(57)【要約】  本発明は、好ましくは粉末調合薬を噴霧化する器具に関し、噴霧化は、推進剤によって支援される。本発明によれば、推進剤は、ノズル（３）が連結された調合薬の入っている粉末キャビティ（１）にパルス化状態で送られ、エーロゾルは、ノズル（３）から放出される。市販のＭＤＩのエーロゾル発生方式と比較して、本発明の器具を吸入器として用いた場合、パルス化の結果として生じる経時的なエーロゾル発生の延長に起因して、ユーザの吸入挙動とエーロゾル発生との良好な協調が可能である。加うるに、粉末キャビティ（１）を空にする具合は、パルスの長さ及び時間間隔を適切に選択することによって向上する。かくしてアトマイザの一回だけの使用の際における比較的多量の粉末の噴霧化が可能になる。加うるに、推進剤は、蒸発器（６）又は熱交換器を通って導かれ、その後、粉末キャビティ（１）に入り、それにより推進剤がそのガス形態に変換され、その後、推進剤が粉末に当たる。これによりノズル（３）から放出されたエーロゾルの状態で肺の中に進むことができる粒子の割合が増大する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
好ましくは粉末状の調合薬を噴霧化する装置であって、前記噴霧は、測定された量の前記調合薬の入っているキャビティに供給される推進剤によって支援される、装置において、前記装置は、推進剤が存在する入口を備えた器具を有し、前記推進剤は、前記入口を通って運ばれ、前記器具は、前記推進剤が通過しているときに、前記推進剤が互いに別々に保たれる複数の連続パルス又はバーストの形態で前記器具を出て、互いに別々に保たれる複数の連続したパルス又はバーストの形態で前記キャビティに供給されるような前記推進剤の流れ特性を生じさせる、装置。
【請求項２】
前記パルス又はバーストは、前記推進剤の流れが前記パルス相互間で停止状態になると共に／或いは前記器具を出た前記推進剤の圧力がゼロ又は事実上ゼロに低下するように互いに別々に保たれる、請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記推進剤は、容器又はカートリッジ（５）内に液化推進ガスの形態で蓄えられ、前記装置は、計量された量の推進剤を前記容器又は前記カートリッジ（５）内から取り出す計量弁を有し、前記推進剤中にパルスを発生させる器具が前記計量弁の下流側に配置されている、請求項１又は２記載の装置。
【請求項４】
前記器具は、前記計量された量の推進剤がパルス又はバーストの状態に分割されてパルス又はバーストの状態への前記計量された量の前記分割が少なくとも７つのパルス又はバースト相互間で１００マイクロリットルの分布状態に対応するように前記推進剤中に前記パルスを発生させることができる、請求項３記載の装置。
【請求項５】
前記推進剤は、弁を通って供給され、該弁は、複数回の開閉プロセスによって存在する推進剤を複数のパルスに分割する、請求項１〜４のうちいずれか一に記載の装置。
【請求項６】
前記弁は、作動可能な電磁弁（１３）である、請求項５記載の装置。
【請求項７】
前記装置の作動中、前記弁は、３〜３０ミリ秒、特に好ましくは５〜１０ミリ秒の開放時間及び６０〜５００ミリ秒、特に好ましくは１００〜２００ミリ秒の閉鎖時間を有する、請求項５又は６記載の装置。
【請求項８】
前記推進剤は、マイクロフルイディック振動子を形成するチャネル構造体を通って供給され、前記パルス又はバーストは、前記マイクロフルイディック振動子内で前記推進剤中に作られる、請求項１、２又は３記載の装置。
【請求項９】
前記チャネル構造体は、少なくとも１つの二又部及び流体ジェットのための混合領域を有する、請求項８記載の装置。
【請求項１０】
前記推進剤は、前記キャビティに送り込まれる前に、気化器（６）又は熱交換器に通される、請求項１〜９のうちいずれか一に記載の装置。
【請求項１１】
前記気化器（６）は、キャビティ（９ａ）を有し、前記気化器は、該キャビティ（９ａ）内に１つ又は２つ以上の熱交換要素を収容している、請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
金属ビーズ及び／又は金属ワイヤが１つ又は複数の前記熱交換要素を形成している、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
調合薬の入った推進剤流が前記キャビティからノズル（３）中に運び込まれ、前記ノズル（３）は、実質的に直線状のノズル（３ａ）を有する、請求項１〜１２のうちいずれか一に記載の装置。
【請求項１４】
前記キャビティ内への前記推進剤のための供給ラインと前記ノズルチャネル（３）を通る軸線は、前記キャビティ内で互いに３０°と特に４５°の間の角度をなして交わると共に／或いは前記キャビティのベースに対する前記角度では、前記２つの角度は、好ましくは、同一である、請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
前記ノズルチャネル（３ａ）は、入口円錐部（３ｂ）及び／又は出口円錐部（３ｃ）を有すると共に／或いは前記ノズルチャネル（３ａ）の壁は、少なくとも中央領域が円筒形である、請求項１３又は１４記載の装置。
【請求項１６】
前記装置は、複数種類の粉末状調合薬を噴霧化する装置であり、測定された量の前記粉末状調合薬が収納されている前記キャビティ、即ち、粉末キャビティ（１）は、形状が流線形である、請求項１３〜１５のうちいずれか一に記載の装置。
【請求項１７】
前記粉末キャビティ（１ａ）は、涙滴形状のものであり、前記涙滴形状の細い端部は、前記ノズルチャネル（３ａ）の前記入口の方向に向いている、請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
前記粉末キャビティ（１ａ）は、前記粉末キャビティ（１ａ）の底部に設けられた勾配（１ｃ）を有し、前記勾配（１ｃ）は、前記流れを前記ノズルチャネル（３ａ）の前記入口の方向に運び、他方、好ましくは、前記勾配（１ｃ）と前記ノズルチャネル（３ａ）の方向は、同一である、請求項１６又は１７記載の装置。
【請求項１９】
粉末状調合薬を噴霧化する方法であって、前記噴霧化は、互いに別々の複数の連続したパルス又はバーストの形態でキャビティに供給される推進剤によって支援され、前記キャビティ内には測定された量の前記調合薬が入っている、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、調合薬の噴霧が推進剤によって支援される調合薬の噴霧化装置に関する。特に、本発明は、粉末状調合薬を投与するための吸入器として使用できる装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入器を用いて投与される薬剤の使用は、特に、患者の呼吸器系の特定の領域との相互作用を対象としている。これら領域は、鼻内通路、咽頭及び肺の中の種々の場所、例えば気管支、細気管支及び肺胞を含む。薬物をこれら標的領域のうちの１つに投与することができるかどうかは、とりわけ、吸入器を用いる際に吸い込まれるそれぞれの粒子又は液滴の空気力学的径で決まる。現在における仮説は、空気力学的径が約２〜約５ミクロンの粒子を気管支及び細気管支に満足の行く程度に供給することができるというものである。これより小さい粒子は、潜在的に、肺胞中に入り込む場合がある。空気力学的径が６ミクロンを超え、特に１０ミクロンを超える粒子は、典型的には、咽頭及び鼻内通路内への堆積に適している。
【０００３】
薬物を肺の中に送り込むようになった吸入器の場合、一般に、特に粒径に関して投与される薬物の大きな割合が吸入可能であれば望ましく、肺それ自体の中への薬物の高い堆積率を達成することが可能である。これは、多くの要因、例えば、特に、吸入器により生じるスプレーミストの特性で決まる。これら特性は、例えば、ミストの速度、粒子のサイズ（粒径）、粒子の粒度分布、小さな粒子の割合、ガスの成分等である。本発明では、スプレーミストは、好ましくは、６ミクロン以下、好ましくは５ミクロン未満の直径の粒子の高い割合を有する。
【０００４】
本発明は、調合薬の噴霧化に関する。「医薬製剤」又は「調合薬」という用語は、本発明では、薬物の他に、治療薬等、かくして、特に、吸入又は他の投与形態のためのあらゆる種類の薬剤を意味している。「調合薬」は、本明細書においては、特に、粉末に関するが、液体をも含む。したがって、粒子は、固体と液体の両方の場合がある。「液体」という用語は、純粋な意味での液体の他に、溶液、分散液、懸濁液、サスリューション（溶液と懸濁液の混合物）等を含む。
【０００５】
以下の説明は、粉末状調合薬の投与に焦点を当てているが、本発明は、液体調合薬の投与にも利用できる。
【０００６】
特に、本発明は、乾燥状態の粉末を肺の中に送り込むための吸入器に関する。多くの粉末吸入器は、既に市場に出ており又は公知である。２つの形式の吸入器、即ち、能動型吸入器と受動型吸入器が区別される。受動型吸入器では、ユーザ又は患者単独の内方への呼吸が粉末をばらばらにして（破砕して）粉末を肺の中に運び込むために用いられる。したがって、粉末の運搬及び破砕は、患者が装置を介して空気を吸い込む流量で決まる。その結果、実際に肺に到達する粉末の吸入可能な含量又は実際に肺に到達する粉末の部分は、患者の呼吸挙動に非常に左右され、患者によって様々である。能動型吸入器は、受動型吸入器とは異なり、粉末の破砕及び運搬を助ける追加のエネルギー源を内蔵している。粉末は、この種の装置によって能動的に噴霧化される。
【０００７】
能動型吸入器は、これらの長年にわたる高い市場におけるシェアを有し、特に、従来の推進剤駆動式計量エーロゾル（以下において、「計量投与型吸入器（metered dose inhaler）」を表す従来の英語による略記であるＭＤＩと呼ばれる場合が多い）である。ＭＤＩでは、薬物は、推進剤内の懸濁液又は溶液として存在する。推進剤は、計量弁を備えた容器内に過度に高い圧力下で収容されている。作動時、計量弁は、１回分の計量された量（投与量）の薬物をガス流の形態で送り出す。ＭＤＩに適した推進剤は、沸点の低いヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）又は他のフルオロヒドロカーボン（ＦＨＣ）を含む場合がある。推進剤容器の内部（典型的には、約５ｂａｒ）と周囲空気（１ｂａｒ）との間の高い圧力差に鑑みて、従来型ＭＤＩでは、推進剤は、超音速範囲に入ると言ってもよいほどの高速で噴出される。その結果、弁チャンバを空にする時間、それ故に、噴霧化の持続時間は、非常に短い（典型的には、１００マイクロリットルを送り出す際には約５０ミリ秒）ので、患者が自分の呼吸を短いパルスに適合させて実際に、噴霧化された量全てを吸い込むことができるようにすることは、困難である。さらに、推進剤は、装置から液体の形態で部分的に放出される。その結果、高い出口速度に鑑みて、薬物の大きな割合分が目の粗い形態で送り出されるので、この薬物は、これを肺の中に運び込むことができないで、直接患者の口咽頭腔内に直接堆積する。
【０００８】
国際公開第２００４／１１０５３６（Ａ１）号パンフレットは、粉末状薬剤の送り出し装置を示しており、この装置では、粉末状薬物を収容した収容部及び推進剤源は、推進剤が入口を通って粉末状薬物に当たるようにハウジング内に配置されている。収容部の中では、このようにして形成されたエーロゾルは、膨張することができ、その後、出口開口部を通って装置から放出される。この装置に関し、交換用インサートが組み合わせ型粉末・推進剤インサートと共に設けられる。指定される可能性のある推進剤は、圧縮ガス、例えば二酸化炭素、窒素又は空気であり、或いは、フルオロヒドロカーボン、例えばＨＦＡ‐１３４ａ又はＨＦＣ‐２２７が従来型推進剤として言及されている。臨床試験に関する試験の範囲内において、国際公開第２００４／１１０５３６（Ａ１）号パンフレットは、とりわけ、１２０ミリグラムの微粉化有効物質及び推進剤として窒素が６〜１４ｂａｒの圧力を充填した収容部を有する装置形態についての噴霧化結果を記載している。記載されている試験データと比較して、標準型の商用（カプセルを利用せず、通常、受動型の）粉末吸入器は、一般に、１回の適用当たりサイズが６〜４００マイクログラムのオーダの粉末単位を送り出す（カプセルが用いられる場合、これよりも多量の充填が知られており、かくして、カプセルが２８ミリグラムを収容したカプセル利用型粉末吸入器も又知られている）。推進剤を用いた送り出し方式の広く用いられているＭＤＩは、典型的には、１回の適用当たり約２００ミリグラムの有効物質しか送り出さない。多量の調合薬を送り出す吸入器は、本発明者の知る限り、この関連分野において市場には出ていない。
【０００９】
米国特許第４，５３４，３４５号明細書は、例えば、推進剤容器、固体微粉化形態の医薬的に有効な物質の入った貯蔵チャンバ及び有孔メンブレンを備えた投与量装入装置を有する能動型吸入器を示している。第１の位置では、メンブレンのアパーチュアには物質が詰め込まれ、第２の位置では、アパーチュアが推進剤用のチャネル中に押し込まれる。関連器具を作動させると、推進剤がその容器からチャネル中に放出され、そして吸入器のノズルを通って物質を放出する。
【００１０】
乾燥粉末用の吸入器は、個々の投与量単位を投与する器具及び多数回投与型器具に分けられる。多数回投与型器具は又、あらかじめ計量されて個々に貯蔵された投与量単位の入った器具（対応の英語の用語“pre-metered Dry Powder Inhaler”：予備計量型乾燥粉末吸入器）に由来する通常略記として“ｐｍＤＰＩ”が用いられる）と各粉末単位が測定装置によって器具内に設けられたリザーバから測定される器具に細分される。
【００１１】
ｐｍＤＰＩを使用すると、個々の投与量単位が制御された工場条件下で測定されて粉末を周囲空気及び他の外部の影響から比較的容易に保護することができるという利点が得られる。多くの用途では、調合薬は、有効物質とキャリヤ物質、例えばラクトースの混合物の形態で用いられる。ラクトース及び／又は１つ又は複数の有効物質は、周囲空気から水分を吸収する傾向があり、かくして、その結果として、粉末が塊になるので粉末をばらばらにし又はこれを噴霧化するのが困難であり、しかも肺の中に粉末を送り込むのが困難になる。
【００１２】
独国特許出願公開第４１０６３７９（Ａ１）号明細書は、粉末が軟質ストリップ状キャリヤのパウチ内にあらかじめ計量された吸入可能な量で入っている自動型吸入器を示している。このキャリヤは、パウチを形成するキャリヤウェブと、パウチを閉鎖するカバーストリップとから成っている。吸入器は、粉末キャリヤ用の収容部に加えて、引っ張り装置を備えた開放ステーションを有し、引っ張り器具は、カバーストリップ及びキャリヤウェブを引き離してパウチを開く。粉末を開いたパウチから粉末の出口を通って吸い込むことができる。
【００１３】
本発明は、特に、有効物質又は有効物質を含む吸入用の調合薬を送り出すいわゆる能動型多数回投与型装置に関する。
【００１４】
特に、本発明は、好ましくは圧縮空気の形態をした加圧ガス及び／又は推進剤、好ましくはＨＦＡガス、例えばタイプＲ１３４ａが粉末の噴霧化の際に用いられるｐｍＤＰＩに関する。
【００１５】
欧州特許出願公開第１９９２３８１（Ａ１）号明細書は、段階的に回転させることができる環状貯蔵器具及び各々が貯蔵チャンバ及びノズル内に調合薬の１回投与分を収納した複数のインサートを備える能動型ｐｍＤＰＩを開示している。インサートは、個々の投与分を送り出すよう個々に開かれる別々の密閉キャビティ内に収められている。投与分を放出するため、それぞれの容器を連結要素によってベロー付きの空気ポンプに連結する。
【００１６】
同様な能動型ｐｍＤＰＩが国際公開第２００９／０４００４４号パンフレットに開示されている。これは、ポンプとインサートの間の連結要素が一構造体を構成し、この構造体が、空気ポンプと一緒になって、共振システムを形成することを更に示している。この共振システムは、空気ポンプにより作られる圧縮空気の圧力の増大が１回投与分の送り出し中、厳密に一様な仕方では高くならないが、パルスのように調整されるよう作動する。
【００１７】
国際公開第２００９／０３２２４４（Ａ２）号パンフレットは、調合薬の個々の投与分が長円形キャリヤ内の貯蔵ユニット内に収められた能動型ｐｍＤＰＩを示している。調合薬入りの貯蔵チャンバとは別に、各貯蔵ユニットは、投与分をそれぞれ個々に放出するノズルを有する。一実施形態では、ノズルは、カバーストリップを除去することにより次々に露出される。調合薬を個々の貯蔵ユニットから放出するため、関連の貯蔵チャンバに穿刺要素で穿刺し、それにより加圧ガスが貯蔵チャンバに入ることができ、それによりこれと共に調合薬を運ぶようにする。加圧ガスは、空気ポンプにより提供され又は変形例として液化ガスの入った容器から提供される。一形態では、圧力空気によるそれぞれの投与分の送り出しは、吸息の検出によってトリガされる。
【００１８】
英国特許出願公開第２２３３２３６（Ａ）号明細書は、いわゆる呼吸作動方式のＭＤＩを示している。この装置では、計量された投与分は、薬剤が液体推進剤中に懸濁され又は溶解した状態で加圧容器から貯蔵チャンバ内に運び込まれ、この貯蔵チャンバ内では、弁が閉鎖位置において出口を閉鎖する。復元ばねを備えた弁、例えば電磁プレート弁又はピストン弁は、患者の吸入により制御される送り出し装置の一部である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第２００４／１１０５３６（Ａ１）号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４，５３４，３４５号明細書
【特許文献３】独国特許出願公開第４１０６３７９（Ａ１）号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第１９９２３８１（Ａ１）号明細書
【特許文献５】国際公開第２００９／０４００４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／０３２２４４（Ａ２）号パンフレット
【特許文献７】英国特許出願公開第２２３３２３６（Ａ）号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明が解決しようとする課題は、吸入のための好ましくは粉末状の調合薬を噴霧化するための先行技術の改良である装置を提供することにある。特に、比較的多くの測定された量の物質、特に１ミリグラムを超える有効物質を吸入のために放出することができ、又は多くの吸入可能な投与量の調合薬を調製することができる装置が提供される。特に好ましくは、吸入器としての装置の実施形態では、この装置によりエーロゾル形態で送り出される調合薬の量の肺行きのフラクションは、ユーザ、即ち患者の呼吸特性にはほんの僅かしか依存せず又は全く依存しないものであるべきである。さらに、この装置は、特にユーザによる誤りのない使用という観点で、特に、呼吸特性と噴霧化の協調に関して有利に構成されるべきである。
【００２１】
上述の課題は、本発明によれば、調合薬を噴霧化する装置であって、この装置内において、噴霧が測定された量の調合薬の入っているキャビティに供給される推進剤によって支援され、推進剤が互いに別々に保たれる複数の連続パルス又はバーストの形態でキャビティに供給されることを特徴とする装置によって解決される。
【００２２】
特に、この装置は、入口のところに推進剤を有する器具を推進剤供給領域に有し、推進剤がこの器具に通され、この器具は、推進剤が複数の連続したパルス又はバーストの形態で器具を出るような推進剤中の流れ特性を生じさせる。好ましくは、これらパルスは、推進剤の流れが停動し又はパルス相互間で停止状態になるように互いに別々に保たれる（即ち、器具を出た推進剤の圧力は、事実上ゼロに低下するが、任意の場合、技術的形態に応じて、裂けることができない場合のある最小残留流量まで低下する）。
【００２３】
有利な別の特徴は、図によって以下に且つ詳細に記載されている。
【００２４】
本発明の一特徴は、推進剤が弁により供給され、この弁が存在する推進剤を多数の開閉プロセスによって複数のパルスに分割することにある。好ましくは、液化推進ガスが推進剤として用いられる。特に、推進剤は、この推進剤が液化形態で収納存在するカートリッジからカートリッジの一部をなす計量弁を通ってパルス発生弁に供給される。（変形例として、推進ガス、即ち、ガス状推進剤の一定の流れがパルス発生弁のところに存在してもよい。）計量弁からの推進剤のバーストを次々に生じる多数の短い推進剤パルスのシーケンスの状態に分割することによって、ネブライザからの薬剤、好ましくは粉末状調合薬に関する送り出し時間を増大させる。送り出し時間を長くすることによって、ユーザは、自分の呼吸をエーロゾル生成に容易に合わせることができ又はエーロゾルが例えば従来型ＭＤＩの場合のように推進剤の単一のバーストによって生じる場合よりもかかるエーロゾル生成と協調することができる。エーロゾル生成は、全体として、推進剤のパルス化によって時間が延長される。
【００２５】
また、パルス相互間で推進剤の流れを停止させた状態で推進剤をパルス化することは、粉末状調合薬をネブライザ内の粉末キャビティから放出することに対して有利な影響を及ぼすことが判明した。推進剤の複数のバースト又はパルスを用いて粉末を放出することによって、粉末キャビティを良好に空にすることが達成される。この作用効果は、多量の、例えば２０ミリグラム以上の粉末を送り出す場合に特に顕著である。
【００２６】
好ましくは、弁は、開閉時間をあらかじめ定めることができるという点で制御可能である。例えば、作動可能な電磁弁が非常に適している。特に、３〜３０ミリ秒、特に好ましくは５〜１０ミリ秒の開放時間及び５０〜５００ミリ秒、特に好ましくは１００〜２００ミリ秒の閉鎖時間が装置の作動中、弁のところで設定される。粉末状調合薬を噴霧化する装置では、開閉時間が５〜１０ミリ秒、中間閉鎖時間が少なくとも５０ミリ秒、好ましくは少なくとも１００ミリ秒の弁によって推進剤パルスが発生する結果として、調合薬の入った粉末キャビティが効率的に空になることが判明した。推進剤をパルス化することによって空にする度合いが向上するというこの作用効果は、粉末キャビティが大きければますます顕著である。かくして、推進剤のパルス化供給により、多量の粉末を装置のたった１回の操作で送り出すことが可能である（例えば、５０〜７５ミリグラムで試験が首尾良く行われたが、最高１００ミリグラム以上の量も又可能である）。以上を要約すると、粉末キャビティを空にすることは、推進剤のパルス相互間の長さ及び時間間隔の適当な選択によって向上し、比較的多量の粉末をネブライザのたった１回の操作で噴霧化することが可能になる。
【００２７】
特に、本発明の装置の作動可能な弁の組み込みの代替手段として、本発明の別の特徴は、粉末剤のパルス化が特にマイクロフルイディック振動子によって流体中に振動を発生させる手段によって行われるということにある。「流体」という用語は、本明細書においては、液体と気体の両方を意味し、本発明では、流体が液化ガスである特定の場合に関する。マイクロフルイディック振動子は、少なくとも１つの二又部を備えたマイクロフルイディックチャネル構造体である。振動子の設計に応じて、例えば、二又部の付近での少なくとも１回の制御された供給によって振動を生じさせることができ、或いは、引き起こされる場合があり、その結果、流体が二又部のところで始まる一方又は他方のチャネル内に交互に流入し、或いは、適当な混合領域又は振動チャンバ内において二又部に隣接したチャネルからの２つの流れの衝突によって振動を生じさせることができる。両方の場合において、いわゆるコアンダ効果が用いられ、即ち、チャネルから出て膨張領域に入る流体の流れが、この流れの軸線に対してそれほど傾けられていない壁にくっつく。これは、コアンダ効果による流れの安定した向きである。しかしながら、問題の装置の幾何学的形状又は対応のチャネル構造体（例えば幅の広い領域に隣接して位置する二又部を利用している）が対称である場合、流れは、一方又は他方の壁にくっつく場合があり、そして他の要因、例えば圧力の変化、乱流又は交差流が他方の壁にくっつくようにする原因となる向きの変化を生じさせるまでこの向きのままである場合がある。
【００２８】
特に、液体ガスを推進剤として用いる場合、液体がその低い沸点の結果としてチャネル構造体を通って流れているときにこの液体が既に部分的に気相に変化しているという作用効果を利用することも又可能である。かくして、引き起こされる過熱の結果として、気泡が特に幾つかの場所、例えば、振動チャンバ又は混合領域内に常時形成され、この場合、乱流が起こると、流体中の密度の差が生じ、それ故、蒸発特性が互いに異なる場所が生じる。この場合、この種の気泡により、パルス又はバースト中の推進剤がこの種の混合領域の出口から放出される。
【００２９】
噴霧化のための推進剤駆動式装置へのこの種のマイクロフルイディック振動子の使用は、マイクロフルイディック振動子のサイズが小さいので、調合薬を噴霧化する装置のサイズを比較的僅かな量拡大させる必要があるに過ぎないという利点を有する。このように、推進剤をパルス化する装置を何ら外部からの手段を用いないで使用のために作動させることができる手持ち型装置内に収納可能である。
【００３０】
本発明の別の特徴は、好ましくは粉末状の調合薬をキャビティから送り出し、その後このキャビティに供給される推進剤が気化器又は熱交換器中に通されるということにある。好ましくは金属で作られた気化器は、推進剤のための入口及び出口を備えたキャビティを有する。キャビティの入口は、好ましくは、パルスを発生させるために用いられる弁又は振動子のための連結部を形成するコンポーネントと一体に形成される。
【００３１】
気化器は、例えば供給カートリッジ内に液体の形態で存在する調合薬が全て又は事実上全て気体の状態に変換され、その後調合薬の入ったキャビティに供給されるという作用効果を有する。従来カートリッジ内に液体の形態で圧力下で保持された推進剤は、一般に、摂氏温度尺度でマイナスの温度で通常の圧力下において蒸発する。推進剤は、気化器のキャビティ内に導入されると、膨張して液体から気体の状態に変化することが可能である。特に、粉末状調合薬が用いられる場合、これにより、液体推進剤は、粉末が塊となり、それにより粉末の噴霧化に悪影響を及ぼすのが阻止されるようになる。かくして、気化器を用いることによって、推進剤の放出によって生じるエーロゾル粒子の肺行き含量が増大する。
【００３２】
本発明の別の特徴は、気化器がこの中に熱交換要素を有していることにある。熱交換要素は、熱をこれら熱交換要素に沿って流れている推進剤に放熱することによって気化器内の液体推進剤の蒸発を助け又は加速する。これら熱交換要素は、好ましくは、金属で作られていて比較的大きな表面積を有し、これによっても蒸発効果が促進される。好ましくは、熱交換要素は、この目的のために球形及び／又はワイヤの形をしている。
【００３３】
本発明の別の特徴は、気化器内において、気化器のコンポーネントが気化器を通って流れる推進剤に対して可能な限り最も低い流れ抵抗を呈するよう構成されていることにある。このように、事実上全ての推進ガスの流れ速度を粉末噴霧化のために利用することができる。流れ抵抗の減少に寄与する要因は、次の通りである。
‐気化器の回転対称形態、
‐蒸発器のキャビティの入口領域及び出口領域の円錐形移行部、
‐蒸発器内の熱交換要素の球形構造体及び／又は
‐熱交換要素により気化器の入口又は出口が動くことはなく、満足の行く流れがこれらの中間空間を通って可能であるような熱交換要素の寸法。
【００３４】
本発明の別の特徴は、調合薬の入ったキャビティ内への推進剤の供給及び好ましくは直線状のノズルチャネルの軸線は、同一の箇所で、好ましくは中央で、且つキャビティの底部に対して同一の角度をなして起こることにある。この構成では、調合薬を装置又はネブライザのノズルから推進剤によって放出する際に挿通させるノズルチャネルの軸線は、粉末キャビティからの推進剤の流れが主として反射される方向に向いている。このように、調合薬の入った推進剤の流れは、必ずしも、これが流出している際にキャビティの壁に当たるわけではない。キャビティは、良好に空の状態であり又はノズルチャネルの入口に隣接して調合薬が堆積することは全くなく又はほとんどない。例えば複数のキャビティが調合薬を円の半径に沿って送り出す位置に首尾良く至らされる場合、コンパクトなネブライザの構成にとって４５°という角度が有利である。しかしながら、例えば３０°というこれよりもかなり小さい角度であっても、特に細長いキャビティについては有利な場合がある。というのは、いわば推進剤流を反射させる前に推進剤によってより多くの調合薬を侵入させる必要があるからである。この反射角度をキャビティの最適形態及びオプションとして調合薬の入ったキャビティの交換機構体に適合させる必要がある。
【００３５】
本発明の別の特徴は、粉末キャビティが流線形の構成のものであるということにある。好ましくは、この粉末キャビティは、涙滴形状のものであり（涙滴形状を長さ方向に切断した形態に似ている）且つ／或いは涙滴形状開口部を備えたウェルを有する。粉末キャビティは、好ましくは、推進剤の供給部又は空気入口が流れの方向で見て涙滴形状の幅の広い腹部の付近に又は腹部の下縁部のところに配置されるようにネブライザ内に配置され、涙滴形状の幅の狭い部分は、ノズルチャネルに向かって収斂し、涙滴形状の幅の狭くなっている端部は、ノズルチャネル中に直接開口している。特に好ましくは、ウェルの底部は、粉末キャビティに入った流れを直接ノズルチャネルの方へ差し向ける勾配を有している。粉末キャビティのかかる携帯により、キャビティが使用時に事実上完全に空になる。その結果、ネブライザを僅かな充填量の粉末キャビティの使用と比較して、用いられる調合薬に対して少ない充填量で使用できる。本発明の別の特徴は、装置が吸入器として具体化された場合、複数の個々に測定された量の調合薬を送り出すために用いられることにある。この目的のため、個々の量の調合薬、例えば個々の粉末単位は、好ましくは、ブリスタストリップのキャビティ内に収納される。次に、ブリスタストリップを前進させることによってキャビティ推進ガスの流れ中の取り出し位置に連続的に至らせる。キャビティは、例えば、キャビティを穿刺する又は好ましくはキャビティを閉鎖したカバーフィルムを引き剥がす機構体によって前もって開かれている。キャビティをブリスタストリップに沿って設けることにより、ストリップを丸め又は巻くことによって、多くのキャビティを狭い空間に設けることができるという利点が得られる。特に好ましくは、ブリスタストリップを装置内で運搬することは、装置の外部に対する作用によって、例えば、特に、マウスピースのためのカバーを開閉することによって制御される。
【００３６】
本発明の別の特徴によれば、キャビティからの調合薬の送り出しは、ノズルによって行われ、ノズルの出口開口部は流れ方向に延長されたマウスピース内に開口している。好ましくは、ノズル出口と比較して、マウスピースの突出区分は、ノズル内のノズルチャネルよりも長い。好ましくは、マウスピースは、ノズルの端を越えて４０〜１２０ミリメートル、特に好ましくは４０〜７０ミリメートル突き出ている。このサイズの突出区分では、一方において、生じたエーロゾルの肺行き微粒子含量の割合は、短い突出区分を備えた装置と比較して増大し、他方において、突出区分は、マウスピースの内側上の堆積物が過度に生成するほど長くはない。突出範囲が広い場合、特に、７０〜１２０ミリメートルの突出区分の場合、吸入可能な投与分の割合が、一層多くなり、必要なことは、マウスピースの定期的なクリーニングだけであると言ってよい。
【００３７】
生成されるエーロゾルの吸入に望ましいマウスピース内の空気力学的挙動を作るため、マウスピースは、装置端部のところに（即ち、吸入用の装置の場合、ユーザが自分の唇を当てる箇所から見て最も遠くに位置する端のところに）少なくとも１つ、好ましくは１〜４個の入口開口部を更に有する。好ましくは、マウスピースに設けられた入口開口部は、バイパス空気流がノズルの出口の近くに作られるよう構成され、バイパス空気流は、特に好ましくは、ノズルを出た調合薬入りの推進剤の流れを包囲する。空気力学的挙動は又、ノズル出口の部位のところのマウスピースの内径がノズル出口の開口部の直径よりも著しく大きく、特に５倍以上である場合、望ましい影響を受けることが分かっている。
【００３８】
本発明の別の特徴によれば、装置は、吸入器として具体化される場合、気化器中への推進剤の供給を開始させる呼吸作動方式を有する。好ましくは、例えば流量センサの形態をした呼吸作動方式の切り換え要素がマウスピースの入口開口部の付近に且つ／或いは入口開口部に連結されたチャネル内に配置される。
【００３９】
本発明の個々の特徴を互いに別個独立に用いることができ又は互いに組み合わせることができる。
【００４０】
本発明の別の利点、別の特徴、別の特性及び別の観点は、特許請求の範囲の記載及び添付の図面を参照して行われる好ましい実施形態の以下の説明から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】推進剤供給方式のネブライザの噴霧化ユニットの概略断面図である。
【図２】試験装置として具体化された推進剤供給方式のネブライザを示す図である。
【図３ａ】図２の推進剤送り装置の一部の概略断面図である。
【図３ｂ】推進剤供給方式の２つの個々のコンポーネントの概略断面図である。
【図４ａ】推進剤供給方式において制御された弁を備える試験装置として具体化された本発明のネブライザを示す図である。
【図４ｂ】図４ａのネブライザで実施されるプロセスに関する流れ図である。
【図４ｃ】変形例としての推進剤駆動式ネブライザの連結部に関する流れ図である。
【図４ｄ】図４ａの構成に関し、弁のところに設定された開放時間ｔ1及び閉鎖時間ｔ2の関数として粉末キャビティを空にするための外挿測定値を示す図である。
【図５ａ】流れ中にパルスを発生させるための一微細構造化チャネル構造体を示す図である。
【図５ｂ】流れ中にパルスを発生させるための別の微細構造化チャネル構造体を示す図である。
【図５ｃ】流れ中にパルスを発生させるための別の微細構造化チャネル構造体を示す図である。
【図５ｄ】流れ中にパルスを発生させるための別の微細構造化チャネル構造体を示す図である。
【図６ａ】装置の噴霧化ユニットの概略断面図である。
【図６ｂ】図６ａと同様な断面図である。
【図６ｃ】この装置に挿入されたノズルを示す図である。
【図７ａ】図１及び図２のネブライザに用いられる種々の粉末キャビティを示す図であって、桶状粉末キャビティを備えたキャリヤを示す図である。
【図７ｂ】図１及び図２のネブライザに用いられる種々の粉末キャビティを示す図であって、平面図で見て涙滴状粉末キャビティを備えたキャリヤの平面図である。
【図７ｃ】図１及び図２のネブライザに用いられる種々の粉末キャビティを示す図であって、涙滴状粉末キャビティの概略断面図である。
【図８ａ】手持ち型装置としての本発明の吸入器を示す図であって、マウスピースカバーが閉じられた状態で吸入器を外部から見た図である。
【図８ｂ】手持ち型装置としての本発明の吸入器を示す図であって、吸入器の概略断面図である。
【図８ｃ】手持ち型装置としての本発明の吸入器を示す図であって、マウスピースを開いた状態で吸入器を外部から見た図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
図中、同一の参照符号は、説明が繰り返されない場合であっても、対応の又は同等な特性及び利点が達成される同一又は類似の部分について用いられている。
【００４３】
図１は、粉末の噴霧化に特に適した装置の作動モードを概略断面図で示している。図示の装置又はネブライザの構成は、吸入器と主として、吸入器の個々の交換可能に保持されたコンポーネントの作動をチェックする試験装置の両方に適している。試験装置として具体化されたこの種のネブライザが図２に示されている。
【００４４】
粉末の噴霧化に当たり、推進剤がカートリッジ（５）から直接又は好ましくはこれが気化器（６）又は熱交換器を完全に通過した後、ノズル（３）が配置された粉末キャビティ（１）内に運び込み、ノズル（３）は、マウスピース（２）内に開口している。気化器（６）の使用に当たり、これは、本明細書においては好ましくは、カートリッジ（５）に設けられた弁から放出された推進剤がバイパスを介して気化器（６）を通り過ぎて粉末キャビティ（１）に入ることができないようにシステム内に設置されるべきである。推進剤は、粉末をノズル（３）を介して粉末キャビティ（１）から放出する。それと同時に、ユーザ又は患者がマウスピース（２）を介して空気を吸い込んだ場合、粉末は、これがノズル（２）を出るときに吸込み空気によってピックアップされてノズルを通ってマウスピース（２）を介して肺の中に流れ込む。かくして、粉末は、患者の呼吸の吸引力の結果として患者の肺の中に運び込まれる。
【００４５】
試験装置と同じ作動モードを可能にするよう構成された吸入器の両方は、好ましくは、カートリッジ（１）のベースを上方に向けることによって、即ち、カートリッジ（１）の弁棒（７）を下方に差し向けることによって作動される。この種の作動は、従来型計量投与型エーロゾル（以下、一般的な英語の略記であるＭＤＩと呼ばれる場合が多い）の作動に類似している。推進剤は、カートリッジに属する弁（この場合も又、従来型ＭＤＩに類似している）によって計量され、推進剤の一単位の放出が、例えば、カートリッジ（５）のベースに圧力を及ぼすことによってトリガされる。
【００４６】
図２に示された試験装置では、ネブライザは、個々のモジュールから成る。機能モジュールは、特に、カートリッジ（５）気化器（６）、ノズル（３）、マウスピース（２）及び粉末キャビティ（１）を形成するモジュールである。加うるに、試験装置の場合、コネクタ（４）も又設けられ、他のモジュール、特に、ノズル（３）、粉末キャビティ（１）及び気化器（６）又はカートリッジ（５）をこのコネクタに交換可能に取り付けることができ、そしてこれら他のモジュールを互いにフルイディック関係をなすようにすることができる。
【００４７】
試験装置は、試験装置内に挿入されたモジュールを変化させて噴霧化特性に対する特定の変化の作用効果を求めることができるという利点を有する。好ましくは、流れを発生させるためのシステム、例えば、従来型ポンプを備えた従来型実験室用制御パネルも又試験装置に連結され、その結果、互いに異なる吸引強度をマウスピース（２）に対して試用することができるようになっている。試験装置で用いられる粉末の噴霧化は、特にレーザ拡散法、ハイスピードカメラ及びカスケードインパクタによって吸入器からの噴霧化と同じ方法によって検査可能である。本明細書の基礎をなす測定結果は、送り出された投与分の微粒子含量を求めるため（測定は、更に、異なる流量で実施された）、European Pharmacopoeia（バージョン７．０）（European Pharmacopoeiaのチャンプター２．９．１８に記載された「装置Ｅ」）に規定されたように構成されたカスケードインパクタを用いて求められた。この微粒子含量は、直径が５ミクロン未満の粒径に関し、そして略号ＦＰＤ（用いられる場合が多い英語の用語である“Fine Particle Dose”に由来している）とも呼ばれる場合がある。この目的のために用いられるカスケードインパクタによる測定では、カスケードステージを形成する個々の収集プレート及びカスケードインパクタの連結部上への有効物質の堆積物を各測定を可能にするよう個々に洗い落とされ、その結果得られた溶液を高圧液体クロマトグラフィによって検査した。噴霧化された粒子の互いに異なるサイズのカテゴリは、測定中、個々のカスケードステージで集められ、その結果、各サイズカテゴリに関するそれぞれの投与量をそれぞれのカスケードステージからの溶液のクロマトグラフィによって求めることができるようになっている。試験装置は、好ましくは、粉末状調合薬の噴霧化を検査するために用いられる。好ましい調合薬は、ラクトースと混ぜ合わされたジェット粉砕且つ振り分け有効物質から成っている。純粋な有効物質との好ましい混合比を試験装置を用いて検査することができる。
【００４８】
大抵の測定に関し、容量が約０．２ミリリットルの粉末キャビティ（１）を用い、３２．５％の有効医薬物質（開発の際の有効物質）を含む通常５０ミリグラムのラクトースを主成分とする調合薬をこの粉末キャビティ内に入れた。しかしながら、本明細書において説明する噴霧化の概念のために、最高１００ミリグラムまでの量の粉末を粉末キャビティ（１）に充填し、そして例えば２１ミリグラム、６０ミリグラム、７０ミリグラム及び７５ミリグラムを試験した（この有効物質として９８％フェヌテロール‐ＨＢｒを含む調合薬の入ったキャビティのうちの幾つかは、吸入器の噴霧化の過酷な試験に好適である）。粉末キャビティ（１）のサイズをこの中に収容されるべき粉末の量に適合させるのがよい。粉末キャビティ（１）及び推進剤供給方式が適切に構成されていれば（高い圧力及び大きな推進剤バーストに対して）最高２５０ミリグラムの量の粉末が可能である。粉末キャビティの形状は、好ましくはこれに取り付けられるノズルの設計に合わせられる。標準型の市販の粉末吸入器と比較したかかる多量の粉末の放出は、この場合、推進剤の使用によって可能になる。好ましくは、ヒドロフルオロアルカン（いわゆるＨＦＡ）が用いられる。特に好ましくは、ＨＦＡ  Ｒ１３４ａ（ノルフルラン又は１，１，１‐トリフルオロエタン又は１，１，１，２‐テトラフルオロエタン）がカートリッジ（１）内の推進剤として用いられ、好ましくは、１回の作動当たり１００マイクロリットルを放出する計量弁を備えたカートリッジが用いられる。弁のサイズは、用いられる調合薬の量に従って調節されるのがよく、標準の市販のサイズ、例えば２５マイクロリットル、５０マイクロリットル、１００マイクロリットル、１８０マイクロリットル、最高５００マイクロリットルが用いられるのがよい。かくして、本明細書において提供される結果の範囲内において、少量の調合薬に関し、少ない推進剤単位、例えば、２１ミリグラムの粉末に対して５０ミリリットルの推進剤も又用いられる。好ましくは、標準の市販の弁を特に金属製容器に連結し、特に、弁をカートリッジの製造中、容量１０ミリリットルのアルミニウム製容器にクリンプした。カートリッジに推進ガスＲ１３４ａを充填した。カートリッジ（５）内において、推進剤は、標準の市販の計量投与型エーロゾル（ＭＤＩ）の場合のように液化形態で存在する。推進剤は、通常の圧力下において−２６．３℃で蒸発し、２０℃で５．７ｂａｒの蒸気圧を生じさせる。しかしながら、他の推進剤、例えば他のフルオロアルカン、例えばＨＦＡ２２７ｅａ（アパフルラン又は１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパン）、液体窒素又は従来型推進剤、例えばハロヒドロカーボンがこの構成で使用できる。
【００４９】
図２に示された試験装置を下方に差し向けられた弁棒（７）と垂直方向上方に整列したカートリッジ（５）と共に用いる。例えば、推進剤がカートリッジの上方に向けられたベースを押すことによって放出された場合、推進剤は、まず最初に気化器（６）内に入り、ここから、推進ガスとして、コネクタ（４）内のラインを通って粉末キャビティ（１）内に流入する。次に、推進ガスは、粉末キャビティ（１）内の粉末をノズル（３）を通って押し出す。約６ｂａｒの圧力及び周囲温度で推進剤ＨＦＡ  Ｒ１３４ａを用いることによって、有利には、高い流速が従来型フルオロヒドロカーボンを用いる場合よりもシステム内で達成され、かかる従来型フルオロヒドロカーボンは、小出しされると、２〜４ｂａｒの圧力を有するに過ぎない。
【００５０】
気化器（６）は、カートリッジ（５）内に液体の形態で存在する計量弁により放出された測定された量の推進剤が完全に気体の状態に変換され、その後、粉末キャビティ（１）内に送り込まれるという作用効果を有する。推進剤を或る程度まで乾燥させる。これは、液体推進剤が粉末を塊状態にするのを阻止する。塊状態の粉末の分散具合は実質的によくなく、噴霧化中に生じたエーロゾル粒子の肺への送り出し状態が劣化する。推進剤の供給中、粉末キャビティ（１）の透明なベース越しに粉末キャビティ（１）の内部を観察する手段としてのハイスピードカメラによるビデオ画像の実証するところによれば、気化器（６）を用いない場合に上述の塊形成が起こり、これに対し、以下に詳細に説明する気化器を用いた場合、凝集又は塊形成は検出されない。
【００５１】
図３は、この種の気化器（６）の考えられる設計を示している。試験装置に用いられる図示の実施形態では、気化器（６）の入口は、一方において、これがカートリッジ（５）の標準の市販の弁棒（７）のための収容部（８ａ）を有するよう構成され、他方において、出口（９ｃ）は、この箇所での気化器（６）の外部が標準の市販の弁棒と同一寸法、例えば、直径２ミリメートルの正確にはステム（９ｄ）の形態をするよう構成されている。したがって、コネクタ（４）は、気化器（６）又は所望ならばカートリッジ（５）を本明細書において示すような試験目的で連結できる弁棒収容部を更に有する。好ましくは回転対称である、図示の気化器（６）は、好ましくは円筒形のキャビティ（９ａ）を備えた本体（９）を有する。キャビティのベースは、好ましくは、漏斗（９ｂ）のような形をしており、出口（９ｃ）は、その中心からチャネルとして延びている。気化器のキャビティ（９ａ）は、カバー（８）によって閉鎖され、カバーのフランジ（８ｂ）は、キャビティ（９ａ）の上方領域中に延びている。好ましくは、気化器（６）の本体（９）及びカバー（８）は、シール（１０）によって互いに封止されている。このシール（１０）は、例えば、回転対称気化器（６）内のエラストマー材料の環状コンポーネントである。シールは、例えば、カバー（８）のフランジ（８ｂ）に設けられたクリンプ（８ｃ）内に配置される。カバーは、標準の市販のカートリッジ（５）の弁棒を受け入れるようになった弁棒収容部（８ａ）及び内側円錐部（８ｄ）を経て好ましくはキャビティ（９ａ）に向かって開口した通路を有する。好ましくは、例えば“Ｏ”リングの形態をした追加のシールが弁棒（７）の上方部分に取り付けられており、その結果、周囲空気が弁棒（７）に沿って弁棒収容部（８ａ）を通ってシステム内に移動することがないようになっている。
【００５２】
気化器（６）の作用は、熱交換器の仕組みに基づいている。気化器（６）自体は、好ましくは、金属で作られ、又、キャビティには金属コンポーネントが詰め込まれ、これら金属コンポーネントを以下、熱交換要素と言う。カートリッジ（５）内に圧力下で液体のまま保たれた推進剤は、この実施形態では、約−２５℃を超えて通常の圧力下で蒸発する。かくして、推進剤が気化器（６）のキャビティ内で膨張することができた場合、この推進剤は、液体状態から気体状態に変化する。熱交換要素は、熱をこれら熱交換要素に沿って流れている推進剤に放熱することによってこの蒸発を助け又は加速する。熱交換要素は、好ましくは、この理由で考えられる限り最も広い表面領域を有する。これにより、気化器の内側表面領域全体、即ち、熱交換機構体のための接触面を増大すると共に死空間、即ち、気化器内の空のスペースが減少する。
【００５３】
金属は、気化器のコンポーネント全てにとって好ましい材料である。というのは、金属は、高い熱伝導率を有し、その結果、これらに接触する推進剤の蒸発にとって好都合だからである。周囲温度で固体である金属の大部分を使用することが可能であり、ステンレス鋼は、推進剤の大部分と適合性があるので特に好ましく、ただし、推進剤によって吸収されて噴霧化状態中に送られる金属の成分がないことを条件とする。貴金属、例えば銀及び金も又非常に適しているが、通常、コスト面を考慮して除外される。気化器（６）の本体（９）とそのキャビティ（９ａ）内の熱交換要素の両方に関し、アルミニウム、ステンレス鋼又は銅が特に好ましい材料である。試験で用いられる一実施形態では、気化器（６）の本体（９）は、アルミニウムで作られ、キャビティ（９ａ）にはステンレス鋼のビーズ（１１）が詰め込まれる。選択される推進剤の蒸発特性に応じて、熱交換要素だけを金属で作り、本体（９）自体をプラスチックで作っても十分である場合がある。これは、製造中のコスト面でも利点を有する。気化器は、その長さに関して様々であってよく、それ故、熱交換要素の数も又様々であり、その目的は、用いられる推進剤の量に適合させることにある。かくして、少量の推進剤が用いられる場合、小型の又は短い気化器を用いることができる。試験中、５０マイクロリットルの推進剤を放出する計量弁と関連して、例えば、長さが６ミリメートルであり、直径が２ミリメートルの２７個のスチールビーズを詰め込んだ内部空間６を備えた気化器（６）を用いた。１００マイクロリットルの弁と関連して、４８個のビーズ（１１）を入れた長さ１２ミリメートルの気化器（６）を用いた。気化器の長さ又はビーズ（１１）の個数と用いた計量弁の容積のこの比を大型の計量弁を含めて所望ならばスケールアップし又はスケールダウンすることができる。
【００５４】
ビーズ（１１）のどれもが漏斗（９ｂ）の底部の出口（９ｃ）を塞ぐことがないようにするため、図示の特定の実施形態では、例えば銅で作られたコイル状ワイヤ（１２）が漏斗（９ｂ）内に設けられ、このコイル状ワイヤは、ビーズ（１１）を出口（９ｃ）から遠ざけたままにする。また、所望ならば、金属ビーズに変えてキャビティ（９ａ）内に長くて薄いコイル状金属ワイヤを用いることが可能である。図示の実施形態では、ビーズ（１１）は、２ミリメートルの直径を有し、これらビーズと反対側に、直径１ミリメートルの出口（９ｃ）が設けられている。
【００５５】
全体としてのコンポーネントの形態又は配置は、一方において、気化器（６）が推進剤の効率的な気化のための考えられる限り最も広い内面を有するが、他方において、熱交換要素の充填が十分な数の小さな縦断面を有してその流れ抵抗が非常に高くなることがなく、即ち、流れ抵抗が縦断面を通る推進剤の速度をそれほど酷く遅くすることがないように選択される。この関連で、空気に対して約４６５０００√（Ｎ・ｓ／ｍ4）±１０％の流れ抵抗が好ましい（推進剤に関する流れ抵抗は、空気の場合よりも低いと予想される）。これは、毎分１０リットルの流量が６キロパスカルの圧力低下で起こることに対応している（毎分５リットル未満の流量が６キロパスカルの圧力降下で例えば好ましさの度合いの低い流れ抵抗となり、推進ガスは、気化器を通るその途中で著しく速度が低下する）。気化器の流れ抵抗は、その幾何学的形状並びにこの中に収容されている熱交換要素の寸法形状の影響を受ける。ここでは好ましい形態では、ビーズ相互間の隙間により、気化器を通る良好な流れを達成することができ、以降領域の輪郭は、円錐構造体の使用の結果として流体力学的に望ましく、熱交換要素の形状が球形であることによっても、流れ中の残留がほとんどなく又は全くないようにすることが可能である。その結果、気化器内における推進剤の圧力の僅かな降下が起こるに過ぎず、従って、ガスの流れの速度がほんの僅かしか低下しない。これは、高い推進剤速度が粉末の良好な分散にとって必要不可欠であるという点で有利である。
【００５６】
推進剤の速度は、粉末キャビティ（１）に入ったときに供給チャネルの直径のサイズの影響を受ける場合があり、具体的には、低下する。試験装置の場合、互いに異なる供給チャネルの幅を有する互いに異なるコネクタ（４）を試験することができる。本明細書の基礎をなす測定結果により、気化器（６）と粉末キャビティ（１）との間の０．２ミリメートル〜２ミリメートルまでの範囲のチャネル直径を試験したが、１ミリメートルから２ミリメートルまでの範囲の直径は、特に好適であることが分かった。大量生産に適した吸入器の場合、コスト面の理由で、気化器（６）を粉末キャビティ（１）の適当に寸法決めされた出口（９ｃ）に直接連結することが推奨できる。
【００５７】
一方において、高い推進剤速度は、粉末キャビティ（１）に入ったときに、粉末の分散の観点で有利であり、それ故に、ネブライザにより放出されるエーロゾル粒子の吸入性にとって有利であるが、他方、噴霧化プロセス全体を１秒のほんの僅かなフラクション内で完了させることは望ましくない（ハイスピードカメラにより行われる観察によれば、１００マイクロリットル弁を備えた推進ガスカートリッジは、約５０〜６０ミリ秒の間、スプレーを出す）。これにより、患者は、自分の呼吸を吸い込まれるべきエーロゾルの生成と協調させることが困難になる。したがって、ここでは、噴霧化プロセスを多数の短時間の噴霧化プロセスに分割してこれらを持続時間が患者の１回の吸息に対応する時間間隔で組み合わせるプロセスを開発した。かかる協調に適した時間間隔は、１秒オーダのものである。噴霧化を多数の互い違いのプロセスに分けることによって、全体としてのエーロゾルの放出の速度を落とすことができ、他方、推進剤それ自体は、粉末の分散に適した高い速度で粉末キャビティ（１）に入る。以下において、推進剤の複数の連続したバースト（パルス）を送り出すのに適した種々の構成について説明する。
【００５８】
図４ａの流れ図は、カートリッジＫからの推進剤がエーロゾルＡを生じさせるためのネブライザＩにパルスの状態に送られる構成例を示している。カートリッジＫの計量弁からの液体推進剤は、油圧電磁弁（例えば、標準市販の２／２方フリッパ電磁弁）に運ばれる。電磁弁Ｖは、数ミリ秒で開閉し、それにより、開放時間によって定められた量の推進剤をネブライザ１に連結された気化器又は熱交換器ＷＴ内に放出する。開放時間の持続時間、パルスの数及びパルス相互間の時間間隔は、標準市販のパルス発生器Ｇによって調節され、パルス発生器Ｇは、電磁弁Ｖを制御するために用いられる。この構成例では、推進剤のジェットが流体の形態で計量される。推進剤が気化された後の推進剤の計量は、理論でも可能であるが、かかる計量には、全てのパルスにおいて、ガスの残留量及びその結果として生じる圧力が減少するという不都合がある。１００マイクロリットルの液体推進剤Ｒ１３４ａの体積Ｖ1は、周囲温度で１２１０［ｋｇ／ｍ3］の密度Ｄを有する。モル質量Ｍが０．１０２４［ｋｇ／ｍｏｌ］なので、ｎ＝Ｄ・Ｖ1／Ｍによる変換によって０．００１１８ｍｏｌの量の物質ｎが与えられる。近似として、理想気体法則ｐ＝ｎ・Ｒ・Ｔ／Ｖ2により、周囲温度Ｔ、通常圧力ｐ及び理想ガス定数Ｒで気体状態に変換される推進剤の投与分について約２８ミリリットルの体積Ｖ2が得られる。推進剤のパルスがネブライザ内で差し向けられる粉末の特に良好な分散のため、速度の大幅な変化なしでできるだけ鮮明に定められるパルスを推進剤中に生じさせることが有利である。流れの停止、次の流れの極めて迅速な加速を交互に行うことにより、分散が促進され、かくして肺へのエーロゾル粒子の送り具合が向上し又は高い微粒子投与量（ＦＰＤ）が得られる。かくして、推進剤のパルスを生じさせる弁は、好ましくは、急な運動状態で開閉可能である。特に、弁は、開放又は閉鎖作用が２つのパルス相互間の遅延よりもかなり少ない時間しか取らないよう選択される。パルス発生器による作動方式の油圧電磁弁は、この目的にとって適当であることが判明した。カートリッジ（５）からの液化ガスの形態をした推進剤を容積が７〜２３ミリリットルの回転キャビティ内に運び込むことによって（容量が１００ミリリットルのカートリッジ計量弁の後に）かかる推進剤をパルス化し、次に推進剤をキャビティからネブライザシステム内に送り込むようにした完全に異なる構成例（図示せず）を提供することは、好適さの度合いは比較的相当に小さい。この種の回転キャビティ（カートリッジ（５）と気化器（６）との間に設けられ、回転が例えば電気モータにより支援される）を用いることによって、測定中、粉末キャビティ（１）を空にする度合いをほんの僅か向上させる（毎分７００〜２０００回転の測定範囲で高い速度で且つキャビティの少ない容量で値が最高１０％まで向上する）が一般に認められているように可能ではあるが、粉末送り出しのこの僅かな改良に伴って、送り出されるべき調合薬の分散が著しく低下した（有効物質の吸入可能なフラクションが３０％低下した）。貧弱な分散の理由は、おそらくは、一方において、この構成例が推進剤の速度を低下させ、噴霧化の品質に悪影響を及ぼしたこと、他方に���いて、パルス発生装置が回転可能であることが必要であるので完全に気密ではなく、従って、推進剤の流れがパルス相互間で完全には停止し得なかったことにある（かくして、この回転構成例で生じたパルスは、推進剤の制止流の振動を生じさせた）。
【００５９】
しかしながら、電磁弁構成例が用いられる場合（図４ａ及び図４ｂに記載されているように）、パルスを推進剤の永続的な残留流を生じさせないで又は推進ガスそれ自体の著しい減速を生じさせないで測定可能である。この改造の範囲内において電磁弁構成例によって実施される測定に関し、少なくとも１００ミリ秒の遅延が電磁弁の技術的データ及びその作動の結果として２つのパルス相互間に設定された。推進剤送り出し時間をほぼ１秒まるまる延長したとして、１００マイクロリットル計量弁からの推進剤を７〜３０ミリ秒の弁開放時間にわたって１２〜５つのパルスに分け、そして５０マイクロリットル計量弁からの推進剤を７ミリ秒の弁開放時間にわたって５つのパルスに分けた。
【００６０】
図４ａは、図４ｂに従って作動される試験装置としての図２に類似して具体化されたネブライザを示している。カートリッジ（５）は、その弁棒（７）によってフランジプレート（１４）の対応の連結箇所に連結されている。カートリッジからの推進剤は、このフランジプレート（１４）に設けられたチャネルを通って標準市販の電磁弁（１３）又は電磁弁ユニットに供給される。フランジプレート（１４）と電磁弁ユニットを互いにしっかりと押し付けることによって又は材料の適当な選択により（例えば、２種類のプラスチック）フランジプレート（１４）と電磁弁ユニットとの間に封止要素を追加的に挿入することによってフランジプレートと入口及び出口の周りの電磁弁との間の移行部を封止するのがよい。電磁弁（１３）へのチャネルとしての連結部材は、これらの内容積部がカートリッジ（５）の弁を作動させたときに放出される推進剤の量を保持することができるよう設計され、即ち、この内容積は、例えばカートリッジ（５）内に１００マイクロリットル計量弁を用いた場合少なくとも１００マイクロリットルである。かくして、計量弁の作動後、１回投与分の放出のために提供される推進剤の全量は、電磁弁（１３）のところに直接存在する。しかしながら、加うるに、フランジプレート（１４）のチャネルは、非常に細く且つ短いので、これらの中の死空間は、できるだけ小さく保たれるようになる。次に、取り付け状態のバルス発生器を適切に設定することによって、フランジプレート（１４）内に入っている推進剤の量を電磁弁（１３）を通ってバッチの状態で放出し、それにより本発明に従って推進剤パルスを生じさせる。電磁弁（１３）の開放時間が短ければ短いほど、幾つかの部分に分離され又は分化される推進剤の量がそれだけ一層小さくなると共に生じる推進剤のパルスがそれだけ一層多くなる。本明細書において基礎として用いられる測定では、例えば、７ミリ秒から４０ミリ秒までの範囲の開放時間ｔ1及び１００ミリ秒から２００ミリ秒までの範囲の閉鎖時間ｔ2が用いられる。添付の図４ｄのグラフ図は、得られた対応の測定値からの外挿として、３２．５％有効物質を含む５０ｍｇの調合薬を充填した粉末キャビティからの放出の依存性を示している。これによれば、粉末の特に良好な放出は、１３ミリ秒から２４ミリ秒までの範囲の開放時間ｔ1、特に、長い閉鎖時間ｔ2、特に１６０ミリ秒を超える閉鎖時間ｔ2で得られた。しかしながら、全体として、閉鎖時間ｔ2の影響は、開放時間ｔ1が短くなるにつれて増大する傾向がある（かくして、短いパルスは、おそらくはキャビティ内の個々のパルスによって生じた流れの全てがパルス相互間で完全な停止状態になったときに粉末をキャビティから放出するのに最も効果的である）。この図は又、推進剤のパルス化が粉末キャビティ（１）からの粉末の送り出し具合をどれほど多大に向上させることができるかを示しており、即ち、同じ充填状態で且つ同じノズル（ノズルチャネル（３ａ）の０．５ミリメートル直径）を用いて同一のキャビティ（図７ａに記載された桶形キャビティ、深さ３ミリメートル）に関する比較測定の結果の示すところによれば、推進剤パルス化の利用により、約６６％（パルス化なし）〜８６％までキャビティ��空にすることができる作用効果を増大させることができる。
【００６１】
送り出された投与分に関する比較的極めて高い微粒子含量値は、７又は１０ミリ秒の最も短い開放時間ｔ1で達成され、加うるに、微粒子含量は、閉鎖時間ｔ2には見かけ上全く依存していなかった。この理由で、しかも呼吸プロセスの後、パルス化シーケンスの良好な協調のために、シーケンス全体が１秒以下であることが望ましいので、ほんの約７ミリ秒の開放時間ｔ1及びほんの約１００ミリ秒の閉鎖時間ｔ2の使用が吸入器としてのネブライザの使用に好適である。
【００６２】
電磁弁ユニットの出口は、フランジプレート（１４）に設けられた別のチャネルに連結され、この追加のチャネルは、気化器（６）をこれに直接連結することができるよう構成された出口に通じている。好ましくは、フランジプレート（１４）に設けられた出口は、この目的のため、気化器（６）のためのカバー（８）として構成され、その結果、気化器（６）の本体（９）をフランジプレート（１４）に直接連結することができるようになっている。これは、電磁弁（１３）と気化器（６）との間のチャネル経路の短い構成に寄与し、それ故考えられる死空間の減少に寄与している。気化器（６）のカバー（８）としての実施形態では、フランジプレート（１４）の出口は、中央チャネル開口部を備えた突出部を有し、この突出部は、気化器（６）の本体（８）内に真っ直ぐに嵌まり込んでいる。図３ａ及び図３ｂの半径方向対称の気化器（６）の実施形態に関し、これは、フランジプレート（１４）の出口が外から見て円筒形の突出部として具体化されていることを意味している。この出口は、内側には、好ましくは、内側円錐部（８ｄ）を有し、気化器（６）に運ばれる推進剤は、この内側円錐部を通って気化器（６）の熱交換要素又はビーズ（１１）上で可能な限り広く分布される。試験装置としての構成では、フランジプレート（１４）の出口は、変形例として、弁棒（７）の形態を有してもよく、弁棒（７）は、比較目的で、試験装置の任意所望のモジュールに連結できる。かかる構成では、当然のことながら、気化器（９）の元のカバー（８）をなしで済ますことはできず、その代わりに、カバー（８）は、コネクタとして用いられる。好ましくは、フランジプレート（１４）は、推進剤に対して耐性のあるプラスチック、例えばＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）で作られる。特に、連結プレート（１４）は、推進剤が気化器（６）に入る前においてはできるだけ少なく蒸発し、又は液相で電磁弁（１３）を通過するようにするために金属で作られるべきではない。
【００６３】
図４ｃは、推進ガスにより支援されるネブライザの作動の流れ図を示している。液体の形態の推進剤が充填されるカートリッジ（５）の取り付けの代替手段として、この実施形態では、ネブライザは、気体推進剤で作動される。原理を説明すると、気体推進剤、例えば圧縮空気又は窒素を粉末キャビティ内に直接運び込むのがよく、というのは、粉末キャビティは、液体成分を収容していないからである。この場合、気化器を用いる必要はない。一般に、加圧ガスライン及び／又はこれら加圧ガスラインに連結されたガスボトルを備えた構成例は、非常に複雑なので、これら構成例は、自立型装置として、例えば、実験室内で用いられるのに適しているに過ぎず、携帯可能な手持ち型装置には適していない。このシステムは、例えばパルスの数、閉鎖時間及び圧力のような要因の変化への影響について試験を実施するために特に最適である。図４ｃは、推進ガスが源Ｑ（例えば、標準の実験室窒素又は圧縮空気ライン又はガスボトル）から圧力調整弁Ｒ（ｐ）及び流量調整弁Ｒ（Ｆ）を通って空気圧電磁弁Ｖにどのように運ばれるかを示している。また、流量調整弁Ｒ（Ｆ）では、互いに異なるあらかじめ定められた圧力で、一定強度の流れが達成される。空気流量は、標準市販の流量計を用いて測定される。流量計の下流側に位置する電磁弁Ｖは、数ミリ秒で開閉し、それにより開放時間によって定められたネブライザ１内に或る量の窒素を放出し、エーロゾルＡが次に、このネブライザから放出される。電磁弁を制御するために用いられるパルス発生器Ｇによって、開放時間の持続時間、パルスの数及びこれらパルス相互間の時間間隔が設定される。
【００６４】
図４ａの構成例の電磁弁Ｖが開かれると、１００マイクロリットルの液体推進剤がカートリッジから約５０〜６０ミリ秒放出される（ハイスピードカメラを用いて撮影された像によって実証されているように）。測定値の良好な比較性のため、又、源Ｑを用いた場合、１回の作動当たり１００マイクロリットルのカートリッジからの推進ガスのジェットを用いた場合と同一の量のガスを得ることができ、パルスを用いると、最高１秒まで延長されたスプレー時間を達成することができ、かかるスプレー時間は、２８ミリリットルのあらかじめ計算された推進剤量についてパルスジェットを調節する以下の機会を有する。
【表１】
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【００６５】
この開発例の範囲内で実施される測定に関し、少なくとも５０ミリ秒の遅延を２つのパルス相互間に設定し、即ち、５０ミリ秒の閉鎖時間ｔ2を弁の２つの開放時間ｔ1相互間に設定した。測定に当たり、パルスの数を１〜１６個の範囲内で変化させ、閉鎖時間ｔ2を５０ミリ秒から４００ミリ秒の範囲内で変化させた。それに応じて、パルスの数を増大させる（この場合、短い閉鎖時間によって関連付けられる）と共にパルス相互間の閉鎖時間を増大させた状態で粉末キャビティ（１）を良好に空にする動向を観察した。それに応じて、中間設定値（遅延が２００〜１００ミリ秒の状態で７〜１０個のパルスの範囲について外挿部分）で粉末キャビティからの粉末の送り出しの面で良好な結果を得た。パルスのこの数は、図４ａに示された構成例に関し５〜７ミリ秒の開放時間ｔ1に対応している。
【００６６】
２〜６ｂａｒの推進ガスの圧力の変化及び１〜１６のパルスの数の変化を行った試験結果の示すところによれば、０．１９ミリリットルの内部容量（４５ミリグラムのラクトース又は３２．５％有効物質を含む５０ミリグラムのラクトースを主成分とする調合薬に対応している）を備えた粉末キャビティ（１）によって、圧力が増大するにつれて粉末キャビティ（１）からの粉末の送り出しと保持された粒子の微粒子含量が増大する。特に微粒子含量に対する圧力の作用は、パルスの数が増大するにつれて開始するよう増大する。７〜１４個のパルス（７〜４ミリ秒の開放時間に対応している）範囲に関し、試験結果の示すところによれば、高い圧力では値が最も大きかった。このパルス範囲では、おそらくは圧力ピークが粉末キャビティ内で起こることができ、これら圧力ピークは、粒子をばらばらにする上で特に望ましい。多数のパルスでは、圧力の影響は、この場合も又減少するように思われる（おそらくは、弁開放時間は、この場合、非常に短いので、弁の前に位置する全圧力度は、この場合も又、弁の後で増大することができない）。
【００６７】
結局、上述のパルス化推進剤供給方式のネブライザ装置を用いて得られたエーロゾル測定値の示すところによれば、多数のパルス及びパルス相互間の長い遅延時間を用いることによって、有効物質の送り出し及び送り出された投与分の微粒子含量を増大させることが可能である。比較試験結果の示すところによれば、微粒子含量が電磁弁を備えていない多量の装置で達成される値の約１３０％に対応した値まで増大した。
【００６８】
結局、本明細書の基礎をなす測定では、推進剤をパルス化する電磁弁（１３）と気化器（６）の両方を用いると、極めて多量の粉末状調合薬を粉末キャビティ（１）から放出することができ、かくして、例えば、９８％フェノテロールを含む７５ミリグラムの粉末混合物から微粒子含量として１６．５ミリグラムのフェノテロールを得ることができた（粉末キャビティを９２．５％空にした状態で、毎分３０リットルの適用された流量で）。気化器及び電磁弁を備えたこの種の推進剤駆動式装置を用いた場合、ネブライザのマウスピースに適用される流量の強度は、本明細書において実施された測定の範囲内において、送り出された投与分の微粒子含量に対して著しい影響を及ぼすようには思われなかった（試験した流量は、毎分３０リットル〜９０リットルまでの範囲で変化した）。
【００６９】
図５ａ、図５ｂ及び図５ｃは、図４を参照して説明した電磁弁（１３）の代替手段として、噴霧化装置の推進剤供給分に挿入可能な種類のマイクロフルイディック振動子（１５）を各々形成する種々のチャネル構造体を示している。好ましくは、このマイクロフルイディック振動子（１５）も又、推進剤又は液体推進ガスが充填された計量弁を有するカートリッジ（５）と粉末キャビティ（１）中への供給ラインの上流側に位置した気化器（６）との間の流路中に設けられている。
【００７０】
図５ａ〜図５ｄの流路は、上から下へ示されている。取り付け位置では、カートリッジ（５）の計量弁の出口は、チャネル構造体の入口チャネル（１５ａ）に連結されている。図５ａ、図５ｂ及び図５ｃに示されたマイクロフルイディック振動子（１５）の実施形態では、入口チャネル（１５ａ）は、二又部のところで２つの部分チャネル（１５ｂ）に二又部状に分かれている。二又部は、液体が生じる摩擦からできるだけ小さい状態で部分チャネル（１５ｂ）の内壁（１５ｃ）（全体としてチャネル構造体に対して）の近くを流れることができるよう構成されている。この理由で、二又部の開始部は、例えば、Ｖ字形（図５ａ、図５ｂ及び図５ｃに示されているように）であってもよく弧状形態のものであってもよく、特に、二又部は、入口チャネル（１５ａ）により形成された軸線に関して対称であるよう具体化されている。チャネル構造体全体は、好ましくは、入口チャネル（１５ａ）により形成される軸線に関して鏡映対称関係にある。部分チャネル（１５ｂ）は、これらが続くにつれ、内方に湾曲して混合領域（１５ｄ）内に開口している。それと同時に、これら部分チャネルは、好ましくは、コアンダ効果によって内壁に沿って常時案内される。好ましくは、混合領域（１５ｄ）に入った後、流れは、更に、チャネル構造体の入口及び出口により定められる主要な流れ方向とは少なくとも僅かに対向して対応の内壁によって（壁の適当に選択された曲率によって）逸らされる。図５ａに示された実施形態では、液体の流れは、幾つかの場合、混合領域（１５ｄ）の上縁部、即ち、２つの部分チャネル（１５ｂ）からの流れが再び交わる最後の箇所に送り戻される。図５ｂ及び図５ｃの実施形態では、２つの部分チャネル（１５ｂ）からの流体ジェットは、混合領域の壁のそれぞれの流れ案内部分に隣接して位置する突出部（１５ｅ）によって混合領域（１５ｄ）中に互いに向かって逸らされる。これら偏向の目的は、混合領域（１５ｄ）内でできるだけ多くの乱流を生じさせることにある。この乱流の結果として、本明細書では振動チャンバとも呼ばれる場合がある混合領域（１５ｄ）からの出口（１５ｆ）の開口部を通る流体の流れは、常時淀み、優先順位が２つの部分チャネル（１５ｂ）からの流れに交互に与えられ、その後、流れは又、その間に停止する。液化推進ガスによる作動により、混合領域（１５ｄ）内における気泡の形成によって「淀み」が増大する。乱流の発生中、互いに異なる密度の領域が混合領域（１５ｄ）内の流体中に生じ、その結果、気泡の過熱及び生成が起こる。この場合、これら気泡は、混合領域（１５ｄ）からの流体の突然の放出に寄与する。オプションとして（しかしながら、必ずしも必要であるわけではない）、フローディストリビュータ（流量分配器）が出口（１５ｆ）に連結された状態でチャネル内に設けられるのがよく、このフローディストリビュータは、コアンダ効果により、もともと右側に位置していた部分チャネル（１５ｂ）からの流れについて一方の流れを左側に促進すると共にもともと左側に位置していた部分チャネル（１５ｂ）からの流れについて１つの流れを右側に促進することを交互に行う。
【００７１】
図５ｄは、変形例としてのマイクロフルイディック振動子（１５）を示している。この実施形態では、入口チャネル（１５ａ）は、幅広部分に通じ、制御又は通気チャネル（１５ｖ）が横からこの幅広部分内に開口することができる。幅広領域に隣接して、チャネル二又部が設けられ、この二又部は、部分チャネル（１５ｂ）と出口（１５ｆ）に枝分かれしている。部分チャネル（１５ｂ）は、これを通る流体によって幅広領域内に側方に送り戻される（いわば、供給チャネルのように）よう構成されている。かくして、幅広領域を混合領域（１５ｄ）とも言う場合がある。入口チャネル（１５ａ）と二又部の対称性は、この場合も又、コアンダ効果に従って流れを二又部の両方の枝部中に等しく促進するようなものである。例えば、通気チャネル（１５ｖ）を側方に通って提供される圧力勾配によって、流れは、例えば、まず最初に部分チャネル（１５ｂ）内に流れるよう影響を受ける場合がある。この場合、幅広領域中への供給部としてのこの流体ジェットの再発生は、ジェットの優先的な方向を出口（１５ｆ）の方へ舵取りすることができ、その結果、流体は、短時間でコンポーネントを出るが、通気チャネルが設けられているために、優先的方向は、再び部分チャネル（１５ｂ）の方向に変えられ、それにより振動系が作られる。
【００７２】
図５ａ−図５ｄのマイクロフルイディックコンポーネントの記載内容の他に、例えば混合領域の出口のところに配置されたマイクロフルイディック振動子を有するチャネル構造体を提供して従来気体状ではなかった推進剤のフラクションの気化が起こって流路中の追加のコンポーネントとして設けられる隣接の気化器（６）をなしで済ますことができ又はチャネル構造体を形成するユニット内に直接形成することができるようにすることも又可能である。説明したチャネル構造体を製作する上で考えられる方法としては、例えば、シリコンエッチング技術、ＬＩＧＡプロセス又は微細構造体、特にマイクロフルイディックシステムを製作する他の方法が挙げられる。この種の製造方法によれば、図示のチャネル構造体は、好ましくは、２次元であり、即ち、チャネル構造体は、好ましくは、チャネルが例えば直角を持つ断面を備えるプレートから成り、カバーは、このプレートに固定され、かくして、チャネルが長手方向に閉鎖される。
【００７３】
図１は、コネクタ（４）内の供給チャネルが粉末キャビティ（１）にどのように真っ直ぐ通じているか及び図６ａ〜図６ｃを参照して以下に正確に説明するノズル（３）のノズルチャネルがどのように粉末キャビティ（１）から直接延びているかを示している。この構成のための好ましい粉末キャビティ形態が図７ａ、図７ｂ及び図７ｃに示されている。図７ａは、特に図２の試験装置に用いられるよう構成されていて、粉末キャビティ（１）を有するキャリヤ（１ｔ）を示している。好ましくは、試験装置に用いられるキャリヤ（１ｔ）又は少なくとも、粉末キャビティ（１）を形成する部分は、好ましくは、透明な材料、例えばＰＭＭＡから成り、従って、噴霧化中又は推進剤の供給中、例えばカメラを用いて粉末キャビティ（１）が空になっていく状態を観察することが可能である。粉末キャビティ（１）は、調合薬又は粉末を保持する図では、トラフ形のウェル（１ａ）を有する。ウェル（１ａ）の開口部は、キャリヤ（１ｔ）の上側が封止溝（１ｂ）によって包囲され、封止材料、例えば好ましくはエラストマーＯリングがこの溝内に配置され、このＯリングは、キャリヤ（１ｔ）とコネクタ（４）を互いに嵌め合わせると、キャリヤ（１ｔ）とコネクタ（４）との間の領域内で粉末キャビティ（１）の内部をぐるりと１周にわたって封止する。図７ａのウェル（１ａ）の開口部は、丸形コーナー部を備えた実質的に長方形の断面又は長円形の断面（図示せず）を有する。この開口部の長さは、流れ方向において、その幅よりも大きく、好ましくは、この開口部の長さは、その幅のほぼ２倍である。ベースは、好ましくは、壁領域が丸くなっていると共に／或いは円筒形状に湾曲しており、その結果、ウェル（１ａ）内の粉末キャビティ（１）には、粉末が堆積する恐れのあるコーナー部がないようになっている。上述の試験装置による測定では、異なるサイズのウェル（１ａ）がこれらの深さについて用いられ、開口部の断面が同一である場合、１ミリメートル、２ミリメートル、３ミリメートル及び４ミリメートルのウェル深さを試験し、これらウェル深さは、粉末キャビティ（１）１つ当たり噴霧化のために提供される特定の量の粉末に適合している。１５ミリグラム、３０ミリグラム、４５ミリグラム及び７０ミリグラムのラクトースが対応のウェル（１ａ）（深さ３ミリメートルのウェル（１ａ）について例えば１９０マイクロリットルの容量を備えている）内に入れられる。試験測定では、良好な空にする特性が平べったいウェル（１ａ）について得られ、即ち、ラクトースで満たされると、推進剤のパルス化なしで１ミリメートル、２ミリメートル、３ミリメートルの深さについて最高８５％まで、８０％まで及び７０％までの空にするレベルを達成することができた。組み立て状態では、コネクタ（４）からの供給チャネルは、トラフ形ウェル（１ａ）の一端の近くで開口し、ノズルチャネル（３ａ）は、ウェル（１ａ）の他端部の近くに連結される。
【００７４】
図７ｂ及び図７ｃは、粉末キャビティ（１）の別の好ましい実施形態を示している。多くの点において、この実施形態は、図７ａを参照して説明した実施形態と同じ特徴（これらの連結を含む）を有するが、ウェル（１ａ）がこの場合、横方向にのみ対称であり、しかしながら長手方向にはもはや対称ではないという点で図７ａの実施形態とは異なっている。粉末キャビティ（１）は、いわゆる涙滴形状を有する。涙滴の「腹部」は、供給チャネル及びノズルチャネル（３ａ）が取り付けられた側部に設けられた細い端部の近くに配置されている。好ましくは、ウェル（１ａ）の開口部だけでなく、そのベースも又涙滴形状のものである。特に好ましくは、ウェル（１ａ）のベースは、流れ方向に長手方向中心から僅かに変位した底部箇所を有し、この底部は、オプションとして、僅かに平べったくされた領域（１ｄ）として構成され、この底部箇所に隣接して、流れ方向に勾配（１ｃ）が設けられている。この勾配（１ｃ）は、流れ方向で見て底部の前でウェル（１ａ）のベースの形態よりも急峻に延びている。このように、ウェル（１ａ）内に既に存在する流れは、隣接のノズルチャネル（３ａ）と整列し、涙滴形状のシャープな収斂の結果として、粉末の入った流れは、一方において、その断面がノズルチャネル（３ａ）のところの断面全体とほぼ同じに作られ、他方において、勾配によってノズルチャネル（３ａ）の方向に送られる。好ましくは、勾配（１ｃ）は、キャリヤ（１ｔ）の表面に対して隣接のノズルチャネル（３ａ）の軸線と同一の角度をなし又は好ましくは、勾配（１ｃ）の方向は、ノズルチャネル（３ａ）の方向に続いている。ラクトースによる試験測定では、この種の涙滴形状粉末キャビティ（１）は、比較的直線状の桶形状粉末キャビティ（１）よりも高い空にするレベルを示した（図７ａと関連して説明するように）。最高３ミリメートルの深さの涙滴形状粉末キャビティ（１）の場合、推進剤のジェットのパルス化なしでも、９５％〜１００％の空にするレベルが達成された（例えば、５０ミリメートルのノズル断面で測定して９９．４％）。一般に、平べったくされた部分（１ｄ）のところが深さ３ミリメートルであり、内部容積が５０マイクロリットル（２１ミリグラムのラクトースのための容量に相当している）のウェル（１ａ）が用いられた。いずれの場合においても噴霧化のために提供された量の粉末に適合して、涙滴形状ウェル（１ａ）の深さは、例えば深さが１ミリメートルから５ミリメートル以上の範囲の桶形状ウェル（１ａ）の深さに類似してばらつきがあるが、これらの特定の幾何学的形状に鑑みて、最大深さが同一では、これらウェルは、桶形状ウェル（１ａ）よりも粉末を保持する量が少ない。
【００７５】
図６ｂ及び図６ｃは、ノズル（３）を詳細に示している。ノズル（３）は、中央ノズルチャネル（３ａ）を有し、この中央ノズルチャネルは、開始部が、入口角度αを有する入口円錐部（３ｂ）に開口すると共に端に向かって出口角度βを有する出口円錐部（３ｃ）内に開口している。αとβは、好ましくは、両方とも５°であるが、互いに異なる他の角度の大きさも又可能である。これら２つの円錐部相互間に、ノズルチャネル（３ａ）は、断面が規定された長さ（３ｌ）にわたって一定であるいわゆる円錐形領域を有する。図示の試験装置の実施形態におけるノズル（３）を粉末キャビティ（１）に当てて配置する連結側部（３ｇ）は、コネクタ（４）の幾何学的形状に従って、ノズルチャネル（３ａ）により形成される軸線に対して曲げられ、好ましくは、この場合４５°曲げられている。この角度では、推進剤は又、前もって４５°の角度をなして粉末キャビティ（１）に当たるが、他のこれよりも小さい角度も又可能である。粉末キャビティ（１）からのノズルチャネル（３ａ）の出口を推進剤の供給と同一の角度をなして鏡映として設計することが有利である。この鏡映形態は、粉末キャビティ（１）に取り付けられたノズル（３）及びその特定の直線構造に合わさられている。別のノズル（３）、例えば渦ノズル又は機能が先の渦チャンバを構成するノズルが選択される場合、この直線状構成は、或る特定の状況では存在しない場合がある。渦チャンバを備えたノズルが用いられる場合（図には示されていない）、上述した構成とは異なり、粉末キャビティ（１）それ自体が渦チャンバを形成し、即ち、例えば好ましくは平べったい底部を備えた円形直径部を有し、推進剤の流れは、粉末キャビティ（１）のエッジの近くに入る。この場合、ノズルの出口は、粉末キャビティ（１）の上方で中央に配置される。この種の渦チャンバを用いた試験も又、本明細書に記載する試験装置を用いてこのようにして実施されたが、ここで測定される比較的多量の粉末を有しており、粉末キャビティ内の高い残留量に鑑みて、試験は、図７を参照して説明した粉末キャビティ（１）と関連して図６を参照して詳細に説明したノズル構成例よりも悪い噴霧化結果をもたらした（空にするレベルが、６０％に過ぎなかった）。
【００７６】
粉末は、ノズル（３）を出た後、マウスピース（２）内の空気流によって運ばれる。試験装置による実験室測定では、患者の吸息によって吸入器内に生じたこの空気流は、流れ発生システムによって再現される。両方の場合において、マウスピース（２）内の空気流は、空気がマウスピース（２）に入ることができ又は反対側の箇所の少なくとも１つの入口開口部（２ｂ）を通って装置に入ることができる結果として、マウスピース（２）の端のところの空気の取り入れによって作られる。好ましくは、吸入器又はスキャン装置は、ノズル（３）及びマウスピース（２）の付近に、マウスピース（２）内に開口した入口開口部（２ｂ）に連結された１つ又は２つ以上のチャネルを有し、その結果、チャネルを通って流れる空気は、ノズル（３）を出た推進剤の流れを包囲し、かくして、特に最適な仕方で成分を運ぶようになっている。特に、これらチャネルは、ノズルへのバイパスを形成する。このバイパスの特にその最も細い箇所のところの空気力学的径は、類似構造の吸入器からの吸入時に患者の受ける吸引抵抗を定める。
【００７７】
試験装置は、毎分３０リットル、６０リットル及び９０リットルの流量で空気の取り入れがマウスピース（２）に適用された測定を実施するために用いられ、それにより患者の種々の呼吸特性が再現された。（毎分３０リットルは、計量投与型エーロゾルの空気力学的評価に関するヨーロピアン・ファーマコポエイア（European Pharmacopoeia）で指定された流量であり、毎分９０リットルは、受動型粉末吸入器における４キロパスカルの負の圧力に対応している。）ＦＰＤ試験結果の示すところによれば、この噴霧化概念（気化器内で乾燥した推進剤による真っ直ぐで細長いノズルチャネルを通る乾燥粉末の送り出し）に関し、噴霧化は、呼吸挙動に対するそれほどの依存性を示さなかった（推進剤のパルス化なしの場合であっても）。ネブライザから放出される有効物質の全量に基づき、毎分３０リットルの流量で、かなり多くの堆積物が、取り付け状態の測定装置の入口領域に見受けられた（この入口領域は、幾つかの制約があることを条件として、これら測定結果が吸入器の使用に適用された場合、患者の口咽頭腔に対応している。毎分６０〜９０リットルの流量では、噴霧化特性は、放出される有効物質の全量に関してそれほどの違いを示さなかった。これら高い流量は、エーロゾルの大きな粒子であってもこれらのピックアップに好適であることは明らかである。以上を要するに、本明細書において提案する概念に関する噴霧化データは、最も商業的に入手可能な粉末吸入器よりも著しく低い流量依存性を示している。
【００７８】
好ましくは、図６ａに示されているように、ノズル（３）又はこのノズルを形成するモジュールは、マウスピース（２）のところの通路（２ａ）内に押し込まれ、チャネルは、ノズル（３）を形成するこのモジュールとマウスピース（２）の内壁との間に配置されている。特に好ましくは、ノズル及びマウスピースは、実質的に半径方向対称形態のものであり、実質的に環状のチャネル（ただし、ノズル（３）とマウスピース（２）との間の取り付け要素によって中断されている）がノズル（３）とマウスピース（２）との間に設けられるよう互いに対して配置されている。オプションとして、チャネルの環状厚さは、入口開口部（２ｂ）に向かってテーパしている。これは、ノズルの外部が円錐形である一実施形態（図示せず）では更に著しく、ノズル（３）の円錐勾配は、マウスピース（２）のところの通路（２ａ）の円錐形勾配と逆になるよう具体化されている（即ち、ノズル（３）を形成するコンポーネントの最も幅の広い箇所は、通路（２ａ）の幅の最も狭い箇所のところに配置されている）。好ましくは、マウスピース（２）のところの通路（２ａ）は、特に、吸引力が使用中又は作動中に加えられるマウスピース（２）の端部に向かって０°〜３５°の角度、特に好ましくは０°〜１５°、例えば５°の角度なして開口している。微粒子投与分（ＦＰＤ）の測定結果の示すところによれば、微粒子含量は、小さな円錐角度がマウスピースに用いられる場合に増大し（大きな円錐角の使用と比較して）、即ち、噴霧化された粒子の肺行き送り出し具合が向上する。
【００７９】
好ましくは、ノズルの出口の部位のところのマウスピース（２）の開口部は、ノズル出口の開口部よりも著しく大きく、好ましくは、直径に関して少なくとも５倍である。これは、マウスピース内の空気力学的挙動に望ましい。
【００８０】
好ましくは、この端部のところのマウスピース（２）は、挿入されるノズル（３）よりも長い。マウスピース（２）の長さ（２ｌ）を全体で１５〜１２０ミリメートルの範囲で変えることにより、短いマウスピースを用いた場合、通路（２ａ）の壁上に調合薬の或る特定の僅かな堆積物が生じるが、他方、長いマウスピースを用いた場合、噴霧化ミストが良好な空気力学的挙動を有することが判明した（好ましくは１５ミリメートル以下のノズル（３）の固定された短い長さの場合）。長いマウスピース（２）（特に、１２０ミリメートルの長さ（２ｌ）を有するマウスピース）を用いた場合の測定結果の示すところによれば、微粒子投与分（ＦＰＤ）が増大した。おそらくは、マウスピース内の流れにより、推進ガスにより加速される粒子の望ましい減速が生じ、その結果、この種のネブライザが用いられる場合、患者の肺の中へのこれら粒子の考えられる堆積量が増大する。
【００８１】
これら２つの競合する作用効果（マウスピース（２）内の堆積物の形成及びエーロゾルの微粒子含量の増加）により、マウスピース（２）のための好ましい長さ範囲、即ち、３０〜９０ミリメートル、特に好ましくは６０〜９０ミリメートルが得られ又はノズル（３）の端を２０〜７０ミリメートル、特に好ましくは４０ミリメートルを超えるマウスピース（２）の突出部が得られる。
【００８２】
図示の試験装置の実施形態では、ノズル（３）は、クリンプ（３ｆ）内に挿入されたシールによって封止されるようコネクタ（４）内に挿入され、その結果、粉末キャビティ（１）内へのノズル（３）の外部からのバイパス流が生じることができないようになっている。ノズルチャネルの長さ及びノズルチャネル（３ａ）の中央円筒形部分の長さ（３ｌ）は、図１ａ及び図６ａ〜図６ｃに示されているようにノズル（３）の重要な機能的パラメータである。マウスピース（２）の長さ（２ｌ）と同様、ノズルチャネル（３ａ）の長さを試験装置による測定の範囲内において、３ミリメートル〜１５ミリメートルまで変化させた。この場合も又、微粒子投与分（ＦＰＤ）の測定結果の示すところによれば、微粒子含量は、長い長さ（特に１５ミリメートル）を用いた場合に増大し、即ち、噴霧化粒子の肺行き送り出し具合が長いノズル（３）を用いた場合に向上する。これは、長いノズルチャネル（３ａ）内のガスの流れ又はエーロゾルに対する剪断力の作用効果の持続時間が長いことによって説明できる。作用効果の持続時間は全体として、ガスの流れの速度が高いので極めて短い。流れシミュレーション結果の示すところによれば、ノズル（３）内のガスの流れの速度は、最高マッハ１までの値を達成することができる。
【００８３】
ノズル内の速度は、ノズル（３）の空気力学的断面で決まる。ノズルチャネル（３ａ）の断面が小さい場合、ノズルの流れ抵抗が増大し、調合薬の粒子の粉砕具合が向上する。これは、ノズルチャネル（３ａ）の種々の断面を用いた場合の測定結果によって実証された（推進剤のパルス化なし）。測定結果によれば、０．２〜０．８平方ミリメートルの断面を試験した（例えば、０．５ミリメートルから１ミリメートルまでの範囲の円形直径のばらつき）、ノズルチャネル（３ａ）について０．４平方ミリメートルから０．７平方ミリメートルまでの範囲の断面が好ましい。これら測定結果に関し、微粒子投与分（ＦＰＤ）とネブライザから放出された有効物質の全量の比を評価した。この比は、断面が小さくなると、増大した。ノズルチャネル（３ａ）及びそれ故に小さな断面領域について小さな直径を用いることによって、高い剪断勾配を得ることができる。これは、大きな力で、噴霧化されるべき粒子に作用し、その結果、エーロゾルの微粒子含量が増大する。一例を挙げると、この種の測定を丸形断面以外の長円形断面を有するノズルチャネル（３ａ）についても実施した。断面積が同一の場合、長円形ノズルチャネルを用いた測定では、丸形ノズルチャネルのＦＰＤ値と同等なＦＰＤ値が得られ、粉末キャビティを空にする作用が長円形チャネルを用いた場合に増大した。
【００８４】
互いに異なるノズルチャネル（３ａ）を用いた別の測定（推進剤のパルス化なし）の示すところによれば、ノズルチャネル（３ａ）の小さな断面における粒子の粉砕の向上とは別に別の作用効果が示される。ネブライザから放出される調合薬の全量は、ノズルチャネル（３ａ）の断面に対する特定の依存性を示している。これは、０．２平方ミリメートルの断面積では、比較により最も低い値を示しており（粉末キャビティ（１）内に導入される調合薬の量に基づき実際の一連の測定において６２％）、０．４平方ミリメートルでは著しく高い値（７３％）が得られ、これは、当初、大きな断面では僅かに増大し（０．５平方ミリメートルでは７６％）、次に、もう一度僅かに減少する傾向がある（０．８平方ミリメートルでは７３％）。極めて細いノズルチャネル（３ａ）を備えたノズル（３）が用いられる場合、システムから放出される粉末の量が少なく、これとは異なり、粉末キャビティ（１）内に残る粉末の量は多い。
【００８５】
それにもかかわらず、ノズルチャネル（３ａ）の僅かな直径であっても空にするのを促進するため、入口円錐部（３ｂ）が粉末の導入を助けるようノズルチャネル（３ａ）の前に設けられる。エーロゾルがマウスピース（２）内に利用される流量よりも何倍も高いノズルチャネル（３ａ）内の速度に達するので、ノズル（３）の端部のところには出口円錐部（３ｃ）が更に設けられ、その目的は、放出中に生じる乱流を減少させることにある。一例として得られた測定結果の更に示すところによれば、ネブライザから放出される調合薬の全量が長円形断面の使用によって増大する。しかしながら、粉末キャビティ（１）を空にすることが推進剤をパルス化することによって小径のノズルチャネル（３ａ）への移行の際に悪化するという作用効果を打ち消すことがますます可能であった。特に、０．５ミリメートルに過ぎないノズルチャネル（３ａ）の直径では、良好な送り出しは、推進剤のパルス化ジェットを用いることによって達成された（例えば、桶状粉末キャビティ（１）からの９８％フェノテロールを含む７５ミリグラムの粉末混合物の９２．５％放出が実際の微粒子含量として１６．５ミリグラムのフェノテロールを達成した）。かくして、推進剤のジェットを多数の短いバースト又はパルスに分割することによって、一方において、各パルスにより（ノズルチャネル（３ａ）について小さな断面を用いて）高い吸入可能な微粒子含量を得、更に、他方において、パルスの累積的効果により粉末キャビティを効率的に空にすることを達成することが可能である。これは、確かに、図７ａに示されているようなトラフ状ウェル（１ａ）を備えた粉末キャビティ（１）についてそうであるが、これは、図７ｂに示されているような涙滴形粉末キャビティ（１）にも利用でき、しかも特に他のキャビティ形状がほぼ２１ミリグラムを超える多量の粉末を保持するよう設計されている場合、かかる他のキャビティ形状にも利用でき、多量の粉末を小径ノズルを通って１回の推進剤ジェットでは直接放出することができない。
【００８６】
図８は、患者によって吸入器として使用できると共にコンパクトな手持ち型装置として設計されている本発明のネブライザを示している。この吸入器の作動モードは、図２の試験装置に関して説明した作動原理と同一である。特に、マウスピース（２）、ノズル（３）、カートリッジ（５）及び気化器（６）に関する先の説明の全てを図８に示された吸入器にも利用できる。図８で理解できるように、これらコンポーネントは、図２の実施形態と同様に配置されている。図８ａは、マウスピースカバーが開いた状態の外部を示している。吸入器は、同一のマウスピースカバーとして、回転スピンドル（２１）を介してハウジング（１９）に連結されたカバー（２０）を有する。吸入器が使用されていないとき、カバー（２０）は、閉鎖状態のままであるのがよく、このカバーは、吸入器のマウスピース（２）を覆っている。カバー（２０）が閉鎖された状態のこの運搬可能な状態では、ハウジング（１９）及びカバー（２０）だけが外部から接近可能であり、噴霧化と動作中に関与するコンポーネントの全ては、汚染から保護されている。この場合、回動設計の回転スピンドル（２１）によるカバー（１９）の取り付けにより、吸入器の開放を容易に行うことができ、しかもカバー（２０）は、吸入器に取り付けられたままであり、なくすことがありえないようになる。図８ｂは、この実施形態において、ＰＭＤＰＩ、即ち、粉末状調合薬の個々のあらかじめ計量されると共に個々に貯蔵された投与ユニットを含む多数回投与型器具である吸入器の概略断面図である。個々の投与ユニットは、好ましくは、次々に一線をなして配置されたブリスタキャビティ（１０１）を有するストリップ状キャリヤ、特にいわゆるブリスタストリップ（１００）上に配置され、これらブリスタキャビティ（１０１）は、キャリヤウェブ（１０２）とカバーフィルム（１０３）との間に形成されている。特に、好ましくはプラスチック及び／又はアルミニウムで作られたキャリヤウェブが、この目的のため、例えば熱成形プロセスにより作られた窪みを有している。好ましくは、ブリスタキャビティ（１０１）は、図７ａ〜図７ｃを参照して説明したように桶状又は涙滴形状ウェル（１ａ）を有している。ブリスタキャビティ１０１には粉末中調合薬が詰め込まれ、これらブリスタキャビティは、ホイール（１１１）を用いてこれらが先の図の試験装置に類似した機能的配置状態で粉末キャビティ（１）の機能を実行する位置に段階的に移動可能である。ホイール（１１１）は、この目的のため、その外周部に沿って等距離間隔をおいて分布して配置されたウェル状又はパウチ状の収容部（１１１ｂ）を有し、これら収容部は、これらキャリヤウェブ（１０２）の側でブリスタキャビティ（１０１）を受け入れることができ、そしてこれらブリスタキャビティが気化器（６）からノズル（３）までの推進剤供給ラインに隣接して位置する粉末取り出し位置にこれらブリスタキャビティを回転させることができる。粉末取り出し位置では、装置は、推進ガスがブリスタキャビティ（１０１）を超えて逃げ出て再びノズルだけを通って出るのを阻止するシールを有する。好ましくは、粉末取り出し位置に到達する前に、カバーフィルム（１０３）は、キャリヤウェブから引き剥がされて開封される。かかるフィルムは、好ましくは、リール（１１３）に巻き付けられる。ブリスタストリップ（１００）の前進に関連して、カバーフィルム（１０３）は、粉末取り出し位置にちょうど至ったブリスタキャビティ（１０１）だけが開かれ、依然として粉末を収容している他のブリスタキャビティ（１０１）が開かれないような後の段階でキャリヤウェブ（１０２）から分離される。ブリスタキャビティ（１０１）の窪みが空の状態のキャリヤウェブ（１０２）を別のリール（１１２）に巻き付ける。この目的のため、粉末取り出しとリール（１１２）との間において、キャリヤウェブは、好ましくは、キャリヤウェブ（１０２）が滑らかにされると共に／或いはこの中に入っている窪みが平らに押される装置（図示せず）に通される。この種の装置は、例えば、国際公開第２００７／０９６１１１（Ａ２）号パンフレット（第５頁及びこのパンフレットに添付された図２及び図４に関しての説明）に見受けられ、この国際公開を参照により引用し、この作用効果に関する開示内容を本明細書の一部とする。
【００８７】
粉末取り出し位置では、開かれたブリスタキャビティ（１０１）は、推進剤供給ライン及びノズルチャネル（３ａ）の入口を有するコネクタに近づけられ又は圧接される。例えば、ホイール（１１１）及びブリスタストリップ（１００）は、この時点において、ブリスタキャビティ（１０１）がコネクタに圧接され又は押し付けられるよう差し向けられる。ホイール（１１１）の収容部（１１１ｂ）は、ブリスタキャビティ（１０１）の頂部がコネクタの関連の下側と同一の凸面を有するよう具体化され、好ましくは、ブリスタキャビティ（１０１）は、ホイール（１１１）上で完全に平らに位置し、ドーム状にはなっていない。好ましくは、コネクタは、特に開かれたブリスタキャビティ（１０１）の上側外縁をコネクタに密着させる材料、例えば、テフロン（Teflon）（登録商標）被膜又は接触面内に配置された封止リングを収容している。
【００８８】
加うるに、圧力が好ましくは、ばね等によってホイール（１１１）の回転スピンドル（１１１ａ）に加えられ、その結果、ホイール（１１１）は、コネクタの方へ押され、このようにして、シールの作用が保証される。ホイール（１１１）の代替手段として、好ましくはばね押し案内レールを用いてもよい。リール（１１２）に加わる引っ張り力によって、まず最初に、ブリスタキャビティ（１０１）をコネクタ上のその定位置に至らせ、次に、この案内レールによって加圧する。ブリスタストリップ（１００）の形態に応じて、案内レールは、滑らかな表面（この場合、この滑らかな表面は、ブリスタストリップが装置内で前進しているときにブリスタストリップを案内するのにも適している）又は収容部を備えた可動圧力プレート（このプレートは、ブリスタストリップ（１００）が前進しているときにブリスタストリップ（１００）とには接触しない）を有するのがよい。
【００８９】
本発明のネブライザの一実施形態では、カバーフィルム（１０３）を引き剥がす機構体は、独国特許出願公開第４１０６３７９（Ａ１）号明細書に開示された対応の機構体に一致している。この米国特許出願公開を参照により引用し、対応の記載内容を本明細書の一部とする。この運搬機構体の別の改造例が欧州特許第１４３６２１６（Ｂ１）号明細書に見受けられる。
【００９０】
好ましくは、ブリスタストリップ（１００）の前進は、カバー（２０）を好ましくは開放作用によって動かすことによって達成される。この目的のため、回転スピンドル（２１）は、好ましくは、リール（１１２）に結合され、その結果、装置を開くと、ブリスタストリップ（１００）は、前進方向に引っ張られ、それと同時に、ホイール（１１１）が回転する。この結合の際、一種の非戻りバリヤが例えば摩擦クラッチの形態で設けられ、その結果は、スピンドル（２１）の回転運動が一方向（好ましくは、開放方向）でリール（１１２）にのみ伝達されるようになる。加うるに、回転スピンドル（２１）及び／又はリール（１１２）は、オプションとして、伝動装置（図８には示されていない）を介してホイール（１１１）のスピンドル（１１１ａ）及び／又は、カバーフィルム（１０３）を巻き上げるリール（１１３）に結合されている。また、回転スピンドル（２１）がホイール（１１１）のスピンドル（１１１ａ）に直接作用する可能性があり、この場合、スピンドル（１１１ａ）は、伝動装置を介して２つのリール（１１２，１１３）に連結されている。かかる伝動装置及び非戻りバリヤの考えられる構成に関し、国際公開第２００７／１３４７９２（Ａ１）号パンフレット（第４頁第３０〜３４行、第６頁第３０行〜第７頁第１３行、第８頁第７〜２９行、第９頁第２１〜２９行及び第１０頁第２５行〜第１４頁第１３行）を参照されたい。この国際公開を参照により引用し、このパンフレットにおける対応の行の記載内容を本明細書の一部とする。
【００９１】
回転スピンドル（２１）及びホイール（１１１）のスピンドル（１１１ａ）及び／又はリール（１１２，１１３）の回転運動の伝動に関する非戻りバリヤは、更に、国際公開第０７／０６８８９６号パンフレットに開示された非戻りバリヤと同様に構成されるのがよい。この国際公開を参照により引用し、その開示内容を本明細書の一部とする。
【００９２】
変形例としての電気的前進作動
カバーフィルム（１０３）の引き剥がし及び関連のリール（１１３）の使用の代替手段として、ブリスタキャビティ（１０１）が粉末取り出し位置に到達する前に、別の種類の開放装置を超えてブリスタキャビティ（１０１）を動かすのがよく、この開放装置のところでは、カバーフィルム（１０３）は、例えば、ブリスタキャビティ（１０１）の配置場所のところで穿刺され又は切断開放され又は違ったやり方で開かれる。
【００９３】
好ましくは、吸入器は、ブリスタストリップ（１００）、ホイール（１１１）、リール（１１２，１１３）及びこれらの間で作用する任意の伝動要素が交換可能なハウジング部品（１９ａ）内に配置されるよう構成されている。その結果、吸入器のサイズは、ブリスタストリップ（１００）の長さによっては定められず、即ち、このサイズは、考えられる限り最大回数の投与分によっては定められない。
【００９４】
粉末取り出し位置に至らされたブリスタキャビティ（１０１）から粉末を放出するため、推進剤がカートリッジ（５）から放出される。これは、ユーザ又は患者がカートリッジ（５）をその弁棒（７）の方向に直接押すことによるか（この場合、弁棒（７）は、好ましくはばね押しである（弁棒（７）から見て反対側に位置するカートリッジベースに圧力を加えることによって））又は患者がカートリッジ（５）の対応の運動及び／又はマウスピース（２）を通って吸息することによって内蔵電磁弁に対するパルスシーケンスをトリガすることによって達成できる。
【００９５】
この種のいわゆる呼吸作動方式が図５ａに示された装置に設けられている。
【００９６】
図５は、カートリッジ（５）を弁棒収容部（８ａ）から僅かに間隔を置いて位置する休止位置に保ってカートリッジ（５）の弁が閉鎖されるようにする傾動可能なラグ又は出張り（２２）を示している。患者がマウスピース（２）を通って吸息した場合、患者は、特にマウスピースの入口開口部（２ｂ）のところで吸引力を発生させ、この入口開口部は又、隣接のキャビティまで延びており、この隣接のキャビティは、図示の実施形態では、バイパス（２３）を構成し、空気は、このバイパス内で気化器を越えて流れることができる。大気に連結されたこのバイパスの入口開口部は、休止位置にあるラグの一部によって閉鎖されている。吸息プロセス中に生じる吸引力の結果として、ラグ（２２）は、バイパス（２３）のところに入口開口部が一端部のところで開かれるように傾く。これにより、カートリッジ（５）の閉塞状態が解除され、ラグ（２２）の他端部のところのカートリッジ（５）のための運動経路が下方に又は弁棒収容部（８ａ）の方向に開かれる。好ましくは、カートリッジ（５）は、ラグ（２２）が吸息プロセス中に偏向された場合であっても、ラグが弁棒収容部（８ａ）の方向に動くようばね押しされている。マウスピース（２）を通る吸息によって生じる吸引力がバイパス（２３）内で減少した場合、ラグ（２２）は、そのもとの位置に戻り、カートリッジ（５）は、再び、弁棒収容部（８ａ）から間隔を置いて位置する。呼吸作動の強度に応じて、ラグ（２２）は又、この目的のために設けられた復元機構体に連結されるのがよい。カートリッジ（５）の呼吸による運動作動後、好ましくはカバー（２２）を開閉するときに、好ましくは案内バーによってカートリッジは付勢開始位置に戻される。
【００９７】
推進剤カートリッジの付勢と呼吸作動のかかる組み合わせが米国特許第５０３１６１０号明細書に開示されている。この米国特許を参照により引用し、対応の記載内容を本明細書の一部とする。米国特許第５０３１６１０号明細書では、カートリッジの付勢及び呼吸作動方式の提供は、キャップをマウスピースから取り外したりキャップをマウスピース上に元に戻したりすることによって行われる。この場合好ましい実施形態では、米国特許第５０３１６１０号明細書の機構体は、これとは異なり、カバー（２０）の回動運動又は追加のレバー（図示せず）に結合される。
【００９８】
この種の機械的呼吸作動方式の代替手段として、電気機械式制御部も又使用できる。電磁制御器（図示せず）を備えたこの種の実施形態では、ネブライザは、好ましくは、かかる制御部に必要な電圧を提供する蓄電池を有する。この種の電気又は電気機械的呼吸作動方式では、ネブライザは、マウスピース（２）の内側に設けられた電気流量センサを有し、この電気流量センサは、検出された流量に応じて流量につれて変化する電気信号を出力する。次に、この信号は、電気機械的プロセスを開始させるために用いられ、この電気機械的プロセスによって、例えば、カートリッジ（５）を弁棒収容部（８ａ）の方向に動かし、カートリッジ（５）の弁を開き、このようにして、推進剤を気化器（６）又はネブライザのチャネル中に放出する。この弁作動は、既定された空気流量、即ち、マウスピース（２）に加わる特定の吸引力でしか起こらないようにするため、センサ信号をまず最初にモニタ装置、例えば、アナログ比較器回路又はデジタルエレクトロニクスに通す。センサ信号は、或る程度まで、特定の吸引力がマウスピース（２）のところで得られると、電気スイッチをトリガする。この電気スイッチを作動させると、電気機械的プロセスが開始され、例えば、ステッピングモータが始動され、このステッピングモータは、カートリッジを動かす。推進剤カートリッジを備えたネブライザの電気機械式呼吸作動トリガ方式が国際公開第９２／０７５９９（Ａ１）号パンフレットに開示されている。この国際公開を参照により引用し、かかる作動に関連した対応の記載内容を本明細書の一部とする。
【００９９】
カートリッジの運動とは別個独立である呼吸作動方式をネブライザに導入する考えられる一手法では、カートリッジ（５）の一部をなす弁に加えて、第２の弁を設ける（好ましくは、この場合、図４に示されているような電子パルス発生器によって作動される電磁弁を用いる意図はない）。かかる実施形態では、第２の弁は、流体力学的観点から見て気化器（６）の入口の前に配置される。ネブライザは、第１弁を作動させることにより、例えば、カートリッジ（５）を変位させることによって吸入を可能にするよう調製されており、変位は、カバー（２０）の開放に結合され、放出された推進剤は、第２弁の前のアンチチャンバ（副室）内に流入する。次に、呼吸作動をトリガするため、第２弁を単に開き、これには、第１弁を作動させるのに必要なカートリッジ（５）の変位よりも小さな力を加えることが必要である。カートリッジ（５）の計量弁に加えて第２の弁を備えたこの種の実施形態は、英国特許出願公開第２２３３２３６（Ａ）号明細書に開示されているような弁構造体及び呼吸作動手段へのそのカップリングを有するのがよく、この英国特許出願公開は、ＭＤＩの呼吸作動トリガ方式に関する。この英国特許出願公開を参照により引用し、かかる構成に関する対応の記載内容を本明細書の一部とする。患者により及ぼされる吸引力によって、例えば、第２弁の開口部に連結されたプレート又はダイへの吸引力の適用又は磁力により閉鎖された第２弁に属するコンポーネントへの吸引力の間接的な適用によって第２の弁を直接開く。この種のプレート又はダイは、現在検討中のネブライザの実施形態に、特にバイパス（２３）内に設けられる。好ましくは、第２の弁は、更に、例えば偏向されたときの弾性限度停止によって且つ／或いは追加の付勢によって、呼吸が維持されているときに第２の弁が再び開いたり再び閉じたりなどするようになっているので呼吸により作動されたときに第２の弁がパルス化状態で開き、即ち、開放後、第２の弁が閉鎖位置にスプリングバックするよう設計されている。
【０１００】
好ましくは、本明細書において説明したネブライザは、欧州特許出願明細書第１２１５１１０５．９号明細書の第２６頁第１２行〜第６３頁第２行までの開示内容に基づく成分を含み又は本明細書において言及した調合薬のうちの１つに対応した調合薬を用いて作動される。この欧州特許出願を参照により引用し、かかる特徴部を含むこれら記載内容を本明細書の一部とする。
【符号の説明】
【０１０１】
１  粉末キャビティ
１ａ  ウェル（粉末キャビティ内の）
１ｂ  封止溝
１ｃ  勾配（粉末キャビティ内の）
１ｄ  平べったい領域（粉末キャビティ内の）
１ｔ  キャリヤ（粉末キャビティの）
２  マウスピース
２ａ  通路（マウスピースのところの）
２ｂ  入口開口部（マウスピースのところの）
２ｌ  長さ（マウスピースの）
３  ノズル
３ａ  ノズルチャネル
３ｂ  入口円錐部（ノズルの）
３ｃ  出口円錐部（ノズルの）
３ｄ  端フェース（ノズルの）
３ｇ  連結端部（ノズルの）
３ｆ  クリンプ
３ｌ  長さ（ノズルチャネルの円筒形部分の）
４  コネクタ
５  カートリッジ
６  気化器
７  弁棒
８  カバー（気化器に取り付けられる）
８ａ  弁棒収容部（カバー内に設けられている）
８ｂ  フランジ（カバーに設けられている）
８ｃ  クリンプ（フランジ内に設けられている）
８ｄ  内側円錐部（カバーに設けられている）
９  本体（気化器の）
９ａ  キャビティ（気化器の）
９ｂ  漏斗
９ｃ  出口（気化器の）
９ｄ  ステム（気化器に設けられている）
１０  シール
１１  ビーズ
１２  ワイヤ
１３  電磁弁
１４  フランジプレート
１５  マイクロフルイディック振動子
１５ａ入口チャネル（マイクロフルイディック振動子のところの）
１５ｂ  部分チャネル
１５ｃ  内部壁（部分チャネルの）
１５ｄ  混合領域
１５ｅ  混合領域内の突出部
１５ｆ  出口（マイクロフルイディック振動子からの混合領域からの）
１５ｔ  フローディストリビュータ
１５ｖ  通気チャネル
１９  ハウジング
１９ａ  交換可能なハウジング部品
２０  カバー（マウスピース用）
２１  回転スピンドル（カバー用）
２２  突出部
２３  バイパス
１００  ブリスタストリップ
１０１  ブリスタキャビティ
１０２  キャリヤウェブ
１０３  カバーフィルム
１１１  ホイール
１１１ａ  回転スピンドル（ホイールに設けられている）
１１１ｂ  収容部（ホイールに設けられている）
１１２  リール（キャリヤウェブ用）
１１３  リール（カバーフィルム用）
α  入口角度（ノズルの）
β  出口角度（ノズルの）
Ａ  エーロゾル
Ｇ  パルス発生器
Ｉ  ネブライザ
Ｋ  推進ガスカートリッジ
Ｑ  源（ガス）
Ｒ（ｐ）  圧力調整弁
Ｒ（Ｆ）  流量調整弁
Ｖ  電磁弁
ＷＴ  熱交換器
【図１】
2015515891.tif 000004
【図２】
2015515891.tif 000005
【図３ａ】
2015515891.tif 000006
【図３ｂ】
2015515891.tif 000007
【図４ａ】
2015515891.tif 000008
【図４ｂ】
2015515891.tif 000009
【図４ｃ】
2015515891.tif 000010
【図４ｄ】
2015515891.tif 000011
【図５ａ】
2015515891.tif 000012
【図５ｂ】
2015515891.tif 000013
【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【国際調査報告】
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