(57)【要約】  本発明は、抗マラリア活性を有する新規な２’−Ｏ−置換９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体に関する。より詳細には、本発明は、抗マラリア活性を有する２’−Ｏ−置換−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび２’−Ｏ−置換−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体、それらを調製するための中間体、それらを調製するための方法、治療剤としてのそれらの使用、ならびに抗マラリア活性を有するそれらの塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010534709.tif 000075
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは式（ａ）
【化２】
2010534709.tif 000076
のα−Ｌ−クラジノシル基を表し；
Ｒ２は、式−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−（ＮＨ）ｃ−Ａを表し；
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルを表すか、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と一緒になって、式（ｂ）：
【化３】
2010534709.tif 000077
の環状カーボネート基を形成し；
Ｒ４は、Ｈを表すか、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と一緒になって、式（ｂ）の環状カーボネート基を形成し；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し；
Ａは、任意の利用可能な炭素原子を介して分子の残部に結合している式（ｃ）または（ｄ）：
【化４】
2010534709.tif 000078
の部分を表し；
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンを表し、任意の利用可能な炭素原子において式（ｃ）または（ｄ）に結合しており；
ａは、２〜６の整数であり；
ｂは、０〜６の整数であり；
ｃは、０または１であり；
ただし、ｃが１の場合、ｂは、１〜６の整数である）
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が式（ａ）で示されるα−Ｌ−クラジノシル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
ＸがＮＨＣ（Ｏ）であり、ｃが１である、請求項１〜３いずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ａが３であり、ｂが３であり、Ａが式（ｃ）
【化５】
2010534709.tif 000079
で示される化合物である、請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ＸがＮＨであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ａが式（ｃ）
【化６】
2010534709.tif 000080
で示される基である、請求項１〜３いずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
１１−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［メチル（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［メチル（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（２−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（３−クロロ−１−イソキノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
２’−Ｏ−｛３−［メチル（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項９】
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化７】
2010534709.tif 000081
（式中：
Ｒ２はアミノプロピルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ７はＨまたは３−アミノプロピルである）
で示される化合物またはその塩。
【請求項１１】
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；または
１１−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ，４”−Ｏ−ｄｉ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモ−エリスロマイシンＡ
から選択される、請求項１０記載の式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩。
【請求項１２】
塩が医薬上許容される塩である、請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が式（ａ）で示される基であり、Ｘが２価のラジカル−Ｎ（Ｒ５）−であり、ａが２〜６であり、ｂが１〜６であり、ｃが０である式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）
【化８】
2010534709.tif 000082
で示される化合物を、式（ＩＶ）
【化９】
2010534709.tif 000083
で示される適当なアルデヒドで還元アミノ化することを含む方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示される化合物の製造のための中間体としての請求項１０記載の式（ＩＩ）で示される化合物の使用。
【請求項１５】
かかる処置を必要とする対象におけるマラリアの治療的および／または予防的処置方法であって、対象に、治療的に有効な量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
対象が、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫または四日熱マラリア原虫に感染している、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜９いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
医薬療法において用いるための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
マラリアの治療および／または予防用の医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
マラリアが、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫またはＰ四日熱マラリア原虫への感染により引き起こされる、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
マラリアの治療に用いるための、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
治療が治療的処置または予防的処置である、請求項２１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗マラリア活性を有する新規な２’−Ｏ−置換９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体に関する。より詳細には、本発明は、抗マラリア活性を有する２’−Ｏ−置換−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび２’−Ｏ−置換−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、それらを調製するための中間体、それらを調製するための方法、治療剤としてのそれらの使用、ならびに抗マラリア活性を有するそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、重篤な感染症である。２〜３億の人々がマラリアに感染し、毎年、２００〜３００万人の人々がマラリアで死亡する。この疾患は、雌のアノフェレス属（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）の蚊により媒介される寄生虫（プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ  ｇｅｎｕｓ）の原虫）により引き起こされる。ヒトを侵すことがある４種の寄生虫、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、および四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）がある。熱帯熱マラリア（Ｍａｌａｒｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ）（熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる）、三日熱マラリア（Ｍａｌａｒｉａ  ｔｅｒｔｉａｎａ）（三日熱マラリア原虫または卵形マラリア原虫により引き起こされる）および四日熱マラリア（Ｍａｌａｒｉａ  ｑｕａｒｔａｎａ）（四日熱マラリア原虫により引き起こされる）は区別される。熱帯熱マラリアは、この疾患の最も重篤な形態であり、重篤な全身症状を特徴とし、死をもたらすことがある。
【０００３】
マラリアは、体内における新世代の寄生虫の発生に必要とされる時間によって異なる間隔で起きる悪寒、発熱、および発汗の発作を特徴とする。急性発作からの回復後に、この疾患は、時々の再発を伴って慢性化する傾向がある。この疾患は、ブラジルのアマゾン地域、東部および南部アフリカならびに東南アジアを包含する世界の熱帯および亜熱帯地域において流行する。マラリアの治療に広く使用される薬剤であるクロロキンに耐性を示すマラリア寄生虫の出現が深刻な問題になっており、したがって、有効な療法を開発する差し迫った必要性が存在する。マラリアワクチンを開発する試みも今日まで失敗している。このことは、マラリアを治療するための代替薬剤をベースとするアプローチを見いだす差し迫った必要性の度合いを増している。
【０００４】
クロロキン、メフロキン、ハロファントリン、およびアルテミシニン、アトバクオン／プログアニル（Ｍａｌａｒｏｎｅ（商標））、ドキシサイクリン、およびプリマキンなどの多様な化学的クラスの薬剤がマラリアを治療するために開発されてきた。しかしながら、マラリアの一部の株に対してわずかに成功を収めたものの、マラリアの大部分の株は、個々の薬剤ばかりでなく薬剤の複数の組合せに対しても耐性を生じたように見える。初期に功を奏した薬剤が、暫くするとまったく無効になる。最初の寛解期の後に、この疾患に対して何も有効でないように思える期間が続くことが多い。このことは、多剤耐性として知られており、抗マラリア薬開発努力における課題として残っている。１つまたは複数の薬剤による治療に対して初期に反応するマラリア寄生虫が、以前に使用された薬剤ばかりでなく多くの他の抗マラリア薬を使用する治療に対しても耐性を示すようになる。このことは、マラリアに対する良好な有効性および最小限の毒性を示す新たな化合物を見いだす差し迫った必要性をさらに強調する。
【０００５】
近年になって、いくつかの報告が、マクロライドに、マラリアに対する予防上ならびに治療上の使用の可能性があることを示した。ミデカマイシニン（Ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎｉｎ）が、プラスモジウムベルゲイ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ）およびプラスモジウムヨエリニジェリエンシス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉｉ  ｎｉｇｅｒｉｅｎｓｉｓ）（マウス）ならびにサルマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｉ）（アカゲザル）を使用する２つの感染モデルで１９８９年に研究された［Ｓ．Ｋ．ＰｕｒｉおよびＧ．Ｐ．Ｄｕｔｉ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．３５（１９８９）１８７］。両マウスモデルにおいて、マクロライドミデカマイシニンは、活性であった。プラスモジウムベルゲイ感染に関する投与量は、プラスモジウムヨエリニジェリエンシスに関するよりも有意に低かった。サルモデルでは、有効性は認められなかった。他の検討では、動物モデルにアジスロマイシンをチャレンジした［Ｓ．Ｋ．ＰｕｒｉおよびＮ．Ｓｉｎｇｈ、Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．９４（２０００）８］。２５〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量レジメンは、抗菌治療のために使用されるのと同じ投与量を反映する。アジスロマイシンは、予防上および治療上の投与で功を奏し、ミデカマイシニンと対照的に、アジスロマイシンは、サルモデルにおいても活性であった。
【０００６】
マラリア感染症を治療する際のアジスロマイシンの有効性は、ガンビアにおいて研究された［Ｓ．Ｔ．Ｓａｄｉｑら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４６（１９９５）、８８１］。トラコーマの治療法を受けている子供（アジスロマイシンは、クラミジアトラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）に対して極めて有効である）も、マラリアの予防上または治療上の効果の兆候について調べられた。マラリア感染の様々な指標の明確な改善は、アジスロマイシンの有意な治療上の利益を示唆した。アジスロマイシンの予防上の有効性は、ケニアにおいて裏付けられた［Ｓ．Ｌ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３（１９９５）７７１］。成人志願者で有意な防御が得られ、１０００ｍｇの週１回レジメンと対比して、２５０ｍｇの１日１回投与スキームの使用を通してより良い予防が得られた。同様に、インドネシアのイリアンジャヤにおけるアジスロマイシンを使った二重盲検プラセボ対照試験では［Ｗ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２８（１９９９）７４］、アジスロマイシンで治療した非免疫患者における予防上の有効性は、対照と比較して熱帯熱マラリア原虫について７１．６％および三日熱マラリア原虫について９８．９％であった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2010534709.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは式（ａ）
【０００９】
【化２】
2010534709.tif 000003
のα−Ｌ−クラジノシル基を表し、
Ｒ２は、式−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−（ＮＨ）ｃ−Ａを表し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルを表すか、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と一緒になって、式（ｂ）
【００１０】
【化３】
2010534709.tif 000004
の環状カーボネート基を形成し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と一緒になって、式（ｂ）の環状カーボネート基を形成し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ａは、任意の利用可能な炭素原子を介して分子の残部に結合している式（ｃ）または（ｄ）
【００１１】
【化４】
2010534709.tif 000005
の部分を表し、
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンを表し、任意の利用可能な炭素原子において式（ｃ）または（ｄ）に結合しており、
ａは、２〜６の整数であり、
ｂは、０〜６の整数であり、
ｃは、０または１であり、
ただし、ｃが１の場合、ｂは、１〜６の整数である）により表される新規な２’−Ｏ−置換−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび２’−置換−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体、またはそれらの塩に関する。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な式（ＩＩ）
【００１３】
【化５】
2010534709.tif 000006
（式中、
Ｒ２は、アミノプロピルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈを表し、
Ｒ７は、Ｈまたは３−アミノプロピルである）の中間体にも関する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
さらに、本発明は、マラリア疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法にも関する。さらに、本発明の新規な式（Ｉ）の化合物は、プラスモジウム属、特に、多剤耐性プラスモジウム種に対して良好な効力を示すことがある。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、ヒトまたは動物の薬物療法において使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、マラリアの治療上および／または予防上の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様において、マラリアを治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用が提供される。
【００１９】
本発明の一態様において、治療は、治療上または予防上の治療である。
【００２０】
本発明は、そのような治療を必要としている対象におけるマラリアの治療上および／または予防上の治療に有効な量で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物も対象とする。
【００２１】
本発明は、マラリアの予防またはマラリア寄生虫に暴露された対象の治療において式（Ｉ）の化合物を使用するための方法も対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【００２３】
【化６】
2010534709.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは式（ａ）
【００２４】
【化７】
2010534709.tif 000008
のα−Ｌ−クラジノシル基を表し、
Ｒ２は、式−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−（ＮＨ）ｃ−Ａを表し、
Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルを表すか、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と一緒になって、式（ｂ）
【００２５】
【化８】
2010534709.tif 000009
の環状カーボネート基を形成し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と一緒になって、式（ｂ）の環状カーボネート基を形成し、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ａは、任意の利用可能な炭素原子を介して分子の残部に結合している式（ｃ）または（ｄ）
【００２６】
【化９】
2010534709.tif 000010
の部分を表し、
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンを表し、任意の利用可能な炭素原子において式（ｃ）または（ｄ）に結合しており、
ａは、２〜６の整数であり、
ｂは、０〜６の整数であり、
ｃは、０または１であり、
ただし、ｃが１の場合、ｂは、１〜６の整数である）により表される新規な２’−Ｏ−置換−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび２’−置換−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体、またはそれらの塩を対象とする。
【００２７】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な式（ＩＩ）
【００２８】
【化１０】
2010534709.tif 000011
（式中、
Ｒ２は、アミノプロピルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈを表し、
Ｒ７は、Ｈまたは３−アミノプロピルである）の中間体にも関する。
【００２９】
本発明の組成物に関連して使用する「薬学的に許容できる」という語句は、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与された場合、生理学的に忍容性があり、典型的には、有害な反応を生じない、そのような組成物の分子実体および他の成分を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容できる」という用語は、連邦政府または州政府の規制機関により認可されているか、哺乳動物、より詳細にはヒトで使用するために米国薬局方または他の一般的に認められた薬局方に列挙されていることを意味することが好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水、食塩溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液などの無菌の液体、およびラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物もしくは合成起源のものを包含する油であってよい。適当な医薬担体は、参照により組み込まれているＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版に記載されている。即時放出、すなわち、６０分以下などの短時間に活性成分の大部分またはすべてを放出し、薬剤の迅速な吸収を可能にするのに適している担体が本発明にとって特に好ましい。
【００３１】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態であってよく、かつ／または薬学的に許容できる塩として投与することができる。適当な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１９７７）１〜１９を参照されたい。
【００３２】
典型的には、薬学的に許容できる塩は、望ましい酸を使用することにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に加え、得られる混合物を、乾燥状態まで蒸発させ（凍結乾燥し）、固体として酸付加塩を得ることができる。代替方法として、式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのアルコールに溶かし、酸を、同じ溶媒または別の適当な溶媒中で加えることができる。次いで、得られる酸付加塩を、直接沈殿させるか、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の低い溶媒を添加することにより、濾過により単離することができる。
【００３３】
適当な付加塩は、無毒性の塩を形成する無機または有機酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。本発明の一態様において、塩は、酢酸塩である。塩の代表例は、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩、例えば、ビスまたはトリストリフルオロ酢酸塩およびモノまたはジギ酸塩、特に、トリスまたはビストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩を包含する。
【００３４】
別の態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびエステルである。さらなる態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩およびエステルである。さらなる態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩である。
【００３５】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらを反応させるか、それらを沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成することがあることを理解しているであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成することがあり、本発明は、すべてのそのような溶媒和物も包含する。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できるエステル、例えば、カルボン酸エステル−ＣＯＯＲ（Ｒは、直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはアミノにより置換されていてもよいフェニル）から選択される）にも関する。別途指示されていない限り、そのようなエステル中に存在する任意のアルキル部分は、１〜１８個の炭素原子、特に、１〜４個の炭素原子を含有することが適当である。そのようなエステル中に存在する任意のアリール部分は、フェニル基を含むことが適当である。
【００３７】
本発明による化合物への言及は、式（Ｉ）の化合物と、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびエステルの両方を包含する。
【００３８】
立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、２個以上の不斉炭素原子を有する。描かれている一般式（Ｉ）において、実線のくさび形結合は、結合が、紙面の上にあることを示している。破線の結合は、結合が、紙面の下にあることを示している。
【００３９】
マクロライド上の置換基も、２個以上の不斉炭素原子を有していることが理解されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることがある。すべてのそのような異性形態は、それらの混合物を包含し、本発明内に包含される。
【００４０】
本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体および、適切な場合に、混合物と一緒に、それらの個々の立体異性形態を包含する。
【００４１】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技法により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより行うことができる。個々の立体異性体も、場合に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いる対応する混合物のＨＰＬＣなどの分割により、または対応する混合物を適当な光学活性な酸または塩基と反応させることにより形成されるジアステレオ異性塩の分別結晶により調製することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶性形態または非晶質形態であってよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶性形態の一部は、多形体として存在することがあり、本発明に包含される。
【００４３】
本発明の一態様において、Ｒ１は、Ｈを表す。
【００４４】
本発明の一態様において、Ｒ１は、式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル基を表す。
【００４５】
本発明の一態様において、Ｒ２は、式−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−（ＮＨ）ｃ−Ａ（式中、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ｃは、１であり、ａ、ｂおよびＡは、上記で式（Ｉ）において定義されている通りである）を表す。
【００４６】
本発明の別の態様において、Ｒ２は、式−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−（ＮＨ）ｃ−Ａ（式中、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ａは、３であり、ｂは、３であり、ｃは、１であり、Ａは、式（ｃ）の部分である）を表す。
【００４７】
本発明の一態様において、Ｒ２は、式−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−（ＮＨ）ｃ−Ａ（式中、Ｘは、−ＮＨ−であり、ａは、３であり、ｂは、０であり、ｃは、０であり、Ａは、式（ｃ）の部分である）を表す。
【００４８】
本発明の一態様において、ａとｂの和は、８以下である。本発明のさらなる態様において、ａとｂの和は、３、４または６である。
【００４９】
本発明の一態様において、ａは、３であり、ｂは、１であり、ｃは、１である。本発明のさらなる態様において、ａは、３であり、ｂは、１であり、ｃは、０である。本発明のさらなる態様において、ａは、３であり、ｂは、０であり、ｃは、０である。本発明のさらなる態様において、ａは、３であり、ｂは、３であり、ｃは、１である。本発明のさらなる態様において、ａは、２であり、ｂは、２であり、ｃは、１である。
【００５０】
本発明の一態様において、Ａは、２−、３−、または４−位を介して分子の残部に結合している式（ｃ）の部分である。本発明のさらなる態様において、Ａは、１−位を介して分子の残部に結合している式（ｄ）の部分である。
【００５１】
本発明のさらなる態様において、Ａは、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、７−クロロ−４−キノリニルまたは３−クロロ−１−イソキノリニルを表す。本発明のさらなる態様において、Ａは、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、または７−クロロ−４−キノリニルを表す。本発明のさらなる態様において、Ａは、７−クロロ−４−キノリニルを表す。
【００５２】
本発明の一態様において、Ｒ３は、Ｈを表す。
【００５３】
本発明の一態様において、Ｒ４は、Ｈを表す。
【００５４】
本発明の一態様において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルを表す。本発明のさらなる態様において、Ｒ５は、Ｈを表す。
【００５５】
本発明の一態様において、Ｒ６は、Ｈを表す。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、塩素原子を表す。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、７−位において式（ｃ）の部分に結合している塩素原子を表す。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、３−位において式（ｄ）の部分に結合している塩素原子を表す。
【００５６】
本発明は、本明細書に記載されている態様、適当で好都合で好ましい基のすべての組合せを包含することが理解されるであろう。
【００５７】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、表示された炭素原子数を含有する飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指し、例えば、Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を含有する。「Ｃ１〜３アルキル」ラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを包含する。
【００５８】
本明細書で使用する「低級アルコール」という用語は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのＣ１〜４アルコールを指す。
【００５９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００６０】
本明細書で使用する「不活性溶媒」という用語は、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの非極性溶媒、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒、ならびに低級アルコール、酢酸、ギ酸および水などの極性プロトン性溶媒を包含する、溶けている化合物と反応することができない溶媒を指す。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
１１−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−［３−［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［メチル（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［メチル（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（２−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−｛３−［（３−クロロ−１−イソキノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
２’−Ｏ−｛３−［メチル（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
およびそれらの塩を包含する。
【００６２】
式（ＩＩ）の化合物は、
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび１１−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ，４”−Ｏ−ジ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
ならびにそれらの塩を包含する。
【００６３】
マラリアの「治療すること」または「治療」は、治療上の治療および予防上の治療を包含する。
【００６４】
マラリアの「治療上の治療」は、
ｉ．寄生虫と接触したことがある哺乳動物において発症するマラリアの臨床症状の出現を防ぐ、または遅らせること、
ｉｉ．マラリアを阻害すること、すなわち、マラリアの発症またはその再発またはその少なくとも１つの臨床症状もしくは亜臨床症状を止める、減らす、もしくは遅らせること、または
ｉｉｉ．マラリアの臨床症状または亜臨床症状のうちの１つまたは複数を緩和する、または軽減することを包含する。
【００６５】
治療すべき対象にとっての利益は、統計的に有意であるか患者または医師に少なくとも知覚可能であるかのどちらかである。
【００６６】
マラリアの「予防上の治療」または「予防」は、マラリアを発症する危険性がある対象を治療することを包含する。このことは、マラリアを運ぶ蚊に曝されたことがある対象の治療、マラリアが風土性である国に旅行しようとする対象の治療およびマラリアを運ぶ蚊に曝される危険を冒そうとする対象の治療を包含する。
【００６７】
「維持療法」は、定まった（通常は、より少ない）投与量の薬剤を患者に送達して疾患の再発および悪化を防ぐ、病気の急性期の初期治療の成功に続く予防療法である。三日熱マラリア原虫および卵形マラリア原虫寄生虫は、何年にもわたって無症状のままであることがある肝臓内休眠期（ｄｏｒｍａｎｔ  ｌｉｖｅｒ  ｓｔａｇｅｓ）を有する。維持療法は、これらの株にとって特に重要である。急性期の特徴は、悪寒および発熱のような症状を包含する。
【００６８】
「対象」は、動物、特に、哺乳動物、より詳細には、ヒトまたは家畜または疾患モデルの役割を果たす動物（例えば、マウス、サルなど）を指す。一態様において、対象は、ヒトである。本明細書で使用する患者という用語は、対象と同義で使用される。
【００６９】
「治療上有効な量」は、状況、障害または状態を治療するために哺乳動物に投与される場合、そのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重、身体的状態および応答性によって変わり、最終的には主治医の裁量によるであろう。
【００７０】
医薬組成物
本発明の方法における使用のために、式（Ｉ）の化合物を原薬（ｂｕｌｋ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）として投与することが可能であるが、例えば、薬剤が、意図した投与経路および標準薬務に関して選択される少なくとも１つの薬学的に許容できる担体との混合物中にある医薬処方で活性成分を提供することが好ましい。
【００７１】
「担体」という用語は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の組合せを含有することがある。そのような医薬担体は、水、食塩溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液などの無菌の液体、およびラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物もしくは合成起源のものを包含する油であってよい。水または水溶液食塩溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、担体として、特に、注射用液剤のために用いられることが好ましい。適当な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、意図した投与経路および標準薬務に関して選択することができる。医薬組成物は、担体の他に、任意の適当な１つまたは複数の結合剤、１つまたは複数の滑沢剤、１つまたは複数の懸濁化剤、１つまたは複数のコーティング剤、および／または１つまたは複数の可溶化剤を含むことがある。「薬学的に許容できる賦形剤」は、一般的に、安全で無毒であり、生物学的にも他の点でも不都合ではない、医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、動物への使用ならびにヒト医薬への使用に許容できる賦形剤を包含する。本出願で使用する「薬学的に許容できる賦形剤」は、１つのそのような賦形剤と２つ以上のそのような賦形剤の両方を包含する。
【００７２】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤を使用して従来のように製剤化することができる経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、経鼻、または経腸で投与される（または、他の粘膜投与される）懸濁剤、カプセル剤または錠剤の形態であってよいことが理解されよう。
【００７３】
異なるデリバリーシステムに応じて異なる組成物／処方要件が存在することがある。化合物のすべてが同じ経路により投与される必要がないことが理解されるべきである。同様に、組成物が、２つ以上の活性成分を含む場合、それらの成分は、同じかまたは異なる経路により投与することができる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用するか粘膜経路により、例えば、鼻腔スプレーもしくは吸入用エアゾールもしくは摂取可能な溶液として、または組成物が、例えば、静脈内、筋肉内または皮下経路により送達するための注射可能な形態により製剤化される非経口的に送達されるように製剤化することができる。代替方法として、処方は、複数の経路により送達されるように設計することができる。
【００７４】
本発明は、さらに、薬学的に許容できるビヒクルと混合されている治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩のうちの１つを含有する医薬処方に関する。本発明の医薬処方は、経口、粘膜および／または非経口投与に適している液剤（ｌｉｑｕｉｄｓ）、例えば、点滴剤、シロップ剤、溶液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、使用できる状態にあるか凍結乾燥製品の希釈により調製される注射可能な溶液剤であってよいが、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ペレット剤、膣坐剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、ゲル剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）のような固体または半固体；または溶液剤、懸濁剤、乳剤、もしくは経皮経路もしくは吸入による投与に適している他の形態であることが好ましい。
【００７５】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出または制御放出の適用のために投与することができる。
【００７６】
一態様において、経口組成物は、持続放出、遅延放出または定位（ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ）放出（例えば、腸放出、特に、結腸放出）の錠剤またはカプセル剤である。この放出プロファイルは、胃内の条件に抵抗性であるが、結腸または病変もしくは炎症部位が特定された胃腸管の他の部分において内容物を放出するコーティングの使用により達成することができるが、これらに限定されるものではない。または、遅延放出は、崩壊するのが単に遅いコーティングにより達成することができる。または、２つの（遅延放出および定位放出）プロファイルは、１つまたは複数の適切なコーティングおよび他の賦形剤の選択により単一の処方中で組み合わせることができる。そのような処方は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００７７】
遅延放出または定位放出に適している組成物および／または腸溶コーティングされた経口処方は、耐水性で、ｐＨ感受性があり、腸液により消化されるか乳化され、または濡れた場合に遅いが一定の速度で剥がれる材料でフィルムコーティングされた錠剤処方を包含する。適当なコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸のポリマーおよびそのエステル、ならびにそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチンおよびヒマシ油などであるがこれらに限定されない可塑剤を使用することができる。色素も、フィルムを着色するのに使用することができる。坐剤は、カカオ脂、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｃ、およびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈａｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙにより供給される）ならびに水素化パーム油およびパーム核油（Ｃ８〜Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化により得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅタイプの賦形剤、またはポリグリコシル化グリセリド、およびホワイトプソル（ｗｈｉｔｅｐｓｏｌ）（添加物を含む水素化植物油誘導体）などの坐剤基剤のような担体を使用することにより調製される。浣腸剤は、本発明による適切な活性化合物および懸濁剤用の溶媒または賦形剤を使用することにより製剤化される。懸濁剤は、微粉化された化合物、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびそれらの塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコールアルギネート、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリレートと２−エチルヘキシルアクリレートのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびプルロニックのような懸濁液安定化剤、増粘剤および乳化剤を含有する適切なビヒクルならびに６．５〜８のｐＨ範囲の適切な緩衝系を使用することにより製造される。保存剤、マスキング剤の使用が適している。微粉化された粒子の平均直径は、１〜２０マイクロメートルであってよいか、１マイクロメートル未満であってよい。化合物は、それらの水溶性塩形態を使用することにより処方に組み入れることもできる。
【００７８】
代替方法として、材料は、錠剤のマトリクス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー中に組み入れることができる。これら後者の材料は、圧縮コーティングにより錠剤に適用することもできる。
【００７９】
医薬組成物は、投与の方法に応じて、治療上有効な量の活性物質を、異なる形態を有することがある薬学的に許容できる担体と混ぜることにより調製することができる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤および調製方法を使用することにより調製することができる。経口投与のための形態は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールを包含する通常の固体ビヒクル、ならびにエタノール、グリセロールおよび水を包含するがこれらに限定されない通常の液体経口賦形剤が添加されていてもよいカプセル剤、散剤または錠剤であってよい。すべての賦形剤は、崩壊剤、溶媒、造粒剤、保湿剤および結合剤と混ぜることができる。固体担体が、経口組成物の調製に使用される場合（例えば、デンプン、砂糖、カオリン、結合剤、崩壊剤）、調製物は、粉末、顆粒剤またはコーティングされた粒子剤を含有するカプセル剤、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、または顆粒剤であるがこれらに限定されない形態であってよく、固体担体の量は、変わることがある（１ｍｇ〜１ｇ）。錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口組成物形態である。
【００８０】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液を包含する、意図した投与方法に適している任意の形態であってよい。液体担体は、典型的には、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を調製するのに使用される。本発明の実施における使用が企図されている液体担体は、例えば、水、食塩水、薬学的に許容できる１つまたは複数の有機溶媒、薬学的に許容できる油または脂肪など、ならびにそれらの２つまたはそれ以上の混合物を包含する。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、保存剤、懸濁化剤、粘稠剤、粘性調節剤、安定化剤などの他の適当な薬学的に許容できる添加剤を含有することができる。適当な有機溶媒は、例えば、エタノールなどの一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを包含する。適当な油は、例えば、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などを包含する。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。本発明の組成物は、微粒子剤、マイクロカプセル剤、リポソームカプセル化剤など、ならびにそれらの任意の２つまたはそれ以上の組合せであってもよい
【００８１】
本発明において有用な経口組成物のための薬学的に許容できる崩壊剤の例は、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本明細書において有用な経口組成物のための薬学的に許容できる結合剤の例は、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギネート、ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
経口組成物のための薬学的に許容できる充填剤の例は、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース１水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に、微結晶性セルロース）、ジヒドロ−またはアンヒドロ−リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
本発明の組成物において有用な薬学的に許容できる滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
経口組成物に適している薬学的に許容できる着臭剤の例は、合成芳香および油、花、果物（例えば、バナナ、リンゴ、スミノミザクラ、モモ）の抽出物およびそれらの混合物などの天然芳香油および類似の芳香を包含するが、これらに限定されるものではない。それらの使用は、多くの要因に依存するが、最も重要なのは、医薬組成物を服用することになる集団にとっての官能受容性である。
【００８６】
経口組成物に適している薬学的に許容できる染料の例は、二酸化チタン、β−カロテンおよびグレープフルーツ果皮の抽出物などの合成および天然染料を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
経口組成物に適している薬学的に許容できる甘味料の例は、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
薬学的に許容できる緩衝液の適当な例は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
薬学的に許容できる界面活性剤の適当な例は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
薬学的に許容できる保存剤の適当な例は、溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニウム塩、およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
薬学的に許容できる安定化剤および抗酸化剤の適当な例は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは動物用の医薬で使用するための従来の坐剤基剤を含有する坐剤として、または、例えば、従来の膣坐剤基剤を含有する膣坐剤として製剤化することもできる
【００９３】
本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、シャンプー剤、散剤（噴霧用散剤または散布用散剤を包含する）、膣坐剤、タンポン剤、スプレー剤、浸漬剤（ｄｉｐｓ）、エアゾール剤、点滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポアオン剤（ｐｏｕｒ−ｏｎｓ）の形態で、ヒトおよび動物用の医薬で使用するために、局所投与のために製剤化することができる。
【００９４】
皮膚へ局所的に適用する場合、本発明の薬剤は、例えば、下記の：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン配合物、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１つまたは複数との混合物に懸濁するか溶かした活性化合物を含有する適当な軟膏として製剤化することができる。そのような組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝液、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、着色剤、および着臭剤などの他の薬学的に許容できる賦形剤も含むことができる。
【００９５】
そのような局所組成物に適している薬学的に許容できるポリマーの例は、アクリルポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；アルギネート、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサン（ｃｙｔｏｓａｎ）などの天然ポリマーを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
示されているように、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することができ、乾燥粉末インヘイラーまたは適当な噴射剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）、またはそれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供の形態で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するバルブを提供することにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレエートをさらに含有することがある、溶媒としてのエタノールと噴射剤の混合物を使用し、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。
【００９７】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチン製）は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤との粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。
【００９８】
吸入による局所投与については、本発明による化合物は、ネブライザーを介してヒトまたは動物用の医薬で使用するために送達することができる。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、活性材料を容量当たり０．０１〜９９重量％を含有することができる。例えば、局所投与の場合、組成物は、一般的に、活性材料０．０１〜１０％、より好ましくは、０．０１〜１％を含有するであろう。
【０１００】
本発明の化合物の治療上有効な量は、当技術分野において知られている方法により決定することができる。治療上有効な量は、対象の年齢および一般生理学的条件、投与経路ならびに使用される医薬処方によって異なるであろう。治療上の投与量は、一般的に、約１０〜２０００ｍｇ／日、適当には、約３０〜１５００ｍｇ／日であろう。例えば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、２０〜２００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日を包含する他の範囲を使用することができる。成人ヒト治療のために用いられるような１日投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１５０ｍｇ、適当には、体重１ｋｇ当たり２〜１００ｍｇ、または、適当には、体重１ｋｇ当たり５〜６０ｍｇの範囲であり、例えば、投与経路および対象の条件に応じて、１〜４の１日投与量で投与することができる。組成物が、用量単位を含む場合、各単位は、一般的に、活性成分１０ｍｇ〜２ｇ、適当には、活性成分２００ｍｇ〜１ｇを含有するであろう。予防上有効な用量と呼ばれる予防上の治療に必要とされる化合物の量は、一般的に、治療上の治療について記載されているのと同じであるが、より少ない投与量および／または週に１回などのあまり頻繁でない投与を使用することが望ましいことがある。
【０１０１】
投与は、１日１回、１日２回、またはより頻繁であってよく、疾患または障害の維持期の間は、例えば、毎日もしくは１日２回の代わりに２日もしくは３日毎に１回に減らすことができる。投与量および投与頻度は、当業者に知られている急性期の少なくとも１つまたは複数、好ましくは、２つ以上の臨床徴候の軽減または消失を伴う寛解期の維持を裏付ける臨床徴候によって異なるであろう。
【０１０２】
調製の方法：
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、本発明のさらなる態様を構成する、本明細書で後に概説する一般的方法により調製することができる。下記の説明において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ａ、ｂおよびｃは、別途指示されていない限り、式（Ｉ）の化合物について定義されている意味を有する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用される中間体の保護された誘導体を使用することが望ましいことがあることは、当業者により理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、当技術分野において知られている方法により行うことができる。ヒドロキシルまたはアミノ基は、任意のヒドロキシルまたはアミノ保護基で保護することができる（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されているように）。保護基は、従来の技法により除去することができる。例えば、アシル基（アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアリーロイル（ａｒｙｌｏｙｌ）基）は、加溶媒分解により（例えば、酸性または塩基性条件下の加水分解により）除去することができる。アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）は、パラジウム炭素などの触媒存在下での水素化分解により切断することができる。１，２ジオール基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのジメチルアセタール（ＤＭＡＤＭＡ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）との反応によりアセタールとして保護することができ、還流状態における水素化分解または加メタノール分解により除去することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１２（１９７１）、８１３〜８１６、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２（１９６７）、３１５９）。
【０１０４】
標的化合物の合成は、当業者によく知られている標準的技法を使用し、最後から２番目の中間体中に存在する任意の保護基を除去することにより完了する。次いで、最終生成物を、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲル上のＨＰＬＣなどの標準的技法を使用するか、再結晶により精製する。
【０１０５】
Ｒ１が、式ａ）の基であり、Ｘが、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ５）−であり、ａが、２〜６であり、ｂが、１〜６であり、ｃが、０である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が、Ｈまたはヒドロキシル保護基である式（ＩＩＩ）
【０１０６】
【化１１】
2010534709.tif 000012
のアミンの、式（ＩＶ）
【０１０７】
【化１２】
2010534709.tif 000013
の適当なアルデヒドとの還元アミノ化による反応により調製することができる。
【０１０８】
還元アミノ化反応は、メタノール、ＤＭＦまたはそれらの混合物などの溶媒中で行われることが好ましい。適当な還元剤は、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１０９】
Ｒ１が、式ａ）の基であり、Ｘが、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ５）−であり、ａが、２〜６であり、ｂが、０であり、ｃが、０である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のアミンの、式（Ｖａ）
Ｌ−Ａ（Ｖａ）
（式中、Ｌは、脱離基を表す）の試薬との反応により調製することができる。脱離基Ｌは、このタイプの反応に適していることが当技術分野において知られている任意の脱離基であってよい。Ｌは、クロライド、ブロマイド、イオダイド、トシルオキシおよびメタンスルホニルオキシ基から選択されることが好ましい。
【０１１０】
反応は、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドンなどの溶媒中および塩基存在下で行われることが好ましく、望ましい場合、続いて、ヒドロキシル保護基を除去する。適当な塩基の例は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基および水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基を包含する。
【０１１１】
Ｒ１が、式ａ）の基であり、Ｘが、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ５）−であり、ａが、２〜６であり、ｂが、１〜６であり、ｃが、１である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のアミンの、式（Ｖｂ）
【０１１２】
【化１３】
2010534709.tif 000014
（式中、Ｌは、脱離基を表す）との、式（ＩＩＩ）および（Ｖａ）の化合物について上記に記載されているような反応条件下での反応により調製することができる。脱離基Ｌは、このタイプの反応に適していることが当技術分野において知られている任意の脱離基であってよい。Ｌは、クロライド、ブロマイド、イオダイド、トシルオキシおよびメタンスルホニルオキシ基から選択されることが好ましい。
【０１１３】
Ｒ１が、式ａ）の基であり、Ｘが、二価ラジカル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ａが、２〜６であり、ｂが、０〜６であり、ｃが、０である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ７が、Ｈまたはヒドロキシル保護基である式（ＩＩＩ）のアミンの、式（ＶＩ）
【０１１４】
【化１４】
2010534709.tif 000015
の化合物との、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中でのヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢｔ）存在下でのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド存在下での、所望により、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの三級有機塩基存在下または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）存在下での、および０℃〜１２０℃の範囲内の温度における反応により調製することができる。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１が、式ａ）の基であり、Ｘが、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ａが、２〜６であり、ｂが、０〜６であり、ｃが、０である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が、Ｈまたはヒドロキシル保護基である式（ＶＩＩ）
【０１１６】
【化１５】
2010534709.tif 000016
の化合物の、式（ＶＩＩＩ）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｂ−Ａ（ＶＩＩＩ）
のアミンとの反応により調製することができる。
【０１１７】
反応は、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｉｓｏ−プロパノール、エタノールまたはメタノール）などの適当な不活性溶媒中で、所望により、ＥＤＣ、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはＤＢＵなどの有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどの無機塩基存在下で、および０℃〜１２０℃の範囲内の温度にて行われることが適当である。
【０１１８】
さらなる実施形態において、Ｒ１が、式ａ）の基であり、Ｘが、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ５）−であり、ａが、２〜６であり、ｂが、１〜６であり、ｃが、１である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が、Ｈまたはヒドロキシル保護基である式（ＩＩＩ）の化合物の、式（ＩＸ）
【０１１９】
【化１６】
2010534709.tif 000017
の適当なアルデヒドとの、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応について上記に記載されているような条件下での還元アミノ化による反応により調製することができる。
【０１２０】
さらなる実施形態において、Ｒ１が、式ａ）の基であり、Ｘが、二価ラジカル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ａが、２〜６であり、ｂが、１〜６であり、ｃが、１である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が、水素である式（ＩＩＩ）の化合物の、式（Ｘ）
【０１２１】
【化１７】
2010534709.tif 000018
の化合物との、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中でのヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢｔ）存在下でのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド存在下での、所望により、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの三級有機塩基存在下または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）存在下での、および０℃〜１２０℃の範囲内の温度における反応により調製することができる。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１が、式ａ）の基であり、Ｘが、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ａが、２〜６であり、ｂが、１〜６であり、ｃが、１である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が、Ｈまたはヒドロキシル保護基である式（ＶＩＩ）の化合物の、式（ＸＩ）
ＮＨ２−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ−Ａ  （ＸＩ）
の化合物との反応により調製することができる。
【０１２３】
反応は、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｉｓｏ−プロパノール、エタノールまたはメタノール）などの適当な不活性溶媒中で、所望により、ＥＤＣ、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンもしくはＤＢＵなどの有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどの無機塩基存在下で、および０℃〜１２０℃の範囲内の温度にて行われることが適当である。
【０１２４】
Ｒ５が、水素であり、ａが、２〜６の整数である式（ＩＩＩ）の化合物は、ａ’が、１〜５の整数である式（ＸＩＩ）
【０１２５】
【化１８】
2010534709.tif 000019
の化合物から、シアノ窒素の−ＮＨ２への還元により調製することができる。
【０１２６】
反応は、酢酸などの適当な溶媒中で、５バールなどの適当な圧力における二酸化白金などの適当な触媒存在下での水素化などの適当な還元条件を使用して行われることが適当である。
【０１２７】
ａ’が、２〜６の整数である式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が、適当なヒドロキシ保護基である式（ＸＩＩＩ）
【０１２８】
【化１９】
2010534709.tif 000020
の化合物の、適当なビニルニトリル、例えば、ａ’が、２である場合にアクリロニトリルとの、ＮａＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕまたはＮａＨなどの強塩基存在下での、ＤＭＳＯまたはｔ−ＢｕＯＨなどの適当な溶媒中での反応により調製することができる。
【０１２９】
ａ’が、１である式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が、適当なヒドロキシ保護基である式（ＸＩＩＩ）の化合物から、適当なモノハロゲン化アセトニトリル、例えば、クロロアセトニトリルとの、ＮａＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕまたはＮａＨなどの強塩基存在下での、ＤＭＳＯまたはｔ−ＢｕＯＨなどの適当な溶媒中での反応により調製することができる。
【０１３０】
ａ’が、４または５の整数である式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）
【０１３１】
【化２０】
2010534709.tif 000021
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、適当なヒドロキシ保護基である）の化合物から、式（ＸＶ）
【０１３２】
【化２１】
2010534709.tif 000022
（式中、ａ”は、１または２の整数である）の化合物との、Ｇｒｕｂｂｓメタセシス（Ａ．Ｋ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ、Ｔ．−Ｌ．Ｃｈｏｉ、Ｄ．Ｐ．Ｓａｎｄｅｒｓ、Ｒ．Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ、ＪＡＣＳ  １２５（２００３）１１３６０）の条件下での反応により調製することができる。二重結合の（−ＣＮ基ではなく）選択的還元は、エタノールまたはメタノールなどのアルコールなどの適当な溶媒中でのＰｄ／Ｃ触媒存在下での水素化により行うことができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ５１（２００８）４２４〜４３１）。
【０１３３】
ａが、５または６の整数である式（ＩＩＩ）の化合物も、上記に記載されているようなＧｒｕｂｂｓメタセシスを使用するが、酢酸などの適当な溶媒中での、５バールなどの適当な圧力における二酸化白金などの適当な触媒存在下での水素化などの酸性還元条件を使用し、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物から調製することができる。
【０１３４】
式（ＸＩＶ）の化合物は、例えば、中間体１６についてＷＯ２００６／１２０５４１に記載されている手順に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物のパラジウム触媒によるアリル化により調製することができる。
【０１３５】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が、適当なヒドロキシ保護基であり、ａが、２である式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の、ＮａＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕまたはＮａＨなどの強塩基存在下での、ＤＭＳＯまたはｔ−ＢｕＯＨなどの適当な溶媒中でのアクリル酸メチルとの反応と、続く、当業者によく知られている条件下でのエステル加水分解により調製することができる。
【０１３６】
ａが、２〜６の整数である式（ＶＩＩ）の化合物は、ａ’が、２〜６の整数である式（ＸＩＩ）の化合物の加水分解により調製することができる。
【０１３７】
ａが、２〜６の整数である式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）
【０１３８】
【化２２】
2010534709.tif 000023
（式中、ａ’は、２〜６の整数である）の化合物の酸化により調製することができる。
【０１３９】
ａが、６である式（ＶＩＩ）の化合物は、ａ’が、４である式（ＸＶＩ）の化合物から、（Ｐｈ）３Ｐ＝Ｃ−ＣＯ２ＣＨ３を使ったウィッティッヒ反応と、続く、例えば、触媒としてのＰｔまたはＰｄ存在下での水素化、および塩基性条件下でのエステル加水分解により調製することができる。
【０１４０】
【化２３】
2010534709.tif 000024
【０１４１】
ａが、４〜６の整数である式（ＶＩＩ）の化合物は、ａ’が、３〜５の整数である式（ＸＶＩ）の化合物の、例えば、アルコール中間体を得るための水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元と、続く、例えば、ＳＯＣｌ２を使用するハロゲン化と、続く、例えば、ＣＯ２存在下でマグネシウムを使用するグリニャール反応により調製することができる。
【０１４２】
【化２４】
2010534709.tif 000025
【０１４３】
ａ’が、２〜６である式（ＸＶＩ）の化合物は、ａが、２〜６である式（ＶＩＩ）の化合物から、低温、適当には約−７８℃における乾燥ＴＨＦ中でのＤＩＢＡＩ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）を使った還元により調製することができる。
【０１４４】
ａ’が、２または３である式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が、適当なヒドロキシ保護基である式（ＸＩＶ）の化合物から、ＷＯ２００６／１２０５４１に記載されている手順に従って、９−ＢＢＮ、または他の適当なボランを使ったハイドロボレーションと、続く、過酸化物による処理、次いで、酸化（ａ＝３）または四酸化オスミウム／過ヨウ素酸開裂（ａ＝２）により調製することができる。
【０１４５】
Ｒ１が、水素である式（Ｉ）の化合物は、２０℃〜４０℃の範囲内の温度における、Ｒ１が、式（ａ）の基である式（Ｉ）の化合物の希塩酸による酸加水分解により調製することができる。
【０１４６】
【化２５】
2010534709.tif 000026
【０１４７】
Ｒ３およびＲ４が、介在する原子と一緒になって、式（ｂ）
【０１４８】
【化２６】
2010534709.tif 000027
の環状カーボネート基を形成する式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が、Ｈである式（Ｉ）の化合物から当技術分野において知られている方法に類似した方法により調製することができる。すなわち、それらは、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４０（１９８７）、１００６〜１０１５およびＥＰ０３０７１７７における手順に従って調製することができる。
【０１４９】
Ｒ５が、Ｃ１〜３アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が、水素である式（Ｉ）の化合物のアルキル化により、例えば、Ｒ５が、メチルである場合には、Ｒ５が、水素である化合物のクロロホルム溶液を、ギ酸存在下でホルムアルデヒドを使ってアルキル化することにより調製することができる。
【０１５０】
Ａが、式ｃ）またはｄ）の化合物であり、Ｒ６が、水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が、塩素である式（Ｉ）の対応する化合物の、例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒存在下での水素雰囲気への暴露により調製することができる。
【０１５１】
式ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩＩの化合物は、市販されているか、当技術分野においてよく知られている方法により容易に調製することができる。
【０１５２】
式（ＩＩＩ）の化合物の一部である式（ＩＩ）の化合物は、適切な出発材料の選択により式（ＩＩＩ）の化合物について記載されているのと同様に調製することができる。
【０１５３】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が、介在する原子と一緒になって、式（ｂ）の環状基を形成している式（ＩＩＩ）の化合物の塩基性条件下での加水分解により調製することもできる。
【０１５４】
本発明の目的でもある薬学的に許容できる酸付加塩などの塩は、式（Ｉ）の化合物を、反応に対して不活性な溶媒中で、少なくとも等モル量の塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリル硫酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸および類似の酸などの対応する無機または有機酸と反応させることにより得ることができる。付加塩は、溶媒を蒸発させることによるか、代替方法として、自然沈殿または非極性共溶媒の添加による沈殿後の濾過により単離される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるそれらの無機または有機酸との付加塩は、インビトロで抗マラリア活性を有する。
【０１５６】
生物学的アッセイ
マラリアの治療および／または予防に治療上の利益を有する本発明の化合物の可能性は、例えば、下記のアッセイを使用して証明することができる。
【０１５７】
インビトロスクリーニングプロトコール
Ｉ．材料
寄生虫。
熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７ＡおよびＷ２株。
【０１５８】
培養培地。
培養培地は、１０％のプールヒト血清ＡＢ（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ  ＨＭＳＲＭ−ＡＢ）およびＨＴサプリメント（０．１５ｍＭヒポキサンチンおよび２４μＭチミジン）、（ＧＩＢＣＯ（商標）ｃａｔ．ｒｅｆ．：４１０６５）を添加した２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、重炭酸ナトリウムおよびグルタミンを含むＲＰＭＩ  １６４０（ＧＩＢＣＯ（商標）ｃａｔ．ｒｅｆ．：５２４００）を含んでいた。ヒト血清は、５６℃にて３０分にわたって脱補体（ｄｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｅｄ）し、等分し、この培養培地で使用するまで−２０℃にて保存した。
【０１５９】
この培養培地（「完全培地」）は、通常、使用直前に新鮮調製し、３７℃まで予め温めた。
【０１６０】
赤血球。
赤血球ＡＢ−ストック懸濁液は、スペイン赤十字社により提供された不完全な献血に由来する全血バッグから調製した（サンプリング後２５日未満）。この「全血」を、等分し、４℃にて保存した。
【０１６１】
アッセイ用の赤血球を調製するため、全血を遠心分離し、血清を含まないＲＰＭＩで３回洗浄した。白血球を含有する上相を除去した。洗浄した赤血球を、完全培地中に５０％懸濁液として保管した。調製した細胞を４℃にて保存し、調製後４日までの任意の時点でアッセイに用いた。
【０１６２】
ＩＩ．化合物。
化合物調製
試験化合物を、アッセイの日に１００％ＤＭＳＯに２ｍｇ／ｍｌにて溶かした。必要ならば、完全な溶解を、緩やかな加熱（混合物は、３７℃未満の温度にて加熱した）および超音波処理（超音波処理浴）により行った。
【０１６３】
試験化合物を寄生虫に添加する前に、完全培地について上記に記載されているのと同じように調製したがヒポキサンチンを含有しない培養培地で溶液をさらに希釈することにより、化合物溶液中のＤＭＳＯの割合を下げた。アッセイプレートにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、寄生虫の発育に対していかなる望ましくない効果も生じないように、０．２％を超えないようにした。ＩＣ５０決定については、１０個の連続２倍希釈液を、一定量のＤＭＳＯが存在する完全培地中で調製した。１００％ＤＭＳＯ中でのストック溶液の不溶性やこれらの溶液をアッセイ培地中で希釈した場合の沈殿を示すいかなる明らかな徴候も記録した。
【０１６４】
ＩＩＩ．熱帯熱マラリア原虫培養物（寄生虫）
熱帯熱マラリア原虫株は、ＴｒａｇｅｒおよびＪｅｎｓｅｎ（１、２）から出典の方法を使用する連続培養で５％のヘマトクリットにて完全培地中に維持した。
【０１６５】
寄生虫血症は、光学顕微鏡法により寄生虫に感染した赤血球の割合をカウントすることにより計算した。血液の薄膜を、各培養フラスコから毎日作製し、メタノールで固定し、緩衝用水ｐＨ７．２中１０％にてＧｉｅｍｓａ（Ｍｅｒｃｋ、ｃａｔ．ｒｅｆ．：１．０９２０４）中で１０分にわたって染色した。ガラススライドを、１００×液浸油対物レンズを備えた光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ２００）で観察してカウントした。
【０１６６】
培養物を、培地を毎日変えながら５％のヘマトクリットにて維持し、寄生虫血症が約５％に達した場合に希釈した。寄生虫集団は、非同調性であり、安定部分（約７０％）の若いトロホゾイト（輪状体）からなり、１日に初めの寄生虫数の３〜３．５倍の一定した増殖率を示した。
【０１６７】
増殖は、低酸素雰囲気下で（５％ＣＯ２、５％Ｏ２、９５％Ｎ２）３７℃にてインキュベートされる培養フラスコ（カント（ｃａｎｔｅｄ）ネック、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で行った。
【０１６８】
ＩＶ．ＩＣ５０アッセイ
［３Ｈ］ヒポキサンチン取り込みアッセイは、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓら（３）から出典の方法を使用して行った。アッセイは、９６ウェル平底マイクロプレート中で行った。
【０１６９】
１．試験化合物の連続希釈液（５×溶液５０μｌ／ウェル）を二つ組で沈着させた。本発明の化合物（表１）をこのアッセイで試験した。クロロキンおよびアジスロマイシンを、各アッセイの対照化合物として使用した。
【０１７０】
２．種菌を、完全培地について上記に記載されているのと同じように調製したがヒポキサンチンを含有しない培養培地中で２．５％のヘマトクリットおよび０．５％の寄生虫血症にて寄生虫感染赤血球（ＰＲＢＣ）の懸濁液として調製した。
【０１７１】
３．［３Ｈ］−ヒポキサンチン（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｃａｔ．ｒｅｆ．：ＴＲＫ７４）を、１μＣｉ／ｍｌ（０．２５μＣｉ／ウェルと等しい）の濃度にて種菌懸濁液に下準備なしに添加した。得られた懸濁液２００μｌを、各ウェル（以下に記載されている対照ウェルＨ１２以外）中に分配し、ウェル当たり１％のヘマトクリットおよび０．４％の寄生虫血症にて、ウェル当たり２５０μｌの最終容量とした。
【０１７２】
４．各プレートにおいて、２つのカラムを対照ウェルのために用意した：
【０１７３】
・カラム１１：陽性対照ウェル：０．２％ＤＭＳＯを含むＰＲＢＣ−（ｉ）寄生虫増殖に対するＤＭＳＯ溶媒効果を決定するため（０．２％の最終濃度における）および（ｉｉ）試験化合物で処理した培養物と比較するため。
【０１７４】
・カラム１２（ウェルＡ１２〜Ｈ１２を含む）：
Ａ１２〜Ｄ１２−バックグラウンド値ウェル：非感染ＲＢＣ−寄生虫を含まないＲＢＣから読み取るバックグラウンドを得るためのブランク対照。
Ｅ１２〜Ｇ１２−溶媒効果ウェル：ＤＭＳＯを含まないＰＲＢＣ−これらのウェルをカラム１１ウェルと比較することによりＰＲＢＣに対するＤＭＳＯ溶媒効果を決定するため。
Ｈ１２−非放射性ウェル：非放射性（ｃｏｌｄ）冷ヒポキサンチンを含むＰＲＢＣ−（ｉ）顕微鏡によりインキュベーション後の寄生虫血症値を決定するための薄い血液膜を行うためおよび（ｉｉ）寄生虫がアッセイ中に適切に増殖したこと保証するため。（種菌懸濁液２００μｌを、［３Ｈ］−ヒポキサンチンの代わりに非トリチウム化ヒポキサンチンで、上記に記載されているように調製し（項目２および３）、次いで、２５０μｌの最終容量までこのウェルに添加した）。
【０１７５】
５．プレートを、低酸素雰囲気下で３７℃にて４８時間にわたってインキュベートした。アッセイが終わったら、寄生虫の発育を視覚的に管理するために非放射性サンプル（ウェルＨ１２）を使って薄膜を作製した。取り込みは、−８０℃にて一夜にわたってプレートを凍結することにより停止させた。
【０１７６】
６．増殖を、寄生虫の核酸中への［３Ｈ］−ヒポキサンチンの取り込みのレベルを測定することにより定量化した。プレートを解凍した後に、ウェルの内容物を、半自動セルハーベスター（Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ９６、ＴＯＭＴＥＣ）でガラス繊維フィルター（Ｗａｌｌａｃ、ｃａｔ．ｒｅｆ．：１４５０−４２１）上に収集した。フィルターを乾燥し、Ｍｅｌｔ−ｏｎシンチレーター（Ｍｅｌｔｉｌｅｘ（登録商標）Ａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ｃａｔ．ｒｅｆ．：１４５０−４４１）で処理した。放射活性の取り込みを、βカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
【０１７７】
アッセイを、少なくとも独立して３回繰り返した。
【０１７８】
Ｖ．データの分析
各ウェルの値を、絶対値からバックグラウンド値を差し引くことにより補正した。バックグラウンドは、未感染対照ウェルのカウント毎分（ｃｐｍ）の平均値として各プレートについて計算した。
【０１７９】
次いで、各試験化合物の各濃度について、阻害の割合を、未処理ＰＲＢＣを含有する対照ウェルから得られる値（カラム１１に位置するウェルからのｃｐｍの平均値）との比較により計算した。
【０１８０】
各化合物について、ＧａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアを使用して非線形回帰フィット（シグモイド用量応答曲線）を調整し、寄生虫発育の５０％を阻害する濃度に対応するＩＣ５０値を得る。
【０１８１】
結果は、異なる日に行われた少なくとも３回の独立した実験の平均ＩＣ５０値±標準偏差として表した。
【０１８２】
実施例
文章中では、下記の略語：高速液体クロマトグラフィーにはＨＰＬＣ、ジクロロメタンにはＤＣＭ、ジメチルスルホキシドにはＤＭＳＯ、酢酸エチルにはＥｔＯＡｃ、メタノールにはＭｅＯＨ、ｔｅｒｔ−ブタノールにはｔ−ＢｕＯＨおよびテトラヒドロフランにはＴＨＦ、トリエチルアミンにはＥｔ３Ｎ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物にはＨＯＢＴ、酢酸にはＨＯＡｃ、無水酢酸にはＡｃ２Ｏ、ジシクロヘキシルカルボジイミドにはＤＣＣ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンにはＤＢＵ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドにはＥＤＣ、４−（ジメチルアミノ）−ピリジンにはＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタールにはＤＭＡ／ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールにはＤＭＦ／ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにはＤＩＰＥＡ、二酸化白金にはＰｔ２Ｏならびに室温にはｒ．ｔ．を使用する。
【０１８３】
本発明の化合物およびプロセスは、例示のみとして意図され、本発明の範囲を限定するとは意図されていない下記の実施例に関連してより良く理解されるであろう。開示されている実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者にとって明らかであり、化学構造、置換基、誘導体、処方および／または本発明の方法に関連するものを包含するがそれらに限定されないそのような変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲を逸脱することなく行うことができる。
【０１８４】
反応が、前でより完全に記載されている反応と同じように行われたと記載されている場合、使用された一般反応条件は、本質的に同じである。使用された後処理条件は、当技術分野において標準的なタイプであるが、１つの反応から別の反応に適合させたかも知れない。後に続く手順において、番号による説明または実施例の生成物への言及が、典型的には、提供される。これは、単に、使用される出発材料を当業者が特定するのを支援するために提供される。出発材料は、必ずしも、言及されているバッチから調製されたとは限らない。すべての反応は、窒素下で行われたか、別途指示されていない限り、窒素下で行うことができるかのどちらかである。
【０１８５】
９ａ−メチル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）１９８８、ｐ１５２に記載されているような手順により調製することができる。
【実施例】
【０１８６】
中間体：
中間体１
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０１８７】
【化２７】
2010534709.tif 000028
【０１８８】
手順Ａ
工程１：３の調製
【０１８９】
【化２８】
2010534709.tif 000029
９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２）（５０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５０ｍＬ）に溶かした。ＤＭＡ／ＤＭＡ（４０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ、５．２当量）を一度に加え、次いで、２４時間にわたって還流温度にて加熱した。溶媒を蒸発させると、表題生成物４５．２８ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８１８［ＭＨ］＋。
【０１９０】
工程２：４の調製
【０１９１】
【化２９】
2010534709.tif 000030
工程１からの化合物３（３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。反応混合物中に、Ｅｔ３Ｎ（３．２ｍＬ、６．２当量）、ＤＭＡＰ（４４．７ｍｇ、０．１当量）およびＡｃ２Ｏ（１．９ｍＬ、５．４当量）を加えた。温度を、ゆっくりと室温に到達させ、反応混合物を、２８時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）（ｐＨ９）で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると、表題生成物２．７８ｇが得られた。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏから、さらにアセトニトリル／Ｈ２Ｏから再結晶すると、白色の粉末として表題生成物２．１３ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０２．１７［ＭＨ］＋
【０１９２】
工程３：５ａおよび５ｂの調製
【０１９３】
【化３０】
2010534709.tif 000031
工程２からの化合物４（２．１３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、２１時間にわたって室温にて撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させると、白色の固体として表題生成物２．０８ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６０［ＭＨ］＋  ５ａ
８４７［ＭＨ］＋  ５ｂ
【０１９４】
工程４：６ａおよび６ｂの調製
【０１９５】
【化３１】
2010534709.tif 000032
アクリロニトリル（１２ｍＬ）中の工程３からの５ａおよび５ｂの撹拌した混合物（１．９４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＨ（０．９４ｍＬ、４．４当量）を、窒素下で室温にて加え、反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１５分の間に少量ずつ加えた。温度を、ゆっくりと室温に到達させた。２４時間の撹拌後、アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。アクリロニトリルのポリマーを、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン中で沈殿させ、濾別した。母液を蒸発させると、油状生成物が得られ、次いで、ＥｔＯＡｃに溶かし、水で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させると、表題生成物１ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１４．１０［ＭＨ］＋  ６ａ
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９００．１５［ＭＨ］＋  ５ａ
【０１９６】
工程５：７の調製
【０１９７】
【化３２】
2010534709.tif 000033
工程４からの化合物６ａおよび６ｂ（１ｇ）を、精製することなく使用し、氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、室温にて２４時間にわたって５バールのＨ２圧力にてＰｔＯ２（１００ｍｇ）で水素化した。触媒を濾別し、母液を減圧下で蒸発させた。残渣を水およびＤＣＭに溶かし、ｐＨを９に調整し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させると、白色の粉末５６０ｍｇが得られた。粗生成物を、ＥｔＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶すると、表題生成物４８６．４ｍｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９０．５［ＭＨ］＋
【０１９８】
工程６：中間体１の調製
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０１９９】
【化３３】
2010534709.tif 000034
工程５からの化合物７（４８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（０．５Ｍ６ｍＬ）を加え、２時間にわたって４０℃にて加熱し、７２時間にわたって室温にて撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、白色の固体として表題生成物３８０ｍｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０６［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：１７８．９、１０２．６、９４．４、８２．４、８０．６、７８．３、７７．３、７７．１、７４．１、７３．７、７３．４、７２．９、７２．６、７０．０、６８．３、６５．４、６４．４、６２．９、４９．８、４５．６、４２．５、３９．７、３９．６、３６．３、３４．６、２９．０、２７．４、２６．６、２６．５、２２．３、２１．６、２１．５、１８．４、１６．４、１４．５、１１．３、８．５、７．６。
【０２００】
中間体１
手順Ｂ
工程１：８の調製
【０２０１】
【化３４】
2010534709.tif 000035
ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）中の９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２）（２０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ／ＤＭＡを加え（１２．５ｍＬ、０．０９３ｍｏｌ）、反応物を５時間にわたって６５℃にて撹拌し、次いで、それから１７時間にわたって室温にて置いた。その後、追加のＤＭＦ／ＤＭＡ（１２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温にてさらに５時間にわたって撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させると、明るい黄色の非晶質の固体として表題生成物２６．５８ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０４．６［ＭＨ］＋
【０２０２】
工程２：９の調製
【０２０３】
【化３５】
2010534709.tif 000036
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の工程１からの化合物８（２６．５ｇ、０．０３３ｍｏｌ、精製することなく使用）の溶液に、トリエチルアミン（２８．６ｍＬ、０．２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４０３ｇ、０．００３３ｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を０℃にて冷却し、無水酢酸を滴加した（１７．１ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）。反応混合物を、４時間にわたって室温にて撹拌した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回、次いで、水および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、ジエチルエーテルから再結晶すると、白色の結晶として表題生成物８．３ｇが得られた。母液を蒸発させた後に、追加の表題生成物２０．１ｇが単離された。
（ＭＳ（ＥＳ＋）：８８８．６［ＭＨ］＋；
【０２０４】
工程３：１０ｂの調製
【０２０５】
【化３６】
2010534709.tif 000037
工程２からの化合物９（３．１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶かし、７２時間にわたって室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させると、褐色の粉末として混合物１０ａおよび１０ｂ  ２．５５ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：７９１［ＭＨ］＋；  １０ａ
８４６［ＭＨ］＋  １０ｂ
【０２０６】
【化３７】
2010534709.tif 000038
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の保護されていない１０ａおよび保護されている化合物１０ｂの混合物（２．４９ｇ）に、ＤＭＦ／ＤＭＡ（３ｍＬ）を加え、反応物を３時間にわたって６５℃にて撹拌した。反応混合物を室温にて冷却し、溶媒を蒸発させると、明るい黄色の固体として表題生成物３ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８４６［ＭＨ］＋
【０２０７】
工程４：１１ａおよび１１ｂの調製
【０２０８】
【化３８】
2010534709.tif 000039
工程３からの化合物１０ｂ（２．５６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、アクリロニトリル（２５ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却し、続いて、ＮａＨ（１１２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）を加えた。反応混合物を３時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、褐色の油生成物２．４ｇが得られ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：９：０．５）によりさらに精製すると、表題生成物１．６９ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８４４［ＭＨ］＋  １１ａ
８９９［ＭＨ］＋  １１ｂ
【０２０９】
工程５：１２の調製
【０２１０】
【化３９】
2010534709.tif 000040
ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中の工程４からの１１ａおよび１１ｂ（１．６９ｇ）の溶液に、ＰｔＯ２（３０１ｍｇ）を加え、反応混合物を２０時間にわたって５バールのＨ２圧力下で室温にて撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭに溶かした。ｐＨ値を、１Ｍ  ＮａＯＨの添加により９．３に調整し、生成物をＤＣＭで抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶すると、白色の粉末として表題生成物１．２３ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８４８．５［ＭＨ］＋
【０２１１】
工程６：中間体１の調製
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２１２】
【化４０】
2010534709.tif 000041
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の工程５からの１２（１．６７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中０．５Ｍ溶液１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、６５℃にて５時間にわたって、室温にてさらに７２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、白色の固体１．３ｇが得られ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：９：０．９）によりさらに精製すると、白色の粉末として表題生成物０．７７ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０６．３［ＭＨ］＋
【０２１３】
中間体２
１１−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ，４”−Ｏ−ジ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２１４】
【化４１】
2010534709.tif 000042
【０２１５】
工程１：１３の調製
【０２１６】
【化４２】
2010534709.tif 000043
中間体１についての工程１からの化合物３（１０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を、アクリロニトリル（６８．０６ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＨ（３．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃にて冷却し、ＮａＨ（５３８ｍｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）を加え、反応混合物を２０時間にわたって４℃にて撹拌した。沈殿を濾別し、母液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ／ｎ−ヘキサンから結晶化すると、表題生成物６．４ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２４［ＭＨ］＋
【０２１７】
工程２：中間体２の調製
【０２１８】
【化４３】
2010534709.tif 000044
工程１からの化合物１３（６．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、氷ＨＯＡｃ（１１５ｍＬ）に溶かし、室温にて２４時間にわたってＰｔＯ２（６３０ｍｇ）存在下で５バールのＨ２圧力にて水素化した。触媒を濾別し、母液を減圧下で蒸発させた。残渣に、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、ｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させると、白色の粉末５．６０ｇが得られた。粗生成物を、ＤＣＭ／エーテルから再結晶すると、表題生成物４．６８ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０５．５［ＭＨ］＋
【０２１９】
中間体３
Ｎ−（７−クロロ−４−キノリニル）−１，２−エタンジアミン
【０２２０】
【化４４】
2010534709.tif 000045
エチレンジアミン（１．７ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を、粗４，７−ジクロロキノリン（１．０５２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、撹拌することなく１時間にわたって８０℃にて、次いで、撹拌しながら１３５℃にて３時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加え（ｐＨ＝１４）、熱ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させると、黄色の固体が得られ、熱酢酸エチル（１５０ｍｌ）から再結晶した。黄色の結晶を、冷却することにより形成させ、濾別した（０．４５ｇ）。母液を減圧下で蒸発させると、粗材料（０．４９ｇ）が得られ、上記に記載されているようにさらに再結晶すると、黄色の結晶として表題生成物（０．３４７ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２２２［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１５９．５、１５２．３、１５０．６、１５０．５、１４９．４、１３３．７、１２７．８、１２４．５、１２４．３、１２４．２、１１７．８  ９９．０、９８．８、４５．５、４３．９。
【０２２１】
中間体４
２’−Ｏ−（３−カルボキシエチル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２２２】
【化４５】
2010534709.tif 000046
【０２２３】
工程１：１４の調製
【０２２４】
【化４６】
2010534709.tif 000047
化合物１０ｂ（中間体１、工程３；２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．２ｇ、鉱油中６０％懸濁液）を、０〜５℃にて冷却したアクリル酸メチル（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を３時間にわたって撹拌し、さらにＮａＨを加えた（０．１ｇ）。２０時間の撹拌後、アクリル酸メチルを蒸発させ、粗生成物（２．８ｇ）を精製することなく次の反応工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９３２．６［ＭＨ］＋
【０２２５】
工程２：１５の調製
【０２２６】
【化４７】
2010534709.tif 000048
水（３ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（ｃｏｎｃ．）２０滴を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の工程１からの化合物１４（２．８ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を１５時間にわたって６０℃にて撹拌し、ＭｅＯＨを蒸発させると、粗表題生成物（３．２ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８７７．５［ＭＨ］＋
【０２２７】
工程３：中間体４の調製
【０２２８】
【化４８】
2010534709.tif 000049
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１５（３．２ｇ）の溶液に、０，５Ｍ  ＬｉＯＨを加えた（２５ｍＬ）。反応物を４８時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。これにより、粗生成物（２．７８ｇ）得られ、ＳＰＥカラム（５０ｇ）にて精製すると、表題生成物（１３０．７ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８２１．４［ＭＨ］＋
【０２２９】
中間体５
Ｎ−（７−クロロ−４−キノリニル）グリシン
【０２３０】
【化４９】
2010534709.tif 000050
４，７−ジクロロキノリン（４．４ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）、グリシン（３．３４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（１２．０２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、反応混合物を１８時間にわたって１２０℃にて撹拌し、次いで、追加のグリシン１当量（１．６６８ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、それから３時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３に溶かした（加熱することにより補助した）。この溶液中に、トルエン（５ｍＬ）を加え、溶液を５℃にて冷却し、ｐＨを５．７に調整した（６Ｍ  ＨＣｌにより）。沈殿を濾別し、水およびトルエンで洗浄し、一夜にわたって６０℃にて減圧下で乾燥すると、表題生成物（３．７５ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２３７［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１７１．３５、１５１．９８、１５０．７２、１４９．２９、１３４．１２、１２７．８４、１２４．８６、１２４．１５、１１７．９８、９９．８０、４５．２７。
【０２３１】
実施例１
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２３２】
【化５０】
2010534709.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体１（０．１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ブタン酸（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３７ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０７１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｍｌ）を加え、反応混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水層のｐＨを６．５に調整し、ＤＣＭで抽出した。水層にＤＣＭを加え、ｐＨを９．０に調整し、ＤＣＭで抽出した。ｐＨ６．５および９．０におけるＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭを蒸発させると、明るい黄色の粉末として表題生成物０．２５ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：１０５２．７［ＭＨ］＋；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：１７９．０、１７３．５、１５１．７、１４９．８、１４７．２、１３６．１、１２６．８、１２５．８、１２３．２、１１７．５、１０３．１、９８．０、９４．５、８２．７、７９．８、７８．３、７７．６、７７．３、７４．６、７３．９、７３．４、７３．２、７２．２、７０．２、６８．３、６５．６、６５．１、６２．９、４９，４、４５．５、４４．５、４４．２、４２．５、４０．６、３８．４、３６．３、３４．７、３４．６、２９．０、２８．９、２７．６、２６．８、２２．３、２３．０、２１．８、２１．５、１８．３、１６．４、１４．８、１１．４、８．５、７．５。
【０２３３】
実施例２
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２３４】
【化５１】
2010534709.tif 000052
実施例１（０．２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶かし、１７時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（５×２５ｍＬ）で抽出し、水層のｐＨを９．５に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物（ｐｈ９．５）をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、明るい黄色の結晶として表題生成物０．１８ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８９４．５［ＭＨ］＋
【０２３５】
実施例３
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２３６】
【化５２】
2010534709.tif 000053
【０２３７】
手順Ａ
ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の中間体１（４．２８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４，７−ジクロロキノリン（３．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０時間にわたって１１０℃にて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：９：１．５）により精製すると、明るい黄色の結晶として表題生成物１．２ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９６７．６［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：１７８．６９、１５１．２２、１５０．５４、１４７．７２、１３５．３８、１２７．３２、１２５．０７、１２２．５１、１１７．４４、１０２．７９、９８．４９、９４．３６、８２．４７、８０．２１、７７．８９、７７．１６、７７．０３、７４．２９、７３．６７、７３．１１、７２．３９、７０．０１、６８．０７、６５．６７、６４．６８、６２．５９、４９．４１、４５．４１、４２．６１、４２．３６、４２．２３、４０．８８、３６．３１、３４．７３、３０．２８、２８．４４、２７．５８、２６．６８、２２．１４、２１．６１、２１．３３、２１．２９、１８．３４、１６．２５、１４．５９、１１．２４、８．６０、７．５２。
【０２３８】
手順Ｂ
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２３９】
【化５３】
2010534709.tif 000054
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の中間体１（２５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，７−ジクロロキノリン（３０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）およびＴｒｉｓｍａ塩基（１８．７７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間にわたって１０５℃にて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させると、スラリー生成物が得られた。スラリー生成物をジクロロメタン（５００ｍｌ）および水（１５００ｍｌ）に溶かした。混合物のｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌの添加により５．０に調整し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（５×５００ｍｌ）でｐＨ５にて抽出した。層を分離した。さらなる量のＤＣＭ（５００ｍｌ）を加え、ｐＨを、１Ｍ  ＮａＯＨの添加により６．０に調整し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２２×５００ｍｌ）でｐＨ６．０〜６．５にて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、明るい黄色の結晶として粗生成物（１７．９１３ｇ）が得られた。粗生成物（１７．９１ｇ）を、アセトニトリルから再結晶すると、表題生成物（１２．８９ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９６７．６［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１７７．３９、１５２．０９、１５０．４５、１４９．４２、１３３．６０、１２７．８７、１２４．３７、１２４．２９、１１７．８６、１０２．３４、９８．９８、９４．６７、８２．６５、８０．１０、７７．７３、７７．４０、７６．６９、７５．２３、７３．９５、７３．１９、７２．８４、６９．９５２、６８．９５９、６７．１２、６５．０７、６４．３１、６１．８５、４９．１７、４５．１４、４２．０１、４１．８５、４１．３１、４０．３８、３６．０４、３５．００、３２．４３、２８．８７、２７．７７、２６．２０、２２．３８、２１．７７、２１．３８、２１．３１、１８．８９、１８．０４、１５．１０、１１．３２、８．７０、７．０７。
【０２４０】
実施例４
１１−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２４１】
【化５４】
2010534709.tif 000055
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体２（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，７−ジクロロキノリン（０．５５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４時間にわたって１００℃にて、次いで、室温にてさらに１７時間にわたって加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を蒸発させると、黄色の油残渣０．８３ｇが得られ、０．２５Ｍ  ＨＣｌに溶かし、室温にて撹拌した。１７時間後、沈殿を濾別し、母液をＤＣＭ（５×２５ｍｌ）で抽出し、水層のｐＨを９．５に調整した。水層（ｐＨ９．５）をＤＣＭで抽出し、ｐＨ９．５における有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、明るい黄色の粉末として表題生成物０．１１５ｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８５２［ＭＨ］＋
【０２４２】
実施例５
２’−Ｏ−｛３−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２４３】
【化５５】
2010534709.tif 000056
【０２４４】
手順Ａ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４（０．２３５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬ、水中０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を、５時間にわたって６５℃にて、次いで、室温にて７日にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、黄色の油生成物として表題生成物（０．２２２ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０９．０３［ＭＨ］＋；
【０２４５】
手順Ｂ
ＨＣｌ（４０ｍＬ、３Ｍ）中の実施例３（０．６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを９．２４に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）により精製した後に、表題生成物（０．５４ｇ）が、白色の粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０９．０３［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：１７７．４４、１５０．９４、１５０．７９、１４７．８４、１３５．３７、１２７．５１、１２５．２９、１２２．３０、１１７．３３、１０２．９５、９８．５１、８９．３７、７９．０５、７８．９３、７７．６４、７５．６１、７４．２３、７３．０９、７１．５９、７０．９６、６８．８３、６５．４８、６２．６５、４４．３５、４２．２７、４１．８４、４１．８４、４１．５８、４０．８３、３７．０３、３５．７７、２９．８６、２８．４４、２６．５９、２６．３４、２１．３３、２１．０６、２０．９１、１６．１４、１６．０８、１０．９１、７．７９、７．６１
【０２４６】
手順Ｃ
ＨＣｌ（２０ｍＬ、３Ｍ）中の実施例３（０．５３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを９．０に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（５回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。白色の粉末としての表題生成物（０．３０１ｇ）が、溶媒を蒸発させた後に得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０９．０３［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１７５．８６、１５２．１７、１５０．４７、１４９．４２、１３３．５９、１２７．９１、１２４．３７、１２４．３３、１１７．８１、１００．６８、９８．８４、８４．３４、７９．７３、７６．７３、７６．５５、７６．４０、７３．８７、７２．７１、６９．７６、６９．２０、６７．８８、６４．２３、６１．８４、４３．５９、４１．４８、４１．００、３６．３７、３５．７２、３５．５１、３１．３２、２９．０９、２６．６６、２５．９４、２２．４３、２１．６１、２１．５４、２０．９８、１８．１４、１６．８７、１４．３３、１０．８６、８．３７、６．５７。
【０２４７】
実施例６
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２４８】
【化５６】
2010534709.tif 000057
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（７５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、実施例３（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）に加え、反応混合物を、水素雰囲気（５バール）下で撹拌した。４時間後、触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させると、粗生成物（１３０ｍｇ）が得られ、カラムクロマトグラフィー（溶出液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）によりさらに精製すると、白色の粉末として表題生成物（９０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９３３．６［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７７．４２、１５０．８３、１５０．３３、１４８．５９、１２９．３３、１２８．９５、１２４．０１、１２１．９４、１１９，２５、１０２．３６、９８．４５、９４．６９、８２．６５、８０．１３、７７．７４、７７．４、７６．７１、７５．２３、７３．９７、７３．２１、７２．８９、７０．０９、６８．９３、６７．１６、６５．０６、６４．３８、６１．７９、４９．１８、４５．１４、４２．０９、４１．９０、４１．２９、４０．３８、３６．０７、３５．０１、３２．２３、２９．０４、２７．８１、２６．２８、２２．４０、２１．７９、２１．３９、２１．３３、１８．９０、１８．０９、１５．１１、１１．３３、８．７８、７．１１。
【０２４９】
実施例７
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２５０】
【化５７】
2010534709.tif 000058
ＰＳ−カルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、ローディング：１．２ｍｍｏｌ／ｇ）（３２５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を、乾燥反応容器に加えた。ＤＣＭ（５ｍＬ）とＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物に溶かした中間体５（７７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、乾燥樹脂に加えた。混合物を、５分にわたって室温にて撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした中間体１（２５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６分にわたって７０℃にてマイクロ波照射により加熱した。ＨＯＢｔを、室温にて３時間にわたってＰＳ−トリスアミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（ローディング：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（４２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を使用して捕捉した。生成物を濾別し、樹脂をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させた後に、白色の泡（２７８ｍｇ）が得られた。粗材料をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶かし、ｎ−ヘキサンを添加して沈殿させた。単離した沈殿を、アセトン／石油エーテルからさらに再結晶し、表題生成物（６８ｍｇ）を単離した。濾液からさらに結晶化すると、追加量の表題生成物（８５ｍｇ）が単離された。
ＭＳ（ＥＳ＋）：１０２４［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７７．４５、１６８．６３、１５２．１３、１５０．５６、１４９．３１、１３３．８４、１２７．８６、１２４．６７、１２４．５１、１１７．８９、１０２．４１、９９．４３、９４．７８、８２．６６、８０．２２、７７．７５、７７．５２、７６．７６、７５．２３、７４．０２、７３．２、７２．９５、７０．３６、６８．９６、６７．１８、６５．０６、６４．２４、６１．７７、４９．２１、４６．２１、４５．１８、４２．２１、４１．９０、４１．１６、３７．００、３６．０９、３５．０３、３１．８１、３０．２３、２７．８５、２６．３９、２２．４７、２１．７７、２１．３８、１８．９０、１８．０６、１５．１７、１１．３４、８．８０、７．２０。
【０２５１】
実施例８
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２５２】
【化５８】
2010534709.tif 000059
ＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｍ）中の実施例７（０．０８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって室温にて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを９．５に調整し（６Ｍ  ＮａＯＨの添加により）、層を分離した。有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させると、表題生成物（５０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８６６．５９［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７５．９７、１６８．６３、１５２．２、１５０．５２、１４９．３２、１３３．８２、１２７．８７、１２４．６８、１２４．５０、１１７．８９、１００．７１、９９．４７、８４．２９、７９．８３、７６．８４、７６．５５、７６．５３、７４．０１、７２．８２、７０．１２、６９．１８、６７．８９、６４．１３、６１．８１、４６．１９、４３．６７、４１．２５、４１．０２、３７．１８、３６．４９、３５．８７、３２．６６、３０．２７、２６．７２、２６．１７、２１．８１、２１．５６、２１．０１、１８．２１、１６．８９、１０．９１、８．５８、６．６９。
【０２５３】
実施例９
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２５４】
【化５９】
2010534709.tif 000060
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、実施例７のエタノール溶液（３０ｍＬ中２００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を、水素雰囲気（４バール）下で撹拌した。４時間後、触媒を濾別し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を濾液に加え、ｐＨを４に調整した（１Ｍ  ＨＣｌ）。次いで、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、層を分離した。１Ｍ  ＮａＯＨの添加により、水層のｐＨを６．５に調整し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、層を分離した。ｐＨ６．５における有機層を合わせ、水を加えた。ＮＨ４ＯＨの添加により、ｐＨを、ｐＨ９．５にて調整し、層を分離した。溶媒の蒸発後に得られた粗生成物を、ジイソプロピル−エーテルから再結晶すると、表題生成物（１２０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９９０．６［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７６．８６、１６８．２６、１５０．３１、１４９．７３、１４７．９８、１２８．８０、１２８．５８、１２３．８１、１２１．４７、１１８．６８、１０１．８３、９８．３９、９４．２４、８２．１０、７９．６６、７７．２１、７６．９８、７６．２１、７４．６６、７３．４５、７２．６２、７２．４１、６９．８２、６８．３７、６６．６１、６４．５０、６３．６６、６１．２０、４８．６３、４５．７４、４４．６３、４１．６５、４１．３２、４０．５７、３６．４３、３５．５２、３４．４７、３１．２３、２９．６８、２７．２７、２５．８３、２１．８９、２１．１９、２０．８２、２０．７８、１８．３３、１７．４９、１４．５９、１０．７６、８．２５、６．６４。
【０２５５】
実施例１０
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（４−キノリニル）アミノ］エタノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２５６】
【化６０】
2010534709.tif 000061
ＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｍ）中の実施例９（０．０８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって室温にて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、６Ｍ  ＮａＯＨの添加により９．５に調整し、層を分離した。有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させると、粗表題生成物（５８ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８３２．５［ＭＨ］＋；ＬＣ−ＭＳ（面積％）：８５．９。
【０２５７】
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を、粗生成物のエタノール溶液（２０ｍＬ中５８ｍｇ）に加え、反応混合物を、水素雰囲気（４バール）下で撹拌した。１．５時間後、触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物の再結晶（溶出液酢酸エチル／ｎ−ヘキサンと、続く、アセトン／石油エーテル）により、表題生成物（３７ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８３２．５７［ＭＨ］＋；ＬＣ−ＭＳ（面積％）：９４．１。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７５．９８、１６８．８９、１５０．７９、１５０．４１、１４８．３４、１２９．２６、１２９．２２、１２４．４６、１２２．０７、１１９．１９、１００．６７、９９．００、８４．２９、７９．６５、７６．７４、７６．５４、７４．００、７２．８６、７０．０６、６７．８６、６４．１７、６１．９３、４６．２９、４３．６８、４１．１９、３７．０８、３６．５４、３５．８８、３２．５５、３０．２８、２６．６６、２６．１３、２３．１８、２１．７９、２１．５３、２１．００、１８．２１、１６．８９、１０．９１、８．５９、６．７１。
【０２５８】
実施例１１
２’−Ｏ−［３−（｛２−［（７−クロロ−４−キノリニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２５９】
【化６１】
2010534709.tif 000062
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体４（９５ｍｇ、０．１１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１３ｍｌ、０．８１１９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３１９ｍｍｏｌ）、中間体３（１当量、０．１０１４９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ×ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．１７２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４２時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物に、水（３０ｍＬ）を加え（ｐＨ８．０）、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色がかった固体１３０．７ｍｇが得られ、ＣＨ２Ｃｌ２／［ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］９０／［９：１．５］（７０／０→７０／１．３６→７０／２．７２→７０／４．０→７０／５．４→７０／６．８→７０／８．１で溶出するＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ１０ｇカラムで精製すると、表題生成物（６２ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１０２４．６９［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７６．８、１７１．５、１５１．６、１４９．８、１４８．８、１３３．１、１２７．３、１２３．９、１２３．４、１１７．１、１０１．７、９８．３、９４．１、８２．３、７８．９、７７．１、７６．９、７６．１、７４．７、７３．４、７２．６、７２．３、６８．４、６７．４、６６．６、６４．５、６３．５、６１．２、４８．５、４４．５、４２．３、４１．６、４１．３、４０．３、４０．３、３７．７、３６．４、３５．５、３４．４、３０．０、２７．２、２８．８、２１．８、２１．１、２０．８、１９．９、１８．３、１７．４、１４．５、１０．７、８．１、６．６。
【０２６０】
実施例１２
２’−Ｏ−［３−（｛４−［（４−キノリニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２６１】
【化６２】
2010534709.tif 000063
エタノール（３０ｍｌ）中の実施例１（２８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６０ｍｇ）を加え、反応混合物を、５．５時間にわたって３．２バールのＨ２圧力下で室温にて撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、残渣を水（８０ｍｌ）およびＤＣＭに溶かした。１０％  ＮａＯＨの添加により、ｐＨ値を９．６に調整し、生成物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、白色の粉末として表題生成物（１８６ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：１０１８．７８［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７６．９、１７１．５、１５０．５、１４９．８、１４８．２、１２８．９、１２８．５、１２３．６、１２１．５、１１８．８、１０１．９、９７．９、９４．３、８２．２、７９．６、７７．３、７７．１、７６．３、７４．８、７３．５、７２．７、７２．５、６９．９、６６．７、６４．６、６３．８、６１．３、４８．７、４４．７、４２．１、４１．４、４０．６、３６．４、３５．６、３４．６、３２．９、２９．６、２７．３、２５．９、２３．８、２１．９、２１．３、２０．９、１８．４、１７．６、１４．７、１０．８、８．３。
【０２６２】
実施例１３
２’−Ｏ−［３−［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２６３】
【化６３】
2010534709.tif 000064
ＰＳ−カルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、ローディング：１．２ｍｍｏｌ／ｇ）（３８．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、乾燥反応容器に加えた。ＤＣＭ（１．２ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物に溶かした３−キノリンカルボン酸（６．７５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、乾燥樹脂に加えた。混合物を、５分にわたって室温にて撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶かした中間体１（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６分にわたって７０℃にてマイクロ波照射により加熱した。ＨＯＢｔを、室温にて３時間にわたってＰＳ−トリスアミン（ローディング：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（３１．６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用して捕捉した。生成物を濾別し、樹脂をＤＣＭ（４×０．５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させると、表題生成物（２６ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９６１．４［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７７．４、１６５．０、１６２．７、１４９．１、１４８．８、１３５．６、１３１．６、１２９．４、１２９．１、１２７．９、１２７．８、１２７．０、１０２．４、９４．７、８２．８、８０．３、７７．７、７７．５、７６．７、７５．２、７３．９、７３．２、７２．９、７０．７、７０．５、６８．８、６７．１、６５．１、６４．２、６１．７、４９．２、４５．２、４２．０、４１．９、４１．２、３７．６、３６．２、３６．０、３５．０、３２．４、３１．１、３０．２、２７．８、２６．２、２２．３、２１．８、２１．４、２１．３、１８．９、１８．０、１５．１、１１．３、８．７、７．０。
【０２６４】
実施例１４
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２６５】
【化６４】
2010534709.tif 000065
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体１（１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５８５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および４−キノリンカルバルデヒド（１６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３時間にわたって撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶かし、ｐＨを９．５に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色の粉末生成物１．３ｇが得られ、カラムクロマトグラフィー（溶出液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）によりさらに精製すると、表題生成物（０．３５ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９４７．６６［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７６．９１、１４９．９７、１４７．４６、１４６．２６、１２９．３３、１２８．７６、１２６．５２、１２６．０１、１２３．６９、１１９．４６、１０１．７９、９４．１８、８２．１３、７９．４９、７７．２０、７６．９５、７６．２０、７４．７０、７３．４６、７２．６３、７２．４１、７０．２６、６８．４０、６６．６、６４．５２、６３．７９、６１．２６、４８．９８、４８．５３、４６．７６、４４．６１、４１．６３、４１．３６、４０．５９、３５．５７、３４．４８、３１．３１、２９．５５、２７．２５、２５．８１、２１．８８、２１．２３、２０．８３、２０．７６、１８．３４、１７．５３、１４．６１、１０．８０、８．２３、６．６７。
【０２６６】
実施例１５
２’−Ｏ−｛３−［（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２６７】
【化６５】
2010534709.tif 000066
ＨＣｌ（２．５ｍＬ、３Ｍ）中の実施例１４（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを９．５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水（７×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、白色の粉末として表題生成物（９３ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：７８９．５［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７５．３１、１４９．８９、１４７．３６、１４６．０８、１２９．２３、１２８．６５、１２６．４２、１２５．９３、１２３．６０、１１９．４９、１００．０７、８３．６６、７９．０３、７６．１５、７５．９３、７５．８５、７３．３３、７２．１７、６９．７７、６９．０３、６７．２４、６３．５５、６１．１７、４９．０２、４６．６９、４３．０３、４０．６０、３５．９０、３５．２２、３２．１９、２９．７８、２６．０５、２５．４６、２１．０９、２０．９０、２０．３６、１７．４６、１６．２０、１０．２３、７．８９、６．０１。
【０２６８】
実施例１６
２’−Ｏ−｛３−［メチル（４−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２６９】
【化６６】
2010534709.tif 000067
クロロホルム（５ｍＬ）中の実施例１４（０．１５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０２８ｍＬ）およびギ酸（０．１４９ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間にわたって６０℃にて撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物（０．１６ｇ）が得られ、カラムクロマトグラフィー（溶出液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）によりさらに精製すると、表題生成物（０．１ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９６１．６７［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７７．０６、１５０．０４、１４７．９２、１４４．７１、１２９．４４、１２８．９７、１２７．１４、１２６．０４、１２４．５１、１２１．２４、１０１．９６、９４．３６、８２．１７、７９．８５、７７．４４、７７．１１、７６．４５、７４．８９、７３．６８、７２．８１、７２．６２、６９．９２、６８．５５、６６．８０、６４．７１、６３．９２、６１．４５、５８．６０、５４．３９、４８．７８、４４．８１、４２．１４、４１．８９、４１．５４、４０．９６、３５．７５、３４．７１、３２．６０、２７．８０、２７．４３、２５．９９、２２．００、２１．８１、２１．４０、２１．０４、１８．５２、１７．７５、１４．７８、１０．９８、８．４９、６．９０。
【０２７０】
実施例１７
２’−Ｏ−｛３−［（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２７１】
【化６７】
2010534709.tif 000068
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体１（１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５８５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および３−キノリンカルバルデヒド（１６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３時間にわたって撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。溶媒の蒸発後に得られた残渣を水に溶かし、ｐＨを９．５に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色の粉末（１．２ｇ）が得られ、カラムクロマトグラフィー（溶出液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）によりさらに精製すると、表題生成物（０．１４ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９４７．５［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７６．８８、１５１．３６、１４６．５９、１３３．６２、１２８．５７、１２８．４７、１２７．５２、１２７．３７、１２６．３３、１０１．７６、９４．１８、８２．１４、７９．５０、７７．１８、７６．９５、７６．１６、７４．６９、７３．４３、７２．５９、７２．３８、７０．１８、６８．３４、６６．５６、６４．４９、６３．７２、６１．２０、５０．３５、４８．５１、４６．２４、４４．５９、４１．６１、４１．３１、４０．５６、３５．５３、３４．４５、３１．４７、２９．４４、２７．２２、２５．７９、２１．８６、２１．２０、２０．９４、２０．７９、１８．３１、１７．４９、１４．６２、１０．７６、８．１８、６．６２。
【０２７２】
実施例１８
２’−Ｏ−｛３−［メチル（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２７３】
【化６８】
2010534709.tif 000069
クロロホルム（１２ｍＬ）中の実施例１７（３４０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０５３ｍｌ、１．９２０ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．２８１ｍｌ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間にわたって６０℃にて撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水で希釈した。１Ｍ  ＮａＯＨの添加により、ｐＨを６．５に調整し、層を分離した。有機層に水を加え、ＮＨ４ＯＨの添加により、ｐＨを９．５に調整した。層を分離し、溶媒を蒸発させると、粗生成物（０．２３ｇ）が得られ、エーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。生成物を濾別すると、表題生成物（０．１１５ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９６１．８７［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７７．４０、１５２．１１、１４７．２７、１３５．１２、１３２．４８、１２９．２７、１２９．０３、１２８．１２、１２７．８５、１２６．９４、１０２．３０、９４．７３、８２．６０、８０．２６、７７．７５、７７．４６、７６．７２、７５．２２、７３．９７、７３．１５、７２．９５、７０．２４、６８．９０、６７．０９、６５．０６、６４．２２、６１．７７、５９．３７、５４．３５、４９．０７、４５．１４、４２．２６、４２．１６、４１．３５、４１．３５、３６．１０、３６．１０、３５．００、３３．１１、２８．２２、２７．８１、２６．３４、２２．４３、２１．７６、２１．３５、２１．３５、１８．９０、１８．００、１５．１９、１１．３２、８．８５、７．１８。
【０２７４】
実施例１９
２’−Ｏ−｛３−［（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２７５】
【化６９】
2010534709.tif 000070
ＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｍ）中の実施例１７（０．１４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨを９．５に調整し（６Ｍ  ＮａＯＨの添加）、層を分離した。有機抽出物を水（７×２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（９１ｍｇ）をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶すると、表題生成物（７４ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：７８９．６３［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７５．５４、１５１．４６、１４６．６７、１３３．８４、１３３．６７、１２８．６６、１２８．６０、１２７．６２、１２７．４９、１２６．４２、１００．２７、８３．８０、７９．２６、７６．３５、７６．１２、７６．０４、７３．５３、７２．３６、６９．８９、６８．７２、６７．４３、６３．６８、６１．３４、５０．６３、４６．３０、４３．２１、４０．８６、４０．８６、４０．８６、３６．０３、３５．４１、３２．７４、２９．９７、２６．２７、２５．６３、２１．２７、２１．１１、２０．５６、１７．６１、１６．４３、１０．４５、８．０７、６．２９
【０２７６】
実施例２０
２’−Ｏ−｛３−［（２−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２７７】
【化７０】
2010534709.tif 000071
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体１（１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５８５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および２−キノリンカルバルデヒド（１６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間にわたって撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水に溶かし、ｐＨを９．５に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色の粉末（１．３ｇ）が得られ、カラムクロマトグラフィー（溶出液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）によりさらに精製すると、表題生成物（０．１６ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９４７．７８［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７６．８５、１６０．４０、１４６．７６、１３５．９６、１２９．１９、１２８．１８、１２７．５８、１２６．７１、１２５．７５、１２０．１８、１０１．７２、９４．１９、８２．１４、７９．５４、７７．２０、７６．９７、７６．２０、７４．７０、７３．４６、７２．５９、７２．４１、７０．２３、６８．３９、６６．６０、６４．５１、６３．７３、６１．２２、５４．７５、４８．５７、４６．５４、４４．５８、４１．６４、４１．２８、４０．４５、３５．５３、３４．４９、３１．２２、２９．２９、２７．１９、２５．８２、２１．８４、２１．１８、２０．７９、１８．２９、１７．４９、１４．５７、１０．７４、８．２０、６．６４。
【０２７８】
実施例２１
２’−Ｏ−｛３−［（３−クロロ−１−イソキノリニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２７９】
【化７１】
2010534709.tif 000072
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１，３−ジクロロイソキノリン（１００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン（３０６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および中間体１を加えた。反応混合物を７時間にわたって１００℃にて加熱し、続いて、一夜にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。水（２０ｍＬ）を有機層に加え、ｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌの添加により５に調整した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。ｐＨ５における有機抽出物に水を加え、ｐＨを、ＮＨ４ＯＨの添加により９．５に調整した。ｐＨ９．５における有機抽出物を蒸発させると、粗生成物（０．３ｇ）が得られ、アセトン／石油エーテルから再結晶すると、表題生成物（０．２７３ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９６７．７８［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７７．４９、１５６．０９、１４４．２９、１３８．７０、１３０．８２、１２６．２５、１２５．８７、１２３．５５、１１６．８５、１０６．５７、１０２．４、９４．６３、８２．６０、８０．２２、７７．７５、７７．３８、７６．６９、７５．２１、７３．９５、７３．１８、７２．８６、７０．３４、６８．９９、６７．１２、６５．０３、６４．１６、６１．８０、４９．２２、４５．１８、４２．０５、４１．９５、４１．３５、３９．１２、３６．０４、３５．０１、３２．７５、２９．５０、２７．８３、２６．２３、２２．３４、２１．７８、２１．３９、２１．３４、１８．９０、１８．０７、１５．１０、１１．３４、８．６７、７．０８。
【０２８０】
実施例２２
２’−Ｏ−｛３−［メチル（３−キノリニルメチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２８１】
【化７２】
2010534709.tif 000073
ＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｍ）中の実施例１８（７０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、３０分にわたって室温にて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨを９．５に調整し（６Ｍ  ＮａＯＨの添加）、層を分離した。有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（３７ｍｇ）を石油エーテルから再結晶すると、表題生成物（２５ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０３．６９［ＭＨ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７５．９７、１５２．０８、１４７．２４、１３５．１７、１３２．４２、１２９．３２、１２９．０３４、１２８．１４、１２７．８４、１２６．９８、１００．７３、８４．２１、７９．８３、７６．７９、７６．５７、７６．４８、７３．９６、７２．８２、７０．００、６７．８９、６４．１７、６１．７４、５９．３１、５４．４７、４３．６５、４２．１９、４１．５２、４１．１２、３６．４９、３５．８６、３４．０６、２８．３０、２６．７３、２６．０９、２１．７１、２１．５５、２０．９６、１７．８８、１６．８６、１０．８９、８．６４、６．７５。
【０２８２】
インビトロアッセイ
化合物のインビトロ効力を、アジスロマイシンのそれと比較した。インビトロスクリーニングプロトコールに記載されている方法論を使用し、表１に列挙されている化合物を、異なる感受性を持つ２つの異なる熱帯熱マラリア原虫寄生虫（Ｗ２および３Ｄ７Ａ）に対するそれらの抗マラリア活性についてプロファイルした。試験した化合物のＩＣ５０値は、範囲として提供される：
【０２８３】
表の鍵
Ｘ＝ＩＣ５０（ｎｇ／ｍＬ）
Ａ  Ｘ≦１００
Ｂ  １００＜Ｘ≦２００
Ｃ  ２００＜Ｘ≦１０００
Ｄ  １０００＜Ｘ≦２５００
Ｅ  ２５００＜Ｘ≦３０００
Ｆ  ３０００＜Ｘ≦３５００
Ｇ  ３５００＜Ｘ≦５０００
Ｈ  ５０００＜Ｘ≦１００００
【０２８４】
【表１】
2010534709.tif 000074
【国際調査報告】
2010534709.tif 000084
2010534709.tif 000085