(57)【要約】  本発明は、マラリアを予防または治療する薬剤の製造におけるアミノピラジン誘導体の使用に関する。本発明は特に、マラリア寄生虫の増殖を阻害する医薬製剤の調製に有用なアミノピラジン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表されるアミノピラジン：
【化１】
2015507004.tif 000036
（式中、ＸはＣＲ１またはＮであり；ＹはＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｒ６、およびＳＯ２−Ｒ６から選択され；Ｒ１はＨおよびハロゲンから選択され；Ｒ２はＳＯ２−Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０から選択され；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８およびＲ９から選択され；Ｒ６は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ９は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたは場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ１０は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またＮＲ１１Ｒ１２は一緒になって場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する）、
ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１に記載のアミノピラジン。
【請求項３】
ＸがＣＲ１である、請求項１に記載のアミノピラジン。
【請求項４】
ＹがＣＦ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項６】
ＹがＳＯ２−Ｒ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項７】
Ｒ２がＳＯ２−Ｒ５である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項８】
Ｒ２がＳＯ２−Ｒ９である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項９】
Ｒ２がＳＯ２−Ｒ９であり、Ｒ９が場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項１１】
ＮＲ１１Ｒ１２が一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１０に記載のアミノピラジン。
【請求項１２】
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１０に記載のアミノピラジン。
【請求項１３】
以下の群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のアミノピラジン：
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
４−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４，４’−（３−アミノピラジン−２，６−ジイル）ジベンズアミド；
４−（３−アミノ−６−（４−カルバモイルフェニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−アミノシクロヘキシル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−アミノシクロヘキシル）メタノン；
５−（４−（シクロプロピルメチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；および
５−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン、ならびに
その薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体。
【請求項１４】
薬剤として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のアミノピラジンの少なくとも１つ、およびその薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有してなる、医薬製剤。
【請求項１６】
抗マラリア薬をさらに含んでなる、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
マラリアの予防および／または治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
【請求項１８】
患者におけるマラリアを予防または治療するための方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のアミノピラジンの有効量、または請求項１５または１６に記載の製剤を、患者の必要に応じて投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
アミノピラジンがマラリアの治療に有用な共薬剤と組み合わせて投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のアミノピラジン、または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）で表されるアミノピラジン誘導体を調製するための方法であって、式（ｖ）の中間体と式（ｖｉ）のボロン酸とを鈴木反応の条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含んでなる、方法：
【化２】
2015507004.tif 000037
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は請求項１〜１９のいずれか一項において定義されたとおりであり、Ａは
【化３】
2015507004.tif 000038
Ｄは
【化４】
2015507004.tif 000039
で表される）。
【請求項２１】
式中、Ａが
【化５】
2015507004.tif 000040
である、式（ｖ）の中間体。
【請求項２２】
５−ブロモ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンである、請求項２１に記載の中間体。
【請求項２３】
式（Ｉ）で表されるアミノピラジン誘導体を調製するための方法であって、式（ｖｉｉｉ）の誘導体と式（ｉｖ）のボロン酸とを鈴木反応の条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を導く工程を含む方法：
【化６】
2015507004.tif 000041
（式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は請求項１〜２２のいずれか一項において定義されたとおりである）。
【請求項２４】
Ｄが
【化７】
2015507004.tif 000042
である、式（ｖｉｉｉ）の中間体。
【請求項２５】
３−ブロモ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミンまたは（４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンである、請求項２４に記載の中間体。
【請求項２６】
式（Ｉ）で表されるアミノピラジン誘導体を調製するための方法であって、ＴＦＡ中で式（ｘｉｘ）の誘導体を反応させて式（Ｖ）の化合物を得る工程を含んでなる、方法：
【化８】
2015507004.tif 000043
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は請求項１〜２５のいずれか一項において定義されたとおりである）。
【請求項２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩からなる群から選択される、式（ｘｉｘ）の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規抗マラリア薬に関する。詳細には、本発明はマラリアを予防または治療する医薬製剤の調製に有用な薬剤、ならびにその使用およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、赤血球に感染してこれを破壊するプラスモジウム属の寄生原虫類により引き起こされる。マラリアによって発熱、重篤な貧血、および脳マラリアが誘導され、治療しない場合には死に至る。サハラ以南のアフリカでは熱帯熱マラリア原虫が主要な種であり、これによって毎年約１００万人が死亡している。アフリカではこの疾病のために５歳未満の子供や妊婦が最も重篤な影響を受けている。全世界におけるマラリアの影響のうちの２５〜４０％は三日熱マラリア原虫が原因であり、特に南アジアおよび東南アジア、ならびに中央アメリカおよび南アメリカで顕著である。ヒトへの感染が知られているその他の主要な種としては、卵形マラリア原虫および四日熱マラリア原虫の２種が挙げられる。
【０００３】
マラリアは多くの発展途上国で流行する疾病である。全世界の人口のおおよそ４０％はこの疾病が風土病とされる国に在住しており、毎年おおよそ２億４７００万人がこれに罹患している。
【０００４】
今日、マラリアの治療にはさまざまな薬物が用いられているが、これらの多くは高価であり、幾つかはヒトに対して著しい毒性および望ましくない副作用を呈する。マラリアの治療に使用される薬物としては、アルテミシニンおよびその誘導体、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、ならびにプリマキンが挙げられる。
【０００５】
しかしながら、多くの熱帯国では薬剤耐性のマラリア寄生虫が広範に出現しており、今日用いられている多くの化学療法の効果が損なわれていることから、新規な化学療法によるアプローチが必要とされ続けている。したがって本発明は、新規かつ強力な抗マラリア薬、およびこの新規かつ強力な抗マラリア薬を用いたマラリア治療の方法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、マラリアの治療および／または予防に有用な新規アミノピラジン誘導体、その医薬製剤、使用、および製造に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様は、本発明によるアミノピラジン誘導体、またはその薬剤的に許容される塩もしくはその薬剤的に活性のある誘導体を提供する。
【０００８】
本発明の第２の態様は、薬剤として使用するための、本発明によるアミノピラジン誘導体、またはその薬剤的に許容される塩もしくはその薬剤的に活性のある誘導体に関する。
【０００９】
本発明の第３の態様は、マラリアを予防および／または治療する医薬組成物を調製するための、本発明によるアミノピラジン誘導体、またはその薬剤的に許容される塩もしくはその薬剤的に活性のある誘導体の使用に関する。
【００１０】
本発明の第４の態様は、本発明によるアミノピラジン誘導体の少なくとも一つ、またはその薬剤的に許容される塩もしくはその薬剤的に活性のある誘導体、およびそれらの薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでなる、医薬製剤である。
【００１１】
本発明の第５の態様は、マラリアの予防および／または治療に使用するための、本発明によるアミノピラジン誘導体、またはその薬剤的に許容される塩もしくはその薬剤的に活性のある誘導体に関する。
【００１２】
本発明の第６の態様は、患者のマラリアを予防および／または治療するための方法である。この方法は、本発明によるアミノピラジン誘導体、またはその薬剤的に許容される塩もしくはその薬剤的に活性のある誘導体を、患者の必要に応じて投与することを含んでなる。
【００１３】
本発明の第７の態様は、本発明によるアミノピラジン誘導体、または本発明によるその薬剤的に許容される塩もしくはその薬剤的に活性のある誘導体、およびそれらの中間体を調製するための方法を提供する。
【００１４】
本発明の第８の態様は、本発明による、式（ｖ）で表される中間体を提供する。
【００１５】
第９の態様は、本発明による、式（ｖｉｉｉ）で表される中間体を提供する。
【００１６】
第１０の態様は、本発明による、式（ｉｘ）で表される中間体を提供する。
【００１７】
第１１の態様は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、式（ｖ）で表される中間体を反応させる工程を含んでなる。
【００１８】
第１２の態様は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、式（ｖｉｉｉ）で表される中間体を反応させる工程を含んでなる。
【００１９】
第１３の態様は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、式（ｘｉｘ）で表される中間体を反応させる工程を含んんでなる。
【００２０】
第１４の態様は、式（Ｉ）で表される化合物の調製に有用な中間体、および該中間体を調製するための方法を提供する。
【００２１】
本発明のその他の特色および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下では、本発明による化合物を成り立たせる様々な化学的基の定義を述べるが、これらがより広範な意味をもつことを特に断らない限り、これらの定義は明細書および請求項を通して一律に適用されるように意図される。
【００２３】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」を単独で、またはその他の用語と組み合わせて用いる場合、この用語には、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルが含まれ、それは１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基と称される。この用語の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルなどの基が挙げられる。
【００２４】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」を単独で、またはその他の用語と組み合わせて用いる場合、この用語には直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ６アルケニルが含まれる。この用語は特に、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１または２の部位に不飽和アルケニルを有する基を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、いずれかの可能な位置に、いずれかの可能な数の二重結合を有してよく、二重結合の配置は（Ｅ）または（Ｚ）配置であってよい。この用語の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、および５−ヘキセニルなどの基が挙げられる。なかでも、ビニルまたはエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−メチル−２−ブテニルなどの基が挙げられる。
【００２５】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」を単独で、またはその他の用語と組み合わせて用いる場合、この用語には直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ６アルキニルが含まれる。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、いずれかの可能な位置に、いずれかの可能な数の三重結合を有してよい。この用語の例としては、炭素数が２〜６であってよく、かつ任意に二重結合を有してよいアルキニル基、例えばエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル：−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、２−ブチニル、および２−ペンテン−４−イニルなどの基が挙げられる。
【００２６】
用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子により置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキルを指し、２−メトキシエチルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「アリール」は、６ないし１４個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環基を指し、この基は１個の環を有するか（例えばフェニル）または複数個の縮合環を有する（例えば、インデニル、ナフチル）。アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントリル、およびフェナントレニルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を有するアリール基を指し、メチルフェニルおよびエチルフェニルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アリール置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、３−フェニルプロパニルおよびベンジルなどが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、単環ヘテロ芳香族基、または二環もしくは三環の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、場合により置換されていてもよいピリジル、ピローリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびベンゾキノリルが挙げられる。
【００３１】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指し、メチルフリルなどが挙げられる。
【００３２】
用語「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、フリルメチルなどが挙げられる。
【００３３】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル置換基を有するアリール基を指し、ビニルフェニルなどが挙げられる。
【００３４】
用語「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」は、アリール置換基を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル基を指し、フェニルビニルなどが挙げられる。
【００３５】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指し、ビニルピリジニルなどが挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル基を指し、ピリジニルビニルなどが挙げられる。
【００３７】
用語「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、３ないし８個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指し、この基は１個の環を有するか（例えば、シクロヘキシル）または複数個の縮合環を有する（例えば、ノルボルニル）。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルなどが挙げられる。
【００３８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義に従ったＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基であって、３個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮＲからなる群より選択されるヘテロ原子により置換された基を指し、ここでＲは水素またはメチルであると定義される。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基を指し、メチルシクロペンチルなどが挙げられる。
【００４０】
用語「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、３−シクロペンチルプロピルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指し、４−メチルピペリジニルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルなどが挙げられる。
【００４３】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００４４】
用語「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、カルボキシ置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−カルボキシエチルなどが挙げられる。
【００４５】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」を表し、アセチルなどが挙げられる。
【００４６】
用語「アシルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシル置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−アセチルエチルなどが挙げられる。
【００４７】
用語「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を指し、２−アセチルフェニルなどが挙げられる。
【００４８】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、アセチルオキシなどが挙げられる。
【００４９】
用語「アシルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシルオキシ置換基を有するアルキル基を指し、２−（エチルカルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲは、場合により置換されていてもよい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、場合により置換されていてもよい「アリール」、場合により置換されていてもよい「ヘテロアリール」、場合により置換されていてもよい「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または場合により置換されていてもよい「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」を表す。
【００５１】
用語「アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アルコキシ置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、メトキシエチルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアルキル」を表す。
【００５３】
用語「アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどが挙げられる。
【００５４】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ここでＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」を表し、Ｎ−フェニルカルボニルなどが挙げられる。
【００５５】
用語「アミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミジルなどが挙げられる。
【００５６】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基を指し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、アセチルアミノなどが挙げられる。
【００５７】
用語「アシルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどが挙げられる。
【００５８】
用語「ウレイド」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基を指し、ここでＲ、Ｒ、およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ２〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」を表し、Ｒ’およびＲ”と、これらが結合している窒素原子とが一緒になって任意に３〜８員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００５９】
用語「ウレイドＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ウレイド置換基を有するＣ１〜Ｃ６−アルキル基を指し、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどが挙げられる。
【００６０】
用語「カルバミン酸塩」は−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基を指し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」を表し、Ｒは任意に水素であってもよい。
【００６１】
用語「アミノ」は−ＮＲＲ’基を指し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」を表し、ＲおよびＲ’と、これらが結合している窒素原子とが一緒になって任意に３〜８員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００６２】
用語「アミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノ置換基を有するアルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが挙げられる。
【００６３】
用語「アンモニウム」は、正に帯電したＮ＋ＲＲ’Ｒ”基を指し、ここでＲ、Ｒ’、およびＲ”はそれぞれ独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」を表し、ＲおよびＲ’と、これらが結合している窒素原子とが一緒になって任意に３〜８員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００６４】
用語「アンモニウムＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アンモニウム置換基を有するアルキル基を指し、１−エチルピロリニウムなどが挙げられる。
【００６５】
用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を指す。
【００６６】
用語「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−Ｒ基を指し、ここでＲは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６  Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、および「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００６７】
用語「スルファミン酸塩」は、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ’基を指し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」などを表す。
【００６８】
用語「スルホニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を指し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００６９】
用語「スルホニル」は「−ＳＯ２−Ｒ」基を指し、ここでＲは、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、および「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００７０】
用語「スルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニル置換基を有するアルキル基を指し、２−（メチルスルホニル）エチルなどが挙げられる。
【００７１】
用語「スルフィニル」は「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基を指し、ここでＲは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、および「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００７２】
用語「スルフィニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルフィニル置換基を有するアルキル基を指し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどが挙げられる。
【００７３】
用語「スルファニル」は−Ｓ−Ｒ基を指し、ここでＲは、Ｈ、ハロゲン、例えば−ＳＦ５基、場合により置換されていてもよい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、特にハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−Ｓ−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」を表す。
【００７４】
用語「スルファニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルファニル置換基を有するＣ１〜Ｃ５−アルキル基を指し、２−（エチルスルファニル）エチルなどが挙げられる。
【００７５】
用語「スルホニルアミノ」は−ＮＲＳＯ２−Ｒ’基を指し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」を表す。
【００７６】
用語「スルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を指し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどが挙げられる。
【００７７】
用語「アミノスルホニル」は−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を指し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」を表し、ＲおよびＲ’と、これらが結合している窒素原子とが一緒になって任意に３〜８員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。アミノスルホニル基としては、シクロヘキシルアミノスルホニル、およびピペリジニルスルホニルなどが挙げられる。
【００７８】
用語「アミノスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどが挙げられる。
【００７９】
個々の置換基の定義によって他の意味に限定されない限り、用語「置換された」は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」、「アシル」、「アミノ」、「アミド」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「スルホンアミド」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバミン酸塩」、「スルファニル」、「ハロゲン」トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、およびニトロなどからなる群から選択される１ないし５個の置換基で置換された基を指す。
【００８０】
特定の実施形態によれば、場合により置換されていてもよい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」との用語には、場合により置換されていてもよいハロゲン化「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えばフッ素化「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ３ＣＨ２、または−ＣＦ３ＣＦ２）が含まれる。
【００８１】
用語「薬剤的に許容される塩または錯体」は、本発明の化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例としては、本発明のアミノピラジン誘導体と、例えばアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、またはリチウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群より選択される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩のような有機または無機塩基との反応によって形成される塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
また、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸など）から形成される酸付加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などのような有機酸から形成される塩も含まれる。
【００８３】
「薬剤的に活性のある誘導体」は、レシピエントへの投与によって、本明細書に開示する活性を直接的または間接的に提供できるいずれかの化合物を指す。用語「間接的」は、内在性の酵素または代謝によって活性型の薬物に変換され得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解可能な基を有し、抗マラリア活性を呈する本発明の化合物の誘導体であり、かつ生理的な条件でのｉｎ  ｖｉｖｏにおける加溶媒分解によって、薬学的に活性な本発明の化合物に変換され得る化合物である。プロドラッグは、生体内の生理的な条件での酵素や胃酸などとの反応、例えばそれぞれが酵素作用による、酸化、還元、加水分解などによって本発明の化合物に変換される。これらの化合物は、公知の方法によって本発明の化合物から調製できる。
【００８４】
用語「間接的」は、本発明の化合物の代謝物も包含する。
【００８５】
用語「代謝物」は、細胞または生物、好ましくは哺乳類において、本発明のいずれかの化合物に由来する全ての分子を指す。
【００８６】
本発明は、本発明の化合物の、薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体も包含する。これに反する記載がない限り、本発明には、可能性のあるこのようなジアステレオマーおよびそのラセミ混合物の全て、実質的に純粋に分離されたその鏡像異性体、可能性のある幾何異性体の全て、およびそれらの薬剤的に許容される塩が含まれる。立体異性体の混合物、および分離された特定の立体異性体もまた含まれる。このような化合物を調製するために用いる合成手順の過程で、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際に、このような手順から得られた産物は立体異性体の混合物であってよい。多くの有機化合物は、平面偏光面の回転能を有する光学活性体として存在する。光学活性型化合物について記載する際、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を示すために、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが用いられる。
【００８７】
用語「マラリア」は、プラスモジウムによる感染に関連する疾病および状態を含む。
【００８８】
本明細書で用いられる「治療」および「治療する」などは、一般に所望の薬理学的および生理的効果を得ることを意味する。その効果は疾病、その症状もしくは状態を阻止するかまたは部分的に阻止する点から予防的であってよく、かつ／または疾病、疾病に起因する状態、症状、もしくは有害作用の部分的または完全な治癒の点から治療的であってもよい。本明細書で用いられる「治療」との用語は、哺乳類、特にヒトの疾病のいずれの治療も網羅し、かつ（ａ）疾病にかかりやすい可能性があるが、まだそうであるとは診断されていない被験体の疾病を発生から予防すること；（ｂ）疾病を阻害すること、すなわちその進行を抑止すること；または疾病を軽減すること、すなわち疾病および／またはその症状もしくは状態を退行させることを包含する。
【００８９】
用語「有効量」は、「予防に有効な量」および「治療に有効な量」を含む。
【００９０】
用語「予防に有効な量」は、感染前、すなわちマラリア寄生虫への曝露前、曝露中、および／または曝露直後に投与することで、マラリア寄生虫による疾病を阻害するかもしくは該疾病へのかかりやすさを減少させるか、またはマラリア感染を予防するかもしくはマラリア寄生虫による疾病の遅延した発症を予防するために有効な、本発明の化合物の濃度を指す。
【００９１】
用語「予防」は、原因の予防、すなわち寄生虫による前赤血球期の進行の予防を含む抗マラリア活性、抑制的予防、すなわち血中期における感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性、および最終的予防、すなわち、肝内期における感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性を含む。この用語は、マラリア寄生虫への曝露前、曝露中、および／または曝露期間の後に抗マラリア化合物が投与される初期予防（すなわち、初期感染を予防すること）、およびマラリア寄生虫への曝露の終了時まで、および／または曝露期間の少し後ではあるが、臨床症状の出現前に抗マラリア化合物を投与した際の最終的予防（すなわち、マラリアの臨床症状の再発または遅延した発生を予防するため）を含む。典型的には、熱帯熱マラリア原虫感染に対しては抑制的予防が用いられるが、三日熱マラリア原虫に対して、または熱帯熱マラリア原虫と三日熱マラリア原虫の組み合わせに対しては最終的予防が用いられる。
【００９２】
同様に、用語「治療に有効な量」は、マラリア感染の治療に有効な化合物の濃度を指し、例えば感染発生後にこの量を投与すると、顕微鏡試験で血中の寄生虫数の減少が観察される。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「被験体」は哺乳類を指す。例えば本発明が意図する哺乳類にはヒトなどが含まれる。
【００９４】
化合物
一つの実施形態によれば、式（Ｉ）により表されるアミノピラジン誘導体：
【化１】
2015507004.tif 000002
（式中、ＸはＣＲ１またはＮであり；ＹはＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｒ６、およびＳＯ２−Ｒ６から選択され；Ｒ１はＨおよびハロゲン、例えばＦから選択され；Ｒ２はＳＯ２−Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０から選択され；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）から選択され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８およびＲ９から選択され；Ｒ６は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）であり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）から選択され；Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルのような、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいシクロプロピル、場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル、メチルシクロプロピル）、場合により置換されていてもよいエチル（例えばエチル）、場合により置換されていてもよいプロピル（例えばイソプロピル）、または場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ１０は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またＮＲ１１Ｒ１２は一緒になって場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、例えば場合により置換されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−ｔ−ブチルピペラジン−１−イルのような、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって場合により置換されていてもよいピペラジン）、場合により置換されていてもよいモルホリニル（例えばモルホリノ）、場合により置換されていてもよいジアゼパン（例えば、１，４  ジアゼパンまたは４−メチル  １，４  ジアゼパンのような、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって場合により置換されていてもよいジアゼパン）、場合により置換されていてもよいピロリジン（例えば、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルまたは３−アミノピロリジン−１−イルのような、アミノまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよいピロリジン）、または場合により置換されていてもよいピペリジン（例えば、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イルのような、ヒドロキシまたはアミノによって場合により置換されていてもよいピペリジン）を形成する）、
ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体が提供される。
【００９５】
ある特定の実施形態によれば、本発明は、ＸがＮである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【００９６】
ある特定の実施形態によれば、本発明は、ＸがＮであり、ＹがＣＦ３およびＯ−Ｒ６から選択される、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【００９７】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、ＸがＣＲ１である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【００９８】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がＨである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【００９９】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がハロゲン、特にフルオロである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１００】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、ＹがＣＦ３である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０１】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０２】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ３がＨである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０３】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ４が場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０４】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、ＹがＳＯ２−Ｒ６である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０５】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ６が場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０６】
さらなる特定の実施形態によれば、本発明は、ＸがＣＲ１、Ｒ１がＨであり、ＹがＣ（Ｏ）−ＮＨＲ３およびＳＯ２−Ｒ６から選択される、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０７】
さらなる特定の実施形態によれば、本発明は、ＸがＣＲ１、Ｒ１がＨ、ＹがＣＦ３である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０８】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２がフェニル環のパラ位にある、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１０９】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２がＳＯ２−Ｒ５である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１０】
さらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ５が−ＮＲ７Ｒ８である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１１】
さらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ７がＨである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１２】
さらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ８がＨである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１３】
さらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ８が場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１４】
別のさらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ５がＲ９である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１５】
別のさらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ９が場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１６】
別のさらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１７】
別のさらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ９が場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１８】
別のさらなる特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ９が場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）、場合により置換されていてもよいエチル（例えばエチル）、または場合により置換されていてもよいプロピル（例えばイソプロピル）である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１１９】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１２０】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１２１】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、ＮＲ１１Ｒ１２が一緒になって場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、例えば場合により置換されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、または４−ｔ−ブチルピペラジン−１−イルのような、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって場合により置換されていてもよいピペラジン）、場合により置換されていてもよいモルホリニル（例えばモルホリノ）、場合により置換されていてもよいジアゼパン（例えば、１，４  ジアゼパンまたは４−メチル  １，４  ジアゼパンのような、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって場合により置換されていてもよいジアゼパン）、場合により置換されていてもよいピロリジン（例えば、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イルのような、アミノまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよいピロリジン）、または場合により置換されていてもよいピペリジン（例えば、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イルのような、ヒドロキシまたはアミノによって場合により置換されていてもよいピペリジン）を形成する、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１２２】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつＮＲ１１Ｒ１２が一緒になって場合により置換されていてもよいピロリジンを形成する、本発明によるアミノピラジン誘導体を提供する。
【０１２３】
特定の実施形態によれば、以下：
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
４−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（５−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４，４’−（３−アミノピラジン−２，６−ジイル）ジベンズアミド；
４−（３−アミノ−６−（４−カルバモイルフェニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−アミノシクロヘキシル）メタノン；
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−アミノシクロヘキシル）メタノン；
５−（４−（シクロプロピルメチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；および
５−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
から選択されるアミノピラジン誘導体、ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体が提供される。
【０１２４】
別の特定の実施形態によれば、アミノピラジン誘導体（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、特にその鏡像異性体である（Ｓ）−（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンが提供される。
【０１２５】
別の特定の実施形態によれば、アミノピラジン誘導体（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、特にその鏡像異性体である（Ｒ）−（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンが提供される。
【０１２６】
マラリアを予防または治療する薬剤の製造に用いられるアミノピラジン誘導体は、マラリア寄生虫を死滅させるか、および／またはマラリア寄生虫の複製を阻害できる。
【０１２７】
組成物
本発明は、マラリアの予防または治療に有用な医薬組成物を提供する。本発明はさらに、マラリアを患う哺乳類患者、最も好ましくはヒト患者を治療する方法を提供する。
【０１２８】
別の特定の実施形態によれば、本発明の少なくとも１の誘導体、およびその薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬製剤が提供される。
【０１２９】
別の特定の実施形態によれば、式（Ｉ）で表されるアミノピラジン、および詳細な説明において定義した抗マラリア薬を含む医薬製剤が提供される。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、本発明の１以上の化合物を、本明細書に記載されるいずれかの形態で含有してよい。本発明の組成物は、１以上の薬剤的に許容される追加成分、例えばミョウバン、安定剤、抗菌剤、緩衝液、着色料、香味料、補助剤などをさらに含有してよい。
【０１３１】
本発明の化合物は、従来用いられる補助剤、担体、希釈剤、または賦形剤と共に医薬組成物の形態およびその単位剤形へと調製してよく、そのような形態としては、経口用として錠剤もしくは充填したカプセルのような固形剤、または溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤のような液剤、もしくはそれらを充填したカプセルが用いられてよく、または非経口（皮下を含む）用として注射用無菌溶液が用いられてよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、成分を従来の比率で、追加の有効化合物または成分と共に、またはそれらなしで含んでよく、このような単位剤形は、使用が意図された投与量に相応の範囲内にあるいずれかの適切な有効量の有効成分を含有してよい。本発明による組成物は、好ましくは経口用である。
【０１３２】
本発明の組成物は、限定はされないが、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、およびエリキシル剤のような液体製剤であってよい。経口投与に適した液体剤形には、緩衝液、懸濁剤および調剤、着色剤、香味料などを含む適切な水性または非水性ビヒクルが含まれてよい。組成物はまた、使用前に水またはその他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製剤として処方されてもよい。このような液体製剤は、限定はされないが、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル、および保存料のような添加物を含有してもよい。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および食用水素化油脂が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、ソルビタンモノオレエート、およびアカシアが挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、食用油、アーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。保存料としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる材料および加工技術などについては、参照により本明細書に取り込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓの第５部に記載されている。
【０１３３】
本発明の固形組成物は、従来の方法で処方された錠剤または舐剤の形態であってよい。例えば経口投与のための錠剤およびカプセルは、限定はされないが、結合剤、注入剤、潤滑剤、崩壊剤、および湿潤剤のような従来の賦形剤を含有してよい。結合剤としては、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液、およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。注入剤としては、ラクトース、糖、結晶セルロース、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウム、およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。錠剤は、当該技術分野において公知の方法によってコートされてよい。
【０１３４】
注射用組成物は、典型的には注射用の無菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水、または当該技術分野において公知であるその他の注射用担体に基づくものである。
【０１３５】
本発明の組成物は坐薬として処方されてもよく、この坐薬は、限定はされないがココアバターまたはグリセリドのような坐薬用基剤を含有してよい。また本発明の組成物は吸入用に処方されてもよく、この場合には溶液、懸濁液、もしくは乾燥粉末として投与されてもよいエマルションの形態、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような噴霧剤を用いたエアロゾルの形態であってよいが、これらに限定されない。さらに本発明の組成物は、限定はされないがクリーム、軟膏、ローション、ペースト、薬用硬膏、パッチ、または膜のような、水性もしくは非水性の媒体を含む経皮製剤として処方されてもよい。
【０１３６】
本発明の組成物は、限定はされないが、注射または持続点滴のような非経口投与用に処方されてもよい。注射用製剤は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションの形態であってよく、限定はされないが、懸濁剤、安定剤、および分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。組成物は、限定はされないが、発熱物質を含まない無菌水のような適切なビヒクルによって再構成される散剤の形態で提供されてもよい。
【０１３７】
本発明の組成物は、移植または筋肉内注射によって投与され得るデポ製剤として処方されてもよい。組成物は、適切な高分子材料もしくは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルションとして）、イオン交換樹脂、または難溶性の誘導体（例えば難溶性の塩として）によって処方されてよい。
【０１３８】
本発明の組成物は、リポソーム製剤として処方されてもよい。リポソーム製剤はリポソームを含んでよく、このリポソームは興味ある細胞または角質層を貫通して細胞膜と融合し、リポソームの内容物を細胞内へ送達する。その他の適切な製剤としては、ニオソームを用いることができる。ニオソームは、大部分が非イオン性脂質から構成される膜を有するリポソームに類似した脂質小胞であり、その幾つかの形態は、角質層を通した化合物の輸送に有効である。
【０１３９】
本発明の化合物は、持続放出剤形として、または持続放出薬物送達系から投与されてよい。代表的な持続放出材料は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにも記載されている。
【０１４０】
投与方法
本発明の組成物は、限定はされないが、経口、非経口、舌下、経皮、経膣、経直腸、経粘膜、局所、吸入、経頬、もしくは経鼻投与、またはそれらの組み合わせのようないずれの方法によって投与されてもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、包膜内、および関節内投与が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、遅く調節した点滴と同様に組成物の徐放を可能にする、植込錠の形態によって投与されてもよい。好ましい実施形態によれば、本発明のアミノピラジン誘導体は経口的に投与される。
【０１４１】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、この実施例は本発明の範囲をどのようにも限定するように意図されたものではない。
【０１４２】
単回または複数回用量で個体に投与される投与量は、薬物動態特性、患者の状態および特性（性、年齢、体重、健康状態、および大きさ）、症状の程度、併用の治療法、治療頻度、および所望の効果のような様々な因子によって異なり得る。
【０１４３】
併用
本発明によれば、本発明のアミノピラジン誘導体およびその医薬製剤は、単独で、またはマラリアの治療に有用な共薬剤、例えば限定はされないが、アルテミシニンまたはアルテミシニン誘導体（例えばアーテメータまたはジヒドロアルテミシニン）、クロロキン、メフロキン、キニーネ、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピロナリジン、ルメファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、およびピペラキンを含む共薬剤のような、マラリアの治療および／または予防に有用な物質と併用して投与できる。
【０１４４】
本発明に関して有用なさらなる共薬剤は、キナクリン、クロロキン、プリマキン、ドキシサイクリン、アトバコン、プログアニル塩酸塩、フェロキン、タフェノキン、アーテロレーン、スピロ［３Ｈ−インドール−３，１’−［１Ｈ］ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：１１９３３１４−２３−６）、５，７’−ジクロロ−６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−３’−メチル−（１’Ｒ，３’Ｓ）−］、硫黄、［４−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］ペンタフルオロ−］（ＣＡＳ登録番号：１２８２０４１−９４−４）、モルホリン、および４−［２−（４−シス−ジスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［１，２，４］トリオキソラン−５’，２’’−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン］−４−イルフェノキシ）エチル］−］（ＣＡＳ登録番号：１０２９９３９−８６−３）から選択される。
【０１４５】
本発明は、本発明によるアミノピラジン誘導体またはその医薬製剤の投与を包含し、ここで有効量のアミノピラジン誘導体またはその医薬製剤は、その他の治療法またはマラリアの治療に有用な共薬剤に先立ち、それらと同時に、またはそれらと連続的に個体へ投与される（例えば複数の薬物による治療法）。前記共薬剤と同時に投与されるアミノピラジン誘導体またはその医薬製剤は、同一かまたは異なる組成物として、同一かまたは異なる投与経路によって投与できる。
【０１４６】
患者
一つの実施形態によれば、本発明による患者はマラリア患者である。
【０１４７】
別の実施形態によれば、本発明による患者はプラスモジウムに感染する危険性の高い患者である。
【０１４８】
別の実施形態によれば、本発明による患者は熱帯熱マラリア原虫に感染する危険性の高い患者である。
【０１４９】
別の実施形態によれば、本発明による患者は三日熱マラリア原虫に感染する危険性の高い患者である。
【０１５０】
本発明による使用
一つの実施形態によれば、本発明は、マラリアを治療または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）により表されるアミノピラジン誘導体：
【化２】
2015507004.tif 000003
（式中、ＸはＣＲ１またはＮであり；ＹはＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｒ６、およびＳＯ２−Ｒ６から選択され；Ｒ１はＨおよびハロゲンから選択され；Ｒ２はＳＯ２−Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０から選択され；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８およびＲ９から選択され；Ｒ６は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ９は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたは場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ１０は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またＮＲ１１Ｒ１２は一緒になって場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する）、
ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体の使用を提供する。
【０１５１】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるマラリアを予防または治療するための方法を提供する。この方法は、本発明によるアミノピラジン誘導体、またはその薬剤的に許容される塩もしくは薬剤的に活性のある誘導体、またはそれらの医薬製剤の有効量を、患者の必要に応じて投与することを含む。
【０１５２】
別の実施形態によれば、本発明は、マラリアの治療または予防に用いるための、本発明によるアミノピラジン誘導体、同様にその薬剤的に許容される塩もしくは薬剤的に活性のある誘導体、またはそれらの医薬製剤を提供する。
【０１５３】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明によるアミノピラジン誘導体または方法の使用を提供し、該方法では、アミノピラジン誘導体がマラリアの治療に有用な共薬剤と組み合わせて投与される。
【０１５４】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明によるアミノピラジン誘導体とマラリアの治療に有用な共薬剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明によるアミノピラジン誘導体を調製するための方法であって、式（ｖ）の誘導体と式（ｖｉ）のボロン酸とを鈴木反応の条件下（Ｍｉｙａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５（７），ｐｐ２４５７−２４８３）で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含んでなる方法を提供する：
【化３】
2015507004.tif 000004
（式中、Ａは
【化４】
2015507004.tif 000005
Ｄは
【化５】
2015507004.tif 000006
で表され、Ｘ、Ｙ、ならびにＲ１およびＲ２は既に定義したとおりである）。
【０１５６】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｖ）で表される中間体（式中、Ａについては本明細書に定義される）を提供する。
【０１５７】
別のさらなる実施形態によれば、本発明は、５−ブロモ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンである、式（ｖ）で表される中間体を提供する。
【０１５８】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明によるアミノピラジン誘導体を調製するための方法であって、式（ｖｉｉｉ）の誘導体と式（ｉｖ）のボロン酸とを鈴木反応の条件下（Ｍｉｙａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５、上記）で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含んでなる方法を提供する：
【化６】
2015507004.tif 000007
（式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は既に定義したとおりである）。
【０１５９】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｖｉｉｉ）で表される中間体（式中、Ｄは既に定義したとりである）を提供する。
【０１６０】
別のさらなる実施形態によれば、本発明は、３−ブロモ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミンである、式（ｖｉｉｉ）で表される中間体を提供する。
【０１６１】
別のさらなる実施形態によれば、本発明は、（４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）フェニル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンである、式（ｖｉｉｉ）で表される中間体を提供する。
【０１６２】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明によるアミノピラジン誘導体を調製するための方法であって、ＴＦＡ中で式（ｘｉｘ）の誘導体を反応させて式（Ｖ）の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２はフェニル環のパラ位にあり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ＮＲ１１Ｒ１２は一緒になってピペラジンを形成する）を得る工程を含んでなる方法を提供する：
【化７】
2015507004.tif 000008
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１については本明細書に記載される）。
【０１６３】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｉｘ）で表される中間体（式中、Ａは既に定義したとおりである）を提供する。
【０１６４】
別の実施形態によれば、本発明は以下の群、すなわちｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から選択される、式（ｘｉｘ）で表される中間体を提供する。
【０１６５】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｖ）で表される中間体を調製するための方法であって、Ｎ−メチルピペラジンの存在下で式（ｘｉｖ）の中間体を反応させる工程を含む方法（例えばスキーム３に描写される）を提供する。
【０１６６】
別の実施形態によれば、本発明は式（ｘｉｖ）で表される中間体を提供する。
【０１６７】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｖ）で表される中間体を提供する。
【０１６８】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｖｉｉｉ）で表される中間体を調製するための方法であって、Ｎ−ブロモサクシニミドの存在下で式（ｘｖｉｉ）の中間体を反応させる工程を含む方法（例えばスキーム４に描写される）を提供する。
【０１６９】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｖｉｉｉ）で表される中間体を提供する。
【０１７０】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｖｉｉ）で表される中間体を提供する。
【０１７１】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｖｉｉ）で表される中間体を調製するための方法であって、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンの存在下で式（ｘｉｖ）の中間体を反応させる工程を含む方法（例えばスキーム４に描写される）を提供する。
【０１７２】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｘｉｖ）で表される中間体を調製するための方法であって、１−メチルホモピペラジンの存在下で式（ｘｘｉｉｉ）の中間体を反応させる工程を含む方法（例えばスキーム５に描写される）を提供する。
【０１７３】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｘｉｖ）で表される中間体を提供する。
【０１７４】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｘｉｉｉ）で表される中間体を提供する。
【０１７５】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｘｉｉｉ）で表される中間体を調製するための方法であって、酸化リチウムの存在下で式（ｘｘｉｉ）の中間体を反応させる工程を含む方法（例えばスキーム５に描写される）を提供する。
【０１７６】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｘｉｉ）で表される中間体を提供する。
【０１７７】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ｘｘｉｉ）で表される中間体を調製するための方法であって、Ｎ−ブロモサクシニミドの存在下で式（ｘｉｖ）の中間体を反応させる工程を含む方法（例えばスキーム５に描写される）を提供する。
【０１７８】
本明細書に引用される参考文献は、その全体が引用することにより本明細書の開示の一部とされる。本明細書に記載した特定の実施形態は本発明の個別の態様の一例として意図されたものであり、本発明はこれらの実施形態の範囲に限定されるものではなく、機能的に等価な方法および構成要素も本発明の範囲内にある。実際に本明細書の提示および記載に加え、本発明の様々な改変が、前述の記述から当業者には明らかとなるであろう。このような改変は、添付の請求項の範囲内にあることが意図される。
【０１７９】
以下、本発明を幾つかの実施例によって説明するが、これらの実施例によって本発明の範囲が限定されると考えてはならない。
【０１８０】
実施例
次の略語はそれぞれ以下の定義を指す：
ｇ（グラム）、ｈ（時間）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＲＴ（室温）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＳ（マススペクトロメトリー）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモサクシニミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１８１】
本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａプログラム（バージョン１２．０）において用いられるＩＵＰＡＣ標準に従って命名された。
【０１８２】
以下の実施例において示すＭＳ、ＮＭＲ、およびＩＲのデータは次のようにして得た：以下の実施例において示すＭＳ、ＮＭＲ、およびＩＲのデータは次のようにして得た：質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＡＰＩ  ＭＳシステム＋紫外線ダイオードアレイ検出器を用いたバイナリＨＰＬＣシステム；Ｈ１  ＮＭＲおよびＣ１３  ＮＭＲスペクトルは、他に記載のない限り、ＣＤＣｌ３溶液中で、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００（４００ＭＨｚ）のいずれかをＵｌｔｒａ  Ｓｈｉｅｌｄ（商標）４００  Ｐｌｕｓ磁気分光計と共に用いて記録し、化学シフトはＨ１およびＣ１３  ＮＭＲの内部標準としての溶媒シグナルよりも低磁場のδ（ｐｐｍ）として報告した。赤外線スペクトルは、溶媒としてＤＣＭを用い、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐａｒａｇｏｎ  １０００  ＦＴ−ＩＲ分光計にて記録した。ＴＬＣはＭｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４  シリカプレートを用いて行い、ＵＶ光によって可視化した。化合物は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（粒径７０〜２３０メッシュ）シリカを重力下で用いた、湿潤フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣにより、注入量２μＬ、フロー０．７ｍＬ／分；勾配：２０分１０〜７０％Ｂ、１０分７０〜１００％Ｂ（保持５分）、３分１００〜１０％（保持７分）（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％  ＴＦＡ、および移動相Ｂ：メタノール）、およびＰＤＡの最大クロマトグラム（２１０〜４００ｎｍ）にて精製した。
【０１８３】
実施例１：本発明による化合物の合成
アミノピラジン誘導体は、容易に入手可能な出発物質から、当業者に公知の方法および手順を用いて調製できる。典型的であるか、または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）の説明については、他に記載のない限り、その他の実験条件も用いることができる。至適な反応条件は特定の反応物または使用する溶媒によって異なり得るが、当業者はこのような条件を日常的な最適化手順を用いて決定できる。
【０１８４】
式（Ｉ）で表される化合物を得るための一般的な合成アプローチを、以下のスキーム１に描写する。式（Ｉ）で表されるアミノピラジン誘導体（置換基については上に定義されている）は、特注されるかまたは市販される、式（ｉ）のアミノピラジン、式（ｉｉ）の５−ブロモ−ピラジン−２−アミン、式（ｉｉｉ）の５−ブロモ−３−ヨードピラジン−２−アミン、または式（ｉｖ）もしくは（ｖｉ）で表されるボロン酸、および式（ｖ）、式（ｉｖ）で表される置換５−ブロモピラジン−２−アミン誘導体から、以下のスキーム１にまとめた合成経路に従い、４工程で調製できる。
【化８】
2015507004.tif 000009
【０１８５】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−アミノピラジン溶液（２ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（３．７８ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）を冷却条件下で少しずつ加え、得られた混合物をＲＴにて６ｈ攪拌した。５ｍｌの水を加えて層を分離した。ＤＣＭにより水層を抽出した（１０ｍｌ×２）。合わせた有機層を塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として石油エーテル中の１８％酢酸エチルを用いて精製し、白色固体の化合物（ｉｉ）（１．９８ｇ、５４．４２％）を得た。
【０１８６】
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の化合物（ｉｉ）の溶液（１．９８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）にヨウ素結晶（３．４９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、得られた混合物を１００℃にて４ｈ加熱した後、ＲＴにて１２ｈ攪拌した。次に水（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した（６０ｍｌ×４）。合わせた有機層を水（１０ｍｌ×３）、二亜硫酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ×ヨウ素の色が消失するまで）、および塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として石油エーテル中の酢酸エチルを用いて精製し、白色固体の化合物（ｉｉｉ）（２６０ｍｇ、７．５６％）を得た。
【０１８７】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物（ｉｉｉ）の溶液（３５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に、式（ｉｖ）のボロン酸、例えば６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ  １９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、反応混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．４２ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。溶液を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して塩水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルにより抽出した（１０ｍｌ×４）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の１〜２％ＭｅＯＨを用いて精製し、固体の化合物（ｖ）（１５０ｍｇ、４５．１８％）を得た。密閉した管内で、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の化合物（ｖ）（２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、式（ｖｉ）のボロン酸、例えば４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（１８７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、反応混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．０２ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。得られた溶液を１１０℃にて１６ｈ加熱した後、ＲＴに冷却して塩水溶液（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにより抽出した（７ｍｌ×４）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨを用いて精製し、式（Ｉ）で表される化合物、例えば固体の化合物（１）（６３．２５ｍｇ、２４．２３％）を得た。
【化９】
2015507004.tif 000010
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．２；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
また以下のスキーム２に描写するように、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中、Ｒ２はＳＯ２−Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８およびＲ９から選択され；Ｒ６は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ９は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ１０は−ＮＲ１１Ｒ１２；Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またＮＲ１１Ｒ１２は一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリノ基である、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する化合物も得られる：
【化１０】
2015507004.tif 000011
式中、ＡおよびＤは、スキーム１に定義した通りである。
【０１８９】
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の、式（ｉｉ）で表される５−ブロモ−ピラジン−２−アミンの溶液（２．３ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）に、式（ｖｉ）のボロン酸、例えば４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（２．７７ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、得られた混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１５．８４ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に１０ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（１５ｍｌ×４）。合わせた有機層を塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨを用いて精製し、白色固体の式（ｖｉｉ）で表される５−置換ピラジン−２−アミン（２．５ｇ、７５．９１％）を得た。乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、式（ｖｉｉ）で表される化合物の溶液（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（１．５８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をＲＴにて少しずつ加え、３０分加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却した後、１０ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（３０ｍｌ×３）。合わせた有機層を塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として石油エーテル中の４０％酢酸エチルを用いて精製し、白色固体の式（ｖｉｉｉ）で表される５−置換−３−ブロモピラジン−２−アミン（１．０２ｇ、６７．１０％）を得た。
【０１９０】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物（ｖｉｉｉ）の懸濁液（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、式（ｖｉ）のボロン酸、例えば４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ））をＲＴにて加え、得られた混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．２ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に５ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（１０ｍｌ×４）。合わせた有機層を塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、式（Ｉ）で表される化合物、例えば白色固体の化合物（２）（９５ｍｇ、２２．９０％）を得た。
【化１１】
2015507004.tif 000012
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．０；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。工程３において２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、化合物（３）、すなわち５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンを、白色固体として０．２４３ｇ（２５．３１％）得た。
【化１２】
2015507004.tif 000013
ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．０；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
また、スキーム２に描写するように、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またＮＲ１１Ｒ１２が一緒になって場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する際には場合により置換されていてもよいモルホリノ基となる化合物も得られることを以下に説明する。
【０１９２】
式（Ｉ）で表される化合物であって、式中Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される化合物
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の、式（ｉｉ）で表される５−ブロモ−ピラジン−２−アミンの溶液（２．３ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）に、式（ｖｉ）のボロン酸、例えば４−カルバモイルフェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（２．２９ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、得られた混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１５．８４ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に１０ｍｌの水を加えた。沈殿した固体を濾過し、冷水（２ｍｌ×３）、ＤＣＭ（３ｍｌ×３）で洗浄した後、乾燥させて白色固体の式（ｖｉｉ）で表される５−置換ピラジン−２−アミン（２．０ｇ、７０．８２％）を得た。乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の化合物（ｖｉｉ）の溶液（１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（０．８３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をＲＴにて少しずつ加え、該溶液を８０℃で４ｈ加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍｌ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。未精製固体は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨを用いて精製し、白色固体の式（ｖｉｉｉ）で表される５−置換−３−ブロモピラジン−２−アミン（０．４ｇ、２９．２３％）を得た。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体（ｖｉｉｉ）の懸濁液（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、式（ｉｖ）のボロン酸、例えば４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、得られた混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．２２ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に５ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（１０ｍｌ×４）。合わせた有機層を塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製固体は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の１．２〜１．５％ＭｅＯＨを用いて精製し、式（Ｉ）で表される化合物、例えば浅黄色固体の化合物（４）（１８０ｍｇ、４８．１８％）を得た。
【化１３】
2015507004.tif 000014
４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．２；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０８（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ）。工程３において２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、化合物（５）、すなわち４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミドを、浅黄色固体として０．４５０ｇ（６１．２２％）得た。
【化１４】
2015507004.tif 000015
ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．０；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．９２，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０１９３】
式（Ｉ）で表される化合物であって、式中Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ＮＲ１１Ｒ１２が一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリノ基である、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する化合物
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の、式で表される５−ブロモ−ピラジン−２−アミンの溶液（１．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）に、式（ｉｖ）のボロン酸、例えば４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（２．０４６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、得られた反応混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０．３４ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に５ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（２０ｍｌ×４）。合わせた有機層を塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを用いて精製し、浅黄色固体の式（ｖｉｉ）で表される５−置換ピラジン−２−アミン（１．１ｇ、４４．８８％）を得た。乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、式（ｖｉｉ）で表される化合物の懸濁液（１．１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（０．６８８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を冷却条件下で少しずつ加え、得られた混合物をＲＴにて３０分攪拌した。反応混合物に５ｍｌの水を加えて層を分離した。ＤＣＭにより水層を抽出した（１０ｍｌ×３）。合わせた有機層を塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを用いて精製し、式（ｖｉｉｉ）で表される、黄色固体の５−ａ置換  ３−ブロモピラジン−２−アミン（０．８５ｇ、６０．４８％）を得た。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の、式（ｖｉｉｉ）で表される化合物の懸濁液（８２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、式（ｉｖ）のボロン酸、例えば４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（２３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、得られた反応混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．４６ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に５ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（１０ｍｌ×４）。合わせた有機層を塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを用いて精製し、式（Ｉ）で表される化合物、例えば蒼灰白色固体の化合物（１１）（２４ｍｇ、４８．８７％）を得た。
【化１５】
2015507004.tif 000016
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．１；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ，８Ｈ）。工程４において２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、化合物（１０）、すなわち（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンを、黄色固体として０．２６１ｇ（５１．９５％）得た。
【化１６】
2015507004.tif 000017
ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．２；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ，８Ｈ）。
【０１９４】
また以下のスキーム３に描写するように、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またＮＲ１１Ｒ１２が一緒になって場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する際には、場合により置換されていてもよい４−メチルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブチルピペラジン−１−イルとなる化合物も得られる：
【化１７】
2015507004.tif 000018
式中、Ａはスキーム１に定義した通りである。
【０１９５】
１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）中の、式（ｉｉ）で表される５−ブロモ−ピラジン−２−アミンの溶液（８．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）に、４−カルボキシフェニルボロン酸（８．４５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、得られた反応混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．７１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（５８．５１ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。未精製物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、式（ｘｉｖ）で表される、固体の新規カルボン酸中間体（５．３７ｇ、５１．４３％）を得た。乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、式（ｘｉｖ）で表されるカルボン酸中間体の懸濁液（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１ｍｌ）を冷却条件下で加え、２ｈ還流した。反応混合物をＮ２−雰囲気中の真空下で濃縮した後、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭを加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２８７ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（３ｍｌ）中のＮ−メチルピペラジン（４２５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて６ｈ攪拌した。反応混合物に５ｍｌの冷水を加えて層を分離した。ＤＣＭにより水層を抽出した（１０ｍｌ×２）。合わせた有機層を塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨを用いて精製し、式（ｘｖ）で表される、固体の新規ケトン中間体（６６０ｍｇ、５２．３８％）を得た。乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の、式（ｘｖ）で表されるアミド中間体の溶液（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（１．０７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＲＴにて少しずつ加え、得られた混合物を３０分攪拌した。反応混合物をデカントして乾燥させた後、式（ｘｖｉ）で表される、粘着性固体の未精製中間体（０．５ｇ）を得た。１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の未精製物（ｘｖｉ）の懸濁液（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、式（ｉｖ）のボロン酸、例えば４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（０．６９ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、Ｎ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７９ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に３ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（１０ｍｌ×４）。合わせた有機層を塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製固体は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨを用いて精製し、式（Ｉ）で表される化合物、例えば式（ｉｖ）で表される、固体の化合物（６）（２０ｍｇ、６．８７％）を得た。
【化１８】
2015507004.tif 000019
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．２；４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２５．２０Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｂｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。工程４において２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）を用い、化合物（７）、すなわち（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを、固体として１７．９ｍｇ（６．１６％）得た。
【化１９】
2015507004.tif 000020
ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．２；４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ  ９．２６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
また以下のスキーム４に描写するように、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またＮＲ１１Ｒ１２が一緒になって場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する際には、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イルとなる化合物も得られる：
【化２０】
2015507004.tif 000021
式中、Ａはスキーム１に定義した通りである。
【０１９７】
１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）中の、式（ｉｉ）で表される５−ブロモ−ピラジン−２−アミンの溶液（８．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）に、４−カルボキシフェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（８．４５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、得られた反応混合物をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．７１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（５８．５１ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。未精製物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、式（ｘｉｖ）で表される、固体のカルボン酸中間体（５．３７ｇ、５１．４３％）を得た。乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の、式（ｘｉｖ）で表されるカルボン酸中間体の溶液（２．９３ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（３．５４ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．７５ｇ、３７．０９ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、溶液を３０分攪拌した。反応混合物にＮ−Ｂｏｃピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．３ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物に２５ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（２５ｍｌ×４）。合わせた有機層を真空下で濃縮した。未精製物質にＤＣＭ：石油エーテル（１００ｍｌ、９５：５）を加えて濾過し、式（ｘｖｉｉ）で表される、黄色固体の新規アミド中間体（１．０２ｇ、２１．５１％）を得た。乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の、式（ｘｖｉｉ）で表される中間体の溶液（１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（０．６９６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をＲＴにて少しずつ加え、混合物を３０分加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却して水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルにより抽出した（５０ｍｌ×３）。合わせた有機層を塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製固体にＤＣＭ：石油エーテル（５０ｍｌ、９５：５）を加えて濾過し、茶色固体の新規中間体（ｘｖｉｉｉ）（１ｇ、８３．２６％）を得た。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の、中間体（ｘｖｉｉｉ）の懸濁液（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、式（ｉｖ）のボロン酸、例えば４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（０．９０ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、溶液をＮ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．０３ｍｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に５ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（２０ｍｌ×４）。合わせた有機層を塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製固体は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として石油エーテル中の５０％酢酸エチルを用いて精製し、式中Ａがパラトリフルオロメチルフェニルである、黄色固体の中間体（ｘｉｘ）（２０５ｍｇ、４４．９５％）を得た。
【０１９８】
工程４において２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、式中Ａがパラトリフルオロメチルピリジンである中間体（ｘｉｘ）を、固体として０．２１２ｇ（４６．６９％）得た。
【０１９９】
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の中間体（ｘｉｘ）の溶液（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｌ）に、ＴＦＡ（０．５８ｍｌ、７．５８ｍｍｏｌ）を冷却条件下で加え、得られた混合物をＲＴにて４５分攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、未精製物をジエチルエーテルで洗浄して（１．５ｍｌ×４）乾燥させた。反応混合物を乾燥ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ、９：１）に溶解させ、ＲＴにてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（０．１５７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した。反応混合物を濾過した後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄して（３ｍｌ×３、９：１）、濾過物を真空下で濃縮した。未精製化合物にジエチルエーテルを加えて粉砕し（１．５ｍｌ×５）、乾燥させて、式（Ｉ）で表される化合物、例えば黄色固体の化合物（８）（９０ｍｇ、５５．５５％）を得た。
【化２１】
2015507004.tif 000022
（４−（５−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．２；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２５．４０Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ）。式中Ａがパラトリフルオロメチルピリジンである中間体（ｘｉｘ）を用いた以外は、同じプロトコルに従って、白色固体の化合物（９）、すなわち（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、０．１３２ｇ（８１．４８％）を得た。
【化２２】
2015507004.tif 000023
ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．２；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，４Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ）。
【０２００】
また以下のスキーム５に描写するように、式（Ｉ）で表される化合物であって、式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立してＨおよび場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またＮＲ１１Ｒ１２が一緒になって場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する際には、場合により置換されていてもよいジアゼパン（例えば１，４  ジアゼパン、４−メチル  １，４  ジアゼパン）、場合により置換されていてもよいピロリジン（例えば３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル）、場合により置換されていてもよいピペリジン（例えば４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル）となる化合物も得られる：
【化２３】
2015507004.tif 000024
式中、Ａはスキーム１に定義した通りである。
【０２０１】
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の、式（ｉｉ）で表される５−ブロモ−ピラジン−２−アミンの溶液（１０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）に、ＲＴにて４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１１．３７７ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ）、次いでリン酸三カリウム（１４．６３８ｇ、６８．９６ｍｍｏｌ）、および水６８．９６ｍｌを加えた。反応混合物をＮ２ガスで１ｈパージした。反応混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．８２３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却し、真空下で濃縮してジオキサンを除いた。固体をろ過し、水で洗浄した後に（２０ｍｌ×３）乾燥させ、再びＭｅＯＨで洗浄した後に（１０ｍｌ×４）乾燥させ、式（ｘｉｖ）で表される、浅黄色固体のカルボン酸メチル中間体化合物（１２．０３５ｇ、９１．３６％、純度８４％）を得た。乾燥ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の、式（ｘｉｖ）で表されるカルボン酸メチル中間体の冷却した懸濁液（７．５ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（６．４０５ｇ、３５．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。反応混合物に２０ｍｌの水を加えた。溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨにより抽出した（１００ｍｌ×５）。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として石油エーテル中の２４％酢酸エチルおよび４％ＤＣＭを用いて精製し、式（ｘｘｉｉ）で表される、浅黄色固体の新規中間体（４．７６７ｇ、４７．２８％）を得た。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、式（ｘｘｉｉ）で表される中間体化合物の溶液（４．７６ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）に、ＲＴにて水酸化リチウム［水中（５ｍｌ）において０．５５４ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ］を加えた。得られた混合物を１６ｈ攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に１０ｍｌの水を加え、濃ＨＣｌを酸性になるまで加えた。固体をろ過し、水で洗浄した後に（１０ｍｌ×３）乾燥させ、再びＤＣＭで洗浄した後に（１０ｍｌ×３）乾燥させ、式（ｘｘｉｉｉ）で表される、浅黄色固体の新規中間体化合物（４．１０２ｇ、９０．３３％）を得た。乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の、式（ｘｘｉｉｉ）で表される中間体化合物の懸濁液（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）に、ＲＴのＮ２雰囲気下でＥＤＣＩ−ＨＣｌ（４６９ｍｇ、７２．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５１６ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１ｈ攪拌した。次にＲＴにて１−メチルホモピペラジン（２５６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６ｈ攪拌した。反応混合物に２０ｍｌの水を加え、酢酸エチルにより抽出した（５０ｍｌ×４）。合わせた有機層を塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の１２％ＭｅＯＨを用いて精製し、式（ｘｘｉｖ）で表される、浅黄色固体の新規中間体化合物（３５０ｍｇ、４３．９６％）を得た。１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の、式（ｘｘｉｖ）で表される中間体化合物の溶液（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、式（ｖｉ）のボロン酸、例えば２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）（２６９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、Ｎ２ガスで３０分パージした。反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．０７ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ、Ｎ２ガスでプレパージした）を加えた。反応混合物を１６ｈ加熱還流した後、ＲＴに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に３ｍｌの塩水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した（１０ｍｌ×４）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中の５〜６％ＭｅＯＨを用いて精製し、式（Ｉ）で表される化合物、例えば浅黄色固体の化合物（１２）（２５０ｍｇ、６１．１２％）を得た。
【化２４】
2015507004.tif 000025
（４−（５−アミノ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．２；４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｓ，１Ｈ），２．５９（ｂｓ，２Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｂｓ，１Ｈ），１．７８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
上記の合成方法が、本発明によるアミノピラジン誘導体および／または必要な中間体を得るために適用できない場合には、当業者に公知の適切な調製方法を用いるべきである。一般に、個々のいずれの誘導体に対する合成経路も、各分子の特異的な置換基および必要な中間体が準備されていることに依存し得るが、ここで再び、このような因子は当業者に理解されるものであることを述べておく。全ての保護および脱保護の方法については、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２００５、およびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００６を参照されたい。本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸発させる結晶化により、溶媒分子と結合させて分離できる。アミノピラジン誘導体の薬剤的に許容される酸付加塩は、従来法によって調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液を、無希釈かまたは適切な溶液としての適切な酸で処理し、得られた塩を濾過または真空下での反応溶媒の蒸発によって分離してよい。薬剤的に許容される塩基付加塩は、アミノピラジン誘導体の溶液を適切な塩基で処理する類似の方法により得てよい。両タイプの塩を形成してよいか、またはイオン交換樹脂技術を用いて相互変換してもよい。
【０２０３】
実施例２：本発明のさらなる化合物の合成
以下の第１表に示す化合物は、実施例１に記載した手順に類似した手順を用いて調製した。
【０２０４】
【表１】
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【表２】
2015507004.tif 000027
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【０２０５】
化合物１３ないし１９および２０ないし３２は、それぞれスキーム１および５に従って合成した。化合物３３および３４はスキーム１に従って合成した。別々の鏡像異性体化合物３５および３６は、スキーム３に従って合成した化合物２１である混合物を、キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ  ５μ；ヘキサン：エタノール（４０：６０）中の０．１％ＤＥＡの移動相を、流速１．０ｍＬ／分で用いた］によって分離した後に得た。
【０２０６】
以下の第２表に、実施例の化合物を合成するために用いた反応スキーム中に一般的に記載した出発物質を挙げる:
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０２０７】
実施例３：本発明による化合物の、マラリアに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの有効性
本発明によるアミノピラジン誘導体が、熱帯熱マラリア寄生虫を死滅させる能力および／またはその増殖を阻害する能力について、以下のように試験した：
アッセイ１：用いたプロトコルは、Ｆｉｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，（３），ｐ５０９の補遺に記載されるものである。
アッセイ２：化合物を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた細胞用イメージングプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）内で、総アッセイ量５０μＬ中、２または３％のリング期寄生虫（熱帯熱マラリア３Ｄ７またはＤｄ２）および０．３％ヘマトクリットの存在下、３７℃の加湿雰囲気、５％Ｏ２および５％ＣＯ２において７２時間インキュベートした。インキュベート後にプレートを、サポニンおよびＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下でＤＡＰＩ（４’，６−ジアミノ−２−フェニルインドール、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって染色し、暗所でＲＴにてさらに５時間インキュベートした後、ＯＰＥＲＡ（商標）ＨＴＳ共焦点画像処理システム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって画像処理を行った。得られたデジタルイメージは、染色された寄生虫に対して確立された基準を満たすスポットを数える、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ａｃａｐｅｌｌａスポット検出ソフトウェアを用いて分析した。寄生虫複製の％阻害を、ＤＭＳＯおよび２μＭアルテミシニンの対照データを用いて算出した。
【０２０８】
熱帯熱マラリアの異なる株であるＫ１およびＮＦ５４に対するＥＣ５０（ｎｇ／ｍｌ）を以下の第３表に示す（アッセイ１）。
【表９】
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【０２０９】
これらのデータは、本発明によるアミノピラジン誘導体が、感染したヒト赤血球における寄生虫の増殖を阻害することを示している。上記のアッセイにおいてＥＣ５０として測定された、熱帯熱マラリアの異なる株に対する本発明の化合物の活性は＜２０ｎｇ／ｍＬである。
【０２１０】
実施例４：本発明による化合物の、マラリアに対するｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性
本発明によるアミノピラジン誘導体が、ｉｎ  ｖｉｖｏで示すマラリアへの有効性については、Ｆｉｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，（３），ｐ５０９の補遺に記載されるプロトコルを用いて試験できる。
【０２１１】
以下の第４表に、経口１日量を４日間投与した後の、寄生虫血症阻害のパーセンテージを示す。
【表１０】
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【国際調査報告】
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