(57)【要約】  本発明は、一般式(Ｉ)：2015512429.tif 000070[式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは請求項に定義した通りである。]のアミノ置換イミダゾピリダジン化合物、当該化合物を製造する方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ剤、および、疾患、特に過増殖性および／または血管新生障害を処置または予防する医薬組成物を製造するための、単剤または他の活性成分との組み合わせとしての当該化合物の使用に関する。
2015512429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2015512429.tif 000055
[式中、
【化２】
2015512429.tif 000056
は、
【化３】
2015512429.tif 000057
から選択される基を表し；
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらは、所望により、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒは、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ"は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し、該基は、所望によりハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"基から選択される置換基で置換されており；
ｎは、整数０、１、２、３、４または５を表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項２】
【化４】
2015512429.tif 000058
が、
【化５】
2015512429.tif 000059
から選択される基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒが、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ"が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し、該基が、所望によりハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"基から選択される置換基で置換されており；
ｎが、整数０、１、２、３、４または５を表す、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項３】
【化６】
2015512429.tif 000060
が、
【化７】
2015512429.tif 000061
から選択される基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Ｒが、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ"が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し；
ｎが、整数０または１を表す、
請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項４】
【化８】
2015512429.tif 000062
が、
【化９】
2015512429.tif 000063
から選択される基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ５−アルキル−またはＣ４−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基または所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Ｒが、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ"が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し；
ｎが、整数０または１を表す、
請求項１、２または３の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項５】
【化１０】
2015512429.tif 000064
が、
【化１１】
2015512429.tif 000065
から選択される基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ５−アルキル−またはＣ４−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基または所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒが、ハロゲン原子から選択される置換基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し；
ｎが、整数０または１を表す、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
【請求項６】
３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメトキシ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(アゼチジン−３−イルメトキシ)−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン；
１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン；
３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメトキシ]イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン；
３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)−６−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメトキシ]イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン；
３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−{２−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エトキシ}イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン；
Ｎ−[２−(４−フルオロフェニル)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン−６−イル]オキシ}エチル]シクロプロパンアミン；および
３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−[(２Ｓ)−ピペリジン−２−イルメトキシ]イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン
からなる群から選択される、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、一般式(Ｖ)：
【化１２】
2015512429.tif 000066
[式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、
Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基を表す。]
の中間体化合物を、一般式(III)：
【化１３】
2015512429.tif 000067
[式中、Ｒ１およびＲ５は、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物について定義したものである。]
の化合物と反応させ、一般式(Ｉ)：
【化１４】
2015512429.tif 000068
[式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物を得る工程を含む方法。
【請求項８】
疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物。
【請求項９】
請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、および、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物から選択される１種以上の第１活性成分；および
化学療法抗癌剤から選択される１種以上の第２活性成分
を含む医薬組み合わせ剤。
【請求項１１】
疾患を予防または処置するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の使用。
【請求項１２】
疾患を予防または処置する医薬を製造するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の使用。
【請求項１３】
当該疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１経路によって媒介される疾患、より具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である、請求項８、１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
一般式(Ｖ)：
【化１５】
2015512429.tif 000069
[式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)について定義した通りであり、
Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、または、パーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基を表す。]
の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物を製造するための、請求項１４に記載の一般式(Ｖ)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載し、かつ定義した一般式(Ｉ)のアミノ置換イミダゾピリダジン化合物、当該化合物を製造する方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、単一の薬物としてまたは他の活性成分との組み合わせで、疾患、特に過剰増殖性および／または血管新生障害を処置または予防するための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
本発明は、ＭＫＮＫ１キナーゼ(ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ１としても知られる)およびＭＫＮＫ２キナーゼ(ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ２としても知られる)を阻害する化合物に関する。ヒトＭＫＮＫは、選択的スプライシングによって、２つの遺伝子(遺伝子記号：ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２)によってコードされる４つのタンパク質の群を含む。ｂ型は、Ｃ末端に位置するＭＡＰキナーゼ結合ドメインを欠いている。ＭＫＮＫ１とＭＫＮＫ２の触媒ドメインは非常に類似しており、サブドメインVIIに独特の DFD (Asp-Phe-Asp) モチーフを含み、他のタンパク質キナーゼでは、通常 DFG (Asp-Phe-Gly)であり、これは、ＡＴＰ結合を変化させることを示唆している[Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 および Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006]。ＭＫＮＫ１ａは、ＪＮＫ１ではなく、ＥＲＫおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼに結合して活性化される。ＭＫＮＫ２ａは、ＥＲＫに結合して、それのみによって活性化される。ＭＫＮＫ１ｂは全ての条件下で低い活性を有し、ＭＫＮＫ２ｂは、ＥＲＫまたはｐ３８ＭＡＰキナーゼから独立した基礎活性(basal activity)を有する [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。
【０００３】
ＭＫＮＫは、真核生物翻訳開始因子４Ｅ(ｅＩＦ４Ｅ)、ヘテロ核ＲＮＡ結合タンパク質Ａ１(ｈｎＲＮＰ Ａ１)、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子(ＰＳＦ)、細胞質ホスホリパーゼＡ２(ｃＰＬＡ２)およびＳｐｒｏｕｔｙ ２(ｈＳＰＲＹ２)をリン酸化することが示された[Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。
【０００４】
ｅＩＦ４Ｅは、ノックアウトマウス試験で示された通り、多くの癌で増幅され、専らＭＫＮＫタンパク質によってリン酸化される癌遺伝子である [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの翻訳を可能とする際に極めて重要な役割を有する。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの５'末端の７−メチルグアノシンキャップに結合し、ｅＩＦ４ＧおよびｅＩＦ４Ａを含むｅＩＦ４Ｆ複合体の一部として、それらをリボソームに運ぶ。全てのキャップされたｍＲＮＡが、翻訳にｅＩＦ４Ｅを必要とするが、ｍＲＮＡのプールは、翻訳についてｅＩＦ４Ｅ活性上昇に非常に依存している。これらのいわゆる“弱いｍＲＮＡ”は、その長く複雑な５'ＵＴＲ領域のために、通常は、あまり効果的に翻訳されず、これらは、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、サバイビン、ＢＣＬ−２、ＭＣＬ−１、ＭＭＰ−９、ヘパラナーゼなどを含む悪性腫瘍の全ての局面で重要な役割を果たすタンパク質をコードする。ｅＩＦ４Ｅの発現および機能は、多種のヒト癌で増加し、疾患の進行に直接関係する[Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]。
【０００５】
ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２は、ｅＩＦ４ＥをSer209でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全翻訳速度は、ｅＩＦ４Ｅリン酸化に影響されないが、ｅＩＦ４Ｅリン酸化が、最終的に、より効果的な“弱いｍＲＮＡ”の翻訳を可能とするポリソーム(すなわち１個のｍＲＮＡ上の複数のリボソーム)の形成に寄与することが示唆されている [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。あるいは、ＭＫＮＫタンパク質によるｅＩＦ４Ｅのリン酸化は、開始コドンの位置に付くために、４８Ｓ複合体が“弱いｍＲＮＡ”に沿って移動できるように、ｅＩＦ４Ｅが５'キャップから放れるのを容易にするのかもしれない [Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。従って、増大したｅＩＦ４Ｅリン酸化から、非小細胞肺癌患者における予後不良が予測される [Yoshizawa et al., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]。マウスの胚線維芽細胞において、キナーゼ機能欠失型(kinase-dead)ＭＫＮＫ１ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１の過剰発現が腫瘍形成を加速することから、さらなるデータが発癌におけるＭＫＮＫ１の機能的役割を示している [Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]。さらに、ＭＫＮＫタンパク質のリン酸化増加と活性亢進は、乳癌におけるＨＥＲ２の過剰発現と相関する[Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]。キナーゼ機能欠失型ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１はまた、マウスで腫瘍を生じさせるＥμ−Ｍｙｃトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルにおいて腫瘍成長を加速させた。S209D変異を有するｅＩＦ４Ｅを分析したとき、同等の結果を達成した。S209D変異は、ＭＫＮＫ１リン酸化部位でのリン酸化を模倣する。対照的に、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化不可能な形態は腫瘍成長を減弱させた [Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]。ｅＩＦ４Ｅリン酸化を遮断する選択的ＭＫＮＫ阻害剤は、アポトーシスを誘発し、インビトロで癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤は、体重に影響を及ぼすことなく、実験的Ｂ１６黒色腫肺転移の増殖および皮下ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片腫瘍の成長を抑制する [Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]。要約すると、ＭＫＮＫタンパク質活性を介したｅＩＦ４Ｅリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換に重大なものである。ＭＫＮＫ活性の阻害は、扱い易い癌治療アプローチを提供し得る。
【０００６】
WO 2007/025540 A2 (Bayer Schering Pharma AG)は、キナーゼ阻害剤、特にＰＫＣ(タンパク質キナーゼＣ)阻害剤、特にＰＫＣθ阻害剤としての、置換イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【０００７】
WO 2007/025090 A2 (Kalypsis, Inc.)は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)／細胞外シグナル制御タンパク質キナーゼ(Ｅｒｋ)キナーゼ(“ＭＥＫ”と略す)の阻害剤として有用なヘテロ環化合物に関する。特に、WO 2007/025090 A2は、とりわけイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【０００８】
WO 2007/013673 A1 (Astellas Pharma Inc.)は、リンパ球タンパク質チロシンキナーゼ(“ＬＣＫ”と略す)の阻害剤としての縮合ヘテロ環に関する。特に、WO 2007/013673 A1 は、とりわけイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【０００９】
WO 2007/147646 A1 (Bayer Schering Pharma AG)は、キナーゼ阻害剤、特にＰＫＣ(タンパク質キナーゼＣ)阻害剤、特にＰＫＣθ阻害剤としての、オキソ置換イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【００１０】
WO 2008/025822 A1 (Cellzome (UK) Ltd.)は、キナーゼ阻害剤としてのジアゾロジアジン誘導体に関する。特に、WO 2008/025822 A1は、キナーゼ阻害剤としての、特に誘導性Ｔ細胞キナーゼ(“Ｉｔｋ”と略す)阻害剤としての、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【００１１】
WO 2008/030579 A2 (Biogen Idec MA Inc.)は、インターロイキン−１(ＩＬ−１)受容体関連キナーゼ(“ＩＲＡＫ”と略す)のモジュレーターに関する。特に、WO 2008/030579 A2は、とりわけイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
【００１２】
WO 2008/058126 A2 (Supergen, Inc.)は、とりわけ、タンパク質キナーゼ阻害剤、特にＰＩＭキナーゼ阻害剤としての、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン誘導体に関する。
WO 2009/060197 A1 (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (ＣＮＩＯ))は、タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＰＩＭファミリーキナーゼ阻害剤としての、イミダゾピリダジンに関する。
【００１３】
US 4,408,047 (Merck & Co., Inc.,)は、とりわけ、β−アドレナリン遮断活性を有する３−アミノ−２−ＯＲ−プロポキシ置換基を有する、イミダゾピリダジンに関する。
WO 03/018020 A1 (Takeda Chemical Industries, Ltd.)は、とりわけ、イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジンである化合物を含む、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼに対する阻害剤に関する。
【００１４】
WO 2008/052734 A1 (Novartis AG)は、抗炎症剤としてのヘテロ環化合物に関する。特に、該化合物は、とりわけ、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンである。該化合物は、ＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体が介在する疾患を処置するのに有用であり、また、ＰＩ３Ｋ受容体、ＪＡＫ−２受容体およびＴＲＫ受容体が介在する疾患を処置するのに有用である。
【００１５】
WO 2008/072682 A1 (Daiichi Sankyo Company, Limited)は、ＴＮＦ−α産生を阻害する作用を有し、炎症性疾患および／または自己免疫疾患の病理学的モデルで効果を示すイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン誘導体に関する。
【００１６】
WO 2008/079880 A1 (Alcon Research, Ltd.)は、緑内障および高眼圧症を処置するためのＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としての６−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンアナログに関する。
【００１７】
WO 2009/091374 A2 (Amgen Inc.)は、縮合ヘテロ環誘導体に関する。選択された化合物は、疾患、例えば肝細胞増殖因子(“ＨＧＦ”)疾患の予防および処置に有効である。
【００１８】
J. Med. Chem., 2005, 48, 7604-7614は、“Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (ＰＩＭ−１) Kinase”という表題の論文であり、とりわけ、それに記載された研究で用いられる阻害剤の構造としてイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを開示している。
【００１９】
J. Med. Chem., 2010, 53, 6618-6628は、“Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach”という表題の論文であり、とりわけ、表１に、ＭＫＮＫ−１阻害剤と確認された化合物として、幾つかの特定のイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを開示している。
【００２０】
Cancer Res March 1, 2011, 71, 1849-1857は、“Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases”という表題の論文であり、とりわけ、既知の抗菌剤であるセルコスポラミドが、ＭＫＮＫ１の阻害剤であることを開示している。
【００２１】
しかし、上記先行文献は、本明細書に定義した本発明の一般式(Ｉ)の特定の置換イミダゾピリダジン化合物、すなわち、本明細書に記載し、かつ定義した、
３位に、
【化１】
2015512429.tif 000003
(式中、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示す、
の基を有し、
６位に、構造：
【化２】
2015512429.tif 000004
(式中、
＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−基を表し、これらは、所望により、本明細書で定義した通りに置換されており、
Ｒ５は、本明細書で定義した置換基を表すか、
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、本明細書で定義した３〜７員環状第２級アミン基を形成する。)
の基を有するイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル部分を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物(以後、“本発明の化合物”と呼ぶ)またはそれらの薬理学的活性を記載していない。
【発明の概要】
【００２２】
本発明は、本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することを見出し、その事実が本発明の基礎となっている。
【００２３】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＭＫＮＫ−１キナーゼを有効に阻害することが分かった。従って、本発明の化合物は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１キナーゼによって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の処置または予防に用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の説明
第一の局面に従って、本発明は、一般式(Ｉ)：
【化３】
2015512429.tif 000005
[式中、
【化４】
2015512429.tif 000006
は、
【化５】
2015512429.tif 000007
から選択される基を表し；
ここで、＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらは、所望により、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
【００２５】
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
【００２６】
Ｒは、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ"は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し、該基は、所望によりハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"基から選択される置換基で置換されており；
ｎは、整数０、１、２、３、４または５を表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
【００２７】
本明細書に記載する用語は、好ましくは、次の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”、“ハロ−”または“Ｈａｌ−”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【００２８】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１,１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,１−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチルまたは１,２−ジメチルブチル基またはその異性体である。特に、当該基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”)、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より具体的には、１個、２個または３個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ３−アルキル”)、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソプロピル基である。
【００２９】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”が上で定義したものであり、かつ、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子によって、すなわち互いに独立しているハロゲン原子によって、置き換えられている直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３０】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、式：−Ｏ−アルキル(ここで、用語“アルキル”は上で定義したものである。)の直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシまたはｎ−ヘキソキシ基またはその異性体である。
【００３１】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３２】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、上で定義した同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価アルキル基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基であり、ここで、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、上で定義したものであるか、またはその異性体である。
【００３３】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３４】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、好ましくは、１個以上の二重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、特に２個または３個の炭素原子を有する(“Ｃ２−Ｃ３−アルケニル”)、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、当該アルケニル基が１個より多い二重結合を含む場合、当該二重結合は互いに孤立していても共役していてもよいと理解される。当該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(Ｅ)−２−メチルビニル、(Ｚ)−２−メチルビニル、ホモアリル、(Ｅ)−ブタ−２−エニル、(Ｚ)−ブタ−２−エニル、(Ｅ)−ブタ−１−エニル、(Ｚ)−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、(Ｅ)−ペンタ−３−エニル、(Ｚ)−ペンタ−３−エニル、(Ｅ)−ペンタ−２−エニル、(Ｚ)−ペンタ−２−エニル、(Ｅ)−ペンタ−１−エニル、(Ｚ)−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−１−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−１−エニル、１,１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ���２−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、(Ｅ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−(１,１−ジメチルエチル)エテニル、ブタ−１,３−ジエニル、ペンタ−１,４−ジエニル、ヘキサ−１,５−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、当該基はビニルまたはアリルである。
【００３５】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、好ましくは、１個以上の三重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む、特に２個または３個の炭素原子を含む(“Ｃ２−Ｃ３−アルキニル”)、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２,２−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−２−イニルまたは３,３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、当該アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。
【００３６】
用語“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む(“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”)、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルであるか、あるいは、二環式炭化水素環、例えばパーヒドロペンタレニレンまたはデカリン環である。特に、当該環は、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む(“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”)。
【００３７】
用語“Ｃ４−Ｃ１０−シクロアルケニル”は、好ましくは、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含み、かつ、当該シクロアルケニル環のサイズが許せば、共役しているかまたは共役していない１個、２個、３個または４個の二重結合を含む、一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ４−Ｃ１０−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであるか、あるいは、二環式炭化水素、例えば
【化６】
2015512429.tif 000008
である。
【００３８】
用語“３〜１０員ヘテロシクロアルキル”は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子を含み、かつ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲａ(ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表す。)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；当該ヘテロシクロアルキル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残りに結合することができる。
【００３９】
特に、当該３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基(“３〜６員ヘテロシクロアルキル”)を含んでよく、より具体的には、当該ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含んでよい(“５〜６員ヘテロシクロアルキル”)。
【００４０】
特に、これらに限定されることなく、当該ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または、５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または、６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニル、または、７員環、例えばジアゼパニル環などであり得る。所望により、当該ヘテロシクロアルキルは、ベンゾ縮合していてよい。
【００４１】
当該ヘテロシクリルは、二環式であってよく、例えば、これらに限定されることなく、５,５−員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル環または５,６−員二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル環である。
【００４２】
上で記載した通り、当該窒素原子含有環は、部分的に不飽和であってよく、すなわち、１個以上の二重結合を含んでよく、例えば、これらに限定されることなく、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、４,５−ジヒドロオキサゾリル、または、４Ｈ−[１,４]チアジニル環などであるか、あるいは、ベンゾ縮合していてよく、例えば、これに限定されることなく、ジヒドロイソキノリニル環などである。
【００４３】
用語“４〜１０員ヘテロシクロアルケニル”は、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子、および、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲａ(ここで、Ｒａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表す。)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、不飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；当該ヘテロシクロアルケニル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残りに結合することができる。当該ヘテロシクロアルケニルの例は、１個以上の二重結合を含んでよく、例えば４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、[１,３]ジオキソリル、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、４,５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−[１,４]チアジニル基であってよいか、あるいは、ベンゾ縮合していてよい。
【００４４】
用語“３〜７員環状第２級アミン基”は、
【化７】
2015512429.tif 000009
【化８】
2015512429.tif 000010
(式中、Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
＊は、当該基の分子の残りへの結合点を示す。)
から選択される基を意味すると理解されるべきである。
【００４５】
用語“アリール”は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する、一価の芳香族または部分的芳香族単環式または二環式または三環式炭化水素環(“Ｃ６−Ｃ１４−アリール”基)、特に６個の炭素原子を有する環(“Ｃ６−アリール”基)、例えばフェニル基またはビフェニル基、または９個の炭素原子を有する環(“Ｃ９−アリール”基)、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環(“Ｃ１０−アリール”基)、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ１３−アリール”基)、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ１４−アリール”基)、例えばアントラニル基を意味すると理解されるべきである。
【００４６】
用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子を有し(“５〜１４員ヘテロアリール”基)、特に５個または６個または９個または１０個の原子を有し、かつ、少なくとも１個の同一であっても異なっていてもよいヘテロ原子を含む、一価の単環式、二環式または三環式芳香環系を意味すると理解され、当該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらに、それぞれの場合でベンゾ縮合していてよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。
【００４７】
一般的に、特に断りのない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体の形態、例えばその位置異性体を含む。従って、幾つかの非限定的な実例において、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含み；または、用語チエニルまたはチエニレンは、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
【００４８】
用語“Ｃ１−Ｃ６”は、本明細書を通して、例えば“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の定義の内容において用いられるとき、１〜６個の限定数の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ１−Ｃ６”は、それに含まれるあらゆるサブ範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６であり；より具体的にはＣ１−Ｃ４であり；“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の場合には、さらにより具体的にはＣ１−Ｃ２であると理解されるべきである。
【００４９】
同様に、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ２−Ｃ６”は、本明細書を通して、例えば “Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”および“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”の定義の内容において用いられるとき、２〜６個の限定数の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ２−Ｃ６”は、それに含まれるあらゆるサブ範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ２−Ｃ３であると理解されるべきである。
【００５０】
さらに、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ３−Ｃ６”は、本明細書を通して、例えば “Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”の定義の内容において用いられるとき、３〜６個の限定数の炭素原子、すなわち３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ３−Ｃ６”は、それに含まれるあらゆるサブ範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６を含むと解釈されるべきであり；特にＣ３−Ｃ６であると理解されるべきである。
【００５１】
用語“置換”は、指定した原子が存在する状況下でその通常の原子価を越えない条件で、かつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定した原子上の１個以上の水素が、示した基から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、当該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５２】
用語“所望により置換されている”は、特定の基または部分による任意の置換を意味する。
【００５３】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いられるとき、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、用語“１回以上”は、“１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、より具体的には１回、２回または３回、さらに具体的には１回または２回”を意味すると理解される。
【００５５】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体化合物(isotopic variations)を含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で通常にまたは主に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものと定義する。本発明の化合物に組み込める同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。或る本発明の化合物の同位体化合物、例えば１個以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウムおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、特に、その製造し易さおよび検出可能性のために好ましい。さらに、重水素のような同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少を提供し得て、従って、幾つかの状況で好ましい。本発明の化合物の同位体化合物は、一般的に当業者に既知の慣用の方法によって、例えば例示的な方法によって、または、適当な反応材の適切な同位体化合物を使用して下の実施例に記載した製造によって製造できる。
【００５６】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形を本明細書で用いるとき、これは、１個の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとされる。
【００５７】
“安定な化合物”または“安定な構造”は、反応混合物からの有用な純度での単離や、有効な治療剤への製剤化にも存続できる程十分に強固な化合物を意味する。
【００５８】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、１個以上の不斉中心を含んでよい。不斉炭素原子は(Ｒ)配置で存在しても(Ｓ)配置で存在してもよく、１個の不斉中心の場合にはラセミ混合物を得て、複数個の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物を得る。或る例では、ある結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限によっても不斉が存在し得る。
【００５９】
本発明の化合物は、不斉な硫黄原子を含んでもよく、例えば、
【化９】
2015512429.tif 000011
(式中、＊は、分子の残りに結合できる原子を示す。)
の構造の不斉なスルホキシドまたはスルホキシイミン基などである。
【００６０】
環上の置換基はまた、ｃｉｓ型で存在してもｔｒａｎｓ型で存在してもよい。全てのこのような立体配置(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)が本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００６１】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の分離した純粋なまたは一部精製した異性体および立体異性体、または、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当分野で既知の標準的な方法によって達成できる。
【００６２】
光学異性体は、慣用的な方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩基を使用したジアステレオアイソマー塩の形成または共有結合ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオアイソマー混合物を、物理的および／または化学的相違に基づいて、当分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶によって、個々のジアステレオマーに分離できる。光学活性な塩基または酸を、次いで、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。所望の異性体を分離するための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするよう最適に選択された慣用の誘導体化を伴うまたは伴わない、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用を含む。適当なキラルＨＰＬＣカラムは、Daicelによって製造され、例えば、とりわけChiracel ODおよびChiracel OJであり、全て通常通り選択できる。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素の分離もまた有用である。光学活性な本発明の化合物は、同様に、光学活性な出発物質を使用するキラル合成によって得ることができる。
【００６３】
種々のタイプの異性体を互いに限定するために、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11 30, 1976)を参照する。
【００６４】
本発明は、単一の立体異性体としてまたはあらゆる比率の該立体異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体、例えばＲ−またはＳ−異性体、または、Ｅ−またはＺ−異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの、あらゆる適当な当分野の方法によって達成され得る。
【００６５】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の化合物は何れも、例えば１Ｈ−互変異性体または２Ｈ−互変異性体として、または、さらにあらゆる量の２個の互変異性体の混合物として存在でき、あるいは、トリアゾール部分は、例えば１Ｈ−互変異性体、２Ｈ−互変異性体または４Ｈ−互変異性体、即ち
【化１０】
2015512429.tif 000012
として、またはあらゆる量の該１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−互変異性体の混合物として存在できる。
【００６６】
本発明は、単一の互変異性体またはあらゆる比率の該互変異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義されるＮ−オキシドとして存在できる。本発明は、全てのこのような可能なＮ−オキシドを含む。
【００６８】
本発明はまた、本明細書に開示した化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、インビボで加水分解可能なエステルおよび共沈殿物に関する。
【００６９】
本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールなどを化合物の結晶格子の構成要素として含む、水和物または溶媒和物として存在できる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ、ヘミ(セミ)、一、セスキ、二、三、四、五などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は、遊離形で、例えば遊離塩基または遊離酸として、または双性イオンとして存在できるか、あるいは、塩の形態で存在できる。当該塩は、有機付加塩または無機付加塩の何れの塩であってもよく、特に、薬学で通例用いられる何れかの薬学的に許容される有機または無機付加塩である。。
【００７１】
用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【００７２】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば十分に塩基性である、例えば鎖内または環内に窒素原子を持つ本発明の化合物の酸付加塩であり得る。例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸との酸付加塩、または、有機酸、例えば蟻酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩であり得る。
【００７３】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の他の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、ハロゲン化長鎖、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの反応材で四級化され得る。
【００７４】
当業者は、さらに、請求項の化合物の酸付加塩が、多くの既知の方法の何れかを介して、本化合物を適当な無機または有機酸と反応させることによって製造され得ることを認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、多様な既知の方法を介して、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造される。
【００７５】
本発明は、単一の塩としてまたはあらゆる比率の塩のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、用語“インビボで加水分解可能なエステル”は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルは、例えばアルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されているフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の何れのカルボキシ基と形成してもよい。
【００７７】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについてインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのこのようなエステルを包含する。
【００７８】
さらに、本発明は、単一の多形としてまたはあらゆる比率の１種を越える多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を含む。
【００７９】
第一の局面の第二の態様に従って、本発明は、
【化１１】
2015512429.tif 000013
が、
【化１２】
2015512429.tif 000014
から選択される基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これが、所望により、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
【００８０】
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
【００８１】
Ｒが、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ"が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し、該基は、所望によりハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"基から選択される置換基で置換されており；
ｎが、整数０、１、２、３、４または５を表す；
上記一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
【００８２】
第一の局面の第三の態様に従って、本発明は、
【化１３】
2015512429.tif 000015
が、
【化１４】
2015512429.tif 000016
から選択される基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
【００８３】
Ｒが、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ"が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し；
ｎが、整数０または１を表す、
上記一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
【００８４】
第一の局面の第四の態様に従って、本発明は、
【化１５】
2015512429.tif 000017
が、
【化１６】
2015512429.tif 000018
から選択される基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ５−アルキル−またはＣ４−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基または所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
【００８５】
Ｒが、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ"が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し；
ｎが、整数０または１を表す、
上記一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
【００８６】
第一の局面の第五の態様に従って、本発明は、
【化１７】
2015512429.tif 000019
が、
【化１８】
2015512429.tif 000020
から選択される基を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ５−アルキル−またはＣ４−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、または、所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されており；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒが、ハロゲン原子から選択される置換基を表し；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−基から選択される置換基を表すか；
あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し；
ｎが、整数０または１を表す、
上記一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
【００８７】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、
【化１９】
2015512429.tif 000021
が、
【化２０】
2015512429.tif 000022
から選択される基を表し；
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示す、
式(Ｉ)の化合物に関する。
【００８８】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、
【化２１】
2015512429.tif 000023
が、
【化２２】
2015512429.tif 000024
基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示す、
式(Ｉ)の化合物に関する。
【００８９】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、
【化２３】
2015512429.tif 000025
が、
【化２４】
2015512429.tif 000026
基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示す、
式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９０】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、
【化２５】
2015512429.tif 000027
が、
【化２６】
2015512429.tif 000028
基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示す、
式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９１】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されている、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９２】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ２が、水素原子を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９３】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９４】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−；所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているヘテロアリール−；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９５】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒが、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ"基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９６】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ'およびＲ"が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９７】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表すか；あるいは、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し、該基が、所望によりハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"基から選択される置換基で置換されている、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９８】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００９９】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ５が、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成し、該基が、所望によりハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'、−ＮＨ２、−ＮＨＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ"、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ"、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨＲ'、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ')Ｒ"基から選択される置換基で置換されている、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１００】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、ｎが、整数０、１、２、３、４または５を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０１】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０２】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０３】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ５が、それが結合している窒素原子およびＲ１の炭素原子と一体となって、３〜７員環状第２級アミン基を形成する、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０４】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、ｎが、整数０または１を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０５】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ５−アルキル−またはＣ４−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これらが、所望により、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基または所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されている、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０６】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、
【化２７】
2015512429.tif 000029
が、
【化２８】
2015512429.tif 000030
から選択される基を表し、
ここで、＊が、当該基の分子の残りへの結合点を示す、
式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０７】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、直鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これが、所望により、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、または、所望により互いに独立したＲ置換基で１回以上置換されているアリール−基から選択される互いに独立した置換基で１回以上置換されている、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０８】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０９】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ４が、水素原子を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１１０】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒが、ハロゲン原子から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１１１】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−基から選択される置換基を表す、式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１１２】
上記局面のさらなる態様において、本発明は、上記態様のいずれかに従う式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。
【０１１３】
本発明は、上記一般式(Ｉ)の本発明の化合物のあらゆる態様または局面におけるあらゆるサブコンビネーションに関すると理解されるべきである。
さらに具体的には、本発明は、本明細書の下記の実験の章に開示した一般式(Ｉ)の化合物を包含する。
【０１１４】
他の局面に従って、本発明は、本明細書の実験の章に記載した工程を含む、本発明の化合物を製造する方法を包含する。
【０１１５】
さらなる態様に従って、本発明は、特に、本明細書に記載した方法において、一般式(Ｉ)の本発明の化合物の製造に有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式(Ｖ)：
【化２９】
2015512429.tif 000031
[式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、
Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、または、パーフルオロアルキルスルホネート基、例えば、トリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基を表す。]
の化合物を包含する。
【０１１６】
また、他の局面に従って、本発明は、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物の製造における一般式(Ｖ)：
【化３０】
2015512429.tif 000032
[式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、
Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基を表す。]
の中間体化合物の使用を包含する。
【０１１７】
実験の章
下記の表は、この章と実施例で用いられる略号を記載している。
【表１】
2015512429.tif 000033
【０１１８】
化合物の合成(概要)：
本発明の化合物は、下の章に記載する通りに製造できる。スキーム１および下記の手順は、本発明の一般式(Ｉ)の化合物の一般的な合成経路を例示するものであり、これに限定されることを意図しない。スキーム１に例示する変換の順序は、種々な方法で修飾できることは当業者に明らかである。それ故に、スキーム１に例示する変換の順序は、これに限定されることを意図しない。さらに、何れかの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡの相互変換は、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの修飾は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元または酸化、ハロゲン化、メタレーション、置換、または当業者に既知の他の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものを含む。適切な保護基およびその導入および開裂は当業者には周知である(例えば T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと)。具体例を次の段落に記載する。さらに、２つ以上の連続する工程は、当業者に周知であるように、工程間で後処理を行うことなく実施すること、例えば“ワンポット”反応を行うことが可能である。
【０１１９】
スキーム１：
【化３１】
2015512429.tif 000034
ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義した通りであり、ＸおよびＹは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基、ノナフルオロブチルスルホネート基を表す。
【０１２０】
第１工程では、式Ａの化合物、すなわち適当なＸ置換基を有するジクロロピリダジンを、昇温および昇圧で、アンモニアと反応させ、一般式Ｂの化合物を得る [WO200733080と類似, 引用文献としてその全体が本明細書に組み込まれる]。
【０１２１】
第２工程では、一般式Ｂの化合物を、例えばクロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒド ジアセタールと反応させ、二環式環系Ｃを得る [DE102006029447と類似, 引用文献としてその全体が本明細書に組み込まれる]。
【０１２２】
二環式系の３位の活性化により一般式Ｄの化合物を得ることは、例えば、それぞれＮ−ブロモ−スクシンイミドまたはＮ−ヨード−スクシンイミドを用いた一般式Ｃの化合物の臭素化またはヨウ素化によって達成できる。
【０１２３】
第４工程では、基Ａ−[Ｒ３]ｎの導入は、例えばボロン酸またはスタンナンを用いた適当に触媒されたクロスカップリング反応を用いて達成でき、一般式Ｅの化合物を生じる。
【０１２４】
一般式Ｅの化合物は、アルコール官能基を含む種々の側鎖を導入するための中心的な中間体として提供し、一般式(Ｉ)のイミダゾピリダジニル−エーテルを生じる。側鎖の導入は、例えば塩基、例えば水素化ナトリウムを用いることによって達成できる。側鎖の性質に応じて、これらの反応を昇温で行う必要があり得る。また、望ましい反応を妨げない適当な保護基を官能基上に有する側鎖を導入する必要があり得る。
【０１２５】
記載した順序の第４および第５工程はまた、スキーム２に示した通りに、相互変換され得る。
【０１２６】
スキーム２
【化３２】
2015512429.tif 000035
【０１２７】
一つの態様に従って、本発明はまた、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、一般式(Ｖ)：
【化３３】
2015512429.tif 000036
[式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、
Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基を表す。]
の中間体化合物を、一般式(III)：
【化３４】
2015512429.tif 000037
[式中、Ｒ１およびＲ５は、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義したものである。]
の化合物と反応させ、それによって、一般式(Ｉ)：
【化３５】
2015512429.tif 000038
[式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
【０１２８】
一般的な部分
化学名は、ACD/Name Batch Version 12.01を用いて作成した。
【０１２９】
ＨＰＬＣ方法：
方法１：
装置：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm；溶出液Ａ：水＋０.０５vol％蟻酸、溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５vol％蟻酸、濃度勾配：０〜１.６分  １〜９９％  Ｂ、１.６〜２.０分  ９９％  Ｂ；流速：０.８ml/分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０〜４００nm；ＥＬＳＤ
【０１３０】
方法２：
装置：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm；溶出液Ａ：水＋０.１vol％蟻酸(９５％)、溶出液Ｂ：アセトニトリル、濃度勾配：０〜１.６分  １〜９９％  Ｂ、１.６〜２.０分  ９９％  Ｂ；流速：０.８ml/分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０〜４００nm; ＥＬＳＤ
【０１３１】
方法３：
装置：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm；溶出液Ａ：水＋０.０５vol％蟻酸(９５％)、溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５vol％蟻酸(９５％)、濃度勾配：０〜１.６分  １〜９９％  Ｂ、１.６〜２.０分  ９９％  Ｂ；流速：０.８ml/分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０〜４００nm；ＥＬＳＤ
【０１３２】
方法４：
装置：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ 50×2.1mm；溶出液Ａ：水＋０.１vol%蟻酸(９９％)、溶出液Ｂ：アセトニトリル、濃度勾配：０〜１.６分  １〜９９％  Ｂ、１.６〜２.０分  ９９％  Ｂ；流速：０.８ml/分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０〜４００nm；ＥＬＳＤ
【０１３３】
中間体
中間体１
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化３６】
2015512429.tif 000039
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを、例えばWO 2007/147646またはDE 10 2006 029447に記載された通りに、例えば下記の通り合成した。
【０１３４】
工程１：  ６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの製造
【化３７】
2015512429.tif 000040
５.０ｇ(３８.６mmol)の３−アミノ−６−クロロピリダジンを、１５mlのｎ−ブタノール中の４.７ml(４０mmol)のクロロアセトアルデヒド(濃度５５％、水中)と共に、１２０℃で５日間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。最後にシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、４.１７ｇ(７０％)の所望の生成物を非晶質の白色固体の形態で単離した。
1H-NMR (クロロホルム-d): δ [ppm] = 7.06 (1H); 7.79 (1H); 7.92 (1H); 7.96 (1H).
【０１３５】
工程２：  ３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの製造
【化３８】
2015512429.tif 000041
４７８mg(３.１１mmol)の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを、アルゴン下で、氷で冷却しながら、１０mlのクロロホルムに導入し、６６４mg(３.７３mmol)のＮ−ブロモスクシンイミドを加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加後、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回以上抽出した。合わせた相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、真空で溶媒を除去して、所望の生成物を定量的な収率で非晶質の白色固体の形態で単離した。これをさらにクロマトグラフィー精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (クロロホルム-d): δ [ppm] = 7.12 (1H); 7.79 (1H); 7.90 (1H).
【０１３６】
中間体２
６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化３９】
2015512429.tif 000042
乾燥ＴＨＦ(１００ml)中の２.０ｇ(１６.８mmol)のフロ[３,２−ｂ]ピリジンの混合物を−７８℃に冷却した。１０.１ml(２５.２mmol)のヘキサン中１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。６.８ml(２５.２mmol)の塩化トリブチル錫を−７８℃で加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で一夜撹拌した。メタノールを注意深く加え、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７.４ｇの粗生成物の対応する２−スタンニルベンゾフランを得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０１３７】
不活性雰囲気中で、１００mlのＴＨＦ中の３.０ｇ(１２.９mmol)の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン、６.８５ｇ(１６.８mmol)の粗製の２−スタンニルフロ[３,２−ｂ]ピリジン、２４６mg(１.２９mmol)のヨウ化銅(I)および４５３mg(０.６４５mmol)の塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を、８５℃で密封した加圧管中で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン／メタノール中で温浸し、濾過した。固体を、メタノールで、そしてヘキサンで洗浄し、２ｇの表題化合物を固体物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 7.35-7.45 (1H), 7.57-7.64 (1H), 7.65-7.70 (1H), 8.08-8.15 (1H), 8.40-8.47 (1H), 8.47-8.52 (1H), 8.54-8.62 (1H).
LCMS (方法３): Rt = 0.91分; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
【０１３８】
中間体３
６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化４０】
2015512429.tif 000043
６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと類似の方法で、３１４mg(１.３５mmol)の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンから出発して製造し、６２％の固体物質を得た。
LCMS (方法２): Rt = 0.60分; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
【０１３９】
中間体４
６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化４１】
2015512429.tif 000044
【０１４０】
方法Ａ：
６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと類似の方法で、２.４ｇ(１０.３mmol)の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンから出発して製造し、２.６４ｇの固体物質を得た。これを粗生成物として用いた。
LCMS (方法３): Rt = 1.24分; MS (ESIpos) m/z = 301 [M+H]+.
【０１４１】
方法Ｂ：
工程１：  −７８℃で、４０ml(１００mmol)のｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ)を、１５０mlのＴＨＦ中の１０ｇ(６７mmol)の４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジンに加えた。９０分間−７８℃で撹拌を続けた。１８.９ｇ(１００mmol)のホウ酸トリイソプロピルを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。５３mlの２Ｎ  塩酸を加えた。室温で１時間撹拌を続けた。沈殿が起こるまで溶媒を蒸発させた。沈殿物を濾過し、水で、そしてジクロロメタンで洗浄し、４０℃で、真空下、乾燥オーブン中で乾燥させ、１４.３ｇの粗生成物を得た。これをさらに精製することなく工程２に用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.97 (3H), 7.25 (1H), 7.43 (1H), 7.98 (1H).
LCMS (方法３): Rt = 0.64分; MS (ESIpos) m/z = 194 [M+H]+.
【０１４２】
工程２：  ５４３mlの１,４−ジオキサン中の１４.８ｇ(６４mmol)の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンおよび１２.９ｇの工程１から得た粗生成物に、２.９５ｇ(２.５５mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)および９６ml(１９２mmol)の２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。３００mlの水および２００mlの酢酸エチルを加えた。混合物を激しく撹拌した。沈殿物を濾過した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールで温浸し、１１ｇ(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.02 (3H), 7.37 (1H), 7.46-7.56 (2H), 8.02-8.09 (1H), 8.34-8.40 (2H).
LC MS (方法３): Rt = 1.23分, MS (ESIpos) m/z = 301 [M+H]+.
【０１４３】
中間体５
６−クロロ−３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化４２】
2015512429.tif 000045
乾燥ＴＨＦ(４５ml)中のフロ[２,３−ｃ]ピリジン(９１８mg, ７.７mmol)の混合物を、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液(４.６ml, ｃ＝２.５Ｍ, １１.６mmol)を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。塩化トリブチル錫(３.１ml, １１.６mmol)を−７８℃で加えた。冷却浴を除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を蒸発させた。aminophase-silica-gelのクロマトグラフィーで、１.９ｇの粗製の２−(トリブチルスタンニル)フロ[２,３−ｃ]ピリジンを得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０１４４】
ＴＨＦ(２０ml)中の粗製の２−(トリブチルスタンニル)フロ[２,３−ｃ]ピリジン(１.９ｇ)の溶液に、撹拌しながら、不活性雰囲気中で、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６７６mg, ２.９mmol)、ヨウ化銅(I)(５５mg, ０.２９mmol)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１０２mg, ０.１４５mmol)およびトリフェニルホスフィン(３８mg, ０.１４５mmol)を加えた。混合物を２時間還流した。溶媒を真空で除去した。残渣を真空で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶解し、aminophase-silica-gelカラムで濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルのクロマトグラフィーで、固体を得た。これを酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で磨砕し、３４３mgの表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 7.24 (1H), 7.62 (1H), 7.71 (1H), 8.07 (1H), 8.43 (1H), 8.48 (1H), 8.95 (1H).
LCMS (方法３): Rt = 0.63分; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.     
【実施例】
【０１４５】
実施例１
３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメトキシ]イミダゾ−[１,２−ｂ]ピリダジン
【化４３】
2015512429.tif 000046
１.７５ｇ(１５mmol)の(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメタノールを５０mlの無水ＤＭＦに溶解した。０〜５℃で６００mg(１５mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)を加えた。氷浴上で１０分後、１.５ｇ(４.０４mmol)の６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]−ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを加えた。氷浴を除き、それを室温で２４時間撹拌した。次いで、８０mg(２.０mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)を加え、６時間後、溶媒を除去した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、それをジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製し(ジクロロメタンおよびメタノール)、９３０mg(６０％)の物質と、３６０mg(２２％)の僅かに不純な物質を得た。これをＨＰＬＣによって精製し、さらに２０７mg(１３％)の生成物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.55-2.65 (1H), 2.65-2.73 (2H), 2.92-3.00 (1H), 3.44-3.55 (1H), 3.74-3.82 (1H), 3.83-3.92 (1H), 4.02 (3H), 4.35-4.46 (2H), 7.02-7.09 (1H), 7.33-7.38 (1H), 7.48 (1H), 8.00-8.06 (1H), 8.11-8.20 (2H). 
LC-MS (方法２): Rt = 0.69分; MS (ESIpos) m/z = 382 [M+H]+.
【０１４６】
実施例２
６−(アゼチジン−３−イルメトキシ)−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン
【化４４】
2015512429.tif 000047
０℃で、６４mg(０.５２mmol)の３−(ヒドロキシメチル)アゼチジン塩酸塩を、４mlの無水ＴＨＦ中の４２mg(１.０４mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)に加えた。氷浴上で１５分間撹拌した後、６５mg(０.２６mmol)の６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを加えた。混合物を４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、７mgの表題化合物を固体物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.81-3.00 (1H), 3.57-3.69 (2H), 3.86-3.96 (2H), 4.11-4.25 (2H), 4.79-4.92 (1H), 6.74-6.83 (1H), 7.32-7.41 (1H), 7.43-7.53 (1H), 7.90-8.10 (3H).
LC-MS (方法３): Rt = 0.84分; MS (ESIpos) m/z = 352 [M+H]+.
【０１４７】
実施例３
１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン
【化４５】
2015512429.tif 000048
０〜５℃で、７５mg(０.８４mmol)の２−(メチルアミノ)プロパン−１−オールを、７mlの無水ＤＭＦ中の４０mg(１.０mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)に加えた。氷浴上で１０分間撹拌した後、１５０mg(０.５０mmol)の６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを加えた。氷浴を除き、それを室温で３時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、不溶性物質をワットマン濾紙で濾過した。濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣および不溶性物質をＨＰＬＣによって精製し、３１mg(１８％)の生成物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.09-1.17 (3H), 2.37 (3H), 2.99-3.11 (1H), 4.00 (3H), 4.22-4.30 (1H), 4.36-4.44 (1H), 6.99-7.06 (1H), 7.32-7.37 (1H), 7.44-7.47 (1H), 8.00-8.06 (1H), 8.10-8.17 (2H). 
LC-MS (方法２): Rt = 0.72分; MS (ESIpos) m/z = 354 [M+H]+.
【０１４８】
実施例４
３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメトキシ]イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン
【化４６】
2015512429.tif 000049
０℃で、２１２mg(１.７７mmol)の(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメタノールを、４.５mlの無水ＴＨＦ中の７１mg(１.７７mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)に加えた。氷浴上で１５分間撹拌した後、１２０mg(０.４４mmol)の６−クロロ−３−(フロ[２,３−ｃ]−ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを加えた。氷浴を除き、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、２３mgの表題化合物を固体物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.59-2.74 (3H), 2.93 (1H), 3.40-3.55 (1H), 3.70-3.92 (2H), 4.44 (2H), 7.09 (1H), 7.66-7.76 (2H), 8.10-8.24 (2H), 8.47 (1H), 9.01 (1H).
LC-MS (方法３): Rt = 0.49分; MS (ESIpos) m/z = 352 [M+H]+.
【０１４９】
実施例５
３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)−６−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメトキシ]イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン
【化４７】
2015512429.tif 000050
０℃で、８０mg(０.２８mmol)の(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメタノールを、４mlの無水ＴＨＦ中の２２mg(０.５６mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)に加えた。氷浴上で１５分間撹拌した後、８０mg(０.２８mmol)の６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを加えた。氷浴を除き、混合物を４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、４９mgの表題化合物を固体物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.65-2.76 (2H), 2.94-3.02 (1H), 3.49-3.57 (2H), 3.78-3.84 (1H), 3.85-3.93 (1H), 4.48 (2H), 7.13 (1H), 7.33-7.40 (1H), 7.70 (1H), 8.05-8.10 (1H), 8.19-8.28 (2H), 8.52-8.57 (1H).
LC-MS (方法３): Rt = 0.58分; MS (ESIpos) m/z = 352 [M+H]+.
【０１５０】
実施例６
３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−{２−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]エトキシ}イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン
【化４８】
2015512429.tif 000051
【０１５１】
工程１：  １１６mlのＴＨＦ中の９.３ｇ(４０.４mmol)の[(２Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−イル]酢酸に、４０mlのボラン−ジメチルスルフィド錯体を滴下した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、６.２ｇの粗生成物を得た。これをさらに精製することなく工程２に用いた。
【０１５２】
工程２：  氷浴中で、１７９mg(０.８３mmol)の工程１から得た粗生成物を、７mlの無水ＴＨＦ中の４４mg(１.１mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)に加えた。氷浴中で１５分間撹拌した後、１５０mg(０.５５mmol)の６−クロロ−３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを加えた。氷浴を除き、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物(２９８mg)を、さらに精製することなく工程３に用いた。
【０１５３】
工程３：  ６mlのジクロロメタン中の２９８mgの工程２から得た粗生成物に、１.２mlのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を９０分間撹拌した。混合物が塩基性ｐＨに至るまでアンモニア水溶液を加えた。塩水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、１３mgの生成物を固体物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.48-1.67 (1H), 1.72-1.97 (2H), 2.23 (2H), 2.93-3.23 (2H), 3.45-3.62 (2H), 4.53-4.74 (2H), 6.99-7.17 (1H), 7.66-7.86 (2H), 8.12-8.28 (2H), 8.28-8.45 (1H), 8.45-8.60 (1H), 8.93-9.14 (1H).
LC-MS (方法３): Rt = 0.49分; MS (ESIpos) m/z = 350 [M+H]+.
【０１５４】
実施例７
Ｎ−[２−(４−フルオロフェニル)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン−６−イル]オキシ}エチル]シクロプロパンアミン
【化４９】
2015512429.tif 000052
０〜５℃で、２７mg(０.６７mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)を、４mlの無水ＤＭＦ中の１３０mg(０.６７mmol)の２−(シクロプロピルアミノ)−１−(４−フルオロフェニル)エタノールに加えた。氷浴上で５分間撹拌した後、１００mg(０.３３mmol)の６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを加えた。氷浴を除き、それを室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、それを酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、５０mg(２９％)の生成物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.21-0.28 (2H), 0.34-0.43 (2H), 2.19-2.24 (1H), 2.99-3.05 (1H), 3.17-3.24 (1H), 4.15 (3H), 6.03-6.08 (1H), 7.15-7.23 (3H), 7.25 (1H), 7.34-7.37 (1H), 7.57-7.62 (2H), 8.06 (1H), 8.11 (1H), 8.18-8.22 (1H).
LC-MS (方法２): Rt = 0.89分; MS (ESIpos) m/z = 360 [M+H]+.
【０１５５】
実施例８
３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−[(２Ｓ)−ピペリジン−２−イルメトキシ]イミダゾ−[１,２−ｂ]ピリダジン
【化５０】
2015512429.tif 000053
０℃で、８６mg(０.４４mmol)の(２Ｓ)−ピペリジン−２−イルメタノールを、４mlの無水ＴＨＦ中の１３２mg(３.３mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％)に加えた。氷浴上で１５分間撹拌した後、１４１mg(０.３３mmol)の６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを加えた。氷浴を除き、混合物を４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８４mgの表題化合物を固体物質として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 - 1.31 (2H), 1.36 - 1.43 (2H), 1.57 (1H), 1.78 - 1.86 (2H), 2.57 - 2.63 (1H), 3.02 (1H), 3.10 (1H), 4.05 (3H), 4.31 (1H), 4.41 (1H), 7.06 (1H), 7.38 - 7.40 (1H), 7.49 (1H), 8.07 (1H), 8.17 (1H), 8.19 (1H). 
LC-MS (方法４): Rt = 0.75分; MS (ESIpos) m/z = 380 [M+H]+.
【０１５６】
さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物は、当業者に既知の何れかの方法によって、本明細書に記載した何れかの塩に変換できる。同様に、本発明の式(Ｉ)の化合物の何れかの塩は、当業者に既知の何れかの方法によって、遊離化合物に変換できる。
【０１５７】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的において、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形を使用して、経口で、非経腸で、局所に、鼻に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣などに投与できる。
【０１５８】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で既知の方法に従って製造できる。固体単位投与形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびとうもろこし澱粉を含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得るカプセル剤であり得る。
【０１５９】
他の態様において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびとうもろこし澱粉と共に、結合剤、例えばアカシア、とうもろこし澱粉またはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばじゃがいも澱粉、アルギン酸、とうもろこし澱粉およびグアーガム、トラガカント・ゴム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐことを意図する滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的質を高め、患者に受け入れやすくすることを意図する色素、着色料および風味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体投与形での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。
【０１６０】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、風味剤および着色料が存在してもよい。
【０１６１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、(１)天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカント・ゴム、(２)天然に存在するリン脂質、例えば大豆およびレシチン、(３)脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、(４) エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含んでよい。
【０１６２】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、ミネラルオイル、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。
【０１６３】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、風味剤および着色料を含んでよい。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、非経腸で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬アジュバントを伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る生理学的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【０１６５】
本発明の非経腸製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、例えばハロゲン化 ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化 アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０１６６】
本発明の非経腸組成物は、典型的に、約０.５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化または排除するために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０１６７】
非経腸製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０１６８】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアラビアゴム；天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿潤剤を使用して製剤化され得る。
【０１６９】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、慣例的に、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０１７０】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７１】
本発明の方法で用いられる他の製剤は、経皮送達デバイス(“パッチ”)を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当分野で周知である(例えば、米国特許第5,023,252号(1991年6月11日発行)(引用により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１７２】
非経腸投与のための制御放出製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０１７３】
医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要であり得る。薬剤送達用の機械的送達デバイスの構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのようなインプラント可能な送達系は、米国特許第5,011,472号(1991年4月30日発行)に記載されている。
【０１７４】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な投与形で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311；Strickley, R.G, “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) Part 1”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；および Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171(それぞれ引用により本明細書に組み込まれる)。
【０１７５】
組成物を意図された投与経路のために製剤化するために適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものを含む：
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない)；
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない)；
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない)；
エアロゾル噴霧剤(例は、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含むが、これらに限定されない)；
空気置換剤(例は、窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない)；
抗真菌保存料(例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
抗微生物保存料(例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない)；
抗酸化剤(例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
【０１７６】
結合物質(例は、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーを含むが、これらに限定されない)；
緩衝剤(例は、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない)；
輸送剤(例は、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水を含むが、これらに限定されない)；
キレート剤(例は、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない)；
着色料(例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を含むが、これらに限定されない)；
清澄剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない)；
【０１７７】
乳化剤(例は、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない)；
封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない)；
風味剤(例は、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない)；
湿潤剤(humectant)(例は、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない)；
研和剤(例は、ミネラルオイルおよびグリセリンを含むが、これらに限定されない)；
油(例は、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油を含むが、これらに限定されない)；
軟膏基剤(例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定されない)；
浸透促進剤(経皮送達)(例は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアを含むが、これらに限定されない)；
可塑剤(例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない)；
【０１７８】
溶媒(例は、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水を含むが、これらに限定されない)；
硬化剤(例は、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない)；
坐薬基剤(例は、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)を含むが、これらに限定されない)；
界面活性剤(例は、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール(oxtoxynol)９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない)；
懸濁化剤(例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない)；
甘味剤(例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含むが、これらに限定されない)；
【０１７９】
錠剤抗付着剤(例は、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤結合剤(例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化澱粉を含むが、これらに限定されない)；
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉を含むが、これらに限定されない)；
錠剤コーティング剤(例は、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むが、これらに限定されない)；
錠剤直接圧縮添加物(例は、リン酸水素カルシウムを含むが、これに限定されない)；
錠剤崩壊剤(例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース カルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉を含むが、これらに限定されない)；
【０１８０】
錠剤滑剤(例は、コロイド状シリカ、とうもろこし澱粉およびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤滑沢剤(例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない)；
錠剤／カプセル剤不透明化剤(例は、二酸化チタンを含むが、これに限定されない)；
錠剤艶出し剤(例は、カルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない)；
濃化剤(例は、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない)；
等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
増粘剤(例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない)；および
湿潤剤(wetting agent)(例は、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない)。
【０１８１】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
滅菌静脈内用溶液：所望の本発明の化合物の５mg/ml溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１〜２mg/mlに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【０１８２】
静脈内投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg/mlのクエン酸ナトリウム、および、(iii)３００〜３０００mgのデキストラン４０で製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０〜２０mg/mlの濃度に再構成し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４mg/mlに希釈し、静脈内ボラスまたは１５〜６０分間に亘る静脈内注入によって投与する。
【０１８３】
筋肉内懸濁液：筋肉内注射のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
５０mg/ml  所望の、水不溶性の本発明の化合物
５mg/ml  カルボキシメチルセルロース ナトリウム
４mg/ml  TWEEN 80
９mg/ml  塩化ナトリウム
９mg/ml  ベンジルアルコール
【０１８４】
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgの乳糖、５０mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８５】
軟ゼラチンカプセル剤：可消化油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、１００mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。
【０１８６】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶性セルロース、１１mgの澱粉および９８.８mgの乳糖となるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見栄え(elegance)および安定性の改善または遅延吸収のために適用してよい。
【０１８７】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口投与形である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって、固体錠剤またはカプレットに固化される。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔性マトリックスを製造し得る。
【０１８８】
組み合わせ治療
用語“組み合わせ剤”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、固定化された組み合わせ、固定化されない組み合わせ、またはパーツのキットとして存在し得る。
【０１８９】
“固定化された組み合わせ”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、第１活性成分および第２活性成分が、１個の投与形または１個のもの中に一緒に存在している組み合わせとして定義される。“固定化された組み合わせ”の１つの例は、第１活性成分と第２活性成分が同時投与のための混合物、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。“固定化された組み合わせ”の他の例は、第１活性成分と第２活性成分が、混合物ではなく１つの単位中に存在する医薬組み合わせ剤である。
【０１９０】
固定化されない組み合わせ、または“パーツのキット”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、第１活性成分と第２活性成分が、１より多い単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定化されない組み合わせまたはパーツのキットの１つの例は、第１活性成分と第２活性成分が別個に存在している組み合わせ剤である。固定化されない組み合わせまたはパーツのキットの構成要素は、別個に、連続して、同時に(simultaneously)、一緒に(concurrently)、または時間をずらして投与され得る。
【０１９１】
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、または、組み合わせが許容されない有害作用を起こさないならば１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまた、このような組み合わせ剤に関する。例えば、本発明の化合物を、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば抗過増殖剤または他の適応剤(indication agents)など、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせできる。他の適応剤は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤を含むが、これらに限定されない。
【０１９２】
用語“化学療法抗癌剤”は、131I-chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン(eptaplatin)、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキシペグ−エ���エチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム(poliglusam)、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール ナトリウム(sodium glycididazole)、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与してよい。癌または他の血管新生障害の処置および本発明の組成物と共に使用するのに適したこのようなタンパク質治療剤は、インターフェロン(例えば、インターフェロンα、βまたはγ)、(超作動性(supraagonistic)モノクローナル抗体、チュービンゲン(Tuebingen)、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、Colostrinin、抗ＦＡＰ抗体、YH-16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキン ジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE-CP1＋ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN-35、MT-103、リンファベート、AS-1402、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫療法剤、AC-9301、NY-ESO-1ワクチン、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、アビスクミン(aviscumine)、MDX-1307、Her-2ワクチン、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO-1762、レクサツムマブ、SGN-40、ペルツズマブ、EMD-273063、L19-IL-2融合タンパク質、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、チガポチド(tigapotide)、CAT-3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射線同位体架橋リンツズマブ、EM-1421、超急性ワクチン、ツコツズマブ セルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ガリキシマブ、HPV-16-E7、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、NY-ESO-1ワクチン、EGFワクチン、CYT-004-MelQbG10、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、WX-G250、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP-37、efungumabまたは131l-chTNT-1/Bを含むが、これらに限定されない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ(gentuzumab)、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ(bevicizumab)、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３(muromomab-CD3)、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブを含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
本明細書で定義した一般式(Ｉ)の化合物は、所望により、ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、デフォロリムス、E-6201、エンザスタウリン、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、ノボリムス(novolimus)、OSI-027、ペリフォシン、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、ラパマイシン、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、セルメチニブ、TAK-733、トラメチニブ、トリシリビン、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、ゾタロリムス、ZSTK-474の１つ以上と組み合わせて投与できる。
【０１９５】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、次の作用をする：
(１)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖減少について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失さえさせる、
(２)より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする、
(３)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(４)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の種々の癌のタイプの処置を提供する、
(５)処置患者の中で高い応答率を提供する、
(６)標準化学療法処置と比較して、処置患者のより長い生存期間を可能にする、
(７)腫瘍進行までの期間を延長するおよび／または
(８)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
【０１９６】
放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作するために使用してよい。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することによって、細胞が、本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもＤＮＡ損傷および細胞死に感受性となる。一つの局面において、少なくとも１種の本発明の化合物で細胞を処置する。
【０１９７】
従って、本発明はまた、細胞に１種以上の本発明の化合物を慣用の放射線療法と組み合わせて投与する、細胞死滅方法を提供する。
【０１９８】
本発明はまた、細胞に細胞死を起こすまたは誘発する処置前に、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置する、細胞を細胞死により感受性とする方法を提供する。一つの局面において、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置した後、細胞を、正常細胞の機能を阻止するまたは細胞を死滅させることを目的としたＤＮＡ損傷を起こすための、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の方法またはその組み合わせで処置する。
【０１９９】
一つの態様において、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置することによって、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置して細胞を細胞死に対して感作した後、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置して細胞を死滅させる。本発明で有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤(例えば、シスプラスチン)、電離放射線(Ｘ線、紫外放射線)、発癌物質および突然変異誘発物質を含むが、これらに限定されない。
【０２００】
他の態様において、細胞にＤＮＡ損傷を起こすまたは誘発する少なくとも１種の方法で処置することによって細胞を死滅させる。このような方法は、経路が活性化したときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の活性化、経路が阻害されたときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の阻害および変化がＤＮＡ損傷を起こすとき細胞における生化学変化の誘発を含むが、これらに限定されない。非限定的例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害でき、これによってＤＮＡ損傷の修復を阻止し、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
【０２０１】
本発明の一つの局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の他の局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに他の局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発の開始直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
【０２０２】
他の局面において、細胞はインビトロである。他の態様において、細胞はインビボである。
【０２０３】
上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことにＭＫＮＫ−１を効率的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移を処置または予防するために使用され得る。
【０２０４】
他の局面によって、それ故に、本発明は、上記疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載し、かつ定義した一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物を包含する。
【０２０５】
本発明の他の特定の局面は、それ故に、疾患を予防または処置するための、上記一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物の使用である。
【０２０６】
本発明の他の特定の局面は、それ故に、疾患を処置または予防する医薬組成物を製造するための、上記一般式(Ｉ)の化合物の使用である。
【０２０７】
２段落前に記載した疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である。
【０２０８】
用語“不適切”は、本発明の内容で、特に“不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答”の内容で、本明細書で使用されるとき、好ましくは、正常より低くまたは高く、かつ該疾患の病状と関連する、該疾患の病状の原因となる、または該疾患の病状を生じる応答を意味すると理解されるべきである。
【０２０９】
好ましくは、使用は疾患の処置または予防におけるものであり、疾患は血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０２１０】
過増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含むが、これらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
【０２１１】
乳癌の例は、浸潤性管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性管癌および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。
【０２１２】
呼吸器の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含むが、これらに限定されない。
【０２１３】
脳の癌の例は、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０２１４】
男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２１５】
消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むが、これらに限定されない。
【０２１６】
尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌を含むが、これらに限定されない。
【０２１７】
眼の癌は、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０２１８】
肝臓癌の例は、肝細胞癌(線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌を含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。
【０２２０】
頭頸部の癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞癌を含むが、これらに限定されない。リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【０２２１】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２２２】
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
【０２２３】
これらの障害はヒトで十分に特徴付けされているが、他の哺乳動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与によって処置できる。
【０２２４】
本明細書を通して記載する用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理またはケアである。
【０２２５】
キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法を提供する。
【０２２６】
本発明の化合物の有効量を、上記背景技術の章に記載した疾患(例えば、癌)を含む、このような障害の処置に使用できる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患を、作用機序および／またはキナーゼと障害の関係にかかわらず、本発明の化合物で処置できる。
【０２２７】
句“異常なキナーゼ活性”または“異常なチロシンキナーゼ活性”は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過発現；遺伝子増幅；構成的活性型または機能亢進性キナーゼ活性を生ずる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
本発明はまた、本発明の化合物(その塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えばエステル)およびそのジアステレオアイソマーの形態を含む)を有効量で投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性の阻害方法を提供する。キナーゼ活性は細胞(例えば、インビトロ)でまたは哺乳動物対象、特に処置を必要とするヒト患者の細胞で阻害できる。
【０２２９】
血管新生障害の処置方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
【０２３０】
血管形成の不適切なおよび異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病態が、外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症[Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]、加齢黄斑変性症[AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照]、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、癌性および新生物組織と関連する血液供給増加は増殖を促し、急速な腫瘍増大および転移にいたる。さらに、腫瘍における新血管およびリンパ管の増殖は反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。故に、本発明の化合物は、例えば、血管形成の阻害および／または減少によって、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプを阻止、遮断、減少、低下などすることによって、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを起こすことによって、上記血管新生障害のいずれかの処置および／または予防に使用できる。
【０２３１】
投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を処置するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲に変わり得る。
【０２３２】
投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない“休薬日”が、薬理学的効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点滴法を含む注射による投与のための平均１日投与量は、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日膣投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日局所投与レジメンは、好ましくは１日１〜４回投与で０.１〜２００mgである。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与レジメンは、好ましくは０.０１〜１００mg／kg総体重である。
【０２３３】
当然、各患者についての特定の開始および連続投与レジメンは、担当診断医によって決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物組み合わせなどに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、慣用の処置試験を使用して当業者が決定できる。
【０２３４】
好ましくは、該方法の該疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０２３５】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖が予め処置されていても処置されていなくても、全ての適応症および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止に使用できる。
【０２３６】
特定の薬理学的または薬剤学的性質の試験方法は当業者に周知である。
本明細書に記載する試験実験例は、本発明を説明するために提供し、本発明は示された実施例に限定されない。
【０２３７】
生物学的アッセイ：
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１回以上試験された。１回より多く試験した場合、データは、平均値か中央値のいずれかで記録される。
ここで、
・平均値は、算術平均とも称され、得られた値の合計を試験回数で割った値を表す
・中央値は、昇順または降順で並べた場合の数値群の中央の数値を表す。データセット中の値の個数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の個数が偶数の場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
【０２３８】
実施例は１回以上合成された。１回より多く合成した場合、生物学的アッセイのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値または中央値を表す。
【０２３９】
ＭＫＮＫ１キナーゼ高ＡＴＰアッセイ
ＭＫＮＫ１と共にプレインキュベーションした後の高濃度ＡＴＰでの本発明の化合物のＭＫＮＫ１阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＴＲ−ＦＲＥＴをベースとしたＭＫＮＫ１高ＡＴＰアッセイを用いて定量化した：
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現しグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ、Ｎ末端)およびヒト全長ＭＫＮＫ１(アミノ酸1〜424およびT344D, 受入番号BAA 19885.1)の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences (製品番号02-145)から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。
【０２４０】
アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)、５ｍＭ  塩化マグネシウム、１.０ｍＭ  ジチオスレイトール、０.００５％(v/v)  Nonidet-P40 (Sigma)]中のＭＫＮＫ１の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, ３.３ｍＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度２ｍＭ)および基質(０.１μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.０６μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間３０分間でインキュベートした。ＭＫＮＫ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、典型的な濃度は０.００３μg/mlの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ, ０.１％(w/v)  ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(５ｎＭ  ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ  抗リボソームタンパク質Ｓ６(pSer236)抗体(Invitrogen)[# 44921G]および１ｎＭ  LANCE EU-W1024標識タンパク質Ｇ[Perkin-Elmer, 製品番号AD0071])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０２４１】
得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度で(例えば２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ, 正確な濃度は用いたピペッターにより変化し得る)、各濃度で２組試験し、ＩＣ５０値を４パラメータフィッティングによって計算した。
【０２４２】
【表２】
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【０２４３】
ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
昆虫細胞(Ｓｆ９)で発現されグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、ＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質、および、ＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばJERINI peptide technologies社(Berlin, Germany)から購入できる。
【０２４４】
アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／塩酸(ｐＨ ８.０)、１０ｍＭ  塩化マグネシウム、１.０ｍＭ  ジチオスレイトール、０.１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０.０１％(v/v)  Nonidet-P40 (Sigma)]中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(１.２５μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.７５μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間でインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な濃度は１３０ng/mlの範囲であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／水酸化ナトリウム(ｐＨ ７.０)中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.２％(w/v)  ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(０.２μＭ  ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ  抗ＲＢ(pSer807/pSer811)抗体(BD Pharmingen)[# 558389]および１.２ｎＭ  LANCE EU-W1024標識抗マウスＩｇＧ抗体[Perkin-Elmer, 製品番号AD0077, 代替物としてテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体(Cisbio Bioassays)を用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０２４５】
得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲で１１種の異なる濃度で(２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続１：３.４希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ５０値を４パラメータフィッティングによって計算した。
【０２４６】
ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＰＤＧＦＲβ阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＰＤＧＦＲβ  ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製された、Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入したヒトＰＤＧＦＲβのＣ末端フラグメント(アミノ酸561〜1106)を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr (4:1)コポリマー(# 61GT0BLA)(Cis Biointernational (Marcoule, France))を用いた。
【０２４７】
アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／水酸化ナトリウム(ｐＨ ７.５)、１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２.５ｍＭ  ジチオスレイトール、０.０１％(v/v)  Triton-X100 (Sigma)]中のＰＤＧＦＲβ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２.２７μg/mL→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.３６μg/ml[約３０ｎＭ])の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間でインキュベートした。アッセイ中のＰＤＧＦＲβの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は、約１２５ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／水酸化ナトリウム(ｐＨ ７.５)中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.２％(w/v)  ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(２００ｎＭ  ストレプトアビジン-XLent [Cis Biointernational]および１.４ｎＭ  PT66-Eu-キレート、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cis Biointernational)も用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０２４８】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XLentおよびPT66-Eu-キレートに結合させた。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XLentへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ５０値を４パラメータフィッティングによって計算した。
【０２４９】
Ｆｙｎキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現されたヒトＴ−ＦｙｎのＣ末端Ｈｉｓ６タグ付きヒト組換えキナーゼドメイン(Invitrogenから購入, P3042)をキナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-KVEKIGEGTYGVV (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。
【０２５０】
アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／塩酸(ｐＨ ７.２)、２５ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  ジチオスレイトール、０.１％(w/v)  ウシ血清アルブミン、０.０３％(v/v)  Nonidet-P40 (Sigma)]中のＴ−Ｆｙｎの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ、１６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.２μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間６０分間でインキュベートした。Ｆｙｎの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な濃度は約０.１３ｎＭであった。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／水酸化ナトリウム(ｐＨ ７.０)中の１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.２％(w/v)  ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(０.２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ[Cisbio Bioassays, Codolet, France]および０.６６ｎＭ  PT66-Eu-キレート、ユーロピウム・キレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cisbio Bioassays)を用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０２５１】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドを、ストレプトアビジン−ＸＬおよびPT66-Eu-キレートに結合させた。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製された希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ５０値を４パラメータフィッティングによって計算した。
【０２５２】
Ｆｌｔ４キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＦｌｔ４阻害活性は、次の段落で記載した通りに、Ｆｌｔ４  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、ヒトＦｌｔ４のＣ末端フラグメントを含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質(アミノ酸799〜1298, 昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製, Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入)を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (アミド型のＣ末端, Biosyntan, Berlin-Buch, Germanyから購入)を用いた。
【０２５３】
アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)、１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  ジチオスレイトール、０.０１％(v/v)  Triton-X100 (Sigma)、０.５ｍＭ  ＥＧＴＡおよび５ｍＭ  β−ホスホ−グリセロール]中のＦｌｔ４の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(１.６７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間４５分間でインキュベートした。アッセイにおけるＦｌｔ４濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は約１２０ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)中の５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.２％(w/v)  ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(２００ｎＭ  ストレプトアビジン-XL665 [Cis Biointernational]および１ｎＭ  PT66-Tb-クリプテート、テルビウム−クリプテート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Cisbio Bioassays)(Codolet, France)の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０２５４】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665およびPT66-Tb-クリプテートに結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、PT66-Tb-クリプテートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ５０値を４パラメータフィッティングによって計算した。
【０２５５】
ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＴｒｋＡ阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＴｒｋＡ  ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとしてヒトＴｒｋＡのＣ末端フラグメントを含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質(アミノ酸443〜796, 昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製, Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入)を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr (4:1) コポリマー(# 61GT0BLA)(Cis Biointernational (Marcoule, France))を用いた。
【０２５６】
アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[８ｍＭ  ＭＯＰＳ／塩酸(ｐＨ ７.０)、１０ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  ジチオスレイトール、０.０１％(v/v)  NP-40 (Sigma)、０.２ｍＭ  ＥＤＴＡ]中のＴｒｋＡの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２.２７μg/mL→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.３６μg/ml[約３０ｎＭ])の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間６０分間でインキュベートした。アッセイ中のＴｒｋＡの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は、約２０ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／水酸化ナトリウム(ｐＨ ７.５)中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.２％(w/v)  ウシ血清アルブミン) 中のＨＴＲＦ検出試薬(３０ｎＭ  ストレプトアビジン-XL665 [Cis Biointernational]および１.４ｎＭ  PT66-Eu-キレート、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cis Biointernational)も用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０２５７】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665およびPT66-Eu-キレートに結合させた。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ５０値を４パラメータフィッティングによって計算した。
【０２５８】
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 リン酸化アッセイを用いて、細胞ライセート中の内因性ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を測定した。AlphaScreen SureFire法は、細胞ライセート中のリン酸化タンパク質を検出できる。このアッセイにおいて、アナライト(p-eIF4E Ser209)の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreen ドナー・ビーズおよびアクセプター・ビーズによって捕捉し、それらを近くに持ってくる。ドナー・ビーズの励起が一重項酸素分子の放出を誘発し、それがアクセプター・ビーズ中のエネルギー移動カスケードを引き起こし、５２０〜６２０nmの光の放出を起こす。
【０２５９】
２０％ＦＣＳ刺激でのＡ５４９細胞におけるSurefire EIF4e Alphascreen
アッセイのために、AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K Assay Kit および AlphaScreen ProteinA Kit (10K アッセイポイントにおいて)(共にPerkin Elmer)を用いた。
【０２６０】
１日目に、５０.０００のＡ５４９細胞を、９６ウェルプレート中、ウェル当たり１００μｌの増殖培地(安定なグルタミン、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ' Ｆ１２) 中で平板培養し、３７℃でインキュベートした。細胞付着後、培地を飢餓培地(ＤＭＥＭ、０.１％  ＦＣＳ、ブドウ糖なし、グルタミン有り、５g/L  マルトースを添加) に交換した。２日目に、試験化合物を、５０μｌの飢餓培地で最終ＤＭＳＯ濃度１％で連続希釈し、試験プレート中のＡ５４９細胞に、試験した化合物の活性に応じて高濃度１０μＭ〜低濃度１０ｎＭの最終濃度範囲で加えた。処置した細胞を３７℃で２時間インキュベートした。３７μｌのＦＣＳをウェルに２０分間加えた(＝最終ＦＣＳ濃度２０％)。次いで、培地を除き、５０μｌの溶解緩衝液を加えることによって、細胞を溶解した。次に、プレート振盪機で、プレートを１０分間激しく撹拌した。１０分の溶解時間後、４μｌのライセートを、３８４ウェルプレート(Proxiplate from Perkin Elmer) に移し、５μｌのAlphaScreen アクセプター・ビーズを含む反応緩衝液＋活性化緩衝液ミックスを加えた。プレートを TopSeal-A 接着フィルムで密封し、プレート振盪機で、室温で２時間穏やかに撹拌した。その後、２μｌのAlphaScreen ドナー・ビーズを含む希釈緩衝液を柔らかな光の下で加え、プレートをTopSeal-A 接着フィルムで再度密封し、ホイルで覆った。さらに室温で穏やかな撹拌のために、インキュベーションを行った。次いで、プレートを、AlphaScreen プログラムを備えたEnVisionリーダー(Perkin Elmer)で測定した。各データ点(化合物の希釈)について３組測定した。
ＩＣ５０値を４パラメーターフィッティングによって決定した。
【０２６１】
他のＭＫＮＫ−１キナーゼのためのアッセイが、適切な試薬を用いて同様に実施し得ることは、当業者に明白である。
【０２６２】
故に、本発明の化合物は１種以上のＭＫＮＫ−１キナーゼを有効に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、さらに具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の処置または予防に適している。
【国際調査報告】
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