(57)【要約】  本発明は、新規１,３−ジフェニルプロパン誘導体、それを含む医薬組成物および特にヒトおよび動物の健康の分野におけるその治療的使用に関する。本発明の化合物は内因性ＰＰＡＲアゴニスト特性を有する。それゆえに、それらはメタボリック症候群、例えば多様な形態の脂肪性肝炎、２型糖尿病、多様な神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症と関連する代謝および／または炎症性疾患および特に末梢および中枢疾患の処置に特に関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
2015507627.tif 000050
〔式中、
Ｘ１はハロゲン原子、水素原子、Ｒ１またはＧ１−Ｒ１基であり；
Ｘ２はハロゲン原子、水素原子、Ｒ２またはＧ２−Ｒ２基であり；
Ｘ３はハロゲン原子、水素原子、Ｒ３またはＧ３−Ｒ３基であり；
Ｘ４はハロゲン原子、水素原子、Ｒ４またはＧ４−Ｒ４基であり；
Ｘ５はハロゲン原子、水素原子、Ｒ５またはＧ５−Ｒ５基であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９およびＸ１０は、同一または異なって、ハロゲン原子、水素原子またはアルキル基であり；
Ｘ８はＧ８−Ｒ８基であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってアルキル基、好ましくはハロゲン化アルキル基であり；
Ｒ８は、少なくとも１個のＣＯＯＲ１２基で置換されたアルキル基であり；
Ｒ１２は水素原子またはアルキル基であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ８は、同一または異なって、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘ１１はアリール基またはシクロアルキル基で置換されているまたは置換されていないアルキル基である。〕
を有する、１,３−ジフェニルプロパン由来の化合物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１個がそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５であるとき、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は、Ｃ１−Ｃ４の、ハロゲン化されたまたはされていないアルキル基、より具体的にメチルまたはトリフルオロメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１個がそれぞれＧ１−Ｒ１、Ｇ２−Ｒ２、Ｇ３−Ｒ３、Ｇ４−Ｒ４およびＧ５−Ｒ５であるとき、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５はＣ１−Ｃ４の、ハロゲン化されたまたはされていないアルキル基、より具体的にメチル基またはトリフルオロメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１基、Ｘ２基、Ｘ３基、Ｘ４基およびＸ５基のうち少なくとも３個、特に３個または４個が水素原子、好ましくはＸ２、Ｘ４およびＸ５が水素原子またはＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１基、Ｘ２基、Ｘ３基、Ｘ４基およびＸ５基がそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５であり、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＣ１−Ｃ４の、ハロゲン化されたまたはされていないアルキル基、より具体的にメチル基またはトリフルオロメチル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３がハロゲン原子、Ｒ３またはＧ３−Ｒ３基であり、Ｘ１がハロゲン原子または特には水素原子であり、特にＸ２、Ｘ４およびＸ５が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がハロゲン原子、Ｒ１またはＧ１−Ｒ１基であり、Ｘ３がハロゲン原子または特には水素原子であり、特にＸ２、Ｘ４およびＸ５が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９およびＸ１０がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であり；Ｘ７およびＸ９基の少なくとも１個は水素原子ではないことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が直鎖または好ましくは分枝鎖の(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基であり、特にＲ８が−ＣＨ(ＣＨ３)−または−Ｃ(ＣＨ３)２−であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１１が水素であるか、直鎖または分枝鎖であり、アリールまたはシクロアルキル基で置換されているかまたは置換されていない(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
次のものから成る群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物：
２−(４−(２−(メトキシ(４−ブロモフェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(４−メチルフェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(４−(メチルチオ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(ブチルオキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(シクロヘキシルエチルオキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２−メチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(４−(プロピルオキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(エトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(ベンジルオキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(２−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(２−イソプロピル−４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)フェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−((２,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)(メトキシ)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−(メトキシ(２−メトキシ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(４−(２−((２−(ヘキシルオキシ)フェニル)(メトキシ)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(２−ブロモ−４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)フェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(２,６−ジフルオロ−４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)フェノキシ)−２−メチルプロパン酸
２−(２−シクロプロピル−４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)フェノキシ)−２−メチルプロパン酸。
【請求項１２】
２−(４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容される支持体中に、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の少なくとも１個を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
代謝および／または炎症性疾患の処置に使用するためであって、該疾患が特に体重過剰状態、過食症、拒食症、高脂血症、異脂肪血症、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス肝炎または薬剤誘発性肝炎のような肝線維症と関連する疾患、アルコール性肝疾患、２型糖尿病、１型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症としてのニューロパシー、腎症、網膜症、糖尿病性足病変潰瘍または白内障、高血圧、冠動脈心疾患、心不全、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、卒中、脳血管疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、白斑症、ブドウ膜炎、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、グレーブス病、橋本病、慢性移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、炎症性腸症候群、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、湿疹、乾癬、皮膚炎、創傷治癒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊傷傷害、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、血栓症、大腸または小腸の梗塞、腎不全、勃起不全、尿失禁、神経因性膀胱、眼炎症、黄斑変性症、病的血管新生、ＨＣＶ感染、ＨＩＶ感染およびヘリコバクター・ピロリ感染から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
神経変性障害、さらに具体的にアルツハイマー病、パーキンソン病または多発性硬化症の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規１,３−ジフェニルプロパン誘導体、それを含む医薬組成物および特にヒトおよび動物の疾病の分野におけるその治療的使用に関する。本発明の化合物は、内因性ＰＰＡＲアゴニスト特性を有する。これらは、それゆえに、メタボリック症候群、例えば多様な形態の脂肪性肝炎、２型糖尿病、多様な神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症と関連する代謝および／または炎症性疾患および特に末梢および中枢の疾患の処置に特に関係する。
【背景技術】
【０００２】
技術背景
ペルオキシソーム増殖活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核受容体スーパーファミリーのサブファミリーを形成する。異なる遺伝子によりコードされるＰＰＡＲ[ガンマ]、ＰＰＡＲ[アルファ]およびＰＰＡＲ[デルタ]の３種のアイソフォームが現在までに同定されている。ＰＰＡＲは、制限的遺伝子のエンハンサー部位における特異的ペルオキシソーム増殖因子応答配列(ＰＰＲＥ)に結合することにより標的遺伝子発現を制御するリガンド依存性転写因子である。ＰＰＡＲは、ＤＮＡ結合ドメイン(ＤＢＤ)およびリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)を含む機能的ドメインから成るモジュラー構造を有する。ＤＢＤはＰＰＡＲ応答遺伝子の制御領域におけるＰＰＲＥと特異的に結合する。受容体のＣ末端側の半分に位置するＬＢＤはリガンド依存性活性化ドメインであるＡＦ−２を含む。各受容体は、レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)とのヘテロ二量体として、そのＰＰＲＥと結合する。アゴニストの結合により、ＰＰＡＲの配座が変わり、一部ＡＦ−２ドメインから構成される結合間隙が作られ、転写コアクティベーターの動員が起こるように安定化される。コアクティベーターは、核受容体が転写過程を開始する能力を増強する。ＰＰＲＥでのアゴニスト誘発ＰＰＡＲ−コアクティベーター相互作用の結果として、遺伝子転写が増える。ＰＰＡＲによる遺伝子発現の下方制御は、間接的機構により起こると考えられる(Berger J and Wagner JA, 2002)。
【０００３】
ＰＰＡＲ[アルファ]は、肝臓、腎臓、心臓、骨格筋および褐色脂肪を含む多数の代謝的に活性な組織で発現される。これはまた単球、血管内皮および血管平滑筋細胞にも存在する。ＰＰＡＲ[アルファ]の活性化は、齧歯類において肝臓ペルオキシソーム増殖、肝腫大および肝発癌を誘導する。これらの毒性作用はヒトでは観察されていないが、同じ化合物が種をまたがりＰＰＡＲ[アルファ]を活性化する。マウスおよびヒトでタンパク質レベルで発現される[ガンマ]１および[ガンマ]２の２種のＰＰＡＲ[ガンマ]アイソフォームがある。これらは、同じ遺伝子内の差次的プロモーター使用およびその後の別のＲＮＡプロセシングにより、後者が３０個の付加的アミノ酸をＮ末端に含む点でのみ異なる。ＰＰＡＲ[ガンマ]２は主に脂肪組織で発現され、一方ＰＰＡＲ[ガンマ]１は広範な組織で発現される。ＰＰＡＲ[デルタ]は広範な組織および細胞で発現され、最高レベルの発現は消化管、心臓、腎臓、肝臓、脂肪および脳で見られる。
【０００４】
Kotaは、慢性炎症性障害、例えばアテローム性動脈硬化症、関節炎および炎症性腸症候群、血管形成と関連する網膜障害、受精能の上昇および神経変性疾患を含む種々の状態の処置のためにＰＰＡＲモジュレーターを使用する可能性の考察を含む、ＰＰＡＲに関する生物学的機構のレビューを提供する(Kota BP et al., 2005)。
【０００５】
YoussefはＰＰＡＲ[アルファ]アゴニスト、ＰＰＡＲ[ガンマ]アゴニストおよびＰＰＡＲ[デルタ]アゴニストの抗炎症性効果を論じ、ＰＰＡＲアゴニストがアルツハイマー病のような神経疾患および炎症性腸疾患および多発性硬化症のような自己免疫性疾患の処置に役割を有し得ることを示唆する(Youssef J and Badr M, 2004)。アルツハイマー病の処置におけるＰＰＡＲアゴニストの潜在的役割はCombs et al.(Combs CK et al., 2000)により記載され、パーキンソン病におけるＰＰＡＲアゴニストのこのような役割はBreidert et al.(Breidert T et al., 2002)により考察されている。ＡＰＰプロセシング酵素ＢＡＣＥの調節である、アルツハイマー病におけるＰＰＡＲアゴニストの電位関連機能はSastre(Sastre M et al., 2003)により考察されている。これらの研究は、集合的に、ＰＰＡＲアゴニストが相補的機構を介して作用することにより多様な神経変性疾患の処置に利益をもたらし得ることを示す。
【０００６】
ＰＰＡＲアゴニストの抗炎症性効果についての考察は、多発性硬化症およびアルツハイマー病に関してFeinstein et al.(Feinstein DL, 2004)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息に関してPatel et al.(Patel HJ et al., 2003)、自己免疫性疾患に関してLovett-Racke et al.(Lovett-Racke AE et al., 2004)、乾癬に関してMalhotra et al.(Malhotra S et al., 2005)および多発性硬化症に関してStorer et al.(Storer PD et al., 2005)にも見られる。
【０００７】
発見されているＰＰＡＲについてのこの広範な役割は、ＰＰＡＲ[アルファ]、ＰＰＡＲ[ガンマ]およびＰＰＡＲ[デルタ]が動脈硬化プラーク形成および安定性、血栓症、血管緊張、血管形成、癌、妊娠、肺疾患、自己免疫性疾患および神経障害を含む脈管構造に関連する広範な事象において役割を有することを示唆する。
【０００８】
高トリグリセリド血症処置における有用性が証明されている両親媒性カルボン酸であるフィブラート類はＰＰＡＲ[アルファ]リガンドである。クロフィブラートおよびフェノフィブラートは、ＰＰＡＲ[ガンマ]より１０倍選択性にＰＰＡＲａを活性化することが示されている。ベザフィブラートは、全３種のＰＰＡＲアイソフォームに同等な効果を示す汎アゴニストとして作用する。フィブラートは、トリグリセリド(ＴＧ)およびコレステロール代謝に関与する脂肪酸の代謝に関連する遺伝子(アシルＣｏＡシンターゼ、リポタンパク質リパーゼ、脂肪酸輸送タンパク質など)およびアポリポタンパク質(ＡＩ、ＡII、ＡＶ、ＣIII)遺伝子の発現を、ＰＰＡＲ[アルファ]の活性化により制御し、ＴＧおよびＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを上昇させることが知られている(Bocher V et al., 2002, Lefebvre P et al., 2006)。それゆえに、フェノフィブラートは高脂血症の治療剤として極めて有効であることが知られている。ＰＰＡＲ[アルファ]はまた抗炎症性および抗増殖性効果を発揮し、コレステロールの流出を刺激することによりマクロファージ中のコレステロール蓄積によるアテローム生成促進的効果を阻止する(Lefebvre P et al)。フェノフィブラートは、血圧に明瞭な作用を示すことなく、高血圧ＳＨＲラットのタンパク尿、炎症性細胞動員および腎臓における細胞外マトリクス(ＥＣＭ)タンパク質沈着を顕著に減少させる。腎臓ＮＡＤ(Ｐ)Ｈオキシダーゼ活性低下に付随する酸化ストレスの顕著な現象はＣｕ／Ｚｎ  ＳＯＤの活性を増加させ、フェノフィブラート処置ＳＨＲラットの腎臓におけるｐ３８ＭＡＰＫおよびＪＮＫのリン酸化の減少が検出された(Hou X et al., 2010)。フェノフィブラートは、虚血性脳において、再灌流３０分後のスーパーオキシド産生、タンパク質酸化および梗塞サイズを顕著に減少させた(Wang G et al., 2010)。フェノフィブラート投与は脳梗塞体積を顕著に減少させ、ミクログリア活性化および虚血帯域への好中球浸潤を減少させた(Ouk T et al., 2009)。この効果は、虚血後内皮機能不全の部分的予防と関連した。
【０００９】
チアゾリジンジオン類がＰＰＡＲ[ガンマ]との直接相互作用を介して、その治療効果に介在するとの知見により、この標的がグルコースおよび脂質恒常性の主要制御因子として確立された。ＰＰＡＲ[ガンマ]はインスリン抵抗性を改善し、それにより血糖降下効果を有する。ＰＰＡＲ[ガンマ]に対する既知リガンドは、不飽和脂肪酸(例えば、[アルファ]−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸)およびチアゾリジン型抗糖尿病剤(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)のような合成化合物を含む(Bhatia V and Viswanathan P, 2006, Nagy L et al., 1998)。これらのリガンドは、インスリン抵抗性を改善し、それにより血糖値を下げるように、大脂肪細胞の過形成を抑制し、インスリン感受性小脂肪細胞の数を増やすことが知られている(Tontonoz P and Spiegelman BM, 2008, Walczak R and Tontonoz P, 2002)。
【００１０】
ＰＰＡＲおよびマクロファージと関連する最も初期の知見の一つは、ＰＰＡＲ[ガンマ]が、ヒトおよびマウス動脈硬化病変のマクロファージ由来泡沫細胞に高度に発現されることであった。その後、ＰＰＡＲ[ガンマ]がヒトおよびマウス単球／マクロファージで発現されることが証明されている。機能的に、ＰＰＡＲ[ガンマ]は単球の分化および活性化および炎症活性の制御に役割を有することが示されている(Chawla A et al., 2001, Li AC et al., 2004)。ＰＰＡＲ[ガンマ]リガンドがマクロファージ介在炎症応答を阻害することが多くの研究で証明されている。チアゾリジンジオン類は、これらのメディエーターの多くの分泌を阻害し(ゼラチナーゼＢ、ＩＬ−６、ＴＮＦ−ａおよびＩＬ−１を含む)、また誘導型ＮＯＳ(ｉＮＯＳ)の誘導発現およびスカベンジャー受容体の転写を減少させることが判明している(Chawla A et al., 2001, Li AC et al., 2004)。
【００１１】
ＰＰＡＲ[ガンマ]の関連性が、数種のヒト自己免疫性疾患および自己免疫性疾患の動物モデルで試験されている。Kawahito et al.は、リウマチ性関節炎患者で滑膜組織がＰＰＡＲ[ガンマ]を発現することを証明した(Kawahito Y et al., 2000)。ＰＰＡＲ[ガンマ]はマクロファージで高度に発現され、滑膜裏層線維芽細胞およびＥＣで中程度の発現が示された。１５ｄ−ＰＧＪ２およびトログリタゾンによるＰＰＡＲ[ガンマ]の活性化は、インビトロでＲＡ滑膜細胞アポトーシスを誘発した。ＰＰＡＲ[ガンマ]が新たに単離されたＴ細胞と機能的に関連するかまたは活性化初期に機能的に関連するようになることが示唆されている。これらの研究において、ＰＰＡＲ[ガンマ]の２種のリガンドは、Ｔ細胞クローンによるＩＬ−２分泌の阻害に介在するが、このようなクローンのＩＬ−２誘発増殖は阻害しないことも証明された。いくつかの試験で、自己免疫疾患の動物モデルの修飾におけるＰＰＡＲ[ガンマ]リガンドの役割が研究されている。Su et al.は、炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて、チアゾリジンジオン類が結腸炎症を著しく減少させることを示した(Su CG et al., 1999)。この効果は、高レベルのＰＰＡＲ[ガンマ]を発現し、炎症性サイトカインを産生できる結腸上皮細胞に対する直接的な効果の結果であることが提唱されている。Kawahito et al.は、ＰＰＡＲ[ガンマ]リガンドである１５ｄ−ＰＧＪ２およびトログリタゾンの腹腔内投与がアジュバント誘発関節炎を回復させることを証明した(Kawahito Y et al., 2000)。NiinoおよびFeinsteinは実験的アレルギー性脳脊髄炎に対するチアゾリジンジオンの効果を試験し、この処置がこの多発性硬化症のマウスモデルにおいて炎症を抑制し、臨床症状を低減させることを発見した(Feinstein DL et al., 2002, Niino M et al., 2001)。
【００１２】
アルツハイマー病(ＡＤ)は、脳内のベータ−アミロイド原線維の細胞外沈着およびアミロイド斑と関連するミクログリア細胞の活性化により特徴付けられる。活性化ミクログリアは、その後様々な炎症産物を分泌する。Kitamura et al.は、特異的抗体を使用して正常およびＡＤの脳におけるＰＰＡＲ[ガンマ]およびＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２を評価し、ＡＤの脳でこれらの成分の発現が増加していることを発見した(Kitamura Y et al., 1999)。非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)がＡＤの発症およびリスクの低減におよび疾患進行遅延に有効であることが示されている。Combs et al.は、全てがＰＰＡＲ[ガンマ]アゴニストであるＮＳＡＩＤ、チアゾリジンジオン類およびＰＧＪ２が、ミクログリアおよび単球による炎症産物のベータ−アミロイド刺激分泌を阻害することを証明した。ＰＰＡＲ[ガンマ]アゴニストが、ＩＬ−６およびＴＮＦａの遺伝子のベータ−アミロイド刺激発現およびＣＯＸ−２の発現を阻害することが示された(Combs CK et al., 2000)。Heneka et al.は、ＬＰＳおよびＩＦＮ−ａのラット小脳への微量注入が小脳顆粒細胞におけるｉＮＯＳ発現と、続く細胞死を誘発することを証明した(Heneka MT et al., 2000)。ＰＰＡＲ[ガンマ]アゴニスト(トログリタゾンおよび１５ｄ−ＰＧＪ２を含む)の同時注射はｉＮＯＳ発現および細胞死を減らしたが、選択的ＣＯＸ阻害剤の同時注射は効果がなかった。全体的に見て、ＡＤにおける研究は、ＰＰＡＲ[ガンマ]アゴニストが脳における炎症応答を調節でき、ＮＳＡＩＤがそのＰＰＡＲ[ガンマ]に対する効果の結果としてＡＤにおける助けとなり得ることを示唆する。
【００１３】
フェノフィブラートとロシグリタゾンの低用量組み合わせが、いずれかの薬剤単独またはリシノプリルでの処置と比較して、糖尿病誘発実験腎症および腎酸化ストレスの抑制に有効であった(Arora MK et al., 2010)。フェノフィブラートとロシグリタゾンの低用量での同時投与は、脂質変化を低減し、腎酸化ストレスを抑制し、直接的腎保護作用を確実に提供することにより、糖尿病誘発腎症の発症を予防した。
【００１４】
ＰＰＡＲリガンドはまたデュアルＰＰＡＲ[ガンマ]／[アルファ]アゴニストとしても同定されている。付加的なＰＰＡＲ[アルファ]アゴニスト活性により、このクラスの化合物は、脂質障害の動物モデルにおいて抗高血糖活性に加えて強力な脂質改善効果を有する。ＫＲＰ−２９７はＴＺＤデュアルＰＰＡＲ[ガンマ]／[アルファ]アゴニストの例であり(Murakami K et al., 1998)、さらにＤＲＦ−２７２５およびＡＺ−２４２は非ＴＺＤデュアルＰＰＡＲ[ガンマ]／[アルファ]アゴニストである(Cronet P et al., 2001, Lohray BB et al., 2001)。
【００１５】
近年、強力なＰＰＡＲ[デルタ]リガンドが公開され、脂質代謝におけるその機能のさらなる理解を可能とした(Barak Y et al., 2002, Oliver WR, Jr. et al., 2001, Tanaka T et al., 2003, Wang YX et al., 2003)。ｄｂ／ｄｂマウス(Leibowitz MD et al., 2000)および肥満アカゲザル(Oliver WR, Jr. et al., 2001)におけるこれらの化合物の主要な効果は、高密度リポタンパク質コレステロール(ＨＤＬ−Ｃ)の増加およびトリグリセリドの減少であり、グルコースに対してほとんど効果がなかった(しかし、サルではインスリンレベルは低下した)。ＨＤＬ−Ｃは、コレステロール逆輸送と呼ばれる過程を介して末梢細胞からコレステロールを除去するために働く。細胞コレステロールおよびリン脂質のＨＤＬ３のアポリポタンパク質Ａ−Ｉへの輸送である第一のかつ律速的段階は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１(ＡＢＣＡ１)が介在する(Lawn RM et al., 1999)。ＰＰＡＲ[デルタ]活性化は、ＡＢＣＡ１の転写調節を介してＨＤＬ−Ｃを増加させると考えられる(Oliver WR, Jr. et al., 2001)。それゆえに、マクロファージでＡＢＣＡ１  ｍＲＮＡを誘発することにより、ＰＰＡＲ[デルタ]アゴニストは患者におけるＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させ、動脈硬化病変発症における主役の一つである脂質蓄積マクロファージから過剰なレステロールを除去する。これは、ＨＤＬ−Ｃに対してほとんど効果を示さず、主にＬＤＬ−Ｃを低下させるスタチン系薬剤、または効果が低く、わずかなＨＤＬ−Ｃ上昇しか誘発しない唯一の市販ＰＰＡＲ[アルファ]アゴニストであるフィブラートの代替治療であろう。さらに、フィブラートと同様、ＰＰＡＲ[デルタ]アゴニストは、心血管疾患のさらなる危険因子であるトリグリセリドも低下させる可能性を有する。
【００１６】
ＰＰＡＲ[デルタ]は骨格筋細胞に高度に発現し、さらにＰＰＡＲ[デルタ]は脂肪酸代謝と関連する遺伝子の発現に関与し、骨格筋細胞または脂肪組織における脂肪酸代謝を刺激する機能を有する。特に筋原性細胞において受容体発現を欠くように操作されたＰＰＡＲ[デルタ]コンディショナルノックアウトマウスは、サテライト細胞が野生型同腹仔より４０％少なく、これらのサテライト細胞はインビトロで成長速度論および増殖の減少を示した(Angione AR et al., 2011)。さらに、ＰＰＡＲ[デルタ]筋肉の再生は、心臓毒誘発傷害後に損なわれた。これらの結果は、骨格筋代謝およびインスリン感受性調節におけるＰＰＡＲ[デルタ]の機能を支持する。これらの知見と一致して、骨格筋でＰＰＡＲ[デルタ]を過発現するように設計したトランスジェニックマウスは、高脂肪食餌誘発肥満またはインスリン抵抗性となる可能性が低く、その脂肪細胞のサイズは小さくなる。
【００１７】
多様な他の機構により、ＰＰＡＲ[デルタ]アゴニストは、他のタイプの炎症および特に肺の炎症と関連する疾患の予防、回復または処置に有効である。マウス精巣挙筋微小循環における生体顕微鏡検査を使用して、Piqueras et al.は、選択的リガンドGW501516によるＰＰＡＲ[デルタ]の活性化が、ＴＮＦ−アルファ誘発白血球の回転流動、付着および遊出を用量依存的様式で阻害することを示した(Piqueras L et al., 2009)。さらに、ＰＰＡＲ[デルタ]アゴニストは、精巣挙筋後毛細管小静脈におけるＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびＥ−セレクチンのような接着分子の発現を低下させた。同様に、ＴＮＦ−アルファ−活性化ＨＵＶＥＣ上の生理的流動下のｈＰＭＮの回転および付着も、GW501516により顕著に阻害された。活性化内皮に対するGW501516のこれらの阻害応答は、ＴＮＦ−アルファ誘発内皮ＧＲＯ放出およびＶＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチンおよびＩＣＡＭ−１  ｍＲＮＡ発現の減少を伴った。まとめると、これらの結果は、ＰＰＡＲ[デルタ]が、インビボおよびインビトロで好中球−内皮細胞を標的化することにより流動下に急性炎症を調節できることを示す(Piqueras L et al., 2009)。
【００１８】
腎虚血は、通常血管の機能的狭窄または器質的閉塞が原因である、腎臓の一方または両方または腎単位における虚血である。急性腎虚血は重大な罹病率および死亡率に係る。ここ５０年間、本疾患の処置はほとんど進歩していない。現在透析が唯一の有効な治療である。ＰＰＡＲ[アルファ](Portilla D et al., 2000)、ＰＰＡＲ[ガンマ](Sivarajah A et al., 2003)およびＰＰＡＲ[デルタ](Letavernier E et al., 2005)の活性化と急性腎虚血からの保護との関係が、文献の数は少ないが、提起されている。ＰＰＡＲ[デルタ]の保護作用は、おそらくその抗アポトーシスＡｋｔシグナル伝達経路の活性化および尿細管上皮性細胞の拡散増加の促進によるものである。
【００１９】
高脂血症、糖尿病またはアテローム性動脈硬化症に多面的に有用である既知ＰＰＡＲデルタアゴニストの例は、L-165041(Leibowitz MD et al., 2000)およびGW501516(Oliver WR, Jr. et al., 2001)を含む。糖尿病、腎症、ニューロパシー、網膜症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、虚血、卒中、過敏性腸障害、炎症、白内障、心血管疾患、メタボリック症候群、Ｘ症候群、高ＬＤＬコレステロール血症、異脂肪血症(高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症および低ＨＤＬコレステロール血症を含む)、アテローム性動脈硬化症、肥満およびそれに合併する他の脂質および代謝エネルギー恒常性と関連する障害の処置のためのさらなる新規ＰＰＡＲデルタアゴニストに対する要望がある。
【００２０】
古くからよく知られた、脂質を低下させるフィブリン酸誘導体であるベザフィブラートは、最初に臨床試験された、汎ＰＰＡＲアクティベーターである。ベザフィブラートはＨＤＬコレステロールを有意に上昇させ、トリグリセリドを低下させ、インスリン感受性を改善し、血糖値を下げ、メタボリック症候群の特徴を有する患者における心血管事象および新規糖尿病の発生を顕著に低下させる(Tenenbaum A et al., 2005)。ベザフィブラートの試験から得られた臨床的証拠は、メタボリック症候群を含む症状への汎ＰＰＡＲによる治療的概念を強く支持する。
【００２１】
ベザフィブラートおよびGW501516は、いずれも、メチオニンおよびコリン欠損(ＭＣＤ)食餌によって誘導される肝臓トリグリセリドおよびチオバルビツール酸反応体含量の上昇ならびに肝細胞内の脂肪小滴、肝炎および活性化肝星細胞数の組織病理学的増加を阻害した(Nagasawa T et al., 2006)。このモデルにおいて、両リガンドとも、脂肪酸ベータ酸化と関連する肝ｍＲＮＡのレベルを上昇させ、炎症性サイトカイン類またはケモカインと関連するｍＲＮＡのレベルを低下させた。さらに、ベザフィブラートは、特徴的に血漿ＡＬＴのレベル上昇を抑制するが、血漿アディポネクチンを増加させ、その受容体のｍＲＮＡ発現レベルを上昇させる。これらの結果は、汎ＰＰＡＲアクティベーターが非アルコール性脂肪性肝炎を改善し得ることを示唆する。
【００２２】
ベザフィブラート梗塞予防(ＢＩＰ)研究の結果は、糖尿病患者に対する、２年間のベザフィブラート投与がベータ細胞機能の進行的低下およびインスリン抵抗性の増加を阻止することを証明した(Tenenbaum H et al., 2007)。ＢＩＰ治験におけるベザフィブラート治療はまた、治験進行中に治験対象外の脂質低下剤の不均衡使用にも係らず、顕著な長期心血管保護をもたらした(Goldenberg I et al., 2008)。ＢＩＰ治験の１６年間の死亡率追跡結果は、プラセボ群に入った患者と比較して、ベザフィブラート治療群に入った患者では、長期間にわたる死亡率のリスクが有意に１１％低下することが証明された(Goldenberg I et al., 2009)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Angione AR, et al., PPARdelta regulates satellite cell proliferation and skeletal muscle regeneration, Skelet Muscle, 2011, 1 (1), 33
【非特許文献２】Arora MK, et al., The low dose combination of fenofibrate and rosiglitazone halts the progression of diabetes-induced experimental nephropathy, Eur J Pharmacol, 2010, 636 (1-3), 137-44
【非特許文献３】Barak Y, et al., Effects of peroxisome proliferator-activated receptor delta on placentation, adiposity, and colorectal cancer, Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99 (1), 303-8
【非特許文献４】Berger J and Wagner JA, Physiological and therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptors, Diabetes Technol Ther, 2002, 4 (2), 163-74
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【発明の概要】
【００２４】
発明の要約
本発明は、次の一般式
【化１】
2015507627.tif 000002
〔式中、
Ｘ１はハロゲン原子、水素原子、Ｒ１またはＧ１−Ｒ１基であり；
Ｘ２はハロゲン原子、水素原子、Ｒ２またはＧ２−Ｒ２基であり；
Ｘ３はハロゲン原子、水素原子、Ｒ３またはＧ３−Ｒ３基であり；
Ｘ４はハロゲン原子、水素原子、Ｒ４またはＧ４−Ｒ４基であり；
Ｘ５はハロゲン原子、水素原子、Ｒ５またはＧ５−Ｒ５基であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９およびＸ１０は、同一または異なって、ハロゲン原子、水素原子またはアルキル基であり；
Ｘ８はＧ８−Ｒ８基であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってアルキル基、好ましくはハロゲン化アルキル基であり；
Ｒ８は、少なくとも１個のＣＯＯＲ１２基で置換されたアルキル基であり；
Ｒ１２は水素原子またはアルキル基であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ８は、同一または異なって、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘ１１はアリール基またはシクロアルキル基で置換されているまたは置換されていないアルキル基である。〕
を有する、１,３−ジフェニルプロパンから誘導される新規化合物を提供する。
【００２５】
本発明の化合物は、内因性ＰＰＡＲアゴニスト特性を有する。
【００２６】
本発明の化合物は、それゆえに、体重過剰状態、過食症、拒食症、高脂血症、異脂肪血症、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス肝炎または薬剤誘発肝炎のような肝線維症と関連する疾患、アルコール性肝疾患、２型糖尿病、１型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症としてのニューロパシー、腎症、網膜症、糖尿病性足病変潰瘍または白内障、高血圧、冠動脈心疾患、心不全、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、卒中、脳血管疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、白斑症、ブドウ膜炎、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、グレーブス病、橋本病、慢性移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、炎症性腸症候群、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、湿疹、乾癬、皮膚炎、創傷治癒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊傷傷害、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、血栓症、大腸または小腸の梗塞、腎不全、勃起不全、尿失禁、神経因性膀胱、眼炎症、黄斑変性症、病的血管新生、ＨＣＶ感染、ＨＩＶ感染またはヘリコバクター・ピロリ感染のような代謝および／または炎症性疾患の処置に特に関係がある。
【００２７】
これらは、多様な形態の脂肪性肝炎、２型糖尿病のようなメタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病または多発性硬化症のような多様な神経変性障害と関連する末梢および／または中枢疾患の処置に特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１ａ】ラセミ体混合物としての式(Ｉ)の化合物の一般的合成スキーム。
【図１ｂ】ラセミ体混合物としての式(Ｉ)の化合物の一般的合成スキーム。
【図２】純粋なエナンチオマー形態での式(Ｉ)の化合物の一般的合成スキーム。
【図３】具体的な一般式(Ｉ)の本発明の化合物。
【図４】ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコース恒常性パラメータに対する化合物１４−１−２の効果。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な記載
本発明において、用語“アルキル”は、特に１〜２４個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、飽和の、直鎖、分枝鎖または環状の、ハロゲン化または非ハロゲン化の炭化水素基をいう。例えば、アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、３級ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはシクロヘキシル基であり得る。
【００３０】
用語“シクロアルキル”は、上に定義した特定のアルキル基であり、少なくとも１個の環を形成する。シクロアルキル基は、より具体的に３〜８個の炭素原子を有し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基である。
【００３１】
用語“アリール”は、好ましくは５〜１４個の炭素原子、有利には６〜１４個の炭素原子を含み、所望によりＮ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１個または数個のヘテロ原子で中断されていてよい(より具体的には“ヘテロアリール”と呼ぶ)、芳香族基をいう。これらは、一般的に単環または二環状であり、有利には６〜１４個の炭素原子を含み、例えばフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントラセニルまたはフルオレニルである。
【００３２】
ハロゲン原子は、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子と理解される。
【００３３】
ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１個のハロゲン原子を含むまたはトリフルオロメチルのような完全にハロゲン化(過ハロゲン化)されている、上に定義したアルキル基である。
【００３４】
本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩類、水和物および／または溶媒和物も含む。本発明は、さらに、一般式(Ｉ)の化合物の代謝物またはプロドラッグに関する。本発明は、さらに、一般式(Ｉ)の化合物の光学異性体および幾何異性体およびこれらの混合物を含む。本発明の化合物は１個以上の不斉中心を有し、分離した、純粋なまたは一部精製した立体異性体またはこれらのラセミ混合物としての立体異性体(光学異性体)は本発明の範囲内に入ることが意図される。
【００３５】
特定の態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１個がそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５であるとき、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５はＣ１−Ｃ４の、ハロゲン化されたまたはされていないアルキル基、より具体的にメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００３６】
特定の態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１個がそれぞれＧ１−Ｒ１、Ｇ２−Ｒ２、Ｇ３−Ｒ３、Ｇ４−Ｒ４およびＧ５−Ｒ５であるとき、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５はＣ１−Ｃ４の、ハロゲン化されたまたはされていないアルキル基、より具体的にメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００３７】
本発明の一つの面において、化合物は、Ｘ１基、Ｘ２基、Ｘ３基、Ｘ４基およびＸ５基のうち少なくとも３個、特に３個または４個が水素原子、好ましくはＸ２、Ｘ４およびＸ５が水素原子またはＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５が水素原子である式(Ｉ)のものである。
【００３８】
他の特定の態様において、Ｘ１基、Ｘ２基、Ｘ３基、Ｘ４基およびＸ５基はそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５であり、該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＣ１−Ｃ４の、ハロゲン化されたまたはされていないアルキル基、より具体的にメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００３９】
本発明の一つの面は、Ｘ３がハロゲン原子(例えば、ＦまたはＢｒ)であり、Ｒ３またはＧ３−Ｒ３基およびＸ１がハロゲン原子(例えば、ＦまたはＢｒ)または特には水素原子である一般式(Ｉ)の化合物に関する。該態様に従い、本発明の化合物は、特にＸ２、Ｘ４およびＸ５が水素原子である式(Ｉ)のものである。
【００４０】
本発明の他の特定の面は、Ｘ１がハロゲン原子(例えば、ＦまたはＢｒ)であり、Ｒ１またはＧ１−Ｒ１基およびＸ３がハロゲン原子(例えば、ＦまたはＢｒ)または特には水素原子である一般式(Ｉ)の化合物に関する。該態様に従い、本発明の化合物は、特にＸ２、Ｘ４およびＸ５が水素原子である式(Ｉ)のものである。
【００４１】
本発明または上記特異的態様に従い、Ｘ３またはＸ１がそれぞれＲ３またはＲ１基であるとき、該Ｒ３またはＲ１基は好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００４２】
本発明または上記特異的態様に従い、Ｘ３またはＸ１がそれぞれＧ３−Ｒ３またはＧ１−Ｒ１基であるとき、該Ｇ３−Ｒ３またはＧ１−Ｒ１基は好ましくはメトキシ(−ＯＣＨ３)、メチルチオ(−ＳＣＨ３)、トリフルオロメトキシ(−ＯＣＦ３)またはトリフルオロメチルチオ(−ＳＣＦ３)である。
【００４３】
本発明の他の特定の面は、Ｘ７およびＸ９基の少なくとも１個が水素原子ではない一般式(Ｉ)の化合物に関する。
【００４４】
本発明の特定の面に従い、化合物は、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９およびＸ１０がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であり；Ｘ７およびＸ９基の少なくとも１個は水素原子ではない式(Ｉ)のものである。結果的に、Ｘ７が水素であり、Ｘ９がアルキル基またはハロゲン原子であるかまたはＸ９が水素であり、Ｘ７がアルキル基またはハロゲン原子であるかまたはＸ７およびＸ９のいずれも、同一または異なり、アルキル基および／またはハロゲン原子である。Ｘ７および／またはＸ９がアルキル基であるとき、該アルキル基は好ましくは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基、例えばメチル基である。
【００４５】
本発明の一つの面において、化合物は、Ｘ６およびＸ１０が独立してハロゲン原子、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基またはより好ましくは水素原子である式(Ｉ)のものである。Ｘ６およびＸ１０の少なくとも１個が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基であるならば、該アルキル基は好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００４６】
本発明の他の特定の面は、Ｘ６およびＸ７がハロゲン原子(好ましくは塩素)であり、Ｘ９およびＸ１０が水素原子であるかまたはＸ９およびＸ１０がハロゲン原子(好ましくは塩素)であり、Ｘ６およびＸ７が水素原子である一般式(Ｉ)の化合物に関する。
【００４７】
本発明の他の特定の面は、Ｇ８が酸素原子である一般式(Ｉ)の化合物に関する。
【００４８】
本発明の他の特定の面は、Ｒ８が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基である一般式(Ｉ)の化合物に関する。(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基は好ましくは直鎖またはより好ましくは分枝鎖である。Ｒ８の例は、−ＣＨ(ＣＨ３)−および−Ｃ(ＣＨ３)２−を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の特定の面に従い、Ｒ１２は水素または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基である。(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基は直鎖または好ましくは分枝鎖である。これは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、好ましくはイソプロピルまたは３級ブチルであり得る。
【００５０】
本発明の他の特定の面は、Ｘ１１が、アリール基またはシクロアルキル基で置換されているまたは置換されていない、直鎖または分枝鎖の、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基である、一般式(Ｉ)の化合物に関する。好ましくは、アリール基はフェニル基である。好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシル基である。
【００５１】
本発明の特定の面に従い、Ｘ１１は直鎖(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基である。
【００５２】
本発明のさらなる特異的態様に従う特異的置換基を示す好ましい一般式(Ｉ)の化合物を図３に示し、次のものを含む：
【表１】
2015507627.tif 000003
【表２】
2015507627.tif 000004
【００５３】
特定の面において、本発明は２−(４−(２−(メトキシ(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)シクロプロピル)−２,６−ジメチルフェノキシ)−２−メチルプロパン酸に関する。
【００５４】
前記のとおり、本発明の化合物は、純粋なまたは混合物の立体異性体(ジアステレオ異性体、エナンチオマー)、ラセミ体、その幾何異性体、その塩類、その水和物、その溶媒和物、その固体形態およびこれらの混合物を含む。
【００５５】
本発明の化合物は数個の不斉中心を含む。本発明は、純粋なまたは混合物の立体異性体(ジアステレオ異性体、エナンチオマー)、ならびにラセミ体および幾何異性体を含む。エナンチオマー的に純粋な(または富化)混合物が所望であるとき、最終生成物またはキラル中間体の精製によりまたは当業者に知られた合成方法、例えば不斉合成、酵素分割、ジアステレオ異性塩形成を介する分割またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより得ることができる。
【００５６】
本発明はまた本発明の化合物の“薬学的に許容される”塩類に関する。一般的に、本用語は、有機または無機塩基類または酸類から得られる微毒性または非毒性塩類をいう。これらの塩類は、本発明の化合物の最終精製工程中にまたは精製した化合物に塩を組み込むことにより得ることができる。
【００５７】
いくつかの本発明の化合物およびその塩類は、数種の固体形態で安定であり得る。本発明は、非晶質、多形、単結晶および多結晶形態を含む、本発明の化合物の全ての固体形態を含む。
【００５８】
本発明の化合物は、溶媒和されていない、または例えば水(水和物)またはエタノールのような薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在できる。
【００５９】
１種以上の同位体で標識した本発明の化合物もまた本発明に包含される。これらの化合物は構造的に同一であるが、構造中の少なくとも１個の原子が同位体(放射性の有無に拘わらず)で置き換えられている点で異なる。本発明の化合物の構造に包含できる同位体の例は、水素、炭素、酸素および硫黄、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓから選択され得る。製造が容易であり、物質のインビボでのバイオアベイラビリティ試験の範囲内で検出されるため、放射性同位体が特に好ましい。分析試験における内部標準としての使用のために、重い同位体(例えば２Ｈ)が特に好ましい。
【００６０】
本発明はまた先に定義した一般式(Ｉ)の化合物の製造方法にも関する。本発明方法の詳細は図に示す。
【００６１】
合成手法は特に本明細書の“実施例”に記載されている。
【００６２】
得られた化合物は当分野で常法とされる古典的方法のひとつで単離できる。その後、それらを、例えば、医薬または化粧品として使用できる。
【００６３】
本発明はまた医薬としての、上記化合物に関する。
【００６４】
本発明の他の主体は、上記化合物の少なくとも１個を、所望により１種または数種の治療的および／または美容的活性成分とともに、薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物である。
【００６５】
好ましくは、代謝および／または炎症性疾患の処置に使用するための本発明の化合物または医薬組成物に関する。代謝および／または炎症性疾患は、特に体重過剰状態、過食症、拒食症、高脂血症、異脂肪血症、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス肝炎または薬剤誘発性肝炎のような肝線維症と関連する疾患、アルコール性肝疾患、２型糖尿病、１型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症としてのニューロパシー、腎症、網膜症、糖尿病性足病変潰瘍または白内障、高血圧、冠動脈心疾患、心不全、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、卒中、脳血管疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、白斑症、ブドウ膜炎、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、グレーブス病、橋本病、慢性移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、炎症性腸症候群、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、湿疹、乾癬、皮膚炎、創傷治癒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊傷傷害、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、血栓症、大腸または小腸の梗塞、腎不全、勃起不全、尿失禁、神経因性膀胱、眼炎症、黄斑変性症、病的血管新生、ＨＣＶ感染、ＨＩＶ感染またはヘリコバクター・ピロリ感染から選択される。
【００６６】
より具体的に、メタボリック症候群、例えば多様な形態の脂肪性肝炎、２型糖尿病、多様な神経変性障害、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病と関連する末梢および／または中枢疾患の処置に使用するための本発明の化合物または医薬組成物に関する。
【００６７】
本発明の化合物または医薬組成物は、好ましくは糖尿病および／または神経変性障害の処置に使用する。
【００６８】
好ましくは、神経変性病態、さらに具体的にアルツハイマーまたはパーキンソン病の処置に使用するための本発明の化合物または医薬組成物である。
【００６９】
本発明の他の主体は、上記化合物の少なくとも１個を含む、栄養性組成物に関する。
【００７０】
本発明の他の主体は、代謝および／または炎症性疾患、例えば、体重過剰状態、過食症、拒食症、高脂血症、異脂肪血症、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス肝炎または薬剤誘発性肝炎のような肝線維症と関連する疾患、アルコール性肝疾患、２型糖尿病、１型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症としてのニューロパシー、腎症、網膜症、糖尿病性足病変潰瘍または白内障、高血圧、冠動脈心疾患、心不全、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、卒中、脳血管疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、白斑症、ブドウ膜炎、落葉状天疱瘡、封入体筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、グレーブス病、橋本病、慢性移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、炎症性腸症候群、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、湿疹、乾癬、皮膚炎、創傷治癒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊傷傷害、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、血栓症、大腸または小腸の梗塞、腎不全、勃起不全、尿失禁、神経因性膀胱、眼炎症、黄斑変性症、病的血管新生、ＨＣＶ感染、ＨＩＶ感染またはヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための医薬組成物の製造のための、先に記載した化合物の少なくとも１個の使用に関する。さらに具体的に、本発明の主体は、糖尿病または神経変性障害、特にアルツハイマー、パーキンソン病または多発性硬化症の処置のための医薬組成物の製造のための、先に記載した化合物の少なくとも１個に関する。
【００７１】
例えば、本発明の化合物は、現在市販のまたは開発中の治療剤および／または化粧料と組み合わせて有利に使用し得る。
【００７２】
本発明はまた、対象、特にヒトに、上に定義した化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む、上に同定したものものような代謝および／または炎症性疾患の処置方法にも関する。
【００７３】
本明細書において、用語“有効量”は、所望の生物学的結果を生じるのに十分な化合物の量を意味する。本明細書において、用語“対象”は哺乳動物、特にはヒトを意味する。
【００７４】
用語“処置”は、治癒的、対症的または予防的処置をいう。それゆえに、本発明の化合物明を、疾患が診断された対象(例えば哺乳動物、特にヒト)に使用できる。本発明の化合物明をまた疾患の進行を遅延もしくは減速させるためにまたはさらなる疾患を阻止し、そうして対象の状態を改善するためにも使用できる。本発明の化合物を、疾患の発症が予想されるまたは疾患を発症する顕著な危険を有する健常対象に投与できる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、有利には、医薬用途で許容される１種または数種の添加物または媒体(例えば、医薬品との使用に適合しており、当業者に周知である、食塩水、生理的溶液、等張液など)を含む。組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤などから選択される、１種または数種の薬剤または媒体を含み得る。これらの製剤(液剤および／または注射剤および／または固体剤)として有用な添加物または媒体は、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシア、リポソーム類などである。組成物は、最終的にはガレヌス製剤または長期および／または持続放出を確実にするデバイスにより、注射用懸濁液、ゲル、オイル、丸剤、坐薬、粉末、ジェルキャップ、カプセル、エアロゾルなどの形態に製剤できる。この種の製剤について、セルロース、カーボネート類またはデンプン類のような添加物を有利に使用できる。
【００７６】
本発明の化合物または組成物は、種々の方法で、かつ種々の形態で投与できる。それゆえに、例えば、それらは全身的な方法で、経口により、非経腸的に、吸入または例えば静脈内注射などにより、筋肉内、皮下、経皮、動脈内などに経路より投与できる。注射のために、本化合物は、一般的に、例えば注射筒または点滴装置を使用して注入できる液体懸濁液の形に調整される。
【００７７】
注入の速度および／または投与量は、患者、病理。投与形態などに対応して、当業者により調節できる。典型的に、本化合物は、１投与あたり１μg〜２ｇ、好ましくは投与あたり０.１mg〜１ｇの投与量で投与する。投与は各日または必要に応じて１日数回であり得る。さらに、本発明の組成物は他の薬物または活性成分を含んでよい。
【００７８】
図面の記載
図１ａおよび１ｂ  −  ラセミ体混合物としての式(Ｉ)の化合物の一般的合成スキーム
Ａｌｋは上に定義したアルキル基を意味する。実施例５に記載する一般式(Ｉ)の化合物を、ジフェニルプロペノンエステル類から出発して、４反応工程および１(図１ａ)または２(図１ａおよび図２)立体異性分割工程で製造する。図１ａに記載するとおり、実施例２に記載するジフェニルプロペノン類を使用して、実施例３のジアステレオ特異的反応工程に高度にジアステレオ選択的なプロトコルＡに従い、中間体((ベンゾイル(シクロプロピル))フェニル誘導体を製造する。次いで、実施例３の中間体を使用して、実施例４の中間体アルコール類をジアステレオ異性形態の混合物として製造する。この工程で、例えばシリカゲルクロマトグラフィー(順相、４０〜６０μM)としてのジアステレオ異性分割を使用して、両エナンチオマー対実施例４−１−１〜４−１４−１におよび４−２−１〜４−１４−２に分割する。これらのエナンチオマー対をそれぞれ使用して、プロトコルＣを使用して、実施例５からラセミ体アルコキシ(フェニル)メチル)シクロプロピル)フェニル類を製造する。最後に、プロトコルＤを使用して、実施例６の本発明の化合物を、実施例５に記載する化合物から製造する。実施例５−１９−１から出発する実施例５−２１−１の合成に説明するとおり、そしてプロトコルＦ(図１ｂ)を使用して、さらなる置換基を導入できる。
【００７９】
図２  −  純粋なエナンチオマー形態での式(Ｉ)の化合物の一般的合成スキーム
本発明の化合物を、不斉合成、酵素分割、ジアステレオ異性塩形成を介する分割またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィーのような当業者に知られる合成方法を使用して、その純粋なエナンチオマー形態で製造できる。一例として、図２に記載するとおり、実施例４の中間体化合物をＨＰＬＣキラルクロマトグラフィーで分割して、純粋エナンチオマーを製造する。プロトコルＣおよびＤを使用して、これらのエナンチオマーを実施例５および６に要約するとおりさらに修飾して、エナンチオピュアな本発明の化合物を製造する。
【００８０】
図３  −  具体的な一般式(Ｉ)の本発明の化合物。
【００８１】
図４  −  ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコース恒常性パラメータに対する化合物１４−１−２の効果。
材料および方法に記載するとおり、糖尿病性ｄｂ／ｄｂマウスを化合物１４−１−２(３mg／kg／日)で強制喫食により処置した。非空腹時血糖(Ａ)および糖化ヘモグロビン(ＨｂＡ１ｃ)(Ｂ)をそれぞれ３０日目(Ｄ３０)および３７日目(Ｄ３７)に測定した。
【００８２】
図に使用される略語：
【表３】
2015507627.tif 000005
【００８３】
統計解析
統計試験はスチューデントのｔ検定(＊／＊＊／＊＊＊)および／または単変量ＡＮＯＶＡ解析、続くテューキー検定(°／°°／°°°)から成る。結果をｐパラメータに従いコントロール群と比較する：
°／＊：ｐ＜０.０５；°°／＊＊：ｐ＜０.０１；°°°／＊＊＊：ｐ＜０.００１。
【実施例】
【００８４】
古典的試薬および触媒は市販されている(供給業者としてAldrich、Alfa Aesar、Acros、FlukaまたはLancaster)。
【００８５】
プロトンの核磁気共鳴スペクトル(１Ｈ  ＮＭＲ)を、Bruker AC300Pスペクトロメーターで２５０、３００または４００MHzで適当な重水素化溶媒中で測定した。化学シフト(δ)をppm(百万分率)で示し、ＮＭＲシグナルの分裂を一般的略語で記載した。
【００８６】
実施例１：一般的プロトコル
ここに提供する化合物は、一般的に標準的合成方法を使用して製造し得る。出発物質は、一般的に商業的供給源、例えばInterchim、Sigma-AldrichまたはCarlo-Erbaから容易に入手可能であり、またはここに記載するとおりまたは当業者に知られる標準的合成方法を使用して製造し得る。
【００８７】
本発明の化合物を、下記の合成についての一般的方法および一般的プロトコルに従い製造する。一般式(Ｉ)の化合物の製造のために適切な代表的方法を中間体および最終化合物のための反応スキーム(図１ａおよび１ｂおよび２)に略記する。反応材および条件を適合させてよく、異なる置換基を有する本発明の範囲内のさらなる化合物を製造するためのまたはこのような化合物を高収率および／または高純度で得るための付加的工程を用いてよい。最終化合物および中間体化合物を、プロトン核磁気共鳴(１Ｈ  ＮＭＲ)により構造を特徴付けした。ＥＳＩ−ＭＳ(エレクトロスプレーイオン化−質量分析)によるQ-TOF(４重極−飛行時間)で質量分析を行った。最終化合物および中間体化合物の純度を高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)および／または薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により測定した。
【００８８】
プロトコルＡ：
三口丸底フラスコで、窒素雰囲気下、ジフェニルプロペノン(１当量)をジメチルスルホキシド(０.２mol／Ｌ)に溶解し、０℃に冷却し、トリメチルスルホキソニウムヨージドおよびＮａＨ(１.２当量)の混合物を少量ずつ添加する。反応混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、溶媒、例えば酢酸エチルまたはジエチルエーテルで抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：９５／５)により精製する。
【００８９】
プロトコルＢ：
氷冷中のケトン(１当量)のメタノール(０.１５mol.Ｌ−１)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(３当量)を添加する。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、希クエン酸(１Ｎ)をｐＨ５まで添加する。メタノールを減圧下の蒸発により除去し、残渣を溶媒、例えばジクロロメタンまたは酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(連続して１〜数回の精製を行い、例えば８０％〜１００％範囲の高ジアステレオ異性過剰とし得る；特に断らない限り、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：９５／５)で精製して、個々のジアステレオ異性体を得る。
【００９０】
プロトコルＣ：
氷冷(−１０℃)中のアルコール(１当量)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.１〜０.２mol／Ｌ)溶液を水素化ナトリウム(１.６当量)で処理する。１０分間撹拌後、適当なハロゲン化アルキル(１.２当量)を添加し、撹拌を室温で２〜１５時間行う。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(特に断らない限り、溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：９５／５)により精製する。
【００９１】
プロトコルＤ：
エステル類(１当量)を、メタノール／水：２ｖ／１ｖ混合物(０.１〜１mol／Ｌ)に溶解し、固形水酸化ナトリウム(２０当量)を添加する。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、テトラヒドロフラン(２ｖ)を添加する。さらに１８時間撹拌後、反応混合物をクエン酸溶液(２Ｎ)または塩酸(１Ｎ)溶液で酸性化し(ｐＨ２〜３まで)、ジクロロメタンで抽出する。併せた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(特に断らない限り、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９８／２〜９５／５)で精製する。
【００９２】
プロトコルＥ
ラセミ混合物を、Chiralpak AD-Hカラム(２５０×２０mm；溶離剤：ヘプタン／イソプロピルアルコール(ＩＰＡ)、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)：９６／４、０.１％、定組成法)を使用して分取ＨＰＬＣキラルクロマトグラフィーで精製する。
【００９３】
プロトコルＦ
中間体臭化アリール(１当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.２当量)、シクロプロピルボロン酸(３当量)およびリン酸カリウム(４当量)を、窒素雰囲気下、トルエン／水：９１ｖ／９ｖ混合物(０.０３mol／Ｌ)に入れる。酢酸パラジウム(０.１−１当量)を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒除去後、残渣をさらに精製せずにまたは必要であればシリカゲルクロマトグラフィーカラム(溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：９５／５〜９／１)で精製して使用する。
【００９４】
実施例２：中間体ジフェニルプロペノン類の合成
【００９５】
出発ジフェニルプロペノンエステル類(表２−１)を、ＷＯ２００４００５２３３に記載の方法に従い製造した。
【表４】
2015507627.tif 000006
【表５】
2015507627.tif 000007
【００９６】
【表６】
2015507627.tif 000008
【００９７】
実施例３：本発明に従う中間体ベンゾイルシクロプロピル誘導体の合成
図１ａに記載し、表３−１に要約するこれらの中間体化合物の合成を、実施例１に記載するプロトコルＡを使用して実施した。
【表７】
2015507627.tif 000009
【表８】
2015507627.tif 000010
【００９８】
【表９】
2015507627.tif 000011
【表１０】
2015507627.tif 000012
【００９９】
実施例４：本発明に従う中間体アルコール類の合成
図１ａに記載し、表４−１に要約するエナンチオマー対の合成を、実施例１に記載するプロトコルＢを使用して行った。純粋エナンチオマーの製造の実施例(図２)のとおり、実施例４−５−１および４−５−２をプロトコルＥに従い精製して、純粋エナンチオマーである実施例４−５−１−１と実施例４−５−１−２および実施例４−５−２−１と実施例４−５−２−２をそれぞれ製造した。
【表１１】
2015507627.tif 000013
【表１２】
2015507627.tif 000014
【０１００】
【表１３】
2015507627.tif 000015
【表１４】
2015507627.tif 000016
【０１０１】
【表１５】
2015507627.tif 000017
【表１６】
2015507627.tif 000018
【０１０２】
【表１７】
2015507627.tif 000019
【表１８】
2015507627.tif 000020
【０１０３】
【表１９】
2015507627.tif 000021
【表２０】
2015507627.tif 000022
【０１０４】
【表２１】
2015507627.tif 000023
【表２２】
2015507627.tif 000024
【０１０５】
実施例５：本発明の(アルコキシ(フェニル)メチル)シクロプロピル誘導体中間体の合成
図１ａおよび２に記載し、表５−１に要約するこれらの中間体化合物を、実施例１に記載するプロトコルＣを使用して行った；そうでない場合、溶出条件または反応条件の具体的変更を記載する。エステル交換が起った場合、一般的にエチルエステルである主要なエステル形態のＮＭＲのみを記載する。さらなる置換の挿入例として、図１ｂに記載するプロトコルＦを使用して、実施例５−１９−１から実施例５−２１−１を製造した。
【表２３】
2015507627.tif 000025
【表２４】
2015507627.tif 000026
【０１０６】
【表２５】
2015507627.tif 000027
【表２６】
2015507627.tif 000028
【０１０７】
【表２７】
2015507627.tif 000029
【表２８】
2015507627.tif 000030
【０１０８】
【表２９】
2015507627.tif 000031
【表３０】
2015507627.tif 000032
【０１０９】
【表３１】
2015507627.tif 000033
【表３２】
2015507627.tif 000034
【０１１０】
【表３３】
2015507627.tif 000035
【０１１１】
実施例６：本発明の化合物の合成：
図１および２に記載し、表６−１に要約する本発明の化合物の合成を、実施例１に記載するプロトコルＤを使用して行った；そうでなければ、溶出条件または反応条件の何らかの具体的変更を記載する。
【表３４】
2015507627.tif 000036
【表３５】
2015507627.tif 000037
【０１１２】
【表３６】
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【表３７】
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【０１１３】
【表３８】
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【表３９】
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【０１１４】
【表４０】
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【表４１】
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【０１１５】
【表４２】
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【表４３】
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【０１１６】
【表４４】
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【０１１７】
実施例７：本発明化合物の生物学的評価
材料および方法
糖尿病モデル(ｄｂ／ｄｂマウス)
雄ｄｂ／ｄｂマウス(８〜９週齢)をCERJ JANVIER(Le Genest Saint Isle, France)から購入した。動物のケアおよび取り扱いはヘルシンキ宣言に従って行い、地元の倫理委員会によって承認された。動物を、１２時間明／暗の標準的点灯サイクル下に維持し、水および餌を自由に摂取させた。動物に標準的な齧歯類の固形飼料(A03 SAFE, Augy, France)を与えた。マウスを無作為に異なる処置群に分け、体重測定し、１日１回朝に媒体または化合物を胃挿管により経口投与した(１０ml／kg体重)。使用した媒体は０.１％Ｔｗｅｅｎ  ８０(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)および１％カルボキシメチルセルロースの９８.９％蒸留水溶液であった。全処置プロトコルは３７日間であった。夜間餌および水の摂取を制限されていないマウスの非空腹時血糖を午前８時にSmart Check血糖モニタリングシステムで測定した。糖化ヘモグロビンＡ１ｃの血中濃度を、業者の推奨に従い、Daytona automate用Randox kit(Randox, cat# HA 3830)を使用して測定した。ＨｂＡ１ｃ結果は、総ヘモグロビン濃度のパーセントとして計算した。
【０１１８】
Ｇａｌ４−ＰＰＡＲアッセイ
サル腎臓ＣＯＳ−７細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％必須アミノ酸および１％抗生物質を添加した標準的培養条件(ダルベッコ改変イーグル最小培地：ＤＭＥＭ)に、３７℃で５％ＣＯ２および９５％空気の加湿雰囲気下に維持した。培地を２日毎に交換した。全試験化合物をＤＭＳＯに溶解した。細胞をＤＮＡ１μgあたり２μl  JetPEITM(Polyplus transfection)を使用してトランスフェクトした。要するに、４０μgのＤＮＡを、付着性ＣＯＳ−７細胞(Gal4(RE)_TkpGL3プラスミド対目的の核受容体をコードするプラスミド(pGal4-hPPARアルファ、pGal4-hPPARガンマ、pGal4-hPPARデルタ、pGal4-mPPARアルファ、pGal4-mPPARガンマおよびpGal4-mPPARデルタ)に関して１／５０比)またはpGal4ファイプラスミド(ネガティブコントロール)の２２５cm２培養フラスコに移した。細胞を酵素的に分離させ、３８４ウェルプレートに２０,０００細胞／ウェルの密度で播種し、４時間、３７℃でインキュベートした。活性化を、Genesis Freedom 200TM(Tecan)の使用により、２％の合成血清を添加した、試験化合物(目的化合物または対照分子)または媒体(ＤＭＳＯ  ０.１％)を添加した無脂質(UltroserTM, Biosepra)の新鮮培地中で自動的に実施した。ルシフェラーゼ活性を、Steady-Glo Luciferase Assay System(Promega, Madison, WI)を用いて測定した。全トランス活性化実験を少なくとも２回行った。活性化曲線をSigmaPlot(登録商標)(SPSS Inc.のversion 7.0)ソフトウェアを使用し、全実験点を考慮に入れて作成した。SimgaPlot(登録商標)をまた標準曲線の適合に使用し、特異的ＥＣ５０値、対照分子に対する最大効果およびヒル傾斜を決定した。各新規リガンドのＥｍａｘ効果を、新規リガンドで得られた最大誘導(プラトー)と対応する対照化合物で得られた誘導の比として示す。ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの対照化合物は、フェノフィブラート(１００μM)、ロシグリタゾン(１０μM)およびGW501516(１μM)であった。
【０１１９】
マウスにおける化合物薬物動態試験
化合物を６匹の雄swissマウス(５週齢)にＰＯ経路により、そして６匹の雄マウスにｉｖ経路(尾静脈)により投与した。ｉｖ経路用には、化合物をＤＭＳＯに溶解して、１mg／kg投与のための２mg／mL溶液を得た。ＰＯ経路(１０mg／kg)用には、化合物を０.５％メチルセルロース(ref sigma M0262)および０.３％ポリソルベート８０(Tween 80 - ref sigma P8074)の溶液に溶解した。ｉｖ投与および採血中、動物をIsofluorane(登録商標)(Belamont)から、麻酔システム(Minerve)を使用して麻酔した。正確な時点で、採血を眼窩後洞(retro-orbital sinus)から毛管を使用して行った。各時点に採取した血液体積は０.２〜０.３mlであった。血液サンプルをリチウムおよびヘパリン含有チューブに採取し、２５００rpmで４℃で遠心分離した。血漿を取り、ポリプロピレンチューブに移した。個々に等分した血漿を−２０℃(±５℃)で冷凍し、分析するまで保存した。
【０１２０】
採血後、動物を７ml冷食塩水溶液を、直接心臓へ灌流し、脳脈管系から最大量の血液を抽出した。次いで動物を断頭し、脳組織を採取し、−２０℃(±５℃)で冷凍し、分析するまで保存した。サンプル分析の前に、化合物を検出するための分析法の適合性の評価を下記のとおり行った。分子イオンおよび娘イオンを、ＭＳ−ＭＳシステムに直接注入することにより各分子について選択した。分析前に混合したこれらの血漿サンプルについて、親化合物ならびに可能性のある代謝物のいずれについても、共通部分を混合しないように注意した。予測感受性に従い、８点校正標準(１ng／mL、５ng／mL、１０ng／mL、５０ng／mL、１００ng／mL、５００ng／mL、１０００ng／mLおよび５０００ng／mL)を、分析試験開始前に、アセトニトリルで血漿タンパク質を沈殿させた後、Ｃ１８カラムを用いるＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムから成る標準条件を使用して、流した。校正標準を各マトリクス(血漿および脳)で行った。分析前に、１００μLの各血漿サンプルを３００μLアセトニトリルと混合した。タンパク質沈殿後、サンプルを３０秒ボルテックスで撹拌し、５分、１５０００tr／分で遠心分離し、上清を取った。先の分析試験結果に従い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ決定を使用して分析を行った。脳をpotterを用いて、水(１／１、ｗ／ｗ)を使用してホモゲナイズした。１００μlのホモジネートを１００μlのアセトニトリルと混合した。混合物を３０秒混合し(Vortex)、５分、１５０００tr／分で遠心分離した。脳ホモジネート上清を、遠心分離後直接ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。C18 KromasilカラムおよびマススペクトロメーターとしてApplied BiosystemのAPI4000(登録商標)またはWatersのQuattro(登録商標)を備えたＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用した。
【０１２１】
アルツハイマー病モデル(ＡＰＰＰＳ１マウス)
この試験用のマウスは、体外受精により作製した(Charles River, France)。プリオンプロモーター制御下にスウェーデン変異(Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ)および変異体ヒトプレセニリン１(エクソン９欠損)を有するキメラマウス／ヒトアミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)を発現するヘテロ接合二重トランスジェニック雄マウスを使用した。動物の素性はＣ５７ＢＬ／６Ｊであった。動物の世話および取り扱いはヘルシンキ宣言に従って行い、地元の倫理委員会に承認された。４ヶ月齢の雌マウス(ｎ＝１１〜１２／グループ)を実験に使用した。マウスは、本化合物を添加した標準的固形餌ペレット(Sniff, ref E15000-04)を自由に摂取した。薬物投与量を、マウスあたり１日平均固形餌消費５ｇに基づき、化合物１mg／kg／日または１０mg／kg／日となるように計算した。動物を開始時１７週齢で８週間処置し、その後ＭＷＭアッセイした。実験的処置中、動物を４匹／ケージで飼育した。全例で、動物を、２２℃で１２時間明暗サイクルかつ餌および水自由摂取の標準的条件下で飼育した。空間的記憶を、コントロールおよび処置ＡＰＰＰＳ１マウスを、Terwel et al.(J Neurosci. 2011 May 11;31(19):7049-59)により記載のモリス水迷路試験で評価した。屠殺時、動物をイソフルランを使用して短吸入麻酔した。動物を、ヘパリン添加塩化ナトリウム(０.９％)で経心的に灌流した。脳を摘出し、脳領域を一方の半球から切り取った。半球を氷冷ＰＢＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＥＧＴＡ、３μl／mlプロテアーゼ阻害剤混合物(Sigma)で均質化した。ホモジネートを放射免疫沈殿アッセイ(ＲＩＰＡ)緩衝液(２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７.５、１５０mM  ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、０.５％ＮａＤＯＣ、０.１％ＳＤＳ)で抽出し、１００,０００×ｇで３０分遠心分離した。上清に可溶性アミロイドベータフラクションが含まれると見なした。残ったペレットを続いて２％ＳＤＳ、２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５で可溶化し、１００,０００×ｇで３０分遠心分離した。上清にＳＤＳ可溶性アミロイドベータフラクションが含まれると見なした。残ったペレットを、続いて７０％ギ酸水溶液に溶解し、減圧下遠心により乾燥した(speed-vac)。ペレットを２００mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５に再懸濁し、不溶性アミロイドベータフラクションが含まれると見なした。抽出したタンパク質フラクションを４Ｇ８ベータアミロイドトリプレックス超感受性ＥＬＩＳＡ(Mesocale)を製造者のプロトコルに従い使用して測定した。ＳＤＳ可溶性フラクションを０.５％Ｔｘ−１００含有１％ブロッカーＡ溶液で１：５０希釈した。
【０１２２】
結果および結論
−  糖尿病性ｄｂ／ｄｂマウスを、材料および方法において記載するとおり化合物１４−１−２(３mg／kg／日)の強制喫食により処置した。非空腹時血糖(Ａ)および糖化ヘモグロビン(ＨｂＡ１ｃ)(Ｂ)をそれぞれ３０日目(Ｄ３０)および３７日目(Ｄ３７)に測定した。結果を図４に示す。
【０１２３】
非空腹時血糖は、試験期間中、未処置糖尿病マウス(コントロール)で３３％上昇した(２７７mg／dLから３６８mg／dL)。対照的に、化合物１４−１−２処置マウスでは同じ期間で４８％の低下が観察された(２５８mg／dLから１４６mg／dL)。３０日目に、非空腹時血糖は未処置コントロールと比較して化合物１４−１−２処置マウスで６０％低かった(３６８mg／dLに対して１４６mg／dL；ｔ検定ｐ値＜０.０００１)。糖化ヘモグロビン含量は、試験期間中、未処置糖尿病マウスで４１％上昇した(４.０８％から５.７４％)。対照的に、化合物１４−１−２処置マウスでは同じ期間でＨｂＡ１ｃの有意な変化は見られなかった(４.１２％対４.１６％)。３７日目、糖尿病コントロールと比較して、化合物１４−１−２処置マウスでＨｂＡ１ｃは２８％低かった(５.７４％に対して４.１２％；ｔ検定ｐ値＜０.０１)。
【０１２４】
【表４５】
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表７は、代表的化合物について得られたＥＣ５０および最大、相対活性化値を示す。全ての値は、材料および方法に詳述するとおりに達成した。
【０１２５】
【表４６】
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表８は、マウスにおける化合物１４−１−２の選択した薬物動態パラメータを示す。材料および方法に記載のとおり、化合物をｉｖ(２mpk)またはＰＯ(１０mpk)で投与し、血漿および脳組織におけるその濃度を２４時間追跡した。ＰＫデータは、化合物１４−１−２が極めて良好なバイオアベイラビリティ(Ｆ＝９３％)を有し、ＡＵＣ比較(脳暴露対血漿暴露比)から判断して、投与化合物の相当部分(３７％)が脳に浸透することを示す。
【０１２６】
【表４７】
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未処置ＡＰＰＰＳ１マウスからの平均減少(％)±標準偏差
ｔ検定、(＊)ｐ値＜０.０５；(＊＊)  ｐ値＜０.０１
表９は、化合物１４−１−２が、アルツハイマー病のＡＰＰＰＳ１トランスジェニックマウスモデルで測定して、認知パラメータ(プラットフォームの場所を突き止めるまでの距離およびプラットフォームを見つけるまでの潜時)および脳アミロイド−ベータレベルのいずれにも効果を有することを示す。ＡＰＰＰＳ１マウスを、６０日間化合物１４−１−２(１mg／kg／日または１０mg／kg／日)で処置した。ＭＷＭアッセイおよびアミロイド−ベータ生化学を、材料および方法に記載のとおり行った。表中の数字はＡＰＰＰＳ１未処置マウス(病気コントロール)と比較した平均減少(％)±標準偏差を示す。示すデータは、化合物１４−１−２での処置が、良好な認知能および脳におけるベータ−アミロイド蓄積減少の両者の点で治療効果をもたらすことを示す。
【０１２７】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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