(57)【要約】  ０．１〜１．５重量％（ｗ／ｗ）のコロイド状二酸化ケイ素および０．４〜０．９重量％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含有するコアを含んでなり、コアの残りはダルナビル、崩壊剤および微晶質セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の噴霧乾燥混合物を含んでなる充填剤を含んでなり、コアは場合によりフィルムコーティングでコーティングされていてもよい抗ＨＩＶ錠剤製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１〜１．５重量％（ｗ／ｗ）のコロイド状二酸化ケイ素および０．４〜０．９重量％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含有するコアを含んでなり、コアの残りはダルナビル、崩壊剤および微晶質セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の噴霧乾燥混合物を含んでなる充填剤を含んでなり、コアは場合によりフィルムコーティングでコーティングされていてもよい錠剤製剤。
【請求項２】
コアが５０〜５５％ｗ／ｗのダルナビルを含んでなる請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項３】
コアが５１〜５３％ｗ／ｗのダルナビルを含んでなる請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項４】
コアが約５２％ｗ／ｗのダルナビルを含んでなる請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項５】
コアが約５２．０２％ｗ／ｗのダルナビルを含んでなる請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項６】
ダルナビルがそのエタノラートの形態で存在する前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項７】
コアが該充填剤に含有されるものに加えて０．３〜１．１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項８】
コアが該充填剤に含有されるものに加えて０．５〜１．１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる請求項７に記載の錠剤製剤。
【請求項９】
コアが該充填剤に含有されるものに加えて約０．９％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる請求項８に記載の錠剤製剤。
【請求項１０】
コアが該充填剤に含有されるものに加えて約０．９１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる請求項９に記載の錠剤製剤。
【請求項１１】
コアが０．５〜０．８％ｗ／ｗの潤滑剤を含んでなる前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項１２】
コアが約０．７％ｗ／ｗの潤滑剤を含んでなる請求項１１に記載の錠剤製剤。
【請求項１３】
コアが約０．７４％ｗ／ｗの潤滑剤を含んでなる請求項１２に記載の錠剤製剤。
【請求項１４】
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項１５】
充填剤が約９８％ｗ／ｗの微晶質セルロースと約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素の混合物を含んでなる前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項１６】
コアが４０〜５０％ｗ／ｗの充填剤を含んでなる前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項１７】
コアが約４４％ｗ／ｗの充填剤を含んでなる請求項１６に記載の錠剤製剤。
【請求項１８】
コアが約４４．３３％ｗ／ｗの充填剤を含んでなる請求項１７に記載の錠剤製剤。
【請求項１９】
コアが１〜３％ｗ／ｗの崩壊剤を含んでなる前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項２０】
コアが約２％ｗ／ｗの崩壊剤を含んでなる請求項１９に記載の錠剤製剤。
【請求項２１】
崩壊剤がクロスポビドンである前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項２２】
コアにおけるダルナビルが１２〜１０２ミクロンの範囲のｄｖ１０粒径値を有する前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項２３】
コアにおけるダルナビルが２１〜７７ミクロンの範囲のｄｖ１０粒径値を有する請求項２２に記載の錠剤製剤。
【請求項２４】
コアにおけるダルナビルが２１〜５９ミクロンの範囲のｄｖ１０粒径値を有する請求項２３に記載の錠剤製剤。
【請求項２５】
ダルナビル、噴霧乾燥した微晶質セルロース／コロイド状二酸化ケイ素混合物、追加のコロイド状二酸化ケイ素および崩壊剤の混合物を乾式混合し、全コア組成物の最終乾式混合用に乾式混合した混合物に潤滑剤を加え、それを次に圧縮して錠剤コアを与え、該コアを次に場合によりフィルムコーティングしてもよいことを含んでなる前記請求項のいずれかに記載の錠剤製剤を製造する方法。
【請求項２６】
薬剤における使用のための請求項１〜２４のいずれかに記載の錠剤製剤。
【請求項２７】
ＨＩＶ感染の処置における使用のための請求項２６に記載の錠剤製剤。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれかに記載の錠剤製剤の有効量を患者に投与することを含んでなる患者におけるＨＩＶ感染の処置の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なそして有益な処理特性を提供する抗ＨＩＶ薬ダルナビルを含有する改善された錠剤製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（エイズ）を引き起こすウイルスは、Ｔリンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）もしくはリンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ）もしくはエイズ関連ウイルス（ＡＲＶ）もしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を包含する異なる名称で知られている。現在までに、２つの異なるファミリーが同定されている、すなわち、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２。以下、ＨＩＶはこれらのウイルスを総称的に示すために用いられる。
【０００３】
レトロウイルス生活環における重要な経路の一つは、レトロウイルスプロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。例えば、ＨＩＶウイルスの複製周期中に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転写産物はタンパク質として翻訳され、それらは次にウイルスによりコードされるプロテアーゼによってプロセシングされてウイルス酵素およびウイルスコアの構造タンパク質を生成せしめる。最も一般的には、ｇａｇ前駆体タンパク質はコアタンパク質にプロセシングされ、そしてｐｏｌ前駆体タンパク質はウイルス酵素、例えば逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにプロセシンングされる。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体タンパク質の正確なプロセシングは感染性ビリオンの集合に必要であり、従って、レトロウイルスプロテアーゼを抗ウイルス治療のための魅力的な標的にする。特にＨＩＶ処置のために、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。
【０００４】
いくつかのプロテアーゼ阻害剤は、市販されているかもしくは開発中である。ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば４−アミノベンゼンヒドロキシエチルアミノスルホンアミドは、野生型および突然変異体ＨＩＶウイルスに対して好ましい薬理学的および薬物動態学的特性を有すると記述されている。アンプレナビルは、プロテアーゼ阻害剤のこの４−アミノベンゼンヒドロキシエチルアミノスルホンアミドクラスの市販されている典型である。
【０００５】
レトロウイルス感染の処置のためのヒト臨床用途にＵＳＡにおいて承認されておりそして上記の構造部分を有する１つのそのようなプロテアーゼ阻害剤は、エタノラート誘導体の形態の、化学名［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルおよび式（Ａ）：
【０００６】
【化１】
2010534222.tif 000002
【０００７】
の構造を有するＵＳＡＮ承認名ダルナビルを有する化合物である。
【０００８】
他に特定されない限り、「ダルナビル」という用語は親化合物もしくはその誘導体、例えば水和物もしくは溶媒和物、特にアルコラート、例えばエタノラートを示すために本明細書において用いられる。
【０００９】
そのエタノラートの形態のダルナビルは錠剤製剤において患者に一般に投与され、そして３００ｍｇのダルナビル親化合物を含有する錠剤製剤は、１日当たり１２００ｍｇ（毎日２回２個の３００ｍｇ錠剤）の推奨投薬量において処置を経験したＨＩＶ患者（すなわち、抗ＨＩＶ化学療法を以前に受けたことのある）用に出願人等により開発されそして販売されている。３００ｍｇ錠剤は、５２．０２重量％（ｗ／ｗ）のダルナビル（エタノラートとして）、４５．７４％ｗ／ｗの充填剤（プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）ＳＭＣＣ  ＨＤ９０として市販されている、９８％ｗ／ｗの微晶質セルロースと２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素の共処理噴霧乾燥混合物）、２％ｗ／ｗの崩壊剤（クロスポビドン）および０．２４％ｗ／ｗの湿潤剤（ステアリン酸マグネシウム）を含んでなる。上記の錠剤コアは、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）フィルムコートでフィルムコーティングされる。錠剤は上記のコア成分の乾式混合、続いて圧縮、そして次にフィルムコーティングにより製造される。
【００１０】
出願人等はまた、これまでいかなる抗ＨＩＶ治療も受けていないいわゆる未投薬患者への投与用のダルナビルエタノラートのクリニック錠剤（ｃｌｉｎｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）においても開発しそして調べている。これらの錠剤は、８００ｍｇの化合物の総毎日投薬量を与えるために１日２回の投与用の４００ｍｇのダルナビル親化合物を含有する。開発中の代替錠剤には、１日１回の投与用の８００ｍｇのダルナビル親化合物を含有するものが包含される。７５ｍｇおよび１５０ｍｇのダルナビル親化合物を含有する小児用錠剤製剤もまた、子供への投与用に調べられている。
【００１１】
市販の３００ｍｇ錠剤製剤において使用される有効成分ダルナビルエタノラートは、微粒子状ダルナビルをトレイ上で乾燥させる乾燥工程、すなわち、静的工程を含む方法により製造されている。しかしながら、より高い製造スループットおよび作業者の改善された安全性を提供するために、静的乾燥を回転容器における乾燥を伴うタンブル乾燥操作で置き換えることが望ましい。しかしながら、乾燥操作におけるそのような変化は、ダルナビルの粒子の物理的特性への重大な影響を有する。この場合、粒子のタンブル乾燥は約８０ミクロンから約３５ミクロンへのｄｖ１０値（ｄｖ１０は、粒子の１０％（容積％）が規定値より小さい直径を有することを意味する）の減少をもたらす。より小さい粒径は、次に薬剤製品ドライブレンド（ｄｒｙ  ｂｌｅｎｄ）の流動特性、特に粒子の凝固もしくは凝集への増加した傾向、従って、減少した流動特性に影響を及ぼす。パイロット規模での
試験的実行は、現在市販される製剤においてタンブル乾燥したダルナビルを用いる場合に減少した薬剤製品ブレンド流動能力、錠剤重量変動および錠剤粘着を示した。欠点のない、優れたブレンド流動および優れた錠剤特性、例えば重量均一性および適切な外観は、スループットを最大にしそして材料の一貫したそして効率の良い処理を保証するために大規模工業製造工程において必須であることが理解される。
【００１２】
上記の説明から明らかであるように、現在市販されているダルナビル錠剤製剤は、有効成分の乾燥がより高速のタンブル乾燥により実施される必要がある場合に、より大規模での製造に不適当であることが見出されている。従って、タンブル乾燥工程から生成される、より小さい粒径および減少した流動性を有するダルナビルを用いて製造することができる錠剤製剤の必要性がある。粉末の流動性を最適化することの問題は、例えば非特許文献１（Ｍａｒｉｂｅｌ  Ｒｏｓ）および非特許文献２に記述される。
【００１３】
商業規模での製造のための錠剤製剤を開発する場合、従って、製造工程が経済的にそして効率よくハイスループットにおいてそして製品の優れた均一性を有して実施できると保証することが必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ  ２，２００６
【非特許文献２】ＬａｂＰｌｕｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ／Ｍａｒｃｈ  ２００４，Ｖｏｌｕｍｅ  １８，Ｎｏ．１，８−１０
【発明の概要】
【００１５】
［発明の記述］
工業規模でその錠剤製剤を製造することができる、ダルナビルを含有する改善された錠剤製剤を提供することは本発明の目的である。
【００１６】
改善された効率を有して工業規模で製造することができる、ダルナビルを含有する錠剤製剤を提供することは本発明の目的である。
【００１７】
工程作業者の改善された安全性を有して工業規模で製造することができる、ダルナビルを含有する錠剤製剤を提供することは本発明の目的である。
【００１８】
改善されたスループットを有して工業規模で製造することができる、ダルナビルを含有する錠剤製剤を提供することは本発明の目的である。
【００１９】
タンブル乾燥工程から生成されるダルナビルを含有する錠剤製剤を提供することは本発明の目的である。
【００２０】
全体的な改善された流動特性を有する錠剤製剤を提供することは本発明の目的である。
【００２１】
改善されたダルナビル錠剤製剤の製造の方法を提供することは本発明の目的である。
【００２２】
上記の製剤の流動特性の顕著な改善は、別個の成分としての追加のコロイド状二酸化ケイ素の使用および増加した量の潤滑剤により達成できることが見出された。これらの製剤変化は、それがより小さい粒径および減少した流動特性を有する有効成分の使用を可能にする点において、有効成分に特有の流動特性における潜在的変動に対してより堅牢である錠剤製造方法を提供する。
【００２３】
従って、本発明によれば、０．１〜１．５重量％（ｗ／ｗ）のコロイド状二酸化ケイ素および０．４〜０．９重量％（ｗ／ｗ）の潤滑剤を含有する錠剤コアを含んでなり、コアの残りはダルナビル、崩壊剤および微晶質セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の噴霧乾燥混合物を含んでなる充填剤を含んでなり、コアは場合によりフィルムコーティングでコーティングされていてもよい錠剤製剤が提供される。
【００２４】
追加の、すなわち、上記の３００ｍｇ製剤において使用されるプロソルブ（９８％ｗ／ｗの微晶質セルロースと２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素の噴霧乾燥混合物）材料に含有されるものと別個のコロイド状二酸化ケイ素の使用は、噴霧乾燥混合物内にのみ含有されるコロイド状二酸化ケイ素の使用によって得られない利益をもたらすことが見出された。出願人等によって行われた実験から、噴霧乾燥混合物内のコロイド状二酸化ケイ素は非常に優れた圧縮性をもたらすが、提示される錠剤製剤において十分な凝固防止および流動促進特性をもたらさないと考えられる。さらに、出願人等によるさらなる実験により、別個の個々の成分としての微晶質セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素の使用もまた、最適な流動特性を有する錠剤製剤をもたらさないこともまた立証された。従って、コロイド状二酸化ケイ素と典型的に関連する利益、すなわち、薬剤製品ブレンドの増大した流動および減少した凝固傾向を得るために、噴霧乾燥した微晶質セルロース／コロイド状二酸化ケイ素混合物だけでなく、別個の成分としての追加のコロイド状二酸化ケイ素もまた錠剤製剤に含むことが必要であることが出願人等により見出された。
【００２５】
追加のコロイド状二酸化ケイ素は一般に０．３〜１．１％ｗ／ｗ、好ましくは０．５〜１．１％ｗ／ｗ、例えば約０．９％ｗ／ｗ、特に約０．９１％ｗ／ｗの量において本発明の錠剤製剤に存在する。本発明の錠剤製剤において都合良く用いられるコロイド状二酸化ケイ素は、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、特にＭ５Ｐグレードとして市販されているものである。
【００２６】
別個の成分としてのコロイド状二酸化ケイ素の存在に加えて、本発明の錠剤製剤は市販の３００ｍｇ錠剤製剤におけるものに対して増加した量の潤滑剤を含有し、薬剤製品ブレンドが錠剤に圧縮される場合に錠剤粘着のような製造問題を防ぐ製剤を提供する。
【００２７】
潤滑剤は好ましくはステアリン酸マグネシウムであり、そして一般に０．５〜０．８％ｗ／ｗ、特に約０．７％ｗ／ｗ、特に約０．７４％ｗ／ｗの量において存在する。
【００２８】
本発明の錠剤製剤はさらに、微晶質セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の噴霧乾燥混合物を含んでなる充填剤を含有する。この充填剤は、都合良く、上記に言及される３００ｍｇ錠剤製剤において用いられるように、約９８％ｗ／ｗの微晶質セルロースと約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素の混合物を含んでなるもの、例えばプロソルブ、特にＨＤ９０製品として市販されている混合物である。混合物は一般に４０〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは４３〜４６％ｗ／ｗ、そして特に約４４％ｗ／ｗ、特に約４４．３３％ｗ／ｗの量において本発明の錠剤製剤に存在する。
【００２９】
ダルナビルは一般に５０〜５５％ｗ／ｗ、好ましくは５１〜５３％ｗ／ｗ、特に約５２％ｗ／ｗ、そして特に５２．０２％ｗ／ｗの量において本発明の錠剤製剤に存在する。
【００３０】
ダルナビルは水和物もしくは溶媒和物、例えばアルコラートのようなダルナビル親化合物の結晶性誘導体の形態で本発明の錠剤製剤において一般に用いられ、エタノラートが特に好ましい。
【００３１】
前述の通り、本発明の錠剤製剤は、以前の３００ｍｇ製剤で可能であったよりも小さい粒径を有するダルナビルを用いて錠剤を製造することを可能にする。従って、本発明の錠
剤におけるダルナビルは一般に１２〜１０２ミクロンの範囲のｄｖ１０値および４７〜２４９ミクロンの範囲のｄｖ５０値を有するダルナビルを含有する。
【００３２】
錠剤製剤はまた、患者への投与の際に製剤の崩壊および溶解を促進するために崩壊剤も含有する。好ましい崩壊剤はクロスポビドン、すなわち、ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ−１０として市販されている架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの合成ホモポリマーであり、そして好ましくは１〜３％ｗ／ｗ、特に約２％ｗ／ｗの量において存在する。用いることができる他の崩壊剤には、アクジゾル（Ａｃｄｉｓｏｌ）として市販されているクロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩）が包含される。
【００３３】
新規錠剤製剤は、処方されるダルナビルの投薬量によって決まる錠剤の投与を容易にする目的で有効成分ダルナビルの異なる量を含有する錠剤を製造するために用量に比例した形で用いることができる。従って、例えば錠剤当たり７５および１５０ｍｇ（小児用途用）、４００および８００ｍｇ（以前に抗ＨＩＶ処置を受けていない患者用）ならびに６００ｍｇ（以前に抗ＨＩＶ処置を受けたことがある患者用）のダルナビルを含有する錠剤を製造することができ；錠剤コアにおけるダルナビルの量は、親ダルナビル化合物の重量に基づく。
【００３４】
説明の目的のために、６００ｍｇ、７５ｍｇおよび４００ｍｇ錠剤コア製剤の具体例を以下に示す：
【００３５】
【表１】
2010534222.tif 000003
【００３６】
味覚マスキングおよび審美的理由で、本発明の錠剤コアには、錠剤コアに基づいて約４％ｗ／ｗの量において一般に使用されるフィルムコーティング、例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）フィルムコーティングが一般に与えられる。錠剤強度を区別するために異なる着色剤をフィルムコーティングに用いることができる。
【００３７】
上記の錠剤製剤は常法において、例えばダルナビル、噴霧乾燥した微晶質セルロース／コロイド状二酸化ケイ素混合物、追加のコロイド状二酸化ケイ素および崩壊剤（これらの成分は好ましくはふるいにかけられている）を最初に乾式混合し、そして次に全錠剤コアブレンドの最終乾式混合用に乾式混合した混合物に潤滑剤（これもまた好ましくはふるいにかけられている）を加え、それを次に所望のサイズおよび重量を有する錠剤に圧縮することにより錠剤コアを製造するために用いることができる。
【００３８】
上記のような錠剤コアの製造後に、コアを常法において、例えばコーティング懸濁液において、例えば精製水においてコアに適用することができるオパドライのようなフィルムコーティング剤でのフィルムコーティングによりフィルムコーティングすることができ、続いてコーティングしたコアを乾燥させる。
【００３９】
上記に示されるように、本発明の錠剤製剤はＨＩＶ感染の処置において用いることができる。
【００４０】
本発明のさらなる特徴によれば、例えばＨＩＶ感染の処置用の薬剤における使用のための本発明の錠剤製剤が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の錠剤製剤の有効量を患者に投与することを含んでなる患者におけるＨＩＶ感染の処置の方法が提供される。
【００４２】
本発明によれば、錠剤製剤は、患者の年齢および臨床状態により様々な投薬量においてＨＩＶ感染の処置に用いることができる。従って、例えば、これまでいかなる抗ＨＩＶ治療も受けていない患者への投与には、８００ｍｇの総毎日投薬量を与えるために４００ｍｇのダルナビル（親化合物）を含有する錠剤を１日２回投与することができる。以前に抗ＨＩＶ治療を受けたことのある患者への投与には、１２００ｍｇの総毎日投薬量を与えるために６００ｍｇのダルナビル（親化合物）を含有する錠剤を１日２回投与することができる。
【００４３】
ダルナビルは、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）もしくは他のプロテアーゼ阻害剤のような他の抗ＨＩＶ化合物と組み合わせてＨＩＶ患者に投与することができる。
【００４４】
ある抗レトロウイルス薬および特にダルナビルのようなあるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はシトクロムＰ４５０により代謝され、次善の薬物動態プロフィールをもたらし、より頻繁なそしてより高い用量の望ましくない必要性を招く。従って、ダルナビルはシトクロムＰ４５０の阻害剤と組み合わせて投与することが望ましい。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤でもあるシトクロムＰ４５０の阻害剤の例には、例えばリトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ラシナビル、パリナビル、テリナビル、チプラナビル、モゼナビル、アタザナビルならびにその製薬学的に許容しうる塩およびエステルが包含される。さらに特に、シトクロムＰ４５０阻害剤はリトナビル、アンプレナビル、ネルフィナビルまたはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含んでなる群から選択され、リトナビルが特に好ましい。ダルナビルのようなプロテアーゼ阻害剤およびリトナビルのようなシトクロムＰ４５０阻害剤の組み合わせは、特許明細書ＷＯ０３／０４９７４６に記述されそして請求され、その内容は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００４５】
リトナビルのようなシトクロムＰ４５０阻害剤は、１日２回１００ｍｇの投薬量においてダルナビルと組み合わせて一般に投与される。
【００４６】
本発明の組み合わせの個々の成分、すなわち、ダルナビルおよびシトクロムＰ４５０阻害剤は、治療の経過中に異なる時間で別個にまたは分離したもしくは単一の組み合わせ形態において同時に投与することができる。
【００４７】
以下の実施例は、本発明を説明するものとする。これらの実施例は本発明を例示するために提示され、そして本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。
【実施例】
【００４８】
Ａ）６００ｍｇ錠剤製剤
本発明の６００ｍｇ錠剤の典型的な１１５．５ｋｇバッチの製造のために以下の段階を実施する：
１．１１５．５ｋｇの総重量を有するバッチを与えるためにエタノラートとしてのダルナビル：６０．０８ｋｇ、プロソルブＨＤ９０：５１．２０ｋｇ；コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）：１．０５ｋｇ；クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０）：２．３１ｋｇ；およびステアリン酸マグネシウム：０．８６ｋｇを量り分ける。
２．ステアリン酸マグネシウムを除いて、段階１からの量り分けた材料をビンに入れる。
３．適当なふるい装置において１１〜１６メッシュスクリーンに通すことによりビン中のダルナビル、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドンおよびプロソルブを解砕し（ｄｅｌｕｍｐｅｄ）、そして解砕した混合物を第二のビンに集める。
４．ビンをビンブレンダーに移動させ、そこで乾燥混合物を６ｒｐｍ（毎分回転数）で１０分間混合する。
５．ステアリン酸マグネシウムを適当なふるい装置において１８〜２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、そして次に段階４からのビン中の混合材料の上部に加える。
６．ステアリン酸マグネシウムの添加後に混合物の最終混合を６ｒｐｍで５分間行う。
７．得られるブレンドを通常の錠剤プレス機において錠剤に圧縮して１２５０．４ｍｇのコア重量を有する９２，３７０の錠剤コアのバッチを与える。
８．得られる錠剤コアを５．７８ｋｇのオパドライＩＩオレンジおよび２３．１０ｋｇの精製水を含んでなる合計２８．８８ｋｇのコーティング懸濁液でフィルムコーティング機においてフィルムコーティングして１３００．４ｍｇの総錠剤重量を有しそして６５０．４６ｍｇのダルナビルエタノラート、親化合物として６００ｍｇを含有するコート錠を与える。
【００４９】
Ｂ）４００ｍｇ錠剤製剤
パートＡ）の段階１〜６に記載の方法を繰り返し、そして得られる共通ブレンドを次に通常の錠剤プレス機において圧縮して８３３．６ｍｇのコア重量を有する１３８，５５５の錠剤コアのバッチを与える。次に、錠剤コアをパートＡ）における段階８に記載の方法と同様にしてフィルムコーティングして８６６．９ｍｇの総錠剤重量を有しそして４３３．６４ｍｇのダルナビルエタノラート、親化合物として４００ｍｇを含有するフィルムコート錠を与える。
【００５０】
Ｃ）７５ｍｇ錠剤製剤
パートＡ）の段階１〜６に記載の方法を繰り返し、そして得られる共通ブレンドを次に通常の錠剤プレス機において圧縮して１５６．３ｍｇのコア重量を有する７３８，９６３の錠剤のバッチを与える。次に、錠剤コアをパートＡ）における段階８に記載の方法に従ってフィルムコーティングして１６２．６ｍｇの総錠剤重量を有しそして８１．３１ｍｇのダルナビルエタノラート、親化合物として７５ｍｇを含有するフィルムコート錠を与える。
【００５１】
上記の錠剤製剤を工業規模での製造の容易さについて評価し、そしてブレンド流動、すなわち、約４５°の安息角、Ｇｕｒａｂｏビンにおける質量流特性（垂直から３０°のビン角度を有する）および約１６の低いカール指数、ならびに錠剤特性、すなわち、相対標準偏差について１％未満の錠剤重量変動、滑らかな輝く錠剤表面および約０．１％の低い摩損度（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）の両方に関して優れた性質を有することが見出された。
【国際調査報告】
2010534222.tif 000004
2010534222.tif 000005
2010534222.tif 000006