(57)【要約】ＣＢ２アゴニストであるインドールインダンアミドが提供され、それは、構造Ｉ：2010534671.tif 000039［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同義である］を有しており、その化合物は、自己免疫疾患、炎症、疼痛、心臓血管障害およびＣＢ２受容体が介在する他の疾患の治療に有用である。本発明の化合物を用いたこのような疾患の予防または治療方法もまた提供される。
2010534671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010534671.tif 000033
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なり、
ａ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリールオキシ、ニトロおよびシアノ；
ｂ）アミノ基、アミド基、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび尿素基；および
ｃ）アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ3は水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される］
を有する化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1および／またはＲ2のアミノ基が、−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ1および／またはＲ2アミド基が、
【化２】
2010534671.tif 000034
であり；並びに
Ｒ1および／またはＲ2尿素基が、
【化３】
2010534671.tif 000035
［上記式中、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ6’、Ｒ7’並びにＲ6”およびＲ7”は、同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から独立して選択され；および
Ｒ8は水素またはアルキルである］
である、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、ニトロ、アミノ、またはアルコキシアルキルアミノである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が、ヒドロキシル、クロロ、水素、フルオロ、ニトロ、アミノ、またはメトキシエチルアミノである、請求項３の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ2が、シアノまたはアルコキシカルボニルである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2が、シアノまたはメトキシカルボニルである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ2がシアノである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ3が、水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ3が、水素、メチル、ジメチルアミノエチル、またはモルホリニルエチルである、請求項８の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ4およびＲ5が、同一であるかまたは異なり、アルキルから独立して選択される、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5が各々メチルである、請求項１０の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ1が、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、ニトロ、アミノまたはアルコキシアルキルアミノであり；
Ｒ2が、シアノまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ3が、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；並びに
Ｒ4およびＲ5が、同一であるかまたは異なり、かつアルキルである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ1が、ヒドロキシル、クロロ、水素、フルオロ、ニトロ、アミノまたはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ2が、シアノまたはメトキシカルボニルであり；
Ｒ3が、水素、メチルまたはモルホリニルエチルであり；
Ｒ4およびＲ5が各々メチルである、請求項１２の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１４】
構造：
【化４】
2010534671.tif 000036
2010534671.tif 000037
2010534671.tif 000038
を有する化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１５】
末梢ＣＢ２カンナビノイド受容体が介在する疾患もしくは障害を予防し、軽減し、もしくは治療する方法であって、請求項１の化合物、またはそのような化合物を含有する医薬組成物の治療的有効量を治療の必要がある哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項１６】
治療されるべき疾患もしくは障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心臓血管障害、脳血管障害またはＣＢ２受容体を発現している腫瘍である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
皮膚のＴ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病（Ｉ型）、敗血症、ショック、サルコイドーシス、突発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、高血圧症、心筋梗塞、不整脈、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、パーキンソン病、シェーグレン症候群、疼痛、偏頭痛の痛み、群発性頭痛、末梢性、内臓、神経障害性、炎症性および関連疼痛、原因不明の線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、大腸炎、冠動脈疾患、黒色腫、移植拒絶、移植片対宿主病、橋本病、グレーブス病、重症筋無力症またはグッドパスチャー症候群の治療方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に、治療的有効量の請求項１の化合物、そのプロドラッグ、もしくは該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体、もしくはそのプロドラッグ、またはこのような化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物、およびＣＢ２アゴニスト以外の別の治療剤を含む組合せ医薬。
【請求項１９】
該別の治療剤が、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、アデノシンＡ１受容体アゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、三環式抗うつ剤、ドパミン抗うつ薬、ニューロン安定化抗てんかん薬、モノアミン作動性取り込み阻害剤、オピオイド鎮痛剤、局所麻酔剤、５ＨＴ1アゴニスト、ＥＰ1受容体リガンド、ＥＰ4受容体リガンド、ＥＰ2受容体リガンド、ＥＰ3受容体リガンド、ＥＰ4アンタゴニスト、ＥＰ2アンタゴニスト、ＥＰ3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体リガンド、バニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、免疫抑制薬、生物学的応答修飾剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、炎症誘発性サイトカイン産生阻害剤、多発性硬化症の治療薬、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩである、請求項１８の組合せ医薬。
【請求項２０】
該別の治療剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９であるＣＯＸ−２阻害剤；アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、ナブメトンまたはイブプロフェンであるＮＳＡＩＤ；ラモトリジンであるナトリウムチャネル遮断剤；グリシン受容体アンタゴニストまたはガバペンチンであるＮＭＤＡ受容体モジュレーター；アミキプチリンである三環式抗うつ剤；ベンラファキシンであるモノアミン作動性取り込み阻害剤；スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エルトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンである５ＨＴ1アゴニスト；エンブレル、レミカデ、抗ＩＬ−１薬である抗関節リウマチ薬、またはメトトレキセート、アザチオプトリン、レフルノミド、ペニシリンアミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、もしくはシクロホスファミドである疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；フェルデンであるＣＯＸ−１阻害剤；ステロイド、シクロスポリン、タクロリムスまたはラパマイシンである免疫抑制剤；エンブレル、レミカデ、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、または抗接着分子である生物学的応答修飾剤（ＢＲＭ）；ｐ３８キナーゼ阻害剤である別の抗炎症剤；ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト；アナプロキス、アラバ、アルトロテク、アズルフィジン、アスピリン、カタフラム、セレストンソルスパン、クリノリル、コルトン酢酸塩、クプリミン、ダイプロ、デカドロン、デペン、デポ−メドロール、ジサルシド、ドロビド、ナプロシン、ゲングラフ、ヒドロコルトン、イムラン、インドシン、ロジン、モトリン、ミオクリシン、ナルホン、ナプレラン、ネオラール、オルジス、オルバイル、ペジアプレド、プラキニル、プレロン、レラフェン、ソル−メドロール、トレクチン、トリリサートおよびボラタレン；アボネックス，ベタセロンおよびコパキソンである多発性硬化症の治癒薬；オンダンセトロン、グラニセトロン、またはメトクロプルアミドである５ＨＴ３アンタゴニスト；スマトリプタン、ラウウォルシン、ヨヒンビン、またはメトクロプルアミドであるセロトニンアゴニスト；フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、またはジメルジンであるＳＳＲＩ；ベンラファキシンまたはレボキセチンであるＳＮＲＩ；イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、またはノルトリプチリンである三環式抗うつ剤；ブプロピオンまたはアミネプチンであるドパミン作動性抗うつ剤；ｃｉｓ［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］（シロミラストまたはＡｒｉｆｌｏ（登録商標））、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、およびｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］，ＡＷＤ−１２−２８１であるＰＤＥ４化合物；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＡＭ）と名づけられた９−��ンジルアデニン誘導体；Ｄ−４４１８；ＣＩ−１０１８であるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７；パーク・デービス／ワーナー・ランバート）；ベンゾジオキソール誘導体 協和発酵；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）またはフタラジノン Ｔ−４４０（田辺製薬、アロフィリン、アチゾラム、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパンフィリン、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン、フィルアミナスト、ＧＷ−３６００、イブジラスト、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラプラフィリン、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン、ピクラミラスト、ロリプラム、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト、トラフェントリン、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６、またはザルダベリンである、請求項１９の組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドＣＢ２受容体のアゴニストであり、したがって、自己免疫疾患および関連疾患、炎症、疼痛、心臓血管障害および後で開示するような他の疾患の治療に有用なインドールインダンアミド化合物に、ならびにそのような疾患を治療する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
カンナビノイド受容体は、主に２群に分類される。
ａ）主として脳内において神経細胞にあり、その効果は主に中枢神経系に関連する中枢受容体（ＣＢ１）；および
ｂ）脾臓に見出され、炎症、自己免疫障害および気管狭窄に関係する末梢作用を有すると思われる末梢受容体（ＣＢ２）。
【０００３】
（発明の簡単な説明）
本発明により、式
【化１】
2010534671.tif 000003
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なり、
ａ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリールオキシ、ニトロおよびシアノ；
ｂ）アミノ基、アミド基、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび尿素基；
ｃ）アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ；
から独立して選択され、
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、水素およびアルキルから独立して選択される）
を有するインドールインダンアミド化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【０００４】
上記の式Ｉの化合物において、
Ｒ1および／またはＲ2のアミノ基は、構造−ＮＲ6Ｒ7を有し；
Ｒ1および／またはＲ2アミド基は、構造
【化２】
2010534671.tif 000004
を有し；
Ｒ1および／またはＲ2尿素基は、構造
【化３】
2010534671.tif 000005
を有し、
式中、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ6’、Ｒ7’、ならびにＲ6”およびＲ7”は、同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから独立して選択され；
Ｒ8は水素またはアルキルである。
【０００５】
本発明の式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、
Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、ニトロ、アミノまたはアルコキシアルキルアミノであり、
より好ましくは、Ｒ1はヒドロキシル、クロロ、水素、フルオロ、ニトロ、アミノまたはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ2は、シアノまたはアルコキシカルボニルであり；
より好ましくは、Ｒ2はシアノまたはメトキシカルボニルであり；
さらにより好ましくは、Ｒ2はシアノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
より好ましくは、Ｒ3は水素、メチル、ジメチルアミノエチルまたはモルホリニルエチルであり；
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、アルキルから独立して選択され；より好ましくは、Ｒ4およびＲ5は各々メチルである。
【０００６】
式Ｉの化合物のさらにより好ましい実施形態において、
Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、ニトロ、アミノまたはアルコキシアルキルアミノであり；
Ｒ2は、シアノまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ3は、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；および
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、かつアルキルである。
【０００７】
さらにより好ましいのは、
Ｒ1がヒドロキシル、クロロ、水素、フルオロ、ニトロ、アミノまたはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ2がシアノまたはメトキシカルボニルであり；
Ｒ3が水素、メチルまたはモルホリニルエチルであり；
Ｒ4およびＲ5が各々メチルである式Ｉの化合物である。
【０００８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関し、およびヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジまたはウシを含む治療が必要な哺乳動物に、医薬的に許容される量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む、ＣＢ２受容体に関連する病態を治療する方法に関する。
【０００９】
それに加えて、本発明により、治療されるべき疾患もしくは障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心臓血管障害、脳血管障害またはＣＢ２受容体を発現している腫瘍である、治療の必要がある哺乳動物に、末梢カンナビノイド受容体ＣＢ２が介在する疾患もしくは障害の発症を予防し、阻害し、もしくは軽減しもしくは治療するために、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそれらの医薬的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらの立体異性体を含有する医薬組成物の治療的有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様において、皮膚のＴ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病（Ｉ型）、敗血症、ショック、サルコイドーシス、突発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、高血圧症、心筋梗塞、不整脈、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、パーキンソン病、シェーグレン症候群、疼痛、偏頭痛、群発性頭痛、末梢性、内臓、神経障害性、炎症性および関連疼痛、原因不明の線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、大腸炎、冠動脈疾患、黒色腫、移植拒絶、移植片対宿主病、橋本病、グレーブス病、重症筋無力症またはグッドパスチャー症候群を治療するために、そのような治療が必要な哺乳動物（ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジまたはウシを含む）に、治療的有効量の化合物、そのプロドラッグ、もしくは式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体または上記の化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
【００１１】
（発明の説明）
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙した。これらの定義は、本明細書全体を通して使用されるとき、特別の場合に、個々にまたはより大きい群の一部としてのいずれかで特に断らない限り、それらの用語に適用される。
【００１２】
用語「アルキル」または「低級アルキル」は、炭素原子が１から２０個の、好ましくは炭素原子が１から７個の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、炭素原子が１から４個の非置換または置換アルキル基を指す。アルキルまたは他の基に関して下付き文字が使用されているとき、下付き文字は、基が含有し得る炭素原子の数を指す。例えば、用語「Ｃ0-4アルキル」は、結合および炭素原子が１から４個のアルキル基を含む。
【００１３】
アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ＮＲaＲb、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲaＲb、ニトロ、シアノ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＲaＲb、アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノおよびヘテロアリールまたはヘテロシクロ（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）から選択された１個から４個の置換基により適宜置換されていてよく、上記において、ＲaおよびＲbは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロシクロアルキルから選択される。アルキル上の置換基は、順送りでさらに適宜置換されていてよく、その場合それは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、および／またはベンジルオキシの１つまたは複数で置換されるであろう。
【００１４】
用語「アルケニル」は、炭素原子が２から２０個の、好ましくは炭素原子が２から１５個の、および最も好ましくは炭素原子が２から８個の、少なくとも１つの二重結合、炭素原子の数に依存して４個までの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の置換または非置換炭化水素基を指す。
【００１５】
アルケニル基は、置換アルキル基について上で挙げたものから選択される１個から２個の置換基により適宜置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アルキニル」は、炭素原子が２から２０個の、好ましくは炭素原子が２から１５個の、および最も好ましくは炭素原子が２から８個の、少なくとも１個の三重結合、炭素原子の数に依存して、４個までの三重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の置換または非置換炭化水素基を指す。
【００１７】
アルキニル基は、アルキル基について上で挙げたものから選択される１個から２個の置換基により適宜置換されていてもよい。
【００１８】
アルキルという用語が、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルにおけるように他の基と接続して使用されるとき、これは、識別された（最初に名指された）基が、分岐または直鎖であってよいアルキル基を通して直接結合されていることを意味する（例えば、シクロプロピルＣ1-4アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を通して結合されたシクロプロピル基を意味する）。置換シクロアルキルアルキル、または部分としてアルキルを含む置換アルカノイルもしくは他の基におけるような置換基の場合には、基のアルキル部分が、分岐または直鎖であることに加えて、置換アルキル基について上で述べたように置換されていてもよく、および／または最初に名指された基（例えば、シクロアルキル）が、その基について本明細書で述べたように置換されていてもよい。
【００１９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００２０】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、およびビフェニル基など、環部分に６から１２個の炭素原子を有する、単環式または二環式芳香族の置換または非置換炭化水素基を指す。アリール基は、それらに縮合した１から３個の追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールのいずれか）を、所望により含んでいてもよい。
【００２１】
例には、
【化４】
2010534671.tif 000006
等が含まれる。アリールの各環は、１から３個のＲc基で適宜置換されていてもよく、ここで、Ｒcは、各々、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯ2Ｒ’、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、および５から６員のヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選択され、式中、各ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、および５から６員のヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選択される。例外はスルホニル基の場合で、そのとき、Ｒが水素であることはない。各置換基Ｒcは、順送りで、１個または複数の（好ましくは０から２）Ｒd基によりさらに適宜置換されていてもよく、その場合、Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。
【００２２】
用語「アラルキル」は、ベンジルなど、分岐鎖でも直鎖でもよいアルキル基を通して直接結合されたアリール基を指す。置換アラルキル基の場合には、基のアルキル部分は、分岐もしくは直鎖であることに加えて、置換アルキル基について上で述べたように置換されていてもよく、および／またはアリール部分は、アリールについて本明細書で述べたように置換されていてもよい。したがって、用語「適宜置換されているベンジル」は、基
【化５】
2010534671.tif 000007
を指し、式中、各Ｒ基は、水素であってもよく、または上で定義され、順送りで、１個または複数のＲdで適宜置換されたＲcから選択されてもよい。これらの「Ｒ」基の少なくとも２個は水素であるべきで、「Ｒ」基の少なくとも５個は水素であることが好ましい。好ましいベンジル基は、分岐しているアルキル部分を含み、
【化６】
2010534671.tif 000008
が明示される。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、例えば、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含有する環を有する４から７員の単環式、７から１１員の二環式、または１０から１５員の三環式環系である、置換または非置換芳香族基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個の酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含有することができる。ただし、各環中のヘテロ原子数の合計は４以下であり、および各環は少なくとも１つの炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和、部分的飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。二環式または三環式のヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全に芳香族の環を含まなければならないが、他の縮合環（単数または複数）は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の結合可能な窒素または炭素原子に結合していてよい。それは、アリールについて上で定義された１から３個（好ましくは０から２個）のＲc基で適宜置換されていてもよく、Ｒc基は、順送りで、やはり上で挙げた１個または複数（好ましくは０から２個）のＲd基で置換されていてもよい。
【００２４】
典型的単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル（すなわち、
【化７】
2010534671.tif 000009
）、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が含まれる。
【００２５】
典型的二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。
【００２６】
典型的三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が含まれる。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、置換でも非置換でもよく、および／またはＣ3−Ｃ7炭素環式環、ヘテロ環と縮合していてもよく、もしくは３から４個の炭素原子で架橋されていてもよく、１から３個の環および環当たり３から７個の炭素原子を好ましくは含有する、飽和または部分的不飽和の非芳香族環状炭化水素環系を指す。任意の縮合したまたは架橋された環上に任意の置換可能な炭素または窒素原子を含むシクロアルキル基は、上で挙げたＲc基および／またはケト（適当な場合）から選択された０から３個（好ましくは０から２個）の置換基を所望により有することができ、その置換基は順送りで、やはり上で挙げた１から３個のＲd基で置換されていてもよい。したがって、炭素−炭素架橋が適宜置換されていてもよいと述べられているときは、架橋された環中の炭素原子は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、およびＣ1-4アルコキシから選択されることが好ましいＲc基で適宜置換されていてもよいことが意味される。典型的シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプタン、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。
【００２８】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、および「ヘテロシクロ」は、各々完全飽和または部分的不飽和の非芳香族環式基を指し、それは置換されていても置換されていなくてもよく、例えば、少なくとも１つの炭素原子を含有する環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する４から７員の単環式、７から１１員の二環式、または１０から１５員の三環式環系である。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、窒素、酸素、および硫黄原子から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有することができ、その場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により４級化されていてもよい。２つの隣接するヘテロ原子は、酸素および窒素から同時に選択されないことが好ましい。ヘテロシクロ基は、任意の窒素または炭素原子に結合していてよい。ヘテロシクロ基は、ケト（＝Ｏ）、および／または上で挙げた１つもしくは複数のＲc基から選択された０から３個（好ましくは０から２個）の置換基を所望により有することができ、その置換基は、順送りで、やはり上で挙げた１から３個のＲd基で置換されていてもよい。
【００２９】
典型的単環式ヘテロシクロ基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリル等が含まれる。
【００３０】
典型的二環式ヘテロシクロ基には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル等）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル等）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が含まれる。
【００３１】
エポキシドおよびアジリジンなどのより小さいヘテロシクロも含まれる。
【００３２】
特に断らない限り、具体的に名指されたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、インドリル）が言及されたとき、言及は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上で挙げたものから適宜選択される、０から３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことを意図している。それに加えて、特定のヘテロアリールまたはヘテロシクロ基が言及されたとき、言及は、最大数の非集積二重結合または最大数未満の二重結合を有する系を含むことを意図している。したがって、例えば、用語「イソキノリン」は、イソキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンを指す。
【００３３】
それに加えて、当業者は、安定な化合物および医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物の作製に有用な中間体化合物を提供するために、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール基のための置換基について適当な選択をすることができることは理解されるべきである。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄および窒素を含むこととする。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ置換基を有するアルキルを意味する。
【００３６】
用語「パーフルオロメチル」は、１、２または３個のフッ素原子により置換されたメチル基、すなわち、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3を意味する。用語「パーフルオロアルキル」は、ペンタフルオロエチルなど、１から５個のフッ素原子を有するアルキル基を意味する。
【００３７】
用語「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」は−ＯＣＦ3を含む。
【００３８】
用語「炭素環式」は、全ての環の全ての原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環を意味する。したがって、この用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。炭素環式環は置換することができて、その場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上で挙げたものから選択される。
【００３９】
用語「不飽和」が本明細書において環または基を指して使用されるとき、環または基は、完全に不飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。
【００４０】
置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル等との関連において上で挙げた種々の他の基に対する定義は以下のようである：アルコキシは−ＯＲeであり、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒeであり、アリールオキシは−ＯＡｒであり、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒeであり、アミノは−ＮＨ2であり、アルキルアミノは−ＮＨＲeまたは−Ｎ（Ｒe）2であり、アリールアミノは−ＮＨＡｒまたは−ＮＲeＡｒであり、アラルキルアミノは−ＮＨ−Ｒf−Ａｒであり、アルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒeであり、アロイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf−Ａｒであり、チオールは−ＳＨであり、アルキルチオは−ＳＲeであり、アリールチオは−ＳＡｒであり、アラルキルチオは−Ｓ−Ｒf−Ａｒであり、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒeであり、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒであり、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒf−Ａｒであり、アルキルスルホニルは−ＳＯ(q)Ｒeであり、アリールスルホニルは−ＳＯ(q)Ａｒであり、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ(q)Ａｒであり、アルキルスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ2Ｒeであり、アラルキルスルホニルは−ＳＯ(q)ＲfＡｒであり、スルホンアミドは−ＳＯ2ＮＨ2であり、置換スルホンアミドは−ＳＯ2ＮＨＲeまたは−ＳＯ2Ｎ（Ｒe）2であり、ニトロは−ＮＯ2であり、カルボキシは−ＣＯ2Ｈであり、カルバミルは−ＣＯＮＨ2であり、置換カルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲgまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲhであり、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲeであり、カルボキシアルキルは−Ｒf−ＣＯ2Ｈであり、スルホン酸は−ＳＯ3Ｈであり、グアニジノは
【化８】
2010534671.tif 000010
であり、およびウレイドは
【化９】
2010534671.tif 000011
であり、式中、Ｒeは上で定義されたアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒfは上で定義されたアルキレンまたは置換アルキレンであり、ＲgおよびＲhはアルキル、置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；Ａｒは上で定義されたアリールであり、およびｑは２または３である。
【００４１】
明細書全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な分子部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００４２】
本発明の化合物は塩を形成することができ、それらもこの発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、本発明の化合物の単離または精製に有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸等と塩を形成することができる。そのような塩は、当業者に知られているようにして形成することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、種々の有機および無機酸と塩を形成することができる。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および種々の他の酸（例えば、硝酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、サリチル酸等）とで形成されるものが含まれる。そのような塩は、当業者に知られているようにして形成することができる。化合物の塩型は、化合物の溶解速度および経口バイオアベイラビリティーを改善するために有利であることがある。
【００４５】
それに加えて、両性イオン（「内部塩」）を形成することができる。
【００４６】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで考慮される。本発明による化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。それは、ラセミ体および特化された活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法、例えば、分別結晶、ジアステレオ異性誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィによる分離などにより分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ化物から、例えば、光学活性酸との塩形成とそれに続く結晶化などの従来の方法により得ることができる。
【００４７】
本発明の化合物は、プロドラッグ形態を有することもできる。インビボで変換されて生物活性物質（すなわち、式Ｉの化合物）を提供することになる任意の化合物は、本発明の精神および範囲内のプロドラッグである。
【００４８】
プロドラッグの種々の形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については、
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); および
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, pp. 1-38 (1992)
を参照されたい。これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）も本発明の範囲内であることは、さらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、当技術分野において一般的に知られている。
【００５０】
放射性標識された、すなわち、化合物中の記載された原子の１つまたは複数がその原子の放射性同位体により置き換えられている（例えば、Ｃが13Ｃまたは14Ｃにより置き換えられている；および水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含む）本発明の化合物も、本明細書中で提供され、式Ｉの本発明の化合物の範囲内である。そのような化合物は、種々の可能性のある用途、例えば、可能性のある薬剤が標的タンパク質もしくは受容体に結合する能力の測定における標準および試薬として、またはインビボもしくはインビトロで生物学的受容体に結合した本発明の化合物を撮像するための用途を有する。
【００５１】
略語
言及を簡単にするために、本明細書においては、後記の調製方法および実施例を含め以下の略記号を使用する。
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｐ−ＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニムヘキサフルオロホスファート
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ、またはＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ｓｅｃ＝秒（単数または複数）
ｍｉｎ＝分（単数または複数）
ｈ＝時間（単数または複数）
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム（単数または複数）
ｍｇ＝ミリグラム（単数または複数）
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル（単数または複数）
Ｎ＝正常
Ｍ＝モル濃度
℃＝セルシウス温度
ｒｔ＝室温
Ｒｅｔ．ｔｉｍｅまたはｔR＝保持時間（分）
ａｎｈｙｄ．＝無水
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ＝高速液体クロマトグラフィ／質量分析法
ＭＳ＝質量分析法
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｓ＝シングレット
ｍ＝マルチプレット
ｄ＝ダブレット
ｄｄ＝ダブレットのダブレット
【００５２】
製造方法
本発明の化合物は、当技術分野において既知の従来の技法を使用して合成することができる。これらの化合物は、容易に入手できる出発原料から好都合に合成されることが有利である。以下は、本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームである。これらのスキームは例示的であり、本明細書において開示された化合物を製造するために当業者が使用することができる可能な技法を限定することは意図しない。異なる方法が当業者には明らかであろう。それに加えて、合成における種々の工程は、所望の化合物（単数または複数）を得るために、別の配列または順序で実施することができる。引用した全ての文献は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５３】
本発明の化合物は、有機化学の当業者に知られている多くの方法により作製することができる。一般的に、反応手順を完了するために要する時間は、手順を実施する人により、ＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法により反応をモニターすることにより得られる情報を好ましくは活用して判定されるであろう。反応は、本発明に役立つためには、完結するまで進行しなければならないことはない。本発明に有用なヘテロ環の調製は、次の一連の書物に記載されている。 Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry. The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, First Edition (1984)、 および Katritzky, A.R. et al., eds., “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. A Review of the Literature 1982-1995. The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds”, Pergamon Press, New York (1996)。
【００５４】
本発明にとって有用な化合物の調製に使用される酸または酸塩化物は、市販されていることがあり、または有機化学の当業者に知られた多くの方法により容易に調製することができ、また、Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparation, pp. 385-439, VCH Publishers, Inc. (1989) に記載されている。
【００５５】
本発明にとって有用な化合物を合成する一般的方法は、以下のスキームに概略を示す。
【化１０】
2010534671.tif 000012
【００５６】
化合物１は、米国特許第５，４０１，７５８号に従って調製することができる。スキーム１に描いたように、化合物２は、化合物１から、ＮＭＰなどの適当な溶媒中でシアン化銅などのシアン化物試薬と反応させることにより調製される。エタノールなどの適当な溶媒中においてＮａＢＨ4などの適当な還元剤の存在下に２を還元すると、アルコール３が生ずる。アルコール３のアミン４への変換は、トルエンなどの溶媒中ＤＢＵなどの適当な塩基の存在下における３のＤＰＰＡとの反応と、それに続くアセトニトリルなどの溶媒中における中間体アジドのＰＰｈ3などの還元剤での還元とにより企てられる。最後に、ラセミアミン４は、キラルＨＰＬＣ法により分割することができて、光学的に純粋なエナンチオマー４Ｒおよび４Ｓが得られる。
【００５７】
化合物２から４におけるＲ1ＣＮ部分は、Ｒ1の定義に含まれるＲ1部分のいずれによっても置き換えることができ、そのような化合物が、米国特許第５，４０１，７５８号において開示されている手順を利用することにより調製することができることは理解されるであろう。
【００５８】
スキーム２に例示したように、当技術分野において知られているアミド結合を形成する従来法を使用して、アミン４（スキーム１に示したようにして調製することができる）は、酸５と結合して、アミド６を生ずる。さらに、アミド６は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中でＮａＨなどの適当な塩基の存在下に、アルキル化剤Ｒ3−Ｘ（ＸはＣｌまたはＢｒなどのハロゲン化物である）でアルキル化することができて、本発明の式Ｉの化合物を生ずる。
【化１１】
2010534671.tif 000013
【００５９】
本発明の式Ｉの化合物は、結晶性または非結晶性形態で調製することができて、結晶性であれば、所望により水和または溶媒和することができる。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を含む。
【００６０】
有用性
本発明の式Ｉの化合物は、ＣＢ２受容体に選択的に結合し、それ故、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症を含む自己免疫疾患、疼痛、炎症および心臓血管疾患、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺の炎症性障害およびクローン病などの胃腸管の炎症性障害、ならびに可逆的気道閉塞、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎などの気道障害ならびに後で説明する他の疾患および障害などのＣＢ２受容体が介在する疾患の治療に有用である。この有用性は、後記のアッセイにおける活性により実証されるように明らかである。
【００６１】
本発明の式ＩのＣＢ２アゴニストは、抗炎症および／または免疫調節活性を有し、例えば、皮膚のＴ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、原因不明の線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎を含む種々の病態の治療に、炎症の治療に、例えば日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬などの皮膚状態；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎などの眼疾患および結膜炎などの眼組織に対する急性傷害；喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、ハト愛好者肺疾患、農夫肺などの肺障害；アフタ性潰瘍、アトピー性胃炎、バリアロフォルム（ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性回腸炎、過敏腸症候群、胃腸逆流疾患などの胃腸管障害；臓器移植；血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群など炎症性成分のある他の病態の治療に有用である。
【００６２】
式Ｉの化合物は鎮痛剤としても有用であり、したがって、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎に伴う疼痛を含む慢性炎症性疼痛の、疾患修飾および関節構造保存の性質を含む治療に；筋骨格疼痛；腰背部および頸部疼痛；捻挫および筋挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛症；偏頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは普通の風邪など他のウイルス感染に伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性胃腸障害などの腸機能障害に伴う疼痛、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血に伴う疼痛；手術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用である。
【００６３】
本発明の式Ｉの化合物は、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎において、疾患修飾または関節構造保存にも有用であり得る。
【００６４】
式Ｉの化合物は、神経障害性疼痛の治療において有用である。神経障害性疼痛症候群は、例えば、末梢神経、後根、脊髄または脳内のある領域における神経損傷に続いて発生し得る。神経障害性疼痛症候群は、それらを誘発した疾患または事象により伝統的に分類されている。神経障害性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰背部疼痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性状態の結果生ずる疼痛が含まれる。
【００６５】
式Ｉの化合物は、発熱の治療においても有用であり得る。
【００６６】
式Ｉの化合物は、膀胱炎症後の膀胱過反射の治療にも有用であり得る。
【００６７】
式Ｉの化合物は、ＨＩＶ感染の潜伏期を延長させるのにも有効であり得る。
【００６８】
式Ｉの化合物は、閉塞性血管疾患など血小板機能異常の疾患の治療に；神経炎、心臓；熱傷、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または失禁の治療に；利尿作用のある薬剤の調製のために；不能症すなわち勃起機能不全の治療に；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を減弱させるためにも有用であり得る。
【００６９】
式Ｉの化合物は、認知症などの神経変性疾患および神経変性、特に変性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；頭蓋内占拠性病変関連認知症；外傷；感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）；パーキンソン病における認知症、代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢性記憶障害の治療にも有用であり得る。この化合物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎の治療にも有用であり得る。
【００７０】
式Ｉの化合物は、神経保護において、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等に続く神経変性の治療において；耳鳴の治療において；精神医学的疾患例えば統合失調症、うつ病（この用語は、本明細書においては、双極性うつ病、非双極性うつ病、精神病性の特徴、緊張性の特徴、メランコリーの特徴、非定型の特徴を有するかもしくは有しない単発性もしくは再発性大うつ病エピソード、または出産後発症(postpartum onset)、季節性感情障害、早期もしくは晩期に発症し、非定型の特徴を有するかもしくは有しない気分変調性障害、神経症性うつ病および社会恐怖症、認知症（例えばアルツハイマー型）、統合失調情動障害または抑うつ型不安障害（一般不安障害および社会不安障害を含む）を伴う抑うつ、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害を含めて使用される）、認知症、健忘性障害および加齢による記憶障害を含む記憶障害、神経性食欲不振症および神経性過食症を含む摂食行動障害、性機能不全、概日リズムの障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む睡眠障害、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゾピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、オピエート例えばカンナビス、ヘロイン、モルヒネ、アンフェタミン、またはデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンなどのアンフェタミン関連薬またはそれらの組合せなど薬剤の乱用からの禁断症状の治療においても有用であり得る。
【００７１】
式Ｉの化合物は、依存症誘発物質に対する依存症を防止もしくは低下させるか、または依存症誘発物質に対する耐性もしくは逆耐性を防止もしくは低下させることにも有用であり得る。依存症誘発物質の例には、モルヒネなどのオピオイド、エタノールなどのＣＮＳ抑制剤、コカインおよびニコチンなどの精神刺激薬が挙げられる。
【００７２】
式Ｉの化合物は、腎機能不全（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、胃腸機能不全（下痢）および結腸癌の治療においても有用であり得る。
【００７３】
治療に対する言及は、特に断らない限り確立された症状の治療および予防的治療の両方を含むと理解されるべきである。
【００７４】
本発明のさらなる態様により、治療が必要な哺乳動物または患者に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む、カンナビノイド２受容体の活性により媒介される病態に苦しむ、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法が提供される。
【００７５】
本発明のさらなる態様により、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む、免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症に罹患している、ヒトを含む哺乳動物を治癒させる方法が提供される。
【００７６】
疼痛は、例えば、炎症性疼痛、内臓の疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、腰背部疼痛、筋肉骨格、手術後疼痛、急性疼痛および偏頭痛から選択することができる。より具体的に、炎症性疼痛は、関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛であってよい。
【００７７】
本発明の一態様により、式Ｉの化合物は、疼痛の治療Ｉにおける医薬として使用するために提供される。
【００７８】
本発明の他の態様により、免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症などの病態の治療または予防のための治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００７９】
本発明において使用するＣＢ２受容体式Ｉの化合物は、他の治療剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９などＣＯＸ−２阻害剤；５−リポオキシゲナーゼ阻害剤；アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンなどＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンなどナトリウムチャネル遮断剤；グリシン受容体アンタゴニストなどＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ガバペンチンおよび関連化合物；アミキプチリンなど三環式抗うつ剤；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンなどモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔剤；キプタン類など５ＨＴ1アゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エルトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ1受容体リガンド、ＥＰ4受容体リガンド；ＥＰ2受容体リガンド；ＥＰ3受容体リガンド；ＥＰ4アンタゴニスト；ＥＰ2アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば抗ＴＮＦ薬例えば、エンブレル、レミカデ、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ例えば、レフルナミド(leflunamide)との組合せで使用することができる。化合物が他の治療剤との組合せで使用されるとき、化合物は、任意の便利な経路により順次または同時のいずれで投与してもよい。
【００８０】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３号；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【００８１】
それに加えて、本発明の化合物は、メトトレキセート、アザチオプトリン、レフルノミド、ペニシリンアミン、金塩、ミコフェノラートモフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤などの疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）と共同投与または組合せで使用することができる。それらは、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなどＮＳＡＩＤＳ；バイオックスおよびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）などＣＯＸ−２選択的阻害剤；フェルデンなどＣＯＸ−１阻害剤；ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど免疫抑制剤；エンブレル、レミカデ、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着分子など生物学的応答修飾剤（ＢＲＭ）；およびｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイドおよび他の低分子の炎症誘発性サイトカイン産生阻害剤など他の抗炎症剤と共同投与または組合せで使用することもできる。本発明の化合物と共同投与または組合せで使用することができる他の薬剤には、アナプロキス、アラバ、アルトロテク、アズルフィジン、アスピリン、カタフラム、セレストンソルスパン、クリノリル、コルトン酢酸塩、クプリミン、ダイプロ、デカドロン、デペン、デポ−メドロール、ジサルシド、ドロビド、ナプロシン、ゲングラフ、ヒドロコルトン、イムラン、インドシン、ロジン、モトリン、ミオクリシン、ナルホン、ナプレラン、ネオラール、オルジス、オルバイル、ペジアプレド、プラクェニル、プレロン、レラフェン、ソル−メドロール、トレクチン、トリリサートおよびボラタレンが含まれる。これらは、上に名を挙げた薬剤の任意の製剤を含む。
【００８２】
多発性硬化症の治療のために、本発明の式Ｉの化合物は、アボネックス，ベタセロンおよびコパキソンと共同投与または組合せで使用することができる。
【００８３】
活性物質が別々の剤形である２種以上の活性物質を用いる組合せ治療のために、活性物質は別々にまたは一緒に投与してよい。それに加えて、一方の要素の投与が、他方の活性物質の投与に先だっても、同時であっても、または後続であってもよい。
【００８４】
本発明の式Ｉの化合物との組合せで使用することができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプルアミドが含まれる。
【００８５】
本発明の式Ｉの化合物との組合せで使用することができる適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウウォルシン、ヨヒンビン、メトクロプルアミドが含まれる。
【００８６】
本発明の式Ｉの化合物との組合せで使用することができる適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【００８７】
本発明の式Ｉの化合物との組合せで使用することができる適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【００８８】
本発明の式Ｉの化合物との組合せで使用することができる適当な三環式抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【００８９】
本発明の式Ｉの化合物との組合せで使用することができる適当なドパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【００９０】
本発明の式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４阻害剤との組合せで使用することができる。本発明において有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているかまたはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出され、かつＰＤＥ４のみのまたは本質的にそれのみの阻害剤であり、治療効果を示す程度に、ＰＤＥ４同様にＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない任意の化合物であってよい。ヒト単球組換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）には、阻害剤が結合する少なくとも２つの結合形態がある。これらの観察に対する１つの説明は、ｈＰＤＥ４は２つの異なる形態で存在するというものである。一方はロリプラムおよびデンブフィリンの類と高い親和性で結合するが、他方はこれらの化合物と低い親和性で結合する。本発明において使用するための最も適当なＰＤＥ４阻害剤は、有益な治療可能比を有する化合物、すなわち、酵素がロリプラムと低い親和性で結合する形態にある場合に、ｃＡＭＰの触媒活性を優先的に阻害して、それにより、ロリプラムと高い親和性で結合する形態を阻害することに明らかに関連する副作用を減少させる化合物である。一般的には、ロリプラムと高い親和性で結合するＰＤＥ４触媒形態に対するＩＣ50を、ロリプラムと低い親和性で結合する形態に対するＩＣ50により除した値に関して約０．１以上のＩＣ50比を有するＰＤＥ４アンタゴニストを使用するのが最も有利である。最も適当なのは、０．５を超えるＩＣ50比を有するＰＤＥ４阻害剤、特に、１．０を超える比を有するこれらの化合物である。これらの方法をより詳細に記載している米国特許第５，９９８，４２８号を参照する。それは、本明細書において完全に説明されたものとして本明細書に組み込む。
【００９１】
本発明の式Ｉの化合物またはＰＤＥ４との組合せは、炎症、肺障害の治療において、および気管拡張剤として使用することができる。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、１種または複数のＰＤＥ４阻害剤またはそれらの医薬的誘導体と組み合わせた１種または複数の式Ｉの化合物および前記組合せを含む医薬組成物である。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、治療の必要があるヒトを含む哺乳動物に、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物および有効量の１種または複数のＰＤＥ４阻害剤を投与する工程を含む、炎症、肺障害例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者肺疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、（ＣＯＰＤ）および気管拡張剤で治療できる咳または障害を治療する方法である。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物および有効量の１種もしくは複数のＰＤＥ４阻害剤の、炎症もしくは肺障害例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者肺疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、（ＣＯＰＤ）および咳の治療における医薬の製造における、または気管支拡張薬の製造のための使用である。
【００９５】
本明細書において使用される咳は、多数の形態を有することができ、湿性、乾性、反応性亢進、喘息および関連ＣＯＰＤを含む。
【００９６】
適当な患者用パックは、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物および有効量の１種または複数のＰＤＥ４阻害剤またはそれらの医薬的誘導体を含むことができる。
【００９７】
適当なＰＤＥ４化合物は、シロミラストまたはＡｒｉｆｌｏ（商標）としても知られるｃｉｓ［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、およびｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。それらは、米国特許第５，４４９，６８６号および第５，５５２，４３８号に記載されている方法により作製することができる。本発明において使用することができる他のＰＤＥ４阻害剤、特別の阻害剤は、ＡＳＴＡ  ＭＥＤＩＣＡからのＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＡＭ）と名づけられた９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８と同定されたＰＤＥ４阻害剤ベンゾジアゼピン（ＰＤ−１６８７８７；パーク・デービス／ワーナー・ランバート）；協和発酵がＷＯ９９／１６７６６で開示したベンゾジオキソール誘導体；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19 23, Geneva) 1998] 1998, 12（Suppl. 28）： Abst P2393）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在Ａｌｔａｎａ）からのロフルミラスト（CAS reference No.162401-32-3）およびフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０と同定された化合物（田辺製薬； Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1):162）である。
【００９８】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の２ないし１５頁に開示されている。特に選択されるものは、アロフィリン、アチゾラム、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパンフィリン、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン、フィルアミナスト、ＧＷ−３６００、イブジラスト、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラプラフィリン、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン、ピクラミラスト、ロリプラム、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト、トラフェントリン、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリンである。
【００９９】
ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択されることが適当である。
【０１００】
上に挙げた組合せは、１種または複数の式Ｉの化合物を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて含むことができる。
【０１０１】
任意の上記の組合せまたは組成物の化合物を、同時に（同一であるかまたは異なるかいずれかの医薬製剤で）、別々にまたは順番に投与することができることは認識されるであろう。
【０１０２】
上に挙げた組合せは、医薬製剤の形態で使用するために便利に提供することができ、このようにして、上で定義された組合せを、医薬的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、順番にかまたは同時にかのいずれかで、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で投与することができる。
【０１０３】
式Ｉの化合物が、同じ病状に対して有効な第２の治療剤との組合せで使用されるとき、各化合物の用量は、化合物が単独で使用されるときの用量とは異なり得る。適当な用量は、当業者により容易に理解されるであろう。
【０１０４】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物との組合せで使用されるとき、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)で指示される量で、または当業者により他の方法で決定される量で使用することができる。本発明の方法において、そのような他の治療剤（単数または複数）は、本発明の化合物の投与に先だって、それと同時に、またはそれに続いて投与することができる。
【０１０５】
本発明は、ＣＢ２受容体と関連する上記のような病態を治療することができる医薬組成物を提供することもできる。本発明の組成物は、上記のように他の治療剤を含有することができ、医薬製剤の技術分野において周知の技法などにより、例えば、従来の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方式に適したタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、着香剤、その他）を利用することにより、剤形化することができる。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、部位に特異的な治療の必要またはデリバリーされるべき薬剤量に依存し得る、治療されるべき病態に適した任意の手段により投与することができる。局所投与は、皮膚関連疾患に対して一般的に好ましく、全身的治療は癌または前癌状態に対して好ましいが、他のデリバリー方式も考慮される。例えば、化合物は、経口的には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくはシロップ剤を含む液剤の形態などで；局所的には、溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤もしくは軟膏の形態などで；舌下で；バッカルで；非経口的には、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技法（例えば、滅菌注射用水溶液剤もしくは非水溶液剤または懸濁液剤として）などにより；鼻内には、吸入噴霧などにより；局所的には、クリーム剤もしくは軟膏の形態などで；直腸内には、坐剤の形態などで；またはリポソームでデリバリーすることができる。無毒性の、医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。化合物は、即時放出または徐放性放出に適した形態で投与することができる。即時放出または徐放性放出は、適当な医薬組成物で、または、特に徐放性放出の場合には、皮下埋め込みまたは浸透圧ポンプなどのデバイスで達成することができる。
【０１０７】
局所投与のための典型的組成物には、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化させた鉱油）などの局所用担体が含まれる。
【０１０８】
経口投与のための典型的組成物には、例えば、増量するための微結晶性セルロース、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当技術分野において知られているような甘味剤または着香剤を含有してよい懸濁液剤；例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野において知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有してよい即時放出錠剤が含まれる。本発明の化合物は、舌下および／またはバッカル投与により、例えば、型押しされた、圧縮された、または凍結乾燥された錠剤で、経口的にデリバリーすることもできる。典型的組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなど急速に溶解する希釈剤を含むことができる。やはりそのような製剤に含まれてよいものは、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））など粘膜接着に役立つ賦形剤；およびポリアクリル系コポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標））など、放出を制御する物質である。潤滑剤、流動促進剤、着香剤、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために添加することができる。
【０１０９】
鼻内用エアロゾルまたは吸入投与のための典型的組成物は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適当な防腐剤、吸収および／もしくはバイオアベイラビリティーを増大させる吸収促進剤および／または当技術分野において知られているような他の溶解剤もしくは分散剤を含有してよい溶液剤を含む。
【０１１０】
非経口的投与のための典型的組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、または合成モノ−もしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含む他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤など、適当な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒を含有してよい注射用溶液剤または懸濁液剤を含む。
【０１１１】
直腸投与のための典型的組成物は、例えば、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなど、常温では固形物であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤を含有してよい坐剤を含む。
【０１１２】
本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、単回投与でまたは１日当たり１から４回など個々に分割された投与の形態で投与することができる、哺乳動物に対して１日当たり活性化合物約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の典型的投与量を含む。任意の特定の対象のための投与の特異的用量レベルおよび頻度は変化して差し支えないこと、ならびに使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全身的健康、性別および食事、投与方式および時間、排泄速度、薬剤の組合せ、および具体的病態の重症度を含む種々の要因に依存することは理解されるであろう。治療にとって好ましい対象には、動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳動物の種、およびイヌ、ネコ、ウマなどの家畜が含まれる。したがって、用語「患者」が本明細書において使用されるとき、この用語はｐ３８酵素レベルの介在により影響される全ての対象、最も好ましくは哺乳動物の種を含むことを意図している。
【０１１３】
（実施例）
本発明は、今から以下の実施例によってさらに記載され、それは本発明の好ましい態様の中に含まれる。これらの実施例は限定というよりはむしろ例示である。添付の特許請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲に含まれる他の態様が存在しうる。
【０１１４】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化１２】
2010534671.tif 000014
段階Ａ：２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【化１３】
2010534671.tif 000015
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（米国特許第５，４０１，７５８号）（２４.９７ｇ、０.１０４ｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１８.７ｇ、０.２０８ｍｏｌ）のＮＭＰスラリー溶液（１６０ｍＬ）を４時間１７５℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を撹拌しながらＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に注いだ。１５分後、固形物を集め、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）ですすいだ。生じた２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、暗色油を得て、それを３つに分割し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）フラッシュクロマトグラフィで精製し、減圧濃縮した後、ほとんど無色の油として、標題の化合物（１７.８ｇ、収率９０％）を得た。
HPLC 保持時間: 2.55 分  LCMS MH+ (m/z) 186.31.  1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78(d, 1H), 3.10 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).
【０１１５】
段階Ｂ：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【化１４】
2010534671.tif 000016
段階Ａの２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（１７.８ｇ、０.０９６ｍｏｌ）のエタノール溶液に、０℃で、固形物としてのＮａＢＨ4（７.２７ｇ、０.１９２ｍｏｌ）を加え、生じた混合物を徐々に室温に加温し、〜１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、勢いよく撹拌しながらＨＣｌ水（１Ｎ、３００ｍＬ）をゆっくりと加えた。さらに０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、エタノールを除去し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（８０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ3水（８０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、無色油として、標題の化合物を得た。
HPLC 保持時間: 2.62 分  LCMS MH+ (m/z) 188.33.  1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38(d,1H), 5.49 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
【０１１６】
段階Ｃ：３−アジド−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【化１５】
2010534671.tif 000017
段階Ｂの３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（４.９８ｇ、０.０２７ｍｏｌ）のトルエン溶液（６０ｍＬ）に、０℃で、ＤＰＰＡ（８.６ｍＬ、０.０４０ｍｏｌ）をシリンジで滴下して加え、続いてＤＢＵ（６.０ｍＬ、０.０４０ｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。０℃で１０分間および室温で３０分間撹拌した後、混合物を６０時間８０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）の間で分液した。生じた層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）、ＨＣｌ水（１Ｎ、６０ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水（８０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物として、黄色油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、無色油として、標題の化合物（４.１２ｇ、収率７３％）を得た。
HPLC 保持時間: 3.37 分  LCMS MH+ (m/z) 213.3.  1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49(d, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
【０１１７】
段階Ｄ：（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【化１６】
2010534671.tif 000018
段階Ｃの３−アジド−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（４.１２ｇ、０.０１９ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６３ｍＬ）に、０℃で、トリフェニルホスフィン（６.１０ｇ、０.０２３ｍｏｌ）を１回で加え、続いて水（７.０ｍＬ）を加えた。混合物を２０時間還流し、室温に冷却し、濃縮して、アセトニトリルを除去した。エーテル（３００ｍＬ）を加え、白色固形物を濾過によって除去した。エーテル濾液をＨＣｌ水（１Ｎ、１００ｍＬ×３）で抽出した。酸性水抽出物を合わせて、エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、０℃で冷却しながらＮａＯＨ水（１.５Ｎ、３００ｍＬ）で中和した。水相をＮａＣｌで飽和させた後、層をエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。エーテル部分を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、無色油として、生成物（３.５３ｇ、収率９７％）を得た。
HPLC 保持時間: 1.31 分  LCMS MH+ (m/z) 187.34.  1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49(d, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
【０１１８】
ＡＤカラムおよび０.１％ ＤＥＡを含有する９０：１０ ＣＯ2／ＭｅＯＨ移動相を用いた超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によって、ラセミ混合物４をで分割した。これらの条件を用いて、鏡像体過剰率＞９８％で、混合物４の両方のエナンチオマーを得た。
【０１１９】
段階Ｅ：（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４.００ｇ、０.０２３ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、室温で、ＨＯＢｔ（３.３６ｇ、０.０２５ｍｏｌ） and ＥＤＡＣ（５.６３ｇ、０.０２９ｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、段階Ｄの（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（４.２３ｇ、０.０２３ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４.４３ｍＬ、０.０２７ｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、撹拌しながら内容物をＮＨ4Ｃｌ水（２５０ｍＬ）および砕いた氷（２５０ｍＬ）の混合物に注いだ。３時間後に固形物を集め、水（５０ｍＬ×５）ですすぎ、乾燥して、クリーム色の固形物として、粗生成物を得た。希釈剤としてＤＣＭ／１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ混合溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製によって、クリーム色の固形物として、生成物（７.７４ｇ）を得た。固形物をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、濃縮して、エタノールを除去し、それを繰り返した。次いで固形物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、それを冷水（６００ｍＬ）の中に滴下して加え、０℃で２時間および室温で２０時間撹拌した。固形物を濾過によって集め、水ですすぎ、乾燥して、クリーム色の固形物として、最終生成物（６.６２ｇ、収率８５％）を得た。
HPLC 保持時間: 2.83 分  LCMS MH+ (m/z) 346.21.  1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.32 (br., 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.70 Hz , 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.70 Hz , 1H), 7.24 (d, J = 8.74 Hz , 1H), 7.10 (d, J = 1.57 Hz , 1H), 6.87 (d, J = 2.20 Hz , 1H), 6.74 (dd, J = 8.74 Hz , J = 2.20 Hz , 1H), 5.38 (d, J = 9.23 Hz , 1H), 2.88 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
【０１２０】
実施例１Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化１７】
2010534671.tif 000019
実施例１の手順に従うが、但し、対応の（Ｒ）−エナンチオマーの代わりに、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルを用いて、白色固形物として、標題の（Ｓ）−エナンチオマー（収率６８％）を得た。
HPLC 保持時間 2.85 分 および LCMS MH+ (m/z) = 346.37.
【０１２１】
実施例２
（Ｒ）Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化１８】
2010534671.tif 000020
実施例１に記載したように、段階Ｅにおける５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の代わりに、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いて、標題の生成物を製造した。
HPLC 保持時間: 3.64 分  LCMS MH+ (m/z) 364.97.  1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):  9.36 (br s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 2.88 (q, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
【０１２２】
実施例３
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化１９】
2010534671.tif 000021
実施例２のＮ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３４ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０.３ｍＬ）に、ヨウ化メチル（６μＬ、０.０９１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（〜５ｍＬ）を滴下して加え、続いてさらに３０分間撹拌した。減圧濾過によって沈澱した固形物を集め、追加の水（〜５ｍＬ）ですすぎ、減圧乾燥して、白色固形物として、標題の生成物（２６ｍｇ）を得た。
HPLC 保持時間: 3.79 分  LCMS MH+ (m/z) 378.30.  1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): 8.72 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.18 (s, 1H), 5.34 (d, 1 H), 4.00 (s, 3H), 2.52-2.48 (m, 2 H), 1.21 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
【０１２３】
実施例４
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化２０】
2010534671.tif 000022
Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.３ｍＬ）に、室温で、ＮａＨ（６０％ 分散、１７ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４時間６５℃で加熱した。室温に冷却した後、希釈剤として、０.１％ ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／水の混合物を用いた逆相ＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。主生成物を含有する画分を集め、混合し、減圧濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。飽和ＮａＨＣＯ3水を加えることによって、生成物を含有する生じた水溶液を中和し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、油を得た。該油をＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ（５０／５０、２ｍＬ）に再溶解し、再濃縮し、油を得て、それを減圧凝固させて、白色固形物の形態で、標題の化合物（１６ｍｇ）を得た。
HPLC 保持時間: 2.84 分  LCMS MH+ (m/z) 435.30.  1H NMR: (MeOH-d4, 400 MHz): 7.65 (d, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.12 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.80 (t, 2 H), 3.12 (br m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.32 (s , 3H), 1.07 (s, 3H).
【０１２４】
実施例５
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化２１】
2010534671.tif 000023
実施例４に記載したように、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩の代わりに、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用いて、白色固形物の形態の標題の生成物を製造した。
HPLC 保持時間: 2.81 分  LCMS MH+ (m/z) 477.30.  1H NMR: (MeOH-d4, 400 MHz): 7.64 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.11 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.80 (m, 2 H), 3.74 (br m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.32, 1.07 (s, 3H).
【０１２５】
実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化２２】
2010534671.tif 000024
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４４.０ｍｇ、０.２７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（３４.０ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１５７ｍｇ、０.３５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.１２ｍＬ、１.０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０.５ｍＬ）を５０℃で５０分間撹拌した。ジメチルアミン（２.０Ｍ ＴＨＦ溶液、０.２ｍＬ）を混合物に加え、生じた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。分取によって、白色固形物として、目的の標題の生成物（４３.７ｍｇ、収率７３％）を単離した。
LCMS (M + H)+ = 330.33; HPLC. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.6 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 70 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.46 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 22.5, 16.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 161.1, 148.2, 144.1, 136.2, 131.4, 131.0, 127.9, 126.7, 125.7, 123.0, 121.2, 119.4, 118.8, 111.9, 108.8, 103.2, 61.0, 39.4, 39.2, 39.1, 38.9, 27.1, 22.2.
【０１２６】
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化２３】
2010534671.tif 000025
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５６.０ｍｇ、０.３１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（３９.０ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１８０ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.１３ｍＬ、１.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（０.５ｍＬ）を５０℃で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによって、白色固形物として、目的の標題の生成物（５５.６ｍｇ、収率７６％）を単離した。
LCMS (M + H)+ = 348.33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.7 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (t, J = 9.35 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 22.0, 16.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
【０１２７】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化２４】
2010534671.tif 000026
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４４ｍｇ、０.６９８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０.５９１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（４０１ｍｇ、０.９０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.３０ｍＬ、２.７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。混合物に、ＮａＨＣＯ3溶液（５％、３５ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。吸引濾過によって、ベージュ色の固形物として、沈澱した標題の生成物（２５０ｍｇ）を集め、ドライアライト(Drierite)（登録商標）で減圧乾燥した。
LCMS (M + H)+ = 375.25. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 20.9, 16.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
【０１２８】
実施例９
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化２５】
2010534671.tif 000027
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０.５３４ｍｍｏｌ）（実施例８に記載したように製造）およびＰｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合溶液（２４ｍＬ）をＨ2下（Ｈ2風船を備え付けた）室温で３時間撹拌した。触媒を吸引濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。それを減圧濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（１２ｇ シリカゲル、４０〜５５％ 酢酸エチル／ヘキサン）に供して、淡黄色固形物として、目的の標題の生成物（１０６ｍｇ、収率５８％）を得た。
LCMS (M + H)+ = 345.38. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.1 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 9.3 Hz), 4.60 (br. s, 2H), 2.86 (dd, J = 23.6, 16.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
【０１２９】
実施例１０
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
【化２６】
2010534671.tif 000028
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（６６.０ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）（実施例９に記載したように製造）およびメトキシアセトアルデヒド（１３％ 水を含有、１８.０ｍｇ、０.２１１ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（４ｍＬ）に、室温で、ＮａＢ（Ｏａｃ）3Ｈを１回で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。分取ＨＰＬＣによって、淡黄色固形物として、目的の生成物（２７.１ｍｇ、収率３５％）を単離した。
LCMS (M + H)+ = 345.38. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.1 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H, 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 23.0, 16.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
【０１３０】
実施例１１
（Ｒ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸メチル
【化２７】
2010534671.tif 000029
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（実施例１および２に記載したように製造）のＭｅＯＨ懸濁溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、ＨＣｌ（ｇ）を３分間バブリングした。混合物を次いで３時間６５℃で加熱した。揮発物を減圧留去し、残渣をＩＳＣＯ（１２ｇ、シリカゲル、１０〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に供して、白色固形物として、目的の標題の生成物（３３.０ｍｇ、収率３０％）を得た。
LCMS (M + H)+ = 397.20. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (1H, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 34.6, 16.5 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)
【０１３１】
式Ｉの化合物、例えば本明細書の実施例に記載した化合物は、下記の一つ以上のアッセイで試験されており、ＣＢ２のアゴニストとしての活性が示されている。
【０１３２】
濾過結合アッセイ(filtration binding assay)
結合緩衝液［２５ｍＭ ヘペス ｐＨ ７.４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.２５％ＢＳＡ、１ｍＭ ロイペプチン］を２つ作成し、化合物希釈を行った。結合緩衝液、膜タンパク質（またはｈＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞）を混合する。９６ウェルプレートにおいて、各ウェルに混合物（７５μＬ）を分配する。薬物のＤＭＳＯ溶液（１μＬ）、またはＤＭＳＯのみを各ウェルに加えた。熱いリガンド［3Ｈ］ＣＰ５５，９４０（比活性＝１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；パーキンエルマーライフアンドアナリティカルサイエンス）の結合緩衝溶液を１：５００〜１０００に希釈し、５μｇ／ウェルの細胞膜または５００００細胞／ウェルで、２５μＬ／ウェルを加える。室温で２時間インキュベートした後、パッカード セルハーベスターを用いて結合反応液をフィルタープレート（０.３％ ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したユニフィルター ＣＦ／Ｃ フィルタープレート；パーキンエルマーライフアンドアナリティカルサイエンス）上に移す。フィルターを４分の１の強さのＰＢＳ（通常のＰＢＳをＨ2Ｏで１：４に希釈）で８回洗浄する。フィルターを風乾し、各ウェルにマイクロシント２０(MicroScint20)（４０μＬ）を加え、上部を密封し、トップカウントでカウントする。飽和実験(saturation experiment)から測定した［3Ｈ］ＣＰ５５，９４０についてのＫｄ値を用い、非線形回帰分析（エクセル Ｘｆｉｔ）を用いて、結合放射能(Bound radioactivity)をＫｉについて解析した。
【０１３３】
ＧＴＰｇＳ結合アッセイ
ＣＢ２／ＣＨＯ細胞膜タンパク質（２μｇ）、ＷＧＡ−ＰＶＴビーズ（１０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）、および５μＭ ＧＤＰのアッセイ緩衝溶液（２０ｍＭ ヘペス ｐＨ ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｕｇ／ｍＬ サポニン、０.２５％ＢＳＡ、および１μＭ ロイペプチン）を含有する反応混合物（５０μＬ）を、９６ウェル白色プレート（コーニング(Corning) ３６９３、ＶＷＲ＃２９４４４−３１２）において、各ウェルに加える。試験化合物（１μＬ）を試験ウェルに加え、ＤＭＳＯ（１μＬ）をベースのウェル(basal)に加え、ＣＰ５５，９４０（１μＬ、２００μＭ）を１００％ 活性化ウェルに加え、冷ＧＴＰγＳ（１μＬ、１ｍＭ）をＮＳＢウェルにそれぞれ加える。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（１：１２.５にあらかじめ希釈した１μＣｉ／μＬ ストック、ＮＥＧ０３０Ｈ、ＮＥＮ）を結合緩衝液中で１：１３５０に希釈し、２５μＬを各ウェル（最終２００ｐＭ）に加える。９０分間室温でインキュベートし、プレートを５分間１０００ｒｐｍで回転させ、次いで１〜２分間トップカウントでカウントする。
ＣＢ２
【表１】
2010534671.tif 000030
2010534671.tif 000031
2010534671.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月26日(2010.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010534671.tif 000040
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なり、
ａ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリールオキシ、ニトロおよびシアノ；
ｂ）アミノ基、アミド基、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび尿素基；および
ｃ）アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ3は水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される］
を有する化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1および／またはＲ2のアミノ基が、−ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ1および／またはＲ2アミド基が、
【化２】
2010534671.tif 000041
であり；並びに
Ｒ1および／またはＲ2尿素基が、
【化３】
2010534671.tif 000042
［上記式中、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ6’、Ｒ7’並びにＲ6”およびＲ7”は、同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から独立して選択され；および
Ｒ8は水素またはアルキルである］
である、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、ニトロ、アミノ、またはアルコキシアルキルアミノである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が、ヒドロキシル、クロロ、水素、フルオロ、ニトロ、アミノ、またはメトキシエチルアミノである、請求項３の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ2が、シアノまたはアルコキシカルボニルである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2が、シアノまたはメトキシカルボニルである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ2がシアノである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ3が、水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ3が、水素、メチル、ジメチルアミノエチル、またはモルホリニルエチルである、請求項８の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ4およびＲ5が、同一であるかまたは異なり、アルキルから独立して選択される、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5が各々メチルである、請求項１０の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ1が、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、ニトロ、アミノまたはアルコキシアルキルアミノであり；
Ｒ2が、シアノまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ3が、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；並びに
Ｒ4およびＲ5が、同一であるかまたは異なり、かつアルキルである、請求項１の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ1が、ヒドロキシル、クロロ、水素、フルオロ、ニトロ、アミノまたはメトキシエチルアミノであり；
Ｒ2が、シアノまたはメトキシカルボニルであり；
Ｒ3が、水素、メチルまたはモルホリニルエチルであり；
Ｒ4およびＲ5が各々メチルである、請求項１２の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１４】
構造：
【化４】
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2010534671.tif 000044
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を有する化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【国際調査報告】
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