(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ａ、Ｘおよびｎは、明細書中で定義される通りである）およびさらなる活性薬剤を含む組合せに関する。本発明はまた、これらの組合せを含む医薬組成物、ならびに種々の疾患および障害を治療するためのこれらの組合せの使用方法に関する。2015513552.tif 000223              (I)
2015513552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015513552.tif 000221
(I)
またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数のさらなる活性薬剤を含む組合せ。
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ1は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈおよび−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成していてもよく、さらに、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ａは、式−ＮＲ4Ｒ5の基であり；ここで、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され；前記のＲ4およびＲ5の中で前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、１〜３個のＲ6基で独立に置換されていてもよく；２つのＲ6基は、前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの同一炭素原子に結合されている場合、一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成していてもよく、さらに、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ａは、式Ｂ：
【化２】
2015513552.tif 000222
の（４〜１４員）Ｎ−複素環であり、
式中、前記環Ｂは、
（ｃ）４〜８員の非芳香族単環式基；あるいは
（ｄ）架橋二環式基、スピロ環式基、または６〜１１員縮合二環式基であり、前記架橋二環式基、スピロ環式基、および６〜１１員縮合二環式基のそれぞれは、式（Ｉ）の化合物の炭素原子１に結合された非芳香族Ｎ複素環を少なくとも含み；前記架橋二環式基、スピロ環式基、および６〜１１員縮合二環式基のそれぞれは、芳香族環を含んでいてもよく；
前記環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；
前記環Ｂは、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−から選択されるリンカーであり；
各Ｒ6は、ハロ、−ＯＲ7、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され；前記のＲ6基の中で前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、（＝Ｏ）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択される１〜３個の基で可能なら置換されていてもよく；
各Ｒ7は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−ＯＨ、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され；前記Ｒ7基のそれぞれは、−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキルから選択される基で可能なら置換されていてもよく；前記−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル基は、（＝Ｏ）基で可能なら置換されていてもよい］
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピロリジン、
４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］モルホリン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４，４−ジメチルピペリジン、
８−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４−フルオロピペリジン、
（１ｓ，４ｓ）−７−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］チオモルホリン１，１−ジオキシド、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド、
（３Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−オール、
１−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エタノン、
２−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］アミノ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン、
１−｛４−［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エタノン、
３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
７−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボン酸、
（３Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボン酸、
１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール、
２−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−２−メチルプロパン−２−アミン、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ブタン−２−アミン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
４−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝ブタン酸、
｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メタノール、
２−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−２−オール、
３−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オール、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン、
１−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝エタノン、
４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−１，４−オキサゼパン、
Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン、
（３Ｒ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−オール、
８−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−３−メトキシアゼチジン、
｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン、
２−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４−（メチルスルホニル）ピペリジン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］アゼパン、
Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］シクロペンタンアミン、
Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン、
１−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］メタンアミン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−４−フェニルピペリジン−４−オール、
Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−エチルエタンアミン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］アゼチジン−３−カルボニトリル、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−３−メトキシピロリジン、
Ｎ−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−アミン、
１−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝尿素、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタンアミン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］メタンアミン、
２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸、
３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸、
１−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルグリシン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−カルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−４−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸、
１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］エタノン、
１−［（３Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］エタノン、
ｔｒａｎｓ−４−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチルピペリジン、
（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル）メタノール、
２−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）エタノール、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝プロパン−２−アミン、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１−メトキシプロパン−２−アミン、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝プロパン−１−アミン、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルエタンアミン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
ｔｒａｎｓ−４−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサノール、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチルピロリジン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−オール、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン、
２−（シクロヘキシル｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン、
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン、
（４ａＲ，８ａＳ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝デカヒドロキノリン、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール、
（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール、
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール、
（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタノール、
（３Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝イミダゾリジン−４−オン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、
１’−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，４’−ビピペリジン−２−オン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝シクロヘキサンアミン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサノール、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−メトキシピペリジン、
１−［（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン、
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−メチルシクロヘキサンアミン、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタノール、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］シクロヘキサノール、
４−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−３−メチルモルホリン、
５−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−エチルシクロペンタンアミン、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン、
４−［（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］フェノール、
２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボン酸、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］−３−フルオロピロリジン、
９−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン、
７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン、
１−（７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル）エタノン、
７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキサミド、
９−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン、
８−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１−（メチルスルホニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル）アセトアミド、
（７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル）アセトニトリル、
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（３Ｓ）−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
７−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン、
１−（７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル）−２−メトキシエタノン、
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
９−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−２−メチル−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン、
Ｎ−［２−（｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
３−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）プロパン酸、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝シクロペンタンアミン、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン、
（３Ｓ）−３−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルエタンアミン、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−エチルエタンアミン、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルシクロペンタンアミン、
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−３−｛４−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルメチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタノール、
（３Ｓ）−１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール、
１−（４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン、
３−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール、
（３Ｓ）−３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−［４−（｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］エタノン、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（３Ｓ）−３−［４−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−アミン、
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボニトリル、
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
（３Ｓ）−３−｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、
１−［（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン、
４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキサミド、
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン、
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン、
（３Ｓ）−３−（４−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（３Ｓ）−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝シクロブタンアミン、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン、
１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボニトリル、
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン、
４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸、
［（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、
［（３Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル］酢酸、
［（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル］酢酸、
１−（４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル）エタノン、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール、
１−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素、
（３Ｓ）−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール、
１−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール、
８−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン、
１−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン、
４−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝モルホリン、
４−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝モルホリン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
４−［４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］モルホリン、
１−［４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）ベンジル］ピロリジン、
（３Ｓ）−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（３Ｒ）−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−｛４−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル］ピロリジン−２−オン、
３−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］メタンアミン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−カルボン酸、
（３Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−カルボン酸、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−アミン、
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピペリジン、
１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝エチル）ピロリジン、
４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝エチル）モルホリン、
１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸、
２−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパン酸、
２−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパン酸、
４−［（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］安息香酸、
２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸、
４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）安息香酸、
４−［（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］安息香酸、
４−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）安息香酸、
４−｛［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（エチル）アミノ］メチル｝安息香酸、
４−［（ブチル｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］安息香酸、
３−｛［｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝（エチル）アミノ］メチル｝安息香酸、
３−［（４−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル）メチル］安息香酸、
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル、
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸アミド、
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルアミド、
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸アミド、
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド、
６−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸アミド、
６−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸メチルアミド、
［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−アセトアミド、
［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）］−アミド、
Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
１−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、
４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−安息香酸、
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−メタンスルホニル−エタノン、
１−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン、
５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン、
｛（ｅｎｄｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−尿素、
２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メトキシ−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、
Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル｝−メタンスルホンアミド、
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル｝−エタノン、
４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼパン−４−カルボン酸、
［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸、
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アミド、
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オール、
１−｛５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン、
１−｛８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−エタノン、
５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アミド、
｛（ｅｘｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−尿素、
２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−アセトアミド、
（Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，４］チアゼパン−４−イルメチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール、
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、
Ｎ−｛（ｅｎｄｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド、
［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ−６−チオフェン−３−イル）−メチル−アミン、
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、
｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−スピロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−尿素、
｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−尿素、
｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトニトリル、
（Ｒ）−７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン、
｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド，、
Ｎ−［３−［４−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］アセトアミド，、
Ｎ−［１−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−ピペリジル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド，、
Ｎ−［１−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−ピペリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
３−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン、
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−エタノン、
（Ｓ）−３−｛４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｓ）−３−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、および
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン、
ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
さらなる活性薬剤が、スタチン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬または拮抗薬、フィブラート、ナイアシン誘導体、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害薬、抗血小板薬、および抗凝固薬からなる群から選択される。請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
さらなる活性薬剤が、スタチンである、請求項３に記載の組合せ。
【請求項５】
スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択され；好ましくは、スタチンがシンバスタチンである、請求項４に記載の組合せ。
【請求項６】
さらなる活性薬剤が、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害薬または拮抗薬である、請求項３に記載の組合せ。
【請求項７】
ＣＥＴＰ阻害薬が、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＴＡ−８９９５（三菱田辺製薬）、ＡＴＨ−０３（Ａｆｆｒｉｓ）、ＤＲＬ−１７８２２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ）からなる群から選択される、請求項６に記載の組合せ。
【請求項８】
ＣＥＴＰ阻害薬が、アナセトラピブおよびダルセトラピブからなる群からさらに選択される、請求項７に記載の組合せ。
【請求項９】
さらなる活性薬剤がＰＣＳＫ９阻害薬である、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項１０】
ＰＣＳＫ９阻害薬がアリロクマブである、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧症および敗血症からなる群から選択される心血管疾患の治療方法に使用するための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症の治療法に使用するための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧症および敗血症からなる群から選択される心血管疾患を治療するための薬物を調製するための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症を治療するための薬物を調製するための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物およびさらなる活性薬剤が、別個に、逐次的に、または同時に投与される、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物およびさらなる活性薬剤が別々の剤形で存在する、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物およびさらなる活性薬剤が同一剤形に存在する、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が経口で投与される、請求項１３から１７までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物およびさらなる活性薬剤が経口で投与される、請求項１３から１８までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
それを必要とする患者に、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組合せを投与することを含む、心血管疾患の治療方法。
【請求項２１】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧症および敗血症からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
心血管疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組合せ、および任意選択で１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）の阻害薬として有用であり、それゆえロイコトリエンの活性により仲介され、維持される種々の疾患および障害、例えば、喘息、アレルギーおよび心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および脳卒中を含む）を治療するために有用であるベンゾジオキサンを使用する組合せ療法に関する。本発明はまた、これらの組合せを含む医薬組成物、ならびに種々の疾患および障害の治療におけるこれらの組合せの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン（ＬＴ）は、好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球およびマクロファージをはじめとするいくつかの細胞型によって産生される酸化脂質である。ＬＴの細胞内合成において最初に付されるステップは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）によるアラキドン酸のロイコトリエンＡ4（ＬＴＡ4）への酸化を伴い、その過程で５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）が必要とされる。ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）は、ＬＴＡ4の加水分解を触媒して、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）を産生する。ＬＴＢ4受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）の関与により、ＬＴＢ4は、一連の炎症促進応答（白血球の化学走性、サイトカイン放出など）を刺激する。ロイコトリエン経路は、炎症が病状の決定的に重要な要素である疾患に関与することが示されており、これらの疾患には、癌、喘息、アテローム性動脈硬化症、大腸炎、糸球体腎炎、および疼痛が含まれる（概説として、M.Peters-Golden and W.R.Henderson, Jr., M.D., N.Engl.J.Med., 2007, 357, 1841-1854を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ベンゾジオキサンおよび１種または複数のさらなる活性成分または活性薬剤を含む新規な組合せに関する。本発明のベンゾジオキサンは、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）の阻害薬として有用であり、それゆえロイコトリエンの活性により仲介または維持される種々の疾患および障害、例えば、アレルギー性、肺性、線維性、炎症性、および心血管性疾患、ならびに癌を治療するために有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015513552.tif 000003
(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、さらなる活性薬剤（例えば、薬学的に活性な薬剤）との組合せであって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ1は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され；
【０００５】
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈおよび−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成していてもよく、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく；
Ａは、式−ＮＲ4Ｒ5の基であり；ここで、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され；前記Ｒ4およびＲ5基の中で前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールは、１〜３個のＲ6基で独立に置換されていてもよく；２つのＲ6基は、前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの同一炭素原子に結合されている場合、一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成していてもよく、さらに、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
【０００６】
Ａは、式Ｂ：
【化２】
2015513552.tif 000004
の（４〜１４員）Ｎ−複素環であり、
式中、前記環Ｂは、
（ａ）４〜８員の非芳香族単環式基；あるいは
（ｂ）架橋二環式基、スピロ環式基、または６〜１１員縮合二環式基であり、前記架橋二環式基、スピロ環式基、および６〜１１員縮合二環式基のそれぞれは、式（Ｉ）の化合物の炭素原子１に結合された非芳香族Ｎ複素環を少なくとも含み；前記架橋二環式基、スピロ環式基、および６〜１１員縮合二環式基のそれぞれは、芳香族環を含んでいてもよく；
前記環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個のさらなる環ヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；
前記環Ｂは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−から選択されるリンカーであり；
【０００７】
各Ｒ6は、ハロ、−ＯＲ7、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され；前記Ｒ6基の中で前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、（＝Ｏ）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択される１〜３個の基で可能なら置換されていてもよく；
各Ｒ7は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−ＯＨ、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され；前記Ｒ7基のそれぞれは、−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキルから選択される基で可能なら置換されていてもよく；前記−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル基は、（＝Ｏ）基で可能なら置換されていてもよい、組合せに関する。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数のさらなる活性薬剤との組合せを含む医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とさらなる活性薬剤との組合せを種々の疾患および障害の治療に使用する方法、これらの化合物の調製方法、およびこれらの方法に有用な中間体に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】シンバスタチンと組み合わせた化合物２００が、シンバスタチン単独での治療と比較して、ウサギの下行大動脈中のプラーク面積をさらに縮小することを示す図である（対照に対して、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。  図１において、「ｐ」値は、有意水準であり、データが偶然ではなくどれほど治療に関連しているかの尺度である。例えば、０．０１のｐ値は、比較されるデータが治療によってではなく偶然に異なる機会が１％存在することを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義：
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ2Ｏ＝エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＦ3＝（トリフルオロメチル）トリメチルシラン
【００１１】
用語「式（Ｉ）の化合物」および「本発明の化合物」は、特記しない限り、同一の意味を有すると理解される。
その最も広い実施形態（「本発明の第１実施形態」）において、本発明は、前記のような式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩と、さらなる活性薬剤とを含む組合せ（「本発明の組合せ」）に関する。
別の実施形態（「本発明の第２実施形態」）において、本発明は、本発明の第１実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、基Ａは、式−ＮＲ4Ｒ5の基である）を含む組合せに関する。
【００１２】
別の実施形態（「本発明の第３実施形態」）において、本発明は、本発明の第１実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、基Ａは、式Ｂの（４〜１４員）Ｎ−複素環：
【化３】
2015513552.tif 000005
である）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の第２実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、Ｒ4は、−Ｈまたは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ5は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、前記のＲ4およびＲ5基の中で各−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、存在する場合、１〜３個のＲ6基で独立に置換されていてもよい）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、すぐ上の実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、Ｒ4は−Ｈまたは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ5は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；前記のＲ5基の中で前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または−（５〜１１員）ヘテロアリールで置換されており；前記−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＦ3、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8から独立に選択された１〜３個の基で置換されていてもよい）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の第２実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、Ｒ4は−Ｈまたは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ5は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；前記Ｒ5基の中で前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8から選択される１〜３個の基で独立に置換されていてもよい）を含む組合せに関する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第２実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、Ｒ4およびＲ5は、−Ｈまたは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立に選択される）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の第２実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、Ｒ4は−Ｈまたは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ5は−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールであり；前記のＲ5の中で前記−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリール基のそれぞれは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8から選択される１〜３個の基で独立に置換されていてもよい）を含む組合せに関する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第３実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、前記環Ｂは、４〜８員の単環式基である）を含む組合せに関する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、すぐ上の実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、前記４〜８員の単環式基は、アゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、１，２−ジアゼチジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン、モルホリン、およびヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンからなる群から選択され；前記単環式環は、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよい）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の第３実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、前記環Ｂは、スピロ環式複素環基であり；前記スピロ環式複素環基は、芳香族環を含んでいてもよい）を含む組合せに関する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、すぐ上の実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、前記スピロ環式複素環基は、
【化４】
2015513552.tif 000006
から選択される）を含む組合せに関する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第３実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、前記環Ｂは、架橋二環式基または６〜１１員縮合二環式基（ここで、前記架橋二環式基および６〜１１員縮合二環式基のそれぞれは、芳香族環を含んでいてもよい））を含む組合せに関する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、すぐ上の実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、前記６〜１１員縮合二環式基または架橋二環式基は、
【化５】
2015513552.tif 000007
から選択される）を含む組合せに関する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第３実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、Ｌは−ＣＨ2−である）を含む組合せに関する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第３実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、Ｌは存在しない）を含む組合せに関する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第３実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、前記４〜８員の複素環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択され；前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル環のそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌは、存在しないか、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−から選択されるリンカーであり；Ｒ6は、ハロ、−ＯＲ7、−ＣＦ3、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され；前記のＲ6基の中で前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、（＝Ｏ）、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、および−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択される１〜３個の基で可能なら置換されていてもよい）を含む組合せに関する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、前記の最も広範な実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、−Ｌ−Ｒ6は、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されている）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、前記の最も広範な実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、−Ｌ−Ｒ6は、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；前記−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基で置換されている）を含む組合せに関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、前記の最も広範な実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、−Ｌ−Ｒ6は、一緒になって、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；前記−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されている）を含む組合せに関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、前記の最も広範な実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、−Ｌ−Ｒ6は、一緒になって、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；前記−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（４〜１４員）ヘテロシクロアルキルから選択される基で置換されている）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれかに記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、ｎは０である）を含む組合せに関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、前記の最も広範な実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、Ｒ2およびＲ2はそれぞれ−Ｈである）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、すぐ上の実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、ｎは０であり、Ｒ2およびＲ2はそれぞれ−Ｈである）を含む組合せに関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれかに記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、ＸはＮである）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれか（すぐ上の実施形態を除く）に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、ＸはＣＨである）を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、前記の最も広範な実施形態中に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、ｎは０であり、Ｒ2およびＲ2はそれぞれ−Ｈであり、ＸはＣＨである）を含む組合せに関する。
【００２７】
下記のものは、本発明の組合せ中で使用できる代表的な式（Ｉ）の化合物である。
【表１】
2015513552.tif 000008
2015513552.tif 000009
2015513552.tif 000010
2015513552.tif 000011
2015513552.tif 000012
2015513552.tif 000013
2015513552.tif 000014
2015513552.tif 000015
2015513552.tif 000016
2015513552.tif 000017
2015513552.tif 000018
2015513552.tif 000019
2015513552.tif 000020
2015513552.tif 000021
2015513552.tif 000022
2015513552.tif 000023
2015513552.tif 000024
2015513552.tif 000025
2015513552.tif 000026
2015513552.tif 000027
2015513552.tif 000028
2015513552.tif 000029
2015513552.tif 000030
2015513552.tif 000031
2015513552.tif 000032
2015513552.tif 000033
2015513552.tif 000034
2015513552.tif 000035
2015513552.tif 000036
2015513552.tif 000037
2015513552.tif 000038
2015513552.tif 000039
【００２８】
一実施形態において、本発明は、表１に示した１〜２９６の化合物およびその薬学的に許容される塩のいずれか、ならびにさらなる活性薬剤を含む組合せに関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、下記のものからなる群から選択される化合物またはそのそれぞれの薬学的に許容される塩、およびさらなる活性薬剤を含む組合せに関する：
４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸；
４−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）安息香酸；
（３Ｓ）−３−｛４−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルメチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
（３Ｓ）−３−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチルピペリジン；
７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキサミド；
７−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン；
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピペリジン；
（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
４−［（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］安息香酸；
（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン；
（３Ｓ）−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
８−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−エチルシクロペンタンアミン；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルシクロペンタンアミン；
１−［（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチルピロリジン；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−アミン；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン；
（３Ｓ）−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）安息香酸；
１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素；
７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン；
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
３−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール；
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−エチルエタンアミン；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン；
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン；
［（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル］酢酸；
（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
４−［（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］安息香酸；
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；および
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、下記のものからなる群から選択される化合物またはそのそれぞれの薬学的に許容される塩、およびさらなる活性薬剤を含む組合せに関する：
（３Ｓ）−３−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルシクロペンタンアミン；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（３Ｓ）−３−｛４−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルメチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
（３Ｓ）−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−エチルエタンアミン；
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−アミン；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オール；
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン；
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
７−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン；
（３Ｓ）−３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール；
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）安息香酸；
（３Ｒ）−１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール；
１−（４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
８−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン；
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）安息香酸；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチルピロリジン；
１−［（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン；
１−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−エチルシクロペンタンアミン；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２−メチルピペリジン；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
４−［（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］安息香酸；
（３Ｓ）−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン；
８−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
Ｎ−（１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
４−［（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メチル］安息香酸；
Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸；
７−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
［（３Ｒ）−１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル］酢酸；
１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝−４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ピペリジン；および
１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、下記のものからなる群から選択される化合物またはそのそれぞれの薬学的に許容される塩、およびさらなる活性薬剤を含む組合せに関する：
４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸アミド；
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルアミド；
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸アミド；
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸アミド；
６−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸メチルアミド；
［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−アセトアミド；
［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）］−アミド；
Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
１−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン；
４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−安息香酸；
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−メタンスルホニル−エタノン；
１−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン；
｛（ｅｎｄｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−尿素；
２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メトキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル｝−エタノン；
４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼパン−４−カルボン酸；
［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アミド；
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オール；
１−｛５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
１−｛８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−エタノン；
５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アミド；
｛（ｅｘｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−尿素；
２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−アセトアミド；
（Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，４］チアゼパン−４−イルメチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール；
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン；
Ｎ−｛（ｅｎｄｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド；
［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ−６−チオフェン−３−イル）−メチル−アミン；
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン；
｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−スピロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−尿素；
｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−尿素；
｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトニトリル；
（Ｒ）−７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン；
｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド；
Ｎ−［３−［４−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］アセトアミド；
Ｎ−［１−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−ピペリジル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−ピペリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
３−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン；
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−エタノン；
（Ｓ）−３−｛４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−３−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；および
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれかで規定したような１種または複数の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる活性薬剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００３３】
本明細書中で使用されるようなすべての用語は、特記しない限り、当技術分野で公知であるようなそれらの通常の意味で解釈されるものとする。その他のより具体的な定義は次の通りである。
【００３４】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキル基を指す。−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンタン、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキサン、ｉｓｏ−ヘキサン（例えば、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、および２，２−ジメチルブチル）が含まれる。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の化学的に可能な任意の炭素原子は、別の基または部分への結合箇所であり得ることが理解されるであろう。
【００３５】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン」は、２つの部分または基の間の架橋基として機能する分枝および非分枝のアルキル基を指す。適切な（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンは、「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」について前に説明したものと同様のものである。（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基の化学的に可能な任意の炭素原子は、基または部分への結合箇所であることができ、それによって架橋基を作り出すと理解される。
用語「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」は、非芳香族の３〜６員単環式炭素環式基を指す。「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、用語「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」は、６〜１０個の炭素環を含む芳香族炭化水素環を指し、単環式環、および環の少なくとも１つが芳香族である二環式環が挙げられる。Ｃ6-10アリールの非限定的例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、用語「４〜１４員ヘテロシクロアルキル」は、６〜１４個の環原子を有する安定な非芳香族縮合二環式、架橋二環式およびスピロ環式ヘテロシクロアルキル基；ならびに４〜８個の環原子を有する安定な非芳香族単環式ヘテロシクロアルキル基を包含する。４〜１４員ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分不飽和でよい。非芳香族の４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルが含まれる。非芳香族の６〜１４員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的例には、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。非芳香族の６〜１４員架橋二環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的例には、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。非芳香族のスピロ環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的例には、７−アザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、一部の前記架橋二環式ヘテロシクロアルキルは、対称面などの対称要素を含むことができる。これらのヘテロシクロアルキルは、不斉中心または炭素を含むが、当業者は、これらの化合物がアキラルまたは「ｍｅｓｏ」であることを認識する。したがって、特定の架橋二環式ヘテロシクロアルキルにおいて、「ｅｎｄｏ」および［ｅｘｏ］の用語は、架橋部分に対するアキラル環位置上の置換基の配向を記述するため利用される。例として、［（ｅｎｄｏ）−Ｎ−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）］−アセトアミド中の用語「ｅｎｄｏ」は、アセトアミド置換基が、エチレン含有架橋と同一側上に存在する配置を意味する（中間体Ｔ参照）。さらに、用語「ｅｘｏ」は、前記置換基が、エチレン含有架橋の反対側上に存在する異性体を記述する。
本明細書中で使用する場合、用語「５〜１１員ヘテロアリール」は、５〜６員の単環式ヘテロアリール、および環の少なくとも１つが芳香族である７〜１１員の芳香族ヘテロアリール二環式環を包含し、ここで、ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含む。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定的例には、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが含まれる。７〜１１員ヘテロアリール二環式環の非限定的例には、ベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルが含まれる。
【００３８】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールがＳ環原子を含む場合、このようなＳ環原子は、環中にその二価、四価、または六価の形態、すなわち、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−の形態で存在できることが理解されるであろう。
各アリールまたはヘテロアリールは、特記しない限り、その部分または完全水素化誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを包含し、ナフチルは、その水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを包含しうる。本明細書に記載のアリールおよびヘテロアリール化合物の他の部分または完全水素化誘導体は、当業者に明らかであろう。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用する場合、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、ＮおよびＳを意味すると理解されるものとする。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００３９】
記号
【化６】
2015513552.tif 000040
は、ある部分への基Ｒの結合箇所を意味する。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１つまたは複数の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮで置き換えられていてもよく、Ｎが非置換である場合、それはＮＨであると理解されるものとし、ヘテロ原子は、分枝もしくは非分枝炭素鎖内の末端炭素原子、または内部炭素原子のいずれかに置き換えることができると理解されるものとする。このような基は、オキソなどの基で本明細書中で前に説明したように置換されて、限定はされないがアルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義をもたらすことができる。
【００４０】
本出願で開示されるすべての化合物に関して、命名が構造と矛盾する場合には、化合物は構造によって規定されると理解されるものとする。
本発明はまた、活性物質として本発明の１種または複数の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、任意選択で従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含む医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまた、それらの同位体で標識された形態を包含する。本発明の組合せの活性薬剤の同位体で標識された形態は、前記活性薬剤の１つまたは複数の原子が、前記原子の天然中に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、前記活性薬剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、本発明の組合せ中の活性薬剤中に、十分に確立された手順により組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが含まれる。上述の同位体の１つまたは複数および／またはその他の原子のその他同位体を含む、本発明の組合せ中の活性薬剤、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に包含されると企図される。
【００４１】
本発明は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含み、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在できる上記の任意の化合物の使用を含む。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のすべてのこのような異性形態は、明確に本発明に包含される。立体異性源となるそれぞれの炭素は、ＲまたはＳ配置、あるいはこれらの配置の組合せでよい。
本発明の一部の化合物は、１種を超える互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのこのような互変異性体を使用する方法を包含する。
本発明の化合物は、当業者によって認識される「化学的に安定」であることが企図される化合物のみである。例えば、「ダングリング原子値（ｄａｎｇｌｉｎｇ  ｖａｌｅｎｃｙ）」または「カルバニオン」を有するであろう化合物は、本明細書に開示の本発明の方法で企図される化合物ではない。
【００４２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。「薬学的に許容される誘導体」は、患者に投与した際に、本発明にとって有用な化合物を（直接的または間接的に）提供する能力のある任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または任意のその他の化合物、あるいは薬理学上活性な代謝産物またはその薬理学上活性な残基を指す。薬理学上活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝される能力のある本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものとする。これには、例えば、本発明の化合物のヒドロキシル化された、または酸化された誘導体が含まれる。
薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などのその他の酸も、それら自体は薬学的に許容されないが、化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で採用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が挙げられる。
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲に包含される。プロドラッグとしては、簡単な化学変換により、本発明の化合物を生成するように改変された化合物が挙げられる。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは、本明細書中で前に開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を付与することができる。
【００４３】
＜一般的合成方法＞
本発明の化合物は、例えば下記に示す一般的な方法、および当業者に公知であり化学文献中で報告されている方法によって調製することができる。下記スキームのそれぞれにおいて、基Ｒ1〜Ｒ3およびＡは、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである。最適な反応条件および反応時間は、使用される個々の反応物に応じて変えることができる。特記しない限り、溶媒、温度、圧力およびその他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。具体的な手順は合成例のセクションで提供される。
【００４４】
下記のスキーム１および２は、式（Ｉ）（ここで、ＸはＣＨである）の化合物（「ベンゾジオキサンＬＴＡＨ4阻害薬」）を調製するための一般的合成手順を示す。
【化７】
2015513552.tif 000041
【化８】
2015513552.tif 000042
【００４５】
下記のスキーム３は、式（Ｉ）（ここで、ＸはＮである）の化合物（「８−アザベンゾジオキサンＬＴＡＨ4阻害薬」）を調製するための一般的合成手順を示す。
【化９】
2015513552.tif 000043
スキーム１〜３に示した基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、前に定義した通りであり、星印「＊」で示された炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体、または（Ｒ）と（Ｓ）立体異性体との混合物のいずれかでよい。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、上記のスキーム１、２または３に示したような、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【００４７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するため有用な中間体の調製方法に関する。一実施形態において、本発明は、式（ＩＮＴ−１）の化合物：
【化１０】
2015513552.tif 000044
(INT-1)
の調製方法に関し、該方法は、式：
【化１１】
2015513552.tif 000045
の化合物を、式
【化１２】
2015513552.tif 000046
の化合物と反応させて、式（ＩＮＴ−１）の化合物を提供することを含み、ここで、Ｒ1およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して前に定義した通りである。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＮＴ−２）の化合物：
【化１３】
2015513552.tif 000047
INT-2
の調製方法に関し、該方法は、式（ＩＮＴ−１）の化合物のカルボニル基を還元して式（ＩＮＴ−２）の化合物を提供することを含み、ここで、Ｒ1およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して前に定義した通りであり、星印「＊」で示した炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体、あるいは（Ｒ）と（Ｓ）立体異性体との混合物のいずれかでよい。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＮＴ−３）の化合物：
【化１４】
2015513552.tif 000048
INT-3
の調製方法に関し、該方法は、式（ＩＮＴ−１）の化合物のカルボニル基をキラルな遷移金属触媒およびギ酸の存在下で還元して式（ＩＮＴ−４）の化合物：
【化１５】
2015513552.tif 000049
INT-4
を提供すること；および式（ＩＮＴ−４）の化合物を遷移金属塩および１，１０−フェナントロリンの存在下で反応させて式（ＩＮＴ−３）の化合物を提供することを含む。
【００５０】
スキーム１〜３で使用される出発原料および試薬は、市販されているか、市販の出発原料から化学文献および後記の合成例のセクションに記載の方法を使用して当業者によって調製され得る。
以下の例は例示であり、当業者によって認識されるように、個々の試薬または条件を、過度の実験なしに、個々の化合物に対して必要とされるように修正することができる。
【００５１】
＜合成例＞
一般的方法：特記しない限り、すべての反応は、室温（２５℃）、不活性雰囲気（例えば、アルゴン、Ｎ2）下、および無水条件下で実行される。すべての化合物は、次の方法：1Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、および融点の中の少なくとも１つによって特徴付けられる。
【００５２】
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣ−ＭＳで監視される。中間体および生成物は、次の方法の少なくとも１つを使用して精製される：
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
２０×５００ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、または２０×５００ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラムを使用し、イソプロパノール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン（ＤＥＡ）含有）のイソクラティック混合物を７．５ｍＬ／分で用いて溶離するキラルＨＰＬＣ、
２０×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを使用し、イソプロパノール／ヘプタンのイソクラティック混合物を７．５ｍＬ／分で用いて溶離するキラルＨＰＬＣ、
３．０×２５．０ｃｍのＲｅｇｉｓＰａｃｋカラムを使用して、ＭｅＯＨ、イソプロピルアミン（ＩＰＡ）のイソクラティック混合物および超臨界二酸化炭素を１２５バールで、８０ｍＬ／分で用いて溶離する超臨界流体（ＳＣＦ）キラルＨＰＬＣ，および／または
Ｃ１８セミ分取カラムを使用し、ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、またはＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ2Ｏ＋０．１％ギ酸で溶離する逆相ＨＰＬＣ。
報告されるＭＳデータは、実測の［Ｍ＋Ｈ］+である。臭素含有化合物の場合、［Ｍ＋Ｈ］+は、臭素同位体（すなわち、79Ｂｒおよび81Ｂｒ）の一方または双方について報告される。
【００５３】
本発明の化合物を、特徴付けし、単離するために使用されるＬＣ／ＭＳ法を、下表２ａ、２ｂおよび２ｃに記載する。
【表２】
2015513552.tif 000050
2015513552.tif 000051
表2b.LC/MS法および保持時間(RT)
2015513552.tif 000052
表2c.LC/MS法および保持時間(RT)
2015513552.tif 000053
【００５４】
＜中間体の合成＞
下記に示す方法１または方法２による（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンズアルデヒド（Ａ）の調製：
方法１
【化１６】
2015513552.tif 000054
【００５５】
ピロカテコール（２３．８ｇ、２１６ミリモル）の撹拌されたアセトン（３００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８４．４ｇ、２５９ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（６０ｇ、２１６ミリモル）を室温で添加する。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を添加する。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と共に摩砕してＡ−１を固体として得る。
【００５６】
Ａ−１（５０．０ｇ、１６３ミリモル）の無水ＴＨＦ（３７５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２３．０ｍＬ、２４４ミリモル）、ＴＥＡ（３４．０ｍＬ、２４４ミリモル）、およびＤＭＡＰ（１９９ｍｇ、１．６３ミリモル）を添加する。反応混合物を、４０℃で４５分間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈する。有機溶液を、水（２×１００ｍＬ）、０．２５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。揮発性溶媒を除去した後、残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５００ｍＬ）と共に磨り潰す。固体を濾過し、風乾して、Ａ−２を得る。脱気したＤＭＦ（５００ｍＬ）にＡ−２（４１．０ｇ、１１７ミリモル）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（７５６ｍｇ、２．１０ミリモル）およびペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム（ＩＩＩ）ジクロリド（Ｃｐ＊ＲｈＣｌ2）二量体（３１９ｍｇ、０．５２０ミリモル）を添加する。得られる混合物を、アルゴンを吹き込みながら０℃で２０分間撹拌し、ギ酸／トリエチルアミン複合体（５：２、３１ｍＬ、７２ミリモル）を滴加する。反応混合物をアルゴン下に０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム半飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルのパッド（４００ｍＬ）を通してＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、３Ｌ）で溶離して、Ａ−３を固体として得る。
【００５７】
Ａ−３（２４．６ｇ、６９．０ミリモル）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５．８ｇ、１３７ミリモル）の水（１２５ｍＬ）溶液を添加する。混合物を、６０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮する。残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水でｐＨ６に中和する。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ａ−４をオイルとして得る。
トリフェニルホスフィン（３２．７ｇ、１２５ミリモル）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２４．７ｍＬ、１２５ミリモル）との０℃のＴＨＦ（無水、４００ｍＬ）溶液に、Ａ−４（３５ｇ、１１３ミリモル）のＴＨＦ（無水、２００ｍＬ）溶液を３０分にわたって添加する。生じる溶液を室温まで温め、１時間撹拌し、濃縮する。残留物をヘプタン（１．８Ｌ）中で２時間激しく撹拌する。沈殿物を、濾過し、ヘプタンですすぎ洗う。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、Ａ−５を固体として得る。
Ａ−５（３０．７ｇ、１０５ｍＬ）のアルゴン脱気ＤＭＦ（無水、４００ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（１２．４ｇ、１０５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）（２．９ｇ、３．２ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（３．５ｇ、６．３ミリモル）を添加する。生じる混合物にアルゴンを吹き込み、８０℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗う。濾液を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、活性炭（８０ｇ）と共に撹拌する。３０分後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、濃縮する。残留物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１Ｌ）と共に磨り潰し、濾過して、Ａ−６を固体として得る。
【００５８】
Ａ−６（１１．１ｇ、４６．７ミリモル）のＴＨＦ（無水、４００ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５ｗｔ％／トルエン、７７．８ｍＬ、１１７ミリモル）を０℃で滴加する。反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温め、２時間撹拌する。反応物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、続いて酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）を加えて反応を止める。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌する。有機層を分離し、水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。珪藻土のパッドを通して濾過した後、濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔｏＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題生成物を固体として得る。
【００５９】
方法２
【化１７】
2015513552.tif 000055
【００６０】
反応器に、２−ヨードフェノール（１１０ｇ、０．５０モル）、炭酸カリウム（７６．０ｇ、０．５５モル）およびアセトニトリル（１６５ｍＬ）を窒素雰囲気下で仕込み、約２０℃で約４５分間撹拌した。反応器の内容物を４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１２３．２ｇ、０．５５モル）のアセトニトリル（３３０ｍＬ）溶液で処理する。混合物を約２０〜２５℃で５０分間撹拌する。混合物を約１５℃まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２８０ｍＬ）で処理する。生じる固体を濾過して集め、減圧下に約４５℃で乾燥して、Ａ−７を得る：収量：１７２．２ｇ（９８．６重量％）。ＭＳ：３８６．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【００６１】
反応器に、Ａ−７（２０．０ｇ、５４．３ミリモル）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１４２ｍｇ、０．３８０ミリモル）、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム（ＩＩＩ）ジクロリド二量体（１０１ｍｇ、０．１６３ミリモル）、アセトニトリル（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１８．２ｍＬ、１３０．６ミリモル）を仕込み、約２０℃で約１時間撹拌し、約０℃まで冷却する。ギ酸（９６％、８．７５ｍＬ、１９０ミリモル）を、内温が１５℃を超えないような速度で添加する。混合物を、約５〜１０℃で約３０分間撹拌し、続いて激しく撹拌しながら水で処理する。固体を濾過して集め、減圧下に約４５℃で乾燥して、Ａ−８を得る。収量：１８．３ｇ（９０％）。純度：９９．７面積％、＞９９％ｅｅ。ＭＳ：３８８．０［Ｍ＋Ｎａ］+（下表２ｄ参照）。
【００６２】
【表３】
2015513552.tif 000056
【００６３】
反応器に、Ａ−８（２０．０ｇ、５１．７ミリモル）、ＣｕＩ（０．９８５ｇ、５．１７ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（１．８６ｇ、１０．３４ミリモル）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で仕込み、約１５〜２４時間加熱還流し、約２０℃まで冷却する。反応器の内容物を、６  ＨＣｌを用いて約ｐＨ５〜６に中和し、濾過する。生じる濾液を、活性炭で処理し、濾過し、濃縮し、イソプロパノール中で結晶化させて、Ａ−６を得る。得量：９．９ｇ（７９．５％）。純度：９９．７ｗｔ％。ＭＳ  ２３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
反応器に、Ａ−６（８ｇ、３３．７ミリモル）およびトルエン（４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で仕込み、生じる溶液を約−５〜−１０℃に冷却する。反応器の内容物を、水素化ジイソブチルアルミニウムアルミニウム／トルエン（１．５Ｍ、２４．７ｍＬ）で処理する。添加中、反応器の内容物の温度は、約５〜１０℃まで上昇する。次いで、反応器の内容物を、約０℃まで冷却し、約２時間撹拌する。反応器の内容物に、２Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加し、約２時間撹拌して反応を止め、珪藻土を通して濾過する。得られる有機層を集め、減圧下で濃縮して、Ａを得る。収率：９１％。ＭＳ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６４】
（±）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンズアルデヒド（Ｂ）の調製
【化１８】
2015513552.tif 000057
【００６５】
Ａ−１（１．２ｇ、３．９ミリモル）の撹拌されたＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ、７．８０ミリモル）を添加する。反応物を１４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応を止め、濃縮してＥｔＯＨを除去する。固体残留物を、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、Ｂ−１を固体として得る。
表題生成物を、Ｂ−１から、Ａ−４からのＡの合成について説明した手順に従って合成する。所望される場合には、化合物Ｂを、当業者に公知の（例えば、キラルクロマトグラフィー）、および本明細書中で説明される標準的なキラル分割法を使用して分割することができる。
【００６６】
（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒド（Ｃ）の調製
【化１９】
2015513552.tif 000058
２−クロロ−３−ヒドロキシ−ピリジン（２５．０ｇ、１９３ミリモル）と２，４’−ジブロモ−アセトフェノン（５３．６ｇ、１９３ミリモル）とのアセトン（４００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（７５．４ｇ、２３２ミリモル）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌する。反応物を、１Ｌの水に撹拌しながら注ぎ入れる。混合物を濾過してＣ−１を固体として得る。Ｃ−１（３０．０ｇ、９１．９ミリモル）、Ｃｐ＊ＲｈＣｌ2二量体（０．５７ｇ、０．９２ミリモル）およびＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．８ミリモル）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、アルゴンを２０分間吹き込んだ後、ギ酸：ＴＥＡの混合物（５：２混合物、２８．２ｍＬ）を滴加する。アルゴンを吹き込みながら、反応物を０℃で１時間撹拌する。激しく撹拌された１．５Ｌの水に、反応混合物を徐々に添加する。濾過して、Ｃ−２を固体として得る。
【００６７】
Ｃ−２（１０．０ｇ、３０．４ミリモル）のＤＭＥ（３５０ｍＬ）溶液を６０℃まで加熱し、ＫＨＭＤＳ（６１．５ｍＬ、０．５Ｍ／トルエン）を徐々に添加し、得られる溶液を３０分間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水を用いて反応を止め、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、Ｃ−３を固体として得る。
Ｃ−３（５．５０ｇ、１８．８ミリモル）の脱気された無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（２．２ｇ、１８．８ミリモル）およびｄｐｐｆ（１．０ｇ、１．９ミリモル）、続いてＰｄ2（ｄｂａ）3（０．８６ｇ、０．９０ミリモル）を添加し、反応物を８０℃まで一晩温める。次いで、反応物を室温まで冷却し、４８時間撹拌する。混合物を珪藻土の床を通して濾過し、濾液を、激しく撹拌された１Ｌの水中に徐々に注ぎ入れる。生じる固体を、濾過して分離し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、Ｃ−４を固体として得る。
【００６８】
Ｃ−４（３．５ｇ、１４．７ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を、氷浴中で０℃まで冷却する。２５ｍＬの１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ／トルエン溶液（３６．７ミリモル、２．５当量）を、滴下ロートを介して滴加する（１５分にわたって）。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温める。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（全部で２００ｍＬ）、続いて１００ｍＬの水および４００ｍＬのロッシェル塩飽和水溶液を加え、混合物を５分間撹拌して反応を慎重に止める。混合物の全体を、分液ロートに移し、層を分離する。水層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、抽出物を合わせ、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄する。一部の生成物が酸層中に観察される。酸層を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させる。生じる残留物を、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得る。
【００６９】
（±）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒド（Ｄ）の調製
【化２０】
2015513552.tif 000059
化合物Ｄ−１は、Ｃ−１から、Ｂ−１の合成について説明した手順に従って合成される。
表題化合物は、Ｄ−１から、Ｃ−２からのＣの合成について説明した手順に従って合成される。
【００７０】
２，２，２−トリフルオロ−１−ピペリジン−４−イル−エタノール（Ｅ）の調製
【化２１】
2015513552.tif 000060
Ｅ−１（５００ｍｇ、２．００ミリモル）とトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＭＳＣＦ3）（８６３ｍｇ、６．００ミリモル）との乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を−２５℃まで冷却し、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン（３．４ｍｇ、０．０１０ミリモル）で処理する。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理する。完了したら、混合物をＮａＯＨ（５Ｍ、０．７ｍＬ）で中和し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏのグラジエント）で精製して、Ｅ−２を得る（ＬＣ／ＭＳ  方法１；ＲＴ＝０．８８分；ＥＳ＋  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３１８．２）。
【００７１】
Ｅ−２（５２４ｍｇ、１．６５ミリモル）と１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）とのＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中混合物をＨ2雰囲気下に室温で１５時間撹拌する。混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターのパッドをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して、表題生成物を得る。
【００７２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ピペリジン−４−イル−プロパン−２−オール（Ｆ）の調製
【化２２】
2015513552.tif 000061
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノベンジルエステル（１．０ｇ、３．８０ミリモル）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェノール（０．７７ｇ、４．１８ミリモル）およびジシクロヘキシル−カルボジイミド（０．８６ｇ、４．１８ミリモル）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、真空中で濃縮する、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、Ｆ−２を得る。
【００７３】
Ｆ−２（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）のＤＭＥ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＦ3（１３９ｍｇ、０．９８モル）およびテトラメチルアンモニウムフルオリド（４３ｍｇ、０．４７ミリモル）を−５０℃で添加する。生じる混合物を室温に温め、１６時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（３０〜９５％ＭｅＣＮ／水）で精製してＦ−３を得る。
Ｆ−３（６７０ｍｇ、１．７４ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（２１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中混合物をＨ2雰囲気下に室温で１５時間撹拌する。混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターのパッドをＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮して表題生成物（Ｆ）を得る。
【００７４】
４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（Ｉ−１）の調製
【化２３】
2015513552.tif 000062
【００７５】
４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．１０ミリモル）の撹拌されたＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン）を添加する。１８時間後、混合物を蒸発乾固し、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、撹拌された溶液をＥｔ2Ｏ（４５ｍＬ）で処理する。生じる固体を濾過し、乾燥して、表題化合物を得る。
【００７６】
次の中間体も、Ｉ−１の合成について説明した手順に従って調製される：
【化２４】
2015513552.tif 000063
【００７７】
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｋ）の調製
【化２５】
2015513552.tif 000064
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体Ｃおよびピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから一般法Ｆに従って調製）（３．００ｇ、７．９０ミリモル）の４：１ＥｔＯＨ／水（８０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．９９４ｇ、２３．７ミリモル）を添加し、反応物を約２５℃で一晩撹拌する。反応物を濃縮し、水で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２×）で洗浄する。水層を凍結乾固し、次いで、２０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。まとめた画分を濃縮、乾燥して、表題化合物（Ｋ）を発泡固体として得る。
【００７８】
チオモルホリン１−オキシド（Ｌ）の調製
【化２６】
2015513552.tif 000065
チオモルホリン（５００ｍｇ、４．８５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．１４ｇ、５．０９ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を０℃で１０分にわたって滴加する。反応物を約２５℃で２４時間撹拌し、濃縮する。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂（３．１６ｇ、９．７２ミリモル）を添加し、懸濁液を１時間撹拌する。濾過し、濃縮して、表題化合物（Ｌ）を得る。
【００７９】
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミン（Ｍ）の調製
【化２７】
2015513552.tif 000066
中間体Ｍは、中間体Ｃおよびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例２１７に従って調製される。
【００８０】
（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ）の調製
【化２８】
2015513552.tif 000067
【００８１】
４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩（１．７９ｇ、７．８３ミリモル）とＤＩＰＥＡ（４．４３ｍＬ、２４．０ミリモル）とのＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．２４ｍＬ、１６．０ミリモル）を０℃で、滴下方式で添加する。混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応を止める。層を分離し、有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１：１のビストリフルオロアセトアミド／モノトリフルオロアセトアミドを得る。混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で２時間にわたって加熱する。混合物を濃縮して中間体（Ｎ−１）を得る。
【００８２】
１−（２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．００ｇ、１１．９ミリモル）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８ｇ、５２．２ミリモル）とのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、触媒であるジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（５０ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加し、反応物を２５℃で２４時間撹拌する。反応物を濃縮し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、［５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（５．００ｇ、１１．１ミリモル）を得る。この化合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、モルホリン（３．２４ｍｌ、３６．６ミリモル）を添加し、反応物を約２５℃で２４時間撹拌する。反応物を４５℃で濃縮して、半固体の残留物を得る。これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁し、水（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で磨り潰して、中間体（Ｎ−２）を白色固体として得る。
【００８３】
［５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５０ｇ、９．８６ミリモル）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（１３．８ｇ、９８．６ミリモル）の水（１２５ｍＬ）溶液を添加し、反応物を約２５℃で２４時間撹拌する。懸濁液を濃縮し、残留物をＥｔＡｃ（３００ｍＬ）中に懸濁する。これを、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。固体生成物がＥｔＯＡｃ層中に生じる。これを、取得物１として濾取する。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。白色固体にまで濃縮し、前記の沈殿物を合わせる。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で磨り潰し、濾過して、表題化合物（Ｎ）を得る。
【００８４】
（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン塩酸塩（Ｏ）の調製
【化２９】
2015513552.tif 000068
（１Ｓ、４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、５．０４ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．５２ｍＬ、５．５５ミリモル）を添加し、反応物を約２５℃で７２時間撹拌する。反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５．０４ｍＬ、２０．２ミリモル）で処理する。反応物を一晩撹拌し、固体を濾過して表題化合物（Ｏ）を得る。
【００８５】
（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｐ）の調製
【化３０】
2015513552.tif 000069
（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、５．０４ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳ−イソシアネート（２．６８ｍＬ、２０．２ミリモル）を添加し、反応物を約２５℃で７２時間撹拌する。反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５．０４ｍＬ、２０．２ミリモル）で処理する。反応物を一晩撹拌し、固体を濾過して、表題化合物（Ｐ）を得る。
【００８６】
（ｅｎｄｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミン二塩酸塩（Ｑ）の調製
【化３１】
2015513552.tif 000070
｛（ｅｎｄｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｃおよび（ｅｎｄｏ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般法Ｉに従って調製）（２８５ｍｇ、０．５６８ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ、２４．０ミリモル）を添加し、反応物を２５℃で２４時間撹拌する。反応物を濃縮し、固体をＤＣＭおよびヘプタンに懸濁する。固体を濾過して、表題化合物（Ｑ）を得る。
【００８７】
４−メチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩（Ｒ）の調製
【化３２】
2015513552.tif 000071
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．９２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３．０Ｍ  メチルマグネシウムクロリド／ＴＨＦ（３．００ｍＬ、９．００ミリモル）を１分間にわたって滴加する。反応物を１時間かけて０℃に温める。反応物を−２０℃まで冷却し、激しく撹拌しながら冷飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することによって反応を止める。懸濁液にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、二相に分配させる。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を真空中で除去して、Ｒ−１をガム状物として得る。
【００８８】
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８ｇ、４．８７ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ、８０ミリモル）を添加し、反応物を約２５℃で１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏおよびヘプタンに懸濁し、濾過して、表題化合物（Ｒ）を白色粉末として得る。
【００８９】
（Ｓ）−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｓ）の調製
【化３３】
2015513552.tif 000072
４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｃおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般法Ｎに従って調製）（７．３２ｇ、１７．８ミリモル）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２２．２ｍＬ、８８．９ミリモル）を添加する。生じるスラリーを一晩撹拌する。反応物を水（６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水で塩基性とする。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、表題化合物（Ｓ）を、部分的に結晶化するオイルとして得る。
【００９０】
（ｅｎｄｏ）−Ｎ−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アセトアミド（Ｔ）の調製
【化３４】
2015513552.tif 000073
中間体Ｔは、国際公開第２００９／１２６８０６号に記載の手順に従って調製される。
【００９１】
１−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン塩酸塩（Ｕ）の調製
【化３５】
2015513552.tif 000074
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．７２ミリモル）とトリエチルアミン（１．４１ｍＬ、１０．０ミリモル）との−２０℃まで冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．０ミリモル）を添加し、反応物を約２５℃で２４時間撹拌する。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に懸濁し、次いで０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、（Ｕ−１）をオイルとして得る。
３−アセチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、４．４９ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ、８０．０ミリモル）を添加し、反応物を約２５℃で１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏに懸濁し、濾過して、表題化合物（Ｕ）を吸湿性固体として得る。
【００９２】
ヒドラジノ−オキソ−酢酸エチルエステル（Ｖ）の調製
【化３６】
2015513552.tif 000075
Ｖ−１（８５．０ｇ、０．５８２モル）のＥｔＯＨ溶液にＨ4Ｎ2・Ｈ2Ｏ（３６．４ｇ、０．５８２モル）を−１５〜−２５℃で添加する。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮して、表題生成物（Ｖ）を得る。
【００９３】
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル・ＨＣｌ（Ｗ）の調製
【化３７】
2015513552.tif 000076
【００９４】
Ｗ−１（２０．０ｇ、０．２００モル）の撹拌されたＤＣＭ溶液に、Ｂｏｃ無水物（４３．６ｇ、０．２００モル）およびＴＥＡ（４０．４ｇ、０．４００モル）を添加する。混合物を約２５℃で約１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水で抽出する。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｗ−２を得る。
Ｗ−２（２０．０ｇ、０．１００モル）の撹拌されたＴＨＦ溶液に、Ｐ2Ｓ5（６．７０ｇ、０．０３モル）を添加する。反応物を６０℃で１２時間撹拌する。沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させ、粗製Ｗ−３を得る。
【００９５】
粗製Ｗ−３（２０．０ｇ、０．０９２モル）の撹拌されたＤＣＭ溶液に、ＣＨ3Ｉ（１５０ｇ、１．０６モル）を添加する。反応物を約２５℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製Ｗ−４を得る。
粗製Ｗ−４（２０．０ｇ、０．０８７モル）の撹拌されたＥｔＯＨ溶液に、中間体Ｖ（１１．５ｇ、０．０８７モル）を添加し、反応混合物を還流下に１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｗ−５を得る。
ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液（２００ｍＬ）にＷ−５（８．５０ｇ、２８．７ミリモル）を添加し、溶液を室温で撹拌する。４時間後、溶液を濃縮して、表題化合物（Ｗ）を得る。
【００９６】
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）の調製
【化３８】
2015513552.tif 000077
Kim, D.; Kowalchick, J.E.; Edmondson, S.D.; Mastracchio, A.; Xu, J.; Eierman, G.J.; Leiting, B.; Wu, J.K.; Pryor, K.D.; Patel, R.A.; He, H.; Lyons, K.A.; Thornberry, N.A.; Weber, A.E. Bioorg.Med.Chem.Lett.17, 2007, 3373に記載の手順に従って、中間体Ｘを合成することができる。
【００９７】
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸エチルエステル・ＴＦＡ（Ｙ）の調製
【化３９】
2015513552.tif 000078
中間体Ｙ−１は、［１，４］ジアゼパン−５−オンから出発し、中間体Ｗ−５の合成について説明した手順に従って合成される。
Ｙ−１（５００ｍｇ、１．６１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ミリモル）を滴加して処理して、反応物を一晩にわたって撹拌する。反応物を濃縮して、表題生成物Ｙの粗製物を得る。
【００９８】
５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｚ）の調製
【化４０】
2015513552.tif 000079
Ｚ−１（１０．０ｇ、１０５ミリモル）のＤＭＥ（１００ｍＬ）溶液に、Ｚ−２（１６．３ｍＬ、１２９ミリモル）を室温で１時間にわたって滴加して処理する。３時間後、混合物を０℃まで冷却し、濾過する。固体をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥する。固体を還流しているＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で３時間加熱する。混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）でｐＨ９まで塩基性とする。懸濁液を、珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを水（１００ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（３×１００ｍＬ）で洗浄する。相を分離し、水層をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）から結晶化して、Ｚ−３を得る。
撹拌されたＺ−３（１．００ｇ、５．２３ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／炭素（３００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ2雰囲気下で撹拌した。７２時間後、混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、濃縮して、表題生成物（Ｚ）を得る。
【００９９】
［（１α，５α，６α）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸エチルエステル（ＡＡ）の調製
【化４１】
2015513552.tif 000080
中間体ＡＡ−１は、国際公開第２０１０／１１６３２８号に記載の手順に従って合成することができる。
ＡＡ−１（７００ｍｇ、２．４２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）を添加し、混合物をＨ2下に室温で撹拌した。１８時間後、混合物を真空にし、アルゴンでパージし、珪藻土フィルター助剤のパッドを通して濾過し、濃縮して、表題生成物（ＡＡ）を得る。
【０１００】
［（１α，５α，６β）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸エチルエステル（ＢＢ）の調製
【化４２】
2015513552.tif 000081
中間体ＢＢ−１は、国際公開第２０１０／１１６３２８号に記載の手順に従って合成することができる。
表題生成物ＢＢは、ＢＢ−１から、中間体ＡＡについて説明した手順に従って調製される。
【０１０１】
［（１α，５α，６α）−Ｎ−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）］−アセトアミド（ＣＣ）の調製
【化４３】
2015513552.tif 000082
中間体ＣＣ−１は、Brighty, K.E., Castaldi, M.J., Synlett, 1996, 1097中に記載の手順に従って合成することができる。
ＣＣ−１（６６５ｍｇ、２．００ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、１０ミリモル）を添加し、反応物を一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏに懸濁する。生じる混合物を単離して、ＣＣ−２を得る。
【０１０２】
ＣＣ−２（２００ｍｇ、０．７４４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．１０５ｍＬ、１．１２ミリモル）続いてＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ミリモル）を添加する。一晩撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製ＣＣ−３を得る。
ＣＣ−３（１８９ｍｇ、０．６８９ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ2下に室温で撹拌する。１８時間後、混合物を、珪藻土フィルター助剤のパッドを通して濾過し、濃縮して、表題生成物（ＣＣ）を得る。
【０１０３】
３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・ＴＦＡ（ＤＤ）の調製
【化４４】
2015513552.tif 000083
表題生成物は、ＤＤ−１から、中間体Ｙについて説明した手順に従って調製される。
【０１０４】
（Ｓ）−３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（ＥＥ）の調製
【化４５】
2015513552.tif 000084
表題生成物ＥＥは、化合物ＥＥ−１（中間体Ｃおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般法Ｎに従って調製）から、中間体Ｑの合成について説明した手順に従って調製される。
【０１０５】
（Ｓ）−３−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＦＦ）の調製
【化４６】
2015513552.tif 000085
表題生成物ＦＦは、化合物ＦＦ−１（中間体Ｃおよび［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般法Ｎに従って調製）から、中間体Ｓの合成について説明した手順に従って調製される。
【０１０６】
｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（ＧＧ）の調製
【化４７】
2015513552.tif 000086
表題生成物ＧＧは、化合物ＧＧ−１（中間体Ｃおよびピペリジン−４−イル−酢酸メチルエステルから一般法Ｆに従って調製）から、中間体Ｋを合成するため使用された手順に従って調製される。
【０１０７】
Ｃ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン二塩酸塩（ＨＨ）の調製
【化４８】
2015513552.tif 000087
表題生成物ＨＨは、化合物ＨＨ−１（中間体Ｃおよびピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般法Ｉに従って調製）から、中間体Ｑを合成するため使用された手順に従って調製される。
【０１０８】
｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−メチルアミン塩酸塩（ＩＩ）の調製
【化４９】
2015513552.tif 000088
表題生成物ＩＩは、化合物ＩＩ−１（中間体Ｃおよび［（１α，５α，６α）−１−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般法Ｉに従って調製）から、中間体Ｑを合成するため使用された手順に従って調製される。
【０１０９】
（Ｓ）−３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）メチル］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＪＪ）の調製
【化５０】
2015513552.tif 000089
表題生成物ＪＪは、化合物ＪＪ−１（中間体Ｃおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般法Ｊに従って調製）から、中間体Ｓを合成するため使用された手順に従って調製される。
【０１１０】
１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−エタノン塩酸塩（ＫＫ）の調製
【化５１】
2015513552.tif 000090
表題生成物ＫＫは、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体Ｏの合成について説明した手順に従って調製される。
【０１１１】
１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−エタノン塩酸塩（ＬＬ）の調製
【化５２】
2015513552.tif 000091
表題生成物ＬＬは、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体Ｐの合成について説明した手順に従って調製される。
【０１１２】
［（ｅｘｏ）−１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）］−ウレア塩酸塩（ＭＭ）の調製
【化５３】
2015513552.tif 000092
表題生成物ＭＭは、［（ｅｘｏ）−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン］−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体Ｐの合成について説明した手順に従って調製される。
【０１１３】
（Ｓ）−３−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２．３−ｂ］ピリジン（ＮＮ）の調製
【化５４】
2015513552.tif 000093
表題生成物ＮＮは、ＮＮ−１（中間体Ｃおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから一般法Ｎに従って調製）から、中間体Ｓを合成するための手順に従って調製される。
【０１１４】
｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−スピロ−（３，４’−ピペリジン−３Ｈ−インドール）（ＯＯ）の調製
【化５５】
2015513552.tif 000094
化合物ＯＯは、ＯＯ−１（中間体Ｃおよびスピロ−（３，４’−ピペリジン−３Ｈ−インドール）から一般法Ｄに従って調製）から、中間体Ｓを調製するため使用した手順に従って調製される。
【０１１５】
＜式Ｉの化合物の合成＞
一般法Ａ〜Ｎ（還元アミノ化に関するプロトコール）
一般法Ａの例：
８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（例１２５）の調製
【化５６】
2015513552.tif 000095
Ｃ（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）と２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；塩酸塩（１８５ｍｇ、０．８３ミリモル）とのＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８３ミリモル）を添加する。１滴の酢酸を添加し、混合物を１０分間撹拌する。アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、０．８３ミリモル）を添加し、生じる混合物を２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗混合物を２ｍＬのＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解する。混合物を、０〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏのグラジエントで溶離する逆相Ｃ１８セミ分取ＨＰＬＣカラムで精製して、表題生成物を得る。
【０１１６】
一般法Ｂの例：
（±）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５７】
2015513552.tif 000096
【０１１７】
Ｂ（１００ｍｇ、０．４２０ミリモル）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３ｍｇ、０．５０ミリモル）とのＤＣＥ（４ｍＬ）溶液に、酢酸（５０ｍｇ、０．８３ミリモル）を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、０．６７ミリモル）で処理し、室温で１６時間撹拌する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、５〜８５％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡのグラジエントで溶離する逆相Ｃ１８セミ分取ＨＰＬＣカラムで精製する。合わせた画分を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水（５ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題生成物を得る。
【０１１８】
一般法Ｃの例：
４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの調製
【化５８】
2015513552.tif 000097
Ａ（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）、４−ピペリジン−４−イルメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１４６ｍｇ、０．５４ミリモル）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０．８３ミリモル）およびＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を２滴の酢酸で処理し、室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【０１１９】
一般法Ｄの例：
１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（例２５）の調製：
【化５９】
2015513552.tif 000098
Ｂ（４０ｍｇ、０．１７ミリモル）およびピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（４７．２ｍｇ、０．３３２ミリモル）の溶液を酢酸（０．０１ｍＬ）で処理する。１時間振盪した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．６ｍｇ、０．３３ミリモル）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、生じる混合物を一晩振盪する。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、濾過し、５〜８５％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡのグラジエントで溶離するＣ１８セミ分取ＨＰＬＣカラムで精製して、表題化合物を得る。
【０１２０】
一般法Ｅの例：
４−｛［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルの調製
【化６０】
2015513552.tif 000099
Ａ（３１０ｍｇ）、４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（３３８ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、２滴の酢酸で処理し、生じる混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【０１２１】
一般法Ｆの例：
３−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン（例２９１）の調製
【化６１】
2015513552.tif 000100
【０１２２】
中間体Ｃ（３６７ｍｇ、１．９９ミリモル）および３−ピペリジン−４−イル−［１，３］オキサジナン−２−オン（４００ｍｇ、１．６６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１０分間撹拌する。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２２ｍｇ、１．９９ミリモル）を添加し、２４時間反応物を撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3で反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。残留物を、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製し、一緒にして濃縮した画分をＭｅＯＨで希釈し、カーボネート樹脂カートリッジを通して、表題化合物２９１を遊離塩基として得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝２．４５分）。
【０１２３】
一般法Ｇの例：
４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステルの調製
【化６２】
2015513552.tif 000101
【０１２４】
中間体Ａ（３００ｍｇ、１．２５ミリモル）、４−アゼチジン−３−イル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（３１３ｍｇ、１．３７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．５０ミリモル）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を約２５℃で１５分間撹拌する。この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ、１．５ミリモル）で処理し、約２５℃で１６時間撹拌する。混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色オイルとして得る。
【０１２５】
一般法Ｈの例：
（Ｓ）−３−［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（例２９５）の調製
【化６３】
2015513552.tif 000102
【０１２６】
中間体Ｃ（６０ｍｇ、０．２５ミリモル）とチオモルホリン１−オキシド（中間体Ｌ）（６０ｍｇ、０．５０ミリモル）とのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７２ミリモル）を添加し、反応物を１０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加し、反応物を２４時間撹拌する。ＭｅＯＨで反応を止め、濃縮し、０〜５０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。濃縮された画分を、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで再精製する。濃縮された残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物２９５を固体として得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３５分）。
【０１２７】
一般法Ｉの例：
（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
【化６４】
2015513552.tif 000103
【０１２８】
中間体Ｃ（４．１０ｇ、１６．５ミリモル）と中間体ＡＡ（４．７９ｇ、２９．９ミリモル）とのＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（３．５０ｍＬ、２４．９ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で処理し、溶液を室温で４５分間撹拌する。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４９ｇ、３０．０ミリモル）を添加し、混合物を２４時間撹拌する。反応物を濃縮し、残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオイルとして得る。該オイルは結晶化する。
【０１２９】
一般法Ｊの例：
１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−エタノン（例２９２）の調製
【化６５】
2015513552.tif 000104
【０１３０】
中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．４１５ミリモル）と中間体Ｏ（７３ｍｇ、０．４２）とＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．６２ミリモル）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ、０．８３３ミリモル）を添加し、反応物を７２時間撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌで反応を止め、０〜７０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸）での逆相ＨＰＬＣで精製する。一緒にして濃縮された画分をＭｅＯＨに溶解し、カーボネート樹脂プラグを通して溶出させて、凍結乾燥の後に、表題化合物２９２を固体として得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．２８分）。
【０１３１】
一般法Ｋの例：
（Ｓ）−３−｛４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（例２９３）の調製
【化６６】
2015513552.tif 000105
【０１３２】
中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．４１０ミリモル）および３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（１２２ｍｇ、０．６５７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）との溶液をＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７１０ミリモル）で処理し、懸濁液に１００℃で２０分間マイクロ波を照射する。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９２５ミリモル）、酢酸（０．１００ｍＬ、１．６９ミリモル）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を添加する。反応物を密閉し、２４時間撹拌する。反応物を濃縮し、次いで１０〜６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。一緒にして濃縮された画分を真空中で乾燥して、表題化合物２９３をＴＦＡ塩として得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４７分）。
【０１３３】
一般法Ｌの例：
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（例２９４）の調製
【化６７】
2015513552.tif 000106
【０１３４】
中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）と４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（８５ｍｇ、０．４２ミリモル）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌する、これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。反応物を濃縮し、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。一緒にして濃縮された画分を真空中で乾燥して、表題化合物２９４を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７０分）。
【０１３５】
一般法Ｍの例：
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン（例２９６）の調製
【化６８】
2015513552.tif 000107
【０１３６】
中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．８２９ミリモル）と（Ｓ）−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン塩酸塩（１７８ｍｇ、０．９９５ミリモル）とのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ、２．４９ミリモル）、続いて１滴の酢酸を添加する。反応物を約２５℃で２４時間撹拌したままにする。反応物を濃縮し、７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物の画分を濃縮して、表題化合物２９６を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５３分）。
【０１３７】
一般法Ｎの例：
４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６９】
2015513552.tif 000108
【０１３８】
中間体Ｃ（５．００ｇ、２０．７ミリモル）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７２ｇ、４１．５ミリモル）とのＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．７９ｇ、４１．５ミリモル）を添加し、反応物を密閉し、一晩撹拌する。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で反応を止め、激しく撹拌されている水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れる。溶液を２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水を用いて塩基性とする。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。残留物をヘプタンに懸濁させ、固体を濾過して単離して、表題化合物を得る。
【０１３９】
表３に、下記の反応中に示すような一般法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦに従って、例１〜１９１を調製するため使用される鍵となる試薬の要約を示す。
【化７０】
2015513552.tif 000109
式中、Ｈ−Ａは、
【化７１】
2015513552.tif 000110
である。
【０１４０】
【表４】
2015513552.tif 000111
2015513552.tif 000112
2015513552.tif 000113
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2015513552.tif 000127
【０１４１】
例１９２および１９３：（Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール（１９２）および（Ｒ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール（１９３）の調製
【化７２】
2015513552.tif 000128
１９２と１９３とのラセミ混合物を、中間体Ｂおよび４−ヒドロキシピペリジンから、一般法Ｂに従って調製し、２０％ＭｅＯＨ、１％ＩＰＡおよび超臨界二酸化炭素を使用するＳＣＦキラルＨＰＬＣにより分割して、１９２を最初の溶出ピークとして、１９３を次の溶出ピークとして得る。１９２：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝０．９８分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３２６．４。１９３：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝０．９８分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３２６．４。
【０１４２】
例１９４および１９５：８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１９４）および８−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１９５）の調製
【化７３】
2015513552.tif 000129
化合物４（ラセミ化合物）を、５５％メタノール、１％イソプロピルアミン、および超臨界二酸化炭素を使用するＳＣＦキラルＨＰＬＣにより分割して、１９４を最初の溶出ピークとして、１９５を次の溶出ピークとして得る。１９４：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．１０分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３７９．４。１９５：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．０９分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３７９．４。
【０１４３】
例１９６および１９７：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピロリジン（１９６）および１−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピロリジン（１９７）の調製
【化７４】
2015513552.tif 000130
化合物１（ラセミ化合物）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを使用し、７％ＩＰＡ／ヘプタン（０．１％ＤＥＡを含む）で溶離するＨＰＬＣにより分割して、１９６を最初の溶出ピークとして、１９７を次の溶出ピークとして得る。１９６：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．２１分；［Ｍ＋Ｈ］+＝２９６．２。１９７：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．２１分；［Ｍ＋Ｈ］+＝２９６．２。
【０１４４】
例１９８および１９９：４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン（１９８）および４−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン（１９９）の調製
【化７５】
2015513552.tif 000131
【０１４５】
化合物２（ラセミ化合物）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラムを使用し、７％ＩＰＡ／ヘプタン（０．１％ＤＥＡを含む）で溶離するＨＰＬＣにより分割して、１９８を最初の溶出ピークとして、１９９を次の溶出ピークとして得る。１９８：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．２０分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３１２．４。１９９：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．２１分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３１２．４。
【０１４６】
例２００および２０１：（Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２００）および（Ｒ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２０１）の調製
【化７６】
2015513552.tif 000132
【０１４７】
１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、中間体Ｂおよびイソニペコチン酸エチルから、一般法Ｂで説明した手順に従って調製し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラムを使用し、１２％ＩＰＡ／ヘプタン（０．１％ＤＥＡを含む）で溶離するＨＰＬＣにより分割して、（Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを最初の溶出ピークとして、（Ｒ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを次の溶出ピークとして得る。
【０１４８】
化合物２００：
方法１：（Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１４５ｍｇ、０．３８０ミリモル）および水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１ミリモル）をＭｅＯＨ／水の１：１混合物（２ｍＬ）中、７５℃で２時間加熱する。反応混合物をＴＦＡ（３００μＬ）で酸性化する。生じる白色沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、化合物２００を得る。ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．１４分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３８２．４。
方法２：中間体Ａ（７．５ｇ、２９．６６ミリモル）およびピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．２７ｍＬ、３４．１ミリモル）の２−メチル−ＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を、反応器中、約２０℃で約４５分間撹拌する。第２反応器にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｇ、４１．５ミリモル）および２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）を仕込み、内容物を約２０℃で約３０分間撹拌する。第１反応器の溶液を第２反応器に移し、約２２℃で約１６時間撹拌し、水で処理する。生じる有機相を集め、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および５％ブラインで洗浄し、濃縮して、（Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。収率：７６％。ＭＳ：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
反応器に（Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２２９ｇ、３８１．４６ミリモル）、テトラヒドロフラン（３６６ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（２７５ｍＬ）を仕込み、約０℃まで冷却する。反応器の内容物を、反応温度を５℃未満に維持しながら、４Ｎ  ＮａＯＨ（５２５ｍＬ）で処理する。混合物を約２０℃まで温め、約１６時間撹拌し、約５℃まで冷却する。反応器の内容物を、内温を１５℃未満に維持しながら、２Ｎ  ＨＣｌ（１１０ｍＬ）で処理する。さらなる２Ｎ  ＨＣｌを、約４．５〜５．０のｐＨが達成されるまで添加する。水（７５０ｍＬ）を３０分間にわたって添加し、混合物を約２時間撹拌し、濾過する。生じる固体を減圧下で乾燥して、化合物２００を得る。収率：８７％。ＭＳ：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
化合物２０１：
化合物２０１は、（Ｓ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに（Ｒ）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを使用すること以外は、化合物２００の合成について前記の方法１で説明した手順に従って調製される。ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
別法として、化合物２０１は、（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンズアルデヒド（Ａ）の代わりに（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンズアルデヒド（中間体ＡのＲエナンチオマー）を使用すること以外は、化合物２００の合成について前記の方法２で説明した手順に従って調製することもできる。（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンズアルデヒドは、中間体Ｂを、前記の方法を使用して分割することによって調製することができる。
【０１５２】
例２０２：
４−［４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン（２０２）の調製
【化７７】
2015513552.tif 000133
４−フルオロ−２−メトキシ−フェノール（３．０ｇ、２１．１ミリモル）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（８．３ｇ、２５．３ミリモル）、続いて２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（５．９ｇ、２１．１ミリモル）で処理する。生じる混合物を室温で２時間撹拌する。激しく撹拌されている溶液に水（６００ｍＬ）を徐々に添加する。３０分間撹拌した後に、沈殿物を濾取し、多量の水で洗浄して、１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−エタノン（Ｇ−１）を得る。
【０１５３】
Ｇ−１（３．０ｇ、８．８５ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。塩化アルミニウム（２．９ｇ、２２．１ミリモル）を一度に添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌する。エタンチオール（１．６ｍＬ、２２．１ミリモル）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ入れ、生じるスラリーを３０分間撹拌する。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エタノン（Ｇ−２）を得る。
Ｇ−２（１．２５ｇ、３．８５ミリモル）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２９１ｍｇ、７．６９ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。水（５ｍＬ）を添加し、生じる混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エトキシ］−５−フルオロ−フェノール（Ｇ−３）を得る。
【０１５４】
トリフェニルホスフィン（９１８ｍｇ、３．５ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７ｍＬ、３．５ミリモル）を添加し、０℃で２０分間撹拌する。次いで、混合物に、Ｇ−３（１．１ｇ、３．３３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５分間にわたって滴加して処理し、生じる混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２−（４−ブロモ−フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（Ｇ−４）を得る。
Ｇ−４（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）、（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボロン酸カリウム（１３４ｍｇ、０．６５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．０１９ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（１９ｍｇ、０．０３９ミリモル）および炭酸セシウム（６３２ｍｇ、１．９ミリモル）のＴＨＦ／水（１０：１、２ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に９５℃で１８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。残留物を、Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水；０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．０９分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．４。
【０１５５】
例２０３：１−［４−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピロリジン（２０３）の調製
【化７８】
2015513552.tif 000134
表題化合物は、Ｇ−４および１−トリフルオロボラトメチルピロリジンカリウムから、化合物２０２の合成について説明した手順に従って調製される。２０３：ＬＣ／ＭＳ  方法１０；Ｒｔ＝１．０７分；［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４．４。
【０１５６】
例２０４および２０５：（Ｓ）−３（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２０４）および（Ｒ）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２０５）の調製
【化７９】
2015513552.tif 000135
化合物１８（ラセミ化合物）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを使用し、２８％イソプロパノール／ヘプタンで溶離するＨＰＬＣにより分割して、化合物２０４（ＬＣＭＳ  方法１５：ＥＳ+  ｍ／ｚ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］+、ｒｔ＝０．４７分）および化合物２０５（ＬＣＭＳ  方法１５：ＥＳ+  ｍ／ｚ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］+、ｒｔ＝０．５０分）を得る。
【０１５７】
例２０６および２０７：１−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（２０６）および１−｛４−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（２０７）の調製
【化８０】
2015513552.tif 000136
【０１５８】
ラセミ形態の１−［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを、化合物４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒドおよびピペリジン−４−カルボン酸アミドから、一般法Ｂに従って調製する。化合物２０６および２０７は、対応するラセミ化合物から、キラルＨＰＬＣにより例２０４および２０５について説明した手順に従って分割される：
【化８１】
2015513552.tif 000137
【０１５９】
【表５】
2015513552.tif 000138
【０１６０】
例２０８：１１−［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン（２０８）の調製
【化８２】
2015513552.tif 000139
Ｄ（１．０ｇ、４．１５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、５．００ミリモル）で処理する。生じる混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機溶液を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を、２〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル］−メタノール（Ｈ−１）を得る。
【０１６１】
Ｈ−１（４００ｍｇ、１．６４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で、トリフェニルホスフィンジブロミド（１．３９ｇ、３．２９ミリモル）およびイミダゾール（２２４ｍｇ、３．２９ミリモル）で処理し、生じる混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ、３Ｘ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｈ−２）を得る。
【０１６２】
ピロリジノン（１８ｍｇ、０．２１ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％分散物／ミネラルオイル、７．８ｍｇ、０．２ミリモル）で処理し、混合物を室温で１５分間撹拌する。中間体Ｈ−２（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で撹拌する。１５分後、混合物に水を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮し、残留物を、５〜８５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。次いで、溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を固体として得る（ＬＣＭＳ  方法１０：ＥＳ+  ｍ／ｚ３１１．４［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝１．８４分）。
【０１６３】
例２０９：３−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０９）
【化８３】
2015513552.tif 000140
化合物２０９は、中間体Ｈ−２から、２０８の合成について説明した手順に従って調製される。（ＬＣＭＳ  方法１０：ＥＳ+  ｍ／ｚ３１３．４［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝１．７２分）。
【０１６４】
例２１０：４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン（２１０）の調製
【化８４】
2015513552.tif 000141
Ｈ−１（３４０ｍｇ、１．４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ、２．１ミリモル）およびジフェニルホスホフィルアジド（０．４５ｍＬ、２．１ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ、２．１ミリモル）で処理する。反応物を室温で２４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｈ−３をオイルとして得る。
【０１６５】
Ｈ−３（３９０ｍｇ、純度７８％、１．１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４４６ｍｇ、１．７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を水（０．２ｍＬ、１１．３ミリモル）で処理する。混合物を４０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、５〜８５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。合わせた画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を固体として得る（ＬＣＭＳ  方法１０：ＥＳ+  ｍ／ｚ２４３．４［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝０．５７分）。
【０１６６】
例２１１：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−３−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２１１）の調製
【化８５】
2015513552.tif 000142
中間体Ａ（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）、メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５４ミリモル）、およびＴＥＡ（７５μＬ、０．５４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中で１０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ）を添加し、４時間撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０１６７】
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルのＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５２ｍｇ、１．２３ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液で処理する。混合物を７０℃に２時間加熱し、濃縮し、ＴＦＡ（９６μＬ、１．２３ミリモル）で処理する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、珪藻土を通して濾過し、濃縮する。残留物を、５〜８０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得る（ＬＣ／ＭＳ  方法１：ＥＳ+  ｍ／ｚ３６８．２３［Ｍ＋Ｈ］+；Ｒｔ＝０．６２分）。
【０１６８】
例２１２〜２１５：化合物２１２〜２１５の調製
化合物２１２〜２１５は、中間体Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５およびＩ−６から、化合物２１１の合成について説明した手順に従って調製され、表５に示される。
【化８６】
2015513552.tif 000143
【０１６９】
【表６】
2015513552.tif 000144
【０１７０】
例２１６：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン（２１６）の調製
【化８７】
2015513552.tif 000145
１７７（１１５ｍｇ、０．３４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＮ3（８９．０ｍｇ、１．３８ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（１４７ｍｇ、２．７５ミリモル）を添加する。混合物を１２０℃で１８時間加熱する。追加のＮａＮ3（８９．０ｍｇ、１．３８ミリモル）を添加し、反応物を１２０℃でさらに７２時間撹拌する。反応物を濾過し、濾液を、５〜８０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る（ＬＣ／ＭＳ  方法１：ＥＳ+  ｍ／ｚ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+；Ｒｔ＝０．５４分）。
【０１７１】
例２１７：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミン（２１７）の調製
【化８８】
2015513552.tif 000146
【０１７２】
中間体Ａ（３００ｍｇ、１．２５ミリモル）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．５ミリモル、１．２当量）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１６ｍｇ、１．４９ミリモル）を添加し、反応物を１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水との間に分配させる。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ／ジオキサン）で処理し、１８時間撹拌する。反応物をＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過して、表題化合物をＨＣｌ塩として得る（ＬＣ／ＭＳ  方法１：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝０．３５分）。
【０１７３】
例２１８：Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（２１８）の調製
【化８９】
2015513552.tif 000147
化合物２１７（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６７ミリモル）、ヒドロキシ酢酸（２２ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＴＢＴＵ（９３ｍｇ、０．２９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を２時間撹拌する。反応物を濾過し、０〜８０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得る（ＬＣ／ＭＳ  方法１：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝０．５９分）。
【０１７４】
例２１９〜２２０：Ｎ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（２１９）およびＮ−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２２０）の調製
化合物２１９〜２２３は、化合物２１８について説明した手順に従って調製され、表６に示される。生成物は、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離される逆相ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーで精製される。
【化９０】
2015513552.tif 000148
【０１７５】
【表７】
2015513552.tif 000149
【０１７６】
例２２４：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−イソチアゾリジン−２−イル）−ピペリジン（２２４）の調製
【化９１】
2015513552.tif 000150
化合物２１７（５３５ｍｇ、１．６５ミリモル）の撹拌されたＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（０．４０ｍＬ、３．３ミリモル）およびピリジン（０．２７ｍＬ）を添加する。１８時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドを得る。ＬＣ／ＭＳ  方法１：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４６５．２［Ｍ］+、Ｒｔ＝０．６８分）。
【０１７７】
３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（４１０ｍｇ、０．８８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％分散物／ミネラルオイル、７１ｍｇ、１．８ミリモル）を添加する。反応物を８０℃まで１時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜８０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を凍結乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ3水とＥｔＯＡｃとの間に分配させる。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る（ＬＣ／ＭＳ  方法１：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４２９．４［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝０．６３分）。
【０１７８】
例２２５：１−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン（２２５）の調製
【化９２】
2015513552.tif 000151
Ａ（１．０ｇ、４．１６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃で、１．４Ｍメチルマグネシウムブロミド／トルエン溶液で処理する。生じる混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−フェニル］−エタノール（Ｊ−１）を得る。
【０１７９】
Ｊ−１（５００ｍｇ、１．９５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で、トリフェニルホスフィンジブロミド（１．６５ｇ、３．９０ミリモル）およびイミダゾール（２６５ｍｇ、３．９０ミリモル）で処理し、生じる混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ、３Ｘ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、（Ｓ）−２−［４−（１−ブロモ−エチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（Ｊ）を得る。
【０１８０】
中間体Ｊ（５６０ｍｇ、純度９０％、１．５８ミリモル）とピロリジン（０．５ｍＬ）との混合物を６０℃で１８時間加熱する。反応物をＭｅＯＨで希釈し、５〜８０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＥｔ2Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ／Ｅｔ2Ｏ、２ｍＬ）で処理し、濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得る（ＬＣ／ＭＳ  方法１：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝０．６３分）。
【０１８１】
例２２６：４−（１−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］フェニル｝エチル）モルホリン（２２６）
化合物２２６は、中間体Ｊおよびモルホリンから、化合物２２５の合成について説明した手順に従って調製される。
【化９３】
2015513552.tif 000152
【表８】
2015513552.tif 000153
【０１８２】
例２２７：１−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（２２７）の調製
【化９４】
2015513552.tif 000154
中間体Ｊ（１８８ｍｇ、０．５９ミリモル）とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．５ｍＬ、３．２４ミリモル）との混合物を６０℃で１８時間加熱する。反応物をＭｅＯＨで希釈し、５〜８０％ＣＨ3ＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）とのＫＯＨ（１１０ｍｇ、２ミリモル）を含む混合物に溶解し、５０℃で１８時間加熱する。混合物を濃縮し、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２ミリモル）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物をＴＦＡ塩として得る（ＬＣＭＳ  方法７：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝０．５６分）。
【０１８３】
例２２８：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ギ酸塩（２２８）の調製
【化９５】
2015513552.tif 000155
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（一般法Ａに従って調製）（４３ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２１ｍｇ、０．５ミリモル）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を５０℃まで一晩温める。反応物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水で中和し、０〜７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ギ酸）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をギ酸塩として得る（ＬＣＭＳ  方法１５：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８２．８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝０．５４分）。
【０１８４】
例２２９：２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸ギ酸塩（２２９）の調製
【化９６】
2015513552.tif 000156
２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（一般法Ａに従って調製）（２２６ｍｇ、０．４３０ミリモル）をＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、１．５ｍＬ、６ミリモル）および水（１ｍＬ）で処理する。混合物を１時間で１４０℃まで温め、濃縮し、水で希釈し、２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水で中和する。水層をデカントし、残留物を、０〜７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ギ酸）のグラジエントで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をギ酸塩として得る（ＬＣＭＳ  方法１５：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９５．８［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝１．２５分）。
【０１８５】
例２３０：２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸ギ酸塩（２３０）の調製
【化９７】
2015513552.tif 000157
化合物２３０は、化合物２２９の合成について説明した手順に従って調製される。
【０１８６】
例２３１：４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−安息香酸（２３１）の調製
【化９８】
2015513552.tif 000158
４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（一般法Ｃに従って調製）（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ミリモル）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和し、濃縮する。残留物を水と共に磨り潰して、表題化合物を得る。
【０１８７】
例２３１〜２３５：化合物２３１〜２３５の調製
化合物２３１〜２３５は、化合物２３１の合成について説明した手順に従って調製され、下表７に示される。
【化９９】
2015513552.tif 000159
【表９】
2015513552.tif 000160
【０１８８】
例２３６：４−（｛［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−メチル）−安息香酸（２３６）の調製
【化１００】
2015513552.tif 000161
【０１８９】
４−｛［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（一般法Ｅに従って調製）（１３０ｍｇ、０．３３ミリモル）、アセトアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．５０ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．６７ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を２滴の酢酸で処理する。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（｛［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステルを得る。
【０１９０】
４−（｛［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−エチル−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２３ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和し、濃縮する。残留物を水およびＤＣＭで希釈し、相を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【０１９１】
例２３６〜２３８：化合物２３６〜２３８の調製
化合物２３６〜２３８は、化合物２３６の合成について説明した手順に従って調製され、下表８に示される。
【化１０１】
2015513552.tif 000162
【表１０】
2015513552.tif 000163
【０１９２】
例２３９：３−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−安息香酸（２３９）の調製
【化１０２】
2015513552.tif 000164
【０１９３】
塩化アセチル（１．４ｍＬ）にメタノール（３０ｍＬ）を０℃で滴加する。溶液を、４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０８ｍｇ、０．９９ミリモル）（一般法Ｅに従って調製）に添加する。生じる混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮する。残留物を、ヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物に懸濁し、沈殿物を集め、真空下で乾燥して、１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン二塩酸塩を得る。
【０１９４】
１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン二塩酸塩（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（４１ｍｇ、０．２５ミリモル）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を２滴の酢酸で処理する。生じる混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルを得る。
【０１９５】
４−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（４８ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５ｍｇ、０．３７ミリモル）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸で中和し、濃縮する。残留物を、水と共に磨り潰して、表題化合物を得る（ＬＣＭＳ  方法４：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+、Ｒｔ＝１．３１分）。
【０１９６】
例２４０：７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル（２４０）の調製
【化１０３】
2015513552.tif 000165
中間体Ｃ（４．８８ｇ、２０．０ミリモル）とＸ（４．７６ｇ、２４．３ミリモル）との乾燥ＤＣＥ（１４５ｍＬ）溶液を２０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５８ｇ、４０．５ミリモル）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物２４０を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．８１分）。
【０１９７】
例２４１：７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸アミド（２４１）の調製
【化１０４】
2015513552.tif 000166
化合物２４０（６．９８ｇ、１６．６ミリモル）のアンモニア／メタノール（１０２ｍＬ、７ミリモル）中の溶液を、加圧管中、９０℃で２２時間撹拌する。混合物を徐々に室温まで冷却する。混合物を濾過し、固体を冷メタノールで洗浄し、次いで、風乾して表題化合物２４１を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６０分）。
【０１９８】
例２４２：７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メチルアミド（２４２）の調製
【化１０５】
2015513552.tif 000167
化合物２４０（７５ｍｇ、０．１８ミリモル）の３３％メチルアミン／エタノール（１．０ｍＬ）中の溶液を加圧管中、９０℃で撹拌する。１８時間後、混合物を徐々に室温まで冷却する。混合物を濾過し、固体を冷エタノールおよび冷メタノールで洗浄し、次いで風乾して、表題生成物を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７３分）。
【０１９９】
例２４３：７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸アミド（２４３）の調製
【化１０６】
2015513552.tif 000168
化合物２４３−１は、中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．８２９ミリモル）およびＺ（３２４ｍｇ、１．６６ミリモル）から、化合物２４０の合成について説明した手順に従って合成される。
表題化合物２４３は、化合物２４３−１（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）から、化合物２４１の合成について説明した手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５８分）。
【０２００】
例２４４：７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド（２４４）の調製
【化１０７】
2015513552.tif 000169
表題化合物２４４は、化合物２４３−１（７５ｍｇ、０．１８ミリモル）から、化合物２４２の合成について説明した手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５２分）。
【０２０１】
例２４５：６−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸アミド（２４５）の調製
【化１０８】
2015513552.tif 000170
化合物２４５−１は、中間体Ｃ（３６０ｍｇ、１．４９ミリモル）およびＹ（５１９ｍｇ、１．６０ミリモル）から、一般法Ａに従って合成される。
表題化合物２４５は、化合物２４５−１（２７５ｍｇ、０．６３１ミリモル）から、化合物２４１の合成について説明した手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３５分）。
【０２０２】
例２４６：６−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザ−アズレン−３−カルボン酸メチルアミド（２４６）の調製
【化１０９】
2015513552.tif 000171
表題化合物２４６は、化合物２４５−１（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）から、化合物２４２の合成について説明した手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６１分）。
【０２０３】
例２４７：［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（２４７）の調製
【化１１０】
2015513552.tif 000172
化合物２４７−１は、中間体Ｃ（４００ｍｇ、１．６６ミリモル）およびＡＡ（７９６ｍｇ、５．１３ミリモル）から、化合物２４０の合成について説明した手順に従って合成される。
【０２０４】
化合物２４７−１（６３１ｍｇ、１．６６ミリモル）のＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＨ2Ｏ（３：１：１）の混合物中の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２７８ｍｇ、６．６３ミリモル）で処理する。生じる混合物を室温で撹拌する。完了したら、反応混合物をＴＦＡで酸性とし、濃縮する。混合物をＤＣＭに溶解し濃縮することを３回繰り返して、粗製化合物２４７−２を得る。
【０２０５】
２４７−２（２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、２．５４ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（４０７ｍｇ、１．２６ミリモル）を添加する。混合物を室温で１５分間撹拌し、（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（０．２００ｍＬ、２．５４ミリモル）で処理する。１８時間後、混合物にＭｅＯＨを加えて反応を止め、粗製物を、５〜９５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥する。固体をＭｅＯＨに溶解し、カーボネート樹脂カートリッジを通し、濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題生成物２４７を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４６分）。
【０２０６】
例２４８：［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（２４８）の調製
【化１１１】
2015513552.tif 000173
表題化合物２４８は、化合物２４７−２（２００ｍｇ）から、化合物２４７の合成について説明した手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４５分）。
【０２０７】
例２４９：７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（２４９）の調製
【化１１２】
2015513552.tif 000174
化合物２４９−１は、中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．８２９ミリモル）およびＤＤ（５１８ｍｇ、１．６４ミリモル）から、一般法Ａに従って合成される。
【０２０８】
２４９−１（８０ｍｇ、０．１９ミリモル）、ｄｐｐｆ（１０ｍｇ、０．０１９ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）2（２２ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（９ｍｇ、０．００９）の、撹拌された脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、真空にし、Ａｒでパージし、Ａｒ雰囲気下に９０℃で撹拌する。１８時間後、混合物を、珪藻土フィルター助剤のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）ですすぎ洗う。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で抽出する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。残留物を、５〜９５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣでさらに精製する。所望の生成物を含むすべての画分を一緒にし、凍結乾燥する。固体をＭｅＯＨに溶解し、カーボネート樹脂カートリッジを通し、濃縮して、表題生成物２４９を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７５分）。
【０２０９】
例２５０：Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝−アセトアミド（２５０）の調製
【化１１３】
2015513552.tif 000175
表題化合物２５０は、中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．４１５ミリモル）およびＣＣ（８８ｍｇ、０．６３ミリモル）から、化合物２４０の合成について説明した方法に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３３分）。
【０２１０】
例２５１：［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）］−アミド（２５１）の調製
【化１１４】
2015513552.tif 000176
【０２１１】
中間体Ｃ（３４．０ｇ、１３６ミリモル）および中間体ＡＡのＨＣｌ塩（４０．０ｇ、２０２ミリモル）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中混合物をＴＥＡ（５０．０ｍＬ、３５５ミリモル）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）で処理する。室温で９０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．０ｇ、２７２ミリモル）を添加し、反応物を７２時間撹拌する。混合物を濃縮し、水と飽和ＮａＨＣＯ3との混合物（１０００ｍＬ、１：１）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、３：１→１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物を含む画分を一緒にし、ほぼ３００ｍＬまで濃縮する。固体生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、２５１−１の産物を得る。不純な濾液を、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１→１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で再精製する。画分を濃縮、濾過し、ヘキサンで洗浄して、２５１−１のもう１つの産物を得る。
【０２１２】
２５１−１（４９．５ｇ、１２８ミリモル）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）懸濁液に水（４００ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１６．０ｇ、３８８ミリモル）を添加する。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮する。生じる残留物を水（５００ｍＬ）に溶解し、１０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、４６０ｍＬ）で１５分にわたって徐々に中和して、最終ｐＨ４を達成する。混合物を濃縮乾固し、残留物を、ＭｅＯＨとＤＣＭとの熱混合物（１：１、１０００ｍＬ）中で撹拌する。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨとＤＣＭとの１：１混合物で洗浄する。濾液を濃縮し、生じる固体を、デシケーター中、Ｐ2Ｏ5上で、真空下で乾燥する。固体を、ＭｅＯＨとＤＣＭとの熱混合物（１：１、５００ｍＬ）中に再懸濁させる。アセトン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨおよアセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、生じる固体を、デシケーター中、Ｐ2Ｏ5上で、真空下で乾燥して、２５１−２を得る。
【０２１３】
２５１−２（５１．７ｇ、１２８ミリモル）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７０．０ｇ、１８３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１００ｍＬ、５６０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。６０分後、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２４．０ｇ、２６１ミリモル）を添加し、反応物を室温で９６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶解する。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出する。有機層を、水と飽和ＮａＨＣＯ3との混合物（１：１、１０００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾液を１時間貯蔵し、生じる固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥する。固体をＥｔＯＡｃ中、４５℃で３０分間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、デシケーター中、Ｐ2Ｏ5上で、真空下で乾燥して、表題生成物２５１を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４７分）。
【０２１４】
例２５２：Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド（２５２）の調製
【化１１５】
2015513552.tif 000177
ＴＨＦ（１ｍＬ）とＴＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．９２ミリモル）中の中間体Ｍ（７５ｍｇ、０．２３ミリモル）に、メトキシ−アセチルクロリド（０．０４２ｍＬ、０．４６ミリモル）を添加する。反応物を１０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応を止め、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物２５２を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３１分）。
【０２１５】
例２５３：１−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン（２５３）の調製
【化１１６】
2015513552.tif 000178
【０２１６】
中間体Ｓ（５．８０ｇ、１７．７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、酢酸クロロカルボニルメチルエステル（２．１６ｍＬ、１９．５ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（７．５０ｍＬ、３５．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応物を濃縮し、残留物を４：１のＭｅＯＨ／水（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＬｉＯＨ一水和物（２．２３ｇ、５３．１ミリモル）で処理する。７２時間後、反応物を氷水中に注ぎ入れ、生じる固体を濾過して単離する。固体を、還流しているｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）中に２０分間懸濁させ、残存している未溶解材料を濾過して分離する。冷却された濾液から固体が生じ、固体をいくつかの産物の状態で濾過して単離する。１回目の濾過からの未溶解材料を、還流している１，４−ジオキサンに溶解し、冷却してさらなる固体産物を得る。産物を合わせて、表題生成物２５３を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３５分）。
【０２１７】
例２５４：４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−安息香酸（２５４）の調製
【化１１７】
2015513552.tif 000179
４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（中間体Ａおよび４−アゼチジン−３−イル−安息香酸メチルエステルから、一般法Ｇに従って調製）（５０４ｍｇ、１．２１ミリモル）および水酸化リチウム一水和物（２１０ｍｇ、５．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）との溶液を５０℃で１６時間撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、濃縮する。残留物を水と共に磨り潰して、表題化合物２５４を固体として得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７０分）。
【０２１８】
例２５５：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド（２５５）の調製
【化１１８】
2015513552.tif 000180
中間体Ｋ（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ミリモル）、続いて１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（１４ｍｇ、０．１６ミリモル）をＤＭＡ（１ｍＬ）とＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５６ミリモル）との中の溶液として添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。水（０．１ｍＬ）を添加し、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。一緒にして濃縮された画分を１：１のメタノール／ＤＣＥに溶解し、カーボネート樹脂カートリッジを通して、表題化合物２５５を遊離塩基として得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４８分）。
【０２１９】
例２５６：１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−メタンスルホニル−エタノン（２５６）の調製
【化１１９】
2015513552.tif 000181
メタンスルホニル−酢酸（４２ｍｇ、０．３０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（９７ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加し、溶液を３０分間撹拌する。これに、中間体ＥＥ（１００ｍｇ、０．２０２ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３７ミリモル）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応物を、０〜７０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸）で溶離する逆相ＨＰＬＣで２回精製した。一緒にして濃縮された画分をＭｅＯＨに溶解し、カーボネート樹脂で処理して、表題化合物２５６を固体の遊離塩基として得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３４分）。
【０２２０】
例２５７：１−｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ」ピリジン−３−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−２−メトキシ−エタノン（２５７）の調製
【化１２０】
2015513552.tif 000182
ＦＦ（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）とＴＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．２５ミリモル）とのＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液にメトキシ−アセチルクロリド（１３ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加する。反応物を１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応を止め、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物２５７を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５０分）。
【０２２１】
例２５８：５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン（２５８）の調製
【化１２１】
2015513552.tif 000183
｛５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｎから、一般法Ｋに従って調製）（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）の数滴のＭｅＯＨを含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ミリモル）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏに懸濁し、濾過して、表題化合物２５８を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３６分）。
【０２２２】
例２５９：｛（ｅｎｄｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ウレア（２５９）の調製
【化１２２】
2015513552.tif 000184
中間体Ｑ（１００ｍｇ、０．２１２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７１０ミリモル）との溶液にＴＭＳ−イソシアネート（０．０７５ｍＬ、０．４７ミリモル）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌する。反応物を濃縮し、残留物を、１０〜５５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。一緒にして濃縮された画分をＭｅＯＨに溶解し、カーボネート樹脂プラグを通して溶離し、濃縮して、表題生成物２５９を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４７分）。
【０２２３】
例２６０：２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メトキシ−アセトアミド（２６０）の調製
【化１２３】
2015513552.tif 000185
中間体ＧＧ（９６ｍｇ、０．２６ミリモル）、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７８ミリモル）およびＴＢＴＵ（１０１ｍｇ、０．３１３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を６０℃で一晩加熱する。反応物を濃縮し、残留物を、１０〜２６％ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。一緒にして濃縮された画分をＭｅＯＨに溶解し、カーボネート樹脂プラグを通して溶離し、次いで濃縮して、表題生成物２６０を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３５分）。
【０２２４】
例２６１：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（２６１）の調製
【化１２４】
2015513552.tif 000186
【０２２５】
中間体Ｍ（１００ｍｇ、０．２７６ミリモル）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオン酸（６７ｍｇ、０．３３ミリモル）、ＴＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．８２８ミリモル）およびＴＢＴＵ（１０６ｍｇ、０．３３１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を６０℃で一晩加熱する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3ですすぎ洗い、有機物を乾燥し、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。一緒にして濃縮された生成物の画分を４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌する。反応物を濃縮し、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。濃縮された生成物の画分をＭｅＯＨに溶解し、カーボネート樹脂のカートリッジを通して溶離して、表題化合物２６１を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３３分）。
【０２２６】
例２６２：Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（２６２）の調製
【化１２５】
2015513552.tif 000187
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７ｍｇ、０．６４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、０．６３６ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１３ミリモル）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌する。これを、中間体ＨＨ（１２５ｍｇ、０．２１２ミリモル）に添加し、反応物を室温で７２時間撹拌する。反応物を濃縮し、１０〜６５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。濃縮された生成物の画分を、１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、表題化合物２６２を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６９分）。
【０２２７】
例２６３：Ｎ−｛（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（２６３）の調製
【化１２６】
2015513552.tif 000188
ＩＩ（１２０ｍｇ、０．２４４ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．０９６ｍＬ、１．２２ミリモル）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、１０〜６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製する。濃縮された生成物の画分を、１０％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、表題化合物２６３を結晶化するオイルとして得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５７分）。
【０２２８】
例２６４：１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル｝−エタノン（２６４）の調製
【化１２７】
2015513552.tif 000189
中間体ＪＪ（４２ｍｇ、０．１２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０１８ｍＬ、０．１９ミリモル）、続いてＴＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１９ミリモル）を添加し、反応物を室温で７２時間撹拌する。懸濁液を、１Ｍ  ＨＣｌ水を添加することによって溶解し、０〜７０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して固体を得る。この物質をＭｅＯＨに溶解し、カーボネート樹脂カートリッジを通して溶離し、濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物２６４を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５１分）。
【０２２９】
例２６５：４−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２６５）の調製
【化１２８】
2015513552.tif 000190
化合物２６５は、中間体Ｃおよび４−ピペリジン−４−イル−シクロヘキサン−カルボン酸から、一般法Ｈに従って調製される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５８分）。
【０２３０】
例２６６：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−アゼパン−４−カルボン酸（２６６）の調製
【化１２９】
2015513552.tif 000191
化合物２６６は、中間体Ａおよびアゼパン−４−カルボン酸から、一般法Ｂに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７６分）。
【０２３１】
例２６７：［（１α，５α，６α）−３−［（Ｓ）−４（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−ベンジル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸（２６７）の調製
【化１３０】
2015513552.tif 000192
化合物２６７は、中間体Ａおよび中間体ＡＡから、一般法Ｄ、および例２３１の合成について説明した手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６１分）。
【０２３２】
例２６８：（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アミド（２６８）の調製
【化１３１】
2015513552.tif 000193
化合物２６８は、中間体Ｃおよび中間体Ｐから、一般法Ｊに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．２７分）。
【０２３３】
例２６９：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オール（２６９）の調製
【化１３２】
2015513552.tif 000194
化合物２６９は、中間体Ｃおよび４−フェニル−ピペリジン−４−オールから、一般法Ｋに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６８分）。
【０２３４】
例２７０：１−｛５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキソ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン（２７０）の調製
【化１３３】
2015513552.tif 000195
化合物２７０は、中間体Ｃおよび中間体ＫＫから、一般法Ｊに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４９分）。
【０２３５】
例２７１：１−｛８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−エタノン（２７１）の調製
【化１３４】
2015513552.tif 000196
化合物２７１は、中間体Ｃおよび中間体Ｕから、一般法Ｈに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５２分）。
【０２３６】
例２７２：５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸アミド（２７２）の調製
【化１３５】
2015513552.tif 000197
化合物２７２は、中間体Ｃおよび中間体ＬＬから、一般法Ｊに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．２８分）。
【０２３７】
例２７３：｛（ｅｘｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−ウレア（２７３）の調製
【化１３６】
2015513552.tif 000198
化合物２７３は、中間体Ｃおよび中間体ＭＭから、一般法Ｉに従って調製される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３０分）。
【０２３８】
例２７４：２−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−アセトアミド（２７４）の調製
【化１３７】
2015513552.tif 000199
化合物２７４は、中間体Ｃおよび２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドから、一般法Ｋに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３２分）。
【０２３９】
例２７５：（Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，４］チアゼパン−４−イルメチル）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２７５）の調製
【化１３８】
2015513552.tif 000200
化合物２７５は、中間体Ｃおよび［１，４］チアゼパン１，１−ジオキシドから、一般法Ｈに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５１分）。
【０２４０】
例２７６：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール（２７６）の調製
【化１３９】
2015513552.tif 000201
化合物２７６は、中間体Ｃおよび中間体Ｒから、一般法Ｋに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５０分）。
【０２４１】
例２７７：１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン（２７７）の調製
【化１４０】
2015513552.tif 000202
化合物２７７は、中間体ＮＮおよび酢酸クロロカルボニルメチルエステルから、例２５３を合成するため使用された手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３４分）。
【０２４２】
例２７８：Ｎ−｛（ｅｎｄｏ）−８−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−アセトアミド（２７８）の調製
【化１４１】
2015513552.tif 000203
化合物２７８は、中間体Ｃおよび中間体Ｔから、一般法Ｉに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３４分）。
【０２４３】
例２７９：Ｎ−｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド（２７９）の調製
【化１４２】
2015513552.tif 000204
化合物２７９は、中間体ＣおよびＮ−ピペリジン−４−イルメチル−アセトアミドから、一般法Ｈに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５０分）。
【０２４４】
例２８０：［（Ｓ）−４（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ−６−チオフェン−３−イル）−メチル−アミン（２８０）の調製
【化１４３】
2015513552.tif 000205
化合物２８０は、中間体Ｃおよび（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ−６−チオフェン−３−イル）−メチル−アミンから、一般法Ｎに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６６分）。
【０２４５】
例２８１：１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン（２８１）の調製
【化１４４】
2015513552.tif 000206
化合物２８１は、中間体ＪＪおよび酢酸クロロカルボニルメチルエステルから、例２５３を合成するため使用された手順にしたがって合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４１分）。
【０２４６】
例２８２：｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−スピロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−ウレア（２８２）の調製
【化１４５】
2015513552.tif 000207
化合物２８２は、中間体ＯＯおよびＴＭＳ−イソシアネートから、例２５９を合成するため使用された手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５８分）。
【０２４７】
例２８３：｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ウレア（２８３）の調製
【化１４６】
2015513552.tif 000208
化合物２８３は、中間体Ｃおよび中間体ＨＨから、例２５３を合成するため使用された手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４５分）。
【０２４８】
例２８４：｛４−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトニトリル（２８４）の調製
【化１４７】
2015513552.tif 000209
化合物２８４は、中間体Ｃおよびピペラジン−１−イル−アセトニトリル（４−シアノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｕ−１から中間体Ｕを合成するため使用された手順に従って調製）から、一般法Ｆに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６８分）。
【０２４９】
例２８５：（Ｒ）−７−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン（２８５）の調製
【化１４８】
2015513552.tif 000210
化合物２８５は、中間体Ｃおよび（Ｒ）−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オンから、一般法Ｍに従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５２分）。
【０２５０】
例２８６：｛１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン（２８６）の調製
【化１４９】
2015513552.tif 000211
化合物２８６は、中間体Ｋおよびアゼチジン−３−オールから、例２５５を合成するため使用された手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３５分）。
【０２５１】
例２８７：１−［（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド（２８７）の調製
【化１５０】
2015513552.tif 000212
化合物２８７は、中間体ＫおよびＣ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）］−メチルアミンから、例２５５を合成するため使用された手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５６分）。
【０２５２】
例２８８：Ｎ−［３−［４−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］アセトアミド（２８８）の調製
【化１５１】
2015513552.tif 000213
化合物２８８は、中間体Ｓおよび３−アセチルアミノ−プロピオン酸から、例２６２を合成するため使用された手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４７分）。
【０２５３】
例２８９：Ｎ−［１−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−ピペリジル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド（２８９）の調製
【化１５２】
2015513552.tif 000214
化合物２８９は、中間体Ｍおよび（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸から、例２６１を合成するため使用された手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５１分）。
【０２５４】
例２９０：Ｎ−［１−［［４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−ピペリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド（２９０）の調製
【化１５３】
2015513552.tif 000215
化合物２９０は、中間体Ｍおよびテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から、例２６１を合成するため使用された手順に従って合成される。（ＬＣ／ＭＳ  方法１６：ＥＳ＋  ｍ／ｚ４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４４分）。
【０２５５】
例１６４：４−｛４−［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキサミド（１６４）の調製
【化１５４】
2015513552.tif 000216
中間体Ｃ（３０．０ｇ、１２４ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、１６４−１（２６．７ｇ、１６１ミリモル）、続いてＴＥＡ（２０．９ｍＬ、１４９ミリモル）を添加する。室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６．０ｇ、１６１ミリモル）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物を飽和ＨａＨＣＯ3（２×３００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。固体をエチルエーテル中、６５℃で磨り潰すことを２回繰り返す。２回目の濾過の後に、生じる固体を、エタノールから再結晶して、表題化合物１６４を得る。（ＬＣ／ＭＳ  方法１１：ＥＳ＋  ｍ／ｚ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３８分）。
【０２５６】
＜生物学的特性の評価＞
本発明の化合物を、酵素がアルギニル−アミノメチルクマリン（Ａｒｇ−ＡＭＣ）のペプチド結合を開裂する能力を測定する酵素アッセイにおいて、ヒトＬＴＡ4ヒドロラーゼと相互作用する能力について評価する。ＬＴＡ4Ｈ酵素（最終濃度１ｎＭ）、Ａｒｇ−ＡＭＣ基質（最終濃度５０μＭ）および化合物を、反応用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．５％ウシ血清アルブミン）中、室温で１時間混合する。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光を測定すること（励起波長３８０ｎｍ／発光波長４６０ｎｍ）によって評価する。一般に、ＬＴＡ4Ｈ酵素アッセイにおける、化合物の好ましい有効範囲（ＩＣ50）は、０．１ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい有効範囲は０．１ｎＭ〜０．１μＭであり、最も好ましい有効範囲は０．１ｎＭ〜１０ｎＭである。
【０２５７】
【表１１】
2015513552.tif 000217
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2015513552.tif 000219
【０２５８】
本発明の化合物を、細胞系においてＬＴＢ4の合成を阻害するそれら化合物の能力を測定するために、ヒト全血（ＨＷＢ）アッセイでさらに試験する。化合物をヘパリン処理ヒト全血と混合し、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン（最終濃度２０μＭ、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中で調製）を添加し、混合物を３７℃でさらに３０分間インキュベートする。サンプルを低速（１５００×ｇ）で５分間遠心し、血漿層を取り出す。次いで、血漿中ＬＴＢ4濃度を、抗体をベースにした均一時間分割蛍光法（ＣｉｓＢｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、マサチューセッツ州）を使用して測定する。一般に、ＨＷＢアッセイにおける化合物の好ましい有効範囲（ＩＣ50）は１０ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効能範囲は１０ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい有効範囲は１０ｎＭ〜１００ｎＭである。本発明の代表的化合物のＨＷＢアッセイでの有効性を表１０に示す。
【０２５９】
【表１２】
2015513552.tif 000220
【０２６０】
＜インビボ研究＞
材料および方法：
ウサギのアテローム性動脈硬化症での研究方法
これらの研究のうち生存させている研究部分を、Ｃｏｎｖａｎｃｅ  Ｌａｂｓ（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ、インディアナ州）で実施した。ＮＺＷウサギに、コレステロールを０．２５％、ピーナツ油を３％、およびココヤシ油を３％含有する、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．によって製造されたＨＦ／ＨＣ飼料（Ｃ３０３５５）を３週間与え、コレステロールレベルおよびＬＴＢ４産生に基づいて２３尾の動物からなる治療群に無作為化した。治療開始時に２５０ｍｇ／ｄＬ未満のコレステロールレベルを有するウサギを、さらなる分析から除外した。ウサギに１日につき１２５ｇのウサギ用固形飼料を与え、食餌消費量および体重の双方を試験期間の初めから終わりまで測定した。３週間後に、ウサギに、この同一食餌を１０週間（対照）継続するか、または化合物２００を同様の食餌に含む製剤で治療した。化合物を与えられる群は、群１：化合物２００（３ｍｇ／ｋｇ）およびシンバスタチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）；および群２：化合物２００（１５ｍｇ／ｋｇ）およびシンバスタチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）である。もう１つの群のウサギは、シンバスタチンの単独を２．５ｍｇ／ｋｇの用量で与えられた。この期間中、コレステロール、化合物暴露、ＡＬＴおよびＡＳＴ活性、およびｅｘ  ｖｉｖｏ  ＬＴＢ４産生に関して、治療０、２、４および１０週に血漿サンプルを採取した。ＨＤＬおよびＬＤＬレベルのための血漿サンプルを、２，４および１０週に採取した。１０週間の治療の後に、動物を屠殺し、１０％ホルマリンで潅流し、それらの下行大動脈を切開し、１００％ホルマリン中に入れ、処理のためＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．へ送付した。大動脈を、金属皿内部のシリコーン表面上にピン止めし、スダンＩＶ染色液で染色した。脈管を写真撮影した後、アテローム性動脈硬化症の進展を、画像解析ソフトウェアで判定した。全脈管の染色陽性の比率を測定した。
【０２６１】
統計解析
各パラメーターの平均値を、異なる治療群のそれぞれについて計算し、対照の値と比較した。Ｅｘｃｅｌｌ  Ｓｔａｔソフトウェアを使用する測定値の多重性に関するダネット検定を使用し、一元ＡＮＯＶＡを使用して、治療群を対照群と比較した。計画前測定として、化合物２００での治療群の平均値を、シンバスタチン単独群と、ステューデントＴ検定によって個別的に比較した。ｐ＜０．０５の水準で統計的に有意と見なした。
アテローム性動脈硬化症のニュージーランド白ウサギにおいて、１０週間の固形飼料投与の間に、例示的な化合物２００を、シンバスタチンと組み合わせ、シンバスタチンの単独治療と対比して評価した。シンバスタチンの用量は２．５ｍｇ／ｋｇである。下行大動脈内プラーク面積の３５％（ｐ＜０．０５）の低減が、スタチン治療による低減に加えて観察された（図１）。これらの試験において、シンバスタチンと組み合わせた化合物２００での治療は、血漿中コレステロール、トリグリセリド、または体重に関して、シンバスタチン治療群に比較して有意な効果を誘発しなかった。
【０２６２】
上記研究は、本発明の化合物、例えば、例示的な化合物２００が、アテローム性動脈硬化症のアポＥ−／−マウスおよびニュージーランド白ウサギモデルにおいて、下行大動脈中のプラーク面積を低減することを示している。本発明の化合物、例えば、例示的な化合物２００とシンバスタチンとの組合せは、シンバスタチン単独によるプラーク低減を超えるさらなるプラーク低減を提供する。
【０２６３】
＜使用方法＞
本発明の化合物は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）の効果的な阻害薬であり、かくして、ロイコトリエンの産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物をさらなる活性薬剤と組み合わせて使用する、ロイコトリエン介在性障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物をさらなる活性薬剤と組み合わせて使用する、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性および線維性疾患、腎疾患、ならびに癌の治療方法が提供される。
【０２６４】
一実施形態において、本発明は、ロイコトリエン介在性障害を治療するための薬物を調製するための、本発明の組合せの使用に関する。別の実施形態において、本発明は、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性および線維性疾患、腎疾患、ならびに癌を治療するための薬物を調製するための、本発明の組合せの使用に関する。
一実施形態において、本発明は、ロイコトリエン介在性障害を治療するための薬物として使用するための、本発明の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性および線維性疾患、腎疾患、ならびに癌の治療方法に使用するための、本発明の組合せに関する。
【０２６５】
理論によって拘束されることを望むものではないが、ＬＴＡ4Ｈの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、５−ＬＯおよび後に続く代謝によるアラキドン酸の酸化に由来するＬＴＢ4の産生を遮断する。かくして、ＬＴＡ4Ｈ活性の阻害は、ＬＴＢ4によって仲介される種々の疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらの疾患には、次のものが含まれる：
・アテローム性動脈硬化症および関連するすべての障害、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧症および敗血症を含む心血管疾患；
・喘息、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹を含むアレルギー性疾患；
・喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、アスベスト症を含む線維性疾患；
・成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症および気管支肺異形成を含む肺症候群；
・リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を含む炎症性疾患；
・固形腫瘍、白血病およびリンパ腫を含む癌；ならびに
・糸球体腎炎などの腎疾患。
上記疾患および状態の治療に関して、治療有効用量は、一般に、本発明の化合物の投与毎に、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重（ｋｇ）、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重（ｋｇ）の範囲にある。例えば、７０ｋｇの者に投与する場合、投与量の範囲は、本発明の化合物の投与毎に、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。ある程度の用量の定型的最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決定するために必要になることがある。活性成分は、１日に１〜６回で投与することができる。
【０２６６】
＜一般的な投与および医薬組成物＞
医薬として使用する場合、本発明の化合物およびさらなる活性薬剤は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物およびさらなる活性薬剤はまた、単独でまたは本発明の化合物の安定性を高め、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、高められた溶解または分散を提供し、高められたアンタゴニスト活性を提供し、補助的治療を提供するような補助薬と組み合わせて投与することができる。本発明の組合せは、単独で、または任意選択で、その他の薬理学上活性な物質と一緒に使用することができる。一般に、本発明の化合物およびさらなる活性薬剤は、治療上または薬学的に有効な量でそれぞれ投与することができるが、診断またはその他の目的のため、より少ない量で投与することもできる。
【０２６７】
本発明の化合物およびさらなる活性薬剤の純粋な形態または適切な医薬組成物の形態での投与は、医薬組成物の認容される任意の投与方式を使用して実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口、頬側（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣または経直腸でよく、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤またはエアロゾル剤などでよく、好ましくは正確な用量の単回投与に適した単位剤形でよい。医薬組成物は、後記のような１種または複数のさらなる活性薬剤を含む。医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体または賦形剤、および活性薬剤として本発明の化合物を含み、さらに、その他の医薬薬剤、担体、補助薬、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含む。このような薬学的に許容される賦形剤、担体または添加剤、および種々の投与方式のための医薬組成物の調製方法は、当業者に周知である。最新技術は、例えば、Remington「The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition,A.Gennaro(ed.),Lippincot Williams & Wilkins,2000；「Handbook of Pharmaceutical Additives」Michael & Irene Ash(eds),Gower,1995；「Handbook of Pharmaceutical Excipients」A.H.Kibbe(ed.),American Pharmaceutical Ass'n,2000；H,C.Ansel and N.G.Popovish「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」5th ed.Lea and Febiger,1990によって明示され、そのそれぞれは、その最新技術をよりよく説明するために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６８】
＜組合せ薬剤＞
本発明の化合物は、本発明の化合物ではない少なくとも１種のさらなる活性薬剤と組み合わせて投与される。したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の１種または複数の化合物を少なくとも１種のさらなる活性薬剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する、別の実施形態において、本発明は、ＬＴＢ4が介在する疾患の治療方法に関し、該方法は、治療有効量の１種または複数の本発明の化合物を薬学的に有効な量の少なくとも１種のさらなる活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。
【０２６９】
患者に投与する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびさらなる活性薬剤は、別個に、逐次的に、または同時に投与することができる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、さらなる活性薬剤との組合せは、同一剤形に存在する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、さらなる活性薬剤との組合せは、別個の剤形中に存在する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口で投与される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびさらなる薬剤を含む組合せは、双方とも経口で投与される。
【０２７０】
さらなる活性薬剤の非限定的例には、スタチン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬（または拮抗薬）；フィブレート、ナイアシン誘導体、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害薬（例えば、ダラプラジブ、バレスプラジブ）、抗血小板薬および抗凝固薬が含まれる。
【０２７１】
一実施形態において、さらなる活性薬剤はスタチンである。別の実施形態において、さらなる活性薬剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、ＣＥＴＰ阻害薬である。別の実施形態において、さらなる活性薬剤は、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＴＡ−８９９５（三菱田辺製薬）、ＡＴＨ−０３（Ａｆｆｒｉｓ）、ＤＲＬ−１７８２２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ）からなる群から選択されるＣＥＴＰ阻害薬である。さらに別の実施形態において、さらなる活性物質は、ダルセトラピブおよびアナセトラピブから選択される。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、ＰＣＳＫ９阻害薬である。ＰＣＳＫ９阻害薬の好ましい例は、アリロクマブである。別の実施形態において、前記ＰＣＳＫ９阻害薬は、限定はされないが、２、または４週毎に皮下で投与されることが最も多い。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、ＩＬ１−β抗体である。別の実施形態において、前記ＩＬ１−β抗体は、限定はされないが、３か月毎に皮下で投与されることが最も多い。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、抗アテローム性動脈硬化効果などの重複した生物学的活性を有する。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、Ａｐｏ  Ａ−１またはＨＤＬである。別の実施形態において、Ａｐｏ  Ａ−１またはＨＤＬは、限定はされないが、静脈内で投与されることが最も多い。
【０２７２】
一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、化合物１６４、２００、２４１および２５１から選択される本発明の化合物をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物１６４をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物２００をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物２４１をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物２５１をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
【０２７３】
一実施形態において、本発明は、化合物１６４、２００、２４１および２５１から選択される本発明の化合物をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物１６４をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物２００をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物２４１をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物２５１をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２７４】
一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、化合物１６４、２００、２４１および２５１から選択される本発明の化合物をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物１６４をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む組合せ療法に関する。
【０２７５】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物２００をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物２４１をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物２５１をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む組合せ療法に関する。
【０２７６】
すべての上記組合せに関して、スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から好ましくは選択される。前記の組合せに最も好ましいスタチンはシンバスタチンである。
【０２７７】
当業者が予想するように、特定の医薬製剤中で利用される本発明の化合物およびさらなる活性薬剤の形態は、該製剤が効果的であるために必要とされる適切な物理的特性（例えば、水溶性）を所持するように（例えば、塩）選択される。
【図１】
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【国際調査報告】
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2015513552.tif 000226
2015513552.tif 000227