(57)【要約】  口腔内速崩性剤形は、官能された天然または合成炭酸カルシウム、少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つの崩壊剤を含み、ここで前記官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュでの酸処理により形成される、および／または外部源から供給され、ここで錠剤は水性環境内に導入された場合、２０秒未満で溶解する。
2015533140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
速崩性剤形であって、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム、少なくとも１つの活性成分ならびに少なくとも１つの崩壊剤を含み、ここで官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュでの酸処理により形成される、および／または外部源から供給され、ここで錠剤は水性環境内に導入された場合、３分以内に、望ましくは２分以内に、さらに望ましくは１分以内に、またさらに望ましくは３０秒以内に崩壊する剤形。
【請求項２】
天然炭酸カルシウム源が、大理石、方解石、胡粉、石灰石およびドロマイトならびに／またはそれらの混合物の群から選択される、請求項１に記載の速崩性剤形。
【請求項３】
合成炭酸カルシウムが、霰石、バテライトもしくは方解石の鉱物結晶体、特に柱面体、斜方面体もしくは偏三角面体のＰＣＣまたはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）である、請求項１に記載の速崩性剤形。
【請求項４】
酸が、塩酸、硫酸、亜硫酸、硫酸塩、リン酸、リン酸と、酢酸、ギ酸もしくはクエン酸またはそれらの酸の塩との組み合わせおよびそれらの混合物の群から選択され、望ましくはリン酸である、請求項１から３のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項５】
官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従い窒素およびＢＥＴ法を用いて測定した場合、５ｍ２／ｇから２００ｍ２／ｇ、望ましくは１５ｍ２／ｇから１５０ｍ２／ｇ、さらに望ましくは４０ｍ２／ｇから１００ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項６】
官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｘロングベッド仕様を用いて測定した場合、０．１から５０μｍ、望ましくは０．５μｍから２５μｍ、さらに望ましくは０．８μｍから２０μｍ、またさらに望ましくは１μｍから１５μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項７】
官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、水銀多孔度測定法から算出された、２０ｖｏｌ．％から９９ｖｏｌ．％、望ましくは３０ｖｏｌ．％から８０ｖｏｌ．％、さらに望ましくは４０ｖｏｌ．％から７０ｖｏｌ．％、最も望ましくは５０ｖｏｌ．％から６５ｖｏｌ．％の範囲の単位粒子体積当たりの細孔容積として決定した粒子内多孔度を有する、請求項１から６のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項８】
少なくとも１つの活性成分が、医薬活性成分、不活性医薬前駆体、生物学的活性成分、不活性生物学的前駆体および／またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項９】
天然もしくは合成の香気剤、天然もしくは合成の着香剤、天然もしくは合成の着色剤、天然もしくは合成の甘味料および／またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項１０】
少なくとも１つの崩壊剤が、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコレート、微結晶セルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロースおよびその多形体、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラックまたはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項１１】
少なくとも１つの崩壊剤が、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの重量を基準として、約０．３ｗｔ％から約１０ｗｔ％、望ましくは約０．５ｗｔ％から約８ｗｔ％、さらに望ましくは約１ｗｔ％から約５ｗｔ％の範囲内で存在する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項１２】
さらに発泡剤を含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項１３】
発泡剤が、酸、酸塩または炭酸水素塩を含む群から選択される、請求項１２に記載の速崩性剤形。
【請求項１４】
錠剤、小型錠剤、顆粒剤または丸剤を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の速崩性剤形。
【請求項１５】
錠剤が４０から１００Ｎの範囲の硬度および０．４から１．３ＭＰａの範囲の相当する引張り強度を有する、請求項１４に記載の錠剤の形態である速崩性剤形。
【請求項１６】
直接打錠により、請求項１５に記載の錠剤を生成する方法。
【請求項１７】
高剪断流動床における湿式造粒およびその後の圧縮成形による、請求項１４または１５に記載の錠剤を生成する方法。
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の速崩性剤形における、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの使用。
【請求項１９】
速崩性剤形が、錠剤、小型錠剤、顆粒剤または丸剤を含む、速崩性剤形における官能化された天然または合成炭酸カルシウムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、速崩性固形投与製剤およびその製造方法に関する。速崩性固形投与製剤は、水性環境中での迅速な崩壊により、顆粒剤、錠剤、小型錠剤または丸剤の形態で、活性成分または不活性前駆体を口腔内で容易に送達し得る。国際薬局方によると、「崩壊は、錠剤またはカプセルの残渣が、未溶解のコーティングまたはカプセル殻の断片を除いて試験装置のスクリーン上に残っておらず、他のいくらかの残渣が残っているならば、それは明らかに堅く湿分を含まない核を持たず、柔らかい集合体からなる状態と定義されている。」［出典、Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＷＨＯ、２０１１］
【背景技術】
【０００２】
様々な種類の口腔内投与薬がある。そのような医薬品はとりわけ、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、シロップ剤およびゲル剤を包含する。しかしながら、そのような口腔内投与薬は以下に述べるような問題を起こし得る。嚥下に何らかの種類の障害、例えば嚥下能力の弱い高齢者、小児および患者は、錠剤およびカプセルの摂取に問題を抱えている。顆粒剤および散剤に関して、口内に不快感が生じ得るまたは摂取が調整されていない場合、誤って飲み込んで気道または肺に到達し、刺激、不快または痛みさえ起こし得る。さらに液体が投与に必要とされるため、それらの医薬品は水等の液体がなくては摂取され得ない。シロップ剤およびゲル剤は何らかの補助手段、例えばスプーンまたはシリンジなしでは投与が困難であり、従って高齢者または小児にとって正確な投与量を量ることが困難となる。
【０００３】
従って、錠剤、小型錠剤、顆粒剤または丸剤等の口腔内での迅速にまたは高速で崩壊する剤形に対する需要が近年増加した。口腔内で迅速にまたは高速で崩壊する錠剤は、口内に入れられた場合に液体を必要とせずに唾液内で迅速に分散し、容易に嚥下され得て、自己服用および投与の簡単な形態を提供する。そのような錠剤に対して、欧州薬局方（０１／２００８：１１５４）は口内分散性錠剤という用語に以下の定義を採用した：「口内分散性錠剤は口内に入れられてそこで嚥下される前に迅速に分散することを目的としている非コーティング錠剤である。」
崩壊は３分内に起きる。米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）はおよそ３０秒以下のインビトロ崩壊時間を要求している。従って、この剤形は高齢者または小児の患者だけでなく、精神障害、病臥中、重度障害の患者または嚥下能力を破壊する基礎疾患を有する患者または持続性嘔気および嘔吐を有する患者ならびに旅行中で従って水が容易に入手できない患者にも適切である。
【０００４】
速溶性または速崩性錠剤に対して、欧州薬局方（０１／２００８：１１５４）は、分散性錠剤という用語に以下の定義を採用した：「分散性錠剤は服用前に水中に分散され、均質分散を与えることを目的としている非コーティングまたはフィルムコート錠剤である。」分散性錠剤は、水を用いて１５−２５℃で３分内に崩壊する。
【０００５】
（ＯＤＴ）としても周知のそのような口内分散性錠剤または（ＦＤＴ）として周知の速分散性錠剤は、凍結乾燥、鋳型成形、噴霧乾燥、塊状押出し成形または圧縮等の異なった技術により調製され得る。技術および組成物に依存して、最終形成体は迅速な溶解等の様々な溶解特性を有し、一方、同時に低い機械強度つまり低硬度、従って高摩損度を有する。さらに欠点は高い生成コスト、低い薬物含量および場合により安定性における限界もある。
【０００６】
ＯＤＴまたはＦＤＴのさらなる特性は十分な硬度および／または摩損度を有することである。硬度は錠剤をＰＴＰ包装（圧迫包装）から押し出すために必要とされ、良好な摩損度は錠剤が瓶詰される、または容器内で輸送される場合に摩耗を最小限度に抑えるために必要とされる。これに加えて、錠剤がフィルムコートされるならば硬度が必要である。これは安定性、その結果製品の貯蔵寿命にも影響するため、しばしば要求が強い。
【０００７】
いくつかの速溶性製品が現在市場に出回っている。ＵＳ４，１３４，９４３、ＵＳ５，５９５，７６１、ＵＳ５，６３５，２１０、ＵＳ５，８０７，５７６およびＵＳ６，０６６，３３７は、迅速な溶解性錠剤、剤形およびそれらの生成方法に言及している。微粒子支持マトリックスが加水分解および非加水分解ゼラチンから作製された。微粒子支持マトリックスを錠剤内に形成する前に、薬物、医薬品または医薬および任意の所望の着香剤が添加される。場合によって、発泡性材料が錠剤粒子崩壊の初期段階で補助するために添加される。錠剤は、着香剤、希釈剤、着色剤、結合剤、充填剤、圧縮成形賦形剤、発泡剤および非発泡性崩壊剤を含む当技術分野で周知の賦形剤から選択され得る１つ以上の賦形剤をさらに含み得る。錠剤は直接打錠により成形され得る。
【０００８】
同じ出願人のＷＯ２０１０／０３７７５３は、新規な制御放出活性剤担体としての表面修飾炭酸カルシウムに言及している。表面修飾炭酸カルシウムは錠剤、練り歯磨きおよび入浴丸剤または入浴錠に作製された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４，１３４，９４３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５９５，７６１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６３５，２１０号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８０７，５７６号明細書
【特許文献５】米国特許第６，０６６，３３７号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１０／０３７７５３号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】欧州薬局方（０１／２００８：１１５４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、前記錠剤、入浴丸剤または入浴錠は迅速に溶解せず、むしろ逆であり、溶解するのに数分間必要だった。
【００１２】
上述の問題は本発明によりここで解決された。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）を新規な医薬賦形剤として含む、錠剤、小型錠剤、顆粒剤または丸剤の形態の速崩性剤形に関する。そのような頬内速崩性錠剤は、口腔内分散性または崩壊性錠剤（ＯＤＴ）としてまたは口腔内速溶性錠剤（ＦＤＴ）としても周知である。そのようなＯＤＴまたはＦＤＴは、固形の単回投与剤形で、それらは唾液等の水性環境中で、即時分散または溶解する。しかしながら、本発明の速溶性剤形は、頬内投与または経口投与のみに限定されるわけではない。速崩性剤形はまた水道水、茶またはジュース等の別の水性環境においても溶解し得る。従って、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）を含む速溶性剤形は、医薬的および製菓の分野で有用である。官能化された天然または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）は、鉱物を含む粉砕された天然炭酸カルシウムもしくは沈降炭酸カルシウムと呼ばれることもある合成炭酸カルシウムのいずれかからまたはそれらの混合物から調製され得る。
【００１４】
本発明はまた、錠剤、小型錠剤（つまり直径３ｍｍ未満の錠剤）、顆粒剤または丸剤等の速崩性剤形の、直接打錠、押出し、造粒化またはローラー圧縮による調製方法も含む。
【００１５】
本発明はまた、速崩性剤形におけるＦＣＣの使用にも関する。
【００１６】
本発明は、新規な医薬賦形剤として官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）を含む、頬内速崩性および崩壊性剤形の錠剤、小型錠剤、顆粒剤または丸剤に関する。
【００１７】
本発明の速崩性剤形は、官能化された天然もしくは合成炭酸カルシウムまたは官能化された天然および合成炭酸カルシウムのブレンド、少なくとも１つの活性または不活性成分ならびに少なくとも１つの崩壊剤を含み、ここで前記官能化された天然もしくは合成炭酸カルシウムは、天然もしくは合成炭酸カルシウムまたはそれらの混合物と二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュでの酸処理により形成される、および／または外部源から供給され、ここで錠剤は水性環境内に導入された場合、３分以内に、望ましくは２分以内に、さらに望ましくは１分以内に、またさらに望ましくは３０秒以内に崩壊する。崩壊時間は、１０秒以上２０秒以下の崩壊時間等の２０秒以下にさえ減少され得る。
【００１８】
官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）を調製するための天然炭酸カルシウム源は、大理石、方解石、胡粉、石灰石およびドロマイトならびに／またはそれらの混合物の群から選択される。
【００１９】
特定の実施形態において、官能化された炭酸カルシウム調製のための合成炭酸カルシウムは、霰石、バテライトおよび／または方解石の鉱物結晶体、特に柱面体、斜方面体もしくは偏三角面体のＰＣＣまたはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）である。
【００２０】
官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）の調製プロセスは、ここでさらに述べられる。
【００２１】
望ましい実施形態において、天然または合成炭酸カルシウムは、１つ以上の酸および二酸化炭素で処理する前に粉砕される。粉砕ステップは、当業者に周知の粉砕機等の任意の従来の粉砕装置で実施され得る。
【００２２】
望ましいプロセスにおいて、天然または合成炭酸カルシウムは、粉砕等で微粉化してまたは微粉化しないで、水中で懸濁される。スラリーは、スラリー重量に基づき１ｗｔ％から８０ｗｔ％、さらに望ましくは３ｗｔ％から６０ｗｔ％、またさらに望ましくは５ｗｔ％から４０ｗｔ％の範囲内の天然または合成炭酸カルシウム含量を有することが望ましい。
【００２３】
次のステップにおいて、酸は、天然または合成炭酸カルシウムを含有する水性懸濁液に添加される。酸は、２５℃で２．５以下のｐＫａを有することが望ましい。２５℃におけるｐＫａが０以下であるならば、酸は、硫酸、塩酸またはそれらの混合物から選択されることが望ましい。２５℃におけるｐＫａが０から２．５であるならば、酸またはその金属塩はＨ２ＳＯ３、ＨＳＯ４−Ｍ＋、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＰＯ４−Ｍ＋またはそれらの混合物から選択されることが望ましく、ここでＭ＋はＮａ＋および／またはＫ＋であり得る。
【００２４】
別の実施形態において、酸は、リン酸と、酢酸、ギ酸もしくはクエン酸またはそれらの酸の塩との組み合わせであることが望ましい。
【００２５】
酸は、リン酸単独であることがさらに望ましい。
【００２６】
１つ以上の酸は、濃縮溶液またはより希薄な溶液として懸濁液に添加され得る。Ｈ３Ｏ＋イオン対天然または合成炭酸カルシウムのモル比が０．１から２であることが望ましい。
【００２７】
別の方法として、天然または合成炭酸カルシウムが懸濁される前に、酸を水に添加することも可能である。
【００２８】
次のステップにおいて、天然または合成炭酸カルシウムは二酸化炭素で処理される。硫酸もしくは塩酸等の強酸または中強度の酸が天然または合成炭酸カルシウムの酸処理に用いられるならば、二酸化炭素は自然に形成される。その代わりにまたはそれに加えて、二酸化炭素は外部源から供給され得る。
【００２９】
酸処理および二酸化炭素を用いた処理は、強酸が用いられる場合、同時に実施され得る。例えば０から２．５の範囲のｐＫａを有する中強度の酸を用いた酸処理を最初に行い、その後に外部源から供給される二酸化炭素を用いた処理を実施してもよい。
【００３０】
懸濁液中における気体の二酸化炭素の濃度は、体積に関して（懸濁液の体積）：（気体のＣＯ２の体積）の比が１：０．０５から１：２０であることが望ましく、１：０．０５から１：５であることがさらに望ましい。
【００３１】
望ましい実施形態において、酸処理ステップおよび／または二酸化炭素処理ステップは少なくとも１回、さらに望ましくは数回繰り返される。
【００３２】
酸処理および二酸化炭素処理の後で、２０℃で測定された水性懸濁液のｐＨは、６．０より大きい、望ましくは６．５より大きい、さらに望ましくは７．０より大きい、またさらに望ましくは７．５より大きい値に自然に到達し、それにより、官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、６．０より大きい、望ましくは６．５より大きい、さらに望ましくは７．０より大きい、またさらに望ましくは７．５より大きいｐＨを有する水性懸濁液として調製される。水性懸濁液が自然に平衡に達する場合、そのｐＨは７より大きい。水性懸濁液の撹拌が十分な時間、望ましくは１時間から１０時間、さらに望ましくは１から５時間続ければ、塩基を添加しなくても６．０より大きいｐＨに調整することが可能である。
【００３３】
別の方法として、７より大きいｐＨで起こる平衡に達する前に、水性懸濁液のｐＨを、二酸化炭素処理後に塩基を添加することにより６より大きい値に増加させてもよい。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の任意の従来の塩基が使用できる。
【００３４】
官能化された天然炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、ＷＯ００／３９２２２およびＵＳ２００４／００２０４１０Ａ１に開示されており、ここで官能化された天然炭酸カルシウムは、製紙用の充填剤として記載されており、これらの文献の内容は共に本出願に組み込まれる。
【００３５】
さらに、本発明に適した官能化された天然炭酸カルシウムの異なる調製プロセスが同じ出願人のＥＰ２２６４１０８に開示されており、この文献の内容は共に本出願に組み込まれる。基本的に、水性環境中の、官能化された炭酸カルシウム調製のプロセスは、以下：
ａ）少なくとも１つの粉砕された天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）を提供するステップと、
ｂ）少なくとも１つの水溶性の酸を提供するステップと、
ｃ）気体のＣＯ２を提供するステップと、
ｄ）ステップａ）の前記ＧＮＣＣを、ステップｂ）の前記酸およびステップｃ）の前記ＣＯ２と接触させるステップ
とを含み、
（ｉ）ステップｂ）の前記酸が、２０℃で測定した場合、それぞれ２．５より大きく７以下のｐＫａを有し、利用可能な第１の水素のイオン化、および利用可能なこの第１の水素を失ったときに形成される、水溶性のカルシウム塩を形成できる対応するアニオンを伴い、
（ｉｉ）前記酸と前記ＧＮＣＣとを接触させた後、水素含有塩の場合、２０℃で測定したとき７より大きいｐＫａを有し、利用可能な第１の水素のイオン化を伴い、その塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成できる、少なくとも１つの水溶性塩が追加的に提供されること
を特徴とするプロセスがさらに提供される。
【００３６】
粉砕された天然炭酸カルシウムは、大理石、胡粉、方解石、石灰石およびそれらの混合物からなる群から選択される。ＧＮＣＣの適切な粒径は水溶性の酸と共に、引用した文献中で容易に確認でき、例えば０．０１から１０μｍの重量メジアン粒径を有する粒子ならびに酢酸、ギ酸、プロパン酸およびそれらの混合物から選択される酸が挙げられる。
【００３７】
以下の例は様々な出発物質からのＦＣＣ生成を例証する。
出発物質：石灰石
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で１６ｗｔ％に相当する固体含有物を有するように、水と、３３％の粒子が２μｍ未満の直径を有するｄ５０が３μｍの未分散の石灰石（水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール（ＭＧＰ）等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下）とを２０−Ｌのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を７０℃にしてそれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ１０００ｒｐｍで撹拌しながら、３０％溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して１０分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で３０重量％に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに５分間撹拌する。
【００３８】
得られた懸濁液を一晩沈殿させたところ、ＦＣＣは３６ｍ２／ｇの比表面積、９．３μｍのｄ５０（Ｍａｌｖｅｒｎ）および２３．５のｄ９８（Ｍａｌｖｅｒｎ）を示した。
【００３９】
出発物質：大理石
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で１６ｗｔ％に相当する固体含有物を有するように、水と、３３％の粒子が２μｍ未満の直径を有するｄ５０が３．５μｍの未分散の大理石（水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール（ＭＧＰ）等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下）とを２０−Ｌのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を７０℃にしてそれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ１０００ｒｐｍで撹拌しながら、３０％溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して１０分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で３０重量％に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに５分間撹拌する。
【００４０】
結果得られた懸濁液を一晩沈殿させたところ、ＦＣＣは４６ｍ２／ｇの比表面積、９．５μｍのｄ５０（Ｍａｌｖｅｒｎ）および１８．９のｄ９８（Ｍａｌｖｅｒｎ）を示した。
【００４１】
出発物質：大理石
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で１６ｗｔ％に相当する固体含有物を有するように、水と、４８％の粒子が２μｍ未満の直径を有するｄ５０が２μｍの未分散の大理石（水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール（ＭＧＰ）等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下）とを２０−Ｌのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を７０℃にしてこれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ１０００ｒｐｍで撹拌しながら、３０％溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して１０分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で５０重量％に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに５分間撹拌する。
【００４２】
結果得られた懸濁液を一晩沈殿したところ、ＦＣＣは７１ｍ２／ｇの比表面積、１０．６μｍのｄ５０（Ｍａｌｖｅｒｎ）および２１．８のｄ９８（Ｍａｌｖｅｒｎ）を示した。
【００４３】
同様にして、官能化された沈降炭酸カルシウムが得られる。同じ出願人からのＥＰ２０７０９９１Ｂ１から詳細が得られるように、官能化された沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムを、Ｈ３Ｏ＋イオンと、水媒体に可溶化され、水不溶性カルシウム塩を形成することが可能なアニオンと接触させて、水媒体中で官能化された沈降炭酸カルシウムのスラリーを形成することにより得られ、ここで前記官能化された沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された、不溶性で少なくとも部分的に結晶質の前記アニオンのカルシウム塩を含む。
【００４４】
前記可溶化カルシウムイオンは、Ｈ３Ｏ＋イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解の際に自然に生成した可溶化カルシウムイオンと比較して過剰の可溶化カルシウムイオンに相当し、ここで前記Ｈ３Ｏ＋イオンはアニオンの対イオンの形態で、すなわち酸または非カルシウム酸塩の形態でのアニオンの添加によって、いかなる追加のカルシウムイオンまたはカルシウムイオン生成源も存在しない条件下で単独で提供される。
【００４５】
前記過剰の可溶化カルシウムイオンは、好ましくは、可溶性で中性または酸性のカルシウム塩を添加することにより提供され、または酸または中性もしくは酸性の非カルシウム塩を添加して、可溶性で中性または酸性のカルシウム塩をインサイチュで生成することにより提供される。
【００４６】
前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、酸もしくは前記アニオンの酸の塩を添加することにより提供されてもよいし、または前記過剰の可溶化カルシウムイオンの全部または一部が同時に生じるよう作用する酸もしくは酸の塩を添加することにより提供されてよい。
【００４７】
官能化された天然または合成炭酸カルシウムの調製に関する望ましい実施形態において、天然または合成炭酸カルシウムは、酸および／または二酸化炭素と、硫酸アルミニウム、ケイ酸塩、シリカ、水酸化アルミニウム、アルミン酸ナトリウムまたはアルミン酸カリウム等のアルカリ土類のアルミン酸塩、酸化マグネシウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の存在下で反応される。少なくとも１つのケイ酸塩は、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムまたはアルカリ土類金属ケイ酸塩から選択されることが望ましい。これらの成分は、天然または合成炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に、酸および／または二酸化炭素を添加する前に添加され得る。
【００４８】
別の方法として、ケイ酸塩および／またはシリカおよび／または水酸化アルミニウムおよび／またはアルカリ土類のアルミン酸塩および／または酸化マグネシウムの成分は、天然または合成炭酸カルシウムと、酸および二酸化炭素との反応がすでに始まっている状態で、天然または合成炭酸カルシウムの水性懸濁液に添加され得る。少なくとも１つのケイ酸塩および／またはシリカおよび／または水酸化アルミニウムおよび／またはアルカリ土類のアルミン酸塩の成分存在下での、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、ＷＯ２００４／０８３３１６に開示されており、この文献の内容は共に本出願に組み込まれる。
【００４９】
官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、懸濁液中に保持されていてもよく、場合によって分散剤によりさらに安定化される。当業者に周知の従来の分散剤が用いられ得る。望ましい分散剤はポリアクリル酸または部分的または全体的に中和したポリアクリル酸である。
【００５０】
別の方法として、上述の水性懸濁液は乾燥され、それにより固体（すなわち乾燥しているか、または流動形態にはならない程度のわずかな水しか含んでいない）の官能化された天然または合成炭酸カルシウムを、顆粒または粉末の状態で得ることができる。
【００５１】
望ましい実施形態において、官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従い窒素およびＢＥＴ法を用いて測定した場合、５ｍ２／ｇから２００ｍ２／ｇ、望ましくは１５ｍ２／ｇから１５０ｍ２／ｇ、さらに望ましくは４０ｍ２／ｇから１００ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【００５２】
さらに、官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｘロングベッド仕様を用いて測定した場合、０．１から５０μｍ、望ましくは０．５から２５μｍ、さらに望ましくは０．８から２０μｍ、またさらに望ましくは１から１５μｍの重量メジアン粒径を有することが望ましい。
【００５３】
望ましい実施形態において、官能化された天然または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）は、５ｍ２／ｇから２００ｍ２／ｇ範囲内のＢＥＴ比表面積および０．１μｍから５０μｍ範囲内の重量メジアン粒径を有する。比表面積は１５ｍ２／ｇから７５ｍ２／ｇの範囲内であり、重量メジアン粒径は０．５μｍから２５μｍの範囲内であることがさらに望ましい。比表面積は２５ｍ２／ｇから５５ｍ２／ｇの範囲内であり、重量メジアン粒径は１μｍから１５μｍの範囲内であることがまたさらに望ましい。
【００５４】
上述のプロセスにより、天然または合成炭酸カルシウムは変性され、一方ではＦＣＣの多孔度を向上させ、また他方では表面積を拡大させる。ＦＣＣは従来の炭酸カルシウムと比較してより速い速度で水を吸収し、従来の炭酸カルシウムの１０倍の液体を吸収できる。Ｃ．Ｊ．Ｒｉｄｇｗａｙら、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｗｉｔｈ  ｒａｐｉｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ」、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ａ：  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ａｓｐｅｃｔｓ、２３６巻、１−３号、９１−１０２ページ、２００４年４月を参照されたい。
【００５５】
この点に関して、官能化された炭酸カルシウムの細孔内構造および細孔間構造のために、この材料は時間のかかる関連性の非官能化された炭酸カルシウムより速く細孔を介して液体を輸送する、より優れた作用物であると信じられている。
【００５６】
従って、吸収および放出特性は、細孔径および／または細孔容積および／または表面積により制御され得る。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１（ａ）】本発明のＦＣＣの、５０μｍスケールバーを有するＳＥＭ写真である。
【図１（ｂ）】本発明のＦＣＣの、５０μｍスケールバーを有するＳＥＭ写真である。
【図１（ｃ）】本発明のＦＣＣの、５０μｍスケールバーを有するＳＥＭ写真である。
【図１（ｄ）】本発明のＦＣＣの、例証的な水銀多孔度測定図である。
【図２（ａ）】バスケットのレプレゼンテーション概略図である。
【図２（ｂ）】滞留時間測定の為の実験装置のレプレゼンテーション概略図である。
【図２（ｃ）】テンシオメーターのソフトウェアからの質量対時間の図のレプレゼンテーション概略図である。
【図３】崩壊速度論（質量対時間）の４つの型に関するテンシオメーター図  再規格化曲線（０．０２２３ｇの質量最大値を有する）を示す。
【図４】錠剤組成物の滞留時間に対する影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
図１（ａ−ｃ）は、異なる倍率によるＦＣＣのＳＥＭ写真を示す。ＦＣＣ粒径はおよそ７μｍであった。粒子は多孔性の網目材を形成する多数の薄層を示した。
【００５９】
官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、水銀多孔度測定法から算出された、２０ｖｏｌ．％から９９ｖｏｌ．％、望ましくは３０ｖｏｌ．％から７０ｖｏｌ．％、さらに望ましくは４０ｖｏｌ．％から６０ｖｏｌ．％の範囲内の粒子内多孔度を有することが望ましい。双峰性の微分細孔径分布曲線から、ピーク間の最小点は、粒子内細孔容積と粒子間細孔容積とを分離できる直径を意味する。この直径より大きい直径の細孔容積は、粒子間細孔に関連する細孔容積である。総細孔容積からこの粒子間細孔容積を減じることにより粒子内細孔容積が得られ、それから望ましくは固体材料容積の比として、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｍｅｄｉａ（２００６）６３：２３９−２５９に記載されているように、粒子内多孔度を算出できる。
【００６０】
従って、単位粒子容積当たりの細孔容積として決定された粒子内多孔度は、２０ｖｏｌ．％から９９ｖｏｌ．％、望ましくは３０ｖｏｌ．％から８０ｖｏｌ．％、さらに望ましくは４０ｖｏｌ．％から７０ｖｏｌ．％、最も望ましくは５０ｖｏｌ．％から６５ｖｏｌ．％の範囲内である。
【００６１】
上述のように、液体の吸収と放出は本質的に細孔径によって制御され、ここで内部細孔径は０．０１から１μｍの低さの範囲の細孔径の分布として定義される。内部細孔径は、個々の粒子間の空間を意味する粒子内細孔径と比較して、個々の粒子に存在する細孔として理解されなければならない。
【００６２】
速崩性剤形の迅速な崩壊を促進するために、崩壊作用剤または崩壊剤が通常用いられる。そのような崩壊剤はその作用機構も同様に当業者に周知である。
【００６３】
錠剤崩壊に影響している３つの主要な機構および要素が存在する。
・膨潤
・多孔度と毛管現象
・変形
【００６４】
膨潤
すべての効果的な崩壊剤が水と接触すると膨潤するわけではないが、膨潤はある種の崩壊作用剤（例えばデンプン）が崩壊効果を与える機構であると信じられている。水と接触した場合の膨潤により、錠剤内の他の原料の粘着性が錠剤の分解誘因を抑える。
【００６５】
多孔度と毛管現象
膨潤しない効果的な崩壊剤は、その崩壊作用を多孔度と毛管現象を通じて与えると信じられている。錠剤の多孔度は、錠剤内部へ液体が浸透するための通路を提供する。時に低い凝集性と圧縮性を伴う崩壊剤粒子は、それ自身、多孔度を高め錠剤内部への通路を提供する作用をする。液体は毛管現象を介して通路内部へ引き上げられ、粒子間結合を断ち切り錠剤に分裂を起こす。
【００６６】
変形
デンプン粒は一般的に本来弾性的であると考えられており、圧力下で変形した粒は圧力が除去された場合に本来の形体に戻ることを意味している。しかし、錠剤化に関連する圧縮力ではこれらの粒はより永久的に変形されると信じられており、エネルギーに富みこのエネルギーは水に曝された際に放出されると言われている。言い換えれば、デンプンが膨潤する能力は、高エネルギーデンプン粒中において、圧力下で変形されなかったデンプン粒の能力より高い。
【００６７】
単一機構が大部分の崩壊剤作用の原因になるのではないと信じられている。しかし、むしろこれらの主要な機構間の相互関係の結果であることが最も可能性が高い。
【００６８】
本発明の文脈の中で、崩壊剤または崩壊作用剤という用語は、上述の機構を呈する崩壊剤を包含する。
【００６９】
本発明による速崩性剤形は、上述の機構の１つを呈する少なくとも１つの崩壊剤を含む。本発明による速崩性剤形は、変性セルロースガム、不溶性で架橋のポリビニルピロリドン、デンプングリコレート、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロースおよびその多形体、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラックまたはそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１つの崩壊剤を含むことが望ましい。
【００７０】
適切な崩壊剤の例は、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ、ＵＳＡ、これは変性セルロースガムであり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ、これは不溶性で架橋のポリビニルピロリドンであり、Ｖｉｖａｓｔａｒ（登録商標）、ＪＲＳ、Ｇｅｒｍａｎｙ、これはデンプングリコレートナトリウムであり、ＭＣＣ  ＰｏｌｙｍｏｒｐｈＩＩ（ＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  Ｂｕｒｓｔ（登録商標））、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、これは微結晶セルロースの安定な結晶多形ＩＩ型標準微結晶セルロース（ＭＣＣ）としてのＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  １０２である。
【００７１】
言及された崩壊剤は単なる例証的特徴であり、限定的な特徴を意図するものではないことは当業者の理解の範囲内にある。
【００７２】
少なくとも１つの崩壊剤は、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの重量を基準として、約０．３ｗｔ％から約１０ｗｔ％、望ましくは約０．５ｗｔ％から約８ｗｔ％、さらに望ましくは約１ｗｔ％から約５ｗｔ％の範囲内で存在する。特定の実施形態において、崩壊剤は官能化された天然または合成炭酸カルシウムの重量を基準として、３ｗｔ％から４ｗｔ％の量で存在する。
【００７３】
本発明の速崩性剤形は、充填剤、結合剤、希釈剤、接着剤、滑沢剤、または緩衝剤および吸着剤等の混合型材料等の付加的化合物をさらに含んでよいが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明の文脈の中で、活性成分は後期段階で活性化する不活性医薬および生物学的前駆体も包含する。
【００７５】
本発明の速崩性剤形は、医薬活性成分、不活性医薬前駆体、生物学的活性成分、不活性生物学的前駆体またはそれらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの活性成分をまたさらに含んでよい。
【００７６】
そのような不活性前駆体の活性化は当業者に周知であり、例えば、酸活性等の胃および／または胃−小腸経路における活性化、トリプシン切断、キモトリプシン切断またはペプシノーゲン切断による活性化が通常使用される。
【００７７】
言及された活性化方法は単なる例証的特徴であり、限定的な特徴を意図するものではないことは当業者の理解の範囲内にある。
【００７８】
本発明の速崩性剤形は、天然もしくは合成の香気剤、天然もしくは合成の着香剤、天然もしくは合成の着色剤、天然もしくは合成の甘味料および／またはそれらの混合物をさらに含んでよい。
【００７９】
適切な天然または合成の香気剤は、ヒトや他の動物が嗅覚で感知する１つ以上の揮発性化学物質を、一般的に極めて低い濃度で含有する。
【００８０】
適切な天然または合成の着香剤は、ミント、例えばペパーミント、メントール、バニラ、シナモン、様々な果実香味、単独または混成の両方の精油類、例えばチモール、ユーカリプトール、メントールおよびサリチル酸メチル、アリルピラジン、メトキシピラジン、２−イソブチル−３メトキシピラジン、アセチル−Ｌ−ピラジン、２−アセトキシピラジン、アルデヒド、アルコール、エステル、ケトン、ピラジン、フェノール、テルペンならびにそれらの混合物を含有するがこれらに限定されない。
【００８１】
着香剤は一般的に個々の香味に応じて様々な量で利用されるが、最終組成物の例えば約０．５重量％から約４重量％の範囲であってもよい。
【００８２】
適切な天然または合成の着色剤は、二酸化チタン、フラボン染料、イソ−キノリン染料、ポリエン着色剤、ピラン着色剤、ナフトキノン染料、キノンおよびアントラキノン染料、クロメン染料、ベンゾフィロン染料同様インジゴ染料およびインドール着色剤も含有するがこれらに限定されない。それらの例は、カラメル着色料、アナトー、クロロフィリン、コチニール、ベタニン、ターメリック、サフラン、パプリカ、リコピン、パンダン豆および蝶豆である。
【００８３】
適切な天然または合成の甘味料はキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分的に加水分解されたデンプンまたはコーンシロップの固体、および糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール等、ならびにそれらの混合物；水溶性人工甘味料、例えば可溶性サッカリン塩、すなわちナトリウムサッカリン塩またはカルシウムサッカリン塩、シクラメート塩、アセサルフェーム−Ｋ等、ならびにサッカリンの遊離酸形態、およびアスパルテームベースの甘味料、例えばＬ−アスパルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Ａｌｉｔａｍｅ（登録商標）またはＮｅｏｔａｍｅ（登録商標）等を含有するがこれらに限定されない。
【００８４】
一般に、甘味料の量は、特定の錠剤組成物用に選択された甘味料の所望の量により変化する。
【００８５】
本発明の速崩性剤形の迅速な溶解をさらに促進するために、前記剤形は少なくとも１つの発泡剤をさらに含んでよい。前記発泡剤は、酸、酸塩または炭酸水素塩を含む群から選択され得る。
【００８６】
クエン酸または酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが「発泡性」崩壊剤として用いられる。
【００８７】
本発明は速崩性剤形における官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）の使用にさらに関する。特に、口腔内での速分散性／速崩性剤形または水道水、茶またはジュース内の溶解用の速分散性剤形における使用に関する。前記速崩性剤形は、錠剤、小型錠剤、顆粒剤または丸剤を含む。
【００８８】
望ましい実施形態において、速崩性剤形は錠剤の形態である。前記錠剤は、直接打錠により作製される。高剪断および流動床造粒プロセスと同様にローラー圧縮もまた適切な加工方法である。
【００８９】
直接打錠により作製された本発明の錠剤は、４０から１００Ｎの範囲の硬度および０．４から１．３ＭＰａの範囲の引張り強度を有する。
【００９０】
引張り強度σ（ＭＰａ）は、以下の等式に従って算出され、
【００９１】
【数１】
2015533140.tif 000003
式中、Ｆは測定された錠剤硬度（Ｎ）、ｄは錠剤直径、ｈは錠剤の高さである。
【００９２】
本発明はここで実施例によりさらに述べられる。
【実施例】
【００９３】
真密度およびメジアン粒径
密度およびメジアン粒径が本発明で用いられた充填剤（Ｆ）および崩壊剤（Ｄ）に関して決定された。表１は密度およびメジアン粒径を提示する。
【００９４】
本発明の文脈の中で、真密度はヘリウムピクノメーター測定法により決定された密度を意味する。
【００９５】
【表１】
2015533140.tif 000004
表１は、用いられた物質の真密度およびメジアン粒径を示す。ＢＥＴ法により、ＦＣＣ粒子に関する６２．１４±０．１９ｍ２／ｇの比表面積が測定された。
【００９６】
錠剤調製
すべての粉末と配合物は、３２ｒｐｍで１０分間、タンブルミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて混合された。錠剤は１１ｍｍの丸型平坦打錠杵を備えた単一打錠プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０、Ｂｅｒｌｉｎ）により圧縮された。打錠間隔は、５００ｍｇのＦＣＣ粉末を硬度１００Ｎの錠剤に圧縮成形するように調節された。結果として得られた錠剤は、５．３０ｍｍの高さを有した。この打錠間隔調節は他のすべての混合物に対して一定に保たれた。１００Ｎという目標硬度は、圧縮体の質量を変えることにより得られた。錠剤は密閉された容器内で一定の温度と湿度に保たれ、膨張のための十分な時間が取られた。表２は錠剤配合物および錠剤特性を提示する。
【００９７】
【表２】
2015533140.tif 000005
2015533140.tif 000006
Ｂａｒｃｒｏｆｔ（商標）ＣＳ９０、（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰｈａｒＭａｇｎｅｓｉａ  ＣＣ  Ｔｙｐｅ  Ｎａｔｕｒ１２０、（Ｌｅｈｍａｎ＆Ｖｏｓｓ＆Ｃｏ．、Ｇｅｒｍａｎｙ）は、直接圧縮可能な天然炭酸カルシウムである。ＦｌｏｗＬａｃ（登録商標）１００、（Ｍｅｇｇｌｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）はラクトース一水和物である。ＭＣＣ１０２は上述のＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ（登録商標）１０２と同等物である。
【００９８】
表２は錠剤の特性を与える。同じ体積および硬度（１００Ｎ）に対する重量に関して、ＦＣＣおよびＭＣＣを有する錠剤は最も軽かった（およそ５００ｍｇ）。比較として、ＣＳ９０錠剤はＦＣＣおよびＭＣＣを含有する錠剤のおよそ１．７倍の重量（およそ８４０ｍｇ）であった。摩損度は、約０．５％の摩損度が到達され得たＭＣＣを有する錠剤配合物以外の、すべての錠剤に関して約１−１．７％であった。錠剤の体積と硬度は一定に保たれたが、錠剤の多孔度は異なった錠剤配合物の間で大きく変化した。ＦＣＣを有する本発明の錠剤配合物Ｉ１−Ｉ４は、６０％超の多孔度を有したが、一方、比較のＭＣＣベースの錠剤Ｃ９−Ｃ１２は、同重量でただ４０％だけの多孔度に達し得た。比較錠剤Ｃ５−Ｃ８のＦｌｏｗＬａｃおよびＣ１３−Ｃ１５のＵＩＣＥＬは、約２５％および３５％の多孔度を有して、ＭＣＣ錠剤ほど多孔性ではなかった。ＣＳ９０を有する比較配合物Ｃ１−Ｃ４は、およそ８４０ｍｇの重量を有して、およそ３５％の多孔度を示した。
【００９９】
粉砕された天然炭酸カルシウムである炭酸カルシウムＮａｔｕｒ１２０で、所望の特性を持つ錠剤は生成できなかった。１００Ｎの硬度は、錠剤の球冠部のために達成されなかった。
【０１００】
滞留時間および水分吸収速度論（テンシオメーター）
テンシオメーター図は、４つの代表的な崩壊型に分類される。Ｉ型崩壊は、第一段階では水分吸収が崩壊に勝るという曲線を示した（質量の増加）。ピークに達した後、錠剤は継続的に分散し（質量の減少）微細粒子になった。以下の配合物はＩ型崩壊に属する：ＦＣＣ＋ＡｃＤｉＳｏｌ、ＦＣＣ＋ＶｉｖａＳｔａｒ、ＦＣＣ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、ＭＣＣ＋ＶｉｖａＳｔａｒ、ＵＩＣＥＬ＋ＡｃＤｉＳｏｌ、ＵＩＣＥＬ＋ＶｉｖａＳｔａｒおよびＲｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ｏｒｏ。ＩＩ型崩壊の曲線は、初期の速い水分吸収を特徴とした。細孔が水で充満された後、水分吸収速度はだんだん低下した。いくつかの配合物は停滞状態に達し、一方、他の配合物はまださらに水分を吸収することができ、大きな膨潤塊を形成した。この崩壊型に典型的なことは崩壊が起こらないことであった。ＩＩ型崩壊は以下の配合物に認められた：ＦＣＣ＋ＵＩＣＥＬ、崩壊剤を伴わないＦＣＣ、ＣＳ９０＋ＡｃＤｉＳｏｌ、ＣＳ９０＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、ＣＳ９０＋ＵＩＣＥＬ、崩壊剤を伴わないＣＳ９０、ＭＣＣ＋ＵＩＣＥＬおよび崩壊剤を伴わないＭＣＣ。初期段階における最も速い水分吸収は、ＩＩＩ型崩壊の曲線として検出された。ピークの後、水分吸収は崩壊に移行した。Ｉ型と比較して、ＩＩＩ型の崩壊段階は、錠剤から剥がれ落ちさらに網目を通り抜けた大部分によって起こされる不均一性を特徴とした。これらの部分はビーカーの底で完全に分散するにはさらにいくらかの時間を必要とした。この型の崩壊で、剥がれ落ちた部分の内側がまだ乾燥していることを除外できなかった。以下に挙げられた配合物はＩＩＩ型崩壊を示した：ＣＳ９０＋ＶｉｖａＳｔａｒ、ＦｌｏｗＬａｃ＋ＡｃＤｉＳｏｌ、ＦｌｏｗＬａｃ＋ＶｉｖａＳｔａｒ、ＦｌｏｗＬａｃ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、ＦｌｏｗＬａｃ＋ＵＩＣＥＬおよび崩壊剤を伴わないＦｌｏｗＬａｃ。ＩＶ型崩壊はＩＩ型と同様であった。初期段階は速い水分吸収、その後に続くピークを特徴とした。ＩＩ型とＩＶ型の主要な違いは、ピーク後の初期崩壊段階であった。この崩壊段階の後に曲線は横ばい状態となった。ＩＩ型崩壊と同様に、完全な崩壊は可能ではなかった。以下の配合物は、ＩＶ型崩壊に属した：ＭＣＣ＋ＡｃＤｉＳｏｌ、ＭＣＣ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、ＵＩＣＥＬ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬおよび崩壊剤を伴わないＵＩＣＥＬ。図３は滞留時間に関する精選されたテンシオメーター図を示す。
【０１０１】
表３は、図３から二重線形曲線のフィットの後に得られた滞留時間と崩壊度を示す。
【０１０２】
加えて、表３は水分吸収速度および比較のための９０秒後の吸収水分量を与える。ＦＣＣ、ＭＣＣおよびＵＩＣＥＬを有するいくつかの配合物は、５０ｍｇ／ｓ超の水分吸収速度に達することができた。ＭＣＣおよびＵＩＣＥＬ配合物のみが１００ｍｇ／ｓ超の速度で水分を吸収した。同じ体積と硬度（１００Ｎ）に関して、ＵＩＣＥＬを有する配合物が、吸収水分の最高絶対量を示した。
【０１０３】
【表３】
2015533140.tif 000007
【０１０４】
上述のように、ＯＤＴは欧州薬局方に準拠した標準崩壊試験で試験をしたならば、３分内に崩壊する。図４は錠剤組成物の滞留時間に対する影響を例証する。水平線は３分間の滞留時間を示す。結合剤ＦＣＣとＦｌｏｗＬａｃで、各区分内の３つの配合物は３分未満の滞留時間を有した。ＦｌｏｗＬａｃと比較して、ＦＣＣ配合物は著しく短い滞留時間を有した。図４はＦＣＣ配合物がＵＩＣＥＬおよびＭＣＣ配合物に匹敵する速崩性挙動を示すことを与える。ＦＣＣ配合物は参照のｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ｏｒｏ錠剤にかなり匹敵することは特筆すべき重要なことである。一方、ＦＣＣは速分散挙動を引き起こすために崩壊剤と組み合わせて用いられなければならなかったことを留意すべきである。３分未満の滞留時間を有するすべての錠剤に関して、８５％から１００％の崩壊度が算出された。それにもかかわらず、表３の結果はすべての錠剤配合物が３分未満の滞留時間を有したわけではなかったことを示す。滞留時間計算値（Δｔ）が全測定時間中に、水分吸収の後に崩壊段階が続かないことを表すならば、滞留時間値を「∞」の記号で表した。
【０１０５】
測定方法
真密度
ＦＣＣの真密度はヘリウムピクノメーター法（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＡｃｃｕＰｙｃ  １３３０、ＵＳＡ）により決定された。
【０１０６】
錠剤硬度
錠剤硬度は、Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ８Ｍ（Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて欧州薬局方および米国薬局方に準拠して、均一条件で試料の圧縮強度を測定することにより決定された。
【０１０７】
錠剤摩損度
非コーティング錠剤の摩損度は、摩損度装置内で圧力を加える前後に錠剤の重量を測定することにより決定された。重量損失はパーセントで算出された。実験装置および操作条件は欧州薬局方および米国薬局方に準拠した。摩損度装置Ｅｒｗｅｋａ（ｔｙｐｅ  ＴＡ２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）が用いられた。
【０１０８】
細孔径分布
ＦＣＣの細孔径分布は水銀ポロシメーター（ＡｕｔｏＰｏｒｅ  ＩＶ９５００、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＳＡ）を用いて決定された。ステム体積のおよそ３分の１は試料で満たされた。低圧水銀圧入は３．５９ｋＰａから２０６．６４ｋＰａの圧力範囲であった。高圧水銀圧入の間は、圧力は２０６．６４ｋＰａから２０６．７８ＭＰａの範囲であった。高圧圧入と低圧圧入の両方において、１０秒の平衡化時間が調節された。
【０１０９】
ＢＥＴ比表面積
比表面積を測定するために、当業者に周知の方法、ＢＥＴ５点法でＮｏｖａ  ２０００ｅ（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）が用いられた。試料を室温で１２時間脱気した後、試料は窒素を用いて一定温度（７７．４Ｋ）で測定された。測定は２回実施された。比表面積（例えばｇ／ｍ２で）を測定するＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｅｒ、Ｅｍｍｅｔ、Ｔｅｌｌｅｒ）法は、単分子層ガス吸着（Ｌａｎｇｍｕｉｒ理論）に基づいている。ガス単層の重量を得ることにより、総被覆面積が算出される。標準多点（例えば、５点）ＢＥＴ法は、測定範囲に最低３点をとる。ＢＥＴ等式が得られたデータ点にフィットされる。吸着単層の重量が、結果として得られるＢＥＴ図の傾きと切片から得られ得る。［出典：ＮＯＶＡ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ、ｖ８．０］。
【０１１０】
粒径分布
粒径分布は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｘロングベッド仕様（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）で決定された。ＭＣＣ、ＵＩＣＥＬ、ＦｌｏｗＬａｃ、Ｂａｒｃｒｏｆｔ、ＡｃＤｉＳｏｌおよびＶｉｖａＳｔａｒに関して、乾燥粉末フィーダ（Ｍａｌｖｅｒｎ）が用いられた。ＫｏｌｌｉｄｏｎおよびＦＣＣはミリスチン酸イソプロピル内で分散して、次に少量試料プレゼンテーションユニット（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いることにより（別々に）分析された。試料は、２回測定されたＫｏｌｌｉｄｏｎ以外は、３回測定された。粒径のメジアンおよびそれらの標準偏差が示されている。
【０１１１】
ＦＣＣ試料はプレゼンテーション２＿ＮＦＥで測定された。このような設定値はＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｘのマニュアルから容易に導き出せる。最初の文字の数字２はＸ型であることを表し、２番目の文字Ｎは１．０９５の相対粒子屈折率（実部）を表し、３番目の文字Ｆは０．０１の相対屈折率（虚部）を表し、４番目の文字Ｅは１．５の分散屈折率を表す。このプレゼンテーションを用いて、炭酸カルシウムの屈折率（およそ１．６）およびミリスチン酸イソプロピル（およそ１．４）が考慮された。分析には「単峰性」設定が選択された。
【０１１２】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎに対して、プレゼンテーション２ＮＦＥが「多分散」分析で選択された。他のすべての測定が乾燥粉末フィーダで実施された。これらの測定に対して、「多分散」分析でプレゼンテーション２ＲＡＡが選択され、ここで製造者マニュアルに基づいて選択されて、Ｒ＝１．４５、Ａ＝０、Ａ＝１であった。
【０１１３】
錠剤キャラクタリゼーション
錠剤平均重量を決定するために、錠剤（ｎ＝１３）は電子天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、ｔｙｐｅ  ＸＳ２０４  ＤｅｌｔａＲａｎｇｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で秤量された。１３錠剤の錠剤直径は微動ねじ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ  Ｍｏｄｅｌ  ＣＤ−１５ＣＰＸ、Ｊａｐａｎ）で測定され、錠剤厚（ｎ＝１３）はダイアルインジケーター（Ｃｏｍｐａｃ  ｔｙｐｅ５３２Ｇ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で測定された。
【０１１４】
摩損度は、上述のようにＥＲＷＥＫＡ（ｔｙｐｅ  ＴＡ２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定された。錠剤（ｎ＝３）の硬度は、硬度テスター（Ｔａｂｌｅｔ  ｔｅｓｔｅｒ  ８Ｍ、Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で検査された。真密度を決定するために、ヘリウムピクノメーター（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＡｃｃｕＰｙｃ１３３０、ＵＳＡ）が用いられた。錠剤の多孔度ε（％）は、等式（１）を用いて算出された。
【０１１５】
【数２】
2015533140.tif 000008
式中、ｍは錠剤重量（ｇ）、ρは粉末混合物の真密度（ｇ／ｃｍ３）、ｒは錠剤の半径（ｃｍ）、ｈは錠剤の高さ（ｃｍ）である。
【０１１６】
水分吸収速度（テンシオメーター）
各区画の錠剤（ｎ＝３）の水分吸収能は、テンシオメーター（Ｋｒｕｓｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ  Ｋ１００ＭＫ２、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて水浴中（３７℃±１℃）で測定された。錠剤はセラミックフィルター底部を備えるガラス錠剤保持具内に置かれた。ソフトウェアの助けを得て、時間が質量増加に対して図示された。この関数の傾きは水分吸収速度を導き出し、飽和度は吸収水分の相対量に相当した。傾きを算出することで、６から９秒の時間点の値が考慮された。ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ  ｖｅｒｓｉｏｎ８．５が曲線を評価するために用いられた。
【０１１７】
崩壊および分散速度の特性決定方法
錠剤（ｎ＝３、崩壊剤ｎ＝２を伴わないＦＣＣ）の崩壊および分散速度を特性決定するために、テンシオメーター（Ｋｒｕｓｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ  Ｋ１００ＭＫ２、Ｇｅｒｍａｎｙ）が用いられた。実験装置は、４本のニッケル線でテンシオメーターの微量天秤に取り付けられている特性の金属線バスケット（図２（ａ））からなる。小型錠剤の測定（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ｏｒｏ錠剤等）のために網目サイズはニッケル線により４ｍｍｘ４．５ｍｍの大きさに低減された。図２（ｂ）に示されるように、これは滞留時間測定のための実験装置のレプレゼンテーション概略図であり、バスケットはビーカー内に規定された深さ（１２ｍｍ）に浸漬された。ビーカーは口まで蒸留水で満たされた。ビーカーは周囲の恒温水浴によって加熱（３７℃±１℃）された。
【０１１８】
測定中、重量損失対時間がテンシオメーターのソフトウェアにより記録された。この図のレプレゼンテーション概略図は図２（ｃ）に示され、これはテンシオメーターのソフトウェアからの質量対時間の図のレプレゼンテーション概略図である。錠剤は水中に浸漬されたバスケット上に手動で置かれた。テンシオメーターのソフトウェアの助けを得て、質量が時間に対して図示された。錠剤がバスケットに到達し、水分吸収と共に崩壊し始めた時間はｔ０として表示された。この段階で、重量は水の取り込みが活発であったため増加した。これは曲線に重量増加として反映された。重量減少は崩壊が水の取り込みより活発であったためと説明された。曲線の横ばい部は崩壊の終結を表していた。この事象はｔ１として表示された。ｔ１とｔ０との差（ｔ１−ｔ０）は、バスケット上の錠剤滞留時間として表示された。表示時間は崩壊時間の尺度であり、錠剤が口腔またはスプーン内で分散するのに必要な時間の良い指標である。ｔ０およびｔ１を決定するために、ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ  ｖｅｒｓｉｏｎ８．５を用いて２つの線型方程式のフィッティングが実施された。ユーザー定義の二重線形曲線のフィットは等式（２）でプログラムされた。
【０１１９】
ｍａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ＝ｍ０＋ｋ０・ｔ  ｔ＜ｔ０（２）
ｍｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ＝ｍ０＋ｋ０・ｔ０＋ｋ１（ｔ−ｔ０）  ｔ≧ｔ０（２）
式中、ｍは重量（ｇ）、ｔは時間（ｓ）である。
【０１２０】
ｍａとｍｅが０に等しく設定され等式２をｔについて解いたならば、以下の等式が得られる。
【０１２１】
【数３】
2015533140.tif 000009
滞留時間を算出するために、等式３が用いられた。
【０１２２】
【数４】
2015533140.tif 000010
滞留時間に加えて、崩壊度が等式４を用いて算出された。
【０１２３】
【数５】
2015533140.tif 000011
式中、ｎは崩壊度（％）、ｍは重量（ｇ）である。ｍｍａｘがｔ０点における重量に用いられ、ｍｆｉｎａｌが曲線の横ばい部における重量である（図２（ｃ））。
【図１（ａ）】
2015533140.tif 000012
【図１（ｂ）】
2015533140.tif 000013
【図１（ｃ）】
2015533140.tif 000014
【図１（ｄ）】
2015533140.tif 000015
【図２（ａ）】
2015533140.tif 000016
【図２（ｂ）】
2015533140.tif 000017
【図２（ｃ）】
2015533140.tif 000018
【図３】
2015533140.tif 000019
【図４】
2015533140.tif 000020
【国際調査報告】
2015533140.tif 000021
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