(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法、化合物を含有する医薬薬剤もしくは組成物、または増殖性疾患、たとえば、がんの治療に加えて、リンパ管形成の制御および／もしくは阻害によって寛解する疾患の治療に化合物を使用する方法に関する。  【化１】2015524825.tif 000190
2015524825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
【化１】
2015524825.tif 000147
［式中、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない、１個、２個、または３個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A11：
【化２】
2015524825.tif 000148
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ、および
（ｖｉｉ）＝Ｏ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
【請求項２】
次の化合物：
【表Ａ】
2015524825.tif 000149
でないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、任意に置換されていてもよいピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化３】
2015524825.tif 000150
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが
【化４】
2015524825.tif 000151
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化５】
2015524825.tif 000152
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが
【化６】
2015524825.tif 000153
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1C置換基がＡ上に存在しない、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1Cがメチルである、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
単一のＲ1C置換基が存在する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
【化７】
2015524825.tif 000154
［式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ａが任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない、１個または２個の置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A11：
【化８】
2015524825.tif 000155
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
【請求項１５】
次の化合物：
【表Ｂ−１】
2015524825.tif 000156
【表Ｂ−２】
2015524825.tif 000157
のいずれでもないことを条件とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が、
【化９】
2015524825.tif 000158
から選択され、
Ａが、
【化１０】
2015524825.tif 000159
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１１】
2015524825.tif 000160
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化１２】
2015524825.tif 000161
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１３】
2015524825.tif 000162
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2が、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮから選択されないことを条件とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、
【化１４】
2015524825.tif 000163
から選択される、請求項１４〜１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1B置換基がＡ上に存在しない、請求項１４〜１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1Bがメチルである、請求項１４〜１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
単一のＲ1B置換基が存在する、請求項１４〜１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、Ｚ1が、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、Ｚ1が、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｘが、ＣＭｅ2、シクロブチリデン、およびオキセタニリデンから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択され、Ｘが、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1Aが、
【化１５】
2015524825.tif 000164
（式中、ＲN1は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである）、
【化１６】
2015524825.tif 000165
（式中、ＲN1は、Ｈ、メチル、またはエチルである）、
【化１７】
2015524825.tif 000166
（式中、ＲN2は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される）、
【化１８】
2015524825.tif 000167
（式中、ＲN3は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化１９】
2015524825.tif 000168
（式中、ＲN4は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化２０】
2015524825.tif 000169
（式中、ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化２１】
2015524825.tif 000170
（式中、ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化２２】
2015524825.tif 000171
（式中、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨまたは両方ともメチルである）、
【化２３】
2015524825.tif 000172
（式中、ＲN9は、Ｈである）、
【化２４】
2015524825.tif 000173
（式中、ＲN10は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化２５】
2015524825.tif 000174
（式中、ＲN11は、Ｈおよびメチルから選択される）、および
【化２６】
2015524825.tif 000175
（式中、ＲN12は、Ｈおよびメチルから選択される）
から選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1Aが、
【化２７】
2015524825.tif 000176
から選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2がＨである、請求項１〜２８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ2がメチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ2がＣＦ3である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ3が、構造：
【化２８】
2015524825.tif 000177
を有し、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4Bの一方は、Ｒ4であり、Ｒ4AおよびＲ4Bの他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、請求項１〜３１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8が、すべてＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の１つがＨでない、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｈでない基が、Ｒ6またはＲ7の何れかである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
基Ｒ4AがＲ4であり、Ｒ4B、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8がすべてＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ3が、置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる、請求項１〜３１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ3が、次の構造：
【化２９】
2015524825.tif 000178
の１つから選択され、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）が、すべてＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）の１つが、Ｈでない、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ3が、構造Ｒ3dおよびＲ3eのものである、請求項３８〜４０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してβである、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲN13が、ＨまたはＭｅである、請求項１〜４３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚ3が、Ｈ、Ｍｅ、またはＯＭｅである、請求項１〜４４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンであり、Ｚ2は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキルである）、
（ｉｉｉ）
【化３０】
2015524825.tif 000179
から選択される基（式中、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）、
から選択され、
Ｒ1Cは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（Ｉａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2：
【化３１】
2015524825.tif 000180
であり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
Ｒ1Cは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有し、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（Ｉｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、
【化３２】
2015524825.tif 000181
から選択され、
Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1、Ｒ1A2、Ｒ1A6、およびＲ1A11：
【化３３】
2015524825.tif 000182
から選択される基（式中、
ＲN1は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN2は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN12は、ＨおよびＭｅから選択される）
から選択され、
メチルである単一のＲ1C基が存在してもよく、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、
【化３４】
2015524825.tif 000183
であり、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、これらの１つだけは、Ｈでなく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、
式（Ｉｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４９】
請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、置換フェニルであり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉｉ）
【化３５】
2015524825.tif 000184
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈであり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈであり、
ＲN11は、Ｈであり、
ＲN12は、Ｈである）
から選択され
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉｉ）Ｆ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（ＩＩａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５０】
請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、置換フェニルであり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、オキセタニリジンであり、Ｚ2は、Ｈである）、
（ｉｉｉ）
【化３６】
2015524825.tif 000185
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈであり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈであり、
ＲN11は、Ｈであり、
ＲN12は、Ｈである）
から選択され、
各Ｒ1Bは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、メチルおよびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（ＩＩｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５１】
請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、
【化３７】
2015524825.tif 000186
であり、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1、Ｒ1A2、Ｒ1A6、およびＲ1A11：
【化３８】
2015524825.tif 000187
から選択される基（式中、
ＲN1は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN2は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN12は、ＨおよびＭｅから選択される）
から選択され
Ｆおよびメチルから選択される単一のＲ1B基が存在していてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、
【化３９】
2015524825.tif 000188
であり、
Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、これらの１つだけは、Ｈでなく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、
式（ＩＩｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５２】
ここで記載した化合物１〜４２から選択される化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製方法であって、式Ｆ１の化合物
【化４０】
2015524825.tif 000189
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えて、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換える、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えて、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えることを含み、
Ａ、Ｒ2、およびＲ3は、請求項１または１３において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、調製方法。
【請求項５４】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬薬剤。
【請求項５５】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
【請求項５６】
療法の方法において使用するための、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物の使用。
【請求項５８】
がん治療のための医薬の調製における、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物の使用。
【請求項５９】
ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患の治療方法において使用するための、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物。
【請求項６０】
がん治療の方法において使用するための、請求項１〜５１の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５３に記載の薬剤、または請求項５４に記載の組成物。
【請求項６１】
ヒトまたは動物身体の治療方法において使用するための、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物。
【請求項６２】
ＶＥＧＦＲ３をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項６３】
前記がんが、黒色腫、乳がん、および頭頸部がんから選択される、請求項５８に記載の使用、または請求項６０に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６４】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物と、抗腫瘍剤とを含む抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ４（ＦＬＴ４）としても知られる血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）を阻害する２，４，５−置換ピリミジン、その調製方法、またはこうした化合物を含有する医薬薬剤もしくは組成物に関する。本発明はまた、増殖性疾患、たとえば、がんの治療に加えて、リンパ管形成の制御および／または阻害によって寛解する疾患の治療に、こうした化合物を使用する方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
がんは、２１世紀において、依然として主要な死因となっている。その結果、かなりの薬物研究開発事業が、現在、がん患者にとって延命または治癒の選択肢となりうる治療薬の発見に据えられている。
【０００３】
それぞれが異なる一連の遺伝子特性および成長特性を示す、多くの異なる種類のがんが存在するが、多くの固形がんタイプにおける一般的な共通因子は、転移能である。転移が起こるまで、腫瘍は、身体の一範囲に限定され、外科的介入および／または放射線療法によって制御することができる。しかし、転移によって、がん細胞が身体の異種の部位に広がり、外科的介入によって原発腫瘍病巣は除去することができても、すべての転移病巣の除去を成し遂げるのは非常に難しい。
【０００４】
腫瘍転移は、細胞外基質の破壊、局所実質組織の浸潤、局部血管およびリンパ管への侵入（ｉｎｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ）、循環中での残存および最終的には溢出、二次的組織部位における残存および成長を含む多段階の過程である（Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．（Ｅｌｉｔｅ著）．２０１２；４：１８８８〜１８９７）。
【０００５】
転移は、血管またはリンパ管を介して起こりうる。リンパ管は、いくつかの点で血管と異なる。大きな集合リンパ管は、その壁には脈管平滑筋細胞を、また、リンパの逆流を防ぐ弁も含んでいる。しかし、毛細リンパ管は、典型的な毛細血管とは異なり、周皮細胞および継続する基底層を欠き、内皮間の大きな弁様開口部を含んでいる（Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｍｅｄ．２００３；５：５９〜６６）。毛細リンパ管は、透過性がより大きいために、腫瘍細胞を通過させることにおいて毛細血管より有効である。実験的証拠から、成長する腫瘍病巣内でのリンパ管形成（新たなリンパ管の形成）は、リンパ管を介した転移を促進することが立証されている。リンパ管形成の制御は、リンパ節転移を予防するための魅力的な治療戦略になる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２００７；２５：４２９８〜４３０７）。
【０００６】
リンパ系は、間質腔からの溢出液および巨大分子を血液循環に戻す、内皮細胞によって途切れなく裏打ちされた、毛管および大きな集合管から構成される。リンパ管を介した局部リンパ節への転移は、多くのがんタイプに共通する腫瘍進行過程である。リンパ節波及の程度は、多くのタイプのがんの進度に関する主要な決定要因であり、患部リンパ節の外科的および放射線治療介入の基準として使用される、重要な予後因子である。
【０００７】
成長因子ＶＥＧＦＣまたはＶＥＧＦＤがその膜受容体ＶＥＧＦＲ３に結合することによる分子シグナル伝達は、リンパ管形成の過程において中心的な役割を果たすことが示されている（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；９４：１３５５〜１３６０）。ＶＥＧＦＲ３受容体の刺激は、その細胞内領域のリン酸化を通して起こり、リンパ管内皮細胞を増殖、遊走、および分化させる下流シグナル伝達カスケードの誘因となって、リンパ管の形成につながる（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２００６；３１２：５７５〜５８３）。ＶＥＧＦＣまたはＶＥＧＦＤの発現の増大によって、腫瘍に関連したリンパ管形成が促進されて、局部リンパ節へのリンパを媒介とする転移が可能になることが示されている。こうした所見は、結腸直腸（Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００９；２２：１０９３〜１１００）、肺（Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２１：２２３〜２３１）、胃（Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００９；１４６：８９６〜９０５）、腎臓（Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００８；２０：７２１〜７２５）、前立腺（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４；１０：５１３７〜５１４４）、および卵巣（Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；１０１：１３６４〜１３７４）を含めて、いくつかの異なる腫瘍タイプについて報告されている。ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦＤ／ＶＥＧＦＲ３を媒介とするシグナル伝達の遮断は、げっ歯類のいくつかの腫瘍実験モデルにおいて、リンパ管形成を阻害し、リンパ節転移を抑制することが示されている（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８；１１３：２２５〜２３４；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；１２５：２７４７〜２７５６）。
【０００８】
ＶＥＧＦＲ３は、胚発生の間に内皮細胞において広く発現される、膜貫通チロシンキナーゼ受容体である（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０１１；４３７：１６９〜１８３）。発生の後期段階では、ＶＥＧＦＲ３発現は、リンパ管の発生に限定されてくる。成体では、ＶＥＧＦＲ３発現は、主としてリンパ管内皮およびＣＤ３４＋造血細胞の亜集団に限定される。加えて、ある特定の内分泌臓器中の有窓毛細血管および静脈、ならびに単球、マクロファージ、および一部の樹状細胞（ＤＣ）は、成体においてＶＥＧＦＲ３を引き続き発現させる。マウス胚においてＶＥＧＦＲ３遺伝子が破壊されると、胎生９．５日後に、脈管網形成が機能不全となり、死に至る（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０１１；４３７：１６９〜１８３）。この所見は、ＶＥＧＦＲ３が、胚脈管構造の発生において不可欠な役割を果たすことを実証している。がんにおいて、ＶＥＧＦＲ３は、転移リンパ節のリンパ洞およびリンパ管腫で過剰発現される。さらに、多くの例において、がん細胞それ自体がＶＥＧＦＲ３を発現させる。ＶＥＧＦＲ３を発現させるがん細胞は、その増殖について、ＶＥＧＦＲ３／ＶＥＧＦＣシグナル伝達に依存的であることが示されている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ．２０１１；４７：２３５３〜２３６３）。
【０００９】
前述のことを根拠に、ＶＥＧＦＲ３シグナル伝達の阻害が、この受容体を発現させる内皮細胞の増殖を特徴とする疾患と診断された哺乳動物対象のための治療戦略として強力な潜在的可能性を有することは明らかである。がんの場合では、ＶＥＧＦＲ３をターゲットにすることによって、リンパ行性転移の抑制、およびＶＥＧＦＲ３を発現させるがん細胞の成長の抑制を通して、治療利益が得られると思われる。
【００１０】
興味深いことに、またＶＥＧＦＲ３軸内でのターゲット選択の観点からおそらく重要なことに、ＶＥＧＦＣおよびＶＥＧＦＤ両方の遺伝子がホモ接合性に欠失しているマウスにおいて、血管構造は通常、ＶＥＧＦＲ３ホモ接合性ノックアウトマウスの胚心血管表現型とは異なって発達し、すなわち、こうした２つのリガンドの欠落は、受容体の欠落と同じでない（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８；２８：４８４３〜４８５０）。こうしたデータから、ＶＥＧＦＲ３の別のリガンドが存在する、またはＶＥＧＦＲ３が、そのリガンドＶＥＧＦＣおよびＶＥＧＦＤと無関係な、まだ知られていない形で作用しうることもある可能性が提起される。前述のことから、ＶＥＧＦＲ３をターゲットにすることは、ＶＥＧＦＣまたはＶＥＧＦＤの何れかを単独でターゲットにすることに比べて、ＶＥＧＦＣ／Ｄ−ＶＥＧＦＲ３シグナル伝達を遮断するのに、より有利であることが示唆される。
【００１１】
様々なレベルのＶＥＧＦＲ３活性および選択性を有するチロシンキナーゼ阻害剤が関係する、いくつかの研究が報告されているが（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００６；５：８３５〜８４４；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００７；６：２０１２〜２０２１；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９；６９：８００９〜８０１６；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１２；１１：１６３７〜１６４９）、こうした研究には、一部、少なくとも他のチロシンキナーゼの阻害の結果として生じる多少の制限が伴う。
【００１２】
それでもなお、総括すれば、こうした研究により、ＶＥＧＦＲ３の阻害によって、リンパ管形成および／またはリンパ行性転移が抑制または低減されるという結論が裏付けられる。
【００１３】
したがって、ＶＥＧＦＲ３を選択的に阻害する化合物であれば、増殖性疾患、たとえば、がんの治療に有用となる。
【００１４】
上述のとおり、ＶＥＧＦＲ３は、リンパ管形成の制御において重要な役割を果たす。したがって、ＶＥＧＦＲ３の阻害剤は、リンパ管形成の制御／阻害に治療利益が伴う、がん以外の疾患の治療において有用な場合もある。リンパ系は、慢性炎症性疾患および移植拒絶反応において主要な役割を果たす。ＶＥＧＦＲ３機能の抑制によるリンパ管形成の阻害は、こうした状態において、実現性のある治療戦略となりうる。
【００１５】
たとえば、前臨床研究によって、角膜および眼表面におけるＶＥＧＦＲ３の発現が角膜血管新生の際に変更されること、ならびにＶＥＧＦＲ３がリンパ節への角膜樹状細胞の遊走および角膜移植組織に対する免疫の誘発を媒介することが実証された。移植が炎症性で高度に血管化した被移植体床で行われる、高リスクの角膜移植は、成功率が非常に低く、拒絶反応率が９０％もの高さである（Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００３；７４：１７２〜１７８）。前臨床モデルでは、ＶＥＧＦＲ３抗体での処置によって、角膜移植片拒絶反応が有意に抑制される（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００４；１０：８１３〜８１５）。
【００１６】
眼の脈絡膜における新たな血管の創造である脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因に関係している慢性炎症につながり、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリー構成員のＶＥＧＦＡおよびＶＥＧＦＣの制御されない発現を含む要素によって推進される（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２；２２７（１）：１１６〜２６）。ＶＥＧＦＡをターゲットとするＡＭＤの治療、たとえば、抗ＶＥＧＦＡ抗体のラニビズマブおよびベバシズマブならびに抗ＶＥＧＦアプタマーのペガプタニブが開発されているが、ＶＥＧＦＣおよびその同族受容体ＶＥＧＦＲ３の変調を通して効果をもたらす治療は、これまで臨床評価がなされていない。
【００１７】
したがって、ＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物は、眼疾患、たとえば、角膜移植片拒絶反応および加齢黄斑変性の予防および／または治療に有用となりうる。
【００１８】
さらに、リンパ管が、皮膚の慢性炎症において積極的な役割もつという証拠が強まっている。リンパ管内皮細胞増殖およびリンパ管過形成が、マウスにおける慢性皮膚炎症の中で記載されており、乾癬患者の皮膚病変について報告されている（Ｂｌｏｏｄ  ２００４；１０４：１０４８〜１０５７）。
【００１９】
したがって、ＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物は、皮膚炎症、たとえば、乾癬患者における皮膚病変の予防および／または治療に有用となりうる。
【００２０】
リンパ管形成は、腎臓移植拒絶反応と関連することもわかっている。ＶＥＧＦＣを産生するマクロファージは、腎臓移植組織においてアロ反応性免疫応答を誘発し、その維持を支える、新たなリンパ管の形成を誘発する（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００６；１２：２３０〜２３４）。
【００２１】
したがって、ＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物は、腎臓移植における拒絶反応の予防および／または治療に有用となりうる。
【００２２】
同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０００１７５は、ＦＡＫおよびＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物を開示している。
【発明の概要】
【００２３】
本発明者らは、ＶＥＧＦＲ３阻害剤として有効である特定のクラスの化合物を発見した。こうした化合物は、ＦＡＫおよび／またはＶＥＧＦＲ２などのキナーゼに優るＶＥＧＦＲ３に対する選択性を示しうる。
【００２４】
第１の側面において、本発明は、次式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【化１】
2015524825.tif 000003
【００２５】
式中、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、また１個、２個、または３個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A11：
【化２】
2015524825.tif 000004
【００２６】
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ、および
（ｖｉｉ）＝Ｏ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される。
【００２７】
一部の態様では、本発明の第１の側面の化合物は、上で規定したとおりの式（Ｉ）の化合物であるが、但し、その化合物は、次のものでない。
【表Ａ】
2015524825.tif 000005
【００２８】
第２の側面において、本発明は、次式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【化３】
2015524825.tif 000006
【００２９】
式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ａが任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない、１個または２個の置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A11：
【化４】
2015524825.tif 000007
【００３０】
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、および
（ｖｉ）ＣＮ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される。
【００３１】
一部の態様では、本発明の第２の側面の化合物は、上で定めたとおりの式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであるが、但し、その化合物は、次の化合物のいずれでもない。
【表Ｂ−１】
2015524825.tif 000008
【表Ｂ−２】
2015524825.tif 000009
【００３２】
一部の態様では、第２の側面の化合物は、上で規定したとおりの式（ＩＩ）の化合物であるが、但し、
Ｒ3が、
【化５】
2015524825.tif 000010
【００３３】
から選択され、
Ａが、
【化６】
2015524825.tif 000011
【００３４】
（ここで、Ｒ1Aは、
【化７】
2015524825.tif 000012
【００３５】
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化８】
2015524825.tif 000013
【００３６】
（ここで、Ｒ1Aは、
【化９】
2015524825.tif 000014
【００３７】
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2は、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮから選択されない。
【００３８】
本発明第３の側面は、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製方法であって、式Ｆ１の化合物
【化１０】
2015524825.tif 000015
【００３９】
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を脱離させ、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させる、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させ、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を脱離させることを含み、
Ａ、Ｒ2、およびＲ3は、上で式（Ｉ）または（ＩＩ）において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、調製方法を提供する。
【００４０】
本発明の第４の側面は、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬薬剤を提供する。
【００４１】
また、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護された形態、もしくはプロドラッグの、医薬薬剤としての使用も提供される。
【００４２】
さらに、医薬薬剤として使用するための、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供される。
【００４３】
医薬薬剤は、抗がん剤、リンパ管形成阻害剤、抗転移剤、またはＶＥＧＦＲ３阻害剤でよい。
【００４４】
本発明の第５の側面は、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【００４５】
本発明の第６の側面は、治療の方法において使用するための、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、第４の側面の薬剤、または第５の側面の組成物を提供する。
【００４６】
本発明の第７の側面は、ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患または状態を治療するための医薬の調製における、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、第４の側面の薬剤、または第５の側面の組成物の使用に備える。本発明の第７の側面は、ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患または状態の治療方法において使用するための、第１の側面もしくは第２の側面の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、第４の側面の薬剤、または第５の側面の組成物も提供する。
【００４７】
本発明の第８の側面は、がん治療のための医薬の調製における、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、第４の側面の薬剤、または第５の側面の組成物の使用に備える。本発明の第８の側面は、がん治療の方法において使用するための、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、第４の側面の薬剤、または第５の側面の組成物も提供する。
【００４８】
本発明のさらなる側面は、ヒトまたは動物身体の治療方法において、好ましくは医薬組成物の形で使用するための、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、第４の側面の薬剤、または第５の側面の組成物を提供する。
【００４９】
本発明の別の側面は、ＶＥＧＦＲ３をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞または細胞可溶化液を、有効量の、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、第４の側面の薬剤、または第５の側面の組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明のさらに別の側面は、第１の側面または第２の側面何れかの、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、第４の側面の薬剤、または第５の側面の組成物と、抗腫瘍剤とを含む抗がん治療を提供する。
【００５１】
本発明の第１および第２の側面からの基ＡのそれぞれおよびＲ1〜Ｒ4について、以下でより詳細に論述する。
【００５２】
Ａ
Ａは、（本発明の第２の側面では）任意に置換されていてもよいフェニル、および（本発明の第１の側面では）ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる。
【００５３】
Ａは、無置換フェニルである場合、構造：
【化１１】
2015524825.tif 000016
【００５４】
を有する。
【００５５】
Ａが置換フェニルである場合、Ｒ1A基は、メタまたはパラの何れかの場合があり、そのとおりに、Ａは、構造：
【化１２】
2015524825.tif 000017
【００５６】
を有する場合があり、Ｒ1B基は、化合物の残部への接続点に対してαになることはない（すなわち、アスタリスクを付けた位置になることはない）。
【００５７】
Ａが、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、５〜１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいるとき、Ａは、ヘテロ芳香族化合物（すなわち、少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する化合物）の芳香族環原子から水素原子を除去して得られる一価の部分であり、この部分は、５〜１０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【００５８】
単環式ヘテロアリール基の例としては、限定はしないが、
Ｎ1：ピロール（アゾール）（５員）、ピリジン（アジン）（６員）、
Ｏ1：フラン（オキソール）（５員）、
Ｓ1：チオフェン（チオール）（５員）、
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（５員）、イソオキサゾール（５員）、イソキサジン（６員）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（５員）、
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（５員）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（５員）、イソチアゾール（５員）、
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（５員）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（５員）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（６員）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（６員）（たとえば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（６員）、
Ｎ3：トリアゾール（５員）、トリアジン（６員）、および
Ｎ4：テトラゾール（５員）
から派生するものが挙げられる。
【００５９】
縮合環を含むヘテロアリール基の例としては、限定はしないが、
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（たとえば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）から派生する（縮合した２つの環を有する）９員、
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）から派生する（縮合した２つの環を有する）１０員
から派生するものが挙げられる。
【００６０】
すなわち、Ａは、５〜１０員ヘテロアリール基であるとき、上で挙げた基の何れかから選択されていてよい。
【００６１】
一部の態様では、Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｎ原子である。
【００６２】
Ａが６員ヘテロアリールである場合、Ｒ1A基は、ＮＨ基に対してメタまたはパラの何れかの場合がある。Ａが、５員ヘテロアリールまたは７〜１０員ヘテロアリールである場合、Ｒ1A基は、−ＮＨ−基に対してαでない。すなわち、Ａが５員ヘテロアリールであるとき、Ｒ1A基は、−ＮＨ−基に対してβである。
【００６３】
Ｒ1A
Ｒ1Aは、次の構造の１つを有していてよい。
【００６４】
ＣＨ2ＮＨＺ1、
ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＺ1、
ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＮＨＺ1、
【化１３】
2015524825.tif 000018
【００６５】
式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。
【００６６】
ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲN5、ＲN6、ＲN9、ＲN10、ＲN11、およびＲN12はそれぞれ、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから独立に選択される。ＲN4、ＲN7、およびＲN8はそれぞれ、Ｈまたはメチルの何れかから独立に選択される。
【００６７】
Ｚ1およびＺ2はそれぞれ、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、およびプロパ−２−イル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル（すなわち、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−メチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−エチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−プロパ−１−イル、およびＣ（＝Ｏ）Ｏ−プロパ−２−イル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから独立に選択される。
【００６８】
Ｒ1B
各Ｒ1B基は、Ｃ1〜3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、およびプロパ−２−イル）、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−Ｃ1〜3アルキル（すなわち、メトキシ、エトキシ、プロパ−１−オキシ、およびプロパ−２−オキシ）、またはＣＮでよい。こうした基は、ＮＨ基に対してαになることを除き、Ａにおける利用可能などの環位置にあってもよい。２つまでのＲ1B基（すなわち１つまたは２つ）が存在してよい。
【００６９】
Ｒ1C
各Ｒ1C基は、Ｃ1〜3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イル、およびプロパ−２−イル）、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−Ｃ1〜3アルキル（すなわち、メトキシ、エトキシ、プロパ−１−オキシ、およびプロパ−２−オキシ）、ＣＮ、または＝Ｏでよい。こうした基は、Ａにおける利用可能などの環位置において置換をなしてもよい。Ａの性質、特に環原子および環ヘテロ原子の数、ならびにＲ1Aが存在するかどうかに応じて、３つまでのＲ1C基（すなわち、１、２、または３つ）が存在してよい。
【００７０】
Ｒ2
Ｒ2は、Ｈ、ハロ（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択される。
【００７１】
一部の態様では、ハロ基は、ＦまたはＣｌの何れかである。
【００７２】
Ｒ3
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる。
【００７３】
Ｒ3は、置換フェニルであるとき、構造：
【化１４】
2015524825.tif 000019
【００７４】
を有し、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。Ｒ4AおよびＲ4Bの一方はＲ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される。
【００７５】
Ｒ3が置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系が、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいるとき、Ｒ3は、次の基：
ピリジル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）の何れかから選択されていてよい。
【００７６】
Ｒ3は、置換６員ヘテロアリール基であるとき、次の構造の１つを有していてよい。
【化１５】
2015524825.tif 000020
【００７７】
ここで、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方はＲ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される。
【００７８】
Ｒ4が−Ｃ2Ｈ4−基に対してαであるとき、Ｒ4は、オルトであると述べてもよい。Ｒ4が−Ｃ2Ｈ4−基に対してβであるとき、Ｒ4は、メタであると述べてもよい。
【００７９】
Ｒ3上の別の任意の置換基は、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。こうした別の基は、Ｒ4に占有されることを除き、Ｒ3における利用可能などの環位置にあってもよい。Ｒ3の性質、特に環ヘテロ原子の数に応じて、４つまでの別の任意の置換基（すなわち、１、２、３または４つ）が存在してよい。
【００８０】
Ｒ4
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3である。
【００８１】
ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、またはＯＣＨ3から選択される。すなわち、Ｒ4は、
（ｉ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
（ｉｉ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
（ｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、
（ｉｖ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）Ｈ、および
（ｖ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ
から選択される。
【００８２】
但し書き
第２の側面の一部の態様では、ＷＯ２０１２／１１０７７３の化合物は、本出願から放棄される（以下のＣ１〜Ｃ３２）。
【表Ｃ−１】
2015524825.tif 000021
【表Ｃ−２】
2015524825.tif 000022
【００８３】
第２の側面の他の態様では、本発明の化合物は、参照によりここに援用されるＷＯ２０１２／１１０７７３に記載のものを包含しない。特に、Ｒ3が、
【化１６】
2015524825.tif 000023
【００８４】
から選択され、
Ａが、
【化１７】
2015524825.tif 000024
【００８５】
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１８】
2015524825.tif 000025
【００８６】
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化１９】
2015524825.tif 000026
【００８７】
（ここで、Ｒ1Aは、
【化２０】
2015524825.tif 000027
【００８８】
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2は、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮからは選択されない。
【００８９】
他の形態を含める
上述のことには、こうした置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、および保護形態が含まれる。たとえば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、そのアニオン（カルボン酸イオン）形態（−ＣＯＯ-）、塩、または溶媒和物、ならびに従来の保護形態も包含する。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩、または溶媒和物、たとえば、塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態を包含する。同様に、ヒドロキシル基への言及も、そのアニオン形態（−Ｏ-）、塩、または溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の従来の保護形態を包含する。
【００９０】
α／β
用語αおよびβは、ここでは、環上の置換基の相対的な位置を示すのに使用する。疑義を回避するために、その意味を以下の構造で図解する。
【化２１】
2015524825.tif 000028
【００９１】
式中、ブロモ基は、クロロ基に対してαであり、ヨード基は、クロロ基に対してβである。
【００９２】
異性体、塩、溶媒和物、保護形態、およびプロドラッグ
ある特定の化合物は、限定はしないが、シスおよびトランス形、ＥおよびＺ形、ｃ、ｔ、およびｒ形、エンドおよびエキソ形、Ｒ、Ｓ、およびメソ形、ＤおよびＬ形、ｄおよびｌ形、（＋）および（−）形、ケト、エノール、およびエノラート形、シンおよびアンチ形、シンクリナルおよびアンチクリナル形、αおよびβ形、アキシアルおよびエクアトリアル形、舟、いす、ねじれ、封筒、および半いす形、ならびにこれらの組合せを含めた、１種以上の特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマー、立体異性、互変異性、配座、またはアノマー形（以下では、一まとめにして「異性体」（または「異性体形」）と呼ぶ）で存在してもよい。
【００９３】
互変異性体形について以下で論述する場合を除き、ここで使用する用語「異性体」から、構造（structural）（または構造（constitutional））異性体（すなわち、単に空間中の原子の位置によるのでなく、むしろ原子間の接続が異なる異性体）は、具体的に除外されることを留意されたい。たとえば、メトキシ基−ＯＣＨ3への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ2ＯＨへの言及としては解釈されない。同様に、ｏｒｔｈｏ−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるｍｅｔａ−クロロフェニルへの言及としては解釈されない。しかし、構造のクラスへの言及は、そのクラス内に含まれる構造異性体形を適切に包含しうる（たとえば、Ｃ1〜7アルキルは、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを包含し、ブチルは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含し、メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ−、ｍｅｔａ−、およびｐａｒａ−メトキシフェニルを包含する）。
【００９４】
上記の除外は、たとえば、次の互変異性体対：ケト／エノール（以下で図解する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒロキシアゾ、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロのように、互変異性体形、たとえば、ケト、エノール、およびエノレート形には関係しない。
【化２２】
2015524825.tif 000029
【００９５】
用語「異性体」には、１つ以上の同位体置換を有する化合物が具体的に含まれることを留意されたい。たとえば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、および3Ｈ（Ｔ）を含めて、どの同位体形態でもよく、Ｃは、12Ｃ、13Ｃ、および14Ｃを含めてどの同位体形態でもよく、Ｏは、16Ｏおよび18Ｏを含めて、どの同位体形態でもよいなど。
【００９６】
別段指定しない限り、特定の化合物への言及は、その（完全または部分的）ラセミおよび他の混合物を含めて、こうしたすべての異性体形を包含する。このような異性体形の調製（たとえば、不斉合成）および分離（たとえば、分別結晶およびクロマトグラフィー手段）の方法は、当業界で公知であり、またはここで教示する方法もしくは既知の方法を既知の要領で適合させることにより容易に実現される。
【００９７】
別段指定しない限り、特定の化合物への言及は、たとえば、以下で論述するとおりの、そのイオン、塩、溶媒和物、および保護形態も包含する。
【００９８】
活性化合物の対応する塩、たとえば、薬学的に許容される塩の調製、精製、および／または取扱は、好都合または望ましいといえる。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）において論述されている。
【００９９】
たとえば、化合物がアニオン性である、またはアニオンになりうる（たとえば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-になりうる）官能基を有する場合、塩は、適切なカチオンと形成されうる。適切な無機カチオンの例としては、限定はしないが、アルカリ金属イオン、たとえば、Ｎａ+およびＫ+、アルカリ土類カチオン、たとえば、Ｃａ2+およびＭｇ2+、ならびに他のカチオン、たとえば、Ａｌ3+が挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定はしないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）および置換アンモニウムイオン（たとえば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、たとえば、リシンおよびアルギニンから導かれるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１００】
化合物がカチオン性である、またはカチオンになりうる（たとえば、−ＮＨ2は、−ＮＨ3+になりうる）官能基を有する場合、塩は、適切なアニオンと形成されうる。適切な無機アニオンの例としては、限定はしないが、次の無機酸：塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導かれるものが挙げられる。適切な有機アニオンの例としては、限定はしないが、次の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸（salicyclic acid）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸（2-acetyoxybenzoic acid）、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸、およびグルコン酸から導かれるものが挙げられる。適切なポリマーアニオンの例としては、限定はしないが、次のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導かれるものが挙げられる。
【０１０１】
活性化合物の対応する溶媒和物の調製、精製、および／または取扱は、好都合または望ましいといえる。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質（たとえば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の錯体を指すのに、従来の意味で使用する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合に、水和物、たとえば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼んでもよい。
【０１０２】
化学的に保護された形での活性化合物の調製、精製、および／または取扱は、好都合または望ましいといえる。ここで使用する用語「化学的に保護された形態」は、１つ以上の反応性官能基が、望ましくない化学反応から保護されている、すなわち、被保護または保護基（被マスキングもしくはマスキング基または被ブロックもしくはブロック基としても知られる）の形である、化合物に関係する。反応性官能基を保護することにより、保護されていない他の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を及ぼすことなく実施することができ、保護基は、通常は後続の工程において、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去することができる。たとえば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９９）を参照されたい。
【０１０３】
たとえば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、たとえば、ｔ−ブチルエーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＯＡｃ）として保護してもよい。
【０１０４】
たとえば、アルデヒドまたはケトン基は、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が、たとえば第一級アルコールとの反応によってジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）2）に変換されている、それぞれアセタールまたはケタールとして保護してもよい。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大幅に過剰の水を使用して加水分解することにより、容易に再生する。
【０１０５】
たとえば、アミン基は、たとえば、アミドまたはウレタンとして、たとえば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ3）、ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨ−Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨ−Ｂｏｃ）、２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ4Ｃ6Ｈ5、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）、または適切な場合では、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ・）として保護してもよい。
【０１０６】
たとえば、カルボン酸基は、エステルとして、たとえば、Ｃ1〜7アルキルエステル（たとえば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）、Ｃ1〜7ハロアルキルエステル（たとえば、Ｃ1〜7トリハロアルキルエステル）、トリＣ1〜7アルキルシリル−Ｃ1〜7アルキルエステル、もしくはＣ5〜20アリール−Ｃ1〜7アルキルエステル（たとえば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として、またはアミドとして、たとえば、メチルアミドとして保護してもよい。
【０１０７】
たとえば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、たとえば、ベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3）として保護してもよい。
【０１０８】
プロドラッグの形での活性化合物の調製、精製、および／または取扱は、好都合または望ましいといえる。ここで使用する用語「プロドラッグ」は、（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）代謝されたとき、所望の活性化合物を生じる化合物に関係する。通常、プロドラッグは、不活性である、または活性化合物より活性が低いが、有利な取扱、投与、または代謝特性が得られることもある。たとえば、あるプロドラッグは、活性化合物のエステル（たとえば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断されて、活性薬物を与える。このようなエステルは、たとえば、親化合物中のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）の何れかを、適切な場合、親化合物中に存在する他の何れかの反応性基を事前に保護しながらエステル化した後、必要なら脱保護することにより生成してもよい。そのような代謝的に不安定なエステルの例としては、Ｒが、Ｃ１〜７アルキル（たとえば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）、Ｃ1〜7アミノアルキル（たとえば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、およびアシルオキシ−Ｃ1〜7アルキル（たとえば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、たとえば、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボンキシル（carbonxyl）オキシエチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが挙げられる。
【０１０９】
また、あるプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応の後に活性化合物を生じる化合物を与える。たとえば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他の配糖体複合物でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０１１０】
選択性
他のキナーゼ、たとえば、ＦＡＫおよび／またはＶＥＧＦＲ２に優る、ＶＥＧＦＲ３の阻害に対する化合物の選択性は、細胞検定結果によって証明することができる（たとえば、以下で記載するＶＥＧＦＲ３およびＶＥＧＦＲ２検定を参照されたい）。
【０１１１】
さらなる態様
次の態様および優先傾向は、本発明の第１と第２両方の側面に関し、適宜、互いに組み合わせてもよい。
【０１１２】
Ａ
第２の側面では、Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルであり、構造：
【化２３】
2015524825.tif 000030
【０１１３】
を有する場合があり、Ｒ1B基は、化合物の残部への接続点に対してαになることはない。
【０１１４】
こうした態様では（すなわち、Ａがフェニルであるとき）、Ｒ1B置換基が存在しないか、または単一のＲ1B置換基が存在するかの何れかであることが好ましいといえる。単一のＲ1B置換基が存在する場合、Ｒ1B置換基は、メタまたはパラでよく、そのとおりに、別の好ましいＡ基として、
【化２４】
2015524825.tif 000031
【０１１５】
が挙げられる。
【０１１６】
第１の側面の一部の態様では、Ａは、任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリール基である。６員ヘテロアリール基としては、限定はしないが、ピリジル、イソオキサジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【０１１７】
こうした態様において、Ａは、ピリジルであることが好ましいといえ、構造：
【化２５】
2015524825.tif 000032
【０１１８】
を有する場合がある。
【０１１９】
こうした態様において、Ｒ1Aが存在するとき、Ｒ1Cは、オキソ（＝Ｏ）基でないことが好ましい。これらの構造の中では、Ａ6が一層好ましいといえる。
【０１２０】
こうした態様では（すなわち、Ａが６員ヘテロアリール基であるとき）、Ｒ1C置換基が存在しないことが好ましいといえる。したがって、Ａがピリジルであり、Ｒ1C基が存在しないとき、Ａは、構造：
【化２６】
2015524825.tif 000033
【０１２１】
を有する場合がある。これらの構造の中では、Ａ6Aが一層好ましいといえる。
【０１２２】
第１の側面の一部の態様では、Ａは、任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である。５員ヘテロアリール基としては、限定はしないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【０１２３】
こうした態様において、Ａは、ピラゾリルであることが好ましいといえ、構造：
【化２７】
2015524825.tif 000034
【０１２４】
を有する場合がある。
【０１２５】
こうした態様において、Ｒ1Cは、オキソ（＝Ｏ）基でないことが好ましい。これらの構造の中で、Ａ16およびＡ18が一層好ましいといえる。
【０１２６】
こうした態様では（すなわち、Ａが５員ヘテロアリール基であるとき）、Ｒ1C置換基が存在しないことが好ましいといえる。したがって、Ａがピラゾリルであり、Ｒ1C基が存在しないとき、Ａは、構造：
【化２８】
2015524825.tif 000035
【０１２７】
を有していてよい。これらの構造の中で、Ａ19Aが一層好ましいといえる。
【０１２８】
したがって、Ａの特に好ましい構造としては、
【化２９】
2015524825.tif 000036
【０１２９】
が挙げられる。
【０１３０】
Ｒ1A
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1である一部の態様では、Ｚ1は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、好ましくはＭｅまたはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、好ましくはＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、および
（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
の何れか１つでよい。
【０１３１】
こうした態様の一部において、Ｚ1は、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択されるものでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される。
【０１３２】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1である一部の態様では、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択されるものでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、ＣＨ2ＮＨＺ1およびＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＺ1から選択される。
【０１３３】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1である一部の態様では、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択されるものでよく、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択されるものでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、およびＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される。
【０１３４】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｚ2は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、好ましくはＭｅまたはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、好ましくはＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、および
（ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ
の何れか１つでよい。
【０１３５】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｚ2は、Ｈでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、構造：
【化３０】
2015524825.tif 000037
【０１３６】
を有する。
【０１３７】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｚ2は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、構造：
【化３１】
2015524825.tif 000038
【０１３８】
を有する。
【０１３９】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｘは、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択されるものでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、構造：
【化３２】
2015524825.tif 000039
【０１４０】
を有する。
【０１４１】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2である一部の態様では、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択されるものでよく、Ｘは、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択されるものでよい。したがって、こうした態様において、Ｒ1Aは、構造：
【化３３】
2015524825.tif 000040
【０１４２】
を有する。
【０１４３】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３４】
2015524825.tif 000041
【０１４４】
であり、ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様のあるものでは、ＲN1は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN1は、Ｈ、メチル、またはエチルであることが好ましいといえる。
【０１４５】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３５】
2015524825.tif 000042
【０１４６】
であり、ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様のあるものでは、ＲN2は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN2は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１４７】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３６】
2015524825.tif 000043
【０１４８】
であり、ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN3は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN3は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１４９】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３７】
2015524825.tif 000044
【０１５０】
であり、ＲN4は、Ｈまたはメチルから選択される。こうした態様の一部では、ＲN4は、Ｈであることが好ましいといえる。
【０１５１】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３８】
2015524825.tif 000045
【０１５２】
であり、ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN5は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN5は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１５３】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化３９】
2015524825.tif 000046
【０１５４】
であり、ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部において、ＲN6は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN6は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１５５】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４０】
2015524825.tif 000047
【０１５６】
であり、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨまたは両方ともメチルである。こうした態様の一部では、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨであることが好ましいといえる。
【０１５７】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４１】
2015524825.tif 000048
【０１５８】
であり、ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN9は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN9は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１５９】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４２】
2015524825.tif 000049
【０１６０】
であり、ＲN10は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN10は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN10は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１６１】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４３】
2015524825.tif 000050
【０１６２】
であり、ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN11は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN11は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１６３】
一部の態様では、Ｒ1Aは、
【化４４】
2015524825.tif 000051
【０１６４】
であり、ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ3〜4シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル）、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。こうした態様の一部では、ＲN12は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましいといえる。こうした態様の他のものでは、ＲN12は、Ｈ、メチル、またはエチル、より好ましくはＨまたはメチルであることが好ましいといえる。
【０１６５】
特に好ましいＲ1A基としては、
【化４５】
2015524825.tif 000052
【０１６６】
が挙げられる。
【０１６７】
Ｒ1B（第２の側面）
一部の態様では、Ｒ1B置換基は、存在しない。
【０１６８】
一部の態様では、Ｒ1Bは、好ましくはＣ1〜3アルキル、より好ましくはメチルである。
【０１６９】
一部の態様では、単一のＲ1B置換基が存在する。Ｒ1B置換基は、Ｃ1〜3アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、およびＣＮでよい。こうした態様の一部では、Ｒ1B置換基は、好ましくはＦまたはＣ1〜3アルキル、より好ましくはＦまたはメチルである。
【０１７０】
Ｒ1C（第１の側面）
一部の態様では、Ｒ1C置換基は、存在しない。
【０１７１】
一部の態様では、Ｒ1Cは、好ましくはＣ1〜3アルキル、より好ましくはメチルである。
【０１７２】
一部の態様では、単一のＲ1C置換基が存在する。Ｒ1C置換基は、Ｃ1〜3アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、ＣＮ、および＝Ｏでよい。こうした態様の一部において、Ｒ1C置換基は、好ましくはＣ1〜3アルキル、より好ましくはメチルである。
【０１７３】
Ｒ2
一部の態様では、Ｒ2は、Ｈである。
【０１７４】
一部の態様では、Ｒ2は、ハロ（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。こうした態様の一部において、ハロ基は、ＦまたはＣｌの何れかである。
【０１７５】
一部の態様では、Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロパ−１−イルおよびプロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。こうした態様の一部において、Ｃ1〜4アルキル基は、メチルまたはエチルであり、メチルが好ましいといえる。
【０１７６】
一部の態様では、Ｒ2は、ＣＦ3およびＣＦ2Ｈから選択される。こうした態様の一部において、Ｒ2は、ＣＦ3である。
【０１７７】
一部の態様では、Ｒ2は、ＣＮである。
【０１７８】
一部の態様では、Ｒ2は、メトキシである。
【０１７９】
Ｒ3
一部の態様では、Ｒ3は、置換フェニルであり、したがって、構造：
【化４６】
2015524825.tif 000053
【０１８０】
を有し、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。Ｒ4AおよびＲ4Bの一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される。こうした態様の一部では、Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8は、すべてＨである。こうした態様の他のものでは、Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の１つは、Ｈでなく、したがって、Ｆ、メチル、またはＣＦ3である。Ｈでない基は、好ましくは、Ｒ6またはＲ7でよい。
【０１８１】
一部の態様では、Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ4B、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、すべてＨであり、Ｒ4Aは、Ｒ4である。
【０１８２】
一部の態様では、Ｒ3は、置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる。こうした態様において、Ｒ3は、ピリジルであることが好ましいといえ、構造：
【化４７】
2015524825.tif 000054
【０１８３】
を有する場合があり、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択される。Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される。これらの構造の中で、Ｒ3dおよびＲ3eが好ましいといえる。こうした態様の一部では、Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、すべてＨである。こうした態様の他のものでは、Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）の１つは、Ｈでなく、したがって、Ｆ、メチル、またはＣＦ3である。一部の態様では、Ｆ置換基は、環窒素原子に対してαでないことが好ましいといえる。
【０１８４】
Ｒ4
一部の態様では、Ｒ4は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである。
【０１８５】
一部の態様では、Ｒ4は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してβである。
【０１８６】
一部の態様では、ＲN13は、Ｈである。
【０１８７】
他の態様では、ＲN13は、Ｍｅである。
【０１８８】
一部の態様では、Ｚ3は、Ｈである。
【０１８９】
他の態様では、Ｚ3は、Ｍｅである。
【０１９０】
他の態様では、Ｚ3は、ＯＭｅである。
【０１９１】
本発明の一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグであり、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンであり、Ｚ2は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキルである）、
（ｉｉｉ）
【化４８】
2015524825.tif 000055
【０１９２】
から選択される基（式中、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）、
から選択され、
Ｒ1Cは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである。
【０１９３】
本発明の一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグであり、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2：
【化４９】
2015524825.tif 000056
【０１９４】
であり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
Ｒ1Cは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有し、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである。
【０１９５】
本発明の一部の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグであり、
【化５０】
2015524825.tif 000057
【０１９６】
Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1、Ｒ1A2、Ｒ1A6、およびＲ1A11：
【化５１】
2015524825.tif 000058
【化５２】
2015524825.tif 000059
【０１９７】
から選択される基（式中、
ＲN1は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN2は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN12は、ＨおよびＭｅから選択される）
から選択され、
メチルである単一のＲ1C基が存在してもよく、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、
【化５３】
2015524825.tif 000060
【０１９８】
であり、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、これらの１つだけは、Ｈでなく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【０１９９】
本発明の一部の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグであり、
Ａは、置換フェニルであり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉｉ）
【化５４】
2015524825.tif 000061
【０２００】
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈであり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈであり、
ＲN11は、Ｈであり、
ＲN12は、Ｈである）
から選択され
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉｉ）Ｆ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである。
【０２０１】
本発明の一部の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグであり、
Ａは、置換フェニルであり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、オキセタニリジンであり、Ｚ2は、Ｈである）、
（ｉｉｉ）
【化５５】
2015524825.tif 000062
【０２０２】
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈであり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈであり、
ＲN11は、Ｈであり、
ＲN12は、Ｈである）
から選択され、
各Ｒ1Bは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、メチルおよびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである。
【０２０３】
本発明の一部の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）のもの、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグであり、
Ａは、
【化５６】
2015524825.tif 000063
【０２０４】
であり、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1、Ｒ1A2、Ｒ1A6、およびＲ1A11：
【化５７】
2015524825.tif 000064
【０２０５】
から選択される基（式中、
ＲN1は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN2は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN12は、ＨおよびＭｅから選択される）
から選択され
Ｆおよびメチルから選択される単一のＲ1B基が存在していてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、
【化５８】
2015524825.tif 000065
【０２０６】
であり、
Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、これらの１つだけは、Ｈでなく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【０２０７】
式ＩおよびＩＩの化合物に関して表明した優先傾向は、適切な場合、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｃの化合物にも当てはまる。
【０２０８】
本発明の態様は、化合物１〜４１を含めた、例の化合物である。特に重要な態様として、化合物５、６、１４、１６、２４、２８、３０、および３１が挙げられる。
【０２０９】
一般合成法
本発明の化合物は、以下の一般法を用い、実験の欄で詳細に記載する手順を使用して調製することができる。言及する反応条件は、例示的であり、非限定的である。
【０２１０】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製方法は、式Ｆ１の化合物
【化５９】
2015524825.tif 000066
【０２１１】
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を脱離させ、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させる、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を脱離させ、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を脱離させることを含み、
Ａ、Ｒ2、およびＲ3は、上で式（Ｉ）または（ＩＩ）において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である。
【０２１２】
式Ａ−ＮＨ2の化合物および式ＨＣ≡Ｒ3の化合物は、式Ｆ１の化合物と、別途、または何れかの順序で順次、または同時に反応させることができることは理解されよう。
【０２１３】
脱離基Ｌ1およびＬ2は、適切などんな脱離基、たとえば、ハロゲン原子（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＳＲまたは−Ｓ０2Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜4直鎖または分枝アルキル基である）でもよい。一部の態様では、Ｌ1およびＬ2は、同じでも異なってもよく、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ2Ｍｅからなる群から選択されるものでよい。
【０２１４】
上述のとおりの式ＩおよびＩＩの化合物は、上記の規定が当てはまる、以下で概略を述べる合成戦略によって調製することができる。
【化６０】
2015524825.tif 000067
【０２１５】
式Ｆ１の化合物を、式Ｆ２の置換されている市販または合成アミノ置換化合物（スキームＣ〜Ｎにおいて調製される）と反応させると、式Ｆ３の中間体（Ｌ1およびＬ2は、同じでも異なってもよく、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ2Ｍｅを含む）を生成することができる。
【０２１６】
Ｌ1およびＬ2が異なっている式Ｆ１の化合物を調製して、位置選択的置換を可能にしてもよいし、またはＬ1＝Ｌ2の適切な反応条件（溶媒の選択、反応温度、ルイス酸の付加、たとえば、Ｅｔ2Ｏ中でＺｎＣｌ2）を用いて、Ｌ1がＬ2に優って選択的に脱離するのを可能にすることもできる。位置化学的混合物および二置換が実現される場合では、位置異性体をクロマトグラフィーによって分離してもよい。
【０２１７】
Ｌ1＝Ｌ2である式Ｆ１の化合物は、市販品、たとえば、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、２，４，５−トリクロロピリミジン、２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン、２，４−ジクロロ−５−シアノピリミジンとして入手可能であり、または市販の出発材料から容易に調製することもできる。Ｒ2＝ＣＦ3であり、Ｌ1とＬ2の差異化が望ましい場合では、スキームＢで概略を述べる方法を用いてもよい。
【化６１】
2015524825.tif 000068
【０２１８】
市販品として入手可能な２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ１）を、塩化亜鉛（ＩＩ）の存在下でナトリウムチオメトキシドと選択的に反応させると、２−チオメチル−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ２）を得ることができる。２−チオメチル−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ２）は、２位および４位のさらなる差異化が必要である場合、または付加的な活性化が望ましい場合、たとえば、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ条件下で、および／またはｍ−ＣＰＢＡでの酸化によって、２−チオメチル−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ３）に変換することによりさらに反応させて、対応するスルホンを得ることもできる。
【０２１９】
市販品として入手可能な式Ｆ２のアミノ化合物の例としては、限定はしないが、表１に示すものが挙げられる。
【表１】
2015524825.tif 000069
【０２２０】
式Ｆ２の化合物は、市販と合成の両方とも、式Ｆ１のピリミジンと結合させる前または後の何れかにおいて、限定はしないが、加水分解、アルキル化、アシル化、求電子ハロゲン化、および光延カップリングを含めた、広範囲の化学事象によって、さらに改変できることは理解されよう。
【０２２１】
市販品として入手可能な式Ｆ２のアミノ化合物に加えて、限定はしないが、表２に示すものを含めた、類似した数多くの含ニトロ化合物も、市販品として入手可能である。
【表２】
2015524825.tif 000070
【０２２２】
こうした化合物を、適切な条件下、たとえば、水素雰囲気中のパラジウム存在下で還元すると、式Ｆ２のアミノ化合物を得ることができることは理解されよう。
【０２２３】
本発明の合成アミノ化合物は、ある範囲の手順によって調製してもよい。フェニルを含んだ出発材料の代わりに適切なヘテロ芳香族系を用いることで、以下で概略を述べる方法に類似した方法によって、ヘテロ環類似体も調製してもよいことは理解されよう。
【化６２】
2015524825.tif 000071
【０２２４】
市販品として入手可能な１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｇ４）またはその塩を、Ｂｏｃ無水物と反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ５）を得ることができる。触媒、たとえば、パラジウムチャコールの存在下での水素化によって、引き続いて還元すると、対応するアニリンであるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ６）が得られる。
【化６３】
2015524825.tif 000072
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ９）は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型の反応において、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ７）と、Ｌ3＝ＩまたはＢｒである式Ｆ４の化合物を結合させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ８）を得ることにより調製できる。触媒、たとえば、パラジウムチャコールの存在下、水素で還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ９）が得られる。
【化６４】
2015524825.tif 000073
【０２２６】
Ｇ６の対応する４−ピペリジン類似体は、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１０）をビニルトリフレートＧ１１に変換することから出発する一続きの反応によって調製することができる。Ｇ１１を、鈴木型の反応において（４−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１２）と結合させると、テトラヒドロピリジンＧ１３が得られる。触媒、たとえば、パラジウムチャコール存在下での水素化によって引き続いて還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１４）が得られる。
【化６５】
2015524825.tif 000074
【０２２７】
Ｇ９の対応する４−（３−アミノフェニル）ピペリジン類似体は、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１０）をビニルトリフレートＧ１１に変換することから出発する一続きの反応によって調製することができる。Ｇ１１を、鈴木型の反応において（３−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１５）と結合させると、テトラヒドロピリジンＧ１６が得られる。触媒、たとえば、パラジウムチャコール存在下での水素化によって引き続いて還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１７）が得られる。
【化６６】
2015524825.tif 000075
【０２２８】
Ｇ１４の３−（４−アミノフェニル）ピペリジン位置異性体は、市販品として入手可能な、Ｌ3＝ＩまたはＢｒである式Ｆ５の化合物を、鈴木型の反応において、ピリジン−３−イルボロン酸（Ｇ１８）と反応させて、３−（４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｇ１９）を生成することにより調製できる。Ｇ１９を、触媒、たとえば、酸化白金の存在下、水素で還元すると、４−（ピペリジン−３−イル）アニリン（Ｇ２０）が得られ、これを、Ｂｏｃ無水物を使用して保護して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ２１）を得てもよい。
【化６７】
2015524825.tif 000076
【０２２９】
Ｇ１４の２−（４−アミノフェニル）ピペリジン位置異性体は、市販品として入手可能な、Ｌ3＝ＩまたはＢｒである式Ｆ５の化合物を、鈴木型の反応において、ピリジン−２−イルボロン酸（Ｇ２２）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｇ２３）を生成することにより調製できる。Ｇ２３を、触媒、たとえば、酸化白金の存在下、水素で還元すると、４−（ピペリジン−２−イル）アニリン（Ｇ２４）が得られ、これを、Ｂｏｃ無水物を使用して保護して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ２５）を得てもよい。
【化６８】
2015524825.tif 000077
【０２３０】
市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ２６）は、トリフルアミド、および適切な塩基、たとえばＮａＨＭＤＳの存在下で、ビニルトリフレートＧ２７とＧ２８の混合物に変換することができる。この混合物を、鈴木条件下で（４−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１２）と結合させると、ジヒドロピロールＧ２９およびＧ３０が得られる。この混合物を、触媒、たとえば、１０％パラジウムチャコールの存在下で水素を使用して還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ３１）が得られる。
【化６９】
2015524825.tif 000078
【０２３１】
市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｇ３２）と４−ヨード−ニトロベンゼン（Ｇ３３）を金属／シリルを媒介として結合させると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｇ３４）が得られる。触媒、たとえば、パラジウムチャコール存在下での水素化によって、引き続いて還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｇ３５）が得られる。
【化７０】
2015524825.tif 000079
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ３９）は、市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（Ｇ３６）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｇ３７）の、熱的条件下での芳香族求核置換反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ３８）を得ることにより調製できる。Ｇ３８を、触媒、たとえば、１０％パラジウムチャコールの存在下、水素で還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ３９）が得られる。
【化７１】
2015524825.tif 000080
【０２３３】
市販品として入手可能な２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（Ｇ４０）を還元し、環化すると、エポキシドＧ４１を得ることができる。エポキシドをトシルアミドで開いた後、（２−ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネートで環化すると、モルホリンＧ４３が得られる。スルホンアミドを切断し、引き続いてＢｏｃ無水物で保護し直すと、カルバメートＧ４５が得られる。塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下、ヒドラジンを使用して還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｇ４６）が得られる。
【化７２】
2015524825.tif 000081
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ４９）は、市販品として入手可能な１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（Ｇ４７）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ７）による求核置換によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ４８）を得ることにより調製できる。触媒、たとえば、１０％パラジウムチャコールの存在下、引き続いて水素で還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ４９）が得られる。
【０２３５】
ベンジルアミンまたは置換ベンジルアミンを含んだ式Ｆ２の化合物は、アニリンにおける選択的な反応を可能にするために、適所に適切な保護基を付けて購入してもよいし、またはスキームＮで概略を述べるとおりに、Ｅｌｌｍａｎ型の手順を使用して合成してもよい。
【化７３】
2015524825.tif 000082
【０２３６】
式Ｆ６のカルボニル化合物を、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｇ５０）と反応させると、式Ｆ７の化合物を得ることができる。式Ｆ７の化合物を、適切に保護されたアミノ化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウムで処理したＮ−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（Ｇ５１）から用意されたアニオンと反応させると、式Ｆ８の化合物を得ることができる。式Ｆ８の化合物を、酸性条件下で、たとえば、塩酸水溶液を使用して加水分解すると、式Ｆ９の化合物が得られる。必要な場合では、式Ｆ９の化合物をさらに保護して、位置特異的な反応性を促進することができる。Ｑ1およびＱ2は、同じでも異なってもよく、また縮合し合って、たとえば、シクロブタノンのように環構造を形成していてもよい（置換基Ｑ1およびＱ2が、式Ｉの化合物中のＲC1またはＸ部分の何れかを形成する）ことは理解されよう。適切に保護されたアミノヘテロ環のアニオンを、式Ｆ７の化合物に付加して、式Ｆ９の化合物のヘテロ環類似体を得てもよいことも理解されよう。
【０２３７】
Ｒ3がアリールまたは置換アリールである化合物が必要となる場合では、式Ｆ１３の化合物を、スキームＯで概略を述べるとおりに調製してもよい。
【化７４】
2015524825.tif 000083
【０２３８】
Ｒ10が、独立にＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＦ3であり、Ｑ3が、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ2、または置換Ｎでよく、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、式Ｆ１０およびＦ１１の化合物は、市販品として入手可能であり、または合成によって調製してもよい。式Ｆ１０およびＦ１１の化合物では、Ｑ3の性質を容易に変更できることは理解されよう。たとえば、カルボン酸を、必要に応じて、対応するエステルまたはアミドに変換してもよいし、逆に、エステルおよびアミドを加水分解して、カルボン酸を得ることもできる。式Ｆ１０の化合物を、たとえばＮ−ブロモスクシンイミドを使用してハロゲン化すると、式Ｆ１１の化合物が得られ、式Ｆ１１の化合物は、園頭型のカップリング条件下で反応させて、Ｒ9＝ＴＭＳ、ＴＥＳ、またはＣ（ＣＨ3）2ＯＨである、式Ｆ１２のアセチレンを得てもよい。次いで、Ｒ9を除去して、式Ｆ１３の化合物を生成してもよい。Ｒ9＝ＴＭＳまたはＴＥＳであるとき、炭酸カリウムまたはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いてこの変換を誘発してもよい。Ｒ9＝Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであるとき、還流トルエン中の水素化ナトリウムを使用してもよい。
【０２３９】
別法として、Ｒ3＝ヘテロアリールである化合物が所望されるとき、Ｆ１３のヘテロアリール類似体を、スキームＰ、Ｑ、およびＲで概略を述べるとおりに調製してもよい。
【化７５】
2015524825.tif 000084
【０２４０】
ピラジンを含んだ類似体については、２，３−ジ−クロロピラジン（Ｇ５２）を、ＬｉＨＭＤＳの存在下で酢酸エチルと反応させて、エステルＧ５３を得ることができる。エステルＧ５３を園頭条件下でＴＭＳアセチレンと結合させると、エチル２−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル）アセテート（Ｇ５４）が得られる。ＴＢＡＦを使用してトリメチルシリル基を除去すると、エチル２−（３−エチニルピラジン−２−イル）アセテート（Ｇ５５）が得られる。
【化７６】
2015524825.tif 000085
【０２４１】
ピリミジン類似体については、コハク酸ジエチル（Ｇ５６）とギ酸エチル（Ｇ５７）を、ナトリウム金属の存在下で縮合させると、アルデヒドＧ５８を得ることができる。チオ尿素を使用して環化すると、４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン（Ｇ５９）が得られる。ラネーニッケルを使用して脱硫すると、ピリミドンＧ６０が得られ、これを、オキシ塩化リンを使用して、４−クロロピリミジンＧ６１に変換することができる。化合物Ｇ６１を園頭条件下でＴＥＳ−アセチレンと結合させた後、ＴＢＡＦを使用してトリエチルシリル基を除去すると、エチル２−（４−エチニルピリミジン−５−イル）アセテート（Ｇ６３）が得られる。Ｇ５９の異性体から、一連の類似した反応によって、位置異性体のピリミジンを入手できることは理解されよう。
【化７７】
2015524825.tif 000086
【０２４２】
３−ピリジルアセテートについては、２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｇ６４）を酸化させて、Ｎ−オキシドＧ６５にすることができる。オキシ塩化リンで塩素化すると、２−クロロピリジンＧ６６が得られ、これを水酸化ナトリウムで加水分解して、酢酸Ｇ６７を得ることができる。メタノールを使用してエステルを生成すると、２−クロロピリジンエステルＧ６８が得られる。化合物エステルＧ６８を、園頭条件下でＴＥＳ−アセチレンと結合させた後、ＴＢＡＦを使用してトリエチルシリル基を除去すると、メチル２−（２−エチニルピリジン−３−イル）アセテート（Ｇ７０）が得られる。市販品として入手可能な他のピリジルアセテートから出発する類似した道筋を使用して、他の位置異性体ピリジン類似体を調製できることは理解されよう。
【化７８】
2015524825.tif 000087
【０２４３】
式Ｆ３のピリミジンを、園頭型カップリングにおいて、式Ｆ１３の末端アセチレンと反応させて、式Ｆ１４のアセチレンを得てもよい。式Ｆ１４の化合物中のアセチレンは、遷移金属触媒存在下で水素ガスを使用して、式Ｆ１５のアルカンに還元してもよい。用いる触媒および条件の的確な選択は、Ｒ2の性質に応じて決まる。たとえば、Ｒ2＝Ｆ、ＣＦ3、メチル、またはメトキシである場合では、１０％Ｐｄ／Ｃを使用してもよく、Ｒ2＝Ｃｌである場合では、酸化白金を用いる。式Ｆ１５の化合物に対して、必要なら、官能基操作を行ってもよい。たとえば、Ｑ3＝Ｏ−アルキルである式Ｆ１５の化合物（すなわち、エステル）を、次いで脱保護して、Ｑ3＝ＯＨである式Ｆ１５のカルボン酸を得てもよい。Ｑ3＝ＯＭｅであるエステルでは、水酸化リチウム溶液を用いてもよい。Ｑ3＝Ｏｔ−Ｂｕである場合では、酸性溶液、たとえば、トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液を使用して、加水分解を促進してもよい。酸性条件下では、ＡにおけるＢｏｃ保護基も切断されることは理解されよう。
【０２４４】
Ｑ3＝ＯＨである式Ｆ１５の化合物は、次いで、カップリング剤、たとえば、ＥＤＣＩ．ＨＣｌまたはＨＡＴＵの存在下、適切に選択したアミンを使用して、式（１）に記載のとおりのアミドおよび置換アミドに変換してもよい。
【０２４５】
（スキームＰ、Ｑ、およびＲに記載のとおりの）式Ｆ１３の化合物のヘテロ芳香族類似体は、スキームＳに記載のものと似たようにして結合させ、上述のとおりのアミドへとさらに合成してもよいことは理解されよう。
【０２４６】
Ｑ3＝アミドまたは置換アミドである式Ｆ１５の化合物は、次いで、Ａに存在するアミン官能基を誘導体化してさらに改変してもよい。たとえば、ＡがスキームＣ〜Ｍに記載のとおりに調製され、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが存在する、式Ｆ１５の化合物を、緩酸、たとえば、トリフルオロ酢酸の存在下で加水分解して、親アミンを得てもよい。アミン官能基は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドでの還元アルキル化によってさらに誘導体化してＮ−Ｍｅ類似体を得たり、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、アセトアルデヒドでの還元アルキル化によってさらに誘導体化してＮ−Ｅｔ類似体を得てもよいし、または適切なアシル化剤、たとえば、無水酢酸との反応によってＮ−アセチル類似体を調製してもよい。
【０２４７】
別法として、Ｒ2がＣＦ3でない場合では、スキームＴで詳述するとおり、式Ｆ１のピリミジンを式Ｆ１３のアセチレンに最初に結合させる、スキームＳに記載のものへの補足的な手法を用いることもできる。
【化７９】
2015524825.tif 000088
【０２４８】
式Ｆ１のピリミジンは、園頭型のカップリングにおいて、式Ｆ１３のアセチレンに結合させて、式Ｆ１６のアセチレンを得てもよい。Ｒ2の性質に応じて、こうしたカップリングは、位置選択的でもよいし、または、混合物が得られる場合では、位置異性体をクロマトグラフィーによって分離してもよい。式Ｆ１６の化合物中のアセチレンは、遷移金属触媒の存在下で水素ガスを使用して、式Ｆ１７のアルカンに還元してもよい。用いる触媒および条件の的確な選択は、Ｒ2の性質に応じて決まる。たとえば、Ｒ2＝Ｍｅである場合では、１０％Ｐｄ／Ｃを使用してもよく、Ｒ2＝Ｃｌである場合では、酸化白金を用いる。所望のアミドが、式Ｆ１３の化合物中にすでに存在していてもよいし、または別法として、エステルを使用し、引き続いて上述のとおりに誘導体化してもよい。
【化８０】
2015524825.tif 000089
【０２４９】
式Ｆ１７の化合物は、次いで、上述のとおりに調製した式Ｆ２のアミノ化合物と反応させて、式Ｆ１５の化合物を得てもよい。こうしたカップリングは、たとえばトリフルオロエタノール中でトリフルオロ酢酸を使用する酸性条件下で、またはＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ型のカップリングにおいてパラジウム触媒作用を使用して媒介されるものでよい。
【０２５０】
式１５の化合物は、次いで、上述のとおり、望みどおりにさらに合成してもよい。
【化８１】
2015524825.tif 000090
【０２５１】
Ｒ11がアルキル基または同様の基である式Ｆ１８のケトンは、アミンで置換して、式Ｆ１９の化合物を生成してもよい。Ｑ４およびＱ５は、同じもの、たとえばＨになって第一級アミンを形成していてもよく、または異なる、たとえばＮＨＭｅでもよく、また縮合し合って、環構造、たとえば、限定はしないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、およびピペリジンを形成していてもよいことは理解されよう。
【０２５２】
本発明の化合物の使用
本発明は、活性化合物、具体的には、活性２，４，５−置換ピリミジンを提供する。
【０２５３】
ここで使用する用語「活性」は、ＶＥＧＦＲ３活性を阻害しうる化合物に関係し、具体的には、固有の活性を有する化合物（薬物）と、それ自体では固有の活性をほとんどまたはまったく示さなくてもよい、そうした化合物のプロドラッグの両方を包含する。
【０２５４】
特定の化合物によってもたらされるＶＥＧＦＲ３阻害を評価するために使用してもよい検定は、以下の例において記載する。
【０２５５】
本発明はさらに、細胞においてＶＥＧＦＲ３活性を阻害する方法であって、前記細胞を、好ましくは薬学的に許容される組成物の形の有効量の活性化合物と接触させることを含む方法を提供する。このような方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで実施してよい。
【０２５６】
本発明はさらに、ＶＥＧＦＲ３活性を阻害する活性化合物、ならびに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏであろうとｉｎ  ｖｉｖｏであろうと、細胞を有効量の活性化合物と接触させることを含む、ＶＥＧＦＲ３活性を阻害する方法を提供する。
【０２５７】
活性化合物は、たとえば、候補ホストが、問題の化合物による治療の恩恵を受ける見込みがあるかどうかを判定するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定の一環として使用してもよい。
【０２５８】
本発明はさらに、ヒトまたは動物身体の治療方法において使用するための活性化合物を提供する。そうした方法は、そのような対象に、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形で投与することを含んでよい。
【０２５９】
状態を治療する文脈においてここで使用する用語「治療」は、一般に、ヒトまたは（たとえば、獣医学的適用における）動物のいずれにせよ、所望のいくらかの治療効果、たとえば、状態の進行の阻止が実現される、治療および療法に関係し、進行速度の減速、進行速度の停止、状態の寛解、および状態の治癒を包含する。予防的手段（すなわち予防）としての治療も含まれる。
【０２６０】
ここで使用する用語「治療有効量」は、妥当な利益／リスク比に応じた、所望のいくらかの治療効果を生じるのに有効である、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤形の量に関係する。
【０２６１】
がん
本発明は、抗がん剤である活性化合物を提供する。当業者は、特定の何れかの細胞型について、単独または組合せの何れかの候補化合物によって、がん性状態が治療されるか否かを容易に判定することができる。
【０２６２】
本発明は、ヒトまたは動物身体においてがんを治療するための活性化合物の使用を提供する。本発明はさらに、ヒトまたは動物身体におけるがんの治療方法において使用するための活性化合物を提供する。このような使用または方法は、そうした対象に、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形で投与することを含んでよい。
【０２６３】
がんの例としては、限定はしないが、骨がん、脳幹神経膠腫、乳がん、副腎がん、肛門部のがん、膀胱がん、内分泌系のがん、食道がん、頭頸部がん、腎臓または尿管のがん、肝臓がん、副甲状腺がん、陰茎がん、小腸がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵管癌、腎盂癌、膣癌、外陰癌、慢性または急性白血病、結腸がん、黒色腫、たとえば、皮膚または眼内黒色腫、血液悪性腫瘍（haemetological malignanciy）、ホジキン病、肺がん、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、卵巣がん、膵臓がん、下垂体腺腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、軟部組織肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍（spinal axis tumor）、胃がん、および子宮がんが挙げられる。一部の態様では、がんは、黒色腫、乳がん、または頭頸部がんである。
【０２６４】
限定はしないが、肺、胃腸（たとえば、腸、結腸を含める）、乳房（ｂｒｅａｓｔ、ｍａｍｍａｒｙ）、卵巣、前立腺、肝臓（ｌｉｖｅｒ、ｈｅｐａｔｉｃ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ、ｒｅｎａｌ）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚を含めて、どんなタイプの細胞を治療してもよい。
【０２６５】
本発明の化合物は、リンパ管形成の阻害および／またはリンパ節転移の抑制においても有用となりうる。本発明の化合物は、がんの拡散の予防および転移の予防においても有用となりうる。
【０２６６】
一態様では、がんの拡散を予防し、または転移を予防するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの使用が提供される。がんの拡散を予防し、または転移を予防する方法において使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供される。
【０２６７】
別の態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、抗腫瘍剤とを含む抗がん治療が提供される。
【０２６８】
ここで定める抗がん治療は、単独療法として適用してもよいし、または本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。そうした化学療法は、以下の部類の抗腫瘍剤の１種以上を含んでよい。
【０２６９】
（ｉ）腫瘍内科学で使用される、他の抗増殖／抗新生物薬およびその組合せ、たとえば、アルキル化剤（たとえば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（temozolamide）、およびニトロソ尿素）、代謝拮抗剤（たとえば、ゲムシタビン、葉酸代謝拮抗剤、たとえば、フルオロピリミジン、たとえば５フルオロウラシルやテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）、抗腫瘍抗生物質（たとえば、アントラサイクリン、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）、有糸分裂阻害剤（たとえば、ビンカアルカロイド、たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン、タキソイド、たとえばタキソールやドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ならびにｐｏｌｏキナーゼ阻害剤）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エピポドフィロトキシン、たとえばエトポシドやテニポシド、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）、
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、たとえば、抗エストロゲン剤（たとえば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン剤（たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストーゲン（たとえば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）、およびエキセメスタンとして）、および５＊−還元酵素の阻害剤、たとえば、フィナステリド、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（たとえば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、たとえば４−（６−クロロ−２，３−メチルレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、６６５８〜６６６１）、および４−（（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル（ボスチニブ、ＳＫＩ−６０６；Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３）、６３（２）、３７５〜８１）、メタロプロテイナーゼ阻害剤、たとえばマリマスタット、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体）、
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：たとえば、そのような阻害剤として、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（たとえば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、およびＳｔｅｒｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５、第５４巻、１１〜２９頁に記載の何れかの成長因子または成長因子受容体抗体）が挙げられ、またそのような阻害剤として、チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（たとえば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、ラパチニブ、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、たとえば、イマチニブ、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（たとえば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、たとえば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（たとえば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、およびＡＸ３９４５９）、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、たとえば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤も挙げられる、
（ｖ）抗血管形成および抗リンパ管形成剤、たとえば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの［たとえば、抗血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴ）、抗血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ラニビズマブ、抗ＶＥＧＦアプタマーペガプタニブ、抗血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）抗体ＩＭＣ−３Ｃ５、抗血管内皮細胞成長因子Ｃ（ＶＥＧＦＣ）抗体ＶＧＸ−１００、抗血管内皮細胞成長因子Ｄ（ＶＥＧＦＤ）抗体ＶＧＸ−２００、可溶性形態の血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）ＶＧＸ−３００、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（バンデタニブ、ＺＤ６４７４、ＷＯ０１／３２６５１内の例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（セジラニブ、ＡＺＤ２１７１、ＷＯ００／４７２１２内の例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＷＯ９８／３５９８５）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ソラフェニブ、およびスニチニブ（ＳＵ１１２４８、ＷＯ０１／６０８１４）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に記載のものなどの化合物、ならびに他の機序によって働く化合物（たとえば、リノミド（linomide）、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）］、
（ｖｉ）血管損傷剤、たとえば、コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３で開示されている化合物、
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、たとえば、上で挙げたターゲットに向けられるもの、たとえば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス、
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法手法（たとえば、異所性遺伝子、たとえば、異所性ｐ５３または異所性ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を交換する手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、たとえば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌のニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の許容度を増大させる手法、たとえば、多剤耐性遺伝子療法を含める）、および
（ｉｘ）免疫療法手法（たとえば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ手法、たとえば、サイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の遺伝子導入、Ｔ細胞アネルギーを低下させる手法、遺伝子導入免疫細胞、たとえば、サイトカインを遺伝子導入した樹状細胞を使用する手法、サイトカインを遺伝子導入した腫瘍細胞系を使用する手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する手法を含める）。
【０２７０】
特に重要な組合せは、ドセタキセルとの組合せである。考えられる他の重要な組合せとしては、ゲムシタビン、シスプラチン、およびカンプトテシンプロドラッグのイリノテカンとの組合せが挙げられる。
【０２７１】
リンパ管形成の制御および／または阻害によって寛解する疾患
本発明は、リンパ管形成の制御および／または阻害によって寛解する疾患または状態の予防および／または治療において有用である活性化合物を提供する。
【０２７２】
一態様では、リンパ管形成を阻害し、抑制し、または減少させるための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグの使用が提供される。また、リンパ管形成を阻害し、抑制し、または減少させる方法において使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護形態、もしくはプロドラッグも提供される。
【０２７３】
上で論述したとおり、こうした疾患または状態には、
（ａ）眼疾患、たとえば、角膜移植片拒絶反応および加齢黄斑変性、
（ｂ）皮膚炎症、たとえば、乾癬患者における皮膚病変、
（ｃ）腎臓移植における拒絶反応
を含めてもよい。
【０２７４】
投与
活性化合物、または活性化合物を含む医薬組成物は、限定はしないが、経口（たとえば、摂取による）、局所（たとえば、経皮、鼻腔内、眼、頬側、および舌下を含める）、肺（たとえば口または鼻を介して、たとえばエアゾールを使用する、たとえば吸入またはガス注入療法による）、直腸、膣内；非経口、たとえば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管支内、表皮下、関節内、くも膜下、硝子体内、および胸骨内の注射によるもの、たとえば、皮下、硝子体内、または筋肉内でのデポーの植込錠によるもの、を含めて、全身／末梢であろうと、所望の作用部位においてであろうと、好都合などんな投与経路によって対象に投与してもよい。対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯動物（たとえば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（たとえば、マウス）、イヌ科（たとえば、イヌ）、ネコ科（たとえば、ネコ）、ウマ科（たとえば、ウマ）、霊長類、サル類（たとえば、サルまたは類人猿）、サル（たとえば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（たとえば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトでよい。
【０２７５】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、活性化合物は、少なくとも１種の上で規定したとおりの活性化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、および任意に、他の治療または予防薬と共に含む、医薬組成物（たとえば、製剤）として与えることが好ましい。
【０２７６】
したがって、本発明はさらに、上で定義したとおりの医薬組成物、ならびに、少なくとも１種の上で規定したとおりの活性化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の材料と、ここで記載するとおりに混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０２７７】
ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、賢明な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に従って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（たとえば、ヒト）の組織と接触して使用するのに適する、化合物、材料、組成物、および／または剤形に関係する。各担体、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合するという意味で、「許容」され得なければならない。
【０２７８】
適切な担体、賦形剤などは、標準の薬学教本、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、１９９０において見ることができる。
【０２７９】
製剤は、単位剤形にして好都合に提供してもよく、製薬業界で周知のどんな方法によって調製してもよい。そのような方法は、活性化合物を、１種以上の付属成分をなす担体と混和する工程を含む。一般に、製剤は、活性化合物を、液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と、一定かつ均質に混和し、次いで必要なら製品を成形することによって調製される。
【０２８０】
製剤は、液体剤、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、膣坐剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、フォーム剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤、またはエアゾール剤の形態でよい。
【０２８１】
（たとえば、摂取による）経口投与に適する製剤は、それぞれが所定の量の活性化合物を含有する別個の単位、たとえば、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体の溶液剤もしくは懸濁液剤；水中油乳濁液剤もしくは油中水乳濁液剤；ボーラス剤；舐剤；またはペースト剤の体裁にしてよい。
【０２８２】
錠剤は、１種以上の付属成分を任意に用いて、従来の手段、たとえば、圧縮または成形によって製造してよい。圧縮錠剤は、適切な機械において、１種以上の結合剤（たとえば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラーまたは希釈剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤、分散剤、または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）；および保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と任意に混合した、易流動性形態、たとえば、粉末または顆粒の活性化合物を圧縮することにより調製してよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造してよい。錠剤は、任意にコーティングし、または刻み目を入れてもよいし、その中の活性化合物の緩徐または制御放出がなされるように、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で使用して製剤して、所望の放出プロファイルを実現してもよい。錠剤には、腸溶コーティングを任意に設けて、胃ではなく腸の部分での放出を実現してもよい。
【０２８３】
局所投与（たとえば、経皮、鼻腔内、眼、頬側、および舌下）に適する製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、または油剤として製剤してよい。別法として、製剤は、活性化合物、および任意に１種以上の賦形剤または希釈剤を含浸させた、パッチ剤、または包帯剤、たとえば、帯具もしくは絆創膏を含んでもよい。
【０２８４】
口腔での局所投与に適する製剤としては、香味付き基剤、通常は、スクロース、およびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ剤；不活性基剤、たとえば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性化合物を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性化合物を含む洗口剤が挙げられる。
【０２８５】
眼への局所投与に適する製剤として、活性化合物が、適切な担体、特に、活性化合物の水性溶媒に溶解または懸濁している、点眼剤も挙げられる。
【０２８６】
担体が固体である、経鼻投与に適する製剤としては、嗅剤を吸う要領で、すなわち、鼻に近付けて保持された粉末の容器から鼻腔路を介してすばやく吸入することにより投与される、粒径が、たとえば、約２０〜約５００ミクロンの範囲にある粗い粉末が挙げられる。たとえば、点鼻スプレー剤、点鼻液として、またはネブライザーによるエアゾール投与としての投与に適する、担体が液体である製剤としては、活性化合物の水性または油性溶液剤が挙げられる。
【０２８７】
吸入による投与に適する製剤としては、適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用して、加圧パックからエアゾールスプレーとして与えられるものが挙げられる。
【０２８８】
皮膚を介した局所投与に適する製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、および乳濁液剤が挙げられる。軟膏剤に製剤するとき、活性化合物は、任意に、パラフィン系または水混和性軟膏基剤の何れかと共に用いてもよい。別法として、活性化合物は、水中油クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤してもよい。所望であれば、クリーム基剤の水相は、たとえば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、たとえば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介した活性化合物の吸収または浸透を強化する化合物を含んでもよい。そうした皮膚浸透性改善剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０２８９】
局所用乳濁液剤として製剤するとき、油相は、任意に、（別名エマルゲンとしても知られる）乳化剤だけを含んでもよく、または油相は、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含めることが好ましい。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。全体として、安定剤を含むまたは含まない乳化剤から、いわゆる乳化ろうができ、油および／または脂肪と一緒になった乳化ろうから、クリーム製剤の油性分散相をなす、いわゆる乳化性軟膏基剤ができる。
【０２９０】
適切なエマルゲンおよび乳濁液安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。乳濁液医薬製剤において使用されそうな大抵の油への活性化合物の溶解性は、非常に低くてもよいので、製剤に適する油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の実現を基準とする。すなわち、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れの回避に適する稠度を有する、非油脂性、非染色性、および可洗性の製品になるはずである。直鎖または分枝鎖の一または二塩基性アルキルエステル、たとえば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドを使用してもよく、最後の３種が好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用してよい。
【０２９１】
別法として、高融点脂質、たとえば、白色ワセリンおよび／もしくは流動パラフィン、または他の鉱油を使用することができる。
【０２９２】
直腸投与に適する製剤は、たとえば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を用いた坐剤の体裁でよい。
【０２９３】
経膣投与に適する製剤は、活性化合物に加えて、当業界で適切であることが知られている担体を含有する、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤の体裁でよい。
【０２９４】
非経口投与（たとえば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含めた注射による）に適する製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい、無発熱物質の水性および非水性等張性滅菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤、増粘剤、および化合物が血液成分または１つ以上の臓器に向かうように設計されているリポソームまたは他の微粒子系を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液剤が挙げられる。このような製剤中に使用するのに適する等張性媒体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、または乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。通常、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、たとえば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍＬである。製剤は、単位用量または多用量密閉容器、たとえば、アンプルおよびバイアル入りの体裁にしてもよいし、使用直前に滅菌液体担体、たとえば、注射用の水を加える必要しかない、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で貯蔵してもよい。滅菌粉末、顆粒、および錠剤から、即席注射溶液剤および懸濁液剤を調製してもよい。製剤は、活性化合物が血液成分または１つ以上の臓器に向けられるように設計されているリポソームまたは他の微粒子系の形でもよい。
【０２９５】
投薬量
活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者によって様々となりうることは理解されよう。最適な投薬量の決定は、一般に、本発明の治療のリスクまたは有毒な副作用に対する治療利益のレベルのバランスを取るものとなる。選択される投薬量レベルは、限定はしないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与の時期、化合物の排泄速度、治療の継続期間、組み合わせて使用する他の薬物、化合物、および／または材料、ならびに患者の年齢、性別、体重、状態、全般的健康状態、および既往歴を含めた様々な要素に応じて決まる。化合物の量および投与経路は、最終的には医師の裁量によるところとなるが、一般に、投薬量は、実質的な有害または有毒な副作用を引き起こすことなく所望の効果を実現する、作用部位局所濃度を実現するものになる。
【０２９６】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与は、治療の過程を通して、１用量で、継続的に、または断続的に（すなわち、適切な間隔を取って分割用量で）実施することができる。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、その療法に使用する製剤、その療法の目的、治療するターゲット細胞、および治療を受ける対象によって様々となる。単回または複数回投与は、治療を行う医師が選択する用量レベルおよびパターンで実施されることもある。
【０２９７】
一般に、活性化合物の適切な用量は、対象の体重キログラムあたり１日約１００μｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合では、投与量は、親化合物に基づいて算出されるため、使用される実際の重量は、その分だけ増える。
【０２９８】
［実施例］
以下の例は、単に本発明を例示するために提供し、ここで述べる本発明の範囲を限定するものでない。
【０２９９】
頭字語
便宜上、多くの化学部分は、限定はしないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、ｉｓｏ−プロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびアセチル（Ａｃ）を含めた、周知の略語を使用して表す。
【０３００】
便宜上、多くの化学化合物は、限定はしないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エーテルまたはジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｍｅｔａ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ヘキサメチルジシラザンナトリウム塩（ＮａＨＭＤＳ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ．ＨＣｌ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（ｔ−Ｂｕ3ＰＨ．ＢＦ4）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）、および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を含めた、周知の略語を使用して表す。
【０３０１】
一般実験項目
別段記載しない限り、以下の一般論が適用される。
【０３０２】
以下の例において、構造が１つ以上の立体中心を含んでおり、立体化学を略図で表す場合では、不定の絶対立体配置において、各々の立体化学を割り当てる。こうした構造によって、単一の鏡像異性体、ならびに鏡像異性体の全比率の混合物、および／またはジアステレオ異性体の全比率の混合物が描かれる。
【０３０３】
1ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ３００（３００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ｐｌｕｓ（４００ＭＨｚ）のいずれかで記録した。シグナルの多重度は、次の略語：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｔｄ、二重線の三重線；ｑ、四重線；ｂｒ、ブロード；ｍ、多重線によって示す。観察された結合定数Ｊはすべて、ヘルツで報告する。
【０３０４】
ＬＣ／ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ６１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＭＳ−Ａ）またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００システム（ＬＣＭＳ−Ｂ）のいずれかを使用して生成した。
【０３０５】
ＬＣＭＳ方法Ａ（ＬＣＭＳ−Ａ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ６１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＬＣ／ＭＳ
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ
ポンプ：１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３１１Ａ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ
オートサンプラー：１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３２９Ａ  Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｔｅｄ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
検出器：１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３１４Ｂ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μ  ５０×４．６ｍｍ  １００Ａ
カラム温度：３０℃
注入体積：５μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：１０分かけて５〜１００％のＢ
検出：２５４ｎｍまたは２１４ｎｍ
ＭＳ条件：
イオン源：四極子
イオンモード：マルチモード−ＥＳ
乾燥気体温度：３００℃
気化器温度：２００℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：２０００（正）
キャピラリー電圧（Ｖ）：４０００（負）
走査範囲：１００〜１０００
ステップサイズ：０．１秒
収集時間：１０分
ＬＣＭＳ方法Ｂ（ＬＣＭＳ−Ｂ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００−Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ２５４５−Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ２９９６  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ４．６×１００ｍｍ
注入体積  １０μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：１０分かけて１０〜１００％のＢ
流量：１．５ｍｌ／分
検出：１００〜６００ｎｍ
ＭＳ条件：
イオン源：単四極子
イオンモード：ＥＳポジティブ
イオン源温度：１５０℃
脱溶媒温度：３５０℃
検出：イオン計数
キャピラリー（ＫＶ）：３．００
コーン（Ｖ）：３０
抽出器（Ｖ）：３
ＲＦレンズ（Ｖ）：０．１
走査範囲：１００〜１０００Ａｍｕ
走査時間：０．５秒
収集時間：１０分
気体流量：１００Ｌ／時
脱溶媒：６５０Ｌ／時
半分取ＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００システム（ＨＰＬＣ）を使用して実施した。
【０３０６】
半分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ）
機器：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ３１００−Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ２５４５−Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ２９９６  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、１９×５０ｍｍ
注入体積  ５００μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：１０分かけて２５〜１００％のＢ
流量：１９ｍｌ／分
検出：１００〜６００ｎｍ
ＭＳ条件：
イオン源：単四極子
イオンモード：ＥＳポジティブ
イオン源温度：１５０℃
脱溶媒温度：３５０℃
検出：イオン計数
キャピラリー（ＫＶ）：３．００
コーン（Ｖ）：３０
抽出器（Ｖ）：３
ＲＦレンズ（Ｖ）：０．１
走査範囲：１００〜１０００Ａｍｕ
走査時間：０．５秒
収集時間：１０分
脱溶媒：６５０Ｌ／時
コーン：１００Ｌ／時
ＬＣＭＳ方法Ｃ（ＬＣＭＳ−Ｃ）
機器：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＧ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｍａｘ
Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣ  Ｐｕｍｐ
Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ３μｍ  Ｃ１８  ２０×４．０ｍｍ  １１０Ａ
注入体積：１０μＬ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸
勾配：１０分かけて１０〜１００％のＢ
検出：１００〜６００ｎｍ
ＭＳ条件
イオン源：イオントラップ
イオンモード：ＥＳポジティブ
温度：３００℃
検出：イオン計数
走査範囲：８０〜１０００Ａｍｕ
走査時間：０．２秒
収集時間：１０分
分析薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウム裏打ちプレートを使用して実施し、プレートは、ＵＶ光下で蛍光消光を使用する、または酸性アニスアルデヒドもしくは塩基性過マンガン酸カリウム浸漬を使用して可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、標準のＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カートリッジを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ精製システム、またはＧｒａｃｅ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、もしくはＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムのいずれかを使用して実施した。マイクロ波照射は、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ＳＰ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒを使用して行った。マイクロ波照射を使用して実施した反応はすべて、撹拌した。
【０３０７】
必要な場合では、無水溶媒を、Ｂｒａｕｎ精製システムを使用して調製し、またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０３０８】
重要中間体の合成
重要中間体１：メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）
【化８２】
2015524825.tif 000091
【０３０９】
（ａ）メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート（Ｉ１）
２−（２−ヨードフェニル）酢酸（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に濃Ｈ2ＳＯ4水溶液（２５０μＬ）を加え、得られた混合物を窒素下８０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を減圧下に蒸発させて、標題化合物Ｉ１を透明液体として得た（５．２０ｇ、９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
（ｂ）メチル２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ２）
メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート（Ｉ１）（４．６５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２９５ｍｇ、４２１μｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０．０ｍｇ、４２１μｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（２．８０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の脱気した乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去して黒色残留物を得、これをシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ｉ２を薄茶褐色液体として得た（４．６３ｇ、９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．６４分。
【０３１０】
（ｃ）メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ２）（４．６３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、揮発物を真空で除去して暗茶褐色／黒色残留物を得、これをシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｋ１を赤色液体として得た（２．７６ｇ、８３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.16 (m, 3H), 3.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.77-3.52 (m, 3H), 3.28 (s, 1H).
重要中間体２：ベンジル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｋ２）
【化８３】
2015524825.tif 000092
【０３１１】
（ａ）ベンジル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３）
クロロギ酸ベンジル（０．５１５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．８００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．１４ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、有機物を飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して、標題化合物Ｉ３を黄色固体として得た（１．１１ｇ、９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 不明確), 7.15 (s, 1H), 6.72-6.69 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.37-3.26 (m, 4H).
（ｂ）ベンジル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｋ２）
ベンジル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３）（１．１１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ2（０．８４４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、０℃でＮａＢＨ4（１．２３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で１時間撹拌を続けた後、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を真空で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮し、次いでシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｋ２を紫色固体として得た（３９７ｍｇ、３９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.10-2.86 (m, 4H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．６５０分；ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１２】
重要中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｋ３）
【化８４】
2015524825.tif 000093
【０３１３】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ４）
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７．１５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（４．９３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空で濃縮して、黄オレンジ色残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｉ４を黄色固体として得た（４．９０ｇ、７８％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.10-8.04 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 3.48 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．１３分；ｍ／ｚ２０８．２［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋２Ｈ］+。
【０３１４】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｋ３）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中スラリーを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ４）（３．２４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中溶液に加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で４２時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾別し、ＥｔＯＡｃ（７×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を蒸発乾固して、標題化合物Ｋ３を淡ピンク色固体として得た（２．９２ｇ、９９％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.72-6.66 (m, 2H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.44-3.39 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．４０分；ｍ／ｚ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
重要中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ４）
【化８５】
2015524825.tif 000094
【０３１６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ５）
Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．５２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１７３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下ジオキサン（３０ｍＬ）を、続いて３Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（４．９３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素気流で１０分間脱気し、次いで１６時間加熱還流した。冷却しながら、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して茶褐色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｉ５を黄色固体として得た（１．４３ｇ、９５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．１４０分；ｍ／ｚ３０４［Ｍ−Ｈ］-。
【０３１７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ４）
１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中スラリーを、ｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ５）（１．４０、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ｋ４を黄色油状物として得た（１．１８ｇ、９３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 4.22 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 2H), 2.85-2.67 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．４１６分；ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
重要中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）
【化８６】
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【０３１９】
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．１２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ混合物（４００ｍＬ）中室温で撹拌した。Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＺｎＣｌ2溶液（２１．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を注意深く加え、添加後反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで１−Ｂｏｃ−４−（４−アミノフェニル）ピペリジン（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ3Ｎ（６．０５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、得られた固体を水（５００ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を３０分間超音波処理し、次いで濾過した。濾過ケーキを水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下に乾燥して、標題化合物Ｋ５を黄褐色固体として得た（８．１１ｇ、９８％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 11H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．８３４分；ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
重要中間体６：２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）
【化８７】
2015524825.tif 000096
【０３２１】
（ａ）２−（２−ヨードフェニル）アセトアミド（Ｉ６）
２−ヨードフェニル酢酸（２０．５ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（７０ｍＬ）中溶液を、７５℃で３時間撹拌した。塩化チオニルを真空で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。炭酸アンモニウム（１５．０３ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２０時間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を１分間超音波処理した後、濾過し、濾過ケーキを水、次いでＥｔ2Ｏで洗浄した。空気乾燥した後、標題化合物Ｉ６を薄クリーム色固体として得た（１２．９ｇ、６３％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (brs s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 2H), 3.55 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．１０８分；ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２２】
（ｂ）２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ｉ７）
２−（２−ヨードフェニル）アセトアミド（Ｉ６）（１２．９１ｇ、４９．５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２６ｍＬ）、エチニルトリメチルシラン（９．０８ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．３４７ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１８８ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水（３×７０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物Ｉ７を茶褐色固体として得た（１１．４ｇ、９９％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 4H), 6.94 (brs, 1H), 3.58 (s, 2H), 0.24 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．８８４分；ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２３】
（ｃ）２−（２−エチニルフェニル）アセトアミド（Ｉ８）
ＴＢＡＦのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（５９．１ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を、２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ｉ７）（１１．４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）および酢酸（３．６６ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）中冷却（５℃水／氷浴）溶液にゆっくり加えた。混合物を５℃で１時間撹拌した後、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒が約１５ｍＬ残るまで真空で蒸発させた。この溶液をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈すると沈殿物が生成し、これを濾過し、乾燥して、標題化合物Ｉ８（２．８１ｇ）を茶褐色固体として得た。残った濾液をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ８０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を用いて精製した。さらに標題化合物Ｉ８（２．６２ｇ）を茶褐色固体として単離した（合わせた合計５．４３ｇ、６９％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 4H), 6.93 (brs, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.59 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．７３４分；ｍ／ｚ１６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
（ｄ）２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ｉ９）
２−（２−エチニルフェニル）アセトアミド（Ｉ８）（５．４０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（６．６３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１２９ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１４．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）中混合物を、窒素下に置いた。ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．２３８ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２０分間撹拌し、次いでシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２０ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ｉ９を黄色固体として得た（５．０１ｇ、５１％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.52 (m, 4H), 6.97 (brs, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．６８９分；ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２５】
（ｅ）２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）
酸化白金（０．９９５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を含む２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ｉ９）（５．０１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下４０時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物を氷水（４００ｍＬ）で希釈して沈殿物を得、これを濾過し、乾燥して、標題化合物Ｋ６（４．２３ｇ、８３％）を得た；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H), 6.92 (brs, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.15 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．５２８分；ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
重要中間体７：メチル２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｋ７）
【化８８】
2015524825.tif 000097
【０３２７】
ＰＰｈ3（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を窒素で１０分間脱気した後、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｋ７を黄色固体として得た（０．２８ｇ、７８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９９３分；ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２８】
例１：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１）の合成
【化８９】
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【０３２９】
（ａ）メチル２−（２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ１）
４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（２００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（４５．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（３５９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．９３８ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１００℃で１０分間加熱した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、次いでＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１を黄色油状物として得た（３２３ｍｇ、６３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
（ｂ）メチル２−（２−（２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ２）
メチル２−（２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ１）（３２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて茶褐色油状物を得、これをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３３０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中スラリーを加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温でさらに２０時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ２を透明油状物として得た（１７０ｍｇ、５２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H), 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.69 (m, 5H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ−Ａ：保持時間６．０６０分；ｍ／ｚ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
（ｃ）メチル２−（２−（２−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ３）
ｍ−ＣＰＢＡ（７０％；１７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−（２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ２）（１７０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。温度を０℃に減じ、さらにｍ−ＣＰＢＡ（７０％；１７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温に加温した後、さらに３時間撹拌を続け、次いで１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に蒸発させ、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３を透明油状物として得た（１５０ｍｇ、８０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H).
（ｄ）ベンジル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ４）
ＴＦＡ（１８０μＬ）を含むメチル２−（２−（２−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ３）（１５０ｍｇ、４４９μｍｏｌ）およびベンジル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｋ２）（１６８ｍｇ、５３８μｍｏｌ）のＴＦＥ（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下１００℃で６０分間加熱した。さらにＴＦＡ（２００μＬ）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下１２０℃でさらに４０分間加熱した。さらにＴＦＡ（２００μＬ）を再度加え、混合物をマイクロ波照射下１５０℃でさらに２０分間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４を茶褐色油状物として得た（７６ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２１２分；ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
（ｅ）２−（２−（２−（２−（（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ５）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をベンジル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ４）（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ５を黄色油状物として得た；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．８０３分；ｍ／ｚ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３２】
（ｆ）ベンジル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ６）
ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ５）（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（６５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を真空で除去して淡黄色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６を茶褐色油状物として得た（７０ｍｇ、９５％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.11-3.06 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, ピークは不明確), 2.07 (t, J = 7.0 Hz 1H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．６４６分；ｍ／ｚ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３３】
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１）
ベンジル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ６）（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、窒素下１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＤＭＦ中スラリーを加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で１９時間撹拌し、次いで２．０ＰＦＴＥフィルターを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨを用いるＳＣＸ（５ｇ）カラム上に装填した。カラムを２カラム容量のＭｅＯＨ、続いて３カラム容量のＭｅＯＨ中１％ＭｅＮＨ2で洗浄した。ＭｅＯＨ濾液中１％ＭｅＮＨ2を真空で蒸発させて淡茶褐色油状物を得、これをＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびシクロヘキサン（１ｍＬ）に溶解し、超音波処理した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを真空乾固して、標題化合物１を白色固体として得た（１．４ｍｇ、純度９０％）。1H-NMR: (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.22-8.16 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 5.0, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 5H), 2.93-2.83 (m, 3H).ＬＣ−ＭＳ方法Ａ：保持時間４．３０５分；ｍ／ｚ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
例２：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２）の合成
【化９０】
2015524825.tif 000099
【０３３５】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｋ３）（０．８４５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｋ７）（０．４６０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０８９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（０．６４８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１６ｍＬ）中混合物を窒素で脱気した後、マイクロ波照射下１１０℃で３０分間、次いで１１０℃でさらに６０分間加熱した。さらに０．１当量のＰｄ2（ｄｂａ）3および０．１当量のＸａｎｔｐｈｏｓを加えた後、溶液を窒素で５分間脱気し、マイクロ波照射下１１０℃で６０分間加熱した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させて暗茶褐色残留物を得、これをシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ７を茶褐色油状物として得た（６６ｍｇ、８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 4H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).ＬＣ−ＭＳ−Ａ：保持時間６．４０９分；ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３６】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ７）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中スラリーを加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で７２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固して、標題化合物Ａ８を茶褐色油状残留物として得た（４４ｍｇ、７３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 8.0, 2.5 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.61-3.56 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).ＬＣ−ＭＳ−Ａ：保持時間６．２６０分；ｍ／ｚ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３７】
（ｃ）２−（２−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ９）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ８）（４４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ９を茶褐色油状残留物として得た（３６ｍｇ、８４％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．７３７分；ｍ／ｚ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ１０）
ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ９）（４４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いでＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、１０分後、炭酸アンモニウム（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を２６℃でさらに２４時間撹拌した後、揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（６５ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を真空で除去して淡黄色固体を得、これをシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製した。真空で溶媒を除去した後、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、脱脂綿を通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、標題化合物Ａ１０を薄茶褐色固体として得た（２８ｍｇ、６４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 6H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．５２５分；ｍ／ｚ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］+
（ｅ）２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ１０）（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を真空で除去して茶褐色固体を得、これをＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（５ｇ、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮＨ3）により精製した。アンモニア性濾液からの揮発物を真空で除去し、得られた固体残留物をシクロヘキサンに懸濁し、超音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、標題化合物２を薄茶褐色固体として得た（８ｍｇ、３５％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．３６４分；ｍ／ｚ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３９】
例３：２−（２−（２−（２−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３）の合成
【化９１】
2015524825.tif 000100
【０３４０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバメート（Ａ１１）
Ｂｏｃ無水物（４．４６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、４−アミノベンジルアミン（２．５０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５．７０ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。得られた混合物を終夜撹拌した後、揮発物を真空で除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１１を黄色固体として得た（４．２８ｇ、９４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69-6.64 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.21 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．３６３分。
【０３４１】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルカルバメート（Ａ１２）
Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＺｎＣｌ2溶液（５．４０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を、室温で２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に注意深く加えた。２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバメート（Ａ１１）（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ3Ｎ（７５２μＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた黄褐色固体を水（５００ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を１０分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキを水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下に乾燥して、標題化合物Ａ１２を黄褐色固体として得た（１．７７ｇ、９７％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．３５６分；ｍ／ｚ４０１［Ｍ−１］-。
【０３４２】
（ｃ）メチル２−（２−（（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ１３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルカルバメート（Ａ１２）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３４６μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液を、５分間超音波処理した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（３２４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱し、次いでシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体を得た。固体をトルエンに懸濁し、得られた懸濁液を１０分間超音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、標題化合物Ａ１３を黄色固体として得た（４１２ｍｇ、６１％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．４９７分；ｍ／ｚ５３９［Ｍ−１］-。
【０３４３】
（ｄ）メチル２−（２−（２−（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ１４）
１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびメチル２−（２−（（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ１３）（４１２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた濾液を真空で蒸発させて、標題化合物Ａ１４を白色固体として得た（３０６ｍｇ、７４％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 6H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.11-2.95 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６３７分；ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
（ｅ）２−（２−（２−（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１５）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−（２−（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ１４）（３０６ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ１５を黄色油状物として得た（０．２５ｇ、８３％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２６７分；ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４５】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルカルバメート（Ａ１６）
ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を、２−（２−（２−（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１５）（２５１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２６μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１６を黄褐色固体として得た（０．２２ｇ、８９％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.10 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.14-2.99 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．０８６分；ｍ／ｚ５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４６】
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３）
ＴＦＡ（９５４μＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルカルバメート（Ａ１６）（２２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで真空で蒸発させて、白色固体を得た。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２分間超音波処理し、次いで石油ベンジン４０〜６０℃（１００ｍＬ）を加え、さらに１０分間超音波処理を続けた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、標題化合物３を白色固体として得た（１３５ｍｇ、７６％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.57 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.17 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.22-3.06 (m, 4H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．７２２分；ｍ／ｚ４２８［Ｍ−１］-。
【０３４７】
例４：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４）の合成
【化９２】
2015524825.tif 000101
【０３４８】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１７）
メチル２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｋ７）（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ４）（９２．２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４３３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で５分間脱気した後、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１７を黄色泡状物として得た（１１２ｍｇ、６２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.25 (br. s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 3H), 2.35 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．４６２分；ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４９】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１８）
１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；３０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１７）（１２５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下室温で４４時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１８を黄色泡状物として得た（１１５ｍｇ、９１％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (br. s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 9.4, 6.0 Hz, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．４０１分；ｍ／ｚ５４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
（ｃ）２−（２−（２−（２−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１９）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４４２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１８）（１１５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた混合物を４０℃で１８時間加熱した。冷却しながら、揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ１９を透明油状物として得た（９６ｍｇ、８６％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．１３７分；ｍ／ｚ５３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５１】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２０）
ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１９）（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（１７４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ２０を透明油状物として得た（７２ｍｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．０１８分；ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５２】
（ｅ）２−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２０）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、次いで水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下に濃縮して、標題化合物４を灰白色固体として得た（４５ｍｇ、７９％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.79 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.71 (qd, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．２４１分；ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５３】
例５：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（５）の合成
【化９３】
2015524825.tif 000102
【０３５４】
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４）（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に加えた。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で１８時間撹拌した後、さらにホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去して、標題化合物５を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、６１％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 2H), 2.72 (tt, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．２３７分；ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５５】
例６：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（６）の合成
【化９４】
2015524825.tif 000103
【０３５６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２１）
４−アミノ安息香酸（０．４１１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、室温でＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．８６２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６０８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．８３５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃピペラジン（０．６７１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）加えた。得られた混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを＞１０に調節した。ＥｔＯＡｃを加え、次いで層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ２１を白色固体として得た（０．５３０ｇ、５６％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．０７９分；ｍ／ｚ２５０．１［（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］+、２０６．１［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］+。
【０３５７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２２）
塩化亜鉛（ＩＩ）（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ；２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．３９９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１：１ＤＣＥ／ｔＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２１）（０．５１０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ3Ｎ（０．２５６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下添加し、得られた混合物を０℃でさらに３０分間、次いで室温で１６時間激しく撹拌した。揮発物を真空で除去して茶褐色残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物Ａ２２を白色固体として得た（０．５６１ｇ、６９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87-3.30 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２０６分；ｍ／ｚ４８４．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０３５８】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２３）
メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（０．１２９ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液およびＥｔ3Ｎ（３４４μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２２）（０．３００ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０６５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．０１６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、揮発物を真空で除去して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ２３を黄色油状物として得た（０．３３７ｇ、８８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.37 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．３９３分；ｍ／ｚ６２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２４）
１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．６６０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２３）（０．３３７ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ２４を淡黄色油状物として得た（０．２４５ｇ、７２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.84-3.30 (m, 8H), 3.18-3.00 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．５００分；ｍ／ｚ６２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６０】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２５）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２４）（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ２５を白色固体として得た（０．２４ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２８１分；ｍ／ｚ５５８［（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］+、５１４（［Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］+。
【０３６１】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２６）
ＨＯＢｔ（０．０６８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０９６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２５）（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６５ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ２６を白色固体として得た（０．１８ｇ、７７％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31-7.21 (m, 不明確), 5.43 (br. s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.71-3.35 (m, 8H), 3.18-3.03 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．１２０分；ｍ／ｚ６１３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６２】
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２６）（０．１８２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機フラクションを水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して黄色固体を得、これをシクロヘキサンに懸濁し、次いで濾過して、標題化合物６を白色固体として得た（０．１３２ｇ、８７％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.62 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.82-3.46 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 2H), 3.02-2.71 (m, 4H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．６７６分；ｍ／ｚ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６３】
例７：２−（２−（２−（２−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（７）の合成
【化９５】
2015524825.tif 000104
【０３６４】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ａ２７）
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．５５５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロニトロベンゼン（０．２９４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０５１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および３Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素気流で１０分間脱気し、次いで１６時間加熱還流した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ２７（０．３９１ｇ、９１％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.52 (brs, 2H), 1.50 (s, 9H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ａ２７）（０．３９１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１８ｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下３０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ２８（０．３３９ｇ、９６％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (brs, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.84 (m, 3H), 1.75 (bd, J = 13.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２９）
塩化亜鉛（ＩＩ）（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ；１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２１６ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２８）（０．２６６ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＥｔ3Ｎ（０．１３９ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加し、得られた混合物を０℃でさらに３０分間、次いで室温で１８時間激しく撹拌した。揮発物を真空で除去して茶褐色残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物Ａ２９を白色固体として得た（０．３６３ｇ、８５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.37-4.14 (m, 2H), 2.98 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．９０２分；ｍ／ｚ４７３．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０３６５】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３０）
メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液およびＥｔ3Ｎ（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ２９）（０．３４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０７６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．０１９ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、揮発物を真空で除去して、茶褐色残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３０を黄色油状物として得た（０．４０ｇ、９０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 4.36-4.18 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.98 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m, 不明確), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．０１０分；ｍ／ｚ６１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６６】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３０）（０．３９９ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．５００ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中スラリーを加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２１時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３１を淡黄色固体として得た（０．３１２ｇ、７８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.12 (m, 溶媒により不明確), 4.41-4.16 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18-3.06 (m, 4H), 2.97 (tt, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.71-1.52 (m, 不明確), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．２２１分；ｍ／ｚ６１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６７】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３２）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３１）（０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を真空で除去して、白色固体を得た。固体を窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０８６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６５ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３２を白色固体として得た（０．２０９ｇ、６９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 5H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.39-4.16 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.94 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７１０分；ｍ／ｚ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３２）（０．２０９ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して黄色固体を得、これをＤＣＭ／シクロヘキサンに懸濁し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物７を白色固体として得た（０．１０７ｇ、６１％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.59 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.23-3.14 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 2H), 2.99 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 12.4, 2.9 Hz, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．８５１分；ｍ／ｚ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６９】
例８：２−（２−（２−（２−（（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（８）の合成
【化９６】
2015524825.tif 000105
【０３７０】
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；０．０４１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（７）（０．０４６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液に加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。ガスの生成が止むまで固体のＮａＨＣＯ3を加え、次いで層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去して、標題化合物８を白色固体として得た（０．０４３ｇ、９２％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.58 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 2H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H).ＬＣＭＳ−Ａ保持時間４．８８８分；ｍ／ｚ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７１】
例９：２−（５−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（９）の合成
【化９７】
2015524825.tif 000106
【０３７２】
（ａ）２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（Ａ３３）
ＨＯＢｔ（０．４３５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６１７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−ブロモ−５−フェニル）酢酸（０．５００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（１．０３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去し、次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３３を白色固体として得た（０．２５０ｇ、５０％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.61 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.58 (s, 2H).
（ｂ）２−（５−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ａ３４）
不活性条件下、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（Ａ３３）（０．２４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０３７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０１５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．１７７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９ｍＬ）中懸濁液を、窒素で１０分間脱気した。Ｅｔ3Ｎ（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を窒素下６５℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、次いで残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３４を黄褐色固体として得た（０．２４２ｇ、９３％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.46 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 0.23 (s, 9H).
（ｃ）２−（２−エチニル−５−フルオロフェニル）アセトアミド（Ａ３５）
２−（５−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ａ３４）（０．２３９ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を真空で除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３５を白色固体として得た（０．１１４ｇ、６７％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.50 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.61 (s, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．８４３分；ｍ／ｚ１７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７３】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３６）
２−（２−エチニル−５−フルオロフェニル）アセトアミド（Ａ３５）（０．１１４ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）（０．２６７ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０２１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液を、窒素で１０分間脱気した。Ｅｔ3Ｎ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。揮発物を減圧下に除去し、次いで残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３６を黄色固体として得た（０．１９８ｇ、５７％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.74 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．５５４分；ｍ／ｚ５９６［Ｍ−Ｈ］-。
【０３７４】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３７）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３６）（０．１９１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、揮発物を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３７を黄色固体として得た（０．１６８ｇ、８７％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.13-3.04 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.79 (brs, 2H), 2.69-2.57 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６１２分；ｍ／ｚ６０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７５】
（ｆ）２−（５−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（９）
ＴＦＡ（０．８２５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を窒素下ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３７）（０．１６２ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に装填した。カラムを５カラム容量のＭｅＯＨ、次いで６カラム容量のＭｅＯＨ中５容量／容量％アンモニア水溶液で溶出した。アンモニア溶出液からの揮発物を減圧下に蒸発させて、標題化合物９を黄色固体として得た（０．１１７ｇ、８７％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.14-2.95 (m, 6H), 2.63-2.52 (m, 3H), 1.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.4, 3.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．８５３分；ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７６】
例１０：２−（５−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１０）の合成
【化９８】
2015524825.tif 000107
【０３７７】
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；２９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（５−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（９）（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を一度に加え、３時間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去して、標題化合物１０を灰白色固体として得た（５８ｍｇ、８７％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 4H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．８６７分；ｍ／ｚ５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７８】
例１１：２−（２−（２−（２−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）の合成
【化９９】
2015524825.tif 000108
【０３７９】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ａ３８）
Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および３Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．９３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を、窒素で１０分間脱気し、次いで１６時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ３８（０．２５ｇ、８３％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ａ３８）（２１１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中スラリーを加え、得られた混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、次いで揮発物を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ３９を淡オレンジ色固体として得た（１８５ｍｇ、９６％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.88-2.65 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 溶媒により不明確), 1.48 (s, 9H).
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４０）
塩化亜鉛（ＩＩ）（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ；０．６６１ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、窒素下２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１３２ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３９）（０．１６０ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＥｔ3Ｎ（８４０μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、得られた混合物を０℃でさらに３０分間、次いで室温で１６時間激しく撹拌した。揮発物を真空で除去して茶褐色残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物Ａ４０を白色固体として得た（０．２３１ｇ、８９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32-4.04 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.62-1.45 (m, 不明確), 1.42 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．８９５分；ｍ／ｚ４６９．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０３８０】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４１）
メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（０．１０３ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液およびＥｔ3Ｎ（０．２７３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４０）（０．２３１ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０５２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．０１３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４１を黄色油状物として得た（０．２４８ｇ、８３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.92-2.71 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.69-1.54 (m, ピークは不明確), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．９９２分；ｍ／ｚ６０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８１】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４１）（０．２４８ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．６８０ｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を真空で除去して黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４２を透明油状物として得た（０．１９６ｇ、７９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 溶媒により不明確), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.18 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.19-3.03 (m, 4H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．０９４分；ｍ／ｚ６１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８２】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４３）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４１．０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４２）（０．１９６ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を減圧下に除去した。残留物を窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＨＯＢｔ（０．０５６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０７９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（０．１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（６５ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４３を白色固体として得た（０．１６ｇ、８４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 溶媒により不明確), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.40-4.16 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17-2.95 (m, 4H), 2.91-2.68 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６７０分；ｍ／ｚ５９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８３】
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４３）（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して、淡黄色固体を得た。固体をシクロヘキサンに懸濁し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物１１を白色固体として得た（０．０８５ｇ、６４％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.52 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.23-3.11 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.91 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 12.3, 2.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84-1.59 (m, 4H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．９６２分；ｍ／ｚ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８４】
例１２：２−（２−（２−（２−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１２）の合成
【化１００】
2015524825.tif 000109
【０３８５】
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；０．０４０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）（０．０３５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。ガスの生成が止むまで、固体のＮａＨＣＯ3を加え、次いで層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去して、標題化合物１２を白色固体として得た（０．０３２ｇ、８９％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.52 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d J = 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．９０８分；ｍ／ｚ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８６】
例１３：２−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１３）の合成
【化１０１】
2015524825.tif 000110
【０３８７】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４４）
Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＺｎＣｌ2溶液（２．１６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液に室温で注意深く加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ４）（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で４４時間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去し、残留物を水（２５０ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を１０分間超音波処理し、次いで濾過し、濾過ケーキを水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４４を灰白色固体として得た（３４６ｍｇ、４２％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.82 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９４９分；ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４４）（３４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２０７μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中懸濁液を、５分間超音波処理した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（１９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素で５分間脱気した後、マイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して茶褐色油状物を得、これをＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（２ｍＬ）に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；７５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で４４時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。活性炭（約２．５ｇ）を濾液に加え、得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；２００ｍｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ）中懸濁液を加え、得られた混合物を水素雰囲気下室温で４．５日間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた濾液を水（３ｘ１００ｍＬ）、次いでブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ４５を黄色油状物として得た（９６ｍｇ、２１％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.88-2.79 (m, 3H), 1.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．１３７分；ｍ／ｚ６００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８９】
（ｃ）２−（２−（２−（２−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ４６）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２９７ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４５）（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた混合物を４０℃で１８時間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機物を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ４６をオレンジ色泡状物として得た（７４ｍｇ、８９％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.10 (m, 4H), 4.25 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.19-3.09 (m, 4H), 3.07-2.83 (m, 3H), 1.94 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．７０７分；ｍ／ｚ５８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９０】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４７）
ＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ４６）（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（１２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ４７を透明油状物として得た（５８ｍｇ、７８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.83 (m, 3H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H, ピークは不明確), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．５４９分；ｍ／ｚ５８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９１】
（ｅ）２−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１３）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ４７）（５８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下に濃縮して、標題化合物１３を白色固体として得た（４１ｍｇ、８５％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 3H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．５５２分；ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９２】
例１４：２−（２−（２−（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１４）の合成
【化１０２】
2015524825.tif 000111
【０３９３】
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；０．０１２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１３）（２７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１８時間撹拌を続けた。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物１４を白色固体として得た（２５ｍｇ、９０％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.71 (tt, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．６３５分；ｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９４】
例１５：２−（４−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１５）の合成
【化１０３】
2015524825.tif 000112
【０３９５】
（ａ）メチル２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセテート（Ａ４８）
硫酸（１．５０ｍＬ）を２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に注意深く加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物のｐＨが１４になるまで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、次いで水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で脱水し、次いで揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ４８を透明油状物として得た（１．００ｇ、９４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９１１分。
【０３９６】
（ｂ）メチル２−（４−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ４９）
（トリメチルシリル）アセチレン（０．６９６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセテート（Ａ４８）（０．５００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．０５３ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．４１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１４２ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中懸濁液を、３５℃で１６時間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ４９を透明油状物として得た（０．２１２ｇ、４０％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．８３０分。
【０３９７】
（ｃ）メチル２−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）アセテート（Ａ５０）
ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ；２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ４９）（０．２１２ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。２分後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機フラクションを分離し、シリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ５０を茶褐色油状物として得た（０．１０６ｇ、６９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (s, 1H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．８３８分；ｍ／ｚ１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９８】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）（０．２５２ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）アセテート（Ａ５０）（０．１０６ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．００７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１９ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ５１を黄色固体として得た（０．１５８ｇ、４７％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.14 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.82 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.66 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間１．８５２分；ｍ／ｚ６１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９９】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５２）
Ｐｄ／Ｃ１０％（０．１００ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５１）（０．１５８ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた有機洗液を真空で蒸発させて、標題化合物Ａ５２を黄色油状物として得た（０．０９２ｇ、５８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.91-6.78 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.57 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.54 (qd, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７２７／６．９９８分；ｍ／ｚ６１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４００】
（ｆ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−４−フルオロフェニル）酢酸リチウム（Ａ５３）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５２）（０．０９２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた混合物を４０℃で終夜加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ５３を得た（０．０８９ｇ、９８％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．５９６分；ｍ／ｚ６０３［（Ｍ−Ｌｉ）＋Ｈ］+。
【０４０１】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−フルオロフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５４）
ＨＯＢｔ（０．０２４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０３４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−４−フルオロフェニル）酢酸リチウム（Ａ５３）（０．０８９ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０８２ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を４０℃で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、次いで層を分離し、水相をＣＨＣｌ3（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、次いで揮発物を真空で蒸発させた。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、透明油状物を得た。油状物を水で摩砕し、得られた沈殿物を濾取して、標題化合物Ａ５４を白色固体として得た（０．０６５ｇ、７４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.95-6.84 (m, 2H), 5.24 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.74 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．４７７分；ｍ／ｚ６０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０２】
（ｈ）２−（４−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１５）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−フルオロフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５４）（０．０６５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去してオレンジ色油状物を得、これに２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を注意深く加えた。得られた懸濁液を１０分間超音波処理し、次いで濾過した。白色濾過ケーキを水（５０ｍＬ）、石油ベンジン４０〜６０℃（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥して、標題化合物１５を白色固体として得た（０．０３６ｇ、６６％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.17-2.95 (m, 6H), 2.56 (m, 3H), 1.67 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.1, 2.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．６８７分；ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０３】
例１６：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１６）の合成
【化１０４】
2015524825.tif 000113
【０４０４】
（ａ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ５５）
メチル２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｋ７）（１１０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を窒素で５分間脱気し、次いでマイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油状物を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油状物を得た。これをＴＨＦ（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１１５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで揮発物を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（２Ｍ；５０ｍＬ）の間で分配し、次いで層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ５５を黄色油状物として得た（１２７ｍｇ、８７％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２７２分；ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０５】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５６）
ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ５５）（１２７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（１１５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ５６を灰白色固体として得た（６６ｍｇ、５２％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.59-1.43 (m, 11H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．０７８分；ｍ／ｚ５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０６】
（ｃ）２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１６）
ＴＦＡ（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を窒素下ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ５６）（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に装填した。カラムを５カラム容量のＭｅＯＨ、次いで５カラム容量のＭｅＯＨ中５容量／容量％アンモニア水溶液で溶出した。アンモニア性濾液からの揮発物を減圧下に蒸発させ、得られた固体を高真空下に乾燥して、標題化合物１６を白色固体として得た（３６ｍｇ、６９％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.67 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.4, 3.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．４６３分；ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０７】
例１７：２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１７）の合成
【化１０５】
2015524825.tif 000114
【０４０８】
（ａ）メチル２−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ５７）
２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（２．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4水溶液（１ｍＬ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、１６時間加熱還流した。揮発物を減圧下に除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。得られた溶液を１０％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に蒸発させて、標題化合物Ａ５７を透明液体として得た（２．０７ｇ、９８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２３６分；ｍ／ｚ２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０９】
（ｂ）メチル２−（４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ５８）
メチル２−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ５７）（１．６０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１８９ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（７８．１ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１．３ｍｇ、２６９μｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（１．５２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ）および脱気した無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ５８をオレンジ色液体として得た（１．５６ｇ、９２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．９７９分；ｍ／ｚ３１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１０】
（ｃ）メチル２−（２−エチニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ５９）
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；７．１６ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ５８）（１．５０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。５分後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１０％ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ５９を暗赤色液体として得た（９５６ｍｇ、８３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 1H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．０９９分；ｍ／ｚ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１１】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）（０．２００ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０３１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−エチニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ５９）（０．２１２ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の脱気した無水ＤＭＦ（６ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（６ｍＬ）中撹拌懸濁液を、窒素下１２０℃で２０分間加熱した。揮発物を減圧下に蒸発させ、次いで残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６０を茶褐色固体として得た（０．１７６ｇ、６１％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36-4.18 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．２２７分；ｍ／ｚ６６１［Ｍ−Ｈ］-。
【０４１２】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６１）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６０）（０．２００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。揮発物を減圧下に除去し、次いで残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ；２回繰り返し）により精製して、標題化合物Ａ６１（１７０ｍｇ、８４％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.37-4.17 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．１４９分；ｍ／ｚ６６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１３】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６１）（０．１００ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０５１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を、４０℃で１６時間加熱した。分離フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６１）（０．０７０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０３６ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を、４０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を合わせ、揮発物を減圧下に除去した。得られた固体を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０６１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（０．１４４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０６１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（０．１４４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を真空で除去した。得られた固体をシリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６２を黄色固体として得た（０．０８６ｇ、４３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６４６分；ｍ／ｚ６５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１４】
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１７）
ＴＦＡ（０．１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ６２）（０．１７０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、次いで残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨ）により精製した。揮発物を真空で除去し、残留物を乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７重量％；０．０３０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７７ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、ＥｔＯＡｃ中５０〜１００％ＭｅＯＨ、次いでＥｔＯＨ中１０％ＮＨ3）により精製した。半分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物１７を淡クリーム色固体として得た（０．０１１ｇ、２６％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.55 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.95 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.08 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．５２分；ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１５】
例１８：２−（２−（２−（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１８）の合成
【化１０６】
2015524825.tif 000115
【０４１６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（Ａ６３）
ＺｎＣｌ2（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ；３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の１：１ｔ−ＢｕＯＨ：ＤＣＥ混合物（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノフェニル）エチルカルバメート（０．６４３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、14(7)、1751〜1755;2004に従って調製）を、続いてＥｔ3Ｎ（４５５μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を蒸発乾固し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ、シクロヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６３（４８０ｍｇ、４２％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.81 (m, 2H),1.46 (m, 12H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．４７分；ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１７】
（ｂ）メチル２−（２−（（２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ６４）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（Ａ６３）（４８７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７６０μＬ）、メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（２４４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３６．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．６ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱した。揮発物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ、シクロヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６４を黄色固体として得た（４００ｍｇ、６２％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.83, 1.17 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.78 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.61 (s, 1H, ピークは不明確),1.46 (m, 12H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．９０分；ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１８】
（ｃ）メチル２−（２−（２−（２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ６５）
メチル２−（２−（（２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ６４）（３５３ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％；２５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次いで濾液を減圧下に蒸発させて、標題化合物Ａ６５を灰白色固体として得た（３２０ｍｇ、９０％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 5H), 4.81 (m. s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 1.66 (m, 1H, ピークは不明確), 1.48 (d, J = 6.54 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間９．０７分；ｍ／ｚ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１９】
（ｄ）２−（２−（２−（２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ６６）
ＬｉＯＨ（６９．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−（２−（２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ６５）（３２０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空で蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、標題化合物Ａ６６（３１０ｍｇ、９９％）を得た；ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．３０分；ｍ／ｚ５４５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２０】
（ｅ）２−（２−（２−（２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ６７）
ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６９ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１２μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ６６）（３２０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７．０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（２８２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を４０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下に濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ、シクロヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ６７（３０７ｍｇ、９６％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 7.56 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.27 (m, 5H), 5.91 (m, 1H), 5.53 (br.s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.00 (br.s, 1H), 1.44 (m, 12H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．８５分；ｍ／ｚ５４４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２１】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（１８）
２−（２−（２−（２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ６７）（１４３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（８０６μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をトルエン（３回）で共沸された。次いで残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに塗布し、これをＭｅＯＨで、続いてエタノール性アンモニア溶液（５Ｍ）で洗浄した。エタノール性アンモニアフラクションを真空で蒸発させて、標題化合物１８を薄黄色固体として得た（１１４ｍｇ、９８％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.31 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.92 (brs, 1H), 3.95 (q, J = 6.48 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.33 (ピークは不明確), 3.11 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.60 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．２８分；ｍ／ｚ４４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２２】
例１９：２−（２−（２−（２−（（４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１９）の合成
【化１０７】
2015524825.tif 000116
【０４２３】
（ａ）２−（（４−ニトロベンジル）アミノ）エタノール（Ａ６８）
エタノールアミン（１０．０５ｍＬ、１６６．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０８ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンジルブロミド（６．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物Ａ６８を薄黄色固体として得た（３．３４ｇ、６１％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.47 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（４−ニトロベンジル）カルバメート（Ａ６９）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．７９ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液を、２−（（４−ニトロベンジル）アミノ）エタノール（Ａ６８）（１．６０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．１１ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物Ａ６９を粘稠性無色油状物として得た（２．４０ｇ、９９％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.44 (brs, 9H).
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（Ａ７０）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（４−ニトロベンジル）カルバメート（Ａ６９）（２．４０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４０ｇ）のＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１８時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ７０を粘稠性薄黄色油状物として得た（１．９９ｇ、９２％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 1.50 (s, 9H).
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（Ａ７１）
塩化亜鉛（ＩＩ）（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ；３．３０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．６５８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（Ａ７０）（０．７３４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、続いてＥｔ3Ｎ（０．４２３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２０時間激しく撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ８０ｇ、シクロヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ７１を白色固体として得た（１．０６ｇ、８５％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.43-3.20 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．８５６分；ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２４】
（ｅ）メチル２−（２−（（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ７２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（Ａ７１）（０．５１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．７５ｍＬ）、メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（０．２４２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０４１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱した。揮発物を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ７２をオレンジ色泡状物として得た（０．５８９ｇ、８６％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48-7.28 (m, 6H), 4.49 (brs, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.72 (m, 5H), 3.47 (brs, 2H), 3.01 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．３５０分；ｍ／ｚ５８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２５】
（ｆ）メチル２−（２−（２−（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ７３）
メチル２−（２−（（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ７２）（０．５８９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３００ｇ）のＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１８時間撹拌した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３００ｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下２０時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、シクロヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ７３を薄黄色ゴム状物として得た（０．４４３ｇ、７４％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 6H), 4.49 (brs, 2H), 3.77-3.70 (m, 7H), 3.42 (brs, 2H), 3.15-2.95 (m, 5H), 1.51 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．４６９分；ｍ／ｚ５８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２６】
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ７４）
ＬｉＯＨ（１４３ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−（２−（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ７３）（０．４４０ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。さらにＬｉＯＨ（１０７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に２４時間加熱した。揮発物を真空で除去した。ｐＨ３が得られるまで、残留物を１０％クエン酸溶液（２０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物Ａ７４を淡黄色固体として得た（０．４２１ｇ、９８％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 6H), 4.38 (brs, 2H), 3.64 (brs, 2H), 3.47-3.03 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．７８６分；ｍ／ｚ５７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２７】
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（Ａ７５）
ＨＯＢｔ（０．１１９ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１６９ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を、２−（２−（２−（２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ７４）（０．４２１ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．４０８ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（１．３４ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で２２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、シクロヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ７５を白色固体として得た（０．３０１ｇ、７６％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 6H), 5.48 (brs, 2H), 4.49 (brs, 2H), 3.74 (brs, 4H), 3.42 (brs, 2H), 3.15-3.12 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．３４４分；ｍ／ｚ５７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２８】
（ｉ）２−（２−（２−（２−（（４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（Ａ７５）（０．３０１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を残留物に加えた。得られた懸濁液を数分間超音波処理し、次いで濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを半分取ＨＰＬＣして、標題化合物１９を白色固体として得た（５８ｍｇ、２３％）；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.22-3.10 (m, 6H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．３１３分；ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２９】
例２０：２−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２０）の合成
【化１０８】
2015524825.tif 000117
【０４３０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７６）
ＤＣＥ（０．１４６ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下亜鉛末（０．９０１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中懸濁液に激しく撹拌しながら加えた。得られた懸濁液を８０℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却した。ＴＨＦ（１．７５ｍＬ）中のトリメチルシリルクロリド（０．２０２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液を、１５分かけて滴下添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１５５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびトリ−２−フリルホスフィン（０．１４３ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１−ヨード−４−ニトロベンゼン（２．９０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を５５℃で３時間加熱し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。セライトのパッドを通して濾過した後、層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ７６をオレンジ色油状物として得た（２．１４ｇ、７２％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 3.89-3.81 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７６）（２．１４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２０ｇ）のＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１８時間撹拌した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下さらに２０時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物Ａ７７を薄黄色／クリーム色固体として得た（１．８０ｇ、９４％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 6.5, 1.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 2H), 3.69-3.61 (s, 2H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．９６４分；ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３１】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７８）
塩化亜鉛（ＩＩ）（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ；４．８３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を、窒素下２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．７６９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（６４ｍＬ）中溶液に室温で加えた。１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７７）（０．８００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ3Ｎ（１．０８ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで揮発物を真空で除去した。水を残留物に加え、得られた懸濁液を２分間超音波処理した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、次いでシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を３０秒間超音波処理した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物Ａ７８を白色固体として得た（０．７７７ｇ、５６％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．８１０分；ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３２】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７８）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（２４４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６０ｍＬ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０４１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．０３１ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ７９を黄色泡状物として得た（０．５７０ｇ、８６％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 6H), 4.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.01-3.96 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間９．１６０分；ｍ／ｚ５６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３３】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ８０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７９）（５７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６００ｇ）のＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下１８時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物Ａ８０を薄黄色泡状物として得た（５２１ｍｇ、９０％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 4H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.70 (brs, 3H), 3.13 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間９．３７４分；ｍ／ｚ５７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３４】
（ｆ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ８１）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．２１９ｇ、９．１３１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ８０）（０．５２１ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。さらにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０８７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃でさらに２４時間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物を１０％クエン酸溶液（２０ｍＬ）で希釈した。次いでｐＨが３になるまで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約０．５ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物Ａ８１を粘稠性黄色油状物として得た（０．５００ｇ、９８％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.26 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 6H), 4.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97-3.68 (m, 5H), 3.08 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．６４９分；ｍ／ｚ５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３５】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ８２）
ＨＯＢｔ（１４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ８１）（０．５００ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４５５μＬ、４．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（１．６５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で２２時間撹拌した。さらにＨＯＢｔ（０．０７２ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１０３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（０．４１３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で２４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、水（２５ｍＬ）を残留物に加えると沈殿物が生成した。得られた懸濁液を数分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して固体を得、これをシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中２５〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ８２を白色固体として得た（３４６ｍｇ、６９％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85-3.71 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．１８７分；ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３６】
（ｈ）２−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ８２）（０．３４６ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を残留物に加えた。水（２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を２分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、標題化合物２０を白色固体として得た（０．２８３ｇ、９９％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.21 (brs, 2H), 4.06-3.99 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 5H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．４４２分；ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３７】
例２１：２−（４−メチル−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２１）の合成
【化１０９】
2015524825.tif 000118
【０４３８】
（ａ）１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−ジアゾエタノン（Ａ８３）
塩化オキサリル（０．８９１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下２−ブロモ−４−メチル安息香酸（８１３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１６ｍＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物を真空で除去し、残留物をトルエン（２×２０ｍＬ）で共沸された。得られた残留物を無水アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。ＴＭＳ−ジアゾメタンの溶液（Ｅｔ2Ｏ中２．０Ｍ；４．３５ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を素早く加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ８３を黄色油状物として得た（６６７ｍｇ、７４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
（ｂ）メチル２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アセテート（Ａ８４）
１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−ジアゾエタノン（Ａ８３）（６６７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）中溶液に、安息香酸銀（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１．１３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで石油ベンジン４０〜６０℃中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのプラグを通した。溶出液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて分離して、標題化合物Ａ８４を透明油状物として得た（６７８ｍｇ、＞９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．０７０分。
【０４３９】
（ｃ）メチル２−（４−メチル−２−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ８５）
トリエチルシリルアセチレン（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（４ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中溶液を、メチル２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アセテート（Ａ８４）（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０４３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０１８ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で１７時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油スピリット中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ８５を黄色油状物として得た（０．３２６ｇ、出発物を不純物として含み、純度７２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.72-0.64 (m, 6H).
（ｄ）メチル２−（２−エチニル−４−メチルフェニル）アセテート（Ａ８６）
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）をメチル２−（４−メチル−２−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ８５）（０．３２６ｇ、純度７２％）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を真空で除去して黄色油状物を得、これをシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ８６（０．１９６ｇ，メチル２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アセテートを不純物として含み、純度７１％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９００；ｍ／ｚ１８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４０】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ８７）
メチル２−（２−エチニル−４−メチルフェニル）アセテート（Ａ８６）（０．１９６ｇ、純度７１％）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液およびＥｔ3Ｎ（０．３０９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）（０．３７１ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０７８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．０１９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ８７を黄色油状物として得た（１３３ｍｇ、３０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 4.43-4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.80 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.63 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．０５７分；ｍ／ｚ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４１】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ８８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ８７）（０．１３３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．１３３ｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ８８を透明油状物として得た（０．１３３ｇ、９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.40-4.15 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.81 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.65 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．１５６分；ｍ／ｚ６１３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４２】
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−４−メチルフェニル）酢酸（Ａ８９）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ８８）（０．１３３ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２７時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ８９を白色固体として得た（０．１２４ｇ、９５％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.49 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.13-2.90 (m, 4H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.64 (tt, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７３６分；ｍ／ｚ５９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９０）
ＨＯＢｔ（０．０３６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０５２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−４−メチルフェニル）酢酸（Ａ８９）（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物を高真空下に乾燥した。得られた残留物を窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０３６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０５２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を２５℃で２２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６５ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ９０を白色固体として得た（０．１０６ｇ、８６％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.04 (見かけ上s, 4H), 2.79 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.62 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６３分；ｍ／ｚ５９８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４４】
（ｉ）２−（４−メチル−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２１）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９０）（０．１０６ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して固体を得、これをＤＣＭおよびシクロヘキサンに懸濁した。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物２１を白色固体として得た（０．０８５ｇ、９６％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.54 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.86 (td, J = 12.6, 2.6 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 (qd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．９４分；ｍ／ｚ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４５】
例２２：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２２）の合成
【化１１０】
2015524825.tif 000119
【０４４６】
（ａ）メチル２−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ９１）
２−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．３０６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の４：１トルエン／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ2Ｏ中２．０Ｍ；０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機物を相分離カートリッジに通し、次いで減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ９１（０．２９３ｇ、９１％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.72 (s, 3H).
（ｂ）メチル２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ９２）
ＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．００９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．０１７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ９１）（０．２１３ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、窒素で数分間脱気した後、ＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）および（トリエチルシリル）アセチレン（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を窒素で脱気した後、マイクロ波照射下９０℃で２×２０分間加熱した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、生成物と出発物の混合物を得た。この材料に、ＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．０３０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）および（トリエチルシリル）アセチレン（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いで減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ９２（０．１７５ｇ、６９％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.67 (q, J = 7.9 Hz, 6H).
（ｃ）メチル２−（２−エチニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ９３）
Ｋ2ＣＯ3（０．２１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ９２）（０．１７５ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（０．２０４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、これにＫ2ＣＯ3（０．２３０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ９３（０．１１３ｇ、９５％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 1H).
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９４）
メチル２−（２−エチニル−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ９３）（０．１１３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）（０．２２２ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０２１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０１１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、窒素で数分間脱気した後、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで窒素で数分間さらに脱気した。得られた混合物をマイクロ波照射下１１０℃で２０分間、次いでさらに３０分間加熱した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ９４（０．１２７ｇ、４１％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．１２分；ｍ／ｚ６６１．１［Ｍ−Ｈ］+。
【０４４７】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９４）（０．１２７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．２３４ｇ）のＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下２０時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ９５（０．１０６ｇ、８３％）を得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．１９分；ｍ／ｚ６６５．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０４４８】
（ｆ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ａ９６）
ＬｉＯＨ（３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９５）（０．１０６ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、残留物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（０．１０３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１３６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、次いで減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ９６（０．１０４ｇ、９９％）を得た；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.27 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７８分；ｍ／ｚ６５３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４９】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９７）
ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ａ９６）（０．１０４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０５６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物に加えた。１５分後、炭酸アンモニウム（０．０７７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌を続けた。さらにＨＯＢｔ（０．０７２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０５６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１５分後、炭酸アンモニウム（０．１２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）も加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ９７（７５ｍｇ、７２％）を得た；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６３分；ｍ／ｚ６５２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５０】
（ｈ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９７）（０．０７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジを用いて乾燥し、次いで揮発物を減圧下に除去した。残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、得られた沈殿物を濾取して、標題化合物２２（５６ｍｇ、８８％）を得た；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.98 (td, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H), 2.79 (tt, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 1.74 (qd, J = 13.8, 4.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．９９分；ｍ／ｚ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５１】
例２３：２−（２−（２−（５−メトキシ−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２３）の合成
【化１１１】
2015524825.tif 000120
【０４５２】
（ａ）メチル２−（２−（（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ９８）
メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｋ１）（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液およびＥｔ3Ｎ（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．０４４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ９８を淡黄色固体として得た（０．３８ｇ、７２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．９２分；ｍ／ｚ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５３】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−メトキシ−４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９９）
メチル２−（２−（（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ９８）（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０３０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０５５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で５分間脱気した後、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間、次いで１２０℃で６０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ９９を黄色油状物として得た（０．１１ｇ、６４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.38-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.80 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.62 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.68-1.51 (m, ピークは不明確), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６９分；ｍ／ｚ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５４】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−メトキシ−４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１００）
１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．１００ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中スラリーを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−メトキシ−４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ９９）（０．１１２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１００を淡黄色油状物として得た（０．１１０ｇ、９８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.34-4.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.77 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.58 (tt, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．７７分；ｍ／ｚ５６１．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５５】
（ｄ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１０１）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−メトキシ−４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１００）（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ１０１を淡黄色油状物として得た（０．０９９ｇ、９２％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.98 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22-7.04 (m, 6H), 4.16 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.76 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．３５分；ｍ／ｚ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５６】
（ｅ）２−（２−（２−（５−メトキシ−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１０２）
ＨＯＢｔ（０．０３２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０４５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を、窒素下２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１０１）（０．０９９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（０．０８７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で６６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ１０２を透明油状物として得た（０．０９４ｇ、９２％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.00 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, ピークは不明確, 2H), 2.90-2.71 (m, ピークは不明確, 2H), 2.62 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２０分；ｍ／ｚ５４６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５７】
（ｆ）２−（２−（２−（５−メトキシ−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２３）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を２−（２−（２−（５−メトキシ−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１０２）（０．０９１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して、黄色固体を得た。固体をＤＣＭおよびシクロヘキサンに懸濁し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物２３を白色固体として得た（０．０３１ｇ、４２％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.25 (m, 2H 溶媒により不明確), 3.11-3.03 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.87 (td, J = 12.6, 2.6 Hz, 2H), 2.70 (tt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．５８分；ｍ／ｚ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５８】
例２４：２−（２−（２−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２４）の合成
【化１１２】
2015524825.tif 000121
【０４５９】
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（０．０１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．１６９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を１分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、次いでシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物２４を薄ピンク色固体として得た（６ｍｇ、１０％）；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.87 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．６４９分；ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６０】
例２５：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２５）の合成
【化１１３】
2015524825.tif 000122
【０４６１】
（ａ）メチル２−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ１０３）
濃Ｈ2ＳＯ4水溶液（１ｍＬ）を２−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（２．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を１４日間加熱還流した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を減圧下に除去して透明液体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１０３を透明液体として得た（１．６７ｇ、７４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．２２３分。
【０４６２】
（ｂ）メチル２−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ１０４）
メチル２−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ１０３）（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１１８ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０４９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．９５１ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）の脱気した無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１０ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１０４をオレンジ色液体として得た（０．８６３ｇ、８２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.7s (s, 3H), 0.24 (s, 9H).ＬＣＭＳ：保持時間６．９３１分；ｍ／ｚ３１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６３】
（ｃ）メチル２−（２−エチニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ１０５）
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；４．２９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）をメチル２−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ１０４）（０．９００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１０５を薄茶褐色液体として得た（０．４９８ｇ、７２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (s, 1H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．０９４分；ｍ／ｚ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６４】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｋ５）（０．３００ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０４６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（０．０１９ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−エチニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ａ１０５）（０．１９１ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の脱気した乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（４ｍＬ）中懸濁液を、窒素下１２０℃で２０分間加熱した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１０６を黄色固体として得た（０．１９６ｇ、４５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．１０９分；ｍ／ｚ６６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６５】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０７）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０６）（０．１９６ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下５０Ｐｓｉ圧で２４時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をシリカゲル上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１０７を薄黄色液体として得た（０．１５７ｇ、８０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.25 (brs, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.81 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.70-2.56 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．１９９分；ｍ／ｚ６６７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６６】
（ｆ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ａ１０８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０７）（０．１５７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０８０ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させて、標題化合物Ａ１０８を得た；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．８２８分；ｍ／ｚ６５３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６７】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０９）
ＨＯＢｔ（０．０４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０４９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ａ１０８）（０．１５７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。次いで炭酸アンモニウム（１１３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発物を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１０９を無色固体として得た（０．１２１ｇ、７７％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.56 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６７１分；ｍ／ｚ６５２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６８】
（ｈ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２５）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０９）（０．１２１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。シクロヘキサンを加え、得られた沈殿物を真空濾過により集めて、標題化合物２５をクリーム色固体として得た（０．０６５ｇ、６８％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.55 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.73-4.49 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．６７９分；ｍ／ｚ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６９】
例２６：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２６）の合成
【化１１４】
2015524825.tif 000123
【０４７０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１０）
水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ１１０を無色濃厚油状物として得た（２．４７ｇ、９８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91-3.79 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.52-1.40 (m, 11H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１１）
４−フルオロ−ニトロベンゼン（０．７２８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１０）（１．４０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０９ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2カートリッジ、シクロヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１１１を油状物として得た（２．２０ｇ、９８％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間８．２２分；ｍ／ｚ３２３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７１】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１２）
Ｐｄ／Ｃ（１０％；５１０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１１）（２．２１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ１１２を得た（１．１３ｇ、５６％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.20 (m, 2H),1.78 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．０５分；ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７２】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１３）
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）（０．１５０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１２）（０．１８２ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５０６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１００℃で４５分間加熱した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を１分間超音波処理し、次いでセライトを通して濾過した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物Ａ１１３を薄ピンク色泡状物として得た（５０ｍｇ、１８％）；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18-7.27 (m, 5H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.47-4.52 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．３０２分；ｍ／ｚ５４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７３】
（ｅ）２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２６）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１３）（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中冷却（水／氷浴６℃）溶液に加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、次いで２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。得られた懸濁液を１分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、標題化合物２６を薄ピンク色固体として得た（０．０３４ｇ、８３％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.12-7.27 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.83-3.05 (m, 7H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．７１７分；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７４】
例２７：２−（２−（２−（２−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２７）の合成
【化１１５】
2015524825.tif 000124
【０４７５】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルカルバメート（Ａ１１４）
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）（０．１５０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）アニリン（０．１４５ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５０６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１００℃で１．５時間加熱した。得られた混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物Ａ１１４を白色固体として得た（０．０４３ｇ、１７％）；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.07 (brs, 1H), 7.59 (brs, 2H), 7.19 (m, 6H), 4.19 (brs, 2H), 3.64 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 2.08 (brs, 3H), 1.46 (brs, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．６３６分；ｍ／ｚ４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７６】
（ｂ）２−（２−（２−（２−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２７）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルカルバメート（Ａ１１４）（０．０４３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、次いで２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を残留物に加えた。得られた懸濁液を１分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、標題化合物２７を薄黄褐色固体として得た（０．０２８ｇ、８２％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.12-7.27 (m, 6H), 6.93 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．６６６分；ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７７】
例２８：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２８）の合成
【化１１６】
2015524825.tif 000125
【０４７８】
（ａ）メチル２−（２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ１１５）
メチル２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｋ７）（０．２００ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０６５ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．８６７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０６１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１１５ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で５分間脱気した後、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下に濃縮した。得られた茶褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１１５を黄色固体として得た（０．１２８ｇ、５３％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.51-7.44 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．８５６分；ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７９】
（ｂ）メチル２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ１１６）
１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．０２０ｇ）をメチル２−（２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ａ１１５）（０．１１５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下に置き、室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄を３回繰り返した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１１６を黄色固体として得た（０．０９７ｇ、８３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．１６０分；ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８０】
（ｃ）２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１１７）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．５３４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ａ１１６）（０．０９３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を４０℃で１８時間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。合わせた水層をクロロホルム／イソプロパノール（４：１、２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。次いで有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ１１７を黄色固体として得た（０．０６７ｇ、７５％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．７１８分；ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８１】
（ｄ）２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２８）
ＨＯＢｔ（０．０７４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１１７ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１１７）（０．０６６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（０．１８０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物２８を黄色固体として得た（０．０４０ｇ、６１％）；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.28-7.10 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．４６４分；ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８２】
例２９：メチル１−（４−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロブチルカルバメート（２９）の合成
【化１１７】
2015524825.tif 000126
【０４８３】
（ａ）メチル１−（４−ニトロフェニル）シクロブチルカルバメート（Ａ１１８）
１滴のＤＭＦおよび塩化オキサリル（０．２８３ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下１−（４−ニトロフェニル）シクロブタンカルボン酸（５０３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温で２５分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をアセトン（４．５０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（４００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の水（４．５０ｍＬ）中溶液を、０℃未満に温度を維持しながら加えた。３０分間撹拌した後、混合物をクロロホルムで希釈し、冷水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、注意深く濃縮した。トルエン（１０．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を８０℃で１時間加熱した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下６０℃で１．５時間加熱した。揮発物を減圧下に蒸発させ、次いで残留物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ、シクロヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ１１８（４０４ｍｇ、７１％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.74 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 1H);ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．５５分；ｍ／ｚ２５１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８４】
（ｂ）メチル１−（４−アミノフェニル）シクロブチルカルバメート（Ａ１１９）
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１２０ｍｇ）およびメチル１−（４−ニトロフェニル）シクロブチルカルバメート（Ａ１１８）（４０４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７．０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下終夜激しく撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、次いで濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ、シクロヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ１１９（２３７ｍｇ、６７％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.57 (brs, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間２．３５分；ｍ／ｚ２２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８５】
（ｃ）メチル１−（４−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロブチルカルバメート（２９）
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）（１５０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１１．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４５．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびメチル１−（４−アミノフェニル）シクロブチルカルバメート（Ａ１１９）（１２５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２９（８６ｍｇ、３５％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (br s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (4H, 溶媒ピークにより不明確), 5.65 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.12-1.62 (m, 6H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．２８分；ｍ／ｚ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８６】
例３０：２−（２−（２−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３０）の合成
【化１１８】
2015524825.tif 000127
【０４８７】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ１２０）
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）（０．１５０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１９５ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５０６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１００℃で１．５時間加熱した。４−アミノ−１−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６５．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃でさらに１時間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物Ａ１２０を薄ピンク色泡状物として得た（０．０５０ｇ、１９％）；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.16-7.27 (m, 4H), 5.12-5.21 (m, 1H), 4.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．１８４分；ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８８】
（ｂ）２−（２−（２−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３０）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ１２０）（０．０５０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、次いで２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を残留物に加えた。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させ、シリカゲル上に吸着させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４ｇ、ＤＣＭ中５〜５０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物３０を黄色油状物として得た（０．６ｍｇ、１．５％）；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 4H), 5.19-5.26 (m, 1H), 4.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.14 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 2.98-3.01 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．４２６分；ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８９】
例３１：２−（２−（２−（２−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３１）の合成
【化１１９】
2015524825.tif 000128
【０４９０】
（ａ）Ｎ−（３−（４−アミノフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ１２１）
ＵＳ２０１１／０１７２２０３Ａ１（段落２４１３から２４１７、これらを参照によりここに組み入れる）に記載した手順を用いて化合物を調製した。
【０４９１】
（ｂ）２−（２−（２−（２−（４−（３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）オキセタン−３−イル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１２２）
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）（２００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６４８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−（４−アミノフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ１２１）（２０４ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．７３ｍＬ）中懸濁液を、窒素下マイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発物を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ１２２（１０２ｍｇ、２８％）を得た；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.07 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (m, 4H), 5.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．８０分；５２２．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９２】
（ｃ）２−（２−（２−（２−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３１）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（４−（３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）オキセタン−３−イル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１２２）（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で３０分間、次いで３５℃で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、温度を３０℃未満に維持した。得られた油状物を半分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物３１（５．０ｍｇ、２１％）を得た；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.24 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 5.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).ＬＣＭＳ：保持時間４．７２分；ｍ／ｚ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９３】
例３２：２−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３２）の合成
【化１２０】
2015524825.tif 000129
【０４９４】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ１２３）
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）（０．１５０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ７７）（０．１４１ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５０６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１００℃で１．５時間加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に乾燥装填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物Ａ１２３を薄オレンジ色泡状物として得た（０．０８７ｇ、３３％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 6H), 5.59 (brs, 2H), 4.32 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 2H), 3.70-3.76 (m, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．２０８分；ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９５】
（ｂ）２−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３２）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ１２３）（０．０８７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、次いで２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を残留物に加えた。得られた懸濁液を１分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキを乾燥した。得られた残留物を半分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物３２を薄黄褐色固体として得た（７．６ｍｇ、１０％）；1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.28 (m, 4H), 4.31-4.39 (m, 2H), 4.19-4.27 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．７２５分；ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９６】
例３３：２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３３）の合成
【化１２１】
2015524825.tif 000130
【０４９７】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２４）
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．６０ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１１０）（２．４５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．３８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（４．７９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。得られた混合物をこの温度で１０分間維持し、次いで室温に加温し、ここでこれを６日間撹拌した。混合物をヘキサン（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、室温で５時間撹拌した後、濾過し、濾過ケーキをヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、２×ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して残留物を得、これをＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．５００ｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を減圧下に濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）、次いで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。酸性層を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。塩基性化した抽出物から合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物Ａ１２４を紫色油状物として得た（１．３９ｇ、３４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 4H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.83 (qd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２５）
メチル２−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｋ７）（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２４）（０．０８９ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０５８ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中懸濁液を、窒素で５分間脱気した後、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次いで減圧下に濃縮した。得られた茶褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１２５を黄色泡状物として得た（０．０９６ｇ、５４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.89 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．３５８分；ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９８】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２６）
１０％Ｐｄ／Ｃ（水５３％；０．０２０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２５）（０．０９２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ａ１２６を淡茶褐色油状物として得た（８０ｍｇ、８６％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.31-4.15 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 4H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．１９５分；ｍ／ｚ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９９】
（ｄ）２−（２−（２−（２−（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１２７）
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３０２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２６）（０．０７７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を４０℃に１８時間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を真空で除去して、標題化合物Ａ１２７を淡黄色固体として得た（０．０６８ｇ、９１％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．３６６分；ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２８）
ＨＯＢｔ（０．０５１ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０８１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下２−（２−（２−（２−（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１２７）（０．０６８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、炭酸アンモニウム（０．１２６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。さらにＨＯＢｔ（０．０５１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０８１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（０．１２６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で１２日間撹拌した。揮発物を真空で除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を真空で除去して黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ２５ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ａ１２７を灰白色固体として得た（０．０４４ｇ、６５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.07 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 2H), 2.93-2.82 (m, 4H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間５．１７８分；ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０１】
（ｆ）２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３３）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１２８）（０．０４０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、残留物を２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下に濃縮して、標題化合物３３を灰白色固体として得た（０．０１５ｇ、４９％）；1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 4.23 (tt, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.23-3.09 (m, 4H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.76 (td, J = 12.8, 2.5 Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 5H), 1.98-1.85 (m, 2H).ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間３．９６８分；ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０２】
例３４：２−（２−（２−（２−（（４−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３４）の合成
【化１２２】
2015524825.tif 000131
【０５０３】
（ａ）１−（４−ニトロフェニル）エタンアミン（Ａ１２９）
４’−ニトロアセトフェノン（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２８．４ｇ、３７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中懸濁液を、室温で２０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４８時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、４０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＥｔ2Ｏ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで水相をＫＯＨを用いてｐＨ１０に塩基性化した。塩基性化した水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物Ａ１２９を非晶性オレンジ色固体として得た（３．００ｇ、６０％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.27-4.33 (m, 1H), 2.20 (brs, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロフェニル）エチル）カルバメート（Ａ１３０）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．９４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、１−（４−ニトロフェニル）エタンアミン（Ａ１２９）（３．００ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３．７７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に注射器ポンプにより１時間かけてゆっくり加えた。次いで得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、揮発物を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２０ｇ、シクロヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ１３０を白色固体として得た（３．７８ｇ、７８％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 1.38-1.58 (m, 12H).
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）エチル）カルバメート（Ａ１３１）
１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロフェニル）エチル）カルバメート（Ａ１３０）（３．７８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下３時間撹拌した。得られた溶液をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濾液を真空で濃縮して、標題化合物Ａ１３１を粘稠性油状物として得た（３．０１ｇ、８９％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.70 (brs, 2H), 1.44 (m, 14H).ＬＣＭＳ−Ｂ：４．４４４分；ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０４】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメート（Ａ１３２）
２−（２−（２−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ｋ６）（０．２００ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）エチル）カルバメート（Ａ１３１）（０．３２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．６７５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射下１０５℃で６時間加熱した。得られた混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで洗浄し、次いで揮発物を真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、シクロヘキサン中５〜８０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物Ａ１３２を白色固体として得た（０．０９９ｇ、２９％）；ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．８３２分；ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０５】
（ｅ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３４）
ＴＦＡ（１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）エチル）カルバメート（Ａ１３２）（０．０９９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、次いで２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を残留物に加えた。得られた懸濁液を１分間超音波処理し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、標題化合物３４を薄黄褐色固体として得た（７７ｍｇ、９７％）；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14-7.23 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.88-2.90 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間４．６９１分；ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０６】
例３５：２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３５）
【化１２３】
2015524825.tif 000132
【０５０７】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１３３）
ＺｎＣｌ2のジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液（２０．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．４８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＣＥ（１００ｍＬ）で希釈した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁し、１５分間超音波処理した。固体を真空濾過により単離し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）およびアセトン（２５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（Ａ１３３）を黄褐色固体として得た（５．９２ｇ、７１％）；ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．８９５分；ｍ／ｚ４４５．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０５０８】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１３４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１３３）（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ１（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（２１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液を、１０分間超音波処理した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で４０分間照射した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２番目のシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を行って、標題化合物（Ａ１３４）を黄色固体として得た（３９２ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間７．０６４分；ｍ／ｚ５８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０９】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＲＣＦ＿０１３＿７２＿Ａ）（Ａ１３５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１３４）（３９２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５３％で加湿、１００ｍｇ）と共に室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を真空で除去し、得られた黄色油状物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（Ａ１３５）を黄色固体として得た（３００ｍｇ、７６％）、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 4H), 4.32 - 4.04 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.14 - 2.94 (m, 4H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
（ｄ）２−（２−（２−（２−（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１３６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１３５）（３００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（８５５ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、４０℃で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた洗液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、揮発物を真空で除去して、標題化合物（Ａ１３６）を黄色油状物として得た（２７０ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．６７９分；ｍ／ｚ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１０】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１３７）
炭酸アンモニウム（９０３ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（２−（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ａ１３６）（２７０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中懸濁液に加え、得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をシリカゲル上に吸着させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（Ａ１３７）を白色固体として得た（１７１ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間６．４８１分；ｍ／ｚ５７４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１１】
（ｆ）２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３５）
ＴＦＡ（２ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ１３７）（１７１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた固体をＣＨＣｌ3（１ｍＬ）に溶解した。シクロヘキサン（２５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾別し、シクロヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１０１ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．７１７分；ｍ／ｚ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１２】
例３６：２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３６）の合成
【化１２４】
2015524825.tif 000133
【０５１３】
２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３６）
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（１４７ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を、２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３５）（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液（３９μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に注意深く加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄し、高真空下に乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ−Ａ：保持時間４．７５１分；ｍ／ｚ４８８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１４】
例３７：２−（２−（２−（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３７）の合成
【化１２５】
2015524825.tif 000134
【０５１５】
（ａ）２−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ａ１３８）
ＣｕＩ（０．０１８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含むＩ８（０．７５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（０．７０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０３３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をシクロヘキサン中２０％ジエチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（Ａ１３８）を薄茶褐色固体として得た（１．２２ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．８８分；ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１６】
（ｂ）２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１３９）
２−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ａ１３８）（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下酸化白金（ＩＩ）（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と共に周囲温度で１４４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を真空で除去し、粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（Ａ１３９）を薄黄色固体として得た（０．６３ｇ、５１％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．８２分；ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１７】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（Ａ１４０）
２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１３９）（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Ａ１３１）（０．０４６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間発泡させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下９０℃で９０分間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３回）（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで２回、次いでシクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（Ａ１４０）を無色油状物として得た（０．００７ｇ、９％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間５．５４分；ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］+
（ｄ）２−（２−（２−（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３７）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバメート（Ａ１４０）（０．００７０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、揮発物を真空で除去した。粗製の残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ、次いでＥｔＯＨ中２Ｎアンモニア溶出液）を用いて精製して、標題化合物（３７）を灰色固体として得た（０．００５ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ−Ｃ：保持時間４．２９分；ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］+
例３８：２−（２−（２−（２−（（３−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３８）の合成
【化１２６】
2015524825.tif 000135
【０５１８】
（ａ）２−（２−（２−（２−（（３−アセチルフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１４１）
１−（３−アミノフェニル）エタノン（０．１３８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含む２−（２−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１３９）（０．１５８ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下１５０℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、シクロヘキサン中１０〜６５％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、標題化合物（Ａ１４１）を白色固体として得た（０．１２５ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．８０４分；ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１９】
（ｂ）２−（２−（２−（２−（（３−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３８）
酢酸アンモニウム（０．３３９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（２−（（３−アセチルフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１４１）（０．１２０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下２０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水相を固体の水酸化カリウムでｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３８）を白色泡状物として得た（０．０５７ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間５．４５分；ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２０】
例３９：２−（２−（２−（２−（（３−（１−アセトアミドエチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３９）の合成
【化１２７】
2015524825.tif 000136
【０５２１】
無水酢酸（６２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を含む２−（２−（２−（２−（（３−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３８）（０．０４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３９）を白色固体として得た（０．０３５ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間６．２０分；ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２２】
例４０：２−（２−（２−（２−（（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４０）の合成
【化１２８】
2015524825.tif 000137
【０５２３】
（ａ）１−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）エタノン（Ａ１４１）
１−（５−アミノピリジン−２−イル）エタノン（２．０８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６．６５ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）中懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．４７ｍＬ、１８．３３ｍｍｏｌ）を５分かけて４回に分けて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した後、これを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ４０ｇ、シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体２．１７ｇを得た。１：１位置異性体混合物を最少容量の冷（５℃）アセトニトリル（４〜８ｍＬ）に溶解し、１０秒間超音波処理し、次いで濾過し、乾燥して、標題化合物（Ａ１４１）を白色固体として得た（１．１４ｇ、２３％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間７．３４分；ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２４】
（ｂ）２−（２−（（２−（（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ａ１４２）
１−（５−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）エタノン（Ａ１４１）（０．３１３ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）およびＩ８（０．１８９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．０１３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．５５２ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥した後、ＥｔＯＡｃに懸濁し、２０秒間超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物（Ａ１４２）を薄茶褐色固体として得た（０．３４７ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：保持時間＝６．７８分；ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２５】
（ｃ）２−（２−（２−（２−（（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１４３）
炭素担持１０％パラジウム（０．１１０ｇ）を含む２−（２−（（２−（（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセトアミド（Ａ１４２）（０．３４７ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下２０時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で濃縮した。粗製材料をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ２４ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（Ａ１４３）を白色固体として得た（０．２００ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：６．８０分；ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２６】
（ｄ）２−（２−（２−（２−（（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４０）
酢酸アンモニウム（０．２５０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（２−（（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（Ａ１４３）（０．０７２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下２０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で合計２２時間撹拌した。水相を固体の水酸化カリウム（ｐＨ１０）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、シリカ上に吸着させた。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、ＳｉＯ2カートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（４０）を白色固体として得た（０．０４２ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ−Ｂ：４．３０分；ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２７】
生物学検定
生化学および細胞検定を使用して、本発明の化合物の活性の輪郭を描くことができる。
【０５２８】
ＶＥＧＦＲ３における一次効力は、Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ（商標）技術生化学検定を使用して評価することができる。
【０５２９】
本発明の化合物の細胞内でのＶＥＧＦＲ３阻害能は、ＥＬＩＳＡ型の検定で評価することができる。
【０５３０】
ＶＥＧＦＲ３生化学検定
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について次の検定で試験してよい。
【０５３１】
ビオチン標識ペプチドを基質として使用する（アミノ酸配列：ビオチン−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2）。ＶＥＧＦＲ３細胞質ドメイン（アミノ酸７９８〜１２９８）は、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質（「酵素」）として購入した。１５μＬの検定反応液を、Ｇｒｅｉｎｅｒブランドの白色３８４ウェル低容量プレートに流し込む。反応液はすべて、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭのＮａ3ＶＯ4、０．０１％（ｗ／ｖ）のニワトリ卵白由来アルブミン、１ｍＭのジチオトレイトール、１１１ｎＭのペプチド基質、５００μＭのＡＴＰ、および３．８ｎｇ／反応の酵素を含有し、陰性対照反応液からは酵素を省いた。ＤＭＳＯ中に調製した連続希釈物から１００ｎＬの体積で化合物を加え、陽性および陰性対照反応液には、化合物なしの同体積のＤＭＳＯを加えた。プレートを接着シールで密封し、３０℃で９０分間インキュベートした。反応は、次のとおり、同時に加えた検出試薬で停止させた。産物の生成を、ストレプトアビジンでコートされたドナーを使用しているＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ビーズと、抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アクセプタービーズ間の増幅された発光として定量化した。各反応液に、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、２５ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０、および６．２５μｇ／ｍＬの各ビーズタイプを含有する５μＬを加えた。プレートを６時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーにおいてＨＴＳ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）モードで読み取った。ＩＣ50値は、同じプレート上の対照に対する各反応についての阻害パーセント（％Ｉ）（％Ｉ＝（Ｉ−ＣＮ）／（ＣＰ−ＣＮ）（ここでＣＮ／ＣＰは、それぞれ陰性／陽性反応の平均である）を算出し、次いで、化合物濃度［Ｉ］に対する％Ｉデータを、％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））（ここで、Ａは、下方の漸近線であり、Ｂは、上方の漸近線であり、Ｃは、ＩＣ50値であり、Ｄは、傾斜係数である）に適合させることにより取得した。
【０５３２】
上記検定は、一部の場合では変更形態でも実施した（以下で＊を付して示す）。こうした場合では、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質を使用するのでなく、ＶＥＧＦＲ３細胞質ドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ３５９１６の９４９〜１００２を欠く、アミノ酸８１８〜１１７７）を発現させ、Ｎ末端Ｈｅｘａ−Ｈｉｓ融合タンパク質（「酵素」）として精製した。検定条件は、１μＭのＡＴＰおよび８ｎｇ／反応の酵素を用いた以外、上記と同じとした。両方の検定バージョンの互角の性能は、文献に記載されているような基準化合物を使用してモニターした。
【０５３３】
ＶＥＧＦＲ３生化学検定結果
【表Ｄ−１】
2015524825.tif 000138
【表Ｄ−２】
2015524825.tif 000139
【０５３４】
ＶＥＧＦＲ３ホスホＥＬＩＳＡ検定
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について次の検定で試験してもよい。
【０５３５】
成体ヒト皮膚リンパ管毛細血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ−ｄＬｙＡＤ）（カタログ番号ＣＣ−２８１０、Ｌｏｎｚａ）を、透明底ＴＣ処理１２ウェルプレート（カタログ番号６６５１８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）中のＥＧＭ−２ＭＶ（カタログ番号ＣＣ−３２０２、Ｌｏｎｚａ）に、１８０，０００細胞／ウェル（体積１ｍＬ）で播き、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で６時間インキュベートした。培地をＥＢＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１５６、Ｌｏｎｚａ）＋０．１％ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）と入れ替え、細胞をさらなる期間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ2で終夜）。
【０５３６】
９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐイムノプレート（カタログ番号４３９４５４、Ｎｕｎｃ）を、１００μＬの全ＶＥＧＦＲ３捕捉抗体（パーツ番号８４１８８８、Ｈｕｍａｎ  Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ３／ＦＬＴ４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹＣ３４９１、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）またはホスホＶＥＧＦＲ３捕捉抗体（パーツ番号８４１８８５、Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＶＥＧＦＲ３／ＦＬＴ４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹＣ２７２４、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）でコートした。プレートにカバーをかけ、室温で終夜インキュベートした。
【０５３７】
コート用抗体を払い除け、プレートを洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｎＭのＫＣｌ、８．１ｎＭのＮａ2ＨＰＯ4、１．５ｍＬのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．２〜７．４）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。次いで、３００μＬのブロッキング緩衝液（５％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ２０．５％ｗ／ｖのＰＢＳ中スクロース）をウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。ブロッキング溶液を払い除け、プレートを３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。
【０５３８】
化合物連続希釈液を、ＥＢＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１５６、Ｌｏｎｚａ）＋０．１％ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）中に、一定の０．１％ＤＭＳＯ濃度で調製した。４３９μＬのサンプルまたは媒体対照を細胞単層に加えた。細胞は、３７℃、５％ＣＯ2で１時間処理する。２５０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦＣ（カタログ番号２１７９−ＶＣ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）をウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ2でさらに１０分間インキュベートした。
【０５３９】
培地および化合物を取り出し、細胞単層をダルベッコリン酸緩衝食塩水（カタログ番号２１６００−０４４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。１３０μＬの溶解緩衝液をウェルに加え、細胞可溶化液を回収し、管に移し、氷上で保管した。Ｐｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ（商標）Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（カタログ番号７１２９６、Ｍｅｒｃｋ）１ｍＬあたり１０μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテル（カタログ番号Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０μＬのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメタンスルホニル、カタログ番号Ｐ７６２６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍＭのＤＭＳＯ保存液として調製されたもの）を加えることにより、完全溶解緩衝液を調製した。
【０５４０】
次いで、回収したサンプルを、ＩＣ希釈剤＃１８（５％Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳ）中に１：２希釈し、１００μＬを、全およびホスホＶＥＧＦＲ３でコートし、ブロックし、洗浄した９６ウェルプレートに移し、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを上述のとおりに洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。
【０５４１】
全ＶＥＧＦＲ３の検出については、ＩＣ希釈剤＃１（１％ｗ／ｖのＢＳＡ（カタログ番号Ａ７９０６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）／ＰＢＳ）に希釈した検出抗体（Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ３  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ３キットのパーツ番号８４１８８８）１００μＬをウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。ＩＣ希釈剤＃１に希釈したストレプトアビジン−ＨＰＲ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ、Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ３キットのパーツ番号８９０８０３）１００μＬをウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした後、上述のとおりに洗浄した。１００μＬの基質溶液（３，３’，５，５’−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、プレートを暗所にて室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの停止溶液（２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を加えた。
【０５４２】
４５０ｎｍフィルターを装備したＭｕｌｔｉｓｋａｎ  ＡｓｃｅｎｔプレートリーダーおよびＡｓｃｅｎｔソフトウェアを使用して、全ＶＥＧＦＲ３レベルを定量化した。
【０５４３】
ホスホＶＥＧＦＲ３の検出については、検出抗体（Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＨＲＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＶＥＧＦＲ３キットのパーツ番号８４１４０３）１００μＬをＩＣ希釈液＃１（１％ｗ／ｖのＢＳＡ／ＰＢＳ）に希釈し、ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを上述のとおりに洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。１００μＬの基質溶液（３，３’，５，５’−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、プレートを暗所にて室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの停止溶液（２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を加えた。
【０５４４】
４５０ｎｍフィルターを装備したＭｕｌｔｉｓｃａｎ  ＡｓｃｅｎｔプレートリーダーおよびＡｓｃｅｎｔソフトウェアを使用して、ホスホＶＥＧＦＲ３レベルを定量化した。
【０５４５】
ＩＣ50値は、次式：
【数１】
2015524825.tif 000140
【０５４６】
に従って、全ＶＥＧＦＲ３に対するホスホＶＥＧＦＲ３のレベルをまず算出することにより求める。式中、ＳＲＰは、サンプル相対的ホスホレベルであり、ＳＰは、ホスホＶＥＧＦＲ３読み値であり、ＳＴは、全ＶＥＧＦＲ３読み値である。
【０５４７】
次いで、媒体対照（ＶＥＧＦＣで刺激した）に対する各可溶化液についての阻害パーセント（％Ｉ）を、次式：
【数２】
2015524825.tif 000141
【０５４８】
に従って算出する。式中、ＳＲＰは、上で算出されるサンプル相対的ホスホレベルである。
【０５４９】
％Ｉを化合物濃度に対してプロットし、シグモイド用量反応を使用して、データを、曲線から求めたＩＣ50と適合させた。
【０５５０】
ＶＥＧＦＲ３ホスホＥＬＩＳＡ検定結果
【表Ｅ】
2015524825.tif 000142
【０５５１】
ＶＥＧＦＲ２ホスホＥＬＩＳＡ検定
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について次の検定で試験してもよい。
【０５５２】
成体ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（カタログ番号ＣＣ−２５１９、Ｌｏｎｚａ）を、透明底ＴＣ処理１２ウェルプレート（カタログ番号６６５１８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）中のＥＧＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１６２、Ｌｏｎｚａ）に、１８０，０００細胞／ウェル（体積１ｍＬ）に播き、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で６時間インキュベートした。培地をＥＢＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１５６、Ｌｏｎｚａ）＋０．１％ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）と入れ替え、細胞をさらなる期間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ2で終夜）。
【０５５３】
９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐイムノプレート（カタログ番号４３９４５４、Ｎｕｎｃ）を、１００μＬの全ＶＥＧＦＲ２捕捉抗体（パーツ番号８４１４３４、Ｈｕｍａｎ  Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ２／ＦＬＴ４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹＣ１７８０、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）またはホスホＶＥＧＦＲ２捕捉抗体（パーツ番号８４１４１９、ヒトホスホＶＥＧＦＲ２／ＦＬＴ４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、カタログ番号ＤＹＣ１７６６、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）でコートした。プレートにカバーをかけ、室温で終夜インキュベートした。
【０５５４】
コート用抗体を払い除け、プレートを洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｎＭのＫＣｌ、８．１ｎＭのＮａ2ＨＰＯ4、１．５ｍＬのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．２〜７．４）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。次いで、３００μＬのブロッキング緩衝液（１％ｖ／ｖのＰＢＳ中ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ））をウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。ブロッキング溶液を払い除け、プレートを３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。
【０５５５】
化合物連続希釈液を、ＥＢＭ−２（カタログ番号ＣＣ−３１５６、Ｌｏｎｚａ）＋０．１％ＢＳＡ（カタログ番号Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）中に、一定の０．１％ＤＭＳＯ濃度で調製した。４２７．５μＬのサンプルまたは媒体対照を細胞単層に加えた。細胞は、３７℃、５％ＣＯ2で１時間処理する。５０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦ（カタログ番号２９３−ＶＣ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）をウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ2でさらに１０分間インキュベートした。
【０５５６】
培地および化合物を取り出し、細胞単層をダルベッコリン酸緩衝食塩水（カタログ番号２１６００−０４４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。１３０μＬの溶解緩衝液をウェルに加え、細胞可溶化液を回収し、管に移し、氷上で保管した。Ｐｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ（商標）Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（カタログ番号７１２９６、Ｍｅｒｃｋ）１ｍＬあたり１０μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテル（カタログ番号Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０μＬのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメタンスルホニル、カタログ番号Ｐ７６２６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍＭのＤＭＳＯ保存液として調製されたもの）を加えることにより、完全溶解緩衝液を調製した。
【０５５７】
次いで、回収したサンプルを、ＩＣ希釈剤＃１２（１％のＮＰ−４０、２０ｎＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、２ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭの活性化正バナジン酸ナトリウム）中に１：２希釈し、１００μＬを、全およびホスホＶＥＧＦＲ２でコートし、ブロックし、洗浄した９６ウェルプレートに移し、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを上述のとおりに洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。
【０５５８】
全ＶＥＧＦＲ２の検出については、ＩＣ希釈剤＃１４（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１３７ｍＭのＣａＣｌ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ）に希釈した検出抗体（Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ２  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ２キットのパーツ番号８４１４３５）１００μＬをウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。ＩＣ希釈剤＃１４に希釈したストレプトアビジン−ＨＰＲ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＨＲＰ、Ｔｏｔａｌ  ＶＥＧＦＲ２キットのパーツ番号８９０８０３）１００μＬをウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした後、上述のとおりに洗浄した。１００μＬの基質溶液（３，３’，５，５’−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、プレートを暗所にて室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの停止溶液（２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を加えた。
【０５５９】
４５０ｎｍフィルターを装備したＭｕｌｔｉｓｋａｎ  ＡｓｃｅｎｔプレートリーダーおよびＡｓｃｅｎｔソフトウェアを使用して、全ＶＥＧＦＲ２レベルを定量化した。
【０５６０】
ホスホＶＥＧＦＲ２の検出については、検出抗体（Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＨＲＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＶＥＧＦＲ２キットのパーツ番号８４１４０３）１００μＬをＩＣ希釈剤１４（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１３７ｍＭのＣａ2Ｃｌ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ）に希釈し、ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを上述のとおりに洗浄緩衝液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かした。１００μＬの基質溶液（３，３’，５，５’−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、プレートを暗所にて室温で２０分間インキュベートした後、５０μＬの停止溶液（２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）を加えた。
【０５６１】
４５０ｎｍフィルターを装備したＭｕｌｔｉｓｃａｎ  ＡｓｃｅｎｔプレートリーダーおよびＡｓｃｅｎｔソフトウェアを使用して、ホスホＶＥＧＦＲ２レベルを定量化した。
【０５６２】
ＩＣ50値は、次式：
【数３】
2015524825.tif 000143
【０５６３】
に従って、全ＶＥＧＦＲ２に対するホスホＶＥＧＦＲ２のレベルをまず算出することにより求める。式中、ＳＲＰは、サンプル相対的ホスホレベルであり、ＳＰは、ホスホＶＥＧＦＲ２読み値であり、ＳＴは、全ＶＥＧＦＲ２読み値である。
【０５６４】
次いで、媒体対照（ＶＥＧＦ−Ａで刺激した）に対する各可溶化液についての阻害パーセント（％Ｉ）を、次式：
【数４】
2015524825.tif 000144
【０５６５】
に従って算出する。式中、ＳＲＰは、上で算出されるサンプル相対的ホスホレベルである。
【０５６６】
％Ｉを化合物濃度に対してプロットし、シグモイド用量反応を使用して、データを、プロットされた曲線から求めたＩＣ50と適合させた。
【０５６７】
ＶＥＧＦＲ２ホスホＥＬＩＳＡ検定結果
【表Ｆ】
2015524825.tif 000145
【０５６８】
Ｐ３９７Ｙ−ＦＡＫ阻害ＭＳＤプラットフォーム細胞バイオマーカー検定
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性について次の検定で試験してもよい。
【０５６９】
９６ウェルプレート（カタログ番号ＭＡ６０００、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、ＰＢＳに予め希釈して１ｍｇ／ｍＬの濃度にした３０μＬ／ウェルのマウスモノクローナルＦＡＫ抗体［６３Ｄ５］（カタログ番号ａｂ７２１４０、Ａｂｃａｍ）でコートする。プレートを接着フィルムで密封し、４℃で１６時間インキュベートする。次いで、抗体をプレートから払い除け、３％［ｗ／ｖ］ＢｌｏｃｋｅｒＡ（カタログ番号Ｒ９３ＡＡ−１、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）１５０μＬを加える。プレートを接着フィルムで密封し直し、中程度のスピードに設定したシェーカー上において室温で２時間インキュベートする。次いで、プレートを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、および０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で３回洗浄した後、以下に記載する細胞可溶化液を加える。
【０５７０】
化合物を処理する２日前に、細胞をＴ１５０細胞培養フラスコに１：２に分け入れる。化合物を処理する前日に、２０，０００個の細胞を含有する２００μＬの培地を、μｃｌｅａｒ白色透明底ＴＣ処理９６ウェルマイクロタイタープレート（カタログ番号６５５０９８、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）のすべてのウェルに播き、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で３６時間インキュベートする。ＤＭＳＯ中に調製した連続希釈物から１μＬ／ウェルの化合物を次いで加える。陰性対照ウェルには、化合物なしの同体積のＤＭＳＯを加え、陽性対照ウェルには、同体積のＤＭＳＯ中の対照化合物２μＭを加える。細胞は、３７℃、５％ＣＯ2で１時間処理する。次いで、培地／化合物を払い除け、５５μＬ／ウェルの氷冷完全溶解緩衝液を加える。完全溶解緩衝液は、不完全溶解緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）１０ｍＬあたり１錠のＰｈｏｓＳＴＯＰ完全ホスファターゼ阻害剤（カタログ番号０４９０６８３７００１、Ｒｏｃｈｅ）および１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤（カタログ番号０４６９３１５９００１、Ｒｏｃｈｅ）を加えることにより調製する。プレートを、５分毎に３０秒間高速で振盪しながら、氷上で３０分間インキュベートする。４０μＬ／ウェルの細胞可溶化液を、コート、ブロック、および洗浄した上述の９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。９６ウェルプレートを接着フィルムで密封し、４℃で１６時間インキュベートする。次いで、プレートを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、および０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かす。２５μＬ／ウェルの検出溶液（１％［ｗ／ｖ］ＢｌｏｃｋｅｒＡ（カタログ番号Ｒ９３ＡＡ−１、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、および０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０中、１：６００のウサギポリクローナルＦＡＫホスホＹ３９７抗体（カタログ番号ａｂ３９９６７、Ａｂｃａｍ）、１：１０００の抗ウサギスルホタグ抗体（カタログ番号Ｒ３２ＡＢ−１  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、および１：４０の再構成ＢｌｏｃｋｅｒＤ−Ｍ（カタログ番号Ｄ６０９−０１００、Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）添加）を加え、プレートを接着フィルムで密封し直し、中程度のスピードに設定したプレートシェーカー上において室温で１時間インキュベートする。次いで、プレートを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１５ＭのＮａＣｌ、および０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で３回洗浄し、軽く叩いて乾かす。次いで、１５０μＬ／ウェルのＲｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ＋Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（カタログ番号Ｒ９２ＴＣ−１、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を加え、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ６０００機器を使用して、ｐＦＡＫ−３９７レベルを定量化する。
【０５７１】
ＩＣ50値は、同じプレート上の対照に対する各可溶化液についての阻害パーセント（％Ｉ）（％Ｉ＝（Ｓ−ＣＰ）／（ＣＮ−ＣＰ）［ここで、Ｓは、サンプル結果であり、ＣＮは、ＤＭＳＯだけで処理した陰性対照の平均結果であり、ＣＰは、２μＭで処理した陽性対照の平均結果である］）をまず算出することにより求める。％Ｉを化合物濃度［Ｉ］に対してプロットし、データを、次式％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））［ここで、Ａは、下方の漸近線であり、Ｂは、上方の漸近線であり、Ｃは、ＩＣ５０値であり、Ｄは、傾斜係数である］を使用して適合させる。
【０５７２】
ＭＤＡ−２３１−ＬＮＡ細胞についてのＰ３９７Ｙ−ＦＡＫ阻害ＭＳＤプラットフォーム細胞バイオマーカー検定結果
【表Ｇ】
2015524825.tif 000146
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月17日(2015.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
【化１】
2015524825.tif 000191
［式中、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない、１個、２個、または３個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A11：
【化２】
2015524825.tif 000192
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ、および
（ｖｉｉ）＝Ｏ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
【請求項２】
次の化合物：
【表Ａ】
2015524825.tif 000193
でないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、任意に置換されていてもよいピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化３】
2015524825.tif 000194
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが
【化４】
2015524825.tif 000195
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化５】
2015524825.tif 000196
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが
【化６】
2015524825.tif 000197
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1C置換基がＡ上に存在しない、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1Cがメチルである、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
単一のＲ1C置換基が存在する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
【化７】
2015524825.tif 000198
［式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ａが任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない、１個または２個の置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A11：
【化８】
2015524825.tif 000199
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
【請求項１５】
次の化合物：
【表Ｂ−１】
2015524825.tif 000200
【表Ｂ−２】
2015524825.tif 000201
のいずれでもないことを条件とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が、
【化９】
2015524825.tif 000202
から選択され、
Ａが、
【化１０】
2015524825.tif 000203
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１１】
2015524825.tif 000204
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化１２】
2015524825.tif 000205
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１３】
2015524825.tif 000206
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2が、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮから選択されないことを条件とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、
【化１４】
2015524825.tif 000207
から選択される、請求項１４〜１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1B置換基がＡ上に存在しない、請求項１４〜１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1Bがメチルである、請求項１４〜１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
単一のＲ1B置換基が存在する、請求項１４〜１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、Ｚ1が、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、Ｚ1が、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｘが、ＣＭｅ2、シクロブチリデン、およびオキセタニリデンから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択され、Ｘが、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1Aが、
【化１５】
2015524825.tif 000208
（式中、ＲN1は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである）、
【化１６】
2015524825.tif 000209
（式中、ＲN1は、Ｈ、メチル、またはエチルである）、
【化１７】
2015524825.tif 000210
（式中、ＲN2は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される）、
【化１８】
2015524825.tif 000211
（式中、ＲN3は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化１９】
2015524825.tif 000212
（式中、ＲN4は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化２０】
2015524825.tif 000213
（式中、ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化２１】
2015524825.tif 000214
（式中、ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化２２】
2015524825.tif 000215
（式中、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨまたは両方ともメチルである）、
【化２３】
2015524825.tif 000216
（式中、ＲN9は、Ｈである）、
【化２４】
2015524825.tif 000217
（式中、ＲN10は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化２５】
2015524825.tif 000218
（式中、ＲN11は、Ｈおよびメチルから選択される）、および
【化２６】
2015524825.tif 000219
（式中、ＲN12は、Ｈおよびメチルから選択される）
から選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1Aが、
【化２７】
2015524825.tif 000220
から選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2がＨである、請求項１〜２８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ2がメチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ2がＣＦ3である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ3が、構造：
【化２８】
2015524825.tif 000221
を有し、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4Bの一方は、Ｒ4であり、Ｒ4AおよびＲ4Bの他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、請求項１〜３１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8が、すべてＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の１つがＨでない、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｈでない基が、Ｒ6またはＲ7の何れかである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
基Ｒ4AがＲ4であり、Ｒ4B、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8がすべてＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ3が、置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる、請求項１〜３１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ3が、次の構造：
【化２９】
2015524825.tif 000222
の１つから選択され、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）が、すべてＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）の１つが、Ｈでない、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ3が、構造Ｒ3dおよびＲ3eのものである、請求項３８〜４０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してβである、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲN13が、ＨまたはＭｅである、請求項１〜４３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚ3が、Ｈ、Ｍｅ、またはＯＭｅである、請求項１〜４４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンであり、Ｚ2は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキルである）、
（ｉｉｉ）
【化３０】
2015524825.tif 000223
から選択される基（式中、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）、
から選択され、
Ｒ1Cは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（Ｉａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2：
【化３１】
2015524825.tif 000224
であり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
Ｒ1Cは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有し、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（Ｉｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、
【化３２】
2015524825.tif 000225
から選択され、
Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1、Ｒ1A2、Ｒ1A6、およびＲ1A11：
【化３３】
2015524825.tif 000226
から選択される基（式中、
ＲN1は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN2は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN12は、ＨおよびＭｅから選択される）
から選択され、
メチルである単一のＲ1C基が存在してもよく、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、
【化３４】
2015524825.tif 000227
であり、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、これらの１つだけは、Ｈでなく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、
式（Ｉｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４９】
請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、置換フェニルであり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉｉ）
【化３５】
2015524825.tif 000228
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈであり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈであり、
ＲN11は、Ｈであり、
ＲN12は、Ｈである）
から選択され
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉｉ）Ｆ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（ＩＩａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５０】
請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、置換フェニルであり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、オキセタニリジンであり、Ｚ2は、Ｈである）、
（ｉｉｉ）
【化３６】
2015524825.tif 000229
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈであり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈであり、
ＲN11は、Ｈであり、
ＲN12は、Ｈである）
から選択され、
各Ｒ1Bは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、メチルおよびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（ＩＩｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５１】
請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、
【化３７】
2015524825.tif 000230
であり、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1、Ｒ1A2、Ｒ1A6、およびＲ1A11：
【化３８】
2015524825.tif 000231
から選択される基（式中、
ＲN1は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN2は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN12は、ＨおよびＭｅから選択される）
から選択され
Ｆおよびメチルから選択される単一のＲ1B基が存在していてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、
【化３９】
2015524825.tif 000232
であり、
Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、これらの１つだけは、Ｈでなく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、
式（ＩＩｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５２】
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２）:
２−（２−（２−（２−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（５）：
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（６）：
２−（２−（２−（２−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（７）：
２−（２−（２−（２−（（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（８）：
２−（５−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（９）：
２−（５−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１０）：
２−（２−（２−（２−（（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）：
２−（２−（２−（２−（（３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１２）：
２−（２−（２−（２−（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１３）：
２−（２−（２−（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１４）：
２−（４−フルオロ−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１５）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１６）：
２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１７）：
２−（２−（２−（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１８）：
２−（２−（２−（２−（（４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１９）：
２−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２０）：
２−（４−メチル−２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２１）：
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２２）：
２−（２−（２−（５−メトキシ−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２３）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２４）：
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２５）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２６）：
２−（２−（２−（２−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２７）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２８）：
メチル１−（４−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロブチルカルバメート（２９）：
２−（２−（２−（２−（（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３０）：
２−（２−（２−（２−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３１）：
２−（２−（２−（２−（（４−（アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３２）：
２−（２−（２−（５−メチル−２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３３）：
２−（２−（２−（２−（（４−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３４）：
２−（２−（２−（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３５）：
２−（２−（２−（２−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３６）の合成：
２−（２−（２−（２−（４−（１−アミノエチル）フェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３７）：
２−（２−（２−（２−（（３−（１−アミノエチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３８）の合成：
２−（２−（２−（２−（（３−（１−アセトアミドエチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３９）：
２−（２−（２−（２−（（６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４０）：
【化４０】
2015524825.tif 000233
から選択される化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、保護された形態、もしくはプロドラッグ。
【請求項５３】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製方法であって、式Ｆ１の化合物
【化４１】
2015524825.tif 000234
を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えて、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換える、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えて、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えることを含み、
Ａ、Ｒ2、およびＲ3は、請求項１または１３において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、調製方法。
【請求項５４】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬薬剤。
【請求項５５】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
【請求項５６】
療法の方法において使用するための、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物の使用。
【請求項５８】
がん治療のための医薬の調製における、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物の使用。
【請求項５９】
ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患の治療方法において使用するための、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物。
【請求項６０】
がん治療の方法において使用するための、請求項１〜５１の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５３に記載の薬剤、または請求項５４に記載の組成物。
【請求項６１】
ヒトまたは動物身体の治療方法において使用するための、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物。
【請求項６２】
ＶＥＧＦＲ３をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の、請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項６３】
前記がんが、黒色腫、乳がん、および頭頸部がんから選択される、請求項５８に記載の使用、または請求項６０に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６４】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、請求項５４に記載の薬剤、または請求項５５に記載の組成物と、抗腫瘍剤とを含む抗がん剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７２】
ＭＤＡ−２３１−ＬＮＡ細胞についてのＰ３９７Ｙ−ＦＡＫ阻害ＭＳＤプラットフォーム細胞バイオマーカー検定結果
【表Ｇ】
2015524825.tif 000235
以下に本願発明の態様を付記する。
１．式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
【化１２９】
2015524825.tif 000236
［式中、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない単一の置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない、１個、２個、または３個の置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A11：
【化１３０】
2015524825.tif 000237
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Cは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ、および
（ｖｉｉ）＝Ｏ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
２．次の化合物：
【表Ｈ】
2015524825.tif 000238
でないことを条件とする、１に記載の化合物。
３．Ａが、任意に置換されていてもよい６員ヘテロアリール基である、１に記載の化合物。
４．Ａが、任意に置換されていてもよいピリジルである、３に記載の化合物。
５．Ａが、
【化１３１】
2015524825.tif 000239
から選択される、４に記載の化合物。
６．Ａが
【化１３２】
2015524825.tif 000240
である、５に記載の化合物。
７．Ａが、任意に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、１に記載の化合物。
８．Ａが、任意に置換されていてもよいピラゾリルである、７に記載の化合物。
９．Ａが、
【化１３３】
2015524825.tif 000241
から選択される、８に記載の化合物。
１０．Ａが
【化１３４】
2015524825.tif 000242
である、９に記載の化合物。
１１．Ｒ1C置換基がＡ上に存在しない、１〜１０の何れか１に記載の化合物。
１２．Ｒ1Cがメチルである、１〜１０の何れか１に記載の化合物。
１３．単一のＲ1C置換基が存在する、１〜１０の何れか１に記載の化合物。
１４．式（ＩＩ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
【化１３５】
2015524825.tif 000243
［式中、
Ａは、任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ａが任意に置換されていてもよいフェニルであるとき、Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない、１個または２個の置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈ、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、ＣＭｅ2、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1〜Ｒ1A11：
【化１３６】
2015524825.tif 000244
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜4シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
から選択され、
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉ）ＣＦ3、
（ｉｉｉ）Ｆ、
（ｉｖ）Ｃｌ、
（ｖ）Ｏ−（Ｃ1〜3アルキル）、
（ｖｉ）ＣＮ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＣＮ、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルおよび置換６員ヘテロアリール基から選択され、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαまたはβの何れかである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、ＨおよびＣＨ3から選択され、Ｚ3は、Ｈ、ＣＨ3、およびＯＣＨ3から選択される］。
１５．次の化合物：
【表Ｉ−１】
2015524825.tif 000245
【表Ｉ−２】
2015524825.tif 000246
のいずれでもないことを条件とする、１４に記載の化合物。
１６．Ｒ3が、
【化１３７】
2015524825.tif 000247
から選択され、
Ａが、
【化１３８】
2015524825.tif 000248
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１３９】
2015524825.tif 000249
から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN7およびＲN8は、ＨおよびＣＨ3から独立に選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
または
【化１４０】
2015524825.tif 000250
（ここで、Ｒ1Aは、
【化１４１】
2015524825.tif 000251
であり、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）
の何れかであるとき、
Ｒ2が、ＣＦ3、ハロ、ＣＦ2Ｈ、およびＣＮから選択されないことを条件とする、１４に記載の化合物。
１７．Ａが、
【化１４２】
2015524825.tif 000252
から選択される、１４〜１６の何れか１に記載の化合物。
１８．Ｒ1B置換基がＡ上に存在しない、１４〜１７の何れか１に記載の化合物。
１９．Ｒ1Bがメチルである、１４〜１７の何れか１に記載の化合物。
２０．単一のＲ1B置換基が存在する、１４〜１７の何れか１項に記載の化合物。
２１．Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、Ｚ1が、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される、１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２２．Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２３．Ｒ1AがＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1であり、Ｚ1が、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、ＲC1が、Ｈおよびメチルから選択される、１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２４．Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される、１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２５．Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｘが、ＣＭｅ2、シクロブチリデン、およびオキセタニリデンから選択される、１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２６．Ｒ1AがＸＮＨＺ2であり、Ｚ2が、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択され、Ｘが、ＣＭｅ2およびシクロブチリデンから選択される、１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２７．Ｒ1Aが、
【化１４３】
2015524825.tif 000253
（式中、ＲN1は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである）、
【化１４４】
2015524825.tif 000254
（式中、ＲN1は、Ｈ、メチル、またはエチルである）、
【化１４５】
2015524825.tif 000255
（式中、ＲN2は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される）、
【化１４６】
2015524825.tif 000256
（式中、ＲN3は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化１４７】
2015524825.tif 000257
（式中、ＲN4は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化１４８】
2015524825.tif 000258
（式中、ＲN5は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化１４９】
2015524825.tif 000259
（式中、ＲN6は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化１５０】
2015524825.tif 000260
（式中、ＲN7およびＲN8は、両方ともＨまたは両方ともメチルである）、
【化１５１】
2015524825.tif 000261
（式中、ＲN9は、Ｈである）、
【化１５２】
2015524825.tif 000262
（式中、ＲN10は、Ｈおよびメチルから選択される）、
【化１５３】
2015524825.tif 000263
（式中、ＲN11は、Ｈおよびメチルから選択される）、および
【化１５４】
2015524825.tif 000264
（式中、ＲN12は、Ｈおよびメチルから選択される）
から選択される、１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２８．Ｒ1Aが、
【化１５５】
2015524825.tif 000265
から選択される、１〜２０の何れか１に記載の化合物。
２９．Ｒ2がＨである、１〜２８の何れか１に記載の化合物。
３０．Ｒ2がメチルである、２９に記載の化合物。
３１．Ｒ2がＣＦ3である、２９に記載の化合物。
３２．Ｒ3が、構造：
【化１５６】
2015524825.tif 000266
を有し、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4Bの一方は、Ｒ4であり、Ｒ4AおよびＲ4Bの他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、１〜３１の何れか１に記載の化合物。
３３．Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8が、すべてＨである、３２に記載の化合物。
３４．Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8の１つがＨでない、３２に記載の化合物。
３５．Ｈでない基が、Ｒ6またはＲ7の何れかである、３４に記載の化合物。
３６．基Ｒ4AがＲ4であり、Ｒ4B、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8がすべてＨである、３１に記載の化合物。
３７．Ｒ3が、置換６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮヘテロ原子を含んでいる、１〜３１の何れか１に記載の化合物。
３８．Ｒ3が、次の構造：
【化１５７】
2015524825.tif 000267
の１つから選択され、
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、Ｒ4AおよびＲ4B（存在する場合）の一方は、Ｒ4であり、他方は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される、３７に記載の化合物。
３９．Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、ならびにＲ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）が、すべてＨである、３８に記載の化合物。
４０．Ｒ4AおよびＲ4BのうちのＲ4でないほうの基（存在する場合）、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8（存在する場合）の１つが、Ｈでない、３８に記載の化合物。
４１．Ｒ3が、構造Ｒ3dおよびＲ3eのものである、３８〜４０の何れか１に記載の化合物。
４２．Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである、１〜４１の何れか１に記載の化合物。
４３．Ｒ4が、−Ｃ2Ｈ4−基に対してβである、１〜４１の何れか１に記載の化合物。
４４．ＲN13が、ＨまたはＭｅである、１〜４３の何れか１に記載の化合物。
４５．Ｚ3が、Ｈ、Ｍｅ、またはＯＭｅである、１〜４４の何れか１に記載の化合物。
４６．１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｃ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンであり、Ｚ2は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキルである）、
（ｉｉｉ）
【化１５８】
2015524825.tif 000268
から選択される基（式中、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈである）、
から選択され、
Ｒ1Cは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルおよびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、別の置換基Ｆをさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（Ｉａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
４７．１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、ＮＨ基に芳香族環炭素原子を介して連結している、任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール環系は、１または２個のＮ原子を含んでおり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Cをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、Ｒ1A2：
【化１５９】
2015524825.tif 000269
であり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
Ｒ1Cは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有し、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（Ｉｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
４８．１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、
Ａは、
【化１６０】
2015524825.tif 000270
から選択され、
Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1、Ｒ1A2、Ｒ1A6、およびＲ1A11：
【化１６１】
2015524825.tif 000271
から選択される基（式中、
ＲN1は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN2は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN12は、ＨおよびＭｅから選択される）
から選択され、
メチルである単一のＲ1C基が存在してもよく、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、
【化１６２】
2015524825.tif 000272
であり、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、これらの１つだけは、Ｈでなく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、
式（Ｉｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
４９．１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、置換フェニルであり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉｉ）
【化１６３】
2015524825.tif 000273
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈであり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈであり、
ＲN11は、Ｈであり、
ＲN12は、Ｈである）
から選択され
各Ｒ1Bは、
（ｉ）Ｃ1〜3アルキル、
（ｉｉｉ）Ｆ
から独立に選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（ＩＩａ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
５０．１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、置換フェニルであり、
Ａは、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Aを有していてもよく、ＮＨ基に対してαでない置換基Ｒ1Bをさらに任意に有していてもよく、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、ＨおよびＣ1〜2アルキルから選択され、Ｚ1は、Ｈ、およびＯＨで任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、オキセタニリジンであり、Ｚ2は、Ｈである）、
（ｉｉｉ）
【化１６４】
2015524825.tif 000274
から選択される基（式中、
ＲN1は、Ｈであり、
ＲN2は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
ＲN6は、Ｈであり、
ＲN11は、Ｈであり、
ＲN12は、Ｈである）
から選択され、
各Ｒ1Bは、Ｃ1〜3アルキルであり、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＦ3、およびメトキシから選択され、
Ｒ3は、置換フェニルであり、Ｒ3は、−Ｃ2Ｈ4−基に対してαである置換基Ｒ4を有しており、メチルおよびＣＦ3から選択される別の置換基をさらに有していてもよく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ3であり、ＲN13は、Ｈであり、Ｚ3は、Ｈである、
式（ＩＩｂ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
５１．１４に記載の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、
【化１６５】
2015524825.tif 000275
であり、Ｒ1Aは、
（ｉ）ＣＨ（ＲC1）ＮＨＺ1（ここで、ＲC1は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｚ1は、ＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択される）、
（ｉｉ）ＸＮＨＺ2（ここで、Ｘは、シクロブチリデンおよびオキセタニリジンから選択され、Ｚ2は、ＨおよびＣ（＝Ｏ）ＯＭｅから選択される）、
（ｉｉｉ）Ｒ1A1、Ｒ1A2、Ｒ1A6、およびＲ1A11：
【化１６６】
2015524825.tif 000276
から選択される基（式中、
ＲN1は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN2は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN6は、ＨおよびＭｅから選択され、
ＲN12は、ＨおよびＭｅから選択される）
から選択され
Ｆおよびメチルから選択される単一のＲ1B基が存在していてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、メチル、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ3は、
【化１６７】
2015524825.tif 000277
であり、
Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、Ｈ、Ｆ、メチル、およびＣＦ3から独立に選択され、これらの１つだけは、Ｈでなく、
Ｒ4は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、
式（ＩＩｃ）の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
５２．ここで記載した化合物１〜４２から選択される化合物。
５３．１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製方法であって、式Ｆ１の化合物
【化１６８】
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を、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えて、式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換える、または
式ＨＣ≡Ｒ3の化合物と反応させて基Ｌ2を置き換えて、式Ａ−ＮＨ2の化合物と反応させて基Ｌ1を置き換えることを含み、
Ａ、Ｒ2、およびＲ3は、１または１３において規定したとおりであり、Ｌ1およびＬ2は脱離基である、調製方法。
５４．１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬薬剤。
５５．１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
５６．療法の方法において使用するための、１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、５４に記載の薬剤、または５５に記載の組成物。
５７．ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患を治療するための医薬の調製における、１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、５４に記載の薬剤、または５５に記載の組成物の使用。
５８．がん治療のための医薬の調製における、１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、５４に記載の薬剤、または５５に記載の組成物の使用。
５９．ＶＥＧＦＲ３の阻害によって寛解する疾患の治療方法において使用するための、１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、５４に記載の薬剤、または５５に記載の組成物。
６０．がん治療の方法において使用するための、１〜５１の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、５３に記載の薬剤、または５４に記載の組成物。
６１．ヒトまたは動物身体の治療方法において使用するための、１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、５４に記載の薬剤、または５５に記載の組成物。
６２．ＶＥＧＦＲ３をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の、１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、５４に記載の薬剤、または５５に記載の組成物と接触させることを含む方法。
６３．前記がんが、黒色腫、乳がん、および頭頸部がんから選択される、５８に記載の使用、または６０に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
６４．１〜５２の何れか１に記載の化合物、またはその異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、５４に記載の薬剤、または５５に記載の組成物と、抗腫瘍剤とを含む抗がん剤。
【国際調査報告】
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