(57)【要約】本発明は、特定のピロロピリミジン誘導体、それを含む医薬組成物、およびその使用方法、例えば、増殖障害ならびにキナーゼ（ＥＧＦＲ（ＨＥＲが挙げられる）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣおよびＴＸＫなどであるが、これらに限定されない）および／またはそのそれぞれの経路の制御不全と関連している他の疾患の処置のための方法に関する。
2015524468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩＩ）
【化８９】
2015524468.tif 000141
（式中
Ｘ１はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されており；
−ＮＲ１８Ｒ１９は
【化９０】
2015524468.tif 000142
であり；
ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は非置換のメチルであるか、あるいは非置換Ｃ２〜４アルキルであるか、またはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されているＣ２〜４アルキルであり；
ｍは１または２であるか；
あるいはＲ１９とＲ９が一体となって、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換されている５員または６員のヘテロアリール環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており；Ｒ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、または該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在していない；
ただし、−ＮＲ１８Ｒ１９が
【化９１】
2015524468.tif 000143
であるとき、Ｒ６とＲ７のどちらもメトキシでないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化９２】
2015524468.tif 000144
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３が各々、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
ａは１または２であり；
環Ａは芳香環であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており；ここで、Ｒ２１は、結合価を満たすために存在していなくてもよく；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化９３】
2015524468.tif 000145
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｘ１がＯまたはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が各々、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎがゼロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−ＮＲ１８Ｒ１９が
【化９４】
2015524468.tif 000146
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０がメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１３が、ヒドロキシルまたはハロで置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素またはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＱがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＱがＣＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が水素またはフルオロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１９とＲ９が一体となって、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換されている５員または６員環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
【化９５−１】
2015524468.tif 000147
【化９５−２】
2015524468.tif 000148
【化９５−３】
2015524468.tif 000149
【化９５−４】
2015524468.tif 000150
【化９５−５】
2015524468.tif 000151
【化９５−６】
2015524468.tif 000152
およびその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される化合物。
【請求項２１】
式（ＶＩＩ）
【化９６】
2015524468.tif 000153
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０がＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素またはＣ１〜６アルキルである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
（ａ）請求項１〜２１のいずれかに記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および／または予防する方法であって、かかる処置を必要とする被験体に、有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
前記増殖障害が、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頚部がんおよび膵がんからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
被験体の増殖障害を処置および／または予防するための有効量の第２の予防剤または治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
化合物Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドまたはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２７】
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの塩酸塩またはマレイン酸塩である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記薬学的に許容され得る塩がＨＣｌ塩、マレイン酸塩、ＨＢｒ塩、ヒドロキシブタン二酸の塩またはフマル酸の塩である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記薬学的に許容され得る塩がＨＣｌ塩、マレイン酸塩、ＨＢｒ塩、ヒドロキシブタン二酸の塩またはフマル酸の塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
医薬の製造のための請求項１〜２１、２６および２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項３１】
被験体の増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および／または予防するための組合せであって、有効量の請求項１〜２１、２６および２７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、被験体の増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および／または予防するための有効量の第２の予防剤または治療剤とを含む、組合せ。
【請求項３２】
被験体の増殖障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイまたは免疫学的に関連している疾患を処置および／または予防するための方法であって、該処置および／または該予防を必要とする被験体に有効量の請求項３１に記載の組合せを投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１２年８月６日に出願された、“ＮＯＶＥＬ  ＥＧＦＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ”と題する米国仮特許出願第６１／６８０，２３１号、２０１３年４月１９日に出願された、“ＮＯＶＥＬ  ＰＹＲＲＯＬＯＰＹＲＩＭＩＤＩＮＥ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＳ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＫＩＮＡＳＥＳ”と題する米国仮特許出願第６１／８１４，１４７号、２０１３年３月１５日に出願された、“ＮＯＶＥＬ  ＥＧＦＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ”と題する米国仮特許出願第１３／８４３，５５４号、および２０１３年６月１３日に出願された、“ＮＯＶＥＬ  ＥＧＦＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ”と題する米国仮特許出願第１３／９１７，５１４号の優先権の利益を主張する。本出願は、ある特定の態様において、２０１２年１月１３日に出願された、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ”と題する米国仮特許出願第６１／５８６，７１８号、および２０１３年１月１２日に出願された、“ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＡＳ  ＡＮＴＩＣＡＮＣＥＲ  ＡＧＥＮＴＳ”と題する米国仮特許出願第１３／７４０，１８２号に関する。上記の参照した出願の内容は、その全体が、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本発明の分野は医薬用化合物、組成物および方法であり、特に、これらは、増殖障害ならびにキナーゼ（ＥＧＦＲ（ＨＥＲが挙げられる）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、およびＴＸＫなどであるが、これらに限定されない）および／またはそれぞれの経路の制御不全と関連している他の疾患の処置のための組成物および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
背景
プロテインキナーゼは、多様で重要な生物学的プロセス（細胞の成長、増殖、生存、侵入および分化、器官形成、組織の修復および再生などが挙げられる）を制御する酵素群である。プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、それにより細胞活動をモジュレートすることによってその生理学的機能を果たす。プロテインキ  ナーゼは細胞に対して重要な効果を有するので、その活性は高度に制御されている。キナーゼは、リン酸化によって（時には自己リン酸化によって）、アクチベータタンパク質もしくはインヒビタータンパク質または小分子の結合によって、または細胞内でのその基質に対する位置の制御によって活性化されるかまたは遮断される。キナーゼの活性の機能異常は、遺伝的異常または環境因子に起因し、多くの疾患と関連していることが知られている。いくつかの重度の病的状態（がんおよび慢性炎症が挙げられる）は細胞内シグナル伝達の刺激と関連しており、キナーゼはシグナル伝達事象を積極的に中継するので、その阻害により、シグナル伝達カスケードを阻害または制御するための強力な道筋がもたらされる。
【０００４】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ；ＥｒｂＢ−１；ヒトのＨＥＲ１）は、４種類の近縁受容体であるチロシンキナーゼ：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２／ｃ−ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ−３）およびＨｅｒ４（ＥｒｂＢ−４）のサブファミリーであるＥｒｂＢ受容体ファミリーの構成員である。ＥＧＦＲは、細胞外タンパク質リガンドの上皮増殖因子ファミリー（ＥＧＦ−ファミリー）の構成員に対する細胞表面受容体である。ＥＧＦＲの発現または活性に影響を及ぼす変異によってがんが生じることがあり得る。ＥＧＦＲは、ほとんどの充実性腫瘍型、すなわち、肺がん、乳がんおよび脳腫瘍において無秩序であることが報告されている。ＥＧＦＲまたはファミリー構成員の変異、増幅または誤制御は、全上皮がんの約３０％に関与していると推定されている。抗体薬物または小分子インヒビター薬物（ゲフィチニブおよびエルロチニブなど）のいずれかによるＥＧＦＲの阻害に基づいた治療アプローチが開発されてきた。非小細胞肺がんの場合、ゲフィチニブおよびエルロチニブは患者の約１０〜４０％に有益であることが示されている。しかしながら、処置期間後のゲフィチニブまたはエルロチニブに対する獲得耐性が大きな臨床問題となっている。研究により、耐性が発現される１つの主な理由はＥＧＦＲのゲートキーパーであるＴ７９０Ｍの新たな変異の存在（ｐｒｅｓｅｎｔ）によるものであることが確認されている。その後、このＴ７９０Ｍに打ち勝つことが可能なインヒビターが開発され、臨床試験で好結果を示している（ＢＩＢＷ２９９２など）。しかしながら、このようなＴ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲインヒビターは、依然として野生型ＥＧＦＲに対する相対的阻害活性を有し、これにより臨床応用が制限されている。変異を実質的に標的化して野生型タンパク質を実質的に標的化しない、より効率的な型のＥＧＦＲインヒビターのさらなる開発が必要とされている。
【０００５】
小分子医薬品の有用な標的である他のプロテインキナーゼとしては、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、Ｘ染色体上の骨髄キナーゼ（ＢＭＸ／ＥＴＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、肝細胞癌腫で発現されるチロシンキナーゼ（ＴＥＣ）、休止リンパ球キナーゼ（ＴＸＫ、ＲＬＫとしても公知である）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、およびＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）が挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
本発明は、特定のピロロピリミジン誘導体、医薬組成物、ならびに増殖障害および他の障害を処置するためのこのような化合物および組成物の使用方法に関する。
【０００７】
本開示により式（ＶＩＩＩ）
【化１】
2015524468.tif 000003
（式中
Ｘ１はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されており；
−ＮＲ１８Ｒ１９は
【化２】
2015524468.tif 000004
であり；
ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１５は非置換のメチルであるか、あるいは非置換Ｃ２〜４アルキルであるか、またはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されているＣ２〜４アルキルであり；
ｍは１または２であるか；
あるいはＲ１９とＲ９が一体となって、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換されている５員または６員のヘテロアリール環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており；Ｒ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、または該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在していない；
ただし、−ＮＲ１８Ｒ１９が
【化３】
2015524468.tif 000005
であるとき、Ｒ６とＲ７のどちらもメトキシでないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００８】
本開示により式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
【化４】
2015524468.tif 000006
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
ａは１または２であり；
環Ａは芳香環であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており；ここで、Ｒ２１は、結合価を満たすために存在していなくてもよく；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００９】
本開示により式（ＩＩ）
【化５】
2015524468.tif 000007
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１０】
本開示により式（ＩＩＩ）
【化６】
2015524468.tif 000008
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１１】
本開示により式（ＩＶ）
【化７】
2015524468.tif 000009
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】
本開示により式（Ｖ）
【化８】
2015524468.tif 000010
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１３】
本開示により式（ＶＩ）
【化９】
2015524468.tif 000011
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１４】
一部の特定の実施形態では、本開示により以下に記載のような式（ＶＩＩ）の化合物を提供する。
【００１５】
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の詳細な説明に記載または例示した種から選択される化合物である。
【００１６】
さらなる一態様において、本開示により、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物に、さらに薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含めてもよい。また、本開示により、医薬としての使用のための式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１７】
別の態様において、本開示により、増殖障害を処置および／または予防する方法であって、かかる処置を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本開示により、治療における使用のための式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。別の態様では、本開示により、増殖障害の処置における使用のための式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。別の態様において、本開示により、増殖障害の処置のための医薬の製造のための式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００１９】
別の態様において、本開示により、野生型ＥＧＦＲではなく変異型ＥＧＦＲを標的化するＥＧＦＲ阻害活性と関連している状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施形態では、変異型ＥＧＦＲがＴ７９０Ｍ変異を含むものである。本開示により、かかる疾患および医学的状態の処置のための医薬の調製における式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の使用、ならびにかかる疾患および医学的状態の処置のためのかかる化合物および塩の使用を提供する。
【００２０】
別の態様において、本開示により、細胞内の変異型ＥＧＦＲの阻害方法であって、該方法は、該細胞を有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物もしくはその塩、および／または該実施形態の少なくとも１種類の医薬組成物と接触させる工程を含み、該接触させる工程がインビトロ、エキソビボまたはインビボである、方法を提供する。一部の実施形態では、変異型ＥＧＦＲがＴ７９０Ｍ変異を含むものである。
【００２１】
別の態様において、本開示により、キナーゼ阻害活性と関連している疾患または医学的状態の処置方法であって、該方法は、かかる処置を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含み、該キナーゼが、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）からなる群より選択される、方法を提供する。本開示により、かかる疾患および医学的状態の処置のための医薬の調製における式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の使用、ならびにかかる疾患および医学的状態の処置のためのかかる化合物および塩の使用を提供する。別の態様において、本開示により、細胞内の変異型キナーゼの阻害方法であって、該方法は、該細胞を有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物もしくはその塩、および／または該実施形態の少なくとも１種類の医薬組成物と接触させる工程を含み、該接触させる工程がインビトロ、エキソビボまたはインビボである、方法を提供する。一部の実施形態では、変異型キナーゼがＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３である。
【００２２】
当業者には、式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物であること、および式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）の化合物であることが認識される。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態、特長および利点は、以下の詳細な説明から、および本発明の実施によって明らかとなる。
【００２４】
簡潔にする目的で、本明細書において挙げた刊行物（特許が挙げられる）の開示内容は参考として本明細書において援用される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、種々の濃度の化合物３で処理したＨ１９７５肺がん細胞の特定のエフェクターのＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。
【００２６】
【図２】図２は、種々の時間間隔で、化合物３で処理した腫瘍内の特定のエフェクターのイムノブロットを示す。
【００２７】
【図３】図３は、ＮＣＩ−Ｈ１９７５モデルの異なる群のマウスの体重の変化の図表を示す。
【００２８】
【図４】図４は、ＨＣＣ８２７モデルの異なる群のマウスの体重の変化の図表を示す。
【００２９】
【図５】図５は、Ａ４３１モデルの異なる群のマウスの体重の変化の図表を示す。
【００３０】
【図６】図６は、ＮＣＩ−Ｈ１９７５モデルの異なる群のマウスの腫瘍体積の図表を示す。
【００３１】
【図７】図７は、ＨＣＣ８２７モデルの異なる群のマウスの腫瘍体積の図表を示す。
【００３２】
【図８】図８は、Ａ４３１モデルの異なる群のマウスの腫瘍体積の図表を示す。
【００３３】
【図９】図９Ａ〜９Ｆは、種々の濃度の化合物３（９Ａ，９Ｂ）、ゲフィチニブ（９Ｃ，９Ｄ）およびＷＺ４００２（９Ｅ，９Ｆ）で処理したＨ１９７５肺がん細胞におけるＥＧＦＲ−Ｔｙｒ１０６８のリン酸化および下流シグナル伝達のＳＤＳ−ＰＡＧＥ（９Ａ，９Ｃ，９Ｅ）および阻害のグラフ（９Ｂ，９Ｄ，９Ｆ）を示す。
【００３４】
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｆは、種々の濃度の化合物３（１０Ａ，１０Ｂ）、ゲフィチニブ（１０Ｃ，１０Ｄ）およびＷＺ４００２（１０Ｅ，１０Ｆ）で処理したＨＣＣ−８２７  ＥＧＦＲ変異型細胞におけるＥＧＦＲ−Ｔｙｒ１０６８のリン酸化および下流シグナル伝達のＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１０Ａ，１０Ｃ，１０Ｅ）および阻害のグラフ（１０Ｂ，１０Ｄ，１０Ｆ）を示す。
【００３５】
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｆは、種々の濃度の化合物３（１１Ａ，１１Ｂ）、ゲフィチニブ（１１Ｃ，１１Ｄ）およびＷＺ４００２（１１Ｅ，１１Ｆ）で処理したＷＴ  ＥＧＦＲ発現Ａ４３１細胞におけるＥＧＦＲ−Ｔｙｒ１０６８のリン酸化および下流シグナル伝達のＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１１Ａ，１１Ｃ，１１Ｅ）および阻害のグラフ（１１Ｂ，１１Ｄ，１１Ｆ）を示す。
【００３６】
【図１２】図１２は、１２．５、５０および２００ｍｇ／ｋｇで単回投与の化合物３で処理したときのＨ１９７５腫瘍組織におけるＥＧＦＲのリン酸化の阻害を示す。
【００３７】
【図１３】図１３は、１２．５および５０ｍｇ／ｋｇで８回投与の化合物３で処理したときの、１００ｍｇ／ｋｇのゲフィチニブと比較したＨ１９７５腫瘍組織におけるＥＧＦＲのリン酸化の阻害を示す。
【００３８】
【図１４】図１４は、化合物３が、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を有するＨ１９７５細胞の増殖の不可逆的インヒビターであることを示す細胞系パルス・チェイスアッセイの結果を示す。
【００３９】
【図１５】図１５Ａは、ＢＬＫに対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。図１５Ｂは、ＢＬＫに対するスタウロスポリンのＩＣ５０滴定曲線を示す。
【００４０】
【図１６】図１６は、ＢＭＸ／ＥＴＫに対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。
【００４１】
【図１７】図１７は、ＢＴＫに対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。
【００４２】
【図１８】図１８は、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）に対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。
【００４３】
【図１９】図１９は、ＩＴＫに対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。
【００４４】
【図２０】図２０は、ＪＡＫ２に対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。
【００４５】
【図２１】図２１は、ＪＡＫ３に対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。
【００４６】
【図２２】図２２は、ＴＥＣに対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。
【００４７】
【図２３】図２３は、ＴＸＫに対する化合物３のＩＣ５０滴定曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
詳細な説明
本発明は、特定のピロロピリミジン誘導体、医薬組成物、ならびに増殖障害を処置するためのこのような化合物および組成物の使用方法に関する。本明細書に記載の化合物は、抗腫瘍、抗がん、抗炎症、抗感染および抗増殖活性を示すものである。一部の実施形態では、該化合物は、実質的に該変異を標的化し、実質的に野生型タンパク質を標的化しない非常に効率的なＥＧＦＲ阻害活性を示す種々のがん細胞系を用いた本明細書に記載の細胞系アッセイにおいて抗がん活性を有することが示されている。一部の実施形態では、変異型ＥＧＦＲはＴ７９０Ｍ変異を含むものである。したがって、本実施形態の化合物および該化合物を含む組成物は、該変異型がん細胞を特徴とする状態を処置するのに有用である。一部の特定の場合では、該化合物は、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頚部がんおよび膵がんを処置するのに有用である。
【００４９】
他の実施形態では、該化合物は、一連のプロテインキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）が挙げられる）に対して活性を有することが示されている。一部の特定の場合では、該化合物は、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫学的に関連している疾患を処置するのに有用である。他の実施形態では、かかる疾患は、ＢＴＫ、ＪＡＫ３、ＩＴＫおよびＢＭＸから選択される少なくとも１種類のキナーゼによって媒介される。他の実施形態では、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫学的に媒介される疾患は、異常に活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球またはそれら両方によって媒介される。他の実施形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫学的に媒介される疾患は、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、他の関節炎の状態、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、ドライアイ、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疼痛、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓の再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫甲状腺疾患、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんま疹（ｃｎｉｄｏｓｉｓ））、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種植皮、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病性関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫（ｌｙｍｐｈｉｏｍａ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頚部がん、または膵がんである。他の実施形態では、該疾患は自己免疫疾患または移植誘発型炎症性障害（同種移植、移植片対宿主病または自己免疫性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）である。
【００５０】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載の具体的な実施形態に限定されず、そのため、もちろん種々であり得ることは理解される。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で用いている専門用語は、単に、具体的な実施形態を説明する目的のものにすぎず、限定を意図するものでないことも理解される。
【００５１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の指示対象物を包含していることに注意されたい。さらに、特許請求の範囲は、任意選択の要素（あれば）を除いて作成されている場合があり得ることに注意されたい。そのため、この記載は、請求項の要素の記載との関連において例えば「のみ（ｓｏｌｅｌｙ）」および「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的用語の使用、または「消極的な」限定の使用に対する基礎となる先行詞として機能を果たすことが意図されている。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」はオープンで非限定的な意味で用いている。
【００５３】
より簡潔な説明を示すため、本明細書に示す一部の定量的表現は用語「約」で修飾していない。用語「約」が明示的に使用されていようとそうでなかろうと、本明細書に示したどの量も実際に示した値を示すことを意図しており、また、これは、当業者によって妥当に推測される示したかかる値の近似値（示したかかる値の実験条件および／または測定条件による等価な値および近似値が挙げられる）も示すことを意図していることは理解される。収率をパーセンテージで示している場合はいつでも、かかる収率は、ある質量の実体を意味し、該実体に対する収率は、具体的な化学量論的条件下で得られ得る同実体の最大量に対して示される。パーセンテージで示した濃度は、別の様式で表示していない限り質量比を示している。
【００５４】
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。また、本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料も本発明の実施および試験において使用され得るが、好ましい方法および材料はここに示したものである。本明細書で言及した刊行物はすべて、引用された該刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために参考として本明細書において援用される。
【００５５】
別途注記している場合を除き、本発明の実施形態の方法および手法は、一般的に、当該技術分野で周知であり、かつ本明細書全体を通して引用および論考した種々の一般的な参考文献およびより詳しい参考文献に記載された慣用的な方法に従って行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
【００５６】
主題の化合物を命名するために本明細書で用いている呼称は、本明細書の実施例に例を示している。この呼称は、全般的に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて得られたものである。
【００５７】
明確にするために別々の実施形態の状況において記載した本発明の特定の特長はまた、単一の実施形態において組み合わせてもたらされることがあり得ることは認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の状況において記載した本発明の種々の特長はまた、別々に、または任意の適当な下位の組合せで提供されてもよい。可変部で表した化学基に関する本実施形態のあらゆる組合せが具体的に本発明に包含されており、あたかもどの組合せも個々に明示的に開示されているかのごとく、かかる組合せに安定な化合物（すなわち、単離し、特性評価し、生物学的活性について試験することができる化合物）である化合物が包含される範囲で、本明細書に開示されている。また、かかる可変部を示した本実施形態において列挙した化学基のあらゆる下位の組合せも本発明に具体的に包含され、あたかもかかる化学基の下位の組合せのどれもが個々に明示的に本明細書に開示されているかのごとく本明細書に開示されている。
化学用語
【００５８】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ならびに当該技術分野の通常の技能および本明細書に示した教示に鑑みて前述の例のいずれか１つと同等とみなされる基が挙げられる。
【００５９】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合している、上に定義したアルキル基をいう。アルコキシ基は親構造に酸素原子を介して連結される。
【００６０】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基、またはモノ−もしくはジアルキルアミノ基をいう。
【００６１】
用語「シクロアルキル」は、炭素環１つあたり３〜１２個の環原子を有する飽和または部分飽和の単環式、縮合多環式、架橋型多環式またはスピロ多環式の炭素環をいう。シクロアルキル基の実例としては、適正に結合された部分の形態の以下の実体：
【化１０】
2015524468.tif 000012
が挙げられる。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は、複素環１つあたり３〜１２個の環原子を有する単環式、縮合二環式または縮合多環式の芳香族複素環（炭素原子ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される４個までのヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）をいう。ヘテロアリール基の実例としては、適正に結合された部分の形態の以下の実体：
【化１１】
2015524468.tif 000013
が挙げられる。
【００６３】
用語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、上に定義したアルキルを意味する。用語「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、上に定義したアルコキシを意味する。
【００６４】
用語「アシル」は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の配置またはその組合せの１〜１０個の炭素原子の基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−をいい、親構造にカルボニル官能部を介して結合される。かかる基は飽和型であっても不飽和型であってもよく、脂肪族であっても芳香族であってもよい。
【００６５】
用語「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００６６】
用語「ニトロ」は基−ＮＯ２をいう。
【００６７】
用語「ヒドロキシル」は基−ＯＨをいう。
【００６８】
当業者には、上に列挙または実例を示した種が網羅的でないこと、および定義したこれらの用語の範囲内のさらなる種も同様に選択され得ることが認識される。
【００６９】
用語「置換されている」とは、明示した基または部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換の」とは、明示した基が置換基を有していないことを意味する。用語「任意選択的に置換されている」とは、明示した基が非置換であるか、または１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を用いて構造系を示している場合、該置換は、該系上の結合価が許容される任意の位置で行われていることを意図する。
【００７０】
本明細書に示した式はいずれも、該構造式の化合物ならびに特定の異型または形態を表していることを意図する。例えば、本明細書に示した式は、ラセミ体、あるいは１種類以上のエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体もしくは幾何異性体、またはその混合物を包含していることを意図する。さらに、本明細書に示した式はいずれも、かかる化合物の水和物、溶媒和物もしくは多形またはその混合物にも言及していることを意図する。
【００７１】
また、本明細書に示した式はいずれも、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表していることを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に示した式で示される構造を有するものである。本実施形態の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなど）が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝試験（好ましくは１４Ｃを使用）、反応速度論試験（例えば２Ｈもしくは３Ｈを使用）、検出もしくはイメージング手法［例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］（薬物もしくは基質の組織分布アッセイが挙げられる）、または患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃで標識された化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に好ましいものであり得る。さらに、より重い重同位体（重水素（すなわち２Ｈ）など）での置換により、代謝安定性が大きくなることによる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされ得る。本実施形態の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えて、以下に示すスキームまたは実施例および調製に開示した手順を行うことにより調製され得る。
【００７２】
命名「Ｃｉ−ｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書においてある類型の置換基に適用されている場合、炭素構成員の数ｉ〜ｊ（ｉおよびｊを含む）の１つ１つが独立して実現された実施形態を示すことを意図する。一例として、用語Ｃ１〜３は、独立して、１個の炭素構成員（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素構成員（Ｃ２）を有する実施形態、および３個の炭素構成員（Ｃ３）を有する実施形態を示す。
【００７３】
本明細書でいうジ置換基はいずれも、１通りより多くの結合可能性が許容される場合の種々のかかる可能性を包含していることを意図する。例えば、ジ置換基−Ａ−Ｂ−（式中、Ａ≠Ｂ）に対する言及は、本明細書において、第１の置換される構成員に結合しているＡと第２の置換される構成員に結合しているＢを有するかかるジ置換基を示し、また、該第２の置換される構成員に結合しているＡと該第１の置換される構成員に結合しているＢを有するかかるジ置換基も示す。
【００７４】
本開示により、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される化合物、好ましくは上記のものおよび本明細書に例示した具体的な化合物の薬学的に許容され得る塩、ならびにかかる塩を含む医薬組成物、およびかかる塩の使用方法を提供する。
【００７５】
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に示す化合物の遊離の酸または塩基の塩であって、無毒性であるか、生物学的に耐容性があるか、あるいは他の点で被験体への投与に生物学的に適しているものを意味することを意図する。一般的に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。好ましい薬学的に許容され得る塩は、薬理学的に有効で、被験体の組織との接触に適しており、過度な毒性、刺激またはアレルギー性応答がないものである。本明細書に記載の化合物は、充分に酸性の基、充分に塩基性の基、両方の型の官能基、または１種類より多くの各型を有し、したがって、いくつかの無機または有機塩基ならびに無機および有機酸と反応して薬学的に許容され得る塩を形成するものであり得る。
【００７６】
薬学的に許容され得る塩の例としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。
【００７７】
塩基性窒素を含む式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物では、薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法、例えば、遊離塩基を無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸など）、または有機酸（酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）酸（グルクロン酸もしくはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸もしくは桂皮酸など）、スルホン酸（ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはエタンスルホン酸など）など）、または任意の適合性の酸混合物（本明細書の実施例に示したものなど）、ならびにこの技術の通常の技能レベルに鑑みて同等物または許容され得る代替物とみなされる任意の他の酸およびその混合物で処理することによって調製され得る。一部の特定の実施形態では、薬学的に許容され得る塩はＨＣｌ塩、マレイン酸の塩、ＨＢｒ塩、ヒドロキシブタン二酸の塩、フマル酸の塩、乳酸の塩、酒石酸の塩、またはメタンスルホン酸の塩である。
【００７８】
本開示により、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグ、およびかかる薬学的に許容され得るプロドラッグを用いた処置方法を提供する。用語「プロドラッグ」は、表示した化合物の前駆体であって、被験体への投与後、化学的または生理学的プロセス（加溶媒分解もしくは酵素による切断など）によって、または生理学的条件下で、インビボで該化合物となるものを意味する（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物に変換される）。「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、無毒性であり、生物学的に耐容性があり、そして他の点で被験体への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための実例としての手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００７９】
本開示により、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の医薬活性代謝産物、および本実施形態の方法におけるかかる代謝産物の使用を提供する。「医薬活性代謝産物」は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩の体内での代謝の薬理活性産物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野で公知のまたは利用可能な常套の手法を用いて決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
代表的な実施形態
式（ＶＩＩＩ）
【００８０】
本開示により式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｘ１がＯまたはＮＨである。他の実施形態では、Ｘ１がＣＨ２またはＣＦ２である。さらに他の実施形態では、Ｘ１がＯである。
【００８１】
式（ＶＩＩＩ）の一部の実施形態では、−ＮＲ１８Ｒ１９が
【化１２】
2015524468.tif 000014
である。他の実施形態では、−ＮＲ１８Ｒ１９が
【化１３】
2015524468.tif 000015
である。一部の実施形態では、Ｒ１５がメチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはフルオロエチルである。他の実施形態では、Ｒ１５がフルオロエチルである。一部の実施形態では、ｍが１である。他の実施形態では、ｍが２である。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ９とＲ１９が一体となって、任意選択的に置換されている５員または６員のヘテロアリール環を形成している。一部の実施形態では、Ｒ１９とＲ９が一体となって、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換されている５員または６員環を形成しており、該アルキルは非置換であるか、またはアミノで置換されている。一部の実施形態では、該ヘテロアリール環がジメチルアミノメチルまたはピペリジニルメチルで置換されている。他の実施形態では、Ｒ９とＲ１９が一体となってピロールまたはピリジンを形成している。一部の実施形態では、Ｒ１８がジメチルアミノエチルである。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ６がメトキシである。他の実施形態では、Ｒ７がメトキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７が水素またはメトキシである。
【００８４】
式（ＶＩＩＩ）の一部の実施形態では、その可変部の各々が、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか１つまたはその実施形態について以下に記載のとおりに定義される。特に、式（ＶＩＩＩ）の一部の特定の実施形態は、以下の式（Ｉ）の各可変部について定義したとおりであり、前記定義は参考として本明細書において援用される。
式（Ｉ）
【００８５】
本開示により、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
【化１４】
2015524468.tif 000016
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
ａは１または２であり；
環Ａは芳香環であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており；ここで、Ｒ２１は、結合価を満たすために存在していなくてもよく；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、
ここで、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００８６】
式（Ｉ）は式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）を示すことを意図する。
【００８７】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１とＲ２が各々、水素である。
【００８８】
式（Ｉ）において、ｎはゼロから４までの数である。一部の特定の場合では、ｎがゼロである。一部の特定の場合では、ｎが１である。一部の特定の場合では、ｎが２である。一部の特定の場合では、ｎが３である。一部の特定の場合では、ｎが４である。
【００８９】
式（Ｉ）において、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ３がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ３がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ３がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ３がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ３がニトロである。
【００９０】
式（Ｉ）において、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２１が連接されて３〜１０員環を形成していてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ４が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４がＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が−ＮＲ２２Ｒ２３である。
【００９１】
一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、アミノで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１〜３アルキルである。
【００９２】
一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ３シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ４シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ５〜６シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ７シクロアルキルである。
【００９３】
一部の特定の場合では、Ｒ４が−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がメチルである。
【００９４】
一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく、その結果、Ｒ４が
【化１５】
2015524468.tif 000017
（ここで、ｗは１〜８の数である）となる。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が３員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が４員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が５員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が６員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が７員環を形成するように連接され得る。
【００９５】
式（Ｉ）において、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ５が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ４〜６アルキルである。
【００９６】
式（Ｉ）において、Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ６が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ６がニトロである。
【００９７】
式（Ｉ）において、Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ７が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ７がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ７がニトロである。
【００９８】
式（Ｉ）において、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ８がニトロである。
【００９９】
式（Ｉ）において、ＱはＣＲ９またはＮである。一部の特定の場合では、ＱがＣＲ９である。一部の特定の場合では、ＱがＮである。
【０１００】
式（Ｉ）において、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ９がニトロである。一部の特定の場合では、Ｒ９が水素またはフルオロである。
【０１０１】
式（Ｉ）において、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１０が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ４〜６アルキルである。
【０１０２】
式（Ｉ）において、ａは１または２であり、環Ａは芳香環である。一部の特定の場合では、ａが、
【化１６】
2015524468.tif 000018
で示されるように１である。一部の特定の場合では、ａが、
【化１７】
2015524468.tif 000019
で示されるように２である。
【０１０３】
式（Ｉ）において、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；該アルキルは非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシルもしくはハロで置換されており；ここで、Ｒ２１は、結合価を満たすために存在していなくてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が独立して非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、アミノで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここでＲ２４およびＲ２５は独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここでＲ２４およびＲ２５は独立して水素およびＣ１〜３アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここでＲ２４およびＲ２５は独立して水素およびメチルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されているＣ１〜３アルキルであり、ここでＲ２４およびＲ２５は独立して水素およびメチルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２０およびＲ２１が、ハロで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１０４】
式（Ｉ）において、Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ４〜６アルキルである。
【０１０５】
式（Ｉ）において、Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ４〜６アルキルである。
【０１０６】
式（Ｉ）において、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている。一部の特定の場合では、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１〜６アシルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルまたはハロで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１０７】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＯＨ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１０８】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＸ（式中、ｍは１〜３の数であり、Ｘはハロである）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、フルオロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）２Ｆである。
【０１０９】
一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１〜６アシルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１アシルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ２アシルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ３アシルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ４〜６アシルである。
【０１１０】
一部の特定の場合では、Ｒ１３がＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＳＯ２−Ｃ１アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＳＯ２−Ｃ２アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＳＯ２−Ｃ３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＳＯ２−Ｃ４〜６アルキルである。
【０１１１】
一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ３シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ４シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ５〜６シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ７シクロアルキルである。
【０１１２】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ６〜２０アリールである。
【０１１３】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がフルオロである。
【０１１４】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１０がメチルである。
【０１１５】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が水素である。
【０１１６】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１７】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。
式（ＩＩ）
【０１１８】
本開示により式（ＩＩ）
【化１８】
2015524468.tif 000020
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２１が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１１９】
式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１およびＲ２が水素である。
【０１２０】
式（ＩＩ）において、ｎはゼロから４までの数である。一部の特定の場合では、ｎがゼロである。一部の特定の場合では、ｎが１である。一部の特定の場合では、ｎが２である。一部の特定の場合では、ｎが３である。一部の特定の場合では、ｎが４である。
【０１２１】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ３がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ３がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ３がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ３がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ３がニトロである。
【０１２２】
式（ＩＩ）において、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２１が連接されて３〜１０員環を形成していてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ４が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４がＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が−ＮＲ２２Ｒ２３である。
【０１２３】
一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、アミノで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１〜３アルキルである。
【０１２４】
一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ３シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ４シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ５〜６シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ７シクロアルキルである。
【０１２５】
一部の特定の場合では、Ｒ４が−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がメチルである。
【０１２６】
一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく、その結果、Ｒ４が
【化１９】
2015524468.tif 000021
（ここで、ｗは１〜８の数である）となる。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が３員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が４員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が５員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が６員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が７員環を形成するように連接され得る。
【０１２７】
式（ＩＩ）において、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ５が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ４〜６アルキルである。
【０１２８】
式（ＩＩ）において、Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ６が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ６がニトロである。
【０１２９】
式（ＩＩ）において、Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ７が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ７がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ７がニトロである。
【０１３０】
式（ＩＩ）において、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ８がニトロである。
【０１３１】
式（ＩＩ）において、ＱはＣＲ９またはＮである。一部の特定の場合では、ＱがＣＲ９である。一部の特定の場合では、ＱがＮである。
【０１３２】
式（ＩＩ）において、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ９がニトロである。
【０１３３】
式（ＩＩ）において、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１０が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ４〜６アルキルである。
【０１３４】
式（ＩＩ）において、Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ４〜６アルキルである。
【０１３５】
式（ＩＩ）において、Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ４〜６アルキルである。
【０１３６】
式（ＩＩ）において、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている。一部の特定の場合では、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ６〜２０アリールである。
【０１３７】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＯＨ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１３８】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＸ（式中、ｍは１〜３の数であり、Ｘはハロである）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、フルオロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）２Ｆである。
【０１３９】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ６〜２０アリールである。
【０１４０】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がフルオロである。
【０１４１】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１０がメチルである。
【０１４２】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が水素である。
【０１４３】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。
【０１４４】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。
式（ＩＩＩ）
【０１４５】
本開示により式（ＩＩＩ）
【化２０】
2015524468.tif 000022
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１４６】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１およびＲ２が水素である。
【０１４７】
式（ＩＩＩ）において、ｎはゼロから４までの数である。一部の特定の場合では、ｎがゼロである。一部の特定の場合では、ｎが１である。一部の特定の場合では、ｎが２である。一部の特定の場合では、ｎが３である。一部の特定の場合では、ｎが４である。
【０１４８】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ３がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ３がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ３がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ３がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ３がニトロである。
【０１４９】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２１が連接されて３〜１０員環を形成していてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ４が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４がＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が−ＮＲ２２Ｒ２３である。
【０１５０】
一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、アミノで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１〜３アルキルである。
【０１５１】
一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ３シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ４シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ５〜６シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ７シクロアルキルである。
【０１５２】
一部の特定の場合では、Ｒ４が−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がメチルである。
【０１５３】
一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく、その結果、Ｒ４が
【化２１】
2015524468.tif 000023
（ここで、ｗは１〜８の数である）となる。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が３員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が４員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が５員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が６員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が７員環を形成するように連接され得る。
【０１５４】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ５が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ４〜６アルキルである。
【０１５５】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ６が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ６がニトロである。
【０１５６】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ７が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ７がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ７がニトロである。
【０１５７】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ８がニトロである。
【０１５８】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ９がニトロである。
【０１５９】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１０が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ４〜６アルキルである。
【０１６０】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ４〜６アルキルである。
【０１６１】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ４〜６アルキルである。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている。一部の特定の場合では、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ６〜２０アリールである。
【０１６３】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＯＨ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１６４】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＸ（式中、ｍは１〜３の数であり、Ｘはハロである）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、フルオロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）２Ｆである。
【０１６５】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ６〜２０アリールである。
【０１６６】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がフルオロである。
【０１６７】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１０がメチルである。
【０１６８】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が水素である。
【０１６９】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。
【０１７０】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。
式（ＩＶ）
【０１７１】
本開示により式（ＩＶ）
【化２２】
2015524468.tif 000024
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択され；
ｎはゼロから４までの数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；
ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；
Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１７２】
式（ＩＶ）において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１およびＲ２が水素である。
【０１７３】
式（ＩＶ）において、ｎはゼロから４までの数である。一部の特定の場合では、ｎがゼロである。一部の特定の場合では、ｎが１である。一部の特定の場合では、ｎが２である。一部の特定の場合では、ｎが３である。一部の特定の場合では、ｎが４である。
【０１７４】
式（ＩＶ）において、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ３がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ３がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ３がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ３がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ３がニトロである。
【０１７５】
式（ＩＶ）において、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−ＮＲ２２Ｒ２３から選択され；該アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されており；Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２１が連接されて３〜１０員環を形成していてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ４が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ４がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４がＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が−ＮＲ２２Ｒ２３である。
【０１７６】
一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、アミノで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−ＮＨ２で置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１〜３アルキルである。
【０１７７】
一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ３〜７シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ３シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ４シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ５〜６シクロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ４が非置換のＣ７シクロアルキルである。
【０１７８】
一部の特定の場合では、Ｒ４が−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、またはＲ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよい。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３がメチルである。
【０１７９】
一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が連接されて３〜１０員環を形成していてもよく、その結果、Ｒ４が
【化２３】
2015524468.tif 000025
（ここで、ｗは１〜８の数である）となる。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が３員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が４員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が５員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が６員環を形成するように連接され得る。一部の特定の場合では、Ｒ２２とＲ２３が７員環を形成するように連接され得る。
【０１８０】
式（ＩＶ）において、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ５が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ５がＣ４〜６アルキルである。
【０１８１】
式（ＩＶ）において、Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ６が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ６がニトロである。
【０１８２】
式（ＩＶ）において、Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ７が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ７がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ７がニトロである。
【０１８３】
式（ＩＶ）において、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ８がニトロである。
【０１８４】
式（ＩＶ）において、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１０が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ４〜６アルキルである。
【０１８５】
式（ＩＶ）において、Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ４〜６アルキルである。
【０１８６】
式（ＩＶ）において、Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ４〜６アルキルである。
【０１８７】
式（ＩＶ）において、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている。一部の特定の場合では、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ６〜２０アリールである。
【０１８８】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＯＨ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１８９】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＸ（式中、ｍは１〜３の数であり、Ｘはハロである）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、フルオロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）２Ｆである。
【０１９０】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ６〜２０アリールである。
【０１９１】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。
式（Ｖ）
【０１９２】
本開示により式（Ｖ）
【化２４】
2015524468.tif 000026
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１９３】
式（Ｖ）において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１およびＲ２が水素である。
【０１９４】
式（Ｖ）において、Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ６が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ６がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ６がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ６がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ６がニトロである。
【０１９５】
式（Ｖ）において、Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ７が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ７がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ７がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ２〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ７がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ７がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ７がニトロである。
【０１９６】
式（Ｖ）において、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ８がニトロである。
【０１９７】
式（Ｖ）において、ＱはＣＲ９またはＮである。一部の特定の場合では、ＱがＣＲ９である。一部の特定の場合では、ＱがＮである。
【０１９８】
式（Ｖ）において、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ９がニトロである。
【０１９９】
式（Ｖ）において、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１０が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ４〜６アルキルである。
【０２００】
式（Ｖ）において、Ｒ１１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１１がＣ４〜６アルキルである。
【０２０１】
式（Ｖ）において、Ｒ１２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１２がＣ４〜６アルキルである。
【０２０２】
式（Ｖ）において、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている。一部の特定の場合では、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ６〜２０アリールである。
【０２０３】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＯＨ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０２０４】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＸ（式中、ｍは１〜３の数であり、Ｘはハロである）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、フルオロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）２Ｆである。
【０２０５】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ６〜２０アリールである。
【０２０６】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９がフルオロである。
【０２０７】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１０がメチルである。
【０２０８】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が水素である。
【０２０９】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。
【０２１０】
一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。
式（ＶＩ）
【０２１１】
本開示により式（ＶＩ）
【化２５】
2015524468.tif 000027
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
ＱはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０２１２】
式（ＶＩ）において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ２が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ２がメチルまたはエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１およびＲ２が水素である。
【０２１３】
式（ＶＩ）において、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ８がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ８がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ８がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ８がニトロである。
【０２１４】
式（ＶＩ）において、ＱはＣＲ９またはＮである。一部の特定の場合では、ＱがＣＲ９である。一部の特定の場合では、ＱがＮである。
【０２１５】
式（ＶＩ）において、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がフルオロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がクロロである。一部の特定の場合では、Ｒ９がブロモである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６アルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がＣ１〜６ハロアルコキシである。一部の特定の場合では、Ｒ９がヒドロキシルである。一部の特定の場合では、Ｒ９がシアノである。一部の特定の場合では、Ｒ９がニトロである。
【０２１６】
式（ＶＩ）において、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。一部の特定の場合では、Ｒ１０が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がエチルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ１〜３アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１０がＣ４〜６アルキルである。
【０２１７】
式（ＶＩ）において、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜２０アリールから選択され、該アルキルまたはアリールは各々、非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロで置換されている。一部の特定の場合では、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３がＣ６〜２０アリールである。
【０２１８】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＯＨ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０２１９】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＸ（式中、ｍは１〜３の数であり、Ｘはハロである）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、フルオロで置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ１３が−（ＣＨ２）２Ｆである。
【０２２０】
一部の特定の場合では、Ｒ１３が非置換のＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ヒドロキシルで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の特定の場合では、Ｒ１３が、ハロで置換されているＣ６〜２０アリールである。
【０２２１】
一部の特定の場合では、Ｒ８とＲ９が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり、Ｒ９がハロである。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり、Ｒ９がフルオロである。
【０２２２】
一部の特定の場合では、Ｒ８とＲ９が水素であり、Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１０がメチルである。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１０がメチルである。
【０２２３】
一部の特定の場合では、Ｒ８とＲ９が水素であり、Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が水素である。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が水素である。
【０２２４】
一部の特定の場合では、Ｒ８とＲ９が水素であり、Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−ＣＨ２ＯＨである。
【０２２５】
一部の特定の場合では、Ｒ８とＲ９が水素であり、Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がハロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。一部の特定の場合では、Ｒ８が水素であり；Ｒ９がフルオロであり；Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＦ（式中、ｍは１〜３の数である）である。
式（ＶＩＩ）
【０２２６】
本開示により式（ＶＩＩ）
【化２６】
2015524468.tif 000028
（式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ８が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ１０がＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素またはＣ１〜６アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０２２７】
式（ＶＩＩ）の一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２は各々、水素である。他の実施形態では、Ｒ８がハロ、メチル、メトキシまたはシアノである。さらに他の実施形態では、Ｒ８がハロである。さらに他の実施形態では、Ｒ８がフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ１０がメチル、エチルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１０がメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３が水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１３が水素である。
【０２２８】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ６とＲ７もメトキシであり得るが、Ｒ１０がメチルであるとき、Ｒ６とＲ７のどちらもメトキシでないものとする。式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の他の実施形態では、
【化２７】
2015524468.tif 000029
基が
【化２８】
2015524468.tif 000030
で置き換えられており、式中、ｍおよびＲ１５は本明細書において定義したとおりである。
式ＸＸ
【０２２９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式ＸＸ：
【化２９】
2015524468.tif 000031
（式中：
Ｒ３０およびＲ３１が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３２がＨであり、Ｒ３３が
【化３０】
2015524468.tif 000032
であるか、またはＲ３２とＲ３３が、これらが結合している窒素と一体となって
【化３１】
2015524468.tif 000033
を形成しており；
ここで、Ｒ３６はＨ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ３７はＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
ＱがＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｒ３４がＨまたはメトキシであり；
Ｒ３５がＨ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり；
ここで、ＱがＣＨであり、−ＮＲ３２Ｒ３３が
【化３２】
2015524468.tif 000034
であり、Ｒ３７がメチルであるとき、Ｒ３４はメトキシでない）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０２３０】
式（ＸＸ）の一部の実施形態では、Ｒ３０とＲ３１がともにＨである。一部の実施形態では、Ｒ３２がＨであり、Ｒ３３が
【化３３】
2015524468.tif 000035
である。一部の実施形態では、Ｒ３６が−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３２とＲ３３が、これらが結合している窒素と一体となって
【化３４】
2015524468.tif 000036
を形成している。さらに他の実施形態では、Ｒ３７がメチルである。他の実施形態では、ＱがＮであり、Ｒ３４がＨである。さらに他の実施形態では、ＱがＣＨであり、Ｒ３４がメトキシである。さらに他の実施形態では、ＱがＣＦであり、Ｒ３４がＨである。他の実施形態では、Ｒ３５がＨである。
【０２３１】
一部の特定の実施形態では、本開示により、
【化３５−１】
2015524468.tif 000037
【化３５−２】
2015524468.tif 000038
から選択される化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０２３２】
一部の特定の実施形態では、本開示により、
【化３６−１】
2015524468.tif 000039
【化３６−２】
2015524468.tif 000040
【化３６−３】
2015524468.tif 000041
【化３６−４】
2015524468.tif 000042
【化３６−５】
2015524468.tif 000043
から選択される化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０２３３】
一部の特定の実施形態では、本開示により、化合物３であるＮ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド
【化３７】
2015524468.tif 000044
およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。一部の特定の実施形態では、本開示により、化合物３であるＮ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドのマレイン酸塩を提供する。一部の特定の実施形態では、本開示により、化合物３であるＮ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの塩酸塩を提供する。
【０２３４】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の薬学的に許容され得る塩として製剤化され得る。薬学的に許容され得る塩は、遊離塩基形態の化合物の無毒性の塩であって、該遊離塩基の所望の薬理活性を有するものである。このような塩は無機酸または有機酸から誘導され得る。薬学的に許容され得る塩の非限定的な例としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容され得る塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５を参照されたい。
医薬組成物
【０２３５】
処置目的のため、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物に、さらに１種もしくは１種超の薬学的に許容され得る賦形剤を含めてもよい。薬学的に許容され得る賦形剤は、無毒性であり、そして他の点で被験体への投与に生物学的に適している物質である。かかる賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性であるものである。薬学的に許容され得る賦形剤の例としては安定剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、酸化防止剤、バインダー、着色剤、増量剤、乳化剤、または矯味剤が挙げられる。好ましい実施形態では、本実施形態による医薬組成物は滅菌組成物である。医薬組成物は、公知であるか、または当業者が利用可能な配合手法を用いて調製され得る。
【０２３６】
滅菌組成物は本開示の範囲に含まれ、かかる組成物に適用される国内および地方の規制に従う組成物が挙げられる。
【０２３７】
本明細書に記載の医薬組成物および化合物は、適当な医薬用溶媒もしくは担体中の液剤、乳剤、懸濁剤もしくは分散剤として、または固形担体とともに丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用の粉末剤もしくはカプセル剤として、種々の剤形の調製のための当該技術分野で公知の慣用的な方法に従って製剤化され得る。本実施形態の医薬組成物は、適当な送達経路（経口、非経口、経直腸、経鼻、局所的経路もしくは眼の経路など）、または吸入によって投与され得る。好ましくは、該組成物は静脈内または経口投与のために製剤化される。
【０２３８】
経口投与のためには、本実施形態の化合物は、固形形態（錠剤もしくはカプセル剤など）で、または液剤、乳剤もしくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、本実施形態の化合物は、例えば、１日約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または１日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量がもたらされるように製剤化され得る。経口錠剤は、適合性の薬学的に許容され得る賦形剤（希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤など）と混合された活性成分（１種または複数種）を含むものであり得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、およびソルビトールなどが挙げられる。例示的な液状経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、および水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、およびアルギン酸は例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンが挙げられ得る。滑沢剤は、存在させる場合はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。所望により、胃腸管での吸収を遅延させる物質（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど）で錠剤をコーティングしてもよく、または腸溶コーティングで錠剤をコーティングしてもよい。
【０２３９】
経口投与のためのカプセル剤としては硬質および軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するためには、活性成分（１種または複数種）は固形、半固形または液状の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセル剤は、活性成分を水、油（ピーナッツ油もしくはオリーブ油など）、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することにより調製され得る。
【０２４０】
経口投与のための液剤は、懸濁剤の形態であっても、液剤の形態であっても、乳剤の形態であっても、シロップ剤の形態であってもよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するために凍結乾燥させても、乾燥製品として提示されてもよい。かかる液状組成物には、任意選択で、薬学的に許容され得る賦形剤（懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油もしくはヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤（レシチンなど）；および所望により、矯味矯臭剤または着色剤など）が含有され得る。
【０２４１】
該組成物を経直腸投与のために坐剤として製剤化してもよい。非経口使用（静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路が挙げられる）のためには、本実施形態の化合物は、適切なｐＨおよび等張度に緩衝した滅菌水性液剤もしくは懸濁剤中、または非経口に許容され得る油中に提供され得る。好適な水性ビヒクルとしてはリンゲル液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、単回用量形態（アンプルもしくは使い捨て注射デバイスなど）、複数用量形態（適切な用量が引き出され得るバイアルなど）、あるいは注射用製剤を調製するために使用され得る固形形態または予備濃縮液で提示され得る。実例としての輸注用量は、数分間〜数日間に及ぶ範囲の期間で、医薬用担体と混合された剤として約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲である。
【０２４２】
経鼻、吸入または経口投与では、医薬組成物は、例えば、適当な担体も含有しているスプレー製剤を用いて投与され得る。
【０２４３】
局所的適用のためには、本実施形態の化合物は、好ましくは、クリーム剤もしくは軟膏または局所的投与に適した同様のビヒクルとして製剤化される。局所的投与のためには、本実施形態の化合物は医薬用担体と、ビヒクルに対して薬物が約０．１％〜約１０％の濃度で混合され得る。本実施形態の化合物の別の投与様式は、経皮送達を行うためのパッチ製剤を利用するものであり得る。
【０２４４】
一部の特定の実施形態では、本開示により、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物とメチルセルロースを含む医薬組成物を提供する。一部の特定の実施形態では、メチルセルロースを懸濁剤中に約０．１、０．２、０．３、０．４または０．５〜約１％で存在させる。一部の特定の実施形態では、メチルセルロースを懸濁剤中に約０．１〜約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１％で存在させる。一部の特定の実施形態では、メチルセルロースを懸濁剤中に約０．１〜約１％で存在させる。一部の特定の実施形態では、メチルセルロースを懸濁剤中に約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．８または１％で存在させる。一部の特定の実施形態では、メチルセルロースを懸濁剤中に約０．５％で存在させる。
【０２４５】
本明細書で用いる場合、用語「処置する」または「処置」は「予防的」と「治癒的」のどちらの処置も包含している。「予防的」処置は、疾患、疾患の症状もしくは医学的状態の発現の遅延、現れ得る症状の抑制、または疾患もしくは症状の発現もしくは再発のリスクの低減を示すことを意図する。「治癒的」処置としては、既に存在している疾患、症状または状態の重症度の低減または悪化の抑制が挙げられる。したがって、処置としては、既に存在している疾患症状の悪化を改善もしくは抑制すること、さらなる症状が生じるのを予防すること、症状の根本的な体系的原因を改善または抑制すること、障害もしくは疾患を抑止すること、例えば、障害もしくは疾患の発症を停止させること、障害もしくは疾患を軽減すること、障害もしくは疾患の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされる状態を軽減すること、または疾患もしくは障害の症状を止めることが挙げられる。
【０２４６】
当業者により本明細書の教示の範囲内で該製剤が改変され、具体的な投与経路のための数多くの製剤が提供され得る。特に、該化合物は、水または他のビヒクル中でより可溶性となるように改変され得る。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、具体的な化合物の投与経路および投薬レジメンを改変することも当該技術分野の通常の技能の充分に範囲内である。
【０２４７】
用語「被験体」は、かかる処置を必要とする哺乳動物の患者（ヒトなど）をいう。
【０２４８】
該化合物は、増殖障害の処置を必要とする被験体に投与され得る。増殖障害の一例はがんである。一部の特定の場合では、該化合物は、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頚部がん、および膵がんを処置するのに有用である。
【０２４９】
また、該化合物は、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）からなる群より選択されるプロテインキナーゼによって媒介される疾患または医学的状態の処置を必要とする被験体に投与され得る。一部の特定の場合では、該化合物は、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、または免疫学的に関連している疾患を処置するのに有用である。他の実施形態では、かかる疾患は、ＢＴＫ、ＪＡＫ３、ＩＴＫおよびＢＭＸから選択される少なくとも１種類のキナーゼによって媒介される。他の実施形態では、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫学的に媒介される疾患は、異常に活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球またはそれら両方によって媒介される。他の実施形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫学的に媒介される疾患は関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、他の関節炎の状態、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疼痛、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓の再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫甲状腺疾患、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんま疹（ｃｎｉｄｏｓｉｓ））、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種植皮、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病性関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、胃癌、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、頭頚部がん、または膵がんである。他の実施形態では、該疾患は自己免疫疾患または移植誘発型炎症性障害（同種移植、移植片対宿主病または自己免疫性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）である。
【０２５０】
一態様において、本実施形態の化合物および医薬組成物は、実質的に野生型ＥＧＦＲではなく実質的に変異型ＥＧＦＲを標的化するＥＧＦＲ阻害活性と関連している状態の処置を必要とする被験体に投与され得る。一部の実施形態では、変異型ＥＧＦＲがＴ７９０Ｍ変異を含むものである。本開示により、かかる状態の処置のための医薬の調製における式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の使用、ならびにかかる状態の処置のためのかかる化合物および塩の使用を提供する。他の態様において、該化合物および医薬組成物は、実質的に野生型ＦＬＴ３ではなく実質的に変異型ＦＬＴ３を標的化するＦＬＴ３阻害活性と関連している状態の処置を必要とする被験体に投与され得る。一部の実施形態では、変異型ＦＬＴ３はＤ８３５Ｙ変異を含むものである。本開示により、かかる状態の処置のための医薬の調製における式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物の使用、ならびにかかる状態の処置のためのかかる化合物および塩の使用を提供する。
【０２５１】
別の態様において、本開示により、細胞内の変異型ＥＧＦＲの阻害方法であって、該方法が、該細胞を有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物もしくはその塩、および／または該実施形態の少なくとも１種類の医薬組成物と接触させる工程を含み、該接触させる工程がインビトロ、エキソビボまたはインビボである、方法を提供する。一部の実施形態では、変異型ＥＧＦＲがＴ７９０Ｍ変異を含むものである。別の態様において、本開示により、細胞内の変異型ＦＬＴ３の阻害方法であって、該方法が、該細胞を有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の少なくとも１種類の化合物もしくはその塩、および／または前記化合物もしくは塩を含む少なくとも１種類の医薬組成物と接触させる工程を含み、該接触させる工程がインビトロ、エキソビボまたはインビボである、方法を提供する。
【０２５２】
本実施形態の阻害方法において、「有効量」は、標的受容体、例えば野生型ＥＧＦＲでなく変異型ＥＧＦＲまたは野生型ＦＬＴ３でなく変異型ＦＬＴ３を阻害するのに充分な量を意味する。一部の実施形態では、変異型ＥＧＦＲはＴ７９０Ｍ変異を含むものである。他の実施形態では、変異型ＦＬＴ３はＤ８３５Ｙ変異を含むものである。阻害の度合いの測定は、常套の解析方法（以下に記載するものなど）によって行われ得る。かかる調整は、さまざまな設定（インビトロアッセイが挙げられる）に有用である。他の設定としてはエキソビボおよびインビボが挙げられる。
【０２５３】
本実施形態による処置方法では、「有効量」は、かかる処置が必要な被験体において所望の治療的有益性がおおむねもたらされるのに充分な量または用量を意味する。本実施形態の化合物の有効量または有効用量は、常套の方法（モデル設計、用量漸増または臨床試験など）により、型通りの要素、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、剤の薬物動態、感染の重症度および経過、被験体の健康状態、状態および体重、ならびに処置する医師の判断を考慮して確認され得る。例示的な用量は、１日あたり被験体の体重１キログラムあたりの活性剤が約１μｇ〜２ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。全投薬量は、単回または分割投薬量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えられ得る。
【０２５４】
患者の疾患の改善がみられたら、予防的処置または維持処置のために用量を調整してもよい。例えば、投与の投薬量もしくは頻度またはそれら両方を症状の関数として、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルまで低減させ得る。もちろん、症状が適切なレベルまで緩和されたら、処置をやめてもよい。しかしながら、症状の再発が起これば患者には長期ベースの断続的処置が必要とされ得る。また、患者には長期ベースでの長期処置が必要とされる場合もあり得る。
【０２５５】
薬物の併用
本実施形態の方法は、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはそれらの実施形態を投与する工程を含むものであり；任意選択で、該化合物は、１種もしくは複数種のさらなる治療剤、特に、被験体が罹患している増殖性障害またはがんの処置に有用であることが公知である治療剤と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、該１種類以上の治療剤は、抗がん剤（細胞シグナル伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗がん剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法剤、または抗ホルモン剤など）、ステロイド薬物、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα剤、カルシヌリン阻害剤、および抗ヒスタミン薬から選択される。
【０２５６】
上記さらなる活性成分を、本実施形態の化合物と別個の医薬組成物で投与してもよいか、または、本実施形態の化合物とともに単一の医薬組成物中に含めてもよい。該さらなる活性成分は、本実施形態の化合物の投与と同時に、該投与の前に、または該投与の後に投与され得る。
化学合成
【０２５７】
次に、本実施形態の方法に有用な例示的な化学実体を、以下の一般的調製のための、実例としての合成スキーム、および以下の具体的な実施例を参照することにより説明する。当業者には、本明細書における種々の化合物を得るために、反応スキームを通して、適宜保護して、または保護なしで最終的に所望される置換基が持ち越されて所望の生成物が得られるように出発物質が好適に選択され得ることが認識される。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキーム全体を通して持ち越され、適宜所望の置換基と置き換えられ得る適当な基を使用することが必要または望ましい場合がある。さらに、当業者には、以下のスキームに示す変換は、具体的な懸垂基の官能部と適合性である任意の順序で行われ得ることが認識される。一般スキームに示す各反応は、好ましくは、約０℃から使用する有機溶媒の還流温度までの温度で実施される。特に指定のない限り、可変部は式（Ｉ）に関して上に定義したとおりである。また、当業者には、これらの例示的なスキームに記載の方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物ならびに式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の化合物の調製にも適用可能であることも認識される。
【０２５８】
主題の化合物の代表的な合成をスキーム１に示す。
【化３８】
2015524468.tif 000045
【０２５９】
スキーム１において、可変部は本明細書において定義したとおりである。以下に論考するように、Ｘ２ａおよびＸ２ｂは脱離基を含む。出発物質は、市販の供給元から得てもよく、充分に確立された合成手順によって得てもよい。
【０２６０】
スキーム１を参照されたい。求核反応による化合物１−Ａと化合物１−Ｂとの反応によって化合物１−Ｃが形成される。化合物１−Ａにおいて、ヒドロキシル基は化合物１−Ｃ内にエーテル結合をもたらし得る求核体である。この求核体は、該求核体が他方の反応体の脱離基と置き換わる求核置換で反応し得る。択一的な実施形態では、１−Ａのアニリンまたはチオフェノール類似体を使用し、Ｘ１がＮＨまたはＳである化合物を得る。化合物１−Ｂにおいて、Ｘ２ａは脱離基を含む。脱離基の例としては、ハロ、トリフレート、フルオロスルホネート、トシレートまたはメシレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
引き続きスキーム１を参照されたい。ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応条件下での化合物１−Ｃと化合物１−Ｄとの反応により化合物１−Ｅが得られる。化合物１−Ｄにおいて、アミノ基は化合物１−Ｅ内にアミノ結合をもたらし得る求核体である。この求核体は、該求核体が他方の反応体の脱離基と置き換わる求核性芳香族置換で反応し得る。化合物１−Ｃにおいて、Ｘ２ｂは脱離基を含む。脱離基の例としては、ハロ、トリフレート、フルオロスルホネート、トシレートまたはメシレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６２】
引き続きスキーム１を参照されたい。化合物１−Ｅのニトロ基を還元すると化合物１−Ｆ内にアミノ基がもたらされる。ニトロ基の還元は、酸触媒および金属を用いて、または水素ガス下で金属触媒を用いて行われ得る。酸触媒反応では、鉄、亜鉛、リチウム、ナトリウムまたはスズ（典型的には、塩化スズ）が金属として使用され得、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸など）；有機カルボン酸（酢酸またはトリフルオロ酢酸など）；アミン酸塩（塩化アンモニウムなど）が酸触媒として使用され得る。また、水素ガス下で金属触媒を使用する還元では、パラジウム、ニッケル、白金、ルテニウムまたはロジウムが金属触媒として使用され得る。
【０２６３】
引き続きスキーム１を参照されたい。化合物１−Ｆのアミド化により式（Ｉ）の化合物が得られる。このアミド化反応では、化合物１−Ｆを、脱離基を含むアクリロイル誘導体と反応させる。脱離基の例としては、ハロ、トリフレート、フルオロスルホネート、トシレートまたはメシレートが挙げられるが、これらに限定されない。アミド化反応は溶媒（ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなど）中で、塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で行われ得る。このアミド化反応を、カップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはＮ−［ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）など）を１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）とともに用いて行ってもよい。
【０２６４】
一部の特定の実施形態では、主題の化合物の代表的な合成がスキーム２に示されるものである。
【化３９】
2015524468.tif 000046
【０２６５】
一部の特定の実施形態では、主題の化合物の代表的な合成がスキーム３に示されるものである。
【化４０】
2015524468.tif 000047
【０２６６】
一部の特定の実施形態では、主題の化合物の代表的な合成がスキーム４に示されるものである。
【化４１】
2015524468.tif 000048
【０２６７】
一部の特定の実施形態では、主題の化合物の代表的な合成がスキーム５に示されるものである。
【化４２】
2015524468.tif 000049
【０２６８】
Ｘ１がＮＨである化合物は、例示的な化合物３５に関して示したスキーム５−１に従って調製される。
【化４３】
2015524468.tif 000050
【０２６９】
したがって、本明細書においてより詳細に記載しているように、本開示により、式
【化４４】
2015524468.tif 000051
の化合物を
【化４５】
2015524468.tif 000052
と反応させ、それにより式
【化４６】
2015524468.tif 000053
（式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｑおよびｎは本明細書において定義したとおりであり、Ｘ２は脱離基である）
の化合物を生成する工程
を含む、本開示の化合物の調製プロセスを提供する。
【０２７０】
したがって、本明細書においてより詳細に記載しているように、本開示により、式
【化４７】
2015524468.tif 000054
の化合物を
【化４８】
2015524468.tif 000055
と反応させ、それにより式
【化４９】
2015524468.tif 000056
（式中、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｑおよびｎは本明細書において定義したとおりであり、Ｘ２は脱離基である）
の化合物を生成する工程
を含む、本開示の化合物の調製プロセスを提供する。
【０２７１】
したがって、本明細書においてより詳細に記載しているように、本開示により、式
【化５０】
2015524468.tif 000057
の化合物のニトロ基を還元する工程；および
脱離基を含むアクリロイル誘導体でのアミド化反応を行い；
それにより式（Ｉ）の化合物を生成する工程
を含む、本開示の化合物の調製プロセスを提供する。
【０２７２】
したがって、本明細書においてより詳細に記載しているように、本開示により、式
【化５１】
2015524468.tif 000058
の化合物のニトロ基を還元する工程；および
脱離基を含むアクリロイル誘導体でのアミド化反応を行い；
それにより式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する工程
を含む、本開示の化合物の調製プロセスを提供する。
【０２７３】
一部の特定の場合では、上記プロセスは、さらに、本開示の化合物の塩を形成する工程を含む。実施形態は、本明細書に記載のその他のプロセス、ならびに本明細書に記載のプロセスのいずれかによって調製される生成物に関する。
【実施例】
【０２７４】
実施例
以下の実施例は、本発明を限定するためでなく、実例を示すために提供される。
実施例１：化合物１と４の合成：
【化５２】
2015524468.tif 000059
【０２７５】
Ｎ−（３−（（７−（ヒドロキシメチル）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物４）およびＮ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物１）ならびにこれらの中間体の合成をスキーム６に示し、以下に説明する。
２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物６−Ｂ）の合成：
【化５３】
2015524468.tif 000060
【０２７６】
水素化ナトリウム（６０％，４６．７ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を、化合物２−Ａ（５７５ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５６１ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の混合物を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に撹拌しながら０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した後、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物６−Ｂ（５２０ｍｇ，収率５３．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝３１９．２７）を薄黄色固体として得た。
２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物６−Ｃ）の合成：
【化５４】
2015524468.tif 000061
【０２７７】
化合物６−Ｂ（２００ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）と３−ニトロフェノール（９６．２ｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）の混合物を含むジメチルホルムアミド（２ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（１７３．７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および揮発性物質の真空除去後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物６−Ｃ（２００ｍｇ，収率７５．６％，Ｍ＋Ｈ＋＝４２１．９２）を白色固体として得た。
Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物６−Ｄ）の合成：
【化５５】
2015524468.tif 000062
【０２７８】
化合物６−Ｃ（１５０ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（７０ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６ｍｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９７ｍｇ，１．４２４ｍｍｏｌ）の混合物を含むｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）を、アルゴン下で８０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。このセライトパッドをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、化合物６−Ｄ（１８０ｍｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝５７６．２３）を黄色固体として得た。
４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物６−Ｅ）の合成：
【化５６】
2015524468.tif 000063
【０２７９】
化合物６−Ｄ（１８０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）を添加した。次いで、鉄粉（９０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。エタノールを真空除去し、得られた残渣を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１のジクロロメタン−メタノールを使用）によって精製し、化合物６−Ｅ（１７０ｍｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝５４６）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物６−Ｆ）の合成
【化５７】
2015524468.tif 000064
【０２８０】
アクリロイルクロリド（３３．８ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）を、化合物６−Ｅ（１７０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５５ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３ｍＬ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。水を添加して反応液をクエンチした。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発性物質の除去を真空にて行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、化合物６−Ｆ（１２５ｍｇ，収率６６．９％，Ｍ＋Ｈ＋＝６００．８）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−（７−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物４）の合成
【化５８】
2015524468.tif 000065
【０２８１】
化合物６−Ｆ（１２５ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーでのモニタリングにより、出発物質がすべて消費されたことが示された。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、化合物４（７０ｍｇ，収率７１．５％，Ｍ＋Ｈ＋＝５００．５）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物１）の合成
【化５９】
2015524468.tif 000066
【０２８２】
化合物４（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液をアンモニアで飽和させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳでのモニタリングにより、出発物質がすべて消費されたことが示された。溶媒を濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、化合物１（６０ｍｇ，収率６３．８％，Ｍ＋Ｈ＋＝４７０．５）を薄黄色固体として得た。
実施例２：化合物２と５の合成：
【化６０】
2015524468.tif 000067
【０２８３】
Ｎ−（３−（７−（ヒドロキシメチル）−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物５）およびＮ−（３−（２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物２）ならびにこれらの中間体の合成をスキーム７に示し、以下に説明する。
Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物７−Ｂ）の合成：
【化６１】
2015524468.tif 000068
【０２８４】
化合物７−Ｂ（３から収率６２％，Ｍ＋Ｈ＋＝５７７．３）は、４−（４−メチルピペラジノ）アニリンの代わりに３−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン塩酸塩を使用し、化合物６−Ｄの手順に従って調製した。
４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物７−Ｃ）の合成：
【化６２】
2015524468.tif 000069
【０２８５】
化合物７−Ｃ（化合物７−Ｂから収率８０％，Ｍ＋Ｈ＋＝５４７．３）は、化合物６−Ｅの手順に従って調製した。
Ｎ−（３−（２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物７−Ｄ）の合成
【化６３】
2015524468.tif 000070
【０２８６】
化合物７−Ｄ（化合物７−Ｃから収率６７％，Ｍ＋Ｈ＋＝６０１．３）は、化合物６−Ｆの手順に従って調製した。
Ｎ−（３−（７−（ヒドロキシメチル）−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物５）の合成：
【化６４】
2015524468.tif 000071
【０２８７】
化合物７−Ｅ（化合物５から収率７０％，Ｍ＋Ｈ＋＝５０１．６）は、化合物４の手順に従って調製した。
Ｎ−（３−（２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物２）の合成：
【化６５】
2015524468.tif 000072
【０２８８】
化合物２（化合物５から収率６２％，Ｍ＋Ｈ＋＝４７１．５）は、化合物１の手順に従って調製した。
実施例３：化合物３と６の合成：
【化６６】
2015524468.tif 000073
【０２８９】
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物６）およびＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物３）ならびにこれらの中間体の合成をスキーム８に示し、以下に説明する。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物８−Ｂ）の合成
【化６７】
2015524468.tif 000074
【０２９０】
化合物８−Ｂ（化合物８−Ａから収率％，Ｍ＋Ｈ＋＝５９４．３）は、４−（４−メチルピペラジノ）アニリンの代わりに３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用し、化合物６−Ｄの手順に従って調製した。
４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物８−Ｃ）の合成：
【化６８】
2015524468.tif 000075
【０２９１】
化合物８−Ｃ（化合物８−Ｂから収率８５％，Ｍ＋Ｈ＋＝５６４．３）は、化合物６−Ｅの手順に従って調製した。
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物８−Ｄ）の合成
【化６９】
2015524468.tif 000076
【０２９２】
化合物８−Ｄ（化合物８−Ｃから収率７５％，Ｍ＋Ｈ＋＝６１８．３）は、化合物６−Ｆの手順に従って調製した。
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物６）の合成：
【化７０】
2015524468.tif 000077
【０２９３】
化合物６（化合物８−Ｄから収率７８％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１８．６）は、化合物４の手順に従って調製した。
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物３）の合成：
【化７１】
2015524468.tif 000078
【０２９４】
化合物３（化合物６から収率８３％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８８．５）は、化合物１の手順に従って調製した。
実施例４：Ｎ−（３−（７−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物７）
【化７２】
2015524468.tif 000079
【０２９５】
Ｎ−（３−（７−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物７）およびその中間体の合成をスキーム９に示し、以下に説明する。
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物９−Ｂ）の合成
【化７３】
2015524468.tif 000080
【０２９６】
水素化ナトリウム（６０％，４２４ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を、化合物９−Ａ（１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）とＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｆ（１．５１９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物９−Ｂ（１．１ｇ，収率９０％，Ｍ＋Ｈ＋＝２３４．０）を薄黄色固体として得た。
２−クロロ−７−（２−フルオロエチル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物９−Ｃ）の合成
【化７４】
2015524468.tif 000081
【０２９７】
化合物９−Ｃ（化合物９−Ｂから収率８２％，Ｍ＋Ｈ＋＝３３７．０）は、化合物６−Ｃの手順に従って調製した。
７−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物９−Ｄ）の合成
【化７５】
2015524468.tif 000082
【０２９８】
化合物９−Ｄ（化合物９−Ｃから収率７３％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９２．２）は、化合物６−Ｄの手順に従って調製した。
４−（３−アミノフェノキシ）−７−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化合物９−Ｅ）の合成
【化７６】
2015524468.tif 000083
【０２９９】
化合物９−Ｅ（化合物９−Ｄから収率８１％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６２．２）は、化合物６−Ｅの手順に従って調製した。
Ｎ−（３−（７−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物７）の合成
【化７７】
2015524468.tif 000084
【０３００】
化合物７（化合物９−Ｅから収率７７％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１６．６）は、化合物６−Ｆの手順に従って調製した。
実施例５：Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物３４）の合成
【化７８】
2015524468.tif 000085
３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７９】
2015524468.tif 000086
【０３０１】
還流冷却器を備えた１００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ内に４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（４．０８６ｇ）および３−アミノアゼチジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ）、トリエチルアミン（９．６ｍＬ）、ならびにジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を９５℃で８時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃にて、減圧下で完全に濃縮し、標題化合物（９ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）アゼチジン−３−アミンの合成
【化８０】
2015524468.tif 000087
【０３０２】
３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ）にＴＦＡ（１８ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで４０℃で減圧濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（７．２４ｇ）。
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）アゼチジン−３−アミンの合成
【化８１】
2015524468.tif 000088
【０３０３】
Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）アゼチジン−３−アミン（３ｇ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２ｇ）と１，２−ブロモフルオロエタン（１．５ｇ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で８時間加熱した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）中で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（溶離剤（ｅｌｕｔｉｏｎ）としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、標題化合物（１．３５ｇ，３工程で収率５１％）を黄色固体として得た。
Ｎ１−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゼン−１，４−ジアミンの合成
【化８２】
2015524468.tif 000089
【０３０４】
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）アゼチジン−３−アミン（２．６ｇ）とＰｄ／Ｃ（１ｇ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液を室温で４時間水素化した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、標題化合物（１．５７ｇ，収率６８％，Ｍ＋Ｈ＋＝２４０．２）を得た。
（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（化合物３４−Ａ）の合成
【化８３】
2015524468.tif 000090
【０３０５】
Ｎ１−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゼン−１，４−ジアミン（８７０ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１．５５ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３５ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２２２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、マグネタイト、ならびにｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を還流加熱し、窒素下で２時間撹拌した。混合物を４０〜５０℃まで冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、標題化合物（１．７ｇ，収率７４％，Ｍ＋Ｈ＋＝６０８．３）を淡黄色固体として得た。
Ｎ１−（４−（３−アミノフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−２−メトキシベンゼン−１，４−ジアミンの合成
【化８４】
2015524468.tif 000091
【０３０６】
（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（５３０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（９８％，２．５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）、マグネタイト、およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を還流温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ケイソウ土に通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。ＮａＨＣＯ３（水性）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製し、標題化合物（１２５ｍｇ，収率３１％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６４．２）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物３４）の合成
【化８５】
2015524468.tif 000092
【０３０７】
マグネタイトを入れた５０ｍＬ容丸底フラスコにＮ１−（４−（３−アミノフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−２−メトキシベンゼン−１，４−ジアミン（１２５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を氷浴で、温度が０℃より下になるまで冷却し、アクリロイルクロリド（３３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を５分間にわたって滴下した。標題化合物を単離し、分取用ＨＰＬＣもしくは分取用ＬＣ／ＭＳによって、または他の標準的な精製手法によって精製する。一部の実験では、標題化合物を、分取用ＬＣ／ＭＳによって単離精製した。
【０３０８】
また、化合物３４を以下の代替の合成経路を用いて合成した。
【化８６】
2015524468.tif 000093
化合物３４−Ｂの合成：
【０３０９】
１００ｍｌ容丸底フラスコ内の化合物３４−Ａ（０．６ｇ，）に、Ｆｅ粉末（０．３ｇ）とＮＨ４Ｃｌ（０．５ｇ）を含むＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０〜１００℃で３〜４時間撹拌した。この時点で、反応の終了がＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）によって示された。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（約６０ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣（油状物）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）でさらに精製し、所望の生成物３４−Ｂ（４２０ｍｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝５７８．５）を得た。
化合物３４−Ｃの合成：
【０３１０】
１００ｍｌ容丸底フラスコ内の化合物３４−Ｂ（２８８ｍｇ）に、アクリル酸（４１ｍｇ）とＥＤＣＩ（１７６ｍｇ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃（氷浴）で１〜１．５時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により反応の終了が示された。少量の水（０．５ｍＬ）を添加して反応液をクエンチした。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させた。有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）でさらに精製し、所望の生成物３４−Ｃ（７９ｍｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝６３２．５）を得た。
化合物３４の合成：
【０３１１】
１００ｍｌ容丸底フラスコ内の化合物３４−Ｃ（７９ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）にＮａＯＨ水溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を０℃（氷浴）で４〜５時間撹拌した。この時点で、ＬＣ−ＭＳにより反応の終了が示された。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）でさらに精製し、所望の生成物３４（３２ｍｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝４６４．５）を得た。
【０３１２】
これらの合成例に示していないさらなる例示的な化合物は、適切な出発物質から、先のスキームおよび実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製される。
【０３１３】
生物学的実施例Ａ：
リアルタイム細胞計測（ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｃｅｌｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｓｅｎｓｉｎｇ）（ＲＴ−ＣＥＳ）システムを用いたインビトロ細胞系スクリーニング
本実施形態の化合物の抗がん効果を実証するいくつかのアッセイおよび実施例を以下に説明する。
【０３１４】
本実施形態におけるピロロピリミジン化合物は、特定の分子標的、すなわちＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）を有するがん細胞に対する抗がん活性のために開発したものである。上記ピロロピリミジン化合物の抗がん効能は、一群のＥＧＦＲがん細胞系を用いてインビトロで、抗がん剤への曝露後の動的細胞応答情報が得られるＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のリアルタイム細胞計測（ＲＴ−ＣＥＳ）システム（またはＲｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／ＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．製のｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステム）によって予備スクリーニングされ得る。
【０３１５】
リアルタイム細胞計測（ＲＴ−ＣＥＳ（登録商標））と称されるこの細胞電子計測技術ならびに関連デバイス、システムおよび使用方法の詳細は、米国特許第７，７３２，１２７；同特許第７，１９２，７５２号；同特許第７，４５９，３０３号；同特許第７，４６８，２５５号；同特許第７，４７０，５３３号；同特許第７，５６０，２６９号；米国仮出願番号６０／３９７，７４９（２００２年７月２０日出願）；米国仮出願番号６０／４３５，４００（２００２年１２月２０日出願）；米国仮出願番号６０／４６９，５７２（２００３年５月９日出願）、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２２５５７（２００３年７月１８日出願）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２２５３７（２００３年７月１８日出願）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／３７６９６（２００４年１１月１２日出願）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０４４８１（２００５年２月９日出願）；米国特許出願番号１０／７０５，４４７（２００３年１１月１０日出願）；米国特許出願番号１０／７０５，６１５（２００３年１１月１０日出願）；米国特許出願番号１０／９８７，７３２（２００４年１１月１２日出願）；米国特許出願番号１１／０５５，６３９（２００５年２月９日出願）に記載されており、これらの各々は参考として援用される。ＲＴ−ＣＥＳ技術のさらなる詳細は、米国仮出願番号６０／５１９，５６７（２００３年１１月１２日出願）、および米国仮出願番号６０／５４２，９２７（２００４年２月９日出願）、米国仮出願番号６０／５４８，７１３（２００４年２月２７日出願）、米国仮出願番号６０／５９８，６０８（２００４年８月４日出願）；米国仮出願番号６０／５９８，６０９（２００４年８月４日出願）；米国仮出願番号６０／６１３，７４９（２００４年９月２７日出願）；米国仮出願番号６０／６１３，８７２（２００４年９月２７日出願）；米国仮出願番号６０／６１４，６０１（２００４年９月２９日出願）；米国仮出願番号６０／６３０，０７１（２００４年１１月２２日出願）；米国仮出願番号６０／６３０，１３１（２００４年１１月２２日出願）にさらに開示されており、これらの各々は参考として本明細書において援用される。
【０３１６】
ＲＴ−ＣＥＳ技術を用いて細胞−基質間または細胞−電極間のインピーダンスを測定するために、適切な幾何学的構造を有する微細電極を、マイクロタイタープレートまたは同様のデバイスの底面上に、ウェル内に対向して装着する。細胞をデバイスのウェル内に導入し、電極表面と接触させて接着させる。細胞の存在、非存在またはその性質の変化は電極センサー表面上における電子およびイオンの通過に影響を及ぼす。電極間または電極同士のインピーダンスを測定すると、センサー上に存在している細胞の生物学的状態に関する情報が得られる。細胞類似体の生物学的状態に変化があった場合、読出し電子信号が自動的にリアルタイムで測定され、処理および解析のためにデジタル信号に変換される。
【０３１７】
ＲＴ−ＣＥＳシステムでは、測定された電極インピーダンス値に基づいて、セルインデックスが自動的に導かれ、提供される。所与のウェルで得られたセルインデックスは、１）どれだけ多くの細胞がこのウェル内の電極表面に接着しているか；および２）どれだけ良好に細胞がこのウェル内の電極表面に接着しているかを反映している。したがって、電極表面に接着している同様の生理学的状態の同じ型の細胞が多いほど、セルインデックスが大きくなる。そして、細胞が電極表面に良好に接着しているほど（例えば、細胞がより大きな接触面積を有するようにより広がっているほど、または細胞が電極表面により強固に接着しているほど）、セルインデックスが大きくなる。本発明者らは、ｃＭｅｔ依存性細胞系を陽性対照ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）インヒビターで処理すると一過性のインピーダンス応答プロフィールがもたらされることを見出した。
【０３１８】
ＲＴ−ＣＥＳシステムの使用により、上記の実施例に記載のピロロピリミジン化合物が、ＲＴ−ＣＥＳシステムにおいて、陽性対照インヒビターによって生成される細胞応答インピーダンスプロフィールと同様の細胞応答インピーダンスプロフィールをもたらすことが示された。また、このような化合物は、いくつかの細胞系においてＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）誘導性細胞遊走を阻害することが示された。また、このような化合物は、非ｃＭｅｔ依存性がん細胞系の処置に使用した場合、効果を示さなかったか、または無視できる程度の効果を示した。
【０３１９】
ＲＴ−ＣＥＳシステム（またはｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡシステム）は、３つの構成要素、電子センサー解析装置、デバイスステーションおよび１６Ｘまたは９６Ｘマイクロタイタープレートデバイス（すなわち、Ｅ−Ｐｌａｔｅ  １６またはＥ−Ｐｌａｔｅ  ９６）を備えている。微細電極センサーアレイをガラススライド上に、リソグラフィーによる微細加工方法を用いて製作し、この電極内包スライドがプラスチックトレイへと集められ、電極内包ウェルを形成する。ＲＴ−ＣＥＳシステムに使用される各１６Ｘ（または９６Ｘ）マイクロタイタープレートデバイスは、１６（または９６）個までのかかる電極内包ウェルを備えている。デバイスステーションは、１６Ｘまたは９６Ｘマイクロタイタープレートデバイスを受容し、インピーダンス測定のためのセンサー解析装置に、ウェルのいずれか１つを電子的に交換し得る。作動中は、ウェル内で細胞を培養しているデバイスを、インキュベータ内部に置いたデバイスステーション（ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡ  ＳＰステーションまたはＲＴ−ＣＥＳ  ＳＰステーション）内に入れる。電気ケーブルによって上記デバイスステーションを上記センサー解析装置（ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡ解析装置またはＲＴ−ＣＥＳ解析装置）に接続する。ＲＴ−ＣＥＳまたはｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡソフトウェアの制御下で、センサー解析装置により、測定対象のウェルが自動的に選択され得、インピーダンス測定が連続的に実施され得る。解析装置からのインピーダンスデータはコンピュータに転送され、組み込まれたソフトウェアによって解析および処理される。
【０３２０】
個々のウェル内の電極間で測定されるインピーダンスは、電極の幾何学的構造、ウェル内のイオン濃度、および電極に接着している細胞があるかどうかに依存する。細胞がない場合、電極インピーダンスは、主に、電極／溶液界面におけるイオン環境およびバルク溶液中のイオン環境の両方によって決定される。細胞が存在する場合は、電極センサー表面に接着している細胞により電極／溶液界面の局所イオン環境が変化し、インピーダンスの増大がもたらされることになる。電極上に存在する細胞が多いほど、細胞−電極間インピーダンスの増大が大きくなる。さらに、インピーダンスの変化は、細胞の形態および細胞が電極に接着している程度にも依存する。
【０３２１】
測定された細胞−電極間インピーダンスに基づいて細胞の状態を定量するために、セルインデックスと称されるパラメータが
【数１】
2015524468.tif 000094
に従って得られ、式中、Ｒｂ（ｆ）およびＲｃｅｌｌ（ｆ）は、それぞれ、細胞なしの場合、または細胞が存在する場合の周波数依存性電極抵抗（インピーダンスの一成分）である。Ｎは、インピーダンスを測定した周波数点の数である。したがって、セルインデックスは、電極内包ウェル内の細胞の状態の定量的測定値である。同じ生理学的条件下では、電極上に接着している細胞が多いほど、より大きなＲｃｅｌｌ（ｆ）値がもたらされ、セルインデックスの値も大きくなる。さらに、ウェル内に存在する細胞数が同じ場合では、細胞の状態（形態など）の変化によりセルインデックスの変化がもたらされることになる。例えば、細胞接着または細胞拡延の増大によって細胞−電極間の接触面積がより大きくなり、これによりＲｃｅｌｌ（ｆ）の増大がもたらされ、したがってセルインデックスの値が大きくなる。また、セルインデックスは、本明細書に記載の式と異なる式を用いても計算され得る。インピーダンス測定値に基づいてセルインデックスを計算するための他の方法は、米国特許第７，７３２，１２７号；同特許第７，１９２，７５２号；同特許第７，４５９，３０３号；同特許第７，４６８，２５５号；同特許第７，４７０，５３３号；同特許７，５６０，２６９号；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／３７６９６（２００４年１１月１２日出願）、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０４４８１（２００５年２月９日出願）、ＵＳ特許出願番号１０／９８７，７３２（２００４年１１月１２日出願）、およびＵＳ特許出願番号１１／０５５，６３９（２００５年２月９日出願）において見出され得る。
【０３２２】
生物学的実施例Ｂ−１
ＥＧＦＲ変異型細胞系に対するピロロピリミジン化合物の生物活性
材料および方法
細胞培養および試薬
すべての細胞系は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手し、３７℃にて５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎仔血清および１％Ｌ−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシンを補充した培地中に維持した。Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７細胞はＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。Ａ４３１細胞はダルベッコ改変イーグル培地中に維持した。ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ）、ＥＧＦインヒビターは、製造業者の指示に従って再懸濁させ、保存した。
細胞増殖および増殖阻害アッセイ
【０３２３】
細胞増殖をＷＳＴアッセイ（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）により製造業者の指示に従ってアッセイした。Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１細胞を９６ウェルプレート上にウェル１つあたり３，０００、３，０００および４，０００細胞で播種し、２４時間のインキュベーション後、細胞を試験化合物で７２時間処理した。細胞をＷＳＴ−１試薬とともに２時間インキュベートすることにより細胞バイアビリティをアッセイし、次いで、４５０ｎｍの波長での吸光度を測定した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０を用いて計算した。ＩＣ５０値は、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルを用いてフィットさせた。
ウエスタンブロッティング
【０３２４】
Ｈ１９７５およびＡ４３１細胞を６ウェルプレート上に１×１０６細胞／ウェルの濃度で播種した。血清含有培地中で２４時間の増殖後、細胞を無血清培地中で１時間インキュベートし、次いで、試験化合物で２時間処理した。化合物での処理の最後の２０分間に、Ａ４３１細胞を３０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで刺激した。ウエスタンブロットを全細胞抽出物に対して、リン酸化部位特異的ＥＧＦＲ（ｐＹ１０６８）、全ＥＧＦＲ、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ−４７３）、全Ａｋｔ、ホスホ−ＥＲＫ１／２（ｐＴ２０２／ｐＹ２０４）および全ＥＲＫ１／２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて行った。
【０３２５】
腫瘍切片を液体窒素中でタンパク質の単離のためにスナップ凍結させ、ＥＧＦＲシグナル伝達を、一次抗体（以下の、リン酸化部位特異的ＥＧＦＲ（ｐＹ１０６８）、全ＥＧＦＲ、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ−４７３）、全Ａｋｔ、ホスホ−ＥＲＫ１／２（ｐＴ２０２／ｐＹ２０４）および全ＥＲＫ１／２が挙げられる）を用いたウエスタンブロットによって評価した。
【０３２６】
ＥＬＩＳＡアッセイ
Ｈ１９７５およびＡ４３１細胞を、９６ウェルプレートの各ウェル上に４×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。血清含有培地中で２４時間の増殖後、細胞を試験化合物で、無血清培地中で２時間処理した。化合物での処理の最後の１５分間に、Ａ４３１細胞を３０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで刺激した。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄した後、１００μｌ／ウェルの細胞溶解バッファーで抽出した。ＥＧＦＲのリン酸化を、リン酸化部位特異的ＥＧＦＲ（ｐＹ１０６８）と全ＥＧＦＲ抗体のペアを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。
結果
化合物３はＥＧＦＲ変異型細胞の増殖を阻害する。
【０３２７】
以下の化合物を試験した。
【化８７】
2015524468.tif 000095
【０３２８】
ＥＧＦＲ  ＷＴ、Ｅｘｏｎ  １９  Ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０を発現するがん細胞系の化合物３、化合物Ｂおよびゲフィチニブに対する感受性。漸増濃度の化合物を使用し、細胞増殖アッセイを、ＷＳＴを用いて７２時間行った。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによって求めた。化合物３はゲフィチニブよりも強力にＴ７９０Ｍ陽性Ｈ１９７５細胞の増殖を阻害する。
【表１】
2015524468.tif 000096
化合物３はＨ１９７５細胞におけるＥＧＦＲのリン酸化を阻害する
【０３２９】
化合物３で処理したＨ１９７５細胞におけるＥＧＦＲのリン酸化および増殖の阻害。Ｈ１９７５およびＡ４３１細胞を種々の濃度の化合物３または化合物Ｂとともに２時間インキュベートし、全細胞抽出物を直接収集し、ｐＥＧＦＲについてＥＬＩＳＡによって試験した。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによって求めた。
【表２】
2015524468.tif 000097
化合物３はＨ１９７５細胞におけるＥＧＦＲシグナル伝達経路を阻害する
【０３３０】
対数増殖中のＨ１９７５肺がん細胞を無血清培地中で、表示した濃度の化合物３で２時間処理した。図１に示すように、全細胞抽出物をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した後、ニトロセルロース（ｃｅｌｌｕｌａｒ）膜上にブロッティングした。ＥＧＦＲのリン酸化の阻害により、その下流エフェクターであるｐ−Ａｋｔおよびｐ−ＥＲＫの阻害がもたらされる。抗体はすべて、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから入手した。
化合物３はＨ１９７５腫瘍におけるＥＧＦＲシグナル伝達経路を阻害する
【０３３１】
化合物３を１００ｍｇ／ｋｇでＰＯ投与し、腫瘍を単回投与の１、４、８、１８および２５時間後に収集した。図２に示すように、ｐＥＧＦＲ、全ＥＧＦＲ、ｐＡｋｔ、全Ａｋｔ、ｐ−ＥＲＫおよび全ＥＲＫについてイムノブロットをプローブ結合させた。化合物３はＥＧＦＲのリン酸化を時間依存的様式で阻害し、ＥＧＦＲの阻害により、その下流エフェクターであるｐ−Ａｋｔおよびｐ−ＥＲＫの阻害がもたらされる。
化合物３と化合物Ａの比較
１．ＷＳＴの結果
【表３】
2015524468.tif 000098
２．ＥＬＩＳＡの結果
【表４】
2015524468.tif 000099
生物学的実施例Ｂ−２
細胞培養および試薬
【０３３２】
すべての細胞系は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手し、３７℃にて５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎仔血清および１％Ｌ−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシンを補充した培地中に維持した。Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７細胞はＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。Ａ４３１細胞はダルベッコ改変イーグル培地中に維持した。ＧＴＬ−１６細胞、Ｔ４７Ｄ細胞およびＢｘＰＣ３細胞はＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。ＮＩＨ−３Ｔ３細胞、Ｈ４６０細胞およびＨｅｐＧ２細胞はダルベッコ改変イーグル培地で培養した。Ａ５４９細胞はＦ−１２Ｋ栄養混合物培地で培養した。Ｈ２９５ＲはＤＭＥＭ：Ｆ１２培地で培養した。ＷＳＴ−１試薬はＲｏｃｈｅから入手した。ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ）、ＥＧＦインヒビターは、製造業者の指示に従って再懸濁させ、保存した。
細胞増殖および増殖阻害アッセイ
【０３３３】
細胞増殖をＷＳＴアッセイ（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）により製造業者の指示に従ってアッセイした。Ｈ１９７５、ＨＣＣ−８２７およびＡ４３１細胞を９６ウェルプレート上にウェル１つあたり３，０００、３，０００および４，０００細胞で播種し、２４時間のインキュベーション後、細胞を試験化合物で７２時間処理した。ＮＩＨ−３Ｔ３細胞、Ａ５４９細胞、Ｈ２９５Ｒ細胞、ＧＴＬ−１６細胞、Ｈ４６０細胞、ＨｅｐＧ２細胞、Ｈｅｌａ細胞、Ｔ４７Ｄ細胞およびＢｘＰＣ３細胞を、９６ウェルプレート上にウェル１つあたり２，０００、２，０００、５，０００、５，０００、２，５００、５，０００、２，０００、５，０００および５，０００細胞で播種した。細胞をＷＳＴ−１試薬とともに３時間インキュベートすることにより細胞バイアビリティをアッセイした。吸光度をＯＤ４５０〜６２０で、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＴＸ８８０を用いて測定した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０を用いて計算した。ＩＣ５０は、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルを用いてフィットさせた。
ＥＬＩＳＡアッセイ
【０３３４】
Ｈ１９７５、ＨＣＣ−８２７およびＡ４３１細胞を９６ウェルプレート上に、それぞれ、４０，０００、４０，０００および６０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。血清含有培地中での２４時間の増殖後、無血清培地中で、細胞を試験化合物で２時間処理した。化合物での処理の最後の１５分間に、Ａ４３１細胞を５０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで刺激した。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄した後、１００μｌ／ウェルの細胞溶解バッファーで抽出した。ＥＧＦＲのリン酸化を、リン酸化部位特異的ＥＧＦＲ（ｐＹ１０６８）と全ＥＧＦＲ抗体のペアを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０を用いて計算した。ＩＣ５０は、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルを用いてフィットさせた。
ウエスタンブロッティング
【０３３５】
Ｈ１９７５、ＨＣＣ−８２７およびＡ４３１細胞を６ウェルプレート上に１×１０６細胞／ウェルの濃度で播種した。血清含有培地中での２４時間の増殖後、細胞を無血清培地中で１時間インキュベートし、次いで試験化合物で２時間処理した。化合物での処理の最後の２０分間に、Ａ４３１細胞を３０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで刺激した。ウエスタンブロットを全細胞抽出物に対して、リン酸化部位特異的ＥＧＦＲ（ｐＹ１０６８）、全ＥＧＦＲ、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ−４７３）、全Ａｋｔ、ホスホ−ＥＲＫ１／２（ｐＴ２０２／ｐＹ２０４）および全ＥＲＫ１／２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて行った。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いてブロッティングバンドの密度を取得し、ＥＧＦＲ  Ｔｙｒ１０６８のリン酸化のＩＣ５０を非線形回帰モデルを用いてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０によりフィットさせた。
【０３３６】
化合物３は表示した用量（１２．５、５０、２００ｍｇ／ｋｇ）で経口投与し、ゲフィチニブ（ＧＦ）は１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。腫瘍組織を、単回投与後、１日目の１、４、８および２４時間目に収集するか、または用量（１２．５、５０ｍｇ／ｋｇ）で８回連続投与後、８日目に収集した。腫瘍切片を液体窒素中でタンパク質の単離のためにスナップ凍結させ、ＥＧＦＲシグナル伝達を、一次抗体（以下の、リン酸化部位特異的ＥＧＦＲ（ｐＹ１０６８）、全ＥＧＦＲが挙げられる）を用いたウエスタンブロットによって評価した。
化合物の不可逆性の評価のための細胞系パルスチェイスアッセイ
【０３３７】
Ｈ１９７５を３０００細胞／ウェルでＲＴＣＡ系（ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＳＰ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，ＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に播種した。１日培養後、細胞を１０μＭの濃度の化合物３、ＷＺ４００２の化合物で２２時間処理し、次いで除去し、薬物を経時的に維持した場合と比較した。回収の約６０時間後、細胞をＷＳＴバイアビリティ測定に供した。
結果
化合物３はＥＧＦＲ変異を有するがん細胞の増殖を阻害した。
【０３３８】
化合物３は９１±６０ｎＭのＩＣ５０でＨ１９７５（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）細胞の増殖の阻害を達成し、ＨＣＣ８２７（Ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０）細胞に対するＩＣ５０は１９±８ｎＭであったが、Ａ４３１（ＷＴ）細胞に対する感受性はずっと低い（ＩＣ５０＝２１１３±１６６０ｎＭ）。対照的に、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィチニブは、Ａ４３１細胞に対して感受性を示したが、Ｔ７９０Ｍ変異を有する細胞の増殖の阻害に対する活性は有しなかった（ＩＣ５０＞２０ｕＭ）。
【表Ａ１】
2015524468.tif 000100
化合物３によりＥＧＦＲ変異型細胞におけるＥＧＦＲ  Ｔｙｒ１０６８のリン酸化が有意に低減された
【０３３９】
Ｈ１９７５およびＡ４３１細胞を種々の濃度の化合物３またはＷＺ４００２とともに２時間インキュベートし、全細胞抽出物を直接収集し、ｐＥＧＦＲについてＥＬＩＳＡによって試験した。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによって求めた。
【０３４０】
細胞系ＥＬＩＳＡアッセイにより、化合物３によってＥＧＦＲ変異型細胞系におけるＥＧＦＲ  Ｔｙｒ１０６８のリン酸化が有意に低減されることが確認されたが、ゲフィチニブで示された該リン酸化の阻害はずっと程度が低かった。
【表Ａ２】
2015524468.tif 000101
【０３４１】
以下の表に示されるように、化合物３によりＥＧＦＲ変異型細胞におけるＥＧＦＲ  Ｔｙｒ１０６８のリン酸化および下流シグナル伝達が有意に低減されたが、化合物３は、野生型ＥＧＦＲ発現細胞系では有効性は低い。
【表Ａ３】
2015524468.tif 000102
【０３４２】
図９Ａおよび９Ｂに示されるように、化合物３によりＨ１９７５  ＥＧＦＲ変異型細胞におけるＥＧＦＲ−Ｔｙｒ１０６８のリン酸化および下流シグナル伝達が阻害された。ゲフィチニブおよびＷＺ４００２の比較データを図９Ｃ〜９Ｆに示す。
【０３４３】
図１０Ａおよび１０Ｂに示されるように、化合物３によりＨＣＣ−８２７  ＥＧＦＲ変異型細胞におけるＥＧＦＲ−Ｔｙｒ１０６８のリン酸化および下流シグナル伝達が阻害された。ゲフィチニブおよびＷＺ４００２の比較データを図１０Ｃ〜１０Ｆに示す。
【０３４４】
図１１Ａおよび１１Ｂに示されるように、化合物３は、ＷＴ  ＥＧＦＲ発現Ａ４３１細胞におけるＥＧＦＲ−Ｔｙｒ１０６８のリン酸化および下流シグナル伝達の阻害に対する有効性が相対的に低かった。ゲフィチニブおよびＷＺ４００２の比較データを図１１Ｃ〜１１Ｆに示す。
化合物３によりＨ１９７５腫瘍におけるＥＧＦＲのリン酸化が阻害された。
【０３４５】
化合物３により、１２．５、５０および２００ｍｇ／ｋｇの３つのすべての投薬量でＨ１９７５腫瘍組織におけるＥＧＦＲのリン酸化が有意に阻害された。化合物３によるＥＧＦＲのリン酸化の阻害は用量依存性かつ時間依存性であった。対照的に、１００ｍｇ／ｋｇの投薬量のゲフィチニブでは、ＥＧＦＲのリン酸化の阻害は検出されなかった。
【０３４６】
図１２に示されるように、化合物３の単回投与で、化合物３によりＨ１９７５腫瘍組織におけるＥＧＦＲのリン酸化が阻害される。
【０３４７】
図１３に示されるように、化合物３の８回連続投与後、化合物３によりＨ１９７５腫瘍組織におけるＥＧＦＲのリン酸化が阻害される。
【０３４８】
図１４に示されるように、化合物３によってＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を有するＨ１９７５細胞の増殖が不可逆的に阻害された。化合物３の可逆性を細胞系パルスチェイスアッセイによってアッセイした。図１４に示されるように、２２時間の処理後に化合物３を除くと、Ｈ１９７５の増殖の阻害は６０時間まで持続された（７．８±１．３％）。対照的に、ＷＺ４００２処理からの回復は２７±１０％であった。この試験の結果により、化合物３がＥＧＦＲの不可逆的インヒビターであることが実証され、ＷＺ４００２よりも強力な結合特性が示された。
ビヒクル対照と比較したバイアビリティ（％）
【表Ａ４】
2015524468.tif 000103
１．ＷＳＴの結果
【表Ａ５】
2015524468.tif 000104
＊注：化合物ＡでのＡ４３１の値は、以前に９．１４ｕＭと誤って報告されていた。
２．ＥＬＩＳＡの結果
【表Ａ６】
2015524468.tif 000105
生物学的実施例Ｂ−３
【０３４９】
新たなＨ１９７５細胞系および生物学的実施例Ｂ−２）における上記ＥＬＩＳＡプロトコルを使用し、以下のとおりの結果を得た。
【表Ａ７】
2015524468.tif 000106
【０３５０】
新たなＨ１９７５細胞系および上記ＷＳＴプロトコル（生物学的実施例Ｂ−２における５％ウシ胎仔血清の存在を伴うもの）を使用し、以下のとおりの結果を得た。
【表Ａ８】
2015524468.tif 000107
＊ｐ値  １）＜０．０５（黒の太字で表示）は有意差を意味する；２）０．０５〜０．１５は重要な差／改善であるが有意でないものを意味する；３）＞０．１５は有意でない差を意味する。
【０３５１】
上記の２つの表の実験データおよびｐ値に基づくと、化合物３では、ＷＳＴおよびＥＬＩＳＡアッセイの両方で化合物ＡおよびＢより有意に大きな有効性が示され、１０のｐ値が＜０．０５であり、２つのｐ値が０．０５〜０．１５であった。選択性に関して、化合物３では、ＷＳＴおよびＥＬＩＳＡアッセイの両方で化合物ＡおよびＢより選択性が高いという一般的傾向が示され、２つのｐ値が＜０．０５であり、２つのｐ値が０．０５〜０．１５であり、４つのｐ値が０．１５より大きかった。
生物学的実施例Ｃ
Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１異種移植片マウスモデルの処置における化合物３の効能の評価
【０３５２】
この実施例では、ヌードマウスのＮＣＩ−Ｈ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）ヒト非小細胞肺腺癌、ＨＣＣ８２７（Ｌ８５８Ｒ）ヒト肺腺癌およびＡ４３１（ＷＴ）ヒト皮膚類表皮癌異種移植片腫瘍モデルの処置における化合物３の効能を評価する。第１世代の可逆的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブをこれらの３種類のマウス異種移植片腫瘍モデルに対する陽性対照として使用した。
実験計画および投与スケジュール
【０３５３】
実験計画および投与スケジュールを以下に示す。
【表５】
2015524468.tif 000108
【表６】
2015524468.tif 000109
【表７】
2015524468.tif 000110
注：ｎ：動物の数；投与容量：体重に基づいて投与容量を調整；ＰＥＧ系：ＰＥＧ２００：アルコール：５％デキストロース＝４：１：５；体重減少＞１５％になった場合は処置スケジュールを調整した。
動物の収容
動物
【０３５４】
動物に関する詳細を以下に示す。
種：マウス
系統：Ｎｕ／Ｎｕヌード
年齢：７〜８週齢
性別：雌
体重：２０〜２５ｇ
動物の供給元：Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（北京，中国）
収容条件
【０３５５】
マウスはＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｉｎｃ．で、温度と湿度が一定の個室換気ケージ（Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  Ｃａｇｅ）内に、各ケージに４匹の動物で維持した。
−  温度：約２０〜２６℃．
−  湿度  約４０〜７０％．
【０３５６】
ＩＶＣケージ：ポリカーボネート製。サイズは３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍである。敷き詰め材はトウモロコシの穂軸とし、１週間に２回交換する。
【０３５７】
食餌：動物には、全試験期間中、照射滅菌した粒状乾燥飼料を自由に摂取させた。
【０３５８】
水：動物には滅菌飲料水を自由に摂取させた。
【０３５９】
ケージの識別：各ケージの識別ラベルに以下の情報：動物の数、性別、系統、受領日、処置、試験番号、群番号および処置の開始日を含めた。
【０３６０】
動物の識別：動物は耳への切り込みによって標示した。
実験の方法および手順
細胞培養
【０３６１】
ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１腫瘍細胞をインビトロで単層培養物として、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した培地中に、３７℃にて空気中５％ＣＯ２の雰囲気でＡＴＣＣの推奨どおりに維持した。腫瘍細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ処理によって週に２回、いつも通りに継代培養した。対数増殖期に増殖した細胞を収集し、腫瘍接種のために計数した。
腫瘍接種
【０３６２】
各マウスの右脇腹に、それぞれＨ１９７５細胞（５×１０６）、ＨＣＣ８２７（５×１０６）およびＡ４３１（５×１０６）（０．２ｍｌの培地中）を皮下接種し、腫瘍を発達させた。腫瘍サイズがおよそ２００〜２５０ｍｍ３に達したとき処置を開始した。試験物は、実験計画の表に示した所定のレジメンに従ってマウスに投与した。
観察結果
【０３６３】
この試験での動物の取り扱い、世話および処置に関連する手順はすべて、実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）の手引きに追随する動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたガイドラインに従って行った。いつも通りのモニタリング時には、動物を、正常な行動に対する腫瘍増殖および処置の効果（あれば）（運動性、飼料および水分の消費（観察により）、体重の増加／減少（体重は週に２回測定した）、目／毛並みのつやの消失など）ならびに他の異常効果（あれば）について確認した。死亡および観察された臨床徴候を各サブセットにおける動物の数で記録した。状態が継続的に悪化していることが観察された動物は、死亡する前または昏睡状態になる前に安楽死させた。
腫瘍の測定およびエンドポイント
【０３６４】
主要エンドポイントは、腫瘍増殖が遅延し得るかどうか、またはマウスが治癒し得るかどうかを確認することとした。腫瘍サイズをカリパスを用いて２次元で週に２回測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）を用いて体積を単位：ｍｍ３で示した。次いで、腫瘍サイズをＴ−ＣおよびＴ／Ｃの両方の値の計算に使用した。Ｔ−Ｃは、Ｔを処置群の腫瘍が所定のサイズ（例えば、１，０００ｍｍ３）に達するのに必要とされる時間の中央値（単位：日）とし、Ｃを対照群の腫瘍が同じサイズに達する時間の中央値（単位：日）として計算した。Ｔ／Ｃ値（単位：パーセント）を抗腫瘍有効性の指標にし；ＴおよびＣは、それぞれ所与の日における処置群および対照群の平均体積とした。腫瘍重量を試験終了時に測定した。Ｔ／Ｃ値（単位：パーセント）を計算し、式中、ＴおよびＣは、それぞれ処置群および対照群の平均腫瘍重量とした。
統計学的解析
【０３６５】
要約統計量（平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を含む）を各時点での各群の腫瘍体積について示す。
【０３６６】
群間の腫瘍体積および腫瘍重量の差の統計学的解析を、最終投与後の最良治療時点（腫瘍接種後、１５日目）で得られたデータに対して行った。
【０３６７】
一元配置ＡＮＯＶＡを行って群間の腫瘍体積および腫瘍重量を比較し、有意なＦ統計量（誤差分散に対する処置群の分散の比）が得られた場合は、ＬＳＤおよびゲイムス・ハウエル検定により群間の比較を行った。データはすべて、ＳＰＳＳ  １６．０を用いて解析した。ｐ＜０．０５を統計学的に有意であるとみなした。
結果
５．１．体重
【０３６８】
腫瘍を有するマウスの体重の変化の結果をＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１モデルについて、それぞれ図３、図４および図５に示す。
【０３６９】
腫瘍を有する異なる群のマウスの処置終了時のマウスの体重を、ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１について、それぞれ表８、表９および表１０に示す。
【表８】
2015524468.tif 000111
【表９】
2015524468.tif 000112
【表１０】
2015524468.tif 000113
注：ａ．平均±ＳＥＭ
腫瘍体積
【０３７０】
異なる時点での異なる群の腫瘍サイズをＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１について、それぞれ表１１、表１２および表１３に示す。
【表１１】
2015524468.tif 000114
【表１２】
2015524468.tif 000115
【表１３】
2015524468.tif 000116
注：ａ．平均±ＳＥＭ
腫瘍増殖阻害
【０３７１】
ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１モデルでの腫瘍増殖阻害を、それぞれ表１４、表１５および表１６にまとめる。
【表１４】
2015524468.tif 000117
【表１５】
2015524468.tif 000118
【表１６】
2015524468.tif 000119
注：ａ．平均±ＳＥＭ
ｂ．腫瘍退縮率（％）＝（１−処置後の腫瘍体積／処置前の腫瘍体積）×１００％
腫瘍増殖曲線
【０３７２】
腫瘍を有する異なる群のマウスの腫瘍増殖曲線をＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１モデルについて、それぞれ図６、図７および図８に示す。
腫瘍重量
【０３７３】
異なる群のマウスの腫瘍重量をＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７およびＡ４３１モデルについて、それぞれ表１７、表１８および表１９に示す。
【表１７】
2015524468.tif 000120
【表１８】
2015524468.tif 000121
【表１９】
2015524468.tif 000122
ａ：ＩＲ（阻害率）＝（ＴＷ対照−ＴＷ処置）／ＴＷ対照×１００％
生物学的実施例Ｄ
化合物３のマレイン酸塩および塩酸塩の合成ならびに薬物動態試験
【０３７４】
化合物３の遊離塩基からのマレイン酸塩および塩酸塩の合成を以下に示す。
【化８８】
2015524468.tif 000123
【０３７５】
４０℃のエタノール／水（５：９５，２２ｍＬ）中の化合物３の遊離塩基（２ｇ）に、マレイン酸（１．２当量）またはＨＣｌ（２．２当量）を滴下した。固形物を溶解させた後、溶液を室温まで冷却し、一晩放置した。得られた結晶（淡黄色またはオフホワイト色）を収集し、冷水で洗浄し、一晩乾燥させた（８５％超の収率）。
遊離塩基、マレイン酸塩およびＨＣｌ塩の形態の化合物３を用いたラットでの薬物動態試験：
【０３７６】
薬物動態比較試験を雌ラット（Ｚｈｅ  Ｊｉａｎｇ  ＡＭＳ）において、遊離塩基、マレイン酸塩およびＨＣｌ塩の形態の化合物３を用いて行った。詳細な試験条件を実験結果とともに以下の表２０に示す。
【表２０】
2015524468.tif 000124
【０３７７】
この結果は、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）の同じ製剤において、塩形態（マレイン酸塩およびＨＣｌ塩のどちらも）が遊離塩基形態と比べて約３倍良好なバイオアベイラビリティを有していたことを示す。
生物学的実施例Ｅ
【０３７８】
化合物３を一連の他のプロテインキナーゼに対して試験した。
【０３７９】
アッセイの説明。プロテインキナーゼのインビトロプロファイリングを、“ＨｏｔＳｐｏｔ”アッセイ基本型を用いて行った。簡単には、特異的キナーゼ／基質のペアを、必要とされる補因子とともに反応バッファー中で調製した。化合物を反応液中に送達した後、１５〜２０分後に、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）と３３Ｐ  ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）の混合物を１０μＭの終濃度まで添加した。反応を室温で１２０分間行った後、反応混合物をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）上にスポットした。この濾紙を０．７５％リン酸中で充分に洗浄することによって未結合ホスフェートを除去した。不活性酵素を含む対照反応液から誘導したバックグラウンドを差し引いた後、キナーゼ活性のデータを、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較したときの試験試料中の残留キナーゼ活性の割合として示した。ＩＣ５０値および曲線フィットはＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて取得した。
【０３８０】
反応条件：バッファー条件：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１％ＤＭＳＯ。ＡＴＰ濃度：１０μＭ。反応時間：２時間。化合物３を以下の１０種類の濃度で試験し、一般的なキナーゼインヒビターである参照化合物スタウロスポリンと比較した。化合物は、１０ｕＭから開始した３倍連続希釈物を用いて１０点ＩＣ５０形式で試験した。対照化合物は、２０ｕＭから開始した３倍連続希釈物を用いて１０点ＩＣ５０で試験した。キナーゼ反応はすべて１０ｕＭ  ＡＴＰで行った。試験濃度を以下に示す（単位：モル濃度（Ｍ））。
【表Ａ９】
2015524468.tif 000125
【０３８１】
以下のキナーゼ酵素を試験した。
【表Ａ１０】
2015524468.tif 000126
【０３８２】
結果：各キナーゼ標的のＩＣ５０値を以下のとおりにまとめる。
【表Ａ１１】
2015524468.tif 000127
【０３８３】
以下に個々の各標的対象酵素のＩＣ５０値および未加工データの一覧を示す。
【０３８４】
活性のパーセンテージは、バッファー溶液のみとの比較における相対値である。ＤＭＳＯは参照として示している。ＢＬＫに対する化合物３のＩＣ５０値は０．２３ｎＭであった。対応する化合物３の曲線をそれぞれ図１５Ａおよび１５Ｂに示す。
【表Ａ１２】
2015524468.tif 000128
【０３８５】
ＢＭＸ／ＥＴＫに対する化合物３のＩＣ５０は０．３５ｎＭであった。化合物３の曲線を図１６に示す。
【表Ａ１３】
2015524468.tif 000129
【０３８６】
ＢＴＫに対する化合物３のＩＣ５０は０．４０ｎＭであった。化合物３の曲線を図１７に示す。
【表Ａ１４】
2015524468.tif 000130
【０３８７】
ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）に対する化合物３のＩＣ５０は１０．９０ｎＭであった。化合物３の曲線を図１８に示す。
【表Ａ１５】
2015524468.tif 000131
【０３８８】
ＩＴＫに対する化合物３のＩＣ５０は０．５２ｎＭであった。化合物３の曲線を図１９に示す。
【表Ａ１６】
2015524468.tif 000132
【０３８９】
ＪＡＫ２に対する化合物３のＩＣ５０は５０１ｎＭであった。化合物３の曲線を図２０に示す。
【表Ａ１７】
2015524468.tif 000133
【０３９０】
ＪＡＫ３阻害を評価するため、１００ｎＭの濃度から開始したこと以外はその他のアッセイの場合と同様に化合物３を評価した。希釈係数はその他のアッセイの場合と同様に３倍にし、１００ｎＭ〜５．０８ｐＭの試験濃度範囲にした。ＪＡＫ３に対する化合物３のＩＣ５０は９１．１ｐＭであった。化合物３の曲線を図２１に示す。
【表Ａ１８】
2015524468.tif 000134
【０３９１】
ＴＥＣに対する化合物３のＩＣ５０は０．６７ｎＭであった。化合物３の曲線を図２２に示す。
【表Ａ１９】
2015524468.tif 000135
【０３９２】
ＴＸＫに対する化合物３のＩＣ５０は０．７０ｎＭであった。化合物３の曲線を図２３に示す。
【表Ａ２０】
2015524468.tif 000136
他の化合物のデータ
１．ＥＬＩＳＡアッセイ（ＥＧＦＲ）
【０３９３】
生物学的実施例Ｂ−２に記載のプロトコルを使用し、以下の化合物もまたＥＬＩＳＡアッセイ（ＥＧＦＲ）において試験した。結果を以下の表２１に示す。
【表２１】
2015524468.tif 000137
２．他のキナーゼ−酵素アッセイ
【０３９４】
生物学的実施例Ｅに記載のプロトコルを使用し、以下の化合物もまた他のキナーゼ（ＢＴＫ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３）に対して試験した（以下の表２２）。
【表２２】
2015524468.tif 000138
他のキナーゼ（ＢＴＫおよびＪＡＫ３）−細胞系アッセイ
【０３９５】
ＣｌａｒｉＣＥＬＬＴＭ  ＪＡＫ３およびＢＴＫアッセイのプロトコルを以下に示す。
・  ＨＥＫ２９３ヒト胚性腎臓細胞を、ヒトｗｔ  ＢＴＫ、ヒトｗｔ  ＪＡＫ３、またはキナーゼ−死亡ヒトＪＡＫ３（ＪＡＫ３陰性対照として）のいずれかで一過的にトランスフェクトした。ＢＴＫ陰性対照では、ｗｔ  ＢＴＫトランスフェクションの使用に１ｕＭのイブルチニブでの処理を加えた。
・  細胞を９６ウェルプレート内に、ＢＴＫではおよそ８，０００細胞／ウェルまたはＪＡＫ３では２０，０００細胞／ウェルで分注した。
・  各化合物について８種類の３倍連続希釈物（またはトファシチニブでは２倍）を１００％ＤＭＳＯ中で調製した。
・  次いで、化合物を水で１０×最終アッセイ濃度および６％ＤＭＳＯまで希釈した。
・  化合物を９６ウェルプレート（組織培養培地中１０倍希釈）内の細胞に１×化合物および０．６％ＤＭＳＯの終濃度となるように添加した。
・  細胞を化合物とともに３７℃で２時間インキュベートした。
・  細胞を溶解させ、溶解物を、基質（ヒトＢＴＫまたはヒトＪＡＫ３のいずれか）を捕捉するための抗体で事前にコートしておいたＥＬＩＳＡプレートに移した。
・  プレートを洗浄し、次いで、全チロシンリン酸化を検出するための抗体とともにインキュベートした＊。
・  プレートを洗浄し、次いで、ＨＲＰで標識した二次抗体とともにインキュベートした。
・  ＨＲＰ基質を添加し、吸光度を４５０ｎｍで読み取った。
・  ＊パン−抗ホスホチロシン抗体を使用したので、ＢＴＫまたはＪＡＫ３に加えてチロシンキナーゼ活性が測定され得る可能性があることに注意すること。
【０３９６】
ＢＴＫ細胞系アッセイの試験結果を以下の表２３に示す。
【表２３】
2015524468.tif 000139
【０３９７】
ＪＡＫ３細胞系アッセイの試験結果を以下の表２４に示す。
【表２４】
2015524468.tif 000140
【図１】
2015524468.tif 000154
【図２】
2015524468.tif 000155
【図３】
2015524468.tif 000156
【図４】
2015524468.tif 000157
【図５】
2015524468.tif 000158
【図６】
2015524468.tif 000159
【図７】
2015524468.tif 000160
【図８】
2015524468.tif 000161
【図９】
2015524468.tif 000162
【図１０】
2015524468.tif 000163
【図１１】
2015524468.tif 000164
【図１２】
2015524468.tif 000165
【図１３】
2015524468.tif 000166
【図１４】
2015524468.tif 000167
【図１５】
2015524468.tif 000168
【図１６】
2015524468.tif 000169
【図１７】
2015524468.tif 000170
【図１８】
2015524468.tif 000171
【図１９】
2015524468.tif 000172
【図２０】
2015524468.tif 000173
【図２１】
2015524468.tif 000174
【図２２】
2015524468.tif 000175
【図２３】
2015524468.tif 000176
【国際調査報告】
2015524468.tif 000177
2015524468.tif 000178
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