(57)【要約】本発明は、より低い毒性およびより低い腐食性を有する非α−ケト過酸を生成するための方法を提供する。本態様は、表面上の微生物を低減するための方法および組成物、支持体上の感染性増殖型細菌を予防および低減するための方法および組成物、ならびに創傷を処置するための方法および組成物も提供する。特に、本発明の組成物は、相乗的に作用して表面上の微生物を低減する、表面上の増殖型細菌を予防する、および動物またはヒトにおいて創傷を治癒させるα−ケト過酸および非α−ケト過酸の混合物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非α−ケト過酸およびα−ケト過酸を含む組成物を生成するための方法であって：
α−ケトカルボン酸を該α−ケト過酸を生成するために十分な条件下で酸化剤と接触させ；そして
α−ケトカルボン酸を該非α−ケト過酸を生成するために十分な条件下で酸化剤と接触させる；
ことを含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該酸化剤が、過酸化水素、過酸化バリウム、炭酸ナトリウム過酸化水素化物、過酸化カルシウム、過ホウ酸ナトリウム、過酸化リチウム、過酸化マグネシウム、過酸化ストロンチウム、過酸化亜鉛、超酸化カリウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、反応温度が約−３０℃から約１０℃までの範囲である方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、該α−ケトカルボン酸がα−ケトモノカルボン酸を含む方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、該α−ケトカルボン酸がα−ケトジカルボン酸を含む方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、該α−ケトカルボン酸が、ピルビン酸、α−ケト酪酸、α−ケト吉草酸、α−ケトグルタル酸、２−オキソシクロペンチル酢酸（２−ｏｘｏ  ｃｙｌｏｐｅｎｔａｌ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、該α−ケト過酸および非α−ケト過酸が、さらにバイオフィルムおよび細菌の芽胞、マイコバクテリア、グラム陰性菌、増殖型のグラム陽性菌、真菌、またはそれらの組み合わせを含む微生物を殺すために相乗的な組み合わせで用いられる方法。
【請求項８】
表面上の微生物の量を低減するための方法であって、該表面を有効量の非α−ケト過酸を含む抗微生物溶液組成物と接触させることを含む方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、該組成物がさらに過酸化水素を含む方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法であって、該組成物がさらにα−ケト過酸を含む方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法であって、該組成物がさらにアルファ−ケトカルボン酸を含む方法。
【請求項１２】
請求項８に記載の方法であって、該組成物がさらに非アルファ−ケトカルボン酸を含む方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法であって、該非α−ケト過酸が、ペルオキシギ酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシプロピオン酸、ペルオキシブタン酸、ペルオキシペンタン酸、ペルオキシヘキサン酸、ペルオキシヘプタン酸、ペルオキシオクタン酸、ペルオキシノナン酸、ペルオキシデカン酸、ペルオキシウンデカン酸、ペルオキシドデカン酸、またはそれらの分枝鎖同位体のペルオキシ酸、ペルオキシ乳酸、ペルオキシマレイン酸、ペルオキシアスコルビン酸、ペルオキシヒドロキシ酢酸、ペルオキシシュウ酸、ペルオキシマロン酸、ペルオキシコハク酸、ペルオキシグルタル酸、ペルオキシアジピン酸、ペルオキシピメリン酸およびペルオキシスベリン酸ならびにそれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項１４】
請求項８に記載の方法であって、該非α−ケト過酸に１種類以上のＣ１〜Ｃ４ペルオキシカルボン酸および１種類以上のＣ５〜Ｃ１１ペルオキシカルボン酸が含まれる方法。
【請求項１５】
請求項８に記載の方法であって、該非α−ケト過酸が、ペルオキシ酢酸（Ｃ２）、ペルオキシプロピオン酸（Ｃ３）、ペルオキシブタン酸（Ｃ４）、ペルオキシコハク酸、およびペルオキシマロン酸からなる群から選択される方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、該ペルオキシコハク酸およびペルオキシマロン酸が両方ともアルファ−ケトカルボン酸に由来する方法。
【請求項１７】
請求項８に記載の方法であって、該非α−ケト過酸が代謝的に活性である方法。
【請求項１８】
請求項８に記載の方法であって、該非α−ケトペルオキシ酸がアルファケトペルオキシ酸との相乗的組み合わせで用いられる方法。
【請求項１９】
請求項８に記載の方法であって、該非α−ケト過酸が増殖型の細菌および芽胞を殺すために特に有用である方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、該非α−ケトペルオキシ酸およびα−ケトペルオキシ酸の相乗的組み合わせがバイオフィルムに対して有効である方法。
【請求項２１】
請求項８に記載の方法であって、該微生物が増殖型の細菌を含む方法。
【請求項２２】
請求項８に記載の方法であって、該微生物が細菌の芽胞、マイコバクテリア、グラム陰性菌、増殖型のグラム陽性菌、真菌、またはそれらの組み合わせを含む方法。
【請求項２３】
請求項８に記載の方法であって、該抗微生物溶液がさらに過酸化水素、エチルアルコール、または他の抗微生物剤を含む方法。
【請求項２４】
請求項８に記載の方法であって、該抗微生物溶液が少なくとも１０ｐｐｍのα−ケト過酸を含む方法。
【請求項２５】
対象上の創傷を処置するための方法であって、該創傷を療法上有効量のα−ケト過酸および非α−ケト過酸溶液を含む組成物と接触させることを含む方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、該α−ケト過酸がペルオキシ２−オキソモノカルボン酸を含む方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載の方法であって、該α−ケト過酸がペルオキシ２−オキソジカルボン酸を含む方法。
【請求項２８】
請求項２５に記載の方法であって、該α−ケト過酸が、ピルベート過酸、ペルオキシ２−オキソ酪酸、ペルオキシ２−オキソ吉草酸、ペルオキシ２−オキソグルタル酸、またはそれらの混合物を含む方法。
【請求項２９】
請求項２５に記載の方法であって、該非α−ケト過酸が、ペルオキシギ酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシプロピオン酸、ペルオキシブタン酸、ペルオキシペンタン酸、ペルオキシヘキサン酸、ペルオキシヘプタン酸、ペルオキシオクタン酸、ペルオキシノナン酸、ペルオキシデカン酸、ペルオキシウンデカン酸、ペルオキシドデカン酸、またはそれらの分枝鎖同位体のペルオキシ酸、ペルオキシ乳酸、ペルオキシマレイン酸、ペルオキシアスコルビン酸、ペルオキシヒドロキシ酢酸、ペルオキシシュウ酸、ペルオキシマロン酸、ペルオキシコハク酸、ペルオキシグルタル酸、ペルオキシアジピン酸、ペルオキシピメリン酸およびペルオキシスベリン酸ならびにそれらの混合物からなる方法。
【請求項３０】
請求項２５に記載の方法であって、該非α−ケト過酸組成物に１種類以上のＣ１〜Ｃ４ペルオキシカルボン酸および１種類以上のＣ５〜Ｃ１１ペルオキシカルボン酸が含まれる方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の方法であって、該非α−ケト過酸が、ペルオキシ酢酸（Ｃ２）、ペルオキシプロピオン酸（Ｃ３）、ペルオキシブタン酸（Ｃ４）、ペルオキシコハク酸、ペルオキシマロン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、該ペルオキシコハク酸およびペルオキシマロン酸が両方ともアルファ−ケトジカルボン酸に由来する方法。
【請求項３３】
請求項２５に記載の方法であって、該非α−ケトペルオキシ酸がアルファケトペルオキシ酸との相乗的組み合わせで用いられる方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、該非α−ケトペルオキシ酸およびα−ケトペルオキシ酸の相乗的組み合わせがバイオフィルムに対して有効である方法。
【請求項３５】
請求項８に記載の方法であって、該微生物が増殖型の細菌を含む方法。
【請求項３６】
請求項８に記載の方法であって、該微生物が、細菌の芽胞、マイコバクテリア、グラム陰性菌、増殖型のグラム陽性菌、真菌、またはそれらの組み合わせを含む方法。
【請求項３７】
請求項８に記載の方法であって、該抗微生物溶液がさらに、過酸化水素、エチルアルコール、または他の抗微生物剤を含む方法。
【請求項３８】
請求項２５に記載の方法であって、該α−ケト過酸が、式：ＨＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、Ｒがアルキルである方法。
【請求項３９】
請求項２５に記載の方法であって、該非α−ケト過酸が、式：Ｒ（ＣＯ３Ｈ）ｎのものであり、式中、Ｒは、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、芳香族、または複素環基であり、ｎは１、２、または３であり、親酸の前にペルオキシを付けることにより名付けられる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]この出願は２０１２年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／７１５，７２５号に対する優先権を主張し、それは本明細書に参照によりそのまま組み込まれる。この出願は、２０１３年１０月１８日に出願された、“安定な過酸含有組成物”と題された米国特許出願第１４／０５８，０６３号にも関する。
【０００２】
[0002]本発明は、ペルオキシカルボン酸を含む組成物およびその生成および使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]皮膚は体の最も大きい器官であり、外界に対する一次防護壁の役目を果たしている。従って、この器官に対するあらゆる物理的破壊（すなわち創傷）は、組織の完全性および機能を回復させるために迅速かつ効率的に修復されなければならない。非常によくあることだが、適切な創傷治癒は、重篤な罹患、切断、または死亡のような壊滅的な結果により損なわれる。ヒトおよび動物において、機械的損傷、化学災害、および細菌侵入からの保護は、表皮が比較的厚く角質により覆われているため、皮膚により提供される。皮脂腺および汗腺からの分泌物もこの防護壁に利益を与える。皮膚の防護壁を破損する損傷が起きた場合、体は創傷治癒の事象のカスケードの引き金を引く。
【０００４】
[0004]創傷治癒の古典的モデルは、３つまたは４つの連続的な（重複しているが）相に分けられる：（１）止血相、（２）炎症相、（３）増殖相、および（４）再構築相。止血相は、活発な出血を制御するためのフィブリン血餅を形成するための血小板（栓球）を含む。炎症相は、微生物を殺すための食細胞の創傷への移動ならびにそれに続く増殖相に関わる細胞の移動および分裂を含むためのシグナル伝達因子の放出を含む。増殖相は、血管新生のための血管細胞の生成、細胞外マトリックスを形成するためのコラーゲンおよびフィブロネクチンを排出するための線維芽細胞、ならびに外皮を再形成するための上皮細胞を含む。加えて、その創傷は筋線維芽細胞によってより小さくされる。最後に、コラーゲンが再構築され、もはや必要ではない細胞がプログラム細胞死（すなわちアポトーシス）により除去される。
【０００５】
[0005]創傷治癒のプロセスは２つの主な相：初期相および細胞相、に分けることができる。図１参照。初期相には止血が含まれ、それには、血管収縮、血小板血栓による一時的な破壊の閉塞、および血液凝固、または組織が修復されるまで穴を密閉する血餅の形成が含まれる。初期相は、炎症を煽動するために必要な細胞応答を誘引するための刺激の生成も含む。炎症相において（図２参照）、白血球（white blood cells）または白血球（leukocytes）が血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）によりその創傷部位に誘引され、免疫系のこれらの細胞は感染症および異物の両方に対する体の防御に関わっている。この応答を制御するために相互作用する、炎症相に関わる１８種類の他の既知のタンパク質が存在する。例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３はＢリンパ球の強力な活性化因子である。しかし、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３は強力な抗炎症因子でもある。食細胞は、細胞破壊片および病原体を飲み込み、次いで消化し、そしてリンパ球および他の免疫細胞を刺激してその創傷領域に応答させる。一度その侵入した微生物を制御下に置いたら、皮膚はその破損を修復するために編成された生化学的事象の複雑なカスケードによる増殖および再構築段階を通って進む。これは数時間以内のかさぶたの形成を含む。かさぶたは一時的に表皮の完全性を回復させ、微生物が入るのを制限する。かさぶたが形成された後、基底層の細胞が有糸分裂により分裂し始め、かさぶたの縁に移動する。損傷の１週間後、その創傷の縁が収縮により一緒に引っ張られる。収縮は破損が広範囲にわたる場合に治癒プロセスの重要な部分であり、下にある収縮性結合組織の大きさの縮小を含み、それはその創傷の周縁部を互いの方に引き寄せる。大きな損傷では、上皮細胞の移動および組織収縮がその創傷を覆うことができない場合、皮膚を回復させるためにその損傷した皮膚の縁を一緒に縫合すること、または失われた皮膚の皮膚移植片による置き換えさえも必要である可能性がある。これらの創傷治癒プロセスのいずれかにおける破綻による治癒プロセスの中断は、慢性創傷につながるであろう。
【０００６】
[0006]他の皮膚創傷は、火傷を含む。主な火傷は、患者の生存および回復のために集学的処置を必要とする比較的一般的な損傷である。毎年世界中で３０，０００人より多くの人々が火に関連する火傷のために死亡している。より多くの人々が全てのタイプの火傷のために重篤に損傷し、身体障害になり、または外観を損なっている。この１５年間にわたって、輸液蘇生、創傷の洗浄、皮膚の置き換え、感染制御、および栄養支援のため、火傷に関する医療における著しい進歩があった。これらの変化は、主に早期火傷創傷分散（excursion）、早期適切栄養、ならびに失血および熱損失を最小限にする外科的技法の使用の結果もたらされてきた。現代の火傷の処置は大きく進歩しているため、敗血症が火傷後の死亡の主因になっている。今では多数の抗生物質耐性細菌および真菌が火傷における敗血症による死亡の大部分を占めており、その病因は抗生物質耐性細菌および創傷におけるバイオフィルムの形成および外来性の院内感染によるものである。
【０００７】
[0007]創傷治癒に対する障害には、低酸素、感染、破壊片および壊死組織の存在、炎症性薬物療法の使用、ビタミン類または鉱質または栄養全般が不足した食事、腫瘍、環境因子、および糖尿病などの代謝障害が含まれる。急性創傷治癒に対する主な障害は、低酸素、感染、創傷の破壊片、および抗炎症薬物療法である。急性、慢性および火傷性の創傷の創傷治癒プロセスにおける分子事象は、研究され続けており、細胞間および細胞内事象の制御されたカスケードを強要する生化学的事象の極めて複雑なアレイを示す。創傷治癒研究の急速に成長している分野は、細胞成長因子およびこれらの因子の創傷の処置のための使用の周りに集中している。細胞レベルでの生化学的応答は、エネルギー生成、構造タンパク質、成長因子、およびプロテイナーゼが含まれる異なる細胞機能間の複雑な相互作用を含むプロセスである。既知の細胞増殖因子による創傷の処置は、血管新生、細胞増殖に関わる細胞プロセスを刺激すること、細胞外マトリックスの生成および分解を制御すること、ならびに炎症細胞および線維芽細胞を誘引するためのシグナルであることにより創傷の治癒を助ける潜在能力を有する。明らかに、この複雑性は創傷の治癒を成し遂げるために必要な機能を提供するために大量の生化学反応を必要とし、この点において完全には理解されていない。
【０００８】
[0008]１つの出現しつつある研究領域は、αケト酸の創傷治癒への代謝作用である。米国特許第６，３２９，３４３号は、ピルビン酸の塩類および／またはピルビン酸の塩類およびαケトグルタル酸、脂肪酸の混合物、ならびに有効量の抗細菌剤の組成物の生体付着性抗細菌創傷治癒組成物としての使用を開示している。
【０００９】
[0009]創傷と関係する重大な感染性併発率と戦うためにいくつかの戦略が用いられてきた。しかし、今まではこれらの戦略は主に向上した外科的無菌法、外科的技法、ならびに周術期の全身用抗生物質の投与計画および十分に定められていない局所抗生物質灌流手順に限られてきた。真空密封包帯、透明フィルム包帯、抗微生物剤での灌流、ポートと蓋の使用、新薬剤、例えば重水素化ポルフィリン、ガンマインターフェロン（ＩＦＮ−γ）、スルファジアジン銀水溶性ゲル、地磁気療法、ならびに生薬、例えばミリアシン油およびリゾチームの使用が含まれる新規のアプローチが臨床において登場している。残念ながら、これらの革新で感染および死亡率に大きな影響を及ぼしたものはほとんどなく、細胞毒性の問題を有することが示されている。ほとんどの新規のアプローチは、何らかの形態の軟膏中または包帯中での抗微生物化合物の送達を含み、多くの創傷病原体はそれに対して耐性である。これらの処置は、抗生物質耐性細菌の継続的な生成に寄与し、それは耐性細菌、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）に対する将来の療法に悪影響を及ぼすであろう。バウマニは米国において集中治療施設におけるグラム陰性感染症の６％を占めており、５４％もの死亡率が報告されている。ＭＤＲアシネトバクターの分離は１９９３年における６．７％から２００４年までに２９．９％まで急上昇し、これはより新しくより優れた薬物に関する必要性を強調している。試験した１，０４０種類の抗生物質の中で、２０種類（１．９２％）のみが有意な抗微生物活性を示し、５種類の化合物のみがより耐性のあるＢＡＡ−１６０５Ａバウマニに対する活性を示した。今日では、ＭＲＳＡおよびＣ．ディフィシル（C.difficile）が世界のほとんどの地域における院内感染の主因である。２００３年には黄色ブドウ球菌が皮膚および軟組織の感染症と関係する主な病原体であった。この２０年において、ＭＲＳＡは、専ら病院で獲得される病原体（ＨＡ−ＭＲＳＡ）から、地域社会で獲得される病原体、ＣＡ−ＭＲＳＡ、として知られる別のタイプへと移行してきた。実際、下肢の開放骨折創傷に関する抗生物質溶液の局所適用は非滅菌石鹸の使用を上回る利点を与えず、創傷治癒の問題の危険性を増大させ得ると言われてきた。
【００１０】
[0010]創傷治癒および創傷の“優れた”ケアは、微生物汚染の局所的予防および管理と同義である。今日の一次療法は、消毒剤の局所適用または抗生物質の全身および局所使用のどちらかの使用を含む。一般的な考え方は、抗生物質の創傷への局所適用は他の消毒法の使用を上回る利点を有さず、その創傷内で耐性である君主的細菌を生成することにより創傷治癒の危険性を増大させ得るというものである。感染症に対する療法に関する銀基剤包帯の使用は、慢性創傷および火傷の療法において広く用いられている。Ａｃｔｉｃｏａｔｔ（商標）、Ａｑｕａｃｅｌｓ  Ａｇ（登録商標）、Ｃｏｎｔｒｅｅｔ（登録商標）Ｆｏａｍ、ＰｏｌｙＭｅｍ（登録商標）Ｓｉｌｖｅｒ、Ｕｒｇｏｔｕｌ（登録商標）ＳＳＤのような商業的に入手可能なこれらがいくつか存在する。これらの銀含有包帯は、芽胞またはバイオフィルムを殺さず、時間の経過で細胞毒性になり得る長い曝露時間を必要とする。火傷性の創傷における敗血症の主な原因であるアスペルギルス・ニガーは７０％の致死率を有し、銀化合物の影響を受けない。
【００１１】
[0011]その細胞毒性作用は、特定の局所用銀包帯の使用後の創傷治癒の遅延または創傷の上皮形成の阻害の臨床観察を部分的に説明するであろう。
[0012]表面および皮膚上のＭＲＳＡおよび他の成長性の細菌ならびに一部の芽胞の９９．９％を殺すと主張する入手可能な無数の溶液（例えば手の清浄剤）が存在する。従って、これらの溶液は、処置後に１０００個中の１個の生存可能な細菌もしくは芽胞、または１００万個中の１０００個の生存可能な細菌もしくは芽胞を残す。しかし、汚染された表面は、数百万個の細菌を含有する可能性があり、その一部は血液の液滴のような複雑なマトリックス内に含有され、そうしてそれらを殺すのを困難にしている可能性がある。他のタイプの細菌、例えばバシラス・サチリスは、内視鏡および体内への挿入用の他の医療機器の表面上でバイオフィルムを形成し、それはほとんどの殺菌剤の殺菌有効性に害をおよぼす。存在する細菌の９９．９％を殺すと主張する、しばしば清浄剤と呼ばれるこれらの低レベル殺菌剤は、より高い個体数（コロニー形成した集団）中に存在する、複雑なマトリックス内に含有される、またはバイオフィルムとして存在する全部の細菌を完全に殺すことはないであろう。
【００１２】
[0013]市場には現在創傷における細菌感染の増殖を減少させるために用いられるいくつかの局所消毒剤が存在する。ほとんどの消毒剤は、それらは角質細胞および線維芽細胞に対する直接的な細胞毒性作用により創傷治癒を妨げ得るため、開放性創傷には適していない。一般に、現在の局所消毒剤は限られた殺菌作用（例えば３０分間の曝露で３ｌｏｇの低減）を有し、ほぼ全てが濃度および適用時間で変動するいくらかの細胞毒性作用を有する。
【００１３】
[0014]今日、主に５種類の高レベル殺菌剤／滅菌剤が用いられている。これらには、グルタルアルデヒド、オルトフタルアルデヒド、次亜塩素酸塩、過酸化水素、および過酢酸が含まれる。そのアルデヒド類は、高度に毒性であって、＞９９．９９９９％（または６ｌｏｇの殺菌）に害を及ぼすために、非常に長い時間がかかる。今日用いられている最も上手くいっている高レベル殺菌剤は、次亜塩素酸塩類、過酸化水素および過酢酸などの酸化剤である。酸化による殺菌に関する反応性の利点は、タンパク質、脂質、およびＤＮＡが含まれる微生物の全ての構成要素に対する非特異的なフリーラジカルによるダメージである。従って、十分に高い溶液濃度での酸化に対する微生物の耐性は事実上存在しない。過酸化水素の安全かつ非毒性の濃度は、微生物の芽胞または高い集団を殺すことができない。ＰＭＮによりミエロペルオキシダーゼに媒介される塩化物イオンの過酸化により形成される次亜塩素酸は、生理的ｐＨにおいて細胞の一酸化窒素（ＮＯ）代謝の主な最終生成物である亜硝酸塩により容易に中和され、その後その殺菌作用は減少し、一般的な局所用創傷清浄剤であるスルファジアジン銀ほど有効ではない。しかし、次亜塩素酸は、用いられる有効生物致死レベルのための濃度において創傷治癒を阻害しないようである。それは、それが創傷治癒の炎症相において存在する天然化合物であるためである可能性がある。過酢酸は、主に食品産業において用いられており、そこでそれは洗浄剤として、および殺菌剤として適用されている。１９５０年代早期以来、酢酸は果実および野菜からの細菌および真菌の除去のために適用された。それは食料品のための再利用されるすすぎ用水の殺菌のためにも用いられた。今日では、過酢酸が医療用品の殺菌のために、そしてパルプ産業においてバイオフィルムの形成を防ぐために適用されている。それは水質浄化の間に殺菌剤として、そして配管の殺菌のために適用することができる。過酢酸は、過酸化水素および酢酸の間の反応により生成され、またはそれはアセトアルデヒドの酸化によっても生成することができる。過酢酸は、非常に強力な酸化剤であり；その酸化の可能性は塩素および二酸化塩素の酸化の可能性に勝る。過酢酸は創傷治癒において試験されてこなかった。しかし、それが重要な細胞代謝に関わっていることは一切知られておらず、典型的には、毒性の硫酸触媒を用いて生成される。従って、多くの従来の局所用創傷清浄剤は様々な限界を有する。
【００１４】
[0015]上記で記載したように、ペルオキシ酸基剤化学殺菌剤の欠点は、それらの本来備わっている安定性の欠如であり、それは長期適用のために用いられた場合の貯蔵寿命に関する難題を課す。従って、有効な広いスペクトルの抗微生物剤である過酸基剤殺菌剤の必要性は、表面または創傷への適用後に短期および延長された長期の抗微生物有効性の両方を提供する容易に除去可能な均質抗微生物コーティング組成物において存在する。
【００１５】
[0016]加えて、新規の局所創傷清浄剤、治癒剤または両方に関する継続する必要性が存在し、特に取り扱いおよび貯蔵が容易である創傷のための有効な殺芽胞剤、殺菌薬および殺ウイルス薬であるペルオキシ酸を開発する必要性が存在する。さらに、取り扱いおよび貯蔵が容易であり、低腐食性の性質を有するペルオキシ酸に関する必要性が存在する。従って、急速かつ激しく分解せず、局所創傷清浄剤として、または抗微生物コーティングとして用いることができる清浄剤を開発することが望ましい。
【００１６】
[0017]本発明は、上記で論じた問題の１つ以上を克服することに向けられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第６，３２９，３４３号
【発明の概要】
【００１８】
[0018]本発明のある局面は、対象において創傷を処置するための方法であって、その創傷を療法上有効量のα−ケト過酸および非アルファケトペルオキシ酸を含む組成物と接触させることを含む方法を提供する。ある局面において、本発明は、ペルオキシ酸組成物およびその混合物、ならびにペルオキシ酸組成物およびその混合物を作製および使用するための方法にも関する。
【００１９】
[0019]ある局面において、本発明はペルオキシ酸組成物の連続的な調製のための方法にも関する。その調製法には、予備段階、混合段階、および主反応段階が含まれる。
[0020]特定のある態様は、医療機器の滅菌、洗浄または殺菌において優れており、高度に安定であるペルオキシ酸およびα−ケト過酸を含有する殺菌洗浄溶液を調製するための方法に関する。
【００２０】
[0021]ある態様において、そのα−ケト過酸はペルオキシ２−オキソモノカルボン酸を含む。さらに他の態様において、そのα−ケト過酸はペルオキシ２−オキソジカルボン酸を含む。
【００２１】
[0022]ある特定の態様において、そのα−ケト過酸はピルベート過酸、ペルオキシ２−オキソ酪酸、ペルオキシ２−オキソ吉草酸、ペルオキシ２−オキソグルタル酸、またはそれらの混合物を含む。
【００２２】
[0023]ある特定の態様において、そのペルオキシ酸組成物はペルオキシギ酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシプロピオン酸、ペルオキシコハク酸、ペルオキシマロン酸、ペルオキシ酪酸、ペルオキシペンタン酸、ペルオキシヘキサン酸、ペルオキシヘプタン酸、ペルオキシオクタン酸、ペルオキシノナン酸、ペルオキシデカン酸、ペルオキシ乳酸、ペルオキシマレイン酸、ペルオキシアスコルビン酸、ペルオキシヒドロキシ酢酸、ペルオキシシュウ酸、ペルオキシマロン酸、ペルオキシコハク酸、ペルオキシグルタル酸、ペルオキシアジピン酸、ペルオキシピメリン酸、ペルオキシスベリン酸およびそれらの混合物を含む。
【００２３】
[0024]さらに他の態様において、その組成物はさらに過酸化水素を含む。
[0025]過酸およびα−ケト過酸の組み合わせは相乗作用をもたらし、これらの構成要素を別々に用いることにより得ることができる生物致死剤よりもはるかに強力な生物致死剤を提供する。加えて、その組み合わせはバイオフィルム中および高タンパク質環境中の高レベルの細菌および芽胞を殺すことができる。さらに、その組み合わせは低い腐食性を有し、より低い細胞毒性の問題を示す。
【００２４】
[0026]その組成物中のα−ケト過酸の量は、そのα−ケト過酸、処置すべき創傷のタイプ、感染の量等が含まれる様々な要因に応じて変動し得る。
[0027]その組成物中の過酸の量は、その過酸、処置すべき創傷のタイプ、感染の量等が含まれる様々な要因に応じて変動し得る。
【００２５】
[0028]過酸（ペルオキシカルボン酸または過カルボン酸）は、一般に式Ｒ（ＣＯ３Ｈ）ｎを有し、ここで例えばＲは、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、芳香族、または複素環基であり、ｎは、１、２、または３であり、そして親酸の前にペルオキシを付けることにより名付けられる。Ｒ基は、飽和または不飽和ならびに置換または未置換であることができる。ペルオキシカルボン酸は、酸化剤のカルボン酸への直接的な作用により、アルデヒドの自己酸化により、または酸塩化物もしくはカルボン酸無水物と過酸化水素もしくは過酸化ナトリウムから調製することができる。
【００２６】
[0029]本発明の組成物および方法において有用なペルオキシカルボン酸には、ペルオキシギ酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシプロピオン酸、ペルオキシ酪酸、ペルオキシペンタン酸、ペルオキシヘキサン酸、ペルオキシヘプタン酸、ペルオキシオクタン酸、ペルオキシノナン酸、ペルオキシデカン酸、ペルオキシウンデカン酸、ペルオキシドデカン酸、またはそれらの分枝鎖同位体のペルオキシ酸、ペルオキシ乳酸、ペルオキシマレイン酸、ペルオキシアスコルビン酸、ペルオキシヒドロキシ酢酸、ペルオキシシュウ酸、ペルオキシマロン酸、ペルオキシコハク酸、ペルオキシグルタル酸、ペルオキシアジピン酸、ペルオキシピメリン酸およびペルオキシスベリン酸ならびにそれらの混合物が含まれる。一部の態様において、本発明の組成物はいくつかの異なるペルオキシカルボン酸の組み合わせを利用する。例えば、一部の態様において、その組成物には、１種類以上のＣ１〜Ｃ４ペルオキシカルボン酸および１種類以上のＣ５〜Ｃ１１ペルオキシカルボン酸が含まれる。特に好ましいのは、そのペルオキシカルボン酸が、過酢酸（Ｃ２）、ペルオキシプロピオン酸（Ｃ３）、ペルオキシブタン酸（Ｃ４）、ペルオキシコハク酸およびペルオキシマロン酸である態様である。ペルオキシコハク酸およびペルオキシマロン酸は両方とも、α−ケトジカルボン酸に由来することができることは特筆すべきである。さらに、これらの酸はクレブス回路中に存在するため、それらは代謝的に活性である。
【００２７】
[0030]一部の態様において、本発明の組成物および方法には、ペルオキシ酢酸が含まれる。ペルオキシ酢酸（または過酢酸）は、式：ＣＨ３ＣＯＯＯＨを有するペルオキシカルボン酸である。一般に、ペルオキシ酢酸はより高い濃度において刺激臭を有する液体であり、水、アルコール類、エーテル類、および硫酸中で自由に可溶性である。
【００２８】
[0031]一部の態様において、本発明の組成物および方法には、ペルオキシオクタン酸、ペルオキシノナン酸、またはペルオキシヘプタン酸、好ましくはペルオキシオクタン酸が含まれる。ペルオキシオクタン（または過オクタン）酸は、例えばｎ−ペルオキシオクタン酸：ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯＯＯＨの式を有するペルオキシカルボン酸である。ペルオキシオクタン酸は、直鎖アルキル部分を有する酸、分枝状アルキル部分を有する酸、またはそれらの混合物であることができる。
【００２９】
[0032]本発明の方法は、外科的創傷、戦傷、偶発的な創傷、温度火傷性の創傷、化学火傷性の創傷、慢性創傷、褥瘡性潰瘍、足部潰瘍、静脈性潰瘍、レーザー処置創傷、日焼け、および擦過傷が含まれるがそれらに限定されない多種多様な創傷を処置するために用いることができる。
【００３０】
[0033]さらに他の態様において、その組成物は、ゲル、液体、ローション、皮膚用パッチ、洗浄用ゲル、液体、ローション、皮膚用パッチ、スプレー、適用顆粒（application granules）、またはそれらの組み合わせとして配合される。
【００３１】
[0034]本発明の方法は、外科的創傷、戦傷、偶発的な創傷、温度火傷性の創傷、化学火傷性の創傷、慢性創傷、褥瘡性潰瘍、足部潰瘍、静脈性潰瘍、レーザー処置創傷、日焼け、および擦過傷が含まれるがそれらに限定されない多種多様な創傷を処置するために用いることができる。典型的には、その組成物はその創傷に最初は少なくとも１日１回適用される。
【００３２】
[0035]本発明の組成物は、そのα−ケト過酸の対応するα−ケトカルボン酸も含むことができる。
[0036]一部の特定の態様において、そのα−ケト過酸は、式：
ＨＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
を有し、式中、Ｒはアルキルである。
【００３３】
[0037]これらの態様内で、一部の場合において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、しばしばＲはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。一部の場合において、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソプロピル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。
【００３４】
[0038]本発明の他の局面は、対象において創傷感染を処置するための方法であって、その対象における感染した創傷を療法上有効量のα−ケト過酸またはその塩を含む組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００３５】
[0039]一部の態様において、そのα−ケト過酸は、ピルベート過酸、ペルオキシ２−オキソ酪酸、ペルオキシ２−オキソ吉草酸、ペルオキシ２−オキソグルタル酸、またはそれらの混合物を含む。
【００３６】
[0040]組成物はさらに過酸化水素を含むことができる。
[0041]典型的には、その組成物は少なくとも０．０１ｍｍｏｌ／Ｌのα−ケト過酸を含む。
【００３７】
[0042]本発明の方法は、外科的創傷、戦傷、偶発的な創傷、温度火傷性の創傷、化学火傷性の創傷、慢性創傷、褥瘡性潰瘍、足部潰瘍、静脈性潰瘍、レーザー処置創傷、日焼け、および擦過傷を処置するために用いることができる。
【００３８】
[0043]一般に、本組成物は、感染した創傷に最初は少なくとも１日１回、しばしば少なくとも１日２回適用される。
[0044]様々な修正および追加を本発明の範囲から逸脱することなく論じた態様に対して行うことができる。例えば、上記で記載した態様は特定の特徴に言及しているが、本発明の範囲には上記で記載した特徴の全部が含まれるわけではない特徴および態様の異なる組み合わせを有する態様も含まれる。
【００３９】
[0045]特定の態様の性質および利点のさらなる理解は本明細書および図面の残りの部分への参照により実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】[0046]図１は創傷治癒プロセスの相の図説である。
【図２】[0047]図２は創傷治癒の炎症相の概略図である。
【図３】[0048]図３はペルオキシピルビン酸溶液の生物致死有効性を示すグラフである。
【図４】[0049]図４は糖尿病マウスの創傷のペルオキシピルビン酸治癒の図説であり；図４Ａは６日目における輪郭のはっきりした５００μｍの肉芽層を有する糖尿病マウスのＶＥＲＩＯＸ（２．５ｍｇ／ｋｇ）で処置した創傷のＨ＆Ｅ染色した皮膚の横断面の画像を示し；図４Ｂは１２日目における２２５μｍの広がった肉芽層を有する糖尿病マウス対照の創傷のＨ＆Ｅ染色した皮膚の横断面の画像を示す。
【図５Ａ】[0050]図５Ａはα−ケト過酸および非α−ケト過酸を含む組成物のバイオフィルムおよび細菌の芽胞、マイコバクテリア、グラム陰性菌、増殖型のグラム陽性菌、真菌、またはそれらの組み合わせを含む微生物の殺菌に関する相乗作用を示すグラフである。
【図５Ｂ】[0050]図５Ｂはα−ケト過酸および非α−ケト過酸を含む組成物のバイオフィルムおよび細菌の芽胞、マイコバクテリア、グラム陰性菌、増殖型のグラム陽性菌、真菌、またはそれらの組み合わせを含む微生物の殺菌に関する相乗作用を示すグラフである。
【図６】[0051]図６は請求項１の組成物の殺芽胞有効性を示すグラフである。
【図７】[0052]図７は請求項１の組成物の殺芽胞作用の別のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
[0053]特定の態様の様々な局面および特徴を上記で要約してきたが、以下の詳細な記載は少数の態様を当業者がそのような態様を実施することを可能にするためにさらに詳細に説明する。記載した実施例は説明的な目的のために提供されており、本発明の範囲を限定することは意図していない。
【００４２】
[0054]以下の記載において、説明の目的のために、記載した態様の完全な理解を提供するために数多くの具体的な詳細を述べる。しかし、当業者には、本発明の他の態様をこれらの具体的な詳細の一部を含めずに実施することができることは明らかであろう。いくつかの態様が本明細書において記載されており、様々な特徴が異なる態様に帰せられるが、１態様に関して記載される特徴は、他の態様にも組み入れられ得ることは理解されるべきである。しかし、同様に、いずれの記載された態様の単一の特徴（単数または複数）も、本発明の他の態様がそのような特徴を省き得るため、本発明の全ての態様に必須であると考えられるべきではない。
【００４３】
[0055]別途示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において用いられる成分の量、寸法、反応条件等を表す全ての数は、全ての場合において用語“約”により修飾されているものと理解されるべきである。
【００４４】
[0056]この出願および特許請求の範囲において、別途明確に記載しない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。加えて、別途記載しない限り、“または”の使用は“および／または”を意味する。さらに、用語“含まれている”ならびに他の形態、例えば“含まれる”および“含まれた”の使用は限定的ではない。また、“要素”または“構成要素”のような用語は、別途明確に記載しない限り、１個の単位を含む要素および構成要素ならびに１個より多くの単位を含む要素および構成要素の両方を包含する。
【００４５】
[0057]本発明のある局面は、非α−ケト過酸を生成するための方法を提供する。本明細書で用いられる際、非α−ケト過酸、非α−ケトペルオキシ酸、過酸、ペルオキシカルボン酸およびペルオキシ酸という用語は本明細書において互換的に用いられており、酸性のＯＯＨ基を有する化合物を指す。非α−ケト過酸には、ペルオキシ酸（時々過酸と呼ばれる）も含まれてよく、それは、酸性の−ＯＯＨ基を含有する酸である。
【００４６】
[0058]明記しない限り、本発明の範囲が範囲を定める際に列挙された特定の値に限定されることは意図していない。
[0059]一般に、過酸はスキーム１において示されるように酸化剤（一般に過酸化水素）および水との平衡状態で存在する基礎有機酸（一般にカルボン酸）の酸化型の化合物である。優れた抗微生物特性を有する過酸の１つの種は、ペルオキシアルファケト酸（ＰＫＣＡ）化合物（米国特許出願公開第２０１０／０２６１７９２号を参照）である。ＰＫＣＡ化合物は一般にアルファケトカルボン酸、そのアルファケト酸の陰イオン、緩衝剤、過酸化水素、およびそのカルボン酸の酸化型で構成されるであろう。ペルオキシピルビン酸（ＰＰＡ）は、例えばスキーム２および３において示されるようにピルビン酸、酢酸およびおよび過酢酸との平衡状態にあり得る。過酸は他のカルボン酸、例えばクエン酸、コハク酸、短鎖脂肪酸等から酸化することができる。
【００４７】
【化１】
2015533375.tif 000002
【００４８】
【化２】
2015533375.tif 000003
【００４９】
[0060]明確にするため、本明細書で用いられる用語は本明細書で記載されているように、またはそのような用語が本発明の技術分野の当業者により理解されているであろうように理解されるべきである。本明細書で用いられている特定の用語の追加の説明を下記で提供する：
[0061]“重量％”はその溶液または分散液の総重量と比較した重量パーセントを指す。
【００５０】
[0062]“微生物”は、細菌および古細菌、ならびに単細胞（例えば酵母）および糸状（例えばカビ）真菌、単細胞および糸状藻類、単細胞および多細胞寄生生物、ウイルス、ウイリノス（virinos）、およびウイロイドの系統発生領域からなるあらゆる生物が含まれることを意味する。
【００５１】
[0063]本明細書において互換的に用いられ得る“フィルム形成剤”または“水溶性または水分散性コーティング剤”はフィルムを形成する薬剤を指し、対象の表面に保護的コーティングを提供するために用いられる。これらの薬剤は水溶性であるか、または水分散性であるかのどちらかである。これらの薬剤は下記でさらに詳細に記載される。
【００５２】
[0064]本明細書で用いられる際の“抗微生物剤”は、抗微生物特性を有する化合物または物質を指す。
[0065]“生物致死剤”は、本明細書で用いられる際、微生物を不活性化または破壊する、典型的には広いスペクトルの化学薬剤を指す。微生物を不活性化または破壊する能力を示す化学薬剤は、“生物致死”活性を有すると記載される。
【００５３】
[0066]“バイオフィルム”は、自己発達させたポリマー性マトリックス内に封入された微生物の、生きた表面または不活性な表面に接着する構造化された共同体を指す。“乾燥させること”は、その配合物中に存在する不活性溶媒またはあらゆる他の液体を蒸発により除去するプロセスを指す。
【００５４】
[0067]“殺菌剤”は、本明細書で用いられる際、試験の条件下で１０分間で特定の試験微生物の９９．９％を殺す化学物質である。(Germicidal and Detergent Sanitizing Action of Disinfectants, Official Methods of Analysis of the Association of Official Analytical Chemists, 段落960.09および適用可能な節、第１５版、1990 (EPAガイドライン91-2))。
【００５５】
[0068]“滅菌”または“滅菌剤”は、本明細書で用いられる際、全ての生物汚染の不活化を指す。
[0069]“部位”は、本明細書で用いられる際、コートするのに適した標的表面の一部または全部を含む。
【００５６】
[0070]本発明の一部の方法には、α−ケトカルボン酸および酸化剤を一切の著しい窒息（stifling）なしでα−ケト過酸および非α−ケト過酸を生成するために十分な条件下で接触させることが含まれる。典型的には、その反応条件は、α−ケトカルボン酸および酸化剤の混合物を一切撹拌することなく単純に静置しておく非撹拌条件を含む。他の態様において、その反応条件は、α−ケトカルボン酸および酸化剤の混合物を撹拌する撹拌条件を含む。本明細書で用いられる際、文脈が別途要求しない限り、用語“撹拌する”または“窒息（stifling）”は、かき混ぜること、または単純にその試薬を手作業で混合することを含め、外部の力を用いることにより、例えば機械式撹拌機、磁気撹拌機、振盪機、またはいずれかの他の機械力、電気の力、磁力、もしくは手の力を用いることによりその試薬の混合を引き起こす作用を指す。
【００５７】
[0071]驚くべきことに、そして意外にも、本発明者らは、α−ケトカルボン酸および酸化剤を接触させ、その混合物を一切の著しい混合なしで静置しておくことにより、対応する非α−ケトペルオキシ酸の優れた収率が得られることを見出した。
【００５８】
[0072]その非α−ケトペルオキシ酸の収率は、様々な反応条件および用いられる試薬により影響を受けることは特筆すべきである。非α−ケトペルオキシ酸の収率に影響を及ぼす要因の１つは反応温度である。一般に、反応の速度は温度が上昇するにつれて増大するが、より高い反応温度は非α−ケトペルオキシ酸に対する副産物（単数または複数）の収率および／または分解も増大させ得る。従って、その反応温度は典型的には約０℃以下に、しばしば約１０℃以下に、より頻繁には約−２０℃以下に保たれる。
【００５９】
[0073]その試薬の濃度もその非α−ケトペルオキシ酸の比率および収率に影響を及ぼし得る。その酸化剤の初濃度は、一般に約１２Ｍ以下、典型的には約７Ｍ以下、しばしば約１Ｍ以下である。
【００６０】
[0074]その反応時間も非α−ケトペルオキシ酸の収率に影響を及ぼし得る。典型的にはその反応時間は約４時間から約１２時間まで、しばしば約６時間から約８時間まで、より頻繁には約１０時間から約１２時間までの範囲である。しかし、その反応の時間はその攪拌または非攪拌法を用いるか否かに基づいて異なり得ることは特筆すべきである。
【００６１】
[0075]本発明の方法は多種多様なα−ケトカルボン酸に適用可能である。実際、一般にあらゆるα−ケトカルボン酸を、そのα−ケトカルボン酸内のあらゆる反応性官能基が適切に保護されている限り用いることができる。様々な化学反応に関する適切な保護基は当業者には周知である。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1999; Smith and March, Advanced Organic Chemistry, 第５版, John Wiley & Sons, ニューヨーク州ニューヨーク, 2001;およびHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, 1-8巻 (John Wiley and Sons, 1971-1996)を参照、それを参照によりそのまま本明細書に援用する。典型的なα−ケトカルボン酸には、ピルビン酸、α−ケト酪酸、α−ケト吉草酸、α−ケトグルタル酸、２−オキソシクロペンチル酢酸等が含まれるが、それらに限定されない。
【００６２】
[0076]本発明の方法において有用である典型的な酸化剤には、過酸化水素、過酸化バリウム、炭酸ナトリウム過酸化水素化物、過酸化カルシウム、過ホウ酸ナトリウム、過酸化リチウム、過酸化マグネシウム、過酸化ストロンチウム、過酸化亜鉛、超酸化カリウム等が含まれるが、それらに限定されない。
【００６３】
[0077]化学反応を記載する際、用語“処置すること”、“接触させること”および“反応させること”は本明細書において互換的に用いられており、２種類以上の試薬を適切な条件下で添加して示したおよび／または所望の生成物を生成することを指す。その示したおよび／または所望の生成物を生成する反応は必ずしも最初に添加した試薬の組み合わせに直接由来しない可能性がある、すなわち最終的にその示したおよび／または所望の生成物の形成につながるその混合物中で生成されている１種類以上の中間体が存在し得ることは理解されるべきである。
【００６４】
[0078]その反応は一般に水溶液中で実施される。他の溶媒、例えば有機溶媒もその水溶液に加えて、またはその代わりに用いることができる。それは安価で商業的に水溶液の状態で入手可能であるため、典型的には過酸化水素が酸化剤として用いられる。
【００６５】
[0079]酸化剤のα−ケトカルボン酸に対する比率は典型的には約０．５：１から約２：１まで、しばしば約２：１から約６：１までの範囲である。
[0080]様々な反応パラメーターが本明細書で開示されているが、本発明の範囲はこれらの特定の反応パラメーターに限定されないことは理解されるべきである。
【００６６】
[0081]本開示の様々な態様には、特許請求の範囲で列挙される様々な要素の並べ替えも、あたかもそれぞれの従属請求項が先行する従属請求項ならびに独立請求項のそれぞれの限定を組み込んだ多数の従属請求項であるかのように含まれ得る。そのような並べ替えは明確にこの開示の範囲内である。
【００６７】
[0082]本発明のある局面は、非α−ケトペルオキシ酸を含有する安定な水性組成物を形成するためのプロセスを開示する。
[0083]特定の化学物質の高層大気への作用に関する環境的懸念は、特定の殺菌剤の広範な使用に関するいくらかの不安をもたらしてきた。過酸化水素、過酢酸、過硫酸塩および過酸化水素化物、例えば過ホウ酸ナトリウムは殺菌剤化合物として周知であるが、高度に腐食性であり、時に取り扱う、および／または貯蔵するのが困難である。
【００６８】
[0084]従って、非α−ケトペルオキシ酸を含有する抗微生物薬は単一の安定なゲルまたは粘性溶液（ゾル）としての使用のために利用可能であることが特に望ましいが、固体はそれが生分解性で水中で容易に溶解可能であり、かつ例えば過硫酸ナトリウムまたは過ホウ酸ナトリウムにより提供されるような著しい無機溶解固形物を含有しないならば十分であろう。抗微生物薬に関して、より少ない臭気を有し、非腐食性であり、創傷治癒を促進することも望ましい。
【００６９】
[0085]本明細書で開示される態様は、Ｃ２〜Ｃ６ペルオキシカルボン酸の安定なゾル、ゲルおよび固体を含む水性組成物を提供することにより先行技術の問題を克服する。一部の態様において、本発明の組成物はいくつかの異なるペルオキシカルボン酸の組み合わせを提供する。例えば、一部の態様において、その組成物には１種類以上のＣ１〜Ｃ４ペルオキシカルボン酸および１種類以上のＣ５〜Ｃ１１ペルオキシカルボン酸が含まれる。特に好ましいのは、そのペルオキシカルボン酸が過酢酸（Ｃ２）、ペルオキシプロピオン酸（Ｃ３）、ペルオキシブタン酸（Ｃ４）、ペルオキシコハク酸およびペルオキシマロン酸である態様である。そのような組成物は、増殖型の細菌、芽胞およびバイオフィルムの高レベルの殺菌剤／滅菌剤に関連する適用のためにペルオキシカルボン酸を送達するためのキャリヤーを形成する。その組成物は、増殖型の細菌および芽胞を殺菌剤と呼ばれるのに許容可能なレベルで殺すために特に有用である。ほとんどのペルオキシカルボン酸化合物とは異なり、ケトペルオキシ酸との組み合わせでの非α−ケトペルオキシ酸化合物は効率的な合成のために酸触媒を必要とせず、バイオフィルムに対して有効であることが発見された。合成のために毒性の触媒を必要とすることなく、本明細書で開示される態様の混合物は典型的には水、α−ケト酸、過酸化水素、ペルオキシα−ケト酸およびペルオキシ非α−ケト酸を含有し、その全てが相乗的に作用し、創傷の治癒に有益である。本明細書で開示される態様の親化合物（すなわち、対応するカルボン酸）の多くはほぼ全ての生きた細胞内に存在し、必須の細胞代謝において重要な役割を果たしている。例えば、ペルオキシピルビン酸、ペルオキシオキサロアセテート、ペルオキシα−ケトグルタレートの親カルボン酸化合物はＴＣＡ回路内の重要な化合物であり、細胞代謝に関する主なエネルギー生産物質である。ペルオキシアルファケト酪酸の親化合物、すなわちアルファケト酪酸はスクシニルＣｏＡの代謝的生成に関わっており、それはＴＣＡ回路においても用いられており、従って細胞エネルギー生成に寄与している。ペルオキシアルファケト吉草酸の親化合物であるアルファケト吉草酸はタンパク質合成ならびにアミノ酸、例えばロイシンおよびバリンの生合成における中間体である。アルファケト吉草酸は細胞における糖新生に関わっている。ピルベートは創傷治癒の間の解糖による低酸素細胞のためのエネルギーの生成に関わっている。ＲＯＳの潜在的な有害な作用はα−ケト酸により媒介され得る。加えて、ピルベートは低酸素の間のＤＮＡの保護に関わっており、創傷治癒におけるコラーゲン沈着および血管新生に対する間接的な代謝寄与因子である。さらに、ピルビン酸は創傷および火傷の両方において死んだ皮膚の壊死組織除去を促進する。
【００７０】
[0086]加えて、過酸は水溶性過酸が分解してフリーラジカルを形成するために２〜８のｐＨにおいてさえも非常に強い酸化剤であるため、安定な過酸組成物を調製することができることは特に意外であった。
【００７１】
[0087]この発明の目的に関して、“安定な”過酸組成物は、十分な物理特性および活性酸素含有量を約１２ヶ月間有用であるために十分に長く維持する過酸組成物である。
[0088]水溶性であるあらゆるＣ２〜Ｃ６過カルボン酸をその組成物中に組み込むことができる。例には過酢酸、過プロピオン酸、過酪酸、過吉草酸、過カプロン酸等およびその誘導体が含まれる。
【００７２】
[0089]研究は、多くの広く用いられる創傷消毒剤は望まれない細胞毒性を有し、一部のものは十分なレベルで細菌を殺すがそれらはしばしば比較的速い創傷治癒を促進しないことを示している。多くの場合、開放骨折創傷の抗生物質溶液による洗浄は非滅菌石鹸溶液の使用を上回る有意な利点を与えず、実際には創傷治癒の問題を増大させ得る。
【００７３】
[0090]有用であるために、局所用消毒剤は細菌に対して毒性であるべきであるが下にある組織に対しては著しい毒性を有しないべきであり、それらは感染に対する宿主の防御も保つ、または高めるべきである。本発明は、外科的創傷、外傷性創傷、慢性創傷および火傷性創傷が含まれるがそれらに限定されない創傷を処置するための方法を提供する。本発明の方法は創傷治癒を促進し、典型的には高レベルのウイルス、増殖型の細菌、真菌、マイコバクテリアおよび芽胞を迅速に殺す。今日入手可能な多くの従来の消毒剤とは異なり、本発明の組成物および方法は細菌を排除し、体の防御システムを高め、治癒プロセスを高める。いずれかの理論により束縛されるわけではないが、これらの利益は少なくとも部分的に親α−ケト酸が結果として生じるアルファ−ケト過酸および非アルファ−ケトペルオキシ酸と一緒に作用する相乗作用により達成されると信じられている。その相乗作用は結果としてエネルギー生成をもたらし、創傷治癒において有用である他の生体分子の生成における中間体の役目を果たすと信じられている。
【００７４】
[0091]加えて、本態様において開示される過酸およびα−ケト過酸の組み合わせは、バイオフィルム中および高タンパク質環境中の高レベルの細菌および芽胞を腐食性であることおよび事実上細胞毒性の問題を有することなく殺すことができる。
【００７５】
[0092]α−ケト過酸および非α−ケト過酸の安定性はしばしば限られているため、多くの場合で本発明の組成物には親カルボン酸の存在が含まれ得ることは理解されるべきである。本明細書で用いられる際、用語“親カルボン酸”は、α−ケト過酸が由来する、または典型的な貯蔵もしくは生産条件下で分解してそれになる対応するカルボン酸を指す。一部の態様において、その親カルボン酸は本発明の組成物中に約１２０．４ｍＭ以下、典型的には約１２．４ｍＭ以下、より典型的には約６．２ｍＭ以下、しばしば約２．５ｍＭ以下、より頻繁には約１．２ｍＭ以下、さらにもっと頻繁には約０．６２ｍＭ以下、さらにもっと頻繁には約０．３１ｍＭ以下、そして最も頻繁には約０．０６２ｍＭ以下の量で存在する。
【００７６】
[0093]さらに他の態様において、本発明の組成物には過酸化水素が含まれ得る。典型的には、本発明の創傷治癒組成物中に存在する過酸化水素の量は約７１５ｍＭ以下、典型的には約７１．５ｍＭ以下、より典型的には約３５．８ｍＭ以下、しばしば約１４．３ｍＭ以下、より頻繁には約７．２ｍＭ以下、さらにもっと頻繁には約３．６ｍＭ以下、さらにもっと頻繁には約１．８ｍＭ以下、そして最も頻繁には約０．３５ｍＭ以下である。
【００７７】
[0094]この発明の追加の目的、利点、および新規の特徴は、以下のその実施例を吟味すれば当業者には明らかになると考えられ、それは限定的であることを意図していない。実施例において、法定の実施化がされた手順は現在時制で記載されており、実験室において実施された手順は過去時制で述べられている。
【００７８】
[0095]前記の本発明の論考は説明および記載の目的のために与えられている。前記の論考は本発明を本明細書において開示された形態（単数または複数）に限定することを意図していない。本発明の記載は１以上の態様ならびに特定のバリエーションおよび修正の記載を含んできたが、他のバリエーションおよび修正は、例えば本開示を理解した後に当業者の技術および知識の範囲内であり得るように、本発明の範囲内である。特許請求される構造、機能、範囲または工程に対する代替の、互換的な、および／または均等な構造、機能、範囲または工程を、そのような代替の、互換的な、および／または均等な構造、機能、範囲または工程が本明細書で開示されていてもいなくても含めて、そして一切の特許性のある主題を公的に捧げることを意図することなく、許容される程度まで代替の態様が含まれる権利を得ることが意図されている。
【００７９】
[0096]本発明をいくつかの態様を参照して詳細に示し、記載してきたが、当業者には、その形態および詳細における変更を本明細書で開示される様々な態様に対して本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができること、ならびに本明細書で開示される様々な態様は特許請求の範囲に対する限定として作用することを意図していないことは理解されるであろう。本明細書で引用される全ての参考文献は参照によりそのまま援用される。
【実施例】
【００８０】
[0097]以下の実施例は説明目的のためだけに提供されており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
実施例１：
[0098]本発明の記載は説明および記載の目的のために提供されてきたが、余す所のないことまたは本発明を開示された形態に限定することは意図されていない。本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。多くの修正および変更が当業者には明らかであろう。記載した態様および図において示した態様は、本発明の原理、実際の適用を最もよく説明するために、そして他の当業者が意図される特定の使用に適しているような様々な改変を有する様々な態様に関して本発明を理解することを可能にするために選択および記載された。
【図１】
2015533375.tif 000004
【図２】
2015533375.tif 000005
【図３】
2015533375.tif 000006
【図４】
2015533375.tif 000007
【図５Ａ】
2015533375.tif 000008
【図５Ｂ】
2015533375.tif 000009
【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年6月19日(2015.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非α−ケト過酸およびα−ケト過酸を含む組成物を生成するための方法であって：
α−ケトカルボン酸を該α−ケト過酸を生成するために十分な条件下で酸化剤と接触させ；そして
α−ケトカルボン酸を該非α−ケト過酸を生成するために十分な条件下で酸化剤と接触させる；
ことを含む方法。
【請求項２】
表面上の微生物の量を低減するための方法であって、該表面を有効量の非α−ケト過酸を含む抗微生物溶液組成物と接触させることを含む方法。
【請求項３】
対象上の創傷を処置するための方法であって、該創傷を療法上有効量のα−ケト過酸および非α−ケト過酸溶液を含む組成物と接触させることを含む方法。
【国際調査報告】
2015533375.tif 000012