(57)【要約】抗生物質を含む局所医薬組成物は、ライム病の予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ライム病の予防用の局所医薬組成物の調製のための抗生物質の使用。
【請求項２】
ダニ刺咬に由来するBorrelia burgdorferiの除去用の局所医薬組成物の調製のための抗生物質の使用。
【請求項３】
特にライム病の予防用の、又はダニ刺咬に由来するBorrelia burgdorferi（スピロヘータ型、嚢胞型及び／又は球状型を包含する）の除去用の局所医薬組成物であって、抗生物質、揮発性溶媒（水又は水より揮発性の高い溶媒として定義される）及び場合により凝固剤を含む、局所医薬組成物。
【請求項４】
更に不揮発性溶媒（水より揮発性の低い溶媒として定義される）を含む、請求項３に記載の局所医薬組成物。
【請求項５】
抗生物質が、組成物の総重量に基づいて、約１wt%〜約３０wt%存在する、請求項3又は４に記載の局所医薬組成物。
【請求項６】
揮発性溶媒が、組成物の総重量に基づいて、約４０wt%〜約９９wt%存在する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の局所医薬組成物。
【請求項７】
凝固剤が、組成物の総重量に基づいて、約５wt%〜約６０wt%存在する、請求項３〜６のいずれか一項に記載の局所医薬組成物。
【請求項８】
不揮発性溶媒が、組成物の総重量に基づいて、約２wt%〜約３０wt%存在する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の局所医薬組成物。
【請求項９】
請求項３〜８のいずれか一項に記載の局所医薬組成物の形態の治療有効量の抗生物質を、それを必要とする患者のダニ刺咬部位に投与することを含む、ライム病の予防方法。
【請求項１０】
アジスロマイシン塩基、アクリレート／アクリルアミドコポリマー、特にDermacryl 79（商標）、ヒドロキシプロピルセルロース、特にKlucel MF（商標）、中鎖トリグリセリド、特にMiglyol（商標）812及びエタノール（９４％）を含む、請求項４〜８のいずれか一項に記載の局所医薬組成物。
【請求項１１】
抗生物質が、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン及びメタサイクリンを含む群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用、局所医薬組成物又は方法。
【請求項１２】
抗生物質がアジスロマイシンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用、局所医薬組成物又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Borrelia burgdorferi毒素に関連する局所医薬組成物及び方法に関するものであり、特に、本発明は、Borrelia burgdorferiに起因する感染症の処置用の、そして特にライム病の予防用の組成物及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ライム病は、ダニ媒介性Borrelia burgdorferi毒素に関連する、重症化の恐れのある複雑な多系統障害である。この疾患は、節足動物の刺咬によりヒト及び他の動物に伝播する。Borrelia種は、野生動物（例えば、シカ、齧歯類及び家禽）及びこれらを摂食するダニの間を循環することにより自然界で維持される。ライム病は、１９７５年に北米で最初に公式に確認され、そして米国において最も蔓延したダニ媒介性疾患として認識されるようになった。こう認識されたのは、コネティカット州ライム（Lyme）の子供における病気の大発生の結果であった。この疾患は、今では世界中に分布していると認識されている。
【０００３】
米国北東部のウィスコンシン州及びミネソタ州では、シカダニのIxodes damminiが第１の媒介生物であるが、米国西部及びヨーロッパでは、I. pacifious及びI. ricinusがそれぞれ主要な媒介生物である。
【０００４】
ライム病の臨床症候は、個体間でも感染の時間経過中にも変動があり、比較的良性の皮膚発疹から、関節、神経及び心臓の重篤な症状発現にまで及ぶ。最も一般的な臨床症状発現は、特徴的な皮膚発疹（「遊走性紅斑」、「慢性遊走性紅斑」、又は「ＥＣＭ」）であり、これは感染ダニの刺咬の結果である。この発疹は、しばしば頭痛、頸部硬直、筋肉痛、関節痛、倦怠感、疲労、及び／又はリンパ節腫脹を伴う。数週間〜数ヶ月後、少数の感染患者は、髄膜脳炎、心筋炎、又は移動性筋骨格痛を発症する。疾患の経過の更に後の段階でも、患者は、少関節型関節炎又は大関節（特に膝）の慢性関節炎の間歇的な発作を被ることがある。同じ病原因子を持つかもしれない、リンパ球腫（皮膚良性リンパ球腫）、慢性萎縮性肢端皮膚炎、ダニ媒介性髄膜神経根炎（Garin-Bujadoux-Bannwarth症候群）、及び筋炎を包含する、他の臨床症候群が報告されている。認知度及び報告の増加のため、ライム病の報告症例は徐々に増加している。１９８２年から１９９２年の間に、約５０，０００症例のライム病がCenters for Disease Control（ＣＤＣ）に報告され、１９９２年までには４８州で症例報告があった。
【０００５】
ライム病の恐れが大きいとき、ダニに刺咬されたヒトに経口抗生物質がしばしば投与されている。しかし、抗生物質の無制限の経口投与は問題の多いことであり、抗生物質での見境のない長期処置に対して感染のリスクを天秤にかける必要がある。代替案として、ある種の抗生物質の局所適用（Chien-Ming Shih and Andrew Spielman, "Topical Prophylaxis for Lyme Disease after Tick Bite in a Rodent Model", The Journal of Infectious Diseases, 1993, 168, p.1042-1045）が評価され、齧歯類モデルでは、このような処置後に局所感染が検出できないことを示すことができた。これらの研究では、外因診断法（Xenodiagnosis）を用いて、ダニ摂食の２８日後にB. burgdorferiが検出できないことを更に証明した。しかしこれらの知見は、感染部位からBorreliaの標的臓器へのB. burgdorferiの移動が効果的に予防できるかどうかの決定的な声明を出すものではない。
【０００６】
B. burgdorferiは、抗生物質及び環境ストレス（蒸留水又は凍結融解循環への曝露など）に対して異なる感受性を持つ幾つかの形態を呈している。嚢胞型（スフェロプラスト又は飢餓型とも呼ばれる）は、インビトロ及びインビボの両方で正常な運動性スピロヘータに再変換する能力を有する［Brorson O. et al., Infection. 1997, Jul-Aug; 25(4):240-6］。種々の非定型スピロヘータ型：スフェロプラストＬ（spheroplastic L）（細胞壁なし）、嚢胞状、及び粒状「ブレブ（blebs）」の存在も報告されている。したがって高い代謝及び増殖活性に結びついたスピロヘータ型を、最小の生化学活性で休眠中の嚢胞型及び球状型から区別することができよう。
【０００７】
本疾患の進行段階の衰弱させる性質を考慮すると、疾患予防用の組成物及び方法は、依然として決定的に重要である。しかしこれらのニーズは、これまで満足に達成されていない。
【０００８】
発明の詳細な説明
今や驚くべきことに、ダニ刺咬部位に投与される抗生物質の局所適用が、ライム病による感染を予防することが見い出された。ライム病の感染を予防するには、Borrelia burgdorferi細菌が、優勢な型がスピロヘータ型である、感染の早期段階で根絶されることが必須である。よって細胞内及び間質組織コンパートメントへの、迅速で持続性かつ広範囲の浸透が達成される必要があり、更には使用される抗生物質が長時間の組織及び血清半減期を示すことが必要である。高い組織濃度を達成することも、さもなければ、ライム病の新たな発生のリザーバーとなってしまう嚢胞型又は球状型を呈するものを包含する、全ての型のBorrelia burgdorferiを根絶するには必要であることが見い出された。
【０００９】
本発明の基調をなす研究は、抗生物質を含む本明細書に提示される新しい組成物が、ダニ摂食部位で、そして更にかつ予期しないことに、B. burgdorferiが残存する組織／臓器から、B. burgdorferiを効果的に除去することを証明している。この知見は、B. burgdorferiが、循環だけではなく、このような組織／臓器において優先的に残存することが見い出されたため、特に重要である。これらの知見は、心臓、膀胱、関節及び耳のような、Borreliaの標的組織について特に重要である。これらの組織からのB. burgdorferiの根絶が証明できる場合に限り、ダニ摂食部位に投与される局所処置を包含する処置の成功が保証できる。
【００１０】
本発明の関連で「Borrelia burgdorferi」とは、同遺伝子種複合体（genospecies complex）のBorrelia burgdorferi sensu latoを包含し、その詳しい例には、Borrelia afzelii、Borrelia garinii、Borrelia burgdorferi sensu stricto、Borrelia valaisiana、Borrelia spielmanii、Borrelia lusitaniae、Borrelia babesiosis及びBorrelia erlichiosisがある。本発明は、特にBorrelia burgdorferi sensu strictoに関連する。
【００１１】
本発明の関連で「ライム病」とは、ライム病及び関連疾患（例えば、南部ダニ紅斑病（Southern Tick Associated Rash Illness）（ＳＴＡＲＩ）及びロッキー山紅斑熱など）を包含する。本発明は、特に具体的にライム病に関連する。
【００１２】
本発明の第１の態様は、ライム病の予防用の局所医薬組成物の調製のための抗生物質の使用である。
【００１３】
本発明の更なる態様は、ダニ刺咬に由来するBorrelia burgdorferiの除去用の局所医薬組成物の調製のための抗生物質の使用である。
【００１４】
本発明の更なる態様は、ダニ刺咬に由来するBorrelia burgdorferiのスピロヘータ型の除去用の局所医薬組成物の調製のための抗生物質の使用である。
【００１５】
本発明の更なる態様は、ダニ刺咬に由来するBorrelia burgdorferiの嚢胞型及び球状型の除去用の局所医薬組成物の調製のための抗生物質の使用である。
【００１６】
本発明の更なる態様は、局所医薬組成物の形態の治療有効量の抗生物質を、それを必要とする患者のダニ刺咬部位に投与することを含む、ライム病の予防方法である。
【００１７】
本発明の更なる態様は、特にライム病の予防用の、又はダニ刺咬に由来するBorrelia burgdorferi（スピロヘータ型、嚢胞型及び／又は球状型を包含する）の除去用の局所医薬組成物であって、抗生物質、揮発性溶媒（水又は水よりも揮発性の溶媒として定義される）及び場合により凝固剤を含む組成物に関する。
【００１８】
本発明の様々な態様は、今や更に詳細に記述され、それによって所定の実施例及び優先傾向が、特に断りない限り上記態様の全てに適用される。
【００１９】
例えば、適切な抗生物質は、リファマイシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、BAL5788、BAL9141、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、アズトレオナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロモマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ダイベカシン、イセパマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシン、テイコプラニン、キヌプリスチン及びダルホプリスチン、スルファニルアミド、パラ-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン、リネゾリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、メトロニダゾール、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、AZD2563、及びトリメトプリムから選択される。好ましくは、抗生物質は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン及びメタサイクリンから選択される。また好ましいものは、マクロライド及びテトラサイクリンの分類から選択される抗生物質である。最も好ましくは、抗生物質はアジスロマイシンである。更に別の実施態様では、１種より多くの抗生物質、例えば、２種の抗生物質が組成物中に存在してもよい。
【００２０】
大部分の組成物では、抗生物質の重量パーセントは、組成物の総重量に基づいて、約１wt%〜約３０wt%、好ましくは約３wt%〜約２０wt%、そして更に好ましくは約７wt%〜約２０wt%であってよい。抗生物質の重量パーセントは、組成物の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも１wt%、更に好ましくは少なくとも３wt%、更にまた好ましくは少なくとも５wt%、そして最も好ましくは少なくとも７wt%である。抗生物質の重量パーセントは、組成物の総重量に基づいて、好ましくは多くとも３０wt%、更に好ましくは多くとも２０wt%、そして最も好ましくは多くとも１５wt%である。上記の最小及び最大量を前提とすると、抗生物質の重量パーセントは、例えば、組成物の総重量に基づいて、１wt%〜２０wt%又は３wt%〜１５wt%である。
【００２１】
「局所医薬組成物」は、治療有効量の抗生物質を皮膚組織に送達し、そして次に皮膚中への吸収が起こりうる医薬組成物を意味する。このような局所医薬組成物の例には、液体、ラッカー、クリーム、ペースト、ゲル、スプレー、軟膏、パッチ及びワニスがある。厳密な意味での該局所組成物に加えて、本発明に関連して、局所医薬組成物はまた、皮下注射、皮膚を擦過することによる適用（例えば、ポックスワクチンから知られているような）、閉塞環境（例えば、パッチ、包帯の結果として）の存在下での処置、あるいは局所送達を増強する目的での治療薬の適用に先立つか又は後に続くか又はその間の任意の化学処置に有用な組成物に関する。
【００２２】
「治療有効量」又は同種の量は、薬物に関する場合、その薬物が送達される症状の処置において任意の感知できるレベルの治療成果を達成する、薬物の充分量又は送達速度のことをいう。当然のことながら「感知できるレベルの治療成果」は、製品の上市を承認するための任意の政府機関の有効性基準を満たしても満たさなくともよい。当然のことながら、種々の生物学的要因が、ある物質の所期のタスクを実行する能力に影響しうる。したがって、「治療有効量」は、幾つかの場合にはある程度このような生物学的要因に依存するかもしれない。しかし、各々の薬物について、大部分の対象において充分な用量の範囲に関して、通常当業者間には意見の一致がある。更には、治療効果の達成度は、医師又は他の資格のある医療従事者が、当該分野において公知の評価法を用いて測定できるとしても、個々の変動及び処置に対する応答が治療効果の達成を主観的判断にしうることが認識されている。治療有効量又は送達速度の決定は、充分に製剤科学及び医学の分野における通常の技術の範囲内である。
【００２３】
皮膚への適用前では、局所医薬組成物は、ラッカー、液体、クリーム、ゲル、ペースト又は軟膏のような、その初期の固体とはいえない（less-than-solid）形である。このような組成物の層を処置すべき皮膚部位に適用後、揮発性溶媒の蒸発が、凝固剤の助けを借りて、組成物層を軟らかく柔軟で密着した固体層（場合により可剥性である）に変換することができる。この軟らかく柔軟で密着した固体層は、相当の期間、好ましくは３０分より長く皮膚に接着するように設計される。
【００２４】
局所医薬組成物の適用粘性は、典型的には水様液体よりも粘性が高いが、軟らかい固体よりも粘性が低い。好ましい粘性の例は、ペースト、ゲル、軟膏などと同様な粘稠度を持つ材料、例えば、流動するが溢流しにくい粘性液体を包含する。これは、本組成物が、皮膚への適用後に皮膚から実質的に流出しないように充分に高い粘性を持つが、また皮膚上に容易に拡げられることができるように充分に低い粘性を持つことを意味する。
【００２５】
本発明の幾つかの実施態様において、接着性が増強又は上昇するように、本局所医薬組成物に更に別の薬剤又は物質を加えることが望ましくありうる。この更に別の接着性の薬剤又は物質は、更に別の凝固剤又は不揮発性溶媒（水より低い揮発性として定義される）であってよい。この不揮発性溶媒は、実質的に適用期間全体にわたり製剤中に留まり、そして皮膚への薬物の送達用のビヒクル溶媒の役目をする（不揮発性溶媒の一部分は適用中に皮膚に吸収されてもよい）。更に別の接着増強剤として使用することができる物質の非限定例は、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー（Gantrezポリマー）、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドン、ゼラチン、低分子量ポリイソブチレンゴム及び／又は種々の脂肪族樹脂及び芳香族樹脂を包含する。
【００２６】
使用することができる種々の成分（例えば、抗生物質、揮発性溶媒及び凝固剤など）を選択するのに、多くの変形態様を考慮することができる。
【００２７】
例えば、揮発性溶媒は、１種以上の揮発性溶媒（少なくとも水と同様に揮発性（水を包含する））であってよい。本発明の１つの実施態様において、揮発性溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ブタン、プロパン、イソブテン、酢酸エチル、アセトン、水、又はこれらの組合せの１種を包含することができる。本発明の別の実施態様において、揮発性溶媒は、酢酸イソアミル、変性アルコール、メタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、イソブテン、ペンタン、ヘキサン、クロロブタノール、テレビン、シクロペンタシロキサン、シクロメチコン、メチルエチルケトン、又はこれらの組合せを包含することができる。揮発性溶媒は、上記実施態様に記載される揮発性溶媒のいずれかの混合物又は組合せを包含することができる。好ましい揮発性溶媒は、エタノール、水又はこれらの組合せである。
【００２８】
揮発性溶媒は、製剤中の残りのものと適合性であるように選択すべきである。製剤中に適切な重量パーセントの揮発性溶媒を使用するのが望ましい。揮発性溶媒系が多すぎると乾燥時間が伸びる。揮発性溶媒系が少なすぎると、組成物を皮膚上に拡げるのが困難になりうる。大部分の組成物では、揮発性溶媒の重量パーセントは、組成物の総重量に基づいて、約４０wt%〜約９９wt%、好ましくは約４０wt%〜約９５wt%、そして更に好ましくは約５０wt%〜約９５wt%であってよい。組成物が、抗生物質及び揮発性溶媒のみを含む場合には、揮発性溶媒の重量パーセントは、組成物の総重量に基づいて少なくとも７０wt%である。
【００２９】
不揮発性溶媒系を生成するために単独で又は組合せて使用できる不揮発性溶媒は、種々の薬学的に許容しうる液体から選択することができる。本発明の１つの実施態様において、不揮発性溶媒系は、グリセロール、プロピレングリコール、イソステアリン酸、オレイン酸、プロピレングリコール、トロラミン、トロメタミン、トリアセチン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ブタノール、又はこれらの組合せを包含することができる。別の実施態様において、不揮発性溶媒系は、安息香酸、ブチルアルコール、セバシン酸ジブチル、ジグリセリド類、ジプロピレングリコール、オイゲノール、脂肪酸（ココナツ油、魚油、パーム油、ブドウ種子油など）、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オレイルアルコール、ビタミンＥ、トリグリセリド類、ソルビタン脂肪酸界面活性剤、クエン酸トリエチル、又はこれらの組合せを包含することができる。更に別の実施態様において、不揮発性溶媒系は、１，２，６−ヘキサントリオール、アルキルトリオール類、アルキルジオール類、アセチルモノグリセリド類、トコフェロール、アルキルジオキソラン類、ｐ−プロペニル−アニソール、アニス油、アンズ油、ジメチルイソソルビド、アルキルグルコシド、ベンジルアルコール、ミツロウ、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カラメル、カシア油、ヒマシ油、ケイ皮アルデヒド、ケイ皮油、チョウジ油、ココナツ油、カカオ脂、ココグリセリド類、コリアンダー油、トウモロコシ油、コリアンダー油、コーンシロップ、綿実油、クレゾール、シクロメチコン、ジアセチン、ジアセチル化モノグリセリド類、ジエタノールアミン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジグリセリド類、エチレングリコール、ユーカリ油、脂肪、脂肪アルコール類、香味料、液糖、ショウガエキス、グリセリン、高果糖コーンシロップ、水添ヒマシ油、パルミチン酸ＩＰ、レモン油、ライム油、リモネン、乳汁、モノアセチン、モノグリセリド類、ニクズク油、オクチルドデカノール、オリーブアルコール、オレンジ油、パーム油、ラッカセイ油、ＰＥＧ植物油、ハッカ油、ワセリン、フェノール、松葉油、ポリプロピレングリコール、ゴマ油、スペアミント油、ダイズ油、植物油、植物性ショートニング、酢酸ビニル、ロウ、２−（２−（オクタデシルオキシ）エトキシ）エタノール、安息香酸ベンジル、ブチルヒドロキシアニソール、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、セテアレス−２０、セチルアルコール、ジポリヒドロキシステアリン酸ポリグリセリル、ＰＥＧ−７水添ヒマシ油、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、ジメチコン、フタル酸ジメチル、ＰＥＧ脂肪酸エステル類（ステアリン酸ＰＥＧ、オレイン酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧなど）、ＰＥＧ脂肪酸ジエステル類（ジオレイン酸ＰＥＧ、ジステアリン酸ＰＥＧなど）、ＰＥＧ−ヒマシ油、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル類（ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリルなど）、ヘキシレングリセロール、ラノリン、ラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸ラウリル、硫酸ラウリル、メドロン酸、メタクリル酸、マルチステロールエキス、ミリスチルアルコール、中性油、ＰＥＧ−オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−アルキルエーテル類（ＰＥＧ−セチルエーテル、ＰＥＧ−ステアリルエーテルなど）、ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル類（ジイソステアリン酸ＰＥＧ−ソルビタン、モノステアリン酸ＰＥＧ−ソルビタンなど）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（ステアリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコールなど）、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ソルビトール、スクアレン、stear-o-wet、トリグリセリド類、アルキルアリールポリエーテルアルコール類、ソルビタンエーテル類のポリオキシエチレン誘導体、飽和ポリグリコール化Ｃ８−Ｃ１０グリセリド類、Ｎ−メチルピロリドン、ハチミツ、ポリオキシエチル化グリセリド類、ジメチルスルホキシド、アゾン及び関連化合物、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、脂肪酸エステル類、トリグリセリド油類（植物由来カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド類（Miglyol 812）を含有するものなど）、脂肪アルコールエーテル類、アルキル−アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルアルキルアミド類）、Ｎ−メチルピロリドン関連化合物、オレイン酸エチル、ポリグリセリル化脂肪酸、モノオレイン酸グリセロール、三酢酸グリセロール、モノミリスチン酸グリセリル、脂肪酸のグリセロールエステル類、シルクアミノ酸、ミリスチン酸ＰＰＧ−３ベンジルエーテル、アジピン酸ジ−ＰＰＧ２  ミレス−１０、honeyquat、ピログルタミン酸ナトリウム、アビシニカ（abyssinica）油、ジメチコン、マカデミアナッツ油、リムナンテスアルバ（limnanthes alba）種子油、セテアリルアルコール、ＰＥＧ−５０シアバター、シアバター、アロエベラ液汁、フェニルトリメチコン、加水分解コムギタンパク、又はこれらの組合せを包含することができる。更にまた別の実施態様において、不揮発性溶媒系は、上記の不揮発性溶媒の組合せ又は混合物を包含することができる。不揮発性溶媒の混合の１つの更なる利点は、刺激を最小化するために製剤又は製剤層下の皮膚組織のｐＨを最適化できることである。好ましい不揮発性溶媒は、ミリスチン酸イソプロピル及び飽和ポリグリコール化Ｃ８−Ｃ１０グリセリド類又はこれらの組合せから選択される。本発明の好ましい組成物は、モノオレイン酸グリセロールを含有しない。
【００３０】
大部分の組成物では、不揮発性溶媒の重量パーセントは、組成物の総重量に基づいて、約２wt%〜約３０wt%、そして更に好ましくは約２wt%〜約２０wt%であってよい。
【００３１】
凝固剤の選択もまた、本局所医薬組成物中に存在する他の成分を考慮して実施することができる。本組成物が、揮発性溶媒の蒸発の前には液体又は半液体状態、例えば、クリーム、ペースト、ゲル、軟膏などであり、そして揮発性溶媒の少なくとも一部の蒸発後には軟らかく密着した固体になるように、適切な凝固剤は本組成物と適合性である。この凝固剤は、抗生物質及び溶媒ビヒクル（揮発性溶媒及び場合によっては不揮発性溶媒を包含する）と適合性であるように、更には一旦固化層が形成されればそこに望ましい物性を提供するように選択又は処方することができる。抗生物質、溶媒ビヒクル、及び／又は存在してもよい他の成分に応じて、凝固剤は、種々の物質から選択することができる。１つの実施態様において、凝固剤は、２０，０００〜７０，０００のＭＷ範囲を持つポリビニルアルコール（Amresco）、８０，０００〜１６０，０００のＭＷ範囲を持つポリビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマーのエステル類（ISP Gantrez ES-425及びGantrez ES-225）、１２０，０００〜１８０，０００のＭＷ範囲を持つメタクリル酸ブチルとメタクリル酸メチルとの中性コポリマー（degussa Plastoid B）、１００，０００〜２００，０００のＭＷ範囲を持つメタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸メチルコポリマー（degussa Eudragit E100）、５，０００より大きなＭＷ又はEudragit RLPO（Degussa）と同様のＭＷを持つアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル・クロリドコポリマー、５，０００より大きなＭＷを持つZein（プロラミン）（Zein、ＭＷ約３５，０００、Freeman industries）、Instant Pure-Cote B793（Grain Processing Corporation）と同様のＭＷを有するアルファ化デンプン、５，０００より大きなＭＷ又はAqualon EC N7、N10、N14、N22、N50、若しくはN100（Hercules）と同様のＭＷを持つエチルセルロース、２０，０００〜２５０，０００のＭＷ範囲を有する魚ゼラチン（Norland Products）、５，０００より大きなＭＷ範囲を持つ他の動物由来のゼラチン、５，０００より大きなＭＷ範囲又はNational Starch and Chemical Dermacryl 79と同様のＭＷを持つアクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマーを包含することができる。
【００３２】
別の実施態様において、凝固剤は、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエーテルアミド類、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリエーテルアミド類、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレンゴム、ポリビニルアセテートフタレート、又はこれらの組合せを包含することができる。更に別の実施態様において、凝固剤は、メタクリル酸アンモニア、カラゲナン、EastmanからのCAPNFのような水性セルロースアセテートフタレート、カルボキシポリメチレン、酢酸セルロース（微結晶性）、セルロースポリマー、ジビニルベンゼンスチレン、エチレン酢酸ビニル、シリコーン、グァーガム、グァーロジン（guar rosin）、グルテン、カゼイン、カゼインカルシウム、カゼインアンモニウム、カゼインナトリウム、カゼインカリウム、アクリル酸メチル、マイクロクリスタリンワックス、ポリ酢酸ビニル、ＰＶＰエチルセルロース、アクリレート、ＰＥＧ／ＰＶＰ、キサンタンガム、トリメチルシロキシケイ酸、マレイン酸／無水マレイン酸コポリマー、ポラクリリン、ポロクサマー、ポリエチレンオキシド、ポリガラクチン酸／ポリ−ｌ−乳酸、テルペン（turpene）樹脂、ローカストビーンガム、アクリル酸コポリマー、ポリウレタン分散液、デキストリン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー類、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー類（BASFのKollicoatポリマーなど）、メタクリル酸及びメタクリレート系ポリマー類（ポリ（メタクリル酸）など）、又はこれらの組合せを包含することができる。また更に別の実施態様において、凝固剤は、上に検討された実施態様のいずれかに記載された凝固剤の組合せを包含することができる。溶媒ビヒクル成分、薬物、及び所定の製剤の特定の機能性要求に応じて、他のポリマーも凝固剤として適切であることもある。
【００３３】
本発明の１つの実施態様において、凝固剤は、メタクリル酸ポリマー又はコポリマー（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸ブチル及びメチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、及び／又はメタクリル酸アンモニオアルキルコポリマーなど）を包含する。別の実施態様において、凝固剤は、ポリビニルアルコール又はポリビニルアルコールコポリマー（ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーなど）を包含する。
【００３４】
好ましい凝固剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸アンモニア及びアクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマーから選択される。
【００３５】
大部分の組成物では、凝固剤の重量パーセントは、組成物の総重量に基づいて、約５wt%〜約６０wt%、そして更に好ましくは約５wt%〜約４０wt%であってよい。
【００３６】
不揮発性溶媒系及び凝固剤は、好ましくは互いに適合性である。適合性は、ｉ）凝固剤が、不揮発性溶媒系の機能に対して実質的に負の影響を及ぼさないこと；ii）不揮発性溶媒が固化層から実質的に漏れ出ることがないように、凝固剤が、固化層中に不揮発性溶媒系を保持することができること；並びにiii）選択された不揮発性溶媒系及び凝固剤により形成される固化層が、許容しうる柔軟性、剛性、張力、弾性、及び接着性を有することとして定義することができる。凝固剤に対する不揮発性溶媒系の重量比は、約０．０１：１〜約１００：１、又は更に好ましくは約０．０５：１〜約４０：１であってよい。幾つかの実施態様において、不揮発性溶媒系は、製剤の総重量の約２０〜６０％を占める。
【００３７】
皮膚に適用される局所医薬組成物層の厚さはまた、所定の製剤及び望ましい抗生物質の送達を考慮するのに相応しいものであるべきである。この層が薄すぎると、抗生物質の量は、所望の期間にわたる持続送達を支えるのに充分でないかもしれない。この層が厚すぎると、固化層の不快でない外表面を形成するには時間がかかりすぎるかもしれない。抗生物質が非常に強力であって、かつ固化層が非常に高い張力を有するならば、０．０１mmという薄い層で充分なこともある。抗生物質の効力がやや低く、かつ固化層が低い張力を有するならば、２〜３mmという厚い層が望ましいこともある。よって、大部分の抗生物質及び組成物では、適切な厚さは、約０．０１mm〜約３mm、０．１mm〜約２mm、又は約０．２mm〜約０．４mmであってよい。１つの実施態様において、本発明の組成物は、製剤を加圧容器に入れて、スプレーにより皮膚に適用できるように、充分な気体揮発性溶媒を含むことができる。
【００３８】
更に別の実施態様において、本組成物はまた、香料、着色剤及び酸化防止剤のような、皮膚科学組成物又は化粧品組成物において一般に使用される、種々の物質及び成分を包含することができる。
【００３９】
好ましい組成は、以下である：
【００４０】
【表１】
2010534221.tif 000002
【００４１】
Borrelia burgdorferiのスピロヘータ型が感染初期には優勢な型であり、そして該型が高い代謝活性を有するという知見を勘案すると、局所医薬組成物は、ダニの刺咬後できるだけ早く（好ましくは１日未満で、そして更に好ましくは２日未満で）適用することが好ましい。しかし本局所医薬組成物は、細胞内及び間質組織コンパートメントへの抗生物質の非常に良好な浸透を可能にすることにより嚢胞型及び球状型のBorrelia burgdorferiをも根絶し、よってダニの刺咬後７日目まで（好ましくは５日目まで）に適用されたとしても高率で成功する予防手段を提供している。これらの知見は、用法用量に移すことができ、そこで本局所医薬組成物は、ダニの刺咬後７日目までに少なくとも１日１回少なくとも４日間、ダニの刺咬部位に適用される。好ましいのは、本局所医薬組成物が、ダニの刺咬後５日目までにダニの刺咬部位に適用される用法用量である。更に好ましいのは、本局所医薬組成物が、少なくとも１日２回ダニの刺咬部位に適用される用法用量である。
【００４２】
更に好ましいのは、本局所医薬組成物が、少なくとも３日間ダニの刺咬部位に適用される用法用量である。
【００４３】
濃度、量、及び他の数値データは、本明細書において範囲の形式で表現又は提示されるかもしれない。当然のことながら、このような範囲形式は、単に便宜及び簡潔さのために使用されるのであり、よって範囲の限界として明示的に列挙される数値だけを包含するのでなく、その範囲に含まれる全ての個々の数値又は小範囲をもそれぞれの数値及び小範囲が明示的に列挙されるかのように包含するものと柔軟に解釈すべきである。一例として、「約０．０１〜２．０mm」の数値範囲は、約０．０１mm〜約２．０mmの明示的に列挙される値だけを包含するのでなく、この指示範囲内の個々の値及び小範囲をも包含すると解釈すべきである。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例には、現在最も良く知られている本発明の実施態様を例示する。しかし当然のことながら、以下は本発明の原理の適用の単なる典型又は説明である。当業者であれば、本発明の本質及び範囲を逸することなく、多くの変形、並びに代替の組成物、方法、及びシステムを考案することができる。添付の請求の範囲は、このような変形及び改変にまで及ぶことが意図される。よって、本発明は詳しく上述されているが、以下の実施例は、本発明の最も実際的で好ましい実施態様であると現在見なされるものに関連して更なる詳細を提供する。
【００４５】
組成物Ａ
【表２】
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【００４６】
組成物Ｂ
【表３】
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【００４７】
組成物Ｃ
【表４】
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【００４８】
抗生物質の局所適用によるライム病の予防の成功を証明する１つの可能性は、以下の動物モデルで説明する。
【００４９】
スピロヘータ：  マウスに感染性である、継代数の低い（４代継代）B. burgdorferi sensu stricto N40生物（Barthold, S.W. et al., Lyme borreliosis in selected strains and ages of laboratory mice, J. Inf. Dis., 1990, 162, p. 133-138）を本試験に使用した。スピロヘータは、３３℃でカナマイシン（０．８Jll/ml、Sigma、Steinheim、Germany）及びリファンピシン（５０μg/ml、Sigma）を含有する改変Barbour-Stoenner-Kelly（ＢＳＫ  II）培地で培養した。
【００５０】
マウス：  Ｃ３Ｈ１ＨｅＮ（Ｃ３Ｈ）マウスは、個別に換気された収容ユニット（Ehret、Berlin、Germany）で繁殖及び維持した。Ｃ５７ＢＬ／６  ＲＡＧ１−ｆ−（ＲＡＧ  ｒｆ）マウスは、Bundesinstitut fuer Risikobewertung（Berlin、Germany）から購入した。マウスは、Institute of Immunology, College of Veterinary Medicine, University of Leipzigの動物施設内で特定病原体除去条件下で、そしてAnimal Care and Usage Committee of the Regierungspraesidium Leipzig, Germanyにより承認されたガイドラインに従って保持した。
【００５１】
宿主適合B. burgdorferi s.s.：  ４０匹の病原体を含まないＲＡＧｒｌ−マウスに、剃毛した背部への皮内注射により１０６個のB. burgdorferi s.s.生物を感染させた。マウスは、接種の７日後にＣＯ２窒息により屠殺し、心臓血液を無菌的に収集してプールした。ＥＤＴＡ（０．１６％）を抗凝固剤として加えた。
【００５２】
マウスへのB. burgdorferi s.s.の皮内注射：  ２群のＣ３Ｈマウスに、宿主適合B. burgdorferiを含有するＲＡＧ−ｆ−−マウスからプールした血液１００μl（接種物１００μlは２つの隣接する注射液に分割した）をそれぞれ剃毛した背部に皮内接種した。
【００５３】
抗生物質の適用：  注射後１、２及び３日目に、それぞれ組成物Ａ又はＢとして示されたように処方した抗生物質を注射部位に適用した。
【００５４】
接種後５６日目に、その後の分析のためにマウスを屠殺した。
【００５５】
培養による組織試料でのB. burgdorferi s.s.の検出：  心臓、膀胱、足根及び耳からの無菌的に収集した組織試料は、ＢＳＫ  II培地２００μl中で押しつぶした。組織ホモジネートは、ＢＳＫ  II培地６mlを含有する１２mlネジ蓋チューブに移した。培養液を３３℃で６週間インキュベートして、毎週スピロヘータについて暗視野顕微鏡検査を行った。
【００５６】
ＥＬＩＳＡ及びウェスタンブロット法：  剖検で収集したマウスの血清試料を、B. burgdorferi特異抗体について試験した。コンピュータ化キネティックＥＬＩＳＡ（ＫＥＬＡ）及び免疫ブロット分析は、Appel, M.J.G. et al., Experimental Lyme disease in dogs produces athritis and persistent infection, J. Inf. Dis., 1993, 167, p.651-664に記載されたように実施した。超音波処理した全B. burgdorferi N40溶解物を、両方の試験において抗原として使用した。ネズミB. burgdorferi特異抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合したヤギ抗マウス免疫グロブリンＧ（R&D Systems, Minneapolis, USA）で検出した。Quantitative Lyme C6 Antibody Test Kit（IDEXX GmbH, Ludwigsburg, Germany）でＣ６抗原特異ＥＬＩＳＡを実施した。
【００５７】
結果：  それぞれ局所抗生物質組成物Ａ又はＢで処置した群のマウスから採取した試料は、対照群と比較してライム病の感染の有意な減少を示した。
【００５８】
上述の試験の変法では、マウスへのB. burgdorferi s.s.の経皮注射の代わりに、感染は、B. burgdorferi s.s.感染ダニにより行うことができた。B. burgdorferi保有ダニは、典型的には５日間マウスを摂食させ、その後ダニを除去して、摂食部位を製剤Ｃで処置した。典型的には製剤Ｃ  ７５mgを、直径１．５cmの皮膚直径の範囲にわたるダニ摂食部位に適用したが、これは１日マウス１匹あたりアジスロマイシン約１５mgに相当する。処置は、ダニの除去直後に開始して、次の２日間続けて（各処置間に２４時間の合間）全部で３回処置した。
【００５９】
結果：  ダニに摂食させた部位に組成物Ｃを適用するとき、ライム病の感染は検出できなかった。製剤Ｃの局所適用により抗体力価が生じたが、これは未処置のマウス（１０と４０との間のＫＥＬＡ値）と差がなく、一方感染マウスでは、１６０〜４００のＫＥＬＡ値を示した。
【００６０】
特に、ダニ刺咬の５６日後のマウスの様々な部位から採取した組織及び血清試料には、培養してもBorrelia burgdorferi生物は見られず、特異抗原は検出できなかった。組織プローブは、心臓組織、膀胱、関節及び耳から採取した。製剤Ｃで局所処置した群のマウスには、B. burgdorferiは完全に存在せず、一方ダニの摂食に曝された未処置マウスではB. burgdorferiを検出した。
【００６１】
B. burgdorferiの再培養条件は、現在知られている任意の形態のB. burgdorferiを検出するのに適していた。驚くべきことに、製剤Ｃは、B. burgdorferiの感染性因子がB. burgdorferiの標的組織で検出されないようなやり方で、B. burgdorferiを根絶することができた。
【国際調査報告】
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