(57)【要約】【解決手段】本発明は、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う疼痛およびまたは可動性の低下の治療に使用される小胞製剤に関する。本発明はまた、本発明による小胞製剤を局所的に投与するステップを備える、関節痛または腱炎などの疼痛の治療方法にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における潤滑性および構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う疼痛および可動性の低減の治療において、前記コラーゲン構造の周囲の皮膚に局所的に塗布することによって使用されるリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項２】
前記コラーゲン構造は、関節内の軟骨であることを特徴とする請求項１に記載の使用のためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項３】
前記コラーゲン構造は腱または靭帯であることを特徴とする請求項１に記載の使用のためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項４】
前記潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れは、関節内の軟骨の表面上のリン脂質の分解によることを特徴とする請求項２に記載の使用のためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項５】
前記潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れは、関節の滑液内のリン脂質の欠乏によることを特徴とする請求項２に従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項６】
前記潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れは、前記腱または靭帯とそれらが動く下部表面間のリン脂質の欠乏によることを特徴とする請求項３に従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項７】
前記疼痛または可動性の低下は粘性補給によって治療されることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項８】
関節痛または可動性の低下の治療において、請求項２に従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項９】
前記関節痛または可動性の低下は、前記滑液のリン脂質の低減に関係することを特徴とする請求項２に従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項１０】
前記関節痛は変形性関節症に関係していることを特徴とする請求項２に従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項１１】
腱炎の治療用であることを特徴とする、請求項３に従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項１２】
手根管症候群の治療用であることを特徴とする、請求項３に従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項１３】
前記動物は、人間、伴侶動物あるいは農業動物であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項１４】
動物は約４５〜約８５歳の人間であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項１５】
前記製剤は薬学的に活性な薬剤を含まないことを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに従って使用されるためのリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤。
【請求項１６】
潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う疼痛または可動性の低下の治療方法であって、リン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤を前記コラーゲン構造の周囲の皮膚に局所的に塗布するステップを備えることを特徴とする方法。
【請求項１７】
変形性関節症、手根管症候群あるいは腱炎の治療方法であって、前記変形性関節症、手根管症候群あるいは腱炎に関連するコラーゲン構造の周囲の皮膚に、リン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤を局所的に塗布するステップを備えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う疼痛や可動性の低下の治療に使用される小胞製剤に関する。本発明はまた、本発明による小胞製剤を局所的に投与するステップを備える、関節痛または腱炎などの疼痛治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
健康な関節（膝など）では、骨は直接接続されておらず、骨の端部周囲に被嚢を形成する結合組織によって連結されている。軟骨の層（プロテオグリカンやエラスチンと共に、主要な組織としてコラーゲンを含む））は、関節内の骨端部を被覆している。被嚢内の骨間の部位は滑液で満たされている。各骨の端部上に見られる軟骨層の表面は、軟骨構造内に固定されたリン脂質の層で覆われている。各分子の親水性頭部は滑膜空間内に向いていて、それぞれが高度に水和されており、これによって、関節は疼痛や不快感なしに自由に動ける。軟骨表面上のリン脂質が消耗するにつれて、健康な関節では、それらは、滑液中に存在するリン脂質によって補充される。関節軟骨および靭帯や腱などの他のコラーゲン物質は、構造分子と細胞物質とから構成されている。不可欠な構造分子の一つは、高度に硫酸化されていることにより高度に水和されたプロテオグリカンである。これらの構造サブユニットのハイドロスコープ性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｎａｔｕｒｅ）によって、軟骨および他のコラーゲン物質の引張強度は高くなる。
【０００３】
例えば、変形性関節症、使い過ぎ、過剰体重などにより損傷した関節では、炎症が起こる。炎症カスケードの要因の一つは、ホスホリパーゼの増加である。これらの酵素は、軟骨表面上および滑液中のリン脂質を分解して脂質の開裂に繋がり、従って、軟骨層間の保護層が分解する。この保護の喪失によって、侵食と摩擦による軟骨の損傷がさらに進行して、関節の疼痛およびまたは可動性の低下に繋がる。例えば、変形性関節症（ＯＡ）では、プロテオグリカン分子（構造的完全性の重要な要因）が分解して断片化する。この分解によって水容量、従って、関節のコラーゲン成分の水含有量が減少して、構造的な支持体を喪失する。このメカニズムによって、関節軟骨、靭帯、関節膜などを含む種々の関節構造の構造的完全性が危うくなり、疼痛、可動性の喪失および腫れを含む種々のＯＡ症状を引き起こす。関節の劣化によって、破壊された細胞からの疼痛伝達物質の放出によって疼痛が引き起こされる。構造的完全性の喪失によって、さらなる細胞の破壊と肉眼的な関節劣化がもたらされ、この２つの要因によって疼痛伝達物質の放出が増加する。
【０００４】
現在、疼痛は、鎮痛剤およびまたは抗炎症薬療法で対処されるか、あるいは、ヒアルロン酸であるポリマーを滑液包に定期的に注入することにより、関節の潤滑が一時的に高められる。しかしながら、この治療は、太い針を使用してポリマーを直接関節に注入するため、それ自体痛みを伴う。この治療は、毎月あるいは３か月以内毎に繰り返す必要があり、また、専門の内科医あるいは他の医療専門家によってのみ行なわれる。これは明らかに、関節痛に長期的に対処するという理想からはほど遠い。
【０００５】
関節痛およびまたは可動性の低下は、ラブリシンと呼ばれるタンパク質、すなわち、滑液内に存在し関節の自由な運動を支援していると考えられるプロテオグリカンの分解または欠乏による潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れも原因であり得る。本発明に従って使用される小胞製剤は、ラブリシンが消耗した場合に、潤滑性を提供でき、従って疼痛を緩和できる。本発明の製剤は、関節の可動性を向上させられる。
【０００６】
手根管症候群は手根の炎症によって引き起こされ得、神経まわりで圧力を増大させる。本発明は、手根の腱および靭帯まわりに潤滑性を提供して、炎症を鎮め神経に対する圧力を低減できるため、疼痛が軽減し可動性も向上する。
【０００７】
また、特殊なリポソームによって、炎症性の損傷の影響を緩和する潤滑膜が得られることも知られている（Ｓｉｖａｎ，Ｓ．ら（２０１０）、Ｌｏｎｇｍｕｉｒ、２６（２）、１１０７−１１１６）。しかしながら、これには、リポソームを損傷場所に搬送するために関節内注射が必要になるであろう。この治療は、恐らく毎月行われることになるであろう。この治療は上記のものと同じであり、従って、患者にとっては不都合で痛みを伴うものである。効果的であるためには、該リポソームは、高度に水和化され、高度に圧縮可能で、非常に安定していなければならない。これらの特性のいずれか１つが欠如した小胞では、炎症を起こした関節中の生来の潤滑性の不足を克服するための適切な潤滑性は提供できないであろう。
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明では、動物における潤滑性および構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う疼痛およびまたは移動度の低減を、該コラーゲン構造の周囲の皮膚への局所的な塗布による治療に使用される、リン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤が提供される。該コラーゲン構造は、関節内の軟骨であってもよく、あるいは腱または靭帯であってもよい。
【０００９】
本発明に準じて使用される小胞製剤は、動物における潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う関節ロッキングまたは関節凍結（すなわち関節強直）の予防や治療に有用であり得る。
【００１０】
当業者であれば、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れによる疼痛は、これらの原因による可動性の低下とは無関係に治療され得ることは理解されるであろう。本発明は、疼痛、可動性の低下あるいはこれら両方の治療に関係する。疼痛レベルが向上すれば可動性も向上し得、逆も同様である。潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れによって、可動性の喪失とわずかの疼痛が生じ得るか、逆も同様であり得る。従って、本発明は、疼痛およびまたは可動性の低下の治療に有用である。
【００１１】
本発明に準じて使用される小胞製剤は、潤滑性、構造的完全性あるいはこれら２つの喪失による疼痛およびまたは可動性の低下を治療し得る。言い換えれば、疼痛およびまたは可動性の低下は、該小胞製剤を用いた潤滑性の喪失への対処あるいは構造的完全性の喪失への対処により治療され得る。
【００１２】
潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れは、関節内の軟骨表面上のリン脂質の分解によって、あるいは関節内の滑液中のリン脂質の欠乏によって起こり得る。
【００１３】
腱または靭帯の場合は、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れは、腱または靭帯とそれらが動く下部表面間のリン脂質の欠乏によって起こり得る。
【００１４】
本発明では、疼痛およびまたは可動性の低下は粘性補給によって治療される。
【００１５】
本発明によって、関節痛およびまたは可動性の低下の治療に使用されるリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤が提供される。関節痛およびまたは可動性の低下は、滑液中のリン脂質の減少およびまたは変形性関節症あるいは関節リウマチに関係し得る。該関節は、膝、股関節、肩、肘、手根、くるぶし、手、指、つま先、足あるいは、例えば椎骨と椎間板間などの他の関節点であってもよい。
【００１６】
本発明によって、腱炎または手根管症候群の治療に使用されるリン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤も提供される。
【００１７】
治療される動物は、人間、伴侶動物あるいは農業動物であってもよい。事例証拠によれば、猫と犬の関節炎も、本発明に従って成功裏に治療され得ることが示唆されている。
【００１８】
治療される動物が人間の場合、本発明は、年齢が４５歳〜８５歳、５０歳〜８０歳、５５歳〜７５歳あるいは６０歳〜６５歳の患者に有用であり得る。人間の患者は男性であっても女性であってもよい。
【００１９】
第２の態様として、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う疼痛およびまたは可動性の低下の治療方法であって、リン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤を該コラーゲン構造の周囲の皮膚に局所的に塗布するステップを備える方法が提供される。
【００２０】
本発明はさらに、リン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤を該コラーゲン構造の周囲の皮膚に局所的に塗布するステップを備える、変形性関節症、手根管症候群または腱炎の治療方法に関する。
【００２１】
本発明の第１の態様の特長はすべて、本発明の第２および第３の態様に準用される。
【００２２】
米国特許第６，１６５，５００号には、特に、皮膚や同様の物質などの天然のバリア内におよびそれを通して薬剤を輸送する、両親媒性分子すなわち両親媒性のキャリア物質の単層または複層で構成される膜状の構造体を備えた、薬剤塗布用製剤が記載されている。これらのＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）製剤は、１つまたは複数の成分、最も一般的には、基本物質、１つまたは複数の末端活性物質および薬剤で構成される。
【００２３】
米国特許出願第２００４／００７１７６７号には、薬学的に受容可能な媒体中に少なくとも３つの両親媒性成分を懸濁させた複合凝集体系の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）製剤が記載されている。
【００２４】
米国特許出願第２００４／０１０５８８１号には、適切な液体媒体に懸濁可能であり、少なくとも３つの両親媒性成分を含み、皮膚などの半透過性バリアを通した活性成分の輸送を向上させられる拡大面凝集体であって、特に、こうした凝集体のバリア透過による生体での非侵襲性薬剤の塗布のための凝集体が記載されている。国際特許出願第２０１０／１４００６１号には、深部組織の疼痛治療用の「空の」小胞製剤の使用が記載されている。国際特許出願第２０１１／０２２７０７号には、脂肪酸欠乏症に関係する疾患および、とりわけ炎症に関係する疾患治療用の同じ「空の」小胞の使用が記載されている。
【００２５】
これらの文献のいずれにも、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れによって引き起こされる疼痛およびまたは可動性の低下治療用の小胞製剤の使用については記載も教示もされていない。
【００２６】
本出願の当該部における参考文献のいかなる引用も、該文献が本出願に対する先行技術であることを承認するものではない。上記の出版物は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００２７】
本発明は、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う疼痛およびまたは可動性の低下の治療に使用され、リン脂質と界面活性剤を含む小胞製剤に関する。小胞製剤は、国際特許出願第２０１１／０２２７０７号、同第２０１０／１４００６１号および本出願の全体にわたって記載されている。該製剤は、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーあるいは膜形成溶液であってもよい。
【００２８】
該小胞製剤は、既知の薬学的に活性な成分のいかなるものも含有する必要はない。該製剤は、疼痛、可動性の低下あるいは炎症の予防または治療で認知された薬学的に活性な既知の成分のいかなるものも含有していなくてもよい。
【００２９】
本発明によって、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れによる疼痛およびまたは可動性の低下の治療方法であって、治療が必要な患者のコラーゲン構造周囲の皮膚に、本発明による製剤を局所的に投与するステップを備える方法も提供される。
【００３０】
本発明は、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れによって引き起こされる疼痛およびまたは可動性の低下の治療において、脂肪酸およびまたはリン脂質のデリバリーに有効な１つまたは複数のリン脂質と１つまたは複数の界面活性剤を含む小胞製剤を包含する。これらの小胞製剤は局所投与に適している。
【００３１】
本発明の製剤は、薬学的に活性な薬剤、すなわち非脂質非界面活性剤であって薬学的に活性な薬剤のいかなるものも含まずに好適に処方される。しかしながら、製剤の小胞の構造壁あるいは管腔内に活性薬剤を含んでいてもよい。こうした薬剤は、鎮痛剤、抗炎症剤、ステロイドあるいは治療用タンパク質を含んでもよい。
【００３２】
本明細書では、薬学的に活性な薬剤は、薬理学的、代謝的あるいは免疫学的な活性を有する薬剤として定義される。
【００３３】
認識された薬学的に活性な薬剤がないにもかかわらず、該小胞は、治療効果、すなわち、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたはコラーゲン構造の腫れに伴う疼痛およびまたは可動性の低下に対する治療効果を引き出す。いかなる理論にも拘束されずに、本出願人は、小胞成分それ自体によってこの効果がもたらされていると考える。
【００３４】
本発明で使用される小胞製剤は本質的に、１つまたは複数のリン脂質と、１つまたは複数の界面活性剤と、薬学的に受容可能なキャリアと、から構成されていてもよい。本発明に準じて使用される小胞製剤は、共溶媒、キレート化剤、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、皮膚軟化剤、保湿剤、潤滑剤および増粘剤の１つまたは複数を任意に含有してもよい。
【００３５】
（理論に拘束されることを望むものではないが、）本発明の小胞製剤は、界面活性剤と、大豆ホスファチジルコリンなどの脂質（「小胞」）と、から構成される多層小胞、二重層小胞、ミセルあるいは凝集体の特異な特性によってその機能が実現される。小胞の特異性は、製剤中に特定の量の界面活性剤を含有していることに由来するが、この界面活性剤によって、得られた小胞が永続的に液晶状態で存在する程度までリン脂質膜を改質し、また、界面活性剤は膜安定性ももたらすために、小胞は、極度に水和化されて変形可能であり安定である（剛性が低減されて破壊されない）。該界面活性剤は非イオン性であってもよい。
【００３６】
該小胞製剤は、局所的に塗布される水性緩衝液中に懸濁された小胞を含む。小胞は高度に親水性であり、この特性とその極度の変形能とは、皮膚を通過して組織内に輸送されてコラーゲン構造を円滑にする小胞の重要な能力である。本発明の製剤が皮膚に塗布されて乾燥すると、その変形能と相まった小胞の再水和駆動力によって、小胞は、皮膚透過性バリア上およびその下のより高い含水量の場所へ移動する。これによって、小胞の皮膚気孔と細胞内のギャップを通る移動が駆動される。特定の比の脂質と界面活性剤量によって、小胞の経皮デリバリーが促進される。
【００３７】
本発明の小胞（「デフォーマソーム（Ｄｅｆｏｒｍａｓｏｍｅ）」とも呼ぶ）は一旦皮膚を通過すると、最終的には無傷な小胞として存在する。小胞はそのサイズが比較的大きいために、皮膚の微小血管系（毛細血管）経由では効率的に通過せず、間質液によって、皮膚塗布場所下の他の組織内およびまたはより深部の組織内に輸送されると仮定される。本発明の小胞をマーカー分子（テルビナフィン）でラベル化して行われた多くの臨床研究では、局所塗布後に、高濃度のマーカー分子が局所的に観察され、体内吸収はごく僅かである（検出濃度以下）ために、小胞の血管系への侵入はないことが示された。高度に変形可能な性質により、小胞は、皮膚から滑液包あるいは他のコラーゲン含有構造体まで組織に侵入できる。ここで、小胞は、扁平なラメラ状構造に変形し、リン脂質の高度に親水性で水和された頭部基を、骨の表面上あるいは骨内の（手根管症候群の中でのように）軟骨、腱あるいは靭帯の形態の関節内のコラーゲン構造の表面に差し出す。
【００３８】
再掲になるが、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失は、失われた膜成分を置換することによって対処され得る（理論に拘束されることを望むものではないが）。本発明の小胞は、構造的な支持体を提供して、関節の潤滑成分、構造成分または保護成分あるいは腱／靭帯に関連する要因などのさらなる喪失を防ぐことによって、コラーゲン構造（それぞれ、軟骨あるいは腱／靭帯など）まわりの滑膜または保護膜を修復し得る。
【００３９】
本発明で使用される小胞製剤の小胞は高度に水和化されて、関節の多孔質コラーゲン構造内に侵入できる。該小胞は、一旦細胞外マトリックスを占拠すると、コラーゲン物質に水和と支持体を提供し、例えばＯＡなどの結果として喪失した関節の完全性をこうして、回復できる。
【００４０】
軟骨および他のコラーゲン関節構造の構造的完全性を回復することによって疼痛などの症状が低減でき、一方、滑膜などの境界構造の完全性を回復することによって浸出とその後の腫れを低減し得る。
【００４１】
さらに、本発明の小胞は、コラーゲンマトリックス（例えば長骨の軟骨帽）に侵入し、その構造的完全性を喪失したこうしたコラーゲン構造に、ナノ足場またはナノ支持体を提供し得る。
【００４２】
一実施形態では、本発明によって、本発明の製剤が充填された１個または複数個の容器と、潤滑性の欠如に伴う疼痛およびまたは可動性の低下の治療を必要とする患者または被験者への該製剤を投与するための使用説明書と、を含む医薬品パッケージまたはキットが提供される。種々の実施形態では、該容器は、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、膜形成溶液あるいはラッカーとして処方された製剤を含む。本発明によって、上記のいずれかの方法または用途で使用され得るパッケージまたはキットが提供される。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、コラーゲン構造の潤滑性の欠如に伴う疼痛およびまたは可動性の低下の治療方法であって、本発明の小胞製剤が、１週または複数週の期間に亘って、例えば、少なくとも５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間あるいは１２週間、１６週間、２４週間、４ヶ月間、６ヶ月間、８ヶ月間、１０ヶ月間、１年間、２年間以上あるいは無期限に亘って局所的に投与される方法を備える。該製剤は、１日当たり１回、２回、３回またはそれ以上投与されてもよい。あるいは、該製剤は、隔日に投与されてもよく、１週間当たり２〜３回投与されてもよく、１週当たり１回の投与でもよく、あるいはもっと少なく必要に応じて投与されてもよい。
【００４４】
一実施形態では、本発明の製剤０．１〜１０ｇが服用量として患者に投与される。服用量は、１〜１０ｇ、１〜５ｇ、約１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇまたは１０ｇであってもよい。一部の実施形態では、服用量は、デフォーマソームの合計質量として測定される。一部の実施形態では、服用量は、Ｄｅｆｏｒｍａｓｏｍｅ中の脂質と界面活性剤の合計質量として測定される。服用量は、潤滑性およびまたは構造的完全性およびまたは腫れの喪失に伴う疼痛の治療では、１日に１〜２回投与されてもよい。服用量は、本発明に従って、週に一回、２回、３回、４回、５回、６回あるいは７回投与されてもよい。服用量は、本発明に従って、毎日、隔日あるいは週に２〜３回投与されてもよい。
【００４５】
該製剤は、患者が痛みを感じるコラーゲン構造周囲の皮膚に局所的に塗布される。例えば、疼痛が関節痛であり、可動性の低下が関節硬直の場合、該皮膚は、膝関節、手根、肩、くるぶし、股関節、肘あるいは背中の周囲の皮膚になる。あるいは、腱炎による疼痛の場合には、製剤は、脛、大腿部、前腕または上腕、背中の皮膚に塗布できる。該製剤は、任意の外表皮膚表面に塗布してもよい。
【００４６】
一部の実施形態では、該医薬組成物中の脂質はリン脂質である。一部の実施形態では、第２の脂質はリゾリン脂質である。一部の実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
【００４７】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、その小胞製剤が皮膚などの半透過性バリアを通過する侵入能が向上した小胞あるいは他の拡大面凝集体（ＥＳＡ）を形成する。その適応能および変形能によって、該小胞は、皮膚の下部から筋肉および関節そのものまで侵入できるが、しかしながら、小胞のサイズのために、血管系への侵入は防止され、その結果、体内デリバリーは防止される。いかなる作用機序にも限定されないが、本発明の製剤は、その変形能およびまたは適応能によって特徴付けられる小胞を形成する。小胞の適応能または変形能は、侵入前の小胞の平均径より小さい平均細孔径の細孔を有するバリアに侵入する小胞の能力によって決定され得る。該細孔径は、小胞の平均径より少なくとも５０％小さくてもよい。
【００４８】
一般に、本明細書での命名法と、本明細書で説明する有機化学、医薬品化学および薬理学における検査法は、当分野では周知であり一般に採用されるものである。他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は一般に、この開示が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４９】
本発明は、コラーゲン構造の潤滑性の欠如によって引き起こされる疼痛または可動性の低下に苦しむ任意の動物に対して使用できる。例えば、本発明は、人間、伴侶動物（例えば、猫、犬または馬）あるいは農業動物の治療に有用である。
【００５０】
本明細書での「十分な量」あるいは、特別な結果を実現するために「有効な量」または「十分な量」は、任意に治療効果（すなわち、治療上有効な量の投与による）である所望の効果を生むために有効な本発明の製剤の量を指す。あるいは、「治療上有効な」量は、少なくとも１つの臨床症状をいくばくか緩和、軽減およびまたは低下させる量である。本発明の方法で治療され得る疾患に伴う臨床症状は、当業者にとっては周知である。また、当業者であれば、ある便益が被験者に提供される限り、治療効果が完全である必要はなく、あるいは治癒的である必要はないことは理解されるであろう。例えば、「十分な量」または「に十分な量」は、コラーゲン構造の潤滑性の欠如に伴う疼痛症状の治療に有効な量であってもよい。
【００５１】
コラーゲン構造が関節内にある場合、本明細書での「可動性の低下」は、健康な関節と比較して関節の可動性が低下していることを指す。これは、「関節硬直」と呼ぶこともできる。本発明によって、小胞製剤の投与後に可動性と硬直の改善が図られ、潤滑性およびまたは構造的完全性の喪失およびまたは腫れによって影響を受けた関節が容易に動かせる。こうして、関節の物理的な機能が改善される。本発明に準じて使用される小胞製剤は、可動性の低下を未治療のまま放置していると起こり得る関節ロッキングまたは関節凍結を防止できる。本明細書での関節ロッキングまたは関節凍結は、問題の関節を動かせないかあるいは曲げられない状態を意味する。コラーゲン構造が腱か靭帯の場合、可動性の低下は、疼痛が特定の関節に限定されないかあるいは関係しない場合の腱炎または靭帯に伴う疼痛または不快感によっても起こり得る。
【００５２】
本明細書での潤滑性の喪失による疼痛あるいは可動性の低下は、それらの現象が、軟骨の劣化による関節内の摩擦、あるいは腱または靭帯のコラーゲンまたは保護要素／膜の劣化で引き起こされる摩擦に関係していることを意味する。
【００５３】
本明細書での「構造的完全性」は、関節軟骨、滑膜あるいは腱または靭帯周囲の膜の完全性を意味する。本明細書では、構造的完全性の喪失は、この用語が関係するコラーゲン構造が、例えば、１つまたは複数の構造タンパク質（プロテオグリカンなど）の喪失または分解によって、あるいは１つまたは複数の膜成分（リン脂質など）の喪失または分解によって危険にさらされたことを意味するものとして使用される。関節に言及する場合、完全性の喪失は、プロテオグリカンの分解と放出から始まって、コラーゲンタイプＩＩの破壊および軟骨基質の完全または部分的喪失に繋がる軟骨の破壊に関係し得る。軟骨の成長は遅いという性質から、こうした分解は通常早い速度で進み、影響を受けた関節の軟骨構造が正味少なくなる。従って、本発明に準じて使用される小胞製剤は、軟骨基質に支持体を提供することによって身体の自然の治癒プロセスが「追いつく」ことを可能として、さらなる分解を防止する。
【００５４】
本発明の文脈で使用される腫れは、滑膜の構造的完全性が危険にさらされると起こり得る浸出（関節内への流体漏れ）による腫れを指す。関節の流体含有量が増加すると、静水圧が上昇して関節の損傷がさらに進行する。
【００５５】
本明細書での「治療する」または「治療」は、被験者の状態の重症度が下がるかあるいは少なくとも部分的に向上または改善されること、およびまたは少なくとも１つの臨床症状のいくばくかが緩和、軽減または低下すること、およびまたは該状態の進行が抑制または遅延されること、およびまたは疾病または病気の発症の進行が遅延されることを意味する。「治療する」または「治療」は、疾病状態を管理することも意味する。
【００５６】
本発明の製剤に関連して使用される場合、本明細書での「薬学的に受容可能な」は、該製剤によって、それが投与される被験者の炎症が許容できないレベルにはならないことを意味する。こうしたレベルが十分に低くなって、規制当局による承認に適した製剤が提供されることが好ましい。
【００５７】
数値に関する本明細書での「約」は、測定時に通常の実験誤差に起因すると考えられる範囲を含む、ある特定の数値を取り巻くある範囲を意味する。例えば、ある実施形態では、特別の数値に関連して使用される場合、「約」は、具体的にその数値の±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％または±２０％と明示されていなければ、±２０％を意味する。
【００５８】
「アルキル」は、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｑで任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖の飽和１価炭化水素ラジカルを指す。「アルキル」はまた、別段の定めがない限り、直鎖および分枝鎖アルキルの両方も包含する。ある実施形態では、該アルキルは、１〜２０個（Ｃ１−２０）の、１〜１５個（Ｃ１−１５）の、１〜１２個（Ｃ１−１２）の、１〜１０個（Ｃ１−１０）の、または１〜６個（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖飽和１価炭化水素ラジカルあるいは、３〜２０個（Ｃ３−２０）の、３〜１５個（Ｃ３−１５）の、３〜１２個（Ｃ３−１２）の、３〜１０個（Ｃ３−１０）の、または３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子を有する分枝鎖飽和１価炭化水素ラジカルである。本明細書では、直鎖Ｃ１−６アルキル基および分枝鎖Ｃ３−６アルキル基を「低級アルキル」とも呼ぶ。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体を含む）およびヘキシル（すべての異性体を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキルは、炭素原子数が１〜６個の直鎖飽和１価炭化水素ラジカルあるいは炭素原子数が３〜６個の分枝鎖飽和１価炭化水素ラジカルを指す。本明細書に記載の長鎖の使用は、得られた分子の特性（溶解度など）がその用途に対して適切な分子内で適切であり得ること、あるいは限定された量においてのみ適切であり得ることは化学分野では理解されている。従って、当業者が上記の長鎖アルキル置換基を使用し得る場合であっても、それは、所要の機能の提供に適切な場合にのみ使用されるであろう。
【００５９】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む単環式芳香族基およびまたは多環式１価芳香族基を指す。ある実施形態では、アリールは、６〜２０個（Ｃ６−２０）の、６〜１５個（Ｃ６ー１５）の、または６?１０個（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニルおよびテルフェニルが挙げられる。アリールはまた、環の１つが芳香族であり、他が、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）などの飽和、部分不飽和または芳香族であり得る二環式または三環式炭化水素環も指す。ある実施形態では、アリールは任意に、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｑで置換されていてもよい。
【００６０】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択された１個または複数個のヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を含む単環式芳香族基およびまたは多環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、それぞれの環におけるヘテロ原子の合計数が４以下であり、またそれぞれの環が少なくとも１つの炭素原子を含むことを条件として、１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子およびまたは１〜４個のＮ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリールは、主構造中の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよく、これによって安定した化合物が形成される。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０個の、５〜１５個の、あるいは５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、カルバゾイル、ベンジンドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニルおよびキサンテニルが挙げられる。ある実施形態では、ヘテロアリールは任意に、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｚで置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書での「アルケノイル」は−Ｃ（Ｏ）−アルケニルを指す。「アルケニル」は、１個または複数個の、一実施形態では１〜５個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖１価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルは任意に、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｚで置換されていてもよい。「アルケニル」はまた、当業者に理解されているように、「シス」および「トランス」構造、あるいはその代わりに「Ｚ」および「Ｅ」構造を有するラジカルも包含する。本明細書での「アルケニル」は、別段の定めがない限り、直鎖および分枝鎖アルケニルを包含する。例えば、Ｃ２−６アルキルは、炭素原子数が２〜６個の直鎖不飽和１価炭化水素ラジカル、あるいは炭素原子数が３〜６個の分枝鎖不飽和１価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルケニルは、炭素原子数が２〜３０個（Ｃ２−３０）の、２〜２４個（Ｃ２−２４）の、２〜２０個（Ｃ２−２０）の、２〜１５個（Ｃ２−１５）の、２〜１２個（Ｃ２−１２）の、２〜１０個（Ｃ２−１０）の、または２〜６個（Ｃ２−６）の直鎖１価炭化水素ラジカル、あるいは炭素原子数が３〜３０個（Ｃ３−３０）の、３〜２４個（Ｃ３−２４）の、３〜２０個（Ｃ３−２０）の、３〜１５個（Ｃ３−１５）の、３〜１２個（Ｃ３−１２）の、３〜１０個（Ｃ３−１０）の、または３〜６個（Ｃ３−６）の分枝鎖１価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。ある実施形態では、アルケノイルは、１個の炭素−炭素二重結合を含むモノ−アルケノイルである。ある実施形態では、アルケノイルは、２個の炭素−炭素二重結合を含むジ−アルケノイルである。ある実施形態では、アルケノイルは、３個以上の炭素−炭素二重結合を含むポリ−アルケノイルである。
【００６２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、１個または複数個の非芳香族環原子がＯ、ＳまたはＮから独立に選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、単環式非芳香族環系およびまたは少なくとも１つの非芳香族環を含む多環式環系を指す。ある実施形態では、ヘテロシクリルまたはヘテロ環式基は、３〜２０個の、３〜１５個の、３〜１０個の、３〜８個の、４〜７個の、または５〜６個の環原子を有する。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、単環系、二環系、三環系または四環系であって、それらは縮合または架橋環系を含んでいてもよく、窒素または硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよく、一部の環は部分的にまたは完全に飽和であるか、または芳香族である。該ヘテロシクリルは、主構造中の任意のヘテロ原子あるいは炭素原子に結合していてもよく、これによって安定した化合物が形成される。こうしたヘテロ環式ラジカルの例としては、これらに限定されないが、アクリジニル、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンジンドリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、［β］−カルボリニル、カルバゾイル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキサラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキサラニル、１、４−ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフ���ニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよび１，３，５−トリチアニルが挙げられる。ある実施形態では、ヘテロ環式は任意に、本明細書に記載の１個または複数個の置換基Ｚで置換されていてもよい。「ハロゲン」、「ハロゲン化物」あるいは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびまたはヨウ素を指す。
【００６３】
「任意に置換」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを含む基が１個または複数個の置換基Ｚで置換されていてもよいことを意味し、一実施形態では、１個、２個、３個または４個のＺで置換されていてもよいことを意味する。ここで、Ｚはそれぞれ独立に、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１４アラルキル、ヘテロアリールあるいはヘテロシクリルであり；あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが接合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成する）から構成される群から選択される。
【００６４】
「溶媒和物」は、本明細書で提供される化合物あるいはその塩を指し、それはさらに、非共有結合分子間力で結合された化学量論的量または非化学量論的量の溶媒をさらに含む。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
【００６５】
本開示に従って、「含む」は、終端部を含むかあるいは含まず、付加的な、記載のない要素または方法ステップを排除するものではなく；「から構成される」は、指定されないいかなる要素、ステップあるいは成分も含まず；「から本質的に構成される」は、本発明の基本的な特徴を実質的に変更するいかなる要素、ステップあるいは成分も含まない。
【００６６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される本発明の製剤は、好適にはリン脂質またはスルホ脂質である少なくとも１つの脂質と；好適にはｐＨが３．５〜９．０、好適には４〜７．５の薬学的に受容可能な媒体、好適には水溶液中に任意に懸濁された非イオン性界面活性剤であってもよい少なくとも１つの界面活性剤と、を含む。本発明の製剤は任意に、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、およびまたは増粘剤を含んでいてもよい。一部の実施形態では、本発明の製剤は、２つ以上の脂質、好適には２つ以上のリン脂質の混合物を含む。一部の実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１つの脂質、好適にはリン脂質と、非イオン性であってもよい少なくとも１つの界面活性剤と、薬学的に受容可能なキャリアと、任意に、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒およびまたは増粘剤と、から本質的に構成される。一部の実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１つの脂質、好適にはリン脂質と、非イオン性であってもよい少なくとも１つの界面活性剤と、薬学的に受容可能なキャリアと、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒および増粘剤のうちの１つまたは複数と、から構成される。
【００６７】
本開示の意味において、「脂質」は、脂肪の特性のようなあるいはそれと同様な特性を有する任意の物質である。脂質は概して、拡張非極性基（「鎖」：Ｘ）と、一般に、水溶性の極性親水性部（「頭部」基：Ｙ）も有しており、該「頭部」基（Ｙ）は以下の基本式Ｉを有する：
Ｘ−Ｙｎ  （Ｉ）
式中、ｎは０以上である。
【００６８】
ｎ＝０の脂質は非極性脂質と呼ばれ、ｎ＞１の脂質は極性脂質と呼ばれる。この意味において、これらに限定されないが、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質、グリセロホスホノ脂質、スルホ脂質、スフィンゴ脂質、イソプレノイド脂質、ステロイドまたはステロール、炭水化物含有脂質を含むすべての両親媒性物質は、一般に脂質と呼ばれ、そうしたものとして本開示に含まれる。関連する脂質類のリストおよび脂質関連の定義は、ＥＰ０４７５１６０Ａｌ（例えば、４ページ１．８〜６ページ１．３参照）および米国特許第６，１６５，５００号（例えば、６欄１．１０〜７欄１．５８参照）に提供されており、それぞれの特許文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００６９】
種々の実施形態でのリン脂質は、（１）グリセロールまたはスフィンゴシンから誘導された部分と、（２）ホスフェート基と、およびまたは（３）コリンなどの単純な有機分子と、を含んでいてもよい。ここで使用されるリン脂質は、例えば式ＩＩの化合物であってもよい：
Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨＲ２−ＣＲ３Ｈ−Ｏ−ＰＨＯ２−Ｏ−Ｒ４  （ＩＩ）
式中、Ｒ１とＲ２は、それらが両方とも水素、ＯＨあるいはＣ１−Ｃ３アルキル基ではあり得ないことを条件として、水素、ＯＨ、アルキル基、脂肪族鎖、脂肪酸または脂肪族アルコールから誘導された脂肪族鎖である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は独立に、多くの場合、脂肪酸または脂肪族アルコールから誘導された脂肪族鎖であり；Ｒ３は一般に水素である。
【００７０】
ホスフェートのＯＨ基は、基のイオン化度に応じて、ヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシル陰イオン（すなわち水酸化物）形態である。また、Ｒ４は、プロトン、あるいはトリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基で置換された短鎖アルキル基、あるいは２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル）などのアミノ−置換短鎖アルキル基あるいは２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基であってもよい。
【００７１】
スフィンゴリン脂質は、例えば式ＩＩＢの化合物である：
Ｒ１−スフィンゴシン−Ｏ−ＰＨＯ２−Ｏ−Ｒ４  （ＩＩＢ）
式中、Ｒ１は、アミド結合によってスフィンゴシンの窒素に結合した脂肪酸であり、Ｒ４は、式ＩＩで与えられた意味を有する。
【００７２】
脂質は好適には、式ＩＩまたはＩＩＢ（式中、Ｒ１およびまたはＲ２は、アシルもしくはアルキル、ｎ−ヒドロキシアシルもしくはｎ−ヒドロキシアルキルであるが、該鎖のほとんど任意の点で結合するものの、通常は鎖の末端近くに存在する１個または複数個のメチル基を有する分枝鎖（イソまたはアンテイソ）であってもよい）の物質である。さらに、ラジカルＲ１およびＲ２は、飽和あるいは不飽和（モノ−、ジ−またはポリ−不飽和）であってもよい。Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、２−トリメチルアンモニウムエチル（後者は、該ホスファチジルコリン頭部基に相当する）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルあるいは２−アミノエチル（該ホスファチジルエタノールアミン頭部基に相当する）である。また、天然起源のグリセロリン脂質を使用するために選択する場合、Ｒ４は、プロトン（ホスファチジン酸が得られる）、セリン（ホスファチジルセリンが得られる）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールが得られる）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールが得られる）またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合には、ホスファチジルエタノールアミンが得られる）であってもよい。そうでなければ、脂質二重層を形成する他の十分に極性のリン酸エステルも、本開示の製剤を作るものと考えられてもよい。
【００７３】
リン脂質は、例えば、国際特許出願第２０１１／０２２７０７号に記載された式ＩＩＣの化合物（式中、Ｒ１とＲ２は独立に、アシル基、アルキル基、ｎ−ヒドロキシアシル基あるいは、多くの場合脂肪酸もしくは脂肪族アルコールから誘導されたｎ−ヒドロキシアルキル基であり、また、Ｒ１とＲ２は、該鎖のほとんど任意の点で結合するものの、通常は該鎖の末端近くに存在する１個または複数個のメチル基を有する分枝鎖（イソまたはアンテイソ）であってもよく、Ｒ１とＲ２は、それらが両方とも水素、ＯＨあるいはＣ１−Ｃ３アルキル基ではあり得ない）である。さらに、ラジカルＲ１およびＲ２は、飽和あるいは不飽和（モノ−、ジ−またはポリ−不飽和）であってもよい。Ｒ３は一般に水素である。ホスフェートのＯＨ基は、基のイオン化度に応じて、ヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシル陰イオン（すなわち水酸化物）形態である。また、Ｒは、プロトン、あるいはトリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基で置換された短鎖アルキル基、あるいは２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル）などのアミノ−置換短鎖アルキル基あるいは２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基であってもよい。Ｒ４は、２−トリメチルアンモニウムエチル（後者は、該ホスファチジルコリン頭部基に相当する）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルあるいは２−アミノエチル（該ホスファチジルエタノールアミン頭部基に相当する）である。また、天然起源のグリセロリン脂質を使用するために選択する場合、Ｒ４は、プロトン（ホスファチジン酸が得られる）、セリン（ホスファチジルセリンが得られる）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールが得られる）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールが得られる）またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合には、ホスファチジルエタノールアミンが得られる）であってもよい。そうでなければ、脂質二重層を形成する他の十分に極性のリン酸エステルは、本開示の製剤を作るものと考えられてもよい。
【００７４】
表１には、本開示の一実施形態による好適なリン脂質を表１に示す。
【００７５】
【表１】
2015512926.tif 000002
【００７６】
本開示の文脈における好適な脂質は、荷電しておらず、安定で良好に水和化された二重層を形成し；ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンは、こうした脂質の最も認知された代表である。それらのいずれも、表１に記載の鎖を有し得；脂質鎖が乱雑な状態にある流体相二重層を形成するものは好適である。
【００７７】
負電荷に帯電した、すなわち陰イオン性の異なる脂質も小胞の脂質二重層に組み込まれ得る。こうした帯電脂質の魅力的な例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールおよび、やや好適さは落ちるが、ホスファチジン酸（およびそのアルキルエステル）あるいはホスファチジルセリンが挙げられる。当業者であれば、帯電脂質を電気的に中性の二重層成分と共に使用するのに比べて、帯電脂質だけで小胞を作ることはあまり称賛されることではないことは理解するであろう。帯電脂質を使用する場合は、緩衝液組成物およびまたはｐＨ配慮について、脂質頭部基のイオン化およびまたは、逆に、帯電薬剤と脂質分子間の静電的相互作用とが所望のレベルで確実に起こるように選択しなければならない。また、中性な脂質と同様に、帯電した二重層脂質成分は原則として、表１に記載したリン脂質のいずれかの鎖を有し得る。しかしながら、脂肪鎖の流動性を上昇させる役割を高める小胞の適応能と、互いに混合する流体相の脂質の良好な能力との両方により、流体相脂質二重層を形成する鎖は明らかに好適である。
【００７８】
脂肪酸由来または脂肪族アルコール由来の脂質の鎖は典型的には、下記の基本的な脂肪族鎖型の中から選択される：
【００７９】
【表Ａ】
2015512926.tif 000003
他の二重結合の組み合わせまたは位置も同様に可能である。
【００８０】
さらに、好適な脂肪残基は分枝鎖であってもよく、例えば脂肪酸鎖のイソまたはアンテイソ位置に、あるいは１０−Ｒ−メチルオクタデカン酸またはツベルクロステアリン鎖でのように、鎖中央近くにメチル基を含んでいてもよく、分枝鎖脂肪酸の中で比較的重要なものはイソプレノイド類でもあり、これらの多くは、３，７，１ｌ，１５−テトラメチルヘキサデカ−トランス−２−エン−１−オール、すなわち葉緑素の脂肪族アルコール部分から誘導される。この例としては、５，９，１３，１７−テトラメチルオクタデカン酸と、特に３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカン酸（フィタン酸）および２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカン酸（プリスタン酸）が挙げられる。４，８，１２−トリメチルトリデカン酸の良好な供給源は海洋生物である。脂肪残基上の二重結合と側鎖の組み合わせも可能である。
【００８１】
あるいは、好適な脂肪残基は、特に、その鎖の中央部または末端に向けて１個または２〜３個のｏｘｙ−または環式基を有していてもよい。後者の脂環式脂肪酸の中で最も認知されているものは、シクロプロパン環（シクロプロペン環の場合もある）を含むものであるが、シクロヘキシル環およびシクロヘプチル環も見られ、本開示の目的に有用であり得る。２−（Ｄ）−ヒドロキシ脂肪酸は、脂環式脂肪酸より遍在しており、スフィンゴ脂質の重要な成分でもある。また、１５−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸および１７−ヒドロキシ−オクタデカン酸も興味深く、９−ヒドロキシ−オクタデカ−トランス−１０，トランス−１２−ジエン（ジモルフェコール）酸および１３−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９，トランス−１１−ジエン（コリオール）酸も恐らくそうである。現代の製薬用途において、恐らく最も認知されているヒドロキシル脂肪酸は、ヒマシ油を９０％以下含み、水素化形態でも度々使用されるリシノール酸、すなわち（Ｄ−（−）１２−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９エン酸である。本開示の文脈においては、エポキシ−、メトキシ−およびフラノイド−脂肪酸への実際的な関心は限定されている。
【００８２】
一般に、脂肪酸の不飽和化、分枝化あるいは他の任意の誘導体化は、こうした改質が脂肪酸鎖の中央部または末端部で行われる限り、本開示の目的に最も適している。また、シス−不飽和脂肪酸は、トランス不飽和脂肪酸より好ましく、二重結合がほとんどない脂肪ラジカルは、多数の二重結合を有する脂肪ラジカルが酸化感受性を有するため、それよりは好ましい。また、対称鎖を有する脂質は一般に、非対称鎖を有する脂質より適している。
【００８３】
式ＩＩの好適な脂質は、例えば、従来はレシチンと呼ばれていた天然のホスファチジルコリンである。これは、卵（パルミチン酸（Ｃ１６：０）とオレイン酸（Ｃ１８：１）が豊富だが、ステアリン酸（Ｃ１８：０）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）、リノレン酸（Ｃ１８：２）およびアラキドン酸（Ｃ２０：４）（Ｍ、ラジカル）も含む）、大豆（不飽和Ｃ１８鎖が豊富だが、他の２〜３の中でいくばくかのパルミチン酸ラジカルも含む）、ココナッツ（飽和鎖が豊富）、オリーブ（モノ不飽和鎖が豊富）、サフラン（ベニバナ）およびヒマワリ（ｎ−６リノール酸が豊富）、アマニ（ｎ−３リノレン酸が豊富）、クジラの脂肪（モノ不飽和ｎ−３鎖が豊富）およびサクラソウ（ｎ−３鎖が豊富）から得られる。好適な天然のホスファチジルエタノールアミン（従来はケファリンと呼ばれていた）は、卵または大豆に由来することが多い。生体起源の好適なスフィンゴミエリンは、典型的には卵子または脳組織から調製される。好適なホスファチジルセリンも、典型的には脳物質由来であるが、一方、ホスファチジルグリセロールは、優先的に大腸菌などのバクテリアから抽出されるか、またはホスホリパーゼＤを用いて天然のホスファチジルコリンから開始するトランスホスファチジル化の手法により調製される。好適に用いられるホスファチジルイノシトールは、市販の大豆リン脂質あるいはウシ肝臓抽出物から単離される。好適なホスファチジン酸は、前述の供給源の任意のものから抽出されるか、あるいはホスホリパーゼＤを使用して適切なホスファチジルコリンから調製される。
【００８４】
また、合成ホスファチジルコリン（式ＩＩのＲ４が２−トリメチルアンモニウムエチルに相当する）、Ｒ１およびＲ２は、得られるＥＳＡが確実に流体脂質二重層を含むように鎖が選択されなければならないことを条件として、前段で定義したように、炭素原子数が１２〜３０個の、優先的には１４〜２２個の、より好適には１６〜２０個の脂肪族鎖である。これは典型的には、比較的短鎖の飽和鎖と比較的長鎖の不飽和鎖の使用を意味する。合成スフィンゴミエリン（式ＩＩＢのＲ４は２−トリメチルアンモニウムエチルに相当する）およびＲ１は、前段で定義したように、十分に飽和の鎖当たりの炭素原子数が１０〜２０個、優先的には１０〜１４個であり、不飽和鎖当たりの炭素原子数が１６〜２０個の脂肪族鎖である。
【００８５】
合成ホスファチジルエタノールアミン（Ｒ４は２−アミノエチル）、合成ホスファチジン酸（Ｒ４はプロトン）あるいはそのエステル（Ｒ４は、例えば、メチルまたはエチルなどの短鎖アルキルに相当する）、合成ホスファチジルセリン（Ｒ４はＬ−またはＤ−セリン）、ホスファチジルイノシトールなどの合成ホスファチジル（ポリ）アルコール）あるいはホスファチジルグリセロール（Ｒ４はＬ−またはＤ−グリセロール）は、脂質として好適である。式中、Ｒ１とＲ２は、特に、テキストの前出の対応する表で示されたものなどと同一かあるいは適度に異なる種類と長さの脂肪残基である。また、Ｒ１はアルケニルを表わし得、Ｒ２は、例えば、ジテトラデシルまたはジヘキサデシルホスファチジルコリンあるいはエタノールアミン中のテトラデシルヒドロキシまたはヘキサデシルヒドロキシなどと同一のヒドロキシアルキル基を表し得；Ｒ２はアルケニルを表し得、Ｒ２は、プラスマロゲン（Ｒ４はトリメチルアンモニウムエチル）などのヒドロキシアシルを表わし得；あるいは、Ｒ１は、ラウリル、ミリストイルまたはパルミトイルなどのアシルであり得、Ｒ２は、１−ミリストイルまたは１−パルミトイルリソフォスファチジルコリン、あるいは１−ホスファチジルエタノールアミンなどの、例えば、天然または合成のリソフォスファチジルコリンまたはリソフォスファチジルグリセロール中のヒドロキシを表わし得；Ｒ３は、水素を表わすことが多い。
【００８６】
本開示の意味において、式ＩＩＢの脂質も適切な脂質である。式ＩＩＢにおいて、ｎ＝ｌ、Ｒ１はアルケニル基である。Ｒ２はアシルアミド基である。Ｒ３は水素であり、Ｒ４は２−トリメチルアンモニウムエチル（コリン基）を表わす。こうした脂質は、スフィンゴミエリンの名称で既知である。
【００８７】
好適な脂質はさらに、１−ラウロイル−ｌ，３−ジヒドロキシプロパン−３−ホスホリルコリンなどのリソホスファチジルコリン類似物、モノオレインまたはモノミリスチンなどのモノグリセリド、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラズマロゲン、ガングリオシド、あるいは３位置にフリーまたはエステル化されたホスホリル、ホスホノまたはホスフィノ基を含まないグリセリドである。こうしたグリセリドの一例は、３−ヒドロキシ基が炭水化物基の１つによって、すなわち、例えばモノガラクトシルグリセリンなどのガラクトシル基によってエーテル化された、任意のアシル基またはアルケニル基を有するジアシルグリセリドまたは１−アルケニル−１−ヒドロキシ−２−アシルグリセリドである。
【００８８】
所望の頭部基または鎖基特性を有する脂質も、生化学的手段によって、例えば、ホスホリパーゼ（ホスホリパーゼＡ１、Ａ２、Ｂ、Ｃおよび特にＤなど）、デサチュラーゼ、エロンガーゼ、アシルトランスフェラーゼなどによって、天然または合成前駆体から形成できる。
【００８９】
また、好適な脂質は、生体膜に含まれており、クロロホルムなどの非極性有機溶媒を用いて抽出できる任意の脂質である。既に言及した脂質は別にして、こうした脂質は、例えば、エストラジオールなどのステロイド、コレステロール、β−シトステロール、デスモステロール、７−ケト−コレステロールまたはβ−コレスタノールなどのステロール、レチノイドなどの脂溶性ビタミン、ビタミンＡ１またはＡ２、ビタミンＥ、ビタミンＫ１またはＫ２などのビタミンＫあるいは、ビタミンＤ１またはＤ３などのビタミン類なども含む。
【００９０】
溶解性が低い両親媒性成分は、ミリストレオイル、パルミトレオイル、ペトロセリニル、ペトロセライジル、オレオイル、エライジル、シス−またはトランス−バクセノイル、リノリル、リノレニル、リノレイジル、オクタデカテトラエノイル、ゴンドイル、エイコサエノイル、エイコサジエノイル、エイコサトリエノイル、アラキドイル、シス−またはトランス−ドコサエノイル、ドコサジエノイル、ドコサトリエノイル、ドコサテトラエノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイルまたはノナデカノイル、グリセロリン脂質または分枝鎖を有する対応する誘導体または対応するジアルキルもしくはスフィンゴシン誘導体、糖脂質または他のジアシルもしくはジアルキル脂質などの合成脂質を含むかあるいは含むことが好ましい。
【００９１】
より溶解性の両親媒性化合物は、上記の溶解性が低い化合物から誘導されることが多く、また、溶解性を向上させるために、これらの化合物は、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルまたはウンデカノイル置換基もしくは互いに独立に選択されたいくつかの置換基、あるいは溶解性を向上させる異なる材料で置換およびまたはそれらと複合化およびまたは結合される。
【００９２】
さらに適切な脂質は、ジアシル−もしくはジアルキル−グリセロホスホエタノラミンアゾポリエトキシレン誘導体、ジデカノイルホスファチジルコリンあるいはジアシルホスホオリゴマルトビオンアミドである。
【００９３】
ある実施形態では、製剤中の脂質量は、約１質量％〜約１２質量％、約１質量％〜約１０質量％、約１質量％〜約４質量％、約４質量％〜約７質量％あるいは約７質量％〜約１０質量％である。特定の実施形態では、該脂質はリン脂質である。別の特定の実施形態では、該リン脂質はホスファチジルコリンである。
【００９４】
一部の実施形態では、製剤中の脂質は、アルキル−リゾリン脂質を含まない。一部の実施形態では、製剤中の脂質は、ポリエンホスファチジルコリンを含まない。
【００９５】
「界面活性剤」は通常の意味を有する。関連する界面活性剤のリストおよび界面活性剤関連の定義は、欧州特許出願第０４７５１６０Ａｌ号（例えば、６ページ１．５〜１４ページの１．１７を参照）および米国特許第６１６５５００号（例えば、７欄１．６０〜１９欄１．６４を参照）において提供されており、それぞれの特許文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。また、工業界面活性剤のハンドブックあるいは米国薬局方や欧州薬局方（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕ）などの適切な界面活性剤または医薬品のハンドブックにおいても提供される。一部の実施形態では、該界面活性剤は、米国特許出願第２００２／００１２６８０Ａ１号（２００２年１月３１日公開）の表１〜１８に記載されたものであり、この開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。従って、以下のリストは、単に本特許出願に関連して特に一般的または有用ないくつかの界面活性剤の種類を選択したものを提供するだけであり、決して完全または排他的なものではない。本願開示に準じて使用される好適な界面活性剤としては、ＨＬＢが１２超のものが挙げられる。本リストには、イオン化した長鎖脂肪酸または長鎖脂肪族アルコール；アルキル−またはアルケノイル−トリメチル−、−ジメチル−、および−メチル−アンモニウム塩、アルキル−またはアルケノイル−硫酸塩などの長鎖脂肪アンモニウム塩；アルキル−またはアルケノイル−ジメチル−アミンオキシドなどの長脂肪鎖ジメチル−アミンオキシド；例えば、アルカノイル、ジメチル−アミンオキシドおよび特にドデシルジメチル−アミンオキシドなどの長脂肪鎖；例えば、アルキル−Ｎ−メチルグルカミドおよびアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ−８、ＭＥＧＡ−９およびＭＥＧＡ−１０など）などの長脂肪鎖；例えばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどのＮ−長脂肪鎖−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン；例えば３−（アシルジメチルアンモニオ）−アルカンスルホネートなどの３−（長脂肪鎖−ジメチルアンモニオ）−アルカン−スルホネート；例えばビス（２−エチルアルキル）スルホサクシネート塩などのスルホサクシネート塩の長脂肪鎖誘導体；例えばアシル−スルホベタインなどの長脂肪鎖−スルホベタイン；例えばＥＭＰＩＧＥＮ  ＢＢまたはＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ−３−１６、−３−１４、−３−１２、−３−１０、もしくは−３−８、またはポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、特にノナエチレン−グリコール−オクチル−フェニルエーテルなどの長脂肪鎖ベタイン；特にポリエチレン−アシルエーテル（ノナエチレン−デシルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテルもしくはオクタエチレン−ドデシルエーテルなど）およびポリエチレングリコール−イソアシルエーテル（オクタエチレングリコール−イソトリデシル−エーテルなど）のポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル；例えば、ポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステルおよび特にポリオキシエチレン−モノラウレート（例えばポリソルベート２０またはＴｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（例えばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウロリレート���ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノペトロセリネート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノエライデート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ミリストレイレート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−パルミトレイニレート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ｐ−エトローセリニレートなどのポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル；例えばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル（ポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−ミリストイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリル、ポリヒドロキシエチレン−パルミチルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−オレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−パルミトレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−リノレイル、ポリヒドロキシエチレン−４、もしくは６、もしくは８、もしくは１０、もしくは１２−ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレオイルまたはリノエイルエーテル（Ｂｒｉｊ系列）もしくは対応するエステル、ポリヒドロキシエチレン−ラウレート、−ミリステート、−パルミテート、−ステアレートもしくは−オレエート、特にポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ４５）およびポリヒドロキシエチレン−８−オレエート、ポリエトキシ化ヒマシ油４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）などのポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル；例えばアルキレート（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎ系列）、特にソルビタン−モノラウレート（Ａｒｌａｃｅｌ２０、Ｓｐａｎ２０）としてのソルビタン−モノ長脂肪鎖；例えばアシル−Ｎ−メチルグルカミド、アルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、特にデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミドなどの長脂肪鎖；例えば、アルキル−サルフェート、アルキルサルフェート塩（ラウリル−サルフェート（ＳＤＳ）、オレオイル−サルフェートなど）の長脂肪鎖サルフェート；アルキルチオグルコシド、および特にヘプチル−、オクチル−およびノニル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドなどの長脂肪鎖チオグルコシド；ペントース、ヘキソースおよび二糖類、特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド（ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−およびデシル−β−Ｄ−グルコピラノシドまたはＤ−マルトピラノシドなど）などの種々の炭水化物、さらに塩、特にナトリウム塩（コレート、デオキシコレート、グリココレート、グリコデオキシコレート、タウロデオキシコレート、タウロコレートの）、脂肪酸塩（特にオレエート、エライデート、リノレート、ラウレートまたはミリステート（最も多くの場合ナトリウム状である））、リゾリン脂質、ｎ−オクタデシレン−グリセロホスファチジン酸、オクタデシレン−ホスホリルグリセロール、オクタデシレン−ホスホリルセリンなどの種々の炭水化物の長脂肪鎖誘導体；ｎ−アシル−グリセロ−ホスファチジン酸（特にラウリルグリセロ−ホスファチジン酸、オレオイル−グリセロ−ホスファチジン酸）などのｎ−長脂肪鎖−グリセロ−ホスファチジン酸；ｎ−アシル−ホスホリルグリセロール（特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−もしくはパルミトエロイル−ホスホリルグリセロール）な���のｎ−長脂肪鎖−ホスホリルグリセロール；ｎ−アシル−ホスホリルセリン（特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−もしくはパルミトエロイル−ホスホリルセリン）、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、ｎ−テトラデシル−ホスホリルグリセロール、ｎ−テトラデシル−ホスホリルセリン、対応するエライドイル−、バクセニル−リゾリン脂質および対応する短鎖リン脂質などのｎ−長脂肪鎖−ホスホリルセリン、および全ての表面活性性の従って膜不安定化ポリペプチドも含まれる。界面活性剤鎖は典型的には、液体状態となるか、または少なくともキャリア凝集体中の流体−鎖状態の維持に適合するように選択される。
【００９６】
ある実施形態では、該界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。界面活性剤は、製剤中に約０．１質量％〜約５質量％、約０．２質量％〜約１０質量％、約１質量％〜約１０質量％、約１質量％〜約７質量％、あるいは約２質量％〜５質量％存在していてもよい。ある実施形態では、該非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート界面活性剤）、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ界面活性剤）から構成される群から選択される。特定の実施形態では、該界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（例えばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、４０もしくは６０である）。ある実施形態では、ポリソルベートは，炭素原子数が１２〜２０個の任意の鎖を有し得る。ある実施形態では、ポリソルベートは製剤中で液体であって、１つまたは複数の二重結合、分枝基またはシクロ基を有してもよい。
【００９７】
一部の実施形態では、本発明の製剤は、１つだけの脂質と１つだけの界面活性剤とを含む。他の実施形態では、本発明の製剤は２つ以上の脂質と１つだけの界面活性剤、例えば２、３、４またはそれ以上の脂質と１つの界面活性剤とを含む。他の実施形態では、本発明の製剤は、１つだけの脂質と２つ以上の界面活性剤、例えば２、３、４またはそれ以上の界面活性剤と１つの脂質とを含む。他の実施形態では、本発明の製剤は、２つ以上の脂質と２つ以上の界面活性剤、例えば２、３、４またはそれ以上の脂質と２、３、４またはそれ以上の界面活性剤とを含む。
【００９８】
本発明の製剤の脂質と界面活性剤との比にはある幅があってもよい。この比はモル（脂質のモル数／界面活性剤のモル数）により表されてもよい。製剤中の脂質と界面活性剤とのモル比は、約１：３〜約３０：１、約１：２〜約３０：１、約１：１〜約３０：１、約２：１〜約２０：１、約５：１〜約３０：１、約１０：１〜約３０：１、約１５：１〜約３０：１あるいは約２０：１〜約３０：１であってもよい。ある実施形態では、本発明の製剤中における脂質と界面活性剤とのモル比は約１：２〜約１０：１であってもよい。ある実施形態では、この比は、約１：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１あるいは約５：１〜約１０：１である。ある実施形態では、このモル比は、約１０：１〜約３０：１、約１０：１〜約２０：１、約１０：１〜約２５：１または約２０：１〜約２５：１である。特定の実施形態では、脂質と界面活性剤との比は、約１．０：１．０、約１．２５：１．０、約１．５／１．０、約１．７５／１．０、約２．０／１．０、約２．５／１．０、約３．０／１．０、または約４．０／１．０である。本発明の製剤はまた、脂質と界面活性剤との合計量（ＴＡ）が異なっていてもよい。ＴＡ量は、全組成に対する質量％で表わされてもよい。一実施形態では、ＴＡは、約１％〜約４０％、約５％〜約３０％、約７．５％〜約１５％、約６％〜約１４％、約８％〜約１２％、約５％〜約１０％、約１０％〜約２０％あるいは約２０％〜約３０％である。特定の実施形態では、ＴＡは、６％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１５％もしくは２０％である。
【００９９】
本発明の製剤での脂質の全量および脂質と界面活性剤との比率（モル／モル）に対する選択された範囲を以下の表に示す。
【０１００】
（全量および脂質と界面活性剤との比）
【表２】
2015512926.tif 000004
【０１０１】
本発明の製剤は、酒さの治療に関して、いずれかの国において販売認可あるいは規制認可を得た薬剤的に活性のある薬剤を含まない。
【０１０２】
本発明の製剤は、任意に１つまたは複数の以下の成分：共溶媒、キレート剤、緩衝液、酸化防止剤、保存剤、殺菌剤、皮膚軟化剤、保湿剤、潤滑剤、および増粘剤を含んでいてもよい。任意成分の好適な量を以下に示す。
【０１０３】
【表Ｂ】
2015512926.tif 000005
【０１０４】
本発明の製剤は、水溶液のｐＨをｐＨ３．５〜ｐＨ９、ｐＨ４〜ｐＨ７．５またはｐＨ６〜ｐＨ７の範囲に調整するために緩衝液を含んでいてもよい。緩衝液の例としては、これらに限定されないが、酢酸緩衝液、乳酸緩衝液、リン酸塩緩衝液およびプロピオン酸緩衝液が挙げられる。
【０１０５】
本発明の製剤は典型的には、水媒体中に形成されている。該製剤は、低級アルコールなどの共溶媒とともに形成されていてもされていなくてもよい。
【０１０６】
医薬品製剤中の細菌数を減らすために、通常、「殺菌剤」または「抗菌剤」試薬が添加される。殺菌剤の一部の例としては、エチルおよびイソプロピルアルコール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロベンジルアルコール、ヘキサクロロフェンを含む短鎖アルコール；クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドンヨードなどのフェノール化合物；特にアルキル−パラベン（メチル−、エチル−、プロピル−、またはブチル−パラベンなど）、ベンジルパラベンなどのパラベン；ソルビン酸、安息香酸およびそれらの塩などの酸；例えば臭化物などのアルコニウム塩、塩化物または臭化物などのベンザルコニウム塩、例えば臭化物などのセトリモニウム塩、フェノドデシニウム臭化物、セチルピリジニウム塩化物などのフェノアルケシニウム塩、およびその他の塩などの第４級アンモニウム化合物；さらには、酢酸フェニル水銀などの水銀化合物、ボレートまたはナイトレート、チオマーサル、クロルヘキシジンまたはそのグルコネート、あるいは生物由来の任意の抗菌活性化合物、あるいはこれらの任意の適切な混合物が挙げられる。
【０１０７】
「酸化防止剤」の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＬＹ１７８００２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−９８６、ＰＤ−１２７４４３、Ｅ−５１もしくは１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸなど）、第３級ブチルハイドロキノン（ＴＢＨＱ）、プロピルガラート（ＰＧ）、１−Ｏ−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイドロキノン（ＨＴＨＱ）；芳香族アミン（ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ−アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール）；フェノールおよびフェノール酸（グアイアコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸およびそのエステル、プロトカテク酸、キナ酸、シリング酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェロール（トコフェロール（α，β，γ，δ）および酢酸トコフェロール（例えば−アセテート、−ラウレート、ミリステート、−パルミテート、−オレエート、−リノールエートなど、あるいは他の任意の適切なトコフェリル−リポエート）などのそれらの誘導体を含む）およびトコフェリル−ＰＯＥ−サクシネート；トロロックスと対応するアミドおよびチオカルボキサミド類似体；アスコルビン酸およびその塩、イソアスコルベート、（２もしくは３もしくは６）−ｏ−アルキルアスコルビン酸、アスコルビルエステル（例えば６−ｏ−ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル−、オレオイル、またはリノレオイル−Ｌ−アスコルビン酸など）が挙げられる。亜硫酸塩水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素などの優先的に酸化された化合物；ＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラルなどのキレート剤；トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、ハプトグロビン、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−１０などの混合型内因性防衛システム；スーパーオキシドディスムターゼおよび同様の活性を有する金属錯体（カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼおよびより単純な分子（β−カロチン、ビリルビン、尿酸など）を含む）などの酵素的酸化防止剤；フラボノイド（フラボン、フラボノール、フラボノン、フラバノナル、シャコンヌ（ｃｈａｃｏｎｅｓ）、アントシアニン）、Ｎ−アセチルシステイン、メスナ、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール；タンニン、ケイ皮酸、ヒドロキシケイ皮酸およびそれらのエステル（クマル酸およびエステル、コーヒー酸およびそれらのエステル、フェルラ酸、（イソ−）クロロゲン酸、シナピン酸）；香辛料抽出物（例えばクローブ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、オールスパイス、ナツメグから得られる）；カルノシン酸、カルノソール、カルソール酸；ロスマリン酸、ロスマリジフェノール、ゲンチジン酸、フェルラ酸；アベナンスラミド１および２などのエンバク粉抽出物；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラアルキルチウラムジスルフィド；フィチン酸、ステロイド誘導体（例えばＵ７４００６Ｆ）；トリプトファン代謝物（例えば３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラ��ル酸）、およびオルガノカルコゲニドも有用である。
【０１０８】
「増粘剤」は、医薬品製剤の粘度を上げるために使用される。増粘剤は、部分的にエーテル化されたセルロース誘導体などの薬剤的に許容される親水性のポリマーから選択されてもよい。そうしたポリマーとしては、カルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−またはメチルセルロースを含む部分的にエーテル化されたセルロース誘導体；ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロピル）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリル−スルホネート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマレート−ｃｏ−エチレングリコール）、ポロキサマー、ポリアスパルタミド、（ヒドラジン架橋）ヒアルロン酸，シリコーンを含む完全合成された親水性ポリマー；アルギネート、カラギーナン、グアーガム、ゼラチン、トラガント、（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む天然ガム；これらの、およびまたは他の薬剤的あるいは少なくとも生物学的に受容されるポリマーとの混合物さらには誘導体またはコポリマーが挙げられる。
【０１０９】
本発明の製剤は極性の液体媒体も含んでもよい。本発明の製剤は水性媒体にて投与されてもよい。本発明の製剤は、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、膜形成溶液またはラッカーの形態であってもよい。
【０１１０】
一部の実施形態では、本発明は、上記のように、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症関連の疾患の治療するための医薬組成物を調製するための小胞製剤の使用に関する。一部の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのリン脂質および少なくとも１つの界面活性剤を含み、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症関連の疾患を治療するための小胞製剤または医薬組成物に関する。この場合、本製剤または医薬組成物は、皮下デリバリー、局所デリバリーまたは静脈デリバリー用に処方される。該界面活性剤は非イオン性であってもよい。
【０１１１】
本発明の製剤は、いかなる作用機序やいかなる理論にも限定されずに、その適応性、変形能あるいは侵入性によって特徴付けられる小胞またはＥＳＡを形成し得る。本発明の小胞は、国際特許出願第２０１０／１４００６１号と同２０１１／０２２７０７号に記載されている。
【０１１２】
以下の実施例と図面を参照して本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】実施例２の結果を示す図である。各パネルは以下の通りである。Ａ：未治療の対照被験者の場合を示しており、蛍光成分は存在しない。Ｂ：治療被験者の場合を示しており、照射された画像は、蛍光性の小胞（赤）が軟骨表面に局在化し、周囲の組織および滑液には存在しないことを示している。Ｃ：Ｂと同一の部分を示すが、小胞は、交互の黒画像と白（灰色）画像に見られる。Ｄ：Ｂ、Ｃと同一の部分を示すが、ＤＡＰＩ染色処理を行ってセルの核を明示している。骨と軟骨は細胞の集中によって識別され、滑液における細胞含有量は限定されている。
【図２】膝関節における図１の部分の採取場所を示す概略図である。
【図３】３か月の治療（ｎ＝７５３、ＩＴＴ母集団）後のＷＯＭＡＣ硬直サブスケールスコア（鎮痛剤毎に調整）における基準からの平均変化率を示す。
【図４】３か月の治療（ｎ＝９４３、ＩＴＴ母集団）後のＷＯＭＡＣ機能サブスケールスコア（鎮痛剤毎に調整）における基準からの平均変化率を示す。
【図５】研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３における製剤Ｘ（ｎ＝４７２）およびｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（ｎ＝２３３）（ＩＴＴ母集団）を用いた３ヶ月の治療後のＷＯＭＡＣ疼痛、機能および硬直サブスケールスコア（鎮痛剤毎に調整）における基準からの平均変化率を示す。
【図６】製剤Ｘを用いた３週間の治療による疼痛と硬直に関する平均ＶＡＳスコアを示す。
【図７】ラットの膝関節から採取したコラーゲン物質、すなわち靭帯構造に侵入および占拠したＤＩＯラべル化小胞の画像を示す。
【図８】ラットの膝関節から採取したコラーゲン構造を占拠したラベル化小胞の画像を示す。骨の輪郭は赤で示されている。
【０１１４】
［実施例］
（実施例１：例示的な製剤）
局所塗布用の以下の例示的な製剤は、以下の手順により調整されてもよい。
【０１１５】
１．すべての親油性添加剤を含む有機相の製造
脂質、界面活性剤および任意の追加の親油性添加剤を適切な容器内に秤量し、続いてこれらの成分を透明な溶液に見える光学的等方性の相に混合して有機相を製造する。混合中、有機相を温度が４５℃を超えないように加熱する。
【０１１６】
２．水相の製造
溶媒として機能する非親油性成分と水を適切な容器内に秤量し、その後これらの成分を透明な溶液に混合して、水相を調製する。混合中、温度は４０℃に上昇するであろう。
【０１１７】
３．両相の混合による濃縮中間体の製造
等方性の有機相と透明な水相とを適切な容器内で攪拌しながら混合する。混合前および混合中、両相の温度を３５〜４５℃に維持しなければならない。得られた中間体を４０℃にて機械的に均質化する。均質化開始前に、製造容器中の圧力を−０．０８ＭＰａに下げる。通常、１０分間の均質化後に所望の平均キャリアサイズが得られる。濃縮中間体の製造中、温度、ホモジナイザーの回転速度および全処理時間の３つのプロセスパラメータを注意深く制御しなければならない。
【０１１８】
４．濃縮中間体と希釈用緩衝液との混合による最終バルク生成物の製造
希釈用緩衝液を用いて濃縮中間体を目的の最終濃度に希釈する。混合容器中２０℃にて、混合物を均質になるまで注意深く攪拌する。
【０１１９】
表８は、トランスフェルソーム（ｔｒａｎｆｅｒｓｏｍｅ）製剤中の界面活性剤、脂質、および他の添加剤の量（製剤の合計量に対する％）を示す。
【０１２０】
例示的な製剤１
製剤１は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．０５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２１】
例示的な製剤２
製剤２は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（５３．７５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３１．２５０ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２２】
例示的な製剤３
製剤３は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２３】
例示的な製剤４
製剤４は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２４】
例示的な製剤５
製剤５は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（５０．６０７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２５】
例示的な製剤６
製剤６は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２６】
例示的な製剤７
製剤７は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（４９．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２７】
例示的な製剤８
製剤８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（５３．７５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３１．２５０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２８】
例示的な製剤９
製剤９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴ［λ］（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１２９】
例示的な製剤１０
製剤１０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４１．３５１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４８．６４９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３０】
例示的な製剤１１
製剤１１は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４７．８８２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３７．１１８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３１】
例示的な製剤１２
製剤１２は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９５．７６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７４．２３６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３２】
例示的な製剤１３
製剤１３は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６６．６７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（２４．３２４ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３３】
例示的な製剤１４
製剤１４は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．０２７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（２２．９７３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３４】
例示的な製剤１５
製剤１５は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（１２４．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３５】
例示的な製剤１６
製剤１６は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．６８７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（３２．３１３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３６】
例示的な製剤１７
製剤１７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４１．８５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．１４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３７】
例示的な製剤１８
製剤１８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（９５．７６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７４．２３６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３８】
例示的な製剤１９
製剤１９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４７．８８２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８およびＴｗｅｅｎ８０（３７．１１８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１３９】
例示的な製剤２０
製剤２０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４０】
例示的な製剤２１
製剤２１は、脂質としてホスファチジルコリン（３１．９３５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＳｐａｎ２０（５８．０６５ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４１】
例示的な製剤２２
製剤２２は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＴｗｅｅｎ８０（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４２】
例示的な製剤２３
製剤２３は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５１．７２４ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４３】
例示的な製剤２４
製剤２４は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４４】
例示的な製剤２５
製剤２５は、脂質としてホスファチジルコリン（８５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（８５．０００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４５】
例示的な製剤２６
製剤２６は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５１．２７６ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４６】
例示的な製剤２７
製剤２７は、脂質としてホスファチジルコリン（３６．４２９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（４８．５７１ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４７】
例示的な製剤２８
製剤２８は、脂質としてホスファチジルコリン（７２．２９９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（９７．７０１ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４８】
例示的な製剤２９
製剤２９は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（４６．２５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４６．２５０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１４９】
例示的な製剤３０
製剤３０は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３８．８０４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４６．１９６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５０】
例示的な製剤３１
製剤３１は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３６．６６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８およびＴｗｅｅｎ８０（３３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５１】
例示的な製剤３２
製剤３２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（２３．３３３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＢｒｉｊ９８（６６．６６７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５２】
例示的な製剤３３
製剤３３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．８３３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．６６７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５３】
例示的な製剤３４
製剤３４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５４】
例示的な製剤３５
製剤３５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４７．１４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４２．８５７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴ［λ］（１．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５５】
例示的な製剤３６
製剤３６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（９６．９０５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（８８．０９５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５６】
例示的な製剤３７
製剤３７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５７】
例示的な製剤３８
製剤３８は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３５．４５５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５４．５４５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５８】
例示的な製剤３９
製剤３９は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（８４．４５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（１００．５４３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１５９】
例示的な製剤４０
製剤４０は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（８９．０４８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（８０．９５２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６０】
例示的な製剤４１
製剤４１は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４１．０８７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４８．９１３ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６１】
例示的な製剤４２
製剤４２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６２】
例示的な製剤４３
製剤４３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（１０７．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（６２．５００ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６３】
例示的な製剤４４
製剤４４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（７７．２４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（６７．７５７ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６４】
例示的な製剤４５
製剤４５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６５】
例示的な製剤４６
製剤４６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６６】
例示的な製剤４７
製剤４７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６７】
例示的な製剤４８
製剤４８は、脂質としてホスファチジルセリン（５０．６０７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６８】
例示的な製剤４９
製剤４９は、脂質としてホスファチジルセリン（１０７．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（６２．５００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１６９】
例示的な製剤５０
製剤５０は、脂質としてホスファチジルセリン（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７０】
例示的な製剤５１
製剤５１は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７１】
例示的な製剤５２
製剤５２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７２】
例示的な製剤５３
製剤５３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７３】
例示的な製剤５４
製剤５４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４３．５３７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７４】
例示的な製剤５５
製剤５５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７５】
例示的な製剤５６
製剤５６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（５９．４９２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７６】
例示的な製剤５７
製剤５７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３９．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７７】
例示的な製剤５８
製剤５８は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３５．８５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７８】
例示的な製剤５９
製剤５９は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１７９】
例示的な製剤６０
製剤６０は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．５７１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８０】
例示的な製剤６１
製剤６１は、リン脂質としてホスファチジルコリン（４１．９５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８１】
例示的な製剤６２
製剤６２は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．６３２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８２】
例示的な製剤６３
製剤６３は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８３】
例示的な製剤６４
製剤６４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８４】
例示的な製剤６５
製剤６５は、脂質としてホスファチジルコリン（４４．１９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８５】
例示的な製剤６６
製剤６６は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．４５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８６】
例示的な製剤６７
製剤６７は、脂質としてホスファチジルコリン（５１．２２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８７】
例示的な製剤６８
製剤６８は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１８８】
例示的な製剤６９
製剤６９は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤６９はエマルジョンである。
【０１８９】
例示的な製剤７０
製剤７０は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤７０は懸濁液である。
【０１９０】
例示的な製剤７１
製剤７１は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９１】
例示的な製剤７２
製剤７２は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤７２はエマルジョンである。
【０１９２】
例示的な製剤７３
製剤７３は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤７３は懸濁液である。
【０１９３】
例示的な製剤７４
製剤７４は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９４】
例示的な製剤７５
製剤７５は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９５】
例示的な製剤７６
製剤７６は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９６】
例示的な製剤７７
製剤７７は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９７】
例示的な製剤７８
製剤７８は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９８】
例示的な製剤７９
製剤７９は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０１９９】
例示的な製剤８０
製剤８０は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２００】
例示的な製剤８１
製剤８１は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０１】
例示的な製剤８２
製剤８２は、脂質としてホスファチジルコリン（４４．４４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５５．５５６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０２】
例示的な製剤８３
製剤８３は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０３】
例示的な製剤８４
製剤８４は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３６．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０４】
例示的な製剤８５
製剤８５は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０５】
例示的な製剤８６
製剤８６は、脂質としてホスファチジルコリン（４８．６１１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．８８９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨ［λ］（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０６】
例示的な製剤８７
製剤８７は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤８７はエマルジョンである。
【０２０７】
例示的な製剤８８
製剤８８は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤８８は懸濁液である。
【０２０８】
例示的な製剤８９
製剤８９は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２０９】
例示的な製剤９０
製剤９０は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＵＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１０】
例示的な製剤９１
製剤９１は、脂質としてホスファチジルコリン（９４．４４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７５．５５６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１１】
例示的な製剤９２
製剤９２は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．７１２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．２８８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１２】
例示的な製剤９３
製剤９３は、脂質としてホスファチジルコリン（４８．８８９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．１１１ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１３】
例示的な製剤９４
製剤９４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．２５ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１４】
例示的な製剤９５
製剤９５は、脂質としてホスファチジルコリン（９０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベンと、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１５】
例示的な製剤９６
製剤９６は、脂質としてホスファチジルコリン（６８．７００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（８．５００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１６】
例示的な製剤９７
製剤９７は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１７】
例示的な製剤９８
製剤９８は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１８】
例示的な製剤９９
製剤９９は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２１９】
例示的な製剤１００
製剤１００は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２０】
例示的な製剤１０１
製剤１０１は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤１０１はエマルジョンである。
【０２２１】
例示的な製剤１０２
製剤１０２は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤１０２は懸濁液である。
【０２２２】
例示的な製剤１０３
製剤１０３は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．６４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２３】
例示的な製剤１０４
製剤１０４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、皮膚軟化剤としてグリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２４】
例示的な製剤１０５
製剤１０５は、脂質としてホスファチジルコリン（９０．００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｓ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、皮膚軟化剤としてグリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２５】
例示的な製剤１０６
製剤１０６は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤１０６はエマルジョンとして製剤化されている。
【０２２６】
例示的な製剤１０７
製剤１０７は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。製剤１０７は懸濁液として製剤化されている。
【０２２７】
例示的な製剤１０８
製剤１０８は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、酸化防止剤としてＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２８】
例示的な製剤１０９
製剤１０９は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２２９】
例示的な製剤１１０
製剤１１０は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３０】
例示的な製剤１１１
製剤１１１は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３１】
例示的な製剤１１２
製剤１１２は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４３．５３７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３２】
例示的な製剤１１３
製剤１１３は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３３】
例示的な製剤１１４
製剤１１４は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（５９．４９２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３４】
例示的な製剤１１５
製剤１１５は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（３９．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３５】
例示的な製剤１１６
製剤１１６は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（３５．８５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３６】
例示的な製剤１１７
製剤１１７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３７】
例示的な製剤１１８
製剤１１８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（３８．５７１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３８】
例示的な製剤１１９
製剤１１９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４１．９５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２３９】
例示的な製剤１２０
製剤１２０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４２．６３２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２４０】
例示的な製剤１２１
製剤１２１は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２４１】
例示的な製剤１２２
製剤１２２は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２４２】
例示的な製剤１２３
製剤１２３は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４４．１９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２４３】
例示的な製剤１２４
製剤１２４は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４６．４５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２４４】
例示的な製剤１２５
製剤１２５は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（５１．２２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２４５】
例示的な製剤１２６
製剤１２６は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２４６】
例示的な製剤１２７
製剤１２７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤１２７はエマルジョンである。
【０２４７】
例示的な製剤１２８
製剤１２８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。例示的な製剤１２８は懸濁液である。
【０２４８】
例示的な製剤１２９
製剤１２９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、酸化防止剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、を含む。
【０２４９】
本発明の範囲を超えない範囲で、処方成分の正確な量をわずかに調整してもよいことは理解されるであろう。例えば、上記の製剤のそれぞれにおいて、抗菌剤の量は、約１ｍｇ／ｇ〜約１５ｍｇ／ｇ、または約５ｍ／ｇ〜約１２ｍｇ／ｇ、または５．２５ｍｇ／ｇ、または６ｍｇ／ｇ、７ｍｇ／ｇ、８ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、または１０．２５ｍｇ／ｇの範囲であってもよい。
【０２５０】
さらに、抗菌剤は、成分の組み合わせ、例えばベンジルアルコールとパラベン（例えばエチルおよびまたはプロピル）であってもよい。例示的な製剤１〜１２９はまた、ペクチン、キサンタンゴム、ＨＰＭＣゲル、メチルセルロースまたはｃａｒｂｏｐｏｌなどの増粘剤を任意に含んでいてもよい。
【０２５１】
（実施例２）
この実験は、６週齢のＣＤＲ無毛雌ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ社）で行った。
【０２５２】
４匹の無毛ラットの膝関節に、関節当たり１０ｍｇのＤｉＯでラベル化した変形可能な小胞を塗布した。被験物質（膝当たり１０ｍｇ）を１日当たり４時間間隔で２〜５回塗布し、これを３日間続けた。水（８１６ｍｇ／ｇ）に小胞成分として大豆ホスファチジルコリン（６８．７ｍｇ／ｇ）とＴｗｅｅｎ８０（８．５ｍｇ／ｇ）を含み、さらに蛍光種ＤＩＯ＋ｃａｒｂｏｐｏｌ（１２．５ｍｇ／ｇ）＋保存剤、酸化防止剤および安定剤を含む製剤を、関節の皮膚上に塗布し乾燥させた。皮膚に対しいかなる機械的な損傷もないよう特に配慮した。被験物質の最終塗布後にラットを殺した。それぞれのラットの一方の膝を解剖し、１０％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むＡｃｒｙｔｏｌ  Ｍｏｕｎｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉａ（Ｌｅｉｃａ社）中で急速に冷凍した。冷凍した１０μｍ厚断面を撮像し、ＤＩＯ染色と滑膜の小胞密度数について以下のように分析した。
【０２５３】
収集したすべての関節組織を低温切片化して固定した（そして、細胞位置の目的のためにＤＡＰＩで染色した）。画像を記録し、本発明の製剤の小胞の局在化を図１と２に示す。
【０２５４】
（実施例３〜５）
膝変形性関節症の患者に対して、製剤Ｘを用いて６つの臨床試験を行った。有効性評価の１つとして、基準から終了までの関節硬直および物理的な機能に対する患者の認識の変化を用いた。研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３およびＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０６では、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ（ＷＯＭＡＣ）変形性関節症指数（Ｖｅｒｓｉｏｎ３．１）の硬直サブスケール上での１１点−数値査定（ＮＲＳ）により測定する、硬直重症度を表す２つの単一項目を用いて関節硬直を測定した。６つの研究すべてにおいて、日常活動をする上での困難さを表わす１７の単一項目から成るＷＯＭＡＣ変形性関節症指数（Ｖｅｒｓｉｏｎ３．１）を用いて物理的な機能を測定した。ＶＡＳあるいは１１−点数値スケールで各項目を評価した。
【０２５５】
研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０２、ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３およびＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０６では、１２週間経皮的に塗布した製剤Ｘ（４．４ｇもしくは２．２ｇを１日２回）あるいは１２週間投与したＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）ゲル中のケトプロフェンの効果と安全性を調査した。ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３は、１２週間の製剤Ｘ（４．４ｇもしくは２．２ｇを１日２回）と、経口プラシーボであるｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（１００ｍｇを１日２回）またはＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）ゲル中のケトプロフェンと、を比較する実薬対照研究である。
【０２５６】
研究ＣＬ−０３３−ＩＩ−０３、ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０４およびＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０５では、製剤Ｘの組み合わせ療法に対する追加の支持的な効果と安全性データが得られた。研究ＣＬ−０３３−ＩＩ−０３では、製剤Ｘ（４．８ｇを１日２回）と経口プラシーボであるｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（１００ｍｇを１日２回）との組み合わせ対Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）ゲル中のケトプロフェンのそれぞれ６週間治療を評価した。研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０４では、製剤Ｘ（４．９５ｇ、２．６５ｇおよび１．４５ｇを１日２回）と経口プラシーボであるｎａｐｒｏｘｅｎ（５００ｍｇを１日２回）との組み合わせ対Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）ゲル中のケトプロフェンのそれぞれ１２週間治療を比較した。ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０５は、研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０４の二重盲検を５２週間に亘って延長したものであり、製剤Ｘ（４．９５ｇ）と経口ｎａｐｒｏｘｅｎ（５００ｍｇを１日２回）との組み合わせ対Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）ゲル中のケトプロフェン＋経口プラシーボを患者に与えた。
【０２５７】
ここで報告する効果の結果は、製剤Ｘだけを与えた患者９４３人だけに絞ったものである。
【０２５８】
「製剤Ｘ」は以下に記載のものであり、上記の例示的な製剤９６に従ったものである。
【０２５９】
【表Ｃ】
2015512926.tif 000006
【０２６０】
（実施例３）
研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３およびＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０６では、基準から製剤Ｘのみによる３カ月間の治療終了後の差異を測定した。７５３人の患者において、関節硬直評点が最高４３．８％向上した（図３）（ＣＳＲ  ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３；ＣＳＲ  ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０６）。
【０２６１】
製剤Ｘだけを評価する臨床試験における３ヶ月間の治療終了時に、９４３人の患者において、最高４２．３％の物理的機能の向上が記録された（図４）（ＣＳＲ  ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０２；Ｃｏｎａｇｈａｎら、２０１２；Ｒｏｔｈｅｒら、２０１２ａ）。ＥＵＲＯ  ＱｏＬにより評価する健康調査は、研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０２において製剤Ｘを与えた患者で約４０％向上した。
【０２６２】
研究ＣＬ−０３３−ＩＩ−０３（ＣＳＲ  ＣＬ−０３３−ＩＩ−０３）における６週間の治療終了時に、製剤Ｘだけの場合およびｃｅｌｅｃｏｘｉとの組み合わせの場合に、物理的な機能の向上が報告されており：製剤Ｘのみの場合で１０．２％の向上、製剤Ｘ／ｃｅｌｅｃｏｘｉｂの場合で１６．６％の向上（ｐ＝０．０１）、Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）ゲル中のケトプロフェンの局所投与の場合で１４．６％（ｐ＝０．０７７）の向上であった。
【０２６３】
研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０４では、製剤Ｘ／ｎａｐｒｏｘｅｎの腕と製剤Ｘ／プラシーボの腕は双方とも３ケ月後に物理的な機能の向上を示しており（それぞれ４１．８％と２９．９％）（ＣＳＲ  ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０４）、これは、研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０５における５２週間の治療後でも維持されていた（４２．３％対Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）ゲル中のケトプロフェン局所投与８．６％［ｐ＝０．０５］）（ＣＳＲ  ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０５）。研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０４では、製剤Ｘ含有の２つの研究の腕に対するメンタルヘルススコア（ＳＦ−３６  ｈｅａｌｔｈ  ｓｕｒｖｅｙ）も３６．５％の向上が観察された。
【０２６４】
（実施例４）
研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３では、疼痛、関節可動性および物理的な機能の結果を比較した。Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）は、ＯＡの疼痛を軽減することが知られており、バイアス用に調整し製剤Ｘの治療効果を比較するこの研究においては、適切な対照コンパレータであると考えられた。研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３では、プラシーボであるｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（１００ｍｇ、１日当たり２回）あるいは対照コンパレータ（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）の６週間治療に患者をそれぞれ割り当てた（ＭｃＫｅｎｎａら、２００１）。
【０２６５】
研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３での３か月の治療期間終了時に、製剤Ｘは、疼痛の低減（最高３９．８％）および硬直の低減（最高３５．９％）および物理的な機能の向上（最高３７．０％）に関連していたが、これらは、経口ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（それぞれ、４０．４％、３７．９％および３８．２％）（図５）（ＣＳＲ  ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３；Ｃｏｎａｇｈａｎら、２０１２）の効果と同等であった。製剤Ｘにより達成された疼痛の低減は統計的に、経口ｃｅｌｃｏｘｉｂと比較して著しく劣っておらず、ｃｅｌｅｃｏｘｉｂの量と同様な量（表１）の経口プラシーボより優れていた。製剤Ｘに対するこれらの反応率は、Ｂｅｎｓｅｎらによる大規模な二重盲検プラシーボ−対照研究（１９９９）での経口ｃｅｌｅｃｏｘｉｂによる１２週間の治療を受けた患者に関して報告された有効率（ＷＯＭＡＣ疼痛、機能および硬直の低減割合（推定データ）がそれぞれ約３０％、２６％、２６％）と比較して遜色がない。これによって、研究ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３における製剤Ｘに関する効果データと公開されたｃｅｌｅｃｏｘｉｂデータとは一致していることが示されている。
【０２６６】
表３．ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３における製剤Ｘを用いた治療３ヶ月後におけるＷＯＭＡＣ疼痛および機能に対する有効サイズの確認分析（マン−ホイットニー推定量）。優位性に対して事前に特定されたベンチマークはＭＷ＞０．５であった。あらかじめ規定されたＭＷ＝０．４というより低い等価限界（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｍａｒｇｉｎ）を用いて、予備的で事後的な解析において、痛みおよび機能に対して非劣性対ｃｅｌｅｃｏｘｉｂが試験された。
【０２６７】
【表３】
2015512926.tif 000007
ＬＢ：信頼区間の下方境界、ＭＷ：マン−ホイットニー推定量、ＳＤ：標準偏差、ＷＯＭＡＣ：西オンタリオおよびマクマスター大学
＊片側９８．７５％信頼区間に基づいてウィルコクソン−マン−ホイットニーのＵ試験を用いて計算されたＰ値
＊＊優位性に対するＰ値の代表試験
【０２６８】
（実施例５）
５つの臨床研究（ＣＬ−０３３−ＩＩ−０３；ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０２；ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０３；ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０４；ＣＬ−０３３−ＩＩＩ−０６）でのＷＯＭＡＣ変形性関節症指数疼痛と機能サブスケールにおける基準からの変化に関するメタ分析の結果は、介入試験（Ｚｈａｎｇら、２０１０）で報告されたプラシーボ反応によるだけではなく、ＯＡの患者に対する結果が本当に向上していることを表している。
【０２６９】
各研究からのＷＯＭＡＣ変形性関節症指数疼痛と機能における基準からの変化を０−１００スケールに標準化した。得られた治療前後の効果量（ＥＳ）を、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールスコアの種々のタイミングにおける基準からの変化の標準化差として算出した。この結果を、１９８の無作為ＯＡ試験のメタ分析でプラシーボ反応の決定因子を調査したＺｈａｎｇらによる研究（２０１０）からのデータと比較した。
【０２７０】
表４．製剤Ｘを用いた治療６ヶ月後におけるＷＯＭＡＣ疼痛および機能に適用された標準化された差および９５％信頼区間によって評価された、各試験に対する有効サイズおよびそれらのメタ解析（ＩＴＴ解析、ＬＯＣＦ）
【０２７１】
【表４】
2015512926.tif 000008
【０２７２】
製剤Ｘ研究での疼痛低減に対する高いＥＳ対Ｃｈａｎｇらのデータ（２０１０）を、高基準疼痛重症度（ＥＳ：１．０８［９５％ＣＩ：１．００〜１．１７］）の患者または低基準疼痛重症度（ＥＳ：１．０３［９５％ＣＩ：０．９５〜１．１１］）の患者におけるフレアーデザイン（ＥＳ：１．００［９５％ＣＩ：０．９３〜１．０７］）を用いた研究で報告した。これらのデータと製剤ＸでのＥＳ量は、その結果が恐らくプラシーボ反応の結果としてだけからではないことを示している。
【０２７３】
（実施例６）
毎日のルーチン状況における関節炎患者によって使用される製剤Ｘの効果の評価と、その便益に関する使用者の見解と該製剤の属性とを理解する調査を高齢者グループの間で行った。
【０２７４】
指標（ｉｎｄｅｘ）関節に対する製剤Ｘを試験するために、ＯＡを有する合計３９０人の被験者を募集した。基準の特徴は、これがＯＡを有する個々人のかなり標準的な母集団であることを示していた。回答者の平均年齢は６５歳であり、その内の８５％は併発状態を有しており、８３％は２つ以上の関節にＯＡを有することを報告していた。登録された３９０人の被験者母集団から、１７７人の被験者母集団に対して、製剤Ｘによる３週間の治療を終えた。このグループの中で、１０点ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を用いて測定した基準時の平均疼痛は６．８５であり、基準時の平均硬直は５．２９であった。
【０２７５】
登録された３９０人の被験者母集団から、３３４人が製剤Ｘを少なくとも１回使用し、また、１、２および３週後で、それぞれ３３３人、２４８人および１７７人の被験者が依然として製剤Ｘを使用していた。治療を中止した理由は種々挙げられており、その中には、副作用（後に考察する）と製剤Ｘゲルの２本のチューブが終了したことが含まれていた。
【０２７６】
被験者には１つの指標関節のみにゲルを使用するように要請していたが、１７２人（５１．５％）は１つまたは複数の関節に使用したことを報告している。治療された関節を表５に示す。
【０２７７】
【表５】
2015512926.tif 000009
【０２７８】
総母集団の中で、基準時の平均疼痛は６．９２人であり、基準時の平均硬直は５．１５人であった。これらの値は、３週間の治療を終えた被験者の基準時の数値（疼痛：６．８５人、硬直：５．２９人）と同様であり、このことは、３週間治療終了者は全データセットを代表しており、３週間の治療を受けた被験者の部分集合における痛みおよび硬直に対する製剤Ｘの影響を評価する機会が得られたことを示している。
【０２７９】
３週間の治療では、平均疼痛スコアの２．１３（３１．１％）の低下と平均硬直スコアの１．５２（２８．７％）の改善が見られた（図６）。
【０２８０】
回答者分析
製剤Ｘによる３週間の治療後、被験者の７３．４％と５７．１％がそれぞれ、指標関節における疼痛の１点以上の改善および２点以上の改善を報告しており、
一方、被験者の６４．８％と４６．１％がそれぞれ、指標関節における硬直の1点以上の改善および２点以上の改善を報告している。
【０２８１】
治療開始時に有益な効果があったことを報告した患者はほとんどいなかったが、１週間の治療後では、半分以上（５２．８％）が１点以上の改善を報告している。
【０２８２】
疼痛開始時のレベルによる反応の分析では、最も目立った疼痛の改善は、基準時に適度のまたは高度の疼痛を有する被験者で観察されたことを示している（表６）。
【０２８３】
【表６】
2015512926.tif 000010
【０２８４】
製剤に関するフィードバック分析では、疼痛に対する効果に関して、回答者の９７％が製剤Ｘは他の製品以上であると報告しており、７４％がわずかにもしくははるかに良好であると報告している（表７）。同様に、硬直に関して、９９％が製剤Ｘは他のＯＡ製品以上であると報告しており、６７％がわずかにもしくははるかに良好であると報告している。
【０２８５】
全体に、９４％が製剤Ｘは他の製品以上に容認されており、回答者の半数以上がわずかにもしくははるかに良好であると報告している。他の製品と比較した製剤Ｘの使用し易さについて回答者に質問すると、同様のパターンが観測されたが、わずか８％が該製剤は他の製品より悪いと報告している。
【０２８６】
【表７】
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【０２８７】
この観察研究における肯定的結果によって、この革新的で薬剤フリーな治療がＯＡに伴う疼痛と硬直治療に有効であり良好に容認されることを示す製剤Ｘ（実施例３〜５）による臨床試験の結果が強化される。
【０２８８】
製剤Ｘの有益性はさらに、該製品を使用した患者が報告した高い満足感に反映されている。製剤Ｘが薬学的に活性な成分なしにＯＡの症状を改善するために、該製剤は、この状態の管理に対する真のブレイクスルーを表しており、併発状態と併用薬の使用が広範囲に及んでいる母集団において、この製剤が自信を持って使用されることが可能になる。
【図６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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