(57)【要約】  本発明は、とりわけ、錠剤の機械的特性、溶解速度論(溶解)及び／又は水負荷の選択的調整のための、錠剤製造における水分調節崩壊剤又は膨張剤の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的水分調節崩壊剤を含んでなる固形医薬製剤又は組成物。
【請求項２】
下記成分：
1種以上の活性物質、
1種以上の選択的水分調節崩壊剤、
及び任意的な1種以上の他のアジュバント
を含んでなる固形医薬製剤又は組成物。
【請求項３】
選択的水分調節崩壊剤でない崩壊剤を選択的水分調節崩壊剤に置き換えた、請求項2に記載の固形医薬製剤又は組成物。
【請求項４】
例えば錠剤の形の、請求項1、2又は3に記載の固形医薬製剤又は組成物であって、前記1種以上の選択的水分調節崩壊剤と、前記1種以上の活性物質と、存在する場合は前記任意的な他のアジュバントとが、それぞれ同一の特定相対湿度に調節され、前記それぞれの調節プロセスは、前記錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界未満で行なわれる、固形医薬製剤又は組成物。
【請求項５】
例えば錠剤の形の、請求項1、2又は3に記載の固形医薬製剤又は組成物であって、前記1種以上の選択的水分調節崩壊剤と、前記1種以上の活性物質と、存在する場合は前記任意的な他のアジュバントとが、それぞれ異なる特定相対湿度に調節され、前記それぞれの調節プロセスは、前記錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界未満で行なわれる、固形医薬製剤又は組成物。
【請求項６】
例えば錠剤の形の、請求項1、2又は3に記載の固形医薬製剤又は組成物であって、前記1種以上の選択的水分調節崩壊剤と、前記1種以上の活性物質と、存在する場合は前記任意的な他のアジュバントとが、それぞれ異なる特定相対湿度に調節され、
前記崩壊剤の調節は、前記錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界より上で行なわれ、かつ
前記活性物質及び存在する場合は前記任意的な他のアジュバントの調節は、前記錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界未満で行なわれる、
固形医薬製剤又は組成物。
【請求項７】
例えば錠剤の形の、請求項1、2又は3に記載の固形医薬製剤又は組成物であって、前記1種以上の選択的水分調節崩壊剤と、前記1種以上の活性物質と、存在する場合は前記任意的な他のアジュバントとが、それぞれ異なる特定相対湿度に調節され、
前記崩壊剤の調節は、前記錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界未満で行なわれ、かつ
前記活性物質及び存在する場合は前記任意的な他のアジュバントの調節は、前記錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界より上で行なわれる、
固形医薬製剤又は組成物。
【請求項８】
崩壊剤を1種以上の活性物質及び／又は1種以上の他のアジュバントと混合するか又は化合させる工程を含むことによって調製され、前記崩壊剤が選択的水分調節崩壊剤である、固形医薬製剤又は組成物。
【請求項９】
前記水分調節崩壊剤が、
特定気候条件下における前記崩壊剤の開放貯蔵若しくは透湿性包装内での貯蔵、又は
高度に水分を含んだ水分で飽和した崩壊剤を乾燥崩壊剤と混合すること
によって調製される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の固形医薬製剤又は組成物。
【請求項１０】
前記製剤又は組成物の含水量が0.1%〜20%w/wである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の固形医薬製剤又は組成物。
【請求項１１】
前記製剤又は組成物の含水量が1.0%〜5%w/wである、請求項10に記載の固形医薬製剤又は組成物。
【請求項１２】
前記選択的水分調節崩壊剤が、水分調節ポリアルキルアンモニウムポリマー、水分調節クロスポビドン若しくはその誘導体、水分調節クロスカルメロース、水分調節デンプン若しくはその誘導体、又は水分調節デンプングリコール酸ナトリウムである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の固形医薬製剤又は組成物。
【請求項１３】
錠剤の形の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の固形医薬製剤又は組成物であって、
前記錠剤が遅延崩壊錠剤であり、及び／又は
前記錠剤が、前記活性物質に関して遅延放出錠剤である、
固形医薬製剤又は組成物。
【請求項１４】
錠剤の形の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の固形医薬製剤又は組成物であって、
前記錠剤が即時崩壊錠剤であり、及び／又は
前記錠剤が、前記活性物質に関して即時放出錠剤である、
固形医薬製剤又は組成物。
【請求項１５】
特に硬度、物理的安定性、有効期間及び／又は貯蔵品質が改善された製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)を調製するための、選択的水分調節崩壊剤と、任意的な1種以上の活性物質及び／又は他のアジュバントとの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、とりわけ、機械的特性、溶解速度論(溶解)及び／又は水負荷若しくは含水量の選択的調整のための、錠剤製造における水分調節崩壊剤又は膨張剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
定義：
用語「膨張剤」又は「崩壊剤」は、以後、用語「崩壊剤」で統一する。本明細書に記載の錠剤は、一実施形態では、錠剤コアに関し、別の実施形態では、フィルムコーティング錠剤に関し得る。
臨界湿度／臨界湿度範囲：崩壊剤が非常に急速に膨潤するか又は水の取り込みの結果としての体積まで膨潤するので、結果として生じる膨潤力が粒子間力又は相互作用に打ち勝つことができ、結果として、錠剤に機械的不安定性又は破砕を生じさせる湿度レベル。
選択的水分調節崩壊剤：特定の気候条件(湿度／温度)下で調節され、ひいては水の取り込みによって規定程度まで前膨潤したが、製品が水性液で濡れると錠剤を分解させるのに十分な崩壊力が未だに残存している崩壊剤。調節の詳細は、製品特性(組成／プロセスパラメーター)に応じて実験によって決めなければならない。
未調節崩壊剤：規定含水量に調整されていない崩壊剤。実際の含水量は一般的に分からないか又は加工前には明確に測定されない。
物理的安定性：錠剤は機械的に無傷であり、水吸収の結果としての崩壊剤の膨潤に起因する損傷、例えば破砕等を示さない。これは化学的安定性を無視する。
【０００３】
非常に簡単に言えば、最初に規定用量の通常は粉末又は粒状活性物質を規定量の粉末又は粒状アジュバントと混合して均質塊を形成することによって錠剤を製造する。この混合物を次に規定条件(例えば温度、相対湿度、印加パンチ圧力、プレスの圧力-時間プロファイル等)下で圧縮して錠剤にする。得られた錠剤の硬度は、成分の粒径の統計的分布、種々の成分の混合度、材料、製剤の隣接粒子の形態特異的及び粒径依存的相互作用力並びに上記製造パラメーターによって決定的に決まる。この硬度は、機械的、熱的及び／又は湿度負荷下における時間の関数としての錠剤の物理的安定性の決定因子の1つである。さらに、硬度は、とりわけ、錠剤が摂取された後の錠剤の崩壊、ひいては溶解、結果的に活性物質の放出速度論をも決定する。従って一方で特有の所要硬度が、他方では錠剤の溶解速度論をあまり好ましくない範囲にシフトさせるか又は溶解速度論を狭いウィンドウに制限することさえあり得る。これを補なうため、製剤に崩壊剤を添加することが多い。崩壊剤の体積の水分依存的膨張(膨潤)によって、患者による摂取後にそれらは錠剤が確実に崩壊するようにする。崩壊(錠剤コア又はフィルムコーティング錠剤の)は、急激に有効表面積を増やし、それによって錠剤の溶解及び／又は活性物質の放出を加速する。
【０００４】
残念ながら、現在、錠剤が崩壊する臨界湿度レベルは、製剤化又は打錠によって、仮にあったとしても、非常にわずかにしか影響を受けられない。確かに、さまざまな崩壊剤から選択することができるが、例えば製剤との適合性、物理的／化学的特性並びに加工性の限界条件下で実際に残る使用可能な崩壊剤の数は非常に制限される。例えば、粒径の変化は打錠に対するその効果に関する限定値のみである。従って未調節崩壊剤の使用は、時期尚早に、すなわち錠剤が摂取される前に、錠剤をフラグメントに分解させるか、或いは部分的又は完全に崩壊(例えばその顆粒又は活性物質／アジュバント粒子内で)、すなわち粉砕させる影響を及ぼし得る。これは、有効期間内の貯蔵中に起こることがあり、或いは非常に望ましくない場合には製造中にさえ起こることがあり、或いは製造中の事前損傷として貯蔵有効期間を大いに低減し得る。典型的に、錠剤の崩壊はin vitro溶解／崩壊実験又は患者によるin vivo投与においてのみ望まれ、それ以外には、錠剤は、所要の貯蔵条件及び期限内で製薬産業、商業目的及び患者において典型的な貯蔵条件下で製造、輸送及び貯蔵できるようにするのに十分に機械的に安定でなければならない。
【０００５】
錠剤の崩壊は、錠剤中の崩壊剤の水分依存的体積膨張が、製剤の粒状又は粉末成分間に作用する力より大きい崩壊力を局所的にもたらすと起こる。これらの崩壊力は、とりわけ、打錠中のプロセス条件及び錠剤の機械的安定性により生じる要求(例えば、硬度、摩耗)によって決まる。崩壊力は、同様に、使用する崩壊剤の体積の水分依存的体積膨張によって決まる(しかしながら、別の機構、例えばウィック(wick)効果によって分裂又は崩壊をもたらし得る他の崩壊促進剤又は崩壊剤が知られている)。従ってこれらの2つの力間の相互作用は、錠剤がかなり正確に(しかしほとんど制御できない様式で)崩壊する臨界湿度範囲を決定する。既に述べたように、この湿度範囲は製造プロセス自体の操作範囲内であることが多く(相対湿度、r.h.に関して)、その結果、製造中でさえ、製品への先行する損傷を無視できないことが多い。これを防止するためにはいくつかの複雑な対抗手段が必要であり(例えば乾燥後、錠剤の調節、バルク商品及び包装の製造、貯蔵及び取扱い中の短い保持時間)、同時に製品をその有効期間を通して、また一度パケットを開けた使用時間中に特定湿度範囲内で維持するための高価な包装を開発しなければならないことが多い。一般に。水分誘発前損傷の影響はさらに温度依存性でもあり、従って製造後の送達連鎖では製品への損傷を避けるために多大な努力をしなければならない。結果として、未調節崩壊剤の使用は錠剤の安全な製造及び貯蔵のための湿度と温度の範囲を非常に狭くし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要：
本発明の範囲内では、崩壊剤の制御されない時期尚早及び／又は過剰の水分吸収又は膨潤に起因する、存在する製剤の物理的安定性又は貯蔵品質への悪影響を回避するため、或いは物理的安定性又は貯蔵品質に関して相応する最適化を得るため、それぞれの製剤に1種以上の選択的水分調節崩壊剤を使用することを提案する。
本発明の範囲内では、製剤にこれまでは未調節崩壊剤を含有し、上述したように、例えば製造、包装又は貯蔵中に水吸収の結果として崩壊剤の膨潤によってその物理的安定性又は貯蔵品質が悪影響を受ける錠剤の製造において、製品の化学的安定性が許す場合に、製剤中の未調節崩壊剤を選択的水分調節崩壊剤に置き換えることをも提案する。
これは、最大崩壊力を有する乾燥状態で崩壊剤を加工すると錠剤が通常は機械的損傷を示す相対湿度より高い相対湿度でさえ錠剤を物理的に安定に維持することを意図する。
さらに水分調節崩壊剤の使用は、錠剤の製造及び／又は貯蔵の相対湿度と温度の範囲を広くし、錠剤の製造を簡単にし、錠剤に適した包装のコストを最小限にし、及び／又は同時に錠剤の有効期間を増やすことを意図する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の詳細な説明：
従って、本発明は、崩壊剤として選択的水分調節崩壊剤を含有する製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)を提供する。
さらに、本発明は、崩壊剤を含み(又は基本的に崩壊剤から成り)、任意に1種以上の活性物質及び／又は他のアジュバントを一緒に含んでよく、崩壊剤が選択的水分調節崩壊剤である、製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤、ブレンド、調製品又は組成物)に関する。
さらに、本発明は、下記成分を含むか又は基本的に下記成分から成る製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)に関する：
1種以上の活性物質、
1種以上の選択的水分調節崩壊剤、
及び任意的な1種以上の他のアジュバント。
本発明はさらに、製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)における少なくとも1種の選択的水分調節崩壊剤の使用を提案する。
本発明はさらに、製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)における水吸収による崩壊剤の(制御されない時期尚早及び／又は過剰の)膨潤の防止又は低減方法であって、製剤内で崩壊剤として選択的水分調節崩壊剤を使用することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、崩壊剤含有製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の硬度、物理的安定性、有効期間及び／又は貯蔵品質の改善方法であって、製剤内で崩壊剤として選択的水分調節崩壊剤を使用することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の硬度、物理的安定性、有効期間及び／又は貯蔵品質を改善するための、製剤内での選択的水分調節崩壊剤の使用に関する。
さらに、本発明は、硬度、物理的安定性、有効期間及び／又は貯蔵品質が改善された製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製のための、選択的水分調節崩壊剤と、任意的な1種の活性物質及び／又は他のアジュバントとの使用に関する。
さらに、本発明は、選択的水分調節崩壊剤の使用を含んでなる、製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法に関する。
さらに、本発明は、崩壊剤を1種以上の活性物質及び／又は1種以上の他のアジュバントと混合する工程を含み、崩壊剤が選択的水分調節崩壊剤である、製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】さまざまな調節成分を用いたケース1〜4(本明細書に記載の実施例2a〜2d参照)において、打錠前((a)、(b)、(c)、(d))と打錠後((e))の熱平衡時の平衡湿度(左側の目盛り)及び平衡含水量(右側の目盛り)並びに分裂の臨界値((f))及び貯蔵中の気候条件((d))の略図を示す。説明目的のため全ての平衡湿度r.h.値をランダムに選択した：(c)は活性物質(崩壊剤以外のいずれの他のアジュバントをも含めて)のr.h.を表し、(d)は崩壊剤のr.h.を表し、(e)は完成錠剤の結果として生じる平衡r.h.を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
水分調節成分(特に崩壊剤)は、例えば特定気候(規定温度及び相対湿度)内において開放貯蔵又は透湿性包装内で貯蔵することによって作製可能である。或いはこれらの水分調節材料は、例えば高度に水分を含んだ材料又は飽和材料(崩壊剤)を乾燥材料(崩壊剤)と混合することによっても作製可能である。与えた相対湿度及び温度によって決まる材料(崩壊剤)の吸着能から、特定温度での混合物の所望の相対平衡湿度、すなわち材料(崩壊剤)の水分調節をもたらす、飽和及び乾燥材料(崩壊剤)の混合比を計算することができる。
崩壊剤の吸着能(水負荷)は、相対湿度(及び温度)に依存性の連続的機能である。従って、特定材料特性としての崩壊剤の膨潤(体積の膨張)は、製剤内で結果として生じる崩壊力を共に決定的に決める連続的機能である。水分調節崩壊剤の使用は、その粒子が加工状態で特定規定度まで既に前もって膨潤できるようにする。達成できる効果は、例えば、以下のように特徴づけ得る(実施例1、2a〜2d、及び図1参照)。
下記実施例2a〜2dは、水分調節成分から、特に水分調節崩壊剤を用いて作製した錠剤の物理的又は化学的特性について達成された利点及び調整可能性を説明する。
比較して、実施例1は、未調節成分から作製した錠剤の特性を説明する。
【実施例】
【００１０】
実施例1：
打錠前の製剤成分の特性：錠剤の全ての成分、すなわち崩壊剤及び活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)は未調節である。
錠剤「T1」は、未調節、すなわち乾燥した、前もって膨潤していない崩壊剤＋活性物質を用いて例えば25℃／60%のr.h.の気候内で調製する。
T1は、相対的に大量の水を吸収し、崩壊剤の過剰の膨潤の結果として時期尚早に、すなわち低過ぎる相対湿度又は臨界r.h.の範囲内で過度に急速に崩壊する。この従来手順の欠点は、多くの場合の錠剤の時期尚早の分裂(すなわち低い相対湿度レベル、ここでは臨界極限、40%のr.h.でさえの損傷)及び／又は例えば初期湿度の変化ひいては崩壊点までの水分吸収(＝膨潤の備え)の変化に起因する錠剤の機械的安定性についての錠剤品質の変動である。
【００１１】
実施例2：
比較して、特定相対湿度に前調節した崩壊剤を用いて錠剤「T2」を作製する。水分調節に起因する崩壊剤の前膨潤の結果として、貯蔵(この場合、例えば60%のr.h.／25℃)中のさらなる膨潤は、T1より少なく、ひいてはT2の崩壊力もT1より小さい。従って、実施例1と比べて、より高い相対湿度でのみ、また、おそらく時間遅延後にだけ崩壊が起こる。さらに、超えると製剤の崩壊又は製剤への損傷が起こる相対湿度は、成分(活性物質及び／又は崩壊剤)の調節湿度の選択によって、ひいてはそれらの膨潤体積によって(選択的に)調整可能である。さらに、このようにして崩壊の遅延を選択的に調整することができる。従って、この方法を用いて遅延放出医薬製剤を作製することもできる。このこと及びそれに起因する錠剤製造の改善についての可能性を実施例2a〜2dとして与える。
【００１２】
実施例2a：
打錠前の製剤成分の特性：錠剤の全ての成分、すなわち崩壊剤及び活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)を同一の特定相対湿度に調節し、両調節プロセスは特定臨界極限(この場合、例えば40%のr.h.)未満である。
本発明のこの手順の1つの利点は以下のとおりである：
i)特定気候条件(この場合、例えば60%のr.h.)下での製造、包装及び／又は貯蔵の際に、崩壊剤は打錠中に前膨潤される。すなわち、崩壊力を発生させるためにはより高い湿度が必要である。従って、錠剤は高湿度まで機械的に安定なままである。
本発明のこの手順の他の利点は以下のとおりである：
ii)成分、特に崩壊剤の調節の、打錠における他の影響因子(錠剤パンチ、圧力-時間プロファイル)に適合させた相対湿度の選択によって、崩壊が起こる時間を選択的に調整することができる。
iii)特定崩壊剤の選択によって、製造及び貯蔵中の製品の要求に物理的特性(例えば硬度、活性物質の放出速度論)を適応させることができる：導入する水の量(崩壊剤の吸着能によって決まる)を、活性物質の放出速度論と、製品の感受性並びに加工及び／又は貯蔵中の目標とする平衡湿度とに適合させることができる。
iv)崩壊力(硬度)を製剤に、又はアジュバントの結合力に適合させることができる。
【００１３】
実施例2b：
打錠前の製剤成分の特性：崩壊剤又は活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)を特定の異なる相対湿度に調節し、両調節プロセスは、ある一定の臨界極限(例えば40%のr.h.)未満である。
本発明のこの手順の利点は、実施例2aのi)〜iv)を参照されたい。
本発明のこの手順の他の利点は以下のとおりである：
v)打錠前に、打錠後の平衡状態に対応する湿度より高い湿度で崩壊剤を調節するので、打錠後、粒状崩壊剤のごく近傍に「自由体積」又は混合物の緩和が形成される。これが、例えば利用できる選択的に調整可能な遅延崩壊(徐放作用)を可能にする。
v1)「崩壊限界」、すなわち崩壊が始まる臨界相対湿度を上方に(より多くの膨潤の備え／崩壊剤周囲の空間があるので)移すこと、v2)又はこのようにして錠剤により大きい硬度を与えること(崩壊剤は「錠剤構造を圧迫しない」)。
v3)或いは必要ならば(例えば製剤の出発成分がそれらの取扱い／加工のための一般的な最適湿度を有しない場合)、完成錠剤の平衡湿度を下げ得る方法として役立つ。
v4)オプションv1)及びv3)には、最適貯蔵湿度と崩壊との間で吸収されることになる水分を、製品の水分感受性及び錠剤の所望硬度の関数として適合させる可能性も含まれる。
【００１４】
実施例2c：
打錠前の製剤成分の特性：崩壊剤及び／又は活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)を特定の異なる相対湿度に調節し、崩壊剤の調節は、特定の臨界極限(例えば40%のr.h.)より高い。
本発明のこの手順の利点は、実施例2aのi)〜iv)、及び2bのv)を参照されたい。
本発明のこの手順の他の利点は以下のとおりである：
vi)崩壊剤のr.h.は、活性物質の臨界である、活性物質の分解が始まるr.h.より高い可能性がある。それにもかかわらず、完成錠剤において、上記臨界相対湿度未満の特定のより低い平衡湿度を調整することができる。このオプションは、ある一定の水分限界未満で活性物質を加工及び貯蔵しなければならない場合に賢明である。
vii)これは、(任意に調節した)活性物質と調節崩壊剤を打錠直前まで混合しないことによって達成可能である。
【００１５】
実施例2d：
打錠前の製剤成分の特性：崩壊剤及び／又は活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)を特定の異なる相対湿度に調節し、活性物質の調節は、特定の臨界極限(例えば40%のr.h.)より高い。
本発明のこの手順の利点は、実施例2aのi)〜iv)を参照されたい。
本発明のこの手順の他の利点は以下のとおりである：
viii)この方法は、例えば凝集、移動装置の封鎖等のため、高過ぎる湿度で崩壊剤を貯蔵又は加工する可能性がない場合に有利である。
ix)これは、例えば下記：
ix1)活性物質を十分乾燥した条件下で貯蔵できない(例えば静電気問題、移動プロセス中にそれを測定するための能力、ダスト等のため)場合、
ix2)活性物質を水性又は湿潤媒体内で製造し、打錠前に限定的にしか乾燥できない場合、
打錠後に「錠剤内の」活性物質を乾燥させる可能性をもたらす。
x)これは、調節活性物質と(任意に調節した)崩壊剤を打錠直前まで混合しないことによって達成可能である。
xi)成分の前調節は、前調節崩壊剤と完成錠剤との平衡湿度の差を利用して選択的に打錠後の崩壊剤の後膨潤を調整するように選ぶことができる。必要ならば、結果として生じる崩壊力を錠剤の「プレストレス」として用いて、「プレストレス」がない場合より低い相対湿度で意図的に分裂を引き起こしてよい。このようにして、成分の貯蔵、打錠、錠剤の貯蔵の相対湿度及び分裂(崩壊)の臨界湿度を意図的に相互に適合させることができる(2bのv4)参照)。
xii) xi)に記載の調整可能平衡及び結果として生じるプレストレスを利用して錠剤の硬度を選択的に低減又は調整するためにこの方法を使用することもできる。
【００１６】
図1のケース1〜4(関連実施例2a〜2d参照)は、調節成分を用いる本発明の手順を示す。
実施例2a〜2dで説明した成分の調節の選択によって、また崩壊剤の性質の選択によっても、崩壊剤が錠剤を破壊しない、すなわち錠剤が機械的に安定のままである湿度範囲を拡張することができ、或いは次に錠剤が崩壊する相対湿度に重大な影響を与えることができる。崩壊剤の性質を選択するとき、決定的基準として水分流入量及び／又は膨潤中の体積の膨張及び付随崩壊力を利用することができる。比較的最近開発された崩壊剤、いわゆる架橋ポリアルキルアンモニウムポリマー(例えば1,10-ジブロモデカンと1,6-ジアミノヘキサンの架橋によって製造、例えば商標名「DMP 504」で販売)に特に言及すべきである。この材料は、70%までの相対湿度で相対的に低い水吸収力を有するので、狭い湿度範囲内のより高い湿度レベルで、比較できる崩壊剤よりずっと多くの水を吸収する。このことは、低い相対湿度への調節中の少量の水の取り込みを可能にし(活性物質に優しい)、高い相対湿度では、前とちょうど同じ高さの崩壊力を約束する。考慮し得る他の崩壊剤は、例えばクロスポビドンとその誘導体(例えば異なる粒径を有する、タイプA及びB)、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンとその誘導体及び原則として全ての既知の膨張剤及び／又は崩壊剤である。
これらの上記崩壊剤は、今までは「普通の」、すなわち未調節崩壊剤として使用するために販売及び利用されていただけである。本発明によれば、それらを水分調節崩壊剤として使用することができる。
本発明の範囲内では、例えば上述した場合に、錠剤製剤中の未調節崩壊剤の加工から水分調節崩壊剤の使用に切り替えることを提案する。
本明細書に記載の本方法によって、錠剤の崩壊が始まる相対湿度の正確な値を初めて調整することができる。これは製品の安定性を大いに延長し、かつクオリティ・バイ・デザイン(Quality-by-Design)プロセスの様式の製造及び包装プロセスを非常に簡易化するのに役立つであろう：必要とされる前調節の程度を用いて、製品特有の要求並びに製造プロセスから製品の機械的安定性で構成される要求に至る要件に注意を払うことができる。必要とされる水分調節の程度は、水吸収力と、体積の膨張と、結果として生じる崩壊力との間の相関性から決定可能であり、或いは特定の異なって調節した崩壊剤を用いた試験で作製した錠剤について直接実験により決定することができる。
典型的に、例えば、材料の選択的に望ましいか又は必要な水分調節の程度は、材料中の0.1%〜20%w/wの範囲、例えば0.5%〜5%w/wの含水量であってよい。好ましくは、製剤の水分の前調節は、1.0%〜5%w/wの範囲、さらに正確には1.5%〜4%w/wの範囲である(製剤の含水量)。
錠剤の製造では、製品及びその加工の特性の関数として相対湿度に関する作業点を意図的に決定及び制御することができる。貯蔵中は、臨界湿度及び／又は臨界貯蔵期間を選択的に変えることができる。
本明細書で提案する方法を使用できる製品の例には、錠剤の意図せぬ崩壊をもたらす可能性のある膨張剤若しくは崩壊剤、又はアジュバントを使用するいずれの錠剤製剤も含まれる。マトリックス錠剤中のアジュバントの水分調節も可能である。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は以下のとおりである。
1.  崩壊剤として選択的水分調節崩壊剤を含有する製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)。
2.  下記成分を含むか又は基本的に下記成分から成る製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)：
1種以上の活性物質、
1種以上の選択的水分調節崩壊剤、
及び任意的な1種以上の他のアジュバント。
3.  特に硬度、物理的安定性、有効期間及び／又は貯蔵品質が改善された崩壊剤含有製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)であって、未調節崩壊剤の代わりに選択的水分調節崩壊剤が存在する、例えば実施形態2に記載の製剤。
4.  硬度、物理的安定性、有効期間及び／又は貯蔵品質が改善された製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製のための、選択的水分調節崩壊剤と、任意的な1種以上の活性物質及び／又は他のアジュバントとの使用。
5.  製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)中の崩壊剤の望ましくない(制御されない、時期尚早及び／又は過剰な)膨潤の防止又は低減方法であって、製剤内で崩壊剤として選択的水分調節崩壊剤を使用することを含む方法。
6.  崩壊剤含有製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の硬度、物理的安定性、有効期間及び／又は貯蔵品質の改善方法であって、製剤内で崩壊剤として選択的水分調節崩壊剤を使用することを含む方法。
7.  崩壊剤及び活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)がそれぞれ同一の特定相対湿度に調節され、かつ両調節プロセスは、錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界未満である、実施形態1、2、3又は4に記載の製剤又は使用。
8.  崩壊剤及び活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)がそれぞれ異なる特定相対湿度に調節され、かつ両調節プロセスは、錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界未満である、実施形態1、2、3又は4に記載の製剤又は使用。
9.  崩壊剤及び活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)がそれぞれ異なる特定相対湿度に調節され、かつ崩壊剤の調節は、錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界より高く、活性物質の調節は、錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界未満である、実施形態1、2、3又は4に記載の製剤又は使用。
10.  崩壊剤及び活性物質(いずれの他のアジュバントをも含めて)がそれぞれ異なる特定相対湿度に調節され、かつ崩壊剤の調節は、錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界未満であり、活性物質の調節は、錠剤の分裂及び／又は崩壊に特有の臨界相対湿度限界より高い、実施形態1、2、3又は4に記載の製剤又は使用。
11.  製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)の調製方法であって、崩壊剤を1種以上の活性物質及び／又は1種以上の他のアジュバントと混合するか又は化合させる工程を含み、崩壊剤が選択的水分調節崩壊剤である、方法。
12.  水分調節崩壊剤を、
特定気候条件下における崩壊剤の開放貯蔵若しくは透湿性包装内での貯蔵によって、又は
高度に水分を含んだ水分で飽和した崩壊剤を乾燥崩壊剤と混合することによって調製して、このようにして崩壊剤の選択的水分調節を達成することができる、
実施形態1〜11のいずれか1つに記載の製剤、使用又は方法。
13.  選択的水分調節崩壊剤が、選択的水分調節架橋ポリアルキルアンモニウムポリマー(例えばDMP 504)、クロスポビドン(異なる粒径を有するその誘導体、タイプA又はBを含めて)、クロスカルメロース、デンプンとその誘導体、又はデンプングリコール酸ナトリウムである、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の製剤、使用又は方法。
14.  選択的水分調節崩壊剤が、製剤中に0.1%〜20%w/w、好ましくは0.5%〜5%w/wの範囲の含水量で存在する、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の製剤、使用又は方法。
15.  選択的水分調節崩壊剤が、製剤に対して1.0%〜5%w/wの範囲、さらに正確には1.5%〜4%w/wの範囲の含水量を得るための水分調節によって得られる、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の製剤、使用又は方法。
16.  製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)が、(特定の)遅延崩壊及び／又は活性物質の放出への遅延効果を有する、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の製剤、使用又は方法。
17.  製剤(特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物)が、(特定の)即時崩壊及び／又は活性物質の放出への即時放出効果を有する、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の製剤、使用又は方法。
【図１】
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【国際調査報告】
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