(57)【要約】本発明は，一般式（I）（式（I））で表される新しいクラスのキノロン-4-カルボキサミドPf3D7株阻害剤，それらの医療用途，詳細にはマラリアの治療での用途，それらを含有する組成物，それらの製造工程，及びその工程で用いられる中間体に関し，ここでR1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，及びXは本明細書で定義されている。2015512930.tif 000048         (I)
2015512930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，異性体，多形体，またはプロドラッグ。
【化１】
2015512930.tif 000047
I
ここで，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及びR8は互いに独立してH，ClまたはFから選択され；ピロリジニル基，モルホリニル基，または二酸化チオモルホリニル複素環基は独立して任意に1つ以上のCl，Fまたは-(C1-C3)アルキル基によって置換され；Xは-O-または-SO2-である。
【請求項２】
Xが-O-である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1とR2が独立してHまたはFから選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R1とR2が独立してHまたはClから選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
R3とR4がそれぞれ独立してHまたはFから選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
キノリン環が，FまたはCl，またはその組み合わせで1または2置換された請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
フェニル環が，FまたはCl，またはその組み合わせで1，2，または3置換された請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
フェニル環が1置換され，またR5及び／またはR8がそれぞれ独立してHまたはFから選択される請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R3，R4，R5，R6，またはR7が独立してHまたはFから選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1記載の化合物，またはその薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体であって，
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド  フマル酸塩；
6-クロロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド  フマル酸塩；
6-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(3,5-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(2,6-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(2,3-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4- カルボキサミド；
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド  フマル酸塩;
から独立して選択される化合物，またはその薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体。
【請求項１１】
約0.1マイクロモル（μΜ）以下，好ましくは0.05マイクロモル（μΜ）以下の熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する機能的有効性を持つ請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
1つ以上の薬学的に許容される担体，希釈剤，または賦形剤と共に，請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
1つ以上の付加的治療薬を含む請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤として使用される，請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体。
【請求項１５】
マラリアの治療に使用される，請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，新しいクラスのキノリン-4-カルボキサミド化合物，それらの医療用途，それらを含有する組成物，それらの製造工程，及びその工程で用いられる中間体に関する。詳細には，本発明はマラリアの治療に用いられるキノリン-4-カルボキサミドを提供する。
【背景技術】
【０００２】
発展途上世界では，3億5000万人を超える人々がマラリア，アフリカ睡眠病，シャーガス病，及びリーシュマニア症などの顧みられない熱帯病の危険にさらされている。病気の予防と治療の両方に使用されている薬剤に対する耐性発現の状態を生じさせる寄生虫により，それらの顧みられない熱帯病を治療するための既存の治療薬は次第に効果がなくなっている。
【０００３】
世界的に見ると，毎年およそ2〜3億人のマラリア感染者が発生している。毎年約100万人がマラリアにより死亡し，この病気は地球上で最も多数の死者を招く原因の1つである。微生物，すなわち原虫と呼ばれる寄生虫が赤血球に感染することでマラリアが引き起こされる。5種類のマラリア原虫が人に感染することが知られている：熱帯熱マラリア原虫（Pf）；三日熱マラリア原虫（Pv）；卵形マラリア原虫；四日熱マラリア原虫；及びサルマラリア原虫である。熱帯熱マラリア，三日熱マラリア，卵形マラリア，及び四日熱マラリアの原虫は，雌ハマダラカの刺咬によってのみ血流に注入される。よって，熱帯熱マラリア，三日熱マラリア，卵形マラリア，四日熱マラリア，及びサルマラリア感染症に有効な薬剤が必要とされている。
【０００４】
最も致死的なマラリアの形態は，熱帯熱マラリア原虫感染血球に起因し，腎不全若しくは肝不全，昏睡状態，または死に至る。熱帯熱マラリアに感染した人のうち，約2%が死亡し，推定45秒に一人の子どもが熱帯熱マラリアの感染により死亡していることから，有効な治療薬がこの上なく必要である。したがって，以下の薬剤が必要とされている；熱帯熱マラリア感染に有効な薬剤；熱帯熱マラリアと三日熱マラリア感染に有効な薬剤；熱帯熱マラリア，三日熱マラリア，四日熱マラリア，卵形マラリア，及びサルマラリア感染に有効な薬剤。
【０００５】
マラリア原虫種はその生活環を完了するために，人間と蚊の2つの宿主を必要とする。人間では，感染した蚊の唾液中のスポロゾイトが注入されることで感染が始まる。一旦体内に入るとスポロゾイトは肝臓に移動して肝細胞に感染し，そこで赤外細胞間期型を経て，無性血中期における周期的複製を始めるために赤血球に感染するメロゾイト期型に分化する。赤血球中の多数のメロゾイトが有性世代生殖母体に分化しそれが蚊に摂取され，蚊の中腸内で一連の段階を経て発達してスポロゾイトを作り出し，スポロゾイトが唾液腺に移動し生活環が完了する。
【０００６】
予防と治療で最も汎用される薬剤のクロロキン，およびアルテスン酸などの新しい代替治療薬の両方に次第に耐性を持つようになった寄生虫の蔓延により，多くの国で熱帯熱マラリア原虫によるマラリア患者が再増加している。WellemsらのJID2001;184 (9月15日)とNoedlらのN Engl J Med 2008; 359; 2619-2620 (12月11日)を参照。とりわけアルテミシニン系の新しい治療法にさえ耐性を持つ寄生虫の急速な蔓延を考えると，新しい抗マラリア治療薬の開発は非常に重要である。
【０００７】
マラリア感染と寄生虫のマラリア薬への耐性の絶え間ない広がりとの闘いにおいて，感染に対抗する有効性と，寄生虫の成長周期に影響を与える有効性の両方を持つこと，特に生殖母体への発達に影響を与え，それによってその後の伝播能力に影響を与える化合物が非常に望ましい。
【０００８】
マラリア感染治療の有効な手助けとなる他の要素は，困難な条件下でも効率良く投与可能な治療法の必要性である。そのようなものとしては，単回投与，経口，直腸，または非経口治療，特に持続放出か調節放出治療は価値があるとされる。
【０００９】
よって，新規で有効な抗マラリア薬が必要とされている。詳細には，以下の新規抗マラリア薬が必要とされている：薬剤耐性寄生虫に有効；例えばクロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫感染のような，薬剤耐性熱帯熱マラリア原虫感染に有効；生殖母体に有効；伝播阻止能力がある；肝臓期型に有効；単回投与治療に使用できる；及び／または予防的治療に使用できる。
【００１０】
本発明は，抗マラリア薬としての有効性を持つ熱帯熱マラリア原虫3D7株阻害剤である新しいクラスのキノロン-4-カルボキサミド化合物を提供する。本発明の新しいクラスのキノロン-4-カルボキサミド化合物は熱帯熱マラリア，三日熱マラリア，卵形マラリア，四日熱マラリア，及びサルマラリア感染の治療薬としての有効性がある。特に，本発明の新しいクラスのキノロン-4-カルボキサミド化合物は熱帯熱マラリア感染；熱帯熱マラリアと三日熱マラリア感染；熱帯熱マラリア，三日熱マラリア，卵形マラリア，四日熱マラリア，及びサルマラリア感染の治療薬としての有効性がある。
【００１１】
本発明の式(I)で表される化合物の所望の特性には以下が含まれる：熱帯熱マラリア原虫3D7株への有効性；MRC-5細胞またはHepG2細胞への低毒性；熱帯熱マラリア原虫(Pf)3D7株への所望の有効性とMRC-5細胞またはHepG2細胞への低毒性の両方；熱帯熱マラリア原虫と三日熱マラリア原虫(Pv)の臨床分離株に対する所望の活性；所望の伝播阻止能力；生殖母体阻害能力；肝臓潜伏期の形態に対する活性；物理的安定性などの優れた生物薬剤学的特性；優れた溶解特性；適した代謝安定性；所望のADME特性（吸収，分散，代謝，排泄）。
【発明の概要】
【００１２】
第一の態様によれば，本発明は，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体を提供するものであり，ここで式中のR1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及びR8は互いに独立してH，ClまたはFから選択され；ピロリジニル基，モルホリニル基，または二酸化チオモルホリニル複素環基が独立して任意に1つ以上のCl，Fまたは-(C1-C3)アルキル基で置換され；Xは-O-または-SO2-である。
【化１】
2015512930.tif 000003
I
【００１３】
本発明はさらに，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体を提供するものであり，ここで式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及びR8は，互いに独立してH，Cl，またはFから選択され；ピロリジニル基，モルホリニル基，または二酸化チオモルホリニル複素環基が独立して任意に1つ以上のCl，Fまたは-(C1-C3)アルキル基で置換され；Xは-O-または-SO2-である。
【００１４】
別の態様によれば，本発明はXが-O-である式（I）で表される化合物，すなわち式（IA）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体を提供するものであり，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及びR8は，互いに独立してH，Cl，またはFから選択され；ピロリジニル基，またはモルホリニル基が独立して任意に1つ以上のCl，Fまたは-(C1-C3)アルキル基で置換されてもよい。
【化２】
2015512930.tif 000004
IA
【００１５】
さらに別の態様によれば，本発明はXが-SO2-である式（I）で表される化合物，すなわち式（IB）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体を提供するものであり，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及びR8は，互いに独立してH，Cl，またはFから選択され；ピロリジニル基，または二酸化チオモルホリニル複素環基が独立して任意に1つ以上のCl，Fまたは-(C1-C3)アルキル基で置換される。
【化３】
2015512930.tif 000005
IB
【００１６】
[詳細］
誤解を避けるために，本明細書で述べられる詳細は全て，上記詳細の一般式（I），（IA）および（IB）に等しく適用される。したがって，式（I）で表される化合物への言及は，式（IA）および（IB）で表される化合物への言及を含む。
【００１７】
本明細書で使用される科学用語または専門用語は，本明細書で別の意味で具体的に定義されない限り，当技術分野ではよく理解されている意味を持つ。
【００１８】
2つ以上の部位が“それぞれ独立して”原子または原子団から選択されると記述されている場合，これはその部位が同一または互いに異なってもよいことを意味する。よってそれぞれの部位の種類は，1つ以上の他の部位の種類とは無関係である。
上述の定義で，他に指定がない限り，2つ以上の炭素原子を有するアルキル基は，飽和でも不飽和でもよいが，好ましくは飽和である；3つ以上の炭素原子を有するアルキル基は，直鎖でも分子鎖でもよい。例えば，C3アルキル置換基は，ノルマルプロピル（n-プロピル），またはイソプロピル（i-プロピル）の構造でもよい。誤解を避けるために，ピロリジン基またはモルホリン基が任意にアルキル基で置換される場合，前記アルキル基は，他の（不飽和の）アルキル基でさらに置換されることはない。
【００１９】
本明細書で使用されている任意に置換されるという用語は，特定の1つまたは複数の官能基が1つ以上の非水素置換基を有することを意味する。存在しうるそのような置換基の総数は，その特定の官能基が不飽和構造のときに存在する水素原子数に等しい。例えば，式（I）の構造中のピロリジニル基，モルホリニル基，及び／または二酸化チオモルホリニル複素環基は1つまたは2つの置換基を有することができる。好ましくは式（I）の化合物中のピロリジニル基，モルホリニル基，及び二酸化チオモルホリニル複素環基は不飽和である。
【００２０】
誤解を避けるために，本明細書で使用されている二酸化チオモルホリニルという用語は，別名1,1-ジオキソチオモルホリニル，1,1-ジオキソ-チオモルホリニル，チオモルホリニル1,1-酸化物，チオモルホリニル-1,1-二酸化物，1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル，及び4-チオモルホリニル-1,1-ジオンを含む。
本明細書で使用されている“薬学的に許容される”という語句は，良識的な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症なしに、合理的な利点／リスク比と釣り合う、ヒト及び動物組織と接して使用するのに適する、化合物、物質、組成物、及び／または剤形に言及するために用いる。この語句はヒト及び獣医学的用途の両方に受け入れられる。
《化合物》
【００２１】
本発明は，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体を提供するものであり，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及びXは上記で定義されたものである。
【化４】
2015512930.tif 000006
I
【００２２】
本発明に係る式（I）で表される化合物の様々な実施形態は以下に記述されている。各実施形態で規定された特性は，その他の規定された特性と組み合わせて，1つ以上の別の実施形態からさらに実施形態を提供してもよい。誤解を避けるために，そのように組み合わされた別の実施形態は本発明の実施形態である。
【００２３】
ある実施形態において、R1はHまたはFである。ある実施形態においてR1はHである。
【００２４】
ある実施形態において、R2はHまたはFである。ある実施形態においてR2はFである。
【００２５】
別の実施形態において、R1とR2は独立してHまたはFから選択される。別の実施形態においてR1はH であり，R2はFである。
【００２６】
ある実施形態において、R2はHまたはClである。ある実施形態においてR2はCl である。別の実施形態においてR1はHでありR2はClである。
【００２７】
ある実施形態において、R3とR4は独立してHまたはFから選択される。ある実施形態においてR3とR4はともにHである。ある実施形態において、R1とR2は独立してHまたはF，あるいはHまたはClから選択され，R3とR4はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。
【００２８】
ある実施形態において、キノリン環はFまたはCl，あるいはそれらの組み合わせで1または2置換されている。ある実施形態において、キノリン環はF基またはCl基で1置換されている。 
【００２９】
ある実施形態において、R1，R2，R3及びR4はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において、R1，R3及びR4はHであり，R2はFである。
【００３０】
ある実施形態において、R5，R6，R7及びR8はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。
【００３１】
ある実施形態において、フェニル環はFまたはCl，あるいはそれらの組み合わせで1，2または3置換されている。ある実施形態において、フェニル環はFで1，2または3置換されている。
【００３２】
ある実施形態において、フェニル環はClで1，2または3置換され，R2はFまたはClである。
【００３３】
ある実施形態において、フェニル環はFで1，2または3置換され，R2はFまたはClである。
【００３４】
ある実施形態において、R5及び／またはR8はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において，R5またはR8のうち一方はHで，R5またはR8のうちもう一方はFである。
【００３５】
ある実施形態において、R6及び／またはR7はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において，R6またはR7のうち一方はHで，R6またはR7のうちもう一方はFである。
【００３６】
ある実施形態において、R5及び／またはR6はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において，R5またはR6のうち一方はFである。
【００３７】
ある実施形態において、フェニル環は1置換されており，式中R5及び／またはR8はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。
【００３８】
ある実施形態において、フェニル環は置換されておらず，R5，R6，R7及びR8は全てHである。ある実施形態において，フェニル環は置換されておらず，R2はFまたはClである。
【００３９】
ある実施形態において、フェニル環は置換されていないか，またはFで1置換されており，R2はFまたはClである。
【００４０】
ある実施形態において、R2はFであり，R5はHまたはFである。
【００４１】
以下の実施形態は，本発明の化合物に関するものであり，式中Xは-O-である一般式（IA）で表され，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，及びR8が互いに独立してH，Cl，またはFから選択される。
【００４２】
ある実施形態において、R1はHまたはFである。ある実施形態において、R1はHである。
【００４３】
ある実施形態において、R2はHまたはFである。ある実施形態において、R2はFである。
【００４４】
別の実施形態において、R1とR2は独立してHまたはFから選択される。別の実施形態において、R1はHであり，R2はFである。
【００４５】
ある実施形態において、R2はHまたはClである。ある実施形態において、R2はClである。別の実施形態において、R1はHであり，R2はClである。
【００４６】
ある実施形態において、R3とR4はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において、R3とR4はともにHである。
【００４７】
ある実施形態において、キノリン環はFまたはCl，あるいはそれらの組み合わせで1または2置換されている。ある実施形態において，キノリン環はF基またはCl基で1置換されている。
【００４８】
ある実施形態において，R1，R2，R3，及びR4はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において，R1， R3，及びR4はHであり，R2はFである。
【００４９】
ある実施形態において，R5，R6，R7，及びR8はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。
【００５０】
ある実施形態において，フェニル環はFまたはCl，あるいはそれらの組み合わせで1，2または3置換されている。ある実施形態において，フェニル環はFで1，2または3置換されている。
【００５１】
ある実施形態において，フェニル環はFで1，2または3置換されており，R2はFまたはClである。
【００５２】
ある実施形態において，フェニル環はClで1，2または3置換されており，R2はFまたはClである。
【００５３】
ある実施形態において，R5及び／またはR8はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において，R5またはR8のうち一方はHで，R5またはR8のうちもう一方はFである。
【００５４】
ある実施形態において，R6及び／またはR7はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において，R6またはR7のうち一方はHで，R6またはR7のうちもう一方はFである。
【００５５】
ある実施形態において，R5及び／またはR6はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において，R5またはR6のうち一方はFである。
【００５６】
ある実施形態において，フェニル環は1置換されており，式中R5及び／またはR8はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。
【００５７】
ある実施形態において，フェニル環は置換されておらず，R5，R6，R7，及びR8は全てHである。ある実施形態において，フェニル環は置換されておらず，R2はFまたはClである。
【００５８】
ある実施形態において，フェニル環は置換されていないか，またはFで1置換されており，R2はFまたはClである。
【００５９】
ある実施形態において，R2はFであり，R5はHまたはFである。
【００６０】
ある実施形態において，R3，R4，R6，R7及びR8はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。
【００６１】
以下の実施形態は，本発明の化合物に関するものであり，式中Xは-SO2-である一般式（IB）で表され，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，及びR8が互いに独立してH，Cl，またはFから選択される。
【００６２】
ある実施形態において，R1とR2は独立してHまたはFから選択される。別の実施形態において、R1はHであり，R2はFである。
【００６３】
ある実施形態において，キノリン環はFまたはCl，あるいはそれらの組み合わせで1または2置換されている。ある実施形態において，キノリン環はF基またはCl基で1置換されている。
【００６４】
ある実施形態において，R1，R2，R3，及びR4はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。ある実施形態において，R1， R3，及びR4はHであり，R2はFである。
【００６５】
ある実施形態において，R5，R6，R7，及びR8はそれぞれ独立してHまたはFから選択される。
【００６６】
ある実施形態において，フェニル環は置換されていない。ある実施形態において，フェニル環は置換されておらず，R2はFまたはClである。ある実施形態において，フェニル環は置換されていないか，またはFで1置換されており，R2はFまたはClである。
【００６７】
本発明の好ましい化合物は，例1〜11の化合物と，それらの薬学的に許容される塩，溶媒和物，及び水和物を含み，式中，Xは-O-または-SO2-であり；R1，R3，R4，R6，及びR7はHであり；R2はFであり；R5とR8は独立してHまたはFから選択される。
【００６８】
特に好ましい本発明の個々の化合物には，以下が含まれる：
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド  フマル酸塩；
6-クロロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド  フマル酸塩；
6-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(3,5-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(2,6-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(2,3-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4- カルボキサミド；
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド  フマル酸塩；
またはその薬学的に許容される酸性塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体。誤解を避けるために，前記化合物が塩として記載されているなら，他のその薬学的に許容される酸性塩，水和物，溶媒和物，異性体，プロドラッグ，または多形体も含まれるものとする。
【００６９】
非常に好ましい本発明の個々の化合物には，以下が含まれる：
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4- カルボキサミド；
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4- カルボキサミド フマル酸塩；及び
6-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4- カルボキサミド。
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミドは特に好ましい。
【００７０】
式（I）で表されるある種の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は，式（I）で表される化合物の溶液と所望の酸を必要に応じて混ぜ合わせる従来の方法で用意に調整されうる。例えば，フリー体溶液を原液または適当な溶液中の適した酸で処理し，得られた塩を濾過または反応溶媒の減圧蒸留で分離する。適した酸の概説については，StahlとWermuthによる"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection, and Use"(Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照。本明細書で使用される適した酸付加塩は，以下を含む：フマル酸塩，酢酸塩，アジピン酸塩，アスパラギン酸塩，安息香酸塩，ベシル酸塩，重炭酸塩／炭酸塩，重硫酸塩／硫酸塩，ホウ酸塩，カンシル酸塩，クエン酸塩，シクラム酸塩，エジシル酸塩，エシル酸塩，ギ酸塩，フマル酸塩，グルセプト酸塩，グルコン酸塩，グルクロン酸塩，ヘキサフルオロリン酸塩，ヒベンズ酸塩，塩酸塩／塩化物，臭化水素酸塩／臭化物，ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物，イセチオン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，マレイン酸塩，マロン酸塩，メシル酸塩，メチル硫酸塩，ナフチル酸塩，2-ナプシル酸塩，ニコチン酸塩，硝酸塩，オロト酸塩，シュウ酸塩，パルミチン酸塩，パモ酸塩，リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素，ピログルタミン酸塩，糖酸塩，ステアリン酸塩，コハク酸塩，タンニン酸塩，酒石酸塩，トシル酸塩，及びトリフルオロ酢酸塩。
【００７１】
本発明の化合物は，完全に非晶質の状態から完全に結晶の状態に及ぶ一連の固体の状態で存在しうる。本発明の化合物は，非溶媒和または溶媒和の形態でも存在しうる。本明細書で使用されている‘溶媒和物’という用語は，本発明の化合物と，1つ以上の薬学的に許容されるエタノールなどの溶媒分子を含む分子複合体を意味する。‘水和物’という用語は，前記溶媒が水の場合に使用される。薬剤と少なくとも1つの他成分が化学量論量または非化学量論量で存在する多成分複合体（塩と溶媒以外）もまた本発明の範囲に含まれる。これらの種類の複合体には，包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）や共結晶が含まれる。多成分複合体の一般的な概説については，HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照。以下，式（I）で表される化合物についての全ての言及は，塩，溶媒和物，及び多成分複合体についての言及も含むものとする。
【００７２】
本発明の化合物は，上記で定義された通り式（I）で表される化合物と，その多形体と晶癖を含む。
【００７３】
本明細書で使用され，本発明に含まれている式（I）で表される化合物の異性体は，光学異性体，幾何学異性体，互変異性体を含む。一種類以上の異性を示す化合物を含め，エナンチオマーやジアステレオマーなどの立体異性体，式（I）で表される化合物の全ての幾何学異性体と互変異性体，及びそれらの1つ以上の組み合わせは本発明に含まれる。対イオンが例えばd-乳酸やl-リシンのように光学活性であり，または例えばdl-酒石酸塩やdl-アルギニンのようにラセミであるような酸付加塩もまた含まれる。幾何学異性体は当業者にはよく知られている従来技術，例えばクロマトグラフィーや分別結晶で分離される。立体異性体は当業者にはよく知られている従来技術で分離され，例はE L Elielによる“Sterechemistry of Organic Compounds”(Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
【００７４】
記述のように，本発明のいわゆる‘プロドラッグ’も，本発明の範囲に含まれる。したがって，式（I）で表される化合物のある種の誘導体は，それ自体で生理学的活性がほとんどあるいは全くなくても，体内または体上に投与されると，例えば加水分解などで，所望の活性を有する式（I）で表される化合物に変換されうる。そのような誘導体は‘プロドラッグ’と呼ばれる。プロドラッグの使用に関する詳細な情報はPro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)とBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E B Rche, American Pharmaceutical Assciation)に見出すことができる。本発明によるプロドラッグは，例えば式（I）で表される化合物中の適当な官能基を，H BundgaardによるDesign of Prodrugs (Elsevier, 1985)に記載のように，当業者には‘プロモイエティ’として知られるある種の
基と置き換えることで製造される。最後に，式（I）で表されるある種の化合物は，それ自体で他の式（I）で表される化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【００７５】
式（I）で表される化合物の代謝産物，すなわち，薬剤投与後にin vivoで形成される化合物もまた本発明の範囲に含まれる。本発明による代謝産物の例としては，式（I）で表される化合物のフェノール誘導体がある(-Ph -> -PhOH)。
【００７６】
本発明は，1つ以上の原子が，同じ原子番号だが，原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子で置換されている，薬学的に許容される全ての式（I）の同位体標識化合物を含む。式（I）の同位体標識化合物は一般的に，当業者にはよく知られている従来技術，または，それまで使用した非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使うことで，付随の実施例と製造例に記述されている製造過程と類似の態様で用意されうる。
【００７７】
本明細書で使用される治療への言及は，ある疾患の既に発症している症状の緩和によるパリアティブ治療だけでなくプロフィラキシスへも，すなわち，予防と管理についても言及することを理解されたい。病状，障害，または疾患を“治療すること”またはその“治療”というのは，（1）病状，障害，または疾患の臨床または亜臨床的症状をまだ発現したり示したりしていないが，その病状，障害，または疾患を患う可能性がある，またはそれらにかかりやすい人の体内で進行中のその病状，障害，または疾患の臨床症状の発現を予防または遅らせること，（2）病状，障害，または疾患の抑制，すなわち，病気の進行，再発（維持療法中の場合），または病気の臨床または亜臨床的症状の少なくとも1つを妨げたり抑えたり遅らせること，または（3）病気の緩和，軽減，すなわち，病状，障害，または疾患またはその臨床または亜臨床的症状の少なくとも1つを軽減させることを含む。
【００７８】
本明細書で定義されているマラリアの予防治療は，予防有効量の式（I）で表される化合物で患者を治療することを含み，前記予防有効量とは，感染前，すなわち，マラリア原虫に晒される前，晒されている間，及び／または晒された少し後の投与で，マラリア原虫による病気の可能性を抑制，低下させ，またはマラリア感染を予防し，またはマラリア原虫による病気の発症遅延を予防するのに有効な化合物の量のことである。
【００７９】
本明細書で定義されているマラリアの治療は，以下を含む：
熱帯熱マラリア、三日熱マラリア，卵形マラリア，四日熱マラリア、及び／またはサルマラリア感染の治療；熱帯熱マラリア感染の治療；熱帯熱マラリア、三日熱マラリア感染の治療；熱帯熱マラリア、三日熱マラリア，卵形マラリア，四日熱マラリア、及びサルマラリア感染の治療；潜伏期の形態の三日熱マラリアへの治療。
【００８０】
本発明の化合物のヒトへの使用に関し，以下が提供される：
1つ以上の薬学的に許容される担体，希釈剤，または賦形剤と共に，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体を含む医薬組成物；
薬剤として使用される，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体，または上記のいずれかを含む医薬組成物；
マラリアの予防治療に使用される，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体，または上記のいずれかを含む医薬組成物。
マラリアの治療に使用される，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体，または上記のいずれかを含む医薬組成物。
マラリアの治療用の医薬製剤を調整するための，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体の使用。
薬剤耐性マラリアの治療に使用される，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体，または上記のいずれかを含む医薬組成物。
【００８１】
本発明の化合物の動物への使用に関し，以下が提供される：
1つ以上の許容される担体，希釈剤，または賦形剤と共に，式（I）で表される化合物，またはその許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体を含む獣医用組成物；
獣医用薬剤として使用される，式（I）で表される化合物，またはその許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体，または上記のいずれかを含む医薬組成物。
【００８２】
本発明の化合物で治療可能であるような，ヒトや動物を襲う他の病気，障害，または疾患には以下が含まれるが，限定されるものではない：ニューモシスチス・カリニ；アイメリア；及び／またはトキソプラズマ症，コクシジウム症，クリプトスポリジウム症，バベシア症，タイレリア症，シクロスポラ症，サルコシスチス症，及びイソスポーラ症などの病気を引き起こすアピコプラストを有するアピコンプレックス類寄生虫に関係する疾患；及び／またはアピコンプレックス類寄生虫であるネオスポラ・カニナムによって引き起こされるネオスポラ病。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】実施例1AのXRPDパターンを表すグラフである。
【図２】実施例2のXRPDパターンを表すグラフである。
【図３】実施例1AのDVSデータを表すグラフである。
【図４】実施例2のDVSデータを表すグラフである。
【図５】実施例1AのTGAデータを表すグラフである。
【図６】実施例1AのDSCデータを表すグラフである。
【図７】実施例2のTGAデータを表すグラフである。
【図８】実施例2のDSCデータを表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
下記経路は式（I），と（IA）で表される化合物の合成方法を示している。スキーム1は中間体（II）と（III）の鈴木カップリングを介して，式（I）で表されるキノロン-4-カルボキサミド化合物を製造する一般的な経路を示している。キノリンアミド中間体（III）は，対応する酸（IV）から，最初に酸クロリドのワンポット製造とキノリン環の2位の塩素化の後，2-ピロリジン-1-イルエタンアミンでの処理を経て所望のアミドへと変換される二段階の合成で製造される。酸中間体（IV）は，適当なイサチンからマロン酸と酢酸での処理を経て製造される。ボロン酸エステル中間体（II）は対応する4-ブロモフェニル化合物（V）から，パラジウム触媒カップリングによる4,4,5,5,-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランでの処理を経て製造される。提示の経路において，金属捕捉剤を介した微量パラジウムの除去は，式（I）で表されるある化合物からそれに対応するフマル酸塩へ任意に変換する前に行われる。
スキーム1
【化５】
2015512930.tif 000007
【００８５】
スキーム1の化合物（I），（II）（III）（IV），及び（V）に関して，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，及びR8の定義は，他に明記しない限り，式（I）で表される化合物について上記で定義された通りである。
【００８６】
したがって，別の実施形態によると，本発明は一般式（I）で表されるキノリン-4-カルボキサミド化合物の製造工程を提供し，それには一般式（III）で表されるキノリンアミドとの，一般式（II）で表されるボロン酸エステルの鈴木カップリングが含まれる。
【００８７】
本発明の好ましい化合物の群では，Xは-O-である。したがって，別の実施形態によると，本発明はXが-O-である一般式（IA）で表されるキノリン-4-カルボキサミド化合物の一般的な製造工程を提供し，それには一般式（III）で表されるキノリンアミドとの，Xが-O-である一般式（II）で表されるボロン酸エステルの鈴木カップリングが含まれる。
【００８８】
スキーム2は下記実施例1の化合物を製造するのに適当な試薬及び反応条件を示している。当業の化学者に理解されるように、スキーム1の一般的な工程によってさまざまな選択肢の化合物を供給するために，スキーム2の変換反応で使用された試薬及び条件は，必要に応じて利用，修正，及び／または他のものに代用されてもよい。
スキーム2
【化６】
2015512930.tif 000008
【００８９】
したがって，別の実施形態によると，本発明は実施例1の化合物の製造工程を提供し，それには適切なボロン酸エステル化合物（製造例2）とキノリンアミド化合物（製造例4）の鈴木カップリングが含まれる。
【００９０】
さらに別の実施形態によると，本発明は製造例4の中間体化合物を提供する。
【００９１】
スキーム3は一般式（I）で表される化合物を製造する一選択肢となる経路を示している。
スキーム3
【化７】
2015512930.tif 000009
【００９２】
スキーム3の化合物（I），（VI），及び（VII）に関して，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，及びR8の定義は，他に明記しない限り，式（I）で表される化合物について上記で定義された通りである。
【００９３】
スキーム3において，式（I）で表されるキノリン-4-カルボアミドは，フェニルキノリン-4-カルボン酸中間体（VI）と対応するアミノ酸を直接カップリングするか，もしくは対応する酸クロリドを最初に生成した後にアミンを加えるかのどちらかで提供される。酸中間体（VI）は，マイクロ波照射または通常加熱のどちらかにより，対応するエタノン（VII）を所望のイサチンと反応させることで提供される。
【００９４】
スキーム4は，スキーム3の一般的な工程による実施例1の化合物の製造の一選択肢として適当な試薬及び反応条件を示している。以下，この経路は実施例1Aの化合物を合成するために適用される。当業の化学者に理解されるように、スキーム3の一般的な工程によってさまざまな選択肢の化合物を供給するために，スキーム4の変換反応で使用された試薬及び条件は，必要に応じて利用，修正，及び／または他のものに代用されてもよい。
スキーム4
【化８】
2015512930.tif 000010
【００９５】
したがって，別の実施形態によると，本発明は実施例1Aの化合物の製造工程を提供し，それには製造例7のフェニルキノリン-4-カルボン酸中間体と2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミンのカップリングが含まれる。
【００９６】
さらに別の実施形態によると，本発明は製造例7の中間体化合物の製造工程を提供し，それには製造例6の1-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エタノン中間体化合物とイサチンのカップリングが含まれる。
【００９７】
前述の方法で使用した新規出発物質を製造するための上記詳細の一般的反応機構は従来型のものであり，所望の物質を分離するのに適当な手順と同様，実施または製造するのに適当な試薬及び反応条件は，前例の文献と本願の実施例の化合物と製造例を参照することで，当業者にはよく理解されるであろう。
本発明の化合物は，本明細書に記述の方法を適応すること，及び／または当技術分野で知られている方法を適応すること，例えば本明細書に記載の当技術分野や，または標準的な教科書である"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Lar℃k, Wiley- VCH (1999 or later editions)，"March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5th edition or later)，"Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 or later editions)，"Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 or later editions)，"Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 or later editions)，"Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 or later editions) などや，その中で手引とされる参考文献を使用することで製造されうることもまた当業者には理解されるであろう。
【００９８】
反応しやすい官能基は，本発明の化合物を合成している間，保護と脱保護をされる必要があることもまた当業者には理解されるであろう。これは従来の方法，例えばTW Greene とPGM Wutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc (1999)とその中の参考文献に記載の方法でできるであろう。
【００９９】
ある実施形態によると，本発明は，製造例1，2，3，及び4を経た実施例1の化合物の製造のために提示された方法と類似の方法を使用する，一般式（I）で表される化合物の製造工程を提供する。
【０１００】
ある好ましい実施形態によると，本発明は，製造例6及び7を経た実施例1Aの化合物の製造のために提示された方法と類似の方法を使用する，一般式（I）で表される化合物の製造工程を提供する。
【０１０１】
本発明の化合物は，マラリア治療のために，1つ以上の活性補助剤との組み合わせで供給されてもよい。本発明の化合物との組み合わせで使用されるのに適当な活性補助剤としては以下が含まれる：アルテミシニン及びその誘導体，例えばアルテスン酸など；キニーネ及び関連物質；クロロキン；OZ439；NITD609；フェロキン；ナフトキン；ピペラキン；ピリメタミン；プログアニル；スルホンアミド系治療薬；メフロキン塩酸塩を含むメフロキン；アトバクォン；プリマキン；ハロファントリン；ドキシシリン；クリンダマイシン；カモキン，またはフラボキンの商品名で市販されるアモジアキン，及び／またはNovartis社からリアメトまたはコアルテムの商品名で購入できるアルテメテルで，ルメファントリンとの組み合わせも含む。
【０１０２】
2つ以上の抗マラリア薬の組み合わせで考えられるものの適合性は，in vitroでのそれらの薬物相互作用を基に評価でき，その2つの選択された抗マラリア薬の相互作用は，個別化された濃度範囲に及ぶ標準的な用量反応試験を使用してin vitro試験される。それら試験を行う際の，適当な条件と濃度の選択は，当業の実施者に任せられる。
【０１０３】
別の実施形態によると，本発明は式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物，異性体，プロドラッグ，または多形体；1つ以上の追加の抗マラリア薬；及び1つ以上の薬学的に許容される担体，希釈剤，または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本明細書での適当な組み合わせの例としては，本発明の化合物と，以下から選択される1つ以上の追加の治療薬を含む：アルテスン酸；メフロキン；OZ439；ピペラキン；及びそれらの混合物。
【０１０５】
活性剤の組み合わせを投与する場合，上記詳細の式（I）で表される化合物を含む組成物は，マラリア治療に有用な他の治療レジメントまたは共作用剤の前に，同時に，別々に，または連続的に個体に投与されてもよい。活性剤の組み合わせを投与する場合，それら異なる活性剤は，同一または互いに異なる放出方法，例えば一方の活性剤は即時放出でもう一方は持続放出などのように処方されてもいい。組み合わせ療法で投与する場合，活性剤は同一または互いに異なる投与経路，例えば併用療法において一方の活性剤は経口投与でもう一方は非経口投与となるように処方されてもいい。
《投与と用量範囲》
【０１０６】
所望の適応症の治療に適していると考えられる最も適切な剤形と投与経路を選択するために，式（I）で表される化合物は，溶解性，溶液安定性（広範囲に渡るpH値），適当な用量レベル及び透過性などの生物薬剤学的特性を評価する必要がある。抗マラリア治療としての有効性を調べる初期の生物薬剤学的試験では，有望な結果が示された。
【０１０７】
医療用途を目的とした本発明の化合物は結晶または非晶質物質として投与されてもよい。それらは，例えば，沈殿，結晶化，凍結乾燥，噴霧乾燥または蒸発乾燥のような方法によって，固体栓，粉末，またはフィルムとして得られうる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的に使用してもよい。
【０１０８】
それらは、単独で投与してもよく、または1つ以上の他の本発明の化合物との組合せでも、あるいは1つ以上の他の薬剤（またはそれらの組合せのいずれか）との組合せで投与してもよい。一般的に、それらは、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と併せた製剤として投与してもよい。用語「賦形剤」は、本明細書において本発明の化合物以外の成分を記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、賦形剤が溶解性及び安定性に与える影響、及び剤形の性質のような要因に大きく依存している。薬学的に許容される賦形剤には，1つ以上の潤滑剤，結合剤，希釈剤，界面活性剤，抗酸化剤，着色剤，香料添加剤，防腐剤，風味増強剤，防腐剤，唾液刺激剤，冷却剤，共溶媒（オイルを含む），皮膚軟化剤，増量剤，消泡剤，界面活性剤及び味マスキング剤が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物の送達に好ましい医薬組成物及びそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物及びそれらの製造方法は，例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) に見出すことができる。
【０１１０】
経口投与に適した製剤には、錠剤のような固形，半固形または液体；軟カプセル剤または硬カプセル剤；丸薬；粉末；トローチ剤（液体を充填したものを包む）、チュアブル錠、マルチ及びナノ粒子、ゲル、固溶体；急速分散剤形；急速溶解剤形；急速崩壊剤形；フィルム；卵形錠；スプレー；口腔／粘膜付着パッチ；及び液体製剤が含まれる。液体製剤には、懸濁剤、液剤、エリキシル剤またはシロップ剤が含まれる。経口投与には、化合物が消化管に入るような嚥下、及び／または化合物が口から直接血流に入るような口腔投与または舌上もしくは舌下投与が含まれる。液体製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤の充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適したオイル、そして1つ以上の乳化剤及び／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば小袋から固体を再構成することによっても調整される。
【０１１１】
経口投与用の固体製剤は、即時放出及び／または調節放出であるように処方されてよい。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を包含する。錠剤の製剤は、H. LiebermanとL. Lachmanによる“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”Vol.1, (Marcel Dekker, N. Y., 1980) (ISBN 0-8247-6918-X) に考察されている。
【０１１２】
本発明は，経口送達用に処方され，1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に，請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに，経口送達用に処方された前記医薬組成物を，即時放出及び／または調節放出性錠剤として提供する。
【０１１３】
本発明の化合物は，非経口的投与されてもよく，つまり血流中、筋肉内、または内臓内に直接注射されてもよい。非経口投与に好ましい手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内，滑液嚢内及び皮下を包含する。非経口投与に好ましい器具には、マイクロニードルを含む注射針，注入器，無針注入器及び点滴法が含まれる。
【０１１４】
本発明は，1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に，請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，水和物含む非経口送達用に処方された医薬組成物を提供する。本発明はさらに，非経口送達用に処方された前記医薬組成物を，筋肉内または静脈内投与に適した即時放出及び／または調節放出性錠剤として提供する。
【０１１５】
本発明の化合物は、局所に，（内皮）皮膚に，または経皮的に皮膚または粘膜に投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤は，ゲル，ハイドロゲル，ローション，溶剤，クリーム，軟膏，散布剤，ドレッシング剤，泡製剤，フィルム，貼付剤，ウエハー，インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯及びマイクロエマルジョンを包む。リポソームを使用してもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、経直腸または経膣で、例えば、座薬、ペッサリー、または浣腸剤の形態で投与してもよい。ココアバターが従来の座薬基剤であるが、しかし種々の代替品を必要に応じて使用してもよい。本化合物を含む医薬製剤は、即時及び／または調節放出であるように処方してもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。
《投与量》
【０１１７】
典型的には，医師によって個々の患者に最も適した実際の投与量が決定される。いかなる特定の個人に対する特定の用量レベルと投与頻度は変更されることができ，それらは治療を受けている状態，使用する特定の本化合物の活性，本化合物の代謝安定性と作用の長さ，年齢，体重，総体的な健康状態，性別，食事，投与方法と時間，排泄速度，薬剤の組み合わせ，特定の疾患の重症度，そして治療を受けている個体を含むさまざまな要因に依存している。
【０１１８】
しかし一般的に，適当な用量は約0.001〜約50mg／kg体重／日の範囲にあり，別の実施形態では，約0.001〜約5mg／kg体重／日の範囲にある；別の実施形態では，約0.001〜約0.5mg／kg体重／日の範囲にあり，さらに別の実施形態では約0.001〜約0.1mg／kg体重／日の範囲にある。別の実施形態では，0.5〜60mg／kg／日の範囲内，そして1〜20 mg／kg／日の範囲内で，その範囲は約0.001〜約750mg／kg体重／日となることができる。
【０１１９】
所望の用量は便宜的に，単回投与または適当な間隔での分割投与，例えば，1日に1回，2回，3回，4回またはそれ以上の回数の投与で与えられてもいい。本化合物が経皮的，または持続放出の形態で投与される場合，本化合物は1日に1回またはそれ以下の投与となってもいい。
【０１２０】
本化合物は便宜的に，単位剤形で投与され；例えば，0.1〜50mg，便宜的に0.1〜10mg，最も便宜的には0.1〜5mgの活性成分が単位剤形当たりに含まれる。さらに別の実施形態において，本化合物は便宜的に，単位剤形で投与されてもよく；例えば，10〜1500mg，20〜1000mg，または50〜700mgの活性成分が単位剤形当たりに含まれる。
【０１２１】
これらの投与量は、体重約65kgから70kgを有する平均的なヒトの患者に基づいている。医師は、幼児及び高齢者のような、この範囲外の体重の患者のための投与量を容易に決定することができるであろう。
【０１２２】
本発明は，経口送達に適した単回投与錠剤として処方され，1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に，式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，または水和物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに，経口送達用に処方された前記医薬組成物を，即時放出及び／または調節放出性単回投与錠剤として提供する。
【０１２３】
本発明はさらに，経口送達用に単回投与錠剤として処方され，1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に，約0.1〜約3000mg，好ましくは約0.5〜約1500mg，さらに好ましくは約1〜約750 mg，そして特に約5〜約250mgの式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，または水和物を含む，即時放出または調節放出性単回投与錠剤として処方された医薬組成物を提供する。
【０１２４】
抗マラリア治療には，治療効果を高め；遵守率を高め；治療費も削減するために，単回投与治療が非常に望ましい。
【０１２５】
抗マラリア治療のために，本発明はさらに，経口送達用に単回投与錠剤として処方され，1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に，約0.1〜3000mg，好ましくは約0.5〜約1500mg，さらに好ましくは約1〜約750 mg，約1〜約750 mg，そして特に約5〜約250mgの式（I）で表される化合物，またはその薬学的に許容される塩，溶媒和物，または水和物を含む，即時放出または調節放出性単回投与錠剤として処方された医薬組成物を提供する。
【０１２６】
例えば子どもに対して大量投与による単回処置治療を行う場合，その用量は，3000mg錠剤の単回投与ではなく，2x1500mg，または3x1000mgなど1つ以上の錠剤で提供でき，適正に応じて断続的に，または一緒に服用してもよい。
【０１２７】
上記詳細の通り，例えば特定の病気や疾患の治療のためなど，活性成分の組み合わせで投与されるのが望ましいので，少なくともその内の1つが本発明の化合物を含む2つ以上の医薬組成物を，便宜的に組成物の同時投与に適したキットの形態に組み合わせられるということも本発明の範囲に含まれる。
【０１２８】
したがって，本発明のキットは，少なくともその内の1つが本発明の式（I）で表される化合物を含む2つ以上の別の医薬組成物，及び容器，分割されたボトル，または分割されたホイルの小包のような，前記組成物を分離して保持するための器具を含む。そのようなキットの例としては，錠剤やカプセル剤などの包装に使用される，よく知られたブリスターパックがある。
【０１２９】
誤解を避けるために，本明細書での“治療“への言及は，根治治療、緩和治療，及び予防的治療への言及も含む。
《マラリア》
【０１３０】
本発明の化合物はマラリア治療に有効である。本発明の化合物は，熱帯熱マラリア、三日熱マラリア卵形マラリア，四日熱マラリア及びサルマラリア感染の治療に対する有効性を持つ。特に，本発明の新しいクラスのキノロン-4-カルボキサミド化合物は，熱帯熱マラリア感染；熱帯熱マラリア及び三日熱マラリア感染；熱帯熱マラリア、三日熱マラリア，四日熱マラリア，卵形マラリア及びサルマラリア感染の治療に対する有効性を持つ。
【０１３１】
特に，本発明の新しいクラスのキノロン-4-カルボキサミド化合物は，熱帯熱マラリアに帰属する致死的なマラリアの形態による感染が原因のマラリア治療に対する有効性を持つ。
【０１３２】
微生物，すなわち原虫と呼ばれる寄生虫が赤血球に感染することでマラリアが引き起こされる。5種類のマラリア原虫，熱帯熱マラリア，三日熱マラリア，卵形マラリア，四日熱マラリア及びサルマラリア原虫の感染は，原虫が血流へ注入されることで引き起こされ，唯一雌ハマダラカの刺咬によってもたらされる。
【０１３３】
マラリア原虫種はその生活環を完了するために，ヒトと蚊の2つの宿主を必要とする。ヒトでは，感染した蚊の唾液中のスポロゾイトが注入されることで感染が始まる。一旦体内に入るとスポロゾイトは肝臓に移動して肝細胞に感染し，そこで赤外細胞間期型を経て，無性血中期における周期的複製を始めるために赤血球に感染するメロゾイト期型に分化する。赤血球中の多数のメロゾイトが有性世代生殖母体に分化しそれが蚊に摂取され，蚊の中腸内で一連の段階を経て発達してスポロゾイトを作り出し，スポロゾイトが唾液腺に移動し生活環が完了する。別の態様によれば，本発明は抗マラリア薬剤として使用される式（I）で表される化合物を提供する。
【０１３４】
本発明の化合物では，in vitroでのマラリア原虫株に対する有効性，及びマウスマラリアモデルにおける所望のin vivoでの有効性の両方が実証された。
《熱帯熱マラリアのin vitro スクリーニングと結果》
【０１３５】
本発明の一般式（I）で表される化合物では，熱帯熱マラリア原虫3D7株（Pf 3D7）に対する所望の阻害活性を有することがEC50から証明されている。実験方法と結果は下記で示される。
【０１３６】
原虫培養と熱帯熱マラリアの細胞毒性アッセイの方法論。
クロロキニーネ感受性熱帯熱マラリア原虫3D7株の広く使われているマラリア参考株の培養は，0.5%のAlbumax II（San Diego, CAのGibco Life Technologies社から購入可），12 mM重炭酸ナトリウム，0.2 mMヒポキサンチン，（pH 7.3），及び20 mg/litreゲンタマイシンを補足したRPMI 1640培地で培養された5%ヒト赤血球懸濁液中で，37℃，窒素の気体平衡と共に1%のO2，3%のCO2の雰囲気下で維持された。熱帯熱マラリア原虫培養株の成長阻害は，485 nmで励起後528 nmの蛍光信号を大幅に増加するSYBR Greenの，二本鎖DNAへの結合を利用した蛍光測定によって定量化した。メフロキンはアッセイの品質を監視するための対照薬として使用した（Z' = 0.6〜0.8で，Z'はスクリーンプレート上の陽性対照と陰性対照の区別の尺度となる）。用量反応曲線は最低3つの独立した実験から決定した。化合物の生物活性は，寄生虫の50%を死亡させるのに有効な化合物の濃度であるEC50で表した。
【０１３７】
式（I）で表されるキノリン-4-カルボキサミド化合物は，熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する所望の活性プロフィールを示した。表1は式（I）で表される化合物の熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する相対的生物活性を示す。
【０１３８】
【表１】
2015512930.tif 000011
【０１３９】
好ましくは，本化合物は熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する機能的有効性を示し，EC50で約0.1マイクロモル（μM）未満，さらに好ましくは約0.05マイクロモル（μM）未満，さらに好ましくは約0.01マイクロモル（μM）未満，さらに好ましくは約0.005マイクロモル（μM）未満，そして特に約0.001マイクロモル（μM）以下であり，熱帯熱マラリア原虫3D7株への機能的有効性の前記EC50の測定は，上記詳細の方法論を用いて行われる。実施例1〜11の化合物を含む本発明の化合物は，約0.007マイクロモル（μM）未満の機能的有効性を示すことが試験により明らかとなった。
【０１４０】
したがって別の実施形態によると，本発明は，約0.1マイクロモル（μM）未満の熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する機能的有効性，好ましくは約0.05未満，さらに好ましくは約0.01未満，そして特に約0.001マイクロモル（μM）未満の熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する機能的有効性を有する式（I）で表される化合物を提供する。
【０１４１】
《伝播阻止特性》
所望の抗マラリア活性を有する新薬の現在の必要性に加え，マラリア原虫種の有性世代，すなわち生殖母体を阻害または死滅させる化合物は，蚊への伝播を阻止する有効性を持つ。生殖母体は，マラリア原虫の生活環において蚊に感染することができる唯一の世代であるので，ヒト／媒介性物のマラリア伝播において不可欠なつなぎとなる。伝播阻止経路には，早期生殖母体形成における代謝過程の阻害；成熟生殖母体に対する毒性；配偶子形成及び／または胞子形成の阻害または破壊が含まれる。マラリアの蔓延を減少／根絶するための継続的な取り組みで，殺生殖母体及び／または殺接合胞子特性を有する薬剤は，抗マラリア特性と伝播阻止特性の両方を有する単独の薬剤として，または他の抗マラリア薬剤と共に，伝播阻止療法を目的とした補完治療薬として，既存の療法に大きな新しい重要性を提供するだろう。
【０１４２】
伝播阻止特性はマラリア原虫の生殖母体期型への化合物の効果に基づいており，例えばMalaria Journal, 2012, 11 , 34など多くの文献の手順を用いて評価することができ，その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。さらに，雄性配偶子生成（鞭毛放出）やオーキネート発生などの蚊体内期型のマラリア原虫に対するin vitro試験のためのバイオアッセイが公開されており，例えばPLOS Medicine, 2012, 9, e1001 169に記載の手順などがあり，その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。
【０１４３】
初期試験では，本発明の化合物が熱帯熱マラリア原虫の生殖母体期IV型とV型，熱帯熱マラリア原虫における雄性配偶子生成（鞭毛放出），及びにネズミマラリア原虫におけるオーキネート発生に対して有効な伝播阻止薬であることを示す。
【０１４４】
したがって，別の実施形態によると，本発明は，伝播阻止薬として使用される式（I）で表される化合物を提供する。
【０１４５】
《肝臓期型マラリア原虫に対する活性》
抗マラリア活性を有する新薬にとってさらに必要なものは，感染を防ぎ，三日熱マラリア及び卵形マラリア原虫の潜伏期の形態（休眠体）を除去して肝臓期型のマラリア原虫を除くことができる化合物である。この期間のものは，初期感染後かなりの期間（数ヶ月あるいは数年）潜伏し，蚊に刺されなくても再活性化され，マラリアの新しい症状を発症させる。この潜伏中の肝臓期型を一掃する新薬が緊急に必要とされている。本発明の化合物の肝臓期型ネズミマラリアに対する活性は，例えばPLOS Medicine, 2012, 9, e1001169, page 4などの文献の手順を用いて評価することができ，その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。さらに，潜伏中の肝臓期型はPLOS One, 2011 , 6, e18162などの文献の手順を用いて評価することができる。
【０１４６】
初期試験では，本発明の化合物が肝臓期型ネズミマラリアに対して有効であることが示された。別の態様によれば，本発明は潜伏中の肝臓期型に対する薬剤として使用できる可能性のある式（I）で表される化合物を提供する。
【０１４７】
抗マラリア活性を有する新薬にとってさらに必要なものは，単回投与でマラリアを治療できる化合物である。本発明の目的は，単回投与によるマラリア治療に使用できる可能性のある化合物を提供することである。
【０１４８】
抗マラリア活性を有する新薬にとってさらに必要なものは，薬剤耐性マラリア原虫株に対して活性を有する化合物である。マラリアに対する薬剤耐性は重大な問題である。現場で見つかった薬剤耐性マラリア株に対して活性を有する新しいクラスの化合物が必要とされている。予備試験では式（I）で表される化合物がクロロキン耐性マラリア株に対して活性を有することが示された。別の実施形態によると，本発明は薬剤耐性マラリア治療に使用される式（I）で表される化合物を提供する。
【０１４９】
《抗マラリアin vivoデータ》
ヒトのマラリア感染を引き起こすマラリア原虫種は，基本的には非霊長類動物モデルには感染できない。化合物スクリーニング用の抗マラリア創薬効果モデルとしてのげっ歯類モデルは広く使用されており，メフロキンやアルテミシニン誘導体などのいくつかの抗マラリア薬の同定に使用するのに有効とされてきた。そのような，ネズミマラリアマウスモデルを含むマウスモデルは，創薬及び開発経路にとって不可欠なものである。一般式（I）で表される化合物の期待される抗マラリア効果を示すin vivoデータが，マラリア疾患マウスモデルを用いて実証された。特に，実験結果では式（I）で表される化合物が既存抗マラリア薬と比べて高い有効性を持つことが，標的感染源の90%を死滅させるのに必要な用量であるED 90［0.3〜0.1 mg/kgのED 90］として示された。
【０１５０】
方法論。GFP導入ネズミマラリア原虫ANKA株に感染したNMRI雌マウスにおける標準Peter試験が用いられた。試験化合物は1日1回，4日間にわたり，9つの用量レベル（0.003，0.001，0.03，0.1，0.3，1，3，10，30mg/kg）で経口投与され，最終投与から24時間後の寄生虫血症を評価しED 90を決定した。試験プロトコルはNature, 2004, 430, 900-904に詳細に記載されており，その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。
【０１５１】
式（I）で表されるキノリン-4-カルボキサミド化合物は，ネズミマラリアマウスモデルにおいて所望のin vivo作用を示した。予備試験結果では，本発明の化合物は，既存の抗マラリア治療薬に比べて，このモデルマウスにおいて所望のレベルの有効性を有することが示された。式（I）で表される化合物は既存の抗マラリア治療と同等の，またはそれ以上の有効性を有することが実証された。
【０１５２】
表2に示される結果は，このマウスモデルにおける本発明の化合物の経口投与での有効性を実証している。
【０１５３】
【表２】
2015512930.tif 000012
【０１５４】
この4日間のアッセイで活性があると認められた化合物は，次いで以下のような複数の二次試験へと進む。‘丸4日間の試験の用量範囲’においては，化合物は最低4つの異なる用量で試験され，皮下投与及び／または経口投与によりED 50とED 90の値が決定された。この試験ではまた相対的有効性と経口バイオアベイラビリティに関する有用な情報も提供する。発病／再発試験では，感染後3日目にマウスに単回投与（皮下または経口経路により）し，その後毎日寄生虫血症を測定した。結果は活性の発現（寄生虫血症の消失）の速度，再発までの時間，寄生虫血症の増加，及び生存日数として表される。化合物はまた，感染前に化合物を投与し，その後毎日塗抹標本の検討をすることで，予防活性についても試験される。
【０１５５】
化合物はさらに熱帯熱マラリアのマウスモデル（いわゆる熱帯熱マラリアSCIDマウスモデル）を用いて評価される。熱帯熱マラリアマウスモデルを作るには，ヒト赤血球をマウスに生着させる必要がある。ヒト赤血球を生着したNODscidlL2Rγnullマウスと，コンピテントな熱帯熱マラリア原虫株の使用が，抗マラリア薬の前臨床評価に有効とされる。試験プロトコルはAntimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, 53 4533-4536に詳細に記載されており，その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。
【０１５６】
式（I）で表されるキノリン-4-カルボキサミド化合物，特に実施例IAの化合物は，熱帯熱マラリアSCIDマウスモデルにおいて所望のin vivo作用を示した。予備試験結果では，本発明の化合物は，既存の抗マラリア治療に比べて，このモデルマウスにおいて所望のレベルの有効性を有することが示された。式（I）で表される化合物は既存の抗マラリア治療と同等の，またはそれ以上の有効性を有することが実証された。
【０１５７】
標準膜供給アッセイ（SMFA）は，蚊体内でのスポロゾイトの発達に影響を与える可能性を持つ化合物または薬剤を試験するために使用され，また，in vivoでの伝播阻止能力の評価にも使用される。試験プロトコルはAntimicrobial Agents and Chemotherapy, 2012, 56 3544-3548 and PLoS ONE 7(8): e42821に詳細に記載されており，その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。
【０１５８】
式（I）で表されるキノリン-4-カルボキサミド化合物，特に実施例1Aの化合物は，標準膜供給アッセイにおいて所望のin vivo作用を示した。予備試験結果では，本発明の化合物は，既存の抗マラリア治療に比べて，このモデルマウスにおいて所望のレベルの有効性を有することが示された。式（I）で表される化合物は既存の抗マラリア治療以上の有効性を有することが実証された。
【０１５９】
化合物はまた，マウス間伝播阻止アッセイにおける伝播阻止能力についても試験される。
《細胞毒性試験》
【０１６０】
In vitro細胞毒性試験は，MRC-5（ヒト二倍体胚性肺細胞，HPACC cat.no. 05090501）またはHep G2（ヒトコーカサス肝細胞癌，HPACC cat.no. 85011430）を一般的な哺乳動物細胞毒性の指標として使用して行われる。
【０１６１】
初期結果はChemMedChem 201 1 , 6, 1832 - 1840に記載のMRC5 in-vitro細胞毒性アッセイ方法を用いて得られた，その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。初期結果では，本発明の化合物はMRC-5細胞に対し所望の細胞毒性を有すると示される。
【０１６２】
式（I）で表されるキノリン-4-カルボキサミド化合物は，50 μM〜2.5 nMの濃度範囲の10種類の異なる濃度でスクリーニングすると，MRC-5細胞に対し所望の細胞毒性作用を示した。式（I）で表される化合物で好ましいものは，哺乳動物細胞に比べて100倍以上の熱帯熱マラリア原虫3D7株への相対的選択性を有する。
【０１６３】
したがって別の態様によると，本発明は，熱帯熱マラリア原虫3D7株への所望の有効性とMRC-5細胞への低細胞毒性を有する式（I）で表される化合物で，特に約0.1マイクロモル（μM）未満の熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する機能的有効性と，MRC-5細胞に対しEC 50で約22 μM以上の相対細胞毒性を有する化合物を提供する。さらに別の態様によると，本発明は，熱帯熱マラリア原虫3D7株への所望の有効性とMRC-5細胞への低細胞毒性を有する式（I）で表される化合物で，特に約0.007 μM未満，好ましくは約0.005 μM未満，そして特に好ましくは約0.001 μM以下の熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する機能的有効性と，哺乳動物細胞に比べて100倍以上，好ましくは500倍以上，そして特に好ましくは1000倍以上の熱帯熱マラリア原虫3D7株への相対的選択性を有する。
【０１６４】
Hep G2へのin-vitro細胞毒性は，"Use of a human-derived liver cell line for the detection of cytoprotective, antigenotoxic and cogenotoxic agents", Volker Mersch-Sundermann, Siegfried Knasmuller , Xin-jiang Wu, Firouz Darroudi , Fekadu Kassie. J. Tox 198 (2004) 329-340) に記載のアッセイ手順などを用いて評価でき，その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。
《粉末X線回折（XRPD)）パターン》
【０１６５】
本発明の化合物は，PANanalytical Empyrean XRPDを用い，シリコン単結晶ホルダー上でXRPDにより分析される。20か所の位置がPANanalytical 640標準シリコン粉末で較正した。本実験で用いたXRPDの方法の詳細を以下に示す。
標準XRPDパラメータ
【０１６６】
【表３】
2015512930.tif 000013
【０１６７】
実施例1Aと実施例2のXRPDパターンがそれぞれ図1と図2に示され，両試料とも高結晶質であり，非結晶の含有は見られないことが示されている。
【０１６８】
したがって本発明は追加的に，そのメインピークが概ね図1で示される通りであるような粉末X線回折パターン（XRPD）を有する固形の6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミドを提供し，ここで前記XRPDパターンは，0.5のKα2/Kα1強度比において，波長がそれぞれ1.540598 Aと1.544426 AであるようなCuKα1及びCuKα2放射線を用いて生成された。
【０１６９】
本発明はさらに追加的に，そのメインピークが概ね図2で示される通りであるような粉末X線回折パターン（XRPD）を有する固形の6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド  フマル酸塩を提供し，ここで前記XRPDパターンは，0.5のKα2/Kα1強度比において，波長がそれぞれ1.540598 Aと1.544426 AであるようなCuKα1及びCuKα2放射線を用いて生成された。
【０１７０】
《動的蒸気収着（DVS）》
本発明の化合物の水分吸着は，SMS（Surface Measurement Systems）社のDVS Intrinsicを用いて測定した。25℃における相対湿度は，LiCl，Mg(NO3)2，及びKClの潮解点で較正した。DVS試験パラメータを以下に示す。
DVS試験パラメータ
【０１７１】
【表４】
2015512930.tif 000014
【０１７２】
図3に示される実施例1AのDVSデータは，80% R.H./25 ℃における吸水率が0.1 %であることを表し，この化合物が非吸湿性であることを示している。DVS試験後に，固形形状の変化は観測されなかった。
【０１７３】
図4に示される実施例2の25 ℃におけるDVSデータは，このフマル酸塩がわずかに吸湿性で，80% R.H.における吸水率が〜1.2 %であることを示している。DVS試験後に，固形形状の変化は観測されなかった。
【０１７４】
《熱重量測定及び示差走査熱量測定》
本発明の化合物の熱重量測定（TGA）は、蓋をしていない白金皿の中で，10℃/分で室温から希望温度に上げ、TA Instruments社のQ5000熱重量測定装置を用いて行われた。温度は、ニッケルとTAから提供される基準分銅を用いて較正され、シュウ酸カルシウム一水和物の脱水及び分解に対して検証された。TGAの標準パラメータを表5に示す。
【０１７５】
本発明の化合物の示差走査熱量測定（DSC）は、TA Instruments社のQ2000示差走査熱量測定装置を用いて圧着アルミニウム皿の中で行われた。温度と熱流量はインジウムの融解に対して較正された。DSCの標準パラメータを表5に示す。
【０１７６】
TGA及びDSCパラメータ
【表５】
2015512930.tif 000015
【０１７７】
図5で表示される実施例1AのTGAデータは、120℃まで加熱しても、重量減少は無視できる程度（<0.1wt%）であることを示している。DSC（図6）は、124.1℃（開始温度）での単一の融解吸熱を示している。DSCではその他の事象は観測されなかったので、例1Aは加熱の際、多形転移せずに単相であることが示唆される。
【０１７８】
図7で表示される実施例2のTGAデータは、150℃まで加熱しても、重量減少は無視できる程度であることを示している。DSC（図8）は、〜213℃（開始温度）での単一の鋭い融解吸熱を示している。
【０１７９】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明され、その中で以下の略語及び定義が使用される。
《略語》
APCI   大気圧化学イオン化質量スペクトル
Δ     化学シフト
d      ダブレット
dd     ダブルダブレット
DCM    ジクロロメタン
DMF  ジメチルホルムアミド
ES     低分解能エレクトロスプレー質量分析
EtOAc  酢酸エチル
HPLC   高速液体クロマトグラフィー
HRMS   高分解能質量分析
LCMS   液体クロマトグラフィー質量分析
m      マルチプレット
min    分
m/z    マススペクトルピーク
NMR   核磁気共鳴
q      カルテット
rt     室温
s      シングレット
t      トリプレット
THF    テトラヒドロフラン
TLC    薄層クロマトグラフィー
《装置》
【０１８０】
マイクロ波照射を使用した反応は、Biotage社製イニシエーターマイクロ波合成装置中で行われた。順相TLCは、プレコートシリカプレート（BDH社製Kieselgel 60 F254）上で行われ、紫外線（UV254/365 nm）及び／またはニンヒドリン溶液で可視化された。フラッシュクロマトグラフィーには、Combiflash Companion Rf（Teledyne ISCO社製）と、Grace Davison Discovery Science社またはSiliCycle社から購入したプレパックシリカゲルカラムが使用された。質量分析分取HPLCでの分離は、Waters 2998フォトダイオードアレイ検出器とWaters社製3100質量検出器に繋いだWaters社製HPLC（2545バイナリーグラジエントポンプ、515 HPLC送液ポンプ、2767サンプルマネージャー）を用いて行われた。
【０１８１】
分取HPLCでの分離は、Gilson社製155 UV/vis検出器に繋いだ、Gilson社製HPLC（321ポンプ、819インジェクションモジュール、215液体ハンドラー／インジェクター）を用いて行われた。両装置では、HPLCクロマトグラフ分離はWaters社製XBridge C18カラム、19 x 100 mm、5 um粒径；移動相として0.1%アンモニア水（溶液A）とアセトニトリル（溶液B）を使用して行われた。1H NMR、19F NMRスペクトルは、Bruker社製Avance DPX 500分光器（1H: 500.1 MHz、13C: 125 MHz, 19F: 470.5 MHz）、またはBruker社製Avance DPX 300分光器（1H: 300）に記録された。化学シフト（δ ）はppmで表し、いずれの場合も残留溶媒を内部標準とした。シグナル分裂パターンは、シングレット（s）、ダブレット（d）、トリプレット（t）、カルテット（q）、マルチプレット（m）、ブロード（br）、またはそれらの組み合わせで示した。結合定数（J）は誤差0.5 Hzまでを言う。低分解能エレクトロスプレー（ES）質量スペクトルはBruker社製MicrOTOF質量分析計に記録し、ポジティブモードで実行した。高分解能質量分析（HRMS）はBruker社製MicrOTOF質量分析計を使用して行った。LC-MS分析及びクロマトグラフ分離は、Bruker社製MicrOTOF質量分析計またはAgilent Technologies社製6130四重極LC/MSに繋いだAgilent Technologies社製1200シリーズHPLCを使用し、両装置ともAgilentダイオードアレイ検出器に繋いで行った。使用したカラムはWaters社製XBridgeカラム（50 mm x 2.1 mm、3.5 μm粒径）で，化合物は5から95%のグラジエントのアセトニトリル／水＋0.1%アンモニアで溶出した。
【０１８２】
本明細書中で他に明記しない限り，反応は最適化されていない。溶媒と試薬は商業者から購入し，追加精製せずに使用した。乾燥溶媒は，確実に密閉され，モレキュラーシーブで乾燥された状態で購入した。
【０１８３】
製造例と化合物はChemDraw Ultra 12.0ネーミングアプリケーションを使用して命名した。
【０１８４】
《製造例1：4-[(4-ブロモフェニル)メチル]モルホリン》
【化９】
2015512930.tif 000016
アセトニトリル中で撹拌したモルホリン（8.37 g, 96 mmol）と1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン（20.00 g, 80 mmol）の懸濁液に，炭酸カリウム（27.65 g, 200 mmol）を室温にて加え，混合液を60℃で一晩撹拌した。室温まで放冷後，懸濁液を濾過し，濾液をシリカゲルに吸収させる。クルードな濾液は120 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A：ヘキサン。溶媒B：酢酸エチル（EtOAc）。グラジエント：A100%を2分間保持した後，27分間でB40%にまで上げ，3分間B40%を保持。所望の画分をプールして減圧濃縮し，1を白色固体として得た（19.5 g，76 mmol，収率：89%）。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 2.43-2.45(m, 4H), 3.46(s, 2H), 3.71-3.73(m, 4H), 7.22- 7.24(m, 2H), 7.44-7.47(m, 2H) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)94%，rt = 5.0 min, m/z 256(M+H)+.
【０１８５】
《製造例2：4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]モルホリン》
【化１０】
2015512930.tif 000017
アルゴン雰囲気下，1,4-ジオキサン（60 ml）中で撹拌した製造例1の4-[(4-ブロモフェニル)メチル]モルホリン（5.00 g，19 mmol），4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン（5.95 g，23 mmol）及び酢酸カリウム（4.21 g，43 mmol）の懸濁液に，Pd(dppf)Cl2（0.43 g，0.6 mmol）を室温にて加えた。反応混合液を120℃で16時間加熱し，その後セライトTMで濾過した。溶媒を減圧留去し，得られた黒色残渣をDCM（250 ml）で抽出し，水（2 x 100ml）で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧留去して黒色固体を得た。クルードな反応物をシリカゲルに吸収させ，40 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A：ヘキサン。溶媒B：酢酸エチル。グラジエント：A100%を1分間保持した後，14分間でB100%にまで上げ，3分間B40%を保持。所望の生成物を含む画分をプールして溶媒を減圧留去し，所望の化合物を白色固体として得た（3.06 g，10 mmol，収率：51%）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 1.37(s, 12H)，2.46(brs, 4H), 3.54(s, 2H), 3.71-3.73(m, 4H), 7.37(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79(d, 2H, J = 8.0 Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)88%, rt = 5.5 min, m/z 304(M+H)+.
【０１８６】
《製造例3：6-フルオロ-2-ヒドロキシ-キノリン-4-カルボン酸》
【化１１】
2015512930.tif 000018
酢酸（400 ml）中で撹拌した，Sigma-Aldrich社から購入できる5-フルオロイサチン，または別名5-フルオロ-2,3-インドールジオン（10.00 g，61 mmol）と，マロン酸（18.91 g，182 mmol）の懸濁液を16時間還流した。酢酸を減圧留去し，残渣を水（400 ml）に懸濁し，濾過して水（300 ml）で洗浄し，茶色固体を得た。固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（800 ml）中で撹拌し，不溶性物質を濾去した。濾液を濃塩酸でpH 1〜2まで酸性にして得られた沈殿物を濾過し，水（300 ml）で洗浄し乾燥させた。得られた淡黄色固体（10 g，収率：54%）を，追加精製せずにそのまま製造例4の合成に使用した。混合物を1H NMRとLCMSで分析した：1H NMR (500 MHz；d6-DMSO) δ 2.08(s, 1.5 H), 7.01 (s, 1 H), 7.35-7.37(m, 0.5 H)*, 7.48-7.49(m, 2H), 7.64-7.68(m, 0.9H)*, 8.01-8.04(m, 1 H), 12.29(brs, 1 H), 13.38(brs, 0.7H)* ppm.
*不純物に相当。
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)63%，rt = 1.0 min, m/z 208(M+H)+.
【０１８７】
《製造例4：2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化１２】
2015512930.tif 000019
無水DCM（350 ml）中で撹拌した6-フルオロ-2-ヒドロキシ-キノリン-4-カルボン酸（製造例3）（10.00 g，48 mmol）の懸濁液に，無水DMF（7 ml）及び塩化チオニル（14 ml，193 mmol）を，アルゴン雰囲気下，室温にて加えた。混合液を3時間還流し，室温になるまで放冷した。溶媒を減圧留去し，残渣をアルゴン雰囲気下で無水THF（350 ml）に溶解した。Alfa Aesar社から購入できる2-ピロリジン-1-イルエタンアミン（18 ml，145 mmol）を加え，反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空濾去し，残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（250 ml）とDCM（2x 200 ml）に分液した。有機層を1つにまとめ，硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濾過，減圧蒸留した。クルードな生成物を120 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A：DCM。溶媒B：DCM中10%メタノール／アンモニア。グラジエント：A100%を2分間保持した後，18分間でB30%にまで上げ，15分間B30%を保持。所望の画分を1つにまとめ減圧濃縮乾固し，所望の化合物を灰白色固体として得た（4.59 g，14 mmol，27%）。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.83-1.85(m, 4H), 2.64(brs, 4H), 2.81(t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.65-3.69(m, 2H), 6.88(brs, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.56(ddd, 1 H, J = 2.8 Hz, J = 7.9 Hz, J = 9.2 Hz), 7.99(dd, 1 H, J = 2.8 Hz, J = 9.7 Hz), 8.07(dd, 1 H, J = 5.4 Hz, J = 9.2 Hz)ppm.
19F NMR(407.5 MHz; CDCl3) δ -110.03 ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99%, rt = 4.8 min, m/z 322(M+H)+.
【０１８８】
《製造例5：4-(モルホリノメチル)ベンゾニトリル》
【化１３】
2015512930.tif 000020
DCM（50 ml）中で撹拌した4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（4.00 g，20 mmol）の懸濁液に，室温にて，トリエチルアミン（4.12 g，41 mmol）及びモルホリン（2.67 g，31 mmol）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶液をDCM（100 ml）で希釈し，炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（50 ml）で洗浄後，有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ，溶媒を減圧蒸留した。生成物を，80 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーと以下のグラジエントにより精製した：溶液A：DCM。溶媒B：メタノール，A100%を1分間保持した後，12分間でB2.5%にまで上げ，5分間B2.5%を保持。所望の画分を1つにまとめ減圧濃縮乾固し，所望の化合物を白色固体として得た（3 g, 14.8 mmol，収率72%）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.43-2.45(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.71(t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60-7.62(m, 2H)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99%, rt = 4.4 min, m/z 203(M+H)+.
【０１８９】
《製造例6：1-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エタノン》
【化１４】
2015512930.tif 000021
トルエン（19 ml）中で撹拌した4-(モルホリノメチル)ベンゾニトリル（製造例5）（1.00 g，5 mmol）の懸濁液に，エチルエーテル（5 ml，15 mmol）中の3M臭化マグネシウムメチルを，アルゴン雰囲気下，室温にて加えた。得られた懸濁液を4時間還流し，室温まで放冷後0℃まで冷却し，10%塩酸で酸性にした後，加熱して1時間還流した。2層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄後、水酸化アンモニウムでpH10にし、DCMで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。クルードな生成物を、80 gシリカゲルカートリッジを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM（溶媒A）とメタノール（溶媒B）による以下のグラジエントで溶出した：A100%を1分間保持した後，12分間でB2.5%にまで上げ，5分間B2.5%を保持。所望の画分を真空濃縮乾固し、所望の化合物を白色固体として得た（0.79 g、3.6 mmol、収率：70%）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.46-2.49 (m, 4H), 2.62(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.73(t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.45(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.92-7.95(m, 2H).
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)96%, rt = 4.4 min, m/z 220(M+H)+.
【０１９０】
《製造例7：6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]キノリン-4-カルボン酸（VIA）》
【化１５】
2015512930.tif 000022
20 mlマイクロ波バイアル中で、5-フルオロイサチン（650 mg、4 mmol）をエタノール（7 ml）に懸濁し、1-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エタノン（製造例6）（863 mg、4 mmol）と、次いで水（7 ml）を加えた。この懸濁液に、水酸化カリウム（2.21 g、39 mmol）を室温で加えた。マイクロ波バイアルを密封し、反応混合液を125℃で20分間、マイクロ波照射で加熱した。得られた溶液を水（50 ml）で希釈し、10%塩酸でpH 7〜8に調整した。得られた沈殿物を濾過し，水（50 ml）と酢酸エチル（100 ml）で洗浄して所望の生成物を灰白色固体として得た（1.1 g，収率：76%）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.53(brs, 4H), 3.64(t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.68(s, 2H), 7.54(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74-7.78(m, 1 H), 8.20(dd, 1 H , J = 5.8 Hz, J = 9.2 Hz), 8.24(d, 2H , J = 8.2 Hz), 8.47-8.50(m, 2H) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99% by UV, rt = 3.7 min, m/z 367(M+H)+.
【０１９１】
《製造例8：6-クロロ-2-ヒドロキシ-キノリン-4-カルボン酸》
【化１６】
2015512930.tif 000023
酢酸（400 ml）中で撹拌した，Sigma-Aldrich社から購入できる6-クロロイサチン，または別名6-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオン（10.00 g，55 mmol）と，マロン酸（17.00 g，165 mmol）の懸濁液を16時間還流した。酢酸を減圧留去し，残渣を水（400 ml）に懸濁し，濾過して水（300 ml）で洗浄し，灰色固体を得た。固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（800 ml）中で撹拌し，不溶性物質を濾去した。濾液を濃塩酸でpH 1〜2まで酸性にして得られた沈殿物を濾過し，水で洗浄し乾燥させた。得られた淡黄色固体（9.5 g，42 mmol，収率：54%）を，追加精製せずにそのまま製造例9の合成に使用した。混合物を1H NMRとLCMSで分析した：1H NMR(500 MHz; d6-DMSO) δ 7.00(s, 1 H), 7.42(d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.58(d, 0.3 H, J = 8.9 Hz)*, 7.60-7.62(m, 1.3 H), 7.81(dd, 0.3H , J = 2.3 Hz, J = 8.9 Hz)*, 8.29(d, 1 H , J = 2.4 Hz), 12.28(brs, 1 H), 13.22(brs, 0.3 H)* ppm.
*不純物に相当。
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)65%, rt = 3.9 min, m/z 224(M+H)+.
【０１９２】
《製造例9：2,6-ジクロロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化１７】
2015512930.tif 000024
無水DCM（250 ml）中で撹拌した6-クロロ-2-ヒドロキシ-キノリン-4-カルボン酸（製造例8）（8.50 g，38 mmol）の懸濁液に，無水DMF（2 ml）及び塩化チオニル（11 ml，152 mmol）を，アルゴン雰囲気下，室温にて加えた。混合液を3時間還流し，室温になるまで放冷した。溶媒を減圧留去し，残渣をアルゴン雰囲気下で無水THF（300 ml）に溶解した。2-ピロリジン-1-イルエタンアミン（14 ml，114 mmol）を加え，反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空濾去し，残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（250 ml）とDCM（2 x 250 ml）に分液した。有機層を1つにまとめ，硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濾過，減圧蒸留した。クルードな生成物を120 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A：DCM。溶媒B：DCM中10%メタノール／アンモニア。グラジエント：A100%を2分間保持した後，18分間でB30%にまで上げ，15分間B30%を保持。適当な画分を1つにまとめ減圧濃縮乾固し，所望の化合物を灰白色固体として得た（5.6 g，16.6 mmol，43%）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 1.78-1.81(m, 4H), 2.57-2.60(m, 4H), 2.74-2.77(m, 2H), 3.64 (dt, 2H, J = 5.2 Hz, J = 11.6 Hz), 6.83(brs, 1 H)，7.48(s, 1 H), 7.70(dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.97(d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.27(d, 1 H, J = 2.3, Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99%, rt = 5.1 min, m/z 338(M+H)+.
【０１９３】
《製造例10：2-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸》
【化１８】
2015512930.tif 000025
酢酸（150 ml）中で撹拌した，Sigma-Aldrich社から購入できるイサチン，または別名1H-インドール-2,3-ジオン（3.80 g，25 mmol）と，マロン酸（8.06 g，77 mmol）の懸濁液を16時間還流した。酢酸を減圧留去し，残渣を水（150 ml）に懸濁し，濾過して水（100 ml）で洗浄し，茶色固体を得た。固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（200 ml）中で撹拌し，不溶性物質を濾去した。濾液を濃塩酸でpH 1〜2まで酸性にして，沈殿物を濾過し，水で洗浄し乾燥させ，所望の生成物を灰色固体として得た（2.2 g，11.6 mmol，収率：40%）。
1H NMR(500 MHz; d6-DMSO) δ 6.87(s, 1 H), 7.23(ddd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.41(dd, 1 H, J = 0.7 Hz, J = 8.3 Hz), 7.55(ddd, 1 H, J = 1.4 Hz, J = 7.2 Hz, J= 8.4 Hz), 8.15(dd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 8.3 Hz), 12.13(brs, 1 H)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)90%, rt = 2.96 min, m/z 190(M+H)+.
【０１９４】
《製造例11：2-クロロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化１９】
2015512930.tif 000026
無水DCM（60 ml）中で撹拌した2-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸（製造例10）（2.20 g，12 mmol）の懸濁液に，無水DMF（36滴）及び塩化チオニル（3.3 ml，46 mmol）を，アルゴン雰囲気下，室温にて加えた。混合液を3時間還流し，室温になるまで放冷した。溶媒を減圧留去し，残渣をアルゴン雰囲気下で無水THF（37 ml）に溶解した。2-ピロリジン-1-イルエタンアミン（4.4 ml，35 mmol）を加え，反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空濾去し，残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（100 ml）とDCM（2 x 100 ml）に分液した。有機層を1つにまとめ，硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濾過，減圧蒸留した。クルードな生成物を24 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A：DCM。溶媒B：DCM中10%メタノール／アンモニア。グラジエント：A100%を2分間保持した後，18分間でB40%にまで上げ，5分間B40%を保持。所望の画分を1つにまとめ減圧濃縮乾固し，所望の物質を白色固体として得た（2 g，6.6 mmol，56%）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 1.76-1.19(m, 4H), 2.54-2.57(m, 4H), 2.73-2.75(m, 2H), 3.64(dt, 2H, J = 5.2 Hz, J = 11.7 Hz), 6.78(brs, 1 H), 7.45(s, 1 H), 7.60(ddd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 6.9 Hz, J = 8.3Hz), 7.76(ddd, 1 H, J = 1.4 Hz, J = 6. 9Hz, J = 8.4 Hz), 8.03(d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.22(d, 1 H, J = 8.4Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99%，rt = 4.5 min, m/z 304(M+H)+.
【０１９５】
《製造例12：4-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)モルホリン》
【化２０】
2015512930.tif 000027
モルホリン（0.215 ml，2.46 mmol）と，Alfa Aesar社から購入できる4-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド（500 mg，2.46 mmol）の混合物を，室温でクロロホルム（8 ml）中に調整し，シールドチューブ中で1時間かけて58〜60℃に加熱した。次いで混合液を室温まで放冷し，トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（783 mg，3.69 mmol）を加え，混合液をシールドチューブ中で12時間かけて再度58〜60℃に加熱した。混合液を室温まで放冷し，水（4 ml）で希釈して強く振り，混合液をフェーズセパレーターで濾過し，濾液を真空濃縮した。混合液をSCX-2クロマトグラフィーで精製し（溶離液：ジクロロメタン（2 x 10 ml），10%メタノール／ジクロロメタン（2 x 10 ml），メタノール（2 x 10 ml），メタノール／ジクロロメタン中7Mアンモニア（2 x 10 ml）），4-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)モルホリンを無色油として得た（447mg，1.63 mmol，66%）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3), δ 2.46(brs, 4H), 3.47(brs, 2H), 3.73(brs, 4H), 7.03(brs, 1 H), 7.17 (brd, 1 H , J = 6.8 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.7 Hz) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450 nm)95 %, rt = 5.2 min，m/z 274(M+H)+.
【０１９６】
《製造例13：4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)モルホリン》
【化２１】
2015512930.tif 000028
Sigma-Aldrich社から購入できる4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（500 mg，2.26 mmol）と，モルホリン（0.198 ml，2.26 mmol）の混合物を，室温でクロロホルム（10 ml）中に調整し，シールドチューブ中で1時間かけて58〜60℃に加熱した。次いで混合液を室温まで放冷し，トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（719 mg，3.39 mmol）を加え，混合液をシールドチューブ中で60時間かけて再度58〜60℃に加熱した。混合液を室温まで放冷し，水（5 ml）で洗浄し，混合液をフェーズセパレーターで濾過し，真空濃縮した。クルードでの1H NMR（CDCl3）は，所望のアミンとイミン生成物が8：2の割合で混合していることを示した。生成物を分離できなかった最初のクロマトグラフィー（1〜5%メタノール／ジクロロメタン）の後に，混合物を分取HPLCで精製し，4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)モルホリンを無色油として得た（247 mg，0.85 mmol，37 %）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.48(t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.62(t, 2H, J = 1 .6 Hz), 3.68(t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.09(d, 2H , J = 6.8 Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム，190-450nm)95%，rt = 4.2 min, m/z 292(M+H)+。
【０１９７】
《製造例14：4-(4-ブロモベンジル)チオモルホリン1,1-二酸化物》
【化２２】
2015512930.tif 000029
チオモルホリン1,1-二酸化物（270 mg，2.0 mmol）の混合液を，DMF（10 ml）中に室温で調整し，水素化ナトリウム（60 wt% in oil，96 mg，2.40 mmol）を一度に加え，混合液を室温で1時間撹拌した。次いで1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼンを一度に加え，混合液をアルゴン雰囲気下で一晩，17.5時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（10 ml）でクエンチし，酢酸エチル（30 ml）で希釈した。混合液を分液し，水槽を除去した。次いで有機層を5%水性塩化リチウム溶液（2 x 10 ml）とブライン（10 ml）で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥させ，溶媒を減圧留去した。クルードな生成物をカラム（0〜5%メタノール／ジクロロメタン）により精製し，4-(4-ブロモベンジル)チオモルホリン1,1-二酸化物を無色固体として得た（283 mg，0.93 mmol，47%）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.98(brs, 4H), 3.06(brs, 4H), 3.60(s, 2H), 7.20(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.47(d, 2H, J = 8.3 Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム，190-450nm)95%, rt = 5.0 min, m/z 306(M+H)+.
【０１９８】
《製造例15：1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)エタノン》
【化２３】
2015512930.tif 000030
2-クロロ-4メチルベンゾニトリル（2.00 g，13.19 mmol）の混合液を，トルエン（25 ml）中に室温で調整し，ジエチルエーテル中の3Mブロモメチルマグネシウム（13.2 ml, 39.68 mmol）を滴下し，そして混合液を加熱して（100〜110℃）16時間還流した。混合液を0℃まで冷却し，2M塩酸水溶液でpH 2に調整した。次いで混合液を上記のように加熱して2時間還流した。そして混合液を2M水酸化ナトリウムでpH 11まで塩基性にし，酢酸エチル（100 ml）で抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，そして減圧濃縮した。クルードな生成物をカラムクロマトグラフィー（0〜10%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し，1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)エタノンを淡黄色オイルとして得た（1.60 g，9.50 mmol，72 %）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.37(s, 3H), 2.64(s, 3H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.24(s, 1 H), 7.51(d, 1 H, J = 7.9 Hz)ppm.
【０１９９】
《製造例16：1-(4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル)エタノン》
【化２４】
2015512930.tif 000031
1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)エタノン（1.6 g，9.50 mmol）（製造例15）とクロロベンゼン（60 ml）の混合液を室温で調整し，N-ブロモスクシンイミド（NBS）（1.86 g，10.44 mmol）を加え，次いで触媒量の過酸化ベンゾイル（約1.5 mg，0.005 mmol）を加え，得られた混合液を16時間かけて140〜145℃に加熱した。その後混合液を室温になるまで放冷し，トルエン（50 ml）で希釈してセライトパッドで濾過した。パッドをトルエン（2 x 50 ml）で洗浄し，濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（0〜10%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し，1-(4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル)エタノン（1.65 g，6.65 mmol，70%）を黄色オイルとして得た。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.65(s, 3H), 4.43(s, 2H), 7.34(dd, 1 H, J = 1.3, 8.0 Hz), 7.46(s, 1 H), 7.54(d, 1 H, J = 7.9 Hz)ppm.
【０２００】
《製造例17：1-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)エタノン》
【化２５】
2015512930.tif 000032
1-(4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル)エタノン（1.65 g，6.65 mmol）（生成物16）とアセトニトリル（25 ml）の混合液を室温で調整し，窒素雰囲気下で撹拌した。炭酸カリウム（1.10 g，7.98 mmol），次いでモルホリン（0.695 ml，7.98 mmol）を加え，混合液を室温で撹拌した。2時間後，TLCでは生成物と出発物質の両方が確認された。次いで混合液を窒素雰囲気下で16時間かけて40℃にまで加熱し，その後室温になるまで放冷し，濾過して過剰の炭酸塩を除去し，濾液を減圧濃縮した。混合液をDCM （30 ml）で希釈し，水（2 x 10 ml）で洗浄し，フェーズセパレーターで濾過して濾液を減圧濃縮した。クルードな混合液をカラムクロマトグラフィー（40〜100%酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，1-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)エタノンを黄色オイルとして得た（1.08g，4.25 mmol，64 %）。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.44(brs, 4H), 2.65(s, 3H), 3.49(s, 2H), 3.72(t, 4H, J = 4.6 Hz), 7.29(dd, 1 H, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.43(brs, 1 H), 7.55(d, 1 H, J = 7.9 Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)95%, rt = 4.8 min, m/z 254(M+H)+.
【０２０１】
《製造例18：2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロキノリン-4-カルボン酸》
【化２６】
2015512930.tif 000033
エタノール／水（1：1）（10 ml）中に，5-フルオロイサチン（702 mg、4.25 mmol）と1-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)エタノン（1.08 g， 4.25 mmol）（製造例17）の混合液を調整し、水酸化カリウム（2.38 g、42.49 mmol）を加え，得られた混合液を125℃で20分間、マイクロ波照射で加熱した。次いで混合液を水（10 ml）で希釈し、2M塩酸水溶液でpH 3まで酸性にし，室温で16時間撹拌し，得られた沈殿物を濾過し，水（2 x 10 ml）で洗浄して減圧濃縮し，2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロキノリン-4-カルボン酸をオレンジ色固体として得た（503 mg，1.25 mmol，30%）。
1H NMR(500 MHz; d6-DMSO) δ 2.54(brs, 4H), 3.64(s, 4H), 3.70(brs, 2H), 7.50(d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.62(s, 1 H), 7.73(brd, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.84(dt, 1 H, J = 2.9, 8.2 Hz), 8.24(dd, 1 H, J = 5.8, 9.2 Hz), 8.29(s, 1 H), 8.56(dd, 1 H, J = 2.9, 1 1.0 Hz)ppm.
LCMS(UV クロマトグラム, 190-450nm)95%，rt = 1.3 min, m/z 399(M-H)-。
【０２０２】
《実施例1：6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン- 4-カルボキサミド，スキーム2中の実施例化合物1》
【化２７】
2015512930.tif 000034
密閉されたマイクロ波チューブ中で，2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド（製造例4）（2.00 g，6 mmol），UORSY社から購入できる[4-(モルホリノメチル)フェニル]ボロン酸  塩酸塩（3.20 g，12 mmol），リン酸カリウム（2.63 g，12 mmol），及びDMF／水  3／1（40 ml）中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（0.21 g, 0.19 mmol）の懸濁液を130℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応液をセライトTMで濾過し，溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDCM（150 ml）で抽出し，炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（2 x 100ml）で2回洗浄した。有機層を分離し，硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濃縮乾固した。クルードな反応物を80 gシリカゲルカートリッジを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し，DCM（溶媒A）とメタノール（溶媒B）による以下のグラジエントで溶出した：A100%を1分間保持した後，30分間でB10%にまで上げ，15分間B10%を保持。生成物を含む画分をプールして溶媒を真空濃縮乾固し，所望の化合物を灰白色固体として得た（1 g）。生成物をメタノール（100 ml）に溶解し，3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ（ホスホニクス，SPM-32，60〜200 uM）を加えた。懸濁液を室温で2日間に渡り撹拌し，その後50℃で1時間撹拌した。室温になるまで冷却後，捕捉剤を濾去し，メタノール（30 ml）で洗浄した。溶媒を減圧留去し，生成物をさらに分取HPLCで精製した。生成物を含む画分をプールして凍結乾燥し，所望の生成物を白色固体として得た（0.6 g，1.3 mmol，収率：20%）。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.81-1.84 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.71 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, J = 1 1.4 Hz), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.84 (brs, 1 H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.2 Hz) ppm. 19F NMR (407.5 MHz; CDCl3) δ -111.47 ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450nm) 99 %, rt = 5.7 min, m/z 463 (M+H)+.
HRMS (ES+)実測値463.2501 [M+H]+, C27H32F1N402は463.2504となる.
【０２０３】
《実施例2：6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン- 4-カルボキサミド；フマル酸塩，スキーム2中の化合物（IB）》
【化２８】
2015512930.tif 000035
出発フリー体（実施例1）（0.58 g，1 mmol）を乾燥エタノール（10 ml）に溶解し，乾燥エタノール（9 ml）中のフマル酸（0.15 g，1 mmol）の撹拌溶液に滴下した。混合液を室温で1時間撹拌した。白色沈殿を濾過し，エタノール（20 ml）で洗浄し，10 mlの水に溶解して凍結乾燥して，所望の塩を白色固体として得た（0.601 g，1 mmol，収率：82%）。
1H NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ1.83-1.86 (m, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.94 (brs, 4H), 3.03 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 6H), 6.47 (s, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.25), 7.74-7.78 (m, 1 H), 8.06 (dd, 1 H, J = 2.9 Hz, J = 10.4 Hz), 8.17 (dd, 1 H, J = 5.7 Hz, J = 9.3 Hz), 8.24-8.26 (m, 3H), 9.24 (t, 1 H, J = 5.5 Hz) ppm.19F NMR (407.5 MHz; d6- DMSO) δ -112.30 ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450nm) 99 %, rt = 5.3 min, m/z 463 (M+H)+。
【０２０４】
《実施例1A：6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2- ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド，スキーム4中の実施例化合物1Aの別途合成》
【化２９】
2015512930.tif 000036
DCM（100 ml）中で撹拌した6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]キノリン-4-カルボン酸（製造例７）（2.20 g、6 mmol）の懸濁液に、室温で、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン（CDMT）（1.26 g、7 mmol）と4-メチルモルホリン（NMO）（1.33 ml、12 mmol）を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌し、2-ピロリジン-1-イルエタンアミン（0.77 ml、6 mmol）を加え、室温でさらに3時間撹拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（2 X 100 ml）で洗浄して有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸収させ、80 gシリカゲルカートリッジを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM（溶媒A）とメタノール（溶媒B）による以下のグラジエントで溶出した：A100%を2分間保持した後，30分間でB10%にまで上げ，15分間B10%を保持。所望の画分を真空濃縮乾固し、クルードな生成物を黄色固体として得た（LCMSによる純度：95%）。試料をさらに40 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより2回目の精製し、DCM（溶媒A）とDCM中10 %アンモニア／メタノール（溶媒B）による以下のグラジエントで溶出した：A100%を2分間保持した後，10分間でB23%にまで上げ，15分間B23%を保持。所望の画分を真空濃縮乾固し、生成物を白色固体として得た（1 g）。アセトニトリル（18 ml）からの再結晶により、表題の化合物を白色固体として得た（625 mg、1.24 mmol、20%）。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.81-1.84 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.71 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, J = 11.4 Hz), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.84 (brs, 1 H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.2 Hz) ppm.
1H NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ 1.72-1.75 (m, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.56 (brs, 4H), 2.67 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.60-3.61 (m, 4H), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73-7.77 (m, 1 H), 8.07 (dd, 1 H, J = 2.9 Hz, J = 10.4 Hz), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.26 (d, 2H , J = 8.3 Hz), 8.85 (t, 1 H, J = 6.6 Hz) ppm.
13C NMR (125 MHz; d6-DMSO3) δ23.2, 38.4, 53.2, 53.5, 54.5, 62.1 , 66.2, 109.0, 109.1 , 1 17.3, 120.1 , 120.3, 124.1 , 124.2, 127.1 , 129.4, 132.2, 132.3, 136.8, 139.9, 142.8, 145.2, 155.3, 159.0, 161 .0, 166.1 ppm.
19F NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ -112.47 ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450nm) 99 %, rt = 5.0 min, m/z 463 (M+H)+.
【０２０５】
《実施例3：6-クロロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化３０】
2015512930.tif 000037
密閉した5 mlマイクロ波バイアル中で、2,6-ジクロロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド（製造例9）（158 mg、0.47 mmol）、[4-(モルホリノメチル)フェニル]ボロン酸  塩酸塩（240 g、0.93 mmol）、リン酸カリウム（198 mg、0.93 mmol）、及びDMF／水  3／1（4 ml）中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（16 mg、0.01 mmol）の懸濁液を130℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応液をセライトTMで濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDCM（50 ml）で抽出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（25 ml）で洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮乾固の前に硫酸マグネシウムで乾燥した。クルードな反応液を12 gシリカゲルカートリッジを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM（溶媒A）とメタノール（溶媒B）による以下のグラジエントで溶出した：A100%を2分間保持した後，18分間でB10%にまで上げ，5分間B10%を保持。所望の画分をプールし、真空濃縮乾固してクルードな物質を灰白色固体として得た（100 mg）。生成物をさらに質量分析自動分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥により所望の物質を白色固体として得た（68 mg，0.14 mmol，収率：30%）。
1H NMR (500 M Hz; CDCl3) δ 1.78-1.81 (m, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.62 (brs, 4H), 2.80 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.69 (dd, 2H, J = 5.3 Hz, J = 11 .5 Hz), 3.72-3.74 (m, 4H), 6.90 (brs, 1 H), 7.50 (d, 2H , J = 8.3 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.96 (s, 1 H), 8.10-8.12 (m, 3H), 8.27 (d, 1 H, J = 2.3 Hz) ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450nm) 99 %, rt = 5.4 min, m/z 479 (M+H)+。
HRMS (ES+)実測値479.2196 [M+1], C27H32CIN402は479.2208となる.
【０２０６】
《実施例4：2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化３１】
2015512930.tif 000038
密閉された5 mlマイクロ波チューブ中で，2-クロロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド（製造例11）（200 mg，0.66 mmol），4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]モルホリン（製造例2）（399 mg，1.31 mmol），リン酸カリウム（419 mg、1.97 mmol）、及びDMF／水  3／1（4 ml）中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（22 mg、0.02 mmol）の懸濁液を130℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応液をセライトTMで濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDCM（50 ml）で抽出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（25 ml）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮乾固の前に硫酸マグネシウムで乾燥した。クルードな反応液を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥により所望の化合物を白色固体として得た（220 mg，0.49 mmol，収率：57%）。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.76-1.78 (m, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.68 (dd, 2H, J = 5.5 Hz, J = 11.3 Hz), 3.72-3.74 (m, 4H), 6.78 (brs, 1 H), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.74-7.77 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.19 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) ppm. 
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450nm) 99 %, rt = 4.8 min, m/z 445 (M+H)+.
HRMS (ES+)実測値445.2599 [M+1], C27H33N402は445.2598となる.
【０２０７】
《実施例5：2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド；フマル酸塩》
【化３２】
2015512930.tif 000039
出発フリー体（実施例4）（95 mg，0.21 mmol）を乾燥エタノール（10 ml）に溶解し，乾燥エタノール（1.5 ml）中のフマル酸（24 mg，0.21 mmol）の溶液に室温で滴下した。混合液を室温で1時間撹拌した。白色沈殿を濾過し，エタノール（3 ml）で洗浄し，10 mlの水に溶解して凍結乾燥して，所望の塩を白色固体として得た（80 mg，収率：67%）。
1H NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ 1.79-1.80 (m, 4H), 2.40 (brs, 4H), 2.80 (brs, 4H), 2.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.56-3.61 (m, 8H), 6.52 (s, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.1), 7.61-7.64 (m, 1 H), 7.80-7.83 (m, 1 H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 3H), 9.02 (t, 1 H, J = 5.5 Hz) ppm. 
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450nm) 99 %, rt = 4.9 min, m/z 445 (M+1).
【０２０８】
《実施例6：6-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化３３】
2015512930.tif 000040
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（500 mg，2.46 mmol）とモルホリン（0.215 ml，215 mg ，2.46 mmol）の混合物を，室温でクロロホルム（10 ml）中に調整し，シールドチューブ中で1時間かけて58〜60℃に加熱した。次いで混合液を室温まで放冷し，トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（783 mg，3.69 mmol）を加え，混合液をシールドチューブ中で16時間かけて再度58〜60℃に加熱した。混合液を真空濃縮し，ジクロロメタン（20 ml）で希釈して水（2 x 5 ml）で洗浄し，フェーズセパレーターで濾過し，濾液を真空濃縮した。クルードでの1H NMR（CDCl3）は，所望の生成物としての4-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)モルホリンが定量的収率であることを示す。4-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)モルホリンを1,4-ジオキサン（10 ml）に溶解し，そしてそこにビス(ピナコラート)ジボロン（751 mg，2.96 mmol），酢酸カリウム（532 mg，5.42 mmol）を加え，そして最後に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ll)（90 mg，0.12 mmol）を加えて，混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。混合液を真空濃縮し，ジクロロメタン（10 ml）で希釈し，水（5 ml）で洗浄してフェーズセパレーターで濾過した。濾液を真空濃縮し，CDCI3での1H NMRで決定したボロン酸エステル中間体を得た。クルードな生成物をDMF（10 ml）に室温で溶解し，2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド（製造例4）（396 mg，0.41 mmol），水（2 ml）中の三塩基性リン酸カリウム（522 mg，2.46 mmol），ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ll)  二塩化物（71 mg，0.062 mmol）を加えた。反応混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。その後混合液を室温まで放冷し，酢酸エチル（50 ml）で希釈し，5%塩化リチウム水溶液（3 x 20 ml）とブライン（20 ml）で洗浄し，混合液を真空濃縮し，そしてカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン中0〜10%，7Mアンモニア）で精製した。クルードな混合生成物をジクロロメタンに溶解し，溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用してセライトTMパッドで濾過した。混合液を分取HPLCで精製し，所望の物質を灰白色固体として得た（102 mg，0.21 mmol，3工程で9%）。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.79 (p, 4H, J = 3.1 Hz), 2.53 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 2.59 (t, 4H, J = 6.6 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.69 (q, 2H, J = 5.3 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 6.78 (brs, 1 H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.88 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.97-7.95 (m, 2H), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.3 Hz) ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450nm) 95 %, rt = 4.3 min, m/z 481 (M+H)+.
【０２０９】
《実施例7：6-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン- 1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド
【化３４】
2015512930.tif 000041
1,4-ジオキサン（4 ml）中の4-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)モルホリン（製造例12）（445 mg，1.62 mmol）の溶液に，ビス(ピナコラート)ジボロン（495 mg， 1.95 mmol），酢酸カリウム（350 mg，3.57 mmol），及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ll)（59 mg，0.081 mmol）を加えて，混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応混合液を真空濃縮し，ジクロロメタン（10 ml）で希釈し，水（5 ml）で洗浄してフェーズセパレーターで濾過した。濾液を真空濃縮し，CDCI3での1H NMRで決定したボロン酸エステル中間体を得た。クルードなボロン酸エステルをDMF（10 ml）に溶解し，2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド（製造例4）（261 mg，0.81 mmol），水（2 ml）中の三塩基性リン酸カリウム（344 mg，1.62 mmol），ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ll)  二塩化物（71 mg，0.062 mmol）を加えた。反応混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。クルードな反応液をセライトTMパッドで濾過し，酢酸エチル（4 x 10 ml）で洗浄した。1つにまとめた有機層を5%塩化リチウム水溶液（3 x 10 ml）とブライン（10 ml）で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥させ，真空濃縮した。混合液を質量分析自動分取HPLCにより精製し，所望の生成物を灰白色固体として得た（193mg，0.40mmol，2工程で収率25%）。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.93 (brs, 4H), 2.49 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.59 (brs, 4H), 2.78 (brs, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.78 (brs, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.53 (ddd, 1 H, J = 2.8 Hz, J = 8.1 Hz, J = 9.3 Hz), 8.02-8.08 (m, 3H), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.3 Hz) ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450nm) 95 %, rt = 0.68 min, m/z 481 (M+H)+.
【０２１０】
《実施例8：2-(3,5-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化３５】
2015512930.tif 000042
1,4-ジオキサン（4 ml）中の4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)モルホリン（製造例13）（245 mg，0.84 mmol）の溶液に，ビス(ピナコラート)ジボロン（256 mg，1.01 mmol），酢酸カリウム（181 mg, 3.57 mmol），及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ll)（31 mg, 0.042 mmol）を加えた。混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応混合液を真空濃縮し，ジクロロメタン（10 ml）で希釈し，水（5 ml）で洗浄してフェーズセパレーターで濾過した。濾液を真空濃縮し，CDCI3での1H NMRとLCMSで決定したボロン酸エステル中間体を得た。クルードなボロン酸エステルをDMF（10 ml）に溶解し，2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド（製造例4）（135 mg，0.42 mmol），水（2 ml）中の三塩基性リン酸カリウム（178 mg，0.84 mmol），ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ll)  二塩化物（24 mg，0.021 mmol）を加えた。反応混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。混合液を酢酸エチル（50 ml）で希釈し，5%塩化リチウム水溶液（3 x 20 ml）とブライン（20 ml）で洗浄し，混合液を真空濃縮し，そしてカラム（メタノール／ジクロロメタン中0〜10%，7Mアンモニア）で精製した。質量分析自動分取による追加精製で，所望の生成物を灰白色固体として得た（11 mg，0.02 mmol，2工程で3%）.
1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ 2.09 (brs, 4H), 2.55 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.19 (brs, 6H), 3.75-3.69 (m, 6H), 3.88 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.54 (ddd, 1 H, J = 2.9 Hz, J = 8.0 Hz, J = 10.8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.20-8.11 (m, 2H), 8.32 (brs, 1 H) ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム, 190-450nm) 95%, rt = 1.52 min, m/z 499 (M+H)+.
【０２１１】
《実施例9：2-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化３６】
2015512930.tif 000043
1,4-ジオキサン（4 ml）中の4-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)チオモルホリン1,1-二酸化物（283 mg，0.93 mmol）の溶液に，ビス(ピナコラート)ジボロン（284 mg，1.12 mmol），酢酸カリウム（201 mg, 2.05 mmol），及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ll)（34 mg, 0.047 mmol）を加え，混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応混合液を減圧濃縮し，ジクロロメタン（10 ml）で希釈し，水（5 ml）で洗浄してフェーズセパレーターで濾過した。濾液を減圧濃縮し，CDCI3での1H NMRで決定したボロン酸エステル中間体を得た。
クルードなボロン酸エステルをDMF（10 ml）に溶解し，2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド（150 mg，0.81 mmol），水（2 ml）中の三塩基性リン酸カリウム（198 mg，0.93 mmol），ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ll)  二塩化物（27 mg， 0.023 mmol）を加えた。反応混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。クルードな反応液をセライトパッドで濾過し，酢酸エチル（4 x 10 ml）で洗浄した。1つにまとめた有機層を5%塩化リチウム水溶液（3 x 10 ml）とブライン（10 ml）で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥させ，減圧濃縮した。混合液を質量分析自動分取HPLCにより精製し，所望の生成物を灰白色固体として得た（64mg，0.13mmol，2工程で収率14%）.
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 2.15-2.17 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.91 (brs, 2H), 3.04 (brs, 4H), 3.07 (brs, 4H), 3.42 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 3.73 (brs, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 7.53-7.47 (m, 2H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.54 (s, 1 H), 9.11 (brs, 1 H), 12.57 (brs, 1 H) ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム，190-450 nm) 95 %, rt = 5.50 min, m/z 511 (M+H)+。
【０２１２】
《実施例10：2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド》
【化３７】
2015512930.tif 000044
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロキノリン-4-カルボン酸（303 mg，0.76 mmol）（製造例18）の混合液をDCM （6 ml）中に室温で調整し，N-メチルモルホリン（0.166 ml，1.51 mmol）及び2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン（CDMT）（159 mg，0.91 mmol）を加え，混合液を密閉バイアル中で1時間撹拌した。その後2-(ピロリジン-1 -イル)エタンアミン（0.143 ml，1.13 mmol）を加え，混合液を密閉バイアル中で17時間撹拌した。次いで混合液をDCM（5 ml）で希釈し，有機層を水（2 x 3 ml）で洗浄してフェーズセパレーターで濾過し，有機層を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（メタノール／DCM中0〜10%，7Mアンモニア）により精製し，灰白色固体を得た。1HNMR分析で不純物が確認されたので，混合液を質量分析自動分取HPLCによりさらに精製すると，所望の生成物を灰白色固体として得た（228 mg，0.46 mmol，61 %）。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.76-1.79 (m, 4H), 2.49 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.65 (q, 2H , J = 5.3 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 6.82 (brs, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.89 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H, J = 2.8, 10.0 Hz), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5, 9.2 Hz) ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム, 190-450nm) 95%, rt = 5.2 min, m/z 497 (M+H)+.
【０２１３】
《実施例11：2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1- イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド；フマル酸塩》
【化３８】
2015512930.tif 000045
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド（実施例10）（228 mg，0.46 mmol）の混合液をメタノール（6 ml）中に室温で調整し，エタノール（4 ml）中のフマル酸（53 mg，0.46 mmol）の溶液を1分以上かけて滴下し，混合液を室温で16時間撹拌した。混合液を減圧濃縮し，エタノール（6ml）を加え，混合液を減圧濃縮した。混合物を酢酸エチル中で粉砕し，濾過し，酢酸エチル（3 x 10 ml）で洗浄して減圧乾燥し，所望の塩を灰白色固体として得た（255 mg，0.42 mmol，91 %）。
1H NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ 1.75 (s, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.68(brs, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.51 (q, 2H, J = 6.3 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.60 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 6.54 (s, 2H), 7.46 (dd, 1 H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.79 (dt, 1 H, J = 3.0, 9.1 Hz), 7.85 (s, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 2.9, 10.4 Hz), 8.18 (dd, 1 H, J = 5.5, 9.3 Hz), 8.89 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 12.99 (brs, 2H) ppm.
LCMSによる純度（UVクロマトグラム, 190-450nm) 95%, rt = 5.2 min, m/z 497 (M+H)+.
【０２１４】
表6中の追加の実施例も，上記詳細の実施例1の一般的な方法に従って製造することができ，それは製造例2の方法によって最初に必要なボロン酸を適当な出発物質から製造し，次いで実施例化合物12と13を提供するために，実施例1の製造で記載の方法によって製造例4と反応させることを経る方法である。
【０２１５】
【表６】
2015512930.tif 000046
【図１】
2015512930.tif 000049
【図２】
2015512930.tif 000050
【図３】
2015512930.tif 000051
【図４】
2015512930.tif 000052
【図５】
2015512930.tif 000053
【図６】
2015512930.tif 000054
【図７】
2015512930.tif 000055
【図８】
2015512930.tif 000056
【国際調査報告】
2015512930.tif 000057
2015512930.tif 000058
2015512930.tif 000059