(57)【要約】  本発明は、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の治療又は予防のための、（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸若しくはその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の治療又は予防用の医薬の製造のための、（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸若しくはその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の治療又は予防のための、（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸若しくはその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の治療又は予防用の医薬の製造のための、（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の治療又は予防のための、（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
活性化合物の一日量が２２００ｍｇ／日までである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
薬学的に及び薬理学的に有効な量の（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸若しくはその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩を、このような予防又は治療の必要がある被験者へ投与する、非びらん性胃食道逆流症の治療又は予防のための方法。
【請求項７】
薬学的に及び薬理学的に有効な量の（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸又はその薬学的に許容される塩を、このような予防又は治療の必要がある被験者へ投与する、非びらん性胃食道逆流症の治療又は予防のための方法。
【請求項８】
活性化合物の一日量が２２００ｍｇ／日までである、請求項６又は７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の治療又は予防のための、（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸若しくはその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩する傾向があり、これは、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）として公知である。結果として、このようなときに機械的バリアが一時的に失われるため、胃からの流体が食道中へ流れ得る；以下において「逆流」と呼ばれる事象。胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部ＧＩ障害の１つであり、西欧世界において有病率は１０〜２０％である。ＧＥＲＤ患者は、２つの主要なカテゴリー：びらん性胃食道逆流症（ＥＲＤ）及び非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）へ細分される。後者はしばしばより軽症の形態と見なされる一方、症状の重篤度及び発生率は、２つのグループにおいて同一である。２つのグループへの患者の分布は、研究間で相違するが、一般的に、ＮＥＲＤは、ＧＥＲＤ集団の少なくとも半分を構成する（非特許文献１）。
【０００３】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の新しい定義が、非特許文献２によって開示された。
【０００４】
非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）は、食道炎へ至らない逆流障害である。ＮＥＲＤに苦しむ患者は、通常の、普通の解像度の、内視鏡検査によって判断されると、正常な食道粘膜を有し、典型的に、内視鏡検査陰性逆流症を有すると分類される。ＮＥＲＤ患者は、異常又は正常な酸曝露を有し得、即ち、該患者は、弱酸性又はアルカリ性逆流に悩まされる。
【０００５】
非特許文献３は、一過性下部食道括約筋弛緩の率を減少させるためのバクロフェンの使用、及びそれによるＮＥＲＤの治療を報告している。
【０００６】
非特許文献４は、持続性非酸性十二指腸胃食道逆流を有する患者におけるバクロフェンの使用を報告している。バクロフェンは、胆汁逆流及び逆流症状の発生を抑制することが示された。
【０００７】
しかし、バクロフェンは、眠気、めまい、精神障害、不眠、不明瞭発語、運動失調、緊張低下（hypotonia）、低血圧、疲労、錯乱、頭痛、発疹、悪心、便秘及び多尿などの副作用を伴う。従って、バクロフェンのＣＮＳ副作用プロフィールは、ＮＥＲＤの治療における該化合物の有用性を制限する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Martinez SD, Malagon IB, Garewal HS, Cui H, Fass R. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2003;17:537-45
【非特許文献２】Vakil N et al., Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-1920; “The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence Based Consensus”
【非特許文献３】Dekel R., Fass R., Minerva Gastroenterol. Dietol. (2003), 49(4), 277-287
【非特許文献４】Koek G.H. et al., Gut (2003), 52, 1397-1402
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、バクロフェンの使用に伴うものと比べてより少ない副作用を伴う、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）を治療する新規の方法を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明のある局面は、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の治療のための（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸である。
【００１１】
本発明のある局面は、ＮＥＲＤの治療又は予防用の医薬の製造のための（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸の使用に関する。
【００１２】
本発明のさらなる局面は、ＮＥＲＤの治療又は予防用の医薬の製造のための（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸の使用である。
【００１３】
本発明のなおさらなる局面は、ＮＥＲＤの治療又は予防のための（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸である。
【００１４】
本発明のさらなる局面は、薬学的に及び薬理学的に有効な量の（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸を、このような予防又は治療の必要がある被験者へ投与する、ＮＥＲＤの治療及び／又は予防のための方法である。
【００１５】
本発明のさらなる局面は、薬学的に及び薬理学的に有効な量の（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸を、このような予防又は治療の必要がある被験者へ投与する、ＮＥＲＤの治療及び／又は予防のための方法である。
【００１６】
本発明のなおさらなる局面は、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の治療のための（２Ｓ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸である。
【００１７】
本発明のさらなる局面は、ＮＥＲＤの治療又は予防用の医薬の製造のための（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸の使用に関する。
【００１８】
本発明のさらなる局面は、薬学的に及び薬理学的に有効な量の（２Ｓ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸を、このような予防又は治療の必要がある被験者へ投与する、ＮＥＲＤの治療及び／又は予防のための方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明に従う有用な化合物は、両性であり、内部塩の形態で提示され得る。本明細書において使用される化合物はまた、酸付加塩及び塩基との塩を形成し得る。このような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、並びに塩基を用いて形成された薬学的に許容される塩である。このような塩の形成に有用な酸の例としては、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、若しくはリン酸、又は有機酸、例えば、スルホン酸及びカルボン酸が挙げられる。塩の形成のために有用な塩基の例は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩、又はアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム若しくはマグネシウム塩、並びにアンモニウム塩、例えば、アンモニア若しくは有機アミンとのものである。
【００２０】
本発明において有用な化合物は、ラセミ体の形態又は単一のエナンチオマーの形態で存在し得る。
【００２１】
本発明に従う有用な化合物はまた、本明細書に記載されるように使用される場合、異なる結晶形、又は、溶媒和物、例えば水和物、の形態で存在し得る。
【００２２】
非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）は、食道炎へ至らない逆流障害である。ＮＥＲＤに悩む患者は、通常の、普通の解像度の、内視鏡検査によって判断されると、顕微鏡的に正常な食道粘膜を有し、典型的に、内視鏡検査陰性逆流症を有すると分類される。ＮＥＲＤ患者は、異常又は正常な酸曝露を有し得、即ち、該患者は、弱酸性又はアルカリ性逆流に苦しみ得る。
【００２３】
本明細書で使用される表現「治療」はまた、それと逆の特別な表示がない限り、予防又は防御を含む。
【００２４】
本発明に従う有用な化合物は、WO01/42252に記載されるようにして製造され得る。
【００２５】
薬学的製剤
臨床用途について、本発明に従って使用される活性化合物は、経口投与用の薬学的製剤に製剤化され得る。また、非経口又は任意の他の投与経路が、製剤の技術分野の当業者に考えられ得る。従って、本発明に従って使用される活性化合物は、少なくとも１つの薬学的に及び薬理学的に許容される担体又はアジュバントと共に製剤化され得る。担体は、固体、半固体又は液体希釈剤の形態であり得る。
【００２６】
本発明に従う有用な化合物の経口薬学的製剤の作製において、製剤化される活性化合物は、固体粉末成分、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤と共に混合され得る。次いで、混合物は、顆粒剤に加工処理され、及び／又は錠剤に圧縮される。
【００２７】
軟ゼラチンカプセル剤は、活性化合物及び他の好適な薬学的薬剤及び／又は軟ゼラチンカプセル剤用のビヒクルの混合物を含有するカプセルを用いて作製され得る。硬ゼラチンカプセル剤は、固体粉末成分と共に活性化合物を含有し得る。
【００２８】
経口投与用の液体調製物は、活性化合物と、糖又は糖アルコール、並びにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物からなる製剤の残りとを含有する、シロップ剤又は懸濁剤、例えば、液剤又は懸濁剤の形態で調製され得る。必要に応じて、このような液体調製物は、着色剤、矯味矯臭剤、サッカリン、及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含有し得る。経口投与用の液体調製物はまた、使用前に好適な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態で調製され得る。
【００２９】
非経口投与用の液剤は、薬学的に許容される溶媒中の活性化合物の溶液として調製され得る。これらの液剤はまた、安定化成分及び／又は緩衝化成分を含有し得、アンプル又はバイアルの形態の単位用量へ調剤される。非経口投与用の液剤はまた、使用前に即座に好適な溶媒で再構成される乾燥調製物として調製され得る。
【００３０】
（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、若しくは（２Ｓ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、又は本発明に従う有用な前記化合物のいずれか１つの塩の一日量は、２２００ｍｇ／日まで、例えば、４８０ｍｇ／日までであり得る。前記化合物は、例えば、１日１回又は２回投与され得る。本発明の１態様において、前記化合物は、２４０ｍｇ  ｂｉｄ（即ち、合計４８０ｍｇ／日になるように１日２回）の用量で投与され得る。
【００３１】
さらにある態様において、本発明に従って使用される化合物の日用量は、３０ｍｇ  ｂｉｄ、６０ｍｇ  ｂｉｄ、１２０ｍｇ  ｂｉｄ及び２４０ｍｇ  ｂｉｄなどの投薬量で投与され得る。表現、ｂｉｄは、化合物が１日２回投与されることを意味し、従って、化合物の一日量は、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ及び４８０ｍｇであり得る。
【００３２】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される、表現「化合物」又は「活性化合物」は、（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、（２Ｓ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、又は前記化合物のいずれか１つの薬学的に及び薬理学的に許容される塩、並びに、前記化合物のいずれか１つの結晶形態、又はその塩の結晶形態と本明細書において定義される。
【００３３】
（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸若しくはその薬学的に許容される塩；（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸若しくはその薬学的に許容される塩；又は、（２Ｓ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか１つの結晶形態の使用も本発明の範囲内にある。
【００３４】
（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸は、Ａ型及びＢ型などの異なる結晶形で存在し得る。
【００３５】
（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、Ａ型の製造
メタノール（９６０ｍｌ、２３．７２モル）中に溶解された（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロ−プロピルホスフィン酸アンモニウム塩３２０ｇ（１．１１モル）を、５５℃にて硫酸（１０５．４３ｍｌ、１．９０モル）で処理した。反応が完了した後、反応混合物を３０℃に冷却し、メタノール中に溶解された酢酸アンモニウム（１８０ｇ、２．３４モル、４２０ｍｌメタノール）の添加によってｐＨをおよそ５に調節した。ｐＨ調節の間、硫酸アンモニウム、残りの酢酸アンモニウム及び他の塩が沈殿した。中和した反応混合物を透明に濾過した。イソプロパノール（３．８４Ｌ、５０．２３モル）を５０℃で添加し、（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、Ａ型が結晶化した。スラリーを０℃に冷却した。結晶を単離し、真空乾燥した。
1H-NMR (400 MHz, D2O): (1.93 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 3.31 (2 H, m), 5.14 (1 H, dm, J=50 Hz), 7.07 (1 H, d, J=528 Hz).
【００３６】
結晶をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって解析した。Ａ型のディフラクトグラムは、下記のオングストロームで与えられるｄ値及び相対強度を示した：
【００３７】
【表１】
2010534239.tif 000002
【００３８】
相対強度を下記の定義によって示した：
使用される定義          ％ 相対強度 
ｖｓ（非常に強い）：    １００−７０
ｓ（強い）：          ７０−４０
ｍ（中間）：          ４０−１０
ｗ（弱い）：          １０−５
ｖｗ（非常に弱い）：    ＜５
【００３９】
相対強度は、可変スリットで測定したディフラクトグラムから誘導した。
【００４０】
（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸、Ｂ型の製造
（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸Ａ型４０ｇを、メタノール１５０ｍＬ及び水６５ｍＬへ添加した。全てが溶解するまで、スラリーを４０℃に加熱した。アセトン３２０ｍＬを、１０時間にわたって前記溶液へ添加した。スラリーを４０℃で３３時間撹拌した。次いで、得られた結晶を濾過し、一晩４０℃で真空乾燥した。乾燥後に、（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸Ｂ型３６．６７ｇが得られた。
1H-NMR (400 MHz, D2O): (1.95 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 3.33 (2 H, m), 5.16 (1 H, dm, J=50 Hz), 7.08 (1 H, d, J=528 Hz).
【００４１】
結晶をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって解析した。Ｂ型のディフラクトグラムは、下記のオングストロームで与えられるｄ値及び相対強度を示した：
【表２】
2010534239.tif 000003
【００４２】
相対強度を下記の定義によって示した：
使用される定義          ％ 相対強度 
ｖｓ（非常に強い）：    ３１−１００
ｓ（強い）：          ８.１−３１
ｍ（中間）：          ３.１−８.１
ｗ（弱い）：          ０.７−３.１
ｖｗ（非常に弱い）：    ０−０.７
【００４３】
相対強度は、可変スリットで測定したディフラクトグラムから誘導した。
【００４４】
生物学的評価
（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸の臨床研究を行った。研究は、健康なボランティアにおける単純盲検、無作為化、並行群間、プラセボ対照研究であった。各被験者に、２用量の（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸を増加順に、及び１プラセボ用量を与えた。１用量の（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸０．８ｍｇ／ｋｇをプラセボと比較し、バクロフェン（４０ｍｇ）をポジティブコントロールとして使用した。治療の順序を無作為化した。標準食事の摂取（薬物摂取の１時間後に完了した）の０〜３時間後の一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の数は、プラセボと比較して、（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸及びバクロフェンについて、それぞれ、３６％及び４７％減少された（図１）。
【００４５】
（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸は、ＴＬＥＳＲの抑制について有効であり、また十分に許容されることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】薬物摂取（プラセボ、（２Ｒ）−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸０．８ｍｇ／ｋｇ、バクロフェン４０ｍｇ）の１時間後に完了した標準食事の摂取の０〜３時間後の一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の数を示す。
【図１】
2010534239.tif 000004
【国際調査報告】
2010534239.tif 000005
2010534239.tif 000006
2010534239.tif 000007
2010534239.tif 000008
2010534239.tif 000009
2010534239.tif 000010
2010534239.tif 000011
2010534239.tif 000012