(57)【要約】  本発明は、サンプル流体２７中の、磁性の又は磁化可能な物体２３によって標識化されるターゲットモイエティ２２の存在及び／又は量を決定するセンサ装置２０及び方法を提供する。センサ装置２０は、流体操作の間、センサ表面２４に、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３を保持するための保持磁界を印加するように適応される磁界生成手段を有する。これにより、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３とセンサ表面２４との間及び／又は磁性粒子２３とターゲットモイエティ２２との間の結合は、これらの流体操作の間、実質的にかく乱されない。これは、信頼性のある精確なセンサ装置をもたらす。
2010534320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプル流体中の、磁性の又は磁化可能な物体によって標識化されたターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定する磁気センサ装置であって、
前記標識化されたターゲットモイエティと結合するセンサ表面と、
サンプル流体操作の間、前記標識化されたターゲットモイエティを前記センサ表面に保持し、及び／又は前記磁性の又は磁化可能な物体を前記ターゲットモイエティに結合されたままにするための保持磁界を生成する磁界生成手段と、
前記センサ表面に結合された前記標識化されたターゲットモイエティの存在及び／又は量を表わすセンサ信号を供給する少なくとも１つのセンサ素子と、
を有する装置。
【請求項２】
前記保持磁界を生成する前記磁界生成手段は、前記センサ表面に向かう方向を向く成分を有する磁界勾配を有する磁界を生成する、請求項１に記載の磁気センサ装置。
【請求項３】
前記保持磁界を生成する前記磁界生成手段は、オンチップ磁界生成手段である、請求項１又は２に記載の磁気センサ装置。
【請求項４】
前記保持磁界を生成する前記磁界生成手段は、少なくとも１つの電流ワイヤによって形成される、請求項３に記載の磁気センサ装置。
【請求項５】
前記保持磁界を生成する前記磁界生成手段は、オフチップ磁界生成手段である、請求項１又は２に記載の磁気センサ装置。
【請求項６】
前記保持磁界を生成する前記磁界生成手段は、永久磁石、コイル又は電磁石のうちの少なくとも１つによって形成される、請求項５に記載の磁気センサ装置。
【請求項７】
前記磁気センサ装置は更に、前記標識化されたターゲットモイエティと結合する前に、前記センサ表面の方へ前記標識化されたターゲットモイエティを引き寄せるように適応される磁界生成手段を有する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の磁気センサ装置。
【請求項８】
前記保持磁界を生成する前記磁界生成手段は、前記センサ表面の方へ前記標識化されたターゲットモイエティを引き寄せるための前記磁界生成手段と同じである、請求項７に記載の磁気センサ装置。
【請求項９】
前記センサ表面から、非特異的に結合された及び結合されていない標識化されたターゲットモイエティを除去するためのストリンジェンシー力を印加する手段を更に有する、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の磁気センサ装置。
【請求項１０】
前記ストリンジェンシー力を印加する前記手段は、磁気的手段、音響手段、化学的手段又は光学手段によって形成される、請求項９に記載の磁気センサ装置。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのセンサ素子は、ＧＭＲ素子である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の磁気センサ装置。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのセンサ素子は、光学センサ素子である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の磁気センサ装置。
【請求項１３】
前記磁気センサ装置は、バイオセンサである、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の磁気センサ装置。
【請求項１４】
分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析における請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の磁気センサ装置の使用。
【請求項１５】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の磁気センサ装置の少なくとも１つを有する磁気センサチップ。
【請求項１６】
前記磁気センサチップが、バイオチップである、請求項１５に記載の磁気センサチップ。
【請求項１７】
サンプル流体中の、磁性の又は磁化可能な物体によって標識化されるターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定する方法であって、
磁気センサ装置に、標識化されたターゲットモイエティを有する第１のサンプル流体を供給する供給ステップと、
前記標識化されたターゲットモイエティが前記磁気センサ装置の表面に結合することを可能にするステップと、
前記センサ表面から、結合されていない又は非特異的に結合された磁性の又は磁化可能な物体を除去するステップと、
流体操作を適用する間、前記センサ表面に前記標識化されたターゲットモイエティを保持し、及び／又は前記ターゲットモイエティを前記磁性の又は磁化可能な物体と結合されたままにするための保持磁界を印加する印加ステップと、
少なくとも１つのセンサ素子によってセンサ信号を測定するステップと、
前記測定されたセンサ信号から、前記センサ表面に結合された前記標識化されたターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定するステップと、
を含む方法。
【請求項１８】
前記印加ステップは、少なくとも１つのオンチップ電流ワイヤに電流を送ることによって実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記印加ステップは、前記磁気センサ装置の下の永久磁石、コイル又は電磁石のうちの１つによって実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記供給ステップは、
前記磁気センサ装置に、前記ターゲットモイエティを含む第１のサンプル流体を供給し、
磁性の又は磁化可能な物体が前記ターゲットモイエティに結合することができるように、該磁性の又は磁化可能な物体を前記第１のサンプル流体に加えること、
によって実施される、請求項１７乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記供給ステップは、
磁性の又は磁化可能な物体が前記ターゲットモイエティに結合することができるように、該磁性の又は磁化可能な物体を前記第１のサンプル流体に加え、
前記磁気センサ装置に、前記標識化されたターゲットモイエティを含む第１のサンプル流体を供給すること、
によって実施される、請求項１７乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法は更に、前記保持磁界を印加する前に、前記センサ表面から、非特異的に結合された及び結合されていない標識化されたターゲットモイエティを除去するためのストリンジェンシー力を印加するステップ、を含む、請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ストリンジェンシー力は、磁気的手段、音響手段、化学的手段又は光学手段によって印加される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記流体操作の前記適用は、前記第１のサンプル流体を第２の流体と置き換えることによって実施される、請求項１７乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析における請求項１７乃至２４のいずれか１項に記載の方法の使用。
【請求項２６】
磁気センサ装置の引力磁界生成手段又は保持磁界生成手段のアクチュエーションを制御するコントローラであって、
前記引力磁界生成手段及び前記保持磁界生成手段の少なくとも１つの電流ワイヤに電流を送る電流源を制御するとともに、前記引力磁界生成手段の前記少なくとも１つの電流ワイヤを通る、又は前記保持磁界生成手段の前記少なくとも１つの電流ワイヤを通る、前記電流の流れを制御するスイッチコントローラを制御する、制御ユニットを有する、コントローラ。
【請求項２７】
計算手段において実行されるとき、請求項１７乃至２４のいずれか１項に記載の方法を実施するコンピュータプログラム。
【請求項２８】
請求項２７に記載のコンピュータプログラムを記憶する機械可読のデータ記憶装置。
【請求項２９】
ローカル又はワイドエリア通信網を介した請求項２７に記載のコンピュータプログラムの伝送。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプル流体中の、例えば磁性粒子のような磁性の又は磁化可能な物体によって標識化されるターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定する磁気センサ装置、方法及びかかるセンサ装置を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＲ（異方性磁気抵抗）、ＧＭＲ（巨大磁気抵抗）及びＴＭＲ（トンネル磁気抵抗）素子又はホールセンサに基づく磁気センサは、今日、重要性を増している。磁気ハードディスクヘッド及びＭＲＡＭのような知られている高速アプリケーションの他に、新しい相対的に低い帯域幅のアプリケーションが、分子診断（ＭＤｘ）、ＩＣにおける電流検知、自動車等の分野に現れている。
【０００３】
このような磁気センサを含むマイクロアレイ又はバイオチップの導入は、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）、ＲＮＡ（リボ核酸）及びタンパク質のような生体分子の解析に革命をもたらしている。アプリケーションは、例えば、（例えば病院内又は個別の医師又は看護師による）ヒト遺伝子タイピング、細菌学的スクリーニング、生物学的及び薬理学的リサーチである。このような磁気バイオチップは、例えば、感度、特異性、集積化、使いやすさ及び費用に関して、生物学的又は化学的サンプル解析に関する期待できる特性を有する。
【０００４】
バイオセンサチップ、生物学的マイクロチップ、遺伝子チップ又はＤＮＡチップとも呼ばれるバイオチップは、基板上で、多数の異なるプローブ分子が、チップ上の良好に規定された領域に付着され、解析されるべき分子又は分子フラグメントは、それらがプローブ分子と完全に整合する場合、プローブ分子に結合することができるような、それらの最も簡単な形にある。例えば、ＤＮＡ分子のフラグメントは、１つのユニークな相補的ＤＮＡ（ｃ−ＤＮＡ）分子フラグメントに結合する。結合反応の出現は、蛍光マーカ又は磁気標識のようなマーカを使用することによって、検出されることができる。マーカは、解析されるべき分子がプローブ分子に結合する前又は結合した後、解析されるべき分子に結合される。これは、短い時間で、多くの種類の分子又は分子フラグメントの少ない量を並行に解析する能力を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
バイオセンサにおいて、アッセイが行われる。アッセイは、概して、いくつかの流体アクチュエーションステップ、すなわち材料が移動するようにされるいくつかのステップを含む。このようなステップの例は、（例えば希釈、標識又は他の試薬のサンプル流体への拡散、標識化又は親和性結合のための）混合、又は拡散が反応に関する速度を制限するようになることを回避するための、反応表面の近傍の流体のリフレッシュである。好適には、アクチュエーション方法は、効果的であり、信頼性があり、安価であるべきである。
【０００６】
１つのバイオチップは、１０００又はそれ以上の数の異なる分子フラグメントに関してアッセイを行うことができる。バイオチップの使用から利用可能になりうる情報の有用性は、例えばヒューマンゲノムプロジェクトのようなプロジェクト並びに遺伝子及びタンパク質の機能のフォローアップ研究の結果として、今後１０年の間に急速に増大することが期待される。
【０００７】
例えば超常磁性ビーズの検出に基づく、例えば１００個のセンサのアレイからなるバイオセンサが、溶液（例えば血液）中の多数の異なる生物学的分子（例えばタンパク質、ＤＮＡ）の濃度を同時に測定するために使用されることができる。これは、判定されるべきターゲット分子に超常磁性ビーズを付着させ、印加される磁界によりこのビーズを磁化し、磁化されたビーズの磁界を検出するために例えばＧＭＲセンサを使用することによって、達成されることができる。
【０００８】
図１は、当分野において今日知られているような、集積化された磁界励起を伴う磁気抵抗バイオセンサ構成の動作原理を示している。磁気抵抗バイオセンサ１０は、例えば約１００μｍの長さ及び約３μｍの幅をもつ、単一のＧＭＲストリップ１を有する。集積化された磁界励起によって、磁界生成手段が、磁気抵抗センサ１０に組み込まれることを意味する。磁気抵抗センサ１０は更に、磁界生成手段として電流ワイヤ２を有する。磁気抵抗バイオセンサ１０の表面３には、例えば超常磁性ナノ粒子のような磁気ビーズ６が付着されたターゲット分子５が結合することができる結合部位４の生体活性層が、設けられる。電流ワイヤ２に流れる電流は、超常磁性ナノ粒子のような磁気ビーズ６を磁化する磁界９を生成する。磁性ナノ粒子のような磁気ビーズ６は、図１の磁界線７によって示される磁気モーメントｍを生じさせる。磁気モーメントｍは、ＧＭＲストリップ１の位置に面内磁界成分８を有する双極性の磁界を生成する。こうして、磁性ナノ粒子のような磁気ビーズ６は、電流ワイヤ２を通る電流によって引き起こされる磁界９を歪め、その結果、ＧＭＲストリップ１の感受性があるｘ方向に磁界成分８を生じさせ、これは、磁界Ｈのｘ成分８とも呼ばれる。磁界Ｈのｘ成分８は、ＧＭＲストリップ１によって検知され、磁気抵抗バイオセンサ１０の表面３に存在する例えば超常磁性ナノ粒子のような磁気ビーズ６の数Ｎｎｐ及び電流ワイヤ２を流れる電流の大きさに依存する。磁気抵抗バイオセンサ１０は、シリコンチップ１１のような半導体チップ上に形成されることができ、半導体チップには、電子回路１２が組み込まれることができる。
【０００９】
磁気ビーズ標識がセンサ表面３に結合されるバイオセンサは、以下の特性により関心がある。
−それらのバイオセンサは、磁気ビーズ６と複雑な生物学的サンプルとの低い干渉を示し、それゆえ高められた感度及びロバストネスを提供する。
−ビーズ６のリリースを磁気的に制御し、結合速度を高めるためにセンサ表面３上にビーズ６を集中させ、結合されていない又は弱く結合された粒子をセンサ表面３から除去する可能性が存在する。
【００１０】
生物学的アッセイにおける磁気ビーズ標識の特異的結合の後、更なる（生物）化学的処理及び／又は検出のために、センサ表面３上の流体を移動させ、置き換えることができることが重要でありうる。そのような処理は、例えば以下のものである。
−センサ表面３に標識を（生物）化学的に架橋させ、
−二次的標識化又は信号増幅のためにセンサ表面３上の標識を改変し、及び／又は
−例えば化学ルミネセンス検出のような、更なる反応の生成のために材料を供給する。
【００１１】
センサ表面３上の流体の移動又は置き換えは、センサ表面３に特異的に結合されている磁気標識６をかく乱することがありうることが観察された。流体移動又は置き換えは、粒子６に力を及ぼし、これは、検知プロセスの感度及び再現性にとって不利益でありうる。標識６は、流体の移動によってかく乱され、特に、液体／液体又は液体／気体メニスカスのような流体／流体メニスカスがセンサ表面３上を通過するとき、かく乱される。ビーズ６に及ぼされる力に特に影響されやすいことが分かっているアッセイは、いわゆるキャッチアッセイであり、ビーズ６は、溶液中で検出されるべきアナライト又はターゲット分子５を特異的にキャッチし、その後、センサ表面３に結合する。
【００１２】
本発明の実施形態の目的は、サンプル流体中のターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定する良好な磁気センサ装置及び方法及び／又はかかるセンサ装置を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述の目的は、本発明による方法及び装置によって達成される。
【００１４】
本発明の実施形態による磁気センサ装置及び方法は、磁性の又は磁化可能な物体によって標識化されたターゲットモイエティとセンサ表面との間の特異的な結合及び／又は磁性の又は磁化可能な物体とそれが付着されるターゲットモイエティとの間の特異的な結合、をかく乱することなく又は実質的にかく乱することなく、センサ表面上の流体を操作することを可能にする。これは、本発明の実施形態による磁気センサ装置及び方法の信頼性及び精度を高めることができる。
【００１５】
本発明の実施形態による磁気センサ装置は、良好な感度を示し、効果的である。
【００１６】
本発明の実施形態による磁気センサ装置及び方法は、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において使用されることができる。
【００１７】
本発明の特定の及び好適な見地は、添付の独立請求項及び従属請求項に記載される。従属請求項からのフィーチャは、単に請求項に明示的に記載されるのみならず、必要に応じて、独立請求項のフィーチャ及び他の従属請求項のフィーチャと組み合わされてもよい。
【００１８】
第１の見地において、サンプル流体中の、磁性の又は磁化可能な物体によって標識化されたターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定する磁気センサ装置が提供される。磁気センサ装置は、
−標識化されたターゲットモイエティと結合するように適応されるセンサ表面と、
−サンプル流体の操作中、標識化されたターゲットモイエティをセンサ表面に保持し、及び／又は磁性の又は磁化可能な物体をターゲットモイエティに結合されたままにするための保持磁界を生成するように適応される磁界生成手段と、
−センサ表面に結合された標識化されたターゲットモイエティの存在及び／又は量を表わすセンサ信号を供給する少なくとも１つのセンサ素子と、
を有する。
【００１９】
保持磁界により、標識化されたターゲットモイエティは、センサ表面に保持され、及び／又は磁性の又は磁化可能な物体は、ターゲットモイエティに結合されたままにされ、それゆえ、これらの結合は、流体操作中、かく乱されず又は実質的にかく乱されない。これは、信頼性のある精確なセンサ信号を与える。
【００２０】
保持磁界を生成する磁界生成手段は、センサ表面に向かう方向を向く成分を有する磁界勾配を有する磁界を生成するように適応されることができる。
【００２１】
本発明の実施形態によれば、保持磁界を生成する磁界生成手段は、オンチップ磁界生成手段でありうる。この場合、流体操作の間、標識化されたターゲットモイエティをセンサ表面に結合されたままに保つために、相対的に弱い磁界が十分でありうる。
【００２２】
保持磁界を生成する磁界生成手段は、少なくとも１つの電流ワイヤによって形成されることができる。
【００２３】
他の実施形態によれば、保持磁界を生成する磁界生成手段は、オフチップ磁界生成手段でありうる。
【００２４】
保持磁界を生成する磁界生成手段は、永久磁石、コイル又は電磁石のうちの少なくとも１つによって形成されうる。
【００２５】
磁気センサ装置は更に、標識化されたターゲットモイエティと結合する前に、磁界勾配を有する磁界を生成することによってセンサ表面の方へ標識化されたターゲットモイエティを引き寄せるように適応される磁界生成手段を有することができる。
【００２６】
本発明の実施形態によれば、保持磁界を生成する磁界生成手段は、センサ表面の方へ標識化されたターゲットモイエティを引き寄せるための磁界生成手段と同じであってもよい。これらの実施形態によれば、ただ１つの磁界生成手段が提供されるだけでよいので、より少ない空間が必要とされる。
【００２７】
磁気センサ装置は更に、非特異的に結合された及び結合されていない標識化されたターゲットモイエティを、センサ表面から除去するためのストリンジェンシー力を印加する手段を有することができる。これにより、結合されていない及び／又は弱く結合された磁性の又は磁化可能な物体は、それらが、第２の磁界の印加中、センサ表面に結合せず、センサ信号に負の影響を与えることができないように、表面から除去されることができる。
【００２８】
ストリンジェンシー力を印加する手段は、磁気的手段、音響手段、化学的手段又は光学手段によって形成されることができる。
【００２９】
少なくとも１つのセンサ素子は、ＧＭＲ素子でありうる。
【００３０】
他の実施形態によれば、少なくとも１つのセンサ素子は、光学センサ素子でありうる。
【００３１】
本発明の実施形態によれば、磁気センサ装置は、バイオセンサでありうる。
【００３２】
本発明は更に、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、本発明の実施形態による磁気センサ装置の使用を提供する。
【００３３】
他の見地において、本発明は、本発明の実施形態による少なくとも１つの磁気センサ装置を有する磁気センサチップを提供する。
【００３４】
磁気センサチップは、バイオチップでありうる。
【００３５】
本発明の更に別の見地において、サンプル流体中の、磁性の又は磁化可能な物体によって標識化されたターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定する方法が提供される。方法は、
−磁気センサ装置に、標識化されたターゲットモイエティを有する第１のサンプル流体を供給するステップと、
−標識化されたターゲットモイエティが、磁気センサ装置の表面に結合することを可能にするステップと、
−結合されていない又は非特異的に結合された磁性の又は磁化可能な物体を、センサ表面から除去するステップと、
−流体操作を適用する間、標識化されたターゲットモイエティをセンサ表面に保持し、及び／又は磁性の又は磁化可能な物体をターゲットモイエティに結合されたままにするための保持磁界を印加するステップと、
−少なくとも１つのセンサ素子によってセンサ信号を測定するステップと、
−測定されたセンサ信号から、センサ表面に結合された標識化されたターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定するステップと、
を含む。
【００３６】
本発明の実施形態によれば、保持磁界を印加するステップは、少なくとも１つのオンチップ電流ワイヤに電流を送ることによって、実施されることができる。
【００３７】
他の実施形態によれば、保持磁界を印加するステップは、磁気センサ装置の下の永久磁石、コイル又は電磁石のうちの１つによって、実施されることができる。
【００３８】
本発明の実施形態によれば、センサ装置に、標識化されたターゲットモイエティを有する第１のサンプル流体を供給するステップは、
−磁気センサ装置に、ターゲットモイエティを含む第１のサンプル流体を供給し、
−磁性の又は磁化可能な物体が、ターゲットモイエティに結合することができるように、磁性の又は磁化可能な物体を第１のサンプル流体に加えること、
によって実施されることができる。
【００３９】
本発明の他の実施形態によれば、センサ装置に、標識化されたターゲットモイエティを有する第１のサンプル流体を供給するステップは、
−磁性の又は磁化可能な物体がターゲットモイエティに結合することができるように、磁性の又は磁化可能な物体を第１のサンプル流体に加え、
−磁気センサ装置に、標識化されたターゲットモイエティを含む第１のサンプル流体を供給すること、
によって実施されることができる。
【００４０】
方法は更に、保持磁界を印加する前に、非特異的に結合された及び結合されていない標識化されたターゲットモイエティを、センサ表面から除去するためのストリンジェンシー力を印加することを含む。
【００４１】
ストリンジェンシー力は、磁気的手段、音響手段、化学的手段又は光学手段によって印加されることができる。
【００４２】
流体操作を適用することは、第１のサンプル流体を第２の流体と置き換えることによって、実施されることができる。
【００４３】
本発明は更に、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、本発明の実施形態による方法の使用を提供する。
【００４４】
本発明は更に、磁気センサ装置の引力磁界生成手段又は保持磁界生成手段のアクチュエーションを制御するコントローラを提供する。コントローラは、引力磁界生成手段及び保持磁界生成手段の少なくとも１つのワイヤに電流を送る電流源を制御するとともに、引力磁界生成手段の少なくとも１つの電流ワイヤ又は保持磁界生成手段の少なくとも１つの電流ワイヤへの電流の流れを制御するスイッチコントローラを制御する、制御ユニットを有する。
【００４５】
本発明は更に、その見地において、計算手段において実行されるとき本発明の実施形態による方法を実施するコンピュータプログラム、及び本発明の実施形態によるコンピュータプログラムを記憶する機械可読データ記憶装置を提供する。
【００４６】
本発明の上述の及び他の特性、特徴及び利点は、本発明の原理を例示によって示す添付の図面に関連して、以下の詳細な説明から明らかになる。
【００４７】
この説明は、本発明の範囲を制限することなく、例示の目的でのみ与えられる。以下で引用される参照数字は、添付の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】知られている磁気バイオセンサの原理を示す図。
【図２】本発明の一実施形態による磁気センサ装置を示す図。
【図３】本発明の一実施形態による磁気センサ装置を示す図。
【図４】本発明の一実施形態による磁気センサ装置を示す図。
【図５】本発明の実施形態による磁気センサ装置を有するバイオチップを示す図。
【図６】本発明の実施形態による磁気センサ装置用のシステムコントローラを概略的に示す図。
【図７】本発明の実施形態による方法を実施するために使用されることができる処理システムの概略図。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
それぞれ異なる図において、同じ参照符号は、同じ又は同類の構成要素を指す。
【００５０】
本発明は、特定の実施形態に関して及び特定の図面を参照して記述されているが、本発明は、それに限定されず、請求項によってのみ制限される。請求項のいかなる参照符号も、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。示される図面は、単に概略的なものであり、非限定的である。図面において、構成要素のいくつかの大きさは、説明の便宜上、誇張されていることがあり、一定の縮尺で描かれていないことがある。
【００５１】
「有する、含む」なる語が、この説明及び請求項において使用される場合、それは、他の構成要素又はステップを除外しない。単数名詞に言及する際、例えば「a」、「an」又は「the」のような不定冠詞又は定冠詞が使用されるが、これは、特記しない限り、その名詞の複数形を含む。
【００５２】
更に、説明及び請求項における第１、第２及び同様の語は、同様の構成要素を区別するために使用され、必ずしも時間的、空間的、ランキング又は任意の他の態様のシーケンスを記述するために使用されているのではない。このように使用される語は、適当な状況下で交換可能であり、ここに記述される本発明の実施形態は、ここに記述され又は説明されるもの以外の別のシーケンスで動作することができることが理解されるべきである。
【００５３】
更に、説明及び請求項における、下の及び同様の語は、説明の目的で使用されており、必ずしも相対位置を述べるために使用されているのではない。このように使用される語は、適当な状況下で置き換え可能であり、ここに記述される本発明の実施形態が、ここに記述され又は説明されるもの以外の他の向きで動作することができることが理解されるべきである。
【００５４】
この明細書中の「一実施形態」又は「ある実施形態」との言及は、実施形態に関連して記述される特定の特徴、構造又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。こうして、この明細書中のさまざまな場所における「一実施形態において」又は「ある実施形態において」なる語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及しているわけではなく、しかしながらその場合もある。更に、特定の特徴、構造又は特性は、この開示から当業者には明らかであるように、１又は複数の実施形態において、任意の適切な態様で組み合わせられることができる。
【００５５】
同様に、本発明の例示的な実施形態の説明において、本発明のさまざまな特徴は、開示を合理化して、さまざまな発明の見地の１又は複数の理解を助ける目的で、単一の実施形態、図又はその説明において一緒にグループ化されていることがあることが理解されるべきである。しかしながら、開示のこの方法は、請求項に記載の本発明が各請求項に明白に詳述されるよりも多くの特徴を必要とする意図を反映するものとして解釈されるべきではない。むしろ、添付の請求項が表わすように、本発明の見地は、以下に開示される１つの実施形態のすべての特徴より少ない特徴にある。こうして、添付の請求項は、この詳細な説明に明白に組み込まれ、各請求項は、本発明の別個の実施形態として単独で成り立つ。
【００５６】
更に、ここに記述されるいくつかの実施形態は、他の実施形態に含まれるいくつか特徴を含み、他の特徴は含まないが、当業者によって理解されるように、それぞれ異なる実施形態の特徴の組み合わせは、本発明の範囲内にあり、それぞれ異なる実施形態を形成することを意味する。例えば、以下の請求項において、請求項に記載の実施形態の任意のものが、組み合わせにおいて使用されることができる。
【００５７】
更に、実施形態のいくつかは、コンピュータシステムのプロセッサによって又は機能を実行する他の手段によって実現されることができる方法又は方法の構成要素の組み合わせとして、ここに記述される。こうして、このような方法又は方法の構成要素を実施するための必要な命令を有するプロセッサは、方法又は方法の構成要素を実施する手段を形成する。更に、ここに記述される装置の実施形態の構成要素は、本発明を実施する目的で構成要素によって実施される機能を実行する手段の一例である。
【００５８】
ここに与えられる説明において、多くの具体的な詳細が記述される。しかしながら、本発明の実施形態は、これらの具体的な詳細を用いずに実施されることができることが理解される。他の例において、良く知られている方法、構造及び技術は、この説明の理解を不明瞭にしないために、詳細には示されない。
【００５９】
本発明の第１の見地において、サンプル流体中の、磁性の又は磁化可能な物体により標識化されるターゲットモイエティの存在及び／又は量を決定する磁気センサ装置が提供される。磁気センサ装置は、
−標識化されたターゲットモイエティと結合するように構成されるセンサ表面と、
−サンプル流体操作の間、センサ表面に標識化されたターゲットモイエティを保持し、及び／又は磁性の又は磁化可能な物体をターゲットモイエティに結合されたままにするための保持磁界を生成するように構成される磁界生成手段と、
−センサ表面に結合された標識化されたターゲットモイエティの存在又は量を表わすセンサ信号を供給する少なくとも１つのセンサ素子と、
を有する。
【００６０】
磁界生成手段の適応は、サンプル流体操作の間、標識化されたターゲットモイエティが、センサ表面に保持され、及び／又はサンプル流体操作の間、磁性の又は磁化可能な物体をターゲットモイエティに結合されたままにするように、磁界生成手段を制御するコントローラを有することができる。
【００６１】
本発明の実施形態による磁気センサ装置は、磁性の又は磁化可能な物体により標識化されたターゲットモイエティとセンサ表面との間の特異的な結合、及び／又は磁性の又は磁化可能な物体とそれらが付着されるターゲットモイエティとの間の特異的な結合をかく乱することなく又は実質的にかく乱することなく、センサ表面上の流体を操作することを可能にする。これは、本発明の実施形態による磁気センサ装置の信頼性及び精度を高めることができる。
【００６２】
本発明の実施形態による磁気センサ装置は、良好な感度を示し、効果的である。
【００６３】
本発明の実施形態による磁気センサ装置は、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、使用されることができる。
【００６４】
本発明の実施形態によれば、磁気センサ装置の表面は、特定のターゲットモイエティを引き寄せるように設計されるコーティングによって、改変されることができ、又はテストされるべきサンプル流体中に存在する可能性があるターゲットモイエティと結合するのに適しているターゲット相応物又はターゲットプローブとも呼ばれる分子を表面に付着させることによって、改変されることができる。このようにして、磁気センサ装置の表面又はその少なくとも一部は、ターゲットモイエティの固定化を可能にするために特異的な結合部位を形成するように、このような結合分子によって活性化される。このような結合分子は、当業者に知られており、タンパク質、抗体、核酸（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ）、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、糖、小分子、ホルモン、薬剤、代謝物、細胞又は細胞断片、組織断片等を含むことができる。このような分子は、スペーサ又はリンカ分子によってセンサ基板表面に付着されることができる。センサ基板表面上の結合部位は、生体（例えばウイルス又は細胞）又は生体の断片（例えば組織断片、細胞断片、メンブレン）の形の分子を備えることもできる。
【００６５】
ターゲットモイエティは、サンプル流体中で検出されることができ、サンプル流体は、元のサンプルでありえ又はセンサ装置へ入れる前にすでに処理され（例えば希釈され、消化され、分解され、生化学的に改変され、フィルタリングされ、バッファに溶解され）ることもできる。元の流体は、例えば、唾液、痰、血液、血漿、細胞、間質液若しくは尿のような生物学的流体、又は飲用流体、環境流体若しくはサンプル前処理から生じる流体のような他の流体でありえる。流体は、例えば生検、便、食品、餌、環境サンプルからの、固体サンプル材料の構成要素を含むことができる。
【００６６】
本発明は、ビーズのような磁性粒子である磁性の又は磁化可能な物体によって記述される。これは、説明を容易に目的でのみあり、決して本発明を制限することを意図しない。本発明は、磁気ロッド、磁性粒子のストリング、又は例えば磁気光学活性材料を含む粒子又は非磁性マトリックス内の磁性材料である複合粒子のような、磁化可能な物体にも当てはまる。以下において、「磁性粒子」なる語が使用され、これは磁化可能な物体及び（永久）磁石の物体の両方を含むことが意図される。
【００６７】
図２は、本発明の一実施形態による磁気センサ装置２０を示している。本実施形態によれば、磁気センサ装置２０は、サンプル流体中の検出されるべき、磁性粒子２３により標識化されたターゲットモイエティ２２を、センサ表面２４の方へ引き寄せ、引き寄せられた標識化されたターゲットモイエティ２２、２３がセンサ表面２４に存在するターゲットプローブ２５に結合することを可能にするための磁界勾配を有する磁界を生成する磁界生成手段２１ａ、２１ｂを有することができる。例えば〜８００００Ａ／ｍの磁界が、サンプル流体中に存在するすべての磁性粒子２３を、センサ表面２４に引き寄せることが可能であることが、実験データから知られている。この磁界は、引力磁界とも呼ばれる。磁気センサ装置２０において、特にバイオセンサにおいて、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３が、一旦センサ表面２４に結合されると、さまざまに異なる流体操作が、必要とされることがある。例えば、結果として得られるセンサ信号を増幅するために、サンプル流体を、例えば結合された標識化されたターゲットモイエティ２２、２３と結合するための磁性粒子２３を含む別の流体と置き換えることが必要とされうる。これらの流体操作は、一方の標識化されたターゲットモイエティ２２、２３と他方のセンサ表面２４上のターゲットプローブ２５との間、及び／又は一方の磁性粒子２３と他方のターゲットモイエティ２２との間、の結合をかく乱することがあり、それによってセンサ信号を信頼できないものにする。更なる記述において、流体操作は、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３のセンサ表面２４上のターゲットプローブ２５との結合及び／又は磁性粒子２３のターゲットモイエティ２２との結合に影響を与えうる、サンプル流体又は任意の他の流体の任意の移動を意味する。従って、本発明による磁気センサ装置２０は、磁性粒子２３及びゆえにこれらの磁性粒子２３により標識化されるターゲットモイエティ２２を、センサ表面２４に保持するための保持磁界を生成するように適応される磁界生成手段２６を有する。保持磁界生成手段２６は、サンプル流体操作の間、標識化されたターゲットモイエティがセンサ表面に保持され、及び／又は磁性の又は磁化可能な物体が、ターゲットモイエティに結合されたままにされるように、コントローラによって制御されることができる。生成される保持磁界は、面内及び面外成分を有することができる。面内成分とは、センサ表面２４がある平面内にあるとき、センサ表面２４の平面に実質的に平行な面内にある磁界成分を意味する。面外成分とは、センサ表面２４がある平面内にあるとき、センサ表面２４の平面に対して実質的に垂直な面内にある磁界成分を意味する。印加される保持磁界は、それが、強い面外成分、すなわちサンプル流体２７又は任意の他の流体からセンサ表面２４の方を向く成分、を有する磁界勾配を有するものであるべきである。必要とされる磁界勾配は、以下に依存する：
（ｉ）必要とされる保持力（意図される流体操作ステップ及び磁性粒子２３の大きさに依存する）、
（ｉｉ）磁性粒子２３の磁化率、及び
（ｉｉｉ）磁界の大きさ。
【００６８】
この強い面外成分は、磁性粒子２３に対する保持力を生成する。それゆえ、磁界勾配により、磁性粒子２３は、センサ表面２４の方を向く（矢印２８によって示される）保持力を経験し、それゆえ、流体操作による移動又は離脱を被りにくい。結果として、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３とセンサ表面２４との間の結合、及び／又は磁性粒子２３とターゲットモイエティ２２との間の結合は、かく乱されず又は実質的にかく乱されず、従って、センサ表面２４に結合される標識化されたターゲットモイエティ２２、２３の量を表わす信頼性があり精確なセンサ信号を生じさせる。
【００６９】
保持磁界を生成する磁界生成手段２６は、内部又はオンチップの磁界生成手段でありえ、本実施形態により、電流ワイヤ２６によって形成されることができる。電流ワイヤ２６は、センサ表面２４と、引力磁界を生成する磁界生成手段２１ａ、２１ｂとの間に位置することができる。この利点は、相対的に弱い磁界が、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３をセンサ表面２４に保持し、及び／又は磁性粒子２３をターゲットモイエティ２２に結合されたままにするために十分でありうることである。しかしながら、他の実施形態によれば、電流ワイヤ２６は、センサ表面２４と、引力磁界を生成する磁界生成手段２１ａ，２１ｂとの間ではなく、センサ表面２４から離れたところ、例えば引力磁界を生成する磁界生成手段２１ａ、２１ｂの下に、位置することができる（図示せず）。
【００７０】
本発明の他の実施形態によれば、保持磁界を生成する磁界生成手段２６は、外部又はオフチップ磁界生成手段を有することができ、磁気センサ装置２０の下に位置付けられることができる（図３に示されるような）永久磁石、コイル又は電磁石によって形成されることができる。
【００７１】
本発明の更に別の実施形態によれば、引力磁界を生成する磁界生成手段及び保持磁界を生成する磁界生成手段２６は、同一のものであってもよい。これを図４に示される。電流ワイヤ２９ａ、２９ｂは、引力磁界生成手段及び保持磁界生成手段の両方として機能することができる。電流ワイヤ２９ａ、２９ｂに第１の電流を送ることによって、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３は、センサ表面２４の方へ引き寄せられ、センサ表面２４上に存在するターゲットプローブ２５に結合することができる。それから第１の電流はオフにされる。非特異的に又は弱く結合された磁性粒子２３は、バックグラウンド信号を低減させるために、センサ表面２４から除去されることができる。これは、例えばストリンジェンシー力を印加することによって行われることができる（以下参照）。流体操作が、適用されるべきであるとき、第２の電流が、保持磁界を生成するために、電流ワイヤ２９ａ、２９ｂに送られることができる。このようにして、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３とセンサ表面２４上のターゲットプローブ２５との間の結合、及び／又は磁性粒子２３とターゲットモイエティ２２との間の結合は、流体操作の間、かく乱されず又は実質的にかく乱されない。本発明の実施形態によれば、磁性粒子２３をセンサ表面２４に引き寄せるための磁界を生成する第１の電流は、必ずしもではないが、交流電流でありえ、保持磁界を生成するための電流は、必ずしもではないが、直流でありうる。
【００７２】
図２乃至図４から分かるように、磁気センサ装置２０は更に、センサ表面２４における磁性粒子２３の存在を検知し、センサ表面２４に存在する磁性粒子２３の量を表わすセンサ信号を生成するセンサ素子３０を有することができる。本発明の実施形態によれば、センサ素子３０は、ＧＭＲ素子でありうる。しかしながら、これは、決して本発明を制限しない。本発明は更に、粒子２３の任意の特性に基づいて、センサ表面２４上の又はその近傍の磁性粒子２３の存在を検出し又は磁性粒子２３の量を決定するのに適した任意のセンサ素子３０を有する磁気センサ装置２０に適用されることができる。例えば、磁性粒子２３の検出は、磁気的方法（例えば磁気抵抗センサ素子、ホールセンサ、コイル）、光学的方法（例えばイメージング蛍光、化学ルミネセンス、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマン、フラストレートされる内部全反射等）、音波検出（例えば表面音響波、バルク音響波、カンチレバー、水晶等）、電気的検出（例えば導通、インピーダンス、電流測定、レドックスサイクリング）、その他によって行われることができる。
【００７３】
本発明の第２の見地において、サンプル流体２７中の、磁性粒子２３により標識化されるターゲットモイエティ２２の存在及び／又は量を決定する方法が、提供される。方法は、
−磁気センサ装置２０に、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３を有する第１のサンプル流体２７を供給するステップと、
−標識化されたターゲットモイエティ２２、２３が、磁気センサ装置２０の表面２４に結合することを可能にするステップと、
−結合されていない又は非特異的に結合された磁性又は磁化可能な物体２３をセンサ表面２４から除去するステップと、
−流体操作を適用する間、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３をセンサ表面２４に保持し、及び／又は磁性の又は磁化可能な物体２３をターゲットモイエティ２２に結合されたままにするための保持磁界を印加するステップと、
−少なくとも１つのセンサ素子３０によってセンサ信号を測定するステップと、
−測定されたセンサ信号から、センサ表面２４に結合された標識化されたターゲットモイエティ２２、２３の存在及び／又は量を決定するステップと、
を含む。
【００７４】
標識化されたターゲットモイエティ２２、２３を有するサンプル流体２７の磁気センサ装置２０への供給は、さまざまなやり方で行われることができる。本発明の実施形態によれば、検出されるべきターゲットモイエティ２２を含むサンプル流体２７が、磁気センサ装置２０に供給されることができる。それから、磁性粒子２３が、それらがターゲットモイエティ２２に結合することができるように、サンプル流体２７に加えられることができる。他の実施形態によれば、磁性粒子２３は、それらがターゲットモイエティ２２に結合することができるように、磁気センサ装置２０の外部で、検出されるべきターゲットモイエティ２２を含むサンプル流体２７に加えられることができる。それから、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３を含むサンプル流体２７が、磁気センサ装置２０に供給されることができる。
【００７５】
標識化されたターゲットモイエティ２２、２３がセンサ表面２４に結合されることを可能にすることは、好適には、引力磁界生成手段をオンにし、それによって標識化されたターゲットモイエティ２２、２３をセンサ表面２４の方へ引き寄せる磁界を生成することによって、行われることができる。図２乃至図４の例において、引力磁界生成手段は、電流ワイヤ２１ａ、２１ｂ又は２９ａ、２９ｂによって形成される。それゆえ、電流ワイヤ２１ａ、２１ｂ又は２９ａ、２９ｂに電流を送ることによって、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３は、センサ表面２４の方へ引き寄せられることができるとともに、センサ表面２４上に存在するターゲットプローブ２５に結合することを可能にされうる。しかしながら、他の実施形態によれば、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３がセンサ表面２４に結合されることを可能にすることは、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３が重力下でセンサ表面２４の方へ沈下するように、しばらくの間、サンプル流体をインキュベートすることによって、行われることができる。しかしながら、これは、引力場、具体的には例えば引力磁界が生成されるときより、多くの時間を要する。重力を使用する利点は、引力場生成手段、特に磁界生成手段２１ａ、２１ｂが必要とされないことである。
【００７６】
本発明の実施形態によれば、保持磁界の印加の前に、好適には、ストリンジェンシー力が、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３に印加されることができる。これは、任意の適切なストリンジェンシー力生成手段によって、例えば磁気的手段、音響手段、化学的手段又は光学手段によって、行われることができる。ストリンジェンシー力は、センサ表面２４から及びセンサ表面２４の近傍から、結合されていない及び弱く又は非特異的に結合された磁性粒子２３を除去することができる。センサ表面２４におけるこのような結合されていない及び弱く又は非特異的に結合された磁性粒子２３の存在は、２つのやり方でセンサ信号をかく乱することがあるからである：
【００７７】
−結合されていない及び弱く又は非特異的に結合された磁性粒子２３は、それらが長時間センサ表面２４にさらされる場合、非特異的にセンサ表面２４に結合されるようになることがある。これは、特に、保持力の印加中に起こりうる。これは、測定されたセンサ信号に、不所望のバックグラウンド信号を生じさせることがある。
【００７８】
−保持磁界の印加の際、結合されていない又は弱く結合された磁性粒子２３が、磁気双極子−双極子相互作用により、引き寄せられ、特異的に結合された粒子に結合されるようになることがある。これは、特異的に結合された磁性粒子２３に対する保持力をかく乱することがあり、磁気センサ装置２０の効果及び信頼性を低下させることがある。
【００７９】
本発明の実施形態によれば、センサ表面２４から、結合されていない及び弱く又は非特異的に結合された磁性粒子２３を除去するためのストリンジェンシー場は、例えば１７５０００Ａ／ｍの大きさを有することができる。
【００８０】
ある例において、特異的に結合された標識化されたターゲットモイエティ２２、２３をセンサ表面２４に強く固定することが好ましく又は必要とされることがある。これは、例えば、記憶の目的でセンサ表面２４を乾燥する場合に、非常に強い流体操作が実施されなければならない例でありうる。このような強い固定を得る１つのやり方は、非常に強い保持力を印加することによるものでありうる。強い保持力は、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３とセンサ表面２４との間、及びターゲットモイエティ２２と磁性粒子２３との間の付加的な結合を生成することができ、それにより、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３は、センサ表面２４に強く固定され、  従って、流体操作の間、これらの標識化されたターゲットモイエティ２２、２３は、センサ表面２４に保たれる。代替例として又は付加的に、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３の固定は、例えばセンサ表面２４上のターゲットプローブ２５に対する標識化されたターゲットモイエティ２２、２３の架橋結合のような、化学的リンクによって達成されることができる。化学的リンクプロセスは、放射線（例えば光学放射線）によって、温度によって、又はセンサ基板に組み込まれ若しくはセンサ表面２４の近傍に位置する電極への電流若しくは電圧の印加によって、強化されることができる。
【００８１】
印加される保持力は、非磁性流体中において、磁性エレメントを有する流体中とは異なりうる。生物学的及び生化学的な流体は、ほとんど場合、磁性でなく又は非常に弱い磁性であるので、印加される保持力は、概して、良好に制御可能でありうる。
【００８２】
本発明の実施形態による方法は、センサ表面２４に対する流体力を低減するための方策と組み合わせられることができる。磁性粒子２３に対する流体の力は、物理的性質（例えば流体力学的な引っ張り）でありえるが、物理化学的性質（例えば流体の化学組成による結合の弱まり）でもありえる。流体力を低減することは、例えばセンサ表面２４から、センサ表面２４の平面に対して実質的に垂直な方向に延びる小さい機械的突起のような、センサ表面２４上のずれ低減又はメニスカスピンの構造、を適用し、それによって突起の間にキャビティ様の領域を形成することによって行われることができる。好適には、標識化されたターゲットモイエティ２２、２３は、突起の間のキャビティ様の領域において結合されることができる。これは、好適には磁力を印加することによって、インキュベーションの間、キャビティに標識化されたターゲットモイエティ２２、２３を引き寄せることによって、及び／又はキャビティ内部の標識化されたターゲットモイエティ２２、２３と結合するためのターゲットプローブ２５を含む生化学的結合領域を単に提供することによって、達成されることができる。
【００８３】
以下、本発明の実施形態による方法の２つの例が記述される。これらの例は、理解の容易さのためだけにあり、決して本発明を制限することを意図しない。
【００８４】
第１の例は、標識が化学ルミネセンスによって検出される、磁性粒子標識によるサンドイッチアッセイを記述する。２つのタイプの抗体が使用される：
−サンプル流体２７中の検出されるべきターゲットモイエティ２２のエピトープ−１に対する特定の親和性を有する抗体−１、及び
−サンプル流体２７中の検出されるべきターゲットモイエティ２２のエピトープ−２に対する特定の親和性を有する抗体−２。
【００８５】
２つのエピトープ、すなわち抗体が反応するタンパク質上の抗原性部位は、サンドイッチフォーマットが可能であるように、すなわち、検出されるべきターゲットモイエティ２２が、抗体−１及び抗体−２によって同時に結合されることができるように、選択される。センサ表面２４は、抗体１でコーティングされ、磁性粒子２３は、抗体−２でコーティングされる。
【００８６】
１つの例によれば、キャッチタイプのアッセイが、以下のように実施されることができる：
−検出されるべきターゲットモイエティ２２を含むサンプル流体２７が、磁気センサ装置２０の反応室に入れられる。
−抗体−２でコーティングされた磁性粒子２３が、サンプル流体２７に加えられる。
−しばらくの間、例えば最長６０分間、インキュベーションする。それにより、ターゲットモイエティ２２は、磁性粒子２３に結合することができる。
−磁界勾配が、センサ表面２４の方へ標識化されたターゲットモイエティ２２、２３を引き寄せ、センサ表面２４の近傍にそれらを集中させるために、印加される。磁界勾配を印加するために、磁気フィッシャ（Magnetic fisher）及びＤｙｎａｌ  ＭＰＣ−９６Ｂ（２５００ガウス（０．２５テスラ）の残留磁束密度が得られうる）が、使用された。
−しばらくの間、インキュベーションする。それにより、標識化されたターゲットモイエティ２２が、分子サンドイッチフォーマットを介してセンサ表面２４に結合することが可能である。インキュベーションは、例えば１０分間磁界をオンのままにすることによって行われることができ、又は例えば磁界を１分間オンにしたままにし、１分間オフにしたままにし、これらの２つのステップを例えば５回繰り返すステップにおいて、行われることができる。
−ストリンジェンシー磁界が、センサ表面２４から、結合されていない及び弱く結合された標識化されたターゲットモイエティ２２を除去するために印加される。ストリンジェンシー磁界を印加するために、磁気フィッシャ及びＲｅｔｒｏ−Ｔｅｃｈ  Ｇｍｂｈから入手可能な９６穴プレート用の磁気セパレータ（Ｄｙａｌ  ＭＰＣ  −９６Ｓと比較して、３５００ガウス（０．３５テスラ）の残留磁束密度が得られることができる）が、使用された。この例による、センサ表面２４から、結合されていない及び弱く結合された標識化されたターゲットモイエティ２２を除去するための磁界は、１７５０００Ａ／ｍの大きさを有することができる。
−保持磁界が印加され、反応室内のサンプル流体２７は、知られているターゲットモイエティ濃度を有する溶液と、置き換えられる。保持磁界を印加するために、２５００ガウス（０．２５テスラ）の残留磁束密度が得られうるＤｙｎａｌ  ＭＰＣ−９６Ｂが使用された。
−しばらくの時間、例えば最長２０分間、インキュベーションする。それにより、ターゲットモイエティが、センサ表面２４上のフリー抗体−１に結合することができるとともに、磁性粒子２３上のフリー抗体−２に結合することができる。
−保持磁界が印加され、結合されていないターゲットモイエティは洗い流される。言い換えると、磁性粒子２３により標識化されているが、センサ表面２４上のフリー抗体−１に結合されていないターゲットモイエティの余剰が、除去される。保持磁界を印加するために、２５００ガウス（０．２５テスラ）の残留磁束密度が得られうるＤｙｎａｌ  ＭＰＣ−９６Ｂが使用された。
−保持磁界が印加され、タグを付けられた抗体−１を有する溶液が、加えられる。タグは、例えばビオチン又は化学ルミネセンスモイエティでありえる。保持磁界を印加するために、２５００ガウス（０．２５テスラ）の残留磁束密度が得られうるＤｙｎａｌ  ＭＰＣ−９６Ｂが使用された。
−しばらくの間、例えば１０分間、インキュベーションする。それにより、タグを付けられた抗体−１が、磁性粒子２３に結合されたターゲットモイエティ２２に結合することができる。
−保持磁界が印加され、結合されていないタグを付けられた抗体−１が洗い流される。保持磁界を印加するために、２５００ガウス（０．２５テスラ）の残留磁束密度が得られうるＤｙｎａｌ  ＭＰＣ−９６Ｂが使用された。
−タグを付けられた抗体−１からの化学ルミネセンスは、生じさせられ、測定される。この信号は、センサ表面２４上の磁性粒子２３の濃度の尺度である。
【００８７】
第２の例は、磁性信号が増幅されるアッセイを記述する。この例は、次のステップを含むことができる：
−例えばサンドイッチアッセイ又は競合アッセイ（上記参照）のようなアッセイが、標識である磁性粒子２３を用いて実施される。
−磁界が、結合されていない磁性粒子２３を除去するために印加される。それにより、特異的に結合された標識化されたターゲットモイエティ２２、２３は、センサ表面２４上に残ったままになる。
−保持磁界が印加され、例えば結合されていないターゲットモイエティ２２及び反応していないアッセイ試薬のような非磁性成分は、洗い流される。
−センサ表面２４にすでに結合された標識と結合することが可能な付加の磁性粒子標識を有する溶液が、加えられる。
−磁界が、結合されていない磁性粒子２２を除去するために印加される。
−信号が、検出される。
【００８８】
他の見地において、本発明は更に、本発明の実施形態による、磁気センサ装置２０の引力及び／又は保持磁界生成手段をオン及びオフにする切り替えを制御するための、磁気センサ装置２０用のシステムコントローラ４０を更に提供する。図２に示される実施形態に関して図６に概略的に示されるシステムコントローラ４０は、引力及び保持磁界生成手段のオン／オフの切り替えを制御するために、磁気センサ装置２０の動作全体を制御することができる。本見地によるシステムコントローラ４０は、電流源４３を制御し、スイッチコントローラ４４を制御するための制御ユニット４２を有することができる。スイッチコントローラ４４の制御は、電流源４３からの電流が、スイッチ４５を通じて保持磁界生成手段２６へ、又はスイッチ４６を通じて引力磁界生成手段２１ａ，２１ｂへ送られるように、行われることができる。当業者には、システムコントローラ４０が、磁気センサ装置２０の他の部分を制御するための他の制御ユニットを有することができることが明らかである。しかしながら、このような他の制御ユニットは、図６に示されない。
【００８９】
システムコントローラ４０は、例えばマイクロプロセッサのようなコンピューティング装置を含むことができ、例えばそれは、マイクロコントローラでありうる。具体的には、システムコントローラ４０は、例えば、プログラマブルアレイロジック（ＰＡＬ）、プログラマブルロジックアレイ、プログラマブルゲートアレイ、特にフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、のようなプログラマブルなデジタル論理装置のようなプログラマブルコントローラを有することができる。ＦＰＧＡの使用は、例えばＦＰＧＡの必要な設定をダウンロードすることによって、マイクロフルイディックシステムのその後のプログラミングを可能にする。システムコントローラ４０は、設定可能なパラメータに従って動作されることができる。
【００９０】
本発明の上述の方法の実施形態は、例えば図７に示されるように、処理システム５０において実現されることができる。図７は、例えばＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリの少なくとも１つの形を含むメモリサブシステム５２に結合される少なくとも１つのプログラマブルプロセッサ５１を有する処理システム５０の１つの構成を示している。１又は複数のプロセッサ５１は、汎用又は専用プロセッサでありえ、例えば他の機能を実施する他のコンポーネントを有するチップのように、装置に包含されてもよい。こうして、本発明の１又は複数の見地は、デジタル電子回路、又はコンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア又はそれらの組み合わせにおいて、実現されることができる。処理システムは、少なくとも１つのディスクドライブ及び／又はＣＤ−ＲＯＭドライブ及び／又はＤＶＤドライブを有する記憶サブシステム５３を有することができる。ある実現例において、ディスプレイシステム、キーボード及びポインティングデバイスが、ユーザに手作業で情報を入力することを提供するユーザインタフェースサブシステム５４の一部として、含まれることができる。更に、例えば所望の又は得られるフローレートのようなデータを入出力するためのポートが、含まれることができる。ネットワーク接続、各種装置へのインタフェース等のより多くの構成要素が、含まれうるが、図７には示されていない。処理システム５０のさまざまな構成要素は、簡潔さのために単一のバスとして図７に示されているバスサブシステム５５を介することを含む、さまざまなやり方で結合されることができ、当業者には、少なくとも１つのバスのシステムを含むことが理解されるであろう。メモリサブシステム５２のメモリは、処理システム５０において実行されるとき、ここに記述された方法の実施形態のステップを実現する命令の組の一部又は全部（いずれのケースも５６として示される）をある時間に保持することができる。こうして、図７に示されるような処理システム５０は、従来技術であるが、本発明の実施形態に従って方法の見地を実現するための命令を含むシステムは、従来技術ではなく、従って、図７は、従来技術とは呼ばない。
【００９１】
本発明は更に、コンピューティング装置において実行されるとき、本発明による方法のいずれかの機能を提供するコンピュータプログラム製品を含む。このようなコンピュータプログラム製品は、プログラマブルプロセッサによる実行のために機械可読コードを担持する担体媒体において具体的に実現されることができる。こうして、本発明は、計算手段において実行されるとき、上述した方法のいずれかを実行する命令を提供するコンピュータプログラム製品を担持する担体媒体に関する。担体媒体という語は、実行のためのプロセッサに命令を提供することに関与する任意の媒体をいう。このような媒体は、これに限定されないが、不揮発性媒体及び送信媒体を含む多くの形をとることができる。不揮発性媒体は、例えば、大容量ストレージの一部である記憶装置のような光学又は磁気ディスクを含む。コンピュータ可読媒体の一般的な形は、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、フレキシブルディスク又はフロッピーディスク、テープ、メモリチップ若しくはカートリッジ、又はコンピュータがそこから読み込み可能な任意の他の媒体を含む。コンピュータ可読媒体のさまざまな形は、実行のためのプロセッサに提供される１又は複数の命令の１又は複数のシーケンスを担持することに関係しうる。コンピュータプログラム製品は更に、例えばＬＡＮ、ＷＡＮ又はインターネットのようなネットワークにおける搬送波を介して、送信されることができる。伝送媒体は、例えばラジオ波及び赤外線データ通信の間に生成されるもののような、音響波又は光波の形をとることができる。伝送媒体は、コンピュータ内のバスを含むワイヤを含む、同軸ケーブル、銅線及びファイバオプティックスを含む。
【００９２】
他の見地において、本発明は更に、本発明の実施形態による、少なくとも１つの磁気センサ装置２０を有するバイオチップ３０のような磁気センサチップを提供する。図５は、本発明の一実施形態によるバイオチップ３０を示している。バイオチップ３０は、本発明の実施形態による、基板３１に組み込まれる少なくとも１つの、好適には複数の、磁気センサ装置２０を有する。「基板」なる語は、使用されることができる又はその上に装置、回路又はエピタキシャル層が形成されうる、任意の基礎をなす１又は複数の材料を含むことができる。「基板」なる語は、例えばドープされたシリコン、ガリウム砒素（ＧａＡｓ）、ガリウム砒素リン（ＧａＡｓＰ）、リン化インジウム（ＩｎＰ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）又はシリコンゲルマニウム（ＳｉＧｅ）基板等の半導体基板を含むことができる。「基板」は、例えば、半導体基板部分に加えて、ＳｉＯ２又はＳｉ３Ｎ４層のような絶縁層を含むことができる。こうして、「基板」なる語は更に、ガラス、プラスチック、セラミック、シリコンオングラス、シリコンオンサファイア基板を含む。こうして、「基板」なる語は、関心のある層又は部分の下にある層のための素子を概して規定するために使用される。更に、「基板」は、例えばガラス又は金属層のような、任意の層がその上に形成される任意の他のベースでありうる。
【００９３】
本発明の実施形態によれば、単一の磁気センサ装置２０又は複数の磁気センサ装置２０が、バイオチップ３０を形成するために、同じ基板３１に組み込まれることができる。
【００９４】
図５に与えられる例によれば、バイオチップ３０の磁気センサ装置２０の各々は、例えば第１及び第２の電流ワイヤ２１ａ及び２１ｂによって実現される別個の引力磁界生成手段を有することができる。しかしながら、本発明の他の実施形態によれば、更に、電流ワイヤ２１ａ、２１ｂ以外の他の手段が、センサ表面２４の方へ標識化されたターゲットモイエティ２２、２３を引き寄せる引力磁界を生成するために、適用されることができる。更に、引力磁界生成手段２１ａ、２１ｂは、別の数の電流ワイヤを含むこともできる。更に代替の実施形態において、単一の引力磁界生成手段が、バイオチップ３０の磁気センサ装置２０の複数のものに、例えば全てに提供されることができる。
【００９５】
各々の磁気センサ装置２０において、例えばＧＭＲ素子のような少なくとも１つのセンサ素子３０が、バイオチップ３０によって集められた情報を読み出すために、それゆえ例えばターゲットモイエティ２２に付着された磁性粒子２３を介してターゲットモイエティ２２の存在又は不存在を読み出し、それによりターゲットモイエティ２２の面積密度を決定する又は評価するために、基板３１に組み込まれることができる。磁性粒子２２は、好適には、いわゆる超常磁性ビーズによって実現されることができる。結合部位は、例えばターゲットモイエティ２２と選択的に結合することが可能であるターゲットプローブ２５が、センサ表面２４に提供されることによって、提供されることができる。
【００９６】
本発明の実施形態によれば、各々の磁気センサ装置２０は、流体操作の間、結合された標識化されたターゲットモイエティ２２、２３をセンサ表面２４に保持するための保持磁界を生成する別個の保持磁界生成手段２６を有することができる。他の実施形態によれば、単一の保持磁界生成手段２６は、磁気センサ装置２０の複数のもの、任意には全部に、提供されることができる。図５に与えられる例によれば、保持磁界生成手段２６は、基板３１の、センサ表面２４と、引力磁界生成手段２１ａ、２１ｂ及びセンサ素子３０との間に位置する電流ワイヤ２６によって実現されることができる。しかしながら、他の実施形態によれば、保持磁界生成手段２６は、前記実施形態に記述され、例えば図３及び図４に示されるように、実現されることができる。
【００９７】
バイオチップ３０及びゆえに磁気センサ装置２０の機能が、以下に説明される。センサ表面２４上の各々のターゲットプローブ２５は、予め決められたターゲットモイエティ２２と結合するのに適しうる。検出されるべきターゲットモイエティ２２を含むサンプル流体２７は、バイオチップ３０のセンサ表面２４に与えられ、又はセンサ表面２４上を通過されることができる。ターゲットプローブ２５及びターゲットモイエティ２２が整合する場合、それらは互いに結合する。超常磁性ビーズ２３、又はより一般的には磁性粒子２３は、ターゲットモイエティ２２に直接的に又は間接的に結合されることができる。超常磁性ビーズ２３は、バイオチップ３０によって集められた情報を読み出すことを可能にする。
【００９８】
分子アッセイに加えて、例えば細胞、ウイルス、細胞又はウイルスの断片、組織抽出等のより大きいモイエティもまた、検出されることができる。検出は、センサ表面２４に関するセンサ素子３０のスキャニングを用いて又は用いずに行われることができる。
【００９９】
測定データは、エンドポイント測定として及び動態的に又は断続的に信号を記録することによって、導き出されることができる。
【０１００】
磁性粒子は、検知方法によって直接的に検出されることができる。代替として、磁性粒子２３は、検出の前に更に処理されることができる。更なる処理の例は、材料が加えられ、又は磁性粒子２３の（生物）化学的又は物理的な特性が、検出を容易にするために改変されることである。
【０１０１】
本発明の実施形態による磁気センサ装置２０、バイオチップ３０及び方法は、例えば結合／結合解除アッセイ、サンドイッチアッセイ、競合アッセイ、移動アッセイ、酵素アッセイ等の、いくつかの生化学的アッセイタイプに関して使用されることができる。
【０１０２】
本発明の実施形態による磁気センサ装置２０、バイオチップ３０及び方法は、センサ多重化（すなわち異なるセンサ及びセンサ表面の並行使用）、標識多重化（すなわち異なるタイプの標識又は磁性の若しくは磁化可能な物体の並行使用）及びチャンバ多重化（すなわち異なる反応室の並行使用）に適している。
【０１０３】
本発明の実施形態による磁気センサ装置２０、バイオチップ３０及び方法は、小さいサンプルボリューム用のポイントオブケアのバイオセンサを使用するために、迅速に、ロバストに及び容易に、使用されることができる。反応室は、１又は複数の磁界生成手段及び１又は複数の検出手段を含むコンパクトな読み取り器と共に使用される使い捨てのアイテムでありえる。更に、本発明の装置、方法及びシステムは、自動化された高スループットテストにおいて使用されることができる。この例において、反応室は、例えば、自動化された器具に取り付けられるウェルプレート又はキュベットでありうる。
【０１０４】
好適な実施形態、特定の構造及び構成、材料が、本発明による装置に関してここに述べられたが、形態及び詳細のさまざまな変更又は変形が、添付の請求項によって規定される本発明の範囲を逸脱することなく行われることができることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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