(57)【要約】  本願は、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルのプロドラッグ誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010534695.tif 000068
［式中、
ＲＡは、式
【化２】
2010534695.tif 000069
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、相互に結合して、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成しており、これは、ＮおよびＯからなる群からのさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、または、天然αアミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基であるか、
または、
Ｒ３は、Ｒ１に結合しており、この２つが、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成しており、これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、結合または直鎖の（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルであり、これらは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される４個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、
かつ／または、
上述の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルの２個は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員ないし６員の飽和炭素環を形成していてもよく、それは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝
の基であり、
そして、
ＲＢは、水素、または、式
【化３】
2010534695.tif 000070
｛式中、
＃は、Ｎ原子への結合点を意味し、
ｎは、１、２、３または４の数であり、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の基である］
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＲＡが、式
【化４】
2010534695.tif 000071
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、相互に結合して、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ環を形成しており、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであるか、
または、
Ｒ３は、Ｒ１に結合しており、この２つが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成しており、
Ｒ４は、水素であり、
Ｌ２は、メチレン、１,２−エチレン、１,３−プロピレンまたはエテン−１,２−ジイルであり、ここで、１,２−エチレンおよび１,３−プロピレンは、各々アミノにより置換されていてもよい｝
の基であり、
そして、
ＲＢは、水素、または、式
【化５】
2010534695.tif 000072
｛式中、
＃は、Ｎ原子への結合点を意味し、
ｎは、１、２または３の数であり、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはメチルである｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＲＡが、式
【化６】
2010534695.tif 000073
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、ブタン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
そして、
Ｒ４は、水素である｝
の基であり、
そして、
ＲＢが、水素である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
ＲＢが水素である請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］化合物（Ａ）
【化７】
2010534695.tif 000074
を、不活性溶媒中、塩基の存在下、塩化ホスホリルと反応させ、続いて、水と共に加熱することにより、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2010534695.tif 000075
の化合物に変換する、
または、
［Ｂ］化合物（Ａ）を、不活性溶媒中、式（ＩＩ）
【化９】
2010534695.tif 000076
（式中、Ｌ２は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と、（ＩＩ）のカルボキシル基を活性化してカップリングし、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2010534695.tif 000077
（式中、Ｌ２は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル基を、酸を利用して切り離し、式（Ｉ−Ｂ）
【化１１】
2010534695.tif 000078
（式中、Ｌ２は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｃ］化合物（Ａ）を、不活性溶媒中で、式（ＩＶ）
【化１２】
2010534695.tif 000079
（式中、Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一であるかまたは異なり、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載のＲ１およびＲ２の意味を有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
の化合物と、（ＩＶ）のカルボキシル基を活性化してカップリングし、式（Ｖ）
【化１３】
2010534695.tif 000080
（式中、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｃ）
【化１４】
2010534695.tif 000081
（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物を、各々、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、必要に応じて１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
心血管障害の処置および／または予防のための、請求項７または請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物または請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトまたは動物における心血管障害の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルのプロドラッグ誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロドラッグは、実際の有効成分が遊離する前に１つまたはそれ以上の段階においてインビボで酵素的かつ／または化学的な生物変換を受ける、有効成分の誘導体である。プロドラッグの残基は、通常、基礎となる有効成分の特性のプロフィールを改善するために使用される［P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)］。これに関して、最良の効果のプロフィールを達成するために、プロドラッグの残基の設計および所望の遊離メカニズムが、個々の有効成分、適応症、作用部位および投与経路と非常に正確に適合することが必要である。多数の医薬が、基礎となる有効成分と比較して改良されたバイオアベイラビリティーを示すプロドラッグとして投与され、それは、例えば、物理化学的プロフィール、特に、溶解性、能動的または受動的吸収特性または組織特異的分布を改良することにより達成される。プロドラッグに関する広範な文献から言及し得る例は、H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985 である。
【０００３】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激のもとで放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解の際に中間体として細胞内で産生されるが、細胞から放出され得、次いで、特定の受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質としての効果を発揮する。特に、様々な組織の興奮性および／または作業性（working）細胞における必須の機能は、アデノシンＡ１受容体の影響を受ける [cf. K. A. Jacobson and Z. G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)]。
【０００４】
化合物２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［化合物（Ａ）］は、経口で活性なアデノシンＡ１受容体アゴニストであり、現在、特に心血管障害の予防および処置用の可能性のある新規活性医薬成分として、徹底的な臨床試験が行われている［WHO Drug Information Vol. 20, No. 2 (2006); 製造および使用には、ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６参照］。
【化１】
2010534695.tif 000002
【０００５】
しかしながら、化合物（Ａ）は、水、生理的媒体および有機溶媒において限られた溶解性しかなく、結晶性物質の懸濁剤の経口投与後に、低いバイオアベイラビリティーしかない。一方で、このことは、有効成分の静脈内投与を非常に低い投与量でしか可能にしない；生理食塩水をベースとする点滴液は、従来の可溶化剤が有する困難さを伴ってしか製造できない。他方で、錠剤の形態での製剤化は困難である。従って、上述の媒体における改善された溶解性、および／または、改善された経口投与後のバイオアベイラビリティーを有し、同時に、投与後に患者の体内での有効成分（Ａ）の遊離の制御を可能にする、化合物（Ａ）の誘導体またはプロドラッグを同定することが、本発明の目的であった。加えて、静脈内投与の可能性の改善により、この有効成分のさらなる治療的使用の領域が開かれ得る。
【０００６】
カルボン酸エステルをベースとするプロドラッグ誘導体およびそのような化合物の潜在的な特性の総説は、例えば、K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) で与えられる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
2010534695.tif 000003
［式中、
ＲＡは、式
【化３】
2010534695.tif 000004
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、相互に結合して、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成しており、これは、ＮおよびＯからなる群からのさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、または、天然αアミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基であるか、
または、
Ｒ３は、Ｒ１に結合しており、この２つが、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成しており、これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一であるかまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、結合または直鎖の（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルであり、これらは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される４個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよく、
かつ／または、
上述の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルの２個は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員ないし６員の飽和炭素環を形成していてもよく、それは、アミノ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝
の基であり、
そして、
ＲＢは、水素、または、式
【化４】
2010534695.tif 000005
｛式中、
＃は、Ｎ原子への結合点を意味し、
ｎは、１、２、３または４の数であり、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の基である］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【０００９】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成分を既知の方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１０】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。単塩（mono-salt）に加えて、本発明は、存在し得る多塩（multiple salt）、例えば、二または三塩（di- or tri-salt）も含む。
【００１１】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１２】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、ピペリジンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１３】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している、本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１４】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１５】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１６】
モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノである。
【００１７】
ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、各々１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１８】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖の２価のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチレン、１,２−エチレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、１,６−ヘキシレンである。
【００１９】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし６個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖の２価のアルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。
【００２０】
３員ないし６員の炭素環は、本発明に関して、３個ないし６個の環内炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。好ましく言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００２１】
５員または６員の複素環は、本発明に関して、環内窒素原子を含有し、ＮおよびＯからなる群から第２の環内ヘテロ原子を含有してもよい、全部で５個または６個の環内原子を有する単環式飽和ヘテロシクロアルキル基である。好ましく言及し得る例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
【００２２】
Ｒ３の意味におけるα−アミノ酸の側鎖の基は、天然産生α−アミノ酸の側鎖の基およびこれらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖の基の両方を含む。α−アミノ酸は、これに関して、ＬおよびＤ配置の両方を有し得るか、または、Ｌ体およびＤ体の混合物であり得る。言及し得る側鎖の基の例は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）である。Ｒ３の意味における好ましいα−アミノ酸の側鎖の基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）である。各場合でＬ配置が好ましい。
【００２３】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、これらのラジカルは、断りのない限り、１回またはそれ以上、置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立の意味を有する。１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が、ことさら特に好ましい。
【００２４】
好ましいのは、式中、
ＲＡが、式
【化５】
2010534695.tif 000006
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、相互に結合して、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ環を形成しており、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであるか、
または、
Ｒ３は、Ｒ１に結合しており、この２つが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成しており、
Ｒ４は、水素であり、
Ｌ２は、メチレン、１,２−エチレン、１,３−プロピレンまたはエテン−１,２−ジイルであり、ここで、１,２−エチレンおよび１,３−プロピレンは、各々アミノにより置換されていてもよい｝
の基であり、
そして、
ＲＢは、水素、または、式
【化６】
2010534695.tif 000007
｛式中、
＃は、Ｎ原子への結合点を意味し、
ｎは、１、２または３の数であり、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはメチルである｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２５】
特に好ましいのは、式中、
ＲＡが、式
【化７】
2010534695.tif 000008
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、ブタン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
そして、
Ｒ４は、水素である｝
の基であり、
そして、
ＲＢが、水素である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２６】
本発明は、さらに、ＲＢが水素である本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、
［Ａ］化合物（Ａ）
【化８】
2010534695.tif 000009
を、不活性溶媒中、塩基の存在下、塩化ホスホリルと反応させ、続いて、水と共に加熱することにより、式（Ｉ−Ａ）
【化９】
2010534695.tif 000010
の化合物に変換する、
【００２７】
または、
［Ｂ］化合物（Ａ）を、不活性溶媒中、式（ＩＩ）
【化１０】
2010534695.tif 000011
（式中、Ｌ２は、上記の意味を有する）
の化合物と、（ＩＩ）のカルボキシル基を活性化してカップリングし、式（ＩＩＩ）
【化１１】
2010534695.tif 000012
（式中、Ｌ２は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル基を、酸を利用して切り離し、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
2010534695.tif 000013
（式中、Ｌ２は、上記の意味を有する）
の化合物を得る、
【００２８】
または、
［Ｃ］化合物（Ａ）を、不活性溶媒中で、式（ＩＶ）
【化１３】
2010534695.tif 000014
（式中、Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、
そして、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一であるかまたは異なり、各々上記のＲ１およびＲ２の意味を有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
の化合物と、（ＩＶ）中のカルボキシル基を活性化してカップリングし、式（Ｖ）
【化１４】
2010534695.tif 000015
（式中、Ｌ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｃ）
【化１５】
2010534695.tif 000016
（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、得られる式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物を、各々、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００２９】
式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物は、また、上記の方法による製造において、塩の形態で直接生じ得る。これらの塩は、必要に応じて、不活性溶媒中での塩基または酸による処理により、クロマトグラフィー的方法により、または、イオン交換樹脂により、各々の遊離塩基または酸に変換できる。本発明による化合物のさらなる塩は、必要に応じて、イオン交換クロマトグラフィーを利用する対イオンの交換により、例えば、Amberlite（登録商標）樹脂を用いて、製造することもできる。
【００３０】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物のラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＬ２中に必要に応じて存在する官能基、例えば、特に、アミノ、グアニジノ、ヒドロキシル、メルカプトおよびカルボキシル基は、好都合または必要であれば、上記の反応順序において、一時的な保護形態にあってもよい。そのような保護基の導入および除去は、これに関して、ペプチド化学から知られている従来の方法で行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]。
【００３１】
好ましく使用されるアミノおよびグアニジノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基に好ましく用いられる保護基は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基の除去は、常套の方法により、好ましくは塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との、ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中での反応により実施する；除去は、必要に応じて、さらなる不活性溶媒を用いずに行うこともできる。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下での水素化分解により除去することもできる。上述の保護基の除去は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で、実施し得る。
【００３２】
化合物（Ａ）の塩化ホスホリルとの反応は、好ましくは、不活性溶媒としてのジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中、−２０℃ないし＋３０℃の温度範囲で実施する。適する塩基は、特に、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基である。続くリン酸二水素エステル（Ｉ−Ａ）への加水分解は、反応混合物を水と共に＋５０℃ないし＋１００℃の温度で加熱することにより実施する。
【００３３】
工程（Ａ）＋（ＩＩ）→（ＩＩＩ）および（Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）におけるカップリング反応（エステル形成）用の不活性溶媒は、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２種の溶媒の混合物である。
【００３４】
これらのカップリング反応において化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）中のカルボキシル基を活性化するのに適するのは、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と、また、塩基として、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基と組み合わせる。好ましいのは、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を使用することである。
【００３５】
反応（Ａ）＋（ＩＩ）→（ＩＩＩ）および（Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）は、一般的に、０℃ないし＋５０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋４０℃で実施する。これらの反応は、常圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。一般的に、これらの反応は大気圧で実施する。
【００３６】
ＲＢが水素ではない本発明による式（Ｉ）の化合物は、反応順序（Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）→（Ｉ−Ｃ）と同様に、上記の式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｖ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物の１つを、不活性溶媒中で、式（ＶＩ）
【化１６】
2010534695.tif 000017
（式中、ｎは、上記の意味を有し、
そして、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一であるかまたは異なり、各々上記のＲ５およびＲ６の意味を有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
の化合物と、（ＶＩ）のカルボキシル基を活性化してカップリングし、続いて、必要に応じて、存在する保護基を除去することにより、製造できる。
【００３７】
化合物（ＶＩ）とのカップリング反応（アミド形成）のために、反応（Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）について上記した溶媒および活性化剤などの反応パラメーターを、同様に適用する。化合物（ＶＩ）との反応は、好ましくは、＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で実施する。
【００３８】
式（Ｉ）中のＲＡおよびＲＢが同一の基を示すならば、対応する本発明による化合物は、化合物（Ａ）をワンポット反応で過剰の化合物（ＶＩ）と反応させることにより製造することもできる。
【００３９】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献中の常套の方法により製造できる。従って、例えば、Ｌ１が−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＶ）の化合物は、カルボン酸の鎖延長のための既知の方法、例えば、アルント・アイステルト（Arndt-Eistert）反応 [Eistert et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron Lett. 42, 7099-7102 (2001)]、メルドラム酸（Meldrum's acid）による誘導体化 [Smrcina, Tetrahedron 53, 12 867-12 874 (1997) 参照]、または、Ｎ−ヒドロキシ−２−チオピリドンとの反応［Barton et al., Tetrahedron Lett. 32, 3309-3312 (1991) 参照］により、各場合でＬ１が結合である式（ＩＶ）の化合物から出発して、入手できる。
【００４０】
化合物（Ａ）、即ち、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルの製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６として記載されている。
【００４１】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１７】
2010534695.tif 000018
【００４２】
スキーム２
【化１８】
2010534695.tif 000019
【００４３】
スキーム３
【化１９】
2010534695.tif 000020
【００４４】
本発明による化合物およびそれらの塩は、有効成分化合物（Ａ）の有用なプロドラッグである。一方では、それらは、様々なｐＨ値で良好な安定性を示し、他方では、それらは、生理的ｐＨおよび特にインビボで、有効成分化合物（Ａ）への効率的な変換を示す。本発明による化合物は、さらに、水性または他の生理的に耐容される媒体中での改善された溶解性を有し、それらを特に静脈内投与での治療的使用に適するものにしている。加えて、経口投与後の懸濁液からのバイオアベイラビリティーは、親の物質（Ａ）と比較して改善されている。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種もしくはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、そして特に、心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置、並びに、心臓の病変後の心臓の保護、および、代謝障害に適する。
【００４６】
心血管系の障害または心血管障害は、本発明に関して、例えば、以下の障害を意味する：高血圧症（高血圧）、末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋の不全、プリンスメタル型狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、頻拍症、心房頻拍、不整脈、心房および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動。
【００４７】
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、この疾患の特異的または関連のタイプ、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
【００４８】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋の領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。
【００４９】
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、プライマリー（primary）経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、血栓症後のＰＴＣＡ、レスキュー（rescue）ＰＴＣＡ、心臓移植および心臓切開手術に関する心臓の保護に、また、移植、バイパス術、カテーテル検査および他の外科手術的方法に関する器官の保護に、特に適する。
【００５０】
本発明による化合物を使用できるさらなる適応症の領域は、例えば、急性腎不全、不安定膀胱、尿失禁、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖領域の障害の予防および／または処置であるが、炎症性皮膚疾患および関節炎、特にリウマチ性関節炎などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中後の症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、ハンチントン舞踏病、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛症状および片頭痛、肝線維症および肝硬変の、癌の、並びに、癌治療に関連する悪心および嘔吐の予防および／または処置、並びに、創傷の治癒でもある。
【００５１】
さらなる適応症の領域は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎）、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器障害の予防および／または処置である。
【００５２】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害などの代謝障害、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症）などの代謝障害、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【００５３】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００５４】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。
【００５５】
例として、そして好ましく言及し得る適する組み合わせの有効成分は、脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる物質、血流を促進し、かつ／または、抗血栓効果を有する物質、抗不整脈剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、抗炎症剤（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、並びに、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【００５６】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分、抗不整脈剤、および／または、抗血栓効果を有する物質との組合せに関する。
【００５７】
好ましくは、本発明による化合物を、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を変更する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬＰＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【００５８】
・Rote Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
・血圧を下げる有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
【００５９】
・抗血栓効果を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・抗不整脈剤、特に、上室性不整脈および頻脈症の処置用のもの；
・虚血および再灌流障害の予防および処置用の物質；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性の変力性活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロストおよびシカプロスト；
【００６０】
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・鎮痛剤；および／または
・悪心および嘔吐の予防および処置用の物質。
【００６１】
脂質代謝を変更する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００７７】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で活性な低血糖有効成分を意味する。これに関して、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンまたはビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００８５】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力活性を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、投与される。
【００９８】
抗血栓効果を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０５】
抗不整脈剤は、好ましくは、クラスＩａ抗不整脈剤（例えば、キニジン）、クラスＩｃ抗不整脈剤（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩ抗不整脈剤（例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール、オクスプレノロールおよび他のベータ受容体遮断薬）、クラスＩＩＩ抗不整脈剤（例えば、ソタロール、アミオダロン）およびクラスＩＶ抗不整脈剤（例えば、ジゴキシン、および、ベラパミル、ジルチアゼムおよび他のカルシウムアンタゴニスト）の群からの物質を意味する。
【０１０６】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤および抗不整脈剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１０７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１０８】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０９】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含有する投与形であり、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤などである。
【０１１０】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１１１】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１１２】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１１３】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになり、経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１４】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【０１１５】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１１６】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
2010534695.tif 000021
【０１１７】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１９】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Abimed/Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelength Monitor；カラム：Gromsil C18, 10 nm, 250 mm x 30 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋９９％トリフルオロ酢酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ；グラジエント：０.０分２％Ｂ→１０分２％Ｂ→５０分９０％Ｂ；流速：２０ｍｌ／分；体積：６２８ｍｌのＡおよび３７２ｍｌのＢ。
【０１２２】
方法６ａ（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel Nr. 762002；溶離剤Ａ：水／０.０１％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.０１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０分０％Ｂ→２０分２０％Ｂ→４０分２０％Ｂ→６０分３０％Ｂ→８０分３０％Ｂ→９０分１００％Ｂ→１３２分１００％Ｂ；流速：５ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法６ｂ（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel Nr. 762002；溶離剤Ａ：水１ｌ／９９％トリフルオロ酢酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ／９９％トリフルオロ酢酸１ｍｌ；グラジエント：０分３０％Ｂ→２０分５０％Ｂ→４０分８０％Ｂ→６０分１００％Ｂ；流速：５ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法７（分析ＨＰＬＣ）：
カラム：XTerra 3.9 x 150 WAT 186000478；溶離剤Ａ：水２.５ｌ中の７０％過塩素酸１０ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０.０分２０％Ｂ→１分２０％Ｂ→４分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；温度：室温；流速：１ｍｌ／分。
【０１２５】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２６】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２７】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２８】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１３０】
例示的実施態様：
実施例１
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルジヒドロゲンホスフェート
【化２０】
2010534695.tif 000022
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６］５.３５ｇ（１０.２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解する。トリエチルアミン２.１５ｍｌ（１５.４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化ホスホリル１.４４ｍｌ（１５.４３ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水５００ｍｌに注ぐ。次いで、溶液を還流下で１時間加熱し、その時間中に、沈殿が形成される。冷却後、この沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、ＤＭＦに溶解する。水と酢酸エチルの混合物をこの溶液に添加し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加する。相を分離する。水相を５Ｎ塩酸で酸性化する。乳濁した沈殿が形成される。この乳濁した懸濁液を還流に加熱する。次いで、室温で沈殿を吸引濾過する。残渣を水で２回洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物５.７０ｇ（理論値の９２％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.13-4.28 (m, 4H), 4.64 (br. s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１３１】
実施例２
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルジヒドロゲンホスフェート二カリウム塩
【化２１】
2010534695.tif 000023
実施例１の２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルジヒドロゲンホスフェート１.００ｇ（１.５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌに溶解する。水１０ｍｌを添加すると、溶液が濁る。次いで、酢酸カリウム０.４６ｇ（４.７１ｍｍｏｌ）を添加すると、溶液は再度透き通る。次いで、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮する（溶媒約５ｍｌを留去する）。沈殿が形成され、これを濾過し、酢酸エチルで３回洗浄し、乾燥させる。沈殿をＴＨＦ１５ｍｌおよび水３ｍｌに溶解する。トルエン１５ｍｌを添加する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで再度除去する。全部で３回、トルエンを残渣に添加し、溶液を各場合で再度濃縮する。得られる結晶を、五酸化リンで、減圧下で終夜乾燥させる。これにより、所望の生成物０.９８ｇ（理論値の９２％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89-3.98 (m, 2H), 4.12-4.17 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.88-7.97 (m, 3H), 8.10 (br. s, 2H).
【０１３２】
実施例３
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルジヒドロゲンホスフェートカルシウム塩
【化２２】
2010534695.tif 000024
実施例１の２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルジヒドロゲンホスフェート６０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに溶解する。水５ｍｌ、次いで、酢酸カルシウム二水和物２７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液のｐＨは５.６である。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を廃棄する。ロータリーエバポレーターで、水相を約３ｍｌの体積に濃縮する。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、水で１回洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物２９ｍｇ（理論値の４８％）を無色粉末として得る。
【０１３３】
実施例４
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルジヒドロゲンホスフェート二ナトリウム塩
【化２３】
2010534695.tif 000025
実施例１の２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルジヒドロゲンホスフェート６０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに溶解する。水５ｍｌ、次いで酢酸ナトリウム２３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液のｐＨは５.６である。次いで溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を廃棄する。ロータリーエバポレーターで、水相を約３ｍｌの体積に濃縮する。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、水で１回洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物３１ｍｇ（理論値の５１％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98-4.23 (m, 4H), 4.54-4.65 (br. s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.83-7.95 (m, 3H), 8.06 (br. s, 2H).
【０１３４】
実施例５
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルグリシネート
【化２４】
2010534695.tif 000026
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.２５０ｇ（０.４８１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン０.０９３ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１１１ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００６ｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌおよびＤＭＦ２.５ｍｌ中で合わせ、次いで室温で２時間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０１３５】
残渣をジクロロメタン５ｍｌに取り、トリフルオロ酢酸１ｍｌを添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物から結晶化する。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。次いで、固体を酢酸エチルに取り、半飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に添加する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これにより、所望の生成物２２０ｍｇ（理論値の７９％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (br. s, 2H), 4.26-4.30 (m, 2H), 4.47-4.51 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１３６】
実施例６
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルグリシネート二塩酸塩
【化２５】
2010534695.tif 000027
実施例５の２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルグリシネート５.５７ｇ（９.６４ｍｍｏｌ）を、２−プロパノールに部分的に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液５ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を添加する。沈殿した結晶を吸引濾過し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物５.８３ｇ（理論値の９３％）を無色結晶として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (br. s, 2H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.52-4.58 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (br. s, 2H), 8.48 (br. s, 2H).
【０１３７】
実施例７
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ノルロイシネート
【化２６】
2010534695.tif 000028
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.１００ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ノルロイシン０.０４９ｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.０４４ｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００２ｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０１３８】
残渣をメタノール５ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを添加し、溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を、半飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に添加する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲル１５ｇのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル３：１→ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール３０：１０：２）。これにより、所望の生成物５４ｍｇ（理論値の４４％）をベージュ色粉末として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (t, 3H), 1.15-1.31 (m, 4H), 1.38-1.58 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 2H), 4.33-4.48 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１３９】
実施例８
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−プロリネートビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化２７】
2010534695.tif 000029
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３,５−ピリジンジカルボニトリル１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン４５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌおよびジクロロメタン４ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に添加する。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０１４０】
残渣をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで濃縮する。先ず、残渣をジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物から結晶化し、得られる結晶をジエチルエーテルで洗浄する。次いで、ＴＨＦとジクロロメタンの混合物から生成物を再結晶し、結晶をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物３５ｍｇ（理論値の２２％）を無色結晶として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z = 617 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85-1.95 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.02-8.30 (br. s, 2H), 9.07-9.32 (br. s, 2H). 
【０１４１】
実施例９
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−プロリネート塩酸塩
【化２８】
2010534695.tif 000030
実施例８の２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−プロリネートビス（トリフルオロアセテート）１００ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液０.０６ｍｌ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加する。沈殿した結晶を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより、所望の生成物６０ｍｇ（理論値の７３％）を無色結晶として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z = 617 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85-2.04 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, 1H), 3.14-3.30 (m, 2H), 4.32-4.65 (m, 8H), 7.14 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (br. s, 2H), 8.93 (br. s, 1H), 9.78 (br. s, 1H).
【０１４２】
実施例１０
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−プロリネートｐ−トルエンスルホン酸塩
【化２９】
2010534695.tif 000031
実施例８の２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−プロリネートビス（トリフルオロアセテート）６０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとＴＨＦの混合物に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸２４ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加する。形成された沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、所望の生成物４２ｍｇ（理論値の７５％）を無色固体として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.09 分; MS (ESIpos): m/z = 617 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85-2.04 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.16-3.30 (m, 2H), 4.32-4.63 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 7.08-7.14 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (br. s, 2H), 8.88 (br. s, 1H), 9.40 (br. s, 1H). 
【０１４３】
実施例１１
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−セリネート塩酸塩
【化３０】
2010534695.tif 000032
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.２５０ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−セリン０.１３８ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１１１ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００６ｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌおよびＤＭＦ２.５ｍｌ中で合わせ、室温で２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０１４４】
残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを添加し、溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。５Ｎ塩酸を生成物画分に添加し、混合物を濃縮する。残渣をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中の２Ｎ塩化水素溶液を添加し、混合物を再度濃縮する。この操作をもう一度繰り返す。これにより、所望の生成物１４１ｍｇ（理論値の４４％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77-3.89 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 2H), 4.48-4.61 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.15 (br. s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.12 (br. s, 2H), 8.50 (s, 3H).
【０１４５】
実施例１２
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−グルタミネート塩酸塩
【化３１】
2010534695.tif 000033
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.２５０ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸０.１６０ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１１１ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００６ｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌおよびＤＭＦ２.５ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０１４６】
残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを添加し、溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。５Ｎ塩酸を生成物画分に添加し、混合物を濃縮する。残渣をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中の２Ｎ塩化水素溶液を添加し、混合物を再度濃縮する。この操作をもう一度繰り返す。これにより、所望の生成物２３３ｍｇ（理論値の６９％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.90 分; MS (ESIpos): m/z = 663 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04-2.10 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.78 (br. s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H), 8.60 (br. s, 2H).
【０１４７】
実施例１３
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−スレオニネート塩酸塩
【化３２】
2010534695.tif 000034
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.２５０ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニン０.１４６ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１１１ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００６ｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌおよびＤＭＦ２.５ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。次いで、さらに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.０５６ｇ（０.２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００３ｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をもう一度室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０１４８】
残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを添加し、溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＴＨＦに溶解する。溶液を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。５Ｎ塩酸を生成物画分に添加し、混合物を濃縮する。残渣をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中の２Ｎ塩化水素溶液を添加し、混合物を再度濃縮する。この操作をもう一度繰り返す。これにより、所望の生成物４４ｍｇ（理論値の１４％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 621 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.12-4.58 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H), 8.34 (br. s, 2H).
【０１４９】
実施例１４
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジネート二塩酸塩
【化３３】
2010534695.tif 000035
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.２５０ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）、Ｎα,Ｎβ−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジン０.１８３ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１１１ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００６ｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌおよびＤＭＦ２.５ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０１５０】
残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを添加し、溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＴＨＦに溶解する。次いで、反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。次いで、沈殿をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１→ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１００：２０：２）。生成物画分をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中の２Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物２３５ｍｇ（理論値の６８％）を無色結晶として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 648 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36-1.60 (m, 4H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 4.02-4.62 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H), 8.55-8.65 (m, 2H).
【０１５１】
実施例１５
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル（Ｎ,Ｎ−ジメチル）グリシネート
【化３４】
2010534695.tif 000036
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.１００ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン０.０２２ｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.０４４ｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００２ｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル３：１→ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール３０：１０：１）。これにより、所望の生成物８２ｍｇ（理論値の７０％）を、無色泡状物として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.87 分; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１５２】
実施例１６
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−フェニルアラニネート塩酸塩
【化３５】
2010534695.tif 000037
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.２５０ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン０.１４０ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１１１ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.００６ｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌおよびＤＭＦ２.５ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０１５３】
残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌを添加し、溶液を室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物から残渣を結晶化する。固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＤＭＦに溶解する。次いで、この溶液を半飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物から残渣を結晶化する。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。次いで、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル５：１→ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール１００：２０：２）。生成物画分をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中の２Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物１３２ｍｇ（理論値の３８％）を無色結晶として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z = 667 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (br. s, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.61 (t, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 4.32-4.48 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 7H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１５４】
実施例１７
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−フェニルアラニネートｐ−トルエンスルホン酸塩
【化３６】
2010534695.tif 000038
実施例１６の２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−フェニルアラニネート塩酸塩１００ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸２６ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を吸引濾過する。これにより、所望の生成物１２０ｍｇ（理論値の９５％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z = 667 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.58 (br. s, 4H), 4.14-4.26 (m, 2H), 4.36-4.54 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.22 (s, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H), 8.42 (br. s, 2H).
【０１５５】
実施例１８
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−フェニルアラニネートメタンスルホン酸塩
【化３７】
2010534695.tif 000039
実施例１６の２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−フェニルアラニネート塩酸塩１００ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに溶解する。メタンスルホン酸１４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物１０４ｍｇ（理論値の９１％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z = 667 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.72 (br. s, 4H), 4.15-4.27 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.21 (s, 5H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H), 8.42 (br. s, 2H).
【０１５６】
実施例１９
４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−４−オキソ酪酸塩酸塩
工程ａ）：
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルｔｅｒｔ−ブチルスクシネート
【化３８】
2010534695.tif 000040
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル２.５０ｇ（４.８１ｍｍｏｌ）、モノ−ｔｅｒｔ−ブチルスクシネート０.９２ｇ（５.２９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.１１ｇ（５.７７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０５９ｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌおよびＤＭＦ２５ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物２.７６ｇ（理論値の８５％）を無色結晶として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.06 分; MS (ESIpos): m/z = 676 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 2.44-2.55 (m, 4H), 4.25-4.28 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１５７】
工程ｂ）：
４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−４−オキソ酪酸塩酸塩
【化３９】
2010534695.tif 000041
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルｔｅｒｔ−ブチルスクシネート８４５ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸５ｍｌを、ジクロロメタン５０ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエンを２回添加し、混合物を再度濃縮する。残渣をジクロロメタンから結晶化させる。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタンとＴＨＦの混合物に溶解する。ジエチルエーテル中の２Ｎ塩化水素溶液５ｍｌを添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の生成物７２５ｍｇ（理論値の８８％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.75 分; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45-2.58 (m, 4H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１５８】
実施例２０
４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−４−オキソ酪酸カリウム塩
【化４０】
2010534695.tif 000042
実施例１９の４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−４−オキソ酪酸５００ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌに溶解する。水５ｍｌおよび水酸化カリウム４５ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、残っている溶液を凍結乾燥する。これにより、所望の生成物５３２ｍｇ（理論値の１００％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１５９】
実施例２１
４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−４−オキソ酪酸ナトリウム塩
【化４１】
2010534695.tif 000043
実施例１９の４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−４−オキソ酪酸５００ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌに溶解する。水５ｍｌおよび水酸化ナトリウム３２ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、残っている溶液を凍結乾燥する。これにより、所望の生成物５２０ｍｇ（理論値の１００％）を無色粉末として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 4.24-4.34 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13 (br. s, 2H).
【０１６０】
実施例２２
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネート二塩酸塩
【化４２】
2010534695.tif 000044
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、Ｎα,Ｎβ−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−オルニチン１.９２ｇ（５.７７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.１１７ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌおよびＤＭＦ２５ｍｌ中で合わせ、室温で１時間撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、５％濃度クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に抽出する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.６ｇ（理論値の９９％）が残る。
【０１６１】
残渣をジクロロメタン３０ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸２０ｍｌに取り、溶液を室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をもう２回アセトニトリルから濃縮する。次いで、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液を、残っている残渣に添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。次いで、沈殿をメタノール２５ｍｌから再結晶する。これにより、所望の生成物７４４ｍｇ（理論値の５５％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 12): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 634 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.6-2.0 (m, 4H), 2.8 (t, 2H), 4.1 (t, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.0 (br. s, 2H), 8.55-8.65 (m, 2H).
【０１６２】
実施例２３
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−バリネート二塩酸塩
【化４３】
2010534695.tif 000045
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン０.４６０ｇ（２.１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２３ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル（グラジエント１０：１→７：１→５：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.８５ｇ（理論値の６２％）が残る。
【０１６３】
残渣をジクロロメタン５ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸５ｍｌに取り、溶液を室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をもう２回トルエンで濃縮する。残っている残渣をアセトニトリルに取り、１Ｎ塩酸５ｍｌを添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。これにより、表題化合物６７３ｍｇ（理論値の８２％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.3 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+.
【０１６４】
実施例２４
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル（２Ｓ）−２,４−ジアミノブタノエート二塩酸塩
【化４４】
2010534695.tif 000046
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、Ｎα,Ｎｙ−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−ジアミノ酪酸０.６７ｇ（２.１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２３ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌおよびＤＭＦ６ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液およびジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル（グラジエント１０：１→６：１→３：１）を使用して精製する。次いで、カラムをジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（１５０：５０：５）で溶出する。適当な画分を濃縮し、残っている残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）によりさらに精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.５４２ｇ（理論値の３３％）が残る。
【０１６５】
残渣をジクロロメタン３ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸３ｍｌに取り、溶液を室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をもう一度ジクロロメタンで濃縮する。次いで、残っている残渣を酢酸エチル１５０ｍｌに取り、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液を添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで乾燥させる。次いで、混合物を水から凍結乾燥する。これにより、表題化合物４１５ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 12): Rt = 1.4 分; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+.
【０１６６】
実施例２５
２−（４−｛２−［（４−アミノブタノイル）アミノ］−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル４−アミノブタノエート二塩酸塩
【化４５】
2010534695.tif 000047
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１.５ｇ（２.８８ｍｍｏｌ）、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酪酸１.４１ｇ（６.９２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.３ｇ（６.９２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.８４６ｇ（６.９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン９０ｍｌ中で合わせ、還流下で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル（グラジエント１０：１→７：１→５：１→３：１→２：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を除去する。残っている残渣をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルと石油エーテルの混合物を使用して再沈殿させる。高真空下で乾燥させた後、保護中間体１３６０ｍｇ（理論値の５３％）が残る。
【０１６７】
残渣をジクロロメタン１０ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸５ｍｌに取り、溶液を室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をもう２回トルエンで濃縮する。次いで、残っている残渣をジクロロメタン１５ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌおよびメタノール５ｍｌに取り、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液を添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥させる。次いで、混合物を水から凍結乾燥する。これにより、表題化合物１１７０ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.7 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 1.1 分; MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)+.
【０１６８】
実施例２６
２−｛４−［２−（ベータ−アラニルアミノ）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニネート二塩酸塩
【化４６】
2010534695.tif 000048
実施例２５と同様に、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン０.８ｇ（４.２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。
収率：２工程にわたる理論値の６１％
HPLC (方法 7): Rt = 4.7 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z = 662 (M+H)+.
【０１６９】
実施例２７
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタンアミニウム４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）４−オキソブタノエート
【化４７】
2010534695.tif 000049
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルｔｅｒｔ−ブチルスクシネート（実施例１９、工程ａ）８４５０ｍｇ（１２.５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸５０ｍｌを、ジクロロメタン５００ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエンを２回添加し、混合物を再度濃縮する。残渣をジクロロメタンから結晶化させる。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
得られるカルボン酸のアリコート３３８０ｍｇ（５.４５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール３６０ｍｌに取り、ジエタノールアミン５７３ｍｇ（５.４５ｍｍｏｌ）および水６０ｍｌを添加する。イソプロパノールを減圧下で蒸発させ、次いで、水性溶液を凍結乾燥する。かくして、表題化合物３８５０ｍｇを得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 3.99 分; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+.
【０１７０】
実施例２８
２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）４−オキソブタノエート
【化４８】
2010534695.tif 000050
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルｔｅｒｔ−ブチルスクシネート（実施例１９、工程ａ）８４５０ｍｇ（１２.５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸５０ｍｌを、ジクロロメタン５００ｍｌ中で合わせ、室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエンを２回添加し、混合物を再度濃縮する。残渣をジクロロメタンから結晶化させる。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
得られるカルボン酸のアリコート３７５ｍｇ（０.６０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１３ｍｌに取り、コリン水溶液１３.２ｍｌ（０.６０５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で短時間撹拌した後、溶液を凍結乾燥する。これにより、表題化合物４３７ｍｇ（定量的）を得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 3.82 分; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+.
【０１７１】
実施例２９
２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム３−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）３−オキソプロパノエート
【化４９】
2010534695.tif 000051
工程ａ）：
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、モノ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート０.３８９ｇ（２.１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２３ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液およびジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、石油エーテルで再沈殿させ、吸引濾過し、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル（グラジエント１０：１→７：１→５：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.９１６ｇ（理論値の７２％）が残る。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 662 (M+H)+.
【０１７２】
工程ｂ）：
工程ａ）からの中間体９１６ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに取り、トリフルオロ酢酸５ｍｌを滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエンを２回添加し、混合物を再度濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、イソプロパノールを添加する。沈殿した結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。これにより、遊離酸５４３ｍｇ（理論値の６５％）を無色粉末として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.7 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 2.89 分; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+.
【０１７３】
工程ｃ）：
工程ｂ）のカルボン酸１００ｍｇ（０.１６５ｍｍｏｌ）のアリコートを、ジオキサン３.５ｍｌに取り、コリン水溶液３.６ｍｌ（０.１６５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で短時間撹拌した後、溶液を凍結乾燥する。これにより、表題化合物１１６ｍｇ（定量的）を得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 3.79 分; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+.
【０１７４】
実施例３０
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタンアミニウム３−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−３−オキソプロパノエート
【化５０】
2010534695.tif 000052
実施例２９、工程ｂ）のカルボン酸のアリコート１００ｍｇ（０.１６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３.５ｍｌに取り、ジエタノールアミン水溶液２ｍｌ（０.１６５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で短時間撹拌した後、溶液を凍結乾燥する。これにより、表題化合物１１８ｍｇ（定量的）を得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 3.79 分; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+.
【０１７５】
実施例３１
２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム（２Ｚ）−４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−４−オキソブト−２−エノエート
【化５１】
2010534695.tif 000053
工程ａ）：
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル３ｇ（５.７７ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸３.３９ｇ（３４.６ｍｍｏｌ）を、ピリジン２００ｍｌ中で合わせ、混合物を１１０℃で６時間撹拌する。次いで、さらに１.７ｇの無水マレイン酸を添加し、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、高真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノールに取り、先ず、シリカゲルを充填したフリットを通す。濾過ケーキをジクロロメタン／メタノール（１：１）１.５ｌで洗浄し、次いで、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相トルエン／エタノール（２：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。次いで、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、移動相トルエン／エタノール（７：１）を使用して、もう一度精製する。もう一度、生成物画分を合わせ、濃縮する。高真空下で乾燥させた後、所望のマレイン酸セミエステル１０１８ｍｇ（理論値の２９％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.83 分;
LC-MS (方法 8): Rt = 3.88 分; MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+.
【０１７６】
工程ｂ）：
工程ａ）の化合物のアリコート２９ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１５ｍｌに取り、０.１Ｍコリン水溶液４６９μｌ（０.０４７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で短時間撹拌した後、溶液を凍結乾燥する。これにより、表題化合物２７ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.02 分; MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+.
【０１７７】
実施例３２
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタンアミニウム（２Ｚ）−４−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−４−オキソブト−２−エノエート
【化５２】
2010534695.tif 000054
実施例３１、工程ａ）の化合物のアリコート２９ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１５ｍｌに取り、ジエタノールアミン水溶液４６９μｌ（０.０４７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で短時間撹拌した後、溶液を凍結乾燥する。これにより、表題化合物３１ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.09 分; MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+.
【０１７８】
実施例３３
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ヒスチジネート二塩酸塩
【化５３】
2010534695.tif 000055
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.５ｇ（０.９６１ｍｍｏｌ）、Ｎ,１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン１.０２５ｇ（２.８８４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.２４ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０５９ｇ（０.４８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌおよびＤＭＦ２５ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。次いで、さらに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１２ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン０.０１ｇを添加し、室温での撹拌を１６時間継続する。次いで、反応混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、５％濃度クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に抽出する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相トルエン／エタノール（６：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体６５３ｍｇ（理論値の７９％）が残る。
【０１７９】
この中間体をジクロロメタン２５ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸２０ｍｌに取り、溶液を室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、もう２回残渣をアセトニトリルで蒸発させる。次いで、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液を、残っている残渣に添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物５５６ｍｇ（定量的）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.8 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.63 分; MS (ESIpos): m/z = 654 (M+H)+.
【０１８０】
実施例３４
２−（４−｛２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−６−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］ピリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルＮ,Ｎ−ジメチルグリシネート
【化５４】
2010534695.tif 000056
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩４３６ｍｇ（４.２３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８８５ｍｇ（４.６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン５６４ｍｇ（４.６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌ中で合わせ、還流下で終夜加熱する。次いで、さらにＮ,Ｎ−ジメチルグリシン２１８ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４４２ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２８２ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう一度還流下で終夜加熱する。次いで、反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相として、先ずジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を、次いでジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（１５０：５０：１０）を使用して、残渣を精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。次いで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相トルエン／酢酸エチル（２：１）を使用して、残渣をさらに精製する。もう一度、生成物画分を合わせ、濃縮する。残渣を高真空下で乾燥させた後、表題化合物１.０４ｇ（理論値の７８％）を無色泡状物として得る。
LC-MS (方法 12): Rt = 1.3 分; MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)+.
【０１８１】
実施例３５
２−（４−｛２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−６−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］ピリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルＮ,Ｎ−ジメチルグリシネート二塩酸塩
【化５５】
2010534695.tif 000057
実施例３４の化合物２５０ｍｇ（０.３６２ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸１０ｍｌに懸濁し、アセトニトリル２ｍｌを添加する。短時間撹拌した後、澄んだ溶液が形成され、次いでそれを凍結乾燥する。これにより、表題化合物２７５ｍｇ（理論値の９９％）を無色泡状物として得る。
LC-MS (方法 12): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)+.
【０１８２】
実施例３６
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−５−オキソペンタン酸二塩酸塩
【化５６】
2010534695.tif 000058
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル３.１１７ｇ（６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタノエート２.０ｇ（６.５９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.３８ｇ（７.１９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０７３ｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８０ｍｌおよびＤＭＦ２０ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。石油エーテルを使用して、残渣をジクロロメタンから沈殿させる。沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。保護中間体４.４４ｇ（理論値の９２％）が残る。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.38 分; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+.
【０１８３】
得られる中間体２５０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の飽和塩化水素溶液８ｍｌに取り、室温で６０時間静置する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物２０５ｍｇ（理論値の９６％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.2 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 649 (M+H)+.
【０１８４】
実施例３７
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−６−｛［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−バリネートビストリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2010534695.tif 000059
工程ａ）：
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン０.４６０ｇ（２.１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２３ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。澄んだ溶液が形成される。次いで、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル（グラジエント１０：１→７：１→５：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.８５ｇ（理論値の６２％）が残る。
【０１８５】
工程ｂ）：
工程ａ）の中間体２００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）酪酸塩酸塩９３ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１６０ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１３６ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌ中で合わせ、還流下で２０分間加熱する。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法６ｂ）により精製する。適当な画分を合わせ、ジオキサンから凍結乾燥する。高真空下で乾燥させた後、保護されたビスアシル化合物９５ｍｇ（理論値の４１％）を無色泡状物として得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.3 分; MS (ESIpos): m/z = 832 (M+H)+.
【０１８６】
工程ｃ）：
工程ｂ）の中間体５０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸５ｍｌに取り、室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮する。残渣を水に取り、凍結乾燥する。これにより、表題化合物５１ｍｇ（理論値の８９％）を無色泡状物として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 12): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z = 732 (M+H)+.
【０１８７】
実施例３８
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アルギニネート三塩酸塩
【化５８】
2010534695.tif 000060
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.１５０ｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）、Ｎ５−［Ｎ,Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバミドイル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.４１１ｇ（０.８６５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.０８３ｇ（０.４３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０１８ｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＤＭＦ３０ｍｌ中で合わせ、室温で３日間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、５％濃度クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に抽出する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル（４：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体９３ｍｇ（理論値の３３％）が残る。
【０１８８】
得られる中間体をジクロロメタン４ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸２ｍｌに取り、溶液を室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をもう２回アセトニトリルで蒸発させる。次いで、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液を、残っている残渣に添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物５１ｍｇ（理論値の６８％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.8 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 676 (M+H)+.
【０１８９】
実施例３９
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＤ−オルニチネート二塩酸塩
【化５９】
2010534695.tif 000061
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル７８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、Ｎα,Ｎβ−ジ−Ｂｏｃ−Ｄ−オルニチン１５０ｍｇ（０.４５１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３７.５ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン９ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌおよびＤＭＦ１５ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。次いで、さらにＮα,Ｎβ−ジ−Ｂｏｃ−Ｄ−オルニチン１５ｍｇ（０.０４５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０ｍｇを添加し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、５％濃度クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に抽出する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／メタノール／１７％濃度水性アンモニア（１５：０.５：０.０５）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させ、保護中間体４３ｍｇ（理論値の３４％）が残る。
【０１９０】
得られる中間体４０ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸１ｍｌに取り、溶液を室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をもう２回アセトニトリルで蒸発させる。次いで、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液を、残っている残渣に添加する。形成される沈殿を、上清をデカンタすることにより分離し、水に取り、わずかに濃縮し、次いで凍結乾燥する。これにより、表題化合物３２ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.8 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 634 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.6-2.0 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.0 (br. s, 2H), 8.55-8.65 (m, 2H).
【０１９１】
実施例４０
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−３−アミノＬ−アラニネート二塩酸塩
【化６０】
2010534695.tif 000062
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル７１ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニンジシクロヘキシルアミン塩２００ｍｇ（０.４１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４０ｍｇ（０.２０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン８.４ｍｇ（０.０６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌおよびＤＭＦ１５ｍｌ中で合わせ、室温で終夜撹拌する。次いで、さらに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２０ｍｇ（０.１０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、５％濃度クエン酸、重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に抽出する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を使用して精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体３９ｍｇ（理論値の３５％）が残る。
【０１９２】
得られる中間体をジクロロメタン５ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸１ｍｌに取り、溶液を室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、もう２回残渣をアセトニトリルで蒸発させる。次いで、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液を、残っている残渣に添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物２６ｍｇ（理論値の７９％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.8 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+.
【０１９３】
Ｂ. 溶解性、安定性および遊離挙動の測定
ａ）溶解性の決定：
試験物質を、水または希塩酸（ｐＨ４）［実施例１−２１］または５％濃度デキストロース水溶液［実施例２２−４０］に懸濁する。この懸濁液を室温で２４時間振盪する。２２４０００ｇで３０分間の超遠心の後、上清をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。
【０１９４】
酸用のＨＰＬＣの方法：
DAD (G1315A)、quat. ポンプ (G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A) を備えた Agilent 1100; カラム: Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 50 mm x 2 mm；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１９５】
塩基用のＨＰＬＣの方法：
DAD (G1315A)、quat. ポンプ (G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A) を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 μm, 60 mm x 2.1 mm；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１９６】
希塩酸（ｐＨ４）中での代表的な例示的実施態様の溶解性を、表１に示す：
表１
【表２】
2010534695.tif 000063
【０１９７】
５％濃度デキストロース水溶液中での代表的な例示的実施態様の溶解性を、表２に示す：
表２
【表３】
2010534695.tif 000064
【０１９８】
これらの溶液中で例示的化合物の分解は観察されない。
基礎となる活性物質［化合物（Ａ）］の希塩酸（ｐＨ４）中での溶解性は、この試験で、＜１ｍｇ／ｌであると測定され、５％濃度デキストロース水溶液中でのそれは、＜０.１ｍｇ／ｌであると測定される。
【０１９９】
ｂ）様々なｐＨ値のバッファー中での安定性：
試験物質０.３ｍｇを、２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、アセトニトリルまたはアセトニトリル／ＤＭＳＯ（９：１）０.５ｍｌを添加する。物質を、サンプル容器を超音波浴に約１０秒間置くことにより溶解させる。次いで、各バッファー溶液０.５ｍｌを添加し、サンプルを再度超音波浴で処理する。
【０２００】
用いる（バッファー）溶液：
ｐＨ４：Millipore 水１ｌを、１Ｎ塩酸でｐＨ４.０に調節する；
ｐＨ５：クエン酸０.０９６ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム０.２ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ７.４：塩化ナトリウム９０.０ｇ、リン酸二水素カリウム１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液８３.３５ｇを、水で１ｌとする；次いで、この溶液をさらに Millipore 水で１：１０に希釈する。
ｐＨ８：ホウ砂０.０１３ｍｏｌおよび塩酸０.０２１ｍｏｌ、水で１ｌとする。
【０２０１】
試験溶液５μｌ分を、ＨＰＬＣにより、未変化の試験物質および産生される親物質（Ａ）の含有量について、２４時間にわたり１時間毎に、３７℃で分析する。適切なピークのパーセントの面積を定量に使用する。
【０２０２】
実施例１−２１用のＨＰＬＣ方法：
DAD (G1314A)、バイナリーポンプ (G1312A)、オートサンプラー (G1329A)、カラムオーブン (G1316A)、サーモスタット (G1330A) を備えた Agilent 1100; カラム: Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１.０分９８％Ａ、２％Ｂ；１.０−９.０分２％Ａ、９８％Ｂ；９.０−１３.０分２％Ａ、９８％Ｂ；１３.０−１３.５分９８％Ａ、２％Ｂ；１３.５−１５.０分９８％Ａ、２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０３】
実施例２２−４０用のＨＰＬＣ方法：
DAD (G1314A)、バイナリーポンプ (G1312A)、オートサンプラー (G1329A)、カラムオーブン (G1316A)、サーモスタット (G1330A) を備えた Agilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm x 4.6 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−２.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２.０−１８.０分６４％Ａ、３６％Ｂ；１８.０−２０.０分６４％Ａ、３６％Ｂ；２０.０−２１.０分１０％Ａ、９０％Ｂ；２１.０−２３.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２３.０−２６.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ。
【０２０４】
代表的な例示的実施態様について、各時点でのピーク面積（Ｆ）の出発時のピーク面積に対する比を、表３に示す：
表３
【表４】
2010534695.tif 000065
【０２０５】
この試験では、有効成分の化合物（Ａ）の増加と同時に、試験物質の含有量の減少があることが見出された。
【０２０６】
ｃ）ラットおよびヒト血漿におけるインビトロの安定性：
試験物質１ｍｇを２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、ＤＭＳＯ１.５ｍｌおよび水１ｍｌを添加する。サンプル容器を超音波浴に約１０秒間入れることにより物質を溶解させる。ラットまたはヒト血漿０.５ｍｌを３７℃でこの溶液０.５ｍｌに添加する。サンプルを振盪し、約１０μｌを最初の分析用に取り出す（時点ｔ０）。４個ないし６個のさらなるアリコートを、インキュベーション開始後２時間までの期間中に、定量用に取り出す。試験時間中、サンプルを３７℃で維持する。特徴解析および定量は、ＨＰＬＣにより行う。
【０２０７】
ＨＰＬＣの方法：
DAD (G1314A)、バイナリーポンプ (G1312A)、オートサンプラー (G1329A)、カラムオーブン (G1316A)、サーモスタット (G1330A) を備えた Agilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；８.０−１８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；１８.０−２０.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２０.０−２１.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２１.０−２２.５分９８％Ａ、２％Ｂ；２２.５−２５.０分９８％Ａ、２％Ｂ；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ。
【０２０８】
表４は、代表的な例示的実施態様について、ラット血漿とのインキュベーション後に、有効成分の化合物（Ａ）の可能性のある最大量の５０％が産生された各々の時間を示す（ｔ５０％Ａ）。評価のために、開始時点と比較した個々の時点でのピーク面積の比を各場合で使用する。
【０２０９】
表４
【表５】
2010534695.tif 000066
【０２１０】
ｄ）Wistar ラットにおけるｉ.ｖ.薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（オスの Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、Hamilton（登録商標）ガラスシリンジを使用して、溶液として尾静脈に投与する（ボーラス投与、投与期間＜１０秒）。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の期間にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質、および、必要に応じて、試験物質の既知の切断生成物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態的パラメーターを算出する。
【０２１１】
実施例１、実施例５、実施例１５および実施例２２の化合物のｉ.ｖ.投与後、これらの物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。また、有効成分（Ａ）のみが、２４時間の時点まで検出可能であった。
【０２１２】
ｅ）Wistar ラットにおける経口での薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（オスの Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、液剤として胃管栄養法により胃に投与する。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の経過にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質および、必要に応じて、試験物質の既知の切断生成物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）などの薬物動態的パラメーターを算出する。
【０２１３】
実施例５、実施例１５、実施例１９および実施例２２の化合物の経口投与後、これらの物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。また、有効成分（Ａ）のみが、２４時間の時点まで検出可能であった。
【０２１４】
ｆ）麻酔されたラットの心拍数に対する影響の測定：
体重約２５０ｇのオスの Wistar ラットを用いる。実験前夜に、動物は飼料を与えられないが、飲料水には依然として自由に接近できる。調製および調査は、トラパナール（Trapanal）（登録商標）麻酔下で実施する（１００ｍｇ／ｋｇｉ.ｐ.）。注射と点滴は、頸静脈のカテーテルを通して行い、大腿動脈のカテーテルにより血圧を記録する（トランスデューサー：Braun, Melsungen）。調製後、流体の損失を補償するために、動物を生理食塩水の継続的点滴に繋ぐ。試験物質またはプラセボ溶液を、約１時間の平衡化時間の後に、ボーラスとして静脈内投与する。平衡化の間、そして、ボーラス注射後少なくとも３０分間にわたり、デジタルの評価プログラムを利用して、心拍数および動脈圧を記録する。
【０２１５】
表５は、１００μｇ／ｋｇの有効成分（Ａ）または同等の投与量の代表的な例示的実施態様のｉ.ｖ.ボーラス後の最初の３０分間における、最大心拍数の減少を挙げる：
表５
【表６】
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【０２１６】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、例えば、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０２１７】
経口懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (キサンタンガム、FMC, Pennsylvania, USA より) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量と同等である。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２１８】
経口液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口液剤２０ｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０２１９】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液、各場合でｐＨ３−５に調節する）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を場合により濾過滅菌し、かつ／または、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に分配する。
【国際調査報告】
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