(57)【要約】  本発明は、当該技術分野で既知の他の経皮輸送用の医薬形態に対して有利であり、座瘡及び座瘡後の病変の予防、治療及び復帰において抗線維化剤、抗炎症剤及び殺菌剤として使用することができる、ピルフェニドンと改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）等の抗菌剤／殺菌剤とを含む半固形局所組成物、及びこれを製造する方法に関する。  また、上記組成物は、皮膚の発赤を低減し、新たな座瘡出現の成立の停止、既存の出現の復帰、及び座瘡による皮膚損傷の再生に使用することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚座瘡の発生を排除、低減又は予防する半固形局所組成物であって、２重量％、４重量％、６重量％、８重量％及び１０重量％のピルフェニドンと、０．０１６％の改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）と、組成物の９１．９８４重量％のゲル化剤及び他の賦形剤又は添加剤とを含むことを特徴とする、半固形局所組成物。
【請求項２】
好ましくは８重量％のピルフェニドンと、０．０１６％の改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）と、組成物の９１．９８４重量％のゲル化剤及び他の賦形剤又は添加剤とを含むことを特徴とする、請求項１に記載の半固形局所組成物。
【請求項３】
前記ゲル化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボマー及びアクリルポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の半固形局所組成物。
【請求項４】
前記ゲル化剤がカルボマーであることを特徴とする、請求項３に記載の半固形局所組成物。
【請求項５】
前記賦形剤又は添加剤が、可溶化剤としてのプロピレングリコール、非イオン可溶化剤としてのマクロゴール−グリセロール  ヒドロキシステアレート、及び中和剤としてのトリエタノールアミンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の半固形局所組成物。
【請求項６】
前記改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）が抗菌剤及び殺菌剤として作用することを更に特徴とする、請求項１又は２に記載の半固形局所組成物。
【請求項７】
前記組成物がゲル、クリーム又は軟膏の形態であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項８】
ｐＨが５〜６．４の範囲であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の半固形局所組成物。
【請求項９】
座瘡により引き起こされる慢性炎症を予防する請求項１〜８のいずれか一項に記載の半固形局所組成物。
【請求項１０】
皮膚発赤を低減する請求項１〜９のいずれか一項に記載の半固形局所組成物。
【請求項１１】
新たな座瘡出現の成立を引き留める請求項１〜１０のいずれか一項に記載の半固形局所組成物。
【請求項１２】
既存の出現を復する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の半固形局所組成物。
【請求項１３】
座瘡により引き起こされる皮膚損傷を再生する請求項１〜１２のいずれか一項に記載の半固形局所組成物。
【請求項１４】
座瘡後の瘢痕を回避又は除去する請求項１〜１３のいずれか一項に記載の半固形局所組成物。
【請求項１５】
座瘡を排除、低減又は予防する薬剤の調製への請求項１〜８のいずれか一項に記載の半固形局所組成物の使用。
【請求項１６】
座瘡によって引き起こされる慢性炎症を予防する、皮膚発赤を低減する、新たな座瘡出現の成立を引き留める、既存の出現を復する、座瘡によって引きこされる皮膚損傷を再生する、及び座瘡後の瘢痕を回避する又は除去する薬剤の調製への請求項１〜８のいずれか一項に記載の半固形局所組成物の使用。
【請求項１７】
座瘡を排除、低減又は予防する治療方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の半固形局所組成物をかかる治療を必要とする人の皮膚に投与することを含むことを特徴とする、治療方法。
【請求項１８】
座瘡によって引き起こされる慢性炎症を回避する、皮膚発赤を減少する、新たな座瘡出現の成立を引き留める、既存の出現を復する、座瘡によって引き起こされる皮膚損傷を再生する、並びに座瘡後の瘢痕を回避及び除去する治療方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の半固形局所組成物を、前記治療を必要とする人の皮膚に投与することを含むことを特徴とする、治療方法。
【請求項１９】
以下の段階を含むことを特徴とする、ピルフェニドンと改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）とを含む半固形局所組成物を製造する方法：
１．容器に総水量の９０％を入れ、カルボマー（１ｇ）を添加して完全に湿るまで放置する、段階（混合物「Ａ」とする）、
２．別の容器にプロピレングリコール（５０ｇ）を入れて４０℃で加熱して、
完全に溶解するまで４０℃に維持し一定速度で撹拌しながら１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）−ピリドン（８ｇ）を徐々に添加して、
４０℃に維持し一定速度で撹拌しながらマクロゴール−グリセロール  ヒドロキシステアレート（１３ｇ）を徐々に添加して、
４０℃に維持し一定速度で撹拌しながら改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）（０．８ｇ）を添加する、段階（溶液「Ａ」とする）、
３．別の容器に総水量の１０％を入れ、一定速度で撹拌しながらトリエタノールアミン（１ｇ）を添加し、均質になるまで撹拌する、段階（溶液「Ｂ」とする）、
４．毎回均質になるまで一定速度で撹拌しながら１つずつ、溶液「Ａ」、溶液「Ｂ」を指示される順に前記容器（工程１）に添加する、段階、及び、
５．局所組成物のサンプリング及び分析を行う段階。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な形態の皮膚座瘡の発生の排除又は予防に、また抗菌剤及び殺菌剤として相乗的に作用する８％のピルフェニドンと０．０１６％の改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）とを含む半固形局所組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
座瘡は、角質化の変化及び脂漏症に関連する毛嚢脂腺毛包（pilosebaceous follicles）の炎症性疾患であり、面皰、丘疹、膿疱、嚢胞、及び膿瘍等の皮膚病変の形成を特徴とし、後に瘢痕が残ることが多い。
【０００３】
座瘡は、世界的に最も頻繁に起こる皮膚疾患であることに疑いはなく、従来、２つの主な因子、すなわち、過剰な皮脂産生及び最終的に過剰な角質化を引き起こす上皮細胞の異常な落屑が座瘡の発生に関与するとされてきたが、最近の研究により、座瘡を引き起こす因子として遺伝的素因及び炎症が追加された。最近の統計学的データによれば、１１歳〜３０歳の約８５％の人が座瘡を患っており、すなわちメキシコだけで約２０００万人が座瘡に冒されていると推定される。発生データは１８歳に最大のピークを示し、その後３０歳以降により顕著に漸進的に減少するが、３５歳より年齢の高い成人の２５％〜３５％は座瘡の悪化を示すこともある。
【０００４】
多くの因子が関与するため、座瘡の原因は正確には分かっていない。しかしながら、内分泌因子、炎症性因子及び感染性因子と組み合わせた遺伝的背景は、座瘡の多様な特徴に関与するものである。
【０００５】
５つの主な初期病原性因子、すなわち
１．遺伝的素因、
２．皮脂腺による皮脂の過剰産生、
３．皮脂腺濾胞上皮（sebaceous follicular epithelium）の異常な落屑を伴う角質化プロセスの変化（面皰の発生を引き起こす）、
４．プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes：アクネ菌）の増殖、
５．皮膚炎症性メディエーター、すなわちＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−１アルファの放出、
が、座瘡病変を引き起こす複雑な経路において相互作用する。
【０００６】
遺伝的因子
遺伝的素因は、単純なメンデル形質により媒介されるのではなく、健康な人々が反応する方法とは異なる様式で、より強力にアンドロゲンに反応する毛嚢脂腺毛包の特殊な感受性に起因する多遺伝子性のメカニズムによって引き起こされる。この現象は、おそらく、皮脂腺に存在する５−アルファ−レダクターゼの主な活動及び集中によって引き起こされる。座瘡患者では、同じ臨床タイプ及び同じ属性であっても、この病気を伴う家族的背景が頻繁に見出される。
【０００７】
皮脂産生因子
座瘡の皮脂機能に関して実施された幾つかの研究により、皮脂脂質はペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ：Peroxisome Proliferation Activated-Receptors）及びステロール転写因子によって調整されることが示された。
【０００８】
ＰＰＡＲ核受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共に作用して、脂質代謝と同様に、表皮の成長及び分化を調整する。ステロール転写因子は、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）によって誘導される皮脂脂質の形成の増加を調整する。
【０００９】
皮脂腺の機能に関する他の研究は、皮膚機能調整におけるこれらの腺の本質的機能に関する情報の提供に寄与した。皮脂腺は、直接的及び間接的な抗菌活性を有する。皮脂脂質であるサピエン酸は、生得的な抗菌活性を有し、皮膚細菌との接触を介するＴｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ−２）の活性化によって増加する。さらに、皮脂腺は、細菌の存在によって脂腺細胞で誘導される抗菌ペプチド及び炎症誘発サイトカインを産生する。皮脂腺は、アンドロゲン及びホルモン変化に反応する内分泌器官として働き、視床下部−脳下垂体−副腎皮質系として作用する神経ペプチドを調整する複雑なプログラムの制御中枢である。皮質腺のこの機能は、主にコルチコトロピン放出ホルモン、それに結合するタンパク質、及びコルチコトロピン受容体による影響を受ける。ストレス及びその皮脂腺のレギュレーターとしての機能に応じたコルチコトロピン放出ホルモンレベルの変化は、脳と皮膚の関係（brain-skin connection）として作用し、ストレスと皮膚炎症性障害、特にアトピー性皮膚炎及び座瘡との関係を説明する。さらに、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ及びアミノペプチダーゼ−Ｎ等のエクトペプチダーゼ受容体は、脂腺細胞の調整に重要な役割を果たすことが報告されている。
【００１０】
他の研究者らは、ヒトケラチノサイト由来の細胞株において、皮脂脂質の過酸化は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びリポキシゲナーゼを含む炎症性メディエーターを活性化し得ることを示した。酸化されたスクアレンもまた、ケラチノサイトの増殖挙動を刺激し、この脂質は部分的に面皰形成の原因となり得ることを示唆している。また、過酸化脂質は、皮脂腺濾胞に対して炎症を誘発する効果を有することが示されている。
【００１１】
過酸化脂質は、好中球及びマクロファージを集める強力な化学誘引物質であり、炎症誘発サイトカインの産生を刺激するロイコトリエン４を産生する。
【００１２】
内分泌因子
アンドロゲンは、精巣、卵巣及び副腎皮質で合成されるホルモンである。思春期の間、ほとんど分かっていないメカニズムにより、下垂体が大量の黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を分泌し始め、これらは共に、精巣の成長、精子形成及びステロイド産生の増加を担う。テストステロンは、皮脂腺に対して作用し、皮脂腺の大きさ及び皮脂合成を増加する。女性では、そのメカニズムは類似しており、黄体形成ホルモンは卵巣に作用してテストステロンの合成及び分泌を増加する。
【００１３】
座瘡患者の顔の皮膚生検により、皮脂腺が思春期、正確には上述のホルモンレベルの増加がみられる段階において肥大し、より分葉していることが観察された。座瘡はアンドロゲンによって誘発されるが、このことは患部の皮脂腺に存在する５−アルファ−レダクターゼの濃度及び活性の増加を伴う、毛嚢脂腺毛包レベルでのアンドロゲンの正常な代謝の変化を引き起こす遺伝的素因によるものにほかならないことが結論付けられる。
【００１４】
感染性因子
過去には、座瘡は、細菌「座瘡桿菌（Acne bacillus）」によって引き起こされる単なる感染プロセスに過ぎないとされていた。現在ではプロピオニバクテリウム・アクネスと呼ばれる上記生物が、座瘡に冒されていない対照被検体から単離されて以降、座瘡の病因における細菌の機能が疑問視された。
【００１５】
微生物学的研究が行われる場合、座瘡患者と座瘡を伴わない対照患者とにはわずかな質的な相違がある。両群の皮膚常在菌叢は、本質的にプロピオニバクテリウム・アクネス及びスタフィロコッカス・エピデルミス（Staphylococcus epidermis）、並びにピチロスポルム・オバーレ（Pityrosporum ovale）又はピチロスポルム・オルビクラーレ（Pityrosporum orbiculare）であり得る酵母を含む三組である。
【００１６】
上記にもかかわらず、全身的に抗生物質で治療された座瘡患者における臨床的な改善の詳細に記録された知見により、細菌と座瘡病因との間の潜在的関連性が補強された。抗菌療法は、それらが皮脂腺濾胞のアクロファンディブルム（acrofundibulum）の上部に存在することから、Ｐ．オルビクラーレ又はＰ．オバーレ（P. ovale）に影響を与えない。一方、嫌気性Ｐ．アクネス（P. acnes）は、座瘡の炎症の発症に中心的な役割を果たすと考えられる。おそらく、最も説得力のある証拠は、抗生物質療法が炎症性病変の数の減少を伴う、Ｐ．アクネスの顕著な抑制をもたらすことの実証である。
【００１７】
プロピオニバクテリウム・アクネス及びスタフィロコッカス・エピデルミスは、血清トリグリセリドを濾胞管（follicular canal）の強力な刺激剤である遊離脂肪酸へと加水分解するリパーゼを産生し、遊離脂肪酸が皮膚に塗布されるか、又は皮内に注入されると炎症及び面皰を生じる。
【００１８】
また、プロピオニバクテリウム・アクネスは、代替的に補完システムを活性化することが述べられており、このことからこの感染メカニズムが座瘡の炎症性病変の産生に重要な役割を果たし得るという仮定を導いた。
【００１９】
角質化因子
思春期の間、この段階で大量に産生されたアンドロゲンに反応して、それまでは比較的不活性であった皮質腺は、大きさを増し、より分葉して、外部に流出する皮脂の産生を増大し、これにより最初の座瘡の兆候である脂漏症が説明される。新たに合成された皮脂は、トリグリセリド、スクアレン及びワックスエステルを含み、プロピオニバクテリウム・アクネス及びスタフィロコッカス・エピデルミスは、この皮脂性材料のトリグリセリドをリパーゼによって加水分解し、スクアレン及びオレイン酸等の他の刺激性物質と共に、順次、過角質化による炎症に反応して濾胞管の炎症を引き起こす遊離脂肪酸へと変換することが知られている。生じた角質（corneal）材料は、濾胞内腔へと落ち込み、過剰な皮脂と共に濾胞壁を膨張させる栓（plug）を形成する。この濾胞は、上記材料を排泄することができず、更なる炎症を生じて、最初の最も重要な座瘡の基本的病変、すなわち面皰を引き起こし、放出しようとする栓により与えられる圧力を介して濾胞穴（follicular hole）を拡張させる。
【００２０】
炎症性因子
いくつかの研究は、炎症性メディエーターの機能と、座瘡の生理病理学におけるこれらの因子と皮脂脂質及びマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）との相互関係とに焦点を当てた。
【００２１】
この分野の草分け的研究の１つが、２００３年にJeremyらによって行われ、彼らは座瘡病変の初期事象を研究し、免疫学的変化及び炎症反応は遅延型ＩＶ型過敏反応に類似するパターンでケラチノサイトの過剰増殖の前に生じることを見出した。
【００２２】
免疫反応は、ＣＤ４＋リンパ球及びマクロファージによって媒介される。これらの研究者らは、説明として、その後のサイトカインの産生が局所の上皮細胞を活性化し、毛嚢脂腺毛包の周辺の血管系において、炎症性血管マーカー（Ｅ−セレクチン、血管細胞接着分子−１［ＶＣＡＭ−１］、細胞内接着分子１［ＩＣＡＭ−１］、及びヒト白血球抗原ＤＲ［ＨＬＡ−ＤＲ］）の調整の悪化を誘導すると提案した。
【００２３】
重要な事実は、過剰な皮脂及び濾胞内のバリア機能の攪乱によって引き起こされるリノレン酸の相対的な欠乏に反応して炎症誘発作用を有するＩＬ１−βの調整の悪化によって全てのプロセスが開始されることである。
【００２４】
１０年以上前、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究において、Vowelsらは、ヒト単球由来の細胞株における炎症誘発サイトカインの産生も誘導するＰ．アクネスの可溶性因子の存在を示した。Ｐ．アクネスのこの生産物は、上記細胞株における腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン１−ベータ（ＩＬ１−β）の合成を誘導する。
【００２５】
また、Ｐ．アクネスによるサイトカインの誘導は、上記炎症反応を惹起する「ＴＯＬＬ様２」受容体（ＴＬＲ−２）の活性化により起こることも示された。上記膜貫通タンパク質は、インターロイキン１（ＩＬ−１）受容体に相同性の細胞質内領域を有し、よって核転写因子カッパ−Ｂ（ＮＦ−ｋβ）を活性化するシグナルカスケードを惹起することができる。
【００２６】
ＮＦ−ｋβは、ＴＮＦ−α、インターロイキン１（ＩＬ−１）及びインターロイキン−６（ＩＬ−６）等の炎症誘発タンパク質の産生をコードする、遺伝子転写を調整する重要な転写因子である。
【００２７】
他の転写因子、ＡＰ−１（活性化タンパク質−１）の活性化は、そのタンパク質産物が真皮マトリクスを分解及び変更するＭＭＰ遺伝子を誘導する。
【００２８】
他の最近の研究により、この一連の事象は、顔面座瘡の患者の炎症性病変において起こることが示された。プロピオニバクテリウム・アクネスもまたＴｏｌｌ型受容体を誘導することが示された。これは、自己分泌及び傍分泌メカニズムにより作用する炎症性サイトカインがそれらの対応する受容体を増幅し、転写因子である活性化タンパク質１（ＡＰ−１）を活性化するシグナル伝達経路を増幅するという付加的証拠である。
【００２９】
さらに、同一の変換シグナルの解放は、炎症誘発サイトカインを刺激するのみならず、線維芽細胞における酵素産生も刺激することが示され、ＭＰと名付けられた上記酵素は、細胞外マトリクスの分解に関わるタンパク質であり、慢性炎症性座瘡病変の不完全な修復を引き起こし、一般的に「アイスピック病変」又は「痘痕」として知られる充填欠損（filling defects）として現れる皮膚後遺症を最終的にもたらす。図２は、上記真皮後遺症を生じる分子鎖（molecular chain）を示す。
【００３０】
図３には、座瘡に介入し、Ｔｏｌｌ型受容体が介在して、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び他の炎症誘発サイトカインの産生を引き起こす核因子ＮＦ−ｋβを活性化する炎症プロセスを最終的に惹起するシグナルの細胞レベルの伝達システムが示される。よって、座瘡後の瘢痕の形成及び細胞外マトリクスの産生における欠陥に関与する酵素であるＭＭＰを最終的に活性化する転写因子であるＡＰ−１は、このタイプの受容体によっても活性される。
【００３１】
座瘡治療では、患者に更なる炎症を発生する刺激効果を引き起こす皮脂代謝におけるＰ．アクネスの増強因子により、この種の製品が使用される場合には座瘡患者に臨床的な改善が見られるため、抗菌剤の使用は、医師の間で一般的である。
【００３２】
２つの要素、ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯの組合せの最終的な目的である、座瘡及びその後遺症の症候学的な管理が、種々の病変ステージ、すなわち軽度から重度の座瘡患者の治療に非常に効果的であることが示され、座瘡治療医の主な目的である病変の重症度、数及び期間に関して改善を示している。
【００３３】
簡潔には、座瘡は、いくつかの要点が以下のような遺伝的因子及び炎症と融合する、複雑な問題を生じる多くの因子の複雑な相互作用を示すと言える：
１．角質化亢進状態の前に起こる炎症性事象。
２．Ｐ．アクネスは、炎症性細胞膜のＴｏｌｌ様受容体の活性化を介して炎症に寄与する。
３．皮脂産生は部分的にＰＰＡＲ受容体によって調整される。
４．皮脂腺は、ストレス及び正常な機能に対する局所反応を調和させ実行する神経内分泌系炎症器官である。
５．アンドロゲンは濾胞細胞に影響を与える。
６．皮脂中の酸化脂質は、炎症性メディエーターの産生を刺激し得る。
７．マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は皮脂中に存在し、病変を治療するにつれてその数が減少する。
【発明の概要】
【００３４】
本発明の主な目的は、好ましくは組成物の８重量％のピルフェニドン［１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）−ピリドン］及び０．０１６％の濃度のＭ−ＤＤＯ、ゲル化剤及び１又は複数の賦形剤若しくは添加剤を含む、皮膚座瘡の発生を排除、低減又は予防する半固形局所組成物を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、上記組成物中に他の保存剤の使用の必要性を排除する抗菌剤及び殺菌剤としてのＭ−ＤＤＯの使用である。
【００３６】
さらに、本発明の目的は、座瘡を排除、低減又は予防する、治療方法及び／又はピルフェニドンとＭ−ＤＤＯとを含む半固形局所組成物の適用若しくは医薬用途である。さらに、上記半固形局所組成物は、座瘡によって引き起こされる慢性炎症を予防し、皮膚発赤を低減し、新たな座瘡出現の成立を引き留め、既存の出現を復し、座瘡に関連する皮膚損傷を再生し、また座瘡後の瘢痕を予防及び除去するように作用する。
【００３７】
本発明の他の目的は、ゲル、クリーム又は軟膏の形態による上記局所組成物の薬学的提示に関する。
【００３８】
更なる目的は、座瘡を排除、低減又は予防する、ピルフェニドンとＭ−ＤＤＯとを含む半固形局所組成物を製造する方法である。
【００３９】
上記目的は、本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではなく、すなわち、その適用及び／又は薬学的用途が座瘡を排除、低減又は予防する薬剤の調製において示される。
【００４０】
本発明の他の特性及び利点は、目的及び好ましい実施形態、添付の特許請求の範囲及び付随する図面（drawings and figures）の以下の詳細な記載より明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】Ｍ−ＤＤＯ化学式を示す。
【図２】皮膚（dermal）の後遺症の分子鎖を示す。
【図３】座瘡に介在し、最終的に炎症プロセスを惹起する細胞レベルのシグナル伝達システムを示す。
【図４】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図５】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図６】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図７】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図８】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図９】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図１０】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図１１】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図１２】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図１３】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図１４】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【図１５】種々の座瘡タイプの１２名の患者の内の１名において、座瘡を排除又は予防するＭ−ＤＤＯを含むピルフェニドンの半固形局所組成物の治療効果を明確に示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、好ましくは８％の［１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）−ピリドン］、ゲル化剤、セルロース誘導体、架橋ポリアクリル酸ポリマー（polyacrylic reticulated acid polymers）及びカルボキシビニル誘導体；並びにゲル調製において一般的に使用される他の添加剤の中でも、中和剤としてのトリエタノールアミン、可溶化剤としてのプロピレングリコール、非イオン可溶化剤としてのマクロゴール−グリセロールヒドロキシステアレート等の他の添加剤を含む、ゲル、クリーム又は軟膏の形態の半固形局所組成物に関する。さらに、半固形局所組成物は、０．０１６重量／容量％のＭ−ＤＤＯ等の抗菌剤及び殺菌剤を含む。
【００４３】
［１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）−ピリドン］は、線維性病変を示す組織の回復及び線維性病変の予防に使用されてきた薬剤である。この化合物は、ピルフェニドンと呼ばれ、それ自体既知の化合物であり、その薬理学的効果は、例えば、特開昭４９−８７６７７号及び特開昭５１−１２８４３３８号に解熱効果及び鎮痛効果を有する抗炎症剤として記載されている。１９７４年１０月１日付で発行された米国特許第３，８３９，３４６号、１９７８年８月１０日付で発行された米国特許第３，９７４，２８１号、１９７７年８月１６日付で発行された米国特許第４，０４２，６９９号及び１９７７年１０月４日付で発行された米国特許第４，０５２，５０９号は、ピルフェニドンを得る方法と同時にその抗炎症剤としての用途を記載する。メキシコ特許第１８２，２６６号は、ピルフェニドン［１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）−ピリドン］の抗線維性活性を記載する。
【化１】
2015513359.tif 000003
Ｃ１２Ｈ１１ＯＮ
分子量＝１８５
名称：１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）−ピリドン。
【００４４】
ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯの組合せは、座瘡によって引き起こされる皮膚の問題を迅速に予防、制御及び排除する半固形組成物を生じる。その組合せは、炎症誘発サイトカイン、特にＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−アルファ）の遮断以外に、抗菌作用及び殺菌作用も示すため、その二重作用メカニズムによる抗炎症剤及び抗菌剤として作用する。よって、その組合せは、座瘡の２つの主な原因に作用する。
【００４５】
よって、ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯの半固形局所組成物は、
ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β及び他の炎症誘発サイトカインを遮断する直接的な効果を有する。
そのＭＭＰ調節作用により、瘢痕後遺症の予防を補助する。
ＫＧＦに対する効果を有し、ケラチノサイト産生を調節する。
強力な抗酸化効果を有し、皮脂腺の代謝を補助し、Ｐ．アクネスの炎症性刺激を遮断する。
【００４６】
半固形局所組成物は炎症の低減に際し、腺管を開き、そのようにして嫌気性細菌の増殖を阻害する。
【００４７】
さらに、図４〜１５に示される結果は、座瘡が出現した患者は、一日あたり２回又は３回塗布する場合、本発明の目的である半固形局所組成物による治療に良好に反応したことを明らかに証明している。ほとんどの患者において、毎日塗布する場合、明白な改善が１ヶ月未満で得られた。
【００４８】
一連の図４〜１５は、座瘡及び上記疾患によって引き起こされる後遺症に対するピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯの強力な作用を明確に示す。
【００４９】
半固形局所組成物は、炎症性タンパク質の血清濃度のバイオモジュレーターとして作用し、よって、抗ＴＮＦ−アルファ及び抗ＩＬ−６作用を有し、直接的に座瘡炎症因子に作用する。更に、その抗菌効果により、微生物プロピオニバクテリウム・アクネスに対して作用する。
【００５０】
半固形局所組成物は、ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯの薬理学的特性が皮膚に対して相乗的に作用することを可能とし、よってゲル化剤の選択は非常に重要である。ゲル化剤は、それゆえに、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボマー、アクリルポリマーからなる群から選択された。上記ゲル化剤は、該ゲル化剤がより高い粘性を示すレベルである５〜６．４の範囲のｐＨを得るための添加剤と共に使用される。また、上記組成物は、Ｍ−ＤＤＯ、プロピレングリコール、マクロゴール−グリセロール  ヒドロキシステアレート及びトリエタノールアミンを含む。
【００５１】
よって、本発明の半固形局所組成物は、皮膚座瘡を低減又は予防し、好ましくは組成物の８重量％のピルフェニドン、及びＭ−ＤＤＯ以外に、組成物の８５重量％〜９５重量％のメチルセルロース、ヒドロキプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボマー、アクリルポリマーからなる群から選択されるゲル化剤、及びプロピレングリコール、マクロゴール−グリセロール  ヒドロキシステアレートから選択される１又は複数の添加剤を含む。
【００５２】
よって、半固形局所組成物は、座瘡によって引き起こされる慢性炎症の予防、皮膚発赤の低減、新たな座瘡出現の成立を引き留めること、既存の出現を復すること、座瘡によって引き起こされる皮膚損傷の再生、並びに座瘡後の瘢痕の予防及び除去にも効果的である。
【００５３】
調製方法
ピルフェニドンとＭ−ＤＤＯとを含む半固形局所組成物を以下の段階を含む方法に従って調製する：
１．容器に総水量の９０％を入れ、カルボマー（１ｇ）を添加して完全に湿るまで放置する、段階（混合物「Ａ」とする）、
２．別の容器にプロピレングリコール（５０ｇ）を入れて４０℃で加熱して、
完全に溶解するまで４０℃に維持し一定速度で撹拌しながら１−フェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）−ピリドン（８ｇ）を徐々に添加して、
４０℃に維持し一定速度で撹拌しながらマクロゴール−グリセロール  ヒドロキシステアレート（１３ｇ）を徐々に添加して、
４０℃に維持し一定速度で撹拌しながら改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）（０．８ｇ）を添加する、段階（溶液「Ａ」とする）、
３．別の容器に総水量の１０％を入れ、一定速度で撹拌しながらトリエタノールアミン（１ｇ）を添加し、均質になるまで撹拌する、段階（溶液「Ｂ」とする）、
４．毎回均質になるまで一定速度で撹拌しながら１つずつ、溶液「Ａ」、溶液「Ｂ」を指示される順に上記容器（工程１）に添加する、段階、及び、
５．局所組成物のサンプリング及び分析を行う段階。
【００５４】
ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯ組成物
本発明に記載される０．０１６％ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯの組成物は、安定で生分解性であって、グラム陰性及びグラム陽性微生物のみならず真菌に対しても幅広い作用スペクトルを有する非毒性の接触抗菌剤／殺菌剤を含むゲル、クリーム又は軟膏の取得を可能とする。
【００５５】
図１は、改変ジアリルジスルフィド酸化物［Ｍ−ＤＤＯ］の式を示し、その化学名は［１，２−ジアリル−１−（５−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ジスルホニウム］＋６−［（ベンジル，メチル，オクチルアンモニウム）（ヒドロキシメチルアミン）（メチルアミン）］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オキシ］クロリドである：
【化２】
2015513359.tif 000004
｛［１，２−ジアリル−１−（５−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ジスルホニウム］＋６−［（ベンジル，メチル，オクチルアンモニウム）（ヒドロキシメチルアミン）（メチルアミン）］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オキシ］｝
Ｃ３５Ｈ６２Ｏ５Ｎ３Ｓ２Ｃｌ
分子量＝７０３．５
【００５６】
表１、２、３及び４（以下に示される）は、微生物チャレンジ（antimicrobial challenge）としても知られ、Ｍ−ＤＤＯの微生物試験を様々な細菌に対して行った後に得られた情報を提示し、その強力な抗菌能力を示す。さらに、表５（以下に示される）は、プロピオニバクテリウム・アクネスに対するＭ−ＤＤＯの結果を提示する。さらに、上記表は、ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯの組合せ（ピルフェニドンとＭ−ＤＤＯとを含む半固形局所組成物）が、数秒の内にＰ．アクネスの非常に効果的な除去を生じることを示す。
【００５７】
［ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯ］は、改変ジアリルジスルフィド酸化物（Ｍ−ＤＤＯ）を含み、この活性物質は、その化学修飾の前に、以下の元の式を有する、アリウム・サティヴム（Allium sativum）という学名の植物由来の物質であるアリシンとして同定された。
【化３】
2015513359.tif 000005
Ｃ６Ｈ１０ＯＳ２
分子量＝１６２
名称：ジアリルジスルフィド酸化物
【００５８】
感染性病因の疾患を含む様々な疾患の治療における天然物質の使用は、現在、近代医学の挑戦となっている。１９４４年、Cavallitoらは、アリウム・サティヴム抽出物の活性な化合物を単離及び同定してアリシンと名付け、１９４７年、彼らはジアリルジスルフィド酸化物（アリシン）を合成したが、残念ながら、非常に短時間でその有効性が継続的に失われるため、それから安定な分子を調製することができなかった。２０００年から２００５年の間、メキシコの研究者グループは、アリシンの抗菌作用又は他の作用を改変することはなく、長期間の作用を叶えるコファクターを付加することによってジアリルジスルフィド酸化物を安定化させることができ、よって、安定で生分解性であり、非毒性であってグラム陰性及びグラム陽性微生物に対してのみならず真菌にも広いスペクトル作用のある接触抗菌剤／殺菌剤を得た。
【００５９】
この局所組成物［ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯ］における以下のＭ−ＤＤＯの抗菌作用メカニズムが提案された：
１．主に微生物の１１種の酵素の酵素阻害を引き起こす、微生物の代謝に対するＭ−ＤＤＯスルフヒドリル（sulphydric）ラジカルの様々な化学反応であり、硫黄ラジカルを挿入するか又は酵素中のタンパク質を修飾するかのいずれかにより、微生物の代謝作用を阻害して微生物の死を引き起こす。
２．ＮＡＧ（ｎ−アセチル−グルコサミン酸）とＮＡＭ（Ｎ−アセチルムラミン酸）との鎖間の結合としてはたらく酸素の「捕捉」に際して、酸化ストレスによって微生物の細胞壁を破壊する、レドックス反応によるフリーラジカル（ＲＯＳ）の生成であり、微生物壁を脆弱化して断裂を生じ、そのようにして微生物の死をもたらす。
３．硫黄依存型酵素であるＲＮＡポリメラーゼ酵素の阻害による微生物のタンパク質アンフォールディングの阻害。
４．上記微生物における代謝の変化も引き起こす、微生物における金属代謝の変化。
【００６０】
抗菌チャレンジ
耐性を生じやすい最も頻出する微生物、及び胞子産生のためそれらの根絶に関してより大きな問題を引き起こし得るいくつかの微生物に対するＭ−ＤＤＯ［ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯ］の有効性を評価するため、様々な抗菌チャレンジが様々な機関で研究されてきた。
【００６１】
製品の有効性を証明するため、普遍的に求められる微生物のコレクションを用いて最初のチャレンジを行った。我々の研究所で実施されたチャレンジは、３０秒間の接触により、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）を含む微生物が、１００．００％を超えて排除されたことを示す。メキシコ国立自治大学で行われた研究は、微生物チャージの９９．９９９％の排除を生じた。さらに、チャレンジ研究を実施するために権威機関によって承認を受けた会社により行われた研究結果は、ＵＮＡＭ、ＵＡＥＭ及び我々の研究所（Grupo Medifarma）で行われた試験で得られた結果と類似する結果を示す（表１、２及び３）。
【００６２】
表１．Grupo Medifarmaで行われた微生物チャレンジ研究
【表１】
2015513359.tif 000006
【００６３】
表２．ＵＮＡＭで行われた微生物チャレンジ研究
【表２】
2015513359.tif 000007
【００６４】
表３．ＡＲｊで行われた微生物チャレンジ研究
【表３】
2015513359.tif 000008
【００６５】
入院患者から採取した微生物を用いて第２タイプのチャレンジをモレロス州自治大学で実施し、それによると上記微生物は既に抗菌剤と接触しており、耐性を示し得た（表４）。
【００６６】
表４．モレロス州自治大学で行われた研究
【表４】
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【００６７】
表５．ピルフェニドン及びＭ−ＤＤＯゲルの抗菌作用
【表５】
2015513359.tif 000010
【００６８】
入院患者から単離された微生物を用いたこれらのチャレンジ結果は、わずか３０秒のＭ−ＤＤＯとの接触における少なくとも９９．１７％の微生物チャージ(microbial charge)の減少であった。
【実施例】
【００６９】
様々なグレードの座瘡疾患の患者の治療のため、好ましくは８グラムのピルフェニドン、０．０１６グラムのＭ−ＤＤＯ、９２グラムの賦形剤を含む半固形局所組成物を調製し、上記適用の結果を下に示す。
【００７０】
中等度から重症の座瘡を伴う７０名の患者群を、表６に示される基準に従い、重症度のグレード、並びに炎症性及び非炎症性病変の数、丘疹、膿疱、結節、開放面皰又は閉鎖面皰の数に基づいて分類した。
【００７１】
【表６】
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＊ＦＤＡによる座瘡分類スケール
【００７２】
表７．試験群の分布
【表７】
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【００７３】
各患者の病変数を被検体のグレードに従って計測した。得られたデータは表８に示され、治療から２８日後の炎症性病変に関して平均でほぼ５０％の減少を観察することができる。
【００７４】
【表８】
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【００７５】
結果は、本発明の局所組成物が、座瘡の効果的な治療を得ることを可能にすることを示す。これらの結果は、他の座瘡の従来の治療により得られる結果に匹敵する。しかしながら、本発明による治療は、既存の方法に比べて明らかにより良好である。
【００７６】
表９は、半固形局所組成物の例を示す。
【００７７】
【表９】
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【００７８】
表１０は、２％ピルフェニドンを含む半固形局所組成物の例を示す。
【００７９】
【表１０】
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【００８０】
表１１は、４％ピルフェニドンを含む半固形局所組成物の例を示す。
【００８１】
【表１１】
2015513359.tif 000016
【００８２】
表１２は、６％ピルフェニドンを含む半固形局所組成物の例を示す。
【００８３】
【表１２】
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【００８４】
表１３は、１０％ピルフェニドンを含む半固形局所組成物の例を示す。
【００８５】
【表１３】
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【００８６】
これらの組成物は例示であるが、本発明の範囲の限定的な例ではない。
【００８７】
表１４は、図３に示される「頭字語」の定義を示す。
【００８８】
【表１４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2015513359.tif 000026
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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