(57)【要約】外科手術による、実行され得る切除のために、患者における目的の組織を準備するための方法および装置。１つの実施形態において、方法は、目的の組織からバイオプシーサンプルを取り出すステップと、バイオプシー部位に磁気マーカを配置するステップと、バイオプシーサンプルの病理学的分析を行うステップと、病理学的分析が、目的の組織が除去されるべきであることを示す場合に、磁気検出プローブを使用して外科手術のために組織の位置特定をするステップとを含む。１つの実施形態において、マーカは、生体吸収性マトリクス中に磁気ナノ粒子を含む。外科手術による、実行され得る切除のために、患者における目的の組織を準備するためのシステム。１つの実施形態において、システムは、磁気マーカと磁気検出プローブシステムとを含む。
2015524689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科手術による、実行され得る切除のために、患者における目的の組織を準備する方法であって、前記方法は、
前記目的の組織からバイオプシーサンプルを取り出すステップと、
前記バイオプシー部位に磁気マーカを配置するステップと、
前記バイオプシーサンプルの病理学的分析を行うステップと、
前記病理学的分析が、前記目的の組織が除去されるべきであることを示す場合に、磁気検出プローブを使用して外科手術のために前記組織の位置特定をするステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記マーカは、磁気ナノ粒子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マーカは、生体吸収性マトリクス中に磁気ナノ粒子を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記マーカは、強磁性材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記バイオプシーサンプルを取り出す前記ステップは、導入器を使用するステップを含み、前記バイオプシー部位に前記磁気マーカを配置する前記ステップは、前記導入器を通して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
磁気ナノ粒子と、
生体吸収性マトリクスと
を含む磁気マーカ。
【請求項７】
前記生体吸収性マトリクスは、生体吸収性ゲルを含む、請求項６に記載の磁気マーカ。
【請求項８】
前記生体吸収性ゲルは、組織流体と接触しているときに膨張可能である、請求項７に記載の磁気マーカ。
【請求項９】
外科手術による、実行され得る切除のために、患者における目的の組織を準備するためのシステムであって、前記システムは、
磁気マーカと、
磁気検出プローブシステムと
を含み、病理学的分析のために、目的の組織のサンプルを取り出した後、前記磁気マーカは、組織除去の位置に配置され、
前記目的の組織の切除が必要とされる場合に、前記磁気検出プローブは、使用されることにより、前記患者内の前記目的の組織の場所を位置特定する、
システム。
【請求項１０】
前記磁気マーカは、生体吸収性マトリクス中に磁気ナノ粒子を含む、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記磁気検出プローブシステムは、
磁気プローブと、
前記磁気プローブに電流を供給するために、前記磁気プローブと電気的に連通している電力モジュールと、
前記磁気プローブから信号を受信するために、前記磁気プローブと電気的に連通している感知モジュールと、
前記電力モジュールおよび前記感知モジュールと電気的に連通している処置モジュールと
を含み、
前記処置モジュールは、前記電力モジュールから前記磁気プローブへの電流の前記供給を制御する波形を発生させ、
前記処置モジュールは、前記磁気ナノ粒子の近接を示す信号を前記感知モジュールから受信し、
前記磁気プローブは、１０−５／℃以下の熱膨張係数と、実質的に５０ＧＰａ以上のヤング率とを有する材料から構成される、
請求項９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国仮特許出願第６１／６７２，０４８号（２０１２年７月１６日出願）、および、米国特許出願第１３／７９２，８０３号（２０１３年３月１１日出願）への優先権、および、それらの利益を主張し、それらの全開示は、本明細書で参照によってそれらの全体が全ての目的のために援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、外科用デバイスに関し、より特定すると、外科的切除のために病変の位置特定を支援するデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
マンモグラフィースクリーニングプログラムのさらなる普及により、乳癌の大部分は、乳房温存治療に適した小さい触知不可能な（または潜在性の）病変として検出される。触知不可能な乳癌の正確な位置特定は、適度な周縁部と共に完全腫瘍の外科的除去を可能にするために重要である。腫瘍が完全に切除されない場合、患者は、残された癌性組織を全て除去するためにさらなる手術を受ける必要がある。正確な位置特定は、有害な美容上の結果をもたらす、実行され得る過剰な乳房組織の切除を回避することも助ける。
【０００４】
図１は、触知不可能な病変の位置特定をするための、現行の治療アルゴリズムのフローチャートである。ルーチンまたはスクリーニングマンモグラフィー１０の結果、病変または異常を検出することができる。異常が触知不可能である場合、さらなる調査の一部として、典型的に真空補助下バイオプシー（ＶＡＢ：ｖａｃｕｕｍ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｂｉｏｐｓｙ）針またはコアバイオプシー針を使用した組織バイオプシー１４を行う。バイオプシー後、後続の経過観察中に部位の位置特定ができるように、初期組織マーカを配置する１６。次いで、バイオプシーサンプルを分析する間、患者を帰宅させる２０。サンプルが良性であるとわかった場合、組織マーカは患者の体内に無期限に置かれるままである２４。バイオプシーによって癌性腫瘍が明らかにされた場合、患者を外科手術のために戻して腫瘍を除去することになる。
【０００５】
最初のマーカは、その位置特定をするために使用される撮像技法が外科処置中は利用できないので、典型的に手術中に（ｉｎｔｅｒｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ）位置特定をすることができず；代わりに、後で病変の位置特定をする際に外科医を支援するよう手術中に使用することができるその他のマーク方法を、外科処置前に用いる必要がある。外科処置中に触知不可能な病変の位置特定をするための現行のゴールドスタンダードは、ワイヤー誘導式位置特定（ＷＧＬ：ｗｉｒｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）である。外科処置の少し前に、フックワイヤー（またはガイドワイヤー）が放射線科医によって挿入され２８、超音波または定位ｘ線撮像によって誘導される。外科処置中、外科医はそのワイヤーを先端３２まで辿ることにより、病変の位置特定をし、先端の周囲の組織を除去する。
【０００６】
この技法は広く使用されているが、ＷＧＬにはいくつかの欠点がある。第１に、２つの別々の手順を必要とし、放射線部門と外科部門との間でのロジスティクス上およびスケジュール上の問題が提示される可能性がある。第２に、ガイドワイヤーの位置決めが、後続の外科処置で所望の美容上の結果を実現するために最適ではなくなる可能性がある。第３に、フックワイヤーが、マンモグラフィー中もしくは患者の移動中に、病変部位から離れて移動するかまたは変位する可能性がある。第４に、ワイヤーの挿入は、患者にとって痛みを伴う可能性があり、最終的に、感染のリスクは、外科処置を通常はワイヤー挿入と同じ日に行う必要があることを意味する。
【０００７】
これらの欠点を克服するために、その他の位置特定技法が開発されている。そのような１つの手法は、放射線誘導式潜在性病変位置特定（ＲＯＬＬ：Ｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄ  Ｏｃｃｕｌｔ  Ｌｅｓｉｏｎ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）である。この手順では、放射性トレーサー、典型的にテクネチウム−９９で標識されたコロイドを腫瘍部位に注入し３６、外科医が手持ち式γプローブを使用することにより、切除のために腫瘍の位置特定をする４０。ＲＯＬＬのさらなる開発、放射性シード位置特定（ＲＳＬ：Ｒａｄｉｏ  Ｓｅｅｄ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）では、放射性ヨウ素−１２５を含むチタンシードを、放射性トレーサー注入の代わりにＸ線または超音波誘導の下で腫瘍内に挿入する。
【０００８】
これらの放射線誘導式手法は、核医学部門ならびに外科処置を関与させるというロジスティクス上の複雑さが求められ、放射性材料の使用という欠点が導入され、そのため特殊な取り扱いおよび廃棄手順４８が必要である。放射性同位体の一部、例えばテクネチウム−９９は、短い半減期を有し、そのため投与と外科処置との間の時間が制約される。
【０００９】
これら全ての手法のその他の欠点は、２つのタイプのマーカを外科処置部位に配置する必要があることである。まず、バイオプシー後に、バイオプシー部位がマークされるように組織マーカを配置する。次いで後日、その他のマーク手段、ガイドワイヤー、放射性トレーサーの注入、または、放射性シードのいずれかを、同じ部位に配置する。この重複する操作は、外科および放射線科チームにさらなる仕事を作り、不便であり、患者に対するリスクが増大する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、現行の技法の欠点を克服する、触知不可能な病変をマークする手段が、依然として求められている。本発明は、この要求に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において本発明は、外科手術による、実行され得る切除のために、患者における目的の組織を準備する方法に関する。１つの実施形態において、方法は：目的の組織からバイオプシーサンプルを取り出すステップと；バイオプシー部位に磁気マーカを配置するステップと；バイオプシーサンプルの病理学的分析を行うステップと；病理学的分析が、目的の組織が除去されるべきであることを示す場合に、磁気検出プローブを使用して外科手術のために組織の位置特定をするステップとを含む。別の実施形態では、マーカは、生体吸収性マトリクス中に磁気ナノ粒子を含む。さらに別の実施形態では、バイオプシーサンプルを取り出すステップが、導入器を使用するステップを含み、バイオプシー部位に磁気マーカを配置するステップは、導入器を使用して行われる。
【００１２】
一態様において本発明は、磁気マーカに関する。１つの実施形態において、磁気マーカは磁気ナノ粒子を含む。別の実施形態では、磁気マーカは、磁気ナノ粒子と生体吸収性マトリクスとを含む。別の実施形態では、生体吸収性マトリクスは生体吸収性ゲルを含む。さらに別の実施形態では、生体吸収性ゲルは、組織流体と接触しているときに膨張可能になる。
【００１３】
さらに別の態様において本発明は、外科手術による、実行され得る切除のために、患者における目的の組織を準備するためのシステムに関する。１つの実施形態において、システムは、磁気マーカおよび磁気検出プローブシステムを含む。１つの実施形態において、磁気マーカは、バイオプシー後に、組織除去の位置に配置される。別の実施形態では、目的の組織の切除が必要とされる場合、磁気検出プローブが、使用されることにより、患者内の目的の組織の位置特定をする。さらに別の実施形態では、磁気マーカは、生体吸収性マトリクス中に磁気ナノ粒子を含む。さらに別の実施形態では、磁気検出プローブシステムは、磁気プローブと；磁気プローブに電流を供給するために、磁気プローブと電気的に連通している電力モジュールと；磁気プローブから信号を受信するために、磁気プローブと電気的に連通している感知モジュールと；電力モジュールおよび感知モジュールと電気的に連通している処置モジュールとを含む。
【００１４】
１つの実施形態において、処置モジュールは、電力モジュールから磁気プローブへの電流の供給を制御する波形を発生させる。別の実施形態では、処置モジュールは、磁気ナノ粒子の近接を示す信号を感知モジュールから受信する。さらになお別の実施形態では、２つの磁気プローブを使用し、１つは、より大きな検出深度まで検出するためにより大きい直径のプローブを使用することができる、経皮的な検出のためのものであり、第２のより小さい直径のプローブは、切開サイズを小さく保つように、かつ、プローブ周囲の可視性が容易になるようにプローブの直径を最小限に抑える必要がある、手術中の検出のためのものである。さらになお別の実施形態では、磁気プローブは、１０−５／℃以下の熱膨張係数および実質的に５０ＧＰａ以上のヤング率を有する材料から構成される。
【００１５】
本発明の目的および特徴は、下記で記述される図面を参照することで、より良好に理解することができる。図面は、必ずしも縮尺に合わせて描かれていなく、代わりに、開示される対象事物の原理を例証することに対して強調がなされている。開示に関連付けられた図面は、それらが導入されるときに本開示内では個別の基準で扱われる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、従来技術で公知のマーク方法の流れ図である。
【００１７】
【図２】図２は、本発明による処置アルゴリズムを示す。
【００１８】
【図３】図３は、磁気マーカ検出システムを示す。
【００１９】
【図４ａ】図４ａは、ヒドロゲルマトリクス中の磁気マーカの実施形態、および、このマーカを病変部位に配置するバイオプシー針を示す。
【００２０】
【図４ｂ】図４ｂは、ＭＮＰで装填されたゲル球体を含む磁気マーカの実施形態を示す。
【００２１】
【図５】図５は、磁気粒子で満たされたビーズを使用した磁気マーカの実施形態、および、このビーズを病変部位に配置する注射器を示す。
【００２２】
【図６】図６は、磁気ナノ粒子で満たされた生体吸収性カプセルを含む本発明による磁気マーカの実施形態を示す。
【００２３】
【図７】図７は、磁気ナノ粒子を含む磁気カプセルの実施形態を示す。
【００２４】
【図８】図８は、圧縮性磁気マーカの実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
例証的実施形態の説明
本発明は、マーカに関し、そのマーカは、バイオプシー手順の後に位置決めされることができ、腫瘍の除去前に患者がネオアジュバント化学療法を受ける場合において再度の位置特定を可能にするために、数ヶ月間にわたってある範囲の撮像様式の下で可視状態のままであり、かつ、数ヶ月後には身体に吸収される。１つの実施形態において、マーカは、６ヶ月後に吸収される。
【００２６】
本発明は、手持ち式磁力計を使用することによって後で手術の間に検出されて位置特定されることができる磁気材料、例えば超常磁性ナノ粒子を含む材料を用いて、病変の部位をマークするためのマーカを開示する。マーカは、初期バイオプシーのときに病変部位に配置されてもよい。バイオプシーサンプルが、病変が良性であることを示す場合、マーカは乳房にあるままであり、経時的に、１つの実施形態においては６ヶ月の間に、吸収される。
【００２７】
バイオプシーが、病変が癌性であることを示す場合、マーカを使用して病変部位を特定する。マーカは、好ましくは、必要に応じて、術前撮像のためにＭＲＩ、超音波、および、Ｘ線などの通常の撮像様式の下で可視である。外科処置中、外科医は、各々の明細書全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願第１２／６３１，３７０号（２００９年１２月４日出願）および第１２／９６０，７４６号（２０１０年１２月６日出願）に開示されているような手持ち式磁力計を使用して、病変切除のために手術の間にマーカの位置特定５２（図２）をすることができる。このアプローチを使用すれば、単一のマーカしか配置する必要がなく、ガイドワイヤーは必要ではなく、放射性材料の使用が回避される。これは、患者が受けなければならない手順の数を低減し、外科および放射線科チームに対する仕事の量を低減し、使用される資源が低減し、したがって、病変除去の全体的なコストが低減する。必要に応じて、磁気プローブが利用可能でない場合に従来のＷＧＬ手順が可能になるように、ガイドワイヤーの挿入を誘導するためにマーカを使用できることにも留意されたい。
【００２８】
外科医が腫瘍の周縁部をマークしたい場合、複数のマーカを配置してもよい。この場合、好ましくは、マーカが、さらなる組織除去が必要な任意の領域の正確な識別を可能にするために、したがって、全ての腫瘍がその周りに十分な周縁部がある状態で除去されていることを確実にするために、１つのマーカをその他のマーカと区別するための形態または特徴を有し、それによって、腫瘍が除去される際に腫瘍の向きを識別することができる。磁気マーカは、療法の効果をモニターすることができるように、ネオアジュバント療法の前に小さい腫瘍または微小転移巣の部位に配置されてもよい。
【００２９】
１つの実施形態において、マーカは磁気ナノ粒子（ＭＮＰ：ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を含む。ＭＮＰは、センチネルリンパ節の位置特定のための磁気マーカとして使用されることが公知である。十分に小さい場合、これらの粒子は超常磁性挙動を示し、それによって磁場の存在下で磁化されるようになり、磁場が除去されると恒久的な残留磁気を示さない。この性質は、粒子を磁気的に励起させる交流磁場を発生させて粒子によって発生した磁場シグネチャを検出する高感度磁力計（または磁化率計）を使用して、粒子の検出および位置特定を可能にするために使用することができる。そのようなデバイスは、第１２／６３１，３７０号および第１２／９６０，７４６号の各々に記載されている。
【００３０】
粒子は、デキストラン、カルボキシデキストラン、その他の糖、アルブミン、ＰＥＧ、または、生体適合性ポリマーなどの生体適合性コーティングによって取り囲まれた酸化鉄（磁鉄鉱および／または磁赤鉄鉱）コアを典型的に含む。超常磁性挙動を示すために、粒子の磁気コアは臨界直径よりも小さい必要があり、典型的に材料および構造に応じて３〜２５ｎｍの範囲である。
【００３１】
生体適合性を強化するためのコーティングと同様に、毒性を低減し、粒子の凝集を防止し、または、身体におけるそれらの滞留時間を改変するために、ＭＮＰはしばしばコーティングされる。コーティング材料は、典型的に、デキストラン、カルボキシデキストラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリグルコースソルビトールカルボキシメチルエーテル、および、キトサンを含む天然または合成のポリマーである。その他のコーティング材料は、金、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）コロイド状金ナノ粒子、銀などの金属；炭素、シリカ、シリコーン、アミノシラン、および、セラミックを含む。
【００３２】
ＭＮＰは、特に組織または細胞のタイプ、例えば癌性細胞を位置特定可能にするよう、または、それらのエリアに療法を送達させるために特定の生物学的システムを標的とすることを可能にするように、機能化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｉｎｇ）させることもできる。機能化は、例えば抗体、酵素、または、タンパク質を含むバイオベクターに取り付くかまたはこのバイオベクターでコーティングすることによって実現される。
【００３３】
１つの実施形態において、酸化鉄が、その低毒性により超常磁性コアに使用されるが、超常磁性コアを形成することができるその他の材料も許容可能である。コアの材料は、磁気により秩序化することが可能なものであるべきである。この材料は、コバルト、鉄、もしくは、ニッケルなどの金属、金属合金、希土類および遷移金属の合金、Ｍ型もしくはスピネルフェライトであって、アルミニウム、バリウム、ビスマス、セリウム、クロム、コバルト、銅、ジスプロシウム、エルビウム、ユウロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、鉄、ランタン、ルテチウム、マンガン、モリブデン、ネオジム、ニッケル、ニオブ、パラジウム、白金、プラセオジム、プロメチウム、サマリウム、ストロンチウム、テルビウム、ツリウム、チタン、バナジウム、イッテルビウム、および、イットリウム、または、これらの混合物を含むものであってもよい。コアは、鉄（ＩＩ）塩と別の金属塩との組み合わせを酸化することによって形成することもできる。有益な金属塩には、アルミニウム、バリウム、ビスマス、セリウム、クロム、コバルト、銅、ジスプロシウム、エルビウム、ユウロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、鉄、ランタン、ルテチウム、マンガン、モリブデン、ネオジム、ニッケル、ニオブ、パラジウム、白金、プラセオジム、プロメチウム、サマリウム、ストロンチウム、テルビウム、ツリウム、チタン、バナジウム、イッテルビウム、および、イットリウムの塩が含まれる。
【００３４】
第１２／６３１，３７０号および第１２／９６０，７４６号の各々に記載されているセンチネル節の位置特定用のＭＮＰは、リンパ系に取り込まれてリンパ節に流れてそこでそのサイズのために捕捉されるように、サイズが決められる。これは、ＭＮＰが、典型的に５〜２００ｎｍのサイズ範囲、好ましくは２０〜１５０ｎｍの範囲の水力学的直径を有する必要があることを意味する。このサイズの粒子は、バイオプシー部位をマークするために適切であり得るが、一部（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）がリンパ系に移動する傾向もある。
【００３５】
ＭＮＰは好ましいタイプの磁気マーカである一方で、上記で参照した出願に開示されている種類の高感度磁力計も、さらにその他の強磁性材料および伝導性材料も検出することが等しく可能であるが、両方についての信号の強度は、典型的に、ＭＮＰの等価質量についてよりも低い。したがって、軟鉄、フェライト、ステンレス鋼、チタン、ニッケル、および、関連する合金を含む任意の種類の強磁性または伝導性の材料から構成されたその他の形態の磁気マーカを、本発明の範囲内で考え出すことができる。これらは例えば、材料のプラグ、または、材料から形成されたビーズ、微小球、もしくは、粒子の形態をとってもよい。生体適合性を確実にするために、これらの材料を生体適合性または不活性の材料で、例えばチタン、金、または、炭素でコーティングしてもよい。
【００３６】
その他の形態の磁気感知技法は、磁気歪み、ホール効果、ＳＱＵＩＤベース、光ファイバー、磁気光学的、および、交流のサーチコイルセンサーを含むマーカを検出して位置特定をすることも考えられる。
【００３７】
機能を実現した後に吸収される外科用デバイス、例えば吸収性縫合糸が、当技術分野で周知である。材料（典型的に生体吸収性ポリマー）の正しい組み合わせを選択することにより、デバイスが吸収される時間を、数週間から数ヶ月まで制御することができる。磁気組織の場合、マーカが吸収される理想的な期間のマークは、施用に応じて異なる。一時的な施用の場合、マーカをほんの数週間で、例えば１〜４週間で吸収させることが望ましく、一方、より典型的に、ネオアジュバント療法の過程が完了するまでマーカが定位置にあることが必要であり得る場合には、理想的な吸収時間は数ヶ月間、例えば１、２、３、または、６ヶ月間である。例外的に、マーカは、例えば疑わしい病変が良性と推定されるが６、９、または、１２ヶ月間もモニターする必要がある場合、６ヶ月よりも長い間、そのままの位置にあり続ける必要があり得る。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、膨張する生体吸収性ゲルマトリクスに装填されているかまたはそれを固定化するためのその他の手段に装填されている超常磁性ＭＮＰを含む組織マーカが、提供される。乳房バイオプシー後の挿入に応じて、マーカは、周囲の組織から水を吸収するにつれて膨張し、バイオプシーサンプルが取り出されたときに残された空洞を、満たすようになる。ＭＮＰは、ゲルまたはその他のマトリクス中に保持される。交流磁場により励起されると、ＭＮＰは、高感度磁力計によって検出することができる磁場を放出する。マーカは、好ましくは、例えば１、２、３、または、６ヶ月間の期間にわたって磁気的に追跡可能なままであり、その期間の後、生体吸収性材料とそれが含むＭＮＰとは、吸収される。さらなる局面では、ＭＮＰが装填された生体吸収性ゲルは小球の形態をとり、これを注入することができる。注入後、球体は水を吸収し、膨張して、バイオプシー空洞を満たす。好ましくは、球体はまた、互いに融合して、単一のプラグを形成し、その結果、マーカの移動が防止される。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、超常磁性ＭＮＰが装填された生体吸収性ポリマービーズを含む組織マーカが提供される。ビーズは、例えば乳房バイオプシー中に挿入することができる。好ましくは、ビーズは、導入されると一緒に融合してプラグを形成する。磁気的に追跡可能なビーズは、後に続く外科手術のための部位をマークする。マーカは、ある期間にわたって磁気的に追跡可能なままであり、その後に吸収される。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、注入の直前または注入時に混合されるＭＮＰを含んだ２つ以上の液体成分を含む磁気組織マーカが提供される。注入後、成分は反応してその場でプラグを形成し、ＭＮＰを捕捉する。成分は、例えば、化合して架橋ポリマーを形成するコポリマーの成分であってもよい。材料は、乳房バイオプシー中に注入されて、後に続く外科手術のための部位をマークする磁気的に追跡可能なプラグを形成する。マーカは、ある期間の後に吸収される。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、生体吸収性材料から形成された封止シードまたはペレット（ｓｅａｌｅｄ  ｓｅｅｄ  ｏｒ  ｐｅｌｌｅｔ）に装填された、ある濃度の超常磁性ＭＮＰを含む組織マーカが提供される。マーカは、乳房バイオプシー手順中に導入することができ、外科手術のための部位を磁気的にマークする。マーカは、ある時間の後、シード材料が吸収されるにつれて、好ましくは、吸収される。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、生体吸収性材料中で個々にコーティングされた超常磁性ＭＮＰを含む組織マーカが提供される。粒度は、粒子が組織内を移動しないよう、または、リンパ系に吸収されないように選択される。粒子は、生体適合性液体、例えば生理食塩水または注射用の水の中に懸濁させることができ、乳房バイオプシー時に注入して病変の部位を磁気的にマークすることができる。マーカは、ある時間の後、吸収性コーティング材料が分解されるにつれて、吸収される。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、２つ以上のサイズ集団、例えば、センチネル節の検出またはマッピング用にリンパ系に取り込まれるために６０ｎｍ程度の平均粒度を有する集団と、組織をマークするために５００ｎｍよりも大きい平均粒度を有する集団とを有するＭＮＰを含むマーカが提供される。このマーカは、腫瘍またはバイオプシー部位に送達されて、病変をマークすると共にセンチネルリンパ節を精密に示すことができ、その後、磁気ＳＬＮ検出を行うことができる。粒子、特に、より大きいサイズ集団は、組織における滞留時間が長くなるように、生体吸収性材料でコーティングすることができる。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、磁気マーカはまた、バイオプシー後の止血を支援するために、ある種のデンプンまたはその他の止血材料を含む。
【００４５】
本発明のその他の利点は、酸化鉄磁気ナノ粒子が、最も一般的な医用撮像方法のほとんどによって、可視であることである。酸化鉄ＭＮＰは、ＭＲＩの下で可視であることが当技術分野では公知であり、コントラスト増強剤として使用されている。ＭＮＰはまた、様々なＸ線ベースの撮像様式の下で可視である。外科手術中の手術室での実時間撮像の可能性をもたらす複数の撮像技法が開発中であり、例えば、光音響撮像、磁気粒子撮像、磁気音響撮像、および、磁気光音響撮像である。酸化鉄ＭＮＰはまた、潜在的に、これらの撮像技法のいずれを使用することによって可視である。
【００４６】
Ｘ線の下でのマーカの可視性を高めるには、さらなるＸ線可視要素をマーカに付加してもよい。これは、固体金属要素、例えばチタンもしくはステンレス鋼の小片、または、ジルコニアなどのＸ線可視セラミックであってもよい。クリップ、ばね、コイル、ワイヤー、シリンダー、リング、および、シート材料から形成された要素を含む様々な形態および形状が適している。要素は、マーカに埋め込んでも、マーカと共に送達してもよい。好ましくは、要素は、所望の部位をマークしかつ移動させられないように、マーカに関連付けられる。適切な場合には、要素は、生体適合性が高まるようにコーティングされる。
【００４７】
Ｘ線可視性は、放射線不透過性化合物、例えばバリウムを含む化合物もしくはヨウ素化合物、または、その他の重元素を添加することによっても実現することができる。このアプローチは液体マーカまたはゲルマーカにとっては有利であるが、それは放射線不透過性化合物もこの形態で処方できるからである。
【００４８】
酸化鉄ＭＮＰは、典型的に、超音波を使用すると目に見えず、したがって、超音波を使用してマーカが可視であるように、磁気マーカのその他の成分が好ましくは選択される。例えば、ある種のヒドロゲルは、超音波の下で可視である。
【００４９】
本発明のその他の実施形態では、潜在性（触知不可能）病変を位置特定するための方法が提供され、その方法は、磁気的に検出可能な材料を含むマーカを用いて、乳房バイオプシーサンプルを取り出した後に病変の部位をマークするステップと；手持ち式磁力計を使用することによって、外科手術中、手術の間にマーカを検出し位置特定するステップと；マーカを含む病変を切除するステップとを含む。
【００５０】
より特定すると、図２は、本発明による、触知不可能な病変に関する治療アルゴリズムのフローチャートである。異常または腫瘍がルーチンマンモグラフィー中に識別されたら１０、さらなる経過観察を実施する。病変が触知不可能である場合、バイオプシーを実施して１４、分析のために病変のサンプルを取り出す。バイオプシー後、磁気マーカを配置して１６、病変の部位をマークし、患者を帰宅させる。バイオプシーサンプルが、病変が良性であることを示す場合に、マーカを、乳房に残し、２４時間以上の期間、例えば６ヶ月にわたって吸収させる。バイオプシーが、病変が癌性であることを示す場合、マーカを使用して病変の部位を識別する。マーカは、必要に応じて、術前撮像のためのＭＲＩ、超音波、および、Ｘ線などの通常の撮像様式の下で可視である。外科手術中、外科医は手持ち式磁力計（例えば、上述の出願に開示されるような）を使用して、手術の間にマーカの位置特定し５２、病変を切除する。
【００５１】
単一のマーカのみを初期のバイオプシー時に配置し、第２のマーカ、ガイドワイヤー、または、放射線源の使用は排除される。これは、患者が受けなければならない手順の数を低減し、外科および放射線撮影チームの仕事の量を低減し、使用される資源を低減し、したがって病変を除去するコスト全体を低減する。さらに、放射性材料の使用を必要としない。マーカは、ある期間にわたって定位置に残されたままであるので、病変除去の前に患者がネオアジュバント化学療法の過程を受けるときに使用するために適している。
【００５２】
図２は、使用方法の実施形態を概略的に示すが、磁気マーカを使用したその他のアルゴリズムを考え出すことができ、本発明の範囲内に包含される。例えば、必要に応じて、マーカは、ガイドワイヤーの挿入を誘導するためにも使用することができ、または、磁気プローブが利用できない場合に従来のＷＧＬ手順を可能にするその他の位置特定方法を使用することもできる。その他の場合に、磁気マーカは触知可能であり、触診によって位置特定をすることができる。
【００５３】
図３は、磁気マーカ検出システムによって検出されている、本発明による磁気マーカを示す。病変を除去する必要がある場合、その手順中に、外科医は、上記参照した出願に開示された種類の磁力計５６（磁化率計）を使用して、マーカ６０の位置特定をすることができる。これは、典型的に２段階で生じ：１）磁力計は、マーカが位置付けられておりかつ切開の部位を示唆する乳房領域を示す「ホットスポット」の位置特定をするために、切開を行う前に経皮的に使用され；２）切開が行われたら、磁力計を手術の間に切開において使用してマーカの位置特定をし、それによって除去されるべき病変の位置特定をすることができる。次いで病変は、その周りの周縁部および病変内に含まれるマーカと共に除去される。磁気マーキングおよび位置特定方法は、その適用が乳癌病変に限定されず、外科手術部位のマーキングが必要とされる任意の徴候に適用することができる。
【００５４】
図４ａは、本発明による磁気マーカ６２の実施形態を示し、導入器６３が、マーカを病変部位に配置するために使用される。マーカ６２は、膨張する生体吸収性ゲルマトリクス６８に装填された超常磁性ＭＮＰ  ６４を含む。導入器は、バイオプシー後に乳房組織に挿入され、プランジャーが押し下げられて、バイオプシーサンプルを取り出すことによって残された空洞に、マーカが挿入される。挿入後、マーカは、周囲組織から水を吸収するにつれて膨張し、バイオプシー空洞を満たすようになる。ＭＮＰは、ゲルまたはその他のマトリクスに保持される。交流磁場によって励起されると、ＭＮＰは、高感度磁力計により検出することができる磁場を放出する。マーカは、好ましくは、ある期間にわたって、例えば１、２、３ヶ月、または、より好ましくは６ヶ月にわたって、磁気的に追跡可能なままであり、その期間の後に、生体吸収性材料とそれが含むＭＮＰとは、主に細網内皮系への取り込みを通して害を及ぼさない状態で身体によって吸収され、吸収された鉄は、身体の鉄貯蔵の一部になる。
【００５５】
膨張しないマーカは、組織マーカのための導入器の内部に収まるようにサイズが決められ、典型的にその直径が、真空補助バイオプシーシステムの場合に２．４ｍｍ未満であり、または、より小さいゲージ針のバイオプシーに関しては１．４もしくは０．８ｍｍの直径である。そのままの場所で、マーカは膨張して、バイオプシーによって残された空洞を満たす。マーカの体積は、少なくとも３倍、好ましくは５倍超に増大する。マーカの長さは、導入器に収まるようにサイズが決められ、１５ｍｍ未満、より好ましくは３〜１０ｍｍである。
【００５６】
この実施形態のその他の態様では（図４ｂ）、ＭＮＰが装填されるかまたは埋め込まれた生体吸収性の膨張性ゲルが、乾燥または非水和状態の小球の形態をとる。球体は、注入直前に水またはその他の適切な流体と混合される。水の注入後、球体は水を吸収し、膨張してバイオプシー空洞を満たす。好ましくは、球体はまた、互いに融合して単一のプラグを形成し、その結果、マーカの移動を防止する。球体は、注入するために十分小さく、即ち、直径が０．８ｍｍ未満であり、好ましくは０．４ｍｍ未満である。
【００５７】
マトリクスは、適切な膨張性の生体吸収性材料から作製されてもよい。生物流体などの水性流体の存在下にあるときに膨張する生体吸収性材料の例には、ヒドロゲル、コラーゲン、および、その他の適切な親水性材料が含まれる。生分解性ヒドロゲルは、下記のモノマー：グリコリド、Ｌ−ラクチドおよびその異性体、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、および、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ：ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）の１種または複数を、通常なら非生分解性ポリマーヒドロゲルと見なされるものに組み込むことによって、調整することができる。
【００５８】
ポリマーヒドロゲルの適切なクラスの例には、下記のモノマー：ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−イソプロピルＡＡｍ、酢酸ビニル、アクリル酸、ＭＡＡ、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、エチレングリコール、ＰＥＧアクリレート、ＰＥＧメタクリレート、ＰＥＧジアクリレート、ＰＥＧジメタクリレートの１種または複数から形成されたものが含まれる。さらに、生分解性ヒドロゲルは、デキストラン、β−グルカン、絹フィブロイン、または、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドなどのアルデヒドと架橋されてもよいゼラチンのようなポリペプチド等の、天然の生成物をベースにすることができる。
【００５９】
有利には、マーカ材料は、外科医が触診によって病変の位置特定をすることができるよう、膨張したマーカが周囲組織よりも硬くなるように、好ましくは著しく硬くなるように選択される。
【００６０】
マーカは、磁気プローブを使用して外部から検出可能になるように十分な磁気材料を含む必要がある。例えば乳房病変の場合、マーカは、少なくとも２５ｍｍから、好ましくは４０ｍｍ以上から検出可能である必要がある。これを実現するために、マーカは、十分な質量の酸化鉄粒子、例えば少なくとも１〜２．５ｍｇの酸化鉄、好ましくは５ｍｇ超、より好ましくは１０ｍｇ超、または、さらに２０ｍｇの酸化鉄を含む必要がある。したがって、マーカ内の酸化鉄粒子の密度は、可能な限り高いことが有益であり、即ち、１０ｍｇ／ｃｍ３マーカよりも大きく、好ましくは２０ｍｇ／ｃｍ３よりも大きく、より好ましくは５０ｍｇ／ｃｍ３よりも大きい。
【００６１】
図５は、生体吸収性ポリマービーズ７２、または、超常磁性ＭＮＰ  ６４で満たされた球体の実施形態を示し、多量のビーズがバイオプシー部位に注入されて、触知不可能な病変の部位を磁気的にマークする。図５はさらに、後で１つに融合して磁気マーカプラグを形成するビーズを示す。
【００６２】
ビーズは、マトリクス６８、または、磁気粒子６４で満たされた生体吸収性ポリマーのシェルを含む。粒子６４は、液体またはゲル、例えば水に懸濁させてもよい。あるいは、粒子は、生体吸収性ポリマー７６にカプセル封入することができる。そのようなカプセル封入技法は、制御放出薬物送達用の微小球を生成するためのものであることが公知である。ビーズは、例えば、乳房バイオプシー中に挿入することができる。磁気的に追跡可能なビーズは、後で行われる外科手術のための部位をマークする。マーカは、ある期間、例えば１、２、３ヶ月、または、より好ましくは６ヶ月にわたり磁気的に追跡可能なままであり、その期間の後に、ＭＮＰと共に吸収される。
【００６３】
ビーズは、いくつかの適切な生体吸収性ポリマーのいずれかから形成することができる。適切な天然の生体吸収性材料の例には、コラーゲン、ゼラチン、および、その他のセルロースをベースにした材料が含まれる。適切な合成生体吸収性材料の例には、ヒドロゲル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ：Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、および、ポリグリコネートが含まれる。同様に、これらのモノマー：グリコリド、Ｌ−ラクチドおよびその異性体、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、および、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）の１種または複数の単独重合または共重合によって形成された合成生体吸収性ポリエステルをベースにした材料も含まれる。これらには、ポリ（Ｌ−ラクチド）ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（ＴＭＣ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ：Ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ：Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ポリ（グリコリド−Ｌ−ラクチド）（ＰＧＬ：Ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ−Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ））、または、ポリ（ｐ−ジオキサノン）（ＰＤＳ：Ｐｏｌｙ（ｐ−ｄｉｏｘａｎｏｎｅ））などのホモポリマー；またはＬ−ラクチド／ＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド／グリコリド、Ｌ−ラクチド／カプロラクトン、ＤＬ−ラクチド／グリコリド、ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン、グリコリド／カプロラクトン、Ｌ−ラクチド／グリコリド／カプロラクトン、ＤＬ−ラクチド／グリコリド／カプロラクトン、ポリ（ジオキシノンｃｏ−トリムエチレンカーボネート−ｃｏ−グリコリド）Ｇｌｙｋｏｍｅｒ  ６３１（Ｂｉｏｓｙｎ（登録商標）として販売）などのコポリマー；またはこれらとＰＤＳとのコポリマーを含んでもよい。
【００６４】
好ましくは、ビーズは病変部位でいったん互いに融合するかまたは接着して、粘着性プラグを形成し、その結果ビーズは、マークされた部位から離れて移動しなくなる。接着は、水性流体またはその他の生物流体に接触すると接着性になるような材料のコーティングまたは表面特性を用いて実現されてもよい。流体は、例えば注入直前にビーズと混合されてもよい。あるいは、融合は、架橋ポリマーが形成されるようなコポリマーの成分の組み合わせによって実現されてもよい。
【００６５】
ビーズは、従来のバイオプシー針または導入器の内部を流れるように、サイズが決められる。従来のバイオプシー針は、１４、１６、１８ゲージ針（内径０．８〜１．４ｍｍ）であり、一方、真空補助下バイオプシー針は１１ゲージ（２．４ｍｍの内径）である。
【００６６】
典型的に２１〜３３ゲージである従来の皮下針を介してビーズを送達することが、望ましいと考えられる。したがってビーズは、針を介して送達できるように、直径が０．５ｍｍ未満、好ましくは１００μｍ未満、より好ましくは１０〜５０μｍの範囲である。直径が１０μｍ未満の粒子は、マクロファージによってよりいっそう取り込まれ易く、したがって早期に吸収されるが、これは望ましくない。好ましくは、ビーズは狭い粒度分布を有し、平均直径の変動係数は１０％未満であり、理想的には、より均一に振る舞うように５％未満である。
【００６７】
ビーズの針送達は、外科医が腫瘍周縁部の多数の場所をマークしたい場合に望ましいと考えられるが、それは、針を使用すると、少量のビーズを腫瘍の周りのいくつかの位置に配置できるからである。
【００６８】
図６は、磁気ナノ粒子６４で満たされた生体吸収性シードまたはペレットを含む磁気マーカを示す。粒子は、液体またはゲルに、例えば水に懸濁させてもよい。あるいは（図示せず）、ペレットは、ＭＮＰが装填された生体吸収性ポリマーのマトリクスを含む。適切な生体吸収性材料は、上記列挙したものを含む。
【００６９】
シードは、組織マーカ用の導入器の内部に収まるようにサイズが決められ、典型的に直径が２．４ｍｍ未満であり、より好ましくは０．８ｍｍ未満の直径である。マーカの長さは、導入器の内部に収まるようにサイズが決められ、１５ｍｍ未満、より好ましくは３〜１０ｍｍの間である（図７）。
【００７０】
ペレットは、例えば乳房バイオプシー中に挿入することができる。ペレットは、磁気的に追跡可能であり、後で行われる外科手術のための部位をマークする。生体吸収性材料は、１、２、３ヶ月、または、より好ましくは６ヶ月の期間にわたってペレットを磁気的に追跡可能なままにし、その期間の後、吸収される。
【００７１】
図８は、乾燥するかまたは脱水状態にすることができるＭＮＰ  ６４が装填された吸収性の圧縮性またはスポンジ様の材料を含む磁気マーカ８０を示す。材料は、マーカがその当初のサイズよりも数倍小さくなるように、折り畳み８４などの構成変化を受け、次いで送達前に、例えば製造中に、圧縮されて乾燥される。乾燥によって、材料はその圧縮形状８８を、展開時に再水和するまで保持することができる９２。展開時、マーカは水を吸収するにつれてその当初の形状に戻り９６、そのように動作する際に、マーカ自体をバイオプシー空洞にしっかりと固着させる。好ましくは、マーカは、乾燥時により小さくなり次いで再水和時に再び膨張するように、膨潤可能でもある。これによって、展開前の状態と展開後の状態との間での体積変化を最大限にすることができる。体積変化は、当初の体積の少なくとも４倍、好ましくは５〜１５倍である。
【００７２】
マーカに適した材料には、既に列挙したヒドロゲル材料が含まれる。マーカ用の様々な形状および構成は、円筒、スパイラル、ヘリカル形状と；ジグザグ、蛇腹、解きほぐれ、および、捻れのない構成を含んで想定することができる。圧縮性のネットおよびメッシュの構成も適している。
【００７３】
本発明のその他の実施形態では（図示せず。）、ＭＮＰを含んだ液体またはゲル注入物を含む磁気マーカが提供される。材料は、ゲルを形成しまたは体内のその場所で凝固するように、生物流体の存在または体温やｐＨなどの生体状態に対して感受性があってもよい。材料は、乳房バイオプシー中に注入されることにより、後で行われる外科手術のための部位をマークする磁気的に追跡可能なマーカを形成する。適切な材料には、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、デキストラン、および、コラーゲンが含まれる。コラーゲンの液状溶液は、バイオプシー空洞内に入った後のｐＨの変化によって、注入時に凝固するように構成されてもよい。注入物の体積は、０．１〜５ｍｌの範囲、より好ましくは０．２〜１ｍｌの範囲であってもよい。
【００７４】
本発明のその他の実施形態では（図示せず。）、磁気マーカは、注入の直前または注入時に混合される、ＭＮＰを含んだ２種以上の液体成分を含む。注入後、成分は反応して、その場で生体吸収性プラグを形成し、ＭＮＰを捕捉する。成分は、生物流体に接触すると固体もしくはゲルを形成するように、生物流体の存在に対して感受性があってもよく、または、成分は、体温に曝されると固体もしくはゲルを形成するように、感熱性であってもよい。好ましくは、成分は、化合して架橋ポリマーを形成するコポリマーの成分である。材料は、乳房バイオプシー中に注入されて、磁気的に追跡可能なプラグを形成し、後で行われる外科手術のための部位をマークする。生体吸収性材料は、１、２、３ヶ月、または、より好ましくは６ヶ月の期間にわたってマーカを磁気的に追跡可能なままにし、その期間の後、吸収される。
【００７５】
本発明のその他の実施形態では（図示せず。）、生体吸収性材料に個々にコーティングされた超常磁性ＭＮＰを含む組織マーカが提供される。粒度は、マーカの寿命の間、粒子が組織内部を移動しないように、または、リンパ系に取り込まれないように選択されてもよい。粒子は、直径が５０ｎｍ超であり、好ましくは直径が２００ｎｍ超であり、より好ましくは直径が５００ｎｍ超である。粒子は、生体適合性液体、例えば生理食塩水または注射用の水の中に懸濁させることができ、乳房バイオプシー時に注入して、病変部位を磁気的にマークすることができる。生体吸収性材料は、１、２、３ヶ月、または、より好ましくは６ヶ月の期間にわたってマーカを磁気的に追跡可能なままにし、その期間の後に吸収される。生体吸収性コーティングは、上述のポリマー材料のいずれか、天然材料のいずれか、または、生体適合性コーティング材料のいずれか（デキストランなど）を含んでいてもよい。
【００７６】
本発明のその他の実施形態では（図示せず。）、２つ以上のサイズ集団、例えば、センチネルリンパ節（ＳＬＮ：ｓｅｎｔｉｎｅｌ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ）検出のためにセンチネルリンパ節に取り込まれるよう６０ｎｍ程度の平均粒度を有する集団と、組織をマークするために適切なより大きい粒度を有する集団とを有する超常磁性ＭＮＰを含んだ組織マーカが提供される。ＳＬＮ検出に好ましい粒度は２０〜１５０ｎｍの範囲であり、マークするための粒度は１５０ｎｍ超であり、好ましくは２００ｎｍ超である。
【００７７】
癌における磁気ナノ粒子の使用は、下記の事項も公知である：
１）例えば、薬理学的または生物学的に活性な薬剤をナノ粒子に取り付かせ、かつ、粒子を腫瘍部位に送達することによって、薬物および生物学的療法薬を腫瘍に送達すること。
２）高体温治療であって、ナノ粒子を腫瘍部位に集中させ、高電力交流磁場を粒子に印加することにより粒子を加熱し、周囲の腫瘍細胞を死滅させること。
【００７８】
本発明の磁気マーカは、腫瘍に療法薬を送達すると共にその位置をマークするために、これらの治療技法のいずれかと組み合わせて使用し得ることが明らかである。
【００７９】
図および本発明の記述は、本発明の明瞭な理解に関連した要素を例示するために、単純化したことが理解される。しかし当業者なら、これらおよびその他の要素も望ましいと考えられることを認識するであろう。しかし、そのような要素は当技術分野で周知であるので、またそれらは本発明のより良好な理解を容易にするものではないので、そのような要素の考察を本明細書に示していない。図は、例示の目的で提示され、構造図として示すものではないことを理解すべきである。省略された詳細、および、改変例または代替実施形態は、当業者の範囲内である。
【００８０】
本発明のある態様では、要素もしくは構造を提供するために、または、所与の１つもしくは複数の機能を発揮するために、単一成分を多数の成分で置き換えてもよく、多数の成分を単一成分で置き換えてもよいことを理解することができる。そのような置換が、本発明のある実施形態を実施するように作用しないと考えられる場合を除き、そのような置換は本発明の範囲内にあると見なされる。
【００８１】
本明細書に提示される実施例は、本発明の潜在的な特定の実現例を例示するものである。実施例は、主に本発明の例示を目的とするものであることを、当業者なら理解することができる。本発明の精神から逸脱することなく、これらの図面または本明細書に記述された操作の変形例が存在してもよい。例えば、ある場合に、方法ステップもしくは操作は、異なる順序で行っても実行してもよく、または、操作を付加し、削除し、もしくは、改変してもよい。
【００８２】
さらに、本発明の特定の実施形態を本発明の例示を目的として、かつ、本発明を限定する目的ではなしに、本明細書に記述してきたが、要素、ステップ、構造、および、／または部品の詳細、材料、および、配置構成の数多くの変更を、特許請求の範囲に記述された本発明から逸脱することなく、本発明の原理および範囲内で行ってもよいことが、当業者に理解されよう。
【００８３】
本明細書に記述されたものの変形例、改変例、および、その他の実現例は、特許請求の範囲に記載されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者なら考え出すであろう。したがって本発明は、前述の例示的な記述によってではなく、代わりに下記の特許請求の範囲の精神および範囲によって定義される。
【００８４】
特許請求の範囲は添付のとおりである。
【図１】
2015524689.tif 000003
【図２】
2015524689.tif 000004
【図３】
2015524689.tif 000005
【図４ａ】
2015524689.tif 000006
【図４ｂ】
2015524689.tif 000007
【図５】
2015524689.tif 000008
【図６】
2015524689.tif 000009
【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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2015524689.tif 000013
2015524689.tif 000014
2015524689.tif 000015
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