(57)【要約】  本発明は、式１で表される新規のポリエン類ジエステル化合物およびその製造方法を提供する。上記ポリエンジエステル化合物は、ポリエン類抗生物質にジエステルを導入し、プロドラッグとして応用できる。上記プロドラッグは、体内においてエステラーゼによる元のポリエン類薬物を放出して抗真菌活性または抗ウイルス活性の効果を発揮する。これらの新しい誘導体は優れる菌抑制性の効果を示し、同時により高い安全性を有す。これらの誘導体は真菌感染およびウイルスを治療するのに有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表されるポリエン類ジエステル化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
ＰＡ−ＣＯＯＲ                          一般式１
ここで、ＰＡは下記の式に表されるポリエン類抗生物質の母体化合物からなる群から選択されて、
【化１】
2010534688.tif 000024
Ｒは、直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基である。
【請求項２】
ＰＡは下記の式に表される立体構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
2010534688.tif 000025
【請求項３】
Ｒは炭素数が２〜１５であり、且つ１〜３個の直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒは
【化３】
2010534688.tif 000026
から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（ここで、Ｒ’はハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、ヒドロキシ基からなる群から選択される；
Ａｒは芳香族環；窒素、硫黄、酸素を含む芳香族ヘテロ環；または１〜３個の置換基を有する置換芳香族環または窒素、硫黄、酸素を含む置換芳香族ヘテロ環からなる群から選択される。前記置換基は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選択される。）
【請求項５】
Ａｒはベンゼン環または置換ベンゼン環であり、前記置換基は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
工程（ａ）において、ポリエン類抗生物質またはその塩とハロゲン原子を含むエステル類化合物とを有機溶媒中で反応させて、式１で表されるポリエン類ジエステル化合物を生成し；
ＰＡ−ＣＯＯＨ  ＋  Ｒ−Ｘ  →  ＰＡ−ＣＯＯＲ
（ここで、ＰＡは下記の式に表されるポリエン類抗生物質の母体化合物からなる群から選択されて、
【化４】
2010534688.tif 000027
Ｒは直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基であり、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである。）
および工程（ｂ）において、分離して、式１で表されるポリエン類ジエステル化合物を得ることを含むことを特徴とする式１で表されるポリエン類ジエステル化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
【請求項７】
Ｒは
【化５】
2010534688.tif 000028
から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法：
（ここで、Ｒ’はハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、ヒドロキシ基からなる群から選択される；
Ａｒは芳香族環、窒素、硫黄、酸素を含む芳香族ヘテロ環、または１〜３個の置換基を有する置換芳香族環または窒素、硫黄、酸素を含む置換芳香族ヘテロ環からなる群から選択される。前記置換基は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選択される。）
【請求項８】
前記工程（ａ）において、ポリエン類抗生物質またはその塩とハロゲン原子を含むエステル類化合物とを非プロトン溶媒中において反応させることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
治療として有効な量の請求項１に記載の一般式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の抗真菌または抗ＨＩＶの医薬の製造における使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の一般式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを混合し、医薬組成物を形成する工程を含むことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の製造に関し、特に抗真菌性医薬の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗真菌性医薬の研究開発は抗感染症医薬の重要な分野の一つであり、医薬の研究者らがずっと注目している分野の一つでもある。時代の発展に伴い、特に臓器移植の展開、エイズウイルスの速い伝播などで、真菌感染も明確に増えて、特に深部真菌感染の発生率は著しく増えて、引き続き増加の傾向を示している。そのために、深部真菌感染を有効にコントロールすることは臨床上重要な意義がある。真菌感染を治療する医薬には、微生物に由来するポリエン類抗生剤（例えば、アムホテリシンＢ、ニスタチンなど）、合成系医薬（例えば、ビフォナゾール、ブテナフィン、ケトコナゾール、ミコナゾール、セルタコナゾール、フルコナゾールなど）がある。真菌感染症の治療において、アムホテリシンＢは依然として最も有用な製品であり、ほぼすべての真菌に対する抗菌活性を示し、且つ多くの真菌の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が０．０２〜１μｇ／ｍｌである。但し、アムホテリシンＢの毒性は強く、その治療投与量が中毒量に非常に近いので、深部真菌感染を治療する患者らに不安全性をもたらす。
【０００３】
１９９０年代に、アイルランドにてアムホテリシンＢのリポソームが最初に開発され、その医薬の血中濃度を高めてその半減期を長くし、投入の安全性を高めた。但しその製造プロセスの条件は非常に厳しく、乳剤の粒子が非常に微小であり、設備に対する要求も高い。国外におけるアムホテリシンＢの誘導体に関する研究は、さらにその塩類、アミド類、エステル類の製造に関する。
【０００４】
エステル類について、そのメチルエステル、エチルエステル、アクリルエステルなどのエステル類誘導体が知られているが、ジエステル類誘導体に関する研究はまだ見られてない。米国ニュージャージー州のラトガース（Ｒｕｔｇｅｒｓ）大学の研究グループがそのメチルエステル誘導体を研究した。その目的はＨＩＶ感染を対象とするものであり、そのメチルエステル誘導体の毒性が低減され、抗エイズウイルスの医薬物として使用できる可能性がある。但し、現在までも、それに対するより深い研究は報告されていない。米国ラトガース大学が研究したアムホテリシンメチルエステルは、化学的な方法によりアルカリ性の条件下加水分解を行うことが必須であり、体内においてエステラーゼによる加水分解ができない。
【０００５】
本分野では、体内においてエステラーゼによる加水分解ができて、且つその条件が温和であり、容易に破壊されず、治療効果がよく、毒性が低いという目的を達成できる新たなポリエン類抗生物質のエステル類誘導体を提供することが必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、ポリエン類ジエステル化合物を提供することにある。  
本発明のもう一つの目的は、これらの化合物の製造方法を提供することにある。  
本発明のもう一つの目的は、これらの化合物を含有する医薬組成物を提供することにある。  
また、本発明はこれらの化合物の用途を提供する。
【０００７】
本発明の第一側面において、一般式（１）で表されるポリエン類ジエステル化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
ＰＡ−ＣＯＯＲ      （１）
ここで、ＰＡは下記の式で表されるポリエン類抗生物質の母体化合物からなる群から選択されて、
【化１】
2010534688.tif 000002
【０００９】
Ｒは、直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基である。別の実施態様では、ＰＡは下記の式に表される立体構造を有する。
【化２】
2010534688.tif 000003
【００１０】
さらに別の実施態様では、Ｒは炭素数が２〜１５であり、且つ１〜３個の直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基を含む。  
さらに別の実施態様では、前記Ｒは炭素数が２〜１０である。  
さらに別の実施態様では、前記Ｒは
【化３】
2010534688.tif 000004
【００１１】
から選択される。  
ここで、Ｒ’はハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、ヒドロキシ基からなる群から選択され；
Ａｒは芳香族環；窒素、硫黄、酸素を含む芳香族ヘテロ環；または１〜３個の置換基を有する置換芳香族環または窒素、硫黄、酸素を含む置換芳香族ヘテロ環からなる群から選択される。前記置換基は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選択される。
【００１２】
さらに別の実施態様では、前記Ｒが
【化４】
2010534688.tif 000005
【００１３】
から選択される。
【００１４】
ここで、Ａｒは芳香族環、窒素、硫黄、酸素を含む芳香族ヘテロ環、または１〜３個の置換基を有する置換芳香族環または窒素、硫黄、酸素を含む置換芳香族ヘテロ環からなる群から選択される。前記置換基は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選択される。
【００１５】
さらに別の実施態様では、前記Ａｒはベンゼン環または置換ベンゼン環であり、前記置換基は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基またはヒドロキシ基から選択される。
【００１６】
本発明の第二側面では、式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。その製造方法は以下に示す工程を含む。
【００１７】
工程（ａ）：ポリエン類抗生物質またはその塩とハロゲン原子を含むエステル類化合物とを有機溶媒に反応させて、式１で表されるポリエン類ジエステル化合物を生成する：
ＰＡ−ＣＯＯＨ  ＋  Ｒ−Ｘ  →  ＰＡ−ＣＯＯＲ
ここで、ＰＡは下記の式で表されるポリエン類抗生物質の母体化合物からなる群から選択されて、
【化５】
2010534688.tif 000006
【００１８】
Ｒは、直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基であり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
工程（ｂ）：分離して式１で表されるポリエン類ジエステル化合物を得る。
【００１９】
さらに別の実施態様では、前記ＰＡは下記の式で表される立体構造を有する。
【化６】
2010534688.tif 000007
【００２０】
さらに別の実施態様では、前記有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどからなる群から選択される。
【００２１】
さらに別の実施態様では、前記Ｒは
【化７】
2010534688.tif 000008
【００２２】
から選択される。
【００２３】
ここで、Ｒ’は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、ヒドロキシ基からなる群から選択される；
Ａｒは芳香族環、窒素、硫黄、酸素を含む芳香族ヘテロ環、または１〜３個の置換基を有する置換芳香族環または窒素、硫黄、酸素を含む置換芳香族ヘテロ環からなる群から選択される。前記置換基は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選択される。
【００２４】
さらに別の実施態様では、前記Ｒが
【化８】
2010534688.tif 000009
【００２５】
から選択される。
【００２６】
ここで、Ａｒは、芳香族環、窒素、硫黄、酸素を含む芳香族ヘテロ環、または１〜３個の置換基を有する置換された芳香族環または窒素、硫黄、酸素を含む置換芳香族ヘテロ環からなる群から選択される。前記置換基は、ハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選択される。
【００２７】
さらに別の実施態様では、工程（ａ）において、ポリエン類抗生物質またはその塩とハロゲン原子を含むエステル類化合物とを非プロトン溶媒中において反応させる。
【００２８】
さらに別の実施態様では、前記非プロトン溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドから選択される。
【００２９】
さらに別の実施態様では、式１で表される化合物の塩類は有機性アルカリ塩または無機性アルカリ塩、例えば、トリエチルアミン塩、ナトリウム塩である。
【００３０】
さらに別の実施態様では、前記ハロゲン原子を含むエステル類化合物は、ピバル酸ヨードメチル、炭酸１−ヨードエチルイソプロピル、ピバル酸クロロメチル、酢酸ブロモエチル、炭酸１−ヨードエチルエチル、炭酸１−ヨードエチルシクロヘキシル、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、３−ヨード−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンからなる群から選択される。
【００３１】
さらに別の実施態様では、工程（ａ）において、有機性アルカリまたは無機性アルカリを加える。  
さらに別の実施態様では、工程（ａ）にさらに工程（ａ’）のＮａＩを加えることを含む。
【００３２】
さらに別の実施態様では、工程（ａ）において、前記有機性アルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−7−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、テトラメチルグアニジンなどからなる群から選択され、但し、それらに限定されない。
【００３３】
さらに別の実施態様では、工程（ａ）における前記無機性アルカリは、水酸化ナトリウム（カリウム）、炭酸ナトリウム（カリウム）、炭酸水素ナトリウム（カリウム）、リン酸水素ジナトリウム（カリウム）などからなる群から選択され、但し、それらに限定されない。
【００３４】
さらに別の実施態様では、工程（ａ）は、ｐＨが７．２〜１１の範囲、より好ましくはｐＨが７．５〜９．５の範囲で行う。
【００３５】
さらに別の実施態様では、工程（ａ）の反応中に窒素ガスを導入する。
【００３６】
さらに別の実施態様では、反応後得た粗製品に有機溶媒を加えて、ろ過により未反応の原料および不溶性不純物を除去し、溶液を脱色処理し、濃縮し、乾燥して製品を得る。前記有機溶媒はアルコール類、ケトン類、ハロゲン置換炭化水素類、エステル類、芳香族炭化水素類などからなる群から選択される。好ましくは、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチルからなる群から選択される。
【００３７】
さらに別の実施態様では、さらに乾燥工程（例えば、真空乾燥）を含む。
【００３８】
本発明の第三側面では、治療として有効な量の一般式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
別の実施態様では、前記医薬組成物は、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、酒精剤、懸濁剤、溶液剤などの製剤形式から選択され、経口もしくは非経口で投与する。または外用する。
【００４０】
本発明の第四側面では、一般式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを混合し、医薬組成物を形成する工程を含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４１】
本発明の第五側面では、一般式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が抗真菌または抗ＨＩＶ医薬の製造において応用されることを提供する。
【００４２】
本発明の第六側面では、治療として有効な量の一般式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者らに投与する工程を含む真菌感染症またはエイズの治療方法を提供する。
【００４３】
よって、本発明は、体内においてエステラーゼによる加水分解ができて、条件が温和であり、容易に破壊されず、治療効果が良好であり、毒性が低いことを特徴とする新規のポリエン類抗生物質のエステル類誘導体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、アムホテリシンＢの本発明のＨＰＬＣ測定条件におけるクロマトグラムである。
【図２】図２は、実施例１で製造されたアムホテリシンＢピバロイルオキシメチルの本発明のＨＰＬＣ測定条件におけるクロマトグラムである。
【図３】図３は、実施例１で製造されたアムホテリシンＢピバロイルオキシメチルと羊血清を３７℃にて混合し、２時間培養した後の、本発明のＨＰＬＣ測定条件におけるクロマトグラムである。
【図４】図４は、実施例１で製造されたアムホテリシンＢピバロイルオキシメチルと羊血清を３７℃にて混合し、６時間培養した後の、本発明のＨＰＬＣ測定条件におけるクロマトグラムである。
【図５】図５は、実施例１で製造されたアムホテリシンＢピバロイルオキシメチルと羊血清を３７℃にて混合し、２４時間培養した後の、本発明のＨＰＬＣ測定条件におけるクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明らは、鋭意検討したところ、アムホテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシンなどのジエステル系プロドラッグを製造することにより、それらの吸収を改善できることを見出した。それらは体内においてエステラーゼにより加水分解され、活性薬物を放出し、医薬効果を発揮する。このようにすると、それらの体内における吸収がよくなり、それらの血中濃度も高くなり、半減期も長くなり、結果的にそれらの治療効果が高くなるまたは投与量を低減できる。
【００４６】
より詳細には、アムホテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシンなどのカルボン酸基をジエステルに変換することによりそれらの吸収を改善し、治療効果を高めて、それらの投与量と毒性を低減する目的を達成する。
【００４７】
且つジエステルは体内においてエステラーゼにより加水分解され、酸、アルカリなどの化学法による加水分解を利用しない。従って、反応条件が温和であり、生成物は酸、アルカリなどにより破壊されない。
【００４８】
本発明において、ＰＡはエステル基を含まない、ポリエン類抗生物質の母体化合物であり、具体的に式２、式３または式４の化合物から選択され、好ましくは式２、式３または式４の化合物の立体構造から、すなわち式２’、式３’または式４’の化合物から選択される。
【００４９】
本発明において、アムホテリシンＢとは構造が式１５に表される化合物である：
【化９】
2010534688.tif 000010
【００５０】
本発明において、ニスタチンとは構造が式１６に表される化合物である：
【化１０】
2010534688.tif 000011
【００５１】
本発明において、ナタマイシンとは構造が式１７に表される化合物である：
【化１１】
2010534688.tif 000012
【００５２】
化合物
本発明は、ポリエン類抗生物質のジエステル化合物を提供する。その構造は、式１で表され、具体的に式１２、式１３または式１４に表される化合物から選択される。
【化１２】
2010534688.tif 000013
【００５３】
一般式１で表される化合物は、好ましくは式１２’、式１３’または式１４’の立体構造を有する。
【化１３】
2010534688.tif 000014
【００５４】
ここで、Ｒは、直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基であり、好ましくは、Ｒは炭素数が２〜１５であり、且つ１〜３個の直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基を含み、より好ましくは、Ｒは、下記構造式からなる群からいずれか１つが選択される。
【化１４】
2010534688.tif 000015
【００５５】
Ａｒは、芳香族環、窒素、硫黄、酸素を含む芳香族ヘテロ環、置換芳香族環または窒素、硫黄、酸素を含む置換芳香族ヘテロ環からなる群から選択される。前記置換芳香族環または置換芳香族ヘテロ環において、好ましくは、置換基はハロゲン基、炭素数が１〜３であるアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基からなる群から選択される。より好ましくは、Ａｒはベンゼン環である。
【００５６】
本発明が提供するポリエン類ジエステル化合物は、無機酸または有機酸と薬学的に許容可能な酸付加塩を形成できる。前記無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸などから選択される。有機酸は、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸、乳酸、ラクトピオン酸、およびデオキシトール酸などからなる群から選択される。
【００５７】
化合物の製造
本発明が提供する一般式１で表される化合物は、当業者において良く知られている方法で得られる。好ましい実施可能な態様の１つとして、出発原料は、式１５、式１６、式１７で表されるアムホテリシンＢ、ニスタチン、およびナタマイシンから選択される。市販のアムホテリシンＢ、ニスタチンおよびナタマイシンの製品を使用してもよい、当業者において良く知られている方法で製造してもよい。
【化１５】
2010534688.tif 000016
【００５８】
Ｒは、炭素数が２〜１５であり、且つ１〜３個の直鎖状または環状の炭酸エステルもしくはカルボン酸エステル基を含む。Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ。
【００５９】
反応物が式１５、式１６または式１７に表される化合物である場合に、反応を容易に行うために、反応系にＮａＩを添加するこができる。
【００６０】
反応物は、式１５、式１６または式１７に表される化合物の塩類であってもよい。前記塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、トリエチルアミン塩からなる群から選択される。好ましくは、有機アルカリ塩、ナトリウム塩が選択される。
【００６１】
本発明では、ポリエン類抗生物質とハロゲン原子を含むエステル類化合物とをアルカリ性条件にて反応させて、ポリエン類ジエステル化合物を含む反応混合物を得て、それから前記反応混合物から分離によりポリエン類ジエステル化合物を得る。
【００６２】
好ましい実施可能な方法の１つとして、アムホテリシンＢ、ニスタチンまたはナタマイシンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（またはジメチルスルホキシド）に溶解し、窒素ガスを導入し、０℃以下にてアルカリ性試薬を加えて、それからハロゲン原子を含むエステル類化合物を添加して反応を行う。反応終了後、反応生成物を脱色し、ろ過する。ろ液を濃縮し、乾燥して製品を得る。
【００６３】
前記ハロゲン原子を含むエステル類化合物は、炭素数が２〜１５であり、ハロゲン原子数が１〜３個であり、好ましくは炭素数が２〜１０であり、ハロゲン原子数が１個である。好ましい実施可能の態様において、式５〜１１で表される構造を含み、ピバル酸ヨードメチル、ピバル酸クロロメチル、炭酸１−ヨードエチルイソプロピル、酢酸ブロモエチル、炭酸ヨードエチルシクロヘキシル、炭酸１−ヨードエチルエチル、３−ヨード−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンなどからなる群から選択され、それらに限定されない。
【００６４】
反応にアルカリ性物質を加えることにより、ｐＨ値を７．２〜１１の範囲にする。前記アルカリ性物質は、有機性アルカリと無機性アルカリを含み、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などからなる群から選択される。反応系のｐＨ値は７．２〜１１の範囲であり、好ましくはｐＨ値は７．５〜９．５の範囲である。好ましくは反応温度は０〜零下３０℃の範囲であり、より好ましくは零下５℃〜零下２０℃の範囲である。好ましくは、反応時間は２０分〜５時間の範囲であり、より好ましくは０．５〜３．５時間の範囲である。
【００６５】
反応において、当業者において良く知られている手法で生成物を脱色することができる。好ましくは活性炭を使用する。
【００６６】
当業者において良く知られている手法を用いて反応生成物を洗浄し、ろ過することができる。好ましくはアルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類からなる群から選択される有機溶媒を用いる。好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、エチルエーテル、イソプロピルエーテルからなる群から選択される。
【００６７】
不溶物をろ過した後、当業者において良く知られている手法を用いて固体が析出するまでろ液を濃縮し、析出した固体を収集し、当業者において良く知られている手法を用いて乾燥して製品を得る。好ましくは、３０〜５０℃下真空乾燥を用いる。
【００６８】
医薬組成物
治療として有効な量の一般式１で表されるポリエン類ジエステル化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合し、組成物の形態に製造する。そのうち、治療として有効な量の一般式１で表される化合物は、組成物の０．１〜９９重量％を占める。
【００６９】
本発明の組成物の製剤剤形は特に制限されず、前記剤形は経口的または非経口的に投与する、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座剤、注射剤、乳剤、酒精剤、懸濁剤、溶液剤の形態であってもよい。
【００７０】
経口的に投与する場合、トローチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、ペースト剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤を使用してもよい。非経口的に投与する場合、注射剤、点滴静注剤、座剤、経皮製剤などを使用してもよい。
【００７１】
関節内の注射では、配合した懸濁剤を使用してもよい。  
筋肉内の注射では、水溶液、油性溶液、懸濁剤および貯蔵の製剤を使用してもよい。
【００７２】
体外に局所的に投与する場合、クレンジング剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤などを使用してもよい。
【００７３】
使用する活性成分の有効な投与量は、投与の形式、治療しようとする疾病の症状程度により変化してよい。但し、一般的に、本発明の化合物が一日あたり約０．５〜２００ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で投与されば、満足な効果が得られ、好ましくは一日あたり２〜４回に分けて投与する、もしくは放出制御型で投与する。大部分の大型の哺乳動物にとって、一日あたり総投与量が１〜５００ｍｇ程度である。
【００７４】
上記方法で製造して得た本発明のポリエン類ジエステル化合物を血管標的指向性医薬に用いる時、この医薬は、経口若しくは非腸道の経路（例えば、筋肉、皮下、静脈内の経路、および座剤などその他の形態）により投与できる。投与する医薬量は、疾病症状の進行程度による異なるが、一般的に大人に１〜３０００ｍｇの範囲である。
【００７５】
静脈投与は、大人一日あたり最大量が３〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を超えず、累積総量および治療のコースは症状程度および疾病の種類により変わり、点滴注射液の医薬物濃度が３〜２０ｍｇ／１００ｍｌの範囲であり、標的指向性注射薬物濃度が１０〜５０ｍｇ／１００ｍｌの範囲であり、緩慢注射（注入）および標的内注射液の一回あたりの最大量が１〜３ｍｇを超えず、総量が５〜３０ｍｇである。局所投与では、エアロゾルを吸引する場合に大人は一回あたり２〜３０ｍｇ、超音波スプレーで吸引する場合に本製品の濃度が０．０１〜０．１％の範囲であり、一日２〜３回吸引し、毎回２〜２５ｍｌを吸引する。持続的に膀胱クレンジングする場合、一日あたり１００ｍｌ滅菌注射用水に２〜１０ｍｇの範囲の製品を添加し、一時間あたり４０ｍｌを注入する速度でクレンジングして、計３〜１５日間使用する。
【００７６】
実施可能な形態として、本発明の化合物は、経口、静脈内、筋肉内または皮下の経路により投与できる。固体担体としては、澱粉、乳糖、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、ショ糖およびカオリンが挙げられる。液体担体としては、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン系表面活性剤および食用油（例えば、トウモロコシ油、落花生油及びゴマ油）が挙げられる。活性成分の特性および必要な特定する投与形式に適合であれば、医薬組成物の製造において、当業者において良く知られている種々の補助剤が有利に使用され得る。そのような補助剤は、例えば、調味料、色素、防腐剤、抗酸化剤（例えばビタミンＥ、ビタミンＣ、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)）などが挙げられる。
【００７７】
本発明の「非経口製剤」としては、皮下注射、貼付剤（皮膚による吸収）、静脈内注射、腹腔内注射、点滴注射（注入）などが挙げられる。適合な分散剤または潤滑剤および懸濁剤を使用すれば、当業者において良く知られている種々の方法で注射製剤（例えば、滅菌注射の水性または油性懸濁液剤）を製造できる。滅菌注射の製剤は、希釈剤または溶媒における無毒性の、非経口投与の溶液または懸濁剤である、例えば、水溶液である。使用可能なキャリヤーまたは溶媒として、水、等張塩水が挙げられる。無毒性の非揮発性油は、溶媒または懸濁媒質としても使用できる。そのため、非揮発性油または脂肪酸、例えば天然、合成または半合成の脂肪性油および脂肪酸ならびに天然、合成または半合成のモノ、ビスまたはトリグリセリドを使用できる。
【００７８】
直腸投与の坐剤の調製は、医薬と適合する無刺激性賦形剤と混合して形成され得る。賦形剤が常温において固体であり、腸内の温度で液体になり溶解し、薬物を直腸内に放出する。賦形剤としては、ココアバター、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００７９】
本発明では、治療として有効的な量のポリエン類ジエステル化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合し、ポリエン類ジエステル化合物を含む医薬組成物を調製することができる。
【００８０】
本発明のポリエン類ジエステル化合物を、経口製剤（例えば、トローチ、カプセル）に調製できる。この製剤は活性成分と少なくとも一種の添加剤とを混合して形成され得る。添加剤としては、賦形剤、バインダー、砕解剤、潤滑剤、着色剤、風味剤などが挙げられる。形成された混合物を、散剤、顆粒剤、トローチ剤、被覆されたトローチ剤、丸剤、カプセルなどの製剤に調製できる。賦形剤としては、乳糖、トウモロコシデンプン、糖類、ブドウ糖、ソルビットおよび結晶セルロースなどからなる群から選択される少なくとも一種を使用できる。バインダーとしては、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシデンプンおよびポリビニルピロリドンなどからなる群から選択される少なくとも一種を使用できる。砕解剤としては、デンプン、寒天、粉末化されたゲル、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、シクロデキストリンおよびペクチンなどからなる群から選択される少なくとも一種を使用できる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油などからなる群から選択される少なくとも一種を使用できる。着色剤としては、薬品に添加できる色素を含む。風味剤としては、ココアパウダー、メンソール、メンタ油、精製ボルネオールおよびシナモンなどからなる群から選択される少なくとも一種を使用できる。必要に応じて、これらのトローチ剤、顆粒剤は、ショ糖、ゼラチンなどにより被覆されてよい。通常このような製剤には、その他の添加剤、例えば、不活性希釈剤、防腐剤、酸化防止剤、分解剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、調味料および香料などを含むことができる。防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸などが挙げられる。酸化防止剤としては、ビタミンＣ、α−ビタミンＥおよびシスチンなどが挙げられる。トローチ剤と丸剤は、腸用被覆されてよい。経口の液体剤としては、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、酒精剤、懸濁液および溶液などが挙げられ、よく知られている不活性希釈剤、例えば水を含んでよい。
【００８１】
容易に調製および投与するという観点から、医薬組成物は好ましくは固体組成物であり、特にトローチ剤、固体充填または液体充填したカプセルである。組成物の経口投与が好ましい。
【００８２】
本発明の化合物を用いて真菌感染症の治療を行う時に、その他の抗菌、抗ウイルス手法またはその他の治療剤と併用することができる。例えば、アゾール、非アゾール類抗真菌医薬などからなる群から選択される少なくとも一種の補助活性成分を併用する。
【００８３】
本発明の優れている点は、主に以下である：
１．本発明が提供するポリエン類ジエステル化合物は、菌抑制効果が高いと同時に、安全性も高い；
２．本発明が提供するポリエン類ジエステル化合物は、体内においてエステラーゼにより加水分解され、酸、アルカリなどの化学法による加水分解を利用しないために、生成物は容易に分解されない。
【実施例】
【００８４】
以下に、具体的な実施例により本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例は単に本発明をより明確に理解させるためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。下記の実施例において、具体的な条件を明記していない実験方法は、通常の条件もしくは製造提供者が推奨する条件による行う。記載されるパーセントまたは割合は、特に断りのない限り、重量基準である。
【００８５】
実施例１
アムホテリシンＢピバル酸メチルの調製
アムホテリシンＢ（２３０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）(２ｍＬ)に溶解させ、−１０℃まで冷却した後、窒素雰囲気下、ピリジン（０．０７ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。ピバル酸ヨードメチル（１８１．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間反応させた後、氷水（２５ｍＬ）を加え、生じた深黄色固体を濾過し、乾燥した後、エタノール（１５ｍＬ）に添加し、不溶物を濾過して除き、濾液をほぼ濃縮し、結晶した黄色固体を濾過により収集し、真空下、４０℃で乾燥してアムホテリシンＢピバル酸メチル（２４．８ｍｇ）を得た。（収率：９．６％）
MS ES+：  M＋H  １０３８．２５。
【００８６】
実施例２
アムホテリシンＢ炭酸エチルイソプロピル（amphotericin B isopropoxycarbonyloxyethyl ester）の調製
アムホテリシンＢ（４６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）(３ｍＬ)に溶解させ、０℃まで冷却した後、ＤＢＵ（１５３ｍｇ）を加え、５分間攪拌し、すぐに炭酸１−ヨードエチルイソプロピル（２１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間激しく攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより確認した後、反応液を氷水（７０ｍＬ）に加え、１０分間攪拌した。そのまま２時間放置し、反応液を濾過し、水（３ｍL×３）で洗浄して得られた深黄色固体をメタノールに溶解させ、活性炭で脱色した後、ろ液を固体が出るまで減圧下で濃縮した。そのまま一晩放置し、濾過して少量希釈したメタノールで２回洗浄し、４０℃で乾燥してアムホテリシンＢ炭酸エチルイソプロピル（４３．６ｍｇ）を得た。（収率：８．３％）
MS ES+：  M＋H  １０５４．１５。
【００８７】
実施例３
アムホテリシンＢ炭酸エチルエトキシ（amphotericin B ethoxycarbonyloxyethyl ester）の調製
アムホテリシンＢ（２３０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）(２ｍＬ)に溶解させ、炭酸１−ヨードエチルエチル（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させ、実施例２と同様の方法でアムホテリシンＢ炭酸エチルエトキシ（２６．３ｍｇ）を得た。（収率：１０．１％）
MS ES+：  M＋H  １０４０．０２。
【００８８】
実施例４
アムホテリシンＢ炭酸エチルシクロヘキシル（amphotericin B cyclohexyloxycarbonyloxyethyl ester）の調製
アムホテリシンＢ（２３０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と炭酸１−ヨードエチルシクロヘキシル（２９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の反応は、実施例２と同様の方法でアムホテリシンＢ炭酸エチルシクロヘキシル（２８．８ｍｇ）を得た。（収率：１０．５％）
MS ES+：  M＋H  １０９４．５９。
【００８９】
実施例５
アムホテリシンＢ酢酸エチルの調製
アムホテリシンＢ（２３０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と酢酸１−ブロモエチル（８３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の反応により、実施例２と同様の方法でアムホテリシンＢ酢酸エチル（１７．８ｍｇ）を得た。（収率：７．１％）
MS ES+：  M＋H  １０１０．３７。
【００９０】
実施例６
アムホテリシンＢ−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−メチルエステル（amphotericin B-5-methyl-1,3-dioxol-2-one-4-methyl ester）の調製
アムホテリシンＢ（２３０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（３８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の反応により、実施例１０と同様の方法でアムホテリシンＢ−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−メチルエステル（２０．６ｍｇ）を得られた。（収率：７．９６％）
MS ES+：  M＋H  １０３６．２１。
【００９１】
実施例７
アムホテリシンＢ−１，３−２Ｈ−３−オキシ−１−イソベンゾフランエステル（amphotericin B-1,3-2H-3-oxo-1-ethylbenzofuran ester）の調製
アムホテリシンＢ（２３０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と３−ヨードフタリド（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の反応により、実施例２と同様の方法でアムホテリシンＢ−１，３−２Ｈ−３−オキシ−１−イソベンゾフランエステル（２５．３ｍｇ）を得た。（収率：９．７％）
MS ES+：  M＋H  １０４０．４８。
【００９２】
実施例８
ニスタチンピバル酸メチルの調製
ニスタチンのナトリウム塩（４７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）(５ｍＬ)に溶解させ、−１５℃まで冷却した後、窒素雰囲気下、ピバル酸ヨードメチル（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間激しく攪拌させた。反応液に水（１５０ｍL）を加え、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品（５８０ｍｇ）を得た。得られた粗製品（５５０ｍｇ）をエタノール（２０ｍL）に溶解させ、活性炭で脱色した後、不溶性不純物を濾過で除き、濾液を減圧下で濃縮し、結晶した黄色固体を濾過で収集し、少量希釈したエタノールで洗浄し、乾燥して薄い黄色の固体ニスタチンピバル酸メチル（５５．８ｍｇ）を得た。（収率：１０．７％）
MS ES+：  M＋H  １０４０．０７。
【００９３】
実施例９
ニスタチンピバル酸メチルの調製
ニスタチン（４６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）(３ｍＬ)に溶解させ、−５℃まで冷却した後、窒素雰囲気下、トリエタノールアミン（０．２ｍＬ）を加え、ｐＨ＝８〜９とした。ヨウ化ナトリウム（３７０ｍｇ）とピバル酸クロロメチル（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間激しく攪拌した後、水（６０ｍL）を加え、生じた固体を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、不溶性不純物を濾過で除き、濾液をほぼ濃縮し、薄い黄色の乾燥した固体ニスタチンピバル酸メチル（２９．３ｍｇ）を得た。（収率：５．６％）
MS ES+：  M＋H  １０４０．２０。
【００９４】
実施例１０
ニスタチン酢酸エチルの調製
ニスタチン（２３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）(１ｍＬ)に溶解させ、−２０℃まで冷却した後、ＤＢＵ（８０ｍｇ）を加え、攪拌しながら酢酸ブロモエチル（８３．５ｍｇ）を添加し、３時間反応させた。反応液に水（２５ｍＬ）を加え、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した後、アセトン（１５ｍＬ）を添加し、不溶物を濾過で除き、アセトンで洗浄し、濾液をほぼ濃縮し、結晶した固体を濾過で収集し、４０℃で乾燥してニスタチン酢酸エチル（１８．８ｍｇ）を得た。（収率：７．４％）
MS ES+：  M＋H  １０１２．２０．
実施例１１
ナタマイシンピバル酸メチルの調製
ナタマイシン（３３２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）(２ｍＬ)に溶解させ、−５℃まで冷却した後、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した後、ピバル酸ヨードメチル（４８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間激しく攪拌させた。反応液をイソプロピルエーテルに加え、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した後、イソプロパノールを添加し、不溶性不純物を濾過で除き濾液をほぼ濃縮し、結晶した固体を濾過により収集し、真空で乾燥してナタマイシンピバル酸メチル（５０．１ｍｇ）を得た。（収率：１２．８％）
MS ES+：  M＋H  ７８０．０３。
【００９５】
実施例１２
ナタマイシン炭酸エチルエトキシ（natamycin ethoxycarbonyloxyethyl ester）の調製
ナタマイシン（３３２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と炭酸１−ヨードエチルエチル（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の反応は実施例２と同様の方法で行い、結晶した粗製品をアセトンに溶解させ、不溶性不純物を濾過により除き、濾液を濃縮し、結晶した固体を濾過により収集し、乾燥してナタマイシン炭酸エチルエトキシ（３１．８ｍｇ）を得た。（収率：８．１％）
MS ES+：  M＋H  ７８２．１２。
【表１−１】
2010534688.tif 000017
【表１−２】
2010534688.tif 000018
【表１−３】
2010534688.tif 000019
【００９６】
実施例１３−２４
体外抗菌活性の測定
材料および方法
１、試薬
試験試薬：実施例１−１２で得られたポリジエステル化合物
対照試薬：アムホテリシンＢ（標準品）
ニスタチン（標準品）
ナタマイシン（標準品）
２、菌株
２．１  カンジダ  アルビカンス（Candida albicans）懸濁液の調製：中華人民共和国２００５年薬典２部附録P81-84より。
【００９７】
２．２  ビール酵母菌（Saccharomyces cerevisiae）懸濁液の調製：中華人民共和国２００５年薬典２部附録P81、P83より。
【００９８】
２．３  カンジダ酵母菌(Candida mycoderma) 懸濁液の調製：ビール酵母菌と同様の方法で調製
３．試薬の調製
適量な上記アムホテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシンおよび実施例１−８、１０−１２で得られたポリジエステル化合物を別々に少量のジメチルスルホキシドに溶解させ、アムホテリシンＢ、ニスタチン、あるいはナタマイシンの相当濃度２８０単位/ｍLとなるようにｐＨ７のリン酸塩バッファーで調製した。さらに１ｍＬの上記溶液を採取し、アムホテリシンＢの相当濃度１．４μｇ／ｍＬ、２．８μｇ／ｍＬおよびニスタチン、ナタマイシンの相当濃度５．６μｇ／ｍＬとなるようにｐＨ７のリン酸塩バッファーで調製した。
【００９９】
また、上記同様方法で調製した溶液に４０％の羊脱繊維血清を添加し、アムホテリシンＢの相当濃度１．４μｇ／ｍＬ、２．８μｇ／ｍＬおよびニスタチン、ナタマイシンの相当濃度５．６μｇ／ｍＬとなるようにｐＨ７のリン酸塩バッファーで調製した。測定方法は、中華人民共和国２００５年薬典２部附録ＸＩＡ抗生素微生物検定法である。
【０１００】
4、培地
培養基：改良マーチン寒天培地、  中華人民共和国２００５年薬典２部附録P84より。
【０１０１】
結果：
表２により、アムホテリシンＢジエステル誘導体、ニスタチンジエステル誘導体、ナタマイシンジエステル誘導体（プロドラッグ）（すべで羊脱繊維血清なし）および羊脱繊維血清を添加したものの中で、ジエステル誘導体が、カンジダ  アルビカンス（Candida albicans）、ビール酵母菌（Saccharomyces cerevisiae）、カンジダ酵母菌（Candida mycoderma）に対してアムホテリシンＢと同程度の抗菌活性を示した。
【表２−１】
2010534688.tif 000020
【表２−２】
2010534688.tif 000021
【表２−３】
2010534688.tif 000022
【０１０２】
実施例２５
体内エステラーゼ加水分解測定
材料および方法
１．試薬
試験試薬：実施例１で得られたアムホテリシンＢピバル酸メチル
対照試薬：アムホテリシンＢ（標準品）
２．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定条件：
固定相：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ２ ５μｍ   ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相：メタノール：アセトニトリル：ＥＤＴＡ−２Ｎａ＝６０:２０:２０
流速：１ｍｌ／分間
検出システム：紫外検出、検出波長：４１０ｎｍ
３．試薬の調製
適量な上記アムホテリシンＢ、及び実施例１で得られたアムホテリシンＢピバル酸メチルを別々に少量のジメチルスルホキシドに溶解させ、アムホテリシンＢの相当濃度が２８０単位/ｍＬとなるようにｐＨ７のリン酸塩バッファーで調製した。さらに１ｍＬの上記溶液を採取し、アムホテリシンＢの相当濃度が２．８μｇ／ｍＬとなるようにｐＨ７のリン酸塩バッファーで調製した。
【０１０３】
また、上記同様方法で調製した溶液に１０％の羊脱繊維血清を添加し、アムホテリシンＢの相当濃度が２．８μｇ／ｍＬとなるようにｐＨ７のリン酸塩バッファーで調製した。
【０１０４】
４．実施例１で得られたアムホテリシンＢピバル酸メチルと羊血清を３７℃で混合培養する。
【０１０５】
結果：
表１−５により、アムホテリシンＢピバル酸メチルと羊血清を３７℃で培養し、アムホテリシンＢピバル酸メチルが徐々にエステラーゼに加水分解され、プロドラッグとしてアムホテリシンＢを放出した。
【０１０６】
アムホテリシンＢピバル酸メチルと１０％羊脱繊維血清を３７℃で２４時間培養した後、ほとんどのジエステル誘導体がエステラーゼにより加水分解され、プロドラッグとしてアムホテリシンＢを放出した。生成した化合物とアムホテリシンＢ（標準品）の混合サンプルをＨＰＬＣで分析し、生成した化合物はアムホテリシンＢであることを確認した。
【０１０７】
実施例２６−３１
体内エステラーゼ加水分解測定
実施例２−７で得られた化合物を試験試薬として、実施例２５と同様の方法で行い、類似した結果を得られた。
【０１０８】
実施例３２−３４
体内エステラーゼ加水分解測定
実施例２５のＨＰＬＣ条件、ただし移動相はアセトニトリル：０．０５ｍｏｌ酢酸アンモニウム＝６０：４０である。
【０１０９】
ニスタチンを対照試薬として、実施例８−１０で得られた化合物を試験試薬として、実施例２５と同様の方法で行い、類似した結果を得られた。
【０１１０】
実施例３５−３６
体内エステラーゼ加水分解測定
実施例２５のＨＰＬＣ条件、ただし移動相はアセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム＝６０：４０である。
【０１１１】
ナタマイシンを対照試薬として、実施例１１−１２で得られた化合物を試験試薬として、実施例２５と同様の方法で行い、類似した結果を得られた。
【０１１２】
実施例３７
【表３】
2010534688.tif 000023
【０１１３】
上記の方法でアムホテリシンＢピバル酸メチル錠剤を調製する。
【０１１４】
本発明に関するすべての文献は、参照として本発明に組み込まれて、まるでこれらの文献をそれぞれに参照として引用されていると同じである。それ以外に、当業者は、上記本発明として開示した内容を読んだ後で、本発明に様々な変更または修正を加えることが可能であるが、これらの同等の形態は、いずれも本発明の添付のクレームが限定する技術的範囲に包含される。
【図１】
2010534688.tif 000029
【図２】
2010534688.tif 000030
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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