(57)【要約】  胃への治療剤の遅延放出およびパルス放出のための剤形が記述される。剤形は、胃滞留性剤形であり、それは投与後、薬剤の胃および上部胃腸管への放出を達成する。剤形は、プロトンポンプ阻害剤などの酸に不安定な活性薬剤の投与において、そして、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）や夜間酸分泌（ＮＡＢ）などの胃酸分泌を治療する際に、特に使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に経口投与直後に剤形から放出される薬剤の第１用量；および
実質的に経口投与後に剤形から放出される薬剤の第２用量
を含む剤形であって、そこでは、薬剤の第２用量が、胃液中の水分を吸収することによって第２用量の実質的にすべての放出のための摂食状態で、胃の中での滞留を達成するのに十分な大きさまで膨潤する送達ビヒクル中に含まれてなる、剤形。
【請求項２】
送達ビヒクルが、水中で制限を受けない大きさまで膨潤する親水性ポリマーから成る請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記送達ビヒクルが、胃での酸性条件への曝露により第２用量の少なくとも一部が不活性化するのを保護する成分をさらに含む請求項１または請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
送達ビヒクルが、水中で大きさが制限されないで膨潤する親水性ポリマー中に分散された複数のビーズから成り、各ビーズは、（ａ）コア；（ｂ）コアの外側表面に配置された薬剤；（ｃ）薬剤上に配置された任意のコーティングから成る請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
送達ビヒクルが、中央の空洞を有するポリマー挿入物から成り、該挿入物は水中で大きさが制限されないで膨潤し、薬剤の第２用量は前記空洞内に含まれる請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
複数のビーズが、薬剤の第２用量を提供するのに十分な量を含み、そこでは、各ビーズは、（ａ）コア；（ｂ）コアの外側表面に配置された薬剤；（ｃ）薬剤上に配置された任意のサブコーティング；および（ｄ）胃での酸性条件への曝露により第２用量の少なくとも一部が不活性化するのを保護する成分から成る請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
第２ポリマー挿入物をさらに含み、前記第２挿入物が、薬剤の第１用量を含む空洞を含む請求項６に記載の剤形。
【請求項８】
前記第１および第２挿入物が、カプセル内に含まれ、そこで、第１挿入物端部は、第２挿入物の開口部に係合し、経口投与後の挿入物の膨潤が、第１挿入物端部と第２挿入物の開口部との間にインシチュでシールを生成し、前記第２挿入物中に含まれる複数のビーズの放出を遅らせる請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
薬剤の第２用量を含む送達ビヒクルが、第２用量を保護する成分によって囲まれた薬剤コアから成り、それは水中で大きさが制限されないで膨潤する親水性ポリマーにより囲まれている請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
薬剤コアが、薬剤と少なくとも１つの賦形剤から成り、第２用量を保護する成分が、錠剤コア上に配置された腸溶性コーティング層であり；親水性ポリマーが腸溶性コーティング層上に配置された層を形成し、第１用量が親水性ポリマー層上に配置された即時放出型成分中に含まれる請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
送達ビヒクルが、（ａ）複数のビーズとマトリックスから成る錠剤コア（ここで、ビーズは、薬剤の第２用量を含む）；および（ｂ）錠剤コア上に配置された胃滞留性層から成る請求項１に記載の剤形。
【請求項１２】
第２用量を保護する成分が、塩基性化合物および腸溶性コーティングから選択される請求項３に記載の剤形。
【請求項１３】
薬剤の第１用量と薬剤の第２用量が、同じ薬剤である任意の先行請求項に記載の剤形。
【請求項１４】
薬剤がプロトンポンプ阻害薬剤である請求項１３に記載の剤形。
【請求項１５】
薬剤がオメプラゾールである請求項１３に記載の剤形。
【請求項１６】
薬剤の第１用量と薬剤の第２用量が、異なる薬剤である請求項１〜１２のいずれかに記載の剤形。
【請求項１７】
第１薬剤が、プロトンポンプ阻害剤であり、第２薬剤が、非ステロイド系抗炎症剤である請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
プロトンポンプ阻害薬剤がオメプラゾールである請求項１７に記載の剤形。
【請求項１９】
薬剤の第１用量が、第１の複数ビーズと関連し、薬剤の第２用量が、第２の複数ビーズと関連する請求項１に記載の剤形。
【請求項２０】
第１および第２の複数のビーズが、異なる平均外径を有する請求項１９に記載の剤形。
【請求項２１】
第１の複数ビーズが、０．１〜２ｍｍの間の平均ビーズ外径を有する請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
薬剤の第１用量が、経口投与後６０分未満で剤形から放出される請求項１に記載の剤形。
【請求項２３】
薬剤の第２用量が、経口投与後２〜６時間で剤形から放出される請求項１に記載の剤形。
【請求項２４】
第１薬剤の治療有効量を含むコア、およびコアを囲むシェルから成る剤形であって、前記シェルは、胃液中に存在する水分を吸収することにより、摂食状態で、胃の中での滞留を達成するのに十分な大きさまで膨潤する親水性ポリマーから成り、前記シェルは、経口投与後、少なくとも約２〜６時間の間、第１薬剤の放出を遅らせる、剤形。
【請求項２５】
胃での酸性条件への曝露により薬剤が不活性化するのを保護する成分をさらに含む請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
前記成分が、コアとシェルまたは前記薬剤と混合された塩基性賦形剤との間に配置された腸溶性コーティングである請求項２５に記載の剤形。
【請求項２７】
前記親水性ポリマーが、大きさが制限されないで膨潤する請求項２４に記載の剤形。
【請求項２８】
前記コアが、複数のビーズから成り、そこで、各ビーズが、（ａ）ビーズコア；（ｂ）ビーズコアの外側表面に配置された薬剤；（ｃ）薬剤上に配置された任意のサブコーティング；および（ｄ）第２用量の少なくとも一部が不活性化するのを保護する成分としての腸溶性コーティングから成る請求項２４に記載の剤形。
【請求項２９】
前記ビーズコアが、医薬的に許容される賦形剤から成る請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記医薬的に許容される賦形剤が、糖である請求項２９に記載の剤形。
【請求項３１】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）および／または夜間酸分泌（ＮＡＢ）の治療のための組成物であって、該組成物は、ＰＰＩの第１パルスを送達するためにプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の第１用量と；ＰＰＩの第２パルスを送達するためにプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の第２用量とを提供する剤形から成り；前記第１パルスは、第１用量の実質的に経口投与直後に患者の胃の中で放出され、前記第２パルスは、第２用量の実質的に経口投与後に患者の上部胃腸管で放出される、組成物。
【請求項３２】
前記第１用量および第２用量が、単一剤形である請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記剤形が、夕食とともに投与される請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記第１および第２用量が、第１および第２剤形であり、第２剤形が、胃滞留性剤形である請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記剤形が、夕食とともに同時または順番に投与される請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
第１剤形が、夕食とともに投与され、第２剤形が、夕食後、就寝前に投与される請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
単一剤形が、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の剤形である請求項３２に記載の組成物。
【請求項３８】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）および／または夜間酸分泌（ＮＡＢ）の治療のための医薬組成物であって、該組成物は、即時放出型剤形と組み合わせた、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載された剤形を含み、前記剤形の少なくとも１つが、プロトンポンプ阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾールである請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記提供が、夕食で前記剤形を提供することをさらに含む請求項３８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年７月２７日に出願された米国仮特許出願番号第６０／９５２，５０１号および２００７年９月５日に出願された米国仮特許出願番号第６０／９６７，７１７号の利益を主張する。両方の出願は、引用することによりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明の対象は、一般に、治療剤を胃または上部胃腸管に１つまたは複数のパルスで送達する胃滞留性製剤に関し、そこでは、パルスの１つまたは両方が、剤形の摂取から隔たった時間に送達される。より詳しくは、その主題は、第１パルス放出および第２パルス放出で薬剤を送達する胃滞留性製剤に関し、そこでは、少なくとも第２パルス放出が、剤形の摂取から隔たった時間で起こり、薬剤の２つのバースト放出を胃または上部胃腸管に提供する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤の有効性は、一般に、希望の時間に所望の治療レベルを達成するために、そして希望する期間、所望の治療レベルを維持するために、十分な量でその標的または作用部位に到達する薬剤の能力に依存する。いろいろな剤形が、薬剤の治療効果を最適化するために開発されてきた。特定の薬剤のための最適剤形は、いろいろな要因（例えば、薬剤の生物学的利用能、代謝の範囲と機序、および吸収部位など）に基づいて選択されるか、または設計される。薬剤の即時放出（すなわち、薬剤が摂取直後に、またはすぐに剤形から放出される場合）を提供する経口剤形は、薬剤送達のための一般的なアプローチである。剤形からの薬剤の放出が、摂取後すぐに始まり、長期間にわたり続く持続性または徐放性の剤形は、これまた一般的なアプローチである。薬剤が摂取後一定時間経過後に放出される放出遅延型剤形は、下部胃腸（ＧＩ）管での薬物放出の利益を受ける薬剤の用途また条件を見出す。
【０００４】
経口投与薬剤は、上部ＧＩの毛細管と静脈への薬剤の吸収および肝臓への門脈輸送によって、摂取後ヒトの全身循環に入る。一部の薬剤については、吸収が、胃液中での低いｐＨと酵素活性により制限されるが、胃液は特定の薬剤を不活性化し、剤形からの薬剤の放出に否定的に影響を与え、またはいったん放出された薬剤の吸収を妨げる。腸溶性コーティングは、この問題の解決を提供するが、それはコーティングが十分に耐酸性であり、小腸のより塩基性の環境（そこではコーティングが分解され、薬物が放出され、次いで小腸に吸収される）に移動するまでカプセル化された薬剤を保護する限りにおいてである。
【０００５】
上部ＧＩ管または小腸の近位領域に優先的に吸収される薬剤（例えば、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）やＨ2−受容体拮抗剤など）については、薬剤摂取の時間から離れた時間で患者に有効用量を送達する際にはさらなる障害がある。そのような薬剤について、剤形が上部ＧＩ管で保持されないならば、摂取の時間から離れた時間での剤形からの薬剤の放出は、下部ＧＩ管で起こるようであり、そこでは、それは限られた治療効果を有するか、あるいは治療効果を全く有しないであろう。
【０００６】
消化器系による経口投与薬剤の吸収の後で、それは肝門脈系に入る。それは、体の残りに達する前に、それは門脈を通って肝臓に運ばれる。肝臓と腸壁は、多くの薬剤をしばし少量の活性薬剤だけが、肝臓から残りの循環系に現れる程度までしばしば代謝する。肝臓および腸壁を通るこの初回通過は、医学分野では初回通過効果、または初回通過代謝と呼ばれる。経口投与薬剤は、肝臓または腸壁で初回通過代謝を受けて、胆汁に排出されるか、または治療的な利益を提供しない薬理学的に不活性な代謝物質に変換される。そのような薬剤は、したがって、初回通過効果を受けない薬剤に比べて、減少した生物学的利用能を有するが、その理由は、投与された薬剤が薬剤作用部位に到達するのがより少ないからである。初回通過効果は、肝臓の代謝能力を上回る十分な量で剤形から薬剤が放出されるように、薬剤を投与することにより克服される。これは非線形の薬剤動態をもたらすが、その理由は、当初、体循環での薬剤の量は、初回通過効果のない投与から生じるであろうものよりも低いからである。さらに、初回通過代謝は、異なる個体と集団での肝臓酵素の多形により、多様な薬剤吸収をもたらす。一旦肝臓の代謝能を越えると、血流の薬剤濃度は、著しく、急激に増加する。
【０００７】
初回通過効果は、上部ＧＩ管で優先的に吸収される薬剤の徐放性を非常に問題とする。第１に、初回通過効果を克服するために必要な薬剤の量の徐放性は、単に非常にたくさんの薬剤または薬剤の可変的な吸収を必要とする場合があり、望まれない副作用を引き起こす血中レベルをもたらす可能性がある。第２に、たとえ、第１の問題が解決されることができるとしても、剤形があまりに速く消化管を通過すると、薬剤は上部ＧＩ管で放出され、そこで優先的に吸収される。さらに、伝統的な経口の徐放性製剤（一次または平方根の時限放出率などを有するものなどの連続した放出プロファイルを示す）の場合は、剤形から放出される活性薬剤の量は、投与後の時間の経過につれて減少する。初回通過効果は、薬剤レベルが減少するにつれて、薬剤の任意の治療効果も除くことができる。活性薬剤のボーラス送達（大量瞬時投与）またはバースト送達（急激な放出送達）は、初回通過効果を克服することができたが、上部ＧＩ管で剤形を維持しながら、剤形の摂取の時間からかなり立った時間で、そのようなボーラスまたはバーストを送達することができる有効な剤形は全く存在しない。
【０００８】
初回通過効果を受ける経口投与薬剤のために開発された薬剤送達システムは、即時薬剤放出ができる毎日３〜４回投与に適した製剤、および即時薬剤放出および徐放薬放出ができる１日１回の投与に適した製剤を含む。好ましいのは、後者の製剤であるが、その理由は、１日１回投与を含む処方薬剤療法の場合の服用遵守が、毎日１回より多い投与を含むものよりも実質的に大きいからである。初回通過効果の影響を受ける薬剤を投与することができ、上部ＧＩ管で優先的に吸収される新しい剤形に対する必要性が残されている。
【０００９】
例えば、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、胃酸還流、または胃から食道への逆流の疾患である。ＧＥＲＤは、上部小腸で優先的に吸収され、初回通過効果の制約を受ける薬剤で治療される。ＧＥＲＤは一般的な病気であって、米国内では、症状が断続的に出る場合が成人の約４０％、症状が毎日出る場合が数十％である（参照：Ｊｏｈｎｓｏｎらの米国特許第６，０９８，６２９号、これは引用により本明細書に取り込まれる）。ＧＥＲＤは、食道内腔の酸性胃内容物に対する異常で長い曝露によって特徴づけられる（Ｈｕｎｔ，Ａｉｌｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．９（Ｓｕｐｐ．１）：３７（１９９５））。多くの要因が、ＧＥＲＤの発症に寄与していると考えられ、それは一過性の下部食道括約筋緩和、減少した下部食道括約筋の休止緊張、胃内容物排出遅延、および無効な食道クリアランスを含む。
【００１０】
ＧＥＲＤの一般的症状は、胸骨または胸骨の後の胸やけ、灼熱感または不快感である。ＧＥＲＤの他の症状は、不全失語症、嚥下痛、出血、呑酸、胸焼けおよび肺症状（例えば、喘息、咳または胃酸吸引による断続的な喘鳴）を含む。ＧＥＲＤに罹患している患者は、食事時と就寝時に一般的にこれらの兆候に悩まされる。多くのＧＥＲＤ患者によって経験された状態は、夜間酸分泌、すなわち「ＮＡＢ」（Ｐｅｇｈｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９３：７６３−７６７（１９９８））であるが、それは胃酸分泌が日中で変化して、夜間に最も著しい場合があるからである。胃の酸性度の急上昇は、午前２時頃が一般的である。
【００１１】
ＧＥＲＤの管理は、生活様式の変化（例えば、体重減少、特定の食物と過度の屈曲の回避、および夜間の逆流を防ぐために患者のベッドの頭の位置を上げること、および手術（例えば、胃底皺襞形成術、Ｃｏｌｌｉｓ−Ｎｉｓｓｅｎ胃形成術、下部食道括約筋を増大させること、食道を制限すること、および肥満治療など）を含むことができる；薬剤治療は、しばしば選択の余地の処置である。
【００１２】
ＧＥＲＤを治療するのに用いられる薬剤は、Ｈ2−受容体拮抗剤（それは、基礎状態で胃酸分泌をコントロールする）とＰＰＩｓ（それは、基礎的な酸分泌および食事で刺激された酸分泌の両方をコントロールする）を含む。両方の種類の薬剤は、異なった持続時間の間、胃内部のｐＨを約４より大きく上げることができる。薬剤の種類が。薬剤のＰＰＩクラスは、ＰＰＩが投与される際、活性なすべてのプロトンポンプを永久に閉鎖することができるが、しかし、不活性なプロトンポンプは影響を受けないままであり、そして、新しいプロトンポンプが連続的に生成される（特に夜間の間に）。したがって、ＰＰＩ療法のＧＥＲＤ患者は、特にＰＰＩｓが食事時にまたは朝に１日１回投与されるので、夜の間にＧＥＲＤの症状に苦しむ。
【００１３】
オメラゾール（５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；Ｌｉｎｄｂｅｒｇらの米国特許第５，８７７，１９２号を参照）は、ＰＰＩであり、Ｈ+Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤と呼ばれる場合もある。他のＰＰＩｓは、ランソプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾールとレミノプラゾールを含む。これらの化合物は通常、胃酸分泌抑制剤として有効であるが、酸に不安定であり、初回通過効果の影響を受けて、小腸で優先的に吸収される。オメプラゾールと他のＰＰＩｓは、放出制御型の送達を問題とする吸収特性がある。ＰＰＩｓは、酸で不安定であるので、有効な送達は、胃の酸性環境からの保護のために薬剤の周りの腸溶性コーティングまたは薬剤の保護のために、薬剤製剤で塩基を一般的に必要とする。オメプラゾールは、腸溶性コーティングの酸性度からさえ保護する必要がある場合がある；そのような保護は、サブコーティング層で一般に提供される。さらに、オメプラゾールは、著しい初回通過代謝をこうむり、一般に、食事、通常朝食の前の３０〜６０分に１日１回投与される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
初回通過代謝に影響されやすい薬剤を投与する、胃の酸性条件によって分解される、そして小腸で優先的に吸収される剤形に対する必要性が残っている。さらに、剤形およびＧＥＲＤを治療する方法に対する必要性、およびＮＡＢの発生を低下、防止または除去するような方法でのＧＥＲＤを治療する方法の必要性が残存する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
開示の概要
第１の態様では、実質的に経口投与直後に剤形から放出される薬剤の第１用量と、実質的に経口投与直後に剤形から放出される薬剤の第２用量とを含む剤形が提供される。薬剤の第２用量は、胃液中の水分を吸収することにより、第２用量の実質的にすべての放出のための摂食状態での胃滞留性を達成するのに十分な大きさまで膨潤する送達ビヒクル中に含まれている。１つの実施形態では、送達ビヒクルは、胃での酸性条件への曝露により第２用量の少なくとも一部が不活性化するのを保護する成分から成る。
【００１６】
１つの実施形態では、薬剤の第１用量は、剤形の摂取後約６０分未満で剤形から放出される。別の実施形態では、薬剤の第２用量は、剤形の摂取後約２〜６時間で剤形から放出される。
【００１７】
１つの実施形態では、送達ビヒクルは水中で制限を受けない大きさまで膨潤する親水性ポリマーから成る。
【００１８】
さらに別の実施形態では、送達ビヒクルは、水中で大きさが制限されないで膨潤する親水性ポリマー中に分散された複数のビーズから成り、各ビーズは、（ａ）コア；（ｂ）コアの外側表面に配置された薬剤；（ｃ）薬剤上に配置された任意のコーティング；および（ｄ）第２用量の少なくとも一部が不活性化するのを保護する成分としての腸溶性コーティングから成り、そこでは、複数のビーズは、薬剤の第２用量を提供するのに十分な量を含む。
【００１９】
さらに別の実施形態では、送達ビヒクルが、中心に空洞を有するポリマー挿入物から成り、該挿入物は、水中で制限を受けない大きさまで膨潤し、該空洞は薬剤の第２用量を含む。
【００２０】
別の実施形態では、複数のビーズは、薬剤の第２用量を提供するのに十分な薬剤の量を含み、各ビーズは、（ａ）コア；（ｂ）コアの外側表面に配置された薬剤；（ｃ）薬剤上に配置された任意のサブコーティング；および（ｄ）第２用量の少なくとも一部が不活性化するのを保護する成分としての任意の腸溶性コーティングから成る。
【００２１】
さらに別の実施形態では、剤形は、第２のポリマー挿入物から成り、そこでは、第２の挿入物は薬剤の第１用量を含む空洞を含む。
【００２２】
好ましい実施形態では、第１および第２挿入物が、カプセル内に含まれ、そこで、第１挿入物端は、第２挿入物の開口部に係合し、経口投与後の挿入物の膨潤は、第１挿入物端と第２挿入物の開口部との間にインシチュで封緘（シール）を生成し、第２挿入物中に含まれる複数のビーの放出を遅らせる。
【００２３】
さらに別の実施形態では、薬剤の第２用量を含む送達ビヒクルが、第２用量を保護する成分によって囲まれた薬剤コアから成り、それは水中で制限を受けない大きさまで膨潤する親水性ポリマーにより囲まれている。
【００２４】
薬剤コアは、別の実施形態では、薬剤と少なくとも１つの賦形剤から成り、ここで、第２用量を保護する成分が錠剤コア上に配置された腸溶性コーティング層であり；親水性ポリマーは、腸溶性コーティング層に配置された層を形成し、第１用量は、親水性ポリマー層上に配置された即時放出成分である。
【００２５】
さらに別の実施形態では、送達ビヒクルが、（ａ）複数のビーズとマトリックスから成る錠剤コア（ここで、ビーズは、薬剤の第２用量を含む）；および（ｂ）錠剤コア上に配置された胃滞留性層から成る。
【００２６】
任意の上記実施形態では、第２用量を保護する成分は、塩基性化合物および腸溶性コーティングから選択される。
【００２７】
任意の上記実施形態では、薬剤の第１用量と薬剤の第２用量は、同じ薬剤または異なる薬剤であることができる。好ましい実施形態では、両方の用量は、プロトンポンプ阻害剤である。好ましいプロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾールである。
【００２８】
別の態様では、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）および／または夜間酸分泌（ＮＡＢ）を治療する方法が提供される。この方法は、ＰＰＩの初回パルスを送達するためにプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の第１用量を提供し；ＰＰＩの第２パルスを送達するためにプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の第２用量を提供し；ここで第１パルスは、第１用量の実質的に摂取直後に患者の胃の中で放出され、第２パルスは、第２用量の実質的に摂取後に患者の上部胃腸管で放出されることを含む。
【００２９】
１つの実施形態では、第１および第２用量は、単一剤形である。
【００３０】
別の実施形態では、剤形は夕食とともに摂取される。
【００３１】
さらに別の実施形態では、第１および第２用量は、第１および第２剤形であり、ここで第２剤形は、胃滞留性剤形である。
【００３２】
別の実施形態では、第１および第２剤形は、夕食で同時にまたは順番に摂取される。
【００３３】
別の実施形態では、第１剤形は、夕食で同時に摂取され、そして、第２剤形は夕食後、しかし就寝前に摂取される。
【００３４】
さらに別の実施形態では、第２剤形は、胃液中に存在する水分を吸収することにより、第２用量の実質的にすべてを放出するための摂食状態で、胃の中での滞留を達成するのに十分な大きさまで膨潤する送達ビヒクルを含み、ここで該送達ビヒクルは、胃での酸性条件への曝露により第２用量の少なくとも一部が不活性化するのを保護する成分を含む。
【００３５】
さらに別の態様では、第１薬剤の治療有効量を含むコアと、コアを囲むシェルとを含む剤形が提供される。シェルは、胃液中に存在する水分を吸収することにより、摂食状態で胃滞留性を達成するのに十分な大きさまで膨潤する親水性ポリマーから成り、ここでシェルは、胃での治療有効量の実質的にすべての放出を達成するために、実質的に摂取後の一定期間、第１用量の放出を遅らせる。
【００３６】
１つの実施形態では、剤形は胃での酸性条件への曝露により薬剤が不活性化するのを保護する成分をさらに含む。代表的な保護成分は、コアとシェルまたは前記薬剤と混合された塩基性賦形剤との間に配置された腸溶性コーティングを含む。
【００３７】
別の実施形態では、薬剤用量の放出のための摂取の後の期間は、約３〜６時間の間にある。
【００３８】
さらに別の態様では、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）および／または夜間酸分泌（ＮＡＢ）を治療する方法が提供され，この方法は、即時放出型剤形と組み合わせて、上記の方法に従い、遅延放出型剤形を提供することを含み、そこでは、前記の剤形は、プロトンポンプ阻害剤を含む。
【００３９】
別の態様では、薬剤が摂取の時間から離れた時間で放出され、上部ＧＩ管に吸収されるような薬剤の治療投与に適した経口用剤形が提供される。１つの実施形態では、薬剤は酸に不安定であり、剤形は摂取後持続した期間の間、胃で保持される周囲マトリックスにそれ自身が含まれる腸溶性コーティング中の薬剤を含む。１つの実施形態では、薬剤はＰＰＩである。
【００４０】
別の態様では、剤形中の薬剤の一部が、投与後すぐに第１パルスで放出され、剤形中の薬剤の残りの部分が剤形摂取の時間から離れた時間で第２パルスにより放出されるような薬剤の治療投与に適した経口用剤形が提供される。１つの実施形態では、薬剤は酸に不安定であって、初回通過効果の影響を受け、そして、剤形は２つの異なった部分、１方は摂取後持続した期間の間、胃で保持される周囲マトリックスにそれ自身が含まれる腸溶性コーティング中にある薬剤と、他方は腸溶性コーティング中に存在するが、胃の中に滞留するマトリックス中には含まれない薬剤から成る。１つの実施形態では、薬剤はＰＰＩである。
【００４１】
別の態様では、ＧＥＲＤを治療する、およびＮＡＢを予防する方法であって、この方法は、患者が夕食によるＧＥＲＤから保護され、そしてまた就寝時に患者がＮＡＢから保護されるように、夕食で同時にＰＰＩを投与することから成る。本方法の１つの実施形態では、患者はオメプラゾールなどのＰＰＩの剤形を投与され、それは、ＮＡＢからの保護を提供するために、摂取後持続した期間の間、胃で保持される周囲マトリックス中に含まれる腸溶性コーティング中の薬剤を含む。１つの実施形態では、剤形はまた、胃で保持されない腸溶性コーティングされたＰＰＩを含み、そのため、剤形は薬剤の２つのパルス、１つは摂取直後、または摂取後比較的にすぐ後であり、他方は、剤形の摂取後４〜６時間から８時間以上まで放出されない。したがって、１つの実施形態では、患者は１日１回、同時に夕食で、２つの異なった部分から成る剤形、１方は摂取後持続した期間の間、胃で保持される周囲マトリックスにそれ自身が含まれる腸溶性コーティング中にあるＰＰＩと、他方は腸溶性コーティング中に存在するが、胃の中に滞留するマトリックス中には含まれないＰＰＩから成る。別の実施形態では、患者は、ＰＰＩ（例えばＰＲＩＬＯＳＥＣ）の標準用量を夕食とともに投与されて、就寝時には別の標準用量を投与されるか、あるいは就寝時ＰＰＩの胃滞留性剤形が就寝時に投与される。
【００４２】
上記の代表的な態様と実施形態に加えて、さらなる態様と実施形態は、図面を参照し、以下の記述を検討することによって明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】１つの実施形態に従う胃滞留性剤形の横断面図の理想化された図である。
【００４４】
【図２】本明細書で記述された、遅延放出型の胃滞留性剤形の成分としてのビーズの横断面図である。
【００４５】
【図３Ａ】担体マトリックス中の複数のビーズから成る剤形コアの横断面図（図３Ａ）と、複数のビーズから成るコアを囲む胃滞留性層を有する剤形の横断面図（図３Ｂ）である。
【図３Ｂ】担体マトリックス中の複数のビーズから成る剤形コアの横断面図（図３Ａ）と、複数のビーズから成るコアを囲む胃滞留性層を有する剤形の横断面図（図３Ｂ）である。
【００４６】
【図４Ａ】膨潤性で浸食性の挿入物を含む遅延放出型の胃滞留性剤形の図である。
【図４Ｂ】膨潤性で浸食性の挿入物を含む遅延放出型の胃滞留性剤形の図である。
【図４Ｃ】膨潤性で浸食性の挿入物を含む遅延放出型の胃滞留性剤形の図である。
【図４Ｄ】膨潤性で浸食性の挿入物を含む遅延放出型の胃滞留性剤形の図である。
【図４Ｅ】膨潤性で浸食性の挿入物を含む遅延放出型の胃滞留性剤形の図である。
【００４７】
【図５Ａ】他の実施形態に対応する、錠剤形状の剤形の長軸方向断面図である。
【図５Ｂ】他の実施形態に対応する、錠剤形状の剤形の長軸方向断面図である。
【００４８】
【図６Ａ】単一パルスの遅延放出型剤形（図６Ａ）および薬剤の第１即時放出パルスと薬剤の第２遅延型放出パルスを提供する剤形（図６Ｂ）のモデル放出プロファイルである。
【図６Ｂ】単一パルスの遅延放出型剤形（図６Ａ）および薬剤の第１即時放出パルスと薬剤の第２遅延型放出パルスを提供する剤形（図６Ｂ）のモデル放出プロファイルである。
【００４９】
【図７Ａ】１８：００時に食事とともにオメプラゾール２０ｍｇ用量と２２：００時にオメプラゾールの第２の２０ｍｇ用量で処置した被験者における、ｎｇ／ｍＬ（点線）での血漿濃度と時間の関数としての胃内ｐＨ（実線）のプロットである。
【図７Ｂ】１８：００時に食事とともにオメプラゾール２０ｍｇ用量と２２：００時にオメプラゾールの第２の２０ｍｇ用量で処置した被験者における、ｎｇ／ｍＬ（点線）での血漿濃度と時間の関数としての胃内ｐＨ（実線）のプロットである。
【００５０】
【図８】シェル／コア構造を有する胃滞留性遅延型放出剤形のインビトロでの溶解性プロファイルである。
【００５１】
【図９】別の代表的な胃滞留性遅延型放出剤形のインビトロでの溶解性プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
詳細な説明
読者の便宜のために、詳しい説明は以下のセクションに分けられる：Ｉ．定義；ＩＩ．剤形；およびＩＩＩ．投与に適した薬剤と使用方法。これらのセクションの後に、実施例といろいろな実施形態が続く。
【００５３】
Ｉ．定義
「制御放出」は、それからの薬物の放出が即時性ではない製剤、剤形、またはそれらの部位を指し、すなわち、「制御放出」剤形の場合、投与は、有益な薬剤の即時放出を生じない。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）で定義されるように「非即時性」と互換性を持って使用される。一般に、用語「制御放出」は、徐放性剤形および持続性放出剤形を含む。
【００５４】
治療剤に関しての「有効量」は、望ましい有益な効果を提供するための薬剤の無毒ではあるが、十分な量を意味する。「有効である」との薬剤の量は、個人の年齢、体重、一般的な健康状態と他の要因に依存し、個人によって変動し得る。任意の個体における適切な「有効」量は、常套的な実験を使用して当業者が決定することができる。薬剤の「有効量」は、治療的に有効である量か、または予防的に有効である量か、あるいは両方の量を意味することができる。
【００５５】
「粒子」、「ペレット」および「ビーズ」は、治療薬剤を含む小さくて、物理的な、しばしば球体の構成単位を指すのに互換的に使用される。そのような多くの構成単位が通常、単一剤形に組み入れられる。
【００５６】
剤形成分に関しての「医薬的に許容される」は、生物学的にまたは他の点でも有害でない成分を指す。つまり、成分は医薬製剤に配合され、何らの重大な望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれる製剤の他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用を引き起こすことなく患者に投与される。用語「医薬的に許容される」は、賦形剤を言及するのに使用されるときは、成分は毒物試験および製造試験の要求される規格を満たし、および／または米国食品医薬品局のＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ（不活性成分ガイド）に含まれる。
【００５７】
「薬理学的に活性な」誘導体または類似体に関しての「薬理学的に活性な」（または「活性な」）は、類似体または誘導体が関連する化合物（「親化合物」）と同じタイプの薬理学的活性を有する誘導体または類似体（例えば、塩、エステル、アミド、抱合体、代謝物、異性体、断片、他）を指す。
【００５８】
患者の疾患または望ましくない生理学的事象に関しての「予防」は、障害および／またはその症状の根本原因に関連した症状の発生を予防する、または著しく減らすことを特に指す。
【００５９】
「予防的に有効な量」は、望まれない生理的障害またはその障害の症状の重症度を防止するか、少なくするために有効である量を指す。特定の薬剤の予防的に有効な量は、治療される障害または疾患の種類や重症度、ならびに患者の年齢、性別、体重、および他の要因に関して一般に変わるであろう。
【００６０】
「徐放性」（「持続放出」と同義）は、薬理学的に活性な薬剤の長時間にわたるゆっくりとした放出を提供する製剤、剤形、またはその領域について言及するその従来の意味に使用される。いくつかの実施形態では、徐放性製剤の目的は、薬理学的に活性な薬剤の長時間にわたる実質的に一定の血中レベルを提供することである。
【００６１】
「治療剤」および「薬理学的に活性な薬剤」は、生理的に活性な薬剤化合物、およびそのような化合物のプロドラッグを指すのに互換的に使用される。そのような化合物は、有益な治療効果を与える目的で投与されて、小分子薬剤、巨大分子（例えば、タンパク質、ＤＮＡおよびＲＮＡなど）を含む。
【００６２】
「治療的に有効な量」は、治療剤に関して、所望の治療効果を達成するために有効である量を指す。特定の薬剤の治療的に有効な量は、治療される障害または疾患の種類や重症度、ならびに患者の年齢、性別、体重、および他の要因などの要因に関して一般的に変動するであろう。
【００６３】
「治療する」および「治療」は、症状の重症度および／または頻度の減退、症状および／または根本原因の除去、症状および／または根本原因の発生の予防、ならびに損傷の改善また治癒を指す。
【００６４】
本明細書で使用されるように、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」および「それ（ｔｈｅ）」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数形への言及を包含する。従って、例えば、「プロトンポンプ阻害剤（ａ  ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、単数のプロトンポンプ阻害剤のみならず、２つ以上の組み合わされたプロトンポンプ阻害剤をも意味し、「賦形剤（ａｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」との言及は、１つの賦形剤と同様に、２つ以上の賦形剤の組み合わせの両方を包含する。
【００６５】
本明細書で使用されるように、フレーズ「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、より一般的な主題を説明するための例示を紹介することを意味する。これらの例示は、開示を理解するための援助としてのみ提供され、決して如何なる方法でも制限することを意味するものではない。
【００６６】
他に明示されない限り、本明細書で使用される技術的および科学的なすべての用語は、本明細書の主題に属する当業者により通常理解される意味を有する。
【００６７】
本明細書に記載のすべての特許、特許出願および刊行物は、引用によりその全体が本明細書に取り込まれる。しかし、明確な定義を含む特許、特許出願および刊行物は、それらが見られる、取りこまれた特許、特許出願または刊行物に適用されるが、本発明の開示またはその請求項には適用されないことを理解すべきである。
【００６８】
ＩＩ．代表的な遅延放出、胃滞留性剤形
本明細書に記述される剤形は、経口投与を目的としており、いろいろな治療薬剤の投与に適している。その剤形は、特に上部ＧＩ管で優先的に吸収される薬剤の投与のために、および／または上部ＧＩ管での条件によって不活性化されるか、または分解される薬剤の投与のために適している。剤形は、特に初回通過効果の影響を受ける薬剤の投与にも適している。剤形のいろいろな実施形態は、図１〜４（今、後述する）を参照して記述される。
【００６９】
最初の実施形態では、剤形の実質的に摂取後の時間に胃で薬剤の用量を放出するように剤形は設計されている。その活性薬剤の遅延放出を提供する１つの代表的な胃滞留性剤形は、図１に示される。剤形１０は、ポリマーシェル１４で囲まれるか、または中に入れられている薬剤コアから成る。任意の保護層１６は、薬剤コアとシェルの間に配置されることができ、薬剤が胃の条件によって分解されるか、または不活性化されるとき、例えば酸に不安定な薬剤の場合、剤形の中に通常含まれる。シェル１４は、寸法的に制限されることなく水中で、例えば胃液の存在する水中で、膨潤するポリマーから成る。シェル１４の膨潤は、摂食状態での胃の中での滞留性に関して十分な大きさのサイズまで、すなわち、摂食状態での幽門括約筋の開口のサイズと同等であるか、または大きいサイズまで、剤形のサイズを増加させる。摂食状態での幽門の直径は、０．９〜１．４ｃｍの間であり、平均して約１．２ｃｍである。
【００７０】
コア１２の薬剤は、例えば、シェル１４の浸食、または、シェル１４の浸食とシェル１４を横断する薬剤の拡散の組み合わせにより、剤形１０から放出される。好ましい実施形態では、シェル１４は、剤形の摂取後に浸食され、単一の「パルス」またはボーラス用量で、送達の徐放性または持続性放出タイプとは対照的に、コア１２中の薬剤の放出を達成する。シェル１４の特性（例えば、それが作られるポリマー、任意の添加物や賦形剤の存在、およびその厚さ）は、浸食と膨潤の速度を決定し、当業者は、これらのパラメータを変えることへのアプローチを理解できる。シェル１４は、望ましくは、親水性で浸食性のポリマーであり、そして、代表的なポリマーは以下に記載される。
【００７１】
剤形１０中のコア１２は、活性薬剤または薬剤と任意の他の望ましい賦形剤を含む。これらは、固形粉または顆粒として一般的に混合され、圧縮されて活性コアを形成する。コアは一般的に、活性薬剤がコア中で均等に分配されるように実質的に均一である。適切な賦形剤は、例えば、不活性担体などを含む。
【００７２】
この実施形態の胃滞留性の剤形は、一般的に、約５ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲内、より一般的に約５ｍｍ〜約１５ｍｍの、または約５ｍｍ〜約１２ｍｍの、または約７ｍｍ〜１２ｍｍの範囲内にある膨潤前の直径を有する。また、約１ｍｍから約８ｍｍ、または約１ｍｍから約５ｍｍ、または約２ｍｍから約５ｍｍの範囲内の直径を有するミニ錠剤を調製することができる。一旦ＧＩ管に投与されると、剤形は胃液と接触し、胃滞留性を提供する一般的には投与前の剤形のサイズの少なくとも１．５〜２倍の直径まで膨潤する。いくつかの実施形態では、剤形の膨潤形態は、約１０ｍｍから約２５ｍｍまたは約１０ｍｍから約２０ｍｍの範囲内である。
【００７３】
剤形のサイズの増加の達成に加えて、剤形の外側のポリマーシェルの膨潤は、薬剤の用量が剤形の実質的に摂取後の時間に胃の中で放出されるように、剤形からの薬剤の送達または放出をもたらす。「実質的に摂取後（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ）」とは、摂取後２〜６時間、より望ましくは３〜５時間、さらにより望ましくは３〜４時間、なおさらに望ましくは２〜５時間または２〜４時間の間に放出された剤形に含まれる薬剤の用量を意図する。さらに、薬剤の用量は、徐放性または持続性放出とは対照的に、薬剤のバーストまたはパルスとして放出される。
【００７４】
以上のように、剤形１０中のコア１２は、コアを形成するために１つまたは複数の賦形剤で圧縮された固形形態、例えば、圧縮固形薬剤の従来の錠剤の薬剤から成ることができる。別の実施形態では、コア１２はコアを形成するために圧縮された複数の粒子またはビーズから成り、そして、理想とされる典型的な粒子またはビーズは、図２に図示される。
【００７５】
図２で見られるように、ビーズ２０は、ビーズコア２２、ビーズコアを囲む薬剤コーティング２４、任意のサブコート層２６、および任意の保護コーティング２８から成る。ビーズコアは支持基体として機能し、好ましくは、不活性な医薬的に許容される材料（例えば、澱粉、糖、微結晶セルロース、など）から成る。適切な材料の例は、ノンパレル（ｎｏｎｐａｒｅｉｌｓ）；ＳＵＧＬＥＴＳ（登録商標）（ＮＰ  Ｐｈａｒｍ（Ｆｒａｎｃｅ）によって供給されて、９２％以下のスクロースと（残りは）トウモロコシ澱粉から成る）；およびＣＥＬＰＨＥＲＥ（登録商標）（旭化成（日本）によって供給されて、微結晶セルロースから成る）が挙げられる。ビーズコアのサイズは、例えば、約３００〜１２００μｍ、望ましくは、約３５５〜４２５μｍ、約６００〜７１０μｍ、そして約１０００〜１１８０μｍである。
【００７６】
薬剤層２４は、活性薬剤または薬剤および場合によっては任意の所望の医薬的に許容される賦形剤を含む。典型的な医薬的に許容される賦形剤は、例えば、担体［例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ（一般にヒプロメロースと呼ばれている）］、界面活性剤（例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（ポリエチレングリコール・ソルビタンモノオレエート）、および本明細書で記述された、およびまたは当該分野で公知の他の賦形剤を含む。層の厚みは、製造プロセス・パーセンテージ重量増加仕様で一般に測定されるが、例えば、約１００〜２５０μｍの範囲内とすることができ、ビーズコアの大きさによって異なる場合がある。この層の一般的な質量は、ビーズコアの大きさに応じて、ビーズコア質量の１０〜５０％である。
【００７７】
任意のサブコート層２６は、薬剤層の薬剤を保護層成分から保護することが望ましいとき、一般に使用される。例えば、腸溶性コーティングとして機能する保護層は、酸性成分を含むことが可能であり、任意のサブコートは、そのような酸性成分から薬剤を保護するために含まれことが可能である。一旦保護層が取り除かれると、サブコート層は、薬剤層の比較的迅速な放出を可能とするはずである。サブコート層のための適切な材料の例は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＹＳ−１−１９０２５−Ａ−ＣｌｅａｒおよびＯＰＡＤＲＹ−０３Ｋ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）によって供給される）を含む。サブコート層は、また、アルカリ性化合物（例えば塩基、塩類、など）と同様に、任意の本明細書の他の場所で説明したものを含むさらなる賦形剤を含んでもよい。サブコート層の厚みは、製造プロセス・パーセンテージ重量増加仕様で一般に測定されるが、例えば、約１０〜５０μｍの範囲内とすることができる。この層の典型的質量は、ビーズコア質量の３〜５％である。
【００７８】
保護コーティング２８は、随意的な層であり、例えば、薬剤が酸に不安定で、剤を使用の環境から保護すること、あるいは薬剤を安定させることが望まれるときに含まれる。含まれる場合、好ましい実施形態では、保護コーティングは、胃酸による分解から薬剤を保護する腸溶性コーティング層である。腸溶性コーティング層を形成するのに用いられる材料の例は、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）（メタクリル酸共重合体、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）によって供給される）である。このコートの塑性特性は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０  Ｄ−５５（酸性の保護のために）とＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０  Ｄ（可塑剤）（ＥＵＤＲＡＧＩＴは、Ｄｅｇｕｓｓａによって市販されている）の混合物と共に、またはそれなしでのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）など（これらに限定されない）を含む可塑剤を加えることによって最適化することができる。腸溶性コーティング層は、反粘着性の薬剤（例えば、タルクなど）または消泡剤（例えば、シメチコン・エマルジョンなど）などのさらなる賦形剤を有することができる。層の厚みは、製造プロセス・パーセンテージ重量増加仕様で一般に測定されるが、例えば、約１００〜２５０μｍの範囲内とすることができ、ビーズコアの大きさにより変動し得る。この層の典型的質量は、一般的にビーズコアの質量の最低３０％である。コーティングされる表面の単位面積当たりのＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーの典型的質量は、４〜６ｍｇ／ｃｍ2である。
【００７９】
浸食の速度によって定義された時間で、薬剤がバーストまたはパルスとして放出されるような制御された速度で浸食するコーティングとすることができることもまた考えられる。例えば、保護層は浸食するポリマーであって、保護層の厚さは、薬剤の放出を達成する摂取後の定義された時間内で侵食されるように選択される。
【００８０】
保護コーティングは、剤形に添加される安定化成分（例えば塩基性化合物など）であり得ることもまた考えられる。
【００８１】
それぞれの層２４、２８、および任意の層２６は、溶液、懸濁液、または乳液、そして望ましくは水溶液の形態でビーズコアに適用されてもよい。一般的に、最終的な剤形では、製造プロセスで使用された水および／または任意の有機溶剤の全てまたはほとんどは、各層から取り除かれた。
【００８２】
別の実施形態では、先に述べたように、ビーズよりはむしろ、薬剤ペレットが製造される。薬剤ペレットは、例えば、好ましくは１〜９９％の重量パーセント（例えば２０〜８０％の薬剤の間で）の薬剤を含むペレットを生成するために薬剤を結合剤（すなわち、微結晶セルロース）と混合し、混合物を押し出し、球状化して調製される。押出し物は、腸溶性コーティングなどの保護コーティング剤で、および薬剤ペレットと保護コーティングの間に配置された任意のサブコートで被覆することができる。
【００８３】
一旦形成されると、ビーズまたは薬剤ペレットは、単独で、または適切な賦形剤と共に、図１に示されるように、剤形に使用するためのコアに圧縮されることができる。ペレットまたはビーズは、また、他の剤形を製造するのに使用することができ、そして、これらの実施形態は、今度は、図３〜４を参照して記述される。
【００８４】
図３Ａは、複数のビーズ、例えばビーズ３２、３４から成る、マトリックス３６中に分散された胃滞留性剤形３０を例示する。１つの実施形態では、マトリックス３６は、胃液中の水分を吸収することにより、摂食状態で幽門括約筋のその通過を阻害する大きさまで、寸法的に制限されないで膨潤するような、水中で膨潤する親水性ポリマーから成る高分子マトリックスである。そのような剤形は、胃での滞留性を提供し、胃での複数のビーズにおける薬剤の放出、および遅延放出を達成する。遅延放出は、ポリマーマトリックスならびに摂食後のその浸食の速度と程度の適切な選択により達成される。その浸食の速度と程度は、体液がポリマーマトリックスに分散された各々のビーズの保護コーティングに達する速度、保護コーティングの可溶化、および各々のビーズの薬剤層の薬剤の最終的な放出を決定する。
【００８５】
図３Ｂは、図２に示されるビーズなどの複数のペレットまたはビーズを配合する別の代表的な胃滞留性剤形４０を図示する。この実施形態では、ビーズ（例えばビーズ４２、４４など）は、マトリックス４６に分散される。この実施形態のマトリックス４６は、１つまたは複数の賦形剤で圧縮されたビーズから成る。マトリックス４６は、膨潤性で浸食性の親水性ポリマーから成るポリマーコーティング４８によって囲まれる。親水性ポリマーは、摂食状態で胃の幽門括約筋のその通過を阻害する大きさまで寸法的に制限されないで膨潤するように水中で膨潤する。そのような剤形は、胃滞留性を提供して、胃での複数のビーズにおける薬剤の放出、および遅延放出を達成する。遅延放出は、ポリマーコーティング中のポリマーならびに摂食後のその浸食の速度と程度の適切な選択により達成される。その浸食の速度と程度は、体液がマトリックス４６に達してマトリックス中の各々のビーズ上の保護コーティングを可溶化する速度を決定し、各ビーズの薬剤層の薬剤の放出を提供する。胃滞留性の特性はまた、胃滞留性コーティング層で各ビーズをコーティングすることにより達成されると理解され、よって各活性ビーズは独立して胃滞留性の特徴を持つ。
【００８６】
ここで使用に適している水膨潤性の浸食性ポリマーは、水と接触して寸法的に制限されない方法で膨潤するものであり、時間とともに徐々に浸食される。そのようなポリマーの例は、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体を含み、それらには、非限定的に、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース；多糖類およびそれらの誘導体；ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、特に高分子量ポリエチレングリコールなど）；キトサン；ポリ（ビニルアルコール）；キサンタンガム；無水マレイン酸共重合体；ポリ（ビニルピロリドン）；澱粉および澱粉系ポリマー；マルトデキストリン類；ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）；ポリ（エチレンイミン）；ポリウレタン；ヒドロゲル；架橋ポリアクリル酸；ならびに前述したもの任意の組み合わせまたは混合物が挙げられる。
【００８７】
さらなる例は、共重合体であって、それらはブロック共重合体およびグラフト重合体を含む。共重合体の特定の例は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）およびＴＥＣＴＯＮＩＣ（登録商標）であり、それは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．，Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ，Ｍｉｃｈ．，ＵＳＡから入手可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド・ブロック共重合体である。さらなる例は、加水分解された澱粉ポリアクリロニトリル・グラフト共重合体であり、これは。一般に「Ｓｕｐｅｒ  Ｓｌｕｒｐｅｒ」として知られており、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｃｏｒｎ  Ｇｒｏｗｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，Ｉｌｌ．，ＵＳＡ．から入手可能である。
【００８８】
本明細書で記述される剤形の胃滞留性の部分を形成するのに適した好ましい膨潤性で浸食性の親水性ポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ（エチレンオキシド）とヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせである。ポリ（エチレンオキシド）は、非置換エチレンオキシドの線形ポリマーに言及するために、本明細書で使用される。ポリ（エチレンオキシド）ポリマーの分子量は、約９×１０5ダルトンから８×１０6ダルトンにわたることができる。好ましい分子量のポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約５×１０6ダルトンであって、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）から商業的に入手可能であり、ＳＥＮＴＲＹ（登録商標）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）水溶性樹脂、ＮＦ（国民医薬品集）級のＷＳＲ凝固剤と呼ばれる。そのポリマーの２５℃における１％水溶液の粘度は、好ましくは４５００から７５００センチポアズの範囲である。
【００８９】
薬剤の遅延型の胃滞留性放出を提供する剤形のさらに別の実施形態は、図４Ａ〜４Ｅに例示される。剤形５０は、第１部分５２ａと第２部分５２ｂを有するカプセル５２から成り、それは、図４Ｄの分解図と外層５２ａの一部が取り除かれている図４Ｂの図で最もよく見える。第１および第２部分５２ａ、５２ｂは、第２部分が第１部分に取り外し可能に挿入できるように大きさを設定され、内部の空洞５４を有するカプセル５２を形成する。
【００９０】
カプセルの内部空洞には、図４Ｃ〜４Ｄで見える挿入物５６、５８などの１つの、２つの、３つの、またはそれより多くが含まれている。各々の挿入物は、浸食性で膨潤性の親水性ポリマーから成り、隣接した挿入物と適合またはぴったり合わさる配置となるように成形される。示された実施形態では、挿入物５６は第１端部６０と第２端部６２と壁６４を有する。第１端部６０は、厚さｌ（エル）の縁部６６を有し、それは空洞６８の内径を定め、それは図４Ｅに示される挿入物５６の断面図で見える。挿入物５６の端部６２は、挿入物５８などの隣接した挿入物に封緘係合または挿入するための大きさに設定された突出部７０を有する。図４Ｅで最もよく見えるように、縁７０は、挿入物５８の端部に差し込まれ、挿入物５８の端部７４上の縁部７２は、挿入物５６上の端部６２の斜角端部７６に対合する。以下で議論するように、隣接した挿入物の係合と特に第１挿入物の縁部と第２挿入物の端部への係合は、使用の環境から挿入物内で空洞を閉鎖するシールを生成する。そして、しばらくの間、空洞の内容物の放出を遅らせる。図４Ｅの実施形態では、挿入物５８の空洞８０の内容物は、隣接した挿入物５６との係合によってシールされて、空洞８０内の内容物の放出を遅延させる。
【００９１】
図４Ａ〜４Ｅの剤形の胃滞留性および遅延放出特性は、経口投与後の事象を記述することによって最も理解される。図４Ａ〜４Ｅで表される剤形は、第１挿入物と第２挿入物を含むように調製される。各々の挿入物の空洞は、薬剤ペレットの形態の薬剤で、または、好ましい実施形態では、図２で示すビーズの形態の薬剤で充填される。薬剤を詰められた挿入物は、胃液との接触の際、溶解するか、浸食するか、さもなければ崩壊する圧入ゼラチンカプセルなどのカプセル内に挿入される。剤形は経口で摂取され、胃の中での胃液との接触で、カプセルは溶解し、そして、挿入物を胃環境に曝す。用語「摂取される」とは、剤形が口によって体の中に取りこまれることを意図する。図４Ｅを参照して上で示したように、第１および第２挿入物は、ぴったり合わされた配置にあり、外側のカプセルの溶解により、第１挿入物の空洞が環境に曝され、第２挿入物の空洞は、隣接するぴったり合わされた挿入物の端部により、シールされたまま残る。第１挿入物の空洞に含まれる第１薬剤の用量は、第１パルスまたはボーラス用量として胃に放出される。カプセルの溶解が摂取のときに急速であるので、この第１薬剤用量は、基本的に即時放出用量である。このように、薬剤の第１用量は、実質的に経口投与後、すぐに患者に送達される。「実質的にすぐに（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ）」によって、剤形摂取後の６０分未満、好ましくは３０分未満、およびより好ましくは２０分未満、そしてさらにより好ましくは、１０〜３０分間が意図される。
【００９２】
一旦カプセルのシェルが溶解するか、さもなければ崩壊するならば、浸食性の挿入物は、周囲の液体（例えば、患者の胃の中の胃液）に曝される。水の吸収は、浸食性の挿入物が胃液または他の水環境への曝露の後で重合もつれを経る融合を引き起こし、一定期間胃で保持されるサイズまで膨潤する。つまり、挿入物は、インシチュで空洞のうちの１つを閉じ、一定期間その内容物の放出を妨げるシールを生成する。この期間中、胃滞留性の浸食性挿入物は、浸食し始め、そして、特定の期間の後、浸食性挿入物の浸食は、空洞内に含まれるどんな材料でも剤形から周囲の環境（例えば、胃）へと排出するのを可能にする。シールを破るのに必要な期間は、いろいろな要因（例えば、浸食性挿入物の壁の厚み、浸食性挿入物が作られる材料、挿入物を浸食する液体のｐＨ、環境の機械的乱流量、および他の要因など）に依存する。そのような要因と変数を考慮して望ましい放出時間を得るための壁厚の材料と最適化についての選択は、本開示および本明細書で引用された文献に照らして、当業者の能力の範囲内である。
【００９３】
特に、そして、図４Ｅに関して、挿入物の寸法と挿入物が製造されるポリマーは、第２挿入物に含まれる薬剤の第２用量の最終的な放出のための時間に影響する。特に、図４Ｅの挿入物５８の縁７２などの、空洞の開口を囲む縁７２の厚みｌ、および斜角端部７６の寸法、同様に挿入空洞の寸法、挿入物の全体的な大きさの寸法は、第２挿入物の空洞の内容物の放出を達成するのに十分な範囲の挿入物の浸食に必要である時間に影響を及ぼす。挿入物は、胃滞留性を達成するサイズまで膨潤するので、第２空洞の内容物の放出は、胃で起こり、その結果、胃に送達された薬剤は２パルスとなる。
【００９４】
上記の剤形は、主に親水性の膨潤性ポリマーで製造された層または成分による胃滞留性である。胃滞留性成分は、また、本明細書では送達ビヒクルとも称され、そして、そのような送達ビヒクルは、特に図１と図３Ｂの剤形のポリマーシェル、図３Ａの高分子マトリックス、および図４Ａ〜４Ｅの挿入物によって具体的に例示される。
【００９５】
上記のパルス型遅延放出剤形は、単なる例示的なものであり、そして、多種多様な剤形構成が考えられ、当業者により容易に設計されることができることは理解される。さらに典型的な剤形構成は、図５に図示される。図５は、錠剤の形態の剤形８０の長手軸方向の断面図を表す。錠剤は、第１隔壁８４に閉じ込められた第１薬剤の用量８２と第２隔壁８８に閉じ込められた第２薬剤の用量８６から成る。錠剤マトリックス９０は、第１および第２隔壁、８４、８８を分離し、膨潤性で浸食性の親水性ポリマーから成る。
【００９６】
第１薬剤の用量８２は、剤形の外面９２への露出のために位置が定められる。第２薬剤用量８６は、それが錠剤マトリックスによって囲まれるか、または入れられるように位置が定められる。理解できるように、薬剤用量のこの位置決めは、所望のパルス型放出プロファイルを達成する。第１薬剤の用量が錠剤面に曝されていて可溶化と放出がしやすいので、剤形８０の摂取により、第１薬剤用量８２は、本質的には直ちに胃に放出される。錠剤マトリックス９０は、胃液の水との接触で膨潤し、そして、今、膨潤した高分子マトリックスで完全に囲まれた第２薬剤隔壁からの薬剤の放出を妨げる。錠剤マトリックスは、摂食状態のとき、剤形が幽門括約筋を通過するのを妨げるのに十分な程度にまで膨潤する。第２隔壁からの薬剤の放出は、マトリックス中のポリマーや他の材料、マトリックスの厚み、胃の状態、および他の要因により一部は決定される一定期間、遅延する。薬剤の第２用量は、第２薬剤用量を胃環境に曝すのに十分な程度の錠剤マトリックスの浸食により胃で放出される。第２用量の放出は、バーストまたはパルスとして起こる。
【００９７】
第１および第２薬剤の用量は、固形薬剤および任意の賦形剤（例えば、酸に不安定な薬剤のための塩基または他のｐＨ安定剤）から成ることができる。第１および第２薬剤の用量のどちらか、または両方は、また、上記したビーズから成ることができ、そこでは、所望の用量を提供するのに十分な複数のビーズが、単独でまたは任意の望ましい賦形剤と共に、錠剤製造プロセスの過程で、第１および第２隔壁に圧縮される。また、剤形の全体または一部は、外側の腸溶性コーティングか追加の薬剤コーティングによりコーティングできることが理解されるであろう。
【００９８】
図５Ｂは、２重パルス放出を提供する剤形錠剤の別の実施形態と薬剤の任意の即時放出パルスを例示する。剤形１００は、第１および第２薬剤の用量を含む第１隔壁１０４と第２隔壁１０６を有する錠剤マトリックス１０２から成る。第１および第２隔壁の各々の薬剤の用量は、錠剤マトリックス、錠剤中の各隔壁の大きさや位置により少なくとも一部は決定される時間で剤形から放出される。各々の隔壁の大きさと位置の調節、ならびにマトリックスを形成するポリマーの選択および第１と第２隔壁の各々を囲む隔壁の厚さは、マトリックスの浸食に必要とされる時間および第１と第２隔壁での薬剤用量の放出のために必要とされる時間に影響する。剤形の外面１０８は、摂取により薬剤の即時放出を提供する薬剤コーティングを場合により含むことができる。
【００９９】
図６Ａ〜６Ｂは、上記の剤形からの薬剤の放出を例示する。図６Ａは、単一パルスの遅延放出送達プロファイルを示し、そこでは、薬剤のボーラスが、時間ｔ2で送達され、そして、それは時間ｔ1での剤形の摂取から実質的に離れた時間である。時間ｔ2は、望ましくは２、３、４、５、もしくは６時間であるか、または、剤形摂取後の２〜３時間、２〜４時間、もしくは２〜５時間である。図１と図３Ａ〜３Ｂで例示される各剤形は、胃への単一パルスの遅延放出送達を提供する。さらに、図４Ａ〜４Ｅで示される剤形は、第１挿入物の空洞を空のままにして、挿入物の膨潤によりインシチュで第２挿入物の薬剤の第１用量を提供することによって、薬剤の単一パルスの遅延放出を提供することもできる。
【０１００】
図６Ｂは、薬剤のパルス放出送達プロファイルを例示し、そこでは、薬剤の第１パルスが時間ｔ1で送達され、薬剤の第２パルスが時間ｔ3の剤形から放出される。時間ｔ1は、剤形摂取後の実質的に直後であり、例えば、摂取後１０〜３０分である。時間ｔ3は、剤形の摂取から離れた時間であり、好ましくは２、３、４、５、もしくは６時間、または、剤形摂取後の２〜３時間、２〜４時間、もしくは２〜５時間である。剤形の胃滞留性の性質は、薬剤の第２パルスが胃および上部ＧＩ管で投与されるのを確実にし、したがって、患者の胃に送達される第１パルスと第２遅延パルスを提供する。図１と図３Ａ〜３Ｂの剤形は、剤形の外面に即時放出薬剤層を含むように製造できることが理解されるし、その即時放出薬剤層は、薬剤の第１パルス用量を提供する。このように、上記の剤形の各々は、第１および第２パルス薬剤放出を提供するために製造することができる。
【０１０１】
上記したように、いくつかの実施形態では、剤形は複数のビーズを含み、そこでは、大多数が薬剤の望ましい用量を含む。即時に放出される薬剤の第１用量は、第１複数ビーズと関係し、そして、薬剤の第２またはそれ以降の用量は、第２とそれ以降の複数のビーズと関係する。１つ以上の複数のビーズ中のビーズのサイズは、同じであるか、または異なることができると考えられる。例えば、時間の狭い制限枠での第１の複数ビーズ（すなわち、図６Ｂのｔ3とｔ4の間の短い時間）からの剤形のボーラス放出を達成するために、約２ｍｍまたはそれ未満、好ましくは１ｍｍまたはそれ未満の範囲の外径を有するビーズの集合が好まれる。下限の外径サイズは、製造規制、およびビーズコア材の利用し得るサイズによって決定される。典型的な最小限のサイズは、０．１ｍｍ、または０．２ｍｍ、または０．５ｍｍのオーダーである。より小さいサイズのビーズは、時間の狭い制限枠での薬剤の用量の放出を提供する。遅延薬剤パルスに含まれるビーズは、２ｍｍより大きくすることができ、４ｍｍ以上の、好ましくは約４ｍｍから約８ｍｍの間での最小限の外径サイズに膨潤する高分子マトリックスに好ましくは含まれ、そのため、ビーズ集合のサイズは、摂食状態で約１．２ｃｍの平均幽門直径より大きく、摂食状態でのビーズの集合の滞留性を促進する。
【０１０２】
再び図４Ａ〜４Ｅの剤形を参照して、剤形の各浸食性挿入物は、形状が同一であるか、または形状がその用量において他の１つまたは複数の浸食性挿入物と異なる（例えば、「上」と「下」の挿入物）ことが理解される。１つの実施形態では、浸食性挿入物は、雄端と雌端を有する形状を有し、別の実施形態では、各浸食性挿入物は、一方の側に雄構成要素および反対側に雌構成要素の両方を含む。雄連結部分と雌連結部分は、先細りしていて、段階状、ねじ状（例えば、螺旋状）、またはそれらの組み合わせであってもよい。１つの実施形態では、１つの浸食性挿入物の雄端または側面を別の浸食性挿入物の雌端または側面への接合は、遅延パルスで放出される薬剤の所望量を含むのに十分大きな空隙を生み出す。
【０１０３】
遅延パルス薬剤貯留室は、先に記述したものなどのビーズと同様に適切な任意の所望の賦形剤を含む腸溶性薬剤含有ビーズから成ることができる。あるいはまた、遅延パルス薬剤貯留室は、薬剤含有コアおよび適切であるならば、腸溶性コーティング層を含むミニ錠剤を含んでもよい。薬剤コアの周りの外側の膨潤性ポリマーコーティングのための要件を不要にするが、そのようなミニ錠剤は、上の図１の剤形と類似しており、そして、ミニ錠剤（複数を含む）が挿入物の空洞に配置されるとき、ミニ錠剤は胃滞留性コーティング層なしで調製することができる。
【０１０４】
好ましい実施形態では、上記の遅延パルス剤形は、プロトンポンプ阻害剤化合物（例えばオメプラゾール）から成る。例えば図１および３Ｂで図示される剤形などの、腸溶性コーティングと胃滞留性コーティングを有するコアに配合されたオメプラゾール粒子が検討される。酸保護の胃滞留性錠剤コアは、即時放出粒子または即時放出コーティング層で場合によりさらにコーティングされることができる。あるいはまた、オメプラゾール粒子の各々は、腸溶性コーティングと胃滞留性コーティングを有することができ、そして、そのような粒子は、オメプラゾールの初回パルスと任意の適切な賦形剤と共に、錠剤に圧縮されるか、またはカプセルに充填されることができる。また、初回パルスは、即時放出粒子の形態で、あるいはオメプラゾールと賦形剤（および、場合により、塩基）とのより均一な混合物の形態で存在してもよい。
【０１０５】
好ましい実施形態では、図４Ａ〜４Ｅで表される剤形は、挿入物の第１空洞でおよび／または挿入物とカプセルの間の空隙スペースの中で含まれる即時放出用オメプラゾールの第１用量で調製される。即時放出オメプラゾールは、塩基性物質などの保護成分を用いて、または、腸溶性コーティング（図２で例示されるように）を有する薬剤ペレットまたはビーズの形態で処方される。あるいはまた、即時放出パルスは、浸食性挿入物上のコーティングとして存在する場合がある。オメプラゾールの第２用量の遅延パルス放出は、剤形の摂取の十分に後の時間での放出のために、第２挿入物の第２空洞内に含まれる。
【０１０６】
さらに別の代替の実施形態では、即時放出層と遅延放出層から成る２重層錠剤が調合される。２重層錠剤は、当該分野で公知であり、当業者は、一般に利用できる方法とともに本明細書で開示された方法を使用して、それらの製造をすることができる。遅延放出パルスを即時放出パルスに取り込むための他の代替法は、本開示を考慮すれば、当業者には明らかとなるであろう。
【０１０７】
薬剤放出の２つより多いパルスを提供する剤形が検討され、当業者は、第３、第４、またはそれより多い薬剤用量パルスを提供するために、上記の剤形の修正を理解するであろう。多重パルスは、本明細書に記述された実施形態のバリエーションを使用して可能である。浸食性挿入物を用いた剤形については、複数のパルスは、剤形で２つ以上の同一であるか、または異なる浸食性挿入物を用いて得ることが可能であり、そこでは、異なる挿入物は異なる浸食時間を提供する。錠剤コアおよび／またはビーズから成る剤形については、追加パルスは、活性薬剤を含む層と交替された複数の胃滞留性層を使用して得ることができる。
【０１０８】
任意の実施形態について、薬剤の任意の初期（すなわち、即時放出）パルスは、任意の方法で遅延放出パルスと組み合わせることができる。一般に、薬剤の初期パルスは、投与により急速に胃で放出される。活性薬剤の第２（すなわち、遅延）パルスは、任意の時間での投与に続き、当業者が本明細書での開示を考慮して、放出の望ましい時間をどのようにして提供すべきかについて理解する。例えば、胃滞留性の挿入物の壁の厚みを増やすことは、剤形の投与と薬剤の遅延パルスの放出との間の時間の遅れを増加させる。剤形投与と遅延パルスの放出との間の最適時間遅れは、多くの要因（例えば、処置される状態、身体的な特徴、および治療される患者の日課など）に依存する。
【０１０９】
いろいろな実施形態では、遅延パルスは、剤形の投与の後の約２〜１２時間以内に、例えば、約３〜９時間以内に、または、例えば、約４〜６時間以内に患者の十二指腸と小腸に活性薬剤を放出する。遅延放出パルスの放出は、剤形の投与後、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間を目標とすることができる。さらなる例として、遅延放出パルスの放出は、剤形の投与後、約２〜４時間、または約３〜５時間、または約５〜７時間、または約６〜８時間の間を標的としてもよい。
【０１１０】
通常、初期パルス（存在するとき）は、遅延パルスで存在する活性薬剤また薬物の用量の約０．２５〜２０倍の間にある活性薬剤または薬物の用量を放出する。比率として測定されて、遅延パルスに対する初期パルスの薬剤の用量比は、約０．２５〜４、または０．５〜２、または０．７５〜１．２５であってよく、そして１：１とすることができる。製剤の活性薬剤の量は、製剤の総重量に基づいて、一般的に、約０．０５重量％〜約９５重量％の範囲である。例えば、活性薬剤の量は、約０．０５重量％〜約５０重量％、または、約０．１重量％〜約２５重量％、または、約１重量％〜約１５重量％の範囲であってよい。あるいは、製剤の活性薬剤の量は、投与の際の所望の用量、濃度、血漿レベルなどを達成するために測定される場合がある。活性薬剤の量は、活性薬剤の特定の用量（すなわち、患者の単位重量当たりの活性薬剤の単位重量）を達成するために計算されるかもしれない。さらに、治療計画は、活性薬剤の予め定められた全身的なレベルを維持するように設計される場合がある。例えば、製剤と治療計画は、成人に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性薬剤の量を提供するように設計されてもよい。さらなる例として、活性薬剤の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。用量は患者の身体的な特徴と治療計画の期間を含む様々な要因に依存して変動するかもしれないことを当業者は認識するであろう。
【０１１１】
本明細書に記述される剤形を製造するのに有用な多数の材料は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０th  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）およびＡｎｓｅｌらの、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，６th  Ｅｄ．（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）に記載されている。医薬的に許容される添加物または賦形剤としては、結合剤（例えば、エチルセルロース、ゼラチン、ガム類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、澱粉、糖類、ワックス類）、崩壊剤、着色剤、希釈剤（例えば、硫酸カルシウム、セルロース、リン酸ジカルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、澱粉、スクロース）、香料、滑走剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸ステアリル、タルク）、甘味料、ポリマー、ワックス類、および溶解性遅延物質などが挙げられる。本明細書に記述される剤形は、湿式造粒、流動床造粒、乾式造粒、直接圧縮、その他を含む当該分野でよく確立した技術によって作られる。
【０１１２】
１つの実施形態では、薬剤は酸に不安定であり、剤形は摂取後持続した期間の間、胃で保持される周囲マトリックスにそれ自身が含まれる腸溶性コーティング中の薬剤を含む。剤形中の薬剤の一部が、投与後すぐに第１パルスで放出され、剤形中の薬剤の残りの部分が剤形摂取の時間から離れた時間で第２パルスにより放出されるような薬剤の治療投与に適した経口用剤形が提供される。したがって、これらの２つの異なる剤形は、薬剤放出の２つの異なる「パルス」、つまり、摂取後、相対的にすぐに来る第１と時間にして大分遅れる第２（「遅延パルス」）を送達する点で異なる。
【０１１３】
投与すべき薬剤が、酸に不安定であるか、または胃および／または小腸での出を標的とすることを想定した最初の例では、初期パルスは、剤形に組み込まれた酸保護された即時放出粒子の層から生じる。酸保護された即時放出粒子の層は、例えば、興味のある薬剤と医薬的に許容される担体とを即時放出コアに含む粒子であることができ、そこでは、即時放出コアが腸溶性コーティングでコーティングされて、コアを胃の酸性条件から保護する。代わりに、または、塩基を即時放出コアの中に配合して、酸性の状況からの保護を提供することができる。腸溶性粒子は、それらが投与後急速に放出されるように、剤形に取り込まれる。例えば、粒子（浸食性ポリマーなどの他の医薬的に許容される賦形剤と共に）は、剤形の最外層に配合することができる。剤形の投与により、最外層は、急速に溶解して、浸食するか、さもなければ分解して、そして、上部ＧＩ管に第１パルスの粒子を放出する。第２の例では、初期パルスは、即時放出コーティング層から生じ、それは活性薬剤または薬物、任意の塩基、および浸食性ポリマーなどの任意の医薬的に許容される担体との非粒子混合物から成る。投与により、即時放出薬剤層は浸食するか、胃で溶解し、それによって活性薬剤の第１パルスを放出する。
【０１１４】
剤形から放出された薬剤の遅延パルスは、薬剤を胃滞留性のマトリックスに取り込むことによって提供される。投与される薬剤が、酸感受性であるならば、そのときには、初期パルスで送達される薬剤に関しては、遅延パルスで送達される薬剤は、例えば、腸溶性コーティングを使用することにより酸保護されるか、および／または塩基と共に処方される。
【０１１５】
剤形は、経口投与を目的とする。好ましい経口剤形は、錠剤、カプセルおよび同様のものを含む。錠剤は、例えば、圧縮ラクトース、スクロース、およびアカシアまたはトラガカントなどの風味基剤、ならびに活性薬剤の有効量を含んでもよい。錠剤は、一般に医薬製剤を製造する当業者によって実施されている、周知の混合、粉砕、および製造ステップを含む通常の錠剤化方法により調製することができる。そのような技術の例は、以下の通りである：（１）適切な回転式錠剤圧縮機に一般的に適合した、適切な杵と臼を使用する直接圧縮法；（２）注入または圧縮成型；（３）流動床造粒、低または高せん断力造粒、またはローラー圧縮後の圧縮造粒；（４）型への、または押出し物への、一定の長さに切断されるペーストの押し出し；（５）パンコーティング、流動床コーティングや下部噴霧法（ｂｏｔｔｏｍ  ｓｐｒａｙ  ｍｅｔｈｏｄｓ）（Ｗｕｒｓｔｅｒ）および他のフィルムコーティング方法；ならびに（６）粉末積層法。
【０１１６】
錠剤が直接圧縮によって作られるとき、滑沢剤の添加は役に立つ場合があり、圧力が減ったとき、粉流を促進して、錠剤の破壊を防ぐのにしばしば重要である。典型的な滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム（粉末混合物中、０．２５重量％から３重量％、好ましくは約１重量％またはそれ未満）、ステアリン酸（０．５重量％〜３重量％）、および水素化植物油（約１重量％から５重量％、最も好ましくは約２重量％での水素化および精製ステアリン酸およびパルミチン酸のトリグリセリド）である。さらなる賦形剤が、造粒助剤（例えば、２〜５重量％の低分子量ＨＰＭＣ）、結合剤（例えば、微結晶セルロース）、および粉末流動性、錠剤硬度、および錠剤の摩損度を強化するための、そして臼の壁への接着を下げるための添加剤として加えてもよい。他の充填剤および結合剤は、ラクトース（無水物または１水和物）、マルトデキストリン類、糖類、澱粉類および他の一般的な医薬用賦形剤を含むが、これらに限定されるものではない。これらのさらなる賦形剤は、錠剤の１重量％から５０重量％を構成し、そして、ある場合には、それ以上を構成してもよい。
【０１１７】
上記の成分に加えて、いろいろな任意の添加物（例えば、薬剤送達、貯蔵寿命および患者の承諾を改善する成分）を配合することが、場合によっては必要である場合があるか、望ましい場合がある（例えば、投与の特定組成物または方法に依存して）。適切な添加物は、酸、酸化防止剤、抗菌物質、緩衝剤、着色剤、結晶成長抑制剤、消泡剤、希釈剤、緩和剤、充填剤、風味剤、ゲル化剤、芳香剤、滑沢剤、推進剤、浸透圧調整剤、増粘剤、塩類、溶媒、界面活性剤、他の化学安定化剤、またはそれらの混合物を含む。これらの添加物の例は、例えば、Ｍ．Ａｓｈ  ａｎｄ  Ｉ．Ａｓｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ：Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９５）で見られ、その内容は、引用により、本明細書に取り込まれる。
【０１１８】
ある種の薬剤や一般にＰＰＩｓの酸に対する不安定性のために、上記したように、剤形によって送達される薬剤の製剤に塩基を配合することは、望ましい場合がある。製剤に塩基を含ませるための任意の適切な方法を使用することができる。例えば、塩基は、図１、２、３Ａ〜３Ｂに関して上記した剤形のサブコーティング層に配合されることができる。理解されるように、塩基の有効利用は、場合によっては、腸溶性コーティングの必要性を減らすことができるか、または除くことができる。適切な塩基は、当該分野で公知であり、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物の金属およびまたはアルカリ塩を含むことができる。そのような塩類のための適切な陽イオンは、アルミニウム、ビスマス、マグネシウム、カルシウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１１９】
本開示の剤形の投与のためのガイダンスが、ここに提供される。しかし、それは、用量、投与計画などに対する修正が必要とされるかもしれないし、患者ごとの基準で開業医により最もよく決定されることは、当業者は理解する。熟練した開業医は、一般に利用できる知識に基づいて、そのような修正をすることができるであろう。剤形は、１日当たり１回、経口投与のために通常使用される。
【０１２０】
本明細書に記述される製剤は、貯蔵寿命を増やすために、単位用量の形態で、または、任意の防腐剤による複数投与用容器で提示されることができる。また、本明細書に記述される任意の状態または本明細書に記述される剤形を使用して治療され得る任意の状態の治療のためのキットもまた、想定される。キットは単回投与用容器または複数投与用容器中のいずれかでの剤形を含み、服用量または服薬についての指示書、添付文書などをさらに含むことができる。
【０１２１】
本明細書に記述される製剤と剤形は、パルス送達から利益を得るどんな状態でも治療するのに使用することができる。例えば、材料と方法が、以下のセクションで説明されるように、胃酸分泌に関する状態（ＧＥＲＤおよびＮＡＢ、ならびに他の疾患を含む）の治療において使用することができる。
【０１２２】
ＩＩＩ．治療方法および投与に適した薬剤
第１態様では、ＧＥＲＤを治療する方法が提供される。胃食道逆流（ＧＥＲ）の症状は、米国成人人口の約４５％に少なくとも月に１回影響を及ぼし、２８％が１週間に１回それを経験し、そして、１０％が毎日、胸やけとＧＥＲの他の症状を発症する。毎週および毎月の胃食道逆流症の患者は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩｓ）で最も治療されそうな患者である。ＰＰＩｓまたは他の酸抑制療法中の夜間酸分泌（ＮＡＢ）と関連する胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、一般的な事象である。最近の研究において、ＮＡＢはＰＰＩｓを服用しているＧＥＲＤ患者の７０％で観察されたが、一方、食道（逆流）への酸性曝露は、ＮＡＢを有するこれらの患者の３３％で観察された（Ｋａｔｚ  Ｐ．Ｏ．ら、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．，１２：１２３１−４（１９９９））。これは、エソメプラゾールを用いた研究で確認されたが、そこではＧＥＲＤ患者のわずか５０％だけが、夜間の胸やけから軽減された。オメプラゾールの様々な投与療法を調べる別の研究では、１日２回（ＢＩＤ）の服用（朝食と夕食の前の２０ｍｇ）は、胃（ｐＨ＞４、その時間の８０％）の夜間のｐＨコントロールに対して最も有効であったが、一方、夕食前の４０ｍｇでは、中程度（ｐＨ＞４、その時間の６９％）であったし、朝食（承認された時間）前の４０ｍｇ服用では、最も効果が少なかった（ｐＨ＞４、その時間の２４％）。全ての昼間のデータが、投与計画の間で異なるというわけではなくて、最小限だった点に留意する必要がある。これらのデータは、夜の間の酸生産のコントロールについて満たされないニーズがあることを示す。
【０１２３】
したがって、別の態様では、ＮＡＢの発症を治療する、予防する、または減少させる方法が提供される。別の態様では、ＧＥＲＤを治療する方法および同時にＮＡＢの発症を治療する、予防する、または減少させる方法が提供される。これらの方法では、上記のタイプの剤形が提供され、そこでは１つ以上のパルス用量がＰＰＩの剤形から放出される。別の実施形態では、剤形の服用のうちの１つはＰＰＩ（例えばオメプラゾール）であり、そして、他の服用は非ステロイド性の抗炎症剤（例えば、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールプロピオン酸、ピラゾリジン誘導体、オキシカム、またはＣＯＸ−２阻害剤など）である。特に好ましい化合物は、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
制酸剤、ヒスタミン２受容体拮抗剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジン）、およびＰＰＩは、ＧＥＲＤを治療するのに現在用いられているが、しかし、ＰＰＩｓは通常、最も有効であると思われる。ＧＥＲＤにおける有効性は、すべてのＰＰＩｓについて同じであるので、オメプラゾールは、他のＰＰＩｓ（エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾール）に勝る特定の利点を有しない。２００５年には、経口固形制酸剤のために書かれた１億８００万の処方箋があった；そして、そのうち、８１００万の処方箋がＰＰＩｓのために書かれた。
【０１２５】
上記したように、ＧＥＲＤ患者がＰＰＩｓで１日２回（ＢＩＤ）処置されているときでも、ＮＡＢは患者の約２０％で起こる。それらが夕食（午後５〜６時）の前に投与されるので、これはＰＰＩｓの夕方の用量のタイミングのためであるようである。夕食の約４〜６時間後にＮＡＢが起こるとき、ＰＰＩは、その短い半減期のため、もはや有効な濃度で存在しない。ＰＰＩの初期用量では、プロトンポンプの６０〜７５％は不活性化され、そして、２５〜４０％の残りに分泌能力をもたらす。さらに、新しいポンプの新規合成（主に夜、起こる）は、さらに２５〜３０％を加える。２日目の朝の服用で、残りと再生されたポンプの６０〜７５％は、阻害される。このプロセスは、まだ約３５％の酸分泌能力がある定常状態に達するまで続く。しかし、新しいポンプは主に夜に再生されるので、胃のｐＨは日中高いままであるが、新しいポンプが合成され、活動するにつれて夜に減少する（Ｓａｃｈｓ  Ｇ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．，１３（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ３５−４１（２００１））。
【０１２６】
夜のＧＥＲまたはＮＡＢは、持続放出オメプラゾール製剤で克服出来るのでないかと人が推量したかもしれない間に、研究によれば、絶食状態でオメプラゾールと比較して、オメプラゾールのシミュレーションされた制御放出で相対的な生物学的利用能（６１±１５％）の減少を示した。減少した生物学的利用能は、初回通過代謝によるもののようであり、その問題の効果は、持属性製剤で増幅される。本明細書に記述される剤形は、２つのパルスシステムを提供することによって、初回通過代謝を記述するＮＡＢの問題の解決を提供する。単位用量形態は、夕食と一緒に取られ、そして、第１パルスは摂取直後に放出される。このパルスは、食事によって活性化されたプロトンポンプを阻害する。ＮＡＢが起こるとき、製剤の第２遅延パルスは、胃で保持されて、４〜６時間後に第２パルスを放出する。これは、プロトンポンプが夜に活性になると、存在するオメプラゾールの有効濃度をもたらす。
【０１２７】
このように、１つの実施形態では、遅延パルスを与え、ＧＥＲＤ患者、特に強調されるのは、ＰＰＩｓで治療されているが夜間の逆流を有する患者を標的とするオメプラゾールの単位用量形態が提供される（他の実施形態では、他のＰＰＩの単位用量形態が提供される）。この単位用量形態は、夕食で投与される１日１回の経口の投薬製剤を提供する。１つの実施形態では、単位用量形態は、オメプラゾールの２０ｍｇ（または別のＰＰＩの等価用量）がすぐに放出され、第２の２０ｍｇが４〜６時間後に放出される、２−パルス遅延放出製剤を提供する。この単位用量形態の治療的な利点は、プロトンポンプが夜の間に活性となるとき、薬剤が存在するということであり、したがってそれらは阻害されるであろう。
【０１２８】
ＮＡＢが起こるとき、現在、市場に出ている遅延放出製剤およびＰＰＩｓの短い血漿半減期（０．５〜２時間）の場合、この時間の間に活性となるプロトンポンプを阻害する系に残存する薬剤はない。現在、市場化された遅延放出製剤で行うことができる、ＮＡＢの発症を予防し、または減少させながらＧＥＲＤを治療する方法が考慮される。この実施形態では、患者は夕食でオメプラゾールの２０ｍｇ用量（または別のＰＰＩの等価用量）が投与され、そしてオメプラゾールの少なくとも２０〜４０ｍｇ用量（または別のＰＰＩの等価用量）が就寝時に投与される。
【０１２９】
他の実施形態では、複数単位剤形が提供され、そこにおいて、２つのパルスは２つの別々の剤形で送達される。腸溶性ビーズ／顆粒は、胃で薬剤の酸による分解から保護するために、両方で利用される。各々のパルスのための成分は、１つのカプセル内に包装されるか、または１つの単位包装（ブリスターカード）下の別々の剤形（カプセルまたは錠剤）として提示されることができる。第１パルスは、腸溶性ビーズ／顆粒または腸溶性ビーズ／顆粒を配合している急速崩壊錠剤により提供される。第２パルスは、投与４〜６時間後に薬剤を送達するために胃での十分な滞留を確実にする、膨潤性の浸食性マトリックス錠剤である。別の実施形態では、単一の単位剤形が提供され、そこでは、２層錠または３層錠などの２−パルスシステムが単一の単位剤形で送達される。第１活性層は、投与してすぐにオメプラゾールの２０ｍｇを送達する。第２活性層（膨潤性で浸食性）は、４〜６時間後に、別の２０ｍｇを送達する。両方の活性層は、薬剤の腸溶性ビーズ／顆粒を含む。３層錠について、第３層（膨潤性で浸食性）が、２つの活性層の間にあり、それは第２パルスが送達される前に、胃滞留性を提供するだけのためのポリマーから成る。
【０１３０】
Ａ．オメプラゾールと他のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩｓ）
別の態様では、消化不良および他の関連病態（一部の患者での胃酸分泌の有害な影響に関連したＧＥＲＤと他の病態を含む）を治療するのに適した治療剤の投与方法が提供される。そのような方法による送達に適した活性薬剤は、例えば、ＰＰＩｓおよびＨ2−受容体拮抗剤を含む。これらの化合物は、優先的に上部ＧＩ管で吸収され、結腸では吸収されず（または最小限、吸収される）、そして肝臓での実質的な初回通過代謝に影響されやすい。
【０１３１】
本明細書に記述された方法を用いて、投与されるのに適したプロトンポンプ阻害剤は、下記構造式（Ｉ）を有するものを含む。
【化１】
2010534721.tif 000002
［式中、ＸはＣＨおよびＮから選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、およびＣ1−Ｃ12ヘテロアルキルから独立して選択される。さらに、適切な場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の各々は、置換されているか、または非置換であり、そこでは、置換基は、ハロ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、部分的に、または、完全にハロゲン化されたＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ヘテロアルキル、および部分的に、または、完全にハロゲン化されたＣ1−Ｃ12ヘテロアルキルから選択される。式（Ｉ）の好ましい実施形態は、例えば、オメプラゾール（Ｘ＝Ｎ、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝ＯＣＨ3）、パントプラゾール（Ｘ＝Ｎ、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＯＣＨ3、Ｒ4＝ＯＣＨＦ2）、ランソプラゾール（Ｘ＝Ｎ、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ）、ラベプラゾール（Ｘ＝Ｎ、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ）、およびレミノプラゾール（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4＝Ｈ）を含む。単一の鏡像異性体（例えば、エソメプラゾールなど）、および式（Ｉ）の構造を有する化合物のラセミ混合物は、また、本開示の範囲内である。さらに、テナトプラゾールの構造などの関連した構造を含む他の構造のＰＰＩｓ、および無関係な構造のＰＰＩｓは、本開示の範囲内である。また、本明細書に記述された剤形に取り込まれ得る他の化合物については、米国特許第５，７５３，２６５号（引用によって本明細書に取り込まれる）を参照されたい。さらに一般的には、剤形は初回通過代謝を受け、結腸での吸収が劣るどんな薬剤（例えば、Ｈ2拮抗剤）にでも適用できる。
【０１３２】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩｓ）は、初期診療現場での薬物治療で最も一般的に処方されるクラスのうちの１つとなった。１９８０年代後期のそれらの導入以来、ＰＰＩｓは、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍および非ステロイド性抗炎症剤誘発の胃疾患を含むいろいろな、酸による消化性障害の治療を改善した。胃酸関連障害を患う患者の治療でのＰＰＩｓの使用は、これらの患者の生活の質の向上、生産性、および全体的な福祉をもたらした。
【０１３３】
プロトンポンプ阻害剤は胃酸を抑えて逆流物のｐＨの増加を引き起こすことによるＧＥＲＤを伴う胸やけの症状の軽減を提供する。このように、ＧＥＲＤの薬物療法の結果は、薬剤の酸抑制効果に依存する。オメプラゾール（置換ベンズイミダゾールのクラスの化合物）は、胃酸分泌を抑制する。オメプラゾールの作用メカニズムは、選択的に体壁の細胞膜酵素（Ｈ＋、Ｋ＋）−ＡＴＰアーゼ（「プロトンポンプ」）を阻害することである。健常なボランティアと患者での試験結果は、２０ｍｇ用量で投与されたオメプラゾールは、投薬後２〜６時間で基礎酸分泌量において７８％の減少と、投薬後２４時間で基礎酸分泌量において５０〜８０％の減少とを示した。
【０１３４】
オメプラゾールは、進行中の十二指腸潰瘍の短期治療、進行中の良性胃潰瘍の短期治療、びらん性食道炎の短期治療；ＧＥＲＤ関連胸やけと他の症状の治療；びらん性食道炎の治癒の持続；病理学的な分泌過剰状態の長期の治療；およびクラリスロマイシンまたはクラリスロマイシンとアモキシシリンとの併用によるＨ．ｐｙｌｏｒｉと十二指腸潰瘍疾患を有する患者の治療に対して、市販することが米国では承認されている。
【０１３５】
徴候的なＧＥＲＤ患者の中には、彼らが日中ほとんど徴候を経験しないが、夜の胸やけに苦しむという点で、ＰＰＩ療法に部分的に応答性である。基礎酸分泌の減少は、服用してからの時間に依存するので、これらの部分的に応答性の患者は、本明細書に提供される代替の投薬計画から恩恵を受けるべきである。具体的には、患者のＧＥＲＤを治療する方法が提供され、その方法は、患者にオメプラゾールまたは別のＰＰＩの２−パルス療法（そこでは、剤形が夕食で同時に投与され、そして、第１パルスが剤形摂取後すぐに放出され、第２パルスが剤形摂取後の４から６〜８時間またはそれ以上で放出される）を提供する単一単位用量を患者に投与することを含む。一般的に、オメプラゾールの各々のパルスは、約２０ｍｇであり、そして、この剤形の投与は、夕食の３０〜６０分前に服用される４０ｍｇのオメプラゾールの投与などの代替的投与療法と比較して、夜間酸分泌と夜間酸逆流の発生を減少させるはずである。臨床試験におけるこの投薬方法の利点は、以下の実施例１で説明される。
【０１３６】
ＧＥＲＤ治療に関して、本明細書で開示されたパルス型剤形は、１日１回投与を可能にする。例えば、治療を希望する患者は、夕食で１日１回パルス型剤形を服用することができる。初期（すなわち、即時放出）パルスは、夕食の間、およびその直後に、胃酸分泌をコントロールする活性薬剤の医薬的に有効な量を提供する。次に、遅延パルスは、夜の間に活性薬剤の医薬的に有効な量を提供し、それによって夜の胃酸分泌を維持するのを助ける。したがって、遅延パルスは、ＧＥＲＤを治療し、ＮＡＢを予防または抑制するのを助ける。一般に、ＰＰＩ療法からの最大限の利益は、ＰＰＩｓが食事の１５〜３０分前に服用され、そして、プロトンポンプの食事によって誘発された活性化と多数のポンプの影響の時点での薬剤の最適血中濃度を可能とするときに達成される。１つの実施形態では、活性薬剤はオメプラゾールであり、そして、各剤形のオメプラゾールの総用量は、約１ｍｇと５００ｍｇの間であるか、または、約１０ｍｇと８０ｍｇの間である。
【０１３７】
オメプラゾールは、結腸では吸収されないか、または最小限、吸収される。さらに、初回通過代謝は、非常に大きいので、生物学的利用能が従来の持続性剤形では本質的に減少する。したがって、本明細書に記述される剤形は、上部ＧＩ管で活性薬剤のパルス送達を提供するように設計されている。好ましくは、活性薬剤は、胃の中にある間、および／または胃を離れる直後まで腸溶性コーティングによって保護され、それは十二指腸と小腸で放出される。
【０１３８】
具体的には、胃滞留性の剤形が好まれる。胃滞留性の特徴は、食物の存在下での錠剤または粒子のサイズに基づく。胃滞留性は、最初に十分に大きいか、あるいは滞留を促進するサイズに膨潤する剤形を有することによって達成される。膨潤はポリエチレンオキシドまたはＨＰＭＣなどの親水性ポリマーを用いることにより達成され、そしてまた、膨潤を促進するか、または浮力を増加させるようにガスを発生させる薬剤を必ずしも必要ではないが含んでもよい。
【０１３９】
場合により、剤形は粒子（例えば、ビーズまたはペレット）形で、酸保護されたオメプラゾールの初期パルスを放出する。酸の保護は、腸溶性コーティングまたは遅延放出コーティングから、または塩基を初期放出製剤に含ませることにより生じる。通常、初期パルスは、活性薬剤の即時放出を提供し、そして、ＰＰＩの即時放出投与のための任意の適切な方法が使用されてもよい。オメプラゾールおよび他のＰＰＩの酸に対する不安定な性質は、初期パルスを処方するとき、考慮されなければならない。当業者により理解されるように、いくつかの異なる方法が、活性薬剤の初期（すなわち、即時性の）パルスを得るために使用されてもよい。前のセクションで、そして、下記の実施例で記述される剤形は、ＧＥＲＤの治療のためと、ＮＡＢの発生の頻度を予防または減少させるためのオメプラゾールと他のＰＰＩｓの投与のために理想的に適している。
【０１４０】
Ｂ．他の薬剤
本明細書に記述される投与方法と剤形は、また、ＰＰＩｓ以外の治療剤（ＧＥＲＤと関連した病態以外の病態の治療にふさわしい薬剤と活性薬剤を含む）にも適していると当業者に認識されるであろう。そのような治療剤は、経口経路によって一般に投与されるもの、経口投与が望ましい場合のもの、そして経口経路によって以前に投与されなかったが、本明細書に記述される方法および剤形を使用する経口経路を経る送達から利益を得るものを含む。
【０１４１】
１つの実施形態では、本明細書に記述される剤形は、初期通過代謝による、下部ＧＩ管での減少した吸収と減少した生物学的利用能を有する薬剤に対して使用される。肝臓代謝は、これらのやや溶けにくい薬剤を、腎クリアランスを経由してそれらを排除するためにより極性とし、薬剤の劣った溶解度は、上部ＧＩ管での適切な吸収には余りにも不足するので、やや溶けにくい薬剤は、特に、こうした吸収の問題の両方に悩まされる。やや溶けにくい、下記に記載した実施例中の任意の剤形は、本明細書に記述された剤形での投与から恩恵を受けることが想定される。
【０１４２】
本明細書に記述される剤形に用いられる活性薬剤は、抗菌剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗けいれん薬、ＣＮＳおよび呼吸刺激薬、神経弛緩薬、催眠薬および鎮静薬、抗不安薬および精神安定薬、抗悪性腫瘍剤を含む他の制ガン剤、抗高脂血症薬、抗高血圧薬、循環器官用製剤、抗ウイルス剤、性ステロイド、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、および高分子活性薬剤（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、およびペプチド系薬剤）を含む。これらの活性薬剤のいくつかの例を以下に提供する。
【０１４３】
本明細書で記述される剤形で有用な鎮痛薬は、例として、非オピオイド系鎮痛薬（例えば、アパゾン、エトドラク、ジフェンピラミド、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、オキザプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、およびトルメチンなど）；およびオピオイド系鎮痛薬（例えば、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ドロコード、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびトラマドールを含む。本明細書で記述される剤形での使用について考慮されるさらなる鎮痛薬は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）を含む。剤形に有用な、適切な市販のオピオイド系鎮痛薬剤の例としては、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）（オキシコドン；Ｄｕｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、ＵＬＴＲＡＣＥＴ（登録商標）（トラマドール；Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ．Ｊ．）、およびＣＬＯＮＯＰＩＮ（登録商標）（クロナゼパム；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．）が挙げられる。鎮痛薬の組合せは、単一剤形で、例えば、非オピオイド系鎮痛薬との併用によるオピオイド系鎮痛薬を使用することができることは理解されるであろう。ヒドロコドンまたはヒドロモルフォンと、イブプロフェンまたはアセトアミノフェンとの組み合わせは、そのような併用の代表例である。
【０１４４】
剤形に役立つ抗悪性腫瘍剤を含む抗ガン剤は、例として、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシンならびにその類似体および誘導体（例えば、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、１０−ヒドロキシ−カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、２０−Ｏ−β−グルコピラノシルカンプトテシン）、タキサン類（バッカチン類、セファロマンニンおよびそれらの誘導体）、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロン−α2A、インターフェロン−α2B、インターフェロン−αN3およびインターフェロンファミリーの他の薬剤、レバミゾール、アルトレタミン、クラドリビン、トレチノイン、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲンシタビン、ミトタン、アスパラギナーゼ、ポルフィマー、メスナ、アミフォスチン、有糸分裂阻害薬（例えば、テニポシドおよびエトポシドなどのポドフィロトキシン誘導体を含む）およびビンカアルカロイド類（例えば、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）を含む）が挙げられる。
【０１４５】
剤形に有用な抗けいれん薬（抗てんかん薬）としては、例として、アセタゾラミド（ａｚｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ラモトリジン、メフェニトイン、メフォバルビタール、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、トリメタジオン、ビガバトリン、トピラマート、およびベンゾジアゼピン類が挙げられる。ベンゾジアゼピン類は、よく知られているように、不安、不眠、および悪心を含む多数の適応症に有用である。剤形に有用な適切な市販品の抗痙攣薬の例としては、ＴＥＧＲＥＴＯＬ（登録商標）（カルバマゼピン；Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｕｍｍｉｔ，Ｎ．Ｊ．）、ＤＩＬＡＮＴＩＮ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）およびＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標）（ラモトリジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）が挙げられる。
【０１４６】
剤形に有用な抗うつ薬は、例として、３環系抗うつ薬ＬＩＭＢＩＴＲＯＬ（登録商標）（アミトリプチリン；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．）、ＴＯＦＲＡＮＩＬ（登録商標）（イミプラミン；Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｍａｎｓｆｉｌｅｄ，ＭＡ）、ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ（登録商標）（クロミプラミン；Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｍａｎｓｆｉｌｅｄ，ＭＡ）、およびＮＯＲＰＲＡＭＩＮ（登録商標）（デシプラミン；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎ．Ｊ．）を含む。
【０１４７】
剤形に有用な抗糖尿病薬は、例として、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、シグリタゾン、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、ミグリトール、ピオグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トリアムプテリン、およびトログリタゾンが挙げられる。
【０１４８】
剤形に有用な抗高脂血症薬は、例として、脂質低下剤または「高脂血症」薬を含み、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、およびセリバスタチンなど）、ならびに他の脂質低下剤（例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルおよびタクリンなど）が挙げられる。
【０１４９】
剤形に有用な抗高血圧薬は、例として、アムロジピン、ベナゼプリル、ダロジピン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エポサルタン、エスモロール、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアナベンズ、グアナドレル、グアネチジン、グアンファシン、ヒドララジン、ロサルタン、メチロシン、ミノキシジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、キナプリル、レセルピン、テラゾシン、およびバルサルタンが挙げられる。
【０１５０】
剤形に有用な抗炎症薬は、例として、プロピオン酸誘導体などの非ステロイド系抗炎症剤（例えば、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、ブチブフェン、およびフェンブフェン；アパゾン；ジクロフェナク；ジフェンピラミド；ジフルニサル；エトドラク；インドメタシン；ケトロラク；メクロフェナメート；ナブメトン；フェニルブタゾン；ピロキシカム；スリンダク；およびトルメチンなど）、およびステロイド系抗炎症剤［例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−モノエステル類（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロプオネート、ヒドロコルチゾン−２１−バレレートなど）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル類（例えば、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレートなど）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンなど］が挙げられる。
【０１５１】
剤形に有用な抗菌薬は、例として、以下が挙げられる：テトラサイクリン系抗生物質および関連化合物（クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン）；マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシン）；ストレプトグラミン系抗生物質（例えば、キヌプリスチンおよびダルフォプリスチン）；β−ラクタム系抗生物質｛ペニシリン類（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ）、抗ブドウ球菌ペニシリン類（例えば、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリン）、広域抗菌スペクトルペニシリン類［例えば、アミノペニシリン類（例えば、アンピシリンおよびアモキシリンなど）、および抗緑膿菌ペニシリン類（例えば、カルベニシリンなど）］、およびセファロスポリン類（例えば、セファドロキシル、セフェピム、セファレキシン、セファゾリン、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、およびセフトリアキソンなど）、およびカルバペネム類（例えば、イミペネム、メロペネム、およびアズトレオナム）を含む｝；アミノ配糖体系抗生物質（例えば、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、およびネオマイシンなど）；グリコペプチド系抗生物質（例えば、テイコプラニンなど）；スルホンアミド系抗生物質（例えば、スルファセタミド、スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、およびスルファメトキサゾールなど）；キノロン系抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、ナリジクス酸、およびオフロキサシンなど）；抗マイコバクテリア薬（例えば、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、エタンブトール、ピラジンアミド、エチオナミド、アミノサリチル酸、およびサイクロセリンなど）；全身性抗真菌剤（例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、およびアンホテリシンＢなど）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｙｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アマンタジン、インターフェロンα、リバビリン、およびリマンタジン）；ならびに種々雑多の抗菌剤（例えば、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、ポリミキシンＢ（コリスチン）、バシトラシン、ニトロフラントイン、マンデル酸メテナミン、および馬尿酸メテナミンなど）。
【０１５２】
剤形に有用な抗ウイルス剤は、例として、抗ヘルペス剤（アシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、およびビダラビンなど）；抗レトロウイルス剤（ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、およびジドブジンなど）；および他の抗ウイルス剤（例えば、アマンタジン、インターフェロンα、リバビリンおよびリマンタジンなど）が挙げられる。
【０１５３】
剤形に有用な抗不安薬および精神安定薬としては、例として、ベンゾジアゼピン類（例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラムなど）、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、およびドロペリドールが挙げられる。
【０１５４】
剤形に有用な、利尿薬と併用できる心臓の薬剤は、例として、アミオダロン、アムロジピン、アテノロール、ベプリジル、ビソプロロール、ブレチリウム、カプトプリル、カルベジロール、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、エナラプリラート、エナラプリル、エンカイニド、エスモロール、フレカイニド、フォシノプリル、イブチリド、イナムリノン、イルベサルタン、リドカイン、リシノプリル、ロサルタン、メトロプロロール、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、キナプリル、キニジン、ラミプリル、トランドラプリル、およびベラパミルが挙げられる。
【０１５５】
剤形に有用な心血管薬は、例として、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、抗不整パルス薬、心臓保護薬、およびアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬を含む。薬剤の前記クラスの例としては、以下のものを含む：例えば、エナラプリル、１−カルボキシメチル−３−１−カルボキシ−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（３Ｓ）−１−ベンズアゼピン−２−オン、３−（５−アミノ−１−カルボキシ−１Ｓ−ペンチル）アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｓ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸または３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸１塩酸塩；強心配糖体（例えば、ジゴキシンおよびジギトキシンなど）；変力剤（例えば、アムリノンおよびミルリノンなど）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニモジピン、ベプリジル、アムロジピンおよびジルチアゼムなど）；β遮断薬（例えば、アテノロール、メトプロロール；ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、エスモロール、ソタロール、チモロール、およびアセブトロールなど）；抗不整パルス薬（例えば、モリシジン、イブチリド、プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、トカイニド、メキシレチン、フレカイニド、エンカイニド、ブレチリウムおよびアミオダロンなど）；および心保護剤（例えば、デクスラゾキサゾンおよびロイコボリンなど）；血管拡張薬（例えば、ニトログリセリンなど）；およびアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、ヒドロクロロチアジド、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エポサルタン、およびバルサルタンなど）。
【０１５６】
剤形に有用なＣＮＳおよび呼吸刺激薬は、例として、キサンチン類（例えば、カフェインおよびテオフィリンなど）；アンフェタミン類（例えば、アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン、塩酸レバンフェタミン、メタンフェタミン、および塩酸メタンフェタミンなど）；および種々雑多の刺激薬（例えば、メチルフェニデート、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、シブトラミン、および塩酸シブトラミンなど）が挙げられる。
【０１５７】
剤形に有用な催眠剤および鎮静薬は、例として、クロメチアゾール、エチナメート、エトミデート、グルテチミド、メプロバメート、メチプリロン、ゾルピデム、およびバルビツレート類（例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール（ａｐｒｏｐｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタールを含む。
【０１５８】
剤形に有用なムスカリン受容体作動薬および拮抗薬は、例として、以下のものを含む：コリンエステル類［例えば、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール（カルバミルメチルコリン）、塩化ベタネコール、コリン模倣性天然アルカロイドおよびそれらの合成類似体（ピロカルピン、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、およびオキソトレモリンを含む）］。ムスカリン受容体拮抗薬は、一般には、ベラドンナアルカロイド類またはそれらの半合成もしくは合成類似体（例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロマイド、イプラトロピウム、メタンテリン、メトスコポラミン、およびトリトロピウムなど）。
【０１５９】
剤形に有用な神経弛緩薬は、例として、抗うつ薬、抗躁薬、および抗精神病薬が挙げられ、ここで、抗うつ薬としては、（ａ）３環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、およびトリミプラミンなど）、（ｂ）セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシンなど）、（ｃ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、および（−）−セレギリンなど）、ならびに（ｄ）他の「異型の」抗うつ薬（例えば、ネファゾドン、トラゾドン、およびベンラファキシンなど）が挙げられ、そしてここで抗躁薬および抗精神病薬としては、（ａ）フェノチアジン類（例えば、アセトフェナジン、マレイン酸アセトフェナジン、クロルプロマジン、塩酸クロルプロマジン、フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、メソリダジン、ベシル酸メソリダジン、ペルフェナジン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、トリフルオペラジン、および塩酸トリフルオペラジンなど）、（ｂ）チオキサンテン類（例えば、クロルプロチキセン、チオチキセン、および塩酸チオチキセンなど）、ならびに（ｃ）他の複素環式薬（例えば、カルバマゼピン、クロザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、モリンドン、塩酸モリンドン、オランザピン、ピモジド、ケチアピン、リスペリドン、およびセルチンドールなど）が挙げられる。
【０１６０】
剤形に有用なペプチド系薬剤は、例として、ペプチド系ホルモンを含み、それは、アクチビン、アミリン、アンジオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、カルシトニンＮ末端フランキングペプチド、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、コルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン、ＡＣＴＨ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦまたはＣＲＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ガストリン、ガストリン阻害ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン放出ペプチド、ゴナドトロピン放出因子（ＧｎＲＦまたはＧＮＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ、ＧＲＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＨ）、インヒビンＡ、インヒビンＢ、インスリン、黄体化ホルモン（ＬＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、β−メラニン細胞刺激ホルモン、γ−メラニン細胞刺激ホルモン、メラトニン、モチリン、オキシトシン（ピトシン）、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、胎盤性ラクトゲン、プロラクチン（ＰＲＬ）、プロラクチン放出阻害因子（ＰＩＦ）、プロラクチン放出因子（ＰＲＦ）、セクレチン、ソマトトロピン（成長ホルモン、ＧＨ）、ソマトスタチン（ＳＩＦ、成長ホルモン放出阻害因子、ＧＩＦ）、サイロトロピン（甲状腺刺激ホルモン、ＴＳＨ）、サイロトロピン放出因子（ＴＲＨまたはＴＲＦ）、サイロキシン、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、およびバソプレシンを含む。他のペプチド系薬剤は、サイトカイン類、例えば、コロニー刺激因子４、ヘパリン結合神経栄養因子（ＨＢＮＦ）、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβなど、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−５、インターロイキン−６など、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子−α、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子、ミッドカイン（ＭＤ）、およびサイモポイエチンである。本発明のシステムを用いて有利に送達され得るさらに他のペプチド系薬剤としては、以下のものが挙げられる：エンドルフィン類（例えば、デルモルフィン、ダイノルフィン、α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンドルフィン、σ−エンドルフィン、［Ｌｅｕ5］エンケファリン、［Ｍｅｔ5］ エンケファリン、サブスタンスＰ）、キニン類（例えば、ブラジキニン、ポテンシエータＢ、ブラジキニンポテンシエータＣ、カリジン）、ＬＨＲＨ類似体（例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド、ルトレリン、ナファレリン、トリプトレリン）、および凝固因子（例えば、α1−アンチトリプシン、α2−マクログロブリン、アンチトロンビンＩＩＩ、第Ｉ因子（フィブリノーゲン）、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（組織プロトロンビン）、第Ｖ因子（プロアクセレリン）、第ＶＩＩ因子（プロコンベルチン）、第ＶＩＩＩ因子（抗血友病グロブリンまたはＡＨＧ）、第ＩＸ因子（クリスマ���因子、血漿トロンボプラスチン成分またはＰＴＣ）、第Ｘ因子（Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｏｗｅｒ因子）、第ＸＩ因子（血漿トロンボプラスチン前駆体またはＰＴＡ）、第ＸＩＩ因子（Ｈａｇｅｍａｎ因子）、ヘパリン補因子ＩＩ、カリクレイン、プラスミン、プラスミノーゲン、プレカリクレイン、プロテインＣ、プロテインＳ、およびトロンボモジュリンならびにそれらの組み合わせ。
【０１６１】
剤形に有用な性ステロイド類は、例として、プロゲストーゲン類（例えば、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、２酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲスタデン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、およびプロゲステロン）を含む。また、この一般的なクラスには、エストロゲン類例えば、エストラジオール（すなわち、１，３，５−エストラトリエン−３，１７β−ジオール、または「１７β−エストラジオール」）およびそのエステル（エストラジオールベンゾエート、エストラジオールバレレート、エストラジオールシピオネート、エストラジオールヘプタノエート、エストラジオールデカノエート、エストラジオールアセテート、およびエストラジオールジアセテートを含む）；１７α−エストラジオール；エチニルエストラジオール（すなわち、１７α−エチニルエストラジオール）、ならびにそれらのエステルおよびエーテル（エチニルエストラジオール３−アセテートおよびエチニルエストラジオール３−ベンゾエートを含む）；エストリオールおよびコハク酸エストリオール；ポリエストロールホスフェート；エストロンならびにそのエステルおよび誘導体（酢酸エストロン、硫酸エストロン、および硫酸ピペラジンエストロンを含む）；キネストロール；メストラノール；および結合型ウマエストロゲン）を含む。アンドロゲン剤（これもまた、性ステロイドの一般的なクラス内に含まれる）は、天然に存在する以下のアンドロゲン類などの薬剤である：アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール−３−アセテート、アンドロステンジオール−１７−アセテート、アンドロステンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオール−３−アセテート−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ：「プラステロン」とも呼ばれる）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、４−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ：「スタノロン」とも呼ばれる）、５α−ジヒドロテストステロン、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエストレノール、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフリルプロピオネート、ナンドロロンシクロヘキサンプロピオネート、ナンドロロンベンゾエート、ナンドロロンシクロヘキサンカルボキシレート、オキサンドロロン、スタノゾロールおよびテストステロン；テストステロンおよび４−ジヒドロテストステロンの医薬的に許容されるエステル類、代表的なエステルは、Ｃ−１７位に存在するヒドロキシル基から形成され、以下を包含するが、これらに限定されない：エナンテート、プロピオネート、シピオネート、フェニルアセテート、アセテート、イソブチレート、ブシクレート、ヘプタノエート、デカノエート、ウンデカノエート、カプレート、およびイソカプレートエステル；およびテストステロンの医薬的に許容される誘導体（例えば、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロンおよびフルオキシメステロン）。
【０１６２】
適切である場合は、本明細書で記述された任意の活性薬剤は、塩、エステル、アミド、プロドラック、抱合体、活性代謝物、異性体、断片、類似体、または同様のものの形態で投与されてよい。但し、塩、エステル、アミド、プロドラック、抱合体、活性代謝物、異性体、断片、または類似体が、本文脈中で、医薬的に許容され、そして薬理学的に活性である限りにおいてである。薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラック、抱合体、活性代謝物、異性体、断片、または類似体は、有機合成化学の分野の当業者に公知の標準的手順、およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１）に記載された標準的手順により製造することができる。例えば、適切である場合は、本明細書に記述された任意の化合物は、プロドラックの形態であってもよい。プロドラックは、活性薬剤への変換を必要とする。そのような変換は、例えば、酸によるプロトン化を含むことができる。ほとんどのＰＰＩｓは、壁細胞によって分泌された後の小管の酸性環境で活性型に変換されるプロドラックである。
【０１６３】
適切である場合は、本明細書で記述された任意の化合物は、医薬的に許容される塩の形態であってよい。医薬的に許容される塩は、任意の医薬的に許容される有機酸もしくは塩基、任意の医薬的に許容される無機酸もしくは塩基、またはそれらの組み合わせであってよい。塩を製造するのに使用される酸または塩基は、天然に存在するものであってよい。
【０１６４】
酸付加塩を製造するための適切な有機酸としては、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ6−Ｃ12アリールカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、グリコール酸、クエン酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、サリチル酸、フタル酸、およびテレフタル酸）、ならびにアリールおよびアルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など）が挙げられる。酸付加塩を製造するための適切な無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などが挙げられる。酸付加塩は、適切な塩基との処理により遊離の塩基に再変換することができる。
【０１６５】
塩基付加塩を製造するための適切な塩基としては、例えば、１級、２級および３級アミンを含み、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、およびポリアミン樹脂、環状アミン（例えば、カフェイン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、およびプリンなど）、ならびにアミン類の塩（例えば、ベタイン、コリン、およびプロカインなど）が挙げられる。塩基付加塩を製造するための適切な無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、または亜鉛由来の塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）が挙げられる。塩基付加塩は、適切な酸との処理により遊離の酸に再変換することができる。
【０１６６】
活性薬剤の他の誘導体と類似体は、有機合成化学の当業者に知られている標準的方法を使用することで製造されるか、または適切な文献を参照して推定することができる。さらに、キラル活性薬剤は、異性体的に純粋な形態であるか、またはそれらは、異性体のラセミ混合物として投与されてもよい。
【０１６７】
本明細書で記述される任意の化合物は、本明細書で記述されるような製剤中の活性薬剤とすることができる。製剤は、活性薬剤および本明細書で記述された薬剤の１つ、２つ、３つ、または３つより多くを含むことができ、また、本明細書で列挙されていない１つ以上の活性薬剤を含むこともできる。
【０１６８】
剤形または方法が、別の薬剤（例えば、第２の鎮痛剤、抗けいれん剤、抗うつ剤など）の投与と組み合わせて使用するか、または実施されるときは、さらなる薬剤は、さまざまな剤形（例えば、錠剤、カプセル、経口懸濁液、およびシロップ）の商業ソースから得ることができる。さらなる薬剤は、分離した剤形として投与することが可能であり、またはさらなる薬剤を含む本発明の胃滞留性剤形が、使用されてもよい。
【０１６９】
多くの代表的な態様と実施形態が上に記載されてきたが、当業者は、特定の変更、順序の変更、追加、およびそれらの下位の組み合わせを認識するであろう。したがって、添付の請求項および以下に紹介される請求項は、そのようなすべての特定の変更、順序の変更、追加、およびそれらの下位の組み合わせが、それらの本当の精神と範囲の中にあるものとして含まれるものと解釈されることを意図するものである。
【実施例】
【０１７０】
以下の実施例は、本来例示的なものであって、決して制限することを意図するものではない。
【０１７１】
実施例１
ＧＥＲＤの治療方法およびＮＡＢの予防または減少方法
オメプラゾールの制限された結腸吸収を証明するため試験が実施された。９人の健常な被験者が、少なくとも６人の被験者は治療を終了するという意図をもって試験に参加した。試験は、以下の投与用量での４通りの交差試験であった：（ｉ）模擬制御放出（ＳＣＲ）：２０ｍｇのオメプラゾールは、１７用量に分割され、摂食状態で、３０分間隔（送達の８時間）で投与された；（ｉｉ）摂食状態での２０ｍｇのオメプラゾール；（ｉｉｉ）絶食状態での２０ｍｇのオメプラゾール；および（ｉｖ）２０ｍｇのオメプラゾールがＥＮＴＥＲＩＯＮ（登録商標）カプセルによって上行結腸に送達された（薬物の放出を制御する放射能制御カプセル；ＧＩ管の位置は、シンチグラフィで測定される）。ウォッシュアウト（休薬期間）のための少なくとも４日の期間が、投薬の間で認められた。
【０１７２】
７人の被験者が、試験を完了した。表１は、投薬期間の間に採取した血液サンプルからの血漿薬物濃度から決定された薬物動態学的パラメータの平均±ＳＤを記載する。
【表１】
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【０１７３】
表１に見られるように、絶食状態のときに、薬剤用量を服用した患者に比べて、結腸に送達されたとき、またはＳＣＲでは、オメプラゾールの生物学的利用能に統計学的に有意な減少があった。対照的に、オメプラゾールが摂食状態で患者に投薬されたときは、絶食状態と比べて、統計学的に有意な差はなかった。実際、もし被験者のうちの１人が解析から取り除かれるならば、摂食状態の相対的な生物学的利用能は、絶食状態と比較して、９６±７％であった。ＥＮＴＥＲＩＯＮカプセルは、被験者のうちの１人で、回腸終末部で活性化され、したがって、この被験者は、結腸吸収試験パラメータに包含されなかった。しかし、絶食状態と比較した相対的な生物学的利用能は、この被験者で５８％であり、これは回腸終末部でのオメプラゾールの良好な吸収を示した。
【０１７４】
この試験の成績は、オメプラゾールは結腸で実質的に吸収されないので、オメプラゾールの送達は、小腸を標的としなければならないことを示す。ＳＣＲ投薬集団において達成されるように、制御放出療法でのオメプラゾールの投与は、生物学的利用能を低下させた。これは初回通過代謝によるもののようであり、そして、オメプラゾールの徐放性製剤がＮＡＢを抑制するために十分なレベルを提供しそうにないことを示す。絶食と摂食の薬物動態学的パラメータは、有意に差はなかったが、これは、オメプラゾールをどちらの状態でも与えることができることを示した。データは、ＮＡＢがオメプラゾールの２−パルス送達を提供する剤形で抑制されることができるという結論を支持する。そのような剤形は、好ましくは夕食と一緒に服用され、そして、第１パルスがすぐに放出される。このパルスは、食事によって活性化されるプロトンポンプを阻害する。剤形の全体または一部は、剤形の摂取の４〜６時間後に、第２パルスの放出のために胃の中に保持される。このように、ＮＡＢが起こるとき、オメプラゾールの有効濃度は、プロトンポンプが夜に活性となる時間に提供される。
【０１７５】
実施例２
ＧＥＲＤおよび／またはＮＡＢの治療方法
ＰＰＩｓを服用した後、少なくとも３ヵ月間、夜間の逆流を有する患者を含む１８才から６５才の間のＧＥＲＤ患者の無作為化オープンラベル（非盲検試験）の２期クロスオーバー（交差）試験が実施されてＧＥＲＤおよび／またはＮＡＢを治療するための２−パルス投薬療法の有効性を証明した。ＧＥＲＤの病歴を有する１６人の患者（プロトンポンプ阻害剤を服用している間、その患者全員は少なくとも３ヵ月の間、再発する夜間逆流を経験した）が登録された。試験は、オープンラベルのクロスオーバー試験であったが、そこでは、１６人の患者のうちの１４人が、休薬期間により分離された２つの治療集団の各々に参加した。１つの治療集団では、患者は６日間、夕食の３０分前に、４０ｍｇのオメプラゾールを投与された。他の治療集団では、患者は６日間、夕食で２０ｍｇのオメプラゾール、４時間後にさらに２０ｍｇのオメプラゾールを投与された。携帯式で２４時間、胃のｐＨが記録され、そして、血液サンプルが６〜７日目にＰＫ分析のために採取された。７日間の休薬期間の後、患者は代替治療に交差された。ＮＡＢは、２２：００時と０６：００時（午後１０時００分と午前６時００分）の間の１時間より長時間、胃内のｐＨが＜４であると定義された。
【０１７６】
患者から採取された血液サンプルは、オメプラゾール濃度について分析された。データは、試験の２つの用量集団を完了した１４人の患者のうちの９人が、薬剤の摂取後すぐにオメプラゾールの最初の２０ｍｇ用量を吸収し始めたことを示した。図７Ａで見られるように、これらの９人の患者も４時間間隔でオメプラゾールの２用量の投与と一致したオメプラゾール吸収プロファイルを示した。患者のうちの９人全て（１００％）は、ＮＡＢの抑制を経験した。
【０１７７】
図７Ｂで見られるように、１４人の患者のうちの５人（３６％）は、最初の２０ｍｇ用量の投与後の４〜５時間までは、オメプラゾールの吸収を始めなかった。それらの患者のうちの５人すべてが、ＮＡＢを経験した。血漿オメプラゾール曲線下面積（ＡＵＣ）（下記の表２で示される）により測定されたオメプラゾールへの曝露が、図７Ａの吸収プロファイルと図７Ｂの吸収プロファイルを有する患者で同等であったので、後者の患者群ではオメプラゾールのペレットを排出することの遅れ（すなわち、ＮＡＢを経験した５人の被験者）があったように見える。実際に、最近の研究は、ＧＥＲＤ患者の約４０％（これは、２パルスＰＫプロファイルを示さなかった患者で観察されたのと類似した割合（３６％））が、胃排出を遅らせたことを示した（Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ，１８：８９４（２００６））。
【表２】
2010534721.tif 000004
【０１７８】
４０ｍｇの単回投与治療集団では、試験を完了した全１４人の患者は、摂取後すぐに単回４０ｍｇ用量を吸収し始めた。患者のうちの３人は、ＮＡＢを経験した。
【０１７９】
要約すると、２パルス吸収プロファイルを示した９人の被験者すべてが、ＮＡＢを経験しなかった。したがって、２パルス用量（夕食時の第１用量と４〜６時間後の第２用量）として送達されたオメプラゾールは、酸の逆流と結果として生じるＮＡＢをコントロールした。オメプラゾールのペレットは、１．３±０．１ｍｍの平均±ＳＤ直径を有する。胃排出遅延がある被験者では、食事の大部分が排出されるまで、このサイズは保持されるであろう。したがって、胃排出遅延を有するＧＥＲＤ患者で２パルスを送達するために、０．５〜０．７ｍｍの直径を有するオメプラゾールビーズが好まれる。
【０１８０】
試験の目的は、夕食でのオメプラゾールの用量と夕食後４時間での第２用量が、ＮＡＢ（それは、一般的に晩遅く、そして早朝の時間に起こる）の発生率を減らすかどうかを測定することであった。最初の治療手段では、２パルス送達メカニズムをシミュレーションするために、患者は、夕食と共にオメプラゾールの２０ｍｇを服用し、４時間後に第２用量の２０ｍｇを服用した。これらの患者のうちの９人は、オメプラゾールの両方の用量から血中レベルを達成し、このように、この２パルスのプルーフ・オブ・コンセプト試験について有用なデータ、つまりＮＡＢを誰も経験しなかったことを提供した。試験の比較集団では、患者は夕食の３０分前に、４０ｍｇのオメプラゾールを服用した。この治療群において、３人の患者がＮＡＢを経験し、そして、彼らのうち３人すべてが、オメプラゾールの血中レベルの検出不能なレベルまでの低下を午前２時から午前３時の間で有した。このように、試験の両方の集団からの結果は、ＮＡＢを阻害するためには、オメプラゾールの十分な血中レベルを維持することの必要性を証明している。
【０１８１】
オメプラゾールのＳ−鏡像異性体（エソメプラゾール）の胃滞留性製剤は、予想通り摂取のおよそ４時間後に、オメプラゾールを送達することができる。したがって、ＮＡＢを防ぎながらＧＥＲＤを治療する方法が考えられる。１つの実施形態では、本方法は、エソメプラゾールを含むＰＲＩＬＯＳＥＣなどの即時放出剤形、または別のＰＰＩの等価の剤形を夕食で同時に患者に投与することにより、そして就寝時にオメプラゾールのＳ−鏡像異性体の胃滞留性形態または等価のＰＰＩを投与することにより実施することができる。別の実施形態では、本方法は、夕食で同時に２パルス（１つは、夕食の間または夕食後にＧＥＲＤから保護し、他方は、夜間のＮＡＢから保護するために剤形の摂取から離れた時間に胃まで送達される）を提供する剤形を投与することによって行われる。
【０１８２】
実施例３
シェル／コア錠剤
１つの実施形態では、剤形が遅延後（摂取の時間と比較して）のパルス（場合により、薬剤は酸保護されたＰＰＩである；酸保護されたＰＰＩは、腸溶性または遅延放出コーティングされた粒子、ビーズまたはペレット、あるいはまた塩基を含むビーズまたはペレットであることができる）で薬剤を放出するような、コーティングまたはシェルで囲まれた薬剤を含む錠剤またはペレットにより生じる薬剤放出の遅滞パルスを提供する剤形が提供される。この剤形は、「圧縮コーティングされた」錠剤または「シェル／コア」錠剤と呼ぶことができる。この実施例は、約１時間から１２時間の間で予め選ばれた期間の間、薬剤の胃貯留を促進し、薬剤の放出を遅らせるように設計された浸食性で膨潤性の層で囲まれた薬剤含有コアから成る剤形を説明する。剤形中の薬剤がオメプラゾールまたは別の酸に不安定な薬剤であるならば、そのときには、薬剤含有粒子は、胃に存在する酸性条件から、腸溶性の保護ポリマーコーティングで保護することができる。この実施例で例示される剤形では、薬剤含有コアは、浸食性で膨潤性のコーティングの浸食の後ですぐに放出（即時放出（ＩＲ）の様式で）され、次いで、薬剤含有の腸溶性コーティングされた複数のビーズ（例えば、図２に関して記述されたビーズ；これは医薬賦形剤のマトリックス中のコア錠剤に圧縮された）を使用することによって、薬剤は、剤形からのこの即時放出バースト後まもなく胃から放出される。
【０１８３】
パルス送達に加えて、薬剤を膨潤性で浸食性のポリマーと共にコア中に配合することにより、典型的な徐放性様式で薬剤を送達することができる剤形を提供することも、また、想定される。シェルが膨潤するにつれて、薬剤は、シェルから拡散するか、またはポリマーが浸食されるにつれて、薬剤の水への溶解度に依存して放出される。
【０１８４】
剤形に水分をもたらすそれらの能力について選択された多価アルコール賦形剤（特にＸｙｌｉｔａｂ  ３００（顆粒化キシリトール、Ｄａｎｉｓｃｏ  Ａ／Ｓ、コペンハーゲン、デンマーク））を含む製剤を用いて、圧縮されていないオメプラゾールを含有するビーズの耐酸性をコアに圧縮されたビーズと比較する試験では、より高い薬剤損失（オメプラゾール遅延放出カプセルに対するＵＳＰ研究論文に記載された耐酸性の導出により試験されるように）が、何ら圧縮されなかったものよりも、コア錠剤に圧縮された製剤に関して観察された。これらの試験は、いくらかの腸溶性の保護が、圧縮の過程で失われたことを示した。この損失は完全なものではなかったし、そして、圧縮形態を意図した目的のためにまだ使用することができたが、その後の仕事は、（１）コア錠剤圧縮によるひび割れから、ビーズ上の腸溶性コーティングを保護する、（２）適切な硬度（３キロポンド（ｋｐ））の最適・最小限）を供給する、（３）ＵＳＰ崩壊試験器を使用して、測定されるような即時放出（３０分未満で溶解する錠剤）を示す、および（４）シェルをコアに圧縮する際の、浸食性で膨潤性のシェルのひび割れを引き起こさない、賦形剤の混合物を見つけることに集中した。
【０１８５】
錠剤は、典型的な錠剤圧縮機（例えば、Ｓａｉｎｔ  Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯのＮａｔｏｌｉ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇなどによって供給された）を使用して製造され、典型的な錠剤プレス（例えば、Ｃａｒｖｅｒ  Ａｕｔｏｐｒｅｓｓ  Ｃ（Ｆｒｅｄ  Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．Ｗａｂａｓｈ，ＩＮ）など）を使用して圧縮された。最初の仕事は、コアを囲むポリマーＰｏｌｙｏｘ（ポリエチレンオキシド、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）に焦点を合わせた。この仕事は、コアと同じ形の、しかし全ての側面で１〜２ｍｍの厚さを可能とする全ての側面で２〜４ｍｍ長い機械設備のセットを必要とした。最初の仕事は、高分子量（ＭＷ）Ｐｏｌｙｏｘ（すなわち、コアの周りの薄い（１ｍｍ）層のＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３であり、これは、薬剤放出の遅れを提供する１ｍｍの層を維持するために中心に置かれた）に焦点を合わせた。これらのコア／シェル錠剤は、ＵＳＰ装置ＩＩＩ試験器を使用して、薬剤放出について試験された。
【０１８６】
このように、ポリエチレングリコールとポリエチレンオキシドなどの中心的な賦形剤は、高濃度で、崩壊（ＤＳ）時間を遅らせる。スーパー崩壊剤（すなわち、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（クロスポビドン、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）、多価アルコール、糖類、および希釈剤など）などの添加剤は、ＤＳ時間を短縮する。これらの賦形剤の一部は、硬度を減少させ、そして、結合剤（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（ポビドン、ＩＳＰによるＵＳＰ）は、硬度を増やすために加えることができる。
【０１８７】
高ＭＷポリマーの薄い層は、放出の遅れを提供したが、しかし、薬剤はその後、簡略化された制御放出様式で放出され、オメプラゾールがその遅れの後に放出されるために１〜２時間かかった。オメプラゾールに関しての最適オメプラゾール放出は、およそ３０分である。ポリマーの分子量を減らすことは、遅れと遅れの後の薬剤放出の速度の両方を調整したが、最適ＩＲバーストを提供しなかった。ラクトース、ポリプラスドン、および多価アルコール類（すなわちＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ３００  ＤＣ（マンニトールＵＳＰ，Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ））を含むポリマーへの添加物は、即時放出（ＩＲ）バースト特性を改善した。シェル層の最適厚みは、コアを囲む１．６ｍｍであり、これはシェルの幅がコアより合計で３．２ｍｍ広いことを意味する。
【０１８８】
特に、多価アルコール類は、ポリマーにより提供される遅れの後でのＩＲバーストを促進するのに非常に効果的であると分かった。ポリ（エチレンオキシド）（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の水和、膨張、および浸食は、水がモノリシックポリマーマトリックス中に浸透するにつれて、水和の表面で起こり、それは、添加物を含まない高分子量ポリ（エチレンオキシド）を有するシェルを使用して、観察された制御放出に貢献する可能性がある。多価アルコール類の添加は、このプロセスがポリマーモノリスで典型的な連続した性質とは対照的に、高められた透水のためにポリマー内で一気に起こるようなこの水和、膨張、および浸食プロセスを、それらの高い浸透ポテンシャルで促進することができる。これはシェルの壊滅的な機能の停止を許容し、適切な遅れに続き、シェル／コア剤形からの内容物の望ましいＩＲバーストを促進する。
【０１８９】
ビーズは、以下の通りに製造された：ＮＰ  Ｐｈａｒｍからの３５５〜４２５μｍのサイズの糖球は、順番に（１）オメプラゾール・コート：８７．１％のオメプラゾール、１２．２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．７％のＴＷＥＥＮ  ８０；（２）サブコート：ＯＰＡＤＲＹ  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−１９０２５−Ａ；および（３）腸溶性コート：８０．４％のＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０Ｄ５５、１６．６％のＰｌａｓＡＣＲＹＬ、２．９％のクエン酸トリエチルでコーティングされた。
【０１９０】
剤形コアは、ビーズから以下のように製造された。ビーズは、３０％のビーズ、５９．５％のＣａｒｂｏｗａｘ（ポリエチレングリコール）、７％のＸｙｌｉｔａｂ  ３００（キシリトール）、３．５％のＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（ポビドン））のブレンドで共造粒された。ブレンドの２５０ｍｇは、０．３２３６インチの直径を有する、平坦な丸い斜角を付けられた縁取り用機で打錠された。
【０１９１】
シェルは、７０％のＰｏｌｙｏｘ  １１０５  ＬＥＯ  ＮＦ等級（ポリエチレンオキシド）、２９．５％のＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００  ＤＣ（マンニトール）、および０．５％ｍｇのステアリン酸塩のブレンドから製造された。５００ｍｇはコアのまわりで圧縮され、それは錠剤の中央に置かれた。機械設備は、ａ．４５００インチの深い凹面であった。
【０１９２】
インビトロでの放出は、米国薬局方（ＵＳＰ）Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ往復シリンダの使用で特徴付けられた。３７℃でｐＨ１１のリン酸緩衝液の２５０ｍＬが、このｐＨでのオメプラゾールの安定性のために、放出媒体として選択された。結果は、表３と図８に示される。
【表３】
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【０１９３】
実施例４
カプセル挿入物
１つの実施形態では、（１）水和状態での膨張により胃滞留性である、および（２）薬理学的に望ましい時間で分けられた活性医薬成分（ＡＰＩまたは薬剤）の複数用量を即時放出様式で単一剤形から送達する薬剤の剤形が提供される。この実施例は、図４Ａ〜４Ｅで例示される剤形を説明し、それは少なくとも２つの圧縮成型（または成型された）されたモジュラープラグ（「挿入物」と呼ばれる）から成り、該モジュラープラグは、少なくとも１つの膨潤性で浸食性のポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）から成り、これは市販の医薬カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）に、例えば、オメプラゾールなどの少なくとも１つの活性薬剤と共に挿入される。これらの剤形は、胃に導入されると、最初に膨潤し、次に、薬理学的に望ましい時間（例えば、３〜５時間）にわたり浸食され、それから薬剤を即時放出様式で放出する。この例示的な実施形態における挿入物は、形状が同一で、円筒形であり、１端には先細りの壁の深いカップ（またはポケット）を有し、他端には平底と挿入物の反対側の先細りの壁の角度と同じ角度の先細りを有する。この形状は、挿入物を「積み重ねること」を可能とし、その一方で、薬剤を含ませるためにそれらの間でポケットを残して置く。
【０１９４】
この例示的実施形態では、第１パルスは、服用直後に放出されるように設計されている。薬剤のオメプラゾールは、腸溶的に保護された糖衣球の形態で、カプセルが溶解したあと、第１パルスが放出されるように挿入物の外側のカプセルに加えられる。薬剤の第２またはそれ以降の用量は、モジュラー挿入物によってつくられるポケットに挿入される。胃へ導入されると、ゼラチンカプセルは、溶解して薬剤の第１パルスが剤形から放出されるのを可能とする。ゼラチンカプセルの溶解と同時に、重ねられたポリマー挿入物は、水和し、膨潤し、そのように、各挿入物間の接合部をシールして、第２パルスを、挿入物間のポケットにシールする。パルス間の遅れの時間は、使用されるポリマーの分子量、および／または浸食時間を延長するように設計された他の確立した製剤実務を変えることによってコントロールすることができる。挿入物が挿入物の外壁に積重なるとき、実施例の構成は内側の部屋から〜１．４ｍｍの最低限の壁厚を提供する。積み重ねられた挿入アセンブリのこの最も薄い部分を通る浸食が、挿入室内で捕捉された第２パルスビーズの放出を提供するである。
【０１９５】
薬剤の複数のパルスは、複数用量を１つの剤形に加え、そして複数の成形挿入物を加えることによってパルスを物理的にそして時間的に分離することによって提供されることができる。他の剤形は、パルス送達に加えて、典型的な徐放性様式で、薬剤を膨潤性で浸食性のポリマーと共に挿入物に取り込むことによって、薬剤を送達することができる。挿入物が膨潤するにつれて、薬剤は外へ拡散し、または薬剤の水への溶解度に依存して、ポリマーが浸食されるにつれて放出される。
【０１９６】
この実施例は、市販の設備機器を使用して典型的な回転式圧縮打錠機で製造するために設計された挿入物について説明する。この実施例では、機器は、Ｎａｔｏｌｉ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇを通して得られた。以下に記載する製剤挿入物の選別に続いて、適切な製剤は、Ｐｉｃｃｏｌａ  ＲＬＣ  １０−ステーション輪転機（Ｒｉｖａ  Ｃｏｒｐ，Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）で製造された。膨潤性で浸食性のポリマーの使用は、胃滞留性を提供し、腸溶性コーティングされたビーズを含むオメプラゾールの放出を遅らせる。多価アルコールなどの賦形剤（すなわちマンニトール）の包含は、シェルの適切な遅れに続いてシェルの壊滅的な破裂を促進し、ビーズのＩＲバーストを提供する。この教示はまた、実施例３に記述された例示的なシェル／コア剤形にも当てはまる。Ｐｏｌｙｏｘ  １１０５（ＭＷ＝９００，０００  ＡＭＵ）などの低ＭＷポリマーは、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００  ＤＣなどの多価アルコールとステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｏｒｐ．Ｈａｚｅｌｗｏｏｄ，ＭＯ）などの滑沢剤と共に、許容される遅れを提供し、低ＭＷポリマーは、許容できる遅れを提供して、ビーズ含有腸溶性オメプラゾールの形態でＩＲバーストを送達する。
【０１９７】
典型的なカプセル挿入物製剤は、７０％のＰｏｌｙｏｘ  １１０５、２９．５％のＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００  ＤＣ、および０．５％ｍｇステアリン酸塩から成る。
【０１９８】
インビトロでの放出は、米国の薬局方（ＵＳＰ）Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩＩ溶出試験器によって特徴づけられた。放出媒体は、３７℃でのｐＨ１１のリン酸緩衝液であり、それはオメプラゾールがｐＨ１１で安定であることが示されたという事実のために選択された。結果は、下記の図９および表４に示される。
【表４】
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【０１９９】
溶出試験で、ビーズのいくつかが、互いにおよびポリマー挿入物に接着し、それは、剤形からオメプラゾールの放出を遅延させることができたことが観察された。３０分以内に各々のパルスに対する２０ｍｇのペイロード（有効積載量）の完全な放出を確実にするために、多くのの添加物が調べられた。おそらくその疎水性のために、タルク（ＵＳＰ）（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）の低いパーセンテージ（〜０．５〜５％）は、溶出性を改善したようには見えなかったし、ビーズの放出をさらに遅延させることができた。剤形からの放出によりビーズの分散を改善することができる他の賦形剤と添加物は、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ、および界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含む。
【０２００】
実施例５
カプセル中のＩＲコアを囲む乾燥ポリマー床
カプセルの中にあり、そして、そこでは底部が不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロースなど）を含む、乾燥ポリマー床（例えばポリエチレンオキシド）に入れられた酸保護ＰＰＩを含むコア即時放出錠剤によって放出される遅延パルス薬剤（カプセルの中にあり、そして、そこでは底部が不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロースなど）を含む）が同様に提供される。例えば、遅滞パルスは、酸保護されたＰＰＩを含むコア即時放出錠剤によって放出されることができ、この錠剤はカプセルの底部に置かれた小さなカップに入れられ（コアを受けて、コアが確実にカプセルの中央に垂直に残るように）、そして、その側面と先端は、乾燥ポリマー床（例えばポリエチレンオキシド）で満たされている。
【０２０１】
したがって、調剤のコアとシェルの実施形態の利点は、カプセル形態で提供できる。カプセル形態は。また、薬剤放出の遅延パルスに加えて薬剤の即時放出パルスを提供する便利な手段を提供する。１つの例示的実施形態では、実施例１で記述したコアとシェルと同じ製剤のコアが使用され、しかし、コアはカプセル本体の内側に適合するように独特に形成される。例えば、円筒形の錠剤は、カプセル本体とコアのシェルとして同様の構成の乾燥充填ポリマー床の中心に置かれ、そしてシェルは、円筒形のコアを四方で囲んでいる。コア／シェル剤形と同様に、遅れと胃滞留性は、膨潤性で浸食性のポリマーマトリックスに由来するが、しかし、ポリマー囲いの厚みは、コアに関して、浸食タイミングにとって重要であり、コアのすべての側面で同程度の粉末床の厚さを確実にするための工程を取ることができる。このバリエーションを最小にするための１つの実施形態では、半分のコアは、不溶性のマトリックス（非浸食性ポリマー）で囲まれて、そして、ポリマーの半分だけが、浸食されて遅延放出時間の変化を減らす。
【０２０２】
試験は、カプセル中の乾燥充填剤ＰＯＬＹＯＸが、十分に速く水和してポリマーがゲル化し、望ましい時間（２〜６時間）の胃滞留性を促進することを示した。しかし、放出データは、変わりやすく、いくつかのカプセルでは、１時間以内にコア内容物を放出し、そして、同じロット内の他のものでは４時間内に放出した。ＥＴＨＯＣＥＬ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによるエチルセルロース）が、不溶性の囲いとして検討されたが、カプセルに充填された場合、最初の崩壊試験の間、最適にともに残存しなかった。ＫＬＵＣＥＬ（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｗｅｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＳＰによるＰＯＶＩＤＯＮＥ）などのポリマー賦形剤は、高分子量で、５％から３５％までのいろいろな重量％で加えられた。最適ブレンドは、８０％のＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ  １００、１５％のＰＯＬＹＯＸ  ３０３微粒子、５％のＰＯＶＩＤＯＮＥから成り、適切な時間の間、元のままであった。ＰｏＯＬＹＯＸは、ＰＯＬＹＯＸ／ＥＴＨＯＣＥＬブレンドジャンクション（ｊｕｎｃｔｉｏｎ）で元のままであり、一方、非ＰＯＬＹＯＸ系ＥＴＨＯＣＥＬブレンドは、カプセル本体の溶出直前にその接合部で割れる傾向を示した。
【０２０３】
さらなる第１パルスは、２つのパルスの送達ために、このカプセルの丁度上部に加えられた。第１パルスのブレンドは、ポリマー床にまたはお互いに接着するのを防止するためにＸＹＬＩＴＡＢとビーズから成るものであった。２つのパルスは、これらの剤形から、〜２−４時間離れて送達された。そのようなカプセルは、カプセル内容物の移行（これはコアの周囲に好ましくない空隙を生成する）を避けるために完全に詰められていることが望ましい。
【０２０４】
実施例６
製造プロセス
試験は、いろいろなバッチサイズ（０．７〜１．８ｋｇ）の粒子に対する流動床コーティングプロセスと２つの異なる噴霧分散：２０％Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ（偽薬または試験専用のサブフィルム）および２０％ＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰ（腸溶性フィルム）に対する材料とプロセス条件を評価することであった。活性医薬成分は、この仕事のためには使用されなかった。粒子の流動床コーティングは、比較的制御された方法で、噴霧スプレー領域を通り抜けるコア粒子の反復移動を含む。移動の各サイクルは、湿潤に続く乾燥サイクルを含む。これらのサイクルのバランスは、製品の適切な品質と一貫性を提供する。パラメータ関係の理解は、フィルムコーティングプロセスについての予測ツールを提供する。
【０２０５】
この実施例では、流動床フィルムコーティングプロセスは、Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁を有するＶｅｃｔｏｒ  ＦＬ−Ｍ−１流動床上で行われた。Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁は、床内での粒子の移動を高めた。噴霧ノズルは、流動ガスと同一方向となるように、分配プレートの一番下の中心に置かれた。偽薬ビーズ製造プロセス条件は、この実施例で記載もされているように、活性ビーズ製品の製造に使用された。偽薬ビーズ試験と製造のために使用される設備は、以下のものを含んだ：Ｖｅｃｔｏｒ  ＦＬ−Ｍ−１，Ｂａｒｎａｎｔ  Ｍｉｘｅｒ，Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ  ５０５  ＤＵ／ＲＬ  Ｐｕｍｐ，Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｂａｌａｎｃｅｓ，ＨＲ  ７３  Ｈａｌｏｇｅｎ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，Ｗ．Ｓ．Ｔｙｌｅｒ  Ｖｉｂｒａｔｏｒｙ  Ｓｉｅｖｅ  ＳｈａｋｅｒおよびＶａｎｋｅｌ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ。
【０２０６】
最初に、コアが選択された。コアは、理想的には形状は球形であり、良い流動性を確保するために滑らかな表面を有する。糖球の形状と表面は、顕微鏡を使用して視覚的に評価することができる。湿気レベルは、糖球の微生物成長のしやすさの評価における重要な要因である。糖ビーズの湿気レベルは、ＨＲ  ７３  Ｈａｌｏｇｅｎ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ＡｎａｌｙｅｒでＬＯＤを測定することによって評価することができる。バルク密度とタップ密度は、以下の通りに情報目的のために測定することができる。メスシリンダは、材料（８２〜８８ｇ）の特定量で満たされ、そして、容量が材料のバルク密度を決定するために記録された。タップ密度は、材料を１試験あたり１００タップに曝し、新たな用量を記録して、タップ密度試験器の助けを借りて測定することができた。糖粒径分布は、コーティング材料の均一な塗布を確実にするために理想的には狭い範囲であり、分級技術によって評価することができる。例えば、１００ｇの材料サンプルは、篩振盪器で５分間、分級することができ、そして、画分は粒径分布を評価するためにＭｅｔｔｌｅｒ  ｂａｌａｎｃｅで秤量される。上で説明されたものなどの評価の後に、選択された糖コアまたは球は、ＮＰ  Ｐｈａｒｍ  ＳＵＧＬＥＴＳ（登録商標）（ＮＰ  Ｐｈａｒｍ、製品コードＰＦ００８（ロット番号６０６Ｃ、ビーズサイズ６００／７１０μｍ）であった。評価された他の糖球（Ｐａｕｌａｕｒ）は、より広いサイズ分布範囲を有し、より球形でなくて、それほど滑らかではなかった。両方のメーカー（ＮＰ  ＰｈａｒｍとＰａｕｌａｕｒ）からの球についてのＬＯＤとバルクおよびタップ密度値は同様であったが、３００／４２５μｍのサイズについては、含水量は、Ｐａｕｌａｕｒ球の方が高いように見える。
【０２０７】
Ｖｅｃｔｏｒ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  ＦＬ−Ｍ−１での噴霧プロセス開発作業は、２種類の噴霧分散液（２０％のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅと２０％のＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰ）と２つのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁サイズ：６インチと８インチ（異なるバッチサイズに対して）を用いて行われた。この開発作業の目標は、高い噴霧率を使用することによってプロセス時間を最小にしながら、３５±２℃の低製品温度でフィルムコーティングプロセスを確立することであった。開発作業は、一定の製品温度を維持しながら、いろいろな気流レベルと異なる噴霧率で流動床の品質を評価することに焦点を合わせた。
【０２０８】
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ噴霧分散のための賦形剤の情報と処方は、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、製品コードＹ−２２−１０５６４、ロット番号ＷＰ６１２１４８、２０％ｗ／ｗの量で）および精製水ＵＳＰ（Ｒｉｃｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，製品コード９１９０−５、ロット番号１５０８０７５／１４０８６３２、８０％ｗ／ｗの量で）であった。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ分散液の調製手順は、以下の通りである。水を混合容器に入れて、できるだけ容器の底に近い中心にある羽根車で液体に空気を通すことなく渦巻を形成するように攪拌する；次いで、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ粉をその渦巻きに加え、液体表面での粉の浮遊を避けて、約６０分間攪拌する。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）のメーカーは、同様の噴霧プロセスに関して≧４０℃の作業温度を推奨したが、活性ビーズ材を製造する際に使用される活性成分（オメプラゾール）の温度感受性のために、３５±２℃の低い製品温度が選択された。３５±２℃の低温は、製品安定性を確実にするために選択された。
【０２０９】
最適フィルムコーティングプロセス条件を確認するのに用いられる要因は、以下の通りであった：良好な流動床流；設備内部（Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁、排気フィルタまたは容器側面）でのビーズ材の蓄積がないこと；および均一なコーティングの指標として、集塊（小さい、２，３の集塊を含む）およびフィルムの良好な着色の均一性（Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅは、良いコントラストを白糖コアに提供する）を確実にするプロセスを通して採取されたサンプルの顕微鏡下の目視検査。
【０２１０】
２０％のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ分散液（ステンレス鋼製ビーカーに含まれる）は、噴霧プロセスの間、穏やかに攪拌された。ビーカーは、経時的に噴霧率をモニターするために、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＳＧ  ８００１  Ｂａｌａｎｃｅ上に置かれた。Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ  ５０５ＤＵ／ＲＬポンプが、Ｖｅｃｔｏｒ  ＦＬ−Ｍ−１  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄシステムへの分散液の流れを制御するのに用いられた。
【０２１１】
重要なコーティング・パラメータは、９つの偽薬の製造の過程で評価された。広いパラメータ範囲は、上に記述された基準に基づき、最適プロセス条件を決定するために調べられた。パラメータ値のいくつかは、設備メーカーからの規格アプリケーションまたは推奨に基づく開発作業の間、一定に保たれた。２０％のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅを用いたコーティングプロセス開発作業の過程で評価されたコーティング・パラメータの範囲は、以下の通りであった：（ｉ）Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁、範囲０．１２５〜０．５インチ（６インチＷｕｒｓｔｅｒ）と０．７５〜１インチ」（８インチＷｕｒｓｔｅｒ）；（ｉｉ）噴霧率、範囲４〜１２ｇ／分；（ｉｉｉ）気流、範囲４５〜６０ＣＦＭ；および（ｉｖ）バッチサイズ（コーティングプロセス工程の開始時、範囲０．７〜１．５ｋｇ（６インチＷｕｒｓｔｅｒ）と１．８ｋｇ（８インチＷｕｒｓｔｅｒ）。２０％のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅでのコーティングプロセス開発作業の間、一定に維持されるパラメータは、入口空気温度５２±２℃、製品温度３５±２℃、ノズル圧３２ｐｓｉ、加速器気圧３０ｐｓｉ、ミキサー設定２．０、ノズル延長とスペーサ１／１６インチ、およびテフロン（登録商標）分布プレート１００ＦＰ。
【０２１２】
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅによるコーティング作業からの重要な観察は、以下の通りであった：Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁が０．１２５〜０．２５インチの高さであると、良質の流動床の形成を危うくする；最適なＷｕｒｓｔｅｒの高さは、０．３７５〜０．５インチ（６インチＷｕｒｓｔｅｒ）と０．７５〜１インチ（８インチＷｕｒｓｔｅｒ）の範囲である；噴霧率が０．７〜１．３ｋｇのバッチに対して≦１０ｇ／分および１．３〜１．８ｋｇのバッチに対して≦１２ｇ／分であるとき、流動床の湿潤／乾燥サイクルの良いバランスを達成することができる；３２ｐｓｉのノズル圧は、上質の噴霧パターンをこのアプリケーションに提供する；排気フィルタ上に蓄積される物質が、５０ＣＦＭを上回る気流値に対して発生する。上記の条件は、プロセスを通して異なる時点に採取されるサンプルの顕微鏡下の視覚試験から検出されるように、均一なビーズ層を提供する。
【０２１３】
ＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰ腸溶性コートは、以下のものから成る：ＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、製品コード９３Ｏ１８５０８、ロット番号ＷＰ６０３７８７、２０％ｗ／ｗの量で）；３０％のシメチコンエマルジョン、ＵＳＰ  Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ、製品コード３１２５４２４、ロット番号０００２４１０４９１、０．１％ｗ／ｗの量で）；および精製水、ＵＳＰ（Ｒｉｃｃａ、上記のように、７９．９％ｗ／ｗの量で）。ＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰ分散液を製造する手順は、以下の通りである。３０％のシメチコンエマルジョンを混合用器に入れ、そして、水を加えて、攪拌し、できるだけ容器の底に近い中心にある羽根車で液体に空気を通すことなく渦巻を形成する。次いで、ＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰ粉をその渦巻きに加え、液体表面での粉の浮遊を避けて、約６０分間攪拌する。分散混合液をコーティングプロセスの前に２５０μｍの篩に通す。２０％のＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰ分散液（ステンレス鋼製ビーカーに含まれる）は、噴霧プロセスの間、穏やかに攪拌された。ビーカーは、経時的に噴霧率をモニターするために、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＳＧ  ８００１  Ｂａｌａｎｃｅ上に置かれた。Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ  ５０５ＤＵ／ＲＬポンプが、分散液のＶｅｃｔｏｒ  ＦＬ−Ｍ−１  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄシステムへの分散液の流れを制御するのに用いられた。
【０２１４】
このフィルムコーティングプロセスのために使用される品質基準は、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅコーティングプロセスに対して定義されたものと同じである。重要なプロセスパラメータは、９つの偽薬作業の過程で評価された。より高い製品温度（３５〜４０℃）が、この開発作業の初期に使用された。ＡｃｒｙｌＥＺＥ材料は、高温でより粘着性に見えるので、製品温度は３０±２℃に後で変えられた。＞７ｇ／分（初期の開発作業で使用された）の噴霧率は、凝集を引き起こすように見えた。一旦噴霧率が５〜７ｇ／分の値に調整されると、プロセスの全体的な品質は大幅に改善された。ノズル圧が３２ｐｓｉに維持されたとき、噴霧ノズルの先端上にＡｃｒｙｌＥＺＥ材料の蓄積が起こったが、ノズル圧が３６ｐｓｉに維持された場合には、起こらなかった。
【０２１５】
２０％のＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰを用いたコーティングプロセス開発作業の過程で、評価されたコーティング・パラメータ範囲は、以下の通りであった：噴霧率は、５〜１４ｇ／分；気流、範囲４０〜７０ＣＦＭ；ノズル圧、範囲３２〜３６ｐｓｉ；入口空気温度、範囲４０〜５９℃；製品温度、範囲３０±２℃〜４０±２℃；およびバッチサイズ（コーティングプロセス工程の開始時）、範囲０．７〜１．３ｋｇ（６インチＷｕｒｓｔｅｒ）と１．３〜１．４ｋｇ（８インチＷｕｒｓｔｅｒ）。２０％のＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰを用いたコーティングプロセス開発作業の過程で一定に保たれたパラメータは、以下の通りであった：Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁の高さ、範囲０．３７５〜０．５インチ（６インチＷｕｒｓｔｅｒ）と１インチ（８インチＷｕｒｓｔｅｒ）；加速器気圧３０ｐｓｉ、ミキサー設定２．０、ノズル延長とスペーサ１／１６インチテフロン（登録商標）；分布プレート１００ＦＰ。ＡｃｒｙｌＥＺＥ ＭＰによるコーティング作業からの重要な観察は、以下の通りであった：最適なＷｕｒｓｔｅｒの高さは、０．３７５〜０．５インチ（６インチＷｕｒｓｔｅｒ）と０．７５〜１インチ（８インチＷｕｒｓｔｅｒ）の範囲である；噴霧率が０．７〜１．３ｋｇのバッチに対して≦５ｇ／分および１．３〜１．８ｋｇのバッチに対して≦７ｇ／分であるとき、流動床の湿潤／乾燥サイクルの良いバランスを達成することができる；３６ｐｓｉのノズル圧は、上質の噴霧パターンをこのアプリケーションに提供する；および５０ＣＦＭを上回る気流値は、排気フィルタ上に物質の蓄積をもたらす。
【０２１６】
この開発作業は、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  ＦＬ−Ｍ−１上で偽薬がコーティングされた糖球に対する製造プロセスパラメータは、主にバッチサイズとコーティング分散液の種類に依存することを示した。バッチサイズは、Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁（６インチまたは８インチ）；Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁の高さ；および噴霧率を決定する。コーティング分散液のタイプは、入口空気温度、ノズル圧、および噴霧率に関するプロセス値を決定する。噴霧コーティングプロセスの重要なパラメータは、Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁高さ、噴霧率、気流と入口空気温度であると決定された。活性ビーズの製造のプロセス条件の開発のために使用されるパラメータは、以下の通りであった。２０％のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅプロセスについては、Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁サイズ（インチ）は、バッチサイズ０．７〜１．３ｋｇに対して６であり、バッチサイズ１．３〜１．８ｋｇに対して８であった；Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁サイズの高さ（インチ）は、バッチサイズ０．７〜１．３ｋｇに対して０．３７５〜０．５であり、バッチサイズ１．３〜１．８ｋｇに対して０．７５〜１であった；入口空気温度は、望ましい製品温度より高い１５±２℃であった；気流（ＣＦＭ）は、５０であった；ノズル圧（ｐｓｉ）は、３２であった；ならびに最大噴霧率（ｇ／分）は、バッチサイズ０．７〜１．３ｋｇに対して１０±１およびバッチサイズ１．３〜１．８ｋｇに対して１２±１であった。
【０２１７】
２０％のＡｃｒｙｌＥＺＥ  ＭＰプロセスについては、Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁サイズ（インチ）は、バッチサイズ０．７〜１．３ｋｇに対して６であり、バッチサイズ１．３〜１．８ｋｇに対して８であった；Ｗｕｒｓｔｅｒ隔壁サイズの高さ（インチ）は、バッチサイズ０．７〜１．３ｋｇに対して０．３７５〜０．５であり、バッチサイズ１．３〜１．８ｋｇに対して０．７５〜１であった；入口空気温度は、望ましい製品温度より高い１０±２℃であった；気流（ＣＦＭ）は、５０であった；ノズル圧（ｐｓｉ）は、３６であった；ならびに最大噴霧率（ｇ／分）は、バッチサイズ０．７〜１．３ｋｇに対して５±１およびバッチサイズ１．３〜１．８ｋｇに対して７±１であった。
【０２１８】
２つの活性ビーズバッチは、以下の通りの設計（内側から外側へ）を有する：６００〜７１０ミクロンのサイズの糖球のビーズコア；オメプラゾール（２０〜４０％の増量）の活性コート；Ｏｐａｄｒｙ（３〜５％の増量）のサブコート；ＡｃｒｙｌＥＺＥ（２５〜４０％の増量）の腸溶性コート。ビーズは、厳しい活性薬剤含有量の範囲（ＳＴＤ＜１％）と望ましい耐酸性特性を有した。上記バッチの全ては、Ｖｅｃｔｏｒ  ＦＬ  Ｍ−１で＜２ｋｇの作業で製造された。３５５／４２５μｍの糖コアを有するビーズは、同じ設備と同様のビーズ処方で製造することができる。より小さいサイズのビーズは、挿入物のスペースにうまく適合するような挿入物設計を有するカプセルを意図する。
【０２１９】
流動床システムにおけるビーズの製造は、また、微結晶セルロース（ＭＣＣ）コア（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ  ３０５およびＣｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ  ５０７）を含むビーズを使用して行うこともできる。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コートは、活性オメプラゾール・コート上でこれらのビーズに適用される。６ｋｇまでのバッチサイズは、ベクトルＦＬ−Ｍ−１５流動床システム（Ｂｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎでのプロセス・ラン）で製造することができる。
【０２２０】
押出し（ＭＣＣ系コア）による粒子の製造法は、押出しプロセス（Ｅｍｅｒｓｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．；ＬＣＩからのドーム押出機、モデルＤＧ−Ｌ−１および２ｍｍのプレートを備えている２３０ｍｍのスフェロナイザを使用して）を用いて、０．５ｍｍと０．７ｍｍのサイズを有するオメプラゾール粒子を製造するのに用いることができる。プロセスの第１段階は、３５〜５０％のオメプラゾール（ｏｍｐｅｐｒａｚｏｌｅ）と残りＭＣＣを含んだ粒子の押出しであった。他のランでは、これらの粒子は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を可塑剤（最終的なコートで２〜１０％）として含んだ腸溶性コート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０Ｄ５５ポリマー）で、直接コーティングされた。コーティングプロセスは、Ｖｅｃｔｏｒ  ＦＬ−Ｍ−１上で行われた。これらの粒子は、非常に均一な薬剤含量（ＳＴＤ≦１％）を示して、望ましい耐酸性の特質を有した。
【０２２１】
コア／シェル構成を有する剤形は、１ｋｇのバッチサイズで稼働する回転式錠剤圧縮機（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓ）で製造することができる。２０〜６０％の混合ビーズ量を有する活性製剤が調合された。活性薬剤の均一性は、コア錠剤において増加したビーズ含有量により増加する（ＳＴＤ％  １〜５；６０％ビーズコア処方のために達成された１％）。コアとシェルの製造は、また、ここに提供されるガイダンスに基づく委託製造業者（Ｐａｔｈｅｏｎ／ＭＯＶＡ（登録商標））で行うこともできる。１つの例示的な実施形態では、コアは、括弧で示された範囲内（賦形剤は、「そのまま」使用されるか、または従来の製薬造粒プロセスにより、あるいはそれらの任意の組み合わせによる造粒で使用されてもよい）の以下の成分から成る：糖−澱粉球（コアの２５％）；ポリエチレンオキシド（１０〜２０％）；ポリエチレングリコール（１５〜３５％）；ＰＯＶＩＤＯＮＥ（ポリビニルピロリドン、３〜６％）；クロスカルメロース・ナトリウム（３〜５％）；デンプングリコール酸ナトリウム（２〜５％）；ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ（架橋ポリビニルピロリドン、３〜１５％）；微結晶セルロース−微粒子（５〜２５％）；微結晶セルロース−粗粒子（１０〜２０％）；α化澱粉（１５〜４０％）；ステアリン酸マグネシウム（０．５〜２％）；およびタルク（０．５〜４％）。
【０２２２】
１つの例示的な実施形態では、シェルは、括弧で示された範囲内（賦形剤は、「そのまま」使用されるか、または従来の製薬造粒プロセスにより、あるいはそれらの任意の組み合わせによる造粒で使用されてもよい）の以下の成分から成る：ＸＹＬＩＴＡＢ（登録商標）キシリトール（シェルの２０〜３０％）；ポリ（エチレンオキシド）（典型的には、タイプ１１０５、約９００，０００の分子量を有し、流動学的に決定される、７０〜８０％）；ポリエチレングリコール（１０〜２０％まで）；架橋ポリビニルピロリドン（１０〜２０％まで）；微結晶セルロース（１０〜２０％）；ステアリン酸マグネシウム（約１％）；および場合により結合剤（例えば、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＯＶＩＤＯＮＥ）、架橋ポリビニルピロリドン（ＣＯＰＯＶＩＤＯＮＥ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）（３〜８％）。
【０２２３】
図５Ａ〜５Ｂに示される剤形は、Ｋｉｋｕｓｕｉからの打錠機で製造することができる。
【０２２４】
実施例７
他の実施形態
１つの実施形態では、遅延パルスは、カプセル内にある乾燥ポリマー床（例えば、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）などの）に入れられた酸保護ＰＰＩを含むコア即時放出錠剤によって引き起こされる。
【０２２５】
１つの実施形態では、遅延パルスは、ぴったりと収まるカップに入れられた、酸保護された顆粒、ペレットまたはビーズをカプセルに配置することによって引き起こされ、そして、その先端は、詰められたＰＥＯ粉、または予め作られた（圧縮または射出成形によって）ＰＥＯプラグもしくはキャップとしてのポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）でシールされ、そして次にカプセルの先端（腸溶性コーティングされていない）は、カプセルをシールするためにカプセルの底部に配置される。
【０２２６】
１つの実施形態では、遅延パルスは、１パルスで酸保護されたＰＰＩを放出する浸食性コーティングを有するコア錠剤によって引き起こされ、そこでは、酸保護されたＰＰＩは、腸溶性かまたは遅延放出コーティングされた粒子、ビーズまたはペレットであることができ、あるいはまた、塩基を含む粒子ビーズまたはペレットであることができ、そこでは、コーティングは、従来のパンコ−ティング技術により塗布されて、「シェル／コア」錠剤を生成する。
【０２２７】
１つの実施形態では、遅延パルスは、１パルスで酸保護されたＰＰＩを放出する浸食性コーティングを有するコア錠剤によって引き起こされ、そこでは、酸保護されたＰＰＩは、腸溶性かまたは遅延放出コーティングされた粒子、ビーズまたはペレットであることができ、あるいはまた、塩基を含む粒子ビーズまたはペレットであることができ、そこでは、コーティングは、粉末積層法により塗布される。
【０２２８】
１つの実施形態では、遅延パルスは、錠剤と端部を挟む２枚のシートがシールされるように押出し加工されたポリマー（必要に応じて充填剤と他の賦形剤とともに）によって囲まれた酸保護ＰＰＩを含むコア即時放出錠剤によって引き起こされる。錠剤コアは、別に作られ、そして押し出された膨潤性で浸食性のポリマーの２つのリボンの間に置かれる。シール／切断機械は、剤形を完成させるのに用いられる。
【０２２９】
１つの実施形態では、遅延パルスは、圧縮成形または射出成形によりＰＥＯから作られたカプセルに入れられた酸保護ＰＰＩを含むコア即時放出錠剤によって引き起こされ、カプセルをシールするためにカプセル先端を追加することによって、またはその先端の端部を圧縮（加熱して、または加熱することなく）してシールされる。
【０２３０】
１つの実施形態では、遅延パルスは、シール用の突出部を有するハマグリ状シェルの「半錠」カップ中に置かれた酸保護ＰＰＩを含むコア即時放出錠剤によって引き起こされ、そして、次に第２「半錠」カップは、上に置かれ、そして、２つは、加熱しながら、または加熱することなく、リップエッジ（コア錠剤は、２つの圧縮サイクルを受けない）のまわりのみの圧縮によりシールされる。関連した実施形態では、ハマグリ状シェルの前半は、フラットシートでシールされて、そして、次に、酸保護されたＰＰＩを含む後半−錠剤に付着させ、そこでは、後半部が前半部より非常に速く浸食される。「半錠」カップは、典型的（またはわずかに変更された）錠剤圧縮ツールを使用して製造することができる。２つのカップは、コアと共に内側に置くことができ、そして、別のツールは、２つのカップを一緒にシールするために周辺部を圧縮することができた。
【０２３１】
１つの実施形態では、遅延パルスは、腸溶性コーティングでコーティングされた、腸の下部に置かれる酸保護顆粒、ペレットまたはビーズによって引き起こされる。それから、ＰＥＯ乾燥粉末のＰＥＯプラグは、底部に置かれ、そして、ＩＲビーズが先端で加えられる。それから、カプセル先端（腸溶性でない）は、カプセル底部の上に置かれる。
【０２３２】
１つの実施形態では、遅延パルスは、腸溶性コーティングでコーティングされた、腸の下部に置かれる酸保護顆粒、ペレットまたはビーズによって引き起こされる。それから、圧縮されたＰＥＯのＰＥＯプラグは、底部に置かれ、そして、ＩＲビーズが先端で加えられる。それから、カプセルをシールするために、カプセル先端（腸溶性でない）は、カプセル底部の上に置かれる。
【０２３３】
１つの実施形態では、遅延パルスは、酸保護されたＰＰＩの酸保護された顆粒、ペレットまたはビーズ［これらは、腸溶性コーティングされ、そしてまた、崩壊剤の腸溶性コーティングの溶出がマトリックス（これは、錠剤または２層錠の１層であり得る）の壊滅的な機能停止につながるように崩壊剤および／また他の賦形剤を含む顆粒、ペレットまたはビーズを同様に含むポリマーマトリックスに入れられた］を入れることによって引き起こされる。
【０２３４】
１つの実施形態では、遅延パルスは、ＰＥＯまたは他のポリマー（粉末積層化または他の技術によって）でコ−ティングされている酸保護されたＰＰＩを含む複数（２以上）のペレットの組み合わせによって引き起こされ、そして、即時放出は、同じカプセルに置かれる両方の種類のペレットでの、崩壊剤を含む複数（２以上）のペレットによって生成する。
【０２３５】
１つの実施形態では、酸に安定な薬剤に適した２重放出剤形は、薬剤の胃滞留性剤形の外側を、急速な浸食用に適した賦形剤と混合された薬剤の層でコーティングすることにより提供される。
【０２３６】
１つの実施形態では、２重放出（初期に加えて遅延パルス薬剤放出）剤形は、薬剤を含有する胃滞留性のコア／シェル仕上げ錠剤を、ホッッパー供給コア／シェル機械に入れ、さらなる薬剤含有層を上記の２層錠の場合のようにその上に適用し、そこでは、錠剤の２分の１はコアとシェルであり、そして、残り半分は、腸溶性のＰＰＩｓを含む粒子を含有している薬剤の圧縮されたマトリックスである。
【０２３７】
１つの実施形態では、２重放出剤形は、コア／シェル錠剤をカプセル内に置くことによって提供される。該カプセル内には、さらに別の薬剤含有ユニット、つまり、腸溶性コーティングされたビーズが加えられる。次に、カプセルは、シールされ、そして遅延放出を提供する錠剤と初期パルスを送達するビーズを含む。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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