行い（低熱源温度が−５１℃、真空度が２０８Ｐａである条件下に置く）、得られた固体は前記非晶質形である。得られた非晶質形のＸＲＰＤスペクトルは、実施例１６で調製された非晶質形のＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１４３】
［実施例１９］非晶質形の調製
１ｇの式Ａで示す化合物を晶析装置に入れ、１ｍＬの無水エタノールを添加して撹拌し、５０℃になるまで加熱を行い、１分経過後充分に溶解しており、２滴のＤＭＦを滴下し、溶液を培養容器に移し、５ｍＬのｎ−ヘキサンを添加して均一になるまで振動し、白い濁りが生じ、更に、培養容器を冷凍乾燥機に置き、冷凍乾燥を行った後取り出し、前記非晶質形を得た。得られた非晶質形のＸＲＰＤスペクトルは、実施例１６で調製された非晶質形のＸＲＰＤスペクトルと一致していた。
【０１４４】
［安定性試験データ］
１．長期安定性試験
安定性試験ガイドライン（中国薬典２０１０年版第二部付録ＸＩＸ  Ｃ）に基づいて、実施例６で調製された式Ａで示す化合物結晶Ｉのサンプルを、市販品と同じように包装し、温度が２５℃±２℃かつ相対湿度が６０％±１０％である恒温器内に入れ、３ヶ月経過後、６ヶ月経過後、９ヶ月経過後に、それぞれ１回サンプリングし、安定性に関する重要検査項目を測定して０ヶ月の測定結果と比較した。下記表３に試験結果を示す。
【０１４５】
【表１０】
2015527376.tif 000015
【０１４６】
［結論］
サンプルは、９ヶ月の長期安定性試験を経て、各検査項目の指標にて目立った変化が見られず、いずれも規定をも満たしたものであった。
【０１４７】
２．加速安定性試験
安定性試験ガイドライン（中国薬典２０１０年版第二部付録ＸＩＸ  Ｃ）に基づいて、実施例６で調製された式Ａで示す化合物結晶Ｉのサンプルを、市販品と同じように包装し、温度が４０℃±２℃かつ相対湿度が７５％±５％である恒温器内に６ヶ月置き、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月経過後、それぞれ１回のサンプリングを行い、安定性重要検査項目を測定して０ヶ月の測定結果と比較した。下記表４に試験結果を示す。
【０１４８】
【表１１】
2015527376.tif 000016
【０１４９】
［結論］
加速安定性試験の結果により、６ヶ月経過後、関連物質には比較的大きな増量が見られ、含有量がある程度低下するものの、限界範囲を超えたものではなかった。その他の各項目の指標には、目立った変化は見られなかった。
【０１５０】
なお、本願明細書の開示に基づいて、本発明に対して代替又は変更を行うことが可能である。また、これらの代替及び変更が本発明の特許請求の範囲に属するものであることは、当業者にとって理解されるべきである。
【図１】
2015527376.tif 000021
【図２】
2015527376.tif 000022
【図３】
2015527376.tif 000023
【図４】
2015527376.tif 000024
【図５】
2015527376.tif 000025
【図６】
2015527376.tif 000026
【図７】
2015527376.tif 000027
【図８】
2015527376.tif 000028
【図９】
2015527376.tif 000029
【図１０】
2015527376.tif 000030
【図１１】
2015527376.tif 000031
【図１２】
2015527376.tif 000032
【図１３】
2015527376.tif 000033
【図１４】
2015527376.tif 000034
【図１５】
2015527376.tif 000035
【国際調査報告】
2015527376.tif 000036
2015527376.tif 000037
2015527376.tif 000038
2015527376.tif 000039
2015527376.tif 000040
2015527376.tif 000041
2015527376.tif 000042
2015527376.tif 000043