(57)【要約】  本発明は、シグマ受容体、とりわけシグマ−１受容体に対して大きな親和性を有する新規な置換ピラノ及びフラノキノリン、並びにその製造方法、それらを有する組成物、及び医薬としてのそれらの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2015504908.tif 000067
（式中、
Ｒ１は、任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、任意には少なくとも一置換の、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個のヘテロ原子を少なくとも含む、飽和もしくは不飽和Ｃ３−９シクロアルキルである；
Ｒ２は、水素；分枝もしくは未分枝の、飽和もしくは不飽和の、任意には少なくとも一置換、脂肪族ラジカルＣ１−１０もしくは−ＣＨ２Ｒ５からなるグループから選択される；
Ｒ３及びＲ４は、水素；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＮ；分枝もしくは未分枝の、飽和もしくは不飽和の、任意には少なくとも一置換の、脂肪族ラジカルＣ１−１０；任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、任意には少なくとも一置換の、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個のヘテロ原子を少なくとも含む、飽和もしくは不飽和のＣ３−９シクロアルキル；置換もしくは未置換のアリール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−ＯＲ９；−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；−ＳＲ１２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、もしくはハロゲンからなるグループから独立に選択される；
Ｒ５乃至Ｒ１２は、水素；分枝もしくは未分枝の、飽和もしくは不飽和の、任意には少なくとも一置換、脂肪族ラジカルＣ１−１０；置換もしくは未置換アリール；任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換もしくは未置換Ｃ３−９シクロアルキル；又は任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、置換もしくは未置換ヘテロアリールから独立に選択される；
Ｒ１３乃至Ｒ１６は、水素；分枝もしくは未分枝の、飽和もしくは不飽和の、任意には少なくとも一置換の、脂肪族ラジカルＣ１−１０；置換もしくは未置換アリール；任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換もしくは未置換Ｃ３−９シクロアルキル；任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、置換もしくは未置換ヘテロアリールから独立に選択される；又は
Ｒ１３乃至Ｒ１６は橋架け窒素と一緒に、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個の追加のヘテロ原子を少なくとも含む、Ｃ３−９シクロアルキルを形成する；
ｎは０もしくは１である；
ただしＲ３もしくはＲ４の少なくとも一方は、常に水素とは異なる、及びただしＲ１がシクロヘキシル，未置換テトラヒドロフランもしくは置換ピロリジンである場合、もしＲ３もしくはＲ４はｎ＝０のとき８位であり、ｎ＝１のとき９位であるならば、これらＲ３もしくはＲ４はｔｅｒｔ−ブチルではない）
の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、シクロプロピル、アダマンチル、もしくは以下の基：
【化２】
2015504908.tif 000068
（式中、Ｘは−ＣＨ２−，−Ｏ−，−ＮＲ１７−もしくは−Ｓ−を表す、
ｍ＝０もしくは１、
Ｒ１７はＣ１−６アルキル，ベンジルもしくは水素である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は水素もしくはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４は、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＮ；置換もしくは未置換の，分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−ＯＲ９；−ＳＲ１２；−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６もしくは以下のものから選択される基：
【化３】
2015504908.tif 000069
（式中、Ｒは、水素；置換もしくは未置換の、分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキル，ＯＨもしくはハロゲンを独立に表す、及び
式中ｍ＝０もしくは１及び
ｐ＝３もしくは４）からなるグループから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、シクロプロピル；アダマンチル；もしくは以下の基：
【化２】
2015504908.tif 000070
（式中、Ｘは−ＣＨ２−，−Ｏ−，−ＮＲ１７−もしくは−Ｓ−を表す、
ｍ＝０もしくは１、
Ｒ１７はＣ１−６アルキルもしくは水素である）
である；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−６アルキルである；
Ｒ３及びＲ４は、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＮ；置換もしくは未置換の，分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−ＯＲ９；−ＳＲ１２；−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６もしくは以下のものから選択される基：
【化３】
2015504908.tif 000071
(式中、
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ１１，Ｒ１４，Ｒ１５及びＲ１６は請求項１乃至４のいずれかで定義された通りである、及び
Ｒは、水素；置換もしくは未置換の、分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキル；ＯＨ；もしくはハロゲンを独立に表す、及び
式中、ｍ＝０もしくは１及び
ｐ＝３もしくは４）
からなるグループから独立に選択される、
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
シス異性体もしくはトランス異性体のいずれか：
【化４】
2015504908.tif 000072
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｎは、請求項１乃至５のいずれかにおけるのと同じ意味を有する）
である、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
以下のもの：
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩；
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）尿素  塩酸塩；
Ｎ−（（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）ペンタンアミド塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボキサミド塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−１０−アミン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−８−エチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−オール；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−１０−ニトロ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブトキシ−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブトキシ−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（トリフルオロメチルチオ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−フルオロ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−イソプロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブチル−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５，９−ジシクロヘキシル３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−フェノキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ブトキシ−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−プロポキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−プロポキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（イソペンチルオキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−プロピル  塩酸塩；
４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＳＲ＊，９ｂＳＲ＊）−プロピル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（トリフルオロメトキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
Ｎ−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）アセトアミド  塩酸塩；
Ｎ−（（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−イル）アセトアミド  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−プロピル  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ブトキシ−４−シクロヘキシル−６−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（２−モルホリノエトキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ブトキシ−４−シクロヘキシル−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブトキシ−５−シクロヘキシル−８−フルオロ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ヨード−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−１０−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
Ｎ−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）ベンズアミド  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−エチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−フェノキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−メチル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（４−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−９−フェノキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ｐ−トリル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
４−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）フェノール  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ペンチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−モルホリノ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−アダマンチル−９−フェノキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（２−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（２−モルホリノエトキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
５−アダマンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−プロピル  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−７−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−メチル  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−フェノキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
５−シクロペンチル−７−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−メチル  塩酸塩；
５−シクロペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
５−シクロペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−１０−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
４−シクロペンチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
４−シクロペンチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
１−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）−３−シクロプロピルチオ尿素  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボニトリル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−９−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロペンチル−８−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−スルホンアミド  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−スルホンアミド  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−オール  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−ペンチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ペンチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−（４−クロロフェノキシ）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−（４−クロロフェノキシ）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−（ベンジルオキシ）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−Ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−スルホンアミド；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（４−フルオロベンジルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ペンチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−（２−クロロフェノキシ）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−Ｎ−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−アミン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−エトキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
Ｎ−（（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−イル）ベンズアミド  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−６−（イソペンチルオキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−モルホリノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
３−（（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン  塩酸塩；
１−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−メトキシ−５−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
４−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イルオキシ）ブタン−１−アミン  塩酸塩；
３−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イルオキシ）プロパン−１−アミン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（メチルチオ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（イソペンチルオキシ）−６−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル−６−エチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン
からなるグループから選択される、請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
医薬としての使用のための請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
シグマ受容体媒介疾患もしくは状態の治療もしくは予防におけるその使用のための、請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記疾患もしくは状態は、痛み、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記異痛症は、機械的異痛症もしくは熱的異痛症である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記神経因性疼痛は痛覚過敏である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患は、下痢，リポタンパク質異常症，高脂血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，肥満症，片頭痛，関節炎，高血圧症，不整脈，潰瘍，緑内障，学習、記憶及び注意力欠陥，認知障害，神経変性疾患，脱髄疾患，コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア，癲癇，脳梗塞，ストレス，癌，精神病状態，特にうつ病、不安症もしくは統合失調症；炎症もしくは自己免疫疾患である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
有機溶媒内で、プロトン酸もしくはルイス酸の存在下、一般式（ＩＩ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）：
【化６】
2015504908.tif 000073
の化合物間の多成分反応を有する、一般式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）：
【化５】
2015504908.tif 000074
(式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びｎは、請求項１におけるのと同じ意味を有する)の化合物の製造方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉｃ）：
【化８】
2015504908.tif 000075
の化合物の還元を有する、一般式（Ｉｄ）：
【化７】
2015504908.tif 000076
(式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びｎは、請求項１におけるのと同じ意味を有する)の化合物の製造方法。
【請求項１６】
プロトン性溶媒内で、及び一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の還元剤の存在下、炭素原子の対応する個数及び置換基Ｒ２’に望ましい構造を有するアルデヒドとの反応を有する、一般式（Ｉｅ）：
【化９】
2015504908.tif 000077
（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びｎは、請求項１におけるのと同じ意味を有する、及びＲ２’は、置換もしくは未置換の，分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキルである）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
請求項１乃至７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、及び少なくとも少なくとも医薬的に許容可能なキャリア、添加剤、アジュバントもしくは賦形剤を有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、シグマ受容体、とりわけシグマ−１受容体に対して大きな親和性を有する新規な置換ピラノ及びフラノキノリン、並びにその製造方法、それらを有する組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関わる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
近年、新規な治療剤の探索は、標的疾患に関連するタンパク質及び他の生体分子の混蔵についてのより良い理解により大いに助けられてきた。これらのタンパク質の重要な一クラスは、シグマ（σ）受容体、オピオイドの不快性、幻覚発現性及び強心剤効果に関係し得る中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学及び機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病と運動障害（例えばジストニア及び遅発性ジスキネジア）及びハンチントン舞踏病もしくはトゥレット障害に関連する運動障害の治療において、及びパーキンソン病において有用であり得るという証拠が示された（Ｗａｌｋｅｒ，  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９０，  ４２，  ３５５）。既知のシグマ受容体リガンドリムカゾールは、精神病の治療における効果を臨床的に示すことが報告された（Ｓｎｙｄｅｒ，  Ｓ．Ｈ．，  Ｌａｒｇｅｎｔ，  Ｂ．Ｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，  １，  ７）。シグマ結合部位は、特定のアヘン剤ベンゾモルファンの右旋性異性体(例えば（＋）ＳＫＦ  １００４７，（＋）シクラゾシン，及び（＋）ペンタゾシン)に対して、及びまたいくつかの過眠症治療薬（ｎａｒｃｏｌｅｐｔｉｃｓ）（例えばハロペリドール）に対して優先的親和性を有する。
【０００３】
本願で使用される「シグマ受容体」は周知であり、以下の引用を使用して定義される：  この結合部位は、オピオイド，ＮＭＤＡ，ドーパミン作動性，及び他の公知の神経伝達物質もしくはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質を表す（Ｇ．  Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ７３，  １４９９−１５０９  （２００１））。
【０００４】
このシグマ受容体は、これら薬理活性薬物の立体選択性異性体により区別され得るサブタイプ少なくとも２個を有する。ＳＫＦ  １００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対して名のモル親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモル親和性を有する。
【０００５】
シグマ−１受容体は、多数の成体哺乳動物組織（例えば中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管）で、並びに胚発生の初期ステージからその胚発生において発現する非アヘン剤（ｎｏｎ−ｏｐｉａｃｅｏｕｓ）タイプ受容体であり、多数の生理機能に明白に関わっている。様々な医薬品に対するその高い親和性が記載されてきた（例えばＳＫＦ−１００４７，（＋）−ペンタゾシン，ハロペリドール及びリムカゾール，とりわけ、鎮痛，抗不安，抗鬱，抗健忘，抗精神病及び神経保護作用を有する既知のリガンド）。シグマ−１は、鎮痛、不安、嗜癖、健忘症、鬱病、統合失調症、ストレス、神経保護及び精神病に関連するプロセスにおけるその生理学的役割に鑑み、薬理学において非常に興味深い。［Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９９１）  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７  （１）：  １−５］，［Ｗａｌｋｅｒ，  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９０，  ４２，  ３５５］及び［Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．  （２０００）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：  ２１１−２１８］。
【０００６】
シグマ−２受容体もまた、多数の成体哺乳動物組織において発現される（例えば神経系，免疫系，内分泌系，肝臓，腎臓）。シグマ−２受容体は、細胞増殖の制御においてもしくは細胞発生における重要な役割を果たし得る、新規のアポトーシスルートにおける成分であり得る。このルートは、カルシウムを貯蔵するオルガネラ内（例えば小胞体及びミトコンドリア）に位置する、及びまたこれらのオルガネラからカルシウムを放出する能力を有する、細胞内膜につながったシグマ−２受容体からなるように思われる。正常細胞のためのシグナリングルートにおいて及び／又はアポトーシスの誘発において、カルシウムシグナルを使用可能である。
【０００７】
シグマ−２受容体のアゴニストは、細胞形態における変化、細胞株のいくつかのタイプにおけるアポトーシス、を誘発し、及びＰ糖たんぱく質の発現を制御し、その結果これらシグマ−２受容体のアゴニストは、がんの治療のための抗新生物薬として潜在的に有用である。事実、ＤＮＡを損傷する通常の抗新生物薬に耐性の乳棒腫瘍細胞株にアポトーシスを誘発するシグマ−２受容体アゴニストが観察されてきた。加えて、シグマ−２受容体のアゴニストは、当該アゴニストが細胞毒性ではないような濃度におけるこれら抗新生物薬の細胞毒性効果を増強する。よって、シグマ−２受容体のアゴニストは、薬物耐性を元に戻すための他の抗新生物薬と組み合わせて、アポトーシスを誘発する用量で、もしくは毒性水準下の（ｓｕｂ−ｔｏｘｉｃ）用量で、抗新生物薬として使用可能であり、それにより抗新生物薬の低い用量を可能にし、及びその有害作用を大幅に低減することが可能にする。
【０００８】
シグマ−２受容体のアゴニストは、典型的な神経遮断薬に起因する不可逆的運動副作用を予防できる。事実、シグマ−２受容体のアゴニストは、典型的な抗精神病薬（例えばハロペリドール）による精神病の慢性処置のせいで患者に現れる遅発性ジスキネジアを弱める効果を改善する剤として有用であり得ることが確認されている。シグマ−２受容体はまた、これらの受容体をブロックすることは有用であり得た、特定の変性障害においてある役割を果たしているように思われる。
【０００９】
内因性シグマリガンドは未知であるが、プロゲストロンはそれらの一つであると示唆されてきた。可能なシグマ部位媒介薬物効果は、グルタミン酸受容体機能の調整、神経伝達物質反応、神経保護、挙動、及び認識を包含する（Ｑｕｉｒｉｏｎ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９２，  １３：８５−８６）。多くの研究は、シグマ結合部位（受容体）はシグナル伝達カスケードの原形質膜要素である。選択的シグマリガンドであると報告される薬物は、抗精神病薬として評価されてきた（Ｈａｎｎｅｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９６，  ９３：８０７２−８０７７）。ＣＮＳ、免疫系及び内分泌系内のシグマ受容体の存在は、この３つの系どうしの結合となり得る可能性を示唆してきた。
【００１０】
シグマ受容体のアゴニストもしくはアンタゴニストの潜在的な治療適用に照らして、選択的リガンドを発見することに大きな努力が向けられた。様々なシグマ受容体リガンドが報告された。
【００１１】
例えば、国際特許出願ＷＯ２００７／０９８９６１は、シグマ受容体に対する薬理活性を有する４，５，６，７  テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を記載する。シグマ受容体に対する薬理活性を有するピラゾール誘導体（ＥＰ１６３４８７３）と同様に、スピロ［ベンゾピラン］もしくはスピロ［ベンゾフラン］誘導体がまた、ＥＰ１８４７５４２に開示された。ＷＯ２００９／０７１６５７はまた、シグマ受容体に対する優れた活性を有する三環トリアゾール化合物を報告する。
【００１２】
先行技術において、例えばＳｃｈｉｅｍａｎｎ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ［ＷＯ２００５０６７３５；  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  （２０１０），  ２０（５）：１４９１−１４９５］，  Ｚｈｏｕ  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．［Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００７），  （３１）：５２６５−５２６９］，  Ｍｏｒｅ  Ｓ．Ｖ．  ｅｔ  ａｌ［Ｓｙｎｌｅｔｔ  （２００６），  （９）：１３９９−１４０３］  ｏｒ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９７），  ６２（２３）：８２１０−８２１４］により、いくつかのピラノ及びフラノキノリンが開示されてきたが、これらの文献は、本発明のピラノ及びフラノキノリンを開示しない。加えて、これらの文献は、ピラノ及びフラノキノリンがシグマ受容体に対して活性であり得ることを示唆しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
それにも拘わらず、シグマ受容体に対する薬理活性を有し、有効かつ選択的であり、及び優れた「ドラッガビリティ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」特性（即ち、投与、分配、代謝及び排泄に関連する優れた薬物特性）を有する化合物を発見する必要が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要約：
本発明は、シグマ関連の障害もしくは疾患の治療に使用されるべき、シグマ受容体に対して大きな親和性を有する新規な化合物を開示する。具体的には、本発明の目的は一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2015504908.tif 000002
の新規なピラノ及びフラノキノリンである。
【００１６】
発明の別の目的は、一般式（Ｉ）の化合物の様々な製造方法である。
【００１７】
発明の別の目的は、一般式（Ｉ）のこのような化合物の、シグマ受容体媒介疾患もしくは状態の治療もしくは予防（特に、シグマ−１媒介疾患もしくは状態）のための使用に関する。発明の化合物が有効である、シグマ受容体により媒介される疾患もしくは状態のグループ内では、下痢，リポタンパク質異常症，高脂血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，肥満症，片頭痛，関節炎，高血圧症，不整脈，潰瘍，緑内障，学習、記憶及び注意力欠陥，認知障害，神経変性疾患，脱髄疾患，コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア，虚血性発作，癲癇，脳梗塞（ｓｔｒｏｋｅ），ストレス，癌，精神病状態，特にうつ病、不安症もしくは統合失調症；炎症もしくは自己免疫疾患が列挙できる。発明の化合物は非常に優れており、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療もしくは予防に特に有効である。
【００１８】
発明の一目的はまた、少なくとも１個の医薬的に許容可能な賦形剤と共に、一般式（Ｉ）の化合物１個以上を有する医薬組成物である。本発明による医薬組成物は、経口的もしくは非経口的な（例えば経肺、経鼻、直腸投与及び／又は静脈内投与）、何れの投与ルートにより投与されるのに適合可能である。従って、本発明による製剤は、局部的もしくは全身的適用、特に経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、経肺、口腔内、舌下、経鼻、経皮、経膣、経口もしくは非経口適用に適合し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明：
本発明は第１に、一般式（Ｉ）：
【００２０】
【化１】
2015504908.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、任意には少なくとも一置換の、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個のヘテロ原子を少なくとも含む、飽和もしくは不飽和Ｃ３−９シクロアルキルである；
Ｒ２は、水素；分枝もしくは未分枝の、飽和もしくは不飽和の、任意には少なくとも一置換、脂肪族ラジカルＣ１−１０もしくは−ＣＨ２Ｒ５からなるグループから選択される；
Ｒ３及びＲ４は、水素；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＮ；分枝もしくは未分枝の、飽和もしくは不飽和の、任意には少なくとも一置換の、脂肪族ラジカルＣ１−１０；任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、任意には少なくとも一置換の、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個のヘテロ原子を少なくとも含む、飽和もしくは不飽和のＣ３−９シクロアルキル；置換もしくは未置換のアリール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−ＯＲ９；−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；−ＳＲ１２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、もしくはハロゲンからなるグループから独立に選択される；
Ｒ５乃至Ｒ１２は、水素；分枝もしくは未分枝の、飽和もしくは不飽和の、任意には少なくとも一置換、脂肪族ラジカルＣ１−１０；置換もしくは未置換アリール；任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換もしくは未置換Ｃ３−９シクロアルキル；又は任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、置換もしくは未置換ヘテロアリールから独立に選択される；
Ｒ１３乃至Ｒ１６は、水素；分枝もしくは未分枝の、飽和もしくは不飽和の、任意には少なくとも一置換の、脂肪族ラジカルＣ１−１０；置換もしくは未置換アリール；任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換もしくは未置換Ｃ３−９シクロアルキル；任意には少なくとも一置換単環もしくは多環の環系と縮合されてよい、置換もしくは未置換ヘテロアリールから独立に選択される；又は
Ｒ１３乃至Ｒ１６は橋架け窒素と一緒に、任意にはＮ，ＯもしくはＳから選択される環員としての１個の追加のヘテロ原子を少なくとも含む、Ｃ３−９シクロアルキルを形成する；
ｎは０もしくは１である；
ただしＲ３もしくはＲ４の少なくとも一方は、常に水素とは異なる、及びただしＲ１がシクロヘキシル，未置換テトラヒドロフランもしくは置換ピロリジンである場合、もしＲ３もしくはＲ４はｎ＝０のとき８位であり、ｎ＝１のとき９位であるならば、これらＲ３もしくはＲ４はｔｅｒｔ−ブチルではない）
の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関わる。
【００２１】
本発明で言及される「ハロゲン」もしくは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す。
【００２２】
本発明で言及される脂肪族ラジカルＣ１−１０は任意には一置換もしくは多置換されており、分枝もしくは未分枝でも、飽和もしくは不飽和でもよい。本発明で定義される不飽和脂肪族基は、アルキル，アルケニル及びアルキニルラジカルを包含する。本発明による好ましい脂肪族ラジカルは、メチル，エチル，ビニル（エテニル），エチニル，プロピル，ｎ−プロピル，イソプロピル，アリル（２−プロペニル），１−プロピニル，メチルエチル，ブチル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ブテニル，ブチニル，１−メチルプロピル，２−メチルプロピル，１，１−ジメチルエチル，ペンチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，１，１−ジメチルプロピル，１，２−ジメチルプロピル，２，２−ジメチルプロピル，ヘキシル，１−メチルペンチル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル及びｎ−デシルを包含する（ただしこれらに限定されない）。本発明によると、脂肪族ラジカルの好ましい置換基は、Ｃ１−６アルキル基，シクロアルキルＣ３−９基，直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルコキシ基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’(式中、各置換基についてＲ’及び任意にはＲ’’は職鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す)である。
【００２３】
本発明で言及されるアルキルラジカルは、飽和脂肪族ラジカルである。これらは直鎖もしくは分枝していてよく、及び任意に置換されている。本発明で表現されるＣ１−６アルキルは、炭素原子１，２，３，４，５もしくは６個のアルキルラジカルを意味する。
【００２４】
本発明で言及されるシクロアルキルラジカルＣ３−９は、任意には未置換、一置換もしくは多置換であってよい、飽和及び不飽和の（ただし芳香族ではない）環式炭化水素を意味するものとして理解される。これらのラジカルにおいて、例えばＣ３−４−シクロアルキルはＣ３−もしくはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５−シクロアルキルはＣ３−，Ｃ４−もしくはＣ５−シクロアルキル，等を表す。シクロアルキルについて、当該用語はまた、任意に炭素原子少なくとも１個がヘテロ原子(好ましくはＳ，ＮもしくはＯ)により置換されていてよい、飽和シクロアルキルを包含する。しかしながら、当該シクロアルキルが芳香族系ではないならば、環内にヘテロ原子がない、モノもしくはポリ不飽和、好ましくはモノ不飽和シクロアルキルもまた、特に用語シクロアルキルに該当する。シクロアルキルラジカルの例は好ましくは、シクロプロピル，２−メチルシクロプロピル，シクロプロピルメチル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，アセチル，ｔｅｒｔ−ブチル，アダマンチル，ノルアダマンチル，ピロリン，ピロリジン，ピロリジンオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｏｎｅ），ピラゾリン，ピラゾリンオン（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ），オキソピラゾリンオン（ｏｘｏｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ），アジリジン，アゼチジン，テトラヒドロピロール，オキシラン，オキセタン，ジオキセタン，テトラヒドロピラン，テトラヒドロフラン，テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン，ジオキサン，ジオキソラン，オキサチオラン，オキサゾリジン，チイラン，チエタン，チオラン，チアン，チオゾリジン，ピペリジン，ピペラジン，モルホリンもしくはアゼパンを包含する（ただしこれらに限定されない）。本発明で定義されるシクロアルキルラジカルＣ３−９は、Ｃ１−６アルキル基，直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルコキシ基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基についてＲ’及び任意にＲ’’は独立に直鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す）から独立に選択される置換基で任意に一置換もしくは多置換されている。
【００２５】
本発明で言及されるアリールラジカルは、芳香族環少なくとも１個を有する、ただし環の１個のみにおいてさえへトロ原子は有しない環系を意味するものとして理解される。これらアリールラジカルは、Ｃ１−６アルキル基，直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルコキシ基，任意に少なくとも一置換のフェニル基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、各置換基についてＲ’及び任意にＲ’’は独立に直鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す）から独立に選択される置換基で任意に一置換もしくは多置換されている。アリールラジカルの好ましい例は、特に定義されない限り、任意に一置換もしくは多置換されてよいフェニル，ナフチル，フルオランテニル，フルオレニル，テトラリンイルもしくはインダンイルもしくはアントラセンイルラジカルを包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００２６】
ヘテロアリールラジカルは、芳香族環少なくとも１個を有し、窒素、酸素及び／又は硫黄からなるグループからのヘテロ原子１個以上を任意に含んでよい、及びＣ１−６アルキル基，直鎖もしくは分枝のＣ１−６アルコキシ基，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｉ，−Ｂｒ，−ＣＦ３，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＳＨ，−ＮＨ２，オキソ，−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，−ＳＲ’，−ＳＯＲ’，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＨＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基についてＲ’及び任意にＲ’’は独立に直鎖もしくは分枝のＣ１−６−アルキル基を表す）から独立に選択される置換基で任意に一置換もしくは多置換されてよい、ヘテロ環の環系を意味するものとして理解される。ヘテロアリールラジカルの好ましい例は、フラン，ベンゾフラン，チオフェン，ベンゾチオフェン，ピロール，ピリジン，ピリミジン，ピリダジン，ピラジン，キノリン，イソキノリン，フタラジン，ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール，ベンゾチアゾール，インドール，ベンゾトリアゾール，ベンゾジオキソラン，ベンゾジオキサン，ベンズイミダゾール，カルバゾール及びキナゾリンを包含する（ただしこれらに限定されない）。
【００２７】
本発明による用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」は、ある環もしくは環系が別の環もしくは環系に接続されることを意味し、それにより「環化（ａｎｎｕｌａｔｅｄもしくはａｎｎｅｌａｔｅｄ）」という用語もまた、この種の接続を指示するのに当業者によって使用される。
【００２８】
本発明による用語「環系」は、飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環の環形を有する環系を意味する。当該環系は、任意に環員としてヘテロ原子少なくとも１個を含み、及び任意に少なくとも一置換されている。前記環系は、他の炭素環の環系（例えばアリール基，ナフチル基，ヘテロアリール基，シクロアルキル基，等）に縮合されてよい。
【００２９】
本発明で定義されるシクリル基／ラジカルもしくは環状系は、いずれの飽和，不飽和もしくは芳香族炭素環の環系を有する。該環系は、任意に環員としてヘテロ原子少なくとも１個を含み、任意に少なくとも一置換されている。シクリル基もしくは環状系は好ましくは、アリール，ヘテロアリール，シクリル，ヘテロシクリル及び／又はスピロ環系を有する。
【００３０】
本発明で定義されるヘテロシクリル基／ラジカルもしくはヘテロ環系は、いずれの飽和，不飽和もしくは芳香族炭素環の環系を有する。該環系は任意に少なくとも一置換されており、任意に環員としてヘテロ原子少なくとも１個を含む。これらのヘテロ環基に関する好ましいヘテロ原子は、Ｎ，ＳもしくはＯである。本発明によるヘテロシクリルラジカルに関する好ましい置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＨ２，ＳＨ，ＯＨ，ＳＯ２，ＣＦ３，カルボキシ，アミド，シアノ，カルバミル，ニトロ，フェニル，ベンジル，−ＳＯ２ＮＨ２，Ｃ１−６アルキル及び／又はＣ１−６−アルコキシである。
【００３１】
用語「塩」は、発明によると活性化合物のいずれの形態（この化合物はイオン性形態を呈している、もしくは電荷を帯びている、及び対イオン（カチオンもしくはアニオン）と結合している、もしくは溶液中にある）を意味すると理解すべきである。これにより理解すべきは、活性化合物の、他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン性相互作用により錯化されている錯体であることである。
【００３２】
本発明の文脈において用語「生理学的に許容可能な塩」は、生理学的に許容される酸（即ち、とりわけヒト及び／もしくは哺乳動物に対して使用される場合、生理学的に許容される無機もしくは有機酸を有する特に活性な化合物の塩）の、又は（好ましくは無機）カチオン少なくとも１個（とりわけヒト及び／もしくは哺乳動物に対して使用される場合、該カチオンは生理学的に許容される）のいずれかにより形成される（上に定義される）塩として特に理解する。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸，臭化水素酸，硫酸，臭化水素，一臭化水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ），一塩化水素すなわち塩化水素，メチオジド，メタンスルホン酸，ギ酸，酢酸，シュウ酸，コハク酸，リンゴ酸，酒石酸，マンデル酸，フマル酸，乳酸，クエン酸，グルタミン酸，馬尿酸，ピクリン酸及び／又はアスパラギン酸の塩である。特定の塩基の生理学的に許容される塩の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩及びＮＨ４との塩である。
【００３３】
用語「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、本発明による活性化合物のいずれの形態を意味するものとして理解され、当該形態においてこの化合物は非共有結合を介して、とりわけ水和物及びアルコラート（例えばメタノラート）を包含する他の分子（体外は極性溶媒）を付着した。
【００３４】
用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換されるこれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者ならば容易に思いつくものであるし、分子内に存在する官能基に依存し、及び無制限に、以下の本発明の化合物の誘導体を包含する：エステル，アミノ酸エステル，リン酸エステル，金属塩スルホン酸エステル，カルバメート，及びアミド。所定の作用の化合物のプロドラッグを製造する繻子地の方法は、当業者に知られており、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”  Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ（ａｐｒｉｌ２００２）において見つかる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物は、本発明の範囲内である。特に好ましいプロドラッグは、このような化合物が患者に投与される場合（例えば、血中にもっと容易に吸収されるべき化合物を経口投与させることにより）、本発明の化合物の生物学的利用能を増やすようなもの、又は親化合物の生物学的コンパートメント（例えば脳もしくはリンパ系）への輸送を親化学種に比例して増進するものである。
【００３６】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル，アダマンチルもしくは以下の式：
【００３７】
【化２】
2015504908.tif 000004
（式中、Ｘは−ＣＨ２−，−Ｏ−，−ＮＲ１７−もしくは−Ｓ−を表す、
ｍ＝０もしくは１、
Ｒ１７はＣ１−６アルキル，ベンジルもしくは水素である）
を有する基である。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２は水素もしくはＣ１−６アルキルである。
【００３９】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＮ；置換もしくは未置換の，分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−ＯＲ９；−ＳＲ１２；−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６もしくは以下のものから選択される基：
【００４０】
【化３】
2015504908.tif 000005
（式中、Ｒは、水素；置換もしくは未置換の、分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキル，ＯＨもしくはハロゲンを独立に表す、及び
式中、ｍ＝０もしくは１及び
ｐ＝３もしくは４）からなるグループから独立に選択される。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を有する（式中、
Ｒ１は、シクロプロピル、アダマンチル、もしくは以下の基：
【００４２】
【化２】
2015504908.tif 000006
（式中、Ｘは−ＣＨ２−，−Ｏ−，−ＮＲ１７−もしくは−Ｓ−を表す、
ｍ＝０もしくは１、
Ｒ１７はＣ１−６アルキルもしくは水素である）
である；
Ｒ２は水素もしくはＣ１−６アルキルである；
Ｒ３及びＲ４は、水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＦ３；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＮ；置換もしくは未置換の，分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−ＯＲ９；−ＳＲ１２；−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６もしくは以下のものから選択される基：
【００４３】
【化３】
2015504908.tif 000007
（式中、Ｒは、水素；置換もしくは未置換の、分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキル，ＯＨもしくはハロゲンを独立に表す、及び
式中、ｍ＝０もしくは１及び
ｐ＝３もしくは４）からなるグループから独立に選択される）。
【００４４】
本発明の化合物は好ましくは中性形態、塩基もしくは酸の形態、塩の形態、好ましくは生理学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）の形態及び／又はそのラセミ体、純粋な立体異性体もしくはジアステレオマーの形態、又はとりわけエナンチオマーもしくはジアステレオマーの及び／又はいずれの混合比における立体異性体の混合物の形態である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、シス異性体もしくはトランス異性体形態：
【００４６】
【化４】
2015504908.tif 000008
であり得る。好ましい実施形態は、シス異性体形態の一般式（Ｉ）の化合物で表される。
【００４７】
本発明の好ましい変形例において、式（Ｉ）のシグマリガンドは以下のもの：
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩；
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）尿素  塩酸塩；
Ｎ−（（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）ペンタンアミド塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボキサミド塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−１０−アミン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−８−エチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−オール；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−１０−ニトロ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブトキシ−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブトキシ−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（トリフルオロメチルチオ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−フルオロ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−イソプロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブチル−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５，９−ジシクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−フェノキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ブトキシ−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−プロポキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−プロポキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（イソペンチルオキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−プロピル  塩酸塩；
４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＳＲ＊，９ｂＳＲ＊）−プロピル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−フェニル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（トリフルオロメトキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
Ｎ−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）アセトアミド  塩酸塩；
Ｎ−（（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−イル）アセトアミド  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−プロピル  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ブトキシ−４−シクロヘキシル−６−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（２−モルホリノエトキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ブトキシ−４−シクロヘキシル−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブトキシ−５−シクロヘキシル−８−フルオロ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ヨード−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−１０−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ブトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
Ｎ−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）ベンズアミド  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−エチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−フェノキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−メチル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（４−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−９−フェノキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ｐ−トリル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
４−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）フェノール  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−ペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ペンチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−モルホリノ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−アダマンチル−９−フェノキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（２−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（２−モルホリノエトキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
５−アダマンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−プロピル  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−７−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−メチル  塩酸塩；
５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−フェノキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
５−シクロペンチル−７−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−メチル  塩酸塩；
５−シクロペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
５−シクロペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−１０−カルボン酸（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
４−シクロペンチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−７−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
４−シクロペンチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
１−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）−３−シクロプロピルチオ尿素  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボニトリル  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−９−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロペンチル−８−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−スルホンアミド  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−スルホンアミド  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−オール  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−ペンチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ペンチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−（４−クロロフェノキシ）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−（４−クロロフェノキシ）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−（ベンジルオキシ）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−Ｎ−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−スルホンアミド；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（４−フルオロベンジルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボン酸（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−エチル  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−ペンチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−８−（２−クロロフェノキシ）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−Ｎ−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−アミン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−エトキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
Ｎ−（（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−イル）ベンズアミド  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−６−（イソペンチルオキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン；
（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−８−モルホリノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロペンチル−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
３−（（３ａＳＲ＊，４ＲＳ＊，９ｂＳＲ＊）−４−シクロヘキシル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−アミン  塩酸塩；
１−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−メトキシ−５−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−９−メトキシ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
４−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イルオキシ）ブタン−１−アミン  塩酸塩；
３−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イルオキシ）プロパン−１−アミン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（メチルチオ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−９−（イソペンチルオキシ）−６−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン；
（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル−６−エチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン、
又はそれらの医薬的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくはそのプロドラッグから選択される。
【００４８】
本書で言及されるいずれの化合物は、特定の変動もしくは形態と同様に、このような特定の化合物を表すことを意図している。特に、本書で言及される化合物は不斉中心を有してよく、従って多様なエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態で存在する。依って、本書で言及されるいずれの所定の化合物は、ラセミ体のいずれか一方、１個以上のエナンチオマー形態、１個以上のジアステレオマー形態、及びそれらの混合物を表すことを意図している。同様に、二重結合についての立体異性もしくは幾何異性もまた可能であり、従っていくつかの場合において分子は、（Ｅ）異性体もしくは（Ｚ）異性体（トランス及びシス異性体）として存在し得た。分子がいくつかの二重結合を含むならば、各二重結合はそれ特有の立体異性を有することになり、その立体異性は、分枝の他の二重結合についての立体異性と同じでも異なっていてもよい。そのうえさらに、本書で言及される化合物は、アトロプ異性体として存在してよい。本書で言及される化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及びアトロプ異性体を包含する全ての立体異性体は、本発明の範囲内とみなされる。
【００４９】
その上さらに、本書で言及されるいずれの化合物は、互変異性体として存在してよい。具体的には、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、及び一方の異性形態から別の形態に容易変換される、ある化合物の２個以上の構造異性体の一方を意味する。普通の互換異性ペアは、アミン−イミン，アミド−イミド酸，ケト−エノール，ラクタム−ラクチム，等である。
【００５０】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態（即ち１以上の同位体濃縮した原子の存在においてのみ異なる化合物）を包含することになっている。例えば、水素原子少なくとも１個の重水素もしくはトリチウムによる置換、又は炭素少なくとも１個の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−リッチな炭素による置換、又は窒素少なくとも１個の１５Ｎ−リッチな窒素による置換を除き本構造を有する化合物は、この発明の範囲内にある。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは医薬的に許容可能なもしくは実質的に純粋な形態にある。医薬的に許容可能な形態とは、特に正常な医薬的添加剤（例えば希釈剤及びキャリア）を除く、及び正常な用量レベルにおいて有毒とみなされる物質を含まない、純度について医薬的に許容可能なレベルを有することを意味する。薬物のための純度レベルは、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、最も好ましくは９０％以上である。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの９５％以上である。
【００５２】
本発明の特定実施形態において、本発明のピラノもしくはフラノキノリンは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
【００５３】
【化５】
2015504908.tif 000009
(式中、それぞれの置換基は前に表したの同じ意味を有する)を有する化合物を表す。
【００５４】
本発明のピラノもしくはフラノキノリンが、一般式（Ｉｄ）：
【００５５】
【化７】
2015504908.tif 000010
（置換基は前に表したのと同様である）、で表される場合、本発明の追加の特定実施形態が提供される。
【００５６】
別の特定実施形態において、本発明の化合物は一般式（Ｉｅ）：
【００５７】
【化９】
2015504908.tif 000011
（置換基は、一般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）を有する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法に言及する本発明の化合物誘導体全てを得るために、いくつかの手順が開発された。該手順は、以下のメソッドＡ乃至Ｄにおいて説明される。
メソッドＡ：
一般式Ｉの化合物におけるＲ２がＨである場合の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【００５９】
【化５】
2015504908.tif 000012
(式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）の化合物に関するのと同じ意味を有する)
の化合物をラセミ混合物として得るための方法が記載される。当該方法は、有機溶媒内で、プロトン酸もしくはルイス酸の存在下、一般式（ＩＩ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）：
【００６０】
【化６】
2015504908.tif 000013
の化合物間の多成分反応を有する。
【００６１】
一般式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）の化合物は、文献（ｅ．ｇ．  Ｋａｍｂｌｅ，  Ｖ．  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２００７，  １３７９−１３８２；  Ｘｉａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２００５，  ２３５７−２３６１）に報告された方法により、有機溶媒（例えばアセトニトリル）内、アルデヒド（ＩＩ），アニリン（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）のジヒドロフランもしくはジヒドロピラン（ただしこれらに限定されない）の多成分反応（ＭＣＲ）で製造できる。
【００６２】
式ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、市販されているか、従来の方法で製造可能である。上に記載の方法において、当業者に周知の保護及び脱保護方法論（例えばＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．，  Ｗｕｔｚ  Ｐ．Ｍ．  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｗｉｌｅｙ，１９９９）を使用して、必要な反応性基を保護してよい。
【００６３】
Ｒ３もしくはＲ４が尿素，チオ尿素もしくは−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である場合、化合物は直接ＭＣＲにより得られるか、Ｒ３もしくＲ４がアミノ基である式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）の化合物から開始することにより得られる。この場合、反応は典型的には有機塩基（例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下、非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）内で行われる。任意には、Ｒ３もしくはＲ４が−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である場合、カップリング剤（例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を使用できる。
【００６４】
Ｒ３もしくはＲ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である場合、式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）の化合物は、直接ＭＣＲにより、もしくはカルボン酸のアミド化反応により得られる。アミド化反応は、カップリング剤（例えばＥＤＣ）により有機塩基の存在下（例えばＤＩＰＥＡもしくはトリエチルアミン）、非プロトン性溶媒内で（例えばジクロロメタン）実施される。
【００６５】
Ｒ１がＮ−置換ピペリジンである場合、化合物は、対応するアルデヒドの還元的アミノ化により得られる。還元的アミノ化は、典型的には還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３もしくはＮａＢＨ３ＣＮ）の存在下、溶媒（例えばメタノールもしくはジクロロエタン）内、溶媒還流の温度でもしくは加熱マイクロ波条件下で実施される。
メソッドＢ：
一般式Ｉの化合物においてＲ２がＨと異なる場合、式（Ｉｃ），（Ｉｄ）ａｎｄ（Ｉｅ）の化合物を製造する３つの方法がある。これらは、それぞれおメソッドＢ，メソッドＣ及びメソッドＤである。
【００６６】
メソッドＢは、Ｒ２が−ＣＯＲ５基である場合の式（Ｉ）の中間体化合物、即ち一般式（Ｉｃ）：
【００６７】
【化８】
2015504908.tif 000014
（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びｎは、式（Ｉ）の化合物に関するのと同じ意味を有する）
の化合物を製造するための選択肢を表す。式（Ｉｃ）の化合物を製造する方法は、非プロトン性溶媒内及び有機塩基の存在下、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と化合物（ＶＩ）：
【００６８】
【化１０】
2015504908.tif 000015
との間の反応からなる。あるいは、当該反応は未希釈の（ｎｅａｔ）無水酢酸内で実施できる。
【００６９】
式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）の化合物のアシル化は、好ましくは非プロトン性溶媒内（例えばジクロロメタン）、有機塩基の存在下（例えばＤＩＰＥＡ）でカルボン酸塩化物（ａｃｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）により
実施される。あるいは、当該反応は未希釈の無水酢酸内で実施できる。
メソッドＣ：
メソッドＣはメソッドＢの次に続いておこり、Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ５基である場合の、式（Ｉ）の化合物を製造する代替案を提供する。一般式（Ｉｄ）：
【００７０】
【化７】
2015504908.tif 000016
（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）の化合物に関するのと同じ意味を有する）の化合物を製造する方法は、一般式（Ｉｃ）の化合物の還元からなる。
【００７１】
一般式（Ｉｃ）の化合物の還元は、典型的には非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）内の還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）により、好ましくは還流温度で実施される。
メソッドＤ：
メソッドＤは、Ｒ２がＣ１−６アルキルである一般式（Ｉ）の化合物を製造するための代替案である。一般式（Ｉｅ）：
【００７２】
【化９】
2015504908.tif 000017
（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）の化合物に関するのと同じ意味を有する、及びＲ２’は置換もしくは未置換の，分枝もしくは未分枝のＣ１−６アルキルである）の化合物を製造する方法は、プロトン性溶媒内で、及び一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の還元剤の存在下、炭素原子の対応する個数及び置換基Ｒ２’に望ましい構造を有するアルデヒドとの反応からなる。
【００７３】
式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）の化合物とアルデヒド（Ｖ）との反応は、好ましくは非プロトン性溶媒（例えばメタノール）内、還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３もしくはＮａＢＨ３ＣＮ）により、溶媒還流温度でもしくは加熱マイクロ波条件下で実施される。
【００７４】
メソッドＡ乃至Ｄを説明する一般的合成ルートを以下のスキーム１及び２に示す。
スキーム１：
【００７５】
【化１１】
2015504908.tif 000018
スキーム２：
【００７６】
【化１２】
2015504908.tif 000019
本発明の追加の態様は、一般式（Ｉ）の化合物の治療的使用に関わる。上述のように、一般式（Ｉ）の化合物はシグマ受容体に対する強い親和性を示し、該シグマ受容体のアゴニスト，アンタゴニスト，インバースアゴニスト，パーシャルアンタゴニストもしくはパーシャルアゴニストとしてふるまうことができる。従って、一般式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【００７７】
これらは、シグマ受容体、とりわけシグマ−１受容体に媒介される疾患もしくは状態の治療及び予防に好適である。この意味では、式（Ｉ）の化合物は、非常に優れた抗不安薬及び免疫抑制剤であり、下痢，リポタンパク質異常症，高脂血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，肥満症，片頭痛，関節炎，高血圧症，不整脈，潰瘍，緑内障，学習、記憶及び注意力欠陥，認知障害，神経変性疾患，脱髄疾患，コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア，虚血性発作，癲癇，脳梗塞（ｓｔｒｏｋｅ），ストレス，癌，精神病状態，特にうつ病、不安症もしくは統合失調症；炎症もしくは自己免疫疾患の治療及び予防に非常に有用である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療に特に有効である。
痛み（疼痛、ＰＡＩＮ）は、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（ＩＡＳＰ）により「痛みは、実質的または潜在的な組織損傷に結びつく、あるいはこのような損傷を表わす言葉を使って述べられる不快な感覚・情動体験である」として定義される（ＩＡＳＰ，  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  （２００２），  ２１０）。痛みが常に主観的なものであるにもかかわらず、その原因もしくは症候群は分類可能である。
【００７９】
好ましい実施形態において本発明の化合物は、異痛症及びより具体的には機械的異痛症もしくは熱的異痛症の治療もしくは予防に使用される。
【００８０】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の治療もしくは予防に使用される。
【００８１】
さらに別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療もしくは予防に、及びより具体的には痛覚過敏（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）の治療もしくは予防に使用される。
【００８２】
本発明の関連態様は、前に説明したようにシグマ受容体により媒介される障害及び疾患の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関わる。
【００８３】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物少なくとも１個又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物、及び少なくとも医薬的に許容可能なキャリア、添加剤、アジュバントもしくは賦形剤を有する医薬組成物である。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、シグマ受容体に結合する化合物少なくとも１個及び任意にはさらなる活性物質少なくとも１個及び／又は任意には補助剤少なくとも１個を有する様々な医薬形態における医薬として配合可能である。
【００８５】
前記補助剤もしくは添加剤は、キャリア、賦形剤、担体物質、潤滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、香料コンディショナー（例えば糖類）、抗酸化剤及び／又は凝着剤から選択できる。坐薬の場合、これは腸管外適用のためのワックスもしくは脂肪酸エステルもしくは保存料、乳化剤及び／もしくはキャリアを意味する。これら補助剤及び／又は添加剤及び使用すべき量の選択は、医薬組成物の手昨日の形態に依存することになる。
【００８６】
本発明による医薬組成物は、経口もしくは非経口（例えば経肺、経鼻、経直腸及び／又は経静脈）であれ、いずれの投与形態に適合可能である。
【００８７】
好ましくは、組成物は経口もしくは非経口投与に、より好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、髄腔内、直腸、経皮、経粘膜もしくは点鼻投与に好適である。
【００８８】
本発明の化合物は、好ましくはタブレット、ドラジェ、カプセル、ピル、チューインガム、パウダー、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液及び懸濁液からなるグループから選択されるいずれの形態の経口投与用に配合可能である。
【００８９】
経口投与用本発明の組成物は、多粒子、好ましくはマイクロ粒子、マクロタブレット、ペレットもしくは顆粒の形態であってもよく、任意にはタブレットに圧縮され、カプセル内に重点され、もしくは好適な液体中に浮遊させる。好適な液体は当業者に周知である。
【００９０】
直腸適用用の好適な調合剤は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥調合剤もしくはスプレーである。
【００９１】
本発明の化合物は、経皮適用のため、溶解した形態もしくはパッチの沈着物として調合可能である。
【００９２】
皮膚適用は、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液もしくはエマルションを包含する。
【００９３】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤によるものである。
【００９４】
その投与ルートに依存するそれぞれの医薬はまた、当業者に知られた補助物質１個以上を含む。本発明による医薬は、当業者に知られた標準的手順により製造してよい。
【００９５】
ヒト及び動物の一日投与量は、めいめいの種類にその根拠を有するファクター、又はその他のファクター（例えば年齢、性別、体重もしくは病気の程度、等）に依存していろいろかもしれない。ヒトの一日投与量は、好ましくは、一日当たり１つもしくは複数の摂取において投与される活性物質１乃至２０００，好ましくは１乃至１５００，より好ましくは１乃至１０００ミリグラムであってよい。
【００９６】
以下の記載は、本発明の例示としての多数の実施例であるが、それに限定するものではない。
【実施例】
【００９７】
式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）の化合物の製造：
実施例１及び２：  （４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩及び（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩の合成
【００９８】
【化１３】
2015504908.tif 000020
アルゴン雰囲気中下、乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）内４−（３−クロロフェノキシ）アニリン（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液へ、シクロヘキサンカルボアルデヒド（１２１μＬ，１ｍｍｏｌ，１当量）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９０μＬ，１ｍｍｏｌ，１当量）とを順次、その後Ｍｇ（ＣｌＯ４）２（１２．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２内に取り込み、Ｄｅｃａｌｉｔｅに通した。濾過液の溶媒を減圧下で除去し、その未精製物をＡｃＯＥｔから結晶化して、純粋なｃｉｓジアステレオマー（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（１３８ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。母液からの溶媒を蒸発させ、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １０％まで）により精製し、さらに１４４ｍｇのｃｉｓジアステレオマー（全収率ｃｉｓ７１％）を７８ｍｇのｔｒａｎｓジアステレオマー（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］（１８％）とともに黄色いオイルとして得た。そのｃｉｓ及びｔｒａｎｓジアステレオマーの対応する塩酸塩を以下のようにして製造した。
【００９９】
アセトン（５００μＬ）内の（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）氷冷溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ溶液（エーテル内，６９μＬ，１．３８ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。室温で３０分の撹拌後、固体が析出した。当該固体を濾別し、真空内乾燥して（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩（４２ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。（実施例１）。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１２−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，１Ｈ）．
アセトン内（５００μＬ）の（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（６０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ溶液（エーテル内，８３μＬ，０．１６６ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。室温で３０分の撹拌後、固体が析出した。当該固体を濾別し、真空内乾燥して（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（３−クロロフェノキシ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩（５２ｍｇ，７９％）を白色固体として得た。（実施例２）。
【０１０１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
実施例３：  １−（３−ｃｈｌｏｒｏ−２−メチルフェニル）−３−（（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）尿素塩酸塩
【０１０２】
【化１４】
2015504908.tif 000021
ステップ１。  アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）内のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル（実施例１に記載の方法により製造）（２２７ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温に到達させ、一晩撹拌した。混合物を冷却し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を塩基性ｐＨになるまで添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後に減圧下、溶媒を除去し、（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−アミン（１４５ｍｇ，８６％）をオレンジ色粘着性固体として得た。さらなる精製なしに生成物を使用した。
ステップ２。  アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）内の（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−アミン（７４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、１−クロロ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン（４５μＬ，０．３４ｍｍｏｌ，１．３２当量）を、続いてＮＥｔ３（５４μＬ，０．３８ｍｍｏｌ，１．５当量）添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで急冷した。相分離させ、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製し、１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）尿素（７２ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。実施例１に記載の方法に従い、化合物を塩酸塩として製造した。
【０１０３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：  ７．６８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．０８（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．６２−１．１４（ｍ，６Ｈ）．
実施例４：  Ｎ−（（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）ペンタンアミド塩酸塩の合成
【０１０４】
【化１５】
2015504908.tif 000022
アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２内（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−アミン（実施例３のために記載されたように製造）（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量．）の撹拌溶液に、吉草酸（２３μＬ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量．）を、引き続きＤＩＰＥＡ（７２μＬ，０．４３ｍｍｏｌ，２当量）及びＥＤＣ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量．）を添加した。室温で１日撹拌後、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。相分離をさせ、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製し、Ｎ−（（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−イル）ペンタンアミド（２５ｍｇ，３８％）を黄色い固体として得た。実施例１に記載の方法に従い、化合物を塩酸塩として製造した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：  ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．３８（ｍ，１２Ｈ），１．３８−０．９６（ｍ，７Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５：  （４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシルＮ−シクロプロピル３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボキサミド塩酸塩の合成
【０１０５】
【化１６】
2015504908.tif 000023
ステップ１。  （４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−エチル−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボキシラート（実施例１の手順に従い得られた実施例１０の塩基）（１４５ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）に、０．５ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ１：１内）を添加し、反応混合物を６５℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液で中和した。生成物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。組み合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で溶媒を除去し、（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（９２ｍｇ，６９％）を得た。
ステップ２。  ０℃におけるアルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）内（４ａＳＲ＊，５ＳＲ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１当量．）の撹拌溶液に、シクロプロパンアミン（１２．１μＬ，０．１７ｍｍｏｌ，１．１当量）を、引き続きＤＩＰＥＡ（４１μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．５当量）及びＥＤＣ（３３．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により直接精製し、（４ａＳ，５Ｓ，１０ｂＳ）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−９−カルボン酸（１０ｍｇ，１７％）を得た。実施例１に記載の方法に従い、化合物を塩酸塩として製造した。
【０１０６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ７．６９−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．４２（ｍ，７Ｈ），１．４１−１．００（ｍ，８Ｈ），０．９６−０．７４（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．４３（ｍ，２Ｈ）．
実施例６：  （４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン  塩酸塩の合成
【０１０７】
【化１７】
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ステップ１。  アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）内ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１に記載の方法に従い製造）（４００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温に到達させ、一晩撹拌した。次いで反応をＮａＯＨ溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して、（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（実施例１００の塩基）（２７０ｍｇ，８６％）を粘着性黄色固体として得た。
ステップ２。  マイクロ波バイアルに、（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１当量．），ベンズアルデヒド（２４ｍｇ，２２μＬ，０．２２ｍｍｏｌ，１当量．），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２当量）を、引き続きアルゴン雰囲気下ＤＣＥ（２．５ｍＬ）を詰めた。この反応混合物を、９０℃、１０分間のマイクロ波加熱において加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相分離を行い、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。組み合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後に減圧下、溶媒を除去した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製し、（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（３８ｍｇ，３８％）を得た。実施例１に記載の方法に従い、化合物を塩酸塩として製造した。．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ７．７２−７．５７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．３７（ｍ，１０Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例７：  （４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−１０−アミン
【０１０８】
【化１８】
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ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）内（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル１０−ニトロ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（実施例１２，実施例１の手順に従って得られる）（９０．０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）と活性炭上のパラジウム（１０ｗｔ％，３４．５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）との懸濁液を、窒素でパージし、引き続き真空排気（３サイクル）、次いで撹拌しながら１日水素により５０ｐｓｉに加圧した。圧力をリリース後、反応混合物を窒素でパージした。懸濁液をｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下、溶媒を除去した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製し、（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−１０−アミン（２１．４ｍｇ，２６％）を黄色い固体として得た。
【０１０９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．３６（ｍ，７Ｈ），１．３６−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．６３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１乃至７に記載の方法に従い、実施例８乃至１１３を製造した：
【０１１０】
【表１】
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実施例１１４：  （４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）−９−（イソペンチルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリンの合成
【０１１１】
【化１９】
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実施例１０１から開始し、実施例１１４を得るキラルＨＰＬＣ分離（ｔｒ  ８０分，９８／２ヘプタン／ＥｔＯＨ  ｖ／ｖ  １０ｍｌ／分，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ２＊２５ｃｍ，５μｍ，Ｄａｉｃｅｌ）を実施した。
【０１１２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：  ６．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｐ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
式（Ｉｅ）の化合物の製造
実施例１１５：  （４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル９−（イソペンチルオキシ）−６−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリンの合成
【０１１３】
【化２０】
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マクロ波バイアルに、（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル９−（イソペンチルオキシ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（実施例２７の塩基）（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１当量），メタノール（２．５ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，２当量）を連続的に添加した。マイクロ波バイアルをセプタムでキャップし、ホルムアルデヒド（４３μＬ，１．４ｍｍｏｌ，２．５当量）を、シリンジを介して添加した。反応混合物を、１２０℃、１０分のマイクロ波加熱で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、未精製物をＣＨ２Ｃｌ２内に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製し、（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−５−シクロヘキシル９−（イソペンチルオキシ）−６−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（３２ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。
【０１１４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．０３（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−０．７８（ｍ，１Ｈ）．
式（Ｉｄ）の化合物の製造
実施例１１６：  （４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル６−エチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリンの合成
【０１１５】
【化２１】
2015504908.tif 000064
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）内１−（（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−６（１０ｂＨ）−イル）エタノン（２３０ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に、シリンジを介してＬｉＡｌＨ４溶液（１ＭｉｎＴＨＦ，１．４０ｍＬ，１．４０５ｍｍｏｌ，２当量）をアルゴン下、０℃で滴下した。反応を、室温に到達させ、次いで６５℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和酒石酸ナトリウム溶液の添加により急冷し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。組み合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後に減圧下、溶媒を除去し、（４ａＳＲ＊，５ＲＳ＊，１０ｂＳＲ＊）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル６−エチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（１３ｍｇ，６％）を無色オイルとして得た。
【０１１６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．７２（ｍ，３Ｈ），０．６９−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２５−０．１０（ｍ，１Ｈ）．
薬理研究
脳膜標本調製及びσ１−受容体に関する結合アッセイを、いくつかの変更と共に（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，  Ｄ．  Ｌ．，  Ｌ．Ｃ．  Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ，  ａｎｄ  Ｆ．  Ｙ．  Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ，  １９９２，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ［３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ  ｔｏ  σ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｂｒａｉｎ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２７，  ３７１−３７８）に記載のように実施した。モルモット脳を、１０ボリューム（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ０．３２Ｍ  スクロース（ｐＨ７．４）内で、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ３０００により１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇで、１０分間４℃で遠心分離し、上澄液を収集し、４８０００ｇで１５分間４℃で再び遠心分離した。ペレットを１０ボリュームのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）内に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートし、４８０００ｇで２０分間４℃で遠心分離した。この後、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）内に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
【０１１７】
使用した放射性リガンドは５．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、採取す容積は２００μｌであった。約５ｍｇ組織正味重量／ｍＬの最終組織濃度で１００μＬの膜を添加することにより、インキュベーションを開始し、インキュベーション時間は３７℃で１５０ｍであった。インキュベーション後、膜をポリエチレンイミン０．１％で前処理したガラス繊維フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に収集した。フィルターを２００μＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  ＴｒｉｓＣｌ，ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、次いで２５μｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテルを添加した。マイクロプレートを数時間固化させ、次いで液体シンチレーション分光測定（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）により定量化した。１μＭ  ハロペリドールにより、非特異的結合を決定した。
【０１１８】
【表２】
2015504908.tif 000065
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【国際調査報告】
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