(57)【要約】  管形状の拡張可能なＥＣＭ部材及び少なくとも一つのアンカー機構を含む人工血管。一つの実施形態では、アンカー機構は近位及び遠位の単一又は二重リングのアンカーを含む。一つの実施形態では、アンカー機構は多重リングのアンカーを含む。アンカーは好適に、マグネシウムのような生分解性金属を含む。アンカーは又ニチノールのような形状記憶合金、及び架橋したＥＣＭ材料を含み得る。いくつかの実施形態で、ＥＣＭ部材は薬物を含む。
2015528347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）人工器官であって、
内表面及び外表面並びに近位の端部及び遠位の端部を有する拡張可能な管状のＥＣＭ部材であって、該部材の中を通る導管を前記内表面が画成する、管状ＥＣＭ部材と、
前記ＥＣＭ部材の近位の端部に近接配置される第１の拡張可能なアンカーと、
前記ＥＣＭ部材の遠位の端部に近接配置される第２の拡張可能なアンカーと、を含み、
前記ＥＣＭ部材が、該ＥＣＭ部材を管内の標的位置に配置することができる管状部材配置前形態から、前記ＥＣＭ部材が前記管の宿主組織に近接して配置される管状部材配置後形態へ移行することが可能であり、
前記第１及び第２のアンカーが、前記ＥＣＭ部材が前記ＥＣＭ部材配置前形態に形成される第１のアンカー配置前形態から、前記第１及び第２のアンカーが、第１の一時的なアンカー支持期間の間、前記ＥＣＭ部材の近位及び遠位の端部を前記管の前記宿主組織に近接して配置する第１のアンカー配置形態へ移行することが可能である、ＥＣＭ人工器官。
【請求項２】
前記ＥＣＭ部材が、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長するエナメルの周囲組織、成長骨の周囲組織、及び哺乳動物の器官からの胎児組織から成る群から選択されるＥＣＭ材料源由来のＥＣＭ材料を含むことを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項３】
前記ＥＣＭ部材が前記ＥＣＭ材料の一つの層を含むことを特徴とする請求項２に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項４】
前記ＥＣＭ部材が前記ＥＣＭ材料の複数の層を含むことを特徴とする請求項２に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項５】
前記第１及び第２のアンカーが、前記ＥＣＭ部材の前記管の宿主組織に対する接触を前記第１の一時的アンカー支持期間の間維持し、前記部材と前記管の宿主組織の間に血液がたまることが制限されることを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項６】
前記第１の一時的アンカー支持期間が組織再生のプロセス以内であることを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項７】
前記第１の一時的アンカー支持期間が、約１２乃至３６か月の範囲内にあることを特徴とする請求項６に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項８】
前記第１の一時的アンカー支持期間が、約３乃至１２か月の範囲内にあることを特徴とする請求項６に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項９】
前記第１の一時的アンカー支持期間が、約１乃至３か月の範囲内にあることを特徴とする請求項６に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１０】
前記第１及び第２のアンカーが生分解性材料を含むことを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１１】
前記生分解性材料がマグネシウムを含むことを特徴とする請求項１０に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１２】
前記第１及び第２のアンカーが生体適合性形状記憶合金を含むことを特徴とする請求項１０に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１３】
前記生体適合性形状記憶合金がニチノールを含むことを特徴とする請求項１２に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１４】
前記第１及び第２のアンカーが架橋したＥＣＭ材料を含むことを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１５】
前記第１及び第２のアンカーが、ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ（乳酸）及びポリ（グリコール酸）のホモポリマー及びコポリマー、ε-カプロラクトンのコポリエステル、トリメチレンカーボネート、及びパラ‐ジオキサノンから成る群から選択される生分解性の高分子材料を含むことを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１６】
前記第１の一時的アンカー支持期間が組織再生のプロセス以内であることを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１７】
前記第１及び第２のアンカーが、前記第１の一時的アンカー支持期間の後完全に分解することを特徴とする請求項１６に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１８】
前記第１及び第２のアンカーの前記分解が制御され、前記第１及び第２のアンカーが前記再生した組織に包まれ、前記ＥＣＭ部材の近傍で吸収されることを特徴とする請求項１７に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項１９】
前記第１及び第２のアンカーが、前記第１の一時的アンカー支持期間の後、前記再生した組織に完全に包まれることを特徴とする請求項１６に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２０】
前記第１及び第２のアンカーが単一のアンカーリングを含むことを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２１】
前記第１及び第２のアンカーが二つの同様の相互接続されたアンカーリングを有する二重リング部材を含むことを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２２】
前記第１及び第２のアンカーが、該第１及び第２のアンカーが前記配置後形態にあるとき、支持力を前記ＥＣＭ部材の近位及び遠位の端部に約０．５〜２．０ａｔｍの範囲で働かせることを特徴とする請求項１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２３】
移植可能な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）人工器官であって、
内表面及び外表面並びに近位の端部及び遠位の端部を有する拡張可能な管状のＥＣＭ部材であって、該部材の中を通る導管を前記内表面が画成する、管状ＥＣＭ部材と、
前記ＥＣＭ部材の前記内表面に近接配置される拡張可能な一時的支持アンカーと、を含み、
前記ＥＣＭ部材が、該ＥＣＭ部材を管内の標的位置に配置することができる管状部材配置前形態から、前記ＥＣＭ部材が前記管の宿主組織に近接配置される管状部材配置後形態へ移行することが可能であり、
前記アンカーが、前記ＥＣＭ部材が前記ＥＣＭ部材配置前形態に形成される第１のアンカー配置前形態から、前記アンカーが前記ＥＣＭ部材を複数の前記内表面に近接した領域において支持し、第１の一時的なアンカー支持期間の間、前記ＥＣＭ部材を前記管の前記宿主組織に近接して配置する、第１のアンカー配置形態へ移行することが可能であり、
前記アンカーが、前記第１のアンカー配置後形態において、前記第１の一時的なアンカー支持期間の後に約０まで減少する第１の支持力を前記ＥＣＭ部材に及ぼす、ＥＣＭ人工器官。
【請求項２４】
前記ＥＣＭ部材が、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長するエナメルの周囲組織、成長骨の周囲組織、及び哺乳動物の器官からの胎児組織から成る群から選択されるＥＣＭ材料源由来のＥＣＭ材料を含むことを特徴とする請求項２３に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２５】
前記支持アンカーが離間された複数のアンカーリングを含み、該リングは類似するものであり、前記アンカーが前記配置後形態にあるときに前記ＥＣＭ部材の内表面の前記複数の領域に接触するように形成されることを特徴とする請求項２３に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２６】
前記アンカーが、前記ＥＣＭ部材の前記管の宿主組織に対する接触を前記第１の一時的アンカー支持期間の間維持し、前記部材と前記管の宿主組織の間に血液がたまることが制限されることを特徴とする請求項２５に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２７】
前記第１の一時的アンカー支持期間が組織再生のプロセス内であることを特徴とする請求項２３に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２８】
前記第１の一時的アンカー支持期間が、約３乃至１２か月の範囲内にあることを特徴とする請求項２７に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項２９】
前記アンカーがマグネシウムを含むことを特徴とする請求項２３に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項３０】
前記アンカーがステンレス鋼を含むことを特徴とする請求項２３に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項３１】
前記アンカーが生体適合性形状記憶合金を含むことを特徴とする請求項２３に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項３２】
前記生体適合性形状記憶合金がニチノールを含むことを特徴とする請求項３１に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項３３】
前記アンカーが、前記第１の一時的アンカー支持期間の後完全に分解することを特徴とする請求項２３に記載のＥＣＭ人工器官。
【請求項３４】
前記アンカーの前記分解が制御され、前記アンカーが新たに生成された組織に包まれ、前記ＥＣＭ部材近傍に吸収されることを特徴とする請求項３３に記載のＥＣＭ人工器官。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、損傷した、又は罹患した管を修復するための方法及び装置に関する。より詳細には、本発明は、損傷した、又は罹患した管を治療及び／又は修復するための、細胞外マトリックス材料を使用する血管エンドグラフト又は人工血管（血管プロテーゼ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
当技術分野でよく知られているように、様々な病状の治療は、一般に、体内への医療デバイス及び人工器官（プロテーゼ）の移植を伴う。例として、心血管の管内、例えば静脈又は動脈内へ、その損傷した又は罹患した部位を治療及び／又は修復するためのエンドグラフト又はステントデバイス等の人工血管の移植又は配置が挙げられる。
【０００３】
また、当技術分野で知られているように、人工血管、すなわちステントは、多くの場合、心血管の管の罹患または損傷した管の領域の近傍に人工の導管を提供するために、及び/又は心血管の管を通る開放通路を維持するために使用される。そのような人工血管は、一時的な配置、すなわち管の開通性を維持するために設計され、又は恒久的な配置のために設計され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、従来の人工血管に関連して、いくつかの欠点及び不利点がある。移植可能な人工血管に関連する共通の問題は、冠動脈のような管へのインターベンション後の内膜過形成である。実際、冠動脈バイパス手術後の内膜過形成によって、動脈バイパスグラフト及び静脈グラフトのかなりの割合が失敗することが分かっている。内皮剥離、血小板粘着、及び白血球浸潤は、管の血管平滑筋細胞の増殖及びその後の動脈狭窄発症の原因となり得る作用の一部である。
【０００５】
さらに、多くの従来の人工血管、特に、ステントは、多くの場合、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）等の種々の高分子材料から構成されている。そのような人工器官は、多くの場合、管内の周辺組織からの刺激や望ましくない生物学的反応を引き起こす。
【０００６】
従来の人工血管は、長期間にわたって移植されるように設計されているが、例えば、貧弱な開通性又は過酷な生物学的応答のために、デバイスを時期尚早に除去することが必要な場合がある。そのような場合、デバイスは、概して、二次的な外科的処置を介して除去されなければならず、そのことは、患者に望ましくない痛みや不快感を与える場合があり、及び恐らく管組織に追加の外傷を与える場合があり、そして多くの場合にそうなるだろう。痛み及び不快感に加えて、患者は、手術に付随するリスクを伴う、追加的の時間がかかる複雑な外科的処置にさらされなければならない。
【０００７】
最近になって、生体吸収性及び／又は生分解性の人工器官が、従来の高分子及び金属の人工血管に関連する過酷な生物学的応答を排除するために開発されてきた。しかしながら、生体吸収性及び生分解性人工器官に関連するいくつかの不利点が知られている。
【０００８】
一つの主要な不利点は、生体吸収性、生分解性材料、及びそれ故人工器官は、使用のために望ましいよりも、多くの場合、速い速度で分解することである。さらなる不利点は、生体吸収性、生分解性材料は、管の内部に閉塞を引き起こし得る大きな剛体の断片に分解することがあり、多くの場合そうなるであろうことである。
【０００９】
従来の人工血管に関連するさらなる不利点は、体内の管の生物学的組織内又は組織上に人工器官を固定するための既存の手段の成功が限られていたことである。多くの場合、固定手段は、米国特許第７，９１８，８８２号に開示されているような物理的又は機械的手段によって周辺組織に人工器官を係合させることを含む。他の固定手段は、管内への移植の際、人工器官の表面又は材料を修正することで繊維（瘢痕）組織の産生を誘導して人工器官を固定することを含む。
【００１０】
従って、（ｉ）管へのインターベンション後の内膜過形成、（ii）従来技術に関連する過酷な生物学的応答を実質的に低減又は排除する、及び（iii）有効な管固定手段を採用する、改良された人工血管を提供する必要がある。
【００１１】
生物学的機能を置換又は改善するか、対象内で新たな組織の成長を促進することができる人工血管を提供する必要もある。
【００１２】
炎症及び感染の形成を実質的に低減又は排除する人工血管を提供する必要もある。
【００１３】
機械的適合性又は向上した機械的特性を有する人工血管を提供する必要もある。当技術分野でよく知られているように、周囲組織環境との比較における人工器官の剛性、硬度、及び孔隙率間の不一致は、移植後の刺激及び他の合併症を引き起こし得る。
【００１４】
従って本発明の目的は、（ｉ）管内インターベンション後の内膜過形成、（ii）従来の高分子及び金属の人工器官に関連する過酷な生物学的応答を実質的に低減又は排除し、（iii）効果的な管固定手段を採用し、及び（ｉｖ）バイオフィルム、炎症及び感染の形成を実質的に低減又は排除する、人工血管を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、対象内の生物学的機能を効果的に置換又は向上させるか、新たな組織の成長を促進することができる人工血管を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、人工血管を標的組織近傍に配置するための効果的なアンカー手段を含む人工血管を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、対象に1つ以上の薬物又は治療薬を投与することができる人工血管を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、血管構造との最適な機械的適合性を有する人工血管を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、損傷した又は罹患した管の内膜表面を治療及び／又は修復するための、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）材料を用いた改良された人工血管、及びそれを用いた方法に関する。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る人工血管（以下、「ＥＣＭ人工器官」）は、管状の拡張可能なＥＣＭ部材を含み、それは、該ＥＣＭ部材を管、例えば心血管の管内に置くことができる配置前形態から、ＥＣＭ部材が管の宿主組織近傍に配置される配置後形態へ移行することが可能である。
【００２１】
好ましい実施形態では、ＥＣＭ部材は、ＥＣＭ材料を含む。本発明によれば、ＥＣＭ材料は、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長するエナメルの周囲組織、成長骨の周囲組織、及び任意の哺乳動物の器官からの任意の胎児組織を含むがこれらに限定されない様々な哺乳動物組織源由来であり得る。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態では、ＥＣＭ部材は、少なくとも一つの薬物、すなわち、ｉｎ ｖｉｖｏでの所望の生物学的効果、例えば、細胞分裂の刺激又は抑制、アポトーシスの刺激または抑制、免疫応答の刺激又は抑制、抗菌活性等を作り出すことができる薬剤を含む。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の人工器官はさらに、少なくとも一つのアンカー機構を含む。本発明のいくつかの実施形態では、アンカー機構は、拡張可能な近位のアンカーを含む。いくつかの実施形態では、アンカー機構は、拡張可能な遠位のアンカーを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、アンカー機構は、拡張可能な近位及び遠位のアンカーを含む。記載される実施形態において、拡張可能な近位アンカーは、ＥＣＭ部材の近位の端部に近接して配置され、拡張可能な遠位アンカーは、ＥＣＭ部材の遠位の端部に近接して配置される。
【００２５】
本発明の一つの実施形態では、近位および遠位のアンカーは、生体適合性の材料を含む。いくつかの実施形態では、アンカーは、生体適合性且つ生分解性の材料を含む。
【００２６】
従って、いくつかの実施形態では、アンカーは、マグネシウムを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、アンカーは、ニチノールを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、アンカーは、ステンレス鋼を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、アンカーは、コバルト‐クロムニッケル合金を含む。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態では、記載される金属アンカーは、免疫調節化合物を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、ＧＡＧ、デキストラン、アルギン酸塩、及びキトサンを含むがこれらに限定されない多糖類を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、高分子量ヒアルロン酸（ＨＭＷ‐ＨＡ）を含むがこれに限定されない高分子材料を含む。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、近位および遠位のアンカーは、架橋したＥＣＭ材料を含む。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、アンカーは、高分子材料を含む。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、近位及び遠位のアンカーは、ＥＣＭ部材の配置前形態が容易になる（又はもたらされる）第１の配置前形態から、少なくともＥＣＭ部材の近位の端部及び遠位の端部が、所定の一時的なアンカー支持期間の間、血管壁（すなわちその宿主組織）に近接して支持され配置される第１の配置後形態へ移行することが可能である。
【００３６】
好ましい実施形態では、ＥＣＭ部材の近位及び遠位の端部が、近位及び遠位のアンカーによって血管壁の壁に近接して配置されるアンカー支持期間は、組織再生プロセス内である。
【００３７】
好ましい実施形態では、近位及び遠位のアンカーは、アンカー支持の一時的期間、血管壁の壁に対してＥＣＭ部材の接触を維持し、それによって血液が部材と血管壁間にたまることが制限される。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態において、アンカー支持期間は約３〜１２ヶ月の範囲内にある。いくつかの実施形態において、アンカー支持期間は、約１〜３ヶ月の範囲内にある。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態では、近位及び遠位のアンカーは、アンカー支持期間の後に完全に分解する。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態では、近位アンカー及び遠位アンカーの分解は制御され、実質的にアンカー材料の全てが、直接ＥＣＭ部材に吸収される。いくつかの実施形態では、アンカーは再構築組織内に収容される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、各アンカーは、単純な一重である。いくつかの実施形態では、各アンカーは、二つ又は二重のリングを含む。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構は、ＥＣＭ部材の内壁に近接して配置される相互接続された複数のリングを有する拡張可能な多重リング部材またはアンカーを含む。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態では、アンカー機構は、血管構造の壁に配置されるとき該壁に対するＥＣＭ部材の接触を維持するように適合された複数の生分解性マイクロニードル又はかかりを有するマイクロニードルアンカー部材を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアンカー部材は生分解性高分子材料、ＥＣＭ材料、又は薬物、活性剤（すなわち、薬剤）、例えば、ヘパリン（商標）、プラビックス（商標）等、又はそれらの組み合わせを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルアンカー部材は、マグネシウム等の生体適合性及び生体吸収性の金属を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、組織、例えば血管構造の宿主組織への薬物又は組成物の直接投与を容易にする薬剤徐放部材を含む。
【００４７】
本発明に従って、本発明に係るＥＣＭ人工器官を管内に配置すると、ＥＣＭ部材、すなわち材料は、標的の管の内膜表面、例えば、管の損傷又は罹患した領域を覆い、滑らかな抗血栓性の表面を与える。ＥＣＭ材料は又、宿主組織の増殖、新血管形成、例えば、脈管形成、血管新生、及び隔壁形成を含むバイオリモデリング、部位特異的な構造的及び機能的特性を有する組織構造の再生を誘導するであろう。
【００４８】
ＥＣＭ部材が薬物を含む、又はアンカー機構が複数の薬剤徐放マイクロニードルを有するマイクロニードルアンカー部材を含むことを特徴とする本発明のいくつかの実施形態では、所望の生物学的作用及び／又は治療作用も又達成される。
【００４９】
本発明の重要な利点は、組織成長のプロセス内の予め決められた期間、標的組織に近接してＥＣＭ部材を一時的に配置する独自のアンカー部材を含む、及び制御された分解特性を有する、改良されたＥＣＭ人工器官を提供することである。
【００５０】
さらなる特徴及び利点が、添付の図面に図示されているように、本発明の好適な実施形態に係る以下のより具体的な記載から明らかになるであろう。図面の同様の参照文字は、図面を通して、概して、同じ部分または要素を指す。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、本発明によるＥＣＭ人工器官の一つの実施形態の斜視図である。
【図２】図２は、本発明による図１に示されたＥＣＭ人工器官の側面図である。
【図３】図３は、本発明による図１に示されたＥＣＭ人工器官の正面（又は端面）図である。
【図４】図４は、本発明による単一リングのＥＣＭ部材アンカーの一つの実施形態の正面図である。
【図５】図５は、本発明に従って、配置前形態にある図４に示された単一リングアンカーの側面図である。
【図６】図６は、本発明に従って、配置前形態にある図４に示された単一リングアンカーの斜視図である。
【図７】図７は、本発明に従って、心血管の管内で配置前形態にある図１に示されたＥＣＭ人工器官の側面断面図である。
【図８】図８は、本発明に従って、心血管の管内で配置後形態にある図１に示されたＥＣＭ人工器官の側面断面図である。
【図９】図９は、本発明に従って、二重リングのＥＣＭ部材アンカーの一つの実施形態を示す斜視図である。
【図１０】図１０は、本発明に従って、配置前形態にある図９に示された二重リングアンカーの斜視図である。
【図１１】図１１は、本発明に従って、配置前形態にある図９に示された二重リングアンカーの側面図である。
【図１２】図１２は、本発明に従って、心血管の管内で配置前形態にある図９に示された二重リングアンカーを有するＥＣＭ人工器官の一つの実施形態の側面断面図である。
【図１３】図１３は、本発明に従って、心血管の管内で配置後形態にある図１２に示されたＥＣＭ人工器官の側面断面図である。
【図１４】図１４は、本発明に従って、多重リングアンカーの一つの実施形態の側面図である。
【図１５】図１５は、本発明に従って、配置前形態にある図１４に示された多重リングアンカーの斜視図である。
【図１６】図１６は、本発明に従って、配置前形態にある図１４に示された多重リングアンカーの側面図である。
【図１７】図１７は、本発明に従って、心血管の管内で配置後形態にある図１４に示された多重リングアンカーを有するＥＣＭ人工器官の一つの実施形態の側面断面図である。
【図１８】図１８は、本発明に従って、図９に示された単一リングアンカー及びマイクロニードル部材を有するＥＣＭ人工器官の一つの実施形態の斜視図である。
【図１９】図１９は、本発明に従って、図１８に示されたＥＣＭ人工器官の側面部分断面図である。
【図２０】図２０は、本発明に従って、図１８に示されたＥＣＭ人工器官の正面図である。
【図２１】図２１は、本発明に従って、心血管の管内で配置後形態にある図１８に示されたＥＣＭ人工器官の側面断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、具体的に例示された装置、システム、構造または方法に限定されることなく、当然に変化し得ることが理解されるべきである。従って、本発明の実施において、本明細書に記載されるものと同様または均等な多数の装置、システム及び方法が使用され得るが、本明細書においては、好適な装置、システム、構造及び方法が説明される。
【００５３】
本明細書で使用される用語は、本発明の具体的な実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないこともまた理解されるべきである。
【００５４】
他に画定しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通して理解されるものと同様の意味を有する。
【００５５】
さらに、本明細書において前後に参照される全ての出版物、特許及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５６】
発明の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明白に指示しない限り、複数形の参照を含む。よって、例えば、「活性剤（an active）」への言及は、２つ以上のそのような活性剤等を含む。
【００５７】
さらに、範囲は、本明細書で、「約」もしくは「およそ」一つの特定の値から、及び／又は「約」もしくは「およそ」もう一つの特定の値にかけてと表現され得る。そのような範囲が表現される際、別の実施形態は、一つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」又は「およそ」を使用して、値が概算として表現されるとき、特定の値は、別の実施形態を形成することが理解されよう。各範囲の端点は他の端点に関連して、及び他の端点とは独立していずれも有意であることがさらに理解されよう。
【００５８】
多数の値が本明細書に開示され、それぞれの値も又それ自体の値に加えて、「約」又は「およそ」のその特定の値として本明細書に開示される。例えば、値「１０」が開示される場合、ひいては「およそ１０」も開示される。当業者に適切に理解されるように、値が、その値「以下」と開示されるとき、「その値以上」、及び値間のあり得る範囲もまた開示される、ということもまた理解されよう。例えば、値「１０」が開示される場合、ひいては「１０以下」と同様に「１０以上」も又開示される。
【００５９】
定義
本明細書で使用される用語「管」は、血管、胆管、食道、気管、尿管及び尿道を含むがこれらに限定されない任意の身体上の内腔、カナル、導管、ダクト又は通路を意味し、含む。管は、既存の内腔、カナル、導管、ダクト又は通路、もしくは外科的介入によって作成された内腔、カナル、導管、ダクト又は通路を含み得る。
【００６０】
用語「エンドグラフト」及び「人工器官」は、本明細書において互換的に使用され、管状構築物、グラフト、及び他の類似の管腔内構造を含むがこれらに限定されない、体の内腔又は管内への移植のために形成された構造、デバイス又はシステムを意味し、含む。
【００６１】
エンドグラフトに関連して本明細書で使用される用語「アンカー」は、「エンドグラフト」を管の組織に近接して「一時的に」配置するために構成され用いられる一時的な構造を意味し含む。本明細書で詳細に説明するように、ＥＣＭエンドグラフト又は構成物の場合、「アンカー」は、いくつかの実施形態において好適に新たな組織再生の過程内である所定の期間、受容者の組織に近接してＥＣＭエンドグラフトを一時的に配置するように設計され構成される。
【００６２】
本明細書で使用される用語「細胞外マトリックス」は、動物組織の細胞間に見られるコラーゲンを豊富に含む物質を意味し、組織内で構造的要素としての機能を果たす。それは典型的に、多糖類及び細胞によって分泌されるタンパク質の混合物を含む。細胞外マトリックスは、種々の方法で単離され処理することができる。ＥＣＭ材料は、小腸粘膜下層、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下層、組織粘膜、硬膜、肝臓基底膜、心膜又は他の組織から単離することができる。単離および処理を受けて、それは、一般に、細胞外マトリックスまたはＥＣＭ材料と呼ばれる。
【００６３】
用語「薬物」、「医薬品」、「作用剤」、「活性剤」、「薬剤」、及び「医薬組成物」は、本明細書において互換的に使用され、何らかの治療的効果、多くの場合は有益な効果をもたらす、作用剤、薬剤、化合物、組成物又はそれらの混合物、例えばその製剤等を意味し、含む。これは、温血動物、ヒト及び霊長類；鳥類；ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ及びブタ等の家庭や農場の動物；マウス、ラット及びモルモット等の実験動物；魚；爬虫類；動物園や野生の動物のようなもの等の動物について局所的、又は全身的な効果又は影響をもたらす任意の生理学的または薬理学的に活性な物質を含む。送達され得る活性薬剤は、無機化合物及び有機化合物を含む。
【００６４】
用語「薬物」、「医薬品」、「作用剤」、「活性剤」、「薬剤」、及び「医薬組成物」は、従って、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗新生物薬、鎮痙薬、細胞‐細胞外マトリックス相互作用の調節因子、タンパク質、ホルモン、酵素および酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡやＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡ又はＲＮＡ若しくはタンパク質合成の阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を意味し含むが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「抗炎症薬」及び「抗炎症剤」も又本明細書において互換的に使用され、「薬物」及び／又は「活性剤製剤」を意味し、含み、それは治療上有効な量が対象に投与されるとき身体上の組織の炎症、すなわち組織の損傷又は破壊に対する組織の防御反応を防ぎ、又は治療し、有害物資及び損傷した組織の両方を破壊し、弱め、囲むように働く。従って、抗炎症剤は、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、デラテストリル、デポテストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、フルニソリド酢酸、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロン酢酸塩、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドン酢酸、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルマート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、パラニリン塩酸塩、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、プロキサゾールクエン酸塩、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チクソコルトールピバル酸エステル、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、及びゾメピラックナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「活性剤製剤」、「薬物製剤」、及び「作用剤製剤」も又本明細書において互換的に使用され、１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は追加の不活性成分と任意で組み合わせた活性剤を意味し、含む。本発明に従って、製剤は、担体中の溶液又は懸濁液のいずれかであり得る。
【００６７】
本明細書で使用される用語「治療上有効」は、投与される「薬物」及び／又は「活性剤製剤」の量が、一つ以上の原因、症状、又は疾患もしくは障害の続発症を改善するのに十分な量であることを意味する。そのような改善は、原因、症状、疾患または障害の続発症の減少または変更のみを要し、必ずしも除去を要しない。
【００６８】
用語「予防する」及び「予防」は本明細書において互換的に使用され、疾病又は症状の頻度又は重症度を低減させることを意味し、含む。該用語は疾病又は症状の完全な除去を要しない。どちらかと言えば、この用語は、疾病発生の機会を低減することを含む。
【００６９】
用語「治療する」及び「治療」は、本明細書において互換的に使用され、疾病、病状、又は疾患を治す、改善する、安定化させる、又は予防する意図を有する患者の医学的管理を意味し、含む。用語は、「積極的治療」、すなわち、疾病、病状、又は疾患の改善を特に目的とする治療と、「原因療法」、すなわち、疾病、病状、又は疾患に関連する原因の除去を目的とする治療を含む。
【００７０】
用語「治療する」及び「治療」はさらに、「待機療法」、すなわち、疾病、病状、疾患を治すというよりは症状の軽減のために設計された治療、「予防的治療」、すなわち、関連する疾病、病状、又は疾患の発現を最小限にする、又は部分的もしくは完全に抑えることを目的とする治療、及び「支持療法」、すなわち、関連する疾病、病状、疾患の改善を目的とする他の特定の療法を補うために採用される治療を含む。
【００７１】
本出願において使用される、用語「遠位」は、対象の心臓から最も遠い、エンドグラフト又はその成分の端部又は方向を意味するだろう。用語「近位」は、対象の心臓に最も近い、エンドグラフト又はその成分の端部又は方向を意味するだろう。
【００７２】
用語「含む（comprise）」、及び「含む（comprising）」、「含む（comprises）のようなその変化形は、「含むが、それらに限定されない」ことを意味し、例えば、他の添加物、成分、整数または工程を排除することを意図しない。
【００７３】
以下の開示は、本発明の１つ以上の実施形態を実施するための最良の形態を実施可能にするようにさらに説明するために提供される。本開示はさらに、いかなる場合も本発明を限定するのではなく、本発明の原理及びその利点について理解と認識を高めるために提供される。本発明は、本出願の係属中になされる任意の補正及びそれらの請求項から生ずる全ての均等物を含む添付の特許請求の範囲によってのみ画定される。
【００７４】
上述のように、本発明は、損傷した又は罹患した管の内膜表面を治療及び／又は修復するための、細胞外マトリックス材料を用いた改良された血管エンドグラフト又は人工血管、及びそれを使用する方法に関する。当業者には容易に理解されるように、本発明は、損傷又は罹患した血管組織を治療するための従来技術の方法に関連する不利点及び欠点を実質的に低減又は排除する。
【００７５】
本明細書で詳細に述べられるように、本発明のＥＣＭ人工器官は好適に、管状の拡張可能なＥＣＭ部材であって、該ＥＣＭ部材が管内、例えば心血管の管内に置かれることが可能な配置前形態から、ＥＣＭ部材が管の宿主組織に近接配置される配置後形態へと移行することができるＥＣＭ部材を含む。
【００７６】
本発明に従って、ＥＣＭ材料は、米国特許第７，５５０，００４号、第７，２４４，４４４号、第６，３７９，７１０号、第６，３５８，２８４号、６，２０６，９３１号、５，７３３，３３７号、及び４，９０２，５０８号、並びに米国出願第１２／７０７，４２７号（これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているように、種々の哺乳動物組織源から、及びそれを調製するための方法により得ることができる。哺乳動物組織源は、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長するエナメルの周囲組織、成長骨の周囲組織、及び哺乳動物の器官からの任意の胎児組織を含むがこれらに限定されない。
【００７７】
当技術分野で知られるように、膀胱粘膜下層は、粘膜（移行上皮層及び固有層を含む）、粘膜下層、３層の筋層、及び外膜（疎性結合組織層）を有する細胞外マトリックスである。この一般的な構成は、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）及び胃粘膜下層（ＳＳ）についても同様である。
【００７８】
肝臓や膵臓等の他の組織は、基底膜と呼ばれる細胞外マトリックスを持っている。基底膜は、一般に、粘膜下層に見られるような種類の引張強さを示さない。しかしながら、他の有用な特性が、肝臓、膵臓、胎盤及び肺組織のような組織（それらの全てが細胞外マトリックスのための基底膜、又は（肺の場合）間膜のいずれかを有する）の細胞外マトリックスから適時的に採用される場合がある。例えば、膵臓の細胞外膜は、膵臓機能に不可欠なベータ島細胞を支持する。また、例えば、肝臓は、それ自体を再生することができる一つの組織として知られ、従って、特別な性質が肝臓基底膜中に存在する場合があり、そのプロセスを容易にするのに役立つ。
【００７９】
成長する歯のエナメル質及び成長する骨の周囲の細胞外マトリックスも又、骨及びエナメル質の硬組織の成長及び分化を支持する、他のマトリックスを超える特定の利点を有する。
【００８０】
本発明に従って、マトリックスは、例えば、細胞外マトリックスが粘膜下の固有層、下組織、筋層、及び漿膜を備える基底膜（又は移行上皮層）のみを含むことができるように、全体的または部分的に使用され得る。組成物の細胞外マトリックス成分は、これらの層のいずれか又は全部を含む場合があり、従って恐らく、粘膜下層を除いて、基底膜部分のみを含み得る。しかしながら、一般に、及び特に、粘膜下層はｉｎ ｖｉｖｏでの組織再生のために必要な活性増殖因子、サイトカイン及び他のタンパク質を含有し支持すると考えられるので、いずれかの所与のソースからのマトリックス組成物は、細胞の成長や分化、組織再生を支持する活性な細胞外マトリックス部分を含むであろう。
【００８１】
本発明の目的のために、哺乳動物組織のいずれかからの細胞外マトリックスは、広く細胞外マトリックスと称されるいくつかの基本的に分離できない層から成る。例えば、基底膜を粘膜下層から分離することは、不可能でないとしても非常に困難であると考えられ、層が薄くそれらを互いに剥離することが不可能であるため、その特定の層からの細胞外マトリックスは、粘膜下層とともにいくらかの基底膜を恐らく必然的に含むであろう。
【００８２】
上述のように、本発明のいくつかの実施形態では、ＥＣＭ部材（又はその材料）は、少なくとも一つの薬物又は医薬組成物、すなわち、ｉｎ ｖｉｖｏで所望の生物学的効果、例えば、細胞分裂の刺激又は抑制、アポトーシスの刺激又は抑制、免疫応答の刺激又は抑制、抗菌活性等を作り出すことができる作用剤を含む。
【００８３】
適切な医薬組成物は、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗新生物薬、鎮痙薬、細胞‐細胞外マトリックス相互作用の調節因子、タンパク質、ホルモン、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及びＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡ又はＲＮＡ若しくはタンパク質合成の阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、抗炎症薬を含む。
【００８５】
本発明のいくつかの実施形態では、薬物はスタチン、すなわち、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。本発明に従って、適合するスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンを含むがこれらに限定されない。
【００８６】
当技術分野で知られるように、スタチンは、主に、肝臓でコレステロール産生のレベルを低下させるように機能する薬物の種類である。コレステロールのより低いレベルは、コレステロール生合成経路のメバロン酸の産生を制限するスタチンによって達成される。スタチンは、競合的にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害し、その結果、分子が非常に似ているので、スタチンが実際にコレステロール生合成経路でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に取って替わり、メバロン酸が生成される速度を減少させ、肝臓で生成されるコレステロールの速度を実質的に減少させる。
【００８７】
述べられたように、種々のタイプのスタチンは、Ｐｆｉｚｅｒ製造のアトルバスタチン（リピトール（商標））、フルバスタチン（レスコール（商標））、ロバスタチン（メバコール（商標）、アルトコール（商標）、アルトプレブ（商標））、ピタバスタチン（リバロ（商標）、ピタバ（商標））、プラバスタチン（プラバコール（商標）、セレクチン（商標）、リポスタット（商標））、ロスバスタチン（クレストール（商標））、及びシンバスタチン（ゾコール（商標）、リペックス（商標））を含む。スタチンと他の作用剤との組み合わせを含むいくつかの活性剤、エゼチミブ／シンバスタチン（バイトリン（商標））等も又利用することができる。
【００８８】
スタチンは、血管壁細胞、及び心血管系に対する多数の追加的な影響も有する。これの１つの具体例は、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）である。スタチンはＴＸＡ２の低減を助けることができ、それから心血管系における血小板活性化を低下させる。
【００８９】
ＴＸＡ２は血管収縮因子としても知られ、その血小板活性及び血小板凝集へ及ぼす影響、並びにその細胞接着分子及びケモカインの発現を増強させる能力により、組織障害及び炎症中に特に重要である。このことはスタチンがＴＸＡ２の減少により炎症の低減に役立つことを可能にし、そのことによって、血管収縮が減少し、血小板活性及び血小板凝集が減少し、並びに細胞接着分子及びケモカインの増強が減少する。
【００９０】
スタチンはさらに、ｒａｓホモログ遺伝子ファミリー、メンバーＡ（ＲｈｏＡ）の活性化を遮断することにより血管壁細胞及び心血管系に影響を与える。ＲｈｏＡの活性化を遮断することはさらに、マクロファージ増殖、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ‐ＰＡ）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤タイプ１（ＰＡＩ‐１）、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖、一酸化窒素（ＮＯ）産生、エンドセリン、及びアンジオテンシン受容体等の多数の系に影響を与える。スタチンがＲｈｏＡの活性化を遮断すると、結果として起こる影響は、血管の炎症、平滑筋細胞の産生及びサイズ、とりわけ血管収縮を含む心血管系の多くの生理的反応に見ることができる。
【００９１】
ＲｈｏＡの活性化を遮断することによりマクロファージ増殖が低減されると、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及び組織因子（ＴＦ）が低減される。ＭＭＰは、創傷治癒および炎症において重要な役割を果たすメタロプロテアーゼ酵素のより大きなファミリーの部分である。ＭＭＰは、活性化された好中球およびマクロファージ（炎症細胞）によって産生される。
【００９２】
スタチンはマクロファージの成長を低下させることにより、炎症因子を減らすのに役立ち、それによりＭＭＰの産生が低減される。ＭＭＰは創傷部位で血栓又は損傷したＥＣＭに含まれるＥＣＭに結合するので、ＭＭＰが低減されると血栓の存在も低減される。マクロファージ増殖の減少は、組織因子（ＴＦ）の存在も減少させる。
【００９３】
ＴＦは、トロンビン形成の開始に必要なタンパク質である。この因子は又、細胞が凝固カスケードを開始できるようにする。特に、ＭＭＰの減少と連動して、ＴＦの存在が減少すれば心血管系での血栓の存在が減少する。
【００９４】
減少したＭＭＰ及び減少したＴＦはプラークの安定性も増大させ、そのことは、プラークの部分が破裂してより小さい管内で詰まる可能性を減少させることにより、脳卒中又は心筋梗塞を予防することに役立つ場合がある。プラークの安定性はさらに、アテローム性動脈硬化症を減少させることに役立つ。
【００９５】
ＲｈｏＡ活性化の遮断は又、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ‐ＰＡ）及びプラスミノーゲン活性化抑制因子１型（ＰＡＩ‐１）の存在に影響を与える。Ｔ‐ＰＡは、血餅の分解に関与するタンパク質であり、内皮細胞に見出される。酵素としてそれはプラスミノーゲンのプラスミン、血餅の分解（線溶）に関与する主要な酵素、への変換を触媒する。
【００９６】
ＰＡＩ‐１はｔ‐ＰＡの主な抑制因子として機能するタンパク質である。従ってＰＡＩ‐１は、線溶の主な抑制因子である。スタチンによりＲｈｏＡ活性化が遮断されてｔ‐ＰＡの存在が増大しＰＡＩ‐１が減少すると、フィブリンが止血栓の高分子メッシュを形成する機会が減少することにより血栓性の影響の低減が認められる。スタチンの使用の結果であるＭＭＰ及びＴＦの低減は、増大するｔ‐ＰＡと減少するＰＡＩ‐１とともに作用し、血栓の潜在性をさらに低減させる。
【００９７】
ＲｈｏＡ活性化の遮断は又、心血管系における一酸化窒素（ＮＯ）の存在に影響を与える。内皮は周囲の平滑筋にリラックスさせるシグナルを送るためにＮＯを使い、そのことにより血管が拡張し血流が増大する。ＮＯは、血管平滑筋の収縮及び成長、血小板凝集、及び白血球の内皮への接着を抑制することにより、管の恒常性に寄与する。それらの因子は、典型的にスタチンの投与等により調節される場合、ＮＯが内皮機能不全の低減に役立つことを可能にするものである。白血球粘着の減少は、細胞外マトリックスとともに局所的に投与される場合、スタチンに関連するＮＯの産生がどのように望ましい炎症の低減に役立つかの具体的な例である。
【００９８】
スタチンの投与は、エンドセリン及びアンジオテンシン受容体の存在に作用し得る。エンドセリン及びアンジオテンシン受容体は又、スタチン投与に関連するＲｈｏＡ活性化のその後の遮断により影響を受ける場合がある。
【００９９】
エンドセリンは、血管を収縮させ、血圧を上昇させるタンパク質である。ＥＴ‐１、ＥＴ‐２、及びＥＴ‐３の３つのイソ型があり、ＥＴ‐１は、スタチン及びＲｈｏＡ活性ブロックに主に影響されるイソ型である。内皮からのＥＴ‐１の分泌は血管収縮のシグナルであり、局所的な細胞の成長及び生存に影響する。ＥＴ‐１は、アテローム性動脈硬化症及び高血圧等の血管疾患の発症および進行に関わる。スタチン及びＲｈｏＡ活性化遮断に関連するＥＴ‐１の存在の減少は、血管収縮の減少及び前述の血管疾患の進行の減少をもたらす。
【０１００】
アンジオテンシン受容体は、メインエフェクターホルモンアンジオテンシンＩＩの血管収縮刺激のシグナル伝達に関与するタンパク質共役型受容体である。アンジオテンシン受容体ＩＩタイプＩ（ＡＴ‐１）は、スタチン投与及びＲｈｏＡ活性化遮断により主に影響を受けるアンジオテンシン受容体である。ＡＴ‐１は、とりわけ、血管収縮、心臓肥大、血管平滑筋細胞増殖を媒介する。スタチン投与及びＲｈｏＡ活性化遮断に伴うＡＴ‐１の減少は、心血管系における血管収縮の減少をもたらす。
【０１０１】
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）もスタチン投与によって影響を受ける。ＣＲＰは、血液中に見いだされ、それらのレベルは炎症の異なるレベルに応じて偏差を有する。ＣＲＰレベルは、スタチンの投与に応じて減少する。このことは、スタチンが炎症の低減に与える影響の結果として機能する。
【０１０２】
細胞接着分子は細胞の表面に位置し、血管内皮細胞における炎症及びトロンビン形成に関与するタンパク質である。炎症の発生率が高いと、細胞接着分子の発生率も高くなる。スタチンは、内皮上の接着分子の存在を減少させるように機能する。このことは、白血球及びその後のプラークの付着に係る付着機構を除去することによって炎症を軽減するのに役立ち、その結果、アテローム性動脈硬化症の機会を低下させる。
【０１０３】
Ｒａｃ‐１は、ヒトの細胞に見いだされるタンパク質である。それは、内皮細胞遊走、細管形成、付着性、透過性において中心的な役割を果たす。Ｒａｃ‐１の発現は、スタチンの投与に影響される場合があり、具体的に、スタチンによってＲａｃ‐１が減少する。Ｒａｃ‐１の存在が減少することは又、活性酸素種（ＲＯＳ）の減少をもたらす。ＲＯＳは、細胞シグナル伝達および恒常性に重要な役割を有する化学的反応分子である。
【０１０４】
心血管系、特に心血管系の炎症に対するスタチンの利益に鑑みて、出願人は、スタチンを添加した、塗布した、被覆した、又は他の方法でスタチンと接触したＥＣＭを心血管系組織に投与することから大きな利益を見出した。
【０１０５】
スタチンの典型的な全身投与は、毎日１０ｍｇ〜８０ｍｇの範囲にある。いくつかの例では、治療上有効な局所レベルに到達するために必要なスタチンの投与量は、肝臓や筋肉などの異なる器官系に様々な毒性をもたらす場合がある。しかしながら、スタチンがＥＣＭ材料又は組成物内に組み込まれる、又はＥＣＭ材料又は組成物と接触して提供される場合、スタチン投与の直接的な性質により、治療上有効な投与量は大幅に少なくなり、全身毒性がほとんど存在しないことになる。
【０１０６】
例えば、ＥＣＭ材料は、所望の組織内でスタチンのより高い濃度を達成するために１０ｍｇのスタチンを含むことができ、又は所望の組織内でスタチンのより低い濃度を達成するために１０μｇのスタチンを含むことができる。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態において、ＥＣＭ材料は１００μｇ〜５ｍｇのスタチンを含む。本発明のいくつかの実施形態において、ＥＣＭ材料は、５００μｇ〜２ｍｇのスタチンを含む。
【０１０８】
本発明に従って、本発明のＥＣＭ人工器官を管内に配置すると、ＥＣＭ部材、すなわち材料が標的の管の内膜表面、例えば、管の損傷又は罹患した領域を被覆し、滑らかな抗血栓性の表面を与える。ＥＣＭ材料は又、宿主組織の増殖、新血管形成、例えば、脈管形成、血管新生及び隔壁形成を含むバイオリモデリング、部位特異的な構造的及び機能的特性を有する組織構造の再生を誘導する。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態で、ＥＣＭ部材は医薬組成物を含み、又は以下に詳細に述べるように、アンカー機構は複数の薬剤徐放マイクロニードルを有するマイクロニードルアンカー部材を含み、所望の生物学的作用及び／又は治療作用も達成される。
【０１１０】
本発明の好適な実施形態において、本発明のＥＣＭ人工器官は、さらに、少なくとも一つのアンカー機構を含む。本発明のいくつかの実施形態では、アンカー機構は、拡張可能な近位のアンカーを含む。いくつかの実施形態では、アンカー機構は拡張可能な遠位のアンカーを含む。いくつかの実施形態では、アンカー機構は拡張可能な近位及び遠位のアンカーを含む。
【０１１１】
上記のように画定され以下に詳細に述べるように、本明細書で使用する用語「アンカー」は、構造体又は部材、例えば、本発明のＥＣＭ部材を、管の宿主組織に近接して一時的に配置するために構成され用いられる構造体を意味し、含む。本発明に係る「アンカー」の機能は従って、本発明に係るＥＣＭ部材を管、すなわち血管壁の宿主組織近傍に一時的に支持し配置するためのものである。
【０１１２】
好適な実施形態において、本発明に係るアンカーは、組織再生のプロセス内の所定のアンカー支持期間の間、ＥＣＭ部材を管の宿主組織に近接させて一時的に支持し配置し、及び接触を維持する。
【０１１３】
従って、いくつかの実施形態では、本発明のＥＣＭ部材が管内に配置されるとき、アンカー、例えば近位及び遠位のアンカーは、単に、ＥＣＭ部材を、血管の成長が開始するのに十分な期間、管（又は血管壁）の宿主組織近傍に配置する。血管がＥＣＭ部材内に成長を始め、幹細胞が表面に付着すれば、内皮層又はライニングは、ＥＣＭ部材に渡って成長し、健康な、ネイティブの血管壁細胞に再構築を開始し、及び従って、再構築された、天然の血管壁を作り出すことができる。
【０１１４】
出願人は、多くの場合ＥＣＭ部材が、最短の時間間隔で約３〜８週間、最長の時間間隔で約２〜６か月で内皮ライニングに完全に収容されるであろうことを見出した。
【０１１５】
本発明の好適な実施形態で、本発明のアンカーも組織再構築中に内皮ライニングに完全に包まれ、治癒中又は治癒後の定められた期間、内皮ライニングに包まれたままである。
【０１１６】
本発明に従って、アンカー及びＥＣＭ部材が内皮ライニングに収容されると、ＥＣＭ材料は、組織再構築（又は再生）プロセス中に再吸収され始め、アンカーはもはや構造的支持のために必要ではなくなる。
【０１１７】
従って、本発明の好適な実施形態において、組織再構築の開始（すなわち、血管の成長が開始された）後、アンカーの役割又は機能は、該アンカーがＥＣＭ部材を管の宿主組織近傍に配置し支持する配置及び支持機能から、アンカーが単に、組織再生プロセスの間（及び後）、ＥＣＭ部材及び／又は再構築組織を補強する、補強機能へと移行する。
【０１１８】
好適に、アンカーによってＥＣＭ部材に働く半径方向力は配置時に最も高い。その後、半径方向力は約８週間後に減少する。アンカーが再構築された組織に完全に埋め込まれると、アンカーによってもたらされる半径方向力は最小に、より好適に、ゼロになる。
【０１１９】
アンカーを形成するために使用される材料に応じて、アンカーは完全に吸収されるか、又は、機能的使用を継続することなく所定の位置に留まり、すなわち、マトリックス中の鉄筋のように働く。
【０１２０】
上述のように、いくつかの実施形態では、アンカー機構は拡張可能な近位及び遠位のアンカーを含む。本明細書で詳細に述べられるように、記載される実施形態において、拡張可能な近位のアンカーはＥＣＭ部材の近位の端部に近接して配置され、拡張可能な遠位のアンカーはＥＣＭ部材の遠位の端部に近接して配置される。
【０１２１】
本発明の好適な実施形態において、近位および遠位のアンカーも、ＥＣＭ部材の配置前形態が容易になる（又はもたらされる）第１の配置前形態から、少なくともＥＣＭ部材の近位及び遠位の端部が、所定の一時的なアンカー支持期間の間、血管壁（すなわちその宿主組織）に近接して支持され配置される第１の配置後形態へ移行することが可能である。
【０１２２】
本発明のいくつかの実施形態において、近位及び遠位のアンカーは好適に、生体適合性材料を含む。いくつかの実施形態では、アンカーは好適に、生体適合性且つ生分解性材料を含む。
【０１２３】
従って、いくつかの実施形態において、アンカーはマグネシウムを含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、アンカーはニチノールを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、アンカーはステンレス鋼を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、アンカーは、コバルト‐クロムニッケル合金を含む。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施形態では、記載される金属アンカーは、慢性の免疫応答（すなわち、組織の再構築）を上方制御する一方で急性の免疫応答を抑制する免疫調節化合物のコーティングを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、ＧＡＧ、デキストラン、アルギン酸塩、及びキトサンを含むがこれらに限定されない多糖類を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、高分子量ヒアルロン酸（ＨＭＷ‐ＨＡ）を含むがこれに限定されない高分子材料を含む。
【０１３０】
本発明のいくつかの実施形態では、アンカーは高分子材料を含む。
【０１３１】
本発明のいくつかの実施形態では、アンカーは血管構造を付加する必要がなく、アンカーは架橋したＥＣＭ材料を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、それぞれのアンカーは、単純な単一物から成る。いくつかの実施形態で、それぞれのアンカーは二つの、又は二重のリングを含む。
【０１３３】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構は、ＥＣＭ部材の内壁に近接して配置される相互接続された複数のリングを有する拡張可能な多重リングアンカーを含む。
【０１３４】
本発明のいくつかの実施形態では、アンカー機構は、血管構造の壁に配置されるとき該血管構造の壁に対するＥＣＭエンドグラフトの接触を維持するように適合された複数の生分解性マイクロニードル又はかかりを有するマイクロニードルアンカー部材を含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、宿主組織、例えば血管構造の宿主組織への薬物の直接投与を容易にする薬剤徐放部材を含む。
【０１３６】
ここで図１〜３を参照し、本発明に係る人工血管（人工器官）１０の一つの実施形態が図示される。図１に示されるように、人工器官１０は、ＥＣＭ部材１２を管内、例えば、心血管の管内に配置することができる配置前形態から、ＥＣＭ部材１２が管の宿主組織に近接して配置される配置後形態へと移行することができる、管形状の拡張可能なＥＣＭ部材１２を含む。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態で、ＥＣＭ部材１２は、ＥＣＭ材料の単一の層を含む。いくつかの実施形態では、ＥＣＭ部材１２は、多重の、好適に、巻き付けたＥＣＭ材料の層を含む。
【０１３８】
上述のように、本発明に従って、ＥＣＭ材料は、小腸、大腸、胃、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胎盤、心臓、膀胱、前立腺、成長するエナメルの周囲組織、成長骨の周囲組織、及び任意の哺乳動物の器官からの胎児組織を含むがこれらに限定されない様々な哺乳動物組織源からの由来であり得る。
【０１３９】
上で説明されたように、好適な実施形態において、本発明のＥＣＭ人工器官はさらに、少なくとも一つのアンカー機構を含む。本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構は近位のアンカーを含む。本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構は遠位のアンカーを含む。
【０１４０】
図１を参照して、本発明のいくつかの実施形態では、アンカー機構は拡張可能な近位アンカー１４及び遠位アンカー１６を含む。図１に図示されているように、近位アンカー１４及び遠位アンカー１６は、単一のリング部材を含む。
【０１４１】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー（又はリング）１４、１６は好適に、約０．２５〜１．０ｍｍの範囲にある厚さを有する。いくつかの実施形態で、アンカー１４、１６は好適に、約０．０５〜０．２５ｍｍの範囲にある厚さを有する。
【０１４２】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー１４、１６は好適に、配置後形態において、支持力をＥＣＭ部材の端部に約０．５〜２ａｔｍの範囲で及ぼす。いくつかの実施形態で、アンカー１４、１６は好適に、配置後形態において、支持力をＥＣＭ部材の端部に約０．０５〜０．５ａｔｍの範囲で及ぼす。
【０１４３】
上述のとおり、いくつかの実施形態で、近位アンカー１４及び遠位アンカー１６は、マグネシウムを含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態で、アンカー１４、１６はステンレス鋼を含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、アンカー１４、１６は、ニチノールを含むがこれに限定されない生体適合性の形状記憶合金を含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、アンカー１４、１６は、コバルト‐クロムニッケル合金を含む。
【０１４７】
又、上述のとおり、本発明のいくつかの実施形態では、アンカー１４、１６は、慢性の免疫応答（すなわち、組織の再構築）を上方制御しながら急性の免疫応答を抑制する免疫調節化合物のコーティングを含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、ＧＡＧ、デキストラン、アルギン酸塩、及びキトサンを含むがこれらに限定されない多糖類を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態で、免疫調節化合物は、高分子量ヒアルロン酸（ＨＭＷ‐ＨＡ）を含むがこれに限定されない高分子材料を含む。
【０１５０】
本発明のいくつかの実施形態では、アンカー１４、１６は高分子材料を含み、より好適には、限定することなく、ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ（乳酸）及びポリ（グリコール酸）のホモポリマー及びコポリマー、ε-カプロラクトンのコポリエステル、トリメチレンカーボネート、及びパラ‐ジオキサノン等の生体適合性且つ生分解性の高分子材料、並びにそのような高分子材料を含む。
【０１５１】
本発明に従って、アンカー１４、１６は又、アンカー１４、１６が血管構造を付加することを要しないことから架橋ＥＣＭ材料を含み得る。
【０１５２】
図２、３に図示されているように、アンカー１４、１６は、ＥＣＭ部材の端部１３ａ、１３ｂに近接して配置され、より好適には、端部１３ａ、１３ｂに取り付けられる。
【０１５３】
本発明に従って、アンカー１４、１６は、ＥＣＭ部材の端部１３ａ、１３ｂに種々の手段で取り付けることができる。従って、本発明のいくつかの実施形態では、アンカー１４、１６は、ＥＣＭ部材の端部１３ａ、１３ｂに縫い付けられる。いくつかの実施形態で、縫い目はＥＣＭの縫い目を含む。
【０１５４】
本発明のいくつかの実施形態で、それぞれのアンカー１４、１６は、ＥＣＭポケット内、例えば、折り重ねられた管状構造の端部１３ａ、１３ｂに封入される。
【０１５５】
本発明の好適な実施形態において、アンカー１４、１６は、ＥＣＭ部材の配置前形態が容易になる（又はもたらされる）第１の配置前形態から、少なくともＥＣＭ部材１２の近位端部１３ａ及び遠位端部１３ｂが、所定の一時的なアンカー支持期間、血管壁（すなわちその宿主組織）に近接して支持され配置される第１の配置後形態へ移行することが可能である。
【０１５６】
上述のように、アンカー１４、１６（及び以下に述べるようにアンカー２２、２４、及び３０）の主な機能は、管の宿主組織に近接してＥＣＭ部材１２を「一時的に」配置することである。
【０１５７】
好適な実施形態において、アンカー１４、１６は、アンカー支持の一時的な期間、ＥＣＭ部材１２の血管壁に対する接触を維持し、それによって血液が部材１２と管壁との間にたまることが制限される。
【０１５８】
本発明の好適な実施形態において、アンカー１４、１６（及びアンカー２２、２４、及び３０）は、ＥＣＭ部材を管の宿主組織に近接して一時的に支持し配置し、及び、組織再生のプロセス内の所定のアンカー支持期間の間、接触を維持する。
【０１５９】
本発明のいくつかの実施形態において、従って所定のアンカー支持期間は、約１２〜３６か月の範囲にある。いくつかの実施形態で、アンカー支持期間は約３〜１２ヶ月の範囲にある。いくつかの実施形態で、アンカー支持期間は、約１〜３ヶ月の範囲にある。
【０１６０】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー１４、１６（及びアンカー２２、２４、及び３０）は、アンカー支持期間の後、完全に分解する。
【０１６１】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー１４、１６（及びアンカー２２、２４、３０）の分解はさらに制御され、それによってアンカー材料の実質的に全てが近接するＥＣＭ部材１２に吸収される。本発明に従って、記載の制御された分解は、画定されるリングの厚み及びアンカーによってＥＣＭ部材１２に働く支持力、並びにＥＣＭ部材１２（又はその材料）によって達成される再構築（リモデリング）特性により得られ、それによって本発明のＥＣＭ人工器官が管内に配置されるとき、すなわち、ＥＣＭ部材１２及びアンカー１４、１６（又はアンカー２２、２４、３０）が配置後形態にあるとき、新たな組織が生成されアンカーを包む。その後アンカー材料は吸収されるとともに新たな組織に包まれ、そのことは、アンカー片が管に流れ込み管を塞ぐ可能性を実質的に低減又は除去する。
【０１６２】
上述のように、本発明のいくつかの実施形態では、アンカー１４、１６（及びアンカー２２、２４、３０）の分解は制御され、アンカー１４、１６（及びアンカー２２、２４、３０）は、組織の再構築が開始した後、治癒中又は治癒後の画定された期間、内皮ライニングに包まれ（又は封入され）、そのことは同様に、アンカー片が管に流れ込み管を塞ぐ可能性を実質的に低減又は除去する。
【０１６３】
図４に示される（及び図３に示される）ように、それぞれのアンカー又はリング１４、１６は、好適に、実質的に円の「配置後」形態又は形状、すなわち管内に配置された後の形状を有する。本発明のＥＣＭ人工器官の管内への配置を容易にするために、アンカー１４、１６の各々も、所定の初期又は「配置前」の形態若しくは形状を有する。
【０１６４】
以下で詳細に述べるように、初期の又は配置前の形態は、アンカー材料に依存する。従って、本発明のいくつかの実施形態では、アンカー１４、１６はそれぞれ、図５、６に示されるように、配置前形態に形成される。
【０１６５】
本発明のいくつかの実施形態では、アンカー１４、１６はそれぞれ、図４に示すように、実質的に円形に形成される。その後アンカー１４、１６は、図５、６に示される配置前形態を達成するために、（機械力手段によって）形を変更される。
【０１６６】
上に述べたように、本発明のいくつかの実施形態では、アンカー又はリング１４、１６は、ステンレス鋼及びマグネシウムを含むがこれらに限定されない生体適合性金属を含む。金属はコバルト‐クロム‐ニッケル合金も又含み得る。
【０１６７】
これらの実施形態において、アンカー１４、１６は、初め配置前形態に形成される。本発明の好適な実施形態で、配置前形態は同様に、図５、６に示されるように、実質的な鞍形状を含む。図７に示されるように、記載の形状はＥＣＭ部材１２の有効直径を低減させる、すなわち、ＥＣＭ部材１２を配置前形態にさせ、それによってＥＣＭ人工器官１０を管１００に容易に配置することができる。
【０１６８】
ＥＣＭ人工器官１０を管１００内の所望の位置に配置した後、ＥＣＭ人工器官１０は、例えば、バルーンによって広げられ、そのことによってアンカー１４、１６は塑性変形して（すなわち、形を変更され、又は広げられて）実質的に丸い（及び永久の）形状（図８参照）になり、アンカー１４、１６は、一時的にＥＣＭ部材１２、及びそれ故人工器官１０を管の宿主組織に近接させて一時的に配置する。
【０１６９】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー又はリング１４、１６は、ニチノールを含むがこれに限定されない生体適合性の形状記憶合金を含む。これらの実施形態で、アンカー１４、１６は初め実質的に丸い配置前形態又は形状に形成され、その後第１の温度で熱処理される（すなわち、形状設定熱処理）。
【０１７０】
次にアンカー１４、１６は配置前形態または形状に変形または形成される。本発明の好適な実施形態において、配置前形態または形状は、図５及び図６に示されるような実質的な鞍形状を含む。
【０１７１】
ＥＣＭ人工器官１０が管１００内の所望の位置に配置された後、アンカー１４、１６はオーステナイト相へ移行し（すなわち、アンカー１４、１６の温度が体温によってニチノール（商標）遷移温度に達する又は超える）、そのもともとの円形状を回復し（又は円形状に広がり）、それによってアンカー１４、１６は、ＥＣＭ部材１２、それ故人工器官１０を管の宿主組織に近接させて一時的に配置する。
【０１７２】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明のアンカーは、拡張可能な二重リング部材又は構造を含む。ここで図９を参照し、拡張可能な二重リングアンカー２２の一つの実施形態が図示される。
【０１７３】
図９に示されるように、アンカー２２は、第１、第２のリング２６ａ、２６ｂ及び少なくとも二つの連結リンク２８を含む。好適な実施形態において、リング２６ａ、２６ｂは、実質的に平行な平面に方向を合わせられる。
【０１７４】
本発明のいくつかの実施形態で、リング２６ａ、２６ｂは同様に約０．２５〜１．０ｍｍの範囲にある厚さを有する。いくつかの実施形態で、リング２６ａ、２６ｂは約０．０５〜０．２５ｍｍの範囲にある厚さを有する。
【０１７５】
本発明のいくつかの実施形態で、連結リンク２８もまた、実質的に一致する平面上に配置され、好適に約１８０度の間隔を有する。
【０１７６】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカーは四つの連結リンク２８を含み、それらも同様に、実質的に一致する平面上に配置される。いくつかの実施形態で、リンク２８は約９０°離して配置される又は間隔をあけられる。
【０１７７】
図１２、１３を参照して、本発明の一つの実施形態においてアンカー２２はＥＣＭ部材１２の近位端部１３ａに近接して配置され（以下、「近位アンカー２２」）、及び同一の二重アンカー（「２４」で表示）が、ＥＣＭ部材１２の遠位端部１３ｂに近接して配置される（以下、「遠位アンカー２４」）。
【０１７８】
本発明の好適な実施形態で、アンカー２２、２４は同様に、ＥＣＭ部材１２の配置前形態が容易になる第１の配置前形態から、少なくともＥＣＭ部材１２の近位端部１３ａ及び遠位端部１３ｂが、所定の一時的なアンカー支持期間、血管壁（すなわちその宿主組織）に近接して支持され配置される配置後形態へ移行することが可能である。
【０１７９】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー２２、２４は同様に、配置後形態にある場合、支持力をＥＣＭ部材の端部１３ａ、１３ｂに約０．５〜２ａｔｍの範囲で及ぼす。いくつかの実施形態で、アンカー２２、２４は好適に、配置後形態にある場合、支持力をＥＣＭ部材の端部１３ａ、１３ｂに約０．０５〜０．５ａｔｍの範囲で及ぼす。
【０１８０】
ここで図１１を参照し、アンカーリング２６ａ、２６ｂはそれぞれ同様に、実質的に丸い配置後形態を有する。図１２に示すように、本発明に係るＥＣＭ人工器官の管内への配置を容易にするために、アンカーリング２６ａ、２６ｂはそれぞれ同様に、所定の初期又は配置前の形態又は形状を有する。
【０１８１】
いくつかの実施形態で、アンカーリング２６ａ、２６ｂはそれぞれ同様に、図９に示すような実質的に丸い形状に形成される。リング２６ａ、２６ｂ、故にアンカー２２、２４はその後同様に、機械力手段を介して形を変更される。
【０１８２】
本発明に従って、アンカー２２、２４は同様に、マグネシウムを含むがこれに限定されない生体適合性金属を含み得る。アンカー２２、２４は、ステンレス鋼又はコバルト‐クロム‐ニッケル合金も含み得る。
【０１８３】
これらの実施形態で、リング２６ａ、２６ｂは初め配置前形態に形成される。本発明の好適な実施形態で、配置前形態は同様に、図１０、１１に示すような実質的な鞍形状を含む。図１２に示されるように、記載の形態は又、ＥＣＭ部材１２の有効直径を低減、すなわち、ＥＣＭ部材を配置前形態にセットし、そのことによってＥＣＭ人工器官２０を管１００内に容易に配置することができる。
【０１８４】
ＥＣＭ人工器官１２を管１００内の所望の位置に配置した後、ＥＣＭ人工器官２０は同様に、例えばバルーンによって拡張され、それによりアンカー２２、２４が塑性変形し、すなわち拡張され、実質的に丸い（永久の）形状（図１３参照）となり、アンカー２２、２４は一時的にＥＣＭ部材１２を、故に人工器官２０を、管の宿主組織に近接させて配置することができる。
【０１８５】
本発明に従って、アンカー２２、２４は同様に、ニチノールを含むがこれに限定されない生体適合性の形状記憶合金を含み得る。上述のように、これらの実施形態では、アンカー２２、２４は初め実質的に丸い配置前形態に形成され、その後図１０、１１に示されるような鞍形状に機械的に変形される。ＥＣＭ人工器官２０を体の内腔又は管内に配置した後、リング２６ａ、２６ｂはそれらのもとの円形状に回復（又は拡張）し、そのことによってアンカー２２、２４は、同様に、ＥＣＭ部材１２、それ故人工器官２０を管の宿主組織に近接させて一時的に配置することができる。
【０１８６】
上述のように、本発明のいくつかの実施形態では、アンカー機構は、ＥＣＭ部材の内壁に近接して配置される複数の相互接続されたリングを有する拡張可能な多重リングアンカーを含む。本発明のいくつかの実施形態で、一つ又は複数のリングは接続されず、図１に示すような、例えば、複数の単一リングアンカーを含む。
【０１８７】
ここで図１４〜１７を参照し、本発明に係る多重リングアンカー３０の一つの実施形態が示される。図１４に示されるように、多重リングアンカー３０は、リング３２及び連結リンク３６を含む。本発明に従って、アンカー３０は、任意の数のリング３２及び連結リンクを含み得、例えば、４、６、又は７つのリング３２を含み得る。
【０１８８】
本発明のいくつかの実施形態で、リング３２は同様に、厚さが約０．２５〜１．０ｍｍの範囲にある。いくつかの実施形態で、リング３２は、厚さが約０．０５〜０．２５ｍｍの範囲にある。
【０１８９】
本発明に従って、アンカー３０は同様に、ＥＣＭ部材１２の配置前形態が容易になる配置前形態から、ＥＣＭ部材１２が、所定の一時的なアンカー支持期間、血管壁（すなわちその宿主組織）に近接して支持され配置される配置後形態へ移行することが可能である。
【０１９０】
本発明に従って、各々のアンカーリング３２は同様に前述の材料のうち任意のものを含み得る。
【０１９１】
好適に、各々のアンカーリング３２は同様に、実質的に円形の配置後形態を有する。
【０１９２】
図１５、１６に示されるように、本発明のＥＣＭ人工器官の管内への配置を容易にするために、各々のアンカーリング３２は同様に、所定の初期の又は配置前の形態又は形状を有する。配置前形態又は形状は同様に、リング３２を形成するために用いられる材料に依存する。
【０１９３】
アンカーリング材料によって、各々のリング３２は好適に、前述の手段によって、図１７に示されるように管１００内で配置後形態を達成し、そのことによってアンカー３０はＥＣＭ部材１２、それ故人工器官４０を、管の宿主組織に近接して一時的に配置することができる。
【０１９４】
多重リングアンカー３０の特筆すべき利点は、アンカー３０が、等しい分離距離を有する多重リング３２、又は、多重アンカー若しくはＥＣＭ部材１２、それ故に人工器官４０の全長を固定する多重アンカーによる最適な支持のために様々な分離距離を有する多重リング３２の最適な支持により、ＥＣＭ部材１２の内側の大変長い範囲を支持し得るということである。
【０１９５】
本発明のいくつかの実施形態で、アンカー機構は、ＥＣＭ部材、例えば部材１２が血管構造内に配置されたときに、その該血管構造の壁に対する接触を維持するように適合された複数の生分解性マイクロニードル又はかかりを有するマイクロニードルアンカー部材を含む。
【０１９６】
適合するマイクロニードルアンカー部材は同時係属出願第１１／７４７，０２８号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示される。
【０１９７】
本発明に従って、本発明の範囲内で、マイクロニードル又はかかりが、組織を刺し通すことができ所定の期間組織に係合し続けることができる頭部（又は頭部領域）を有する限り、種々の形状のマイクロニードル又はかかりが採用され得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態で、マイクロニードルアンカー部材、それ故マイクロニードルは、生分解性高分子材料、ＥＣＭ材料、又は、例えば、ヘパリン（商標）、プラビックス（商標）等の薬物若しくは医薬組成物（すなわち薬剤）、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態で、マイクロニードルアンカー部材、それ故マイクロニードルは、マグネシウムのような生体適合性且つ生体吸収性の金属を含む。
【０２００】
いくつかの実施形態で、マイクロニードルは、薬物又は医薬組成物を宿主組織に直接投与することを容易にする薬剤徐放部材を含む。
【０２０１】
本発明のいくつかの実施形態で、薬剤徐放機能は、少なくとも一つのマイクロニードル、好適には、各々のマイクロニードルを医薬組成物から形成することによって容易になり、生分解性マイクロニードルを受容者の組織に係合させると、マイクロニードルが溶解又は分解し、医薬組成物が係合部位において受容者に投与される。
【０２０２】
いくつかの実施形態で、薬剤徐放機能は、少なくとも一つのマイクロニードル、より好適には各々のマイクロニードルを医薬組成物でコーティングすることにより容易になり、マイクロニードルを受容者の組織に係合させると、医薬組成物が吸収され、従って受容者に投与される。
【０２０３】
本発明のいくつかの実施形態で、少なくとも一つ、より好適に各々のマイクロニードルが、中に医薬組成物を受け取り収容するように適合された内部貯蔵部を有する。本発明に従って、生分解性のマイクロニードルを受容者の組織に係合させると、マイクロニードルが溶解又は分解し、貯蔵部に収容された医薬組成物が受容者に投与される。
【０２０４】
本発明のいくつかの実施形態で、マイクロニードルが、中に医薬組成物を受け取り収容するように適合された内部貯蔵部を有し、及び、貯蔵部、及びそれ故、中に収容された医薬組成物と連通する少なくとも一つ、より好適には複数の内腔を有する。マイクロニードルは又、外側の表面に、貯蔵部及び相互接続する内腔を一時的にシールするための生分解性又は生体吸収性のコーティング（又は封止層）を含む。マイクロニードルを受容者の組織に係合させると、コーティングが溶解又は分解し、貯蔵部に収容された医薬組成物が、マイクロニードルの内腔を介して受容者に投与される。
【０２０５】
同時係属出願第１１／７４７，０２８号に詳細に説明されるように、医薬組成物の投与開始及び投与速度は、とりわけ、ベースのマイクロニードルの組成物及び／又は特性、例えば、溶解速度、内腔のサイズ等、及び医薬コーティング、シールコーティングの組成物及び／又は特性によって決定され、規制され得る。
【０２０６】
図１８〜２０を参照して、管状のＥＣＭ部材１２、近位アンカー１４及び遠位アンカー１６、並びにマイクロニードル部材（又は支持足場）５２を有する、本発明に係るＥＣＭ人工器官５０の一つの実施形態が図示される。図１９に示されるように、支持足場５２は、好適に、ＥＣＭ管状部材１２全体に与えられた、ＥＣＭ管状部材１２から外に突き出る複数のマイクロニードル５６を含む。
【０２０７】
図２１に示されるように、人工器官５０を体の内腔又は管に配置すると、アンカー１４、１６がＥＣＭ部材１２の端部を管の組織（「１００」で表示）に近接して配置し、維持する。マイクロニードル５６もまた管組織１００に係合し、ＥＣＭ部材の本体を管組織１００に近接して固定する。
【０２０８】
本発明のいくつかの実施形態で、ＥＣＭ部材は、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗新生物薬、鎮痙薬、細胞‐細胞外マトリックス相互作用の調節因子、タンパク質、ホルモン、酵素および酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及びＲＮＡ、ＮＳＡＩＤ、ＤＮＡ又はＲＮＡ若しくはタンパク質合成の阻害剤、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走を調節する化合物、組織の増殖及び成長を調節する化合物、及び血管拡張剤を含み得るがこれらに限定されない、少なくとも一つの薬物又は医薬組成物を含む。
【０２０９】
適合する薬物及び／又は医薬組成物は従って、アトロピン、トロピカミド、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸アネコルタブ、ブデソニド、シクロスポリン、ＦＫ‐５０６、ラパマイシン、ルボキシスタウリン、ミドスタウリン、フルルビプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リドカイン、ネオマイシン、ポリミキシンｂ、バシトラシン、グラミシジン、ゲンタマイシン、オキシテトラサイクリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、セファゾリン、チカルシリン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、イトラコナゾール、トリフルリジン、ビダラビン、ガンシクロビル、アシクロビル、シドフォビル、ａｒａ‐ａｍｐ、ホスカルネット、イドクスウリジン、アデホビルジピボキシル、メトトレキサート、カルボプラチン、フェニレフリン、エピネフリン、ジピベフリン、チモロール、６‐ヒドロキシドーパミン、ベタキソロール、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、デメカリウム、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ヒアルロン酸ナトリウム、インスリン、ベルテポルフィン、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及び他の抗体、抗腫瘍薬、ＶＥＧＦ抗体、毛様体神経栄養因子、脳由来神経栄養因子、ｂＦＧＦ、カスパーゼ‐１阻害剤、カスパーゼ‐３阻害剤、α‐アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、及びＮＴ‐３、ＮＴ‐４、ＮＧＦ、ＩＧＦ‐２を含むがこれらに限定されない。
【０２１０】
本発明のいくつかの実施形態では、薬物は特に抗炎症剤を含む。本発明に従って適合する抗炎症剤は、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、デラテストリル、デポテストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、フルニソリド酢酸、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロン酢酸塩、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドン酢酸、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルマート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、パラニリン塩酸塩、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、プロキサゾールクエン酸塩、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チクソコルトールピバル酸エステル、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、及びゾメピラックナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０２１１】
本発明のいくつかの実施形態で、医薬組成物はスタチンを含む。本発明に従って、適合するスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンを含むがこれらに限定されない。
【０２１２】
上で詳細に述べたように、記載のスタチンは、細胞の機能、移動、血管新生を向上させ、炎症を低減させる。
【０２１３】
又、上述のように、本発明の人工器官を管内に配置することによって、ＥＣＭ部材、すなわち材料が管の標的の内膜表面、例えば、管の損傷した又は罹患した領域を被覆し、滑らかな、抗血栓性の表面を提供する。ＥＣＭ材料は又、宿主組織の増殖、新血管形成、例えば、脈管形成、血管新生及び隔壁形成を含むバイオリモデリング、部位特異的な構造的及び機能的特性を有する組織構造の再生を誘導する。
【０２１４】
本発明のいくつかの実施形態で、ＥＣＭ部材が薬物を含み、又は薬剤徐放マイクロニードルを有するマイクロニードルアンカー部材が使用され、所望の生物学的及び／又は治療的作用も又達成される。
【０２１５】
当業者には容易に理解されるように、本発明は従来技術の血管エンドグラフトに比較して数々の利点を提供する。とりわけ、以下のような利点を有する。
・（ｉ）管内インターベンション後の内膜過形成、（ii）従来の高分子及び金属人工器官に関連する過酷な生物学的応答、及び（iii）バイオフィルム、炎症及び感染の形成を実質的に低減又は排除する人工血管の提供。
・宿主組織の増殖、バイオリモデリング、及び部位特異的な構造的及び機能的特性を備える新組織及び組織構造の再生を誘導する人工血管の提供。
・薬物を投与し、それによって所望の生物学的及び／又は治療的効果をもたらすことができる人工血管の提供。
・組織の成長プロセス内の所定の期間、標的組織に近接してＥＣＭ部材を一時的に配置する、及び制御された分解特性を有する独自のアンカー部材を含む人工血管の提供。
【０２１６】
又、容易に当業者に理解されるように、ＥＣＭ人工器官は種々の医療手技に容易に用いることができる。医療手技は、心血管の管における冠疾患及び末梢血管疾患（ＰＶＤ）の治療を含むがそれらに限定されず、例えば、これらに限らないが、腸骨、浅大腿動脈、腎動脈、脛骨、膝窩等、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、血管バイパス、及び冠血管の修復等を含む。
【０２１７】
ＥＣＭ人工器官に係る記載の適用は単なる実施例に過ぎず、従ってあり得る適用、ひいては発明の範囲を限定されるものではないことが理解される。
【０２１８】
本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、当業者は、種々の変更及び修正を本発明に加え、種々の用法及び条件に適合させ得る。このように、これらの変更及び修正は、適切に、公正に、及び意図されて、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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