(57)【要約】医学的処置中に患者の体内に注入するための、生理食塩水及び他の注入溶液が開示される。具体的には、エチレンオキシドガスを利用する滅菌処置を施すときに、溶液のｐＨ変化に耐えるよう処方される注入液が開示される。一実施形態では、注射器又はその他容器内に収めるのに適した緩衝化注入液が開示される。注射器は、エチレンオキシドを用いて滅菌可能である。緩衝化注入液は、注射器に収められ、患者体内への注入に適する水溶液を含む。緩衝成分を水溶液に添加して緩衝化溶液を形成する。緩衝成分は、注射器の滅菌中に緩衝化溶液がエチレンオキシドに曝露されると、緩衝化溶液のｐＨ変化に耐えるように構成される。【選択図】図１
2015515480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器内に収めるのに好適な緩衝化注入液であって、該容器がエチレンオキシドを用いて滅菌され、
該容器内に収められる水溶液であって、患者体内への注入に適する、水溶液と、
該水溶液に添加されて緩衝化溶液を形成する緩衝成分であって、前記容器の滅菌中に緩衝化溶液がエチレンオキシドに曝露されると、緩衝化溶液のｐＨ変化に耐える、緩衝成分と、を含む、緩衝化注入液。
【請求項２】
前記緩衝成分が、溶液中に酸と、塩基と、を含み、溶液中の水素イオン数の変化を相殺する、請求項１に記載の緩衝化注入液。
【請求項３】
前記酸及び塩基が、所定の酸と、所定の酸の共役塩基と、を含む、請求項２に記載の緩衝化注入液。
【請求項４】
前記容器が注射器を含み、前記緩衝成分の塩基のカチオンが患者の血中に一般にみられる、請求項２に記載の緩衝化注入液。
【請求項５】
前記緩衝成分が、強酸及び弱塩基と、弱酸及び強塩基と、のうち１つを含む、請求項１に記載の緩衝化注入液。
【請求項６】
前記水溶液が生理食塩水溶液を含み、前記緩衝成分が酢酸及び酢酸ナトリウムを含み、前記緩衝化溶液のｐＨがエチレンオキシドを用いる滅菌後に約４．５〜約７に維持される、請求項１に記載の緩衝化注入液。
【請求項７】
前記水溶液が生理食塩水溶液を含み、前記緩衝成分が酢酸及び水酸化ナトリウムを含み、前記緩衝化溶液のｐＨがエチレンオキシドを用いる滅菌後に約４．５〜約７に維持される、請求項１に記載の緩衝化注入液。
【請求項８】
前記水溶液が生理食塩水溶液を含み、前記緩衝成分が塩酸及び酢酸ナトリウムを含み、前記緩衝化溶液のｐＨがエチレンオキシドを用いる滅菌後に約４．５〜約７に維持される、請求項１に記載の緩衝化注入液。
【請求項９】
容器内に含まれる緩衝化注入液を製造する方法であって、該緩衝化注入液がエチレンオキシドを用いる容器の滅菌の影響に耐えるのに適しており、
水溶液であって、患者体内への注入に適する、水溶液を準備する工程と、
緩衝成分を該水溶液に添加して緩衝化溶液を形成する工程と、
該緩衝化溶液を容器内に収める工程と、
エチレンオキシドを用いて該容器を滅菌する工程と、を含み、
緩衝成分が、容器の滅菌中に緩衝化溶液がエチレンオキシドに曝露されると、緩衝化溶液のｐＨ変化に耐える、方法。
【請求項１０】
前記容器が中空部分を画定する注射器を含み、前記緩衝化溶液を収める工程が、エチレンオキシドを用いる注射器の滅菌前に、注射器の中空部分を緩衝化溶液で充填する工程と、注射器内にプランジャを挿入する工程と、を更に含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記水溶液の準備工程が生理食塩水溶液の準備工程を含み、前記緩衝成分の添加工程が、生理食塩水溶液に酸、塩基、及び脱イオン水を混合して緩衝化生理食塩水溶液を形成する工程を含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記緩衝化生理食塩水溶液が、エチレンオキシドを用いる滅菌後に約４．５〜約７のｐＨを含む、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
エチレンオキシドを用いる注射器の滅菌に先立ち、注射器内に収められる緩衝化溶液の加熱滅菌工程を更に含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１４】
緩衝化注入液を含む医療用装置であって、該医療用装置がエチレンオキシドを用いる滅菌に適しており、
緩衝化注入液が収められる容量を画定する容器であって、該緩衝化注入液が、
患者体内への注入に適する水溶液と、
該水溶液に添加されて緩衝化溶液を形成する緩衝成分であって、医療用装置の滅菌中に緩衝化溶液がエチレンオキシドに曝露されると、緩衝化溶液のｐＨ変化に耐える、緩衝成分と、を含む、容器、を備える、医療用装置。
【請求項１５】
前記医療用装置が、患者体内又は患者に関連する別の医療用装置内への注入液の注入に使用され、前記緩衝化溶液が医療用装置内へのガス透過によってエチレンオキシドに曝露される、請求項１４に記載の医療用装置。
【請求項１６】
前記医療用装置が注射器を備え、該注射器がプランジャチップを備えるプランジャを備え、該プランジャチップが複数の隔壁を画定する、請求項１４に記載の医療用装置。
【請求項１７】
前記緩衝成分が、酸と、ナトリウムカチオンを含む塩基と、を含む、請求項１６に記載の医療用装置。
【請求項１８】
前記滅菌が、医療用装置を、温度約５７．２℃（約１３５華氏度）、相対湿度約６０％におけるエチレンオキシドガス環境に、少なくとも２時間入れることを含む、請求項１４に記載の医療用装置。
【請求項１９】
前記水溶液が、生理食塩水、デキストロース、クロルヘキシジン、リドカイン、乳酸加リンガー液、ヘパリン加生理食塩水、高カロリー輸液のうち少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の医療用装置。
【請求項２０】
前記緩衝成分が、クエン酸、乳酸、安息香酸、ソルビン酸、マレイン酸、リン酸、ギ酸、アスコルビン酸、及び炭酸のうち１つを、対応する共役塩基と共に含む、請求項１４に記載の医療用装置。
【請求項２１】
注射器内に収めるのに好適な緩衝化生理食塩水注入液であって、該注射器がエチレンオキシドを用いて滅菌され、
患者体内への注入に適する水性生理食塩水溶液であって、該注射器内に収められる、水性生理食塩水溶液と、
該生理食塩水溶液と共に含められて緩衝化生理食塩水溶液を形成する緩衝成分であって、酢酸及び酢酸塩を含み、注射器の滅菌中に緩衝化生理食塩水溶液がエチレンオキシドに曝露されると、緩衝化生理食塩水溶液のｐＨ変化に耐える、緩衝成分と、を含む、緩衝化生理食塩水注入液。
【請求項２２】
前記生理食塩水溶液が、水溶液中０．９重量％の生理食塩水を含む生理食塩水溶液である、請求項２１に記載の注入液。
【請求項２３】
約１リットルの緩衝化溶液が、水溶液中に約８．７グラムの塩化ナトリウムと、約０．６８グラムの酢酸ナトリウムと、約１．６７ｍＬの１モル酢酸と、を含む、請求項２２に記載の注入液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１２年４月１９日出願の米国特許仮出願第６１／６３５，６５４号、表題「Ｓａｌｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＰＨ−Ｓｔａｂｌｅ  Ｕｎｄｅｒ  Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」及び２０１３年３月１４日出願の米国特許仮出願第６１／７８５，１７５号、表題「Ｓａｌｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＰＨ−Ｓｔａｂｌｅ  Ｕｎｄｅｒ  Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」の優先権利益を主張するものであり、この出願はそれぞれ、その全体を参照することにより本明細書に組み込む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
[0002]簡潔にまとめると、本発明の実施形態は、医学的処置中に患者の体内に注入するための、生理食塩水及び他の注入水溶液を目的とする。具体的には、エチレンオキシド（「ＥＯ」）ガスを利用する滅菌処置（本明細書でＥＯ滅菌とも称する）を施すときに、溶液のｐＨ変化に耐えるよう処方される注入液が開示される。ＥＯ滅菌は、様々な医療用装置及び医療用部品の滅菌に一般的な方法である。ＥＯ滅菌によって滅菌される容器内に注入液が収められていると、ＥＯガスが装置内に任意に透過して注入水溶液と相互作用することで、溶液のｐＨを不必要に変える恐れがある。ＥＯガス透過が注入液のｐＨを変える恐れがあるこのような注入液を含む装置の例として、例えば、患者体内に挿入したカテーテル内への生理食塩水溶液の注入に用いられる注射器が挙げられる。
【０００３】
[0003]一実施形態では、注射器又はその他容器内に収めるのに適した緩衝化注入液が開示される。注射器自体は、エチレンオキシドを用いて滅菌可能である。緩衝化注入液は、注射器に収められ、患者体内への注入に適する生理食塩水などの水溶液を含む。緩衝成分を生理食塩水溶液に添加し、緩衝化生理食塩水溶液を形成する。緩衝成分は、注射器の滅菌中に緩衝化生理食塩水溶液がエチレンオキシドに曝露されると、緩衝化生理食塩水溶液のｐＨ変化に耐えるように構成される。
【０００４】
[0004]一実施形態では、緩衝成分として、酸及び共役塩基対、例えば酢酸及び酢酸ナトリウムが挙げられる。しかしながら、以下で説明されるように、多くのその他物質を緩衝成分に含めてよい。
【０００５】
[0005]本発明の実施形態のこれら及びその他の特徴は、以降の説明及び添付の特許請求の範囲によって更に明らかとなり、又は以降に記載する本発明の実施形態の実践から得られるだろう。
【０００６】
[0006]  本開示は、添付の図面に示される特定の実施形態を参照することによってより詳細に説明されるであろう。これらの図面は、本発明の典型的な実施形態のみを表しており、そのためその範囲を制限するものと見なされないことが理解される。本発明の例示的実施形態は、以降の添付図面を使用してより具体的にかつ詳細に記載され、説明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】[0007]本開示の実施形態が実践され得る環境の一例としての役割を果たす、カテーテルアセンブリ及びそれに付属する注射器の斜視図である。
【図２】[0008]一実施形態による図１の注射器の斜視図である。
【図３】[0009]一実施形態による流体を充填した注射器の製造プロセスを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
[00010]ここでは、類似する構造を同じ参照表記で示す図を参照する。なお、図面は本発明の代表的な実施形態の図式的かつ概略的表示であり、正確な縮尺率に制限されるものでもなく、それが必要でもない。
【０００９】
[00011]明確にするために、用語「近位」は、本明細書に記載のデバイスを使用する医師に対して相対的に近い方向を指し、一方、用語「遠位」は、医師から相対的に遠い方向を指すことが理解される。例えば、患者の体内に置かれたカテーテルの末端部は、カテーテルの遠位端であると見なされ、一方、体外に留まっているカテーテル末端部は、カテーテルの近位端である。また、特許請求の範囲を含む本明細書で使用されるとき、用語「備える」、「有する」、及び「有している」は、用語「含む」と同じ意味を有するものとする。
【００１０】
[00012]本発明の実施形態は概して、医学的処置中に患者の体内に注入するための溶液である、注入液を目的とする。生理食塩水及び他の水溶液がこのような注入液の例である。具体的には、エチレンオキシド（「ＥＯ」）ガスを利用する滅菌処置（本明細書でＥＯ滅菌とも称する）を施すときに、溶液のｐＨ変化に耐えるよう処方される注入液が本明細書で開示される。ＥＯ滅菌は、生理食塩水溶液などの注入液が収められる注射器又は他の医療用容器の滅菌に用いられるとき、注入水溶液とＥＯガスとの相互作用によって、溶液のｐＨを不必要に変える恐れがある。
【００１１】
[00013]なお、更に詳細には、例えば生理食塩水溶液（本明細書で生理食塩水とも称する）を予め充填した注射器及びその他容器は、様々な医療用装置及び治療キットに含まれており、医師にとって利便性が向上していることから、医師に好まれている。例えば、注射器は、ＰＩＣＣなどの留置カテーテル内に生理食塩水をフラッシュするのに使用される。また、生理食塩水は、埋め込み型ポート−カテーテルアセンブリのフラッシュ、及びその他の用途にも使用される。このような注射器内の生理食塩水溶液は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）ガイドラインによって、ヒトでの使用に適合させるためｐＨ  ４．５〜７．０を有するように限定されている。加えて、ＵＳＰ基準では、生理食塩水溶液中の容量オスモル濃度、ナトリウムイオン濃度、及び塩素イオン濃度も特定の範囲内に限定される。
【００１２】
[00014]上記充填済み注射器は、典型的にはポリプロピレンなどのプラスチックで製造されるため、ある問題が起こる。これらの問題の中でも、注射器の滅菌方法が懸念となる。一般には、医療用装置の滅菌に好ましい方法の１つは、ＥＯガスによるものである。実際に、上記キットの多くがＥＯ滅菌によって滅菌されている。しかしながら、一例において、プラスチック製充填済み注射器に収容される生理食塩水のｐＨは、注射器がＥＯ滅菌に供されると、プラスチック製注射器内の１つ以上の経路を通って生理食塩水溶液にＥＯが透過することによって、ＥＯ滅菌前の約５からＥＯ滅菌後の約９までｐＨが上がることが示されている。以下の等式（１）は、ＥＯガスと生理食塩水溶液の構成成分との相互作用により、クロロヒドリンが生成することを示す。
【００１３】
【化１】
2015515480.tif 000003
【００１４】
[00015]なお、ＥＯ滅菌プロセスは、注射器に含まれる注入液ではなく、注射器自体の滅菌に使用される。注入液は、無菌成分を出発原料として、オートクレーブ滅菌（蒸気滅菌）などの加熱滅菌、ガンマ線滅菌を含む別の方法で滅菌され、容器などへの充填中にその無菌性を維持できる。
【００１５】
[00016]等式１に示される上記反応は、Ｈ＋（水素イオン）を消費し、その結果、溶液のｐＨが純粋に増加する。したがって、生理食塩水充填済みプラスチック製注射器のＥＯ滅菌は、典型的にかつ不必要に内部の生理食塩水のｐＨを上昇させ、ＵＳＰガイドラインに準拠しなくなる。同様のプロセスは、別の注入液と、プラスチック以外の別の材料製の注射器にも不要な影響を与える場合がある。
【００１６】
[00017]結果として、多くの場合、ＥＯ滅菌中に医療用キットから生理食塩水充填済みプラスチック製注射器を除き、生理食塩水のｐＨが不必要に変わるのを避けることが必要となる。その代わりとして、蒸気又はガンマ線滅菌などによる代替プロセスで注射器を滅菌してから、消費者に出荷する前に、別の容器で滅菌された後のキットに添付する（多くの場合、サイドカー（sidecar）と呼ばれる）。これは、追加的プロセス及び包装工程を伴うため、キットの総コストが上がり、キットのユーザーに対して不都合となる。生理食塩水のｐＨが許容できないほど変わることがなく、ＥＯ滅菌前に医療用キット内に直接生理食塩水充填済みプラスチック製注射器を含めることができると、製造効率、時間、及びコストの点で相当な削減になるであろう。
【００１７】
[00018]上記の見地から、カテーテルアセンブリ１０（「カテーテル」）を示す図１を参照する。カテーテル１０は、１つ、２つ、又はそれ以上の内腔を画定する細長いカテーテルチューブ１２を備える。ここで示されるように、カテーテル１０は、それぞれが、カテーテルチューブ１２の２つの内腔のうちの１つに分岐部１６を介して流体接続する２本の延長脚部１４を備える。メス型又はその他好適な種類のルアーコネクタ１８を、各延長脚部１４の近位端に備える。また、クランプ１９も延長脚部１４に備えられ、中を通る流体の流れを選択的に妨害する。
【００１８】
[00019]図１は、延長脚部１４の１本に、対応するルアーコネクタ１８を介して操作可能に取り付けられる注射器３０を更に示す。示されるように、注射器３０は、プラスチック製で円筒形の中空本体３２と、オス型のねじ付き流体ポート３６を画定する先端部分３４と、を備える。末端キャップ３８（図２）は、先端部分３４とねじ止めにより係合し、流体ポート３６を通る流体の漏れを防ぐことができる。
【００１９】
[00020]注射器３０は、プランジャロッド４２と、プランジャロッドの遠位端に配設され、かつ注射器本体３２内に配設されるプランジャチップ４４と、を備える、プランジャ４０を更に備える。プランジャチップ４４は、比較的気密であるが摺動可能な、中空本体３２の内壁との嵌合部をそれぞれ形成する、１つ以上の隔壁４６を備える。ここでは、３つの隔壁４６がプランジャチップ４４上に備えられる。
【００２０】
[00021]注射器３０の中空本体３２は、塩化ナトリウムを含有する水溶液、すなわち生理食塩水溶液で充填される。上記のとおり、注射器３０は、流体ポート３６と対応する１本の延長脚部１４のルアーコネクタ１８とのねじ付き係合部を介して、カテーテル１０に操作可能に接続される。プランジャロッド４２を注射器本体３２内に遠位方向に押し、プランジャチップ４４によって、流体ポート３６から対応する延長脚部１４内へ生理食塩水を押し出させ、カテーテルチューブ１２の内腔に送達することができる。こうして、生理食塩水によるカテーテルチューブ１２の１つ以上の内腔のフラッシュ洗浄を起こすことができる。以下で説明するように、本発明の実施形態によって、注射器内の生理食塩水溶液のｐＨは、ＥＯ滅菌後に許容できるｐＨ範囲内に好ましく維持されるため、患者への注入、カテーテル及びポートのフラッシュ洗浄、並びにその他医学的処置での使用に許容できるようになる。なお、注射器を目的としているが、アンプルなどを含む別の注入液含有容器に対して本明細書に記載の原理を適用できる。また、本明細書における説明は規定の生理食塩水濃度の生理食塩水溶液に関するが、標準以外の濃度の生理食塩水溶液も想到される。更に、別の水溶液も本明細書に記載の原理の利益を得ることができる。
【００２１】
[00022]一実施形態によると、ＥＯ滅菌のプラスチック製注射器に含まれる生理食塩水溶液に対するｐＨ上昇作用は、このような作用に耐え得る生理食塩水溶液を提供することによって相殺できる。一実施形態では、ＥＯ滅菌に先立ち、生理食塩水又は他の好適な水溶液に所定量の好適な緩衝成分を含めることによって達成される。一実施形態では、生理食塩水溶液（すなわち、０．９％  ｗ／ｗ塩化ナトリウム（「ＮａＣｌ」）水溶液）を、プラスチック製注射器に溶液を入れる前に好適な緩衝成分によって緩衝する。緩衝成分を生理食塩水溶液に添加することで、ＥＯ滅菌中の生理食塩水溶液へのＥＯガス透過の結果として起こる生理食塩水溶液のｐＨ上昇を好適に抑える。したがって、ＥＯ滅菌後であっても、プラスチック製注射器中の生理食塩水溶液のｐＨは、ＵＳＰガイドラインで要求される４．５〜７の範囲内に維持される。更にこのことによって、例えば、ＰＩＣＣカテーテル挿入キットなどのキットに、生理食塩水注射器を最初から含めて、他のキット構成要素と共にＥＯ滅菌処理を行うことが可能になる。上記のとおり、このことによって、生理食塩水溶液の品質を保ちながらも、キットの製造コスト、製造効率を軽減し、消費者の利便性を保つ。実際に、滅菌キットに注射器を含めると、サイドカー（サイドカーの外部は未滅菌である）から取り出され、別の担当者によって滅菌野に導入されるのとは対照的に、医学的処置中に滅菌野自体の内側でキットから医師が直接注射器を引き抜くことが可能になる。なお、ＥＯ滅菌に関する詳細は、以下に詳細に記載される。
【００２２】
[00023]一実施形態では、生理食塩水溶液に添加される緩衝成分として、酸及びその共役塩基が挙げられる。本発明の実施形態では、酢酸及びその共役塩基である酢酸ナトリウムなどの、酢酸系の組み合わせが用いられる。一実施形態では、これら２種類の下位成分（固体又は液体であってよい）を、生理食塩水溶液の製造中に、固体又は液体状態の塩化ナトリウム下位成分に所定の量で加える。その後、精製脱イオン水などの水を混合物に加え、適切な生理食塩水溶液の濃度をもたらす。得られた緩衝化溶液は、上記の所望のｐＨ変化抵抗性を示す。
【００２３】
[00024]更に詳細には、図３は概して、緩衝化生理食塩水溶液の準備及び滅菌におけるプロセス６０を示す。所定量の塩化ナトリウム６２を、所定量の緩衝成分６４及び脱イオン水６６と混合する。緩衝成分６４が酢酸及びその共役塩基である酢酸ナトリウムを含む場合、一実施形態では、結晶形の塩化ナトリウム６２を粉末の酢酸ナトリウムと乾式混合する。次に、混合済み成分を液体状の酢酸と容器６８内で混合し、その後水６６を容器に加えて、緩衝化生理食塩水溶液を形成し、所望の液体量にしてよい。
【００２４】
[00025]工程７０において、緩衝化生理食塩水溶液を、図１及び２に示される注射器３０などの１つ以上の注射器、又はその他好適な容器に充填する。注射器の場合、充填後、各注射器のプランジャ及び末端キャップを注射器本体に取り付ける。工程７４において、注射器（それぞれ緩衝化生理食塩水溶液が充填されている）をオートクレーブ滅菌などで加熱滅菌、ないしは別の方法で処理して、必要に応じて生理食塩水溶液自体を滅菌する。一実施形態では、加熱滅菌の代わりに、無菌成分を用いて緩衝化生理食塩水溶液を無菌環境で製造し、容器内への溶液充填を経て無菌性が維持されるようにしてよい。
【００２５】
[00026]加熱滅菌後、工程７８において、カテーテルキット、ポートキットなどを含む医療用キットなどの１つ以上のパッケージに、注射器を入れる。このようなキットは、典型的には、プラスチック又は別の好適なバリア材で封入される。工程８２において、ＥＯガスを用いてキットをＥＯ滅菌し、注射器自体の外側部分を含む、キット構成要素を滅菌する。
【００２６】
[00027]ＥＯガスが注射器を透過し、内部に含まれる緩衝化生理食塩水溶液と相互作用する程度、例えば、溶液中のエチレンクロロヒドリンの発生、及び対応する水素イオンの減少によって溶液のｐＨが上昇する程度まで、生理食塩水溶液にＥＯガスの効果を受けさせる。しかしながら、生理食塩水溶液中に緩衝成分が存在するため、緩衝成分の酢酸及び酢酸塩基成分が、エチレンクロロヒドリンの生成によるｐＨ上昇を軽減するよう作用する。エチレンクロロヒドリンによって引き起こされるｐＨ変化を防ぐ緩衝成分の効果は、緩衝化生理食塩水中に存在する緩衝成分量及び生成したエチレンクロロヒドリン量によって変わるが、本発明の実施形態では、緩衝成分はｐＨ変化に耐えるよう機能し、生理食塩水が上記ＵＳＰのｐＨガイドライン内に留まるのに役立つことができる。なお、本発明の実施形態によるＥＯ滅菌後の緩衝化生理食塩水溶液中の容量オスモル濃度、ナトリウムイオン濃度、及び塩素イオン濃度も、ＵＳＰ基準内に維持できる。
【００２７】
[00028]以下は、一実施形態による緩衝化生理食塩水溶液の調製例、及びＥＯ滅菌後のｐＨ効果である。
【００２８】
＜実施例＞
（実施例１）
[00029]
以下の表（１）に記載の構成成分を記載の量／濃度で十分な超純粋脱イオン水と合わせて添加して混合することによって、０．０１００Ｍの酢酸塩緩衝成分を含む緩衝化生理食塩水溶液を調製し、１リットルの溶液を作製した。
【００２９】
【表１】
2015515480.tif 000004
【００３０】
[00030]上記処方に従って調製後、緩衝化生理食塩水溶液を、以下の表（２）に示す溶液特性の提示について予測した。
【００３１】
【表２】
2015515480.tif 000005
【００３２】
[00031]緩衝化生理食塩水溶液を注射器内に移し、注射器を組み立てて流体空洞部から空気ポケットを実質的に除き、組み立てた注射器をオートクレーブによって加熱滅菌して、注射器内の溶液を滅菌した。次に、注射器を２サイクルのＥＯ滅菌に供したが、溶液充填済み注射器をＥＯガスに曝露する各サイクルは、温度約５７．２℃（約１３５華氏度）、相対湿度約６０％、圧力約９４．８ｋＰａ（約２８水銀柱インチ）におけるもので、ＥＯガス曝露時間は少なくとも２時間であった。このプロセスから開始し、続けて標準的な前処理及び後処理手順を行った。
【００３３】
[00032]上記に類似する処方例において、緩衝化生理食塩水溶液のｐＨを、溶液構成成分混合時、注射器充填後、及び２サイクルの上記ＥＯ滅菌プロセス後に測定した。ｐＨの結果を以下の表（３）に示す。
【００３４】
【表３】
2015515480.tif 000006
【００３５】
[00033]表（３）からわかるように、ＥＯ滅菌後の緩衝化生理食塩水溶液のｐＨは上昇したが、滅菌中に溶液をＥＯガスに曝露したにもかかわらず、生理食塩水に対するＵＳＰのｐＨ基準（ｐＨ  ４．５〜７）内に留まった。更に、緩衝化生理食塩水溶液中の平均塩化ナトリウム濃度は約０．８６６％であり、ＵＳＰの許容範囲である０．８５５％〜０．９４５％の範囲内にあった。
【００３６】
[00034]なお、緩衝成分が酢酸及び酢酸ナトリウムを含む上記実施例では、酢酸ナトリウムのナトリウム成分はカチオンであり、緩衝化生理食塩水溶液中で傍観イオンとして働く。したがって、ナトリウムイオンは、これも溶液中に存在している塩化ナトリウムによって既に存在しているもの以外の構成成分を追加しない。
【００３７】
[00035]上記のように、上記実施例の緩衝成分として使用される酢酸／酢酸ナトリウムの酸及び共役塩基の組み合わせは、緩衝成分として使用され得る組み合わせの１つにすぎない。実際に、当業者に理解されるように、その他の酸／共役塩基を緩衝成分として使用できる。その他の酸／共役塩基の緩衝成分の例として、以下のものが挙げられる。
【００３８】
[00036]クエン酸／クエン酸ナトリウム
[00037]ギ酸／ギ酸ナトリウム
[00038]アスコルビン酸／アスコルビン酸ナトリウム
[00039]乳酸／乳酸ナトリウム
[00040]リン酸／リン酸ナトリウム
[00041]安息香酸／安息香酸ナトリウム
[00042]ソルビン酸／ソルビン酸ナトリウム
[00043]マレイン酸／マレイン酸ナトリウム
[00044]ホウ酸／ホウ酸ナトリウム
[00045]炭酸／重炭酸ナトリウム
【００３９】
[00046]上記組み合わせ例の見地から、緩衝成分として作用させるために、一般に、弱酸をその共役塩基と対にでき、弱塩基をその共役酸と対にできると理解される。そのため、上記及び他の好適な酸／共役塩基の組み合わせが想到される。
【００４０】
[00047]更に、上記酸／共役の組み合わせに加えて、別の酸／塩基の組み合わせも緩衝成分として使用できる。例えば、緩衝成分として作用させるために、弱酸（溶液中での解離度が比較的低い酸）を強塩基（溶液中での解離度が比較的高い塩基）と対にできる。水酸化ナトリウム（強塩基）と対をなす酢酸（弱酸）を含む緩衝成分がこの例である。同様に、緩衝成分として作用させるために、弱塩基（溶液中での解離度が比較的低い塩基）を強酸（溶液中での解離度が比較的高い酸）と対にできる。アスコルビン酸ナトリウム（弱塩基）と対をなす塩酸（強酸）を含む緩衝成分がこの例である。使用され得るその他可能性がある比較的強い酸として、炭酸、リン酸、及び硝酸が挙げられる。使用され得るその他可能性がある強塩基として、水酸化ナトリウムが挙げられる。使用される塩基は、生体適合性で、十分に可溶性でなくてはならない。したがって、これらの及びその他の組み合わせが想到される。
【００４１】
[00048]上記に加え、上記塩基はカチオンとしてナトリウムを使用しているが、一実施形態では、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどのその他好適なカチオンを使用できることが理解される。このように使用されるカチオンは、患者血流中で得られる濃度において安全に存在するなど、生体適合性でなくてはならず、析出物を形成してはならず、ないしは注入液と相溶性でなければならない。
【００４２】
[00049]以下は、一実施形態による緩衝化生理食塩水溶液の実際の調製例及び予測的調製例である。
【００４３】
（実施例２）
[00050]以下の表（４）に記載の構成成分を記載の量／濃度で十分な超純粋脱イオン水と合わせて添加して混合することによって、０．０１００Ｍの酢酸塩緩衝成分を含む緩衝化生理食塩水溶液を調製し、１リットルの溶液を作製した。
【００４４】
【表４】
2015515480.tif 000007
【００４５】
[00051]調製すると、表（４）の緩衝化生理食塩水溶液処方は、以下の特性を有した。
【００４６】
【表５】
2015515480.tif 000008
【００４７】
[00052]表（４）の緩衝化生理食塩水溶液処方は、次の反応によって、ナトリウムイオン、酢酸、及び酢酸イオンを含む生理食塩水溶液中酢酸緩衝液を生成した。
Ｃ２Ｈ４Ｏ２＋ＮａＣ２Ｈ３Ｏ２→Ｎａ＋（ａｑ）＋Ｃ２Ｈ４Ｏ２（ａｑ）＋Ｃ２Ｈ３Ｏ２−（ａｑ）
等式（２）
【００４８】
[00053]こうすると、本明細書の別の場所で記載しているように、緩衝化生理食塩水溶液は、注入、滅菌、及び使用に好適であった。
【００４９】
（実施例３）（予測的）
[00054]以下の表（６）に記載の構成成分を記載の量／濃度で十分な超純粋脱イオン水と合わせて添加して混合することによって、０．０１００Ｍの酢酸塩緩衝成分を含む緩衝化生理食塩水溶液を調製し、１リットルの溶液を作製できる。
【００５０】
【表６】
2015515480.tif 000009
【００５１】
[00055]調製すると、表（６）の緩衝化生理食塩水溶液処方は、以下の特性を有する。
【００５２】
【表７】
2015515480.tif 000010
【００５３】
[00056]表（６）の緩衝化生理食塩水溶液処方は、次の反応によって、生理食塩水溶液中酢酸緩衝液を生成する。
Ｃ２Ｈ４Ｏ２＋ＮａＯＨ→Ｃ２Ｈ４Ｏ２（ａｑ）＋Ｎａ＋（ａｑ）＋ＯＨ−（ａｑ）⇔Ｈ２Ｏ＋Ｃ２Ｈ３Ｏ２−（ａｑ）＋Ｎａ＋（ａｑ）
等式（３）
【００５４】
[00057]こうすると、本明細書の別の場所で記載しているように、緩衝化生理食塩水溶液が、注入、滅菌、及び使用に好適となり得る。
【００５５】
（実施例４）（予測的）
[00058]以下の表（８）に記載の構成成分を記載の量／濃度で十分な超純粋脱イオン水と合わせて添加して混合することによって、０．０１００Ｍの酢酸塩緩衝成分を含む緩衝化生理食塩水溶液を調製し、１リットルの溶液を作製できる。
【００５６】
【表８】
2015515480.tif 000011
【００５７】
[00059]調製すると、表（８）の緩衝化生理食塩水溶液処方は、以下の特性を有する。
【００５８】
【表９】
2015515480.tif 000012
【００５９】
[00060]表（８）の緩衝化生理食塩水溶液処方は、次の反応によって、生理食塩水溶液中酢酸緩衝液を生成する。
ＮａＣ２Ｈ３Ｏ２＋ＨＣｌ→Ｎａ＋（ａｑ）＋Ｃ２Ｈ３Ｏ２（ａｑ）＋Ｈ＋（ａｑ）＋Ｃｌ−（ａｑ）⇔Ｎａ＋（ａｑ）＋Ｃｌ−（ａｑ）＋Ｃ２Ｈ４Ｏ２（ａｑ）
等式（４）
【００６０】
[00061]こうすると、本明細書の別の場所で記載しているように、緩衝化生理食塩水溶液が、注入、滅菌、及び使用に好適となり得る。
【００６１】
[00062]なお、一実施形態では、生理食塩水又はその他好適な溶液に添加する緩衝成分量の決定において、様々な要因を釣り合わせることが望ましい。一実施形態では、これら釣り合わせる要因として、ＥＯ滅菌後の総ｐＨ変化、ＥＯ滅菌後に緩衝化生理食塩水溶液中に残留する、ＵＳＰガイドラインの基準を考慮した不純物の最終合計量、予想されるＥＯ滅菌サイクルの長さ及び／又は回数、並びに許容できる滅菌後最終容量オスモル濃度値が挙げられる。これらに加え、特定の緩衝成分／下位成分及びその量を選択するとき、他の要因を考慮することもある。
【００６２】
[00063]一実施形態では、緩衝化溶液が収められる容器の種類は、容器のＥＯ滅菌前に生理食塩水又はその他溶液に加える緩衝成分の種類、量、又は濃度の決定において考慮され得ると理解される。具体的には、プラスチック製注射器においては、滅菌中の容器中への好ましくないＥＯガス透過について、少なくとも３つの予想される経路、すなわち、１）注射器外壁を通る経路、２）注射器のプランジャチップの隔壁（１つ又は複数）を通過する経路、及び３）遠位開口部／末端キャップを通る経路が存在することが認められている。このことを考慮して、一実施形態では、ＥＯ滅菌中に緩衝化溶液が収められることになる注射器又はその他容器は、容器を通る緩衝化溶液内へのＥＯガス透過を好適に最小化するように構成される。
【００６３】
[00064]具体的には、注射器の場合、ＥＯガス透過を低減する特徴として、１）最小厚さが少なくとも約０．１０ｃｍ（約．０４インチ）の注射器ハウジング外壁、２）注射器ハウジングの外筒内に確実な嵌合を形成する３つ以上の隔壁、又は少なくとも２つの比較的厚い隔壁であって、加えて、一実施形態では、透過を減らすために隔壁間の距離を増加し得る隔壁を備えるプランジャ、３）開口部を通る透過を防ぐために、注射器の遠位開口部を覆う、強固かつ気密的に嵌合している末端キャップ、が挙げられる。注射器又は容器が製造される材料の種類も、内部に含まれる溶液へのＥＯガス透過に影響し得る。一実施形態では、注射器は、ポリプロピレン、ポリカーボネート、又はその他好適なプラスチックを含む。
【００６４】
[00065]簡潔に言うと、上記滅菌に関して、一実施形態では、ＥＯ滅菌プロセスは、緩衝化溶液を収容する容器を加温かつ加湿された環境に一定時間曝露し、好適な温度（termperature）及び湿度水準を確実にする工程と、温度及び湿度を維持しながら、周囲空気を廃棄しＥＯガスを導入する工程と、次に、連続的真空サイクルによってＥＯガスを除去する工程と、を含む。このプロセスは、必要に応じて１回、２回、又はそれ以上繰り返してよい。一実施形態では、オートクレーブ滅菌についても実施して、緩衝化溶液自体を滅菌する。一実施形態では、温度約５７．２℃（約１３５華氏度）、相対湿度約６０％、圧力約９４．８ｋＰａ（約２８水銀柱インチ）において、注射器へのＥＯガス曝露を約２時間以上として、ＥＯ滅菌プロセスを行う。前処理及び後処理プロセスも実施される。
【００６５】
[00066]上記を考慮すると、容器材料の種類及び形状、並びに持続時間、温度、真空レベル、強度（ＥＯガス濃度）、湿度、及びＥＯ滅菌サイクル数などの要因に応じて、緩衝化溶液中の緩衝成分が様々な速度で消費され得ることに留意されたい。
【００６６】
[00067]緩衝成分の使用に関する本明細書に記載の原理は、注入液として使用できる別の水溶液の使用に対して拡大解釈され得ることが理解される。このような溶液の例として、リドカイン、クロルヘキシジン、デキストロース、乳酸加リンガー液、ヘパリン加生理食塩水、高カロリー輸液、及びその他薬物が挙げられる。
【００６７】
[00068]本発明の実施形態は、本開示の趣旨から逸脱することなく、他の特定の形態として実施することができる。記載した実施形態は、全ての点において例示的のみであり、限定的でないと考えられる。したがって、実施形態の範囲は、上記説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲と同等の意味及び範囲内の全ての変更は、これらの範囲内に包含される。
【図１】
2015515480.tif 000013
【図２】
2015515480.tif 000014
【図３】
2015515480.tif 000015
【国際調査報告】
2015515480.tif 000016