(57)【要約】  本開示は、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤阻害剤のプロドラッグとして有用な化合物を特色とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015524394.tif 000341
を有する化合物であって、式中、
Ｒ１が、以下の（Ａ）または（Ｂ）に従って定義され、
（Ａ）Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化２】
2015524394.tif 000342
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、あるいは
（Ｂ）Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子が＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している前記炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成するか、あるいは
Ｒ２がＲ１２であり、Ｒ３がヒドロキシルまたは活性化ヒドロキシルであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってＲ１３を形成し、
ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲＳ４がそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ７−１２アラルキルから独立して選択され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４がそれぞれ、ＨおよびＲ１４から独立して選択され、
Ｒ１１が、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であり、
Ｒ１２が、脱離基であり、
Ｒ１３が、ｐＨ６．５未満で、または、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、もしくはホスホアミダーゼから選択される酵素、およびＣＹＰ  Ｐ４５０、またはこれらの任意の組み合わせの存在下で、除去可能なマスクされたカルボニル基であり、
各Ｒ１４が、独立して、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であるが、但し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４から選択される少なくとも１つの基が存在することを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化３】
2015524394.tif 000343
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔが、
【化４】
2015524394.tif 000344
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記環窒素原子がＲ１１基でさらに置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、
（ｉ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｉｉｉ）−ＳＲ１５、または
（ｉｖ）−ＣＨ２Ａｒ−Ｒ１５であり、
式中、
Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールであり、
Ｒ１５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリル（前記環原子のうちの１〜２個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＯから独立して選択される）であり、これらのそれぞれが任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１５が、Ｙｎ−Ｚであり、式中、
Ｙが、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、Ｃ６−１０アリーレン、５〜１０個の環原子のヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚが、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｎが、０または１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５が、Ｃ１−６アルキル（ｔｅｒｔ−ブチル等）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記薬学的に許容されるアニオンが、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびクエン酸塩から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＳ１およびＲＳ３が両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子が＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化５】
2015524394.tif 000345
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、
（ｉ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｉｉｉ）−ＳＲ１５、または
（ｉｖ）−ＣＨ２Ａｒ−Ｒ１５であり、
式中、
Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールであり、
Ｒ１５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１５が、−Ｙｎ−Ｚであり、式中、
Ｙが、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、Ｃ６−１０アリーレン、５〜１０個の環原子のヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚが、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｎが、０または１である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１５が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記薬学的に許容されるアニオンが、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびクエン酸塩から選択される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＳ２およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり、ＲＳ１がＣ１−６アラルキルである、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＳ２およびＲＳ３が両方ともにメトキシメチルであり、ＲＳ１がフェニルメチルである、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１２が存在する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２が、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＳＯ２−Ｒ１６、
（ｉｉｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、
（ｉｖ）−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ１６）２、
（ｖ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、
（ｖｉ）−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ１６）（ＯＲ１６）、または
（ｖｉｉ）−Ｏ−（Ｎ−結合ヘテロアリール）であり、
式中、
Ｒ１６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリル（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＯから独立して選択される）であり、これらのそれぞれが１〜３個のＲａで任意に置換されるか、あるいは、
Ｒ１６が、−Ｙ’ｐ−Ｚ’であり、式中、
Ｙ’が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚ’が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｐが、０または１であり、
Ｒａが、各出現時に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、−Ｙ’ｐ−Ｚ’、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、
−ＳＯ２（フェニル）、ホスフェート（またはその塩）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ’ｐ−Ｚ’、および−ＳＯ２−Ｙ’ｐ−Ｚ’から独立して選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２が、−ＯＳＯ２−Ｒ１６である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１６が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１６が、−Ｙ’ｐ−Ｚ’であり、
Ｙ’が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、Ｃ６−１０アリーレン、５〜１０個の環原子のヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚ’が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、シクロデキストリン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｐが、０または１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２が、
−ＯＳＯ２−Ｒ１９−Ｒ２０−ＰＥＧであり、
式中、
Ｒ１９が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、およびヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０が、存在しないか、または
2015524394.tif 000346
であり、
ＲＳ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１９が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜９員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１９が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜９員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１９が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１９が、
【化６】
2015524394.tif 000347
2015524394.tif 000348
2015524394.tif 000349
から成る群から選択される二価リンカーである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２０が、
2015524394.tif 000350
である、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１２が、−ハロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１２が、ヨードである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１３が存在する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１３が、アシルヒドラゾン、アシルオキシム、カルバモイルオキシム、アシルオキシアルキルオキシム、アシルオキシアルキルオキシオキシム、オキシイミノホスフェート、オキシイミノホスホネート、オキシイミノホスホロアミダート、オキサゾリジンまたはチアゾリジン、保護ヒドロキシル、および保護ヒドロキシメチルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１３が、＝Ｎ−Ａ−Ｒ１７であり、式中、ＡがＮＨまたはＯであり、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール、３〜７個の環原子を含むヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７−１２アラルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１７が、−Ｙ”ｑ−Ｚ”または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ”ｑ−Ｚ”であり、式中、
Ｙ”が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、Ｃ６−１０アリーレン、５〜１０個の環原子のヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚ”が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、Ｃ６−１０アリーレン、５〜１０個の環原子のヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、およびデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｑが、０または１である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＡがＮＨであり、Ｒ１７が−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであるか、またはＡがＯであり、Ｒ１７がＨもしくはＣ１−６アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１４が存在する、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１４が、
（ｉ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、または
（ｉｉｉ）−ＳＲ１８であり、
式中、
Ｒ１８が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリル（前記環原子のうちの１〜２個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＯから独立して選択される）であり、これらのそれぞれが任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１８が、−Ｙ”’ｒ−Ｚ”’であり、式中、
Ｙ”’が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚ”’が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｒが、０または１である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１１が、
−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１−Ｒ２０−ＰＥＧであり、
式中、
Ｒ２１が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、およびヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０が、存在しないか、または
2015524394.tif 000351
であり、
ＲＳ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２１が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜９員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２１が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜９員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２１が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
前記薬学的に許容されるアニオンが、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびクエン酸塩から選択される、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が、活性化ヒドロキシルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３が、
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２２−Ｒ２０−ＰＥＧであり、
式中、
Ｒ２２が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０が
2015524394.tif 000352
であり、
ＲＳ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４のそれぞれが、Ｈである、請求項１〜３６および３９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つが存在する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＳ５が、Ｈである、請求項２０〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している前記炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する、請求項１〜１９および３４〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、請求項１〜３２および３７〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
式（ＳＭ）ｍ−ＰＥＧを有する化合物であって、式中、各ＳＭが、請求項１で定義される式（Ｉ）の独立して選択される化合物であり、かつＰＥＧに結合しており、ｍが、２〜１０である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
前記化合物が、式（Ｖ）：
【化７】
2015524394.tif 000353
を有し、式中、
Ｑが、
（ｉ）  −ＳＯ２−および
（ｉｉ）  −Ｐ（＝Ｏ）−ＯＲ１６−から選択され、
Ｒ１９が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、およびヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０が、存在しないか、または
2015524394.tif 000354
であり、
ＲＳ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
Ｒ１が、以下の（Ａ）または（Ｂ）に従って定義され、
（Ａ）Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化８】
2015524394.tif 000355
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、あるいは
（Ｂ）Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子が＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Ｒ３が、ヒドロキシルまたは活性化ヒドロキシルであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってＲ１３を形成し、
ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲＳ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ７−１２アラルキルからそれぞれ独立して選択され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４がそれぞれ、ＨおよびＲ１４から独立して選択され、
Ｒ１１が、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であり、
Ｒ１３が、ｐＨ６．５未満で、または、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、もしくはホスホアミダーゼから選択される酵素、およびＣＹＰ  Ｐ４５０、またはこれらの任意の組み合わせの存在下で、除去可能なマスクされたカルボニル基であり、
各Ｒ１４が、独立して、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であり、
Ｒ１６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが１〜２個のＲａで任意に置換され、
Ｒａが、各出現時に、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、および−ＳＯ２（フェニル）から独立して選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｑが、ＳＯ２である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ｍが、２、４、または８である、請求項５２または５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、ＯＨである、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１９が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）（例えば、フェニレン）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシ、またはＣ１−６アルキル、例えばメチル）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つ（例えば、２つ）の置換基で任意に置換される、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２０が存在する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１９が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちのいずれかが存在するとき、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−がＰＥＧに連結される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２０が存在しない、請求項５８または５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１９が、
【化９】
2015524394.tif 000356
である、請求項５２〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＰＥＧが、ＰＥＧ２０Ｋである、請求項５２〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が、式（ＶＩ）：
【化１０】
2015524394.tif 000357
を有し、式中、
Ｒ１４が、−Ｒ１４’−Ｒ２０−であり、式中、Ｒ２０がＰＥＧに結合され、Ｒ１４’が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンが、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０が、存在しないか、または
2015524394.tif 000358
であり、
ＲＳ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
Ｒ１が、以下の（Ａ）または（Ｂ）に従って定義され、
（Ａ）Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化１１】
2015524394.tif 000359
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、あるいは
（Ｂ）Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子が＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している前記炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成するか、あるいは
Ｒ２がＲ１２であり、Ｒ３がヒドロキシルまたは活性化ヒドロキシルであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってＲ１３を形成し、
ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲＳ４がそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ７−１２アラルキルから独立して選択され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ）が、Ｒ１４である場合、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４がそれぞれ、ＨおよびＲ１４から独立して選択され、
Ｒ１１が、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であり、
Ｒ１２が、脱離基であり、
Ｒ１３が、ｐＨ６．５未満で、または、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、もしくはホスホアミダーゼから選択される酵素、およびＣＹＰ  Ｐ４５０、またはこれらの任意の組み合わせの存在下で、除去可能なマスクされたカルボニル基であり、
各Ｒ１４が、独立して、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６４】
ｍが、２、４、または８である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
ＲＮ１およびＲＮ４の一方がＲ１４（例えば、ＲＮ１）であり、他方が水素であり、ＲＮ２およびＲＮ３がそれぞれ水素である、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６６】
ＲＮ２およびＲＮ３の一方がＲ１４であり、他方が水素であり、ＲＮ１およびＲＮ４がそれぞれ水素である、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１４’が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
アルキレン鎖が存在するとき、前記アルキレン鎖が、前記ペプチド骨格窒素に連結される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１４’が−アルキレン鎖−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−であり、前記アルキレン鎖が前記骨格窒素に連結される、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ２０が存在する、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
ＰＥＧが、ＰＥＧ２０Ｋである、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
前記化合物が、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2015524394.tif 000360
を有し、式中、
Ｒ１７が−Ｒ１７’−Ｒ２０−であり、式中、Ｒ２０がＰＥＧに結合され、かつＲ１７’が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（前記環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０が、存在しないか、または
2015524394.tif 000361
であり、
ＲＳ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
Ｒ１が、以下の（Ａ）または（Ｂ）に従って定義され、
（Ａ）Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化１３】
2015524394.tif 000362
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、あるいは
（Ｂ）Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子が＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している前記炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成するか、あるいは
Ｒ２がＲ１２であり、Ｒ３がヒドロキシルまたは活性化ヒドロキシルであり、
ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲＳ４がそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ７−１２アラルキルから独立して選択され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４がそれぞれ、ＨおよびＲ１４から独立して選択され、
Ａが、ＮＨおよびＯから選択され、
Ｒ１１が、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であり、
Ｒ１２が、脱離基であり、
各Ｒ１４が、独立して、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項７３】
ｍが、２、４、または８である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２０が存在する、請求項７２または７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１７’が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１７’が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−Ｃ（＝Ｏ）−（例えば、アルキレン鎖または−Ｃ（＝Ｏ）−）（ＡがＮＨのとき、前記−Ｃ（＝Ｏ）−が、Ａに結合される）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１７’が−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン鎖であり、ＡがＮＨのとき、前記−Ｃ（＝Ｏ）−がＡに結合される、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
ＰＥＧが、ＰＥＧ２０Ｋである、請求項７２〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2015524394.tif 000363
を有し、式中、
Ｒ２１が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、およびヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０が、存在しないか、または
2015524394.tif 000364
であり、
ＲＳ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
Ｈｅｔが、５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（例えば、モルホリノ）から選択される窒素原子であり、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ２）であり、
式ＶＩＩＩ中のＲ２０／Ｒ２１含有置換基が前記Ｈｅｔ環窒素原子に結合され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している前記炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成するか、あるいは
Ｒ２がＲ１２であり、Ｒ３がヒドロキシルまたは活性化ヒドロキシルであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってＲ１３を形成し、
ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲＳ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ７−１２アラルキルからそれぞれ独立して選択され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４がそれぞれ、ＨおよびＲ１４から独立して選択され、
Ｒ１１が、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であり、
Ｒ１２が、脱離基であり、
Ｒ１３が、ｐＨ６．５未満で、または、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、もしくはホスホアミダーゼから選択される酵素、およびＣＹＰ  Ｐ４５０、またはこれらの任意の組み合わせの存在下で、除去可能なマスクされたカルボニル基であり、
各Ｒ１４が、独立して、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項８０】
ｍが、２、４、または８である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ２０が存在する、請求項７９または８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ２１が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはフェニレンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項７９〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ２１が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−Ｃ（＝Ｏ）−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである、請求項７９〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２１が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン鎖である、請求項７９〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
ＰＥＧが、ＰＥＧ２０Ｋである、請求項７９〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、式（ＩＶ）
【化１５】
2015524394.tif 000365
を有し、式中、
Ｒ２２が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、およびヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０が、存在しないか、または
2015524394.tif 000366
であり、
ＲＳ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
Ｒ１が、以下の（Ａ）または（Ｂ）に従って定義され、
（Ａ）Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化１６】
2015524394.tif 000367
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、あるいは
（Ｂ）Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子が＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Ｒ２が、ＯＨまたはＲ１２であり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってＲ１３を形成し、
ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲＳ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ７−１２アラルキルからそれぞれ独立して選択され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４がそれぞれ、ＨおよびＲ１４から独立して選択され、
Ｒ１１が、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であり、
Ｒ１２が、脱離基であり、
Ｒ１３が、ｐＨ６．５未満で、または、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、もしくはホスホアミダーゼから選択される酵素、およびＣＹＰ  Ｐ４５０、またはこれらの任意の組み合わせの存在下で、除去可能なマスクされたカルボニル基であり、
各Ｒ１４が、独立して、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項８７】
ｍが、２、４、または８である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ２０が存在する、請求項８６または８７に記載の化合物。
【請求項８９】
ＰＥＧが、ＰＥＧ２０Ｋである、請求項８６〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４のそれぞれが、Ｈである、請求項５２〜６２および７１〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つが存在する、請求項５２〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
ＲＳ５がＨである、請求項５２〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している前記炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する、請求項６３〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している前記炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、請求項５２〜７１および７９〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化１７】
2015524394.tif 000368
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが、５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（例えば、モルホリノ）から選択される窒素原子され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ２）である、請求項５２〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである（例えば、ＲＳ１およびＲＳ３が両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである）、請求項５２〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物が、
【化１８】
2015524394.tif 000369
、
またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグである、請求項１〜１１および２０〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
前記化合物が、
【化１９】
2015524394.tif 000370
、
またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグである、請求項１および１２〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
前記化合物が、表Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＣ１に示される化合物から成る群から選択される、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
ＰＥＧが、約１０ｋＤａまたは１０ｋＤａ超の分子量を有する、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
ＰＥＧが、約２０ｋＤａまたは２０ｋＤａ超の分子量を有する、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
ＰＥＧが、約３０ｋＤａまたは３０ｋＤａ超の分子量を有する、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
ＰＥＧが、複数の反応性官能基を含む、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
前記化合物の前記ヒト血漿半減期が、０．５時間以上である、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
前記化合物の前記ヒト血漿半減期が、５時間以上である、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
前記化合物の前記ヒト血漿半減期が、１００時間以上である、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちのいずれか１つ以上を除去するのに十分な条件下で請求項４８〜９７のいずれか一項で特許請求される化合物を反応させることを含むプロセスによって調製される、治療薬。
【請求項１０８】
請求項１〜１０７のいずれか一項で特許請求される化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１０９】
癌、自己免疫疾患、移植片もしくは移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生虫、もしくは原核生物）、および骨喪失を伴う疾患から成る群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、請求項１〜１０６のいずれか一項で特許請求される化合物または請求項１０８で特許請求される薬学的組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１０】
前記疾患または状態が、癌である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ１が、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子が＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、前記環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、前記４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される、請求項５２〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
前記ＰＥＧがＰＥＧ構成２Ｂまたは２Ｃを有することができ、かつ／または前記ＰＥＧが、１ｋＤａ超、１ｋＤａ、２ｋＤａ超、２ｋＤａ、５ｋＤａ超、５ｋＤａ、１０ｋＤａ超、１０ｋＤａ、２０ｋＤａ超、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ超、３０ｋＤａ、４０ｋＤａ超、４０ｋＤａ、および５０ｋＤａ超から成る群から選択される分子量を有する、請求項１〜１０６および１１２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１２年７月９日出願の米国仮特許出願第６１／６６９，５０９号および２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９０，１０６号の利益を主張するものであり、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグとして有用な化合物を特色とする。
【背景技術】
【０００３】
プロテアソームは、ボロン酸プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブのＦＤＡ認可により実証されるように、多発性骨髄腫を含む種々の癌の徴候の治療に対する治療標的として認められている。しかしながら、近年、より少ない毒性副作用を有し得る他のより高度にプロテアソーム特異的な阻害剤が説明されている。これらの化合物は、米国特許第６，８３１，０９９号（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるエポキソミシン、ならびに米国特許第７，６８７，４５６号、同第７，７３７，１１２号、同第７，２３２，８１８号、同第７，４１７，０４２号、同第８，０８０，５７６号、同第８，０８８，７４１号、および同第８，３５７，６８３号（それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるもの等のペプチドエポキシケトンを含む。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤（例えば、米国特許第７，６８７，４５６号、同第７，７３７，１１２号、同第７，２３２，８１８号、同第７，４１７，０４２号、同第８，０８０，５７６号、同第８，０８８，７４１号、および同第８，３５７，６８３号に記載されるもの等）のプロドラッグとして有用な化合物を特色とする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、（ｉ）そのような部分を含有しない対応するエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤と比較する場合に、高められた可溶性、透過性、薬物動態性、および／または薬力学性特性をその化合物に与えることができ、かつ（ｉｉ）対象への投与に応じてインビボで除去され得る１つ以上の部分を含む。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物自体は、対応するエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤と比較する場合に、より低い治療活性を示す。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物自体は、該対応するエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤と比較する場合に、より低い治療活性を示し、かつ該対応するエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤と比較する場合に、インビボで高められた可溶性、透過性、薬物動態性、および／または薬力学性特性を示す。
【０００７】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、活性化ジオールで置き換えられる。いくつかの実施形態において、活性化ジオールは、ＰＥＧ部分を含有する。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、活性ハロヒドリン（例えば、ヨードヒドリン）で置き換えられる。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のケトン部分は、マスクされたケトン部分、例えば、アシルヒドラゾン、オキシム、オキサゾリジン、またはチアゾリジンで置き換えられる。いくつかの実施形態において、マスクされたケトン部分は、ＰＥＧ部分を含有する。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の骨格アミドは、Ｎ−アシルオキシメチル、Ｎ−アシルオキシメチルカルバメート、またはスルホンアミドで置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｎ−アシルオキシメチル、Ｎ−アシルオキシメチルカルバメート、またはスルホンアミド部分は、ＰＥＧを含有する。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のＮ末端「キャップ」（例えば、モルホリノおよび２−メチルチアゾールキャップ）は、（例えば、Ｎ−アシルオキシメチル基の追加によって）４級塩に変換される。いくつかの実施形態において、４級塩は、ＰＥＧ部分を含有する。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、ｐＨ変化および／またはエステラーゼ、シトクロムＰ４５０、ホスホジエステラーゼ、ホスホアミダーゼ、ホスファターゼ、およびＤＴ−ジアホラーゼ、またはそれらの任意の組み合わせ等であるが、これらに限定されない酵素によって切断可能である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、直鎖ＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１個当たり１〜２個の化合物と共役することができる二機能性ＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１個当たり１〜４個の化合物と共役することができる４アームＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１個当たり１〜８個の化合物と共役することができるヘキサグリセリン核を有する８アームＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１個当たり１〜８個の化合物と共役することができるトリペンタエリスリトール核を有する８アームＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、分枝鎖２アームＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、分枝鎖４アームＰＥＧである。さらに、化合物は、化合物に直接結合するか、またはスペーサー部分を介して間接的に結合される、半減期および疾患特異性を改善するための可溶化剤、透過性促進剤、マスキング剤、巨大分子担体、標的化部分、および生物製剤をさらに含むことができる。
【０００８】
理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載される化合物が系循環内に達し、活性を放出するまで一時的にマスクされたプロテアーゼ阻害性活性を有することは、投与経路に関連付けられる副作用を減少することができると考えられている。これはまた、皮下投与を促進し、例えば４時間を超えて半減期を延長することもできる。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、０．５時間よりも長い。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、０．５〜５時間である。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、５時間よりも長い。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、５〜１００時間である。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、１００時間よりも長い。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、１００〜８３６時間である。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、２００〜３００時間である。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、約２６７時間である。いくつかの実施形態において、プロドラッグのヒト血漿半減期は、最大８３６時間である。いくつかの実施形態において、これは、投薬および患者の利便性および服薬遵守の両方を改善するだろう。
【０００９】
１つの態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2015524394.tif 000002
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、以下の（Ａ）または（Ｂ）に従って定義され、
（Ａ）Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化２】
2015524394.tif 000003
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、あるいは
（Ｂ）Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子が＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成するか、あるいは
Ｒ２がＲ１２であり、Ｒ３がヒドロキシルまたは活性化ヒドロキシルであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってＲ１３を形成し、
ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲＳ４がそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ７−１２アラルキルから独立して選択され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換され、
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４がそれぞれ、ＨおよびＲ１４から独立して選択され、
Ｒ１１が、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であり、
Ｒ１２が、脱離基であり、
Ｒ１３が、ｐＨ６．５未満で、または、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、もしくはホスホアミダーゼから選択される酵素、およびＣＹＰ  Ｐ４５０、またはこれらの任意の組み合わせの存在下で、除去可能なマスクされたカルボニル基であり、
各Ｒ１４が、独立して、ｐＨ７超で、またはエステラーゼの存在下で、除去可能な部分であるが、但し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４から選択される少なくとも１つの基が存在することを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
【００１０】
別の態様において、式（ＳＭ）ｍ−ＰＥＧを有する化合物であって、式中、各ＳＭが、上記および本明細書のいずれかの箇所で定義される式（Ｉ）の独立して選択される化合物であり、かつＰＥＧに結合され（例えば、ＰＥＧに共有結合され）ており、ｍが、２〜１０である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を特色とする。そのような化合物の例が、以下に提供される：
式（ＩＩＩ）、式１Ｂ’：
【化３】
2015524394.tif 000004
式（ＩＶ）、式１Ｄ：
【化４】
2015524394.tif 000005
式（Ｖ）（式中、Ｑ＝ＳＯ２、式１Ｆ；Ｑ＝Ｒ１６Ｏ（Ｐ＝Ｏ）、式１Ｇ）：
【化５】
2015524394.tif 000006
式（ＶＩ）、式１Ｈ：
【化６】
2015524394.tif 000007
式（ＶＩＩ）、式１Ｉ：
【化７】
2015524394.tif 000008
および
式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2015524394.tif 000009
（ＶＩＩＩ）（式中、該式のそれぞれにおける付帯変数のそれぞれは、本明細書のいずれかの箇所で定義されるように独立していてもよい）。
【００１１】
１つの態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちのいずれか１つ以上を除去するのに十分な条件下で、本明細書のいずれかの箇所で記載される化合物を反応させることを含むプロセスによって調製される治療薬を特色とする。
【００１２】
１つの態様において、本明細書のいずれかの箇所で記載される化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を特色とする。
【００１３】
１つの態様において、癌、自己免疫疾患、移植片もしくは移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生虫、もしくは原核生物）、および骨喪失を伴う疾患から成る群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、患者に本明細書のいずれかの箇所で記載される化合物の治療有効量を投与することを含む方法を特色とする。
【００１４】
１つの態様において、患者における癌（例えば多発性骨髄腫、例えば、再発性および／または難治性の多発性骨髄腫）を治療するための方法であって、患者に本明細書のいずれかの箇所で記載される化合物の治療有効量を投与することを含む方法を特色とする。
【００１５】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法および材料が本明細書に記載され、他に、当該技術分野で既知の好適な方法および材料もまた使用される。材料、方法、および例は、例示に過ぎず、制限であるとは意図されない。すべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース項目、および本明細書で言及される他の参照物は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含めて本明細書が優先する。
【００１６】
本開示の他の特徴および利点が、以下の発明を実施するための形態から、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】不活性代謝物へのペプチダーゼおよびエポキシドヒドロラーゼによるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の一実施形態の切断を示す模式図である。
【図２】ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の修飾の実施形態を示す模式図である。
【図３】エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のより集中的な投薬量が、固形腫瘍および血液腫瘍モデルの両方においてより優れた有効性をもたらすことができることを示す線グラフである。
【図４】ｐＨ７．４の緩衝液中におけるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグの実施形態の環化率を示す模式図である。
【図５】ヒト血漿中のエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグの実施形態から活性エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤への再形成の速度を示す線グラフであり、再形成速度は、リンカー基の電子密度を調整することによって調節可能である。
【図６】残りの活性エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤が代謝物損失から推定される、非切断可能共役体（肝臓のホモジネート）を介して評価されるタンパク質分解切断を示す線グラフである。２ｋＤａの共役体は、１時間未満のタンパク質分解ｔ１／２を有し、一方、２０ｋＤａ−４アーム共役体は、６時間超のタンパク質分解ｔ１／２を有した。
【図７】腎クリアランスへのＰＥＧサイズの影響を示すグラフである。
【図８】エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤および阻害剤ＰＥＧ共役体の実施形態の血漿レベルを示す線グラフである。ＰＥＧ共役化合物４１において、著しく延長した半減期を有するＰＥＧ共役体に対する高血漿濃度が観察された。
【図９】エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤ＰＥＧ共役体の実施形態に関するインビボでのマウスＰＤ結果を示す棒グラフである。
【図１０】エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤ＰＥＧ共役体の実施形態において、タンパク質分解切断がＰＥＧサイズおよび／または分枝を上昇させることによって減少されること、ならびにエポキシド部分の切断が脂肪族スルホネートリンカーに対して観察されたことを示す模式図である。
【図１１】活性阻害剤へのｐＨ駆動型の再転化を経るエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図１２】活性阻害剤への水酸化物駆動型の再転化によって放出されるエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図１３】ＰＥＧと共役され、次いで放出されるスルホネート連結基を含有する、エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一実施形態を示す模式図である。
【図１４】ＰＥＧ含有塩化スルホニルとしてＰＥＧ部分を含有するスルホネート連結基と共役されるエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一実施形態を示す模式図である。
【図１５】スルホネート含有エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグ上の１〜４０ｋＤａの分子量のＰＥＧの共役体化を示す模式図である。
【図１６】アルキルスルホネート含有エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一般的合成を示す模式図である。
【図１７】フェノキシスルホネート含有エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一般的合成を示す模式図である。
【図１８】リールスルホネート含有エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一般的合成を示す模式図である。
【図１９】活性阻害剤へのｐＨ駆動型の再転化を経るマスクされたケトンを含有する、エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一実施形態を示す模式図である。
【図２０】エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、またはホスホアミダーゼを通して活性阻害剤への再転化を経る、マスクされたケトンを含有するエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一実施形態を示す模式図である。
【図２１】活性阻害剤への加水分解を経る、マスクされたケトンを含有するエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一実施形態を示す模式図である。
【図２２】エステラーゼによる加水分解、次いで、活性阻害剤への酸化を経る、マスクされたケトンを含有するエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの一実施形態を示す模式図である。
【図２３】モルホリン部分を含有するＮ−アシルオキシメチル連結エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図２４】チアゾール部分を含有するＮ−アシルオキシメチル連結エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図２５】Ｎ−アシルオキシメチル連結エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの位置選択的合成のための一手法を示す模式図である。
【図２６】Ｎ−アシルオキシメチル連結エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの位置選択的合成のための代替的手法を示す模式図である。
【図２７】Ｎ−アシルオキシメチル連結４級エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図２８】アリール環窒素を有する４級イオン形成を伴う、Ｎ−アシルオキシメチル連結４級エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図２９】Ｎ−ベンジルオキシ連結４級エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図３０】ヨードヒドリンエステルまたはカーボネートエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図３１】ヨードヒドリンフェノキシエステルまたはカーボネートエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグ放出の推定上の機構を示す模式図である。
【図３２】ヨードヒドリンサクシンアミドエステルまたはカーボネートエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグ放出の推定上の機構を示す模式図である。
【図３３】ヨードヒドリンサクシンアミドエステルまたはカーボネートエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図３４】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のＮ−アシルメチルオキシエステルおよびヨードヒドリンサクシンアミドエステル／カーボネート連結ＰＥＧプロドラッグの実施形態を示す模式図である。
【図３５】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のＰＥＧプロドラッグを形成するための銅を含まない［３＋２］環化付加条件の実施形態を示す模式図である。
【図３６】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のアミド連結ＰＥＧプロドラッグの実施形態に対する一般的な手法を示す模式図である。
【図３７】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のスルホネート連結ＰＥＧプロドラッグの前駆体の一実施形態の合成を示す模式図である。
【図３８】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のチアゾールカルボキサミドプロドラッグの一実施形態の合成を示す模式図である。
【図３９】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグのアルキニルスルホネート前駆体の一実施形態の合成を示す模式図である。
【図４０】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグのアルキルスルホネート前駆体の一実施形態の合成を示す模式図である。
【図４１】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの４級アンモニウム前駆体の一実施形態の合成を示す模式図である。
【図４２】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグの４級アンモニウム前駆体の代替的な実施形態の合成を示す模式図である。
【図４３】マルチアームＰＥＧと共役されるエポキシケトンプロテアソーム阻害剤のヨードヒドリンエステルプロドラッグの一実施形態の合成を示す模式図である。
【図４４】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のアシルヒドラゾンプロドラッグの前駆体の一実施形態の合成を示す模式図である。
【図４５】エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のＮ−アシルオキシメチルプロドラッグの一実施形態の合成を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤（例えば、米国特許第７，６８７，４５６号、同第７，７３７，１１２号、同第７，２３２，８１８号、同第７，４１７，０４２号、同第８，０８０，５７６号、同第８，０８８，７４１号、および同第８，３５７，６８３号に記載されるもの等）のプロドラッグとして有用な化合物を特色とする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、（ｉ）そのような部分を含有しない化合物に対して高められた可溶性、透過性、薬物動態性、および／または薬力学性特性を与えることができ、かつ（ｉｉ）インビボで除去され得る、１つ以上の部分を含む。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、活性化ジオールで置き換えられる。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、活性ハロヒドリンで置き換えられる。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共役される活性化ジオールで置き換えられる。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のケトン部分は、マスクされたケトン部分、例えば、アシルヒドラゾン、オキシム、オキサゾリジン、またはチアゾリジンで置き換えられる。いくつかの実施形態において、マスクされたケトン部分は、ＰＥＧ部分を含有する。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の骨格アミドは、Ｎ−アシルオキシメチル、Ｎ−アシルオキシメチルカルバメート、またはスルホンアミドで置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｎ−アシルオキシメチル、Ｎ−アシルオキシメチルカルバメート、またはスルホンアミド部分は、ＰＥＧを含有する。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のＮ末端「キャップ」（例えば、モルホリノおよび２−メチルチアゾールキャップ）は、（例えば、Ｎ−アシルオキシメチル基の追加によって）４級塩に変換される。いくつかの実施形態において、４級塩は、ＰＥＧ部分を含有する。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、ｐＨ変化および／またはエステラーゼ、シトクロムＰ４５０、ホスホジエステラーゼ、ホスホアミダーゼ、ホスファターゼ、およびＤＴ−ジアホラーゼ、またはそれらの任意の組み合わせ等であるが、これらに限定されない酵素によって切断可能である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、直鎖ＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１個当たり１〜２個の化合物と共役することができる二機能性ＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１個当たり１〜４個の化合物と共役することができる４アームＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１個当たり１〜８個の化合物と共役することができるヘキサグリセリン核を有する８アームＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１個当たり１〜８個の化合物と共役することができるトリペンタエリスリトール核を有する８アームＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、分枝鎖２アームＰＥＧである。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、分枝鎖４アームＰＥＧである。さらに、化合物は、化合物に直接結合するか、またはスペーサー部分を介して間接的に結合される、半減期および疾患特異性を改善するための可溶化剤、透過性促進剤、マスキング剤、巨大分子担体、標的化部分、および生物製剤をさらに含むことができる。
複合スキャフォールド
【００１９】
いくつかの実施形態において、化合物（またはその薬学的に許容される塩）は、式Ｉを有することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、およびＲＳ４は、本明細書のいずれかの箇所で定義されるものであってもよい。
他の実施形態において、化合物は、式（ＳＭ）ｍ−ＰＥＧ、またはその薬学的に許容される塩を有することができ、式中、各ＳＭが、上記および本明細書のいずれかの箇所で定義される式（Ｉ）の独立して選択される化合物であり、ＰＥＧに結合され、ｍが２−１０である（例えば、式ＩＩＩ−ＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物）。
変数Ｒ１およびＲ１１
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化９】
2015524394.tif 000010
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、該環窒素原子がＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｈｅｔは、
2015524394.tif 000011
である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｍは、ＣＨ２である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、環窒素原子は、Ｒ１１基でさらに置換され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が式（ＩＩ）を有する場合、ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が式（ＩＩ）を有する場合、ＲＳ１およびＲＳ３が両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである。
【００２６】
他の実施形態において、Ｒ１が、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、少なくとも１つの環原子は、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択される窒素原子であり、該環窒素原子はＲ１１基でさらに任意に置換され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１０】
2015524394.tif 000012
である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロアリールである場合、ＲＳ２およびＲＳ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり、ＲＳ１はＣ１−６アラルキルである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１が５〜６個の環原子を含むヘテロアリールである場合、ＲＳ２およびＲＳ３は両方ともにメトキシメチルであり、ＲＳ１はフェニルメチルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｈｅｔまたはヘテロアリール環窒素原子は、Ｒ１１基で置換され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、
（ｉ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｉｉｉ）−ＳＲ１５、または
（ｉｖ）−ＣＨ２Ａｒ−Ｒ１５であり、
式中、
Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリールであり、
Ｒ１５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリル（環原子のうちの１〜２個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＯから独立して選択される）であり、これらのそれぞれが、１〜３個のＲａで任意に置換され、Ｒａは、各出現時に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、−Ｙ’ｐ−Ｚ’、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、ホスフェート（またはその塩）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙｎ−Ｚ、および−ＳＯ２−Ｙｎ−Ｚから独立して選択されるか、
あるいは、
Ｒ１５が、Ｙｎ−Ｚであり、式中、
Ｙが、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、Ｃ６−１０アリーレン、５〜１０個の環原子のヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚが、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｎが、０または１である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、（ｉ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、または（ｉｉｉ）−ＳＲ１５である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５である。
【００３３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリル（環原子のうちの１〜２個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＯから独立して選択される）であり、これらのそれぞれは任意に置換される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるアニオンは、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびクエン酸塩から選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１−Ｒ２０−ＰＥＧまたは−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２１−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２１−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【００３９】
解説を簡単にするために、「ＰＥＧ」という用語は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を指し、３００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するエチレンオキシドポリエチレングリコール鎖（直鎖または分枝鎖）のオリゴマーおよびポリマーを含む。ＰＥＧは、本明細書に記載される構成（例えば、式２Ａ〜２Ｈ；表ＡＡ）のうちのいずれか１つを有し得る。
【００４０】
さらに、１つ以上の化合物がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー鎖と共役され得ることが理解される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｂ：
【化１１】
2015524394.tif 000013
１Ｂ
を有し、式中、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｂ’：
【化１２】
2015524394.tif 000014
１Ｂ’
を有し、式中、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｃ：
【化１３】
2015524394.tif 000015
、
１Ｃ
を有し、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ｍは、４である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ｍは、２である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ｍは、１である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2015524394.tif 000016
を有し、式中、Ａｒは、Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル）であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００４８】
以下の定義は、式１Ｂ、１Ｂ’、１Ｃ、およびＶＩＩＩ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１−Ｒ２０−ＰＥＧ、および−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２１−Ｒ２０−ＰＥＧに適用される。明確化のために、これらの式１Ｂ、１Ｂ’、１Ｃ、およびＶＩＩＩのそれぞれにおけるＲ２０／Ｒ２１含有置換基は、Ｈｅｔまたはヘテロアリール環窒素原子に結合され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化されることが理解される。
【００４９】
Ｒ２０は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリーレン（（環原子の１〜４個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択され、例えば、１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１〜２個の窒素原子を含有する）であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはＲ２０が、存在しない（例えば、Ｒ２０は存在し、上で定義される）。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、
2015524394.tif 000017
である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＲＳ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
【００５２】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００５３】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、Ｈである。
【００５４】
他の実施形態において、Ｒ２０は、存在しない。
【００５５】
Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンはそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、またはフェニレンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはフェニレンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−Ｃ（＝Ｏ）−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されるフェニレンである。
【００６３】
ＰＥＧは、本明細書に記載される構成（例えば、式２Ａ〜２Ｈ；表ＡＡ）のうちのいずれか１つを有し得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
変数Ｒ２、Ｒ１２、およびＲ３
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２が存在する（すなわち、Ｒ２がＲ１２である）。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２が存在する場合、Ｒ３は、本明細書のいずれかの箇所で定義される活性化ヒドロキシルである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２が存在する場合、Ｒ３は、ヒドロキシルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＳＯ２−Ｒ１６、
（ｉｉｉ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、
（ｉｖ）−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ１６）２、
（ｖ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、
（ｖｉ）−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ１６）（ＯＲ１６）、または
（ｖｉｉ）−Ｏ−（Ｎ−結合ヘテロアリール）であり、
式中、
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリル（環原子のうちの１〜２個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＯから独立して選択される）であり、これらのそれぞれが、１−３Ｒａで任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１６が、−Ｙ’ｐ−Ｚ’であり、式中、
Ｙ’が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚ’が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｐが、０または１であり、
Ｒａが、各出現時に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、−Ｙ’ｐ−Ｚ’、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、
−ＳＯ２（フェニル）、ホスフェート（またはその塩）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ’ｐ−Ｚ’、および−ＳＯ２−Ｙ’ｐ−Ｚ’である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−ＯＳＯ２−Ｒ１６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはＣ６−１０アリール（例えば、フェニル）である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロ（例えば、ヨード）である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロ（例えば、ヨード）であり、Ｒ３は、活性化ヒドロキシルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、ハロ（例えば、ヨード）であり、Ｒ３は、ヒドロキシルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、活性化ヒドロキシル、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２２−Ｒ２０−ＰＥＧまたは−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ２２−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【００９２】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２２−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【００９３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ２２−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【００９４】
１つ以上のプロドラッグが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー鎖と共役され得ることが理解される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｄを有する。
【化１５】
2015524394.tif 000018
１Ｄ
【００９５】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｅを有する。
【化１６】
2015524394.tif 000019
１Ｅ
【００９６】
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ｍは、４である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ｍは、２である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ｍは、１である。
【０１００】
Ｒ２０は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリーレン（（環原子の１〜４個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択され、例えば、１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１〜２個の窒素原子を含有する）であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはＲ２０が、存在しない（例えば、Ｒ２０は存在し、上で定義される）。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、
2015524394.tif 000020
である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ＲＳ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれは、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、Ｈである。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｒ２０は、存在しない。
【０１０６】
Ｒ２２は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜９員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、またはフェニレンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、またはヘテロアルキレン鎖のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、ヘテロアルキレン鎖である。
【０１１３】
ＰＥＧは、本明細書に記載される構成（例えば、式２Ａ〜２Ｈ；表ＡＡ）のうちのいずれか１つを有し得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−ＯＳＯ２−Ｒ１９−Ｒ２０−ＰＥＧまたはＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１９−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、−ＯＳＯ２−Ｒ１９−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１９−Ｒ２０−ＰＥＧである。
【０１３４】
１つ以上のプロドラッグが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー鎖と共役され得ることが理解される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｆを有する。
【化１７】
2015524394.tif 000021
１Ｆ
【０１３５】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｇを有する。
【化１８】
2015524394.tif 000022
１Ｇ
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ｍは、８である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ｍは、４である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ｍは、２である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ｍは、１である
【０１４１】
Ｒ１９は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において（例えば、Ｒ２０が存在する場合）、Ｒ１９は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）（例えば、フェニレン）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において（例えば、Ｒ２０が存在する場合）、Ｒ１９は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちのいずれかが存在する場合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−は、ＰＥＧに連結される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１９、Ｒ２１、またはＲ２２（ならびに本明細書で定義されるＲ１４’およびＲ１７’）それぞれは、
【化１９】
2015524394.tif 000023
2015524394.tif 000024
から成る群から独立して選択される二価リンカーである。
【０１４７】
Ｒ２０は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリーレン（（環原子の１〜４個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択され、例えば、１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１〜２個の窒素原子を含有する）であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはＲ２０は存在しない。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、
2015524394.tif 000025
である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ＲＳ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、Ｈである。
【０１５２】
他の実施形態において、Ｒ２０は、存在しない。
【０１５３】
ＰＥＧは、本明細書に記載される構成（例えば、式２Ａ〜２Ｈ；表ＡＡ）のうちのいずれか１つを有し得る。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
変数Ｒ１３
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３が存在する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、アシルヒドラゾン、アシルオキシム、カルバモイルオキシム、アシルオキシアキリル（ａｃｙｌｏｘｙａｋｌｙｌ）オキシム、アシルオキシアルキルオキシオキシム、オキシイミノホスフェート、オキシイミノホスポネート（ｏｘｉｍｉｎｏｐｈｏｓｐｏｎａｔｅ）、オキシイミノホスホロアミダート、オキサゾリジンまたはチアゾリジン、保護ヒドロキシル、および保護ヒドロキシメチルから選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、＝Ｎ−Ａ−Ｒ１７であり、式中、ＡがＮＨまたはＯであり、
Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜７個の環原子を含むヘテロシクリル（環原子のうちの１〜２個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＯから独立して選択される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７−１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１７が、−Ｙ”ｑ−Ｚ”または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ”ｑ−Ｚ”であり、式中、
Ｙ”が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚ”が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｑが、０または１である。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、ＡがＮＨであり、Ｒ１７が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ７−１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル）である。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、ＡがＯであり、Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、ＨまたはＣ１−６アルキル）である。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１７は、−Ｙ”ｑ−Ｚ”または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ”ｑ−Ｚ”である。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｉを有する。
【化２０】
2015524394.tif 000026
１Ｉ
【０１７９】
式１Ｉ中に二価部分として存在する場合、Ｒ１７は、−Ｒ１７’−Ｒ２０−であり、式中、Ｒ２０はＰＥＧに結合され、Ｒ１７’は、以下の部分のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７’は、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７’は、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−Ｃ（＝Ｏ）−（例えば、アルキレン鎖、または−Ｃ（＝Ｏ）−）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである。ある特定の実施形態において（例えば、ＡがＮＨである場合）、−Ｃ（＝Ｏ）−は、Ａに結合される。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１７’は、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン鎖である。ある特定の実施形態において、ＡはＮＨであり、Ｒ１７’は−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン鎖であり、−Ｃ（＝Ｏ）−はＡに結合される。
【０１８３】
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１８４】
Ｒ２０は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリーレン（（環原子の１〜４個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択され、例えば、１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１〜２個の窒素原子を含有する）であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはＲ２０が、存在しない（例えば、Ｒ２０は存在し、上で定義される）。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、
2015524394.tif 000027
である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ＲＳ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれは、アミド、アミン、カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、Ｈである。
【０１８９】
他の実施形態において、Ｒ２０は、存在しない。
【０１９０】
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、ｍは、８である。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、ｍは、４である。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、ｍは、２である。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０１９５】
ＰＥＧは、本明細書に記載される構成（例えば、式２Ａ〜２Ｈ；表ＡＡ）のうちのいずれか１つを有し得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０２００】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０２１３】
変数Ｒ１４
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４が存在する。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、
（ｉ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、または
（ｉｉｉ）−ＳＲ１８であり、
式中、
Ｒ１８が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール、または３〜７個の環原子を含むヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１５が、−Ｙ”’ｒ−Ｚ”’であり、式中、
Ｙ”’が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、
Ｚ”’が、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、シクロデキストリン、アルキレート化シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、モノクローナル抗体、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、またはデンドリマー（例えば、ニトロ置換デンドリマー）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）、可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体であり、
ｒが、０または１である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、およびＹ”’のそれぞれは、独立して、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ酸、またはアミノ酸模倣物のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｚ、Ｚ’、Ｚ”、およびＺ”’のそれぞれは、独立して、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、４級アンモニウムイオン、ＮＨ２、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）、またはメタクリルアミドコポリマーのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）可溶性、安定性、半減期、透過性、分布容積、および／または標的特異性を高めるための共役体である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式１Ｈ：
【化２１】
2015524394.tif 000028
１Ｈ
を有し、式中、ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
化合物が、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、またはＲＮ４のうちの１つを通してＰＥＧに結合され、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、またはＲＮ４のうちの少なくとも１つが、Ｒ１４である。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、ｍは、８である。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、ｍは、４である。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、ｍは、２である。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、ｍは、１である。
【０２２３】
式１Ｈ中に二価部分として存在する場合、Ｒ１４は、−Ｒ１４’−Ｒ２０−であり、式中、Ｒ２０はＰＥＧに結合され、Ｒ１４’は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、ポリヘテロアルキレン鎖、アルケニレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、シクロデキストリン、ヒト血清アルブミン、アミノ酸、アミノ酸模倣物、またはヒドラジンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン、および３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１２アラルコキシ、ＣＦ３、４級アンモニウムイオン、糖、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フェニル）、−ＳＯ２（フェニル）、およびホスフェート（またはその塩）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４’は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４’は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４’は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、アルキレン鎖が存在する場合、アルキレン鎖は、骨格窒素に連結される。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１４’は、−アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ３）鎖−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−である。実施形態において、アルキレン鎖は、骨格窒素（すなわち、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、またはＲＮ４のうちの１つに結合される窒素）に連結される。
【０２２８】
Ｒ２０は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリーレン（（環原子の１〜４個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択され、例えば、１つ以上、例えば、１〜４、１〜３、１〜２個の窒素原子を含有する）であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される基で任意に置換されるか、あるいはＲ２０が、存在しない（例えば、Ｒ２０は存在し、上で定義される）。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、
2015524394.tif 000029
である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、ＲＳ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＣ７−１２アラルキルであり、これらのそれぞれが、アミド、アミン、カルボン酸、もしくはこれらの薬学的に許容される塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で任意に置換される。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、ＲＳ５は、Ｈである。
【０２３３】
他の実施形態において、Ｒ２０は、存在しない。
【０２３４】
ＰＥＧは、本明細書に記載される構成（例えば、式２Ａ〜２Ｈ；表ＡＡ）のうちのいずれか１つを有し得る。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
変数ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４
【０２５２】
いくつかの実施形態において、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４のそれぞれは、Ｈである。
変数Ｒ４およびＲ５
【０２５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
非限定的なＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の組み合わせ
【０２５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つが存在する。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つが存在し、式中、Ｒ１１が存在し、Ｒ２およびＲ３が一緒になってエクスポキシド環（ｅｘｐｏｘｉｄｅ  ｒｉｎｇ）を形成する。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つが存在し、Ｒ３がヒドロキシルであり、式中、Ｒ１２が存在し、脱離基である。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの１つが存在し、Ｒ３活性化ヒドロキシル、式中、Ｒ１２が存在し、脱離基である。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４のうちの１つが存在し、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ１１が存在し、式中、Ｒ１２が存在し、脱離基である。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４のうちの１つが存在し、Ｒ３が活性化ヒドロキシルであり、Ｒ１１が存在し、式中、Ｒ１２が存在し、脱離基である。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１４のうちの１つが存在し、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ１３が存在し、式中、Ｒ１２が存在し、脱離基である。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１４のうちの１つが存在し、Ｒ３が活性化ヒドロキシルであり、Ｒ１３が存在し、式中、Ｒ１２が存在し、脱離基である。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１３のうちの１つが存在し、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ１４が存在し、式中、Ｒ１２が存在し、脱離基である。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１３のうちの１つが存在し、Ｒ３が活性化ヒドロキシルであり、Ｒ１４が存在し、式中、Ｒ１２が存在し、脱離基である。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のそれぞれが存在し、Ｒ３がヒドロキシルであり、式中、Ｒ１２が脱離基である。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のそれぞれが存在し、Ｒ３が活性化ヒドロキシルであり、式中、Ｒ１２が脱離基である。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１が存在する。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３が存在する。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４が存在する。
ＰＥＧ構成
【０２６９】
１つ以上の独立して選択される式（Ｉ）の化合物（すなわち、化合物のそれぞれが同じであるか、または異なり得る）が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー鎖と共役され得ることが理解される。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａ〜約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式２Ａ：
【化２２】
2015524394.tif 000030
（２Ａ）
を有し、式中、ＳＭは、リンカーを通してＰＥＧに結合される式（Ｉ）の化合物である。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、二機能性ＰＥＧに結合され、式２Ｂ：
【化２３】
2015524394.tif 000031
（２Ｂ）
を有し、式中、各ＳＭは、独立して選択されるリンカーを通してＰＥＧに結合される式（Ｉ）の独立して選択される化合物である。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、式２Ｃ：
【化２４】
2015524394.tif 000032
（２Ｃ）
の４アームＰＥＧであり、式中、各ＳＭは、独立して選択されるリンカーを通してＰＥＧに結合される式（Ｉ）の独立して選択される化合物である。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、８アームヘキサグリセリン核を有し、式２Ｄ：
【化２５】
2015524394.tif 000033
（２Ｄ）
のものであり、式中、各ＳＭは、独立して選択されるリンカーを通してＰＥＧに結合される式（Ｉ）の独立して選択される化合物である。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、８アームトリペンタエリスリトール核を有し、式２Ｅ：
【化２６】
2015524394.tif 000034
（２Ｅ）
のものであり、式中、各ＳＭは、独立して選択されるリンカーを通してＰＥＧに結合される式（Ｉ）の独立して選択される化合物である。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、分枝鎖２アームＰＥＧを有し、式２Ｆ：
【化２７】
2015524394.tif 000035
（２Ｆ）
のものであり、式中、各ＳＭは、独立して選択されるリンカーを通してＰＥＧに結合される式（Ｉ）の独立して選択される化合物である。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、分枝鎖４アームＰＥＧを有し、式２Ｇ：
【化２８】
2015524394.tif 000036
（２Ｇ）
のものであり、式中、各ＳＭは、独立して選択されるリンカーを通してＰＥＧに結合される式（Ｉ）の独立して選択される化合物である。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、分枝鎖４アームＰＥＧを有し、式２Ｈ：
【化２９】
2015524394.tif 000037
（２Ｈ）
のものであり、式中、各ＳＭは、独立して選択されるリンカーを通してＰＥＧに結合される式（Ｉ）の独立して選択される化合物である。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、プロドラッグのＰＥＧ構成は、表ＡＡに開示される。
2015524394.tif 000038
2015524394.tif 000039
【０２９３】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物Ａ：
【化３０】
2015524394.tif 000040
のプロドラッグである。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物Ｂ：
【化３１】
2015524394.tif 000041
のプロドラッグである。
非限定的な組み合わせ
【０２９５】
［Ａ］  いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）を有し、
Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化３２】
2015524394.tif 000042
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが、５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（例えば、モルホリノ）から選択される窒素原子され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ２）であり、
【０２９６】
ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである（例えば、ＲＳ１およびＲＳ３が、両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである）。
【０２９７】
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４が、それぞれＨであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ１２が存在し、（ｉ）−ＯＳＯ２−Ｒ１６（例えば、Ｒ１６が、Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはＣ６−１０アリール（例えば、フェニル）である、（ｉｉ）ハロ（例えば、ヨード）、および（ｉｉｉ）−ＯＳＯ２−Ｒ１９−Ｒ２０−ＰＥＧから選択される。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ａを有し得る。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３００】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、（例えば、Ｒ２０が存在する場合）、Ｒ１９は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）（例えば、フェニレン）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。実施形態において、Ｒ２０は、
2015524394.tif 000043
であり、例えば、ＲＳ５は水素である。
【０３１７】
［Ｂ］  いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｖ）を有し、
Ｑが、ＳＯ２であり、
Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化３３】
2015524394.tif 000044
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが、５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（例えば、モルホリノ）から選択される窒素原子され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ２）であり、
ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである（例えば、ＲＳ１およびＲＳ３が、両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである）。
【０３１８】
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４が、それぞれＨであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ３が、ヒドロキシルである。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、ｍは、２、４、または８である。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０が存在し、例えば、Ｒ２０が
2015524394.tif 000045
であり、例えば、ＲＳ５がＨである。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は存在しない。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ｂまたは２Ｃを有し得る。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、（例えば、Ｒ２０が存在する場合、例えば、上で定義される）、Ｒ１９は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）（例えば、フェニレン）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシまたはＣ１−６アルキル、例えば、メチル）から成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個（例えば、２個）の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ１９は
2015524394.tif 000046
であり、実施形態において、Ｒ２０が存在し、例えば、上で定義される。
【０３４１】
いくつかの実施形態において（例えば、Ｒ２０が存在しない場合）、Ｒ１９が、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちのいずれかが存在する場合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−は、ＰＥＧに連結される。
【０３４２】
［Ｃ］  いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）を有し、
Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化３４】
2015524394.tif 000047
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが、５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（例えば、モルホリノ）から選択される窒素原子され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ２）であり、
ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである（例えば、ＲＳ１およびＲＳ３が、両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである）。
【０３４３】
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４が、それぞれＨであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ２がヒドロキシルであり、またはＲ１２が存在し、（ｉ）−ＯＳＯ２−Ｒ１６（例えば、Ｒ１６が、Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはＣ６−１０アリール（例えば、フェニル）、および（ｉｉ）ハロ（例えば、ヨード）から選択される。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、ｍは、２、４、または８である。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０が存在し、例えば、Ｒ２０が
2015524394.tif 000048
であり、例えば、ＲＳ５がＨである。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は存在しない。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ｂまたは２Ｃを有し得る。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ｄを有し得る。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ｅまたは２Ｆを有し得る。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ｇまたは２Ｈを有し得る。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、６〜１０個の環原子を含むアリーレン、５〜１０個の環原子を含むヘテロアリーレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、３〜９個の環原子を含むヘテロシクロアルキレン（環原子のうちの１〜３個が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および６〜１０員のシクロアルキレンがそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、
2015524394.tif 000049
から成る群から選択される１つである。
【０３７０】
［Ｄ］  いくつかの実施形態において、化合物は、式（１Ｈ）を有し、
Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化３５】
2015524394.tif 000050
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが、５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（例えば、モルホリノ）から選択される窒素原子され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ２）であり、
【０３７１】
ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである（例えば、ＲＳ１およびＲＳ３が、両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである）。
【０３７２】
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４のうちの１つが、Ｒ１４であり、他のものは、それぞれＨであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、ｍは、２、４、または８である。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０が存在し、例えば、Ｒ２０が
2015524394.tif 000051
であり、例えば、ＲＳ５がＨである。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は存在しない。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ｂまたは２Ｃを有し得る。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、−Ｒ１４’−Ｒ２０−であり、式中、Ｒ２０はＰＥＧに結合され、Ｒ１４’は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ヘテロアルキレン鎖、フェニレン、インドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、インドリニレン（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チオフェニレン、またはフラニレン（ｆｕｒａｎｙｌｅｎｅ）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレン、インドリレン、インドリニレン、チオフェニレン、およびフラニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、アルキレン鎖が存在する場合、アルキレン鎖は、骨格窒素に連結される。
【０３９５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１４’は、−アルキレン鎖（例えば、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−である。実施形態において、アルキレン鎖は、骨格窒素に連結される。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、ＲＮ１およびＲＮ４の一方がＲ１４（例えば、ＲＮ１）であり、他方が水素であり、ＲＮ２およびＲＮ３がそれぞれ水素である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、ＲＮ２およびＲＮ３の一方がＲ１４であり、他方が水素であり、ＲＮ１およびＲＮ４がそれぞれ水素である。
【０３９８】
［Ｅ］  いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）を有し、
Ｈｅｔが、５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（例えば、モルホリノ）から選択される窒素原子であり、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ２）であり、
式ＶＩＩＩ中のＲ２０／Ｒ２１含有置換基がＨｅｔ環窒素原子に結合され、それにより４級窒素原子を形成し、４級窒素原子と会合した正電荷が薬学的に許容されるアニオンによって平衡化され、
Ａｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである（例えば、ＲＳ１およびＲＳ３が、両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである）。
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４が、それぞれＨであり、
Ｒ４およびＲ５が、これら両方が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、ｍは、２、４、または８であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ２０が存在し、例えば、Ｒ２０が
2015524394.tif 000052
であり、例えば、ＲＳ５がＨである。
【０４００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は存在しない。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるアニオンは、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびクエン酸塩から選択される。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ｂまたは２Ｃを有し得る。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはフェニレンのうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーであり、フェニレンが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＦ３、およびＣ１−６アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、以下の部分：ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）、アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−Ｃ（＝Ｏ）−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである。
【０４２１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン鎖（例えば、Ｃ２）である。
【０４２２】
［Ｆ］  いくつかの実施形態において、化合物は、式（１Ｉ）を有し、
Ｒ１が、式（ＩＩ）：
【化３６】
2015524394.tif 000053
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｈｅｔが、５〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであり、少なくとも１つの環原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｍ）−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（例えば、モルホリノ）から選択される窒素原子され、ＭがＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、ＣＨ２）であり、
ＲＳ１およびＲＳ３が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ＲＳ２およびＲＳ４が、それぞれ独立して、Ｃ７−１２アラルキルである（例えば、ＲＳ１およびＲＳ３が、両方ともにイソブチルであり、ＲＳ４がフェニルエチルであり、ＲＳ２がフェニルメチルである）。
【０４２３】
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、およびＲＮ４はそれぞれ、Ｈであり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってエポキシド環を形成する。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、ｍは、２、４、または８である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２０が存在し、例えば、Ｒ２０が
2015524394.tif 000054
であり、例えば、ＲＳ５がＨである。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、存在しない。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ構成２Ｂまたは２Ｃを有し得る。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１ｋＤａの分子量を有する。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２ｋＤａの分子量を有する。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約５ｋＤａの分子量を有する。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、１０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１０ｋＤａの分子量を有する。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、２０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２０ｋＤａの分子量を有する。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、３０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、４０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、５０ｋＤａ超の分子量を有する。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは複数の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤との共役体化の前に、ＰＥＧは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の反応性官能基（例えば、アジド基）を有する。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７は、−Ｒ１７’−Ｒ２０−であり、式中Ｒ２０はＰＥＧに結合され、Ｒ１７’は、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７’は、以下の部分：アルキレン鎖、ヘテロアルキレン鎖、または−Ｃ（＝Ｏ）−（例えば、アルキレン鎖もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−）のうちの１つ以上を含む（例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つを含むか、例えば、以下の部分のうちの１、２、３、４、または５つから成るか、例えば、以下の部分のうちの１、２、または３つから成る）二価スペーサーである。ある特定の実施形態において（例えば、ＡがＮＨである場合）、−Ｃ（＝Ｏ）−は、Ａに結合される。
【０４４６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１７’は、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン鎖である。ある特定の実施形態において、ＡはＮＨであり、Ｒ１７’は−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン鎖であり、−Ｃ（＝Ｏ）−はＡに結合される。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、表ＡおよびＢに開示される化合物から選択される。
2015524394.tif 000055
2015524394.tif 000056
2015524394.tif 000057
2015524394.tif 000058
2015524394.tif 000059
2015524394.tif 000060
2015524394.tif 000061
2015524394.tif 000062
2015524394.tif 000063
2015524394.tif 000064
2015524394.tif 000065
【０４４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、表Ｃに開示される化合物から選択される。
2015524394.tif 000066
2015524394.tif 000067
2015524394.tif 000068
2015524394.tif 000069
2015524394.tif 000070
2015524394.tif 000071
2015524394.tif 000072
【０４４９】
いくつかの実施形態において、化合物は、表Ｃ１に開示される化合物から選択される。
2015524394.tif 000073
2015524394.tif 000074
2015524394.tif 000075
2015524394.tif 000076
2015524394.tif 000077
2015524394.tif 000078
2015524394.tif 000079
2015524394.tif 000080
2015524394.tif 000081
2015524394.tif 000082
【０４５０】
本開示は、とりわけ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちのいずれか１つ以上を除去するのに十分な条件下で化合物を反応させることを含む、治療薬を調製するためのプロセスを提供する。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちのいずれか１つ以上を除去するのに十分な条件下で本明細書に記載される化合物を反応させることを含む、治療薬を調製するためのプロセスを提供する。
【０４５２】
本開示は、とりわけ、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される担体のうちのいずれか１つ以上を含む、薬学的組成物を提供する。
【０４５３】
本開示は、とりわけ、癌、自己免疫疾患、移植片もしくは移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生虫、もしくは原核生物）、および骨喪失を伴う疾患から成る群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物または薬学的組成物のうちのいずれか１つ以上および薬学的に許容される担体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、癌である。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、癌は、多発性骨髄腫である。
化合物の調製およびプロドラッグ活性化
【０４５６】
本明細書に記載される複合スキャフォールドは、例えば、米国特許第７，６８７，４５６号、同第７，７３７，１１２号、同第７，２３２，８１８号、および同第７，４１７，０４２号のうちの１つ以上に記載される調製方法を使用して、調製され得る。複合スキャフォールドは、本明細書に記載されるように、当該技術分野で既知の従来の方法を使用して、変更されてもよい。

【０４５７】
エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の修飾の例が、例えば、図２に示される。
活性化ジオール
【０４５８】
図１を参照して、いくつかの実施形態では、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、エポキシドをジオールで置き換えることによって（例えば、エポキシドをジオールに開裂することによって）不活性化され得る。ジオールを活性化することができ、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、標的ｐＨ（例えば、生理的ｐＨ）でエポキシドの環化および再形成を経ることによって活性型に変換され得る。模式図１は、ｐＨ駆動型のエポキシド再形成を経る一例となる活性化ジオールを例示する。
模式図１
【化３７】
2015524394.tif 000083
【０４５９】
活性化ジオールを有するエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、脱離基を含むことができる。いくつかの実施形態において、脱離基には、活性化リンカー、スペーサー、共役体、またはそれらの組み合わせが挙げられる。表Ｄは、例えば、皮下および静脈内投与用に設計されたエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤中の活性化ジオール脱離基（スペーサーおよび共役体の異なる組み合わせを有する）の例を示す。表Ｄを参照して、脱離基は、（ｉ）ヒアルロン酸、ポリ（エチレングリコール）、カルボキシメチルシクロデキストラン、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、およびＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー等であるが、これらに限定されないポリマー、（ｉｉ）タンパク質、（ｉｉｉ）デンドリマー、または（ｉｖ）抗体および抗体断片を含むことができる。いくつかの実施形態において、表Ｄのエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、皮下および静脈内投与に適している。
【０４６０】
2015524394.tif 000084
2015524394.tif 000085
2015524394.tif 000086
2015524394.tif 000087
【０４６１】
いくつかの実施形態において、活性化ジオールプロドラッグは、標的ｐＨでの切断によって、および／またはエステラーゼ、シトクロムＰ４５０、ホスホジエステラーゼ、ホスホアミダーゼ、ホスファターゼ、およびＤＴ−ジアホラーゼ、もしくはそれらの任意の組み合わせ等であるが、これらに限定されない酵素を用いて、活性型に変換され得る。いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、経口投与用に設計される。
【０４６２】
図１１を参照して、模式図は、酵素トリガーによる活性化と協調してｐＨ駆動型の再転化を経る一例となるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグを例示する。
【０４６３】
表Ｅ１は、種々のｐＨおよび／または酵素トリガーに適している活性化ジオール脱離基の例を一覧にする。
2015524394.tif 000088
2015524394.tif 000089
2015524394.tif 000090
ＰＥＧ共役体
【０４６４】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）共役体を含むことができる。ＰＥＧ共役体は、循環半減期の増大、タンパク質分解の減少、および／または作用の持続時間の延長を可能にすることができる。
【０４６５】
ＰＥＧ共役体は、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の放出可能なＰＥＧ担体を含み得る。図１２を参照して、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、ＰＥＧに繋ぎ止められたアルキルまたはアリールスルホネート脱離基の水酸化物に触媒される分子内α−オキシアニオン置換によってＰＥＧ共役体から（例えば、インビボで）化学放出され得る。ＰＥＧ共役体自体は、プロテアソーム阻害剤として不活性であってもよく、活性エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、共役体がわずかに塩基性環境に曝露される際に、放出され得る。分子内環化および置換の速度は、電子密度調節基の導入によって、ある時間範囲で変化され得る。電子求引基は、置換の速度を上昇させ、電子供与基はそれを低下させる。
【０４６６】
本出願で見られるいくつかの実施形態において、共役体のＰＥＧ構成は、エポキシケトンプロテアソーム阻害剤のプロドラッグ間で異なってもよい。種々のＰＥＧ構成が、表ＡＡに記載される（上記を参照されたい）。構成型２Ａは、１つの共役点を持つ直鎖ＰＥＧを説明する。構成型２Ｂは、可能な限り２つの共役点を持つ二機能性ＰＥＧを説明する。構成型２Ｃは、可能な限り４つの共役点を持つ４アームＰＥＧを説明する。構成型２Ｄは、可能な限り８個の共役点を持つ８アームヘキサグリセリン核を有するＰＥＧを説明する。構成型２Ｅは、可能な限り８個の共役点を持つ８アームトリペンタエリスリトール核を有するＰＥＧを説明する。構成型２Ｆは、１つの共役点を持つ分枝鎖２アームＰＥＧを説明する。構成型２Ｇは、１つの共役点を持つ分枝鎖４アームＰＥＧを説明する。構成型２Ｈは、１つの共役点を持つ分枝鎖４アームＰＥＧの代替的な実施形態を説明する。いくつかの非限定的な実施形態において、１つの構成型は、合成の容易さ、物理化学的特性、薬物動態安定性、または分布容積に関連する利点を提供し得る。（例えば、Ｓｉｍ，ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．（２０１２），１０９（３），７３６−４６、Ｐｒｅｎｃｉｐｅ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．“ＰＥＧ  Ｂｒａｎｃｈｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｕｌｔｒａｌｏｎｇ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００９），１３１（１３），４７８３−４７８７、Ｒｏｔｈ，ＰＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ（２０１３），９，１８２５−１８３４、およびＤｈａｗａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ．Ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｇａｄ，Ｓ．Ｃ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｈｏｂｏｋｅｎ，２０１２；Ｃｈａｐ．１９．を参照されたい）。
エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のＰＥＧ共役体の合成
【０４６７】
いくつかの実施形態において、図１３を参照して、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、スルホネート脱離基で活性化されるジオールを含む。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、緩衝液（ｐＨ＝７．４）および／または血漿中で生物活性エポキシドへの定量的環化を経ることができる。環化および／または切断速度は、電子求引基または電子供与基（複数可）を、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤中に含むことによって調整されてもよく、電子供与基は環化率を低下させることができ、一方電子求引基は環化率を上昇させることができる。
【０４６８】
上で考察されるように、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のエポキシ部分は、ジオールに変換され得る。ＰＥＧ共役体は、既知のＰＥＧ付着化学作用と適合する官能基を有する電子密度調節アルキルまたはアリールスルホネートを介するジオールとＰＥＧとの結合によって形成され得る。図１４を参照して、スルホネート結合は、ＤＩＥＡ等の塩基およびある触媒量のＤＭＡＰの存在下でジオール（例えば、ジオール１）と適切に置換される塩化スルホニルとの反応により形成される。様々な異なる化学作用を介した付着のための官能化ＰＥＧ試薬が市販されている。「クリック」ケミストリー法、特にアジドおよびアルキンの［３＋２］環化付加は、それらの大きな熱力学的駆動力、高収率、および不快な副産物の欠如に望ましい。銅（Ｉ）触媒の存在下での例となる中間体２とアジド官能化ＰＥＧ試薬との反応は、高収率でＰＥＧ共役体を提供する。反応は、例えば、ＤＭＦ等の有機溶媒中で、またはＤＭＦと水との混合物中でＰＥＧアジド試薬、化合物２、硫酸銅、およびアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸ナトリウム等の還元剤を混合することによって行われ得る。生成物は、沈殿、逆相クロマトグラフィー、またはサイズ排除クロマトグラフィーによって精製され得る。銅触媒の使用は、アジドおよびジベンゾシクロオクチン誘導体化試薬の環化付加に関与する銅を含まないクリックケミストリーを介することが望ましい場合、回避され得る。直鎖およびマルチアームＰＥＧアジド試薬は、１ｋＤａ〜４０ｋＤａの範囲の大きさで市販されており、１〜８個の反応アジド官能基が付加される。いくつかの実施形態において、大きなマルチアームＰＥＧは、それらが、より高い薬物負荷を提供することができ、タンパク質分解に対するより大きな保護を提供することができ、かつ／または腎クリアランスを妨げるそれらの水力学の大きさにより、有利である。記載される合成経路は、大きなマルチアームＰＥＧ共役体の調製に適している。
【０４６９】
図１５を参照して、いくつかの実施形態において、ＰＥＧ共役体は、例示的なエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤を用いて示される段階的な様式で調製される。
ＰＥＧ共役体のためのスルホネートリンカー
【０４７０】
環化率および置換率は、例えば、スルホネートリンカー基の電子密度を調整することによって、制御され得る。表Ｆは、クリックケミストリーを使用するＰＥＧ−（Ｎ３）ｎを用いた環化の前に、様々な電子が豊富な基および電子が不十分な基を有するスルホネートリンカー基を示す。
表Ｆ．
【化３８】
2015524394.tif 000091
2015524394.tif 000092
【０４７１】
図１６〜１８を参照して、いくつかの実施形態において、必要とされるスルホネート構築ブロックの合成が、例となる模式図に従って行われる。図１６は、アルキルスルホネート構築ブロックの一般的な合成を示す。図１７は、フェノキシスルホネート構築ブロックの一般的な合成を示す。図１８は、ベンズアミドスルホネート構築ブロックの一般的な合成を示す。
【０４７２】
ＰＥＧ共役体の放出能は、ＮＭＲによって、およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＮＭＲによって、塩基性緩衝液中で放出されるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の定量化によって評価され得る。種々の例となるＰＥＧ共役体の再形成率が、例えば、図４に示される。
ケトン修飾プロドラッグ
【０４７３】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のケトン部分は、マスクされたケトン部分、スペーサー、および共役体で置き換えられる。ケトン修飾プロドラッグは、ある特定の条件下で活性エポキシド形態に戻ることができる。
【０４７４】
スペーサーおよび共役体の例が、上記表Ｄに一覧にされる。いくつかの実施形態において、ＸがＮＨもしくはＯのいずれかである図１９を参照して、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、好適なｐＨ（例えば、６．５未満のｐＨ）で、および／または酵素切断（例えば、ＣＹＰ  Ｐ４５０による切断）によって、活性型に戻ることができる。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、皮下および静脈内投与に適していてもよい。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、図２０を参照して、ケトンは、アシルオキシム、カルバモイルオキシム、アシルオキシアキリル（ａｃｙｌｏｘｙａｋｌｙｌ）オキシム、アシルオキシアルキルオキシオキシム、オキシイミノホスフェート、オキシイミノホスポネート（ｏｘｉｍｉｎｏｐｈｏｓｐｏｎａｔｅ）、およびオキシイミノホスホロアミダート等であるが、これらに限定されないオキシムによって修飾される。Ｒは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であるが、これらに限定されない。プロドラッグは、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスホジエステラーゼ、またはホスホアミダーゼ等の酵素、および続いてＣＹＰ  Ｐ４５０による切断によって、活性型に戻ることができる。プロドラッグは、経口投与に適していてもよい。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、図２１を参照して、ケトンは、オキサゾリジンまたはチアゾリジンによって修飾され、Ｒは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であるが、これらに限定されない。ケトン修飾プロドラッグは、エステラーゼ活性化と協調して活性型に戻ることができる。プロドラッグは、経口投与に適していてもよい。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、図２２を参照して、ケトンは、エポキシアルコールによって修飾され、Ｒは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であるが、これらに限定されない。ケトン修飾プロドラッグは、その後にＣＹＰ  Ｐ４５０酸化が続くエステラーゼ活性化と協調して活性型に戻ることができる。プロドラッグは、経口投与に適していてもよい。
Ｎ−アシルオキシメチルプロドラッグ
【０４７８】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の骨格アミドは、４つのアミドのうちの１つ、スペーサー、および共役体において、Ｎ−アシルオキシメチルリンカーを含む基によってマスクされる。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、約７を超えるｐＨにプロドラッグを曝露することによって、および／またはエステラーゼ切断によって、活性型を明かすためにアンマスクされてもよい。
【０４７９】
上記表Ｄは、スペーサーおよび共役体の例を一覧にする。図２３を参照して、Ｎ−アシルオキシメチルリンカーは、４つの異なるアミドにおいて結合され得る。模式図はまた、例示的なエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の活性型のｐＨおよびエステラーゼ駆動型の再形成を示す。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤は、皮下および静脈内投与に適していてもよい。
【０４８０】
図２４を参照して、Ｎ−アシルオキシメチルリンカーは、３つの異なるアミドのうちの１つにおいて結合され得る。Ｒは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であり得るが、これらに限定されない。模式図はまた、例示的なエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の活性型のｐＨおよびエステラーゼ駆動型の再形成を示す。プロドラッグは、経口投与用に設計されてもよい。
【０４８１】
図２５〜２６を参照して、Ｎ−アシルオキシメチルリンカーは、いくつかの実施形態において、位置選択的に結合され得る。模式図は、ＲＮ３およびＲＮ４上のＮ−アシルオキシメチルリンカーの付着、ならびにＲＮ４上のＮ−アシルオキシメチル基の位置特異的合成を説明する。

【０４８２】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、表Ｅから選択される１つである。
2015524394.tif 000093
2015524394.tif 000094

４級プロドラッグ
【０４８３】
いくつかの実施形態において、エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のＮ末端「キャップ」（例えば、モルホリノおよび２−メチルチアゾールキャップ）は、（例えば、Ｎ−アシルオキシメチル基の追加によって）４級塩に変換される。Ｎ末端キャップは、Ｎ−アシルオキシメチルリンカーを含む基、任意にスペーサー、および共役体によってマスクされ得る。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、エステラーゼ切断によって、約７を超えるｐＨにプロドラッグを曝露する活性型にアンマスクされてもよい。
【０４８４】
図２７を参照して、Ｎ−アシルオキシメチルリンカーは、モルホリノＮ−キャップを用いて４級塩を形成することができる。Ｘは、塩化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、またはクエン酸塩であり得るが、これらに限定されない。スペーサーおよび共役体の例が、上記表Ｄに一覧にされる。エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグは、皮下および静脈内投与用に設計されてもよい。
【０４８５】
図２８を参照して、Ｎ−アシルオキシメチルリンカーは、メチルチアゾＮ−キャップを用いて４級イオンを形成し、Ｘは、塩化物、酢酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、またはクエン酸塩であるが、これらに限定されず（およびＲは、アルキル、アリール、または透過性促進剤であるが、これらに限定されない）、ｏｐｒｏｚｏｍｉｂプロドラッグは、経口投与用に設計される。
【０４８６】
図２９を参照して、ベンジル４級塩類似体の切断は、ｐＨ７超での酵素または化学切断後、キノンメチド中間体の放出によって駆動される。
ヨードヒドリンエステル／カーボネート
【０４８７】
いくつかの実施形態において、本発明に記載される共役体は、化合物Ａの放出可能なＰＥＧ担体である。化合物Ａは、α−脱離基置換基Ｘを有するヒドロキシ中間体を与えるための内在性エステラーゼの作用またはｐＨ媒介性化学加水分解によって共役体に連結するエステルまたはカーボネートから２ステップのプロセスで放出され、それは次いで、生理的ｐＨにおいてエポキシドに環化することができる（模式図２０を参照されたい）。脱離基Ｘは、ハロゲン、アルキルスルホネート、またはアリールスルホネート基であり得るが、これらに限定されない。これらのＰＥＧ共役体それら自体は、プロテアソーム阻害剤として不活性であるということに注意されたい。エステルおよび／またはカーボネート加水分解ならびにその後のエポキシドへの分子内環化の速度は、電子密度調節基または切断補助隣接基（ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｓｓｉｓｔｉｎｇ  ｎｅｉｇｈｂｏｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）の導入によって異なり得る。リンカーもまた、アミノ、アルデヒド、アジド、アルキン、またはカルボン酸等の反応性官能基を含有してもよく、それは、優遇されたカルボン酸、アルコキシアミン、アルキン、アジド、またはアミン置換ＰＥＧ試薬の容易な付着を可能にする。
【０４８８】
図３１を参照して、切断は、自壊性排除を経ることができるオルトまたはパラ−ヒドロキシベンジルアルコールリンカーの導入によって促進され得る。フェノールエステル結合の化学または酵素切断および対応するフェノールの脱プロトン化は、１，４−または１，６−排除プロセス続いて、キニーネメチド中間体の形成を促進する丈夫な電子供与フェノキシドを生成する。自発的な脱カルボキシルおよび二酸化炭素放出は、次いで、生理的ｐＨでエポキシドに環化することができるヨードヒドリンを自由にする。
【０４８９】
代替的に、図３２を参照して、置換されたサクシンアミドまたはグルタルアミドを使用して、ハロヒドリン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）またはスルホネートジオール（Ｘ＝−ＯＳＯ２Ｒ’）およびＰＥＧを連結してもよい。生理的条件（ｐＨ＝７．４）下で、スペーサー基は、イミド誘導体に自発的に環化し、それにより、次いで化合物Ａに環化するハロヒドリンまたはスルホネートジオールを放出する。
【０４９０】
図３３を参照して、サクシンアミドプロドラッグ切断速度は、リンカー内への立体配座制限（「ｇｅｍジメチル効果」）および／または隣接荷電基（ａｄｊａｃｅｎｔ  ｃｈａｒｇｅｄ  ｇｒｏｕｐ）の組み込みによって調整され得る。分子の同じ部分における陰性電荷（例えば、カルボン酸）の存在は、アミド窒素の求核性を減少させ、イミドへの環化反応を阻害し得る。反対に、アミン基の存在は、イミドへの環化および薬物放出を促進する。
【０４９１】
図３４〜３６を参照して、様々な異なる化学作用を介した付着のための官能化ＰＥＧ試薬が市販されている。いくつかの実施形態において、「クリック」ケミストリー法、特にアジドおよびアルキンの［３＋２］環化付加は、それらの大きな熱力学的駆動力、高収率、および不快な副産物の欠如に望ましい。銅（Ｉ）触媒の存在下における化合物Ａ−リンカー−アルキン中間体とアジド官能化ＰＥＧ試薬との反応は、高収率でＰＥＧ共役体を提供する。この反応は、ＰＥＧアジド試薬、化合物Ａ−リンカー−アジド中間体、硫酸銅、およびアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウム等の還元剤をＤＭＦ等の有機溶媒中で、またはＤＭＦおよび水の混合物中で混合することによって、最も実用的に行われる。生成物は、沈殿、逆相クロマトグラフィー、またはサイズ排除クロマトグラフィーによって精製され得る。代替的に、逆環化付加反応は、化合物Ａ−リンカー−アジドおよびＰＥＧ試薬を含有するアルキンを用いて行われ得る。銅触媒の使用は、アジドおよびジベンゾシクロオクチン誘導体化試薬の環化付加に関与する銅を含まないクリックケミストリーを介することが望ましい場合、回避され得る。直鎖およびマルチアームＰＥＧアジド試薬は、１ｋＤａ〜４０ｋＤａの範囲の大きさで市販されており、１〜８個の反応アジド官能基が付加される。代替的に、ＰＥＧは、好適なカップリング剤の存在下で化合物Ａ−リンカー−アミン試薬およびカルボン酸誘導体化ＰＥＧまたは化合物Ａ−リンカー−酸試薬およびアミン  誘導体化ＰＥＧから形成されるアミド結合（ｂｏｎｄ  ｌｉｎｋａｇｅ）を介して結合され得る。大きなマルチアームＰＥＧは、それらが、より高い薬物負荷を提供することができ、タンパク質分解に対するより大きな保護を提供することができ、かつ／または腎クリアランスを妨げるそれらの水力学の大きさにより、有利である。記載される合成経路は、大きなマルチアームＰＥＧ共役体の調製に適している。
定義
【０４９２】
「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。「ハロアルキル」という用語は、その中の少なくとも１つの水素原子がハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）で置き換えられるアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルを指す。
【０４９３】
「アルキレン」という用語は、直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素二価基を指す。いくつかの実施形態において、アルキレンは、１〜１２個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンは、１〜１０個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンは、１〜６個の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子）を含む。
【０４９４】
「ヘテロアルキレン」という用語は、１つ以上の（例えば、２つ以上の）ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ、例えば、Ｏ）が挿入されるアルキレン基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキレンは、１〜１２個の原子を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキレンは、１〜１０個の原子を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアルキレンは、１〜８個の原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個の原子）を含む。
【０４９５】
「Ｃ２−ｙアルケニル」および「Ｃ２−ｙアルキニル」という用語は、上述のアルキルに長さおよび可能な置換が類似であるが、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含有する置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。いくつかの実施形態において、二価のアルケニレンおよびアルキニレン基は、２〜１２個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンおよびアルキニレンは、２〜１０個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンおよびアルキニレンは、２〜６個の炭素原子（例えば、２、３、４、５、または６個の炭素原子）を含む。
【０４９６】
「アルコキシ」という用語は、そこに結合される酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合される２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシであるか、またはアルコキシに似ている。
【０４９７】
「Ｃ１−６アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換され、それによりエーテルを形成する、Ｃ１−６アルキル基を指す。
【０４９８】
「Ｃ１−６アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されるＣ１−６アルキル基を指す。
【０４９９】
「アミン」および「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、非置換および置換アミンの両方、ならびにそれらの４級塩、例えば、一般式：
【化３９】
2015524394.tif 000095
によって表され得る部分を指し、式中、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１０′は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８、またはＲ９を表し、Ｒ１０は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって環構造中に４〜８個の原子を有するヘテロシクリルを完成し、Ｒ８は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｍはゼロであるか、または１〜８の整数である。いくつかの実施形態において、Ｒ９またはＲ１０のうちの唯１つがカルボニル、例えば、Ｒ９、Ｒ１０であり、窒素は一緒にイミドを形成しない。いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０（および任意にＲ１０′）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表す。ある特定の実施形態において、アミノ基は塩基性であり、そのプロトン化形態は７．００を超えるｐＫａを有することを意味する。
【０５００】
「アミド」および「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野において認識されており、一般式：
【化４０】
2015524394.tif 000096
で表され得る部分を含み、式中、Ｒ９、Ｒ１０は、上で定義される。いくつかの実施形態において、アミドは、不安定であり得るイミドは含まない。
【０５０１】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である５−、６−、および７員置換または非置換の単環芳香族基を含む。「アリール」という用語はまた、その中の２つ以上の炭素が２つの隣接環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が挙げられる。
【０５０２】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和置換または非置換環を指す。
【０５０３】
「カルボニル」という用語は、当該技術分野において認識されており、酸素に二重に結合される炭素を指す（本明細書において、「Ｃ＝Ｏ」または「Ｃ（＝Ｏ）」と表されることもある）。
【０５０４】
「Ｃ１−６ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されるＣ１−６アルキル基を指す。
【０５０５】
「ヘテロアリール」という用語は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族５〜７員環構造、例えば、５〜６員環を含む。「ヘテロアリール」という用語はまた、その中の２つ以上の炭素が２つの隣接環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。
【０５０６】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の要素の原子を意味する。例えば、ヘテロ原子には、窒素、酸素、リン、および硫黄が挙げられる。
【０５０７】
「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上の（例えば、２つ以上の）ヘテロ原子が挿入されるアルキル基を指す。
【０５０８】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香族３〜１０員環構造、例えば、３〜７員環を指す。「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語はまた、その中の２つ以上の炭素が２つの隣接環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、その環のうちの少なくとも１つが複素環式であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が挙げられる。
【０５０９】
「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されるＣ１−６アルキル基を指す。
【０５１０】
「チオエーテル」という用語は、そこに結合される硫黄部分を有する、上で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、「チオエーテル」は、−Ｓ−アルキルで表される。代表的なチオエーテル基には、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
【０５１１】
「置換された」という用語は、分子の１つ以上の非水素原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が、置換された原子およびその置換基の許容される原子価に従い、ならびにその置換が、例えば、再編成、環化、排除等によるもの等の形質転換を自発的には経ない安定的な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるだろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容置換基は１つ以上であってもよく、適切な有機化合物と同じであるか、または異なってもよい。本開示の目的において、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容置換基を有し得る。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルマート等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。ことが当業者に理解されるだろう。炭化水素鎖上で置換される部分は、適切な場合、それら自体が置換され得る。
【０５１２】
本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、約２〜約１０個のアミノ酸長であるアミノ酸の鎖を指す。
【０５１３】
本明細書で使用される場合、「天然の」または「天然に生じる」アミノ酸という用語は、１２個の最も一般的に生じるアミノ酸のうちの１つを指す。天然のアミノ酸は、それらの標準の１文字または３文字の略称によって称される。
【０５１４】
「非天然のアミノ酸」または「非天然の」という用語は、Ｄ形態、ならびにβおよびγアミノ酸誘導体を含む、天然のアミノ酸の任意の誘導体または構造類似体を指す。本明細書において非天然のアミノ酸に分類されている、ある特定のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリンは、ある特定の生物または特定のタンパク質内で自然に発見され得ることに留意されたい。非天然のアミノ酸の非限定的な例には、β−アラニン（β−Ａｌａ）、γ−アミノブタン酸（ＧＡＢＡ）、２−アミノブタン酸（２−Ａｂｕ）、α，β−デヒドロ−２−アミノブタン酸（Δ−Ａｂｕ）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡＣＰＣ）、アミノイソブタン酸（Ａｉｂ）、２−アミノ−チアゾリン−４−カルボン酸、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノヘキサン酸（６−Ａｈｘ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、１１−アミノウンデカン酸（１１−Ａｕｎ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、２−アミノ安息香酸（２−Ａｂｚ）、３−アミノ安息香酸（３−Ａｂｚ）、４−アミノ安息香酸（４−Ａｂｚ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（Ｓｔａｔｉｎｅ、Ｓｔａ）、アミノオキシ酢酸（Ａｏａ）、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（Ａｔｃ）、４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）、パラ−アミノフェニルアラニン（４−ＮＨ２−Ｐｈｅ）、Ｂｉフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、パラ−ブロモフェニルアラニン（４−Ｂｒ−Ｐｈｅ）、オルト−クロロフェニルアラニン（２−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロフェニルアラニン（３−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、パラ−クロロフェニルアラニン（４−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロチロシン（３−Ｃｌ−Ｔｙｒ）、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（Ｔｌｅ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノブタン酸（Ｄｂｕ）、３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−Ｃｌ２−Ｐｈｅ）、３，４−ジフルロル（Ｄｉｆｌｕｒｏｒ）フェニルアラニン（３，４−Ｆ２−Ｐｈｅ）、３，５−ジヨードチロシン（３，５−１２−Ｔｙｒ）、オルト−フルオロフェニルアラニン（２−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロフェニルアラニン（３−Ｆ−Ｐｈｅ）、パラ−フルオロフェニルアラニン（４−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロチロシン（３−Ｆ−Ｔｙｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｆｅ）、ホモチロシン（Ｈｔｙｒ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＯＨ−Ｔｒｐ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、パラ−ヨードフェニルアラニン（４−１−Ｐｈｅ）、３−ヨードチロシン（３−Ｉ−Ｔｙｒ）、インドリン−２−カルボン酸（Ｉｄｃ）、イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）、メタ−メチルチロシン（３−Ｍｅ−Ｔｙｒ）、Ｉ−ナフチルアラニン（１−Ｎａｌ）、２  ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、パラ−ニトロフェニルアラニン（４−ＮＯ２−Ｐｈｅ）、３−ニトロチロシン（３−ＮＯ２−Ｔｙｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オミチン（Ｏｍｉｔｈｉｎｅ）（Ｏｒｎ）、オルト−ホスホチロシン（Ｈ２ＰＯ３−Ｔｙｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｆ５−Ｐｈｅ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、プロパギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（ｐＧｌｕ）、サルコシン（Ｓａｒ）、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、およびチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン、Ｔｈ）が挙げられる。アミノ酸の立体化学は、必要に応じて「Ｄ」もしくは「ｄ」または「Ｌ」もしくは「ｌ」という記号を用いて、先行する名前または略称で表され得る。代替として、キラル中心は、従来の（Ｓ）−または（Ｒ）−という記号を用いて表され得る。さらに、αＮ−アルキレート化アミノ酸、同様に、その中でアミンがアシル化またはアルキレート化されているアミン含有側鎖（ＬｙｓおよびＯｒｎ等）を有するアミノ酸が用いられてもよい。例えば、“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｍｉｍｉｃｓ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ  Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ”ｂｙ  Ｈｒｕｂｙ  ａｎｄ  Ｂｏｔｅｊｕ，ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ  Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９５），ｐｐ．６５８−６６４（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０５１５】
「予防的または治療的」治療という用語は、当該技術分野において認識されており、主題の組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。好ましくない状態（例えば、疾患もしくは宿主動物の他の好ましくない状態）の臨床所見の前に投与される場合、その治療は予防的である（すなわち、宿主が好ましくない状態を発達するのを防ぐ）一方、好ましくない状態の所見後に投与される場合、その治療は治療的である（すなわち、現存する好ましくない状態もしくはその副作用を減少させるか、寛解させるか、または安定化させることを意図する）。
【０５１６】
「プロテアソーム」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫および恒常的プロテアソームを含むことになっている。
【０５１７】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、酵素の活性もしくは酵素、受容体、または他の薬理学的標的のシステムを妨げるか、または減少させる化合物（例えば、ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ、Ｂｏｘ−ＬＬＲ−ＡＭＣ、およびＺ−ＬＬＥ−ＡＭＣ等の標準の蛍光発生ペプチド基質のタンパク質分解切断の阻害、２０Ｓプロテアソームの種々の触媒活性の阻害）を説明することになっている。阻害剤は、競合的、不競合的、または非競合的な阻害として作用し得る。阻害剤は、可逆的または不可逆的に結合することができ、そのため、本用語は、酵素の自殺基質である化合物を含む。阻害剤は、酵素の活性部位上もしくはその近くの１つ以上の部位を修飾することができるか、または酵素上の他の場所で立体配座変化を生じることができる。阻害剤という用語は、アゴニスト、アンタゴニスト、刺激物質、補助因子等の薬理学的もしくは治療的に有用な薬剤の他の分類も包含するように、本明細書においては科学文献よりもより広範に使用される。
【０５１８】
主題の治療方法に関して化合物の「治療有効量」は、所望の投薬レジメンの一部として投与される際に、例えば、任意の薬物治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で治療される障害もしくは状態または美容目的のための臨床的に容認される規格に従って、症状を軽減するか、状態を寛解させるか、または疾患状態の開始を緩徐にさせる調製の化合物（複数可）の量を指す。
【０５１９】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、患者の状態を改善するか、または安定化させる方法で、状態の症状、臨床徴候、および根底にある病態を逆転させる、減少させる、または停止させることを含む。
薬学的組成物
【０５２０】
注入に適している薬学的組成物は、（水溶性の）滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末を含み得る。静脈内投与のための、好適な担体には、注射用滅菌水、クエン酸塩緩衝液等の滅菌緩衝液、静菌水、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は、滅菌されていなければならず、容易に注射できる程度まで流体であるべきである。組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定的であるべきであり、細菌および真菌等の微生物の汚染活動から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、および好適なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤を用いて、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤を用いて、維持され得る。微生物の活動の予防は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって実現され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、マンニトール等のポリアルコール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。
【０５２１】
滅菌注射液は、活性化合物を必要とされる量で、上に列挙される成分のうちの１つ、または組み合わせを含む適切な溶媒中に組み込むことによって調製され得、必要に応じて、濾過滅菌法が続く。概して、分散液は、活性化合物を、塩基性分散媒および上に列挙されるものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えて、事前に滅菌濾過されたその溶液から任意のさらなる所望の成分の粉末を産生するフリーズドライ（凍結乾燥）である。
【０５２２】
経口組成物は、概して、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与の目的のため、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、口腔洗浄薬として使用するために、流体担体を用いて調製され得る。薬学的に適合する結合薬剤および／またはアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、以下の成分、または類似の性質の化合物のうちのいずれかを含有してもよい：結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン等の結合剤、デンプンもしくはラクトース等の賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプン等の崩壊薬剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓ等の平滑剤、コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤、スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤、または薄荷、メチルサリチレート、もしくはオレンジ着香料等の香味剤。
【０５２３】
吸引による投与のため、化合物は、好適な噴霧剤、例えば、二酸化炭素等の気体を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレー剤の形態で送達され得る。そのような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号に記載の方法を含む。
【０５２４】
本明細書に記載される治療化合物の全身性投与はまた、経粘膜的または経皮的な方法によるものであってもよい。経粘膜的または経皮的投与のために、浸透される障壁に適切な浸透剤が、製剤化において使用される。そのような浸透剤は、概して、当該技術分野で既知であり、例えば、経粘膜投与に対して、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー剤または坐剤の使用を通して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、概して当該技術分野で既知の、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
【０５２５】
薬学的組成物はまた、坐剤（例えば、カカオ油脂および他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を用いて）または直腸送達のための保持浣腸剤の形態に調製され得る。
【０５２６】
さらに、とりわけ、Ｈａｍａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，８８（２），２０５−１０（１９９８）に記載されるように、鼻腔内送達が可能である。リポソーム（例えば、米国特許第６，４７２，３７５号に記載される）およびマイクロカプセル化もまた使用され得る。生分解性の標的可能微粒子送達系もまた、使用され得る（例えば、米国特許第６，４７１，９９６号に記載される）。
【０５２７】
１つの実施形態において、治療化合物は、移植組織およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等の、体からの急速な排除から治療化合物を保護するであろう担体を用いて調製される。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤は、標準的な技術を使用して調製され得るか、または例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に得ることができる。リポソームの懸濁液（細胞性抗原に対するモノクローナル抗体を有する選択された細胞に標的化されるリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、当業者に既知の、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載の方法に従って調製され得る。
【０５２８】
薬学的組成物は、一度に投与されてもよく、または時間の間隔で投与されるべきある数のより小さい用量に分割されてもよい。正確な投薬量および治療期間は治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって、経験的に決定され得ることが理解される。濃度および投薬の値も軽減される状態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。任意の特定の患者において、特異的な投薬レジメンが個体の必要性および投与する、または組成物の投与を監督する人物の専門的な判断に従って経時的に調製されるべきであり、ならびに本明細書に示される濃度範囲は、ただの例示であり、特許請求される組成物の範囲または実践を制限するとは意図されないことをさらに理解されたい。
【０５２９】
非毒性担体から成る均衡を有する、０．００５％〜１００％の範囲で本明細書に記載される化合物を含有する剤形または組成物が、調製され得る。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に既知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％の、１つの実施形態において０．１〜９５％の、別の実施形態において７５〜８５％の活性成分を含有し得る。
【０５３０】
薬学的組成物は、投与のための指示書とともに容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【０５３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、米国特許第７，７３７，１１２号に記載されるように製剤化され得る。
使用方法
【０５３２】
プロテアソーム阻害の生物学的影響は、多数である。プロテアソーム阻害は、増殖性疾患、神経毒性／変性疾患、アルツハイマー性、虚血性状態、炎症、自己免疫性疾患、ＨＩＶ、癌、臓器移植片拒絶反応、敗血症性ショック、抗原提示の阻害、ウイルス性遺伝子発現の低下、寄生性感染、アシドーシスを伴う状態、黄斑変性、肺疾患、筋消耗疾患、線維性疾患、骨および毛髪成長疾患を含むが、これらに限定されない多数の疾患の予防および／または治療として提案されている。したがって、エポキシケトンクラスの分子等の非常に強力なプロテアソーム特異的化合物のための薬学的製剤は、薬物を患者に投与し、これらの状態を治療する手段を提供する。
【０５３３】
細胞レベルにおいて、ポリユビキチン化されたタンパク質の蓄積、細胞形態学的変化、およびアポトーシスが、種々のプロテアソーム阻害剤を用いた細胞の治療について報告されている。プロテアソーム阻害はまた、可能な抗腫瘍治療ストラテジーとしても提案されている。エポキソミシンが抗腫瘍化合物の選別において最初に同定されるという事実は、抗腫瘍化学療法標的としてプロテアソームを立証する。したがって、これらの組成物は、癌の治療に対して有用である。
【０５３４】
インビトロおよびインビボモデルの両方において、一般に悪性細胞がプロテアソーム阻害に感受性であることが示された。実際、プロテアソーム阻害は、多発性骨髄腫の治療のための治療ストラテジーとしてすでに確立されている。これは、非常に増殖性が高い悪性細胞の、速やかにタンパク質を除去するプロテアソーム系への依存性に部分的に起因し得る（Ｒｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（１９９７）７５：５−１７；Ａｄａｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４：３４９−３６０）。ゆえに、かかる治療を必要とする患者に、本明細書で提供されるペプチドプロテアソーム阻害剤の治療有効量を投与することを含む、癌を治療する方法が本明細書に提供される。
【０５３５】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、血液由来の癌および固形癌を含むが、これらに限定されない。癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、子宮頚部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎性、皮膚、胃、精巣、咽頭、および子宮の癌を含むが、これらに限定されない、血液、骨、臓器、皮膚組織、および血管系の疾患を指す。具体的な癌として、白血病（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病）、成熟Ｂ細胞腫瘍（小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ‘ｓマクログロブリン血症等）、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、およびＢｕｒｋｉｔｔリンパ腫／白血病）、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍（Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉症（Ｓｅｚａｒｙ症候群）、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、不特定の末梢性Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）、Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球欠失型またはリンパ球否欠失型、結節性リンパ球優位型）、骨髄腫（多発性骨髄腫、緩慢性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫）、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、免疫不全関連リンパ球増殖性障害、組織球性および樹状細胞腫瘍、肥満細胞症、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌（ホルモン依存性、ホルモン非依存性）、婦人科の癌（子宮頸部、子宮内膜、卵管、妊娠性絨毛疾患、卵巣、腹膜、子宮、腟、および外陰部）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、悪性黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣細胞腫、多形神経膠芽腫、混合膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫（腹膜中皮腫、心膜中皮腫、胸膜中皮腫）、胃−腸−膵臓または胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド、膵内分泌腫瘍（ＰＥＴ）、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、侵襲性神経内分泌腫瘍、平滑筋肉腫粘液性腺癌（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｍｕｃｉｎｏｕｓ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、印環細胞腺癌、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管腫、肝腺腫、限局性結節性過形成（結節性再生性過形成、過誤腫）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平細胞肺癌、���癌、大型細胞肺癌）、小細胞肺癌、甲状腺癌、前立腺癌（ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン非感受性）、ならびに軟部組織肉腫（線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫  平滑筋肉腫、血管肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍／神経線維肉腫、骨外性骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるペプチドプロテアソーム阻害剤または同じ物を含む薬学的組成物は、患者の多発性骨髄腫を治療するために投与され得る。例えば、多発性骨髄腫は、難治性および／または難治性多発性骨髄腫を含み得る。
【０５３７】
造血性組織およびリンパ系組織の多くの腫瘍は、細胞増殖における増加、または特定のタイプの細胞により特徴付けられる。慢性骨髄増殖性疾患（ＣＭＰＤ）は、末梢血における顆粒球、赤血球、および／または血小板の数の増加をもたらす、骨髄性分化系列のうちの１つ以上の骨髄における増殖により特徴付けられるクローン造血性幹細胞障害である。そのため、そのような疾患の治療のためのプロテアソーム阻害剤の使用は魅力的であり、かつ試験されている（Ｃｉｌｌｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ（２００７）９２：１１２４−１２２９）。ＣＭＰＤは、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、本態性血小板血症、および分類不可能な慢性骨髄増殖性疾患を含み得る。本明細書に開示されるプロテアソーム阻害化合物の有効量をそのような治療が必要な患者に投与することを含む、ＣＭＰＤを治療する方法が本明細書に提供される。
【０５３８】
慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病等の骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、および分類不可能な骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、骨髄性分化系列のうちの１つ以上における増殖に起因する骨髄の細胞過形成により特徴付けられる。本明細書に記載される組成物を用いてプロテアソームを阻害することは、そのような治療が必要な患者に組成物の有効量を提供することにより、これらの骨髄異形成／骨髄増殖性疾患を治療するために役立てることができる。
【０５３９】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、主な骨髄細胞株のうちの１つ以上における形成異常および無効な造血により特徴付けられる一群の造血幹細胞障害を指す。これらの造血器腫瘍においてプロテアソーム阻害剤を用いてＮＦ−ｋＢを標的とすることは、アポトーシスを誘発し、それにより悪性細胞を死滅させる（Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（２００６）１３：７４８−７５８）。そのような治療が必要な患者に本明細書に提供される化合物の有効量を投与することを含む、ＭＤＳを治療するための方法が本明細書にさらに提供される。ＭＤＳは、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多系列の形成異常を伴う難治性血球減少、芽球増多を伴う不応性貧血、分類不可能な骨髄異形成症候群、および単独欠損（５ｑ）染色体異常に関連付けられる骨髄異形成症候群を含む。
【０５４０】
肥満細胞症は、肥満細胞の増殖、およびその後の、１つ以上の臓器系におけるそれらの蓄積である。肥満細胞症には、皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、クローン性血液系非肥満細胞系列疾患関連全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｌｏｎａｌ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｎｏｎ−ｍａｓｔ−ｃｅｌｌ−ｌｉｎｅａｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭ−ＡＨＮＭＤ）、侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）、肥満細胞肉腫（ＭＣＳ）、および皮膚以外の肥満細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される化合物の有効量を肥満細胞症であると診断された患者に投与することを含む、肥満細胞症を治療するための方法が本明細書にさらに提供される。
【０５４１】
プロテアソームは、免疫および炎症反応に関与する遺伝子を次々に制御するＮＦ−κＢを制御する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、およびＩＦＮ−βをコードするいくつかのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。このため、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または他の既に述べたタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響する方法が本明細書に提供され、各方法は、患者に本明細書に開示されるプロテアソーム阻害組成物の有効量を投与することを含む。
【０５４２】
本明細書に記載される化合物の治療有効量を投与することを含む、患者における自己免疫疾患を治療する方法がまた、本明細書に提供される。本明細書における「自己免疫疾患」は、各個人自身の組織から生じる、および各個人自身の組織に対する疾患または障害を意味する。自己免疫疾患もしくは障害の例には、乾癬および皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患等の炎症反応；全身性強皮症および硬化症；炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）に関連付けられる反応；呼吸促迫症候群（成人呼吸促迫症候群；ＡＲＤＳを含む）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；大腸炎；糸球体腎炎；湿疹および喘息ならびにＴ細胞の浸潤に関与する他の状態、ならびに慢性炎症反応等のアレルギー状態；アテローム性動脈硬化症；白血球粘着欠乏症；関節リウマチ；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；真性糖尿病（例えばＩ型真性糖尿病もしくはインスリン依存性真性糖尿病）；多発性硬化症；Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ症候群；自己免疫性甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；Ｓｊｏｒｇｅｎ’ｓ症候群；若年型糖尿病；ならびに典型的には結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症、および血管炎に見られるサイトカインおよびＴ−リンパ球により媒介される急性および遅延過敏症に関連付けられる免疫応答；悪性貧血（アジソン病）；白血球漏出に関与する疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害；多臓器損傷症候群；溶血性貧血（低温グロビン血症（ｃｒｙｏｇｌｏｂｉｎｅｍｉａ）もしくはＣｏｏｍｂｓ陽性貧血を含むが、これらに限定されない）；重症筋無力症；抗原抗体複合体により媒介される疾患；抗糸球体基底膜抗体病；抗リン脂質抗体症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート・イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；天疱瘡；自己免疫性多腺性内分泌障害；ライター病；スティフ・マン症候群；Ｂｅｈｅｅｔ病；巨細胞性動脈炎；免疫複合体性腎炎；ＩｇＡ腎症；ＩｇＭ多発性神経炎；免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５４３】
免疫系は、ウイルスが感染した自己細胞、発癌性形質転換を経た自己細胞、またはその表面に未知のペプチドが存在する自己細胞を選別する。細胞内のタンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、ＭＨＣクラスＩ媒介性免疫応答を誘発する。このため、本明細書に記載される化合物に細胞を曝露する（または患者に投与する）ことを含む、細胞内の抗原提示を阻害するか、または変化させるための免疫調節剤として本明細書に提供されるプロテアソーム阻害剤を使用する方法が本明細書に提供される。具体的な実施形態は、患者における移植片対宿主疾患または宿主対移植片疾患等の移植片または移植関連疾患を治療する方法を含み、本明細書に記載される化合物の治療有効量を投与することを含む。本明細書で使用される場合、「移植片」という用語は、レシピエントへの移植のためのドナーに由来する生物学的材料を指す。移植片は、例えば、膵島細胞等の単離細胞、新生児の羊膜、骨髄、造血性前駆体細胞、および角膜組織等の眼球組織等の組織、ならびに皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺葉、肺、腎臓、管状臓器（例えば、腸管、血管、または食道）等のそのような多様な材料を含む。管状臓器を使用して、食道、血管、または胆管の損傷部分を置換することができる。皮膚移植片は、火傷だけではなく、損傷された腸管への包帯材として、または横隔膜ヘルニア等のある特定の欠陥を塞ぐために使用することができる。移植片は、屍体または生体ドナーであろうと、ヒトを含むあらゆる哺乳動物源から得られる。場合によっては、ドナーおよびレシピエントは、同じ患者である。いくつかの実施形態において、移植片は、骨髄または心臓等の臓器であり、移植片のドナーおよび宿主は、ＨＬＡクラスＩＩ抗原が適合している。
【０５４４】
組織球性および樹状細胞腫瘍は、リンパ球へのプロセシングおよび抗原の提示において主要な役割を果たしている貪食細胞およびアクセサリー細胞から得られる。樹状細胞のプロテアソームの含量を枯渇させると、それらの抗原により誘発される応答を変化させることが示されている（Ｃｈａｐａｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）６６：５４６１−５４６８）。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、組織球性または樹状細胞腫瘍を有する患者に投与され得る。組織球性および樹状細胞腫瘍には、組織球性肉腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ランゲルハンス細胞肉腫、指状嵌入樹状細胞肉腫／腫瘍、濾胞性樹状細胞肉腫／腫瘍、および非特定の樹状細胞肉腫は挙げられる。
【０５４５】
プロテアソームの阻害は、それにより細胞型が増殖性および免疫性障害である疾患の治療に有益であることを示しており、このため、いくつかの実施形態において、原発性免疫障害（ＰＩＤ）に関連付けられるリンパ球増殖性疾患（ＬＰＤ）の治療が提供され、それを必要とする患者に開示される化合物の有効量を投与することを含む。Ｂ細胞およびＴ細胞腫瘍ならびにリンパ腫を含む、リンパ球増殖性疾患の発生率上昇に関連付けられる免疫不全の最も一般的な臨床環境は、原発性免疫不全症候群および他の原発性免疫障害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症、実質臓器または骨髄の同種移植片を受けた患者における医原性免疫抑制、ならびにメトトレキサート治療に関連付けられる医原性免疫抑制である。ＬＰＤに一般的に関連付けられる他のＰＩＤは、限定されないが、血管拡張性運動失調症（ＡＴ）、ウィスコット・オルドリッチ症候群（ＷＡＳ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、Ｘ連結リンパ球増殖性障害（ＸＬＰ）、ナイミーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）、高ＩｇＭ症候群、および自己免疫性リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ）である。
【０５４６】
プロテアソーム阻害はまた、ＮＦ−κＢ活性化およびｐ５３レベルの安定化の阻害に関連付けられている。このため、本明細書に提供される組成物を使用して、ＮＦ−κＢ活性化を阻害し、細胞培養中のｐ５３レベルを安定化させることもできる。ＮＦ−κＢは炎症の主要な制御因子であるので、それは、抗炎症性治療介入に対する魅力的な標的である。このため、本明細書に提供される組成物は、ＣＯＰＤ、乾癬、喘息、気管支炎、肺気腫、および嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない炎症を伴う状態の治療に有用であり得る。
【０５４７】
開示される組成物は、筋消耗等のプロテアソームのタンパク質分解機能によって直接的に媒介される状態、またはＮＦ−κＢ等のプロテアソームによって処理されるタンパク質を介して間接的に媒介される状態を治療するために使用され得る。プロテアソームは、細胞制御（例えば、細胞周期、遺伝子転写、および代謝経路）、細胞間情報伝達、および免疫応答（例えば、抗原提示）に関与するタンパク質（例えば、酵素）の急速な排除ならびに翻訳後プロセシングに関与する。以下で考察される具体的な例には、サイクリンおよび転写因子ＮＦ−κＢ等のβ−アミロイドタンパク質および制御タンパク質を含む。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、脳卒中、神経系への虚血性損傷、神経外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、および神経系への外傷性損傷）、多発性硬化症および他の免疫介在性神経障害（例えば、ギランバレー症候群およびその変異形、急性運動軸索型神経障害、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、ならびにフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ認知合併症、アクソノミー（ａｘｏｎｏｍｙ）、糖尿病性神経障害、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、細菌性、寄生性、真菌性、およびウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レビー小体認知症、ピック病等の前頭葉認知症、皮質下認知症（ハンチントンもしくは進行性核上性麻痺等）、局所的皮膚萎縮症候群（原発性失語症等）、代謝毒性認知症（慢性甲状腺機能低下症もしくはＢ１２欠乏症等）、ならびに感染（梅毒症もしくは慢性髄膜炎等）によって引き起こされる認知症を含むが、これらに限定されない、神経変性疾患および状態の治療に有用である。
【０５４９】
アルツハイマー病は、老人斑および脳血管におけるβ−アミロイドタンパク質（β−ＡＰ）の細胞外への沈着物によって特徴付けられる。β−ＡＰは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）に由来する３９〜４２個のアミノ酸のペプチド断片である。ＡＰＰの少なくとも３つのアイソフォーム（６９５、７５１、および７７０アミノ酸）が既知である。ｍＲＮＡの選択的スプライシングがアイソフォームを生成し、正常なプロセシングは、β−ＡＰ配列の一部に影響を及ぼし、それによりβ−ＡＰの生成を防いでいる。プロテアソームによる異常なタンパク質プロセシングが、アルツハイマー脳における大量のβ−ＡＰの一因であると考えられている。ラットにおけるＡＰＰプロセシング酵素は、約１０の異なるサブユニット（２２ｋＤａ〜３２ｋＤａ）を含有する。２５ｋＤａのサブユニットは、Ｘ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｘ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＳｅｒのＮ末端配列を有し、それは、ヒトｍａｃｒｏｐａｉｎのβ−サブユニットと同一である（Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）３０４：５７−６０）。ＡＰＰプロセシング酵素はＧｌｎ１５−−Ｌｙｓ１６結合を切断し、カルシウムイオンの存在下で、酵素はまた、Ｍｅｔ−１−−Ａｓｐ１結合およびＡｓｐ１−−Ａｌａ２結合も切断し、β−ＡＰの細胞外ドメインを放出する。
【０５５０】
ゆえに、１つの態様は、アルツハイマー病を治療する方法であり、患者に本明細書に提供される組成物の有効量を投与することを含む。そのような治療は、β−ＡＰプロセシングの速度を減少させることと、β−ＡＰプラーク形成の速度を減少させることと、β−ＡＰ生成の速度を減少させることと、アルツハイマー病の臨床徴候を減少させることと、を含む。
【０５５１】
悪液質および筋消耗疾患を治療する方法もまた、本明細書に提供される。プロテアソームは、成熟網状赤血球および成長線維芽細胞中の多くのタンパク質を分解する。インスリンまたは血清が除かれた細胞では、タンパク質分解の速度はほぼ２倍である。プロテアソームを阻害することは、タンパク質分解を減少させ、それにより、筋肉タンパク質損失および腎臓もしくは肝臓における窒素負荷の両方を減少させる。本明細書に提供されるペプチドプロテアソーム阻害剤は、癌、慢性感染性疾患、発熱、筋肉廃用（萎縮症）および除神経、神経損傷、空腹、アシドーシスに関連付けられる腎不全、ならびに肝不全等の状態を治療するのに有用である。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，米国特許第５，３４０，７３６号を参照されたい。治療方法には、細胞中の筋肉タンパク質分解の速度を減少させることと、細胞内のタンパク質分解の速度を減少させることと、細胞中のｐ５３タンパク質の分解の速度を減少させることと、ｐ５３関連癌の成長を阻害することと、を含む。これらの方法のそれぞれは、細胞（インビボまたはインビトロで、例えば、患者の筋肉）を本明細書に開示される薬学的組成物の有効量と接触させることを含む。
【０５５２】
線維症は、線維芽細胞の過剰増殖性成長からもたらされる瘢痕組織の過剰かつ持続的な形成であり、ＴＧＦ−βシグナル経路の活性化に関連付けられる。線維症は、細胞外マトリックスの広範囲の沈着を含み、実質的にあらゆる組織内で、またはいくつかの異なる組織にわたって、生じ得る。通常は、ＴＧＦ−β刺激に応じて標的遺伝子の転写を活性化させる細胞内シグナル伝達タンパク質（Ｓｍａｄ）のレベルは、プロテアソーム活性によって制御される。しかしながら、ＴＧＦ−βシグナル伝達成分の加速された分解が、癌および他の過剰増殖性状態において観察されている。このため、ある特定の実施形態において、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、硬変症、胆道閉鎖症、うっ血性心機能不全、強皮症、放射線誘発性線維症、および肺線維症（特発性肺線維症、コラーゲン血管性疾患、サルコイドーシス、間質性肺疾患、および外因性肺障害）等の過剰増殖性状態を治療するための方法が、提供される。火傷被害者の治療は、しばしば線維症によって妨害され、このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供される阻害剤は、火傷を治療するために局所的または全身性投与により投与され得る。手術後の創傷閉鎖は、しばしば醜い傷跡が付随し、それは線維症の阻害によって予防され得る。このため、ある特定の実施形態において、瘢痕の予防または減少のための方法が、本明細書に提供される。
プロテアソームによって処理される別のタンパク質は、Ｒｅｌタンパク質ファミリーの一員であるＮＦ−κＢである。転写活性化因子タンパク質のＲｅｌファミリーは、２つの群に分けられ得る。第１の群は、タンパク質分解プロセシングを必要とし、ｐ５０（ＮＦ−κＢ１、１０５ｋＤａ）およびｐ５２（ＮＦ−κ２、１００ｋＤａ）を含む。第２の群は、タンパク質分解プロセシングを必要とせず、ｐ６５（ＲｅｌＡ、Ｒｅｌ（ｃ−Ｒｅｌ）、およびＲｅｌＢ）を含む。ホモおよびヘテロ二量体の両方が、Ｒｅｌファミリーメンバー；ＮＦ−κＢによって形成され得、例えば、ｐ５０−ｐ６５ヘテロ二量体である。ＩκＢおよびｐ１０５のリン酸化およびユビキチン化の後、この２つのタンパク質は、それぞれ分解および処理され、細胞質から核に転位置させる活性ＮＦ−κＢを生成する。ユビキチン化されたｐ１０５もまた、精製されたプロテアソームによって処理される（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。活性ＮＦ−κＢは、他の転写活性化因子、例えば、ＨＭＧ  Ｉ（Ｙ）と立体特異性エンハンサー複合体を形成し、特定の遺伝子の選択的発現を誘発する。
【０５５３】
ＮＦ−κＢは、免疫および炎症反応ならびに有糸分裂事象に関与する遺伝子を制御する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２受容体α−鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子、ならびに例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球  コロニー刺激因子、およびＩＦＮ−βをコードするいくつかのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５）。いくつかの実施形態は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−β、または前述のタンパク質のうちのいずれかの発現のレベルに影響する方法を含み、各方法は、患者に本明細書に開示される組成物の有効量を投与することを含む。ｐ５０を含む複合体は、急性炎症性および免疫応答の迅速なメディエータである（Ｔｈａｎｏｓ，Ｄ．ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．，Ｃｅｌｌ（１９９５）８０：５２９−５３２）。
【０５５４】
ＮＦ−κＢはまた、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、およびＶＣＡＭ−１をコードする細胞接着遺伝子の発現にも関与する（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９３）６８：４９９−５０８）。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書に開示される薬学的組成物の有効量と接触させること（または、患者に投与すること）を含む、細胞接着（例えば、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、またはＶＣＡＭ−１によって媒介される細胞接着）を阻害するための方法が提供される。
【０５５５】
虚血および再灌流傷害は、身体の組織に達する酸素の欠乏がある状態である低酸素をもたらす。この状態は、Ｉκ−Ｂαの分解の増加を生じ、それにより、ＮＦ−κＢの活性化をもたらす。低酸素をもたらす傷害の重症度が、プロテアソーム阻害剤の投与によって減少され得ることが実証されている。このため、虚血性状態または再灌流傷害を治療する方法が本明細書に提供され、そのような治療を必要とする患者に本明細書に開示される化合物の有効量を投与することを含む。そのような状態および傷害の例には、急性冠症候群（不安定プラーク）、動脈閉塞性疾患（心臓性、大脳性、末梢動脈、および血管閉塞）、アテローム性動脈硬化症（冠状硬化症、冠動脈疾患）、梗塞、心機能不全、膵炎、心筋肥大、狭窄、ならびに再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５５６】
ＮＦ−κＢはまた、ＨＩＶエンハンサー／プロモーターに特異的に結合する。ｍａｃ２３９のＮｅｆと比較すると、ｐｂｊ１４のＨＩＶ制御タンパク質Ｎｅｆは、タンパク質キナーゼ結合を制御する領域内の２つのアミノ酸が異なる。タンパク質キナーゼは、ＩκＢのリン酸化をシグナル伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を通してＩκＢ分解を誘起すると考えられている。分解後、ＮＦ−κＢは、核中に放出され、このため、ＨＩＶの転写を強化する（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９５）２６７：９６０）。患者におけるＨＩＶ感染を阻害するか、または減少させるための方法、ならびにウイルス性遺伝子発現のレベルを低下させるための方法が本明細書に提供され、各方法は、患者に本明細書に開示される組成物の有効量を投与することを含む。
【０５５７】
ウイルス感染は、多くの疾患の病態に寄与する。進行中の心筋炎および拡張型心筋症等の心臓状態は、コクサッキーウイルスＢ３に関連付けられている。感染したマウスの心臓の相対的全ゲノムマイクロアレイ解析では、特定のプロテアソームサブユニットが、慢性心筋炎を発症しているマウスの心臓中で均一に上方制御されていた（Ｓｚａｌａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ１６８：１５４２−５２，２００６）。いくつかのウイルスは、ウイルスがエンドソームからサイトゾル中に放出されるウイルス侵入ステップにおいて、ユビキチン−プロテアソーム系を利用する。マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーに属し、また重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロンウイルス（ｃｏｒｏｎｖｉｒｕｓ）を含む。ＹｕおよびＬａｉ（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ７９：６４４−６４８，２００５）は、プロテアソーム阻害剤を用いたＭＨＶに感染した細胞の治療が、ウイルス複製の低下をもたらし、未処置細胞のものと比較して減少したウイルス価と相関することを実証した。ＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーのメンバーであるヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、同様に、伝播するためにウイルス性にコードされたエンベロープタンパク質を必要とする。プロテアソーム分解経路を阻害することは、分泌されたエンベロープタンパク質の量の著しい減少を生じる（Ｓｉｍｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ７９：１２９１４−１２９２０，２００５）。ＨＢＶに加えて、他の肝炎ウイルス（Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ）もまた、分泌、形態形成、および病変形成のためにユビキチン−プロテアソーム分解経路を利用し得る。したがって、ある特定の実施形態において、細胞を本明細書に開示される化合物の有効量と接触させること（または、患者に投与すること）を含む、ＳＡＲＳもしくはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ型肝炎等のウイルス性感染を治療するための方法が提供される。
【０５５８】
ＴＮＦα等のリポポリサッカリド（ＬＰＳ）誘発性サイトカインの過剰産生は、敗血症性ショックに関連付けられるプロセスの中心であると見なされている。さらに、ＬＰＳによる細胞の活性化における第１のステップは、ＬＰＳと特定の膜受容体との結合であることが一般的に認められている。２０Ｓプロテアソーム複合体のα−およびβ−サブユニットは、ＬＰＳ結合タンパク質であると同定されており、ＬＰＳ誘発性シグナル伝達が、敗血症の治療または予防における重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｑｕｒｅｓｈｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．（２００３）１７１：１５１５−１５２５）。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、敗血症性ショックを予防する、および／または治療するために、ＴＮＦαの阻害のために使用され得る。
【０５５９】
細胞内のタンパク質分解は、Ｔリンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、ＭＨＣクラスＩ媒介性免疫応答を誘発する。免疫系は、ウイルスが感染した自己細胞または発癌性形質転換を経た自己細胞を選別する。１つの実施形態は、細胞中の抗原提示を阻害するための方法であり、細胞を本明細書に記載される組成物に曝露することを含む。さらなる実施形態は、患者の免疫系を抑制する（例えば、移植拒絶反応、アレルギー、喘息を阻害する）ための方法であり、患者に本明細書に記載される組成物の有効量を投与することを含む。本明細書に提供される組成物を使用して、ループス、関節リウマチ、多発性硬化症、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病等の炎症性腸疾患等の自己免疫疾患を治療することもできる。
【０５６０】
別の実施形態は、プロテアソームまたは多触媒性の活性を有する他のＮｔｎによって生成される抗原ペプチドのレパートリーを変化させるための方法である。例えば、２０ＳプロテアソームのＰＧＰＨ活性が選択的に阻害される場合、いかなる酵素阻害も存在しないか、または、例えばプロテアソームのキモトリプシン様活性の選択的阻害が存在するかのいずれかで生成および提示されるのとは異なるセットの抗原ペプチドが、プロテアソームによって生成され、細胞の表面上のＭＨＣ分子中に提示されるだろう。
【０５６１】
ある特定のプロテアソーム阻害剤は、インビトロおよびインビボにおけるユビキチン化されたＮＦ−κＢの分解およびプロセシングの両方を妨げる。プロテアソーム阻害剤はまた、ＩκＢ−α分解およびＮＦ−κＢ活性化を妨げる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３−７８５およびＴｒａｅｎｃｋｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９４）１３：５４３３−５４４１）。いくつかの実施形態において、ＩκＢ−α分解を阻害するための方法が提供され、細胞を本明細書に記載される組成物と接触させることを含む。さらなる実施形態は、細胞、筋肉、臓器、または患者においてＮＦ−κＢの細胞内含量を減少させるための方法であり、細胞、筋肉、臓器、または患者を本明細書に記載される組成物と接触させることを含む。
【０５６２】
タンパク質分解プロセシングを必要とする他の真核生物転写因子には、基本転写因子ＴＦＩＩＡ、単純ヘルペスウイルスＶＰ１６アクセサリータンパク質（宿主細胞因子）、ウイルス誘発性ＩＦＮ制御因子２タンパク質、および膜結合型ステロール制御要素結合タンパク質１が挙げられる。
【０５６３】
サイクリン依存性真核細胞周期に影響を及ぼすための方法が本明細書にさらに提供され、（インビトロまたはインビボにおいて）細胞を、本明細書に開示される組成物に曝露することを含む。サイクリンは、細胞周期制御に関与するタンパク質である。プロテアソームは、サイクリンの分解に関与する。サイクリンの例には、有糸分裂サイクリン、Ｇ１サイクリン、およびサイクリンＢが挙げられる。サイクリンの分解は、細胞が、ある細胞周期段階（例えば、有糸分裂）から出て、別の細胞周期段階（例えば、分裂）に入ることを可能にする。すべてのサイクリンが、ｐ３４ｃｄｃ２タンパク質キナーゼまたは関連キナーゼに関連付けられると考えられている。シグナルを標的とするタンパク質分解は、アミノ酸４２−ＲＡＡＬＧＮＩＳＥＮ−５０（破壊ボックス）に局在している。サイクリンがユビキチンリガーゼに易損性の形態に変換されるか、またはサイクリン特異的リガーゼが有糸分裂の間に活性化されるという証拠が存在する（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．，Ｃｅｌｌ，（１９９４）７９：１３−２１）。プロテアソームの阻害は、サイクリン分解を阻害し、ゆえに、例えばサイクリン関連癌において細胞増殖を阻害する（Ｋｕｍａｔｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：７０７１−７０７５）。患者における増殖性疾患（例えば、癌、乾癬、または再狭窄）を治療するための方法が本明細書に提供され、患者に本明細書に開示される組成物の有効量を投与することを含む。患者におけるサイクリン関連炎症を治療するための方法もまた本明細書に提供され、患者に本明細書に記載される組成物の治療有効量を投与することを含む。
【０５６４】
さらなる実施形態は、癌タンパク質のプロテアソーム依存性制御に影響を及ぼすための方法、ならびに癌成長を治療または阻害する方法を含み、各方法は、本明細書に開示される組成物に、細胞を（インビボで、例えば患者において、またはインビトロにおいて）曝露することを含む。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８由来Ｅ６タンパク質は、粗網状赤血球ライセートにおいて、ＡＴＰ−およびユビキチン依存性共役体化と、ｐ５３の分解とを刺激する。劣性の癌遺伝子ｐ５３は、変異した易熱性Ｅ１とともに、細胞株において非許容温度で蓄積することが示されている。高レベルのｐ５３は、アポトーシスを引き起こし得る。ユビキチン系により分解される癌原タンパク質（ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）の例としては、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、およびｃ−Ｊｕｎが挙げられる。１つの実施形態は、ｐ５３関連アポトーシスを処置するための方法であり、本明細書に開示される化合物の有効量を、患者に投与することを含む。
【０５６５】
別の実施形態において、開示される組成物は、寄生性原虫に起因する感染等の寄生虫感染の治療に対して有用である。これらの寄生生物のプロテアソームは、主に細胞分化および細胞複製活性に関与すると見なされている（Ｐａｕｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００３，１９（２）：５５−５９）。さらに、エントアメーバ種は、プロテアソーム阻害剤に暴露されたとき、被嚢形成能力を喪失することが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９７，２８，Ｓｐｅｃ  Ｎｏ：１３９−１４０）。ある特定のそのような実施形態において、開示される組成物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ種（マラリアを引き起こすＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ、およびＰ．ｏｖａｌｅを含む）、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ種（シャガス病を引き起こすＴ．ｃｒｕｚｉおよびアフリカ睡眠症を引き起こすＴ．ｂｒｕｃｅｉを含む）、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ種（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｓｉｓ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ等を含む）、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ（ＡＩＤＳおよび他の免疫抑制された患者において、肺炎を引き起こすことが既知である原性動物）、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｉｎｖａｄｅｎｓ、およびＧｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａから選択される寄生性原虫によって引き起こされる、ヒトにおける寄生性感染の治療に有用である。ある特定の実施形態において、開示される組成物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｈｅｒｍａｎｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ、Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａ、およびＮｅｕｒｏｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａから選択される寄生性原虫によって引き起こされる、動物および家畜における寄生性感染の治療に有用である。寄生虫疾患の治療におけるプロテアソーム阻害剤として有用な他の化合物は、国際公開第９８／１０７７９号に記載されており、これは、本明細書にその全体が組み込まれる。
【０５６６】
ある特定の実施形態において、開示される組成物は、寄生生物において不可逆的にプロテアソーム活性を阻害する。このような不可逆的な阻害は、赤血球および白血球において、酵素活性の回復することのない活動停止を誘発することが示されている。ある特定のこのような実施形態において、血球の長い半減期は、再発する寄生生物への曝露に対する治療法に関して、長期的な保護を提供し得る。ある特定の実施形態において、この血球の長い半減期は、将来の感染に対する化学的予防に関して、長期的な保護を提供し得る。
【０５６７】
原核生物は、真核生物２０Ｓプロテアソーム粒子に同等なものを有する。原核生物の２０Ｓ粒子のサブユニットの組成は真核生物のそれよりも単純であるが、同様の手段でペプチド結合を加水分解する能力を有する。例えば、ペプチド結合への求核性の攻撃は、β−サブユニットのＮ末端にあるスレオニン残基を通して生じる。いくつかの実施形態において、原核性感染を治療する方法が提供され、患者に本明細書に開示されるプロテアソーム阻害組成物の有効量を投与することを含む。原核性感染には、マイコバクテリア（結核、らい病、もしくはブルーリ潰瘍等）または古細菌のいずれかによって引き起こされる疾患が含まれ得る。
【０５６８】
２０Ｓプロテアソームに結合する阻害剤が、骨器官培養において骨形成を刺激することもまた、実証されている。さらに、このような阻害剤がマウスに対して全身的に投与されたとき、ある特定のプロテアソーム阻害剤は、骨体積および骨形成速度を７０％超えて増大させ（Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｉ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３）１１１：１７７１−１７８２）、ゆえに、ユビキチン−プロテアソーム機構が、骨芽細胞分化および骨形成を制御することが示唆している。ゆえに、開示される組成物は、骨粗鬆症等の骨喪失を伴う疾患の治療および／または防止において有用であり得る。
【０５６９】
癌、自己免疫疾患、移植片もしくは移植関連状態、神経変性疾患、線維症関連状態、虚血関連状態、感染（ウイルス、寄生虫、もしくは原核生物）、および骨喪失を伴う疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法が、本明細書に提供され、本明細書に提供されるプロテアソーム阻害剤を投与することを含む。例えば、式（５）の化合物。
【０５７０】
骨組織は、骨細胞を刺激する能力を有する因子の優れた供給源である。このため、ウシの骨組織の抽出物は、骨の構造的完全性の維持を担う構造タンパク質を含むだけでなく、骨細胞を刺激して増殖させることができる生物学活性な骨成長因子も含有する。これらのうち後者の因子に含まれるのが、最近記載された骨形成タンパク質（ＢＭＰ）と呼ばれるタンパク質のファミリーである。これらの成長因子はすべて、他のタイプの細胞ならびに骨細胞に影響を与え、Ｈａｒｄｙ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓ  Ｇｅｎｅｔ（１９９２）８：５５−６１は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）が、発達の間、毛包内に差次的に発現するという証拠を記載している。Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ（１９９４）９：８５５−８６３は、ＴＧＦβが、骨細胞内のＢＭＰ−２および他の物質の発現に与える影響について記載している。成熟した小胞におけるＢＭＰ−２の発現はまた、成熟の間、および細胞増殖期後にも生じる（Ｈａｒｄｙ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２，ｓｕｐｒａ）。このため、本明細書に提供される化合物はまた、毛包成長刺激に対しても有用であり得る。
【０５７１】
最後に、開示される組成物はまた、プロテアソームを含むＮｔｎヒドロラーゼによって処理されるタンパク質（例えば、酵素、転写因子）を選別するための、（例えば、診断用キット中の、または臨床検査室において使用するための）診断剤としても有用である。開示される組成物はまた、Ｘ／ＭＢ１サブユニットまたはα鎖を特異的に結合させ、それに関連付けられるタンパク質分解活性を阻害するための研究試薬としても有用である。例えば、プロテアソームの他のサブユニットの活性（および特異的阻害剤）を判定することができる。
【０５７２】
ほとんどの細胞タンパク質は、成熟または活性化の間に、タンパク質分解プロセシングに供される。本明細書に開示される酵素阻害剤が、細胞の発達プロセスもしくは生理的プロセス、または細胞出力が、特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性により制御されるかどうか判定するために使用され得る。そのような方法の１つは、生物、無傷の細胞調製物、または細胞抽出物を入手することと、その生物、細胞調製物、または細胞抽出物を、本明細書に開示される組成物に曝露することと、この化合物を曝露された生物、細胞調製物、または細胞抽出物をシグナルに曝露することと、このプロセスと出力を監視することと、を含む。本明細書に開示される化合物の高い選択性は、所与の細胞の発達もしくは生理的プロセスにおいて、Ｎｔｎ（例えば、２０Ｓプロテアソーム）の迅速かつ正確な除去または関連付けを可能にする。
投与
【０５７３】
本明細書に記載されるように調製される化合物は、当該技術分野で周知の通り、治療される障害、ならびに患者の年齢、状態および、体重に応じて、種々の形態で投与され得る。例えば、組成物が経口投与される場合、これらは、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップとして製剤化されるか、あるいは、非経口投与については、これらは、（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）注射物、点滴注入調製物、または坐剤として製剤化され得る。眼粘膜経路による適用については、これらは、点眼剤または眼軟膏剤として製剤化され得る。これらの製剤は、本明細書に記載される方法と併せて従来の手段によって調製され得、所望の場合、活性成分は、シクロデキストリンおよび緩衝液に加えて結合剤、崩壊薬剤、平滑剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、もしくはコーティング剤等の任意の従来の添加剤または賦形剤と混合され得る。投薬量は、患者の症状、年齢、および体重、治療または予防される障害の性質および重篤度、薬物の投与経路ならびに形態に応じて変動するが、一般に、化合物の０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの１日投薬量が成人患者に推奨され、これは、単回用量でまたは分割用量で投与され得る。単一の剤形を生成するための担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、概して、治療効果を生じる化合物の量であるだろう。一般に、非経口使用（例えば、静脈内、皮下注射）を対象とした組成物は、置換シクロデキストリンを含む。他の経路、特に経口経路を介して投与される組成物は、置換または非置換シクロデキストリンを含む。
【０５７４】
所与の患者における治療効力の観点から最も効果的な結果を産生するだろう組成物の正確な投与時間および／または量は、特定の化合物の活性、薬物動態性、およびバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の型および段階、全般的身体状態、所定の投薬量に対する応答性、および薬物適用の型を含む）、投与経路等に左右されるだろう。しかしながら、上記のガイドラインは、治療を微調整するための、例えば、最適な投与時期および／または投与量を決定するための基本として用いられてもよく、患者を監視すること、ならびに投薬量および／またはタイミングを調整することから成る、ただの慣用実験を必要とするだろう。
【０５７５】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適している、リガンド、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
【０５７６】
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書で使用される場合、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に対して有害ではないという意味で「容認され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換および非置換βシクロデキストリン等のデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のセルロース、ならびにその誘導体、（４）粉末状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）カカオ油脂および坐剤ロウ等の賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質非含有水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学的製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が挙げられる。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、非発熱性である、すなわち、患者に投与した場合に著しい温度上昇を誘導しない。
【０５７７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、阻害剤（複数可）の比較的無毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、阻害剤（複数可）の最後の単離および精製の間にインサイツで調製されてもよく、あるいは遊離塩基形態の精製されたペプチドプロテアソーム阻害剤と好適な有機酸または無機酸とを別々に反応させ、次いで、形成された塩を単離することにより調製されてもよい。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。
【０５７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるペプチドプロテアソーム阻害剤は、１つ以上の酸性官能基を含有し得、このため、薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの事例において「薬学的に許容される塩」という用語は、阻害剤（複数可）の比較的無毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。阻害剤（複数可）の最終単離および精製の間にインサイツで調製されてもよく、あるいは遊離酸形態の精製された阻害剤（複数可）と、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネート、もしくは重炭酸塩等の好適な塩基、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級アミン、有機二級アミン、もしくは有機三級アミンとを別々に反応させることにより調製されてもよい。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、前掲のＢｅｒｇｅらを参照されたい）。
【０５７９】
湿潤剤、乳化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の平滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、本組成物中に存在し得る。
【０５８０】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤等が挙げられる。
【０５８１】
経口投与に適している製剤は、活性成分として所定量の阻害剤（複数可）をそれぞれ含有する、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、のど飴（風味のある基剤、通常スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒の形態であってもよく、または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ剤（ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシア等の不活性マトリクスを使用する）、ならびに／または口腔洗浄薬等としてであってもよい。組成物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
【０５８２】
経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウム等の１つ以上の薬学的に許容される担体、ならびに／またはのうちのいずれかと混合される：（１）デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸等のフィラーまたは増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアカシア等の結合剤、（３）グリセロール等の保水剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸（ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウム等の崩壊薬剤、（５）パラフィン等の溶解遅延剤、（６）４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等の平滑剤、ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて、フィラーとしても用いられ得る。
【０５８３】
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、平滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化阻害剤（複数可）の混合物を成形することにより作製され得る。
【０５８４】
錠剤、および糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒等の他の固形剤形は、任意に刻み目が付けられてもよく、または腸溶コーティングおよび製薬製剤化分野で周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製されてもよい。これらはまた、例えば、所望の放出特性を提供する種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、および／または小球体を用いて、その中の活性成分の徐放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを用いる濾過によって、または滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射媒体中に使用直前に溶解され得る滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、不透明化剤を任意に含有してもよく、任意に遅延した様式で、胃腸管のある特定の部分に活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびロウが挙げられる。活性成分は、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を用いて、マイクロカプセル化形態中に存在し得る。
【０５８５】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等の当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０５８６】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤等のアジュバント、甘味料、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤を含み得る。
【０５８７】
懸濁液は、活性阻害剤（複数可）に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０５８８】
直腸投与または膣投与のための製剤は、１つ以上の阻害剤（複数可）を、例えば、カカオ油脂、ポリエチレングリコール、坐剤ロウ、またはサチリレートを含む、１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤として提示されてもよく、これは室温で固体であるが体温では液体であり、ゆえに直腸または膣腔内で融解し、活性剤を放出する。
【０５８９】
膣投与に適している製剤にはまた、適切であることが当該技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、またはスプレー製剤が挙げられる。
【０５９０】
阻害剤（複数可）の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合され得る。
【０５９１】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、阻害剤（複数可）に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、ならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物等の賦形剤を含有し得る。
【０５９２】
散剤およびスプレー剤は、阻害剤（複数可）に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、等の慣習的な噴霧剤、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパン等の揮発性の非置換炭化水素をさらに含有し得る。
【０５９３】
ペプチドプロテアソーム阻害剤は、エアロゾルによって投与され得る。これは、組成物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固形粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物の分解を生じ得る剪断への薬剤の曝露を最小限にするため、超音波噴霧器が好ましい。
【０５９４】
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液または水性懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。その担体および安定剤は、特定の組成物の要件によって変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ソルビタンエステル、レシチン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリエチレングリコール等の薬学的に許容される共溶媒、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
【０５９５】
経皮パッチは、身体に対して阻害剤（複数可）の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。このような剤形は、薬剤を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収エンハンサーもまた、皮膚にわたる阻害剤（複数可）の流動を増加させるために使用され得る。このような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または阻害剤（複数可）をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０５９６】
薬非経口投与に適している薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、あるいは使用直前に滅菌注射液もしくは分散液中に再構成される滅菌粉末と組み合わせて、１つ以上のペプチドプロテアソーム阻害剤を含み、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０５９７】
本明細書に提供される薬学的組成物において用いられ得る好適な水性担体および非水性担体の例には、注射用水（例えば、注射用滅菌水）、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、緩衝液（クエン酸緩衝液等）、および好適なこれらの混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料を用いて、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤を用いて、維持され得る。
【０５９８】
薬学的組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語法は、薬学的投与と適合する緩衝液、注射用滅菌水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液）である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、注射用滅菌水である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、クエン酸を含む。
【０５９９】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤の含有によって確実にされ得る。糖および同等物等の張度調整剤を組成物中に含むこともまた望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
【０６００】
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、その薬物を油状ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０６０１】
注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中の阻害剤（複数可）のマイクロエンカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマー比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによっても調製される。
【０６０２】
薬剤の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に与えられ得る。これらは、当然のことながら、各々の投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤、注入によって、ローションまたは軟膏によって局所的に、および坐剤によって直腸的に、投与される。いくつかの実施形態において、投与は経口である。
【０６０３】
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の投与様式、通常は、注射による投与を意味し、限定することなく、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、くも膜下腔内注射、嚢内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、腹腔内注射、経気管注射、皮下注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、くも膜下注射、脊髄内注射、および胸骨内注射、ならびに注入が挙げられる。
【０６０４】
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、患者の系に入り、次いで代謝および他の同様のプロセスに供されるようなリガンド、薬物、または他の材料の中枢神経系への直接的な投与以外の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０６０５】
本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤は、治療のために、経口投与、例えば、スプレーによる経鼻投与、直腸投与、膣内投与、非経口投与、大槽内投与、ならびに頬側投与および舌下投与を含む散剤、軟膏、またはドロップによる局所投与を含む任意の好適な投与経路によってヒトおよび他の動物に投与され得る。
【０６０６】
選択される投与経路に関わらず、好適な水和形態で使用され得るペプチドプロテアソーム阻害剤および／または本明細書に提供される薬学的組成物は、当業者に既知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０６０７】
本明細書に提供される薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、および投与の形式について、患者に対して毒性になることなく、所望の治療応答を達成するのに効果的な活性成分の量を得るように変動し得る。
【０６０８】
薬学的に許容される混合物中の開示される化合物の濃度は、投与される化合物の投薬量、用いられる化合物（複数可）の薬物動態性特徴、および投与経路を含む、いくつかの要因に応じて変動するだろう。概して、本明細書に提供される組成物は、非経口投与のための他の材料の中でも特に、約０．１〜１０％ｗ／ｖの本明細書に開示される化合物を含有する水溶液中に提供され得る。典型的な用量範囲は、１〜４回の分割用量で与えられる１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。各分割用量は、同じか、または異なる化合物を含有し得る。この投薬量は、患者の全体的な健康、ならびに選択された化合物（複数可）の製剤および投与経路を含む、いくつかの要因に左右される有効量であるだろう。
【０６０９】
別の実施形態において、薬学的組成物は、経口液剤または非経口液剤である。別の実施形態は、投与の前に再構成され得るフリーズドライの調整物である。固形として、この製剤はまた、錠剤、カプセル、または散剤を含み得る。
【０６１０】
１つ以上の他の治療薬が、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグ、または本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグを含む薬学的組成物と共に投与される、併合療法（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）もまた、本明細書に提供される。このような併合治療は、治療の個々の成分の同時投薬、連続投薬、または分離投薬によって実現され得る。
【０６１１】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上の他のプロテアソーム阻害剤（複数可）と共に併合投与される。
【０６１２】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上の化学療法薬と共に併合投与される。好適な化学療法薬には、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、例えば、ドセタキセル）、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン；例えば、ドキソルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン、酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）等の天然産物；抗血小板剤；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、イホスファミド、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル、例えば、メルファラン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａａｍｉｎｅ）およびチオテパ）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ｔｒａｚｅｎｅｓ−ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）等の抗増殖性／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリン類似体、および関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、および２−クロロデオキシアデノシン）等の抗増殖性／抗有糸分裂抗代謝剤；アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、エキセメスタン、およびレトロゾール）；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ＤＮＡ結合／細胞毒性剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン（ａｐｉｃｉｄａｎ）、スベロイルアニリドヒドロアミド酸（ＳＡＨＡ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ））、トリコスタチンＡ、デプシペプチド、アピシジン、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＰＸＤ−１０１、ＣＨＡＰ、ブタン酸、デプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、フェニル酪酸、バルプロ酸、ＭＳ２７５（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−ｙｌメトキシ−カルボニル）アミノメチル］ベンズアミド）、ＬＡＱ８２４／ＬＢＨ５８９、ＣＩ９９４、ＭＧＣＤ０１０３、ＡＣＹ−１２１５、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）；ホルモン（すなわち、エストロゲン）ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン、リュープロリド、およびトリプトレリン）等のホルモンアゴニストが挙げられ得る。他の化学療法剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、または前述の任意の類似体もしくは誘導体変異体を含み得る。
【０６１３】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、サイトカインと共に併合投与される。サイトカインには、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ、−α、および−β、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１〜８、１０、および１２、Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  Ｃｏｌｏｎｙ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ−αおよび−β、ならびにＴＧＦ−βが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１４】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、ステロイドと共に併合投与される。好適なステロイドには、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロナイド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン酢酸塩、フルプレドニデン酢酸塩、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、フルチカゾンプロピオン酸塩、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸塩、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボン酸塩、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロ酸塩、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン  ２５−ジエチルアミノ酢酸塩、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロン  アセトニド、トリアムシノロン  ベネトナイド（ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロン  ヘキサセトニド、ならびにこれらの塩および／または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０６１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、免疫治療剤と共に併合投与される。好適な免疫治療剤には、ＭＤＲモジュレーター（ベラパミル、バルスポルダル（ｖａｌｓｐｏｒｄａｒ）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、タリクイダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、ラニクイダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ））、シクロスポリン、サリドマイド、およびモノクローナル抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、そのまま（ｎａｋｅｄ）であるか、またはリツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、およびトラスツズマブ等の複合型のいずれかであり得る。
【０６１６】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシジン、スベロイルアニリド  ヒドロアミド酸（「ＳＡＨＡ」（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ））、トリコスタチンＡ、デプシペプチド、アピシジン、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＰＸＤ−１０１、ＣＨＡＰ、ブタン酸、デプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、フェニル酪酸、バルプロ酸、ＭＳ２７５（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ−カルボニル）アミノメチル］ベンズアミド）、ＬＡＱ８２４／ＬＢＨ５８９、ＣＩ９９４、ＭＧＣＤ０１０３、ＡＣＹ−１２１５、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ；例えば、ＳＡＨＡ、ＡＣＹ−１２１５、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）と共に併合投与される。
【０６１７】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、イホスファミド、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル、例えば、メルファラン）と共に併合投与される。
【０６１８】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のＤＮＡ結合／細胞毒性剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）と共に併合投与される。
【０６１９】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、例えば、ドセタキセル）と共に併合投与される。
【０６２０】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上の抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン；例えば、ドキソルビシン）と共に併合投与される。
【０６２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のサイトカインと共に併合投与される。サイトカインには、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ、−α、および−β、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１〜８、１０、および１２、Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  Ｃｏｌｏｎｙ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ−αおよび−β、ならびにＴＧＦ−βが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のステロイドと共に併合投与される。好適なステロイドには、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロナイド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン酢酸塩、フルプレドニデン酢酸塩、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、フルチカゾンプロピオン酸塩、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸塩、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボン酸塩、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロ酸塩、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン  ２５−ジエチルアミノ酢酸塩、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロン  アセトニド、トリアムシノロン  ベネトナイド（ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロン  ヘキサセトニド、ならびにこれらの塩および／または誘導体（例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロン；例えば、デキサメタゾン）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０６２３】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、デキサメタゾンと共に併合投与される  ある特定の実施形態において、併合療法は、例えば、以下のようなＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）水準で提供される投薬レジメンを含む。
【０６２４】
１．  ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）を３週間にわたり毎週２日間連続で（１、２、８、９、１５、および１６日）２〜１０分かけて静脈内に投与し、その後１２日の休薬期間（１７〜２８日）が続く。それぞれの２８日間は、１つの治療周期（表Ａ）と見なされる。
【０６２５】
周期１において、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）を２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。周期１において許容された場合、用量は周期２の初めに２７ｍｇ／ｍ２に増加され、続く周期において２７ｍｇ／ｍ２で継続されるべきである。治療は、疾患の悪化まで、または容認できない毒性が生じるまで、継続され得る。
【０６２６】
用量は、ベースラインで患者の実際の体表面積を使用して計算される。２．２ｍ２を超える体表面積を有する患者は、２．２ｍ２の体表面積に基づいた用量を受容すべきである。用量調節は、２０％以下の重量変更に対して行われる必要はない。
2015524394.tif 000097
ａ  前の周期の投薬量が許容される場合。
【０６２７】
２．  ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）治療による腎臓毒性の危険性および腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の危険性を減少させるために、患者に水分を補給する。治療を通して十分な液量状態を維持し、血液化学を注意して監視する。周期１における各用量の前に、２５０ｍＬ〜５００ｍＬの静脈内標準生理食塩水または他の適切な静脈内輸液を与える。ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）投与に続き、必要に応じて、さらに２５０ｍＬ〜５００ｍＬの静脈内輸液を与える。後続の周期において、必要に応じて静脈内の水分補給を継続する。体液過剰に関しても、この期間の間患者を監視する。
【０６２８】
３．  注入反応の発生および重症度を減少させるために、周期１の間、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）のすべての用量の前に、および２７ｍｇ／ｍ２への用量増加の第１の周期の間、すべてのＫＹＰＲＯＬＩＳ（カルフィルゾミブ）用量の前に、経口で、または静脈内にデキサメタゾン４ｍｇを前投与する。後続の周期の間にこれらの症状が発生するか、または再発現する場合、デキサメタゾンの前投与（４ｍｇ、経口または静脈内）を元に戻す。
【０６２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上の免疫治療剤と共に併合投与される。好適な免疫治療剤には、ＭＤＲモジュレーター（ベラパミル、バルスポルダル（ｖａｌｓｐｏｒｄａｒ）、ビリコダル（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、タリクイダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、ラニクイダル（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ））、シクロスポリン、サリドマイド、ＣＣ−４０４７（Ａｃｔｉｍｉｄ）、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、およびモノクローナル抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、そのまま（ｎａｋｅｄ）であるか、またはリツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、およびトラスツズマブ等の複合型のいずれかであり得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）と共に併合投与される。
【０６３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、およびエトポシド）と共に併合投与される。
【０６３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のｍ−ＴＯＲ阻害剤（例えば、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３、およびＲＡＤ−００１）と共に併合投与される。
【０６３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、イマチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、およびニロチニブ；例えば、ソラフェニブ）と共に併合投与される。
【０６３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のＣＤＫ阻害剤（例えば、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）と共に併合投与される。
【０６３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）と共に併合投与される。
【０６３５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のＰＩ１３δ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１  ＰＩ３Ｋ）と共に併合投与される。
【０６３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のＤｕａｌ阻害剤：ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）と共に併合投与される。
【０６３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上の多種キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２）と共に併合投与される。
【０６３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、１つ以上のＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）と共に併合投与される。
【０６３９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、
（ｉ）以下のうちの１つ以上：
・１つ以上の第２化学療法剤（例えば、１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡ、ＡＣＹ−１２１５、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ；１つ以上のナイトロジェンマスタード、例えば、メルファラン；１つ以上のＤＮＡ結合／細胞毒性剤、例えば、Ｚｙｌａｐｓｉｓ；１つ以上のタキサン、例えば、ドセタキセル；１つ以上の抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン；例えば、ドキソルビシン）、
・１つ以上の他のプロテアソーム阻害剤（複数可）（例えば、式ｅ（１）−（５）の別の化合物）、
・１つ以上のサイトカイン、
・１つ以上の免疫治療剤（例えば、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、
・１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤、
・１つ以上のｍ−ＴＯＲ阻害剤、
・タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、
・１つ以上のＣＤＫ阻害剤（例えば、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、
・１つ以上のＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ  ５２０）、
・１つ以上のＰＩ１３δ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１  ＰＩ３Ｋ）、
・１つ以上のＤｕａｌ阻害剤：ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、
・１つ以上の多種キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２）、
・１つ以上のＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）、
ならびに
（ｉｉ）１つ以上のステロイド（例えば、デキサメタゾン）と共に併合投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドプロテアソーム阻害剤のプロドラッグは、
（ｉ）以下のうちの１つ：
・１つ以上の第２化学療法剤（例えば、１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡ、ＡＣＹ−１２１５、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ；１つ以上のナイトロジェンマスタード、例えば、メルファラン；１つ以上のＤＮＡ結合／細胞毒性剤、例えば、Ｚｙｌａｐｓｉｓ；１つ以上のタキサン、例えば、ドセタキセル；１つ以上の抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン；例えば、ドキソルビシン）、
・１つ以上の他のプロテアソーム阻害剤（複数可）（例えば、式ｅ（１）−（５）の別の化合物）、
・１つ以上のサイトカイン、
・１つ以上の免疫治療剤（例えば、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、
・１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤、
・１つ以上のｍ−ＴＯＲ阻害剤、
・タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、
・１つ以上のＣＤＫ阻害剤（例えば、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、
・１つ以上のＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ  ５２０）、
・１つ以上のＰＩ１３δ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１  ＰＩ３Ｋ）、
・１つ以上のＤｕａｌ阻害剤：ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、
・１つ以上の多種キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２）、
・１つ以上のＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、ＴＧＲ−１２０２）、
ならびに
（ｉｉ）デキサメタゾンと共に併合投与される。
実施例
実施例１−例示的な化合物
【０６４０】
例示的な化合物およびそれらのそれぞれのＩＣ５０勾配値が表ＧおよびＨに一覧にされる。
2015524394.tif 000098
2015524394.tif 000099
2015524394.tif 000100
2015524394.tif 000101
2015524394.tif 000102
2015524394.tif 000103
【０６４１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【化４１】
2015524394.tif 000104
【０６４２】
塩化セリウム七水和物（４８８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４２３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｎ−（（Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な転化を示した。次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。さらに精製することなく、白色固体のヨードヒドリン（１．２ｇ、収率９６％）を得るために、有機相を分離し、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２−５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３ＩＮ４Ｏ７Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【化４２】
2015524394.tif 000105
【０６４５】
ジエチルクロロホスフェート（１２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（（Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）に続いて、ＴｉＣｌ４（１ｍｇ、触媒作用）を含むジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で９時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。それを乾燥するまで濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜８０：１）上で残留物を精製し、白色固体の生成物を得た（２００ｍｇ、収率６３％）；Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ７Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【化４３】
2015524394.tif 000106
【０６４７】
臭化水素酸（２当量、０．３１４ｍＬ）を、Ｎ−（（Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）に０℃で添加し、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、白色固体の生成物を得た（０．７２２ｇ、４８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ７Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ  ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド（ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ））プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル６−（アセチルチオ）ヘキサン酸
【化４４】
2015524394.tif 000107
【０６４９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（１５ｍＬ）を３０℃の油浴に保持した。ピリジン（１ｍＬ）中の６−（アセチルチオ）ヘキサン酸無水物（ｃａ  ７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で３０分撹拌した。それを水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５：１）上で残留物を精製し、淡黄色粉末の生成物を得た（１５０ｍｇ、１８％）；Ｃ３３Ｈ４５ＩＮ４Ｏ９Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル５−（アセチルチオ）ペンタノエート
【化４５】
2015524394.tif 000108
【０６５１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（５ｍＬ）を３０℃の油浴に保持した。５−（アセチルチオ）ペンタン酸無水物１（ｃａ  ７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分撹拌した。それを水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５：１）上で精製し、淡黄色粉末の生成物を得た（２４０ｍｇ、収率３７％）；Ｃ３２Ｈ４３ＩＮ４Ｏ９Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：８１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル４−（アセチルチオ）ブタン酸
【化４６】
2015524394.tif 000109
【０６５３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（２ｍＬ）２を３０℃の油浴に保持した。４−（アセチルチオ）ブタン酸無水物（ｃａ  ７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分撹拌した。それを水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５：１）上で精製し、淡黄色粉末の生成物を得た（３００ｍｇ、５０％）；Ｃ３１Ｈ４１ＩＮ４Ｏ９Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：８０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル５−アセトキシペンタノエート
【化４７】
2015524394.tif 000110
【０６５５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（２ｍＬ）を３０℃の油浴に保持した。５−（アセトキシ）ペンタン酸無水物（ｃａ  ７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分撹拌した。それを水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５：１）上で精製し、褐色粉末の生成物を得た（３４０ｍｇ、５５％）；Ｃ３２Ｈ４３ＩＮ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：８０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（アセトキシ）ペンタン酸無水物
【０６５６】
酸無水物調製に対する一般手順：Ｎ２下で、酸溶液（１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）に、ＤＣＣ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＵを除去した。濾液を乾燥するまで濃縮し、粗酸無水物を得た。
【０６５７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル４−アセトキシブタン酸
【化４８】
2015524394.tif 000111
【０６５８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（２ｍＬ）を３０℃の油浴に保持した。４−（アセトキシ）ブタン酸無水物（ｃａ  ７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分撹拌した。それを水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５：１）上で精製し、白色粉末の生成物を得た（３００ｍｇ、５０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．３８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４１ＩＮ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル４−アセトキシ−３，３−ジメチルブタン酸
【化４９】
2015524394.tif 000112
【０６６０】
４−アセトキシ−３，３−ジメチルブタン酸無水物をＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１１（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４５ＩＮ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：８１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）カーボネート
【化５０】
2015524394.tif 000113
【０６６２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（７．５ｍＬ）を０℃の氷水浴に保持した。トリホスゲン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（７．５ｍＬ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに１０分間撹拌し、次いで別の一部のＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソル−２−オン（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。３つの同様のバッチを組み合わせ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ上で精製し、白色粉末として白色粉末（７５ｍｇ）の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．４８−５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３７ＩＮ４Ｏ１２Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：８１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
エチル（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）オキサレート
【化５１】
2015524394.tif 000114
【０６６４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（５ｍＬ）を３０℃の油浴に保持した。２−エトキシ−２−グリオキシル酸無水物（ｃａ  １０ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２ｍＬ）を添加し（３  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５，１１，１９９２，ｐ２１１３−２１２９  ４  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７，２０１２，ｐ４８５−４９２）、混合物を３０℃で３０分撹拌した。それを水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）上で精製し、黄色粉末の生成物を得た（１８０ｍｇ、５３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２−５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３７ＩＮ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：７６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
エチル（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）スクシナート
【化５２】
2015524394.tif 000115
【０６６６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（２ｍＬ）を３０℃の油浴に保持した。４−エトキシ−４−オキソブタン酸無水物（ｃａ  ８．５ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で３０分撹拌した。それを水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１）上で精製し、白色粉末の生成物を得た（２００ｍｇ、５５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．３９−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４１ＩＮ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル２−メトキシ酢酸塩
【化５３】
2015524394.tif 000116
【０６６８】
２−メトキシ酢酸無水物をＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、６Ｈ），７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３７ＩＮ４Ｏ９Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：７３３．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル２−フェノキシ酢酸塩
【化５４】
2015524394.tif 000117
【０６７０】
Ｎ２下で２−フェノキシ酢酸（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でＤＣＣ（０．９３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した白色固体を濾過して取り除き、濾過物を減圧下で濃縮し、対応する酸無水物を得た。酸無水物を、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（３ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５：１）上で精製し、白色粉末の生成物を得た（２００ｍｇ、５４％）；Ｃ３３Ｈ３９ＩＮ４Ｏ９Ｓに対するＭＳ、
ｍ／ｚ：７９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタン酸，塩酸塩
【化５５】
2015524394.tif 000118
【０６７２】
Ｎ２下でＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＣ（１．４２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した白色固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、対応する酸無水物を得た。酸無水物を、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（５ｍＬ）に添加した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、それぞれ、２Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５：１）上で精製し、白色粉末の所望のＢｏｃ−エステルを得た（１５０ｍｇ、収率３９％）。Ｂｏｃ−エステル（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（２Ｍ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルで粉砕した。結果として生じた沈殿物を濾過により回収し、淡黄色粉末の生成物を得た（１１０ｍｇ、７９％）；Ｃ３０Ｈ４２ＩＮ５Ｏ８Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：７６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル２−アミノ酢酸塩，塩酸塩
【化５６】
2015524394.tif 000119
【０６７４】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸無水物をＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、３Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．０９−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３６ＩＮ５Ｏ８Ｓに対するＭＳ、
ｍ／ｚ：７１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
４−（（５Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−７−ベンジル−５−（ヨードメチル）−１０−（メトキシメチル）−５−メチル−１３−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）−３，６，９，１２−テトラオキソ−２，４，１５−トリオキサ−８，１１−ジアザヘキサデシル）酢酸フェニル
【化５７】
2015524394.tif 000120
【０６７６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を０℃で氷水浴に保持した。トリホスゲン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（１０．０ｍＬ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の新たな部分を添加した。溶液を１０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の別の部分を添加した。混合物を１０分間撹拌し、４−（ヒドロキシメチル）酢酸フェニル（２．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）［４−（ヒドロキシメチル）酢酸フェニルを２ステップ（酢酸無水物との反応、続いて水素化で４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。］を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製し、灰白色粉末の生成物を得た（１９０ｍｇ、１５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．４７−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．７７−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ３５Ｈ４１ＩＮ４Ｏ１１Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：８５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル２−クロロ酢酸塩
【化５８】
2015524394.tif 000121
【０６７８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に２−クロロ酢酸無水物（０．７８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を５〜１０℃で滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、それぞれ、２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５：１）上で精製し、白色粉末の生成物を得た（２００ｍｇ、５９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＩＮ４Ｏ８Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：７３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イルホルマート
【化５９】
2015524394.tif 000122
【０６８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３３ＩＮ４Ｏ８Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：６８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
Ｎ−（（Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０６８２】
（Ｓ）−ベンジル３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド）プロパノエート
【０６８３】
図３８を参照して、４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン（２７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパンアミド）−３−メトキシプロパノエート塩酸塩（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ８に対するＭＳ、ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
（Ｓ）−ベンジル３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパノエート
【０６８５】
図３８を参照して、オキシ塩化リン（３２３μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ベンジル３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド）プロパノエート（１．４６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、２−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２４８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．０７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍｌ）に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の生成物を得た（３４６ｍｇ、２２％）。
【０６８６】
（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸
【０６８７】
図３８を参照して、（Ｓ）−ベンジル３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパノエート（３４６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、７０ｍｇ）を含むメタノールを水素下（バルーン）で一晩撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させ、次のステップで直接使用するのに適した生成物を得た。
【０６８８】
図３８を参照して、ジソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパン酸（０．２８ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン、塩酸塩（０．１５ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３５ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．１２４ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性重炭酸ナトリウム、および鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の生成物を得た（０．２４ｇ、６０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．１１（ｍ、７Ｈ）、４．９２−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
エチル（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）カーボネート
【化６０】
2015524394.tif 000123
【０６９０】
エタノールを、中間体（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル塩化カルボノ（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）と反応させることによって、上述の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３７ＩＮ４Ｏ９Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：７３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イルフェニルカーボネート
【化６１】
2015524394.tif 000124
【０６９２】
フェノールを、中間体（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル塩化カルボノ（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）と共に使用して、上述の手順に従って調整した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、１０Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１−５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３７ＩＮ４Ｏ９Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：７８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル２−アセトキシ酢酸塩
【化６２】
2015524394.tif 000125
【０６９４】
２−アセトキシ酢酸無水物を、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．１５（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３７ＩＮ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、
ｍ／ｚ：７６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル３−（２−アセトキシフェニル）プロパノエート
【化６３】
2015524394.tif 000126
【０６９６】
３−（２−アセトキシフェニル）プロパン酸無水物を、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ３６Ｈ４３ＩＮ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：８５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ヨード−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル２−（アセトキシメチル）安息香酸塩

【化６４】
2015524394.tif 000127
【０６９８】
２−（アセトキシメチル）安息香酸無水物を、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ３５Ｈ４１ＩＮ４Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：８３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチル（ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔｙｌ）４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート
【化６５】
2015524394.tif 000128
４−（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（０．７１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）を、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．５９ｇ、０．００２８９ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）、およびＤＩＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）に０℃で滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を２Ｎ水性ＨＣｌ、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／２５％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ）で精製し、白色固体の生成物を得た（１．１ｇ、５２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８−８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、７Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：７５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチルメタンスルホネート
【化６６】
2015524394.tif 000129
【０７０１】
塩化メタンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（メタンスルホンイルオキシ）−４−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール（ｔｈｉａｚｏｌ）−５−イル）ホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄｏ）］プロパンアミド］プロパンアミド］−２−メチル−３−
オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル酢酸塩
【化６７】
2015524394.tif 000130
【０７０３】
酢酸無水物を、（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチルメタンスルホネートと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ１１Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチル２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート
【化６８】
2015524394.tif 000131
【０７０５】
２，２，２−塩化トリフルオロエタンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチル３，４−ジフルオロベンゼンスルホネート
【化６９】
2015524394.tif 000132
【０７０７】
３，４−塩化ジフルオロベンゼンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：７２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチル２，２−ジフルオロエタンスルホネート
【化７０】
2015524394.tif 000133
【０７０９】
２，２−塩化ジフルオロエタンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ２７Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：６７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチルフェニルメタンスルホネート
【化７１】
2015524394.tif 000134
【０７１１】
塩化フェニルメタンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：７０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチルオクタン−１−スルホネート
【化７２】
2015524394.tif 000135
【０７１３】
塩化オクタンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ３３Ｈ５０Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：７２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホネート
【化７３】
2015524394.tif 000136
【０７１５】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−塩化スルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ１１Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化７４】
2015524394.tif 000137
【０７１７】
ｐ−塩化トルエンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：７０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチルブタン−１−スルホネート
【化７５】
2015524394.tif 000138
【０７１９】
塩化ブタンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−（２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルペンチル２，４−ジフルオロベンゼンスルホネート
【化７６】
2015524394.tif 000139
【０７２１】
２，４−塩化ジフルオロベンゼンスルホニルを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−フェニルペンタン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ１０Ｓ２に対するＭＳ、ｍ／ｚ：７２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化７７】
2015524394.tif 000140
【０７２３】
ｐ−塩化トルエンスルホニルを、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ４７Ｈ６５Ｎ５Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：８９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネート
【化７８】
2015524394.tif 000141
【０７２５】
塩化メタンスルホニルを、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミドと反応させることによって、上述の手順に従って調製した。Ｃ４１Ｈ６１Ｎ５Ｏ１０Ｓに対するＭＳ、ｍ／ｚ：８１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
異種移植片研究は、エポキシキナーゼプロテアーゼ阻害剤のより集中的な投薬が、固形腫瘍および血液腫瘍モデルの療法においてより優れた有効性をもたらすことができることを示した（図３を参照されたい）
実施例２−ＰＥＧ共役体の例
一般的なＰＥＧ化条件

【０７２７】
方法Ａ：
【化７９】
2015524394.tif 000142
【０７２８】
硫酸銅（０．１Ｍ水溶液、１．８当量）を、アルキン（１．５当量）、ＰＥＧ２０Ｋ−Ｎ３（１当量）、およびアスコルビン酸（３．６当量）を含むＤＭＦ（７ｍＬ／ｇ  ＰＥＧ）および水（３．５ｍＬ／ｇ  ＰＥＧに室温で添加した。４時間後、反応混合物はＣｕ（ＩＩ）の特有の緑色に黒ずみ始め、アスコルビン酸の別の部分（１．６当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を、０．１％のギ酸水／アセトニトリル勾配（６０分かけて２５％Ｂから６５％Ｂ）を用いたＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣのために提出した。画分をＬＣ／ＭＳ分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを２５℃の合わせた溶液から大部分を取り除き、結果として生じた濃縮物を凍結し、凍結乾燥させた。
【０７２９】
方法Ｂ：
【化８０】
2015524394.tif 000143
【０７３０】
硫酸銅（０．１Ｍ水溶液、１．８当量）をアルキン（３当量）、４アームＰＥＧ２０Ｋ−Ｎ３（１当量）、およびアスコルビン酸（３．６当量）を含むＤＭＦ（７ｍＬ／ｇ  ＰＥＧ）ならびに水（３．５ｍＬ／ｇ  ＰＥＧに室温で添加した。４時間後、反応混合物はＣｕ（ＩＩ）の特有の緑色に黒ずみ始め、アスコルビン酸の別の部分（１．６当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を、０．１％のギ酸水／アセトニトリル勾配（６０分かけて２５％Ｂから６５％Ｂ）を用いたＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣのために提出した。画分をＬＣ／ＭＳ分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを２５℃の合わせた溶液から大部分を取り除き、結果として生じた濃縮物を凍結し、凍結乾燥させた。
【０７３１】
方法Ｃ：
【化８１】
2015524394.tif 000144
【０７３２】
硫酸銅（０．１Ｍ  水溶液、１．８当量）を、アルキン（６当量）、ＰＥＧ２０Ｋ−（Ｎ３）４  （１当量、Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）またはＰＥＧ４０ｋ−（Ｎ３）４（１当量、ＪｅｎＫｅｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、およびアスコルビン酸（３．６当量）を含むＤＭＦ（７ｍＬ／ｇ  ＰＥＧ）および水（３．５ｍＬ／ｇ  ＰＥＧに室温で添加した。均質の淡黄色溶液を２０分以内に得た。４時間後、反応混合物はＣｕ（ＩＩ）の特有の緑色に黒ずみ始め、アスコルビン酸の別の部分（１．６当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を、０．１％のギ酸水／アセトニトリル勾配（６０分かけて２５％Ｂから６５％Ｂ）を用いたＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣのために提出した。画分をＬＣ／ＭＳ分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを２５℃の合わせた溶液から大部分を取り除き（分解は観察されなかった）、結果として生じた濃縮物を４８時間かけて凍結し、凍結乾燥させ、ふわふわした白色固体の生成物を得た。
【０７３３】
方法Ｄ：
【化８２】
2015524394.tif 000145
【０７３４】
プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、７．５当量、５０％ＥＡ溶液）を、酸（５当量）およびＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−ＮＨ２（１当量）を含むピリジン（１２当量）および酢酸エチル（ピリジンの２倍の体積）の混合物に−１０℃で添加し、次いで、０℃で一晩撹拌した。反応物を真空化で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製した。
【０７３５】
方法Ｅ：
【化８３】
2015524394.tif 000146
【０７３６】
プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２．５当量、５０％ＥＡ溶液）を、酸（１．５当量）およびＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−ＮＨ２（１当量）を含むピリジン（１２当量）および酢酸エチル（ピリジンの２倍の体積）の混合物に−１０℃で添加し、次いで、０℃で一晩撹拌した。反応物を真空化で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製した。
標準ＰＥＧ化条件
【０７３７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−５−（（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネートの調製
【化８４】
2015524394.tif 000147
【０７３８】
ドラム型バイアル瓶中のアルキン（０．０８０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４アームＰＥＧ２０ｋＮ３（６当量、０．２８４ｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）、およびアスコルビン酸（０．００９ｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ）の固体混合物に、２．０ｍＬのＤＭＦおよび１．０ｍＬの水の混合物を添加した。結果として生じた撹拌された淡黄色スラリーに２４６μＬの０．１Ｍ  ＣｕＳＯ４（水性）を添加し、蓋をしたバイアル瓶中で反応混合物を周囲温度で撹拌した。均質の淡黄色溶液を２０分以内に得た。ＬＣ／ＭＳの１時間後のアリコートの分析は、アルキンの継続した存在を示した（過度の存在）。４時間後、反応混合物はＣｕ（ＩＩ）の特有の緑色に黒ずみ始め、０．００４ｇ負荷のアスコルビン酸を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応溶液のＬＣ／ＭＳ分析は、わずかな変化を示した。粗溶液を、０．１％のギ酸水／アセトニトリル勾配（６０分かけて２５％Ｂから６５％Ｂ）を用いたＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣのために提出した。画分をＬＣ／ＭＳ分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを２５℃の合わせた溶液から大部分を取り除き（分解は観察されなかった）、結果として生じた濃縮物を４８時間かけて凍結し、凍結乾燥させ、ふわふわした白色固体を得た（ＰＥＧアジドに基づいて、０．２２１ｇ、６６％）。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−５−（プロップ−２−イン（ｙｎ）−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（５）の調製
模式図１８
【化８５】
2015524394.tif 000148
３−（クロロスルホニル）−４−塩化フルオロベンゾイル（２）
【０７３９】
３−（クロロスルホニル）−４−フルオロ安息香酸（１、２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ）、およびＤＭＦ（１滴）を９０℃で１時間加熱し、次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させた。この物質を次のステップで直接使用した。
２−フルオロ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼン−１−塩化スルホニル（３）
【０７４０】
プロパギルアミン（０．６７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）を、３−（クロロスルホニル）−４−塩化フルオロベンゾイル（２）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌおよび鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製し、油の生成物を得た（２．５２ｇ、８７％）。

（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプチル２−フルオロ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（４）
【０７４１】
２−フルオロ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼン−１−塩化スルホニル（３、２．５２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）カルバメート（２．６５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌおよび鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製し、油の生成物を得た（３．６２ｇ、７５％）。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（５）
【化８６】
2015524394.tif 000149
【０７４２】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプチル２−フルオロ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（４、３．６２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサンで１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。ＨＢＴＵ（３．９１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷やした。ＤＩＥＡ（３．５９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、泡状の生成物を得た（２．１４ｇ、３２％）。
上記の（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−５−（（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネートの調製と同様に、以下の類似体を調製した。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−５−（（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化８７】
2015524394.tif 000150
【０７４３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２２）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−５−（（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート

【化８８】
2015524394.tif 000151
【０７４４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（（１−ＰＥＧ１Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化８９】
2015524394.tif 000152
【０７４５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ１ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２６）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。


（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化９０】
2015524394.tif 000153
【０７４６】
４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化９１】
2015524394.tif 000154

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、４Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．０３（ｍ、１１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４７（ｍ、５Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．５４（ｍ、５７０Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、１２Ｈ）、３．２４（ｓ、４Ｈ）、３．０２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．８５−０．７９（ｍ、１２Ｈ）
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（（１−ＰＥＧ１０Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化９２】
2015524394.tif 000155
【０７４７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ１０ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（（１−ＰＥＧ５Ｋ／２−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート


【化９３】
2015524394.tif 000156
【０７４８】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−（Ｎ３）２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−３２７）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｂに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化９４】
2015524394.tif 000157
【０７４９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化９５】
2015524394.tif 000158
【０７５０】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（（（１−ＰＥＧ５Ｋ／２−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート


【化９６】
2015524394.tif 000159
【０７５１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−（Ｎ３）２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−３２７）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｂに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（（（１−ＰＥＧ１０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化９７】
2015524394.tif 000160
【０７５２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ１０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９２）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−フルオロ−３−（（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化９８】
2015524394.tif 000161
【０７５３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−フルオロ−３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−フルオロ−３−（（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化９９】
2015524394.tif 000162
【０７５４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−フルオロ−３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−フルオロ−３−（（（１−ＰＥＧ５Ｋ／２−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化１００】
2015524394.tif 000163
【０７５５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−フルオロ−３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−（Ｎ３）２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−３２７）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｂに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−フルオロ−３−（（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化１０１】
2015524394.tif 000164
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−フルオロ−３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−７．８２（ｍ、７Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．０３（ｍ、１０Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４７（ｍ、５Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．２４（ｍ、６１８Ｈ）、３．０２−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．２２（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．８５−０．７９（ｍ、１２Ｈ）。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（３−（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ウレイド）ベンゼンスルホネート

【化１０２】
2015524394.tif 000165
【０７５６】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（３−（プロップ−２−イン−１−イル）ウレイド）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（３−（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ウレイド）ベンゼンスルホネート
【化１０３】
2015524394.tif 000166

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（３−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ウレイド）ベンゼンスルホネート
【化１０４】
2015524394.tif 000167
【０７５７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（３−（プロップ−２−イン−１−イル）ウレイド）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−メトキシ−５−（（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート

【化１０５】
2015524394.tif 000168
【０７５８】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−メトキシ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−メトキシ−５−（（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化１０６】
2015524394.tif 000169
【０７５９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−メトキシ−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３／４アーム、８．９％小分子。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−メチル−５−（（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化１０７】
2015524394.tif 000170
【０７６０】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−メチル−５−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

【０７６１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−（（エトキシカルボニル）オキシ）−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネート

【化１０８】
2015524394.tif 000171
【０７６２】
エタノールおよび（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートから上述の方法を使用して調製した。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（３−（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ウレイド）ベンゼンスルホネート
【化１０９】
2015524394.tif 000172
【０７６３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（３−（プロップ−２−イン−１−イル）ウレイド）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。
【０７６４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（１３）の調製
（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（１０）
【０７６５】
図３９を参照して、フェノール（１４．６ｇ、０．１５５ｍｏｌ）、臭化プロパルギル（１９ｍＬ、０．１７１ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３２．１ｇ、０．２３２ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）を８５℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製し、油の生成物を得た（１７．２ｇ、８４％）。
４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン−１−塩化スルホニル（１１）
【０７６６】
図３９を参照して、クロロスルホン酸（１９．９ｍＬ、０．２９９ｍｏｌ）を（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（１７．２ｇ、０．１３０ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）に０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製し、油の生成物を得た（１７．９ｇ、６０％）。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプチル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネート（１２）
【０７６７】
図３９を参照して、４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン−１−塩化スルホニル（２．３９ｇ、０．０１０４ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）カルバメート（３．００ｇ、０．０１０４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ）、およびＤＩＥＡ（２．１７ｍＬ、０．０１２５ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）に０℃で添加し、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製し、泡状の生成物を得た（４．１３ｇ、８２％）。
【０７６８】
図３９を参照して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプチル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネート（４．１３ｇ、０．００８５４ｍｏｌ）および４Ｎ塩化水素を含むジオキサン（５０ｍＬ）を室温で１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（４．８４ｇ、０．００８５４ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．８６ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．７３ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を残留物に添加し、溶解するまで撹拌した。反応物を０℃に冷やし、ＤＩＥＡ（４．４６ｍＬ、０．０２５６ｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、泡状の生成物１３を得た（６．４ｇ、８０％）。
【０７６９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメトキシ−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネート
【化１１０】
2015524394.tif 000173
【０７７０】
４−（プロパギルオキシ）−２，６−ジメトキシベンゼン−１−塩化スルホニルおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド以外は、化合物１３と同様の方法で調製した。
【０７７１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，４−ジメトキシ−６−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネート

【化１１１】
2015524394.tif 000174
【０７７２】
２，４−ジメトキシ−６−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン−１−塩化スルホニルおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド以外は、化合物１３と同様の方法で調製した。
【０７７３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネート
【化１１２】
2015524394.tif 000175
【０７７４】
４−（プロパギルオキシ）−２，６−ジメチルベンゼン−１−塩化スルホニルおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド以外は、化合物１３と同様の方法で調製した。
【０７７５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／２−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１１３】
2015524394.tif 000176
【０７７６】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−３２９）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｂに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（（１−ＰＥＧ４０Ｋ／８−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１１４】
2015524394.tif 000177
【０７７７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ４０ｋ−（Ｎ３）８（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−８８４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：４．７／８アーム、７．１％小分子。
【０７７８】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１１５】
2015524394.tif 000178
【０７７９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２２）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。
【０７８０】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸

【０７８１】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメトキシフェノキシ）酢酸
【化１１６】
2015524394.tif 000179
【０７８２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２，６−ジメチル−４−（２−（ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム）−アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１１７】
2015524394.tif 000180
【０７８３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．０３（ｍ、８Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．１２−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．５３（ｍ、３Ｈ）、４．３８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、）、３．７１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．３５（ｍ、４３７Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、６Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、０．８５−０．７９（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：４／４アーム、１１．９％小分子。
【０７８４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（２−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アームアミノ−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート

【化１１８】
2015524394.tif 000181
【０７８５】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸およびＰＥＧ２０ｋ−（ＮＨ２）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４３５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｅに従って反応させた。
エチル２−（３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（１）
【０７８６】
図３７を参照して、３，５−ジメチルフェノール（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ溶液（１５０ｍＬ）に、エチル２−ブロモ酢酸塩（１４．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、結果として生じた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油の生成物（１９ｇ）を得、これはさらに精製することなく、次のステップで使用された；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
２−（３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（２）
【０７８７】
図３７を参照して、エチル２−（３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（１９ｇ、前のステップから得た）を含むメタノール溶液（１５０ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１〜２に調節した。結果として生じた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：１５、４０ｍＬ）で洗浄し、生成物を得た（２ステップにわたって、１４ｇ、９５％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）。

２−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（３）
【０７８８】
図３７を参照して、２−（３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（１３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（１３０ｍＬ）に、ＣｌＳＯ３Ｈ（１９．２ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物を５分間撹拌した。２つの層を分離し、有機層を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体の生成物を得た（６ｇ、収率３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．７９（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）。

２−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）塩化アセチル（４）
【０７８９】
図３７を参照して、２−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物からの試料に対するプロトンＮＭＲ分析は、完了した転化を示した。減圧下で混合物を濃縮し、白色固体の生成物を得た（６．４ｇ、定量）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．７１（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）。

ベンジル２−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（５）
【０７９０】
図３７を参照して、２−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）塩化アセチル（６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）にＢｎＯＨ（２．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．４４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を５時間−７８℃で撹拌し、次いで、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）に注いだ。結果として生じた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６０：１）で精製し、白色粉末の生成物を得た（１．２ｇ、収率１６％）。２−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）塩化アセチル（２．０ｇ）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）２．７２（ｓ、６Ｈ）。

ベンジル２−（４−（（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプチル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（６）
【０７９１】
図３７を参照して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）カルバメート（０．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を、ベンジル２−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した（ＴＬＣ分析は、いくつかの出発物質が残ったことを示した）。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物をＨＣｌ溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、白色粉末の生成物を得た（５４０ｍｇ、３４．８％）。ＬＣ−ＭＳ分析で構造を確認した。

ベンジル２−（４−（（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプチル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（７）
【０７９２】
図３７を参照して、ベンジル２−（４−（（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプチル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（５４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、生成物を得、これは、さらに精製することなく、次のステップで直接使用された。ＬＣ−ＭＳ分析で構造を確認した。
ベンジル２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（８）
【０７９３】
図３７を参照して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））−３−フェニルプロパン酸（０．５９ｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ＤＭＴＭＭ（０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびベンジル２−（４−（（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプチル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（５４０ｍｇの化合物６から得た）を添加した。混合物をメチルモルホリンでｐＨ＝８に調節した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた混合物をＨＣｌ溶液（１Ｎ、４０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、生成物を得た（７７０ｍｇ、収率８２．８％）。ＬＣ−ＭＳ分析で構造を確認した。
【０７９４】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（９）
【０７９５】
図３７を参照して、ベンジル２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸塩（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で３時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、化合物を得た（１００ｍｇ、定量）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１２−８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．９９−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．０２（ｍ、１０Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６１−４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．９４−１．５５（ｍ、４Ｈ）、０．９２−０．７４（ｍ、１２Ｈ）。
【０７９６】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２，６−ジメトキシ−４−（２−（ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム）−アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１１９】
2015524394.tif 000182
【０７９７】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメトキシフェノキシ）酢酸およびＰＥＧ２０ｋ−（ＮＨ２）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４３５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｅに従って反応させた。
【０７９８】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２，６−ジメチル−４−（２−（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ−アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１２０】
2015524394.tif 000183
【０７９９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２，６−ジメトキシ−４−（２−（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ−アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１２１】
2015524394.tif 000184
【０８００】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメトキシフェノキシ）酢酸およびＰＥＧ２０ｋ−ＮＨ２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＪＫ−２６５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｄに従って反応させた。

【０８０１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２，６−ジメチル−４−（２−（（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ／分枝鎖２−アーム）−アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１２２】
2015524394.tif 000185
【０８０２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（２−ＰＥＧ４０Ｋアミノ−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１２３】
2015524394.tif 000186
【０８０３】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸およびＰＥＧ４０ｋ−ＮＨ２（４−Ａｒｍ  Ｂｒａｎｃｈｅｄ，ＮＯＦ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｓｕｎｂｒｉｇｈｔ  ＧＬ４−４００ＰＡ）を、エチニルフェノキシ）酢酸塩条件である、方法Ａに従って反応させた。

【０８０４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２，６−ジメチル−４−（２−（（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ／分枝鎖４−アーム）−アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート（ＰＥＧ構成式２Ｇ）

【化１２４】
2015524394.tif 000187
【０８０５】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸およびＰＥＧ２０ｋ−ＮＨ２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＪＫ−２６５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｄに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２，６−ジメチル−４−（２−（（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ／分枝鎖４−アーム）−アミノ）−２−オキソエトキシ）ベンゼンスルホネート（ＰＥＧ構成式２Ｈ）
【化１２５】
2015524394.tif 000188
【０８０６】
２−（４−（（（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル）オキシ）スルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸およびＰＥＧ２０ｋ−ＮＨ２（４−Ａｒｍ  Ｂｒａｎｃｈｅｄ，ＮＯＦ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｓｕｎｂｒｉｇｈｔ  ＸＹ４−２００ＰＡ）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｄに従って反応させた。
脂肪族スルホネート
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホネートの調製
【化１２６】
2015524394.tif 000189

標準ＰＥＧ化条件を使用して最終化合物を調製した。
【０８０７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネート
模式図１９

【化１２７】
2015524394.tif 000190
３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−塩化スルホニル（６）
【０８０８】
図１６を参照して、ナトリウム３−（プロパギルオキシ）プロピルスルホネート（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２５ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ、１３．８当量）のスラリーをＮ２下で３時間１００℃に加熱した。混合物を濃厚な油に濃縮し、５０ｍＬベンゼンで希釈し、ロウ質の固体を得るために回転蒸発によって再度濃縮した。この物質を５０ｍＬジクロロメタン中でスラリーにし、濾過した。固体を処分し、母液を回転蒸発機上で濃縮し、橙色油の生成物を得た（４．７ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１７（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）。
ナトリウム３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネート（７）
【０８０９】
図１６を参照して、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．６０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却された（５℃）スラリーを含む乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に、プロパギルアルコール（２．４ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。１，３−プロパンスルトン（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、結果として生じた溶液を冷却されたプロパギレート（ｐｒｏｐａｒｇｙｌａｔｅ）ナトリウム溶液に５分間かけて滴下した。氷浴中で１０分間の撹拌後、フラスコを油浴に移動し、６０℃で３時間加熱した。次いで、ＤＭＦのほとんどを回転蒸発によって除去し、残りの油を２００ｍＬのジエチルエーテルで粉砕し、真空濾過によって回収された白色固体を得た。生成物を真空化で乾燥し、白色粉末の生成物を得た（７．４ｇ、９０％）。

【０８１０】
図１６を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（１．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ピリジン溶液（１５ｍＬ）に、３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−塩化スルホニル（０．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を含むＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）を１５分かけて滴下した。結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌し、回転蒸発によって濃縮し、約１００ｍＬのジクロロメタンと５０ｍｌの水とに分割した。水相を処分し、有機相を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフ（４０ｇ  シリカカラム、０−１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ、６０分間）で精製し、灰白色固体の生成物８を得た（１．２ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８９８．６．

以下の類似体を同様に調製した：

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホネート

【化１２８】
2015524394.tif 000191
【０８１１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（１−ＰＥＧ１０Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホネート
【化１２９】
2015524394.tif 000192
【０８１２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネートおよびＰＥＧ１０ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（１−ＰＥＧ５Ｋ／２−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホネート
【化１３０】
2015524394.tif 000193
【０８１３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−（Ｎ３）２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−３２７）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｂに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（１−ＰＥＧ１０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホネート
【化１３１】
2015524394.tif 000194
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネートおよびＰＥＧ１０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９２）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８−８．０１（ｍ，４Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．０３（ｍ、１０Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ、６Ｈ）、４．３５−４．２１（ｍ、４Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，６Ｈ）、３．８１−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．３６（ｍ、３３６Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、１０Ｈ）、３．０５−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．２７（ｍ、１０Ｈ）、１．９３−１．１９（ｍ、１３Ｈ）、０．８７−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホネート
【化１３２】
2015524394.tif 000195
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−スルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８−８．０１（ｍ，４Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１４（ｍ、１０Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ、６Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６５−３．３０（ｍ、５４８Ｈ）、３．０５−２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．１９（ｍ、１３Ｈ）、０．８７−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。

【０８１４】
６−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセタミド］−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）］ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］−３−フェニルプロパンアミド］−３−オキソヘプチル］オキシ｝スルホニル）ヘキサン酸（１８）

６−（アセチルチオ）ヘキサン酸（１４）
【０８１５】
図４０を参照して、６−ブロモヘキサン酸（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＳＫ（３．５１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．５４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を含む水（１５ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。その混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、結果として生じた混合物を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（４．６ｇ、収率９４％）を得た。
ベンジル６−（アセチルチオ）ヘキサン酸（１５）
【０８１６】
図４０を参照して、６−（アセチルチオ）ヘキサン酸（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ溶液（８０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２．６８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油の表題の化合物を得た（２．２ｇ、収率５０％）。
ベンジル６−（クロロスルホニル）ヘキサン酸（１６）
【０８１７】
図４０を参照して、ベンジル６−（アセチルチオ）ヘキサン酸（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮＣＳ（３．０５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて部分に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液（３×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油の表題の化合物を得た（１．４５ｇ、収率８３％）。
ベンジル６−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセタミド］−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）］ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］−３−フェニルプロパンアミド］−３−オキソヘプチル］オキシ｝スルホニル）ヘキサン酸（１７）
【０８１８】
図４０を参照して、ベンジル６−（クロロスルホニル）ヘキサン酸（０．７４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（１．５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）、およびピリジン（５ｍＬ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、白色固体の生成物１７を得た（０．９３ｇ、５０％）。
【０８１９】
図４０を参照して、化合物（０．０．４９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で５時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）上で精製し、化合物１８を得た（０．２５ｇ、収率５６％）。
【０８２０】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２６−アザドトリアコンタン−３２−スルホネート
【化１３３】
2015524394.tif 000196
【０８２１】
６−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセタミド］−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）］ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］−３−フェニルプロパンアミド］−３−オキソヘプチル］オキシ｝スルホニル）ヘキサン酸および２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサペンタコサン−２５−アミン（Ｑｕａｎｔａ  Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｄに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−６−（（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ／４アーム）アミノ）−６−オキソヘキサン−１−スルホネート
【化１３４】
2015524394.tif 000197
【０８２２】
６−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセタミド］−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）］ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］−３−フェニルプロパンアミド］−３−オキソヘプチル］オキシ｝スルホニル）ヘキサン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（ＮＨ２）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４３５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｅに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２−メチル−４−（２−（（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ／４アーム）アミノ）−２−オキソエトキシ）ブタン−２−スルホネート
【化１３５】
2015524394.tif 000198
【０８２３】
２−［３−（｛［（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセタミド］−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）］ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］−３−フェニルプロパンアミド］−３オキソヘプチル］オキシ｝スルホニル）−３−メチルブトキシ］酢酸およびＰＥＧ２０ｋ−（ＮＨ２）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４３５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｅに従って反応させた。
【０８２４】
２−［３−（｛［（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセタミド］−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）］ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］−３−フェニルプロパンアミド］−３オキソヘプチル］オキシ｝スルホニル）−３−メチルブトキシ］酢酸
【化１３６】
2015524394.tif 000199
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−６−（（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ）アミノ）−６−オキソヘキサン−１−スルホネート
【化１３７】
2015524394.tif 000200
【０８２５】
６−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセタミド］−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）］ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］−３−フェニルプロパンアミド］−３−オキソヘプチル］オキシ｝スルホニル）ヘキサン酸およびＰＥＧ２０ｋ−ＮＨ２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＪＫ−２６５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｄに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル−２−メチル−４−（２−（（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ）アミノ）−２−オキソエトキシ）ブタン−２−スルホネート
【化１３８】
2015524394.tif 000201
【０８２６】
２−［３−（｛［（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）アセタミド］−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）］ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］−３−フェニルプロパンアミド］−３オキソヘプチル］オキシ｝スルホニル）−３−メチルブトキシ］酢酸およびＰＥＧ２０ｋ−ＮＨ２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＪＫ−２６５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｄに従って反応させた。
フェノキシスルホネート
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１３９】
2015524394.tif 000202
標準ＰＥＧ化条件を使用して最終化合物を調製した。
【０８２７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネート（５）の調製
【０８２８】
これらの化合物の一般的な合成を、図１７を参照して示す。
以下の類似体を同様に調製した。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４０】
2015524394.tif 000203
【０８２９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−４−（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４１】
2015524394.tif 000204
【０８３０】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−４−（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４２】
2015524394.tif 000205
【０８３１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２−フルオロ−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，３−ジフルオロ−４−（（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４３】
2015524394.tif 000206
【０８３２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，３−ジフルオロ−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，３−ジフルオロ−４−（（１−ＰＥＧ５Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４４】
2015524394.tif 000207
【０８３３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，３−ジフルオロ−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ５ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２４）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメトキシ−４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４５】
2015524394.tif 000208
【０８３４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメトキシ−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０２（ｍ、８Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．０８−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．８２（ｍ、７Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．２９（ｍ、６１０Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．８６−０．７９（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３／４アーム、８．９％小分子。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，４−ジメトキシ−６−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４６】
2015524394.tif 000209
【０８３５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，４−ジメトキシ−６−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０１（ｍ、８Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．０８−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ、３Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．３０（ｍ、５０８Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、０．８５−０．７９（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．７／４アーム、１１％小分子。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４７】
2015524394.tif 000210
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（（１−ＰＥＧ４０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４８】
2015524394.tif 000211
【０８３６】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ４０ｋ−（Ｎ３）４（ＪｅｎＫｅｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：４／４アーム、６．１％小分子．
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１４９】
2015524394.tif 000212
【０８３７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．０４（ｍ、７Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．０５−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．５３（ｍ、３Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．３４（ｍ、４２８Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．８５−０．７９（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．８／４アーム、１１．４％小分子。
【０８３８】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋヘキサグリセリン／８−−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１５０】
2015524394.tif 000213
【０８３９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）８（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−８８２）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：４．４／８アーム、１１．３％小分子。
【０８４０】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（（１−ＰＥＧ４０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化１５１】
2015524394.tif 000214
【０８４１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ４０ｋ−（Ｎ３）４（ＪｅｎＫｅｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：４／４アーム、６．２％小分子。

ホスフェート
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメチル（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルホスフェート
【化１５２】
2015524394.tif 000215
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメチルプロップ−２−イン−１−イルホスフェートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメチルプロップ−２−イン−１−イルホスフェート
【化１５３】
2015524394.tif 000216
【０８４２】
プロパギルアルコール（０．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍｌ）とＤＣＭとの溶液（５ｍＬ）に０℃でメチルジクロロホスフェート（０．８９ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃の反応温度を維持した。混合物を１０分間撹拌し、ＣＦＺ−ジオール（３．２９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を含むピリジン溶液（１５．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。反応物をメタノール（３ｍＬ）で急冷し、次いで、酢酸エチルで希釈した。結果として生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をシリカゲル上のフレッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝７４：２５：１〜６５：２５：１０）で精製し、白色固体の所望の化合物（主要点（ｍａｊｏｒ  ｓｐｏｔ）、１．２ｇ、収率３１％）を産出した。
【０８４３】
Ｃ４４Ｈ６４Ｎ５Ｏ１１Ｐに対するＥＳＩ−ＭＳは、８７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。

アシルヒドラゾン
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ，Ｚ）−４−メチル−１−（２−（３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノイル）ヒドラゾノ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）ペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド
【化１５４】
2015524394.tif 000217


４級塩
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（（（４−（１−ＰＥＧ１Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ベンゾイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネートの調製
【化１５５】
2015524394.tif 000218
【０８４４】
標準ＰＥＧ化条件を使用して最終化合物を調製した。４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（（（４−エチニルベンゾイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネートおよびＰＥＧ１ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２６）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（（（４−エチニルベンゾイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート



【０８４５】
図４１を参照して、化合物Ａ（３．００ｇ、０．００４１７ｍｏｌ）およびヨードメチルエステル（２．３８ｇ、０．００８３３ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３０ｍＬ）を５０℃で一晩加熱した。次いで、銀メタンスルホネート（１．６９ｇ、０．００８３３ｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、５０℃で２時間加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅフレッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、２５％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ）で精製し、泡状の生成物を得た（３．２５ｇ、８０％）。
以下の類似体を同様に調製した。

４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（（（４−（１−ＰＥＧ２Ｋ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ベンゾイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート
【化１５６】
2015524394.tif 000219
【０８４６】
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（（（４−エチニルベンゾイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネートおよびＰＥＧ２ｋ−Ｎ３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−２０２５）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ａに従って反応させた。

４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（（（４−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ベンゾイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート

【化１５７】
2015524394.tif 000220
【０８４７】
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（（（４−エチニルベンゾイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．１／４アーム、９．２％小分子。

４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（３，５−ジメチル−４−（３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート
【化１５８】
2015524394.tif 000221
【０８４８】
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（３，５−ジメチル−４−（ペント−４−イノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０８４９】
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（３，５−ジメチル−４−（ペント−４−イノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート
【化１５９】
2015524394.tif 000222
【０８５０】
４−（ブロモメチル）−２，６−ジメチルフェニルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）および（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミドから化合物２８に関して記載された手順に従って調製した。

４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（４−（３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート
【化１６０】
2015524394.tif 000223
【０８５１】
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（４−（ペント−４−イノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０８５２】
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（４−（ペント−４−イノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート（２８）
【０８５３】
４−（ヒドロキシメチル）フェニルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）（２５）
【０８５４】
図４２を参照して、ペント−４−イン酸（１．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェノール（１．４０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（３．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。混合物を希釈するために酢酸エチルを添加し、白色固体を濾過して取り除いた。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１）で精製し、化合物１を産出した（０．９１ｇ、収率４０％ｙｉｅｌｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、２Ｈ）。
４−（ブロモメチル）フェニルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）（２６）
【０８５５】
図４２を参照して、ＰＰｈ３（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｂｒ２（０．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１０分間保持し、化合物１（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した（ＴＬＣおよびＵＰＬＣ分析によって監視した）。混合物を、それぞれ、希釈されたＨＣｌ溶液（２０ｍＬｘ２）、飽和水性ＮａＨＳＯ３（２０ｍＬ）、および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフレッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３０：１）で精製し、表題の化合物２を産出した（０．２ｇ、収率４０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０６（ｍ、１Ｈ）。
【０８５６】
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（４−（ペント−４−イノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムブロミド（２７）

【０８５７】
図４２を参照して、化合物４−（ブロモメチル）フェニルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、ブロミド塩を産出した（７０ｍｇ、収率２１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．０６（ｍ、１２Ｈ）、５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．０７（ｍ、１１Ｈ）、３．７０−３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．１２−２．５２（ｍ、９Ｈ）、１．９２−１．１２（ｍ、１１Ｈ）、０．８９−０．８２（ｍ、１２Ｈ）。
【０８５８】
図４２を参照して、４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（４−（ペント−４−イノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムブロミド（１３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＭｓＯＡｇ（５８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。白色固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た（１２３ｍｇ、収率９３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．１５（ｍ、１２Ｈ）、７．９２−７．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．４９−６．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１９−４．８９（ｍ、３Ｈ）、４．５３−４．１５（ｍ、８Ｈ）、４．０５−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．５０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．９２−２．６５（ｍ、９Ｈ）、２．３１−１．２３（ｍ、１２Ｈ）、０．８９−０．８２（ｍ、１２Ｈ）。
４−（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７−イソブチル−１５−メチル−１３−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２，５，８，１１−テトラオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−４−（２−（３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノイルオキシ）ベンジル）モルホリン−４−イウムメタンスルホネート
【化１６１】
2015524394.tif 000224
骨格アシルオキシエステル
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル２−メチル−２−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）プロパノエート
【化１６２】
2015524394.tif 000225
【０８５９】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５−−７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．０４（ｍ、１０Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．１６（ｍ、８Ｈ）、３．８０−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．３３（ｍ、５０４Ｈ）、３．１４−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．２８（ｍ、８Ｈ）、２．１２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．２５（ｍ、１５Ｈ）、０．８７−０．７５（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．６／４アーム、１０．９％小分子。
【０８６０】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエート
【化１６３】
2015524394.tif 000226
【０８６１】
（Ｓ）−４−メトキシベンジル２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−Ｎ−（（（２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノイル）オキシ）メチル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））−３−フェニルプロパノエート（１．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく進められる黄色固体のＴＦＡ塩を得た（０．５８ｇ、収率５２．７％）。ＴＦＡ塩（５８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２５．０ｍＬ）に、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）ペンタン−１−オン（４５９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＴＭＭ（４４４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（２４５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を急冷するために飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、淡黄色固体の化合物を得た（４００ｍｇ、収率５６．６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．１６（ｍ、１０Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．６５−５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．５１（ｍ、３Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、４Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１０に対するＥＳＩ−ＭＳは、８７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。

【０８６２】
（Ｓ）−４−メトキシベンジル２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−Ｎ−（（（２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノイル）オキシ）メチル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））−３−フェニルプロパノエート
【化１６４】
2015524394.tif 000227
【０８６３】
（Ｓ）−４−メトキシベンジル４−メチル−２−（（Ｓ）−Ｎ−（（（２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノイル）オキシ）メチル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタノエート（１．９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２０．０ｍＬ）にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、さらに精製することなく進められる黄色油状のＴＦＡ塩を得た（１．８５ｇ、定量）。
【０８６４】
ＴＦＡ塩（１．８５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に（Ｓ）−４−メトキシベンジル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷やし、ＤＩＰＥＡ（０．８８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、淡黄色固体の化合物を得た（１．１ｇ、収率４７．４％）。
【０８６５】
（Ｓ）−４−メトキシベンジル４−メチル−２−（（Ｓ）−Ｎ−（（（２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノイル）オキシ）メチル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタノエート
【化１６５】
2015524394.tif 000228
【０８６６】
（Ｓ）−４−メトキシベンジル４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタノエート（２．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含む淡黄色のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、−５０℃でＫＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、内部反応温度を−５０℃未満に維持した。混合物を１０分間撹拌し、ヨードメチル  ２−メチル−２−（プロップ−２−インイルオキシ（ｙｎｙｌｏｘｙ））プロパノエート（１．５８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応物をメタノール（３ｍＬ）で急冷し、次いで、酢酸エチルで希釈した。結果として生じた混合物を鹹水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をシリカゲル上でのフレッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製し、無色油の化合物を産出した（主要点、１．９ｇ、収率６８．５％）。

（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノエート
【化１６６】
2015524394.tif 000229
【０８６７】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０８６８】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）
【化１６７】
2015524394.tif 000230
【０８６９】
ヨードメチルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）から上述の手順に従って調整した。
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノエート
【化１６８】
2015524394.tif 000231
【０８７０】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

【０８７１】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）
【化１６９】
2015524394.tif 000232
【０８７２】
ヨードメチルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）から上述の手順に従って調整した。


（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）安息香酸塩
【化１７０】
2015524394.tif 000233
【０８７３】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル３−エチニルベンソエート（ｅｔｈｙｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０８７４】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル３−エチニルベンソエート（ｅｔｈｙｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）
【化１７１】
2015524394.tif 000234
【０８７５】
ヨードメチル３−エチニルベンソエート（ｅｔｈｙｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）から上述の手順に従って調整した。

（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）安息香酸塩
【化１７２】
2015524394.tif 000235
【０８７６】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル３−エチニルベンソエート（ｅｔｈｙｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０８７７】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル３−エチニルベンソエート（ｅｔｈｙｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）
【化１７３】
2015524394.tif 000236
【０８７８】
ヨードメチル３−エチニルベンソエート（ｅｔｈｙｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）から上述の手順に従って調整した。
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル４−（メチル（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【化１７４】
2015524394.tif 000237
【０８７９】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル４−（メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

【０８８０】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル４−（メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【化１７５】
2015524394.tif 000238
【０８８１】
ヨードメチル４−（メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸から上述の手順に従って調整した。
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル４−（メチル（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【化１７６】
2015524394.tif 000239
【０８８２】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル４−（メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

【０８８３】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル４−（メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【化１７７】
2015524394.tif 000240
【０８８４】
ヨードメチル４−（メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸から上述の手順に従って調整した。
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル６−（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ／４アーム−アミノ）−６−オキソヘキサン酸
【化１７８】
2015524394.tif 000241
【０８８５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７−ベンジル−１０−イソブチル−２−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−１１−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタノイル）−６，９，１４−トリオキソ−１３−オキサ−５，８，１１−トリアザノナデカン（ｔｒｉａｚａｎｏｎａｄｅｃａｎ）−１９−オイック酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０８８６】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７−ベンジル−１０−イソブチル−２−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−１１−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタノイル）−６，９，１４−トリオキソ−１３−オキサ−５，８，１１−トリアザノナデカン（ｔｒｉａｚａｎｏｎａｄｅｃａｎ）−１９−オイック酸
【化１７９】
2015524394.tif 000242
【０８８７】
ベンジル（ヨードメチル）アジピン酸から上述の手順に従って調製した。
【０８８８】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチルピバレート

【０８８９】
（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタノエート（１）
【０８９０】
図４５を参照して、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２．７当量）をＢｏｃ−ＨｏＰｈｅ−ＯＨ（１．２５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に添加した。Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＢｎ・ＴｓＯＨ（１．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（２ｇ、５ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）ならびに混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタン）で精製し、無色油の生成物を単離した（２．７ｇ、１００％）。
【０８９１】
（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタノエート塩酸塩（２）
【０８９２】
図４５を参照して、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１０当量）を（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタノエート（１．２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン溶液（２０ｍＬ）に添加し、溶液室温で一晩を撹拌した。分析は、出発物質が依然として存在したことを示した。４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、溶液を室温でさらに５時間撹拌し、その後、白色固体のＨＣｌ塩（１．０ｇ、９６％）を産生するために真空で濃縮した。
【０８９３】
（Ｓ）−ベンジル４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタノエート（３）
【０８９４】
図４５を参照して、ＤＩＰＥＡ（５９２μＬ、３．６ｍｍｏｌ、２．６当量）を、（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタノエート塩酸塩（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ酢酸（３１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＡＴＵ（８１６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で一度抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃを含むヘプタン、続いて１０％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色油の生成物を産生した（７００ｍｇ、９８％）。
【０８９５】
（Ｓ）−ベンジル４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニル−Ｎ−（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタノエート（４）
【０８９６】
図４５を参照して、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ）（３．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、（Ｓ）−ベンジル４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタノエート（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（２６ｍＬ）に−５０℃で滴下し、温度を−４５℃未満に保った。混合物を−４５℃で１０分間撹拌し、クロロメチルピバレート（７５０μＬ、５．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応混合物を３時間かけて室温に達するようにした。ＭｅＯＨ（５００μＬ）を添加し、５分後、混合物を鹹水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃを含むヘプタン）で精製し、無色油のベンジルエステル４（２４０ｍｇ、３０％）と、同じく無色油の異性体５（３０ｍｇ、４％）とを産生した。
【０８９７】
（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニル−Ｎ−（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタン酸（６）。

【０８９８】
図４５を参照して、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２００ｍｇ）を含むＭｅＯＨ／水のスラリー（９：１）（１０ｍＬ）を、（Ｓ）−ベンジル４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニル−Ｎ−（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタノエート（４４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に添加し、懸濁液を室温で、水素の雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、無色油の生成物（３４５ｍｇ、９２％）を産生するために真空で濃縮した。
【０８９９】
（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニル−Ｎ−（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））−３−フェニルプロパノエート（７）
【０９００】
図４５を参照して、ＤＩＰＥＡ（２７０μＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を酸（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニル−Ｎ−（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタン酸（３４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＢｎ（２８３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）  に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタン）で精製し、無色油の生成物を単離した（３３０ｍｇ、６７％）。
【０９０１】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニル−Ｎ−（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））−３−フェニルプロパン酸（８）
【０９０２】
図４５を参照して、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１５０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ／水のスラリー（９：１）（２ｍＬ）を、ベンジルエステル（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニル−Ｎ−（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））−３−フェニルプロパノエート（３２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に添加し、懸濁液を室温で、水素の雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、白色泡状の生成物（２８９ｍｇ、１０２％）を産生するために、真空で濃縮した。
【０９０３】
図４５を参照して、ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニル−Ｎ−（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））−３−フェニルプロパン酸（２８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）ペンタン−１−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜９０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタン）で精製し、生成物を産生した（純度９０％）。この試料をＳｉＯ２−クロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）で再度精製し、生成物を産生した（１１４ｍｇ、３３％）。
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル６−（Ｎ−ＰＥＧ２０Ｋ／４アーム−アミノ）−６−オキソヘキサン酸
【化１８０】
2015524394.tif 000243
【０９０４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−７−ベンジル−１０−イソブチル−２−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−１４−（２−モルホリノアセチル）−６，９，１２，１７−テトラオキソ−１３−フェネチル−１６−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザドコサン（ｔｅｔｒａａｚａｄｏｃｏｓａｎ）−２２−オイック酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０９０５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−７−ベンジル−１０−イソブチル−２−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−１４−（２−モルホリノアセチル）−６，９，１２，１７−テトラオキソ−１３−フェネチル−１６−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザドコサン（ｔｅｔｒａａｚａｄｏｃｏｓａｎ）−２２−オイック酸
【化１８１】
2015524394.tif 000244
【０９０６】
ベンジル（ヨードメチル）アジピン酸から上述の手順に従って調製した。
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル２−メチル−２−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル）メトキシ）プロパノエート
【化１８２】
2015524394.tif 000245
【０９０７】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

【０９０８】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエート
【化１８３】
2015524394.tif 000246
【０９０９】
ヨードメチル２−メチル−２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノエートから上述の手順に従って調製した。
【０９１０】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル４−（（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【化１８４】
2015524394.tif 000247
【０９１１】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。

【０９１２】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソブチル−１４−メチル−１２−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル）−２−（２−モルホリノアセチル）−４，７，１０−トリオキソ−３−フェネチル−２，５，８，１１−テトラアザペンタデシル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸
【化１８５】
2015524394.tif 000248
【０９１３】
ヨードメチル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸から上述の手順にしたがって調製した。
【０９１４】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル４−（（（１−ＰＥＧ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【化１８６】
2015524394.tif 000249
【０９１５】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０９１６】
（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））メチル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸
【化１８７】
2015524394.tif 000250
【０９１７】
ヨードメチル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸から上述の手順にしたがって調製した。

ヨードヒドリンエステル／カーボネート

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノエートの調製
【化１８８】
2015524394.tif 000251

ＰＥＧ化は、上記で開示される標準のＰＥＧ化手順で達成された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．０８（ｍ、１０Ｈ）、４．８９−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．２９（ｍ、６Ｈ）、３．８３−３．３２（ｍ、５９３Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３０（ｍ、９Ｈ）、０．８５−０．７６（ｍ、１２Ｈ）。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）
【化１８９】
2015524394.tif 000252
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヨード−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタンアミド（１．１８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。ＤＭＡＰ（１９．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、４−ｐｅｎｔイン酸（２０５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（４３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物室温で１６時間を撹拌し、次いで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）、鹹水（５０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、５３９ｍｇの白色固体の生成物を産出した。
【０９１８】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（４−２−オキソエトキシ）酢酸塩
【化１９０】
2015524394.tif 000253
【０９１９】
２−（４−エチニルフェノキシ）酢酸および（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヨード−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタンアミド以外は、上述の化合物の手順に従って調製した。
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヨード−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタンアミド
【化１９１】
2015524394.tif 000254

塩化セリウム七水和物（４８８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４２３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した化合物Ａ（１．０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は完全な転化を示した。飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体の生成物を産出した（１．１８ｇ、収率１００％）。
【０９２０】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノエート

【化１９２】
2015524394.tif 000255
【０９２１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．０８（ｍ、１０Ｈ）、４．８９−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．２９（ｍ、６Ｈ）、３．８３−３．３２（ｍ、５９３Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３０（ｍ、９Ｈ）、０．８５−０．７６（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．２／４アーム、９．６％小分子。

（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）酢酸塩の調製
【化１９３】
2015524394.tif 000256
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）酢酸塩から上記と同様に調製した。（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）酢酸塩およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．０８（ｍ、１０Ｈ）、４．８９−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．５７−４．５０（ｍ、４Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．３０（ｍ、６３８Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．８０−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．３２（ｍ、９Ｈ）、０．８５−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）カーボネートの調製
【化１９４】
2015524394.tif 000257

【０９２２】
ＰＥＧ化は、上記で開示される標準のＰＥＧ化手順で達成された。（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルプロップ−２−イン−１−イルカーボネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：２．９／４アーム、８．７％小分子。
【０９２３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ベンジルカーボネート
【化１９５】
2015524394.tif 000258
【０９２４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−エチニルベンジルカーボネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３／４アーム、８．９％小分子。
【０９２５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−エチニルベンジルカーボネート
【化１９６】
2015524394.tif 000259
【０９２６】
（４−エチニルフェニル）メタノールおよび（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヨード−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタンアミドから上述の方法に従って調製した。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４アーム）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルスクシナート
【化１９７】
2015524394.tif 000260
【０９２７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルプロップ−２−イン−１−イルスクシナートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０９２８】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルプロップ−２−イン−１−イルスクシナート
【化１９８】
2015524394.tif 000261
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（４−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェノキシ）酢酸塩
【化１９９】
2015524394.tif 000262
【０９２９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（４−エチニルフェノキシ）酢酸塩およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．２／４アーム、９．５％小分子。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（２−（メチル（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチルアミノ）−４−オキソブタン酸
【化２００】
2015524394.tif 000263
【０９３０】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（（２−（メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−オキソブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．８／４アーム、１１．１％小分子。
【０９３１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（（２−（メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−オキソブタン酸

【化２０１】
2015524394.tif 000264
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルアミノ）−４−オキソブタン酸
【化２０２】
2015524394.tif 000265
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（２−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）酢酸塩
【化２０３】
2015524394.tif 000266
【０９３２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（２−オキソ−２−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ）酢酸塩およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．７／４アーム、１０．９％小分子。
【０９３３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（２−オキソ−２−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ）酢酸塩
【化２０４】
2015524394.tif 000267
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパンアミド）ブタン酸
【化２０５】
2015524394.tif 000268
【０９３４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（ペント−４−イナミド（ｙｎａｍｉｄｏ））ブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：２．４／４アーム、７．１％化合物Ａ。
【０９３５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（ペント−４−イナミド（ｙｎａｍｉｄｏ））ブタン酸
【化２０６】
2015524394.tif 000269
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ブチルカーボネート
【化２０７】
2015524394.tif 000270
【０９３６】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルへキス−５−イン−１−イルカーボネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた。
【０９３７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルへキス−５−イン−１−イルカーボネート
【化２０８】
2015524394.tif 000271
【０９３８】
ヘキスイン（ｈｅｘｙｎ）−１−オルおよび（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヨード−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタンアミドから上述の方法に従って調製した。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル３−（３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート
【化２０９】
2015524394.tif 000272
【０９３９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル３−（ペント−４−イナミド（ｙｎａｍｉｄｏ））プロパノエートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．２／４アーム、９．５％小分子。
【０９４０】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル３−（ペント−４−イナミド（ｙｎａｍｉｄｏ））プロパノエート
【化２１０】
2015524394.tif 000273
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（ＰＥＧ２０Ｋ／４アーム−アミノ）−４−オキソブタン酸
【化２１１】
2015524394.tif 000274
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（２−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）アセタミド）酢酸塩
【化２１２】
2015524394.tif 000275
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（２−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）エチルアミノ）−４−オキソブタン酸
【化２１３】
2015524394.tif 000276
【０９４１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（ブト（ｂｕｔ）−３−イン−１−イルアミノ）−４−オキソブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．１／４アーム、９．２％小分子。
【０９４２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（ブト（ｂｕｔ）−３−イン−１−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
【化２１４】
2015524394.tif 000277
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【０９４３】
４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソブタン酸

【化２１５】
2015524394.tif 000278

【０９４４】
コハク酸無水物（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ溶液（２００ｍＬ）に、（４−メトキシフェニル）メタノール（６９．０ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約３０℃で３時間撹拌し、次いで、水（７００ｍＬ）で希釈した。結果として生じた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝１０に調整し、過剰な（４−メトキシフェニル）メタノールを除去するために酢酸エチル（３００ｍＬｘ４）で洗浄した。水相を飽和クエン酸溶液でｐＨ＝２に調整し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、白色固体の生成物（２１．０ｇ、収率８８％）を得るために濃縮した。
【０９４５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−メトキシベンジルスクシナート（２１）
【化２１６】
2015524394.tif 000279

【０９４６】
図４３を参照して、化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヨード−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メチル−２−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（２０、１．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソブタン酸（２．１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．８２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．０８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した（ＴＬＣ分析は、１９がほとんど残っていないことを示した）。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を飽和クエン酸溶液（５０ｍＬｘ２）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１：１５〜２：１）で精製し、黄色粉末の生成物を得た（１．７ｇ、収率９０％）。
【０９４７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１５−（ヨードメチル）−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキソ−４−フェネチル−１６−オキサ−３，６，９，１２−テトラアザイコサン（ｔｅｔｒａａｚａｉｃｏｓａｎ）−２０−オイック酸（２２）

【化２１７】
2015524394.tif 000280

【０９４８】
図４３を参照して、ＴＦＡ（６ｍＬ）を、化合物（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−メトキシベンジルスクシナート（２１、１．７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に０℃で滴下し、反応混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。結果として生じた混合物を水（４０ｍＬｘ３）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、生成物（さらに精製することなく定量）を得るために濃縮した。
【０９４９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸（２３）

【化２１８】
2015524394.tif 000281

図４３を参照して、化合物（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１５−（ヨードメチル）−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキソ−４−フェネチル−１６−オキサ−３，６，９，１２−テトラアザイコサン（ｔｅｔｒａａｚａｉｃｏｓａｎ）−２０−オイック酸（４、０．９５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、プロップ−２−イン−１−アミン（８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−塩化メチルモルホリニウム（５８７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮＭＭ（０．１Ｎを含むＤＣＭ）でｐＨ＝７〜８にすぐに調整し、次いで、室温まで温め、１時間撹拌した（ＴＬＣ分析は、出発物質が消失したことを示した）。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、結果として生じた混合物を、飽和クエン酸溶液（４０ｍＬｘ２）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフレッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１５〜３：２）で精製し、白色固体の生成物を得た（６５０ｍｇ、収率６６％）。
【０９５０】
図４３を参照して、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させ、生成物２４を得た。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）安息香酸塩
【化２１９】
2015524394.tif 000282
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパンアミド）酢酸塩
【化２２０】
2015524394.tif 000283
【０９５１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（ペント−４−イナミド（ｙｎａｍｉｄｏ））酢酸塩およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：２．７／４アーム、８．０％小分子。
【０９５２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（ペント−４−イナミド（ｙｎａｍｉｄｏ））酢酸塩
【化２２１】
2015524394.tif 000284
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル２−（２−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）アセタミド）酢酸塩
【化２２２】
2015524394.tif 000285
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル（１−ＰＥＧ２０Ｋ／８−アームヘキサグリセリン−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルカーボネート
【化２２３】
2015524394.tif 000286
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルプロップ−２−イン−１−イルカーボネート
【化２２４】
2015524394.tif 000287
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヨード−２，６−ジメチル−３−オキソヘプタン−４−イルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−メチルペンタンアミド（１．１８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した。ＤＭＡＰ（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷やした。ホスゲン溶液（トルエン中２０％、３．７５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で３０分撹拌した。プロパギルアルコール（０．８０２ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２３０ｍｇの白色固体を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．０８（ｍ、１０Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．８９−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５１（ｍ、４Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．３１（ｍ、７９３Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、６Ｈ）、１．８９−７５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３０（ｍ、９Ｈ）、０．８６−０．７４（ｍ、１２Ｈ）。
スルホネートカーボネートおよびスルホネートエステル
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１５−（（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）カルボニルオキシ）−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネート
【化２２５】
2015524394.tif 000288
【０９５３】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１５−（（（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１６−７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．０６（ｍ、１０Ｈ）、５．２１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８７−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５１（ｍ、６Ｈ）、４．３８−４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．３５（ｍ、４６３Ｈ）、３．０１−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。
【０９５４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１５−（（（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネート
【化２２６】
2015524394.tif 000289
【０９５５】
プロパギルアルコールおよび（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネートを使用することを除いて、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｓ）−１０−ベンジル−１６−ヨード−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イルプロップ−２−イン−１−イルカーボネートの手順に従って調製した。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−（エトキシカルボニルオキシ）−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルカルバモイル）ベンゼンスルホネート
【化２２７】
2015524394.tif 000290
【０９５６】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−１５−（（エトキシカルボニル）オキシ）−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．０５（ｍ、４Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．０５（ｍ、１１Ｈ）、４．８２−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、５Ｈ）、４．４１−４．２９（ｍ、３Ｈ）、４．０５−３．９４（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９−３．４６（ｍ、５０７Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．２６（ｍ、９Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６−０．７５（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．６／４アーム、１０．６％小分子。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１６−（３−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルカルバモイル）フェニルスルホニルオキシ）−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（２−アミノ−２−オキソエチルアミノ）−４−オキソブタン酸
【化２２８】
2015524394.tif 000291
【０９５７】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１６−（（（３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）フェニル）スルホニル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−４−オキソブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：０．７８／４アーム、２．３％小分子。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１６−（（（３−（プロップ−２−イン−１−イルカルバモイル）フェニル）スルホニル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
【化２２９】
2015524394.tif 000292
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−５−メチル−１９−モルホリノ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキソ−１６−フェネチル−３−オキサ−２−ｔｈｉａ−２，２−ジオキソ−８，１１，１４，１７−テトラアザノナデカン（ｔｅｔｒａａｚａｎｏｎａｄｅｃａｎ）−５−イル４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルアミノ）−４−オキソブタン酸
【化２３０】
2015524394.tif 000293
【０９５８】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１５−（４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３−７．９６（ｍ、５Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．０４（ｍ、１０Ｈ）、４．８６−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．２６（ｍ、８Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．３５（ｍ、５９８Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、６Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．３０（ｍ、９Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：２．８／４アーム、８．４％小分子。
【０９５９】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１５−（４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタンアミド（ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネート
【化２３１】
2015524394.tif 000294
【０９６０】
４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸および（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルメタンスルホネートを使用して、上述の方法に従って調製した。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１５−（（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）カルボニルオキシ）−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２３２】
2015524394.tif 000295
【０９６１】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１５−（（（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネートおよびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ８．３７−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．０８（ｍ、１０Ｈ）、５．１４−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ、４Ｈ）、４．４０−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．３５（ｍ、４５６Ｈ）、３．００−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、６Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．２３（ｍ、９Ｈ）、０．８５−０．７２（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．５／４アーム、１０．４％小分子。
【０９６２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１５−（（（プロップ−２−イン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２３３】
2015524394.tif 000296
【０９６３】
プロパギルアルコールおよび（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルベンゼンスルホネートから上述の手順に従って調製した。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１６−（トシルオキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−（（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルアミノ）−４−オキソブタン酸
【化２３４】
2015524394.tif 000297
【０９６４】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１６−（トシルオキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸およびＰＥＧ２０ｋ−（Ｎ３）４（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＳＢ−４９３）を、一般的なＰＥＧ化条件である方法Ｃに従って反応させた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１−７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．８６−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１０（ｍ、１０Ｈ）、５．１５−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．４３（ｍ、４Ｈ）、４．３７−４．２１（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．３０（ｍ、５１３Ｈ）、３．００−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．２７（ｍ、９Ｈ）、１．９１−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．０２（ｍ、９Ｈ）、０．８８−０．７２（ｍ、１２Ｈ）；ＰＥＧ負荷（ＮＭＲ）：３．２／４アーム、９．４％小分子。

【０９６５】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−１６−（トシルオキシ）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１５−イル４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸
【化２３５】
2015524394.tif 000298
【０９６６】
４−オキソ−４−（プロップ−２−イン−１−イルアミノ）ブタン酸および（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イルベンゼンスルホネートから、上述の手順に従って調製した。
ヒドラゾン
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｚ）−４−メチル−１−（２−（３−（１−ＰＥＧ２０Ｋ／４−アーム−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）プロパノイル）ヒドラゾノ）−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）ペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド
【化２３６】
2015524394.tif 000299
【０９６７】
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｚ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−（２−（ペント−４−イノイル）ヒドラゾノ）ペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（１９．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および４アーム２０Ｋ  ＰＥＧアジド（１０４．０ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、１．２ｍＬのＤＭＦを添加し、結果として生じたスラリーを室温で撹拌した。別々のバイアル瓶中で、Ｃｕ（ＳＯ４）・５Ｈ２Ｏ（６．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１０．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を０．７ｍＬの水に溶解し、黄褐色の溶液を産生した。銅溶液を、撹拌されたＤＭＦスラリーに急速に添加し、経時的に徐々に浄化される濁った山吹色の溶液を生成した。２０分以内に、粘性の均質の溶液を得た。１８時間後、室温で反応混合物は、Ｃｕ（ＩＩ）の特有の青緑色に移行した。この時点での、ＬＣ／ＭＳによる混合物の分析は、アルキン出発物質の完全な消費および出発アジドとは著しい異なるＭＳを有する新たなＵＶ活性ＰＥＧの発生を示した。溶液を、中性水／アセトニトリル勾配で溶出するＣ８分取ＬＣカラム上での直接注射によって精製した。生成物含有画分を組み合わせ、ＭｅＣＮを除去するために濃縮し、凍結乾燥し、ふわふわした白色固体（０．０１７ｇ、４倍の共役体の場合１４％の理論）を生成した。
【０９６８】
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｚ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−（２−（ペント−４−イノイル）ヒドラゾノ）ペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド
【化２３７】
2015524394.tif 000300
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（２．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、ペント−４−インヒドラジド（０．３７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（８滴）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、約４０％の転化を示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、０．１％アンモニア水／アセトニトリル勾配５０％〜７５％、２０分）を用いたＣ−１８カラム上での分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末の化合物を得た（３００ｍｇ、収率１３．３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．６８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−６．８５（ｍ、１２Ｈ）、６．７９−６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２０−２．６８（ｍ、６Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ、８Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、７Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、１２Ｈ）。

ペント−４−インヒドラジド
2015524394.tif 000301
メチルペント−４−イノエート（ｙｎｏａｔｅ）（１．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（８５％、１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、白色固体の化合物を得た（１．４ｇ、収率９３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）。
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，Ｚ）−１０−ベンジル−７，１３−ジイソブチル−１４−（（Ｓ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１７−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２，１５，１６−ヘキサアザヘニコス（ｈｅｘａａｚａｈｅｎｉｃｏｓ）−１４−エン−２１−オイック酸（３１）
【０９６９】
５−ヒドラジニル−５−オキソペンタン酸（３０）
【０９７０】
図４４を参照して、グルタル酸無水物（２．２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルカルバゼート（２．５８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、無色の濃厚な油（１）を得た。油をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水（２ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、泡状の生成物を得た。
【０９７１】
図４４を参照して、５−ヒドラジニル−５−オキソペンタン酸（２、０．６００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン（ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ）−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ））ペンタンアミド（１．９７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１００μｌ）を含むメタノール（２０ｍｌ）を室温で５日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）で精製し、油の生成物を得た；（６０１ｍｇ、２９％）。
シクロデキストリン共役体
【０９７２】
（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル２，６−ジメチル−４−（（１−β−シクロデキストリン−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホネート
【化２３８】
2015524394.tif 000302
【０９７３】
硫酸銅（０．１Ｍ水溶液、１．８当量）を、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ）−１０−ベンジル−１５−ヒドロキシ−７，１３−ジイソブチル−１５−メチル−１−モルホリノ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−４−フェネチル−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデカン−１６−イル４−（アリロキシ）−２，６−ジメチルベンゼンスルホネート（１．５当量）、６−モノデオキシ−６−モノアジド−ｂ−シクロデキストリン（１当量）、およびアスコルビン酸（３．６当量）を含むＤＭＦ（７ｍＬ／ｇ  ｂ−シクロデキストリン）および水（３．５ｍＬ／ｇ  ｂ−シクロデキストリン）に室温で添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を、０．１％のギ酸水／アセトニトリル勾配（６０分かけて２５％Ｂから６５％Ｂ）を用いたＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣのために提出した。画分をＬＣ／ＭＳ分析に基づいて合わせた。アセトニトリルを２５℃の合わせた溶液から大部分を取り除き、結果として生じた濃縮物を凍結し、凍結乾燥させた。
実施例２−ＰＥＧ共役体の環化率
【０９７４】
環化率および置換率は、例えば、スルホネートリンカー基の電子密度を調整することによって、制御され得る。上記表Ｆに一覧にされた様々な電子が豊富な基および電子が不十分な基を有するスルホネートリンカー基を調査した。
【０９７５】
ＰＥＧ共役体の放出能を、ＮＭＲによって、およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＮＭＲによって、塩基性緩衝液中で放出されるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の定量化によって評価した。生成されたＰＥＧ共役体のいくつかの例が、表Ｉに示される。
2015524394.tif 000303
実施例３−ＰＥＧ共役体の特性
【０９７６】
ＰＥＧ共役体の放出能は、ＮＭＲによって、およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＮＭＲによって、塩基性緩衝液中で放出されるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の定量化によって評価され得る。ＰＥＧ共役体の種々の例の再形成速度を測定し、例えば、図４に示す。図５は、再形成速度がリンカー基の電子密度を調整することによって調節可能である、ヒト血漿におけるエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグの例からの活性エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤の再形成の速度を示す。
【０９７７】
ＰＥＧ共役体の例のタンパク質分解切断を、残りの活性エポキシケトンプロテアーゼ阻害剤が代謝物損失から推定される、非切断可能共役体（肝臓のホモジネート）を介して評価した。２ｋＤａの共役体は、１時間未満のタンパク質分解ｔ１／２を有し、一方、２０ｋＤａ−４アーム共役体は、６時間超のタンパク質分解ｔ１／２を有した。非常に長いｔ１／２共役体、例えば、ＰＥＧ  ４０ｋＤａ共役体を得ることができる。
【０９７８】
ＰＥＧの大きさは、図７に示されるように、腎クリアランスに対する効果を有し得る。いくつかの実施形態において、約３０，０００または３０，０００超の分子量を有するＰＥＧは、急速な腎クリアランスを低下させ、その対応するＰＥＧ共役体の受動的な腫瘍蓄積を可能にし得ると考えられている。例えば、図８を参照して、インビボでのマウスＰＫ研究において、エポキシキナーゼプロテアーゼ阻害剤の比較的高い血漿レベルが、その対応するＰＥＧ共役体に対して観察され、共役体４１に対するｔ１／２は、著しく延長された。図９を参照して、インビボでのマウスＰＤ研究は、ＰＫ研究が高エポキシキナーゼプロテアーゼ阻害剤レベルを示唆したにも関わらず、プロテアソーム回復が存在したことを示した。
【０９７９】
図１０を参照して、タンパク質分解切断は、ＰＥＧ大きさおよび／または分枝の増加によって減少し得る。脂肪族スルホネートリンカーに関して、おそらく立体的考察に起因すると考えられる、エポキシド部分のジオールＭ１６への切断が観察された。
実施例４−ＰＥＧ共役体の例証
【０９８０】
例示的なＰＥＧ共役体およびそれらのそれぞれの分子量、負荷パーセンテージ、可溶性、薬物／ｍＬの量、ならびにヒト血漿中の薬物への転化率は、表ＪおよびＫに一覧にされる。
2015524394.tif 000304
2015524394.tif 000305
2015524394.tif 000306
2015524394.tif 000307
2015524394.tif 000308
2015524394.tif 000309
2015524394.tif 000310
2015524394.tif 000311
2015524394.tif 000312
2015524394.tif 000313
2015524394.tif 000314
2015524394.tif 000315
2015524394.tif 000316
2015524394.tif 000317
2015524394.tif 000318
2015524394.tif 000319
2015524394.tif 000320
2015524394.tif 000321
2015524394.tif 000322
2015524394.tif 000323
2015524394.tif 000324
2015524394.tif 000325
2015524394.tif 000326
2015524394.tif 000327
2015524394.tif 000328
2015524394.tif 000329
2015524394.tif 000330
2015524394.tif 000331
2015524394.tif 000332
2015524394.tif 000333
2015524394.tif 000334
2015524394.tif 000335
2015524394.tif 000336
2015524394.tif 000337
2015524394.tif 000338
2015524394.tif 000339
2015524394.tif 000340
他の実施形態
【０９８１】
本開示はその詳細な説明と併せて理解されるが、前述の説明は、例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を制限しないことが理解される。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
2015524394.tif 000371
【図２】
2015524394.tif 000372
【図３】
2015524394.tif 000373
【図４】
2015524394.tif 000374
【図５】
2015524394.tif 000375
【図６】
2015524394.tif 000376
【図７】
2015524394.tif 000377
【図８】
2015524394.tif 000378
【図９】
2015524394.tif 000379
【図１０】
2015524394.tif 000380
【図１１】
2015524394.tif 000381
【図１２】
2015524394.tif 000382
【図１３】
2015524394.tif 000383
【図１４】
2015524394.tif 000384
【図１５】
2015524394.tif 000385
【図１６】
2015524394.tif 000386
【図１７】
2015524394.tif 000387
【図１８】
2015524394.tif 000388
【図１９】
2015524394.tif 000389
【図２０】
2015524394.tif 000390
【図２１】
2015524394.tif 000391
【図２２】
2015524394.tif 000392
【図２３】
2015524394.tif 000393
【図２４】
2015524394.tif 000394
【図２５】
2015524394.tif 000395
【図２６】
2015524394.tif 000396
【図２７】
2015524394.tif 000397
【図２８】
2015524394.tif 000398
【図２９】
2015524394.tif 000399
【図３０】
2015524394.tif 000400
【図３１】
2015524394.tif 000401
【図３２】
2015524394.tif 000402
【図３３】
2015524394.tif 000403
【図３４】
2015524394.tif 000404
【図３５】
2015524394.tif 000405
【図３６】
2015524394.tif 000406
【図３７】
2015524394.tif 000407
【図３８】
2015524394.tif 000408
【図３９】
2015524394.tif 000409
【図４０】
2015524394.tif 000410
【図４１】
2015524394.tif 000411
【図４２】
2015524394.tif 000412
【図４３】
2015524394.tif 000413
【図４４】
2015524394.tif 000414
【図４５】
2015524394.tif 000415
【国際調査報告】
2015524394.tif 000416
2015524394.tif 000417
2015524394.tif 000418