(57)【要約】  ｍｍｐＬ３経路に不可欠な分子の輸送により媒介される疾患、障害または症候群を治療するために有用であることが示されている、式（Ｉ）の化合物が提供される：式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されている通りである。【化４０】2015527388.tif 000071 【選択図】  なし
2015527388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化３７】
2015527388.tif 000068
式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、もしくはメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−モルホリニル、ピペリジニル、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＮＨ−もしくは（フェニル）ＮＨ−であるか（ここで、ｍは１もしくは２であり、ｎは０もしくは１である）；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している芳香族炭素原子と共に、縮合１，３−ジオキソロ基を形成し；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
但しＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて水素であることはなく；
Ｒ６は、
（ｉ）（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ４〜Ｃ６）アルキルは、任意に、フェニル（任意に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロ、もしくはヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）で置換されている］；
（ｉｉ）（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、任意に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている］（但し、Ｒ２およびＲ４がいずれもメチルである場合、Ｒ６は非置換シクロヘキシルではない）； 
（ｉｉｉ）スピロ（Ｃ８〜Ｃ１１）シクロアルキル；あるいは
（ｉｖ）フェニル[ここで、前記フェニルは、任意に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロ、もしくはヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている]（但し、Ｒ２およびＲ４がいずれもメチルである場合、Ｒ６が非置換フェニルではない）。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ３がＨもしくはメトキシであり；
Ｒ４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、−（Ｏ（ＣＨ２）２）−モルホリニル、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＮＨ−もしくは（フェニル）ＮＨ−であるか；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している芳香族炭素原子と共に、縮合１，３−ジオキソロ基を形成し；
Ｒ５がＨまたはクロロであり；
但しＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて水素であることはなく；
Ｒ６が
（ｉ）Ｃ５アルキル；
（ｉｉ）（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−ＣＨ２−（シクロヘキシル）[ここで、前記（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、任意に、ハロ、メチル、イソプロピル、フルオロ置換メチル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、エチニルもしくはシアノからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている]（但し、Ｒ２およびＲ４がいずれもメチルである場合、Ｒ６は非置換シクロヘキシルではない）；
（ｉｉｉ）スピロ［２．５］オクタン−６−イル；または
（ｉｖ）ハロもしくはメチルで置換されているフェニルである；
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨ、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたは（フェニル）ＮＨ−であり；
Ｒ５がＨまたはクロロであり；
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて水素であることはなく；
Ｒ６が（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２−（シクロヘキシル）である[ここで、前記（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、任意に、ハロ、メチル、イソプロピル、フルオロ置換メチルもしくはエチニルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている]（但し、Ｒ２およびＲ４がいずれもメチルである場合、Ｒ６は非置換シクロヘキシルではない）；
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｎ−シクロヘプチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジメチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジメチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジメチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−イソプロピルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−ブロモ−６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−シアノ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−シアノ−６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−６−（フェニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジシアノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジシアノ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；および
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジシアノ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；および
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
以下の構造を有する化合物。
【化３８】
2015527388.tif 000069
【請求項８】
以下の構造を有する化合物。
【化３９】
2015527388.tif 000070
【請求項９】
請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの付加的な薬剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの付加的な薬剤が、抗結核剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗結核剤が、イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、シクロセリン、パラアミノサリチル酸、エチオナミド、プロチオナミド、チオアセタゾンクロファジミン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン、イミペネム、リネゾリド、クラリスロマイシンおよびチオリダジンからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｍｍｐＬ３経路において不可欠な分子の輸送により媒介される疾患、障害または症候群を治療する方法であって、それらを必要とする患者に、請求項１、２、３、４、５、６、７もしくは８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記患者がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患、障害または症候群が結核である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記不可欠な分子が、トレハロースモノミコレートである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒトが（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性もしくは肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症と併発する結核を有する、請求項１４、１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
結核を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記患者がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患、障害または症候群が結核である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記不可欠な分子がトレハロースモノミコレートである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヒトが（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性もしくは肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症と併発する結核を有する、請求項１９、２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療に使用する、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項２４】
前記治療が、ｍｍｐＬ３経路において不可欠な分子の輸送により媒介される疾患、障害または症候群を治療するためのものである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍｍｐＬ３経路に不可欠な分子の輸送により媒介される疾患、障害または症候群を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、
（ｉ）請求項１から８に記載の化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む第１の組成物；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの付加的な薬剤、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む第２の組成物
を投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
前記患者がヒトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患、障害または症候群が結核である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記不可欠な分子がトレハロースモノミコレートである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒトが（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性もしくは肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症と併発する結核を有する、請求項２６、２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１および第２の組成物が同時に投与される、請求項２５、２６、２７、２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１および第２の組成物が、任意の順序で逐次投与される、請求項２５、２６、２７、２８または２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結核、特に多剤耐性（ＭＤＲ）および超多剤耐性（ＸＤＲ）結核を治療するためのインドールカルボキサミド誘導体、その医薬製剤、ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核は、全世界で抑制されるまで、発展途上国においては主な死因であり続け、中進国の大半においては常に脅威であり続けるであろう。２０億人が潜伏感染しており、潜伏感染の１０件に１件は活動性疾患に進展するであろうと報告されている。結核菌（Mycobacterium tuberculosis）という、結核（ＴＢ）の原因病原体は、世界人口の３分の１に感染し、毎年８００から９００万件にのぼる活性ＴＢの新たな症例、および２００万件の死亡を生じさせている（Kremerら、Expert Opin. Investig. Drugs、11、1033〜1049頁（2002）;およびFrieden、T. R.ら、The Lancet、362、887〜99頁（2003）;およびDiacon、Andreas H.ら、N Eng J Med、360（23）、2397〜2405頁（2009））。ＴＢは、現在、４種の薬剤の組み合わせ（イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール）で治療され、この治療は、多くの場合、医療供給者の直接観察下で、６〜９か月間の長期にわたる治療過程を課する（Daviesら、Expert Opin. Investig. Drugs、12、1297〜1312頁（2003））。この養生法の主な短所は、治療期間の長さ（最大２年）および失敗率の高さであり、これが患者のコンプライアンスおよび適正な遂行を難題にしている。ＴＢ患者の３分の２超は完全な、および適正なＴＢ治療を受けておらず、再発率および薬剤耐性の出現率が高くなる。
【０００３】
世界中のＴＢ症例の約４％が多剤耐性（ＭＤＲ）であり、例えば、イソニアジドおよびリファンピシンの両方に耐性である。超多剤耐性結核（ＴＢ）の省略であるＸＤＲ−ＴＢは、少なくとも４種の中心的な抗ＴＢ薬に耐性なＴＢの形態である。ＸＤＲ−ＴＢは、最も強力な抗ＴＢ薬２種、イソニアジドおよびリファンピシンへの耐性（ＭＤＲ−ＴＢ）、さらに、フルオロキノロン（例えばオフロキサシンまたはモキシフロキサシン）のいずれか、および注入可能な３種の第二選択薬（アミカシン、カプレオマイシンまたはカナマイシン）の少なくとも１種に対する耐性に関与する。ＸＤＲ−ＴＢはより稀であるが、２０１１年末までに全世界で７７カ国において、少なくとも１例が報告されている。世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中で常に約６５０，０００件のＭＤＲ−ＴＢ症例がみられると推定している。ＭＤＲ結核の症例数は、世界中で驚くほど増加しつつあり、新たに診断された症例の最大３５％で、および以前に結核を治療された患者の７６．５％で、ＭＤＲが検出されている。ＭＤＲ結核に関して、ＸＤＲ結核は、ＭＤＲを有する患者の１４％で同定され、３５歳未満の患者は、３５歳超の個人の２倍のＭＤＲ結核のオッズ比を呈した。Uhlin, M.ら、J Infect Dis、205（補遺2）、S325〜334頁（2012）を参照されたい。
【０００４】
ＭＤＲ−ＴＢおよびＸＤＲ−ＴＢはいずれも、普通の（薬剤感受性）ＴＢより、治療するためにかなり長期間を要し、第二選択抗ＴＢ薬の使用を必要とし、この抗ＴＢ薬はより高価であり、薬剤感受性ＴＢに使用される第一選択薬より多くの副作用を有する。治療は複雑であり、より高価で、さほど有効ではなく毒性のある抗結核薬をより長期間使用する必要があり、結果として罹患率および死亡率は高くなる。
【０００５】
標準的なＴＢ治療ならびにＭＤＲ／ＸＤＲ耐性治療の両方で、取り組む必要がある、いくつかの問題が依然として残っている。例えば、標準的なＴＢ治療の持続時間を短縮させる必要があり、これにより、コンプライアンスを増加させることができ、ひいては耐性を低下させることができる。ＭＤＲ／ＸＤＲ耐性ＴＢに関しては、ＭＤＲおよびＸＤＲ  ＴＢに対して活性であり、治癒率を向上させ、有害作用を減少させ、治療期間を短縮し、耐性を低下させる患者のコンプライアンスを改善する、新規な化学型を見出すという未だ満たされていない要求がある。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書に記載されている化合物は、結核、特に多剤耐性（ＭＤＲ）および超多剤耐性（ＸＤＲ）結核の治療に有用であることを示している。
【０００７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【０００８】
【化１】
2015527388.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはメトキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、メチルもしくはメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−モルホリニル、ピペリジニル、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、もしくは（フェニル）ＮＨ−であるか（ここで、ｍは１もしくは２であり、ｎは０もしくは１である）；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している芳香族炭素原子と共に、縮合１，３−ジオキソロ基を形成し；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて水素であることはなく；
Ｒ６は、
（ｉ）（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル［ここで、前記（Ｃ４〜Ｃ６）アルキルは、任意に、フェニル（任意に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）で置換されている］；
（ｉｉ）（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、任意に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている］（但し、Ｒ２およびＲ４がいずれもメチルの場合、Ｒ６は非置換シクロヘキシルではない）； 
（ｉｉｉ）スピロ（spiral）（Ｃ８〜Ｃ１１）シクロアルキル；あるいは
（ｉｖ）フェニル［ここで、前記フェニルは、任意に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている］（但し、Ｒ２およびＲ４がいずれもメチルである場合、Ｒ６は非置換フェニルではない）。
【０００９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される：
式中、
Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはシアノであり；
Ｒ３がＨもしくはメトキシであり；Ｒ４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、−（Ｏ（ＣＨ２）２）−モルホリニル、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、もしくは（フェニル）ＮＨ−であるか；または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している芳香族炭素原子と共に、縮合１，３−ジオキソロ基を形成し；Ｒ５がＨまたはクロロであり；但しＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて水素であることはなく；
Ｒ６が、（ｉ）Ｃ５アルキル；（ｉｉ）（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−ＣＨ２−（シクロヘキシル）［ここで、前記（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、任意に、ハロ、メチル、イソプロピル、フルオロ置換メチル、メトキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、エチニル、もしくはシアノからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている］（但し、Ｒ２およびＲ４がいずれもメチルである場合、Ｒ６は非置換シクロヘキシルではない）；（ｉｉｉ）スピロ［２．５］オクタン−６−イル；または（ｉｖ）ハロもしくはメチルで置換されているフェニルである。
【００１０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される：
式中、
Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨ、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロまたはシアノであり；Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたは（フェニル）ＮＨ−であり；
Ｒ５がＨまたはクロロであり；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて水素であることはなく；
Ｒ６が（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２−（シクロヘキシル）である［ここで、前記（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルは、任意に、ハロ、メチル、イソプロピル、フルオロ置換メチル、もしくはエチニルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている］（但し、Ｒ２およびＲ４がいずれもメチルである場合、Ｒ６は非置換シクロヘキシルではない）。
【００１１】
式（Ｉ）の代表的な化合物は：Ｎ−シクロヘプチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジメチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジメチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジメチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジメチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（２−イソプロピルシクロヘキシル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６，７−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；７−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−ブロモ−６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６−シアノ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−シアノ−６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−６−（フェニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジシアノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジシアノ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；および４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００１２】
特に重要な化合物は：４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジシアノ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；６−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；および４，６−ジフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００１３】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；およびＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；または薬学的に許容されるそれらの塩が特に重要である。
【００１４】
ある重要な化合物は、以下の構造を有する。
【００１５】
【化２】
2015527388.tif 000004
【００１６】
別の重要な化合物は、以下の構造を有する。
【００１７】
【化３】
2015527388.tif 000005
【００１８】
本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれか１つを含む式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。医薬組成物は、本明細書で下に記載されている、少なくとも１つの付加的な薬剤をさらに含み得る。特に重要な付加的な薬剤は、抗結核剤である。抗結核剤の例には、イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、シクロセリン、パラアミノサリチル酸、エチオナミド（ethioamide）、プロチオナミド、チオアセタゾンクロファジミン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン（amoxicilin）、イミペネム、リネゾリド、クラリスロマイシンおよびチオリダジンが含まれる。
【００１９】
本発明のさらに別の態様において、ｍｍｐＬ３経路における不可欠な分子の輸送により媒介される疾患、障害または症候群を治療するための方法が提供され、それらを必要とする患者（特にヒト）に、本明細書に記載されている実施形態のいずれかを含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。特に重要な疾患、障害または症候群は結核である。重要である不可欠な分子はトレハロースモノミコレートである。特に有用な実施形態において、ヒトは（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性もしくは肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症と併発する結核を有する。化合物は、本明細書に記載されている医薬組成物として投与され得る。
【００２０】
本発明の別の態様は、療法に使用するための、式（Ｉ）による化合物を含む（例えば、ｍｍｐＬ３経路における不可欠な分子（例えば、トレハロースモノミコレート（ＴＭＭ））の輸送により媒介される疾患、障害または症候群を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用）。
【００２１】
本発明のさらに別の態様において、方法は、ｍｍｐＬ３経路における不可欠な分子の輸送により媒介される疾患、障害または症候群を治療するために提供され、それを必要とする患者（特にヒト）に
（ｉ）請求項１から８に記載の化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む第１の組成物；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの付加的な薬剤および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む第２の組成物を投与するステップを含む。特に重要な疾患、障害または症候群は結核である。特に重要である不可欠な分子は、トレハロースモノミコレートである。一実施形態において、ヒトは（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性もしくは肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症と併発する結核を有する。第１および第２の組成物は同時に；または、任意の順序で逐次投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
本明細書で使用されている、「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルキル（alkane）基は、直鎖または分岐であってよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を含有する、一価の、直鎖または分岐脂肪族基を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオ基のアルキル部（すなわち、アルキル部分）は、上と同一の定義を有する。
【００２３】
「ハロ置換アルキル」は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている、上で定義したアルキル基を指す。例えば、ハロゲン原子がフルオロである場合、一般的なハロアルキル基には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２，１，１−ペンタフルオロエチルなどが含まれる。複数種のハロゲンでの置換も含まれる（例えば、クロロフルオロメチル）。
【００２４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素に由来する一価基を指す。「Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素に由来する一価基を指す。アルキニル基は、非分岐または分岐であってよい。代表的な例には、エチニル（ＨＣ≡Ｃ−）、プロピニル（例えば、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−およびＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−）、ブチニル（例えば、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−およびＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）などが含まれる。
【００２５】
「ヒドロキシ置換アルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されている、上で定義したアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３など）を指す。好ましくは、アルキル基は、１から２個のヒドロキシル基、より好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されている。
【００２６】
「メトキシ置換アルキル」という用語は、１個以上のメトキシ（−ＯＣＨ３）基で置換されている、上で定義したアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ３など）を指す。好ましくは、アルキル基は、１から２個のメトキシ基、より好ましくは１個のメトキシ基で置換されている。
【００２７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素（置換基として特に有用なハロゲンは、フッ素、臭素および塩素、より具体的にはフッ素および塩素）であってよい。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化され、単環式環として存在する非芳香族炭素環式環を指す。特に規定がなければ、炭素環式環は、一般的に３−から８−員環である。例えば、完全に飽和したシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が含まれる。
【００２９】
「スピロシクロアルキル」という用語は、一般的な炭素原子を介してつながる２個の非芳香族炭素環式環を指す。特に規定がなければ、個々の炭素環式環は、一般的に３−から６−員環であり、または結合した環は、一般的に８−から１１−員環の二環式環系である。例えば、スピロ（Ｃ８〜Ｃ１１）シクロアルキル基には、スピロ［２．５］オクタン−６−イル、スピロ［３．５］ノナン−７−イル、スピロ［４．５］デカン−８−イル、およびスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルのような基が含まれる。特に有用なスピロシクロアルキル基は、スピロ［２．５］オクタン−６−イルである。
【００３０】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、症状もしくは障害を治療する、もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状もしくは障害の１つ以上の徴候を弱める、改善させるもしくは取り除く、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、症状もしくは障害の１つ以上の徴候の発症を予防する、もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、動物園の動物、海洋動物、鳥類および他の類似した動物種を指す。
【００３１】
本明細書で使用されているように、対象は治療「を必要とする」が、その場合、そのような対象は、生物学的に、医学的に、またはクオリティオブライフにおいてそのような治療から利益を得る（好ましくはヒト）。
【００３２】
「薬学的に許容される」という語句は、製剤を構成する他の原料と、化学的におよび／もしくは毒性学的に適合しなければならず、かつ／またはそれによって哺乳類が治療される物質または組成物を示す。
【００３３】
「本発明の化合物」という用語は（具体的に特定されていない限り）、式（Ｉ）の化合物およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体および同位体標識した化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。本発明の目的に対して、溶媒和物および水和物は、一般的に考えられる組成物である。
【００３４】
本発明は、結核、特にＭＤＲまたはＸＤＲ耐性結核の治療に有用な化合物およびそれらの医薬製剤を提供する。
【００３５】
本発明の化合物は、当業者に周知のプロセスに類似した、特に本明細書に含まれる記載を踏まえたプロセスを含む合成経路により合成できる。出発原料は、一般的に、商業的供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）から入手できる、または当業者に周知の方法（例えば、Louis F. FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、1〜19巻、Wiley、New York（1967〜1999年版）、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl. ed. Springer-Verlag、Berlin（補遺を含む）（また、Beilstein onlineというデータベースを経由して利用できる）に全般的に記載されている方法により調製される）を使用して、容易に調製される。
【００３６】
例示の目的で、下に図示されている反応スキームは、本発明の化合物を合成するための可能な経路、ならびに重要な中間体を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明に関しては、下の実施例部分を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して、本発明の化合物を合成してもよいことを理解するであろう。特定の出発原料および試薬がスキームに図示され、下で論じられているが、他の出発原料および試薬で簡単に置換して、多彩な誘導体および／または反応状態を得ることができる。また、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学現象を使用することにより、本開示を踏まえて、さらに改変できる。
【００３７】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミノまたはカルボキシル基）の保護は必須であることがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化するであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。適切なカルボキシル保護基（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐｇ）には、アルキルエステル（例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル）、ベンジルエステル、シリルエステルなどが含まれる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明に関しては、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、New York、1991を参照されたい。
【００３８】
スキーム１（下記）は、式（Ｉ）の化合物を生成するための可能な経路について記載している。より詳細な説明に関しては、下の実施例部分を参照されたい。
【００３９】
【化４】
2015527388.tif 000006
【００４０】
アニリンの出発原料（ＳＭ−１）は、一般的に、商業的に入手できる、または当業者に周知の方法により調製できる。例えば、多彩な供給業者から、以下の化合物をそれぞれ商業的に入手できる：２−クロロアニリン；２−フルオロアニリン；２−ブロモアニリン；３−クロロアニリン；３−フルオロアニリン；３−ブロモアニリン；２，３−ジクロロアニリン；２，３−ジフルオロアニリン；２，５−ジクロロアニリン；２，５−ジフルオロアニリン；３，５−ジクロロアニリン；３，５−ジフルオロアニリン；２，３，５−トリクロロアニリン；２，３，５−ジフルオロアニリン；３−メチルアニリン；３−トリフルオロメチルアニリン；３，４−ジメチルアニリン；３，５−ジメチルアニリン；３．５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；３，４，５−トリメチルアニリン；３−アミノベンゾニトリル；５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボニトリル；３−トリフルオロメチルアニリン；ｍ−アニシジン；ｐ−アニシジン；３，４−ジメトキシアニリン；３，５−ジメトキシアニリン；３，４，５−トリメトキシアニリン；３−モルホリン−４−イルアニリン；３−（ピペラジン−１−イル）アニリン；Ｎ−（ｍ−アミノフェニル）アニリン；Ｎ１−メチル−１，３−ベンゼンジアミン；Ｎ１−エチル−１，３−ベンゼンジアミン；Ｎ１−イソプロピル−１，３−ベンゼンジアミン；Ｎ１−ｎ−プロピル−１，３−ベンゼンジアミン；Ｎ−（ｎ−ブチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ−（イソ−ブチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；Ｎ−（ｔ−ブチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；３，４−メチレンジオキシアニリン；３−ブロモ−５−メチルアニリン；３−アミノ−５−メチルベンゾニトリル；３−クロロ−５−フルオロアニリン；スピロ［２．５］オクタン−６−アミン；スピロ［３．５］ノナン−７−アミン；スピロ［４．５］デカン−８−アミン；およびスピロ［５．５］ウンデカン−３−アミン。他のアニリン誘導体は、当業者に周知の従来の化学現象を使用した、または、実施例部分の下記合成を使用した、上の化合物のいずれかを改変することにより作ることができる。
【００４１】
望ましいアニリン誘導体（ＳＭ−１）を、当業者に周知の条件および手順を使用して、それに対応するジアゾニウム塩誘導体（１ａ）に変換する。例えば、望ましいアニリン誘導体（ＳＭ−１）は、冷却温度（例えば−１０℃）にて、濃縮塩化水素の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させてよい。次いで、ジアゾニウム塩誘導体（１ａ）は、従来の化学現象を使用して、それに対応するヒドラジン誘導体（１ｂ）に還元させることができる。例えば、ジアゾニウム塩は、高度に酸性の媒体中で（例えば、濃塩酸（concentrated aqueous hydrogen chloride））、二酸化硫黄（もしくは亜硫酸ナトリウム）または塩化第一スズを使用して還元させることができる。Ｒ１基を導入するため、およびインドール環系への環化の準備をするため。Ｒ１が水素である場合、ヒドラジン誘導体（１ｂ）を、ピルビン酸エチルと反応させてピルベートヒドラゾン（pyruvate hydrazone）誘導体（１ｃ）を形成する。Ｒ１がメチルである場合、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、２−オキソ−酪酸を有するエタノール中にてヒドラジン誘導体（１ｂ）を還流する（例えば、ＷＯ２００７１１５３１５を参照されたい）。
【００４２】
次いで、望ましいインドール誘導体（１ｄ）は、Ｆｉｓｃｈｅｒのインドール合成（例えば、高温にて、ブレンステッドまたはルイス酸を加える、またはポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下）を使用して、（１ｃ）から調製できる。あるいは、Ｒ１がメチルである場合、インドール誘導体（１ｄ）は、「Rearrangement of 3,3-disubstituted indolenines and synthesis of 2,3-substituted indoles」Organic Letters、8（25）、5769〜5771頁（2006）のLiu、Kevin G;らにより記載されている調製を使用して調製できる。インドール誘導体（１ｄ）は、スキームＩＩの下記合成を使用しても調製できる。
【００４３】
【化５】
2015527388.tif 000007
【００４４】
望ましいベンズアルデヒド誘導体（ＳＭ−２）は、強塩基（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）の存在下で、望ましいアジドエステル（ＳＭ−３）と縮合される。次いで、アジド中間体（２ａ）を、非プロトン溶媒（例えば、キシレン）中にて高温でインドールに環化して、望ましいインドールエステル（１ｄ）を生成する。あるいは、インドール環化は、Org. Lett.、13、2012〜2014頁（2011）のJ. Bonnamourにより記載されているように、鉄（ＩＩ）トリフレート触媒を使用して達成できる。次いで、エステル誘導体（１ｄ）を上記合成に使用して、本発明（Ｉ）の望ましい化合物を生成できる。
【００４５】
スキームＩまたはＩＩのインドール誘導体（１ｄ）のエステル基は、従来の化学現象を使用して加水分解（例えば、室温で水性媒体中のリチウム水酸化物を用いた処理）して、インドールカルボン酸誘導体（１ｅ）を形成できる。
【００４６】
いくつかのカルボン酸誘導体（１ｅ）も、商業的に入手できる。商業的に入手できる適切なカルボン酸誘導体には：４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；３，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；６−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸；４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；および５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸が含まれる。
【００４７】
式（Ｉ）の最終化合物は、望ましいアミノ化合物（Ｒ６−ＮＨ２）を使用して、旧来からのペプチドカップリングの化学現象により調製できる。例えば、インドールカルボン酸誘導体（１ｅ）は、室温でのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、望ましいアミン（Ｒ６−ＮＨ２）を用いて処理できる。使用できる他のペプチドカップリング試薬および条件は、当業者に周知である。
【００４８】
商業的に入手できる適切なアミンには：ｎ−ブチルアミン；ｓｅｃ−ブチルアミン；イソ−ブチルアミン；ｔ−ブチルアミン；ペンチルアミン；イソ−ペンチルアミン；ネオ−ペンチルアミン；ｎ−ヘキシルアミン；４−メチルペンチルアミン；３−メチルペンチルアミン；２−メチルペンチルアミン；２，２−ジメチルブチルアミン；２，３−ジメチルブチルアミン；３，３−ジメチルブチルアミン；シクロヘキシルアミン；２−メチルシクロヘキシルアミン；ｃｉｓ−２−メチルシクロヘキシルアミン；ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシルアミン；３−メチルシクロヘキシルアミン；４−メチルシクロヘキシルアミン；ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシルアミン；ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシルアミンヒドロクロリド；４−エチルシクロヘキシルアミン；２−イソプロピルシクロヘキシルアミン；４−イソプロピルシクロヘキシルアミン；ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルアミン；２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−アミン；（１Ｓ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−アミン；４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−アミン；２−アミノシクロヘキサノール；（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール；（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール；２−メトキシシクロヘキシルアミン；（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシシクロヘキシルアミン；（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキシルアミン；ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキシルアミン；４，４−ジメチルシクロヘキシルアミンヒドロクロリド；２−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリル；ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリル；ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリル；（４−アミノシクロヘキシル）メタノール；ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）メタノール；ｔｒａｎｓ−４−（メトキシメチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロリド；ｃｉｓ−４−（メトキシメチル）シクロヘキサンアミンヒドロクロリド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチルシクロヘキサン−１−アミンヒドロクロリド；（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチルシクロヘキサン−１−アミンヒドロクロリド；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルシクロヘキサン−１−アミン；１−エチニルシクロヘキシルアミン；４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン；（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンタン−１−アミン；シクロヘプチルアミン；シクロヘキサンメタンアミン；アニリン；ｐ−クロロアニリン；ｐ−フルオロアニリン；ｐ−イソプロピルアニリン；ｏ−メチルアニリン；ｍ−メチルアニリン；ｐ−メチルアニリン；ベンジルアミン；および１−メチル−３−フェニルプロピルアミンが含まれる。
【００４９】
化合物および中間体は、単離され、化合物そのものとして、またはその塩として使用され得る。本明細書で使用されている、「塩（複数可）」という用語は、本発明の化合物または中間体の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩（複数可）」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的有効性および本発明の化合物の性質を保つ塩を指し、これは、典型的には生物学的に、またはその他の点で不都合ではない。多くの例で、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することが可能である。
【００５０】
薬学的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩素塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロネート（polygalacturonate）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩は、無機酸および有機酸を用いて形成できる。
【００５１】
塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００５２】
塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成できる。
【００５３】
塩が由来し得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ列目の金属が含まれる。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅に由来し；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
【００５４】
塩が由来し得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００５５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、親化合物の塩基または酸性部分から合成できる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、理論量の適切な塩基（例えば水酸化、炭酸、炭酸水素Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫなど）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を理論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。そのような反応は、典型的には水中または有機溶媒中、またはその両者の混合物中で実行する。一般的に、使用可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、２−プロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適切な塩の列挙は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985）;および「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use」StahlおよびWermuth著（Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002）で見出すことができる。
【００５６】
本明細書で示されているあらゆる式は、化合物の非標識形態、ならびに同位体標識した形態を表すことも意図している。同位体標識した化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いて、本明細書で示されている式によって図示されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識した化合物、例えば放射性同位体、例として３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在する化合物が含まれる。そのような同位体標識した化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論（reaction kinetic）研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または撮像技術、例えば、薬剤もしくは基質組織分散アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとりわけ望ましいことがある。本発明の同位体標識した化合物は、スキームまたは実施例で開示した手順を実行することにより、および容易に入手できる同位体標識した試薬を、同位体標識していない試薬の代わりにして下記調製を行うことにより、一般的に調製できる。
【００５７】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、所定の治療効果を得ることができ、代謝の安定性を高め、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を速め、必要用量を減少させ、ｃｙｐ阻害（競合的もしくは時間依存性）を減少させ、または治療指数を改善する。例えば、重水素での置換により、重水素化されていない化合物の望ましくない副作用、例えば競合的ｃｙｐ阻害、時間依存性ｃｙｐ不活化などを調節できる。本文脈における重水素は、本発明の化合物における置換基とみなされる（二量体の単量体およびリンカー部分の両方を含む）ことが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃縮は、同位体の濃縮係数によって定義できる。本明細書で使用されている「同位体の濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度および天然存在度の間における比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素を表す場合、そのような化合物は、指定の重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（指定の重水素原子それぞれに５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【００５８】
本発明の同位体標識した化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または、以前に用いられていた標識していない試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を使用した、添付の実施例および調製に記載されているプロセスに類似したものにより調製できる。
【００５９】
本発明による、薬学的に許容される溶媒和物には、溶媒の結晶化により、同位体置換され得る溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００６０】
本発明の化合物が、キラル中心を含有でき、それ自体が様々な異性体の形態で存在できることは、当業者により認識されるであろう。本明細書で使用されている、「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、原子の配置および構造に関して異なる様々な化合物を指す。また、本明細書で使用されている、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所定の化合物に存在し得る様々な立体異性構造のいずれかを指し、幾何異性体を含む。炭素原子のキラル中心に置換基が付着し得ることは理解されている。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物が含まれる。
【００６１】
「鏡像異性体」は、１組の立体異性体であり、互いに重ね合わせることができない鏡像である。１組の鏡像異性体が１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切なラセミ混合物を指定するために使用される。
【００６２】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ表示法に従って規定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、立体化学は、各キラル炭素においてＲまたはＳにより規定され得る。絶対配置が不明な光学分割した化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性の）に応じて、（＋）または（−）に指定され得る。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義できる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体形態を生じさせ得る。
【００６３】
特に規定がなければ、本発明の化合物には、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体の混合物を含む、そのような可能性がある異性体すべてが含まれることを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−の異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製できる、または従来技術を使用して光学分割できる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ型であってよい。化合物が二基置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−型を有していてよい。すべての互変異性体形態も含まれることを意図している。
【００６４】
水素結合の供与体および／または受容体として作用することが可能である基を含有する、本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤を用いて共結晶を形成することが可能であってよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、本発明の化合物から調製できる。そのような手順には、すり潰すこと、加熱すること、共昇華させること、共溶融すること、または、結晶化条件下において共結晶形成剤と本発明の溶液化合物を接触させること、およびそれにより形成される共結晶を分けることが含まれる。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものを含む。したがって本発明では、本発明の化合物を含む共結晶がさらに得られる。
【００６５】
いかなる詳細な作用機序にも束縛されないが、本発明の化合物は、ｍｍｐＬ３（不可欠な膜結合タンパク質を標的とし、特に、トレハロースモノミコレート（ＴＭＭ）のような不可欠な分子の輸送に関与すると考えられる。公知の第一選択または第二選択ＴＢ剤に、ｍｍｐＬ３経路を阻害することが知られているものはない。ＴＭＭは、マイコバクテリアの細胞壁の生合成に不可欠な成分であり、したがって結核、特にＭＤＲおよびＸＤＲ耐性結核の治療に有用である。そのため、本発明の化合物は、結核を治療するための医薬の製造に使用できる。
【００６６】
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本発明の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体）として使用される。本明細書で使用されている、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者に知られているように、一般的に安全と認識される（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、防腐剤、薬剤安定剤、緩衝剤など（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）およびそれらの組み合わせが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289〜1329頁を参照されたい）。従来の一部担体が活性成分と適合できない場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が検討される。本発明の目的のために、溶媒和物および水和物は、本発明の化合物および溶媒（すなわち、溶媒和物）または水（すなわち、水和物）を含む、医薬組成物と考えられる。
【００６７】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯化剤との錯体））は、１種以上の上記賦形剤の存在下で、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には薬剤の剤形に製剤されて、容易に管理できる投与量の薬剤となり、明解かつ容易に取り扱える生成物を患者に与える。
【００６８】
利用される医薬組成物（または製剤）は、薬剤投与に使用される方法に応じて、多彩な方法で包装されてよい。一般的に、配布される物品は、医薬製剤が適切な形態で中に入った容器を有する。適切な容器には、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、アンプル、ポリ袋、金属円筒などの材料が含まれる。容器は、不正開封防止アサンブラージュを含んで、不注意でパッケージの内容物に触れることを予防することもできる。また、容器には、容器の内容物について記載するラベルが付着している。このラベルは適切な警告を含むこともできる。
【００６９】
ある例では、少なくとも１つの付加的な薬剤（または治療剤）と組み合わせた本発明の化合物を投与することが、利点になり得る（例えば、第一選択または第二選択抗結核薬、およびＨＩＶまたはＡＩＤＳ患者用のＨＩＶ／ＡＩＤＳ薬剤）。本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前後で投与できる。あるいは、本発明の化合物は、単独で、同一の、もしくは異なる投与経路で、または、他の薬剤と共に同一の医薬組成物中に入れて投与できる。
【００７０】
適切な付加的なＴＢ剤には、第一選択薬（例えばイソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトールおよびそれらの組み合わせ）；第二選択薬（例えばストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、シクロセリン、パラアミノサリチル酸、エチオナミド、プロチオナミド、チオアセタゾンおよびそれらの組み合わせ）；ならびに他の抗結核薬（例えばクロファジミン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン、イミペネム、リネゾリド、クラリスロマイシン、チオリダジンおよびそれらの組み合わせ）が含まれる。
【００７１】
他の利用可能な付加的なＴＢ剤には、化合物、例えば二環式ニトロイミダゾール（例えば、ＴＢ  Ａｌｌｉａｎｃｅから入手できる（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−６−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン（ＰＡ−８２４）およびＴＢＡ−３５４）、ベダキリン（ＴＭＣ−２０７）、デラマニド（ＯＰＣ６７６８３）、オキサゾリジノン、２−［（２Ｓ）−２−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−８−ニトロ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（ＢＴＺ０４３）、イミダゾピリジン（例えば、Ｑｕｒｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．から入手できるＱ２０１）およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００７２】
補助療法に適切な治療剤には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）薬、免疫治療剤（例えば、抗インターロイキン４中和抗体、マイコバクテリウムバッカエ（mycobacterium vaccae）、高用量静脈内免疫グロブリン、１６ａ−ブロモエピアンドロステロン（bromoepiandosterone）（ＨＥ２０００）、ＲＵＴＩ（登録商標）ワクチン、ＨＳＰ６５、Ａｇ８５、ＭＰＴ−６４およびＭＰＴ−８３を伴うＤＮＡワクチン、ｄｚｈｅｒｅｌｏ（ウクライナ製の植物抽出物）、サイトカイン（例えばインターロイキン２、インターロイキン７、インターロイキン１５、インターロイキン２７、インターロイキン１２、インターフェロンγ）、免疫抑制剤（例えばコルチコステロイド、サリドマイドおよびエタネルセプト））、ステロイド、抗炎症剤（例えば、プレドニゾン）ならびに、本明細書に記載されている疾患、症状または障害に関して治療される患者のケアの質を改善する際に使用する、当業者に周知の他の薬剤が含まれる。
【００７３】
適切なＨＩＶ／ＡＩＤＳ薬剤には、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばエファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ）、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ）およびネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ）；
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばアバカビル（Ｚｉａｇｅｎ）、ならびにエムトリシタビンおよびテノフォビル（Ｔｒｕｖａｄａ）、ならびにラミブジンおよびジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）を組み合わせた薬剤；プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、例えばアタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ）、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ）、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ）およびリトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）；侵入または融合阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ）およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ）；ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ）が含まれる。
【００７４】
ヒトに使用する本発明の化合物またはその医薬組成物は、典型的には、治療用量で経口的に投与される。
【００７５】
典型的な用量（有効量）の範囲は、一般的に、許容できる製剤での十分な治療期間で、体重７０ｋｇの成人に対して約３００ｍｇから約１１００ｍｇ／日である。本発明の化合物の「有効量」は、マイコバクテリア感染によって引き起こされる疾患、例えば、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ウシ結核菌（Mycobacterium bovis）、ハンセン菌（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウムアフリカヌム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウムアビウム（Mycobacterium avium）、マイコバクテリウムミクロティ（Mycobacterium microti）または多剤耐性（ＭＤＲ）ＴＢもしくは超耐性（ＸＤＲ）ＴＢを引き起こすあらゆるマイコバクテリウム属、またはヒトに疾患を引き起こすことが公知の他のあらゆるマイコバクテリウム種によって引き起こされる疾患の治療または予防に、必須の量または十分な量である。この有効量は、用いられる化合物、投与様式、望ましい治療および示される疾患、ならびに他の要因、例えば患者の年齢、体重、全身の健康状態および性別に応じて変化し得る。さらに、いくつかの分割用量、ならびに時差用量（staggered dosage）は、毎日または逐次投与してよい、あるいは、投薬は継続的に注入してよい、またはボーラス静注してよい。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防状況の危急性によって示されるように、比例的に増加させても減少させてもよい。
【００７６】
一般に、化合物、医薬組成物またはそれらの組み合わせの治療有効投与量は、対象の種属、体重、年齢および個々の条件、治療されるその障害もしくは疾患または重症度に左右される。当業界の医師、薬剤師、臨床家または獣医は、障害または疾患の進展を予防する、治療する、または阻害するために必須の、各活性成分の有効量を容易に確定できる。
【００７７】
結核のケアに関する国際規格は、結核を有する者、またはその疑いがある者に対処する際に官民すべての実務者が守るべき、広く受け入れられるケアの水準について記載している。この基準は、喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性、および肺外結核；薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；ならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症と併発する結核を有する患者を含む、あらゆる年齢の患者に対して質の高いケアを行う際に、ケアの全担当者の効果的な従事を促進するよう意図されている。
【００７８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、ならびに喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性および肺外結核；薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症と併発する結核を有する対象を治療する治療において、同時に、単独で、または逐次使用するために組み合わせた調製物として少なくとも１つの他の治療剤（または薬剤）を含む製造物である。
【００７９】
本発明の治療の組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤（または薬剤）は：（ｉ）組み合わせた製品を医師に譲渡する前に（例えばキットが本発明の化合物および他の治療剤または固定用量の組成物を含む場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身により（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に、患者自身で併用療法にまとめることができる。
【００８０】
したがって、本発明は、結核、特にＭＤＲおよびＸＤＲ耐性結核を治療する本発明の化合物の使用を提供し、医薬は、別の治療剤と共に投与するように調製される。本発明は、別の治療剤の使用も提供し、医薬は、本発明の化合物と他の治療剤の組み合わせとして投与される。
【００８１】
本発明の実施形態は、以下の実施例によって例示される。しかし、本発明の実施形態は、それらの他の変化形が本開示を踏まえて当業者に公知、または明らかになるように、これらの実施例の具体的な詳細に限定されないことは理解されるべきである。
【実施例】
【００８２】
特に規定がなければ、出発原料は、一般的に、商用の供給源、例えばＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｊａｐａｎ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ＆Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）およびＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）から入手できる。
【００８３】
下で使用される、本明細書の以下の略語は、対応する意味を有する：
ｈ  時間
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＭＳ  質量分析
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＨＣｌ  塩酸
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ  塩酸ヒドロキシルアミン
ＮａＣＮＢＨ３  シアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydrate）
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｃ２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＪｏｈｎＰｈｏｓ  ２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル
【００８４】
一般的な手順
以下の３つの方法（Ａ、ＢまたはＣ）を使用して、置換インドール２−カルボン酸およびアミンを使用して、置換インドール２−カルボキサミドを合成した。
【００８５】
【化６】
2015527388.tif 000008
【００８６】
インドール−２−カルボン酸（１ｅ）（５００μＬ、無水ＤＭＦ中に０．２Ｍ）に、ＨＡＴＵ（２５０μＬ、無水ＤＭＦ中に０．４Ｍ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ、無水ＤＭＦ中に２．０Ｍ）を加え、室温で５分間撹拌した。望ましいアミン（Ｒ６−ＮＨ２）を５２０μＬの無水ＤＭＦに溶解し、反応混合物に加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、望ましい生成物であるインドール−２−カルボキサミド（Ｉ）を得た。
【００８７】
ライブラリー化合物の精製方法：
カラム：ＢＩＳＣＨＯＦＦ  Ｃ１８  ２０＊５０ｍｍ  １０μｍ、Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）Ｂ：メタノール、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ  Ｐｕｍｐ。
【００８８】
ライブラリー化合物のＱＣ方法：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ８  ３０＊４．６ｍｍ、３．５μｍ
検出器：ＵＶおよびＥＬＳＤ
移動相：Ａ：水（０．０３％ＴＦＡ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、
流量：２．０００ｍｌ／分
気圧：３．３ｂａｒ
ドリフトチューブ温度：３５℃
波長：２１４ｎｍ
【００８９】
方法Ｂ
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の置換インドール２−カルボン酸（１ｅ：１ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）および望ましいアミン（Ｒ６−ＮＨ２：１．２当量）、続いて０℃でＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加えた。生じた混合物を１２時間から２４時間にわたり室温で撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。生じた固体を濾過により収集し、水、ヘキサンを用いて洗浄し、乾燥させた。一部の例では、酢酸エチルを用いて反応混合物を抽出する。水、ブラインを用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーまたは酢酸エチルおよびヘキサン／石油エーテルの適切な混合物を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製系（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）または分取ＨＰＬＣにより、粗化合物を精製して、望ましい生成物であるインドール−２−カルボキサミド（Ｉ）を得た。
【００９０】
方法Ｃ
ＤＭＦ（４ｍｌ）中のインドール−２−カルボン酸（１ｅ：１ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）、続いてＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。望ましいアミン（Ｒ６−ＮＨ２）を加える前に、混合物を１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加える前に、混合物を放置して、室温で５〜１６時間撹拌した。酢酸エチルを用いて混合物を抽出し、水およびブラインを用いて合わせた有機抽出物を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの適切な混合物を使用した、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製系（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）で粗製物を精製して、望ましい生成物であるインドール−２−カルボキサミド（Ｉ）を得た。
【００９１】
重要な中間体の調製
３，５−ジクロロアニリンからの中間体４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−１ｄ）の調製：
【００９２】
【化７】
2015527388.tif 000009
【００９３】
ステップ１：中間体３，５−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｉ−１ａ）の調製
【００９４】
【化８】
2015527388.tif 000010
３、５−ジクロロアニリン（１５．０ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ、×４バッチ）の濃ＨＣｌ（各バッチに対して４５ｍｌ）中冷却懸濁液に、−１０℃で水（各バッチに対して６５ｍｌ）中のＮａＮＯ２（各バッチに対して７ｇ、１０１．４４ｍｍｏｌ）溶液を加え、３０分間撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ（各バッチに対して４５ｍｌ）中のＳｎＣｌ２（各バッチに対して５２．４９ｇ、２７７．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。加え終えた後で、白色沈殿物が形成され、これを４℃で７時間保存した。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサンを用いて洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ＝１３）中に懸濁し、酢酸エチル（４×２００ｍｌ）を用いて抽出した。水（２５０ｍｌ）、ブラインを用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして、４バッチから得られた固体を合わせ、ｎ−ヘキサンを用いて洗浄して、４５ｇ（６８．６％）の３，５−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｉ−１ａ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.75 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.30 (br s, 1H, -NH), 3.58 (br s, 2H, -NH2).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  １７９．０（Ｍ＋２Ｈ）。
【００９５】
ステップ２：中間体エチル２−（２−（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）−プロパノエート（Ｉ−１ｂ）の調製
【００９６】
【化９】
2015527388.tif 000011
（３，５−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｉ−１ａ：２２ｇ、１２４．２７ｍｍｏｌ、×２バッチ）および２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（各バッチに対して１４．５ｍｌ、１２４．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（各バッチに対して１２０ｍｌ）中混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（各バッチに対して２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。エタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。水、ブラインを用いて、合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、５２ｇ（７６％）のエチル２−（２−（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノエート（Ｉ−１ｂ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.20 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２．９（Ｍ−Ｈ）＆２７４．９［（Ｍ＋２）−Ｈ］。
【００９７】
ステップ３：中間体エチル４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ）の調製
【００９８】
【化１０】
2015527388.tif 000012
エチル２−（２−（３、５−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）プロピオネート（Ｉ−１ｂ：２６ｇ、９４．５０ｍｍｏｌ、×２バッチ）およびポリリン酸（各バッチに対して２６０ｇ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ、十分に撹拌し、生じた沈殿物を濾過により収集した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝１０）を使用して、得られた固体を塩基性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）に抽出した。ブラインを用いて、合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用して、粗化合物を（１００〜２００のシリカを通して）溶離液として精製して、３６ｇ（７３．８％）のエチル４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５．８（Ｍ−Ｈ）。
【００９９】
最終ステップ：中間体４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−１ｄ）の調製
ＴＨＦ＆水（１：１）からなる溶媒混合物（９００ｍｌ）中のエチル４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ：５０ｇ、１９３．７２ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４．４１ｇ、５８１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒（ＴＨＦ）を留去し、水（４００ｍｌ）を用いて残渣を希釈し、２Ｎの水性ＨＣｌを用いてｐＨ６．０に酸化した。残渣を酢酸エチル（４×１５０ｍｌ）に抽出し、ブライン（３５０ｍｌ）を用いて合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３９ｇ（８７．５％）の４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−１ｄ）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２７．７（Ｍ−Ｈ）。
【０１００】
中間体４，６−ジシアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−２ｂ）の調製：
【０１０１】
【化１１】
2015527388.tif 000013
【０１０２】
ステップ１：中間体エチル４，６−ジシアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−２ａ）の調製
【０１０３】
【化１２】
2015527388.tif 000014
ＤＭＦ（８ｍｌ）中のエチル４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ：１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のアルゴンパージした溶液に、ジシアノ亜鉛（１．３７ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、続いてＸｐｈｏｓ（１６６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をマイクロ波下にて１６０℃で１４時間撹拌した。生じた反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）およびアンモニア溶液（２ｍｌ；比重０．９１）を用いて希釈した。酢酸エチル（３×５０ｍｌ）を用いて、水性層を抽出した。水、ブラインを用いて、合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で脱水し、濃縮した。溶離液としてクロロホルム中の６％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、３００ｍｇ（３２％）のエチル４，６−ジシアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−２ａ）を褐色の固体として得た。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１０４】
最終ステップ：４，６−ジシアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−２ｂ）の調製
エタノール（１０ｍｌ）中のエチル４，６−ジシアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−２ａ：５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７６ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して６時間にわたり還流した。減圧下でエタノールを蒸発させ、ジエチルエーテルを用いて残渣を洗浄した。形成した固体を水（２０ｍｌ）に溶解させ、飽和クエン酸溶液を用いて酸化させ、濾過した。水を用いて、固体をさらに洗浄し、真空下で乾燥させて、２５０ｍｇ（５７％）の４，６−ジシアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−２ｂ）を淡褐色の固体として得た。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０９．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１０５】
中間体４−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−３ｂ）の調製
【０１０６】
【化１３】
2015527388.tif 000015
【０１０７】
ステップ１：中間体エチル４−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３ａ）の調製
【０１０８】
【化１４】
2015527388.tif 000016
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（５０１ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、２４時間にわたり１５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）を用いて反応混合物を抽出した。水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）を用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。石油エーテル中の１０％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、オフホワイトの固体として３３０ｍｇ（８２％）のエチル４−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３ａ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.41Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.56Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.41Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.32Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.32Hz, 3H).
【０１０９】
最終ステップ：中間体４−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−３ｂ）の調製
エタノール（１０ｍｌ）中のエチル４−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３ａ：３３０ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間にわたり還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１０ｍｌ）を用いて残渣を希釈した。１０％ＨＣｌ水溶液を用いて、水性層をｐＨ６．０に酸化し、沈殿した固体を濾過した。水を用いて残渣を洗浄し、真空下で乾燥させて、２５０ｍｇ（８７％）の４−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−３ｂ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.44 (br s, 1H), 12.46 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.88Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.61Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.27Hz, 1H).
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  １８４．７（Ｍ−Ｈ）。
【０１１０】
中間体５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸（Ｉ−４ｃ）の調製
【０１１１】
【化１５】
2015527388.tif 000017
Dong、Xiaochun；ら、Med. Chem. Lett.、16、5913〜5916頁（2006）に記載されている手順を使用して、中間体Ｉ−４ｃを合成した。
【０１１２】
ステップ１：中間体（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）アクリルレート（Ｉ−４ａ）の調製
【０１１３】
【化１６】
2015527388.tif 000018
エタノール（５２ｍｌ）中のブロモ酢酸エチル（２０ｇ、１１９．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に水（２４ｍｌ）中のＮａＮ３溶液（７．７８ｇ、１１９．７６ｍｍｏｌ）を加え、加熱して４時間にわたり還流した。エタノールを減圧下で蒸発させ、エーテルを用いて水性層を抽出した。水、ブラインを用いて有機層を洗浄し、濃縮し、乾燥させて３．４ｇのアジド酢酸エチルを得た。
【０１１４】
エタノール（５ｍｌ）中のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−カルバルデヒド（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（３．４ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でエタノール（５ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（１．８ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）に滴加し、４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。水、ブラインを用いて、合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中の４〜６％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、０．６ｇ（３４％）の（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）アクリレート（Ｉ−４ａ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J=1.46Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.05Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.39-4.23 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 3H).
【０１１５】
ステップ２：中間体エチル５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボキシレート（Ｉ−４ｂ）の調製
【０１１６】
【化１７】
2015527388.tif 000019
キシレン（２０ｍｌ）中の（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）アクリレート（Ｉ−４ａ：０．６ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を１５０℃で３時間維持した。キシレンを完全に留去し、溶離液として石油エーテル中の８〜１０％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製して、０．４ｇ（７５％）のエチル５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボキシレート（Ｉ−４ｂ）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 7.10 (d, J =1.9Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.37 (q, J=6.98Hz, 2H), 1.39 (t, J=6.98Hz, 3H).
【０１１７】
最終ステップ：中間体５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸（Ｉ−４ｃ）の調製
エタノール（８ｍｌ）中にエチル５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボキシレート（Ｉ−４ｂ：０．４ｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１４４ｇ、３．４３３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間にわたり還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解した。１０％ＨＣｌ水溶液を用いて水性層をｐＨ６．０に酸化させ、沈殿した固体を濾過し、水を用いて残渣を洗浄し、真空下で乾燥させて、０．３ｇ（８６％）の５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸（Ｉ−４ｃ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J=2.05Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.98 (s, 2H).ＥＳＩ  ＭＳ：２０３．９（Ｍ−Ｈ）。
【０１１８】
中間体６−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｉ−５ａ）の調製
【０１１９】
【化１８】
2015527388.tif 000020
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドの代わりに、４−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド（Ｉ−４ｃ）を出発原料として使用した５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸（Ｉ−４ｃ）を合成するために、上記の手順に類似した手順を使用して、中間体Ｉ−５ａを調製した。ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
中間体４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン（Ｉ−６ｂ）の調製
【０１２１】
【化１９】
2015527388.tif 000021
【０１２２】
ステップ１：中間体４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（Ｉ−６ａ）の調製
【０１２３】
【化２０】
2015527388.tif 000022
Ｈ２Ｏ（１９０ｍｌ）およびエタノール（２５０ｍｌ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（５０ｇ、３９６．１９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３５．８４ｇ、５１５．７５ｍｍｏｌ）に、水（１７０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（５４．１６ｇ、５１０．９９ｍｍｏｌ）溶液を２０分間にわたって滴加した。加え終えた後、反応混合物を加熱して３時間還流した。エタノールを蒸発させ、酢酸エチル（４×１２０ｍｌ）に残渣を抽出した。水（１５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）を用いて、合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、４５ｇ（８０．４％）の４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（Ｉ−６ａ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.1 (s, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 4H), 0.95 (s, 6H).
【０１２４】
最終ステップ：４，４−ジメチルシクロヘキサンアミンヒドロクロリド（Ｉ−６ｂ）
エタノール（６５０ｍｌ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（Ｉ−６ａ：８０ｇ、５６６．５ｍｍｏｌ）をオートクレーブに入れ、ラネーニッケル（３０ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下で、８０ｐｓｉにて１６時間保持した。水素雰囲気を除去し、セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。エーテル（８５０ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌと共に濾過物を撹拌し、濃縮してオフホワイトの残渣を得た。これをエーテル（１Ｌ）と共に再度粉砕して、８２ｇ（８８．４％）の４，４−ジメチルシクロヘキサンアミンヒドロクロリド（Ｉ−６ｂ）を白色結晶性固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (br s, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.60-1.4 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.9 (s, 6H).
【０１２５】
中間体２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−７ｂ）の調製
【０１２６】
【化２１】
2015527388.tif 000023
【０１２７】
ステップ１：２−アミノシクロヘキス−１−エンカルボニトリル（Ｉ−７ａ）の調製
【０１２８】
【化２２】
2015527388.tif 000024
冷却トルエン（２０ｍｌ）に、６０％ＮａＨ（７２０ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、続いて０℃でトルエン（５ｍｌ）中の１，５−ジシアノペンタン（２．１ｍｌ、１６．３７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。生じた混合物を４時間にわたり還流し、室温に冷却した。エタノール（２ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）を用いて、反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）を用いて水性層を抽出した。ブラインを用いて、合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。水を粗残渣に加えて、次いで濾過し、ヘキサンを用いて洗浄して、８５０ｍｇ（４２％）の２−アミノシクロへキス−１−エンカルボニトリル（Ｉ−７ａ）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.21 (s, 2H), 2.2-2.12 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 4H).
【０１２９】
最終ステップ：２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−７ｂ）の調製
メタノール（３ｍｌ）中の２−アミノシクロヘキス−１−エンカルボニトリル（Ｉ−７ａ：５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃でＮａＣＮＢＨ３（１０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および酢酸（５滴）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応混合物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインを用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、４０ｍｇ（７８％）の２−アミノシクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−７ｂ）のジアステレオ異性体混合物をガムとして得た。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  １２５．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】
中間体（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキサンアミン（Ｉ−８ｃ）の調製
【０１３１】
【化２３】
2015527388.tif 000025
ＰＣＴ出願国際公開第ＷＯ２０１１／１４８１７Ａ１号パンフレットに記載されている手順を使用して中間体Ｉ−８ｃを調製した。
【０１３２】
ステップ１：中間体（１Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシリデン）−１−フェニルエタンアミン（Ｉ−８ａ）の調製
【０１３３】
【化２４】
2015527388.tif 000026
トルエン（５０ｍｌ）中の２−メチルシクロヘキサノン（５ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（５．４ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、１４０〜１４５℃で２４時間維持した。溶媒を減圧下で除去して、８ｇ（８４％）の（１Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシリデン）−１−フェニルエタンアミン（Ｉ−８ａ）のジアステレオ異性体混合物を淡黄色の油として得た。
【０１３４】
ステップ２：中間体２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−８ｂ）の調製
【０１３５】
【化２５】
2015527388.tif 000027
Ｐａｒｒ水力発電機中にて、エタノール（２５０ｍｌ）中の（１Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシリデン）−１−フェニルエタンアミン（Ｉ−８ａ：２５ｇ、１１６．２７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３．７５ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下で、５ｂａｒの圧力を使用して２日間維持した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗化合物をエーテルＨＣｌで処理し、沈殿した塩を濾過し、冷却エーテルを用いて洗浄し、乾燥させて、２０ｇ（８０％）の２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−シクロヘキサンアミン（Ｉ−８ｂ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１８．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
最終ステップ：中間体（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキサンアミン（Ｉ−８ｃ）の調製
氷酢酸（１６０ｍｌ）中の２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン（Ｉ−８ｂ：３０ｇ、１７８．５７ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．８２０ｍｇ）で処理した。Ｐａｒｒ水力発電機中にて混合物を水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で、５０℃で１９時間維持した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、６ＮのＮａＯＨ（５００ｍｌ）溶液を用いて濾液をｐＨ１２に調整した。クロロホルム（３×５００ｍｌ）を用いて化合物を抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、７．５ｇ（３５％）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキサンアミン（Ｉ−８ｃ）を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.32 (br s, 2H), 3.4-3.35 (m, 1H), 2.02-1.25 (m, 9H), 1.1 (d, J=7.03Hz, 3H).
【０１３７】
Speckenbach, B.ら、Synthesis、1325〜1330頁（1997）に記載されている手順を使用して以下のキラルアミンを調製した。
【０１３８】
【化２６】
2015527388.tif 000028
【実施例１】
【０１３９】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１Ａ）の調製：
【０１４０】
【化２７】
2015527388.tif 000029
４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９バッチでＩ−１ｄ：２０５ｇ、８９１．１ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン．ＨＣｌ（Ｉ−６ｂ：１６０．４ｇ、９８０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２２９０ｍｌ）中混合物を、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４０６．３ｇ、１０７０ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてＤＩＰＥＡ（７７５．５ｍｌ、４４５０ｍｍｏｌ）が滴加され、不活性雰囲気下で混合物を室温にて１７時間撹拌した。氷冷した水（７０００ｍｌ）を反応混合物に加え、激しく撹拌し、沈殿した固体を濾過により収集し、完全に乾燥させた。溶離液としてヘキサン中の３０％〜４０％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより、すべてのバッチから合わせた粗固体を精製して、２１３ｇの明褐色固体を得た。エーテル／ヘキサン（３：７）と共にこれを５回粉砕して、オフホワイトの固体を得た。酢酸エチル／メタノール（４：１）中の木炭で、７０℃にて３時間にわたりこの固体を処理し、濾過して、２０７ｇ（６８．５％）の４，６−ジクロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１Ａ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d6): δ 159.3, 136.7, 133.7, 127.5, 126.2, 124.8, 119.3, 111.1, 100.6, 48.1, 37.6 (2C), 32.1, 29.3 (2C), 28.1 (2C).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９．０１［（Ｍ＋Ｈ］＆３４１．０３［（Ｍ＋２）＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
【実施例２】
【０１４１】
Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２Ａ）の調製：
【０１４２】
【化２８】
2015527388.tif 000030
４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ×４バッチ）および４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン．ＨＣｌ（各バッチに対してＩ−６ｂ：４．６ｇ、２８．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）中混合物を、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（各バッチに対して１１．６２ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてＤＩＰＥＡ（各バッチに対して２２ｍｌ、１２７．９ｍｍｏｌ）が滴加され、混合物を不活性雰囲気下で室温にて１７時間撹拌した。氷冷した水（５０ｍｌ）を、激しく撹拌しながら反応混合物に加えた。沈殿した固体を濾過により収集し、完全に乾燥させた。溶離液としてヘキサン中の３０％〜４０％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより、すべてのバッチの合わせから得られた粗化合物を精製して、２３ｇのオフホワイトの固体を得た。エーテル／ヘキサン（３：７）と共にこれを５回粉砕して、２０．６ｇ（６６．２％）の４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２Ａ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.88 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０７．１１（Ｍ＋Ｈ）＆３０８．１２［（Ｍ＋１）＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９８．６％。
【実施例３】
【０１４３】
適切な出発原料を用いた、上の方法Ａに記載されている一般的な手順を使用して、下の表１の化合物を調製した。
【０１４４】
【表１−１】
2015527388.tif 000031
【表１−２】
2015527388.tif 000032
【表１−３】
2015527388.tif 000033
【表１−４】
2015527388.tif 000034
【実施例４】
【０１４５】
適切な出発原料を用いた、上の方法Ｂに記載されている一般的な手順を使用して、下の表２の化合物を調製した。
【０１４６】
【表２−１】
2015527388.tif 000035
【表２−２】
2015527388.tif 000036
【表２−３】
2015527388.tif 000037
【表２−４】
2015527388.tif 000038
【表２−５】
2015527388.tif 000039
【表２−６】
2015527388.tif 000040
【表２−７】
2015527388.tif 000041
【表２−８】
2015527388.tif 000042
【表２−９】
2015527388.tif 000043
【表２−１０】
2015527388.tif 000044
【表２−１１】
2015527388.tif 000045
【表２−１２】
2015527388.tif 000046
【表２−１３】
2015527388.tif 000047
【表２−１４】
2015527388.tif 000048
【表２−１５】
2015527388.tif 000049
【表２−１６】
2015527388.tif 000050
【表２−１７】
2015527388.tif 000051
【表２−１８】
2015527388.tif 000052
【表２−１９】
2015527388.tif 000053
【実施例５】
【０１４７】
適切な出発原料を用いた、上の方法Ｃに記載されている一般的な手順を使用して、下の表３の化合物を調製した。
【０１４８】
【表３】
2015527388.tif 000054
【実施例６】
【０１４９】
４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−６−（フェニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６Ａ）の調製：
【０１５０】
【化２９】
2015527388.tif 000055
キシレン（７．５ｍｌ）中の６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４ＡＨ：５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（６４４ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびアニリン（８０２ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１０分間アルゴンでパージし、次いで、密閉したチューブ中にて３時間にわたり１００℃に加熱した。反応混合物で酢酸エチルおよび水の間を仕切った。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、１６０ｍｇの４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−６−（フェニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６Ａ：３０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 7.3-7.27 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.11 (d, J=8.87Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.97 (br s, 1H), 1.8-1.72 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 3H), 1.42-1.25 (m, 4H), 0.96 (d, J=6.97Hz, 3H).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ３６２．１９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．３９％。
【０１５１】
適切な出発原料を使用し、６Ａに関する上記の手順を使用して、下の表４の化合物を調製した。
【０１５２】
【表４】
2015527388.tif 000056
【実施例７】
【０１５３】
４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−６−モルホリノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７Ａ）の調製：
【０１５４】
【化３０】
2015527388.tif 000057
【０１５５】
ステップ１：中間体（４−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｉ−７Ａ−ａ）の調製
【０１５６】
【化３１】
2015527388.tif 000058
トルエン（１０ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４ＡＸ：１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでｐ−トシルクロリド（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた白色混濁溶液を室温に温め、１６時間撹拌した。水を用いて反応混合物を希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を用いて抽出した。ブラインを用いて合わせた有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中の５０％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製して、７０ｍｇ（４８％）のシスおよびトランス異性体混合物の（４−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）シクロヘキシル）−メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｉ−７Ａ−ａ）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４．９（Ｍ＋Ｈ）＆４９６．９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］。
【０１５７】
最終ステップ：４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７Ａ）の調製：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（４−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｉ−７Ａ−ａ：６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を０℃に冷却し、続いて、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を加熱して１６時間にわたり還流し、室温に冷却した。次いで、冷水を用いて混合物をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ）を用いて水性相を抽出した。ブラインを用いて合わせた有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテルの１０％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、２０ｍｇ（５０％）のシスおよびトランス異性体混合物の４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７Ａ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.0Hz, 0.36H), 8.29 ( d, J=6.8Hz, 0.64H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (s, 0.64H), 7.31 (s, 0.36H), 7.23 (s, 1H), 4.46 (d, J=6.4Hz, 0.64H), 4.34 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.21 (d, J=6.0Hz, 0.36H), 4.0 (m, 0.64H), 3.77-3.75 (m, 0.36H), 1.92-1.57 (m, 7H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 1H).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ３４３．０１（Ｍ＋Ｈ）＆３４４．９６［（Ｍ＋２）＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９８．１２％。
【実施例８】
【０１５８】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（８Ａ）の調製：
【０１５９】
【化３２】
2015527388.tif 000059
メタノール（１０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（５４．６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に（４−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｉ−７Ａ−ａ：１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を加熱して、２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させ、水を用いて希釈した。酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を用いて水性相を抽出した。水、ブラインを用いて合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中の２０％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製して、３５ｍｇ（４９％）のシスおよびトランス異性体混合物の４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（８Ａ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.0Hz, 0.52H), 8.26 (d, J=7.2Hz, 0.48H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 0.48H), 7.30 (s, 0.52H), 7.21 (s, 1H), 3.97 (m, 0.52H), 3.76-3.74 (m, 0.48H), 3.26-3.15 (m, 5H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.08-1.0 (m, 1H).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５．０８（Ｍ＋Ｈ）＆３５７．０６［（Ｍ＋２）＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９８．１１％。
【実施例９】
【０１６０】
Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９Ａ）の調製：
【０１６１】
【化３３】
2015527388.tif 000060
【０１６２】
ステップ１：中間体６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−９Ａ−ａ）の調製
【０１６３】
【化３４】
2015527388.tif 000061
一般的手順の方法Ｂに従って、中間体Ｉ−９Ａ−ａを調製した。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３．２３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６４】
ステップ２：中間体Ｎ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−９Ａ−ｂ）の調製
【０１６５】
【化３５】
2015527388.tif 000062
エタノール（３０ｍｌ）中の６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−９Ａ−ａ：１．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）を加え、室温で６時間にわたり、混合物をＰａｒｒ水力発電機（５０ｐｓｉ）に入れた。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、エタノール（３０ｍｌ）を用いて洗浄し、減圧下で濃縮して、１．２ｇ（９０％）のＮ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−９Ａ−ｂ）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
ステップ３：中間体６−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−９Ａ−ｃ）の調製
【０１６７】
【化３６】
2015527388.tif 000063
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−９Ａ−ｂ：０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃に冷却したＣｓ２ＣＯ３（１．６７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，２−ジブロモエタン（１．１ｍｌ、１２．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（２０ｍｌ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。ブライン（１００ｍｌ）を用いて合わせた酢酸エチル層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中の５０％酢酸エチルの溶媒グラジエントを使用した、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製して、２００ｍｇ（２１％）の６−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−９Ａ−ｃ）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
最終ステップ：Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９Ａ）の調製
０℃でアセトニトリル（５ｍｌ）中の６−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｉ−９Ａ−ｃ：０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７２．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてモルホリン（４６．１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を用いて抽出した。ブライン（２０ｍｌ）を用いて、合わせた酢酸エチル層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗化合物を精製して、７０ｍｇ（７０％）のＮ−シクロヘキシル−４−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９Ａ）を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.95 (d, J=7.92Hz, 1H), 4.13 (t, J=5.67Hz, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.84Hz, 4H), 2.83 (t, J=5.71Hz, 2H), 2.60-2.49 (m, 7H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.39-1.20 (m, 3H).ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．２６（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．６２％。
【０１６９】
薬理学的データ
本発明の化合物の実用性は、本明細書で下に記載されているアッセイのいずれか１つを使用することで、証拠立てることができる。
【０１７０】
本明細書において下で使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
Ｍｔｂ：結核菌（Mycobacterium tuberculosis）
ＴＢ：結核
Ｈ３７Ｒｖ：ＡＴＣＣからのＭｔｂの実験室株（カタログ＃２７２９４）
ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＡＤＳ：アルブミン：デキストロース：塩化ナトリウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｏＡ：作用機序
ＭＩＣ：最小発育阻止濃度
【０１７１】
菌株、培地および化学物質
０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０および１０％ＡＤＳ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔを添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９肉汁培地中で、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７Ｒｖ（ＡＴＣＣ＃２７２９４）（Ｍｔｂ）株を維持した。ＡＤＳ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔは、５％ウシ血清アルブミン分画Ｖ、２％Ｄ−デキストロースおよび０．８％の塩化ナトリウムを含有する。１０％ＯＡＤＣ（オレイン酸、アルブミン、デキストロースおよびカタラーゼ）を添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１１の寒天培地を、Ｍｔｂを成長させる固体培地として使用した。９０％ＤＭＳＯを使用して、化合物の保存溶液を調製した。
【０１７２】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ５０）測定
下の表５では、ＭＩＣ５０は、非処理の対照と比較して、野生型株の５０％の増殖を阻害する化合物の最低濃度と定義される。試験化合物を、連続的に２回または３回繰り返して希釈し、ｍｏｓｑｕｉｔｏ  ＨＴＳにより、３８４ウェルクリアプレートに配置し、各化合物の１０倍の希釈度とした。５０μｌの体積のＭｔｂ培養物（０．０２の最終ＯＤ６００）を各ウェルに加え、アッセイプレートを３７℃で５日間インキュベートした。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２分光計を使用して、６００ｎＭで吸光度を読み取ることにより、細菌の増殖を測定した。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用することにより、ＭＩＣ５０値を測定した。
【０１７３】
【表５−１】
2015527388.tif 000064
【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【０１７４】
様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して、本発明の化合物の実用性、例えば殺菌活性、低酸素下において複製しない細菌の飢餓に対する活性、マクロファージ細胞内の細菌に対する活性、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、サルなど多様な種の、急に罹患した、および既に罹患している動物に関する効果の研究を示すことができる。Pethe Kら、「A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy」、Nat. Commun、1（57）、1〜8頁（2010）；およびWayne, L. G. In Mycobacterium T uberculosis Protocols、Parish, T.、Stoker, N. G.、Eds.、Humana Press、Totowa、NJ、247〜270頁（2001）を参照されたい。
【０１７５】
作用機序（ＭｏＡ）：
作用様式の研究。
インドールカルボキサミド化合物の作用様式を評価するために、選択したインドールカルボキサミド化合物（例４Ｒおよび４ＡＵ）に対して、Ｍｔｂの自然耐性変異体を発生させた。簡潔には、２．５、５および１０μＭの濃度の例４Ｒおよび４ＡＵを含有する７Ｈ１１のプレートに、１０９コロニー形成単位のＭｔｂ  Ｈ３７Ｒｖを蒔いた。これらのプレートを３７℃のインキュベータで３週間インキュベートした。プレート上に形成したコロニーを、抗生物質なしでさらに二次培養し、ＭＩＣ測定により例１Ａ、２Ａ、４Ｒ、４Ｓおよび４ＡＵへの耐性を確認した。選択した６種の自然耐性分離株のゲノムＤＮＡを単離し、Ｐｅｔｈｅにより既に報告されているようにＳｏｌｅｘａシステムを使用して、全体のゲノムシークエンシングを施した。Pethe Kら、「A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy」、Nat. Commun、1（57）、1〜8頁（2010）を参照されたい。コンピュータ分析、およびさらにキャピラリーシークエンシングの結果により、すべての自然耐性変異体における変異がＲｖ０２０６ｃ遺伝子にマップされることが明らかになった。変異体のうち５種は、単一ヌクレオチド多型を示し、Ｒｖ０２０６ｃにおける以下のアミノ酸変化、すなわちＶ６８４Ｇ、Ｌ１８９Ｒ、Ｔ３１１Ｉ、Ｓ５９１ＩおよびＧ２５３Ｅの変化のうち１つを引き起こす。変異体の１つは、２つのヌクレオチド変化を示し、Ｖ６８３ＧおよびＶ６８４Ｇの変化を引き起こした。
【０１７６】
Ｒｖ０２０６ｃは、ＭｍｐＬ３というタンパク質をコードし、このタンパク質は、「マイコバクテリア膜のタンパク質である大きな」グループに属し、耐性、根粒形成および分裂タンパク質ファミリーのメンバーである。Ｍｔｂには１４種のＭｍｐＬタンパク質が存在し、「ＭｍｐＬ３」はＭｔｂの生存能力に不可欠であり、ハンセン菌（Mycobacterium leprae）（M. leprae）を含む、様々なマイコバクテリア種にまでも保存されている。Domenech P.ら、「Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL protein family to virulence and drug resistance」、Infect. Immun、73（6）3492〜3501頁（2005）を参照されたい。これは、不可欠な分子の輸送に関与すると考えられている。Domenech P.ら、「Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL protein family to virulence and drug resistance」、Infect. Immun、73（6）3492〜3501頁（2005）;Grzegorzewicz AEら、「Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane」、Nat. Chem. Biol. 8（4）、334〜341頁（2012）;およびTahlan K.ら、「SQ109 targets MmpL3， a membrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis」Antimicrob. Agents Chemother 56（4）、1797〜1809頁（2012）を参照されたい。Ｍｍｐｌ３は、ミコール酸を細胞外皮に転座するために不可欠な、トレハロースモノミコレート（ＴＭＭ）輸送体として作用する。Grzegorzewicz AEら、「Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane」Nat. Chem. Biol. 8（4）、334〜341頁（2012）を参照されたい。最近は、Ｔｕｌｌｉｕｓおよび同僚も鉄の供給源としてのヘムの吸収にＭｍｐＬ３＆ＭｍｐＬ１１が関連することについて示した。Wayne, L. G. In Mycobacterium Tuberculosis Protocols、Parish, T.、Stoker, N. G.、Eds.、Humana Press、Totowa、NJ、247〜270頁（2001）を参照されたい。最近は、いくつかの新規な化学的阻害剤に対して増加した自然耐性変異体は、それらの変異をｍｍｐＬ３にマップさせたことが示されている。Grzegorzewicz AEら、「Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane」 Nat. Chem. Biol. 8（4）、334〜341頁（2012）;La R, V.ら、「MmpL3 is the cellular target of the antitubercular pyrrole derivative BM212」Antimicrob. Agents Chemother 56（1）324〜331頁（2012）;Scherman M. S.ら、「Screening a library of 1600 adamantyl ureas for anti-Mycobacterium tuberculosis activity in vitro and for better physical chemical properties for bioavailability: Bioorg. Med. Chem 20（10）3255〜3262頁（2012）;Stanley, S. A.ら、「Identification of Novel Inhibitors of M. tuberculosis Growth Using Whole Cell Based High-Throughput Screening」ACS Chem. Biol.（2012）;およびTahlan、K.ら、「SQ109 targets MmpL3、a membrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis」Antimicrob.Agents Chemother 56（4）1797〜1809頁（2012）を参照されたい。
【国際調査報告】
2015527388.tif 000072
2015527388.tif 000073
2015527388.tif 000074