(57)【要約】  モノメチルフマレートおよびモノメチルフマレートプロドラッグを使用し治療中の望ましくない副作用を低減させる方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療するために、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が５００ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成するために、各患者に当該化合物（複数可）を投与することを含む方法。
【請求項２】
患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が４００ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療するために、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが１１００ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成するために、各患者に当該化合物（複数可）を投与することを含む方法。
【請求項４】
患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが６００ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療するために、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満であることを達成するために、各患者に当該化合物（複数可）を投与することを含む方法。
【請求項６】
患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満、または投与したＭＭＦに対し０．１５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．１０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が５００ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が４００ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
患者集団における紅潮の発生率が低減する、請求項１、３、および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
疾患は、多発性硬化症および乾癬から選択される、請求項１、３、および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
疾患は、副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、単量体筋萎縮症、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、クローン病および皮膚クローン病から選択される、請求項１、３、および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
投与される化合物は、モノメチルフマレートを含む、請求項１、３、および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
投与される化合物は、モノメチルフマレートのプロドラッグを含む、請求項１、３、および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2015527372.tif 000034
（式中、Ｒ1はＣ1-6アルキルである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物は、ジメチルフマレートを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
投与される化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2015527372.tif 000035
（式中、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、置換Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、置換Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、および置換Ｃ7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロアリール、置換Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、＝Ｏ、-ＮＯ2、ベンジル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、-Ｒ11、-ＯＲ11、-Ｃ（Ｏ）Ｒ11、-ＣＯＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１、３、および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
化合物は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
投与される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015527372.tif 000036
（式中、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、置換Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-8アリール、置換Ｃ6-8アリール、および-ＯＲ10から選択され（式中、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、および置換Ｃ6-10アリールから選択される）；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、＝Ｏ、-ＮＯ2、ベンジル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、-Ｒ11、-ＯＲ11、-Ｃ（Ｏ）Ｒ11、-ＣＯＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ11）2ＮＲ112、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１、３、および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
化合物は、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル１−（メチルエトキシカルボニルオキシ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル１−（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル１−（フェニルカルボニルオキシ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；シクロヘキシルカルボニルオキシブチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−アミノプロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−（アミノアセチルアミノ）プロパン酸；３−１−｛｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］エトキシカルボニル｝｝（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
投与される化合物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2015527372.tif 000037
（式中、ｎは２〜６の整数である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１、３、および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
化合物は、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患に対する治療を必要とする患者における当該疾患を治療するために、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、以下の（ａ）または（ｂ）の１つを含む方法：
（ａ）１日あたり多くても２回の投与頻度で治療的有効用量の当該化合物（複数可）を含有する腸溶性コーティング経口持続放出剤形を患者に経口投与すること、ここで当該剤形は、ｐＨ１．２である７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸の溶解培地を２時間適用し、その後２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地のｐＨを６．８に調節し、ここで当該溶解培地は３７℃に維持されておりかつ１００ｒｐｍで撹拌されているインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する：
（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の２時間にわたり用量の１０重量％未満；（ｉｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；および（ｉｖ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％；または、
（ｂ）１日あたり多くても２回の投与頻度で治療的有効用量の当該化合物（複数可）を含有する非腸溶性コーティング経口持続放出剤形を患者に経口投与すること、ここで当該剤形は、ｐＨ１．２である７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸の溶解培地を２時間適用し、その後２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地をｐＨ６．８に調節するインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する：
（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；および（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％。
【請求項２４】
投与頻度は１日２回である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
投与頻度は１日１回である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
剤形は、インビトロ溶解試験の最初の１０時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％を放出する、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／８００，１３２号、２０１２年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，１６８号、２０１２年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１３，８９７号、２０１２年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７３３，２３４号、２０１３年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／７６９，５１３号、２０１３年７月１日に出願された米国仮特許出願第６１／８４１，５１３号、２０１２年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，１７４号、２０１２年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１３，９６１号、および２０１３年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／８３７，７９６号の優先権を主張し、それぞれの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
多発性硬化症および乾癬といった疾患の治療において、モノメチルフマレートおよび／またはそのプロドラッグを投与しながら患者の紅潮を低減する方法を本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００３】
フマル酸エステル（ＦＡＥ）は、独国において乾癬の治療用として認可されており、米国において乾癬および多発性硬化症の治療用として評価されており、そして広範囲の免疫学的、自己免疫性、および炎症性の疾病および状態の治療における使用が提案されてきた。
【０００４】
ＦＡＥおよび他のフマル酸誘導体は、乾癬（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ１９９９／４９８５８号；ＵＳ６，２７７，８８２号；Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ａｎｄ  Ａｓａｄｕｌｌａｈ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ２００５，１１１（１），４３−４８；およびＹａｚｄｉ  ａｎｄ  Ｍｒｏｗｉｅｔｚ，Ｃｌｉｎｉｃｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００８，２６，５２２−５２６）；喘息および慢性閉塞性肺疾患（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００５／０２３２４１号およびＵＳ２００７／００２７０７６号）；左心室不全、心筋梗塞および狭心症を含む心不全（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００５／０２３２４１号；Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００７／００２７０７６号）；パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜色素変性およびミトコンドリア脳筋症等のミトコンドリア病および神経変性疾患（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ２００２／０５５０６３号、ＵＳ２００６／０２０５６５９号、ＵＳ６，５０９，３７６号、ＵＳ６，８５８，７５０号、およびＵＳ７，１５７，４２３号）；移植（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ２００２／０５５０６３号、ＵＳ２００６／０２０５６５９号、ＵＳ６，３５９，００３号、ＵＳ６，５０９，３７６号、およびＵＳ７，１５７，４２３号；およびＬｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．によるＡｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２００２，２９４，３９９−４０４）；自己免疫疾患（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ２００２／０５５０６３号、ＵＳ６，５０９，３７６号、ＵＳ７，１５７，４２３号、およびＵＳ２００６／０２０５６５９号）、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ１９９８／５２５４９号およびＵＳ６，４３６，９９２号；Ｗｅｎｔ  ａｎｄ  Ｌｉｅｂｅｒｂｕｒｇ，ＵＳ２００８／００８９８９６号；Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ  ｅｔ  ａｌ．によるＥｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００６，１３，６０４−６１０；およびＳｃｈｉｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．によるＣｌｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，１４５，１０１−１０７）；虚血および再灌流傷害（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００７／００２７０７６号）；ＡＧＥ誘発ゲノム損傷（ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷）（Ｈｅｉｄｌａｎｄ，ＷＯ２００５／０２７８９９号）；クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；関節炎およびその他の疾患（Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００６／０３７３４２号およびＮｉｌｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ，ＷＯ２００７／０４２０３４号）を含む免疫学的、自己免疫性および／または炎症性プロセスが関与する広範な疾患および状態の治療における使用が提案されている。
【０００５】
モノエチルフマレートの塩およびジメチルフマレートの混合物を含む腸溶性コーティング錠剤である、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）が、乾癬の治療用として１９９４年にドイツで認可された。ジメチルフマレート（ＤＭＦ）は、体内で急速に代謝されモノメチルフマレート（ＭＭＦ）になるので、ＤＭＦはＭＭＦのプロドラッグと考えられる。
【０００６】
【化１】
2015527372.tif 000002
【０００７】
Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）は乾癬の治療用に１日あたり１〜２グラムの用量で１日３回投与される。Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）は薬剤の吸収率が患者間で大きく異なり、そして食事をすることにより生体利用効率が著しく低減する。経口投与の５〜６時間後に吸収レベルがピークに達することより、小腸で吸収されると考えられる。また、患者の７０〜９０％で顕著な副作用が起こる（Ｂｒｅｗｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐｔ’ｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００７，３２，２４６−４９；およびＨｏｅｆｎａｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００３，１４９，３６３−３６９））。現在、ＦＡＥ療法の副作用として、悪心、嘔吐および下痢を含む消化器不良、および皮膚の一時的な紅潮が挙げられる。特に、ＢＧ０００１２（ＤＭＦ）の投与後の乾癬患者において顕著な紅潮発生率が報告されている（Ａｒｔｕｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔ、２００６，１５４，２１）。Ａｒｔｕｃ  ｅｔ  ａｌ．は、投与した２４人の患者の内１８人に紅潮が発生したことを発見した。血漿中のＰＧＤ2、ＰＧＦ2、およびセロトニンレベルも上昇したことも発見した。ＦＡＥの副作用としての皮膚の紅潮は、皮膚の角化細胞ならびにランゲルハンス細胞におけるヒドロキシ−カルボン酸受容体であるＨＣＡ2との相互作用の結果であると考えられる（Ｂｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＨＣＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，６２，２１９−２５０）。
【０００８】
現在のＦＡＥ療法の欠点を克服すべく努力した結果、フマル酸誘導体（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ２００２／０５５０６３号、ＵＳ２００６／０２０５６５９号、およびＵＳ７，１５７，４２３号（アミド化合物およびタンパク質フマレート複合体）；Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００２／０５５０６６号およびＪｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＵＳ６，３５５，６７６号（モノおよびジアルキルエステル）；Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ２００３／０８７１７４号（炭素環式およびオキサ炭素環式化合物）；Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００６／１２２６５２号（チオサクシネート）；Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００８／０２３３１８５号（ジアルキルおよびジアリールエステル）；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ａｎｄ  ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １９８８，７７（４），２８５−２９８（グリコールアミドエステルプロドラッグ）；およびＮｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００８／０００４３４４号（塩））が、開発された。フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物がＮｉｌｓｓｏｎおよびＭｕｌｌｅｒ，ＷＯ２００７／０４２０３４号に；そしてＮｉｌｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｕｐｐ，ＵＳ２０１２／００３４２７４号およびＵＳ２０１２／００３４３０３号に開示された。上記のうち、最後の２つの公開物には、患者における紅潮の低減を示すＦＡＥ製剤についての記載がある。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書に開示するのは、疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療するために、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法である。この方法は、当該患者集団間で、本明細書で定義する患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が５００ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成するために、各患者に当該化合物（複数可）を投与することを含む。特定の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が４００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。
【００１０】
この方法は、更に、当該患者集団間で、本明細書で定義する患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが１１００ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成するために、各患者に当該化合物（複数可）を投与することを含む。特定の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが６００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。別の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが４００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。
【００１１】
この方法は、当該患者集団間で紅潮の発生率／頻度を低減するのに効果的である。
【００１２】
また、疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療するために、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法を本明細書に開示する。この方法は、当該患者集団間で、患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満であることを達成するために、各患者に当該化合物（複数可）を投与することを含む。特定の態様では、モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である。別の態様では、モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．１５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である。別の態様では、モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が５００ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である。別の態様では、モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が４００ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である。別の態様では、モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が２５０ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である。別の態様では、モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が２００ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である。別の態様では、モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が１８０ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である。別の態様では、モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が１４０ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、この方法は、当該患者集団間で、患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で、かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均モノメチルフマレート濃度が２５０ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成するために、患者集団の各患者に当該化合物（複数可）を投与することを含む。別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度は投与したＭＭＦに対し０．１５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で、かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均モノメチルフマレート濃度が２００ｎｇ／ｍｌ未満である。更に別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．１０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で、かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均モノメチルフマレート濃度が１４０ｎｇ／ｍｌ未満である。
【００１４】
また、疾患に対する治療を必要とする患者における当該疾患を治療するために、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、以下の（ａ）または（ｂ）の１つを含む方法を本明細書に開示する：（ａ）１日あたり多くても２回の投与頻度で治療的有効用量の当該化合物（複数可）を含有する腸溶性コーティング経口または非腸溶性コーティング持続放出剤形を患者に経口投与すること、ここで当該剤形は、ｐＨ１．２である７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸の溶解培地を２時間適用し、その後２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地のｐＨを６．８に調節し、ここで当該溶解培地は３７℃に維持されておりかつ１００ｒｐｍで撹拌されているインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する：（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の２時間にわたり用量の１０重量％未満；（ｉｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；および（ｉｖ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％；または（ｂ）１日あたり多くても２回の投与頻度で治療的有効用量の当該化合物（複数可）を含有する非腸溶性コーティング経口持続放出剤形を患者に経口投与すること、ここで当該剤形は、ｐＨ１．２である７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸の溶解培地を２時間適用し、その後２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地をｐＨ６．８に調節するインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する：（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；および（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％。
【００１５】
本明細書に開示の治療方法は、ＦＡＥが治療的に有効であるまたは治療的に有効であると考えられている任意の数の疾患を治療するために使用できる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の治療方法は、以下の疾患を治療するために使用できる：副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、単量体筋萎縮症、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群，環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、クローン病または皮膚クローン病。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の治療方法は、多発性硬化症および乾癬を治療するために使用できる。
【００１６】
第１の態様では、投与される化合物は、モノメチルフマレートを含む。
【００１７】
第２の態様では、投与される化合物は、モノメチルフマレートのプロドラッグを含む。
【００１８】
第３の態様では、モノメチルフマレートのプロドラッグは、式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
2015527372.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００２１】
第４の態様では、モノメチルフマレートのプロドラッグは、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化３】
2015527372.tif 000004
【００２３】
（式中、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、置換Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、置換Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、および置換Ｃ7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロアリール、置換Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、＝Ｏ、-ＮＯ2、ベンジル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、-Ｒ11、-ＯＲ11、-Ｃ（Ｏ）Ｒ11、-ＣＯＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００２４】
第５の態様では、モノメチルフマレートのプロドラッグは、式（ＩＩＩ）：
【００２５】
【化４】
2015527372.tif 000005
【００２６】
（式中、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、置換Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-8アリール、置換Ｃ6-8アリール、および-ＯＲ10から選択され（式中、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、および置換Ｃ6-10アリールから選択される）；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；かつここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、＝Ｏ、-ＮＯ2、ベンジル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、-Ｒ11、-ＯＲ11、-Ｃ（Ｏ）Ｒ11、-ＣＯＯＲ11、-Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ11）2ＮＲ112、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００２７】
第６の態様では、モノメチルフマレートのプロドラッグは、式（ＩＶ）：
【００２８】
【化５】
2015527372.tif 000006
【００２９】
（式中、ｎは２〜６の整数である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、実施例１の腸溶性コーティング持続放出錠剤について、インビトロでの放出プロファイルを示す。
【００３１】
【図２】図２は、実施例１の腸溶性コーティング持続放出錠剤の経口投与後の平均血漿ＭＭＦ濃度を示す。
【００３２】
【図３】図３は、実施例５の剤形から放出したプロドラッグの割合を経時的に示す。
【００３３】
【図４】図４は、絶食および摂食した健康な成人患者に対し実施例６に従って調製した製剤を経口投与した後の平均血漿ＭＭＦ濃度を示す。
【００３４】
【図５】図５は、実施例８の剤形から放出したプロドラッグの割合を経時的に示す。
【００３５】
【図６】図６は、実施例９の剤形から放出したプロドラッグの割合を経時的に示す。
【００３６】
【図７】図７は、実施例１０の剤形から放出したプロドラッグの割合を経時的に示す。
【００３７】
【図８】図８は、実施例１２の２種類の剤形から放出したプロドラッグの割合を経時的に示す。
【００３８】
【図９】図９は、実施例１３の２種類の剤形から放出したプロドラッグの割合を経時的に示す。
【００３９】
【図１０】図１０は、実施例１４の剤形から放出したプロドラッグの割合を経時的に示す。
【００４０】
【図１１】図１１は、実施例１５の剤形から放出したプロドラッグの割合を経時的に示す。
【００４１】
【図１２】図１２は、絶食および摂食した健康な成人患者に対し実施例１０に従って調製した製剤を経口投与した後の平均血漿ＭＭＦ濃度を示す。
【００４２】
【図１３】図１３は、ＤＭＦおよび式１（ＭＭＦのプロドラッグ）について、患者集団全体の平均ＭＭＦ  Ｃｍａｘ（最大平均濃度）（ｎｇ／ｍＬ）の関数としての紅潮発生率（％）を示す。
【００４３】
【図１４】図１４は、ＤＭＦおよび式１（ＭＭＦのプロドラッグ）について、個々のＭＭＦ  Ｃｍａｘの平均（平均Ｃｍａｘ）（ｎｇ／ｍＬ）の関数としての紅潮発生率（％）を示す。
【００４４】
【図１５】図１５は、ＤＭＦおよび式１（ＭＭＦのプロドラッグ）について、最大ＭＭＦ勾配（投与したＭＭＦに対する％ｎｇ当量／ｍＬ／ｈｒ）の関数としての紅潮発生率（％）を示す。
【００４５】
【図１６】図１６は、ＤＭＦおよび式１（ＭＭＦのプロドラッグ）について、最大ＭＭＦ勾配（ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ）の関数としての紅潮発生率（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
図中の曲線は、当てはまる場合、Ｈｉｌｌ  Ｅmaxモデルを用いてフィットした。
【００４７】
定義
２つの文字または記号の間に位置しないダッシュ（「−」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ2は炭素原子を介して結合している。
【００４８】
「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和または不飽和、分枝、または直鎖の一価炭化水素基を指す。アルキル基の例として、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、およびエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、等；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
用語「アルキル」は、具体的に、任意の飽和度および飽和レベルを有する基、すなわち、一重炭素−炭素結合のみを有する基、１個以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１個以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および一重、二重、および三重炭素−炭素結合の組み合わせを有する基を含む意図である。特定の飽和レベルを意図する場合、アルカニル、アルケニル、またはアルキニルという用語を使用する。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（Ｃ1-20）、特定の実施形態では１〜１０個の炭素原子（Ｃ1-10）、特定の実施形態では１〜８個の炭素原子（Ｃ1-8）、特定の実施形態では、１〜６個の炭素原子（Ｃ1-6）、特定の実施形態では１〜４個の炭素原子（Ｃ1-4）、そして特定の実施形態では、１〜３個の炭素原子（Ｃ1-3）を有し得る。
【００５０】
「アリール」は、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。アリールは、ベンゼン；少なくとも１個の環が炭素環式で芳香族性である二環系；例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；少なくとも１個の環が炭素環式で芳香族性である三環系、例えば、フルオレンを包含する。アリールは、少なくとも１個の炭素環式芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合した、少なくとも１つの炭素環式芳香環を有する多環系を包含する。例えば、アリールは、Ｎ，ＯおよびＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５−〜７−員ヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル環を含む。このような縮合した二環式環系で、環の１つのみが炭素環式芳香環であるものでは、ラジカル炭素原子は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環に存在してよい。アリール基の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子（Ｃ6-20）、６〜１２個の炭素原子（Ｃ6-12）、６〜１０個の炭素原子（Ｃ6-10）、そして特定の実施形態では６〜８個の炭素原子（Ｃ6-8）を有し得る。
【００５１】
「アリールアルキル」は、炭素原子（典型的には末端炭素原子またはｓｐ3炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリール基により置換されている非環式アルキル基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられるがこれらに限定されない。特定のアルキル部分を意図する場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル命名法を用いる。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ7-30アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ1-10であり、そしてアリール部分はＣ6-20であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ6-18アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ1-8であり、そしてアリール部分はＣ6-10である。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ7-12アリールアルキルである。
【００５２】
本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の「化合物」という用語は、これらの式中のいずれか特定の化合物である場合も含む。化合物は、それらの化学構造および／または化学名により識別できる。化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４−Ｄ  Ｄｒａｗ  Ｐｒｏ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０１ｃ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて命名する。化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造により化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は１個以上の不斉中心および／または二重結合を含み得るので、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。従って、本明細書に記載の範囲内のいかなる化学構造も、全体的または部分的に、関連する構造を有するものも含み、図示の化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含するものとみなされる（立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何異性体的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）、および鏡像異性体と立体異性体の混合物を含む）。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に公知の分離技術または不斉合成技術を用いて鏡像異性体または立体異性体の成分に分割できる。モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、から選択される化合物には、光学異性体、それらのラセミ体、およびそれらの他の混合物が挙げられるがこれらに限定されない。このような実施形態では、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち、光学活性体は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、あるいは、例えば、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成できる。上記にかかわらず、モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、から選択される化合物において図示の二重結合の配置はＥ配置（すなわち、トランス配置）のみである。
【００５３】
モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、から選択される化合物は、エノール形態、ケト形態、およびそれらの混合物を含む幾つかの互変異性体形態中に存在してもよい。従って、本明細書中に記載した化学構造は例示の化合物についての全ての可能な互変異性体形態を包含する。モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、から選択される化合物には、１個以上の原子が通常自然界に見られる原子量とは異なる原子量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本明細書に記載の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、等が挙げられるがこれらに限定されない。化合物は、水和形態およびＮオキシドを含む溶媒和形態のみならず非溶媒和形態でも存在し得る。一般に、本明細書に記載の化合物は、遊離酸、水和、溶媒和、またはＮオキシドであってもよい。特定の化合物は、多結晶、共結晶、またはアモルファス形態で存在してもよい。モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、から選択される化合物には、それらの医薬的に許容される塩または上記のいずれかの遊離酸形態の医薬的に許容される溶媒和物、ならびに上記のいずれかの結晶形態も含まれる。
【００５４】
モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、から選択される化合物には、溶媒和物も含まれる。溶媒和物は、化合物と化学量論的または非化学量論的な量の１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、例えば、水、エタノール等、患者に無害であることが知られ製薬技術において一般に使用されるものである。化合物または化合物の一部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力、または水素結合などの非共有結合性の分子内力によって安定化させることができる。用語「水和物」は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００５５】
更に、化合物の部分構造を例示する場合、アスタリスク（*）は、分子の残りの部分構造の結合点を示す。
【００５６】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環式アルキル基を指す。特定の飽和レベルを意図する場合、シクロアルカニルまたはシクロアルケニル命名法を用いる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ3-15シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ3-8シクロアルキルである。
【００５７】
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子（典型的には末端炭素原子またはｓｐ3炭素原子）に結合している水素原子の１つがシクロアルキル基により置換されている環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図する場合、シクロアルキルアルカニル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニル命名法を用いる。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ4-30シクロアルキルアルキルである、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ1-10であり、そしてシクロアルキル部分はＣ3-20であり、そして特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ3-20シクロアルキルアルキルである、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ1-8であり、そしてシクロアルキル部分はＣ3-12である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ4-12シクロアルキルアルキルである。
【００５８】
「ジメチルフマレート」は、フマル酸のジメチルエステルを指す。この化合物は、式Ｈ3ＣＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3を有し、そして１４４．１３ダルトンの分子量を有する。また、この化合物は、ジメチル（Ｅ）−ブテンジオエート（ＩＵＰＡＣ）、トランス−１，２−エチレンジカルボン酸ジメチルエステルおよび（Ｅ）−２−ブテン二酸ジメチルエステルという名称でも知られている。この化合物は、本明細書ではＤＭＦという頭字語で呼ぶこともある。
【００５９】
「疾患」は、前記のいずれかの疾患、障害、状態、または症状を指す。
【００６０】
米国連邦食品・医薬品・化粧品法第３２１条（ｇ）（１）の定義による「ｄｒｕｇ」とは、「（Ａ）公式米国薬局方、公式米国ホメオパシー薬局方、公式国民医薬品集その他付則に収載されている物質；（Ｂ）人または他の動物の病気の診断、治癒、緩和、治療、または予防の目的で使用される物質；（Ｃ）人または他の動物の身体の構造または機能に作用することを目的とする物質（食品を除く）」を意味する。
【００６１】
「紅潮」は、典型的には顔および／または首、そして頻度は低いが体幹上部および腹部ににかけて、暖かい感覚または焼けるような感覚と共に起こる一時的な皮膚の紅斑または赤みを指す。紅潮は、通常は一時的なものであり、薬剤またはナイアシンなどの毛細血管の拡幅を引き起こす物質によって引き起こされる。紅潮のより詳細な説明がＣｈａｍｐｉｏｎ  Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ．Ｒｏｏｋ／Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ／Ｅｂｌｉｎｇ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、６ｔｈ  ｅｄ．，ｖｏｌ．３．，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１９９８；“Ｆｌｕｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｆｌｕｓｈｉｎｇ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｒｏｓａｃｅａ  ａｎｄ  Ｐｅｒｉｏｒａｌ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”，ｐｐ．２０９９−２１０４に見ることができる。
【００６２】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。特定の実施形態では、ハロゲンは、クロロ基を指す。
【００６３】
「ヘテロアルキル」は、それ自体または他の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ13，＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ13−、−ＰＲ13−、−Ｐ（Ｏ）2−、−ＰＯＲ13−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）2−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓｎ（Ｒ13）2−、等（式中、各Ｒ13は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、置換Ｃ6-12アリール、Ｃ7-18アリールアルキル、置換Ｃ7-18アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ6-12ヘテロアリール、置換Ｃ6-12ヘテロアリール、Ｃ7-18ヘテロアリールアルキル、または置換Ｃ7-18ヘテロアリールアルキルから独立に選択される）が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、Ｃ1-6ヘテロアルキルとは、少なくとも１個の炭素原子（および特定の結合水素原子）がヘテロ原子により置換されているＣ1-6アルキル基を意味する。例えばＣ1-6ヘテロアルキルには、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子を有する基等が含まれる。特定の実施形態では、各Ｒ13は水素およびＣ1-3アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、および−ＳＯ2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−である。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価複素芳香族基を指す。ヘテロアリールは、少なくとも１個の複素芳香環が、芳香族であるかまたは非芳香族であり得る少なくとも１個の他の環に縮合した多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールはある１つの環が複素芳香環であり、２つ目の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。複数環の１つのみが１個以上のヘテロ原子を含むこのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、ラジカル炭素は芳香環にあってもまたはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のＮ，Ｓ、およびＯ原子の合計数が１を超える場合には、ヘテロ原子は互いに隣接していない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の合計は２以下である。
【００６５】
ヘテロアリール基の例として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、４−〜２０−員ヘテロアリール（Ｃ4-20）由来で、そして特定の実施形態では４−〜１２−員ヘテロアリール（Ｃ4-10）由来である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジンから誘導されるものである。例えば、特定の実施形態では、Ｃ5ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリルであり得る。
【００６６】
「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されている飽和もしくは不飽和環式アルキル基；または、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されており、それにより、環系にはもはや少なくとも１個の芳香環も存在しない親芳香環系を指す。炭素原子を置換するヘテロ原子の例としては、Ｎ，Ｐ、Ｏ，Ｓ、Ｓｉ、等が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の例としては、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はＣ5-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキルである。
【００６７】
「脱離基」は、従来から合成有機化学に関連する意味を有しており、すなわち、求核性種により置換されうる原子または基このとであり：ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード；アシルオキシ（アルコキシカルボニル）、例えば、アセトキシおよびベンゾイルオキシ、アリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ、例えば、２，４−ジニトロフェノキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ｐ−ニトロフェノラート、イミダゾリル等が挙げられる。
【００６８】
「モノメチルフマレート」は、フマル酸のモノメチルエステルを指す。この化合物は、式ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3を有し、そして１３０．１０ダルトンの分子量を有する。また、この化合物は、一般に、２（Ｅ）−ブテン二酸１−メチルエステル、（２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブト−２−エン酸；フマル酸水素１−メチルエステル；（２Ｅ）−２−ブテン二酸１−メチルエステル；（Ｅ）−２−ブテン二酸モノメチルエステル；モノメチルトランス−エチレン−１，２−ジカルボキシレート；およびメチル水素フマレートという名称でも知られている。この化合物は、本明細書およびその他ではＭＭＦおよび／またはＭＨＦという頭字語で呼ぶこともある。
【００６９】
「親芳香環系」は、共役π−電子系を有する不飽和環式または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義には、１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等が含まれる。「親芳香環系」の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７０】
「親複素芳香環系」は、１個以上の炭素原子（およびいずれかの結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子により独立に置換されている芳香環系であり、芳香族系の連続π−電子系の特徴を維持しそしてヒュッケル規則（４ｎ＋２）に対応するある数の平面外π−電子を維持しているものを指す。炭素原子を置換するヘテロ原子の例としては、Ｎ，Ｐ、Ｏ，Ｓ、およびＳｉ等が挙げられるがこれらに限定されない。「親複素芳香環系」の定義には、特に、１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系が含まれ、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等が挙げられる。親複素芳香環系の例としては、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリンフェナジン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７１】
「患者」は、哺乳類動物、例えばヒトを指す。
【００７２】
「医薬的に許容される」とは、米国連邦政府または州政府の管理機関により認可されまたは認可可能であること、あるいは、動物、特にヒトにおける使用に関し米国薬局方または他の一般に認知されている薬局方に挙げられているものを指す。
【００７３】
「医薬的に許容される塩」は、ある化合物の塩であり、当該親化合物の望ましい薬学的活性を保有しているものを指す。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された酸付加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩；ならびに、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されて形成された塩；あるいは、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の配位化合物が挙げられる。特定の実施形態では、医薬的に許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、医薬的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００７４】
「医薬的に許容されるビヒクル」は、医薬的に許容される希釈剤、医薬的に許容される補助剤、医薬的に許容される賦形剤、医薬的に許容される担体、または上記のいずれかの組み合わせであり、本開示により提供される化合物が当該賦形剤と共に患者に投与でき、当該化合物の薬理活性を破壊せず、そして当該化合物を治療的有効量で提供するのに十分な用量で投与される際に毒性が無い賦形剤を指す。
【００７５】
「医薬組成物」は、モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、から選択される化合物、および当該化合物と一緒に患者に投与される少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを指す。
【００７６】
「置換〜」は、１個以上の水素原子が同一または異なる置換基により独立に置換されている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3，＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｒ11、−ＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、−ＯＨ，Ｃ1-4アルキル、および−ＮＨ2から独立に選択される。
【００７７】
「全身投与（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「全身投与する（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、（本明細書で定義する）化合物を（本明細書で定義する）治療的有効量で患者の循環系に投与する経路であることを意味する。いくつかの非限定的な実施形態では、投与は、経腸投与（消化管を介した薬剤の吸収）、または非経口投与（通常、注射、注入、または移植）を介して行うことができる。これらの用語は、治療的有効量の化合物が循環系に存在しないという外用塗布や他の種類の局所投与とは対照的である。いくつかの実施形態では、全身投与は経口投与である。いくつかの実施形態では、全身投与は、注射による非経口投与である。
【００７８】
疾患を「治療する（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを逆行させ、緩和させ、抑止させ、または改善させ、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを有する危険性を低減し、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つの進行を抑制し、あるいは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを発症する危険性を低減することを指す。また、「治療する」または「治療」は、肉体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかでまたはそれらの両方で疾患を抑制し、そして患者に識別可能であるかまたは識別可能かかわらず物理パラメータの少なくとも１つを抑制することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者の疾患の少なくとも１つまたは複数の症状を発症させない、またはその発症を遅延させることを指す。
【００７９】
「治療的有効量」とは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、当該疾患または症状の治療に影響を及ぼすのに十分である化合物の量を指す。「治療的有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療対象の患者の年齢、体重および／または健康状態、ならびに処方する医師の判断により変動しうる。所与の例における適切な量は当業者により確認しうる、または日常的な実験により決定しうる。
【００８０】
「治療的有効用量」とは、患者の疾患または障害に有効な治療をもたらす用量を指す。治療的有効用量は、化合物毎および患者毎に変動し、そして、患者の状態および送達経路等の要因に依存し得る。治療的有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順によって決定しうる。
【００８１】
「平均Ｃｍａｘ」とは、複数の対象で構成される群で決定された２個以上の個々のＣｍａｘ値の平均（を指す。例えば、本明細書に記載のように、複数の対象に投与する場合、複数の対象はそれぞれ異なる個々のＣｍａｘ値を有することになる。これらの異なるＣｍａｘ値の平均を計算した値が、その群の「平均Ｃｍａｘ」である。
【００８２】
「最大平均濃度」とは、対象の群について、各時点ごとに計算した対象全員の平均ＭＭＦ濃度から単一の曲線として作成した、時間に対するＭＭＦ濃度の平均プロットで見られるＣｍａｘを指す。例えば、本明細書に記載のように複数の対象を含む群に投与した場合、各対象は各時点で異なるＭＭＦ濃度を有することになる。各時点での平均濃度の値をプロットすることにより作成した単一の曲線で見られるＣｍａｘの値が「最大平均濃度」である。「最大平均濃度」の値は、同一の個人から構成される群についての「平均Ｃｍａｘ」の値と同一でなくともよい。
【００８３】
「上昇の平均最大速度」とは、対象全員について決定された個々の上昇についての最大速度全ての平均を指す。
【００８４】
以下、（ｉ）モノメチルフマレート、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および／または（ｉｉｉ）それらの組み合わせから選択される化合物を投与しながら患者の紅潮を低減する方法に関する特定の実施形態について詳細に参照する。開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定する意図ではない。逆に、特許請求の範囲はすべての代替、変更、および均等物を網羅する意図である。
【００８５】
方法
剤形からＭＭＦまたはＭＭＦプロドラッグの放出についてのインビトロ測定
二段溶解試験は、検査対象の剤形を２時間低ｐＨ溶液に投入し、その後ｐＨを中性付近にし、試験の残り時間までそのまま維持するというものである。この溶解試験により、患者の嚥下後に剤形が経験するｐＨ条件、すなわち、胃の低ｐＨの後に腸の中性付近のｐＨ、を近似した。剤形を、始めに７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含む溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）内に投入した。２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。溶解培地を３７℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。試料を、各時点で採取し、検査対象の化合物についてＣ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣのパラメータは、以下のように設定した：表４（実施例２）に従った７分勾配法（移動相Ａは水／０．１％Ｈ3ＰＯ4で移動相Ｂは水／アセトニトリル／Ｈ3ＰＯ4（容積比：１０／９０／０．１）を用い、２１０ｎｍでのＵＶ検出）。
【００８６】
個々の患者は、ＭＭＦの曝露によって引き起こされる紅潮に関し様々な感受性を示す。つまり、同一のＭＭＦの暴露であっても、紅潮を示さない患者もいるし、紅潮を示す患者もいる。このため、本明細書の文脈において、紅潮の低減とは、ある治療患者集団内で、本明細書に開示の化合物（複数可）の投与後に観察される紅潮の発生率／頻度の低減を意味するという意図である。同じ化合物（複数可）の投与後に観察される紅潮の発生率／頻度で本明細書に記載のものを超えた薬剤動態パラメータ（すなわち、時間に対するＭＭＦ血漿濃度曲線のＣｍａｘおよび勾配）を有するものを、比較のベースとして使用する。ある患者集団における紅潮の発生率／頻度は、例えば、Ｏ’ｔｏｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．のＣａｎｃｅｒ  ２０００，８８（４）、７７０−７７６に記載のように測定することができる。典型的には、紅潮の発生率／頻度を測定し、試験群における紅潮を経験した患者の割合として表す。
【００８７】
ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを全身投与することによって多発性硬化症を治療する文脈において、紅潮の発生率について今日までに報告されている唯一の公開物は、ＭＭＦプロドラッグのジメチルフマレートの遅延放出経口剤形（すなわち、腸溶性コーティング微小錠剤）であるＢｉｏｇｅｎ  ＩｄｅｃのＢＧ−１２製品についての臨床試験に関するものである。例えば、以下を参照のこと；Ｓｈｅｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓａｆｅｔｙ  Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＢＧ−１２  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ａｓｐｉｒｉｎ，Ｋｅｙ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｐｏｓｔｅｒ  ＰＯ４．１３６  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ６４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ａｐｒｉｌ  ２１−２８，２０１２，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ；  Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ＢＧ−１２  （Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｆｕｍａｒａｔｅ）  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ａｓ  ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  ２４０  ｍｇ  Ｃａｐｓｕｌｅ  ａｎｄ  Ｔｗｏ  １２０  ｍｇ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ：  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｔｗｏ−ｐｅｒｉｏｄ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ，Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐ９１３  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ２８ｔｈ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １０−１３，２０１２，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ；  ａｎｄ  Ｗｏｏｄｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  ＢＧ−１２  Ａｌｏｎｅ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ＢＧ−１２  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  β−１ａ  ｏｒ  Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｔｏｇｅｔｈｅｒ，Ｓｔｕｄｉｅｄ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｐｏｓｔｅｒ  ＰＯ４．２０７  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ６２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ａｐｒｉｌ  １０−１７，２０１０，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ。これらの文献において、Ｓｈｅｉｋｈは、ＢＧ−１２のみ（それぞれ１日２回および１日３回）を摂る患者では８３％および１００％の紅潮発生率であったと報告し；Ｄａｗｓｏｎは、異なる２種のＢＧ−１２剤形について８４％および８６％の紅潮発生率であったと報告し；そして、Ｗｏｏｄｗａｒｄは、ＢＧ−１２のみを摂る治療群では５０％および７６％の紅潮発生率であったと報告している。よって、これらの報告を総合すると、複数の患者集団にわたりＢＧ−１２を摂る患者の紅潮発生率は平均して８０％ということになる。
【００８８】
ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを全身投与することによって多発性硬化症を治療する文脈における１の態様では、本明細書に開示の方法に従い紅潮を低減するとは、紅潮発生率が治療患者集団の５０％未満になることと解釈される。別の態様では、紅潮発生率が治療患者集団の４０％未満である。別の態様では、紅潮発生率が治療患者集団の３０％未満である。紅潮発生率／頻度の低減は、本明細書に記載のように、臨床試験の設定によりモニターできる。
【００８９】
ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを全身投与することによって乾癬を治療する文脈において、紅潮の発生率について今日までに報告されている唯一の公開物は、いくつかの異なるモノエチルフマレートの塩と組み合わせたＭＭＦプロドラッグのジメチルフマレートの遅延放出経口剤形（すなわち、腸溶性コーティング錠剤）であるＦｕｍａｐｈａｒｍのＦｕｍａｄｅｒｍ製品についての臨床試験に関するものである。モノエチルフマレートおよびその塩はＭＭＦプロドラッグではない。Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．は、３１％の紅潮発生率であったと報告している（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｆｕｍａｒｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９８，１３８（３）、４５６−４６０）。他の報告によると、Ｆｕｍａｄｅｒｍを摂る乾癬患者では約３０％、つまり３分の１の紅潮発生率であったと報告しているものが一般的である。
【００９０】
ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを全身投与することによって乾癬を治療する文脈における１の態様では、本明細書に開示の方法に従い紅潮を低減するとは、紅潮発生率が治療患者集団の２０％未満になることと解釈される。別の態様では、紅潮発生率が治療患者集団の１５％未満である。別の態様では、紅潮発生率が治療患者集団の１０％未満である。紅潮発生率／頻度の低減は、本明細書に記載のように、臨床試験の設定によりモニターできる。
【００９１】
本開示の治療方法の第１の態様によると、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグは、前記治療を受ける患者集団間で、本明細書で定義する患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が５００ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成するような剤形および投与頻度の治療量で全身投与される。一の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が４００ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が３５０ｎｇ／ｍｌ未満である。更に別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が３００ｎｇ／ｍｌ未満である。更に別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が２５０ｎｇ／ｍｌ未満である。更に別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が２００ｎｇ／ｍｌ未満である。更に別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が１５０ｎｇ／ｍｌ未満である。更に別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が１００ｎｇ／ｍｌ未満である。
【００９２】
別の態様では、本明細書で定義する患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが１１００ｎｇ／ｍｌ未満である。特定の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが６００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。更に別の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが５００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。更に別の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが４００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。更に別の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが３００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。更に別の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが２００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。更に別の態様では、患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが１００ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。
【００９３】
下記の表および図１３〜１４は、ＤＭＦおよび式（ＩＩ）のＭＭＦプロドラッグについて、患者集団全体のＭＭＦ  Ｃｍａｘ（最大平均濃度および平均Ｃｍａｘ）の関数としての紅潮発生率を示す。図中の曲線は、Ｈｉｌｌ  Ｅmaxモデルを用いてフィットした。
【００９４】
【表１】
2015527372.tif 000007
【００９５】
【化６】
2015527372.tif 000008
【００９６】
上記表の第５列に、平均プロットのＭＭＦ  Ｃｍａｘ値（最大平均濃度）を降順で記載する。表１に示すように、平均ＭＭＦ  Ｃｍａｘ（最大平均濃度）が６４９ｎｇ／ｍｌにから４３９ｎｇ／ｍｌに減少すると、紅潮発生率は、ＢＧ−１２  ＤＭＦ製品について文献にて以前に報告されていた数値未満に減少する。上記表の第６列に対応する個々のＭＭＦ  Ｃｍａｘ値の平均（平均Ｃｍａｘ）を記載する。表１に示すように、平均ＭＭＦ  Ｃｍａｘ（平均Ｃｍａｘ）が１１００ｎｇ／ｍｌ未満に減少すると、ＢＧ−１２  ＤＭＦ製品について文献にて以前に報告されていた数値未満に減少する。
【００９７】
本開示の治療方法の第２の態様によると、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグは、前記治療を受ける患者集団間で、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満であることを達成するような剤形および投与頻度の治療量で全身投与される。一の実施形態では、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度は、投与したＭＭＦに対し０．２０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である。別の実施形態では、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度は、投与したＭＭＦに対し０．１５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である。更に別の実施形態では、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度は、投与したＭＭＦに対し０．１０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【００９８】
一の実施形態では、方法は、化合物（複数可）の前記制御投与を受ける患者集団間で、患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で、かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均モノメチルフマレート濃度が２００ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成するために、患者への化合物（複数可）の投与を制御することを含む。別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度は、投与したＭＭＦに対し０．１５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で、かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均モノメチルフマレート濃度が１８０ｎｇ／ｍｌ未満である。更に別の実施形態では、患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度は、投与したＭＭＦに対し０．１０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で、かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均モノメチルフマレート濃度が１４０ｎｇ／ｍｌ未満である。
【００９９】
様々な用量による治療についての最大勾配値（％用量およびｎｇ）を表２に記載する。図１５〜１６は、最大ＭＭＦ勾配に対する紅潮発生率のプロットを示す。図中の曲線は、Ｈｉｌｌ  Ｅmaxモデルを用いてフィットした。
【０１００】
【表２】
2015527372.tif 000009
【０１０１】
（ｉ）患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が５００ｎｇ／ｍｌ未満であり、かつ／または（ｉｉ）患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満であるような薬剤動態値を達成するには、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグの患者血流への導入を制御する必要がある。全身経口送達では、一般的に経口持続放出剤形を意味する。式ＩのＭＭＦプロドラッグの持続および遅延持続放出剤形、もっとも典型的にはＤＭＦの持続放出剤形が紅潮を低減するものとして文献に記載されているが、我々は、これらの剤形は実際には患者の紅潮を少ししか低減しないことを発見した。これはおそらく、患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が高すぎるため、および／または患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度が高すぎるためのいずれかのためであろうと考えられる。具体的には、Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．が、米国特許公開第２０１２／００３４２７４号および第２０１２／００３４３０３号に、ＤＭＦの経口持続放出剤形および経口遅延持続放出剤形（後者の剤形は腸溶性コーティングである）を開示している。Ｎｉｌｓｓｏｎの剤形は、患者における紅潮の発生率を低減する意図であるものの、その紅潮発生率は、ＤＭＦを主な有効成分をして含有するＦｕｍａｄｅｒｍ（Ｎｉｌｓｓｏｎの２つの文献に記載の錠剤ＩＩを参照のこと）の投与後に、紅潮している患者の割合として示されており、また、報告されている紅潮の発生率（Ｆｕｍａｄｅｒｍとの比較で２３％および３５％の減少）の少なくとも一部は、実験上の誤りまたは患者の母体数が少ないためのばらつきの範囲内であろうと考えられる。これら２つの文献に開示の数多くの剤形のうち、ＤＭＦを放出する速度が最も遅い剤形は米国特許公開第２０１２／００３４２７４号の実施例２および米国特許公開第２０１２／００３４３０３号の実施例１６および２３に記載のものである。実施例２の剤形は、（ｉ）３時間の期間にわたって、ＤＭＦ用量の約９０％、（ｉｉ）インビトロでの放出から３時間目にＤＭＦ用量の約４３％、そして（ｉｉｉ）インビトロでの放出から２時間〜３時間目にかけてＤＭＦ搭載量の約６５％の放出を示す。実施例１６の剤形は腸溶性コーティング剤であるので低ｐＨ状態でのインビトロ試験の最初の２時間の間は放出をほどんどまたは全く示さず、（ｉ）ｐＨがほぼ中性になりかけてから３．５時間の期間にわたりＤＭＦ用量の約９０％、そして（ｉｉ）インビトロ試験の２時間〜３時間目にかけてＤＭＦ搭載量の約５０〜５５％の放出を示す。実施例２３の剤形は、（ｉ）４時間の期間にわたってＤＭＦ用量の約９０％、そして（ｉｉ）インビトロでの放出から３時間〜４時間目にかけてＤＭＦ搭載量の約６５％の放出を示す。従って、Ｎｉｌｓｓｏｎの剤形は全て、ＤＭＦ放出開始から４時間以内にＤＭＦ用量の大部分（９０％）を放出する。
【０１０２】
Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．の剤形と比べ本明細書に記載の剤形は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグをよりゆっくりと長い時間をかけて放出する。本明細書に記載の経口剤形は、腸溶性コーティング、つまり患者の胃の低ｐＨ環境において化合物の大部分を放出しないように設計されているか、あるいは非腸溶性コーティング、つまり胃における化合物の放出を抑える必要がないかのいずれかであるという特徴を有しうる。
【０１０３】
従って、本明細書に記載の経口腸溶性コーティング剤形は、治療的有効用量のＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを含み、患者集団における各患者に１日あたり多くても２回の投与頻度で投与されるように設計されている。最初の２時間はｐＨ１．２、その後ｐＨ６．８にするインビトロ溶解試験を行う場合、この剤形は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを以下のように放出する：（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の２時間にわたり用量の１０重量％未満；（ｉｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；そして、（ｉｖ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％。
【０１０４】
本明細書に記載の経口非腸溶性コーティング剤形は、治療的有効用量のＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを含み、患者集団における各患者に１日あたり多くても２回の投与頻度で投与されように設計されている。最初の２時間はｐＨ１．２、その後ｐＨ６．８にするインビトロ溶解試験を行う場合、この剤形は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを以下のように放出する：（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；そして、（ｉｖ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％。
【０１０５】
上述のインビトロでの放出プロファイルを達成する適切な持続放出経口剤形を、本明細書の実施例１および３（腸溶性コーティング持続放出錠剤）、実施例５（腸溶性コーティングペレットを有するＶｃａｐｓ  ｐｌｕｓカプセル）および実施例８〜１５（非腸溶性コーティングで圧縮コーティングされた錠剤）に記載する。
【０１０６】
化合物
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１０７】
【化７】
2015527372.tif 000010
【０１０８】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6アルキルである。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｒ1はメチルである。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｒ1は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペンチル−２−イル、２−メチルブチル、イソペンチル、３−メチルブタン−２−イル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘキサン−２−イル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３−メチルペンタン−２−イル、４−メチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブチル、または３，３−ジメチルブチルである。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の例としては、ジメチルフマレート、ジエチルフマレート、ジプロピルフマレート、ジブチルフマレート、ジペンチルフマレート、メチル−エチルフマレート、メチル−プロピルフマレート、メチル−ブチルフマレート、メチル−ペンチルフマレート、モノエチルフマレート、モノプロピルフマレート、モノブチルフマレート、およびモノペンチルフマレート、もしくは／またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、ジメチルフマレート、メチルエチルフマレート、メチルｎ−プロピルフマレートおよびメチルｉ−プロピルフマレートが挙げられ、これらの医薬的に許容される塩も含まれる。これらの医薬的に許容される塩には、金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム又は亜鉛塩を含むアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から選択される塩、並びにアミノ酸塩等が挙げられる。
【０１１３】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、式（ＩＩ）：
【０１１４】
【化８】
2015527372.tif 000011
【０１１５】
（式中、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、置換Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、置換Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、および置換Ｃ7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロアリール、置換Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、＝Ｏ、-ＮＯ2、ベンジル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、-Ｒ11、-ＯＲ11、-Ｃ（Ｏ）Ｒ11、-ＣＯＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
【０１１６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、-Ｒ11、-ＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、独立して、-ＯＨ、および-ＣＯＯＨから選択される。
【０１１７】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各置換基は、独立して、＝Ｏ，Ｃ1-4アルキル、および-ＣＯＯＲ11から選択される（式中、Ｒ11は、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【０１１８】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の各々は水素である。
【０１１９】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はＣ1-4アルキルである。
【０１２０】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１２１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はメチルである。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素およびＣ1-6アルキルから選択される。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【０１２５】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5の各々は水素であり；特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5の各々はメチルであり；そして特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5の各々はエチルである。
【０１２６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで当該置換基は、＝Ｏ、-ＯＲ11、-ＣＯＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【０１２７】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキル、ベンジル、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、１，３，４−チアジアゾリル、メトキシ、２−メトキシカルボニル、２−オキソ（１，３−オキサゾリジニル）、２−（メチルエトキシ）エチル、２−エトキシエチル、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル、（エトキシカルボニル）メチル、カルボキシメチル、（メチルエチル）オキシカルボニルメチル、およびエトキシカルボニルメチルから選択される。
【０１２８】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換Ｃ5-6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5ヘテロシクロアルキル、Ｃ5ヘテロアリール、および置換Ｃ5ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ6ヘテロアリール、および置換Ｃ6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になってピペラジン、１，３−オキサゾリジニル、ピロリジン、およびモルホリン環から選択される環を形成する。
【０１２９】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はＣ1-6アルキル；Ｒ4は水素であり；そしてＲ5は水素、Ｃ1-6アルキル、およびベンジルから選択される。
【０１３０】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はＣ1-6アルキル；Ｒ4はメチルであり；そしてＲ5は水素、Ｃ1-6アルキル、およびベンジルから選択される。
【０１３１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そしてＲ4およびＲ5の各々はＣ1-6アルキルである。
【０１３２】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択される；そしてＲ4およびＲ5の各々はＣ1-6アルキルである。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の各々は水素であり；そしてＲ4およびＲ5の各々はＣ1-6アルキルである。
【０１３３】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-4アルキルから選択され；Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキルおよび置換Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで当該置換基は＝Ｏ、-ＯＲ11、-ＣＯＯＲ11、および-ＮＲ112基から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はメチル；Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキルおよび置換Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで当該置換基は＝Ｏ、-ＯＲ11、-ＣＯＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の各々は水素であり；Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキルおよび置換Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで当該置換基は＝Ｏ、-ＯＲ11、-ＣＯＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１３５】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換Ｃ5-6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はメチルであり；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換Ｃ5-6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の各々は水素であり；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換Ｃ5-6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。
【０１３６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になってモルホリン、ピペラジン、およびＮ−置換ピペラジンから選択される環を形成する。
【０１３７】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になってモルホリン、ピペラジン、およびＮ−置換ピペラジンから選択される環を形成する。
【０１３８】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2は水素であり、そして特定の実施形態では、Ｒ3は水素である。
【０１３９】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、置換Ｃ6-10アリール、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、置換Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ6-10ヘテロアリール、置換Ｃ6-10ヘテロアリール、Ｃ4-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ7-12ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ7-12ヘテロアリールアルキルから選択され；またはＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロアリール、置換Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成する。
【０１４０】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［Ｎ−ベンジルカルバモイル］メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ−ブチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酢酸；４−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酪酸；メチル（Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；ビス−（２−メトキシエチルアミノ）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ−（メトキシカルボニル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；４−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酪酸、ナトリウム塩；メチル２−オキソ−２−ピペラジニルエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−オキソ−２−（２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４ジオエート；メチル２−（４−メチルピペラジニル）−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル｛Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］カルバモイル｝メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−（４−アセチルピペラジニル）−２−オキソエチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ，Ｎ−ビス［２−（メチルエトキシ）エチル］カルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−（４−ベンジルピペラジニル）−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１．４−ジオエート；［Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピロリジニル｝−２−オキソエチルメチル（２Ｅ）ブト−２エン−１，４−ジオエート；１−｛２−｛（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチル｝（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸；（Ｎ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシｌ］−Ｎ−メチルアセチルアミノ｝酢酸；（Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝カルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（メチルエチル）オキシカルボニル］メチル｝カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；１−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；１−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｓ）−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１４１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［Ｎ−ベンジルカルバモイル］メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ−ブチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酢酸；｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酪酸；メチル（Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２ｙｌ）カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；ビス−（２−メトキシエチルアミノ）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ−（メトキシカルボニル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−オキソ−２−ピペラジニルエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−オキソ−２−（２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３ｙｌ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４ジオエート；（Ｎ−［（メトキシカルボニル）エチル］カルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝プロパン酸；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１４２】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：
【０１４３】
【化９】
2015527372.tif 000012
【０１４４】
またはその医薬的に許容される塩；および（メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：
【０１４５】
【化１０】
2015527372.tif 000013
【０１４６】
またはその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１４７】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【０１４８】
【化１１】
2015527372.tif 000014
【０１４９】
（式中、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、置換Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-8アリール、置換Ｃ6-8アリール、および-ＯＲ10から選択され（式中、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、および置換Ｃ6-10アリールから選択される）；かつ
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、＝Ｏ、-ＮＯ2、ベンジル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、-Ｒ11、-ＯＲ11、-Ｃ（Ｏ）Ｒ11、-ＣＯＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ11）2ＮＲ112、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
【０１５０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、-Ｒ11、-ＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【０１５１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各置換基は、独立して、＝Ｏ，Ｃ1-4アルキル、および-ＣＯＯＲ11から選択される（式中、Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【０１５２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はＣ1-6アルキルである。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はＣ1-4アルキルである。
【０１５３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択される。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の各々は水素である。
【０１５４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6はＣ1-6アルキルであり；そしてＲ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はＣ1-6アルキルである。
【０１５５】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6は-ＯＲ10である。
【０１５６】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ10はＣ1-4アルキル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される。
【０１５７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6はメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択され；Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択される。
【０１５８】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ1-2アルキルであり、ここで１つまたは複数の置換基の各々は-ＣＯＯＨ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、および-ＮＨ2から選択される。
【０１５９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6はエトキシ、メチルエトキシ、イソプロピル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＣＯＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、-ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2）−ＣＨ2ＣＯＯＨ、および-ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2）−ＣＯＯＨから選択される。
【０１６０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択され；そしてＲ6はＣ1-3アルキルおよび置換Ｃ1-3アルキルから選択され、ここで１つまたは複数の置換基の各々は-ＣＯＯＨ、-ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、および-ＮＨ2、-ＯＲ10から選択される（式中、Ｒ10はＣ1-3アルキルおよびシクロヘキシル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される）。
【０１６１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、［１−（エトキシカルボニルオキシ）］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−（メチルエトキシカルボニルオキシ）］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、メチル（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−（フェニルカルボニルオキシ）］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）］ブチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１６３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、［１−（エトキシカルボニルオキシ）］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−（メチルエトキシカルボニルオキシ）］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−（２−メチルプロパノイルオキシ）］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−フェニルカルボニルオキシ］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［１−シクロヘキシルカルボニルオキシ］ブチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−アミノプロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１６４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−アミノプロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；３−｛｛１−｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］｝エトキシカルボニル｝｝（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸，塩酸塩；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１６５】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、式（ＩＶ）：
【０１６６】
【化１２】
2015527372.tif 000015
【０１６７】
（式中、ｎは２〜６の整数である）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
【０１６８】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは２であり、ｎは３であり、ｎは４であり、ｎは５であり、そして特定の実施形態では、ｎは６である。
【０１６９】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は医薬的に許容される塩である。
【０１７０】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は塩酸塩である。
【０１７１】
化合物の合成
ＭＭＦは、Ｄｙｍｉｃｋｙ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  Ｆｕｍａｒａｔｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ  １４，Ｉｓｓｕｅ  ４，１９８３；ａｎｄ  Ｓｐａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．によるＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９５８，２３（１０），１５５９−１５６０に記載の方法に従って合成される。
【０１７２】
ＤＭＦは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる中国特許公開ＣＮ１０１３１８９０１Ａ記載の方法に従って合成される。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＳｐｅｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，４２４，３３２号の第３欄第３３行〜第４欄第２行に記載の方法に従って合成される。
【０１７４】
式（ＩＩ）の化合物は、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＧａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第８，１４８，４１４号の第２３欄第４４行〜第２６欄第５５行および第２８欄第１０行〜第２９欄第３４行に記載の方法に従って合成される。
【０１７５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＧａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第８，１４８，４１４号の第２９欄第４３行〜第３１欄第１３行に記載の方法に従って合成される。
【０１７６】
式（ＩＶ）の化合物は、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＣｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．により２０１３年２月７日に出願された米国特許出願第１３／７６１，８６４号の第３４ページ第２１行〜第４１ページ第３行に記載の方法に従って合成される。
【０１７７】
医薬組成物
本開示により提供される医薬組成物は、患者に適切に投与するための組成物にするために、治療的有効量のＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグと共に適切な量の１つまたは複数の医薬的に許容されるビヒクルを含んでもよい。適切な医薬的ビヒクルは先行技術に記載の通りである。
【０１７８】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、経口投与用の医薬組成物内に組み込んでもよい。このような医薬組成物を経口投与することにより、腸全体および全身の循環系に取り込まれる。このような経口組成物は、医薬分野で公知の方法で調製してもよく、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるビヒクルを含んでもよい。経口医薬組成物は、患者に適切に投与するための形態にするために、治療的有効量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物に加えて適切な量の医薬的に許容されるビヒクルを含んでもよい。
【０１７９】
ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を、筋肉内投与、静脈投与、および経口投与といった他の適切な全身投与経路で投与するための医薬組成物内に組み込んでもよい。
【０１８０】
ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造できる。医薬組成物は、１つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を用いて、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物あるいはそれらの結晶形態、ならびに１つまたは複数の医薬的に許容されるビヒクルを医薬的に使用できる製剤へと加工するのを容易にする従来の方法で製剤化できる。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。本開示により提供される医薬組成物は、患者への投与に適した持続放出製剤の形態をとる。
【０１８１】
本開示により提供される医薬組成物は、単位剤形で製剤化してもよい。単位剤形とは、治療を受けている患者のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は意図した治療効果を生じるように計算された所定量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む。単位剤形は、１日１回、１日２回、または１日あたり複数回、例えば、１日３回以上、の投与であってよい。１日あたり複数回の場合、単位剤形はの各用量は同じでも異なっていてもよい。１つまたは複数の剤形は、ある時間内の一時点またはある時間間隔で患者に投与可能な量を含んでもよい。
【０１８２】
特定の実施形態では、本開示により提供される経口剤形は、制御放出剤形であってもよい。制御送達技術により、胃腸管における１の特定領域または複数の領域における薬剤の吸収を改善することができる。制御薬剤送達システムは、このシステムにより胃腸管において特定の放出プロファイルで薬剤を送達し続けるのであれば、薬剤濃度を治療的に有効な範囲内に維持しかつ効果的で安全な血中濃度を一定期間維持しながら薬剤を送達するように設計してもよい。即時放出剤形で見られる変動と比較して、制御薬剤送達は一定の期間にわたり実質的に一定の血中薬剤濃度を生じさせることができる。いくつかの薬剤では、治療過程を通して一定の血中および組織濃度を維持することが、治療の最も好ましい態様である。薬剤が即時に放出すると、血中濃度が所望の応答を誘発するのに必要な濃度を超えてピークに達してしまう可能性があり、これにより薬剤が無駄になったり、毒性のある副作用を引き起したり悪化させるおそれがある。制御薬剤送達は、最適な治療をもたらすことができ、投与頻度を低減できるのみならず、副作用の重症度を低減させることもできる。制御放出剤形の例としては、溶解制御系、拡散制御系、イオン交換樹脂、浸透圧的に制御するシステム、浸食性マトリックス系、ｐＨ非依存性製剤、胃内滞留システムなどが挙げられる。
【０１８３】
本開示により提供される特定の医薬組成物の適切な経口剤形は、消化管におけるＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の吸収特性、消化管におけるＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の安定性、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の薬剤動態、ならびに意図する治療プロファイルに少なくとも部分的に依存する。適切な制御放出経口剤形を、特定の化合物のために選択してもよい。例えば、主に上部胃腸管から吸収される化合物には胃貯留経口剤形が適切であり、主に下部胃腸管から吸収される化合物には持続放出経口剤形が適切でありうる。また、ある化合物は、主に小腸から吸収される。一般に、化合物は、約３〜５時間で小腸の長さを通る。小腸で容易に吸収されない、または容易に溶解しない化合物だと、小腸の長さが短か過ぎて活性薬剤を吸収できず所望の治療効果をもたらせないことがある。
【０１８４】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、経口投与によりＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を持続放出させるのに適した剤形で実施することができる。持続放出経口剤形は、長期間にわたって薬剤を放出するようにしてもよく、これは、薬剤または薬剤の剤形を結腸など下部胃腸管に送達することが望ましい場合に有用である。持続放出経口剤形としては、長期にわたり、血漿、血液、脳脊髄液等の体液中における、あるいは組織や器官における薬剤の治療濃度を維持する任意の経口剤形が挙げられる。持続放出経口剤形としては、拡散制御システム、例えば、リザーバーデバイスおよびマトリックスデバイス、溶解制御システム、浸透圧システム、および浸食制御システムなどが挙げられる。持続放出経口剤形およびその調製方法は、当技術分野でよく知られている。
【０１８５】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、患者に投与すると、患者血漿中ＭＭＦの最大平均濃度が５００ｎｇ／ｍｌ未満となる、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の全身用剤形を含んでもよい。一の実施形態では、最大平均濃度が４００ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、最大平均濃度が３５０ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、最大平均濃度が３００ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、最大平均濃度が２５０ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、最大平均濃度が２００ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、最大平均濃度が１５０ｎｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＭＦのプロドラッグは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物である。
【０１８６】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、患者に投与すると、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度が、投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満となる、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の全身用剤形を含んでもよい。一の実施形態では、上昇の平均最大速度が、投与したＭＭＦに対し０．２０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である。一の実施形態では、上昇の平均最大速度が、投与したＭＭＦに対し０．１５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である。一の実施形態では、上昇の平均最大速度が、投与したＭＭＦに対し０．１０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【０１８７】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、患者に投与すると、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で；かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均ＭＭＦ濃度が２００ｎｇ／ｍｌ未満となる、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の全身用剤形を含んでもよい。
【０１８８】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、患者に投与すると、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で；かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均ＭＭＦ濃度が２００ｎｇ／ｍｌ未満または１５０ｎｇ／ｍｌ未満となる、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の全身用剤形を含んでもよい。
【０１８９】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、患者に投与すると、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．１５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で；かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均ＭＭＦ濃度が１８０ｎｇ／ｍｌ未満となる、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の全身用剤形を含んでもよい。
【０１９０】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、患者に投与すると、患者血漿中ＭＭＦ濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．１０重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満で；かつ上記上昇の最大速度時に測定した患者血漿中平均ＭＭＦ濃度が１４０ｎｇ／ｍｌ未満となる、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の全身用剤形を含んでもよい。
【０１９１】
別の実施形態では、ＭＭＦのプロドラッグは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物である。
【０１９２】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の腸溶性コーティング持続放出経口剤形を含んでもよく、ここで、当該剤形は、ｐＨ１．２である７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸の溶解培地を２時間適用し、その後２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地のｐＨを６．８に調節し、ここで当該溶解培地は３７℃に維持されておりかつ１００ｒｐｍで撹拌されているインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する：（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の２時間にわたり用量の１０重量％未満；（ｉｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；および（ｉｖ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％。
【０１９３】
一の実施形態では、ＭＭＦのプロドラッグは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物である。別の実施形態では、腸溶性コーティング経口剤形は、１日あたり多くても２回の投与頻度で患者に投与する。
【０１９４】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の非腸溶性コーティング持続放出経口剤形を含んでもよい、ここで、当該剤形は、ｐＨ１．２である７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸の溶解培地を２時間適用し、その後２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地のｐＨを６．８に調節し、ここで当該溶解培地は３７℃に維持されておりかつ１００ｒｐｍで撹拌されているインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する：（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；（ｉｉｉ）およびインビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％。
【０１９５】
一の実施形態では、ＭＭＦのプロドラッグは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物である。別の実施形態では、非腸溶性コーティング経口剤形を、１日あたり多くても２回の投与頻度で患者に投与する。
【０１９６】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、上述のインビトロでの放出プロファイルを達成する任意の適切な剤形が挙げられる。このような剤形は、持続放出腸溶性コーティング経口剤形および持続放出非腸溶性コーティング経口剤形を含む任意の全身用剤形であってもよい。適切な剤形の例は、本明細書に記載されている。製剤分野における当業者は、実施例に記載の剤形を与えられれば、これを出発点として任意の数の許容される剤形を開発できる。
【０１９７】
ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、あるいはＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物の適切な用量は、１またはいくつかの良好に確立されたプロトコルに応じて決定してもよい。例えば、マウス、ラット、イヌ、および／またはサルなどを用いる動物研究により、医薬化合物の適切な用量を決定してもよい。動物研究の結果から推定して、他の種、例えば、ヒトにおける使用のための用量を決定してもよい。
【０１９８】
使用
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、ＭＭＦのプロドラッグである。よって、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物およびそれらの医薬組成物を、ＭＭＦ等のアルキル水素フマレートが治療的に有効であることが知られているまたは今後そうであることが発見される、上述の障害、状態、または症状を含む任意の病気に罹患している患者に投与されうる。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、単量体筋萎縮症、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、クローン病または皮膚クローン病から選択される疾患を治療するのに使用できる。
【０１９９】
本開示により提供される患者の疾患の治療方法は、当該疾患の治療を必要とする患者に、治療的有効量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を投与することを含む。当該化合物およびそれらの医薬組成物は、患者への投与後に治療的または予防的な血漿および／または血中ＭＨＦ濃度をもたらす。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、特定の疾患の治療に適した量および投与計画を用いて投与できる。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の１日の用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、そして特定の実施形態では、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｇ、１日あたり約１０ｍｇ〜４ｇ、そして特定の実施形態では、１日あたり約２０ｍｇ〜２ｇの用量で経時的に投与してもよい。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の適切な用量は、例えば、治療を受ける患者の体重および／または状態、治療される疾患の重症度、副作用の頻度および／または重症度、投与様式、および処方する医師の判断等の幾つかの要因に基づいて決定できる。適切な用量は当業者に公知の方法により決定できる。
【０２００】
ＭＭＦおよび式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、ヒトに使用する前に所望の治療的または予防的活性に関してインビトロおよびインビボで評価してもよい。インビボ評価では、例えば、適切な動物モデルを用いて、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の投与が治療的に有効であるかどうかを決定してもよい。
【０２０１】
特定の実施形態では、治療的有効用量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、悪作用といった実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供できる。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物ならびに／あるいはそれらの代謝物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定でき、当業者によって確認できる。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数である。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の用量は、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の治療的な血漿および／または血中循環濃度がほとんどまたは全く毒性を示さないように確立および維持できる範囲内でありうる。
【０２０２】
ＭＭＦおよび式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、以下から選択される疾患を治療するために使用されうる：副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、単量体筋萎縮症、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、クローン病または皮膚クローン病。治療対象である上記のいずれかのの疾患の病因は複数の発生源を有することもある。更に、特定の実施形態では、治療的有効量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、上述の疾患または障害の予防的手段として患者、例えば、ヒトに投与してもよい。このため、治療的有効量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、以下の疾患のの疾病素因および／または病歴を有する患者に予防的手段として投与されうる：副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、単量体筋萎縮症、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシ��、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、クローン病および／または皮膚クローン病。
【０２０３】
投与
ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグならびにそれらの医薬組成物は、経口あるいは局所投与に対し全身投与に適切な任意の他の経路により投与してもよい。例えば、全身投与は、注入またはボーラス注射によって、あるいは上皮または皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収であってもよい。全身投与に適切な他の経路としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、および吸入が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０４】
患者の疾患の治療に有効であろうＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの量は、部分的に、症状の性質に依存し、当該技術分野において公知の標準的な臨床技術によって決定されうる。更に、インビトロまたはインビボ評価を用いて、最適な用量の範囲を特定しやすくしてもよい。投与される治療的有効量のＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、とりわけ他の要因のうち、治療を受ける対象、対象の体重、疾患の重症度、投与の様式、および処方する医師の判断に依存するであろう。ＭＭＦが薬理学的に活性な代謝物であるＭＭＦプロドラッグの場合、投与されるプロドラッグの量は、一般的に、代謝の間に開裂される薬理学的に不活性なプロ部分の重量を計算し、その後プロドラッグのＭＭＦ当量を投与することによって決定する。
【０２０５】
全身投与は、インビトロ評価によって最初に治療的有効用量を推定してもよい。例えば、用量は、動物モデルにおいて有利な循環組成物の濃度範囲を達成するように処方してもよい。また、初期の用量は、当該技術分野において公知の技術を用いて、例えば、動物モデルのインビボデータから推定してもよい。かかる情報を、ヒトに有用な用量をより正確に決定するために用いてもよい。当業者は動物データに基づいてヒトに対する投与を最適化してもよい。
【０２０６】
用量は単一の剤形で投与しても、または、複数の剤形で投与してもよい。複数の剤形を用いる場合には、各剤形に含まれる化合物の量は同一でもまたは異なっていてもよい。１つの投与量に含まれるＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの量は、投与経路ならびに患者の疾患が急性投与、慢性投与、または急性投与と慢性投与の組み合わせで有効に治療されるか否かに依存することがある。
【０２０７】
特定の実施形態では、投与量は毒性量よりも少量である。本明細書中に記載される組成物の毒性は、標準的な薬学的手順により細胞培養液または実験動物中で、例えば、ＬＤ50（集団の５０％致死量）またはＬＤ100（集団の１００％致死量）を測定することにより決定してもよい。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数である。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、高い治療指数を示し得る。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトに対する使用に毒性がない用量範囲で処方するのに使用されうる。本開示により提供されるＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの用量は、例えば、血液、血漿、または中枢神経系中の循環濃度が、有効用量を含みかつ毒性をほとんどまたは全く示さない範囲内にあり得る。用量は、この範囲内で使用される剤形によって変更し得る。特定の実施形態では、用量を増やしつつ投与してもよい。
【０２０８】
併用療法
本開示により提供される方法は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグに加え１つまたは複数の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む。このような化合物は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグにより治療される疾患と同じ疾患または異なる疾患を治療するために設けてもよい。
【０２０９】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグは、以下を含む疾患や状態を治療するための他の化合物と共に患者に投与してもよい：副腎白質萎縮症、アレキサンダー病、アルパース病、バロー同心円硬化症、カナバン病、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、単量体筋萎縮症、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、視神経炎、腫瘍随伴症候群ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、横断性脊髄炎、腫瘍およびゼルウィガー症候群。
【０２１０】
ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグと少なくとも１つの他の治療薬とは、相加的に作用してもよいし、特定の実施形態では相乗的に作用してもよい。少なくとも１つの追加の治療薬は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグと同じ剤形に含まれていてもよく、別個の剤形に設けてもよい。本開示により提供される方法は、更に、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグを投与することに加え、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグにより治療される疾患と同じ疾患または異なる疾患を治療するための１つまたは複数の治療薬を投与することを含む。本開示により提供される方法は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグと１つまたは複数の他の治療薬とを投与することを含むが、かかる併用投与がＭＭＦおよび／またはＭＭＦプロドラッグの治療効果を阻害せず、ならびに／あるいは組み合わせにより顕著なおよび／または実質的な副作用を通常は生じないことを条件とする。
【０２１１】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを含む剤形は、他の治療薬の投与と同時に投与（これは、同じ剤形の一部であってもよい）、またはＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを含む剤形とは異なる剤形で投与してもよい。ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、他の治療薬の前または後に投与してもよい。併用療法の特定の実施形態では、例えば、特定の薬剤に関連する副作用の影響を最小限にするために、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグと、他の治療薬を含む組成物を交互に投与する併用療法であってもよい。ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを、毒性を含むがこれに限定されない有害な薬物作用を生じる可能性のある他の治療薬と同時に投与する場合、当該他の治療薬は、有害な薬物作用を誘発する閾値未満の用量で投与するのが有利な場合もある。
【０２１２】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを含む剤形は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの放出、生物学的利用能、治療効果、治療効力、安定性等を強化、調整、および／または制御するための１つまたは複数の物質とともに投与してもよい。例えば、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの治療効力を強化するために、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを胃腸管から全身の循環への吸収または拡散を増大させる、あるいはＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグが患者の血液中で分解するのを阻害する１つまたは複数の活性薬剤と、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグとを同時に投与してもよく、あるいは、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを含む剤形に上記薬剤が含まれていてもよい。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの治療効力を強化する薬理学的効果を有する活性薬剤と同時に投与してもよい。
【実施例】
【０２１３】
以下の実施例により、本開示の様々な態様を説明する。材料および方法の両方に対する多くの改変が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは当業者に明らかであろう。
【０２１４】
実施例１
持続放出剤形の調製（腸溶性コーティング、コア内に１５％のＨＰＭＣ、バリア層あり）
ＭＭＦプロドラッグを含有する遅延持続放出錠剤を、表３に示す成分を使用して製造した。
【０２１５】
【表３】
2015527372.tif 000016
【０２１６】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒は、バッチあたり４５６ｇで２つのバッチに分けて実施した。化合物（１）およびヒドロキシプロピルセルロースは、６１０ミクロンの円形孔スクリーンを有する円錐ミルに通過させた。化合物（１）およびヒドロキシプロピルセルロースは、その後Ｋｅｙ  ＫＧ−５造粒機のボウル内でかき混ぜて、水を加えながら約７分間混合した。湿った顆粒を、４０℃のＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１流動床乾燥機で乾燥させた。２つのバッチの乾燥顆粒を、約１３００ミクロンのおろし金型スクリーンを有する円錐ミルを通過させることによってサイズを測定した。粉砕した顆粒を、ヒプロメロース２２０８、二酸化ケイ素、およびラクトース一水和物と共に８クオート（７．６リットル）Ｖ字ブレンダー内で１０分間混合した。この混合物を、８５０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、このＶ型ブレンダー中で追加のコア材料と共に５分間混合した。コア錠剤（２９９．６９ｍｇ）は、８．６ｍｍの円形凹型ツーリングを有するＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  ＭｉｎｉｐｒｅｓｓＩＩ回転錠剤プレスを用いて圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、約１２ｋｐであった。コーティング用に、６３．８ｇのＯｐａｄｒｙ  ０３Ｏ１９１８４と７７０．７ｇの精製水をを、インペラを用いて混合することにより水性懸濁液を調製した。懸濁液中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表３の最終製剤には含まれていなかった。直径１２インチ（３０．５ｃｍ）の有孔パンを有するＯ’Ｈａｒａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍ塗布機内で、バリアコーティングが所望の重量に増加するまで、錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約５２℃の入口温度および３６℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。４０５．１ｇのメタクリル酸コポリマー分散液、６．３ｇのクエン酸トリエチル、６０．６ｇのＰｌａｓＡＣＲＹＬTMＴ２０、および２２８．１ｇの水を、インペラを用いて混合することにより水性懸濁液を調製した。メタクリル酸コポリマー分散液およびＰｌａｓＡＣＲＹＬTMＴ２０中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表３の最終製剤には含まれていなかった。Ｏ’  Ｈａｒａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍ塗布機内で、腸溶性フィルムが所望の重量に増加するまで錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約４０℃の入口温度および３０℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。
【０２１７】
実施例２
実施例１の剤形のインビトロ溶解プロファイル
二段溶解法を用いて実施例１に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。二段溶解試験を使用して、患者の嚥下後に剤形が経験するｐＨ条件、すなわち、胃の低ｐＨの後に腸の中性付近のｐＨ、を近似した。剤形を、始めに７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含む溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）内に投入した。２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。
【０２１８】
実施例１の剤形については、低ｐＨ段階にして１および２時間後、そしてバッファ添加から０．５、２、４、７、１０、および１４時間後に、溶解培地の試料を採取した試料に放出したＭＭＦプロドラッグの量は、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ、表４に従った７分間の勾配法（移動相Ａは水／０．１％Ｈ3ＰＯ4で移動相Ｂは水／アセトニトリル／Ｈ3ＰＯ4（容積比：１０／９０／０．１）を用い、２１０ｎｍでのＵＶ検出）により決定した。
【０２１９】
【表４】
2015527372.tif 000017
【０２２０】
図１に示すように、実施例１に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、持続放出し１２時間後に９０％超に達した。
【０２２１】
実施例３
遅延持続放出剤形の調製（腸溶性コーティング、コア内に１５％のＨＰＭＣ、バリア層なし）
化合物（１）を含有する遅延持続放出錠剤を、表５に示す成分を使用して製造した。
【０２２２】
【表５】
2015527372.tif 000018
【０２２３】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒は、バッチあたり４６３．９ｇで２つのバッチに分けて実施した。化合物（１）およびヒドロキシプロピルセルロースは、６１０ミクロンの円形孔スクリーンを有する円錐ミルに通過させた。化合物（１）およびヒドロキシプロピルセルロースは、その後Ｋｅｙ  ＫＧ−５造粒機のボウル内でかき混ぜて、水を加えながら約１０分間混合した。湿った顆粒を、４０℃のＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１流動床乾燥機で乾燥させた。２つのバッチの乾燥顆粒を、二酸化ケイ素と混合し、約１３００ミクロンのおろし金型スクリーンを有する円錐ミルを通過させることによってサイズを測定した。粉砕した顆粒を、ヒプロメロース２２０８およびラクトース一水和物と共に８クオート（７．６リットル）Ｖ字ブレンダー内で１０分間混合した。この混合物を、８５０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。ステアリン酸マグネシウムを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、このＶ型ブレンダー中で追加のコア材料と共に５分間混合した。コア錠剤（２９９．６８ｍｇ）は、１１／３２インチの円形の凹型ツーリングを有するＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  ＭｉｎｉｐｒｅｓｓＩＩ回転錠剤プレスを用いて圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、約１１ｋｐであった。コーティング用に、５７８．７ｇのメタクリル酸コポリマー分散液、９．０ｇのクエン酸トリエチル、８６．５ｇのＰｌａｓＡＣＲＹＬTMＴ２０、および３２５．８ｇの水を、インペラを用いて混合することにより水性懸濁液を調製した。メタクリル酸コポリマー分散液およびＰｌａｓＡＣＲＹＬTMＴ２０中に含まれる水をフィルムコーティング工程の間に除去したので、表４の最終製剤には含まれていなかった。Ｏ’  Ｈａｒａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍ塗布機内で、腸溶性フィルムが所望の重量に増加するまで錠剤に水性懸濁液をコーティングした。コーティング工程は、約４１℃の入口温度および３１℃の出口温度で行われた。コーティング後、錠剤を４０℃で２時間乾燥させた。
【０２２４】
実施例４
実施例３の剤形の安全性、忍容性、および薬剤動態
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬剤動態に関し、健康な成人対象において行った。２４人の健康な成人の希望者（男女）が試験に参加した。１２人の対象に、実施例３の剤形を、各投与間に２週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。試験した剤形は、２００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート（メチル水素フマレート当量は１０７ｍｇ）を含有していた。
【０２２５】
血液試料を、投与前、ならびに投与から０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、および１２０時間後の全ての対象から採取した。尿試料を、投与前の全ての対象から採取し、そして、完全な尿量を投与から０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜２４、２４〜３６、３６〜４８、４８〜７２、７２〜９６、および９６〜１２０時間後までに得た。血液試料をアセトニトリルで直ちに急冷し、凍結させた。試料のアリコートを、高感度かつ特異的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いる次の分析用に調製した：（ｉ）メチル水素フマレート、（ｉｉ）（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド、および（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸、ここで、後者の２つは、その他の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの代謝産物の可能性があるものである。
【０２２６】
実施例３に従って調製した製剤を絶食および摂食した健康な成人患者に経口投与した後の血漿ＭＭＦ濃度を、図２に示す。表６に、摂食および絶食患者における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート［化合物（１）］の仮平均（ＳＤ）薬剤動態データを示す。
【０２２７】
【表６】
2015527372.tif 000019
【０２２８】
製造した製剤の平均（ＳＤ）最大ＭＭＦ濃度（平均Ｃｍａｘ）は、絶食した場合９５（２６）ｎｇ／ｍＬで、摂食した場合８０（３９）ｎｇ／ｍＬであった。ＭＭＦ  ＡＵＣは、絶食した場合４００（１６０）ｎｇ・ｈ／ｍＬで、摂食した場合３７７（１３２）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、絶食した場合４．１７（０．８４）時間で、摂食した場合９．９２（５．５０）時間であった。プロ部分は、約３時間の半減期で血液から除去されていた。
【０２２９】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの忍容性は試験中良好であった。１２名の対象全員が、投与期間を完了した。有害事象は全て軽度であった。摂食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群の１人の対象について摂食プラセボ群よりも紅潮がより頻繁に報告された。絶食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群で紅潮を報告した対象は１人もおらず、摂食または絶食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群の両者においてプラセボ群よりも熱感を報告した対象は１人もいなかった。これらの有害事象に関する製剤とプラセボとの比較を表７に示す。
【０２３０】
【表７】
2015527372.tif 000020
【０２３１】
実施例５
ＶＣａｐｓ  Ｐｌｕｓカプセル剤形の調製
４７７ｍｇの徐放（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含むペレットを含むサイズ００のＶＣａｐｓ  Ｐｌｕｓカプセルを、表８に示す成分を使用して製造した。
【０２３２】
【表８】
2015527372.tif 000021
【０２３３】
カプセルは、以下の工程に従って製造した。カプセルのコアペレットの製造には押出／球状化工程を選択した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、まずスクリーニングしてその後微結晶セルロースと混合した。その後水性酢酸バッファ（ｐＨ３．５）を添加してこの混合物を湿塊に形成して、当該塊を１．０ｍｍスクリーンから押し出し、押出物を球状化（１２００ｒｐｍで３分間）してコアペレットを形成した。その後、これらのコアペレットを０．８５ｍｍ〜１．４ｍｍのペレットに分類し次の処理工程まで保持した。その後、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの水アルコール混合物を用いペレットを目標量の持続放出膜でコーティングした。このコーティングはＷｕｒｓｔｅｒ型塗布機（製品温度３０℃および噴霧速度１０ｇ／分）で行った。全体のコーティング時間は、約２時間であった。コーティングしたペレットをオーブン内で更に乾燥し残りの溶媒を除去した。乾燥した持続放出膜でコーティングしたペレットを次にＷｕｒｓｔｅｒ型塗布機（製品温度３０℃および噴霧速度１０ｇ／分）を用いた水性膜コーティングにより目標量の腸溶性コーティングをした。全体のコーティング時間は、約２時間であった。その後カプセルを適当な量のペレットで充填し、所望の有効成分含量にした。
【０２３４】
実施例６
ＶＣａｐｓ  Ｐｌｕｓカプセル剤形のインビトロ溶解プロファイル
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例５に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するｐＨ１．２の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するｐＨ６．８の溶解培地内に投入した。溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）は、始めに７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含んでいた。溶解から２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。溶解培地を３７℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。
【０２３５】
溶解培地の試料は、低ｐＨ段階開始から１および２時間後、および中性付近のｐＨ段階開始から０．５、２、４、７、１０、および１４時間後に採取した。溶液中の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの濃度は、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ（リン酸／アセトニトリル／水アイソクラチック移動相を用い、２１０ｎｍでのフォトダイオード検出）により決定した。
【０２３６】
経時的に実施例５の剤形から放出したプロドラッグの割合を図３に示す。これらの剤形は、試験の最初の２時間（酸性段階）にプロドラッグの放出を示さなかった。溶解培地のｐＨが６．８に調整された後にゆっくりとしたプロドラッグの放出が見られた。完全なプロドラッグの放出は、ｐＨ６．８で約２０時間後に達成された。
【０２３７】
実施例７
カプセル剤形の安全性、忍容性、および薬剤動態
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの持続放出経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬剤動態に関し、健康な成人対象において行った。１２人の健康な成人の希望者（男女）が試験に参加した。１２人の対象全員に、実施例５の剤形を、各投与間に２週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。剤形は、２００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート（メチル水素フマレート当量は１０７ｍｇ）を含有していた。
【０２３８】
血液試料を、投与前、ならびに投与から０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、および１２０時間後の全ての対象から採取した。尿試料を、投与前の全ての対象から採取し、そして、完全な尿量を投与から０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜２４、２４〜３６、３６〜４８、４８〜７２、７２〜９６および９６〜１２０時間後に得た。血液試料をアセトニトリルで直ちに急冷し、凍結させた。試料のアリコートを、高感度かつ特異的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いる次の分析用に調製した：（ｉ）メチル水素フマレート、（ｉｉ）（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド、および（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸、後者の２つは（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの代謝産物の可能性があるその他のものである。
【０２３９】
実施例５に従って調製した製剤を絶食および摂食した健康な成人患者に経口投与した後の血漿ＭＭＦ濃度を、図４に示す。表９に、摂食および絶食患者における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの仮平均（ＳＤ）薬剤動態データを示す。
【０２４０】
【表９】
2015527372.tif 000022
【０２４１】
製造した製剤の平均（ＳＤ）最大ＭＭＦ濃度（平均Ｃｍａｘ）は、絶食した場合６４（３４）ｎｇ／ｍＬで、摂食した場合１０６（３７）ｎｇ／ｍＬであった。ＭＭＦ  ＡＵＣは、絶食した場合２５７（１１６）ｎｇ・ｈ／ｍＬで、摂食した場合３９８（１２３）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、絶食した場合３．０８（０．７９）時間で、摂食した場合６．４２（１．９８）時間であった。プロ部分は、約３時間の半減期で血液から除去されていた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの忍容性は試験中良好であった。１２名の対象全員が、投与期間を完了した。有害事象は全て軽度であった。摂食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群で摂食プラセボ群よりも頻繁に紅潮を報告した対象は２人いた。絶食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群で紅潮を報告した対象は１人もおらず、摂食または絶食（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート群の両者においてプラセボ群よりも熱感を報告した対象は１人もいなかった。これらの有害事象に関する製剤とプラセボとの比較を表１０に示す。
【０２４２】
【表１０】
2015527372.tif 000023
【０２４３】
実施例８
圧縮コーティングされた錠剤剤形の調製（非腸溶性コーティング、コア内に８％のＨＰＭＣ）
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表１１に示す成分を使用して製造した。
【０２４４】
【表１１】
2015527372.tif 000024
【０２４５】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、６８０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースを、４Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で６時間乾燥させた。
【０２４６】
コア混合物のバッチサイズは、５ｇであった。乾燥顆粒、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、１０００００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２２０８）、および二酸化ケイ素を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加えてから更に１．５分間混合した。コア錠剤（１１４．２ｍｇ）は、１／４インチ（６．３５ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い０．４メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、約７．６ｋｐ（〜７４ニュートン）であった。
【０２４７】
マントル混合物を、直接圧縮工程および１０ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓの粘度）およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンガラスに通過させ、瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。その後、３／８インチ（９．５３ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いて、マントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１１４．２ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１１４．２ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に加え、マントルを１．５ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が３４２．６ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（２９．１９％）であった。錠剤の最終硬度は、約１４．７ｋｐ（〜１４４ニュートン）であった。
【０２４８】
実施例９
圧縮コーティングされた錠剤剤形の調製（非腸溶性コーティング、マントル内に３０％のＨＰＭＣ）
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表１２に示す成分を使用して製造した。
【０２４９】
【表１２】
2015527372.tif 000025
【０２５０】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、６８０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースを、４Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で６時間乾燥させた。
【０２５１】
コア混合物のバッチサイズは、５ｇであった。乾燥顆粒および二酸化ケイ素を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加えてから更に１．５分間混合した。コア錠剤（１０４．９ｍｇ）は、１／４インチ（６．３５ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用い０．４メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、約６．１ｋｐ（〜６０ニュートン）であった。
【０２５２】
マントル混合物を、直接圧縮工程および１００ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、１０００００ＭＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２２０８）およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、１クオート（０．９５ｌ）Ｖ字ブレンダー内で合わせ、１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に４分間混合した。その後、３／８インチ（９．５３ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いて、マントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（１０４．９ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（１０４．９ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に投入し、マントルを１．５ＭＴの力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が３１４．７ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（３１．７８％）であった。錠剤の最終硬度は、約１３．１ｋｐ（〜１２８ニュートン）であった。
【０２５３】
実施例１０
ＣＣＴ剤形の組成（非腸溶性コーティング、コア内に８％のＨＰＭＣ）
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表１３に示す成分を使用して製造した。
【０２５４】
【表１３】
2015527372.tif 000026
【０２５５】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒は、バッチあたり４９４．８８ｇで２つのバッチで実施した。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、１．０ｍｍのメッシュスクリーンに通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、３Ｌのボウル内で合わせて、Ｑｕｉｎｔｅｃｈ造粒機を用いて１０分間混合した。その後、混合物を２Ｌのボウルに移し、Ｑｕｉｎｔｅｃｈ造粒機を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、２０００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で４時間２０分乾燥させた。その後、乾燥顆粒を８５０ミクロンのスクリーンに通過させた。
【０２５６】
コア混合物のバッチサイズは、１０９９．２ｇであった。ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（すなわち、１０００００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２２０８）および二酸化ケイ素を合わせ、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、５Ｌの立方体混合器内で乾燥顆粒に加え、２５ｒｐｍで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、その後２５ｒｐｍで更に４分間混合した。コア錠剤（１１４．５ｍｇ）は、６．０ｍｍの円形の凹型ツーリングを有するＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３回転錠剤プレスを用いて圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、８．１〜１０．２ｋｐ（７９〜１００ニュートン）であった。
【０２５７】
マントル混合物を、直接圧縮工程および５．０ｋｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓの粘度）およびラクトース水和物を合わせ、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、Ｔｕｍｂｌｅｍｉｘ  １８Ｌのビンブレンダー内に投入し、３０ｒｐｍで８．５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを６００ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に３．５分間混合した。その後、圧縮コーティングされた錠剤の製造用に特別に設計されたＫｉｋｕｓｕｉ錠剤プレス（Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ  Ｌｔｄ．、Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。圧縮は、９．５ｍｍの円形の凹型ツーリングを用い約１０００ｋｐの力で完了した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が３６２．４ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（２７．５９％）であった。圧縮コーティングされた錠剤の最終平均硬度は、１０．９〜１４．０ｋｐ（１０７〜１３７ニュートン）であった。
【０２５８】
実施例１１
圧縮コーティングされた錠剤剤形のインビトロ溶解プロファイル
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例８、９、および１０に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するｐＨ１．２の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するｐＨ６．８の溶解培地内に投入した。溶解容器（ＵＳＰ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ｂａｓｋｅｔ）は、始めに７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含んでいた。溶解から２時間後、２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウムを容器に加え、ｐＨを１．２から６．８に調整した。溶解培地を３７℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。
【０２５９】
検査剤形については、溶解培地の試料を、各図に記載の時点で採取した。溶解培地の試料における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの量は、Ｃ１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ、表１４に従った７分間の勾配法（移動相Ａは水／０．１％Ｈ3ＰＯ4で移動相Ｂは水／アセトニトリル／Ｈ3ＰＯ4（容積比：１０／９０／０．１）を用い、２１０ｎｍでのＵＶ検出）により決定した。
【０２６０】
【表１４】
2015527372.tif 000027
【０２６１】
図５に示すように、実施例８に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、１６時間目には９０％超の放出に達した。
【０２６２】
図６に示すように、実施例９に従って調製した剤形について，薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、略０次放出し、２４時間目には９０％超の放出に達した。
【０２６３】
図７に示すように、実施例１０に従って調製した剤形について、薬剤の放出は約２時間遅延しており、その後、薬剤が徐々に放出し、１６時間目には９０％超の放出に達した。
【０２６４】
実施例１２
圧縮コーティングされた錠剤剤形の調製（非腸溶性コーティング、コア内に１０％のＨＰＭＣ）
コア内の持続放出ポリマーの割合を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、実施例８の錠剤と比較してコア内のヒプロメロース２２０８（１０００００ＭＰａ・ｓの粘度）のレベルが異なることを除き、実施例８に概説したのと同じ方法に従って２種の異なる錠剤製剤を製造した。よって、実施例８の錠剤では８重量％のＨＰＭＣを含有するのに対し、実施例１２の２種の錠剤ではそれぞれ１０重量％のＨＰＭＣを含有していた。参照のために実施例８の錠剤製剤を含む各種錠剤製剤を、表１５に示す。
【０２６５】
【表１５】
2015527372.tif 000028
【０２６６】
３種の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例１１に記載の方法に従って測定した。図８は、コア内におけるヒプロメロース２２０８（１００ｍＰａ・ｓ）の割合の増加に伴い、ＭＨＦプロドラッグの放出速度が低下するが、プロドラッグ放出が遅延する時点の開始が同じく約２時間のままであったことを示す。これはマントル層が変わっていないためである可能性がある。
【０２６７】
実施例１３
持続放出錠剤剤形の調製（非腸溶性コーティング）
マントル内の持続放出ポリマーの粘度を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、マントル内のヒプロメロース２２０８の粘度が様々な錠剤を製造した（実施例１３ａでは、４０００ｍＰａ・ｓ，実施例１３ｂでは１００ｍＰａ・ｓおよび４０００ｍＰａ・ｓを組み合わせて有効な粘度〜２０００ｍＰａ・ｓとする）。製剤の詳細を表１６に示す。
【０２６８】
【表１６】
2015527372.tif 000029
【０２６９】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、１７０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースは、５００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースは、１Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で３時間４８分乾燥させた。
【０２７０】
コア混合物のバッチサイズは、２０．０ｇであった。乾燥顆粒およびステアリン酸マグネシウムを、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで２分間混合した。コア錠剤（２０８．３ｍｇ）は、５／１６インチ（７．９ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＭａｎｅｓｔｙ  ＦｌｅｘｉＴａｂ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔａｔｉｏｎ錠剤プレスを用い９．９〜１４．０ｋＮの力で圧縮した。コア錠剤の最終平均硬度は、８．４ｋｐ（〜８２ニュートン）であった。
【０２７１】
マントル混合物を、直接圧縮工程および１０ｇ（実施例１３ｂ）または２０ｇ（実施例１３ａ）のいずれかのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで１０分（実施例１３ａ）または５分（実施例１３ｂ）のいずれかで混合した。いずれの場合も、ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。その後、７／１６インチ（１１．１ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（２０８．３ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（２０８．３ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に加え、マントルを２．０メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が６２４．９ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は２００ｍｇ（３２．００％）であった。錠剤の最終硬度は、約１８．３〜１９．５ｋｐ（〜１７９〜１９１ニュートン）であった。
【０２７２】
２種の圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例１１に記載の方法に従って測定した。図９は、ＭＨＦプロドラッグの放出速度がヒプロメロース粘度の増加に伴い低下し、その遅延時間がヒプロメロース粘度の増加に伴いわずかに長くなることを示す。
【０２７３】
実施例１４
持続放出錠剤剤形の調製［コア内に５重量％のヒプロメロース２２０８（１０００００ｍＰａ・ｓ）およびマントル内に４０％のヒプロメロース２２０８（１００ＭＰａ・ｓ）を有する非腸溶性コーティング］
マントル内のヒプロメロース２２０８（１００ｍＰａ・ｓの粘度）の割合を増加することによる、そしてコア内のヒプロメロース２２０８（１００ｍＰａ・ｓの粘度）の量を減少することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、コア内のヒプロメロース２２０８（１０００００ｍＰａ・ｓ）は５重量％で、マントル内のヒプロメロースは４０％であることを除き、実施例８に概説したのと同じ方法に従って錠剤を製造した各種錠剤製剤を、表１７に示す。
【０２７４】
【表１７】
2015527372.tif 000030
【０２７５】
実施例１４による圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例１１に記載の方法に従って測定した。図１０は、マントル内におけるヒプロメロース２２０８（１００ｍＰａ・ｓ）の割合の増加に伴いその薬剤放出の遅延が遅くなり、コア内のヒプロメロース２２０８（１０００００ｍＰａ．ｓ）の割合の減少に伴いＭＨＳプロドラッグの速度がわずかに増加することを示す。
【０２７６】
実施例１５
持続放出錠剤剤形の調製［（コアおよび薄いマントル内にヒプロメロースを有さない非腸溶性コーティング製剤）］
マントルの厚さを薄くすることによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、コアに対するマントルの重量比を２から１．５に減じた。錠剤製剤を表１８に示す。
【０２７７】
【表１８】
2015527372.tif 000031
【０２７８】
錠剤は、以下の工程に従って製造した。コア錠剤は、湿式造粒法を用いて調製した。造粒バッチサイズは、６８０ｇであった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、８１３ミクロンのスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５に２０００ｒｐｍで通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースを、６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートおよびヒドロキシプロピルセルロースを、４Ｌのボウルを備えるＤｉｏｓｎａ  Ｐ１／６を用いて精製水と共に造粒化した。湿った顆粒を、１１８０ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、３０℃のオーブン内のトレイ上で６時間乾燥させた。
【０２７９】
コア混合物のバッチサイズは、３０．０ｇであった。乾燥顆粒および二酸化ケイ素を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで２分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加えてから更に１．５分間混合した。コア錠剤（１０４．２ｍｇ）は、１／４インチ（６．３５ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＭａｎｅｓｔｙ  ＦｌｅｘｉＴａｂ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔａｔｉｏｎ錠剤プレスを用い約３ｋＮの力で圧縮した。コア錠剤の最終硬度は、６．２〜７．０ｋｐ（約６１〜６９ニュートン）であった。
【０２８０】
マントル混合物を、直接圧縮工程および１０ｇのバッチサイズを用いて調製した。ヒプロメロース２２０８（１０００００ＭＰａ・ｓ）およびラクトース水和物を６００ミクロンのメッシュスクリーンに通過させ、ガラス瓶内で合わせ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのスクリーンに通過させ、混合物に加え、そして更に１．５分間混合した。その後、５／１６インチ（７．９４ｍｍ）の円形の標準的な凹型ツーリングを有するＣａｒｖｅｒプレスを用いてマントル混合物をコア錠剤に付着させた。マントル混合物の半量（７８．２ｍｇ）を秤量し、ダイに加え、そしてわずかに押さえつけて平坦にした。その後、コア錠剤をダイに投入し、マントル混合物内へ下方に穏やかに押圧した。マントル混合物の残りの半量（７８．２ｍｇ）を、コアの錠剤の上部に加え、マントルを１．１メートルトン（ＭＴ）の力で圧縮した。圧縮コーティングされた錠剤は、最終的に総重量が２６０．６ｍｇであり、その内（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの充填量は１００ｍｇ（３８．３７％）であった。錠剤の最終硬度は、１３．１〜１４．０ｋｐ（約１２８〜１３７ニュートン）であった。
【０２８１】
圧縮コーティングされた錠剤の溶解プロファイルは、実施例１１に記載の方法に従って測定した。図１１は、コアに対するマントルの重量比の減少に伴い、錠剤から原薬の放出が増加することを示す（実施例９および図６と比較）。
【０２８２】
実施例１６
実施例１０の剤形の安全性、忍容性、および薬剤動態
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬剤動態に関し、健康な成人対象において行った。１２人健康な成人の希望者（男女）が試験に参加した。１２人の対象全員に、実施例１０の剤形を、各投与間に２週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。剤形は１００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート（メチル水素フマレートの当量は５４ｍｇ）を含有していた。
【０２８３】
血液試料を、投与前、ならびに投与から０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、および１２０時間後の全ての対象から採取した。尿試料を、投与前の全ての対象から採取し、そして、完全な尿量を投与から０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜２４、２４〜３６、３６〜４８、４８〜７２、７２〜９６、および９６〜１２０時間後までに得た。血液試料をアセトニトリルで直ちに急冷し、凍結させた。試料のアリコートを、高感度かつ特異的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いる次の分析用に調製した：（ｉ）メチル水素フマレート、（ｉｉ）（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド、および（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メトキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸、ここで、後者の２つは、その他の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの代謝産物の可能性があるものである。
【０２８４】
実施例１０に従って調製した製剤を絶食および摂食した健康な成人患者に経口投与した後の血漿ＭＭＦ濃度を、図１２に示す。表１９に、摂食および絶食患者における（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの仮平均（ＳＤ）薬剤動態データを示す。
【０２８５】
【表１９】
2015527372.tif 000032
【０２８６】
製剤からのＭＭＦ放出は持続し、食事による影響は最小であった。製造した製剤の最大ＭＭＦ濃度（Ｃｍａｘ）の平均（ＳＤ）は、絶食した場合１４３（６１）ｎｇ／ｍＬで、摂食した場合２１７（８９）ｎｇ／ｍＬであった。ＭＭＦ  ＡＵＣは、絶食した場合６２５（２１６）ｎｇ・ｈ／ｍＬで、摂食した場合７５０（２４２）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。プロ部分は、約３時間の半減期で血液から除去されていた。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの忍容性は試験中良好であった。１２名の対象全員が、投与期間を完了した。有害事象は全て軽度であった。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートについてプラセボよりも複数の対象においてより頻繁に報告される有害事象は、紅潮および熱感であった。絶食した場合のこれらの有害事象に関する製剤とプラセボとの比較を表２０に示す。
【０２８７】
【表２０】
2015527372.tif 000033
【０２８８】
最後に、本開示の実施形態を実施する代替的な方法があることに留意すべきである。従って、本実施形態は例示的なもので限定的ではないと考えるべきであり、請求の範囲は、ここに示した詳細事項に限定されず、特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で変更し得る。
【図１】
2015527372.tif 000038
【図２】
2015527372.tif 000039
【図３】
2015527372.tif 000040
【図４】
2015527372.tif 000041
【図５】
2015527372.tif 000042
【図６】
2015527372.tif 000043
【図７】
2015527372.tif 000044
【図８】
2015527372.tif 000045
【図９】
2015527372.tif 000046
【図１０】
2015527372.tif 000047
【図１１】
2015527372.tif 000048
【図１２】
2015527372.tif 000049
【図１３】
2015527372.tif 000050
【図１４】
2015527372.tif 000051
【図１５】
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【図１６】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年5月27日(2015.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身投与により、疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療する方法において使用するための、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される化合物であって、
ここで、当該疾患は、多発性硬化症および乾癬から選択され、
当該投与により、当該患者集団間で、
患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が５００ｎｇ／ｍｌ未満であること；あるいは、
患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが１１００ｎｇ／ｍｌ未満であること；あるいは、
患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満であること、ここでモノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が５００ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満であること；を達成し、
当該患者集団における紅潮の発生率が低減する化合物。
【請求項２】
全身投与により、疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、当該疾患は、多発性硬化症および乾癬から選択され、
当該投与により、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が５００ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成し、
当該患者集団における紅潮の発生率が低減する化合物。
【請求項３】
患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が４００ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
全身投与により、疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、当該疾患は、多発性硬化症および乾癬から選択され、
当該投与により、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが１１００ｎｇ／ｍｌ未満であることを達成し、
当該患者集団における紅潮の発生率が低減する化合物。
【請求項５】
患者血漿中モノメチルフマレートの平均Ｃｍａｘが６００ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
全身投与により、疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、当該疾患は、多発性硬化症および乾癬から選択され、
当該投与により、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したＭＭＦに対し０．２５重量％ｎｇ当量／ｍｌ／ｈｒ未満であること、ここでモノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が５００ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満であることを達成し、
当該患者集団における紅潮の発生率が低減する化合物。
【請求項７】
モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が４００ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が２５０ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が１４０ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ未満である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、
当該化合物は、モノメチルフマレートのプロドラッグであって、かつ
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2015527372.tif 000054
（式中、Ｒ1はＣ1-6アルキルである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩；あるいは、
（ｂ）式（ＩＩ）：
【化２】
2015527372.tif 000055
（式中、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、置換Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、置換Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、および置換Ｃ7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロアリール、置換Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、＝Ｏ、-ＮＯ2、ベンジル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、-Ｒ11、-ＯＲ11、-Ｃ（Ｏ）Ｒ11、-ＣＯＯＲ11、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはその医薬的に許容される塩；あるいは、
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015527372.tif 000056
（式中、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、置換Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-8アリール、置換Ｃ6-8アリール、および-ＯＲ10から選択され（式中、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、および置換Ｃ6-10アリールから選択される）；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、＝Ｏ、-ＮＯ2、ベンジル、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、-Ｒ11、-ＯＲ11、-Ｃ（Ｏ）Ｒ11、-ＣＯＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ11）2ＮＲ112、および-ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはその医薬的に許容される塩；あるいは、
（ｄ）式（ＩＶ）：
【化４】
2015527372.tif 000057
（式中、ｎは２〜６の整数である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、
当該化合物は、モノメチルフマレートのプロドラッグであって、かつ
ジメチルフマレート；（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル１−（メチルエトキシカルボニルオキシ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル１−（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル１−（フェニルカルボニルオキシ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；シクロヘキシルカルボニルオキシブチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−アミノプロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−（アミノアセチルアミノ）プロパン酸；３−１−｛｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］エトキシカルボニル｝｝（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸；メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、化合物。
【請求項１２】
全身投与により、疾患に対する治療を必要とする患者における当該疾患を治療する方法において使用するための、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される化合物であって、
ここで、当該疾患は、多発性硬化症および乾癬から選択され、
当該投与は、以下の（ａ）または（ｂ）を含む、化合物：
（ａ）１日あたり多くても２回の投与頻度で治療的有効用量の当該化合物（複数可）を含有する腸溶性コーティング経口持続放出剤形を患者に経口投与すること、ここで当該剤形は、ｐＨ１．２である７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸の溶解培地を２時間適用し、その後２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地のｐＨを６．８に調節し、ここで当該溶解培地は３７℃に維持されておりかつ１００ｒｐｍで撹拌されているインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する：
（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の２時間にわたり用量の１０重量％未満；（ｉｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；および（ｉｖ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％；または、
（ｂ）１日あたり多くても２回の投与頻度で治療的有効用量の当該化合物（複数可）を含有する非腸溶性コーティング経口持続放出剤形を患者に経口投与すること、ここで当該剤形は、ｐＨ１．２である７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸の溶解培地を２時間適用し、その後２５０ｍＬの２００ｍＭリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地をｐＨ６．８に調節するインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する：
（ｉ）インビトロ溶解試験の最初の８時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％；（ｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の１時間において用量の多くとも３０重量％；および（ｉｉｉ）インビトロ溶解試験中の任意の連続した２時間において用量の多くとも４０重量％。
【請求項１３】
投与頻度は１日２回である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
投与頻度は１日１回である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
剤形は、インビトロ溶解試験の最初の１０時間以上にわたり用量の少なくとも９０重量％を放出する、請求項１４に記載の化合物。
【国際調査報告】
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