(57)【要約】  本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）もしくはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の薬学的効力または臨床応答を予測するための、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子として定められる１以上のバイオマーカーの使用に関する。更に、本発明は、ＨＣＣ患者における突然変異型ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子を特定するためのインビトロ方法およびそのキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）とを含む組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用。
【請求項２】
請求項１記載の、ＲＡＳ遺伝子またはＲＡＳタンパク質として定められる１つのバイオマーカーの使用。
【請求項３】
ＲＡＳがＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳである、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
ＲＡＳがＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである、請求項３記載の使用。
【請求項５】
該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターが式Ａ：
【化１】
2015527874.tif 000062
［式中、
ＧはＧ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３である；
Ｒａ０、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよび複素環基から選択される；
各Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールおよびＮＲ７Ｒ６から選択される；
ここで、各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキルから選択される；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環およびアルキニル基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される；
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、所望により、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい；
Ｒａ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである；
ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル  ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択され、
該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の、１個または２個の環炭素原子は、独立して、Ｏ、ＮまたはＳで所望により置換されていてもよい；あるいは
Ｒａ１は５または６原子複素環基であり、該基は飽和基、不飽和基または芳香族基であることが可能であり、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有し、該複素環基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル  ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される；
Ｒａ２はＨ、ハロゲン、Ｆまたはオキソである；あるいは
Ｒａ１とＲａ２とが一緒になって、−Ｑ（Ｒ２）−Ｕ（Ｒ１）＝Ｄ−を形成している；
Ｒａ３はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル  シクロアルケニルまたはアルキニル基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される；
−−−−は単結合または二重結合である；
ＸおよびＹは、独立して、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはＳＭｅ、またはＨｅｔから選択され、ここで、Ｈｅｔは５〜１０員単環式または二環式複素環基であり、この基は飽和基、オレフィン基または芳香族基であり、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する；ここで、
全ての該フェニルまたはＨｅｔ基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
ＸおよびＹの、全ての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピル基は、所望により、ＯＨで置換されていてもよい；
Ｙの、全ての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、所望により、ハロゲン、アセチル、メチルおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよい；そして
ＸおよびＹの、全ての該メチル基は、所望により、１、２または３個のＦ原子で置換されていてもよい；
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは、独立して、Ｃ、ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏおよび−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される；
Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは、所望により、１個のアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されていてもよく、該ジアルキルアミノ基は、同一であっても同一でなくてもよい２個のＣ１−Ｃ４アルキル基を含む；あるいは、
Ｇ１はＣ３−Ｃ８ジアミノアルキル基である；
Ｇ２は５員または６員環であり、これは飽和環、不飽和環または芳香環であり、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有し、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３および５員芳香族複素環基から選択され、該５員芳香族複素環基は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する；
Ｒ１ａはメチル、シクロプロポキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである；ここで、
該メチルは、所望により、ＯＨ、１〜３個のフッ素原子または１〜３個の塩素原子で置換されていてもよい；
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、所望により、１個のヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよい；そして
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内の全てのＣ２−Ｃ４アルキル基は、所望により、第２のＯＨ基で更に置換されていてもよい；
Ｒ１ｂはＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該ＣＨ３、アルキルおよびシクロアルキル基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから選択される；
Ｒ１ｃは（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、ここで、
ｍは０または１である；
ｎは０、１、２または３である；
Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される；
Ｒ１ｄはＣ（Ａ’）（Ａ’’）（Ｂ）−であり、ここで、
Ｂ、Ａ’およびＡ’’は、独立して、Ｈ、置換された又は置換されていないＣ１−６アルキル、置換された又は置換されていないＣ２−６アルケニルであり、あるいは、
Ａ’およびＡ’’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換された又は置換されていない３〜６員飽和環を形成している；
Ｒ１ｅはベンジルまたは２−フェニルエチルであり、ここで、該フェニル基は、所望により置換されていてもよい
【化２】
2015527874.tif 000063
であり、ここで、
ｑは１または２である；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルスルホニルである；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルまたはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノである；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである；
Ａｒ１は
【化３】
2015527874.tif 000064
であり、ここで、
ＷおよびＶは、独立して、Ｎ、ＣＲ８またはＣＲ９である；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルおよびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノである；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである；
Ａｒ２は
【化４】
2015527874.tif 000065
であり、ここで、
破線は二重結合を表し、これは形式上は、ＷおよびＶの間の炭素とＶとの間、またはＷおよびＶの間の炭素とＷとの間に位置しうる；
Ｗは−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、ここで、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｖは−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合には、ＶはＣＨ、ＣＣｌ、Ｎまたは−ＮＣＨ３−である；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲンである；
Ａｒ３は
【化５】
2015527874.tif 000066
であり、ここで、
Ｗは−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである］の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、多形、エステル、アミド、互変異性体またはプロドラッグである、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
該組合せが、以下の構造：
【化６】
2015527874.tif 000067
（式中、２−ＯＨ炭素はＳ配置で存在する）を有するＭＥＫタンパク質キナーゼとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）とを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
該組合せが、以下の構造：
【化７】
2015527874.tif 000068
（式中、２−ＯＨ炭素はＳ配置で存在する）を有するＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとレゴナフェリブ（Ｒｅｇｏｎａｆｅｒｉｂ）とを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
ＨＣＣ患者に投与される少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用。
【請求項９】
ＨＣＣ患者に投与されるソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用。
【請求項１０】
ＨＣＣ患者から得られた試験サンプルにおける突然変異型ＲＡＳ遺伝子および／またはタンパク質を特定する工程を含むインビトロ方法であって、該方法が、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）もしくはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）を含む組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するためのものであることを特徴とする方法。
【請求項１１】
突然変異型ＲＡＳとして定められるバイオマーカーを特定するための、突然変異型ＲＡＳ遺伝子またはタンパク質を検出するための適当な手段を含むキットであって、該キットが、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）とを含む組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するためのものであることを特徴とするキット。
【請求項１２】
突然変異ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳ遺伝子を有する患者における肝細胞癌の治療用の医薬の製造のための、請求項５、６または７のいずれか１項記載の式Ａの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝細胞癌（ＨＣＣ）患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）もしくはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の薬学的効力または臨床応答を予測するための、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子として定められる１以上のバイオマーカーの使用に関する。更に、本発明は、ＨＣＣ患者における突然変異型ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子を特定するためのインビトロ方法およびそのキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の生成に関与する遺伝子である癌遺伝子は、一般に、ある正常遺伝子（「癌原遺伝子」）の突然変異形態である。癌遺伝子は、しばしば、受容体チロシンキナーゼ、セリン−トレオニンキナーゼまたは下流シグナリング分子のようなシグナル経路成分の異常形態をコードしている。中心的な下流シグナリング分子はＲａｓタンパク質であり、これは細胞膜の内表面上に固定されており、結合グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に加水分解する。増殖因子受容体は、増殖因子により活性化されると、Ｒａｓに対するグアニンヌクレオチド交換活性の活性化を招く反応の鎖を始動させる。Ｒａｓは、結合ＧＴＰを伴う活性「オン（ｏｎ）」状態（以下、「Ｒａｓ．ＧＴＰ」）と、結合ＧＤＰを伴う不活性「オフ（ｏｆｆ）」状態とが交互に生じる。活性「オン」状態であるＲａｓ．ＧＴＰは細胞の増殖および分化を制御するタンパク質に結合し、それを活性化する。
【０００３】
例えば、「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）カスケード」において、Ｒａｓ．ＧＴＰはセリン／トレオニンキナーゼのカスケードの活性化を招く。自分自身の活性化にＲａｓ．ＧＴＰを要することが知られているキナーゼの幾つかの群の１つはＲａｆファミリーである。Ｒａｆタンパク質は「ＭＥＫ１」および「ＭＥＫ２」［マイトジェン活性化ＥＲＫ活性化キナーゼ（ここで、ＥＲＫは細胞外シグナル調節性タンパク質キナーゼであり、ＭＡＰＫのもう１つの名称である）の略語］を活性化する。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は二重機能性セリン／トレオニンおよびチロシンタンパク質キナーゼであり、ＭＡＰキナーゼキナーゼとしても公知である。したがって、Ｒａｓ．ＧＴＰはＲａｆを活性化し、これはＭＥＫ１およびＭＥＫ２を活性化し、これらはＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化する。マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は増殖に必須のようであり、このキナーゼの構成的活性化は、細胞トランスフォーメーションを誘導するのに十分である。ドミナントネガティブＲａｆ−１タンパク質の利用による下流Ｒａｓシグナリングの遮断は、細胞表面受容体から誘導されるか癌遺伝子Ｒａｓ突然変異体から誘導されるかには無関係に、有糸分裂誘発を完全に抑制しうる。
【０００４】
ＲａｆとＲａｓとの相互作用は細胞増殖の制御における鍵調節段階である。現在のところ、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は特定されていない。しかし、最近の報告は、ＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫ１およびＰＫＣのような他の上流シグナルタンパク質によってもＭＥＫが活性化されうることを示している。活性化ＭＡＰＫは核内に移行し、蓄積し、該部位において、それはＥｌｋ−１およびＳａｐｌａのような転写因子をリン酸化し、活性化して、ｃ−ｆｏｓの遺伝子のような遺伝子の発現の増強を招きうる。
【０００５】
Ｒａｆおよび他のキナーゼは、一旦活性化されると、ＭＥＫ１の場合には２つの隣接セリン残基Ｓ２１８およびＳ２２２上で、ＭＥＫをリン酸化する。これらのリン酸化はキナーゼとしてのＭＥＫの活性化に要求される。同様に、ＭＥＫは、単一アミノ酸により隔てられた２つの残基、すなわち、チロシンＹ１８５およびトレオニンＴ１８３において、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前に、ＭＡＰキナーゼと強く会合するようであり、このことは、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化がそれらの２つのタンパク質の間の事前の強力な相互作用を要しうることを示唆している。２つの要因、すなわち、ＭＥＫの特異な特異性、およびそれがリン酸化前にＭＡＰキナーゼとの強力な相互作用を要することは、ＭＥＫの選択的インヒビターを可能にするのに十分な程度に、ＭＥＫの作用メカニズムが他のタンパク質キナーゼとは異なっている可能性があることを示唆している。おそらく、そのようなインヒビターは、ＡＴＰ結合部位の遮断を含む、より通常のメカニズムではなく、アロステリックメカニズムにより作用するであろう。したがって、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２およびＲａｆは抗腫瘍物質のための妥当な且つ一般に認められた標的である。
【０００６】
ＲＡＳ遺伝子はヒト腫瘍に関与している。癌遺伝子突然変異ＲＡＳタンパク質は、結合ＧＰＴのＧＡＰ媒介性加水分解により、ダウンレギュレーションに抵抗性である。ＲＡＳサブファミリーはＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＲＡＳのような少なくとも２１個のメンバーを含む。ＲＡＳ遺伝子における突然変異は発癌において直接的な役割を果たしている（Ａｍｙ  Ｙｏｕｎｇら，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９）。ＲＡＳタンパク質の多数の突然変異が幾つかの腫瘍において特定されており、定量されている（Ｙｕｌｉｙａ  Ｐｙｌａｙｅｖａ−Ｇｕｐｔａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ−Ｃａｎｃｅｒｓ，ｖｏｌ  １１，Ｎｏｖ  ２０１１，ｐ７６１およびＡｎｔｏｉｎｅ  Ｅ．Ｋａｒｍｏｕｄら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ−Ｃａｎｃｅｒｓ，ｖｏｌ  ９，Ｊｕｌｙ  ２００８，ｐ５１７）。
【０００７】
ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター
ＭＥＫの１−置換−２（ｐ−置換−フェニルアミノ）−アリールインヒビターの幾つかの例が報告されている。米国特許第６，４４０，９６６号および第６，７５０，２１７号ならびに対応公開ＷＯ  ００／４２００３は、ＭＥＫインヒビターとして機能するスルホンアミド−置換−２（４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸エステルおよびＮ−置換ベンズアミドのカルボン酸エステルおよびヒドロキサム酸エステルならびにＮ−置換アミド誘導体を記載している。該スルホンアミドはＮ−置換されることも可能である。
【０００８】
米国特許第６，５４５，０３０号および対応公開ＷＯ  ００／４２０２９は、１−複素環−２（４−ヨードフェニルアミノ）−ベンゼンであるＭＥＫインヒビターを記載しており、ここで、複素環は５員環窒素含有環、例えばピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびイソオキサゾリノンである。より最近の米国特許公開２００５／００４１８６は、‘０３０特許の４−ヨード置換基が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アルケニル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、Ｎ−アシルスルホンアミドなどを含む非常に広範囲の基により置換された関連化合物を記載している。
【０００９】
米国特許第６，４６９，００４号および対応公開ＷＯ  ００／４２０２２は一群の複素環縮合フェニレン化合物（すなわち、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キナゾリンなど）のカルボン酸エステルおよびヒドロキサム酸エステルを記載している。該複素環は７−Ｆ−６−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−カルボン酸エステル、カルボン酸アミドまたはヒドロキサム酸エステルである。より最近の公開であるＵ．Ｓ．２００５／００２６９７０は、該４−ヨード置換基が非常に広範な構造体により置換された類似化合物を記載している。関連化合物は特許公開ＷＯ  ０３／０７７８５５、ＷＯ  ０３／７７９１４およびＵＳ  ２００５／０５５４７０１に記載されている。ＭＥＫインヒビターとして有用だと報告されている２−（４−ヨードフェニルアミノ）−フェニルヒドロキサム酸エステルの他の例はＷＯ  ２００５／０２８４２６に見出されうる。
【００１０】
特許公開ＷＯ  ０２／０６２１３および対応する米国特許出願第１０／３３３，３９９号（Ｕ．Ｓ．２００４／００５４１７２）は１−オキサム酸−２（４−ハロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロベンゼンのヒドロキシ−置換酸エステルを記載している。米国特許第６，８９１，０６６号および対応公開ＷＯ  ０３／６２１９１は、該４−ハロ置換基が非常に広範な構造体により置換された類似化合物を記載している。該４位における置換基としては、メチル、エチル、エチニルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。具体的な関連化合物は米国特許第６，７７０，７７８号に記載されている。
【００１１】
特許公開ＷＯ  ０４／０８３１６７（２００４年９月３０日付け公開；日本語）は２０００個を超える１−（Ｎ−置換スルホニル尿素）−２（２，４−ジハロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロベンゼンを開示しており（ＮＭＲデータは４００個の化合物に関するものしか提供されていない）、それらがＭＥＫインヒビターとして有用であると主張している。ＭＥＫの阻害を示すデータは僅か１２個の化合物群に関して提供されているに過ぎない。第二級または第三級アミンに加えて、これらの１２個の化合物は全て、以下の群の１つを含有していた：Ｎ，Ｎ−ジ置換スルホニル尿素、Ｎ−ピペラジンスルホンアミド、Ｎ−ピペリジンスルホンアミドまたはＮ−ピロリジンスルホンアミド。
【００１２】
最近、Ｎ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミドが適切なＭＥＫインヒビターとしてＷＯ  ２００７／０１４０１１  Ａ２に記載された。それらのＮ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミドは、単独の物質として及び相乗活性として広範な抗腫瘍活性を示した新規なマイトジェン活性化細胞外シグナル調節性キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである。
【００１３】
ソラフェニブ：
ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）；Ｂａｙｅｒ  ＡＧ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ｆｌｔ−３、ｃ−ＫｉｔおよびＲＥＴを含む血管新生およびリンパ脈管新生に関与する幾つかのチロシンキナーゼ受容体をも抑制する経口マルチキナーゼインヒビターである（Ｗｉｌｈｅｌｍら，２００６；Ｗｉｌｈｅｌｍら，２００４）。また、ソラフェニブは、種々の固形腫瘍および白血病細胞系における細胞の増殖、分化および生存に関連づけられているＲａｓ／Ｒａｆ／マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）／細胞外シグナル調節性キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（ＭＥＫ）［またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）］経路を抑制する（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ＆Ｈｅｒｒｅｒａ  ２００４；Ｒｏｂｅｒｔｓ＆Ｄｅｒ  ２００７；Ｗｉｌｈｅｌｍら，２００４；Ｙｕら，２００５）。ソラフェニブの細胞死促進作用は細胞系によって様々でありうるが、それらは、部分的にしか明らかにされていない細胞分裂停止および細胞毒性メカニズムを伴うようである。リンパ腫細胞においては、ソラフェニブ曝露は、細胞生存に関連づけられているＢｃ１−２ファミリーメンバーである抗アポトーシスタンパク質骨髄性細胞白血病−１（Ｍｃ１−１）をダウンレギュレーションする。Ｍｃ１−１は幾つかのリンパ腫において過剰発現され、ほとんどの細胞毒性薬により引き起こされるアポトーシス刺激に対する耐性を付与しうる（Ｒａｈｍａｎｉら，２００７；Ｃｏｒｙら，２００３；Ｃｈｏ−Ｖｅｇａら，２００４；Ｙｕら，２００５）。また、ＥＲＫ経路のソラフェニブ誘発性抑制はＢｃ１−ＸＬのダウンレギュレーションをもたらして、ＣＤ２０陽性ＮＨＬ細胞系に対するリツキシマブ媒介性作用を模倣しうるであろう（Ｊａｚｉｒｅｈｉら，２００４）。最近、ソラフェニブは肺癌において有効であることが判明した（Ｅｄｗａｒｄ  Ｓ．Ｋｉｍら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１１；１（１）ＯＦ４３）。
【００１４】
レゴラフェニブ：
レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＵＳ２００５００３８０８０およびＷＯ２００５００９９６１）は、血管新生性、基質性および発癌性受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を標的化する経口マルチキナーゼインヒビターである。レゴラフェニブは、その二重標的化ＶＥＧＦＲ２−ＴＩＥ２チロシンキナーゼ抑制により、抗血管新生活性を示す。それは複数の腫瘍型における潜在的治療選択肢として現在研究されている。レゴラフェニブは、転移性結腸直腸癌を有する患者の全生存を増加させることが示されている。
【００１５】
肝細胞癌（ＨＣＣ）は６番目に多い腫瘍であり、第３位の癌関連死亡原因である。症例の７５％以上はアジア−太平洋地域で生じ、主として、慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染に関連している。ＨＣＣの症例の５０％以上が中国のみにおいて生じ、中国、日本、韓国および台湾を含む東アジア諸国に住む推定３６００００名の患者が毎年、この疾患により死亡する。
【００１６】
ＨＣＣを有する患者の予後は依然として不良である。ＨＣＣ患者の全５年生存率は僅か９％であり、これは、３０年前に診断された患者で記録された４％よりほんの僅かしか改善していない。肝臓に限局したＨＣＣを有する患者の場合でさえ、５年生存率は僅か１９％であり、それは、局所的な広がりを有する患者では７％に、遠隔疾患を有する患者では３．４％に低下する。
【００１７】
癌治療の前記進歩にもかかわらず、癌治療における大きな課題は、治療成績を最適化するために、遺伝的マーカー、すなわち、バイオマーカーに基づいて、特定の治療レジメンのための患者を選択することである。言い換えると、Ｎ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミドであるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブを肝細胞癌（ＨＣＣ）患者に投与することからなる、意図される治療に対して、どの患者が正に応答しうるかを知ることが有用であろう。
【００１８】
実際、驚くべきことに、特異的バイオマーカー、すなわち、ＲＡＳ遺伝子の使用が、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブの投与に対して正に応答する肝細胞癌（ＨＣＣ）患者を選択するのに適していることが判明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第６，４４０，９６６号
【特許文献２】米国特許第６，７５０，２１７号
【特許文献３】国際公開ＷＯ００／４２００３号
【特許文献４】米国特許第６，５４５，０３０号
【特許文献５】国際公開ＷＯ００／４２０２９号
【特許文献６】米国特許公開２００５／００４１８６号
【特許文献７】米国特許第６，４６９，００４号
【特許文献８】国際公開ＷＯ００／４２０２２号
【特許文献９】米国特許公開２００５／００２６９７０号
【特許文献１０】国際公開公開ＷＯ０３／０７７８５５号
【特許文献１１】国際公開ＷＯ０３／７７９１４号
【特許文献１２】米国特許公開２００５／０５５４７０１号
【特許文献１３】国際公開ＷＯ２００５／０２８４２６号
【特許文献１４】国際公開ＷＯ０２／０６２１３号
【特許文献１５】米国特許公開２００４／００５４１７２号
【特許文献１６】米国特許第６，８９１，０６６号
【特許文献１７】国際公開ＷＯ０３／６２１９１号
【特許文献１８】米国特許第６，７７０，７７８号
【特許文献１９】国際公開ＷＯ０４／０８３１６７号
【特許文献２０】国際公開ＷＯ２００７／０１４０１１号
【特許文献２１】米国特許公開２００５／００３８０８０号
【特許文献２２】国際公開ＷＯ２００５／００９９６１号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ａｍｙ  Ｙｏｕｎｇら，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９
【非特許文献２】Ｙｕｌｉｙａ  Ｐｙｌａｙｅｖａ−Ｇｕｐｔａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ−Ｃａｎｃｅｒｓ，ｖｏｌ  １１，Ｎｏｖ  ２０１１，ｐ７６１
【非特許文献３】Ａｎｔｏｉｎｅ  Ｅ．Ｋａｒｍｏｕｄら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ−Ｃａｎｃｅｒｓ，ｖｏｌ  ９，Ｊｕｌｙ  ２００８，ｐ５１７
【非特許文献４】Ｅｄｗａｒｄ  Ｓ．Ｋｉｍら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１１；１（１）ＯＦ４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、患者の応答に関する予測情報を得るのに適したバイオマーカーとしてＲＡＳ遺伝子を使用する診断試験、方法および手段が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
第１の態様においては、本発明は、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）とを含む組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用に関する。
【００２３】
第２の態様においては、本発明は、ＨＣＣ患者に投与される少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用に関する。
【００２４】
第３の態様においては、本発明は、ＨＣＣ患者に投与されるソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用に関する。
【００２５】
第４の態様においては、本発明は、ＨＣＣ患者から得られた試験サンプルにおける突然変異型ＲＡＳ遺伝子および／またはタンパク質を特定する工程を含むインビトロ方法であって、該方法が、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）とを含む組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するためのものであることを特徴とする方法に関する。
【００２６】
第５の態様においては、本発明はキットに関する。
【００２７】
第６の態様においては、本発明は、突然変異ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳ遺伝子を有する患者における肝細胞癌の治療用の医薬の製造のための、本明細書中に定められている式Ａの化合物の使用に関する。
【００２８】
参照文献の援用
本明細書中に挙げられている全ての刊行物および特許出願を、各個の刊行物または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
驚くべきことに、突然変異ＲＡＳバイオマーカーの存在が、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）もしくはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の治療効力に相関することが見出された。
【００３０】
第１の態様においては、本発明は、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）とを含む組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用に関する。
【００３１】
１つの実施形態においては、該使用は、ＲＡＳとして定められる１つ又は２つのバイオマーカーに関する。好ましくは、該使用は、ＲＡＳとして定められる１つのバイオマーカーに関する。
【００３２】
１つの実施形態においては、ＲＡＳは遺伝子またはそのタンパク質に関するものであり、ここで、ＲＡＳ遺伝子またはＲＡＳタンパク質はＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳから選択される。好ましくは、ＲＡＳはＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。より好ましくは、ＲＡＳはＫＲＡＳである。好ましくは、該使用はＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳ遺伝子に関する。より好ましくは、該使用はＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子に関する。ＲＡＳタンパク質は、１つのＲＡＳ遺伝子のトランスダクションに対応するタンパク質である。
【００３３】
１つの実施形態においては、該使用は、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）との組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＫＲＡＳもしくはＮＲＡＳ遺伝子またはそれらのタンパク質として定められる１つのバイオマーカーに関する。
【００３４】
１つの実施形態においては、該使用は、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）との組合せに関する。
【００３５】
突然変異ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳ遺伝子またはタンパク質は文献における腫瘍においてよく知られている（Ｙｕｌｉｙａ  Ｐｙｌａｙｅｖａ−Ｇｕｐｔａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ−Ｃａｎｃｅｒｓ，ｖｏｌ  １１，Ｎｏｖ  ２０１１，ｐ７６１およびＡｎｔｏｉｎｅ  Ｅ．Ｋａｒｍｏｕｄら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ−Ｃａｎｃｅｒｓ，ｖｏｌ  ９，Ｊｕｌｙ  ２００８，ｐ５１７）。突然変異ＫＲＡＳおよびＮＲＳＡ遺伝子は、好ましくは、表１において定められているものである。
【表１】
2015527874.tif 000002
【００３６】
薬学的効力または臨床応答の予測は、治療に正に応答する（腫瘍の退縮または安定な腫瘍成長を示す）ＨＣＣ患者が、治療に応答しないＨＣＣ患者から区別されうることを意味する。
【００３７】
ＨＣＣ患者は、肝細胞癌に罹患している患者を意味する。
【００３８】
１つの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−９８０５９、ＰＤ−１８４１６１、ＰＤ−０３１８０８８、ＰＤ−１８４３８６、ＰＤ−１７１９８４、ＰＤ−１７０６１１、ＰＤ−１７７１６８、ＰＤ−１８４３５２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６、ＡＺＤ  ８３３０、ＸＬ５１８、ＵＯ１２５、ＵＯ１２６、ＳＬ  ３２７、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物、多形、エステルおよび互変異性体の群から選択される。
【００３９】
他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは式Ａの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、多形、エステル、アミド、互変異性体またはプロドラッグである。
【化１】
2015527874.tif 000003
【００４０】
式中、
ＧはＧ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３である；
Ｒａ０、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよび複素環基から選択される；
各Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールおよびＮＲ７Ｒ６から選択される；
ここで、各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキルから選択される；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環およびアルキニル基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される；
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、所望により、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい；
Ｒａ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである；
ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル  ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択され、
該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の、１個または２個の環炭素原子は、独立して、Ｏ、ＮまたはＳで所望により置換されていてもよい；あるいは
Ｒａ１は５または６原子複素環基であり、該基は飽和基、不飽和基または芳香族基であることが可能であり、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有し、該複素環基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル  ジフルオロメトキシおよびフェニルから選択される；
Ｒａ２はＨ、ハロゲン、Ｆまたはオキソである；あるいは
Ｒａ１とＲａ２とが一緒になって、−Ｑ（Ｒ２）−Ｕ（Ｒ１）＝Ｄ−を形成している；
Ｒａ３はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル  シクロアルケニルまたはアルキニル基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される；
−−−−は単結合または二重結合である；
ＸおよびＹは、独立して、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはＳＭｅ、またはＨｅｔから選択され、ここで、Ｈｅｔは５〜１０員単環式または二環式複素環基であり、この基は飽和基、オレフィン基または芳香族基であり、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する；ここで、
全ての該フェニルまたはＨｅｔ基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
ＸおよびＹの、全ての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピル基は、所望により、ＯＨで置換されていてもよい；
Ｙの、全ての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、所望により、ハロゲン、アセチル、メチルおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよい；そして
ＸおよびＹの、全ての該メチル基は、所望により、１、２または３個のＦ原子で置換されていてもよい；
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは、独立して、Ｃ、ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏおよび−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される；
Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは、所望により、１個のアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されていてもよく、該ジアルキルアミノ基は、同一であっても同一でなくてもよい２個のＣ１−Ｃ４アルキル基を含む；あるいは、
Ｇ１はＣ３−Ｃ８ジアミノアルキル基である；
Ｇ２は５員または６員環であり、これは飽和環、不飽和環または芳香環であり、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有し、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３および５員芳香族複素環基から選択され、該５員芳香族複素環基は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する；
Ｒ１ａはメチル、シクロプロポキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである；ここで、
該メチルは、所望により、ＯＨ、１〜３個のフッ素原子または１〜３個の塩素原子で置換されていてもよい；
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、所望により、１個のヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよい；そして
該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内の全てのＣ２−Ｃ４アルキル基は、所望により、第２のＯＨ基で更に置換されていてもよい；
Ｒ１ｂはＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該ＣＨ３、アルキルおよびシクロアルキル基は、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから選択される；
Ｒ１ｃは（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、ここで、
ｍは０または１である；
ｎは０、１、２または３である；
Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは、所望により、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される；
Ｒ１ｄはＣ（Ａ’）（Ａ’’）（Ｂ）−であり、ここで、
Ｂ、Ａ’およびＡ’’は、独立して、Ｈ、置換された又は置換されていないＣ１−６アルキル、置換された又は置換されていないＣ２−６アルケニルであり、あるいは、
Ａ’およびＡ’’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換された又は置換されていない３〜６員飽和環を形成している；
Ｒ１ｅはベンジルまたは２−フェニルエチルであり、ここで、該フェニル基は、所望により置換されていてもよい
【化２】
2015527874.tif 000004
【００４１】
であり、ここで、
ｑは１または２である；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルスルホニルである；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルまたはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノである；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである；
Ａｒ１は
【化３】
2015527874.tif 000005
【００４２】
であり、ここで、
ＷおよびＶは、独立して、Ｎ、ＣＲ８またはＣＲ９である；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルおよびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノである；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである；
Ａｒ２は
【化４】
2015527874.tif 000006
【００４３】
であり、ここで、
破線は二重結合を表し、これは形式上は、ＷおよびＶの間の炭素とＶとの間、またはＷおよびＶの間の炭素とＷとの間に位置しうる；
Ｗは−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、ここで、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｖは−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合には、ＶはＣＨ、ＣＣｌ、Ｎまたは−ＮＣＨ３−である；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲンである；
Ａｒ３は
【化５】
2015527874.tif 000007
【００４４】
であり、ここで、
Ｗは−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−である；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである。
【００４５】
１つの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化６】
2015527874.tif 000008
【００４６】
またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物、多形、エステル、アミドもしくは互変異性体からなる群から選択される。
【００４７】
１つの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化７】
2015527874.tif 000009
【００４８】
である。
【００４９】
１つの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化８】
2015527874.tif 000010
【００５０】
であり、ここで、２−ＯＨ炭素はＲ配置で存在する。
【００５１】
１つの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化９】
2015527874.tif 000011
【００５２】
であり、ここで、２−ＯＨ炭素はＳ配置で存在する。
【００５３】
１つの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化１０】
2015527874.tif 000012
【００５４】
である。
【００５５】
１つの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化１１】
2015527874.tif 000013
【００５６】
である。
【００５７】
ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）は化学名４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドおよび以下の化学構造：
【化１２】
2015527874.tif 000014
【００５８】
を有する。
【００５９】
レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）は化学名４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドおよび以下の化学構造：
【化１３】
2015527874.tif 000015
【００６０】
を有する。
【００６１】
１つの実施形態においては、該使用は、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）との組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＫＲＡＳもしくはＮＲＡＳ遺伝子またはそれらのタンパク質として定められる１つのバイオマーカーに関するものであり、ここで、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化１４】
2015527874.tif 000016
【００６２】
であり、ここで、２−ＯＨ炭素はＳ配置で存在する。
【００６３】
１つの実施形態においては、該使用は、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）との組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＫＲＡＳもしくはＮＲＡＳ遺伝子またはそれらのタンパク質として定められる１つのバイオマーカーに関するものであり、ここで、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化１５】
2015527874.tif 000017
【００６４】
であり、ここで、２−ＯＨ炭素はＳ配置で存在する。
【００６５】
第２の態様においては、本発明は、ＨＣＣ患者に投与される少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用に関する。
【００６６】
１つの実施形態においては、該使用は、ＨＣＣ患者に投与される１つのＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＫＲＡＳもしくはＮＲＡＳ遺伝子またはそれらのタンパク質として定められる１つのバイオマーカーに関する。
【００６７】
好ましくは、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化１６】
2015527874.tif 000018
【００６８】
であり、ここで、２−ＯＨ炭素はＳ配置で存在する。第１の態様の実施形態がここに含まれる。
【００６９】
第３の態様においては、本発明は、ＨＣＣ患者に投与されるソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の薬学的効力または臨床応答を予測するための、突然変異ＲＡＳとして定められる１以上のバイオマーカーの使用に関する。好ましくは、該使用はソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）に関する。第１の態様の実施形態がここに含まれる。
【００７０】
第４の態様においては、本発明は、ＨＣＣ患者から得られた試験サンプルにおける突然変異型ＲＡＳ遺伝子および／またはタンパク質を特定する工程を含むインビトロ方法であって、該方法が、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）とを含む組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するためのものであることを特徴とする方法に関する。
【００７１】
特定（同定）は、ＨＣＣ患者において突然変異型ＲＡＳ遺伝子またはタンパク質を検出することを意味する。突然変異型ＲＡＳ遺伝子またはタンパク質を検出するための幾つかの方法が公知であり、商業的に入手可能である（例えば、Ｒｏｃｈｅにより販売されているｃｏｂａｓ（登録商標）ＫＲＡＳ突然変異試験（Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ））。他の方法は以下の刊行物に記載されている：
・Ｄｉｅｈｌ  Ｆ，Ｌｉ  Ｍ，Ｈｅ  Ｙ，Ｋｉｎｚｌｅｒ  ＫＷ，Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ，Ｄｒｅｓｓｍａｎ  Ｄ．（２００６）ＢＥＡＭｉｎｇ：ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＰＣＲ  ｏｎ  ｍｉｃｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００６  Ｊｕｌ；３（７）：５５１−９および
・Ｄｉｅｈｌ  Ｆ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｋ．，Ｃｈｏｔｉ  Ｍ．Ａ．，Ｒｏｍａｎｓ  Ｋ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｓ．，Ｌｉ  Ｍ．，Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  Ｋ．，Ａｇｒａｗａｌ  Ｎ．，Ｓｏｋｏｌｌ  Ｌ．，Ｓｚａｂｏ  Ｓ．Ａ．，Ｋｉｎｚｌｅｒ  Ｋ．Ｗ．，Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ．，Ｄｉａｚ  Ｌ．Ａ．Ｊｒ．（２００８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ＤＮＡ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｕｍｏｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４、９８５−９０。
【００７２】
１つの実施形態においては、試験サンプルはＨＣＣ患者の血液サンプルまたは組織サンプルを意味する。好ましくは、試験サンプルはＨＣＣ患者の血液サンプルを意味する。
【００７３】
１つの実施形態においては、該インビトロ方法は更に、突然変異ＲＡＳを野生型ＲＡＳ参照体と比較する工程を含む。
【００７４】
１つの実施形態においては、該インビトロ方法は、ＨＣＣ患者から得られた試験サンプルにおける突然変異型ＲＡＳ遺伝子および／またはタンパク質を特定する工程を含み、該方法は、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）の薬学的効力または臨床応答を予測するためのものであることを特徴とし、ここで、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化１７】
2015527874.tif 000019
【００７５】
であり、ここで、２−ＯＨ炭素はＳ配置で存在する。好ましくは、ＲＡＳは遺伝子またはそのタンパク質に関するものであり、ここで、ＲＡＳ遺伝子またはタンパク質は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳから選択される。好ましくは、ＲＡＳはＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。より好ましくは、ＲＡＳはＫＲＡＳである。
【００７６】
１つの実施形態においては、該インビトロ方法は、ＨＣＣ患者から得られた試験サンプルにおける突然変異型ＲＡＳ遺伝子および／またはタンパク質を特定する工程を含み、該方法は、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の薬学的効力または臨床応答を予測するためのものであることを特徴とし、ここで、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、
【化１８】
2015527874.tif 000020
【００７７】
であり、ここで、２−ＯＨ炭素はＳ配置で存在する。好ましくは、ＲＡＳは遺伝子またはそのタンパク質に関するものであり、ここで、ＲＡＳ遺伝子またはタンパク質は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳから選択される。好ましくは、ＲＡＳはＫＲＡＳまたはＮＲＡＳである。より好ましくは、ＲＡＳはＫＲＡＳである。
【００７８】
第１の態様の実施形態はここに含まれる。
【００７９】
第５の態様においては、本発明は、突然変異型ＲＡＳとして定められるバイオマーカーを特定するための、突然変異型ＲＡＳ遺伝子またはタンパク質を検出するための適当な手段を含むキットであって、該キットが、ＨＣＣ患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）とを含む組合せの薬学的効力または臨床応答を予測するためのものであることを特徴とするキットに関する。
【００８０】
第１の態様の実施形態はここに含まれる。
【００８１】
第６の態様においては、本発明は、突然変異ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳ遺伝子を有する患者における肝細胞癌の治療用の医薬の製造のための、本明細書中に定められている式Ａの化合物の使用に関する。
【００８２】
本明細書中で用いられている節の見出しは構成上の目的のものであるに過ぎず、記載されている内容を限定すると解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアルおよび専門書（これらに限定されるものではない）を含む、本出願において引用されている全ての文書または文書の一部の全体を、あらゆる目的において、明示的に参照により本明細書に組み入れることとする。
【００８３】
ある化学用語
特に示されていない限り、本明細書中で用いられている全ての科学技術用語は、特許請求している本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書における全開示にわたって言及されている全ての特許、特許出願、刊行物は、特に示されていない限り、それらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする。本明細書中の用語に関して複数の定義が存在する場合には、この節における定義が優先する。ＵＲＬまたは他のそのような識別子もしくはアドレスに言及されている場合、そのような識別子は変更されることがあり、インターネット上の個々の情報は移り変わりうるが、インターネットまたは他の適当な参照源を検索することにより同等の情報が見出されうる、と理解される。それらに対する言及はそのような情報の利用可能性および公的頒布を示す。
【００８４】
前記の一般的な記載および以下の詳細な記載は典型的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求しているいずれの内容をも限定しない、と理解されるべきである。本出願においては、単数形の使用は、特に示されていない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形は複数対象物を含むことに留意されなければならない。「または」の使用は、特に示されていない限り、「および／または」を意味することに留意されるべきである。更に、「含む」ならびに「含み」、「含んで」および「含まれる」のような他の形態の使用は限定的なものではない。
【００８５】
標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）およびＢ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参照刊行物において見出されうる。特に示されていない限り、当技術分野の技量の範囲内の、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよびＵＶ／Ｖｉｓ分光学および薬理学の通常の方法が用いられる。特別な定義が示されていない限り、本明細書に記載されている分析化学、合成有機化学および医・薬化学に関して用いられている命名法ならびにそれらの実験手法および技術は当技術分野で公知のものである。化学合成、化学分析、製剤、処方および運搬ならびに患者の治療には標準的な技術が用いられうる。反応および精製技術は、例えば、製造業者の仕様書のキットを使用して、または当技術分野で一般的に行われているとおりに、または本明細書に記載されているとおりに行われうる。前記の技術および方法は、一般に、当技術分野でよく知られている通常の方法により、そして本明細書の全体において引用され記載されている種々の一般的およびより詳細な参考文献に記載されているとおりに行われうる。本明細書の全体において、基およびその置換基は、安定な部分および化合物が得られるように当業者により選択されうる。
【００８６】
置換基が、左から右へ書かれたそれらの通常の化学式により特定されている場合、それらは、該構造を右から左へ書いた場合に生じる化学的に同一の置換基を同等に包含する。非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である。
【００８７】
特に示されていない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」（これらに限定されるものではない）のような一般的化学用語の使用は、それらの所望により置換されていてもよい形態と同等である。例えば、本明細書中で用いる「アルキル」は、所望により置換されていてもよいアルキルを含む。
【００８８】
本明細書に示されている化合物は１以上の立体中心を有する可能性があり、各中心はＲもしくはＳ配置またはそれらの組合せで存在しうる。同様に、本明細書に示されている化合物は１以上の二重結合を有する可能性があり、それぞれはＥ（トランス）もしくはＺ（シス）配置またはそれらの組合せで存在しうる。１つの特定の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマーの表示は、全ての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマーおよびそれらの混合物を含むと理解されるべきである。したがって、本明細書に示されている化合物は全ての別個の立体配置立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーならびにそれらの対応混合物を含む。１以上のキラル中心を含有するが特定の立体化学を示していない化合物に関する１つの特定の化学構造または化学名は、全ての可能な立体異性体の混合物、１つの特定の立体異性体の純粋な形態または実質的に純粋な形態、および代替的立体異性体の純粋な形態または実質的に純粋な形態を含む、全ての可能な立体異性体を含むと理解されるべきである。特定の立体中心を逆転させ又は不変のままにするための技術および立体異性体の混合物を分割（分離）するための技術は当技術分野でよく知られており、個々の状況に関する適当な方法を選択することは当業者の能力の範囲内に十分に含まれる。例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓら（編），ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，Ｌｏｎｇｍａｎ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃおよびＴｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；およびＨｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照されたい。
【００８９】
本明細書中で用いる「部分」、「化学的部分」、「基」および「化学基」なる語は分子の特定の断片（セグメント）または官能基を意味する。化学的部分は、しばしば、分子内に含まれる又は分子に付随している化学的実体と認識されている。
【００９０】
「結合」または「単結合」なる語は、該結合により連結される原子がより大きな部分構造の一部だとみなされる場合の２つの原子または２つの部分の間の化学結合を意味する。
【００９１】
「随意的」または「所望により」なる語は、それに続いて記載されている事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびに該記載が、該事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、後記で定義される「アルキル」または「置換されたアルキル」を意味する。更に、所望により置換されていてもよい基は、非置換体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換体（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換体とモノ置換体との間のいずれかのレベルでの置換体（例えば、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）でありうる。１以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に実現不可能および／または合成的に実施不可能ないずれの置換または置換パターンをも導入するとは意図されない、と当業者に理解されるであろう（例えば、置換アルキルは、所望により置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、そしてこれは、潜在的に無制限に所望により置換されていてもよいアルキル基を含むものとして定義される）。したがって、記載されている任意の置換基は、一般に、（巨大分子置換基、例えばポリペプチド、多糖、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなどが明らかに意図される場合を除き）約１，０００ダルトン、より典型的には約５００ダルトンまでの最大分子量を有すると理解されるべきである。
【００９２】
特に示されていない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」（これらに限定されるものではない）のような一般的化学用語の使用は、置換されていないもの（非置換体）である。
【００９３】
本明細書中で用いるＣ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。単なる例示に過ぎないが、「Ｃ１−Ｃ４」として示されている基は、該部分内に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子ならびにＣ１−Ｃ２およびＣ１−Ｃ３の範囲を含有する基を示す。したがって、単なる例示に過ぎないが、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、該アルキル基内に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、該アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される。「１〜１０」のような数的範囲は、本明細書にそれが記載されている場合はいつでも、与えられた範囲内の各整数を意味し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子または１０個の炭素原子を有しうることを意味する。
【００９４】
本明細書中で用いる「ＡおよびＡ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員飽和環を形成している」なる語は、式Ｉの化合物に関しては、以下の構造を意味する。
【化１９】
2015527874.tif 000021
【００９５】
本明細書中で用いる「ヘテロ原子」または「ヘテロ」なる語は、単独で又は組合されて、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよびスズから選択されうるが、これらの原子に限定されるものではない。２以上のヘテロ原子が存在する実施形態においては、それらの２以上のヘテロ原子は互いに同一であることが可能であり、あるいはそれらの２以上のヘテロ原子の幾つか又は全てのそれぞれは、その他のものと異なることが可能である。
【００９６】
本明細書中で用いる「アルキル」なる語は、単独で又は組合されて、１個〜約１０個の炭素原子または１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和炭化水素モノラジカルを意味する。具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチル、オクチルを含むが、これらに限定されるものではない。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」のような数的範囲は、本明細書にそれが記載されている場合はいつでも、該アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなることが可能であることを意味する。
【００９７】
本明細書中で用いる「アルケニル」なる語は、単独で又は組合されて、１以上の炭素−炭素二重結合を有し２個〜約１０個の炭素原子または２個〜約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭化水素モノラジカルを意味する。該基は二重結合に関してシスまたはトランスのコンホメーションで存在することが可能であり、両方の異性体を含むと理解されるべきである。具体例は、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」のような数的範囲は、本明細書にそれが記載されている場合はいつでも、該アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなることが可能であることを意味する。１つの実施形態においては、「アルケニル」は置換されている。特に示されていない限り、「アルケニル」は置換されていない。
【００９８】
本明細書中で用いる「アルキニル」なる語は、単独で又は組合されて、１以上の炭素−炭素三重結合を有し２個〜約１０個の炭素原子または２個〜約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭化水素モノラジカルを意味する。具体例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」のような数的範囲は、本明細書にそれが記載されている場合はいつでも、該アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなることが可能であることを意味する。１つの実施形態においては、「アルキニル」は置換されている。特に示されていない限り、「アルキニル」は置換されていない。
【００９９】
本明細書中で用いる「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」なる語は、単独で又は組合されて、骨格鎖炭素原子（および適当な場合には、いずれかの結合水素原子）の１以上がそれぞれ、独立して、ヘテロ原子（すなわち、炭素以外の原子、限定的なものではないが例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、スズまたはそれらの組合せ）またはヘテロ原子基、例えば−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−（これらに限定されるものではない）などで置換されている、それぞれ前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル構造を意味する。
【０１００】
本明細書中で用いる「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」なる語は、単独で又は組合されて、１以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくは硫黄原子またはそれらの組合せにより置換されている、それぞれ前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルを意味する。幾つかの実施形態においては、２以上の水素原子が、互いに同一であるハロゲン原子で置換されることが可能であり、他の実施形態においては、２以上の水素原子が、互いに全く同一ではないハロゲン原子で置換されることが可能である（例えば、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）。ハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル、クロロメチルおよびブロモエチルが挙げられる。ハロアルケニル基の非限定的な例としては、ブロモエテニルが挙げられる。ハロアルキニル基の非限定的な例としては、クロロエチニルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書中で用いる「炭素鎖」なる語は、単独で又は組合されて、直鎖状、環状またはそれらのいずれかの組合せである任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基を意味する。該鎖がリンカーの一部であり、そのリンカーが１以上の環をコア・バックボーン（中心骨格）の一部として含む場合、鎖長の計算の目的においては、該「鎖」は、与えられた環の底部または頭部（それらの両方ではない）を構成する炭素原子のみを含み、該環の頭部および底部が長さにおいて同等でない場合には、より短い距離を用いて鎖長を決定するものとする。該鎖がバックボーンの一部としてヘテロ原子を含有する場合には、それらの原子は炭素鎖長の一部として計算されない。
【０１０２】
本明細書中で用いる「環」、「環状」、「環式」および「員環」なる語は、単独で又は組合されて、共有結合により閉じられた任意の構造を意味し、本明細書に記載されている脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族および多環式縮合または非縮合環系を含む。環は所望により置換されていてもよい。環は縮合環系の一部を形成しうる。「員」なる語は、環を構成する骨格原子の数を示すと意図される。したがって、単なる例示に過ぎないが、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは５員環である。
【０１０３】
本明細書中で用いる「縮合」なる語は、単独で又は組合されて、２以上の環が１以上の結合を共有する環状構造を意味する。
【０１０４】
本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、単独で又は組合されて、飽和炭化水素モノラジカル環を意味し、３〜約１５個の環炭素原子または３〜約１０個の環炭素原子を含有するが、追加的な非環炭素原子を置換基として含むことも可能である（例えば、メチルシクロプロピル）。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」のような数的範囲は、本明細書にそれが記載されている場合はいつでも、該シクロアルキル基が３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなりうる（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチルである）ことを意味し、本定義は、数的範囲が示されていない場合の「シクロアルキル」なる語の存在をも含む。この語は縮合、非縮合、架橋およびスピロ基を含む。縮合シクロアルキルは２〜４個の縮合環を含有することが可能であり、ここで、結合する環はシクロアルキル環であり、その他の個々の環は脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらのいずれかの組合せでありうる。具体例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアダマンチル環系を含むが、これらに限定されるものではない。例示的な例は以下の部分を含むが、それらに限定されるものではない。
【化２０】
2015527874.tif 000022
【０１０５】
１つの実施形態においては、「シクロアルキル」は置換されている。特に示されていない限り、「シクロアルキル」は置換されていない。
【０１０６】
本明細書中で用いる「非芳香族ヘテロシクリル」および「ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）」なる語は、単独で又は組合されて、３〜約２０個の環原子を含有する飽和、部分不飽和または完全不飽和非芳香環モノラジカルを意味し、ここで、該環原子の１以上は炭素以外の原子であり、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよびスズから選択されるが、これらの原子に限定されるものではない。環内に２以上のヘテロ原子が存在する実施形態においては、それらの２以上のヘテロ原子は互いに同一であることが可能であり、あるいはそれらの２以上のヘテロ原子の幾つか又は全てのそれぞれは、その他のものと異なることが可能である。この語は縮合、非縮合、架橋およびスピロ基を含む。縮合非芳香族複素環基は２〜４個の縮合環を含有することが可能であり、ここで、結合環は非芳香族複素環であり、その他の個々の環は脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらのいずれかの組合せでありうる。縮合環系は単結合または二重結合を越えて、そして炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子またはヘテロ原子−ヘテロ原子である結合を越えて縮合しうる。この用語は、３〜約１２個の骨格環原子を有する基、および３〜約１０個の骨格環原子を有する基をも含む。非芳香族複素環サブユニットの、その親分子への結合は、ヘテロ原子または炭素原子を介したものでありうる。同様に、追加的な置換はヘテロ原子または炭素原子を介したものでありうる。非限定的な例として、イミダゾリジン非芳香族複素環は、そのＮ原子を介して（イミダゾリジン−１−イルまたはイミダゾリジン−３−イル）またはその炭素原子のいずれかを介して（イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イルまたはイミダゾリジン−５−イル）、親分子に結合可能である。ある実施形態においては、非芳香族複素環は１以上のカルボニルまたはチオカルボニル基、例えばオキソ−およびチオ−含有基を含有する。具体例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルを含むが、これらに限定されるものではない。非芳香族複素環とも称されるヘテロシクロアルキル基の例示的な例は以下のものを含む。
【化２１】
2015527874.tif 000023
【０１０７】
この語は、単糖、二糖およびオリゴ糖（これらに限定されるものではない）を含む炭水化物の全ての環形態をも含む。１つの実施形態においては、「非芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は置換されていてもよい。特に示されていない限り、「非芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は置換されていない。
【０１０８】
本明細書中で用いる「アリール」は、単独で又は組合されて、６〜約２０個の環炭素原子の芳香族炭化水素基を意味し、縮合および非縮合アリール環を含む。縮合アリール環基は２〜４個の縮合環を含有し、ここで、結合する環はアリール環であり、その他の個々の環は脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらのいずれかの組合せでありうる。更に、アリールなる語は、６〜約１２個の環炭素原子を含有する縮合および非縮合環、および６〜約１０個の環炭素原子を含有する縮合および非縮合環を含む。単一環アリール基の非限定的な例はフェニルを含み、縮合環アリール基はナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、非縮合ビアリール基はビフェニルを含む。１つの実施形態においては、「アリール」は置換されている。特に示されていない限り、「アリール」は置換されていない。
【０１０９】
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」なる語は、単独で又は組合されて、約５〜約２０個の骨格環原子を含有する芳香族モノラジカルを意味し、ここで、該環原子の１以上は、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよびスズ（これらの原子に限定されるものではない）から選択されるヘテロ原子であり、ただし、該基の環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。。環内に２以上のヘテロ原子が存在する実施形態においては、それらの２以上のヘテロ原子は互いに同一であることが可能であり、あるいはそれらの２以上のヘテロ原子の幾つか又は全てのそれぞれは、その他のものと異なることが可能である。ヘテロアリールなる語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリールなる語は、５〜約１２個の骨格環原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリール、ならびに５〜約１０個の骨格環原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリールをも含む。ヘテロアリール基への結合は炭素原子またはヘテロ原子を介したものでありうる。したがって、非限定的な例として、イミダゾール基は、その炭素原子のいずれかを介して（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）またはその窒素原子のいずれかを介して（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）、親分子に結合しうる。同様に、ヘテロアリール基は更に、その炭素原子のいずれか若しくは全てを介して、および／またはそのヘテロ原子のいずれか若しくは全てを介して置換されうる。縮合ヘテロアリール環基は２〜４個の縮合環を含有することが可能であり、ここで、結合する環はヘテロ芳香環であり、その他の個々の環は脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらのいずれかの組合せでありうる。単一環ヘテロアリール基の非限定的な例はピリジルを含み、縮合環ヘテロアリール基はベンゾイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合ビヘテロアリール基はビピリジニルを含む。ヘテロアリールの更なる例は、限定的なものではないが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルなど、およびそれらのオキシド、例えばピリジル−Ｎ−オキシドを含む。ヘテロアリール基の例示的な例は以下の部分を含む。
【化２２】
2015527874.tif 000024
【０１１０】
１つの実施形態においては、「ヘテロアリール」は置換されている。特に示されていない限り「ヘテロアリール」は置換されていない。
【０１１１】
本明細書中で用いる「ヘテロシクリル」なる語は、単独で又は組合されて、ヘテロアリシクリルおよびヘテロアリール基の総称である。本明細書においては、複素環内の炭素原子の数が示されている場合はいつでも（例えば、Ｃ１−Ｃ６複素環）、少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）が環内に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６複素環」のような表示は環内の炭素原子の数に関するものであるに過ぎず、環内の原子の総数を意味するものではない。「４〜６員複素環」のような表示は、環内に含有される原子の総数に関するものである（すなわち、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、残りの２〜４個の原子が炭素原子またはヘテロ原子のいずれかである４、５または６員環）。２以上のヘテロ原子を有する複素環の場合、それらの２以上のヘテロ原子は互いに同一である又は異なることが可能である。非芳香族複素環基は環内に３個のみの原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は環内に少なくとも５個の原子を有する必要がある。複素環への結合（すなわち、親分子への結合または更なる置換）はヘテロ原子または炭素原子を介したものでありうる。１つの実施形態においては、「ヘテロシクリル」は置換されている。特に示されていない限り、「ヘテロシクリル」は置換されていない。
【０１１２】
本明細書中で用いる「ハロゲン」、「ハロ」または「ハリド（ハロゲン化物）」なる語は、単独で又は組合されて、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを意味する。
【０１１３】
本明細書中で用いる「アミノ」なる語は、単独で又は組合されて、モノラジカル−ＮＨ２を意味する。
【０１１４】
本明細書中で用いる「アルキルアミノ」なる語は、単独で又は組合されて、モノラジカル−ＮＨ（アルキル）を意味し、ここで、アルキルは本明細書中で定義されているとおりである。
【０１１５】
本明細書中で用いる「ジアルキルアミノ」なる語は、単独で又は組合されて、モノラジカル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、ここで、各アルキルは同一であっても同一でなくてもよく、本明細書中で定義されているとおりである。
【０１１６】
本明細書中で用いる「ジアミノアルキル」なる語は、単独で又は組合されて、２つのアミン基を含有するアルキル基を意味し、ここで、該アミン基は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基でありうる、該アルキル基上の置換基であることが可能であり、あるいは該アミン基の一方または両方はアルキル鎖の一部を形成していて、−アルキレン−Ｎ（Ｈまたはアルキル）−アルキレン−Ｎ（Ｈまたはアルキルまたはアルキレン−）（Ｈまたはアルキルまたはアルキレン−）を形成することが可能である。
【０１１７】
本明細書中で用いる「ヒドロキシ」なる語は、単独で又は組合されて、モノラジカル−ＯＨを意味する。
【０１１８】
本明細書中で用いる「シアノ」なる語は、単独で又は組合されて、モノラジカル−ＣＮを意味する。
【０１１９】
本明細書中で用いる「シアノメチル」なる語は、単独で又は組合されて、モノラジカル−ＣＨ２ＣＮを意味する。
【０１２０】
本明細書中で用いる「ニトロ」なる語は、単独で又は組合されて、モノラジカル−ＮＯ２を意味する。
【０１２１】
本明細書中で用いる「オキシ」なる語は、単独で又は組合されて、ジラジカル−Ｏ−を意味する。
【０１２２】
本明細書中で用いる「オキソ」なる語は、単独で又は組合されて、ジラジカル＝Ｏを意味する。
【０１２３】
本明細書中で用いる「カルボニル」なる語は、単独で又は組合されて、ジラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、これは−Ｃ（Ｏ）−としても表されうる。
【０１２４】
本明細書中で用いる「カルボキシ」または「カルボキシル」なる語は、単独で又は組合されて、部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味し、これは−ＣＯＯＨとしても表されうる。
【０１２５】
本明細書中で用いる「アルコキシ」なる語は、単独で又は組合されて、アルキルエーテル基−Ｏ−アルキルを意味し、基−Ｏ−脂肪族および−Ｏ−炭素環式基を含み、ここで、該アルキル、脂肪族および炭素環式基は所望により置換されていてもよく、アルキル、脂肪族および炭素環式なる語は本明細書中に定義されているとおりである。アルコキシ基の非限定的な例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【０１２６】
本明細書中で用いる「スルフィニル」なる語は、単独で又は組合されて、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）−を意味する。
【０１２７】
本明細書中で用いる「スルホニル」なる語は、単独で又は組合されて、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。
【０１２８】
本明細書中で用いる「スルホンアミド」、「スルホンアミド」および「スルホンアミジル」なる語は、単独で又は組合されて、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。
【０１２９】
本明細書中で用いる「スルファミド」、「スルファミド」および「スルファミジル」なる語は、単独で又は組合されて、ジラジカル基−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−を意味する。
【０１３０】
本明細書中で用いる「反応物」なる語は、共有結合を生成させるために使用される求核試薬または求電子試薬を意味する。
【０１３１】
ある構造に結合した置換基を定めるために２以上のラジカルが連続的に用いられている場合、最初に命名されているラジカルが末端部とみなされ、最後に命名されているラジカルが問題の構造体に結合している、と理解されるべきである。したがって、例えば、アリールアルキルなるラジカルは、該アルキル基により、問題の構造体に結合している。
【０１３２】
ある薬学的用語
本明細書中で用いる「ＭＥＫインヒビター」なる語は、本明細書に一般的に記載されているＭｅｋ１キナーゼアッセイでの測定で、約１００μＭ以下または約５０μＭ以下の、ＭＥＫ活性に関するＩＣ５０を示す化合物を意味する。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＭＥＫ）の活性を最大半量レベルに減少させる、インヒビターの濃度である。本明細書に記載されている組合せおよび方法の幾つかにおいて有用な化合物は、本明細書に記載されているＭｅｋ１キナーゼアッセイでの測定で、好ましくは約１０μＭ以下、より好ましくは約５μＭ以下、より一層好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約２００ｎＭ以下の、ＭＥＫに関するＩＣ５０を示す。
【０１３３】
本明細書に記載されている「Ｒａｆインヒビター」または「Ｒａｆキナーゼインヒビター」なる語は、本明細書に一般的に記載されているＲａｆキナーゼアッセイでの測定で、約１００μＭ以下または約５０μＭ以下の、Ｒａｆ活性に関するＩＣ５０を示す化合物を意味する。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、Ｒａｆ）の活性を最大半量レベルに減少させる、インヒビターの濃度である。本明細書に記載されている組合せおよび方法の幾つかにおいて有用な化合物は、本明細書に記載されているＲａｆキナーゼアッセイでの測定で、好ましくは約１０μＭ以下、より好ましくは約５μＭ以下、より一層好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約２００ｎＭ以下の、Ｒａｆに関するＩＣ５０を示す。
【０１３４】
障害などに罹患している個体に関して本明細書中で用いる「対象」、「患者」または「個体」なる語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、哺乳綱のいずれかのメンバー、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験用動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウスおよびモルモットなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。非哺乳動物の例には、鳥類、魚類などが含まれる。本明細書に記載されている方法および組成物の１つの実施形態においては、哺乳動物はヒトである。
【０１３５】
幾つかの実施形態においては、有意性が統計的に決定可能であり、この場合、２つの測定パラメータが統計的に有意だと称されうる。幾つかの実施形態においては、統計的有意性は、示されている信頼区間（ＣＩ）（例えば、９０％を超える、９５％を超える、９８％を超えるなど）に関して定量されうる。幾つかの実施形態においては、統計的有意性はｐ値（例えば、０．５未満、０．１未満、０．０５未満など）に関して定量されうる。当業者は有意性のこれらの表現を認識しており、比較されている具体的なパラメータにそれらを適切に適用する方法を知っているであろう。
【０１３６】
本明細書中で用いる「治療する」、「治療し」または「治療」なる語および他の文法的等価体は、疾患または症状を軽減、緩和または改善すること、追加的症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善または予防すること、疾患または状態を抑制すること、例えば、疾患または状態の発生を阻止すること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退縮を引き起こさせること、疾患または状態により引き起こされる状態を緩和すること、あるいは疾患または状態の症状を阻止することを含み、予防を含むと意図される。該用語は更に、治療利益および／または予防利益を得ることを含む。治療利益は、治療されている根本的障害の根絶または改善を意味する。また、治療利益は、患者が根本的障害に尚も罹患している可能性があるが患者において改善が認められるように、根本的障害に関連した生理的症状の１以上を根絶または改善することにより得られる。予防利益のためには、疾患の診断はなされていないとしても、疾患の生理的症状の１以上を訴えている患者、または特定の疾患を発生するリスクを有する患者に、該組成物が投与されうる。
【０１３７】
本明細書中で用いる「有効量」、「治療的有効量」または「薬学的有効量」なる語は、特定の疾患または状態を治療または予防するのに十分な、投与される少なくとも１つの物質または化合物の量を意味する。結果は疾患の徴候、症状または原因の低減および／または改善、あるいは生物学的系のいずれかの他の所望の変化でありうる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患における臨床的に有意な低減をもたらす、本明細書に開示されている化合物を含む組成物の量である。いずれかの個々の場合における適当な「有効」量は、用量漸増研究のような技術を用いて決定されうる。
【０１３８】
本明細書中で用いる「投与する」、「投与して」、「投与」などの語は、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の運搬を可能にするために用いられうる方法を意味する。これらの方法は経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射または注入を含む）、局所および直腸投与を含む。本明細書に記載されている化合物および方法で用いられうる投与技術は当業者によく知られており、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，最新版；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに記載されている。好ましい実施形態においては、本明細書に記載されている化合物および組成物は経口投与される。
【０１３９】
製剤（処方）、組成物または成分に関して本明細書中で用いる「許容される」なる語は、治療されている対象の全身健康状態に対する持続的有害作用を示さないことを意味する。
【０１４０】
本明細書中で用いる「医薬上許容される」なる語は、本明細書に記載されている化合物の生物活性または特性を妨げない、そして比較的無毒性である、担体または希釈剤のような物質に関するものであり、すなわち、該物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含有されている組成物の成分のいずれかと有害な様態で相互作用することなく、個体に投与されうる。
【０１４１】
本明細書中で用いる「医薬組成物」なる語は、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤（これらに限定されるものではない）のような少なくとも１つの医薬上許容される化学的成分と所望により混合されていてもよい生物学的に活性な化合物を意味する。
【０１４２】
本明細書中で用いる「担体」なる語は、細胞または組織内への化合物の取り込みを促進する比較的に無毒性の化学的化合物または物質を意味する。
【０１４３】
本明細書中で用いる「アゴニスト」なる語は、別の分子の活性または受容体部位の活性を増強する化合物、薬物、酵素アクチベーターまたはホルモンモジュレーターのような分子を意味する。
【０１４４】
本明細書中で用いる「アンタゴニスト」なる語は、別の分子の作用または受容体部位の活性を低減または妨害する化合物、薬物、酵素アクチベーターまたはホルモンモジュレーターのような分子を意味する。
【０１４５】
本明細書中で用いる「モジュレーションする」なる語は、標的の活性を変化させるように、例えば、標的の活性を増強するように、標的の活性を抑制するように、標的の活性を制限するように、または標的の活性を高めるように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０１４６】
本明細書中で用いる「モジュレーター」なる語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を意味する。該相互作用はアゴニストおよびアンタゴニストの相互作用を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
本明細書中で用いる「医薬上許容される誘導体またはプロドラッグ」なる語は、被投与者に投与されると、本発明の化合物またはその医薬上活性な代謝産物または残基を直接的または間接的に与えうる、式Ｉの化合物のいずれかの医薬上許容される塩、エステル、該化合物のエステルまたは他の誘導体の塩を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されると（例えば、経口投与化合物がより容易に血中に吸収されることを可能とすることにより）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを向上させるもの、または生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の運搬を増強するものである。
【０１４８】
本明細書中で用いる「医薬上許容される塩」なる語は、特定された化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保有する、そして生物学的に又はその他の点で不都合ではない塩を含む。記載されている化合物は酸性または塩基性基を有することが可能であり、したがって、多数の無機または有機塩基ならびに無機および有機酸のいずれかと反応することが可能である。医薬上許容される塩の例は、本明細書に記載されている化合物を無機もしくは有機酸または無機塩基と反応させることにより製造される塩を含み、そのような塩はアセタート、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ビスルフィット、ブロミド、ブチラート、ブチン−１，４−ジオアート、カンホラート、カンファースルホナート、カプロアート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、クロリド、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノアート、ジグルコナート、二水素リン酸塩、ジニトロベンゾアート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、グリコラート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチラート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨージド、イソブチラート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メトキシベンゾアート、メチルベンゾアート、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、パルモアート、ペクチナート、過硫酸塩、フェニルアセタート、フェニルプロピオナート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ピロスルファート、ピロホスファート、プロピオラート、プロピオナート、フタラート、フェニルブチラート、プロパンスルホナート、ピロホスファート、サリシラート、スクシナート、スルファート、スルフィット、スクシナート、スベラート、セバカート、スルホナート、タルトラート、チオシアナート、トシラート、ウンデコナートおよびキシレンスルホナートを含む。それ自体は医薬上許容されるものではないシュウ酸のような他の酸は、本発明の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造において使用されうる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。更に、遊離酸基を含みうる本明細書に記載されている化合物は、医薬上許容される金属カチオンのヒドロキシド、カルボナートまたはビカルボナートのような適当な塩基と、あるいはアンモニアと、あるいは医薬上許容される有機第一級、第二級または第三級アミンと反応しうる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などが含まれる。塩基の例示的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋���Ｃ１−４アルキル）４などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。本明細書に記載されている化合物は、それらが含有するいずれかの塩基性窒素含有基の第四級化を含むと理解されるべきである。そのような第四級化により、水もしくは油溶性または分散性生成物が得られうる。例えば、Ｂｅｒｇｅら，前掲を参照されたい。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で製造されることが可能であり、あるいは精製された化合物をその遊離塩基形態で、適当な有機または無機酸と別途反応させ、そのようにして形成した塩を単離することにより製造されうる。
【０１４９】
本明細書中で用いる「医薬組合せ」、「追加療法を投与する」、「追加治療剤を投与する」などの語は、２以上の有効成分を混合する又は一緒にすることに得られる薬学的療法に関するものであり、有効成分の固定化組合せ及び非固定化組合せの両方を含む。「固定化組合せ」なる語は、本明細書に記載されている化合物の少なくとも１つと少なくとも１つの併存物質との両方を単一の物または剤形の形態で同時に患者に投与することを意味する。「非固定化組合せ」なる語は、本明細書に記載されている化合物の少なくとも１つと少なくとも１つの併存物質とを、別個のものとして、同時に、共に、または種々の間隔で連続的に、患者に投与することを意味し、ここで、そのような投与は患者の体内におけるそれらの２以上の化合物の有効レベルを与える。これらはカクテル療法（例えば、３以上の有効成分の投与）にも適用される。
【０１５０】
本明細書中で用いる「共投与」、「と共に（組合せて）投与」およびそれらの文法的等価体などは、単一の患者への選択された治療用物質の投与を含むと意図され、それらの物質が同じ若しくは異なる投与経路により又は同じ若しくは異なる時点で投与される治療レジメンを含むと意図される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は他の物質と共投与されるであろう。これらの語は、両方の物質および／またはそれらの代謝産物が動物において同時に存在するように、２以上の物質を動物に投与することを含む。それらは、別個の組成物中での同時投与、別個の組成物中での異なる時点での投与、および／または両方の物質が存在する組成物中での投与を含む。したがって、幾つかの実施形態においては、本発明の化合物および他の物質は単一組成物中で投与される。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物と他の物質とが該組成物中で混合されている。
【０１５１】
ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター
種々の実施形態においては、相乗的および治療的有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとＲａｆタンパク質キナーゼインヒビターとを含む医薬組合せを提供する。幾つかの実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターとＲａｆタンパク質キナーゼインヒビターとを更に含む、相乗的および治療的有効量の医薬組合せを投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１５２】
他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターを含む、癌を治療する医薬組合せおよび方法を提供する。幾つかの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）であり、これは化学名２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドおよび以下の構造：
【化２３】
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【０１５３】
を有する。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ−９８０５９（ＢｉａｆｆｉｎｇｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ；Ｇｅｒｍａｎｙ）であり、これは化学名２’−アミノ−３’−メトキシフラボンおよび以下の化学構造：
【化２４】
2015527874.tif 000026
【０１５４】
を有する。幾つかの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＵＯ１２６（ＢｉａｆｆｉｎｇｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ；Ｇｅｒｍａｎｙ）であり、これは化学名１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）−ブタジエンおよび以下の化学構造：
【化２５】
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【０１５５】
を有する。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＳＬ  ３２７（ＢｉａｆｆｉｎｇｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ；Ｇｅｒｍａｎｙ）であり、これは化学名α−［アミノ［（４−アミノフェニル）チオ］メチレン］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリルおよび以下の化学構造：
【化２６】
2015527874.tif 000028
【０１５６】
を有する。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは植物化学ケルセチンであり、これは化学名２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンおよび以下の化学構造：
【化２７】
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【０１５７】
を有する。追加的実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ−１８４１６１であり、これは化学名２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−５−ブロモブ−エンザミドを有する。
【０１５８】
他の又は追加的な実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＧＳＫ１１２０２１２である。幾つかの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ−０３２５９０１である。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ  ０３１８０８８である。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ−１８４３８６である。幾つかの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ−１７０６１１である。追加的実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ−１７７１６８である。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ−１８４３５２である。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＰＤ−１７１９８４である。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＡＲＲＹ−４３８１６２である。幾つかの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６である。追加的実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＡＺＤ  ８３３０である。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＸＬ５１８である。１つの実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターはＵＯ１２５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）であり、これは化学名を有する。
【０１５９】
他の又は追加的な実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは、以下のものからなる化合物の群から選択される化合物である。
【化２８】
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【０１６０】
ＭＥＫインヒビターおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブの医薬組合せの典型的な効果
ＭＥＫインヒビターおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブの医薬組成物
他の態様においては、本発明は、式Ａの化合物であるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む医薬組成物に関する。幾つかの実施形態においては、該医薬組成物は医薬上許容される担体を更に含む。そのような組成物は、アジュバント、賦形剤および保存剤、吸収遅延剤、充填剤、結合剤、吸着剤、バッファー、崩壊剤、可溶化剤、他の担体および他の不活性成分を含有しうる。そのような組成物の製剤化方法は当技術分野でよく知られている。
【０１６１】
幾つかの実施形態においては、医薬組成物は経口投与に適した形態である。他の又は追加的な実施形態においては、該医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、水剤（溶液剤）、懸濁剤、非経口注射のための無菌溶液、懸濁液または乳液、局所投与のための軟膏剤またはクリーム剤、あるいは直腸投与のための坐剤の形態である。他の又は追加的な実施形態においては、該医薬組成物は、厳密な投与量の１回投与に適した単位投与形である。
【０１６２】
他の又は追加的な実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．００１〜約７ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．００２〜約６ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．００５〜約５ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．０１〜約５ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．０２〜約５ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．０５〜約２．５ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの量は約０．１〜約１／日である。他の又は追加的な実施形態においては、前記範囲の下限未満の投与量レベルが適当以上でありうる。他の又は追加的な実施形態においては、前記範囲の上限を超える投与量レベルが要求されうる。他の又は追加的な実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／ソラフェニブまたはレゴラフェニブの組合せは１回量で１日１回投与される。
【０１６３】
幾つかの実施形態においては、該ＭＥＫインヒビターおよびＲａｆインヒビターは、異なる時機レジメンで投与される。
【０１６４】
幾つかの実施形態においては、該医薬組成物は哺乳動物への投与のためのものである。他の又は追加的な実施形態においては、該哺乳動物はヒトである。他の又は追加的な実施形態においては、該医薬組成物は医薬担体、賦形剤および／またはアジュバントを更に含む。
【０１６５】
他の又は追加的な実施形態においては、該医薬組成物は少なくとも１つの追加的な治療用物質を更に含む。他の又は追加的な実施形態においては、該治療用物質は細胞毒性物質、抗血管新生物質および抗腫瘍物質の群から選択される。他の又は追加的な実施形態においては、該抗腫瘍物質は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長インヒビター、ホルモン／抗ホルモン治療剤ならびに造血成長因子からなる群から選択される。他の又は追加的な実施形態においては、該治療用物質はタキソール（ｔａｘｏｌ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）またはそれらの両方である。他の又は追加的な実施形態においては、該医薬組成物は追加的療法と共に投与される。他の又は追加的な実施形態においては、該追加的療法は放射線療法、化学療法、手術またはそれらのいずれかの組合せである。
【０１６６】
腫瘍サイズ／腫瘍細胞量／腫瘍量
他の態様においては、本発明は、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の有効量を個体に投与することを含む、個体における腫瘍のサイズを減少させる、腫瘍サイズ増加を抑制する、腫瘍増殖を低減する、または腫瘍増殖を予防する方法に関する。幾つかの実施形態においては、医薬上許容される担体またはビヒクルを更に含む組成物の成分として、組合せが投与される。幾つかの実施形態においては、腫瘍のサイズが減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも１％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも２％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも３％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも４％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも５％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも１０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも２０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも２５％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも３０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも４０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも５０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも６０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも７０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも７５％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも８０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも８５％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも９０％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、腫瘍のサイズは少なくとも９５％減少する。他の又は追加的な実施形態においては、該腫瘍は根絶する。幾つかの実施形態においては、腫瘍のサイズは増加しない。
【０１６７】
幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖が低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも１％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも２％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも３％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも４％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも５％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも１０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも２０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも２５％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも３０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも４０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも５０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも６０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも７０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも７５％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも７５％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも８０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも９０％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖は少なくとも９５％低減する。幾つかの実施形態においては、腫瘍増殖が予防される。
【０１６８】
幾つかの実施形態においては、該組合せは追加的療法と組合せて投与される。他の又は追加的な実施形態においては、該追加的療法は放射線療法、化学療法、手術またはそれらのいずれかの組合せである。他の又は追加的な実施形態においては、該組合せは少なくとも１つ治療用物質と組合せて投与される。他の又は追加的な実施形態においては、該治療用物質は、細胞毒性物質、抗血管新生物質および抗腫瘍物質からなる群から選択される。他の又は追加的な実施形態においては、該抗腫瘍物質は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、白金配位錯体、生物学的応答調節物質および成長インヒビター、ホルモン／抗ホルモン治療剤ならびに造血成長因子からなる群から選択される。他の又は追加的な実施形態においては、該治療用物質はタキソール（ｔａｘｏｌ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）またはそれらの両方から選択される。
【０１６９】
幾つかの実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソルフェニブまたはレゴラフェニブを含む組成物は経口的、十二指腸内、非経口的（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所的または直腸に投与される。他の又は追加的な実施形態においては、式Ａの化合物の量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。他の又は追加的な実施形態においては、式Ａの化合物の量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の又は追加的な実施形態においては、式Ａの化合物の量は約０．００１〜約７ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、式Ａの化合物の量は約０．０１〜約７ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、式Ａの化合物の量は約０．０２〜約５ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、式Ｓの化合物の量は約０．０５〜約２．５ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、式Ａの化合物の量は約０．１〜約１ｇ／日である。他の又は追加的な実施形態においては、前記範囲の下限未満の投与量レベルが適当以上でありうる。他の又は追加的な実施形態においては、前記範囲の上限を超える投与量レベルが要求されうる。
【０１７０】
投与方法
ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）の組合せをここに記載する。また、ＭＥＫタンパク質キナーゼおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む医薬組成物を記載する。本明細書中で用いる「組合せ」と「組成物」との相違は、「組合せ」においては、該ＭＥＫインヒビターおよびＲａｆインヒビターが、異なる剤形中に存在しうるが、「組成物」においては、同じ剤形中に存在することである。本明細書に記載されている化合物および組成物は、標準的な医薬慣例に従い、単独で、または医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に、医薬組成物中で投与されうる。
【０１７１】
本明細書に記載されている化合物および組成物の投与は、作用部位への該化合物の運搬を可能にする任意の方法により行われうる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射または注入を含む）、局所および直腸投与を含む。例えば、本明細書に記載されている化合物は、治療を要する領域に局所投与されうる。これは、例えば、手術中の局所的注入、局所的適用、例えばクリーム剤、軟膏剤、注射、カテーテルまたはインプラントによるもの（これらに限定されるものではない）により達成可能であり、該インプラントは、多孔性、非多孔性またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラクチック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜、または繊維から構成されうる。また、該投与は、腫瘍または新生物または前新生物組織の部位（または形成体部位）への直接注射によるものでありうる。本発明の化合物および方法で用いられうる製剤化および投与の技術は当業者によく知られており、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，最新版；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに記載されている。
【０１７２】
該製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および脊髄内）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼内）投与に適したものが含まれるが、最も適当な経路は、例えば、被投与者の状態および障害に左右されうる。該製剤は単位投与形で簡便に提供されることが可能であり、薬学分野でよく知られた方法のいずれかにより製造されうる。全ての方法は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、多形、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物もしくは誘導体（「有効成分」）を、１以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、該製剤は、該有効成分を、液体担体または微細粉砕固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させ、ついで、必要に応じて、生成物を所望の製剤へと成型することにより製造される。
【０１７３】
経口投与に適した製剤は、所定量の有効成分をそれぞれが含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位、散剤または顆粒剤、水性液体または非水性液体中の溶液剤（水剤）または懸濁剤、あるいは水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションとして提供されうる。該有効成分はボーラス、舐剤またはペースト剤としても提供されうる。
【０１７４】
経口投与に有用である医薬製剤には、錠剤、ゼラチンから構成される押込み嵌めカプセル剤、ならびにグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤およびゼラチンから構成される軟密閉カプセル剤が含まれる。錠剤は、所望により１以上の補助成分を使用する、圧縮またはすりこみにより製造されうる。圧縮錠剤は、圧縮錠剤は、所望により結合剤、不活性希釈剤または滑沢剤、界面活性剤または分散剤と混合された、例えば粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を適当な装置内で圧縮することにより製造されうる。すりこみ錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適当な装置内ですりこみに付すことにより製造されうる。該錠剤は、所望により、コーティングされ、または刻み目が入れられることが可能であり、その中の有効成分の徐放または制御放出がもたらされるように製剤化されうる。経口投与用の全製剤は、そのような投与に適した剤形であるべきである。押込み嵌めカプセル剤または錠剤は、充填剤、例えば微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、前ゼラチン化デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウムまたは圧縮性糖；結合剤、例えばヒプロメロース、プロビドンまたはデンプンペースト；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはナトリウムデンプングリコラート；界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、および／または滑沢剤、および加工補助剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素、および所望により安定化剤と混合された有効成分を含有しうる。軟カプセルにおいては、活性化合物は適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁されうる。また、安定化剤が加えられうる。糖衣錠コアに適当なコーティングが施される。この目的には、濃縮糖溶液が有用であり、これは、所望により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有しうる。活性化合物用量の異なる組合せの識別または特徴づけのために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素が加えられうる。
【０１７５】
製剤
医薬製剤は、注射、例えばボーラス注射または連続的注入による非経口投与のために製剤化されうる。注射用の製剤は、添加保存剤を含有する単位投与形として、例えばアンプルまたは多用量容器中で提供されうる。該組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形態をとることが可能であり、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有しうる。該製剤は単位用量または多用量容器、例えば密閉アンプルおよびバイアル内で提供されることが可能であり、粉末形態または凍結乾燥状態で保存されることが可能であり、これは、使用の直前に、無菌液体担体、例えば塩類液または発熱物質非含有無菌水を加えることを要するに過ぎない。即座調製用注射溶液および懸濁液は、既に記載されている種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
【０１７６】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、および意図される被投与者の血液に対して該製剤を等張にする溶質を含有しうる、活性化合物の水性および非水性（油性）無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、該懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有しうる。所望により、該懸濁液は、適当な安定化剤、または高濃縮溶液の調製を可能にする該化合物の溶解度を増加させる物質をも含有しうる。
【０１７７】
医薬製剤はデポー剤としても製剤化されうる。そのような長時間作用製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与されうる。したがって、例えば、該化合物は、（例えば、許容される油中のエマルションとして）適当な重合性もしくは疎水性物質またはイオン交換樹脂で、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化されうる。
【０１７８】
頬側または舌下投与の場合、該組成物は、常法で製剤化された錠剤、ロゼンジ錠、トローチ剤またはゲル剤の形態をとりうる。そのような組成物は、風味付き基剤、例えばスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含みうる。
【０１７９】
医薬製剤はまた、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリ度のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤または滞留浣腸剤のような直腸組成物に製剤化されうる。
【０１８０】
医薬製剤は、局所的に、すなわち、非全身投与により投与されうる。これは、該化合物が血流内に有意には進入しないような、本発明の化合物の、表皮または口腔への外的適用、ならびに耳、眼および鼻内へのそのような化合物の点滴注入を含む。これに対して、全身投与は経口的、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０１８１】
局所投与に適した医薬製剤には、炎症部位への皮膚を介した浸透に適した液体または半液体製剤、例えば、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。有効成分は、局所投与の場合、該製剤の０．００１％〜１０％  ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％を構成しうる。しかし、それは該製剤の１０％  ｗ／ｗまでも構成することが可能であり、あるいは５％  ｗ／ｗ未満、または０．１％〜１％  ｗ／ｗを構成することが可能である。
【０１８２】
吸入による投与のための医薬製剤は、吹入器、ネブライザー加圧パック、またはエアゾールスプレーを運搬する他の簡便な手段から簡便に運搬される。加圧パックは、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含みうる。加圧エアゾールの場合、一定量を運搬するための弁を設けることにより、投与単位が決定されうる。あるいは、吸入または吹入による投与の場合、医薬製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、該化合物と適当な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物の形態をとりうる。該粉末組成物は、吸入器または吹入器の補助により粉末が投与されうる単位投与形、例えばカプセル剤、カートリッジ剤、ゼラチン剤またはブリスター包装として提供されうる。
【０１８３】
前記に特に挙げられている成分に加えて、本明細書に記載されている化合物および組成物は、問題の製剤のタイプに関連している当技術分野で通常である他の物質を含むことが可能であり、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含みうる、と理解されるべきである。
【０１８４】
本明細書に記載されている化合物または組成物は、小胞、例えばリポソーム中で運搬されうる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，２４９，１５２７−１５３３；Ｔｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＤｉｓｅａｓｅおよびＣａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｎｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ編，Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．３５３−３６５，１９８９を参照されたい）。本明細書に記載されている化合物および医薬組成物は制御放出（コントロールリリース）系においても運搬されうる。１つの実施形態においては、ポンプが使用されうる（Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０  ８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９，３２１，（５７４）を参照されたい）。また、制御放出系は治療標的の近位に配置されうる（Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１９８４，Ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８を参照されたい）。本明細書に記載されている医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳剤（エマルション）、硬または軟カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤中に、有効成分を含有しうる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従い製造されることが可能であり、そのような組成物は、医薬上優美かつ美味な製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の物質を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤；充填剤、例えば微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、前ゼラチン化デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウムまたは圧縮性糖；結合剤、例えばヒプロメロース、プロビドンまたはデンプンペースト；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはナトリウムデンプングリコラート；界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、および／または滑沢剤、および加工補助剤、例えばタルク、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素、ならびに所望によりタルクでありうる。該錠剤はコーティングされていないものであることが可能であり、あるいは、薬物の矯味のために、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせて、より長期にわたる持続的作用をもたらすためのために、公知技術によりコーティングされうる。例えば、水溶性矯味物質、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、あるいは時間遅延物質、例え���エチルセルロース、またはセルロースアセタートブチラートが適宜使用されうる。経口用製剤は、硬ゼラチンカプセル剤（この場合、有効成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合さている）または軟ゼラチンカプセル剤（この場合、有効成分は水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、あるいは油媒体、例えばラッカセイ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている）としても提供されうる。カプセル剤錠剤剤形は、乾式混合および湿式造粒技術を含む種々の加工技術により製造されうる。乾式混合製造法においては、薬物は、賦形剤との乾式混合、およびそれに続く、カプセル殻内への封入または錠剤形態への圧縮により、剤形内に取り込まれうる。該乾式混合操作は逐次的に進められることが可能であり、均一混合物の形成を促進させるための該混合工程間のスクリーニング工程を含みうる。湿式造粒製造法においては、薬物を乾燥賦形剤に加え、混合した後、結合剤溶液を加え、あるいは薬物を溶解し、造粒（顆粒化）の一部として溶液として加えることが可能である。湿式造粒技術においては、界面活性剤を使用する場合には、それを該乾燥賦形剤に加え、あるいは結合剤溶液に加え、溶液形態中に取り込ませることが可能である。また、カプセル剤形は、硬ゼラチンカプセル殻内に充填可能でありそれに適合性である物質中に薬物を溶解し、ついでそれを縛り、密閉することによっても製造されうる。高分子量ポリエチレングリコールの溶融形態のような物質に薬物を溶解し、固体形態へと冷却し、この物質を粉砕し、通常のカプセル剤および錠剤製造法に付すことによっても、カプセル剤および錠剤剤形が製造されうる。
【０１８５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートでありうる。該水性懸濁剤は、１以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンをも含有しうる。
【０１８６】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることにより製剤化されうる。該油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固型パラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。美味な経口製剤を得るために、甘味剤（例えば、前記のもの）および香味剤が添加されうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールの添加により保存されうる。
【０１８７】
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合された有効成分を与える。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、前記で既に挙げられているものにより例示される。追加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在しうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存されうる。
【０１８８】
医薬組成物は水中油エマルションの形態でありうる。油相は植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、およびエチレンオキシドとの該部分エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでありうる。該エマルションは甘味剤、香味剤、保存剤および抗酸化剤をも含有しうる。
【０１８９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを使用して製剤化されうる。そのような製剤は粘滑剤、保存剤、香味および着色剤、ならびに抗酸化剤をも含有しうる。
【０１９０】
医薬組成物は無菌の注射可能な水性懸濁剤の形態でありうる。使用されうる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。該無菌注射製剤は無菌の注射可能な水中油マイクロエマルションであることも可能であり、この場合、有効成分は油相に溶解される。例えば、有効成分は、まず、ダイズ油およびレシチンの混合物中に溶解されうる。ついで該油溶液は水およびグリセロール混合物中に導入され、加工されて、マイクロエマルションを与える。該注射溶液またはマイクロエマルションは局所ボーラス注射により患者の血流内に導入されうる。あるいは、本化合物の一定の循環濃度を維持するように該溶液またはマイクロエマルションを投与することが有利でありうる。そのような一定濃度を維持するためには、連続的静脈内運搬装置が使用されうる。そのような装置の一例はＤｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。該医薬組成物は筋肉内および皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態でありうる。この懸濁剤は、前記で挙げられている適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤化されうる。該無菌注射剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、無菌の注射可能な溶液または懸濁液でありうる。また、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含む、刺激の少ないいずれかの不揮発性油が使用されうる。また、注射剤の製造においては、脂肪酸、例えばオレイン酸が有用である。
【０１９１】
医薬組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されうる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり従って直腸内で溶解して該薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と該インヒビターとを混合することにより製造されうる。そのような物質には、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。
【０１９２】
本発明の核酸は無菌媒体中で非経口的に投与されうる。該分子は、用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、該ビヒクルに懸濁または溶解されうる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような佐剤がビヒクルに溶解されうる。
【０１９３】
局所的使用の場合、本発明の化合物または組成物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー、溶液または懸濁液などが局所投与に有用である。本明細書中で用いる局所適用は洗口剤および含そう剤を含みうる。
【０１９４】
医薬組成物は、適当な鼻腔内ビヒクルおよび運搬装置の局所的使用により鼻腔内形態で、あるいは当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を使用して経皮経路により投与されうる。
【０１９５】
該製剤は単位投与形で簡便に提供されることが可能であり、薬学分野でよく知られた方法のいずれかにより製造されうる。全ての方法は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物（「有効成分」）を、１以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、該製剤は、該有効成分を、液体担体または微細粉砕固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させ、ついで、必要に応じて、生成物を所望の製剤へと成型することにより製造される。特定の量の活性化合物を含有する種々の医薬組成物の製造方法が公知であるか、または当業者に明らかとなろう。剤形は、経皮運搬の形態で投与されるためには、もちろん、投与レジメンの全体にわたって断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０１９６】
用量
ＭＥＫインヒビターの投与量
投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブの医薬組合せの量は、第１に、治療される哺乳動物に左右されるであろう。医薬組成物がヒトに投与される場合、１日投与量は、通常、処方医師により決定され、該投与量は、一般に、個々の患者の年齢、性別、食事、体重、全身健康状態および応答、患者の症状の重症度、治療される厳密な適応症または状態、治療される適応症または状態の重症度、投与の時間、投与経路、該組成物の性質、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに処方医師の判断によって変動する。また、投与経路も状態およびその重症度によって変動しうる。該医薬組成物は単位投与形でありうる。そのような形態においては、該製剤は、有効成分の適当な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する単位用量に細分される。個々の状況に関する適切な投与量の決定は当技術分野の技量の範囲内である。一般に、治療は、該化合物の最適用量より少ない投与量で開始される。ついで該投与量は、該状況下の最適な効果に達するまで、少量ずつ増加される。簡便のために、所望により、全１日投与量は分割され、１日の間に幾つかの分割量で投与されうる。本明細書に記載されている化合物の投与の量および頻度、ならびに適用可能な場合の他の治療用物質および／または両方は、前記のような要因を考慮して、担当臨床家（医師）の判断に従い調節される。したがって、投与される医薬組成物の量は広範に変動しうる。投与は１日当たり約０．００１、ｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重（１回量または分割量で投与される）、または１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量で行われうる。個々の治療量は、例えば、約０．０１ｍｇ〜約７０００ｍｇの化合物、または例えば、約０．０５ｍｇ〜約２５００ｍｇを含みうる。単位用量における活性化合物の量は、個々の適用に応じて約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜３００ｍｇ、または１０ｍｇ〜２００ｍｇで変動し又は調節されうる。幾つかの場合には、前記範囲の下限未満の投与量レベルが適当以上である可能性があり、一方、他の場合には、有害な副作用を引き起こさない、より一層大きな用量が用いられることが可能であり、例えば、１日を通じた投与に関するそのようなより大きな用量を幾つかの小さな用量に分割することにより、それが行われうる。投与量は、使用される化合物の個々のＩＣ５０値によって変動する。該化合物が唯一の療法ではない組合せ適用においては、より少量の化合物を投与し、それでも尚、治療または予防効果が示される可能性がありうる。
【０１９７】
もう１つの態様においては、治療的有効量のＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む、癌を治療する医薬組合せおよび方法を本発明において提供し、ここで、該組合せは個々の投与を可能にする。
【０１９８】
本明細書で提供される組合せおよび方法の幾つかの実施形態においては、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター対ソラフェニブまたはレゴラフェニブのモル比は約１００：１〜約２．５：１である。他の実施形態においては、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター対ソラフェニブまたはレゴラフェニブのモル比は約５０：１〜約５：１である。他の実施形態においては、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター対ソラフェニブまたはレゴラフェニブのモル比は約４５：１〜約１０：１である。他の実施形態においては、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター対ソラフェニブまたはレゴラフェニブのモル比は約４０：１〜約２０：１である。他の実施形態においては、患者に投与されるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター対ソラフェニブまたはレゴラフェニブのモル比は約３０：１である。
【０１９９】
ソラフェニブの投与量
もう１つの態様においては、本明細書に記載されている組合せおよび方法はソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）を使用する。幾つかの実施形態においては、ソラフェニブは約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの量で存在する。他の又は追加的な実施形態においては、ソラフェニブは約２０ｍｇ〜約９００ｍｇの量で存在する。他の実施形態においては、ソラフェニブは約２０ｍｇ〜約９００ｍｇの量で存在する。更に詳細な実施形態においては、ソラフェニブは約３０ｍｇ〜約８５０ｍｇの量で存在する。ある実施形態においては、ソラフェニブは約４０ｍｇ〜約８００ｍｇの量で存在する。更に詳細な実施形態においては、ソラフェニブは約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量で存在する。他の実施形態においては、ソラフェニブは約７５ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在する。
【０２００】
本明細書に記載されている医薬組合せおよび方法の他の又は追加的な実施形態においては、ソラフェニブまたはレゴラフェニブはソラフェニブであり、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇまたは約１０００ｍｇの量で存在する。
【０２０１】
剤形
該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液（水剤）、懸濁剤としての経口投与に適した形態、無菌溶液、懸濁剤または乳剤（エマルション）としての非経口注射に適した形態、軟膏剤またはクリーム剤としての局所投与に適した形態、あるいは坐剤としての直腸投与に適した形態でありうる。該医薬組成物は、厳密な投与量の単一投与に適した単位投与形でありうる。該医薬組成物は、通常の医薬担体または賦形剤と、有効成分としての本発明の化合物とを含む。また、それは他の医学的または薬学的物質、担体、アジュバントなどを含みうる。
【０２０２】
典型的な非経口投与形態には、無菌水溶液、例えば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。そのような剤形は、所望により、適切に緩衝化されうる。
【０２０３】
適当な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が含まれる。該医薬組成物は、所望により、追加的な成分、例えば香味剤、結合剤、賦形剤などを含有しうる。したがって、経口投与の場合、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および或る複合的シリカートと共に、ならびに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に使用されうる。また、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば、打錠目的に有用である。また、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて、類似タイプの固体組成物が使用されうる。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合には、それらにおける活性化合物は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せと共に、種々の甘味または香味剤、着色剤または染料、および所望により、乳化剤または懸濁化剤と組合されうる。
【０２０４】
特定の量の活性化合物を含有する種々の医薬組成物の製造方法は公知であるか、または当業者に明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）を参照されたい。
【０２０５】
キット
本出願は、本明細書に記載されている化合物と共に使用するためのキットに関する。幾つかの実施形態においては、本発明は、剤形（特に、経口投与用の剤形）中のＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブを含むキットを提供する。幾つかの実施形態においては、該キットは更に、剤形中のＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブを含む。特定の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブは別個の剤形中に存在する。他の実施形態においては、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブは同一剤形中に存在する。幾つかの実施形態においては、該キットは、経口投与用の錠剤中のＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブの、１以上の用量を含む。しかし、他の実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブの、単一または複数の用量は、種々の剤形（例えば、カプセル剤、カプレ、ゲルキャップ、懸濁用粉末など）中に存在しうる。幾つかの実施形態においては、該キットは、経口投与のためのＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブの、１以上の用量を含む。しかし、他の実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブの、単一または複数の用量は、種々の剤形（例えば、カプセル剤、カプレ、ゲルキャップ、懸濁用粉末など）中に存在しうる。
【０２０６】
該キットの容器手段は、一般に、少なくとも１つのバイアル、試験チューブ、フラスコ、ボトル、シリンジおよび／または他の容器手段を含み、該容器内に少なくとも１つのポリペプチドが配置されることが可能であり、および／または好ましくは、適切にアリコート化される。該キットは、少なくとも１つの融合タンパク質、検出可能部分、レポーター分子を含有するための手段、および／またはいずれかの他の試薬容器（商業的販売のために密閉されたもの）を含みうる。そのような容器は、注射および／またはブロー成型プラスチック容器（所望のバイアルが保存されるもの）を含みうる。キットは、該キットにおける該物質の使用に関する印刷物をも含みうる。
【０２０７】
パッケージおよびキットは、医薬製剤中に緩衝剤、保存および／または安定化剤を更に含みうる。該キットの各成分は個々の容器内に封入されることが可能であり、そのような種々の容器の全ては単一パッケージ内に含まれることが可能である。本発明のキットは冷所貯蔵または室温貯蔵のために設計されうる。
【０２０８】
また、該製剤は、該キットの貯蔵寿命を増加させるための安定化剤（例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））を含有しうる。該組成物が凍結乾燥される場合、該キットは、凍結乾燥調製物を再構成（還元）するための溶液の調製物を更に含有しうる。許容される再構成溶液は当技術分野でよく知られており、例えば、医薬上許容さえっるリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。
【０２０９】
また、本発明で提供されるパッケージまたはキットは、本発明で提供されるその他の部分のいずれか、例えば、１以上のレポーター分子および／または１以上の検出可能な部分／物質を更に含みうる。
【０２１０】
パッケージおよびキットは、アッセイ、例えばＥＬＩＳＡアッセイ、細胞毒性アッセイ、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ活性アッセイなどのための１以上の成分を更に含みうる。本出願において試験されるサンプルには、例えば、血液、血漿、および組織切片および分泌物、尿、リンパ液、ならびにそれらの産物が含まれる。パッケージおよびキットは、サンプルの収集のための１以上の成分（例えば、シリンジ、カップ、スワブなど）を更に含みうる。
【０２１１】
パッケージおよびキットは、例えば、製品の説明、投与方法および／または治療適応症を示すラベルを更に含みうる。本発明で提供されるパッケージは、本明細書に記載されている適応症のいずれかの治療のための、本明細書に記載されている組成物のいずれかを含みうる。
【０２１２】
「パッケージング材（包装材）」なる語は、該キットの成分を収容する物理的構造体を意味する。該パッケージング材は該成分を無菌的に維持することが可能であり、そのような目的に一般的に使用される材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプルなど）から構成されうる。該ラベルまたはパッケージインサートは適当な文書による説明を含みうる。したがって、キットは、本発明のいずれかの方法における該キット成分を使用するためのラベルまたは説明を更に含みうる。キットは、パックまたはディスペンサー内の化合物を、本明細書に記載されている方法において該化合物を投与するための説明と共に含みうる。
【０２１３】
幾つかの実施形態においては、キットは少なくとも３つの剤形を含み、ここで、１つの剤形はＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターを含み、１つの剤形はソラフェニブまたはレゴラフェニブを含み、残りの剤形は少なくとも、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターまたはソラフェニブまたはレゴラフェニブ以外の第３の活性医薬成分を含む。幾つかの実施形態においては、そのような第３の活性医薬成分は第２のＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターである。他の実施形態においては、そのような第３の活性医薬成分は第２のソラフェニブまたはレゴラフェニブである。幾つかの実施形態においては、該キットは、ある期間にわたる十分な用量を含む。特定の実施形態においては、該キットは、１日間、１週間、１４日間、２８日間、３０日間、９０日間、１８０日間、１年間などにわたる、各活性医薬成分の十分な用量を含む。そのようなキットが意図する最も簡便な期間は１〜１３週間、特に１週間、２週間、１カ月、３カ月などであると考慮される。幾つかの特定の実施形態においては、該各用量は、各用量がその他の用量から隔離される区画へと物理的に分離される。
【０２１４】
幾つかの実施形態においては、該キットは少なくとも２つの剤形を含み、ここで、１つの剤形はＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターを含み、１つの剤形はソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む。幾つかの実施形態においては、該キットは、ある期間にわたる十分な用量を含む。特定の実施形態においては、該キットは、１日間、１週間、１４日間、２８日間、３０日間、９０日間、１８０日間、１年間などにわたる、各活性医薬成分の十分な用量を含む。幾つかの特定の実施形態においては、該各用量は、各用量がその他の用量から隔離される区画へと物理的に分離される。
【０２１５】
特定の実施形態においては、該キットは、有利には、ブリスターパックでありうる。ブリスターパックは当技術分野で公知であり、一般に、種々の用量を別々に保持する、透明な側面を有する区画（ブリスターまたはバブル）、およびバッキング（裏打ち）（例えば、紙、ホイル、紙ホイルまたは他のバッキング）を含み、各用量が、その他の用量を損なうことなく、ブリスターパックから別々に取り出されうるように、該バッキングは容易に除去される。幾つかの実施形態においては、該キットは、該ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター、ソラフェニブまたはレゴラフェニブおよび随意的な第３の活性医薬成分の各用量が、別個のブリスターまたはバブルにおける他の用量から隔離されている、ブリスターパックでありうる。幾つかのそのような実施形態においては、該ブリスターパックはミシン目（切り取り点線）を有することが可能であり、これは、それを該ブリスターパックの残部から破り取ることにより各１日用量がその他の用量から分離されることを可能にする。別個の剤形は別個のブリスター内に含有されうる。別個のブリスター内への活性医薬成分の隔離が好都合でありうる。なぜなら、それは、出荷および取扱い中に、別個の剤形（例えば、錠剤およびカプセル剤）が互いに接触し損傷するのを防ぐからである。また、異なる時点での患者への投与のために、分離した剤形が入手され、および／または標識されうる。
【０２１６】
幾つかの実施形態においては、該キットは、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター、ソラフェニブまたはレゴラフェニブおよび随意的な第３の活性医薬成分の別個の各用量が、別個のブリスターまたはバブルにおける他の用量から隔離されている、ブリスターパックでありうる。幾つかのそのような実施形態においては、該ブリスターパックはミシン目（切り取り点線）を有することが可能であり、これは、それを該ブリスターパックの残部から破り取ることにより各１日用量がその他の用量から分離されることを可能にする。別個の剤形は別個のブリスター内に含有されうる。
【０２１７】
幾つかの実施形態においては、第３の活性医薬成分は液体または再構成（還元）可能粉末の形態であることが可能であり、これは（例えば、バイアルまたはアンプル内に）別々に密封され、ついで、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブの別個の用量を含有するブリスターパックと共にパッケージングされうる。幾つかの実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターは液体または再構成（還元）可能粉末の形態であることが可能であり、これは（例えば、バイアルまたはアンプル内に）別々に密封され、ついで、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターの別個の用量を含有するブリスターパックと共にパッケージングされうる。これらの実施形態は、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブのそれぞれが一定の日に投与される投与スケジュールにおいてＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター、ソラフェニブまたはレゴラフェニブの処方用量および随意的な第３の医薬上活性な物質が使用される臨床場面において特に有用であろう。毎週、隔週、週２回または他の投与スケジュールにおいて、第３の活性医薬成分は、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブの一方または両方と同じまたは異なる日に投与され、ソラフェニブまたはレゴラフェニブは、同じ又は異なる日に投与される。ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター、ソラフェニブまたはレゴラフェニブおよび随意的な第３の活性医薬物質を含有するブリスターパックのそのような組合せは、Ｍｅｋタンパク質キナーゼインヒビターおよび／または第３活性医薬物質の相乗効果または後遺症治療効果をもたらすように適合化された投与スケジュールで、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター、ソラフェニブまたはレゴラフェニブおよび随意的な第３の活性医薬物質を投与するための説明をも含みうるであろう。
【０２１８】
他の実施形態においては、該キットは、個々のスケジュールで開かれるように適合化された別個の蓋を有する別々の区画を有する容器でありうる。例えば、該キットは、７個の区画を有する箱（または類似容器）を含むことが可能であり、それぞれは別々の曜日のためのものであり、各区画は、それが何曜日に対応するのかを示すために標識されている。幾つかの特定の実施形態においては、各区画は、１つの活性医薬成分が別のものから隔離されることを可能にするために更に細分される。前記のとおり、そのような隔離は好都合である。なぜなら、それは剤形に対する損傷を防ぎ、異なる時点での投与およびその効果に関する標識を可能にするからである。そのような容器は、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよび／または第３活性医薬成分の相乗効果または後遺症治療効果をもたらすように適合化された投与スケジュールで、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター、ソラフェニブまたはレゴラフェニブおよび随意的な第３の活性医薬成分を投与するための説明をも含みうるであろう。
【０２１９】
該キットはまた、本明細書に記載されている種々の方法およびアプローチによる該キットの使用を示す説明を含みうる。そのようなキットは、所望により、科学文献、パッケージインサート物、臨床試験結果および／またはこれらの要約などのような情報を含むことが可能であり、これらは該組成物の活性および／もしくは利点を示し若しくは確認するものであり、ならびに／または用量、投与、副作用、薬物相互作用、該組成物が投与される病態、もしくは医療提供者に有用な他の情報を記載している。そのような情報は種々の研究（例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用する研究、およびヒトでの臨床試験に基づく研究）の結果に基づくものでありうる。種々の実施形態においては、本明細書に記載されているキットは、医師、看護師、薬剤師、処方当局者などを含む医療提供者に提供され、販売され、および／または宣伝されうる。キットは、幾つかの実施形態においては、消費者に直接的に販売されうる。ある実施形態においては、該パッケージング材は、該組成物を収容するための容器、および該容器に貼付された随意的なラベルを更に含む。該キットは、所望により、該組成物の投与のためのシリンジ（これに限定されるものではない）のような追加的成分を含みうる。
【０２２０】
説明は、治療方法を含む本明細書に記載されている方法のいずれかを実施するための説明を含みうる。説明は、満足しうる臨床的エンドポイント、または生じうるいずれかの有害症状の表示、またはヒトでの使用に関してＦｏｏｄおよびＤｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのような規制機関により要求された追加的な情報を更に含みうる。
【０２２１】
該説明は、「印刷物」、例えば、該キット内の又はそれに添付された紙または厚紙、あるいは該キットもしくはパッケージング材に添付された、または該キットの成分を含有するバイアルもしくはチューブに添付されたラベル上のものでありうる。説明は更に、コンピュータ読取可能媒体、例えばディスク（フロッピー（登録商標）ディスクまたはハードディスク）、光学的ＣＤ、例えばＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、磁気デープ、電子貯蔵媒体、例えばＲＡＭおよびＲＯＭ、ＩＣチップおよびこれらのハイブリッド、例えば磁気／光学的貯蔵媒体上に含まれうる。
【０２２２】
幾つかの実施形態においては、該キットは、ソラフェニブまたはレゴラフェニブとは視認性において異なるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターを含む。ある実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター剤形およびソラフェニブまたはレゴラフェニブ剤形のそれぞれは第３の医薬物質剤形とは視覚的に異なる。視覚的な相違は、例えば、形状、サイズ、色、状態（例えば、液体／固体）、物理的模様（例えば、文字、数字）などでありうる。ある実施形態においては、該キットは、第１色であるＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター（例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂ）剤形、第２色であるソラフェニブまたはレゴラフェニブ剤形、および第３色である随意的な第３の医薬組成物を含む。第１、第２および第３の色が異なる実施形態においては、例えば、第１、第２および第３医薬組成物を識別するために、第１、第２および第３医薬組成物の異なる色が用いられる。
【０２２３】
該医薬組成物を収容するための容器をパッケージング材が更に含む幾つかの実施形態においては、該キットは、ソラフェニブまたはレゴラフェニブ組成物とは異なる該キット内の物理的位置に存在するＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター組成物を含む。他の実施形態においては、該キットは、Ｍｅｋタンパク質キナーゼインヒビター組成物またはソラフェニブもしくはレゴラフェニブ組成物とは異なる物理的位置に存在する第３の医薬物質を含む。幾つかの実施形態においては、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター組成物およびソラフェニブまたはレゴラフェニブ組成物の異なる物理的位置は、別個に密閉された個別の区画を含む。ある実施形態においては、該キットは、第１の別個に密閉された個別の区画内に存在するＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター組成物、および第２の別個に密閉された個別の区画内に存在するソラフェニブまたはレゴラフェニブ組成物を含む。ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビターおよびソラフェニブまたはレゴラフェニブ組成物区画が別々である実施形態においては、例えば、ＭＥＫタンパク質キナーゼインヒビター組成物とソラフェニブまたはレゴラフェニブ組成物とを識別するために、異なる位置が用いられる。他の実施形態においては、第３医薬組成物は該キット内の第３の物理的位置に存在する。
【０２２４】
本明細書に記載されている化合物は診断のために及び研究試薬として利用されうる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、単独で又は他の化合物と組合されて、細胞および組織内で発現される遺伝子の発現パターンを解明するための差示的および／または組合せ（コンビナトリアル）分析における手段として使用されうる。１つの非限定的な例としては、１以上の化合物で処理された細胞または組織内の発現パターンを、化合物で処理されていない対照細胞または組織と比較し、得られたパターンを遺伝子発現の差示的レベルに関して分析する。なぜなら、それらは、例えば、調べられた遺伝子の疾患関連性、シグナリング経路、細胞局在化、発現レベル、サイズ、構造または機能に関連しているからである。これらの分析は、発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下または非存在下、刺激または未刺激細胞に関して行われうる。
【０２２５】
本発明の化合物および製剤は、ヒトでの治療に有用であることに加えて、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）、エキゾチックアニマルおよび家畜（例えば、ウマ）、例えば哺乳動物、げっ歯類などの獣医学的治療にも有用である。
【０２２６】
したがって、第６の態様においては、本発明は、突然変異ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳ遺伝子を有する患者における肝細胞癌の治療用の医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Ａの化合物の使用に関する。
【０２２７】
以下に記載する実施例および製造例は本発明の化合物およびそのような化合物の製造方法を更に実証し、例示するものである。本発明の範囲は以下の実施例および製造例の範囲により何ら限定されないと理解されるべきである。
【実施例】
【０２２８】
化合物の合成
【０２２９】
実施例１：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
工程Ａ：ブチルシクロプロパンスルホナート：
【化２９】
2015527874.tif 000033
【０２３０】
シクロプロパンスルホニルクロリド（５ｇ，３５ｍｍｏｌ，１当量）を過剰なＢｕＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、該反応混合物を−１０℃で冷却し、ピリジン（５．８ｍＬ，７０ｍｍｏｌ，２当量）をゆっくり滴下した。該混合物を室温でゆっくり加温し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた白色固体をＣＨＣｌ３に溶解した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、油（４．８ｇ，２４．９ｍｍｏｌ，７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２５（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，２Ｈ），１．０９（ｄｄ，２Ｈ），．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０２３１】
工程Ｂ：ブチル  １−アリルシクロプロパン−１−スルホナート：
【化３０】
2015527874.tif 000034
【０２３２】
−７８℃におけるＴＨＦ中の１−ブチルシクロプロパンスルホナート（４．８ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム溶液（１５．６ｍｌ，２４．９ｍｍｏｌ，１．６Ｍ，ＴＨＦ）およびアリルヨージド（２４．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で同時に加えた。該反応混合物を−７８℃で２時間および室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題生成物（３．７５ｇ，６９．０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．６（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０８（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ），．９３（ｍ，５Ｈ）。
【０２３３】
工程Ｃ：カリウム  １−アリルシクロプロパン−１−スルホナート：
【化３１】
2015527874.tif 000035
【０２３４】
ＤＭＥ（２０ｍｌ）およびｗａｔｅｒ（２０ｍｌ）中の１−ブチル  １−メチル−シクロプロパンスルホナート（３．７５ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）およびカリウムチオシアナート（１．７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。揮発物を蒸発させて粗製スルホナート（３．４４ｇ，定量的）を得、これを真空下、５０℃で１６時間乾燥させた。該粗生成物を、更なる精製を行うことなく次工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．６（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８５（ｄｄ，２Ｈ），２．４７１−２．３９７（ｄ，２Ｈ），０．７５６（ｍ，２Ｈ），０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
工程Ｄ：１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド：
【化３２】
2015527874.tif 000036
【０２３６】
カリウム  １−アリルシクロプロパン−１−スルホナート（３．４４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）の溶液を６０℃で１６時間還流した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。該抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、粗生成物を黄色ゴム状油として得、これをヘキサンで洗浄し、更なる精製を行うことなく次工程において使用した。（２．７ｇ，１５ｍｍｏｌ，８７％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．７２８（ｍ，１Ｈ），５．１９１（ｔ，２Ｈ），２．９（ｄ，２Ｈ），０．７５６（ｍ，２Ｈ），０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
工程Ｅ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化３３】
2015527874.tif 000037
【０２３８】
一般的方法Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させて所望の生成物を得た。ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−１］−。
【０２３９】
工程Ｆ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化３４】
2015527874.tif 000038
【０２４０】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（０，７７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（０，１８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。四酸化オスミウムを室温で加え（０．１５２ｍｍｏｌ，０．９６５ｍｌ，Ｈ２Ｏ中、４％）、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題生成物を得た（０．６５ｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］−。
【０２４１】
実施例１Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化３５】
2015527874.tif 000039
【０２４２】
純粋なＳ異性体をラセミ混合物（実施例１３）のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］−。
【０２４３】
実施例１Ｂ：実施例１Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化３６】
2015527874.tif 000040
【０２４４】
純粋なＲ異性体をラセミ混合物（実施例１３）のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］−。
【０２４５】
実施例２：１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド：
【化３７】
2015527874.tif 000041
【０２４６】
工程Ａ：１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［３，４．６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）フェニル］−アミド：
【化３８】
2015527874.tif 000042
【０２４７】
無水ピリジン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の該アミン、すなわち、３，５，６−トリフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１当量）に該スルホニルクロリド、すなわち、１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロリド（１〜５当量）を加えた。該反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。該反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭＧＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，２Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
工程Ｂ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化３９】
2015527874.tif 000043
【０２４９】
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（２４．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解させた。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０２１ｍｍｏｌ，０．１５３ｍｌ，Ｈ２Ｏ中、４％）、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（０．８９ｇ，７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ．Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６（ｍ，ｌＨ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］−。
【０２５０】
実施例２Ａ：（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４０】
2015527874.tif 000044
【０２５１】
純粋なＳ異性体をラセミ混合物（実施例５２）のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ５  １Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ５  １Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］−。
【０２５２】
実施例２Ｂ：（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４１】
2015527874.tif 000045
【０２５３】
純粋なＲ異性体をラセミ混合物（実施例５２）のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６（ｍ，ｌＨ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］−。
【０２５４】
実施例３：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成：
【化４２】
2015527874.tif 000046
【０２５５】
工程ａ：ジエチル２−メチル−３−オキソペンタンジオアート：
【化４３】
2015527874.tif 000047
【０２５６】
この化合物を米国特許第６，８３３，４７１号に従い合成した。Ａｒ（気体）でパージされた２０ｍＬの乾燥ＴＨＦにジエチル３−オキソペンタンジオアート（５ｍｌ，２７．５４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を−１５℃に冷却した後、ＬＤＡ（２Ｍ）（１５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応をＡｒ（気体）下で−１５℃で維持し、ＭｅＩ（３ｍｌ，４８．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応を３時間にわたって徐々に室温に到達させ、該撹拌を一晩継続した。１８時間後、該反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（水性）およびＥｔ２Ｏの１：１混合物１４０ｍＬ中に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ×２）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して黄色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：２（ｖ：ｖ））、無色／淡黄色油を表題化合物として得た（１．３７ｇ，収率２３％）。分子量  ｍ／ｚ：２１５．３（ＭＷ  −１，低強度）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｈｚ）δｐｐｍ  ４．２０（ｑ，４Ｈ），３．６８（ｑ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｔ，６Ｈ）。
【０２５７】
工程ｂ：エチル  ４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート：
【化４４】
2015527874.tif 000048
【０２５８】
トリエチルオルトホルマート（１．２５ｍｌ，７．５１ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２ｍｌ）をジエチル  ２−メチル−３−オキソペンタンジオアート（１．３７ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）に加え、１３５℃に加熱した。１．５時間後、該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷水浴下で０℃に冷却し、ＭｅＮＨ２（水中の４０％）（３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水性ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨ〜７まで加えた。該溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１（ｖ：ｖ），Ｒｆ〜０．４）により精製して、オフホワイト色固体を表題化合物として得た（３１４ｍｇ，収率２３％）。分子量（ＭＷ）ｍ／ｚ：２１２．２（ＭＷ＋１），２３４．２（ＭＷ＋Ｎａ）；２１０．２（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １０．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５９】
工程ｃ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート：
【化４５】
2015527874.tif 000049
【０２６０】
乾燥トルエン（１３ｍＬ）中に溶解されたエチル  ４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（３１０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の混合物にＰＯＣｌ３（６００μＬ，６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）中に注いで、それを塩基性にした。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して褐色固体を得、これをＴＬＣ（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝６：４  ｖ：ｖ；Ｒｆ〜０．６）により精製して、オフホワイト色固体を表題化合物を得た（１７８ｍｇ，収率５３％）。ＭＷ  ｍ／ｚ：２３１．３（ＭＷ＋１）；２２７．８（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６１】
工程ｄ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：
【化４６】
2015527874.tif 000050
【０２６２】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）（ｖ：ｖ）の４：１混合物中に溶解されたエチル  ４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（１７２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１．５２ｍｍｏｌ，１Ｍ）の水溶液を加えた。４０分間撹拌した後、該反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ，水性）でｐＨ〜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色固体を表題化合物として得た（１６３ｍｇ，収率１００％）。ＭＷ  ｍ／ｚ：２０２．３（ＭＷ＋１），２０４．２（ＭＷ＋１＋Ｃｌパターン）；２００．４（ＭＷ−１），２０２．４（ＭＷ−１＋Ｃｌパターン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １２．９７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
工程ｅ：４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：
【化４７】
2015527874.tif 000051
【０２６４】
−７８℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（４７０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中、２Ｍ）（１．３５ｍｌ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で激しく１０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解された４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを介して滴下した。１時間後、ドライアイス浴を除去し、該反応を室温で１６時間撹拌した。この時点で、ＬＣ／ＭＳは該反応混合物中で２３％の表題生成物のおよび３３％の未反応クロリドを示した。同じ反応混合物を室温で更に２４時間撹拌し続けた。ついで該混合物をドライアイス／アセトン浴下で−７８℃に再冷却した。追加的なＬＤＡ（１．３５ｍｌ，２．７０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中の２Ｍ）を該反応混合物に加え、ＬＣ／ＭＳがクロリド物質の消費を示すまで、１６時間後に室温にゆっくり加温した。該混合物を−５℃に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）（１５ｍｌ）を加えた。該溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３）で抽出した。合せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して残渣を得、これをＤＣＭでトリチュレーションして固体を得た。該表題化合物を、更に精製することなく次反応において使用した（１６５ｍｇ，収率５２％）。ＭＷ  ｍ／ｚ：４０３．１３（ＭＷ＋１），４０１．１８（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １３．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ．Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
工程ｆ：１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン：
【化４８】
2015527874.tif 000052
【０２６６】
乾燥トルエン（１５ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１４８ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＰＰＡ（９５μＬ，０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、ついでＴＥＡ（５６μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液は透明桃色になった。これをアルゴン下で１００℃に４時間加熱し、その時点でＬＣ／ＭＳは出発物質の完全な消失を示した。水性ＨＣｌ（１Ｎ）（２５ｍｌ）を加え、該溶液ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して油残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１，Ｒｆ〜０．２５）により精製してオフホワイト色固体を表題化合物として得た（１３９ｍｇ，収率９５％）。ＭＷ  ｍ／ｚ：４００．１（ＭＷ＋１），３９８．２（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
工程ｇ：Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化４９】
2015527874.tif 000053
【０２６８】
氷浴下で０℃未満に冷却された乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解された１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２３ｍｇ，０．０５７６）の溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％）（５．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、該冷却浴を除去し、該溶液を室温で１時間撹拌した。同じ溶液をドライアイス／アセトン浴内で−５℃に再冷却し、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中に溶解されたシクロプロパンスルホニルクロリド（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該混合物を室温に加温し、更に１６時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、追加的なＮａＨ（油中の６０％）（５．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、ついでシクロプロパンスルホニルクロリド（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で更に５時間撹拌した。同じ反応混合物に水性ＮａＯＨ（１Ｎ）（５ｍｌ）を加えた。該混合物を６５℃に４０分間加熱した。室温に冷却した後、水性ＨＣｌ（１Ｎ）（２５ｍｌ）を加えて該溶液を酸性にし、これをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣにより精製した（９．６ｍｇ，収率３５％）。ＭＷ  ｍ／ｚ：４７８．０８（ＭＷ＋１），４７６．１０（ＭＷ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７，０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），０．６９−０．７９（ｍ，４Ｈ）。
【０２６９】
実施例４：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成：
工程Ａ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化５０】
2015527874.tif 000054
【０２７０】
一般的方法Ｂに従い、１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロリドを５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンと反応させて表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４１７（ｄｄ，１Ｈ），７．３０９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４２７（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．６６８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．７６７（ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
工程Ｂ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化５１】
2015527874.tif 000055
【０２７２】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（９７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌｅ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解させた。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０１８ｍｍｏｌ，０．１３ｍｌ，Ｈ２Ｏ中の４％）、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して表題生成物を得た（０．８０ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］−。
【０２７３】
実施例５：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成：
工程Ａ：ＴＢＳ保護Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化５２】
2015527874.tif 000056
【０２７４】
一般的方法Ｂに従い、該スルホニルクロリドを５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンと反応させて表題生成物を得た。収率：３７％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０−７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．５７−６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．４８−６．３９（ｍ，１Ｈ），３．９−３．７（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．０５（ｔ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，１１Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ−１］−。
【０２７５】
工程Ｂ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化５３】
2015527874.tif 000057
【０２７６】
収率：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０−７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），６．５７−６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．４８−６．３９（ｍ，１Ｈ），３．９−３．７（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．０５（ｔ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ−１］−。
【０２７７】
実施例６：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成
【化５４】
2015527874.tif 000058
【０２７８】
純粋なＳ異性体をラセミ混合物（実施例５）のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］−。
【０２７９】
実施例７：（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化５５】
2015527874.tif 000059
【０２８０】
純粋なＲ異性体をラセミ混合物（実施例５）のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］−。
【０２８１】
生物学
研究計画
該研究はシングルアーム非盲検多施設第ＩＩ相研究であった。韓国、台湾、香港およびシンガポールの１４個の施設から患者を登録した。患者の包含基準は以下のものを含んでいた：切除不能な進行性または転移性ＨＣＣの診断；チャイルド・ピューＡ状態；イースタン・コーオペラティブ・オンコロジー・グループ・パフォーマンス・ステータス（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ）（ＥＣＯＧ  ＰＳ）０または１；年齢１８歳以上；１個以上の未治療一次元測定可能病変。患者の除外基準は以下のものを含んでいた：ＢＡＹ  ８６−９７６６６またはソラフェニブのいずれかでの過去の治療；ＨＣＣに対する事前の全身性抗癌療法；研究参加の３年以内のいずれかの過去の又は同時発生的な癌。
【０２８２】
投与量および投与
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド［化合物１］（５０ｍｇ  経口的）を１日２回、経口ソラフェニブ（サイクル１においては毎日６００ｍｇ：午前中に２００ｍｇおよび晩に４００ｍｇ）と共に適格患者に投与した。
【０２８３】
サイクル２において、手足症候群、疲労または胃腸毒性（等級２以上）が生じなかった場合には、ソラフェニブ投与を毎日２回４００ｍｇまで増量した。疾患進行（ＰＤ）、臨床的進行、または治療の中断に関する他の基準に達するまで、該治療を連続的に行った。臨床的に有意な血液学的または他の薬物関連毒性が報告されたら、用量の変更を行った。
【０２８４】
効力評価
一次効力変数は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に従い研究継続期間にわたる完全応答、部分応答または安定疾患（不変）の最良応答率を示す患者の比率として定義される疾患抑制率（ＤＣＲ）であった。二次効力変数はＰＤおよびＯＳまでの時間を含むものであった。腫瘍評価は、スクリーニング時、および治療中に６週間ごとに（サイクル２の最後の１０日以内）、ＰＤまたは研究治療終了まで行った。
【０２８５】
ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳ突然変異検出
以下の５つの異なる遺伝子を分析した：ＢＲＡＦ、ＣＳＦ−１Ｒ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＩＫ３ＣＡ。２６名（２３＋３）中１８名の患者から集めた血漿において突然変異を評価した。表３を参照されたい。突然変異型ＲＡＳ遺伝子またはタンパク質を検出するための幾つかの方法が公知であり、商業的に入手可能である（例えば、Ｒｏｃｈｅにより販売されているｃｏｂａｓ（登録商標）ＫＲＡＳ突然変異試験）。他の方法は以下の刊行物に記載されている。
【０２８６】
・Ｄｉｅｈｌ  Ｆ，Ｌｉ  Ｍ，Ｈｅ  Ｙ，Ｋｉｎｚｌｅｒ  ＫＷ，Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ，Ｄｒｅｓｓｍａｎ  Ｄ．（２００６）ＢＥＡＭｉｎｇ：ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＰＣＲ  ｏｎ  ｍｉｃｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００６  Ｊｕｌ；３（７）：５５１−９および
・Ｄｉｅｈｌ  Ｆ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｋ．，Ｃｈｏｔｉ  Ｍ．Ａ．，Ｒｏｍａｎｓ  Ｋ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｓ．，Ｌｉ  Ｍ．，Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  Ｋ．，Ａｇｒａｗａｌ  Ｎ．，Ｓｏｋｏｌｌ  Ｌ．，Ｓｚａｂｏ  Ｓ．Ａ．，Ｋｉｎｚｌｅｒ  Ｋ．Ｗ．，Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ．，Ｄｉａｚ  Ｌ．Ａ．Ｊｒ．（２００８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ＤＮＡ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｕｍｏｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４，９８５−９０。
【０２８７】
結果
患者の人口統計およびベースラインにおける疾患特性
・該研究に登録された９５名の患者のうち、７０名が研究治療に割り当てられた。
【０２８８】
・全ての患者はアジア人腫であり、大多数は男性（８６％）であった（表２）。
【０２８９】
・登録時の平均年齢は５５歳であった。患者の約７５％は６５歳以下であった。
【表２】
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【０２９０】
化合物１およびソラフェニブ療法の効力
それらの患者のうち、２３名（４０％）が安定疾患（不変）（＞１０週間）を示し、３名（５％）が、確認された部分応答を示し、したがって、全ＤＣＲは４５％であった（表３）。
【表３】
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【０２９１】
２６名（２３＋３）中１８名を無作為に試験した。１８個中３個（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ａ，ＫＲＡＳ  Ｇ１２ＲおよびＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｋ）の血漿サンプルにおいてＲＡ突然変異が検出された。化合物１とソラフェニブとを含む組合せの投与を受けた全３名の患者は長い持続的な部分応答を示している。ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡまたはＣＳＦ−１Ｒ遺伝子に関しては突然変異は特定されなかった。
【国際調査報告】
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