(57)【要約】  有機液体希釈剤および２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つの非イオン性セルロースエーテルを含む液体組成物は、長期間に渡って安定している。液体組成物は、少なくとも１つのセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体を噴射乾燥によって調製するのに有用である。代替的には、固体分散体は、少なくとも１つの活性成分、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つのセルロースエーテルおよび任意に１つ以上の補助剤を混合すること、および押し出すことによって作り出せ得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機液体希釈剤と、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つの非イオン性セルロースエーテルとを含む、液体組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの活性成分および任意に１つ以上の補助剤をさらに含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記セルロースエーテルが、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、１．２０〜２．２６ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１または２に記載の液体組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのセルロースエーテルがヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはアルキルセルロースである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのセルロースエーテルが１．０〜２．５のアルキル置換度、ＤＳ（アルキル）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのセルロースエーテルが０〜１．１０のヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項７】
前記組成物がさらに水を含み、前記組成物が、有機液体希釈剤および水の総重量に基づいて、５０重量パーセントを超える有機液体希釈剤と、５０重量パーセント未満の水とを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項８】
少なくとも１つのセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体を調製するための、請求項２〜７のいずれか一項に記載の液体組成物の使用。
【請求項９】
２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つのセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散体。
【請求項１０】
前記固体分散体がペレット、顆粒、丸剤、タブレット、カプレット、カプセル微小粒子、カプセルの中身に、または粉末、ペースト、クリーム、懸濁液またはスラリーとして製剤にされた、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項１１】
ａ）２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つのセルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分およびｃ）１つ以上の任意添加剤を混合するステップと、および前記混合物の押し出しを行うステップとを含む、請求項９または１０に記載の固体分散体を作り出す工程。
【請求項１２】
請求項２〜７のいずれか一項に記載の液体組成物を提供するステップおよび前記液体組成物から液体希釈剤を除去するステップを含む、請求項９または１０に記載の固体分散体を作り出す工程。
【請求項１３】
液体希釈剤を前記液体組成物から噴射乾燥、前記液体組成物をフィルムまたはカプセルに流し込むこと、または前記液体組成物を固体担体に適用することによって除去する、請求項１２に記載の工程。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体組成物を剤形と接触させるステップを含む、前記剤形を被覆する工程。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む、カプセル製造の工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機液体希釈剤およびセルロースエーテルを含む液体組成物およびセルロースエーテル中に活性成分を含む固体分散体に関するものである。
【０００２】
序論
現在知られている多くの薬剤は水への溶解度が低いため、適切な剤形を調製するのに複雑な技術を要する。低水溶性の薬剤と組み合わせた薬学的に許容可能な水溶性高分子の使用に関する研究が多くなされている。水溶性高分子の使用は薬剤の結晶化度を減少することを目的としており、それによって薬剤の溶解に必要な活性化エネルギーを最小限に抑え、同様に薬剤分子の周りの親水性状態を確立し、それによってその生物学的利用能、すなわち投与の際の個人によるそのインビボ吸収、を増すために薬剤自体の溶解度を改善する。しかしながら、水溶性高分子と低水溶性の薬剤との単純な混合では一般的には薬剤の結晶化度も減少せず、該薬剤の溶解度も改善しない。
【０００３】
Ｇ．  Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ、「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ：Ａ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｐｏｏｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｅｃｈｎｏｌ（２０１１），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｄｄｔｅｃ．２０１１．１０．００２は、溶解の割合および程度を改善することにより難溶性薬剤の生物学的利用能を増加させる非晶質固体分散体の調製について記載している。非晶質固体分散体の調製に最も用いられる２つの製造方法は、噴霧乾燥および押し出し、通常はホットメルト押し出しだと言われている。前工程は、薬剤および共通有機溶媒または水性および有機溶媒の混合物中の担体の溶解から始まる。この溶液はノズルを用いて細分化され、溶液はその後迅速に蒸発される（指標はミリ秒）。超高速溶媒蒸発は固体分散体の非晶状態に寄与する。
【０００４】
Ｄａｌｌａｓ  Ｂ．Ｗａｒｒｅｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，２０１０；１８（１０）：７０４−７３１）は難水溶性薬剤の吸収を改善するために、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの高分子沈殿阻害物質としての水溶性セルロースエーテルの使用を研究してきた。
【０００５】
Ｓ．Ｌ．Ｒａｇｈａｖａｎら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２１２（２００１）２１３−２２１）は、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）が酢酸ヒドロコルチゾン（ＨＡ）の結晶化にあたえる影響を研究してきた。
【０００６】
国際特許出願第ＷＯ２００８／０４７２０１号で、難水溶性イオン化薬剤、カチオン種、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような分散高分子を含む固体分散体を開示している。実施例によると、散布液を形成するために薬剤およびＨＰＭＣ（Ｅ３  Ｐｒｅｍ  ＬＶ；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標），Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから入手可能）を水およびメタノールと混ぜる。ＨＰＭＣ内の薬剤の固体噴射乾燥分散体はこの溶液から生じる。
【０００７】
残念ながら、有機液体希釈剤およびセルロースエーテルを含む組成物はしばしば保存安定性はないが、液体組成物の長期間保存の後大きく粘度が増すことを示す。粘度増加はしばしば液体組成物を室内より低い温度で保存することにより避けられるが、保存を複雑にし、保存費用が上がるので大抵は望ましくない。さらに、観察された粘度増加は液体組成物中のセルロースエーテルの達成可能な内容物をたびたび制限し、したがって輸送と溶媒回収費用が上がる。
【０００８】
多数の難水溶性薬剤の高重要性を考慮して、本発明の目的は有機液体希釈剤および難水溶性薬剤などの活性成分が組み込まれ得るセルロースエーテルを含み、セルロースエーテル中に活性成分を含む固体分散体を作るために噴射乾燥され得る新しい液体組成物を提供することである。本発明の好適な目的は、有機液体希釈剤およびセルロースエーテルを含む既知の同等液体組成物よりも保存安定性が高く、有機液体希釈剤およびセルロースエーテルを含む新しい液体組成物を提供することである。本発明の別の好適な目的は、有機液体希釈剤およびセルロースエーテルを含み、そこから生じた噴射乾燥固体分散体における活性成分の溶解度を増加させる新しい液体組成物を探すことである。
【発明の概要】
【０００９】
驚くべきことに、有機液体希釈剤と非イオン性セルロースエーテルを含む液体組成物の保存安定性は、液体組成物に超低粘度のセルロースエーテルが組み込まれている場合、高くなることが発見された。
【００１０】
したがって、本発明の一態様は、有機液体希釈剤と、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を持つ少なくとも１つの非イオン性セルロースエーテルとを含む液体組成物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、少なくとも１つのセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体を調製するための上記で定義された液体組成物の使用である。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つのセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体であり、セルロースエーテルは２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を持つ。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、固体分散体を作り出す工程であり、ａ）２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を持つ少なくとも１つのセルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分およびｃ）１つ以上の任意の添加剤を混合し、その混合物の押し出しを行うステップを含む工程である。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、固体分散体を作り出す工程であり、その工程は上記で定義された液体組成物を提供し、液体組成物から液体希釈剤を取り除くステップを含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、上記で定義された液体組成物を剤形と接触させるステップを含む剤形を被覆するための工程である。
【００１６】
本発明のさらに別の態様は、上記で定義された液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むカプセルを製造するための工程である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の液体組成物は、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、粘度が最大２．３３ｍＰａ・ｓ、好適には１．２０〜２．２６ｍＰａ・ｓ、より好適には１．２０〜２．００ｍＰａ・ｓ、最も好適には１．２０〜１．８０を有する少なくとも１つのセルロースエーテルを含む。本明細書に記載の粘度値は２０℃の水中の２重量％のセルロースエーテル溶液として確定されたことを理解されたい。水中の２重量％のセルロースエーテル溶液は、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従ってウッベローデ粘度測定を受けて、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ  ３４６７−３４６９）に従って、調製される。
【００１８】
このセルロースエーテルは非イオン性で、一般的には水溶性である。水溶性セルロースエーテルは、２５℃および１気圧で１００グラムの蒸留水中少なくとも２グラムの水中溶解度があるセルロースエーテルである。非イオン性セルロースエーテルは好適には、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはアルキルセルロースである。非イオン性水溶性セルロースエーテルの非限定例は、メチルセルロースのようなＣ１−Ｃ３−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルヒドロキシエチルセルロースのようなＣ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒロドキシプロピルセルロースのようなヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースのような混合ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、メチルエチルセルロースのような混合Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、またはエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースのような三元セルロースエーテル、またはアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース、アルコキシ基は直鎖または分枝していて、２〜８個の炭素原子を含んでいる、を含む。
【００１９】
一実施形態では、セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、またはエチルヒドロキシエチルセルロースである。好適には、セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはメチルセルロース（ＭＣ）である。
【００２０】
セルロースエーテルは好適には１．０〜２．５、より好適には１．１〜２．４、最も好適には１．５〜２．２、および特に１．６〜２．０５のＤＳ（アルキル）を有している。セルロースエーテルのアルキル置換度、ＤＳ（アルキル）は、アルキル基と置換したＯＨ基の平均数、好適には無水グルコース単位ごとのメチル基、である。ＤＳ（アルキル）を決定するために、用語「アルキル基と置換したＯＨ基」は、セルロース基幹の炭素原子に直接結合するアルキル化ＯＨ基だけではなく、ヒドロキシアルキル化後に形成されたアルキル化ＯＨ基も含む。
【００２１】
セルロースエーテルは一般的に、０〜１．１０、好適には０．０５〜０．９０、さらに好適には０．１２〜０．７５、最も好適には０．１５〜０．６０、および特に０．２１〜０．５０のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する。ヒドロキシアルキル置換度はＭＳ（モル置換）によって示される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）は無水グルコース単位のモルごとにエーテル結合によって結合されたヒドロキシアルキル基の平均数である。ヒドロキシアルキル化の間、複数の置換が側鎖をもたらし得る。
【００２２】
本明細書で使われる用語「アルキル基と置換したヒドロキシル基」または「ヒドロキシアルキル基と置換したヒドロキシル基」は、ヒドロキシル基の水素原子がアルキル基またはヒドロキシアルキル基に置き換えられたことを意味する。
【００２３】
ＭＳ（ヒドロキシアルキル）およびＤＳ（アルキル）の総数は、好適には少なくとも１．５、より好適には少なくとも１．７、最も好適には少なくとも１．９、および好適には最大２．９、または最大２．７、または最大２．５である。
【００２４】
メチルセルロース（ＭＣ）内のメトキシル％の決定は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ３５，“Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ  ３８６８−３８６９）に従って行なわれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）内のメトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％の決定はＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ  ３４６７−３４６９）に従って行なわれる。メトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％として得られた値が次に、メチル置換基の置換度（ＤＳ）またはヒドロキシプロピル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換される。変換において塩の残存量が考慮される。これらの方法に基づいて、当業者には他のセルロースエーテルのＭＳ（ヒドロキシアルキル）およびＤＳ（アルキル）をどのように決定するかは周知である。
【００２５】
ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）のようなメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース以外のエーテルのエーテル置換の決定は、Ｋ．Ｌ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ、Ｗ．Ｅ．Ｋｅｓｔｅｒ、Ｄ．Ｌ．Ｗｉｅｄｅｒｒｉｃｈ、およびＪ．Ａ．Ｇｒｏｖｅｒによる、Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｏｘｙｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｔｈｅｒｓ、Ｚｅｉｓｅｌ−Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅによる、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．１３，Ｎｏｖ  １９７９，２１７２〜７６に記載されているように達成され得る。
【００２６】
上述のセルロースエーテルおよびその製造は国際特許出願第ＷＯ２００９０６１８２１Ａ２号に記載されている。
【００２７】
本発明の組成物は、大気圧で２５℃の液体であり、および上述のように少なくとも１つのセルロースエーテルに加えて有機液体希釈剤を含む。本明細書で使われる用語「有機液体希釈剤」とは、有機溶媒または大気圧で２５℃の液体である２つ以上の有機溶媒を意味する。好適な有機液体希釈剤は、酸素、窒素または塩素のようなハロゲンなどの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。さらに好適な有機液体希釈剤は、アルコール、例えば、グリセリンなどの多機能アルコールまたは好適にはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノール等の単機能アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトン等のケトン、エチルアセテート等のアセテート、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素または、アセトニトリル等の二トリルである。さらに好適には、有機液体希釈剤は、１〜６、最も好適には１〜４の炭素原子を有する。本発明の液体組成物はさらに水を含み得、しかしながら、有機液体希釈剤および水の総重量に基づいて、液体組成物は５０重量パーセントを超える、より好適には少なくとも６５重量パーセント、そして最も好適には少なくとも７５重量パーセントの有機液体希釈剤および５０未満、より好適には最大３５、そして最も好適には最大２５重量パーセントの水を含むべきである。任意に少量の水を混ぜた好適な有機液体希釈剤の具体的実施例は、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、８０〜９５重量パーセントのメタノールおよび２０〜５重量パーセントの水の混合、８０〜９５重量パーセントのテトラヒドロフランおよび２０〜５重量パーセントの水の混合、５５〜８５重量パーセントのアセトンおよび４５〜１５重量パーセントの水の混合、１５〜８５重量パーセントのアセトンおよび８５〜１５重量パーセントのメタノールの混合、１５〜８５重量パーセントのメチルエチルケトンおよび８５〜１５重量パーセントのメタノールの混合、３０〜５０重量パーセントのアクリロニトリルおよび７０〜５０重量パーセントの、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−プロパノール等のＣ１−４−モノアルコールの混合、３０〜５０重量パーセントのメタノールおよび７０〜５０重量パーセントのテトラヒドロフランまたはエチルアセテートの混合、または７０〜９０重量パーセントのエタノールおよび１０〜３０重量パーセントのテトラヒドロフランまたはエチルアセテートの混合である。
【００２８】
本発明の液体組成物は、有機液体希釈剤および保存において驚くほど安定していることがわかった上述のセルロースエーテルを含む。液体組成物は、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する上述のセルロースエーテルを含み、有機液体希釈剤および高い粘度を有する同等のセルロースエーテルを含む液体組成物より保存安定性が高く、長期間の液体組成物保存後により少ない粘度増加を示すことがわかった。本発明の液体組成物が有機液体希釈剤および液体組成物の総重量に基づいて１０重量パーセントの上述セルロースエーテルを含む場合、調製後３０分２５℃での粘度は、上述のように測定して、典型的には１０〜４０００ｍＰａ・ｓ、より典型的には５０〜１５００ｍＰａ・ｓ、最も典型的には１００〜１０００ｍＰａ・ｓの範囲である。本発明の１０重量パーセントの上述セルロースエーテルを含むかかる液体組成物を少なくとも１６時間２５℃で保存した場合、典型的には液体組成物の粘度は、液体組成物が調製された後３０分２５℃での液体組成物の粘度の１５倍粘度以下で、さらに典型的には、その１０倍粘度以下である。したがって、有機液体希釈剤および上述セルロースエーテルを含む本発明の液体組成物は、室内温度で望ましくない粘度増加が起こりにくい。粘度増加の減少傾向が、液体組成物の流動性を維持したまま、有機液体希釈剤を含む液体組成物中の少なくとも１つの上述セルロースエーテルの濃度をより高くすることを可能にする。本発明の組成物が液体形態、例えば、下記で詳しく記載するような、懸濁液、噴射可能な組成物、またはシロップ形態で直接使われる場合、保存安定性の増加は特に重要である。しかしながら、下記に詳しく記載したように様々な剤形を作り出すため液体希釈剤を液体組成物から取り除く場合、保存安定性の増加はまた重要である。保存安定性の増加は処理ウィンドウ、すなわち液体組成物の調製からその後の処理までの可能時間周期を増加させる。
【００２９】
本発明の液体組成物は活性成分の添加剤システムとして有用であり、特に、肥料、除草剤または殺虫剤等の活性成分またはビタミン、薬草、ミネラルサプリメントおよび薬剤等の生物学上の活性成分の添加剤システムを調製するための媒介物として有用である。したがって、本発明の液体組成物は好適には、１つ以上の活性成分、最も好適には１つ以上の薬剤を含む。用語「薬剤」とは従来のものであり、動物、特にヒトに投与した時、有益な予防および／または治療の特性を持つ化合物を意味する。好適には、薬剤は「難溶解性薬剤」で、水溶解度、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の生理的に適切なｐＨ（例えばｐＨ１〜８）を有する薬剤であることを意味する。本発明は薬剤の水溶解度減少として大きな有用性を発見した。したがって、本発明の組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬより低いまたは０．０５ｍｇ／ｍＬより低いまたは０．０２ｍｇ／ｍＬより低い、または０．０１ｍｇ／ｍＬよりも低い水溶解度を有する難溶解性薬剤が好適であり、そこでは水溶解度（ｍｇ／ｍＬ）はＵＳＰ擬似胃および腸緩衝剤を含む生理的に適切な水溶液（例えば、ｐＨ値が１と８の間を伴うもの）で観察された最小値である。
【００３０】
本発明の固体分散体および本発明の液体組成物内に含まれるセルロースエーテルは、過飽和レベルで水溶液中の難水溶性薬剤などの難水溶性活性成分の濃度を維持することが可能である。上述のセルロースエーテルが不在の時より水溶液中の難水溶性活性成分の非常に高い濃度は、維持でき得る。水溶液中の難水溶性活性成分の過飽和の程度は、物理的安定および与えられた活性成分の溶解率等の様々な要因による。ＤｗａｙｎｅＴ．ＦｒｉｅｓｅｎらはＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００３−１０１９，２００８で、物理的性質マップＴｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰ上で物理化学的性質の構造上の様々な範囲を用いて化合物を分類した。ｌｏｇＰ値は化合物の親油性の標準測定値である。二つの相がお互いに釣り合っている時にオクタノール相で（１）薬剤濃度と水相で（２）薬剤濃度の比率の１０対数をベースとして定義されたｌｏｇＰは疎水性の測定として広く受け入れられている。ｌｏｇＰは当業者に周知の方法を使って実験的に測定または計算され得る。ｌｏｇＰの計算値を使う場合、ｌｏｇＰを計算するのに一般的に受容されている任意の方法を使って計算された最高値を用いる。計算ｌｏｇＰ値は、ＣｌｏｇＰ、ＡｌｏｇＰ、およびＭｌｏｇＰ等の計算方法によってしばしば参照される。ｌｏｇＰはまた、クリッペンフラグメント方法（２７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．２１（１９８７））、ヴィスワナサンフラグメント方法（２９  Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１６３（１９８９））、またはブロットフラグメント方法（１９  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｏｒ．７１（１９８４））等のフラグメント方法を用いて推定され得る。
【数１】
2015524395.tif 000002
【００３１】
高ｌｏｇＰ値を有する化合物は疎水性が高く、非常に低い水溶解度（その融点が約１００℃を超える時はしばしば１μｇ／ｍＬより低い）をもつ傾向があり、水に入れた時に濡れる傾向が低い。
【００３２】
Ｔｍは大気圧での組成物の融解温度で、Ｔｇは大気圧での化合物のガラス転移温度である。Ｄｗａｙｎｅ  Ｔ．Ｆｒｉｅｓｅｎらは化合物を、物理的性質マップＴｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰ上のそれらの位置に基づいて、４つのグループに分けた（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，２００８、１０１８ページ、図１４）。最初のグループ、グループ１、は比較的低いＴｍ／Ｔｇ比率（＜１．２５  Ｋ／Ｋ）および低中間ｌｏｇＰ値（約６より低い）を伴う化合物からなり、グループ２の化合物はいくらか高めのＴｍ／Ｔｇ比率（１．２５〜１．４）および低中間ｌｏｇＰ値（約６より低い）を有する。グループ３の化合物はより高いＴｍ／Ｔｇ値（１．４より高い）および低中間ｌｏｇＰ値（約６より低い）を有する。最後に、グループ４化合物は高いｌｏｇＰ値（少なくとも約６）を有する。
【００３３】
本発明の好適な態様は液体組成物または固体分散体であり、上述されているように少なくとも１つのセルロースエーテルおよびさらに１．０より高く最大１．８、好適には１．１より高く最大１．６、より好適には１．１５〜１．５、最も好適には１．２５〜１．４０のＴｍ／Ｔｇ比率を有する少なくとも１つの活性成分を含み、融解温度Ｔｍおよびグラス転移温度Ｔｇはそれぞれケルビンである。活性成分は好適には、１より高く最大１１、好適には１．５〜８、最も好適には２〜６のｌｏｇＰを有する。
【００３４】
活性成分は、本発明から利するため難溶解性活性成分である必要はなく、しかしながら、難溶解性活性成分はこの発明を用いての使用に好適な部類である。望ましい状況下の使用で明らかな水溶解度を示す活性成分は、最大１〜２ｍｇ／ｍＬ、または２０〜４０ｍｇ／ｍＬまでもの高さの水溶解度を有し得る。有用な難溶解性薬剤は国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、１７〜２２ページに記載されている。
【００３５】
本発明の液体組成物は、液体組成物の総重量に基づいて、好適には、１〜４０重量パーセント、より好適には２．５〜３０重量パーセント、最も好適には５〜３０重量パーセント、および特に７〜３０パーセントの上述されたような少なくとも１つのセルロースエーテル、４０〜９９重量パーセント、より好適には５４．９〜９７．４重量パーセント、最も好適には６５〜９４．５重量パーセントおよび特に６０〜９０パーセントのｉ）有機液体希釈剤またはｉｉ）少量の水と混合した有機希釈剤、例えば、上記に詳しく記載の水の量、および０〜４０パーセント、好適には０．１〜４０パーセント、最も好適には０．５〜２５パーセント、および特に３〜１５パーセントの活性成分を含む。
【００３６】
本発明の一態様では、本発明の液体組成物は上述されたように少なくとも１つのセルロースエーテル、１つ以上の活性成分および任意に１つ以上の補助剤を含み、液体形態、例えば、懸濁液、噴射可能な組成物、またはシロップの形態で使用され得る。液体組成物は例えば、経口、目、局所、直腸または経鼻適用として有用である。液体希釈剤は一般的には、上述のように任意で水と混ぜたエタノールまたはグリセリンのように、薬学的に受容されるべきである。
【００３７】
本発明の別の態様では、本発明の液体組成物は、上述されたように少なくとも１つのセルロースエーテル中に、上記に詳しく記載された薬剤のような少なくとも１つの活性成分および任意に１つ以上の補助剤を含む固体分散体を作り出すために用いられる。固体分散体は組成物から液体希釈剤を取り除くことによって作り出される。液体希釈剤は、上述されたように任意で少量の水と混ぜられた液体有機希釈剤で、すなわち、組成物が任意の補助剤として水を含む場合、有機液体希釈剤および水は、本発明の固体分散体を調製するために液体組成物から取り除かれる。
【００３８】
液体組成物から液体希釈剤を除去する１つの方法は、液体組成物をフィルムまたはカプセルに流し込む、または液体組成物を、同様に活性成分を含み得る固体担体に適用する。固体分散体を作り出す好適な１つの方法は噴射乾燥することである。用語「噴射乾燥」とは、液体混合物を小さい液滴に粉砕すること（墳霧化）と、液滴から溶媒を蒸発させるための強力な駆動力がある噴射乾燥装置内の混合物から溶媒を急速に除去することに関する工程を意味する。噴射乾燥工程および噴射乾燥設備は一般的には、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋの２０−５４から２０−５７ページ（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）に記載してある。噴射乾燥工程および設備のより詳しい詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌによる「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」５０Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ２（１９５４）およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５）で見直せる。有用な噴射乾燥工程が、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、３４ページ、７行〜３５ページ、２５行に記載してある。
【００３９】
本発明の別の態様では、本発明の液体組成物は、被覆組成物を形成するためにタブレット、顆粒、ペレット、カプセル、トローチ剤、坐薬、ペッサリーまたは埋め込み型剤形等の剤形を被覆するために使用され得る。本発明の液体組成物が薬剤などの活性成分を含む場合、薬剤の層化が実現し得、すなわち、剤形および被覆が、異なる最終使用のためのおよび／または異なる放出動態を有する異なる活性成分を含み得る。
【００４０】
本発明のさらに別の態様では、本発明の液体組成物は液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む工程でのカプセルの製造に使用され得る。
【００４１】
代替的には、本発明の固体分散体は、ａ）上記で定義された少なくとも１つのセルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分およびｃ）１つ以上の任意の添加剤ｉ）を混合することおよびｉｉ）その混合物の押し出しを行うことによって調製され得る。本明細書で用いられる用語「押し出し」とは、射出成形、溶解物鋳造および圧縮成形等として既知の工程を含む。薬剤のような活性成分を含む組成物を押し出すための技術は周知であり、Ｊｏｅｒｇ  Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈによる、Ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５４（２００２）１０７〜１１７または欧州特許出願第ＥＰ０  ８７２  ２３３号に記載されている。上述の構成要素ａ）、ｂ）および任意でｃ）は好適には粒子の形態で、より好適には粉末形態で混合される。構成要素ａ）、ｂ）および任意でｃ）は混合物を、押し出し、好適には溶融押し出しに使用する装置に注ぐ前に予め混合し得る。押し出しに有用な装置、具体的には有用な押出機、は当該技術分野において周知である。代替的には、構成要素ａ）、ｂ）および任意でｃ）は別々に押出機に注がれ得、加熱ステップの前または間に装置で混合され得る。好適には構成要素ａ）、ｂ）および任意でｃ）は押出機供給機で予め混合されそこから押出機に注がれる。押出機に注がれた組成物または構成要素は、その活性成分が分散することを通して混合物を作り出すために、組成物または少なくとも１つのそれらの構成要素が解けるまたは柔らかくなる温度で、押出機の加熱領域を通過する。混合物は押出しが行なわれ、押出機から出ることになる。典型的な押出し温度は、押出機加熱帯（複数可）のためのセッティングによって決定されるように５０〜２１０℃、好適には７０〜２００℃、より好適には９０〜１９０℃である。動作温度範囲は、処理中活性成分および組成物の他の構成要素の劣化と変質を最小限にするように選択されるべきである。単独または複数のスクリュー押出機、好適には二軸スクリュー押出機が本発明の押出し工程では使用され得る。
【００４２】
押出機で得られた溶解または軟化した混合物は、１つ以上のノズルまたは金型等の１つ以上の出口から押出される。溶解または軟化した混合物は、次に１つまたは複数の出口を有する金型またはかかる他の構成部分を通って出て、その時、押出された混合物（以降押出し物と呼ぶ）は硬化し始める。押出し物が金型を出る際まだ軟質状態なので、押出し物は容易に、形作れ、型にし、切断し、玉状にし、糸状に切断し、タブレット状にし、さもなければ望ましい物質形態に加工し得る。押出し物は、任意に硬化するために冷却され得、粉末状にすり砕かれ得る。
【００４３】
本発明の固体分散体は好適には、セルロースエーテルａ）および活性成分ｂ）の総重量に基づいて、２０〜９９．９パーセント、より好適には３０〜９８パーセント、最も好適には６０〜９５パーセントの、上述のようなセルロースエーテルａ）および好適には０．１〜８０パーセント、より好適には２〜７０パーセント、最も好適には５〜４０パーセントの活性成分ｂ）を含む。セルロースエーテルａ）および活性成分ｂ）を合わせた量は、固体分散体の総重量に基づいて、好適には少なくとも６０パーセント、より好適には少なくとも７０パーセント、最も好適には少なくとも８０パーセントである。残りの量は、もしあれば、下記に記載されるように１つ以上の補助剤ｃ）である。固体分散体は１つ以上のセルロースエーテルａ）、１つ以上の活性成分ｂ）、および任意に１つ以上の補助剤ｃ）を含み得るが、総重量は一般的には上述の範囲内である。
【００４４】
少なくとも１つのセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体が形成されると、分散を剤形に組み込むことを容易にするためにいくつかの処理操作が用いられ得る。これらの処理操作は乾燥、造粒および製粉を含む。固体分散体に任意の補助剤を包含することは、組成物を、タブレット、丸剤、顆粒、ペレット、カプレット微小粒子、カプセルの中身等の剤形またはペースト、クリーム、懸濁液またはスラリーとして製剤にするのに有用であり得る。剤形の活性成分の量は一般的には、剤形の総重量に基づいて、少なくとも０．１パーセント、好適には少なくとも１パーセント、さらに好適には少なくとも３パーセント、最も好適には少なくとも５パーセントおよび一般的には最大７０パーセント、または最大５０パーセント、または最大３０パーセント、または最大２５パーセントである。
【００４５】
本発明の液体組成物および固体分散体は、着色剤、顔料、乳白剤、風味および味覚向上剤、抗酸化剤、可塑剤、界面活性剤、潤滑油剤、粘着防止剤、流動促進剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、ナトリウム、クロライド等の塩、白砂糖および乳糖等の単糖類、第２セルロースエーテル、およびそれらの組み合わせ等の任意の添加剤をさらに含む。任意の添加剤は好適には、薬学的に受容されたものである。１つ以上の任意補助剤の有用な量とタイプは一般的には当該技術分野において周知であり、本発明の液体組成物または固体分散体の意図された使用目的に寄る。幅広い種類の任意補助剤が国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、４５ページ、２０行〜４６ページ、３３行で開示されている。
【００４６】
下記の実施例は、例示目的の為だけであり本発明の範囲を制限するものではない。全てのパーセンテージは特に指定されない限り重量である。
【００４７】
実施例１ならびに２、および比較実施例Ａ
ヒドロキシプロピメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中のメトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％の決定はＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ  ３４６７−３４６９）に従って実施された。得られた値はメトキシル％およびヒドロキシプロポキシル％である。これらは、次にメチル置換基の置換度（ＤＳ）およびヒドロキシプロピル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換する。変換において塩の残存量が考慮される。
【００４８】
ＨＰＭＣサンプルの粘度は２０℃の水中の２．０重量％溶液として測定された。水中２．０重量％ＨＰＭＣ溶液はＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従ってウッベローデ粘度測定を受けて、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ  ３４６７−３４６９）に従って調製された。
【表１】
2015524395.tif 000003
【００４９】
保存安定性
本発明の液体組成物および比較液体組成物の保存安定性を評価するために、１０重量パーセントのＨＰＭＣの実施例１および２および比較実施例Ａはそれぞれ別々に、溶液Ｉ）室温で２時間の９０／１０の重量比を有するメタノール／水の混合、
溶液ＩＩ）室温で２時間の９０／１０の重量比を有し、メタノール／水の混合の総重量に基づいて、さらに０．４重量％の水酸化ナトリウムを含むメタノール／水の混合で溶解された。
【００５０】
２５℃のＨＰＭＣを含む混合物の複素粘度｜η＊｜を、振動せん断流におけるＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＵＤＳ２００レオメータ（オストフィルダーン、ドイツ）を用いたタイムスイープ実験において調査した。カップおよびボブ（Ｚ３−ＤＩＮ）形状が用いられ、蒸発を防ぐために形状の上表面が小さい金属シートで覆われた。この測定は、線形粘弾性領域において１Ｈｚの一定周波数および０．５％の一定歪み（変位振幅）で１８時間かけて実施された。これらの測定は５分毎の１平均値のデータ回収比を用いて実施された。
【００５１】
結果は下記表２にて要約してある。これらの結果は、特に実施例１および比較実施例Ａを比較して、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、最大２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する上述セルロースエーテルを含む液体組成物は、有機液体希釈剤および２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、高い粘度を有する同等のセルロースエーテルを含む液体組成物より保存安定性が高く、長期間の液体組成物保存後により少ない粘度増加を示すことを記載している。
【表２】
2015524395.tif 000004
【００５２】
セルロースエーテルが難溶性薬剤の水溶解度に及ぼす影響
実施例１および２および比較実施例Ａのセルロースエーテルの過飽和レベルでの水溶液における薬剤濃度を維持する能力は難水性薬剤グリセオフルビンおよびフェニトインと共に検査した。
【００５３】
グリセオフルビンは８．５４ｍｇ／ｌの水溶性、２．２のｌｏｇＰ、２２０℃のＴｍ、８５℃のＴｇを有し、さらにＴｍ／Ｔｇ＝４９３°Ｋ／３５８°Ｋ＝１．３９［Ｆｅｎｇ，Ｔａｏ  ｅｔ．ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．８，２００８，ｐｇ３２０７−３２２１  ａｎｄ  Ｗ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，Ｊｕｎｅ  ２００９，ｐｇ  １４２２］。グリセオフルビンはマップＴｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰ上でグループ２に属している（図１４、１０１８ページ  ｉｎ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５，ＮＯ．６）。
【００５４】
フェニトインは、３２ｍｇ／ｌの水溶性、２．４７のｌｏｇＰ、２９５℃のＴｍ、７１℃のＴｇを有し、さらにＴｍ／Ｔｇ＝５６８°Ｋ／３４４°Ｋ＝１．６５［Ｆｒｉｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００３−１０１９ａｎｄ  Ｗ．Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，Ｊｕｎｅ  ２００９，ｐｇ  １４２２］。フェニトインは、マップＴｍ／Ｔｇ比率対ｌｏｇＰ上でグループ３に属している。（図１４、１０１８ページ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，２００８）。
【００５５】
３７℃のリン酸緩衝食塩水中の下記表３に記載のセルロースエーテル（９５０μｌ、３．１６ｍｇ／Ｌ）の溶液（８２ｍＭ塩化ナトリウム、２０ｍＭ第二リン酸ナトリウム、４７ｍＭ第一リン酸カリウム、０．５重量％人工腸液粉末、ｐＨ６．５）を、Ｔｅｃａｎ  １５０液体ハンドラーを用いて、３７℃に加熱したアルミニウムの９６（８ｘ１２）ウェルブロックに配置された指定の１ｍＬ小瓶にロボット送達した。３７℃の有機薬液を、下記表３に記載のセルロースエーテルを含むリン酸緩衝食塩水溶液に分注した。有機薬液はａ）ジメチルホルムアミド中の２０ｇ／Ｌグリセオフルビン、５０μＬ、１０００ｍｇ／Ｌの最終最大薬剤濃度、またはｂ）ジメチルホルムアミド中の２０ｇ／Ｌフェニトイン、５０μＬ、１０００ｍｇ／Ｌの最終最大薬剤濃度であった。ロボットが、各小瓶について約３０秒間設定された順序で液体を吸引および分注し、混合した。１８０分後、小瓶を約３２００ｘｇ（ｇ＝地上の重力）で１分間遠心分離した。アリコート（３０μｌ）を９６ウェルプレート中のメタノール（１５０μｌ）に移し、密閉し、短く穏やかに攪拌して混合し、その後ＨＰＬＣによって薬剤濃度を測定した。
【００５６】
コントロールランで、セルロースエーテルを全く含まないリン酸緩衝食塩水溶液を用いた実験が反復された。
【００５７】
下記表３で、１８０分後の遠心分離の際に沈殿しなかったがリン酸緩衝食塩水溶液中に溶解したままになっているグリセオフルビンおよびフェニトインの濃度が記載されている。
【００５８】
下記表３の結果は、本発明の液体組成物および固体分散体中に含まれるセルロースエーテルが過飽和レベルで水溶液中の難水性薬剤の濃度を維持可能であることを示している。セルロースエーテルが不在のコントロールランよりかなり高い水溶液中の薬物濃度は本発明の液体組成物および固体分散体中に含まれるセルロースエーテルによって維持され得る。さらに、比較実施例Ａのセルロースエーテルと比べた時、実質上同じまたはほんの少しだけ低い水溶液中の薬物濃度は実施例１および２のセルロースエーテルによって維持され得る、しかし実施例１および２のセルロースエーテルを含む有機溶液はかなり保存安定性が高い。
【表３】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年4月5日(2014.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機液体希釈剤と、ウッベローデに従って、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、１．２０〜２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つの非イオン性セルロースエーテルとを含む、液体組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの活性成分および任意に１つ以上の補助剤をさらに含む請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記セルロースエーテルが、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、１．２０〜２．２６ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１または２に記載の液体組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのセルロースエーテルがヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはアルキルセルロースである請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのセルロースエーテルが１．０〜２．５のアルキル置換度、ＤＳ（アルキル）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのセルロースエーテルが０〜１．１０のヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項７】
前記組成物がさらに水を含み、前記組成物が、有機液体希釈剤および水の総重量に基づいて、５０重量パーセントを超える有機液体希釈剤と５０重量パーセント未満の水とを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項８】
少なくとも１つのセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体を調製するための、請求項２〜７のいずれか一項に記載の液体組成物の使用。
【請求項９】
ウッベローデに従って、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、１．２０〜２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つのセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体。
【請求項１０】
ペレット、顆粒、丸剤、タブレット、カプレット、カプセル微小粒子、カプセルの中身に、またはまたは粉末、ペースト、クリーム、懸濁液またはスラリーとして製剤とされた、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項１１】
ａ）ウッベローデに従って２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、１．２０〜２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つのセルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分およびｃ）１つ以上の任意添加剤を混合するステップと、前記混合物の押し出しを行うステップとを含む、請求項９または１０に記載の固体分散体を作り出す工程。
【請求項１２】
請求項２〜７のいずれか一項に記載の液体組成物を提供するステップと、前記液体組成物から液体希釈剤を除去するステップとを含む、請求項９または１０に記載の固体分散体を作り出す工程。
【請求項１３】
液体希釈剤を前記液体組成物から噴射乾燥、前記液体組成物をフィルムまたはカプセルに流し込むこと、または前記液体組成物を固体担体に適用することによって除去する、請求項１２に記載の工程。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体組成物を剤形と接触させるステップを含む前記剤形を被覆する工程。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むカプセル製造の工程。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月9日(2015.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機液体希釈剤と、ウッベローデに従って、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、１．２０〜２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つの非イオン性セルロースエーテルとを含む、液体組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの活性成分および任意に１つ以上の補助剤をさらに含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記組成物がさらに水を含み、前記組成物が、有機液体希釈剤および水の総重量に基づいて、５０重量パーセントを超える有機液体希釈剤と、５０重量パーセント未満の水とを含む、請求項１または２に記載の液体組成物。
【請求項４】
ウッベローデに従って、２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、１．２０〜２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つセルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散体。
【請求項５】
前記固体分散体がペレット、顆粒、丸剤、タブレット、カプレット、カプセル微小粒子、カプセルの中身に、またはまたは粉末、ペースト、クリーム、懸濁液またはスラリーとして製剤にされた、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項６】
ａ）ウッベローデに従って２０℃の水中の２重量％溶液として測定される、１．２０〜２．３３ｍＰａ・ｓの粘度を有する少なくとも１つのセルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分およびｃ）１つ以上の任意添加剤を混合するステップと、前記混合物の押し出しを行うステップとを含む、請求項４または５に記載の固体分散体を作り出す工程。
【請求項７】
請求項２または３に記載の液体組成物を提供するステップと、前記液体組成物から液体希釈剤を除去するステップとを含む、請求項４または５に記載の固体分散体を作り出す工程。
【請求項８】
液体希釈剤を前記液体組成物から噴射乾燥、前記液体組成物をフィルムまたはカプセルに流し込むこと、または前記液体組成物を固体担体に適用することによって除去する、請求項７に記載の工程。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体組成物を剤形と接触させるステップを含む、剤形を被覆する工程。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む、カプセル製造の工程。
【国際調査報告】
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