(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性、特にグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を抑制する特性のある下記一般式(I)【化１】2010534707.tif 000140（式中、R、X、Y及びZは請求項1の定義どおり）の置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、並びにそれらの医薬組成物としての使用に関する。
2010534707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の化合物
【化１】
2010534707.tif 000125
（式中、
Rは、下記式
【化２】
2010534707.tif 000126
（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にH、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシを表し、
かつ
Aは、CH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【化３】
2010534707.tif 000127
は、下記式
【化４】
2010534707.tif 000128
（ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)及び(Io)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで各場合、C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、アミノメチル、C1-3-アルキル-アミノメチル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノメチル、C1-3-アルキル-カルボキシル、カルボキシ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
R4は、H、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-カルボニル、シアノ、カルボキシル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、アミノカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジニルカルボニル-カルボニル、ピペリジニルカルボニル-カルボニル、モルフォリニルカルボニル-カルボニル、ピペラジニルカルボニル-カルボニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-6-アルキル基は、フェニル又はフェニルスルホニルで置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-6-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はフェニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル及びN-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基は、そのアルキル部分でそれぞれC1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C3-6-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はメチルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したアリール-アミノ-カルボニル基のアリール部分は、0〜3個の窒素原子を含み、かつニトロで置換されていてもよい6員芳香族系であり、
R4の定義で上述したジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基のC1-6-アルキル基は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシで置換されていてもよい飽和4員〜7員環系を形成していてもよく、かつ
R4の定義で上述したC1-3-アルキル-スルホニル基は、そのアルキル部分でフェニルによって置換されていてもよい）
の基を表す）、
並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項２】
Rが、請求項1に記載の式（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
AはCH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【化５】
2010534707.tif 000129
が、下記式
【化６】
2010534707.tif 000130
（ここで、前記式(Ia)、(If)及び(Ig)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで各場合、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニル又はC1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
R4は、H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、シアノ、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(メチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、アリール-アミノカルボニル、C1-2-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-2-アルキル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-4-アルキル基は、フェニルで置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-4-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でモルフォリン-4-イル又はフェニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したアリール-アミノ-カルボニル基のアリール部分は、0〜2個の窒素原子を含む6員芳香族系であり、かつ
R4の定義で上述したジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル基のC1-4-アルキル基は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシで置換されていてもよい飽和4員〜6員環系を形成していてもよい）
の基を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項３】
Rが、請求項1に記載の式（式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はC1-2-アルキルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【化７】
2010534707.tif 000131
が、下記式
【化８】
2010534707.tif 000132
（ここで、前記式(Ia)及び(If)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで各場合、メチル、エチル、メチルカルボニル又はトリフルオロメチルカルボニルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
R4は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、アミノカルボニル-カルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-4-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でモルフォリン-4-イルによって置換されていてもよい）
の基を表す、
請求項2に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項４】
Rが、請求項1に記載の式（式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-メチル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【化９】
2010534707.tif 000133
が、下記式
【化１０】
2010534707.tif 000134
（ここで、
R4は、H、C1-3-アルキル、ベンジル、C1-3-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、C1-2-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノカルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す）
の基を表す、
請求項3に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項５】
Rが、請求項1に記載の式（式中、
R1は、H、tert.-ブチル-カルボニル-オキシ-メチル又はイソプロピルオキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【化１１】
2010534707.tif 000135
が、下記式
【化１２】
2010534707.tif 000136
（ここで、
R4は、H、C1-2-アルキル、ベンジル、C1-2-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、エトキシカルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す）
の基を表す、
請求項4に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項６】
Rが、請求項1に記載の式（式中、
R1は、H、tert.-ブチル-カルボニル-オキシ-メチル又はイソプロピルオキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【化１３】
2010534707.tif 000137
が、下記式
【化１４】
2010534707.tif 000138
（ここで、
R4は、H、C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、エトキシカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノ-カルボニル又はフェニルアミノカルボニルを表す）
の基を表す、
請求項5に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項７】
請求項1に記載の下記化合物：
(1) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(2) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(3) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(4) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(5) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ホスフィノイルオキシメチル 2,2-ジメチル-プロピオナート及び
(6) ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル{[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート、
並びにそのエナンチオマー、その混合物及びその塩。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
医薬組成物として使うための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
I型及びII型糖尿病の治療のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8に記載の塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１２】
I型及びII型糖尿病の治療に適した医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8に記載の塩の使用。
【請求項１３】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8に記載の塩を非化学的方法で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１４】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の調製方法であって、
下記一般式(IV)
【化１５】
2010534707.tif 000139
（式中、R2、R3、X、Y、Z及びAは、請求項1の定義どおりである）
の化合物を、下記一般式
(R1-O-)2P(=O)-CH2-X
（式中、Xは脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、
かつ
所望により該反応中に反応基を保護するために使用したいずれの保護基をも反応後若しくは反応と同時に切断し、及び／又は
このようにして得られた一般式(I)の化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩に変換する
ことを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式I
【０００２】
【化１】
2010534707.tif 000003
【０００３】
（式中、基R、X、Y及びZは以下の定義どおり）の置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩に関する。この発明は、さらに本発明の式Iの化合物を含む医薬組成物、並びに代謝障害、特に1型又は2型糖尿病の治療用医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は、本発明の医薬組成物及び化合物の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
式Iの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を停止することによって、グリコーゲン合成酵素の活性に及ぼすグリコーゲンホスホリラーゼの抑制作用を阻止するのに適する。これらの特性がある化合物はグリコーゲン合成を刺激し、代謝障害、特に糖尿病の治療のために提案されている(P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867-874)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
〔発明の目的〕
本発明の目的は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を抑制する新規アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、代謝障害、特に糖尿病の予防及び／又は治療に適した新規医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の化合物の調製方法を提供することである。
前記見解及び以下の見解から、当業者には本発明の他の目的が直ちに明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
〔発明の主題〕
第1態様では、本発明は、下記一般式(I)の新規の置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体に関する。
【０００７】
【化２】
2010534707.tif 000004
【０００８】
（式中、
Rは、下記式
【０００９】
【化３】
2010534707.tif 000005
（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にH、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシを表し、
かつ
Aは、CH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【００１０】
【化４】
2010534707.tif 000006
【００１１】
は、下記式
【００１２】
【化５】
2010534707.tif 000007
【００１３】
（ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)及び(Io)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで各場合、C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、アミノメチル、C1-3-アルキル-アミノメチル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノメチル、C1-3-アルキル-カルボキシル、カルボキシ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
R4は、H、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-カルボニル、シアノ、カルボキシル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、アミノカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジニルカルボニル-カルボニル、ピペリジニルカルボニル-カルボニル、モルフォリニルカルボニル-カルボニル、ピペラジニルカルボニル-カルボニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-6-アルキル基は、フェニル又はフェニルスルホニルで置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-6-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はフェニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル及びN-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基は、そのアルキル部分でそれぞれC1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C3-6-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はメチルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したアリール-アミノ-カルボニル基のアリール部分は、0〜3個の窒素原子を含み、かつニトロで置換されていてもよい6員芳香族系であり、
R4の定義で上述したジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基のC1-6-アルキル基は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシで置換されていてもよい飽和4員〜7員環系を形成していてもよく、かつ
R4の定義で上述したC1-3-アルキル-スルホニル基は、そのアルキル部分でフェニルによって置換されていてもよい）
の基を表す。）
【００１４】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特に生理学的に許容しうる塩にも関する。
本発明の一般式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は有益な薬理学的特性を有し、特にそれらはグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制する。 
従って、この発明は、本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、医薬組成物としての使用にも関する。
R1が水素ではなく、指定した他の基の1つを表す、上記一般式Iの化合物はいわゆるプロドラッグである。プロドラッグとは、それ自体は活性でないが、プロドラッグ基を分解すると、対応する活性化合物にin vivo変換する化合物を意味する。
この発明はさらに、本発明の少なくとも1種の化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
この発明のさらなる主題は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用である。
本発明は、代謝障害、例えばI型又はII型糖尿病の治療に適した医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物の使用にも関する。 
本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制するための医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物の使用にも関する。
この発明のさらなる主題は、本発明の化合物を非化学的方法で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする本発明の医薬組成物の調製方法である。
本発明は、本発明の一般式Iの化合物の調製方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
〔発明の詳細な説明〕
特に断らない限り、基、遊離基及び置換基、特にR、X、Y及びZは、前述した意味及び後述する意味を有する。
化合物中に基、置換基又は遊離基が1回より多く現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有しうる。
前記一般式Iの好ましい化合物は、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
AはCH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【００１６】
【化６】
2010534707.tif 000008
【００１７】
が、下記式
【００１８】
【化７】
2010534707.tif 000009
【００１９】
（ここで、前記式(Ia)、(If)及び(Ig)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで各場合、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニル又はC1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
R4は、H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、シアノ、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(メチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、アリール-アミノカルボニル、C1-2-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-2-アルキル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-4-アルキル基は、フェニルで置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-4-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でモルフォリン-4-イル又はフェニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したアリール-アミノ-カルボニル基のアリール部分は、0〜2個の窒素原子を含む6員芳香族系であり、かつ
R4の定義で上述したジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル基のC1-4-アルキル基は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシで置換されていてもよい飽和4員〜6員環系を形成していてもよい）
の基を表す、当該化合物である。
【００２０】
特に好ましくは、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はC1-2-アルキルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【００２１】
【化８】
2010534707.tif 000010
【００２２】
が、下記式
【００２３】
【化９】
2010534707.tif 000011
【００２４】
（ここで、前記式(Ia)及び(If)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで各場合、メチル、エチル、メチルカルボニル又はトリフルオロメチルカルボニルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
R4は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、アミノカルボニル-カルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-4-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でモルフォリン-4-イルによって置換されていてもよい）
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物である。
特に、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-メチル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【００２５】
【化１０】
2010534707.tif 000012
【００２６】
が、下記式
【００２７】
【化１１】
2010534707.tif 000013
【００２８】
（ここで、
R4は、H、C1-3-アルキル、ベンジル、C1-3-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、C1-2-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノカルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す）
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物が好ましい。
【００２９】
最も特に好ましくは、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、H、tert.-ブチル-カルボニル-オキシ-メチル又はイソプロピルオキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【００３０】
【化１２】
2010534707.tif 000014
【００３１】
が、下記式
【００３２】
【化１３】
2010534707.tif 000015
（ここで、
R4は、H、C1-2-アルキル、ベンジル、C1-2-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、エトキシカルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す）
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物である。
特に、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、H、tert.-ブチル-カルボニル-オキシ-メチル又はイソプロピルオキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
【００３３】
【化１４】
2010534707.tif 000016
【００３４】
が、下記式
【００３５】
【化１５】
2010534707.tif 000017
（ここで、
R4は、H、C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、エトキシカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノ-カルボニル又はフェニルアミノカルボニルを表す）
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物、
そのエナンチオマー、その混合物及びその塩が好ましい。
【００３６】
一般式(I)の下記化合物に特に重点を置くべきである：
(1){[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(2) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(3) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(4) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(5) 2.2-ジメチル-プロピオン酸-{[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ホスフィノイルオキシメチル-エステル及び
(6) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸-ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル-エステル、
並びにそのエナンチオマー、その混合物及びその塩。
【００３７】
本発明の化合物を示すために前記及び以下に使用するいくつかの用語をさらに詳細に以下に定義する。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びI、特にF、Cl及びBrの中から選択される原子を表す。
用語C1-n-アルキル（nは、前記又は以下に定義する値を有しうる）は、1〜n個のC原子を有する飽和した分岐又は非分岐炭化水素基を表す。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシは、C1-n-アルキル-O基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルキル-カルボニルは、C1-n-アルキル-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和した単環式、二環式、三環式又はスピロ環式基を表す。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは、用語C3-7-シクロアルキは飽和単環式基を含む。
用語C3-n-シクロアルキルオキシ又はC3-n-シクロアルコキシは、C3-n-シクロアルキル-O基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。該基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ-カルボニルは、C1-n-アルキル-O-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-カルボニルは、C3-n-シクロアルキル-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノは、C1-n-アルキル-NH-又はジ-(C1-n-アルキル)-N基を表し、それぞれ、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノは、C3-n-シクロアルキル-NH基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノは、N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N基を表し、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノカルボニル及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノカルボニルは、C1-n-アルキル-NH-C(=O)-又はジ-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、それぞれ、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノカルボニルは、C3-n-シクロアルキル-NH-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノは、N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語ジ-(C1-n-アルキル)アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)アミノカルボニル（nは、前記又は以下に定義する値を有しうる）は、2つの同一又は異なるアルキル基を有するアミノ基を包含する。
用語C1-n-ペルフルオロアルキルは、F-(CF2)n基を表す。該基の例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ-n-プロピル、ヘプタフルオロ-イソプロピル等、好ましくはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルが挙げられる。
用語C1-n-ペルフルオロアルコキシは、F-(CF2)n-O基を表す。該基の例として、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロ-n-プロポキシ、ヘプタフルオロ-イソプロポキシ等、好ましくはトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシが挙げられる。
用語C1-n-アルキルスルホニルは、C1-n-アルキル-S(=O)2基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
【００３８】
原則として既知の合成方法を用いて本発明の化合物を得ることができる。好ましくは、さらに完全に後述する本発明の調製方法で本化合物を得る。
スキーム1に示す方法a)に従い、一般式IIの化合物から出発して、一般式Iの化合物（式中、X、Y、Z、R1、R2、R3及びAは前記定義どおり）を調製することができる。
【００３９】
【化１６】
2010534707.tif 000018
【００４０】
スキーム1：方法a
a)ここでは、一般式IIの化合物を還元剤と反応させることによって一般式IIIの化合物を得る。一般式II又はIIIの出発化合物は、商業的に入手可能であるか或いはそれ自体既知の方法を利用して商業的に入手可能な化合物から出発してヘテロ環式基を合成し、及び／又は窒素化(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume X/1, 463-890)によって調製されうる。
好適な還元剤は、例えば、木炭上パラジウム、木炭上水酸化パラジウム又はラネーニッケル等の触媒の存在下の水素であり、触媒は木炭上パラジウムが特に好適である。適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中、0.5〜7バールの圧力、好ましくは0.5〜3バールの圧力、及び0℃〜60℃の温度、好ましくは15℃〜40℃の温度で水素化を行う。
周囲温度〜80℃の温度でのメタノール又はエタノール等の低級アルコール溶媒中の二塩化スズ水和物も還元に適する。
或いは、三塩化チタンを還元剤として使用できる。好適な溶媒は、アセトンと水の混合物である。0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃の温度及び酢酸アンモニウムの存在下で反応を行う。
一般式IIIの化合物のスルホニル化によって一般式IVの化合物を得る。
塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、ピリジン、又は4-ジメチルアミノピリジン、好ましくはピリジンの存在下で芳香族スルホニルクロリドを用いてスルホニル化を行う。適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、ジクロロメタン、又はクロロホルム、好ましくはジクロロメタン中で反応を行うことができる。温度は0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃でよい。
一般式IVの化合物からアルキル化によって一般式Iの化合物を得る。
適切なアルキル化剤はメチルホスホン酸エステル誘導体であり、該メチル基に、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含む。溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下で、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度にてアルキル化を行う。
エチルホスホナート基を有するメチルホスホナート誘導体をアルキル化剤として使用すれば、R1=エチルの一般式Iの化合物が得られる。その中のエチル基は、好ましくはジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン中、トリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドで処理することによって切断される。
【００４１】
b)R4がXに結合し、かつXが窒素を表す一般式IVの化合物は、例えばスキーム2に示す方法b)で、一般式V（式中、-Y…Z→は-CH=CH→又は-CH2-CH2→を表し、さらにその中の炭素原子は、前記定義どおりに置換されていてもよく、かつR4はアシル、スルホニル、アルコキシ-カルボニル、置換アミノ-カルボニル又は任意に置換されていてもよいアルキル基を表し、かつR5は前記定義どおりの基R、ニトロ基又は下記式
【００４２】
【化１７】
2010534707.tif 000019
【００４３】
（ここで、R、R2、R3及びAは、前記定義どおり）
の基を表す）の化合物から得られる。
【００４４】
【化１８】
2010534707.tif 000020
【００４５】
スキーム2：方法b
一般式Vの化合物を例えば酸塩化物又は酸無水物などのアシル化試薬と反応させることによってアシル基を導入することができる。この反応は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、並びにジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、-30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃の温度で行われる。或いは、酸を用いたアシル化によって反応を行ってよい。このためには、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)を添加して酸をin situ活性化し、かつ双極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下で、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にて一般式Vの化合物と反応させる。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは炭酸カリウムの存在下で-30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度にて塩化スルホニルと反応させることによってスルホニル基を導入することができる。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは炭酸カリウムの存在下で-30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度にてアルキルクロロホルマートと反応させることによってアルコキシカルボニル基を導入することができる。或いは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で一般式Vの化合物をホスゲンと反応させ、引き続き-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にてアルコールで処理することによってアルコキシカルボニル基を得る。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要に応じて例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下で-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃の温度にてイソシアナートと反応させることによってアミノカルボニル基を導入することができる。或いは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で一般式Vの化合物をホスゲンと反応させ、引き続き-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にてアミンで処理することによってアミノカルボニル基を得る。
アルキル基を導入するため、一般式Vの化合物を例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド又はナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基及びアルキル化剤と反応させる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又はアセトニトリル等の溶媒中、-40℃〜120℃、好ましくは-10℃〜100℃の温度で行われる。
このようにして得られた一般式VIの化合物はスキーム1の中間体に相当し、方法a)に従って一般式Iの最終化合物に変換することができる。
【００４６】
c)R4がXに結合し、かつXが炭素原子又はCHを表す一般式VIIIの化合物は、スキーム3に示す方法c)に従い、一般式VII（式中、…Y…Z→は、=CH-N(H)→、=CH-N(Me)→ 又は=N-N(Me)→を表し、さらにその中の炭素原子は前記定義どおりに置換されていてもよく、R4は、任意に置換されていてもよいアミノ-カルボニル又はアルコキシ-カルボニル基を表し、かつR6は、ニトロ又は下記基
【００４７】
【化１９】
2010534707.tif 000021
【００４８】
（式中、R2、R3及びAは前記定義どおり）
を表す）の化合物から得られる。
【００４９】
【化２０】
2010534707.tif 000022
【００５０】
スキーム3：方法c
まず酸を酸塩化物に変換させることによって、この変換を行うことができる。このため、必要に応じてトルエン又はベンゼン等の溶媒の存在下で一般式VIIの化合物を塩化チオニルと混合し、それを50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃の温度に加熱する。揮発成分の除去後、このようにして得られた酸塩化物を溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。 
或いは、酸を酸イミダゾリドに変換することができる。このためには、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、20℃〜100℃の温度で一般式VIIの化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドを、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下で-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度にてアルコール又はアミンと反応させる。
さらに、カルボン酸のin situ活性化によって一般式VIIIの化合物を調製することができる。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)を添加して酸を活性化し、双極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下で-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にてアルコール又はアミンと反応させる。
一般式VIIのカルボン酸をアルキル化することによって、R4がアルコキシ-カルボニルを表す一般式VIIIの化合物を調製することもできる。このため、カルボン酸をアルキル化剤と反応させる。適切なアルキル化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含むアルキル誘導体である。溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下で0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度にてアルキル化を行う。
このようにして得られた一般式VIIIの化合物はスキーム1の中間体に相当し、方法a)に従って一般式Iの最終化合物に変換することができる。
【００５１】
d) Xが基-C(R4)=を表し、R4が上述した任意に置換されていてもよいアルキルカルボニル又はアリールカルボニル基の1つを表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物は、Cが基-CH=を表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物から、方法d)に従って得られる。
このため、Cが基-CH=を表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物を酸塩化物又は酸無水物、好ましくは酸無水物と反応させる。溶媒なし又は例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン等の溶媒を用い、かつ必要に応じて三塩化アルミニウム又は三臭化ホウ素-エーテラート等の触媒の存在下で-10℃〜180℃、好ましくは0℃〜120℃の温度にて反応を行うことができる。
このようにして得られた一般式IIの化合物はスキーム1の中間体に相当し、方法a)に従って一般式Iの最終化合物に変換することができる。
【００５２】
e) Xが基-C(R4)=を表し、R4が上述した任意に置換されていてもよいアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル基の1つを表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物は、Xが基-C(CF3)=を表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物から、方法e)に従って得られる。
Xが基-C(CF3)=を表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物を、0℃〜200℃、好ましくは周囲温度〜150℃の温度で5〜50%、好ましくは40%の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液と反応させてよい。
このようにして得られた一般式II（式中、Xは基-C(COOH)-を表す）のカルボン酸を次に例えば、酸塩化物に変換することができる。これを行うため、この方法の第1工程から得られたカルボン酸を必要に応じてトルエン又はベンゼン等の溶媒の存在下で塩化チオニルと混合して50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃の温度に加熱する。揮発成分の除去後、このようにして得られた酸塩化物を溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度にて、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
或いは酸を酸イミダゾリドに変換することができる。このためにはジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、20℃〜100℃の温度でカルボン酸をカルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドを、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度にて、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン等の塩基の存在下かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
さらに、Xが基-C(R4)=を表し、R4が上述した任意に置換されていてもよいアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル基の1つを表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物は、カルボン酸のin situ活性化によって調製される。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)の添加によって酸を活性化し、かつ双極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下で-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にてアルコール又はアミンと反応させる。
【００５３】
Y及びZが前記定義どおりであり、かつXが基-C(R4)=を表し、さらにR4がアルコキシ-カルボニルを表す一般式IIの化合物は、一般式VIIのカルボン酸のアルキル化によって調製される。これを行うためにはカルボン酸をアルキル剤と反応させる。適切なアルキル化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含むアルキル誘導体である。アルキル化は、溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下、かつ0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度で行われる。
このようにして得られた一般式IIの化合物はスキーム1の中間体に相当し、方法a)に従って一般式Iの化合物に変換することができる。
【００５４】
f) R1がC1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキルを表し、かつR2、R3、A、X、Y及びZが前記定義どおりである一般式Iの化合物は、R1が水素を表し、かつR2、R3、A、X、Y及びZが前記定義どおりである一般式Iの化合物から方法f)に従って得られる。
R1が水素を表し、かつR2、R3、A、X、Y及びZが前記定義どおりである一般式(I)の化合物をC1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル-クロリド又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル-クロリドと反応させる。この反応は、炭酸銀及び触媒量のヨウ化カリウムの存在下、双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、N-メチル-ピロリジン、アセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中、必要に応じて少量の水を添加して0℃〜150℃、好ましくは周囲温度〜90℃の温度で行われる。
シアノ官能性は、各場合、合成で得られた一級アミドから調製される。この変換に適した方法は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン又はアセトン等の溶媒中、0℃〜100℃の温度での塩化チオニル及び必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドとの反応、並びに例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒中、-10℃〜100℃の温度でのトリフルオロ酢酸無水物又はトリクロロ酢酸無水物、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等）との反応、並びに例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒の存在下、-10℃〜120℃の温度でのオキシ塩化リン及び必要に応じてピリジン又はN,N-ジメチルアニリン等の塩基との反応である。
【００５５】
前記反応において、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノ基などの存在するいずれの反応基をも、反応後に再び切断される通常の保護基によって、反応中保護することができる。
例えば、カルボキシ基の保護基は、メチル、エチル、tert.ブチル又はベンジル基でよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、アセチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ又はアルキルアミノの保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよい。
カルボキシメチル又はカルボキシエチル単位は、例えば水性溶媒中、例えば水、メタノール/水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、好ましくはメタノール/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下での加水分解によって、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で非プロトン的に切断される。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、木炭上パラジウム等の触媒の存在下、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度、及び1〜7バール、好ましくは1〜3バールの水素圧下で水素による水素化分解によって有利に切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸で処理することによって、又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使用してヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
さらに、既に前述したように、一般式Iの化合物の合成から得られた一般式Iの化合物、又は中間生成物をそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis及びtrans異性体に分割することができ、少なくとも1つの立体中心のある化合物をそれらのエナンチオマーに分割することができる。
従って、例えば、cis/trans混合物をそのcis及びtrans異性体にクロマトグラフィーで分割することができ、ラセミ化合物として存在する、一般式Iの合成から得られた一般式Iの化合物、又は中間生成物をそれ自体既知の方法(Allinger N. L.及びEliel E. L. "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でそれらの光学対掌体に分離することができ、また少なくとも2つの不斉炭素原子がある一般式Iの化合物、又は一般式Iの化合物の合成からの中間生成物を、それらの物理的-化学的差異に基づいて、それ自体既知の例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶を利用してそれらのジアステレオマーに分割することができ、かつこれらの化合物がラセミ形で得られた場合には、上述したように、それらを引き続きエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上でクロマトグラフィーによって、或いは光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミド等の誘導体を形成する光学的に活性な物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させて、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばそれらの溶解度の差異に基づいて分離することによって（同時に適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から自由な対掌体が遊離しうる）、分離される。常用の光学的に活性な酸は、例えばD型及びL型の酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば(+)又は(-)-メントールであってよく、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってよい。
【００５６】
さらに、一般式Iの化合物の合成から得られた式Iの化合物、又は中間生成物をその塩、特に医薬用途のため無機又は有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、一般式Iの化合物の合成から得られた一般式Iの新規化合物、又は中間生成物は、それらがカルボキシ基を含む場合、所望により、引き続きその無機又は有機塩基との塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００５７】
一般式Iの化合物は、ヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ(HLGP)とタンパク質PPP1R3(グリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニット)の相互作用のインヒビターである。SPA技術(Amersham Pharmacia)に基づいた結合試験で、本化合物がタンパク質PPP1R3と、リン酸化で活性化されたグリコーゲンホスホリラーゼとの結合に及ぼす効果を決定する。該物質の結合がグリコーゲンホスホリラーゼとタンパク質PPP1R3Bの相互作用を抑制する。全測定は、384-ウェル形式(Optiplate, Perkin Elmer)で三通り行われた。
大腸菌内で組換え技術によってヒトグリコーゲンホスホリラーゼを発現させて精製する。単離された非リン酸化HLGPをホスホリラーゼキナーゼ(200-500U/mg, P2014, Sigma)及び33P-γATP(110TBq/mmol, Hartmann Analytic)(参照：Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390)を用いた標識反応で放射能標識する。結合試験では、100μl(試験緩衝液：5mM Tris/HCl pH 7.0、0.1mM EGTA、0.1%メルカプトエタノール)の体積中、異なる量の試験物質(最終濃度：1nM〜30μM)を周囲温度で16時間100000cpmの標識化HLGP、375μgのストレプトアビジン-SPAビーズ(RPNQ 0007, Amersham Pharmacia)、0.1μgのGL-ペプチド(ビオチン-FPEWPSYLGYEKLGPYY)とインキュベートする。5分間500gで遠心分離させた後、プレートを測定する(Topcount, Packard)。測定されたcpm値を用いて、指定されたIC50値を計算する。基底値を該ペプチドの非存在下で決定し、最大値を試験物質の非存在下で決定する。
一般式Iの化合物は、30nM〜1.3μMの範囲のIC50値を有する。
【００５８】
グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制する能力に鑑みて、本発明の一般式Iの化合物及びその対応する医薬的に許容しうる塩は、理論的に、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を阻害することによって影響されうる全ての当該状態又は疾患を治療及び／又は予防的に治療するのに適する。従って、本発明の化合物は、疾患、特に代謝障害、又は状態、例えば1型及び2型糖尿病、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎障害又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、異なる起源の異脂肪血症(dyslipidaemias)、アテローム性動脈硬化症と関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、水腫及び高尿酸血症の予防又は治療に特に適している。これらの物質は、β細胞変性、例えば膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死を予防するのにも適している。本物質は、膵臓細胞の機能性を向上又は回復させるのにも適し、膵臓β細胞の数と大きさを増やすのにも適している。本発明の化合物は利尿薬又は血圧降下薬として使用することもでき、急性腎不全の予防及び治療に好適である。
特に、本発明の化合物は、その生理学的に許容しうる塩を含め、糖尿病、特に1型及び2型糖尿病、及び／又は糖尿病合併症の予防又は治療に適している。
【００５９】
治療又は予防に対応する活性を達成するために必要な薬用量は通常、投与する予定の化合物、患者、病気又は状態の性質と重大さ及び投与の方法と頻度によって決まり、患者の医師が決定することである。便宜上、薬用量は、静脈内経路で0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mg、また経口経路で1〜1000mg、好ましくは10〜500mgであってよく、各場合、1日1〜4回投与する。この目的のため、本発明に従って調製された式Iの化合物を、必要に応じて他の活性物質と共に、1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセリン、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はその適切な混合物と共に配合して、通常のガレヌス製剤(galenic preparation)、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を製造することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、特に上記疾患及び状態の治療及び／又は予防のため、他の活性物質と併用してもよい。このような併用に適した他の活性物質として、特に、言及した適応症の1つについて本発明のグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用のインヒビターの治療効果を増強し、及び／又は本発明のグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用のインヒビターの薬用量を減らすことができる当該活性物質が挙げられる。このような併用に好適な治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-γ-アゴニスト(例えばGI 262570)及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター(例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばミグリトール、アカルボース、ボグリボース)、DPPIVインヒビター(例えばシタグリプチン(sitagliptine)、ビルダグリプチン(vildagliptine))、SGLT2-インヒビター、α2-アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセンディン-4)又はアミリンが挙げられる。併用相手として好適な他の活性物質は、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内の調節が解除されたグルコース生成に影響する物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼのインヒビター、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルバートカルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ又はピルバートデヒドロキナーゼのインヒビター、高脂血症治療薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシムバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート系薬剤(ベザフィブラート、フェノフィブラート等)、ニコチン酸とその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えばアバシミベ(avasimibe))又はコレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸の胆汁酸輸送のインヒビター、HDLを増加させる化合物、例えばCETPインヒビター若しくはABC1レギュレーター又は肥満を治療するための活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アキソキン(axokine)、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790若しくはAD-9677及び5HT2c受容体のアゴニストである。
【００６１】
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響を与える薬物、例えばP-IIアンタゴニスト又はACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢性高血圧治療薬、α-2-アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はその組合せとの併用も好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシラート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、高血圧及び糖尿病合併症の治療又は予防のためには、好ましくはヒドロクロロチアジド等の利尿薬と併用されることが多い。
尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬(uricosurics)との併用は、痛風の治療又は予防に適する。
糖尿病合併症の治療又は予防のため、GABA-受容体アンタゴニスト、Na-チャネルブロッカー、トピラマート、タンパク質-キナーゼCインヒビター、終末糖化産物インヒビター又はアルドースレダクターゼインヒビターと併用することができる。
上記併用相手の薬用量は通常、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
【００６２】
従って、別の態様では、この発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を阻害することによって影響されうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するため、併用相手として上記活性物質の少なくとも1種と組み合わせた本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用に関する。これらの疾患又は状態は、好ましくは代謝障害、特に上記疾患又は状態の1つ、最も特に糖尿病又は糖尿病合併症である。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩と別の活性物質との併用は、同時又は時差的に、特に短い時間間隔内で行われる。同時に投与する場合、2種の活性物質を一緒に患者に与え；時差的に使用する場合、2種の活性物質を12時間以内、特に6時間以内で患者に与える。
結果として、別の態様では、この発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、併用相手として上述した活性物質の少なくとも1種とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Iの化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも1種のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれらと併用すべき追加の活性物質が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中に一緒に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤中に、例えばいわゆるキットのパーツ(kit-of-parts)として別々に存在してもよい。
前記及び以下の文章中、ヒドロキシル基のH原子は、構造式のあらゆる場合に明白に示されているわけではない。以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６３】
出発化合物の調製：
（実施例I）
【００６４】
【化２１】
2010534707.tif 000023
【００６５】
{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートジエチル
1.5gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを12mlのジクロロメタンに溶かす。510mgの炭酸カリウムと654μlのフェニルイソシアナートを加える。2時間の撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸溶液及び及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル30:70→0:100)。
収量：1.05g(理論の56%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 610 [M-H]-
実施例Iと同様に以下の化合物を得る。
(1) 5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
【００６６】
【化２２】
2010534707.tif 000024
【００６７】
反応後、混合物を水とジクロロメタンの間で分配する。このようして形成された固体を吸引ろ過し、真空中で乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
【００６８】
（実施例II）
【００６９】
【化２３】
2010534707.tif 000025
【００７０】
ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
1.27gのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを10mlのジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。これに410μlのN,N-ジイソプロピル-エチルアミンと、ホスゲンのトルエン中20%溶液6.8mlとを加える。混合物を撹拌しながら1時間放置してから窒素流内で溶媒を除去する。残留物を40mlのテトラヒドロフランに取り、メチルアミンのテトラヒドロフラン中2M溶液6.45mlを加えて混合物を周囲温度で一晩撹拌する。次にそれをジクロロメタンと1N塩酸で希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール95:5→60:40)。
収量：1.21g(理論の85%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 567 [M+NH4]+
実施例IIと同様に以下の化合物を得る。
(1) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナートジエチル
【００７１】
【化２４】
2010534707.tif 000026
【００７２】
粗生成物を直接1(12)中でさらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 607 [M+H]+
(2) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ジメチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００７３】
【化２５】
2010534707.tif 000027
【００７４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 564 [M+H]+
(3) 5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【００７５】
【化２６】
2010534707.tif 000028
【００７６】
反応が終了した後、真空中で溶媒を除去する。粗生成物を1N HClから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 222 [M+H]+
【００７７】
（実施例III）
【００７８】
【化２７】
2010534707.tif 000029
【００７９】
ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
2.2gの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミドを15mlのジメチルホルムアミドに溶かす。これに1.67gの炭酸カリウムと1.32mlのジエトキシ-ホスホリルメチルトリフルオロ-メタンスルホナートを加える。混合物を撹拌しながら周囲温度で3時間放置し、真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルから2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテル/酢酸エチルから抽出する。
収量：2.3g(理論の76%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
実施例IIIと同様に以下の化合物を得る。
(1) tert-ブチル5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラート
【００８０】
【化２８】
2010534707.tif 000030
【００８１】
Rf値：0.27(シリカゲル：石油エーテル/酢酸エチル1:1)
(2) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００８２】
【化２９】
2010534707.tif 000031
【００８３】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 523 [M+H]+
(3) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００８４】
【化３０】
2010534707.tif 000032
【００８５】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 507 [M+H]+
(4) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００８６】
【化３１】
2010534707.tif 000033
【００８７】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(5) ジエチル{[ベンゾチアゾール-6-イル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００８８】
【化３２】
2010534707.tif 000034
【００８９】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(6) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００９０】
【化３３】
2010534707.tif 000035
【００９１】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(7) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００９２】
【化３４】
2010534707.tif 000036
【００９３】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 507 [M+H]+
(8) エチル5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシラート
【００９４】
【化３５】
2010534707.tif 000037
【００９５】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 563 [M+H]+
(9) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００９６】
【化３６】
2010534707.tif 000038
【００９７】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(10) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【００９８】
【化３７】
2010534707.tif 000039
【００９９】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 523 [M+H]+
(11) ジエチル{[(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【０１００】
【化３８】
2010534707.tif 000040
【０１０１】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 510 [M+H]+
(12) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【０１０２】
【化３９】
2010534707.tif 000041
【０１０３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(13) ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
【０１０４】
【化４０】
2010534707.tif 000042
【０１０５】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 619 [M+NH4]+
(14) ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
【０１０６】
【化４１】
2010534707.tif 000043
【０１０７】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 603 [M+H]+
(15) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【０１０８】
【化４２】
2010534707.tif 000044
【０１０９】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 580 [M+NH4]+
【０１１０】
（実施例IV）
【０１１１】
【化４３】
2010534707.tif 000045
【０１１２】
ジエチル{[[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
50mgの5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を2mlの塩化チオニルに溶かして80℃に1時間加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物を2回ジクロロメタンと混合し、これを再び真空中で除去する。残留物を5mlのジクロロメタンに取り、この溶液を2mlのジメチルホルムアミド中の100mgのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートと60mgの炭酸カリウムの混合物に滴下する。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1N HCl及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール95:5→70:30)。
収量：65mg(理論の48%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 670 [M+H]+
【０１１３】
（実施例V）
【０１１４】
【化４４】
2010534707.tif 000046
【０１１５】
tert-ブチル5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラート
6gのtert-ブチル5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラートを50mlのピリジンと50mlのジクロロメタンに溶かす。これに50mlのジクロロメタン中の6.5gの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドの溶液を滴下し、混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次にそれをジクロロメタンで希釈し、1N塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル70:30→30:70)。
収量：8.6g(理論の76%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 460 [M+NH4]+
実施例Vと同様に以下の化合物を得る。
(1) 3,5-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０１１６】
【化４５】
2010534707.tif 000047
【０１１７】
ジクロロメタン中、1.4当量の2,6-ルチジンの存在下で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 373 [M+H]+
(2) 3,5-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
【０１１８】
【化４６】
2010534707.tif 000048
【０１１９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 357 [M+H]+
(3) 3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０１２０】
【化４７】
2010534707.tif 000049
【０１２１】
ピリジン中で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 339 [M-H]-
(4) N-ベンゾチアゾール-6-イル-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
【０１２２】
【化４８】
2010534707.tif 000050
【０１２３】
ジクロロメタン中、1.4当量の2,6-ルチジンの存在下で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 357 [M-H]-
(5) 3,5-ジクロロ-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０１２４】
【化４９】
2010534707.tif 000051
【０１２５】
ピリジン中で反応を行う。生成物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 371 [M+H]+
(6) 3,5-ジクロロ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０１２６】
【化５０】
2010534707.tif 000052
【０１２７】
ピリジン中で反応を行う。生成物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 355 [M-H]-
(7) エチル5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシラート
【０１２８】
【化５１】
2010534707.tif 000053
【０１２９】
ジクロロメタン中、1.4当量の2,6-ルチジンの存在下で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 411 [M-H]-
(8) 3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
【０１３０】
【化５２】
2010534707.tif 000054
【０１３１】
ジクロロメタン中、1.4当量の2,6-ルチジンの存在下で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 341 [M+H]+
(9) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
【０１３２】
【化５３】
2010534707.tif 000055
【０１３３】
ピリジン中で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(10) 3,5-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
【０１３４】
【化５４】
2010534707.tif 000056
【０１３５】
ジクロロメタン中、1.4当量の2,6-ルチジンの存在下で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 371 [M-H]-
(11) 5-(3,5-ジメチル-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０１３６】
【化５５】
2010534707.tif 000057
【０１３７】
ピリジン中で反応を行う。生成物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(12) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０１３８】
【化５６】
2010534707.tif 000058
【０１３９】
ピリジン中で反応を行う。生成物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 400 [M+H]+
(13) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０１４０】
【化５７】
2010534707.tif 000059
【０１４１】
ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中で反応を行う。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 452 [M+H]+
(14) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０１４２】
【化５８】
2010534707.tif 000060
【０１４３】
ジクロロメタン中、2.3当量のピリジンの存在下で反応を行う。生成物を少量のメタノールから抽出する。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 453 [M+H]+
(15) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
【０１４４】
【化５９】
2010534707.tif 000061
【０１４５】
ジクロロメタン中、3.8当量のピリジンの存在下で反応を行う。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 413 [M+H]+
【０１４６】
（実施例VI）
【０１４７】
【化６０】
2010534707.tif 000062
【０１４８】
tert-ブチル 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラート
6.8gのtert-ブチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラートを120mlのメタノールに溶かす。これに600mgの木炭上パラジウム(10%)を加え、混合物を周囲温度で1.5時間水素化する。次に触媒をろ別し、真空中で溶媒を除去する。
収量：6g(理論の100%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 235 [M+H]+
実施例VIと同様に以下の化合物を得る。
(1) 2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルアミン
【０１４９】
【化６１】
2010534707.tif 000063
【０１５０】
酢酸エチル/メタノール(5:1)中で反応を行う。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 165 [M+H]+
(2) 2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルアミン
【０１５１】
【化６２】
2010534707.tif 000064
【０１５２】
酢酸エチル/メタノール(5:1)中で反応を行う。
Rf値：0.70(シリカゲル：酢酸エチル )
(3) 5-アミノ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【０１５３】
【化６３】
2010534707.tif 000065
【０１５４】
メタノール中で反応を行う。粗生成物を直接V(5)中でさらに反応させる。
(4) 5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【０１５５】
【化６４】
2010534707.tif 000066
【０１５６】
メタノール中で反応を行う。粗生成物を直接V(6)中でさらに反応させる。
(5) エチル5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシラート
【０１５７】
【化６５】
2010534707.tif 000067
【０１５８】
酢酸エチル、メタノール及びテトラヒドロフランの3:2:2混合物を溶媒として使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 205 [M+H]+
(6) 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
【０１５９】
【化６６】
2010534707.tif 000068
【０１６０】
メタノール中で反応させる。粗生成物を直接V(9)中でさらに反応させる。
(7) 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０１６１】
【化６７】
2010534707.tif 000069
【０１６２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 192 [M+H]+
(8) (6-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-yl)-ピロリジン-1-イル-メタノン
【０１６３】
【化６８】
2010534707.tif 000070
【０１６４】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 244 [M+H]+
(9) (6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン
【０１６５】
【化６９】
2010534707.tif 000071
【０１６６】
Rf値：0.40(シリカゲル：ジクロロメタン/メタノール95:5)
(10) 6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸.メチルアミド
【０１６７】
【化７０】
2010534707.tif 000072
【０１６８】
Rf値：0.40(シリカゲル：ジクロロメタン/メタノール95:5)
【０１６９】
（実施例VII）
【０１７０】
【化７１】
2010534707.tif 000073
【０１７１】
tert-ブチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラート
5gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを70mlのアセトニトリルに溶かす。7.3gのジ-tert-ブチル-ジカルボナート及び900mgの4-ジメチルアミノピリジンを加える。周囲温度で24時間撹拌した後、混合物を1N HClと酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。残留物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルから抽出する。
収量：6.6g(理論の82%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 265 [M+H]+
【０１７２】
（実施例VIII）
【０１７３】
【化７２】
2010534707.tif 000074
【０１７４】
ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
13.39gのtert-ブチル5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラートを50mlのジクロロメタンに溶かす。これに10mlのトリフルオロ酢酸を加え、この溶液を周囲温度で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルと水の間で分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次に硫酸マグネシウムと活性炭を加え、混合物を1時間撹拌する。ろ過後、真空中で溶媒を除去する。
収量：6.3g(理論の57%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 510 [M-NH4]-
【０１７５】
（実施例IX）
【０１７６】
【化７３】
2010534707.tif 000075
【０１７７】
ジエチル{[(1-アセチル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
100mgのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを1mlの無水酢酸に溶かして一晩還流させる。周囲温度に冷ました後、混合物を酢酸エチルと氷水の間で分配する。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してそれを中和する。相を分けて有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(石油エーテル/酢酸エチル1:2→1:3)。
収量：78mg(理論の72%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
実施例IXと同様に以下の化合物を得る。
(1) ジエチル{[[1-(2-クロロ-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【０１７８】
【化７４】
2010534707.tif 000076
【０１７９】
無水酢酸に代えて、クロロ酢酸無水物を使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(2) ジエチル{[(3-アセチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【０１８０】
【化７５】
2010534707.tif 000077
【０１８１】
マイクロ波内で密封容器中200℃にて30分間反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 531 [M-H]-
【０１８２】
（実施例X）
【０１８３】
【化７６】
2010534707.tif 000078
【０１８４】
ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-モルフォリン-4-イル-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
125mgのジエチル{[[1-(2-クロロ-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを2mlのジメチルホルムアミドに溶かし、34mgの炭酸カリウム及び22μlのモルフォリンと混合して周囲温度で一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(酢酸エチル/メタノール 30:1→10:1)。
収量：76mg(理論の56%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 618 [M+H]+
【０１８５】
（実施例XI）
【０１８６】
【化７７】
2010534707.tif 000079
【０１８７】
1-メチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
2gの1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを10mlの濃硫酸に溶かして0℃に冷却する。これに2mlの濃硫酸中620μlの濃硝酸の溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌する。次にそれを50gの氷上に注ぎ、1時間撹拌し、吸引ろ過によって固体を除去し、真空中で乾燥させる。
収量：1.7g(理論の65%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 193 [M+H]+
【０１８８】
（実施例XII）
【０１８９】
【化７８】
2010534707.tif 000080
【０１９０】
ジエチル{[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
1.45gのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを20mlのジクロロメタンに溶かし、2mlの無水酢酸と混合して周囲温度で2時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、0℃に冷却し、それに20mlの4N水酸化ナトリウム溶液を加える。30分の撹拌後、相を分けて有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 95:5→75:25)。
収量：1.46g(理論の93%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 552 [M+NH4]+
【０１９１】
（実施例XIII）
【０１９２】
【化７９】
2010534707.tif 000081
【０１９３】
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸-ジメチルアミド
110mgの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸を4mlのテトラヒドロフランに溶かし、51mgのカルボニルジイミダゾールと混合し、周囲温度で3時間及び40℃で1時間撹拌する。周囲温度に冷ました後、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの2M溶液600μlを加えて混合物を周囲温度で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと0.5N塩酸の間で分配し、有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(酢酸エチル)。
収量：30mg(理論の26%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 410 [M-H]-
【０１９４】
（実施例XIV）
【０１９５】
【化８０】
2010534707.tif 000082
【０１９６】
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
100mgのエチル5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシラートを2mlのテトラヒドロフランに溶かし、2mlの1N水酸化ナトリウム溶液と混合し、周囲温度で48時間撹拌する。次にテトラヒドロフランを真空中で除去し、いくらかの水で希釈して2mlの2N塩酸と混合する。固体を吸引ろ過し、水で洗浄して真空中で乾燥させる。
収量：60mg(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 383 [M-H]-
【０１９７】
（実施例XV）
【０１９８】
【化８１】
2010534707.tif 000083
【０１９９】
(1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン
400mgの1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸を4mlのジメチルホルムアミドに溶かし、774μlのN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン及び583mgのO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)と混合し、周囲温度で45分間撹拌する。225μlのピロリジンを加えて混合物を周囲温度で5時間撹拌する。次にそれを水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：450mg(理論の91%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 274 [M+H]+
実施例XVと同様に以下の化合物を得る。
(1) (1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン
【０２００】
【化８２】
2010534707.tif 000084
【０２０１】
は、1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物を反応させることによって得られる。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 275 [M+H]+
(2) 1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
【０２０２】
【化８３】
2010534707.tif 000085
【０２０３】
は、1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物を反応させることによって得られる。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 235 [M+H]+
【０２０４】
（実施例XVI）
【０２０５】
【化８４】
2010534707.tif 000086
【０２０６】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸
1.87gの2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノンを32mlの6N水酸化ナトリウム溶液と混合して3時間還流させる。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。次いで3N塩酸を慎重に添加して混合物のpHを2に調整し、酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
収量：1.12g(理論の74%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 219 [M-H]-
【０２０７】
（実施例XVII）
【０２０８】
【化８５】
2010534707.tif 000087
【０２０９】
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノン
2gの1-メチル-6-ニトロ-1H-インドールを10mlのテトラヒドロフランに溶かして0℃に冷却する。これに2.4mlのトリフルオロ酢酸無水物を滴下し、混合物を0℃で1時間及び周囲温度で12時間撹拌する。沈殿した固体を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：1.87g(理論の61%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 317 [M-HCOO]-
【０２１０】
（実施例XVIII）
【０２１１】
【化８６】
2010534707.tif 000088
【０２１２】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール
20mgのジメチルホルムアミド中800mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)に4gの6-ニトロ-1H-インドールをバッチ形式で0℃にて加える。混合物を10分間撹拌してから1.86mlのヨウ化メチルを滴下し、混合物を一晩放置して周囲温度に戻す。次にそれを水と酢酸エチルの間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。
収量：4.54g(理論の104%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 177 [M+H]+
【０２１３】
（実施例IXX）
【０２１４】
【化８７】
2010534707.tif 000089
【０２１５】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸
及び
【０２１６】
【化８８】
2010534707.tif 000090
【０２１７】
2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸
メチル1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボキシラートとメチル2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキシラートの混合物(実施例XX)670mgを20mlのエタノールに溶かし、10mlの1M水酸化ナトリウム溶液と混合して2時間撹拌する。次に10mlの1M塩酸を加え、混合物を水で希釈し、沈殿固体を吸引ろ過する。次に固体をジクロロメタン/メタノール(90:10)に溶かす。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥させる。1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物640mgを得、それぞれ実施例XV(1)又はXV(2)中で直接さらに反応させる。
【０２１８】
（実施例XX）
【０２１９】
【化８９】
2010534707.tif 000091
【０２２０】
メチル1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボキシラート
及び
【０２２１】
【化９０】
2010534707.tif 000092
【０２２２】
メチル2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキシラート
830mgの6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸を16mlのジメチルホルムアミドに溶かし、1.66gの炭酸カリウム及び823μlのヨウ化メチルと混合し、50℃で4時間撹拌する。周囲温度に冷ました後、混合物を水と酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。残留物を熱ジメチルホルムアミドに溶かし、周囲温度に冷ました後、沈殿固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。メチル1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボキシラートとメチル2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキシラートの混合物670mgを得、直接実施例IXX中でさらに反応させる。
【０２２３】
（実施例XXI）
【０２２４】
【化９１】
2010534707.tif 000093
【０２２５】
ジエトキシ-ホスホリルメチル トリフルオロ-メタンスルホナート 
5.01mlのジエチル-(ヒドロキシエチル)-ホスホナートを50mlのジクロロメタンに溶かし、4.42mlの2,6-ルチジンと混合し、-50℃に冷却する。次に10mlのジクロロメタン中6mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液をゆっくり滴下する。1.5時間以内で混合物を0℃に戻してから300mlの冷却ジエチルエーテルで希釈する。沈殿したいずれの固体をもろ別し、ろ液を氷水で2回、1N塩酸で1回及び飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。
収量：8.2g(理論の89%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 301 [M+H]+
【０２２６】
最終化合物の調製：
（実施例1）
【０２２７】
【化９２】
2010534707.tif 000094
【０２２８】
{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
1.2gのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを30mlのジクロロメタンに溶かす。撹拌しながら1.2mlのトリメチルシリルブロミドを加える。次に混合物を2時間還流させ、周囲温度に戻した後、30mlのメタノールと混合する。混合物を1時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、さらに30mlのメタノールを加えて混合物をさらに10分間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物を真空中で80℃にて乾燥させる。次にそれをジエチルエーテルから抽出し、固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：990mg(理論の92%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 511 [M+NH4]+
実施例1と同様に以下の化合物を得る。
(1) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２２９】
【化９３】
2010534707.tif 000095
【０２３０】
粗生成物をジイソプロピルエーテル/シクロヘキサンから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 554 [M-H]-
(2) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２３１】
【化９４】
2010534707.tif 000096
【０２３２】
粗生成物をジイソプロピルエーテル/ジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(3) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２３３】
【化９５】
2010534707.tif 000097
【０２３４】
粗生成物を水/エタノールから抽出する。
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)：2.59 (s, 3 H); 3.64 (d, J = 11.2 Hz, 2 H); 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.44-7.58 (m, 4 H); 7.92 (s, 1 H)
(4) {[(1-アセチル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２３５】
【化９６】
2010534707.tif 000098
【０２３６】
粗生成物を水から抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 477 [M+H]+
(5) {[ベンゾチアゾール-6-イル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２３７】
【化９７】
2010534707.tif 000099
【０２３８】
メタノールと共に撹拌すると生成物が沈殿し、これを吸引ろ過して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(6) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-モルフォリン-4-イル-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸*HBr
【０２３９】
【化９８】
2010534707.tif 000100
【０２４０】
まずメタノールの添加後、混合物を1時間撹拌してから11当量の炭酸水素ナトリウムと混合する。10分後、いくらかの水を加え、混合物を5分間撹拌してから真空中で溶媒を除去する。残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)に取り、固体をろ別し、真空中で母液から溶媒を除去する。残留物をジエチルエーテルから粉末にし、固体を吸引ろ過して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(7) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２４１】
【化９９】
2010534707.tif 000101
【０２４２】
粗生成物をジイソプロピルエーテル/シクロヘキサンから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 463 [M-H]-
(8) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２４３】
【化１００】
2010534707.tif 000102
【０２４４】
粗生成物をジイソプロピルエーテル/シクロヘキサンから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 449 [M-H]-
(9) エチル5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-ホスホノメチル-アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシラート
【０２４５】
【化１０１】
2010534707.tif 000103
【０２４６】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO)：1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2 H); 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2 H); 6.97 (dd, J = 1.2 Hz及び8.8 Hz, 1 H); 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 2 H); 7.99 (t, J = 1.6 Hz, 1 H); 11.98 (s, 1 H)
(10) {[(3-アセチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２４７】
【化１０２】
2010534707.tif 000104
【０２４８】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出してからジクロロメタンから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 475 [M-H]-
(11) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸*HBr
【０２４９】
【化１０３】
2010534707.tif 000105
【０２５０】
粗生成物をメタノールに溶かし、水で希釈してから酢酸エチルで洗浄する。水相を凍結乾燥する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 435 [M-H]-
(12) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
【０２５１】
【化１０４】
2010534707.tif 000106
【０２５２】
粗生成物をメタノールに溶かし、水で希釈してから酢酸エチで洗浄する。水相を凍結乾燥する。残留物をメタノールに溶かし、真空中で溶媒を除去する。この物質を次に真空中で80℃にて乾燥させ、このようにして得られた残留物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 551 [M+H]+
(13) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２５３】
【化１０５】
2010534707.tif 000107
【０２５４】
粗生成物をジクロロメタン/メタノール(95:5)から抽出する。真空中で溶媒を除去してから該物質を酢酸エチルから抽出する。固体を吸引ろ過して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496 [M+NH4]+
(14) {[[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２５５】
【化１０６】
2010534707.tif 000108
【０２５６】
粗生成物をジエチルエーテル/メタノールから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 612 [M-H]-
(15) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ジメチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２５７】
【化１０７】
2010534707.tif 000109
【０２５８】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)：2.83-2.99 (m, 8 H); 3.80-3.86 (m, 4 H); 6.77-6.85 (m, 2 H); 6.95 (s, 1 H); 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 2 H); 8.00 (t, J = 1.6 Hz, 1 H)
(16) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２５９】
【化１０８】
2010534707.tif 000110
【０２６０】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 2.79 (s, 3 H); 4.00 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J = 2.0 Hz及び8.8 Hz, 1 H); 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 2 H); 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)
(17) {[(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２６１】
【化１０９】
2010534707.tif 000111
【０２６２】
粗生成物をエタノールから抽出する
質量スペクトル(ESI+): m/z = 471 [M+NH4]+
(18) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２６３】
【化１１０】
2010534707.tif 000112
【０２６４】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 504 [M-H]-
(19) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
【０２６５】
【化１１１】
2010534707.tif 000113
【０２６６】
粗生成物をメタノール/水から抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 546 [M+H]+
(20) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
【０２６７】
【化１１２】
2010534707.tif 000114
【０２６８】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 547 [M+H]+
(21) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
【０２６９】
【化１１３】
2010534707.tif 000115
【０２７０】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 524 [M+NH4]+
【０２７１】
（実施例2）
【０２７２】
【化１１４】
2010534707.tif 000116
【０２７３】
{[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ホスフィノイルオキシメチル 2,2-ジメチル-プロピオナート
300mgの{[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸を8mlのアセトニトリルに溶かし、400mgの炭酸銀、10mgのヨウ化カリウム及び5μlの水を加える。次いで混合物を70℃に加熱し、465μlのクロロメチルピバラートを加える。混合物を12時間撹拌し、周囲温度に冷まし、メタノールで希釈し、活性炭と混合し、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。残留物をジエチルエーテルから抽出する。このようにして得られた固体をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 95:5→85:15)。このようにして得られた生成物をジエチルエーテル/石油エーテルから抽出する。
収量：125mg(理論の28%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 724 [M+NH4]+
実施例2と同様に以下の化合物を得る。
(1) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ホスフィノイルオキシメチル 2,2-ジメチル-プロピオナート
【０２７４】
【化１１５】
2010534707.tif 000117
【０２７５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 739 [M+NH4]+
(2) ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【０２７６】
【化１１６】
2010534707.tif 000118
【０２７７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 728 [M+NH4]+
(3) ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
【０２７８】
【化１１７】
2010534707.tif 000119
【０２７９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 743 [M+NH4]+
前記実施例及び他の文献公知の方法と同様に以下の化合物を得る。
【０２８０】
【化１１８】
2010534707.tif 000120
【０２８１】
【化１１９】
2010534707.tif 000121
【０２８２】
【化１２０】
2010534707.tif 000122
【０２８３】
【化１２１】
2010534707.tif 000123
【０２８４】
【化１２２】
2010534707.tif 000124
【０２８５】
（実施例3）
75mgの活性物質を含むコーティング錠剤
1錠剤コアは下記成分を含む。
活性物質                                75.0mg
リン酸カルシウム                        93.0mg
コーンスターチ                          35.5mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機で作製し、これらを次に適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmのふるいに通して裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして作製した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成したフィルムコーディング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の重量：245mg。
【０２８６】
（実施例4）
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む。
活性物質                               100.0mg
ラクトース                              80.0mg
コーンスターチ                          34.0mg
ポリビニルピロリドン                     4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。この湿潤組成物をふるいにかけ(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、それを該組成物を再びふるいにかけ(1.5mmメッシュサイズ)、潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mmの二平面で、両面に切子面があり、片面に刻み目がある。
【０２８７】
（実施例5）
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む。
活性物質                                50.0mg
粉末ラクトース                          89.0mg
コーンスターチ                          40.0mg
コロイドシリカ                          10.0mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質をポリビニルピロリドンの20％水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmのふるいに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じふるいに再び通して指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【０２８８】
（実施例6）
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
1カプセル剤は下記成分を含む。
活性物質                               150.0mg
コーンスターチ(乾燥)                  約80.0mg
ラクトース(粉末)                      約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                  3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmのふるいに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：1号サイズの硬ゼラチンカプセル。
【０２８９】
（実施例7）
150mgの活性物質を含む座剤
1座剤は下記成分を含む。
活性物質                                         150.0mg
ポリエチレングリコール1500                       550.0mg
ポリエチレングリコール6000                       460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート      840.0mg
2,000.0mg
調製：
座剤練薬を融解させた後、その中に活性物質を均質に分布させ、その融解物をチルド型中に注ぐ。
【０２９０】
（実施例8）
50mgの活性物質を含む懸濁剤
100mlの懸濁剤は下記成分を含む。
活性物質                                  1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩            0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル              0.01g
グルコース                               10.00g
グリセロール                              5.00g
70％ソルビトール溶液                     20.00g
香味料                                    0.30g
蒸留水を加えて                            100mlへ
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。その中に撹拌しながらp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、その中に撹拌しながら活性物質を加えて均質に分布させる。グルコース、ソルビトール溶液及び香味料を添加して溶かした後、該懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含む。
【０２９１】
（実施例9）
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                                  10.0mg
0.01N塩酸  適量
再蒸留水を加えて                           2.0mlへ
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
（実施例10）
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                                  50.0mg
0.01N塩酸  適量
再蒸留水を加えて                          10.0mlへ
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
【国際調査報告】
2010534707.tif 000141
2010534707.tif 000142
2010534707.tif 000143