(57)【要約】  相乗殺菌活性を有する抗菌組成物が記載され、生物膜群集を減少させるか、又は除去するために、該抗菌組成物は少なくとも１つの抗菌性の高分子ビグアニドと、少なくとも１つの抗菌性のビシナールジオールとを含み、該ビシナールジオールはモノアルキルグリコール、モノアルキルグリセリン又はモノアシルグリセリンの少なくとも１つを含む。かかる相乗作用は、非生体表面を消毒するためだけでなく、傷、特に慢性的な傷、やけど及び戦場で引き起こされた傷の治療に効果的である。また、抗菌組成物は、粘性溶液又はゲルとして調製される。抗菌組成物は、制御放出抗菌作用を提供するために、カテーテル又は泡、又は繊維状の傷包帯などの表面に添加され、乾燥されるか、又は粘性溶液又はゲルとして、用具を被覆する場合がある。【選択図】図３
2015501816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも０．０２重量％の量の少なくとも１つの高分子ビグアニドと、
少なくとも１つのビシナールジオールとを含む抗菌組成物であって、
前記ビシナールジオールは、モノアルキルグリコール、モノアルキルグリセリン又はモノアシルグリセリンのうちの少なくとも１つを含み、
前記少なくとも１つの高分子ビグアニドと前記少なくとも１つのビシナールジオールの重量比は、１：０．０５から１：５００までの範囲であり、前記抗菌組成物は、対数で少なくとも４桁生物膜を減少させることを特徴とする抗菌組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの高分子ビグアニドが抗菌組成物の総重量に基づき、０．０５から１．５重量％までの範囲の量で含まれるか、前記少なくとも１つのビシナールジオールが抗菌組成物の総重量に基づき、０．０５から６．０重量％の範囲の量で含まれるか、又は前記少なくとも１つの高分子ビグアニドが抗菌組成物の総重量に基づき、０．０５から１．５重量％までの範囲の量で含まれるとともに、前記少なくとも１つのビシナールジオールが抗菌組成物の総重量に基づき、０．０５から６．０重量％の範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１に記載の抗菌組成物。
【請求項３】
少なくとも１つのビシナールジオールは、
（ｉ）以下の構造を有するモノアルキルグリコール：
【化１】
2015501816.tif 000012
（式中、Ｒ＝Ｃ３−Ｃ１８の分岐又は非分岐のアルキル基又はアルキレン基である。）
（ｉｉ）以下の構造を有するモノアルキルグリセリン：
【化２】
2015501816.tif 000013
（式中、Ｒ＝Ｃ３−Ｃ１８の分岐又は非分岐のアルキル基又はアルキレン基である。）
（ｉｉｉ）以下の構造を有するモノアシルグリセリン：
【化３】
2015501816.tif 000014
（式中、Ｒ＝Ｃ３−Ｃ１８の分岐又は非分岐のアルキル基又はアルキレン基である。）
のうち少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の抗菌組成物。
【請求項４】
前記ビシナールジオールは、少なくとも１つのモノアルキルグリコール及び少なくとも１つのモノアルキルグリセリンを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項５】
前記組成物は、１０分以内で、対数で少なくとも４桁生物膜を減少させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項６】
２４時間以内に、生物膜が再生しないことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項７】
前記高分子ビグアニドが、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）及びその塩を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項８】
前記高分子ビグアニドは、１０ｐｐｍから３５０ｐｐｍの濃度のビス（ビグアニド）を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項９】
前記ビス（ビグアニド）は、アレキシジン及びクロルヘキシジンと、それらの塩とを含むことを特徴とする請求項８に記載の抗菌組成物。
【請求項１０】
前記グリセリンモノアルキルエーテルが、１−Ｏ−ヘプチルグリセリン、１−Ｏ−オクチルグリセリン、１−Ｏ−ノニルグリセリン、１−Ｏ−デシルグリセリン、１−Ｏ−ウンデシルグリセリン、１−Ｏ−ドデシルグリセリン、１−Ｏ−トリデシルグリセリン、１−Ｏ−テトラデシルグリセリン、１−Ｏ−ペンタデシルグリセリン、１−Ｏ−ヘキサデシルグリセリン（キミルアルコール）、１−Ｏ−ヘプタデシルグリセリン、１−Ｏ−オクタデシルグリセリン（バチルアルコール）、１−Ｏ−オクタデク−９−エニルグリセリン（セラキルアルコール）、（オクトキシグリセリン、２−エチルヘキシルグリセリン、３−（２−エチルヘキシルオキシ）プロパン−１，２−ジオールとしても知られる）グリセリン１−（２−エチルヘキシル）エーテル、グリセリン１−ヘプチルエーテル、グリセリン１−オクチルエーテル、グリセリン１−デシルエーテル及びグリセリン１−ドデシルエーテル、グリセリン１−トリデシルエーテル、グリセリン１−テトラデシルエーテル、グリセリン１−ペンタデシルエーテル、グリセリン１−ヘキサデシルエーテル及びグリセリン１−オクタデシルエーテルと、それらの組み合わせとを含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項１１】
前記モノアルキルグリコールは、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、１，２−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール（カプリリルグリコール）、１，２−ノナンジオール、１，２−デカンジオール、１，２−ウンデカンジオール、１，２−ドデカンジオール、１，２−トリデカンジオール、１，２−テトラデカンジオール、１，２−ペンタデカンジオール、１，２−ヘキサデカンジオール、１，２−ヘプタデカンジオール及び１，２−オクタデカンジオールと、それらに類するものとを含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項１２】
前記モノアシルグリセリンは、１−Ｏ−デカノイルグリセリン、モノカプリン、１−Ｏ−ウンデカノイルグリセリン、１−Ｏ−ウンデセノイルグリセリン、１−Ｏ−ドデカノイルグリセリン、モノラウリン、モノラウリン酸グリセリン、１−Ｏ−トリデカノイルグリセリン、１−Ｏ−テトラデカノイルグリセリン、モノミリスチン、１−Ｏ−ペンタデカノイルグリセリン、１−Ｏ−ヘキサデカノイルグリセリン、１−Ｏ−ヘプタデカノイルグリセリン、１−Ｏ−オクタノイルグリセリン、モノカプリリン、及びそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項１３】
モノカプリル酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノミリスチン酸スクロース及びモノパルミチン酸スクロースと、それらに類するものとをさらに含むことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項１４】
疎水性の長鎖又は分岐モノアルキルアルコールをさらに含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項１５】
前記疎水性の長鎖又は分岐モノアルキルアルコールは、１−オクタノール、１−ノナノール、１−デカノール、１−ウンデカノール、１−ドデカノール、１−トリデカノール、１−テトラデカノール、１−ペンタデカノール、１−ヘキサデカノール、１−ヘプタデカノール、１−オクタデカノール、３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール（フィトール）を含むことを特徴とする請求項１４に記載の抗菌組成物。
【請求項１６】
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸、ニトリロトリプロピオン酸、ジエチレントリアミン五酢酸、２−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、１，６−ジアミノヘキサメチレン四酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール四酢酸、１，３−ジアミノプロパン四酢酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸、トリエチレンテトラミン六酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス（メチレンホスホン酸）、イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸、１，２−ジアミノプロパン四酢酸、エチレンジアミンテトラキス（メチレンホスホン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸、ビスホスホナート類、エジトロナート及びそれらの塩から選択される０．０１重量％から１重量％の濃度のキレート剤をさらに含むことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項１７】
０．１重量％から４重量％までの濃度の界面活性剤をさらに含むことを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項１８】
前記界面活性剤は、ポロキサマー類、ポロキサミン類、プルロニック、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドのジアミノブロック共重合体、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル類、高級アルカン類（Ｃ１２−Ｃ１８）のポリオキシエチレン又はポリオキシプロピレンエーテル類、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアラート、ポリオキシエチレンプロピレングリコールステアラート、ノニルフェノールエトキシラート類、ノニルフェノールエトキシラート類、ツイン８０、ミラノール、コカミドプロピルベタイン（ｃｏｃｏａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ  ｂｅｔａｉｎｅ）、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド及びそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の抗菌組成物。
【請求項１９】
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−６、ポリクオタニウム−１０、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシプロピルメチルグアー、カチオン性グアー、カルボキシメチルグアー、ヒドロキシプロピルキトサン、カルボキシメチルキトサン、Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサンクロリド、水溶性キトサン、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、デルマタン硫酸、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、ローカストビーンガム、アルギン酸、デキストラン、カラギーナン、キサンタンゴム、ジェランガム、スクレログルカン、シゾフィラン、アラビアゴム、ガティガム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ペクチン、でんぷん及びその修飾物、タマリンドガム、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド）、ポリ（Ｎ−ビニルホルムアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（グリセリルメタクリラート）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリラート）、ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）、ポリビニルアミン及びそれらの組み合わせを含む０．０１重量％から１０重量％までの濃度の水溶性ポリマーをさらに含むことを特徴とする請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項２０】
０．０５重量％から１．０重量％までのポリ（ヘキサメチレンビグアニド）と、０．０５重量％から４．０重量％までのグリセリン１−（２−エチルヘキシル）エーテル及び１，２−ジヒドロキシオクタンとを含むことを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項２１】
ｐＨ範囲が４．９から７．０までであることを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項２２】
前記抗菌溶液が、傷洗浄剤の１つであることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗菌組成物。
【請求項２３】
０．１重量％から４重量％までの界面活性剤と、０．０１重量％から１０重量％までの水溶性ポリマーとをさらに含むことを特徴とする請求項２２に記載の抗菌組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗菌組成物を含むことを特徴とする製品。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗菌組成物を表面に塗布することを含む表面、傷又は包帯を処理する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、急性及び慢性的な傷の微生物のまん延に対して高い効果を有する抗菌組成物の形成に関する。抗菌性ゲルは、組成物中の水系溶液に関するが、粘度を増強する又はゲル化する剤の添加により、より高い粘度を有する。
【背景技術】
【０００２】
感染していない、傷のない皮膚の主要な機能は、皮膚表面に定着する種々の微生物を制御することにより、潜在的に病原性種による定着から下の組織を保護することである。傷が生じると、皮下組織が露出し、微生物のコロニー形成及び増殖のための湿気があり、栄養分のある環境をもたらす。傷コロニー形成は、多菌性であり、潜在的に病原性である生物を含む。特に、慢性的な傷により、感染が生じる場合、傷を治癒することができない場合がある。この事象は、患者にとって痛手となり、医療費を大幅に増加させることにつながる。
【０００３】
慢性的な傷は、褥瘡、糖尿病性足潰瘍及び静脈下腿潰瘍を含む。これらの傷は治癒しにくく、大幅に増加する医療費と、解決しない個人の健康問題とを解決するのが難しい。バクテリアが定着する慢性的な傷は、持続性の高い生物膜群集（ｂｉｏｆｉｌｍ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ）（非特許文献１）として存在すると考えられている。生物膜形成は、傷の治癒を遅らせる重要な要因となっているようである。
【０００４】
慢性的な傷の表面上に存在するバクテリアは、浮遊細胞又はより簡便な主要な付着様式として存在しないと考えられる。むしろ、かかるコロニー形成は、多くが、細胞外の親水性多糖類のマトリクス内の混合された微生物種の生物膜形成によるものであると考えられている。ポリマーコーティングの保護環境がコロニー形成を促進し、相互作用することを可能にするので、生物膜中に存在するバクテリアはプランクトン様のバクテリアと明らかに異なる特性を有する。生物膜は宿主防衛機構及び生体防御機構を緩和する能力を有し、無数の制御及び毒性因子を有する。高密度の細胞外マトリクス及び細胞の外層が群の内部を保護するので、この環境の特徴が洗浄剤及び抗生剤への耐性を増加させる。
【０００５】
通常、生物膜は慢性的な傷上に存在するのに対して、生物膜は急性の傷上ではより目立たない。臨床的に、慢性的な傷と、急性の傷の間では、治癒の挙動に明確な違いがあり、急性の傷の方がより容易に治癒する。創面切除、抗生物膜剤、特定の殺生物剤、抗生剤及び先端技術を含む複数の同時の方法を用いた生物膜生物汚染度の抑制により、傷の治癒が促進される。
【０００６】
生物膜付着のための汚染と、基質利用性及び栄養素利用性とに対する感受性により、傷は生物膜群集の形成のための理想的な環境である。慢性的な傷は、宿主免疫システムによるか不明である持続感染、及び全身性の典型的な抗菌剤への耐性という、他の生物膜疾患との２つの重要な共通の特性を有する。傷の殺菌性の洗浄液がない場合、頻繁な創面切除が、慢性的な傷を治癒するのに役立つ臨床的で効果的な治療となることが多い。
【０００７】
生物膜は、米国では、推定毎年１００万人の院内感染を起こすと予測されることが報じられている。好気性バクテリア及び嫌気性バクテリアが、発見された。いくつかの研究では、生物膜感染を引き起こさせる最も一般的な微生物（表皮ブドウ球菌）を単離すると同時に、多くの他の生物を単離した。生物膜中に発見される一般的なバクテリアとしては、グラム陽性大便連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ミクロコッカス属ｓｐｐ．及びβ溶血性連鎖球菌（Ｓ．ピオゲネス，Ｓ．アガラクチア）、大腸菌のグラム陰性バクテリア、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ及びステノトロフォモナス・マルトフィリアが挙げられる。
【０００８】
慢性的な傷での生物膜に加えて、生物膜は、全ての慢性のヒトへの感染の約９０％及び全ての院内感染の６５％に含まれる。生物膜は、最も一般的な急性の耳の感染症である中耳炎の原因となる。また、生物膜は、心臓及び心臓弁の内表面の感染症である細菌性心内膜炎に含まれる。また、細胞膜は、深刻な肺感染に対する感受性の増大をもたらす慢性疾患である嚢胞性線維症の患者で見られる。また、生物膜は、レジオネラ生物膜を引き起こす急性の呼吸器感染症であるレジオネラ症と、空気及び温水システム／水冷システム及び給配水システムに存在することができる汎存の水生生物とに関連すると報告されている。また、生物膜は、歯周病、歯垢、移植感染、留置医療機器（例えば、カテーテル、人工装具）、汚染された臨床表面及び再使用可能な器具の感染症に関連する。
【０００９】
微生物が定着した急性及び慢性的な傷を治癒するためには、適当な洗浄が重要となる。最も大量に生産される傷の洗浄剤は、大部分は界面活性剤洗浄剤に基づくものであり、壊死組織及び壊死片を軟化させ除去するように構成される。これらの水溶液には、防腐剤を含むか含まない、緩衝剤を含むか含まない、及びキレート剤を含むか含まない界面活性剤が使用された。
【００１０】
特許文献１には、１−（２−エチルヘキシル）グリセリンエーテル（オクトキシグリセリン、センシバ（登録商標）ＳＣ５０）と、アリールオキシアルカノール、オリゴアルカノールアリールエーテル又はアリールアルカノールなどの１又は２以上の芳香族アルコールとを含む殺菌性組成物が記載されている。前記組成物は、マイコバクテリアを制御するのに有用であると考えられている。マイコバクテリアの生物膜に関する研究は行われてこなかった。
【００１１】
特許文献２には、抗感染剤、防腐剤及び抗生物膜剤、水質浄化剤、殺菌剤及び殺細菌剤を含む、殺菌効果及び生物膜洗浄効果を有する液体であって、前記殺細菌剤が殺菌剤の濃度の１０．０％から２３．０％の濃度のクロルヘキシジンを含むことが議論されている。
【００１２】
特許文献３には、コンタクトレンズを洗浄及び殺菌するための組成物であって、高分子ビグアニドが殺菌剤としてビス（ビグアニド）と併用されること、微生物のバイオバーデンが４時間で、対数で２桁、好ましくは、１時間で、対数で１桁減少するであろうことが議論されている。実施例では、０．８ｐｐｍ（０．００００８重量％）のポリ（ヘキサメチレンビグアニド）及び２ｐｐｍ（０．０００２重量％）のアレキシジンが使用される。この低濃度のビグアニドは、バクテリアをコロニー形成単位で使用するＦＤＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｔｅｓｔ−Ｊｕｌｙ，１９８５，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓによるレジメン方法で使用され、細菌性の生物膜に対して有効であるとは評価されていない。
【００１３】
特許文献４及び特許文献５には、穏やかな作用の皮膚殺菌剤として使用するために、ビグアニドと、オクトキシグリセリン（センシバ（登録商標）ＳＣ５０、グリセリン１−（２−エチルヘキシルエーテル）又は１−（２−エチルヘキシル）グリセリン）の分岐モノアルキルアルコールとの組み合わせが検討されている。また、特に、第四級アンモニウム化合物及び、特に、塩化ベンザルコニウムの成分が、コロニー形成単位のバクテリアに対して効果的であることが示されている。この特許及び出願には、細菌性生物膜を除去する際に、ビグアニド及び分岐モノアルキルグリコールを使用することについては討論されていない。
【００１４】
オクトキシグリセリンは、センシバ（登録商標）ＳＣ５０（シュルケ・アンド・マイヤー社）の商標名で販売されている。分岐グリセリンモノアルキルエーテルは、皮膚への刺激が少なく、ミクロコッカス・ルテウス、コリネバクテリウム・アクアティカム、コリネバクテリウム・フラベシエンス、コリネバクテリウム・カルナエ及びコリネバクテリウム・ネフレジ（ｎｅｐｈｒｅｄｉ）などの種々のグラム陽性バクテリアに対して抗菌作用を示すことが知られている。センシバ（登録商標）ＳＣ５０は、約０．２（２，０００ｐｐｍ）から３重量（ｗｔ）％（３０，０００ｐｐｍ）の濃度で、種々の皮膚のデオドラント剤で使用される。
【００１５】
特許文献６には、総量０．０５ｐｐｍ（０．０００００５ｗｔ％）から１，０００ｐｐｍ（０．１ｗｔ％）までで含まれるセンシバ（登録商標）ＳＣ５０などの分岐グリセリンモノアルキルエーテルと、０．０１ｐｐｍ（０．０００００１ｗｔ％）から１００ｐｐｍ（０．０１ｗｔ％）の濃度、好ましくは、３ｐｐｍ（０．０００３ｗｔ％）で、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）及びアレキシジンを含む抗菌剤とを含む水性眼科用組成物が記載され、ここで、分岐グリセロール化合物の存在が水性眼科用組成物の殺菌効果を増強することが記載される。前記組成物が、コンタクトレンズ用の消毒溶液、保存溶液又はパッケージング溶液として使用される。生物膜に関する殺菌性の研究は、行われてこなかった。
【００１６】
特許文献７には、分岐グリセリンモノアルキル化合物及び脂肪酸モノエステルを含む界面活性剤と、アレキシジン、クロルヘキシジン又はポリ（ヘキサメチレンビグアニド）などの抗菌剤とを含む水性眼科用組成物中での泡の形成を阻害する水性眼科用組成物及び方法が議論されている。脂肪酸モノエステルは、６から１４個の炭素原子を有する脂肪族脂肪酸部分と、脂肪族ヒドロキシル部分とを含み、デカノイルグリセリンが好ましい。レンズケア溶液では、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）が、０．０１ｐｐｍ（０．０００００１ｗｔ％）から３ｐｐｍ（０．０００３ｗｔ％）までの濃度で、４．５ｐｐｍ（０．０００４５ｗｔ％）のアレキシジンとともに使用され、０．１５ｗｔ％（１，５００ｐｐｍ）の濃度のセンシバ（登録商標）ＳＣ５０と、０．１２ｗｔ％（１，２００ｐｐｍ）の濃度のデカノイルグリセリンとを含む。分岐グリセリンモノアルキル化合物及び脂肪酸グリセリルモノエステルの相互作用について、カンジダ・アルビカンス及びフザリウム・ソラニのコロニー形成単位に対する相乗殺菌活性が報告された。これらの成分を用いた、生物膜に関する研究は、行われなかった。
【００１７】
特許文献８には、防腐剤、親水性成分、界面活性剤及び疎水性の溶媒により、哺乳類の組織の微生物を死滅させるか、又は不活性化する方法が議論されており、防腐剤はビグアニド及びビスビグアニドを含む。この研究は、生物膜除去の分析を含まなかった。
【００１８】
特許文献９には、皮膚及び耳の組織の感染の予防又は治療のための高分子ビグアニド又はビス（ビグアニド）化合物と、キレート剤と、緩衝剤とが議論されている。感染の治療のためのアレキシジン及びクロルヘキシジンなどのビス（ビグアニド）と、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）（ＰＨＭＢ）などの高分子ビグアニドとの防腐剤の挙動が議論されている。しかし、モノアルキルグリコール、モノアシルグリセリン又はグリセリンアルキルエーテルの混入か、又はこれらの個々の成分又は組み合わされた成分の生物膜との相互作用については議論されていない。
【００１９】
特許文献１０には、微生物の生物膜に接触させるための高濃度の表面活性剤（界面活性剤）及び致死未満量の抗菌剤を含む組成物が議論されている。実施例では、高濃度の界面活性剤（＞４５％）を使用している。抗菌剤の致死未満量は、微生物又は病原体を形成する生物膜の成長を効果的に根絶する又は阻害するか、生物膜形成を効果的に阻害するか、又は形成された生物膜を効果的に除去するのに治療的に有効な標準的な量未満として規定されている。この出願では、組成物の１重量％（１０，０００ｐｐｍ）以下である致死未満量のスルファジアジン銀などの抗菌剤が推奨される。生物膜の再増殖については、考慮されていなかった。
【００２０】
特許文献１１には、特に、バチルス属及びクロストリジウム属の細菌性芽胞を死滅させるための１又は２以上のビグアニドの使用が議論されている。この研究は、抗菌性のビシナールジオールの使用を含まなかった。また、生物膜除去については、考慮されなかった。
【００２１】
特許文献１２には、非極性の推進薬中に２０−８０％の濃度のエタノールなどの短鎖の１価アルコールを含む０．０１％から０．５％までの濃度のポリ（ヘキサメチレンビグアニド）を含む消臭剤組成物が議論されており、該消臭剤組成物は水及び両極性修飾剤も含み、該両極性修飾剤はドデカノールと、１−（２−エチルヘキシル）グリセリンエーテル（センシバ（登録商標）ＳＣ５０）と、アセトンなどのケトンとを含有する。１価の短鎖のアルコール及び非極性の推進薬の量は、９９％と高い場合がある。皮膚に刺激及び刺すような痛みを生じさせる場合がある短鎖の１価アルコール又はアセトンなどの両極性修飾剤の除去か、又は生物膜を減少させる又は除去するためのかかる組成物の使用については討論されていない。
【００２２】
殺生剤を含む市販の傷洗浄剤の使用は、特に、微生物により多く感染した傷を治療するために、近年、重要性を高めてきた。３種類のかかる市販の製品は、ブラウン  メディカル社のプロントサン（登録商標）傷洗浄液及びゲルと、オキュラス  イノベイティブ  サイエンシズ社のマイクロシン（登録商標）皮膚及び傷洗浄剤と、ダルマシン（登録商標）傷治療とを含む。プロントサン（登録商標）傷洗浄システムは、ポリ（ヘキサメチレンビスビグアニド）（ＰＨＭＢ）のバイオサイドを含む界面活性剤に基づく。プロントサン（登録商標）傷洗浄液及びゲルが、創床の調製に効果的となるように、急性及び慢性的な傷を洗浄、保湿及び汚染除去するために使用される。マイクロシン（登録商標）及びダルマシン（登録商標）傷治療溶液は、急性及び慢性的な傷及び創面切除での感染の治療と、急性及び慢性的な傷、潰瘍、傷口、擦り傷及びやけどの潅注及び湿潤とでの使用を目的とした活性オキシ塩素化合物及び超酸化溶液（ｓｕｐｅｒ−ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である。かかる製品は、微生物負荷を減少させ、体自体に治癒プロセスを行わせるための湿潤環境を作り出すのに役立つと報告されている。かかる製品の殺菌活性は、希釈された次亜塩素酸ナトリウム酸性溶液に基づくものと見られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／００５９００６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１０６，８５４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１４３，２４４号明細書
【特許文献４】米国特許第６，８４６，８４６号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１０／０３０５２１１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／０２８７７５２号明細書
【特許文献７】米国特許第７，６７０，９９７号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００６／００５１３８５号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００７／０２８２００８号明細書（Ａ１）
【特許文献１０】米国出願公開第２００９／０２０２６１５号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第２００７／０２０２００６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，５１６，５１０号公報明細書
【００２４】
【非特許文献１】Ｇ．Ａ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ．，１６（１），３７−４４，２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
プロントサン（商標登録）及びマイクロシン（登録商標）溶液が、傷の生物膜バイオバーデンを減少させることが報告されたが、プロントサン（商標登録）及びマイクロシン（登録商標）溶液がどちらも完全に死滅させることにより、生物膜を再増殖させないことについては報告されてきていなかった。本発明の目的は、現在の方法と比較して、より迅速に、より効果的に、傷を治癒するために、この結果を達成することができる溶液を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、１０分以内に、対数で４桁微生物の生物膜を減少させるか、２４時間以内に、再増殖しない生物膜の除去を可能にする抗菌組成物を提供する。対数で４桁除去又は減少させた微生物の生物膜は、アスペルギルス・ニガー、カンジダ・アルビカンス、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、腸球菌を含むが、これらに限定されない微生物である場合がある。かかる抗菌溶液は、特に、慢性的な傷で生じる生物膜に対して効果的である。かかる傷内及び傷上で減少又は除去された生物膜が、大幅に、傷の治癒を促進することにより、患者の苦痛及び関連する医療費を減少させるものと推定される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
少なくとも１つの高分子ビグアニドと、少なくとも１つの抗菌性のビシナールジオールとの相乗作用を示す抗菌組成物が記載され、ここで、前記ビシナールジオールは、モノアルキルグリコール、モノアルキルグリセリン又はモノアシルグリセリンのうち少なくとも１つである。また、モノアルキルグリセリンはグリセリンアルキルエーテルとも称されるのに対して、モノアシルグリセリンはグリセリンアルキルエステルとも称される。モノアルキルグリコール、モノアルキルグリセリン及びモノアシルグリセリンでの置換基は、好ましくは、脂肪族であり、直鎖又は分岐及び飽和又は不飽和である場合がある。
【００２８】
ビグアニドは、バクテリア、菌類、原生動物及びウイルスに対して広範囲な活性を有するのに対して、グリセリンアルキルエーテル、モノアルキルグリコール及びモノアシルグリセリンは、特に、グラム陽性バクテリア及びイーストに対して特に効果的である。驚くべきことに、本明細書に記載される抗菌組成物は、微生物が再増殖しない完全な死滅により、特に、傷及びやけどでの生物膜形成を減少させるか、又は除去することを可能にする。抗菌組成物は、創床の調製のための傷洗浄液及び抗菌性の傷ゲルの両方として使用することができる。また、抗菌組成物は、表面殺菌剤として、カテーテル又は泡又は他の裏打ち上のコーティングとして使用され、水和物又は乾燥された形態で傷上に位置する場合がある水溶液又はゲルの形態である場合がある。また、抗菌組成物は、産業用ワイプに加えて、パーソナル用ワイプ、ホディ用ワイプと、おむつ及び成人用失禁製品と、婦人用衛生製品などの使い捨て可能な吸収材料で使用することができる。
【００２９】
予期できなかったことに、生物膜の減少と、完全な除去のための相乗作用が、少なくとも１つの高分子ビグアニドと、少なくとも１つの抗菌性のビシナールジオールとを含む抗菌組成物により得られることが発見された。ビシナールジオールは、モノアルキルグリコール、モノアルキルグリセリン又はモノアシルグリセリンのうち少なくとも１つを含む場合がある。モノアルキルグリコールは抗菌性のモノアルキル置換１，２−ジオールを含む場合があり；モノアルキルグリセリンは抗菌性のグリセリンエーテルを含む場合があり、モノアシルグリセリンは抗菌性のグリセリンエステルを含む場合がある。
【００３０】
本明細書に記載される抗菌組成物は、少なくとも１つの高分子ビグアニドと、少なくとも１つの抗菌性のビシナールジオールとを含むゲルの相乗作用を提供する場合があり、ここで、微生物の生物膜を再増殖させないために、ビシナールジオールはモノアルキルグリコール、モノアルキルグリセリン又はモノアシルグリセリンのうち少なくとも１つを含む。
【００３１】
また、本明細書に記載される抗菌組成物は、微生物の生物膜の増大した減少又は完全な除去を与えるために、少なくとも１つのビグアニド及び少なくとも１つの抗菌性のビシナールジオールと、キレート剤との間の相乗作用を提供する場合がある。
【００３２】
また、本明細書に記載される抗菌組成物は、壊死片を除去するため及び微生物の生物膜の増大した減少又は完全な除去を与えるために、界面活性剤及びキレート剤だけでなく、少なくとも１つのビグアニドと、少なくとも１つの抗菌性のビシナールジオールとの間の相乗作用を提供する場合がある。
【００３３】
また、本明細書に記載された抗菌組成物は、傷中での微生物の生物膜を相乗的に減少させるか、除去するために、他の成分と組み合わせて、高分子ビグアニド及び低分子量のビス（ビグアニド）を含む場合がある。
【００３４】
また、火傷だけでなく、急性及び慢性的な傷を治療するために、本明細書に記載される抗菌組成物を使用することを目的としている。
【００３５】
本明細書に記載される抗菌組成物が、傷、表面及び用具中のグラム陽性及びグラム陰性バクテリアを減少及び除去させるために、使用される場合がある。
【００３６】
本明細書に記載される抗菌組成物が、傷、表面及び用具中の菌類を減少及び除去させるために使用される場合がある。
【００３７】
本明細書に記載される抗菌組成物が、傷、表面及び用具中のイーストを減少及び除去させるために使用される場合がある。
【００３８】
本明細書に記載される抗菌組成物が、傷、表面及び用具中のかびを減少及び除去させるために、使用される場合がある。
【００３９】
本明細書に記載される抗菌組成物が、傷、表面及び用具中の原生動物を減少及び除去するために使用される場合がある。
【００４０】
本明細書に記載される抗菌組成物が、傷、表面及び用具中のマイコプラズマを減少及び除去させるために、使用される場合がある。
【００４１】
本明細書に記載される抗菌組成物が、傷、表面及び用具中のウイルスを減少及び除去させるために使用される場合がある。
【００４２】
抗菌組成物にキレート剤を混入させることにより、本明細書に記載される抗菌組成物が、細菌増殖を減少させるために、使用される場合がある。
【００４３】
本明細書に記載される抗菌組成物が、キレート剤により、傷中のマトリックスメタロプロテアーゼを不活性化させることにより、傷の治癒を促進させるために使用される場合がある。
【００４４】
本明細書に記載される抗菌組成物は、ヒト上皮細胞及び真皮細胞に対して非細胞毒性であるビグアニド含有組成物を提供する場合がある。
【００４５】
本明細書に記載される抗菌組成物は、組織との接触時に、組織の炎症の原因とならないビグアニド含有組成物を提供する場合がある。
【００４６】
本明細書に記載される抗菌組成物は、傷の治癒を促進するために、弱酸性のｐＨを有するビグアニド含有組成物を提供する場合がある。
【００４７】
本明細書に記載される抗菌組成物は、殺菌性の効果を促進するために、低張性であるビグアニド含有組成物を提供する場合がある。
【００４８】
本明細書に記載される抗菌組成物は、組成物の抗菌作用を増強するために、抗菌性の精油を組み込む場合がある。
【００４９】
本明細書に記載される抗菌組成物は、組成物に対して、心地よい香りを提供する抗菌性の精油を組み込む場合がある。
【００５０】
本明細書に記載される抗菌組成物は、微生物の生物膜に対して、迅速で、相乗的な殺菌活性を提供する場合がある。
【００５１】
本明細書に記載される抗菌組成物は、微生物の生物膜の除去の促進又は完全な除去を提供する表面又は用具上に析出した、少なくとも１つの高分子ビグアニドと、モノアルキルグリコール、グリセリンアルキルエーテル及びモノアシルグリセリンのうち少なくとも１つとの間の相乗作用を提供する場合がある。
【００５２】
本明細書に記載される抗菌組成物のこれら及び他の目的と、利点とが、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであり、それらのうちいくつかは具体的に記載されるが、他は記載されない。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】生理食塩水、プロントサン（登録商標）及び溶液１−６及び１０−１３での緑膿菌生物膜の再増殖を示すグラフである。
【図２】生理食塩水、プロントサン（登録商標）及び溶液１−６及び１１−１３での緑膿菌生物膜のログキルグラフ（ｌｏｇ  ｋｉｌｌ  ｇｒａｐｈ）を示すグラフである。
【図３】生理食塩水、プロントンサン（登録商標）及び溶液１−６及び１０−１３での黄色ブドウ球菌の生物膜の再結晶を示すグラフである。
【図４】生理食塩水、プロントンサン（登録商標）及び溶液１−６及び１１−１３での黄色ブドウ球菌の生物膜のログキルグラフを示すグラフである。
【図５】生理食塩水、プロントンサン（登録商標）及び溶液４−９及び１２−１５でのカンジダ・アルビカンス生物膜の再結晶を示すグラフである。
【００５４】
少なくとも１つの抗菌性の高分子ビグアニドと、少なくとも１つの抗菌性のビシナールジオールとの水性混合物を含む抗菌溶液が説明される。ビシナールジオールは、モノアルキルグリコール、モノアルキルグリセリン又はモノアシルグリセリンのうち少なくとも１つを含む場合がある。モノアルキルグリコールは、以下のように表される構造を有する場合があり：
【化１】
2015501816.tif 000003
Ｒ＝Ｃ３−Ｃ１８分岐又は非分岐アルキル基か、アルキレン基かである。いくつかの抗菌組成物では、Ｒ＝Ｃ３−Ｃ１２分岐又は非分岐アルキル基又はアルキレン基か、Ｒ＝Ｃ３−Ｃ８分岐又は非分岐アルキル基又はアルキレン基か、Ｒ＝Ｃ３−Ｃ８分岐又は非分岐アルキル基である。
【００５５】
モノアルキルグリセリン（又は、グリセリンアルキルエーテルと称される）は、以下のように表される構造を有する場合があり、
【化２】
2015501816.tif 000004
Ｒ＝Ｃ３−Ｃ１８分岐又は非分岐アルキル基又はアルキレン基である。いくつかの抗菌組成物では、Ｒ＝Ｃ６−Ｃ１５分岐又は非分岐アルキル基又はアルキレン基か、Ｒ＝Ｃ７−Ｃ１２分岐又は非分岐アルキル基又はアルキレン基か、Ｒ＝Ｃ７−Ｃ１２分岐又は非分岐アルキル基かである。
【００５６】
モノアシルグリセリンは、以下のように表される構造を有する場合があり、
【化３】
2015501816.tif 000005
Ｒ＝Ｃ３−Ｃ１８分岐又は非分岐アルキル基又はアルキレン基である。いくつかの抗菌組成物では、Ｒ＝Ｃ５−Ｃ１５分岐又は非分岐アルキル基又はアルキレン基か、Ｒ＝Ｃ６−Ｃ１４分岐又は非分岐アルキル基又はアルキレン基か、Ｒ＝Ｃ７−Ｃ１２分岐又は非分岐アルキル基かである。
【００５７】
各ビシナールジオール類について、Ｒが分岐であるとき、各化合物は、Ｄ，Ｌ成分のラセミ混合物としてか、Ｄ又はＬ配置の純エナンチオマーとしてか、又は光学異性体の濃縮された混合物として存在することができる。
【００５８】
また、抗菌組成物は、金属イオンキレート剤、界面活性剤、又は両方を含む場合がある。抗菌組成物は、４．５−７．０の範囲のｐＨと、１０−３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する場合がある。抗菌組成物が溶液であるとき、溶液粘度を増加させるために、及び傷表面上の抗菌組成物の滞留時間を延長させるために、水溶性ポリマーが添加される場合がある。疎水性の脂肪酸エステル及び疎水性のモノアルキルアルコールが、殺菌活性を増加させるために、添加される場合がある。脂肪酸エステル類及び疎水性のモノアルキルアルコール類は、一般的に、不水溶性であるか又は難水溶性であるが、それらは、疎水性のグリコール又は疎水性のグリセリンと組み合わせて、界面活性剤を用いて、本明細書に記載される抗菌組成物中で、可溶性である場合がある。
【００５９】
本明細書に記載される水性抗菌組成物は、０．０５ｗｔ％（５００ｐｐｍ）から１重量％（１０，０００ｐｐｍ）の範囲か、０．０７５ｗｔ％（７５０ｐｐｍ）から０．５ｗｔ％（５，０００ｐｐｍ）の範囲か、又は０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）から０．１５ｗｔ％（１，５００ｐｐｍ）の範囲かの濃度の殺菌性の高分子ビグアニド類を含む場合がある。また、アレキシジンなどのビス（ビグアニド）及びその塩と、クロルヘキシジン及びその塩とが、１０ｐｐｍ（０．００１ｗｔ％）から３５０ｐｐｍ（０．０３５ｗｔ％）の濃度で、抗菌組成物に添加される場合がある。
【００６０】
抗菌組成物は、０．０５ｗｔ％（５００ｐｐｍ）から４ｗｔ％（４，０００ｐｐｍ）までか、０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）から１ｗｔ％（１０，０００ｐｐｍ）までか、０．４ｗｔ％（４，０００ｐｐｍ）から０．６ｗｔ％（６，０００ｐｐｍ）までかの組み合わせた濃度で、殺菌性のモノアルキルグリコール、グリセリンアルキルエーテル及びモノアシルグリセリンを含む場合がある。モノアルキルグリコール、グリセリンアルキルエーテル及びモノアシルグリセリンは、Ｒ置換基の長さにより、疎水性である場合がある。本明細書で用いられるところの疎水性は、撥水性であることを指し、水に不溶又は比較的不溶であり、水に対して親和性がない。ビシナールジオール類などの親水性置換基を有する疎水性の化合物は、界面活性剤を添加しても、しなくても、水中で、エマルションを形成する場合がある。
【００６１】
抗菌組成物は、水和した又は乾燥した形状で、表面又は医療機器に塗布すると、混合物は、０．０５ｗｔ％（５００ｐｐｍ）から１．５重量％（１，５０００ｐｐｍ）までか、０．０７５ｗｔ％（７５０ｐｐｍ）から０．７５ｗｔ％（７，５００ｐｐｍ）までか、又は０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）から０．５ｗｔ％（５，０００ｐｐｍ）までの濃度の高分子ビグアニド類と、０．０５ｗｔ％（５００ｐｐｍ）から６ｗｔ％（６０，０００ｐｐｍ）までか、０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）から１ｗｔ％（１０，０００ｐｐｍ）までか、又は０．３ｗｔ％（３，０００ｐｐｍ）から０．６ｗｔ％（６，０００ｐｐｍ）までの濃度の抗菌性のグリコール及び抗菌性のグリセリンとを含む場合がある。
【００６２】
抗菌組成物中の高分子ビグアニド対ビシナールジオール類（すなわち、抗菌組成物中に組み込まれたモノアルキルグリコール、グリセリンアルキルエーテル及びモノアシルグリセリン）の比は、水和物の形又は乾燥した形かで、１：０．０５から１：５００までか、１：０．５から１：１００までか、１：０．７５から１：７５までか、又は１：１から１：５０までの範囲である場合があり、高分子ビグアニドの最小濃度は０．０２ｗｔ％（２００ｐｐｍ）である。
【００６３】
本明細書に記載される抗菌組成物のいくつかは、水性組成物である場合がある。本明細書で用いられるところの「水性」組成物は、可溶化成分を含む水中の均一溶液と、界面活性剤又は親水性ポリマーにより安定化させた水中のエマルション化溶液と、水中の粘着性又はゲル化された均一な又はエマルション化溶液とを含むが、これらに限定されない水系溶液の範囲を指す。
【００６４】
含まれる場合、界面活性剤は、０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）から４ｗｔ％（４０，０００ｐｐｍ）までか、０．７５ｗｔ％（７，５００ｐｐｍ）から３ｗｔ％（３０，０００ｐｐｍ）までか、又は１ｗｔ％（１０，０００ｐｐｍ）から２ｗｔ％（２０，０００ｐｐｍ）までの濃度で存在する場合がある。界面活性剤は、溶液の表面張力を低下させ、殺生剤の増強された活性のため及び創面切除の補助のために、傷表面（又はいずれかの表面）の濡れを促進する。
【００６５】
含まれる場合、キレート剤は、０．０１ｗｔ％（１００ｐｐｍ）から１ｗｔ％（１０，０００ｐｐｍ）までか、０．０２５ｗｔ％（２５０ｐｐｍ）から０．５ｗｔ％（５，０００ｐｐｍ）までか、又は０．０５ｗｔ％（５００ｐｐｍ）から０．２ｗｔ％（２，０００ｐｐｍ）までの濃度で存在する場合がある。キレート剤は、微生物の表面から多価の金属イオンを除去することにより、殺菌活性を促進するとともに、組織再生を促進するために、マトリックスメタロプロテアーゼを失活させることにより傷の治癒を潜在的に促進すると考えられる。
【００６６】
いくつかの好ましい抗菌剤は、高分子ビグアニド類と、重合性のビス（ビグアニド）類とを含む。所望により、少なくとも１つの低分子量のビス（ビグアニド）が、さらなる抗菌剤として、添加される場合がある。抗菌性のビグアニド類の組み合わせは、病原性の微生物種の数及び種類に対する効果を増大させる場合がある。
【００６７】
好ましくは、高分子ビグアニドは、商標名コスモシル（商標登録）ＣＱとして、アーチケミカルズ社、スマーナ、ジョージア州から商業的に入手可能なポリ（ヘキサメチレンビグアニド）である。また、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）ポリマー類は、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）（ＰＨＭＢ）、ポリ（ヘキサメチレンビスビグアニド）（ＰＨＭＢ）、ポリ（ヘキサメチレングアニド）（ＰＨＭＢ）、ポリ（アミノプロピルビグアニド）（ＰＡＰＢ）、ポリ［アミノプロピルビス（ビグアニド）］（ＰＡＰＢ）、ポリヘキサニド及びポリ（イミノイミドカルボニル）イミノヘキサメチレン塩酸塩と称され；ＰＨＭＢが、この殺菌性のポリマーとして、好ましい略称である。ＰＨＭＢは広範な抗菌薬であり、コンタクトレンズ多目的溶液、傷洗浄溶液、傷包帯、術中クレンジング製品、洗口液、表面殺菌剤、食品殺菌剤、獣医学への適用、化粧品保存料、紙保存料、二次油回収用殺菌剤、工業用水処理及び水泳プール洗浄剤で使用されてきた。ＰＨＭＢは、通常、水中で、塩酸塩の形で商業的に得られる。
【００６８】
抗菌作用のための低分子量のビス（ビグアニド）類は、その全体が引用により本明細書に取り込まれる、米国特許番号第４，６７０，５９２号に記載されている。好ましい低分子量のビス（ビグアニド）類は、アレキシジン（ＡＬＥＸ）及びクロルヘキシジン（ＣＨＧ）であり、アレキシジンが最も好ましい。アレキシジンは塩酸塩の形で存在することが多いのに対して、クロルヘキシジンはグルコン酸塩の形であることが多い。アレキシジン二塩酸塩は、トロントリサーチケミカルズ社、トロント、オンタリオ州、カナダから入手可能である。また、アレキシジンは、１，１’−ヘキサメチレンビス［５−（２−エチルヘキシル）ビグアニド］二塩酸塩として化学的に記載される。クロルヘキシジングルコン酸塩は、シグマライフサイエンス、シグマアルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州米国から入手可能である。また、クロルヘキシジングルコン酸塩は、１，１’−ヘキサメチレンビス［５−（ｐ−クロロフェニル）ビグアニド］ジ−Ｄ−グルコン酸塩として化学的に記載される。クロルヘキシジンが多くの生物医学的応用で使用されてきたのに対して、アレキシジンは、主に、洗口液及びコンタクトレンズ溶液中で使用されてきた。
【００６９】
ビグアニド類は、その全体が引用により本明細書に取り込まれる、米国特許番号第３，４２８，５７６号、米国特許番号第４，６７０，５９２号、米国特許番号第４，７５８，５９５号及び米国特許番号第５，９９０，１７４号に記載されている。ビグアニド塩は、グルコン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物及びそれらに類するものである場合がある。商業的な入手しやすさ及び優れた殺菌効果に起因する好ましいビグアニド類は、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）塩酸塩（ＰＨＭＢ）及びアレキシジン二塩酸塩（ＡＬＥＸ）である。
【００７０】
また、ポリクオタニウム１、ポリクオタニウム６、ポリクオタニウム１０、カチオン性グアー及びキトサンの水溶性誘導体などのその他の抗菌性ポリマーが、添加される場合がある。
【００７１】
また、抗菌組成物は、疎水性のモノアルキルグリコール、疎水性のグリセリンアルキルエーテル、疎水性のモノアシルグリセリン及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのビシナールジオールを含む場合がある。分岐又は非分岐であることに加えて、これらの化合物は、飽和又は不飽和である場合がある。
【００７２】
また、１又は２以上の疎水性のモノアルキル又はモノアルキレンアルコールが、殺菌活性を促進するために、抗菌組成物に添加される場合がある。モノアルキルアルコールは、１つの水酸基を含む場合があり、すなわち、ポリオールではない。モノアルキルアルコールは、界面活性剤により可溶化される場合がある。好ましい疎水性のモノアルキルアルコールは、１−オクタノール、１−ノナノール、１−デカノール、１−ウンデカノール、１−ドデカノール、１−トリデカノール、１−テトラデカノール、１−ペンタデカノール、１−ヘキサデカノール、１−ヘプタデカノール、１−オクタデカノール及び３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール（フィトール）を含むが、これらに限定されない。７個未満の炭素原子を有する長鎖アルコール及び１８個を超える炭素原子を有する長鎖アルコールは、好ましくない。抗菌組成物は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、それらの異性体又はそれらの任意の組み合わせなどの短鎖の１価アルコールを含まない場合がある。より好ましいモノアルキル又はモノアルキレンアルコールは、１−ドデカノール、１−トリデカノール及び３，７，１１，１５−テトラメチル−２−へキサデセン−１−オール（フィトール）である。
【００７３】
また、抗菌性の糖エステル類が、殺菌活性を増加させるために添加される場合がある。糖エステルが、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ.）、ラクトバチルスプランタラム属、大腸菌及び種々のクロストリジウム属に対して有効である。かかる糖エステル類として、モノカプリル酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノミリスチン酸スクロース及びモノパルミチン酸スクロースが挙げられる。
【００７４】
典型的なモノアルキルグリコール類は、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、１，２−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール（カプリリルグリコール）、１，２−ノナンジオール、１，２−デカンジオール、１，２−ウンデカンジオール、１，２−ドデカンジオール、１，２−トリデカンジオール、１，２−テトラデカンジオール、１，２−ペンタデカンジオール、１，２−ヘキサデカンジオール、１，２−ヘプタデカンジオール及び１，２−オクタデカンジオールを含むが、これらに限定されない。また、非ビシナールグリコール類（ｎｏｎ−ｖｉｃｉｎａｌ  ｇｌｙｃｏｌｓ）が、殺菌活性を促進するために添加される場合がある。典型的には、非ビシナールグリコール類は、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール及びグリコールビス（ヒドロキシエチル）エーテルを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
典型的には、グリセリンアルキルエーテルは、１−Ｏ−ヘプチルグリセリン、１−Ｏ−オクチルグリセリン、１−Ｏ−ノニルグリセリン、１−Ｏ−デシルグリセリン、１−Ｏ−ウンデシルグリセリン、１−Ｏ−ドデシルグリセリン、１−Ｏ−トリデシルグリセリン、１−Ｏ−テトラデシルグリセリン、１−Ｏ−ペンタデシルグリセリン、１−Ｏ−ヘキサデシルグリセリン（キミルアルコール）、１−Ｏ−ヘプタデシルグリセリン、１−Ｏ−オクタデシルグリセリン（バチルアルコール）、１−Ｏ−オクタデク−９−エニルグリセリン（セラキルアルコール）、グリセリン１−（２−エチルヘキシル）エーテル（また、オクトキシグリセリン、２−エチルヘキシルグリセリン、３−（２−エチルヘキシルオキシ）プロパン−１，２−ジオール及びセンシバ（登録商標）ＳＣ５０としても知られる）、グリセリン１−ヘプチルエーテル、グリセリン１−オクチルエーテル、グリセリン１−デシルエーテル及びグリセリン１−ドデシルエーテル、グリセリン１−トリデシルエーテル、グリセリン１−テトラデシルエーテル、グリセリン１−ペンタデシルエーテル、グリセリン１−ヘキサデシルエーテル及びグリセリン１−オクタデシルエーテルを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
典型的には、モノアシルグリセリンは、１−Ｏ−デカノイルグリセリン（モノカプリン）、１−Ｏ−ウンデカノイルグリセリン、１−Ｏ−ウンデセノイルグリセリン、１−Ｏ−ドデカノイルグリセリン（モノラウリン又はモノラウリン酸グリセリン及びラウリシジン（登録商標）とも称される）、１−Ｏ−トリデカノイルグリセリン、１−Ｏ−テトラデカノイルグリセリン（モノミリスチン）、１−Ｏ−ペンタデカノイルグリセリン、１−Ｏ−ヘキサデカノイルグリセリン、１−Ｏ−ヘプタデカノイルグリセリン及び１−Ｏ−オクタノイルグリセリン（モノカプリリン）を含むが、これらに限定されない。一般に、１−Ｏ−位で置換されるグリセリンが、２−Ｏ−位で置換されるグリセリン又は１−Ｏ及び２−Ｏ位で置換されるグリセリンと比較してより好ましい。
【００７７】
１，２−オクタンジオール（モノアルキルグリコール）及び２−エチルヘキシルグリセリン（グリセリン１−（２−エチルヘキシル）エーテル）（モノアルキルグリセリン）を共に含むシュルケ・アンド・マイヤー社から入手可能であるセンシバ（登録商標）ＳＣ１０多機能性化粧品成分が、典型的には、本明細書に記載されている抗菌組成物中で使用するためのビシナールジオール組成物である。センシバ（登録商標）ＳＣ１０は、２−エチルヘキシルグリセリン（センシバ（登録商標）ＳＣ５０）の優れたスキンケア及び脱臭特性と、カプリリルグリコールの保湿及び抗菌特性とを兼ね備えると報告されている。また、ビシナールジオールが、化粧料製剤の抗菌安定性に寄与する場合がある。また、ビシナールジオールが、パラベン又はフェノキシエタノール（シュルケ・アンド・マイヤー社、センシバ（登録商標）ＳＣ１０多機能性化粧品成分）などの従来の化粧品保存料の有効性を改善するために使用される場合がある。
【００７８】
センシバ（登録商標）ＳＣ５０が、皮膚上でのグラム陽性臭気を引き起こすバクテリアを確実に阻害し、デオドラント製剤で使用される。センシバ（登録商標）ＳＣ５０は、従来の防腐剤の効果を高めると報告される。また、センシバ（登録商標）ＳＣ１０を用いたスクリーニング検査により、グラム陽性臭気を引き起こすバクテリアの成長及び増殖を確実に阻害することが示され、同時に、有益な皮膚微生物叢に影響を及ぼさないことがわかった。メチルパラベン防腐剤の抗菌効果は、アスペルギルスニガー（ＡＴＣＣ６２７５）、カンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ  １０２３１）、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ  ６５３８）、緑膿菌（ＡＴＣＣ１５４４２）及び大腸菌（ＡＴＣＣ１１２２９）に対してｃｆｕ／ｍｌが減少する点で、センシバ（登録商標）ＳＣ１０により促進される。研究された組成物は、０．２（ｗｔ）％のメチルパラベンと、１．０（ｗｔ）％（１０，０００ｐｐｍ）のセンシバ（登録商標）ＳＣ１０と、０．２（ｗｔ）％のメチルパラベン及び１．０（ｗｔ）％のセンシバ（登録商標）ＳＣ１０との組み合わせであった。シュルケ・アンド・マイヤー社のセンシバ（登録商標）ＳＣ１０の推奨される防腐剤の使用濃度は、０．５（５，０００ｐｐｍ）から２．０％（２０，０００ｐｐｍ）である。
【００７９】
本発明の抗菌性のモノアルキルビシナールジオール類は、隣接する親水基−ＯＨを有するが、水への溶解度が低いか、ごくわずかであることが多いので、溶液中でのこれらの化合物の相溶性及び均一性を促進するために、界面活性剤が添加されることが好ましい。
【００８０】
抗菌組成物は、表面洗浄、特に、傷の創面切除をもたらすために、１又は２以上のさらなる界面活性剤を含む場合がある。適した界面活性剤は、陽イオン性、陰イオン性、非イオン性及び両性（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ及びａｍｐｈｏｌｙｔｉｃ）界面活性剤を含むが、これらに限定されない。好ましい界面活性剤は、非イオン性及び両性界面活性剤である。界面活性剤は、溶液の非細胞毒性を促進するとともに、抗菌剤の殺菌活性を維持させるために、１８−３０のＨＬＢ（親水性親油性バランス）値を有する場合がある。
【００８１】
適した非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー類のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、逆ポロキサマー類、ポロキサミン類及び逆ポロキサミン類を含む。ポロキサマー類及びポロキサミン類が好ましく、ポロキサマー類が最も好ましい。ポロキサマー類及びポロキサミン類は、ＢＡＳＦ社から、プルロニック（登録商標）及びテトロニック（登録商標）の商標名で入手可能である。
【００８２】
適したプルロニック界面活性剤は、ＨＬＢ３１及び平均分子量（ＡＭＷ）４，７００を有するプルロニックＦ３８と、ＨＬＢ２９及びＡＭＷ８，４００を有するプルロニックＦ６８と、ＨＬＢ２６及びＡＭＷ７，７００を有するプルロニック６８ＬＦと、ＨＬＢ２５及びＡＭＷ６，６００を有するプルロニックＦ７７と、ＨＬＢ２４及びＡＭＷ７，７００を有するプルロニックＦ８７と、ＨＬＢ２８及びＡＭＷ１１，４００を有するプルロニックＦ８８と、ＨＬＢ２８及びＡＭＷ１３，０００を有するプルロニックＦ９８と、ＨＬＢ２７及びＡＭＷ１４，６００を有するプルロニックＦ１０８と、ＨＬＢ１８−２３及びＡＭＷ１２，６００を有するプルロニックＦ１２７（また、ポロキサマー４０７としても知られる）と、ＨＬＢ１９及びＡＭＷ１，９００を有するプルロニックＬ３５とを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
その他の種類の界面活性剤は、商標名テトロニック（登録商標）でＢＡＳＦ社から販売されるエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのジアミノブロック共重合体である。典型的なこの種類の界面活性剤は、テトロニック１１０７（また、ポロキサミン１１０７として知られる）である。
【００８４】
上記のほかに、例えば、ココナツ、ポリソルベート、ポリオキシエチレン又は高級アルカン（Ｃ１２−Ｃ１８）のポリオキシプロピレンエーテルと、全て、アクゾノーベル、シカゴ、イリノイ州から入手可能である商標名ツイン（登録商標）２０で入手可能であるポリソルベート、商標名Ｂｒｉｊ３５で入手可能であるポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、商標名Ｍｙｒｊ５２で入手可能であるポリオキシエチレン（４０）ステアラート及び商標名アトラスＧ２６１２で入手可能であるポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアラートなどの脂肪酸のポリエチレングリコールエステルなどの他の界面活性剤とが、添加される場合がある。他の中性の界面活性剤は、ノニルフェノールエトキシラート類などのノニルフェノールエトキシラート類と、トライトンＸ−１００と、ポリオキシエチレン植物性脂肪エステルのＢｒｉｊ界面活性剤と、ツイン（登録商標）８０と、デシルグルコシドと、ラウリルグルコシドとを含む。
【００８５】
本発明による抗菌組成物で使用されるのに適した両性界面活性剤は、商標名ミラノール（ロディア）で市販される種類の物質を含む。両性界面活性剤の有益な他の種類としては、種々の販売元から商業的に入手可能であるコカミドプロピルベタインが挙げられる。
【００８６】
例えば、適した等張化調整剤は、塩化ナトリウム及び塩化カリウムと、グリセリンと、プロピレングリコールと、マンニトールと、ソルビトールとを含むが、これらに限定されない。これらの剤は、典型的には、それぞれ、約０．０１から２．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量、好ましくは、約０．０５から約１．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用される。好ましくは、等張化剤は、１０から３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、より好ましくは、約２００から約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最も好ましくは、約２６０から約２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの最終的な浸透値を与える量で使用される。抗菌組成物の等張化を調整するためには、塩化ナトリウムが最も好ましい。
【００８７】
抗菌組成物のｐＨは、４．５から７．０に調節され、より好ましくはｐＨ５．０からｐＨ６．５に調整され、最も好ましくはｐＨ５．５から６．０に調整される。創傷床のｐＨが慢性的な傷の治癒の際に、根本的に重要な役割を果たし、創傷床の長期の酸性化が、慢性の静脈下腿潰瘍での治癒速度を速めることがわかった（Ｗｉｌｓｏｎ  Ｉ．Ａ．Ｉ．，Ｈｅｎｒｙ  Ｍ．，Ｑｕｉｌｌ  Ｒ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｂｙｒｎｅ  Ｐ．Ｊ．，ＶＡＳＡ  １９７９，第８巻，第３３９−３４２頁）。酸性の創傷床と、創傷治癒プロセスとの間の相互作用の機構の重要な点は、酸素解離による組織酸素利用率を増加させる可能性と、細菌性の最終生産物の組織毒性を減少させる可能性があることに関連し、これにより、傷の治癒プロセスが促進されることに関係する。
【００８８】
ｐＨを調整するための適した緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、一リン酸二ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、酒石酸、フタル酸、コハク酸、酢酸塩、プロピオン酸、マレイン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノアルコール緩衝液及びグッド緩衝液（ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ及びＭＯＰＯＳＯなど）と、それらの混合物とを含む場合がある。１又は２以上の緩衝剤が、約０．０１から２．０重容量パーセントの範囲の量で、本発明の抗菌組成物に添加される場合があるが、好ましくは、約０．０５から０．５重容量パーセントである。
【００８９】
また、抗菌組成物のｐＨは、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及び三ナトリウム塩のキレート剤の組み合わせにより調整される場合があり、この方法が最も好ましい。
【００９０】
軟化剤／保湿剤及び保湿剤が、より安定した抗菌組成物を提供するために、抗菌製剤に添加される場合がある。軟化剤／保湿剤は、皮膚中の水を貯留する皮膚の上部の脂質層を形成することにより機能する。ワセリン、ラノリン、鉱油、ジメチコーン及びシロキシ化合物が、一般的な軟化剤である。他の軟化剤としては、イソプロピルパルミタート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルイソステアラート、イソステアリルイソステアラート、ジイソプロピルセバカート、プロピレンジペラルゴナート、２−エチルヘキシル イソノノアート、２−エチルヘキシルステアラート、セチルラクタート、ラウリルラクタート、イソプロピルラノラート、２−エチルヘキシルサリチラート、セチルミリスタート、オレイルミリスタート、オレイルステアラート、オレイルオレアート、ヘキシルラウラート及びイソヘキシルラウラート、ラノリン、オリーブ油、ココアバター、シアバター、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、ジカプリリルエーテル及びデシルオレアートが挙げられる。
【００９１】
保湿剤としては、グリセリン、レシチン、１，２−プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及び１，２，６−ヘキサントリオールが挙げられる。保湿剤は、皮膚の外層内に水を引き込むことにより機能する。
【００９２】
また、アスピリン、ビタミンＣ、メチルサルフォニルメタン、ティーツリー油及び非ステロイド系抗炎症薬の水溶性の誘導体などの抗炎症剤が、添加される場合がある。
【００９３】
不水溶性の付加化合物は、特に、抗菌性の疎水性のモノアルキルビシナールジオール、抗菌性の疎水性のモノアルキルグリセリン及び抗菌性の疎水性のモノアシルグリセリンの少なくとも１つと界面活性剤とを組み合わせて用いて、可溶性にする場合がある。
【００９４】
本発明の抗菌組成物中に、水溶性の粘着性の材料を含むことが望ましいことが多い。本発明の抗菌組成物の鎮痛効果及び生物組織との可能性のある疎水性相互作用のために、水溶性ポリマーは、傷表面の水和された膜により、傷との相互作用を促進する傾向を有する。この挙動のために、かかる水溶性ポリマーは、傷上の抗菌組成物又はゲルの滞留時間を増加させることができる。
【００９５】
本明細書で、有用な水溶性の粘着性の材料は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−６、ポリクオタニウム−１０、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシプロピルメチルグアー、カチオン性グアー、カルボキシメチルグアー、ヒドロキシメチルキトサン、ヒドロキシプロピルキトサン、カルボキシメチルキトサン、Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサンクロリド、水溶性のキトサン、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、デルマタン硫酸、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、ローカストビーンガム、アルギン酸、デキストラン、カラギーナン、キサンタンゴム、ジェランガム、スクレログルカン、シゾフィラン、アラビアゴム、ガティガム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ペクチン、でんぷん及びその修飾物、タマリンドガム、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド）、ポリ（Ｎ−ビニルホルムアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（グリセリルメタクリラート）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリラート）、ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）、ポリビニルアミン、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）及びポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）と、これらに類するものと、それらの組み合わせとを含むが、これらに限定されず、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）及びポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）の２つはそれらの下限臨界溶液温度以下で水和する。自由流動性の抗菌組成物の粘着性ゲルへの調製のために、かかる粘着性の材料は、約０．０１から約１０．０重量パーセントの範囲の量で使用される場合がある。
【００９６】
陰イオン性親水性ポリマーが粘着性を促進するために使用される場合、全体的なポリマー負電荷は、陽イオン性ビグアニドバイオサイドを静電的に引き寄せ、蓄積させる場合があり、その後、中性又は陽イオン性水溶性ポリマーの利用に匹敵する殺菌効力を提供するために、より高濃度のビグアニドが必要とされる。よって、好適な水溶性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシプロピルメチルグアー、ポリ(エチレンオキシド)及びポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)などの電荷が中性のものであるか、又は陽イオン性キトサン、陽イオン性セルロース誘導体及びカチオン性グアーなどの電荷が陽イオン性のものかである。また、キトサンポリマーが、抗菌組成物の抗菌性の挙動を促進する場合がある。より好ましい親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシメチルキトサン、ポリ（エチレンオキシド）、Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサンクロリドを含み、ヒドロキシメチルプロピルセルロースが最も好ましい。
【００９７】
キレート剤が、バクテリア及び他の生物の抗菌剤の殺菌効果に対する感受性を促進するので、キレート剤を含む傷治療溶液又は用具が感染するのを防ぐのにより効果的になる。また、キレート剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）というブレーキングダウンコラーゲンにより、組織形成と、治癒とを妨害することができる酵素を失活させる。ＭＭＰｓは、慢性的な傷中で、高濃度で発見されることが多い。キレート剤は、ＭＭＰ活性に必要な亜鉛イオンと結合し、ＭＭＰを阻害し、非活性化を引き起こすことにより、治癒を促進する。
【００９８】
キレート剤は、ナトリウム、リチウム、ルビジウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、セリウム、コバルト、銅、鉄、マンガン、ニッケル、ストロンチウム又は亜鉛などの１価又は多価の金属イオンを補足することができる任意の化合物から選択され、薬学的又は獣医学的に許容可能なものである。細菌性細胞の最表面は、一般に、Ｍｇ＋２及びＣａ＋２などの２価の陽イオンにより、通常安定化される正味の負電荷を帯びている。これは、テイコ酸と、グラム陽性バクテリアの多糖成分、グラム陰性バクテリアのリポ多糖類及びその細胞膜と関連している。したがって、キレート剤は、微生物を不安定化するのに役立つ。また、炎症性の傷中などのマトリックスメタロプロテアーゼを失活させる場合があり、コラーゲンの成長を促進する。
【００９９】
適したキレート剤は、アミノカルボン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸、ニトリロトリプロピオン酸、ジエチレントリアミン五酢酸、２−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、１，６−ジアミノヘキサメチレン四酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール四酢酸、１，３−ジアミノプロパン四酢酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸、トリエチレンテトラミン六酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス（メチレンホスホン酸）、イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン四酢酸、１，２−ジアミノプロパン四酢酸、エチレンジアミンテトラキス（メチレンホスホン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸及びエジトロナートなどのビスホスホナート類と、それらの塩とを含むが、これらに限定されない。また、適したキレート剤は、例えば、米国特許番号第５，８５８，９３７号に開示されているヒドロキシアルキルホスホン酸、特に、モンサント社からデイクエスト２０１６・ジホスホン酸ナトリウム塩又はホスホン酸として商業的に入手可能なエチドロン酸四ナトリウムとも称される１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸の四ナトリウム塩を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
特に、好ましいキレート剤は、二ナトリウム、三ナトリウム、四ナトリウム、二カリウム、三カリウム、四カリウム（ｔｅｔｒａｐｏｔａｓｓｓｉｕｍ）、リチウム、二リチウム、アンモニウム、二アンモニウム、三アンモニウム、四アンモニウム、カルシウム及びカルシウム二ナトリウムなどのＥＤＴＡの混合塩であり、より好ましくは、ＥＤＴＡの二ナトリウム、三ナトリウム又は四ナトリウム塩、最も好ましくはＥＤＴＡ二ナトリウム及びＥＤＴＡ三ナトリウムである。
【０１０１】
キレート剤の濃度は、０．０１重量％から１．０重量％か、０．０２５から０．５重量％か、又は０．０５から０．１５重量％の範囲である場合がある。
【０１０２】
また、活性な、通常、不水溶性か、又は可溶化するのが難しい成分を可溶化（ｓｏｌｕｂｌｉｌｉｚｅ）するために、界面活性剤を使用して、エマルション、ミニエマルション、マイクロエマルション又は逆エマルションとして、傷洗浄剤を調製することが可能である。有機及び無機種の可溶化は、抗菌剤、抗生剤、銀塩及び銀ナノ粒子、抗菌剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬、精油、鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、抗アレルギー薬、抗炎症薬、血管収縮剤、血管拡張剤、抗凝固薬、ホルモン剤、ペプチド、核酸、単糖類、脂質、糖脂質、糖タンパク質、内分泌性ホルモン剤、成長ホルモン剤、成長因子、熱ショックタンパク質、免疫応答調節剤、抗がん剤、サイトカイン及びそれらに類するものと、虚血性創傷への酸素の増加をもたらす有機溶媒とを含む場合がある。重要なことは、酸素溶解度と運搬とを増加させるシロキサン及びフッ化炭素などの有機溶媒を添加することである。特に重要なことは、揮発性で、非燃焼性で、刺すような痛みを与えない、非感作のヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳ）のシロキサン溶媒を使用することである。エマルションは、有機溶媒とエマルション化溶液の間で相分離が起こらない濃度まで、複合傷治療組成物にＨＭＤＳを徐々に添加することにより調製される。
【０１０３】
また、チモール、メントール、サンダルウッド、カンファー、カルダモン、シナモン、ジャスミン、ラベンダー、ゼラニウム、ジュニパー、メントール、マツ、レモン、バラ、ユーカリ、クローブ、オレンジ、ミント、リナロール、スペアミント、ペパーミント、レモングラス、ベルガモット、シトロネラ、ヒノキ、ナツメグ、トウヒ、ティーツリー、ウィンターグリーン（メチルサリチラート）、バニラ、及びそれらに類するものを含む精油が、芳香剤又は香料として、及び／又は抗菌剤として、製剤に添加される場合がある。より好ましい精油としては、抗菌性特性のためのチモール、サンダルウッドオイル、ウィンターグリーンオイル及びオイカリプトールと、香料のためのパインオイルとが挙げられる。チモール及びサンダルウッドオイルが、最も好ましい精油である。
【０１０４】
局所適用では、抗菌組成物製品が、異なった形態で、送達される場合がある。典型的な形態は、液体、クリーム、泡、ローション、ゲル及びエアロゾルを含むが、これらに限定されない。また、抗菌組成物は、綿棒と、布と、スポンジと、泡と、傷包帯材料と、紙タオル及びティッシュなどの不織布製品及び紙製品とにより、吸収される場合がある。対象の抗菌組成物の局所製剤は、局所投与のための製剤で一般的に使用される有機溶媒、乳化剤、ゲル化剤、保湿剤、安定剤、時間放出剤、染料、香料、及びこれらに類する成分をさらに含む場合がある。
【０１０５】
また、抗菌組成物又はゲルが、カテーテルへの生物膜付着を防止するために、体内に挿入することができるコーティングを提供するための水和物又は乾燥された形態で、カテーテルに添加される場合がある。
【０１０６】
また、抗菌組成物は、高分子発泡体、高分子フィルム、織物、ニット又は不織布材料などの固体又は多孔性の担体に添加され、乾燥され、その後、傷に直接塗布される場合がある。この場合、高分子発泡体が、傷からの滲出液を吸収する場合もあり、傷表面上の抗菌性のモノアルキルビシナールジオールを用いた相乗ビグアニド活性の制御放出のための水和した環境を生み出す。かかる泡傷包帯は、１．０重量％までのビグアニドを含む場合がある。この種類の泡包帯は、緑膿菌、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌及びバンコマイシン耐性の腸球菌などの生物膜に対して有効である。
【０１０７】
また、上記組成物は、例えば、歯肉炎用に、経口塗布で、生物膜個体数を制御又は除去するために、歯科で使用される場合がある。また、上記組成物は、慢性中耳炎で見られる中耳中の生物膜のために使用される場合がある。
【０１０８】
上記組成物は、寝床、手術台、管類及び再利用可能な医療機器などの表面を消毒するために使用される場合がある。
【実施例】
【０１０９】
ＰＨＭＢを含む抗菌溶液は、抗菌性の挙動、及び創傷の管理に寄与する点で高く評価される。近年、ＰＨＭＢ（ポリ（ヘキサメチレンビグアニド），ポリヘキサニド）を含む市販の製品、プロトンサン（登録商標）傷洗浄液が、壊死の負担を軽減させ、滲出液を制御し、異物を除去するのに効果的であるため、急性及び慢性的な傷又はやけどの湿潤及び洗浄のために、米国及び欧州の市場のＢ．ブラウンから入手された。プロトンサン（登録商標）傷洗浄液は、コロニーを形成した傷、強くコロニーを形成した傷及び細菌感染した傷で使用される場合がある。また、プロントサン（登録商標）傷洗浄液は、外皮で覆われた、細菌に汚染された及び慢性的な皮膚の傷を除去すると報告され、かかる患者の生活の質に劇的な影響をもたらすことができる（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ  Ａ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｒｓ．，２００６年１２月１４日−２００７年１月１０日１５（２２）：１２２２，１２２４−８）。プロントサン（登録商標）傷洗浄液はＰＨＭＢを含むので、本発明において、生物膜減少及び除去の実施例で陽性対照として使用される。
【０１１０】
以下の実施例は、発明を説明するために用いられるものであり、発明を限定するものではない。本発明の意図及び範囲を逸脱することなく、変形及び修飾がなされる場合があることが理解されるであろう。
【０１１１】
これらの実施例で使用される抗菌剤と、界面活性剤と、増粘剤と、キレート剤と、スキンケア剤及び消臭剤とは、
ＰＨＭＢ：（ポリ（ヘキサメチレンビグアニド））、コスモシル（商標登録）ＣＱ、アーチ・ケミカル・ロット・１１ＲＣ１１６９９５）
ＡＬＥＸ：（アレキシジン二塩酸塩）、トロント・リサーチ・ケミカルズ、ロット  ４−ＷＧ−１１９−２
ＣＨＧ：（クロルヘキシジングルコン酸塩）、スペクトラム・ケミカルズ、ロット  ＺＱ１０２３
Ｐ−４０７：（ポロキサマー  ４０７、プルロニック  Ｆ１２７）、スペクトラム・ケミカルズ、ロット  １ＡＤ０２６５
ＴＷ８０：（ツイン（登録商標）８０、ポリソルベート８０）、スペクトラム・ケミカルズ、ロット  ＸＦ０３５６
ＨＰＭＣ：（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース）、スペクトラム・ケミカルズ、ロット  １ＡＣ０４４１、２％  溶液粘度＝５０ｍＰａ.ｓ
ＥＤＴＡ−２：（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、スペクトラム・ケミカルズ、ロット  １ＡＥ０４３０
ＥＤＴＡ−３：（エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩）、スペクトラム・ケミカルズ、ロット  ＹＬ００４４
ＳＣ５０：（センシバ（登録商標）ＳＣ５０、グリセリン１−（２−エチルヘキシル）エーテル）、シュルケ・アンド・マイヤー社、ロット  １１７９７４３
ＳＣ１０：（センシバ（登録商標）ＳＣ１０．１２−ジヒドロキシオクタン）、シュルケ・アンド・マイヤー社、ロット  １１７８９３３
ＧＭＬ：（モノラウリン酸グリセリン、ラウリシジン（登録商標））、メド−ケム・ラボラトリーズ、ロット  ４０１０６０８４２２
ＳＡＮ：（サンダルウッドオイル、東インドサンダルウッドツリー、サンタラム・アルバム）、ビロキス社
塩化ナトリウム：スペクトラム・ケミカル、ロット  １ＡＡ０１１０
水：（精製、ＵＳＰ）、リッカ・ケミカル社、ロット  １１０２３０４
を含む。
【０１１２】
緑膿菌、黄色ブドウ球菌及びカンジダ・アルビカンスの生物膜に対する本発明のＰＨＭＢ含有溶液の有効性のために、０．３ｗｔ％（３，０００ｐｐｍ)のセンシバ（登録商標）ＳＣ５０及び０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）のセンシバ（登録商標）ＳＣ１０を添加した本発明の１０００ｐｐｍ（０．１ｗｔ％）及び１，５００ｐｐｍ（０．１５ｗｔ％）のＰＨＭＢ含有溶液と比較して、プロントサン（登録商標）溶液は０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）のＰＨＭＢ及び界面活性剤であるウンデシレンアミドプロピルベタイン（０．１ｗｔ％、１，０００ｐｐｍ）を含むので、この水溶液は陽性対照として使用され、生理食塩水は陰性対照として使用された。付加的成分は、塩化ナトリウムにより調整されたオスモル濃度で、アレキシジン（ＡＬＥＸ）及びクロルヘキシジン（ＣＨＧ）ビス（ビグアニド）と、ＥＤＴＡ−２Ｎａ及びＥＤＴＡ−３Ｎａキレート剤と、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及び三ナトリウム塩によるｐＨ調整剤と、ポロキサマー４０７界面活性剤と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース増粘剤とを含んだ。
【０１１３】
表１には、対照に対して比較するために、調製された１５種類の抗菌組成物が列挙されている。
【０１１４】
【表１】
2015501816.tif 000006
【０１１５】
生物膜は、以下のように、作製され、分析された。各生物では、９６−ｐｅｇ  ＭＢＥＣ（商標登録）ｐｅｇが、１ウェル当たり０．１ＯＤ６００対数期の細菌培養物１００μｌを含む９６ウェルプレート中に載置された。生物膜は、３６から４８時間で、ｐｅｇ上で成長させることができた。その後、過剰のバクテリアが、１０±１分間に、２００μｌ／ウェルのＰＢＳを用いて、９６ウェルプレート中で、洗浄された。その後、細胞が、９６ウェルプレート中で、８±２分間に、１ウェル当たり２００μｌ、抗菌組成物と、陽性及び陰性対照とで処理された。その後、前記プレートが、未使用のプレートで、上記の通り洗浄された。その後、ｐｅｇに関連したプランクトン様の生物を除去するために、ｐｅｇは、１ウェル当たり２００μｌのダイエングレー（Ｄｅｙ−Ｅｎｇｌｅｙ）培養液を含む中和プレートに移され、１５分間、軽く超音波処理された。超音波処理後、ｐｅｇプレートが、２００μｌのトリプチックソイ培養液（ＴＳＢ）を含む再増殖プレートに移され、〜２４時間培養された。分析は、モレキュラーデバイスＭ２マイクロプレートリーダーで６００ｎｍでの吸光度を読み取ることにより、実行された（また、カンジダ・アルビカンスは、〜４８時間で読み取られた）。
【０１１６】
抗菌組成物は、１０００ｐｐｍ（０．１ｗｔ％）又は１，５００ｐｐｍ（０．１５ｗｔ％）のポリ（ヘキサメチレンビグアニド）塩酸塩（ＰＨＭＢ）バイオサイドと、０ｐｐｍ又は１０ｐｐｍ（０．００１ｗｔ％）のアレキシジン（ＡＬＥＸ）と、０ｐｐｍ又は２００ｐｐｍ（０．０２ｗｔ％）のクロルヘキシジンジグルコン酸塩（ＣＨＧ）と、０．０５ｗｔ％（５００ｐｐｍ）又は０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）のＥＤＴＡキレート剤と、１ｗｔ％（１０，０００ｐｐｍ）又は２ｗｔ％（２０，０００ｐｐｍ）のポロキサマーＦ１２７（Ｐ−４０７）界面活性剤と、０．２ｗｔ％（２，０００ｐｐｍ）のＨＰＭＣ増粘剤と、０ｗｔ％から０．３ｗｔ％（３，０００ｐｐｍ）のグラム陽性臭気を引き起こすバクテリアの成長を阻害する軟化剤及び保湿剤であるセンシバ（登録商標）ＳＣ５０（ＳＣ５０）と、０ｗｔ％又は０．１ｗｔ％（１，０００ｐｐｍ）の脱臭及び抗菌特性を有する軟化剤及び保湿剤であるセンシバ（登録商標）ＳＣ１０（ＳＣ１０）と、０ｗｔ％から０．１２５ｗｔ％（１，２５０ｐｐｍ）の精油であるサンダルウッドオイル（ＳＡＮ）とを含有した。また、成分を加えることなく、ｐＨ（すなわち、ｐＨ４．９）が得られるか、又はＥＤＴＡ三ナトリウム（ＥＤＴＡ−３Ｎａ）のＥＤＴＡ二ナトリウム（ＥＤＴＡ−３Ｎａ）への添加によりｐＨ（すなわち、ｐＨ５．５及び６）が得られた。オスモル濃度は、低張液を形成する、２６２又は２８０ｍＯｓｍ／ｋｇであった。抗菌組成物は希釈されず、対照に対して、生物膜成長への効果と、相対的な殺傷効果とが比較された。
【０１１７】
プロトンサン（登録商標）陽性対照が、ｐＨ６及びオスモル濃度１１ｍＯｓｍ／Ｋｇを有するように決定された。
【０１１８】
緑膿菌（ＡＴＣＣ株２７８５３、グラム陰性バクテリア）及びメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ；ＡＴＣＣ株７００６９９、グラム陽性バクテリア）の２種類の細菌性生物膜が、試験された。菌類では、カンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ株１０２３１、イースト）の生物膜が分析された。全ての抗菌組成物は、２４時間にわたり、再増殖が研究された。また、カンジダ・アルビカンスに曝露された溶液は、この微生物のより遅い成長のために、４８時間での再増殖について分析された。
【０１１９】
図１は、抗菌組成物を用いた処理前と、その後、溶液への１０分の曝露後、２４時間後の再増殖の分析での６００ｎｍでの全てのバクテリアの吸光度に基づいた、緑膿菌、ＡＴＣＣ２７８５３の生物膜に対する抗菌組成物１−６及び１０−１３のグラフである。エラーバーがないグラフは再増殖しないことを表し、死滅した微生物の吸光度の代表的なものである。
【０１２０】
図１は、生理食塩水陽性対照では、２４時間以内に、ほぼ全ての再増殖が起こることを示す。１０００ｐｐｍの濃度のＰＨＭＢと、０．１ｗｔ％の界面活性剤とを含むプロントサン（登録商標）では、２４時間以内に、十分な再増殖が起こる。同様に、ビシナールジオール成分（センシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０）を含まない溶液１、２、３、１０及び１１も、十分な再増殖が起こる。溶液６への１０ｐｐｍのアレキシジンの添加以外は、類似である溶液４及び６と比較すると、小さなエラーバーが、吸光度（ＯＤ）測定で確認される点で、アレキシジンの添加は、殺菌性の挙動にごくわずかに影響を与えることがわかる。測定において、エラーバーがない場合、吸光度測定は死滅した微生物の存在のみを表す。つまり、微生物が再増殖しないので、測定値は変化しない。溶液４、５、６及び１２、１３は各々、０．３ｗｔ％のセンシバ（登録商標）ＳＣ５０及び０．１ｗｔ％のセンシバ（登録商標）ＳＣ１０を含んだ。これらは各々、２４時間後に、吸光度の最も低い測定値を有し、緑膿菌は再増殖が少ないか、又は再増殖しなかったことを示した。溶液４、５及び１２はエラーバーがなく、緑膿菌生物膜の全滅を示した。
【０１２１】
各々１０００ｐｐｍのＰＨＭＢを含む溶液４、５及び６を比較すると、溶液６は、１０ｐｐｍのアレキシジンも含むが、溶液４及び５はアレキシジンを含まない。また、溶液５は０．１２５ｗｔ％のサンダルウッドオイルを含むが、溶液４及び６はサンダルウッドオイルを含まない。その吸光度測定では、アレキシジンを含む溶液６ではわずかなエラーバーを有するが、溶液４及び５はエラーバーを有さない。溶液４及び５では有意差はなく、試験の２４時間で、全てのバクテリアが死滅したことを示し、サンダルウッドオイルの添加による差異は認められなかった。
【０１２２】
溶液１２及び１３はどちらも、１，５００ｐｐｍのＰＨＭＢを含み、溶液１３は０．１２５ｗｔ％のサンダルウッドオイルも含んだ。結果は溶液１３では、小さなエラーバーを示し、溶液１２がより効果的であったことを示している。また、溶液４、５及び１２の間で有意差はなく、これらの組成では、少なくとも１０００ｐｐｍの濃度の高分子ビグアニドと、０．３ｗｔ％の濃度のセンシバ（登録商標）ＳＣ５０及び０．１ｗｔ％の濃度のセンシバ（登録商標）ＳＣ１０ビシナールジオールとの組み合わせは、１０分以内の抗菌組成物の曝露で、効果的に、緑膿菌生物膜を除去することを示した。また、溶液１２と、溶液４及び５との間の全ＥＤＴＡ含有量の約２倍の差は、これらの３種類の溶液の殺菌効力において、有意差を示さなかった。
【０１２３】
センシバ（登録商標）ＳＣ５０を含まず、センシバ（登録商標）ＳＣ１０を含む溶液（溶液１、２、３、１０及び１１）の結果を組み合わせると、ビシナールジオール、特に、モノアルキルグリセリン（すなわち、オクトキシグリセリン、２−エチルヘキシルグリセリン及びセンシバ（登録商標）ＳＣ５０としても知られるグリセリン１−（２−エチルヘキシル）エーテル）と、モノアルキルグリコール（すなわち、カプリリルグリコール、１，２−ジヒドロキシオクタンは、グリセリン１−(２−エチルヘキシル）エーテルと組み合わせて、センシバ（登録商標）ＳＣ１０を構成する)との組み合わせが、溶液４、５及び１２では、生物膜に対して、促進された殺菌性相互作用を及ぼすようである。報告によると、センシバ（登録商標）製品は、臭気を引き起こすグラム陽性バクテリアに対して、効果的であるので、グラム陰性緑膿菌生物膜に対するセンシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０を含むＰＨＭＢ抗菌組成物の優れた結果は、全く驚くべきものであり、高分子ビグアニド及びビシナールジオールの間の相乗殺菌性の相互作用をさらに実証した。
【０１２４】
図２では、抗菌組成物を用いた処理前と、溶液への１０分の曝露後、図１と同一の溶液での２４時間後の再増殖でのＣＦＵの緑膿菌のログキルグラフである。すなわち、溶液１−６及び１０−１３であり、ここで、図１の吸光度測定は、緑膿菌に対して設定された標準曲線に基づき、６００ｎｍ（Ａ６００）での吸光度のＣＦＵへの変換として算出された緑膿菌生物膜のコロニー形成単位（ＣＦＵ）に変換された。使用された分光光度計による検出の限界は、０．００１（モレキュラーデバイスＭ２マイクロプレートリーダー）であり、これは、１０４細胞／ｍｌと同等が測定できる下限であることを意味する。図１の断片（ｄｅｂｒｉｓ）が、ベースラインと見なされた。よって、図２のデータは少なくとも対数で８桁の緑膿菌の死滅として解される場合があるが、低量下限は、最も効果的な溶液、すなわち、溶液４、５、６、１２及び１３では、バクテリアの効果的な死滅は、ほぼ対数で５桁であることを示し、溶液４、５及び６が緑膿菌生物膜に対する最も効果的な抗菌組成物であった。溶液４、５、６、１２及び１３は全て、高分子ビグアニドと、センシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０との組み合わせを含む溶液であった。溶液４、５及び６と同様のＰＨＭＢ含有量を有するが、センシバ（登録商標）ＳＣ５０とセンシバ（登録商標）ＳＣ１０とをどちらも含まない陽性対照は、対数で１桁、緑膿菌生物膜を効果的に殺傷した。さらに、これらの結果は、高分子ビグアニドと、疎水性のモノアルキルビシナールジオールとの緑膿菌の生物膜を減少させ、除去させる相乗作用を実証する。
【０１２５】
ログキルデータが、表２に示される。溶液４、５、６、１２及び１３は、低量限界以下（Ｂｅｌｏｗ  ｔｈｅ  Ｌｉｍｉｔ  ｏｆ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ）の値であるＢＬＯＱとして報告される。
【０１２６】
【表２】
2015501816.tif 000007
【０１２７】
図３は、黄色ブドウ球菌、ＡＴＣＣ株７００６９９の生物膜に対する、抗菌組成物を用いた処理前と、溶液への１０分の曝露後、２４時間後の再増殖での全てのバクテリアの吸光度に基づき、生理食塩水及びプロントサン（登録商標）と比較した、溶液１−６及び１０−１３での処理前と、２４時間後の再増殖のＣＦＵのログキルグラフである。エラーバーを有さないグラフは、再増殖を示さない。
【０１２８】
図３は、陽性対照プロントサン（登録商標）だけでなく、溶液１、２、３、１０及び１１が再増殖したように、生理食塩水陰性対照が、再増殖したことを示す。再増殖（溶液１、２、３、１０及び１１）する５種類の試験抗菌組成物はいずれも、ＰＨＭＢとセンシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０の組み合わせを含まなかった。これに対して、高分子ビグアニド（ＰＨＭＢ）及びビシナールジオール（センシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０）を含んだ溶液４、５、６、１２及び１３は、黄色ブドウ球菌生物膜の再増殖を示さなかった。生物膜に対するこれらの殺菌効果は、図１の緑膿菌生物膜で観察された効果と一致する。
【０１２９】
図４は、抗菌組成物を用いた処理前と、溶液への１０分の曝露後、図１−３を作成するのに使用された溶液と同一の溶液を用いた２４時間後の再増殖分析での黄色ブドウ球菌のＣＦＵのログキルグラフである。すなわち、溶液１−６及び１０−１３であり、ここで、図３の吸光度データは、黄色ブドウ球菌、ＡＴＣＣ７００６９９に対して設定された標準曲線に基づき、６００ｎｍ（Ａ６００）での吸光度のＣＦＵへの変換として算出された黄色ブドウ球菌生物膜のコロニー形成単位（ＣＦＵ）に変換された。使用された分光光度計の検出限界は、０．００１であり、これは、１０４ｃｆｕ／ｍｌと同等が測定できる下限であることを意味する。図３の断片（ｄｅｂｒｉｓ）が、ベースラインと見なされた。よって、図４のデータは、少なくとも対数で８桁の黄色ブドウ球菌の死滅として解される場合があるが、低量下限は、最も効果的な溶液、すなわち、溶液４、５、６、１２及び１３では、バクテリアの効果的な死滅はほぼ対数で４桁であったことを示し、溶液４、５及び６が緑膿菌生物膜に対する最も効果的な抗菌組成物であった。これに対して、プロントサン（登録商標）は、対数で、約１．７桁効果的に死滅させ、図３及び４に見られるように再増殖する。よって、図２で緑膿菌を用いて得られる抗菌性の結果と類似して、図４及び表３のデータは、さらに、高分子ビグアニドとモノアルキルビシナールジオール（例えば、疎水性のモノアルキルグリコール及び疎水性のモノアルキルグリセリン）との黄色ブドウ球菌生物膜を減少させるか、除去させる相乗作用を支持する。
【０１３０】
【表３】
2015501816.tif 000008
【０１３１】
図５では、抗菌組成物を用いた処理前と、溶液への１０分の曝露後、２４時間及び４８時間後のカンジダ・アルビカンスの生物膜の再増殖について、全てが、ＰＨＭＢと、センシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０とを含む溶液４−９及び１２−１５が、生理食塩水及びプロントサン（登録商標）と比較して、研究された。この再増殖試験は、２種類のバクテリア研究の成長と比較して、カンジダ・アルビカンス生物膜のより遅い成長により、４８時間まで実施された。全ての試験溶液（４−１５）は、ＰＨＭＢと、センシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０とを含むが、これらの溶液のいくつかは、アレキシジン又はクロルヘキシジンを含むか、サンダルウッドオイルを含むか、又は含まなかった。生理食塩水陰性対照も、プロントサン（登録商標）陽性対照も、センシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０を含まなかった。
【０１３２】
試験では、生理食塩水溶液が、最も再増殖し、次に、プロントサン（登録商標）及び溶液８、９及び１５が再増殖したことを示した。他の溶液４−７及び１２−１４は、２４時間で、わずかに再増殖するか、再増殖せず、４８時間で、いくらか再増殖した。ＰＨＭＢに加えて、２００ｐｐｍのクロルヘキシジンをそれぞれ含んだＰＨＭＢ及びクロルヘキシジンの組み合わせを示す、溶液８、９及び１５は、ＰＨＭＢ及びアレキシジン（溶液６、７及び１４）ほど効果はなかった。溶液６、７、１２及び１３は、カンジダ・アルビカンス生物膜に対して最も効果的であるようであった。１，５００ｐｐｍのＰＨＭＢを含んだ溶液１２は、他の溶液と比較して、わずかにより効果的であるようだった。
【０１３３】
よって、高分子ビグアニドＰＨＭＢと、モノアルキルグリコール及びモノアルキルグリセリン（センシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０）の抗菌性のビシナールジオールとの組み合わせは、ＰＨＭＢを含むプロントサン（登録商標）溶液の再増殖のより悪い挙動と比較して、カンジダ・アルビカンスの生物膜に対する相乗殺菌能を実証した。
【０１３４】
表４では、モノアシルグリセリンの抗菌性のビシナールジオールであるモノラウリン酸グリセリン（ＧＭＬ、ラウリシジン（登録商標）、モノラウリン）を含有する溶液が、ＰＨＭＢと、センシバ（登録商標）ＳＣ５０と、センシバ（登録商標）ＳＣ１０を用いる場合と、ＰＨＭＢと、センシバ（登録商標）ＳＣ５０とを用いる場合とで、調製された。室温に達すると、０．２ｗｔ％モノラウリン酸グリセリンを含有する溶液は針状晶を形成したのに対して、０．１重量％のモノラウリン酸グリセリンを含有する溶液は室温でも均一なままであった。モノラウリン酸グリセリンの溶解度は、界面活性剤であるセンシバ（登録商標）ＳＣ５０及びセンシバ（登録商標）ＳＣ１０の組み合わせによって促進された。
【０１３５】
ＰＨＭＢと、センシバ（登録商標）ＳＣ５０と、センシバ（登録商標）ＳＣ１０とを組み合わせて、又はＰＨＭＢと、センシバ（登録商標）ＳＣ５０とを組み合わせて、モノラウリン酸グリセリンを用い、溶液１６−２１でのプロントサン（登録商標）と比較して、緑膿菌、ＡＴＣＣ  １５４４２の生物膜を用いて、最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験が実施された。また、これらの溶液は、それらが、アレキシジンと、界面活性剤ポロキサマー４０７とを含む場合か、アレキシジンと、界面活性剤ツイン（登録商標）８０（ＴＷ８０）とを含む場合があった。ＭＩＣ試験は１溶液当たり３回実施され、溶液の最低濃度を示し、ここで、細菌増殖は実証されない。溶液１８及び２０は表４での初期濃度の希釈の最低ＭＩＣ値１：３２を有したが、溶液１６及び２１はＭＩＣ希釈１：１６を有し、溶液１９はプロントサン（登録商標）と同等であり、ＭＩＣ１：８であった。溶液１７は、少なくとも効果的であり、ＭＩＣ希釈１：２を有し、抗菌性のセンシバ（登録商標）ＳＣ１０を含まないことを示し、１，２−ジヒドロキシオクタン、疎水性のモノアルキルグリコールを含有し、このＭＩＣに悪影響を与える、界面活性剤としてツイン（登録商標）８０を使用した。これらの結果は、抗菌性のビシナールジオール、特に、疎水性のモノアシルグリセリン（モノラウリン酸グリセリン）と、疎水性のモノアルキルビシナールジオール（１，２−ジヒドロキシオクタン）と、疎水性のモノアルキルグリセリン（グリセリン１−（２−エチルヘキシル）エーテル、２−エチルヘキシルグリセリン）とを含むＰＨＭＢを含有する抗菌組成物は、緑膿菌生物膜を減少させる及び除去させるのに非常に効果的であることを示した。
【０１３６】
【表４】
2015501816.tif 000009
【０１３７】
抗菌性の包帯
また、乾燥した溶液４の吸着試験が、（ａ）重い排液性の創傷のために使用されたレーヨン／ポリエステル混紡のＣＶＳ包帯スポンジと、（ｂ）傷包帯及び創傷充填のために使用された綿１００％のＣＶＳガーゼスポンジと、（ｃ）体液吸収のためのレーヨン／ポリエステル混紡のＣＶＳ包帯と、（ｄ）目を被覆及び保護するためのレーヨン／ポリエステル混紡のＣＶＳ眼帯とを含む包帯材料で実施された。表５は、傷包帯材料ａ−ｄに取り込まれた溶液４の乾燥された成分の量の結果を示す。
【０１３８】
【表５】
2015501816.tif 000010
【０１３９】
試験試料は、約０．５グラムの重量でカットされた。包帯材料がスライドグラス上に載置され、３ｍｌの溶液が包帯材料の上にピペットで滴下された。吸収されなかった過剰な溶液を含んだ包帯材料が、スライドから除去された。試験試料が、フード内で、室温で４８時間乾燥され、秤量された。各試料は初期剛性を示したが、マニピュレーションで柔軟にした。乾燥された全ての試料は、元の包帯と比較して平滑さが増した。
【０１４０】
試験された４種類の表面材料について、水を差し引いた吸収された溶液４の量は、包帯で２３．７ｗｔ％から包帯スポンジで５０．０ｗｔ％までの範囲であった。乾燥した包帯スポンジでは、ＰＨＭＢ濃度は、塩化ナトリウムを含む乾燥された溶液４の処方の２．９４ｗｔ％と算出される。よって、包帯スポンジ中に吸収されたＰＨＭＢの濃度は１．４３ｗｔ％であり、センシバ（登録商標）ＳＣ５０の濃度は４．２９ｗｔ％であり、センシバ（登録商標）ＳＣ１０の濃度は１．４３ｗｔ％である。残りの成分は、表１にあるように、溶液４でのＰＨＭＢに対して同一の比に維持された。
【０１４１】
包帯材料上で抗菌組成物を乾燥させることにより、傷による経時的な包帯材料の水和のために、かかる材料を傷表面への最初の抗菌組成物の制御送達のために使用してもよい。
【０１４２】
粘性溶液及びゲル化溶液
溶液４の全ての成分の濃度を増加させるために、粘性溶液及びゲルは、溶液４の濃度の２、５及び１０倍（２Ｘ、５Ｘ及び１０Ｘ）の濃度に調製された。前記溶液は包帯上で乾燥されたときに、表６で使用された手段は、等張と比較して、有意に高い塩濃度となるので、塩化ナトリウムの添加は、溶液４に由来する２Ｘ、５Ｘ及び１０Ｘの溶液では排除される。１０Ｘ溶液は堅牢なゲルであったが、２Ｘ及び５Ｘ溶液は粘性溶液であり、２Ｘ溶液と比較して、５Ｘ溶液ははるかに粘性が増した。この種類の濃縮溶液が、包帯材料に塗布又は表面上に塗布することができ、表１の溶液と比較して高い殺菌活性を与えた。
【０１４３】
【表６】
2015501816.tif 000011
【０１４４】
上記明細書には多くの詳細を含むが、これらは、本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではなく、むしろ、それらの好ましい実施態様の例として解釈されるべきである。多くの他の変形が、可能である。よって、本発明の範囲は、説明された実施態様によってではなく、添付の特許請求の範囲及びそれらの法的に等価なものによって決定されるべきである。
【図１】
2015501816.tif 000015
【図２】
2015501816.tif 000016
【図３】
2015501816.tif 000017
【図４】
2015501816.tif 000018
【図５】
2015501816.tif 000019
【国際調査報告】
2015501816.tif 000020