(57)【要約】  第１の電極および第２の電極と、第１の電極と第２の電極の一方または両方に電気的に接続されていない電源とを備える皮膚被覆材であって、さらに、生理学的または抗菌的に活性な前駆体物質を備え、被覆材が、治療すべき皮膚部位の上に配置されたときに、第１の電極と第２の電極の両方に電源を接続するように動作可能であり、それにより、電極の一方での前駆体物質の電気化学的酸化または還元を誘発して、生理学的または抗菌的に活性な、酸化または還元された化合物を生成し、この化合物が、皮膚部位の治療のために皮膚部位に向けて拡散することが可能である皮膚被覆材。
2015512283.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の電極および第２の電極と、前記第１の電極と前記第２の電極の一方または両方に電気的に接続されていない電源とを備える皮膚被覆材であって、さらに、生理学的または抗菌的に活性な前駆体物質を備え、前記被覆材が、治療すべき皮膚部位の上に配置されたときに、前記第１の電極と前記第２の電極の両方への前記電源への接続によって活性化可能であり、それにより、前記電極の一方での前記前駆体物質の電気化学的酸化または還元を誘発して、生理学的または抗菌的に活性な、酸化または還元された化合物を生成し、前記化合物が、前記皮膚部位の治療のために前記皮膚部位に向けて拡散することが可能である皮膚被覆材。
【請求項２】
前記電極が、シート状であり、実質的に平坦であり、好ましくは１．０ｍｍ未満、より好ましくは０．５ｍｍ未満の厚さを有する請求項１に記載の皮膚被覆材。
【請求項３】
前記電極が同一平面上にある請求項１または２に記載の皮膚被覆材。
【請求項４】
前記第１の電極と前記第２の電極との表面積の比が、少なくとも２：１、より好ましくは少なくとも４：１、最も好ましくは少なくとも８：１である請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項５】
一方の電極が他方の電極を実質的に取り囲む請求項３または４に記載の皮膚被覆材。
【請求項６】
少なくとも１つの電極が、互いに離れて延在するように配置された複数のストランドまたは要素を備える請求項１〜５のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項７】
前記電極が非金属である請求項１〜６のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項８】
前記電極が炭素から形成される請求項７に記載の皮膚被覆材。
【請求項９】
前記前駆体物質がヨウ化物塩を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項１０】
前記前駆体物質が硫酸塩を含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項１１】
前記電極に印加される電位差が、１〜１０ボルト、好ましくは２〜５ボルトである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項１２】
前記電気接続が、絶縁タブの取外しによって成される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項１３】
前記タブの前記取外しが、前記被覆材を前記被覆材のパッケージングから取り出すことによって行われる請求項１２に記載の皮膚被覆材。
【請求項１４】
皮膚接触層も備え、前記皮膚接触層が、前駆体物質の貯蔵部、および前記生成される活性種のための拡散媒体として作用し、前記皮膚表面から前記電極を物理的に離す請求項１〜１３のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項１５】
前記皮膚接触層が、シート、層、またはフィルムの形態である請求項１４に記載の皮膚被覆材。
【請求項１６】
前記層またはフィルムが、０．０１〜２．０ｍｍの範囲内、好ましくは０．０５〜１．０ｍｍの範囲内の厚さを有する請求項１５に記載の皮膚被覆材。
【請求項１７】
前記皮膚接触層が、水和された状態であり、すなわち、前記皮膚接触層が、電気化学回路を形成するのに十分な水を含有し、かつ、生成される活性種が前記皮膚接触層の構造を通って創傷または皮膚など標的に拡散するのに十分な水を含有することを意味する請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【請求項１８】
前記皮膚接触層が、ヒドロゲル、スポンジ、発泡材の形態、または、前記電極から前記標的部位への制御された拡散経路を実現可能にするのに十分な水を保持することができる何らかの他の形態の親水性マトリックスである請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の皮膚被覆材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の皮膚または創傷部位を治療するための皮膚被覆材に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚部位、例えば創傷に医学的利益を提供するために、生理学的または抗菌的に活性な化学種を送達することは、引き続き興味の対象となっている。
【０００３】
送達のための好都合な経路は、皮膚被覆材を通るものであり、皮膚被覆材は、典型的にはパッケージングされており、エンドユーザが望みに応じて局所に直接適用するために使用可能である。
【０００４】
しかし、多くの生理学的または抗菌的に活性な種は、そのような皮膚被覆材から投与するのが難しい。活性種が、非常に反応性が高く、したがって不安定であり貯蔵寿命が短いときには、特に難しい。
【０００５】
この反応性の問題を克服するための１つの方法は、生理学的に活性な種を、皮膚被覆材の適用の直前または適用中に被覆材内で発生させることである。このようにすると、必要とされるときにのみ、安定な前駆体材料が反応性物質に変換される。
【０００６】
国際公開第０３／０９０８００号パンフレットは、酵素および雰囲気酸素の作用によって被覆材内部で過酸化水素が発生される皮膚被覆材を開示する。
【０００７】
国際公開第２００６／０９５１９３号パンフレットは、反応性の高い不安定な一酸化窒素が使用中に皮膚被覆材内で発生される被覆材を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、この手法に関する１つの問題は、これらの被覆材が、広範に使用されている不活性な被覆材よりも複雑である傾向があり、しばしば、使用の瞬間に別個の成分を同時に導入する必要があることである。特に、酵素含有被覆材が保護フィルムまたは外側包帯によって覆われているときには、酵素が酸素を利用可能である必要性が、さらなる問題となる。
【０００９】
したがって、反応性の高い、生理学的に活性な種を送達することが可能であり、より使用しやすい皮膚被覆材を開発することが非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、第１の電極および第２の電極と、第１の電極と第２の電極の一方または両方に電気的に接続されていない電源とを備える皮膚被覆材であって、さらに、生理学的または抗菌的に活性な前駆体物質を備え、被覆材が、治療すべき皮膚部位の上に配置されたときに、第１の電極と第２の電極の両方への電源の接続によって活性化可能であり、それにより、電極の一方での前駆体物質の電気化学的酸化または還元を誘発して、生理学的または抗菌的に活性な、酸化または還元された化合物を生成し、この化合物が、皮膚部位の治療のために皮膚部位に向けて拡散することが可能である皮膚被覆材に関する。
【００１１】
したがって、皮膚被覆材は、電極が互いに電気的に接続されておらず、前駆体物質が使用時に変換されるように準備された状態で、不活性および安定状態を保つ。被覆材を使用することが望まれるとき、電気接続が成され、これが、生理学的または抗菌的に活性な化学種への前駆体の電気化学的変換を開始する。生成された後、活性種は、次いで、治療すべき皮膚部位に自由に拡散でき、または他の形で搬送される。
【００１２】
このようにして、本発明は、生理学的または抗菌的に活性な種を使用中にのみ発生し、かつ、この発生をより高い信頼性、制御性、および融通性で実現することを試みる。
【００１３】
電極は、典型的には、シート状であり、実質的に平坦である。電極は、好ましくは１．０ｍｍ未満、より好ましくは０．５ｍｍ未満の厚さを有する。
【００１４】
電極は、好ましくは同一平面上であり、活性剤の電気化学的発生が、被覆材の一区域内部に集中されることを保証し、そこから皮膚または創傷部位内への拡散を制御することができる。
【００１５】
好ましい実施形態では、電極は、単一の材料シートに印刷される。この構成は、リールツーリール処理のための連続シート上に複数の電極を印刷することによって、バルク製造プロセスを向上させることを可能にする。
【００１６】
典型的には、抗菌的または生理学的に活性な種は、カソードでのみ、またはアノードでのみ発生される。したがって、一般に、抗菌的または生理学的に活性な種が、発生器電極の表面全体にわたって所望の活性領域内に均一に生成されることを保証するように、電極幾何形状を最適化することが望ましい。
【００１７】
したがって、好ましくは、第１の電極と第２の電極との表面積の比は、少なくとも２：１、より好ましくは少なくとも４：１、最も好ましくは少なくとも８：１である。これは、抗菌的または生理学的に活性な種が発生される電極に関して大きな表面積を提供する。
【００１８】
電極が同一平面上にあり、一方の電極が他方の電極よりも大きい表面積を有する好ましい場合には、大きい方の電極全体を十分な電流が通過することを保証することが問題となる。大きい方の電極を通る電流を分散させるためのステップが行われない場合、電極の表面上に一様でない電位が生じ、抗菌的または生理学的に活性な種の発生が一様でなくなる。
【００１９】
２つの同一平面上の電極間で良好な電気接触を成すことができる１つの方法は、一方の電極を、他方の電極を実質的に取り囲むように配置することである。これは、取り囲まれる電極がより大きい表面積を有する電極であるか否かに関わらず実現することができることが判明している。
【００２０】
また、ユーザが、例えば刃物やハサミで切り取ることによって、創傷または皮膚部位の形状およびサイズに合う形状およびサイズに電極を切り取ることができ、それでも、電極間での電子の流れが妨げられない電極として機能するように、電極を設計することができると望ましい。しかし、一方の電極が他方の電極を実質的に取り囲むとき、それに比例して、そのような切取りは、一方の電極を他方の電極よりも大きく除去し、回路の機能に対して大きな悪影響を及ぼすことがある。
【００２１】
残った要素の完全性およびバランスを崩すことなくこの切取りを実現することができる１つの方法は、より小さい表面積を有する電極を複数のストランドまたは要素の形態で提供することであり、これらの要素は、互いに離れて延在するように配置される。このようにすると、１つのストランドまたは要素が完全に除去されたとしても、少なくとも１つの他のストランドまたは要素は、切り取られてなくなったストランドまたは要素から離れて広がっているという仮定の下で無傷のままであり、その対応物とバランスの取れた状態で関連付けられて電源に接続される。
【００２２】
金属電極は、最小の抵抗を有する効果的な電気回路を提供するが、これは、そのような電極が腐食する可能性があるので望ましくないことが判明している。したがって、金属電極に比べて導電率が低くても、非金属電極が好ましいことが発見されている。さらに、低い導電率は、電気化学的反応を減速させるのに有利であることが判明しており、それにより、抗菌的または生理学的に活性な種を、より長期間にわたって、最適化された速度で送達することができる。したがって、電極は、好ましくは非金属であり、例えば炭素から形成されるが、広範な非金属材料が可能である。
【００２３】
１つの好ましい実施形態では、前駆体化合物は、ヨウ化物塩である。電極が互いに電気的に接続されるとき、負に帯電されたヨウ化物イオン（アニオン）が、正に帯電された作業電極に移動する。そこで、ヨウ化物が電子を供与し、酸化されてヨウ素になる。ヨウ素は、よく知られている生理学的に活性な化合物であり、強力な抗菌剤である。
【００２４】
別の好ましい実施形態では、前駆体化合物は、硫酸塩（ＳＯ４２−）である。電極が互いに電気的に接続されるとき、負に帯電された硫酸塩イオン（アニオン）が、正に帯電された作業電極に移動する。そこで、硫酸塩が電子を供与し、酸化されてペルオキソ二硫酸塩（Ｓ２Ｏ８２−）になる。ペルオキソ二硫酸は、自然に分解して過酸化水素を発生し、これは、非常に強力な、反応性の高い生理学剤または抗菌剤である。
【００２５】
電極に印加される電位差は、種が酸化または還元される酸化還元電位に依存する。例えば、ヨウ化物が酸化される場合、電位は＋０．５５Ｖよりも大きくなければならず、硫酸塩が酸化される場合、好ましくは２．０Ｖよりも大きくすべきである。
【００２６】
実用上は、印加される電圧は、妥当な反応速度を保証するために、最小値よりも大きい。したがって、好ましくは１〜１０ボルトの電圧が印加され、より好ましくは２〜５ボルトが印加される。
【００２７】
典型的には、皮膚被覆材は、使用前に最適な性能となるようにパッケージングされ、例えば、ラミネートされたアルミニウム箔などからなる適切な無菌の不透水性パッケージ内に密封される。
【００２８】
被覆材がパッケージから出されて使用されるとき、２つの電極間で電気接続が成される。１つの特に好都合な実施形態では、絶縁タブを取り外すことによって接続が成される。タブの取外しは、使用者が別途に行うものでよく、または、皮膚被覆材をそのパッケージングから取り出すことによって誘発することもできる。
【００２９】
また、皮膚被覆材は、皮膚接触層も備え、皮膚接触層は、生成される活性種のための拡散媒体、および前駆体物質の貯蔵部として作用し、皮膚または創傷の表面から電極を物理的に離す。
【００３０】
典型的には、電極は、皮膚接触層の上にあるか、または皮膚接触層の内部に埋め込まれる。
【００３１】
皮膚接触層の成分は、シート（もしくはフィルム）の形態で、または（例えばディスペンサから搾出することができる）アモルファスゲルとして、凝集体として定量供給することができ、標的部位（例えば創傷または皮膚の一領域）に適用されるときに所定位置に留まる材料から構成される。
【００３２】
皮膚接触層の形態は、意図された用途に適するように選択することができ、例えば、構成要素は、好適には、シート、層、またはフィルムの形態である。層またはフィルムは、典型的には、０．０１〜２．０ｍｍの範囲内、好ましくは０．０５〜１．０ｍｍの範囲内の厚さを有する。
【００３３】
皮膚接触層は、典型的には水和された状態であり、すなわち、皮膚接触層は、電気化学回路を形成するのに十分な水を含有し、かつ、生成される活性種が皮膚接触層の構造を通って創傷や皮膚など標的に拡散するのに十分な水を含有する。
【００３４】
さらに、皮膚被覆材は、標的創傷部位内部で有益な湿潤環境を維持するために使用時に作用することができる湿気源を提供する。
【００３５】
皮膚接触層の材料は、ヒドロゲル、スポンジ、発泡材の形態、または、電極から標的部位への制御された拡散経路を実現可能にするのに十分な水を保持することができる親水性マトリックスの何らかの他の形態でよい。
【００３６】
皮膚接触層は、その物理的寸法（特に深さ）の選択（拡散経路の距離に影響を及ぼす）、その架橋の度合いの選択（溶質拡散の速度に影響を及ぼす）、その含水量の選択（水がより少量であると、拡散速度がより遅くなる）、その組成の選択（過酸化水素の移動を遅らせる固定化された水素結合基を有する）、および／または、標的部位（例えば創傷部位）との界面および／または上側構成要素との界面でのその表面アーキテクチャの選択（接触表面積に影響を及ぼし、それにより下側構成要素の内外への移動速度に影響を及ぼす）を含めた多くの形で、活性種の流速を制御することができ、例えば、起伏のある（場合によっては波形の）表面を有することがある。
【００３７】
典型的には、皮膚または創傷は、皮膚接触層と直接接触する。皮膚接触層は、好ましくは以下に論じるように水和ヒドロゲルの形態であるとき、（その化学的組成に応じて）創傷部位から浸出される水および他の物質を吸収する働きをすることができ、そのような物質を創傷部位から除去することによって、被覆材が有益で有用な作用を実施できるようにする。
【００３８】
あるいは、皮膚接触層は、一定の形態または形状を有さないアモルファスゲルまたはローション、好ましくはヒドロゲルの形態でよく、これは、ノズルを通した搾出を含め、３次元で変形および成形され得る。アモルファスゲルは、典型的には架橋されず、または低レベルの架橋を有する。ずり流動化アモルファスゲルが使用されることもある。そのようなゲルは、（例えば、ノズルを通して吐出または搾出されるとき）せん断応力を受けるときには液体であるが、静止時には凝固している。したがって、ゲルは、例えば、ピストンおよびシリンダを備え、かつ典型的には直径が約３ｍｍのノズルを有する圧縮可能な管またはシリンジ状のディスペンサから定量供給することができる吐出可能または搾出可能な成分の形態でよい。そのようなゲルは、表面層の形態で適用されることがあり、または十分に形状適合性のあるゲルとして創腔内に適用されることがあり、ゲルは、使用可能な空間を埋めて、創傷表面に接触する。
【００３９】
この機能を実現するためのさらなる代替形態は、硬い架橋ゲルの形態であり、これは、粉末化されて、アモルファス固体として凝集して挙動する密に並べられた微粒子からなる形状適合性の塊を形成しており、塊を形成する粒子の全体的な特性を維持している。
【００４０】
この手法は、例えば管またはシリンジから搾出することによって、創腔の治療で特に使用される。適量のアモルファスゲルが創腔内に置かれた後、薄い電極アセンブリがゲル内に押し込まれる。創腔への進入口を塞ぐカバーフィルムに、バッテリが関連付けられる。所定位置にされた後、バッテリと電極の間の電気接続を成すことによって回路が完成される。代替として、アモルファスゲルは、ボーラス形態で供給することができ、電極、バッテリ、およびカバーフィルムが既に組み立てられて所定位置に置かれている有孔「ストッキング（ｓｔｏｃｋｉｎｇ）」内部に含まれる。
【００４１】
また、材料は、創腔内に埋められるように準備された、電気構成要素と共に組み立てられたドライロープまたはテープの形態で搬送することも可能である。例えば意図的な水の添加によって上側構成要素を濡らすと、材料は水和され、電流を伝導することができるようになる。例えば、ゲルがヨウ化物イオンを含む場合、電流の通過が、ゲル内部でヨウ素を発生させる。
【００４２】
アモルファス水和ヒドロゲル配合の典型的な例は、１５％ｗ／ｗのＡＭＰＳ（ナトリウム塩）、５％ｗ／ｗのグルコース、０．０５％ｗ／ｗのヨウ化カリウム、０．１％の乳酸亜鉛、０．１９％のポリエチレングリコールジアクリレート、および０．０１％のヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトンであり、分析グレードのＤＩ水で体積を１００％にする。これらの反応物は、完全に混合されて溶解され、次いで、約１００ｍＷ／ｃｍ２を送達するＵＶ−Ａランプを使用して３０〜６０秒にわたって重合されて、必要なヒドロゲルを形成する。このヒドロゲルは、平坦なシートの形態でよく、またはより好適には、プラスチック製のシリンジ内に収容されてもよい。このとき、アモルファスゲルを、シリンジから標的部位に定量供給することができる。
【００４３】
水和ヒドロゲルは、水和状態での１つまたは複数の水ベースまたは水性のゲルを意味する。水和ヒドロゲルは、創傷部位から浸出される水および他の物質を吸収する働きをすることができ、そのような物質を創傷部位から除去することによって、被覆材が有益で有用な作用を実施できるようにする。さらに、グルコースの存在が、ゲルの浸透強度を高め、創傷からの流体をゲルが取り込むのを助け、創傷の治癒に携わる細胞のためのエネルギー源を提供する。また、水和ヒドロゲルは湿気源を提供し、これは、創傷部位の湿気を維持するために使用時に作用することができ、治癒を支援する。また、水和ヒドロゲルは、水源として作用し、過酸化水素の解放を引き起こす。水和ヒドロゲルの使用は、国際公開第０３／０９０８００号パンフレットで論じられているような他の利益も有する。
【００４４】
適切な水和ヒドロゲルは、国際公開第０３／０９０８００号パンフレットに開示されている。水和ヒドロゲルは、好適には、親水性ポリマー材料を含む。適切な親水性ポリマー材料は、例えば独自のシートヒドロゲル被覆材の形態で市販されているポリアクリレートおよびメタクリレート、例えば、ポリ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ポリＡＭＰＳ）またはその塩（例えば、国際公開第０１／９６４２２号パンフレットに記載されているものなど）、多糖類、例えば多糖類樹脂、特にキサンタンガム（例えば、商標Ｋｅｌｔｒｏｌの下で市販されているもの）、様々な砂糖、ポリカルボン酸（例えば、ＩＳＰ  Ｅｕｒｏｐｅから商標Ｇａｎｔｒｅｚ  ＡＮ−１６９  ＢＦの下で市販されているもの）、ポリ（メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体）（商標Ｇａｎｔｒｅｚ  ＡＮ  １３９の下で市販されており、２０，０００〜４０，０００の分子量を有する）、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ−３０およびＰＶＰ  Ｋ−９０として知られている市販されているグレードの形態でのもの）、ポリエチレンオキシド（例えば、商標Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１の下で市販されているもの）、ポリビニルアルコール（例えば、商標Ｅｌｖａｎｏｌの下で市販されているもの）、架橋されたポリアクリルポリマー（例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ＥＺ−１の下で市販されているもの）、セルロールおよび変性セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えば、商標Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＥＦの下で市販されているもの）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えば、商標Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｇｕｍ  ７ＬＦの下で市販されているもの）、およびヒドロキシエチルセルロース（例えば、商標Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ２５０  ＬＲの下で市販されているもの）を含む。
【００４５】
親水性ポリマー材料の混合物は、ゲル中で使用することができる。
親水性ポリマー材料の水和ヒドロゲルでは、親水性ポリマー材料は、望ましくは、ゲルの総重量に基づく重量パーセントで、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％、より好ましくは少なくとも５％、さらに好ましくは少なくとも１０％、または少なくとも２０％、望ましくは少なくとも２５％、さらに望ましくは少なくとも３０％の濃度で存在する。ゲルの総重量に基づく重量パーセントで約４０％までのさらに高い量を使用することができる。
【００４６】
好ましい水和ヒドロゲルは、ポリ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ポリＡＭＰＳ）またはそれらの塩を、好ましくは、ゲルの総重量に対する重量パーセントで約３０％の量含む。
【００４７】
皮膚接触層は、既知の手段によって製造することができる。好ましくは、皮膚接触層は、ｐＨ約５．５に緩衝された溶液中で約４０％ｗ／ｖの割合で溶解されたＡＭＰＳモノマーの重合によって製造され、ヨウ素など、酸化または還元された化学物質の伝達または反応の速度を制御するのに必要な任意のさらなる成分を含む。典型的には、ヨウ化物濃度は、約０．０１〜０．２％ｗ／ｖにすべきである。より強い抗菌作用が求められる場合、より高い印加電圧（例えば５．０ボルト）と共に、ヨウ化物のレベルを約０．０５％〜約０．２％ｗ／ｖにすべきである。この材料を製造するための方法は、欧州特許第１６３１３２８号明細書で述べられているようなものである。
【００４８】
さらに、被覆材は、国際公開第２００４／１０８９１７号パンフレットに開示されているように、亜鉛イオンなど１つまたは複数の他の活性成分を組み込んでもよい。亜鉛イオンは、生体組織の成長および修復において多くの働きを持つ必須の栄養微量成分として知られている。
【００４９】
皮膚被覆材中に乳酸イオンが含まれることがある。乳酸イオンは、送達システム内部で穏やかな緩衝効果を有する。また、乳酸イオンは、脈管形成、すなわち新たな血管の成長および再生を刺激するのに重要な役割を有すると考えられる。
【００５０】
好ましくは、皮膚被覆材中にグルコース源が含まれる。呼吸基質としてのその役割に加えて、グルコースは、組織修復および治癒に重要な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を生成する様々なタイプの多糖の形成に（代謝前駆体として）関与すると考えられる。この種の好ましい皮膚接触層は、本出願人の欧州特許出願第０４２５０５０８．１号明細書および英国特許出願第０４２７４４４．５号明細書に開示されている。
【００５１】
さらなる変形形態では、皮膚被覆材はまた、特定のマーカーの濃度を感知するための感知手段を含むこともできる。このとき、センサは、例えば、プロテアーゼ活性、ｐＨ、または温度を感知するために配置することができる。さらに、センサの出力を電源に結合させることができ、場合により、検出されるマーカーのレベルに従って電源電圧を変える。このようにすると、センサが（例えばプロテアーゼ活性な特定のパターンから）感染を検出した場合、印加電圧を増加することができ、それにより、例えばヨウ素発生の速度を高める。
【００５２】
別のタイプのセンサ制御式のヨウ素送達は、被覆材内ヨウ素センサによって実現することができ、それにより、特定の（すなわち最適な）ヨウ素濃度が発生されたとき、電圧は適切に減少される。
【００５３】
次に、本発明を、単に例として、以下の図面を参照しながら例示する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明による皮膚被覆材の概略図である。
【図２】本発明で使用するための電極および電源の概略図である。
【図３】本発明による構成でクロノアンペロメトリを使用してヨウ素を検出するための、時間に対する測定電流を示す図である。
【図４】アノードとして使用される大きな中央領域を有し、より小さい外側トラックがカソードとして使用される電極アセンブリ設計１を示す図である。
【図５】アノードとして使用される大きな外側領域を有し、内側の扇形のトラックがカソードとして使用される電極アセンブリ設計２を示す図である。
【図６】ヒドロゲルおよび電極アセンブリの基本的な構成の概略図である。
【図７】電極設計１と、使用時のヨウ素生成により生じる呈色されたヒドロゲルとの画像を示す図である。
【図８】電極設計２と、使用時のヨウ素生成により生じる呈色されたヒドロゲルとの画像を示す図である。
【図９】電極設計２が使用されるときの、ヨウ素生成により生じる呈色されたヒドロゲルの別の画像を示す図である。
【図１０】電極設計１と、「Ｘ」と印付けられた点を基準とした、炭素電極全体にわたる電気抵抗の測定位置とを示す図である。
【図１１】電極設計２と、「２」と印付けられた点を基準とした、炭素電極全体にわたる電気抵抗の測定位置とを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
図面を見ると、図１は、皮膚被覆材１０を示し、皮膚被覆材１０は、皮膚接触層１２と、第１の電極１４と、第２の電極１６と、バッテリ１８とを備える。第１の電極１４は、可撓性の炭素からなり、厚さが約０．５ｍｍであり、正方形状である。第２の電極１６は、第１の電極１４と同様であるが、第２の電極１６の正方形寸法はより小さい。
【００５６】
バッテリ１８も非常に薄く、約０．５ｍｍの厚さを有し、第１の電極１４と第２の電極１６の両方に接続されるが、電極間の電気接続を防止する絶縁タブ（図示せず）を挟む。
【００５７】
使用時、皮膚被覆材１０がパッケージングから取り出され、この取出しは、絶縁タブ（図示せず）を取り外す作用もする。これは、電極間の電気接続を生じ、電気化学回路を形成する。
【００５８】
皮膚接触層１２は、ヨウ化物や硫化物など前駆体化合物を含有し、前駆体化合物は、電気化学的に酸化されて、ヨウ素や過酸化水素など生理学的に活性な種を生成し、これが、皮膚接触層１２を通って、治療すべき皮膚部位に拡散する。
【００５９】
図２は、電極１４、１６を、電源１８へのそれらの接続端子と共により詳細に示す。また、ヨウ化物が電気化学的に酸化されてヨウ素になり、ヨウ素がまた、さらに反応して、やはり生理学的に活性な三ヨウ化物錯体（２６）を生成することを示す反応式が示されている。
【実施例】
【００６０】
実施例１
ヨウ化物イオンを含有する架橋された高分子ヒドロゲルを、電気化学センサ上に配置した。ヒドロゲルは、約５ｃｍ×５ｃｍ×０．２５ｃｍにした。電気化学センサは、スクリーン印刷した３つの炭素トラックから構成した３電極設計のものであり、大きな対向電極と、小さな作業電極（直径が約２ｍｍ）と、銀／塩化銀基準電極とを有していた。センサを、Ｅｚｅｓｃａｎポテンショスタット（Ｗｈｉｓｔｏｎｂｒｏｏｋ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（英国、ルートン））に接続し、添付のＥｚｅｓｃａｎソフトウェアを使用して実行させた。
【００６１】
スクリーン印刷した２つの炭素電極を、露出されたヒドロゲルの上面に配置し、その際、アノードとして使用する一方の電極を、電気化学センサ上で作業電極のすぐ上に位置させた。カソードは、アノードの近くに、しかしアノードに触れないように配置した。１．５ボルト、３ボルト、または５ボルトを提供するように、アノード炭素電極とカソード炭素電極をバッテリに接続した。銀／塩化銀基準に対して−１００ｍＶで保たれた電位を有するクロノアンペロメトリを使用して、電気化学センサの作業電極上でヨウ素分子の検出を行った。クロノアンペロメトリ法の開始時にバッテリをオンに切り替え、１０００分間、実験を実行する。
【００６２】
約４５０分後、バッテリを切断した。作業電極（そこで、ヨウ化物が還元されてヨウ素になる）でのヨウ素の存在は、電流の変化として測定される。図３は、作業電極でのヨウ素の測定結果を示す。いずれの場合にも、電流の変化があった。電流の変化は、ヨウ素分子が測定されたことを示し、これは、ヒドロゲルの表面上でのバッテリ電極によるヨウ素の発生を裏付ける。
【００６３】
ヨウ素の存在が視認された。ここで、ヒドロゲルは、アノードの下および周囲で、濃いオレンジ／茶色であった。最小のバッテリ電圧で最小のピーク電流が得られ、３Ｖのバッテリ電圧で最大のピーク電流が得られた。５ボルトの電圧は、（３Ｖでの）最高ピーク濃度と（１．５Ｖでの）最低ピーク濃度との間のヨウ素ピーク濃度を与えた。これは、バッテリアノードでのヨウ素の過剰発生によるものと考えられ、ヨウ素の過剰発生は、炭素表面のファウリングをもたらし、ヨウ化物からヨウ素への変換の効率を低下させる。
【００６４】
実施例２
４つのヒドロゲル変形物を、５０ｍＭでの硫酸ナトリウムで調製し、ｐＨを７、６、５、および４に緩衝した（クエン酸緩衝液）。４つのヒドロゲル変形物の部片に、炭素フィルム電極を介して、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、および１２０分間、２．５Ｖおよび５Ｖの電圧を印加した。
【００６５】
各時間間隔で各ゲルタイプに対して試験を行って、標準のヨウ素デンプン反応試薬によって過酸化水素の存在を求めた。また、酸素電極を用いて複製のゲル部片を試験して、ヒドロゲル中に溶解された酸素の量を求めた。
【００６６】
結果は、すべてのゲルタイプで（すなわち各ｐＨ値で）過酸化水素が有用な割合で生成され、その量が試験の期間にわたって徐々に増加したことを示した。試験された各ゲル部片で酸素レベルの上昇が見られ、酸素レベルは、より長い電気化学反応時間では飽和に達した。
【００６７】
実施例３
ヨウ化物（例えばヨウ化カリウム）を酸化させて、ヨウ素を生成する。電気化学的に引き起こされる酸化では、これは、以下の式によって、（銀／塩化銀基準電極に対して）約＋４００ｍＶを超える電位で行われる。
【００６８】
【数１】
2015512283.tif 000003
【００６９】
この酸化は、電位が上昇される場合に加速する。ヨウ化物の電気化学的酸化によるヨウ素の発生は、グラファイトカーボン／カーボンブラック電極システムを使用して実証された。
【００７０】
一般に、アノードおよびカソードとして作用する２つの電極を、ヨウ化物含有ヒドロゲル上に位置決めし、＋３．２Ｖの電位を印加した。アノードでヨウ素が発生された。これは、無色（ヨウ化物）からオレンジ（ヨウ素）への色の変化によって見られた。
【００７１】
詳細には、導電性炭素ペースト（Ａｃｈｅｓｏｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄａｑ  ４２３ＳＳ）を使用して、２つの特有の設計の電極（Ａｒｃｈｉｍｅｄ  ＬＬＰ）を、Ｊａｙｂｅｅ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｌｔｄ．によるポリエステルバッキング上にスクリーン印刷した。ヨウ素発生の面積を増加させるために、アノードの表面積をカソードよりも大きくした。図４および図５を参照されたい。
【００７２】
（アノードとカソードからなる）個々の電極アセンブリを、ヨウ化物含有ヒドロゲル（例えば、Ｉｏｄｏｚｙｍｅ（商標）抗菌創傷被覆材（Ａｒｃｈｉｍｅｄ  ＬＬＰ））上に中央位置に配置し、炭素をヒドロゲル表面に接触させた。両方の実施例のアノードおよびカソードに、２×１．６Ｖ（したがって合計で３．２Ｖ）のＡＡバッテリを含むバッテリパックを取り付けて、オンに切り替えた。図６を参照されたい。図６では、２×１．６Ｖのバッテリ３０が、ヒドロゲル３４の上の電極アセンブリ３２に接続されている。バッテリパック３０は、３時間にわたって取り付けたままにし、その後、取り外した。電極アセンブリを取り外して、ヨウ素の発生を調べた。
【００７３】
図７は、電極設計１（参照番号４０）と、電極設計１が使用中に接触したヒドロゲル４２との画像を示す。パッチ４４での大きなアノードの表面領域全体にわたって一様なヨウ素発生が生じていることが分かる。ヨウ化物は、炭素電極の表面で、ヨウ化物分子から正に帯電されたアノードへの電子移動によって酸化される。
【００７４】
図８は、電極設計２（参照番号５０）と、電極設計２が使用中に接触したヒドロゲル５２との画像を示す。興味深いことに、ヨウ素の発生は、アノードがバッテリと接触する点に最も近い最高ヨウ素濃度５４と、最も遠い点での最低ヨウ素濃度５６とを有する勾配として、はるかに明確であった。これは、電極アセンブリの設計を考察するときに説明する。電極設計１では、アノードは、連続する表面として提供され、カソードは、アノードの外縁部の周りに位置決めされる。
【００７５】
したがって、この設計により、電流が電極表面全体にわたって均一に流れ、ヨウ素の一様な発生を可能にする。電極設計２では、アノードは、連続する表面ではなく、カソード要素がアノードの内部に散在されている。（距離と共に増加する）スクリーン印刷された炭素電極の電気抵抗により、バッテリ端子に対する電位は、バッテリ端子からの距離の増加と共に減少する。同じことが設計１にも当てはまるが、設計２での距離は、かなり大きいものとして測定することができ、したがって、この電極設計は、相対電極電位に対する距離の影響、およびそれに続くヨウ素発生効率の低下を示すことができた。
【００７６】
さらに、濃いオレンジ色（図８での参照番号５４）によって見られるように、電極アセンブリへのバッテリの接続が成された位置に最も近い接触領域が、局所化された高いヨウ素濃度の領域を生み出したことも観察された。これは、最小抵抗の（すなわち電極接続点に最も近い）経路およびまた（電極の残りの部分に対して）最高電位の点を電流が通る傾向を示す。したがって、これらの因子はどちらも、電極アセンブリ全体に比べて、ヨウ素の最高のターンオーバーを可能にする。この観察の１つの興味深い結果は、アレイなど、ヨウ素発生の多くの局所的な「ホットスポット」が存在する改良された電極設計であり、これは、ヨウ素発生の効率の改良を可能にする。
【００７７】
散在設計では、ヨウ素の酸化に影響を及ぼす大きな電位変化が存在することが明らかに実証された。図８は、電極内部での電位の広がりの変化がヨウ素発生プロファイルを変えた様子を示した。電極アセンブリへの複数のバッテリ接続点の効果を調べるために、（図８に見られるように１箇所だけではなく）異なる２箇所でバッテリをアノードに接続し、３時間後、ヨウ素の広がりを評価して、図８と比較した。
【００７８】
図９は、アノードに対して２つの接続点を形成する効果を示す。この図は、２つの接続点が、被覆材全体にわたるヨウ素の発生を改良していることを明確に示す。これは、回路を完成させるために電流がアノード炭素を通って流れなければならない距離の減少による、局所化された電位の上昇に起因する。電極の設計を改良することによって、ヨウ素の発生および広がりの明確な改良が実現された。したがって、改良されたヨウ素の広がりおよび濃度を実現するために、電極の設計が根本的に重要であることが実証された。
【００７９】
電極抵抗マップ：
電極設計１および２について、炭素表面を通る抵抗を測定した。図１０および図１１に測定点が示されている。
【００８０】
電極設計１（図１０）では、ポイントマーカー「Ｘ」からの抵抗を測定した。
【００８１】
【表１】
2015512283.tif 000004
【００８２】
表１は、図１０での点「Ｘ」から測定された抵抗値を示す。見て分かるように、点１を除き、他の測定点は、それらの抵抗値がすべてかなり類似している。これは、図７で見られるヨウ素の色が一様である理由を説明する一助となる。オームの法則によれば、Ｖ＝ＩＲ（ここで、Ｖ＝電圧、Ｉ＝電流、およびＲ＝抵抗）であり、したがって、入力電圧が一定であり（バッテリからの３．２Ｖ）、抵抗値がすべて近い場合、電極システムを通る電流も比較的均一である。
【００８３】
点Ｘから点Ｙに測定された抵抗値は、驚くほど高く、１６８０Ωであった。物理的距離は２ｃｍと測定され、いくつかの点がやはり２ｃｍ離れている図１０でのマップと比較すると、抵抗は高い。基準点として点１を使用して、電極設計１の第２の抵抗マップを作成した（表２参照）。
【００８４】
【表２】
2015512283.tif 000005
【００８５】
表２でのマップは、アノード電極全体にわたって抵抗が大幅に下がったことを明確に示している。これは、ここでは電極の一部でない細い（ＸからＹへの）炭素ストリップの制限性によるものである。これは、抵抗をできるだけ低くすることを可能にするために、電極に関する最良の設計が（アノード上で）バッテリとの大きな接触面積を含むべきであることを示唆する。
【００８６】
電極設計２で、同様の抵抗マップが構成された。図１１は、測定を行った点を示し、これらの点はすべて、「２」と印付けられた静止位置と比較した。
【００８７】
【表３】
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【００８８】
表３は、電極設計２を通る抵抗バルブを示す。電極設計１と電極設計２の全体的なフットプリントは同じであるが、抵抗マップは、電極にわたって見られる非常に大きな相違を明確に強調する。ヨウ素の局所化されたホットスポット（図８での参照番号５４）は、点３で測定された低い抵抗によるものであった。一般に、抵抗は約３０００Ωを超える（点１４〜２０）、図８で見られるように、ヨウ素の発生は非常に低い。したがって、これは、アノード内にカソード挿入物を設けることにより、アノードの全体にわたる電流の一様な流れが可能でなくなることを示す。
【００８９】
この研究から導き出される重要な結論は、以下のようなものである。
アノード全体にわたる電流の流れは、できるだけ制限のないものにすべきである。電極のアノードへのバッテリの接続点は、できるだけ大きくかつ広くすべきである。ヨウ化物を酸化してヨウ素にする際の電極の効率を高めるために、アノードの抵抗は、できるだけ低くすべきである。電極の設計が、このことに重要な役割を及ぼす。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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