(57)【要約】本発明は、金属酵素調整活性を有する化合物、ならびにこのような金属酵素により仲介される疾患、障害またはその症候の処置方法を記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2015504095.tif 000054
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、独立して、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノであり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
Ｒ６は、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がフルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がフルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がフルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、独立して、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１、２または３である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、独立して、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフルオロであり、そしてＲ３が、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
以下の：
１（５（４（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）；
１（５（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）；
３（６（２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノール（３０）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（３（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３１）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１（５（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
１（４（６（２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３３）；
２（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１（５−フェニルピリジン−２−イル）−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３５）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１（５（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）；
Ｎ−（４（６（２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３７）；
１（５（４（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３８）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３９）；
１（５（４（（ジフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１）；
４（６（２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（４２）；
エチル２（４（６（２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノキシ）−２，２−ジフルオロアセテート（４３）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４４）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３（５（４（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタン−２−オール（４６および４７）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３（５（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール（４８および４９）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３（５（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（５０および５１）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３（５（４（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタン−２−オール（５２および５３）；
３（５（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（５４および５５）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３（５（４（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタン−２−オール（５６および５７）；
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル二水素リン酸塩（５８）
のうちの１つである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
金属との化学的相互作用または結合の以下の型：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、パイ結合、デルタ結合または逆結合のうちの１つ以上の形成により金属酵素に関する親和性を得る請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
金属と結合する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
イオン、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデンまたは銅と結合する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリクス金属プロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、カルボン酸アンヒドラーゼおよび一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを抑制する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、カルボン酸アンヒドラーゼファミリー、カテコールｏ‐メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクス金属プロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレナーゼおよびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を抑制する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ−ラクタマーゼ、シトクロム  Ｐ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を抑制する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
金属と結合するとして同定される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデンまたは銅と結合するとして同定される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリクス金属プロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、カルボン酸アンヒドラーゼおよび一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを抑制するとして同定される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、カルボン酸アンヒドラーゼファミリー、カテコールｏ‐メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクス金属プロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレナーゼおよびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を抑制するとして同定される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を抑制する（または抑制すると同定される）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ターゲット生物体または酵素に対する活性範囲、ならびにオフ・ターゲット酵素に対する活性範囲を有するとして同定される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を金属酵素と接触させることを包含する金属酵素活性の抑制方法。
【請求項２８】
接触させることがｉｎ ｖｉｖｏである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
接触させることがｉｎ ｖｉｔｒｏである請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデンまたは銅である金属原子を含む請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
前記金属酵素が、シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリクス金属プロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、カルボン酸アンヒドラーゼおよび一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスの一成員である請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
前記金属酵素がラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）である請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
前記金属酵素が、４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、カルボン酸アンヒドラーゼファミリー、カテコールｏ‐メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクス金属プロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレナーゼおよびキサンチンオキシダーゼである請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
前記金属酵素が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ−ラクタマーゼ、シトクロム  Ｐ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である請求項２７記載の方法。
【請求項３５】
被験体に前記化合物を投与することをさらに包含する請求項２７記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉの前記化合物が、ターゲット生物体または酵素に対する活性範囲、ならびにオフ・ターゲット酵素に対する活性範囲を有するとして同定される請求項２７記載の方法。
【請求項３７】
被験体における金属酵素活性の調整方法であって、金属酵素活性を調整するために十分な量および条件下で、前記被験体を請求項１記載の化合物と接触させることを包含する方法。
【請求項３８】
金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体を処置する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を前記被験体に投与することを包含する方法。
【請求項３９】
金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体であり、金属酵素関連障害または疾患のための処置を必要とするとして同定されている被験体の処置方法であって、前記被験体が前記障害のために処置されるよう、それを必要とする被験体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項４０】
金属酵素仲介性障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体であり、金属酵素仲介性障害または疾患のための処置を必要とするとして同定されている被験体の処置方法であって、前記被験体における金属酵素活性が調整される（例えば、下方調節される、抑制される）よう、それを必要とする前記被験体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項４１】
前記疾患または障害が、４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、カルボン酸アンヒドラーゼファミリー、カテコールｏ‐メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクス金属プロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレナーゼおよびキサンチンオキシダーゼのいずれかにより仲介される請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患または障害が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ−ラクタマーゼ、シトクロム  Ｐ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより仲介される請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患または障害が癌、心臓血管性疾患、内分泌性疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科学的疾患、代謝性疾患、眼科的疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または消化管性疾患である請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患または障害が全身性真菌感染症または爪真菌症である請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
請求項１記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物。
【請求項４６】
付加的治療薬をさらに含む請求項４５記載の組成物。
【請求項４７】
抗癌薬、抗真菌薬、心臓血管薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害薬、抗増殖薬、代謝性疾患薬、眼科学的疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または消化管疾患薬である付加的治療薬をさらに含む請求項４５記載の組成物。
【請求項４８】
前記障害または疾患が以下の病原性真菌：アブシジア・コリムビフェラ、アジェロマイセス・デルマティティディス、アルスロデルマ・ベンハミエ、アルスロデルマ・フルブム、アルスロデルマ・ギプセウム、アルスロデルマ・インクルバツルン、アルスロデルマ・オテ、アルスロデルマ・バンブレウセゲミイ、アスペルギルス・ブラブス、アスペルギルス・フミガツス、アスペルギルス・ニガー、ブラストミセス・デルマティティディス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ペリクロサ、クラドフィアロフォラ・カリオニイ、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クニンガメラ種、エピデルモフィトン・フロッコスム、エキソフィアラ・デルマティティディス、フィロバシジエラ・ネオフォルマンス、フォンセカエア・ペドロソイ、フザリウム・ソラニ、ゲオトリクム・カンディヅム、ヒストプラズマ・カプスラツム、ホルテア・ウェルネキイ、イッサチェンキア・オリエンタリス、マヅレラ・グリセ、マラセチア・フルフル、マラセチア・グロボサ、マラセチア・オブツサ、マラセチア・パチデルマチス、マラセチア・レストリクタ、マラセチア・スロオフィエ、マラセチア・シンポジアリス、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・フルブム、ミクロスポルム・ギプセウム、ムコール・シルシネロイデス、ネクトリア・ヘマトコッカ、ペシロミセス・バリオティイ、パラコッシジオイデス・ブラジリエンシス、ペニシリウム・マルネッフェイ、ピキア・アノマラ、ピキア・ギリエルモンディ、ニューモシスティス・カリニ、シューダレシェリア・ボイディイ、リゾプス・オリザ、ロドトルラ・ルブラ、セドスポリウム・アピオスペルニウム、シゾフィルム・コムネ、スポロトリックス・シェンキイ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ベルルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウム、トリコスポロン・インキン、トリコスポロン・ムコイデスのうちの１つ以上と関連する請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記障害または疾患が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、クロモミコーシス、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボ真菌症、マラセチア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、フェオヒフォ真菌症、ニューモシスティス肺炎またはリノスポリジオシス症である請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
以下の式Ｉ：
【化２】
2015504095.tif 000055
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３またはＯＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその塩。
【請求項５１】
以下の式Ｉ：
【化３】
2015504095.tif 000056
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｒ３は、独立して、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３またはＯＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその塩。
【請求項５２】
以下の式Ｉ：
【化４】
2015504095.tif 000057
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３またはＯＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願６１／５８９，０７６（２０１２年１月２０日出願）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
生きている生物体は、金属を特異的に運び込み、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的にはそれらを使用部位に輸送する厳密に調節された過程を発達させている。生物学的系における金属、例えば亜鉛および鉄の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を作動させることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に組み入れ、触媒過程の一部として金属を利用する酵素である。すべての特性化された酵素のうちの３分の１より多くが金属酵素である。
【０００３】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在に大いに依っている。活性部位金属イオンと結合し、不活性化する作用物質が酵素の活性を劇的に減少させる、ということは十分に認識されている。自然は、これと同じ戦略を用いて、酵素活性が望ましくない期間中のある金属酵素の活性を減少させる。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（金属プロテアーゼの組織阻害薬）は、種々のマトリクス金属プロテアーゼ酵素の活性部位において亜鉛と結合し、それにより酵素活性を阻止する。製薬産業は、治療薬の設計において同一戦略を用いてきた。例えば、アゾール抗真菌薬であるフルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素であるラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄と結合し、それにより酵素を不活性化する１‐（１，２，４‐トリアゾール）基を含有する。別の例としては、マトリクス金属プロテアーゼおよびヒストンデアセチラーゼのほとんどの公表済み阻害薬中に組み入れられている亜鉛結合ヒドロキサミン酸基が挙げられる。別の例は、亜鉛結合カルボン酸基で、これは、ほとんどの公表済みアンギオテン変換酵素阻害薬中に組み入れられている。
【０００４】
臨床的に安全且つ有効な金属酵素阻害薬の設計において、特定の標的および臨床的適応症のための最も適切な金属結合基の使用は、重要である。弱結合性金属結合基が利用される場合、効力は準最適であり得る。他方で、非常に密に結合する金属結合基が利用される場合、標的酵素対関連金属酵素に関する選択性は、準最適であり得る。最適選択性の欠如は、これらのオフ・ターゲット金属酵素の意図されない抑制のため、臨床毒性に関する一因となり得る。このような臨床毒性の一例は、一般に利用可能なアゾール抗真菌薬、例えばフルコナゾールおよびボリコナゾールによるヒト薬剤代謝酵素、例えばＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の意図されぬ抑制である。このオフ・ターゲット抑制は、一般に利用される１‐（１，２，４‐トリアゾール）と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位における鉄との気まぐれな結合によって主に引き起こされる、と考えられる。これの別の例は、マトリクス金属プロテアーゼ阻害薬の多数の臨床試験において観察されている関節痛である。この毒性は、ヒドロキサミン酸基とオフ・ターゲット活性部位における亜鉛との気まぐれな結合のためのオフ・ターゲット金属酵素の抑制と関連づけられる、と思われる。
【０００５】
したがって、効力と選択性の良好な平衡を達成し得る金属結合基に関する調査は、依然として重要な目標であり、疾患、障害およびその症候を処置し、防止するに際して一般に未だ満たされていない要求に取り組むための治療薬および方法の実現において有意である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、化合物（本明細書中に記述されたもののいずれか）、金属酵素の活性の調整方法、ならびに疾患、障害またはその症候の処置方法に向けられる。当該方法は、本明細書中の化合物を含み得る。
【０００７】
式Ｉ：
【化１】
2015504095.tif 000002
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ‐アルキルピペリジノ）であり；
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【０００８】
式Ｉ：
【化２】
2015504095.tif 000003
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ‐アルキルピペリジノ）であり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【０００９】
式Ｉ：
【化３】
2015504095.tif 000004
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、ＯＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ‐アルキルピペリジノ）であり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【００１０】
式Ｉ：
【化４】
2015504095.tif 000005
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、独立して、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ‐アルキルピペリジノ）であり；
Ｒ４は、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、アルキルまたはハロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【００１１】
式Ｉ：
【化５】
2015504095.tif 000006
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、ハロであり；
好ましくは、Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
好ましくは、Ｒ２はフルオロであり；
好ましくは、Ｒ１およびＲ２はフルオロであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３またはＯＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
好ましくは、ｎは１、２または３である）
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【００１２】
式Ｉ：
【化６】
2015504095.tif 000007
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、ハロであり；
好ましくは、Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
好ましくは、Ｒ２はフルオロであり；
好ましくは、Ｒ１およびＲ２はフルオロであり；
Ｒ３は、独立して、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３またはＯＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
好ましくは、Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
好ましくは、ｎは１、２または３である）
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【００１３】
式Ｉ：
【化７】
2015504095.tif 000008
（式中、ＭＢＧは、任意置換テトラゾリル、任意置換トリアゾリルまたは任意置換ピラゾリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
好ましくは、Ｒ１はアルキルであり；
好ましくは、Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３またはＯＣＦ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（０、１、２または３個の個々のＲ３で任意に置換される）であり；
Ｒ５は、Ｈ、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
好ましくは、Ｒ５はＨであり；
好ましくは、Ｒ５は、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または‐Ｃ（Ｏ）アルキル（アミノで任意に置換される）であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
好ましくは、ｎは１、２または３である）
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【００１４】
別の態様は、４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノール（２３）または２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７）でない本明細書中の式の化合物である。
【００１５】
別の態様は、ＭＢＧが、任意置換１Ｈ−テトラゾール−１−イル、任意置換２Ｈ−テトラゾール−２−イル、任意置換１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、任意置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは任意置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルである本明細書中の式の化合物である。
【００１６】
別の態様は、ＭＢＧが、非置換１Ｈ−テトラゾール−１−イル、非置換２Ｈ−テトラゾール−２−イル、非置換１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、非置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは非置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルである本明細書中の式の化合物である。
【００１７】
別の態様は、Ｒ１がフルオロである本明細書中の式の化合物である。
【００１８】
別の態様は、Ｒ２がフルオロである本明細書中の式の化合物である。
【００１９】
別の態様は、Ｒ１およびＲ２がフルオロである本明細書中の式の化合物である。
【００２０】
別の態様は、Ｒ１がアルキルである本明細書中の式の化合物である。
【００２１】
別の態様は、Ｒ１がメチルである本明細書中の式の化合物である。
【００２２】
別の態様は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフルオロである本明細書中の式の化合物である。
【００２３】
別の態様は、Ｒ３が、独立して、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノである本明細書中の式の化合物である。
【００２４】
別の態様は、Ｒ５がＨである本明細書中の式の化合物である。
【００２５】
別の態様は、Ｒ５がアミノ置換アシルである本明細書中の式の化合物である。
【００２６】
別の態様は、Ｒ６がＨである本明細書中の式の化合物である。
【００２７】
別の態様は、Ｒ６がハロ、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである本明細書中の式の化合物である。
【００２８】
別の態様は、ｎが１、２または３である本明細書中の式の化合物である。
【００２９】
別の態様は、Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；そして
Ｒ５がＨである
本明細書中の式の化合物である。
【００３０】
別の態様は、Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２がフルオロであり；そして
Ｒ３が、独立して、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、チオアルキル、ヒドロキシル、ハロチオアルキル、チオシアネート、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ニトロ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アミノ、環状アミノ（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ‐アルキルピペリジノ）である
本明細書中の式の化合物である。
【００３１】
別の態様は、ｎが１または２である本明細書中の式の化合物である。
【００３２】
別の態様は、ｎが１である本明細書中の式の化合物である。
【００３３】
別の態様は、Ｒ３が、各々独立して、４−シアノ、４−トリフルオロメチル、３−シアノ、４−イソプロポキシ、４−フルオロ、３−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、３−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、５−フルオロ、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）、４−（３，３，３−トリフルオロ、２，２−ジフルオロプロポキシ）、２，５−ジフルオロ、３−フルオロ、４−ヒドロキシ、３−イソプロピル、３，４−ジフルオロ、３−ジフルオロメトキシ、４−トリフルオロメチルチオ、４−ｔ−ブトキシ、４−クロロ−３−フルオロ、３−ヒドロキシ、３−トリフルオロメチル、４−ニトロ、４−トリフルオロメチルカルボニル、Ｈ、４−モルホリノ、４−（トリフルオロアセトアミド）、４−（ジフルオロメトキシ）、４−（ジフルオロメチルチオ）、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）、４−（メチルアミド）、４−（−Ｏ−ＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）、４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）または４−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）である本明細書中の式の化合物。
【００３４】
一態様では、式Ｉの化合物は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を抑制する（または抑制すると同定される）化合物である。
【００３５】
一態様では、式Ｉの化合物は、ターゲット生物体または酵素に対する活性範囲、およびオフ・ターゲット酵素に対する活性範囲を有するとして同定される化合物である（カンジダ・アルビカンス  ＭＩＣ＜０．０２μｇ／ｍＬおよびＩＣ５０＞１６μＭ（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４に関して）；カンジダ・アルビカンス  ＭＩＣ＜０．１０μｇ／ｍＬおよびＩＣ５０＞１０μＭ（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４に関して）；カンジダ・アルビカンス  ＭＩＣ＜０．５μｇ／ｍＬおよびＩＣ５０＞１５μＭ（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４に関して）。
【００３６】
本明細書中の化合物は、金属との化学的相互作用または結合の以下の型：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、パイ結合、デルタ結合または逆結合のうちの１つ以上の形成により、少なくとも一部は、金属酵素に関する親和性を得るとして同定される化合物を包含する。化合物は、金属とのより弱い相互作用、例えばファンデルワールス相互作用、パイ‐陽イオン相互作用、パイ‐陰イオン相互作用、双極子‐双極子相互作用、イオン‐双極子相互作用により、親和性を得ることもできる。一態様では、化合物は、１‐テトラゾリル部分を介して金属との結合相互作用を有するとして同定される；別の態様では、化合物は、１‐テトラゾリル部分のＮ２を介して金属との結合相互作用を有するとして同定される；別の態様では、化合物は、１‐テトラゾリル部分のＮ３を介して金属との結合相互作用を有するとして同定される；別の態様では、化合物は、１‐テトラゾリル部分のＮ４を介して金属との結合相互作用を有するとして同定される。
【００３７】
金属‐リガンド結合相互作用の査定方法は、参考文献、例えば“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ｂｙ  Ｌｉｐｐａｒｄ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  （１９９４）；  “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  ｂｙ  Ｂａｓｏｌｏ  ａｎｄ  Ｐｅａｒｓｏｎ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ；  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９６７）；  “Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ｂｙ  Ｉｖａｎｏ  Ｂｅｒｔｉｎｉ，  Ｈａｒｒｙ  Ｇｒａｙ，  Ｅｄ  Ｓｔｉｅｆｅｌ，  Ｊｏａｎ  Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ  （２００７）；  Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，  ｖｏｌ．  ４，  ｎｏ．  ２，  １０７−１０９  （２００８）に例示されているように、当該技術分野で既知である。
【００３８】
ある場合には、本発明の化合物は、式Ｉの以下の化合物（ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物）から選択される：
１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）；
１−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）；
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノール（３０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
１−（４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３３）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フェニルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）；
Ｎ−（４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３７）；
１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３９）；
１−（５−（４−（（ジフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１）；
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（４２）；
エチル２−（４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノキシ）−２，２−ジフルオロアセテート（４３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタン−２−オール（４６および４７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−オール（４８および４９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−３−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（５０および５１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタン−２−オール（５２および５３）；
３−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（５４および５５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタン−２−オール（５６および５７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル二水素リン酸塩（５８）。
【００３９】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００４０】
他の態様では、本発明は、被験体における金属酵素活性の調整方法であって、金属酵素活性を調整するために十分な量および条件下で、前記被験体を式Ｉの化合物と接触させることを包含する方法を提供する。
【００４１】
一態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物または薬学的組成物を前記被験体に投与することを包含する方法を提供する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体であり、金属酵素関連障害または疾患のための処置を必要とするとして同定されている被験体の処置方法であって、前記被験体が前記障害のために処置されるよう、それを必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物または薬学的組成物を投与することを包含する方法を提供する。
【００４３】
別の態様では、本発明は、金属酵素仲介性障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体であり、金属酵素仲介性障害または疾患のための処置を必要とするとして同定されている被験体の処置方法であって、前記被験体における金属酵素活性が調整される（例えば、下方調節される、抑制される）よう、それを必要とする前記被験体に有効量の式Ｉの化合物または薬学的組成物を投与することを包含する方法を提供する。
【００４４】
本明細書中に記載される方法は、前記疾患または障害が、４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルホスフェートシンセターゼ、カルボン酸アンヒドラーゼファミリー、カテコールｏ‐メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマレートレダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリクス金属プロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルベートフェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシドジホスフェートレダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレナーゼまたはキサンチンオキシダーゼのいずれかにより仲介される方法を包含する。
【００４５】
本明細書中の方法は、前記疾患または障害が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ−ラクタマーゼ、シトクロム  Ｐ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより仲介される方法を包含する。
【００４６】
本明細書中の方法は、前記疾患または障害が癌、心臓血管性疾患、内分泌性疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科学的疾患、代謝性疾患、眼科的疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または消化管性疾患である方法を包含する。
【００４７】
本明細書中の方法は、前記疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症または爪真菌症である方法を包含する。
【００４８】
本明細書中に記述される方法は、前記被験体が、特記された処置を必要とするとして同定される方法を包含する。このような処置を必要とする被験体を同定することは、被験体または健康管理専門家の判断においてであり、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）であり得る。
詳細な説明
定義
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明をより容易に理解し得るよう、便利のために一定の用語を先ずここで定義する。
【００５０】
本明細書中で用いる場合、障害を「処置すること」という用語は、障害および／または障害を引き起こし得る症状を防止すること、改善すること、緩和することおよび／または管理することを包含する。「処置すること」および「処置」という用語は、疾患および／またはその付随する症候を軽減するかまたは減じる方法を指す。本発明によれば、「処置すること」は、障害の作用を防止し、遮断し、抑制し、弱め、その作用に対して保護し、調整し、逆転すること、そして例えば障害の有害作用の発生を低減することを包含する。
【００５１】
本明細書中で用いる場合、「抑制すること」は、進行を防止し、低減し、停止させることを包含する。「酵素抑制」（例えば、金属酵素抑制）は、区別され、以下で記載される。
【００５２】
「調整する」という用語は、本発明の化合物への曝露に応答する酵素の活性において増大するまたは低減することを指す。
【００５３】
「単離された」、「精製された」または「生物学的に純粋な」という用語は、そのネイティブ状態において見出されるような、普通はそれを伴う構成成分を実質的にまたは本質的に有さない物質を指す。純度および均質度は、典型的には、分析化学技法、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーを用いて確定される。特に、実施形態において、化合物は、少なくとも８５％純粋、さらに好ましくは少なくとも９０％純粋、さらに好ましくは少なくとも９５％純粋、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
【００５４】
「投与」または「投与すること」という用語は、その（それらの）意図された機能を実施するために、被験体に化合物（単数または複数）を導入する経路を包含する。用いられ得る投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、くも膜下腔内）、局所、経口、吸入、直腸および経皮が挙げられる。
【００５５】
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するための、投与量で、および必要な時間の間で、有効な量を包含する。化合物の有効量は、被験体の疾患状態、年齢および体重、ならびに被験体における所望の応答を引き出す化合物の能力といったような因子によって変わり得る。投与量レジメンは、最適治療応答を提供するよう調整され得る。有効量は、阻害薬化合物の任意の毒性または有害作用（例えば副作用）より治療的に有益な作用の方が勝っている量でもある。
【００５６】
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書中で用いる場合、それが患者の全身に入り、したがって代謝およびその他の同様の過程にさらされるような、化合物（単数または複数）、薬剤またはその他の物質の投与を意味する。
【００５７】
「治療的有効量」という用語は、処置されている症状または障害の症候の発症を防止するのに、あるいは症候のうちの１つ以上を何らかの程度に軽減するのに十分な、投与されている化合物の量を指す。
【００５８】
化合物の治療的有効量（すなわち有効投与量）は、約０．００５マイクログラム／キログラム（mｇ／ｋｇ）〜約２００マイクログラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。他の実施形態では、治療的有効量は、約１．０ピコモル（ｐＭ）〜約１０マイクロモル（mＭ）の範囲であり得る。ある種の因子、例えば疾患または障害の重症度、以前の処置、被験体の全身健康状態および／または年齢、ならびに存在する他の疾患（これらに限定されない）は、被験体を有効に処置するために必要とされる投与量に影響を及ぼし得る、と当業者は理解する。さらに、治療的有効量の化合物を用いた被験体の処置は、単一回処置を包含し得るし、または好ましくは、一連の処置を包含し得る。一例では、被験体は、約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の化合物で、１日１回、約１〜１０週間、好ましくは２〜８週間、さらに好ましくは約３〜７週間、さらに好ましくは約４、５または６週間、処置される。別の例では、被験体は、慢性症状または疾病の状況で、数年間、毎日処置され得る。処置のために用いられる化合物の有効投与量は、特定の処置の経過全体を通して、増大または減少し得る、ということも理解される。
【００５９】
「キラル」という用語は、鏡像相手の非重ね合わせ可能性という特徴を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手上に重ね合わせ可能である分子を指す。
【００６０】
「ジアステレオマー」という用語は、非対称の２つ以上の中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。
【００６１】
「エナンチオマー」という用語は、互いの非重ね合わせ可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００６２】
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一化学構造を有するが、しかし空間における原子または基の整列に関して異なる化合物を指す。
【００６３】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝され得る部分を有する化合物を包含する。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼにより、または他の機序により、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、薬剤を活性にする。プロドラッグの例およびそれらの使用は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製中、あるいはその遊離酸形態での精製化合物またはヒドロキシルを適切なエステル化剤と別々に反応させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製され得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換され得る。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換、分枝鎖または非分枝鎖の庭球アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基で）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。他の機序によりｉｎ ｖｉｖｏで活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。態様において、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
【００６４】
「被験体」という用語は、動物、例えば哺乳動物、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等（これらに限定されない）を指す。ある実施形態では、被験体はヒトである。
【００６５】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その」という用語は、特許請求の範囲を含めた本出願で用いる場合、「１つ以上」を指す。したがって、例えば「１つの試料（ａ  ｓａｍｐｌｅ）」への言及は、明らかにそうでない場合（例えば、複数の試料（ａ  ｐｌｕｒａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｓａｍｐｌｅｓ））以外は、複数の試料を包含する、といった具合である。
【００６６】
この明細書および特許請求の範囲全体を通して、「〜を含む」、「〜を含む（単数）」および「〜を包含する」という語は、状況がそうでないことを要する場合を除いて、非専用的意味で用いられる。
【００６７】
本明細書中で用いる場合、「約」という用語は、値に言及することが、特定量からの、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、そしていくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含するよう意図され、このような変動は開示方法を実施するために、または開示組成物を用いるために適切である。
【００６８】
「阻害薬」という語の使用は、本明細書中では、金属酵素を抑制するための活性を示す分子を意味するよう意図される。「抑制する」とは、本明細書中では、阻害薬の非存在下での金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を減少することを意図される。いくつかの実施形態では、「抑制する」という用語は、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％の金属酵素活性における減少を意味する。いくつかの実施形態では、抑制するは、約９５％〜１００％の金属酵素活性における減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性における減少を意味する。このような減少は、当業者に認識可能である種々の技法を用いて測定され得る。個々の活性を測定するための特定の検定は、以下で記載される。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、以下のいずれかの幾何学的構造を有するオレフィンを包含する：「Ｚ」は、「シス」（同側）立体配置として言及されるものを指し、一方、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）立体配置として言及されるものを指す。キラル中心の命名法に関して、「ｄ」および「ｌ」立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣ推奨により定義されるものと同じである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよびエナンチオマーという用語の使用に関して、これらは、調製の立体化学を記載するそれらの通常の状況において用いられる。
【００７０】
この明細書全体を通して用いられる場合、「Ｒ」という用語は、別記しない限り、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルまたはＣ３−８アルキニルからなる群を指す。
【００７１】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチルおよびｎ‐ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【００７２】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【００７３】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【００７４】
それぞれアルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素は、任意に、アルケニルまたはアルキニル基の付着点であり得る。
【００７５】
「アルコキシ」という用語は、別記しない限り、ＲがＣ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルまたはＣ３−８アルキニルである‐ＯＲ置換基を指す。
【００７６】
本明細書中で用いる場合、「ハロゲン」、「ハル」または「ハロ」という用語は、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒまたは‐Ｉを意味する。
【００７７】
「ハロアルコキシ」という用語は、ＲがＣｌ、Ｆ、ＩまたはＢｒあるいはその組合せで完全にまたは部分的に置換される‐ＯＲ置換基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２‐トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００７８】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環を有するか、または少なくとも１つの非芳香族環を有する３〜８員単環式または７〜１４員二環式環系の炭化水素を指し、この場合、非芳香族環は何らかの程度の不飽和を有し得る。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換され得る。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００７９】
「アリール」という用語は、単環式、二環式または三環式芳香族環系の炭化水素を指す。アリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６個の原子は、置換基により置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等が挙げられる。
【００８０】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系（単環式の場合は１〜４個の環異種原子、二環式の場合は１〜６個の異種原子、三環式の場合は１〜９個の異種原子を有し、前記異種原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は炭素である（別記しない限り、適切な水素原子を伴う））を指す。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル等が挙げられる。
【００８１】
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜４個の環窒素異種原子、二環式の場合は１〜６個の環窒素異種原子、または三環式の場合は１〜９個の環窒素異種原子を有するヘテロアリール基を指す。
【００８２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族３〜８員単環式、７〜１２員二環式または１０〜１４員三環式環系（単環式の場合は１〜３個の異種原子、二環式の場合は１〜６個の異種原子または三環式の場合は１〜９個の異種原子を有し、前記異種原子はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択され、非芳香族環系は完全に飽和される）を指す。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換される。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換され得る。代表的ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３‐ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ等が挙げられる。
【００８３】
「アルキルアミノ」という用語は、１または２つのアルキル基でさらに置換されるアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部分は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【００８４】
本明細書中の方法で有用な酸および塩基は、当該技術分野で既知である。酸触媒は、本質的に無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であり得る任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を助長するために、触媒量または化学量論量で有用である。塩基は、本質的に無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であり得る任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を助長するために、触媒量でまたは化学量論量で有用である。
【００８５】
アルキル化剤は、問題になっている官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を実行し得る任意の試薬である。アルキル化剤は、当該技術分野で、例えば本明細書中で引用される参考文献において既知であり、例としては、アルキルハロゲン化物（例えば、ヨウ化メチル、臭化または塩化ベンジル）、アルキル硫酸塩（例えば、硫酸メチル）、または当該技術分野で既知のその他のアルキル基‐脱離基組合せが挙げられる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から分離し得る任意の安定種であり、当該技術分野で、例えば本明細書中で引用される参考文献において既知であって、例としては、ハロゲン化物（例えば、Ｉ‐、Ｃｌ‐、Ｂｒ‐、Ｆ‐）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、‐ＯＭｅ、‐Ｏ‐ｔ‐Ｂｕ）、アシルオキシ陰イオン（例えば、‐ＯＡｃ、‐ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホネート（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ‐Ｂｔ）、ホスホネート（例えば、‐ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン状態）等が挙げられる。
【００８６】
ある実施形態では、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）の上の置換基は、その基の任意の原子に存在し得るし、この場合、置換され得る任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）は、各々、水素原子に取り代わって、１つ以上の置換基（同一であっても、異なってもよい）で任意に置換され得る。適切な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニルまたはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ‐ヒドロキシアミジニルまたはＮ’ ‐アリール、Ｎ” ‐ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明の化合物は、有機合成の技術分野で既知の手段により製造され得る。反応条件を最適化するための、必要な場合には競合副生成物を最小化するための方法は、当該技術分野で既知である。反応最適化およびスケールアップは、高速平行合成設備およびコンピューター制御マイクロリアクターを有益に利用し得る（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  Ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｒ，Ｅｄ，２００５；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．；Ｊａｈｎｉｓｃｈ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４，４３，４０６；およびその中の参考文献）。付加的反応スキームおよびプロトコールは、市販の構造検索データベースソフトウェア、例えばＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（アメリカ化学会のＣＡＳ部門）および  ＣｒｏｓｓＦｉｒｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ）の使用により、あるいはインターネット検索エンジン、例えばＧｏｏｇｌｅ（登録商標）またはキーワードデータベース、例えば米国特許および商標局テキストデータベースを用いた適切なキーワード検索により、当業者によって決定され得る。
【００８８】
本明細書中の化合物は、結合回転がその特定の連結の周りで制限される（例えば、環または二重結合の存在に起因する制限）連結（例えば、炭素‐炭素結合）も含有し得る。したがって、すべてのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、明白に本発明に包含される。本明細書中の化合物は、多互変異性体型でも表され得る；このような場合、単一互変異性体型のみが表される場合でさえ、本発明は、明白に、本明細書中に記載される化合物のすべての互変異性体型を包含する。本明細書中のこのような化合物のすべてのこのような異性体型は、明白に、本発明に包含される。本明細書中に記載される化合物のすべての結晶型および多形は、明らかに、本発明に包含される。本発明の化合物を含む抽出物および分画も具体化される。異性体という用語は、ジアステレオマー、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を包含するよう意図される。１つ以上のステレオジェン中心を含有する化合物、例えばキラル化合物に関して、本発明の方法は、エナンチオマー濃化化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて実行され得る。
【００８９】
好ましいエナンチオマー濃化化合物は、５０％以上のエナンチオマー過剰をゆうし、さらに好ましくは化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％あるいはそれ以上のエナンチオマー過剰を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーのみが、細胞または被験体に投与される。
処置方法
【００９０】
一態様において、本発明は、被験体における細胞の金属酵素活性の調整方法であって、金属酵素活性を調整するために十分な量および条件下で、前記被験体を式Ｉの化合物と接触させることを包含する方法を提供する。
【００９１】
一実施形態では、調整は抑制である。
【００９２】
別の態様では、本発明は、金属酵素仲介性障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物または薬学的組成物を前記被験体に投与することを包含する方法を提供する。
【００９３】
他の態様では、本発明は、金属酵素仲介性障害または疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体であり、金属酵素仲介性障害または疾患のための処置を必要とするとして同定されている被験体の処置方法であって、前記被験体が前記障害のために処置されるよう、それを必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物または薬学的組成物を投与することを包含する方法を提供する。
【００９４】
ある実施形態では、本発明は、疾患、障害またはその症候の処置方法であって、前記障害が、癌、心臓血管性疾患、炎症性疾患または感染性疾患である方法を提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症候は、代謝性疾患、眼科的疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または消化管性疾患である。ある実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症および爪真菌症である。
【００９５】
別の態様では、本明細書中の化合物および組成物は、以下の病原性真菌のうちの１つ以上と関連する疾患、障害またはその症候を処置するために有用である：アブシジア・コリムビフェラ、アジェロマイセス・デルマティティディス、アルスロデルマ・ベンハミエ、アルスロデルマ・フルブム、アルスロデルマ・ギプセウム、アルスロデルマ・インクルバツルン、アルスロデルマ・オテ、アルスロデルマ・バンブレウセゲミイ、アスペルギルス・ブラブス、アスペルギルス・フミガツス、アスペルギルス・ニガー、ブラストミセス・デルマティティディス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ペリクロサ、クラドフィアロフォラ・カリオニイ、コクシジオイデス・イミティス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クニンガメラ種、エピデルモフィトン・フロッコスム、エキソフィアラ・デルマティティディス、フィロバシジエラ・ネオフォルマンス、フォンセカエア・ペドロソイ、フザリウム・ソラニ、ゲオトリクム・カンディヅム、ヒストプラズマ・カプスラツム、ホルテア・ウェルネキイ、イッサチェンキア・オリエンタリス、マヅレラ・グリセ、マラセチア・フルフル、マラセチア・グロボサ、マラセチア・オブツサ、マラセチア・パチデルマチス、マラセチア・レストリクタ、マラセチア・スロオフィエ、マラセチア・シンポジアリス、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・フルブム、ミクロスポルム・ギプセウム、ムコール・シルシネロイデス、ネクトリア・ヘマトコッカ、ペシロミセス・バリオティイ、パラコッシジオイデス・ブラジリエンシス、ペニシリウム・マルネッフェイ、ピキア・アノマラ、ピキア・ギリエルモンディ、ニューモシスティス・カリニ、シューダレシェリア・ボイディイ、リゾプス・オリザ、ロドトルラ・ルブラ、セドスポリウム・アピオスペルニウム、シゾフィルム・コムネ、スポロトリックス・シェンキイ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ベルルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウム、トリコスポロン・インキン、トリコスポロン・ムコイデス。
【００９６】
別の態様では、本明細書中の化合物および組成物は、以下の症状のうちの１つに関連する疾患、障害またはその症候を処置するために有用である：アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、クロモミコーシス、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボ真菌症、マラセチア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、フェオヒフォ真菌症、ニューモシスティス肺炎、リノスポリジオシス症。
【００９７】
別の態様では、本明細書中の化合物および組成物は、シャーガス病（トリパノソーマ属）、アフリカ睡眠病（トリパノソーマ属）、リーシュマニア症（リーシュマニア属）、結核（マイコバクテリウム属）、らい病（マイコバクテリウム属）、マラリア（マラリア原虫属）、白癬（頭部白癬、体部白癬、足白癬、断髪性白癬、癜風）である疾患、障害またはその症候を処置するために有用である。
【００９８】
ある実施形態では、被験体は哺乳動物、好ましくは霊長類またはヒトである。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物が上記と同様である上記のような方法を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物が静脈内に、筋肉内に、皮下に、脳室内に、経口的に、または局所的に投与される上記と同様の方法を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物が、ターゲット生物体または酵素に対する活性範囲、およびオフ・ターゲット酵素に対する活性範囲に関する選択性を実証する本明細書中に記載されたような方法を提供する（例えば、カンジダ・アルビカンス  ＭＩＣ＜０．０２μｇ／ｍＬおよびＩＣ５０＞１６μＭ（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４に関して）；カンジダ・アルビカンス  ＭＩＣ＜０．１０μｇ／ｍＬおよびＩＣ５０＞１０μＭ（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４に関して）；カンジダ・アルビカンス  ＭＩＣ＜０．５μｇ／ｍＬおよびＩＣ５０＞１５μＭ（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４に関して）。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物が、単独で、または１つ以上の他の治療薬と組合せて投与される、上記と同様の方法を提供する。さらなる実施形態では、付加的治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心臓血管薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害薬、抗増殖薬、代謝性疾患薬、眼科学的疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または消化管疾患薬である。
【０１０３】
本発明の別の目的は、金属酵素仲介性障害または疾患の処置に用いるための医薬品の製造における、本明細書中に記載されるような化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素仲介性障害または疾患の処置に用いるための、本明細書中に記載されるような（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。
薬学的組成物
【０１０４】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、付加的治療薬をさらに含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態では、付加的治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心臓血管薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害薬、抗増殖薬、代謝性疾患薬、眼科学的疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または消化管疾患薬である。
【０１０６】
一態様では、本発明は、金属酵素仲介性疾患または障害、例えば癌、固形癌、心臓血管性疾患、炎症性疾患、感染性疾患に罹患しているかまたは罹り易い被験体に化合物を投与するための使用説明書と一緒に、単位剤形で、有効量の式Ｉの化合物を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症候は、代謝性疾患、眼科的疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または消化管疾患である。
【０１０７】
「製薬上許容可能な塩」または「製薬上許容可能な担体」という用語は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基によって、相対的に非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むよう意図される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、そのままで、または適切な不活性溶媒中で、中性型のこのような化合物を十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩が得られる。製薬上許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、そのままで、または適切な不活性溶媒中で、中性型のこのような化合物を、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩が得られる。製薬上許容可能な酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、カルボン酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸等から得られる塩、ならびに相対的に非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から得られる塩が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、そして有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸等の塩も包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の両方の官能基を含有し、これは、化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換させる。当業者に既知のその他の製薬上許容可能な担体は、本発明に適している。
【０１０８】
中性型の化合物は、塩を塩基または酸と接触させて、慣用的方法で親化合物を単離することにより再生され得る。親型の化合物は、ある物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において種々の塩型と異なるが、しかし、そうでなければ、塩は本発明の目的のための化合物の親型と等価である。
【０１０９】
塩型のほかに、本発明は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。付加的には、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬を伴う経皮パッチレザバー中に入れられる場合、本発明の化合物に徐々に変換され得る。
【０１１０】
本発明のある化合物は、非溶媒和型で、ならびに溶媒和型で、例えば水和型で存在し得る。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。本発明のある化合物は、多結晶型または非晶質型で存在し得る。概して、すべての物理型は、本発明日より意図される使用に関して等価であり、本発明の範囲内であるよう意図される。
【０１１１】
本発明は、有効量の本明細書中に記載される化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物も提供する。一実施形態では、化合物は、製薬上許容可能な処方物、例えば製薬上許容可能な処方物が被験体に投与された後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間、被験体に化合物の持続性送達を提供する製薬上許容可能な処方物を用いて、被験体に投与される。
【０１１２】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の投与の実投与量レベルおよび時間経過は、患者に有毒である（または非許容可能的に有毒である）ことなく、特定の患者、組成物および投与方式に関して所望の治療的応答を達成するために有効である量の活性成分を得るために、変更され得る。
【０１１３】
使用に際しては、本発明による少なくとも１つの化合物が、静脈内、筋肉内、皮下または脳室内注射により、あるいは経口投与、または局所適用により、薬学的担体中で薬学的有効量で、それを必要とする被験体に投与される。本発明に従って、本発明の化合物は、単独で、または第二の異なる治療薬と一緒に投与され得る。「〜とともに」とは、一緒に、実質的に同時に、または逐次的に、ということを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、短期的に投与される。したがって、本発明の化合物は、短期過程の処置のために、例えば約１日〜約１週間、投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性障害を改善するために、長期に亘って、処置されるべき症状によって、例えば約１週間〜数か月間、投与される。
【０１１４】
「薬学的有効量」とは、本明細書中で用いる場合、健全な医学的判断の範囲内で、処置されるべき症状を有意に確信的に改質するのに十分高いが、しかし重篤な副作用を回避するために十分低い（合理的利益／危険比での）量の本発明の化合物を意味する。本発明の化合物の薬学的有効量は、達成されるべき特定の目標、処置されている患者の年齢および身体条件、基礎疾患の重症度、処置持続期間、用いられる併用療法および具体的化合物の性質に伴って変わる。例えば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療的有効量は、健全な医学的判断に従って比例的に低減される。したがって、本発明の化合物の有効量は、所望の作用を提供する最小量である。
【０１１５】
本発明の決定的実益は、化合物が便利な方法で、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路により、あるいは局所適用により、例えばクリームまたはゲルでの適用により、投与され得る、ということである。投与経路によって、本発明の化合物を含む活性成分は、化合物を不活性にし得る酵素、酸およびその他の自然条件の作用から化合物を保護するために、一材料中で被覆される必要がある。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するために、化合物は、不活性化を防止するための材料により被覆され得るし、あるいはそれとともに投与され得る。
【０１１６】
化合物は、非経口的に、または腹腔内に投与され得る。例えばグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で、そして油中で、分散液も調製され得る。
【０１１７】
薬学的担体として役立ち得る物質のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびテオブロマの油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；寒天；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張生理食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液；スキムミルク粉末；ならびに薬学的処方物中に用いられるその他の非毒性相溶性物質、例えばビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアである。湿潤剤および滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ならびに着色剤、風味剤、滑剤、賦形剤、錠剤成形剤、安定化剤、酸化防止剤および防腐剤も存在し得る。可溶化剤、例えばクレマフォアおよびベータ・シクロデキストリンも、本明細書中の薬学的組成物中に用いられ得る。
【０１１８】
本発明で開示される対象物質（またはそのプロドラッグ）の活性化合物を含む薬学的組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、均質混合物化、乳化、封入、閉じ込めまたは凍結乾燥工程の手段により、製造され得る。組成物は、１つ以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または助剤（薬学的に用いられ得る調製物への活性化合物の加工処理を助長する）を用いて、慣用的方法で処方され得る。
【０１１９】
本発明の開示対象物質の薬学的組成物は、局所、眼、経口、頬、全身、鼻、注射、経皮、直腸、膣等を含めた事実上任意の投与方式に適した形態、あるいは吸入または吹入による投与に適した形態を取り得る。
【０１２０】
局所投与に関しては、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液等として処方され得る。
【０１２１】
全身用処方物としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射による投与のために意図されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与のために意図されたものが挙げられる。
【０１２２】
有用な注射用調製物としては、水性または油性ビヒクル中の活性化合物（単数または複数）の滅菌懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられる。組成物は、処方剤、例えば沈澱防止剤、安定化剤および／または分散剤も含有し得る。注射用の処方物は、単位剤形で（例えば、アンプルで、または多数回用量容器で）提示され、付加防腐剤を含有し得る。
【０１２３】
代替的には、注射用処方物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液等で再構成するために粉末形態で提供され得る。この目的のために、活性化合物（単数または複数）は、任意の当該技術分野で既知の技法により、例えば凍結乾燥により乾燥され、使用前に再構成され得る。
【０１２４】
経粘膜投与に関しては、透過されるべきバリアに適した浸透剤が処方物中に用いられる。このような浸透剤は、当該技術分野で既知である。
【０１２５】
経口投与に関しては、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬上許容可能な賦形剤を用いて慣用的手段により調製される舐剤、錠剤またはカプセルの形態を取り得る。錠剤は、例えば糖または腸溶性コーチングを用いて、当該技術分野で周知の方法により被覆され得る。
【０１２６】
経口投与のための液体調製物は、例えばエリキシル、溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取り、あるいはそれらは、使用前に水またはその他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提示され得る。このような液体調製物は、製薬上許容可能な添加物、例えば沈澱防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは分留植物油）；ならびに防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ‐ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて、慣用的手段により調製され得る。調製物は、緩衝塩、防腐剤、風味剤、着色剤および甘味剤も適宜含有し得る。
【０１２７】
経口投与のための調製物は、周知であるように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を提供するよう適切に処方され得る。
【０１２８】
頬投与に関しては、組成物は、慣用的方法で処方される錠剤または舐剤の形態を取り得る。
【０１２９】
直腸および膣投与経路に関しては、活性化合物（単数または複数）は、慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する溶液（例えば、停留浣腸）、坐薬または軟膏として処方され得る。
【０１３０】
鼻投与あるいは吸入または吹入による投与に関しては、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用を伴う加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧の形態で便利に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。吸入器または吹入器中で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンで構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して処方され得る。
【０１３１】
市販の鼻噴霧用具を用いる鼻投与に適した水性懸濁液処方物の具体例は、以下の成分を含む：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ）；塩化ベンズアルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５〜５ｍｇ／ｍＬ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微晶質セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍＬ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍＬ）；およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍＬ）。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整され、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
【０１３２】
眼投与に関しては、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）は、眼に投与するのに適した溶液、乳濁液、懸濁液等として処方され得る。眼に化合物を投与するのに適した種々のビヒクルが、当該技術分野で既知である。具体的非限定例は、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【０１３３】
長期送達に関しては、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）は、埋め込みまたは筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として処方され得る。活性成分は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として、処方され得る。代替的には、経皮吸収のために活性化合物（単数または複数）を徐々に放出する接着円板またはパッチとして製造される経皮送達系が用いられ得る。この目的のために、透過増強剤を用いて、活性化合物（単数または複数）の経皮浸透を助長し得る。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【０１３４】
代替的には、その他の薬学的送達系が用いられ得る。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）を送達するために用いられ得る送達ビヒクルの周知の例である。ある有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）も用いられ得る。
【０１３５】
薬学的組成物は、所望により、活性化合物（単数または複数）を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたは分配装置中で提示され得る。例えばパックは、金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックからなる。パックまたは分配装置には、投与に関する使用説明書が付随され得る。
【０１３６】
本発明の開示の対象物質の活性化合物（単数または複数）またはプロドラッグ（単数または複数）、あるいはその組成物は、一般的に、意図される結果を達成するために有効な量で、例えば、処置されている特定の疾患を処置するかまたは防止するために有効な量で、用いられる。化合物（単数または複数）は、治療利益を達成するために治療的に、あるいは予防利益を達成するために予防的に投与され得る。治療利益とは、患者は依然として基礎障害に苦しめられているにもかかわらず、感覚または症状における改善を報告するよう、処置されている基礎障害の根絶または改善、および／または基礎障害に関連した症候のうちの１つ以上の根絶または改善を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与は、基礎アレルギー応答が根絶されるかまたは改善される場合だけでなく、患者が、アレルゲンに曝露後にアレルギーに関連した症候の重症度または持続期間における減少を報告する場合にも、治療利益を提供する。別の例として、喘息の状況における治療利益は、喘息発作の開始後の呼吸における改善、あるいは喘息事象の頻度または重症度における低減を包含する。治療利益は、改善が実現されたか否かにかかわらず、疾患の進行を停止させることまたは遅らせることも包含する。
【０１３７】
予防的投与に関しては、化合物は、前記の疾患のうちの１つを発症する危険がある患者に投与され得る。疾患を発症する危険がある患者は、適切な医療専門家またはグループにより定義されるように、危険患者と呼ばれる群に患者を淹れる特質を有する患者であり得る。危険がある患者は、一般にまたは慣例的に、本発明による金属酵素阻害薬の投与により処置され得る基礎疾患の発症が起こり得る環境にある患者でもあり得る。言い換えれば、危険がある患者は、一般にまたは慣例的に、疾患または疾病を引き起こす条件に曝露されるか、あるいは限定時間の間、短期的に曝露され得る患者である。代替的には、予防的投与は、基礎障害を診断された患者における症候の開始を回避するために適用され得る。
【０１３８】
投与される化合物の量は、種々の因子、例えば、処置されている特定の適応症、投与方式、所望の利益が予防的であるか、治療的であるか、処置されている適応症の重症度、ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生物学的利用能等によって決まる。有効投与量の決定は、十分に当業者の能力内である。
【０１３９】
有効投与量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ検定から最初に概算され得る。例えば、動物に使用するための初期投与量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ検定、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ真菌ＭＩＣまたはＭＦＣ、ならびに実施例の節で記載されるその他のｉｎ ｖｉｔｒｏ検定で測定されるような特定化合物のＩＣ５０またはそれ以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するよう処方され得る。特定化合物の生物学的利用能を考慮に入れてこのような循環血液または血清濃度を達成するための投与量を算定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。参考のためには、Ｆｉｎｇｌ  ＆  Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，  “Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，”  Ｉｎ：  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １，  ｐｐ．  １−４６，  ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｇａｍｏｎｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、およびそこに引用されている参考文献（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）を参照。
【０１４０】
初期投与量は、ｉｎ ｖｉｖｏデータ、例えば動物モデルからも概算され得る。上記の種々の疾患を処置するかまたは防止するために化合物の効力を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。
【０１４１】
投与量は、典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ミリグラム／キログラム／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から、約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であるが、しかし、他の因子の中でも、化合物の活性、その生物学的利用能、投与方式、ならびに上記の種々の因子によって、より高いことも、より低いこともあり得る。投薬の量および間隔は、治療的または予防的効果を保持するのに十分である化合物（単数または複数）の血漿レベルを提供するよう、独立して調整され得る。局在投与または選択的取り込み、例えば局在的局所の場合、活性化合物（単数または複数）の有効局在濃度は、血漿濃度と関連付けられ得ない。過度の実験をしなくても、当業者は有効局在投与量を最適化することができる。
【０１４２】
化合物（単数または複数）は、とりわけ、処置されている適応症、ならびに処方医の判断によって、１日１回、１日２〜３または数回、あるいは１日多数回でも、投与され得る。
【０１４３】
好ましくは、化合物（単数または複数）は、実質的毒性を生じることなく、治療的または予防的利益を提供する。化合物（単数または複数）の毒性は、標準薬学手法を用いて確定され得る。毒性および治療（または予防）作用間の用量比が、治療指数である。高い治療指数を示す化合物（単数または複数）が好ましい。本明細書中の変数の任意の定義における化学基の表の記載事項の詳述は、任意の単一基または列挙基の組合せとしてのその変数の定義を包含する。本明細書中の変数に関する実施形態の詳細は、任意の単一実施形態または任意の他の実施形態との組合せとしてのその実施形態またはその部分を包含する。本明細書中の実施形態の詳細は、任意の単一実施形態としての、または任意の他の実施形態と組合せたその実施形態またはその部分を包含する。
実施例
【０１４４】
具体例を用いて本発明をここで実証するが、それらは本発明を限定するものではない。
一般実験手順
【０１４５】
本明細書中のスキームにおける構造の変数の定義は、本明細書中で記述される式における対応する位置の変数と等しい。
抗真菌薬の合成
【化８】
2015504095.tif 000009
アゾール・ターゲット（Ｉ）の合成は、以下に示される合成例を用いて成し遂げられ得る（スキーム１）。官能化ハロ‐芳香族出発物質（例えば、１）から出発して、以下の２‐ピリジン例のほかに、広範囲のアレーンおよび複素環が調製され得る。この実施例の目的のために、Ｒ４はハロゲン化ベンゼン部分である。ターゲット（Ｉ）合成例は、Ａと銅活性化エチルa−ブロモ−ジフルオロアセテートとの縮合と、その後の、発端のエチルエステル生成物とリチウム化ブロモジフルオロベンゼンとの縮合で開始して、ケトンＢを提供する（スキーム１）。ケトンは、ジアゾメタンでエポキシ化されて、Ｃを生じる。ブロモ−ピリジン中間体Ｃは、アリール−ボロン酸で処理されて、ＤのＲ３‐Ｐｈ部分を導入し得る。次いで、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、アゾールでエポキシドを開環することにより、生成物Ｄが得られる。
スキーム１
【化９】
2015504095.tif 000010
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン（Ｂ）の合成
【０１４６】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；３５ミリリットル（ｍＬ））中の銅粉末（２．６８グラム（ｇ）、４２．２ミリモル（ｍｍｏｌ））の懸濁液に、エチルブロモジフルオロアセテート（２．７０ｍＬ、２１．１０ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温（ＲＴ）で１時間（ｈ）撹拌した。次に、２，５−ジブロモピリジン（２．５０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を付加し、撹拌をＲＴで１５ｈ、継続した。水性塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２；３×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物混合物を得た。これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンを用いてカラム精製して、酢酸エチル中間体（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、８１％）を淡黄色油として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  d ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，３Ｈ）．
【０１４７】
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．６５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ；３．７０ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を−７０℃で付加し、その後、上記からのジエチルエーテル（５ｍＬ）中のエチルエーテル（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を１５分（分）後に付加した。反応混合物を、−７０℃で１時間撹拌し、室温に温めて、この時点で、混合物をさらに２時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンＢ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、４３％）を黄色液体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  d ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ）。  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４７，３４９［（Ｍ＋＋１）＋２］．
５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ）
【０１４８】
ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のケトンＢ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製されたジアゾメタンを０℃で付加し、その後、ＲＴに温めた。反応混合物を、２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物混合物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィー処理して、オキシランＣ（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、５９％）を薄黄色固体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６２，３６４［（Ｍ＋＋１）＋２］．
実施例１
【化１０】
2015504095.tif 000011
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１）
【０１４９】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のエポキシドＣ（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および４−シアノ−ベンゼンボロン酸（０．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；０．１７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を不活性大気中でＲＴで付加した。アルゴンで３０分間パージした後、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２；３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で反応混合物に付加した。その結果生じた混合物を、７５℃で８時間、撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、反応の進行をモニタリングした。溶媒を減圧下で蒸発させた；得られた残渣を、水（２０ｍＬ）中に溶解した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、結合生成物（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４７％）を固体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ａｐｐ  ｑ，１Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋＋１］．
【０１５０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；３ｍＬ）中の結合生成物（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、不活性大気下でＲＴで付加した。反応混合物を、７０℃で１６時間、撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固体を濾し取った後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９９．６％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋１］．
実施例２
【化１１】
2015504095.tif 000012
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２）
【０１５１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中のブロモ−エポキシドＣ（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３；０．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで、付加した。アルゴンで３０分間パージした後、反応混合物を７５℃に加熱して、撹拌を４時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、結合生成物（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７１％）を固体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ），６．７５（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋＋１］．
【０１５２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の結合生成物（０．４２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、その後、１Ｈ−テトラゾール（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。反応混合物を、８０℃で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９７．３％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋＋１］．
エナンチオマーのキラル分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：
【０１５３】
２のエナンチオマー（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、順相分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×２１．２ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン  ‐  （Ｂ）イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（Ａ：Ｂ  ６０：４０）を使用；流量：１１ｍＬ／分）により分離して、２（＋）（４０ｍｇ）および２（−）（４０ｍｇ）を得た。
２（＋）に関する分析データ：
【０１５４】
ＨＰＬＣ：１００％。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン  ‐  （Ｂ）ＩＰＡ  Ａ：Ｂ  ６０：４０；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光性  ［α］Ｄ２５：＋１８°（Ｃ＝０．１％；メチルアルコール（ＭｅＯＨ）中）。
実施例３
【化１２】
2015504095.tif 000013
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３）
【０１５５】
１に関して用いられた条件を用いて、化合物３を調製した。０．０２０ｇの３を、黄褐色固体として単離した。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９３．９５％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋１］．
実施例４
【化１３】
2015504095.tif 000014
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）
【０１５６】
化合物４を、１に関して用いられた条件を用いて調製した；０．０２９ｇの４を、白色固体として単離した。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９９．１％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋＋１］．
実施例５
【化１４】
2015504095.tif 000015
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５）
【０１５７】
化合物５を、１に関して用いられた条件を用いて調製した：０．０３３ｇの５を、白色固体として単離した。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９９．７％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋１］．
実施例６
【化１５】
2015504095.tif 000016
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６）
【０１５８】
化合物６を、１に関して用いられた条件を用いて調製した：０．０２８ｇの６を、黄色固体として単離した。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９７．２％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋＋１］．
実施例７
【化１６】
2015504095.tif 000017
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７）
【０１５９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中のブロモエポキシドＣ（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。アルゴンで３０分間パージした後、反応混合物を７５℃に加熱し、撹拌を４時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した；得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、結合生成物（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、７３％）を固体として得た。  １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋＋１］．
【０１６０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の結合生成物（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、その後、１Ｈ−テトラゾール（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９８．３％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１３．９［Ｍ＋＋１］．
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：
【０１６１】
７のエナンチオマー（１７．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を、順相分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１．２ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン  ‐  （Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ  ７０：３０）を使用；流量：１５ｍＬ／分）により、分離して、７（＋）（６．０ｇ）および７（−）（５．８ｇ）を得た。
７（＋）に関する分析データ：
【０１６２】
ＨＰＬＣ：  ９９．８％．
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＩＰＡ  Ａ：Ｂ  ７０：３０；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光性  ［α］Ｄ２５：＋１９°（Ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。
実施例８
【化１７】
2015504095.tif 000018
１−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）
【０１６３】
化合物８を、１に関して用いられた条件を用いて調製した：０．０２８ｇの８を、白色固体として単離した。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９８．７９％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３．９［Ｍ＋］．
実施例９
【化１８】
2015504095.tif 000019
１−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）
【０１６４】
化合物９を、１に関して用いられた条件を用いて調製した：０．０２７ｇの９を、白色固体として単離した。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，４Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９９．０７％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６３．９［Ｍ＋］．
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：
【０１６５】
９のエナンチオマー（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、順相分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×２１．２ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン  ‐  （Ｂ）エチルアルコール（Ａ：Ｂ  ７５：２５）を使用；流量：１５ｍＬ／分）により、分離して、９（＋）（６２ｍｇ）および９（−）（５５ｍｇ）を得た。
９（＋）に関する分析データ：
【０１６６】
ＨＰＬＣ：１００％
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン  ‐  （Ｂ）エチルアルコール  Ａ：Ｂ  ７５：２５；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光性  ［α］Ｄ２５：＋２６．５°（Ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。
実施例１０
【化１９】
2015504095.tif 000020
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）
【０１６７】
化合物１０を、１に関して用いられた条件を用いて調製した：０．０２２ｇの１０を、黄色固体として単離した。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：９８．６８％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋］．
実施例１１
【化２０】
2015504095.tif 000021
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１１）
【０１６８】
化合物１１を、１に関して用いられた条件を用いて調製した：０．３３ｇの１１を、固体として単離した。前駆体１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを、一段階で下記のように調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９９．１％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２８［Ｍ＋＋１］．
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：
【０１６９】
１１のエナンチオマー（３３０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を、順相分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×２１．２ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン  ‐  （Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ  ６５：３５）を使用；流量：１５ｍＬ／分）により分離して、１１（＋）（１２６．３ｍｇ）および１１（−）（１１２．７ｇ）を得た。
１１（＋）に関する分析データ：
【０１７０】
ＨＰＬＣ：９９．８％
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＩＰＡ  Ａ：Ｂ  ６５：３５；流量：１．００ｍＬ／分）
旋光性  ［α］Ｄ：＋２４°（Ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。旋光性  ［α］Ｄ：＋２４°（Ｃ＝０．１％（ＭｅＯＨ中））。
１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【０１７１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のトリフルオロエチルトシレート（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、その後、ｐ−ブロモフェノール（１．１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。反応混合物を、１２０℃で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた；残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、所望の生成物（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、５３．３％）を半固体として得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２
【化２１】
2015504095.tif 000022
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）
【０１７２】
ドライＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のトリフルオロエタノール（１０ｇ、０．０６モル（ｍｏｌ））の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；２９ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）をＲＴで付加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．５ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を、−７８℃で反応混合物に滴下した。３０分間撹拌後、反応混合物を−３０℃に温めて、撹拌をさらに３０分間継続した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）および水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３；１５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、上記（Ｈ）からのＣＨ２Ｃｌ２層をＲＴで付加した。混合物を、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ）により精製して、化合物Ｆ（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５０％）を液体として得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０１７３】
ドライエーテル（２５０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２１ｍＬ、３３．１３ｍｍｏｌ、１．５Ｍ（ヘキサン中））の撹拌溶液に、エーテル（５０ｍＬ）中の化合物Ｃ（８ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で付加した。３０分間撹拌後、ホウ酸トリメチル（５ｍＬ、４４．１９ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に付加し、撹拌をさらに１０分間継続した。反応混合物を室温に上げさせて、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸（４０ｍＬ）でクエンチして、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＲＴで１時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の付加により反応混合物をｐＨ〜１２にして、有機層を分離し、水性層を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜６にした。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物Ｅ（７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、９７％）を褐色白色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  d ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２８．１［Ｍ＋＋１］．
【０１７４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１７５ｍＬ、４：１）中のボロン酸Ｅ（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、化合物Ｆ（３．３ｇ、１０．７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を不活性大気中で反応混合物に付加し、その結果生じた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まして、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ；溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物Ｇ（２．３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、４３％）をオフホワイト色固体として得た。  １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０１７５】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物Ｇ（１０．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、その後、１Ｈ−テトラゾール（２．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をＲＴで付加した。反応混合物を、１６時間、７０℃に加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷まして、水（３００ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ；溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１２（６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、５０．４％）を白色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）， ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７８．１［Ｍ＋＋１］．
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ：
【０１７６】
１２のエナンチオマー（６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、順相分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×２１．２ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ−ヘキサン  ‐  （Ｂ）エチルアルコール（Ａ：Ｂ  ８０：２０）を使用；流量：１２ｍＬ／分）により分離して、１２（＋）（２．１ｇ）および１２（−）（２．０ｇ）を得た。
１２（＋）に関する分析データ：
【０１７７】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）， ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９８．１％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７８．１［Ｍ＋＋１］．
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．１２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）  ｎ−ヘキサン（Ｂ）エチルアルコール  Ａ：Ｂ  ８０：２０）；流量：１．００ｍＬ／分）。
旋光性  ［α］Ｄ２５：＋２２．３°（Ｃ＝０．１％ｗ／ｖ（ＭｅＯＨ中））。
実施例１３
【化２２】
2015504095.tif 000023
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（１３）
【０１７８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−b−アラニン（Ｎ−Ｂｏｃ-b−Ａｌａ−ＯＨ；１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．９ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・ｘＨ２Ｏ；０．７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ；１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を５℃で付加した。反応混合物を室温に温めて、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を水でクエンチして、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧化で濃縮した。粗製化合物を、エーテル（２×２５ｍＬ）で粉砕して、Ｎ−Ｂｏｃ-b−Ａｌａ−ＯＳｕ（１．１ｇ、粗製物）を白色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【０１７９】
ドライＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１１−（＋）（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ；０．０２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で付加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ-b−Ａｌａ−ＯＳｕ（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に付加し、撹拌をＲＴでさらに１６時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を、氷冷水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ；溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離して、化合物Ｉ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１５％）を得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９９．３［Ｍ＋＋１］．
【０１８０】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ｉ（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を５℃で付加し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で粉砕して、１３（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  d ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，  １Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，２Ｈ）．  ＨＰＬＣ：９３．６４％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９９．４［Ｍ＋＋１］．
実施例１４
【化２３】
2015504095.tif 000024
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル  ２−アミノアセテート塩酸塩（１４）
【０１８１】
ドライＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１１−（＋）（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（０．０１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を５℃で付加し、混合物をＲＴで４０分間撹拌した。Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ；０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に付加し、撹拌をＲＴでさらに１６時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を氷冷水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ；溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離して、化合物Ｊ（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２４％）を得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  d ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６８５．３［Ｍ＋＋１］．
【０１８２】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ｊ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を５℃で付加した。混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で粉砕して、１４（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  d ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）．    ＨＰＬＣ：９３．５４％．    ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８５［Ｍ＋＋１］．
実施例１５
【化２４】
2015504095.tif 000025
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（５（４（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１５）
【０１８３】
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の銅粉末（２７ｇ、０．４２ｍｏｌ）の懸濁液に、エチルa−ブロモ−ジフルオロアセテート（２７ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を付加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を次に付加し、撹拌をＲＴでさらに１５時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、減圧下で蒸留して、化合物Ｋ（１９ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、６４％）を淡黄色油として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，３Ｈ）．
【０１８４】
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（７．６ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４２ｍＬ、６７．８５ｍｍｏｌ、１．６Ｍ（ヘキサン中））を−７８℃で付加した。−７８℃で４５分間撹拌後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のエステルＫ（１９ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に付加し、撹拌を不活性大気中で−７８℃でさらに１時間継続した。反応混合物を室温に温めて、さらに３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチして、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製し、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、ケトンＬ（１３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、５５％）を黄色液体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋＋１］，３４９  ［（Ｍ＋＋２］．
【０１８５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のケトンＬ（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（５９１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３；７８２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５８６ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。アルゴンで３０分間パージした後、反応混合物を６５℃に加熱し、撹拌を２時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却して、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ；溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｍ（９８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、７９％）を薄黄色粘着性固体として得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋＋１］．
【０１８６】
ドライＴＨＦ（５ｍＬ）中のマグネシウム（Ｍｇ；５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＨｇＣｌ２；４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化プロパルギル（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＲＴで不活性大気中で付加し、混合物を２０分間撹拌した。次に、反応混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のケトンＭ（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギルの残りの部分（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を付加した。撹拌を、−２０℃で２時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ；溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６７％）を固体として得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋＋１］．
【０１８７】
ＴＭＳＣＨＮ２（１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中のＮ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、得られた粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ；溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１５（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２９％）をオフホワイト色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：９５．６％．
実施例１６
【化２５】
2015504095.tif 000026
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１（５（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６）
【０１８８】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、４：１混合物）中の５−ブロモ−２（（２（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ；１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＲＴで付加し、混合物を、不活性ガスで４５分間パージすることにより脱気した。その結果生じた反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物をＲＴで２０分間、さらに脱気した。次に、反応混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。出発物質の完全消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈して、有機層を分離した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｏ（０．９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８６％）を無色半固体として得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０１８９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｏ（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、その後、１，２，４−トリアゾール（８１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。次に、反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発物質の完全消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１６（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、７２．６％）をオフホワイト色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４７  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９８．３６％．
実施例１７
【化２６】
2015504095.tif 000027
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１（５（４（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）
【０１９０】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、４：１混合物）中の臭化エポキシＣ（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ボロン酸（１７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで付加し、混合物を、不活性ガストデューシン３０分間パージすることにより脱気した。その結果生じた反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を、ＲＴで２０分間、さらに脱気した。次に、反応混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、セライトパッドを通して濾過した。収集濾液を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。分離有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｐ（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、８４％）をオフホワイト色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４５８  ［Ｍ＋＋１］．
【０１９１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｐ（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、その後、１，２，４−トリアゾール（６１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。次に、反応混合物を７５℃に加熱し、７時間撹拌した。出発物質の完全消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１７（１６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、７０％）をオフホワイト色固体として得た。
エナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ
【０１９２】
１７のエナンチオマー（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、順相分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×１９ｍｍ、５μ；移動相として、（Ａ）ｎ‐ヘキサン  ‐  （Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ  ６０：４０）を使用；流量：１５ｍＬ／分、l＝２６５ｎｍ）により分離して、１７‐（＋）（２８ｍｇ）（分画‐ＩＩ）および１７‐（−）（２８ｍｇ）（分画‐Ｉ）を得た。
１７（＋）に関する分析データ：
【０１９３】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，３Ｈ），  ５．３８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．    ＨＰＬＣ：  ９９．８６％．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５２７  ［Ｍ＋＋１］．
キラルＨＰＬＣ：９９．９％  ｅｅ（Ｒｔ＝１３．９分）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＩＰＡ  Ａ：Ｂ  ６０：４０；流量：１ｍＬ／分、ＷＬ  ２６５ｎｍ）。
旋光性  ［α］Ｄ２４．５：＋１３．９６°（Ｃ＝０．１％ｗ／ｖ（ＭｅＯＨ中））。
実施例１８
【化２７】
2015504095.tif 000028
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１（５（４（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１８）
【０１９４】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ、７：５混合物）中の臭化エポキシ（Ｃ）（０．７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３９８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５２６ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、ＲＴで付加した。混合物をアルゴンで４５分間脱気して、次に、還流温度で３時間撹拌した。出発物質の完全消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過した。収集濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物Ｑ（０．６５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、７６％）をオフホワイト色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４４  ［Ｍ＋＋１］．
【０１９５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｑ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、その後、１，２，４−トリアゾール（４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。次に、反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。出発物質の完全消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１８（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、６４．９％）をオフホワイト色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５１３  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９８．８６％．
実施例１９
【化２８】
2015504095.tif 000029
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１（５（４（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）
【０１９６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｑ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、その後、１，２，３−トリアゾール（４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。次に、反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。出発物質の完全消費（ＴＬＣによる）後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１９（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４３％）をオフホワイト色固体として得た。    １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５１３  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９８．９９％．
実施例２０
【化２９】
2015504095.tif 000030
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２０）
【０１９７】
化合物１と同一条件を用いて、Ｐおよびテトラゾール（０．０２０ｇ）から化合物２０を調製した。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５２８  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９４．４７％．
実施例２１
【化３０】
2015504095.tif 000031
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１（５（３−（フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（２１）
【０１９８】
化合物１と同一条件を用いて、化合物２１を調製した（０．０１７ｇ）。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４８．１  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９８．６０％．
実施例２２
【化３１】
2015504095.tif 000032
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−１（５（４（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２２）
【０１９９】
化合物１と同一条件を用いて、化合物２２を調製した（０．０２０ｇ）。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９８．０  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９７．７２％．
実施例２３
【化３２】
2015504095.tif 000033
４（６（２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノール（２３）
【０２００】
化合物１と同一条件を用いて、化合物２３を調製した（０．０１０９ｇ）。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４５．９  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９８．５５％．
実施例２４
【化３３】
2015504095.tif 000034
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１（５（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−イル）−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）
【０２０１】
化合物１と同一条件を用いて、化合物２４を調製した（０．０２０ｇ）。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７２．１  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９９．５０％．
実施例２５
【化３４】
2015504095.tif 000035
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１（５（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）
【０２０２】
化合物１と同一条件を用いて、化合物２５を調製した（０．０２９ｇ）。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４６６．０  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９８．９４％．
実施例２６
【化３５】
2015504095.tif 000036
１（５（３（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）
【０２０３】
化合物１と同一条件を用いて、化合物２６を調製した（０．０２２ｇ）。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９６．０  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９２．３０％．
実施例２７
【化３６】
2015504095.tif 000037
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７）
【０２０４】
化合物１と同一条件を用いて、化合物２７を調製した（０．０３１ｇ）。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３０．０  ［Ｍ＋＋１］．    ＨＰＬＣ：  ９６．４２％．
【０２０５】
化合物１と同一条件を用いて、中間体Ｃならびに市販のボロン酸およびアゾールから、表１の化合物２８〜３６を調製した。
【０２０６】
化合物１２と同一条件を用いて、中間体Ｅならびに市販のアリール臭化物およびアゾールから、表１の化合物３７〜４２を調製した。
【０２０７】
化合物１２と同一条件を用いて、中間体Ｅ、ならびにアルキル化により合成されたアリール臭化物、例えば中間体Ｆ、および市販のアゾールから、表１の化合物４３〜４５を調製した。
実施例４６および４７
【化３７】
2015504095.tif 000038
２（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−３（５（４（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ピリジン−２−イル）ブタン−２−オール（４６および４７）
【０２０８】
トルエン（１．５Ｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（Ａ；３０ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ；１．６Ｍ溶液）を、不活性大気中で、−７８℃で滴下した。−７８℃で４０分間撹拌後、ジエチルオキサレート（２０．６ｍＬ、１２６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に付加し、撹拌をさらに２０分間継続した。反応完了（ＴＬＣによる）後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｒ（１３ｇ、５０．３７ｍｍｏｌ、３８％）を得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−７．９８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２５９  ［Ｍ＋１］＋．
【０２０９】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＲ（１３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メチルマグネシウム（ＣＨ３ＭｇＣｌ；１５ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中３Ｍ溶液）を−５℃で不活性大気中で付加した。撹拌をさらに２時間継続した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｓ（２．８ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、２１％）を得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＳ（２．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ；３．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で０℃で付加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応混合物を氷冷水でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｔ（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ、７５％）を得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，ＪＦ，Ｈ＝２４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２７６  ［Ｍ］＋
【０２１１】
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．９ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ；１．６Ｍ溶液）を、不活性大気中でＲＴで滴下した。−７８℃で４０分間撹拌後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のＴ（２．１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合物に滴下した。撹拌を、さらに２０分間継続した。反応完了（ＴＬＣによる）後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ケトンＵ（２．１５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、７７．９％）を得た。    １ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．６７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，ＪＦ，Ｈ＝２４．０Ｈｚ，３Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３４３．９  ［Ｍ＋１］＋．
【０２１２】
アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ；３０ｍＬ）中のケトンＵ（２．１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｉ；１．４７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（ＫＯＨ；６８３ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。その結果生じた反応混合物を７０℃に加熱して、１．５時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５分間撹拌して、濾過した；濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エポキシドＶ（１．９２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、８８％）をジアステレオマーの混合物として得た。生成物を、１ＨＮＭＲスペクトル分析により確証して、さらに精製せずに次のステップに進んだ。
【０２１３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のエポキシドＶ（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（５７５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。反応混合物を、アルゴンでパージすることにより３０分間脱気した。次に、反応混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｗ（０．９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、７９％）をジアステレオマーの混合物として得た。生成物を、１ＨＮＭＲおよびＭＳ分析により確証して、さらに精製せずに次のステップに進んだ。    ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｍ＋１］＋．
【０２１４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＷ（９００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２１５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、その後、Ｋ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、不活性大気中でＲＴで付加した。その結果生じた反応混合物を６５℃に加熱し、４８時間撹拌した；反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次に、反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のジアステレオマー４６（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１１％）および４７（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１１．５％）を得た。４６：  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，ＪＦ，Ｈ＝２３．５Ｈｚ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５１０  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９９．７３％．  ４７：  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，ＪＦ−Ｈ＝２２．５Ｈｚ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  ＨＰＬＣ：  ９９．４８％．
【０２１５】
化合物４６と同一条件を用いて、中間体Ｖならびに市販のボロン酸およびアゾールから表１における化合物４８〜５７を調製した。
実施例５８
【化３８】
2015504095.tif 000039
２（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１（５（４（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル  二水素リン酸塩（５８）
【０２１６】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１１（＋）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびｌＨ−テトラゾール（１０６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．３８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を付加した。４８時間後、反応混合物を−５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ；１９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に付加した。１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２×３０ｍＬ）、１０％水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を真空蒸発させて、得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｘ（１２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４２％）を無色半固体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  d −１４．２９（ｓ）；  ＨＰＬＣ：  ９９％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ７８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｘ（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素（１ａｔｍ）下で３時間、撹拌した。セライト（登録商標）のパッド上での濾過により触媒を除去し、フィルターケークをＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。併合濾液を真空蒸発させて、残渣をｎ−ペンタンで粉砕して、５８（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７２％）を白色固体として得た。  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  d  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  d −  6.57 （ｓ）．  ＨＰＬＣ：  ９９％．  ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
ＨＰＬＣ方法Ａ詳述
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）０．０２５％水性（ａｑ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
流量：０．５０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、０．５／９０、３／１０、６／１０
【０２１９】
ＨＰＬＣ方法Ｏ詳述：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  フェニルヘキシル（５０×４．６ｍｍ、１．８μ）
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）０．１％（ＴＦＡとして）
流量：１．００ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／５０、１／５０、４／１０、１０／１０
【表１】
2015504095.tif 000040
2015504095.tif 000041
2015504095.tif 000042
2015504095.tif 000043
2015504095.tif 000044
2015504095.tif 000045
2015504095.tif 000046
【表２】
2015504095.tif 000047
2015504095.tif 000048
実施例５９：  金属酵素活性
Ａ．  最小抑制濃度（ＭＩＣ）
【０２２０】
標準手順を用いて、真菌の一般的菌株であるカンジダ。アルビカンスの増殖を抑制するそれらの能力に関して、化合物を査定した（ＣＬＳＩ  Ｍ２７−Ａ２）。
【０２２１】
ＤＭＳＯ中で１，６００μｇ／ｍＬ（Ｃ．アルビカンス）で、試験化合物および標準のストック溶液を調製した。化合物の１１連続２分の１希釈を、ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ中で９６−ウェルプレート中で調製した。検定濃度範囲は、８〜０．００１μｇ／ｍＬ（Ｃ．アルビカンス）であった。Ｃ．アルビカンスの細胞懸濁液を調製し、約３．７×１０３コロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍＬ）の濃度で各ウェルに付加した。試験はすべて、二重反復実験であった。接種済みプレートを、３５±１℃で約４８時間、インキュベートした。インキュベーション完了時に、真菌増殖の存在に関して、各プレートのウェルを視覚的に評価した。
【０２２２】
フルコナゾールおよび試験化合物に関して、ＭＩＣは、増殖が有意に低減される濃度であった（約５０％低減）。ボリコナゾールに関しては、ＭＩＣは、Ｃ．アルビカンス増殖を５０％低減する濃度であった（ＣＬＳＩ，Ｍ２７−Ａ２による）。ＱＣ目的のために、Ｃ．クルセイ単離物  ＡＴＣＣ６２５８（４．０×１０３ｃｆｕ／ｍＬ）を、ＶＯＲ検定に含めた。この単離物は、ボリコナゾールに対するトレーリング増殖を示さず、したがって、ＭＩＣは、増殖が完全に抑制される濃度であった。
実施例６０：  金属酵素選択性
Ａ．  肝臓シトクロムＰ４５０酵素の抑制
【０２２３】
各試験化合物の溶液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）を用いた連続希釈により、２００００、６０００、２０００、６００、２００および６０μＭの濃度で別々に調製した。次に、個々の試験化合物溶液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍希釈して、１０００、３００、１００、３０、１０および３μＭの濃度にした。ＤＭＳＯ：ＡＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）を用いた連続希釈により、６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、６および２μＭの濃度で各阻害薬を含有するアイソザイム阻害薬の混合物（スルファフェナゾール、トラニルシプロミンおよびケトコナゾール；それぞれ、アイソザイム２Ｃ９、２Ｃ１９および３Ａ４の特異的阻害薬）を調製した。次に、混合阻害薬溶液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍希釈して、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３および０．１μＭの濃度にした。最終反応混合物中の試験化合物または阻害薬混合物に起因する有機溶媒のパーセントは、２％ｖ／ｖであった。
【０２２４】
プールされたヒト肝臓ミクロソーム懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）をリン酸塩緩衝液で希釈して、５ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得た。５ｍＭの濃度で、リン酸塩緩衝液中で、ＮＡＤＰＨの溶液を調製した。各基質の別個のストック溶液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）中で調製し、混合し、リン酸塩緩衝液中で希釈して、その実験的に確定されたＫｍ濃度の５倍で各基質を含有する単一溶液を得た。最終反応混合物中の基質混合物に起因する有機溶媒のパーセントは、１％ｖ／ｖであった。
【０２２５】
基質溶液およびミクロソーム懸濁液を、１：１の容積比で併合し、混合して、ＰＣＲプレートの反応ウェルに配分した。個々の試験化合物または併合阻害薬溶液を、各濃度で、ウェルに付加し、それぞれの吸引‐分注サイクルにより混合した。活性制御のために、ブランク・リン酸塩を試験化合物溶液の代わりに付加した。反応混合物を、３７℃で約２分間平衡させた後、ＮＡＤＰＨ溶液を付加して、反応を開始し、その後、反応混合物をピペット混合した。ＮＡＤＰＨ付加の１０分後に、反応混合物を冷アセトニトリルでクエンチした。試料を約１分間のオービタル振盪により混合し、２９００ＲＣＦで１０分間、遠心分離した。上清の一部分を、勾配逆相ＨＰＬＣにより分析し、正イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化三連四重極型質量分析により検出した。
【０２２６】
データをＳ字形用量‐応答曲線に適合させて、各試験化合物の抑制効力を、そのＩＣ５０値として確定した。
結果
【０２２７】
【表３】
2015504095.tif 000049
＊  カンジダ・アルビカンスＭＩＣ（中央値抑制濃度）値（ｕｇ／ｍＬ）；  ＣＹＰ  ＩＣ５０ｓは、ｕＭである。
【０２２８】
化合物実施例３〜２８は、以下に示される範囲でのカンジダＭＩＣを示す。
【０２２９】
表３の各場合において、等級スケールは以下のとおりである：
【表４】
2015504095.tif 000050
【表５】
2015504095.tif 000051
2015504095.tif 000052
2015504095.tif 000053
参照による援用
【０２３０】
本出願全体を通して引用されるすべての参考文献（文献、発行済み特許、公開済み特許出願および同時係属中特許出願を含む）の記載内容は、参照により本明細書中で援用される。
等価物
【０２３１】
当業者は、単なる慣用的実験を用いて、本明細書中に記載される本発明の具体的実施形態の多数の等価物を理解するし、あるいは確かめ得る。このような等価物が意図され、以下の特許請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
2015504095.tif 000058
2015504095.tif 000059
2015504095.tif 000060