(57)【要約】式Ｉの化合物が提供される。Ｒ、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｑ、ＸおよびＹの意味は明細書において示される。該化合物は、（例えばｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素ファミリー；Ｓｙｋキナーゼ；およびチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの一以上のメンバーを阻害することによる）抗炎症作用を有し、薬学的な組み合わせを含む治療法における、特に、肺、目および腸の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の治療における用途を有する。【選択図】なし
2015524837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての立体異性体および互変異性体を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
【化１】
2015524837.tif 000204
Ｑは、チエニル、フェニルまたはピリジニルを表し、いずれも、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-6アルキル、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-５−１０員複素環から独立して選択される１〜３個の置換基を任意に有していてもよく；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｙは、ＮＲ2Ｒ3、または任意にヘテロ原子を介して連結される４−１０の複素環を表し、前記複素環は、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ0-6アルキレンアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンアリール、Ｃ0-6アルキレンヘテロアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ4Ｒ5、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5およびＣ0-3アルキレン-ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ5から選択される０個または１個の置換基を有しており；
Ｒは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシもしくはシアノによって置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキルによって任意に置換されたＣ0-2アルキレン-Ｃ3-8シクロアルキル、またはＣ1-3アルキルによって任意に置換された４−５員複素環であり；
ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロおよびシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された融合フェニル環を形成しているか、
ＲaおよびＲbのうちの一方は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルを表し、他方は独立にハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルを表し；
Ｒ1は、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-3アルキレン-Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ0-3アルキレン-ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、Ｃ0-3アルキレン-ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ6Ｒ7およびＣ0-3アルキレン-ＮＣＯＲ6Ｒ7から選択され；
Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ0-6アルキレンアリール、Ｃ0-6アルキレンヘテロアリール、Ｃ0-6アルキレン-４−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-４−１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、ただし前記複素環が窒素を介して連結されているとき、その窒素原子を置換基にとって必須のＯ原子に連結しているアルキレン鎖には少なくとも２つの炭素原子があり、それぞれのアルキルまたはアルキレン基は独立に、任意に１つのオキソ置換基を有し、任意に、アルキルまたはアルキレン鎖の１つまたは２つの炭素原子は、それぞれＯ、ＮまたはＳ(Ｏ)pから選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、これは前記アルキルまたはアルキレンがアミンを含むときに、前記アミノ基が３級アミンであるようなものであり、
各４−１０員複素環はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ0-6アルキレンアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンアリール、Ｃ0-6アルキレンヘテロアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9およびＣ0-3アルキレン-ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9から独立に選択される１個または２個の基によって任意に置換され；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6は、ＨまたはＣ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキルおよびＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキルおよびＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；かつ
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｐは、０、１または２である。
【請求項２】
請求項１に記載の、式（Ｉａ２）の化合物：
【化２】
2015524837.tif 000205
式中、Ｒ、Ｒ1、ＱおよびＹは請求項１で定義されている通りである。
【請求項３】
請求項１に記載の、式（Ｉｂ２）の化合物：
【化３】
2015524837.tif 000206
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｑ、ＸおよびＹは請求項１で定義されている通りである。
【請求項４】
請求項１に記載の、式（Ｉｃ）の化合物：
【化４】
2015524837.tif 000207
式中、Ｒ、Ｒ1、ＱおよびＹは請求項１で定義されている通りである。
【請求項５】
請求項１に記載の、式（Ｉｄ２）の化合物：
【化５】
2015524837.tif 000208
式中、Ｒ、Ｒ1、ＱおよびＹは請求項１で定義されている通りである。
【請求項６】
請求項１に記載の、式（Ｉｅ２）の化合物：
【化６】
2015524837.tif 000209
式中、Ｒ、Ｒ1、ＱおよびＹは請求項１で定義されている通りである。
【請求項７】
請求項１に記載の、式（Ｉｆ２）の化合物：
【化７】
2015524837.tif 000210
式中、Ｒ、Ｒ1、ＱおよびＹは請求項１で定義されている通りである。
【請求項８】
請求項１に記載の、式（Ｉｇ２）の化合物：
【化８】
2015524837.tif 000211
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘ、ＱおよびＹは請求項１で定義されている通りである。
【請求項９】
Ｒが、
Ｃ1-6ｎ-アルキル、
Ｃ4-6分岐アルキル、
Ｃ2-6アルケニル、
Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-6ハロアルキル、
Ｃ1-3アルコキシもしくはシアノによって置換されたＣ1-6アルキル、
Ｃ1-3アルキルによって任意に置換されたＣ0-2アルキレン-Ｃ3-8シクロアルキル、または
Ｃ1-3アルキルによって任意に置換された４−５員複素環
を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物またはその塩。
【請求項１０】
以下の化合物を含む群もしくは以下の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩：
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
４-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(３-(ペルフルオロエチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
１-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(モルホリン-４-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-２-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((６-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-メチルベンズアミド；
３-(４-(４-(３-(３-ｔｅｒｔ-ブチル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イルオキシ)ピリミジン-２-イルアミノ)-Ｎ-プロピルベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(３-メチルオキセタン-３-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(３-メチルオキセタン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メチルチオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
１-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-((３-(モルホリン-４-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-４-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-４-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-４-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシベンズアミド；
４-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
４-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
４-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-４-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチルベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
３-ブロモ-５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-５-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(１-(ｐ-トリル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-エチル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-シクロプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(３-(１-メチルシクロプロピル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(３-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(１-(３,４-ジメチルフェニル)-３-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(テトラヒドロフラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(テトラヒドロフラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-クロロ -５-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-クロロ-５-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-ブロモ-５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-５-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
１-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(４-メチルピペラジン-１-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
５-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-２-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((６-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((６-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-５-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(３-(ペルフルオロエチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(１-(ｐ-トリル)-３-(１,１,１-トリフルオロ-２-メチルプロパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(２-シアノプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-５-((４-((４-(３-(３-(２-メトキシプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-メチル-１モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
(Ｒ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-メトキシプロパン-２-イル)ベンズアミド；
３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(プロプ-１-エン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-(２,３-ジフルオロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニルベンズアミド；
３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-５-エチニルベンズアミド；
３-((６-(４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-２,３-ジメチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【請求項１１】
請求項１、３〜５、８および１０のいずれか一項に記載の化合物であって、３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミドでない化合物。
【請求項１２】
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
一つ以上の薬学的に許容し得る希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
（Ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、および
（Ｂ）他の治療薬
を含有する組合せ製剤〔combination product〕であって、構成要素（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体との混合物に製剤化されている組合せ製剤。
【請求項１５】
医薬品として使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載された化合物、請求項１３に記載の組成物、または請求項１４に記載の組合せ製剤。
【請求項１６】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）、喘息、小児喘息〔paeriatric asthma〕、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型および／または滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、術後白内障炎症、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植片および角膜輪部細胞移植拒絶反応、グルテン感受性腸疾患（小児脂肪便症）、好酸性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチまたは骨関節炎の治療に使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、請求項１３に記載の組成物、または請求項１４に記載の組合せ製剤。
【請求項１７】
ＣＯＰＤ、喘息、乾性角結膜炎（ドライアイ）、ブドウ膜炎（前部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎を包含する）、クローン病または潰瘍性大腸炎の治療に使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、請求項１３に記載の組成物、または請求項１４に記載の組合せ製剤。
【請求項１８】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型および／または滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、術後白内障炎症、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植片および角膜輪部細胞移植拒絶反応、グルテン感受性腸疾患（小児脂肪便症）、好酸性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチまたは骨関節炎の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、請求項１３に記載の組成物、または請求項１４に記載の組合せ製剤の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、請求項１３に記載の組成物、または請求項１４に記載の組合せ製剤の有効量を患者に投与することを含む、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型および／または滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、術後白内障炎症、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植片および角膜輪部細胞移植拒絶反応、グルテン感受性腸疾患（小児脂肪便症）、好酸性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチおよび骨関節炎から選択される疾患の治療方法。
【請求項２０】
鬱血性心不全、ＣＯＰＤ、喘息、糖尿病、癌といった一つ以上の慢性疾患の患者、および／または、例えば臓器移植後の、免疫抑制患者における、炎症性疾患の悪化、特に、ウイルス性疾患の悪化の治療、またはウイルス感染の治療に使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、請求項１３に記載の組成物、または請求項１４に記載の組合せ製剤。
【請求項２１】
ザナミビル、オセルタミビル（例えばリン酸オセルタミビル）、ペラミビルまたはラニナミビルといった抗ウイルス性治療法と組み合わせた使用のための、請求項２０に記載の化合物、組成物または組合せ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素ファミリー、例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼのαおよびγサブタイプの阻害剤（本明細書において、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤という）およびＳｙｋキナーゼファミリーの阻害剤、チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤である化合物に関し、かつ、薬学的な組み合わせを含む治療法、とりわけ、炎症性疾患における治療、特に、潰瘍性大腸炎およびクローン病といった胃腸管における炎症性疾患の治療や、ブドウ膜炎といった眼における炎症性疾患の治療だけでなく、喘息およびＣＯＰＤといった肺における炎症性疾患の治療における使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
本明細書における既に公開されたであろう刊行物についての項目または考察は、必ずしも、当該文献が技術水準の一部であること、あるいは、技術常識であることを確認するものと捉えられるべきものではない。
【０００３】
それぞれ組織における発現パターンが異なる、４つのｐ３８  ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは体内において偏在しており、多くの異なるタイプの細胞に存在する。αアイソフォームは、炎症における役割について十分に特徴付けられている。マウスにおける化学遺伝的アプローチを用いた研究において、ｐ３８  ＭＡＰＫβアイソフォームは、炎症に関わらないことが示されているが（O'Keefe, S.J. et al., J Biol Chem., 2007, 282(48):34663-71）、ＣＯＸ２発現の調節を介した疼痛機序には関係しているかもしれない（Fitzsimmons, B.L. et al., Neuroreport, 2010, 21(4):313-7）。これらのアイソフォームは、前述の多数の低分子量化合物によって阻害される。初期に分類される阻害剤は、当該化合物の多数のオフターゲット効果を生じるこれらのアイソフォームが組織に広く分布することに起因して、非常に毒性の高いものであった。さらに、多くの阻害剤は、臨床研究での安全特性が容認できないものであったため、開発が中止された（Pettus, L.H. and Wurz, R.P., Curr. Top. Med. Chem., 2008, 8(16):1452-67）。これらの副作用は化学型によって変化し、これらの化合物のキナーゼ選択性パターンはそれぞれ異なるので、観察される毒性は、ｐ３８の機構に基づくものではなく、むしろ構造に基づくものかもしれない。
【０００４】
αおよびβアイソザイムと異なり、いずれも特定の組織および細胞において発現するｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについてはほとんど知られていない。ｐ３８  ＭＡＰＫ-δアイソフォームは、膵臓、精巣、肺、小腸および腎臓でより多く発現する。マクロファージでも多く発現し、ＣＤ４＋Ｔ細胞好中球および血管内皮細胞でも検出され得る（Shmueli, O. et al., Comptes Rendus Biologies, 2003, 326(10-11):1067-1072; Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404; Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7):4246-52; Wang, X. S. et al., J. Biol. Chem., 1997, 272(38):23668-23674.）。リンパ球およびマクロファージだけでなく、脳、骨格筋および心臓でも多く発現するが、ｐ３８  ＭＡＰＫγの分布についてはほとんど知られていない（Shmueli, O. et al., Comptes Rendus Biologies, 2003, 326(10-11):1067-1072, (2003)/; Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7):4246-52: Court N. W. et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2002, 34(4):413-26; Mertens S. et al., FEBS Lett., 1996, 383(3):273-6.）。
【０００５】
以前開示された化合物であるＢＩＲＢ  ７９６が、パンアイソフォーム阻害活性を有することが知られているが、ｐ３８  ＭＡＰＫγアイソフォームおよびｐ３８  ＭＡＰＫδアイソフォームに対する選択的低分子阻害剤は現在入手できない。ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームの阻害は、ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびｐ３８βアイソフォームの阻害に必要な濃度よりも高い濃度において観察される(Kuma, Y. J. Biol. Chem., 2005, 280:19472-19479）。加えて、ＢＩＲＢ  ７９６も、上流キナーゼであるＭＫＫ６またはＭＫＫ４によってｐ３８  ＭＡＰＫまたはＪＮＫのリン酸化を抑制する。Kumaは、ＭＡＰＫタンパク質に阻害剤が結合することによって生じる立体構造変化が、リン酸化部位および上流活性因子の結合部位の構造に影響を及ぼすことで、ｐ３８  ＭＡＰＫまたはＪＮＫのリン酸化を抑制する可能性について論じた。
【０００６】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、ヒトの疾患、例えば重症の喘息であるＣＯＰＤ(Chung, F., Chest, 2011, 139(6):1470-1479）および炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）における慢性、持続性の炎症を引き起こしたり、継続させたりすることに関係しているシグナル経路の多くにおいて中心的な役割を果たすと考えられている）。現在では、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼが様々な炎症誘発性サイトカインによって活性化され、その結果として更なる炎症誘発性サイトカインのリクルートメントおよび放出が起きることを証明する文献が多く存在する。実際に、ある臨床的な研究データによって、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた処置の間、患者の疾患活動性が有益に変化することが実証されている。例えば、Smithは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の、ヒトＰＢＭＣ細胞からのＴＮＦα（ＩＬ−８ではない）の放出に対する阻害作用について説明している。
【０００７】
ＣＯＰＤおよびＩＢＤの治療にｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤を使用することも、提案されている。ｐ３８  ＭＡＰＫα／βを標的とする低分子阻害剤は、以下のものにおいて炎症の様々なパラメータを減少するのに有効であると証明されている：
・  概してコルチコステロイドに非感受性である、ＣＯＰＤの患者から得た細胞および組織 （Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404）；
・  ＩＢＤ患者からの生検（Docena, G. et al., J. of Trans. Immunol., 2010, 162:108-115）；および
・  in vivo動物モデル（Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167.）。
【０００８】
Irusenおよび共同研究者も、核における糖質コルチコイド受容器（ＧＲ）の結合親和性の減少を介して、コルチコステロイド非感受性へｐ３８  ＭＡＰＫα／βが関与する可能性を示唆した （Irusen, E. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109:649-657）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３といった様々なｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた臨床実験について述べられてきた（Lee, M. R. and Dominguez, C., Current Med. Chem., 2005, 12:2979-2994.）。しかしながら、ヒト慢性炎症性疾患の治療におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の有用性を妨げている主要な障壁は、患者において観察される毒性であった。これは、上で具体的に述べた全ての化合物も含めて、進行していた多くの化合物の臨床的開発から撤退する結果となるのに十分なほど深刻なものだった。
【０００９】
ＣＯＰＤは、その基礎となる炎症がコルチコステロイドの吸入による抗炎症効果に対して実質的な耐性のあることが報告されている疾患である。従って、ＣＯＰＤを治療するための優れた戦略は、内在的な抗炎症効果と、吸入されたコルチコステロイドに対する、ＣＯＰＤ患者の肺組織の感受性を増加させる能力とを有するインターベンションを発展させることにあろう。Mercadoの近著では、ＭＡＰＫγのサイレンシングによってコルチコステロイドに対する感受性が回復する可能性があることが立証されている（Mercado, N., et al., Mol. Pharmacol., 2011, 80(6):1128-1135）。したがって、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤をＣＯＰＤおよび重症喘息の治療に使用することは、患者にとって、二重の利益となり得る。
【００１０】
喘息またはＣＯＰＤと診断された多数の患者は、制御できない症状や、入院が必要となり得る医学的状態の増悪に苦しみ続けている。これは、コルチコステロイドの吸入および長期作用性β-アゴニストの薬学的な組合せを含めた、現在可能な最も高度な治療法が用いられているにもかかわらず生じている。この１０年にわたって蓄積されてきたデータは、肺において疾患の基となっている炎症性成分を効果的に管理できなくなることが、増悪が生じることの最も有力な原因であることを示している。確立した抗炎症薬としてのコルチコステロイドおよびとりわけ喘息の治療において吸入されるコルチコステロイドの有効性を考慮すれば、それら知見によって、非常に活発な研究がもたらされたといえる。研究結果から、患者の肺のコルチコステロイド非感受性の炎症状態の変化は、環境から損傷を受けることで引き起こされることが判明した。一例としては、ウイルスで仲介された上気道感染症（ＵＲＴＩ）から生じる反応が挙げられ、当該反応は、喘息およびＣＯＰＤに関連した羅病率の増加において、特に重要である。
【００１１】
疫学的調査により、上気道のウイルス感染と、すでに慢性呼吸病と診断されている患者における増悪の実質的な割合との間に、強い関連性があることが明らかになった。この点において最も説得力のあるデータの中には、喘息を患う児童に対する長期的な研究から得られたものがある（Papadopoulos, N.G., Papi, A., Psarras, S. and Johnston, S.L., Paediatr. Respir. Rev,. 2004, 5(3):255-260）。ウイルス感染が増悪を誘発し得、かつ、疾患を重症化させ得るという結論は、様々な追加研究によって支持されている。例えば、ライノウイルスによる実験的な臨床感染は、コルチコステロイドを用いた治療に非応答性である喘息患者の気管支において、ヒスタミンに対する反応性亢進を引き起こすことが報告された（Grunberg, K., Sharon, R.F., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164(10):1816-1822）。更なる証拠は、嚢胞性繊維症の患者における疾患増悪と、ＨＲＶ感染者における疾患増悪との間で観察される関連性にある（Wat, D., Gelder, C., et al., J. Cyst. Fibros,. 2008, 7:320-328）。データの内容は、ライノウイルス感染を含む呼吸器ウイルス感染が、小児科の肺移植レシピエントにおける１２ヵ月生存率に対して負の相関を有する独立危険因子であるという知見と一致する（Liu, M., Worley, S., et al., Transpl. Infect. Dis,. 2009, 11(4):304-312）。
【００１２】
臨床的な研究は、ウイルスによる負荷が、観察された症状および合併症に比例し、そして暗に炎症の重症化に比例していることを示している。例えば、実験的なライノウイルス感染の後、下気道症状および気管支反応性亢進は、ウイルスによる負荷と有意に相関している（Message, S.D., Laza-Stanca, V., et al., PNAS, 2008; 105(36):13562-13567）。同様に、他のウイルス性薬剤の非存在下では、免疫正常小児患者においてウイルスによる負荷が高かったときに、ライノウイルス感染症は、下気道感染および喘鳴に関連していたことが多かった（Gerna, G., Piralla, A., et al., J. Med. Virol,. 2009, 81(8):1498-1507）。
【００１３】
興味深いことに、ライノウイルスに事前に曝露することで、ヒト肺胞マクロファージにおいて細菌生成物によって引き起こされるサイトカインの応答が減少したという報告が最近なされた（Oliver, B.G., Lim, S., et al., Thorax, 2008, 63:519-525）。加えて、ライノウイルスの鼻上皮細胞への感染により、黄色ブドウ球菌およびインフルエンザ菌といった細菌の接着が促進されることが実証された（Wang, J.H., Kwon, H.J. and Yong, J.J., The Laryngoscope, 2009, 119(7):1406-1411）。このような細胞効果は、上気道における感染後に、下気道感染を患う患者が増加する確率に関与するかもしれない。したがって、臨床状態においてそれらの効力を予測する代わりに、様々なin vitro系においてウイルスによる負荷を減少させる新規のインターベンションの能力について着目することは、治療に関わる。
【００１４】
上気道のライノウイルス感染によって重症の二次性合併症に至り得る高リスク群は、慢性呼吸病の患者に限らない。この高リスク群には、例えば、化学療法を受けており、急性で命に係わる熱に直面している患者だけでなく、下気道感染に罹りやすい、免疫力が低下した患者も含まれる。また、糖尿病といった他の慢性疾患が免疫防御反応の低下と関係していることも示唆された。このことは、気道に感染する可能性およびその結果入院する可能性の双方を増加させ得る（Peleg, A.Y., Weerarathna, T., et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2007, 23(1):3-13; Kornum, J.B., Reimar, W., et al., Diabetes Care, 2008, 31(8):1541-1545）。
【００１５】
中上気道ウイルス感染は、基礎疾患または他の危険因子を伴う中既往ウイルス感染の患者の羅病率および死亡率が相当高い原因である一方で、一般社会の保健医療関連にかなりの負担を強いることになり、学校に行けなかった日や職場での損失時間を生じる主要な原因でもある（Rollinger, J.M. and Schmidtke, M., Med. Res. Rev., 2010, Doi 10.1002/med.20176）。これらの考察から、現在の治療法よりもより優れた有効性を備えた新規の薬剤が、ライノウイルスが介在する上気道感染症を予防かつ治療するために、緊急に必要であることは明らかである。一般的な治療介入の点から、改良された抗ウイルス剤を発見するために採用される戦略では、ウイルスによって産生される様々なタンパク質を標的にしている。しかしながら、ライノウイルス・セロタイプが多様なので、この方法を追及するのはとりわけ困難であり、またライノウイルス・セロタイプが多様であることは、現在のところ、ライノウイルス感染症の予防および治療のための薬剤が、いかなる規制機関によってもいまだ承認されていない理由なのかもしれない。
【００１６】
宿主細胞へのウイルス侵入は、炎症性過程の開始、ウイルス伝播およびその後の放出の発生において主だった役割を果たすと考えられている特異的キナーゼの相対的な活性および失活によって制御される多くの細胞内シグナル経路の活性に関連する（reviewed by Ludwig, S, 2007; Signal Transduction, 7:81-88）。
【００１７】
ｃ-ＳｒｃおよびＳｙｋキナーゼの活性を阻害する化合物がライノウイルス複製に対する有効な薬剤であり（Charron, C.E. et al., WO 2011/158042）、ｐ５９-ＨＣＫを阻害する化合物がインフルエンザウイルス複製に対して有効である（Charron, C.E. et al., WO 2011/070369）ことは以前に開示されている。以上の通り要約した理由から、これらはｐ３８ＭＡＰＫの阻害とあわせて、慢性呼吸病を治療するために設計された化合物にとって特に有利な固有的特性である。
【００１８】
あるｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤も、呼吸器合胞体（ＲＳ）ウイルスの複製の阻害剤として説明された（Cass, L. et al., WO 2011/158039）。
【００１９】
ＩＢＤの正確な病因は、不確かであるが、遺伝的および環境的因子が相互作用して、管腔の微生物相の構成要素に対する、過剰であってかつ十分に制御されていない粘膜炎症反応を促進するがゆえに、この遺伝的および環境的因子がＩＢＤに影響していると考えられている。この反応は、末梢から炎症性好中球、樹状細胞およびＴ細胞の浸潤を介して伝達される。ｐ３８は炎症細胞に偏在して発現していることから、ｐ３８は当然にＩＢＤモデルの研究のためのターゲットとなった。ＩＢＤ患者から得たＩＢＤおよびヒト生検の動物モデルにおけるｐ３８阻害剤の効能を調査した研究では、ｐ３８がＩＢＤの治療のためのターゲットとなりうることが示された（Hove, T. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. of Trans. Immunol,. 2010, 162:108-115）。しかしながら、これらの知見は、ｐ３８阻害剤の効果はないと報告しているその他のグル-プの知見と、完全には一致していない（Malamut G. et al., Dig. Dis. Sci, 2006, 51:1443-1453）。ｐ３８α阻害剤ＢＩＲＢ７９６を使用したクローン病の患者での治験では、Ｃ反応性タンパク質レベルの改善と共に潜在的な臨床的効力が実証された。しかしながら、この改善は一時的であり、８週間で基準値に戻った（Schreiber, S. et al., Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325-334）。重症クローン病の患者でのＣＮＩ-１４９３、ｐ３８およびＪｎｋ阻害剤の有効性を調査した小規模の治験では、８週間以上の臨床的スコアの有意な改善を示した（Hommes D. et al. Gastroenterology. 2002 122:7-14）。
【００２０】
Ｔ細胞は、胃腸管の炎症の媒介で重要な役割を果たすことが知られている。Powrieおよび共同研究者による先駆的研究では、重症免疫不全（ＳＣＩＤ）動物へナイーブＣＤ４＋細胞が移入することで、共生細菌の存在に依存して大腸炎が発症することが証明された（Powrie F. et al. Int Immunol. 1993 5:1461-71）。さらに、ＩＢＤ患者の粘膜における調査では、患者がクローン病か潰瘍性大腸炎であるかに依存して偏在する、Ｔｈ１（ＩＦＮγ／ＩＬ-２）またはＴｈ２（ＩＬ５／ＴＧＦβ）である、ＣＤ４＋細胞のアップレギュレーションが示された（Fuss IJ. et al. J Immunol. 1996 157:1261-70.）。同様に、ベーチェット患者の血清におけるＴ細胞関連サイトカイン（ＩＬ−１７およびＩＬ−２３）のレベルの増加を報告している様々な研究によって、Ｔ細胞が眼の炎症性疾患において重要な役割を果たしていることは公知である（Chi W. et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 49:3058-64）。さらにそれを支持して、Direskeneliおよび共同研究者は、ベーチェット患者の末梢血で、Ｔｈ１７細胞が増加し、Ｔｒｅｇ細胞が減少することを証明した（Direskeneli H. et al. J Allergy Clin Immunol. 2011 128:665-6）。
【００２１】
Ｔ細胞活性を阻害する１つのアプローチとしては、Ｔ細胞受容体シグナル伝達複合体の活性に関与するキナーゼをターゲットにすることがある。ＳｙｋおよびＳｒｃファミリーキナーゼが、この経路において重要な役割を果たすことは公知であり、この経路では、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（ＦｙｎおよびＬｃｋ）は、Ｔ細胞受容体の下流で活性化される最初のシグナル分子であり（Barber EK. et al. PNAS 1989 86:3277-81）、Ｓｙｋファミリーキナーゼ（ＺＡＰ-７０）のリクルートメントを導くＴ細胞受容体のチロシンのリン酸化を引き起こす。動物実験では、ＺＡＰ-７０ノックアウトによってＳＣＩＤのフェノタイプを生じることが示された （Chan AC. et al. Science. 1994 10;264(5165):1599-601）。
【００２２】
Ｓｙｋ阻害剤Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂを用いた慢性関節リウマチ患者の臨床的な試験では、臨床結果が改善され、ＩＬ−６およびＭＭＰ−３の血中濃度が減少したことをもって、Ｓｙｋの抗炎症のターゲットになり得る可能性が実証された（Weinblatt ME. et al. Arthritis Rheum. 2008 58:3309-18）。Ｓｙｋキナーゼは、造血組織の細胞、中でも注目すべきＢ細胞および成熟したＴ細胞において、広く発現される。Ｓｙｋキナーゼは、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）との相互作用によって、炎症細胞において免疫受容体シグナル伝達を仲介するだけでなく、Ｔ細胞およびＢ細胞の増殖の制御においても重要な役割を果たす。Ｓｙｋの活性はＩＬ−６およびＭＭＰの放出を導く。が、これらはＩＢＤおよび慢性関節リウマチを含む炎症性疾患において共通してアップレギュレートすることが分かっている炎症性メディエーターである（Wang YD. et al World J Gastroenterol 2007; 13: 5926-5932, Litinsky I et al. Cytokine. 2006 Jan 33:106-10）。
【００２３】
現在では、キナーゼ酵素は、炎症誘発性経路の活性を制御する細胞シグナル伝達事象において鍵となる役割を果たすことに加えて、様々な細胞機能の活性を制御すると認識されている。最近検討されたものの中に、ＤＮＡ完全性の維持および細胞分割の複雑な過程の調整がある（Shilo, Y. Nature Reviews Cancer, 2003, 3:155-168）。最近の知見の具体例は、in vitroでの小核形成の頻度に作用しているいわゆる「Ｏｌａｈａｒｓｋｙキナーゼ」に対する一連の阻害剤の影響について説明した刊行物に記載されている（Olaharsky, A.J. et al., PLoS Comput. Biol., 2009, 5(7):e1000446.）。小核形成は、有糸分裂の過程の阻害に関与しているか〔implicated in〕、または、関係しているので〔associated with〕、望ましくない、潜在的毒性の兆候であるといえる。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３α（ＧＳＫ３α）の抑制が、小核形成を促進するキナーゼを抑制する可能性を高める上で、特に重要な要因であることがわかった。近年では、ＲＮＡｉによるキナーゼＧＳＫ３βを阻害することで小核形成が促進されることも報告された（Tighe, A. et al., BMC Cell Biology, 2007, 8:34）。
【００２４】
投与量の最適化および／または投与経路の変更によって、ＧＳＫ３αといったＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼと薬物との相互作用から生じる副作用を弱めることは可能かもしれない。しかしながら、標的ではない酵素に対して低活性または検出不可能な程度の活性しかを示さず、有糸分裂アッセイ測定する時に、有糸分裂の過程をほとんどまたはまったく阻害しない、治療に有益な分子を特定することがより有益であろう。
【００２５】
現在使用できる治療よりも治療的有効性が改善された新規ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤を同定して、開発することが依然要求されていることは、上記文献からの考察から明白である。少なくとも、以前の薬剤と同様の有効な効果を奏することでより高い治療指数を呈し、適切な治療投与量において一以上の観点からより毒性の低いといえる化合物が望ましい。従って、本発明は特に、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの酵素活性を、例えばある特定のサブタイプ選択性により、また任意でＳｙｋキナーゼおよびＳｒｃファミリーの中のチロシンキナーゼ（特にｃ-Ｓｒｃ）の酵素活性と共に、阻害し、それにより良好な抗炎症特性を備え、治療法での使用に好適である、新規化合物を提供する。
【００２６】
一以上の様態において、当該化合物は、以前に開示された当該化合物とは別のアロステリックｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばＢＩＲＢ７９６（Pargellis, C. et al., Nature Struct. Biol., 2002, 9(4):268-272）と比較して、長い作用持続時間および／または作用の継続性を呈する。
【発明の概要】
【００２７】
最初の側面において、本発明は、すべての立体異性体およびその互変異性体を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を規定する。
【００２８】
【化１】
2015524837.tif 000003
【００２９】
式（Ｉ）において：
Ｑは、チエニル、フェニルまたはピリジニルを表し、いずれも、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-6アルキル、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキレン-５-−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-５−１０員複素環から独立して選択される１〜３個の置換基を任意で有していてもよく；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
ＹはＮＲ2Ｒ3、または任意にヘテロ原子を介して連結される４−１０員複素環を表し、前記複素環は、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ0-6アルキレンアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンアリール、Ｃ0-6アルキレンヘテロアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ4Ｒ5、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5およびＣ0-3アルキレン-ＮＲ4Ｃ((Ｏ)Ｒ5から選択される０または１個の置換基を有し；
Ｒは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシもしくはシアノによって置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキルによって任意に置換されたＣ0-2アルキレン-Ｃ3-8シクロアルキル、またはＣ1-3アルキルによって任意に置換された４−５員複素環であり；
ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロおよびシアノから選択される一以上の置換基により任意に置換された融合フェニル環を形成し、
あるいはＲaおよびＲbのうちの一方は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルを表し、他方は独立にハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルを表し；
Ｒ1は、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-3アルキレン-Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ0-3アルキレン-ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、Ｃ0-3アルキレン-ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ6Ｒ7、およびＣ0-3アルキレン-ＮＣＯＲ6Ｒ7から選択され；
Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ0-6アルキレンアリール、Ｃ0-6アルキレンヘテロアリール、Ｃ0-6アルキレン-４−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-４−１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、ただし前記複素環が窒素を介して連結されているとき、その窒素原子を置換基にとって必須のＯ原子に連結しているアルキレン鎖には少なくとも２つの炭素原子があり、それぞれのアルキルまたはアルキレン基は独立に、任意に１つのオキソ置換基を有し、任意に、アルキルまたはアルキレン鎖の１つまたは２つの炭素原子は、それぞれＯ、ＮまたはＳ(Ｏ)pから選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、これは前記アルキルまたはアルキレンがアミンを含むときに、前記アミノ基が３級アミンであるようなものであり、
各４−１０員複素環はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ0-6アルキレンアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンアリール、Ｃ0-6アルキレンヘテロアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9およびＣ0-3アルキレン-ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9から独立に選択される１個または２個の基によって、任意に置換され；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ6は、ＨまたはＣ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキルおよびＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキルおよびＳＯ2Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；かつ
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｐは、０、１または２である。
【００３０】
本発明の化合物は、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、特にαサブタイプのｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤である。
【００３１】
少なくともいくつかの様態において、本発明の化合物は、Kinomescan法のようなアッセイにおいて低いＢ-Ｒａｆ結合能を有し、例えば５００ｎＭでのキナーゼ結合能の阻害が、３０％以下といったように、４０％未満である。
【００３２】
Ｂ-Ｒａｆは、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼのＲａｆキナーゼ・ファミリーのメンバーである。このタンパク質はＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫシグナル経路の調節において役割を果たし、細胞の分裂、分化および分泌に影響を及ぼす。この遺伝子の突然変異は、ヒトの癌と関連づけられている（Davies, H. et al., Nature, 2002, 417(6892):949-54）。
【００３３】
細胞シグナル伝達は、望ましくない結果となるＢ-Ｒａｆの選択的阻害を避けることができる（Lo, R.S., Cell Research, advance online publication 8 May 2012; doi: 10.1038/cr.2012.78）。したがって、抗炎症薬剤として用いることを意図されるキナーゼ阻害剤は、Ｂ-Ｒａｆと相互作用する可能性が最小であることが好ましい。
【００３４】
本化合物はバインディングアッセイにおいてＧＳＫ３αキナーゼへも低い親和性を示し、それは、特に生体内で毒性が最小であることに関して、治療的な状況において有益であると考えられる。
【００３５】
少なくともいくつかの様態において、本発明の化合物は、それらの有利な治療プロファイルも増やしうるｐ５９−ＨＣＫ阻害活性を有する。
【発明の詳細な説明】
【００３６】
本明細書で使用されるアルキルとは、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ-ブチルおよびｔｅｒｔ-ブチルといった、直鎖または分枝鎖アルキルをいう。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを言う。
【００３７】
本明細書で使用されるアルコキシとは、直鎖のまたは分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを言う。本明細書において用いられるアルコキシは、酸素原子（例えば一の酸素原子）がアルキル鎖の中に位置する様態、例えば、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3または-ＣＨ2ＯＣＨ3-といったＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルにも拡張される。このように一様態において、例えば例えばｎ＝１−５、ｍ＝１−５、そして、ｎ＋ｍ＝６−１０である-Ｃ6-nアルキル-Ｏ-Ｃ6-mアルキルのように、アルコキシは炭素を介して分子の残余に連結している。一態様において、例えば、-ＯＣ1-6アルキルのように、アルコキシは酸素を介して分子の残余に連結している。一態様において、直鎖アルコキシに関して開示される。一態様において、例えば-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3のように、アルコキシは酸素を介して分子の残余に連結しているが、そのアルコキシ基は更なる酸素原子を含む。
【００３８】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特にフルオロ、クロロまたはブロモ、とりわけフルオロまたはクロロが挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いられるハロで置換されているアルキル（ハロアルキル）とは、１〜６個のハロゲン原子、例えば１〜５個のハロゲンを持つアルキル基を言い、ペルハロアルキル、特にぺルフルオロアルキル、より具体的には-ＣＦ2ＣＦ3またはＣＦ3といったものである。
【００４０】
本明細書において用いられるヒドロキシによって置換されているアルキル（ヒドロキシアルキル）とは、１〜３個のヒドロキシ基、例えば１または２個のヒドロキシ置換基を持つアルキル基を言い、例えば-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨまたは類似物である。
【００４１】
本明細書において用いられるハロで置換されているアルコキシ（ハロアルコキシ）とは、１〜６個のハロゲン原子、例えばハロアルコキシあたり１〜５個のハロゲンを持つアルコキシ基を言い、ペルハロアルコキシ、特にぺルフルオロアルコキシ、より具体的には-ＯＣＦ2ＣＦ3または-ＯＣＦ3といったものである。
【００４２】
特に明記しない限り、本明細書において用いられるアルキレンは、例えばメチレンを含む、２つの他の部位間にある直鎖または分枝鎖の炭素連結基である。ここで定義される基、例えばＣ2-8アルケニルおよびＣ2-8アルキニルはアルキレン部を含み得ることは、当業者にとって明白である。誤解を避けるため、本明細書において使用されるときに、「ｎ-アルキレン」という用語は直鎖アルキレンを言う。
【００４３】
当業者にとって、一級、二級または三級炭素、すなわちＣＨ3、-ＣＨ2-または-ＣＨ-（基）は、技術的に適当なようにヘテロ原子で置き換えられてもよいこと、そしてそのアルキルまたはアルキレン鎖上の水素または分枝が位置的に適当になるようにそのヘテロ原子の結合価を満たすようになることは明白である。例えば、末端の一級炭素が酸素ヘテロ原子によって置き換えられると、末端の基はアルコールとなる。
【００４４】
Ｃ1-6アルキルとしては、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6が挙げられる。
【００４５】
Ｃ1-6アルコキシとしては、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6が挙げられる。
【００４６】
本明細書において用いられる５−１０員複素環という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１つ以上の、例えば１、２、３または４つのヘテロ原子を含む、５〜１０員の飽和であるか部分的に不飽和である非芳香族環を言い、その環の１つまたは２つの炭素は、オキソ置換基を任意に有していてもよい。環構造を形成するかまたは保持する際に用いられないヘテロ原子の結合価は、適切となるように水素または置換基によって満たされていてもよい。このように、複素環上の任意の置換基は、適切となるように炭素または窒素のようなヘテロ原子上に結合していてもよい。５−１０員複素環の例としては、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チエパン、オキセパン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロインデン、ジヒドロイソベンゾフラン、イソインドリン-１-オン、クロマン、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン、２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ダイオキシンアゾカンなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書において用いられる５−６員複素環という用語は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される１つ以上の、例えば１、２、３または４つのヘテロ原子を含む、５〜６員の飽和であるか部分的に不飽和である非芳香族環を言い、その環の１つまたは２つの炭素は、オキソ置換基を任意に有していてもよい。本明細書において用いられるＣ5-6複素環の定義は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される１つ以上の、例えば１、２、３または４つのヘテロ原子を含む、５〜６員の飽和であるか部分的に不飽和である非芳香族環を言い、炭素原子は各ヘテロ原子で置き換えられていてもよく、１つまたは２つの炭素は、オキソ置換基を任意に有していてもよい。明らかに、環構造を形成するかまたは保持する際に用いられないヘテロ原子の結合価は、適切となるように水素または置換基によって満たされていてもよい。このように、複素環上の任意の置換基は、適切となるように炭素またはＮのようなヘテロ原子上にあってもよい。複素環およびＣ5-6複素環の例としては、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンが挙げられる。
【００４８】
本明細書において用いられるとき、モルホリニル基は最適にはＮ-モルホリニル基を表す。
【００４９】
一態様において、式（Ｉａ１）または、特に、式（Ｉａ２）の化合物が規定される：
【００５０】
【化２】
2015524837.tif 000004
【００５１】
式中、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ＱおよびＹは、式（Ｉ）の化合物のために上記で定義されている通りである。
【００５２】
一態様において、式（Ｉｂ１）または、特に、式（Ｉｂ２）の化合物が、規定される：
【００５３】
【化３】
2015524837.tif 000005
【００５４】
式中、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｑ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）の化合物のために上記で定義されている通りである。
【００５５】
一態様において、式（Ｉｃ１）または、特に、式（Ｉｃ２）の化合物が規定される：
【００５６】
【化４】
2015524837.tif 000006
【００５７】
式中、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ＱおよびＹは、式（Ｉ）の化合物のために上記で定義されている通りである。
【００５８】
一態様において、式（Ｉｄ１）または、特に、式（Ｉｄ２）の化合物が規定される：
【００５９】
【化５】
2015524837.tif 000007
【００６０】
式中、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ＱおよびＹは式（Ｉ）の化合物のために上記で定義されている通りである。
【００６１】
一態様において、式（Ｉｅ１）または、特に、式（Ｉｅ２）の化合物が規定される：
【００６２】
【化６】
2015524837.tif 000008
【００６３】
式中、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ＱおよびＹは、式（Ｉ）の化合物のために上記で定義されている通りである。
【００６４】
一態様において、式（Ｉｆ１）または、特に、式（Ｉｆ２）の化合物が規定される：
【００６５】
【化７】
2015524837.tif 000009
【００６６】
式中、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ＱおよびＹは、式（Ｉ）の化合物のために上記で定義されている通りである。
【００６７】
一態様において、式（Ｉｇ１）または、特に、式（Ｉｇ２）の化合物が規定される：
【００６８】
【化８】
2015524837.tif 000010
【００６９】
式中、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｘ、ＱおよびＹは、式（Ｉ）の化合物のために上記で定義されている通りである。
【００７０】
一態様において、式（Ｉｈ１）または、特に、式（Ｉｈ２）の化合物が規定される：
【００７１】
【化９】
2015524837.tif 000011
【００７２】
式中、Ｒ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｘ、ＱおよびＹは、式（Ｉ）の化合物のために上記で定義されている通りである。
【００７３】
通常、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-５−１０員複素環のような置換基において、例えばＲ2またはＲ3として定義されている通り、前記複素環が窒素を介して連結しているとき、その基はＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ2-6アルキレン-５−１０員複素環として定義される。
【００７４】
通常、ＱがＣ1-6アルキレン-５−１０員複素環またはＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-５−１０員複素環によって置換されたフェニルまたはピリジンを含むとき、Ｒ2およびＲ3はＨ、Ｃ1-8アルキルから独立に選択される。ここで、それぞれのアルキルまたはアルキレン基は独立に、任意に１つのオキソ置換基を有し、任意に、アルキルまたはアルキレン鎖の２つまでの炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳ(Ｏ)pから選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、これは、アルキルまたはアルキレンがアミンを含むときに、前記アミノ基が３級アミンであるようなものである。
【００７５】
一態様において、Ｑは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つまたは２つの置換基（例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つまたは２つの置換基）を有するフェニルを表す。
【００７６】
一態様において、Ｑは、メチル、メトキシ、-Ｎ(ＣＨ3)2、または-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3（例えば、メチル、メトキシ、または-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）を有する、例えば特にパラ位において前記置換基のうちの１つを有している、フェニルを表す。
【００７７】
一態様において、Ｑは、ジメチルフェニル、例えばメチル置換基がメタ位およびパラ位にあるものを表す。
【００７８】
一態様において、Ｑは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つの置換基を有しているピリジニルを表す。
【００７９】
一態様において、Ｑは、メトキシピリジニル、例えば６-メトキシピリジン-３-イル)を表す。
【００８０】
一態様において、Ｑは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つの置換基を任意に有しているチエニルを表す。
【００８１】
一態様において、ＹはＮＲ2Ｒ3である。
【００８２】
一態様において、Ｙは、５−１０員複素環、例えばＣ1-6アルキル置換基を有している６員複素環である。
【００８３】
一態様において、Ｙは、モルホリニル、ピペラジニルまたは(メチル)ピペラジニル、例えば４-メチルピペラジン-１-イルである。
【００８４】
一態様において、Ｒは、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロプロピル、１-メチルシクロプロピル、プロペン-２-イル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、オキセタニル、(メチル)オキセタニル、またはテトラヒドロフラニル（例えば、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロプロピル、１-メチルシクロプロピル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、オキセタニル、(メチル)オキセタニル、またはテトラヒドロフラニル）であり、イソプロピルまたはｔｅｒｔ-ブチルといったものである。
【００８５】
一態様において、Ｒは、Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨである。
【００８６】
一態様において、Ｒは、１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルである。
【００８７】
一態様において、Ｒ1は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＮ、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＦ3、エチニル、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3またはＯＣＨ2(ＣＨ3)2である。
【００８８】
通常、ＮＲ2Ｒ3基における、窒素に結合している置換基Ｒ2およびＲ3の原子は、水素および炭素から独立して選択される。
【００８９】
一態様において、Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、-(ＣＨ2)2ＯＨ、-(ＣＨ2)2ＯＣＨ3、-(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2、-(ＣＨ2)2モリホルニル、-(ＣＨ2)2ピペラジニルまたは-(ＣＨ2)2(４-メチル)ピペラジニルである。
【００９０】
一態様において、Ｒ3は、ＨまたはＣＨ3である。
【００９１】
一態様において、Ｒ4は、Ｈまたはメチルである。
【００９２】
一態様において、Ｒ5は、Ｈまたはメチルである。
【００９３】
一態様において、Ｒ6は、Ｈまたはメチルである。
【００９４】
一態様において、Ｒ7は、Ｈまたはメチルである。
【００９５】
一態様において、Ｒ8は、Ｈまたはメチルである。
【００９６】
一態様において、Ｒ9は、Ｈまたはメチルである。
【００９７】
言及され得る本発明の様態としては、式（Ｉ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ２）、（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）、（Ｉｄ１）、（Ｉｄ２）、（Ｉｅ１）、（Ｉｅ２）、（Ｉｆ１）、（Ｉｆ２）、（Ｉｇ１）、（Ｉｇ２）、（Ｉｈ１）および（Ｉｈ２）の化合物であって：
Ｑは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｎ(Ｃ1-6)2、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つまたは２つの置換基を有するフェニルを表す（例えば、Ｑは、メチル、メトキシ、-Ｎ(ＣＨ3)2、または-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3によって（例えばパラ位において）一置換された、あるいはメチルによって（例えばメタおよびパラ位において）二置換されたフェニルを表す）か、
Ｑは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つの置換基を有しているピリジニルを表し（例えば、Ｑは、６-メトキシピリジン-３-イルといった、メトキシピリジニルを表し）；
ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と共に、融合フェニル環を形成しているか、ＲaおよびＲbのうちの一方は、ハロ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルを表し、他方は独立にハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルを表し（例えば、ＲaおよびＲbは両方ともメチル、フルオロ、またはクロロを表し）；
Ｒは、
ヒドロキシ、シアノ、もしくはメトキシによって、または１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されたＣ1-6アルキル、
Ｃ2-6アルケニル、または、
Ｃ3-4シクロアルキルであって、後者の基はＣ1-3アルキルで任意に置換されているものを表し
（例えば、Ｒは、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロプロピル、１-メチルシクロプロピル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、-Ｃ(ＣＨ3)2ＣＦ3、オキセタニル、(メチル)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはプロペン-２-イルを表し、イソプロピル、プロペン-２-イルまたはｔｅｒｔ-ブチルといったものを表し；および／または、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン（例えばＦ、ＢｒまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル（例えばメチルまたはエチル)、Ｃ2-4アルキニル（例えばエチニル）、Ｃ1-4フルオロアルキル（例えばＣＦ3）、Ｃ1-4アルコキシ（例えばＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3またはＯＣＨ2(ＣＨ3)2）またはＮＲ6Ｒ7（例えばＮ(ＣＨ3)2）を表す（例えば、Ｒ1はエチニルまたはＯＣＨ3を表す）
ものが挙げられる。
【００９８】
言及され得る本発明のより特定の様態としては、式（Ｉ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ２）、（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）、（Ｉｄ１）、（Ｉｄ２）、（Ｉｅ１）、（Ｉｅ２）、（Ｉｆ１）、（Ｉｆ２）、（Ｉｇ１）、（Ｉｇ２）、（Ｉｈ１）および（Ｉｈ２）の化合物であって：
Ｑは、Ｃ1-6アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-6アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ1-6ハロアルコキシまたはＮ(Ｃ1-6アルキル)2（例えばＮ(ＣＨ3)2）によって（例えばパラ位において）一置換されたフェニルを表し（例えば、Ｑは、メチル、メトキシまたはジメチルアミノによってパラ位において置換されたフェニルを表し）；
ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と共に、融合フェニル環を形成し；
Ｒは、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニル、またはＣ3-4シクロアルキルであって、後者の基はメチルによって任意に置換されているものを表し（例えば、Ｒは、エチル、シクロプロピル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、-Ｃ((ＣＨ3)2ＣＦ3、または、特に、イソプロピル、１-メチルシクロプロピル、プロペン-２-イルまたはｔｅｒｔ-ブチルを表し）；および／または、
Ｒ1は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2((ＣＨ3)2、Ｎ((ＣＨ3)2または、特に、エチニルまたはＯＣＨ3を表す
ものが挙げられる。
【００９９】
本発明の具体的な態様としては、以下のものが挙げられる。
【０１００】
（１）上記の通りに定義された、式（Ｉ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ２）、（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）、（Ｉｄ１）、（Ｉｄ２）、（Ｉｅ１）、（Ｉｅ２）、（Ｉｆ１）、（Ｉｆ２）、（Ｉｇ１）、（Ｉｇ２）、（Ｉｈ１）もしくは（Ｉｈ２）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【０１０１】
（２）態様（１）による化合物または塩であって、Ｑが、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｎ((Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つまたは２つの置換基（例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つまたは２つの置換基）を有しているフェニルを表すもの。
【０１０２】
（３）態様（１）または態様（２）による化合物または塩であって、Ｑが、メチル、メトキシ、-Ｎ(ＣＨ3)2、または-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3（例えばメチル、メトキシ、または-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）を有するフェニルを表すもの。
【０１０３】
（４）態様（１）〜（３）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｑが、メチル、メトキシ、-Ｎ(ＣＨ3)2、または-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3によって（例えばメチル、メトキシ、または-ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3によって）パラ位において置換されたフェニルを表すもの。
【０１０４】
（５）態様（１）〜（３）のいずれか一つによる化合物または塩であって、
Ｑが、例えばメタおよびパラ位にメチル置換基がある、ジメチルフェニルであるもの。
【０１０５】
（７）態様（１）による化合物または塩であって、Ｑが、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１つの置換基を有しているピリニジルを表すもの。
【０１０６】
（８）態様（７）による化合物または塩であって、Ｑが、メトキシピリジニル、例えば６-メトキシピリジン-３-イル)であるもの。
【０１０７】
（９）態様（１）による化合物または塩であって、Ｑが、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環から選択される１つの置換基を任意に有しているチエニルを表すもの。
【０１０８】
（１０）態様（１）〜（９）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｙが、ＮＲ2Ｒ3であるもの。
【０１０９】
（１１）態様（１）〜（９）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｙが、Ｃ1-6アルキル置換基を有している、５−１０員複素環、例えば６員複素環であるもの。
【０１１０】
（１２）態様（１１）による化合物または塩であって、Ｙが、モルホリニル、ピペラジニルまたは((メチル)ピペラジニル、例えば４-メチルピペラジン-１-イル)であるもの。
【０１１１】
（１３）態様（１）〜（１２）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒが、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロプロピル、１-メチルシクロプロピル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、オキセタニル、(メチル)オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルであり、イソプロピルまたはｔｅｒｔ-ブチルといったものであるもの。
【０１１２】
（１４）態様（１）〜（１２）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒが、Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＨであるもの。
【０１１３】
（１５）態様（１）〜（１２）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒが、１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルであるもの。
【０１１４】
（１６）態様（１）〜（１５）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ1が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＮ、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＦ3、エチニル、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3またはＯＣＨ2(ＣＨ3)2であるもの。
【０１１５】
（１７）態様（１）〜（１６）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、-(ＣＨ2)2ＯＨ、-(ＣＨ2)2ＯＣＨ3、-(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2、-(ＣＨ2)2モリホルニル、-(ＣＨ2)2ピペラジニルまたは-(ＣＨ2)2(４-メチル)ピペラジニルであるもの。
【０１１６】
（１８）態様（１）〜（１７）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ3が、ＨまたはＣＨ3であるもの。
【０１１７】
（１９）態様（１）〜（１８）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ4が、Ｈまたはメチルであるもの。
【０１１８】
（２０）態様（１）〜（１９）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ5が、Ｈまたはメチルであるもの。
【０１１９】
（２１）態様（１）〜（２０）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ6が、Ｈまたはメチルであるもの。
【０１２０】
（２２）態様（１）〜（２１）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ7が、Ｈまたはメチルであるもの。
【０１２１】
（２３）態様（１）〜（２２）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ8が、Ｈまたはメチルであるもの。
【０１２２】
（２４）態様（１）〜（２３）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ9が、Ｈまたはメチルであるもの。
【０１２３】
（２５）態様（１）および（１０）〜（２４）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｑが、Ｃ1-6アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-6アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ1-6ハロアルコキシまたはＮ(Ｃ1-6アルキル)2（例えばＮ(ＣＨ3)2）によって（例えばパラ位において）一置換されたフェニルを表すもの。
【０１２４】
（２６）態様（２５）による化合物または塩であって、Ｑが、メチル、メトキシまたはジメチルアミノによってパラ位において置換されたフェニル基を表すもの。
【０１２５】
（２７）態様（１）〜（２６）のいずれか一つによる化合物または塩であって、ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と共に、融合フェニル環を形成しているもの。
【０１２６】
（２８）態様（１）〜（１０）および（１３）〜（２７）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ3が、Ｈを表すもの。
【０１２７】
（２９）態様（１）〜（１２）および（１６）〜（２８）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒが、１つ以上のフルオロ基によって任意に置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ3-4アルケニルまたはＣ3-4シクロアルキルであり、後者の基はメチルで任意に置換されていてもよいものを表す（例えば、Ｒが、エチル、シクロプロピル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、-Ｃ(ＣＨ3)2ＣＦ3、または、特に、イソプロピル、１-メチルシクロプロピル、プロペン-２-イルまたはｔｅｒｔ-ブチルを表す）もの。
【０１２８】
（３０）態様（１）〜（１５）および（１７）〜（２９）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒ1が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2(ＣＨ3)2、Ｎ(ＣＨ3)2、エチニルまたはＯＣＨ3を表すもの。
【０１２９】
（３１）態様（３０）による化合物または塩であって、Ｒ1が、エチニルまたはＯＣＨ3を表すもの。
【０１３０】
（３２）上記の態様（１）〜（３１）のいずれか一つによる化合物または塩であって、当該化合物が下記構造式を有するもの。
【０１３１】
【化１０】
2015524837.tif 000012
【０１３２】
式中、
Ｑは、チエニル、フェニルまたはピリジニルを表し、いずれも、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-５−１０員複素環から独立に選択される１〜３個の置換基を任意に有していてもよく；
Ｒは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、またはＣ1-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルもしくはＣ1-3アルキルによって任意に置換される４−５員複素環によって任意に置換されるＣ0-2アルキレン-Ｃ3-8シクロアルキルであり；および／または
Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ0-6アルキレンアリール、Ｃ0-6アルキレンヘテロアリール、Ｃ0-6アルキレン-４−１０員複素環、およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-４−１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、ただし前記複素環が窒素を介して連結されているとき、その窒素原子を置換基にとって必須のＯ原子に連結しているアルキレン鎖には少なくとも２つの炭素原子があり、それぞれのアルキルまたはアルキレン基は独立に、任意に１つのオキソ置換基を有し、任意に、アルキルまたはアルキレン鎖の１つまたは２つの炭素原子は、それぞれＯ、ＮまたはＳ(Ｏ)pから選択されるヘテロ原子によって置き換えられてもよく、これは前記アルキルまたはアルキレンがアミンを含むときに、前記アミノ基が３級アミンであるようなものであり、
各４−１０員複素環はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ0-6アルキレンアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンアリール、Ｃ0-6アルキレンヘテロアリール、Ｃ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-3アルキレンヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ8Ｒ9、Ｃ0-3アルキレン-ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9およびＣ0-3アルキレン-ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9から独立に選択される１個または２個の基によって任意に置換される。
【０１３３】
（３３）上記の態様（１）〜（３１）のいずれか一つによる化合物または塩であって、
Ｑは、チエニル、フェニルまたはピリジニルを表し、いずれも、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-6アルキルまたはＮ(Ｃ1-6アルキル)2で置換され、さらに、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-6アルキル、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキレン-５−１０員複素環およびＣ0-3アルキレン-Ｏ-Ｃ0-6アルキレン-５−１０員複素環から独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換され；
Ｒは、Ｃ2-6アルケニル（例えば、プロペン-２-イルのようなＣ3-4アルケニル）、またはＣ1-3アルコキシもしくはシアノによって置換されたＣ1-6アルキル（例えば、-Ｃ(ＣＨ3)2ＯＣＨ3または-Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮのような、メトキシもしくはシアノによって置換された２級Ｃ3-6アルキル）を表し；および／または、
ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１つ以上の置換基によって置換された融合フェニル環を形成しているか、
ＲaおよびＲbのうちの一方は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルを表し、他方は独立にハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルを表す。
【０１３４】
（３４）上記の態様（１）〜（３１）のいずれか一つによる化合物または塩であって、Ｒが、
Ｃ1-6ｎ-アルキル、
Ｃ4-6分岐アルキル、
Ｃ2-6アルケニル、
Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-6ハロアルキル、
Ｃ1-3アルコキシもしくはシアノによって置換されたＣ1-6アルキル、
Ｃ1-3アルキルによって任意に置換されたＣ0-2アルキレン-Ｃ3-8シクロアルキル、または、
Ｃ1-3アルキルによって任意に置換された４-５員複素環
を表す（例えば、Ｒが、エチル、シクロプロピル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、-Ｃ(ＣＨ3)2ＣＦ3、または、特に、１-メチルシクロプロピル、プロペン-２-イルまたはｔｅｒｔ-ブチルを表す）もの。
【０１３５】
一態様において、上記の通りに定義された、式（Ｉ）、（Ｉｂ２）、（Ｉｃ２）、（Ｉｄ２）もしくは（Ｉｇ２）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が規定され、その化合物は、３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容し得る塩ではない。
【０１３６】
一態様において、上記の通りに定義された、式（Ｉ）、（Ｉｂ２）、（Ｉｃ２）、（Ｉｄ２）もしくは（Ｉｇ２）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が規定され、その化合物は、３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミドでない。
【０１３７】
式（Ｉ）の典型的な化合物は、以下の化合物からなる群から選択されるもの、およびその薬学的に許容しうる塩である：
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
４-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(３-(ペルフルオロエチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
１-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(モルホリン-４-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-２-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((６-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-メチルベンズアミド；
３-(４-(４-(３-(３-ｔｅｒｔ-ブチル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イルオキシ)ピリミジン-２-イルアミノ)-Ｎ-プロピルベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(３-メチルオキセタン-３-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(３-メチルオキセタン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メチルチオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
１-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-((３-(モルホリン-４-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-４-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-４-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-４-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシベンズアミド；
４-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
４-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
４-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-４-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチルベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
３-ブロモ-５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-５-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(１-(ｐ-トリル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-エチル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-シクロプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(３-(１-メチルシクロプロピル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(３-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(１-(３,４-ジメチルフェニル)-３-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(テトラヒドロフラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(テトラヒドロフラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-クロロ -５-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-クロロ-５-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-ブロモ-５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-５-メトキシベンズアミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
１-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(４-メチルピペラジン-１-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
５-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-２-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((６-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((６-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-５-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(３-(ペルフルオロエチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(１-(ｐ-トリル)-３-(１,１,１-トリフルオロ-２-メチルプロパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(２-シアノプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-５-((４-((４-(３-(３-(２-メトキシプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-メチル-１モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
(Ｒ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-メトキシプロパン-２-イル)ベンズアミド；
３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(プロプ-１-エン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-(２,３-ジフルオロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニルベンズアミド；
３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-５-エチニルベンズアミド；
３-((６-(４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-２,３-ジメチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０１３８】
このように一態様において、本発明の化合物は、３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る、治療上活性のある無毒の酸付加塩を含むことを意味する。これらの薬学的に許容し得る酸付加塩は、遊離塩基形を、適切な溶媒または溶媒の混合物中の適当な酸で処理することによって、簡便に得られることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸のような無機酸、例えば塩化水素または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ-アミノサリチル酸、パモン酸などを含む。
【０１４０】
逆に、前記塩の形態は、適当な塩基を用いる処理によって、遊離塩基形に変換することができる。
【０１４１】
本明細書において使用される立体異性体とは、同一の分子式および結合した原子の配列（構成）を有するが、空間におけるそれらの原子の３次元配向のみ異なる異性体分子をいう。これは、同じ分子式を共有するが、結合関係および／またはそれらの順序が異なる原子／基の間で異なる、構造的な異性体と対照をなす。立体異性体において、構成原子の順番および結合関係は同じままであるが、空間における配向が異なる。
【０１４２】
本明細書の以下において使用される式（Ｉ）の化合物の定義は、文脈が特に別途指示しない限り、全ての当該化合物の互変異性体および当該化合物の溶媒和（当該化合物の塩の溶媒和を包含する）を包含することを意図している。溶媒和の例としては、水和物が挙げられる。
【０１４３】
本明細書で規定される本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、すなわち生体内で分解するおよび／または代謝されることで式（Ｉ）の活性化合物を提供する化合物に拡張される。プロドラッグの一般的な例としては、単純なエステルおよび、例えば混合した炭酸エステル、カルバメート、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールのような他のエステルが挙げられる。
【０１４４】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物の一以上の代謝産物、特に式（Ｉ）の化合物における一以上の治療上の活性を保持する代謝産物が規定される。本明細書において使用される代謝産物は、限定されるわけではないが、酸化性代謝産物および／または、例えばＯ−脱アルキルにより生じる代謝産物のような、式（Ｉ）の化合物の代謝により生体内で産生される化合物である。
【０１４５】
開示の化合物は、特定される原子が天然に生じているか非天然に生じている同位体であるものを包含する。一態様にいて、その同位体は安定同位体である。このように、開示の化合物は、例えばジウテリウムを含有している化合物などを包含する。
【０１４６】
開示は、本明細書で定義されている化合物のすべての多形体に拡張される
本発明の化合物例を好都合に調製できる汎用経路の概要は、以下の通りである。これら経路は、ＲaおよびＲbが、それらが結合したＣ原子と共に縮合フェニル環を形成している、式（Ｉ）の化合物のための具体例である。しかしながら、ＲaおよびＲbの定義が当該具体例における定義とは異なる式（Ｉ）の化合物を、類似の経路で調製してもよい。
【０１４７】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、汎用プロセス（スキーム１、経路Ａ）によって、中間体Ｂで表されるナフチルアミン前駆体を、活性化求電子誘導体である中間体Ａ*に対応するアミン前駆体である中間体Ａ（Ｇ＝Ｈ）から調製した中間体Ａ*とカップリングして得てもよい。中間体Ｂの化合物におけるアミンラジカルＮＲaＲbは、上述の式（Ｉ）の化合物で定義したＹ基か、または、Ｙ基に保護基が導入されて誘導される基のいずれかを含む。中間体Ａ*においてフラグメントＬＧ1は、イミダゾリル（Ｃ3Ｈ3Ｎ2）などの好適な遊離基、または、フェノキシ（Ｃ6Ｈ5Ｏ）基などのアリールオキシラジカルである。当業者であれば、ある場合には、中間体Ａ*で表される化合物は単離してもよいし、また、別の場合には、in situで生成させて単離することなく直接用いる過渡的中間体でもよいことが理解できよう。
【０１４８】
【化１１】
2015524837.tif 000013
【０１４９】
ＬＧ1がイミダゾリルである場合、中間体Ａ*で表される化合物は、ＤＣＭなどの非極性非プロトン性溶媒中で、中間体Ａ*に対応するアミンをＣＤＩなどの活性化剤と反応させることで得られる。中間体Ａ*で表される化合物は、室温、in situで好都合に生成させて、単離することなく中間体Ｂで表される化合物と反応させる。
【０１５０】
ＬＧ1がアリールオキシである場合、必要な活性化アミンは、アミン前駆体を、塩基の存在下、例えばクロロギ酸フェニルなどの好適なクロロギ酸エステルで処理することで生成させてもよい。場合によっては、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ-Ｂａｕｍａｎｎタイプの条件下で活性化処理を行うと、すなわち、二相条件下で炭酸ナトリウム水溶液などの塩基水溶液を用いると有利である。これにより、ＬＧ1がアリールオキシ、例えばフェノキシである中間体Ａ*で表される活性化アミン誘導体を、任意にin situで生成させ、次いで、単離することなく、中間体Ｂで表される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物例を得ることができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、置換基Ｙに、カップリング処理中に保護される１つ以上の官能基が導入されていて、後に置換基Ｙを脱保護する必要があるものであってもよい。そのような手順の例としては、適切な酸で処理することで、第２級アミンからｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去する手順が挙げられる。
【０１５２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物例は、ＬＧ2が好適な遊離基、典型的にはハロゲン原子、例えば塩素である中間体Ｃで表される求電子ヘテロアリールオキシフラグメントと、中間体Ｄで表されるアニリン成分との間で、ＳNＡｒ置換反応を行って生成させてもよい（スキーム２、経路Ｂ）。反応は、酸性条件下、例えばｐ−ＴＳＡの存在下、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、典型的には高温、例えば７０℃で進行する。
【０１５３】
【化１２】
2015524837.tif 000014
【０１５４】
本発明の化合物例は、任意に、カルボン酸誘導体とアミンＲaＲbＮＨとの間でアミド結合形成反応を行ってＲaＲbにＹまたはＹを保護することで誘導される基を導入することを含む汎用合成プロセス（スキーム３、経路Ｃ1およびＣ2）で調製してもよい。後者の場合は、好適な脱保護工程後、式（Ｉ）の化合物が復元される。アミドカップリングは、中間体Ｅ（Ｒc＝アルキル）で表されるアルキルエステル、例えばメチルエステルに対して、アミンを用いて、トリアルキルアルミニウム、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で行ってもよい（スキーム３、経路Ｃ1）。反応は、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中、外気温または若干高い温度で、典型的には室温〜４０℃で、好都合に行う。
【０１５５】
【化１３】
2015524837.tif 000015
【０１５６】
あるいは、式（Ｉ）のアミン生成物は、アミド（ペプチド）カップリング剤の影響下、かつ、非求核性塩基の存在下で、中間体Ｆ（Ｒc＝Ｈ）で表される親カルボン酸とアミンＲaＲbＮＨとの反応により、当該親カルボン酸から誘導されてもよい（スキーム３、経路Ｃ2）。これら変換に頻繁に用いられる試薬の例としては、ＨＡＴＵが挙げられ、好適な塩基としては、ＤＩＰＥＡおよびＮ−メチルモルホリンなどが挙げられる。アミド化反応は、典型的には、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中、外気温で行う。
【０１５７】
中間体Ａで表される化合物は、市販品であってもよいし、当分野で確立している合成法で調製してもよい。例えば、この一般的構造の化合物は、任意に保護誘導体または好適な塩の形態である、好適なヒドラジンを、中間体Ａで表される化合物に関連するケトニトリルと縮合して調製してもよい（スキーム４）。適切な塩の例としては、塩酸塩が挙げられる。この変換に対する好適な保護基は、酸に不安定なカルバメート、例えば、環化条件下で容易に除去できてin situで親ヒドラジンを生成するＢｏｃ基（Ｒd＝ｔｅｒｔ-Ｂｕ）である。縮合／環化反応は、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中、強酸、例えば、濃塩酸の存在下、高温で、典型的には還流して、好適に行う。
【０１５８】
【化１４】
2015524837.tif 000016
【０１５９】
場合によっては、対象となる合成プロセスの間またはその後の変換において、出発物質の入手容易性および／または化合物中の官能基および／またはそれら官能基を１つ以上保護する必要性に最も適した１つ以上の代替方法論によって、そのような中間体を調製すると有利である。また、例えば、中間体Ａで表される化合物は、ｑが任意に式（Ｉ）の化合物で定義した置換芳香核であり、ＬＧ3がヨウ素原子などのハロゲン化物である、好適なアレーンＱ−ＬＧ3と、１Ｈ−ピラゾール−５−アミンとの銅（Ｉ）媒介カップリング反応により、調製してもよい（スキーム５）。反応は、トルエンなどの非プロトン性非極性溶媒中で、触媒として銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）を用いて、Ｎ1,Ｎ2-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミンなどの銅に配位する配位子の存在下であって、かつ、塩基、例えば炭酸カルシウムの存在下、高温で、例えば還流して、好都合に行う。
【０１６０】
【化１５】
2015524837.tif 000017
【０１６１】
当業者にとって、本明細書に記載したある中間体を、周知であって先例のある、１つ以上の変換方法によって、当該中間体の別の化合物例に変換して、本発明の更なる化合物を調製することが有利であることは明白であろう。そのようなプロセスの例としては、Ｑがメトキシ基などのアルコキシ基（ＲeがアルキルであるＯＲe）で置換されたフェニル環である中間体Ａで表されるこれら化合物を、Ｏ-脱アルキル反応によって対応するフェノールに変換するプロセスが挙げられる（スキーム６）。このタイプの変換は、三ハロゲン化ホウ素、例えば三臭化ホウ素を用いて、ＤＣＭなどの非極性非プロトン性溶媒中、低温、例えば−５〜０℃で達成してもよい。
【０１６２】
【化１６】
2015524837.tif 000018
【０１６３】
ある中間体をそれと同様の汎用タイプである別の化合物に変換する方法をさらに説明すれば、上述した中間体Ａのフェノール例を官能基化する方法がある。例えば、この構成の中間体は、ハロゲン化アルキル、例えば単純な臭化アルキルとの反応によりフェノール性酸素を好都合にアルキル化することができる。あるいは、フェノール生成物を、官能基化ハロゲン化アルキル、例えばナイトロジェンマスタード、すなわち、ＬＧ4が、塩素などのハロゲンであり、かつ、Ｏ(ＣＨ2)2Ｒfが式（Ｉ）の化合物においてＱの定義によって許容されるようにＲfが選択されているか、または、Ｏ(ＣＨ2)2Ｒfが好適な保護誘導体となるようにＲfが選択された、式Ｒf(ＣＨ2)2ＬＧ4の２-ハロエチルアミンの塩と反応させてもよい（スキーム７）。この種のＯ-アルキル化に用いることのできる２-ハロエチルアミンの塩の例としては、４-(２-クロロエチル)モルホリン塩酸塩が挙げられる。この種の反応は、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩の存在下で、必要に応じて加熱して、有用に行う。
【０１６４】
【化１７】
2015524837.tif 000019
【０１６５】
ある場合には、好適なアゾジカルボン酸ジエチルカップリング剤、例えばジイソプロピル-１,２-カルボン酸ジエチルと共に、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンの存在下で、フェノールを対応するアルコールＲf(ＣＨ2)2ＯＨと相互作用させて、Ｏ-アルキル化をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で達成することが有利である。このような反応は、典型的には、ＴＨＦなどの非極性非プロトン性溶媒中、低温から外気温、例えば−５０℃〜室温で行う。
【０１６６】
中間体Ｂで表される化合物は、ＬＧ2がハロゲン原子など、例えば塩素などの好適な脱離基である中間体Ｇで表される求電子性アリールオキシナフチルアミンと、中間体Ｄで表されるアニリン成分とのＳNＡｒ置換反応から得てもよい（スキーム８）。カップリング反応は、遊離ナフチルアミン（Ｇ1＝Ｈ）に対して行ってもよく、または、任意に、化学選択性を制御して効率性を高めるために、その保護誘導体である中間体Ｇ（Ｐ）（Ｇ1＝保護基）に対して行ってもよい。反応は、酸性条件下、例えばｐ-ＴＳＡの存在下、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中、典型的には高温、例えば７０℃で進行する。保護基を用いる場合には、中間体Ｂで示される生成物を、続く好適な脱保護工程で脱保護する。例えば、Ｂｏｃ基などのカルバメートは、ＳNＡｒカップリング反応の間、ナフチルアミンナイトロジェン（Ｇ1＝ｔｅｒｔ-ＢｕＯ2Ｃ）を保護するために用いてもよく、その後、強酸、例えばＴＦＡで処理して除去してもよい。
【０１６７】
【化１８】
2015524837.tif 000020
【０１６８】
上述した合成プロセス（経路Ｃ1およびＣ2、スキーム３）は、同様に、中間体Ｂで表される化合物を調製するために活用してもよい（スキーム９）。このような中間体Ｂの例は、中間体Ｊ（Ｒc＝Ｇ1＝Ｈ）で表されるカルボン酸の活性化誘導体、または、その保護誘導体である中間体Ｊ（Ｐ）（Ｇ1＝保護基）と、アミンであるＲaＲbＮＨとを反応させて、ＮＲaＲbにＹまたはその保護誘導体を導入することで調製してもよい。あるいは、既に説明したように、トリアルキルアミンの存在下、エステルである中間体Ｈ（Ｒc＝アルキル、Ｇ1＝Ｈ）、または、その保護誘導体である中間体Ｈ（Ｐ）（Ｒc＝アルキル、Ｇ1＝保護基）に対して、アミンであるＲaＲbＮＨとの相互変換を行ってもよい。これら変換に対する好適な保護基は、ウレタン誘導体（Ｇ1＝ＲhＯ2Ｃ）であり、この場合、中間体Ｂで表される所望のアミン（Ｇ1＝Ｈ）は、以下の好適な脱保護手順を経て得られる。この目的に好適なウレタン保護基の例としては、酸処理によるアミド化反応を経て除去できるＢｏｃ基（Ｇ1＝ｔｅｒｔ-ＢｕＯ2Ｃ）が挙げられる。
【０１６９】
【化１９】
2015524837.tif 000021
【０１７０】
中間体ＥおよびＦで表されるエステルおよび酸の誘導体は、本明細書に開示された、本発明の化合物例を生じる手順（スキーム１）と同様または類似の手順を用いることで得られる。この方法では、中間体ＨとＪを、それぞれ、活性化アミノピラゾール誘導体である中間体Ａ*（スキーム１０）と反応させることで、中間体ＥおよびＦが、好都合に得られる。当業者にとって、エステルである中間体ＨおよびＥを、好適な酸性または塩基性条件下での加水分解によって、それらに対応するカルボン酸である中間体ＪおよびＦに容易に変換できることは明白であろう。例えば、この変換は、水酸化リチウムなどの塩基を用い、プロトン性溶媒または混合溶媒、例えばＴＨＦおよび水の混合溶媒中で、幾分高い温度、典型的には室温〜４０℃で、ケン化することで達成できる。
【０１７１】
【化２０】
2015524837.tif 000022
【０１７２】
中間体Ｇで表される前駆体は、塩または好適な保護誘導体のいずれかの形態である４-アミノナフタレン-１-オールと、求核複素環式芳香族化合物、例えば脱離基であるＬＧ2およびＧＬ5が共に塩素などのハロゲン原子であるジハロ複素環式芳香族化合物との間でＳNＡｒ置換反応を行うことで、好都合に調製される（スキーム１１）。この転換に好適な保護基は、化学的選択性を制御するために、上述した１つ以上の後続の変換（スキーム８および９）の間保持されていてもよいＢｏｃ基（Ｇ1＝ｔｅｒｔ-ＢｕＯ2Ｃ）である。置換工程は、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、ＤＢＵに代表されるヒンダード塩基の存在下、低温、例えば０℃で、好都合に行う。
【０１７３】
【化２１】
2015524837.tif 000023
【０１７４】
中間体ＨおよびＪで表されるこれらの化合物は、中間体Ｄの替わりにアニリノ酸または中間体Ｋで表されるアニリノエステルを置換することで中間体Ｂを調製する上述した手順（スキーム８）によって構築される（スキーム１２）。同様の方法で、酸媒介ＳNＡＲカップリングを、遊離ナフチルアミン中間体Ｇ（Ｇ1＝Ｈ）に対して行ってもよく、また、この変換および／またはその後の変換で所望の化学的選択性を維持するために、任意にその保護誘導体であるナフチルアミン中間体Ｇ（Ｐ）（Ｇ1＝保護基）を用いてもよい。ＳNＡｒカップリングは、極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはＩＰＡまたはＤＭＦ中、ｐ-ＴＦＡまたはＴＦＡ等の酸触媒の存在下、たいていは高温、典型的には６０〜７０℃で、好適に行う。
【０１７５】
【化２２】
2015524837.tif 000024
【０１７６】
中間体Ｄおよび中間体Ｋで表される既知のアニリン成分は、商業的供給源から入手するか、または、公開された手順に従って調製する。本明細書で開示する新規例は、市販の出発物質から、本分野で確立された官能基の相互変換を用いて合成する（スキーム１３）。例えば、（遊離）基ＬＧ6は、ＳNＡｒ反応または遷移金属で触媒されたカップリングによって、所望のＲ1で置換してもよい。ある場合には、所望のアニリンは、好適に置換されたアミノ安息香酸（Ｒc＝Ｇ2＝Ｈ）および／または後続の反応を効率的に行うために任意にＮ−保護した（Ｇ2＝ＰＧ）アミノ安息香酸エステル（Ｒc＝アルキル、Ｇ2＝Ｈ）から容易に得られる。置換基Ｒhを、式（Ｉ）の化合物に対して定義したＲ1基へ転移することで、加水分解でき、かつ、窒素保護基が用いられている場合には窒素保護基の除去した後、アミドカップリング反応に供されて中間体Ｄの例を生じる、中間体Ｋで表される化合物が得られる。
【０１７７】
【化２３】
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【０１７８】
中間体Ｄの更なる例は、ハロゲンなど、例えばフッ素などの好適な遊離基ＬＧ6で置換された、市販品のニトロ安息香酸から容易に製造される。この構成の化合物は、アミノカップリングを含む一連の反応とそれに続くＳNＡｒ置換反応およびニトロ基のアミンへの還元により、所望のアニリンの例に変換してもよい。
【０１７９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、中間体Ｂを、ピラゾール-５-イソシアネート化合物である中間体Ｌへカップリングすることで得られる。この経路では、中間体Ｌは、例えば、好適なピラゾール-５-カルボン酸のエステルをアリールまたはヘテロアリールボロン酸へカップリングする、銅（ＩＩ）媒介Ｃｈａｎ-Ｌａｍ反応（例えば、Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944参照）により好都合に調製される。得られたＮ-アリールピラゾール酸は、ケン化されてそれに対応するカルボン酸を生じ（中間体Ｍ）、Ｎ-アリールピラゾール酸に対応するカルボン酸は、クルチウス転移を受けて中間体Ｌを生じる前に、アジ化アシルに変換される（例えば、遊離基源およびアジドリン酸ジフェニル（ＤＰＰＡ）等の活性化されたアジドイオンを用いて。例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157参照）。
【０１８０】
【化２４】
2015524837.tif 000026
【０１８１】
当業者にとって、ある場合には、代替保護基を用いること、および／または、合成プロセス全体の効率が改善されるように、同様の方法であるが順番を変えて上述した変換を行うことが、技術的に有利であることは明白であろう。
【０１８２】
保護基およびそれらの除去手段は、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts共著、"Protective Groups in Organic Synthesis"改訂版（John Wiley & Sons Inc出版、２００６年、ＩＳＢＮ-１０：０４７１６９７５４０）に記載されている。
【０１８３】
本明細書において記載した新規な中間体は、本発明の一側面を形作る。この点で、本発明の更なる側面は、以下に関する：
（ｉ）  式（ＩＩ）の化合物、
【０１８４】
【化２５】
2015524837.tif 000027
【０１８５】
式中、Ｒa、Ｒb、Ｘ、ＹおよびＲ1は本明細書で以前に定義した通りである、またはその塩またはその被保護誘導体；および
（ｉｉ）  式（ＩＩＩ）の化合物、
【０１８６】
【化２６】
2015524837.tif 000028
【０１８７】
式中、ＹおよびＲ1は本明細書で以前に定義した通りである、またはその塩またはその被保護誘導体。
【０１８８】
言及され得る式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物としては：
ＲaおよびＲbは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された融合フェニル環を形成しており；
Ｘは、Ｎを表し；
Ｙは、ＮＲ2Ｒ3を表し；および／または
Ｒ1は、Ｃ2-6アルキニルを表す
ものが挙げられる。
【０１８９】
言及され得る式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の特定の化合物としては、それぞれ式（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の化合物が挙げられる：
【０１９０】
【化２７】
2015524837.tif 000029
【０１９１】
式中、Ｘ、Ｒ1およびＹは本明細書で以前に定義した通りである。
【０１９２】
言及され得る式（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の化合物としては：
Ｘは、Ｎを表し；
Ｙは、Ｎ(Ｈ)−ＣＨ2ＣＨ2−(モルホリン-１-イル)を表し；および／または
Ｒ1は、Ｃ2-3アルキニル（例えば、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）を表す
ものが挙げられる。
【０１９３】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の被保護誘導体としては、必須のＮＨ2基が保護されているものが挙げられる。この点で、そのような被保護誘導体としては、それらの化合物の、アミドまたは、特に、カルバミン酸塩（カルバメート）が挙げられる。例えば、それらの被保護誘導体としては、ＮＨ2基のＨ原子が：
Ｒ’−Ｃ(Ｏ)−、式中、Ｒ’はＨ、Ｃ1-8アルキル、フェニルまたはベンジルであり、後者の２つの基は、ハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の基によって任意に置換されているもの；または
Ｒ”−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、式中、Ｒ”はｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジルまたはフルオレニルであり、後者の３つの基は、ハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択される１つ以上の基によって任意に置換されているもの
によって置き換えられているものが挙げられる。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤（とりわけαサブタイプ）であり、一側面において、この化合物は炎症性疾患、例えばＣＯＰＤおよび／または喘息の治療において有益である。
【０１９５】
驚くべきことに、少なくともいくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えばＢＩＲＢ７９６（Pargellis, C et al., Nature Struct. Biol., 2002, 9(4):268-272）のような、先に開示されたアロステリックｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と比較して、長い作用時間および／または作用の持続性を呈する。
【０１９６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物はＧＳＫ  ３αを強く阻害しない、または強く結合しない。例えば、それらの化合物のＧＳＫ  ３αに対するＩＣ50値は、１５００ｎＭ以上であり、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００または１０，０００ｎＭ以上といったものである。
【０１９７】
本明細書において用いられる作用の持続性は、化合物の標的（例えば受容体）からの解離速度または解離定数に関係する。低い解離速度は持続性につながるだろう。
【０１９８】
高い会合速度とともに低い解離速度は、有力な治療の実体をもたらす傾向がある。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物は、生体内で有力であることが期待される。
【０２００】
典型的には、現在までに開発された従来技術の化合物は、経口投与されることが意図されていた。この方針は、十分な作用時間を達成するために、薬物物質の薬物動態学的プロファイルを最適化することを必要とする。このようにして、十分に高い薬物濃度が確立され、継続的な臨床上の効果がもたらされるよう、投薬の間で維持される。このアプローチの避けられない結果は、治療している疾患に悪影響を与えるかどうかはともかく、全ての身体組織、とりわけ肝臓および腸が、治療上活性のある濃度を超えた薬物に曝されやすいということである。
【０２０１】
代わりとなる方針は、炎症を起こしている臓器に薬物を直接投与する治療パラダイムを設計する、つまり局所投与を利用することである。このアプローチは全ての慢性炎症性疾患を治療することには適していないが、喘息、ＣＯＰＤといった肺の疾患；例えばアトピー性皮膚炎、乾癬などの皮膚の疾患；アレルギー性鼻炎に代表される鼻の症状；潰瘍性大腸炎、クローン病といった胃腸の疾患；およびブドウ膜炎といった眼の炎症性疾患においては利用されている。
【０２０２】
局所的治療法において、有効性を達成することが可能な方法の１つは、持続性の作用時間を有し、関連する臓器に保持される薬物を使用し、それによって全身毒性の危険性を最小化することである。さもなくば、場合によっては、活性薬物の望ましい効果を持続させるために利用することのできる、活性薬物の「貯蔵庫」を生み出す剤形を開発することが可能である。第１のアプローチは、抗コリン剤チオトロピウム（Spiriva）によって例証される。この化合物は、ＣＯＰＤの治療のために局所的に肺に投与され、その標的受容体に対して例外的に高いアフィニティを有しており、それによって外れる速度が非常に遅くなり、結果的に持続性の作用時間を呈する。
【０２０３】
開示される一側面において、式（Ｉ）の化合物は、特に呼吸器の疾患、例えばＣＯＰＤおよび／または喘息といった慢性呼吸器疾患の治療のための、肺への局所的な送達といった、局所的な送達に特に適している。
【０２０４】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイドによる治療の投与計画（レジメン）に対して抵抗性になっている患者の、そのような治療に対する感受性を高めるために適している。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性、例えば、ピコルナウイルス、特にライノウイルス、インフルエンザウイルスまたはＲＳウイルスによる（呼吸上皮細胞のような）細胞への感染を抑制する能力を有しているかもしれない。
【０２０６】
それゆえ、この化合物は、ライノウイルス感染症のようなピコルナウイルス感染症、インフルエンザまたはＲＳウイルス感染症の、予防、治療または軽減のために適した、抗ウイルス剤であると考えられる。
【０２０７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、ライノウイルス感染症のようなウイルス感染、特に、ＩＬ−８のようなサイトカインの放出を招くウイルス感染症によって誘発される炎症を、とりわけ生体内で、低減することができる。この活性は、例えば、本明細書の実施例において記載したように、ライノウイルス誘発性ＩＬ−８アッセイを採用して、in vitroで試験することができる。
【０２０８】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、ライノウイルスによって誘発されるＩＣＡＭ１の発現を、とりわけ生体内で、減少させることができる。ＩＣＡＭ１は、いわゆる主溝〔major groove〕ライノウイルス血清型によって細胞に感染するために用いられる受容体機構である。この活性は、例えば本明細書の実施例において記載した方法によって測定することができる。
【０２０９】
上記の特性が、式（Ｉ）の化合物を、うっ血性心不全、ＣＯＰＤ、喘息、糖尿病、癌といった慢性症状の１つ以上を伴う患者における、または、例えば臓器移植後の、免疫抑制された患者における、炎症性疾患の悪化、特にウイルス性の悪化を治療（予防を包含する）するために、またはウイルス感染症を治療するために使用するのに、特に適したものにしていると予想される。このような使用は、ザナミビル、オセルタミビル（例えばオセルタミビルリン酸塩）、ペラミビルまたはラニナミビルといった抗ウイルス剤と組み合わせてもよい。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、好適には局所的または局部的な治療法によって処理することができる、炎症性成分を有する１つ以上の症状の治療において有用だろう。
【０２１０】
特に、式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）、喘息、小児喘息〔paeriatric asthma〕、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎、とりわけ喘息、またはＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）を包含する、１つ以上の呼吸器障害の治療において有用だろう。
【０２１１】
特に、式（Ｉ）の化合物は、乾性角結膜炎（ドライアイ）、アレルギー性結膜炎、結膜炎、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（浸潤型黄斑浮腫および萎縮型黄斑浮腫を包含する）、術後白内障炎症、または、特に、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎を包含する）を包含する、眼の疾患または障害（例えば、アレルギー性結膜炎、結膜炎、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（浸潤型黄斑浮腫および萎縮型黄斑浮腫を包含する）、術後白内障炎症、または、特に、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎を包含する）を包含する眼の疾患または障害）の治療において有用だろう。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物は、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎または乾癬を包含する、皮膚の疾患または障害の治療において有用だろう。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物は、潰瘍性大腸炎またはクローン病を包含する、胃腸の疾患または障害の治療において有用だろう。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物は、慢性関節リウマチまたは骨関節炎、そして特にこれらの症状に副次的な、炎症を起こした関節）を包含する、関節の疾患または障害の治療において有用だろう。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物は、胃癌を包含する癌の治療において、および非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌腫および悪性黒色腫を包含する腫瘍の成長および転移の抑制において有用だろう。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物は、歯周炎、歯肉炎および咽頭炎を包含する、その他のある症状の治療において有用だろうということも予想される。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物は、患者の症状がコルチコステロイドによる治療に対して難治性になったときに、その患者の症状の同じ治療に対する感受性を再び高めることもできるだろう。
【０２１８】
さらに、本発明は、任意で一つ以上の薬学的に許容し得る希釈剤または担体と組み合わせて、開示による化合物を含有する、医薬組成物を規定する。
【０２１９】
希釈剤および担体としては、非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適したものを挙げることができるだろう。
【０２２０】
本発明はまた、そのような医薬組成物（例えば、非経口、経口、局所、粘膜または直腸投与のための医薬組成物）を調製するための工程を規定し、当該工程は成分を混合することを含む。
【０２２１】
上述したように、そのような組成物は、例えば、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、または関節周辺の投与のために、特に溶液または懸濁液の液体の形態で；経口投与のために、特に錠剤またはカプセル剤の形態で；局所、例えば肺または鼻腔内への投与のために、特に粉末、点鼻薬、エアゾールの形態で、また経皮投与のために；例えばバッカル〔buccal〕（頬）、舌下、または膣の粘膜に対する、粘膜投与のために；および直腸投与のために、例えば座薬の形態で、調製することができる。
【０２２２】
組成物は、便利なように、単位剤形で投与することができ、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985) に記載されているような、製薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。非経口投与用の製剤には、賦形剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含めることができる。経鼻投与用の製剤は、固形でもよく、賦形剤として、例えば、ラクトースまたはデキストランを含めることができ、あるいは点鼻薬または計量スプレー〔metered spray〕の形態で使用するために水性または油性の溶液でもよい。バッカル投与の場合は、典型的な賦形剤としては、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどが挙げられる。
【０２２３】
経口投与に適した組成物は、一つ以上の生理学的に適合性のある担体および／または賦形剤を含有してもよく、固形または液状であってもよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンタ、またはポリビニルピロリドン；ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシンといった充填材；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカといった滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤を用いて調製することができる。液状の組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、砂糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、食用油脂；レシチンまたはアカシアといった乳化剤；アーモンドオイル、ココナッツオイル、タラ肝油、またはピーナッツオイルといった植物油；ブチルヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）といった防腐剤のような、慣習的な添加剤を含んでいてもよい。液状の組成物は、単位剤形とするために、例えばゼラチンの中に、カプセル化されていてもよい。
【０２２４】
固形の経口服用剤形としては、錠剤、二片ハードシェルカプセルおよびソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルが挙げられる。
【０２２５】
ドライシェル製剤は、典型的には、約４０〜６０ｗ／ｗ％の濃度のゼラチン、約２０〜３０％の濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコ−ルなど）、および約３０〜４０％の濃度の水を含有する。保存料、色素、乳白剤および香料といったその他の材料が存在してもよい。液状の充填材料は、鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤といった溶媒または組み合わされた溶媒中の、（ミツロウ、硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤を用いて）溶解、可溶化もしくは分散した固形の薬物、または液状の薬物を含有する。
【０２２６】
好適には、式（Ｉ）の化合物は、肺、眼または腸に局所的に投与される。したがって、本発明によって、任意で一以上の局所的に許容し得る希釈剤または担体と組み合わせて、開示の化合物を含有する医薬組成物が規定される。
【０２２７】
肺への局所投与は、エアゾール製剤を用いることによって達成することができる。エアゾール製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）といった適切なエアゾールの噴射剤に懸濁または溶解した有効成分を含有する。適切なＣＦＣ噴射剤としては、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が挙げられる。適切なＨＦＣ噴射剤としては、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）が挙げられる。噴射剤は、典型的には、総吸入組成物の４０〜９９．５重量％、例えば４０〜９０重量％を含有する。この製剤は、共溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を包含する賦形剤を含有してもよい。エアゾール製剤はキャニスターに包装され、適切な用量は計量バルブ（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓまたは３Ｍによって供給されているもの）によって送達される。
【０２２８】
また、肺への局所投与は、水性の溶液または懸濁液のような加圧されない製剤を用いることによっても達成することができる。これはネブライザーによって投与することができる。肺への局所投与はまた、乾燥粉末製剤を用いることによっても達成することができる。乾燥粉末製剤は、微細に分割された形態の、典型的には空気動力学径の質量平均値〔mass mean aerodynamic diameter〕（ＭＭＡＤ）が１〜１０μｍである、開示の化合物を含むだろう。この製剤は典型的には、通常は粒子径の大きな、例えばＭＭＡＤが１００μｍ以上の、ラクトースのように局所的に許容し得る希釈剤を含むだろう。乾燥粉末の送達系の例としては、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲが挙げられる。
【０２２９】
また、本発明の化合物（すなわち、上記で定義したような、式（Ｉ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ２）、（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）、（Ｉｄ１）、（Ｉｄ２）、（Ｉｅ１）、（Ｉｅ２）、（Ｉｆ１）、（Ｉｆ２）、（Ｉｇ１）、（Ｉｇ２）、（Ｉｈ１）または（Ｉｈ２）の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩）は、例えば座薬または浣腸の形態で、直腸に投与することもできる。その座薬または浣腸としては、水性または油性の溶液のみならず、懸濁液またはエマルション（乳濁液）も挙げられる。そのような組成物は、当業者に周知の、次のような標準的な手順で調製される。例えば、座薬は、有効成分をカカオバターまたは他のグリセリドのような慣用的な座薬基剤と混合することによって調製することが可能である。この場合、薬物は、常温では固形だが直腸温度では液状になり、それによって直腸内で溶けて薬物を放出することになる、適切な非刺激性の賦形剤と混合される。そのような材料はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２３０】
一般的に、眼に局所的に投与することが意図される、点眼薬または眼軟膏の形態の組成物については、阻害剤の総量は約０．０００１から４．０％（ｗ／ｗ）未満である。
【０２３１】
好ましくは、眼の局所投与については、本発明により投与される組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、および他の投薬形態として製剤化されるだろう。製剤化が容易であること、それとともに、疾病に冒された眼に１または２滴の溶液を点眼することによって、患者がそのような組成物を容易に投与する能力を有することに基づけば、水溶液が一般的に好ましい。しかしながら、この組成物は、懸濁液、粘稠性もしくは半粘稠性のゲル、または他のタイプの固形もしくは半固形の組成物であってもよい。懸濁液は、水にわずかにしか溶けない化合物にとって好ましいといえる。
【０２３２】
眼への投与の代替法には、本発明の化合物の溶液または懸濁液の硝子体内注射がある。加えて、本発明の化合物は眼へのインプラント（移植）または挿入によって導入することもできる。
【０２３３】
本発明により投与される組成物は、等張化剤、緩衝液、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒および増粘剤〔viscosity building agent〕を包含する、しかしこれらに限定されない、様々な他の成分を含有してもよい。本発明の好ましい医薬組成物は、阻害剤を等張化剤および緩衝液とともに含有する。本発明の医薬組成物は、さらに任意で、界面活性剤および／または緩和剤〔palliative agent〕および／または安定化ポリマーを含有してもよい。
【０２３４】
組成物の浸透圧を、点眼組成物について好ましくは天然の涙の浸透圧になるように、調節するために、様々な等張化剤を採用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトースといった単純な糖類、および／または、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、および水素化されたデンプン加水分解物などの糖アルコールのような単純なポリオールを組成物に添加し、おおよそ生理的な浸透圧になるようにすることができる。等張化剤のそのような量は、添加される特定の剤に応じて変動するだろう。しかしながら、一般的には組成物は、最終的な組成物が点眼用に許容し得る浸透圧（一般的には約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ、そして最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）を有するものとなるのに、十分な量の等張化剤を有するだろう。一般的に、本発明の等張化剤は、２〜４ｗ／ｗ％の範囲で存在するだろう。本発明の好ましい等張化剤としては、単純な糖類またはＤ−マンニトールのような糖アルコールが挙げられる。
【０２３５】
貯蔵条件下におけるｐＨドリフトを抑制するために、適当な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を組成物に添加してもよい。採用する剤に応じて、特定の濃度は変動するだろう。しかしながら、好ましくは、目標とするｐＨがｐＨ５〜８の範囲内に維持されるように、より好ましくは目標とするｐＨをｐＨ５〜７とするように、緩衝液が選ばれるだろう。
【０２３６】
界面活性剤は、阻害剤をより高い濃度で送達するために任意で採用してもよい。界面活性剤は、阻害剤を可溶化し、ミセル溶液、マイクロエマルション、エマルションおよび懸濁液といったコロイド分散液を安定化するために機能する。任意で使用することのできる界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル〔polyosyl〕４０、ポリオキシル〔polyoxyl〕ヒマシ油、チロキサポール、トリトン、およびソルビタンモノラウレートが挙げられる。本発明において採用される好ましい界面活性剤は、トリトンＸ１１４およびチロキサポールのように、１２．４〜１３．２の範囲の親水性・親油性・バランス“ＨＬＢ”を有し、かつ点眼の用途にとって許容し得るものである。
【０２３７】
本発明の点眼組成物に添加することのできる更なる剤に、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤〔demulcent〕がある。安定化ポリマーは、局所的な眼の用途にとって優先されるべき、イオン性の／荷電した例であり、より具体的には、物理的な安定性のために、そして水への分散液を作ることができるようにする（つまり水溶性にする）ために、（−）１０〜５０ｍＶのゼータ電位を呈する負の電荷を表面に帯びたポリマーである。本発明の好ましい安定化ポリマーは高分子電解質、または高分子電解質が一つ以上ならば、カルボマーおよびＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、具体的にはＣａｒｂｏｍｅｒ  ９７４ｐ（ポリアクリル酸）のような、架橋ポリアクリレートのファミリーから選ばれるものであって、０．１〜０．５ｗ／ｗ％であるものだろう。
【０２３８】
担体の粘性を増加させるために、他の化合物を本発明の点眼組成物に添加してもよい。増粘剤〔viscosity enhancing agent〕の例としては、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマーといった多糖類；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３９】
局所的な点眼製品は、典型的には複数回投薬の形態で包装される。それゆえ、使用の間の微生物汚染を防止するために防腐剤が必要とされる。適切な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウムブロマイド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に知られている他の薬剤が挙げられる。そのような防腐剤は典型的には０．００１〜１．０％ｗ／ｖの濃度で使用される。本発明の単位投薬組成物は、無菌とされるが、典型的に保存処理されない。そのため、そのような組成物は一般的に防腐剤を含まないだろう。
【０２４０】
開業医または他の当業者は、本発明の化合物にとって適切な用量を、したがってどのような特定の医薬製剤に含有されるべき本発明の化合物の量でも（単位投与量の形態でもそうでなくても）決定することができるだろう。
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物は治療上の活性を有する。さらなる側面において、本発明は、医薬品として使用するための開示の化合物を規定する。それゆえ、さらなる側面において、本発明は、上述した一つ以上の症状の治療において使用するための、本明細書に記載された化合物を規定する。
【０２４２】
一態様において、本開示による乾燥粉末製剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含有する。このような製剤はラクトースをも含有するときにより優れた化学的および／または物理的な安定性を有することができる。
【０２４３】
更なる側面において、本発明は、一つ以上の上述した症状の治療のための医薬品の製造のための、本明細書において記載されている化合物の使用を規定する。
【０２４４】
更なる側面において、本発明は、開示の化合物またはその化合物を含有する医薬組成物の有効量を患者に投与酢売ることを含む、一以上の上述した症状の治療方法を規定する。
【０２４５】
「治療」という語句は、治療的な処置と同様に予防を含むことが意図される。症状または障害の治療は、それらの悪化の治療も含む。
【０２４６】
開示の化合物は、一つ以上の他の有効成分、例えば上述の症状を治療するのに適した有効成分と組み合わせて投与してもよい。
【０２４７】
例えば、呼吸器障害の治療のために取り得る組み合わせとしては、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、フルチカゾンプロピオン酸塩、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸フルチカゾン）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール）、キサンチン（例えばテオフィリン）、抗コリン作用剤（例えばイプラトロピウムまたはチオトロピウム、例えば臭化物として）および抗ウイルス剤（例えばザナミビル、オセルタミビル、例えばリン酸塩として、ペラミビルおよびラニナミビル）との組み合わせが挙げられる。
【０２４８】
更に、胃腸障害（クローン病または潰瘍性大腸炎など）の治療のために、取り得る組み合わせとしては、例えば、以下のリストから選択される一つ以上の薬との組み合わせが挙げられる：
・  ５-アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ（例えばスルファサラジン、オルサラジンまたはｂｉｓａｌａｚｉｄｅ；
・  コルチコステロイド（例えばプレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド）；
・  免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは６-メルカプトプリン）；
・  抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ）；
・  抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えばウステキヌマブ）または低分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えばａｐｉｌｉｍｏｄ）；
・  抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）；
・  ＭＡｄＣＡＭ−１遮断薬（例えばＰＦ−００５４７６５９）；
・  細胞接着分子α４−インテグリンに対する抗体（例えばナタリズマブ）；
・  ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えばダクリズマブまたはバシリキシマブ」
・  ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブまたはＲ３４８）；
・  Ｓｙｋ阻害剤およびそのプロドラッグ（例えばｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂおよびＲ-４０６）；
・  ホスホジエステラーゼ４阻害剤（例えばｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）；
・  ＨＭＰＬ−００４；
・  プロバイオティックス；
・  デルサラジン；
・  セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；および
・  タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）。
【０２４９】
眼の障害（乾性角結膜炎またはブドウ膜炎など）の治療のために、取り得る組み合わせとしては、例えば、以下のリストから選択される一つ以上の薬剤との組み合わせが挙げられる：
・  コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド）；
・  免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス）；
・  抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ＥＳＢＡ-１０５またはゴリムマブ）；
・  抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えばセクキヌマブ）；
・  ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス）；
・  ＶＧＸ−１０２７；
・  ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブまたはＲ３４８）；および
・  タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）。
【０２５０】
それゆえに、本発明のもう一つの側面は、一つ以上の更なる有効成分、例えば上記の一つ以上の有効成分と組み合わされた、式（Ｉ）の化合物を規定する。
【０２５１】
同様に、本発明のもう一つの側面は、以下のもの：
（Ａ）  本発明の化合物（すなわち、上記の定義通りの、式（Ｉ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉｂ１）、（Ｉｂ２）、（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）、（Ｉｄ１）、（Ｉｄ２）、（Ｉｅ１）、（Ｉｅ２）、（Ｉｆ１）、（Ｉｆ２）、（Ｉｇ１）、（Ｉｇ２）、（Ｉｈ１）または（Ｉｈ２）の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩）；および
（Ｂ）  他の治療薬
を含有する組合せ製剤であって、構成要素（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体との混合物に製剤化されているものを規定する。
【０２５２】
本発明のこの側面において、組合せ製剤は、単一（組合せ）の薬学的製剤またはパーツキット〔kit-of-parts〕のいずれでもよい。
【０２５３】
このように、本発明のこの側面は、本発明の化合物および他の治療薬を、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合した状態で含有する、薬学的製剤に及ぶ（この製剤は、以下「組み合わせ調製物」という）。
【０２５４】
この側面はまた、以下の構成要素：
（ｉ）薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合した状態の、本発明の化合物を含有する薬学的製剤；および
（ｉｉ）薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合した状態の、他の治療薬を含有する薬学的製剤
を含有するパーツキットであって、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）はそれぞれ、相手との協同で投与するのに適した形態で規定されるものにも及ぶ。
【０２５５】
パーツキットの構成要素（ｉ）は、このように、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合した状態の、上記の構成要素（Ａ）である。同様に、構成要素（ｉｉ）は、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合した状態の、上記の構成要素（Ｂ）である。
【０２５６】
他の治療薬（すなわち上記の構成要素（Ｂ））は、例えば、呼吸器、胃腸および眼の障害の治療に関連して前述した薬剤のいずれかでもよい。
【０２５７】
本発明のこの側面の組合せ製剤（組み合わせた調製物またはパーツキットのいずれでも）は、炎症性疾患（例えば、上述したような炎症性疾患）の治療または予防において使用することができる。上述したような炎症性疾患は：
・  ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎、とりわけ喘息またはＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）を包含する、呼吸器障害；
・  アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型および／または滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、術後白内障炎症または、特に、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植片および角膜輪部細胞移植拒絶反応を包含する、眼の疾患または障害；
・  アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎または乾癬を包含する、皮膚病または障害；および
・  グルテン感受性腸疾患（小児脂肪便症）、好酸性食道炎、腸移植片対宿主病または、特に、潰瘍性大腸炎またはクローン病を包含する、胃腸の疾患または障害
などである。
【０２５８】
本明細書に記載した本発明の側面（例えば上述の化合物、組み合わせ、方法および使用）は、本明細書に記載した症状の治療において、それらの症状またはその他の治療において使用するための、従来技術において知られている、類似する化合物、組み合わせ、方法（治療）または使用よりも、医師および／または患者にとってより都合のよい効果を有する、より有効である、より少ない毒性である、より長く作用する、より良い選択性を有する、より幅広い範囲の活性を有する、より強力である、より副作用が少ない、より良い薬物動態学的および／または薬力学的特性を有する、より好適な固形状態の形態学を有する、より良い安定性を有する、または他の有益な薬理学的特性を有することができる。
【０２５９】
従来技術の化合物に関連して、式（Ｉ）の化合物はさらに（または代わりに）：
・  特に局所的／局部的投与に適した特性（例えば、局所的／局部的投与に続いて、式（Ｉ）の化合物の高い標的組織中濃度、しかし低い血漿中濃度、および／または血漿からの式（Ｉ）の化合物の急速なクリアランスを生み出すこと）を呈する；
・  静脈内投与の後の、血管外曝露の危険度が（例えば式（Ｉ）の化合物が分布する体積が少ないために）低い；
・  選択されたキナーゼ（例えばＳｙｋおよび／またはＳｙｋ、Ｓｒｃおよびｐ３８  ＭＡＰＫαなどのキナーゼパネル）に関するより優れた作用強度を呈する；
・  細胞の有糸分裂における、β-カテニンの低減された誘導および／または抑制を呈する；
・  チトクロームＰ４５０スーパーファミリーのメンバーの、時間依存的な阻害を呈さないか、ほとんどない；および／または
・  例えば患者への投与に続いて、より問題のない（例えばより少ない毒性の）代謝産物を産生する。
【実施例】
【０２６０】
本明細書において使用する略語は、以下（表１）に定義される。定義されない略語はいかなるものも、それらの一般に認められた意味を伝える。
【０２６１】
【表１−１】
2015524837.tif 000030
【０２６２】
【表１−２】
2015524837.tif 000031
【０２６３】
【表１−３】
2015524837.tif 000032
【０２６４】
基本手順
全ての出発物質および溶媒は、商業的供給源から得たか、または文献からの引用によって調製した。特に明記しない限り、すべての反応は撹拌しながら行なった。有機溶液は、無水硫酸マグネシウムにより常法に従って乾燥した。水素化は、記述された条件下で、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅフロー反応器により行われた。
【０２６５】
カラムクロマトグラフィは、表示された量を用いて、あらかじめ充填されたシリカ（２３０−４００メッシュ、４０−６３μｍ）カートリッジで行った。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、使用前に１Ｍの塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製される反応混合物は、最初にメタノールで希釈し、２、３滴の酢酸によって酸性にした。この溶液は直接ＳＣＸに投入し、メタノールで洗浄した。それから、所望の材料を０．７ＭのＮＨ3のメタノール溶液を用いた洗浄によって溶出した。
【０２６６】
分取用逆相高性能液体クロマトグラフィー
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、フローレート２８ｍＬ／分、１０分間かけて、０．１％ｖ／ｖのギ酸を含むＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配（グラジエント）によって溶出、２１５および２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を使用。勾配情報：０．０−０．５分；９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮ；０．５−７．０分；９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮから５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮまでの勾配；７．０−７．９分；５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持；７．９−８．０分；９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮに戻す；８．０−１０．０分；９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持。
【０２６７】
分析方法
逆相高性能液体クロマトグラフィ
方法１：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）またはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）、フローレート２．５ｍＬ／分、７分間かけて、０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１，酸性）またはＮＨ3（方法１，塩基性）のいずれかを含むＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配によって溶出、２１５および２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を使用。勾配情報：０．０−０．１分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮ；０．１−５．０分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮから５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮまで傾斜；５．０−５．５分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持；５．５−５．６分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは３．５ｍＬ／分へ増加；５．６−６．６分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは３．５ｍＬ／分；６．６−６．７５分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮに戻す、フローレート３．５ｍＬ／分；６．７５−６．９分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレート３．５ｍＬ／分；６．９−７．０分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは２．５ｍＬ／分へ減少。
【０２６８】
方法２：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム、１．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）４０℃；フローレート２．５−４．５ｍＬ／分、４分間かけて、０．１％ｖ／ｖギ酸（方法２，酸性）またはＮＨ3（方法２，塩基性）のいずれかを含むＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配によって溶出、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を使用。勾配情報：０−３．００分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮから５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮまでの傾斜；３．００−３．０１分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは４．５ｍＬ／分へ増加；３．０１−３．５０分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持；３．５０−３．６０分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮに戻す、フローレートは３．５０ｍＬ／分へ減少；３．６０−３．９０分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持；３．９０−４．００分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは２．５ｍＬ／分へ減少。
【０２６９】
方法３：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ３．５μｍ（４．６×５０ｍｍ）、フローレート２．５ｍＬ／分、７分間かけて、０．１％ｖ／ｖギ酸を含むＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配によって溶出、２１５および２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を使用。勾配情報：０．０−０．１分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮ；０．１−５．０分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮから５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮまで傾斜；５．０−５．５分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持；５．５−５．６分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは３．５ｍＬ／分へ増加；５．６−６．６分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは３．５ｍＬ／分；６．６−６．７５分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮに戻す、フローレートは３．５ｍＬ／分；６．７５−６．９分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは３．５ｍＬ／分；６．９−７．０分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは２．５ｍＬ／分へ減少。
【０２７０】
方法４：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ３．５μｍ（４．６×５０ｍｍ）；フローレート２．５−４．５ｍＬ／分、４分間かけて、０．１％ｖ／ｖギ酸を含むＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配によって溶出、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を使用。勾配情報：０−３．００分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮから５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮまで傾斜；３．００−３．０１分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは４．５ｍＬ／分へ増加；３．０１−３．５０分、５％のＨ2Ｏ−９５％のＭｅＣＮにおいて保持；３．５０−３．６０分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮに戻す、フローレートは３．５ｍＬ／分へ減少；３．６０−３．９０分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持；３．９０−４．００分、９５％のＨ2Ｏ−５％のＭｅＣＮにおいて保持、フローレートは２．５ｍＬ／分へ減少。
【０２７１】
1Ｈ  ＮＭＲ分光法
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計によって、４００ＭＨｚで、残留する非重水素化溶媒を参照として使用することで得られ、特に明記しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ6中で行なった。
【０２７２】
本発明の実施例の化合物を調製するために用いた、以前に開示した中間体は、以下に（表２）引用した参考文献に含まれる手順を使用して得た。さらなる中間体は、本明細書に記載した代表的な合成法によって調製した。
【０２７３】
【表２−１】
2015524837.tif 000033
【０２７４】
表２：中間体の化合物
【０２７５】
【表２−２】
2015524837.tif 000034
【０２７６】
【表２−３】
2015524837.tif 000035
【０２７７】
中間体Ａ３*：フェニル(３-(ペルフルオロエチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)カルバメート。
【０２７８】
【化２８】
2015524837.tif 000036
【０２７９】
中間体Ａ３（３．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１．７０ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート（１．４０ｍｌ、１１．１４ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物をオーバーナイトで撹拌した。追加の０．２当量のフェニルクロロホルメートを加え、さらに６０時間撹拌を続けた。反応したものを水とＤＣＭで希釈し、混合物を相分離カートリッジに通した。それによって生じた黄色の濾液を真空中で濃縮し、オレンジ色の油が生た。その油は、少量のヘキサンを加え、激しく擦るることで、凝固して薄いオレンジ色の固体になった。固体をイソヘキサン中ですりつぶし、濾過によって収集した。生成物を更なるイソヘキサンで洗浄し、中間体Ａ３*（３．８６ｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８９−７．１４（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；４１０（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０２８０】
中間体Ａ４*：フェニル(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)カルバメート。
【０２８１】
【化２９】
2015524837.tif 000037
【０２８２】
酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）とＮａ2ＣＯ3（１５．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）の溶液からなる二相混合物に、中間体Ａ４（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた懸濁液を、すべての固体が溶解するまで室温で撹拌し（およそ１０分）、それからフェニルクロロホルメート（１６．０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を２時間室温で撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を、水（２×１００ｍＬ）で洗い、そして塩水（１００ｍＬ）で洗い、それから乾燥して、真空中で濃縮した。それによって生じた濃い黄色の油を、５％のジエチルエーテルのイソヘキサン（およそ２５０ｍＬ）溶液ですり潰した。そのようにして生成した固体を濾過によって収集し、イソヘキサン（５０ｍＬ）で洗い、標題化合物である中間体Ａ４*を白色粉体（２８．４ｇ、７２％）として得た。Ｒt  ３．４８分（方法１，酸性）；ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２３（６Ｈ，ｄ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．４５（９Ｈ，オーバーラップ  ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
中間体Ａ１１*：フェニル(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-カーバメート。
【０２８４】
【化３０】
2015524837.tif 000038
【０２８５】
中間体Ａ１１（７８０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５３２ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させた攪拌懸濁液に、フェニルクロロホルメート（４８１μＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水相はＤＣＭ（１００ｍＬ）によって逆抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。その油をジエチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物ですり潰し、中間体Ａ１１*（７３６ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２８６】
中間体Ａ１２：１-(４-メトキシフェニル)-３-(テトラヒドロフラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。
【０２８７】
【化３１】
2015524837.tif 000039
【０２８８】
３-オキソ-３-(テトラヒドロフラン-３-イル)プロパンニトリル（７１８ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．３８７ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）および(４-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩（７３７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間８０℃に加熱して、それから室温に冷まし、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、＜５ｍＬ）を加えることでｐＨ８に調整した。それによって得られた混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）とに分配し、水層を分離して、エーテル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４０ｇ、０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ａ１２を薄いオレンジ色の固体（５０３ｍｇ、４５％）として得た。Ｒt  １．０４分（方法２）；ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）+，（ＥＳ+）。
【０２８９】
中間体Ａ１３：３-(３-メチルオキセタン-３-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。
【０２９０】
【化３２】
2015524837.tif 000040
【０２９１】
ｐ-トリルヒドラジン（７９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および３-(３-メチルオキセタン-３-イル)-３-オキソプロパンニトリル（Abraham,S,et al.、国際公開２０１１／０２２４７３、２０１１年２月２４日）の無水トルエン溶液（３．０ｍＬ）を６時間１１０℃に加熱し、それから１８時間室温に冷した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、１０−４０％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液に溶出、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ａ１３（１１７ｍｇ、ＨＰＬＣによる８７％の純度、６５％）を得た。Ｒt  １．５０分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。このようにして得られた材料は、さらなる精製をすることなく以降の反応において使用した。
【０２９２】
中間体Ａ１４：１-(４-メトキシフェニル)-３-(３-メチルオキセタン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。
【０２９３】
【化３３】
2015524837.tif 000041
【０２９４】
３-(３-メチルオキセタン-３-イル)-３-オキソプロパンニトリル（７５０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および(４-メトキシフェニル)ヒドラジン（７５０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（７．０ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留トラップを備えた装置で４時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を１８時間室温に冷まし、それから真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４０ｇ、１０−７５％、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ａ１４を青色の固体（９８０ｍｇ、６６％）として得た。Ｒt  １．２４分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２９５】
中間体Ａ１５：３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(３-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。
【０２９６】
【化３４】
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【０２９７】
１-ヨード-３-(２-メトキシエトキシ）ベンゼン（１．１８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（７．０ｍＬ）溶液に、３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン（６１９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて（１Ｒ,２Ｒ）-Ｎ1,Ｎ2-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（２５５μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、その後、銅（Ｉ）ヨウ化物（７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間、窒素下で還流しながら加熱した。それによって生じた混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（２×２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗い、それから乾燥して、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２０ｇ、０−５％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ａ１５を茶色のゴム（１．０４ｇ、８４％）として得た。Ｒt  ２．２０分（方法１，酸性）；ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０２９８】
中間体Ａ１６：３-イソプロピル-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。
【０２９９】
【化３５】
2015524837.tif 000043
【０３００】
４-メチル-３-オキソペンタンニトリル（５９９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および５-ヒドラジニル-２メトキシピリジン（７５０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（７．０ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留トラップを備えた装置で４時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を１８時間室温に冷まし、それから真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４０ｇ、１０−８０％、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ａ１６を薄い黄色の固体（８２５ｍｇ、６３％）として得た。Ｒt  １．１５分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３０１】
中間体Ａ１７：１-(４-メトキシフェニル)-３-(テトラヒドロフラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。
【０３０２】
【化３６】
2015524837.tif 000044
【０３０３】
２-メチルプロパン-２-オレートのカリウム塩（５．７４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２５分以上かけて、メチルテトラヒドロフラン-２-カルボン酸塩（４．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２．７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．０ｍＬ）溶液を加えた。それによって生じた混合物を１８時間室温で保持し、それから１Ｍの塩酸（３０ｍＬ）を加えることでクエンチし、二相混合物を生じさせた。二相を分離し、有機相は維持し、水相をＥｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×３０ｍＬ）によって抽出した。元の有機相および両方の有機抽出液を合わせ、それによって生じた溶液を乾燥し、それから真空中で慎重に濃縮し、３-オキソ-３-(テトラヒドロフラン-２-イル)プロパンニトリル、ＴＨＦおよびtＢｕＯＨ（およそ１：１：１ｗ／ｗ／ｗの比率）からなる混合物（９．０７ｇ、1Ｈ-ＮＭＲによる〜３０％ｗ／ｗ、〜６０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．９０−２．１０（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．９９（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），４．３９（１Ｈ，ｍ）。この材料は、さらなる精製をすることなく、以降の反応において使用した。
【０３０４】
上記の粗ケトニトリルの溶液（１．０ｇ、純度〜３０％、〜２．０ｍｍｏｌ）および(４-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩（１４８ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（８０μＬ、１２Ｍ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して４時間還流し、それから室温に冷まし、真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水（５．０ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機抽出液を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４０ｇ、０−１０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出、それからＳｉＯ2、４０ｇ、０−１００％、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ａ１７をオレンジ色の油（５１ｍｇ、２１％）として得た；Ｒt  １．１４分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３０５】
中間体Ａ１８：１-（３,４-ジメチルフェニル)-３-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。
【０３０６】
【化３７】
2015524837.tif 000045
【０３０７】
(３,４-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）および４-メチル-３-オキソペンタンニトリル（２．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１．７ｍＬ、１２Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１８時間還流し、それから室温に冷まし、真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水相を分離して、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥して、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８０ｇ、０−１００％、Ｅｔ2Ｏのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ａ１８をオレンジ色の油（２．６９ｇ、６７％）として得た。Ｒt  １．４９分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３０８】
中間体Ａ１９*：フェニル(１-(ｐ-トリル)-３-(１,１,１-トリフルオロ-２-メチルプロパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)カルバメート。
【０３０９】
【化３８】
2015524837.tif 000046
【０３１０】
ｐ-トリルヒドラジン・ＨＣｌ（３．２ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）および５,５,５-トリフルオロ-４,４-ジメチル-３-オキソペンタンニトリル（４．３ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）を加熱して、エタノール（１５ｍＬ）中で８時間還流した。混合物を減圧下で濃縮すると、茶色の油を生じた。飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−５０％のジエチルエーテル／イソヘキサン）によって精製し、オレンジ色の油を得た。その油は経時的に結晶化した。シクロヘキサン（３０ｍＬ）中で再結晶し、続いてイソヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗い、１-(ｐ-トリル)-３-（１,１,１-トリフルオロ-２-メチルプロパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン（中間体Ａ１９、１．７５ｇ）を無色の結晶状固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），５．６７−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３１１】
フェニルクロロホルメート（０．８５ｍｌ、６．７９ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ１９（１．７５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１．０５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌混合物に室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、それからＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、無色の油を得た。油をシクロヘキサンから結晶させ、中間体Ａ１９*（２．１４ｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）４００ＭＨｚ，δ：７．４３−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
【０３１２】
中間体Ａ２０*：フェニル(３-(２-シアノプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)カルバメート。
【０３１３】
【化３９】
2015524837.tif 000047
【０３１４】
ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（６．５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および２,２-ジメチル-３-オキソペンタンジニトリル（５．５８ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物を、加熱して２時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（１２０ｇのカラム、０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、２-(５-アミノ-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-２-メチルプロパンニトリル（中間体Ａ２０、２．８３４ｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３１５】
フェニルクロロホルメート（１．６ｍｌ、１２．７７ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ２０（２．８３ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（２ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に加えた。混合物を１８時間撹拌し、それからＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル／イソヘキサンですり潰し、固体を濾過して、中間体Ａ２０*（３．８６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；３５９（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０３１６】
中間体Ａ２１：３-(プロプ-１-エン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン。
【０３１７】
【化４０】
2015524837.tif 000048
【０３１８】
４-フルオロ-４-メチル-３-オキソペンタンニトリル（５．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびｐ-トリルヒドラジン塩酸塩（８．６１ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物を、３時間８０℃で加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（１２０ｇのカラム、０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、中間体Ａ２１（３．５１ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３１９】
中間体Ａ２２*：フェニル(３-(２-メトキシプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)カルバメート。
【０３２０】
【化４１】
2015524837.tif 000049
【０３２１】
中間体Ａ２１（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、封止管内で７２時間、６０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（８０ｇのカラム、０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、３-(２-メトキシプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン（中間体Ａ２２、１．２０２ｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３２２】
フェニルクロロホルメート（１．１ｍｌ、８．７８ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ２２（１．９５ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１．４ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の撹拌混合物に室温で加えた。混合物を３時間撹拌し、それからＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離して、塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから再結晶し、固体を濾過し、乾燥して、副題の化合物（１．５６８ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．４１−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；３６４（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０３２３】
中間体Ｂ１：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３２４】
【化４２】
2015524837.tif 000050
【０３２５】
中間体Ｇ１（４８５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）溶液に、３-アミノ-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および塩酸のジオキサン溶液（４．０Ｍ、９００μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物を、封止管内で２４時間、１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、追加の塩酸のジオキサン溶液の一定量（４５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間１２０℃で加熱し、それから再び室温まで冷ました。それによって生じた混合物をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅにかけ、そのようにして得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２０ｇ、３０−１００％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出、それから０−２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ｂ１を紫色の固体（４５９ｍｇ、ＨＰＬＣによる純度８０％、４０％）として得た。Ｒt  １．７３分（方法３，純度８０％）；ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。この材料は、さらなる精製をすることなく、以降の段階において使用した。
【０３２６】
中間体Ｂ２：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-プロピルベンズアミド。
【０３２７】
【化４３】
2015524837.tif 000051
【０３２８】
中間体Ｊ１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、プロパン-１-アミン（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物を室温で維持した。追加の量のＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１７時間後、２４時間後、および更に１８時間後に室温で加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５．０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、塩水（２×５．０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させて、標題化合物である中間体Ｂ２を紫色の固体（３７ｍｇ、６３％）として得た。Ｒt  １．７８分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３２９】
中間体Ｂ３：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３３０】
【化４４】
2015524837.tif 000052
【０３３１】
中間体Ｊ１（２４７ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、２-モルホリノエタンアミン（１００μＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物を３時間室温で維持し、それからＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、塩酸（１．０Ｍ、２０ｍＬ）によって抽出した。酸性の抽出物を、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、１０ｍＬ）を加えることにより中和し、生じた水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によって抽出した。中和した水相からの抽出物を合わせ、水（２×３０ｍＬ）によって、および塩水（２×３０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させ得、標題化合物である中間体Ｂ３を薄い赤色の固体（２２６ｍｇ、６８％）として得た。Ｒt  １．３８分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３３２】
中間体Ｂ４：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-４-メトキシベンズアミド。
【０３３３】
【化４５】
2015524837.tif 000053
【０３３４】
中間体Ｊ２（Ｐ）（２４３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、Ｎ1,Ｎ1-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（７４μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。それによって生じた混合物を室温に温め、３日後にＤＣＭ（１０．０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（２×１５ｍＬ）によって、および塩水（２×１５ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、０−１０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((５-((２-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-２-メトキシフェニル)アミノ）ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートをオレンジ色の固体（１３７ｍｇ、純度８０％、４３％）として得た。Ｒt  ２．６６分（方法３）；ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。この材料は、さらなる精製をすることなく、以降の脱保護段階において使用した。
【０３３５】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（１３７ｍｇ、純度８０％、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で保持し、それから真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅによって精製し、標題化合物である中間体Ｂ４を薄いピンク色の固体（１０８ｍｇ、９２％）として得た。Ｒt  １．９６分（方法３）；ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３３６】
中間体Ｂ５：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３３７】
【化４６】
2015524837.tif 000054
【０３３８】
中間体Ｊ２（Ｐ）（５００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、２-モルホリノエタンアミン（１８３μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５２９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それによって生じた混合物を温めて室温に戻した。１０分後に沈殿物が生じた。３０分後に固体材料を濾過によって収集し、水で洗い、それから、真空中で乾燥し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((２-メトキシ-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートをオフホワイトの固体（５１１ｍｇ、８４％）として得た。Ｒt  ２．６９分（方法３）；ｍ／ｚ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３３９】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（５０８ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で保持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０．０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０．０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（２×２０ｍＬ）によって、および塩水（２×２０ｍＬ）で洗い、それから乾燥して、真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅによって精製し、標題化合物である中間体Ｂ５を薄いピンク色の固体（１６２ｍｇ、ＨＰＬＣによる純度８５％、３２％）として得た。Ｒt  １．２４分（方法３）；ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。この材料は、さらｙなる精製をすることなく、以降の段階において使用した。
【０３４０】
中間体Ｂ６：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-４-メトキシベンズアミド。
【０３４１】
【化４７】
2015524837.tif 000055
【０３４２】
中間体Ｊ２（Ｐ）（４１１ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、２-アミノエタノール（６９μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。それによって生じた混合物を１８時間室温に温め、それからＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ）とＤＣＭ（１０．０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、塩水（２×１５ｍＬ）によって、および水（２×１５ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を先の粗生成物と合わせ、小スケールの反応（中間体Ｊ２（Ｐ）１００ｍｇ）を同一の方法で行い、合わせた材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４０ｇ、０−５％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-((２-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-２-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを薄いピンク色の固体（２３０ｍｇ、４３％）として得た。Ｒt  ３．２３分（方法３）；ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３４３】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（２２８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で保持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に取り込み、ＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ水溶液（１：１ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。そして反応混合物を３日間室温で維持し［前述の脱保護段階から生じるトリフルオロ酢酸をけん化するために］、それから真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅにより精製し、標題化合物である中間体Ｂ６をオレンジ色の固体（１６９ｍｇ、４８％）として得た。Ｒt  ２．３１分（方法３）；ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３４４】
中間体Ｂ７：４-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-メトキシベンズアミド。
【０３４５】
【化４８】
2015524837.tif 000056
【０３４６】
中間体Ｊ３（Ｐ）（３５５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、Ｎ1,Ｎ1-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（１１６μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４０３ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物を３時間室温で保持し、それからＤＣＭ（１５ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、塩水（２×１５ｍＬ）によって、および水（２×１５ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４０ｇ、０−１０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((４-((２-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-２-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートをオレンジ色の固体（２８４ｍｇ、６７％）として得た。Ｒt  ２．７４分（方法３）；ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３４７】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（１３７ｍｇ、純度８０％、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で維持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅによって精製し、標題化合物である中間体Ｂ７を薄いオレンジ色の固体（２０８ｍｇ、８８％）として得た。Ｒt  ２．２０分（方法３）；ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３４８】
中間体Ｂ８：４-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３４９】
【化４９】
2015524837.tif 000057
【０３５０】
中間体Ｊ３（３２０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、２-モルホリノエタンアミン（１５９μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を温めて室温に戻し、３時間後にＤＣＭ（１０．０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、０−６０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ｂ８を薄いピンク色の固体（３３８ｍｇ、７８％）として得た。Ｒt  １．５３分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３５１】
中間体Ｂ９：４-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-メトキシベンズアミド。
【０３５２】
【化５０】
2015524837.tif 000058
【０３５３】
中間体Ｊ３（Ｐ）（３７０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、２-アミノエタノール（６７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５２９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた混合物を３時間室温で維持し、それからＤＣＭ（１５ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（２×１５ｍＬ）によって、および塩水（２×１５ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４０ｇ、０−７％、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((４-((２-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-２-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを薄いピンク色の固体（３１８ｍｇ、７７％）として得た。Ｒt  ３．４５分（方法３）；ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３５４】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（３１６ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間室温で保持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に取り込み、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ水溶液（１：１ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）に溶解した溶液で処理し、混合物を１８時間室温で維持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅによって精製し、標題化合物である中間体Ｂ９を薄い紫色の固体（２５３ｍｇ、８１％）として得た。Ｒt  ２．６６分（方法３）；ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３５５】
中間体Ｂ１０：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-クロロ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３５６】
【化５１】
2015524837.tif 000059
【０３５７】
中間体Ｊ４（Ｐ）（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２-モルホリノエタンアミン（２２９μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５８６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。それによって生じた混合物を温めて室温に戻し、４時間後に水（２０ｍＬ）で希釈した。それによって生じた懸濁液を１０分間超音波処理し、それから沈殿物を濾過によって収集し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メチル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを薄い茶色の固体（５８９ｍｇ、８９％）として得た。Ｒt  ２．７７分（方法３）；ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３５８】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（５８０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３．５時間室温で保持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅで精製し、標題化合物である中間体Ｂ１０を茶色の固体（４７５ｍｇ、１００％）として得た。Ｒt  ２．１４分（方法３）；ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３５９】
中間体Ｂ１１：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。
【０３６０】
【化５２】
2015524837.tif 000060
【０３６１】
中間体Ｊ５（Ｐ）（５７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２-モルホリノエタンアミン（２１０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間室温に温め、それから水（４０ｍＬ）で希釈し、それによって生じた懸濁液を５分間超音波処理した。沈殿物を濾過によって収集し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)-５-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを薄い茶色の固体（６４０ｍｇ、８７％）として得た。Ｒt  ２．９７分（方法３）；ｍ／ｚ  ６５３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３６２】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（６３７ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅによって精製し、標題化合物である中間体Ｂ１１を茶色の固体（５１５ｍｇ、９１％）として得た。Ｒt  ２．４１分（方法３）；ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３６３】
中間体Ｂ１２：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-５-メトキシベンズアミド。
【０３６４】
【化５３】
2015524837.tif 000061
【０３６５】
中間体Ｊ６（Ｐ）（６４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ1,Ｎ1-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（１４２μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３０μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分後に、それによって生じた混合物を温めて室温に戻した。１８時間後に、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２０ｇ、０−１０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-((２-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートをオレンジ色の油（４２５ｍｇ、６０％）として得た。Ｒt  １．６７分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３６６】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（４２５ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間室温で維持した。ＴＦＡの第２の一定量（０．６０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間室温で維持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥し、それから真空中で蒸発させて、標題化合物である中間体Ｂ１２をオレンジ色の油（２７７ｍｇ、７５％）として得た。Ｒt  １．２８分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３６７】
中間体Ｂ１３：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３６８】
【化５４】
2015524837.tif 000062
【０３６９】
中間体Ｇ２（Ｐ）（１５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ｐ-ＴＳＡ（１２．２ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）および３-アミノ-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド（１５．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液を、２０時間６０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）ですり潰した。形成された固体を濾過によって収集し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２００ｍＬ）によって、および水（２×２５０ｍＬ）で洗った。有機相を真空中で濃縮すると、茶色の固体を生じた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液によって洗浄したものを濾過し、追加の材料を得た。茶色の固体を合わせ、減圧下で乾燥し、標題化合物である中間体Ｂ１３とそのＮ-Ｂｏｃ誘導体であるｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートとの混合物（およそ３０：７０）を得た。この材料は、さらなる操作を行うことなく、次の段階において直接使用した。
【０３７０】
上記の粗混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷やし、ＴＦＡ（６０ｍＬ、０．８０モル）を１０分かけて滴下して処理した。それによって生じた暗色の溶液を室温において２時間撹拌し、それから真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２５０ｍＬ）で洗った。合わせた水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機抽出液を塩水（２×２００ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で濃縮し、標題化合物である中間体Ｂ１３を茶色の固体（１３．４ｇ、２段階かけての収率５５％）として得た。Ｒt  １．７８分（方法１，塩基性）；ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３７１】
中間体Ｂ１４：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-クロロ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３７２】
【化５５】
2015524837.tif 000063
【０３７３】
中間体Ｊ７（Ｐ）（３７２ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、２-モルホリノエタンアミン（１４４μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その反応混合物を温めて室温に戻した。１８時間後に、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、それによって生じる懸濁液を５分間超音波処理した。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-クロロ-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを薄い茶色の固体（３００ｍｇ、６３％）として得た。Ｒt  ２．８６分（方法３）；ｍ／ｚ  ６１９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３７４】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（３００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３．５時間室温で保持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅによって精製し、標題化合物である中間体Ｂ１４を茶色の固体（２４８ｍｇ、９４％）として得た。Ｒt  ２．２５分（方法３）；ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３７５】
中間体Ｂ１５：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-ブロモ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３７６】
【化５６】
2015524837.tif 000064
【０３７７】
中間体Ｊ８（Ｐ）（１．２８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、２-モルホリノエタンアミン（０．５２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それから反応混合物を１８時間、温めて室温に戻した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、このように得られた懸濁液を２０分間超音波処理した。そのように形成された沈殿物を濾過によって収集し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-ブロモ-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを薄い灰色の固体（１．５５ｇ、９６％）として得た。Ｒt  ２．８９分（方法３）；ｍ／ｚ  ６６３／６６５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３７８】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（６３３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で維持した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）によって、水（２×３０ｍＬ）によって、および塩水（２×３０ｍＬ）によって順次洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させ、標題化合物である中間体Ｂ１５を茶色の固体（５１５ｍｇ、９１％）として得た。Ｒt  １．４１分（方法４）；ｍ／ｚ  ５６３／５６５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３７９】
中間体Ｂ１６：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３８０】
【化５７】
2015524837.tif 000065
【０３８１】
中間体Ｊ６（Ｐ）（９２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ2の下、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６５７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＮ-メチル-２-モルホリノエタンアミン（５３１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた混合物を１８時間室温で保持し、２４時間４０℃に加熱し、それからさらに３日間、室温に冷まして置いた。追加の量のＮ-メチル-２-モルホリノエタンアミン（２６６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更なる５時間室温で維持し、それから水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８０ｇ、０−１０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-(メチル(２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを薄い茶色の固体（６１２ｍｇ、ＨＰＬＣによる純度９１％、５２％）として得た。Ｒt  １．７４分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３８２】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（６１２ｍｇ、純度９１％、０．８８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で維持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させ、標題化合物である中間体Ｂ１６をオレンジ色の油（３５５ｍｇ、ＨＰＬＣによる純度９４％、７１％）として得た。Ｒt  １．２７分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。この材料は、さらなる精製をすることなく、以降の段階において使用した。
【０３８３】
中間体Ｂ１７：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-５-メトキシベンズアミド。
【０３８４】
【化５８】
2015524837.tif 000066
【０３８５】
中間体Ｊ６（Ｐ）（７９５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２-アミノエタノール（９７μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６６４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それによって生じた混合物を１０分間０℃で保持し、それから室温に温めた。１８時間後に、反応混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）で希釈し、さらに２４時間室温で維持した。ＤＭＦの第２の一定量（５．０ｍＬ）を加え、それによって生じた混合物を４日間、４０℃に加熱し、それから冷却して、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８０ｇ、０−１０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-((２-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを薄い茶色の固体（３９９ｍｇ、４９％）として得た。Ｒt  ２．０９分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３８６】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（３９９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後に、ＴＦＡの追加の一定量（０．６０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３日間室温で保持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥し、それから真空中で蒸発させた。残渣を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物に取り込み、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を用いて室温で１６時間処理した。それによって生じた混合物を、塩酸水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を加えることで中和し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥し、それから真空中で蒸発させ、標題化合物である中間体Ｂ１７を茶色の固体（１６０ｍｇ、４８％）として得た。Ｒt  １．５１分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３８７】
中間体Ｂ１８：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド。
【０３８８】
【化５９】
2015524837.tif 000067
【０３８９】
中間体Ｊ５（Ｐ）（８４１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２-メトキシエタンアミン（１９０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で維持し、それからＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）で洗った。水相を分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２０ｇ、０−１０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３メトキシ-５-((２-メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを黄色の固体（９００ｍｇ、８６％）として得た。Ｒt  ２．３６分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３９０】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（９００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間室温で維持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥し、それから真空中で蒸発させて、標題化合物である中間体Ｂ１８（５４９ｍｇ、７２％）を得た。Ｒt  １．７０分（方法３）；ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３９１】
中間体Ｂ１９：５-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-２-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３９２】
【化６０】
2015524837.tif 000068
【０３９３】
中間体Ｇ２（Ｐ）（９５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および５-アミノ-２-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド（１．０７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ｐ-ＴＳＡ・Ｈ2Ｏ（７７８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた懸濁液を１８時間６０℃で加熱し、それから室温に冷まし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（２×５０ｍＬ）によって、および塩水（２×５０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、０−８０％［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、勾配溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((４-メトキシ-３-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを桃色の固体（５６６ｍｇ、３４％）として得た。Ｒt  ２．７２分（方法３）；ｍ／ｚ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３９４】
上記のＢｏｃ保護されたアミノナフタレン（５６６ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、それによって生じた溶液を１８時間室温で保持し、それから真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅによって精製し、標題化合物である中間体Ｂ１９を薄いピンク色の固体（４７９ｍｇ、ＨＰＬＣによる純度９０％、９８％）として得た。Ｒt  ２．０５分（方法３）；ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３９５】
中間体Ｂ２０：３-((６-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０３９６】
【化６１】
2015524837.tif 000069
【０３９７】
中間体Ｊ９（Ｐ）（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３８１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液に、２-モルホリノエタンアミン（２６１μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で保持し、それから水（１５ｍＬ）で希釈した。それによって生じた沈殿物を濾過によって収集し、水（３×５．０ｍＬ）によって、およびエーテル（３×５．０ｍＬ）で洗い、それから室温で３日間、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に再懸濁した。固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ（２×５．０ｍＬ）によって、およびエーテル（２×５．０ｍＬ）で洗い、真空中で乾燥し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((６-((３-メトキシ-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメートを白色の固体（２２７ｍｇ、３６％）として得た。Ｒt  ２．６８分（方法４）；ｍ／ｚ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３９８】
上記のＢｏｃ保護されたアミン（２２７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）懸濁液に、濃塩酸（０．９０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で保持した。それによって生じた混合物をＳＣＸ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅによって直接精製し、標題化合物である中間体Ｂ２０を茶色の固体（１８１ｍｇ、８９％）として得た。Ｒt  ２．１４分（方法４）；ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０３９９】
中間体Ｂ２１：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０４００】
【化６２】
2015524837.tif 000070
【０４０１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、中間体Ｇ２（Ｐ）（６．４６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ１（７．１２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（５．６２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を７時間、６０℃（ブロック温度、内部温度５５℃）で加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｌ）に滴下した。固体を濾過し、水（５０ｍＬ）によって、それからイソヘキサン（１００ｍＬ）で洗った。アモルファス状の固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で撹拌し、生成物は結晶化した。オーバーナイトでスラリー化し、それから濾過し、固体をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗い、乾燥し、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート（中間体Ｂ２１（Ｐ）、８ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．４１−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），３．４６−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。１０％ｗ／ｗ脱ＢＯＣ化合物。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４０２】
ＴＦＡ（２２ｍｌ、２８６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ２１（Ｐ）（９ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に滴下して加えた。反応させたものを２時間室温で撹拌し、撹拌した水（１００ｍＬ）および１Ｍの炭酸カリウム（２８０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、発泡が止むまで撹拌し続けた。混合物をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）によって抽出し、それから合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（１２０ｇのカラム、２％から６％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、中間体Ｂ２１（６．７ｇ）を薄い茶色の泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４０３】
中間体Ｂ２２：(Ｓ)-３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０４０４】
【化６３】
2015524837.tif 000071
【０４０５】
(Ｓ)-１-モルホリノプロパン-２-アミン・ＨＣｌ（７２．６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、中間体Ｊ１０（Ｐ）（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、Ｈｕｎｉｇの塩基（２８０μＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）を加え、反応させたものをオーバーナイトで撹拌した。反応させたものを水で希釈し、ベージュ色の固体の沈殿が生じた。懸濁液を追加で２０分間撹拌し、それから固体を濾過によって収集し、水で洗った。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)-カルバメート（１３３ｍｇ）を薄いオレンジ色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），２．２３−２．４４（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ+）
直上の段階の生成物（１３３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０００μＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応させたものを２時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、事前設定されたＳＣＸ樹脂のカートリッジにロードした。樹脂をＭｅＯＨで洗い、それから生成物を１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液にリリースし、真空中で濃縮して、中間体Ｂ２２（１００ｍｇ）を薄い茶色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），２．２４−２．４５（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４０６】
中間体Ｂ２３：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-メチル-１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０４０７】
【化６４】
2015524837.tif 000072
【０４０８】
２-メチル-１-モルホリノプロパン-２-アミン（６４．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、中間体Ｊ１０（Ｐ）（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、Ｈｕｎｉｇの塩基（２８０μＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）を加え、反応させたものをオーバーナイトで撹拌した。反応させたものを水で希釈したところ、オフホワイトの固体の沈殿を生じ、懸濁液を２０分間撹拌したままにした。懸濁液を真空中で濾過し、固体を水で洗い、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((２-メチル-１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート（中間体Ｂ２３（Ｐ）、２４５ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。その固体を真空中で２時間、４０℃で乾燥した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４０９】
中間体Ｂ２３（Ｐ）（２４５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０００μＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応させたものを４時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を事前設定したＳＣＸ樹脂カートリッジにロードした。樹脂をＭｅＯＨで洗い、それから生成物を１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液にリリースし、真空中で濃縮し、中間体Ｂ２３（２００ｍｇ）を薄い茶色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４１０】
中間体Ｂ２４：(Ｒ)-３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０４１１】
【化６５】
2015524837.tif 000073
【０４１２】
(Ｒ)-１-モルホリノプロパン-２-アミン・ＨＣｌ（７３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、中間体Ｊ１０（Ｐ）（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、Ｈｕｎｉｇの塩基（２８０μＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）を加え、反応させたものをオーバーナイトで撹拌した。反応させたものを水によって希釈したところ、ベージュ色の固体の沈殿を生じた。懸濁液を追加で２０分間撹拌し、それから固体を濾過によって収集し、水で洗った。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート（中間体Ｂ２４（Ｐ）、１５３ｍｇ）を薄いオレンジ色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），２．２３−２．４４（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ+）。
【０４１３】
中間体Ｂ２４（Ｐ）（１５３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０００μＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応させたものを室温において２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を事前設定したＳＣＸ樹脂カートリッジにロードした。樹脂をＭｅＯＨで洗い、それから生成物を１％のＮＨ3のＭｅＯＨにリリースし、真空中で濃縮し、中間体Ｂ２４（１２０ｍｇ）を薄い茶色のガラス質の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），２．２４−２．４５（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ+）。
【０４１４】
中間体Ｃ１：１-(４-(２-クロロピリミジン-４-イルオキシ)ナフタレン-１-イル)-３-(３-イソプロピル-１-ｐ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素。
【０４１５】
【化６６】
2015524837.tif 000074
【０４１６】
中間体Ｇ２（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合液に溶解した溶液に、フェニル(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)カルバメート（中間体Ａ４*、７．７２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いてトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１８時間室温で維持した。この間に濃い紫の沈殿物が生じ、これを濾過によって収集し、それから酢酸イソプロピルおよびＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ、３×４０ｍＬ）の混合液で洗った。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、３３０ｇ、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、勾配溶出）により精製し、標題化合物である中間体Ｃ１を薄い紫色の固体（５．７２ｇ、４７％）として得た。Ｒt  ２．４８分（方法４）；ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４１７】
中間体Ｃ２：１-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素。
【０４１８】
【化６７】
2015524837.tif 000075
【０４１９】
中間体Ａ８*（３ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）および中間体Ｇ２（２．３３３ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁液を、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間、６０℃（バス）で撹拌した。溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗い、続いて塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を２２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジで、１７カラム体積の、５％のアセトンのトルエン溶液、それから４０％のアセトンのトルエン溶液を溶出剤として使用して精製した。それから、残渣をもう２２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジで、０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として使用して精製し、中間体Ｃ２（３．７０３ｇ）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７／５２９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４２０】
中間体Ｃ３：１-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素。
【０４２１】
【化６８】
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【０４２２】
１００ｍＬのフラスコ内で、中間体Ａ９*（１９１７ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）および中間体Ｇ２（１５００ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５８ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１１３μＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）で処理した。それによって生じた茶色の溶液を２時間７０℃で加熱し、それから真空中で溶媒を除去し、濃い茶色の油を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（１２０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃが０−１５％のＤＣＭ溶液）によって精製し、中間体Ｃ３（２．１６９ｇ）を白色の結晶状固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４２３】
中間体Ｃ４：１-(２,３-ジクロロ-４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)フェニル)-３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素。
【０４２４】
【化６９】
2015524837.tif 000077
【０４２５】
Ｅｔ3Ｎ（０．１ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ４*（１５５６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および中間体Ｇ４（１３４８ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物に加え、７時間６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）とに分配し、分離した有機層を水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルですり潰し、濾過し、ｉＰｒＯＡｃおよびエーテルで洗い、乾燥し、中間体Ｃ４（９８６ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１／３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４２６】
中間体Ｃ５：１-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)-２,３-ジフルオロフェニル)-３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素。
【０４２７】
【化７０】
2015524837.tif 000078
【０４２８】
Ｅｔ3Ｎ（０．１ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ４*（１．５５６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および中間体Ｇ５（１．１９５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物に加え、７時間６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）とに分配し、分離した有機層っっっを水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル／イソヘキサンですり潰し、濾過し、乾燥し、中間体Ｃ５（１．７０８ｇ）を明るい黄褐色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９／５０１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４２９】
中間体Ｄ１：３-アミノ-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０４３０】
【化７１】
2015524837.tif 000079
【０４３１】
Ｔ３Ｐ（２．７６ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、３-アミノ-５-ブロモ安息香酸（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液に、２-モルホリノエタンアミン（０．９１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１８時間温めて室温に戻した。Ｔ３Ｐ（２．７６ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）および２-モルホリノエタンアミン（０．９１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の追加の一定量を加え、１時間後に、それによって生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層を塩水で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４０ｇ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、２−５％、勾配溶出）によって精製し、３-アミノ-５-ブロモ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミドを黄色の結晶状固体（１．４ｇ、９２％）として得た。Ｒt  ０．１６分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ３２８／３３０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４３２】
上で得られたベンズアミド（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびエチニルトリイソプロピルシラン（０．５１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をＥｔ3Ｎ（３．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）混合液中に懸濁し、脱気した懸濁液に、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間８０℃に加熱し、それから室温に冷ました。固体をセライトによる濾過によって取り除き、揮発性物質を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、５−１０％、勾配溶出）によって精製し、３-アミノ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミドを薄い黄色のゴム（６００ｍｇ、９２％）として得た。Ｒt  １．８４分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４３３】
上で得られたアルキニルシラン（５００ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で維持した。ＴＢＡＦの追加の一定量（１１４μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2，１２ｇ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、２−５％、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ｄ１を無色のゴム（２６０ｍｇ、８２％）として得た。Ｒt  １．１７分（方法２，塩基性）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４３４】
中間体Ｄ２：３-アミノ-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０４３５】
【化７２】
2015524837.tif 000080
【０４３６】
３-アミノ-５-メトキシ安息香酸（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２-モルホリノエタンアミン（１．９０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それからＨＡＴＵ（５．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ加えた。この間に濃いベージュ色の沈殿物が形成され、追加のＤＣＭ（１３ｍＬ）を加えて撹拌を容易にし、反応混合物を１８時間室温に温めた。それによって生じた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）によって、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）によって、および塩水（４０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８０ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、０−１０％、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である中間体Ｄ２を無色の油（１．９５ｇ、５８％）として得た。Ｒt  ０．７５分（方法４）；ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４３７】
中間体Ｄ３：３-アミノ-５-ブロモ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド。
【０４３８】
【化７３】
2015524837.tif 000081
【０４３９】
３-アミノ-５-ブロモ安息香酸（１．９０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、２-メトキシエタンアミン（１．５０ｍｌ、１７．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、５０重量％のＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液（７．６５ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応させたものをオーバーナイトで撹拌し、それから９０分間還流した。反応させたものを室温に冷まし、それからすぐに、トリエチルアミンの更なる量（３．６０ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応容器をアイスバスで冷やし、新しい瓶からの５０重量％のＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液（７．６５ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。アイスバスを取り除き、反応させたものを温めて室温に戻し、１時間この温度で撹拌した。反応させたものを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配した。水相を新たなＤＣＭ（５０ｍＬ）によって逆抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油（３．１２ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（８０ｇのカラム、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、中間体Ｄ３（１．９６ｇ）をオレンジ色の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：８．３７（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．００−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３／２７５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４４０】
中間体Ｄ４：３-アミノ-５-エチニル-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド。
【０４４１】
【化７４】
2015524837.tif 000082
【０４４２】
中間体Ｄ３（１．９１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびエチニルトリイソプロピルシラン（２．３０ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（４．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、脱気した懸濁液に、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（０．３９６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応させたものを４時間８５℃（外部の温度）で加熱した。それから反応させたものを室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって逆抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の油（３．４１ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（１２０ｇのカラム、０−１００％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液）によって精製し、３-アミノ-Ｎ-(２-メトキシエチル)-５-((トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンズアミド（１．３４ｇ）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：８．４３（ｔ，１Ｈ），７．０６-７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７８-６．７７（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．４３-３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８-３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，２１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４４３】
直上で得られた(トリイソプロピルシリル)エチニル置換されたベンズアミド（１．３２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２１ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３．５２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応させたものを１時間室温で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。粗生成物を最小限の量のＭｅＯＨに溶解して、ＳＣＸにロードした。カラムを、ＭｅＯＨによって、続いて１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液によって溶出した。濾液を真空中で濃縮し、中間体Ｄ４（５３４ｍｇ）を茶色の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：８．３７（ｔ，１Ｈ），７．０７-７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７５-６．７４（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．４４-３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８-３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４４４】
中間体Ｄ５：(Ｓ)-３-アミノ-５-ブロモ-Ｎ-(１-メトキシプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０４４５】
【化７５】
2015524837.tif 000083
【０４４６】
３-アミノ-５-ブロモ安息香酸（９００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン（８６０μＬ、８．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌混合物をアイスバスにおいて冷やした。５０重量％のＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液（３．６ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、アイスバスを取り除き、反応混合物を温めて室温に戻した。溶解を容易にするためにＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、反応させたものをオーバーナイトで、室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配した。水相を新たなＤＣＭ（５０ｍＬ）によって逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、中間体Ｄ５（１．０７ｇ）をオレンジ色の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９９−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４４７】
中間体Ｄ６：(Ｓ)-３-アミノ-５-エチニル-Ｎ-(１-メトキシプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０４４８】
【化７６】
2015524837.tif 000084
【０４４９】
中間体Ｄ５（９７０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、エチニルトリイソプロピルシラン（１．１２ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、脱気した溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（１９３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応させたものを３時間８５℃で加熱した。反応させたものを室温に冷まし、それからＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって逆抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油（１．５ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（８０ｇのカラム、０−３％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、(Ｓ)-３-アミノ-Ｎ-(１-メトキシプロパン-２-イル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド（８９４ｍｇ）をオレンジ色の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：８．１３（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．０９（ｍ，２４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４５０】
直上で得られた(トリイソプロピルシリル)エチニル置換されたベンズアミドをＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中に溶解させた撹拌溶液に、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２０２６μＬ、２．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応させたものを１時間室温で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油（８７６ｍｇ）を得た。粗生成物を最小限の量をＭｅＯＨに溶解して、ＳＣＸにロードした。カラムは、ＭｅＯＨ、続いて１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液によって溶出した。濾液を真空中で濃縮し、茶色の油を得た。その油をシリカゲルのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、中間体Ｄ６（３０７ｍｇ）をオレンジ色の油として得た。1ＨのＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４５１】
中間体Ｄ７：３-アミノ-５-エチニルベンズアミド。
【０４５２】
【化７７】
2015524837.tif 000085
【０４５３】
Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（０．２６９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、３-アミノ-５-ブロモベンズアミド（０．５ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびエチニルトリイソプロピルシラン（０．７８２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁し、脱気した懸濁液に加えた。８０℃（ブロッキング温度）において１時間加熱し、それから冷却し、濾過した（ワットマンガラス繊維パッドＧＦ／Ａ）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２０％ｗ／ｗ  ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、濃い茶色の油を得た。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、３-アミノ-５-((トリイソプロピルシリル)-エチニル)ベンズアミド（４７５ｍｇ）を薄い黄褐色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，２１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４５４】
直上で得られた(トリイソプロピルシリル)エチニル置換されたベンズアミド（４７５ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１５０１μＬ、１．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌し、それから水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（１２ｇのカラム、５％から１０％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、中間体Ｄ７（１４５ｍｇ）を無色の結晶状固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８２（ｓ，１Ｈ），
７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４５５】
中間体Ｄ８：３-アミノ-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-５-エチニルベンズアミド。
【０４５６】
【化７８】
2015524837.tif 000086
【０４５７】
Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（０．２６９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、３-アミノ-５-ブロモ-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド（０．５４ｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびエチニルトリイソプロピルシラン（０．６３５ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁し、脱気した懸濁液に加えた。８０℃（ブロッキング温度）で１時間加熱し、それから冷却し、濾過した（ワットマンガラス繊維パッドＧＦ／Ａ）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２０％ｗ／ｗのＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させ、濃い茶色の油を得た。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、無色のゴムを得た。そのゴムは経時的に凝固した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２７（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，２１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４５８】
直上で得られた(トリイソプロピルシリル)エチニル置換されたベンズアミド（６００ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１５４８μＬ、１．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌し、それから水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、２０％ｗ／ｗのＮａＣｌ水溶液で洗い（１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（１２ｇのカラム、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、中間体Ｄ８（２４０ｍｇ）を薄い黄色のゴムとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２２（ｔ，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０４５９】
中間体Ｅ１：メチル３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンゾエート。
【０４６０】
【化７９】
2015524837.tif 000087
【０４６１】
ＣＤＩ（１．４７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に中間体Ａ８（２．０８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、活性化反応混合物を１８時間室温で保持し、続いてそれを、中間体Ｈ１（１．３ｇ、純度６０％、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。室温で２時間後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）の混合液で洗い、有機層を分離し、真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですり潰し、それによって生じた固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗い、真空中で乾燥した。同様の方法で２回目の収集物を濾液から分離し、２つの固体を合わせ、標題化合物である中間体Ｅ１を紫色の固体（７５５ｍｇ、純度８５％、５０％）として得た。Ｒt  ２．６４分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ６４２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。この材料は、さらなる精製をすることなく、以下に記載される以降の段階において使用した。
【０４６２】
中間体Ｅ２：メチル３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチルベンゾエート。
【０４６３】
【化８０】
2015524837.tif 000088
【０４６４】
ＣＤＩ（３６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に中間体Ａ８（５１５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で維持した。それから、それによって生じた溶液の一定量（５．０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を中間体Ｈ４（２００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に加え、その後、合わせた反応混合物を撹拌を容易にするためにＴＨＦ（５．０ｍＬ）で希釈し、２時間室温で保持した。反応を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、それによって生じた沈殿物を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗い、真空中で乾燥し、メチルの標題化合物である中間体Ｅ２を薄いピンク色の固体（１７８ｍｇ、５４％）として得た。Ｒt  ２．６９分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４６５】
中間体Ｅ３：メチル３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンゾエート。
【０４６６】
【化８１】
2015524837.tif 000089
【０４６７】
ＣＤＩ（８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ９（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で保持した。この溶液の一定量（１．０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｈ５（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を２時間室温で維持し、それからＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えてクエンチした。そのようにして生じた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（６．０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（６．０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）によって、および塩水（１０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですり潰し、生成物を濾過によって収集し、真空中で乾燥し、標題化合物である中間体Ｅ３を薄いピンク色の固体（１１６ｍｇ、１００％）として得た。Ｒt  ２．６５分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ６８８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４６８】
中間体Ｅ４：メチル  ３-ブロモ-５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンゾエート。
【０４６９】
【化８２】
2015524837.tif 000090
【０４７０】
ＣＤＩ（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ９（１１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で維持した。それによって生じた溶液の一定量（１．０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｈ６（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を２時間室温で維持し、それからＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えてクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（６．０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６．０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離して、水（１０ｍＬ）によって、および塩水（１０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですり潰し、そのようにして得られた固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥し、標題化合物である中間体Ｅ４をオフホワイトの固体（５８ｍｇ、６１％）として得た。Ｒt  ２．９０分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ７３６／７３８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４７１】
中間体Ｅ５：メチル  ３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンゾエート。
【０４７２】
【化８３】
2015524837.tif 000091
【０４７３】
ＣＤＩ（３２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ４（４２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で保持した。それによって生じた溶液を、中間体Ｈ５（３２９ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）に室温で加え、反応混合物を２時間室温で維持し、その間に沈殿物が形成された。固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗い、それから真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｅ５を白色の固体（４０７ｍｇ、７６％）として得た。Ｒt  ２．６５分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ６５８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４７４】
中間体Ｆ１：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)安息香酸。
【０４７５】
【化８４】
2015524837.tif 000092
【０４７６】
上記の通りに得られた中間体Ｅ１（７５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）懸濁液に、水（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合液中のＬｉＯＨ（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた不均質混合物を３時間４０℃で加熱し、それから１８時間室温に冷ました。混合物を、その最初の体積の半分になるまで真空中で濃縮し、それから塩酸（１．０Ｍ、４０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって希釈し、１０分間超音波処理すると、水相に白い沈殿物を生じた。その沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥し、標題化合物である中間体Ｆ１を、オフホワイトの固体（３００ｍｇ、４７％）として得た。Ｒt  ２．５１分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ６２８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４７７】
中間体Ｆ２：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチル安息香酸。
【０４７８】
【化８５】
2015524837.tif 000093
【０４７９】
上で得られた中間体Ｅ２（１７５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）懸濁液に、水（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合液中のＬｉＯＨ（９．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた不均質混合物を５時間５０℃で加熱し、室温に冷ました。１８時間後に、反応させたものを３時間５０℃に再加熱し、それから室温に冷まし、塩酸（１．０Ｍ、４．０ｍＬ）を加えて酸性にした。混合物を水（６．０ｍＬ）によって希釈し、形成された沈殿物を濾過によって収集し、水（３．０ｍＬ）で洗い、真空中で乾燥し、標題化合物である中間体Ｆ２を白色の固体（１６１ｍｇ、９２％）として得た。Ｒt  ２．５９分（方法２  酸性）；ｍ／ｚ  ６４２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４８０】
中間体Ｆ３：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ安息香酸。
【０４８１】
【化８６】
2015524837.tif 000094
【０４８２】
中間体Ｅ３（１１６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）懸濁液に、水（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合液中のＬｉＯＨ（６．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた不均質混合物を２時間４０℃で加熱し、それから室温に冷ました。１８時間後に、混合物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）によって希釈し、１時間５０℃に再加熱し、その間に溶液が得られた。室温に冷ました後に、混合物を塩酸（１．０Ｍ、３．０ｍＬ）によって酸性にし、それから水（５．０ｍＬ）によって希釈した。そのようにして形成された沈殿物を濾過によって収集し、水（３．０ｍＬ）で洗い、それから、真空中で乾燥し、標題化合物である中間体Ｆ３を薄い茶色の固体（６７ｍｇ、５２％）として得た。Ｒt  ２．３８分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ６７４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４８３】
中間体Ｆ４：３-ブロモ-５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)安息香酸。
【０４８４】
【化８７】
2015524837.tif 000095
【０４８５】
中間体Ｅ４（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）懸濁液に、水（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合液中のＬｉＯＨ（２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた不均質混合物を２時間４０℃で加熱し、それから室温に冷ました。１８時間後に、混合物をＴＨＦ（２．０ｍＬ）によって希釈し、３時間５０℃に加熱し、それから室温に冷ました。さらに２４時間後に、反応混合物を塩酸（１．０Ｍ、３．０ｍＬ）によって酸性にし、水（５．０ｍＬ）によって希釈した。このように形成された沈殿物を濾過によって収集し、水（３．０ｍＬ）で洗い、真空中で乾燥し、標題化合物である中間体Ｆ４を薄いピンク色の固体（４２ｍｇ、７４％）として得た。Ｒt  ２．７０分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ７２２／７２４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４８６】
中間体Ｇ１（Ｐ）：ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート。
【０４８７】
【化８８】
2015524837.tif 000096
【０４８８】
中間体Ｇ１（１０００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカルボン酸塩（７５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のｔ-ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を１８時間、還流しながら撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）によって希釈し、濾過によって収集した。固体をジエチルエーテル中ですりつぶし、中間体Ｇ１（Ｐ）（１００２ｍｇ）を薄い灰色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；３６９（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０４８９】
中間体Ｇ３：４-((６-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-アミン。
【０４９０】
【化８９】
2015524837.tif 000097
【０４９１】
４-アミノナフタレン-１-オール塩酸塩（６．８２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１１．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。１０分後に、４,６-ジクロロピリミジン（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、反応混合物を３時間室温に温め、それから真空中で蒸発させた。残渣を水（２５０ｍＬ）によって希釈し、１５分間超音波処理し、それから１６時間室温で撹拌した。それによって生じた沈殿物を濾過によって分離し、水（３×１００ｍＬ）で洗い、真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｇ３を灰色の固体（８．２７ｇ、９７％）として得た。Ｒt  １．８５分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４９２】
中間体Ｇ３（Ｐ）：ｔｅｒｔ-ブチル(４-((６-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート。
【０４９３】
【化９０】
2015524837.tif 000098
【０４９４】
ｔｅｒｔ-ブチル(４-ヒドロキシナフタレン-１-イル)カルバメート（１０．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）および４,６-ジクロロピリミジン（４．３７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７５ｍＬ）溶液に、Ｎ2下、ＤＢＵ（５．３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、内部温度が１８−２１℃の範囲に維持されるような速さで加えた。１時間後に、水（７５ｍＬ）を加え、それによって生じた不均質混合物を１８時間室温で維持した。それによって生じた沈殿物を濾過によって収集し、水（２×７５ｍＬ）で洗い、それから真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｇ３（Ｐ）を茶色の固体（１０．４ｇ、９５％）として得た。Ｒt  ２．５７分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４９５】
中間体Ｇ４：２,３-ジクロロ-４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)アニリン。
【０４９６】
【化９１】
2015524837.tif 000099
【０４９７】
ＤＢＵ（１１．８５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、４-アミノ-２,３-ジクロロフェノ-ル（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、０−５℃で５分かけて加えた。５分間撹拌した後に、２,４-ジクロロピリミジン（８．９５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、それから混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。水層はエーテル（２００ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカのパッドにより濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル−イソヘキサンですり潰し、濾過し、乾燥して、中間体Ｇ４（１４．４０３ｇ）を明るい茶色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）４００ＭＨｚ，δ：８．４５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０／２／４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４９８】
中間体Ｇ５：４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)-２,３-ジフルオロアニリン。
【０４９９】
【化９２】
2015524837.tif 000100
【０５００】
ＤＢＵ（７．２７ｍｌ、４８．２ｍｍｏｌ）を、５分かけて、４-アミノ-２,３-ジフルオロフェノール（５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の撹拌混合物に０−５℃で加えた。５分間撹拌した後に、２,４-ジクロロピリミジン（５．４９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、それから混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣はエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。水層をエーテル（２００ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィ（１２０ｇのカラム、０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、中間体Ｇ５（４．８２７ｇ）を固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８／２６０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５０１】
中間体Ｈ１：メチル  ３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンゾエート。
【０５０２】
【化９３】
2015524837.tif 000101
【０５０３】
中間体Ｇ２（５．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびメチル  ３-アミノベンゾエート（５．９０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ｐ-ＴＳＡ（５９２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた懸濁液を１６時間還流しながら加熱した。反応混合物は室温に冷まし、懸濁した固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）によって、およびＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗い、それから真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｈ１を紫色の固体（１．９１ｇ、２９％）として得た。Ｒt  ２．０６分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５０４】
中間体Ｈ２（Ｐ）：メチル  ３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシベンゾエート。
【０５０５】
【化９４】
2015524837.tif 000102
【０５０６】
中間体Ｇ２（Ｐ）（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）中に懸濁し、脱気した懸濁液に、メチル  ３-アミノ-４-メトキシベンゾエート（１．９５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、混合を容易にするために酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）によって希釈し、３日間６５℃で加熱し、それから室温に冷ました。形成された沈殿物を濾過によって除去した。ＬＣＭＳによる固体の分析は、それが必要な生成物を含まないことを示し、その材料を捨てた。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水（１００ｍＬ）とに分配し、有機相は分離し、塩水（２×５０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８０ｇ、０−５０％、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製して、標題化合物である中間体Ｈ２（Ｐ）を薄いピンク色の固体（１．７９ｇ、６４％）として得た。Ｒt  ２．７０分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５０７】
中間体Ｈ３：メチル  ４-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシベンゾエート。
【０５０８】
【化９５】
2015524837.tif 000103
【０５０９】
中間体Ｇ２（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）溶液に、メチル  ４-アミノ-３-メトキシベンゾエート（１．２０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（１．５７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間６０℃に加熱し、それから室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、塩水（２×５０ｍＬ）で洗った。形成された沈殿物を濾過によって収集した。ＬＣＭＳによる固体の分析は、それが必要な生成物を含まないことを示し、その材料を捨てた。濾液を真空中で蒸発させて、赤い色の油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８０ｇ、０−７０％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製して、中間体Ｈ３を黒紫色の固体（４５９ｍｇ、２０％）として得た。Ｒt  ２．２６分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５１０】
中間体Ｈ３（Ｐ）：メチル  ４-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシベンゾエート。
【０５１１】
【化９６】
2015524837.tif 000104
【０５１２】
中間体Ｇ２（Ｐ）（４．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（３０．０ｍＬ）中に懸濁し、脱気した懸濁液に、メチル  ４-アミノ-３-メトキシベンゾエート（２．９８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、撹拌するのを容易にするために酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）によって希釈し、それによって生じた懸濁液を３日間６５℃に
加熱し、それから室温に冷ました。懸濁した固体を濾過によって収集し、酢酸イソプロピルで洗い、そのようにして得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８０ｇ、０−１００％、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製して、標題化合物である中間体Ｈ３（Ｐ）を薄い紫色の固体（１．６５ｇ、２８％）として得た。Ｒt  ２．８０分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５１３】
中間体Ｈ４：メチル  ３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチルベンゾエート。
【０５１４】
【化９７】
2015524837.tif 000105
【０５１５】
中間体Ｇ２（８０６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびメチル  ３-アミノ-５-メチルベンゾエート（４９０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｐ-ＴＳＡ（１．１３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間６０℃に加熱した。室温に冷ました後に、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（３０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２．０ｇ、０−１００％、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製して、標題化合物である中間体４を赤色の油（６８０ｍｇ、２５％）として得た。Ｒt  ２．１３分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５１６】
中間体Ｈ５：メチル  ３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンゾエート。
【０５１７】
【化９８】
2015524837.tif 000106
【０５１８】
中間体Ｇ２（Ｐ）（４１．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびメチル  ３-アミノ-５メトキシベンゾエート（２０．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ｐ-ＴＳＡ（５９２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた懸濁液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合物は室温に冷まし、懸濁した固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗い、それからＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（０．７Ｍ）に再懸濁して、激しく撹拌した。３０分後に、固体を濾過によって収集し、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（０．７Ｍ）で洗い、それから真空中で乾燥して、メチル  ３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンゾエートである中間体Ｈ５（Ｐ）をベージュ色の固体（３４．０ｇ、ＨＰＬＣによる純度９２％、５６％）として得た。
【０５１９】
中間体Ｈ５（Ｐ）（１０．２ｇ、純度９２％、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、結果として生じる黒い溶液を２１時間室温で保持した。ＴＦＡの追加の一定量（５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加え、更なる３時間後に、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣はをトルエン（１００ｍＬ）によって、それからＮＨ3のＭｅＯＨ（０．７Ｍ、２×１００ｍＬ）の溶液によって、共蒸発させ、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですり潰し、それからそれによって生じた固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗い、真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｈ５をベージュ色の固体（７．９ｇ、９９％）として得た。Ｒt  ２．１５分（方法２，酸性，純度９２％）；ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５２０】
中間体Ｈ６：メチル  ３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-ブロモベンゾエート。
【０５２１】
【化９９】
2015524837.tif 000107
【０５２２】
中間体Ｇ２（２３６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびメチル  ３-アミノ-５-ブロモベンゾエート（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ｐ-ＴＳＡ（３３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物を８時間６０℃で加熱した。室温に冷ました後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、０−１００％、ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、勾配溶出）によって精製して、標題化合物である中間体Ｈ６を茶色の固体（１２４ｍｇ、ＨＰＬＣによる純度８２％、２５％）として得た。Ｒt  ２．１５分（方法２，酸性，純度８２％）；ｍ／ｚ  ４６５／４６７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。この材料は、さらなる精製をすることなく、以降の段階において使用した。
【０５２３】
中間体Ｊ１：３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)安息香酸。
【０５２４】
【化１００】
2015524837.tif 000108
【０５２５】
中間体Ｈ１（９０５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で維持した。それによって生じた混合物は、２Ｍの塩酸の添加によってｐＨ６の酸性にされ、それによって紫色の沈殿物を生じた。固体を濾過によって収集し、水で洗い、真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｊ１を薄い紫色の固体（６４３ｍｇ、７３％）として得た。Ｒt  １．６２分（方法２，塩基性）；ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ＋）。
【０５２６】
中間体Ｊ２（Ｐ）：３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-４-メトキシ安息香酸。
【０５２７】
【化１０１】
2015524837.tif 000109
【０５２８】
メチルエステルである中間体Ｈ２（Ｐ）（１．７５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、ＬｉＯＨ（１２２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ水溶液（１：１のｖ／ｖ、６．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０分間４０℃に加熱し、１８時間室温に冷ま、それから２時間４０℃に再加熱した。ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の第２のバッチを添加し、反応混合物を２４時間室温で維持し、それから真空中で蒸発させてその最初の体積の半分にした。濃縮物を塩酸（１．０Ｍ、２０ｍＬ）に注ぎ、それによってオフホワイトの沈殿物を生じた。固体を濾過によって収集し、水で洗い、それから真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｊ２（Ｐ）を白色の固体（１．２５ｇ、６４％）として得た。Ｒt  ２．４６分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５２９】
中間体Ｊ３：４-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ安息香酸。
【０５３０】
【化１０２】
2015524837.tif 000110
【０５３１】
中間体Ｈ３（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）懸濁液に、ＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を水およびＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液を加え、反応混合物を４時間４０℃に加熱し、それから３日間室温で維持した。それによって生じた混合物を真空中で、その最初の体積の半分になるまで濃縮し、濃縮物を塩酸水溶液（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ）に注いだ。混合物をＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ）によって中和し、ＤＣＭによって抽出した。有機抽出物を塩水（２×３０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させて、標題化合物である中間体Ｊ３を茶色の固体（３２８ｍｇ、７２％）として得た。Ｒt  １．９２分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５３２】
中間体Ｊ３（Ｐ）：４-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-３-メトキシ安息香酸。
【０５３３】
【化１０３】
2015524837.tif 000111
【０５３４】
メチルエステルである中間体Ｈ３（Ｐ）（１．６５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、ＬｉＯＨ（１１５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ水溶液（１：１のｖ／ｖ、６．０ｍＬ）に溶解させた溶液を加え、混合物を１８時間４０℃に加熱した。室温に冷ました後に、混合物を、その最初の体積の半分になるまで真空中で蒸発させ、それによって生じた濃縮物を塩酸（１．０Ｍ、２０ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水で洗い、真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｊ３（Ｐ）を薄いピンク色の固体（１．１２ｇ、６８％）として得た。Ｒt  ３．８６分（方法３）；ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５３５】
中間体Ｊ４（Ｐ）：３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メチル安息香酸。
【０５３６】
【化１０４】
2015524837.tif 000112
【０５３７】
中間体Ｇ２（Ｐ）（９５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、３-アミノ-５-メチル安息香酸（７７２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間６５℃に加熱し、それから室温に冷ました。それによって生じた混合物を、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（０．７Ｍ、５０ｍＬ）によって希釈し、真空中で再蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）ですり潰して、標題化合物である中間体Ｊ４（Ｐ）を茶色の固体（７２７ｍｇ、５６％）として得た。Ｒt  ３．８１分（方法３）；ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５３８】
中間体Ｊ５（Ｐ）：３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-(トリフルオロメチル)安息香酸。
【０５３９】
【化１０５】
2015524837.tif 000113
【０５４０】
中間体Ｇ２（Ｐ）（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、脱気した溶液に、３-アミノ-５-(トリフルオロメチル)安息香酸（１．１１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（１０３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間６５℃に加熱し、それから室温に冷ました。それによって生じた混合物をＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（０．７Ｍ、３０ｍＬ）によって希釈し、真空中で再蒸発させ、残渣をＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（０．７Ｍ、６０ｍＬ）中に再懸濁して、真空中で蒸発させた。共蒸発をもう一度繰り返し、そのようにして得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですり潰した。固体の生成物を濾過によって収集し、真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｊ５（Ｐ）を薄い茶色の固体（５７７ｍｇ、３７％）として得た。Ｒt  ４．０２分（方法３）；ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５４１】
中間体Ｊ６（Ｐ）：３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ安息香酸。
【０５４２】
【化１０６】
2015524837.tif 000114
【０５４３】
中間体Ｇ２（Ｐ）（１０．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、脱気した溶液に、３-アミノ-５-メトキシ安息香酸（８．９９ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（１．０２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間６５℃に加熱し、それから室温に冷まし、真空中で蒸発させた。残渣をＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（０．７Ｍ、１００ｍＬ）に懸濁し、真空中で蒸発させた。この手順を繰り返し（０．７Ｍ、ＭｅＯＨ溶液、２５０ｍＬ）、そのようにして得られた材料を、同じスケールの同一の反応から粗生成物に合わせた。合わせた材料をＭｅＯＨ（４×１２５ｍＬ）によってスラリー化し、それによって生じた固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｊ６（Ｐ）を薄い茶色の固体（１１．３ｇ、３０％）として得た。Ｒt  １．６０分（方法２，塩基性）；ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５４４】
中間体Ｊ７（Ｐ）：３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-クロロ安息香酸。
【０５４５】
【化１０７】
2015524837.tif 000115
【０５４６】
中間体Ｇ２（Ｐ）（１．０１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、３-アミノ-５クロロ安息香酸（１．１１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（１０３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間６５℃に加熱した。それによって生じた混合物を室温に冷まし、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（０．７Ｍ、６０ｍＬ）によって希釈し、真空中で蒸発させた。同じ手順をそれからもう２回繰り返し、残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）ですり潰した。それによって生じた固体を濾過によって収集して、標題化合物である中間体Ｊ７（Ｐ））を茶色の固体（３７４ｍｇ、２７％）として得た。Ｒt  ４．０６分（方法３）；ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５４７】
中間体Ｊ８（Ｐ）：３-ブロモ-５-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)安息香酸。
【０５４８】
【化１０８】
2015524837.tif 000116
【０５４９】
中間体Ｇ２（Ｐ）（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、脱気した溶液に、３-アミノ-５-ブロモ安息香酸（１．５７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（１５３ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間６５℃に加熱した。それによって生じた混合物を室温に冷まし、ＮＨ3のＭｅＯＨ（０．７Ｍ、６０ｍＬ）溶液によって希釈し、それから真空中で蒸発させた。同じ過程をまた繰り返し、それからそのようにして得られた残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）ですり潰した。このように得られた固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥して、標題化合物である中間体Ｊ８（Ｐ）を薄い茶色の固体（１．３３ｇ、５７％）として得た。Ｒt  ４．２１分（方法３）；ｍ／ｚ  ５５２／５５４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５５０】
中間体Ｊ９（Ｐ）：３-((６-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ安息香酸。
【０５５１】
【化１０９】
2015524837.tif 000117
【０５５２】
中間体Ｇ３（Ｐ）（５．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、３-アミノ-５-メトキシ安息香酸（４．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（５１２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間６５℃に加熱し、それからさらに４時間還流した。それによって生じた混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）によって希釈し、２時間９５℃に加熱し、それから３日間室温で維持した。混合物を２４時間９５℃に再加熱し、それから冷却し、真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ樹脂（２５ｇ）にロードした。所望の材料は樹脂に保持されず、ロードした画分は収集し、真空中で蒸発させた。残渣をＮＨ3（０．７Ｍ、２００ｍＬ）によって二回共蒸発し、それからＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１０：１ｖ／ｖ、２５０ｍＬ）に溶解し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗った。有機相は真空中で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですり潰し、それから濾過によって収集し、さらなるＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）によって洗って、標題化合物である中間体Ｊ９（Ｐ）を茶色の固体（２．６７ｇ、３４％）として得た。Ｒt  １．５８分（方法２，塩基性）；ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５５３】
中間体Ｊ１０（Ｐ）：３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル安息香酸。
【０５５４】
【化１１０】
2015524837.tif 000118
【０５５５】
塩化アンモニウム（０．０６５ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（７０ｍＬ）に部分的に溶解した懸濁液に、メチル  ３-エチニル-５-ニトロベンゾエート（０．５ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）と、水（５ｍＬ）中の鉄粉（１．３６ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）の混合物とを加えた。反応させたものを２時間還流しながら加熱した。反応させたものを室温に冷まし、セライトによって濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オレンジ色のワックス状の固体を得た。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、３-アミノ-５-エチルベンゾエート（３３２ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０５５６】
中間体Ｇ２（Ｐ）（１．５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、直上の段階から得られた生成物（１．４１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（０．１５ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（６０ｍＬ、１：１）中の懸濁液を、オーバーナイト、６０℃で加熱した。反応させたものを室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×１００ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（８０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た。固体を、ＭｅＯＨおよびヘキサンの混合液中ですりつぶして、白色の固体を９０％の純度で得た。残りの１０％は、脱ｂｏｃ材料として同定された。混合物をＤＣＭ（７０ｍｌ）中に懸濁し、溶解性のためにＴＨＦを少量（５ｍｌ）加えた。トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカルボン酸塩（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応させたものをオーバーナイト、室温で撹拌した。反応混合物をシリカ上で濃縮し、粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（８０ｇのカラム、１０−５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、メチル  ３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチルベンゾエート（４７６ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０５５７】
直上の段階から得られた生成物（０．４７６ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液）（１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応させたものをオーバーナイト、室温で激しく撹拌した。反応温度を５０℃に上昇し、６時間撹拌を続けた。反応させたものを室温に冷まし、水（４０ｍｌ）によって希釈し、ＴＨＦを真空中で除去して、濁った懸濁液を得た。懸濁液を１ＭのＨＣｌによってｐＨ２の酸性にし、生じた固体を濾過によって分離し、より多くの水で洗った。固体は４時間、４０℃で、真空下で乾燥して、中間体Ｊ１０（Ｐ）（４３６ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０５５８】
中間体Ｍ１：３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸。
【０５５９】
【化１１１】
2015524837.tif 000119
【０５６０】
ピリジン（３５０μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）、続いて活性化された４Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を、(４-(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸（５７５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、エチル  ３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキシレート（４２５ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（５９０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌混合物に、空気中で室温で加えた。混合物を４時間撹拌した。エーテル／イソヘキサン（３：１、３００ｍＬ）の混合液を加え、固体を濾過して取り除いた。濾液は減圧下で蒸発させ、残渣をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（８０ｇのカラム、０−６０％のエーテル／イソヘキサン）によって精製して、エチル  ３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキシレート（４６４ｍｇ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０５６１】
１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を、上記段階（ｉ）から得られた生成物（０．４６ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、撹拌した溶液に、室温で加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、それからメタノール（１ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。それから、混合物を１時間４０℃に加熱し、水（１０ｍＬ）によって希釈し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗った。水相を１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体Ｍ１（３９５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．２８-７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７４-６．６７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；２８６（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０５６２】
本発明の実施例の化合物
実施例１：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０５６３】
【化１１２】
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【０５６４】
中間体Ａ８（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間４０℃で保持した。ピラゾールＣＤＩ付加物の前駆体を含有する、この溶液の一定量（３１０μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に室温で加え、それによって生じた混合物を１８時間この温度で維持した。それから、ピラゾールＣＤＩ付加物の第２の一定量（１６０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温においた後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）によって、および塩水（２×５０ｍＬ）によって順次洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物である実施例１を薄い紫色の固体（１６ｍｇ、２２％）として得た；Ｒt  ２．６３分（方法３）；ｍ／ｚ  ７６７（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．３７−２．４５（９Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５７（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．４５−７．５０（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．０９−８．１２（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），８．２２−８．２７（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０５６５】
実施例２：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド。
【０５６６】
【化１１３】
2015524837.tif 000121
【０５６７】
中間体Ｆ１（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間室温においた後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（４．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）で処理した。それによって生じた混合物を１８時間室温で維持し、それから飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離して、塩酸（１．０Ｍ、３．０ｍＬ）によって、および塩水（３．０ｍＬ）で洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、４．０ｇ、０−１００％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である実施例２を白色の固体（８ｍｇ、１６％）として得た；Ｒt  ２．３０分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ６２７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．４２（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．４４−７．５０（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．５３−７．６５（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．８９−７．９４（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０５６８】
実施例３：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０５６９】
【化１１４】
2015524837.tif 000122
【０５７０】
中間体Ｆ１（６８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１１０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を０℃で加え、それによって生じた赤い混合物を２０分間０℃で維持し、それから室温まで温めた。１時間後に、塩化オキサリルの第２の一定量（１１０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物を２時間室温で保持し、それから真空中で蒸発させ、赤い固体（８００ｍｇ）を得た。この材料は、精製または分析をすることなく、以降のアミドカップリングにおいて使用した。上記の得られた固体（６０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の一部のＤＣＭ（１．５ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（１３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で維持した。それによって生じた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）によって、および塩水（５．０ｍＬ）によって順次洗い、それからフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液、０−１００％、勾配溶出）によって直接精製し、標題化合物である実施例３を薄い黄色の固体（３５ｍｇ、５０％）として得た；Ｒt  １．８２分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ７４０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．３６−２．４５（９Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５６（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．５０（６Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．５３−７．６５（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０５７１】
実施例４：４-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-メトキシベンズアミド。
【０５７２】
【化１１５】
2015524837.tif 000123
【０５７３】
ＣＤＩ（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ８（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で維持した。この溶液の一定量（０．８０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に室温で加え、混合物を１８時間この温度で保持し、それからＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えてクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、０−１０％、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である実施例４を薄いピンク色の固体（２８ｍｇ、３４％）として得た；Ｒt  ３．８３分（方法３）；ｍ／ｚ  ７０１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６６（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９８（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０５７４】
実施例５：Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド。
【０５７５】
【化１１６】
2015524837.tif 000124
【０５７６】
ＣＤＩ（３８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ４（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で保持した。それによって生じた溶液の一定量（１．０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、１８時間後に、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、３−５％、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である実施例５を薄いピンク色の固体（６０ｍｇ、７６％）として得た；Ｒt  １．９１分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ７１４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３７−７．４０（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５６−７．６３（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｔ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０５７７】
実施例６：Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド。
【０５７８】
【化１１７】
2015524837.tif 000125
【０５７９】
ＣＤＩ（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ５（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１８時間この温度で維持した。それによって生じた溶液を、中間体Ｂ１２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、２４時間後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物である実施例６のギ酸塩を白色の固体（３１ｍｇ、３８％）として得た；Ｒt  １．７８分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（３Ｈオーバーラップ  ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０５８０】
実施例７：３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。
【０５８１】
【化１１８】
2015524837.tif 000126
【０５８２】
ＣＤＩ（３８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ４（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で保持した。それによって生じた溶液の一定量（０．８０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１１（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に室温で加え、２４時間後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、０−５％、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である実施例７を薄いピンク色の固体（５２ｍｇ、３４％）として得た；Ｒt  ３．０３分（方法３）；ｍ／ｚ  ７９４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、ｍ／ｚ  ７９２（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．４４−２．４７（９Ｈ，オーバーラップ  ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５７（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．４２（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（２Ｈ（ｍ，オーバーラップ  ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４７（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
【０５８３】
実施例８：３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０５８４】
【化１１９】
2015524837.tif 000127
【０５８５】
ＣＤＩ（１２．３ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ４（１５．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、それによって生じた混合物を５時間室温で保持した。この溶液の一定量（６０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１３（１３．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間後、ＣＤＩ付加生成物の第２の一定量（９．０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物を１７時間室温で維持し、それからＤＣＭ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水（２００ｍＬ）とに分配した。水相を分離して、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機抽出液をＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、２×２００ｍＬ）、それから塩水（２×２００ｍＬ）で洗った。ＮａＨＣＯ3による洗浄液およびＮａＯＨによる洗浄液を合わせ、懸濁固体を濾過によって分離した。濾液の水溶液を、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）および２-Ｍｅ  ＴＨＦ（２×２００ｍＬ）によって抽出した。有機抽出液の全てを合わせ、それから乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を洗浄水の濾過から分離された固体と組み合わせ、この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、３３０ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＥｔＯＡｃ溶液、５−１０％、勾配溶出）によって精製した。そのようにして得られた粗生成物を、ＩＰＡ（２００ｍＬ）中で１６時間撹拌し、それから濾過によって分離し、標題化合物である実施例８を薄い茶色の固体（８．８３ｇ、５２％）として得た；Ｒt  ２．３０分（方法２，塩基性）；ｍ／ｚ  ７５６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．３８−２．４４（９Ｈ，オーバーラップ  ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３６（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．５４−３．５６（７Ｈ，オーバーラップ  ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３６−７．４１（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．４５−７．４７（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．５４−７．６４（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０５８６】
【化１２０】
2015524837.tif 000128
【０５８７】
中間体Ｃ１（１５０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ２（１６３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液にｐ-ＴＳＡ・Ｈ2Ｏ（１１１ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、それから室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）に注いだ。そのようにして形成された沈殿物を濾過によって収集し、水（２×１０ｍＬ）によって、およびＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗い、それから５０℃で３時間真空中で乾燥した。そのようにして生じた固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、５時間撹拌し、それから濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）によって、およびＥｔ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗い、乾燥して、標題化合物である実施例８を薄いピンクの固体（８８ｍｇ、４０％）として得た；Ｒt  １．８１分（方法４）；ｍ／ｚ  ３７８．５（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ+）。
【０５８８】
実施例９：３-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(３-(ペルフルオロエチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド。
【０５８９】
【化１２１】
2015524837.tif 000129
【０５９０】
ＣＤＩ（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、中間体Ａ３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍＬ）を滴下して加え、混合物を１８時間室温で維持した。それによって得られた溶液を、中間体Ｂ１３（１２４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を３時間室温で保持し、それからＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えてクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製した。そのようにして得られたギ酸塩をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3水とに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、０．５−６％、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である実施例９をオフホワイトの固体（３７ｍｇ、１２％）としてを得た；Ｒt  ３．１４分（方法３）；ｍ／ｚ  ８３２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．３６−２．４６（９Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５７（７Ｈ，オーバーラップ  ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５４−７．５９（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｔ），８．４０（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）。
【０５９１】
実施例１０：３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０５９２】
【化１２２】
2015524837.tif 000130
【０５９３】
ＣＤＩ（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液に、中間体Ａ１６（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を５時間室温で維持した。そのようにして生じた溶液を中間体Ｂ１３（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に室温で加え、反応混合物を１．５時間室温で保持し、それからＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加えてクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、０−１０％、勾配溶出）によって精製した。そのようにして得られた純粋でない材料を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物である実施例１０をオフホワイトの固体（１８ｍｇ、６％）として得た；Ｒt  ２．６８分（方法３）；ｍ／ｚ  ７７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．３６−２．４５（６Ｈ，オーバーラップ  ｍ），２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５７（７Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５３−７．５８（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９０−７．９３（２Ｈ，オーバーラップ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｔ），８．３９−８．４１（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ）。
【０５９４】
実施例１１：３-((４-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド。
【０５９５】
【化１２３】
2015524837.tif 000131
【０５９６】
ＣＤＩ（８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ５（１２６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で保持した。それによって生じた溶液を、中間体Ｂ１８（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液に室温で加え、混合物を５時間室温で維持し、それからＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えてクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させた後、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物である実施例１１のギ酸塩をオフホワイトの固体（５．０ｍｇ、６％）として得た；Ｒt  ２．２２分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ７１７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４２（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｔ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｔ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．４７  ８．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０５９７】
実施例１２：１-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(モルホリン-４-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素。
【０５９８】
【化１２４】
2015524837.tif 000132
【０５９９】
モルホリン（１３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍのヘキサン溶液、７６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間室温で維持した。それによって生じた混合物を、中間体Ｅ５（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を３日間室温で維持した。モルホリン−トリメチルアルミニウム付加生成物の第２の一定量を、元の半分のスケールの同一の方法で調製し、反応混合物に加えた。室温に１８時間おいた後に、混合物を４０℃で２４時間加熱し、それから室温に冷却して、塩酸（１．０Ｍ、６．０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機相を分離し、それから乾燥し、真空中で蒸発させて、標題化合物である実施例１２をオフホワイトの固体（３３ｍｇ、６０％）として得た；Ｒt  ２．３８分（方法２，酸性）；ｍ／ｚ  ７１３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（９Ｈ，オーバーラップ  ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６−７．４０（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０６００】
実施例１３：５-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-２-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６０１】
【化１２５】
2015524837.tif 000133
【０６０２】
ＣＤＩ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ８（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、それによって生じた混合物を４日間室温で維持した。この溶液の一定量（０．５０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１９（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液に室温で加え、反応混合物を３日間室温で保持し、それからＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えてクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、０−５％、勾配溶出）によって精製し、標題化合物である実施例１３を薄いオレンジ色の固体（４１ｍｇ、５７％）として得た；Ｒt  ２．９８分（方法３）；ｍ／ｚ  ７７０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．４５（９Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．５９（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６３（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．８１（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）。
【０６０３】
実施例１４：３-((６-((４-(３-(３-イソプロピル-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６０４】
【化１２６】
2015524837.tif 000134
【０６０５】
ＣＤＩ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、中間体Ａ５（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間４０℃で保持した。それによって生じた溶液の一定量（０．４２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ２０（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液に室温で加え、混合物を１８時間室温で維持し、それからＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）によって、および塩水（２×５０ｍＬ）によって順次洗い、それから乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１２ｇ、［０．７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液］のＤＣＭ溶液、０−１０％、勾配溶出）によって精製し、標題化合物として実施例１４を薄いオレンジ色の固体（５２ｍｇ、６７％）として得た；Ｒt  １．６８分（方法４）；ｍ／ｚ  ７７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；ｍ／ｚ  ７７０（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ）-；1Ｈ  ＮＭＲδ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．３８−２．４７（６Ｈ，オーバーラップ  ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５７（４Ｈ，オーバーラップ  ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．５１（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．５３−７．６６（３Ｈ，オーバーラップ  ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．３０−８．３５（２Ｈ，オーバーラップ  ｍ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０６０６】
実施例１５〜７２
【０６０７】
【表３−１】
2015524837.tif 000135
【０６０８】
【表３−２】
2015524837.tif 000136
【０６０９】
【表３−３】
2015524837.tif 000137
【０６１０】
【表３−４】
2015524837.tif 000138
【０６１１】
【表３−５】
2015524837.tif 000139
【０６１２】
【表３−６】
2015524837.tif 000140
【０６１３】
【表３−７】
2015524837.tif 000141
【０６１４】
【表３−８】
2015524837.tif 000142
【０６１５】
【表３−９】
2015524837.tif 000143
【０６１６】
【表３−１０】
2015524837.tif 000144
【０６１７】
【表３−１１】
2015524837.tif 000145
【０６１８】
【表３−１２】
2015524837.tif 000146
【０６１９】
【表３−１３】
2015524837.tif 000147
【０６２０】
【表３−１４】
2015524837.tif 000148
【０６２１】
【表３−１５】
2015524837.tif 000149
【０６２２】
【表３−１６】
2015524837.tif 000150
【０６２３】
実施例７３：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(６-メトキシピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６２４】
【化１２７】
2015524837.tif 000151
【０６２５】
中間体Ａ１１*（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２１（１９８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた混合物を９０分間７０℃で加熱した。反応させたものを室温に冷まし、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、白色の固体を得た。それをジエチルエーテルですり潰し、標題化合物（１９８ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．４１−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．３４ｐｐｍにおけるＨ2Ｏの下の２Ｈ，２．４７−２．３４（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７８１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；７７９の（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０６２６】
実施例７４：３-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(３-(ペルフルオロエチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド。
【０６２７】
【化１２８】
2015524837.tif 000152
【０６２８】
トリエチルアミン（４．００μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ３*（５６．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２１（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（１．６ｍＬ）中の混合物に加え、その混合物を１時間６０℃で加熱し、その間に濃い懸濁液が形成された。反応させたものを室温に冷まし、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（３：１、１５ｍＬ）で希釈した。溶液をシリカゲルにかけて濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、標題化合物（７８ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８２６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０６２９】
実施例７５：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６３０】
【化１２９】
2015524837.tif 000153
【０６３１】
室温でＮ2の下で、酢酸イソプロピル（５ｍＬ）中で撹拌されている中間体Ａ８*（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）に、中間体Ｂ２１（２１８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（９．２７μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加、反応混合物を９０分間７０℃に加熱した。反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈してから濾過し、更なるＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗った。沈殿物を真空中で乾燥し、標題化合物（２２８ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ、δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ（１Ｈ）），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７６４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０６３２】
実施例７６：３-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((４-((４-(３-(１-(ｐ-トリル)-３-(１,１,１-トリフルオロ-２-メチルプロパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)ベンズアミド。
【０６３３】
【化１３０】
2015524837.tif 000154
【０６３４】
トリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ１９*（７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２１（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２ｍＬ）中の混合物に加え、その混合物を２時間５０℃で加熱した。それによって生じた固体を濾過によって収集し、酢酸イソプロピル（２ｍＬ）で洗い、続いてイソヘキサン（２ｍＬ）で洗った。濾過ケークをアセトニトリル（２ｍＬ）中に再懸濁し、濾過によって収集し、標題化合物（６５ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３７（ｍ，６Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ），水ピーク下の２Ｈ，２．４８−２．３１（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８１８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；８１６（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０６３５】
実施例７７：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６３６】
【化１３１】
2015524837.tif 000155
【０６３７】
トリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ９*（７０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２１（１１１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２ｍＬ）中の混合物に加え、その混合物を２時間５０℃で加熱した。それによって生じた固体を濾過によって収集し、酢酸イソプロピル（２ｍＬ）で洗い、続いてイソヘキサン（２ｍＬ）で洗った。濾過ケークをアセトニトリル（４ｍＬ）中に再懸濁し、濾過によって収集し、標題化合物（４５ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ  ６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７８０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；７７８（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０６３８】
実施例７８：３-((４-((４-(３-(３-(２-シアノプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６３９】
【化１３２】
2015524837.tif 000156
【０６４０】
トリエチルアミン（６．００μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ２０*（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２１（９９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２ｍＬ）中の混合物に加え、その混合物を１時間６０℃で加熱し、その間に濃い懸濁液が形成された。懸濁液を濾過し、得られた固体を４０℃で真空中で乾燥し、標題化合物（１１８ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），水ピーク下の２Ｈ，２．３９−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ+）。
【０６４１】
実施例７９：３-エチニル-５-((４-((４-(３-(３-(２-メトキシプロパン-２-イル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６４２】
【化１３３】
2015524837.tif 000157
【０６４３】
トリエチルアミン（６．００μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ２２*（７０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２１（９７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２ｍＬ）中の混合物に加え、その混合物を１時間６０℃で加熱し、その間に濃い懸濁液が形成された。その混合物を濾過し、それによって生じた固体を４０℃、真空中、オーバーナイトで乾燥した。その材料を超音波処理しながらＥｔ2ＯおよびＥｔＯＡｃ（２：１）の混合物中ですりつぶし、その懸濁固体を濾過によって再分離し、ＥｔＯＡｃで洗った。その材料を真空中、４０℃で乾燥し、標題化合物（３８ｍｇ）を薄い灰色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），８．０６−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），水ピ−ク下の２Ｈ，３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ＋）。
【０６４４】
実施例８０：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６４５】
【化１３４】
2015524837.tif 000158
【０６４６】
ＤＰＰＡ（１０７μＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｍ１（９５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２μＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を温めて室温に戻し、４５分間撹拌した。中間体Ｂ２１（１７７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間１００℃に加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、薄い茶色のゴムを得た。ゴムを１８時間アセトニトリル中で撹拌し、沈殿物を濾過によって収集し、標題化合物（８８ｍｇ）として白色の固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４１−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，４Ｈ），水ピーク下の２Ｈ，３．０２−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．３０（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７９３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；７９１の（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８１３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０６４７】
実施例８１：(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０６４８】
【化１３５】
2015524837.tif 000159
【０６４９】
トリエチルアミン（５．００μｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ８*（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２２（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中の混合物に加え、その混合物を１時間６０℃で加熱し、その間にゲルのような固体が形成された。反応したものを室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁固体を濾過によって収集し、更なるＥｔＯＡｃで洗った。回収した固体を、４０℃、真空中、オーバーナイトで乾燥し、標題化合物（８７ｍｇ）としてベージュ色の固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｔ，４Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７７８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０６５０】
実施例８２：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-メチル-１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０６５１】
【化１３６】
2015524837.tif 000160
【０６５２】
トリエチルアミン（１０．０μｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ８*（１１８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２３（２００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（４ｍＬ）中の混合物に加え、その混合物を１時間６０℃で加熱し、その間にゲルのような固体が形成された。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗った。得られた固体を真空中、４０℃で更に乾燥し、標題化合物（２０１ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｔ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７９３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０６５３】
実施例８３：(Ｒ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０６５４】
【化１３７】
2015524837.tif 000161
【０６５５】
トリエチルアミン（６．００μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ８*（７２．９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ２４（１２０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（４ｍＬ）中の混合物に加え、その混合物を１時間６０℃で加熱し、その間にゲル状の固体が形成された。反応したものを室温に冷まして、ＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁固体は濾過によって収集し、更にＥｔＯＡｃで洗った。回収した固体を、４０℃、真空中、オーバーナイトで乾燥し、標題化合物（１１１ｍｇ）を薄いベージュ色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｔ，４Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ+）。
【０６５６】
実施例８４：３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド。
【０６５７】
【化１３８】
2015524837.tif 000162
【０６５８】
中間体Ｃ３（１５２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ４（９５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、ｐ-ＴＳＡ一水和物（２６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた溶液を６０℃、オーバーナイトで加熱した。反応したものを室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水（３０ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって逆抽出した。合わせた有機抽出液を、水（２×５０ｍＬ）によって、および塩水（５０ｍＬ））で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体（２３６ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、ピンク色の固体を得た。それをＥｔ2Ｏですり潰し、標題化合物（７９ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；７２３（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０６５９】
実施例８５：(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-メトキシプロパン-２-イル)ベンズアミド。
【０６６０】
【化１３９】
2015524837.tif 000163
【０６６１】
中間体Ｃ３（１５０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ６（１０３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、ｐ-ＴＳＡ一水和物（２６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた溶液を６０℃、オーバーナイトで加熱した。反応したものを室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって逆抽出した。合わせた有機抽出液を、水（２×５０ｍＬ）によって、および塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体（２２１ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、薄いピンク色の固体（９６ｍｇ）を得た。それをＥｔ2Ｏ、それからＭｅＣＮですり潰し、標題化合物（５０ｍｇ）を薄いピンク色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７３９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；７３７（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０６６２】
実施例８６：３-メトキシ-５-((４-((４-(３-(１-(４-メトキシフェニル)-３-(プロプ-１-エン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６６３】
【化１４０】
2015524837.tif 000164
【０６６４】
標題化合物は、上記に類似した方法を用いて（例えば、中間体Ａ２１とフェニルクロロホルメートとの反応、続いてそれによって生じたフェニルカルバメートと中間体Ｂ１３との反応によって）調製することができる。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ０，７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ（１Ｈ）），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，７Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７６８（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０６６５】
実施例８７：３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６６６】
【化１４１】
2015524837.tif 000165
【０６６７】
中間体Ｃ４（１５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、中間体Ｄ１（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（８０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）に加えた。４時間７０℃（ブロック温度）で撹拌し、それから飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。有機相の量を増やし、２０％ｗ／ｗ塩水溶液（２０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の固体を得た。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、それからＭｅＣＮ（３ｍｌ）を３回用いてすりつぶし、標題化合物（９３ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，９Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ），３．３２ｐｐｍにおける水ピークにより不明瞭な２Ｈ。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７６８／７７０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０６６８】
実施例８８：３-((４-(２,３-ジフルオロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６６９】
【化１４２】
2015524837.tif 000166
【０６７０】
撹拌した、中間体Ｃ５（１５１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４ｍＬ，１：１）溶液に、ｐ-ＴＳＡ一水和物（８６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて中間体Ｄ１（１２４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。それによって生じた混合物を６０℃、オーバーナイトで加熱して、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出液を、水（３×４０ｍＬ）によって、および塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、クリーム状の固体を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（８０ｇのカラム、０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、それから分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、酸性（０．１％のギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ-Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５−５０％ＭｅＣＮの水溶液）によって精製し、標題化合物の０．２ギ酸塩（６５ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ，δ：９．８８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３２ｐｐｍにおける水ピーク下の２Ｈ，２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｂｒ  ｍ，７Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７３６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；７３４（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）。
【０６７１】
実施例８９：３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニルベンズアミド。
【０６７２】
【化１４３】
2015524837.tif 000167
【０６７３】
中間体Ｃ４（１５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解して、中間体Ｄ７（９０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（２６．８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）に加えた。４時間７０℃（ブロック温度）で撹拌し、それから飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。有機相の量を増やし、２０％ｗ／ｗ塩水溶液（２０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて黄色の固体を得た。シリカにあらかじめ吸着させた後、シリカゲルのクロマトグラフィ（４０ｇのカラム、４％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、それからＭｅＣＮ（４×３ｍＬ）ですり潰し、標題化合物（４０ｍｇ）を無色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｈｅｐｔ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６５５／６５７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０６７４】
実施例９０：３-((４-(２,３-ジクロロ-４-(３-(３-イソプロピル-１-(ｐ-トリル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-フェノキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-５-エチニルベンズアミド。
【０６７５】
【化１４４】
2015524837.tif 000168
【０６７６】
中間体Ｃ４（１５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、中間体Ｄ８（１３０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴＳＡ一水和物（８０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）に加えた。４時間７０℃（ブロック温度）で撹拌し、それから飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。有機相の量を増やして、２０％ｗ／ｗ塩水溶液（２０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、無色固体を得た。ＭｅＣＮ（３×２ｍＬ）ですり潰し、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｈｅｐｔ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６／７２８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０６７７】
実施例９１：３-((６-(４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)-２,３-ジメチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド。
【０６７８】
【化１４５】
2015524837.tif 000169
【０６７９】
標題化合物は、上記と類似した方法を用いて調製することができる。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。３．３５における水ピーク下の２Ｈ。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．６（Ｍ＋２Ｈ）2+（ＥＳ+）。
【０６８０】
生物学的テスト：実験法
酵素結合アッセイ（Kinomescan）
本明細書において開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性は、固定されたリガンドに対する活性部位特異的な競合的結合を測るDiscoverX（前Ambit;San Diego、ＣＡ）のアッセイを使用して決定された(Fabian, M.A. et al., Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336)。被検物質のインキュベーションによって産生される抑制のパーセンテージが、抑制を起こさないコントロールに対して相対的に算出される。
【０６８１】
酵素阻害アッセイ
本明細書において開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナー蛍光体および受容体蛍光体（Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK)によって標識化された合成ペプチドを使用したＦＲＥＴによって決定される。
【０６８２】
ｐ３８  ＭＡＰＫα  酵素阻害
以下の異なる２つのアッセイが、ｐ３８  ＭＡＰＫαにおける阻害力の決定のために使用される。
【０６８３】
方法１
ｐ３８  ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：  Invitrogen）に対する被検物質の阻害活性は、下流の分子であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性／リン酸化のレベルを決定することによって、間接的に評価される。ｐ３８  ＭＡＰＫαタンパク質（８０ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を、被検物質（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬのいずれか、２．５μL）と、室温において２時間混合される。それから、ｐ３８αが活性を阻害するターゲットであるＭＡＰＫＡＰ-Ｋ２（Invitrogen,６００ｎｇ／ｍＬ）およびＦＲＥＴペプチド（８μＭ；ＭＡＰＫＡＰ-Ｋ２のリン酸化ターゲット）の混合溶液（２．５μＬ）を加え、その後、ＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）を添加することによってキナーゼ反応が開始される。混合物は、室温において１時間インキュベートされる反応試薬（プロテアーゼ、５μＬ）は、蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash, ThermoFisher Scientific）で検出を行う１時間前に添加される。
【０６８４】
方法２
この方法は、上記の方法１と同じ方法に従っているが、より高い濃度のＭＡＰＫαタンパク質（８０ｎｇ／ｍＬのタンパク質２．５μＬの代わりに、２００ｎｇ／ｍＬのタンパク質２．５μＬ）を、被検物質と混合するために使用する。
【０６８５】
ｐ３８  ＭＡＰＫγ酵素阻害
ｐ３８ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Invitrogen）に対する本発明の化合物の阻害活性は、上記に記載された方法と同じような方法で評価される。酵素（８００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）は、被検物質（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬ、それぞれ２．５μL）と室温において２時間インキュベートされる。それから、ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適当なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４００μＭ）を酵素／化合物の混合物に添加して、１時間インキュベートする。反応試薬（プロテアーゼ、５μＬ）は蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan（登録商標） Flash, Thermo Scientific)による検出を行う１時間前に添加される。
【０６８６】
ｃ-ＳｒｃおよびＳｙｋ  酵素阻害
ｃ-ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素（Invitrogen）に対する本発明の化合物の阻害活性は、上記に記載された方法と同様の方法で評価される。関連する酵素（３０００ｎｇ／ｍＬまたは３０００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）は、被検化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬのいずれか、それぞれ２．５μＬ）と、室温において２時間混合される。それから、ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適当なＡＴＰ溶液（ｃ−Ｓｒｃについては２．５μＬ、８００μＭ、Ｓｙｋについては６０μＭのＡＴＰ）が、酵素／化合物混合物に添加され、１時間インキュベートされる。反応試薬（プロテアーゼ、５μＬ）は、蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash, Thermo Scientific）による検出を行う１時間前に添加される。
【０６８７】
ＧＳＫ  ３つのα酵素阻害
以下の２種類のアッセイを使用して、ＧＳＫ  ３αの阻害を調査する。
【０６８８】
方法１
ＧＳＫ  ３α酵素アイソフォーム（Invitrogen）に対する本発明の化合物の阻害活性は、標的ペプチドの活性／リン酸化のレベルを決定することによって評価する。ＧＳＫ３-αタンパク質（５００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を、被験物質（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬのいずれか、２．５μL）の被検物質と室温において２時間混合される。ＧＳＫ３αのためのリン酸化の標的であるＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）およびＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）を、酵素／化合物の混合物に添加し、それらの混合物を１時間インキュベートする。反応試薬（プロテアーゼ、５μＬ）は、蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash, ThermoFisher Scientific）による検出を行う１時間前に添加される。
【０６８９】
すべてのケースにおいて、特定部位特異的プロテアーゼは、非リン酸化ペプチドのみを切断して、ＦＲＥＴシグナルを除去する。各反応のリン酸化レベルは、クマリン（ドナー）の波長に対するフルオレセイン（アクセプター）の波長の比率、つまり高い比率は高いリン酸化を示し、そして、低い比率は低いリン酸化レベルを示すという、それらの比率を用いて算出される。各反応における阻害の割合は、阻害が起きないコントロールに対して相対的に算出され、それから５０％抑制濃度（ＩＣ50値）が濃度−反応曲線から算出される。
【０６９０】
方法２
この方法は、上記の方法１と同じ方法に従うが、被検物質とＧＳＫ３−αタンパク質はより短い時間（２時間の代わりに１０５分）で混合される。
【０６９１】
細胞アッセイ
（ａ）ｄ-Ｕ９３７細胞における、ＬＰＳ誘発性のＴＮＦα／ＩＬ-８の放出
Ｕ９３７細胞（ヒト単球の細胞系統）は、４８〜７２時間ＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍＬ）と共にインキュベーションすることにより、マクロファージタイプの細胞に分化する。細胞は、被検物質の最終濃度において２時間プレインキュベートされ、それからＬＰＳ（０．１μｇ／ｍＬ；E. coli  O111:B4系統由来、Sigma）により４時間刺激される。上清は、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ-セット、R&D systems）によるＴＮＦαおよびＩＬ-８濃度の測定のために回収される。ＴＮＦα生産の抑制は、被検物質の各濃度において１０μｇ／ｍＬのＢＩＲＢ７９６により達成される、溶媒コントロールと比較したときの割合として算出される。相対的な５０％有効濃度（ＲＥＣ50）は、濃度−反応曲線から結果的に決定される。ＩＬ−８生産の抑制は、被検物質の各濃度において、溶媒コントロールと比較して算出される。５０％抑制濃度（ＩＣ50）は、濃度−反応曲線からから結果的に決定される。
【０６９２】
（ｂ）ＰＢＭＣ細胞におけるＬＰＳ誘発性のＴＮＦα／ＩＬ−８の放出
健康な対象者から得られた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）は、密度勾配（Lymphoprep、Axis-Schield Healthcare）により全血から分画される。ＰＢＭＣｓは、９６穴プレートに播種されて、正常組織培養液条件（３７℃、５％ＣＯ2）の下で、１ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（Escherichia Coli 0111:B4系統由来、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を２４時間添加する前に、所望の濃度において２時間、化合物で処理される。上清は、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ-セット、R&D systems）によるＴＮＦα濃度の測定のために回収されて、蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash, ThermoFisher Scientific）に読み込まれる。ＩＬ−８およびＴＮＦα産生における５０％抑制濃度（ＩＣ50）は、用量応答曲線から算出される。
【０６９３】
（ｃ）ＰＢＭＣ細胞における、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激によるＩＬ−２およびＩＦＮγの放出
健康な対象者から得られたＰＢＭＣｓは、密度勾配（Lymphoprep、Axis-Schield Healthcare）により全血から分画される。細胞は、ＣＤ３／ＣＤ３８単クローン抗体（それぞれ０．３ｕｇ／ｍｌ  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅおよび３ｕｇ／ｍｌ  ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の混合物でプレコートされた、９６穴プレートに播種される。所望の濃度において化合物はウェルに添加され、プレートは正常組織培養液条件の下に３日おかれる。上清は回収され、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ-セット、R&D systems）により、ＩＬ-２およびＩＦＮγの放出を測定する。ＩＣ50は、用量応答曲線から決定される。
【０６９４】
（ｄ）ＨＴ２９細胞における、ＩＬ−１β誘発性のＩＬ−８の放出
ＨＴ２９細胞（ヒト大腸腺癌細胞系統）は、９６穴プレートにおいて２４時間プレーティングされて、５ｎｇ／ｍｌのＩＬ-１β（Abcam）を２４時間添加する前に、所望の濃度において２時間、化合物によって前処理される。上清は回収され、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ-セット、R&D systems）により、ＩＬ-８を定量する。ＩＣ50は、用量応答曲線から決定される。
【０６９５】
（ｅ）プライマリーマクロファージにおける、ＬＰＳ誘発性のＩＬ−８およびＴＮＦαの放出
健康な対象者から得られたＰＢＭＣｓは、密度勾配（Lymphoprep、Axis-Schield Healthcare）により全血から分画される。細胞は２時間インキュベートされ、洗浄により非接着細胞は取り除かれる。細胞からマクロファージに分化させるために、細胞は、正常組織培養液条件の下、５ｎｇ／ｍｌのＧＭ-ＣＳＦ（Peprotech）で７日間インキュベートされる。それから、２４時間の１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳによる刺激の前に、化合物が、２時間の前処理のため所望の濃度において細胞に添加される。上清は回収され、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ-セット、R&D systems）によってＩＬ-８およびＴＮＦαの放出を測定する。ＩＣ50は、用量応答曲線から決定される。
【０６９６】
（ｆ）ＢＥＡＳ２Ｂ細胞における、ポリＩ：Ｃによって誘導されたＩＣＡＭ-１の発現
ポリＩ：Ｃは、単純な、ＲＮＡウイルス模倣体として、これらの研究において使用される。ポリＩ：Ｃ−オリゴフェクタミン混合物（1 μg/mL Poly I:C；Invivogen Ltd., San Diego, CA, ± 2% Oligofectamine, 25 μL; Invitrogen, Carlsbad, CA）をＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支の上皮細胞、ＡＴＣＣ）にトランスフェクションする。細胞は、被検物質の最終濃度において２時間プレインキュベートされ、細胞表面上のＩＣＡＭ１発現のレベルは細胞ベースのＥＬＩＳＡによって測定される。ポリＩ：Ｃトランスフェクションの１８時間後の時点において、細胞は４％のホルムアルデヒド／ＰＢＳ（１００μＬ）で固定され、内因性ペルオキシダーゼは０．１％のアジ化ナトリウムおよび１％の過酸化水素を含有している洗浄バッファー（１００μＬの０．０５％のＴｗｅｅｎのＰＢＳ溶液：ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎ）を添加することによってクエンチされる。細胞は、洗浄バッファー（３×２００μＬ）によって洗われ、５％のミルク／ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎ（１００μＬ）で１時間ブロッキングされたウェルにおいて、１％のＢＳＡ／ＰＢＳ抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（５０μＬ；Cell Signalling Technology, Danvers, MA）によってオーバーナイト、４℃においてインキュベートされる。
【０６９７】
細胞は、ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）によって洗われて、二次抗体（１００μＬ；ＨＲＰ結合型抗ウサギIgG, Dako Ltd., Glostrup, Denmark）によってインキュベートされる。細胞はそれから２-２０分間、基質（５０μＬ）の中でインキュベートされ、次いで停止溶液（５０μＬ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4）が添加される。ＩＣＡＭ−１のシグナルは、分光光度計により、基準波長６５５ナノメートルに対する波長４５０ナノメートルにおける吸光度を読み込むことによって検出される。細胞はそれからＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）によって洗われ、それぞれのウェルの全細胞数がクリスタル・バイオレット（ＰＢＳに溶解した２％の溶液５０μＬ）で染色しているので、蒸留水に溶解した１％のＳＤＳ溶液（１００μＬ）によって溶出後、５９５ナノメートルにおいて吸光度を読み込むことによって測定される。測定されたＯＤ ４５０−６５５表示は、それぞれのウェルのＯＤ５９５を読み取って、分けることによって、正確な細胞数に修正される。ＩＣＡＭ−１発現の抑制は、溶媒コントロールと比べた被検物質の各濃度において算出される。５０％抑制濃度（ＩＣ50）は、結果として生じる濃度−反応曲線から決定される。
【０６９８】
（ｇ）Ｔ細胞増殖
健康な対象者から得られたＰＢＭＣｓは、密度勾配（Lymphoprep、Axis-Schield Healthcare）を使用して全血から分画される。リンパ球画分は、メーカーの指示書（Miltenyi Biotec 130-091-155）により、負の磁気によるセル・ソーティングによってＣＤ４＋Ｔ細胞を取得するために最初に濃縮される。それから、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞はメーカーの指示書（130-045-901）に従ってミクロビーズを使用した、ＣＤ４５ＲＡ＋細胞の正の磁気によるセル・ソーティングを使用することにより分離する。平坦な底面の９６穴プレート（Corning Costar）１ウェル当たり、１００μＬ  ＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳにおいて２ｘ１０5個の細胞がプレーティングされる。２５μＬの被検物質は、通常の培地において適当な濃度（最終濃度８倍）に希釈され、０．０３ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの反応範囲を得るためにプレート上のウェル２つずつに添加される。ＤＭＳＯは、ネガティブコントロールとして添加される。プレートは、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（OKT3；eBioscience）による刺激の前に２時間プレインキュベートすることができる。７２時間後、それぞれのウェルの培地は１０μＭのＢｒｄＵ（Roche）を含有している１５０μＬの新しい培地と置き換えられる。１６時間後、上清を取り除き、プレートを乾燥し、１００μＬ固定／変性溶液をそれぞれのウェルにメーカーの指示書（Roche）に従って２０分間添加することによって細胞を固定する。抗ＢｒｄＵ検出抗体の添加の前にＰＢＳによって１回プレートを洗浄し、室温において９０分間インキュベートする。プレートは、洗浄バッファーを３回充填することで穏やかに洗われ、１００μＬの基質溶液の添加により反応する。反応は５０μＬの１ＭのＨ2ＳＯ4の添加によって停止する。そして、プレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash, ThermoFisher Scientific）により４５０ナノメートルにおける吸光度を読み込む。ＩＣ50は、用量応答曲線から決定される。
【０６９９】
（ｈ）ヒト生検アッセイ
腸粘膜生検は、ＩＢＤ患者の大腸の炎症を起こした領域から得られる。生検材料は小さく（２〜３ｍｍ）切り分けられて、無血清培地、５％ＣＯ2／９５％Ｏ2雰囲気下、３７℃において、器官培養室の鋼鉄グリッドに配置される。所望の濃度のＤＭＳＯコントロールまたは被検物質を組織に添加し、器官培養室において２４時間インキュベートする。上清を、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによってＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαレベルの測定のために回収する。被検物質によるサイトカイン放出の抑制割合は、ＤＭＳＯコントロール（１００％）により測定されるサイトカインの放出量と相対的に算出する。
【０７００】
（ｉ）細胞有糸分裂アッセイ
健康な対象者から得られたＰＢＭＣ細胞は、密度勾配（Histopaque（登録商標）-1077, Sigma-Aldrich, Poole, UK）を使用して全血（Quintiles, London, UK）から分離される。その後、ＰＢＭＣ細胞（１サンプル当たり３，０００，０００個の細胞）は２％のＰＨＡ（Sigma-Aldrich, Poole, UK）で４８時間処理され、さらに２０時間、被検物質の濃度変化に曝露される。回収の２時間前において、ＰＢＭＣ細胞は、細胞周期を中期で停止させるためにデメコルチン（０．１μｇ／ｍＬ; Invitrogen, Paisley, UK）で処理される。有糸分裂細胞を観察するために、ＰＢＭＣ細胞は、Ｉｎｔｒａｐｒｅｐ（５０μＬ; Beckman Coulter, France）を添加することによって透過、固定され）、公知の方法（Muehlbauer P.A. and Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130）で、抗−リン酸−ヒストン３（０．２６ｎｇ／Ｌ; #9701; Cell Signalling, Danvers, MA）およびヨウ化プロピジウム（１ｍｇ／ｍＬ; Sigma-Aldrich, Poole, UK）で染色される。蛍光は、リンパ球をゲートするＡＴＴＵＮＥフローサイトメーター（Invitrogen, Paisley, UK）を使用して観察する。有糸分裂の抑制割合は、溶媒（０．５％のＤＭＳＯ）の処理とそれぞれの処理の間で相対的に算出される。
【０７０１】
（ｊ）ＭＲＣ５細胞における、ＨＲＶ１６誘発性のＣＰＥの評価
ＭＲＣ-５細胞を５％のＦＣＳおよび１．５ｍＭの塩化マグネシウムを含有しているＤＭＥＭにおいて、ＭＯＩ＝１のＨＲＶ１６に感染させ、３３℃、１時間のインキュベ−ションによって吸着を促進する。上清を吸引し、新しい培地を添加し、４日間、インキュベ−ションする。必要に応じて、細胞は、２時間、化合物またはＤＭＳＯと共にプレインキュベ−トし、さらに化合物およびＤＭＳＯはウイルスを洗い流した後に再び添加する。
【０７０２】
上清を吸引し、メチレンブルー溶液（１００μＬ、２％のホルムアルデヒド、１０％のメタノールおよび０．１７５％のメチレンブルー）で２時間、室温においてインキュベートする。洗浄後、１％ＳＤＳ／蒸留水（１００μＬ）を各ウェルに添加し、プレートを１〜２時間軽く振盪し、６６０ナノメートルにおいて吸光度を読み込み、各ウェルの抑制割合が算出される。ＩＣ50値は、被検物質の段階希釈によって生み出される濃度−反応曲線から算出される。
【０７０３】
（ｋ）in vitroにおける気管支の一次上皮細胞のＲＳＶウイルス負荷
９６穴プレートにおいて成育させた普通ヒト気管支の上皮細胞（ＮＨＢＥＣ）をＭＯＩ＝０．００１のＲＳＶ  Ａ２（Strain A2, HPA, Salisbury, UK）に感染させ、１５ｍＭの塩化マグネシウムを含有しているＬＨＣ８  Ｍｅｄｉａ：ＲＰＭＩ−１６４０（５０：５０）のにおいて、ウイルス吸着のために３７℃で１時間インキュベートする。細胞はそれから、ＰＢＳ（３×２００μＬ）によって洗われ、新しい培地（２００μＬ）が添加され、さらに４日間インキュベーションされる。必要に応じて、細胞は、化合物またはＤＭＳＯによって２時間プレインキュベートされ、ウイルスを洗い流した後、再び添加される。
【０７０４】
細胞は、４％ホルムアルデヒド／ＰＢＳ溶液（５０μＬ）により２０分間固定され、洗浄バッファー（０．５％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ-２０を含むＰＢＳ）（３×２００μＬ）によって洗浄され、１時間ブロッキング溶液内（５％コンデンスミルク／ＰＢＳ）によってインキュベートされる。細胞はそれから、洗浄バッファー（３×２００μＬ）によって洗浄され、抗ＲＳＶ（２Ｆ７）Ｆ−融合タンパク抗体（４０μＬ; mouse monoclonal, lot 798760, Cat. No.ab43812, Abcam）と共に、５％ＢＳＡ／ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎ中で、室温で、１時間インキュベートされる。洗浄後、細胞は、５％ＢＳＡ／ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎ（lot 00053170, Cat.No. P0447, Dako）中のＨＲＰ結合型二次抗体溶液（５０μＬ）とインキュベートされ、そしてＴＭＢ基質（５０μＬ；substrate reagent pack, lot 269472, Cat. No. DY999, R&D Systems, Inc.）が添加される。この反応は２Ｎ  Ｈ2ＳＯ4（５０μＬ）の添加によって止められ、結果として生じるシグナルはマイクロプレートリーダー（VarioskanR Flash, ThermoFisher Scientific）によって比色測定（ＯＤ：４５０ｎｍ、参照波長６５５ｎｍ）により決定される。
【０７０５】
細胞は、それから洗浄され、２．５％のクリスタルバイオレット溶液（５０μＬ；lot 8656, Cat. No. PL7000, Pro-Lab Diagnostics）に３０分間アプライされる。洗浄バッファーで洗った後に、１％ＳＤＳ／蒸留水（１００μＬ）を各ウェルに添加し、プレートを軽く１時間シェーカーにかけ、５９５ナノメートルにおいて吸光度を読み込む。ＯＤ450-655をＯＤ595によって割ることで、測定されたＯＤ450-655は細胞数に補正される。各ウェルの抑制割合が算出され、ＩＣ50値は化合物の階段希釈から作成される濃度−反応曲線から算出される。
【０７０６】
（ｌ）細胞生存率における被検物質の作用：ＭＴＴ  Ａｓｓａｙ
分化させたＵ９３７細胞（ヒト単球の細胞系統）は、２つのプロトコルの下で各被検物質（以下に示される培地２００μＬ中、終濃度１μｇ／ｍＬまたは１０μｇ／ｍＬ）と共にプレインキュベートする：前者は５％のＦＣＳ  ＲＰＭＩ１６４０培地で、４時間および後者は１０％のＦＣＳ  ＲＰＭＩ１６４０培地で、２４時間インキュベートされる。上清は新しい培地（２００μＬ）と置き換えられ、ＭＴＴ原液（１０μＬ、５ｍｇ／ｍＬ）が各ウェルに添加される１時間のインキュベーションの培地は取り除かれ、ＤＭＳＯ（２００μＬ）が各ウェルに添加され、５５０ナノメートルでプレートの吸光度を読み込む前に１時間軽く振盪する。各ウェルの細胞生存の損失割合は、溶媒（０．５％のＤＭＳＯ）処理に対して算出される。従って、溶媒に対する、薬物治療のための細胞生存度の見かけの増加は、負のパーセンテージとして表にされる。
【０７０７】
（ｍ）ｄ-Ｕ９３７細胞におけるβカテニンの蓄積
Ｕ９３７細胞は、１００ｎｇ／ｍＬのＰＭＡと４８〜７２時間インキュベーションすることによって、マクロファージ細胞に分化する。細胞は、それから終濃度の被検物質または溶媒によって１８時間インキュベートされる。被検物質によるβ-カテニンの誘導は、培地を４％のホルムアルデヒド溶液に置き換えることによって止められる。内因性過酸化物の活性は、２０分間のクエンチ剤バッファー（１００μＬ：０．１％アジ化ナトリウム、１％Ｈ2Ｏ2／０．０５％Ｔｗｅｅｎ-２０／ＰＢＳ）によってインキュベートすることによって中和される。細胞は、洗浄バッファー（２００μＬ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ-２０／ＰＢＳ）により洗浄され、ブロッキング溶液（２００μＬ；５％牛乳／ＰＢＳ）によって１時間インキュベートされる。洗浄バッファー（２００μＬ）により再洗浄され、それからの抗-β-カテニン抗体溶液（５０μＬ：１％のＢＳＡ／ＰＢＳ）（BD, Oxford, UK）によって、オーバーナイトでインキュベートされる。
【０７０８】
洗浄バッファーにより３回洗浄したあと（２００μＬ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ-２０／ＰＢＳ）、１％のＢＳＡ／ＰＢＳ（Dako, Cambridge, UK）のＨＲＰ結合型二次抗体溶液（１００μＬ）とインキュベートされ、結果として生じるシグナルはＴＭＢ基質（５０μＬ；R&D Systems, Abingdon, UK）を使用して比色測定により測定される（ＯＤ：４５０ｎｍ、参照波長：６５５ｎｍ）。この反応は、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4溶液（５０μＬ）の添加によって停止される。細胞はそれから、洗浄バッファーにより洗浄され、２％のクリスタルバイオレット溶液（５０μＬ）で３０分間アプライされる。洗浄バッファーにより３回洗浄したあと（２００μＬ）、１％のＳＤＳ（１００μＬ）を各ウェルに添加し、５９５ナノメートルにおいてプレートの吸光度 （Varioskan（登録商標） Flash, Thermo-Fisher Scientific）を測る前に１時間軽く振盪する。
【０７０９】
測定されたＯＤ450-655は、ＯＤ595表示によってＯＤ450-655を割ることによって、細胞数として補正される。それぞれのウェルの誘導割合は溶媒に対して算出される、そして、誘導の比率は参照化合物（Ｎ-(４-(４-(３-(３-ｔｅｒｔ-ブチル-１-ｐ-トリル-１Ｈ-ピラゾ-ル-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イルオキシ)ピリジン-２-イル)-２-メトキシアセトアミド）（１μｇ／ｍＬ）を含む標準的なコントロールにより行われる誘導を１として定義して比較することで標準化した。標準的なコントロールにおいて観察される０．１５（１５％）未満のシグナルは、「-ｖｅ」として示される。
【０７１０】
（ｎ）ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激したＩＢＤ患者のＬＰＭＣ細胞からのＩＬ-２およびＩＦＮγの放出
粘膜固有層単核細胞（ＬＰＭＣｓ）は、以下の手法で、外科的標本の炎症を起こしたＩＢＤ粘膜から、または、外科標本の通常の粘膜から単離、精製される：
粘膜は外科的標本のより深い層から、外科用メスにより取り除かれて、３〜４ｍｍのサイズの断片に切られる。上皮は、ＨＢＳＳ（Sigma-Aldrich）中の１ｍＭのＥＤＴＡ（Sigma-Aldrich, Poole, UK）によってマグネチックスターラーによる撹拌により３回組織断片を洗い、各洗浄の後、上清を放棄することによって取り除かれる。その後サンプルはタイプ１Ａコラゲナーゼ（１ｍｇ／ｍＬ；Sigma-Aldrich）を用いて３７℃、１時間撹拌することによって処理される。結果として生じた細胞懸濁液は、それから１００μｍ細胞濾過器を使用して濾過され、２回洗浄され、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有しているＲＰＭＩ−１６４０培地（Sigma-Aldrich）において再懸濁されて、細胞培養のために使用される。
【０７１１】
新しく単離されたＬＰＭＣ細胞（２ｘ１０５細胞／ウェル）は、ＤＭＳＯコントロールの存在下または適当な濃度の化合物の存在下において、１μｇ／ｍＬのα-ＣＤ３／α-ＣＤ２８によって４８時間刺激される。４８時間後、上清は、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαおよびＩＦＮγの存在を分析するために取り除かれる。被検物質によるサイトカイン放出の抑制割合は、ＤＭＳＯコントロール（１００％）において測定されるサイトカイン放出に対して算出される。
【０７１２】
（ｏ）ＩＢＤ患者から分離された筋線維芽細胞からのサイトカイン放出の抑制
炎症を起こしたＩＢＤ粘膜から筋線維芽細胞は以下のように単離される：
粘膜は切開され、取り除かれ、１ｍｍの大きさの粘膜サンプルを２０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸（Invitrogen, Paisley, UK）、１００のＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンおよび１μｇ／ｍＬのアンフォテリシン（Sigma-Aldrich）が添加されたダルベッコの修飾イーグルの培地（ＤＭＥＭ、Sigma-Aldrich）において湿潤ＣＯ2インキュベーターで３７℃において培養される。筋線維芽細胞の確立したコロニーは、２５ｃｍ2の培養フラスコに播種されて、刺激実験用に充分な量を規定するためにに２０％のＦＢＳおよび抗生物質を添加したＤＭＥＭにおいて培養され、少なくとも４回継代される。
【０７１３】
筋線維芽細胞のサブコンフルエントになった単層をそれからウェル当たり３×１０5細胞になるように１２−ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2においてＤＭＳＯコントロールまたは適当な濃度の化合物の存在下で２４時間培養される前に、２４時間無血清培地において飢餓状態におく。２４時間後、上清は、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによってＩＬ−８およびＩＬ−６の存在の分析のために除去される。被検物質によるサイトカイン放出の抑制割合は、ＤＭＳＯコントロール（１００％）において測定されるサイトカイン放出に対して算出される。
【０７１４】
（ｐ）ヒト好中球脱顆粒
好中球は、以下の手法により、ヒト末梢血から分離される：
血液は、静脈穿刺によって集められ、１：１のＥＤＴＡ：滅菌リン酸緩衝食塩水（Ｃａ＋／Ｍｇ＋を含有しないＰＢＳ）の添加によって血液凝固が阻止される。デキストラン（３％ｗ／ｖ）が添加され（デキストラン溶液１に対して血液４の割合）、そして血液は室温において、ほぼ２０分間放置される。上清は、慎重に密度勾配（Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare）によって層にされて、遠心分離される（１５分、２０００回転数／分、制動装置なし）。上清は吸引され、細胞ペレットが６０秒以上にならないように（汚染された赤血球を溶解させるために）滅菌食塩水（０．２％）において再懸濁される。それから１０倍の体積のＰＢＳが添加され、細胞が遠心分離される（５分、１２００回転数／分）。細胞は、５×１０6の細胞数／ｍＬにするために、cytochalasin B（５μｇ／ｍＬ）およびＣａＣｌ2（１ｍＭ）を含有しているＨＢＳＳ＋（Hanks buffered salt solution（フェノールレッド不含有）において再懸濁される。
【０７１５】
５×１０4の細胞は、Ｖ底９６穴プレートの各ウェルに添加されて、適当な濃度の被検物質（０．３−１０００ｎｇ／ｍＬ）または溶媒（ＤＭＳＯ：終濃度０．５％）によって、インキュベートされる（３０分、３７℃）。脱顆粒はｆＭＬＰ（終濃度１μＭ）を添加することによって刺激され、更にインキュベーション（３０分、３７℃）の後、遠心分離（５分、１５００回転数／分）によって細胞は取り除かれ、上清は平底９６穴プレートへ移される。等しい体積のテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）が添加され、１０分後、等しい体積の硫酸（０．５Ｍ）添加によって反応は終了され、吸光度が４５０ナノメートル（６５５ｎｍにおけるバックグラウンドは減算される）において測定される。５０％抑制濃度（ＩＣ50）は、結果として生じる濃度−反応曲線から決定される。
【０７１６】
（ｑ）細胞細胞毒性アッセイ
５×１０4のＴＫ６細胞（リンパ芽球Ｔ細胞系統）は、９６穴プレートの適当な数のウェルの、１０％ウシ胎児血清が添加されたＲＰＭＩ１９５μＬに加えられる。５μＬのＤＭＳＯコントロール（終濃度０．５％ｖ／ｖ）または被検物質（終濃度５μｇ／ｍＬまたは１μｇ／ｍＬ）は、ウェルに添加されて、３７℃、５％ＣＯ2においてインキュベートされる。２４時間後に、プレートは３分間、１３００回転数／分で、遠心分離され、上清は廃棄される。細胞は、それから７．５μｇ／ｍＬのプロピジウム・ヨウ化物（ＰＩ）／ＰＢＳによって再懸濁される。１５分後、細胞は、フローサイトメトリー（BD accuri）によって分析される。生存度の割合は、ＤＭＳＯコントロールで標準化されたＰＩネガティブのテストウェルにおける細胞の割合として算出される。
【０７１７】
In vivoスクリ−ニング：薬力学および抗炎症作用
（Ａ）マウスにおける、ＬＰＳ誘発性の好中球の蓄積
絶食していないＢａｌｂ／ｃマウスに気管内経路によって、ＬＰＳチャレンジの適用による炎症反応の刺激の前に、示された時間（２-８時間の範囲で）溶媒または被験物質を投与した。Ｔ＝０において、マウスは曝露室に入れられて、３０分間のＬＰＳ／ＰＢＳ（７．０ｍＬ／０．５ｍｇ／ｍＬ）にさらされる。更に８時間後に、動物は麻酔され、気管にカニューレが挿入され、気管カテーテルを経て１．０ｍＬのＰＢＳを注入して、その後肺から引き出すことにより、ＢＡＬＦが抽出される。ＢＡＬＦサンプルにおける全体および分化した白血球数は、Ｎｅｕｂａｕｒ血球計算器を使用して計測される。ＢＡＬＦサンプルのサイトスピン・スメアは、室温において５分間の２００回転数／分の遠心分離によって調製され、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色系（Dade Behring）を用いて染色される。細胞は、油浸顕微鏡を用いて計数される。ＢＡＬ中の好中球数のデータは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ（平均値の標準誤差）として示される。好中球蓄積の抑制割合は、溶媒処理に対するそれぞれの処理ごとに算出される。
【０７１８】
（Ｂ）マウスのＤＳＳによって誘発された大腸炎
絶食していない１０〜１２週間齢の雄のＢＤＦ１マウスは、ＤＳＳによる処理による炎症反応の刺激の１日前(Ｄａｙ：−１)に、１日２回経口胃管栄養法によって溶媒、参照物質（５-ＡＳＡ）または被検物質を投与される。研究の開始日(Ｄａｙ：０)に、７日間、溶媒（５ｍＬ／ｋｇ）、参照化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）または被検化合物（５ｍｇ／ｋｇ）が１日２回投与されたあと、飲料水にいれたＤＳＳ（５％ｗ／ｖ）が投与される。ＤＳＳを含有した飲料水は３日毎に補給される。研究の間、動物は毎日計量され、そして糞は観察され、糞の硬さに基づいてスコアとして記録される。６日目（Ｄａｙ：＋６）の犠牲時に、大腸は取り除かれ、長さおよび重量が記録される。大腸の切片は、好中球浸潤を測定するためのＭＰＯ分析、または疾患の重症度を決定するためのスコアとしている組織病理学のために採取される。
【０７１９】
（Ｃ）マウスのＴＮＢＳによって誘発された大腸炎
絶食していない１０〜１２週間齢の雄のＢＤＦ１マウスは、２,４,６-トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）（１５ｍｇ／ｍＬ：５０％エタノール／５０％食塩水）による処理による炎症反応の刺激の１日前（Ｄａｙ：−１）に、１日２回、経口胃管栄養法によって溶媒（５ｍＬ／ｋｇ）、参照化合物（ブデソニド  ２．５ｍｇ／ｋｇ）または被検物質（１、５または５０ｍｇ／ｋｇ）を投与される。研究の開始日(Ｄａｙ：０)に、ＴＮＢＳ（２００μＬ）は、プラスチック・カテーテルを経て中腸に投与され、その後、２または４日間、溶媒、参照化合物または被検化合物ＢＩＤ投薬される。研究の間、動物は毎日計測され、そして糞は観察され、糞の硬さに基づいてスコアとして記録される。２日目（または４日目）の犠牲時に、大腸は取り除かれ、長さおよび重量が記録される。大腸の切片は、好中球浸潤を測定するためのＭＰＯ分析、または疾患の重症度を決定するためのスコアとしている組織病理学のために採取される。
【０７２０】
（Ｄ）マウスの養子移入
研究の開始日(Ｄａｙ：０)に、、雌のＢａｌｂ／Ｃマウスを犠牲死させ、ＣＤ４５ＲＢhigh細胞を単離するために（ＳＣＩＤ  ＩＢＤ細胞分離プロトコルを使用して）脾臓を取得する。およそ４×１０5細胞／ｍＬのＤ４５ＲＢhigh細胞は、それから雌のＳＣＩＤ動物へ腹腔内投与される（１００μＬ／マウス）。試験日１４日目(Ｄａｙ：１４)に、マウスは計量され、体重に基づいた処理グループにランダム化される。試験日２１日目（Ｄａｙ：２１）に、以下に概説される用量レベルおよび５ｍＬ／ｋｇの用量において、経口胃管による強制栄養を経て、落花生油溶媒中の化合物が投与される。処理は、試験日４２日目まで続き、その日に動物は投与の４時間後に剖検された。大腸の長さおよび重量が記録され、大腸浮腫の測定として、研究における第２の指標として使用される。大腸はそれから６つの横断切片に分けられる、そのうちの４つは組織病理学スコア（第一の指標）のために使用され、２つがサイトカイン分析のためにホモジナイズされる。示されるデータは、ナイーブ動物と溶媒動物間の誘導抑制の割合を示しており、そこにおいて、より高い抑制は、病気ではない、ナイーブの、フェノタイプに近いことを意味する。
【０７２１】
in vitroおよびin vivoにおけるスクリーニングの結果の要約
KINOMEscan（商標）技術を使用しているLeadHunter Discover Services（DiscoveRx Corporation, Fremont, CA)）によって行われた研究により、実施例７７の化合物が、キナーゼＢ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００ｅ）のそれらの標準的なリガンドへの結合にいかなる影響も及ぼさないことがわかった。
【０７２２】
上記のプロトコルを使用して測定された、本発明の実施例の化合物のin vitroでの特性は、以下に（表４ａ〜ｃ）表される。比較は、構造的に関連した参照化合物：Ｎ-(４-(４-(３-(３-ｔｅｒｔ-ブチル-１-ｐ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ウレイド)ナフタレン-１-イルオキシ)ピリジン-２-イル)-２-メトキシアセトアミドとの間でなされる。この化合物は以前に、抗ウイルス活性を有する強力な抗炎症剤と記載されている（Ito, K. et al., WO 2010/112936, PCT/GB2010/050575, 7 Oct 2010およびIto, K. et al., WO 2010/067130, PCT/GB2009/051702, 17 Jun 2010)。本発明の化合物は、キナーゼ酵素アッセイの範囲において、酵素ＧＳＫ３αに対して有する阻害作用が、参照化合物によって示される阻害作用よりも非常に弱いという際だった点を除いて、参照化合物に非常に似た阻害特性を実証した（表４ａ）。
【０７２３】
【表４ａ１−１】
2015524837.tif 000170
【０７２４】
【表４ａ１−２】
2015524837.tif 000171
【０７２５】
【表４ａ１−３】
2015524837.tif 000172
【０７２６】
【表４ａ２−１】
2015524837.tif 000173
【０７２７】
【表４ａ２−２】
2015524837.tif 000174
【０７２８】
表４ａ２のデータは、
・表４ａ１のデータを得るために用いられたのと同じ手順に従って（方法１のアッセイ方法の代わりに方法２のアッセイ方法によってそれぞれ得られた、ｐ３８  ＭＡＰＫおよびＧＳＫ３αの阻害についてのデータを除く。）；および
・異なる研究室において行われたアッセイから得られた。
【０７２９】
Ｂ-Ｒａｆ  ｐ３８  ＭＡＰＫ、ＨＣＫ、ｃＳｒｃ、ＳｙｋおよびＧＳＫ３αに対する、実施例（８）の化合物および参照化合物のキナーゼ結合特性を、５００ｎＭにおいて調査した。実施例８の化合物は、ｐ３８  ＭＡＰＫ、ＨＣＫ、ｃＳｒｃおよびＳｙｋキナーゼに対して、深い結合阻害が実証されたという点で、参照化合物に類似のフェノタイプを示した。しかしながら、顕著な違いは、実施例（８）の化合物が参照化合物よりもＢ-ＲａｆおよびＧＳＫ３αに対して非常に低い結合阻害を示したということであった（表４ｂ）。
【０７３０】
【表４ｂ】
2015524837.tif 000175
【０７３１】
ＲＮＡウイルス模倣体：ポリＩＣ誘発性ＩＣＡＭ−１発現に対するのと同じように、エンドトキシンが介在したＴＮＦαおよびＩＬ−８の両者の放出に対する抗炎症性特性を明らかにした細胞アッセイにおいて、本発明の化合物は参照化合物に類似した特性を実証する（表４ｃ）。
【０７３２】
【表４ｃ１−１】
2015524837.tif 000176
【０７３３】
表４ｃ１：実施例の化合物による、ＬＰＳ誘発性のＴＮＦαおよびＩＬ-８の放出の抑制（上記（ａ）のアッセイ）ならびにポリＩＣ誘発性のＩＣＡＭ-１発現の抑制
【０７３４】
【表４ｃ１−２】
2015524837.tif 000177
【０７３５】
【表４ｃ１−３】
2015524837.tif 000178
【０７３６】
【表４ｃ１−４】
2015524837.tif 000179
【０７３７】
本発明の化合物の生物学的特性は、ＨＲＶ誘発性のＣＰＥの発現によって決定される、呼吸器ウイルスの複製における作用を測定する細胞機構において、参照化合物によって呈される特性と類似している（表４ｄ）。
【０７３８】
【表４ｃ２−１】
2015524837.tif 000180
【０７３９】
【表４ｃ２−２】
2015524837.tif 000181
【０７４０】
アッセイ（ａ）に由来する表４ｃ２のデータは、
・表４ｃ１のアッセイ（ａ）のデータを得るために用いられたのと同じ手順に従って；しかし
・異なる研究室において
行われたアッセイから得られた。
【０７４１】
【表４ｄ】
2015524837.tif 000182
【０７４２】
しかしながら、都合のよいことに、本発明の化合物は概して、細胞生存度および細胞分裂（有糸分裂）への影響を測るアッセイ系において、著しく低い活性を示しており、それは参照化合物よりも改善された副作用特性および優れた治療係数を具備しているであろうことを示している（表４ｅ）。
【０７４３】
【表４ｅ−１】
2015524837.tif 000183
【０７４４】
【表４ｅ−２】
2015524837.tif 000184
【０７４５】
【表４ｅ−３】
2015524837.tif 000185
【０７４６】
【表４ｅ−４】
2015524837.tif 000186
【０７４７】
【表４ｅ−５】
2015524837.tif 000187
【０７４８】
本発明の実施例（８）の化合物、実施例（９）の化合物および実施例（８６）の化合物が、生体内における付加的なプロファイリングのために選択された。β−カテニンの細胞濃度を増加させるこれらの化合物の能力を評価すると、負であることがわかった。すなわち、１０μｇ／ｍＬの試験濃度におけるそれらの誘起効果は、１μｇ／ｍＬの参照化合物によって生じる作用の１５％未満だった。実施例の更なる化合物のために上記のアッセイ（ｍ）の結果は、下記表４ｆにおいて提供される。
【０７４９】
【表４ｆ】
2015524837.tif 000188
【０７５０】
被験物質によるマウスの処理は、肺におけるＬＰＳ誘導性の好中球の蓄積において大きな抑制作用を示すことがわかった。化合物はエンドトキシン・チャレンジの８時間前に一度投与されただけなので、これらの実験によって、薬物物質がこの炎症モデルにおいて長い作用時間を有していたことが明らかになった（表５ａ）。
【０７５１】
【表５ａ】
2015524837.tif 000189
【０７５２】
加えて、実施例（８）の化合物によるマウスの処理が、エンドトキシン刺激の後のＢＡＬＦの好中球蓄積を用量依存的に抑制することがわかり、また、処理がエンドトキシン曝露の１２時間前に起きたときにも、抑制作用は観察された（表５ｂ）。
【０７５３】
【表５ｂ】
2015524837.tif 000190
【０７５４】
実施例（８）の化合物による処理の、タバコの煙モデルのマウスにおけるＢＡＬＦ中のマクロファージおよび好中球の蓄積についての結果が調査された（表５）。この研究のために使用されたタバコの煙モデルは、コルチコステロイド耐性系統であることが報告されている（Medicherla S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 324(3):921-9.）。そして、ＬＰＳ誘発性の好中球蓄積の８０％以上の抑制を生み出すのと同じ用量である、マウス当たり１．７５μｇのプロピオン酸フルチカゾン（３５μＬ、２回投与、経鼻投与）が、好中球またはマクロファージの気道への蓄積のどちらも抑制しないことが確認された。
【０７５５】
【表５】
2015524837.tif 000191
【０７５６】
下記の表６ａおよび６ｂにて例証したように、実施例４６および７７の化合物は、２日間にわたって行われた、上記のヒト生検アッセイ（ｈ）およびin vivoアッセイ（Ｃ）においてもスクリーニングされた。組織病理学分析によって、実施例４６および７７の化合物は両方とも、結腸炎症のin vivoモデルにおいて顕著な活性を示すことが明らかになった。特に、それらの化合物が、１回あたり経口的に５ｍｇ／ｋｇ投与されるときに、溶媒コントロールと比較して、潰瘍等級および上皮の回復における著しい改善が実証された。加えて、実施例４６および７７の化合物は、網状帯および固有層における炎症細胞の浸潤の著しい減少を生み出した。実施例４６および７７の化合物は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者由来の生検における著しい抗炎症効果も実証した。健常人とは対照的に、ＵＣ患者の腸の粘膜生検は、生体外で自発的に炎症誘発性サイトカインを放出することが示されている（Onken,J.E. et al., J Clin Immunol, 2008, 126(3): 345-352）。生検検体に対する実施例４６および７７のin vitroにおける添加は、ＩＬ-１ｂ、ＩＬ-６およびＩＬ-８の放出を著しく減少させた。
【０７５７】
【表６ａ−１】
2015524837.tif 000192
【０７５８】
【表６ａ−２】
2015524837.tif 000193
【０７５９】
【表６ｂ】
2015524837.tif 000194
【０７６０】
下記の表７にて例証したように、実施例７７の化合物は、上記のin vivo（養子移入）アッセイ（Ｄ）においてもスクリーニングされた。大腸の重量：長さの比率の分析およびサイトカイン放出の相対的な抑制によって、実施例７７の化合物が結腸炎症の更なるin vivoモデルにおける重要な活性を示すことも明らかになった。
【０７６１】
【表７】
2015524837.tif 000195
【０７６２】
付加的な研究の要約
薬物動態学的パラメータの測定
（ｉ）マウスを用いた研究
研究はSai Life Sciences (Hinjewadi, Pune, India)によって行われ、一度の経口投与の後の、雄のＣ５７ＢＬ／６系統マウスにおける、実施例７７の化合物の薬物動態および大腸組織全体での分布が調査された。
【０７６３】
一群の２１匹の雄のマウスに、実施例７７の化合物の懸濁液製剤（落花生油中）を５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。サンプルを１、２、４、６、８、１２および２４時間の時点において得るよう、血液サンプル（約６０μＬ）を眼窩静脈叢から採取した。血液サンプルは３匹一組のマウスから、各時点において、血液凝固阻止剤としてＫ2ＥＤＴＡを含んでいるラベルをしたマイクロ遠心管内に回収された。血漿サンプルは、全血を１０分間４０００回転数／分において遠心することで分画されて、バイオ分析まで−７０℃以下に保存された。血液サンプルの回収後、大腸組織全体を収集するために、動物を二酸化炭素による窒息で人道的に安楽死させた。大腸は、内容物を取り除くために冷たいリン酸緩衝液食塩水（ｐＨ７．４）で洗浄した。大腸組織全体を、大腸組織の重量の２倍の冷たいリン酸緩衝液食塩水（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、−７０℃以下で保存した。全体量は、大腸組織全重量の３倍であった。全てのサンプルは、アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿による分析のために処理され、開発されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（ＬＬＯＱ：血漿中２．０２ｎｇ／ｍＬおよび大腸組織中１．０１ｎｇ／ｍＬ）によって分析した。薬物動態学的パラメータは、Phoenix WinNonlin（登録商標）ソフトウェア非区画分析分析ツール（version 6.3）を使用して算出した。
【０７６４】
（ｉｉ）ラットを用いた研究
研究はSai Life Sciences（Hinjewadi, Pune, India）によって行われ、一回の静注または経口投与後の、雄のＷｉｓｔａｒラットにおける、実施例７７の化合物の血漿および大腸組織全体での分布と共に、薬物動態学が調査された。
【０７６５】
３０匹の雄のＷｉｓｔａｒラットは、２つのグループに分けられた：グループＩ（経口：５ｍｇ／ｋｇ；ラット２７匹）およびグループＩＩ（静注０．２５ｍｇ／ｋｇ；ラット３匹）。グループＩの動物には、実施例７７の化合物の水性懸濁液製剤（２％のＨＰＭＣおよび０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０を含有）を、５ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に投与した。グループＩＩの動物には、実施例７７の化合物の溶液製剤（５％ｖ／ｖのＤＭＳＯ、７．５％ｗ／ｖのSolutol HS 15および８７．５％の食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ）に溶解）を、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で、静注で投与した。各ラットから、投与前、０．０５、０．１３、０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間の時点（静注）および投与前、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間の時点（経口）におけるサンプルを得るよう、血液サンプル（約１２０μＬ）を眼窩静脈叢から採取した。回収の直後に、血漿を遠心により血液から回収し、分析まで−７０度℃で保存した。血液サンプルの回収の後、動物（グループＩ）は、二酸化炭素による窒息で人道的に安楽死させた。大腸全体を単離し、内容物を取り除くために冷たいリン酸緩衝液食塩水（ｐＨ７．４）で洗浄し、計量した。大腸組織全体を、氷冷されたリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）でホモジナイズした。ホモジナイズのために使用された緩衝液の体積は、組織重量の２倍であった。すべてのサンプルは、バイオ分析まで−７０℃で保存した。大腸組織のホモジェネートの全体量は３倍であった。血漿および大腸組織全体のサンプルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（血漿および大腸組織全体におけるＬＬＯＱ量＝０．５ｎｇ／ｍＬ）によって定量化した。
【０７６６】
（ｉｉ）ビーグル犬を用いた研究
研究はSai Life Sciences (Hinjewadi, Pune, India)によって行われ、一回の静注あるいは経口投与の後の、雄のビーグル犬における、実施例７７の化合物の血漿における薬物動態を調査するした。
【０７６７】
一群の３頭の雄のビーグル犬に、実施例７７の化合物の水性懸濁液製剤（２％のＨＰＭＣおよび０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０を含有）を、１ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に投与した。さらに、一群の３頭の雄のビーグル犬に、実施例７７の化合物の溶液製剤（５％ｖ／ｖのＤＭＳＯ、７．５％ｗ／ｖのSolutol HS 15および８７．５％の食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ）に溶解）を、０．０５ｍｇ／ｋｇの用量で、静注で投与した。投与前、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間の時点（経口）および投与前、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４および３２時間の時点（静注）におけるサンプルを得るよう、血液サンプル（約１．５ｍＬ）を頸静脈から採取した。血液サンプルは、各時点において、３匹一組のイヌから、血液凝固阻止剤としてＫ2ＥＤＴＡを含有するラベルをされたマイクロ遠心管に採取した。血漿サンプルは、全血を１０分２５００ｇにおいて遠心することで分画し、バイオ分析まで−７０度℃で保存した。全てのサンプルは、アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿による分析のために処理され、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（ＬＬＯＱ＝０．５０ｎｇ／ｍＬ）によって分析した。薬物動態学的パラメータは、Phoenix WinNonlin（登録商標）ソフトウェア非区画分析分析ツール（Version 6.3）を使用して算出した。
【０７６８】
下記表８ａにおいて例証したように、実施例７７の化合物の経口投与は、特にイヌを用いた研究（血漿曝露が全く観察されなかった）において、血漿曝露より大腸組織曝露が非常に高いという結果になった。
【０７６９】
【表８ａ】
2015524837.tif 000196
【０７７０】
【表８ｂ】
2015524837.tif 000197
【０７７１】
ＡＤＭＥパラメータの設定
実施例７７および８０の化合物のin vitroにおけるＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排出）パラメータの評価は、BioFocus（Saffron Walden, UK）によって行われた。
【０７７２】
（ｉ）代謝安定性
肝性ミクロソームの安定性
ミクロソームの安定性アッセイを、被検化合物０．１μＭにおけるインキュベーション（ｎ＝２、ＤＭＳＯ最終濃度：０．２５％）によって行い、Xenotechからのヒト、イヌ、ネズミのプールされた肝性ミクロソーム（それぞれ、Lot 1210153, 0810143 および 1110042）を０．２５ｍｇタンパク質／ｍＬにおいて、コファクターＮＡＤＰＨの存在下で使用することにより実施した。インキュベーションは３７℃において行い、０、２、５、１０および２０分のインキュベーションしたものから１００μＬのアリコートを取得し、分析内部標準としてカルバマゼピンを含有しているアセトニトリル１００μＬの添加によって反応を終了した。サンプルを遠心分離し、上清画分をＬＣ-ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０７７３】
計測器反応（ピ―ク高さ）は、残留化合物の割合を決定するために、０時点サンプルを基準（１００％）とした。
【０７７４】
各化合物の、残留割合のＬｎプロットを、ミクロソームのインキュベーションの半減期を決定するために用いた。半減期値は、以下の相関関係から算出した：
Ｔ1/2（分）＝−０．６９３／λ
式中、λはＬｎ濃度対時間の傾きである。
【０７７５】
in vitroの固有クリアランス、 Ｃｌint（ｍＬ／分／ｋｇ）は、以下のスケ―リング・パラメータおよび式を用いて算出し、肝抽出率に調整した。
【０７７６】
ＡＤＭＥパラメータの設定
実施例７７および８０の化合物のin vitroにおけるＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排出）パラメータの評価は、BioFocus（Saffron Walden, UK）によって行われた。
【０７７７】
（ｉ）代謝安定性
肝性ミクロソームの安定性
ミクロソームの安定性アッセイを、被検化合物０．１μＭにおけるインキュベーション（ｎ＝２、ＤＭＳＯ最終濃度：０．２５％）によって行い、Xenotechからのヒト、イヌ、ネズミのプールされた肝性ミクロソーム（それぞれ、Lot 1210153, 0810143 および 1110042）を０．２５ｍｇタンパク質／ｍＬにおいて、コファクターＮＡＤＰＨの存在下で使用することにより実施した。インキュベーションは３７℃において行い、０、２、５、１０および２０分のインキュベーションしたものから１００μＬのアリコートを取得し、分析内部標準としてカルバマゼピンを含有しているアセトニトリル１００μＬの添加によって反応を終了した。サンプルを遠心分離し、上清画分をＬＣ-ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０７７８】
計測器反応（ピ―ク高さ）は、残留化合物の割合を決定するために、０時点サンプルを基準（１００％）とした。
【０７７９】
各化合物の、残留割合のＬｎプロットを、ミクロソームのインキュベーションの半減期を決定するために用いた。半減期値は、以下の相関関係から算出した：
Ｔ1/2（分）＝−０．６９３／λ
式中、λはＬｎ濃度対時間の傾きである。
【０７８０】
in vitroの固有クリアランス、 Ｃｌint（ｍＬ／分／ｋｇ）は、以下のスケ―リング・パラメータおよび式を用いて算出し、肝抽出率に調整した。
【０７８１】
パラメータ
【０７８２】
【表Ａ】
2015524837.tif 000198
【０７８３】
式
Ｃｌint（組織クリアランス）ｍＬ／分／ｋｇ＝［０．６９３／ｔ1/2（分）］×［１／ミクロソームタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）］×［ミクロソーム（ｍｇ）／肝臓（ｇ）］×［肝臓（ｇ）／体重（ｋｇ）］
Ｃｌint（肝クリアランス）ｍＬ／分／ｋｇ＝肝血流量×tＣｌint／（肝血流量＋Ｃｌint）
肝抽出率（Ｅｈ）＝Ｃｌint（肝クリアランス）ｍＬ／分／ｋｇ／肝性血流（ｍＬ／（分）／ｋｇ）
低温保存された肝細胞の安定性
肝細胞安定性アッセイは、実施される被検物質（初期濃度：０．１μＭ、ｎ＝２）と、Celsisからの、プールされていた人間、イヌおよびラットの凍結保存されていた肝細胞（それぞれLot numbers RRW, KLIおよびWAP）を、５００，０００細胞／ｍＬの細胞密度でインキュベーションすることによって行った。インキュベーションは３７℃で行い、０、１０、２０、４５および９０分のインキュベーションの時点で１００μＬのサンプルを取得し、分析内部標準としてカルバマゼピンを含有しているアセトニトリル１００μＬの添加によって反応を終了した。サンプルは遠心分離し、上清画分をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０７８４】
計測器反応（ピーク高さ）は、残留化合物の割合を決定するために、０時点サンプルを基準（１００％）とした。
【０７８５】
各化合物の、残留割合のＬｎプロットを、ミクロソームのインキュベーションの半減期を決定するために用いた。半減期値は、以下の相関関係から算出した：
Ｔ1/2（分）＝−０．６９３／λ
式中、λはＬｎ濃度対時間の傾きである。
【０７８６】
標準的な化合物であるテストステロン、ミダゾラムおよび４-メチルウンベリフェロンは、アッセイデザインに含まれる。これらの化合物は、Phase IおよびPhase IIの両方の反応のための、冷凍保存された調製物の代謝能力の指標となる。
【０７８７】
In vitroの固有クリアランス（Ｃｌint）（単位：μＬ／分／１００万細胞）は、下記の式を半減期値に適用することによって算出した：
Ｃｌint＝０．６９３／Ｔ1/2（分）×インキュベーション体積（μL）／１００万細胞
半減期値は、下記のスケ―リングファクタおよび式を用いて、肝抽出率に調整した。
【０７８８】
パラメータ
【０７８９】
【表Ｂ】
2015524837.tif 000199
【０７９０】
Ｃｌint（組織クリアランス）ｍＬ／分／ｋｇ＝［０．６９３／ｔ1/2（分）］×［１／肝細胞濃度（１００万細胞／ｍＬ）］×［１００万細胞／肝臓（ｇ）］×［肝臓（ｇ）／体重（ｋｇ）］
Ｃｌint（肝クリアランス）ｍＬ／分／ｋｇ＝肝血流量×Ｃｌint／（肝血流量＋Ｃｌint）
肝抽出率（Ｅｈ）＝Ｃｌint（肝クリアランス）ｍＬ／分／ｋｇ／肝性血流（ｍＬ／（分）／ｋｇ）
表９ａおよび９ｂにおいて表にされた結果は、実施例７７および８０の化合物が高い肝クリアランス、すなわちin vivoセッティングにおいて全身曝露を低減させる特徴を呈することを示している。
【０７９１】
【表９ａ】
2015524837.tif 000200
【０７９２】
【表９ｂ】
2015524837.tif 000201
【０７９３】
（ｉｉ）シトクロムの時間依存的阻害
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）時間依存的阻害（ＴＤＩ）アッセイは、被検化合物を６つの試験濃度（０．０６２μＭ〜１５μＭ（ｎ＝２）にで用いることによって行われた。被検化合物は、プールされたヒト肝性ミクロソームと共に、コファクターＮＡＤＰＨの存在下、０．１Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で、３０分間プレインキュベートされた。平行して行われたインキュベーション（ｎ＝２）は、プレインキュベーションなしで準備された。それからプローブ基質を添加し（追加のコファクターと共に）、更に明示された時間の間インキュベートした。インキュベーションにおいて使用したプローブ基質の濃度は、一次反応条件を維持するために最適化した。
【０７９４】
反応を、分析内部標準（カルバマゼピン）を含有するアセトニトリルにより終了し、それからサンプルを、ミクロソームタンパク質を除去するために遠心分離し、最適化されたＬＣ／ＭＳ−ＭＳ条件を用いて分析した。ＭＳデータは内部基準に標準化され、「阻害されない」コントロールとの相対的な値として、プローブ基質から形成される代謝産物の量を決定するために、適切な溶媒コントロールと比較した。結果は、阻害割合として提示される。さらにこれらの値を、以下に示すシグモイド用量反応式を使用してプロットし、ＩＣ50を算出した。
【０７９５】
Ｙ＝最小値＋（（最大値−最小値）／１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ50−Ｘ）＊勾配因子））
Ｘ＝濃度の対数
Ｙ＝反応
ＩＣ50はμＭで示される、すなわち阻害率がコントロールの値の５０％である数値である。
【０７９６】
陽性および陰性の時間依存的阻害剤は、使用される条件下で特異的かつ強い相互作用が起きる可能性を実証するために含めた。プレートウェル間のプローブ回転率における変動は、１０〜１５％より低く記録される阻害率は重要ではないだろうことを意味している。
【０７９７】
特異的条件の概要は、下記の表に示される。
【０７９８】
【表Ｃ】
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【０７９９】
【表１０】
2015524837.tif 000203
【０８００】
ｈＥＲＧ阻害の研究
実施例の化合物７５、７７、８０および８１については、Essen Bioscience（Welwyn Garden City, England Welwyn Garden City, England）で、IonWorks（登録商標）パッチクランプ電気生理学を用いて、ｈＥＲＧ (human Ether-a-go-go Related Gene)チャネル抑制を試験した。８点濃度曲線は、最大最終アッセイ濃度（３μＭ）である液から調製した一連の３倍希釈液を使用して作成した。電気生理学的記録は、完全長のｈＥＲＧチャネルを安定して発現するチャイニーズハムスター肺細胞由来の系統を用いて行った。単一細胞のイオン電流は、IonWorks Quattro計測器を用いて、室温（２１〜２３℃）で、アンフォテリシン（１００μｇ／ｍＬ）存在下、穿孔パッチクランプ構成にて測定した。パッチ電極内人工液には、１４０ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ2、１ｍＭＥＧＴＡ、２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有し、ｐＨ７．３に調整した緩衝液を使用した。パッチ電極外人工液には、１３８ｍＭＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭＣａＣｌ２、０．５ｍＭＭｇＣｌ2、８ｍＭＮａ2ＨＰＯ4、１．５ｍＭＫＨ2ＰＯ4を含有し、ｐＨ７．３に調整した緩衝液を使用した。細胞は、保持電位を３０秒間-７０ｍＶのクランプし、次いで１秒間で＋４０ｍＶの割合で段階的に昇圧し、次いで、ｈＥＲＧのテ-ル電流を引き起こすために、１秒間-３０ｍＶの過分極段階を実施した。このシーケンスを、０．２５Ｈｚの周波数で、５回繰り返した。電流については、５回目のパルスの最後の段階から測定し、保持電流を参照した。次いで、化合物を、同一のパルス列を用いたｈＥＲＧシグナルの２回目の測定に先立ち、６〜７分間インキュベートした。８点の濃度曲線を、最大最終アッセイ濃度（３μＭ）である液から調製した一連の３倍希釈液を用いて作られた。
【０８０１】
これらの研究により、実施例７５、７７、８０および８１の化合物のすべてで、ｈＥＲＧチャネルに対するＩＣ50値が３μＭを超えると決定された。
【０８０２】
多様性プロフィール
研究は、受容体の多様な選択性に対して実施例７７の化合物が適合して受容体に結合するを調べ、かつ、酵素の選択性（７１の受容体および２６の酵素の全てを含む「多様な特性」）の阻害または活性化のいずれかについて調べるために、Cerep（Celle-Levescault, France）を用いて行った。
【０８０３】
３００のｎＭの濃度での研究では、実施例７７の化合物は、受容体または試験した阻害／活性酵素のいずれにも有意に結合しなかったすなわち、各受容体に対して好適な放射性リガンドを用いるか、または、各酵素に対して好適な参照基質を用いて評価したところ、受容体または酵素は、受容体結合アッセイまたは酵素アッセイにおいても、コントロール特異的結合を２５％未満で阻害抑制した。
【０８０４】
変異原性評価（細菌を用いる復帰突然変異スクリーニング）
研究は、実施例７７の化合物について、ネズミチフス菌における２系統のヒスチジン依存性栄養素要求体株であるＴＡ９８およびＴＡ１００に対する突然変異の誘発能をin vitroで評価するため、Sequani (Ledbury, Herefordshire, UK)により行われた。
【０８０５】
突然変異スクリーンは、プレート法を使用して行い、かつ、Ｓ-９画分（Ａｒｏｃｌｏｒ  １２５４で処理したラットの肝臓に由来する肝臓のポスト・ミトコンドリア画分）の存在下および不存在下で行った。細菌は、ジメチルスルホキシドに溶解した実施例７７の化合物に曝露した。この溶媒はネガティブコントロールとしても使用した。投与レベルは、プレートあたり、０．３２、１．６、８、４０、２００、１０００または５０００μｇであった。
【０８０６】
実施例７７の化合物は、Ｓ-９画分の存在下でも不存在下でも、またどちらのネズミチフス菌株においても、復帰体のコロニーは容量依存的にも統計的にも有意な増加を示さなかった。これは、実施例７７の化合物が、研究に用いたネズミチフス菌の株に対して、いかなる突然変異誘発性作用も持たないことを示している。
【０８０７】
上に示した本発明の化合物例の生物学的特性は、上で明らかにしたように、式（Ｉ）の化合物が、以前に開示されている参照化合物と類似の抗炎症性特性を具備することを示している。加えて、薬理効果は、少なくとも１２時間生体内に持続し、治療上の使用における作用持続時間が長いであろうことを示唆している。有利には、式（Ｉ）の化合物は、この目的のために従来技術において設計された多くの分子の典型である参照化合物よりキナーゼ阻害活性の範囲が狭く、式（Ｉ）の化合物では、細胞生育上および細胞分裂上の悪影響を及ぼす可能性が低減されていることが示されている。そのため、式（Ｉ）の化合物によって呈される薬理学的特性は、臨床上の使用における毒性誘導の危険性が低減されている、強力な抗炎症剤と一致している。
【０８０８】
本願明細書および以下の請求項の全体にわたって、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、『含む〔comprise〕』という語およびその活用変化形、例えば『含む〔comprises〕』および『含む〔comprising〕』などは、言及した整数、ステップ、整数もしくはステップのグループを包含し、いずれの他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループも排除しないことを意味すると解釈する。
【０８０９】
本願明細書における全ての特許および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０８１０】
この明細書および請求項が一部を形成する出願は、いかなる以降の出願に関する優先権の基礎として用いられてもよい。このような以降の出願の請求項は、本願明細書において記載される特徴のいかなる特徴または特徴の組合せを対象としていてもよい。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとってもよくて、例えば、限定されるものではないが、本願に係る請求項を含んでいてもよい。
【国際調査報告】
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