(57)【要約】   本発明は、ある形態のＭＳに罹患し、またはＣＩＳを呈する被験者において視床損傷を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与することを備えてなり、前記被験者はベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたある形態の多発性硬化症に罹患し、または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者、ある形態の多発性硬化症または臨床的に摘出された症候群以外の疾患もしくは障害に罹患した被験者、またはある形態の多発性硬化症に罹患しておらず、または臨床的に摘出された症候群を呈示しない被験者である方法、並びに、その使用のためのラキニモドおよびラキニモド医薬組成物を提供する。本発明はまた、震顫または痙攣に罹患している被験者において震顫または痙攣を阻止または低減するための方法であって、被験者に対してある量のラキニモドを投与することを含んでなる方法、並びにその使用のためのラキニモドおよびラキニモド医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある形態のＭＳに罹患し、またはＣＩＳを呈する被験者において視床損傷を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における視床損傷を阻止または低減することを備えてなり、前記被験者はベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者である方法を提供する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ある形態の多発性硬化症が再発寛解型の多発性硬化症である方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記ある形態の多発性硬化症が進行性形態の多発性硬化症である方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は未処置の患者である方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は以前に少なくとも１回のＭＳ療法を受けたことがある方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、ベースラインにおいて少なくとも一つの視床病変を有していると決定されている方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記視床病変はＴ２視床病変である方法。
【請求項８】
ある形態のＭＳもしくはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者における視床損傷を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における視床損傷を阻止または低減することを備えてなる方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記被験者はヒトである方法。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の方法であって、前記被験者はある形態のＭＳに罹患しておらず、またＣＩＳを呈示していない方法。
【請求項１１】
請求項８〜１０の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は未処置の被験者である方法。
【請求項１２】
請求項８〜１１の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は運動障害に罹患しており、前記ラキニモドの投与は該被験者を治療するために効果的である方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記運動障害はジストニア、発作性ジストニア、羽ばたき振顫、舞踏病、バリスム舞踏病、ミオリスミア運動（myorhythmic movement）、ジスキネジア、眼瞼痙攣、運動失調、癲癇、癲癇性の発作または痙攣である方法。
【請求項１４】
請求項８〜１３の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は気分障害に罹患しておりまたラキニモドの投与は該被験者を治療するために効果的である方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記気分障害は抑鬱、不安、または双極性障害である方法。
【請求項１６】
請求項８〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者はパーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、またはハンチントン病に罹患しており、ラキニモドの投与は外被験者を治療するために効果的である方法。
【請求項１７】
請求項８〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は視床疼痛症候群に罹患しており、前記ラキニモドの投与は該被験者を治療するために効果的である方法。
【請求項１８】
請求項８〜１７の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されている方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記視床損傷は視床病変である方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記視床病変はT2視床病変である方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記視床損傷は磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）を用いて測定される方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は振顫または痙攣に罹患している方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、震顫または痙攣に罹患していると診断されたヒト患者である方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモドにより治療可能な震顫または痙攣に罹患していると診断されたヒト患者である方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記被験者における震顫を低減もしくは阻止するために有効である方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記被験者における痙攣を低減または阻止するために有効である方法。
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、以前に視床発作を患ったことがある方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、ラキニモドは経口投与を介して投与される方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８の何れか１項に記載の方法であって、ラキニモドは定期的に投与される方法。
【請求項３０】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の方法であって、前記定期的投与は２４週よりも長い期間に亘って行われる方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０の何れか１項に記載の方法であって、ラキニモドは毎日投与される方法。
【請求項３２】
請求項１〜３０の何れか１項に記載の方法であって、ラキニモドは１日１回よりも頻繁に投与される方法。
【請求項３３】
請求項１〜３０の何れか１項に記載の方法であって、ラキニモドは１日１回よりも少なく投与される方法。
【請求項３４】
請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇ／日である方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇ／日である方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は０．３〜０．９ｍｇ／日である方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇ／日である方法。
【請求項３８】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である方法。
【請求項３９】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は０．３ｍｇ／日である方法。
【請求項４０】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である方法。
【請求項４１】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日である方法。
【請求項４２】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である方法。
【請求項４３】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は１．２ｍｇ／日である方法。
【請求項４４】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は１．５ｍｇ／日である方法。
【請求項４５】
請求項３４に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量は２．０ｍｇ／日である方法。
【請求項４６】
震顫または痙攣に罹患した被験者における震顫または痙攣を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することを備えてなる方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、前記被験者はある形態のＭＳに罹患したか、またはＣＩＳを呈するヒト患者である方法。
【請求項４８】
請求項４６に記載の方法であって、前記被験者はある形態のＭＳに罹患せず、またはＣＩＳを呈しないヒト患者である方法。
【請求項４９】
請求項４６〜４８の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、震顫または痙攣に苦しめられると診断されたヒト患者である方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法であって、前記被験者は、前記被験者は、ラキニモドで治療可能な振顫または痙攣に罹患している方法。
【請求項５１】
ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモド。
【請求項５２】
ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのある量のラキニモドを含有してなる医薬組成物。
【請求項５３】
ある形態のＭＳまたはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者における視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモド。
【請求項５４】
ある形態のＭＳまたはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのある量のラキニモドを含有する医薬組成物。
【請求項５５】
被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモド。
【請求項５６】
被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することにおいて使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１２年１０月１２日に提出された米国仮出願第６１／７１３，２５６号の優先権を主張するものであり、その全体の内容を本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
本願の全体を通して、種々の刊行物が筆頭著者および発行年によって引用される。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲直前の参照文献の節に提示される。引用された文献および刊行物、並びに参照文献の節における文献および刊行物の開示は、ここに記載する発明の日の当該技術の状態をより十分に記述するために、それらの全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、全世界で１００万人以上が罹患している神経疾患である。それは、青年および中年における神経障害の最も一般的な原因であり、患者およびその家族、友人、並びに健康管理に責任を有する団体に対して身体的、精神的、社会的および資金的に多大な影響を及ぼしている（ＥＭＥＡガイドライン、２００６年）。
【０００４】
ＭＳは、おそらくは感染によってトリガーされ、且つ遺伝的素因と重畳するある種の自己免疫プロセスによって媒介されると一般に考えられている。それは、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンに損傷を与える慢性の炎症症状である。ＭＳの病理学は、ミエリン抗原に対する自己反応性のＴ細胞が、循環系からＣＮＳ中に浸潤することを特徴としている（Bjartmar, 2002）。ＭＳにおける炎症期に加えて、疾患過程の初期には軸索損失が生じ、これが経時的に広範囲に亘ることにより、その後の進行性で且つ永続的な神経障害が導かれ、往々にして重篤な機能不全に至る可能性がある（Neuhaus, 2003）。当該疾患に付随する症状には、疲労、痙攣、運動失調、脱力感、膀胱および腸障害、性的機能不全、疼痛、震顫、発作性徴候、視覚障害、心理学的問題、および認識機能障害が含まれる（EMEA Guideline, 2006）。
【０００５】
ＭＳの疾患活性は、脳の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）を含む頭蓋スキャン、能力障害の蓄積、並びに再発の割合および重篤度によってモニターすることができる。ポーザー基準（Poser, 1983）によって決定される臨床的に明確なＭＳの診断には、時間的および位置的に離れた、ＣＮＳでの脱髄を示唆するような少なくとも二つの神経学的事象が必要とされる。臨床的に摘出された症候群（clinically isolated syndrome；ＣＩＳ）は、ＭＳを示唆する一つの単一症候性発作、例えば視神経炎（optic neuritis）、脳幹症状、および部分的脱髄である。第二の臨床的発作を経験するＣＩＳの患者は、一般に、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有するものと看做される。ＣＩＳおよびＭＲＩ病変の両者をもった患者の８０％超がＭＳを発症するに至る一方、約２０％は自己制限的な経過を辿る（Brex, 2002; Frohman, 2003）。
【０００６】
種々のＭＳの疾患段階および／または型が、「多発性硬化症の治療（Duntiz, 1999）」に記載されている。それらの中で、再発寛解型の多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が、初期の診断の時点では最も普通の形態である。ＲＲＭＳの多くの患者は５〜１５年の初期の再発寛解コースを有しており、これは第二の進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患コースへと進行する。再発は炎症および脱髄から生じる一方、神経伝導の修復および寛解には、炎症の回復、脱髄した軸索上でのナトリウムチャンネルの再分布、および再ミエリン化が伴う（Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000）。
【０００７】
２００１年４月に、国際専門委員会は、アメリカの国立ＭＳ協会と共同で、多発性硬化症のための診断基準を推奨した。これらの基準は、マクドナルド基準（McDonald Criteria）として知られるに至った。該マクドナルド基準はＭＲＩ技術を使用しており、ポーザー基準および更に古いシューマッハ基準（Schumacher Criteria）にとって代わることを意図している（McDonald, 2001）。マクドナルド基準は、国際専門委員会によって２００５年３月に改訂され（Polman, 2005）、２０１０年に再度更新された（Polman, 2011）。
【０００８】
ＭＳの再発段階における疾患修飾療法による介入は、蓄積する神経変性を低減および／または防止することが示唆されている（Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999）。現在では、再発性ＭＳ（ＲＭＳ）に使用するために認可された多くの疾患修飾薬物療法が存在し、これにはＲＲＭＳおよびＳＰＭＳが含まれる（The Disease Modifying Drug Brochure, 2006）。これらにはインターフェロンβ１−ａ（Avonex［登録商標］およびRebif［登録商標］）、インターフェロンβ１−ｂ（Betaseron［登録商標］）、酢酸グラチラマー（Copaxone［登録商標］）、ミトキサントロン（mitoxantrone）（Novantrone［登録商標］）、ナタリズマブ（natalizumab）（Tysabri［登録商標］）、およびフィンゴリモド（fingolimod）（Gilenya［登録商標］）が含まれる。これらの殆どは免疫調節剤として働くと考えられている。ミトキサントロンおよびナタリズマブは、免疫抑制剤として働くと考えられている。しかし、それぞれの作用機構は部分的にのみ解明されているに過ぎない。免疫抑制剤または細胞障害剤は、慣用的な治療法が失敗した後に幾人かの患者に使用されている。しかし、これら薬剤により誘導された免疫応答の変化と、ＭＳにおける臨床効果との間の関係は少しも解明されていない（EMEA Guideline, 2006）。
【０００９】
他の治療的アプローチには、当該疾患により生じる症状を改善するために適用される全ての治療を意味する対症療法（EMEA Guideline, 2006）、および副腎皮質ステロイドを用いた急性再発の治療が含まれる。ステロイド類は、経時的なＭＳの経過に影響することはないが、幾人かの患者においては発作の持続および重篤度を低減することができる。
【００１０】
＜視床および視床損傷＞
ヒト視床は間脳に位置する核複合体（nuclear compplex）であり、四つの部分、即ち、視床下部、視床上部、腹側視床、背側視床を含んでいる。該視床は、感覚機構および運動機構の両方に寄与する中継センターである。視床核（５０〜６０の核）は、一つまたは数個の十分に定義された皮質領域に投射する。複数の皮質領域が、単一の視床核から求心性の神経を受け取り、異なる視床核へと情報を送り返す。この皮質下行性の投射は、「正しい」入力に対して正のフィードバックを提供するのと同時に、関係のない情報は抑制する。視床求心性神経および遠心性神経のトポロジー組織は対側性であり、また視床機能の左右の機能分化は感覚的および運動的側面の両方に影響する。視床に位置する病変の症状は、関与する領域の機能と密接に関連する。梗塞または出血は視床に障害を起こさせ、また体性感覚の乱れおよび／または反対側半身の中枢性疼痛、体側麻酔（または感覚減退）を特徴とする沈痛性もしくは純粋に発痛性の視床症候群、体側性虚弱、運動失調、および頻繁に持続的な自発性疼痛を発症させる（Trinidad Herrero, 2002）。視床への損傷に関連した他の疾患および状態には、運動障害、ジストニア、アテトーシス、舞踏病、震顫、痙攣性アルツハイマー病、ハンチングトン病、ＭＳ、およびデジェリーヌ・ルッシー症候群（視床疼痛症候群）が含まれる（Kim, 2001; Jong, 2008; Kassubek, 2005; Tuling, 1999; Lee, 1994; Sheline, 2003, Torres, 2010; Stachowiak, 2007）。
【００１１】
＜ラキニモド＞
ラキニモドは、経口での生体利用性が高い新しい合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口処方剤として提唱されている（Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩は、例えば米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。
【００１２】
ラキニモドの作用機構は完全には理解されていない。動物実験により、それがＴｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症促進性サイトカイン類を生じる）を、抗炎症性プロファイルをもったＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカイン類を生じる）へとシフトさせることが示されている（Yang, 2004; Brueck, 2011）。もう一つの研究により、ラキニモドが抗原提示に関連する遺伝子および対応する炎症経路の抑制を誘導することが示された（Gurevich, 2010）。示唆された他の可能な作用機構には、ＣＮＳ中への白血球の遊走阻害、軸索一体性の増大、サイトカイン産生の調節、および脳由来神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）のレベル増大が含まれる（Runstroem, 2006; Brueck, 2011）。
【００１３】
ラキニモドは、二つの第ＩＩＩ相試験において好適な安全性および耐容性プロファイルを示した（Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment; Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results）。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、ある形態のＭＳに罹患し、またはＣＩＳを呈する被験者において視床損傷を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における視床損傷を阻止または低減することを備えてなり、前記被験者はベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者である方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、ある形態のＭＳもしくはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者における視床損傷を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における視床損傷を阻止または低減することを備えてなる方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、震顫または痙攣に罹患した被験者における震顫または痙攣を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することを備えてなる方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモドを提供する。
【００１８】
本発明はまた、ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのある量のラキニモドを含有してなる医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、ある形態のＭＳまたはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者における視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモドを提供する。
【００２０】
本発明はまた、ある形態のＭＳまたはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのある量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、ある形態のＭＳまたはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患していない被験者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモドを提供する。
【００２２】
本発明はまた、ある形態のＭＳに罹患していない被験者、またはＣＩＳを呈示していない被験者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモドを提供する。
【００２４】
本発明はまた、被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することにおいて使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、実施例２から導かれた患者素因のグラフである（技術的理由で、ラキニモドアームにおける２人の患者およびプラセボアームにおける３人の患者からのベースライン走査および／またはベースライン後走査は、評価可能ではなかった。これらの患者はこの解析から排除された。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
本発明は、ある形態のＭＳに罹患し、またはＣＩＳを呈する被験者において視床損傷を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における視床損傷を阻止または低減することを備えてなり、前記被験者はベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者である方法を提供する。
【００２７】
本発明の一実施形態において、前記形態のＭＳはＲＲＭＳである。本発明のもう一つの実施形態において、前記形態のＭＳは進行性形態のＭＳである。
もう一つの実施形態において、前記患者は未処置の患者である。もう一つの実施形態において、前記患者は、以前に少なくとも１回のＭＳ療法を受けたことがある。
【００２８】
ある実施形態において、前記被験者は、ベースラインにおいて少なくとも一つの視床病変を有していると決定されている。もう一つの実施形態において、前記視床病変はＴ２視床病変である。
【００２９】
本発明はまた、ある形態のＭＳもしくはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者における視床損傷を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における視床損傷を阻止または低減することを備えてなる方法を提供する。
【００３０】
本発明の一実施形態において、前記被験者はヒトである。もう一つの実施形態において、前記被験者はある形態のＭＳに罹患しておらず、またＣＩＳを呈示していない。更にもう一つの実施形態において、前記被験者は未処置の被験者である。
【００３１】
一つの実施形態において、前記被験者は視床損傷に関連する状態または障害に罹患している。もう一つの実施形態において、前記被験者はジストニア、アテトーシス、舞踏病、震顫、律動、筋クローヌス性運動、不随意運動、運動失調、疼痛、震顫または痙攣に罹患している。
【００３２】
ある実施形態において、前記被験者は運動障害に罹患しており、ラキニモドの投与は該被験者を治療するために効果的である。もう一つの実施形態において、前記運動障害はジストニア、発作性ジストニア、羽ばたき振顫、舞踏病、バリスム舞踏病、ミオリスミア運動（myorhythmic movement）、ジスキネジア、眼瞼痙攣、運動失調、癲癇、癲癇性の発作または痙攣である。
【００３３】
ある実施形態において、前記被験者は気分障害に罹患しておりまたラキニモドの投与は該被験者を治療するために効果的である。もう一つの実施形態において、前記気分障害は抑鬱、不安、または双極性障害である。
【００３４】
ある実施形態において、前記被験者はパーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、またはハンチントン病に罹患しており、ラキニモドの投与は外被験者を治療するために効果的である。もう一つの実施形態において、前記被験者は視床疼痛症候群に罹患しており、前記ラキニモドの投与は該被験者を治療するために効果的である。
【００３５】
一つの実施形態において、前記被験者は、ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されている。もう一つの実施形態において、前記視床損傷は視床病変である。もう一つの実施形態において、前記視床病変はT2視床病変である。もう一つの実施形態において、前記視床損傷はＭＲＩを用いて測定される。
【００３６】
一つの実施形態において、前記被験者は振顫または痙攣に罹患している。もう一つの実施形態において、前記被験者は、震顫または痙攣に罹患していると診断されたヒト患者である。もう一つの実施形態において、前記被験者は、ラキニモドにより治療可能な振顫または痙攣に罹患していると診断される。もう一つの実施形態において、ラキニモドの投与は、前記被験者における震顫を低減もしくは阻止するために有効である。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの投与は、前記被験者における痙攣を低減または阻止するために有効である。更にもう一つの実施形態において、前記被験者は、以前に視床発作を患ったことがある。
【００３７】
一つの実施形態において、ラキニモドは経口投与を介して投与される。もう一つの実施形態において、ラキニモドは定期的に投与される。もう一つの実施形態において、この定期的投与は２４週よりも長い期間に亘って行われる。もう一つの実施形態において、ラキニモドは毎日投与される。もう一つの実施形態では、ラキニモドは１日１回よりも頻繁に投与される。もう一つの実施形態において、ラキニモドは１日１回よりも少なく投与される。
【００３８】
一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．３〜０．９ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．３ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は１．２ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は１．５ｍｇ／日である。更にもう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は２．０ｍｇ／日である。
【００３９】
本発明はまた、震顫または痙攣に罹患した被験者における震顫または痙攣を阻止または低減するための方法であって、前記被験者に対してある量のラキニモドを経口投与し、それによって前記被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することを備えてなる方法を提供する。
【００４０】
一つの実施形態において、前記被験者はある形態のＭＳに罹患したか、またはＣＩＳを呈するヒト患者である。もう一つの実施形態において、前記被験者はある形態のＭＳに罹患せず、またはＣＩＳを呈しないヒト患者である。もう一つの実施形態において、前記被験者は、震顫または痙攣に苦しめられると診断されたヒト患者である。もう一つの実施形態において、前記被験者は、ラキニモドで治療可能な振顫または痙攣に罹患している。
【００４１】
一つの実施形態において、前記被験者は、ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されている。もう一つの実施形態において、前記視床損傷は視床病変である。もう一つの実施形態において、前記視床病変はT2視床病変である。もう一つの実施形態において、前記視床損傷はＭＲＩを用いて測定される。
【００４２】
本発明はまた、ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモドを提供する。
本発明はまた、ベースラインにおいて視床損傷を有すると決定されたヒト患者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのある量のラキニモドを含有してなる医薬組成物を提供する。
【００４３】
本発明はまた、ある形態のＭＳまたはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者における視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモドを提供する。
本発明はまた、ある形態のＭＳまたはＣＩＳ以外の疾患または障害に罹患した被験者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのある量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００４４】
本発明はまた、ある形態のＭＳに罹患していない被験者、またはＣＩＳを呈示していない被験者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモドを提供する。
本発明はまた、ある形態のＭＳに罹患していない被験者、またはＣＩＳを呈示していない被験者において、視床損傷を阻止または低減することにおいて使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明はまた、被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することにおいて使用するためのラキニモドを提供する。
本発明はまた、被験者における震顫または痙攣を阻止または低減することにおいて使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００４６】
上記の実施形態について、ここに開示される各々の実施形態は、他の開示された実施形態のそれぞれに適用可能であると想定される。加えて、包装および医薬組成物の実施形態において記載した要素は、ここに記載した方法および使用の実施形態において使用することができる。
【００４７】
＜ラキニモド＞
ラキニモドの混合物、組成物、およびそれらの製造のための方法は、例えば、米国特許第６，０７７，８５１号、米国特許第７，８８４，２０８号、米国特許第７，９８９，４７３号、米国特許第８，１７８，１２７号、米国出願公開番号２０１０−００５５０７２、米国出願公開番号２０１２−００１０２３８、および米国出願公開番号２０１２−００１０２３９に記載されており、それら各々の全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【００４８】
各種症状を治療するためのラキニモドの使用、並びに関連する投薬量および養生法は、米国特許第６，０７７，８５１号（多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性大腸炎、乾癬、炎症性呼吸器疾患、アテローム硬化症、発作、およびアルツハイマー病）、米国出願公開番号２０１１−００２７２１９（クローン病）、米国出願公開番号２０１０−０３２２９００（再発寛解型多発性硬化症）、米国出願公開番号２０１１−００３４５０８（脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）関連疾患）、米国出願公開番号２０１１−０２１８１７９（活動性ループス腎炎）、米国出願公開番号２０１１−０２１８２０３（関節リウマチ）、米国出願公開番号２０１１−０２１７２９５（活動性ループス関節炎）、および米国出願公開番号２０１２−０１４２７３０（疲労の減少、生活の質の改善、およびＭＳ患者の神経防護作用供給）に記載されており、その各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【００４９】
本願で使用されるようなラキニモドの薬学的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を含む。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、例えば、米国特許第７，５８９，２０８号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９に記載されており、これらを本願明細書の一部として援用する。
【００５０】
ラキニモドは、意図された投与形態に関して適切に選択された適切な医薬的希釈剤、増量剤、添加剤または担体（一括して薬学的に許容可能な担体と呼ぶ）と混合した状態で、従来の薬学プラクティスに適合するように投与することができる。その単位は経口投与に適した形態をとる。ラキニモドは単独で投与され得るが、一般的に薬学的に許容可能な担体と混合され、錠剤またはカプセル、リポソームの形態で、または凝集粉末として一緒に投与される。適切な固体担体の例として、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセルまたは錠剤は容易に処方でき、飲み込み易くまたは咀嚼し易いようにすることができる。他の固形剤には、顆粒および原末が含まれる。
【００５１】
錠剤は適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤（崩壊剤）、着色剤、着香料、流動化剤、および溶融剤を含んでよい。例えば、錠剤またはカプセルの投薬単位の形態での経口投与について、活性薬剤成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースのような経口の、毒性のない、薬学的に許容可能な、不活性の担体と結合され得る。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースのような天然糖、コーンスターチ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等がある。これらの投薬形態で使われる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等がある。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の経口投薬形態を処方するのに使用されうる技術、薬学的に許容可能な担体、および添加剤の具体例は、例えば、米国特許第７，５８９，２０８号、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９、ＷＯ２００７／０４７８６３、およびＷＯ２００７／１４６２４８に記載されている。これらの参照文献は、それらの全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【００５３】
本発明において、本発明において有用な投薬形態を作製するための一般的方法および組成物は、現代の薬学（Modern Pharmaceutics）、第９、１０章（Banker & Rhodes、Editors、１９７９年）、医薬投与形態（Pharmaceutical dosage forms:Tablets）（Lieberman et al.、１９８１年）、アンセルの医薬投与量形態への序文（Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）第２版（１９７６年）、レミングトンの医薬サイエンス第１７版（Mack Publishing Company,Easton,Pa.、１９８５年）、医薬サイエンスの進歩（David Ganderton,Trevor Jones,Eds.、１９９２年）、医薬サイエンスの進歩、第７巻（David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.、１９９５年）、医薬投与量形態のための水性ポリマーコーティング（Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series 36（James McGinity,Ed.、１９８９年）、医薬粒子状キャリア：治療的応用（Drugs and the Pharmaceutical Sciences第６１巻；Alain Rolland, Ed., １９９３年）、胃腸管への薬物送達（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology，J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G.Wilson，Eds）、現代の薬学、薬物および医薬サイエンス第４０巻（Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes，Eds）に記載されている。これらの参照文献は、その全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【００５４】
被験者、特に視床損傷を有する被験者において、視床損傷を阻止または低減するためのラキニモドの使用が開示される。視床損傷を阻止または低減するラキニモドの能力は以前には開示されていなかった。加えて、被験者における震顫および痙攣を、ラキニモドを使用して阻止または低減する方法は開示されていない。以前には、ラキニモドが被験者における震顫または痙攣を阻止または低減できることは知られていなかった。
【００５５】
＜用語＞
本明細書で使用される以下の各用語は、別に指示のない限り以下に記載の定義を有するものとする。
本明細書で使用される「ラキニモド」とは、ラキニモド酸、またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される、ミリグラムで測定されるラキニモドの「量」または「服用量」とは、調剤薬の形態に関わらず、調剤薬内にあるラキニモド酸のミリグラム量をいう。「０．６ｍｇのラキニモドの服用量」とは、調剤薬の形態に関わらず、調剤薬内のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。よって、例えば、ラキニモドナトリウム塩のように塩の形をしているとき、０．６ｍｇのラキニモドの服用量を提供するのに必要な塩形態の重さは、追加的な塩イオンがあるため、０．６ｍｇより大きくなる（例えば、０．６４ｍｇ）。
【００５７】
本明細書で使用される、数値または範囲の文脈における「約」とは、記載または請求された数値または範囲の±１０％を意味する。
ここで用いるとき、ラキニモドおよび／またはプリドピジンの量を参照するときの「効果的」とは、本発明の方法で使用されるときに、過度の有害な副作用（毒性、炎症、アレルギー反応のような）を伴わずに、合理的な有益性／リスク率に釣り合った望ましい治療反応を生み出すのに十分なラキニモドの量のことをいう。
【００５８】
「被験者に投与する」または「（ヒト）患者に投与する」とは、疾患、障害または状態、例えば、病態に関連した症状を除去する、治す、または回復させるために、被験者／患者に薬剤、薬、または医薬品を与え、調剤し、または利用することを意味する。
本明細書で使用される「治療する」とは、例えば、疾患または障害の抑制、復帰、または停滞を誘導すること、または疾患または障害の症状を減少させる、抑止する、阻止する、重症度を減らす、除去する、実質的に除去する、または寛解させることを含む。
【００５９】
被験者における疾患進行または合併症の「阻止」とは、患者における疾患進行および／または合併症を防止または低減することを意味する。
疾患または障害に関連した「徴候」とは、当該疾患または障害に関連した何れかの臨床的または実験室的な徴候を含むものであり、被験者が感得または観察できるものに限定されない。
【００６０】
ここで用いるとき、疾患、障害または状態に「罹患した被験者」とは、該疾患、障害または状態を有すると臨床的に診断された被験者を意味する。
ここで用いるとき、「ベースライン」にいる被験者とは、ラキニモドの投与前の被験者である。
【００６１】
「医薬的に許容可能な担体」とは、過度の有害な副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー反応）なしに、合理的な有益性／リスクに見合った、人間および／または動物への使用に適した担体または添加剤のことをいう。それは、問題の化合物を被験者に送達するための、薬学的に許容可能な溶媒、懸濁剤、または賦形剤であることができる。
【００６２】
パラメータ範囲が与えられている場合、その範囲内にある全ての整数およびその１０分の１単位も、本発明によって与えられると理解される。例えば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」とは、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日等、２．５ｍｇ／日までを含むものである。
【００６３】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって更に良く理解されるであろうが、当業者は、詳述された測定の実験が、後述の特許請求の範囲において更に十分に記載された発明の単なる呈示に過ぎないことを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【００６４】
経口ラキニモドの第ＩＩＩ相アレグロ（ALLEGRO）およびブラボ（BRAVO）臨床試験において、０．６ｍｇ／日でのラキニモドがＲＲＭＳ患者における不能および脳萎縮進行を遅延させ、該薬物が抗炎症作用に加えて神経保護を有し得ることが示された（米国出願公開番号2012-0142730; Comi, 2012; Vollmer, 2011）。小分子として、ラキニモドはＣＮＳに侵入し、小膠細胞、星状細胞、および乏突起膠細胞を含む常在の炎症細胞と相互作用する。ラキニモドは、免疫抑制を生じることなく、炎症促進性サイトカイン類により誘導された星状細胞の活性化を低下させると考えられる（Wegner, 2010; Bruck, 2012）。
【００６５】
アレグロおよびブラボ試験の両者とも、プラセボに比較して、ラキニモドが全体の脳萎縮の速度を減少させることを示した（Comi, 2012; Vollmer 2011）。しかし、組織損傷からの保護が拡散するか、または特定の脳区画に限定されるかどうかは決定されなかった。
アレグロ試験の要約は、以下の実施例１に与えられている。
【００６６】
実施例１：  臨床試験（第ＩＩＩ相）…ＭＳの進行防止における経口ラキニモドの評価
複数国（２４か国）、複数センター（約１３９の拠点）での、無作為割当てされた二重盲検での平行群プラセボ対照の臨床試験（「アレグロ」またはＭＳ−ＬＡＱ−３０１）を行って、ＲＲＭＳの被験者において２４月の期間に亘り、ラキニモド０．６ｇｍの毎日の経口投与による薬効、安全性および耐容性を評価した。
【００６７】
１１０６人の患者を、ラキニモド０．６ｍｇ群またはプラセボ群の何れかに均等かつランダムに割り当て、二重盲検方式で治療し、また各群の間でベースラインでの特徴をバランスさせた。該研究の主要エンドポイントは、年間再発率（ＡＲＲ…全ての患者の合計露出により除算された再発の回数）に対応する二重盲検治療期間で確認された再発の回数であった。副次的エンドポイントは、３月時点で確認された拡大された能力障害状態尺度（ＥＤＳＳ）変化、並びにガドリニウム増強（ＧｄＥ）および新規／拡大Ｔ２ＭＲＩ病変の累積数によって測定された能力障害が含まれる。
【００６８】
＜研究期間＞
・スクリーニング段階：  １月以下
・二重盲検治療段階（期間１）：  １日１回で２４月の、ラキニモド０．６ｍｇまたはこれに見合ったプラセボの経口投与。
人口増加の盲検変数およびパワー再評価（最初の被験者が２０月の治療を完了する前に計画された）の際に、二重盲検研究期間は３０月にまで延長されてよい。これは、能力障害の陸席に対するラキニモドの効果を検出するための統計学的能力を向上させるために企画される。研究期間を延長させることの推奨は、予め定められたルールに基づいている。
【００６９】
＜研究設計＞
適合する被験者は、１：１で次の治療アームの一方にランダムに割り当てられる。
１．ラキニモド０．６ｍｇ：  ０．６ｍｇラキニモドカプセル一つを、毎日１回経口で投与した。この０．６ｍｇカプセルは、１カプセル当たりメグルミンと共に０．６ｍｇのラキニモド酸を含有しており、２００７年１２月２１日に発行されたＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ／２００７／１４６２４８に開示された方法（第１０頁第５行〜第１１頁第３行参照）に従って製造されたものである。
２．ラキニモドに見合った量のプラセボアーム：  毎日１回、一つのカプセルが経口投与される。
【００７０】
被験者は、二重盲検期間の下記１２回の定期訪問について、研究拠点で評価された：−１月（スクリーニング）、０月（ベースライン）、１月、２月、３月、６月、９月、１２月、１５月、１８月、２１月、および２４月（終了／早期中断）。６月の延長研究の場合には、被験者は、第２７月および第３０月（延長研究の終了／早期中断）において研究拠点で評価される。
【００７１】
全ての患者において、ＥＤＳＳは３月毎に、ＭＳＦＣは６月毎に、またＭＲＩは毎年行った。患者のサブ群（ｎ＝１８９）は、第３月および第６月に追加のＭＲＩ走査を受けた。成功裏に研究を終了した被験者には、オープンラベルでの１年間の延長試験に参加する機会が提供された。当該研究を中断した患者は、副作用により中断した者を除いて最後の終了通院を経験し、更なる評価は受けなかった。
【００７２】
特定の時点において、以下の評価が行われた。
１．  バイタルサインは研究通院毎に測定される。
２．  身体検査は−１月（スクリーニング）、０月（ベースライン）、１月、３月、６月、１２月、１８月、および２４月（コア研究の終了／早期中断）行われる。６月の延長研究の場合、第３０月（延長研究の終了／早期中断）に追加の試験が行われた。
【００７３】
３．  次の安全性に関する臨床実験室試験が行われた。
ａ．期間１および期間２の間の全ての予定通院における、完全な血液カウント（ＣＢＣ）の差。網状赤血球カウントが、第０月（ベースライン）および２４／３０（終了／早期中断）でのＣＢＣに加えられた。
ｂ．血清化学（赤血球、肝臓酵素、直接ビリルビンおよび総ビリルビン、並びに膵臓アミラーゼおよびＣＰＫ）、および尿検査…全ての予定通院において。
ｃ．ベースライン（第０月）およびその後の各予定研究通院時の、妊娠能力のある女性での血清β−ｈＣＧ（研究拠点において）。
ｄ．妊娠能力のある女性での尿β−ｈＣＧ試験は、全予定通院時に行った。
ｅ．第３月の通院後に開始して、妊娠能力のある女性には、２８（±２）日毎に迅速尿β−ｈＣＧ試験を行なった。被験者には、予定された試験が行われた後７２時間以内に連絡を取り、該試験に関する特定の質問がなされた。妊娠が疑われる場合（陽性の尿βｈＣＧ試験結果）、招集者は該被験者に対して、研究薬物が中断されたことを確認し、またＤＢＰＣ期間およびＡＴ期間のうちに、被験者ができる限り早く（１０日以内に）全ての研究薬物をもって当該研究拠点に来ることを確認した。
【００７４】
４．炎症のマーカー（血清の慣用的Ｃ反応性タンパク質およびフィブリノーゲン）…スクリーニング時、ベースライン時およびその後の全ての予定通院時において。
５．最初の３月間は、研究拠点の職員によって、２週間ごとに定期的な電話呼び出しが行われた。血管血栓を示唆する徴候／症候に関して予め定められた質問のリストが、前記被験者に提示された。
【００７５】
６．ＥＣＧは、第−１月（スクリーニング；ＱＴｃが４５０ｍｓｅｃ未満であれば、３０分置きに追加の記録が行われる）、第０月（ベースライン、１５分置きに３回の記録）、第１、２、３、６、１２、１８および２４月（終了／早期中断）の時点で行われた。６月延長研究の場合は、ＥＣＧは第３０月（延長研究の数量／早期中断）の時点において行われる。
【００７６】
７．胸部Ｘ線撮影が、−１月（スクリーニング）に行われる。（スクリーニング通院前の６月以内に行われないとき）。
８．有害事象（ＡＥｓ）は、研究全体を通してモニターされる。
９．併用医薬は、研究全体を通してモニターされる。
【００７７】
１０．拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコア、２５フィート歩行試験／歩行運動指数（ＡＩ）、機能的システム（ＦＳ）を含む神経学的評価が、第−１月（スクリーニング）、第０月（ベースライン）、およびその後の研究期間および延長研究期間において３月毎に行われる。
【００７８】
１１．多発性硬化症機能複合指標（ＭＳＦＣ）が、第−１月（スクリーニング）（トレーニング目的のみのために３回）、第０月（ベースライン）、第６、１２、１８および２４月（終了／早期中断）の時点で評価された。６月の延長研究の場合、最後のＭＳＦＣは第３０月（延長研究の終了／早期中断）の時点で行われた。
【００７９】
１２．被験者が報告した疲労は、第０、６、１２、１８および２４月（終了／早期中断）の時点で、改変疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）によって評価された。６月延長研究の場合は、第３０月（延長研究の終了／早期中断）の時点で追加のＭＦＩＳが行われた。
【００８０】
１３．一般的健康状態が、第０月（ベースライン）および第２４月（該研究の終了／早期中断）の時点において、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ−５Ｄ）質問票により評価された。６月延長研究の場合、第３０月（延長研究の終了／早期中断）の時点において追加のＭＦＩＳが行われた。
１４．一般健康状態が、第０月（ベースライン）時点、およびその後は６月毎に終了／早期中断まで、短縮形の一般健康調査（ＳＦ−３６）被験者報告アンケートにより評価された。
【００８１】
１５．被験者は、第０月（ベースライン）、第６月、第１２月、第１８月および第２４月（終了／早期中断）の時点において、各評価において１００％、２．５％、および１．２５％コントラストレベルのチャート［スローンレター（Sloan letter）またはタンブリンＥ（Tumbling-E）］を用い、５回の両眼コントラスト視力評価を受けた。研究を６月延長する場合には、第３０月（延長研究の終了／早期中断）の時点で追加の両眼低コントラスト視力評価が行われる。
【００８２】
１６．ラキニモド、並びに炎症の追加のバイオマーカーおよびＭＳ病の潜在的バイオマーカーの潜在的な作用メカニズムを調べるために、第０月、第１月、第１２月および第２４月の時点で、全ての被験者から血清サンプルを採取した。研究を６月延長する場合には、最後の血清サンプリングを第２４月時点ではなく、第３０月（延長研究の終了／早期中断）の時点で行った。
【００８３】
１７．被験者は、第０月（ベースライン）、第１２月および第２４月の時点で３回のＭＲＩ走査を受けた。研究を６月延長する場合には、第３０月（該延長研究の終了／早期中断）の時点において追加のＭＲＩが行われた。
１８．母集団薬物動態法（ＰＰＫ）研究：ＰＰＫ評価のための血液サンプルを、第１月、第１２月および第２４月の時点で全ての被験者から採取した。該研究を６月延長する場合には、最後のＰＰＫ評価は第２４月時点ではなく、第３０月（該延長研究の終了／早期中断）の時点で行われた。
【００８４】
１９．再発は、この研究の全体を通して確認／モニターされた。「研究中」の再発定義は客観的な神経学的評価によって指示されなければならないので、神経学的欠損は、偽再発を排除するために十分に長く持続しなければならない。従って、この臨床試験において、再発は１以上の新たな神経学的異常の発現、または１以上の以前に観察された神経学的異常の再現であり、ここでの臨床状態の変化は少なくとも４８時間継続し、またその直前には、以前の再発の開始から少なくとも３０日の改善する神経学的状態が先行していた。
２０．再発について許容された治療は、連続５日までのメチルプレドニゾロン１ｇ／日の静脈注射であった。
【００８５】
＜再同意の基準＞
ＭＳ再発の確認された診断、（プロトコルに定義されるように）またはＥＤＳＳにおける≧２．０ポイントの増加が≧３月間持続するときは、次のアクションが取られた。
１．被験者には、現在利用なＭＳ薬物療法と、本研究を終了する機会が告知された。
【００８６】
２．被験者は、彼／彼女が同じ治療割り当てにおいて本研究への参加を継続することを選ぶのであれば、指定されたインフォームドコンセント様式書類に署名するよう求められた。
１）肝臓酵素の上昇、２）炎症事象、３）血栓事象、および膵炎の事象を管理するために、安全性停止規則が適正に設定された。
【００８７】
＜補助的研究＞
１．頻繁なＭＲＩ（選択された国および研究拠点のみ）：  第０月、第３月、第６月、第１２月および第２４月の時点、および研究が延長される場合には第３０月の時点で得た走査から撮られた、Ｔ１−ＧＤ増強病変の累積数。該補助的研究のための追加のＭＲＩは、第３月および第６月の時点で行われる。
【００８８】
２．磁化移動（ＭＴ）（選択された国および研究拠点のみ）：  自家移動ＭＲＩにおけるベースラインから第１２月および２４／３０月への変化。ＭＴは、第０月（ベースライン）、第１２月および第２４月（流量／早期中断）の時点で評価された。６月の延長研究の場合、最後のＭＴは第２４月ではなく、第３０月（延長研究の終了／装置中断）の時点で行われた。
【００８９】
３．プロトンＭＲスペクトル分析（１Ｈ−ＭＲＳ）（選択された国および研究拠点のみ）：  １Ｈ−ＭＲＳ代謝物におけるベースラインから第２４／３０月時点までの変化。１Ｈ−ＭＲＳは、第０月（ベースライン）、および第２４月（終了／早期中断）の時点で評価された。６月の延長研究の場合、最後の１Ｈ−ＭＲＳは第２４月ではなく、第３０月（延長研究の終了／装置中断）の時点で行われた。
【００９０】
４．遺伝薬理学的（ＰＧｘ）評価：ＰＧｘパラメータのための血液サンプルは、スクリーニング時に全ての患者から採取した。
５．主研究（頻繁なＭＲＩコホート）で行われた測定に加えて、一回の走査からその後の走査までの脳容積変化のパーセンテージにより定義される脳萎縮
【００９１】
６．全血サンプルおよび血清サンプル（選別された国および研究拠点のみ）が、ラキニモドでの治療に対する免疫学的応答の評価のため、および作用の潜在的メカニズムの更なる研究のために採取された。全血サンプルは、第０月、第１月、第６月、第１２月および第２４月の時点で採取された（研究が第３０月まで延長されたとしても）。
７．臨床パラメータ、ＭＲＩパラメータおよび安全性パラメータに関して、ＰＧｘとラキニモドに対する反応との間の関係
【００９２】
＜算入／除外の基準＞
算入基準：  
１．  被験者は、再発寛解型疾患コースと共に、改訂版マクドナルド基準（Polman, 2005）により定義された、確認および記録されたＭＳ診断を有していなければならない。
２．  クルツケのＥＤＳＳスコアで０〜５．５の値を持った外来被験者でなければならない。
３．  被験者は、スクリーニング前の３０日間は、安定な精神的状態で、且つ副腎皮質ステロイド治療［静脈注射（ｉｖ）、筋肉注射（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］は無しでなければならない。
【００９３】
４．  被験者は、下記のうちの一つを経験していなければならない。
ａ．スクリーニング前の１２月間に少なくとも１回の記録された再発。
ｂ．スクリーニング前の２４月間に少なくとも２回の記録された再発。
ｃ．スクリーニング前の１２月〜２４月の間に１回の記録された再発と共
に、スクリーニング前の１２月以内に行われたＭＲＩにおいて、少なく
とも一つの記録されたＴ１−Ｇｄ増強病変を伴う。  
【００９４】
５．  被験者の年齢は、１８歳〜５５歳（両端を含む）でなければならない。
６．  被験者は、無作為割り当ての前に、（最初の症状から）少なくとも６月の罹病期間を有していなければならない。
７．  子供を妊娠する能力のある女性は、許容可能な出産コントロール法を実施しなければならない。この研究において、許容可能な出産コントロール法には次のものが含まれる：即ち、外科的不妊法、子宮内避妊器具、経口避妊薬、避妊パッチ、長期作用性注射避妊薬、パートナーの精管切除、または二重バリア法（殺精子剤を伴うコンドームまたはペッサリー）である。
【００９５】
８．  被験者は、研究に入る前に、記載されたインフォームドコンセントに署名および日付を入れることができなければならない。
９．  被験者は、当該研究の継続のためのプロトコル要件に従う意思があり、且つそのための能力がなければならない。
【００９６】
除外基準：
１．  進行形態のＭＳを有する被験者。
２．  代位−１月（スクリーニング）〜第０月（ベースライン）の間の、再発の開始、不安定な神経学的状態、または副腎皮質ステロイドもしくはＡＣＴＨでの何らかの治療［静脈注射（ｉｖ）、筋肉注射（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］。
３．  スクリーニング前６月以内における、実験的または研究的薬物の使用、および／または薬物の臨床研究への参加。
【００９７】
４．  スクリーニング通院前６月以内での、免疫抑制剤［ミトキサントロン（Novantrone［登録商標］）を含む］または細胞毒性剤の使用。
５．  次の何れか一つの使用：ナタリズマブ（natalizumab）（Tysabri［登録商標］）、クラドリビン（cladribine）、ラキニモド。
６．  スクリーニング通院前２月以内での、酢酸グラチラマー（Copaxone；登録商標）、インターフェロンβ（１ａまたは１ｂの何れか）、または静脈免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）での以前の治療。
【００９８】
７．  スクリーニング通院前２月以内での、連続３０日以上の全身副腎皮質ステロイド治療。
８．  以前の全身放射線照射、または全リンパ球放射線照射。
９．  以前の幹細胞治療、自家骨髄移植、または同種異系間の骨髄移植。
１０．  既知の結核病歴
【００９９】
１１．  ベースライン通院前２週間の急性感染
１２．  ベースライン通院前２週間の大きな外傷または手術
１３．  ベースライン通院前２週間以内のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の使用（フルオキセチンについては１月）。
【０１００】
１４．  スクリーニング通院前２年以内のアミオダロン（amiodarone）の使用
１５．  妊娠または授乳。
１６．  スクリーニング時における、ＡＬＴまたはＡＳＴの何れかの、≧３ｘＵＬＮの血清上昇。
【０１０１】
１７．  スクリーニング時に≧２ｘＵＬＮである、血清直接ビリルビン。
１８．  下記から得られた４５０ｍ秒であるＱＴｃ間隔（機械出力による）：
ａ．スクリーニング来院時の２回のＥＣＧ記録、または
ｂ．３回のベースラインＥＣＧ記録から計算された平均値
【０１０２】
１９．  医学的経歴、身体検査、ＥＣＧ、検査室での試験ＭＲＩまたは胸部Ｘ線により決定された、安全性および完全な研究参加を妨げる臨床的に有意または不安定な医学的または外科的状態を持っている被験者。このような状態には次のものが含まれる：
ａ．研究プロトコルにより許容された標準治療によっては十分にコント
ロールできない心臓血管障害または肺障害
ｂ．研究医薬の吸収に影響する可能性のある胃腸系障害。
ｃ．腎疾患または代謝性疾患
ｄ．何れかの形態の慢性肝疾患
ｅ．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の状態
ｆ．長期−ＱＴ症候群の家族歴
ｇ．薬物および／またはアルコールの乱用履歴
ｈ．大きなな精神疾患
【０１０３】
２０．  ガドリニウム（Ｇｄ）に対する感受性の既往履歴。
２１．  成功裏にＭＲＩ走査を受けることができない。
２２．  ラキニモドカプセルの投与を妨げる既知の薬物過敏性、例えば、マンニトール、メグルミンまたはステアリルフマル酸ナトリウムに対する過敏性。
【０１０４】
＜結果測定＞
安全性評価を含む神経学的評価は、スクリーニング時点、ベースライン時点、および第２４月までの３月毎に行われた。患者の神経学的評価および一般的医学評価は、非盲検化の可能性を最小化するために、二人の神経内科医によって行われた。特に訓練され且つ認証された検査神経内科医は神経学的状態を評価し、また治療神経内科医は、ＥＤＳＳ／機能システムスコアに基づいて、被験者が再発を経験したか否かを決定した。
【０１０５】
主要エンドポイントは、二重盲検研究期間における確認された再発の回数であった。再発は、少なくとも３０日間の改善された神経学的状態の後に、少なくとも４８時間持続する１以上の新たな神経学的異常の出現、または１以上の以前に観察された神経学的異常の再発現として定義された。
【０１０６】
ある事象は、被験者の徴候が以下の少なくとも一つに一致する観察された客観的な神経学的変化を伴うときに、再発としてカウントされた：ＥＤＳＳスコアにおける少なくとも０．５の増大；７機能システムのうちの２以上における１等級の増大；または１機能システムにおける２等級の増大。再発の標準化された治療は、治療神経内科医の判断に基づいて、連続５日までのメチルプレドニゾロン１ｇ／日の静脈投与であった。
【０１０７】
副次的エンドポイントは、ＥＤＳＳおよびＭＳＦＣにより測定される能力障害進行であった。確認された能力障害進行は、ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０であれば、ベースラインから≧１．０のＥＤＳＳポイントの増大、またはベースラインＥＤＳＳが≧５．５であれば、≧０．５ポイントの増大として定義された。ＥＤＳＳの進行を確認するために、これら増大は少なくとも３月間持続すべきであった。追加の予め定義された能力障害エンドポイントには、第２４月における確認された能力障害進行を伴わない患者の比率；６月間持続した確認された能力障害進行（ベースラインＥＤＳＳの０〜５．０または≧５．５について、≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアの変化として定義された）；平均ＥＤＳＳ、およびベースラインから最後に観察された値（ＬＯＶ）へのＥＤＳＳにおける平均値変化によって測定される身体的能力障害の累積が含まれる。
【０１０８】
ＭＳＦＣについては、尺度は、第２４月時点での総ＭＳＦＣ・ｚスコア（第１２月後に終わる患者を含む）であった。治験の間の交絡訓練効果を低減するために、９穴ＰＥＧ試験（９ＨＰＴ）および定速聴覚連続負荷検査（ＰＡＳＡＴ）が、スクリーニング時に３回行われた。
【０１０９】
ＭＩＲ関連の副次的エンドポイントは、第１２月および第２４月時点におけるＧｄＥ病変の累積数；および第１２月および第２４月時点における新規なＴ２病変（先の走査に対して）の累積数であり、ＭＲＩ探索エンドポイントはＳＩＥＮＡ．１０を使用した脳容積のパーセント変化を含んでいた。
【０１１０】
追加のＭＲＩ方法論の詳細は以下の通りである：全ての患者において、第０月、第１２月および第２４月の時点でＭＲＩ走査を行った。ある研究拠点が研究参加者を登録できる前に、それらは１．５Ｔの最小視野強度を備えたスキャナーを使用して、定義されたＭＳを有するボランティア患者を、厳格な研究陰撮像プロトコルに従って位置決めした状態で２回撮像することを要求された。迅速／ターボスピンエコー（反復時間［ＴＲ］＝２２００〜３５００ｍｓ、エコー時間［ＴＥ］＝１４〜５０／９０〜１２０ｍｓ、エコートレイン長＝２〜７、スライス厚さ＝３ｍｍ、および連続体軸断面数＝４４）シーケンスが、プロトン密度およびＴ２重み付け画像を得るために使用された。高解像度前コントラスト３Ｄ・Ｔ１重み付けシーケンス（ＴＲ＝８〜１５ｍｓ、ＴＥ＝３〜５ｍｓ、反転時間＝１．１ｓ、断面の数１６０、スライス厚さ１．２ｍｍ、フリップ角度［ＦＡ］＝１０〜１５、矢状方向）が、脳萎縮の定量化のために取得された。最後に、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのガドリニウムの注射５分後に、Ｔ１重み付け画像（１．５Ｔスキャナー：従来のスピンエコシーケンス；ＴＲ＝６００〜６５０ｍｓ、ＴＥ＝１０〜２０ｍｓ、スライス厚さ＝３ｍｍ、および連続体軸断面数＝４４；３．０Ｔスキャナー：３Ｄシーケンス；ＴＲ＝５〜９ｍｓ、ＴＥ＝２〜５ｍｓ、ＦＡ＝１５、スライス厚さ＝３ｍｍ、および連続体軸断面数＝４４）を得た。経過観察セッション時に、各患者のその後の注意深い位置決めのための体軸方向の参照スキャンを作成するために、一連の体軸方向の冠状（coronal）および矢状（sagittal）画像を得た。体軸方向断面は、脳梁の最も下前方および下後方の部分を結ぶ線に対して平行に走るように配置された。
【０１１１】
画像の品質は、予め定められた基準を使用してＭＲＩ−ＡＣで検討された。ＧｄＥおよびＴ２高強度病変の同定は、二人の経験豊富なオブザーバーの合意によって行われた。合計および新規なＧｄＥ病変、並びに新規／拡大するＴ２高強度病変の合計数がカウントされた。この同定された病変は、次いで訓練された技師により、局部閾値化に基づく半自動化分割技術（Jim 4.0; Xinapse System, Leicester, UK）を使用して輪郭が描かれ、また病変容積は自動的に計算された。パーセンテージ脳容積変化および断面正規化脳容積が、正規化された萎縮の構造画像評価（ＳＩＥＮＡ）ソフトウエアおよび断面法（ＳＩＥＮＡＸ）（available from the FMRIB Software Library, Oxford University, Oxford, UK; http://www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/ research/siena/ siena）を用いて、Ｔ１重み付け画像上で測定された。、
【０１１２】
＜結果＞
ＡＬＬＥＧＲＯ試験の結果は、ラキニモド治療が年間再発率を効果的に低減し、能力障害の進行を遅くし、脳萎縮を低減し、新たな病変の発生を減少させることを示した。ＡＬＬＥＧＲＯから得た詳細な結果は、例えば米国出願公開番号２０１２−０１４２７３０に開示されており、これについてはその全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【０１１３】
実施例２：  ＡＬＬＥＧＲＯ副研究
ＡＬＬＥＧＲＯ試験に示されたラキニモドの潜在的な神経学的効果を更に研究するために、白質（ＷＭ）および灰白質（ＧＭ）における不可逆的組織損傷に対して鋭敏な多重ＭＲＩ技術を使用して、多くのＡＲＥＧＲＯ副研究が行われた。
【０１１４】
＜方法＞
・ＷＭ、ＧＭおよび視床容積の解析
ＷＭ、ＧＭおよび視床容積は、ベースライン並びに第１２月および第２４月の時点での３Ｄ・Ｔ１重み付け画像から導かれた。ベースラインＭＲＩおよび少なくとも一つの有効な予定されたベースライン後ＭＲＩを伴う患者が、この解析に含められた。ベースラインＭＲＩおよび有効なベースライン後ＭＲＩにおいて視床病変を伴う患者が、視床病変解析に含められた。
【０１１５】
・ガドリニウム増強病変（ＧｄＥ）および新規Ｔ２病変の、永久的ブラックホール（ＰＢＨ）への進化
ＡＲＥＧＲＯにおける患者の部分集合は、ＰＢＨ解析のための「頻繁なＭＲＩ」群を含んでいた。これらの患者は、第３、６、１２および２４月時点で取られたＭＲＩを有していた。ベースライン時点または研究の最中に活性な病変を伴った頻繁なＭＲＩ群の患者が、ＰＨＢ解析に含められた。
【０１１６】
・ＷＭ、ＧＭ、正常に見える脳組織（ＮＡＢＴ）およびＴ２病変のＭＴ比（ＭＴＲ）  を決定するためのＭＴ・ＭＲＩ
有効なベースラインおよび第１２月、およびまたは第２４月の時点のＭＴ／ＭＲＩ評価を有する患者が、この解析に含められた。
【０１１７】
・ＷＭ中のクレアチニンに対するＮ−アセチルアスパラギン酸比（ＮＡＡ／Ｃｒ）  を評価するための１Ｈ−ＭＲＳ
ベースラインおよび第２４月時点、または研究退出時の１Ｈ−ＭＲＳ評価を有する患者が、この解析に含められた。
【０１１８】
・統計的解析
効能解析には、少なくとも一つの有効なベースライン後ＭＲＩ走査を伴った全ての患者が含められた。
【０１１９】
長期的なＷＭおよびＧＭ容積変化は、ベースラインから第１２および第２４月時点までの差パーセンテージとして計算された。第１２月時点と第２４月時点との間では別々の計算が行われた。これらの測定は正常な分布仮説に従わなかったので、これら結果のランク値は次のように解析された：ａ）結果のベースライン値に調節された混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）（ＳＡＳ［登録商標］ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ）、ベースラインにおけるＧｄＥ病変の数、国／地理学的領域、通院、治療および治療相互作用による通院を用いた、ベースラインから第１２月および２４月の時点までのパーセント変化；ｂ）ＭＭＲＭモデルはベースライン分母（％変化について）を用いており、従って第１２月から第２４月までの％変化は誘導できないので、第１２月と第２４月の間のパーセント変化については別々のＡＮＣＯＶＡモデルを用いる。ＡＮＣＯＶＡ（ＳＡＳ［登録商標］ＰＲＯＣ  ＧＬＭ）モデルは、共変動として治療群、結果のベースライン値、ベースラインおよび国／地理学的領域におけるＧｄＥ病変の数を用いた。加えて、ＷＭ容積におけるパーセント変化の解析は、ベースラインにおける治療群の間で見られるアンバランスに起因して、ベースラインにおけるＧＭ容積についても調節された。順位付け値分析アプローチ（ranked values analysis approach）に関連したホッジズ・レーマン（Hodges-Lehmann；ＨＬ）大型サンプル中央値推定量が、治療効果の差についての両側９５％信頼性限界（two-sided 95% confidence limits）を構築するために使用された。
【０１２０】
ベースラインから第１２月および第２４月までのパーセント視床容積変化は、正常な分布に従うので、ベースライン視床容積、ベースラインＧｄＥ病変、国／地理学的領域、通院、治療と通院の交互作用について補正された、パラメトリックＭＭＲＭ（ＳＡＳ［登録商標］ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ）モデルを使用して解析された。治療効果を見積もるために、最小二乗（ＬＳ）平均値差が使用された。ＷＭおよびＧＭ容積における％変化について述べたように、第１２月から第２４月までのパーセント視床容積変化は、これら値がＭＭＲＭモデルから誘導できるので、共分散の別々の解析（ＡＮＣＯＶＡ）（ＳＡＳ［登録商標］ＰＲＯＣ  ＧＬＭ）を用いて解析された。ベースラインにおけるＧＭは、ベースラインでのこの測定における治療群間のアンバランスを説明する追加の共変動として用いられた。
【０１２１】
「頻繁なＭＲＩ」副群での本研究において種々の時点で検出されたＧｄＥおよび新規なＴ２病変から発生した、第１２月および第２４月の時点でのＰＢＨの平均数を見積もるために、負の二項回帰解析が用いられた。
第１２月および第２４月、および第１２月と第２４月の間において、ＮＡＢＴ、ＷＭ、ＧＭおよびＴ２病変におけるベースラインＭＴＲからの最小二乗（ＬＳ）平均値変化が、ＭＭＲＭ解析を用いて評価された。
【０１２２】
ベースラインから第２４月までのＮＡＡ／Ｃｒにおける変化が、ＡＮＣＯＶＡを用いて解析された。
結果は全ての評価可能な操作を使用して評価され、また全てのエンドポイントは５％の有意レベルで解析された。
【０１２３】
＜結果＞
ベースラインＭＲＩ測定（以下の表１および表２に示す）は、全ての解析について、ラキニモドアームとプラセボアームとの間で比較可能であった。
【表１】
2015533163.tif 000002
【表２】
2015533163.tif 000003
【０１２４】
・ＭＲＩの結果
ＷＭ，ＧＭおよび視床萎縮の結果が、下記の表３に示されている。
【表３】
2015533163.tif 000004
【０１２５】
ラキニモドで治療された患者は、第１２月時点においてＷＭおよびＧＭのより低いロスパーセントを示し、また第２４月時点で差はＷＭについて統計的に有意であった一方、ＧＭについては統計的有意性に近づいた（ｐ＝０．００４、およびｐ＝０．０７８）。加えて、ベースライン視床容積からの減少パーセントは、プラセボと比較したときに、ラキニモド治療された患者では、第１２月（ｐ＝０．００５）および第２４月（ｐ＝０．００３）において有意に低かった。更に、ベースラインにおいて視床病変を伴った患者では、視床画分に対するラキニモドの治療効果は、第１２月（ｐ＝０．０１８）および２４月（ｐ＜０．０００１）の時点で統計的に有意であり、ベースラインから第２４月までのＴ２視床病変容積における変化と視床画分における変化との間には有意な相関があった（Ｒ＝−０．１８４、ｐ＜０．００１）。しかしながら、ベースラインにおいてＴ２視床病変を伴わない患者について、視床画分変化に対するラキニモドの治療効果は、第１２または２４月の時点でプラセボの治療効果とは有意に異ならなかった。
【０１２６】
ＰＢＨの結果を以下の表４に示す。
【表４】
2015533163.tif 000005
【０１２７】
治療の間に検出されたＧｄＥ病変のみから発生したＰＢＨの平均数は、第１２月時点（第３月および第６月時点で検出されたＧｄＥ病変から、リスク比＝０．４５、ｐ＝０．０２２）および第２４月時点（第３月、第６月および第１２月時点でのＧｄＥ病変から、リスク比＝０．４４、ｐ＝０．００５）において、ラキニモドではプラセボと比較して低かった。同様の傾向が、第１２月および第２４月時点でのＰＢＨの平均数についても明らかであり、これはラキニモド vs.プラセボ比較における新たなＴ２病変から発生したものである（それぞれ、ｐ＝０．０３０およびｐ＝０．００９）。第１２月および第２４月時点で、ベースラインに存在するＧｄＥ病変から発生したＰＢＨの数において、プラセボとラキニモドの間に差はなかった。しかし、全てのＧｄＥ病変が解析に含められるとすると（ベースラインおよび治療時において検出されたもの）、第２４月時点のＰＢＨの平均数は、ラキニモドではプラセボに対してより低かった（リスク比＝０．４５、ｐ＝０．００１）。
【０１２８】
ＭＴ・ＭＲＩの結果を下記の表５に示す。
【表５】
2015533163.tif 000006
【０１２９】
ＬＳ平均は、プラセボが全ての評価についてベースラインから第１２月および第２４月まで、および第１２月と第２４月の間で減少するに伴ってＭＲＴ値において変化し、ラキニモド群におけるＭＴＲ値は、全てのＭＴＲ結果についてベースラインから第１２月および第２４月まで増大し、また僅かに増加するＴ２病変を除き、全ての評価についてベースラインから第１２月および第２４月まで減少する。
【０１３０】
ＭＴＲ値のＬＳ平均における治療アーム間の有意差は、第１２月および第２４月時点においては、ＮＡＢＴ（それぞれ、ｐ＝０．０１３およびｐ＝０．０１５）、ＷＭ（ｐ＝０．０１３およびｐ＝０．０１１）、およびＧＭ（ｐ＝０．０１４およびｐ＝０．０３４）についてラキニモドに有利であった。ＬＳにおける変化は、何れの時点においても、Ｔ２病変のＭＴＲがラキニモド患者とプラセボ患者の間で有意に異ならないことを意味する。如何なるＭＴＲ測定値についても、第１２月と第２４月の間では有意な治療差は見られなかった。
【０１３１】
・１ＨＭＲＳの結果
第２４月において、ＷＭ・ＮＡＡ／Ｃｒ比は、ラキニモドと共に増大し、プラセボと共に減少する傾向にあったが、この小さい患者集団（Ｎ＝２７）においては、その差は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．１７９）。
【０１３２】
＜結果＞
ラキニモドは、プラセボと比較して、ＷＭおよびＧＭの両方において脳容積の喪失を低減させ、治療の最初の年において効果はより顕著であった。
研究は、視床萎縮が、全体のＧＭにおける容積喪失よりも臨床的に可能性がある（Rocca 2010 and Audoin 2006）。ラキニモドはプラセボと比較して、最１２月および第２４月における視床萎縮を有意に低減させた。治療効果は、ラキニモド治療の前に視床病巣を伴う患者において最も明らかであった。
【０１３３】
総合すると、種々のＭＲＩ技術からのこれら所見は、ＲＲＭＳを伴う患者における経口ラキニモドの神経学的効果を示唆しており、また第ＩＩＩ相アレグロ研究およびブラボ研究（Comi 2012 and Vollmer 2011）に示されたラキニモドの臨床的利益と一致している。
【０１３４】
実施例３：  振顫および痙攣の治療における経口ラキニモドの評価
痙攣または振顫は、視床に対する損傷によって生じ得ること、また視床の刺激は振顫および痙攣を治療するために有益であり得ることが示唆されてきた。
ここに記載のラキニモドを含有してなる組成物は、震顫に罹患した患者に投与される。該組成物の投与は、当該患者において震顫を抑制するために有効である。
ここに記載のラキニモドを含有してなる組成物は、震顫に罹患した患者に投与される。該組成物の投与は、当該患者において震顫を低減するために有効である。
【０１３５】
ここに記載のラキニモドを含有してなる組成物は、痙攣に罹患した患者に投与される。該組成物の投与は、当該患者において痙攣を抑制するために有効である。
ここに記載のラキニモドを含有してなる組成物は、痙攣に罹患した患者に投与される。該組成物の投与は、当該患者において痙攣を低減するために有効である。
【参照文献】
【０１３６】
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2015533163.tif 000008
2015533163.tif 000009
2015533163.tif 000010
2015533163.tif 000011
2015533163.tif 000012
2015533163.tif 000013
2015533163.tif 000014
2015533163.tif 000015
2015533163.tif 000016
2015533163.tif 000017
2015533163.tif 000018
【図１】
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【国際調査報告】
2015533163.tif 000020
2015533163.tif 000021
2015533163.tif 000022