(57)【要約】経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）は、一時的、安全かつ侵襲性でない手法で血液脳関門の透過性を変化させるために用いられる。従来又は深部ＴＭＳコイルは、例えば、腫瘍の付近の頭部に配置されてもよい。一連の磁気パルスは、適合した刺激プロトロルで脳に提供される。多くの取り得る臨床応用の１つでは、医薬物質は、脳の腫瘍を処置するために、磁気パルスの提供前、提供時又は提供後のタイムフレーム中に導入されてもよい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液脳関門の透過性を変化させる方法であって、
経頭蓋磁気刺激のためのシステムを提供するステップと、
頭蓋に前記システムを配置するステップと、
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップと、を備え、
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、少なくとも０．２Ｈｚの刺激周波数、安静時運動閾値の刺激振幅の少なくとも８０％、及び少なくとも１００回の刺激パルスの範囲で行われる、方法。
【請求項２】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、０．２−２Ｈｚの刺激周波数の範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、少なくとも１２０％の刺激振幅及び少なくとも１００回の刺激パルスで行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、少なくとも１１０−１２０％の刺激振幅及び少なくとも３００回の刺激パルスで行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、約１００−１１０％の刺激振幅及び少なくとも４００回の刺激パルスで行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、８０−１００％の刺激振幅及び少なくとも８００回の刺激パルスで行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、２Ｈｚを超える刺激振幅で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、少なくとも１３０％の刺激振幅及び少なくとも２００回の刺激パルスで行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、１２０−１３０％の刺激振幅及び少なくとも４００回の刺激パルスで行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、１１０−１２０％の刺激振幅及び少なくとも６００回の刺激パルスで行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、１００−１１０％の刺激振幅及び少なくとも８００回の刺激パルスで行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、８０−１００％の刺激振幅及び少なくとも１６００回の刺激パルスで行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記経頭蓋磁気刺激のためのシステムを提供するステップは、従来のＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）コイルを提供することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記経頭蓋磁気刺激のためのシステムを提供するステップは、深部ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）コイルを提供することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、前記血液脳関門の透過性の一時的な増加をもたらすように構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記一時的な増加は、約４５−６０分の期間である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップは、前記血液脳関門の透過性の一時的な減少をもたらすように構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記一時的な減少は、約４５−６０分の期間である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記配置するステップは、頭蓋内腫瘍の周囲で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記配置するステップは、腫瘍の反対側である前記頭蓋の側で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
磁気刺激を提供する前、提供時又は提供した後に所定のタイムフレーム内に医薬物質を前記脳に投与するステップをさらに備える請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
血液脳関門の透過性を一時的に変化させるために用いられる経頭蓋磁気刺激コイル。
【請求項２３】
血液脳関門の透過性を増加させるために用いられる経頭蓋磁気刺激コイル。
【請求項２４】
血液脳関門の透過性を減少させるために用いられる経頭蓋磁気刺激コイル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経頭蓋磁気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＭＳ））を用いる血液脳関門の透過性を変化させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ（ＢＢＢ））は、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ（ＣＮＳ））の脳細胞外液からの血液の循環とは独立している。これは、全ての毛細血管に沿って生じ、通常の循環に存在しない毛細血管の周囲の接合帯からなる。ＢＢＢは、親水性又は高分子量を有する物質の侵入を防ぐ。その目的は、主に毒素及びバクテリアの侵入から脳を保護することである。しかし、ＢＢＢは、最も臨床的に有益な９５％以上の神経治療薬の侵入に対して浸透できない障壁としても機能する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
多数の実験的なアプローチがＢＢＢを広げるために提案されている。これらは、高密度に集中された超音波、磁気ナノパーティクル、ペプチドキャリア、光線力学療法及び電気化学療法を含む。しかし、これらの技術の多くは、かなり推論的であり、未だ開発の実験段階にある。同様に、多数の技術は、脳腫瘍に対する薬の局所投与のために存在する。これらは、大脳半球間の移植（例えば、ギリアデルウェハ（ｇｌｉａｄｅｌ  ｗａｆｅｒｓ））、動脈薬剤投与及び高浸透圧崩壊を含む。しかし、これらの技術の効果は疑わしく、移植は、しばしば、局部的ではなく、かつ侵襲的である。
【０００４】
安全手段及び制御された血液脳関門破壊（ｂｌｏｏｄ  ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ（ＢＢＢＤ））が非常に臨床的に重要となる多数の重要な状況が存在する。これらは、ＣＮＳのがん性腫瘍の処置に多大な影響を与える可能性を有するＢＢＢ破壊のウィンドウの間に、ＢＢＢの一時的な開きが、脳への化学治療薬の伝達を可能にする中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍の処置を含む。同様に、てんかんのような多数の疾患及び多発性硬化症のような自己免疫性疾患は、ＢＢＢの透過性を低減させるための手段から有益なＢＢＢ開存性の不要な裂け目（ｕｎｗａｎｔｅｄ  ｂｒｅａｃｈｅｓ）によって特徴付けられる。したがって、制御されたＢＢＢ破壊の目的は、ＢＢＢの透過性を増加及び減少させる手段の両方を含む。
【０００５】
よって、安全、非侵襲的、集中的かつ可逆的である血液脳関門の透過性制御のための方法を有することは非常に有利となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施形態によれば、血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性を変化させるために使用される経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）コイルを提供する。前記コイルは、従来のＴＭＳコイル又は深部ＴＭＳコイルであってもよい。血液脳関門の透過性を変化させる方法は、ＴＭＳコイルのためのシステムを提供するステップと、頭蓋に前記システムを配置するステップと、前記システムを通じて一連の磁気パルスを脳に提供するステップと、を含む。前記磁気パルスは、ＢＢＢに最適な変化のために設計された刺激パラメータの範囲で印加される。
【０００７】
本発明の実施形態におけるさらなる特徴では、磁気刺激を提供するステップは、周波数の範囲、振幅及びパルスの数、及びそれらの組み合わせでなされてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、刺激周波数は、０．２−２Ｈｚの範囲であってもよい。この刺激周波数では、刺激パルスの数で取られる刺激の組み合わせが変化する。例えば、前記刺激振幅は、少なくとも１００回の刺激パルスと共に、少なくとも１２０％であってもよい。前記刺激振幅は、少なくとも３００回の刺激パルスと共に、少なくとも１１０−１２０％の範囲であってもよい。前記刺激振幅は、少なくとも４００回の刺激パルスで、約１００−１１０％の範囲であってもよい。前記刺激振幅は、少なくとも８００回の刺激パルスで、約８０−１００％の範囲であってもよい。別の実施形態では、前記刺激周波数は、２Ｈｚを超えてもよい。この刺激周波数では、刺激パルスの数で取られる刺激の組み合わせが変化する。例えば、前記刺激振幅は、少なくとも２００回の刺激パルスで、少なくとも１３０％であってもよい。前記刺激振幅は、少なくとも４００回の刺激パルスと共に、１２０−１３０％の間であってもよい。前記刺激振幅は、少なくとも６００回の刺激パルスで、１１０−１２０％の間であってもよい。前記刺激振幅は、少なくとも８００回の刺激パルスで、１００−１１０％の間であってもよい。前記刺激振幅は、少なくとも１６００回の刺激パルスで、８０−１００％の間であってもよい。
【０００８】
前記一連の磁気パルスは、約４５−６０分の期間に前記血液脳関門の透過性の一時的な増加をもたらすように構成されてもよい。前記一連の磁気パルスは、約４５−６０分の期間に前記血液脳関門の透過性の一時的な減少をもたらすように構成されてもよい。
【０００９】
一実施形態では、頭蓋内腫瘍を有する被験者を処置してもよい。前記コイルの配置は、腫瘍の反対側である前記頭蓋の側の前記頭蓋内腫瘍の周囲に行われてもよい。本発明の実施形態では、前記方法は、医薬物質を前記被験者に投与するステップを含んでもよい。この投与は、前記磁気パルスを提供するタイムフレーム内で行われてもよい。別の実施形態では、前記ＢＢＢは、他の目的のために変化されてもよく、例えば、不要な炎症又は多発性硬化症のような症状の免疫調節性効果を低減するため、又は、統合失調症、てんかん及びアルツハイマー病のような病因が、ＢＢＢ透過性の病理変化とリンクしている症状の数の増大を処置するためであってもよい。
【００１０】
特に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって共通に理解されるような同一の意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は均等な方法及び材料は、本発明の実施形態の実施又は試験で使用されることができ、適切な方法及び材料が以下に説明される。コンフリクトの場合、定義を含む特許明細書は制御されるであろう。また、材料、方法及び実施例は、単に例示的なものであり、限定的であることを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明は、添付の図面を参照しながら、実施例によってのみ本明細書で説明される。詳細な図面への特定の参照により、示された事項は、例示によるものであり、本発明の様々な実施形態の例示的な説明の目的のみであり、本発明の原理的及び概念的な見地の最も有益かつ明示的に理解される説明と考えられるものを提供するために示されることが強調される。これについて、本発明の根本的な理解のために必要となるもの以外の本発明の構造的な詳細は示されず、本発明のいくつかの実施形態がどのように実施されるかを当業者に明らかにする図面で取られる詳細により、実際に実施されてもよい。
【図１】図１は、本発明の実施形態に係るＣＮＳ腫瘍の処置のためのＢＢＢ破壊の方法の例示的なフローチャートである。
【図２】図２Ａ−２Ｆは、経頭蓋磁気刺激を用いてＢＢＢ破壊を示す動物実験の結果を示す。
【図３】図３は、経頭蓋磁気刺激を用いてＢＢＢ破壊を示す人体実験で用いられる工程の概念図である。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、ガドリニウム（Ｇｄ）の注入の後に異なる組織のタイプで期待される信号減衰プロファイルのグラフである。
【図５】図５は、人体実験の被験者からの脳の画像の図である。
【図６】図６は、人体実験のＲＥＡＬ及びＳＨＡＭ刺激状態で得られる組織の異なる領域にわたるＢＢＢ透過性測定のサマリーのグラフである。図面に示される要素は、簡素化及び明確化のために、正確又は寸法通りに図示されない。例えば、要素のいくつかの大きさは、明確化のために他の要素に対して誇張されてもよく、又はいくつかの物理的な構成要素は、１つの機能ブロック又は要素に含まれてもよい。さらに、ふさわしいと考えられる場合、参照番号は、対応する又は類似の要素を示すために、図面中で繰り返されてもよい。また、図面に示されるブロックのいくつかは、単一の機能に組み合わせられてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の詳細な説明では、多数の具体的な詳細は、本発明の十分な理解を提供するために説明される。本発明の実施形態が、これらの具体的な実施形態なしでも実施されることが当業者によって理解されるであろう。別の例では、既知の方法、工程、構成要素及び構造は、本発明を不明瞭にしないように、詳細に説明されない。
【００１３】
本発明は、ＴＭＳコイルを用いるＢＢＢの透過性を変化させるシステム及び方法に関する。本発明のカテーテルの設計のさらなる利点は、以下に説明されるであろう。
【００１４】
本発明の実施形態の少なくとも１つを詳細に説明する前に、本発明は、続く説明で述べられた又は図面に図示された構造の詳細及び構成要素の配置に対してその用途に限定されないことが理解される。本発明は、他の実施形態で可能である、又は様々な手法で実施又は実行可能である。また、本明細書で使用される表現及び用語は、説明の目的のためのものであり、限定的なものとしてみなされるべきではない。
【００１５】
本発明は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）を用いて血液脳関門の透過性を変化させる方法に関するものである。ＴＭＳは、ニューロンの非侵襲的刺激のための実証済みかつ安全な技術であり、鬱病のような種々の神経疾患の処置に有益であることが示されている。脳の毛細血管の血管膨張は、主に神経及び筋肉の制御下にある。したがって、ＴＭＳによる血管膨張及び平滑筋の刺激は、直接又は間接的な機構のいずれかを通じてＢＢＢの透過性に影響を与えることができる。
【００１６】
標準的な刺激パラメータ及びコイルを用いるＴＭＳの近年の研究は、ＢＢＢの破壊効果を示さない。本発明では、刺激パラメータの特定のセットでのＴＭＳの適用は、実際に、特定条件下でのＢＢＢの一時的な破壊での効果を有することがわかった。
【００１７】
図１を参照すると、図１は、本発明の実施形態に係る血管脳関門の透過性を変化させる方法１００のフローチャートである。先ず、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）のためのシステムを提供する（ステップ１０２）。いくつかの実施形態では、ＴＭＳシステムは、Ｈ１コイル（Ｂｒａｉｎｓｗａｙ，  Ｉｎｃ．）のような深部ＴＭＳ（ｄｅｅｐ  ＴＭＳ）のためのシステムである。別の実施形態では、標準的な８個のコイル又はＴＭＳに適した任意のコイルを提供する。ＴＭＳシステムは、頭蓋又は処置される脳の領域に隣接して配置され（ステップ１０４）、磁気刺激は、ＴＭＳシステムを通じて提供される（ステップ１０６）。コイルの配置は、腫瘍の反対側である頭蓋の側の頭蓋内腫瘍の周囲に行われてもよい。いくつかの実施形態では、一連のパルスは、規定の範囲の周波数及び刺激振幅と共に、規定のＴＭＳコイル構成を用いて提供される。いくつかの実施形態では、低周波数を繰り返す深部ＴＭＳ（ｄｅｅｐ  ＴＭＳ）（０．５−２Ｈｚ）に印加される、閾値をかなり超える振幅（安静運動閾値（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｒＭＴ））の＞１２０％）を用いてもよい。この構成での磁気パルスのこの投与は、ＢＢＢの透過性の一時的な増加へ導くために、本発明において見出された。他の周波数及び振幅も可能であり、本発明の範囲内に含まれることが明らかである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、磁気パルスは、少なくとも０．２Ｈｚの刺激周波数、安静運動閾値刺激振幅の少なくとも８０％、及び少なくとも１００回の刺激パルスの範囲で提供される。
【００１９】
周波数、振幅及びパルスの数、並びにそれらの組み合わせの異なる範囲を用いてもよい。本発明の実施形態では、刺激周波数は、０．２−２Ｈｚの範囲であってもよい。この刺激周波数において、刺激振幅は、少なくとも１００回の刺激パルスと共に、少なくとも１２０％であってもよい。刺激振幅は、少なくとも３００回の刺激パルスと共に、少なくとも１１０−１２０％の範囲であってもよい。刺激振幅は、少なくとも４００回の刺激パルスで、約１００−１１０％の範囲であってもよい。刺激振幅は、少なくとも８００回の刺激パルスで、８０−１００％の範囲であってもよい。
【００２０】
別の実施形態では、刺激周波数は、２Ｈｚを超えてもよい。この刺激周波数において、刺激振幅は、少なくとも２００回の刺激パルスと共に、少なくとも８０％であってもよい。刺激振幅は、少なくとも４００回の刺激パルスと共に、１２０−１３０％の間であってもよい。刺激振幅は、少なくとも６００回の刺激パルスと共に、１１０−１２０％の間であってもよい。刺激振幅は、少なくとも８００回の刺激パルスと共に、１００−１１０％の間であってもよい。刺激振幅は、少なくとも１６００回の刺激パルスと共に、８０−１００％の間であってもよい。
【００２１】
一連の磁気パルスは、約４５−６０分の期間に血液脳関門の透過性の一時的な増加をもたらすように構成されてもよい。一連の磁気パルスは、約４５−６０分の期間に血液脳関門の透過性の一時的な減少をもたらすように構成されてもよい。
【００２２】
別の実施形態では、別の周期を用いてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、３０−９０分の範囲を用いてもよい。いくつかの実施形態では、３０分未満又は９０分を超える範囲を用いてもよい。この時間窓（ｔｉｍｅ  ｗｉｎｄｏｗ）の間、ＢＢＢの増大した透過性は、例えば、ＣＮＳの腫瘍を処置するために、化学療法薬を導入するような介入治療を行う（ステップ１０８）ために活用されることができる。
【００２３】
本発明に係るＢＢＢを変化させる他の利用は、脳障害に対して薬を投与するためにＢＢＢ透過性を増大させること、及びＢＢＢの透過性が異常に増加する神経又は精神障害を有する患者のＢＢＢ透過性を低減させることを含む。
【００２４】
実験データ
一時的かつ制御された手法でＢＢＢを破壊するために、深部ＴＭＳの使用を調査するために実験を行った。
【００２５】
効果を示し、かつＴＭＳパラメータを定義するために動物での前臨床の実験の組み合わせたアプローチを使用する、以下に説明される実験は、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を用いて脳腫瘍を有する患者でのパイロットスタディに続き、非侵襲的かつ潜在的定量的な手法でＢＢＢ開存性を調査する。
【００２６】
前臨床実験：前臨床実験は、イスラエルのベエルシェバのＳｏｒｏｋａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌでラットを用いて行われた（ＲＥＡＬ（つまり、アクティブ）コイル、ｎ＝１０；ＳＨＡＭ（つまり、プラセボ）コイル、ｎ＝５）。皮質は露出され、ＴＭＳ刺激は、小さな円形コイルを用いて行われた。結果は、エバンスブルー及びフルオレセインナトリウム（蛍光染料）、すなわち、通常脈管構造内に残る高分子量を有する両方の染料を用いて光学イメージングにより測定された。定量化はＫｔｒａｎｓで実行された。
【００２７】
これらの染料は、強い強度、低周波数ｒＴＭＳ（刺激プロトロル：１Ｈｚ、安静運動閾値の１３０％、２５０回のパルス）を用いる刺激プロトロルへの露出後に実質（組織空間）で明確に観察された。ＢＢＢは、直ぐに開いたように見え、その後、約６０分後に閉じたように見えた。ＳＨＡＭ刺激に続いてＢＢＢ破壊は観察されなかった。他の刺激プロトロルは、より大きな又はより小さな範囲（ｇｒｅａｔｅｒ  ｏｒ  ｌｅｓｓｅｒ  ｅｘｔｅｎｔｓ）に対してＢＢＢ透過性を変化させることがわかった。ここで図２Ａ−２Ｆを参照すると、図２Ａ−２Ｆは、経頭蓋磁気刺激を用いるＢＢＢ破壊を示す動物実験の結果の図である。血管表面の蛍光画像は、特定の刺激プロトロル（図２Ａ及び２Ｂのローデータ；図２Ｄ及び２ＥのＫｔｒａｎｓを用いる透過性データ）を用いて、ＴＭＳの前（ＳＨＡＭ）及びＴＭＳの後（ＲＥＡＬ）で示される。血管表面の血管拡張（図２Ａ対図２Ｂ）及び血管外の領域（図２Ｄ対図２Ｅ）において透過性測定の増加した値、Ｋｔｒａｎｓにより示されるような血管の周囲の注入トレーサーの存在は、ＢＢＢの開きをもたらすプロセスを明確に示す。図２Ｃを参照すると、エバンスブルー注入に続いて刺激された脳半球の染色は、実質内の青い染料の存在により示されるように、ＢＢＢ破壊を確認する。ＴＭＳの影響下にある一方の脳半球は、血管内から血管外部分への染料の溢出を示す（血管を取り囲む領域の明るさにより示される）一方で、ＴＭＳの影響下にない他方の脳半球は、そうではない。図２Ｆは、ＢＢＢの開きのタイムフレームを示す、透過性（つまり、Ｋｔｒａｎｓ）測定のグラフである。
【００２８】
結論として、動物実験は、ＢＢＢの一定の開きを示した。ＢＢＢの変化は、刺激プロトロルとは独立しており、一例では、低周波数及び高振幅の組合せを用いたプロトロルは、成功することがわかった。Ｋｔｒａｎｓ結果による透過性の定量化は、開きの動態を示す。ＢＢＢは、直ぐに開くように見え、約４５−６０分以内に閉じるように見えた。
【００２９】
臨床実験：多形性膠芽腫を有する１９人の患者は、可能性調査を受けた（ローマのＬａ  Ｓａｐｉｅｎｚａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌで行われた）。腫瘍コアの周辺の皮質の領域での深部ＴＭＳシステムによる刺激は、ＭＲＩ可視化造影剤（ガドリニウム−ＤＴＰＡ）の注入及び一連の動的なＭＲＩスキャンに続いた。ＲＥＡＬ及びＳＨＡＭ  ＴＭＳのコイルによる刺激は、順番の均衡を保って異なる日に実行された。ＴＭＳ刺激は、Ｂｒａｉｎｓｗａｙ  Ｉｎｃによって設計及びアセンブリされた深部ＴＭＳ刺激コイルを用いて、トータルで２５０回のパルスを含む一連の刺激訓練において１Ｈｚの周波数、安静運動閾値の１３０％の振幅で行われた。６０秒のインタートレインインターバルと共に、トレイン期間は、５０秒であり、トレインの総数は、５であった。総数４の対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）の小さいサブセット、つまり、健常者もまた、この手法で試験された。
【００３０】
図３を参照すると、図３は、臨床実験の方法を示すフローチャート図である。被験者は、ベースライン解剖的スキャンを含む、予備刺激ＭＲＩ画像の取得のために磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）スキャナに配置された。その後、被験者は、ＴＭＳ刺激を受けるためにＭＲＩスキャナから取り除かれた。刺激に続いて、造影剤が静脈に注射され、被験者は、一連のポスト刺激スキャンの取得のために、直ぐにスキャナに戻った。２つのセッションの刺激は、ＭＲＩ画像化の先行及び後続の各ケースで実行された（それぞれ、プレＴＭＳ  ＭＲＩ及びポストＴＭＳ  ＭＲＩ）。
【００３１】
分析は、一連の処理ステップによって実行された。図４Ａ及び４Ｂを参照すると、図４Ａ及び４Ｂは、代表的な長さの時系列データを示すグラフである。この信号変化の傾きは、算出され、実質と血管との区切りの造影剤の動態（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を反映する。ＢＢＢ透過性の度合いは、適合した傾きパラメータの振幅及びサインによって示される。異なる信号減衰プロファイルは、経時的なコントラスト強調したＭＲ画像化を用いてガドリニウム（Ｇｄ）の注入に続く異なる組織タイプで期待される。図４Ａに示される血管信号は、通常、トレーサーが血管床の外に洗い出される時間に亘って強度の急激な低下を示す一方で、図４Ｂに示される組織信号は、ＢＢＢ透過性が増加した場合、段階的な上昇を表す。
【００３２】
結果
図５を参照すると、図５は、ＲＥＡＬ及びＳＨＡＭ刺激に続くパイロットヒューマンスタディの患者の１人の脳からの代表的な図である。標準的な解剖的スキャンは、また、摘出された腫瘍ゾーンを示す右側で示される。各ボクセルで算出された、適合スロープのパラメトリック画像は、ＲＥＡＬ及びＳＨＡＭ刺激に対して示される。スロープは、ＢＢＢ変化の直接測定である。増加したスロープのゾーンは、画像を差し引くことによってハイライトされる実ケース（ＲＥＡＬ  ｃａｓｅ）で明確に観察される（ＲＥＡＬ−ＳＨＡＭ）。コントラスト強調した腫瘍を有する患者の６０％以上では、同様のパターンは、ＳＨＡＭ刺激とは対照的なＲＥＡＬ刺激後に、血管内から実質へ洗い出される増加した造影剤の明確に示されるゾーンを有する画像化データで観察された。加速した造影剤の動態は、ＴＭＳ刺激に続くＢＢＢ破壊の強い示唆である。変化は、腫瘍の成長の結果として迅速な血管新生に続いて、ＢＢＢが、異常に透過可能であると知られている腫瘍ゾーンで主に観察された。腫瘍ゾーンにおけるＢＢＢのこの特性は、血管透過性・滞留性亢進（ＥＰＲ）効果として知られている。しかし、特別な腫瘍組織での増加した刺激誘導ＢＢＢ透過性の傾向も観察され、腫瘍ゾーンの同側又は反対側のいずれかであり、これは、ＢＢＢの開きを示す。これらの領域が、通常、それらの損傷のないＢＢＢによる化学療法薬に対してかなり不透過性であるが、小膠細胞腫浸透及び拡散を通じて腫瘍の拡大に対するキーサイトであるため、これは、重要である。したがって、技術は、制御された可逆的ＢＢＢ破壊による薬剤の伝達を伴うことによる改善された処理の成果の可能性を与える。
【００３３】
図６を参照すると、図６は、実験での全ての人間の患者において平均化されたＲＥＡＬ及びＳＨＡＭ刺激状態で得られる組織の異なる領域に亘るＢＢＢ透過性測定のサマリーのグラフである。刺激誘導ＢＢＢ透過性の変化は、摘出された腫瘍ゾーン自体、腫瘍に対する同側半球（腫瘍ゾーンを除く）、反対側半球及び脳全体（腫瘍ゾーンを除く）を含む組織領域に亘って示される。非常に促進された透過性の重要な発見は、ＳＨＡＭ刺激セッションと比較して、ＲＥＡＬ刺激後に、一貫してわかった（ｐ＜０．０５、１−ｔａｉｌｅｄ，  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｓｉｇｎｅｄ−ｒａｎｋ  ｔｅｓｔ）。
【００３４】
結論：前臨床及び臨床実験は、一時的にＢＢＢを破壊するために、適したＴＭＳハードウェア及び刺激パラメータの性能を明確に示した。侵襲的な動物モデル及び人間の被験者のパイロットシリーズの両方において、ＢＢＢ透過性を一時的に増加させる性能が示された。
【００３５】
深部ＴＭＳは、安全、非侵襲的かつ制御された手法の人間の被験者のグループでのＢＢＢの透過性をうまく増加させるように示されている第１の既知の技術を示す。
【００３６】
明確化のために、別々の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態の組み合わせで提供されてもよい。逆に、簡潔化のために、単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別々又は適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。
【００３７】
本発明は、参照としてその好ましい実施形態を具体的に示し、記載しているが、添付のクレームに含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細において、様々に変更し得ることが、当業者により理解されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨及び幅広い範囲の範囲内にある全てのこのような代替手段、変更及び変形を包含することが意図される。この明細書において述べた、全ての公開公報、特許及び特許出願は、各個別の公報、特許又は特許出願が、参照により本明細書に援用されるように具体的かつ個別に示される場合、同じ範囲まで、参照によりその全体が本願明細書に援用される。また、本出願の参照の引用又は識別は、このような参照が本発明に対する従来技術として利用可能であることを認めるものとして解釈されるものではない。
【図１】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図２】
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【国際調査報告】
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