(57)【要約】  本発明は、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を提供する。本発明はまた、安定な医薬組成物を作製するための方法、および安定な医薬組成物を含むシールパッケージを提供する。加えて、本発明は、ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための、またはある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための方法であって、ここに記載の安定な医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための、またはある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための、ここに記載の安定な医薬組成物の使用をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）治療有効量のラキニモド、
ｂ）ある量のフィラー、および
ｃ）ある量の滑沢剤
を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物。
【請求項２】
固体の組成物である、請求項１に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３】
アルカリ化剤を含まず、かつ酸化還元剤を含まない、請求項１または２に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４】
前記安定な医薬組成物の含水量が４％以下である、請求項１〜３の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項５】
１．５％ｗｔ未満のＨ2Ｏを含有する、請求項４に記載の安定な医薬組成物。
【請求項６】
０．５％ｗｔ未満のＨ2Ｏを含有する、請求項５に記載の安定な医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物中の非極性不純物の総量が、ラキニモドの量に対して０．５ｗｔ％未満である、請求項１〜６の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項８】
前記フィラーが前記組成物中に固体粒子として存在する、請求項１〜７の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項９】
前記フィラーが、乳糖、乳糖一水和物、デンプン、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スプレードライ乳糖、無水乳糖、またはそれらの組み合わせである、請求項８に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１０】
前記フィラーがマンニトールまたは乳糖一水和物である、請求項９に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１１】
前記滑沢剤が前記組成物中に固体粒子として存在する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１２】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１１に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１３】
前記安定な医薬組成物が崩壊剤を含まない、請求項１〜１２の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１４】
前記安定な医薬組成物がクロスカルメロースナトリウムを含まない、請求項１３に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１５】
ラキニモドが、ラキニモドの医薬として許容される塩であり、その医薬として許容される塩が、リチウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩である、請求項１〜１４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１６】
前記ラキニモドの医薬として許容される塩がラキニモドナトリウムである、請求項１５に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１７】
ラキニモドが前記組成物中に固体粒子として存在する、請求項１〜１６の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１８】
前記治療有効量のラキニモドが０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇである、請求項１〜１７の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１９】
前記治療有効量のラキニモドが０．５ｍｇである、請求項１８に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２０】
前記治療有効量のラキニモドが０．６ｍｇである、請求項１８に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２１】
前記治療有効量のラキニモドが１．０ｍｇである、請求項１８に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２２】
前記治療有効量のラキニモドが１．２ｍｇである、請求項１８に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２３】
前記滑沢剤が前記安定な医薬組成物の総重量の０．５〜２．０％である、請求項１〜２２の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２４】
前記フィラーが前記安定な医薬組成物の総重量の８９．０〜９９．５％である、請求項１〜２３の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２５】
ラキニモドナトリウム、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから本質的に成る、請求項１〜２４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物の総重量で、０．２１〜０．３５％のラキニモドの医薬として許容される塩、８９．０〜９９．５％のマンニトール、および０．５〜２．０％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２５に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物の総重量で、０．１５〜０．３５％のラキニモドの医薬として許容される塩、９７．６５〜９９．５％のマンニトール、および０．５〜２．０％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２５に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２８】
約０．２１％のラキニモドナトリウム、約９８．８０％のマンニトールおよび約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２６または２７に記載の安定な医薬組成物。
【請求項２９】
０．２１％のラキニモドナトリウム、９８．８０％のマンニトールおよび０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２８に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３０】
約０．６４ｍｇのラキニモドナトリウム、約３００ｍｇのマンニトールおよび約３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２８に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３１】
０．６４ｍｇのラキニモドナトリウム、３００ｍｇのマンニトールおよび３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２９または３０に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３２】
約０．１９％のラキニモドナトリウム、約９８．９４％のマンニトールおよび約０．８７％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２７に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３３】
０．１９％のラキニモドナトリウム、９８．９４％のマンニトールおよび０．８７％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３２に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３４】
前記ラキニモド固体粒子の総量の１０体積％以上が４０ミクロンより大きいサイズを有する、請求項１７〜３３の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３５】
前記ラキニモド固体粒子の総量の５０体積％以上が１５ミクロンより大きいサイズを有する、請求項１７〜３４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３６】
錠剤の形態である、請求項１〜３５の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３７】
カプセル剤の形態である、請求項１〜３５の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項３８】
治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、
ａ）前記ラキニモド、前記滑沢剤および前記フィラーを得ること；
ｂ）工程ａ）からのラキニモド、滑沢剤およびフィラーを混合して、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびに
ｃ）工程ｂ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成すること
を含む方法。
【請求項３９】
工程ｂ）の前に前記滑沢剤をメッシュに通すことを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
工程ｂ）の前に前記フィラーをメッシュに通すことを含む、請求項３８または３９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、
ａ）前記ラキニモド、前記滑沢剤および前記フィラーを得ること；
ｂ）前記フィラーをミキサーに添加すること；
ｃ）ラキニモドを水に溶解してラキニモド溶液を形成すること；
ｄ）工程ｃ）のラキニモド溶液を工程ｂ）のミキサーに添加すること；
ｅ）前記ラキニモド溶液と前記マンニトールとを混合して粒状物を形成すること；
ｆ）工程ｅ）からの粒状物を乾燥して、乾燥した粒状物を形成すること；
ｇ）工程ｆ）の乾燥した粒状物を選別すること；
ｈ）工程ｇ）から得られた粒状物を粉砕して、粉砕した粒状物を形成すること；
ｉ）前記滑沢剤を工程ｈ）の粉砕した粒状物に添加して、混合物を形成すること；
ｊ）工程ｉ）の混合物をミキサーに入れてブレンドし、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびに
ｋ）工程ｊ）の乾燥混合物をカプセル剤中に充填すること、または工程ｊ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成すること
を含む方法。
【請求項４２】
工程ｉ）の前に前記滑沢剤をメッシュに通すことを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
工程ｉ）の前に前記フィラーをメッシュに通すことを含む、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の潤滑剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない安定な医薬組成物であって、請求項３８〜４３の何れか一項に記載の方法によって調製される、安定な医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１〜３７の何れか一項に記載の安定な医薬組成物を含む、シールパッケージ。
【請求項４６】
乾燥剤をさらに含む、請求項４５に記載のシールパッケージ。
【請求項４７】
前記乾燥剤がシリカゲルである、請求項４６に記載のシールパッケージ。
【請求項４８】
４０℃および７５％の相対湿度で２カ月間保存した後に、０．５ｗｔ％未満のラキニモド分解物を含有する、請求項４６または４７に記載のシールパッケージ。
【請求項４９】
治療有効量のラキニモド、ある量のフィラーおよびある量の潤滑剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を含有するシールパッケージであって、１リットル当たり９．２ｍｇ／日以下の透湿度を有するシールパッケージ。
【請求項５０】
ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための方法であって、請求項１〜３７または４４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物を前記対象に投与して、それによって前記対象を治療することを含む方法。
【請求項５１】
ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための方法であって、請求項１〜３７または４４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物を前記対象に投与して、それによって前記対象における多発性硬化症の症状を緩和することを含む方法。
【請求項５２】
ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための、請求項１〜３７または４４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物の使用。
【請求項５３】
ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための、請求項１〜３７または４４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景】
【０００１】
本出願は、２０１２年７月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／６７０，２６８号の優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願全体を通して、種々の刊行物、公開された特許出願、および特許が参照される。これらの文献の開示の全体は、本発明が属する技術水準
をさらに十分に記載するために、参照により本願明細書に組み込まれる。
【０００３】
ラキニモドは、急性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ａＥＡＥ）モデルに有効であることが示されている化合物である（米国特許第６，０７７，８５１号）。その化学名はＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミドであり、その化学登録番号は２４８２８１−８４−７である。ラキニモドを合成するプロセスおよびそのナトリウム塩を調製するプロセスは、米国特許第６，０７７，８５１号に開示されている。ラキニモドを合成する追加的なプロセスは、米国特許第６，８７５，８６９号に開示されている。
【０００４】
ラキニモドナトリウムを含む医薬組成物は、たとえば、米国特許第７，９８９，４７３号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９に開示されている。
【０００５】
ラキニモドナトリウムは、高い経口バイオアベイラビリティを有しており、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための経口製剤として提案されている。（Ｐｏｌｍａｎ、２００５、およびＳａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ、２００５）。研究により、ラキニモドが、再発性ＭＳにおける活動的なＭＲＩ病変の進展を低減させることができることも示されている。（Ｐｏｌｍａｎ  ２００５）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラーおよびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製するための方法であって、ａ）ラキニモド、滑沢剤およびフィラーを得ること；ｂ）工程ａ）からのラキニモド、滑沢剤およびフィラーを混合して、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびにｃ）工程ｂ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラーおよびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、ａ）ラキニモド、滑沢剤およびフィラーを得ること；ｂ）フィラーをミキサーに添加すること；ｃ）ラキニモドを水に溶解してラキニモド溶液を形成すること；ｄ）工程ｃ）のラキニモド溶液を工程ｂ）のミキサーに添加すること；ｅ）ラキニモド溶液とマンニトールとを混合して粒状物を形成すること；ｆ）工程ｅ）からの粒状物を乾燥して、乾燥した粒状物を形成すること；ｇ）工程ｆ）の乾燥した粒状物を選別すること；ｈ）工程ｇ）から得られた粒状物を粉砕して、粉砕した粒状物を形成すること；ｉ）滑沢剤を工程ｈ）の粉砕した粒状物に添加して、混合物を形成すること；ｊ）工程ｉ）の混合物をミキサーに入れてブレンドし、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびにｋ）工程ｊ）の乾燥混合物をカプセル剤中に充填すること、または工程ｊ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラーおよびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない安定な医薬組成物であって、本明細書に記載の方法によって調製される、安定な医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本明細書に記載の安定な医薬組成物を含むシールパッケージを提供する。
【００１１】
本発明はまた、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラーおよびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を含有するシールパッケージであって、１リットル当たり９．２ｍｇ／日以下の透湿度を有するシールパッケージを提供する。
【００１２】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための方法であって、本明細書に記載の安定な医薬組成物を対象に投与して、それによって対象を治療することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための方法であって、本明細書に記載の安定な医薬組成物を対象に投与して、それによって対象における多発性硬化症の症状を緩和することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための、本明細書に記載の安定な医薬組成物の使用を提供する。
【００１５】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための、本明細書に記載の安定な医薬組成物の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
ラキニモドは、次の化学構造を有する小分子である：
【化１】
2015527321.tif 000002
【００１７】
それは経口の免疫調節薬であり、種々の実験的炎症性／自己免疫性の動物モデル、たとえば、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル、炎症性腸疾患のためのデキストランナトリウムソルフェート（ＤＳＳ）誘導性大腸炎、１型糖尿病（ＩＤＤＭ）のための非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウス、ギラン−バレー症候群のための実験的自己免疫性神経炎（ＥＡＮ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、ループス関節炎、クローン病および関節リウマチにおいて治療効果が実証されている。これらのモデルにおけるラキニモドの治療活性は、ケモカイン媒介性のＴ細胞接着を調節することによる標的組織への白血球湿潤の減少、サイトカインバランスの調節、抗原提示の変化をもたらすＭＨＣクラスＩＩの下方制御、および樹状細胞亜集団に及ぼす効果を含めた種々の機構的効果によって生じる。
【００１８】
本発明者らは、驚いたことに、アルカリ化剤を含まないラキニモド製剤が適切であることを見出した。本発明以前は、当技術分野では安定なラキニモド製剤を得るためにアルカリ化剤は必須であると思われていた。
【００１９】
態様
本発明は、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明のある態様では、安定な医薬組成物は、固体の組成物である。別の態様では、安定な医薬組成物は、アルカリ化剤を含まず、かつ酸化還元剤を含まない。
【００２１】
一態様では、安定な医薬組成物の含水量は４％以下である。別の態様では、安定な医薬組成物は１．５％ｗｔ未満のＨ2Ｏを含有する。別の態様では、安定な医薬組成物は０．５％ｗｔ未満のＨ2Ｏを含有する。さらに別の態様では、組成物中の非極性不純物の総量は、ラキニモドの量に対して０．５ｗｔ％未満である。
【００２２】
一態様では、フィラーは、組成物中に固体粒子として存在する。別の態様では、フィラーは、乳糖、乳糖一水和物、デンプン、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スプレードライ乳糖、無水乳糖、またはそれらの組み合わせである。さらに別の態様では、フィラーは、マンニトールまたは乳糖一水和物である。
【００２３】
一態様では、滑沢剤は、組成物中に固体粒子として存在する。別の態様では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００２４】
一態様では、安定な医薬組成物は崩壊剤を含まない。別の態様では、安定な医薬組成物はクロスカルメロースナトリウムを含まない。
【００２５】
一態様では、ラキニモドは、ラキニモドの医薬として許容される塩であり、その医薬として許容される塩は、リチウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩である。別の態様では、ラキニモドの医薬として許容される塩は、ラキニモドナトリウムである。
【００２６】
一態様では、ラキニモドは組成物中に固体粒子として存在する。
【００２７】
一態様では、治療有効量のラキニモドは、０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇである。別の態様では、治療有効量のラキニモドは０．５ｍｇである。別の態様では、治療有効量のラキニモドは０．６ｍｇである。別の態様では、治療有効量のラキニモドは１．０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のラキニモドは１．２ｍｇである。
【００２８】
一態様では、滑沢剤は、安定な医薬組成物の総重量の０．５〜２．０％である。別の態様では、フィラーは、安定な医薬組成物の総重量の８９．０〜９９．５％である。
【００２９】
一態様では、安定な医薬組成物は、ラキニモドナトリウム、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから本質的に成る。別の態様では、安定な医薬組成物は、医薬組成物の総重量で、０．２１〜０．３５％のラキニモドの医薬として許容される塩、８９．０〜９９．５％のマンニトール、および０．５〜２．０％のステアリン酸マグネシウムを含む。別の態様では、安定な医薬組成物は、医薬組成物の総重量で、０．１５〜０．３５％のラキニモドの医薬として許容される塩、９７．６５〜９９．５％のマンニトール、および０．５〜２．０％のステアリン酸マグネシウムを含む。別の態様では、安定な医薬組成物は、医薬組成物の総重量で、約０．２１％のラキニモドナトリウム、約９８．８０％のマンニトールおよび約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む。別の態様では、安定な医薬組成物は、医薬組成物の総重量で、０．２１％のラキニモドナトリウム、９８．８０％のマンニトールおよび０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む。別の態様では、安定な医薬組成物は、医薬組成物の総重量で、約０．６４ｍｇのラキニモドナトリウム、約３００ｍｇのマンニトールおよび約３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。別の態様では、安定な医薬組成物は、医薬組成物の総重量で、０．６４ｍｇのラキニモドナトリウム、３００ｍｇのマンニトールおよび３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。別の態様では、安定な医薬組成物は、医薬組成物の総重量で、約０．１９％のラキニモドナトリウム、約９８．９４％のマンニトールおよび約０．８７％のステアリン酸マグネシウムを含む。別の態様では、安定な医薬組成物は、医薬組成物の総重量で、０．１９％のラキニモドナトリウム、９８．９４％のマンニトールおよび０．８７％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３０】
一態様では、ラキニモド固体粒子の総量の１０体積％以上が、４０ミクロンより大きいサイズを有する。別の態様では、ラキニモド固体粒子の総量の５０体積％以上が、１５ミクロンより大きいサイズを有する。
【００３１】
一態様では、安定な医薬組成物は錠剤の形態である。別の態様では、安定な医薬組成物はカプセル剤の形態である。
【００３２】
本発明はまた、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、ａ）ラキニモド、滑沢剤およびフィラーを得ること；ｂ）工程ａ）からのラキニモド、滑沢剤およびフィラーを混合して、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびにｃ）工程ｂ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明のある態様では、該方法は、工程ｂ）の前に滑沢剤をメッシュに通すことを含む。別の態様では、該方法は、工程ｂ）の前にフィラーをメッシュに通すことを含む。
【００３４】
本発明はまた、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、ａ）ラキニモド、滑沢剤およびフィラーを得ること；ｂ）フィラーをミキサーに添加すること；ｃ）ラキニモドを水に溶解してラキニモド溶液を形成すること；ｄ）工程ｃ）のラキニモド溶液を工程ｂ）のミキサーに添加すること；ｅ）ラキニモド溶液とマンニトールとを混合して粒状物を形成すること；ｆ）工程ｅ）からの粒状物を乾燥して、乾燥した粒状物を形成すること；ｇ）工程ｆ）の乾燥した粒状物を選別すること；ｈ）工程ｇ）から得られた粒状物を粉砕して、粉砕した粒状物を形成すること；ｉ）滑沢剤を工程ｈ）の粉砕した粒状物に添加して、混合物を形成すること；ｊ）工程ｉ）の混合物をミキサーに入れてブレンドし、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびにｋ）工程ｊ）の乾燥混合物をカプセル剤中に充填すること、または工程ｊ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成することを含む方法を提供する。
【００３５】
ある態様では、該方法は、工程ｉ）の前に滑沢剤をメッシュに通すことを含む。別の態様では、該方法は、工程ｉ）の前にフィラーをメッシュに通すことを含む。
【００３６】
本発明はまた、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない安定な医薬組成物であって、本明細書に記載の方法によって調製される、安定な医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明はまた、本明細書に記載の安定な医薬組成物を含むシールパッケージを提供する。一態様では、シールパッケージは乾燥剤をさらに含む。別の態様では、乾燥剤はシリカゲルである。
【００３８】
一態様では、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で２カ月間保存した後のシールパッケージは０．５ｗｔ％未満のラキニモド分解物を含有する。
【００３９】
本発明はまた、治療有効量のラキニモド、ある量のフィラーおよびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を含有するシールパッケージであって、１リットル当たり９．２ｍｇ／日以下の透湿度を有するシールパッケージを提供する。
【００４０】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための方法であって、本明細書に記載の安定な医薬組成物を対象に投与して、それによって対象を治療することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための方法であって、本明細書に記載の安定な医薬組成物を対象に投与して、それによって対象における多発性硬化症の症状を緩和することを含む方法を提供する。
【００４２】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための、本明細書に記載の安定な医薬組成物の使用を提供する。
【００４３】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための、本明細書に記載の安定な医薬組成物の使用を提供する。
【００４４】
前述の態様に関し、本明細書に開示されるそれぞれの態様は、開示される他の態様のそれぞれに適用可能であることが企図される。
【００４５】
投与単位は、単一の化合物を含んでも、その化合物の混合物を含んでもよい。投与単位は、経口剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および顆粒剤に調製することができる。
【００４６】
ラキニモドは、意図する投与形態という点で、また従来の薬務と一貫性があるように適切に選択される、適切な医薬用の希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（ここでは、一括して医薬として許容される担体と称する）と混合して投与することができる。この単位は、経口投与に適切な形態となろう。ラキニモドは単体で投与することができるが、一般に医薬として許容される担体と混合して、錠剤もしくはカプセル剤、リポソームの形態で、または凝集粉末として同時投与する。適切な固体担体の例には、乳糖、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。
【００４７】
カプセル剤または錠剤は、飲み込み易いまたは噛み易いように製剤化し、作製することができる。他の固体には、顆粒剤および混合散剤が含まれる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊作用物質（崩壊剤）、着色料、香味料、流動誘発剤および溶融剤を含有してもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤の投与単位形態における経口投与の場合、活性薬物成分は、経口用で無毒性の医薬として許容される不活性担体、たとえば、乳糖、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロースなどと組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、たとえばグルコースもしくベータ乳糖、コーンスターチ、天然および合成ゴム、たとえば、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが含まれる。崩壊剤には、限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる。
【００４８】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用することができる技法、医薬として許容される担体および賦形剤の具体例は、たとえば、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９、ＷＯ２００７／０４７８６３、およびＷＯ／２００７／１４６２４８に記載されており、それらはそれぞれ、参照により本願明細書に組み込まれる。
【００４９】
本発明で有用な剤形を作製するための一般的な技法および組成は、次の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９章および第１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。これらの参考文献は、その全体が参照により本願明細書に組み込まれる。
【００５０】
用語
ここで使用される場合、他に明記しない限り、以下の用語はそれぞれ下記の定義を有するものとする。
【００５１】
ここで使用される場合、「ラキニモド」は、ラキニモド酸または医薬として許容されるその塩を意味する。
【００５２】
「塩」とは、化合物の酸または塩基の塩を作製することによって改変されている、本化合物の塩である。この点において、用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の、比較的無毒性の無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。本出願で使用される場合、ラキニモドの医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄が含まれる。ラキニモドの塩の製剤およびそれを調製するプロセスは、たとえば、米国特許第７，５８９，２０８号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９に記載されており、それらは参照により本願明細書に組み込まれる。
【００５３】
ここで使用される場合、「アルカリ化剤」は、用語「アルカリ性反応成分」または「アルカリ性剤」と互換的に使用され、それが使用される医薬組成物中のプロトンを中和し、かつ該医薬組成物のｐＨを上昇させる、医薬として許容される任意の賦形剤を指す。
【００５４】
ここで使用される場合、「酸化還元剤」は、「酸化防止剤」、「還元剤」および「キレート剤」を含む一群の化学物質を指す。
【００５５】
ここで使用される場合、「酸化防止剤」は、トコフェロール、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ターメリン（turmerin）、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、デテロキシムメシレート（deteroxime mesylate）、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸カリウム、アルファトコフェロールまたはその誘導体、アスコルビン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、上記化合物の医薬として許容される塩またはエステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される化合物を指す。
【００５６】
用語「酸化防止剤」は、ここで使用される場合、フラボノイド、たとえば、ケルセチン、モリン、ナリンゲニンおよびヘスペレチン、タキシフォリン、アフゼリン、クエルシトリン、ミリシトリン、ゲニステイン、アピゲニンおよびビオカニンＡ、フラボン、フラボピリドール、イソフラボノイド、たとえば、大豆イソフラボノイド、ゲニステイン、カテキン、たとえば、茶カテキンの没食子酸エピガロカテキン、フラボノール、エピカテキン、ヘスペレチン、クリシン、ジオスミン、ヘスペリジン、ルテオリン、およびルチンの群から選択されるものなども指す。
【００５７】
ここで使用される場合、「還元剤」は、チオール含有化合物、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオグルコース、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオ−ビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、亜ジチオン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアミジン、ピロ亜硫酸ナトリウム、および重亜硫酸アンモニウムからなる群から選択される化合物を指す。
【００５８】
ここで使用される場合、「キレート剤」は、ペニシラミン、トリエンチン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルジチオカルバミン酸（ＤＤＣ）、２，３，２’−テトラアミン（２，３，２’−ｔｅｔ）、ネオクプロイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）、１，１０−フェナントロリン（ＰＨＥ）、テトラエチレンペンタミン、トリエチレンテトラアミンおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、フェリオキサミン、ＣＰ９４、ＥＤＴＡ、メタンスルホン酸塩としてデフェロキサイニンＢ（ＤＦＯ）（デスフェリオキニリンＢメシラート（ＤＦＯＭ）としても知られる）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ（以前はＣｉｂａ−Ｇｉｅｇｙ）製のデスフェラール、およびアポフェリチンからなる群から選択される化合物を指す。
【００５９】
ここで使用される場合、ある化学物質を「含まない」組成物とは、仮にあったとしても、その化学物質が製剤の一部分ではなく、また製造プロセスのどこかの一部の途中で積極的に添加されたものでもないのにもかかわらず、回避不可能な量の化学物質を組成物が含有することを意味する。たとえば、アルカリ化剤を「含まない」組成物とは、アルカリ化剤が、仮に存在したとしても、重量で組成物の少数成分であることを意味する。好ましくは、ある組成物がある成分を「含まない」とき、組成物は、組成物の０．１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％、０．０２ｗｔ％、または０．０１ｗｔ％未満の成分を含む。
【００６０】
ここで使用される場合、数値または範囲の文脈における「約」とは、記載されるまたは特許請求される数値または範囲の±１０％を意味する。
【００６１】
ミリグラムで測定されるラキニモドの「量」または「用量」は、調製物の形態にかかわらず、調製物に存在するラキニモド酸のミリグラム数を指す。
【００６２】
用語「安定な医薬組成物」は、本発明による組成物に関連してここで使用される場合、保存される間に活性医薬成分の物理的安定性／完全性および／または化学的安定性／完全性を保持する組成物を表す。さらに、「安定な医薬組成物」は、時間ゼロにおけるそのレベルと比較して、６カ月後に４０℃／７５％ＲＨで５％を超えないまたは２週間後に５５℃／７５％ＲＨで３％を超えない、その分解生成物のレベルによって特徴付けられる。
【００６３】
ここで使用される場合、「治療すること」は、たとえば、疾患、障害もしくは状態の阻害、退行、もしくは静止を誘導すること、または疾患、障害もしくは状態の症状を改善することもしくは緩和することを包含する。状態または状況を「改善すること」または「緩和すること」とは、ここで使用される場合、それらの状態または状況を軽減するまたは和らげることを意味するものとする。対象における疾患の進行または疾患の合併症の「阻害」とは、ここで使用される場合、対象における疾患の進行および／または疾患の合併症を防止するまたは低減することを意味する。
【００６４】
ここで使用される場合、目的を達成するのに有効な量、すなわち「治療有効量」におけるような「有効な」とは、本開示の方式で使用されたときに、過度の有害副作用（たとえば、毒性、炎症、またはアレルギー応答）を伴うことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合った望ましい治療応答をもたらすのに十分な成分量を意味する。たとえば、ある形態の多発性硬化症を患う患者を治療するのに有効な量などである。具体的な有効量は、治療される特定の状態、患者の身体状態、治療される哺乳動物の種類、治療の期間、併用療法（あるとすれば）の性質、および用いられる具体的な製剤ならびに化合物またはその誘導体の構造のような因子に応じて変動することとなろう。
【００６５】
「対象に投与すること」とは、状態、たとえば病的状態に伴う症状を軽減する、治す、または低減するために、医薬品、薬物、または療法を対象に与えること、投薬すること、または施すことを意味する。
【００６６】
ここで使用される場合、「医薬として許容される担体」は、過度の有害副作用（たとえば、毒性、炎症、およびアレルギー性応答）を伴うことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、ヒトおよび／または動物に使用するのに適する担体または賦形剤を指す。それは、本化合物を対象に送達するための、医薬として許容される溶剤、懸濁化剤またはビヒクルであってもよい。「医薬として許容される担体」には「フィラー」が含まれ、それは錠剤またはカプセル剤の大きさを埋めることによって、製造を実用的にし、消費者が使用するのに好都合にする。フィラーによりかさ容積が増加することによって、最終生成物は、患者が取り扱うのに適正な容積を有することができる。「医薬として許容される担体」には、「滑沢剤」も含まれ、それは、成分が凝集することおよび打錠機（tablet punch）またはカプセル充填機にくっつくことを防止する。滑沢剤はまた、固体とダイ壁の間の摩擦が小さい状態で錠剤の形成および放出を行うことを確実に可能とする。
【００６７】
パラメータ範囲が与えられる場合、その範囲内のすべての整数、ならびにその１０分の１および１００分の１も本発明によって与えられることが理解される。たとえば、「０．１５〜０．３５％」には、０．１５％、０．１６％、０．１７％などが０．３５％まで含まれる。
【００６８】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってより良く理解されよう。しかし、当業者であれば、詳述される具体的な実験が、添付の特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明を例示するに過ぎないことを容易に認識するであろう。
【００６９】
実験の詳細
例１：水を添加したまたは添加しない場合のラキニモドナトリウムとフィラーの適合性
ＨＤＰＥ製セキュリテナー（securitainer）（キャニスター）中に、水を含むまたは含まない、ラキニモドナトリウムとフィラー（マンニトールまたは乳糖）とを含有する幾つかの二元ブレンドを、表１に示す通りに調製した。
【表１】
2015527321.tif 000003
【００７０】
バッチ１および３（乾燥）ならびにバッチ２および４（湿潤）の調製
ラキニモドナトリウム４．５ｍｇおよびマンニトール２．１ｇまたは乳糖一水和物１．１２ｇをプラスチック製セキュリテナー（ＨＤＰＥ製キャニスター）に入れることによって、乾燥ブレンドを調製した。セキュリテナーをポリプロピレン製キャップで閉め、Ｖ型ブレンダーに入れた。次いで、それらを１０分間混合し、バッチ１およびバッチ３を形成した。
【００７１】
ラキニモドナトリウム４．５ｍｇおよびマンニトール２．１ｇまたは乳糖一水和物１．１２ｇをプラスチック製セキュリテナー（ＨＤＰＥ製キャニスター）に入れることによって、湿潤ブレンドを調製した。セキュリテナーをポリプロピレン製キャップで閉め、Ｖ−ブレンダーに入れた。次いで、それらを１０分間混合し、バッチ２およびバッチ４を形成した。次いでポリプロピレン製キャップを開け、１０滴の水を各セキュリテナーに添加し、内容物をスパチュラで混合して、粉末が確実に湿るようにした。セキュリテナーをポリプロピレン製キャップで再び閉めた。
【００７２】
すべてのブレンドを安定性チャンバー（stability chamber）に５５℃で二週間入れた。
【００７３】
二週間後に、ブレンドを、定量分析、極性および非極性ＩＤＤについて試験した。結果を表２および３に示す。
【表２】
2015527321.tif 000004
【表３】
2015527321.tif 000005
【００７４】
組成物すべてにおいて、有意な非極性不純物は得られなかった。
【００７５】
表２および表３に示された結果によれば、両方の製剤において、湿潤ブレンドと比較して乾燥ブレンド（バッチ１および３）に優れた安定性の結果が得られた。
【００７６】
ラキニモドナトリウム−マンニトールの湿潤ブレンド（バッチ２）では、合計０．８８％の極性ＩＤＤが得られ、一方、乾燥ブレンド（バッチ１）では、合計０．１２％の極性ＩＤＤが得られた。
【００７７】
ラキニモドナトリウム−乳糖の湿潤ブレンド（バッチ４）では、合計０．４０％の極性ＩＤＤが得られ、一方、乾燥ブレンド（バッチ３）では、合計０．１３％の極性ＩＤＤが得られた。
【００７８】
乾式と湿式の製造プロセスの相違を評価するために、Ｐｒｕｖ（登録商標）（フマル酸ステアリルナトリウム）を滑沢剤として用いて、乾式混合プロセスによって調製されたカプセル剤と湿式造粒によって調製されたカプセル剤の比較を行った。カプセル剤を、ポリプロピレン製キャップ（キャップ中にはシリカゲル２ｇが挿入される）を有する５０ｃｃのＤｕｍａ（登録商標）ボトルに詰めた。アルカリ化剤を含まない、乾燥製剤（バッチ５）および湿潤製剤（バッチ６）の組成を表４に示す。
【表４】
2015527321.tif 000006
【００７９】
バッチ５および６の製造
バッチ５（乾燥）
マンニトールを、３０メッシュの篩を使用して選別し、ラキニモドナトリウムとともにＶ型ブレンダーに挿入した。次いで混合物を１５分間ブレンドした。滑沢剤（Ｐｒｕｖ（登録商標））を、５０メッシュの篩を使用して選別し、Ｖ型ブレンダーに添加し、さらに５分間ブレンドした。
【００８０】
次いで、３０４ｍｇの最終ブレンドをサイズ１の白色の不透明なゼラチンカプセル剤に充填した。このカプセル剤を、ポリプロピレン製キャップ（キャップ中にはシリカゲル２ｇが挿入される）を有する５０ｃｃのＤｕｍａ（登録商標）ボトルに詰めた。
【００８１】
カプセル剤を、安定性チャンバーに４０℃／７５％ＲＨで３カ月間入れ、定量分析、溶解、極性および非極性ＩＤＤについて試験した。
【００８２】
バッチ６（湿潤）
バッチ６を製造することを目的として、マンニトールを高せん断ミキサーに入れた。ラキニモドナトリウムを精製水に溶解し、マンニトールに添加した。マンニトールと造粒溶液とを高せん断ミキサーで混合し、所望の粒状物を得た。
【００８３】
得られた粒状物を、０．５％以下の乾燥減量（ＬＯＤ）が得られるまで流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒状物を、０．８ｍｍのスクリーンを使用して粉砕した。粉砕した粒状物をＶ型ブレンダーに移した。
【００８４】
滑沢剤（ＰＲＵＶ（登録商標））を、５０メッシュの篩を使用して選別し、Ｖ型ブレンダーに添加し、さらに５分間ブレンドした。
【００８５】
次いで、３４４ｍｇの最終ブレンドをサイズ１の白色の不透明なゼラチンカプセル剤に充填した。このカプセル剤を、ポリプロピレン製キャップ（キャップ中にはシリカゲル２ｇが挿入される）を有する５０ｃｃのＤｕｍａ（登録商標）ボトルに詰めた。
【００８６】
カプセル剤（バッチ５および６）を安定性チャンバーに加速条件で３カ月間入れた。極性ＩＤＤの結果を表５に示す。
【表５】
2015527321.tif 000007
【００８７】
両方の粒状物において、有意な非極性ＩＤＤは得られなかった。前の適合性の結果と同様に、加速条件で３カ月後に、乾燥ブレンド（バッチ５）で得られた総極性ＩＤＤは０．１９％であり、それは湿式造粒（バッチ６）で得られた０．９２％の総極性ＩＤＤより良い。
【００８８】
例２：湿式造粒プロセスを使用して製造したバッチに及ぼす包装の影響
湿式造粒プロセスを使用して製造し、乾燥剤（シリカゲル）があるおよびないＨＤＰＥ製ボトルに詰めたカプセル剤の（バッチ６対バッチ７）、加速条件で得られた安定性の結果を比較した。試験した比例配合を、表６に示す。
【表６】
2015527321.tif 000008
【００８９】
バッチ６の製造は、例１に記載した。
【００９０】
バッチ７の製造
マンニトールを高せん断ミキサーに入れた。ラキニモドナトリウムを精製水に溶解し、マンニトールに添加した。マンニトールと造粒溶液とを高せん断ミキサーで混合し、所望の粒状物を得た。
【００９１】
得られた粒状物を、０．５％以下の乾燥減量（ＬＯＤ）が得られるまで流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒状物を、０．８ｍｍのスクリーンを使用して粉砕した。粉砕した粒状物をＶ型ブレンダーに移した。
【００９２】
滑沢剤（ＰＲＵＶ（登録商標））を、５０メッシュの篩を使用して選別し、Ｖ型ブレンダーに添加し、さらに５分間ブレンドした。
【００９３】
最終ブレンドをサイズ３（重量：１７１．９ｍｇ／カプセル剤）のオレンジ色の不透明な硬質ゼラチンカプセル剤に充填し、カプセル剤を、シリカゲルのないポリプロピレン製キャップとインダクションライナー（induction liner）とを有する３０ｃｃのＨＤＰＥ製ボトルに詰めた。
【００９４】
カプセル剤を、安定性チャンバーに加速条件で２カ月間入れた。極性ＩＤＤについての結果を表７に示す。
【表７】
2015527321.tif 000009
【００９５】
両方の包装構成において、有意な非極性ＩＤＤは得られなかった。
【００９６】
加速条件で２カ月後、乾燥剤のないＨＤＰＥ製ボトル（バッチ７）で高い不純物レベルが得られ、総極性ＩＤＤは、ポリプロピレン製キャップおよびキャップ中に挿入されたシリカゲル２ｇを有するＤｕｍａ（登録商標）ボトル（バッチ６）における０．４２％に対して、２．２２％であった。
【００９７】
例３：乾燥ブレンドにおける滑沢剤の影響
乾燥ブレンドにおけるラキニモドとマンニトールとの適合性（バッチ１）で得られた結果に基づいて、この組み合わせに、アルカリ剤を添加せずに２種の異なる滑沢剤を添加した。表８に示すように、乾燥ブレンド（バッチ５）を、ラキニモド、マンニトールおよびＰｒｕｖ（登録商標）（フマル酸ステアリルナトリウム）から調製し、他の乾燥ブレンド（バッチ８）を、ラキニモド、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから調製した。
【表８】
2015527321.tif 000010
【００９８】
バッチ８の製造
マンニトールを３０メッシュの篩に通し、次いでラキニモドとＹ−コーンに入れて１５分間ブレンドした。滑沢剤（Ｐｒｕｖ（登録商標）／ステアリン酸マグネシウム）を５０メッシュの篩に通し、ラキニモドとマンニトールとのブレンドに添加し、次いで５分間ブレンドを続けた。
【００９９】
ブレンドを、サイズ１の白色の不透明なゼラチンカプセル剤（重量：３０３．６４ｍｇ／カプセル剤）に充填した。このカプセル剤を、ポリプロピレン製キャップ（キャップ中にはシリカゲル２ｇが挿入される）を有する５０ｃｃのＤｕｍａ（登録商標）ボトルに詰めた。
【０１００】
カプセル剤を、安定性チャンバーに４０℃／７５％ＲＨで６カ月間入れ、定量分析、溶解、極性および非極性ＩＤＤについて試験した。結果を表９に示す（４０℃／７５％ＲＨでの極性ＩＤＤ（％））。
【表９】
2015527321.tif 000011
【０１０１】
両方の製剤において、有意な非極性不純物は得られなかった。
【０１０２】
加速条件で６カ月後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含むカプセル剤（バッチ８）で低い不純物（総極性ＩＤＤ：＜０．０５％）が得られた。滑沢剤としてＰｒｕｖ（登録商標）を含むカプセル剤（バッチ５）では、不純物はステアリン酸マグネシウムを有するカプセル剤より高かったが（総極性ＩＤＤ：０．９１％）、結果は、まだ規格値（２％以下）の範囲内であった。得られたＭＣＱ＋ＭＣＱＣＡの合計は０．２５％であり、それはまだ規格値（０．５％以下）の範囲内であった。
【０１０３】
例４：異なるフィラーを使用する錠剤製剤
２種の乾燥ブレンドを調製し、錠剤をプレスした。第１のブレンド（バッチ９）は、ラキニモドにマンニトールＰａｒｔｅｋ  Ｍ２００をフィラーとして組み合わせたものであり、第２のブレンド（バッチ１０）は、ラキニモドにスプレードライ乳糖をフィラーとして組み合わせたものである。両方のブレンドにおいて、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として使用した。アルカリ化剤を含まない２種のブレンドを表１０に示す。
【表１０】
2015527321.tif 000012
【０１０４】
バッチ９および１０の製造
マンニトールＰａｒｔｅｋまたはスプレードライ乳糖およびラキニモドナトリウムをＹ−コーンに入れて１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムをメッシュ５０に通し、Ｙ−コーンに添加し、５分間混合を続けた。錠剤をＳｖｉａｃプレス機でプレスした。錠剤を、ポリプロピレン製キャップ（キャップ中にはシリカゲル２ｇが挿入される）を有する５０ｃｃのＨＤＰＥ製Ｄｕｍａ（登録商標）ボトルに詰め、安定性チャンバーに４０℃／７５％ＲＨで６カ月間入れた。結果を表１１に示す（４０℃／７５％ＲＨでの極性ＩＤＤ（％））。
【表１１】
2015527321.tif 000013
【０１０５】
有意な非極性ＩＤＤは得られなかった。
【０１０６】
６カ月後に得られた結果は、両方の製剤において申し分のないものであった。すなわち、マンニトールを含む錠剤における総極性ＩＤＤは＜０．０５％であり、乳糖を含む錠剤では０．３％であった。
【０１０７】
例５：アルカリ化剤を含まないカプセル剤と錠剤の比較
アルカリ剤を含まないカプセル剤と錠剤を比較するために、バッチ８および９を前述の手順に従って製造した。アルカリ化剤を含まない２種のブレンドを表１２に示す。
【表１２】
2015527321.tif 000014
【０１０８】
乾燥ブレンドのラキニモドナトリウム、マンニトールおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムから製剤化された（アルカリ化剤を含まない）、カプセル剤と錠剤を比較すると、両方の製剤において良好な結果が得られた（表１３；４０℃／７５％ＲＨでの極性ＩＤＤ（％））。
【表１３】
2015527321.tif 000015
【０１０９】
ＤＵＭＡ（登録商標）ボトル（乾燥剤２ｇを含有する）に詰めた、アルカリ化剤を含有しないバッチ８および９は、加速条件で６カ月まで不純物が形成されないことが示された。崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）が錠剤の溶解速度に及ぼす効果を評価するために、２種の追加的なバッチ（バッチ１６および１７）を製造した。５５℃／７５％ＲＨおよび加速条件でのバッチの安定性を試験した。バッチを、粉砕を伴う乾式造粒プロセスを使用して製造した。次いで両方のバッチを、ＬＯＧ６０ｍｌボトルに詰めた。シリカゲル１ｇがあるまたはないもの（バッチ１６Ａ；１６Ｂ；１７Ａ；１７Ｂ）を、表１４に記載する。
【表１４】
2015527321.tif 000016
【０１１０】
これらのバッチの５５℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨでの１カ月までの安定性の結果は、不純物の大幅な増加を示さなかった。乾燥剤が１ｇ存在すると、不純物のレベルが減少することにより安定性に良好な影響を及ぼすことが示された（表１５；５５℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨでの極性ＩＤＤ（％））。両方のバッチについての溶解の結果により、崩壊剤がなくても申し分のない溶解を実現できることが示された。
【表１５】
2015527321.tif 000017
【０１１１】
例６：一般的な賦形剤の適合性調査
幾つかの賦形剤の適合性調査を行った。錠剤剤形は、カプセル剤と比較して、様々な賦形剤または等級を要求される場合があることから、追加的な賦形剤の適合性調査を行った。この調査のために、湿式および乾式プロセスに対応できるように様々な賦形剤を選択した。表１６は、賦形剤の適合性調査の際に評価したすべての材料を示している。
【表１６】
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【０１１２】
すべての賦形剤は、水を添加してまたはせずに、典型的な製剤に使用するのに推奨される比でＡＰＩと混合し、４週間まで５５℃／７５％ＲＨに入れた。加えて、フィラー、結合剤、崩壊剤、ＡＰＩおよび滑沢剤を含む、見込みのある２種の製剤を錠剤に圧縮成形し、同一条件下に置いた。
【０１１３】
すべてのバッチを、表１７および１８に列挙するような過去に評価したまたは今回の適合性調査で評価した賦形剤を使用し、各賦形剤の割合（％）およびプロセスパラメータを変えて製造した。
【表１７】
2015527321.tif 000019
【表１８】
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【０１１４】
この段階で合計２１種のバッチを製造し、評価のために以下の通りの４つのプロセスに分類した。
【０１１５】
（１）高せん断乾式混合−６バッチ
（２）幾何学的ビンブレンディング（Geometrical bin blending）−５バッチ
（３）高せん断湿式造粒−４バッチ
（４）トップスプレー造粒−６バッチ
アルカリ化剤を含有しない乾燥および湿潤バッチから得られた、５５℃／７５％ＲＨでの結果により、同じ条件でのバッチ１６Ａ（表１４および表１５、フィラーとしてマンニトールを有し、アルカリ化剤を含まずに製剤化されたもの）と比較して、定量分析値および不純物が大幅に低下したことが示された（表１９−極性ＩＤＤ）。
【表１９】
2015527321.tif 000021
【０１１６】
参考文献
1.     PCT International Application Publication No. WO 2005/074899, published August 18, 2005 (ACTIVE BIOTECH AB).
2.     PCT International Application Publication No. WO 2007/047863, published April 26, 2007 (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD.). 
3.     PCT International Application Publication No. WO/2007/146248, published December 21, 2007 (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD.).
4.     Polman et al., (2005) “Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS”, Neurology. 64:987-991.
5.     Sandberg-Wollheim et al., (2005) “48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients”, Mult Scler. 11:S154. 
6.     U.S. Patent Application Publication No. 2005/0192315, published September 1, 2005 (Jansson et al.). 
7.     U.S. Patent No. 6,077,851, issued June 20, 2000 to Anders Bjoerk et al.
8.     U.S. Patent No. 6,875,869, issued April 5, 2005 to Karl Jansson.
9.     U.S. Patent No. 7,589,208, issued September 15, 2009 to Jansson et al.
10.    U.S. Patent No. 7,884,208, issued February 8, 2011 to Anton Frenkel et al.
11.    U.S. Patent No. 7,989,473, issued August 2, 2011 to Shulamit Patashnik et al. 
12.    U.S. Patent No. 8,178,127, issued May 15, 2012 to Muhammad Safadi et al.
【国際調査報告】
2015527321.tif 000022
2015527321.tif 000023