(57)【要約】【課題】早期荷重付与及び治療期間短縮が可能な歯科用インプラント及びその製造方法を提供する。  【解決手段】本発明は、歯科用インプラントであって、粗さが形成された表面と、前記歯科用インプラントの表面に形成されてインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させる破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜と、を含み、インプラントの植込み時、前記コーティング膜から周辺歯槽骨に破骨細胞活性阻害剤が放出され、前記放出された破骨細胞活性阻害剤は、周辺歯槽骨の骨吸収を妨害することによりインプラント−骨界面の初期骨リモデリングを調節してインプラントの初期安定性を増大させることを特徴とする。【選択図】図２
2015507499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯科用インプラントであって、
粗さが形成された表面と、
前記歯科用インプラントの表面に形成されてインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させる破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜と、を含むこと、
を特徴とする歯科用インプラント。
【請求項２】
前記破骨細胞活性阻害剤は、骨粗鬆症治療剤成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の歯科用インプラント。
【請求項３】
前記骨粗鬆症治療剤成分は、ビスフォスフォネート(Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ)、ＴＧＦβ１(Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β１)、カルシトニン(Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ)、ＳＥＲＭｓ(Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ)、ＯＰＧ(Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ)、ＲＡＮＫＬ(Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ κＢ Ｌｉｇａｎｄ)抑制剤、ジスインテグリン(Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ)、システイン−プロテアーゼ(Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−Ｐｒｏｔｅａｓｅ)抑制剤、Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ抑制剤及びストロンチウム塩(Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ Ｓａｌｔ)からなる群より選択される一つ以上の物質を含むことを特徴とする請求項２に記載の歯科用インプラント。
【請求項４】
前記ビスフォスフォネート(Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ)は、エチドロネート(Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ)、クロドロネート(Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ)、チルドロネート(Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ)、パミドロネート(Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ)、アレンドロネート(Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ)、リセドロネート(Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ)、イバンドロネート(Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ)、ゾレンドロネート(Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ)及び薬剤学的に許容されるこれらの塩、エステル、酸からなる群より選択される一つ以上を含むことを特徴とする請求項３に記載の歯科用インプラント。
【請求項５】
前記破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜は、骨成長因子(ｂｏｎｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ)成分をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の歯科用インプラント。
【請求項６】
歯科用インプラントの表面に粗さを形成する段階と、
前記粗さが形成された歯科用インプラントの表面を親水化処理する段階と、
前記親水化処理された歯科用インプラントの表面に破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜を形成する段階と、を含むこと
を特徴とする歯科用インプラントの製造方法。
【請求項７】
前記親水化処理は、前記歯科用インプラントの表面にプラズマまたは紫外線処理を行うことを特徴とする請求項６に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項８】
前記破骨細胞活性阻害剤は、骨粗鬆症治療剤成分を含むことを特徴とする請求項６に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項９】
前記骨粗鬆症治療剤成分は、ビスフォスフォネート(Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ)、ＴＧＦβ１(Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β１)、カルシトニン(Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ)、ＳＥＲＭｓ(Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ)、ＯＰＧ(Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ)、ＲＡＮＫＬ(Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ κＢ Ｌｉｇａｎｄ)抑制剤、ジスインテグリン(Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ)、システイン−プロテアーゼ(Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−Ｐｒｏｔｅａｓｅ)抑制剤、Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ抑制剤及びストロンチウム塩(Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ Ｓａｌｔ)からなる群より選択される一つ以上の物質を含むことを特徴とする請求項８に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項１０】
前記ビスフォスフォネート(Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ)は、エチドロネート(Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ)、クロドロネート(Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ)、チルドロネート(Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ)、パミドロネート(Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ)、アレンドロネート(Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ)、リセドロネート(Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ)、イバンドロネート(Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ)、ゾレンドロネート(Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ)及び薬剤学的に許容されるこれらの塩、エステル、酸からなる群より選択される一つ以上を含むことを特徴とする請求項９に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項１１】
前記破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜は、骨成長因子(ｂｏｎｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ)成分をさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項１２】
歯科用インプラントの植込みの前に前記インプラントと接触する歯槽骨表面に塗布されて、
前記歯槽骨の骨吸収を抑制してインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させること
を特徴とする歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤。
【請求項１３】
前記破骨細胞活性阻害剤は、骨粗鬆症治療剤成分を含むことを特徴とする請求項１２に記載の歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤。
【請求項１４】
前記骨粗鬆症治療剤成分は、ビスフォスフォネート(Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ)、ＴＧＦβ１(Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β１)、カルシトニン(Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ)、ＳＥＲＭｓ(Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ)、ＯＰＧ(Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ)、ＲＡＮＫＬ(Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ κＢ Ｌｉｇａｎｄ)抑制剤、ジスインテグリン(Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ)、システイン−プロテアーゼ(Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−Ｐｒｏｔｅａｓｅ)抑制剤、Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ抑制剤及びストロンチウム塩(Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ Ｓａｌｔ)からなる群より選択される一つ以上の物質を含むことを特徴とする請求項１３に記載の歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤。
【請求項１５】
前記ビスフォスフォネート(Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ)は、エチドロネート(Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ)、クロドロネート(Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ)、チルドロネート(Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ)、パミドロネート(Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ)、アレンドロネート(Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ)、リセドロネート(Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ)、イバンドロネート(Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ)、ゾレンドロネート(Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ)及び薬剤学的に許容されるこれらの塩、エステル、酸からなる群より選択される一つ以上を含むことを特徴とする請求項１４に記載の歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、初期安定性が増進された歯科用インプラント及びその製造方法に係り、より詳しくは、インプラント手術後の初期骨吸収を抑制してインプラントの初期安定性及び固定力を確保するだけではなく、骨リモデリング速度を調節して骨形成期間の間のインプラントの界面−骨結合力を増進させることができる初期安定性が増進された歯科用インプラント及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯科用インプラント（以下、「インプラント」と略称する）は、欠損された歯牙を永久的に取り替えることができる人工歯牙として、部分あるいは完全無歯顎部位の咀嚼機能の回復のために広く使用されている。したがって、前記歯科用インプラントは、機能的に実際歯牙の役目を代行しなければならないだけではなく、歯牙に加わる荷重を適切に分散して長期間使用が可能になるように製作する必要がある。
インプラントの成功率及び長期的予後は、患者の骨量及び骨質によって多大な影響を受けるインプラントの安定性、すなわち、固定力により左右される。前記インプラントの安定性は、インプラントが周辺骨に接触することにより発生する一次安定性（＝機械的安定性）と、インプラントの植込み後に新生骨組職が形成されて骨癒着が行われることにより得られる二次安定性（＝生物学的安定性）との和で表現され、インプラントの安定性が得られる原理の特性の上、必然的にインプラントの安定性が低下する区間が発生して外部の荷重に特に脆弱な時期が存在する。
【０００３】
すなわち、図１の（Ａ）に示すように、インプラントを歯槽骨に植え込めば、まず、既存骨で新生骨を作るための骨吸収が起きながらインプラントの安定性が低下し、これと同時に、インプラント周辺に新生骨ができながらインプラントと歯槽骨との間の骨癒着を通じてインプラントの安定性が徐々に高くなる。
このようにインプラントの安定性が低下する区間は、インプラントデザインや表面処理などによってそれぞれ異なるが、全ての歯科用インプラントで現われる共通的な現象で、この時期はインプラントの初期安定性に多大な影響を及ぼすようになる。
したがって、患者の骨量不足と不良骨質により骨癒着において重要である初期安定性の確保が難しい場合、インプラントの早期失敗が発生し、初期安定性が低いインプラントに過度な荷重が加わる場合、微細揺動による骨癒着遅延が発生するので、従来の歯科用インプラントは、約３〜６ヶ月間の骨形成期間を経て荷重を付与する遅延植込術を適用している。すなわち、従来のインプラント表面処理技術は、インプラントに早期荷重を付与する時インプラント失敗率が増加し、これを防止するために遅延植込みをする場合、インプラント手術期間が長期化するという問題点がある。
【０００４】
したがって、これを克服してインプラント−骨間の機械的安定性を増すために、インプラントの長さまたは直径を変更するか、セルフタッピン（Ｓｅｌｆ−Ｔａｐｐｉｎｇ）を強化するための特殊なデザインを導入してインプラントの初期安定性を確保しようとする試みが行われている。また、新生骨形成によるインプラント−骨間の生物学的安定性を増進させるために、骨形成促進因子、生体細胞外気質分子及び高分子担体物質などをインプラントに適用することにより、インプラントの初期安定性を増進させようとする方法が試みがなされている。
このようにインプラントの初期安定性の確保のための多様な方法が試みられているが、今まではインプラントの植込み後の初期安定性の確保が可能な方案が開発されず早期荷重付与及び治療期間短縮が困難であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上述従来技術の問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、インプラント植込み後の初期安定性を確保して骨形成期間の間のインプラントの界面−骨結合力を増進させることにより、早期荷重付与及び治療期間短縮が可能な歯科用インプラント及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するための本発明は、歯科用インプラントであって、粗さが形成された表面と、前記歯科用インプラントの表面に形成されてインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させる破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜と、を含む歯科用インプラントを提供する。
【０００７】
また、本発明は、歯科用インプラントの表面に粗さを形成する段階と、前記粗さが形成された歯科用インプラントの表面を親水化処理する段階と、前記親水化処理された歯科用インプラントの表面に破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜を形成する段階と、を含む歯科用インプラントの製造方法を提供する。
【０００８】
一方、前記歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤は、歯科用インプラントの植込みの前に前記インプラントと接触する歯槽骨表面に塗布されて、前記歯槽骨の骨吸収を抑制してインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させる用途に使用してもよい。
【０００９】
前記破骨細胞活性阻害剤は、歯槽骨の初期骨吸収を抑制するためのものとして、骨粗鬆症治療剤成分を含むことができ、前記骨粗鬆症治療剤成分は、ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ＴＧＦβ１（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β１）、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、ＳＥＲＭｓ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、ＯＰＧ（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）、ＲＡＮＫＬ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｃｔｏｒ  κＢ  Ｌｉｇａｎｄ）抑制剤、ジスインテグリン（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）、システイン−プロテアーゼ（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−Ｐｒｏｔｅａｓｅ）抑制剤、Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ抑制剤及びストロンチウム塩（Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ  Ｓａｌｔ）からなる群より選択される一つ以上の物質を含むことができる。
【００１０】
前記破骨細胞活性阻害剤で使用されるビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）は、Ｐ−Ｃ−Ｐ骨格を有する１〜３世代で通称されるビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）で、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレンドロネート（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）及び薬剤学的に許容されるこれら塩、エステル、酸からなる群より選択される一つ以上を含むことができる。
【００１１】
前記破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜は、インプラントの骨癒着を促進するために、ＢＭＰ−２、ＰＥＰ７のような骨成長因子（ｂｏｎｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）成分をさらに含むことができる。また、前記製造方法の親水化処理は、前記歯科用インプラントの表面にプラズマまたは紫外線処理を行うことである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、インプラント表面に破骨細胞活性を抑制する破骨細胞活性阻害剤をコーティングすることにより、インプラントの植込み後の初期安定性及び固定力を確保するだけではなく、骨リモデリング速度を調節して骨形成期間の間のインプラント界面−骨結合力を増進させることができるので、インプラント手術後の早期荷重付与及び治療期間短縮が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】インプラント手術後の初期安定性低下原理を示した図である。
【図１Ｂ】本発明によるインプラント手術後の初期安定性増進原理を示した図である。
【図２】本発明の一実施例による破骨細胞活性阻害剤がコーティングされたインプラントの製造及び手術過程を示したフローチャートである。
【図３】本発明の一実施例による破骨細胞活性阻害剤がコーティングされたインプラントをマイクロブタの下顎及び硬骨に植え込んだ後、６週間の初期安定性を評価した結果である。
【図４】本発明の一実施例による破骨細胞活性阻害剤がコーティングされたインプラントをマイクロブタの下顎及び硬骨に植え込んだ後、６週間の初期安定性を評価した結果である。
【図５】本発明の一実施例による破骨細胞活性阻害剤がコーティングされたインプラントをマイクロブタの硬骨に植え込んで１６日間の骨形成期間を経た後の除去トルク（ｒｅｍｏｖａｌ  ｔｏｒｑｕｅ）を測定した結果である。
【図６】本発明の一実施例による破骨細胞活性阻害剤及び骨形成因子がコーティングされたインプラントをマイクロブタの硬骨に植え込んで１６日間の骨形成期間を経た後の除去トルク（ｒｅｍｏｖａｌ  ｔｏｒｑｕｅ）を測定した結果図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、歯科用インプラントであって、粗さが形成された表面と、前記歯科用インプラント表面に形成されてインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させる破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜と、を含む歯科用インプラントを提供する。
また、本発明は、歯科用インプラントの表面に粗さを形成する段階と、前記粗さが形成された歯科用インプラントの表面を親水化処理する段階と、前記親水化処理された歯科用インプラントの表面に破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜を形成する段階と、を含む歯科用インプラントの製造方法を提供する。
一方、前記歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤は、歯科用インプラントの植込みの前に前記インプラントと接触する歯槽骨の表面に塗布され、前記歯槽骨の骨吸収を抑制してインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させる用途に使用してもよい。
【００１５】
本発明の一実施例による歯科用インプラント及びその製造方法を添付図面を参照して詳細に説明する。
本明細書で用語、「インプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）」は、失われた人体組職を回復させる代置物を意味することで、歯科用インプラントは、一般的に失われた歯牙の歯根に代えて自然歯根が抜けた歯槽骨にフィクスチャー（ｆｉｘｔｕｒｅ）を埋め込んで癒着させた後、その上部に人工歯牙を固定させて歯牙の元々の機能を回復させる代置物を意味する。
特に、本明細書で歯科用インプラントの表面は、歯槽骨と癒着できるフィクスチャーの表面を意味することで、チタンまたはアルミニウム、タンタル、ニオビウム、バナジウム、ジルコニウム、プラチナ、マグネシウム及びナトリウムの中で一つ以上及びチタンを含むチタン合金からなる。
【００１６】
インプラントを歯槽骨に植え込むと、図１の（Ａ）に示したように、先に既存骨で新生骨を作るための骨吸収が行われてインプラントの安定性が低下し、これと同時にインプラントの周辺に新生骨ができてインプラントと歯槽骨の間の骨癒着を通じてインプラントの安定性が徐々に高くなる。前記インプラントの安定性が得られる原理の特性上、必然的に全体的なインプラントの安定性が低下する区間が発生するようになり、これによって、インプラントが外部の荷重に特に脆弱な時期が存在するようになる。したがって、このように初期安定性が低いインプラントに過度な荷重が加わる場合、微細揺動により骨癒着遅延が発生する。
【００１７】
本発明では、このような問題点を解決するために、インプラントの表面に前記歯槽骨の初期骨吸収を抑制することができる破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜を形成する。前記破骨細胞活性阻害剤をインプラントにコーティングした後に植え込むと、歯槽骨内でインプラントの表面にコーティングされた破骨細胞活性阻害剤が分離されて周辺骨に放出される。前記放出された破骨細胞活性阻害剤は、周辺骨に吸着されて破骨細胞に吸収されることにより破骨細胞活性を抑制するようになり、図１の（Ｂ）に示したように、歯槽骨に固定されたインプラント−骨界面の骨リモデリングを遅延させてインプラント一次安定性の低下を緩和させ、結果的にインプラントの初期安定性を増大させる。また、本発明の破骨細胞活性阻害剤がコーティングされたインプラントは、骨癒着期間の増加に従って初期安定性の増大が維持されてインプラント−骨界面の結合力が増進される効果を得ることができる。
【００１８】
すなわち、本発明によって破骨細胞活性阻害剤がコーティングされたインプラントを手術する場合、インプラントの安定性低下区間を最小化してインプラントの初期安定性及び固定力を確保することができるだけではなく、インプラントの早期荷重付与が可能なので、微細揺動により骨融着遅延を防止し骨融合期間を短縮させることができる。
また、前記破骨細胞活性阻害剤は、図２に示したように、インプラントに直接コーティングして使用することではなくて、インプラントの植込みの前に前記インプラントと接触する歯槽骨の表面に直接塗布して同一効果を得ることができる。そして、前記破骨細胞活性阻害剤は、その分離、吸収が容易な溶液あるいは乾燥状態でインプラントの表面または歯槽骨の表面に適用することができる。
前記破骨細胞活性阻害剤は、歯槽骨の初期骨吸収を抑制する多様な物質を使用することができ、好ましくは、骨粗鬆症治療剤成分を使用することができる。
【００１９】
前記骨粗鬆症治療剤成分は、ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ＴＧＦβ１（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β１）、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、ＳＥＲＭｓ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、ＯＰＧ（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）、ＲＡＮＫＬ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｃｔｏｒ  κＢ  Ｌｉｇａｎｄ）抑制剤、ジスインテグリン（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）、システイン−プロテアーゼ（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−Ｐｒｏｔｅａｓｅ）抑制剤、Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ抑制剤及びストロンチウム塩（Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ  Ｓａｌｔ）からなる群より選択される一つ以上の物質を含むことができる。
【００２０】
また、前記破骨細胞活性阻害剤で使用されるビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）は、Ｐ−Ｃ−Ｐ骨格を有する１〜３世代で通称されるビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）で、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレンドロネート（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）及び薬剤学的に許容されるこれら塩、エステル、酸からなる群より選択される一つ以上を含むことができる。
また、前記破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜は、インプラントの骨癒着を促進するために、ＢＭＰ−２、ＰＥＰ７のような骨成長因子（ｂｏｎｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）成分をさらに含むことができる。
【００２１】
一方、前記インプラント表面は、骨癒着を一層増進させるために、破骨細胞活性阻害剤をコーティングする前に表面に粗さを形成する段階及び親水化処理を行う段階をさらに経ることができる。前記粗さは、グリッドブラスト法（Ｇｒｉｔ  ｂｌａｓｔｉｎｇ）、吸収性ブラスト媒体法（Ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ  ｂｌａｓｔｉｎｇ  ｍｅｄｉａ）、酸エッチング法（Ａｃｉｄ  ｅｔｃｈｉｎｇ）、アルカリエッチング法（Ａｌｋａｌｉ  ｅｔｃｈｉｎｇ）、ＴＰＳ法（Ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｐｌａｓｍａ  ｓｐｒａｙ）、ＳＬＡ法（Ｓａｎｄｂｌａｓｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｌａｒｇｅ  ｇｒｉｔ  ａｎｄ  ａｃｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、陽極酸化法（Ａｎｏｄｉｚｉｎｇ）、レーザー表面加工など多様な方法で形成することができ、粗さが形成されたインプラントの表面は、その表面積が増加してインプラントの骨癒着を向上させる。
また、インプラント表面の親水化処理は、表面の有機汚染源を除去することができる多様な方法を使用でき、一実施例として、ＲＦＧＤ、Ｏ２、常温プラズマのようなプラズマ処理または紫外線処理方法などを使用することができる。
以下、実施例を通じて本発明の効果を詳細に説明する。しかし、これは一つ以上の具体例を例示的に説明することに過ぎず、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものではない。
【００２２】
［実施例１］親水化処理及び破骨細胞活性阻害剤がコーティングされた歯科用インプラントの製造
機械加工されたチタンインプラントを粒子サイズ１ｍｍ以下のＡｌ２Ｏ３粉末を使用してブラスト圧力１〜１０気圧で１〜６０秒間ブラスティングした。混合酸水溶液を利用した酸処理法を利用してインプラントの表面にｍａｃｒｏ−  ＆  ｍｉｃｒｏ−ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙを付与した後、前記酸腐食処理された歯科用チタンインプラントをエタノールで３０分間及び蒸溜水で３０分間超音波洗浄した後に乾燥させた。
前記工程を経たインプラントに親水性を付与するために、プラズマ処理（ＲＦＧＤ、Ｏ２など）１分、光照射（紫外線、紫外線−オゾンなど）５分を処理してチタン表面を親水化し、前記表面に４０ｍｇアレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、４０ｍｇゾレンドロネート（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、１ｍｇ  ＢＭＰ−２、４０ｍｇアレンドロネート＋１ｍｇ  ＢＭＰ−２溶液１０ｍｌを均一に塗布し、溶液が乾燥しない状態で前記製造されたインプラントを下記実施例１、実施例２，  ３及び実施例４で使用した。
【００２３】
［実施例２］破骨細胞活性阻害剤がコーティングされた歯科用インプラントの初期安定性評価のためのインプラント安定性指数測定の動物実験
インプラント安定性指数（ＩＳＱ：Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｑｕｏｔｉｅｎｔ）を確認するために、前記実施例１で製作したアレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）がコーティングされた歯科用インプラントをマイクロブタ（Ｍｉｃｒｏｐｉｇ）の下顎及び硬骨に植え込んだ後、０週、０．５週、１週、１．５週、２週、４週、６週にＯｓｓｔｅｌｌＴＭ  Ｍｅｎｔｏｒ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．，  Ｇｏｔｅｂｏｒｇ，  Ｓｗｅｄｅｎ）とＳｍａｒｔｐｅｇＴＭ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．，  Ｇｏｔｅｂｏｒｇ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を利用して、ＲＦＡ（Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）数値をＩＳＱで測定した。この時、陰性対照群では、破骨細胞活性阻害剤をコーティングしないインプラントを使用し、実験群では、チタン表面を親水化する前処理過程を経て前記アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）をコーティングしたインプラントを使用した。
図３及び図４に示したように、陰性対照群に比べて実験群ではＩＳＱ数値低下がほとんどないかあるいはその低下幅が非常に小さくてインプラントの初期安定性が増加することを確認した。
【００２４】
［実施例３］破骨細胞活性阻害剤がコーティングされた歯科用インプラントの初期安定性評価のためのインプラント−骨界面の結合力測定の動物実験  
インプラント−骨界面の結合力を確認するために、前記実施例１で製作したアレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）及びゾレンドロネート（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）がコーティングされた歯科用インプラントをマイクロブタ（Ｍｉｃｒｏｐｉｇ）の硬骨に植え込んだ後、１６日間の骨形成期間後に除去トルク（ｒｅｍｏｖａｌ  ｔｏｒｑｕｅ）を測定した。この時、陰性対照群では、破骨細胞活性阻害剤をコーティングしないインプラントを使用し、実験群では、チタン表面を親水化する前処理過程を経て前記アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）及びゾレンドロネート（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）をコーティングしたインプラントを使用した。
図５に示したように、陰性対照群に比べて実験群では、除去トルクが約６〜１３％ほど増加することにより、破骨細胞活性阻害剤がコーティングされたインプラントでインプラント−骨界面の結合力が向上されることを確認した。
【００２５】
［実施例４］新生骨形成促進タンパク質と破骨細胞活性阻害剤を併用してコーティングした歯科用インプラントの初期安定性評価のためのインプラント−骨界面の結合力測定の動物実験
インプラント−骨界面の結合力を確認するために、実施例１で製作したアレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）及びｒｈＢＭＰ−２  ＆  アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）が併用コーティングされた歯科用インプラントをマイクロブタの硬骨に植え込んだ後、１６日間の骨形成期間の後に除去トルク（ｒｅｍｏｖａｌ  ｔｏｒｑｕｅ）を測定した。この時、陰性対照群では、新生骨形成促進タンパク質であるｒｈＢＭＰ−２のみをコーティングしたインプラントを使用し、実験群では、チタン表面を親水化する前処理過程を経てｒｈＢＭＰ−２とアレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）を併用コーティングしたインプラントを使用した。
図６に示したように、陰性対照群に比べて実験群では、除去トルクが約２３％ほど増加することにより、新生骨形成促進タンパク質と併用して破骨細胞活性阻害剤を適用してインプラント−骨界面の結合力が向上することを確認した。
【００２６】
以上、本発明の実施例について説明したが、これはあくまでも例示に過ぎず、本発明の思想から逸脱しない範囲で様々な変形と変更が可能であるという事実は当業者には明らかである。また、そのような変形と変更が全部本発明の権利範囲に属することは、添付した請求の範囲でより明らかになる。
【図１Ａ】
2015507499.tif 000003
【図１Ｂ】
2015507499.tif 000004
【図２】
2015507499.tif 000005
【図３】
2015507499.tif 000006
【図４】
2015507499.tif 000007
【図５】
2015507499.tif 000008
【図６】
2015507499.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月30日(2014.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯科用インプラントであって、
粗さが形成された表面と、
前記歯科用インプラントの表面に形成されてインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させる破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜と、を含み、
インプラントの植込み時、前記コーティング膜から周辺歯槽骨に破骨細胞活性阻害剤が放出され、前記放出された破骨細胞活性阻害剤は、周辺歯槽骨の骨吸収を妨害することによりインプラント−骨界面の初期骨リモデリングを調節してインプラントの初期安定性を増大させることを特徴とする歯科用インプラント。
【請求項２】
前記破骨細胞活性阻害剤は、骨粗鬆症治療剤成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の歯科用インプラント。
【請求項３】
前記骨粗鬆症治療剤成分は、ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ＴＧＦβ１（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β１）、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、ＳＥＲＭｓ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、ＯＰＧ（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）、ＲＡＮＫＬ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｃｔｏｒ  κＢ  Ｌｉｇａｎｄ）抑制剤、ジスインテグリン（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）、システイン−プロテアーゼ（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−Ｐｒｏｔｅａｓｅ）抑制剤、Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ抑制剤及びストロンチウム塩（Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ  Ｓａｌｔ）からなる群より選択される一つ以上の物質を含むことを特徴とする請求項２に記載の歯科用インプラント。
【請求項４】
前記ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）は、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレンドロネート（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）及び薬剤学的に許容されるこれらの塩、エステル、酸からなる群より選択される一つ以上を含むことを特徴とする請求項３に記載の歯科用インプラント。
【請求項５】
前記破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜は、骨成長因子（ｂｏｎｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）成分をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の歯科用インプラント。
【請求項６】
歯科用インプラントの表面に粗さを形成する段階と、
前記粗さが形成された歯科用インプラントの表面を親水化処理する段階と、
前記親水化処理された歯科用インプラントの表面に破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜を形成する段階と、を含み、
インプラントの植込み時、前記コーティング膜から周辺歯槽骨に破骨細胞活性阻害剤が放出され、前記放出された破骨細胞活性阻害剤は、周辺歯槽骨の骨吸収を妨害することによりインプラント−骨界面の初期骨リモデリングを調節してインプラントの初期安定性を増大させることを特徴とする歯科用インプラントの製造方法。
【請求項７】
前記親水化処理は、前記歯科用インプラントの表面にプラズマまたは紫外線処理を行うことを特徴とする請求項６に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項８】
前記破骨細胞活性阻害剤は、骨粗鬆症治療剤成分を含むことを特徴とする請求項６に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項９】
前記骨粗鬆症治療剤成分は、ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ＴＧＦβ１（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β１）、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、ＳＥＲＭｓ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、ＯＰＧ（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）、ＲＡＮＫＬ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｃｔｏｒ  κＢ  Ｌｉｇａｎｄ）抑制剤、ジスインテグリン（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）、システイン−プロテアーゼ（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−Ｐｒｏｔｅａｓｅ）抑制剤、Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ抑制剤及びストロンチウム塩（Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ  Ｓａｌｔ）からなる群より選択される一つ以上の物質を含むことを特徴とする請求項８に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項１０】
前記ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）は、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレンドロネート（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）及び薬剤学的に許容されるこれらの塩、エステル、酸からなる群より選択される一つ以上を含むことを特徴とする請求項９に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項１１】
前記破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜は、骨成長因子（ｂｏｎｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）成分をさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の歯科用インプラントの製造方法。
【請求項１２】
歯科用インプラントの植込みの前に前記インプラントと接触する歯槽骨表面に塗布されてインプラントの植込み時に周辺歯槽骨に放出され、周辺歯槽骨の骨吸収を妨害することによりインプラント−骨界面の初期骨リモデリングを調節してインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力とを増進させることを特徴とする歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤。
【請求項１３】
前記破骨細胞活性阻害剤は、骨粗鬆症治療剤成分を含むことを特徴とする請求項１２に記載の歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤。
【請求項１４】
前記骨粗鬆症治療剤成分は、ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ＴＧＦβ１（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β１）、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、ＳＥＲＭｓ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、ＯＰＧ（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）、ＲＡＮＫＬ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｃｔｏｒ  κＢ  Ｌｉｇａｎｄ）抑制剤、ジスインテグリン（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）、システイン−プロテアーゼ（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−Ｐｒｏｔｅａｓｅ）抑制剤、Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ抑制剤及びストロンチウム塩（Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ  Ｓａｌｔ）からなる群より選択される一つ以上の物質を含むことを特徴とする請求項１３に記載の歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤。
【請求項１５】
前記ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）は、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレンドロネート（Ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）及び薬剤学的に許容されるこれらの塩、エステル、酸からなる群より選択される一つ以上を含むことを特徴とする請求項１４に記載の歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
前記目的を達成するための本発明は、歯科用インプラントであって、
粗さが形成された表面と、
前記歯科用インプラントの表面に形成されてインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力を増進させる破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜と、を含み、
インプラントの植込み時、前記コーティング膜から周辺歯槽骨に破骨細胞活性阻害剤が放出され、前記放出された破骨細胞活性阻害剤は、周辺歯槽骨の骨吸収を妨害することによりインプラント−骨界面の初期骨リモデリングを調節してインプラントの初期安定性を増大させることを特徴とする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
また、本発明は、歯科用インプラントの表面に粗さを形成する段階と、
前記粗さが形成された歯科用インプラントの表面を親水化処理する段階と、
前記親水化処理された歯科用インプラントの表面に破骨細胞活性阻害剤のコーティング膜を形成する段階と、を含み、
インプラントの植込み時、前記コーティング膜から周辺歯槽骨に破骨細胞活性阻害剤が放出され、前記放出された破骨細胞活性阻害剤は、周辺歯槽骨の骨吸収を妨害することによりインプラント−骨界面の初期骨リモデリングを調節してインプラントの初期安定性を増大させることを特徴とする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
一方、前記歯槽骨塗布用破骨細胞活性阻害剤は、歯科用インプラントの植込みの前に前記インプラントと接触する歯槽骨表面に塗布されてインプラントの植込み時に周辺歯槽骨に放出され、周辺歯槽骨の骨吸収を妨害することによりインプラント−骨界面の初期骨リモデリングを調節してインプラントの初期安定性とインプラント−骨界面の結合力とを増進させることを特徴とする。  
【国際調査報告】
2015507499.tif 000010
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2015507499.tif 000012
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