(57)【要約】  ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）の活性を阻害する式Ｉのプリンの誘導体、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジンおよび１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピラジンならびに動物における、それに関連した疾患を治療する際のそれらの使用が、本明細書には記載されている。【図１】2015515472.tif 000183
2015515472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
【化１】
2015515472.tif 000175
［式中、
Ａは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、またはＳであり、
Ｂは、結合、オキセタニル、
【化２】
2015515472.tif 000176
（ここで、ｍは０、１、または２であり、
ｐは、１、２、３、または４である）であり、
ＣおよびＤはそれぞれ個々に、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、およびＣ（ＣＨ３）から選択され、ＣおよびＤのうちの１個のみがＮであり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、またはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびシアノから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、または−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルはそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアミノカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、およびシクロアルコキシは、１〜９個のフルオロ、またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、シアノ、アミノ、およびヒドロキシルから選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、またはフルオロであり、前記アルキルは、１〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、１〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシから選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ、またはシアノで置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはシクロアルコキシのそれぞれは、１〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノであり、前記アルキルは、１〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８は、フルオロ、メチル、またはトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキルは、１〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロアルキルは、１〜６個のフルオロで置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルチオ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、オキソ、およびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、または２である］。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、ピリジル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリルであり、Ｒ１は、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、または−ＣＨ２ＯＨから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｄが、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、
Ｂが、結合、オキセタニル、または
【化３】
2015515472.tif 000177
（ここで、ｐは１または２である）であり、
Ｒ３が、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ８が、フルオロまたはメチルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ個々に、水素、フルオロ、またはメチルから選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり、前記ヘテロシクリルは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｂが、結合、
【化４】
2015515472.tif 000178
（ここで、ｐは、１または２である）であり、
Ｒ２が、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ベンジル、ピリジニル−（ＣＨ２）−、ピラゾリル−（ＣＨ２）−、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、前記Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、シクロプロピル、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルチオ、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびピロリジニルから選択され、前記アルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、アルコキシ、およびシクロアルコキシは、オキソ、シアノ、または３個までのフルオロもしくはヒドロキシルで置換されていてもよく、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、メチルチオ、オキソ、およびトリフルオロメチルチオから選択される３個までの基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ個々に、水素およびメチルから選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、アゼチジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから選択され、前記ヘテロシクリルは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃが、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、
Ａが、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ２が、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ベンジル、ピリジニル−（ＣＨ２）−、またはピラゾリル−（ＣＨ２）−であり、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、メチルチオ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、オキソ、およびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素またはメチルであり、
Ｒ５が、水素またはメチルである、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、およびモルホリニルから選択され、
Ｂが、
【化５】
2015515472.tif 000179
（ここで、ｐは、１または２である）であり、
Ｒ２が、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ベンジル、ピリジニル−（ＣＨ２）−、またはピラゾリル−（ＣＨ２）−であり、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルチオ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、オキソ、およびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、メチルチオ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよいＮ連結ピラゾリルである、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が
【化６】
2015515472.tif 000180
であり、
Ｃが、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａが、ＣＨ２であり、
ｎが、０であり、
Ｒ２が、４位をフルオロまたはクロロで置換されているＮ連結ピラゾリルである、請求項６に記載の化合もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
化合物：
（１−（２−（１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（８−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（８−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（８−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；もしくは
（１−（８−（１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
化合物：
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、もしくは
（（Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
もしくはその混合物、
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
化合物：
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、もしくは
（Ｓ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
もしくはその混合物、
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
下記の構造を有する化合物
【化７】
2015515472.tif 000181
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
下記の構造を有する化合物
【化８】
2015515472.tif 000182
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
治療有効量で存在する請求項１から１２のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤と混合した形で含む医薬組成物。
【請求項１４】
抗肥満剤、抗糖尿病剤、およびコレステロール／脂質調節剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗肥満剤が、腸管選択的ＭＴＰ阻害薬（例えば、ジルロタピド、ミトラタピド、およびインプリタピド）、Ｒ５６９１８、ＣＣＫａアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、リパーゼ阻害薬、ＰＹＹ３−３６、オピオイドアンタゴニスト、ナルトレキソンとブプロプリオンとの組合せ、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド、ＡＯＤ−９６０４、およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗糖尿病剤が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害薬、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（、ビグアニド、アゴニストなどのグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、ＳＩＲＴ−１活性化因子、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害薬、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ＳＧＬＴ１阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドースレダクターゼの阻害薬、ミネラロコルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸シンテターゼの阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３のモジュレーター、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを包含するＩＬ１ファミリーのモジュレーター、およびＲＸＲａｌｐｈａのモジュレーターからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記コレステロール／脂質調節剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；スクアレンシンテターゼ阻害薬；フィブラート；胆汁酸捕捉薬；ＡＣＡＴ阻害薬；ＭＴＰ阻害薬；リポオキシゲナーゼ阻害薬；コレステロール吸収阻害薬；ＰＣＳＫ９モジュレーター、およびコレステリルエステル輸送タンパク質阻害薬からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
有効量の、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、糖尿病を治療するための方法。
【請求項１９】
患者に、治療有効量の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、代謝性または代謝関連疾患、状態、または障害を治療するための方法。
【請求項２０】
有効量の、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂血症、耐糖能障害の状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパチー、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される状態を治療するための方法。
【請求項２１】
代謝性または代謝関連疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、
（ｉｉｉ）請求項１３に記載の第１の組成物；および
（ｉｖ）抗肥満剤および抗糖尿病剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤とを含む第２の組成物
を含む２種の別々の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
前記第１の組成物および前記第２の組成物を同時に投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の組成物および前記第２の組成物を逐次的に任意の順序で投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
動物におけるＤＧＡＴ２の阻害によって調節される疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、ＤＧＡＴ２阻害化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、ＤＧＡＴ２阻害化合物が、置換５−（ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、置換５−モルホリノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、置換６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、置換６−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、置換２−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン、または置換２−モルホリノ−９Ｈ−プリン化合物である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）の活性を阻害するための新たな医薬化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリドまたはトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）は、哺乳動物におけるエネルギー貯蔵の主要な形態を表している。ＴＡＧは、グリセロールが様々な鎖長および飽和度の脂肪酸３個で逐次的にエステル化されることによって形成される。腸または肝臓で合成されたＴＡＧは、それぞれキロミクロンまたは超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）にパッケージングされて、末梢組織へと運び出され、そこで、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によって、それらの成分である脂肪酸およびグリセロールへと加水分解される。生じた非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）は、代謝されてさらにエネルギーを産生するか、または再エステル化されて貯蔵されるかのいずれかであり得る。
【０００３】
正常な生理学的条件下では、エネルギー密度の高いＴＡＧは、その放出が要求されるまでは、様々な脂肪貯蔵部内に隔離されたままであり、放出されると、グリセロールおよび遊離の脂肪酸へと加水分解され、次いで、これらが血流へと放出される。このプロセスは、様々な生理学的条件下でＴＡＧ貯蔵の沈着および可動化を促進するインスリンおよびカテコールアミンなどのホルモンの対抗する作用によって厳密に制御される。食後の設定では、インスリンは、脂肪分解を阻害するように作用し、それによって、ＮＥＦＡの形態でのエネルギーの放出を抑制し、脂肪貯蔵部での食事性脂質の適切な貯蔵を保証する。しかしながら、２型糖尿病の患者では、脂肪分解を抑制するインスリンの能力が緩和されており、脂肪細胞からのＮＥＦＡ流が不適切に高まる。次にこのことは、筋肉および肝臓などの組織への脂質の送達の増大をもたらす。エネルギー要求が存在しない状態では、ＴＡＧおよびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）などの他の脂質代謝産物は蓄積し、インスリン感受性の喪失の原因となり得る。筋肉におけるインスリン抵抗性は、グルコース取込みおよびグリコーゲン貯蔵の低減によって特徴付けられる一方で、肝臓では、インスリンシグナル伝達の喪失は、グルコース生産の異常調節およびＴＡＧリッチなＶＬＤＬの過剰産生を起こし、これは２型糖尿病の顕著な特徴である。ＴＡＧ濃縮ＶＬＤＬ、いわゆるＶＬＤＬ１粒子の分泌の上昇は、冠動脈性心疾患のリスクの上昇に関連しているＬＤＬのアテローム生成促進的サブフラクションであるスモールデンス低密度リポタンパク質（ｓｄＬＤＬ）の産生を刺激すると考えられている。
【０００４】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、ＴＡＧ合成における終末ステップ、具体的には、ジアシルグリセロールでの脂肪酸のエステル化を触媒して、ＴＡＧの形成をもたらす。哺乳動物では、２種のＤＧＡＴ酵素（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）が特性決定されている。これらの酵素は、同じ酵素反応を触媒するが、それらの個々のアミノ酸配列には関連がなく、それらは、別個の遺伝子ファミリーを占めている。ＤＧＡＴ１をコードする遺伝子に破損を有するマウスは、食事性肥満に対して抵抗性を有し、高いエネルギー消費および活性を有する。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、キロミクロンのポストアボルパティブ（ｐｏｓｔａｂｏｒｐａｔｉｖｅ）放出の異常調節を示し、腸細胞に脂質を蓄積する。これらのマウスにおいて観察された代謝的に好ましい表現型は、腸におけるＤＧＡＴ１発現の喪失によって駆動されると示唆されている。重要なことに、雌のＤｇａｔ１−／−マウスにおける乳汁分泌の欠陥にもかかわらず、これらの動物は、ＴＡＧを合成する能力を維持し、このことは、追加のＤＧＡＴ酵素の存在を示唆している。この観察および真菌モルチエレラ・ラマニアナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ｒａｍｍａｎｉａｎａ）からの第２のＤＧＡＴの単離が、ＤＧＡＴ２の同定および特性決定につながった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＤＧＡＴ２は、肝臓および脂肪において多く発現され、ＤＧＡＴ１とは異なり、ＤＡＧについて優れた基質特異性を示す。げっ歯類におけるＤＧＡＴ２遺伝子の欠失は、不完全な子宮内成長、重症の高脂血症、皮膚バリア機能の損傷、および生後初期死亡をもたらす。ＤＧＡＴ２の喪失に起因する致死性によって、ＤＧＡＴ２の生理学的役割についての本発明者らの理解のうちの多くは、代謝性疾患のげっ歯類モデルにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）で行われた研究に由来する。この設定において、肝ＤＧＡＴ２の阻害は、血漿リポタンパク質プロファイルの改善（総コレステロールおよびＴＡＧの低下）と、インスリン感受性および全身グルコース制御の改善を随伴する肝脂質負荷の低減とをもたらした。これらの観察の基礎にある分子機構は完全には明らかではないが、ＤＧＡＴ２の抑制が、ステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）およびステアロイルＣｏＡ−デサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）を包含する脂質生成に関係するタンパク質をコードする複数の遺伝子の発現の下方制御をもたらすことは明確である。並行して、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）などの遺伝子の発現の増大によって証明されるとおり、酸化経路が誘発される。これらの変化の最終結果は、肝ＤＡＧおよびＴＡＧ脂質のレベルの低下であり、次にこのことが、肝臓におけるインスリン応答性の改善につながる。さらに、ＤＧＡＴ２阻害は、肝ＶＬＤＬ  ＴＡＧ分泌を抑制し、循環コレステロールレベルを低下させる。最終的に、おそらく新たに合成されるＡＰＯＢタンパク質に脂質付加するためのＴＡＧの供給が減少したために、血漿アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）レベルが抑制された。血糖コントロールと血漿コレステロールプロファイルとの両方に対するＤＧＡＴ２阻害の有益な効果は、この標的が、代謝性疾患の治療において価値がある可能性があることを裏付けている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本出願は、式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
【０００７】
【化１】
2015515472.tif 000003
［式中、
Ａは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、またはＳであり、
Ｂは、結合、オキセタニル、
【０００８】
【化２】
2015515472.tif 000004
（ここで、ｍは０、１、または２であり、
ｐは、１、２、３、または４である）であり、
ＣおよびＤはそれぞれ個々に、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、およびＣ（ＣＨ３）から選択され、ＣおよびＤのうちの１個のみがＮであり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、またはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびシアノから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、または−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルはそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアミノカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルフィニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、およびシクロアルコキシは、１〜９個のフルオロ、またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、シアノ、アミノ、およびヒドロキシルから選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、またはフルオロであり、前記アルキルは、１〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、１〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシから選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ、またはシアノで置換されていてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはシクロアルコキシのそれぞれは、１〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノであり、前記アルキルは、１〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８は、フルオロ、メチル、またはトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキルは、１〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロアルキルは、１〜６個のフルオロで置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルチオ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、オキソ、およびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、または２である］
に関する。
【０００９】
本発明はまた、治療有効量で存在する式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤と混合した形で包含する医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明はさらに、治療有効量で存在する式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤と混合した形で包含し、抗肥満剤、抗糖尿病剤、およびコレステロール／脂質調節剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤をさらに包含する医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明はまた、有効量の式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、糖尿病を治療するための方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、代謝性もしくは代謝関連疾患、状態、または障害を治療するための方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、代謝性もしくは代謝関連疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、
（ｉ）治療有効量で存在する式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤と混合した形で包含する第１の医薬組成物；および
（ｉｉ）抗肥満剤および抗糖尿病剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤とを含む第２の組成物
を含む２種の別々の医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、動物におけるＤＧＡＴ２の阻害によって調節される疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、ＤＧＡＴ２阻害化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、そのＤＧＡＴ２阻害化合物が、置換５−（ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、置換５−モルホリノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、置換６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、置換６−モルホリノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、置換２−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン、または置換２−モルホリノ−９Ｈ−プリン化合物である、方法に関する。
【００１５】
以上の一般的な説明と以下の詳細な説明とは両方とも、例示的および説明的なものであるにすぎず、特許請求の範囲においてのとおりの本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例１０９−Ｂの結晶形を示す固有Ｘ線粉末回折図である（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ（度））。
【図２】実施例１０９−Ｃの結晶形を示す固有Ｘ線粉末回折図である（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ（度））。
【図３】実施例１９６−Ｂの結晶形を示す固有Ｘ線粉末回折図である（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸：２θ（度））。
【図４】実施例９５、１０８、および１０９−Ａについての、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿ＴＡＧレベルに対するＤＧＡＴ２阻害薬の急性作用を示すグラフである。
【図５】実施例１０９Ｂについて観察された１３Ｃ固相核磁気共鳴スペクトルである。アステリスクによってマークされたピークは、スピニングサイドバンドである。（垂直軸：強度（ＣＰＳ）；水平軸１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ））。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、本明細書に包含される本発明の例示的な実施形態および実施例の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００１８】
本発明は、具体的な合成製造方法に限定されず、それらはもちろん変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としたものであって、限定を意図したものではないことを理解されたい。本明細書および以下の特許請求の範囲では、次の意味を有すると定義するいくつかの用語に言及する：
【００１９】
ここで本明細書において使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、１つまたは複数を意味し得る。ここで請求項において使用する場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語と関連して使用する場合、語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、１つまたは２つ以上を意味し得る。本明細書で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２またはそれ以上を意味し得る。
【００２０】
用語「約」は、関連する公称値の±１０％、一実施形態では、±５％、別の実施形態では、±２％の近似値を示す相対的な用語を指す。本開示の分野では、その値が、より厳密な範囲を必要とすると具体的に述べられていないかぎり、このレベルの近似値は適切である。
【００２１】
本明細書で使用する場合の「化合物」には、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマー、および他の混合物、さらには溶媒和物、水和物、異種同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、ならびにプロドラッグを包含するあらゆる薬学的に許容できる誘導体または変形形態が包含される。「互変異性体」では、異なる構造の２種以上の形態（異性体）で、通常は水素原子の位置が異なる形態で平衡して存在し得る化学化合物が意味されている。ケト−エノール、環−鎖、および環−環互変異性を包含する様々な種類の互変異性が生じ得る。表現「プロドラッグ」は、投与後に、いくつかの化学的または生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、生理学的ｐＨになるか、または酵素作用を介して、プロドラッグは所望の薬物形態に変換される）。開裂すると、例示的なプロドラッグは、対応する遊離の酸を放出し、本発明の化合物のそのような加水分解可能なエステル形成残基には、これらだけに限定されないが、遊離の水素が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルに置き換えられているカルボキシル部分を有するものが包含される。
【００２２】
本明細書で使用する場合、矢印
【００２３】
【化３】
2015515472.tif 000005
または波線
【００２４】
【化４】
2015515472.tif 000006
は、別の基への置換基の結合点を示している。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」では、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロが意味されている。
【００２６】
「アルキル」では、直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素が意味されている。そのようなアルキル基の例示的なものは（指定の長さが特定の例を内包すると想定する）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチルである。
【００２７】
「アルコキシ」では、オキシを介して結合している直鎖飽和アルキルまたは分枝鎖飽和アルキルが意味されている。そのようなアルコキシ基の例示的なものは（指定の長さが特定の例を内包すると想定する）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、およびオクトキシである。
【００２８】
用語「アリール」は、１個、２個、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は縮合（ｆｕｓｅｄ）していてもよい。環が縮合している場合には、環のうちの１個は、完全に不飽和でなければならず、縮合環（複数可）は、完全飽和でも、部分不飽和でも、または完全不飽和でもよい。用語「縮合している」は、第１の環と共通する（すなわち、共有されている）２個の隣接する原子を有することによって、第２の環が存在する（すなわち、結合または形成されている）ことを意味している。用語「縮合している」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同等である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどの芳香族基を内包する。
【００２９】
用語「アラルキル」は、アルキル基の水素原子を置換しているアリール基（上記で定義）を有するアルキル基を意味する。そのようなアラルキル基の例示的なものは、ベンジルおよびフェネチルである。
【００３０】
「アリールオキシ」は、Ｏ−アリール基を意味し、ここで、アリールは上記で定義されている。そのようなアリールオキシ基の例示的なものは、フェニルオキシおよびナフチルオキシである。
【００３１】
「シクロアルキル」は、完全に水素化され、単一の環として存在する非芳香環を指す。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが包含される。
【００３２】
「シクロアルコキシ」では、オキシを介して結合しているシクロアルキルが意味されている。そのようなシクロアルコキシ基の例示的なものは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシである。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記で定義されているように縮合していてもよい１個、２個、または３個の環を有する芳香族炭素環系を意味する。用語「ヘテロアリール」には、これらに限定されないが、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが包含される。
【００３４】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル基の水素原子を置換するヘテロアリール基を有するアルキル基を意味する。そのようなヘテロアラルキル基の例示的なものは、ピリジニル−（ＣＨ２）−およびピラゾリル−（ＣＨ２）−である。
【００３５】
「ヘテロアリールオキシ」では、Ｏ−ヘテロアリールが意味されており、ここで、ヘテロアリールは上記で定義されている。そのようなヘテロアリールオキシ基の例示的なものは、ピラゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、およびピリミジニルオキシである。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有し、かつ上記で定義されているように縮合していてもよい１個、２個、または３個の環を有する非芳香族炭素環系を意味する。ヘテロシクリルはまた、事実上、橋かけされていてもよいか、またはスピロ環式であってもよい二環式構造を包含し、二環内のそれぞれ個々の環は３〜８個の原子でさまざまであり、０個、１個、または２個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有する。用語「ヘテロシクリル」は、これらに限定されないが、ラクトン、ラクタム、環式エーテル、および環式アミンを包含し、次の例示的な環系が包含される：ピロリジノニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジノニル、モルホリノニル、ピペラジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、１，３−オキサジナン−２−オニル、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、エポキシジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル。
【００３７】
具体的な結合点を示すことなく、炭素環式または複素環式部分が、種々の環原子を介して指定の基質に結合または他の方法で付着していてよい場合、炭素原子または、例えば、三価窒素原子を介しているかどうかに関わらず、すべての可能な結合点が意図されていることを理解されたい。例えば、用語「ピリジル」は２−、３−、または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は２−または３−チエニルを意味し、以下同様である。
【００３８】
「患者」は、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００３９】
「薬学的に許容できる」では、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことが意味されている。
【００４０】
本明細書で使用する場合、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすように、出発物質、試薬、中間体、または生成物と相互作用することのない溶媒またはその混合物を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「選択性」または「選択的」は、第１のアッセイにおける化合物の作用が、第２のアッセイにおける同じ化合物の作用と比較して、より大きいことを指す。例えば、「腸管選択的な」化合物では、第１のアッセイは、腸における化合物の半減期についてであり、第２のアッセイは、肝臓における化合物の半減期についてである。
【００４２】
「治療有効量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは防止するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減弱、緩和、もしくは解消するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味している。
【００４３】
用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、本明細書で使用する場合、防止的、すなわち予防的および姑息的治療の両方、すなわち、患者の疾患（もしくは状態）または疾患に関連する任意の組織損傷を軽減し、緩和し、またはその進行を減速させることを内包する。
【００４４】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性体型で存在し得る。別段に規定されていないかぎり、本発明の化合物のすべての立体異性体型、さらにラセミ混合物を包含するその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を内包する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に内包される。
【００４５】
クロマトグラフィー、典型的には高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して樹脂上で、不斉固定相と、イソプロパノール０〜５０％、典型的には２〜２０％およびアルキルアミン０〜５％、典型的にはジエチルアミン（ＤＥＡ）０．１％を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いることで、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離剤を濃縮することで、濃縮された混合物が得られる。
【００４６】
ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者によく知られている方法により、その物理化学的相違を基に、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸などのキラル補助剤）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって、鏡像異性体を分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離することができる。別法では、光学的に活性な出発物質を使用することによって、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換により、ある種の立体異性体を他のものに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００４７】
本発明の化合物が２個以上の不斉中心を持ち、絶対または相対立体化学が名称において示されている場合、記号ＲおよびＳはそれぞれ、各分子についての従来のＩＵＰＡＣナンバースキームによる昇順数値（１、２、３など）で各不斉中心を指す。本発明の化合物が１個または複数の不斉中心を有し、立体化学が名称または構造において示されていない場合、その名称または構造は、ラセミ体を包含する化合物のすべての形態を内包することが意図されていることは理解される。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）が提供する命名規則を使用して、以下に記載の化合物および中間体を命名した。
【００４８】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。用語「シス」は、互いに対する、かつ環の平面に対する２個の置換基の配向を指す（両方とも「上」か、または両方とも「下」かのいずれか）。同様に、用語「トランス」は、互いに対する、かつ環の平面に対する２個の置換基の配向を指す（それらの置換基が、環の反対側にある）。
【００４９】
また、本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に内包される。用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介しての相互変換を包含する。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動し得るイミダゾール部分である。例えば、次が、式Ｉの化合物の互変異性体の実例である。
【００５０】
【化５】
2015515472.tif 000007
【００５１】
原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再配列による相互変換を包含する。
【００５２】
２種以上の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の特許請求化合物の範囲内に包含される。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが包含される。
【００５３】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５４】
本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、および３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。
【００５５】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００５６】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。
【００５７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００５８】
当業者に知られている従来の技法により、または添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスで、前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を一般的に調製することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、そのまま、または可能な場合には、その薬学的に許容できる塩の形態で、単離し、使用することができる。用語「塩」は、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。化合物を最終的に単離および精製している間に、または化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基で別に処理し、かつそうして形成された塩を単離することによって、これらの塩をその場で調製することができる。上述の本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）など）を形成するものである。
【００６０】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。元々酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、これらだけに限定されないが、アルカリ金属カチオン（例えば、リチウム、カリウム、およびナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が包含される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００６１】
ある種の本発明の化合物は、２種以上の結晶形で存在することがある（一般に「多形体」と称される）。様々な条件下での結晶化によって、例えば、再結晶化のために種々の溶媒もしくは種々の溶媒混合物を使用し；種々の温度で結晶化させ；かつ／または結晶化の間に超急速冷却から超緩速冷却までの範囲の様々なモードで冷却することによって、多形体を調製することができる。他にも、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々に、または急速に冷却することによって、多形体を得ることができる。固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折、または他のそのような技法によって、多形体の存在を決定することができる。
【００６２】
式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、ピリジル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリルであり、Ｒ１は、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、または−ＣＨ２ＯＨから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｄは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、
Ｂは、結合、オキセタニル、または
【００６３】
【化６】
2015515472.tif 000008
（ここで、ｐは１または２である）であり、
Ｒ３は、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ８は、フルオロまたはメチルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ個々に、水素、フルオロ、またはメチルから選択される。
【００６４】
式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり、前記ヘテロシクリルは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｂは、結合、
【００６５】
【化７】
2015515472.tif 000009
（ここで、ｐは、１または２である）であり、
Ｒ２は、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ベンジル、ピリジニル−（ＣＨ２）−、ピラゾリル−（ＣＨ２）−、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、前記Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、シクロプロピル、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルチオ、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、フェニル、およびヘテロアリールから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびピロリジニルから選択され、前記アルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、アルコキシ、およびシクロアルコキシは、オキソ、シアノ、または３個までのフルオロもしくはヒドロキシルで置換されていてもよく、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、メチルチオ、オキソ、およびトリフルオロメチルチオから選択される３個までの基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ個々に、水素およびメチルから選択される。
【００６６】
式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩のさらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、アゼチジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから選択され、前記ヘテロシクリルは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、
Ａは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ２は、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ベンジル、ピリジニル−（ＣＨ２）−、またはピラゾリル−（ＣＨ２）−であり、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、メチルチオ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、オキソ、およびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素またはメチルであり、
Ｒ５は、水素またはメチルである。
【００６７】
式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、およびモルホリニルから選択され、
Ｂは、
【００６８】
【化８】
2015515472.tif 000010
（ここで、ｐは、１または２である）であり、
Ｒ２は、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ベンジル、ピリジニル−（ＣＨ２）−、またはピラゾリル−（ＣＨ２）−であり、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルチオ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、オキソ、およびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の別の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、メチルチオ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよいＮ連結ピラゾリルである。
【００７０】
式１の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の別の実施形態では、Ｒ１は
【００７１】
【化９】
2015515472.tif 000011
であり、
Ｃは、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａは、ＣＨ２であり、
ｎは、０であり、
Ｒ２は、４位をフルオロまたはクロロで置換されているＮ連結ピラゾリルである。
【００７２】
別の実施形態は、化合物：
（１−（２−（１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（８−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（８−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１−（８−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；および
（１−（８−（１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を包含する。
【００７３】
別の実施形態は、化合物：
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、もしくは
（（Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
もしくはその混合物；
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を包含する。
【００７４】
別の実施形態は、化合物：
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、および
（Ｓ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
もしくはその混合物；
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を包含する。
【００７５】
別の実施形態は、下記の構造を有する化合物
【００７６】
【化１０】
2015515472.tif 000012
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を包含する。
【００７７】
別の実施形態は、下記の構造を有する化合物
【００７８】
【化１１】
2015515472.tif 000013
もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を包含する。
【００７９】
本発明の医薬組成物の一実施形態では、抗肥満剤は、腸管選択的ＭＴＰ阻害薬（例えば、ジルロタピド、ミトラタピド、およびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載されている化合物）、リパーゼ阻害薬（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」にはペグ化ＰＹＹ３−３６、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載されているものなどの類似体が含まれる）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンとブプロプリオンとの組合せ、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択される。
【００８０】
本発明の医薬組成物の別の実施形態では、抗糖尿病剤は、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているものなどのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害薬、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、アゴニストなどのグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化因子（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１などのグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、イン��リン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４のものを包含するＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害薬、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているもの（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）などのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これらに限られないが、ＴＡＫ−８７５を包含するＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、およびＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害薬、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見出される抗糖尿病剤のリスト、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドースレダクターゼの阻害薬、ミネラロコルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸シンテターゼの阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３のモジュレーター、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを包含するＩＬ１ファミリーのモジュレーター、Ｒ���Ｒａｌｐｈａのモジュレーター、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙されている機構を包含する適切な抗糖尿病剤からなる群から選択される。
【００８１】
本発明の医薬組成物の別の実施形態では、コレステロール／脂質調節剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、またはニスヴァスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られている）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られている））；スクアレンシンテターゼ阻害薬；フィブラート；胆汁酸捕捉薬（クエストランなど）；ＡＣＡＴ阻害薬；ＭＴＰ阻害薬；リポオキシゲナーゼ阻害薬；コレステロール吸収阻害薬；ならびにコレステリルエステル輸送タンパク質阻害薬からなる群から選択される。他のアテローム硬化剤（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）には、ＰＣＳＫ９モジュレーターが包含される。
【００８２】
別の実施形態では、治療される状態は、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂血症、耐糖能障害の状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパチー、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される。
【００８３】
一実施形態では、２種の組成物を投与する場合、第１の組成物および第２の組成物を同時に投与する。別の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物を逐次的に任意の順序で投与する。
【００８４】
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれている説明に照らして、化学分野でよく知られているプロセスに類似したプロセスを包含する合成経路によって合成することができる。出発物質は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの市販品供給元から入手可能であるか、または当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、または補遺を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能である）に一般に記載されている方法によって調製される）。本明細書で使用する化合物の多くが、多大な科学的重要性および商業的必要性があり、したがってそのような化合物の多くが市販されているか、または文献において報告されているか、または文献において報告されている方法によって他の通常利用可能な物質から容易に調製される化合物に関連しているか、それに由来する。例えば、置換ピラゾール誘導体を合成するための一般方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ、１９９６、３、１〜７５、８１７〜９３２；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１、１１１、６９８４〜７０３４；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２０１１、２、６３５〜７２５において見出すことができる。
【００８５】
例示のために、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物、さらには重要な中間体を合成するための有望な経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることは分かるであろう。特定の出発物質および試薬を以下では論じているが、他の出発物質および試薬と容易に置き換えて、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。加えて、下記の方法によって調製される化合物のうちの多くは、本開示に照らして、当業者によく知られている従来の化学作用を使用してさらに修飾することができる。
【００８６】
式Ｉの化合物の調製では、本明細書に記載の化合物を調製するために有用な調製方法のうちの一部は、遠位の官能基（例えば、式Ｉの前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護が必要なこともあることに注意する。そのような保護の必要性は、その遠位の官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるはずである。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当技術分野の技能の範囲内である。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００８７】
例えば、ある種の化合物は、保護されないままであると、分子の他の部位での反応に干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基を、後続のステップにおいて除去することができる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適した保護基には、記載の反応条件下で一般的に化学的に反応性ではなく、典型的には式Ｉの化合物中の他の官能基を化学的に変えることなく除去することができる、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（アミンではＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ならびにカルボン酸では低級アルキルまたはベンジルエステルなど）が包含される。
【００８８】
下記の反応スキームは、本発明の化合物の調製で使用する方法論の一般的な説明を提供することを意図したものである。本発明の化合物のうちの一部は、立体化学記号Ｒを有する単一のキラル中心を含有する。次のスキームでは、化合物を調製するための一般方法は、ラセミ体またはエナンチオ濃縮された形態のいずれかで示されている。合成変換はすべて、その材料がエナンチオ濃縮されているか、またはラセミであるかに関わらず、全く同様の手法で行うことができることは、当業者には明らかであろう。さらに、所望の光学的に活性な材料への分割は、シークエンスの任意の所望の時点で、本明細書に、かつ化学文献において記載されている方法などのよく知られている方法を使用して行うことができる。
【００８９】
次の反応スキームでは、変数記号Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、およびｐは、別段に示されている場合を除いて、発明の概要において記載したとおりである。
【００９０】
反応スキームＩは、式Ｉを有する本発明の化合物を得るために使用することができる一般的な手順を概説している。
【００９１】
【化１２】
2015515472.tif 000014
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０１０、２７５９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００９、５０、１７８０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６、４７、２８８３；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５、４７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、６８１４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２、４３、１８９３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１、４２、７５１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０００、１３８０；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９５、４１、１０４５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９、５４、１１４４；Ｇｒｉｍｍｅｔ，Ｍ．Ｒ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８４、Ｖｏｌ．５、ｐｐ  ４５７；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７４、７４、２７９；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７０、７、９４７；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９５１、４８、３９７などの文献に記載されている方法を介して、適切な中間体から出発して合成することができる。出発物質（１ａ）は、市販か、または当業者に知られている方法を介して調製することができる。一部の誘導体（１ａ）の合成は、総説されている（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、１６、６０１〜６３５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４、６０、１７０１〜１７２９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３、５９、２９５３〜２９８９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４、６４１〜６６２）。当業者によく知られている保護基または官能基の操作を介して（１ａ）に変換することができる出発物質の合成は、文献に記載されている。Ｒ３がアルキルである誘導体（１ａ）では、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、１８７１〜１８９５；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、４７６〜４８６；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５、７、５５〜５８；Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０、８、３６３５〜３６３７に記載されている方法などの合成方法を利用することができる。Ｒ３がフルオロである誘導体（１ａ）では、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、５３、７７７８〜７７９５；Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２０１１、１３２、８３８〜８４５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０、２０、７５５〜７５８に記載されている方法などの合成方法を利用することができる。
【００９３】
中間体（１ｂ）はアミン（１ａ）から、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはアセトニトリルなどの反応不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基が存在する状態で、１０℃〜１２０℃、好ましくは３０℃〜１１０℃の温度で、ヘテロアリールハライド化合物の求核性芳香族置換を介して調製することができる。中間体（１ｃ）は（１ｂ）から、当業者に知られている方法を介してニトロ基を還元することによって調製することができる。例えば、中間体（１ｃ）は（１ｂ）から、炭素上のパラジウムなどの適切な水素化触媒が存在する状態で、メタノール、エタノール、または酢酸エチルなどの反応不活性溶媒中、塩酸が存在する状態または存在しない状態で、０℃〜６０℃の温度、好ましくは周囲温度で、水素化を介して調製することができる。別法では、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、またはギ酸アンモニウムが存在する状態で、水、メタノール、エタノール、または酢酸などの適切な溶媒中、２０℃〜１２０℃、好ましくは４５℃〜１００℃の温度で、鉄または亜鉛を用いる溶解性金属還元を介して、ニトロ基を還元することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、中間体（１ｂ）および式Ｒ２−ＢＣＨＯのアルデヒドから、硫黄またはヒドロ亜硫酸ナトリウムおよびトリエチルアミンなどの塩基が存在する状態で、ＤＭＦ、エタノール、または水などの適切な溶媒中、２０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃の温度で調製することができる。別法では、式（Ｉ）の化合物は、１ステップで中間体（１ｃ）および式Ｒ２−ＢＣＯ２Ｈのカルボン酸から、トリフェニルホスフィトなどの脱水試薬が存在する状態で、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基中、２０℃〜２００℃、好ましくは２００℃の温度で調製することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、１ステップで、中間体（１ｃ）および式Ｒ２−ＢＣＮＨ（ＯＲ）のイミダート（式中、Ｒは、メチル、エチル、またはトリフルオロエチルなどの小さなアルキルまたはフルオロアルキル基である）から、酢酸が存在する状態で、場合によってトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、２０℃〜１３０℃、好ましくは６０℃〜１３０℃の温度で調製することができる。加えて、式（Ｉ）の化合物は１ステップで、中間体（１ｃ）および式Ｒ２−ＢＣＨＯのアルデヒドから、硫黄およびトリエチルアミンなどの塩基が存在する状態で、ＤＭＦ、エタノール、または水などの適切な溶媒中、２０℃〜１２０℃、好ましくは１１０℃の温度で調製することができる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物はまた、２ステップで、中間体（１ｂ）から調製することができる。中間体（１ｅ）は、中間体（１ｂ）および式Ｒ２−ＢＣＯ２Ｈのカルボン酸から、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのアミドカップリング試薬が存在する状態で、ＤＭＦ、酢酸エチル、ジオキサン、またはトルエンなどの反応溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が存在する状態で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの別の有機塩基が存在する状態で、２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１１０℃の温度で、調製することができる。次いで、中間体（１ｅ）を、ニトロ基の還元および後続の、水素化を介するか、または中間体（１ｂ）について上記したとおりの溶解性金属還元を介する環化反応によって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００９６】
別法では、式（Ｉ）の化合物は、中間体（１ｄ）から調製することができる。中間体（１ｄ）は、中間体（１ｃ）および式Ｒ２−ＢＣＯ２Ｈのカルボン酸から、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などのアミドカップリング試薬が存在する状態で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、または酢酸エチルなどの反応不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が存在する状態で、２０℃〜１４０℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度で調製することができる。次いで、中間体（１ｄ）を、（１）ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドが存在する状態で、メタノール、エタノール、ｓ−ブタノール、もしくはイソブタノールなどの適切な溶媒中、２０℃〜１２０℃の温度、好ましくは１１０℃で、または（２）酢酸、ＨＣｌ、ポリホスホリン酸（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）もしくはパラ−トルエンスルホン酸が存在する状態で、キシレン、水、エチレングリコール、１，４−ジオキサン、もしくは酢酸などの溶媒中、２０℃〜２００℃の温度で、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００９７】
【化１３】
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【００９８】
別法では、式（Ｉ）の化合物を、中間体（２ａ）から入手することができる中間体（２ｂ）から、反応スキームＩＩに示されているとおりに所望のアミノ保護基（Ｐｇ）を組み込むことによって、調製することができる。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのカルバマート基である。中間体（２ａ）は中間体（１ｂ）から、当業者に知られている方法または反応スキームＩに記載されている方法を介してニトロ基を還元し、続いて、所望のアミノ基を保護することによって調製することができる。例えば、ＰｇがＢｏｃである中間体（２ａ）は（１ｂ）から、炭素上のパラジウムなどの適切な水素化触媒が存在する状態で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）が存在する状態で、メタノール、エタノール、または酢酸エチルなどの反応不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在する状態または存在しない状態で、０℃〜６０℃、好ましくは周囲温度から５０℃の温度での水素化を介して調製することができる。別法では、中間体（２ａ）は中間体（１ｃ）から、当業者に知られている方法によって適切なアミノ保護基を組み込むことによって調製することができる。中間体（２ｂ）は、中間体（２ａ）および式Ｒ２−ＢＣＯ２Ｈのカルボン酸から、Ｔ３Ｐなどのアミドカップリング試薬が存在する状態で、ＤＭＦ、酢酸エチル、ジオキサン、またはトルエンなどの反応溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が存在する状態で、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の温度で調製することができる。次いで、中間体（２ｂ）を、保護基を除去し、かつ塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、またはそれらの組み合わせなどの酸を用いる酸性条件下、場合によって酢酸ナトリウムなどの塩基を用いて、アセトニトリル、酢酸エチル、水、またはそれらの組み合わせなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、環化反応を続けることによって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００９９】
【化１４】
2015515472.tif 000016
【０１００】
別法では、式（Ｉ）の化合物は中間体（３ａ）から、反応スキームＩＩＩに示されているとおりに調製することができる。中間体（３ａ）は、６−ハロピリジン−２，３−ジアミン、６−ハロピリミジン−２，３−ジアミン、または６−ハロピラジン−２，３−ジアミンおよび式Ｒ２−ＢＣＯ２Ｈのカルボン酸から、スキームＩにおいて中間体（１ｃ）について記載した条件を使用して、または式Ｒ２−Ｂ−ＣＮＨ（ＯＲ）（式中、Ｒは、メチル、エチル、またはトリフルオロエチルなどの小さなアルキルまたはフルオロアルキル基である）のイミダートを用いて、反応スキームＩにおいて中間体（１ｃ）について記載した条件を使用して調製することができる。次いで、中間体（３ａ）を、炭酸カリウムおよびフッ化セシウムなどの塩基が存在する状態で、ジグリムなどの適切な溶媒中、１００℃〜１５０℃の温度、好ましくは１５０℃で、アミン（１ａ）で求核性芳香族置換することによって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１０１】
【化１５】
2015515472.tif 000017
【０１０２】
Ｒａが、上記の発明の概要において記載したとおりに−ＮＲ４Ｒ５、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびシアノから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルである式（ＩＩ）の化合物は、反応スキームＩＶに従って調製することができる。中間体（４ａ）はアミノ酸エステルから、反応スキームＩにおいて中間体（１ａ）について記載したとおりのヘテロアリールハライド化合物の求核性芳香族置換を介して調製することができる。中間体（４ａ）は、式Ｒ２−ＢＣＨＯのアルデヒドを用いて、反応スキームＩにおいて記載したとおりの方法によって、中間体（４ｂ）に変換することができる。別法では、中間体（４ｂ）を中間体（４ａ）から、反応スキームＩにおいて記載したとおりにニトロ基を還元させ、かつ中間体ジアミンを式Ｒ２−ＢＣＯ２Ｈのカルボン酸またはイミダートＲ２−ＢＣＮＨ（ＯＲ）（式中、Ｒは、メチル、エチル、またはトリフルオロエチルなどの小さいアルキルまたはフルオロアルキル基である）と反応させることを介して２ステップで調製することができる。式（ＩＩ）の化合物（式中、ＲａはＮＲ４Ｒ５またはヘテロシクリルである）は、２ステップで中間体（４ｂ）から、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または炭酸カリウムなどの水性無機塩基が存在する状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、もしくは水、またはそれらの組合せなどの適切な溶媒中、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃の温度で、エステルを加水分解し、続いて、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、ＨＯＢＴ、またはＥＤＣＩなどのカップリング試薬が存在する状態で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基が存在する状態で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、またはテトラヒドロフランなどの反応溶媒中、０℃〜５０℃の温度、好ましくは周囲温度で、式Ｒ４ＮＨＲ５のアミンまたはヘテロシクリルとカップリング反応させることを介して、調製することができる。加えて、式（ＩＩ）の化合物は、反応スキームＩに示されている手順に従って調製することができる。
【０１０３】
【化１６】
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【０１０４】
Ｒｂが−ＮＲ４Ｒ５またはヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキームＶに示されているとおりに中間体（５ａ）を使用して調製することができる。中間体（５ａ）は、中間体（１ｃ）およびメチル２，２，２−トリクロロアセトイミダートから、ギ酸が存在する状態で、２，２，２−トリフルオロエタノールなどの適切な溶媒中、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の温度で調製することができる。中間体（５ａ）は、式Ｒ４ＮＨＲ５のアミンまたはヘテロシクリルを用いて、２，２，２−トリフルオロエタノールなどの適切な溶媒中、２０℃〜１００℃の温度、好ましくは６０℃で、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＲｂはＮＲ４Ｒ５またはヘテロシクリルである）に変換することができる。
【０１０５】
【化１７】
2015515472.tif 000019
【０１０６】
式ＳＭ１、ＳＭ１’、ＳＭ２、ＳＭ２’、ＳＭ３、およびＳＭ３’の出発物質は、反応スキームＶＩに従って調製することができる。当業者であれば、中間体（６ａ）を調製するための様々な方法が存在することが分かるであろう。例えば、中間体（６ａ）は、ブロモアセトニトリルなどの式Ｘ−ＣＨ２−ＣＮ（Ｘは脱離基である）およびＲ２部分を導入するための求核試薬から調製することができる。求核性反応物は、Ｒ２Ｈと定義することができ、式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物についてのとおり定義され、Ｈ原子は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ）上に位置する。Ｒ２Ｈ反応物の例には、これらだけに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムなどの塩基が存在する状態で、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、またはそれらの組合せなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度では、ＮＨ基を含有するヘテロアリールもしくは複素環（ピラゾール、ピリドン、モルホリノンなど）、またはフェノール化合物が包含されるであろう。中間体（６ｂ）は、アセトニトリル（６ａ）およびジブロモエタンなどの２個の脱離基を含有するアルカン（ｍが０であり、ｐが１である場合）から、水酸化ナトリウムおよび水中のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミドまたは水素化ナトリウムなどの塩基が存在する状態で、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯなどの溶媒中、０℃〜２５℃の温度で調製することができる。中間体（６ｂ’、Ｒ１０はＨである）は、アセトニトリル（６ａ）およびヨードメタンなどの式Ｒ９−Ｘのアルキル化剤から、中間体（６ｂ）について記載した方法を使用して同様に調製することができる。中間体（６ｂ’、Ｒ１０はＨではない）を合成するためには、同様の反応条件下で、式Ｒ１０−Ｘの第２のアルキル化剤との後続の反応を行うことができる。加えて、中間体（６ｂ）および（６ｂ’）を、それぞれ中間体（６ｈ）および（６ｈ’）ならびにＲ２−Ｘから、（１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、１０１８６〜１０１８９およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、７１２〜７１３などの文献に記載されている方法を使用する求核性置換反応、または（２）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、９３３０〜９３７１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、８００３〜８００７、もしくはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５０３１〜５０５３などの文献に記載されている方法を使用する遷移金属媒介性アリール化反応（Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである場合）によって調製することができる。中間体（６ｃ）および（６ｃ’）は、中間体（６ｉ）および（６ｉ’）ならびにＲ２−Ｘから、中間体（６ｂ）および（６ｂ’）について記載した手法と同様の手法で、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８、１０、１５４５〜１５４８、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８、１０、１５４９〜１５５２、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、１２５５７〜１２５６５などの文献に報告されている方法を使用する求核性置換反応または遷移金属媒介性アリール化反応（Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである場合）を介して調製することができる。中間体（６ｂ）および（６ｂ’）は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムなどの水性無機塩基が存在する状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、または水などの適切な溶媒中、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃の温度で、それぞれＳＭ１およびＳＭ１’に変換することができる。中間体（６ｂ）および（６ｂ’）は、塩酸または塩化アセチルが存在する状態で、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、０℃〜７０℃の温度で、それぞれＳＭ２およびＳＭ２’に変換することができる。別法では、中間体（６ｂ）および（６ｂ’）は、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドが存在する状態で、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、０℃〜８０℃の温度で、それぞれＳＭ２およびＳＭ２’に変換することができる。中間体（６ｃ）は、アセタート誘導体（６ｄ）およびジブロモエタンなどの２個の脱離基を含有するアルカン（ｍが０であり、ｐが１である場合）から、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または水素化ナトリウムなどの塩基が存在する状態で、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの反応溶媒中、０℃〜２５℃の温度で調製することができる。中間体（６ｂ’、Ｒ１０はＨである）は、アセタート誘導体（６ｄ）およびヨードメタンなどの式Ｒ９−Ｘのアルキル化剤から、中間体（６ｃ）について記載した方法を使用して同様に調製することができる。中間体（６ｃ’、Ｒ１０はＨではない）を合成するためには、式Ｒ１０−Ｘの第２のアルキル化剤との後続の反応を行うことができる。Ｒがアルキル基である場合、中間体（６ｃ）および（６ｃ’）を、（１）水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、もしくは炭酸カリウムなどの水性無機塩基が存在する状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、もしくは水などの適切な溶媒中、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃の温度で、または（２）塩酸などの水性酸が存在する状態で、水などの適切な溶媒中、０℃〜１２０℃の温度で、それぞれＳＭ１およびＳＭ１’に変換することができる。Ｒ１がベンジル基である場合、中間体（６ｃ）および（６ｃ’）を、炭素上のパラジウムが存在する状態で、メタノール、エタノール、または酢酸エチルなどの反応溶媒中、周囲温度で水素化することを介して、それぞれＳＭ１およびＳＭ１’に変換することができる。Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である場合、中間体（６ｃ）および（６ｃ’）を、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸などの酸が存在する状態で、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、メタノール、またはエチルエーテルなどの溶媒中、０℃〜４５℃の温度で、それぞれＳＭ１およびＳＭ１’に変換することができる。別法では、中間体（６ｃ）を（６ｅ）および求核性反応物Ｒ２Ｈ（ここで、Ｒ２は、式Ｉの化合物についてのとおり定義され、Ｈ原子は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ）上に位置する）から調製することができる。Ｒ２Ｈ反応物の例には、これらだけに限定されないが、水素化ナトリウムもしくはカリウムトリメチルシラノラートなどの塩基が存在する状態で、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、もしくはそれらの組合せなどの反応溶媒中、０℃〜４０℃の温度では、ＮＨ基を含有するヘテロアリールもしくは複素環（ピラゾール、ピリドン、モルホリノンなど）、またはフェノール化合物が包含されるであろう。加えて、中間体（６ｃ）および（６ｃ’）は、中間体（６ｃ）に適したアルキル化剤（６ｆ）（中間体（６ｃ’）では（６ｆ’））および求核性反応物Ｒ２Ｈ（ここで、Ｒ２は、式Ｉの化合物についてのとおり定義され、Ｈ原子は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ）上に位置する）から調製することができる。Ｒ２Ｈ反応物の例には、これらだけに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムなどの塩基が存在する状態で、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、もしくはＤＭＦ、またはそれらの組合せなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度では、ＮＨ基を含有するヘテロアリールまたは複素環（ピラゾール、ピリドン、モルホリノンなど）、またはフェノール化合物が包含されるであろう。中間体（６ｂ）および（６ｂ’）は、それぞれ（６ｇ）および（６ｇ’）ならびに求核性反応物Ｒ２Ｈ（ここで、Ｒ２は、式Ｉの化合物についてのとおり定義され、Ｈ原子は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ）上に位置する）から調製することができる。Ｒ２Ｈ反応物の例には、これらだけに限定されないが、中間体（６ｃ）および（６ｃ’）について記載した手法では、ＮＨ基を含有するヘテロアリールもしくは複素環（ピラゾール、ピリドン、モルホリノンなど）、またはフェノール化合物が包含されるであろう。式ＳＭ３およびＳＭ３’の出発物質は、当業者によく知られている方法を使用してＳＭ１、ＳＭ１’、ＳＭ２、ＳＭ２’、（６ｃ）、または（６ｃ’）を還元することを介して調製することができる。加えて、式ＳＭ１およびＳＭ１’の出発物質は、それぞれＳＭ３およびＳＭ３’から当業者に知られている方法によって調製することができる。
【０１０７】
【化１８】
2015515472.tif 000020
【０１０８】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、反応スキームＶＩＩに従って調製することができる。式（ＩＶ）の化合物は、ＤがＣＨである式（Ｉ）の化合物から、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などの求電子性フッ素化剤と反応させることによって調製することができる。別法では、式（ＩＶ）の化合物は、中間体（７ａ）から、（１）ＷＯ２００８０８００１５に記載されている方法と同様に、ＮＨ保護された中間体（７ａ）のハロゲン−金属交換反応によって調製された対応する有機金属種をフッ素化すること、または（２）１８−クラウン−６などのクラウンエーテルが存在する状態、または存在しない状態で、ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの極性溶媒中、２０℃〜１８０℃の温度で、フッ化カリウムなどのフッ素化剤で、求核性フッ素化することを介して調製することができる。中間体（７ａ）は、ＤがＣＨである式（Ｉ）の化合物から、ジクロロメタン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などの求電子性ハロゲン化剤と反応させることによって調製することができる。式（Ｖ）の化合物は中間体（７ａ）から、Ｈｉｋａｗａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０１０、６６、９５５２〜９５５９に記載の方法または当業者に知られている他の方法によって、メチルボロン酸などの適切な金属種との遷移金属媒介性カップリング反応を介して調製することができる。
【０１０９】
【化１９】
2015515472.tif 000021
【０１１０】
式（ＶＩ）の化合物は、反応スキームＶＩＩＩに示されているとおり、中間体（１ｂ）および中間体（８ｂ）から入手することができる中間体（８ａ）（式中、ＥはＣＨ２、Ｏ、ＮＲｅ、またはＳであり、ｑは０、１、または２であり、ＲｃおよびＲｅは、上記の概要でＲ２について場合による置換基として記載した基である）を介して、反応スキームＩ〜ＩＶまたはＶＩＩに記載の方法によって調製することができる。式（ＶＩ）の化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１に記載の方法を使用して、Ｂｏｃなどのアミノ保護基を除去し、続いて、当業者によく知られている条件下で、ヘテロアリールハロゲン化物、酸塩化物、クロロホルマート、または塩化スルホニルなどの適切な求電子剤Ｒｄ−Ｘ（式中、Ｒｄは、上記の概要においてＲ２について場合による置換基として記載した基であり、Ｘは脱離基である）と反応させることによって調製することができる。
【０１１１】
【化２０】
2015515472.tif 000022
【０１１２】
Ｂが結合である式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＩＸに従って調製することができる。遠位官能基の性質および調製方法の条件に応じて、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基などの適切な窒素保護基を中間体（１ｃ）または（９ａ〜ｅ）に導入することができる。そのような窒素保護基を保護／脱保護するための方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１において見出すことができる。Ｂが結合であり、Ｒ２がアリールオキシ、Ｎ連結ヘテロシクリル、またはＮ連結ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、中間体（９ｂ）または（９ｄ）およびＲ２−Ｈから、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムなどの塩基を用いて、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、またはＷＯ２００７０３９２９７もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４９、３７１９〜３７４２に記載されている方法、または当業者に知られている他の方法によって調製することができる。Ｂが結合であり、Ｒ２がＣ連結している式（Ｉ）の化合物は、Ｇｒｉｖａｓら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、３２、４６７〜４７１に記載されている方法または当業者に知られている他の方法によって、中間体（９ｂ）およびボロン酸誘導体などのＲ２−金属種から出発する遷移金属媒介性カップリング反応を介して調製することができる。中間体（９ｂ）および（９ｄ）は、中間体（１ｃ）から、ＷＯ２００７０３９２９７もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４９、３７１９〜３７４２に記載されている方法または当業者に知られている他の方法を使用して調製することができる。加えて、ＤがＮである中間体（９ｂ）は、中間体（９ｅ）（反応スキームＩ、ＩＩ、またはＩＶに記載されているとおり、中間体（１ｃ）から入手可能）から、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、６５５〜６６８に記載されている方法を使用して調製することができる。
【０１１３】
併用剤
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与される」または「併用療法」では、本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤が同時に、治療される哺乳動物に投与されることが意味されている。組み合わせて投与する場合、各成分を、同時に、または逐次的に任意の順序で異なる時点で投与することができる。したがって、各成分を別々に、ただし、所望の治療効果を得るために時間的に十分に近接させて投与することができる。したがって、本明細書に記載の防止および治療の方法は、併用剤の使用を包含する。
【０１１４】
併用剤を治療有効量で哺乳動物に投与する。「治療有効量」では、単独で、または追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、所望の疾患／状態、例えば、肥満、糖尿病、ならびに抗高血圧剤および冠動脈性心疾患などの心臓血管の状態を治療するために有効である本発明の化合物の量が意味されている。
【０１１５】
適切な抗糖尿病剤の例には、（例えば、インスリン、メトホルミン、ＤＰＰＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト、類似体、および模倣物、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害薬）が包含される。適切な抗糖尿病剤には、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているものなどのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害薬、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、アゴニストなどのグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化因子（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５��７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１などのグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トフォグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を包含する、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているもの、さらにはＷＯ２０１００２３５９４におけるものなどのＳＧＬＴ２阻害薬、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているもの（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）などのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないがＴＡＫ−８７５を包含する、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、およびＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害薬が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行に見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドースレダクターゼの阻害薬、ミネラロコルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸シンテターゼの阻��薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを包含するＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターが包含され得る。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙されている機序を包含する。
【０１１６】
適切な抗肥満剤には、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害薬、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経様作用剤、β３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹＹ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を包含する）、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（例えば、ジルロタピドなどの腸管選択的ＭＴＰ阻害薬）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ナルトレキソンとブプロプリオンとの組合せなどが包含される。
【０１１７】
本発明の組合せ態様において使用するために好ましい抗肥満剤には、腸管選択的ＭＴＰ阻害薬（例えば、ジルロタピド、ミトラタピド、およびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害薬（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」には、ペグ化ＰＹＹ３−３６、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載されているものなどの類似体が包含される）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンとブプロプリオンとの組合せ、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および合理的な治療食と併せて施される。
【０１１８】
本発明の化合物を、リパーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、組合せスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害薬、もしくは胆汁酸捕捉薬、またはミポメルセンなどの作用剤などのコレステロール調節剤（コレステロール低下剤を包含する）と組み合わせて使用することができる。
【０１１９】
適切なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、またはニスヴァスタチンもしくはニスバスタチンとしても知られている）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチン、またはビサスタチンとしても知られている））；スクアレンシンテターゼ阻害薬；フィブラート；胆汁酸捕捉薬（クエストランなど）；ＡＣＡＴ阻害薬；ＭＴＰ阻害薬；リポオキシゲナーゼ阻害薬；コレステロール吸収阻害薬；およびコレステリルエステル輸送タンパク質阻害薬が包含される。他のアテローム硬化剤には、ＰＣＳＫ９モジュレーターが包含される。
【０１２０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を、オルリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン抵抗性改善剤、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ−３−酸エチルエステル（例えば、Ｌｏｖａｚａ）、フィブラート、ＨＭＧ  ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、エジチムベ（Ｅｚｉｔｉｍｂｅ）、プロブコール、ウルソデオキシコリン酸、ＴＧＲ５アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１アンタゴニスト、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元型グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンとブプロプリオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害薬、フェンテルミン、トピラマート、インクレチン（ＧＬＰおよびＧＩＰ）類似体、ならびにアンジオテンシン−受容体遮断薬などの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための作用剤と同時投与することができる。
【０１２１】
追加の治療剤には、抗凝固薬または凝固阻害剤、抗血小板剤または血小板阻害剤、トロンビン阻害薬、血栓溶解剤または線維素溶解剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心性配糖体、利尿薬、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニスト、オルガノニトラート（ｏｒｇａｎｏｎｉｔｒａｔｅ）などのＮＯ供与剤（ＮＯ  ｄｏｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのＮＯ促進剤（ＮＯ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法、抗糖尿病剤、抗うつ薬、抗炎症剤（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症剤、ホルモン代替療法、経口避妊薬、抗肥満剤、抗不安剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および抗胃食道逆流疾患剤、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣物（甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを包含する）、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、ならびに抗真菌剤が包含される。
【０１２２】
ＩＣＵの設定において使用される作用剤には、例えば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどが包含される。
【０１２３】
脈管炎を治療するために有用な併用剤には、例えば、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸、モフェチル、リツキシマブなどが包含される。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、第２の作用剤が、第Ｘａ因子阻害薬、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１種の作用剤である組合せを提供する。例示的な第Ｘａ因子阻害薬には、アピキサバンおよびリバロキサバンが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗凝固薬の例には、ヘパリン（例えば、エノキサパリンおよびダルテパリンなどの未分画および低分子量ヘパリン）が包含される。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、第２の作用剤は、ワルファリン、ダビガトラン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成ペンタ糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナマート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変型組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１種の作用剤である。
【０１２６】
好ましい第２の作用剤は、少なくとも１種の抗血小板剤である。特に好ましい抗血小板剤は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
【０１２７】
抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書で使用する場合、例えば血小板の凝集、付着、または顆粒分泌を阻害することにより血小板機能を阻害する作用剤を示す。作用剤には、これらだけに限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナマート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、および薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグなどの様々な知られている非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）が包含される。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）ならびにＣＥＬＥＢＲＥＸまたはピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−シンテターゼ阻害薬、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬（例えば、プレタール、ジピリダモール）、および薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグが包含される。
【０１２８】
抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語には、本明細書で使用する場合、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン作動性受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストが包含されることも意図されており、Ｐ２Ｙ１２がさらにより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストには、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを包含するチカグレロール、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが包含される。クロピドグレルがさらにより好ましい作用剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルも、使用時に消化管に優しいことがわかっているので好ましい化合物である。
【０１２９】
トロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は、本明細書で使用する場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を示す。トロンビンを阻害することにより、トロンビン媒介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、ならびに／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害薬−１および／もしくはセロトニンの顆粒分泌）および／またはフィブリン形成などの様々なトロンビン媒介性プロセスが中断される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、これらの阻害薬を、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害薬には、これらだけに限定されないが、薬学的に許容できるその塩およびプロドラッグを包含するボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ダビガトラン、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが包含される。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、およびその対応するイソチオウロニウム類似体のＣ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体が包含される。ヒルジンという用語には、本明細書で使用する場合、ジスルファトヒルジンなどのヒルジンの適切な誘導体または類似体（本明細書ではヒルログと称される）が包含される。血栓溶解薬または線維素溶解剤（すなわち、血栓溶解薬または線維素溶解薬）という用語は、本明細書で使用する場合、凝血塊（血栓）を溶解する作用剤を示す。そのような作用剤には、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを包含する組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え）およびその修飾形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害薬の不活化薬）、アルファ２−抗プラスミン阻害薬、およびアニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体が包含される。アニストレプラーゼという用語は、本明細書で使用する場合、例えば、その開示が参照によって本明細書に組み込まれる欧州特許第０２８，４８９号に記載されているとおりのアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。ウロキナーゼという用語は、本明細書で使用する場合、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を示すことが意図されており、後者は本明細書においてプロウロキナーゼとも称される。
【０１３０】
適切な抗不整脈剤の例には、クラスＩ作用剤（プロパフェノンなど）；クラスＩＩ作用剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオール、およびプロプラノロールなど）；クラスＩＩＩ作用剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、およびイブチリドなど）；クラスＩＶ作用剤（ジチアゼムおよびベラパミルなど）；ＩＡｃｈ阻害薬およびＩＫｕｒ阻害薬（例えば、ＷＯ０１／４０２３１に開示されているものなどの化合物）などのＫ＋チャンネル開口薬が包含される。
【０１３１】
本発明の化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて使用することができ、そのような抗高血圧活性は、当業者によって、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従って容易に決定される。適切な抗高血圧剤の例には、アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、およびアムロジピン）；血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害薬；ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン、ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号に開示されている化合物）；二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬；バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害薬（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例えば、ゲモパトリラトおよびニトラート）が包含される。例示的な抗狭心症薬は、イバブラジンである。
【０１３２】
適切なカルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、およびアムロジピン、およびミベフラジルが包含される。
【０１３３】
適切な強心性配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインが包含される。
【０１３４】
一実施形態では、式Ｉの化合物を１種または複数の利尿薬と同時投与することができる。適切な利尿薬の例には、（ａ）フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）などのループ利尿薬；（ｂ）クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンゾチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）などのチアジド系利尿薬；（ｃ）クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）などのフタルイミジン系利尿薬；（ｄ）キネタゾンなどのキナゾリン系利尿薬；ならびに（ｅ）トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）およびアミロリド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）などのカリウム保持性利尿薬が包含される。
【０１３５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を、ループ利尿薬と同時投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬を、フロセミドおよびトルセミドから選択する。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、フロセミドと同時投与することができる。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、トルセミドの制御放出または改良放出形態であってよいトルセミドと同時投与することができる。
【０１３６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を、チアジド系利尿薬と同時投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド系利尿薬を、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択する。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物をクロロチアジドと同時投与することができる。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物をヒドロクロロチアジドと同時投与することができる。
【０１３７】
別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、フタルイミジン系利尿薬と同時投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬はクロルタリドンである。
【０１３８】
適切なミネラロコルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトンおよびエプレレノンが包含される。
【０１３９】
適切なホスホジエステラーゼ阻害薬の例には、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬（シロスタゾールなど）；およびＰＤＥ  Ｖ阻害薬（シルデナフィルなど）が包含される。
【０１４０】
当業者であれば、本発明の化合物はまた、ＰＣＩ、ステント挿入、薬物溶出ステント、幹細胞療法、および埋め込みペースメーカーなどの医療デバイスを包含する他の心臓血管もしくは脳血管治療、除細動器、または心臓再同期療法と一緒に使用することができることが分かるであろう。
【０１４１】
追加の薬剤の投薬量は一般的に、治療される対象の健康、所望の治療程度、もしあるならば同時療法の性質および種類、ならびに治療頻度および所望の効果の性質を包含するいくつかの因子に依存している。一般に、追加の薬剤の投薬量範囲は、１日につき個体の体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日につき個体の体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。しかしながら、治療される対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与される特定の抗肥満剤などに応じて、一般的な投薬量範囲における多少の変動が必要なこともある。特定の患者について投薬量範囲および最適な投薬量を決定することも十分に、本開示から恩恵を得る当業者の能力の範囲内である。
【０１４２】
本発明の治療方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物の組合せおよび少なくとも１種の追加の薬剤（本発明では「組合せ」とも称される）を、そのような治療を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合せ態様では、本発明の化合物および少なくとも１種の他の薬剤（例えば、別の抗肥満剤）を、別々か、または両方を含む医薬組成物かのいずれかで投与することができる。一般的に、そのような投与は経口であることが好ましい。
【０１４３】
本発明の化合物および少なくとも１種の他の薬剤の組合せを一緒に投与する場合、そのような投与は、時間的に逐次的であるか、または同時であってよい。薬物組合せを同時に投与することが一般的に好ましい。逐次投与では、本発明の化合物および追加の薬剤を、任意の順序で投与することができる。そのような投与は経口であることが一般的に好ましい。そのような投与は経口で、かつ同時であることが特に好ましい。本発明の化合物および追加の薬剤を逐次的に投与する場合、それぞれの投与は、同じ方法または異なる方法によってよい。
【０１４４】
本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せを好ましくは、医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明の化合物または組合せを患者に、別々に、または一緒に、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、噴霧剤、またはローション剤）、頬側、または経鼻の剤形（例えば、噴霧剤、滴剤、または吸入剤）で投与することができる。
【０１４５】
本発明の化合物または組合せは単独で投与することができるが、一般的には、当分野で知られていて、意図されている投与経路および標準的な薬務に関して選択される１種または複数の適切な医薬添加剤、アジュバント、希釈剤、または担体と混合した形で投与する。所望の投与経路および放出プロファイルの特異性に応じて、治療の必要性に合わせて、即時放出、遅延放出、改良放出、持続放出、パルス放出、または制御放出剤形が得られるように、本発明の化合物または組合せを製剤化することができる。
【０１４６】
医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、一般的に組成物に対して約１％〜約７５％、８０％、８５％、９０％、またはさらに９５％（重量で）の範囲、通常は約１％、２％、または３％〜約５０％、６０％、または７０％の範囲、より多くの場合には約１％、２％、または３％〜５０％未満、例えば約２５％、３０％、または３５％の範囲の量で含む。
【０１４７】
特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｍｄ．２０．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．２０００を参照されたい。
【０１４８】
非経口注射に適した組成物には一般的に、薬学的に許容できる滅菌水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および滅菌注射用液剤または分散剤に再構成するための滅菌散剤が包含される。適切な水性および非水性の担体または希釈剤（溶媒およびビヒクルを包含する）の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なその混合物、オリーブ油などの植物油を包含するトリグリセリド、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが包含される。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＭｉｇｌｙｏｌ．（登録商標）ブランドの、グリセリンまたはプロピレングリコールとのカプリル酸／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ．（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ．（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ．（登録商標）８４０）である。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。
【０１４９】
非経口注射用のこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加剤を含有してもよい。組成物の微生物汚染の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて達成することができる。また、等張化剤、例えば糖または塩化ナトリウムなどを包含することが望ましいこともある。注射可能な医薬組成物の長時間の吸収は、吸収を遅らせ得る作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより実施することができる。
【０１５０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、チューインガム剤、トローチ剤、丸剤、散剤、および多粒子製剤（顆粒剤）が包含される。そのような固体剤形では、本発明の化合物または組合せを、少なくとも１種の不活性添加剤、希釈剤、または担体と混合する。適切な添加剤、希釈剤、または担体には、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの材料、ならびに／または（ａ）１種もしくは複数の充填剤もしくは増量剤（例えば、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標）としてＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウムなど）；（ｂ）１種もしくは複数の結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、α化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなど）；（ｃ）１種もしくは複数の保湿剤（例えば、グリセロールなど）；（ｄ）１種もしくは複数の崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケート、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）としてＥｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．から入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポリアクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（イオン交換樹脂）など）；（ｅ）１種もしくは複数の溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）（例えば、パラフィンなど）；（ｆ）１種もしくは複数の吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物など）；（ｇ）１種もしくは複数の湿潤剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラートなど）；（ｈ）１種もしくは複数の吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイトなど）；および／もしくは（ｉ）１種もしくは複数の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、ジメチルポリシロキサン、ミクロクリスタリンワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）などが包含される。カプセル剤および錠剤の場合には、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１５１】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用する充填軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１５２】
錠剤、糖剤、カプセル剤、および顆粒剤などの固体剤形は、当技術分野でよく知られている腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらはまた、不透明化剤を含有してもよく、また、本発明の化合物および／または追加の薬剤を遅れて放出するような組成のものであってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。薬物はまた、適切な場合には、上述の添加剤のうちの１種または複数を含むマイクロカプセル封入形態のものであってよい。
【０１５３】
錠剤では、活性薬剤は典型的には、製剤の５０％未満（重量で）、例えば約１０重量％、例えば５重量％または２．５重量％を構成している。製剤の過半部は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および場合によって、香味剤から構成される。これらの添加剤の組成は、当技術分野でよく知られている。往々にして、充填剤／希釈剤は、２種以上の次の成分の混合物から構成される：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（すべての種類）、デンプン、およびリン酸二カルシウム。充填剤／希釈剤混合物は典型的には、製剤の９８％未満、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を構成している。好ましい崩壊剤には、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ．（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ．（商標）、デンプン、およびラウリル硫酸ナトリウムが包含される。存在する場合、崩壊剤は通常、製剤の１０％未満または５％未満、例えば約３％を構成している。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は通常、製剤の５％未満または３％未満、例えば約１％を構成している。
【０１５４】
標準的な錠剤成形プロセス、例えば、直接圧縮、または湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝結プロセス、および押出によって、錠剤を製造することができる。錠剤核は、単層または多層であってよく、当技術分野で知られている適切なオーバーコートでコーティングされていてよい。
【０１５５】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が包含される。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ．（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してよい。
【０１５６】
そのような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などの添加剤も包含してよい。
【０１５７】
本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が十分に溶解する溶液を包含する。溶媒の例には、経口投与に適したすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解度を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用オイル、ならびにグリセリルおよびグリセリドをベースとする系が包含される。グリセリルおよびグリセリドをベースとする系には、例えば、次の商標登録された製品（および対応するジェネリック製品）が包含され得る：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５  ＥＰ（トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｏｈｉｏ）社製）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Ｃｒｏｄａ（Ｃｏｗｉｃｋ  Ｈａｌｌ、ＵＫ）社製）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（三酢酸グリセリル、すなわち、トリアセチン、Ａｂｉｔｅｃ社製）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（中鎖モノ−およびジグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ社製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ（Ｃｒａｎｆｏｒｄ  Ｎ．Ｊ．）社製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ社製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（二カプリル酸／二カプリン酸プロピレングリコール、Ｃｏｎｄｅａ社製）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴール−６グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）。特に重要であるのは、中鎖（約Ｃ８〜Ｃ１０）トリグリセリドオイルである。これらの溶媒は往々にして、組成物の過半部、すなわち、約５０％超、通常は約８０％超、例えば、約９５％または９９％を構成する。アジュバントおよび添加物が、主に矯味剤、嗜好香味剤（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗酸化剤、安定剤、質感および粘度の調整剤、ならびに溶解補助剤として、溶媒と共に包含されていてもよい。
【０１５８】
懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの担体をさらに含んでよい。
【０１５９】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物または組合せを、通常の室温では固体であるが、体温では液体であるので、直腸または膣腔内で溶けて、活性成分（複数可）を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの適切な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤を含む。
【０１６０】
本発明の化合物または組合せを局所投与するための剤形には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、および噴霧剤が包含される。薬物を、薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合する。
【０１６１】
本化合物の多くは、水中への可溶性が不十分であり、例えば、約１μｇ／ｍＬ未満である。したがって、上記で検討した中鎖トリグリセリドオイルなどの可溶化非水性溶媒中の液体組成物が、これらの化合物に好ましい剤形である。
【０１６２】
噴霧乾燥プロセスによって形成された分散剤を包含する固体非晶質分散剤も、可溶性が不十分な本発明の化合物に好ましい剤形である。「固体非晶質分散剤」では、可溶性が不十分な化合物のうちの少なくとも一部が非晶質形態のものであり、水溶性ポリマーに分散されている固体材料が意味されている。「非晶質」では、可溶性が不十分な化合物が結晶質ではないことが意味されている。「結晶質」では、その化合物が各次元において少なくとも１００反復単位の三次元長距離秩序を示すことが意味されている。したがって、非晶質という用語には、本質的に秩序を有さない材料だけではなく、多少の小さな規模の秩序は有し得るが、その秩序が三次元未満であり、かつ／または短距離にわたるに過ぎない材料も包含されることが意図されている。非晶質材料は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固相ＮＭＲ、または示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの熱による技法などの当技術分野で知られている技法によって特性決定することができる。
【０１６３】
好ましくは、固体非晶質分散剤中の可溶性が不十分な化合物のうちの少なくとも大部分（すなわち、少なくとも約６０重量％）は非晶質である。化合物は、固体非晶質分散剤内に、相対的に純粋な非晶質ドメインまたは領域で、ポリマー全体に均一に分散している化合物の固溶体として、またはこれらの状態の任意の組合せで、またはそれらの間の中間にある状態で存在し得る。好ましくは、非晶質化合物がポリマー全体に可能な限り均一に分散しているように、固体非晶質分散剤は実質的に均一である。本明細書で使用する場合、「実質的に均一」は、固体非晶質分散剤内に相対的に純粋な非晶質ドメインまたは領域で存在する化合物の画分が、相対に少なく、薬物の全量に対して２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満の規模であることを意味する。
【０１６４】
固体非晶質分散剤において使用するために適した水溶性ポリマーは、可溶性が不十分な化合物と有害に化学反応しないという意味において、不活性であるべきであり、薬学的に許容でき、生理学的に関連するｐＨ（例えば１〜８）の水溶液中において少なくとも多少の溶解度を有する。ポリマーは中性またはイオン化可能であってよく、１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部で、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。
【０１６５】
本発明で使用するために適した水溶性ポリマーは、セルロース系または非セルロース系であってよい。ポリマーは、水溶液中において中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能で、セルロース系のポリマーが好ましく、イオン化可能なセルロース系ポリマーがより好ましい。
【０１６６】
例示的な水溶性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、セルロースアセタートトリメリタート（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても知られている）、およびそれらの混合物が包含される。特に好ましいポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物が包含される。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。その開示が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許出願公開第０  ９０１  ７８６  Ａ２号を参照されたい。
【０１６７】
固体非晶質分散剤は、可溶性が不十分な化合物のうちの少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質状態で生じる固体非晶質分散剤を形成するための任意のプロセスに従って調製することができる。そのようなプロセスには、機械的プロセス、熱的プロセス、溶媒プロセスが包含される。例示的な機械的プロセスには、粉砕および押出；高温融合、溶媒変更（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ）融合、および溶融−凝固プロセスを包含する溶融プロセス；ならびに非溶媒沈殿、噴霧コーティング、および噴霧乾燥を包含する溶媒プロセスが包含される。例えば、その関連する開示が参照によって本明細書に組み込まれる次の米国特許を参照されたい：押出プロセスによって分散剤を形成することを記載している米国特許第５，４５６，９２３号および同第５，９３９，０９９号；粉砕プロセスによって分散剤を形成することを記載している米国特許第５，３４０，５９１号および同第４，６７３，５６４号；ならびに溶融凝固プロセスによって分散剤を形成することを記載している米国特許第５，７０７，６４６号および同第４，８９４，２３５号。好ましいプロセスでは、固体非晶質分散剤を、欧州特許出願公開第０  ９０１  ７８６  Ａ２号に開示されているとおりの噴霧乾燥によって形成する。このプロセスでは、化合物およびポリマーをアセトンまたはメタノールなどの溶媒に溶解させ、次いで、溶媒を噴霧乾燥によって溶液から迅速に除去して、固体非晶質分散剤を形成する。化合物約９９重量％、例えば、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、９５重量％、または９８重量％までを所望のとおり含有するように、固体非晶質分散剤を調製することができる。
【０１６８】
固体分散剤を、剤形としてそのまま使用することもできるし、またはカプセル剤、錠剤、液剤、もしくは懸濁剤などの他の剤形を調製する際に、製造時使用製品（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ−ｕｓｅ−ｐｒｏｄｕｃｔ；ＭＵＰ）として役立てることもできる。水性懸濁剤の例は、２％ポリソルベート−８０中に化合物２．５ｍｇ／ｍＬを含有する１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ噴霧乾燥分散剤の水性懸濁剤である。錠剤またはカプセル剤で使用するための固体分散剤を一般的に、そのような剤形中に典型的に存在する他の添加剤またはアジュバントと混合する。例えば、カプセル剤で例示的な充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ噴霧乾燥分散剤（６０％）、ラクトース（高流動性）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ０−１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）、およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。
【０１６９】
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、低グレード、中間グレード、および高グレードで、Ａｑｏａ（登録商標）ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）ＨＦとして、それぞれＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ＬＴＤ（日本、東京）から入手可能である。より高級なＭＦおよびＨＦグレードが一般的に好ましい。
【０１７０】
次のパラグラフでは、非ヒト動物に有用な例示的な製剤、投薬量などを記載する。本発明の化合物および抗肥満剤との本発明の化合物の組合せの投与は、経口または非経口で行うことができる。
【０１７１】
有効な用量が投与されるような量の本発明の化合物または本発明の化合物の組合せを、別の抗肥満剤と共に投与する。一般的に、動物に経口投与される１日用量は、約０．０１〜約１，０００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇまたは約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇまたは約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇまたは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【０１７２】
好都合には、治療投薬量の化合物を毎日の水供給で摂取するように、本発明の化合物（または組合せ）を飲料水に入れることができる。化合物を飲料水に、好ましくは液体の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液など）の形態で直接計量導入することができる。
【０１７３】
好都合には、本発明の化合物（または組合せ）はまた、飼料に直接、そのまま、またはプレミックスもしくは濃厚飼料とも称される動物用飼料サプリメントの形態で加えることができる。飼料に作用剤を包含させるためには、添加剤、希釈剤、または担体中の化合物のプレミックスまたは濃厚飼料をより一般的には使用する。適切な添加剤、希釈剤、または担体は、所望に応じて、水、アルファルファミール、ダイズミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸ミール、およびコーンミールなどの様々なミール、モラセス、尿素、骨粉、ならびに家禽飼料において一般に使用されるようなミネラルミックスなどの液体または固体である。特に有効な添加剤、希釈剤、または担体は、個々の動物飼料自体；すなわち、少量のそのような飼料である。担体によって、プレミックスが混合される最終飼料における当該化合物の均一な分布が簡単になる。好ましくは、当該化合物をプレミックスに、続いて、飼料に十分に混合する。この点において、当該化合物をダイズ油、トウモロコシ油、綿実油などの適切な油性ビヒクル中に、または揮発性有機溶媒中に分散または溶解させ、次いで、担体と混合することができる。最終飼料中の化合物の量は、所望のレベルの化合物が得られるように、適切な割合のプレミックスを飼料と混合することによって調整することができるので、濃縮飼料中の化合物の割合は幅広く変化させることができることは分かるであろう。
【０１７４】
動物に直接供給するために適している濃縮サプリメントを製造するために、飼料製造者は、効力が高い濃縮飼料を上記のとおりのダイズ油ミールおよび他のミールなどのタンパク質担体と混合してもよい。そのような場合、動物は、通常の食餌を消費することが許される。別法では、そのような濃縮サプリメントを飼料に直接加えて、治療上有効なレベルの本発明の化合物を含有する栄養的にバランスのとれた最終飼料を製造することができる。均一性を保証するために、ツインシェルブレンダーにおいてなど、標準的な手順によって、混合物を十分に混合する。
【０１７５】
サプリメントを飼料のトップドレッシング（ｔｏｐ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ）として使用すると、これは同様に、化合物の分布の均一性を、ドレッシングされた飼料の表面全体にわたって保証するために役立つ。
【０１７６】
飼料または水中で当該化合物約１０−３〜約５００ｐｐｍを提供するように、本発明の化合物を十分な量の動物飼料と混合することによって、赤身肉の蓄積を増大させ、脂肪に対する赤身肉の比を向上させるために有効な飲料水および飼料を一般的に調製する。
【０１７７】
好ましい薬物処理されたブタ、ウシ、ヒツジ、およびヤギ用飼料は一般的に、飼料１トンあたり本発明の化合物（または組合せ）約１〜約４００グラムを含有し、これらの動物のための最適な量は通常、飼料１トンあたり約５０〜約３００グラムである。
【０１７８】
好ましい家禽および家庭用ペットのための飼料は通常、飼料１トンあたり本発明の化合物（または組合せ）約１〜約４００グラム、好ましくは約１０〜約４００グラムを含有する。
【０１７９】
動物における非経口投与では、本発明の化合物（または組合せ）をペースト剤またはペレット剤の形態で調製し、赤身肉の蓄積を増大させ、脂肪に対する赤身肉の比を向上させることが求められている動物の、通常は頭部または耳の皮下にインプラントとして投与することができる。
【０１８０】
当該薬物をラッカセイ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの薬学的に許容できるオイルに分散させることによって、ペースト製剤を調製することができる。
【０１８１】
本発明の化合物または組合せをカーボワックス、カルナウバワックスなどの希釈剤と混合することによって、有効量の本発明の化合物、医薬組成物、または組合せを含有するペレット剤を調製することができ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤を加えて、ペレット化プロセスを改善することができる。
【０１８２】
所望される赤身肉の蓄積の増大および脂肪に対する赤身肉の比の向上をもたらす所望の用量レベルを達成するために、２種以上のペレット剤を動物に投与することができることは勿論、認められる。さらに、動物の体内において適正な薬物レベルを維持するために、動物の処置期間中に、インプラントを定期的に行うこともできる。
【０１８３】
本発明は、いくつかの有利な獣医学的特徴を有する。赤身を増大させ、かつ／または望ましくない脂肪をペット動物から減らすことを望んでいるペットオーナーまたは獣医師のために、本発明は、このことを達成し得る手段を提供する。家禽、ウシ、およびブタのブリーダーについては、本発明の方法を利用することで、食肉工業においてより高い販売価格で売れるより赤身肉の多い動物が得られる。
【実施例】
【０１８４】
別段に明記しない限り、出発物質は一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、およびＴｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）などの市販品供給元から入手可能である。ある種の一般的な略語および頭字語を使用しているが、これらには、：ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラザン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＳＥＭ（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）が包含され得る。
【０１８５】
反応を空気中で、または酸素もしくは湿気に感受性のある試薬または中間体を使用した場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には、反応装置を、動的真空下、ヒートガンを使用して乾燥させ、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）社製のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）社製のＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を使用した。市販の溶媒および試薬をさらに精製することなく使用した。示されている場合、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｕｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波を使用するマイクロ波照射によって、反応物を加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣＭＳ）分析を使用して、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣを蛍光指示薬（励起波長２５４ｎｍ）でプレコーティングされたシリカゲルプレート上で行い、ＵＶ光のもとで、かつ／またはＩ２、ＫＭｎＯ４、ＣｏＣｌ２、リンモリブデン酸、および／またはモリブデン酸セリウムアンモニウム染色液を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ機器で、Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラ、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、およびＴＦＡ、ギ酸、または水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて取得した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計スキャニングを１００から１２００Ｄａまでのポジティブイオンモードおよびネガティブイオンモードの両方で使用して、カラム溶離液を分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ機器で、ＧｅｍｉｎｉまたはＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、およびＴＦＡまたは水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを使用して取得した。ＧＣＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ６８９０オーブンを使用して、ＨＰ  ６８９０インジェクタ、ＨＰ−１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）、およびヘリウム担体ガスを用いて取得した。試料を、電子イオン化を使用して５０〜５５０Ｄａまでを走査するＨＰ  ５９７３質量選択検出器で分析した。Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ機器および予めパックされているＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐシリカカートリッジを使用する中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって、精製を行った。ＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；ＣｈｉｒａｌＰＡＫ−ＡＤ、−ＡＳ、−ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ、または−ＯＪカラム；および単独か、またはＴＦＡまたはｉＰｒＮＨ２を使用して調整されたＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、またはＭｅＣＮとのＣＯ２混合物を使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、キラル精製を���った。ＵＶ検出を使用して、画分収集を作動させた。
【０１８６】
質量分析データは、ＬＣＭＳ分析から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００および５００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ分光計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。分析ＳＦＣデータをＢｅｒｇｅｒ分析機器で上記のとおりに取得した。旋光データを、１ｄｍセルを使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３旋光計で取得した。
【０１８７】
真空中での濃縮は、回転蒸発器を使用する減圧下での溶媒の蒸発を指す。
【０１８８】
別段に示さない限り、化学反応を室温で（摂氏約２３度）で行った。
【０１８９】
以下に記載する化合物および中間体を、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で規定される命名規則を使用して命名した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０で規定される命名規則は、当業者によく知られており、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０で規定される命名規則は一般的に、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＣＡＳ  ＩｎｄｅｘルールでのＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の推奨と適合していると考えられる。別段に示されていないかぎり、すべての反応物をさらに精製することなく商業的に得たか、または文献において知られている方法を使用して調製した。
【０１９０】
プロトン核磁気分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で示されており、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ３００、４００、または５００ＭＨｚ（メガヘルツ）分光計（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．；Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で表されている。ピーク形状は、次のとおりに示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、ブロード一重線。質量分析法（ＭＳ）を、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）、または電子散乱（ＥＳ）イオン化源を介して行った。ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを包含する様々な商業的供給者によって予めパックされているカラムを使用する中圧ＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを主に使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを行った。微量分析はＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．が行ったが、これは、計算値の０．４％の範囲内であった。
【０１９１】
用語「濃縮する」および「蒸発させる」は、減圧下、６０℃未満の浴温度の回転蒸発器で溶媒を除去することを指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時」を表す。用語「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は１８〜２５℃の温度を意味し、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィー−質量分析法を指し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー−質量分析法を指し、「ＵＰＬＣ」は、超高性能（ｕｌｔｒａ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【０１９２】
水素化は、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ内、加圧水素ガス下で、またはＴｈａｌｅｓ−ｎａｎｏ  Ｈ−Ｃｕｂｅフロー式水素化装置（ｆｌｏｗ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）内、全水素および流速１〜２ｍＬ／分、規定温度で行うことができる。
【０１９３】
反応物のマイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーを使用して行った。
【０１９４】
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、およびＧＣＭＳ保持時間は、次の方法を使用して測定した：
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％のトリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のトリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分で９５％Ａ／５％Ｂから直線的に５％Ａ／９５％Ｂへ、５％Ａ／９５％Ｂで５．０分間保持；流速：２．０ｍＬ／分。
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％の水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％の水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分で９５％Ａ／５％Ｂから直線的に５％Ａ／９５％Ｂへ、５％Ａ／９５％Ｂで５．０分まで保持；流速：２．０ｍＬ／分。
方法Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％のトリフルオロ酢酸；勾配：初期−１％Ｂ、時間（分）／％Ｂ：０．００／１、０．６０／５、４．００／１００、４．３０／１、４．７０／１；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｄ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％のトリフルオロ酢酸；勾配：初期−１０％Ｂ、時間（分）／％Ｂ：０．００／１０、０．５０／１０、４．００／１００、４．３０／１０、４．７０／１０；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｅ：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（２．１×３０）ｍｍ，３．５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；勾配：初期２％Ｂ、時間（分）／％Ｂ：０．００／２、０．４０／２、１．６０／９０、２．９／９０、３．０／２；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｆ：カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；勾配：時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．７／９０、２／１５、４／１５、４．０１／９０；流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｇ：カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；勾配：時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．７／９０、２／５５、３／５５、３．８／５、５．８／５、６／９０；流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｈ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中５ｍＭの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／９５、１／９５、３／５、１０／５、１０．５／９５；流速：０．８ｍＬ／分
方法Ｉ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ４．６  ７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．８／９０、１．８／５５、３／５、６．５／５、７／９０；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｊ：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．５／９０、２／５５、３／５５、３．５／１０、６／１０、７／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４５℃
方法Ｋ：カラム：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ８  ２５０×４．６ｍｍ；移動相Ａ：メタノール；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／８０、２／８０、８／２０、１８／２０、１９／２０、２０／８０；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｌ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、３μｍ、１１０Å；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％、０．０〜４．１０分の間にＡ−０％：Ｂ−１００％まで直線傾斜、４．１０〜４．５０分はＡ−０％：Ｂ−１００％で保持、初期条件に復帰：４．６０〜５．０分；流速：１．５ｍＬ／分。温度：６０℃
方法Ｍ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、３μｍ、１１０Å；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％、０．０〜１．９０分まで直線傾斜；１．９０〜２．２５分は保持；２．２５〜２．５０分で初期条件に復帰；流速：１．５０ｍＬ／分。温度：６０℃
方法Ｎ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；カラム温度６０℃；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）；流速１．２５ｍｌ／分；勾配：初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期で保持；０．１〜０．８分の間にＡ−５％：Ｂ−９５％まで直線傾斜；０．８〜０．９分はＡ−５％：Ｂ−９５％で保持；０．９〜１．２分で初期条件に復帰
方法Ｏ：カラム：１２ｍ×０．２ｍｍ；ＨＰ−１  メチルシロキサン、０．３３μｍフィルム、カラム流速１．０ｍＬ／分；７．６分：初期オーブン温度１０５℃、０．１分保持、３０℃／分の傾斜で７．６分に終点３００℃；入口パラメーター：前入口、スプリット３０：１、Ｈｅ、圧力８ＰＳＩ、インジェクタ２５０℃、全流量３３．９ｍＬ／分；機器はＡｇｉｌｅｎｔ  ５９７３質量選択検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ５８９０  ＧＣ  Ｏｖｅｎ
方法Ｐ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；カラム温度：６０℃；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸（ｖ／ｖ）；流速１．２５ｍｌ／分；勾配：初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期で保持；０．１〜２．６分の間にＡ−５％：Ｂ−９５％に直線傾斜；２．６〜２．９５分はＡ−５％：Ｂ−９５％で保持；２．９５〜３．０分で初期条件に復帰
方法Ｑ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５０×３．０ｍｍ  ２．６μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％のギ酸；勾配：時間（分）／％Ｂ：０．００／０、０．３０／０、３．００／１００、３．７０／１００、３．７１／０、４．００／０；流速：１．０ｍＬ／分；
方法Ｒ：カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ  １．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．７／９０、２／１５、４／１５、４．０１／９０；流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｓ：カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／１００、１．５／１００、４．０／１０、６．０／１０、６．０１／１００；流速：０．４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｔ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０）１．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０．００／２、１．３０／９０、１．５５／９０、１．５６／２；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｕ：カラム：Ｒｅｓｔｅｃｋ  Ｃ１８（２．１×３０）３．０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０．００／２、１．３３／９０、１．５５／９０、１．５６／２；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃
方法Ｖ：カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０．００／２、１．３／９０、１．５５／９０、１．５６／２；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｗ：カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０）ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．７／９０、２／１０、４／１０、４．０１／９０；流速：０．５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｘ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中５ｍＭの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／９５、１／９５、３／５、８／５、９／９５、１０／８０；流速：０．８ｍＬ／分
方法Ｙ：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９５、２／９５、４／５、６．５／５、７／１００、８／１００；流速：０．８ｍＬ／分
方法Ｚ：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．８／９０、２．０／５５、３．０／５５、３．５／１０、６．０／１０、７／９０；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃
方法Ａ１：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×１５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（９０：１０）０．１％ギ酸、移動相Ｂ：水：アセトニトリル（９０：１０）０．１％ギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／１００、１／１００、２．０／５０、４／５、６．５／５，８／１００；流速：０．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃
方法Ｂ１：カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：５ｍＭの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／９５、２／９５、３．５／５、５／５、６．５／９５、７／９５；流速：０．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃；
方法Ｃ１：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．５／９０、２／５５、３／５５、３．５／１０、６．５／１０、７／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｄ１：カラム：Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒｂｉｏｗｉｄｅｐｏｒｅ  Ｃ８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／８０、０．５／８０、１．２／１０、５．５／１０、５．８／８０、６／８０；流速：０．７ｍＬ／分；カラム温度：４５℃
方法Ｅ１：Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒｂｉｏｗｉｄｅｐｏｒｅ  Ｃ８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／８０、０．５／８０、１．２／１０、５．５／１０、５．８／８０、６／８０；流速：０．７ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｆ１：ＨＰ−５（３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５μｍ）Ｎ２＝１．２ｐｓｉ、注入＝２３０℃、検出＝２５０℃、スプリット＝２０：１、Ｉ．Ｖ＝３．０μＬプログラム：８０℃／分／２０℃／分／２５０℃／１５分
方法Ｇ１：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；勾配：時間（分）／％Ｂ：０／９０、１／９０、２．５／１５、４．５／１５、４．８／９０、５／９０；流速：０．６ｍｌ／分；温度：４０℃
方法Ｈ１：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．５／９０、２／５５、３／５５、３．５／１０、６．５／１０、７／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４５℃
方法Ｉ１：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ＲＰ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５ｕｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中５ｍＭの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／８０、１／８０、２．０／４５、６．３／４５、７．２／１０、１０／１０、１０．２／８０；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：３０℃
方法Ｊ１：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ＲＰ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５ｕｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中５ｍＭの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／８０、１／８０、１．５／５、８．５／５、９／８０、１０／８０；流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｋ１：カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｃ−１８  ４．６×５０ｍｍ  １．８ｕｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中５ｍＭの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／８０、１．０／８０、１．５／５、５．５／５、６．０／８０、７．０／８０；流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｌ１：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．７／９０、１．５／１０、４／１０、４．５／９０、５／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｍ１：カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／１００、１．５／１００、４．０／２０、４．５／２０、５．５／１００、６／１００；流速：０．４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｎ１：カラム：ＡＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：９０：１０のアセトニトリル：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：９０：１０の水：アセトニトリル中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／１００、０．７／１００、２／５５、３／５５、３．８／５、５．８／５、６．０／１００；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｏ１：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  １．８μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／８０、０．５／８０、１．５／５、５．５／５、６／８０、７／８０；流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｐ１：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、１．５／９０、２／１５、５．５／１５、６／９０、７／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｑ１：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（９０：１０）中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（９０：１０）中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、１／９０、２／５０、４／５、７．５／５、８．０／９０；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｒ１：カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：５ｍＭの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／１００、２／１００、２．８／５５、３．２／５、６．８／５、７．５／１００；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｓ１：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（９０：１０）０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（９０：１０）０．１％ギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、１／９０、２．０／５０、４／５、６．５／５、８／９０；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｔ１：カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８  ４．６×７５ＭＭ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：５ｍＭの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／１００、２／１００、２．８／５、６．８／５、７．５／１００；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｕ１：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、１．５／９０、２／１５、５．５／１５、６／９０、７／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４５℃
方法Ｖ１：カラム：Ｘ−Ｂｒｄｉｇｅ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（９０：１０）０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（９０：１０）に水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／１００、１／１００、１．８／５０、３．１／５、７／５、７．０１／１００；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｗ１：カラム：Ｘ−Ｂｒｄｉｇｅ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（９０：１０）０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（９０：１０）に水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／１００、１／１００、２．０／５０、４／５、７．５／５、８／１００；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｘ１：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：５Ｍｍの酢酸アンモニウム；時間（分）／％Ｂ：０／１００、２／５５、２．８／５、６．８／５、７．５／１００；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｙ１：カラム：Ｘ−Ｂｒｄｉｇｅ  Ｃ１８  ４．６×７５ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（９０：１０）０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（９０：１０）に水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／１００、１／１００、１．８／５０、３．１／５、７／５、７．０１／１００；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃
方法Ｚ１：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相ａ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．５／９０、２．０／５５、３．０／５５、３．５／１０、６．０／１０、７．０／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４５℃
方法Ａ２：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、１．５／９０、２／１５、４．５／１５、６．５／９０、７．０／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４５℃
方法Ｂ２：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：水中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０／９０、１．５／９０、２／１５、５．５／１５、６．５／９０、７／９０；流速：０．５ｍＬ／分；カラム温度：４５℃
【０１９５】
中間体および実施例の調製
中間体１：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０．６４ｇ、２２０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５５２ｍＬ）中の溶液に２℃で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７７．５９ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１０℃に冷却し、次いで、ピロリジン（７４ｍＬ、８９０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（２００ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩酸水溶液（２００ｍＬ×４、１Ｎ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを白色の固体（５８．８２ｇ）として得た。化合物をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.39-1.54 (m, 10H) 1.59-1.65 (m, 1H) 1.67 (d, 1H) 1.69-1.77 (m, 1H)
1.80-2.05 (m, 5H) 2.58 (tt, 1H) 2.77 (br s, 1H) 3.33-3.46 (m, 2H) 3.51-3.66 (m,
2H) 3.98-4.12 (m, 2H); MS (AP+) (M+H) 283.3.
【０１９６】
ステップ２：（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５８．８２ｇ、２０８．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素（２６０ｍＬ、１０４０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温で一晩放置した。残渣をエーテル（２５０ｍＬ）と共に摩砕した。エーテルをデカンテーションし、ジクロロメタンを加え、続いて、温浴中で音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体を高真空下に、４０℃で１時間置いて、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（４８．４１ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.75-2.05 (m, 8H) 3.04-3.17 (m, 2H) 3.19-3.28 (m, 3H) 3.35-3.66 (m,
4H); MS (ES+) (M+H) 183.3.
【０１９７】
ステップ３：（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（４５．５６ｇ、２０８．３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中の懸濁液に１０℃で、トリエチルアミン（５０ｍＬ）を加えた。懸濁液を、温度計および電磁式撹拌機を備えた２Ｌ三つ口フラスコに注いだ。元のフラスコに無水アセトニトリルを加え、続いて音波処理し、トリエチルアミン（８０ｍＬ）を加えた。懸濁液を合わせ、１０℃に冷却し、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（３２．９７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。明黄色の溶液を窒素下で撹拌したが、その間に、温度を１時間にわたって８０℃に次第に上昇させた。反応混合物を室温に冷却した。生じた懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を酢酸エチル（２×）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で１８時間乾燥させて、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを黄色の泡（６３．５１ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47-1.64 (m, 1H) 1.71-2.07 (m, 7H) 2.68 (tt, 1H) 3.01 (q, 2H)
3.33-3.46 (m, 2H) 3.52 (dt, 1H) 3.60-3.70 (m, 1H) 4.41 (br s, 1H) 4.71 (d, 1H)
6.23 (d, 1H) 8.05 (d, 1H); MS (ES+) (M+H) 320.4.
【０１９８】
ステップ４：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド
Ｐａｒｒボトル内に、炭素に担持された１０％パラジウム（湿潤５０％、１４８７．２ｍｇ）を、続いて、窒素を予め気泡導入し、氷水浴で０℃に冷却しておいたエタノール（１０ｍＬ）を加えた。エタノール（８４ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１０．６１２ｇ、３３．２２８ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトルに加え、続いて、エタノール（１０ｍＬ）に溶かした濃塩酸（８．５９ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を窒素でパージし、３回排気した。混合物を水素雰囲気（４５ＰＳＩ）に掛けた。圧力低下が観察され、これを４６ＰＳＩに上昇させた。このプロセスを３０分間にわたって複数回繰り返した。反応混合物を合計１時間振盪した。次いでこれをセライトで濾過し、残渣をエタノール（１Ｌ）ですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールに再び溶かした。溶媒を減圧下で除去し、固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物（１２．０ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.67-1.81 (m, 2H) 1.83-2.10 (m, 6H) 2.85-2.95 (m, 1H) 3.32-3.55 (m,
5H) 3.66 (dt, 1H) 3.89 (d, 1H) 3.97 (dd, 1H) 6.38 (d, 1H) 7.64 (d, 1H); MS
(ES+) (M+H) 290.2.
【０１９９】
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの代替調製法
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用する水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残渣をエタノールで窒素雰囲気下ですすいだ。濾液をさらに精製することなく使用した。
【０２００】
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体１、ステップ１〜３）の代替調製法
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（６．０ｋｇ、２６ｍｏｌ）を少量ずつ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．１ｋｇ、３１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８Ｌ）中の混合物に１８〜２２℃の温度で加えた。混合物をこの温度で３時間保持し、次いで、ピロリジン（２．２８ｋｇ、３２ｍｏｌ）を加えたが、その間、温度を１８〜２５℃に維持し、生じた反応混合物をこの温度で２時間保持した。次いで、シクロヘキサン（４８Ｌ）および炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム４．８ｋｇおよび水４８Ｌから調製）を逐次的に加え、混合物を３０分間撹拌し、その後、層を分離した。次いで、有機層を別のポーションの炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム４．８ｋｇおよび水４８Ｌから調製）で洗浄した。合わせた水性層をシクロヘキサン（３０Ｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（塩化ナトリウム３．０ｋｇおよび水３０Ｌから調製）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（２．０ｋｇ）上で乾燥させ、次いで、シクロヘキサンを減圧下、４５℃で蒸留することによって除去した。イソプロパノール（４３Ｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの存在をＨＰＬＣ分析によって確認した：ＨＰＬＣ保持時間：５．９８分（カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のオルトリン酸および２％のアセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：７分で２０％Ｂから９０％Ｂへ、次いで、３分間保持；流速：０．８ｍＬ／分；温度：２５℃；２１０および２２６ｎＭでＵＶ検出）。この材料をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２０１】
ステップ２：（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド
１時間にわたって、塩酸（９．８ｋｇ）を、先行するステップからの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートのイソプロパノール中の溶液に加え、その際、２０〜２５℃の温度を維持した。反応混合物を５０〜５５℃に加熱し、その温度で６時間保持した。溶媒を減圧下、５０℃で蒸留によって除去した。溶媒和と、その後の減圧下、５０℃での蒸留とを４サイクル逐次的に行った：イソプロパノール（２×１４．５Ｌ）、トルエン（１８．５Ｌ）、およびテトラヒドロフラン（１２．０Ｌ）。別のポーションのテトラヒドロフラン（１２．０Ｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃で１時間撹拌した。混合物を遠心分離し、母液を除去し；生じたケークをテトラヒドロフラン（３．７Ｌ）で洗浄し、次いで、４０〜５０℃で乾燥させて、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（２ステップで４．８ｋｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．６７分（カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のオルトリン酸および２％のアセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：７分かけて２０％Ｂから９０％Ｂへ、次いで、３分間保持；流速：０．８ｍＬ／分；温度：２５℃；２１０および２２６ｎＭでＵＶ検出）。
【０２０２】
ステップ３：（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
トリエチルアミン（４．６５ｋｇ、４６ｍｏｌ）を１時間にわたって、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（４．８ｋｇ、２２ｍｏｌ）およびアセトニトリル（４８Ｌ）の混合物に加え、その際、１５〜２０℃の温度を維持した。混合物をその温度で３０分間保持し、次いで、３８〜４２℃に加温した。６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．８ｋｇ、２２ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を３８〜４２℃で３時間保持した。次いで、混合物を１５〜２０℃に冷却し、塩化アンモニウムの水溶液（塩化アンモニウム６．２４ｋｇおよび水４８Ｌから調製）および酢酸エチル（４８Ｌ）を逐次的に加え、層を撹拌し、次いで、分離した。水性層を酢酸エチル（２×２４Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの水溶液（塩化ナトリウム４．８ｋｇおよび水２４Ｌから調製）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（１．９２ｋｇ）で乾燥させた。有機層を除去し、溶媒を減圧下、４０℃で蒸発させた。酢酸エチル（１４．４Ｌ）を粗製の生成物に加え、混合物を３５〜４０℃に加熱し、その温度で１５分間保持した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、その温度で６時間保持し、次いで、１０〜１５℃に冷却し、その温度で１時間保持した。懸濁液を遠心分離し、母液を除去した。生じたケークを冷却した酢酸エチル（４．８Ｌ）で洗浄し、次いで、４０〜５０℃で乾燥させて、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（４．６ｋｇ、６６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：５．３０分（カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のオルトリン酸および２％のアセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：７分かけて２０％Ｂから９０％Ｂへ、次いで、３分間保持；流速：０．８ｍＬ／分；温度：２５℃；２１０および２２６ｎＭでＵＶ検出）。融点：１１８．５〜１２３．５℃。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によると水含有率：０．３６重量％。
【０２０３】
中間体２：（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド
ステップ１：（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（６７０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、純度８０％）、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（中間体１のステップ１および２において記載した方法によって調製、５６０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７６１ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の混合物を１００℃に５時間加熱した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン：４０−７０−１００％）を介して精製して、（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを黄色の固体（４２０ｍｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (t, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.72-1.82 (m, 4H), 1.88 (d, 4H), 2.56
(br s, 1H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.37-3.62 (m, 2H), 4.59-4.87 (m,
2H), 8.00 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H); MS (ES+) (M+H) 321.2.
【０２０４】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド
濃塩酸（４７０μＬ、３７重量％水溶液）を、（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。Ｈ−Ｃｕｂｅ（１０％Ｐｄ／Ｃ、全Ｈ２、１８℃、１ｍＬ／分）を使用して、溶液を水素化した。第２のサイクルを、同じ条件を使用して実行した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を複数回、トルエンと同時蒸発させて、表題化合物を黄色の固体（４０５ｍｇ）として得た。材料をさらに精製することなく使用した。1H NMR (CD3OD) δ 1.68 (d, 1H), 1.81 (d, 1H), 1.91 (五重線, 3H),
1.96-2.09 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 3.34-3.47 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 1H),
3.61-3.70 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 7.70 (s, 1H); MS (ES+) (M+H)
291.2.
【０２０５】
（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの代替調製法
（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（３００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素雰囲気下で、炭素に担持された１０％パラジウム（３００ｍｇ）のエタノール中の懸濁液を加えた。水素ガスを充填したバルーンを室温で２時間使用して、反応混合物を水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液をさらに精製することなく使用した。
【０２０６】
中間体３：１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
２５ｍＬ丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１６４．３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加えた。混合物を氷水浴で冷却し、その後、４−メチルピラゾール（２０４．２ｍｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を氷水浴中で３０分間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジブロモブタノアート（０．４８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水および酢酸エチルを残渣に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（２１８ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 1.45--1.51 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H)H), 1.98-2.01
(m, 3H)H), 7.21 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H).
【０２０７】
ステップ２：１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（２１８ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬナシフラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、別のトリフルオロ酢酸０．３ｍＬを加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、別のトリフルオロ酢酸０．３ｍＬを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去して、表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.74 (s,
1H).
【０２０８】
中間体４：１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：ベンジル１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
４−フルオロピラゾール（１２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液に０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌し、その後、ベンジル２，４−ジブロモブチラート（０．３０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、ベンジル１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラートを透明なオイル（１１５ｍｇ、３０．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.70 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.22-7.26 (m,
2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.40 (td, 2H).
【０２０９】
ステップ２：１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ベンジル１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（１１５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（全Ｈ２、室温）を使用して水素化した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体（７０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰ＋）（Ｍ＋Ｈ）１７１．４；ＬＣＭＳ保持時間１．０６分（方法Ｍ）。
【０２１０】
中間体５：１−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
中間体４と同様の方法によって、ただし、ステップ１で１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); MS (ES-)
(M-H) 176.4, LCMS保持時間: 1.04分 (方法M).
【０２１１】
中間体６：１−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：ベンジル１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
中間体４と同様の方法によって、ステップ１で４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを使用して、ベンジル１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラートを調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.69 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.21-7.25 (m,
2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (d, 1H).
【０２１２】
ステップ２：ベンジル１−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ベンジル１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（４２１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム塩（５８２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（４２．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１７１０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、排気し、窒素を２回バックフラッシュし、続いて、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に水（１００ｍＬ）および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。２回目の抽出の後に、エマルションが形成し、これを、ブライン、酢酸エチル、および塩酸水溶液（１Ｎ）を加えることで澄明にした。水性層を再び酢酸エチル（２×）で抽出し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、ベンジル１−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（９１ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２８３．３；ＬＣＭＳ保持時間：３．３８分（方法Ｌ）。
【０２１３】
ステップ３：１−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
中間体４のステップ２と同様の方法によって、表題化合物を調製した。材料をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ＋）（Ｍ＋）１９２；ＧＣＭＳ保持時間：３．０９６分（方法Ｏ）。
【０２１４】
中間体７：１−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
中間体４と同様の方法によって、ただし、ステップ１で４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.79 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78-7.89 (m,
1H), 11.82 (br s, 1H).
【０２１５】
中間体８：１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：メチル１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート
１５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶かしたメチル２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセタート（２５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液、３２２ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。１，２−ジブロモエタン（４１７μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を混合物に加え、これをジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かし、（１０％）塩化リチウム水溶液（３×）で洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの残渣を除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカンテーションし、減圧下で濃縮して、メチル１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシラートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１８２．０；ＬＣＭＳ保持時間：２．５３分（方法Ｌ）。材料をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０２１６】
ステップ２：１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
メチル１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒の体積を約１ｍＬまで減少させた。塩化アンモニウムの飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、続いて、ｐＨが約４になるまで、塩酸水溶液（１Ｎ）を加えた。混合物をエーテル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を白色の固体（４３ｍｇ、４７％）として得た。材料をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１６８．０；ＬＣＭＳ保持時間：２．０分（方法Ｌ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.48 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 6.38 (s, 1H).
【０２１７】
中間体９：１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
中間体８について使用した方法と同様の方法によって、ただし、エチル５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシラートを出発物質として使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１６８．０；ＬＣＭＳ保持時間：２．０６分（方法Ｌ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.38-1.42 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 6.32 (s, 1H).
【０２１８】
中間体１０および１１：１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸および１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
０℃に冷却した３−メチルピラゾール（３０６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２４２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジブロモブタノアート（０．６５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２５％の酢酸エチル）を介して精製して、２種の位置異性体、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラートの混合物（混合物の総重量：２６４ｍｇ）を得た。
【０２１９】
ステップ２：１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸および１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
先行するステップで調製した位置異性体（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、２種の位置異性体を得た。位置異性体１（中間体１０、６９ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.42 (m, 2H), 1.71 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 5.97 (dd, 1H), 7.31
(d, 1H).位置異性体２（中間体１１、８２ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
1.30-1.37 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 5.96 (d, 1H), 7.36 (d, 1H).
【０２２０】
中間体１２：１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
ステップ１：エチル１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、４５２ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）を加えた。混合物に、ピラゾール（５１１．６ｍｇ、７．５１５ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。エチル１−ブロモシクロブタンカルボキシラート（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で４５分間および室温で３日間にわたって撹拌した。ＨＭＰＡ（１．３５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を７０℃に２時間加温し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃でさらに２時間撹拌し、その後、さらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、次いで、７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を加え、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチル）によって、不純なエチル１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（６８８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２２１】
ステップ２：１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
エチル１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（６８８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に塩酸水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０８．９ｍｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０２２２】
中間体１３：エチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルビミダート（ｃａｒｂｉｍｉｄａｔｅ）ヒドロクロリド
ステップ１：１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボニトリル
トルエンに溶かした２−（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１０４ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（１１３μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、水０．５ｍＬ中に５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、水（０．５ｍＬ×２）およびブライン（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル）を介して精製して、１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルを固体（２８ｍｇ、２２％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.56 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 8.72 (s, 2H), 9.19 (s, 1H).
【０２２３】
ステップ２：エチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、気体の塩化水素で予め飽和させておいたエタノール（２ｍＬ）中に懸濁させた。塩化水素を混合物にさらに３０秒間気泡導入し、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を窒素流下で除去して、表題化合物を白色の固体（４３ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.45 (t, 3H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 15H), 4.43 (q, 2H),
8.96 (s, 2H), 9.24 (s, 1H).
【０２２４】
中間体１４：エチル１−（イソオキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルビミダート
ステップ１：１−（イソオキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル
水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の懸濁液に、２−（イソオキサゾール−３−イル）アセトニトリル（２３３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の溶液を０℃で加えた。添加の後に、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１，２−ジブロモエタン（０．３ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。水を混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、塩酸水溶液（１Ｎ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶かし、塩化リチウム水溶液（１０％）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、窒素流下で乾燥させて、１−（イソオキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２４３ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.76 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).材料をさらに精製することなく使用した。
【０２２５】
ステップ２：エチル１−（イソオキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
１−（イソオキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．９８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を含有する８ｍＬバイアルに、塩化アセチル（１．４５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。アリコットを除去し、溶媒を蒸発させた；１Ｈ  ＮＭＲによって、生成物の存在が示された。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 4.77 (q, 2H),
6.35 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０２２６】
中間体１５：メチル１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
ステップ１：１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の混合物に、水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、水０．５ｍＬ中に５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、水（０．５ｍＬ×２）およびブライン（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）を介して精製して、１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリルをオイル（５６ｍｇ、４８％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.44 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.74-6.96 (m,
3H), 7.22-7.31 (m, 1H).
【０２２７】
ステップ２：メチル１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を塩化水素のエタノール中の飽和溶液（１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を冷蔵庫（４℃）内に３日間貯蔵した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をエタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１、５７、９５０９〜９５１１）に従って調製したシリカ硫酸（１２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。シリカを濾別し、濾液を０℃に冷却し、気体の塩化水素を溶液に３０秒間気泡導入した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、オイルを得た。オイルを塩化水素のメタノール中の溶液（１．２５Ｍ、１ｍＬ）に溶かした。気体の塩酸を溶液に気泡導入し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物をオイル（４０ｍｇ、５１％）として得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０２２８】
中間体１６：エチル１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
塩化水素のエタノール（２ｍＬ）中の飽和溶液を調製し、１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物の温度を７０℃に上昇させ、混合物をその温度で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。材料をさらに精製することなく使用した。
【０２２９】
中間体１７：エチル２−（エトキシ（イミノ）メチル）−６−メトキシイソニコチナート
ステップ１：エチル２−クロロ−６−メトキシイソニコチナート
予め音波処理しておいた２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液に、塩化チオニル（４．６４ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで、室温で１８時間撹拌した。塩化チオニル（４．６４ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）に徐々に注ぐことによって、反応混合物をクエンチした。氷を混合物に加えて、温度を下げた。混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明なシロップを粗製の生成物として得た。粗製の生成物を高真空下で２時間乾燥させたが、その間、８０℃に加熱した。生じた残渣をトルエン（５００ｍＬ）から濃縮して、エチル２−クロロ−６−メトキシイソニコチナートをオフホワイト色の固体（３．２０５ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (s,
1H).
【０２３０】
ステップ２：２−シアノ−６−メトキシイソニコチン酸
オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、エチル２−クロロ−６−メトキシイソニコチナート（０．６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３９２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、亜鉛ダスト（３６．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を加えた。バイアルにキャップを装着し、排気し、窒素を充填した。このプロセスを３回繰り返した。次いで、バイアルのキャップを外し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを再び装着し、排気し、窒素を充填した（３×）。反応混合物を９５℃に加熱し、１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、２−シアノ−６−メトキシイソニコチン酸（２６０ｍｇ、４５．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.82 (s,
1H).
【０２３１】
ステップ３：エチル２−（エトキシ（イミノ）メチル）−６−メトキシイソニコチナート
ナトリウム金属（ヘプタンで予めすすいでおいた、１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却した無水エタノール（２．０ｍＬ）を含有するフラスコに加えた。添加の直後に、ガスの発生が観察された。形成したナトリウムエトキシドを、撹拌されている２−シアノ−６−メトキシイソニコチン酸（１５０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）中の懸濁液に室温、窒素下で加えた。反応混合物を５分間音波処理し、０℃で３０分間撹拌し、次いで、３０分間にわたって室温に加温した。混合物のＧＣＭＳ分析（ＭＳ（ＥＩ＋）（Ｍ＋）２５２；ＧＣＭＳ保持時間３．６０１分、方法Ｏ）によって、出発物質から表題化合物への変換が示された。反応混合物をさらに精製することなく使用した。
【０２３２】
中間体１８：エチル２−（エトキシ（イミノ）メチル）−６−エチルイソニコチナート
中間体１７と同様の方法によって、ただし、エチル２−クロロ−６−エチルイソニコチナートを出発物質として使用して、表題化合物を調製した。反応混合物のＧＣＭＳ分析によって、所望の生成物の存在が示された。ＭＳ（ＥＩ＋）（Ｍ＋）２５０；ＧＣＭＳ保持時間３．６１１分（方法Ｏ）。
【０２３３】
中間体１９：エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート
ステップ１：２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボニトリル
２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒド（２９．１３ｇ、１９６．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１３．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かしたトリエチルアミン（３５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。プロピルホスホン酸無水物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０％溶液（１４０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を酢酸エチルと共に加えた。混合物を激しく撹拌し、固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を濾過して、溶けなかった固体を除去し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生じた残渣を高真空下で乾燥させて、２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボニトリル（２０．９７ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.22 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
【０２３４】
ステップ２：エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート
２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボニトリル（２０．９７ｇ、１４４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（１．８ｇ、エタノール３０ｍＬ中のナトリウム金属７８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。材料をさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.15 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 2.32 (tt, 1H),
4.44 (q, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.72 (d, 1H).
【０２３５】
中間体２０：エチル１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
４ｍＬバイアルに、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、エタノール（７０μＬ）、および塩化アセチル（５６μＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色の固体（３０ｍｇ）として得た。材料をさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.45 (t, 3H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 4.44 (d, 2H),
7.70 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
【０２３６】
中間体２１：６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピコリンアルデヒド
ステップ１：２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（３ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の溶液に、エチレングリコール（４．９７ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１５２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製物を得、これを酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（３．７ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０２３７】
ステップ２：３−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール
２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（２．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、４．３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌した後に、オキセタン−３−オン（０．６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の溶液を徐々に加え、混合物をその温度で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製物質を、石油エーテル中３５％の酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣを介して精製して、３−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（５００ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２２４．２０；ＬＣＭＳ保持時間：２．７６分（方法Ｓ）。
【０２３８】
ステップ３：６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピコリンアルデヒド
３−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（６７ｍｆ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１４．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（３．００ｍＬ）中の溶液を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。材料をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１８０．０；ＬＣＭＳ保持時間：１．５７分（方法Ｌ）。
【０２３９】
中間体２２：エチル１−（３−ホルミルフェニル）シクロプロパンカルボキシラート
ステップ１：エチル１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシラート
１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（９７６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（１３９ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流加熱した。油浴の温度を８０℃から１１０℃に上昇させ、反応混合物をその温度で２時間撹拌し、その後、混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：酢酸エチル  ９：１）を介して精製して、エチル１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシラートを無色のオイル（９５０ｍｇ、８７．２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.20 (m, 5H), 1.57-1.62 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.17 (s, 1H),
7.27 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H).
【０２４０】
ステップ２：（Ｅ）−エチル１−（３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシラート
エチル１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（７４０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、溶液をアクリル酸エチル（３．９０ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（８３．７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）で処理した。すべてのトリ−ｏ−トリルホスフィンが溶けるまで、反応混合物を室温で撹拌した。酢酸パラジウム（３０．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を単一のポーションで加え、反応混合物を還流で１６時間撹拌した。酢酸パラジウム（１０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル  ９５／５〜９２／８）を介して精製して、（Ｅ）−エチル１−（３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシラート（４３８ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.19 (m, 5H), 1.31 (t, 3H), 1.56-1.63 (m, 2H), 4.03-4.11 (m,
2H), 4.23 (q, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.20-7.36 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H),
7.44-7.51 (m, 1H), 7.66 (d, 1H).
【０２４１】
ステップ３：エチル１−（３−ホルミルフェニル）シクロプロパンカルボキシラート
エチル１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（５３８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶かした。四酸化オスミウム（１７．１μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、続いて、水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を、続いて、ペンタン（３５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をペンタン（２０ｍＬ×２）および酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル  ９５：５）を介して精製して、表題化合物をオイル（３２７ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２１９。
【０２４２】
中間体２３：３−ベンジルオキセタン−３−カルボン酸
ステップ１：２−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
３−フェニルプロパナール（１００ｇ、０．７ｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（５４０ｍＬ、７．５ｍｏｌ）、および酸化カルシウム（５６ｇ、１ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）中の溶液を４０℃、窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水（１Ｌ）を残渣に加えた。混合物を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ３：１）を介して精製して、２−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールを白色の固体（９０ｍｇ）として得た。
【０２４３】
ステップ２：（３−ベンジルオキセタン−３−イル）メタノール
カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、２４ｍＬ）中の溶液を、２−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（９０ｇ、０．５ｍｏｌ）および炭酸ジエチル（５５ｇ、０．５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を６時間還流させ、次いで、１１０℃に加熱して、溶媒を蒸留した。次いで、混合物を１５５℃で２４時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１から２：１）を介して精製して、（３−ベンジルオキセタン−３−イル）メタノール（４０ｇ、０．２２６ｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。
【０２４４】
ステップ３：３−ベンジルオキセタン−３−カルボン酸
水（１５０ｍＬ）に塩酸（４６ｍＬ）を、続いて、酸化クロム（ＶＩ）（５５．５ｇ）を加えることによって予め調製しておいたＪｏｎｅｓ試薬（２．３Ｍの溶液１３０ｍＬ）を、（３−ベンジルオキセタン−３−イル）メタノール（４０ｇ、０．２ｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中の溶液に滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。イソプロパノール（１８ｇ）を加え、混合物をエーテル（４Ｌ）で抽出し、ＮａＨ２ＰＯ４（水中１Ｍ、２００ｍＬ）および塩化ナトリウム（水中１Ｍ、２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍＬ）と共に摩砕して、表題化合物（３７ｇ、０．２ｍｏｌ、８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 2H), 4.49 - 4.51 (d, 2H), 4.65-4.67 (d, 2H), 7.12-7.27 (m,
5H), 12.85 (s, 1H).
【０２４５】
中間体２４：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド
中間体１について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ１のために、ピロリジンの代わりに３，３−ジフルオロピロリジンを、かつステップ２のために塩化水素のメタノール中の溶液（１．２５Ｍ）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３２６．１；ＬＣＭＳ保持時間：０．２６分（方法Ｍ）。1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.45-1.62 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.30-2.45
(m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 2H), 3.84-3.92 (m,
1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.13-4.62 (m, 6H), 6.14 (d, 1H),
7.24 (d, 1H).
【０２４６】
中間体２５：（（Ｒ）−１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド
中間体１について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ１のために、ピロリジンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを、かつステップ２のために塩化水素のメタノール中の溶液（１．２５Ｍ）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３０６．１；ＬＣＭＳ保持時間：０．２６分（方法Ｍ）。
【０２４７】
中間体２６：６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ピロリジン−２−イルメタンアミン（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．５ｍＬ）中の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（６３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。溶液を氷水浴で冷却し、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を圧力管に移し、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１２％のメタノール）を介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを無色のオイル（３１７ｍｇ、４３．８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２９４．２；ＬＣＭＳ保持時間：１．０３分（方法Ｍ）。
【０２４８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ＢａＭｎＯ４（２．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃で４２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＢａＭｎＯ４（２ｇ）を、続いて、トルエン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１５℃に３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、続いて、ジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートをオイル（２５ｍｇ、１４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２９２．２；ＬＣＭＳ保持時間：１．６９分（方法Ｍ）。
【０２４９】
ステップ３：３−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾールトリフルオロアセタート
ｔ−ブチル３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中２０％のトリフルオロ酢酸溶液（２．４ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、３−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾールトリフルオロ酢酸塩をオイル（９４ｍｇ、１００％）として得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０２５０】
ステップ４：６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
３−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾールトリフルオロ酢酸塩（９４ｍｇ）の無水アセトニトリル（１．１ｍＬ）中の溶液に１０℃で、トリエチルアミン（１３０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間、次いで、室温で１８時間振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、水（１ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミンを黄色のオイル（６０ｍｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３２９．２；ＬＣＭＳ保持時間：１．６１分（方法Ｌ）。
【０２５１】
ステップ５：６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩
６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に窒素下で溶かした。次いで、鉄２００メッシュ（２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、続いて、０．２μｍナイロンシリンジフィルターで濾過し、エタノール（０．５ｍＬ）ですすいで、表題化合物を得た。濾液をさらに精製することなく、次のステップに引き継いだ。ＭＳ（ＡＰ＋）（Ｍ＋Ｈ）２９９．１；ＬＣＭＳ保持時間：０．４４分（方法Ｌ）
【０２５２】
中間体２７：１−（３−オキソモルホリノ）シクロプロパンカルボン酸
中間体４について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ１でモルホリン−３−オンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１８６．３；ＬＣＭＳ保持時間：０．５９分（方法Ｍ）。
【０２５３】
中間体２８：６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピコリノニトリル
ステップ１：２−ブロモ−６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）ピリジン
０℃の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（１０００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランスルホナート（１．４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）を介して精製して、２−ブロモ−６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）ピリジンを無色のオイル（１４５０ｍｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 4.62-4.63 (m, 1H), 5.52 (s, 1H),
7.56-7.62 (m, 2H), 7.82 (s, 1H).
【０２５４】
ステップ２：２−ブロモ−６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピリジン
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．７ｍＬ）中の溶液に−４℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かしたクロロヨードメタン（７１４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。２−ブロモ−６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）ピリジン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。冷たい塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタン）を介して精製して、２−ブロモ−６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピリジン（１２０ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 2H),
7.23 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H).
【０２５５】
ステップ３：６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピコリノニトリル
バイアルに、２−ブロモ−６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピリジン（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（２．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、亜鉛ダスト（３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、およびシアン化亜鉛（１４．０、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。固体を窒素でパージし、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。懸濁液を１００℃に２時間加熱した。反応混合物をそのまま、シリカゲルカラムに負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５％の酢酸エチル）を介して精製して、表題化合物（４５ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.27-1.33 (m, 2H), 1.43-1.48 (m, 2H),
7.46 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.89 (s, 1H).
【０２５６】
中間体２９：（Ｒ）−（４−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド
中間体１について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ１のために（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸を使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.81-2.03 (m, 4H) 3.37-3.51 (m, 3H) 3.60-3.73 (m, 3H) 3.75-3.85 (m,
2H) 3.90-3.97 (m, 2H) 4.49 (dd, 1H) 6.40 (d, 1H) 7.73 (d, 1H).
【０２５７】
中間体３０：エチル６−シクロプロピルピラジン−２−カルビミダート
ステップ１：６−シクロプロピルピラジン−２−カルボニトリル
６−シアノ−２−クロロピラジン（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５３．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（０．１８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ、窒素気泡導入）中の懸濁液を、窒素を使用して１５分間脱気した。反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中５〜２０％の酢酸エチル）を介して精製して、６−シクロプロピルピラジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、５０％）を得た。
【０２５８】
ステップ２：エチル６−シクロプロピルピラジン−２−カルビミダート
ナトリウムエトキシド（１４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、６−シクロプロピルピラジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１９２．１０１２
【０２５９】
中間体３１：（Ｒ）−（４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
中間体１のステップ１、２、および３と同様の方法によって、ただし、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.82-2.05 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 3.55-3.77 (m, 4H), 3.94-4.05 (m,
1H), 4.26 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０２６０】
中間体３２：３−ニトロ−６−（２−（ピリジン−２−イル）モルホリノ）ピリジン−２−アミン
２−（ピリジン−２−イル）モルホリンヒドロクロリド（１０００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（７３４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中４０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、表題化合物（０．８９７ｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.41
(d,1H), 4.63 (dd, 1H), 4.67-4.80 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.54
(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
【０２６１】
中間体３３：２−シクロブチルピリミジン−４−カルボアルデヒド
ステップ１：４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．０ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（５．０ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オンを黒色に着色した液体として得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０２６２】
ステップ２：シクロブタンカルボキシミド（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄ）アミドヒドロクロリド
塩化水素ガスを、シクロブタンカルボニトリル（２．０ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２ｍＬ）中の溶液に０℃で２時間気泡導入した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶かし、０℃に冷却した。アンモニアのメタノール溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、シクロブタンカルボキシミドアミドヒドロクロリド（３．０ｇ、９２％）を得た。材料をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０２６３】
ステップ３：２−シクロブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、シクロブタンカルボキシミドアミドヒドロクロリド（３．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。反応混合物を１６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、２−シクロブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを無色の液体（３００ｍｇ、１２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）２０９．２；ＬＣＭＳ保持時間：３．２５７分（方法Ｊ）。
【０２６４】
ステップ４：２−シクロブチルピリミジン−４−カルボアルデヒド
２−シクロブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の塩酸水溶液（３Ｎ、５ｍＬ）中の溶液を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色に着色した液体（２００ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１６３．１６。
【０２６５】
中間体３４：２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボアルデヒド
ステップ１：２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（６４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中２５％の酢酸エチル）によって精製して、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１９７．２５；ＬＣＭＳ保持時間：２．８２分（方法Ｓ）。
【０２６６】
ステップ２：２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボアルデヒド
２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（０．１０２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１Ｍ）（１．０４ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボアルデヒドを得、これをさらに精製することなく使用した。（６５ｍｇ）ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１３８．２。
【０２６７】
中間体３５：６−（アゼチジン−１−イル）ピコリンアルデヒド
ステップ１：２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモピリジン
２，６−ジブロモピリジン（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１７５．４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩化水素（２４．２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱し、次いで、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモピリジン（３０ｍｇ）を得た。
【０２６８】
ステップ２：６−（アゼチジン−１−イル）ピコリンアルデヒド
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（０．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモピリジン（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカ；石油エーテル中４〜５％の酢酸エチル、２回）を介して精製して、６−（アゼチジン−１−イル）ピコリンアルデヒド（０．２ｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１６３．１３８０；ＬＣＭＳ保持時間：５．５９分（方法Ｘ）。
【０２６９】
中間体３６：６−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド
６−ヒドロキシピコリンアルデヒド（２ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（４．４６ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。次いで、粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中１０％の酢酸エチル）を介して精製して、表題化合物（１．２ｇ、４２．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１７４．１０
【０２７０】
中間体３７：６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
ステップ１：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピコリンアルデヒド
ピリジン−２，６−ジカルボアルデヒド（５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）中の溶液に、エチレングリコール（１．１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ディーンスターク凝縮器に入れ、１５分間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピコリンアルデヒド（２ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１８０．０４９５
【０２７１】
ステップ２：２−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピコリンアルデヒド（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、２−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１．６２ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）２０２．１；ＬＣＭＳ保持時間：２．８７６分（方法Ｈ１）。
【０２７２】
ステップ３：６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
２−（ジフルオロメチル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％ギ酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃に１．５時間加温した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（０．２ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１５８．１６；ＬＣＭＳ保持時間：５．２８分（方法Ｈ）。
【０２７３】
中間体３８：３−ニトロ−６−（２−（ピリジン−２−イル）モルホリノ）ピリジン−２−アミン
２−（ピリジン−２−イル）モルホリン（０．１ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％の酢酸エチル）を介して精製して、表題化合物（０．１ｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３０２．２５。
【０２７４】
中間体３９：（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４．１３ｇ、８７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１８．３ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（７．１ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）２５７．１；ＬＣＭＳ保持時間：２．８２９分（方法Ｄ１）。
【０２７５】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９ｇ、３５．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に０℃で、メタノール（５０ｍＬ）中の塩化水素を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（７ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）［（Ｍ−２ＨＣｌ）＋Ｈ］１５７．１；ＬＣＭＳ保持時間：６．３６分（方法Ｆ１）。
【０２７６】
ステップ３：（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（１０ｇ、６４．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１７．８ｍＬ、１２８．０８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（７．７６ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、次いで、１：１の石油エーテルおよびジエチルエーテルで処理して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（１１ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）２９４．１；ＬＣＭＳ保持時間：２．７７７分（方法Ｅ１）。
【０２７７】
中間体４０：（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン
中間体３９について使用した手順と同様の手順を使用して、ただし、ステップ１のためにモルホリンを使用し、ステップ２のために、エーテル中の塩化水素の飽和溶液および溶媒としてジエチルエーテルを使用し、ステップ３のためにアセトニトリルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３３６．１；ＬＣＭＳ保持時間：４．０３３分（方法Ｉ）。
【０２７８】
中間体４１：エチル４−シクロプロピルピコリンイミダート
ステップ１：４−シクロプロピルピコリノニトリル
４−ブロモピコリノニトリル（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．０９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（０．６９４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＳ−ｐｈｏｓを加えた。反応混合物を１６時間還流加熱し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）を介して精製して、４−シクロプロピルピコリノニトリル（０．１ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１４５．２；ＬＣＭＳ保持時間３．０２分（方法Ｊ）。
【０２７９】
ステップ２：エチル４−シクロプロピルピコリンイミダート
４−シクロプロピルピコリノニトリル（０．０４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．０２２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４−シクロプロピルピコリンイミダート（０．０４５ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１９０．９；ＬＣＭＳ保持時間１．７００分（方法Ｇ）。
【０２８０】
中間体４２：エチル４−シクロプロピルピリミジン−２−カルビミダート
ステップ１：４−シクロプロピルピリミジン−２−カルボニトリル
ジアザビシクロオクタン（０．０１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドおよび水中の溶液に、２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド中の溶液を、続いて、シアン化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）を介して精製して、４−シクロプロピルピリミジン−２−カルボニトリル（０．１４ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１４６．１；ＬＣＭＳ保持時間３．０５４分（方法Ｊ）。
【０２８１】
ステップ２：エチル４−シクロプロピルピリミジン−２−カルビミダート
中間体４１のステップ２について使用した方法と同様の方法を使用して、ただし、反応を３時間の代わりに１６時間実行して、エチル４−シクロプロピルピリミジン−２−カルビミダートを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１９２．０。
【０２８２】
中間体４３：エチル５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ニコチンイミダート
ステップ１：５−シアノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、シアン化亜鉛（０．０５６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で１０分間脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃に２時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、ジエチルエーテルですすぐことによって精製して、５−シアノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（６０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８３】
ステップ２：エチル５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ニコチンイミダート
５−シアノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を減圧下で濃縮して、エチル５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ニコチンイミダート（１２０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。材料をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）２４４．０；ＬＣＭＳ保持時間：３．０４７分（方法Ｉ）。
【０２８４】
中間体４４：３−（１−カルボキシシクロプロピル）ピリジン１−オキシド
７０％メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、エチル１−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に室温で加え、１６時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、ジクロロメタンと共に摩砕して、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【０２８５】
中間体４５：６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
３−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール（９００ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（７３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を還流で３０分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（１．０ｇ、６４．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３３０．３３；ＬＣＭＳ保持時間：２．８５分（方法Ｓ）。
【０２８６】
中間体４６：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセタート
シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後に、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびクエン酸の１０％水溶液で希釈した。有機層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％から４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセタート（１３２．８ｍｇ）を淡茶色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２２２．０、ＬＣＭＳ保持時間：２．７４分（方法Ｌ）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 4.80 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.48 (d
1H).
【０２８７】
ステップ２：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセタート（１３０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波照射に１３０℃で１５分間掛けた。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（６８．３ｍｇ）を淡黄色のオイルとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.30 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
【０２８８】
ステップ３：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリル
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１３０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、次いで、７０℃で７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。残渣および１，２−ジブロモエタン（６５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液を、水素化ナトリウム（洗浄済み、２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の懸濁液に室温で滴加した。１６時間後に、１，２−ジブロモエタン（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の追加のポーションを反応混合物に室温で加えた。２時間後に、混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、揮発性物質１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２０．１ｍｇ、２５％）を茶色のオイルとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.41 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.10 (d, 1H),
7.39 (d, 1H).
【０２８９】
中間体４７：エチル１−（ｍ−トリル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
１−（ｍ−トリル）シクロプロパンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、塩化水素のエタノール中の飽和溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で１６時間および７０℃で２時間および室温でさらに１６時間の後に、混合物を真空濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、表題化合物（１４７．１ｍｇ、９６．５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２０４．１、ＬＣＭＳ保持時間：３．１０分（方法Ｌ）。
【０２９０】
中間体４８：エチル１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
冷却した１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００μＬ、２ｍｍｏｌ）中の溶液に、塩化アセチル（１７０μｌ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間振盪し、次いで、真空濃縮し、乾燥させた。残渣に、新たに調製された塩化水素のエタノール中の飽和溶液（１ｍＬ）を加えた。１６時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５６ｍｇ）をオイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９１】
中間体４９：エチル１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
中間体４８について使用した方法と同様の方法によって、ただし、１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを使用して、表題化合物（５０ｍｇ、オイル）を調製した。
【０２９２】
中間体５０：エチル５−シクロプロピルニコチンイミダート
ステップ１：５−シクロプロピルニコチノニトリル
３−ブロモ−５−シアノピリジン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．０８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を窒素で１０分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびＳ−ｐｈｏｓを加えた。反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、５−シクロプロピルニコチノニトリル（０．４５ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１４５．１７７４。
【０２９３】
ステップ２：エチル５−シクロプロピルニコチンイミダート
５−シクロプロピルニコチノニトリル（０．４５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．２１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４５ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１９１．２；ＬＣＭＳ保持時間１．１４９分（方法Ｌ１）。
【０２９４】
中間体５１：（Ｒ）−１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（エチル（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体１のステップ１について使用した方法と同様の方法によって、ただし、Ｎ−メチルエタンアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（エチル（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２７１．２；ＬＣＭＳ保持時間２．１９１分（方法Ｗ）。
【０２９５】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（エチル（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で、塩化水素のエーテル溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、その温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸留し、生じた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１７１．２３；ＬＣＭＳ保持時間２．３８分（方法Ｍ１）。
【０２９６】
ステップ３：（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の溶液に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．５８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、２８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３０８．３１。
【０２９７】
ステップ４：（Ｒ）−１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中の炭素に担持されたパラジウム（０．２ｇ）を室温で加えた。混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して水素雰囲気に掛けた。混合物をセライトで濾過して、表題化合物を得た。濾液をさらに精製することなく使用した。
【０２９８】
中間体５２：（Ｒ）−（４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（モルホリノ）メタノン
中間体５１と同様の方法によって、ただし、ステップ３の間に反応混合物を３０分間還流させ、次いで、室温で１８時間撹拌し、最終ステップを省いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３３８．２；ＬＣＭＳ保持時間：２．７３４分（方法Ｊ）。
【０２９９】
中間体５３：エチル６−（トリフルオロメチル）ピコリンイミダート
ナトリウムエトキシド（１９７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、６−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２９１ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２１９．１６
【０３００】
中間体５４：エチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンイミダート
ステップ１：２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル
１８℃に冷却した水素化ナトリウム（６３０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散液）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の懸濁液に、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６５０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の溶液を窒素下で加えた。懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）に５分間にわたって加えた。混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ×４）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル（６５４．６ｍｇ、＞９９％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｈ）１７０．０；ＬＣＭＳ保持時間２．７０（方法Ｌ）。
【０３０１】
ステップ２：エチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンイミダート
ナトリウム（２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）から調製したナトリウムエトキシド溶液に、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２２５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。溶媒を、窒素流下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、粗製の表題化合物を無色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０２】
中間体５５：エチル１−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
ステップ１：４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモピラゾール（４ｇ、２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６８ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３５．９ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。１，２−ジメチルジスルフィド（２．６６ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、次いでこれを、塩化アンモニウムの飽和水溶液および塩酸水溶液（１Ｎ）で、ｐＨ約８に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（３３００ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 7.63 (s, 2H).
【０３０３】
ステップ２：２−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
水素化ナトリウム（６３１ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を、４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（１５００ｍｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に窒素下、０℃で加えた。ガスの発生がもはや観察されなくなるまで、反応混合物を０℃で撹拌した。ブロモアセトニトリル（１．００５ｍＬ、１４．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルのプラグで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製して、２−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１４６０ｍｇ、７２．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１５４．１；ＬＣＭＳ保持時間０．４０分（方法Ｎ）。
【０３０４】
ステップ３：１−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
水素化ナトリウム（２．２９ｇ、５７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散液）に、石油エーテル（４０ｍＬ）を加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、上澄みを除去した。石油エーテル（４０ｍＬ）を再び加え、懸濁液をさらに１０分間撹拌した。鉱油を除去するために、懸濁液を沈降させた後に、上澄みを再び除去した。ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を２０℃、窒素下で徐々に加えた。２−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１．４６ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２．４６ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）中の溶液を１５分間にわたって滴加した。追加の１，２−ジブロモエタン（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を冷たい塩化アンモニウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、次いでこれを、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５から６０：４０のヘプタン：酢酸エチル）を介して精製して、１−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（３９０ｍｇ、２２．８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.83 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H).
【０３０５】
ステップ４：エチル１−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド
塩化水素のエタノール中の飽和溶液（３．５ｍＬ）に０℃で、１−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（１２５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を窒素流下で除去して、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０３０６】
中間体５６：エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート
ステップ１：１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
ヒートガンで高真空下で予め乾燥させておいた四つ口２Ｌ丸底フラスコに、ジメチルスルホキシド（１７５ｍＬ）を加えた。フラスコを１０℃浴に入れ、水素化ナトリウム（６０％オイル分散液、１７．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながら少量ずつ加えた。生じた懸濁液を１０分間撹拌し、その後、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１０．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１８．３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１７５ｍＬ）中の溶液を３０分間にわたって滴加した。添加プロセスの間、内部温度を１３〜２０℃に維持した。反応混合物を５．５時間撹拌したが、その間、内部温度を２０℃以下に維持し、続いて、室温でさらに１時間撹拌した。混合物を１０℃に冷却し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（６００ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を１０℃で１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％のジクロロメタン）を介して精製し、残渣をヘキサン／ジエチルエーテルの混合物から結晶化させて、１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（７．６５４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.82 (m, 4H) 7.47 (d, 1H) 7.62 (d, 1H); MS (EI+) (M+) 167;
GCMS保持時間 1.64分 (方法O).
【０３０７】
ステップ２：エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート
１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（１７．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール１５０ｍＬに溶かしたナトリウム金属３．２ｇ、１３９ｍｍｏｌから調製）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌して、エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダートを得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。溶液のアリコットを分析のために濃縮した：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 1.46 (q, 2H), 1.73 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.51 (s,
1H), 7.52 (s, 1H).
【０３０８】
中間体５７：エチル１−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート
中間体５６について使用した方法と同様の方法によって、ただし、２−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを出発物質として使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.37 (t, 3H), 1.63-1.72 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.17
(s, 1H), 7.35 (s, 1H).
【０３０９】
中間体５８：１−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：エチル２−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）アセタート
シクロプロパンカルボキサミド（３．５ｇ、４１．４６ｍｍｏｌ）のトルエンおよび１，４−ジオキサン（５０ｍＬ、１：１）中の溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（２０．０ｇ、１２１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に１８時間加熱し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１００〜２００メッシュのシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％の酢酸エチル）を介して精製して、エチル２−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）アセタート（３．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）１９６．１；ＬＣＭＳ保持時間：４．０２９分（方法Ｑ１）。
【０３１０】
ステップ２：エチル１−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシラート
炭酸セシウム（８．３９ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）１，２−ジブロモエタンを、エチル２−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）アセタート（２．０ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１００〜２００メッシュのシリカでカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）を介して精製して、エチル１−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシラート（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２２２．２；ＬＣＭＳ保持時間：２．５１４分（方法Ｎ１）。
【０３１１】
ステップ３：１−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
水酸化ナトリウムの水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を、エチル１−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（４ｍＬ、１：１）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を塩酸の水溶液（４Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１９４．１；ＬＣＭＳ保持時間：３．５１５分（方法Ｑ１）。
【０３１２】
中間体５９：エチル２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンイミダート
ステップ１：２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロプロパンニトリル（３７４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、および無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を１００℃に２時間加熱した。水を加え、混合物をエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製して、２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（３９８ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）（Ｍ＋）１３９、ＧＣＭＳ保持時間：０．７８分（方法Ｏ）。
【０３１３】
ステップ２：エチル２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンイミダート
固体ナトリウム金属（６４．４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えることによって調製したナトリウムエトキシドの溶液に、２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（３９０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ＋）（Ｍ＋）１８６；ＧＣＭＳ保持時間：１．２７分（方法Ｏ）。
【０３１４】
中間体６０：エチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンイミダート
ステップ１：２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（４．０５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、２−クロロプロパンニトリル（３．７１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、および無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を密閉管に入れ、反応混合物を１００℃に２時間加熱した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をエーテル（３０ｍＬ×３）ですすぎ、濾液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物をオイル（７．１５ｇ）として得た。材料をさらに精製することなく、次のステップに引き継いだ。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.90 (d, 3H), 5.21-5.30 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H); MS
(EI+) (M+) 155; GCMS保持時間: 1.23分
(方法O).
【０３１５】
ステップ２：エチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンイミダート
固体ナトリウム（４２０ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に加えることによって調製したナトリウムエトキシドの溶液を、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２５３０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、所望の生成物が示された。混合物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 1.75 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.47 (s,
1H), 7.52 (s, 1H).
【０３１６】
中間体６１：１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル
水素化ナトリウム（０．３８６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の懸濁液に、２−（ピラジン−２−イル）アセトニトリル（０．５５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２．２５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の溶液を室温で１０分間にわたって滴加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、１００％ジクロロメタン）を介して精製して、１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２１０ｍｇ、３１％）を得た。
【０３１７】
ステップ２：１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
２０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を、１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を３６時間還流加熱した。混合物を冷却し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。生じた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。水性層を塩酸水溶液（３Ｎ）で中和し、減圧下で水を除去した。残渣にメタノールおよびジクロロメタンを加えた。混合物を濾過して、不溶性の固体を除去し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）（Ｍ−１）１６２．９。
【０３１８】
中間体６２：１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボアルデヒド
ステップ１：１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル
中間体６１のステップ１について使用した方法と同様の方法によって、１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリルを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１４６．１。
【０３１９】
ステップ２：１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボアルデヒド
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１０．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で、１５分間にわたって滴加した。反応混合物を室温に加温し、室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に再び冷却し、別のポーションのジイソブチルアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１０．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で−２０℃でクエンチし、次いで、室温で３０分間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１２５ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１４９．０。
【０３２０】
中間体６３：エチル１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート
ステップ１：１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
水素化ナトリウム（４．６５ｇ、１２１ｍｍｏｌ、６０％オイル分散液）を石油エーテルで窒素雰囲気下で洗浄した。鉱油を除去するために、懸濁液を沈降させた後に、上澄みを除去した。次いで、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（３ｇ、２７ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（６．９８ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）中の溶液を２０℃で、４０分間にわたって加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗製物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中５〜１２％の酢酸エチル）を介して精製して、１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（１ｇ、２８％）を得た。
【０３２１】
ステップ２：エチル１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート
ナトリウム金属（１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）に室温で加え、混合物を１５分間撹拌した。エタノール（２ｍＬ）に溶かした１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に９０分間加熱した。生じた溶液をさらに精製することなく使用した。
【０３２２】
中間体６４：エチル１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート
ステップ１：２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
水素化ナトリウム（３０６ｍｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、６０％オイル分散液）をテトラヒドロフランに懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却した。４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（１．３９ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液を０℃で、４０分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）を介して精製して、２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１ｇ）を得た。
【０３２３】
ステップ２：１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル
水素化ナトリウム（１．２６ｇ、５２．７５ｍｍｏｌ、６０％オイル分散液）を石油エーテルで窒素雰囲気下で洗浄した。固体を沈降させた後に、上澄みを除去した。次いで、２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１．１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２．２８ｍＬ、２６．３７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）中の溶液を０℃で、４０分間にわたって加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中５〜１２％の酢酸エチル）を介して精製して、１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（３００ｍｇ）を得た。
【０３２４】
ステップ３：エチル１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート
ナトリウム金属（４７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に室温で加えた。混合物を１５分間撹拌した。１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を７０℃に９０分間加熱した。生じた溶液をさらに精製することなく使用した。
【０３２５】
中間体６５：エチル１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロプロパンカルビミダート
中間体６４について使用した方法と同様の方法によって、ただし、１，２，３−トリアゾールを出発物質として使用して、表題化合物を調製した。
【０３２６】
中間体６６：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボアルデヒド
ステップ１：エチル１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
水（４ｍＬ）中のエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシラートヒドロクロリド（８５０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、リン酸（８５％、０．２ｍＬ）、グリオキサール（４０％、０．７６ｍＬ）、およびホルムアルデヒド（３７％、０．５ｍＬ）を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、続いて、水（３ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３５４ｍｇ）を加えた。生じた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水酸化カリウム水溶液（３Ｎ）を１０℃で使用して中和した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと共に共蒸留した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）を介して精製して、エチル１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（３５０ｍｇ）を得た。
【０３２７】
ステップ２：（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル）メタノール
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、エチル１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、その温度で５時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。生じた固体をセライトパッドで濾過し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％のメタノール）を介して精製して、（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル）メタノール  ０．１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１３９．１。
【０３２８】
ステップ３：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボアルデヒド
（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル）メタノール（４２．３９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の無水酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（１２９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０３２９】
中間体６７：エチル１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロプロパンカルビミダート
ステップ１：５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールヒドロクロリド
塩化チオニル（２０ｍＬ）を（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（２．０ｇ）に０℃で加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを、生じた沈澱物に加え、混合物を窒素雰囲気下で濾過して、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールヒドロクロリド（１．５ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＭＳ（ＥＩ＋）（Ｍ＋）１３１．０
【０３３０】
ステップ２：２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル
５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールヒドロクロリド（１．５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の溶液を、撹拌されているシアン化ナトリウム（３．３６６ｇ、６８．７０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の懸濁液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた粗製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中１０〜１２％の酢酸エチル）を介して精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１２３．２。
【０３３１】
ステップ３：１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１．０６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を石油エーテルで２回、窒素下で洗浄した。次いで、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を室温で加えた。２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル（０．９ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（４．１４７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の溶液を、水素化ナトリウム懸濁液に２０分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中５〜１５％の酢酸エチル）を介して精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．７ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０３３２】
ステップ４：エチル１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロプロパンカルビミダート
ナトリウム金属（３７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍＬ）に室温で加えた。混合物を３０分間撹拌した。１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を６０℃に１時間加熱した。生じた混合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１９５．１。
【０３３３】
中間体６８：（Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノアート
２，６−ルチジン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−乳酸メチル（１．０４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ヘプタン：ジクロロメタン（４：１、１０ｍＬ）の混合物に窒素下で溶かした。氷−ブライン浴を使用して、溶液を−１０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加したが、その間、冷却している溶液を撹拌した。添加が完了した後に、反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで、塩酸水溶液（０．５Ｍ、１５ｍＬ）でクエンチし、−１０℃でさらに３０分間撹拌した。生じた混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。シリカゲル（２ｇ）を、有機層を含有する漏斗に加え、混合物を振盪し、次いで、２ｇシリカゲルプラグで濾過した（ヘプタン中３％の酢酸エチル溶液４０ｍＬで溶離）。濾液を室温で濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノアートを透明なオイル（１．５３８ｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.72 (d, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.24 (q, 1H).
【０３３４】
ステップ２：（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（６６８ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、（Ｓ）−メチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノアート（１．５３８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸カリウム（２．７０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、室温で撹拌した。反応混合物を１８時間撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：１、１５ｍＬ×４）の混合物で洗浄した。濾液の体積を約３０〜４０ｍＬまで減少させ、次いで、塩酸水溶液（０．１Ｍ、２５ｍＬ）、水、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアートをオイル（１．０２ｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.77 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.05 (q, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.54 (s, 1H);
MS (EI+)(M+) 188;キラルＨＰＬＣ保持時間：３．１１分（方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６×２５ｃｍ、移動相：９５／５のＣＯ２／メタノール；流速：２．５ｍＬ／分）；７３．３％ｅｅ。
【０３３５】
ステップ３：（Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を塩酸水溶液（６Ｍ、８．８ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物を還流で１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、リン酸ナトリウムの飽和水溶液（ＮａＨ２ＰＯ４）でクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液および塩酸を使用して、ｐＨを１〜２に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、ヘプタン：酢酸エチル（３：１、９ｍＬ）の温溶液に溶かし、室温に冷却した。冷却の間に、種結晶を加えた。混合物を１８時間撹拌した。固体を濾過によって集め、ヘプタン：酢酸エチルの溶液（３：１、２ｍＬ×２）およびヘプタン（２ｍＬ×２）で洗浄した。生じた固体を空気乾燥させて、（Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（３１０ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.8 (d, 3H), 5.13 (q, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 11.8 (s,
1H); MS (EI+)(M+) 174;キラルＨＰＬＣ保持時間：３．８１分（方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６×２５ｃｍ、移動相：９０／１０のＣＯ２／メタノール；流速：２．５ｍＬ／分）；＞９９．５％ｅｅ。
【０３３６】
中間体６９：１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：エチル２−（ピリダジン−３−イル）アセタート
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、６．８３ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を、撹拌されている３−メチルピリダジン（５．０ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の溶液に−７８℃、窒素雰囲気下で、２０分間にわたって滴加した。混合物を室温に加温した。混合物を室温で１時間撹拌し、再び−７８℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の炭酸ジエチル（１２．５７ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で２０分間にわたって加えた。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和水溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中５０〜８０％の酢酸エチル）を介して精製して、エチル２−（ピリダジン−３−イル）アセタート（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１６７．１５６９。
【０３３７】
ステップ２：エチル１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液、８３０ｍｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）を石油エーテルで、窒素雰囲気下で洗浄して、鉱油を除去した。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加え、生じた懸濁液を５分間撹拌し、その後、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かしたエチル２−（ピリダジン−３−イル）アセタート（６００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２．０３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルメッシュ、石油エーテル中５０〜６０％の酢酸エチル）を介して精製して、エチル１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１９３．０。
【０３３８】
ステップ３：１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
水酸化リチウム（１９６．４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をエチル１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（３００ｍｇ、１５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１、１０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮した。生じた残渣を水に溶かし、１Ｎの塩酸水溶液を使用して、ｐＨを２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ−Ｈ）１６３．０；ＬＣＭＳ保持時間：２．７１３分（方法Ｘ１）
【０３３９】
中間体７０：１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
フラスコに、カリウムトリメチルシラノラート（２０．８５ｇ、１４６．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（１５ｇ、１４６．３１ｍｍｏｌ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジブロモブチラート（２７．８４ｍＬ、１４６．３１ｍｍｏｌ）を２０〜３０秒間にわたって加えた。反応混合物を６０分間撹拌した。２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のカリウムトリメチルシラノラート（２０．８５ｇ、１４６．３１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジブロモブチラート（１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のポーションのｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジブロモブチラート（２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジブロモブチラート（１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノラート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。塩酸（１４６．３１ｍＬ、１４６．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（４５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 1.57 (q, 2H), 1.75 (q, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.51 (s,
1H); MS (EI+) (M+) 242; GCMS保持時間: 2.37分 (方法O).
【０３４０】
ステップ２：１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（４５ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（３３．１９ｍＬ、４３８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃に３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１８時間撹拌した。さらなるポーションのトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物の体積を真空下、ジャケット付き容器内、５０℃の温度設定で減少させた。トルエン（２００ｍＬ）を加え、混合物を低体積まで濃縮し、次いで、これを、さらなる２００ｍＬポーションのトルエンで繰り返した。トルエン（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を水酸化カリウムの２Ｎ水溶液（１５０ｍＬ）、水酸化カリウムの１Ｎ水溶液（１５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。水性層を合わせ、濃塩酸でｐＨ約１に酸性化し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を低体積まで濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥するまで濃縮して、オレンジ色の固体（３２ｇ）を得た。トルエン（１３６ｍＬ）を固体に加え、混合物を６０℃に加熱し、すべての固体が溶けるまで、１５分間撹拌し、次いで、４０℃に冷却し、その温度で１時間保持し、次いで、３６℃に冷却し、その温度で１時間保持した。混合物を５０℃に加温し、ｎ−ヘプタン（１３６ｍＬ）を３０分間にわたって滴加した。混合物を、溶液が混濁するまで５０℃で１０分間維持した。温度を５５℃に上昇させ、１．５時間保持し、２時間にわたって室温に冷却し、１８時間にわたって造粒させた。混合物を濾過し、固体をトルエン：ヘプタンの混合物（１：１、５５ｍＬ）で洗浄し、真空炉中、４０℃で４時間乾燥させて、表題化合物を白色の固体（１１．４０ｇ、４１．７６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.71 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 13.09 (s, 1H); MS
(EI+) (M+) 186; GCMS保持時間: 2.56分
(方法O).
【０３４１】
１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸のための代替調製法
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（２．８７ｋｇ、２８．０ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジブロモブチラート（９．８９ｋｇ、３２．８ｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２６．０Ｌ）に溶かし、生じた溶液を５℃に冷却した。カリウムトリメチルシラノラート（９．５８ｋｇ、６７．２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３．５Ｌ）中の懸濁液を３０分にわたって加えたが、その間、温度を１５℃未満に維持した。生じたスラリーを２２℃で１２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラートの存在が、ＨＰＬＣ分析によって確認された［ＨＰＬＣ保持時間：８．７６分（カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中０．０５％のメタンスルホン酸；直線勾配：９分かけて５：９５のＡ：Ｂから９５：５のＡ：Ｂへ、次いで、１分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；２１０、２２６、および２５４ｎＭでＵＶ検出）］。塩酸水溶液（２Ｍ、２２．５Ｌ、４５．０ｍｏｌ）を加えたが、その間、温度を２２℃で維持した。水性層を除去し、有機層を１３％塩化ナトリウム水溶液（９．６Ｌ）で洗浄した。洗浄層を除去し、生じたｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラートの溶液を、約８Ｌの体積が達成されるまで、減圧下、４０℃で蒸留した。残留したテトラヒドロフラン溶媒を、減圧下、４０℃で蒸留することによって、酢酸エチル（９．６Ｌのポーションを１回、続いて、一定体積を維持するために１９．０Ｌのポーションを継続して添加）に交換した。体積を約８Ｌに減少させて、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラートおよび酢酸エチルの溶液を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３４２】
ステップ２：１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシラート（先行するステップから）の酢酸エチル（１３Ｌ、続いて、すすぎに２Ｌ）中の溶液を、無水塩化水素の溶液（塩化アセチル（９．０Ｌ、１２６ｍｏｌ）をメタノール（６．２Ｌ、１５４ｍｏｌ）および酢酸エチル（１９．０Ｌ）の溶液に加えることによって調製）に１０分間にわたって加えたが、その間、２０℃の温度を維持した。その温度で１２時間にわたって、沈澱物を形成させた。１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸の存在が、混合物をＨＰＬＣ分析することによって確認された［ＨＰＬＣ保持時間：５．４９分（カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中０．０５％のメタンスルホン酸；直線勾配：９分かけて５：９５のＡ：Ｂから９５：５のＡ：Ｂへ、次いで、１分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；２１０、２２６、および２５４ｎＭでＵＶ検出）］。混合物を１０℃に冷却し、その温度で２時間保持した。固体を濾過によって収集し、反応容器を酢酸エチル（９．６Ｌ）ですすいだ。固体を窒素流下で乾燥させ、次いで、真空炉中、４０℃で乾燥させて、残りの溶媒および塩化水素を除去して、１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸（２ステップで３．３ｋｇ、６３％）を得た。
【０３４３】
中間体７１：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチンアルデヒド
ステップ１：２−アセチルイソニコチノニトリル
イソニコチノニトリル（５２ｇ、０．５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１３００ｍＬ）および水（１１００ｍＬ）中の溶液に、過硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８）（１７０ｇ、０．７５ｍｏｌ）、硝酸銀（６．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）、および硫酸水溶液（４０ｍＬ、４００ｍＬ中に９８％硫酸）を加えた。３−オキソ−酪酸（１１０ｇ、１．２５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を滴加したが、その間、混合物を還流させ続けた。反応混合物を２時間還流させた。炭酸ナトリウム粉末を使用して、生じた混合物をｐＨ約８〜９に塩基性にした。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶化させて、２−アセチルイソニコチノニトリル（５２．０ｇ、７１．９％）を得た。
【０３４４】
ステップ２：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチノニトリル
２−アセチルイソニコチノニトリル（６７．１ｇ、０．４５７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４００ｍＬ）中の溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、１６７．６ｍＬ、０．５０３ｍｏｌ）のトルエン／テトラヒドロフラン混合物（３：１）中の溶液を−４０℃で、２．５時間にわたって滴加した。反応混合物を−４０℃でさらに２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温に加温し、さらなる塩化アンモニウムの飽和水溶液４００ｍＬを加えた。層を分離し、水性層をジクロロメタン（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル  １：２０、０．３％のトリエチルアミン）を介して精製して、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチノニトリル（３３．０ｇ、４４．３％）を得た。
【０３４５】
ステップ３：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチンアルデヒド
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチノニトリル（４１．４ｇ、０．２５５ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（ヘキサン中１ｍｏｌ／Ｌ、７６５ｍＬ、０．７６５ｍｏｌ）を−７０℃で１．５時間にわたって滴加した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を、続いて、酒石酸ナトリウムの２０％水溶液（７００ｍＬ）を加えたが、その間、撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を酒石酸ナトリウムの２０％水溶液（７００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸の１０％水溶液（８００ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。有機層を炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。重硫酸ナトリウムの飽和水溶液（４００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。水性層を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２３ｇ、５４％）を得た。
【０３４６】
中間体７２：２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
文献においてよく知られている手順を使用して、市販のエチル２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセタートを加水分解することによって、表題化合物を調製することができる。
【０３４７】
実施例
（実施例１）
（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０３４８】
【化２１】
2015515472.tif 000023
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ピロリジン（２．１３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（６．８７８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０２８ｇ、６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロリド（５．７５１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．５９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（２００ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３４９】
ステップ２：（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートのメタノール（１２０ｍＬ）中の溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（３０ｍＬ、４Ｍ）を徐々に加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンを得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３５０】
ステップ３：（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ）を、続いて、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（３．４７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、１：１０から１０：１へ）を介して精製して、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（４．８３８ｇ、７６．３％）を得た。
【０３５１】
ステップ４：（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンのエタノール中の溶液を調製し（０．０６２５Ｍ）、この溶液１２００μＬを、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５０μｍｏｌ）を含有する８ｍＬバイアルに加えた。水（６０μＬ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（６５．２５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を窒素流下で加えた。バイアルにキャップを装着し、１００℃で１６時間撹拌した。Ｓｐｅｅｄｖａｃによって、溶媒を除去し、混合物を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）４６０；ＨＰＬＣ保持時間２．５９分（方法Ｄ）。
【０３５２】
（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノンを調製するための上記の経路と類似の経路を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製される適切な出発物質を使用して、下記の表１に列挙する化合物を調製した。
【０３５３】
【表１−１】
2015515472.tif 000024
【０３５４】
【表１−２】
2015515472.tif 000025
【０３５５】
【表１−３】
2015515472.tif 000026
【０３５６】
【表１−４】
2015515472.tif 000027
【０３５７】
【表１−５】
2015515472.tif 000028
【０３５８】
（実施例４３）
（Ｒ）−（１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０３５９】
【化２２】
2015515472.tif 000029
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１のステップ１のために使用した手順と同様の手順によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。
【０３６０】
ステップ２：（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを含有するフラスコに、ジクロロメタン（２４ｍＬ）を、続いて、塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６１】
ステップ３：（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．１７５Ｍ、２０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンに加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣを介して精製して、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１．０ｇ、８９．６％）を得た。
【０３６２】
ステップ４：（Ｒ）−（１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例１のステップ４について使用した方法と同様の方法によって、ただし、反応混合物を１１０℃で撹拌して、表題化合物を調製した。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）４４２；ＨＰＬＣ保持時間：２．４３１分（方法Ｄ）。
【０３６３】
（Ｒ）−（１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを調製するための上記の経路と類似の経路を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製される適切な出発物質を使用して、下記の表２に列挙する化合物を調製した。
【０３６４】
【表２】
2015515472.tif 000030
【０３６５】
（実施例４８）
（Ｒ）−（１−（−２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０３６６】
【化２３】
2015515472.tif 000031
ステップ１：（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．３ｍＬ、０．６Ｍ）中の溶液に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．３ｍＬ、０．６Ｍ）中の溶液を加えた。次いで、トリエチルアミン（３．６８ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノンを得、粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
【０３６７】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノンのメタノール中の溶液（９．８ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）に、亜鉛ダスト（６．３７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液（３９．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを得た。材料をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０３６８】
ステップ３：（Ｒ）−（１−（−２−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（７５μｍｏｌ）を８ｍＬバイアルに加え、続いて、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの無水ジオキサン中の溶液（６００μＬ、１２７．５μｍｏｌ、０．２１Ｍ）を加えた。トリエチルアミン（９０μＬ、６４８μｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（１２０μＬ、酢酸エチル中５０％、２０２μｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを装着し、反応混合物を１４０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃによって溶媒を除去し、残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）４４０；ＨＰＬＣ保持時間２．４７３分（方法Ｄ）。
【０３６９】
実施例４８を調製するための上記の経路を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製される適切な出発物質を使用して、下記の表３に列挙する化合物を調製した。
【０３７０】
【表３】
2015515472.tif 000032
【０３７１】
（実施例５７）
（Ｒ）−６−メチル−１−（（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７２】
【化２４】
2015515472.tif 000033
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
バイアルに、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１００μｍｏｌ）、６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を、続いて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２００μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０μｍｏｌ）を加えた。バイアルを室温で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃを介して、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を真空下で蒸発させて、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７３】
ステップ２：（Ｒ）−６−メチル−１−（（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１当量）ならびにメタノールおよびイソブタノール（１：１、１．５ｍＬ）の溶液を加えた。ナトリウムメトキシド（２．０当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間振盪した。水を加え、混合物を、メタノール／ジクロロメタンの混合物（１：１）で抽出した。Ｓｐｅｅｄｖａｃによって、有機層を濃縮し、粗製物質を、分取ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２１．４；ＵＰＬＣ１．０９分（方法Ｔ）。
【０３７４】
（実施例５８）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０３７５】
【化２５】
2015515472.tif 000034
実施例５７について使用した方法と同様の方法によって、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３９４．５；ＵＰＬＣ保持時間：１．１分（方法Ｔ）。
【０３７６】
（実施例５９）
２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３７７】
【化２６】
2015515472.tif 000035
ステップ１：２−アミノ−６−（３−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸
２−アミノ−６−クロロニコチン酸（１．６ｇ、９．２４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）中の溶液に、２−（ピペリジン−３−イル）ピリジン（１．８２ｇ、１１．０９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、２−アミノ−６−（３−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸を得た。
【０３７８】
ステップ２：２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒドを含有するバイアルに、２−アミノ−６−（３−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸（５００μＬ、エタノール中０．３３Ｍ）を、続いて、エタノール（５００μＬ）、水（５０μＬ）、およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ、５７４μｍｏｌ）の水（５０μＬ）中の溶液を加えた。バイアルにキャップを装着し、１１０℃で１８時間振盪した。混合物を濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃによって、濾液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３９８．３；ＵＰＬＣ保持時間：１．１５分（方法Ｕ）
【０３７９】
（実施例６０）
（Ｒ）−１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０３８０】
【化２７】
2015515472.tif 000036
ステップ１：（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（４．１５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（３．７４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（１０．７ｍＬ、６４．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０３８１】
ステップ２：（Ｒ）−１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
４ｍＬバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（５００μＬ、０．３Ｍ）を、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（９５０μＬ、０．１５８Ｍ）を加えた。水（５０μＬ）を、続いて、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（５７４μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。バイアルにキャップを装着し、１１０℃で１８時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃによって、溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１６．２；ＨＰＬＣ保持時間１．３９２分（方法Ｅ）。
【０３８２】
（実施例６１）
（Ｒ）−イソ−ブチル３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３８３】
【化２８】
2015515472.tif 000037
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−（（Ｒ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（３．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（３．６０ｍｍｏｌ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（１０．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノール／ジクロロメタンの溶液（１：９、５０ｍＬ）を、続いて、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層を再びメタノール／ジクロロメタン（１：９、２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−（（Ｒ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８４】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−（（Ｒ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートのメタノール／ｓｅｃ−ブタノール（１：２、１５ｍＬ）中の溶液に、メタノール中２５％のナトリウムメトキシド溶液（９．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノール／ジクロロメタンの溶液（１：９、５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を残渣に加え、層を分離した。水性層を再びメタノール／ジクロロメタン（１：９、２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０３８５】
ステップ３：（Ｒ）−（１−（２−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（４Ｍ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートに加えて、１Ｍの溶液を調製した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−（１−（２−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノンを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８６】
ステップ４：（Ｒ）−イソ−ブチル３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−（１−（２−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液（５００μＬ、１５０μｍｏｌ、０．１３Ｍ）に、クロロギ酸イソブチルのテトラヒドロフラン中の溶液（０．３Ｍ、５００μＬ、１５０μｍｏｌ）を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣に、メタノール／ジクロロメタンの溶液（１：９、５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水性層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４８３；ＬＣＭＳ保持時間１．１１分（方法Ｖ）。
【０３８７】
実施例６１を調製するための上記の経路を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製される適切な出発物質を使用して、下記の表４に列挙する化合物を調製した。
【０３８８】
【表４】
2015515472.tif 000038
【０３８９】
実施例６５：（（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン
【０３９０】
【化２９】
2015515472.tif 000039
ステップ１：（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（７．０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４８ｍＬ）を、続いて、塩酸（４Ｍ、１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９１】
ステップ２：（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンの溶液（０．１７５Ｍ、３５ｍＬ、６．１２５ｍｍｏｌ）を、先行するステップの間に調製した（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸に加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（２．２７５ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０３９２】
ステップ３：（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
先行するステップの間に調製した（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５．５ｍＬ）および水（４．９ｍＬ）の混合物に溶かした。ギ酸アンモニウム（１．９２５ｇ、３０．６２５ｍｍｏｌ）を、続いて、亜鉛ダスト（１．０５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４．５ｍＬ）を、続いて、２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液（２４．５ｍＬ、６．１２５ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）および酢酸（３．６７５ｍＬ、６１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物（０．６３７ｇ、２８．６％）を得た。
【０３９３】
ステップ４：（（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（１７５μｍｏｌ）をバイアルに加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）、トリエチルアミン（３５μＬ、２５０μｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（２００μＬ、５０μｍｏｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．２５Ｍ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２５０μＬ、１００μｍｏｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．４Ｍの溶液）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃによって、溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）４３６；ＨＰＬＣ保持時間２．５２１分（方法Ｃ）。
【０３９４】
実施例６５を合成するための上記の手順と同様の手順を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製されるか、または上記の経路によって調製される適切な出発物質を使用して、下記の表５に列挙する化合物を調製した。
【０３９５】
【表５】
2015515472.tif 000040
【０３９６】
（実施例７１）
（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０３９７】
【化３０】
2015515472.tif 000041
ステップ１：（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８４ｍＬ）中の溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２８ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９８】
ステップ２：（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液（７０ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ、０．１７５Ｍ）を、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１２．２５ｍｍｏｌ）に加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４．５５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９９】
ステップ３：（Ｒ）−１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９１ｍＬ）中の溶液に、水（９．８ｍＬ）、ギ酸アンモニウム（３．８５ｇ、６１．２５ｍｍｏｌ）、および活性化亜鉛ダスト（２．１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４００】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液（４９ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）に、２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液（４９ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）を、続いて、酢酸（７．３５ｍＬ、１２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
【０４０１】
ステップ５：（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
ジメチルアミン（１７５μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３５μＬ、２５０μｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（２００μＬ、５０μｍｏｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．２５Ｍ）を、続いて、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２５０μＬ、１００μｍｏｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．４Ｍ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。Ｓｐｅｅｄｖａｃによって、溶媒を除去し、残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）３９２；ＨＰＬＣ保持時間２．４３分（方法Ｃ）。
【０４０２】
（実施例７２）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４０３】
【化３１】
2015515472.tif 000042
５ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（中間体１）（２９６ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）および１−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸（中間体３）（１３７．５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）を加えた。バイアルにキャップを装着し、トリフェニルホスフィト（０．６５０ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２００℃、マイクロ波中で１０分間撹拌した。混合物に、酢酸エチルおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×）およびブライン（１×）で逐次的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２０．２、ＨＰＬＣ保持時間：２．０４分（方法Ａ）。
【０４０４】
実施例７２を合成するための上記の手順と同様の手順を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製されるか、または上記の経路によって調製される適切な出発物質を使用して、下記の表６に列挙する化合物を調製した。
【０４０５】
【表６】
2015515472.tif 000043
【０４０６】
（実施例８１）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４０７】
【化３２】
2015515472.tif 000044
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（３０．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（中間体１）（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（８３μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かした。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（１２２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かした。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。有機層を収集し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６９ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３５．２；ＬＣＭＳ保持時間１．５１分（方法Ｌ）。
【０４０８】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のイソブタノール（５００μＬ）中の溶液に、メタノール（２５０μＬ）中のナトリウムメトキシド（１８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間振盪した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。残渣を水（０．５ｍＬ）と酢酸エチル（１．５ｍＬ×３）とに分配した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（７．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１７．３；ＨＰＬＣ保持時間１．５９分（方法Ａ）。
【０４０９】
実施例８１の化合物を合成するための上記の手順と同様の手順を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製されるか、または上記の経路によって調製される適切な出発物質を使用して、下記の表７に列挙する化合物を調製した。
【０４１０】
【表７】
2015515472.tif 000045
【０４１１】
（実施例８６）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４１２】
【化３３】
2015515472.tif 000046
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（中間体１）（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）に溶かした。Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（１０９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かした。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。有機層を収集し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１２％のメタノール）を介して精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５６ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３９．２；ＬＣＭＳ保持時間１．９４分（方法Ｌ）。
【０４１３】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のイソブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、９８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、続いて、メタノール（０．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。追加のポーションのナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、９８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣを介して精製して、（Ｒ）−（１−（２−（１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２１．２；ＨＰＬＣ保持時間２．０２分（方法Ａ）。
【０４１４】
実施例８６を合成するための上記の手順と同様の手順を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製されるか、または上記の経路によって調製される適切な出発物質を使用して、下記の表８に列挙する化合物を調製した。
【０４１５】
【表８】
2015515472.tif 000047
【０４１６】
（実施例８９および９０）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（Ｒ）−（１−（２−（１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４１７】
【化３４】
2015515472.tif 000048
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド
バイアルに、中間体１０（６０．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（中間体１）（１３１ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１４μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２０６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜６％のメタノール）を介して精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６２ｍｇ）を得た。
【０４１８】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンまたは（Ｒ）−（１−（２−（１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、１１８μＬ）を含有するバイアルに、イソブタノール（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃に５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、（Ｒ）−（１−（２−（１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンまたは（Ｒ）−（１−（２−（１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例８９、中間体１０から出発）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２０．３；ＨＰＬＣ保持時間１．８５分（方法Ａ）。
【０４１９】
中間体１１  ８４．９ｍｇから出発し、同様の手順を使用して、他の位置異性体を合成した。実施例９０：ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２０．２；ＨＰＬＣ保持時間１．９９分（方法Ａ）。
【０４２０】
（実施例９１）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４２１】
【化３５】
2015515472.tif 000049
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）および酢酸（１６０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。エチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１９．９；ＨＰＬＣ保持時間：１．６９４分（方法Ａ）。
【０４２２】
（実施例９２）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４２３】
【化３６】
2015515472.tif 000050
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（３２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５０μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（８２μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、エチル１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を７５℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４６．１；ＨＰＬＣ保持時間：２．２９９分（方法Ａ）。
【０４２４】
実施例９２を合成するための上記の手順と同様の手順を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製されるか、または上記の経路によって調製される適切な出発物質を使用して、下記の表９に列挙する化合物を調製した。
【０４２５】
【表９】
2015515472.tif 000051
【０４２６】
（実施例９５）
（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４２７】
【化３７】
2015515472.tif 000052
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート（５３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を３０分間還流加熱し、次いで、冷却した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加え、続いて、水（１０ｍＬ）および塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣に、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３５ｍＬ）を加えた。均一になるまで、混合物を４０℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、１８時間撹拌した。生じた固体を濾過し、エーテルですすいで、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.17 (m, 2H) 1.18-1.23 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 1H) 1.82-2.05
(m, 7H) 2.27-2.34 (m, 1H) 2.63-2.72(m,1H) 2.97-3.07(m, 1H) 3.14-3.22 (m, 1H)
3.43-3.54 (m, 3H) 3.58-3.67 (m, 1H) 4.37(d, 1H) 4.53(d, 1H) 6.76 (d,1H) 7.95
(m, 2H) 8.67 (d, 1H) 10.46 (br, 1H). MS (ES+) (M+H) 418.5; LCMS保持時間 2.72分 (方法L).
【０４２８】
実施例９５の化合物を合成するための上記の手順と同様の手順を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製されるか、または上記の経路によって調製される適切な出発物質を使用して、下記の表１０に列挙する化合物を調製した。
【０４２９】
【表１０−１】
2015515472.tif 000053
【０４３０】
【表１０−２】
2015515472.tif 000054
【０４３１】
（実施例１０２）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４３２】
【化３８】
2015515472.tif 000055
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）および酢酸（１５０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（９４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびエチル１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で４５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４６．３；ＨＰＬＣ保持時間２．３分（方法Ａ）。
【０４３３】
（実施例１０３）
（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０４３４】
【化３９】
2015515472.tif 000056
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（２５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、エチル１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルビミダートヒドロクロリド（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液、および酢酸（０．５ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で４５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を残渣に加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３０．２；ＨＰＬＣ保持時間２．５１分（方法Ａ）。
【０４３５】
（実施例１０４）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４３６】
【化４０】
2015515472.tif 000057
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（１４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）中の溶液に、塩化アセチル（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を窒素流下で除去した。エタノール（０．５ｍＬ）を残渣に加え、続いて、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（３６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液を加えた。酢酸（１００μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で４５分間加熱した。溶媒を窒素流下で除去した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を残渣に加えた。溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）で洗浄し、水（３ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２０．３；ＨＰＬＣ保持時間１．８８分（方法Ｂ）。
【０４３７】
（実施例１０５）
（Ｒ）−エチル２−エチル−６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソニコチナート
【０４３８】
【化４１】
2015515472.tif 000058
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（１１６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（０．２９３ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（０．１７９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。エチル２−（エトキシ（イミノ）メチル）−６−エチルイソニコチナートヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。塩酸水溶液（１Ｎ）を使用して、水性層のｐＨを３に調整した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４７７．２；ＨＰＬＣ保持時間２．７分（方法Ａ）。
【０４３９】
（実施例１０６）
（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０４４０】
【化４２】
2015515472.tif 000059
実施例９２について使用した方法と同様の方法によって、ただし、メタノールを溶媒として使用し、反応混合物を７０℃に加熱して、表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.60-1.82 (m, 6H) 1.87-2.05 (m, 6H) 2.72-2.81 (m, 1H) 2.91-2.99 (m,
2H) 3.43 (t, 2H) 3.53 (dt, 1H) 3.68-3.75 (m, 1H) 4.26 (d, 1H) 4.53 (d, 1H) 6.78
(d, 1H) 7.52 (d, 2H) 7.65 (d, 3H).
【０４４１】
（実施例１０７）
（Ｒ）−（１−（２−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン
【０４４２】
【化４３】
2015515472.tif 000060
実施例９５について使用した方法と同様の方法によって、ただし、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンジヒドロクロリド（中間体１のために使用した水素化と同様の水素化によって、中間体４０から出発して合成）および中間体３０を使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (dd, 2H), 1.20-1.33 (m, 3H), 1.54-1.74 (m, 3H), 1.80-1.93 (m,
1H), 2.19-2.33 (m, 2H), 2.79 (br s, 1H), 2.87-3.09 (m, 3H), 3.55 (m, 5H),
4.30-4.53 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.06 (s, 1H),
13.05 (s, 1H)
【０４４３】
（実施例１０８）
（Ｒ）−（１−（８−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４４４】
【化４４】
2015515472.tif 000061
（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（３２０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびエチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（２２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、氷酢酸（０．８１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かした。有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜１０％のメタノール）によって精製して、生成物を赤色の固体として得た。固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％のアセトン）を介してさらに精製し、続いて、塩基性アルミナのプラグ（ヘプタン中８０〜１００％の酢酸エチル）に通して、表題化合物をピンク色の固体（７５ｍｇ、収率１９％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.55 (m, 1H), 1.75-2.00 (m, 11H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.85-2.90
(m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.39-3.50 (m, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 4.72-4.83 (m,
2H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H). MS (AP+)
(M+H) 441.2; LCMS保持時間 2.63分 (方法L).
【０４４５】
（実施例１０９−Ａ）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４４６】
【化４５】
2015515472.tif 000062
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（５．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および酢酸（１７．４ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（３．２５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を窒素でパージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、生じた水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）を介して精製して、（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（６．３３ｇ、９４％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.70 (m, 1H), 1.72-2.05 (m, 11H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.90-2.95
(m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 4.20-4.25 (m,
1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.66-7.72 (m, 1H); MS (ES+)(M+H) 440; UPLC保持時間 0.47分 (方法N).
【０４４７】
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンのための代替調製法
ステップ１：（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４４８】
【化４６】
2015515472.tif 000063
１Ｌ  Ａｔｌａｓジャケット付き反応器に、１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸（４９．０８ｇ、２６３．０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（７０ｇ、２１９．１９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．４１ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）、トルエン（６００ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（９５．５６ｍＬ、５４７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱し、固体の大部分が溶けるまで、１０分間撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（１９５．７０ｍＬ、３２８．７８ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％の溶液）を加え、温度を１１０℃に上げた。反応混合物を１９時間撹拌し、その後、さらなる１−プロパンホスホン酸環状無水物溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。混合物を、８０℃のジャケット温度での蒸留を介して、低体積まで濃縮した。エタノール：水の混合物（１：１、１０００ｍＬ）を加えて、温度を約７０℃に維持した。添加が完了したら、混合物を２時間にわたって１５℃に冷却し、１８時間造粒させた。固体を濾過し、エタノール：水の混合物（１：１、７５０ｍＬ）ですすぎ、４０℃の真空炉中、窒素ブリードで１８時間乾燥させて、（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７２ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.66 (m, 4H), 1.82-2.05 (m, 11H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.00-3.20
(m, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 6.32 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (s,
1H), 8.21 (d, 1H), 11.01 (s, 1H); MS (ES+)(M+H) 488; HPLC保持時間: 7.520分（方法：カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ｂ：水中０．１Ｍのリン酸（Ｈ３ＰＯ４）；移動相Ｄ：アセトニトリル；勾配：７．００分まで８０％〜１０％移動相Ｂ；１０．００分まで保持；１０．１分まで、８０％移動相Ｂの急速な傾斜；１２．１分まで平衡；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；ＤＡＤ１Ａ、Ｓｉｇ＝２５４ｎｍ）。
【０４４９】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
フラスコに、（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０７ｇ、２１９．２９ｍｍｏｌ）および酢酸（７５０ｍＬ、６．７４ｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。亜鉛ダスト（７１．７０ｇ、１．１０ｍｏｌ）を加えた。３０秒間にわたって７９℃までの発熱が観察された。反応混合物を１００℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、水（７５０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、１０℃に冷却した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、セライトで濾過し、その際、酢酸エチル（３００ｍＬ）ですすいだ。濾液を１０℃に冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（９３６．９２ｍＬ、６．７４ｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。層を分離し、有機層を水：ブライン（１：１、５００ｍＬ）の混合物で洗浄し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮し、続いて、アセトニトリル（５００ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃で乾燥するまで濃縮して、（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１００ｇ）を非晶質の材料として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.70 (m, 1H), 1.72-2.05 (m, 11H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.90-2.95
(m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 4.20-4.25 (m,
1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.66-7.72 (m, 1H); MS (ES+)(M+H) 440; HPLC保持時間: 4.450分（方法：ステップ１についてと同じ）。
【０４５０】
実施例１０９−Ｂ：（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンメタンスルホナート
【０４５１】
【化４７】
2015515472.tif 000064
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１０９−Ａ、５６．４９ｇ、１２８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（８．３３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリルですすいだ。固体を収集し、高真空下で１時間乾燥させて、（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンメタンスルホナート（６２．５ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.75 (m, 1H), 1.84-2.13 (m, 11H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.87 (s,
3H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.39-3.57 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.02-4.09 (m,
1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 6.73-6.82 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.13 (d,
1H); MS (ES+)(M+H) 440; UPLC保持時間 0.47分 (方法N). mp = 212-214℃. 分析 C22H26ClN7O・CH4O3Sについての計算値: C,
51.53; H, 5.64; N, 18.29; Cl, 6.61; S, 5.98. 実測値: C,
51.28; H, 5.65; N, 18.19; Cl, 6.56; S, 5.96.
【０４５２】
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンメタンスルホナートのための代替調製法
実施例１０９−Ａ（ステップ１およびステップ２）において記載した代替法によって調製した（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１０９−Ａ、１００ｇ）に、アセトニトリル（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、その後、メタンスルホン酸（１４．３８ｍＬ、２１９．２９ｍｍｏｌ）を１５秒間にわたって加えた。混合物を２時間撹拌したが、その間、１９℃に再び冷却した。固体を濾過し、アセトニトリル（２５０ｍＬ）で洗浄し、窒素下で１８時間乾燥させて、表題化合物（８６ｇ、ステップ２、実施例１０９−Ａについての代替法から２つのステップで７３％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：４．４５１分（方法：実施例１０９−Ａについて記載した代替法のステップ１についてと同じ）。キラルＨＰＬＣ保持時間：３．８３７分（方法：カラム：ＯＪ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；Ｓ１０｜（Ｓ）：アセトニトリル＋０．１％イソプロピルアミン、１５０ｂａｒ、４ｍＬ／分、４０℃、０〜５．５分：５〜４５％Ｓ、５．５〜７．５分：４５％Ｓ、７．５１〜８分：５％Ｓ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-2.03 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.91-3.13 (m,
2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 2H), 4.20-4.36 (m, 2H), 7.05 (d, 1H),
7.73 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
【０４５３】
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンメタンスルホナートのための代替調製法
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート
【０４５４】
【化４８】
2015515472.tif 000065
窒素パージした反応容器に、炭素に担持された５％パラジウム（０．２０８ｋｇ、０．１０ｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１．３ｋｇ、４．１ｍｏｌ）、酢酸エチル（１４Ｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０６ｋｇ、４．１５ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８２４ｋｇ、８．１４ｍｏｌ）を逐次的に装入した。追加の装入の酢酸エチル（１．３Ｌ）を加えて、すべての残渣が反応容器にすすぎ込まれることを保証した。容器をパージし、窒素で加圧し、次いで、パージし、水素で５０ｐｓｉｇに加圧した。反応物を４０℃に加熱し、その温度で６時間保持した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、容器を窒素でパージした。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマートの存在が、混合物のＨＰＬＣ分析によって確認された［ＨＰＬＣ保持時間：５．２５分（カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中０．０５％のメタンスルホン酸；直線勾配：９分かけて５：９５のＡ：Ｂから９５：５のＡ：Ｂへ、次いで、１分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；２１０、２２６、および２５４ｎＭでＵＶ検出）］。混合物を濾過し、酢酸エチル（６．５Ｌ）ですすいだ。濾液を別の反応容器に移し、酢酸エチル（１Ｌ）ですすいだ。過剰の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをクエンチするために、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（５９．５ｇ、０．８１ｍｏｌ）を加えたが、その間、２０℃の温度を維持した；反応混合物をその温度で３０分間保持した。この規模での３つの材料バッチを合わせ、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０４５５】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンメタンスルホナート
【０４５６】
【化４９】
2015515472.tif 000066
ステップ１に由来する合わせた３つのバッチからの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマートの酢酸エチル中の溶液（総体積６５Ｌ）を、残りの体積が約８Ｌになるまで、減圧下、４０℃で蒸留した。追加のポーションの酢酸エチル（４８Ｌ）を加え、生じた溶液を、残りの体積が約８Ｌになるまで、減圧下、４０℃で蒸留した。酢酸エチル（３３Ｌ）、１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸（２．２８ｋｇ、１２．２ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７４ｋｇ、３６．７ｍｏｌ）を逐次的に加えた。生じた混合物に２０℃で、１−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中の溶液（５０％溶液、１４．０ｋｇ、２２．０ｍｏｌ；加えて、すすぎ用の酢酸エチル２．０Ｌ）を加えた。生じた混合物を４０℃に加熱し、その温度で８時間保持した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマートの存在が、混合物のＨＰＬＣ分析によって確認された［ＨＰＬＣ保持時間：８．５３分（カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中０．０５％のメタンスルホン酸；直線勾配：９分かけて５：９５のＡ：Ｂから９５：５のＡ：Ｂへ、次いで１分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；２１０、２２６、および２５４ｎＭでＵＶ検出）］。次いで、混合物を酢酸エチル（３８Ｌ）とクエン酸の１０％水溶液（２×５０Ｌ）とに分配した。次いで、有機層を炭酸カリウムの１０％水溶液（３１Ｌ）および水（２４Ｌ）で逐次的に洗浄した。次いで、有機層を、残りの体積が約８Ｌになるまで、減圧下、４０℃で蒸留した。アセトニトリル（４９Ｌ）を加え、溶液を、残りの体積が約２６Ｌになるまで、減圧下、４０℃で蒸留した。メタンスルホン酸（１．４１ｋｇ、１４．７ｍｏｌ）を付加漏斗を介して加え、続いて、アセトニトリル（０．５Ｌ）ですすいだ。反応混合物を７０℃に加熱し、その温度で１２時間保持し、次いで、２時間にわたって２０℃に冷却した。生じた懸濁液を濾過し、アセトニトリル（２９Ｌ）ですすいだ。固体を窒素流下で、次いで、真空炉（４０℃）中で乾燥させて、（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（３．１ｋｇ、２ステップで４７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：５．８５分（カラム：Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：水中０．０５％のメタンスルホン酸；直線勾配：１２分かけて５：９５のＡ：Ｂから９５：５のＡ：Ｂへ、次いで、２分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；２１０ｎＭでＵＶ検出）。キラルＨＰＬＣ保持時間：４．３０分；カラム：ＡＳ−Ｈ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：超臨界二酸化炭素、移動相Ｂ：メタノール中０．１％のイソプロピルアミン；勾配：６分かけて５％Ｂから４５％Ｂへ、次いで、４５％Ｂで２分間保持；流速：４．０ｍＬ／分；カラム温度４０℃；２３０ｎＭでＵＶ検出）。
【０４５７】
（実施例１０９−Ｃ）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド
【０４５８】
【化５０】
2015515472.tif 000067
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１４０ｍｇ、実施例１０９−Ａ）をアセトン０．５ｍＬに２２℃で溶かした。１モル当量の濃（水中３６％）ＨＣｌを、急速撹拌している溶液に滴加した。試料は直ちに濁った。試料を４０℃に加温し、追加のアセトン（０．５ｍＬ）を加えた。約３０分後に、試料を２２℃に冷却した（約１℃／分）。白色不透明な固体が形成した。試料を真空濾過し、固体を収集し／室温（約２２℃）で乾燥させて、（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-2.01 (m, 12H), 2.60 (t, 1H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.29 (t, 2H),
3.38-3.46 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 7.04 (d, 1H),
7.72 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０４５９】
元素分析およびカールフィッシャーによって、生じた結晶形が水４．４％を含有することが確認された。
分析 C22H26ClN7O・HCl・H2Oについての計算値: C, 53.4;H, 5.9;N, 19.8;Cl, 14.3. 実測値:C,
53.3;H, 6.0;N, 19.2;Cl, 14.8.
【０４６０】
（実施例１１０）
（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）アセタート
【０４６１】
【化５１】
2015515472.tif 000068
バイアルに、メチル２−（３−ホルミルフェニル）アセタート（９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体１、ステップ３）（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１．５ｍＬ）を加えた。次いで、ジチオン酸ナトリウム（３８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を混合物に加えた。バイアルを密閉した。反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。溶液を室温に冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で１８時間撹拌した。溶液の試料（０．８ｍＬ）を除去し、乾燥するまで濃縮し、生じた残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４８．２；ＨＰＬＣ保持時間２．２８分（方法Ａ）。
【０４６２】
（実施例１１１）
（Ｒ）−（１−（２−（６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４６３】
【化５２】
2015515472.tif 000069
フラスコに、６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピコリンアルデヒド（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体１、ステップ３）（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１．２ｍＬ）を加えた。次いで、ジチオン酸ナトリウム（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、および水（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を１１０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水で洗浄し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、緑色のオイルを得、これを、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４８．９；ＨＰＬＣ保持時間１．８９分（方法Ａ）。
【０４６４】
（実施例１１２）
（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０４６５】
【化５３】
2015515472.tif 000070
管に、６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体１、ステップ３）（８２．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３１０．７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）を加えた。容器を密閉し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を、生じた残渣に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（５０ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４４５．２；ＬＣＭＳ保持時間２．６５７分（方法Ｇ）。
【０４６６】
実施例１１２を合成するための上記の手順と同様の手順を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製されるか、または上記の経路によって調製される適切な出発物質を使用して、下記の表１１に列挙する化合物を調製した。
【０４６７】
【表１１−１】
2015515472.tif 000071
【０４６８】
【表１１−２】
2015515472.tif 000072
【０４６９】
【表１１−３】
2015515472.tif 000073
【０４７０】
【表１１−４】
2015515472.tif 000074
【０４７１】
【表１１−５】
2015515472.tif 000075
【０４７２】
（実施例１２３）
（Ｒ）−メチル６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピコリナート
【０４７３】
【化５４】
2015515472.tif 000076
実施例１１２について使用した方法と同様の方法によって、ただし、メタノールを溶媒として使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-2.12 (m, 8H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.96-3.21 (m, 2H), 3.41-3.56
(m, 3H), 3.63-3.75 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.88 (d,
1H), 7.96 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.89 (br s, 1H). MS (ES+) (M+H)
434.6744; LCMS保持時間: 5.39分 (方法H).
【０４７４】
（実施例１２４）
（Ｒ）−エチル１−（３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシラート
【０４７５】
【化５５】
2015515472.tif 000077
実施例１１２について使用した方法と同様の方法を使用して、ただし、エチル１−（３−ホルミルフェニル）シクロプロパンカルボキシラートを使用し、トリエチルアミンを省いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４８８．１；ＨＰＬＣ保持時間２．６３３８分（方法Ｂ）。
【０４７６】
（実施例１２５）
（Ｒ）−メチル３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾアート
【０４７７】
【化５６】
2015515472.tif 000078
バイアルに、３−ホルミル安息香酸メチル（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）中の溶液を加えた。ジチオン酸ナトリウム（３８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、溶液を１１０℃で１８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。溶液を１００℃で１８時間撹拌した。０．８ｍＬのアリコットを除去し、乾燥するまで濃縮して、生じた残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３４．２；ＨＰＬＣ保持時間２．２５分（方法Ａ）。
【０４７８】
（実施例１２６）
（Ｒ）−２−メトキシ−６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソニコチン酸
【０４７９】
【化５７】
2015515472.tif 000079
（Ｒ）−エチル２−メトキシ−６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソニコチナート（実施例９６、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１４．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の溶液を加えた。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。塩酸水溶液（１Ｎ）を使用して、混合物のｐＨを３に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５１．１；ＨＰＬＣ保持時間２．２１分（方法Ａ）。
【０４８０】
（実施例１２７）
（Ｒ）−（１−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４８１】
【化５８】
2015515472.tif 000080
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の溶液に、３−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１時間撹拌した。硫黄（２５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２４時間撹拌し、続いて、室温でさらに２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチルの勾配、続いて、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して再精製して、黄色の固体を得、これをアセトニトリル（３ｍＬ）中、４０℃で２．５時間撹拌した。固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、高真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.60-1.74 (m, 1H) 1.77-1.89 (m, 2H) 1.89-2.11 (m, 4H) 2.81 (br s,
1H) 2.97-3.09 (m, 2H) 3.17-3.26 (m, 3H) 3.41-3.52 (m, 2H) 3.52-3.63 (m, 1H)
3.74 (br s, 1H) 4.37 (br s, 1H) 4.64 (d, 1H) 6.91 (br s, 1H) 7.74-7.89 (m, 2H)
8.05 (d, 1H) 8.35 (br s, 1H) 8.65 (br s, 1H).
【０４８２】
（実施例１２８）
（Ｒ）−エチル３−（３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロパノアート
【０４８３】
【化５９】
2015515472.tif 000081
実施例１２７について使用した方法と同様の方法によって、ただし、エチル３−（３−ホルミルフェニル）プロパノアートを出発物質として使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４７６．２；ＨＰＬＣ保持時間２．０７分（方法Ａ）。
【０４８４】
（実施例１２９）
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４８５】
【化６０】
2015515472.tif 000082
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ギ酸（７３．５μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、続いて、２，２，−トリフルオロエタノール（１．７ｍＬ）およびメチル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（４７．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、室温で１３分間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。０．３ｍＬのアリコットを、ジエチルアミン（８９．１μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を含有する別のバイアルに移した。生じた混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）３９９．１；ＨＰＬＣ保持時間１．９８６４分（方法Ａ）。
【０４８６】
（実施例１３０）
（Ｒ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４８７】
【化６１】
2015515472.tif 000083
実施例１２９について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ピリジン−２−アミンをアミンとして使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２０．０；ＨＰＬＣ保持時間２．１２７６分（方法Ｂ）。
【０４８８】
（実施例１３１）
（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン
【０４８９】
【化６２】
2015515472.tif 000084
実施例９６について使用した方法と同様の方法によって、ただし、エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダートを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５４．０；ＨＰＬＣ保持時間３．８２７分（方法Ｑ）。
【０４９０】
（実施例１３２）
（（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
【０４９１】
【化６３】
2015515472.tif 000085
実施例１について使用した方法と同様の方法によって、ただし、エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダートを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３４．０；ＨＰＬＣ保持時間３．６３６分（方法Ｑ）。
【０４９２】
（実施例１３３）
２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９３】
【化６４】
2015515472.tif 000086
（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および酢酸（５５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、続いて、エタノール（０．５ｍＬ）に溶かしたエチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に１．２５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、溶けなかった固体を濾別した。濾液を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２７．１；ＨＰＬＣ保持時間２．０１８３（方法Ａ）。
【０４９４】
（実施例１３４および１３５）
（Ｒ）−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４９５】
【化６５】
2015515472.tif 000087
６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、続いて、酢酸（１１１μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を７０℃に１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を酢酸エチルに溶かした。固体を濾別し、濾液を塩化アンモニウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１２％のメタノール）を介して精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ−２機器、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム４．６ｍｍ×２５ｃｍ、７５／２５のＣＯ２／エタノール移動相、調整剤として０．２％イソプロピルアミン、および２．５ｍＬ／分の流速）を介して分離して、２種の鏡像異性体を得た。鏡像異性体１（実施例１３４、３．１ｍｇ、収率６％）：キラルＨＰＬＣ保持時間４．９３分（方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ１０×２５０；移動相７５／２５のＣＯ２／エタノール；調整剤：０．２％イソプロピルアミン；流速：１０．０ｍＬ／分）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.40 (m, 8H) 1.63-1.78 (m, 1H) 1.64-1.78 (m, 2H) 1.87-2.02 (m,
1H) 2.12-2.24 (m, 1H) 2.27-2.42 (m, 1H) 2.72-2.89 (m, 1H) 3.03 (br s, 1H)
3.28-3.40 (m, 1H) 3.56-3.68 (m, 1H) 3.74 (d,1H) 4.12-4.38 (m, 2H) 6.76-6.90 (m,
1H) 7.01-7.11 (m, 1H) 7.86-8.08 (m, 2H) 8.64-8.79 (m, 1H).鏡像異性体２（実施例１３５、４．４ｍｇ、収率９％）：キラルＨＰＬＣ保持時間５．４１分（方法：鏡像異性体１と同じ）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.92 (m, 2H) 1.14 (dd, 2H) 1.70 (d, 1H) 1.92 (d, 1H) 2.16 (d,
1H) 2.27-2.39 (m, 1H) 2.79 (dt, 2H) 3.02 (d, 2H) 3.32 (br s, 2H) 3.54-3.78 (m,
2H) 3.98-4.72 (m, 4H) 6.81 (d, 1H) 7.05 (br s, 1H) 7.96 (br s, 2H) 8.68 (d,
1H).
【０４９６】
（実施例１３６）
（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４９７】
【化６６】
2015515472.tif 000088
（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例９５、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。溶液を０℃に冷却し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３６．２；ＨＰＬＣ保持時間２．７２分（方法Ａ）。
【０４９８】
（実施例１３７）
（Ｒ）−４−（１−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）モルホリン−３−オン
【０４９９】
【化６７】
2015515472.tif 000089
ステップ１：Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−オキソモルホリノ）シクロプロパンカルボキサミド
バイアルに、１−（３−オキソモルホリノ）シクロプロパンカルボン酸（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（７７．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をそのままカラムに負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜６％のメタノール）を介して精製して、Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−オキソモルホリノ）シクロプロパンカルボキサミド（７７．０ｍｇ、９４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５７．３；ＬＣＭＳ保持時間１．５６分（方法Ｌ）。
【０５００】
ステップ２：（Ｒ）−４−（１−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）モルホリン−３−オン
実施例８６のステップ２について使用した方法と同様の方法によって、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３９．２；ＨＰＬＣ保持時間１．７６分（方法Ａ）。
【０５０１】
（実施例１３８）
（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５０２】
【化６８】
2015515472.tif 000090
ステップ１：６−ブロモ−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
５−ブロモピラジン−２，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびエチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート（中間体１９、５０．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３．８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸（２４４μＬ、４．２ｍｍｏｌ）、およびエタノール（０．８ｍＬ）の混合物を１００℃に３０分間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）を介して精製して、６−ブロモ−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（２１ｍｇ、２５％）を得た。
【０５０３】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
６−ブロモ−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン（９５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８．４、０．７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびジグリム（１．０ｍＬ）の混合物を１５０℃に３日間加熱した。混合物を水および塩酸水溶液（１Ｎ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１９．３、ＨＰＬＣ保持時間２．４４分（方法Ａ）。
【０５０４】
（実施例１３９）
（Ｒ）−（１−（２−（６−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５０５】
【化６９】
2015515472.tif 000091
ステップ１：（Ｒ）−（１−（２−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピコリノニトリル（４５．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール中の溶液（０．１ｍＬ、２１重量％、０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、次いで、３５℃に１．５時間加熱した。この混合物に、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（７７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、および酢酸（４７μＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃に５０分間加熱した。溶液をマイクロ波バイアルに移し、これを１４５℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−（１−（２−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０５０６】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（６−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（１−（２−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（８９．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３３．１；ＨＰＬＣ保持時間２．１０９１分（方法Ｂ）。
【０５０７】
（実施例１４０）
（Ｒ）−（１−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５０８】
【化７０】
2015515472.tif 000092
ステップ１：（Ｒ）−（１−（２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例１３９のステップ１について使用した方法と同様の方法によって、ただし、４−ブロモチアゾール−２−カルボニトリルを出発物質（１５２ｍｇ）として使用して、（Ｒ）−（１−（２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-2.08 (m, 8H) 2.59-2.83 (m, 1H) 2.96-3.14 (m, 1H) 3.13-3.26 (m,
1H) 3.37-3.55 (m, 3H) 3.59-3.71 (m, 1H) 4.18-4.38 (m, 1H) 4.41-4.59 (m, 1H)
6.66-6.89 (m, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.76-7.93 (m, 1H).
【０５０９】
ステップ２：（Ｒ）−メチル２−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート
（Ｒ）−（１−（２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（５０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１．０ｍＬ）をバイアルに加えた。バイアルを排気し、一酸化炭素を充填した（３×）。トリエチルアミン（４６．０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルカラムに負荷し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、（Ｒ）−メチル２−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（４３ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４１．１；ＬＣＭＳ保持時間２．７０分（方法Ｌ）。
【０５１０】
ステップ３：（Ｒ）−（１−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−メチル２−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（４３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の溶液に０℃で、臭化メチルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ、１１０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（４ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４１．１；ＨＰＬＣ保持時間２．０４分（方法Ａ）。
【０５１１】
（実施例１４１）
（Ｒ）−（４−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５１２】
【化７１】
2015515472.tif 000093
実施例９６について使用した方法と同様の方法によって、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４２．１；ＨＰＬＣ保持時間２．１０９１分（方法Ａ）。
【０５１３】
（実施例１４２）
（Ｒ）−（４−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５１４】
【化７２】
2015515472.tif 000094
実施例１１２について使用した方法と同様の方法によって、ただし、中間体３１および６−シクロプロピルピコリンアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１８．９；ＬＣＭＳ保持時間２．４１１（方法Ｇ）。
【０５１５】
（実施例１４３）
（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル）メタノン
【０５１６】
【化７３】
2015515472.tif 000095
実施例１１２について使用した方法と同様の方法によって、ただし、６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４７．１；ＨＰＬＣ保持時間２．６２３８分（方法Ａ）。
【０５１７】
（実施例１４４および１４５）
（Ｒ）−４−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）モルホリンおよび（Ｓ）−４−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）モルホリン
【０５１８】
【化７４】
2015515472.tif 000096
実施例１１２について使用した方法と同様の方法によって、ただし、３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、ラセミ混合物を得、これを、次の条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム１０×２５０；移動相８０／２０の二酸化炭素／エタノール；流速１０．０ｍＬ／分を使用するキラルＨＰＬＣを介してさらに精製して、表題化合物を得ることで、表題化合物を調製した。鏡像異性体１（実施例１４４、収率１０％）：キラルＨＰＬＣ保持時間：５．６７分（方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １０×２５０；移動相：８０／２０のＣＯ２／エタノール；流速：１０．０ｍＬ／分）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.96-3.01 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.14-4.17
(m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.76 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H),
6.78 (d, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.74-7.80 (m,
2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.62-8.63 (m, 1H);鏡像異性体２（実施例１４５、収率１０％）：キラルＨＰＬＣ保持時間：７．１７分（方法：他方の鏡像異性体１についてと同じ）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.95-3.03 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.14-4.21
(m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.78 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H),
6.80 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.72-7.80 (m,
2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.60-8.64 (m, 1H).
【０５１９】
（実施例１４６）
（Ｒ）−（４−（２−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５２０】
【化７５】
2015515472.tif 000097
実施例１０５と同様の方法によって、エチル６−シクロプロピルピラジン−２−カルビミダート（中間体３０）および（Ｒ）−（４−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体２９）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２０．２；ＨＰＬＣ保持時間２．４３２分（方法Ａ）。
【０５２１】
（実施例１４７）
（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロブチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５２２】
【化７６】
2015515472.tif 000098
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１３５．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、２−シクロブチルピリミジン−４−カルボアルデヒド（７６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、硫黄（３０．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１５ｍＬ）を室温、窒素下で加えた。反応混合物を還流で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４３２．１；ＬＣＭＳ保持時間２．５６７分（方法Ｇ）。
【０５２３】
（実施例１４８）
（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０５２４】
【化７７】
2015515472.tif 000099
実施例１４７について使用した方法と同様の方法によって、ただし、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４４６．２；ＬＣＭＳ保持時間３．５４９分（方法Ｊ）。
【０５２５】
（実施例１４９）
（Ｒ）−（１−（２−（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン
【０５２６】
【化７８】
2015515472.tif 000100
実施例９５について使用した方法と同様の方法によって、ただし、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンジヒドロクロリド（中間体１のために使用した水素化と同様の水素化によって、中間体４０から出発して合成）および中間体４２を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４３４．２；ＬＣＭＳ保持時間１．９９６分（方法Ｇ）。
【０５２７】
（実施例１５０）
（Ｒ）−１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０５２８】
【化７９】
2015515472.tif 000101
実施例１１２について使用した方法と同様の方法を使用して、ただし、（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミドおよび６−シクロプロピルピコリンアルデヒドを出発物質として使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.18 (m, 4H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.93 (m, 2H),
2.10 (br s, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.96-3.03 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.15 (s,
3H), 3.50 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.68
(d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 10.14 (br. s, 1H); MS (ES+APCI) (M+H)
391.2; LCMS保持時間 1.831分 (方法W).
【０５２９】
（実施例１５１および１５２）
（Ｓ）−４−（２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）モルホリンおよび（Ｒ）−４−（２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）モルホリン
【０５３０】
【化８０】
2015515472.tif 000102
実施例１１２について使用した方法と同様の方法を使用して、ただし、３−クロロベンズアルデヒドおよび３−ニトロ−６−（２−（ピリジン−２−イル）モルホリノ）ピリジン−２−アミンを出発物質として使用して、表題化合物を調製した。粗製の化合物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％のアセトン）によって精製して、ラセミ物質を得、これを、キラルクロマトグラフィーを使用してさらに分離して、表題化合物を得た。鏡像異性体１（実施例１５１、２１ｍｇ、収率９％）：ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）３９２．２；ＬＣＭＳ保持時間２．０５７分（方法Ｇ１）；キラルＨＰＬＣ保持時間８．７６７分（方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン；移動相Ｃ：エタノール；定組成：７５：２５；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.58 (m,
1H), 4.76 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.55 (d, 1H),
7.75 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, 1H).鏡像異性体２（実施例１５２、２６ｍｇ、収率１０％）：ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３９２．２；ＬＣＭＳ保持時間２．０６分（方法Ｇ１）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.58 (m,
1H), 4.76 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.55 (d, 1H),
7.75 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, 1H);キラルＨＰＬＣ保持時間１０．５５１分（鏡像異性体１について使用した同じ方法）。
【０５３１】
実施例１１２を合成するための上記の手順と同様の手順を使用して、市販されているか、または当業者によく知られている調製法を使用して調製されるか、または上記の経路によって調製される適切な出発物質を使用して、下記の表１２に列挙する化合物を調製した。実施例１５３のための反応混合物の温度は１００℃であり、実施例１５４および１５５のための反応混合物の温度は８０℃であった。
【０５３２】
【表１２】
2015515472.tif 000103
【０５３３】
（実施例１５６）
（Ｒ）−１−（６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル
【０５３４】
【化８１】
2015515472.tif 000104
ステップ１：（Ｒ）−（１−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例１１２について使用した方法と同様の方法を使用して、ただし、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび６−ブロモピコリンアルデヒドを出発物質として使用して、（Ｒ）−（１−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４５５．０；ＬＣＭＳ保持時間３．２３８分（方法Ｃ１）。
【０５３５】
ステップ２：（Ｒ）−１−（６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル
撹拌している（Ｒ）−（１−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（３００ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のトルエン中の溶液に、シクロプロパンカルボニトリルを加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ中１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣを介して精製して（２回）、（Ｒ）−１−（６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２０ｍｇ、７％）を得た  ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４４２．２；ＬＣＭＳ保持時間２．９６９分（方法Ｃ１）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.31 (m, 4H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.78-2.04 (m, 6H), 2.69 (m,
1H), 3.01 (t, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.60-3.72 (m, 1H),
4.35 (br s, 1H), 4.54 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.79-7.95 (m, 2H),
8.58 (d, 1H), 10.28 (br s, 1H).
【０５３６】
（実施例１５７）
（Ｒ）−（１−（２−（１−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５３７】
【化８２】
2015515472.tif 000105
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（中間体１）（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ）および２−フェニルプロパナール（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、生じた残渣を、分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４０４．２；ＬＣＭＳ保持時間２．２０６分（方法Ｙ）。
【０５３８】
（実施例１５８）
（Ｒ）−（１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン
【０５３９】
【化８３】
2015515472.tif 000106
ステップ１：（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
（Ｒ）−エチルピペリジン−３−カルボキシラート（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の溶液に、２−アミノ−３−ニトロ−６−クロロピリジン（１．０９８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９２１ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃に１８時間加熱し、次いで、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、石油エーテル中３０％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（６５０ｍｇ、９３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）２９５．１；ＬＣＭＳ保持時間２．８３２分（方法Ｇ）。
【０５４０】
ステップ２：（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（２００ｍｇ）のエタノール中の懸濁液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を、水素バルーンを使用して室温で２時間水素化し、次いで、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０５４１】
ステップ３：（Ｒ）−エチル１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、６−シクロプロピルピコリンアルデヒド（５５ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、硫黄（４３ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物質を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中８０％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−エチル１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３９２．２；ＬＣＭＳ保持時間３．７５７分（方法Ｊ）。
【０５４２】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−エチル１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、２Ｍの塩酸溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３６４．２；ＬＣＭＳ保持時間２．９７４分（方法Ｊ）。
【０５４３】
ステップ５：（Ｒ）−（１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン
撹拌している（Ｒ）−１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、および３−ピロリン（５７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中８０％の酢酸エチル）を介して精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４１５．０；ＬＣＭＳ保持時間２．４９３分（方法Ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.69 (m,
1H), 3.02 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 4.28 (m, 3H), 4.51 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 5.93
(m, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.04 (m, 1H),
10.18 (br s, 1H).
【０５４４】
（実施例１５９）
（Ｒ）−（１−（８−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５４５】
【化８４】
2015515472.tif 000107
ステップ１：（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
撹拌している（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（３００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、炭素上のパラジウム１０％（３００ｍｇ）のエタノール中の湿潤懸濁液を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して、室温で２時間水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０５４６】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（８−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
撹拌している、先行するステップから得た（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンのエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒド（９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、硫黄（３３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、分取ＨＰＬＣを介して精製して、ジエチルエーテル：石油エーテルの混合物と共に摩砕して、表題化合物（５０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１９．３０７０；ＬＣＭＳ保持時間３．７５分（方法Ｊ１）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.31 (m, 5H), 1.79-2.08 (m, 7H), 2.33 (td, 1H), 2.60 (m, 1H),
2.90-3.05 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 1H), 3.40-3.56 (m, 3H), 3.59-3.73 (m, 1H),
4.79-5.02 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H).
【０５４７】
（実施例１６０）
（Ｒ）−３−（１−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ピリジン１−オキシド
【０５４８】
【化８５】
2015515472.tif 000108
ステップ１：（Ｒ）−３−（１−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）シクロプロピル）ピリジン１−オキシド
３−（１−カルボキシシクロプロピル）ピリジン１−オキシド（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（５０６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、中間体１（０．４８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、（Ｒ）−３−（１−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）シクロプロピル）ピリジン１−オキシド（２５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４５１．１；ＬＣＭＳ保持時間５．１３３分（方法Ａ１）。
【０５４９】
ステップ２：（Ｒ）−３−（１−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ピリジン１−オキシド
（Ｒ）−３−（１−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）シクロプロピル）ピリジン１−オキシド（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のイソブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．１５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液を室温で加えた。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、初めにフラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して、次いで、分取ＨＰＬＣを介して精製して、生成物を得、これを、キラル分離によってさらに精製して、（Ｒ）−３−（１−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）ピリジン１−オキシド（７０ｍｇ）を得た。キラルＨＰＬＣ保持時間：１３．８０８分（方法：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ  ５μｍカラム、移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中０．１％のＤＥＡ、移動相Ｂ：エタノール；定組成；７０：３０、１ｍＬ／分、温度２５℃）ｍｉｎ  ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４３３．１；ＬＣＭＳ保持時間４．６９８分（方法Ｂ１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52-1.57 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.86-2.08
(m, 5H), 2.75 (t, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.68
(br s, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H),
7.58-7.72 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.31 (br s, 1H).
【０５５０】
（実施例１６１）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリジン−４−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５５１】
【化８６】
2015515472.tif 000109
実施例１６０について使用した方法と同様の方法によって、１−（ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸を出発物質として使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１７．１；ＬＣＭＳ保持時間４．８５０分（方法Ｒ１）。
【０５５２】
（実施例１６２）
（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５５３】
【化８７】
2015515472.tif 000110
ステップ１：（Ｒ）−（１−（６−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
中間体２のステップ１について使用した方法と同様の方法を使用して、ただし、６−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンおよび（Ｒ）−ピペリジン−３−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンを出発物質として使用して、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを調製した。反応混合物を７０℃で１時間流した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３３３．９；ＬＣＭＳ保持時間４．３２２分（方法Ｚ）。
【０５５４】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノ−４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
中間体１のステップ４について使用した方法と同様の方法を使用して、ただし、塩化水素は用いずに、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノ−４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３０５．０。
【０５５５】
ステップ３：（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例１４７について使用した方法と同様の方法を使用して、８０℃で、（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５６．２；ＬＣＭＳ保持時間２．４８２分（方法Ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.29 (m, 5H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.78-2.08 (m, 5H), 2.24-2.35
(m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.99 (td, 1H), 3.14 (dd, 1H),
3.43-3.55 (m, 2H), 3.63 (dt, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 6.56 (s,
1H), 7.95 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.25 (br s, 1H).
【０５５６】
（実施例１６３）
（Ｒ）−（１−（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５５７】
【化８８】
2015515472.tif 000111
ステップ１：（Ｒ）−３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体１、ステップ３）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−ホルミルベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。８０℃での２０時間の後に、混合物を濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、生じた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、（Ｒ）−３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを黄色の固体（４０ｍｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４０１．０；ＨＰＬＣ保持時間４．０１６分（方法Ｉ）。
【０５５８】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−３−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱し、次いで、冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、（Ｒ）−（１−（２−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを黄色の固体（３６ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４４４．１；ＨＰＬＣ保持時間３．５５１分（方法Ｃ１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-2.00 (m, 8H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.83-2.97 (m, 3H), 3.25-3.31
(m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 6.83
(d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 13.02 (s,
1H).
【０５５９】
（実施例１６４および１６５）
（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０５６０】
【化８９】
2015515472.tif 000112
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
ジメチルスルホキシド（２．２ｍＬ、４１．４６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で、塩化オキサリル（１．５７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後に、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．３ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を滴加した。１５分後に、トリエチルアミン（６．９２ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、反応混合物を室温に加温した。３時間後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．２ｇ）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０５６１】
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．２ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ、４．７４ｍＬ、２５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、エタノール（０．４２ｍＬ）を加えた。１６時間後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．０ｇ、２ステップで６７％）を淡黄色の液体として得た。
【０５６２】
ステップ３：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を５℃未満で加えた。混合物を室温に加温し、１６時間後に、混合物を減圧下で濃縮した。残りの水性層を１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し（ｐＨ約４まで）、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸（２．５ｇ）を淡黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０５６３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸（２．１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．５６ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（１．２９ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．４ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、冷水（×２）およびブラインで逐次的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ、２ステップで６０％）を淡黄色の固体として得た。
【０５６４】
ステップ５：５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の溶液に、塩化水素のエーテル中の溶液（２０ｍＬ）を５℃未満で加えた。１５分後に、反応混合物を室温に加温した。４時間後に、溶媒を真空蒸発させ、生じた残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．８ｇ、８６％）を淡黄色の固体として得た。
【０５６５】
ステップ６：１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（７００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（６１９．２ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（５３１．１ｍｇ、３．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱した。１６時間後に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した（２×）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた残渣をペンタンと共に摩砕して、１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（０．９ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３３０．２；ＬＣＭＳ保持時間：３．０６６分（方法Ｕ１）。
【０５６６】
ステップ７：１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（３００ｍｇ）を加えた。水素下での２時間の後に、混合物をセライトで濾過し、次いでこれをエタノールで洗浄して、１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミドを濾液として得、これをそのまま、次のステップのために使用した。
【０５６７】
ステップ８：（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド
１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド（３６３．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒド（１７９．９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、硫黄（７７．７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。還流での１６時間の後に、混合物を冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、所望の化合物のラセミ混合物を得た。ラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。鏡像異性体１（実施例１６４、３７ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４２８．２；キラルＨＰＬＣ保持時間５．８３５分（方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μＭ；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン（０．１％トリフルオロ酢酸）；移動相Ｃ：エタノール；定組成５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.25 (m, 4H), 2.26-2.42 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.04-3.15 (m,
1H), 3.23 (s, 3H), 3.25-3.37 (m, 2H), 4.56-4.71 (m, 2H), 6.78 (d, 1H),
7.84-7.99 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 10.18-10.51 (m, 2H).鏡像異性体２（実施例１６５、３９ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２８．２；キラルＨＰＬＣ保持時間７．３３６分（方法：鏡像異性体１についてと同じ）。
【０５６８】
（実施例１６６）
（Ｒ）−（１−（２−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５６９】
【化９０】
2015515472.tif 000113
ステップ１：（Ｒ）−（１−（２−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例１６３のステップ１について使用した方法と同様の方法によって１２０℃の温度で、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび２−フェニルアセトアルデヒドを使用して、（Ｒ）−（１−（２−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３９０．１；ＬＣＭＳ保持時間３．８５９分（方法Ｉ）。
【０５７０】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−ベンゾイル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
酸化マンガン（ＩＶ）（２ｇ）を、（Ｒ）−（１−（２−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。密閉管中、１２０℃で４８時間加熱した後に、混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、生じた残渣を、分取ＴＬＣを介して精製して、（Ｒ）−（１−（２−ベンゾイル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４０４．１；ＬＣＭＳ保持時間２．８５５分（方法Ｇ）。
【０５７１】
ステップ３：Ｒ）−（１−（２−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．５ｍＬ）を、（Ｒ）−（１−（２−ベンゾイル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。室温での４８時間の後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４２６．１；ＬＣＭＳ保持時間３．６２６分（方法Ｃ１）。
【０５７２】
（実施例１６７および１６８）
（Ｒ）−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５７３】
【化９１】
2015515472.tif 000114
ステップ１：６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩
中間体４５（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（２００ｍｇ）を加えた。水素下での２時間後に、混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。塩化水素のエーテル中の溶液を濾液に加え、１０分後に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩（３３９ｍｇ）を得た。
【０５７４】
ステップ２：２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボニトリル
２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒド（１．０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５００ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）を滴加した。１１０℃での１６時間の後に、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、固体の炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボニトリル（６００ｍｇ、６２％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）１４５．９；ＬＭＣＳ保持時間２．２２４分（方法Ｇ）。
【０５７５】
ステップ３：エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート
２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボニトリル（６００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（５６１．９ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間の後に、混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート（４００ｍｇ）を淡黄色の液体として得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０５７６】
ステップ４：（Ｒ）−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩（３３９．１ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、エチル２−シクロプロピルピリミジン−４−カルビミダート（１７５．１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を加えた。還流での１６時間の後に、混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣを介して精製して、ラセミ混合物を得、これを、キラル分取ＨＰＬＣを介してさらに精製して、表題化合物を得た。鏡像異性体１（実施例１６７、１７ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２８．０；キラルＨＰＬＣ保持時間１０．０８５分（方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤＨ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ｄ：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｃ：エタノール、７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.33 (m, 4H), 1.45 (d, 2H), 1.89-2.13 (m, 3H), 2.18-2.36 (m,
2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 2.94-3.15 (m, 3H), 3.21-3.35 (m, 1H), 3.92-4.10 (m,
2H), 4.36 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.84-7.98 (m, 2H), 8.67 (d, 1H),
10.29 (br. s, 1H).鏡像異性体２（実施例１６８、１７ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２８．０；キラルＨＰＬＣ保持時間１３．７３８分（方法：ピーク１についてと同じ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.33 (m, 4H), 1.45 (d, 2H), 1.89-2.13 (m, 3H), 2.18-2.36 (m,
2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 2.94-3.15 (m, 3H), 3.21-3.35 (m, 1H), 3.92-4.10 (m,
2H), 4.36 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.84-7.98 (m, 2H), 8.67 (d, 1H),
10.29 (br. s, 1H).
【０５７７】
（実施例１６９）
２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５７８】
【化９２】
2015515472.tif 000115
密閉管中の６−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体４５）（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルピリジン−６−アルデヒド（１８７．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（６０２．６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）、および水（２．４ｍＬ）の混合物を１１０℃に１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（８０ｍｇ、２１％）をラセミ混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２７．３；ＬＣＭＳ保持時間２．６８７分（方法Ｊ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.15 (m, 4H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.89-2.13 (m, 3H), 2.21 (d,
1H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.21-3.32 (m,
1H), 3.91-4.10 (m, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.20 (d, 1H),
7.66 (t, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 10.20 (br s, 1H).
【０５７９】
（実施例１７０および１７１）
（Ｒ）−２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび／または（Ｓ）−２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−５−（３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８０】
【化９３】
2015515472.tif 000116
表題化合物を、実施例１６９のキラル分取ＨＰＬＣ精製を介して得た。鏡像異性体１（実施例１７０、３２ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２７．３６；キラルＨＰＬＣ保持時間９．５６１分（方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤＨ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ｎ−ヘキサン（ｎ−ヘキサン中０．１％のＤＥＡ；移動相Ｃ：エタノール、７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）鏡像異性体２（実施例１７１、３１ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２７．３；キラルＨＰＬＣ保持時間１２．７１９分（方法：ピーク１についてと同じ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.18 (m, 4H), 1.90-2.14 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.73-2.89
(m, 2H), 2.94-3.12 (m, 4H), 3.19-3.31 (m, 1H), 3.92-4.10 (m, 2H), 4.33 (d, 1H),
4.65 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (d,
1H), 10.22 (br s, 1H).
【０５８１】
（実施例１７２）
（Ｒ）−６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
【０５８２】
【化９４】
2015515472.tif 000117
ステップ１：（Ｒ）−メチル６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピコリナート
実施例１１２について使用した方法と同様の方法によって、ただし、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体１、ステップ３）、メチル６−ホルミルピコリナート、および溶媒としてのメタノールを使用して、（Ｒ）−メチル６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピコリナート（１５０ｍｇ）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３４．６７；ＬＣＭＳ保持時間５．３９分（方法Ｈ）。
【０５８３】
ステップ２：（Ｒ）−６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピコリナート（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）に、新たに調製した−２０℃のジオキサン中のアンモニア飽和溶液（１０ｍＬ）およびトリメチルアルミニウム（０．０９９ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応容器を密閉し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、メタノール：ジエチルエーテル（１：１０）と共に２回摩砕して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２０．２８９２；ＬＣＭＳ保持時間３．７１分（方法Ｉ１）。
【０５８４】
（実施例１７３）
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
【０５８５】
【化９５】
2015515472.tif 000118
実施例１７２について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ２のために、ジメチルアミンを使用して、表題化合物（４０ｍｇ、２０％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４８．１；ＬＣＭＳ保持時間３．７８３分（方法Ｉ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.48 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.78-2.10 (m, 7H), 2.69 (d,
1H), 3.03 (dd, 1H), 3.09 (br s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.39-3.58 (m, 2H), 3.59-3.73
(m, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.82-7.97
(m, 2H), 8.33 (d, 1H), 10.24 (br s, 1H).
【０５８６】
（実施例１７４）
（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル（（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０５８７】
【化９６】
2015515472.tif 000119
ステップ１：（Ｒ）−メチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例１５８のステップ１と同様の方法によって、ただし、反応混合物温度は８０℃で、（Ｒ）−メチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラートを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）２８１．１
【０５８８】
ステップ２：（Ｒ）−メチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例１５８のステップ２と同様の方法によって、（Ｒ）−メチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラートを調製した。材料をさらに精製することなく使用した。
【０５８９】
ステップ３：（Ｒ）−メチル１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
実施例１５８のステップ３と同様の方法によって、ただし、２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒドを使用して、（Ｒ）−メチル１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラートを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３７９．０。
【０５９０】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−メチル１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。水性層を塩酸水溶液（１０％）でｐＨ約２に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３６５．２
【０５９１】
ステップ５：（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル（（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（７３．２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８．２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１８６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、冷水で洗浄し、濃縮した。粗製物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中３％のメタノール）を介して精製して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４６．３；ＬＣＭＳ保持時間１．８１６分（方法Ｆ）
【０５９２】
（実施例１７５）
（Ｒ）−（４−（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５９３】
【化９７】
2015515472.tif 000120
実施例１６３のステップ１について使用した方法と同様の方法によって、ただし、６−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒドを使用し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２９．０；ＬＣＭＳ保持時間４．０９２分（方法Ｉ）。
【０５９４】
（実施例１７６）
（Ｒ）−（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
【０５９５】
【化９８】
2015515472.tif 000121
実施例１５８について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ５のために３，３−ジフルオロアゼチジンを使用して、表題化合物（２６ｍｇ、４３％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４０．５０９０；ＬＣＭＳ保持時間３．６４９分（方法Ｊ１）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.10-1.24 (m, 4H), 1.26 (s, 1H), 1.79-1.99 (m, 3H), 2.24-2.36 (m,
1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 2.98-3.20 (m, 2H), 4.19-4.43 (m, 3H), 4.44-4.70 (m,
3H), 6.75 (d, 1H), 7.84-7.97 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 10.31 (br s, 1H).
【０５９６】
（実施例１７７および１７８）
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリンおよび（２Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリン
【０５９７】
【化９９】
2015515472.tif 000122
ステップ１：２−（オキシラン−２−イル）ピリジン１−オキシド
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、１７２ｇ、１０００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の懸濁液に、２−ビニルピリジン（３０ｇ、２８５．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、反応混合物を３６時間還流加熱した。次いで、溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、中性アルミナクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）を介して精製して、２−（オキシラン−２−イル）ピリジン１−オキシドを白色の固体（４．５ｇ、１０％）として得た。
【０５９８】
ステップ２：２−（２−（ベンジル（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド
２−（オキシラン−２−イル）ピリジン１−オキシド（６．６ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール（１６ｇ、９６．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．３ｇ、９６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に、混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、アルミナクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％のメタノール）を介して精製して、２−（２−（ベンジル（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシドを黄色の液体（７ｇ、２２％）として得た。
【０５９９】
ステップ３：２−（（５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルモルホリン−２−イル）ピリジン１−オキシド
２−（２−（ベンジル（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン１−オキシド（７ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）を７０％硫酸（７０ｍＬ）に溶かし、混合物を７時間還流加熱した。混合物を冷却し、次いで、水で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアルミナクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％のメタノール）によって精製して、２−（（５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルモルホリン−２−イル）ピリジン１−オキシドを黄色の液体（３ｇ、４５％）として得た。
【０６００】
ステップ４：（５Ｓ）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリン
炭素に担持された１０％パラジウム（２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中の懸濁液に、２−（（５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチルモルホリン−２−イル）ピリジン１−オキシド（３．５ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用する水素雰囲気に２時間掛けた。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（５Ｓ）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリン（０．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）１７９．０。
【０６０１】
ステップ５：６−（（５Ｓ）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリノ）−３−ニトロピリジン−２−アミン
（５Ｓ）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリン（０．７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．６８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃での４時間の後に、混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％の酢酸エチル）を介して精製して、６−（（５Ｓ）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリノ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．５ｇ、４１％）を得た。
【０６０２】
ステップ６：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリンおよび（２Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリン
密閉管中の６−（（５Ｓ）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）モルホリノ）−３−ニトロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、３−クロロベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、および水（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し；冷水を加え、生じた混合物を１０分間撹拌した。生じた固体を濾過によって単離し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％のアセトン）によって精製して、２種のジアステレオ異性体を得た。ジアステレオ異性体１（実施例１７７、１３ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４０６．０８２４；ＬＣＭＳ保持時間３．６１分（方法Ｋ１）。ジアステレオ異性体２（実施例１７８、２１ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４０６．１；ＬＣＭＳ保持時間３．６９分（方法Ｋ１）。
【０６０３】
（実施例１７９）
（Ｒ）−（１−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６０４】
【化１００】
2015515472.tif 000123
ステップ１：（Ｒ）−（１−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、エタノールおよび水の混合物中の溶液に、５−ブロモニコチンアルデヒド（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびジチオン酸ナトリウム（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、生じた粗製物を、分取ＴＬＣを介して精製して、（Ｒ）−（１−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（４００ｍｇ、６０％）を得た。
【０６０５】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
Ｒ）−（１−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド中の溶液に、メチルスルフィン酸ナトリウム（ＮａＳＯ２Ｍｅ）（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅、Ｌ−プロリン、および水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を９０℃に１４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、生じた粗製物を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（２５ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４５５．０；ＬＣＭＳ保持時間：３．８５９分（方法Ｉ）。
【０６０６】
（実施例１８０および１８１）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミドおよび（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０６０７】
【化１０１】
2015515472.tif 000124
ステップ１：シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルカルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ  １９８６、４、６６３〜８に記載されている方法によって合成したシス−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸をＮ−Ｂｏｃ保護することによって調製）（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（１３２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２６５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、混合物を水でクエンチし、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルカルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（０．３ｇ、６８％）を黄色の固体として得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０６０８】
ステップ２：シス−Ｎ，Ｎ−４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド
シス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルカルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（０．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、塩化水素のエーテル中の溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、シス−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１６ｇ）を白色の固体として得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０６０９】
ステップ３：シス−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミド（０．１６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．１６８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いで、冷却した。混合物を水で希釈し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、シス−１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミド（０．２ｇ、６８％）を得た。
【０６１０】
ステップ４：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミドおよび（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミド
実施例１６３のステップ１について使用した方法と同様の方法によって、Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピペリジン−３−カルボキサミドおよび６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンを使用して、ラセミ混合物を得、これを、キラルＨＰＬＣを介してさらに精製して、鏡像異性体１および鏡像異性体２を得ることで、表題化合物を調製した。鏡像異性体１（実施例１８０、８．４ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４３０．２；ＬＣＭＳ保持時間２．９６５分（方法Ｐ１）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.86 (d, 1H), 0.95 (d, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 1H),
2.27 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.82 (br s, 3H), 2.95-3.06 (m, 3H), 3.34-3.50
(m, 1H), 3.90-4.08 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55 (d,
1H), 7.79 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 13.09 (s, 1H).鏡像異性体２（実施例１８１、６．６ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４３０．３；ＬＣＭＳ保持時間２．９６３分（方法Ｐ１）。
【０６１１】
（実施例１８２）
（Ｒ）−（１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６１２】
【化１０２】
2015515472.tif 000125
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２５０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、６−シクロプロピルピコリンアルデヒド（０．１３７ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（５３６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、および水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ジクロロメタン中４％のメタノールで溶離する分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（５５ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４１７．２；ＬＣＭＳ保持時間１．９４４（方法Ｆ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.09 (m, 2H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.81-2.14
(m, 7H), 2.62-2.76 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.08-3.21 (m, 1H), 3.44-3.55 (m,
3H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.19 (d, 1H),
7.66 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 10.18 (br s, 1H).
【０６１３】
（実施例１８３）
（Ｒ）−（１−（２−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６１４】
【化１０３】
2015515472.tif 000126
エチル５−シクロプロピルニコチンイミダート（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、および（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液を加えた。反応混合物を２４時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (br s, 2H), 1.07 (d, 2H), 1.47-1.74 (m, 4H), 1.74-1.96 (m,
5H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.61 (br s, 2H), 2.92 (d, 2H), 3.41-3.59 (m, 2H), 4.33
(d, 1H), 4.39 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.47 (br s,
1H), 9.05 (br s, 1H), 13.07 (br s, 1H). MS (ES+) (M+H) 417.36; LCMS保持時間 3.03分 (方法S).
【０６１５】
（実施例１８４）
（Ｒ）−（１−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン
【０６１６】
【化１０４】
2015515472.tif 000127
実施例１５８について使用した方法と同様の方法によって、ただし、最終ステップのために、３−ピロリンおよび４−ジメチルアミノピリジンの代わりに３，３−ジフルオロピロリジンを使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.17 (m, 4H), 1.78-2.01 (m, 3H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.31-2.61
(m, 3H), 2.65-2.78 (m, 1H), 3.01-3.21 (m, 2H), 3.66-4.00 (m, 3H), 4.24 (d, 1H),
4.54 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.58-7.71 (m, 1H), 7.88 (d, 1H),
8.04 (d, 1H), 10.17 (br s, 1H). MS (ES+APCI)(M+H) 452.9; LCMS保持時間 4.371分 (方法I).
【０６１７】
（実施例１８５）
（Ｒ）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０６１８】
【化１０５】
2015515472.tif 000128
（Ｒ）−１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、２−シクロプロピルピリミジン−４−カルボアルデヒド（１０６ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、硫黄粉末（６９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物（４０ｍｇ、１３．５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.18 (m, 3H), 1.19-1.31 (m, 4H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.84 (d,
1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.31 (d, 1H), 2.69-2.87 (m, 1H), 2.99 (br s, 1H), 3.03
(br s, 1H), 3.11 (br s, 1H), 3.14-3.27 (m, 1H), 3.37-3.57 (m, 2H), 4.37 (d,
1H), 4.45-4.59 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.79-7.96 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.25
(br s, 1H). MS (ES+APCI) (M+H) 406.3; LCMS保持時間 3.055分 (方法U1).
【０６１９】
（実施例１８６）
（Ｒ）−（４−（２−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル）（モルホリノ）メタノン
【０６２０】
【化１０６】
2015515472.tif 000129
実施例１１２について使用した方法と同様の方法によって、ただし、有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の代わりに、水で洗うだけにして、表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.17 (m, 4H), 1.99-2.16 (m, 2H), 3.14-3.31 (m, 1H), 3.38 (dd,
1H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.66-3.84 (m, 7H), 4.01-4.17 (m, 2H), 4.20-4.36 (m,
2H), 6.74 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01-8.09 (m, 1H),
10.23 (br s, 1H). MS (ES+APCI) (M+H) 435.2; LCMS保持時間
2.322分 (方法G).
【０６２１】
（実施例１８７）
（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０６２２】
【化１０７】
2015515472.tif 000130
エチル６−（トリフルオロメチル）ピコリンイミダート（２９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で１０分間にわたって滴加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.32 (m, 1H), 1.48 (d, 1H), 1.71 (t, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H),
1.89 (dt, 3H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.85-3.03 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H),
3.51-3.63 (m, 1H), 4.76 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.22-8.32 (m, 1H), 8.49 (d, 1H),
8.83 (br s, 1H), 13.41 (br s, 1H). MS (ES+) (M+H) 446.33; LCMS保持時間 3.34分 (方法S).
【０６２３】
（実施例１８８）
（Ｒ）−（１−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６２４】
【化１０８】
2015515472.tif 000131
ステップ１：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を、炭素に担持された１０％パラジウム（８００ｍｇ）の懸濁液に室温で加えた。混合物を４時間水素化し、セライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０６２５】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
酢酸（２．９ｍＬ、４８．５８ｍｍｏｌ）およびエチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンイミダート（中間体５４）を、先行するステップで調製した（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンのエタノール中の溶液に加えた。反応混合物を１８時間還流加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、酢酸エチル中５％のメタノール）を介して精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、２ステップで収率２５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.65 (m, 1H) 1.74-2.00 (m, 7H) 2.10 (s, 6H) 2.58-2.70 (m, 1H)
2.88-2.93 (m, 1H) 3.01-3.09 (m, 1H) 3.40-3.50 (m, 3H) 3.55-3.63 (m, 1H) 4.22
(d, 1H) 4.43 (d, 1H) 6.63 (d, 1H) 7.57 (d, 2H) 7.79 (d, 1H) 10.08 (br s, 1H).
MS (ES+APCI) (M+H) 442.2; LCMS保持時間 2.216分 (方法N1).
【０６２６】
（実施例１８９）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６２７】
【化１０９】
2015515472.tif 000132
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（１８９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびエチル１−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（１５７ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のエタノール（１．８６ｍＬ）中の溶液に、酢酸（０．３７２ｍＬ）を、続いて、トリエチルアミン（０．５４５ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とに分配した。水性層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５２．２；ＨＰＬＣ保持時間２．１１分（方法Ａ）。
【０６２８】
（実施例１９０および１９１）
［（Ｒ）−１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび［（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６２９】
【化１１０】
2015515472.tif 000133
ステップ１：１−ニトロソピペリジン−３−カルボン酸
塩酸水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を、ピペリジン−３−カルボン酸（５．０２ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（２．７８ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×）で洗浄し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１−ニトロソピペリジン−３−カルボン酸（４．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）（Ｍ＋）１５８。
【０６３０】
ステップ２：（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボン酸
重水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、３５ｍＬ）を、１−ニトロソピペリジン−３−カルボン酸（２．５０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を７０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、重水素化塩酸水溶液を使用して、ｐＨを３に調整した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体（０．８１ｇ）を得た。水性層を減圧下で濃縮し、残りの溶媒を、メタノール−ｄ４（５ｍＬ×２）と共に共沸蒸留した。残渣をメタノール−ｄ４（１５ｍＬ）中、５０℃で３０分間加熱し、次いで、室温に冷却した。不溶性の固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、乾燥させて、固体（１．６５ｇ）を得た。単離された固体の両方のロットを合わせ、重水酸化ナトリウムの溶液（０．５Ｍ、重水素化水（Ｄ２Ｏ）４５ｍＬ中の２．５重水酸化ナトリウム）を加えた。混合物を７５℃に２時間加熱し、次いで、室温に、次いで、０℃に冷却した。アルミニウム−ニッケル合金（１１ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、３５℃で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去した。固体を重水素化水（Ｄ２Ｏ）（３ｍＬ×３）で洗浄した。濾液のｐＨを０から３に調整し、溶液を減圧下、５０℃で濃縮し、次いで、生じた残渣を真空下、４０℃で１８時間乾燥させた。乾燥させた残渣を４０℃、重水素化メタノール−ｄ４（１２ｍＬ）中で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボン酸（１．６５ｇ）を得た。
【０６３１】
ステップ３：エチル（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート
（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のエタノール中の懸濁液に０℃で、塩化チオニル（０．６ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で除去して、エチル（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０６３２】
ステップ４：エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート
エチル（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液に、６−クロロ−３−ニトロピリジン（３０６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１００〜２００メッシュのシリカゲル（石油エーテル中２０〜４０％の酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーを介して精製して、エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ）を得た。
【０６３３】
ステップ５：エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート
炭素に担持された１０％パラジウム（３００ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に、エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素の雰囲気に室温で４時間掛けた。混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄して、エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラートを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０６３４】
ステップ６：エチル１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート
先行するステップからのエチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラートを含有する濾液に、エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（中間体５７）、酢酸（０．５ｍＬ）、および硫黄（２ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を１８時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１００〜２００メッシュのシリカゲル（石油エーテル中３０〜７０％の酢酸エチル）を使用するカラムクロマトグラフィーを介して精製して、エチル１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ）を得た。
【０６３５】
ステップ７：１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボン酸
水酸化リチウム（１４６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、エチル１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン：水（１５ｍＬ）の混合物中の溶液に室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水性層を、ｐＨが６になるまで、塩酸水溶液（２Ｎ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ）を得た。
【０６３６】
ステップ８：［（Ｒ）−１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび［（Ｓ）−１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン
ピロリジン（０．１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１−｛２−［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝（２，２，６，６−２Ｈ４）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製し、続いて、キラル分離して、２種の鏡像異性体を得た。鏡像異性体１（実施例１９０、３７ｍｇ、収率３３％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.61 (m, 1H), 1.75-2.04 (m, 11H), 2.62-2.64 (m, 0.5H*),
3.41-3.48 (m, 3H), 3.56-3.61 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H),
7.68 (d, 1H);キラルＨＰＬＣ保持時間１３．７２７分（方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μＭ；移動相Ｄ：ｎ−ヘキサン中０．１％のＤＥＡ；移動相Ｃ：エタノール；定組成：７５：２５；流速：１．０ｍＬ／分）。鏡像異性体２（実施例１９１、３５ｍｇ、収率３１％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.62 (m, 1H), 1.76-2.05 (m, 11H), 2.64-2.66 (m, 0.5H*),
3.41-3.49 (m, 3H), 3.57-3.61 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H),
7.70 (d, 1H); キラルHPLC保持時間 11.905分 (方法: 鏡像異性体１についてと同じ).＊両方の鏡像異性体について、１Ｈ  ＮＭＲの統合は、この位置でのジュウテリウムの部分的な取り込みを示す。
【０６３７】
（実施例１９２および１９３）
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６３８】
【化１１１】
2015515472.tif 000134
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（１．０２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１４．０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（３．２１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、エチル２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンイミダート（中間体５９）の溶液をカニューレを介して加えた。トリエチルアミン（２．３４ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、９０℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水性層を再び、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２５％のメタノール）を介して精製して、表題化合物のジアステレオ異性体混合物（１２５ｍｇ、収率１１％）を得た。ジアステレオ異性体を、分取キラルＨＰＬＣによって分離した。ジアステレオ異性体１（実施例１９２、３４ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間７．５７５分；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.63 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.79-1.97 (m, 6H), 1.99 (d,
3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.39-3.51 (m,
3H), 3.53-3.61 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 5.64 (q, 1H), 6.64 (d, 1H),
7.41 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.75 (d, 1H); MS (ES+)(M+H) 412.3.ジアステレオ異性体２（実施例１９３、３６ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間８．９０３分。（キラル方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５０×３．０ｍｍ  ２．６μＭ；勾配：移動相Ａ：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％のギ酸；時間（分）／％Ｂ：０．００／０、０．３０／０、３．００／１００；３．７０／１００、３．７１／０；４．００／０；流速：１．０ｍＬ／分）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.64 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 6H), 2.00 (d,
3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.40-3.51 (m,
3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 5.65 (q, 1H), 6.65 (d, 1H),
7.43 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.75 (d, 1H); MS (ES+)(M+H) 412.3.
【０６３９】
（実施例１９４）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６４０】
【化１１２】
2015515472.tif 000135
粗製のエチル１−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（７９．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（１５１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を、続いて、氷酢酸（０．４３５ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いで、トリエチルアミン（０．３１８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間、次いで、８５℃で１８時間加熱した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３６．２；ＨＰＬＣ保持時間１．８５分（方法Ａ）。
【０６４１】
（実施例１９５）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６４２】
【化１１３】
2015515472.tif 000136
実施例１６０について使用した方法と同様の方法によって、ただし、１−（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸を出発物質として使用して、エナンチオ濃縮された混合物を得、これを、キラルＨＰＬＣを介してさらに精製して、表題化合物を得ることで、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４４７．３；ＬＣＭＳ保持時間２．０６２分（方法Ｎ１）。
【０６４３】
（実施例１９６−Ａおよび１９７）
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６４４】
【化１１４】
2015515472.tif 000137
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（３．６５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の懸濁液に、エチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンイミダート粗製混合物（中間体６０）の溶液を、続いて、酢酸（１１．５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と塩化アンモニウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜５％のメタノール）を介して精製して、表題化合物のジアステレオ異性体混合物を得た。混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ２５０×２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：エタノール；勾配：初期５％Ｂ、時間（分）／％Ｂ：０．００／５、１．５０／５、１０．０／１００、１１．０／１００、１２．５／５；流速：２８ｍＬ／分）を介して精製して、２種のジアステレオ異性体を得た。各ジアステレオ異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜４０％の２０％メタノール溶液からジクロロメタンへ）を介してさらに精製して、表題化合物を単一のジアステレオ異性体として得た。ジアステレオ異性体１：（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１９６−Ａ、１．０５ｇ、収率２４％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.66 (m, 1H), 1.75-2.00 (m, 7H), 2.04 (d, 3H), 2.59-2.70 (m,
1H), 2.89-3.00 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.42-3.54 (m, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H),
4.23 (br d, 1H), 4.46 (br d, 1H), 5.76 (q, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.53 (s, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.78 (d, 1H); MS (ES+) (M+H) 428.3;キラルＨＰＬＣ保持時間７．５８７分（方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５０×３．０ｍｍ  ２．６μ；移動相Ａ：水中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％のギ酸；勾配：初期０％Ｂ、時間（分）／％Ｂ：０．００／０、０．３０／０、３．００／１００、３．７０／１００、３．７１／０、４．００／０；流速：１．０ｍＬ／分）。ジアステレオ異性体２：（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１９７、０．８４ｇ、収率１９％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.63 (m, 1H), 1.76-1.99 (m, 7H), 2.03 (d, 3H), 2.62-2.68 (m,
1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 3H), 3.58-3.62 (m,
1H), 4.23 (br d, 1H), 4.47 (br d, 1H), 5.74 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.52 (s,
1H), 7.60 (s, 1H), 7.78 (d, 1H); MS (ES+) (M+H) 428.3;キラルＨＰＬＣ保持時間９．３０６分（方法：実施例１９６−Ａの方法と同じ）。
【０６４５】
（実施例１９６−Ｂ）
（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド
【０６４６】
【化１１５】
2015515472.tif 000138
実施例１９６−Ａ（４５７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、新たに調製したジオキサン中１ＮのＨＣｌ／ＴＨＦ（１：３、１．０７ｍＬ）を加えた。混合物を、種結晶としての（（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド８ｍｇで処理し、室温で４時間撹拌した。沈澱した固体材料をスパチュラで破砕し、約３０秒間音波処理し、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を追加のＴＨＦ（４．５ｍＬ）で希釈し、白色クリーム状の均一な懸濁液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、収集した固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを減圧下、４０℃で一晩乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体（３８０ｍｇ、７６％）として得た。偏光顕微鏡下で検査すると、完全に結晶質の材料が示される。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.60-1.68 (m, 1H), 1.77-1.93 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.04 (d,
3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.51-3.56 (m,
1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.33 (br d, 1H), 4.48 (br d, 1H), 6.04 (q, 1H), 7.14
(d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (s, 1H); MS (ES+) (M+H) 428.3; 分析 C21H26ClN7O・HClについての計算値: C, 52.29; H, 6.06; N, 20.32;
Cl, 14.70. 実測値: C, 52.06; H, 6.09; N, 19.97; Cl, 14.66.
【０６４７】
実施例１９６−Ａおよび１９７の絶対立体配置を、上記の方法で合成した実施例１９６−Ａおよび１９７と、次の手順によって、（Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（中間体６８）から出発して合成した（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１９７）とのキラルＨＰＬＣ保持時間を比較することによって確認した：
【０６４８】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート
【０６４９】
【化１１６】
2015515472.tif 000139
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（３６２、１．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に室温、窒素下で懸濁させた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、水およびブラインで逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（２９５ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.70-1.72 (m, 1H), 1.78-2.00 (m,
6H), 2.56-2.63 (m, 1H). 2.84 (dt, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.42-3.49 (m, 3H),
3.60-3.64 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.41 (br s, 1H), 5.88
(br s, 1H), 6.04 (d, 1H), 7.20 (d, 1H); MS (ES+) (M+H) 390.4.
【０６５０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−６−（（Ｒ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート
【０６５１】
【化１１７】
2015515472.tif 000140
（Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．５ｍＬ）にピリジン（０．２０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）と共に室温で溶かした。混合物を０℃に冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．３７５ｍＬ、酢酸エチル中５０％の溶液、１．２５ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、０℃で撹拌した。生じた混合物を１５分間撹拌し、次いで、室温に加温した。室温で１．５時間撹拌した後に、混合物を塩酸水溶液（０．５Ｍ、１ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を水（５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−６−（（Ｒ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（２６８ｍｇ、収率９８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.80-2.05 (m,
6H), 1.86 (d, 3H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.43-3.51
(m, 3H), 3.55-3.60 (m, 1H), 4.12 (br d, 1H), 4.33 (br d, 1H), 5.10 (br s, 1H),
6.56 (d, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H),
8.58 (br s, 1H); MS (ES+) (M+H) 546.3;キラルＨＰＬＣ保持時間４．６１分（方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ０．４６×２５ｃｍ；移動相：ＣＯ２／メタノール；流速：２．５ｍＬ／分）；９７．１％ｄｅ。
【０６５２】
ステップ３：（（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−６−（（Ｒ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバマート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホン酸（３２μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、室温で撹拌した。溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、１分間ボルテックス処理した。生じた懸濁液を１時間撹拌し、次いで、水（２．５ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ×２）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを含有するフラスコに移し、混合物を濃縮して、透明なガラス状物を得た。このガラス状物を真空下で乾燥させて、表題化合物（３９．８ｍｇ、収率９３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.62 (m, 1H), 1.76-2.05 (m, 7H), 2.02 (d, 1H), 2.62-2.66 (m,
1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 3H), 3.57-3.61 (m,
1H), 4.23 (br d, 1H), 4.46 (br d, 1H), 5.70 (q, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.51 (s,
1H), 7.57 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H); MS (ES+) (M+H) 428.3;キラルＨＰＬＣ保持時間１３．０８分（方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６×１５ｃｍ；移動相：１．５分は１０％イソプロピルアルコール／ヘプタン、１．５〜１０分で１０％イソプロピルアルコール／ヘプタンから９０％イソプロピルアルコール／ヘプタン、１０〜１８分は９０％イソプロピルアルコール／ヘプタン；流速：０．４ｍＬ／分）；９８．３％ｄｅ。
【０６５３】
（実施例１９８および１９９）
（（Ｒ）−１−（８−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（（Ｒ）−１−（８−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６５４】
【化１１８】
2015515472.tif 000141
フラスコに、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（１．２４ｇ、３．４１６ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、酢酸（３．９ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）、およびエチル２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンイミダート粗製反応混合物（７５８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．１当量、エタノール８ｍＬ中）を加えた。混合物を窒素でパージし、次いで、トリエチルアミン（２．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とに分配した。水性層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。塩基洗浄液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）を介して精製して、表題化合物のジアステレオ異性体混合物（０．６８ｇ、収率４６％）を得た。混合物を、分取キラルＨＰＬＣを介して精製して、２種のジアステレオ異性体を得た。ジアステレオ異性体１（実施例１９８、１８９ｍｇ、収率１３％）：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.59 (m, 1H), 1.75-2.03 (m, 10H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.90-2.96
(m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H),
4.77-4.83 (m, 2H), 5.72-5.77 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H);
MS (ES+) (M+H) 429.2;キラルＨＰＬＣ保持時間３．０３分（方法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  １０×２５０；移動相８０／２０のＣＯ２／メタノール；流速：１０．０ｍＬ／分）。ジアステレオ異性体２（実施例１９９、１９７ｍｇ、収率１４％）：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.53-1.60 (m, 1H), 1.75-2.03 (m, 10H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.91-2.97
(m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H),
4.78-4.84 (m, 2H), 5.75 (q, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); MS
(ES+) (M+H) 429.2;キラルＨＰＬＣ保持時間３．７７分（方法：ジアステレオ異性体１と同じ）。
【０６５５】
（実施例２００）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
【０６５６】
【化１１９】
2015515472.tif 000142
ステップ１：（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
（Ｒ）−エチルピペリジン−３−カルボキシラート塩酸塩（１．２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．６１ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（７５３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）２９５．２。
【０６５７】
ステップ２：（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液を、炭素に担持された１０％パラジウム（５００ｍｇ）のエタノール中の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して４時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液をさらに精製することなく使用した。
【０６５８】
ステップ３：エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート塩酸塩
無水塩化水素ガスを、１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（１．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で１５分間気泡導入した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダートを得た。粗製物質をさらに精製することなく使用した。
【０６５９】
ステップ４：（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
酢酸（２．５ｍＬ、４１．６６ｍｍｏｌ）を、ステップ２で調製した（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラートの溶液に加え、続いて、ステップ３）で調製したエチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート塩酸塩を加えた。混合物を１８時間還流加熱し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、石油エーテル中２５〜７０％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１５．２；ＬＣＭＳ保持時間２．５０６分（方法Ｎ１）。
【０６６０】
ステップ５：（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸。水酸化リチウム（５００ｍｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１：１、１０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に水を加えた。塩酸水溶液（１Ｎ）を使用して、混合物のｐＨを６に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３８７．１；ＬＣＭＳ保持時間１．９７１分（方法Ｎ１）。
【０６６１】
ステップ６：（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
３，３−ジフルオロアゼチジン（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物に室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４６２．２；ＬＣＭＳ保持時間２．１６３分（方法Ｎ１）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.39 (m, 1H), 1.71-2.24 (m, 7H), 2.35-2.58 (m, 1H), 2.83-3.13
(m, 2H), 4.04-4.78 (m, 6H), 6.63 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.69-7.80 (m, 1H), 9.15
(br s, 1H).
【０６６２】
（実施例２０１）
（（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０６６３】
【化１２０】
2015515472.tif 000143
実施例２００について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ５のために（Ｒ）−２−メチルピロリジンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５４．３；ＬＣＭＳ保持時間２．２３３分（方法Ｎ１）。
【０６６４】
（実施例２０２）
（（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
【０６６５】
【化１２１】
2015515472.tif 000144
実施例２００について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ５のために（Ｓ）−２−メチルピロリジンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５４．２；ＬＣＭＳ保持時間２．２２８分（方法Ｎ１）。
【０６６６】
（実施例２０３）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６６７】
【化１２２】
2015515472.tif 000145
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．１１ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．３ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（０．２９ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）を介して精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４３６．１。
【０６６８】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（０．０７２ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびイソブタノール（３．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４１８．１；ＬＣＭＳ保持時間４．７９２分（方法Ｒ１）。
【０６６９】
（実施例２０４）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６７０】
【化１２３】
2015515472.tif 000146
ステップ１：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（２００ｍｇ）を加えた。混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して室温で３時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０６７１】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボアルデヒド（０．１１ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、硫黄（４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．６ｍＬ）を、先行するステップの間に調製した（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンのエタノール中の溶液に加えた。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、分取ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４１８．２；ＬＣＭＳ保持時間３．２７３分（方法Ｓ１）。
【０６７２】
（実施例２０５）
（Ｒ）−アゼチジン−１−イル（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０６７３】
【化１２４】
2015515472.tif 000147
ステップ１：（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．２５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチルピペリジン−３−カルボキシラート（２．０ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８７ｍＬ、２０．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中０〜２５％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）２９５．０；ＬＣＭＳ保持時間５．２４６分（方法Ｒ１）。
【０６７４】
ステップ２：（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラートジヒドロクロリド
（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液を、炭素に担持された１０％パラジウム（２００ｍｇ）のエタノール中の懸濁液に室温で加えた。混合物を４時間水素化し、次いで、セライトのパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。塩化水素のエーテル中の溶液を濾液に加えて、（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラートジヒドロクロリドを沈殿させた。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２６５．１４０４。
【０６７５】
ステップ３：（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
酢酸（０．５ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）、エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（４４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、触媒量の硫黄、およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラートジヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を１８時間還流加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中２５〜７０％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１５．２。
【０６７６】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
水酸化リチウム（２７．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１：１、６ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶かし、ｐＨを、塩化水素水溶液（１Ｎ）を使用して６に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３８７．１；ＬＣＭＳ保持時間３．４３２分（方法Ｓ１）。
【０６７７】
ステップ５：（Ｒ）−アゼチジン−１−イル（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
アゼチジン（０．１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４２６．１；ＬＣＭＳ保持時間：３．４４０分（方法Ｓ１）。
【０６７８】
（実施例２０６）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン
【０６７９】
【化１２５】
2015515472.tif 000148
実施例２０５について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ５のためにモルホリンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４５６．１；ＬＣＭＳ保持時間：３．５０２分（方法Ｓ１）。
【０６８０】
（実施例２０７および２０８）
（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６８１】
【化１２６】
2015515472.tif 000149
ステップ１：４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
酢酸（４０ｍＬ）中の４−メチルニコチン酸（５．０ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ）を酸化白金の湿潤溶液（５００ｍｇ）に窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を水素雰囲気（２００ＰＳＩ）下、室温で１８時間水素化した。混合物をセライトのパッドで窒素下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（６．０ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０６８２】
ステップ２：エチル４−メチルピペリジン−３−カルボキシラート
塩化水素ガスを、４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（６．０ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）中の溶液に０℃、窒素雰囲気下で気泡導入した。反応混合物を４８時間還流加熱し、次いで、冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４−メチルピペリジン−３−カルボキシラート（５．０ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０６８３】
ステップ３：シス−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２６ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を、エチル４−メチルピペリジン−３−カルボキシラート（２．０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８．０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートのシスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物（３．０ｇ）を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）を介して精製して、シス−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．５ｇ）を得た。
【０６８４】
ステップ４：シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を、シス−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。塩酸水溶液（１Ｎ）を使用して、水性層をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２．２ｇ）を得た。
【０６８５】
ステップ５：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４．１２ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３３ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（７８２ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２．２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６ｇ）を得た。
【０６８６】
ステップ６：シス−（４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
塩化水素の飽和エーテル溶液（４０ｍＬ）を、シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、シス−（４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１．７ｇ）を得た。
【０６８７】
ステップ７：シス−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
シス−（４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１．７ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１．１９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１時間撹拌した。氷冷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、シス−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３３５．３。
【０６８８】
ステップ８：シス−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
炭素に担持された１０％パラジウム（３５０ｍｇ）のエタノール中の懸濁液を、シス−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に室温、窒素下で加えた。混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して室温で２時間水素化した。懸濁液をセライトのパッドで窒素雰囲気下で濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のために使用した。
【０６８９】
ステップ９：（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（３８５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、硫黄（６０ｍｇ）、および酢酸（１．７ｍＬ、２８．７３ｍｍｏｌ）を、先行するステップで調製した（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを含有する濾液に加えた。反応混合物を１６時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、酢酸エチル中０〜４％のメタノール）を介して精製して、表題化合物のラセミ混合物を得た。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣによって分離した。鏡像異性体１（実施例２０７、７５ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間：７．２２２分（方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ＭＭ、５μＭ；移動相Ｄ：ｎ−ヘキサン中０．１％のＤＥＡ；移動相：イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）；定組成７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２１．３；ＬＣＭＳ保持時間：１．９７８分（方法Ｎ１）。鏡像異性体２（実施例２０８、７８ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間：８．７４５分（方法：鏡像異性体１と同じ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４２１．３；ＬＣＭＳ保持時間：１．９６６分（方法Ｎ１）。
【０６９０】
（実施例２０９）
（Ｒ）−（１−（８−（１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６９１】
【化１２７】
2015515472.tif 000150
ステップ１：（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
炭素に担持された１０％パラジウム（１００ｍｇ）のエタノール中の懸濁液を、（Ｒ）−（１−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に室温、窒素雰囲気下で加えた。混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して室温で２時間水素化した。懸濁液をセライトのパッドで窒素雰囲気下で濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０６９２】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（８−（１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
エチル１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（１４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８ｍＬ）を、先行するステップで調製した（Ｒ）−（１−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを含有する濾液に加えた。反応混合物を１６時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、酢酸エチル中０〜４％のメタノール）を介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４２５．２；ＬＣＭＳ保持時間：３．５４５分（方法Ｖ１）。
【０６９３】
（実施例２１０）
（Ｒ）−（１−（８−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０６９４】
【化１２８】
2015515472.tif 000151
実施例２０９について使用した方法と同様の方法によって、ただし、ステップ２のためにエチル１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダートを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４０７．１；ＬＣＭＳ保持時間：３．９９７分（方法Ｔ１）。
【０６９５】
（実施例２１１）
（Ｒ）−５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６９６】
【化１２９】
2015515472.tif 000152
ステップ１：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（４．０ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウムを加えた。混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用する水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、１５ｍＬ）を濾液に加えた。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリドを得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０６９７】
ステップ２：（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（トリクロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
ギ酸（２．８ｍＬ）およびトリフルオロエタノール（６１ｍＬ）を、（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリドに加えた。メチル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（１．６５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を、さらに後処理または精製することなく、次のステップのために使用した。
【０６９８】
ステップ３：（Ｒ）−５−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
バイアルに、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２．０当量、３００μｍｏｌ）を、続いて、（Ｒ）−ピロリジン−１−イル（１−（２−（トリクロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン（８１５μＬ、１５０μｍｏｌ、先行するステップで調製した０．２Ｍの溶液）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチル（２ｍＬ）とに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物質を、ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４８８．２；ＵＰＬＣ保持時間：１．４９０分（方法Ｐ）。
【０６９９】
（実施例２１２）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン
【０７００】
【化１３０】
2015515472.tif 000153
ステップ１：（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチルピペリジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５６ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中１０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）２９５．２２。
【０７０１】
ステップ２：（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
（Ｒ）−エチル１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（５００ｍｇ）のエタノール中の懸濁液を室温で加えた。混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して４時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０７０２】
ステップ３：（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート
酢酸（４．３ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（８９０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（４４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に室温、窒素雰囲気下で加えた。混合物を１６時間還流加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中２０〜６０％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４１５．２８５９。
【０７０３】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
水酸化リチウム（１８２．４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１：１、２０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を水に溶かした。塩酸水溶液（１Ｎ）を使用して、溶液のｐＨを２に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を得た。材料をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）３８７．３２４６。
【０７０４】
ステップ５：（Ｒ）−（１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン
３−ピロリン（９８．５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（５４１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３３４．７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をペンタンと共に摩砕して、表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４３８．０；ＬＣＭＳ保持時間４．９３５分（方法Ｒ１）。
【０７０５】
（実施例２１３）
（Ｒ）−（４−（８−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０７０６】
【化１３１】
2015515472.tif 000154
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピロリジン−１−カルボニル）モルホリン−４−カルボキシラート
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１．４７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。ピロリジン（０．４５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン中０〜０．５％のメタノール）を介して精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピロリジン−１−カルボニル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．６２ｇ）を得た。
【０７０７】
ステップ２：（Ｒ）−モルホリン−２−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド
塩化水素の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピロリジン−１−カルボニル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗製物質を、ジエチルエーテルと共に摩砕して、（Ｒ）−モルホリン−２−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（０．４ｇ）を得た。
【０７０８】
ステップ３：（Ｒ）−（４−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１０６ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−モルホリン−２−イル（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗製物質をジエチルエーテルと共に摩砕して、（Ｒ）−（４−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．１１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３２３．１；ＬＣＭＳ保持時間：３．５１８分（方法Ｓ１）。
【０７０９】
ステップ４：（Ｒ）−（４−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−（４−（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して室温で３時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０７１０】
ステップ５：（Ｒ）−（４−（８−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、硫黄（１５ｍｇ）、酢酸（０．５３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を、先行するステップで調製した（Ｒ）−（４−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを含有する濾液に室温で加えた。反応混合物を１００℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４４３．０；ＬＣＭＳ保持時間４．４８５分（方法Ｔ１）。
【０７１１】
（実施例２１４）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０７１２】
【化１３２】
2015515472.tif 000155
（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、エチル１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロプロパンカルビミダート（６００ｍｇ、粗製）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、および酢酸（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４０７．３；ＬＣＭＳ保持時間１．７９３分（方法Ｎ１）。
【０７１３】
（実施例２１５）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０７１４】
【化１３３】
2015515472.tif 000156
ステップ１：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（２１０ｍｇ）を加えた。生じた懸濁液を、水素ガスを充填したバルーンを使用して室温で３時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０７１５】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロパンカルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、硫黄（１０ｍｇ）、および酢酸（０．５ｍＬ）を、先行するステップで調製した（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを含有する濾液に加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗製物質を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）を介して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）４０６．１；ＬＣＭＳ保持時間４．７３９分（方法Ｒ１）。
【０７１６】
（実施例２１６および２１７）
（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（（３Ｓ，６Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０７１７】
【化１３４】
2015515472.tif 000157
ステップ１：シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（７．５０ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．０８ｍＬ、３９．４５ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１．４０ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）を、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、１８７１〜１８９５に記載されている方法によって同様に調製されたシス−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸をＮ−Ｂｏｃ保護することによって合成）（４．０ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０７１８】
ステップ２：シス−（６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド
塩化水素のエーテル中の飽和溶液（５０ｍＬ）を、シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の塩化水素のエーテル溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから濃縮して、シス−（６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（３．０ｇ）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
【０７１９】
ステップ３：シス−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
シス−（６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間、次いで、室温で１２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、シス−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）３３４．２；ＬＣＭＳ保持時間４．０２８分（方法Ｓ１）。
【０７２０】
ステップ４：シス−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
シス−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を、炭素に担持された１０％パラジウム（２５０ｍｇ）のエタノール中の懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を、水素ガスを充填したバルーンを使用して室温で２時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０７２１】
ステップ５：（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（（３Ｓ，６Ｒ）−１−（２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
エチル１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルビミダート（４８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５ｍＬ）を、先行するステップで調製したシス−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを含有する濾液に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜４％のメタノール）を介して精製して、表題化合物のラセミ混合物（１８０ｍｇ）を得た。ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣを介してさらに精製して、２種の鏡像異性体を得た。鏡像異性体１（実施例２１６、６５ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間１２．１２０分（方法：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ＭＭ、５μＭ；移動相Ｄ：ｎ−ヘキサン中０．１％のＤＥＡ；移動相Ｃ：エタノール；定組成：８０：２０；流速：１．０ｍＬ／分）；ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４５４．１；ＬＣＭＳ保持時間：３．６３６分（方法Ｓ１）。鏡像異性体２（実施例２１７、６０ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間１５．４２４分（方法：鏡像異性体１についてと同じ）；ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４５４．２；ＬＣＭＳ保持時間：３．６４０分（方法Ｓ１）。
【０７２２】
（実施例２１８および２１９）
（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（８−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび（（３Ｓ，６Ｒ）−１−（８−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０７２３】
【化１３５】
2015515472.tif 000158
実施例２１６および２１７について使用された方法と同様の方法によって、ただし、ステップ３のために２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンを使用して、表題化合物を調製した。鏡像異性体１（実施例２１８、２８ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間９．６７２分（方法：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ｄ：ｎ−ヘキサン中０．１％のＤＥＡ；移動相Ｃ：エタノール；定組成：８０：２０；流速：１．０ｍＬ／分）；ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５５．３；ＬＣＭＳ保持時間：２．３１８分（方法Ｎ１）。鏡像異性体２（実施例２１９、１８ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間１１．１４９分（方法：鏡像異性体１についてと同じ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）４５５．３；ＬＣＭＳ保持時間：２．３１５分（方法Ｎ１）。
【０７２４】
（実施例２２０）
（Ｒ）−アゼチジン−１−イル（１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【０７２５】
【化１３６】
2015515472.tif 000159
実施例７１について使用した方法と同様の方法によって、表題化合物を調製した。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）４０４；ＨＰＬＣ保持時間２．４４７分（方法Ｃ）。
【０７２６】
（実施例２２１）
（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０７２７】
【化１３７】
2015515472.tif 000160
実施例７１について使用した方法と同様の方法によって、表題化合物を調製した。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）４３２；ＨＰＬＣ保持時間２．７４９分（方法Ｃ）。
【０７２８】
（実施例２２２）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０７２９】
【化１３８】
2015515472.tif 000161
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンジヒドロクロリド（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗製物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルメッシュ、石油エーテル中６０〜８０％の酢酸エチル）を介して精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４３６．２；ＬＣＭＳ保持時間：３．３９０分（方法Ｗ１）。
【０７３０】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
ナトリウムメトキシド（７４．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のイソブタノール（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４１８．２；ＬＣＭＳ保持時間：３．４３９分（方法Ｗ１）。
【０７３１】
（実施例２２３）
（Ｒ）−（１−（２−（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０７３２】
【化１３９】
2015515472.tif 000162
ステップ１：（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
（Ｒ）−（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．５００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、エタノールに懸濁させた炭素上のパラジウム１０％（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素ガスを充填したバルーンを使用して室温で３時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０７３３】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
先行するステップの間に調製した（Ｒ）−（１−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを、エチル１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロプロパンカルビミダート（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、硫黄（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．９６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗製物を、分取ＴＬＣを介して精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）４２１．２；ＬＣＭＳ保持時間：３．３１１分（方法Ｙ１）。
【０７３４】
薬理学的データ
当業者であればもちろん、次のプロトコルを変えることができる。
【０７３５】
ヒトＤＧＡＴ２（ｈＤＧＡＴ２）コンストラクトの生成
ｈＤＧＡＴ２のためのコンストラクトを、Ｎ末端ＦＬＡＧ標識（ＡｓｐＴｙｒＬｙｓＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＬｙｓのアミノ酸配列を有するオクタペプチド）と共に生成した。ＦＬＡＧ標識されたｈＤＧＡＴ２コンストラクトのために、ｈＤＧＡＴ２のためのｃＤＮＡをＧｅｎｓｃｒｉｐｔでカスタム合成し、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ制限酵素を使用することによって、ｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングして、Ｎ末端でＦＬＡＧ標識されたｐＦａｓｔＢａｃ１−ＦＬＡＧ−ｈＤＧＡＴ２コンストラクト（アミノ酸１〜３８８）を生成した。両方向での配列決定によって、コンストラクトを確認した。
【０７３６】
ＤＧＡＴ２発現およびＤＧＡＴ２膜分画の調製
ＦＬＡＧ標識されたｈＤＧＡＴ２のための組換えバキュロウイルスをＳＦ９昆虫細胞において、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、製造業者のプロトコルに従って生成した。ｈＤＧＡＴ２を発現させるために、Ｗａｖｅ  Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２０／５０Ｐウェーブバッグ（ｗａｖｅ  ｂａｇ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）内で、Ｓｆ９００ＩＩ培地中で成長させたＳＦ９細胞（２０Ｌ）に、ｈＤＧＡＴ２バキュロウイルスを１の感染多重度で感染させた。次いで、感染から４０時間後に、細胞を５，０００×ｇでの遠心分離によって収集した。細胞ペレットをリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中に再懸濁させることによって洗浄し、５，０００×ｇでの遠心分離によって収集した。細胞ペーストを液体Ｎ２中で急速冷凍し、必要になるまで−８０℃で貯蔵した。別段に示さない限り、下記のすべての操作は４℃での操作であった。細胞を、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および完全プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を包含する溶解緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭのスクロース）中に、細胞ペースト１ｇあたり緩衝液３ｍｌの比で再懸濁させた。細胞をＤｏｕｎｃｅ型ホモジナイザーによって溶解させた。細胞破片を、１，０００×ｇで２０分間の遠心分離によって除去し、上清を１００，０００×ｇで１時間遠心分離した。超遠心分離管の頂部まで氷冷ＰＢＳを充填し、その後、デカンテーションすることによって、生じたペレットを３回すすいだ。洗浄したペレットを、穏やかに撹拌しながら、８ｍＭの３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）を含有する溶解緩衝液中に、元の細胞ペースト１ｇあたり緩衝液１ｍＬの比で１時間再懸濁させ、１００，０００×ｇで１時間再び遠心分離した。生じた上清（ｈＤＧＡＴ２膜分画）を分取し、液体Ｎ２中で急速冷凍させて、使用するまで、−８０℃で貯蔵した。
【０７３７】
インビトロＤＧＡＴ２アッセイおよびＤＧＡＴ２阻害薬でのＩＣ５０値の決定
ＩＣ５０値を決定するために、反応を、３８４ウェル白色ポリプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中、２０μＬの全体積で実施した。１００％ＤＭＳＯに溶かし、各ウェルの底部にスポットした化合物１μＬに、０．０４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（脂肪酸不含、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）５μＬを加え、混合物を室温で２０分間インキュベートした。この混合物に、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、２００ｎＭのメチルアラキドニルフルオロホスホナート（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ；アルゴンガス下で、酢酸エチル原液から乾燥、５ｍＭのストックとしてＤＭＳＯ中に溶解）を含有する２０ｍＭのＭｇＣｌ２中で希釈したｈＤＧＡＴ２膜分画１０μＬ（０．０１ｍｇ／ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間プレインキュベートした後、１２．５％アセトンに溶かした３０μＭの［１−１４Ｃ］デカノイル−ＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒがカスタム合成、５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）および１２５μＭの１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロール（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ）を含有する基質４μＬを加えることによって、ＤＧＡＴ２反応を開始した。反応混合物を室温で４０分間インキュベートし、１％Ｈ３ＰＯ４５μＬを加えることによって、反応を停止した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）４５μＬを加えた後に、プレートをＴｏｐ  Ｓｅａｌ−Ａカバー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で密閉し、ＨＴ−９１１００マイクロプレートオービタルシェーカー（Ｂｉｇ  Ｂｅａｒ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して、基質と産生物との相分割を達成した。プレートを２，０００×ｇで１分間、Ａｌｌｅｇｒａ  ６Ｒ遠心分離器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）内で遠心し、次いで、新たなカバーで再び密閉し、その後、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。上部有機相中で生成した産生物［１４Ｃ］トリデカノイルグリセロールを定量することによって、ＤＧＡＴ２活性を測定した。
【０７３８】
ＤＧＡＴ２を完全阻害するために５０μＭの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸（米国特許出願公開第２００４０２２４９９７号、実施例２６）を使用して得たバックグラウンド活性を、すべての反応から引いた。阻害薬を１１種の異なる濃度で試験して、各化合物でのＩＣ５０値を生成した。使用した１１種の阻害薬濃度には典型的には、５０、１５．８、５、１．５８、０．５０、０．１６、０．０５、０．０１６、０．００５、０．００１６、および０．０００５μＭが包含された。データを、阻害薬濃度に対する阻害のパーセンテージとしてプロットして、式：ｙ＝１００／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｚ］にフィットさせた［式中、ＩＣ５０は５０％阻害での阻害薬濃度であり、ｚは、Ｈｉｌｌ傾斜（その屈曲点での曲線の傾斜）である］。下記の表１３は、上記のアッセイによる、ＤＧＡＴ２の阻害についての実施例のＩＣ５０値を提示している。結果は、相乗平均ＩＣ５０値として報告されている。括弧内の値は、ＤＧＡＴ２を完全阻害するために５０μＭの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸の代わりに、（Ｒ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１９６−Ａ）を使用する上記アッセイによって得た相乗平均ＩＣ５０値である。
【０７３９】
【表１３−１】
2015515472.tif 000163
【０７４０】
【表１３−２】
2015515472.tif 000164
【０７４１】
ヒト肝細胞におけるＤＧＡＴ２阻害薬でのＩＣ５０値の決定
細胞をベースとする設定においてＤＧＡＴ２阻害薬の効果を評価するために、低温保存されていたヒト肝細胞（Ｌｏｔ  ＱＯＣ、Ｃｅｌｓｉｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を解凍し、Ｉ型コラーゲンでコーティングされたプレート上に、製造業者の指示に従って播種した。２４時間一晩の回復期間の後に、細胞の表面を、２５０μｇ／ｍｌのＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を含有する培地で覆った。翌日、培地を吸引し、４００μＭのドデカン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有する血清不含のＷｉｌｌｉａｍｓ培地Ｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）に代えた。４０分後に、ＤＧＡＴ２阻害薬（ＤＭＳＯ２５％、Ｗｉｌｌｉａｍｓ培地Ｅ７５％中で１００倍ストックとして調製）を、所望の最終濃度まで加えた。すべてのウェルが、内因性ＤＧＡＴ１活性を完全に抑制する濃度（３μＭ）の選択的ＤＧＡＴ１阻害薬（実施例３、ＷＯ２００９０１６４６２）を含有した。２０分のプレインキュベーションの後に、０．２μＣｉ［１，３−１４Ｃ］−グリセロール（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を各ウェルに加え、穏やかにピペット操作することによって混合し、その後、３時間インキュベートした。この時点で、培地を吸引し、細胞をイソプロピルアルコール：テトラヒドロフラン（９：１）中で溶解させ、その後、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。標準的な技術を使用する薄層クロマトグラフィーによる２溶媒系を使用して（溶媒１は、酢酸エチル：イソプロピルアルコール：クロロホルム：メタノール：水中０．２５％の塩化カリウム（１００：１００：１００：４０．２：３６．１、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を含有し、溶媒２は、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸（７０：２７：３、ｖ／ｖ／ｖ）を含有した）、放射標識された脂質を分解した。分離の後に、放射標識された脂質を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ’  ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒシステムを使用して可視化した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して決定した。
【０７４２】
以下の表１４は、上記のアッセイによる、実施例でのＩＣ５０値を提示している。結果を、平均ＩＣ５０値、高低ＩＣ５０範囲（９５％信頼区間）として報告した。
【０７４３】
【表１４】
2015515472.tif 000165
【０７４４】
血漿ＴＡＧレベルに対するＤＧＡＴ２阻害薬の急性作用
肝ＤＧＡＴ２活性を遮断すると、ＶＬＤＬ  ＴＡＧ（１８）の分泌が阻害されることが示された。肝ＴＡＧ産生に対するＤＧＡＴ２阻害薬の急性作用を評価するために、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（約２００ｇ、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）に、低脂肪高スクロース食（ＴＤ０３０４５、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）を２日間給餌し、その後、ＤＧＡＴ２阻害薬を投薬した。この時点で、動物を４時間絶食させ、化合物を０．５％メチルセルロース中の溶液として投与した。ＤＧＡＴ２阻害薬で処置してから２時間後に、血液を外側尾静脈から抜き、Ｒｏｃｈｅ  Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ分析装置を製造業者の指示に従って使用して、血漿ＴＡＧレベルを決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して、データを分析し、第１および第９９パーセンタイルを定義するひげを伴う箱ひげ図として示す。一元ＡＮＯＶＡ、続いて、ダネット多重比較検定を使用して、統計的解析を行った。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０００１。
【０７４５】
図４は、上記の方法による実施例９５、１０８、および１０９−Ａについての、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿ＴＡＧレベルに対するＤＧＡＴ２阻害薬の急性作用を提示している。
【０７４６】
粉末Ｘ線回折
Ｃｕ放射線源、固定スリット（発散＝１．０ｍｍ、散乱防止＝０．６ｍｍ、および受光＝０．６ｍｍ）、およびシンチレーションカウンター検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計を使用して、粉末回折分析を行った。θ−θゴニオメーターにおいて、Ｃｕ波長Ｋα１＝１．５４０５６Åで、３．０度から４０．０度までの２θで、０．０４０度のステップサイズおよび２．０秒のステップ時間を使用して、データを収集した。Ｘ線管電圧およびアンペア数をそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。Ｎｉｃｋｅｌ  Ｄｉｓｋ（Ｇａｓｓｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｃｏｍｍａｃｋ、ＮＹ）に配置することによって、試料を調製し、データ収集の間に回転させた。データを収集し、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．６）を使用して分析した。実施例１０９−Ｂの結晶形１についてのＸ線粉末回折図および全ピークリストを表１５に示す。実施例１０９−Ｃの結晶形１についてのＸ線粉末回折図および全ピークリストを表１６に示す。加えて、実施例１９６−Ｂの結晶形１についてのＸ線粉末回折図および全ピークリストを表１７に示す。≧７％の相対強度を有するピークを一般的に選択した。分解されなかったか、またはノイズと一致したピークも、棄却した。粉末Ｘ線回折値は、装置および試験条件の若干の変更による±０．２の２θ度の範囲内でおおむね正確である。
【０７４７】
【表１５−１】
2015515472.tif 000166
【０７４８】
【表１５−２】
2015515472.tif 000167
【０７４９】
【表１６−１】
2015515472.tif 000168
【０７５０】
【表１６−２】
2015515472.tif 000169
【０７５１】
【表１６−３】
2015515472.tif 000170
【０７５２】
【表１７−１】
2015515472.tif 000171
【０７５３】
【表１７−２】
2015515472.tif 000172
【０７５４】
固相ＮＭＲ：
実施例１０９−Ｂの化合物の試料を、４ｍｍのＺｒＯ２ローターに密にパックした。室温および室圧で、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に位置するＶａｒｉａｎ  ４ｍｍ  ＣＰＭＡＳプローブで、スペクトルを収集した。パックされたローターをマジック角度で配向させ、１２．０ｋＨｚで回転させた。プロトンデカップル交差分極マジック角回転実験（ｐｒｏｔｏｎ  ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｍａｇｉｃ  ａｎｇｌｅ  ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ：ＣＰＭＡＳ）を使用して、１３Ｃ固相スペクトルを収集した。交差分極接触時間を５．０ｍｓに設定した。約９５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁場を適用した。５秒のリサイクル遅延で、２０４８走査を収集した。結晶質グリシンの外標準を使用し、そのアップフィールド共鳴を１７６．５ｐｐｍに設定して、炭素スペクトルを基準とした。化学シフトデータは、他の因子のなかでも、試験条件（すなわち、回転速度および試料ホルダー）、基準材料、およびデータ処理パラメーターに依存している。典型的には、固相ＮＭＲ（ｓｓ−ＮＭＲ）結果は、約±０．２ｐｐｍの範囲内で正確である。
【０７５５】
【表１８−１】
2015515472.tif 000173
【０７５６】
【表１８−２】
2015515472.tif 000174
【０７５７】
本出願を通じて、様々な刊行物を参照している。これらの刊行物の開示の全体が、参照によって、あらゆる目的のために本出願に組み込まれる。
【０７５８】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明を様々に変更および変化させることができることは、当業者には、明らかであろう。本明細書に開示されている本発明の明細および実施を検討することで、当業者には本発明の他の実施形態は明らかであろう。本明細書および実施例は例示としてのみ考慮されるものであって、本発明の真の範囲および精神は、次の特許請求の範囲によって示されることが意図されている。
【図１】
2015515472.tif 000184
【図２】
2015515472.tif 000185
【図３】
2015515472.tif 000186
【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
2015515472.tif 000189
2015515472.tif 000190
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