(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：（Ｉ）の化合物、本発明の化合物を製造する方法、およびその治療的使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的活性剤と医薬組成物との組合せ物を提供する。2015515976.tif 000548
2015515976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物、またはその塩もしくは互変異性体
【化４８４】
2015515976.tif 000542
（式中、
【化４８５】
2015515976.tif 000543
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＳであり、
Ｒの一方はシアノであり、他方のＲは、水素またはＲ４であり、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１つのヒドロキシにより場合により置換されており、
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから出現する毎に独立して選択される、０、１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであるか、
または、Ｒ３およびＲ５は組み合わされて、二価の−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−基を形成し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、［ＣＲＡ２］ｎＲ７、［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＲ７、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、またはテトラゾリルであるか、
または、ＣＲ５Ｒ６は組み合わされて、二価のカルボニル基、二価の＝ＣＨ２基、またはシクロプロピル（ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨにより場合により置換されている）を形成し、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＲＡは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから出現する毎に独立して選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ８は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されている）。
【請求項２】
式（Ｉ）による化合物、またはその塩もしくは互変異性体
【化４８６】
2015515976.tif 000544
（式中、
【化４８７】
2015515976.tif 000545
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＳであり、
Ｒの一方はシアノであり、他方のＲは、水素またはＲ４であり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１つのヒドロキシにより場合により置換されており、
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから出現する毎に独立して選択される、０、１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであるか、
または、Ｒ３およびＲ５は組み合わされて、二価のＣＨ２−ＣＨ２−基を形成し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＣＨ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＲＡ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｈ）ＣＲＡ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であるか、
または、ＣＲ５Ｒ６は組み合わされて、二価のカルボニル基または二価の＝ＣＨ２基を形成し、
ＲＡは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから出現する毎に独立して選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノである）。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化４８８】
2015515976.tif 000546
による、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｒ４が存在しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ３が水素、クロロ、またはフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ビニル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、ブロモ、またはジフルオロメトキシである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素、メチル、エチルシクロプロピル、またはトリフルオロメチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、モノ−およびジ−メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ７であり、
Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ５が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ７であり、
Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１３】
ＸがＮであり、ＹがＮ（Ｈ）である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１４】
ＸがＮであり、ＹがＯである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１５】
ＸがＮであり、ＹがＳである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１６】
ＸがＣＨであり、ＹがＮ（Ｈ）、ＯまたはＳである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１７】
Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１８】
Ｒ８がフッ素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１９】
Ｒの一方がシアノであり、他方のＲが水素であり、
Ｒ１が、メチル、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３が、水素、クロロまたはフェニルであり、
Ｒ４が存在せず、
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、アミノ、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７または（ＣＨ２）ｎ−テトラゾリルであり、
ｎが、１、２または３であり、
ＸがＮであり、ＹがＮＨまたはＯである、
請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項２０】
（±）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）および（−）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）または（−）−２−（１−（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−（２Ｈ３）メトキシ−７−メチル−１Ｈインドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニトリル；
２−（（７−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（７−クロロ−５−（２Ｈ３）メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；および
（±）−２−（（５−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル．
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（７−クロロ−５−（２Ｈ３）メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−（シクロプロピルメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−（シクロプロピルメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（シクロプロピル（メトキシ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（シクロプロピル（メトキシ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（２Ｈ３）メチル（メトキシ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（２Ｈ３）メチル（メトキシ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（２Ｈ３）メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（２Ｈ３）メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（−）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（±）−２−（（４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート；
（＋）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸；
（−）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸；
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（アミノ（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（ジメチルアミノ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（２−アミノ−１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−（アミノメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−（（４−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−ビニル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−メトキシメチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
６−クロロ−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−（イソブチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−（イソブチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）酢酸；
（＋）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（シクロプロピル（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（３−ブロモ−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（３−クロロ−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（３−クロロ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（３，５，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（３−シアノ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（３−シアノ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）アセトアミド；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸；
２−（（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（７−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−エチル−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５，７−ジメチルインドリン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチルインドリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチルインドリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸；
（±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾフラン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（＋）−エチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート；
（−）−エチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート；
（±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ酢酸；
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（６−メトキシ−８−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−アミノ−１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（２Ｈ３）メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（２Ｈ３）メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２Ｈ３）−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２Ｈ３）−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）または（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾフラン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾフラン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル；
（±）−３−（１−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アミノ）酢酸；
（＋）または（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸；
（±）−２−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸；
（±）−エチル２−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパノエート；
（±）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸；
（±）−２−（３−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸；
（±）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルプロパン酸
（±）−２−（３−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−３−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸；
（＋）−３−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸；
（＋）−４−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸；
（−）−４−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸；
（±）−４−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタン酸；
（±）−２−（４−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタン酸；
（±）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸；
（±）−５−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタン酸；
（±）−２−（１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−３−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；ならびにその塩、立体異性体、ラセミ体および互変異性体
からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項２１】
１種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物および第２の治療活性剤を含む組合せ物、特に医薬組合せ物。
【請求項２３】
対象において補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
加齢黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
医薬として使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される、対象における障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
加齢黄斑変性の処置のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満の処置に使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
【化４８９】
2015515976.tif 000547
およびその塩
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および関連眼科疾患などの補体代替経路活性化に伴う状態および疾患の罹患患者における、補体代替経路の阻害、特に因子Ｂの阻害に関する。
【背景技術】
【０００２】
補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であり、不活性状態で通常存在している一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、および代替経路において組織化されている（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice、R.R. Rich編、Mosby Press、1996年、363〜391頁）。微生物、抗体、または細胞構成要素に由来する分子は、これらの経路を活性化することができ、その結果、Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素として知られているプロテアーゼ複合体が形成する。この古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは抗原−抗体複合体の形成により、通常、活性化される。この経路はまた、リガンドと複合体形成しているＣ反応性タンパク質の結合により、さらにはグラム陰性細菌を含む多くの病原体により、抗体に依存しない形でも活性化され得る。代替経路は、特定の感受性表面（例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、および特定のバイオポリマー材料）上のＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。
【０００３】
因子Ｂは、ヒトにおけるその血漿中濃度が、通常、約２００μｇ／ｍＬ（または、約２μＭ）であるので、この補体経路の増幅を阻害する好適な標的となる可能性があり、代替補体経路を活性化するための重大な酵素であることが示された（P. H. LesavreおよびH. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med.、1978年、148巻、1498〜1510頁； J.E. Volanakisら、New Eng. J. Med.、1985年、312巻、395〜401頁）。
【０００４】
黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に伴う中央部視覚の進行性喪失を特徴とする、疾患ファミリーについて説明するために使用されている臨床用語である。網膜の中央に、直径約１／３〜１／２ｃｍの黄斑が存在する。この斑は、円錐の密度がより高く、かつ光受容体細胞に対する神経節細胞の比が高いので、特に中央部（中心窩）に詳細な視覚をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層はすべて、（光受容体細胞の上に存在しているよりもむしろ）側面に位置しており、これにより光は、円錐に向かって一層まっすぐ通過することが可能になる。網膜の下には、脈絡膜、ブドウ膜の一部、および神経網膜と脈絡膜との間にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）が存在している。脈絡膜血管は、網膜およびその視細胞に栄養を供給する。
【０００５】
黄斑変性の中で最も流行している形態である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、視野の中央部における視力の進行性喪失、色覚の変化、ならびに暗順応および感度の異常を伴う。ＡＭＤの主要な２種の臨床的徴候は、乾燥型または萎縮型、および血管新生型または滲出型として説明される。乾燥型は、読み、運転、または顔認識などの活動に利用する繊細な視覚に必要な中央部の網膜または斑の萎縮性細胞死を伴う。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管性ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤとも呼ばれる）として知られている第２形態のＡＭＤへと進行する。
【０００６】
血管新生型ＡＭＤは、斑および血管漏出下の血管の成長異常を特徴としており、網膜移動、出血および瘢痕が起こる。これにより、数週から数年の期間にわたり、視覚が悪化する。血管新生型ＡＭＤの症例は、中間性または進行性乾燥型ＡＭＤに起因している。この血管新生型形態は、ＡＭＤによる法的盲の８５％を占める。血管新生型ＡＭＤの中で、異常な血管が体液および血液を漏出するにつれて、中央部の網膜を破壊する瘢痕組織が形成される。
【０００７】
血管新生型ＡＭＤにおける新しい血管は、通常、脈絡膜から派生し、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる。新しい脈絡膜血管の病因の理解は乏しいが、炎症、虚血、および血管新生因子の局所産生のような要因が重要であると考えられている。公表されている研究により、マウスのレーザーモデルにおいて、ＣＮＶは補体活性化により引き起こされることが示唆されている（Bora P. S.、J. Immunol.、2005年、174巻、491〜497頁）。
【０００８】
ヒトの遺伝的な証拠により、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因において、補体系、特に代替経路の関与が暗示されている。補体因子Ｈ（ＣＦＨ）において、ＡＭＤと多形現象との間に重要な関連性が見いだされている（Edwards AOら、Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、421〜4頁；Hageman GSら、Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.、Proc Natl Acad Sci USA.、2005年5月17日、102巻（20号）、7227〜32頁；Haines JLら、Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、419〜21頁；Klein RJら、Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、385〜9頁；Lau LIら、Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2006年8月、47巻（8号）、3242〜6頁；Simonelli Fら、Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.、Br J Ophthalmol.、2006年9月、90巻（9号）、1142〜5頁、およびZareparsi Sら、Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.、Am J Hum Genet.、2005年7月、77巻（1号）、149〜53頁）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）および補体Ｃ２（Gold Bら、Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.、Nat Genet. 2006年4月、38巻（4号）：458〜62頁、およびJakobsdottir Jら、C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.、PLoS one.、2008年5月21日3巻（5号）:e2199頁）、および補体Ｃ３におけるごく最近のもの（Despriet DDら、Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.、Ophthalmology.、2009年3月、116巻（3号）、474〜480頁、e2；Maller JBら、Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.、Nat Genet.、2007年10月、39巻（10号）、1200〜1頁、およびPark KHら、Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2009年7月、50巻（7号）：3386〜93頁、Epub 2009年2月21日）。まとめると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異は、症例のほぼ８０％において、臨床の転帰を予測することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在、乾燥型ＡＭＤに対する証明済みの医学的治療法が存在しておらず、ルセンチスなどの抗ＶＥＧＦ剤による現在の治療法があるにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤ患者の多くが、法的に盲目となっている。したがって、補体媒介性疾患の処置または予防のため、特にＡＭＤを処置するための治療剤を提供することが望ましいと思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、代替補体経路の活性化を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、因子Ｂ活性および／または因子Ｂ媒介性補体経路活性化を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。このような因子Ｂモジュレーターは、好ましくは、霊長類の因子Ｂ、特にヒト因子Ｂなどの補体因子Ｂの触媒活性を阻害する、親和性の高い因子Ｂ阻害剤である。
【００１１】
本発明の化合物は、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的経路、レクチン経路または代替経路の活性化を含む）に関わりなく、Ｃ３活性化により引き起こされる補体系の増幅を阻害する、または抑制する。
【００１２】
本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
【００１３】
特定の態様の範囲内で、本明細書で提供されている因子Ｂモジュレーターは、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその部分式の定義による化合物、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその部分式の定義による化合物、および１種または複数の追加的な治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
【００１６】
本発明は、補体媒介性疾患を処置または予防する方法であって、補体調節療法を必要としている患者を特定するステップ、および式（Ｉ）またはその部分式の化合物を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。補体媒介性疾患には、眼科疾患（早期、または血管新生型加齢黄斑変性、および地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心臓血管疾患が含まれる。
【００１７】
本発明の他の態様は、以下に議論されている。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
上記の通り、本発明は、因子Ｂの活性化、および／または補体系の因子Ｂ媒介性シグナル伝達を調節する化合物を提供する。こうした化合物は、様々な文脈において、因子Ｂの活性をインビトロまたはインビボで調節する（好ましくは、阻害する）ために使用することができる。
【００１９】
第１の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路を調節する、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体を提供する。
【００２０】
【化１】
2015515976.tif 000003
式中、
【００２１】
【化２】
2015515976.tif 000004
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＳであり、
Ｒの一方はシアノであり、他方のＲは、水素またはＲ４であり、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１つのヒドロキシにより場合により置換されており、
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから出現する毎に独立して選択される、０、１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであるか、
または、Ｒ３およびＲ５は組み合わされて、二価の−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−基を形成し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、［ＣＲＡ２］ｎＲ７、［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＲ７、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７またはテトラゾリルであるか、
または、ＣＲ５Ｒ６は組み合わされて、二価のカルボニル基、二価の＝ＣＨ２基またはシクロプロピル（ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨにより場合により置換されている）を形成し、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＲＡは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから出現する毎に独立して選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ８は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されている。
【００２２】
第２の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路を調節する、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体を提供する。
【００２３】
【化３】
2015515976.tif 000005
式中、
【００２４】
【化４】
2015515976.tif 000006
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＳであり、
Ｒの一方はシアノであり、他方のＲは、水素またはＲ４であり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１つのヒドロキシにより場合により置換されており、
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから出現する毎に独立して選択される、０、１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであるか、
または、Ｒ３およびＲ５は組み合わされて、二価のＣＨ２−ＣＨ２−基を形成し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＣＨ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＲＡ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｈ）ＣＲＡ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
または、ＣＲ５Ｒ６は組み合わされて、二価のカルボニル基または二価の＝ＣＨ２基を形成し、
ＲＡは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから出現する毎に独立して選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノである。
【００２５】
第３の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）による第１、または第２の実施形態の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００２６】
【化５】
2015515976.tif 000007
【００２７】
第４の実施形態では、本発明は、Ｒ４が存在しない、実施形態１から３のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００２８】
第５の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素、クロロまたはフェニルである、実施形態１から４のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００２９】
第６の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素である、実施形態１から５のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３０】
第７の実施形態では、本発明は、Ｒ２がメチルである、実施形態１から６のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３１】
第８の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ビニル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１から７のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３２】
第９の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、ブロモまたはジフルオロメトキシである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３３】
第１０の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである、実施形態１から９のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３４】
第１１の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、モノ−およびジ−メチルアミノ、またはＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３５】
第１２の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。第１２の実施形態の特定の好ましい化合物には、Ｒ６がヒドロキシ、メトキシ、アミノまたはメチルアミノである化合物が含まれる。
【００３６】
第１３の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、ＹがＮ（Ｈ）である、実施形態１から１２のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。前記第１２の実施形態の化合物は、本明細書では式ＩＩの化合物とも呼ばれる。
【００３７】
【化６】
2015515976.tif 000008
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の通り、イミダゾール環の水素が、イミダゾール環の２個の窒素原子間で互変異性することができる、互変異性体の混合物として存在する。
【００３９】
【化７】
2015515976.tif 000009
【００４０】
式ＩＩのシアノベンゾイミダゾールが本明細書において列挙される場合、単一の互変異性形態の列挙には、他の互変異性形態およびそれらの混合物が含まれることになることが理解されよう。
【００４１】
第１４の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、ＹがＯである、実施形態１から１２のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。前記第１３の実施形態の化合物は、本明細書では式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物とも呼ばれる。
【００４２】
【化８】
2015515976.tif 000010
【００４３】
第１５の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、ＹがＳである、実施形態１から１２のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。前記第１４の実施形態の化合物は、本明細書では式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物とも呼ばれる。
【００４４】
【化９】
2015515976.tif 000011
【００４５】
第１６の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨであり、ＹがＮ（Ｈ）、ＯまたはＳである、実施形態１から１２のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。前記第１５の実施形態の化合物は、本明細書では式ＶａおよびＶｂの化合物とも呼ばれる。
【００４６】
【化１０】
2015515976.tif 000012
【００４７】
第１７の実施形態では、本発明は、Ｒ８が水素である、実施形態１の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００４８】
第１８の実施形態では、本発明は、Ｒ８がフッ素である、実施形態１の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００４９】
第１９の実施形態では、本発明は、
Ｒの一方がシアノであり、他方のＲが水素であり、
Ｒ１が、メチル、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３が、水素、クロロまたはフェニルであり、
Ｒ４が存在せず、
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、アミノ、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７または（ＣＨ２）ｎ−テトラゾリルであり、
ｎが、１、２または３であり、
ＸがＮであり、ＹがＮＨまたはＯである、
実施形態１の化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００５０】
第１９の実施形態の特定の化合物では、Ｒ６は、アミノ、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、またはＣＨ２−テトラゾリルであり、ｎは１、２または３である。
【００５１】
第２０の実施形態では、本発明による個々の化合物は、以下の実施例の項目において列挙されているものである。特定の態様では、本化合物は、
（±）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）および（−）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）または（−）−２−（１−（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−（２Ｈ３）メトキシ−７−メチル−１Ｈインドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニトリル；
２−（（７−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（７−クロロ−５−（２Ｈ３）メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；および
（±）−２−（（５−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル。
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（７−クロロ−５−（２Ｈ３）メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−（シクロプロピルメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−（シクロプロピルメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（シクロプロピル（メトキシ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（シクロプロピル（メトキシ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（２Ｈ３）メチル（メトキシ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（２Ｈ３）メチル（メトキシ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（２Ｈ３）メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（２Ｈ３）メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（−）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（±）−２−（（４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート；
（＋）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸；
（−）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸；
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（アミノ（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（ジメチルアミノ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（２−アミノ−１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−（アミノメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−（（４−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−ビニル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−メトキシメチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
６−クロロ−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−（イソブチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−（イソブチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）酢酸；
（＋）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（シクロプロピル（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（３−ブロモ−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（３−クロロ−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（３−クロロ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（３，５，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（３−シアノ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（３−シアノ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）アセトアミド；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸；
２−（（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（７−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（７−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５−エチル−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（（５，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（（５，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
２−（（５，７−ジメチルインドリン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチルインドリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチルインドリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸；
（±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾフラン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（＋）−エチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート；
（−）−エチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート；
（±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ酢酸；
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（６−メトキシ−８−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−アミノ−１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（２Ｈ３）メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（２Ｈ３）メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２Ｈ３）−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２Ｈ３）−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）または（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾフラン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾフラン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル；
（±）−３−（１−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アミノ）酢酸；
（＋）または（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（±）−２−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸；
（±）−２−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸；
（±）−エチル２−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパノエート；
（±）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸；
（±）−２−（３−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸；
（±）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルプロパン酸
（±）−２−（３−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（−）−３−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸；
（＋）−３−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸；
（＋）−４−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸；
（−）−４−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸；
（±）−４−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタン酸；
（±）−２−（４−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリル；
（±）−４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタン酸；
（±）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸；
（±）−５−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタン酸；
（±）−２−（１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−３−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；およびそれらの塩、立体異性体、ラセミ体および互変異性体
からなる群から選択される。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物の調製に好適な合成中間体を提供する。これらの合成中間体は、
【００５３】
【化１１】
2015515976.tif 000013
およびそれらの塩からなる群から選択される。
【００５４】
別の実施形態では、１種または複数の薬学的に許容される担体、および治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、またはそれらの部分式のいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００５５】
別の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、またはそれらの部分式のいずれか１つの化合物を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物が提供される。
【００５６】
別の実施形態では、対象において補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、またはそれらの部分式のいずれか１つの化合物を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００５７】
さらに別の実施形態では、補体活性化により媒介された、特に補体代替経路の活性化により媒介された、対象における障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、またはそれらの部分式のいずれか１つの化合物を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００５８】
別の実施形態では、対象における加齢黄斑変性を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、またはそれらの部分式のいずれか１つの化合物を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００５９】
別の態様では、本発明は、医薬の調製において使用するための、より具体的には補体活性化または補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置のための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、またはそれらの部分式のいずれか１つの化合物の使用を提供する。特定の他の態様では、本発明は、加齢黄斑変性の処置における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、またはそれらの部分式のいずれか１つによる化合物の使用を提供する。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、もしくはそれらの部分式の定義、または具体的に開示されている本発明の化合物のいずれか１つによる化合物、および１種または複数の治療活性剤（好ましくは、下記に列挙されているものから選択される）を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、式
【００６２】
【化１２】
2015515976.tif 000014
の化合物、または、その塩、回転異性体、ジアステレオ異性体、もしくは鏡像異性体を提供する。本実施形態のキナゾリン化合物は、実施形態１から２０のいずれか１つの化合物などの、因子Ｂ阻害剤のＩＣ５０値を測定するための、蛍光に基づく競合結合アッセイにおいて使用するのに適している。
【００６３】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、本明細書の上で定義されている二価のアルキル基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されている１つまたは複数のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２、または１０、または８つ、または６つ、または４つ、または３つ、または２つのハロ基を含有している。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。
【００６７】
用語「アリール」とは、環部分に、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。
【００６８】
さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。
【００６９】
非限定例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、これらの各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、およびヘテロシクリルなどの１〜４つの置換基により、場合により置換されていてもよい。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、この環系は、例えば、４、５、６もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式、または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはやはり、場合により、様々な酸化状態に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００７２】
用語「ヘテロシクリル」とは、さらに以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されている、本明細書で定義されている、複素環式基のことを指す：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。特に提示しない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の間の環炭素原子、または３〜７個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指し、これらの各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、または２つ、または３つ以上の置換基により場合により置換され得る。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されている。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香族環が、１個または複数のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【００７７】
ヘテロアリール基は、以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「場合により置換されている」という用語は、別段の指定がない限り、無置換であるか、または１つもしくは複数の、通常、１、２、３もしくは４つの適切な非水素置換基により置換されている基を指し、それらの各々は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。化合物名中に示されているアスタリスク（＊）は、ラセミ混合物を意味する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。１個または複数の不斉中心を有する特定の化合物では、その立体異性体は、（Ｒ）または（Ｓ）−配置という絶対立体化学を特定することなく、キラルクロマトグラフィーを使用して分離され、かつキラルカラムからの溶出順（ｔｒとして示される保持時間により）に基づいて、独自に特定されている（当業者であれば、２Ｄ  ＮＭＲまたは結晶構造解析などの公知技法を使用して絶対立体化学を決定することができる）。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。
【００８１】
互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。特に、本発明のシアノ置換ベンゾイミダゾールは、互変異性形態の混合物、例えば、５−シアノ−ベンゾイミダゾールおよび６−シアノ−ベンゾイミダゾールの形態として存在することができる。すなわち、Ｎ−Ｈ水素は、ベンゾイミダゾール環の環窒素間で交換し得る。これらの形態は、約０℃の温度またはそれより高い温度で相互変換することができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、治療に関連する温度において、容易に相互交換することができる、互変異性形態の混合物として存在する。便宜上、本出願では、本化合物のたった１つの互変異性形態が表されている。しかし、当業者であれば、両方の互変異性形態が本発明の範囲内にあることを意図されているものと認識し、かつ理解しよう。
【００８２】
【化１３】
2015515976.tif 000015
【００８３】
さらに、Ｒ６がＣＨ２Ｒ９であり、Ｒ９がテトラゾールである、式（Ｉ）またはその部分式の化合物は、本出願では、単一の互変異性形態で描かれている。しかし、当業者であれば、すべての互変異性形態が本発明の範囲内にあることを意図されているものと認識し、かつ理解しよう。例えば、実施例１５２の化合物は、以下の通り表されている。
【００８４】
【化１４】
2015515976.tif 000016
【００８５】
しかし、当業者は、この化合物が、互変異性形態、すなわち
【００８６】
【化１５】
2015515976.tif 000017
で交換することを認識しよう。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、かつ通常、生物学的あるいはその他の点で望ましくはないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００８８】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【００８９】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。
【００９０】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９１】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（±）−２−（１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９２】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（±）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９４】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（±）−４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタン酸を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９５】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（＋）および（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（±）−２−（１−アミノ−１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９７】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９８】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９９】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【０１００】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【０１０４】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見いだすことができる。
【０１０５】
本明細書に記載のいずれの式はまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝検討（１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメーイング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。
【０１０６】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１０７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の選択的重水素化には、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６の重水素化が含まれ、例えば、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６のいずれかがメチル、メトキシ、またはエトキシである場合、このアルキル残基は、好ましくは、重水素化されている（例えば、ＣＤ３、ＯＣＤ３、またはＯＣ２Ｄ５）。Ｒ３が、アルカノイルである場合、例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＤ３である。特定の好ましい重水素化化合物は、実施例２０−Ｄ、２２、２４−Ｅ、２７−Ｅ、２７−Ｆにおいて提供されている。
【０１０８】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種または複数の溶媒分子と一緒の本発明の化合物（その塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させるステップ、およびそれにより形成される共結晶を単離するステップが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。
【０１１２】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）因子Ｂにより媒介される、または（ｉｉ）因子Ｂの活性に関連する、または（ｉｉｉ）補体代替経路の（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患もしくは生物的過程（例えば、組織再生および複製）の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）因子Ｂの活性の低下または阻害、あるいは（３）因子Ｂの発現の低減または阻害、あるいは（４）補体系の活性化の低下または阻害、具体的にはＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ、または補体代替経路の活性化により産生される膜侵襲複合体の産生の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、因子Ｂおよび／もしくは補体代替経路の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは因子Ｂおよび／もしくは補体代替経路の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。用語「治療有効量」の意味は、因子Ｂおよび／または補体代替経路に関する上記の実施形態において例示されている。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、対象がこうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、処置「を必要としている」。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【０１１８】
本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１１９】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【０１２０】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
【０１２１】
得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１２２】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、その塩としてか、またはそのプロドラッグ誘導体としてのどちらか一方の遊離形態で得られる。
【０１２４】
塩基性基と酸性基の両方が、同一分子中に存在している場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子も形成することができる。
【０１２５】
本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換される、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などのインビボ生理作用により、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に含まれる適性および技法は、当業者により周知である。プロドラッグは、概念的に、２種の非排他的な分類、すなわちバイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch.31〜32頁を参照されたい（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または１種もしくは複数の保護基を含有している、対応する活性薬物化合物と比べて活性が低い化合物であり、代謝または可溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出代謝生成物の両方が、許容されるほどの低い毒性を有するべきである。
【０１２６】
担体プロドラッグは、例えば、吸収、および／または作用部位への局所送達を改善する、輸送部分を含有している薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましいことに、薬物部分と輸送部分との間の連結は、共有結合であり、そのプロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、任意の放出輸送部分は許容可能な程に非毒性である。輸送部分が吸収を増強するように意図されているプロドラッグの場合、通常、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合、遅延放出を実現する部分、例えば特定のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部分を利用するのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、１つまたは複数の以下の特性を改善するために使用することができる：親油性の向上、薬理学的作用期間の増加、部位特異性の向上、毒性および有害反応の減少、および／または薬物の製剤化の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激（organoleptic）特性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）ヒドロキシル基と親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）とのエステル化、または（ｂ）カルボン酸基と親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール）とのエステル化により向上することができる。
【０１２７】
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、およびチオールのＳ−アシル誘導体、ならびにアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、これらの場合、アシルは本明細書で定義されている意味を有する。適切なプロドラッグは、生理的条件下での加溶媒分解により、親カルボン酸に変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、ω−（アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、またはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル（当技術分野で従来的に使用されている、ピバロイルメチルエステルなど）などの、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステルであることが多い。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bundgaard、J. Med. Chem.、2503頁（1989年））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの、酸性ＮＨ基を含有している薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている（Bundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier（1985年））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ（Mannich）塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製、および使用を開示している。
【０１２８】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
【０１２９】
本文の範囲内で、文脈が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻／I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準的な参照図書に記載されている。保護基の特徴とは、保護基が、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として、生理的条件（例えば、酵素による開裂により）下で、容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次的な反応を起こすことがない）ことである。
【０１３０】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩などの塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。
【０１３１】
塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。
【０１３２】
本発明により入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／もしくは例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、または例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１３３】
中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。
【０１３４】
以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。
【０１３５】
前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体などのイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約２５０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約２５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、当業者に公知の反応条件下で実施することができる。
【０１３６】
反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。
【０１３７】
選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配により後処理に使用することもできる。
【０１３８】
それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれることがある。異なる結晶形態が存在することがある。
【０１３９】
本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明による方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつインシチュでさらに処理される方法の形態にも関する。
【０１４０】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。
【０１４１】
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。
【０１４２】
一般的な合成態様
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。
【０１４３】
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。
【０１４４】
ＰＧが保護基（好ましくは、ＢｏｃまたはＴｓ）であり、Ｒａがハロまたはアルキルであり、Ｒｂがアルコキシルであり、Ｆａが水素またはフルオロである、５などの化合物は、スキーム１において概略されている一般的方法により調製することができる。
【０１４５】
【化１６】
2015515976.tif 000018
【０１４６】
インドリン１の対応する５−ヒドロキシインドール２への変換は、好ましくはアセトン／緩衝水溶液（ｐＨ＝７）の溶媒混合物中、０℃または室温のどちらかで、ニトロソ二スルホン酸カリウムで処理することにより達成することができる。次に、２のヒドロキシル基を、トルエンなどの適切な溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応を利用して、アリルアルコールによりアルキル化することができる。次に、この生成物は、溶媒を使用しないで、２００℃〜２５０℃の間の温度で、熱により推進されるシグマトロピー転位により３などのＣ−アリル誘導体に変換することができる。次に、化合物３は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型条件を利用して、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＢｎＯＨ）と反応させると、Ｒｂにおける区別を可能にすることができる。その後の、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）を用いるか、または代替として触媒量のＤＭＡＰの存在下でＢｏｃ２Ｏによる、インドール窒素の保護により、４などの化合物を得ることができる。ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰＡ）中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を用いる処理により、４の二重結合の異性化を達成することができる。次に、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によりオレフィンの開裂を行うと、５を得ることができる。
【０１４７】
ＰＧが保護基（好ましくはＢｏｃ）であり、Ｒａがアルキルであり、Ｒｂがアルコキシルであり、Ｆａが水素である、５などの化合物はまた、スキーム１ａにおいて示されている通り、アセトニトリル中、０℃〜室温の間の温度で、塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルベンゼンアミニウムなどのビルスマイヤー試薬を使用する、インドール５ａのホルミル化により調製することもできる。
【０１４８】
【化１７】
2015515976.tif 000019
【０１４９】
Ｘａが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＳＭｅである、１０などの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。
【０１５０】
【化１８】
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【０１５１】
６（ＣＡＳ＃  １２０２８５８−６５−８）の芳香族求核置換は、ＤＭＦ中、６０℃でナトリウムチオメトキシドにより達成することができ、８（Ｘａ＝ＳＭｅ）を得ることができる。あるいは、７（ＣＡＳ＃  １０１５８０−９６−５）は、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−イルカルボノクロリデートおよびＮａＢＨ４を使用する還元、その後の、ＴｓＯＨの存在下での、生成ヒドロキシルの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランによる保護により、８（Ｘａ＝Ｃｌ、Ｖａ＝ＣＨ２ＯＴＨＰ）に変換することができる。８（Ｖａは、−ＣＮまたは−ＣＨ２−ＯＴＨＰのどちらかである）のインドール９への変換は、−７８℃〜室温の範囲の温度において、ＴＨＦ中、臭化ビニルマグネシウムを使用するバートリ反応、それに続くインドールの保護により、達成することができる。保護は、ＴｓＣｌ、および適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により行うことができるか、または、代替的には、保護は触媒量のＤＭＡＰの存在下、Ｂｏｃ２Ｏにより達成することができる。Ｖａ＝ＣＮである場合、アルデヒド１０は、ＤＩＢＡＬによる還元、続く酸加水分解、好ましくは水性ＨＣｌを用いることにより、得ることができる。あるいは、Ｖａ＝ＣＨ２ＯＴＨＰの場合、１０は、ＥｔＯＨ中、酸（好ましくは、ＴｓＯＨを使用する）を媒介とする加水分解によるＴＨＰ保護基の脱保護、その後の酸化（好ましくは、ＭｎＯ２またはＳＯ２ピリジン錯体を使用する）により得ることができる。
【０１５２】
Ｒｃがアルキルであり、Ｒｄが−ＣＨ２Ｏ−アルキルまたは−ＣＨ２−フタロイルである、１４などの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
【０１５３】
【化１９】
2015515976.tif 000021
【０１５４】
インドール９（Ｘａ＝ＣｌまたはＢｒ、Ｖａ＝ＣＮまたはＣＨ２ＯＴＨＰ）は、適切なボロン酸エステル（トリフルオロボロン酸アルキル、または２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体など）とのＳｕｚｕｋｉカップリングを利用して、１１（Ｒｃ＝アルキルまたビニル）に変換することができる。あるいは、Ｓｕｚｕｋｉ反応の代わりに、ハロゲン化アルキル亜鉛を使用するＮｅｇｉｓｈｉ型カップリングを使用することができる。Ｒｃ＝ビニルである場合、１１は、好ましくはＡＤｍｉｘ−αを使用するジヒドロキシル化、その後のＮａＩＯ４を使用する酸化的開裂、および得られたアルデヒドのＮａＢＨ４による還元により、１２にさらに変換することができる。１２のヒドロキシル基のアルキル化は、適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）による脱プロトン化、およびＭｅＩまたはＳＥＭ−Ｃｌなどの適切な求電子体との反応により達成され、１３を得ることができる。あるいは、１２は、フタルイミドとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を受けることができる。最後に、タイプ１３のインドールは、スキーム２（すなわち、９→１０）に従い、１４に変換することができる。
【０１５５】
１８または１９などのアルデヒドは、スキーム４において記載される通り、調製することができる。
【０１５６】
【化２０】
2015515976.tif 000022
【０１５７】
インドール１５ａ（ＣＡＳ＃  １１９０３１４−３５−２）は、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により保護して、１５ｂを得ることができる。好ましくはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの溶媒混合物中、亜鉛金属によるニトロ官能基の還元により、アニリン１６を得ることができ、このアニリンは、ＮａＮＯ２、次いでＩ２により処理すると、ヨウ化物１７に変換することができる。ＤＭＦの存在下、１７をブチルリチウムにより処理すると、アルデヒド１８を得ることができる。さらなる合成は、ＮＢＳを使用してインドールのブロモ化を行い、次いで、適切なアリールボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルによるＳｕｚｕｋｉカップリングを行うことにより、達成することができる。
【０１５８】
Ｘｂ＝Ｃｌ、Ｂｒである、２５などの化合物は、スキーム５において記載されている順序により調製することができる。
【０１５９】
【化２１】
2015515976.tif 000023
【０１６０】
インドール２０ａ（ＣＡＳ＃  ４７６９−９７−５）は、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により保護して、２０ｂを得ることができる。好ましくは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの溶媒混合物中、亜鉛金属を用いる２０ｂのニトロ官能基の還元、それに続いて好ましくはＮＢＳによる臭素化により、２１を得ることができる。アニリン２１をＢｏｃ保護し、続いてメチルトリフルオロボロン酸カリウムを使用するＳｕｚｕｋｉカップリングにより、２２を得ることができる。酸を媒介とする２２のＢｏｃ基の脱保護とその後のＮＢＳまたはＮＣＳを使用するハロゲン化により、タイプ２３のハライドが得られる。アニリン２３のアルデヒド２５への変換は、スキーム４（すなわち、１７→１８）に従って達成することができる。
【０１６１】
スキーム６において概略されている通り、タイプ２６の複素環（ＷａはＮ−ＳＥＭ、Ｏ、またはＳであり、ＱはＮまたはＣＨであり、ＹａおよびＺａは、Ｈ、ハロ、またはニトリルとすることができるが、少なくともＹａかＺａの一方はニトリルであり、ＲｆはハロまたはアルキルまたはＨである）を使用して、２８などの化合物を得ることができる。
【０１６２】
【化２２】
2015515976.tif 000024
【０１６３】
タイプ５、１０、１４、１９、２５のアルデヒドへの２６の求核付加は、０℃〜−７８℃の間の温度で、適切な塩基、好ましくはＬＤＡを用いて達成することができる。特に、２６がベンゾオキサゾール（Ｗａ＝Ｏ、Ｑ＝Ｎ）である場合、この付加は、０℃〜−７８℃の間の温度で、塩基としてＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ錯体（ＣＡＳ＃  ８９８８３８−０７−８）を使用することにより達成することができ、−７８℃が好ましく、その後に室温から７０℃の間の温度まで温める。得られた２７のヒドロキシル基の酸化は、ＭｎＯ２などの酸化剤を用いることにより達成され、タイプ２８のケトンを得ることができる。
【０１６４】
３０などの化合物（Ｒｇがアルキル、アリール、または−ＣＦ３であり、Ｒｈが−アルキルまたは置換アルキルである）は、スキーム７に概略されている一般的方法により調製することができる。
【０１６５】
【化２３】
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【０１６６】
タイプ２８のケトンは、適切な求核剤、好ましくはグリニャール試薬の付加により、タイプ２９のアルコールを得ることができる。あるいは、ＴＢＡＦなどのフッ化物源の存在下で、ＣＦ３−ＴＭＳを使用することができる。２９は、強塩基、好ましくはＮａＨの存在下で、ＭｅＩまたはブロモ酢酸メチルなどの適切な求電子剤によるヒドロキシルのアルキル化によりさらに合成が行われ、タイプ３０の化合物を得ることができる。
【０１６７】
タイプ３１のアルケンは、スキーム８に示されている通り、Ｅｔ３Ｎなどの塩基、および触媒量のＤＭＡＰの存在下、０℃で、三級アルコール２９（Ｒｇ＝Ｍｅ）をＭｓＣｌで処理し、次いで室温まで温めることにより調製することができる。
【０１６８】
【化２４】
2015515976.tif 000026
【０１６９】
３２などの化合物（Ｒｂ＝アルコキシ）は、スキーム９に示されている通り、スキーム７におけるタイプ２９ａの化合物（Ｒｂ＝−ＯＢｎ）を水素化分解し、続いてＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、適切な求電子剤（例えば、ＭｅＩまたはＢｒＣＨ２ＣＯＯＭｅ）でアルキル化することにより調製することができる。
【０１７０】
【化２５】
2015515976.tif 000027
【０１７１】
３４などの化合物（ＲｇはＨ、またはアルキル、またはＣＦ３である）は、スキーム１０に記載されている通り調製することができる。
【０１７２】
【化２６】
2015515976.tif 000028
【０１７３】
ケトン２８は、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドの存在下、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ４）などの脱水試薬を用いることにより、追加的な溶媒を必要とせず、スルフィニルイミン３３に変換することができる。あるいは、この脱水は、トルエンなどの適切な溶媒中、Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４を利用することにより達成することができる。スルフィニルイミン３３をＭｅＭｇＩなどの適切な有機金属求核剤と反応させて、その後に、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することにより３４を得ることができる。あるいは、３３をＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ４で還元すると、Ｒｇ＝Ｈである化合物を得ることができ、次に、得られたスルフィニル基をＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することにより除去すると、３４を得ることができる。３４などの化合物（Ｒｇ＝ＣＦ３、とりわけＷａ＝Ｏである場合）は、ＴＨＦ中、０℃〜室温の間の温度で、フッ化テトラメチルアンモニウムの存在下、３３とトルフルオロメチルトリエチルシランとを反応させて、次いで、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することによりスルフィニル基を除去することによって得ることができる。
【０１７４】
３４などの化合物（ＲｇはＣＦ３である）もまた、５などのアルデヒドから始めて調製することもできる。例えば、ＴＨＦ中、０℃〜室温の間の温度で、ＴＢＡＦの存在下、５をトリフルオロメチルトリメチルシランで処理し、続いて、例えば、ＤＣＭ中、デス−マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ＃  ８７４１３−０９−０）を使用して酸化すると、ケトン３５を得ることができる。ケトン３５は、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドの存在下、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ４）などの脱水試薬を用いることにより、追加的な溶媒を必要とせず、スルフィニルイミン３６に変換することができる。あるいは、この脱水は、トルエンなどの適切な溶媒中、Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４を利用することにより達成することができる。２６のスルフィニルイミン３６への求核付加（とりわけ、Ｑ＝ＮおよびＷａ＝Ｎ−ＳＥＭである）は、０℃〜−７８℃の間の温度で、適切な塩基、好ましくはＬＤＡを用いて達成することができる。スルフィニル基を除去して３４を得るのは、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することにより達成することができる。ケトン２８またはケトン３５との反応において、鏡像異性体の純粋な（Ｒ）または（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドを使用すると、それぞれ非ラセミ体である、キラルなスルフィニルイミン３３および３６になる。２６の、非ラセミ体であるキラルなスルフィニルイミン３６への付加（とりわけ、Ｑ＝ＮおよびＷａ＝Ｎ−ＳＥＭである）は、０℃〜−７８℃の間の温度で、適切な塩基、好ましくはＬＤＡを用いて達成することができ、付加生成物は、高いレベルのジアステレオ選択性（＞９５：５）がもたらされる。０℃〜−７８℃の間の温度で、ＭｅＭｇＩなどの適切な有機金属求核剤を非ラセミ体であるキラルなスルフィニルイミン３３に付加させて、次いでＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理すると、高いレベルの鏡像体過剰率（＞９５：５）の３４（とりわけ、Ｑ＝ＮおよびＷａ＝Ｎ−ＳＥＭである）が得られる。
【０１７５】
Ｒｈが、Ｍｅ、−Ａｃ、または−Ｍｓである、３７などの化合物は、スキーム１１に従って調製することができる。
【０１７６】
【化２７】
2015515976.tif 000029
【０１７７】
アミン３４（Ｒｇ＝Ｈの場合）を、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＭｅＩ、ＭｓＣｌ、ＡｃＣｌなどの様々な求電剤と反応させると、３７（Ｒｇ＝Ｈ）を得ることができる。あるいは、Ｒｇ＝Ｍｅである場合、３４におけるアミンは、まず、６０℃で、Ｂｏｃ２Ｏをそのまま利用することにより保護することができる。次に、強塩基、好ましくはＮａＨの存在下、ＭｅＩによりアルキル化を行うことができる。その後の酸により促進されるＢｏｃの除去により、３７（ＲｇおよびＲｈ＝Ｍｅである）を得ることができる。
【０１７８】
４１などの化合物（Ｗｂは、ＮＨまたはＯである）は、スキーム１２に概説されている一般的方法により調製することができる。
【０１７９】
【化２８】
2015515976.tif 000030
【０１８０】
タイプ３８の化合物は、ＰＰｈ３およびＣＢｒ４を使用することにより、５、１０、１４および１８などのアルデヒドの変換によって得ることができる。次に、３８と４０との間のカップリングは、適切な溶媒（Ｎ−メチルピロリドンなど）中、塩基としてＤＡＢＣＯを利用し、１００℃〜１２０℃の間の温度で行い、４１を得ることができる。あるいは、タイプ２４のヨウ化物とＴＭＳアセチレンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ型カップリングを行い、その後にＮＢＳで処理すると、３９などのブロモアルキンを得ることができる。次に、３９と４０との間のカップリングは、適切な溶媒（Ｎ−メチルピロリドンなど）中、塩基としてＤＡＢＣＯを利用し、１００℃〜１２０℃の間の温度で行い、４１を得ることができる。
【０１８１】
４３などの化合物（Ｒｉは、ＮＨ２またはＮ−アルキルである）は、スキーム１３に記載されている通り、調製することができる。
【０１８２】
【化２９】
2015515976.tif 000031
【０１８３】
２９（Ｗａ＝Ｎ−ＳＥＭ、Ｒｇ＝ＣＦ３）からＳＥＭ基を除去して４２を得るのは、ＭｅＯＨ中、６０℃でＨＣｌにより処理することにより、または室温〜７０℃の間の温度、好ましくは６０℃で、ＴＨＦ中、エチレンジアミンの存在下、ＴＢＡＦを用いることにより、達成することができる。触媒量のＤＭＦの存在下、ＣＨ３Ｃｌ中、６０℃で、４２をＳＯＣｌ２で処理し、次いでＥｔＯＨ中、２Ｍアンモニア、またはＥｔＯＨ中、３３％メチルアミンなどのアミンのアルコール溶液と反応させると、タイプ４３のアミンを得ることができる。
【０１８４】
タイプ４６の化合物（Ｗａは、Ｎ−ＳＥＭ、Ｏ、またはＳであり（ＷｃはＮ−Ｈ、ＯまたはＳである）、Ｑは、ＮまたはＣＨであり、Ｒｊは、ＨまたはＲｇであり（Ｒｇは、アルキル、アリール、または−ＣＦ３である）、Ｒｋは、ＯＨ、ＯＲｈ、ＮＨ２、ＮＨＲｈ（Ｒｈは、Ｍｅ、−Ａｃ、または−Ｍｓである）であるか、またはＲｊおよびＲｋは、一緒になって＝ＣＨ２もしくは＝Ｏであるか、またはＲｊ＝Ｒｋ＝Ｈである）は、スキーム１４において概略されている、脱保護により得ることができる。
【０１８５】
【化３０】
2015515976.tif 000032
【０１８６】
化合物４４の脱保護（この過程は、上記の、２８、３０、３１、３２、３４、３７、４１、４３などの、本発明の他の化合物の脱保護にも適している）が、ここに示されている。４４のＳＥＭ基の除去（Ｗａ＝Ｎ−ＳＥＭの場合）は、０℃〜７０℃の間の温度で、適切な酸溶液、好ましくはＭｅＯＨ中のＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ、または水性ＣＨ３ＣＮ中のＬｉＢＦ４を用いることにより、達成することができる。あるいは、４４のＳＥＭ基を除去するために、ＴＨＦ中、５０℃〜７０℃の間の温度で、ＴＢＡＦ（好ましくは、エチレンジアミンの存在下）を使用することができる。最後に、インドール４５（Ｗｃ＝ＮＨ、Ｏ、またはＳである）中のＰＧ（ＰＧ＝Ｔｓの場合）の脱保護は、ＥｔＯＨなどのアルコール溶媒中、一級アミン、好ましくはイソアミルアミンの存在下、８０℃〜１００℃の間の温度で、ＫＯＨで処理することにより達成され、４６を得ることができる。あるいは、高温、好ましくは６０℃で、ＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中のＣｓ２ＣＯ３により、４６（ＰＧ＝Ｂｏｃの場合）を得ることができる。あるいは、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ジオキサンなどの無水溶媒中のＨＣｌを用いて、４６などの化合物を得ることができる。
【０１８７】
化合物４９（スキーム６およびスキーム７において、Ｗｃ＝ＮＨ、ＯまたはＳであり、とりわけＷａ＝ＮＳＥＭ（Ｗｃ＝ＮＨ）およびＱ＝Ｎの場合、Ｒｍが、ＨまたはＭｅであり、Ｒｎは、ＯＨまたはＯＭｅである）は、スキーム１５において概略されている通り、得ることができる。
【０１８８】
【化３１】
2015515976.tif 000033
【０１８９】
スルフィド４７は、過酸化水素の存在下、モリブデン酸アンモニウム四水和物により酸化して、スルホン４８を得ることができる。スキーム１４に従って、ＳＥＭ基、次にＰＧを除去すると、タイプ４９の化合物が得られる。
【０１９０】
５２などの化合物（Ｗｃ＝ＮＨ、ＯまたはＳであり、とりわけＷａ＝ＮＳＥＭ（Ｗｃ＝ＮＨ）およびＱ＝Ｎの場合、組み合わせて採用されるＲｐ／Ｒｑは、ＨとＮＨ２、ＭｅとＮＨ２、ＣＦ３とＯＨ、ＣＦ３とＮＨ２、またはＣＦ３とＮＨ−アルキルであり得る）は、スキーム１６において概説されている通り、得ることができる。
【０１９１】
【化３２】
2015515976.tif 000034
【０１９２】
５１は、ＭｅＯＨ中、６０℃でＨＣｌにより処理することによって５０のＳＥＭ基を除去し、次いで、過酸化水素の存在下、モリブデン酸アンモニウム四水和物を用いるスルフィドの酸化により得ることができる。スキーム１４に従ってＰＧを除去すると、５２を得ることができる。
【０１９３】
５３などの化合物（Ｗｃ＝ＮＨ、ＯまたはＳであり、とりわけＷａ＝ＮＳＥＭ（Ｗｃ＝ＮＨ）およびＱ＝Ｎである場合、Ｒｒは、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、メチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルである）は、スキーム１７に示されている通り、調製することができる。
【０１９４】
【化３３】
2015515976.tif 000035
【０１９５】
インドール４６は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＮＣＳ、クロロスルホニルイソシアネートなどの適切な求電子剤と反応させると、５３（例えば、Ｒｒ＝Ｃｌ、ＣＮ）を得ることができる。あるいは、４６は、無水物およびクロロイミニウムイオンと反応させて、次にＴＨＦ中、ＬｉＢＨ４で還元することにより、タイプ５３の化合物（Ｒｒは、アルキルまたはヒドロキシ置換アルキルである）を得ることができる。
【０１９６】
５８などの化合物（とりわけ、Ｗａ＝ＮＳＥＭ（Ｗｃ＝ＮＨ）およびＱ＝Ｎである場合）は、スキーム１８に従って調製することができる。
【０１９７】
【化３４】
2015515976.tif 000036
【０１９８】
ケトン５４は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８℃〜０℃の間の温度で、タイプ１４および１８（ＰＧ＝Ｔｓ）のアルデヒドへの臭化ビニルマグネシウムの求核付加と、その後に、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、０℃〜室温の間の温度、好ましくは室温で、デス・マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処理することにより得ることができる。５４の分子内環化は、高温、好ましくは１００℃で、ＡｃＯＨなどの適切な溶媒中、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノンなどの酸化剤の存在下、化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）２で処理することにより達成することができ、５５を得ることができる。２６（とりわけ、Ｗａ＝Ｎ−ＳＥＭの場合、Ｑ＝Ｎである）の求核付加は、スキーム６における例と同様に達成され、５６を得ることができる。５６は、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、Ｈ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化すると、５７を得ることができる。スキーム１４に示されている通り、ＳＥＭおよびＴｓ基の脱保護により、５８を得ることができる。
【０１９９】
６０などの化合物（Ｒｒは、−アルキルまたは置換アルキルである）は、スキーム１９に概説されている一般的方法により調製することができる。
【０２００】
【化３５】
2015515976.tif 000037
【０２０１】
スキーム１０および１３に示されている通り調製された、インドール３４および４３（Ｒｉ＝ＮＨ２）は、ＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中、ＮａＢＨ４またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの温和な還元剤の存在下、適切なアルデヒド（グリオキシル酸エチルなど）と反応させると、化合物５９を得ることができる。インドール６０は、スキーム１４に示されている通り、保護基の脱保護の後に得ることができる。
【０２０２】
６３および６４などの化合物（ＲｓおよびＲｔは、−アルキル、置換アルキル、またはカルボキシとすることができ、とりわけＷａがＮ−ＳＥＭまたはＯ（Ｗｂは、Ｎ−ＨまたはＯである）である場合、ＱはＮである）、スキーム２０において概説されている一般的方法により入手することができる。
【０２０３】
【化３６】
2015515976.tif 000038
【０２０４】
インドール４１は、ＴＨＦ（ＬｉＨＭＤＳおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの場合）、ＤＭＦ（ＮａＨの場合）などの適切な溶媒中、ＮａＨ（とりわけ、求電子剤としてＭｅＩを使用する場合）、ＬｉＨＭＤＳまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８−クラウン−６と一緒に）などの適切な塩基で脱プロトン化し、その陰イオンをＭｅＩ、ブロモ酢酸メチル、クロロギ酸エチル、アクリル酸メチルなどの適切な求電子剤によりクエンチすると、化合物６１を得ることができる。６１と同様に類似の脱プロトン化／クエンチ戦略を使用すると、６１はさらに官能基化されて、さらにベンジル型置換（Ｒｔ）が導入され、化合物６２を得ることができる。６１および６２は、スキーム１４において示されている順序を使用して脱保護することができる。Ｒｓおよび／またはＲｔがエステル部分を有する場合、これは、室温から６０℃の範囲の温度で、ＭｅＯＨおよび／または水などのプロトン性溶媒中、ＮａＯＨまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基を使用して、カルボン酸に加水分解することができる。Ｒｓおよび／またはＲｔがエステル部分を有しており、かつとりわけＷｂ＝Ｏである、他の例の場合、６１または６２は、０℃〜室温の間の温度で、ジクロロメタン中、ＳｎＣｌ４と反応させて、保護基の脱保護を行うことができる。
【０２０５】
７０などの化合物は、スキーム２１に概説されている一般的方法により入手することができる。
【０２０６】
【化３７】
2015515976.tif 000039
【０２０７】
アルデヒド５は、−７８℃でＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、ＴＯＳＭＩＣと反応させると、ニトリル６５を得ることができる。得られたニトリル６５は、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下、ＴＨＦ中、−７８℃でＭｅＩなどの求電子剤と反応させ、次にさらに同じ塩基で脱プロトン化して臭化アリルと反応させると、化合物６６を得ることができる。ニトリル６６は、−７８℃でＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤により最初にニトリルを還元してアルデヒドにし、次にｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／水中、室温で、リン酸二水素ナトリウムおよび２−メチル−２−ブテンの存在下、亜塩素酸ナトリウムなどの標準的酸化条件を使用するアルデヒドの酸化により、カルボン酸６７に変換することができる。酸６７は標準的カップリング条件（塩化オキサリル／ＤＭＦ）を使用して４０と共に縮合させて、その後、酸を媒介とする環化（１３５℃、ジオキサン中、ｐ−ＴｓＯＨなど）により６８を得ることができる。６８は、酸性媒体（ＡｃＯＨ）中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの温和な還元剤を使用してインドリン６９に還元することができる。インドリン６９を過剰のＢｏｃ２Ｏと反応させて、インドリンおよびベンゾイミダゾールのＮＨ（ＷｂがＮＨである場合）を保護した後、６９の二重結合をジオキサン／水混合物中、四酸化オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム、および２，６−ルチジンを使用してアルデヒドに酸化することができる。所望のカルボン酸へのさらなる酸化は、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／水中、室温でリン酸二水素ナトリウムおよび２−メチル−２−ブテンの存在下、亜塩素酸ナトリウムなどの標準的な酸化条件を使用して得ることができる。酸化中間体に、最初に酸性条件（５０℃で、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌ）、次に塩基性条件（室温で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水中、ＬｉＯＨであり、この工程では、インドリンはインドールに酸化される）を施すと、完全に脱保護されたカルボン酸７０となる。
【０２０８】
７６などの化合物は、スキーム２２に概説されている一般的方法により得ることができる。
【０２０９】
【化３８】
2015515976.tif 000040
【０２１０】
ニトリル６５は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８−クラウン−６と一緒に）などの強塩基の存在下、クロロギ酸メチルと反応させることができる。この生成物はさらに、アセトン中、室温で炭酸カリウムなどの温和な塩基の存在下でヨウ化メチルと反応させると、ニトリル７１となる。７１のメチルエステルは、塩基性条件（ＥｔＯＨ中のＫＯＨ）を使用して加水分解することができ、その後の酸をＤＣＭ中、０℃〜室温の間の温度で、ＨＢＴＵおよび適切な塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下、４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンと反応させて、次に酢酸を媒介とする環化により７２を得ることができる。ＮａＨの存在下、７２と過剰のＳＥＭＣｌとの反応によりインドールおよびベンゾイミダゾールのＮＨを保護した後、このニトリルを、ＤＣＭ中、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈを用いてアルデヒド７３に還元することができる。７３は、トルエン中、１０７℃で、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルと反応させるとエステル７４が得られ、これをＤＭＦ中、１４５℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、ジシアノ亜鉛と反応させると、ニトリル７５を生成することができる。ＮｉＣｌ２の存在下、水素化ホウ素ナトリウムにより、７５のメチルエステルに共役している二重結合を還元することができ、その後に、最初に酸性条件（ＭｅＯＨ中、６５〜９０℃の間の温度でＨＣｌ）に、次に塩基性条件（ＭｅＯＨ中、室温でＫＯＨ）に付すと、完全に脱保護されたカルボン酸７６が得られる。
【０２１１】
７９などの化合物（Ｗｂは、ＮＨまたはＯである）は、スキーム２３に概説されている一般的方法により得ることができる。
【０２１２】
【化３９】
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【０２１３】
ケトン２８を、トルエンなどの適切な溶媒中、１１０℃で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルと反応させると、タイプ７７の化合物を得ることができる。７７を、ＤＭＳＯの存在下、室温で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびＮａＨなどの塩基と反応させると、化合物７８を得ることができる。７８は、ジクロロメタン中、０℃〜室温の間の温度でＳｎＣｌ４と反応させると、Ｂｏｃ基およびＳＥＭ基の脱保護を行うことができる一方、ピリジン中のヨウ化リチウムにより、エステル部分を加水分解して、タイプ７９の化合物である所望のカルボン酸にすることができる。
【０２１４】
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、インシチュで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な原料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。
【０２１５】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。
【０２１６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および眼投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらの各々は、眼投与に適し得るものである）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。
【０２１７】
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０２１８】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。
【０２１９】
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に品位があり、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０２２０】
特定の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０２２１】
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【０２２２】
例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。こうした局所送達系は、特に、加齢黄斑変性および他の補体媒介性眼障害の処置において、例えば治療的または予防的に使用するための、眼施用、例えば眼疾患の処置に適したものとなろう。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０２２３】
本明細書で使用される場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
【０２２４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および望ましいことがある任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤を滅菌条件下で混合してもよい。
【０２２５】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、（動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物など）を含有してもよい。
【０２２６】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含有することができる。
【０２２７】
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現する追加的な利点を有する。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流れを高めるために使用することができる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に活性化合物を分散させるかのいずれかにより、制御することができる。
【０２２８】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【０２２９】
本発明はさらに、水が特定の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０２３０】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０２３１】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【０２３２】
予防的および治療的使用
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Ｂ調節特性、補体経路調節特性、および補体代替経路特性の調節を示し、したがって、治療に適用される。
【０２３３】
本発明は、補体の活性向上に伴う疾患または障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。特定の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための方法が提供される。特定の実施形態では、補体媒介性疾患を処置するか、または予防する方法であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、方法が提供される。
【０２３４】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。特定の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤを処置するかまたは予防する方法には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つまたは複数のＡＭＤの症状または特徴を処置または予防する方法が含まれる。
【０２３５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のための、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎（birdshot retino-chorioditis）、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡（ocular dicatricial pemphigoid）、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０２３６】
一部の実施形態では、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
【０２３７】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、デンスデポジット病、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、方法を提供する。
【０２３８】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０２３９】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０２４０】
他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に伴う疾患および障害の処置に使用するのに適している。
【０２４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血液採取およびサンプリングにおいて使用される、血液用アンプル、診断用キット、および他の器具に使用することができる。こうした診断用キットにおける本発明の化合物の使用により、血液のサンプリングに関連する補体経路の生体外活性化が阻害され得る。
【０２４２】
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、処置される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０２４３】
上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０２４４】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
【０２４５】
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０２４６】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、代替補体経路により媒介される疾患または状態の処置のことである。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。
【０２４７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、本医薬組成物は、上に記載されている通りの、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０２４８】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０２４９】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
【０２５０】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）併用療法に一緒にされてもよい。
【０２５１】
したがって、本発明は、補体代替経路により媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される使用を提供する。
【０２５２】
本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する、別の治療剤も提供する。
【０２５３】
本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置するための、別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。
【０２５４】
本医薬組成物は、単独で、あるいは組織修復および再生、ならびに／または炎症を阻害することができる分子を含め、網膜接着、または損傷した網膜組織に対して有益な作用を有することが知られている他の分子と組み合わせて投与することができる。有用な補因子の例には、補体阻害剤（因子Ｄ、Ｃ５ａ受容体、およびＣ５、Ｃ３、プロパージン（properidin）、因子Ｈに対する抗体またはＦａｂなどの阻害剤）、抗ＶＥＧＦ剤（ＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓまたはＡｖａｓｔｉｎなど）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソキン（ＣＮＴＦの突然変異タンパク質）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子ＩＩ、プロスタグランジンＥ２、３０ｋＤ生存因子、タウリン、およびビタミンＡが含まれる。他の有用な補因子には、防腐剤、抗生剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、ならびに鎮痛剤および麻酔剤を含む、症状軽減補因子が含まれる。本発明の化合物による併用処置に適した薬剤には、当技術分野に公知の、補体成分の活性を調節することができる薬剤が含まれる。
【０２５５】
併用療法のレジメンは、追加的であってもよく、またはそのレジメンは、相乗的な結果（例えば、補体経路活性は、２種の薬剤の組合せ使用について予期されるよりも低下する）を生じることがある。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と抗ＶＥＧＦ剤などの抗血管新生剤（ＬｕｃｅｎｔｉｓおよびＡｖａｓｔｉｎを含む）または光線力学療法（ベルテポルフィンなど）とによる、ＡＭＤまたは上記の別の補体関連眼疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。
【０２５６】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞調節剤（例えば、シクロスポリンまたはそのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１、またはそれらのアナログなど）とによる、上記の自己免疫疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。特に、多発性硬化症に関すると、治療には、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサブリ（tysarbi）、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第２のＭＳ剤との組合せが含まれ得る。
【０２５７】
一実施形態では、本発明は、対象において補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。本発明はさらに、対象において因子Ｂの活性を調節することによる、補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２５８】
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の部分式の定義による化合物を提供する。
【０２５９】
一実施形態では、本発明は、対象において、補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の部分式の定義による化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の部分式の定義による化合物の使用を提供する。
【０２６０】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための医薬製造における、より詳細には、対象において補体代替経路の過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの部分式の定義による化合物の使用を提供する。
【０２６１】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの部分式の定義による化合物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害の処置における、本明細書において提供されている化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、本使用は、網膜疾患（加齢黄斑変性など）から選択される疾患または障害の処置におけるものである。
【０２６２】
本発明は、補体活性の向上に伴う疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、使用を提供する。特定の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための使用が提供される。特定の実施形態では、補体媒介性疾患の処置、または予防の使用であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、使用が提供される。
【０２６３】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する、または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤの処置または予防における使用には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つまたは複数のＡＭＤの症状または特徴の処置または予防における使用が含まれる。
【０２６４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０２６５】
一部の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための使用を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
【０２６６】
特定の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態など）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、使用を提供する。
【０２６７】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０２６８】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０２６９】
本発明の一実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（±）−２−（１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部（imtermediate）ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７０】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７１】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（±）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブタン酸である。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７２】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（±）−４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタン酸である。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７３】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（＋）および（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７４】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（±）−２−（１−アミノ−１−（６−フルオロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７５】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７６】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７７】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７８】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２７９】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２８０】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２８１】
本発明の別の実施形態では、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、対象における障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルである。特定の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、デンスデポジット病、糸球体腎炎および肥満から選択される。特定の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２８２】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度（℃）で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０２８３】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第４版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０２８４】
とりわけ、以下のインビトロ試験を使用することができる。
【０２８５】
生物的実施例１：ヒト補体因子Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイ
精製済みコブラ毒因子（１μＭ）、組換えヒト補体因子Ｂ（ショウジョウバエ細胞において発現し、標準法を使用して精製したもの）、およびヒト補体因子Ｄ（大腸菌（E. Coli）において発現し、リホールドして標準法を使用して精製したもの）からＣＶＦ−Ｂｂ複合体を調製した。３ｎＭ濃度のＣＶＦ−Ｂｂ複合体を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有しているＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で１時間、インキュベートした。血漿から精製したヒト補体Ｃ３基質を加えて、最終濃度を１μＭにした。室温で１時間のインキュベート後、高濃度のパン−プロテアーゼ阻害剤のカクテルを添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるＣ３ａを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、ＣＶＦ−Ｂｂ活性の阻害率から、ＩＣ５０値を算出した。
【０２８６】
生物的実施例２：ヒト補体因子Ｂ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
生物的実施例２．１．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２８７】
【化４０】
2015515976.tif 000042
【０２８８】
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃  ８８９９５６−７６−７）の鏡像異性体の分割は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／５／５＋０．１ジエチルアミンでＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより達成され、（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝９．７分）、および（−）または（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝１５．７分）が得られた。
【０２８９】
生物的実施例２．２．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２９０】
【化４１】
2015515976.tif 000043
【０２９１】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝９．７分）（生物学的実施例２．１）（３００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、およびベンジル２−ヒドロキシエチルカーバメート（２１０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。トリブチルホスフィン（０．４０４ｍｌ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却後、トルエン中の４０％ＤＥＡＤ（０．６４０ｍｌ、１．６１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３により希釈した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製残さを分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
生物的実施例２．３．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２９３】
【化４２】
2015515976.tif 000044
【０２９４】
２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（ＣＡＳ＃  ２３６８０−８４−４）（１０５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、および（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のイソアミルアルコール（５ｍｌ）溶液を１３５℃で１６時間撹拌した。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
生物的実施例２．４．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）カーバメート
【０２９６】
【化４３】
2015515976.tif 000045
【０２９７】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を溶媒蒸発させた。粗製残さをＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（２１．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、真空で溶媒蒸発した。この粗製残さを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
生物的実施例２．５．（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム
【０２９９】
【化４４】
2015515976.tif 000046
【０３００】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）カーバメート（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．２４ｍｇ、２．１０９μｍｏｌ）を加えた。この反応物をＨ２下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒蒸発した。得られた残さをＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−１−イウム−５−スルホネート（Ｃｙ−５、ＣＡＳ＃  １４６３６８−１４−１）（１３．３２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１５．４０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５６．１（Ｍ／２）。
【０３０１】
生物的実施例２．６．（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム
【０３０２】
【化４５】
2015515976.tif 000047
【０３０３】
（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（４ｍｇ、３．０５μｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。この粗製混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ＯＢＤ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。画分を合わせ、溶媒蒸発させて乾燥した。残さを最少量のＣＨ３ＣＮに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を溶媒蒸発すると、ＨＣｌ塩として表題化合物が得られた。1H NMR (HCl塩, 400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.30 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 37 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37-7.47 (m, 5 H), 7.07-7.28 (m, 4 H), 6.86-6.95 (m, 3 H), 6.68 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 4.5, 18.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.95 (br. s, 1 H), 4.76-4.84 (m, 1 H), 4.68-4.71 (m, 1 H), 4.46-4.57 (m, 1 H), 4.18-4.31 (m, 3 H), 4.05-4.11 (m, 3 H), 3.80-4.00 (m, 8 H), 3.41-3.60 (m, 3 H), 3.06-3.09 (m, 2 H), 2.84 (dd, J = 3.8, 22.5 Hz, 1 H), 2.12-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.86 (m, 2 H), 1.73 (s, 6 H), 1.70 (s, 6 H), 1.59-1.69 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29-1.37 (m, 2 H).ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６．１（Ｍ／２）；機器：Ｗａｔｅｒｓ、ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃、溶離液Ａ：水：＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：１．４分間でＢ５％から９８％まで、流速：１．０ｍｌ／分；保持時間：０．６４分。
【０３０４】
生物的実施例２．７．ビオチンにより標識した組換えヒト因子Ｂ（ショウジョウバエ細胞において発現し、標準法を使用して精製したもの）（１０ｎＭ）、ユーロビウム標識ストレプトアビジン（５ｎＭ）、および（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（生物学的実施例２．６、生物学的実施例１のアッセイを使用して試験した場合、因子Ｂに対して２４０ｎＭの活性）（７５ｎＭ）を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で最大２時間、インキュベートした。
【０３０５】
標識因子Ｂと非標識因子Ｂのリガンド間の競合に関連する、蛍光強度の時間ゲート低下を、マイクロプレート分光蛍光光度計を使用し、３３７ｎｍでの励起の７０μｓ後に、６２０ｎｍと６６５ｎｍの両方で記録した。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として置き換えた補体因子Ｂ−（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（生物学的実施例２．６、生物学的実施例１のアッセイを使用して試験した場合、因子Ｂに対して２４０ｎＭの活性）の阻害率から算出した。
【０３０６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表しているが、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。
略語
Ａｃ  アセチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｐｐ  観測値
ａｑ．  水性
ａｔｍ  気圧
Ｂｏｃ  三級ブチルカルボキシ
ｂｒ．  広幅
ＢｕＯＨ  ブタノール
ｃａｌｃｄ．  計算値
ＣＨＡＰＳ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＣＶＦ  コブラ毒因子
Ｃｙ５  ２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−１−イウム−５−スルホネート
ｄ  二重線
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ｄｄ  二重二重線
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４，４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
デス−マーチンペルヨージナン
デス−マーチン試薬；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＣＣ  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＣ  ＨＰＬＣ条件
ＨＦＩＰ  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  ２−プロパノール
ＩＲ  赤外分光法
Ｌ  リットル
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＰ  ２，２’，６，６’−テトラメチルピペリジン、２，２’，６，６’−テトラメチルピペリジル
Ｍ  モル濃度
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍ  多重線
Ｍｅ  メチル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｍ  ミリメートル
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭＰ  融点
ＭＳ  質量分析法
Ｍｓ２Ｏ  メタンスルホニル無水物
ｍ／ｚ  質量対電荷比
Ｎ  ノルマル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ  炭素担持パラジウム
Ｐｈ  フェニル
ｐｐｍ  百万分率
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ  ラセミ
ＲＰ−  逆相
ｒｔ  室温
ｔｒ  保持時間
ｓ  一重線
ｓａｔ．  飽和した
ＳＥＭ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ  三重線
ＴＢＡＦ  フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ  塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−  三級
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ  トリエチルシリル
ＴＯＳＭＩＣ  トルエンスルホニルメチルイソシアニド
ＴＭＳ  トリメチルシリル
Ｔｓ  ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
ｖ／ｖ  体積／体積
ｗ／ｖ  重量／体積
ｗ／ｗ  重量／重量
【０３０７】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、それに対する限定であると解釈すべきではない。特に明記しない限り、以下に記載されている実施例の化合物の１つまたは複数の互変異性形態は、インシチュで調製することができ、かつ／または単離することができる。以下に記載されている実施例の化合物のすべての互変異性形態が開示されていると考えるべきである。温度は、摂氏度で与えられている。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、好ましくは、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０３０８】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第４版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０３０９】
特に明記されていない限り、反応はすべて窒素下またはアルゴン下で実施される。旋光度は、ＭｅＯＨ中で測定した。
【０３１０】
プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、重水素化溶媒中で行う。本明細書で開示されている特定の化合物では、１個または複数の１Ｈシフトが、残存プロテオ（proteo）溶媒シグナルと重なる。これらのシグナルは、以下に提示されている実験では報告していない。
【０３１１】
本発明の化合物が、１つまたは複数の臭素原子を含有している場合、質量分光法データに関して複数の親イオン質量が報告されている。臭素は、７９Ｂｒ：８１Ｂｒのほぼ１：１のモル比として存在している。したがって、１個の臭素原子を有する化合物は、２ａｍｕの差異を有する２つの親質量イオンを示すことになろう。
【０３１２】
ＲＰ−ＨＰＬＣに関すると、以下の調製方法を使用した。
ＨＣ−Ａ：
−  固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１００ｍｍ
−  移動相：グラジエント、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル
ＨＣ−Ｂ
−  固定相：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ  １００×３０ｍｍ
−  移動相：グラジエント、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を含む水／アセトニトリル
【実施例１】
【０３１３】
実施例１−Ａ．  ７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【０３１４】
【化４６】
2015515976.tif 000048
ニトロソジスルホン酸カリウム（４６．１ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を、ｐＨ＝７のリン酸ナトリウムの０．１Ｍ水溶液（１Ｌ）に室温で添加した。７−メチルインドリン（ＣＡＳ＃：６５６７３−８６−１）（１０．４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトンに溶解し、反応物に室温で一度に添加した。３０分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカに吸着させ、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１４８．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例１−Ｂ．  ５−（アリルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【０３１６】
【化４７】
2015515976.tif 000049
７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（５．２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２２１ｍＬ）に溶解し、プロパ−２−エン−１−オール（２．４２ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン（２１．３２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０：１００  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８８．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
実施例１−Ｃ．  ４−アリル−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【０３１８】
【化４８】
2015515976.tif 000050
５−（アリルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール（２．０２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を、そのままで２３０℃で６分間加熱した。次いで、反応物を氷浴中で冷却した。次いで、反応物をメタノールに溶解し、シリカに吸収させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８８．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
実施例１−Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２０】
【化４９】
2015515976.tif 000051
アセトニトリル（２６．９ｍＬ）中の４−アリル−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（４．０３ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１５ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２６３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１４．８７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物をＡｃＯＨ（６ｍＬ）で中和した。次いで、水を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例１−Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２２】
【化５０】
2015515976.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．６ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６２．６ｍＬ）および水（６２．６ｍＬ）に溶解し、次いでＫＯＨ（１４．０６ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を添加し、全てのＫＯＨが溶液に溶解するまで溶液を撹拌した。次いで、得られた溶液を−７８℃に冷却し（溶液は凍結した）、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホネート（４．４５ｍＬ、２５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をドライアイス浴から取り出し、室温に加温させた。１時間後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、得られた層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=74.7 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.89 (dd, J=16.93, 10.36 Hz, 1 H) 4.91 - 5.05 (m, 2 H) 3.57 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 1.59 (s, 9 H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
実施例１−Ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２４】
【化５１】
2015515976.tif 000053
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（７．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．０５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。この時点で、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.71 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 6.87 - 7.32 (m, 3 H) 6.65 (dd, J=16.17, 1.77 Hz, 1 H) 6.26 - 6.43 (m, 1 H) 1.94 (dd, J=6.69, 1.64 Hz, 3 H) 1.60 (s, 9 H).
【０３２５】
実施例１−Ｇ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジフルオロメトキシ）−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２６】
【化５２】
2015515976.tif 000054
０℃のジオキサン（４０ｍＬ）および水（１３．５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．８３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（１．２６ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（１．３６ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）およびＮａＩＯ４（４．６４ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.45 (s, 1 H) 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=73.6 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 1.61 (s, 9 H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０３２７】
（中間体１）
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３２８】
【化５３】
2015515976.tif 000055
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ＣＡＳ＃；６２８７−８３−８）（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６１０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いで、ＳＥＭＣｌ（０．７５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応物を０℃のＭｅＯＨでクエンチし、次いでＥｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を混合物として得、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０３２９】
実施例３−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３０】
【化５４】
2015515976.tif 000056
ＴＨＦ（３４．０ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（２．２５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、３．７１ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ジフルオロメトキシ）−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．３４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
実施例３−Ｂ．ａ）  （±）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３３２】
【化５５】
2015515976.tif 000057
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（０．６７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で終夜撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜３０％（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ中１０％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、２つの生成物を以下の順序で得た。
（±）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.05 (br. s., 1 H) 11.17 (br. s., 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.59 (br. s., 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 7.27 (t, J=2.40 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=78.06, 73.77 Hz, 1 H)6.80 (s, 1 H) 6.59 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 6.37 - 6.47 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６９．１１５８、実測値３６９．１１６９。
（±）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.19 (br. s., 1 H) 7.84 - 8.02 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=75.5 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.50 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 2.53 - 2.73 (m, 4 H) 2.46 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１１．１７４、実測値４１１．１７５５。
【０３３３】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中３０％ＩＰＡおよび０．２％ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（−）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．８７ｍｉｎ）および（＋）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１１．７６ｍｉｎ）を得た。
【実施例４】
【０３３４】
（±）−２−（（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３３５】
【化５６】
2015515976.tif 000058
室温のＴＨＦ（０．３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で撹拌した。終夜撹拌した後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.22 (br. s., 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=75.5 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.49 (dd, J=3.03, 2.02 Hz, 1 H) 5.55 (s, 1 H) 2.46 (d, J=0.76 Hz, 3 H) 2.36 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８２．１４７４、実測値３８２．１４８９。
【実施例５】
【０３３６】
実施例５−Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３７】
【化５７】
2015515976.tif 000059
ＤＣＭ（１６．７ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３−Ａ）の混合物（７００ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１０１６ｍｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。終夜撹拌した後、追加の二酸化マンガン（５０８ｍｇ）を添加した。さらに２時間後、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
実施例５−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３９】
【化５８】
2015515976.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．４１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（±）−２−メチルプロパンスルフィンアミド（０．０９２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）ならびにＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．４ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、９０℃で撹拌した。９０分後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ブライン水溶液で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液の有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７００．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
実施例５−Ｃ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３４１】
【化５９】
2015515976.tif 000061
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（３４９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
実施例５−Ｄ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３４３】
【化６０】
2015515976.tif 000062
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（３０６ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１．７ｍＬ、２．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
実施例５−Ｅ．ａ）  （±）−２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３４５】
【化６１】
2015515976.tif 000063
室温のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.19 (br. s., 1 H) 7.96 (br. s., 1 H) 7.58 (br. s., 1 H) 7.50 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.66 (t, J=75.3 Hz, 1 H) 6.45 (br. s., 1 H) 2.45 (d, J=0.76 Hz, 3 H) 2.00 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８２．１４７４、実測値３８２．１４８６。
【０３４６】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２５％ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．６ｍｉｎ）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．３ｍｉｎ）を得た。
【実施例６】
【０３４７】
実施例６−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３４８】
【化６２】
2015515976.tif 000064
−７８℃のＴＨＦ（１１．２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例５−Ａ）の混合物（０．６７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ブチルエーテル中１．０Ｍ、１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で撹拌した。１０分後、追加のＭｅＭｇＢｒ（ブチルエーテル中１．０Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインでクエンチし、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
実施例６−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３５０】
【化６３】
2015515976.tif 000065
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（３１０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（０．３４ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０４ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で撹拌した。２日後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.51 (s, 1 H) 11.12 (br. s., 1 H) 8.06 (m) 7.81 (m) 7.65 - 7.74 (m) 7.46 - 7.56 (m) 7.29 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.72 (br. s., 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.65 (t, J=75.8 Hz, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.09 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８３．１３１４、実測値３８３．１３２１。
【０３５１】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中２５％ＥｔＯＨ（＋０．２％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（−）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．５５ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝８．５２ｍｉｎ）を得た。
【実施例７】
【０３５２】
（＋）または（−）−２−（１−（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３５３】
【化６４】
2015515976.tif 000066
ＤＭＦ（０．８３ｍＬ）中の（＋）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温に加温した。２時間後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.51 - 12.66 (m, 1 H) 11.56 (br. s., 1 H) 8.04 (m) 7.79 - 7.83 (m) 7.64 - 7.70 (m) 7.44 - 7.56 (m) 6.83 - 6.89 (m) 6.75 (s, 1 H) 6.64 - 6.70 (m) 6.46 - 6.51 (m) 6.07 - 6.20 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１７．０９２５、実測値４１７．０９４２。
【実施例８】
【０３５４】
実施例８−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３５５】
【化６５】
2015515976.tif 000067
０℃のＤＭＦ（９．９ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（６０５ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（０．１２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例８−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３５７】
【化６６】
2015515976.tif 000068
室温のＴＨＦ（７．６ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（４７５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（０．５１ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で撹拌した。６時間後、反応物を室温に冷却し、追加のエチレンジアミン（０．５１ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を６０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.68 - 12.85 (m, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H) 8.09 (m) 7.83 (m) 7.69 - 7.74 (m) 7.47 - 7.58 (m) 7.31 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.89 - 6.96 (m) 6.70 - 6.77 (m) 6.46 - 6.58 (m) 3.01 - 3.17 (m, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９７．１４７１、実測値３９７．１４８２。
【０３５８】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１．６ｍｉｎ）および（−）−２−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．４ｍｉｎ）を得た。
【実施例９】
【０３５９】
実施例９−Ａ．  ４−メチル−２−（メチルチオ）−５−ニトロベンゾニトリル
【０３６０】
【化６７】
2015515976.tif 000069
ＤＭＦ（１２４ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．３１ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２０７．３（Ｍ−Ｈ）。
【０３６１】
実施例９−Ｂ．  ７−メチル−５−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０３６２】
【化６８】
2015515976.tif 000070
窒素下−７８℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）−５−ニトロベンゾニトリル（１．６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（３０．７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を素早く添加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＦＣＣ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、純粋な表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２０１．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３６３】
実施例９−Ｃ．  ７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０３６４】
【化６９】
2015515976.tif 000071
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−メチル−５−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１４８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（７０７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で追加のＮａＨ（鉱油中６０％、１４８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および塩化パラトルエンスルホニル（７０７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＦＣＣ（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.10 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.43 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 6.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.56 (d, J=0.76 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H).
【０３６５】
実施例９−Ｄ．  ７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０３６６】
【化７０】
2015515976.tif 000072
−７８℃のトルエン（１５ｍＬ）中の７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（５６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応物を室温に加温し、３０分間撹拌したまま放置した。有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。ＦＣＣ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、純粋な表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０３６７】
実施例１０−Ａ．  （±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３６８】
【化７１】
2015515976.tif 000073
７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドから出発して、実施例３−Ａに記述されている通りに反応を行った。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例１０−Ｂ．  （±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３７０】
【化７２】
2015515976.tif 000074
５０％ｗ／ｖ過酸化物水溶液（０．６ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（２４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のストック溶液を０℃で調製した。０℃のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１６ｍＬの上記ストック溶液を添加し、反応物を室温に到達させた。次いで、２時間後、反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して精製して、２つの表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
実施例１０−Ｃ．  （±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３７２】
【化７３】
2015515976.tif 000075
（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物（１００ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＣＮ中のリチウムテトラフルオロボレートの１Ｍ溶液（３．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を７０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）に溶解し、イソミラミン（０．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．０７２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、マイクロ波照射を使用して混合物を１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物を直接濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  １００：０：０から８０：１８：２で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (br. s., 1 H), 11.50 (br. s., 1H), 7.83 - 8.00 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (q, J=2.40 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=4.67, 7.58 Hz, 1H), 6.58 (dt, J=1.89, 3.66 Hz, 1H), 3.46 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８１．１０２１、実測値３８１．１０１３。
【実施例１１】
【０３７３】
実施例１１−Ａ．  ２−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび２−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３７４】
【化７４】
2015515976.tif 000076
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物（３３０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）（３３２ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および５０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
実施例１１−Ｂ．  （±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３７６】
【化７５】
2015515976.tif 000077
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび２−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物（３３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．３５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
実施例１１−Ｃ．ａ）  （±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３７８】
【化７６】
2015515976.tif 000078
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物を、実施例１０−Ｂおよび実施例１０−Ｃに記載の反応条件と同じ反応条件を用いて表題化合物に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 - 12.49 (m, 1H), 11.46 (br. s., 1H), 8.17 - 8.32 (m), 7.70 - 7.84 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (m), 7.18 (t, J=2.91 Hz, 1H), 6.49 - 6.69 (m, 1H), 5.63 (dt, J=1.83, 3.82 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９５．１１７３、実測値３９５．１１７３。
【０３７９】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）または（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３ｍｉｎ）および（−）または（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．２ｍｉｎ）を得た。
【実施例１２】
【０３８０】
実施例１２−Ａ．  （±）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３８１】
【化７７】
2015515976.tif 000079
０℃のＤＭＦ（８．３５ｍＬ）中の（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１１−Ｂ）の混合物（０．５４ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．０８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および鉱油中６０％ＮａＨ（０．０５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に置いた。０．６ｍＬのモリブデン酸アンモニウム四水和物ストック溶液［５０％ｗ／ｖ過酸化物水溶液（０．６ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（２４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で調製した］を添加し、反応物を室温に加温させた。次いで、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
実施例１２−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３８３】
【化７８】
2015515976.tif 000080
（±）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物を、実施例１０−Ｃに記載の反応条件と同じ反応条件を用いて表題化合物に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 - 12.55 (m, 1H), 11.48 (br. s., 1H), 8.32 - 8.33 (m), 7.80 - 7.98 (m, 2H), 7.56 - 7.61 (m), 7.42 - 7.44 (m), 7.18 (t, J=2.91 Hz, 1H), 5.3 (br. s., 1H), 3.41 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いるＬｕｘ（登録商標）  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）または（−）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．５ｍｉｎ）および（−）または（＋）−２−（１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．１ｍｉｎ）を得た。
【実施例１３】
【０３８５】
実施例１３−Ａ．  （±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３８６】
【化７９】
2015515976.tif 000081
２−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび２−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１１−Ａ）の混合物（６００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパンスルフィンアミド（１２７ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、９０℃で撹拌した。２０分後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液の有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３４．６（Ｍ＋）。
【０３８７】
実施例１３−Ｂ．  （±）−Ｎ−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３８８】
【化８０】
2015515976.tif 000082
０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物（５９０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．８ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５０．５（Ｍ＋）。
【０３８９】
実施例１３−Ｃ．  （±）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３９０】
【化８１】
2015515976.tif 000083
（±）−Ｎ−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物（０．６３ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１４．００ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を６０℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を直接蒸発させ、水酸化アンモニウムで塩基性化し、シリカゲルに直接注入し、ＦＣＣによって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５１４．２（Ｍ−１）。
【０３９１】
実施例１３−Ｄ．  （±）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３９２】
【化８２】
2015515976.tif 000084
（±）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを、実施例１０−Ｂに記載の反応条件と同じ反応条件を用いて表題化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
実施例１３−Ｅ．ａ）  （±）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３９４】
【化８３】
2015515976.tif 000085
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（０．５５０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２２％溶液）（５．９４ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を蒸発させ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００で溶出するＦＣＣを使用して直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br. s., 1H), 11.42 (br. s., 1H), 8.19 (m), 7.79 - 7.91 (m), 7.47 - 7.62 (m), 7.34 - 7.47 (m), 7.18 (m, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９４．１３３２、実測値３９４．１３３４。
【０３９５】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ（＋０．２％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（この化合物の混和性の問題により、ＯＪ−Ｈの前方で（２１Ｘ５０ｍｍ）ＡＤカラムをミキサーとして使用した）を使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝８．２ｍｉｎ）および（−）−２−（１−アミノ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１１ｍｉｎ）を得た。
【実施例１４】
【０３９６】
実施例１４−Ａ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０３９７】
【化８４】
2015515976.tif 000086
０℃のＴＨＦ（３１．４ｍＬ）中の２−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例１１−Ａ）の混合物（１．９８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（４．９０ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３１．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。１０分後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
実施例１４−Ｂ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０３９９】
【化８５】
2015515976.tif 000087
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（２４６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、２．８ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。３０分後、反応物を室温に冷却し、濃縮し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化した。混合物をＭｅＯＨでさらに希釈した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
実施例１４−Ｃ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４０１】
【化８６】
2015515976.tif 000088
５０％ｗ／ｖ過酸化水素水溶液（０．６ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（２４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製した。０℃のＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中の（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１９１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．６ｍＬのモリブデン酸ストック溶液を添加し、反応物を室温に到達させた。４５分後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
実施例１４−Ｄ．ａ）  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４０３】
【化８７】
2015515976.tif 000089
ＥｔＯＨ（３１０３μＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１８７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％、２．３ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.64 - 12.79 (m, 1 H) 11.60 (br. s., 1 H) 8.38 - 8.49 (m) 8.05 (s, 1 H) 7.97 - 8.03 (m) 7.89 (m) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m) 7.18 - 7.32 (m, 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 3.52 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４４９．０８９５、実測値４４９．０８８９。
【０４０４】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中２０％ＥｔＯＨを用いるＬｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１１．４４ｍｉｎ）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１４．４４ｍｉｎ）を得た。
【実施例１５】
【０４０５】
実施例１５−Ａ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０４０６】
【化８８】
2015515976.tif 000090
０℃のＤＭＦ（４．３ｍＬ）中の（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例１４−Ａ）の混合物（３００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．２７ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、３４．２ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、混合物を室温に加温した。１５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例１５−Ｂ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４０８】
【化８９】
2015515976.tif 000091
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（２６５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、２．９ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。２０分後、反応物を室温に冷却し、濃縮し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化した。混合物をＭｅＯＨでさらに希釈した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
実施例１５−Ｃ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４１０】
【化９０】
2015515976.tif 000092
５０％ｗ／ｖ過酸化水素水溶液（０．６ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（２４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製した。０℃のＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）中の（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２２３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．６ｍＬのモリブデン酸ストック溶液を添加し、反応物を室温に到達させた。７０分後、モリブデン酸アンモニウムストック溶液の追加のアリコート（０．３ｍＬ）を添加した。さらに６５分後、モリブデン酸アンモニウムストック溶液の追加のアリコート（０．３ｍＬ）を添加した。合計５時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
実施例１５−Ｄ．ａ）  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４１２】
【化９１】
2015515976.tif 000093
ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中の（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１７２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％、２ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。４５分後、反応物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 - 13.00 (m, 1 H) 11.59 (br. s., 1 H) 8.47 (m) 8.00 - 8.19 (m) 7.94 (m) 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 7.50 - 7.61 (m) 7.27 (br. s., 1 H) 5.45 (br. s., 1 H) 3.39 (br. s., 3 H) 3.21 (br. s., 3 H) 2.57 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４６３．１０５２、実測値４６３．１０３１。
【０４１３】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２０〜３０％ＭｅＯＨ（５ｍＭ  ＮＨ３ＯＨ）を用いるＬｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．８ｍｉｎ）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．５ｍｉｎ）を得た。
【実施例１６】
【０４１４】
実施例１６−Ａ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４１５】
【化９２】
2015515976.tif 000094
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例１４−Ａ）の混合物（０．３７ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、４．２２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。４０分後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３（１０．５６ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．３８５ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを添加し、混合物を７０℃で加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、６．５７ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で撹拌した。５分後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
実施例１６−Ｂ．ａ）  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４１７】
【化９３】
2015515976.tif 000095
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを、実施例１４−Ｃおよび実施例１４−Ｄに記載の手順と同じ手順を用いて表題化合物に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.60 - 12.75 (m, 1 H) 11.55 (br. s., 1 H) 8.42 (m) 7.98 - 8.09 (m) 7.84 - 7.92 (m) 7.57 - 7.66 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m) 7.22 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 3.65 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 2.04 (d, J=4.04 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４６２．１２１２、実測値４６２．１１９８。
【０４１８】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中１７〜２７％ＭｅＯＨを用いるＬｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．６ｍｉｎ）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．４ｍｉｎ）を得た。
【実施例１７】
【０４１９】
実施例１７−Ａ．  （±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４２０】
【化９４】
2015515976.tif 000096
（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例１４−Ａ）の混合物（４２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、４．８５ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。４０分後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。混合物をＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）に溶解し、次いで塩化チオニル（０．４４ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加し、混合物を７０℃で加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、エタノール中アンモニア（２．０Ｍ、３０．３ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で撹拌した。１５分後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
実施例１７−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４２２】
【化９５】
2015515976.tif 000097
（±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを、実施例１４−Ｃおよび実施例１４−Ｄに記載の手順と同じ手順を用いて表題化合物に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.47 - 12.64 (m, 1 H) 11.55 (br. s., 1 H) 8.37 - 8.41 (m) 8.00 - 8.02 (m, 1 H) 7.96 - 8.00 (m) 7.83 - 7.85 (m) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m) 7.15 - 7.27 (m, 1 H) 5.54 - 5.71 (m, 1 H) 4.12 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４４８．１０５、実測値４４８．１０５８。
【０４２３】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１．７ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．０ｍｉｎ）を得た。
【実施例１８】
【０４２４】
実施例１８−Ａ．  （±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４２５】
【化９６】
2015515976.tif 000098
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１３−Ａ）の混合物（１．２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、反応が完了した。次いで、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例１８−Ｂ．  （±）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４２７】
【化９７】
2015515976.tif 000099
（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物（１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中ＨＣｌ（１．２５Ｍ）（２２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を蒸発させ、ＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中３３％ＮＨ３）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
実施例１８−Ｃ．  （±）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４２９】
【化９８】
2015515976.tif 000100
５０％ｗ／ｖ過酸化物水溶液（１．２ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（４８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のストック溶液を０℃で調製した。０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（±）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルチオ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（４００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２ｍＬの上記ストック溶液を添加し、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
実施例１８−Ｄ．  （＋）および（−）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４３１】
【化９９】
2015515976.tif 000101
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−２−（アミノ（７−メチル−５−（メチルスルホニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（５４０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシドの２１％溶液（７．６ｍＬ、２０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで直接蒸発させた。これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出するＦＣＣによって部分的に精製した。この精製の生成物を、ヘプタン中４５％ＩＰＡ（０．２％ＤＥＡ）で溶出するＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣを使用してさらに精製して、（＋）−２−（（５，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝５．４ｍｉｎ）および（−）−２−（（５，７−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝８．７ｍｉｎ）を得た。1H NMR (HCl塩, 400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (dd, J=1.39, 8.34 Hz, 1H), 7.16 - 7.39 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.25 (dd, J=1.71, 3.09 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.53 (d, J = 0.76 Hz, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８０．１１８１、実測値３８０．１１８４。
【実施例１９】
【０４３２】
実施例１９−Ａ．  ４−アリル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール
【０４３３】
【化１００】
2015515976.tif 000102
４−アリル−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（実施例１−Ｃ）（２．７７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（７４．０ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．５９９ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ）、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン（８．９３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで濃縮した。次いで、残留物をシリカに吸収させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０２．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
実施例１９−Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４３５】
【化１０１】
2015515976.tif 000103
４−アリル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール（６．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０６ｍＬ）に溶解し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１１．０７ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０３９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、シリカに吸収させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０２．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
実施例１９−Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４３７】
【化１０２】
2015515976.tif 000104
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパノール（ＨＦＩＰＡ）（４０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬのＨＦＩＰＡ中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカに吸収させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０２．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
実施例１９−Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４３９】
【化１０３】
2015515976.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（７．２７ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（０．２４ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．８３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌させた。反応物を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカに吸収させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
以下の化合物は、実施例１９に記載の方法と同様の方法で、実施例１９−ＡにおけるＭｅＯＨの代わりに適切なアルコールを使用して調製される。
【０４４１】
【表１−１】
2015515976.tif 000106
【表１−２】
2015515976.tif 000107
【実施例２０】
【０４４２】
実施例２０−Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジブロモビニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４４３】
【化１０４】
2015515976.tif 000108
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９０２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（１．５５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、続いてＰＰｈ３（２．４５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプタン／ＤＣＭ  １００：０から０：１００で溶出するＦＣＣによって直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６．０、４４８．０、４４４．０、４４６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例２０−Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４４５】
【化１０５】
2015515976.tif 000109
ＮＭＰ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジブロモビニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（７００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（８１９ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（６０〜８０％）で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
実施例２０−Ｃ．  ２−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４４７】
【化１０６】
2015515976.tif 000110
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８７８ｍｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５８℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δppm 8.24 (br. s., 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.30 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.71 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１７．１３９７、実測値３１７．１４００。
【０４４８】
実施例１９においてアルデヒドを使用して、上記と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０４４９】
【表２−１】
2015515976.tif 000111
【表２−２】
2015515976.tif 000112
【実施例２１】
【０４５０】
実施例２１−Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−７−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４５１】
【化１０７】
2015515976.tif 000113
実施例１−Ａから１−Ｃおよび１９−Ａから１９−Ｂに記載の手順と同じ手順を用いて、７−フルオロインドリンから表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.60 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=14.15 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=3.79, 2.02 Hz, 1 H) 5.87 - 6.01 (m, 1 H) 4.90 - 4.98 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.54 (dt, J=6.19, 1.58 Hz, 2 H) 1.62 (s, 9 H).
【０４５２】
実施例２１−Ｂ．  ２−（（７−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４５３】
【化１０８】
2015515976.tif 000114
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−７−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（３：１、合計容量＝２ｍＬ）を入れた。混合物に２，６−ルチジン（０．０４６ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５ｗｔ％溶液、０．０４９ｍｍｏｌ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（１６８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。不均一な反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液／チオ硫酸ナトリウムの１：１混合物でクエンチした。次いで、反応混合物をＤＣＭで抽出し、相分離カートリッジによって分離した。有機層を蒸発乾固させた。得られた残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．７ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。この混合物に、２−メチル−２−ブテン（１．３３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中２Ｍ溶液として添加した。次いで、反応物にＮａＨ２ＰＯ４（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を固体として入れ、０℃に冷却し、次いで、亜塩素酸ナトリウム（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を固体として添加した。反応物をゆっくり室温に加温させ、終夜撹拌した。反応混合物をｐＨ＝７の緩衝溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物（６９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を室温で終夜撹拌させた。反応物を水で希釈し、層を分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を相分離カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標））によって分離し、濃縮乾固した。粗材料（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、固体の炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.46-7.48 (m,1 H) 7.25 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 6.42 (t, J=3.28 Hz, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２１．１１５２、実測値３２１．１１４４。
【実施例２２】
【０４５４】
２−（（７−クロロ−５−（２Ｈ３）メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４５５】
【化１０９】
2015515976.tif 000115
７−クロロインドリンから出発して、実施例１９および実施例２１に記載の手順と同じ手順を用い、実施例１９−Ａを再現するときにはＭｅＯＨをＣＤ３ＯＤで置き換えて、化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 9.60 (br. s., 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.57 (dd, J=3.16, 2.15 Hz, 1 H) 4.50 (s, 2 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１０ＣｌＤ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４０．１０４１、実測値３４０．１０３３。
【実施例２３】
【０４５６】
（±）−２−（（５−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４５７】
【化１１０】
2015515976.tif 000116
７−メチルインドリンから出発して、実施例１９および実施例２１に記載の手順と同じ手順を用い、実施例１９−Ａを再現するときにはＭｅＯＨを（±）−１−メトキシ−２−プロパノールで置き換えて、化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (br. s., 1 H) 7.91 (br. s., 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.21 (dd, J=3.03, 2.02 Hz, 1 H) 4.29 - 4.47 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.33 - 3.37 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 1.13 (d, J=6.32 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７５．１８１６、実測値３７５．１８２３。
【実施例２４】
【０４５８】
実施例２４−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４５９】
【化１１１】
2015515976.tif 000117
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（０．１１１ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、０．１８８ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１９−Ｄ）（０．１０３ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６３．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
実施例２４−Ｂ．ａ）  （±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４６１】
【化１１２】
2015515976.tif 000118
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．３ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．３３ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（５．３４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を５０℃で５時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで、次いで２０ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、これに炭酸セシウム（０．８７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 7.81 - 7.95 (m, 1 H) 7.60 (m) 7.40 - 7.56 (m) 7.14 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.53 - 6.62 (m, 1 H) 6.19 - 6.31 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 2.40 - 2.47 (m, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３３．１３４６、実測値３３３．１３５５。
【０４６２】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中３０％エタノール（０．２％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝５．４ｍｉｎ）および（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝９．３ｍｉｎ）を得た。
【０４６３】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０４６４】
【表３−１】
2015515976.tif 000119
【表３−２】
2015515976.tif 000120
【実施例２５】
【０４６５】
実施例２５−Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４６６】
【化１１３】
2015515976.tif 000121
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例２４−Ａ）の混合物（６４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解した。ＭｎＯ２（９９ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とせずに表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６１．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実施例２５−Ｂ．  ２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４６８】
【化１１４】
2015515976.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＡＦ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で１７時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４８．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.73 (br. s., 1 H) 11.33 (br. s., 1 H) 8.29 (br. s.) 8.07 (br. s.) 7.60 - 7.90 (m, 2 H) 7.45 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.42 (br. s., 1 H) 3.56 (s, 3 H) 2.54 - 2.63 (m, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３１．１１９、実測値３３１．１２０２。
【実施例２６】
【０４６９】
実施例２６−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４７０】
【化１１５】
2015515976.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（１．９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３３．９ｍＬ）に溶解し、次いで氷浴中で０℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、１．３５ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を１５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７７．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
実施例２６−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４７２】
【化１１６】
2015515976.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１９−Ｈ）から出発して、実施例２４、２５および２６に記載の方式と同様の方式で、表題化合物の混合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
実施例２６−Ｃ．ａ）  （±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４７４】
【化１１７】
2015515976.tif 000125
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを、実施例２４−Ｂに記載の手順と同じ手順を用いて、表題化合物に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 8.10 (s) 7.63 - 7.84 (m) 7.38 - 7.55 (m, 2 H) 7.21 (q, J=3.12 Hz, 1 H) 6.47 - 6.77 (m, 1 H) 6.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 3.26 - 3.30 (m, 3 H) 2.40 - 2.45 (m, 3 H) 2.03 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４７．１５０８、実測値３４７．１５１０。
【０４７５】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中３０％エタノール（０．２％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．６５ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝９．６１ｍｉｎ）を得る。
【０４７６】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０４７７】
【表４−１】
2015515976.tif 000126
【表４−２】
2015515976.tif 000127
【表４−３】
2015515976.tif 000128
【表４−４】
2015515976.tif 000129
【実施例２７】
【０４７８】
実施例２７−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４７９】
【化１１８】
2015515976.tif 000130
ＤＭＦ（１４．２２ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例２６−Ａ）の混合物（０．８２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０７４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で１０分間撹拌させた。次いで、反応物を氷浴中に戻し、ＭｅＩ（０．１１６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、追加のＮａＨ（６０％、５０ｍｇ）およびＭｅＩ（０．１ｍＬ）を添加し、氷浴を除去した。１５分後、反応混合物を１５ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を取り出し、水で洗浄した。次いで、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１．５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
実施例２７−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４８１】
【化１１９】
2015515976.tif 000131
テトラヒドロフラン（８．３６ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．４９４ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．３６ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．２８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で２６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δ ppm 11.14 (br. s., 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.66 - 8.01 (m, 2 H) 7.39 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 6.48 - 6.88 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６１．１６５９、実測値３６１．１６７５。
【０４８２】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝０．９３ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１．５８ｍｉｎ）を得た。
【０４８３】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０４８４】
【表５−１】
2015515976.tif 000132
【表５−２】
2015515976.tif 000133
【表５−３】
2015515976.tif 000134
【実施例２８】
【０４８５】
実施例２８−Ａ．  （±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０４８６】
【化１２０】
2015515976.tif 000135
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例２４−Ａ）の混合物（１．０１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、次いでＣｓ２ＣＯ３（２．９４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６３．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
実施例２８−Ｂ．  （±）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０４８８】
【化１２１】
2015515976.tif 000136
（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（０．６７ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４．４８ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却した。次いで、ＮＣＳ（０．２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
実施例２８−Ｃ．ａ）  （±）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４９０】
【化１２２】
2015515976.tif 000137
（±）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（０．２ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０２ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．０２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．２７２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.71 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 11.28 (br. s., 1 H) 7.87 (d, J=6.19 Hz, 1 H) 7.61 (m) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 6.94 - 7.12 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.02 - 6.20 (m, 1 H) 3.42 - 3.50 (m, 3 H) 2.45 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６７．０９５７、実測値３６７．０９６。
【０４９１】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１．８ｍｉｎ）および（−）−２−（（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．５ｍｉｎ）を得た。
【実施例２９】
【０４９２】
実施例２９−Ａ．  （−）または（＋）−２−（１−（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４９３】
【化１２３】
2015515976.tif 000138
ＤＭＦ（０．５８ｍＬ）中の（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例２６−Ｃ）（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を氷浴中で１時間撹拌した。この時点で、反応物を０℃のＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液でクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濃縮し、シリカに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.18 - 12.43 (m, 1 H) 11.29 (br. s., 1 H) 8.06 (s) 7.65 - 7.79 (m) 7.45 - 7.52 (m) 7.43 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 5.78 - 6.09 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８１．１１１３、実測値３８１．１１２３。
【０４９４】
実施例２９−Ｂ．  （＋）または（−）−２−（１−（３−クロロ−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４９５】
【化１２４】
2015515976.tif 000139
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例２６−Ｃ）から、実施例２９−Ａに記載の方式と同じ方式で、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 - 12.46 (m, 1 H) 11.29 (br. s., 1 H) 8.06 (s) 7.62 - 7.85 (m) 7.25 - 7.56 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 5.87 - 6.05 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８１．１１１３、実測値３８１．１１２７。
【実施例３０】
【０４９６】
実施例３０−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（メトキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（メトキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４９７】
【化１２５】
2015515976.tif 000140
０℃のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例２４−Ａ）の混合物（４９８ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．１７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、５３．１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜３０％ヘプタン）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７７．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
実施例３０−Ｂ．  （±）−２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０４９９】
【化１２６】
2015515976.tif 000141
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（メトキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（メトキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物から、実施例２４−Ｂに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 10.92 (br. s., 1 H) 7.91 - 7.97 (m) 7.88 (m) 7.55 - 7.66 (m, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 1 H) 7.18 (t, J=2.72 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.24 - 6.30 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４７．１４２９、実測値３４７．１５１６。
【０５００】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２０％ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．９ｍｉｎ）および（−）−２−（メトキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．０ｍｉｎ）を得た。
【実施例３１】
【０５０１】
実施例３１−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５０２】
【化１２７】
2015515976.tif 000142
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例２６−Ｂ）の混合物（９１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２２２ｍｇ）を添加し、窒素および真空で２回脱気し、次いで水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。揮発物を真空で除去して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
実施例３１−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５０４】
【化１２８】
2015515976.tif 000143
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（４３．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（２．９ｍＬ）中２−ブロモアセトアミド（４３．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０から０：１）で溶出するＦＣＣで精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例３１−Ｃ．  （±）−２−（（４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド
【０５０６】
【化１２９】
2015515976.tif 000144
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物から、実施例２４−Ｂに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.04 (s, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 2 H) 7.31 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９０．１５６１、実測値３９０．１５６１。
【実施例３２】
【０５０７】
実施例３２−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５０８】
【化１３０】
2015515976.tif 000145
求電子剤として２−ブロモアセトアミドの代わりに２−ブロモ酢酸メチルを使用し、実施例３１−Ｂに記述されている通りにして、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物から、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
実施例３２−Ｂ．  （±）−２−（（４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸
【０５１０】
【化１３１】
2015515976.tif 000146
実施例２４−Ｂに記載の手順と同じ手順を用いて、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物を完全に脱保護して、表題化合物を得た。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.06 (s, 1 H) 7.79 (s, 2 H) 7.31 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 4.49 (m, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９１．１４０１、実測値３９１．１３９４。
【実施例３３】
【０５１１】
実施例３３−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５１２】
【化１３２】
2015515976.tif 000147
０℃のＴＨＦ（２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例２５−Ａ）の混合物（１．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３．６２ｍＬ、２３．１８ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２３．１８ｍＬ、２３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。この時点で、反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３１．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
実施例３３−Ｂ．ａ）  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５１４】
【化１３３】
2015515976.tif 000148
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（２．２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（５５．８ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃で１７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ４ＯＨを添加することによって塩基性化した。粗製混合物をシリカカラムに直接注入し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δ ppm 11.00 (br. s., 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.24 (t, J=2.84 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.50 (br. s., 1 H) 3.29 (s, 3 H) 2.47 (d, J=0.51 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０１．１２２、実測値４０１．１２２６。
【０５１５】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．１ｍｉｎ）および（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．８ｍｉｎ）を得た。
【０５１６】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０５１７】
【表６】
2015515976.tif 000149
【実施例３４】
【０５１８】
実施例３４−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５１９】
【化１３４】
2015515976.tif 000150
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で逐次添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応物を１．５ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３５％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４５．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
実施例３４−Ｂ．ａ）  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５２１】
【化１３５】
2015515976.tif 000151
実施例２４−Ｂに記載の手順と同じ手順を用いて、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物から、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 - 13.01 (m, 1 H) 11.06 (br. s., 1 H) 8.27 (s) 7.82 - 7.92 (m) 7.50 - 7.66 (m, 2 H) 7.36 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１５．１３７９、実測値４１５．１３７６。
【０５２２】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝５．８ｍｉｎ）および（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝７．５ｍｉｎ）を得た。
【実施例３５】
【０５２３】
実施例３５−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５２４】
【化１３６】
2015515976.tif 000152
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３３−Ａ）の混合物（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、２−ブロモ酢酸メチル（０．２６ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで５０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をヘプタン中８０％ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶出するＦＣＣで精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
実施例３５−Ｂ．ａ）  （±）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート
【０５２６】
【化１３７】
2015515976.tif 000153
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（５１０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｎ  ＨＣｌ（８．６ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、０℃の１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化し、水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０〜６０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＦＣＣによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン) δ ppm 11.86 (br. s., 1 H) 10.15 (br. s., 1 H) 7.54 - 8.07 (m) 7.48 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 4.31 (m, 1 H) 3.92 - 4.05 (m, 1 H) 3.30 - 3.45 (s, 3 H) 2.97 - 3.13 (s, 3 H) 2.35 - 2.46 (s, 3 H)ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４７３．１４３７、実測値４７３．１４３８。
【０５２７】
ｂ）  （＋）および（−）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート
メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテートの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２５％イソプロパノールを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）または（−）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート（ｔｒ＝２．４ｍｉｎ）および（−）または（＋）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート（ｔｒ＝３．５ｍｉｎ）を得た。
【０５２８】
実施例３５−Ｃ．  （＋）および（−）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸
【０５２９】
【化１３８】
2015515976.tif 000154
（＋）または（−）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート（ｔｒ＝２．４ｍｉｎ  −  実施例３５−Ｂから）（１１６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解した。３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）で精製して、（−）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸を得た。
【０５３０】
（−）または（＋）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート（ｔｒ＝３．５ｍｉｎ  −  実施例３５−Ｂから）（１１０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解した。３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）で精製して、（＋）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）酢酸を得た。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, アセトン-d6) δppm 10.13 (br. s., 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=2.53 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 4.29 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４５９．１２７５、実測値４５９．１２８３。
【０５３１】
実施例３５−Ｄ．  （＋）または（−）−エチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート
【０５３２】
【化１３９】
2015515976.tif 000155
（＋）または（−）−メチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）アセテート（ｔｒ＝３．５ｍｉｎ  −  実施例３５−Ｂから）（５４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、エタノール（２０．０ｍＬ）中の塩化アセチル（１．０ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。この混合物を室温に徐々に加温し、１６時間撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、エタノールの大部分を真空で除去した。得られた反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料を、酢酸エチル／ヘプタン（０〜６０％）で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br.s., 1H) 11.09 (br. s., 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.83 - 8.06 (m, 1 H) 7.49 - 7.73 (m, 1 H) 7.38 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.91-6.96 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 3.98 - 4.36 (m, 2 H) 3.73 - 3.97 (m, 2 H) 3.04-3.06 (s, 3 H) 2.47-2.50 (s, 3 H) 0.97 - 1.08 (m, 3 H)ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４８７．１５４８、実測値４８７．１５７６。
【０５３３】
実施例３５−Ｅ．  （±）−Ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５３４】
【化１４０】
2015515976.tif 000156
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３３−Ａ）の混合物（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、エチル−２−ブロモ−２−フルオロアセテート（０．０５６ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで５０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をヘプタン中８０％ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘプタン（０〜４０％）で溶出するＦＣＣで精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
実施例３５−Ｆ．  （±）−エチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）−２−フルオロアセテート
【０５３６】
【化１４１】
2015515976.tif 000157
０℃のジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３５−Ｅ）（９４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ４（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．２７９ｍＬ、１．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に加温し、さらに１．０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配し、それに際してエマルジョンが形成された。両層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグ越しに濾過し、次いで別個の２つの層として分液漏斗に戻した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘプタン（０〜１００％）で溶出するＦＣＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
実施例３５−Ｇ．  （±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ酢酸
【０５３８】
【化１４２】
2015515976.tif 000158
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）中の（±）−エチル２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）−２−フルオロアセテート（実施例３５−Ｆ）（６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液とに分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出するＦＣＣで精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (br.s., 1 H) 10.96 (br.s, 1H), 8.17 - 8.34 (br.s., 1 H) 7.78 - 7.97 (br.s., 1 H) 7.53-7.59 (m, 1H) 7.19-7.29 (m, 1 H) 7.00 - 7.02 ( br.s, 1 H) 6.74-6.79 (br.s., 1 H), 6.65 (s., 1H), 4.87-5.37 (m, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４７７．１１４１、実測値４７７．１１５４。
【０５３９】
実施例３５−Ｈ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５４０】
【化１４３】
2015515976.tif 000159
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３３−Ａ）の混合物（５０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、２−ブロモ酢酸エチル（０．２６７ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで５０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をヘプタン中８０％ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘプタン（０〜４０％）で溶出するＦＣＣで精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
実施例３５−Ｉ．  （±）−２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸および（±）−２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸
【０５４２】
【化１４４】
2015515976.tif 000160
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５２８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液とに分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料をさらに精製することなく使用して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
実施例３５−Ｊ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソエトキシ）−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソエトキシ）−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５４４】
【化１４５】
2015515976.tif 000161
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（±）−２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸および（±）−２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸（実施例３５−Ｉ）（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトヒドラジド（２７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液とに分配し、層を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物の混合物を得た。材料をさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４５】
実施例３５−Ｋ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート化合物および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５４６】
【化１４６】
2015515976.tif 000162
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソエトキシ）−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソエトキシ）−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３５−Ｊ）（１０８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（７０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン（０〜１００％）で溶出するＦＣＣを使用することによって直接精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例３５−Ｌ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５４８】
【化１４７】
2015515976.tif 000163
０℃のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート化合物および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３５−Ｋ）（３８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中のＳｎＣｌ４の１．０Ｍ溶液（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１．０時間撹拌した。粗製反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通し、次いで分離した。有機相をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（０〜１００％）で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br.s., 1 H) 11.10 (br. s., 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.82 - 7.93 (m, 1 H) 7.49 - 7.64 (m, 1 H) 7.36 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.68(br. s., 1H) 4.47-4.82 (m, 2 H) 3.11 (s, 3H) 2.40 (s, 3 H) 1.24 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４９７．１５３５、実測値４９７．１５０４。
【実施例３６】
【０５４９】
実施例３６−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５５０】
【化１４８】
2015515976.tif 000164
ＴＨＦ（７．２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１９−Ｄ）（０．４４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．７１ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
実施例３６−Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５５２】
【化１４９】
2015515976.tif 000165
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．８１４ｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１０分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
実施例３６−Ｃ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５５４】
【化１５０】
2015515976.tif 000166
トルエン（１２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．４６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４（２．５２ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１００℃に加熱した。１５分後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ブライン水溶液で希釈した。得られた混合物を濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
実施例３６−Ｄ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５５６】
【化１５１】
2015515976.tif 000167
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（０．６２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中ＬＤＡ（１．８Ｍ、１．１３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に加温し、２分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逐次希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
実施例３６−Ｅ．ａ）  （±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５５８】
【化１５２】
2015515976.tif 000168
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１０．９ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を６０℃で加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６．８１ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。３０分後、追加のＣｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δppm 11.19 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 7.78 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 3.77 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４００．１３８、実測値４００．１３８５。
【０５５９】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．６ｍｉｎ）（ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの１．５：１混合物から結晶化させると、ＭＰ＝２５５℃）および（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．２ｍｉｎ）を得た。
【０５６０】
実施例３６−Ｆ．  （＋）−２−（６−メトキシ−８−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５６１】
【化１５３】
2015515976.tif 000169
表題化合物を反応混合物から単離し、実施例３６−Ｅ  ｂ）（−）がもたらされるが、これは、実施例３６−Ｃにおいて（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを使用して、実施例３６−Ａから３６−Ｅに記述されている通りにし、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｒ，Ｒ）カラム（ＣＯ２中２５％ＩＰＡ）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）でのＳＦＣを使用して副生成物（１％未満の収率）として合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.36 - 12.51 (m, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 8.15 - 8.28 (m) 7.84 (m) 7.75 (m) 7.54 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 7.47 (m) 7.14 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.07 - 4.29 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１２．１３８５、実測値４１２．１３８２。
【実施例３７】
【０５６２】
（±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５６３】
【化１５４】
2015515976.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１９−Ｇ）から出発して、実施例３６−Ａから３６−Ｅに記述されている通りに表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (br.s, 1 H) 7.70 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.25 (見かけd, J=2.78 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.32 (br.s, 1 H) 4.65 - 4.58 (m, 1 H) 2.53 (s, 3 H) 0.96 (d, J=5.94 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=5.94 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２８．１６８７、実測値４２８．１６９６。
【実施例３８】
【０５６４】
実施例３８−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５６５】
【化１５５】
2015515976.tif 000171
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３３−Ａ）の混合物（１．２７ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１６．１１ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。４０分後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。混合物をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、次いで塩化チオニル（１．４７ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で加熱した。１０分後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。この時点で、反応物をＥｔＯＨ中３３％メチルアミン（２５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で撹拌した。５分後、混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。加えて、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートも単離した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２６．３（Ｍ−Ｈ）。
【０５６６】
実施例３８−Ｂ．ａ）  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５６７】
【化１５６】
2015515976.tif 000172
室温のＭｅＯＨ（１６．９４ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．８７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７６ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で撹拌した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δppm 11.14 (br. s., 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 7.72 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.40, 1.45 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=2.84 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 5.56 (br. s., 1 H) 3.57 (br. s., 3 H) 2.31 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１４．１５４２、実測値４１４．１５４２。
【０５６８】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．７ｍｉｎ）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．１ｍｉｎ）を得た。
【０５６９】
実施例３８−Ｃ．  （±）−２−（１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５７０】
【化１５７】
2015515976.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから出発し、実施例３８−Ｂと同様の方法に従って、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.20 - 12.40 (m, 1 H) 10.97 (br. s., 1 H) 8.22 (m) 7.80 - 7.91 (m) 7.50 - 7.64 (m) 7.33 (br. s., 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 6.72 (s, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 2.48 (br. s., 3 H) 2.28 (s, 6 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２８．１６９８、実測値４２８．１６９５。
【０５７１】
実施例３８−Ｄ．ａ）  （±）−２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５７２】
【化１５８】
2015515976.tif 000174
実施例３８−ＡおよびＢにおいて順に示されている通りに、表題化合物を合成した。実施例３８−Ａにおけるメチルアミンの代わりにエチレンジアミンを使用した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δppm 11.04 (br. s., 1 H) 8.16 (br. s., 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.60 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 6.84 (s, 1 H) 3.52 (br. s., 3 H) 2.72 - 2.95 (m, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.14 - 2.31 (m, 1 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４４３．１８０７、実測値４４３．１７９３。
【０５７３】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中３０％ＩＰＡ＋５％イソプロピルアミンを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．９ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−（（２−アミノエチル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．５ｍｉｎ）を得た。
【実施例３９】
【０５７４】
実施例３９−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５７５】
【化１５９】
2015515976.tif 000175
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパンスルフィンアミド（０．２４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（３．６６ｍＬ、１２．４８ｍｍｏｌ）を、９０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。得られた混合物を濾過し、層を分離した。濾液の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６４．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
実施例３９−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５７７】
【化１６０】
2015515976.tif 000176
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（５３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（７１．５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、相分離器に通過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
実施例３９−Ｃ．ａ）  （±）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５７９】
【化１６１】
2015515976.tif 000177
実施例３６−Ｅに記載の手順と同じ手順に従って、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物から、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.23 (dd, J=3.03, 2.02 Hz, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３２．１５０６、実測値３３２．１５０７。
【０５８０】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中１０％エタノール（０．２％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（−）または（＋）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２４．０９ｍｉｎ）および（＋）または（−）−２−（アミノ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３０．５６ｍｉｎ）を得た。
【実施例４０】
【０５８１】
（±）−２−（アミノ（５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５８２】
【化１６２】
2015515976.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−イソプロポキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから出発して、実施例３９に記述されている通りに表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (br.s, 1 H) 7.58 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.48 (見かけdd, J=8.38, 1.45 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.16 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H) 6.34 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 4.57 - 4.48 (m, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 1.22 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 0.83 (d, J=6.06 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６０．１８１９、実測値３６０．１８１１。
【実施例４１】
【０５８３】
実施例４１−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５８４】
【化１６３】
2015515976.tif 000179
ＴＨＦ（６．９３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３９−Ａ）の混合物（０．４６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ）（０．６９ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を取り出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
実施例４１−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５８６】
【化１６４】
2015515976.tif 000180
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．５２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６．１２ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で加熱した。２時間後、反応が完了した。次いで、反応物を冷却し、１０ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％水酸化アンモニウム）−ＤＣＭ］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μLを含むDMSO-d6) δ ppm 11.23 (br. s., 1 H) 8.82 (br. s., 3 H) 7.47 - 7.76 (m, 1 H) 7.35 (t, J=2.97 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 5.94 (dd, J=3.16, 1.77 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 2.04 - 2.37 (m, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４６．１６６３、実測値３４６．１６６３。
【０５８７】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．２ｍｉｎ）（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの３：１混合物から結晶化させると、ＭＰ＝２０１℃）、および（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝７．１ｍｉｎ）を得た。
【実施例４２】
【０５８８】
実施例４２−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５８９】
【化１６５】
2015515976.tif 000181
無水ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．５４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３．１８ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
実施例４２−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５９１】
【化１６６】
2015515976.tif 000182
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．２９ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０９９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、６０℃で１４時間撹拌させた。反応物を室温に冷却し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６７６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
実施例４２−Ｃ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５９３】
【化１６７】
2015515976.tif 000183
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％、０．０５３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（０．０８３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応物を室温で撹拌した。３０分後、反応物を氷浴中で冷却し、５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
実施例４２−Ｄ．ａ）  （±）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０５９５】
【化１６８】
2015515976.tif 000184
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．２１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（０．６１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．５２ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷浴中で５時間撹拌した。無水ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）、続いて炭酸セシウム（２．９８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。この時点で、反応物を濃縮し、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ（１０％水酸化アンモニウムを含有する）］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 7.93 (m) 7.56 (m) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 3.22 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 1.91 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値３６０．１８２４、実測値３６０．１８３１。
【０５９６】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中１５％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．９６ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝９．２３ｍｉｎ）を得た。
【実施例４３】
【０５９７】
実施例４３−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（メチルイミノ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（メチルイミノ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５９８】
【化１６９】
2015515976.tif 000185
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例２５−Ａ）の混合物（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液（３．９８ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）に溶解した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３５０ｍＬ、１．１９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を氷浴から取り出し、１５分間撹拌したまま放置した。反応物を氷浴中で冷却し、ブラインでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
実施例４３−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０６００】
【化１７０】
2015515976.tif 000186
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（メチルイミノ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（メチルイミノ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、０．１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を黄色溶液に滴下添加し、３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
実施例４３−Ｃ．  （±）−２−（（ジメチルアミノ）（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６０２】
【化１７１】
2015515976.tif 000187
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ジメチルアミノ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物から、実施例３６−Ｅに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.60 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 7.90 (s) 7.54 - 7.60 (m) 7.46 (m) 7.22 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.69 (dd, J=2.97, 1.96 Hz, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 2.41 (d, J=0.63 Hz, 3 H) 2.22 (s, 6 H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５８．２（Ｍ−Ｈ）。
【実施例４４】
【０６０３】
実施例４４−Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ビニル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ビニル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０６０４】
【化１７２】
2015515976.tif 000188
ＤＣＭ（６．４８ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート［ｔｅｒｔ−ブチル５−エトキシ−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１９−Ｆ）から出発して、実施例２４−Ｂ、２５−Ａおよび２６−Ａにおけるように合成した］（０．３７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７．９２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．５２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この時点で、反応物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（２．０２１ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷浴中で１０分間撹拌した。次いで、反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
実施例４４−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０６０６】
【化１７３】
2015515976.tif 000189
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ビニル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ビニル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（０．２８ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、密閉管中８０℃で１５時間加熱した。反応物を濃縮して、表題化合物の混合物を得た。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
実施例４４−Ｃ．  （±）−２−（２−アミノ−１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６０８】
【化１７４】
2015515976.tif 000190
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物から、実施例２４−Ｂに記述されている通りにして、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.12 (t, J=2.65 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.34 (br. s., 2 H) 4.86 (dd, J=8.08, 5.56 Hz, 1 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 3.89 (dd, J=9.35, 7.07 Hz, 1 H) 3.66 (dd, J=12.63, 8.08 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=12.63, 5.56 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 1.16 (t, J=6.95 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値３６０．１８２４、実測値３６０．１８２３。
【実施例４５】
【０６０９】
（±）−２−（１−（５−エトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６１０】
【化１７５】
2015515976.tif 000191
実施例４４に記述されている通りに表題化合物を合成し、実施例４４−Ｂにおけるアンモニアの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (br. s., 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 7.46 - 7.65 (m) 7.24 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.25 (dd, J=8.72, 5.43 Hz, 1 H) 3.94 - 4.15 (m, 2 H) 3.87 (dd, J=9.22, 7.20 Hz, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 0.98 - 1.16 (m, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７４．１９７６、実測値３７４．１９７８。
【実施例４６】
【０６１１】
実施例４６−Ａ．  ５，７−ジメチル−４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０６１２】
【化１７６】
2015515976.tif 000192
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ；１１９０３１４−３５−２、１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．２ｇ、鉱油中６０％、７９ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、次いで混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。赤色懸濁液にＴｓＣｌ（１５．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で２２時間撹拌した。この時点で、反応物を半飽和ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで混合物全体を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集した。得られた褐色固体を、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびヘプタンで逐次洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
実施例４６−Ｂ．  ５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０６１４】
【化１７７】
2015515976.tif 000193
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の５，７−ジメチル−４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（１７ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１６．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃まで冷却した。懸濁液にＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を３０分間かけて滴下添加し、次いで混合物を０℃で０．５時間撹拌した。フラスコを氷浴から取り出し、混合物を室温で１８．５時間撹拌したまま放置した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）／５％ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃの混合物に注ぎ入れ、次いで塩基性混合物を０．５時間激しく撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
実施例４６−Ｃ．  ４−ヨード−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０６１６】
【化１７８】
2015515976.tif 000194
Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン（７．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ水溶液（４．３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で撹拌した。懸濁液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５℃未満に保ちながら１５分間かけて滴下添加した。添加が完了したら、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＩ（１２．２ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下添加し、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を半飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によってクエンチし、次いで混合物全体を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで層を分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＦＣＣ［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝９１／９から８５／１５）］によって精製した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、次いで固体を濾過によって収集して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=0.50, 8.60 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
【０６１７】
実施例４６−Ｄ．  ５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６１８】
【化１７９】
2015515976.tif 000195
シクロペンチルメチルエーテル（２２ｍＬ）中の４−ヨード−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（９５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍ、１．３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。１時間撹拌した後、追加のヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍ、０．１９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液（４．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により残留物を得、これをＦＣＣ［（１０％ＤＣＭ／ヘプタン）／（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）＝１００／０から５０／５０］によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４７】
【０６１９】
実施例４７−Ａ．  （２−クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル）メタノール
【０６２０】
【化１８０】
2015515976.tif 000196
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ；１０１５８０−９６−５、１５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−イルカルボノクロリデート（１９．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた白色固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過除去した。固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、０℃のＮａＢＨ４（３．２ｇ、８３ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で１．２５時間撹拌した。反応物を半飽和ＫＨＳＯ４によってクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでシリカパッドに通して濾過した。ＳｉＯ２ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。残留物を濃縮し、次いでヘプタンで摩砕した。得られた固体を濾過によって収集して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
【０６２１】
実施例４７−Ｂ．  （±）−２−（（２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０６２２】
【化１８１】
2015515976.tif 000197
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の（２−クロロ−４−メチル−５−ニトロフェニル）メタノール（２３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０．９ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１１時間撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９６／４、定組成）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.10 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.81 (d, J=13.64 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 4.59 (d, J=13.64 Hz, 1H), 3.77 - 3.92 (m, 1H), 3.34 - 3.60 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.68 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.68 (m, 4H).
【０６２３】
実施例４７−Ｃ．  （±）−５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール
【０６２４】
【化１８２】
2015515976.tif 000198
臭化ビニルマグネシウムの懸濁液（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中（±）−２−（（２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を、−２０℃未満で滴下添加した。添加完了後、フラスコを撹拌しながら氷浴から取り出した。２時間後、反応混合物を−２０℃未満に冷却した。反応物を、温度を０℃未満に維持しながら、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。分析目的のために、粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）］＝６９／３１］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.43 (br. s., 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.58 - 6.70 (m, 1H), 5.05 (d, J=11.12 Hz, 1H), 4.84 (d, J=11.10 Hz, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 3.89 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.59 - 1.75 (m, 2H), 1.43 - 1.59 (m, 4H)
【０６２５】
実施例４７−Ｄ．  （±）−５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０６２６】
【化１８３】
2015515976.tif 000199
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（±）−５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（８．９５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．５６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．７２９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１２．２０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で撹拌した。１７時間後、追加のＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（６．１０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１時間激しく撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により粗生成物を得、これをＦＣＣ［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝８２／１８、次いで７９／２１］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.84 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.97 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.76 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 3.79 - 3.91 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.58 - 1.75 (m, 2H), 1.38 - 1.58 (m, 4H).
【０６２７】
実施例４７−Ｅ．  （５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール
【０６２８】
【化１８４】
2015515976.tif 000200
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（±）−５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（４．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.84 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.14 (t, J=5.81 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【０６２９】
実施例４７−Ｆ．  ５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６３０】
【化１８５】
2015515976.tif 000201
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール（３．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（８．３ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ３．Ｐｙ（４．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨによってクエンチした。混合物を１時間撹拌した。混合物を部分濃縮した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで得られた固体を濾過によって収集した。得られた残留物をＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.56 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【実施例４８】
【０６３１】
実施例４８−Ａ．  （±）−５−エチル−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０６３２】
【化１８６】
2015515976.tif 000202
ジオキサン（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（±）−５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（実施例４７−Ｄ）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、エチルトリフルオロホウ酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＲｕ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ７８７６１８−２２−８、８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により残留物を得、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／２）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.75 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.90 (d, J=11.24 Hz, 1H), 4.65 (d, J=11.24 Hz, 1H), 4.61 - 4.64 (m, 1H), 3.79 - 3.92 (m, 1H), 3.41 - 3.54 (m, 1H), 2.71 (q, J=7.58 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.56 - 1.75 (m, 2H), 1.38 - 1.56 (m, 4H), 1.16 (t, J=7.58 Hz, 3H).
【０６３３】
実施例４８−Ｂ．  （５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール
【０６３４】
【化１８７】
2015515976.tif 000203
（±）−５−エチル−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドールの脱保護により、実施例４７−Ｅに記載の通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.76 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 2H), 6.94 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.91 - 6.93 (m, 1H), 4.76 (d, J=5.31 Hz, 2H), 2.92 (t, J=5.37 Hz, 1H), 2.72 (q, J=7.58 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.58 Hz, 3H).
【０６３５】
実施例４８−Ｃ．  ５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６３６】
【化１８８】
2015515976.tif 000204
（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノールの酸化によって、実施例４７−Ｆに記述されている通りに、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
実施例４８−Ｄ．  ５−シクロプロピル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６３８】
【化１８９】
2015515976.tif 000205
５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドールから出発し、実施例４８−Ａにおけるエチルトリフルオロホウ酸カリウムの代わりにシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して、実施例４８−Ａから４８−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４９】
【０６３９】
実施例４９−Ａ．  （±）−５−イソブチル−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０６４０】
【化１９０】
2015515976.tif 000206
ＴＨＦ中イソブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．５Ｍ、２４．９ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）中の（±）−５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（実施例４７−Ｄ）（２．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ［（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ］２（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を７０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を還流下で７時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を分配した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.74 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.60 Hz, 2H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 4.90 (d, J=11.12 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.12 Hz, 1H), 4.60 - 4.64 (m, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 2.57 (d, J=7.33 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.79 - 1.88 (m, 1H), 1.56 - 1.75 (m, 2H), 1.39 - 1.55 (m, 4H), 0.84 - 0.89 (m, 6H).
【０６４１】
実施例４９−Ｂ．  ５−イソブチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６４２】
【化１９１】
2015515976.tif 000207
（±）−５−イソブチル−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドールから、実施例４７−Ｅおよび４７−Ｆに記述されている通りに、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５０】
【０６４３】
実施例５０−Ａ．  ５−イソプロピル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドおよび７−メチル−５−プロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６４４】
【化１９２】
2015515976.tif 000208
それぞれ５：１混合物として単離した、５−イソプロピル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドおよび７−メチル−５−プロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドの混合物を、５−クロロ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例４７−Ｆ）のイソプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミドとのカップリング反応により、実施例４９−Ａにおける手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５１】
【０６４５】
実施例５１−Ａ．  （±）−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−５−ビニル−１Ｈ−インドール
【０６４６】
【化１９３】
2015515976.tif 000209
トルエン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の（±）−５−クロロ−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（実施例４７−Ｄ）（２．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ビニルホウ素無水ピリジン錯体(vinylboronic anhydride pyridine complex)（３．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ；６５７４０８−０７−６）（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＮ２雰囲気下９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分配した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により残留物を得、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５から７／３）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.78 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (dd, J=11.12, 17.43 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3.79 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=1.26, 17.43 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=1.26, 11.12 Hz, 1H), 4.93 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.72 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 1H), 3.78 - 3.92 (m, 1H), 3.35 - 3.57 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.56 - 1.75 (m, 2H), 1.38 - 1.56 (m, 4H).
【０６４７】
実施例５１−Ｂ．  ７−メチル−１−トシル−５−ビニル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６４８】
【化１９４】
2015515976.tif 000210
（±）−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−５−ビニル−１Ｈ−インドールから、実施例４７−Ｅおよび４７−Ｆに従って、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５２】
【０６４９】
実施例５２−Ａ．  （±）−１−（７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール
【０６５０】
【化１９５】
2015515976.tif 000211
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）中の（±）−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−５−ビニル−１Ｈ−インドール（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＤ−ｍｉｘ−α（５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によってクエンチし、混合物全体を０．２５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分配した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９４／６）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 5.14 (dd, J=3.92, 6.95 Hz, 1H), 4.69 - 5.03 (m, 3H), 4.52 - 4.68 (m, 2H), 3.74 - 3.92 (m, 1H), 3.44 - 3.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.34 - 1.74 (m, 6H).
【０６５１】
実施例５２−Ｂ．  （±）−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
【０６５２】
【化１９６】
2015515976.tif 000212
ＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（±）−１−（７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）エタン−１，２−ジオール（２３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＩＯ４（４４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。２層を分配した。有機相を半飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.02 (d, J=4.04 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.20 (d, J=4.04 Hz, 1H), 5.27 (d, J=11.62 Hz, 1H), 5.09 (d, J=11.62 Hz, 1H), 4.69 - 4.76 (m, 1H), 3.68 - 3.81 (m, 1H), 3.37 - 3.51 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.53 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.53 (m, 4H).
【０６５３】
実施例５２−Ｃ．  （±）−（７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール
【０６５４】
【化１９７】
2015515976.tif 000213
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（±）−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（２２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をＨ２Ｏ、半飽和ＫＨＳＯ４水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J=3.79 Hz, 1H), 5.01 (t, J=5.56 Hz, 1H), 4.87 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.67 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.55 - 4.63 (m, 3H), 3.73 - 3.85 (m, 1H), 3.37 - 3.51 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.51 - 1.71 (m, 2H), 1.30 - 1.51 (m, 4H).
【０６５５】
実施例５２−Ｄ．  （７−メチル−１−トシル−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール
【０６５６】
【化１９８】
2015515976.tif 000214
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（±）−（７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＥｔＮ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＥＭＣｌ（０．１２４ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し（濃縮中に、ＴＨＰ基を部分的に除去した）、次いで、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／３）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.81 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.30 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.30 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.79 (d, J=5.81 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 3.05 (t, J=5.80 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.82 - 0.96 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
【０６５７】
実施例５２−Ｅ．  ７−メチル−１−トシル−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６５８】
【化１９９】
2015515976.tif 000215
（７−メチル−１−トシル−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノールの酸化によって、実施例４７−Ｆに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.08 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.58 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.47 - 3.55 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.76 - 0.84 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
【実施例５３】
【０６５９】
実施例５３−Ａ．  ２−（（４−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０６６０】
【化２００】
2015515976.tif 000216
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（±）−（７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（実施例５２−Ｃ）（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１４４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３８５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．２９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で３．５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から６／４）によって部分的に精製した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の得られた残留物およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。塩基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により残留物を得、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６／４から３／７）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.95 (m, 5H), 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.06 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 (t, J=5.31 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.85 (d, J=5.31 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【０６６１】
実施例５３−Ｂ．  ５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６６２】
【化２０１】
2015515976.tif 000217
トルエン（２０ｍＬ）中の２−（（４−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５４】
【０６６３】
実施例５４−Ａ．  （±）−５−（メトキシメチル）−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０６６４】
【化２０２】
2015515976.tif 000218
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（±）−（７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（実施例５２−Ｃ）（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３１．７ｍｇ、鉱油中６０％、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで混合物を１０分間撹拌した。混合物にＭｅＩ（２５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで混合物を２．５時間撹拌した。反応物をＫＨＳＯ４の半飽和水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。２層を分配した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液の濃縮により、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.87 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.67 (d, J=11.37 Hz, 1H), 4.60 - 4.64 (m, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 2H), 3.73 - 3.86 (m, 1H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.51 - 1.78 (m, 2H), 1.34 - 1.51 (m, 4H).
【０６６５】
実施例５４−Ｂ．  ５−（メトキシメチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６６６】
【化２０３】
2015515976.tif 000219
（±）−５−（メトキシメチル）−７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドールから、実施例４７−Ｅおよび４７−Ｆに従って、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５５】
【０６６７】
実施例５５−Ａ．  ５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０６６８】
【化２０４】
2015515976.tif 000220
２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（ＣＡＳ；１２０２８５８−６５−８）から、実施例４７−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３３．１、２３５．１．（Ｍ−Ｈ）。
【０６６９】
実施例５５−Ｂ．  ５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０６７０】
【化２０５】
2015515976.tif 000221
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルから、実施例４７−Ｄに記述されている通りに、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８７．２、３８９．２．（Ｍ−Ｈ）。
【０６７１】
実施例５５−Ｃ．  ５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０６７２】
【化２０６】
2015515976.tif 000222
−７８℃の８０ｍＬのトルエン中の５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液（８０ｍＬ）に、トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１Ｍ、９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、−７８℃で３０分間、次いで−６０℃で３０分間撹拌した。反応物を−６０℃の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、次いで０℃に加温した。この時点で、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝１／０から０／１］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ 10.47 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【実施例５６】
【０６７３】
（中間体２）
実施例５６−Ａ．  ４，５−ジアミノ−２−フルオロベンゾニトリル
【０６７４】
【化２０７】
2015515976.tif 000223
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（ＣＡＳ＃：６７１５２−２０−９）（５．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）をゆっくり室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で約１００ｍＬに濃縮した。黄色生成物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）中の残留物（３．９６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（１４．３ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を約１００ｍＬに濃縮し、混合物を室温で終夜放置した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
実施例５６−Ｂ．  ６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０６７６】
【化２０８】
2015515976.tif 000224
ギ酸（４０ｍＬ）中の４，５−ジアミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応物を濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の上記で得られた残留物（１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、３．２ｇ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルクロリド（３．１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の濃縮により残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, J=5.56 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.60 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.99 Hz, 4H), 3.50 - 3.65 (m, 4H), 0.83 - 0.96 (m, 4H) -0.06 (s, 18H).
【実施例５７】
【０６７７】
（中間体３）
実施例５７−Ａ．  Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド
【０６７８】
【化２０９】
2015515976.tif 000225
−１０℃の濃硫酸（２０ｍＬ）中のＮ−（３−シアノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（ＣＡＳ＃：７０９４６−７９−１）（１．８ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬの濃硫酸中の硝酸カリウム（２．０８ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、反応物を、−１０℃で３０分間、次いで０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで沈殿物を濾過によって収集した。固体を水で洗浄し、次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２１８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０６７９】
実施例５７−Ｂ．  ３−アミノ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
【０６８０】
【化２１０】
2015515976.tif 000226
Ｎ−（３−シアノ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）に添加した。反応物を１００℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れた。固体沈殿物を濾過によって収集し、次いで水で数回洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１７６．１（Ｍ−Ｈ）。
【０６８１】
実施例５７−Ｃ．  ３，４−ジアミノ−２−メチルベンゾニトリル
【０６８２】
【化２１１】
2015515976.tif 000227
メタノール（１５ｍＬ）中の３−アミノ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム−活性炭素エチレンジアミン複合体（２５５ｍｇ、３．５％〜６．５％Ｐｄ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通す濾過によって、触媒を除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＭｅＯＨで洗浄した。収集した濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５８】
【０６８３】
実施例５８−Ａ．  ４−（２，２−ジブロモビニル）−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０６８４】
【化２１２】
2015515976.tif 000228
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例４６−Ｄ）（１．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（３．０４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（３．６１ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１）によって直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８３．９、４８５．９、４８１．９、４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
実施例５８−Ｂ．  ２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６８６】
【化２１３】
2015515976.tif 000229
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の４−（２，２−ジブロモビニル）−５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（１３０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（４６．６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（７５ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／３から０／１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
実施例５８−Ｃ．  ２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６８８】
【化２１４】
2015515976.tif 000230
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（３７０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４５７ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（１．８９２ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をＳｉＯ２パッドに通して濾過した。ＳｉＯ２ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）の混合物で洗浄した。有機溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［（ＣＨ２Ｃｌ２中５％２，２，２−トリフルオロエタノール）／ＭｅＯＨ＝１／０から８５／１５］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δ ppm 11.01 (br. s., 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.67 (br. d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.62 (br. d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=2.80 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.43 (dd, J=1.80, 2.80 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３０１．１４４８、実測値３０１．１４５９。
【実施例５９】
【０６８９】
実施例５９−Ａ．  ２−（（７−メチル−１−トシル−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６９０】
【化２１５】
2015515976.tif 000231
７−メチル−１−トシル−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例５２−Ａ）から、実施例５８−Ｂと同様にして、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
実施例５９−Ｂ．  ２−（（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６９２】
【化２１６】
2015515976.tif 000232
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（（７−メチル−１−トシル−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１３３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３−ＯＥｔ２（０．０８４ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物全体を、０℃で１．５時間、次いで室温で２．５時間撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチし、０．５時間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の濃縮により、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
実施例５９−Ｃ．  ２−（（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６９４】
【化２１７】
2015515976.tif 000233
２−（（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの脱保護により、実施例５８−Ｃと同様にして表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δ ppm 11.10 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=1.50, 8.60 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.53 (dd, J=1.77, 3.03 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１７．１３９７、実測値３１７．１４０７。
【実施例６０】
【０６９５】
実施例６０−Ａ．  ２−（（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６９６】
【化２１８】
2015515976.tif 000234
５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例５３−Ｂ）から、実施例５８−Ｂと同様にして、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
実施例６０−Ｂ．  ２−（（５−（アミノメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０６９８】
【化２１９】
2015515976.tif 000235
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−（（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５．０１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１００℃で０．５時間撹拌した。混合物にＫＯＨ（５６．１ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をマイクロ波照射下１００℃で１．７５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／２，２，２−トリフルオロエタノール（約９／１）で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインによって逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝９４／６）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δ ppm 11.28 (br. s., 1 H), 8.53 (br. s., 3 H), 8.09 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=1.00, 8.30 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=2.80 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１６．１５５７、実測値３１６．１５５９。
【実施例６１】
【０６９９】
Ｎ−（（４−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アセトアミド
【０７００】
【化２２０】
2015515976.tif 000236
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）／５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中の２−（（５−（アミノメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（４５μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＨ中メチルアミン（３３％、２ｍＬ）によってクエンチし、次いで０．５時間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝９４／６）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δ ppm 11.16 (br. s., 1 H), 8.47 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=1.00, 8.30 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.49 (dd, J=1.80, 3.00 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.42 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５８．１６６２、実測値３５８．１６６０。
【実施例６２】
【０７０１】
実施例６２−Ａ．  ５−ブロモ−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０７０２】
【化２２１】
2015515976.tif 000237
５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ：５１７９２０−６９−３）を使用し、実施例５８−Ｂと同様にして表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２．０、３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
実施例６２−Ｂ．  ２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７０４】
【化２２２】
2015515976.tif 000238
シアン化亜鉛（４４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのフラスコに秤量し、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の脱気溶液、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。追加分量の亜鉛末、ｄｐｐｆおよびＰｄ２（ｄｂａ）３を添加し、続いて、ＬＣ−ＭＳにより出発材料が全く残っていないとされるまで１３０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (br. s., 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.52 - 7.67 (m, 1 H) 7.48 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.46 (dd, J=3.03, 2.02 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１９．１３５４、実測値３１９．１３６１。
【実施例６３】
【０７０５】
適切なアルデヒドおよびジアニリンを使用して、実施例５８に記載の方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０７０６】
【表７−１】
2015515976.tif 000239
【表７−２】
2015515976.tif 000240
【表７−３】
2015515976.tif 000241
【表７−４】
2015515976.tif 000242
【実施例６４】
【０７０７】
実施例６４−Ａ．  （±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７０８】
【化２２３】
2015515976.tif 000243
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ  ＬＤＡ（０．２２１ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例４６−Ｄ）（１３２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に同じ温度で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：０から５０：５０）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
実施例６４−Ｂ．  （±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７１０】
【化２２４】
2015515976.tif 000244
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．０９５ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分間撹拌した後、混合物を室温に加温した。１時間撹拌した後、反応混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
実施例６４−Ｃ．ａ）  （±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７１２】
【化２２５】
2015515976.tif 000245
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル、ＫＯＨ（８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（０．３５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＳＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、ＮＨ修飾シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０から１０：１）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 (br.s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.14 (t, J=2.65 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.44 - 6.45 (m, 1 H) 6.35 - 6.36 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１７．１３９７、実測値３１７．１４０４。
【０７１３】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中２０％ＭｅＯＨおよび２０％ＥｔＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（＋）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．８ｍｉｎ）および（−）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝９．３ｍｉｎ）を得た。
【実施例６５】
【０７１４】
実施例６５−Ａ．  ７−（±）−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール
【０７１５】
【化２２６】
2015515976.tif 000246
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（±）−（７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（実施例５２−Ｃ）（１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２３９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、続いてＴＩＰＳＣｌ（０．４９６ｍＬ、２．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物全体を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨによってクエンチした。次いで、混合物を室温で０．２５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から７／３）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.76 (d, J=3.92 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (d, J=3.92 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.89 (d, J=11.62 Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.62 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.72 - 3.88 (m, 1H), 3.38 - 3.54 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.35 - 1.74 (m, 6H), 1.11 - 1.22 (m, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 18H).
【０７１６】
実施例６５−Ｂ．  ７−メチル−１−トシル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０７１７】
【化２２７】
2015515976.tif 000247
７−（±）−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドールから、実施例４７−Ｅおよび４７−Ｆに示されている手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
実施例６５−Ｃ．  （±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−１−トシル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−１−トシル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７１９】
【化２２８】
2015515976.tif 000248
７−メチル−１−トシル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドから、実施例６４−Ａと同様にして、表題化合物の混合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
実施例６５−Ｄ．ａ）  （±）−２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７２１】
【化２２９】
2015515976.tif 000249
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−１−トシル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−１−トシル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（２６３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３−ＯＥｔ２（０．２１５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３によってクエンチした。混合物をＳｉＯ２に通して濾過除去した。ＳｉＯ２ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中でイソアミルアミン（１４８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と混合し、マイクロ波照射下１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をＳｉＯ２に通して濾過した。ＳｉＯ２ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）の混合物で洗浄した。濾液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.46 (br. s., 1 H), 8.08 - 8.19 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=1.30, 8.60 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.71 (dd, J=2.02, 3.00 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=11.87 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=11.87 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３３．１３５２、実測値３３３．１３５２。
【０７２２】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．７ｍｉｎ）および（−）−２−（ヒドロキシ（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．６ｍｉｎ）を得た。
【実施例６６】
【０７２３】
実施例６６−Ａ．  ７−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０７２４】
【化２３０】
2015515976.tif 000250
実施例５３に示されている方法においてフタルイミドの代わりにフェノールを使用して、（±）−（７−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（実施例５２−Ｃ）から、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
実施例６６−Ｂ．  （±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７２６】
【化２３１】
2015515976.tif 000251
７−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドから、実施例６４−Ａと同様にして、表題化合物の混合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
実施例６６−Ｃ．  （±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７２８】
【化２３２】
2015515976.tif 000252
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３−ＯＥｔ２（０．０５９ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３によってクエンチした。混合物をＳｉＯ２に通して濾過除去した。ＳｉＯ２ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
実施例６６−Ｄ．ａ）  （±）−２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７３０】
【化２３３】
2015515976.tif 000253
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−（ヒドロキシ（７−メチル−５−（フェノキシメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソアミルアミン（１０１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６４．８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＳｉＯ２に通して濾過した。ＳｉＯ２ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）の混合物で洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.45 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=1.30, 8.60 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.62 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=10.86 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=10.86 Hz, 1 H), 3.56 - 3.73 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.13 (t, J=6.95 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６１．１６６５、実測値３６１．１６５８。
【０７３１】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中１０％（ＥｔＯＨ中０．２％ジエチルアミン）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳカラムを使用して順相ＨＰＬＣにより行い、（−）−２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１８．０ｍｉｎ）および（＋）−２−（（５−（エトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２１．１ｍｉｎ）を得た。
【実施例６７】
【０７３２】
実施例６４に記載の方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０７３３】
【表８−１】
2015515976.tif 000254
【表８−２】
2015515976.tif 000255
【表８−３】
2015515976.tif 000256
【表８−４】
2015515976.tif 000257
【表８−５】
2015515976.tif 000258
【実施例６８】
【０７３４】
実施例６８−Ａ．  （±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７３５】
【化２３４】
2015515976.tif 000259
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例６４−Ａ）（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油分散体、６０％）（２．９３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＩ（２．７μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。同じ温度で１．５時間撹拌した後、混合物を室温に到達させ、次いで終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とせずに表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
実施例６８−Ｂ．  （±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７３７】
【化２３５】
2015515976.tif 000260
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=2.65 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.49 (br.s, 1 H) 6.21 (s, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３１．１５５３、実測値３３１．１５５９。
【実施例６９】
【０７３８】
（±）−２−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）酢酸
【０７３９】
【化２３６】
2015515976.tif 000261
求電子剤としてヨウ化メチルの代わりに２−ブロモ酢酸メチルを使用し、実施例６８に記述されている通りにして、（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例６４−Ａ）の混合物から、表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (br.s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.64 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.21 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.48 - 6.51 (m, 2 H) 4.14 (A of AB, J=16.55 Hz, 1 H) 3.99 (B of AB, J=16.55 Hz, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７５．１４５２、実測値３７５．１４６５。
【実施例７０】
【０７４０】
実施例７０−Ａ．  （±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７４１】
【化２３７】
2015515976.tif 000262
５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドから、実施例６４−Ａと同様にして、表題化合物の混合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
実施例７０−Ｂ．  （±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７４３】
【化２３８】
2015515976.tif 000263
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．１２２ｍＬ、１．９５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７８ｍｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／半飽和ＫＨＳＯ４の混合物に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１から６／４）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
実施例７０−Ｃ．  （±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７４５】
【化２３９】
2015515976.tif 000264
ＣＨ３ＣＮ（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル、（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（混合物、６５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＦ４の混合物を、７５℃で１４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５５／４５）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
実施例７０−Ｄ．ａ）  （±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７４７】
【化２４０】
2015515976.tif 000265
（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、実施例６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.33 (br. s., 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=1.30, 8.50 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=2.80, 3.00 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.30 (dd, J=2.02, 3.00 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 2.73 - 2.86 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.21 (t, J=7.58 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４５．１７１、実測値３４５．１７１３。
【０７４８】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中３０％ＩＰＡ（０．２％ジエチルアミン）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラムを使用して順相キラルＨＰＬＣにより行い、（＋）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝５．８ｍｉｎ）および（−）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．６ｍｉｎ）を得た。
【実施例７１】
【０７４９】
ａ）  （±）−２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７５０】
【化２４１】
2015515976.tif 000266
５−イソブチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例４９−Ｂ）から出発して、実施例７０に記載の方法と同様の方法で、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのDMSO-d6) δ ppm 10.96 (br. s., 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=1.26, 8.34 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=2.80 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.42 (dd, J=1.80, 2.80 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.81 - 2.02 (m, 1 H), 0.93 (d, J=6.57 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.57 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７３．２０２３、実測値３７３．２０２５。
【０７５１】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中４０％（ＥｔＯＨ中０．２％ジエチルアミン）を用いる（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝５．９ｍｉｎ）および（−）−２−（（５−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝９．０ｍｉｎ）を得た。
【実施例７２】
【０７５２】
実施例７２−Ａ．  （±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（エトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（エトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７５３】
【化２４２】
2015515976.tif 000267
トルエン（１．３ｍＬ）中の（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例６４−Ａ）の混合物（８２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．０２１ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、ＥｔＯＨ（０．１５９ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌させた。反応混合物に、追加のＥｔＯＨ（０．７９ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要とせずに、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７３】
【０７５４】
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７５５】
【化２４３】
2015515976.tif 000268
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（エトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（エトキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (br.s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.55 (m, 1 H) 7.21 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.56 (dd, J=2.78, 2.02 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 1.22 (t, J=6.95 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４５．１７１０、実測値３４５．１７１７。
【実施例７４】
【０７５６】
（±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７５７】
【化２４４】
2015515976.tif 000269
ＥｔＯＨの代わりに２−メトキシエタノールを使用して、実施例７３におけるように表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (br.s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.34, 1.01 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=2.65 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.57 - 6.59 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 3.64 - 3.70 (m, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７５．１８１６、実測値３７５．０８９４。
【実施例７５】
【０７５８】
実施例７５−Ａ．  ２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７５９】
【化２４５】
2015515976.tif 000270
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（１．８９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１．５３ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０℃で撹拌させた。１６時間撹拌した後、追加のＭｎＯ２（１．５３ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度でさらに５時間撹拌させた。混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶出するシリカゲルのパッド（２０ｇ）に通過させた。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から６０：４０）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
実施例７５−Ｂ．  ２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７６１】
【化２４６】
2015515976.tif 000271
０℃のＴＨＦ（３．５６ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５３４ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（２１３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。３日後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインでクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
実施例７５−Ｃ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７６３】
【化２４７】
2015515976.tif 000272
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％湿潤デグサタイプ、８．９ｍｇ、４．１９μｍｏｌ）を添加し、反応物を水素下室温で撹拌した。５０分後、追加のＰｄ／Ｃ（５％、２７ｍｇ）を添加した。合計４時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６４】
実施例７５−Ｄ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７６５】
【化２４８】
2015515976.tif 000273
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.22 (br. s., 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 8.13 (m) 7.69 - 7.84 (m) 7.36 - 7.54 (m) 7.05 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 5.83 - 5.96 (m, 1 H) 4.72 - 4.90 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 1.76 (d, J=7.07 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１５．１６１０、実測値３１５．１６１０。
【実施例７６】
【０７６６】
実施例７６−Ａ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７６７】
【化２４９】
2015515976.tif 000274
ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例７５−Ａ）の混合物（１．２５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（１．３９ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から４５：５５）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
実施例７６−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７６９】
【化２５０】
2015515976.tif 000275
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃに記載の手順と同様の手順に従って、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (br.s, 1 H) 10.80 (s, 1 H) 8.18 (m) 7.77-7.82 (m) 7.48 - 7.54 (m) 7.07 (br. s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.23 - 6.25 (m) 5.96 (s, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.11 (s, 3H) 2.07 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３１．１５５３、実測値３３１．１５５９。
【０７７０】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中２０％ＥｔＯＨ（ＤＥＡを含む）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（＋）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝７．７ｍｉｎ）および（−）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１３．２ｍｉｎ）を得た。
【実施例７７】
【０７７１】
実施例７７−Ａ．  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７７２】
【化２５１】
2015515976.tif 000276
（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例７０−Ａ）の混合物から、実施例７５−Ａおよび７６−Ａと同様にして、表題化合物の混合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
実施例７７−Ｂ．  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７７４】
【化２５２】
2015515976.tif 000277
（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（１．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（１．６１ｍＬ、２３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、２３．８５ｍＬ、２３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏによってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮後、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６６／３４、定組成）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
実施例７７−Ｃ．ａ）  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７７６】
【化２５３】
2015515976.tif 000278
（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、実施例６４−Ｃと同様にして、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.36 (br. s., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.82 (d, J=0.76 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=3.00, 3.30 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.39 (dd, J=2.02, 3.28 Hz, 1 H), 2.50 - 2.68 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.04 (t, J=7.45 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４５．１７１５、実測値３４５．１７１２。
【０７７７】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．２ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．７ｍｉｎ）を得た。
【実施例７８】
【０７７８】
２−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７７９】
【化２５４】
2015515976.tif 000279
（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例７０−Ａ）から、実施例２５Ａおよび２５−Ｂにおけるように表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.42 (br. s., 1 H), 8.12 (dd, J=0.76, 1.39 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=0.76, 8.59 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=1.50, 8.60 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=2.90, 3.03 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.06 (dd, J=2.02, 3.03 Hz, 1 H), 2.63 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 2.55 (d, J=0.88 Hz, 3 H), 1.14 (t, J=7.58 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２９．１３９７、実測値３２９．１３２７。
【実施例７９】
【０７８０】
実施例７９−Ａ．  （±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−プロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７８１】
【化２５５】
2015515976.tif 000280
５−イソプロピル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドおよび７−メチル−５−プロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例５０−Ａ）の約５／１の混合物から、（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例７７−Ｂ）の調製と同様にして、表題化合物の混合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
実施例７９−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７８３】
【化２５６】
2015515976.tif 000281
（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−プロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物（１１０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、イソアミルアミン（９４ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６０．２ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下１００℃で０．７５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物をＳｉＯ２に通して濾過した。ＳｉＯ２ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）の混合物で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝８２／１８、定組成）によって精製して、（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを純粋な異性体形態として得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.28 (br. s., 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=1.30, 8.60 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=2.80, 2.90 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.66 (dd, J=2.30, 3.00 Hz, 1 H), 2.90 - 3.06 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.57 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５９．１８６７、実測値３５９．１８６５。
【０７８４】
混合画分を別個に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製して、（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.37 (br. s., 1 H), 8.09 - 8.19 (m, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 7.20 (dd, J=3.00, 3.30 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.40 (dd, J=2.02, 3.28 Hz, 1 H), 2.42 - 2.59 (m, 5 H), 2.34 (s, 3 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 1.31 - 1.42 (m, 1 H), 0.74 (t, J=7.33 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５９．１８６７、実測値３５９．１８６４。
【０７８５】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中３５％（ＭｅＯＨ中０．２％ジエチルアミン）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１．５ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．９ｍｉｎ）を得た。
【０７８６】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０７８７】
【表９−１】
2015515976.tif 000282
【表９−２】
2015515976.tif 000283
【表９−３】
2015515976.tif 000284
【表９−４】
2015515976.tif 000285
【実施例８０】
【０７８８】
実施例８０−Ａ．  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７８９】
【化２５７】
2015515976.tif 000286
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例１１７−Ａ）の混合物（１．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．９１８ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、８．８１ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインによって逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の濃縮により、さらなる精製を必要とせずに、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９０】
実施例８０−Ｂ．  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７９１】
【化２５８】
2015515976.tif 000287
（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（１．１６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．２５Ｍ、１３．５９ｍＬ、１６．９９ｍｍｏｌ）を、６０℃で０．５時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を少量のＥｔＯＡｃに溶解し、次いでヘプタンで希釈した。沈殿した固体を桐山ロート上で収集し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９２】
実施例８０−Ｃ．ａ）  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０７９３】
【化２５９】
2015515976.tif 000288
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（４００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２０４ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、次いで混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物にエチレンジアミン（０．４４１ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、６．５３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を６０℃で７７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインによって逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝４４／５５］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.25 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=1.30, 8.30 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=3.00 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.02 (br. s., 1 H), 5.32 (br. s., 1 H), 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 2.50 (d, J=0.76 Hz, 3 H), 1.12 (t, J=7.33 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９９．１４２７、実測値３９９．１４２０。
【０７９４】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝３．２ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．９ｍｉｎ）を得た。
【０７９５】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０７９６】
【表１０−１】
2015515976.tif 000289
【表１０−２】
2015515976.tif 000290
【実施例８１】
【０７９７】
実施例８１−Ａ．  ２−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０７９８】
【化２６０】
2015515976.tif 000291
５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例５５−Ｃ）から、実施例７５−Ａにおける表題化合物の調製と同様にして、表題化合物の混合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６３．３、６６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
実施例８１−Ｂ．  メチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートおよびメチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【０８００】
【化２６１】
2015515976.tif 000292
２−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１７４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を含有するセプタム密封（septum-sealed）フラスコを排気し、ＣＯガスで充填し、ＣＯ雰囲気（バルーン）下に置いた。次いで、トルエン（１２ｍＬ）、メタノール（３．０５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌して、次いで、出発材料が完全に消費されるまで７５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から８０％（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）−ヘプタン）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０１】
実施例８１−Ｃ．  （±）−２−（５−メチル−３−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｅ］インドール−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（５−メチル−３−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｅ］インドール−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０８０２】
【化２６２】
2015515976.tif 000293
０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートおよびメチル４−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートの混合物（４６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に２０分間加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝０から６０％）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０３】
実施例８１−Ｄ．  （±）−２−（５−メチル−３−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｅ］インドール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８０４】
【化２６３】
2015515976.tif 000294
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（±）−２−（５−メチル−３−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｅ］インドール−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（５−メチル−３−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｅ］インドール−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（３６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／（（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）＝０から１００％）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 10.09 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.53 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 2.63 (d, J=0.8 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９７．０９０７、実測値３９７．０９０２。
【０８０５】
実施例８１−Ｅ．  （±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８０６】
【化２６４】
2015515976.tif 000295
０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（±）−２−（５−メチル−３−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｅ］インドール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（４７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｎ、１．１９ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（４３μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝０から１００％）によって分離して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4約3%含むアセトニトリル-d3) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.54 - 7.70 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 6.97 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 5.54 (br. s., 1 H), 5.20 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０１．１２２、実測値４０１．１２１４。
【実施例８２】
【０８０７】
（±）−４−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【０８０８】
【化２６５】
2015515976.tif 000296
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ中２Ｎイソプロピルマグネシウムクロリド（１．５１ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（±）−２−（５−メチル−３−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｅ］インドール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いでＮａＨＣＯ３を添加することによって中和した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝０から１００％）によって分離して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4約3%含むDMSO-d6,) δ ppm 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.39 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２８．１３２９、実測値４２８．１３３３。
【実施例８３】
【０８０９】
実施例８３−Ａ．  ２−（７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０８１０】
【化２６６】
2015515976.tif 000297
ＤＭＦ（３．９ｍＬ）中のメチル２−（フルオロスルホニル）ジフルオロアセテート（１２９μＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび２−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例８１−Ａ）の混合物（２６０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）に、ＣｕＩ（８．９５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下８０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応物を水で希釈し、層を分離し、水層をヘプタン中８０％ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をヘプタン−（ＤＣＭ中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】
実施例８３−Ｂ．  （±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８１２】
【化２６７】
2015515976.tif 000298
実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃに記載された手順と同じ手順を用いて、２−（７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（７−メチル−１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物から、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4約5%含むジクロロメタン-d2) δ ppm 9.24 (br. s., 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 6.99 - 7.12 (m, 1 H) 5.96 (dd, J=3.41, 1.89 Hz, 1 H) 2.53 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８５．１２７１、実測値３８５．１２７７。
【実施例８４】
【０８１３】
実施例８４−Ａ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０８１４】
【化２６８】
2015515976.tif 000299
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例７６−Ａ）の混合物のアルキル化によって、実施例２５−Ａと同様にして、表題化合物の混合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１５】
実施例８４−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８１６】
【化２６９】
2015515976.tif 000300
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃと同様にして、表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.12 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.08 (dd, J=3.03, 2.02 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４５．１７１０、実測値３４５．１７１５。
【０８１７】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中３０％ＥｔＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを使用して順相キラルＨＰＬＣにより行い、（−）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝５．５ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝８．３ｍｉｎ）を得た。
【０８１８】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０８１９】
【表１１−１】
2015515976.tif 000301
【表１１−２】
2015515976.tif 000302
【実施例８５】
【０８２０】
２−（（３−ブロモ−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８２１】
【化２７０】
2015515976.tif 000303
２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例５８−Ｃ）（６１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（４０．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.33 (br. s., 1 H) 11.39 (br. s., 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.41 - 7.64 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 4.82 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７９．０５５３、実測値３７９．０５５７。
【実施例８６】
【０８２２】
２−（（３−クロロ−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８２３】
【化２７１】
2015515976.tif 000304
ＮＣＳを使用する、２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの塩素化によって、実施例８５の調製と同様にして、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 1 H) 11.29 (br. s., 1 H) 7.98 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 1 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m) 7.39 - 7.44 (m) 6.86 (s, 1 H) 4.75 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３５．１０５８、実測値３３５．１０６２。
【実施例８７】
【０８２４】
（±）−２−（（３−クロロ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８２５】
【化２７２】
2015515976.tif 000305
（±）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例６７−Ａ）から、実施例８６に記載されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのジクロロメタン-d2) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.76 (br. d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 2.62 - 2.82 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.18 (t, J=7.45 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６５．１１６４、実測値３６５．１１６７。
【実施例８８】
【０８２６】
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８２７】
【化２７３】
2015515976.tif 000306
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例７７−Ｃ）（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６．２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート（１１７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝９４／６から５１／４９）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.86 (br. s., 1 H), 8.00 (dd, J=0.68, 1.44 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=0.68, 8.50 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=1.44, 8.50 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 2.48 (d, J=0.76 Hz, 3 H), 2.41 (q, J=7.45 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 0.91 (t, J=7.45 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１３．１５８４、実測値４１３．１５８８。
【実施例８９】
【０８２８】
実施例８９−Ａ．  ２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８２９】
【化２７４】
2015515976.tif 000307
２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例７５−Ａ）の混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃと同様にして、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３０】
実施例８９−Ｂ．  ２−（３−ホルミル−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８３１】
【化２７５】
2015515976.tif 000308
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（７９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド（４８．３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物に、Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド（３２．２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温でさらに６時間撹拌した。反応物を、５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）、続いてＭｅＯＨによってクエンチした。混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液によって塩基性化し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２／２，２，２−トリフルオロエタノール（約９／１）で抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の濃縮により粗製物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５４／４６、次いで保持）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
実施例８９−Ｃ．  ２−（３，５，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８３３】
【化２７６】
2015515976.tif 000309
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（３−ホルミル−５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１１．０５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／２，２，２−トリフルオロエタノール（約９／１）で希釈した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインによって逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の濃縮により表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
実施例８９−Ｄ．  （±）−２−（ヒドロキシ（３，５，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８３５】
【化２７７】
2015515976.tif 000310
２−（３，５，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中ＬｉＢＨ４の溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を半飽和ＫＨＳＯ４水溶液によってクエンチし、５％ＮａＨＣＯ３によって塩基性化した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２／２，２，２−トリフルオロエタノール（約９／１）で抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮後、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.10 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.21 (br. s., 3 H), 2.19 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３１．１５５４、実測値３３１．１５５５。
【実施例９０】
【０８３６】
２−（（３−シアノ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８３７】
【化２７８】
2015515976.tif 000311
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソシアン酸クロロスルホニル（１７μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を撹拌しながら室温まで加温させた。１３．５時間後、反応物を２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液によってクエンチした。混合物を０．２５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／２，２，２−トリフルオロエタノール（約９／１）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）＝９８／２、定組成］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 10.22 (br. s., 1 H), 8.07 (dd, J=1.00, 1.10 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=3.16 Hz, 1 H), 7.71 - 7.85 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 2.71 (q, J=7.60 Hz, 2 H), 2.54 (d, J=0.63 Hz, 3 H), 1.14 (t, J=7.58 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４０．１５５７、実測値３４０．１５５６。
【実施例９１】
【０８３８】
（−）−２−（（３−シアノ−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８３９】
【化２７９】
2015515976.tif 000312
（−）−２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、実施例９０に記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 10.12 (br. s., 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.80 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=0.60, 8.60 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=1.50, 8.60 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 2.58 - 2.71 (m, 2 H), 2.44 (d, J=0.76 Hz, 3 H), 1.01 (t, J=7.58 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７０．１６６３、実測値３７０．１６６１。
【実施例９２】
【０８４０】
実施例９２−Ａ．  ２−（（５−エチル−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８４１】
【化２８０】
2015515976.tif 000313
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸（１６２μＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で０．７５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。生成された固体を濾過によって収集して、さらなる精製を必要とせずに表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
実施例９２−Ｂ．  （±）−２−（（５−エチル−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８４３】
【化２８１】
2015515976.tif 000314
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（（５−エチル−７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２１．６ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を、室温で３時間、次いで６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）＝９４／６、定組成］によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.50 (br. s., 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.56 (q, J=7.28 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=17.40 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=17.43 Hz, 1 H), 2.74 (q, J=7.45 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.12 (t, J=7.52 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１３．１５８４、実測値４１３．１５８３。
【実施例９３】
【０８４４】
実施例９３−Ａ．  １−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０８４５】
【化２８２】
2015515976.tif 000315
−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例４６−Ｄ）（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（２．２９ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。この時点で、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１．１９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応が完了した。反応物をＮａＨＣＯ３およびチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。これを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.50 - 7.66 (m, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 - 7.45 (m, J=8.34 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (dd, J=10.48, 17.56 Hz, 1H), 6.59 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.86 Hz, 1H), 5.88 (d, J=17.43 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
【０８４６】
実施例９３−Ｂ．  ６，８−ジメチル−１−トシルベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−オン
【０８４７】
【化２８３】
2015515976.tif 000316
１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２４０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（１５２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）およびＰ−クロラニル（１６７ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（７ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃に１．５時間加熱した。反応を停止させ、濾過して沈殿した塩を除去した。ＡｃＯＨを真空で除去し、次いで得られた残留物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４８】
実施例９３−Ｃ．  （±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８４９】
【化２８４】
2015515976.tif 000317
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（４６７ｍｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（０．７８５ｍＬ、１．５７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌したまま放置した。ＴＨＦ中の６，８−ジメチル−１−トシルベンゾ［ｃｄ］インドール−５（１Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌させた。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させて、粗生成物を得た。得られた残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１を使用して精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５０】
実施例９３−Ｄ．  （±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８５１】
【化２８５】
2015515976.tif 000318
ＭｅＯＨ中の（±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を入れた。雰囲気をＮ２からＨ２に変え（バルーン）、２時間撹拌し、この時点でさらなるＰｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を添加し、さらに２時間後に反応が完了した。混合物を濾過し、蒸発させて、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２８．５（Ｍ＋２Ｈ）。
【０８５２】
実施例９３−Ｅ．  （±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８５３】
【化２８６】
2015515976.tif 000319
（±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルおよび（±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの混合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、リチウムテトラフルオロボレート（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）を添加した。反応物を７０℃に終夜加熱した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これを、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：２で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５４】
実施例９３−Ｆ．ａ）  （±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８５５】
【化２８７】
2015515976.tif 000320
ＥｔＯＨ（０．８３ｍＬ）中の（±）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１−トシル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（４１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、イソミラミン（１９０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４６．３ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中１００℃で３０分間加熱した。３０分後、イソミラミン（１９０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４６．３ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを添加し、反応物をマイクロ波中で加熱した。３０分後、反応が完了した。これをカラムに直接注入し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：２で溶出するＦＣＣを使用して精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.59 (br. s., 1H), 7.89 - 7.95 (m, 1H), 7.55 - 7.72 (m, 1H), 7.34 - 7.55 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 2.89 - 2.90 (m, 2H), 2.27 - 2.45 (m, 5H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４３．１５５４、実測値３４３．１５６。
【０８５６】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中３５％（ＭｅＯＨ中０．２％ジエチルアミン）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）または（−）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝７．２ｍｉｎ）および（−）または（＋）−２−（５−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１０．２ｍｉｎ）を得た。
【実施例９４】
【０８５７】
ａ）  （±）−２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８５８】
【化２８８】
2015515976.tif 000321
５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒドから出発して、実施例９３に記載の手順と同じ手順に従って、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.11 - 6.24 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 - 2.38 (m, 4H), 0.72 - 0.89 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５７．１７１、実測値３５７．１７１８。
【０８５９】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２５％（ＭｅＯＨ中０．２％ジエチルアミン）を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）または（−）−２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝４．５ｍｉｎ）および（−）または（＋）−２−（６−エチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．３ｍｉｎ）を得た。
【実施例９５】
【０８６０】
実施例９５−Ａ．  （±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０８６１】
【化２８９】
2015515976.tif 000322
トルエン（４ｍＬ）中の（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例６４−Ａ）の混合物（２４０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１８ｍＬ、１．１９８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．２６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０８６２】
得られた残留物をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）装置（１気圧、室温、１０％Ｐｄ／Ｃ、１ｍＬ／ｍｉｎ）を使用して反応が完了するまで水素化した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）および（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．０８４ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分間撹拌した後、反応混合物をブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から５５：４５）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９６．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６３】
実施例９５−Ｂ．ａ）  （±）−２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８６４】
【化２９０】
2015515976.tif 000323
（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 (見かけdd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 5.77 (s, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１６．１５５７、実測値３１６．１５６３。
【０８６５】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中５０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．２％ＤＥＡを含む）を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝０．６ｍｉｎ）および（−）−２−（アミノ（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１．２ｍｉｎ）を得た。
【実施例９６】
【０８６６】
実施例９６−Ａ．  （±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８６７】
【化２９１】
2015515976.tif 000324
Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１．４３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）中の２−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例１１７−Ａ）の混合物（５００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）および（±）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２９ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物にＮａＢＨ４（６１７ｍｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を混合物に添加し、次いで混合物を撹拌しながらＨ２Ｏで希釈した。混合物を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインによって逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の濃縮により、さらなる精製を必要とせずに、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１８．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
実施例９６−Ｂ．  （±）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８６９】
【化２９２】
2015515976.tif 000325
ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物（５７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間、次いで６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液によって塩基性化した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１から０／１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７０】
実施例９６−Ｃ．ａ）  （±）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８７１】
【化２９３】
2015515976.tif 000326
（±）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、実施例６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.50 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.12 (t, J=3.00 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.75 - 5.83 (m, 1H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 2.81 - 2.91 (m, 1H), 2.51 (d, J=0.76 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.58 Hz, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３０．１７１３、実測値３３０．１７０７。
【０８７２】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＥｔＯＨ中０．２％ジエチルアミンを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラムを使用して順相キラルＨＰＬＣにより行い、（＋）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝６．６ｍｉｎ）および（−）−２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝９．４分）を得た。
【実施例９７】
【０８７３】
ａ）  （±）−２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８７４】
【化２９４】
2015515976.tif 000327
５−イソプロピル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例５０−Ａ）から出発して、２−（アミノ（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例９６）をもたらす手順と同じ手順に従って、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.50 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.50, 8.30 Hz, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.71 - 5.88 (m, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４４．１８７０、実測値３４４．１８６５。
【０８７５】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中１５％ＥｔＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラムを使用して順相キラルＨＰＬＣにより行い、（＋）または（−）−２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１０．５ｍｉｎ）および（−）または（＋）−２−（アミノ（５−イソプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１９．４ｍｉｎ）を得た。
【実施例９８】
【０８７６】
実施例９８−Ａ．  （±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【０８７７】
【化２９５】
2015515976.tif 000328
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（実施例９５−Ａ）の混合物（３００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％油分散体、２２．４２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．０５４ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から６５：３５）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１０．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７８】
実施例９８−Ｂ．  （±）−２−（（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８７９】
【化２９６】
2015515976.tif 000329
（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドの混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 9.52 (br. s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 6.06 (s, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３０．１７１３、実測値３３０．１７１６。
【実施例９９】
【０８８０】
実施例９９−Ａ．  （±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）メタンスルホンアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【０８８１】
【化２９７】
2015515976.tif 000330
トルエン（１．９ｍＬ）中の（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（１１４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０８６ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．１２３ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１５時間撹拌した後、追加のＤＢＵ（０．０２９ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．０４１ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物の溶液をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）装置（１気圧、室温、１０％Ｐｄ／Ｃ、１ｍＬ／分）を使用して１．５時間水素化した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）およびＭｓ２Ｏ（４９．６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、追加のＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）およびＭｓ２Ｏ（４９．６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物をブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から３０：７０）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６７８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８２】
実施例９９−Ｂ．  （±）−Ｎ−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【０８８３】
【化２９８】
2015515976.tif 000331
（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）メタンスルホンアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）メタンスルホンアミドの混合物から、実施例６４−Ｂおよび６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 7.97 (br. s, 1 H) 7.58 - 7.60 (m, 1 H) 7.49 (m, 1 H) 7.18 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.35 - 6.37 (m, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９４．１３３２、実測値３９４．１３３２。
【実施例１００】
【０８８４】
（±）−Ｎ−（（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）アセトアミド
【０８８５】
【化２９９】
2015515976.tif 000332
実施例９９−ＡにおけるＭｓ２Ｏの代わりにＡｃ２Ｏを使用して、実施例９９に記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.71 (d, J=7.33, 1 H) 7.99 (br. s, 1 H) 7.58 (br. s, 1 H) 7.51 (見かけdd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.12 (見かけt, J=2.91 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.72 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.05 (dd, J=3.03, 1.77 Hz, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５８．１６６３、実測値３５８．１６６３。
【実施例１０１】
【０８８６】
実施例１０１−Ａ．  （±）−Ｎ−（（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８８７】
【化３００】
2015515976.tif 000333
２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例７５−Ａ）の混合物（９６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１．４ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で撹拌させた。１８時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液の有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から３０：７０）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７０２．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８８】
実施例１０１−Ｂ．  （±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８８９】
【化３０１】
2015515976.tif 000334
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５８４ｍＬ、１．７５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５０分間撹拌させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１８．７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
実施例１０１−Ｃ．  （±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８９１】
【化３０２】
2015515976.tif 000335
（±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物から、実施例６４−Ｂに記述されている通りに、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９８．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
実施例１０１−Ｄ．  （±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８９３】
【化３０３】
2015515976.tif 000336
（±）−Ｎ−（１−（５−シアノベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）（７９２μＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１７時間撹拌させた。混合物を濃縮し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、ブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：０から１０：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９４】
実施例１０１−Ｅ．ａ）  （±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０８９５】
【化３０４】
2015515976.tif 000337
（±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、実施例６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.53 (br. d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.41 (br. d, J=7.73 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=2.78 Hz, 1 H) 6.58 - 6.59 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３０．１７１３、実測値３３０．１７１８。
【０８９６】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡを含む）を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１．６ｍｉｎ）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．２ｍｉｎ）を得た。
【実施例１０２】
【０８９７】
実施例１０２−Ａ．  （±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０８９８】
【化３０５】
2015515976.tif 000338
２−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例１１７−Ａ）の混合物から、実施例１０１−Ｂの調製と同様にして、表題化合物の混合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３２．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９９】
実施例１０２−Ｂ．  （±）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９００】
【化３０６】
2015515976.tif 000339
ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインによって逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ＝１／０から９／１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９６．４（Ｍ−Ｈ）。
【０９０１】
実施例１０２−Ｃ．ａ）  （±）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９０２】
【化３０７】
2015515976.tif 000340
（±）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、実施例６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, TFA約5μL入りのアセトニトリル-d3) δ ppm 9.47 (br. s., 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=1.50, 8.60 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=3.00 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.13 (dd, J=2.00, 3.00 Hz, 1 H), 2.49 - 2.60 (m, 1 H), 2.47 (d, J=0.76 Hz, 3 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 0.98 (t, J=7.33 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４４．１８７０、実測値３４４．１８７６。
【０９０３】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、１５％ＥｔＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラムを使用して順相キラルＨＰＬＣにより行い、（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１２．０ｍｉｎ）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１５．６ｍｉｎ）を得た。
【０９０４】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０９０５】
【表１２−１】
2015515976.tif 000341
【表１２−２】
2015515976.tif 000342
【実施例１０３】
【０９０６】
実施例１０３−Ａ．  （±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０９０７】
【化３０８】
2015515976.tif 000343
無水ＭｅＯＨ（１．０７ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（±）−Ｎ−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物（２８０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）（０．６８３ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、追加のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）（０．６８３ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２．５時間撹拌した後、反応物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１４．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０８】
実施例１０３−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）カルバメートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）カルバメート
【０９０９】
【化３０９】
2015515976.tif 000344
（±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（１５３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５４４ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）を、６０℃で６．５時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いでシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から６５：３５）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１４．６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１０】
実施例１０３−Ｃ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル（メチル）カルバメートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル（メチル）カルバメート
【０９１１】
【化３１０】
2015515976.tif 000345
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチルカルバメートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチルカルバメートの混合物（１４６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、１６．３６ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（０．０２３ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．５時間撹拌した後、追加のＮａＨ（６０％、１６．３６ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０２３ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から６０：４０）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７２８．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１２】
実施例１０３−Ｄ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９１３】
【化３１１】
2015515976.tif 000346
ＭｅＯＨ（３２６μＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル（メチル）カルバメートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル（メチル）カルバメート（９５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．６５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）と混合し、反応物を５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９６．３４（Ｍ−１）。
【０９１４】
実施例１０３−Ｅ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９１５】
【化３１２】
2015515976.tif 000347
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、実施例６４−Ｃに記載の手順と同様の手順に従って、表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, CD3OD) δ ppm 10.93 (br. s, 1 H), 8.03 (br. s, 1 H), 7.56 - 7.63 (br. m, 2 H), 7.20 - 7.21 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.12 (d, J=3.16 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４４．１８７０、実測値３４４．１８６７。
【実施例１０４】
【０９１６】
実施例１０４−Ａ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０９１７】
【化３１３】
2015515976.tif 000348
ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の（±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−アミノ−１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例１０３−Ａ）の混合物（１５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０７６ｍＬ、１．２２２ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で１７．５時間撹拌させた。反応物を室温に冷却し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から６０：４０）によって精製して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４２．５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１８】
実施例１０４−Ｂ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９１９】
【化３１４】
2015515976.tif 000349
（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物から、実施例１０２−Ｂおよび６４−Ｃに記述されている通りに、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.56 - 8.08 (br. m, 2 H), 7.55 (m, J=8.15, 1.20 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.28 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５８．２０２６、実測値３５８．２０１０。
【実施例１０５】
【０９２０】
実施例１０５−Ａ．  （±）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９２１】
【化３１５】
2015515976.tif 000350
２−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例８１−Ａ）から出発して、実施例３３−Ａおよび３８−Ａと同じ手順に従って、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０２．０、６０３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２２】
実施例１０５−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９２３】
【化３１６】
2015515976.tif 000351
ＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）中の（±）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（２０３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２２％溶液）（２．５ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。３時間後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.61 (br. s., 1 H) 11.37 (br. s., 1 H) 8.25 (m) 7.94 (m) 7.83 - 7.90 (m) 7.51 - 7.61 (m) 7.33 (br. s., 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.92 (br. s., 1 H) 3.22 (s, 2 H) 2.46 (d, J=0.51 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４４８．０３７９、実測値４４８．０３８９。
【０９２４】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（−）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．９ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝７．９ｍｉｎ）を得た。
【実施例１０６】
【０９２５】
ａ）  （±）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９２６】
【化３１７】
2015515976.tif 000352
実施例１０５に記述されている通りに表題化合物を合成し、実施例１０５−Ａにおけるエタノール中アンモニアの代わりにＭｅＯＨ中メチルアミンを使用した。1H NMR (400 MHz, 1%TFA含むアセトニトリル-d3) δ ppm 8.11 (s, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.34 (t, J=3.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 7.14 (br. s., 1 H), 2.51 (d, J=0.8 Hz, 3 H), 2.19 (d, J=0.6 Hz, 3 H);ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４６２．０５３６、実測値４６２．０５４４。
【０９２７】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ヘプタン中１０％エタノール（０．２％ジエチルアミンを含む）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用してキラルＨＰＬＣにより行い、（＋）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１３．０４ｍｉｎ）および（−）−２−（１−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝１８．９２ｍｉｎ）を得た。
【実施例１０７】
【０９２８】
実施例１０７−Ａ．  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９２９】
【化３１８】
2015515976.tif 000353
エタノール中アンモニアの代わりにＭｅＯＨ中メチルアミンを使用し、実施例１０５−Ａに記述されている通りにして、（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物から、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６６．７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３０】
実施例１０７−Ｂ．ａ）  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９３１】
【化３１９】
2015515976.tif 000354
（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、実施例６４−Ｃに記載の手順と同様の手順に従って、表題化合物を合成した。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (d, J=0.63 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.61 (見かけdd, J=8.42, 1.45 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.42 (br. s, 1 H) 2.45 - 2.62 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H) 1.00 (t, J=7.33 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１２．１７４４、実測値４１２．１７４５。
【０９３２】
ｂ）  （＋）および（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの鏡像異性体の分割を、ＣＯ２中５〜５５％ＭｅＯＨ（ＤＥＡを含む）を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを使用してキラルＳＦＣにより行い、（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．２ｍｉｎ）および（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（ｔｒ＝２．４ｍｉｎ）を得た。
【０９３３】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０９３４】
【表１３−１】
2015515976.tif 000355
【表１３−２】
2015515976.tif 000356
【実施例１０８】
【０９３５】
実施例１０８−Ａ．  ２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
【０９３６】
【化３２０】
2015515976.tif 000357
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２０１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例５８−Ｂ）（１．９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、ＳＥＭＣｌ（０．８９０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間かけて室温に加温させた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３７】
実施例１０８−Ｂ．  （±）−エチル２−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセテートおよび（±）−エチル２−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセテート
【０９３８】
【化３２１】
2015515976.tif 000358
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２９ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび２−（（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの混合物（５３５ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１．７６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間かけて室温に加温させ、室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して、過剰塩基をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３９】
実施例１０８−Ｃ．  （±）−エチル２−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセテート
【０９４０】
【化３２２】
2015515976.tif 000359
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２．２８ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を、室温のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の（±）−エチル２−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセテートおよび（±）−エチル２−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセテートの混合物（６００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく、次のステップに持ち込んだ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４１】
実施例１０８−Ｄ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９４２】
【化３２３】
2015515976.tif 000360
ＮａＢＨ４（５１８ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、２３℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（±）−エチル２−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセテート（４８１ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ４の追加のアリコート（１．０３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４３】
実施例１０８−Ｅ．  （±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９４４】
【化３２４】
2015515976.tif 000361
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（±）−２−（１−（５，７−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル、イソアミルアミン（１０３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６６．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) 9.18 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.47 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.01 (t, J=2.84 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 5.79 - 5.86 (m, 1 H) 4.92 (dd, J=8.91, 5.49 Hz, 1 H) 4.59 (dd, J=10.99, 9.09 Hz, 1 H) 3.92 (dd, J=11.05, 5.49 Hz, 1 H) 2.42 (s, 6 H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０９】
【０９４５】
実施例１０９−Ａ．  （±）−エチル２−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセテートおよび（±）−エチル２−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセテート
【０９４６】
【化３２５】
2015515976.tif 000362
ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルおよび（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（実施例８０−Ａ）の混合物（１５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２６．４ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、２−ブロモ酢酸エチル（０．１２２ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から６５：３５）によって精製して、表題化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４７】
実施例１０９−Ｂ．  （±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸
【０９４８】
【化３２６】
2015515976.tif 000363
（±）−エチル２−（１−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセテートおよび（±）−エチル２−（１−（６−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセテートの混合物（１５３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）（１５９２μＬ、１．９９０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で０．５時間撹拌させた。反応物を室温に冷却し、濃縮した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の残留物およびＫＯＨ（１１２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下１００℃で１時間撹拌させた。反応混合物を濃縮した。粗製物をＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (TFA塩, 400 MHz, CD3OD) δ8.05 (s, 1 H), 7.71 (br. d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=1.51, 8.59 Hz, 1 H), 7.06 (br. s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.11 (br. s, 1 H), 4.17 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 2.70 - 2.85 (br. m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 - 2.44 (br. m, 1 H) 1.06 (br. t, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４５７．１４８８、実測値４５７．１４７４。
【０９４９】
実施例１０９−Ｃ．  （±）−２−（１−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸
【０９５０】
【化３２７】
2015515976.tif 000364
実施例７０−Ａにおいて５−シクロプロピル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例４８−Ｄ）を使用し、実施例１０９−ＡおよびＢにおいて示されている手順と同様の手順を用いて、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.28 (br. s., 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 7.68 (br. s., 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.45 (s, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 1.62 (br. s., 1 H) 0.65 - 0.77 (m, 1 H) 0.52 - 0.64 (m, 1 H) 0.27 - 0.41 (m, 1 H) ppm -0.09 - 0.07 (m, 1 H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１０】
【０９５１】
実施例１１０−Ａ．  ４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０９５２】
【化３２８】
2015515976.tif 000365
０℃のＤＭＦ（４０１ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ＃：４７６９−９７−５）（１０．４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３．８５ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で撹拌した。１５分後、赤色懸濁液にＴｓＣｌ（１４．６７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は黄色になり、反応物を室温に加温した。１５分後、反応物を氷／Ｈ２Ｏによってクエンチし、混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.43 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.15 - 8.29 (m, 2 H) 7.96 (m, 2 H) 7.60 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.42 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H)
【０９５３】
実施例１１０−Ｂ．  １−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０９５４】
【化３２９】
2015515976.tif 000366
ＥｔＯＡｃ（６３９ｍＬ）中の４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（２０．２ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．８０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素下で撹拌した。４時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
実施例１１０−Ｃ．  ５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０９５６】
【化３３０】
2015515976.tif 000367
−２０℃のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン（９．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（５．６０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で撹拌した。５分後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４．９、３６６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
実施例１１０−Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバメート
【０９５８】
【化３３１】
2015515976.tif 000368
ＴＨＦ（１６７ｍＬ）中の５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン（１２．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２４．９ｇの褐色油を得た。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６．７８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。４０分後、追加のＴＦＡ（３．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。合計１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.99 (br. s., 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 6.61 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 1.41 (s, 9 H).
【０９５９】
実施例１１０−Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバメート
【０９６０】
【化３３２】
2015515976.tif 000369
トルエン（１９４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバメート（９．９５ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（１３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．７５ｇ、２．１３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０．９０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、最後に水（１９．４４ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で撹拌した。終夜撹拌した後、反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０９６１】
実施例１１０−Ｆ．  ５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０９６２】
【化３３３】
2015515976.tif 000370
ＤＣＭ（１９７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバメート（１０．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６５．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。２０分後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６３】
実施例１１０−Ｇ．  ７−クロロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０９６４】
【化３３４】
2015515976.tif 000371
アセトニトリル（１７．３１ｍＬ）中の５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．５２ｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（０．２３１ｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６５】
実施例１１０−Ｈ．  ７−クロロ−４−ヨード−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０９６６】
【化３３５】
2015515976.tif 000372
０℃のＥｔＯＡｃ（６．１８ｍＬ）および水（４．１２ｍＬ）中の７−クロロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．３５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（０．１８１ｍＬ、２．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（０．４ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０８７ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。２５分後、水（１ｍＬ）中のＫＩ（０．５２１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温に加温した。終夜撹拌した後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.07 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H).
【０９６７】
実施例１１０−Ｉ．  ７−クロロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０９６８】
【化３３６】
2015515976.tif 000373
−７８℃のシクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）中の７−クロロ−４−ヨード−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（９８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３４μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１４μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。８０分後、追加のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１１ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５分後、反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６９】
実施例１１０−Ｊ．  ７−クロロ−４−（２，２−ジブロモビニル）−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【０９７０】
【化３３７】
2015515976.tif 000374
０℃のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の７−クロロ−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（４８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１０９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（６８．６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温した。１０分後、反応混合物をシリカゲルに注入し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.00 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.73 (m, J=8.59 Hz, 2 H) 7.42 (m, J=7.83 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H).
【０９７１】
実施例１１０−Ｋ．  ２−（（７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
【０９７２】
【化３３８】
2015515976.tif 000375
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の７−クロロ−４−（２，２−ジブロモビニル）−５−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール（６７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（２６．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（４４．８ｍｇ、０．３９９뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀볯醼볯莄臣릒详鞁臣芀뗧鲤鋦貋臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮁ돦ꖅ臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣궸볯鲀볯邼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼裢袼볯鞼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袃苣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣銂뻥龁胣鞾苣貂臣隌郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣ꮼ볯ꢼ볯邼볯醼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꒂ苣ꊂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦궸볯邼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮁ돦ꖅ臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣궸볯鲀볯邼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎灰⁭㈱㔮‰猨‬‱⥈ㄠ⸱㌳⠠牢‮⹳‬‱⥈㜠㤮″猨‬‱⥈㜠㔮‷搨‬㵊⸸㐸䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㜴⠠摤‬㵊⸸㐳‬⸱㈵䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㌳⠠ⱴ䨠㈽㜮‸穈‬‱⥈㜠〮‶猨‬‱⥈㘠㔮′‭⸶㌶⠠Ɑㄠ䠠 ⸴㔴⠠ⱳ㈠䠠 ⸲㤳⠠ⱳ㌠䠠⸩볯늼볯뎼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥鎼볯醼볯邼볯邼볯膀껥겸胥鎼볯醼볯邼볯邼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯銈볯躼†볯銈菣膃菣銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣ઉ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㤵㘷琮晩㸢〲㔱ㄵ㤵㘷琮晩ꃂ〰㌰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꮃ苣뎃볯醼볯鞼뷯겼볯궸臣鞼裢꾂菣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袃苣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯龮雦设볯醼볯銈볯覼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎃菣ꮃ菣Ꚃ듧ꆄ냦钃菣뢂菣꾌뷤袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯邼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀냦袼볯躼볯趽볯覼胣낼뷯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯钼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뎼裢낼뷯辽뷯袼볯ꆼ볯莼볯閼볯钼볯颼裢邼볯銈볯覼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣릒详鞁臣芀볯芙雩貾胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂냦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣ꢳ藥鞁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃룤邼胣钼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼뷯込뷯鎼볯邼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯銈볯躼†볯銈볯銼볯銼裢뢂菣궃菣鎃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔱㜹⸶楴≦㈾㄰㔵㔱㜹⸶楴쉦゠〰㜳㰷愯㰾䐯噉ਾ 邼蓢꺁볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣龁胣醼볯蚈뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮁ돦ꖅ臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣궸볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾搠瀠浰㜠㜮‶‭⸷ㄹ⠠Ɑ㈠䠠 ⸷㌴ⴠ㜠㘮‱洨‬″⥈㜠ㄮ‷‭⸷㌴⠠Ɑ㌠䠠 ⸶㌶ⴠ㘠㜮‰洨‬‱⥈㔠㔮‹搨Ɽ䨠ㄽ⸷㠱‬⸱㘲䠠ⱺㄠ䠠 ⸵㜲⠠摤‬㵊〱㤮ⰹㄠㄮ‴穈‬‱⥈㈠㈮‸‭⸲㔳⠠Ɑ㌠䠠 ⸲㠱ⴠ㈠㈮‸洨‬″⥈ਮ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼裢ꎼ볯₎銼裢袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袃苣ꮃ裢鞼裢鎃菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ફ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㤵㘷琮晩㸢〲㔱ㄵ㤵㘷琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯銼볯銼裢뢂菣궃菣鎃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼볯钼裢뢂苣龃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꊼ볯꾼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣醼볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣颼볯蚈뻥膀럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ蚂臣辁苣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ볯醼볯莄臣钼駦鎖胣趆뫥ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣ꢳ藥鞁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃룤邼胣醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯趽볯骽볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼裢꒼볯₎銼裢袼볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢鎃菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ફ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㤵㘷琮晩㸢〲㔱ㄵ㤵㘷琮晩ꃂ〰㌰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣랂菣銈볯銈菣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꖼ뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣ꮼ볯ꢼ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꒂ苣ꊂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼뷯겼胣邼볯馼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦궸볯邼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦궸볯邼볯莄臣閁苣ꮁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃룤邼胣醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯趽볯骽볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼裢ꖼ볯₎銼裢袼볯鞼裢ꢂ菣ꮃ裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ફ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㤵㘷琮晩㸢〲㔱ㄵ㤵㘷琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯钽볯ꆼ뷯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣낼뷯込볯袼볯薼胣鎼볯鞼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣뒰듧许껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯邼裥貾胣趏뿥ꦉ苣ꎼ뷯貽뷯钽뷯袼駧늌闥馨볯ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣馁臣躁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂볯낼裢ꢼ볯겼볯袼볯ꎼ裢ꆼ볯ꮁ苣ꎁ臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠䙔ꦡ‬〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠炴浰ㄠ⸰㜹⠠牢‮⹳‬‱⥈㜠㤮‸猨‬‱⥈㜠㘮‱搨‬㵊⸸㐳䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㌵⠠Ɽ䨠㠽㌮‴穈‬‱⥈㜠㈮″琨‬㵊⸲㠷䠠ⱺㄠ䠠 ⸶㤷⠠ⱳㄠ䠠 ⸶㔴⠠摤‬㵊⸳㘱‬⸱㤸䠠ⱺㄠ䠠 ⸴㘴⠠ⱳ㈠䠠 ⸲ㄸ⠠ⱱ䨠㜽㔮‸穈‬′⥈㈠㌮‷猨‬″⥈ㄠ㈮‵琨‬㵊⸷㔴䠠ⱺ㌠䠠⸩볯늼볯뎼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁꣨鞮胥鎼볯閼볯醼볯邼볯膀껥겸胥鎼볯閼볯醼볯邼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯銈볯躼†볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣랂菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢钼裢ꊂ菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔵㔱㜹⸶楴≦㈾㄰㔵㔱㜹⸶楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ 邼蓢꺁볯궼볯袼볯閼볯鎼뷯겼볯궸臣閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袃苣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣龃菣袼껥붖뻤醼볯邼裢ꚼ볯袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꊼ볯袼볯躼볯銼볯螽胣鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣閼裥貾胣趏뿥ꦉ苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯鎼냦뚺뛦膀곦蒁臣붣鋥膃苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒覼臣붊蟥鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣궸볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ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