(57)【要約】  本発明は、３環式インドール誘導体、それを含有する医薬組成物、及び内皮リパーゼによって調節される障害及び病状（例えば、心臓血管疾患など）の処置におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015507016.tif 000053
（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）a−フェニル及び−（ＣＨ2）b−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、ここで、ａは、１〜５の整数であり、ｂは、１〜４の整数であり、該Ｒ1基の該フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基によって、任意選択的に置換され、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【化２】
2015507016.tif 000054
からなる群から選択される５〜７員の飽和環構造を表し、
ここで、Ｒ3は、水素、−Ｃ1〜4アルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜3アルキル）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲB、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲAＲB、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲAＲB、−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、及び−ＳＯ2−ＮＲAＲBからなる群から選択され、ここで、ＲA及びＲBは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、かつＲ2が水素であるときは、
【化３】
2015507016.tif 000055
以外である）
の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ1は、−（Ｃ1〜4アルキル）−フェニル及び−（Ｃ1〜3アルキル）−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ1の該フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、及びＣ1〜2アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基によって、任意選択的に置換され、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【化４】
2015507016.tif 000056
からなる群から選択される５〜７員の飽和環構造を表し、
ここで、Ｒ3は、水素、−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜4アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜3アルキル）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲB、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲAＲB、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、及び−ＳＯ2−ＮＲAＲBからなる群から選択され、ここで、ＲA及びＲBは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、かつＲ2が水素であるときは、
【化５】
2015507016.tif 000057
以外である、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ1は、−（Ｃ1〜3アルキル）−フェニル、及び−（Ｃ3アルキル）−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【化６】
2015507016.tif 000058
からなる群から選択される５〜７員の飽和環構造を表し、
ここで、Ｒ3は、水素、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜3アルキル）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲAＲB、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、及び−ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され、ここで、ＲA及びＲBは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、かつＲ2が水素であるときは、
【化７】
2015507016.tif 000059
以外である、請求項２に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ1は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【化８】
2015507016.tif 000060
からなる群から選択される５〜７員の飽和環構造を表し、
ここで、Ｒ3は、水素、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＣＨ3、及び−ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され、
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、かつＲ2が水素であるときは、
【化９】
2015507016.tif 000061
以外である、請求項３に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ1は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【化１０】
2015507016.tif 000062
からなる群から選択される５〜７員の飽和環構造を表し、
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、かつＲ2が水素であるときは、
【化１１】
2015507016.tif 000063
以外である、請求項４に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ1は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【化１２】
2015507016.tif 000064
からなる群から選択される５〜７員の飽和環構造を表し、
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、かつＲ2が水素であるときは、
【化１３】
2015507016.tif 000065
以外である、請求項５に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、
Ｒ2は、水素であり、
【化１４】
2015507016.tif 000066
であり、
Ｒ3は、水素、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＣＨ3及び−ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、
Ｒ2は、水素であり、
【化１５】
2015507016.tif 000067
であり、
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−  −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ2−ＣＨ3、及び−ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素であり、
【化１６】
2015507016.tif 000068
である、請求項４に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
【表１】
2015507016.tif 000069
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、Ｒ2は、水素であり、
【化１７】
2015507016.tif 000070
であり、Ｒ3は、
【表２】
2015507016.tif 000071
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
【表３】
2015507016.tif 000072
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
製薬上許容できる担体と、請求項１に記載の化合物と、を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項１６】
処置を必要とする対象において、（ａ）アテローム性動脈硬化症、（ｂ）異常脂質血症、（ｃ）ＨＤＬ低値症、又は（ｄ）ＬＤＬ高値症を処置するための薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする対象において、アテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、ＨＤＬ低値症、又はＬＤＬ高値症を処置するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１２年２月１５日に出願された、米国特許仮出願第６１／５９９，０６６号の利益を主張するものであり、参照により当該出願を本明細書にその全容において、かつあらゆる目的について援用するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、３環式インドール誘導体、それを含有する医薬組成物、及び内皮リパーゼによって調節される障害及び病状の処置におけるその使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、心臓血管疾患の処置に有用な内皮リパーゼ阻害剤である。
【背景技術】
【０００３】
内皮リパーゼ（ＥＬ）すなわちセリン−ホスホリパーゼは、１９９９年に初めてクローン化されたトリグリセリドリパーゼファミリーのメンバーである。他のトリグリセリドリパーゼと異なり、ＥＬは、基質選択性に劇的な相違点を有し、トリグリセリドリパーゼ活性よりもむしろホスホリパーゼ活性を主に有する。重要なことに、マウスにおけるＨＤＬコレステロールの制御でのＥＬの役割は、十分に報告されてきた。ＥＬノックアウトマウスは、野生型マウスに対してＨＤＬコレステロールに著しい上昇を有する。更に、最近の研究は、ＥＬが炎症誘発効果を有し得、アテローム発生に関与し得ると示唆している。総合すれば、この証言は、ＥＬ阻害剤が心臓血管疾患の処置に効果を有し得ることを示唆している。
【０００４】
心臓血管疾患は、工業化世界全体にわたって主要な健康リスクである。最も頻繁に発生している心臓血管疾患であるアテローム性動脈硬化症は、心臓発作及び脳卒中の主要な原因であり、したがって、米国における死亡の主要な原因である。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症は、多くの細胞タイプ及び分子因子が関与する複合病である。疫学研究からの結果からは、組織から肝臓への内因性コレステロールの輸送、並びにステロイド産生組織への選択的コレステリルエステル転送の媒介を行う、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の濃度と、アテローム性動脈硬化症に対するリスクとの間の逆相関が明確に確立している。
【０００６】
ＨＤＬの代謝は、トリグリセリド、リン脂質及びコレステリルエステルを加水分解して脂肪酸を生じ、腸管吸収、エネルギー産生又は貯蔵を促進する、トリアシルグリセロール（ＴＧ）リパーゼファミリーのタンパク質の複数のメンバーにより影響される。ＴＧリパーゼの中でも、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）は、高トリグリセリドリポタンパク質中のトリグリセリドを加水分解し、脂質及びアポリポタンパク質のＨＤＬへの移動をもたらすことにより、ＨＤＬコレステロールの代謝に影響し、筋肉及び脂肪組織中のカイロミクロン及び超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の加水分解に関与する。肝性リパーゼ（ＨＬ）は、ＨＤＬトリグリセリド及びリン脂質を加水分解し、より小さな、脂質を欠くＨＤＬ粒子を生じ、ＨＤＬコレステロールの取り込みに関与する。内皮リパーゼ（ＥＤＬ、ＥＬ、ＬＩＰＧ、内皮由来リパーゼ及び内皮細胞由来リパーゼとしても知られる）は、内皮細胞で合成され、このファミリーの他のメンバーから区別される特徴を有する。ＨＤＬコレステロール濃度における変動の少なくとも５０％は、遺伝的に決定される。
【０００７】
ＨＤＬコレステロール上昇の表現型は、多くの場合、優性遺伝であるが、ＨＤＬコレステロール上昇を引き起こすＨＬ又はコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）のホモ接合性欠損は劣性条件である。最近では、ヒト内皮リパーゼ遺伝子におけるいくつかの遺伝的変異は、同定されており、そのうちの６つはタンパク質の機能的変異を生じる可能性があり、これらの変異の頻度はヒト被験体におけるＨＤＬコレステロールの濃度の上昇に関与することが判明している。特に、内皮リパーゼが媒介するＨＤＬ粒子の結合及び取り込み、並びに、ＨＤＬ由来コレステロールエステルの選択的取り込みは、その酵素の脂肪分解活性から独立していると報告されている。組み換え内皮リパーゼタンパク質は、かなりのホスホリパーゼ活性を有するが、トリグリセリド脂質に対してより低い加水分解活性を有すると報告されている。しかしながら、内皮リパーゼは、実際には、そのＨＤＬホスホリパーゼ活性に加えてエクスビボでのトリグリセリドリパーゼ活性を呈し、内皮リパーゼが他のリポタンパク質よりも効率的にＨＤＬを加水分解することが判明している。マウスの肝臓におけるヒト内皮リパーゼ遺伝子の過剰発現は、ＨＤＬコレステロール及びその主要なタンパク質であるアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡ−Ｉ）の血漿濃度を著しく低下させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（例えば、心臓血管疾患の）処置のためにリパーゼ（より具体的には内皮リパーゼ）を阻害できる化合物に対する需要が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2015507016.tif 000002
（式中、Ｒ1は、−（ＣＨ2）a−フェニル及び−（ＣＨ2）b−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、ここで、ａは、１〜５の整数であり、ｂは、１〜４の整数であり、該Ｒ1基の該フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基によって、任意選択的に置換され、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され、
【００１１】
【化２】
2015507016.tif 000003
からなる群から選択される５〜７員の飽和環構造を表し、
ここで、Ｒ3は、水素、−Ｃ1〜4アルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜3アルキル）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲB、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲAＲB、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲAＲB、−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、及び−ＳＯ2−ＮＲAＲBからなる群から選択され、ここで、ＲA及びＲBは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、かつＲ2が水素であるときは、
【００１２】
【化３】
2015507016.tif 000004
以外である）の化合物、及びその製薬上許容できる塩に関する。
【００１３】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関する。更に、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製される製品に関する。
【００１４】
本発明の実例は、製薬上許容できる担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載の方法に従って調製される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って調製される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って調製される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
【００１５】
本発明を例示するのは、治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における内皮リパーゼにより媒介される障害（アテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、ＨＤＬ低値症及びＬＤＬ高値症からなる群から選択される）の処置方法である。
【００１６】
本発明の別の例は、処置を必要とする対象において（ａ）アテローム性動脈硬化症、（ｂ）異常脂質血症、（ｃ）ＨＤＬ低値症、又は（ｄ）ＬＤＬ高値症を処置するための薬剤の調製における本明細書に記載の化合物のいずれかの使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化４】
2015507016.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2及び
【００１９】
【化５】
2015507016.tif 000006
は、本明細書で定義されているとおりである）の化合物、及びその製薬上許容できる塩に関する。本発明の化合物は、限定されるものではないがアテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、ＨＤＬ低値症、及びＬＤＬ高値症などが挙げられ、好ましくはアテローム性動脈硬化症又は異常脂質血症である、心臓血管疾患の処置において有用な内皮リパーゼ阻害剤である。本発明の式（Ｉ）の化合物は更に、ＬＰＬ（リポタンパク質リパーゼ）の阻害よりもＥＬ（内皮リパーゼ）の阻害に対して選択性であることが判明している。ＬＰＬの阻害はトリグリセリド濃度の増加という望ましくない影響を引き起こし得るので、本発明の式（Ｉ）の化合物は、非選択性ＥＬ阻害剤よりも好ましい。
【００２０】
本発明の一実施形態では、
【００２１】
【化６】
2015507016.tif 000007
からなる群から選択される。本発明の他の実施形態では、
【００２２】
【化７】
2015507016.tif 000008
からなる群から選択される。他の実施形態では、本発明は、
【００２３】
【化８】
2015507016.tif 000009
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。更なる実施形態では、本発明は、
【００２４】
【化９】
2015507016.tif 000010
が、本明細書で定義されているような、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）から独立して選択される、１つ又は２つ以上の５〜７員の環構造である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
【００２６】
【化１０】
2015507016.tif 000011
の化合物、及びその製薬上許容できる塩（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に記載したとおりである）に関する。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）
【００２７】
【化１１】
2015507016.tif 000012
の化合物、及びその製薬上許容できる塩（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に記載したとおりである）に関する。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）
【００２８】
【化１２】
2015507016.tif 000013
の化合物、及びその製薬上許容できる塩（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に記載したとおりである）に関する。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）
【００２９】
【化１３】
2015507016.tif 000014
の化合物、及びその製薬上許容できる塩（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に記載したとおりである）に関する。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉｅ）
【００３０】
【化１４】
2015507016.tif 000015
の化合物、及びその製薬上許容できる塩（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に記載したとおりである）に関する。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉｆ）
【００３１】
【化１５】
2015507016.tif 000016
の化合物、及びその製薬上許容できる塩（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書に記載したとおりである）に関する。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1は、−（Ｃ1〜4アルキル）−フェニル及び−（Ｃ1〜3アルキル）−Ｏ−フェニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ1の該フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、及びＣ1〜2アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜２個の置換基によって、任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、−（Ｃ1〜3アルキル）−フェニル、及び−（Ｃ1〜3アルキル）−Ｏ−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、Ｒ2が、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ2が、メトキシ、及びアミノからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ2が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ2がアミノである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
一実施形態では、本発明は、Ｒ3が、水素、−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜4アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜3アルキル）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲB、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲAＲB、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、及び−ＳＯ2−ＮＲAＲBからなる群から選択され、ここで、ＲA及びＲBは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ3が、水素、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜3アルキル）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲAＲB、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、及び−ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択され、ここで、ＲA及びＲBは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ3が、水素、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＣＨ3、及び−ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ3が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−  −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＳＯ2−ＣＨ3、及び−ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ3が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）2、及び−ＳＯ2−ＮＨ2からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルであり、かつＲ2が水素であるときは、
【００３８】
【化１６】
2015507016.tif 000017
以外である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、
【００４０】
【化１７】
2015507016.tif 000018
以外である、式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、
【００４１】
【化１８】
2015507016.tif 000019
以外である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
本発明の更なる実施形態は、本明細書に定義する可変要素（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲA、ＲB、及び／又は以下）
【００４３】
【化１９】
2015507016.tif 000020
のうちの１つ又は２つ以上に対して選択される置換基が、本明細書で定義された全リストから選択される、任意の個々の置換基、又は置換基の任意のサブセットとなるように、独立して選択される、化合物を含む。他の実施形態では、本発明は、下記の表１〜３に列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一化合物又は化合物のサブセットに関する。
【００４４】
本発明の代表的な化合物は、以下の表１〜３に列挙されている通りである。
【００４５】
【表１−１】
2015507016.tif 000021
【００４６】
【表１−２】
2015507016.tif 000022
【００４７】
【表２】
2015507016.tif 000023
【００４８】
【表３】
2015507016.tif 000024
【００４９】
次の参照化合物
【００５０】
【化２０】
2015507016.tif 000025
（２−フェネチル−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（ＣＡ登録番号８６６０４９−８４−５、２００５年１０月２５日登録）としても知られる）は、複数の提供元（例えば、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｌｔｄ．（Ｈｉｇｈｆｉｅｌｄ  Ｒｏａｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｅｓｔａｔｅ，Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＰＬ３２  ９ＲＡ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）など）から市販されている。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」とは、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素、好ましくは、塩素、又はフッ素、更に好ましくは、フッ素を意味するものとする。
【００５２】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独又は置換基の一部のいずれとして使用されても、直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びペンチルなどを含む。特記しない限り、「Ｃ1〜4」は、アルキルと共に使用される場合、炭素原子１〜４個の炭素鎖構成を意味する。
【００５３】
当業者は、用語「−（ＣX〜Yアルキル）−」（ここで、Ｘ及びＹは整数）は、本明細書で定義する任意のＣX〜Yアルキル炭素鎖を意味するものであり、前記ＣX〜Yアルキル鎖は二価であり、２点の結合部位を介して、好ましくは２個の末端炭素原子を介して更に結合されることを認識するであろう。
【００５４】
本明細書で使用するとき、特記しない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びｎ−ヘキシルオキシなどである。特記しない限り、アルコキシについて用いられる「Ｃ1〜4」は、上記した炭素原子が１〜４個の炭素鎖のアルキル基の酸素エーテルラジカルを意味する。
【００５５】
特定の基が「置換される」場合、前記基は置換基のリストから独立して選択される、１個又は２個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。置換基に関連して、用語「独立して」は、１個より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００５６】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。加えて、化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００５７】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５８】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式
【００５９】
【化２１】
2015507016.tif 000026
の基を指す。
【００６０】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００６１】
【表４】
2015507016.tif 000027
【００６２】
本明細書で使用するとき、特記しない限り、「処置する」、及び「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、かつ症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【００６３】
本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ又は２つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ又は２つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発症の遅延化若しくは回避、及び／又は、（ｄ）障害若しくは病状の発症の遅延化若しくは回避、を含むものとする。
【００６４】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示している任意の対象又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする対象は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、前記障害、疾患、又は病状の発症のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、及び遺伝子検査などを含めた、対象の診療歴の結果として、対象は、障害、疾患、又は病状の発症のリスクがあると（それゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置及び／又は予防すべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００６６】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００６７】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００６８】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書で与えられるあらゆる量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、そのような所与の値に関する実験条件及び／又は測定条件に起因する近似値を含め、当該技術分野における通常の技術に基づき合理的に推測されるその所与の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００６９】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の定量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が記載されている箇所では、範囲は、記載されている上限及び下限に制限されるものではなく、むしろ、約Ｘの量から約Ｙの量の全範囲又はその中の任意の範囲を含むものであることが理解される。
【００７０】
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実体を指す。
【００７１】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、既知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）が方法の１を超える工程で言及されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、１つめの工程に関して選択される有機又は無機塩基は、２つめの工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【００７２】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、前記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識するであろう。
【００７３】
本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、及びトシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。この保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている保護基のような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当該技術分野にて既知の方法を用いて除去されてもよい。
【００７５】
本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで前記窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、及びＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−などである）のカルバマート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、及びトリフルオロメチルなどである）のアミド基、式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素の保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に見出すことができる。
【００７６】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それらの化合物を構成するエナンチオマーに分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによって分割されてもよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００７７】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、エナンチオマー過剰率は、以下のように、所望のエナンチオマー及び調製された混合物の具体的な旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００７８】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の処置法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた処置、又は具体的には開示されない場合があるが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた処置、を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００７９】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な製薬上許容できる塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬上許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの溶液と共に混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容できる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など）、及び好適な有機リガンドで形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩など）が挙げられ得る。したがって、代表的な、製薬上許容できる塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
製薬上許容できる塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
製薬上許容できる塩の調製に使用され得る代表的な塩基としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
一般的な合成方法
【００８３】
【化２２】
2015507016.tif 000028
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って調製することができる。
【００８４】
【化２３】
2015507016.tif 000029
【００８５】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールなどの有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＶＩ）の好適に置換された化合物と反応させると、式（ＶＩＩ）に相当する化合物を生じる。
【００８６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、約０℃〜ほぼ室温の範囲内の温度において、好ましくは約０℃の温度において、未希釈又は好適に選択された有機溶媒中で、好適に選択された有機塩基（ピリジン、ＤＩＰＥＡ、及びＴＥＡなど）の存在下において、好適な、選択された脱水剤（ＳＯ2Ｃｌ、及びＰＯＣｌ3など）と反応させると、式（Ｉ−Ａ）に相当する化合物を生じる。
【００８７】
【化２４】
2015507016.tif 000030
である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説された方法に従って調製することがで
きる。
【００８８】
【化２５】
2015507016.tif 000031
【００８９】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、式（ＶＩＩＩ）（式中、ＰＧ1は、好適に選択された窒素の保護基（例えば、ＢＯＣ、及びＣＢｚなど）であり、好ましくはＢＯＣである）の好適に置換された化合物は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールなどの有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＶＩ）の好適に置換された化合物と反応させると、式（ＩＸ）に相当する化合物を生じる。
【００９０】
式（ＩＸ）の化合物は、約０℃〜ほぼ室温の範囲内の温度において、好ましくは約０℃の温度において、未希釈又は好適に選択された有機溶媒中で、好適に選択された有機塩基（ピリジン、ＤＩＰＥＡ、及びＴＥＡなど）の存在下において、好適な、選択された脱水剤（ＳＯ2Ｃｌ、及びＰＯＣｌ3など）と反応させると、式（Ｘ）に相当する化合物を生じる。
【００９１】
式（Ｘ）の化合物は、既知の方法に従って脱保護させると、式（ＸＩ）に相当する化合物を生じる。例えば、ＰＧ1がＢＯＣの場合、式（Ｘ）の化合物を、好適に選択された有機溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で、好適に選択された酸（ＨＣｌなど）と反応させることによって脱保護させる。
【００９２】
式（ＸＩ）の化合物は、（脱保護された窒素原子を官能化するための）既知のカップリング法、及びアルキル化法に従って、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＸＩＩ）（式中、ＬＧ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、及びカルボン酸エステルなどの好適に選択された脱離基である）の好適に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｆ）に相当する化合物を生じる。
【００９３】
式（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物、又は、例えば、ＲＯＤＲＩＧＵＥＳ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「１−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｅｐｏｘｙ  Ｅｔｈｅｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ａｍｉｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｐｐ２０９８〜２１０３，Ｖｏｌ．６６，Ｉｓｓｕｅ  ６で開示されている方法に従うなどして、既知の方法に従って調製することができる化合物である。ある実施例では、式（ＶＩ）の化合物は、例えば、スキーム３に概説されるような方法に従って調製することができる。
【００９４】
【化２６】
2015507016.tif 000032
【００９５】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＸＩＩＩ）（式中、
【００９６】
【化２７】
2015507016.tif 000033
は、Ｒ1を表す）の好適な置換化合物は、好適に選択された有機溶媒（トルエン、ベンゼンなど）中で、好適に選択されたアルキル化剤（２−ブロモエチルベンゼン、３−ブロモプロピルベンゼン、４−ブロモブチルベンゼン、３−ブロモブトキシベンゼン、４−ブロモブトキシベンゼンなど）の存在下において、既知の化合物である、トリフェニルホスフィンと反応させると、式（ＸＩＶ）に相当する化合物を生じる。
【００９７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、ほぼ還流温度において、好適に選択された有機溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンなど）中で、好適に選択された塩基（ＮａＨ、ＫＨ、ｎ−ブチルリチウム、ＮａＮＨ2など）と反応させると、式（ＸＶ）に相当する化合物を生じる。
【００９８】
式（ＸＶ）の化合物は、ほぼ還流温度において、好適に選択された有機溶媒（ＴＨＦ、トルエンなど）中で、既知の化合物である、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチルと反応させると、式（ＸＶＩ）に相当する化合物を生じる。
【００９９】
式（ＸＶＩ）の化合物は、好適に選択された有機溶媒（ＤＣＭなど）中で、好適に選択された酸化剤（ｍＣＰＢＡなど）と反応させると、式（ＶＩ）に相当する化合物を生じる。
【０１００】
当業者であれば、上記スキーム３において、Ｒ1が任意選択的に置換された−（Ｃ1〜5アルキル）−フェニルであるときは、式（ＸＩＩＩ）の化合物においては、Ｘは存在せず、ｄは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、かつそれぞれのＲ0がハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択されることが、理解されるであろう。同様に、上記スキーム３において、Ｒ1が任意選択的に置換された−（Ｃ1〜4アルキル）−Ｏ−フェニルであるときは、式（ＸＩＩＩ）の化合物においては、Ｘは−Ｏ−であり、ｄは０〜３の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、かつそれぞれのＲ0がハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択されることが、理解されるであろう。
【０１０１】
本発明は更に、１つ又は２つ以上の式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容できる担体とを含有する医薬組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物のうちの１つ又は２つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の薬学的配合技術に従って、１つ又は複数の化合物と薬学的担体とを緊密に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、及び着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングしてもよく、又は腸溶コーティングして、主要な吸収部位を調整してもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
【０１０２】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての１つ又は２つ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口投与又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の製薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤などを含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、言うまでもなく固体薬学的担体が使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば、溶解性補助などの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、及び懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位投薬量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、及び茶さじ一杯など当たり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、及び茶さじ一杯などといった、単位投薬量当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ又はこの範囲内の任意の範囲の量を含有し、並びに、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの範囲内の任意の範囲の量、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの範囲内の任意の範囲の量、好ましくは約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの範囲内の任意の範囲の量の投薬量で与えてもよい。しかしながら、投薬量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与のどちらの使用法が用いられてもよい。
【０１０３】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤形である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で提供されてよく、例えば、活性化合物の不溶性塩（デカン酸塩など）は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、薬学的担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の医薬希釈剤（水など）と混合して、本発明の化合物又はその製薬上許容できる塩の均質混合物を含有する固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に０．０１〜約１０００ｍｇ（又はその範囲内の任意の量、若しくはその中の範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に分割される。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。これらの２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させることができるか、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されてもよい。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１０４】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされた乳液、並びにエリキシル剤及び同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１０５】
本発明に記載される処置方法は、本明細書に定義される任意の化合物、及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの、又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲の化合物、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの、又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体としては、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳液、及び縣濁剤のような液体形態が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１０６】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日投薬量で投与されてもよく、又は全一日投薬量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮的送達系の形態で投与するためには、投薬はもちろん投薬計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。
【０１０７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、及び水などの毒性のない製薬上許容できる経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、及びメチル−セルロースなどの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬上許容できる好適な担体は、当該技術分野にて周知である。これらの製薬上許容できる担体のいくつかの説明は、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎにより出版）に見出すことができる。
【０１１０】
医薬組成物の配合方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌなどの多数の文献に記載されている。
【０１１１】
本発明の化合物は、本明細書に記載した障害の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当該技術分野にて確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０１１２】
生成物の１日投薬量は、ヒト成人１人につき１日当たり約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲の幅広い範囲にわたって変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者に対する、症状による投薬量の調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲内の任意の量若しくはこの中の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１１３】
投与するべき最適投薬量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される具体的な化合物、投与様式、製剤の強度、投与様式、及び疾病状態の進行により変動してもよい。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の患者に関連した因子も、投薬量の調整に必要となるであろう。
【０１１４】
当業者は、既知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所与の障害を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
【０１１５】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は所与の障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
【０１１７】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離される物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、泡状体、ゴム、及びシロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【０１１８】
合成実施例１（化合物＃９）
２−フェネチル−１−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール
【０１１９】
【化２８】
2015507016.tif 000034
【０１２０】
ヘキサフルオロイソプロパノール中の２−エトキシ−３−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ＲＯＤＲＩＧＵＥＳ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「１−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｅｐｏｘｙ  Ｅｔｈｅｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ａｍｉｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｐｐ２０９８〜２１０３，Ｖｏｌ．６６，Ｉｓｓｕｅ  ６に記載されているように調製したもの）と、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）との溶液を、室温で、４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、ジアステレオマー混合物として、２−フェネチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−オール（１５０ｍｇ、３６％）が生じ、これを更なる精製を経ることなく、次の工程で使用した。
【０１２１】
０℃において、ピリジン（３ｍＬ）中の２−フェネチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−オール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化した。得られた混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−フェネチル−１−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール（８ｍｇ）を得た。
【０１２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．００〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．１８（ｍ、４Ｈ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９１〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（ＭＨ）+
【０１２３】
化合物１、３〜８、及び９〜１１は、市販のアミンと共に、適切なオキシラン中間生成物（すなわち、２−エトキシ−３−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）オキシラン；３−ベンジル−２−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）オキシラン；２−エトキシ−３−（３−フェニルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン；又は２−エトキシ−３−（３−フェノキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン）を選択し、反応させることで、実施例１に記載した手順に従って、同様に調製された。
【０１２４】
３−ベンジル−２−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）オキシラン、及び２−エトキシ−３−（３−フェニルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）オキシランは、それぞれ、ベンジルブロミド、及びフェニルプロピルブロミドを、ＲＯＤＲＩＧＵＥＳ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「１−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｅｐｏｘｙ  Ｅｔｈｅｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ａｍｉｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｐｐ２０９８〜２１０３，Ｖｏｌ．６６，Ｉｓｓｕｅ  ６に記載された方法に従って反応させることで調製した。２−エトキシ−３−（３−フェノキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）オキシランは、ＲＯＤＲＩＧＵＥＳ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「１−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｅｐｏｘｙ  Ｅｔｈｅｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−２−ｐｒｏｐａｎｏｌ  ｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ａｍｉｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｐｐ２０９８〜２１０３，Ｖｏｌ．６６，Ｉｓｓｕｅ  ６に記載された方法に従って、４−フェノキシブチルブロミドを反応させることで、同様に調製した。
【０１２５】
【表５】
2015507016.tif 000035
【０１２６】
合成実施例２（化合物＃１５）
６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
【０１２７】
【化２９】
2015507016.tif 000036
【０１２８】
ヘキサフルオロイソプロパノール（５ｍＬ）中の２−エトキシ−３−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１０ｍｍｏｌ）との溶液を室温で一晩撹拌してから、反応が完了するまで５３℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにてＫｒｏｍａｓｉｌカラムを用いて逆相クロマトグラフィー（１０ｕ、１００Å  Ｃ１８、カラム長２５０×５０ｍｍ、グラジエント４２％−＞９０％  ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ：アセトニトリル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２．７ｇ、５８％）を得た。
【０１２９】
Ｏ℃にて、ピリジン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて２時間経過後、得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１．４ｇ、５３％）を得た。
【０１３０】
０℃にて、ＣＨ2Ｃｌ2中のｔｅｒｔ−ブチル６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３．８ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に加温し、一晩攪拌した。固形物を回収し、６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（１．１ｇ）を得た。
【０１３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ4ＯＤ）δ  ２．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２９〜３．３１（重複ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７．１４〜７．５５（ｍ、７Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（ＭＨ+）
【０１３２】
合成実施例３（化合物＃１９）
６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−スルホンアミド
【０１３３】
【化３０】
2015507016.tif 000037
【０１３４】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びスルファモイルクロリド（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、０℃にて新たにスルファモイルクロリド（４２ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（グラジエント４２％−＞９０％  ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ：アセトニトリル）によって精製し、６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−スルホンアミド（３２ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ２．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２０〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、６．９２〜７．１８（ｍ、７Ｈ）、７．４３（ｄ．１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５（ＭＨ+）
【０１３５】
合成実施例４（化合物＃１２）
Ｎ−イソプロピル−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０１３６】
【化３１】
2015507016.tif 000038
【０１３７】
標準的な条件（ＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸）の下で、ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（上記実施例２と同様に調製したもの）からＢｏｃ基を除去することで、６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−オールトリフルオロアセタートが生じ、これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．７５当量）を添加し、続いてイソプロピルイソシアナート（１．７当量）を添加した。得られた混合物を０℃にて３０分撹拌してから、室温に加温し、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮して酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、順に、水、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、及び食塩水を用いて洗浄してから、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮を行い、７−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（１３４ｍｇ、ＭＨ＋＝４４８）を得た。
【０１３８】
７−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、先に実施例１に記載したように、ＳＯＣｌ2及びピリジンを用いて更に処理し、Ｎ−イソプロピル−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（８ｍｇ）を得た。
【０１３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．９３〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．１５（重複ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．０３〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．６４（ｄ、８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ+）
【０１４０】
合成実施例５（化合物＃１３）
ｔｅｒｔ−ブチル６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０１４１】
【化３２】
2015507016.tif 000039
【０１４２】
標題化合物を実施例２に記載されるように、同様に調製した。
【０１４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １．４０（ｓの２／３、９Ｈ）、１．４４（ｓの１／３、９Ｈ）、２．９１〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓの１／３、２Ｈ）、４．９０（ｓの２／３、２Ｈ）、６．９９〜７．３６（ｍ、７Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（ＭＨ+）
【０１４４】
合成実施例６（化合物＃１４）
６−フェネチル−Ｎ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０１４５】
【化３３】
2015507016.tif 000040
【０１４６】
０℃にて、フェニルイソシアナート（３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−オールトリフルオロアセタート（１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を０℃にて３０分撹拌してから、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、得られた溶液を、順に、水、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、及び食塩水を用いて洗浄した。有機相の乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮を行い、６−ヒドロキシ−６−フェネチル−Ｎ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ＭＨ＋＝４８２）を得た。
【０１４７】
この６−ヒドロキシ−６−フェネチル−Ｎ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキサミドを、先に実施例１に記載したように、塩化チオニル及びピリジンを用いて更に処理し、６−フェネチル−Ｎ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（５ｍｇ）を得た。
【０１４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．９３〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、５．４２〜５．６４（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、７．００〜７．４９（ｍ、１２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ+）
【０１４９】
合成実施例７（化合物＃１６）
２−（ジメチルアミノ）−１−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）エタノン
【０１５０】
【化３４】
2015507016.tif 000041
【０１５１】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（上記実施例２に記載したように調製したもの、３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌してから、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、順にＮａＨＣＯ3及び食塩水を用いて洗浄してから、乾燥及び濃縮を行った。残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）によって精製し、２−（ジメチルアミノ）−１−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）エタノンを得た。
【０１５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ２．７７（ｓの２／３、６Ｈ）、２．８０（ｓの１／３、６Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜３．２２（重複ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、７．０２〜７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．２２〜７．４８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ+）
【０１５３】
合成実施例８（化合物＃１７）
６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシミドアミド
【０１５４】
【化３５】
2015507016.tif 000042
【０１５５】
０℃にて、塩化第２水銀（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（上記実施例２に記載したように調製したもの、５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、ｂｉｓ−Ｎ−Ｂｏｃチオ尿素（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．４５ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。０℃にて１時間撹拌した後、酢酸エチルを添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を順に水と食塩水で洗浄してから、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮を行った。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、Ｚ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）カルバマート（７４ｍｇ、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８７（ＭＨ+）を得た。
【０１５６】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＺ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）カルバマート（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発、及びジエチルエーテルを用いた粉砕（trituration）により、６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシミドアミド（２６ｍｇ）を得た。
【０１５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ２．９７〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．８９〜５．００（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．６０〜７．６２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７（ＭＨ＋）
【０１５８】
合成実施例９（化合物＃１８）
２−アミノ−１−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）エタノン
【０１５９】
【化３６】
2015507016.tif 000043
【０１６０】
ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（上記実施例２に記載したように調製したもの、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン塩酸塩（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。一晩撹拌してから、得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、順にＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）及び食塩水を用いて洗浄してから、乾燥及び濃縮を行った。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）エチル）カルバマート（２００ｍｇ、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（ＭＨ+）を得た。
【０１６１】
０℃にて、ジクロロメタン中の（２−オキソ−２−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１−イル）エチル）カルバマート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、得られた固形物を濾過によって回収した。固形物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、２−アミノ−１−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（１２７ｍｇ）を得た。
【０１６２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ+）
【０１６３】
合成実施例１０（化合物＃２０）
２−オキソ−２−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチル
【０１６４】
【化３７】
2015507016.tif 000044
【０１６５】
０℃にて、ＣＨ2Ｃｌ2中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（上記実施例２に記載したように調製したもの、５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アセトキシアセチルクロリド（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で撹拌した。反応完了が完了すると、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、メタノール−ジエチルエーテルを用いて粉砕し（triturate）、白色の固形物として、２−オキソ−２−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチル（２０ｍｇ）を得た。
【０１６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．１１（ｓの４／５、３Ｈ）、２．１１（ｓの４／５、３Ｈ）、２．１７（ｓの１／５、３Ｈ）、２．９３〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．４４（ｍの１／４、２Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍの１／４、２Ｈ）、３．９２〜４．０８（ｍの３／４、２Ｈ）、４．１１〜４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．５５（ｓの１／８、４Ｈ、）、４．８０、（ｓの３／４、４Ｈ）、５．０３（ｓ、ｓの１／８、４Ｈ）、７．１１〜７．７０（ｍ、８Ｈ）
【０１６７】
合成実施例１１（化合物＃２１）
３，３，３−トリフルオロ−１−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【０１６８】
【化３８】
2015507016.tif 000045
【０１６９】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（上記実施例２に記載したように調製したもの、６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、３−トリフルオロメチルプロピオン酸（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（etyl acetate）と水との間で分配し、有機層を、順にＮａＨＣＯ3（飽和したもの）及び食塩水で洗浄してから、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮を行った。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）によって精製し、３，３，３−トリフルオロ−１−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オンを得た。
【０１７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．９２〜３．３１（重複ｍ、６Ｈ）、３．９２〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、７．００〜７．７１（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ+）
【０１７１】
合成実施例１２（化合物＃２２）
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−１−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【０１７２】
【化３９】
2015507016.tif 000046
【０１７３】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（上記実施例２に記載したように調製したもの、６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、３−（トリフルオロメチル）ブタン酸（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を、順にＮａＨＣＯ3（飽和したもの）及び食塩水で洗浄してから、乾燥及び濃縮を行った。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ3ＣＮ−水／ＴＦＡ）によって精製し、４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−１−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（７８ｍｇ）を得た。
【０１７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．０４（ｔの２／３（2/3 of a t）、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２０（ｔの１／３（1/3 of a t）、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０２〜３．５４（重複ｍ、６Ｈ）、３．８１〜４．２４（重複ｍ、２Ｈ）、４．８２〜４．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ+）
【０１７５】
合成実施例１３（化合物＃２３）
２−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）エタノール
【０１７６】
【化４０】
2015507016.tif 000047
【０１７７】
ＴＨＦ中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（上記実施例２に記載したように調製したもの、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、２−ブロモエトキシｔ−ブチル（ジメチル）シラン（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させると、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（１０７ｍｇ、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ+））が生じた。
【０１７８】
０℃にて、ＴＨＦ中の２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（２５−＞９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ）による精製により、２−（６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−イル）エタノール（５０ｍｇ）を得た。
【０１７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ4ＯＤ）δ  ２．９６〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．６５（重複ｍ、４Ｈ）、３．８７〜４．００（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．４１（重複ｍ、４Ｈ）、７．１２〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．６８〜７．７０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（ＭＨ+）
【０１８０】
合成実施例１４（化合物＃２４）
２−（メチルスルホニル）−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
【０１８１】
【化４１】
2015507016.tif 000048
【０１８２】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（上記実施例２に記載したように調製したもの、５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、メタンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）との溶液を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、メタノール−ジエチルエーテルによって粉砕することにより、２−（メチルスルホニル）−６−フェネチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（４３ｍｇ）に精製した。
【０１８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９６〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、７．００〜７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．６４〜７．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ+）
【０１８４】
合成実施例１５（化合物＃２５）
５−フェネチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール
【０１８５】
【化４２】
2015507016.tif 000049
【０１８６】
ヘキサフルオロイソプロパノール中の２−エトキシ−３−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）との溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、固形物として、５−フェネチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−オールを得た（ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０  ＭＨ＋）。
【０１８７】
０℃にて、ピリジン（３ｍＬ）中の５−フェネチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６−オール（２０８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、５−フェネチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インドールを得た。
【０１８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．９８〜３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．３１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．６５〜７．２２（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（ＭＨ+）
【０１８９】
化合物２６〜２８は、好適に選択された市販のアミンと共に、好適に選択されたオキシラン（２−エトキシ−３−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）オキシラン、又は２−エトキシ−３−（３−フェノキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン）を選択し、反応させ、上記実施例１５に記載した手順に従って、同様に調製された。
【０１９０】
【表６】
2015507016.tif 000050
【０１９１】
実施例１６−参照化合物（＃２）
２−フェネチル−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
【０１９２】
【化４３】
2015507016.tif 000051
【０１９３】
２−フェネチル−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（ＣＡ登録番号８６６０４９−８４−５、２００５年１０月２５日登録）は、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｌｔｄ．（Ｈｉｇｈｆｉｅｌｄ  Ｒｏａｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｅｓｔａｔｅ，Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＰＬ３２  ９ＲＡ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から購入したものである。
【０１９４】
生物学的実施例１
内皮リパーゼアッセイ（ヒト／マウス）
細胞表面リパーゼ活性についてのアッセイを行うために、ヒトの内皮リパーゼ（ＥＬ）又はＬＰＬを発現する細胞を、ＣｅｌｌＢＩＮＤ（登録商標）３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｌｏｗｅｌｌ，ＭＡ）において、２５μＬの無血清培地中に２０００個（細胞）／ウェルの密度で蒔いた。３７℃における１８〜２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、１０μＭの最終濃度のためにＭｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサーを用いて、１５μＬアッセイバッファー［２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．２を有するＨａｎｋ緩衝食塩水溶液］及び１５μＬのＰＬＡ1基質で置き換えた。Ｓａｆｉｒｅ  ＩＩプレートリーダーにおいてｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅ（６０サイクル、ｋｉｎｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖａｌ：３０秒）で、４９０ｎｍの励起波長及び５１５ｎｍの蛍光波長を用いて、３７℃にて３０分にわたって蛍光シグナルをモニターした。４８０〜１５００秒で採取された蛍光強度の線形回帰を用いて、反応速度（勾配）を計算し、この勾配を用いて適切な箇所のＩＣ50値を計算した。生じたＢＯＤＩＰＹ標識生成物の量を、精製ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ  Ｃ5の標準曲線分析から決定されるように、３０分時点にて計算した。阻害剤Ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ｂを使用したすべての実験において、この阻害剤を使用直前にＤＭＳＯ中にストックとして溶解した場合、一貫性のある結果が得られた。
【０１９５】
本発明の代表的化合物（本明細書において概説されたスキームに記載のように調製したもの）は、上記のような手順に従って試験され、下記の表５に列挙されているようにＩＣ50値（μＭ単位）が計算された。
【０１９６】
【表７】
2015507016.tif 000052
【０１９７】
配合例１（理論例）
固体経口投与医薬組成物
【０１９８】
経口組成物の具体的な実施形態として、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを、５８０〜５９０ｍｇの合計量をもたらすように十分な微粉乳糖と共に配合して、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０１９９】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2015507016.tif 000073