(57)【要約】本発明は、ＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクベーターを含む医薬組成物、ならびに、乾癬、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、および関節炎などの疾患を処置するためにＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクベーターの組み合わせを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫および／または炎症性障害の処置における使用のためのグリタゾンの群から選択される、ＰＰＡＲガンマアゴニストであって、
ここで、前記ＰＰＡＲガンマアゴニストは、
ａ）フマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートなどのアルキルスルフィニルアルキルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択される単離されたＮｒｆ２アクチベーター、または
ｂ）前記単離されたＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物
とともに、同時に、別々に、または連続して投与される、
但し、ピオグリタゾンがフマル酸エステルとともに、同時に、別々にまたは連続して投与される乾癬の処置における使用については、ヒドロキシ尿素は、ＰＰＡＲガンマアゴニストであるピオグリタゾンとともには投与されない、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項２】
自己免疫および／または炎症性障害が、乾癬、強皮症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、神経変性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維症、炎症性関節炎疾患および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、請求項１に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項３】
自己免疫および／または炎症性障害が、多発性硬化症、臨床分離症候群（ＣＩＳ）、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される神経変性疾患である、請求項２に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項４】
患者の炎症の低減において使用するためのグリタゾンの群から選択される、ＰＰＡＲガンマアゴニストであって、
ここで、前記ＰＰＡＲガンマアゴニストは、
ａ）フマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートなどのアルキルスルフィニルアルキルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択される単離されたＮｒｆ２アクチベーター、または
ｂ）前記単離されたＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物
とともに、同時に、別々に、または連続して投与される、
但し、ピオグリタゾンが、フマル酸エステルとともに、同時に、別々に、または連続して投与される乾癬に伴いおよび／または起因して発生する患者の炎症の低減における使用については、ヒドロキシ尿素は、ＰＰＡＲガンマアゴニストであるピオグリタゾンとともには投与されない、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項５】
炎症が、慢性炎症である、請求項４に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項６】
ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項７】
ＰＰＡＲガンマアゴニストが、１日用量約４５ｍｇでのピオグリタゾンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項８】
ＰＰＡＲガンマアゴニストが、１日用量約８ｍｇでのロシグリタゾンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項９】
Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項１０】
Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジメチルフマラートである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項１１】
Ｎｒｆ２アクチベーターが、１日用量約４８０ｍｇまたは約７２０ｍｇでのジメチルフマラートである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【請求項１２】
グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートなどのアルキルスルフィニルアルキルイソチオシアナート、および前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、および任意に１または２以上の賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ピオグリタゾンを約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇまたは約２５ｍｇ含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ロシグリタゾンを約０．７ｍｇ、約１ｍｇ、約１．３ｍｇ、約２ｍｇ、約２．７ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４または約５ｍｇ含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジメチルフマラートである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ジメチルフマラートを約２４０ｍｇ含む、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、固体経口製剤。
【請求項２０】
自己免疫および／または炎症性障害の処置における使用のための、請求項１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
自己免疫および／または炎症性障害が、乾癬、強皮症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、神経変性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維症、炎症性関節炎疾患および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、請求項２０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
自己免疫および／または炎症性障害が、多発性硬化症、臨床分離症候群（ＣＩＳ）、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される神経変性疾患である、請求項２１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２３】
患者の炎症の低減において使用するための、請求項１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
炎症が、慢性炎症である、請求項２３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
ａ）グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニスト、ならびにｂ）フマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートなどのアルキルスルフィニルアルキルイソチオシアナート、およびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、
ならびに任意にｃ）投与計画のための指示を含む、部品キット。
【請求項２６】
ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、請求項２５に記載の部品キット。
【請求項２７】
Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、請求項２５または２６に記載の部品キット。
【請求項２８】
Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジメチルフマラートである、請求項２５に記載の部品キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
乾癬、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患および関節炎などの疾患を処置するためのＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーター（各々は「剤（agent）」、合わせて「剤（agents）」）を含む医薬組成物およびＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーター組み合わせを使用する方法を本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は、（ＲＸＲとして知られる）レチノイドＸレセプターとのヘテロ二量体の形において、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）として知られるＤＮＡ配列のエレメントに結合することによって転写を活性化する。ヒトＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定され、記載されている：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲガンマ）およびＰＰＡＲδ（またはＮＵＣ１）。ＰＰＡＲαは、主に肝臓において発現される一方、ＰＰＡＲδは偏在している。ＰＰＡＲγは、３つのサブタイプの中で最も広く研究されている。例えば「ヒトケラチノサイトの分化の間のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターサブタイプの異なる発現」Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol., 111, 1998, pp.1116-1121を参照されたい、その中にＰＰＡＲタイプのレセプターに関連する多数の参照文献が記載されている。また、Timothy M. Willson, Peter J.Brown, Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp.527-550「ＰＰＡＲ：オーファンレセプターから創薬へ」と題した報告書もされている。ＰＰＡＲγは、それが大量に発現される脂肪細胞の分化の制御において重要な役割を果たすことが示唆される。それはまた、全身の脂質恒常性において重要な役割を有している。
【０００３】
ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレアート、ピオグリタゾン、ピオグリタゾンヒドロクロリド、トログリタゾンおよびシグリタゾンおよびまたはその塩形態を含むチアゾリジンジオン類の化合物（いわゆるグリタゾンのグループ）が、ＰＰＡＲ−ガンマの強力かつ選択的なアクチベーター（いわゆるＰＰＡＲガンマアゴニスト）であり、ＰＰＡＲ−ガンマレセプターに直接結合し(J. M. Lehmann et al., J.30 Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995))、ＰＰＡＲ−ガンマがチアゾリジンジオンの治療作用のための有力な標的であるという証拠を提供することが報告されている。この観察から、この核内ホルモンレセプターの活性化は、多面的な代謝性および非血糖降下作用を有することが示されている。２型糖尿病（またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置における薬剤の臨床使用は、インスリンのグルコース低下効果に対する感作ならびに標的組織におけるインスリンの他の生物学的作用の増強に関連している。単剤療法として使用する場合、体積膨張をもたらす体液貯留および、一部の患者においては、臨床的な浮腫の報告がある。浮腫の発生率は、これら両方の薬剤がインスリンと組み合わせて使用される場合に増加するようである(Nesto R. W. et al, 2003, Circulation, 108, 2941-2948)。しかしながら、これらの作用に関与する機構は十分に記載されていないが、症状の特性は、腎臓の塩分と水のバランスに対する作用を含む統合生理学的応答を示唆している。ＰＰＡＲガンマレセプターは、腎集合管において見出されており(Guan Y. et al; 2001, Kidney Int. 60, 14-30)、そのため、ＰＰＡＲガンマアゴニストは、腎尿細管代謝に直接関与する可能性があるか、または塩分と水の恒常性に対して二次的な影響を与える可能性がある。ＰＰＡＲガンマアゴニストのピオグリタゾンは、乾癬の処置として例えばBritish Journal of Dermatology 2005 152, pp176-198において推奨されている。
【０００４】
核因子赤血球２関連因子２（nuclear factor erythroid-2 related factor 2）または核因子Ｅ２ｐ４５関連因子（nuclear Factor E2p45-Related Factor (Nrf2)）（Ｎｒｆ２）は、キャップアンドカラー（cap-and-collar）塩基性ロイシンジッパー転写因子であり、細胞の酸化還元ホメオスタシスを維持し、酸化的損傷から細胞を保護する転写プログラムを制御する(Rangasamy T, et al., J Clin Invest 114, 1248 (2004)、Thimmulappa R K, et al.Cancer Res 62, 5196 (2002)、So H S, et al. Cell Death Differ (2006))。ＮＲＦ２は、これらの遺伝子プロモーターに見出される抗酸化剤応答エレメント（ＡＲＥ）に特異的に結合することによってその標的遺伝子の転写を活性化する。ＮＲＦ２制御転写プログラムは、遺伝子の広い範囲を含み、抗酸化物質、例えばγ−グルタミルシステイン合成酵素調節サブユニット（ＧＣＬｍ）、γ−グルタミルシステイン合成酵素触媒サブユニット（ＧＣＬｃ）など、ヘムオキシゲナーゼ−１、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンレダクターゼ（ＧＳＲ）、グルタチオンペルオキシダーゼ、チオレドキシン、チオレドキシンレダクターゼ、ペルオキシレドキシン（ＰＲＤＸ）、システイン／グルタミン酸トランスポーター（ＳＬＣ７Ａ１１）（７，８）、第ＩＩ相代謝酵素、ＮＡＤＰ（Ｈ）キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）、ＧＳＴ、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ(Rangasamy T, et al. J Clin Invest 114: 1248 (2004)、Thimmulappa R K, et al. Cancer Res 62: 5196 (2002))、ＭＲＰ１、ＭＲＰ２を含むいくつかのＡＴＰ依存性薬物排出ポンプ(Hayashi A, et al. Biochem Biophy Res Commun 310: 824 (2003)); Vollrath V, et al. Biochem J (2006)); Nguyen T, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 43: 233 (2003))などが挙げられる。
【０００５】
Ｎｒｆ２の細胞質アンカーであるＫＥＡＰ１はＮｒｆ２と結びつき、またＮＲＦ２およびＮＲＦ２依存性転写の定常状態レベルを維持するためにＣｕｌ３依存Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の基質アダプタータンパク質として機能する(Kobayashi et al., Mol Cell Biol 24: 7130 (2004); Zhang D, et al. Mol Cell Biol 24: 10491 (2004))。Ｋｅａｐ１遺伝子はヒト染色体遺伝子座１９ｐ１３．２に位置している。ＫＥＡＰ１ポリペプチドは、三つの主要なドメインを持ち、（１）Ｎ末端Broad complex、Tramtrack、およびBric-a-brac（ＢＴＢ）ドメイン、（２）中央介在領域（ＩＶＲ）、および（３）６つのＣ末端ケルヒリピートのシリーズ(Adams J, et al. Trends Cell Biol 10:17 (2000))。ＫＥＡＰ１のケルヒリピートは、Ｎｒｆ２のＮｅｈ２ドメインと結合し、そこにおいて、この領域全体に存在する一連の反応性システインを通じてＩＶＲおよびＢＴＢドメインはＮｒｆ２の酸化還元感受性の制御に必要とされる(Wakabayashi N, et al. Proc Natl Acad Sci USA 101: 2040 (2004))。ＫＥＡＰ１は構成的にストレスのない状態においてのＮｒｆ２活性を抑制する。
【０００６】
酸化剤、生体異物および求電子がＮｒｆ２のＫＥＡＰ１媒介プロテアソームによる分解を妨げ、ひいては増加核内蓄積と、をもたらす、細胞の生存を確保するため、標的遺伝子の転写誘導する(Wakabayashi N, et al. Nat Genet. 35: 238 (2003))。プロサイモシンα、ＫＥＡＰ１の新規結合パートナーは、ＮＲＦ２−ＫＥＡＰ１複合体の核内解離剤であることが示され、それはＮｒｆ２の標的遺伝子の発現を上方制御することができる(Karapetian R N, et al. Mol Cell Biol 25: 1089 (2005))。Ｎｒｆ２およびＰＰＡＲガンマの間の特定の相互作用が、例えばAm J Respir Crit Care Med 2010; 182:170-182に示唆されている。
【０００７】
本発明によるＮｒｆ２アクチベーターは、投与後にＮｒｆ２タンパク質の刺激および／または核移行の増加をもたらし、細胞傷害性代謝産物を解毒および除去する遺伝子産物のその後の増加を引き起こす剤である。本発明によるＮｒｆ２アクチベーターは、Ｎｒｆ２、ＫＥＡＰ１、ＮＲＦ２−ＫＥＡＰ１複合体および／またはその他のものに対して直接作用し得る。本発明のＮｒｆ２のアクチベーターは、マイケル付加アクセプター、１または２以上のフマル酸エステルを含んでもよく、すなわち、フマル酸モノおよび／またはジエステルであり、好ましくはモノアルキル水素フマラートおよびジアルキルフマラートの群から選択され、例えば、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラートおよびジエチルフマラートなどであり、さらにはエタクリン酸、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート）、イソチオシアナート、例えばスルホラファン、１，２−ジチオール−３−チオン、例えばオルチプラズなど、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン、３−ヒドロキシクマリン、または薬理学的に活性な誘導体または上記の剤のアナログである。
【０００８】
本発明によるＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて使用するための非常に好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、バルドキソロンメチルおよびフマル酸エステルである。
フマル酸エステルは、ドイツにおいては乾癬の処置のために承認されており、米国では乾癬および多発性硬化症の処置のために評価され、および免疫性、自己免疫性および炎症性疾患および状態の広い範囲の処置において使用するために提案されている。ＦＡＥおよび他のフマル酸誘導体は、免疫性、自己免疫性および／または炎症プロセスが関与する多種多様な疾患および状態、例えば、乾癬(Joshi and Strebel, WO1999/49858; US 6,277,882; Mrowietz and Asadullah, Trends MoI Med 2005, 111(1), 43-48; and Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526)、喘息および慢性閉塞性肺疾患(Joshi et al., WO2005/023241 and US2007/0027076)、左心室不全、心筋梗塞や狭心症などの心不全(Joshi et al., WO2005/023241、Joshi et al.、US2007/0027076)、ミトコンドリア病および神経変性疾患例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜色素変性症およびミトコンドリア脳筋症など(Joshi and Strebel、WO2002/055063、US2006/0205659、US6,509,376、US6,858,750、およびUS7,157,423)、移植(Joshi and Strebel、WO2002/055063、US2006/0205659、US6,359,003、US6,509,376、およびUS7,157,423、およびLehmann et al, Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404) 自己免疫疾患(Joshi and Strebel、WO2002/055063、US 6,509,376、US7,157,423、およびUS2006/0205659) 、例えば、多発性硬化症ＭＳ）(Joshi and Strebel, WO1998/52549 and US6,436,992、Went and Lieberburg, US2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610、およびSchilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107)、虚血および再灌流傷害(Joshi et al., US 2007/0027076); 年齢により誘発されたゲノム損傷(Heidland, WO2005/027899) クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、関節炎、その他(Nilsson et al., WO 2006/037342およびNilsson and Muller, WO2007/042034) の処置に使用するために提案される。これら全ての適応症および疾患は、本発明の併用処置で処置または予防できる。
【０００９】
Fumaderm（登録商標）は、急速にフマル酸モノメチルに加水分解されるフマル酸モノエチルおよびジメチルフマル酸の塩混合物を含有する腸溶性コーティング錠剤は、乾癬の処置のために１９９４年にドイツで承認された。Fumaderm（登録商標）を、乾癬の処置のために１〜２グラム／日でＴＩＤ投与する。バイオジェン・アイデック社は、現在、再発寛解型多発性硬化症の処置における製品名ＢＧ−１２の下でジメチルフマラートを評価している。薬剤は、米国および欧州の規制当局で検討されている。フマル酸誘導体(Joshi and Strebel, WO2002/055063、US2006/0205659、およびUS7,157,423（アミド化合物およびタンパク質−フマル酸複合体）、Joshi et al., WO2002/055066およびJoshi and Strebel, US 6,355,676（モノおよびジアルキルエステル）、Joshi and Strebel, WO2003/087174（炭素環およびオキサカルボシル酸化合物）、Joshi et al., WO2006/122652（チオコハク酸）、Joshi et al., US2008/0233185（ジアルキルおよびジアリールエステル）および塩(Nilsson  et  al., US2008/0004344) は、フマル酸エステルを用いた現在の治療の欠点を克服するために開発されてきた。フマル酸エステルを含む医薬組成物の制御放出がNilsson and Mueller, WO2007/042034によって開示されている。プロドラッグはNielsen and Bundgaard, J Pharm Sci 1988, 77(4), 285-298 によってWO2010/022177に記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
好ましくは、用語「アルキル」は、具体的には、任意の飽和程度またはレベルを有する基を含むものとし、すなわち、もっぱら炭素−炭素単結合を有する基、１または２以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１または２以上の炭素−炭素三重結合を有する基および炭素−炭素の単結合、二重結合、三重結合の組み合わせを有する基である。特定のレベルの飽和が意図される場合、用語アルカニル、アルケニル、およびアルキニルが使用される。特定の態様においてアルキル基は１〜２０個の炭素原子（Ｃ１−２０）を有することができ、特定の態様において、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１−１０）、特定の態様において、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−８）、特定の態様において、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６）、特定の態様において、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−４）および特定の態様において、１〜３個の炭素原子（Ｃ１−３）である。用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルが上述の意味を有する。用語「ペルフルオロアルキル」は、アルキル基を指し、ここで、全ての水素原子がフッ素で置き換えられている。
【００１１】
「処置すること」または疾患の「処置」とは疾患または疾患の少なくとも１つの臨床症状を回復に向かわせること、緩和すること、進行を止めること、または改善すること、疾患または疾患の少なくとも１つの臨床症状にかかるリスクを低減すること、疾患または疾患の少なくとも１つの臨床症状の進行を阻害すること、疾患または疾患の少なくとも１つの臨床症状のを発症するリスクを低減することを指す。また、「処置すること」または「処置」は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方で疾患を抑制すること、および患者が認識できても、認識できなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメータを阻害することを指す。特定の態様において、「処置すること」または「処置」は、患者がその病気をまだ経験していないか、または症状を示していなくても、病気にかかり得る、またはかかりやすい患者における疾患または少なくとも１または２以上のそれらの症状の発症を遅らせることを指す。
【００１２】
「治療量」は、疾患または疾患の少なくとも１つの臨床症状を処置するために対象に投与された際に、疾患またはその症状のこのような処置に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患あるいは障害の症状の重症度、処置すべき患者の年齢、体重、および／または健康状態、および処方する医師の判断によって異なる。いかなる所定の場合において適切な量は、当業者によって確認でき、または日常的な実験によって決定することが可能である。
【００１３】
「治療有効用量」は、患者において疾患または障害の有効な処置を提供する用量を指す。治療有効用量は化合物ごとに、および患者ごとに異なる可能性があり、患者の状態および送達経路などの要因に依存し得る。治療有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順に従って決定されてもよい。
【００１４】
本明細書を通して、用語「単離されたＮｒｆ２アクチベーター」は、好ましくは、天然に存在する場合に、天然でそれぞれのＮｒｆ２アクチベーターを伴う他の成分および他の分子から実質的に分離されるＮｒｆ２アクチベーターを指す。用語は、その天然に存在する環境またはその自然の状態から天然でそれに関連する他の分子を分離する精製工程を経て、例えば、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの公知の従来法によって取り出されたＮｒｆ２アクチベーターを包含する。用語「単離されたＮｒｆ２アクチベーター」は、好ましくは、Ｎｒｆ２アクチベーターが、様々な量、例えば約２０重量％までの水との混合物であることを、依然として可能にする。用語「単離されたＮｒｆ２アクチベーター」は、好ましくは、自然な状態のままである、例えば、植物などの発生源またはその一部にまだ含有されているＮｒｆ２アクチベーターを、この発生源が乾燥しているか否かにかかわらず除外する。さらに、用語「単離されたＮｒｆ２アクチベーター」は、好ましくは、天然のあるいは合成によって製造された分子を指し、所望の場合、医薬組成物に配合される前に７０重量％を上回る純度、好ましくは８０重量％を上回る、さらに好ましくは、９０重量％を上回る、例えば約９５重量％、約９７重量％あるいは約９９重量％などの純度を有する。Ｎｒｆ２アクチベーターが天然に、例えば天然物として存在する場合は、好ましくは単離されたＮｒｆ２アクチベーターであり、すなわち、例えば漢方薬などの形態ではない。
ＰＰＡＲガンマアゴニストが天然に、例えば天然物として存在する場合は、好ましくは単離されたＰＰＡＲガンマアゴニストであり、すなわち、例えば漢方薬などの形態ではない。
化合物、組成物、および方法の特定の態様について詳細に参照する。開示された態様は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１５】
本発明によると、ＰＰＡＲアゴニストおよび好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターを組み合わせて疾患の処置に使用する場合、ＰＰＡＲガンマアゴニストまたはＮｒｆ２アクチベーター単独での処置と比較して、大きく改善された処置結果が自己免疫および／または炎症性疾患の処置において得られる。ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの同時投与またはＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの固定用量の併用投与は、治療効果の改善をもたらし、それぞれ単剤療法として投与されるＰＰＡＲガンマアゴニストまたはＮｒｆ２アクチベーターの投与と比較して、その相加効果以上のものであり得る。
【００１６】
特に、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２活性化効果の両方を有するデキサメタゾンなどの化合物の使用から生じる炎症および／または自己免疫疾患において有利な治療結果が、ＰＰＡＲガンマアゴニストまたはＮｒｆ２活性化効果のそれぞれいずれかを有する少なくとも２つの個々の異なる化合物が用いられる本発明の併用治療に匹敵するか、あるいは上回ることが見出された。従って、Ｎｒｆ２に対して全く影響しないかあるいは軽微な調節または活性化効果のみを有し得る少なくとも１つのＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニストに対して全く影響しないかあるいは軽微な調節または活性化効果のみを有し得る少なくとも１つのＮｒｆ２を含む併用療法は、それぞれ単剤療法として投与される該ＰＰＡＲガンマアゴニストまたは該Ｎｒｆ２アクチベーターの投与と比較して、改良された相乗的な治療効果をもたらす。相乗効果は、多くの場合、用いられる剤が、主に、ＰＰＡＲガンマアゴニストまたはＮｒｆ２アクチベーターのいずれかであって、各々がそれぞれもう一方の標的に対して重大な作用を有さないような組み合わせで公表される。それにもかかわらず、剤の一方または両方が同時に有意なＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２活性化効果を示すような場合、例えば、デキサメタゾンおよび１５−デオキシ−デルタ（１２，１４）−プロスタグランジンＪ（２）（１５ｄ−ＰＧＪ（２））の場合であっても、本発明による併用治療は、単独療法を上回る改善された処置結果をもたらすことができる。標的ＰＰＡＲガンマおよびＮｒｆ２に対しての二重効果を有する化合物は、治療的な使用のための両方の標的に対して理想的な分布効果を示すことはほとんどない。本発明を適用することにより、各標的は個別に対処され、それぞれの剤に適切かつ適正な濃度で活性化することができる。
【００１７】
したがって、少なくとも１つの剤が同時にＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの両方ではない態様が好ましい。
本発明の併用療法および固定用量の組み合わせは、併用において使用される濃度において、ＰＰＡＲガンマアゴニストまたはＮｒｆ２活性化効果のいずれかを有する少なくとも２つの異なる剤を含んでいるのが好ましい。
本発明は、併用療法、本発明の剤の組合せを含む組成物および関連の固定用量の組み合わせに関し、ここで、ＰＰＡＲガンマアゴニストなどのＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターが、好ましくは異なる化学構造を有する異なる化合物であり、例えば少なくとも３個の炭素原子、好ましくは少なくとも５個または少なくとも１０個の炭素原子などの炭素数の違いを有し、同じ化学的分類に属さない。特に示されていない場合、本明細書全体を通して、単数形の使用は複数も含む。
好ましいＰＰＡＲアゴニストは、有意にＮｒｆ２を活性化することなくＰＰＡＲガンマアゴニスト作用を有する化合物である。これらは、好ましくは、生理的条件下で有機チオール基と、例えばグルタチオンと共有結合を形成する能力を有さない化合物である。したがって、好ましいＰＰＡＲガンマアゴニストは、例えば１５−デオキシ−デルタ（１２，１４）−プロスタグランジンＪ（２）（１５ｄ−ＰＧＪ（２））と違って、例えばＰＰＡレセプターへのマイケル付加反応を通じて共有結合することができない化合物である。最も好ましいＰＰＡＲアゴニストは、グリタゾン、グリタザルとサルタンである。
【００１８】
ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアクチベーターである（例えばＰＰＡＲガンマアゴニストは、ＰＰＡＲガンマアクチベーターである）。本発明に係る「ＰＰＡＲアゴニスト」および「ＰＰＡＲガンマアゴニスト」の定義は、好ましくは、そのようなアゴニスト、すなわちＰＰＡレセプターに直接結合し、アゴニスト作用を有する、すなわち作用を活性化する化合物ならびに、これは必ずしもＰＰＡＲレセプターに結合しないが、他の経路を通じて、例えば内因性ＰＰＡＲガンマアゴニスト１５−デオキシ−デルタ（１２，１４）−プロスタグランジンＪ（２）（１５ｄ−ＰＧＪ（２）の濃度を増加させることによって、ＰＰＡＲの活性化をもたらす、いわゆる生理学的ＰＰＡＲアゴニストおよび生理学的ＰＰＡＲガンマアゴニストを含む。多数の天然および合成ＰＰＡＲアゴニストが知られている（例えばMichalik et al. (2006) Pharmacological Reviews 58:726-725、Gilde et al. (2003) Circulation Research 92(5):5 18-524、Peraza et al. (2005) Toxicological Sciences 90(2):269-295、および Desvergne & Wahli (1999) Endocrine Reviews 20(5):649-688を参照）。他のものは複数のＰＰＡＲサブタイプを標的とする一方で、これらの公知のアゴニストのいくつかは、単一のＰＰＡＲアイソタイプに特異的である。ＰＰＡＲアゴニストがＰＰＡＲガンマを、または同時にＰＰＡＲガンマとＰＰＡＲアルファをより強く活性化する場合に、ＰＰＡＲアゴニストは他のアイソフォームよりも好ましい。
【００１９】
一態様において、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばグリタゾンおよびＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、例えばグリタザルなどからなる群から選択されてもよい。さらに別の態様において、グリタゾンは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、ネトグリタゾン、イサグリタゾン、ＭＣ−５５５、バラグリタゾン、リボグリタゾン等からなる群から選択されてもよい。さらに別の態様において、グリタザルは、ムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、レグリタザルおよびファルグリタザルからなる群から選択されてもよい。さらに別の態様において、ＰＰＡＲアゴニストは、ベルベリン、Ｋ−１１１、ＩＮＴ−１３１、ＭＢＸ−１０２（メタグリジセン）、ＭＢＸ−２０４４、ＦＫ６１４、ＧＳＫ−３７６５０１、ＧＷ１９２９、Ｓ２６９４８、プシー−バプチゲニン等、例えばＵＳ５００２９５３、ＵＳ４６８７７７７およびＵＳ５９６５５８４に開示されているものから選択される。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンが非常に好ましく、最も好ましいのはピオグリタゾンヒドロクロリドおよびロシグリタゾンマレアートである。
【００２０】
本発明のさらに好ましい態様において、ＰＰＡＲガンマアゴニストは、スタチンまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の類から選択され、好ましくはアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、メバスタチンおよびピタバスタチンから選択される。スタチンは、肝臓におけるコレステロールの産生において中心的な役割を果たす酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することにより、コレステロールレベルを下げるために使用される剤の類である。増大したコレステロールレベルは循環器疾患につながり、したがって、スタチンはこれらの疾患の予防に使用される。スタチンはまた、多発性硬化症の処置のために推奨される（例えばＵＳ２００４／００１３６４３）。スタチンは、ＰＰＡＲガンマを間接的にのみ、活性化すると考えられているが（Circ Res. 2007; 100:1442-1451）、それらは、生理学的ＰＰＡＲガンマアゴニストとして、本発明の目的のためのＰＰＡＲガンマアゴニストの定義に含まれる。
【００２１】
本発明のさらに好ましい態様において、ＰＰＡＲガンマアゴニストは、サルタンの化学的分類から選択され、また、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシンレセプター遮断薬（ＡＲＢ）、またはＡＴ１レセプターアンタゴニストとして知られている。サルタン、例えばバルサルタン、ロサルタン、アジルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、カンデサルタンおよびエプロサルタンは、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系を調節する医薬品の群である。本発明に用いられる好ましいサルタンは、ＰＰＡＲガンマに結合し、活性化することが示された(Drug Development Research 67:579-581, 2006)ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンおよびカンデサルタンから選択される。サルタンによる処置は、多発性硬化症を改善することが示唆されている。サルタンは、主に高血圧、糖尿病性腎症（糖尿病に起因する腎損傷）および慢性腎疾患ならびにうっ血性心不全の処置に使用され、また、好ましくは、本発明によるＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせる場合は、これらの疾患および状態のために使用される。
【００２２】
本発明のさらに好ましい態様において、ＰＰＡＲガンマアゴニストは、ＰＰＡＲガンマ活性化特性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、好ましくはインドメタシン、フルフェナム酸、フェノプロフェンおよびイブプロフェンから選択される(The Journal of Biological Chemistry, vol. 272, no. 6, issue 7, pp. 3406-3410, 1997)。ＮＳＡＩＤは、ＰＰＡＲに直接結合するか、または生理学的ＰＰＡＲガンマアゴニストとして作用することができることから、本発明の目的のためのＰＰＡＲガンマアゴニストの定義に含まれる。一態様において、アスピリン以外のＮＳＡＩＤが好ましい。
【００２３】
ＮＳＡＩＤの群は、以下の化合物を含む：サリチル酸、例えばアスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサール、サルサラート、プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、酢酸誘導体、例えばアシンドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、エノール酸（オキシカム）誘導体、例えばピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、フェナム酸誘導体（フェナマテス）、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（コキシブ）、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、スルホンアニリデス、例えばニメスリドおよびその他、例えばリコフェロン、リシンクロニキシナート。
【００２４】
Ｎｒｆ２活性化化合物は、それらの化学構造に基づいて分類することができる：ジフェノール、マイケル反応アクセプター、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、三価ヒ素、１，２−ジチオール−３−チオン、ヒドロペルオキシド、ビシジメルカプタン、重金属、およびポリエン。さらに、Ｎｒｆ２アクチベーターは（ｉ）すべてが化学的に反応性で、（ｉｉ）ほぼすべてが求電子剤であり、（ｉｉｉ）多くはグルタチオン転移酵素の基質であり、および（ｉｖ）すべてのアルキル化、酸化、または還元によってスルフヒドリル基を修飾することができる(PNAS February 17, 2004 vol. 101 no. 7 2040-2045, Mol. Cell. Biol. 2009, 29(2):493)。化合物の活性は、公知の方法によって同定することができる。
【００２５】
好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、重大なＰＰＡＲガンマアゴニスト作用のない化合物である。これらは、好ましくは、ＰＰＡレセプターに共有結合してもしなくてもよい化合物であるが、ＰＰＡレセプターの活性化をもたらす程度にまでＰＰＡＲおよび好ましくはＰＰＡガンマレセプターの構造を変化させることはできない。本発明によれば、これらの好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、小型で低分子量のものである。これらの化合物は、好ましくはＰＰＡレセプターに結合する構造要素を欠き、非共有結合的に結果としてＰＰＡレセプターの構造の変化および活性化をもたらす。好ましい態様において、Ｎｒｆ２アクチベーターは、例えばＰＰＡレセプターのチオール基とのマイケル反応を介して、ＰＰＡレセプターの構造変化を生じることなく、ＰＰＡレセプターに共有結合することができる。しかしながら、それらの限られたサイズのために、これらの好ましいＮｒｆ２の活性化剤は、ＰＰＡＲアゴニスト、および特にＰＰＡＲガンマアゴニスト、とりわけピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのグリタゾンが構造変化を伴ってＰＰＡレセプターに非共有結合的に結合することを防止できないことがある。
【００２６】
非常に好ましい例においては、Ｎｒｆ２の活性化物質の共有結合、例えばモノメチル水素フマラートまたはジメチルフマラートなど、およびＰＰＡＲガンマアゴニストの非共有結合性の結合、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのようなグリタゾンは、相乗的および大きく改善された治療結果を導く。
【００２７】
一態様において、好ましくは、多くて１または２個の５員または６員炭素環、または互いに融合していてもよい１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子を環原子として有する５員または６員複素環、または好ましくは、０または１個のみの炭素環または複素環を有し、および／または３５個未満、好ましくは３０個未満、より好ましくは２５個未満および最も好ましくは２０個未満またはさらに１５個未満または１０個未満の炭素原子を有し、および／または４００未満、好ましくは３００未満、最も好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ未満または１７０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバマート、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの化学的分類から選択され、ここで、１または２以上、好ましくは７までのＨ原子が、直鎖状または分枝状アルキルおよびペルフルオロアルキル、例えばメチル、エチルなど、トリフルオロメチル、ハロゲン、例えばＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩなど、ヒドロキシ、アルコキシおよびペルフルオロアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロで置換されていてもよい、有機化合物から選択されるＮｒｆ２アクチベーターである。
【００２８】
キノンの化学的分類にあたる化合物がＮｒｆ２アクチベーターとして用いられる場合、それぞれのヒドロキノンを代替的に使用することができる。しかしながら、それぞれの酸化型、すなわちそれぞれのキノンが好ましい。Ｎｒｆ２活性は、例えばJALA 2008; 13: 243-248に従って決定することができる。バルドキソロンメチルおよび誘導体は、特許ＵＳ８１２９４２９、ＵＳ７４３５７５５およびＵＳ２００９／００６０８７３に記載されている。非結晶性バルドキソロンメチルおよび適切な製剤は、ＷＯ２０１０／０９３９４４に開示されている。
【００２９】
非常に好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、刺激されたおよび／または増大したＮｒｆ２タンパク質の核移行を誘発または誘導することができ、
ａ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群から選択され、および
ｂ）３５未満の炭素原子を含有し、および／または
ｃ）６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、および／または
ｄ）０あるいは多くて１または２個の融合したまたは単環式の５−または６−員炭素環、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の還原子を有する複素環を含有し、
これらの好ましいＮｒｆ２アクチベーターにおいて、１または２以上、好ましくは７までのＨ−原子は、好ましくは直鎖状または分枝状アルキルおよびペルフルオロアルキル、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、例えばＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ、ヒドロキシ、アルコキシおよびペルフルオロアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロで置換されてもよい。
【００３０】
これらのＮｒｆ２アクチベーターのより好ましい態様は、環系を含有しないか、１または２個のみの環を含有し、炭素環および／または複素環であってもよい。さらにより好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、３０個未満、より好ましくは２５個未満および最も好ましくは２０個未満またはさらに１５個未満または１０個未満の炭素原子を含有し、および／または４００ｇ／ｍｏｌ未満、およびより好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ未満および最も好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ未満または１７０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。さらに好ましくはＮｒｆ２アクチベーターは、Ｋｅａｐ１はタンパク質に、好ましくはタンパク質アミノ酸のＳ原子を介して共有結合する。
【００３１】
好ましいマイケル反応アクセプターはケトン、アルデヒド、すべてアルファ、ベータ不飽和であるカルボン酸エステルおよびカルボン酸アミドである。
より好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、それらの互変異性体および立体異性体を含む、下記の化合物Ａ〜Ｚである。
【化１】
2015504871.tif 000002
【化２】
2015504871.tif 000003
【化３】
2015504871.tif 000004
【化４】
2015504871.tif 000005
個々のラジカルは、以下に与えられた意味を有する。
Ｒ１    Ｈ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ
Ｒ２    Ｈ、ＯＨ、Ａ、アルコキシ、アミノ
Ｒ３    Ｈ、アルキル
Ｒ４    Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ
Ｒ５    Ｈ、ＯＨ、Ａ、アルコキシ
Ｒ６    Ｈ、Ａ、アルコキシ、アリール、ｈｅｔ
Ｒ７    Ｈ、ＯＨ、Ａ、アルコキシ
Ｒ８    Ａ
Ｘ    Ｏ、ＮＨ、Ｓ
Ｒ９    Ｈｅｔ
ｍ    １、２
ｎ    １、２、３
【００３２】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌである。
Ａは、好ましくはアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルキルは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味し、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルも意味する。代わりに、３、４、５、６または７個の炭素原子もしくは２〜１２個のＣ原子を有する分枝状または直鎖状アルキルを有するシクロアルキルを意味し、ここで、１または２以上、好ましくは１〜７のＨ−原子が、Ｈａｌ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ｐ−、ｍ−、ｏ−ヒドロキシフェニル、ｐ−、ｍ−、ｏ−アルコキシフェニル、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３で置き換えられてもよく、および／またはここで、１または２以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ２−基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲ３−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−および／または−ＣＨ＝ＣＨ−で置き換えられてもよい。シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３３】
アルコキシは、好ましくはＯ−アルキル基であり、ここでアルキルは上記のように定義される。好ましくはアルコキシは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３基を意味し、ここで、ｎは０、１、２、３または４、さらに好ましくはメトキシまたはエトキシである。
ペルフルオロアルキルは、好ましくは１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を意味し、ここで、全ての水素原子がＦ原子で置換され、好ましくは例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル。
ペルフルオロアルコキシは好ましくはＯ−ペルフルオロアルキル基であり、ここでペルフルオロアルキルは、上記のように定義される。ペルフルオロアルコキシは好ましくはＯＣＦ３を意味する。
【００３４】
アミノは好ましくは−ＮＲ’Ｒ’’基を意味し、ここで各Ｒ’、Ｒ’’は独立して水素またはアルキルである。−ＮＲ’Ｒ’’基はまたピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルまたはモルホリニルから選択される環状基を形成することができ、ここで１、２または３個のＨ原子はメチルなどのアルキルで置換されてもよい。一態様において、アミノはジアルキルアミノを意味し、ここでアルキルは上記で与えられた意味を有し、好ましくはジメチルアミノである。
アリールは好ましくは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環を意味し、それは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、アミノ、ＣＯ−アミノ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルコキシ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アミノで一単置換、二置換または三置換される。最も好ましくは、アリールは非置換または一置換フェニルを意味する。
【００３５】
Ｈｅｔは、好ましくは、さらに置換されることなく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６〜１４員の単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族の複素環系を意味し、それは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、アミノ、ＣＯ−アミノ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルコキシ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アミノで単置換、二置換または三置換される。より好ましくは、Ｈｅｔは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、インダゾリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサ−ジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルであり、またさらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されてもよい。したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−，２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサネイル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを意味することができる。非常に好ましくは、ヘテロアリールは非置換であるかまたは一置換される２−ピリジル、ピリミジルまたはイミダゾリルである。
【００３６】
Ｒ１は好ましくはＨ、ＯＨ、Ｆ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ
Ｒ２は好ましくはＨ、ＯＨ、アルコキシ、例えばメトキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２−フェニル
Ｒ３は好ましくはＨまたはアルキル、好ましくはＨ、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル
Ｒ４は好ましくはＨ、ＯＨ、アルコキシ、例えばメトキシ
Ｒ５は好ましくはＨまたはＡ
Ｒ６は好ましくはＨまたはＨｅｔ
Ｒ７は好ましくは（ＣＨ２）ｍＣＯＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ２またはＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ２
Ｒ８は好ましくはアリルまたは（Ｃ（Ｒ３）２）ｑＳ−アルキルまたは（Ｃ（Ｒ３）２）ｑＳＯ−アルキルから選択される基であり、ここで、ｑは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
【００３７】
好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、J. Med. Chem., 2011, 54 (12), pp 4147-4159に開示されるカルコン誘導体、例えば２−トリフルオロメチル−２’−メトキシカルコン、アウラノフィン（ＦＤＡの承認薬Ridauraに含まれる）、エブセレン、１，２−ナフトキノン、シンナム酸アルデヒド、コーヒー酸およびそのエステル、クルクミン、レセルバトロール、アルテスナート、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよび−キノン、（ｔＢＨＱ、ｔＢＱ）、ビタミンＫ１、Ｋ２およびＫ３、好ましくはメナジオン、フマル酸エステル、すなわち、好ましくはモノアルキル水素フマラートおよびジアルキルフマラート、例えば、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラート、およびジエチルフマラート群から選択されるフマル酸モノ−および／またはジエステル、２−シクロペンテノネス、エタクリン酸およびアルキルエステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート）（ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール、（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、（２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、イソチオシアナート例えばスルホラファン、１，２−ジチオール−３−チオン、例えばオルチプラズ、カプサイシン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン、３−ヒドロキシクマリン、クロモリンナトリウムおよびそれらの他の塩またはネドクロミルまたはその塩、例えばナトリウム塩、４−ヒドロキシノネナール、４−オキソノネナール、マロンジアルデヒド、（Ｅ）−２−ヘキセナール、カプサイシン、アリシン、アリルイソチオシアナート、６−メチルチオヘキシルイソチオシアナート、７−メチルチオヘプチルイソチオシアナート、スルホラファン、８−メチルチオオクチルイソチオシアナート、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、８−イソプロスタグランジンＡ２、アルキルピルバート、例えばメチルおよびエチルピルバート、ジエチルまたはジメチルオキサロプロプリオナート、２−アセトアミドアクリラート、メチルまたはエチル−２−アセトアミドアクリラート、ヒポエストキシド、パルテノリド、エリオジクチオール、４−ヒドロキシ−２−ノネナール、４−オキソ−２ノネナール、ゲラニアール、ゼルンボン、アウロン、イソリキリチゲニン、キサントフモール、［１０］−ショガオール、オイゲノール、１’−アセトキシカビコールアセタート、アリルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、フェネチルイソチオシアナート、４−（メチルチオ）−３−ブテニルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、フェルラ酸およびそのエステル、例えばフェルラ酸エチルエステルおよびフェルラ酸メチルエステル、ソファルコン、４−メチルダフネチン、インペラトリン、アウラプ��ン、ポンシマリン、ビス［２−ヒドロキシベンジリデン］アセトネス、アリシルクルクミノイド、４−ブロモフラボン、β−ナフトフラボン、サッパノンＡ、オーロンおよびそのとそれに対応するインドール誘導体、例えばMedicinal Research Reviews, 32, No. 4, 687-726, 2012で言及されるベンジリデン−インドリン−２−オネス、ペリルアルデヒド、クェルセチン、フィセチン、コパリン、ゲニステイン、タンシノンＩＩＡ、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＰＭＸ−２９０、アール−１、アビシンＤ、ゲズニン、フィセチン、アンドログラホリド、［（±）−（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、［（±）−（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、（ＴＰ−２２５）、ＭＣＥ−１、ＭＣＥ５、ＡＤＴ、没食子酸エステル、例えばアルキルエステル好ましくは没食子酸エチル、ｎ−プロピルガラートおよびオクチルガラート、またはエピガロカテキンガラート、コーヒー酸エステル、例えばアルキルエステルまたはそのフェネチルエステル、コエンザイムＱ１０（ユビキノン、ユビデカレノン）およびそれぞれのキノンまたは上記のキノンのヒドロキノン形態およびヒドロキノン誘導体および前記剤の立体異性体、互変異性体または薬理学的に活性な誘導体、例えばそれぞれフェニルエステル、アルキルエステル、アルカノイルエステルおよびベンゾイルエステル、フェニルエーテルおよびアルキルエーテルから選択される。
【００３８】
非常に好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、カルノス酸、２−ナフトキノン、シンナム酸アルデヒド、コーヒー酸およびそのエステル、クルクミン、レセルバトロール、アルテスナート、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＫ１、Ｋ２およびＫ３フマル酸エステル、すなわち、好ましくはモノアルキル水素フマラートおよびジアルキルフマラート、例えば、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラート、およびジエチルフマラート群から選択されるフマル酸モノおよび／またはジエステル、イソチオシアナート、例えばスルホラファン、１，２−ジチオール−３−チオン、例えば、オルチプラズ、カプサイシン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン、３−ヒドロキシクマリン、４−ヒドロキシノネナール、４−オキソノネナール、マロンジアルデヒド、（Ｅ）−２−ヘキセナール、カプサイシン、アリシン、アリルイソチオシアナート、６−メチルチオヘキシルイソチオシアナート、７−メチルチオヘプチルイソチオシアナート、スルホラファン、８−メチルチオオクチルイソチオシアナート、８−イソプロスタグランジンＡ２、アルキルピルバート、例えばメチルおよびエチルピルバート、ジエチルまたはジメチルオキサロプロプリオナート、２−アセトアミドアクリラート、メチルまたはエチル−２−アセトアミドアクリラート、ヒポエストキシド、パルテノリド、エリオジクチオール、４−ヒドロキシ−２−ノネナール、４−オキソ−２ノネナール、ゲラニアール、ゼルンボン、オーロン、イソリキリチゲニン、キサントフモール、［１０］−ショガオール、オイゲノール、１’−アセトキシカビコールアセタート、アリルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、フェネチルイソチオシアナート、４−（メチルチオ）−３−ブテニルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートおよびそれぞれのキノンまたは上記のキノンのヒドロキノン形態およびヒドロキノン誘導体および前記剤の立体異性体、互変異性体または薬理学的に活性な誘導体から選択される。非常に好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、マイケル反応アクセプター、例えば、ジメチルフマラート、モノメチル水素フマラートイソチオシアナートおよび１，２−ジチオール−３−チオンである。他の一態様において、非常に好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、オルチプラズ、１，２−ナフトキノン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、メチルまたはエチルピルバート、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン、ジエチルおよびジメチルオキサロプロプリオナート、ヒポエストキシド、パルテノリド、エリオジクチオール、４−ヒドロキシ−２−ノネナール、４−オキソ−２ノネナール、ゲラニアール、ゼルンボン、オーロン、イソリキリチゲニン、キサントフモール、［１０］−ショガオール、オイゲノール、１’−アセトキシカビコールアセタート、アリルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、フェネチルイソチオシアナート、４−（メチルチオ）−３−ブテニルイソチオシアナートおよび６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートから選択される。
【００３９】
好ましいＮｒｆ２アクチベーターの他の群は、好ましいＮｒｆ２アクチベーターのフマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート，ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、アルファリポ酸、例えば、アルキルエステル、好ましくはリポ酸エチルエステル、クルクミン、レセルバトロール、メナジオン、ケイ皮酸アルデヒド、ケイ皮酸エステルス、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−トランス−６−ノネンアミド）、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩を含む。
【００４０】
本発明のさらにより好ましい態様において、Ｎｒｆ２アクチベーターは、フマル酸エステル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択される。これらの好ましい前記Ｎｒｆ２アクチベーターは、ＰＰＡＲガンマに対して有意なアゴニスト活性または重大な影響を与えない。
【００４１】
本発明のさらなる態様では、Ｎｒｆ２アクチベーターは、オーラノフィンである。オーラノフィンは好ましくは発明によりグリタゾン、より好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンとともに使用される。
【００４２】
本発明のさらなる態様では、Ｎｒｆ２アクチベーターは、スルファサラジンまたは５−アミノサリチル酸（メサラミン）から選択される。スルファサラジンまたは５−アミノサリチル酸（メサラミン）は、好ましくは発明によりグリタゾン、より好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンとともに使用される。
【００４３】
本発明によるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの使用は、単剤療法で使用される場合、最大の治療効果をもたらす各薬剤の最大投与量を可能にすることができることから特に有利である。個々のＰＰＡＲガンマアゴニストまたはＮｒｆ２アクチベーターで知られる有害な副作用は無いか、あるいは非常に限られていることが観察できる。また、本発明の併用処置に用いられる剤の一方または両方の投与量を低減することが有利であり得る。したがって、剤を用いた単剤療法で観察され得る副作用を、回避または低減することができる。明細書全体を通して、用語「薬理学的に活性な誘導体」は、好ましくは塩、アミドおよびエステル、例えばメチルおよびエチルエステルを含む薬理学的に活性な酸のアルキルエステル、および薬理学的に活性なアルコールのアルカン酸エステルおよびエーテル、例えば酢酸エステルおよびメチルエーテルなど、ならびに薬理学的に活性なアミンのアルカン酸アミド、例えばそれぞれの酢酸アミドを意味する。
【００４４】
本発明の併用処置は、さらに、一般に、標準的な処置として、種々の適応症に使用される処置および薬剤と組み合わせることができる。多発性硬化症の処置において、例えば、本発明の組み合わせ処置はさらにインターフェロン、例えばインターフェロンベータ１ｂまたはインターフェロンベータ１ａ（Rebif, Avonex）またはグラチラマーアセタート（Copaxone）、スフィンゴシン１−リン酸レセプターモジュレーター、例えばフィンゴリモド（Gilenya）および／またはメトトレキサートと組み合わせることができる。本発明の併用処置は、さらに、特に乾癬の処置において一層改善された結果を得るために、ＲＸＲ特異的リガンド、例えば９−シス−レチノイン酸（ＲＡ）と組み合わせることができる。
【００４５】
本発明の併用療法は、特にパーキンソン病の処置のために、さらに技術分野においてよく知られた疾患のための実証された治療薬、例えばレボドパと組み合わせることができ、通常は、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドなど、またはＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、トルカポンまたはニテカポンと組み合わせることができる。さらに、本発明の併用療法は、さらにドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィンまたはリスリドまたはロチゴチンなど、およびＭＡＯ−Ｂ阻害剤、例えばセレギリンまたはラサギリンと組み合わせることができる。
【００４６】
本発明の併用療法は、同時にまたは連続して投与してもよく、同時投与とも呼ばれる。連続して投与する場合、組み合わせは２または３回以上の投与において行ってもよい。患者への同時または連続投与のための単位剤形において、いずれかのＰＰＡＲガンマアゴニストとＮｒｆ２アクチベーターを組み合わせることも可能である。一般的に、フマル酸エステルを含有する組成物について、投与は１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）が好ましい。個々の剤の投与量は結果的に調整される。
【００４７】
本発明のＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの同時投与は、一般的におよび好ましくは、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの同時または連続的投与と呼ばれ、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの治療量はともに患者の体内に同時に存在する。
【００４８】
同時投与は、同時の投与および本発明による剤を他の剤の前または後に投与すること、例えば、本発明による両方の剤を数秒、数分または数時間のうちに投与することを含む。一態様において、第一の剤が投与され、続いて、第二の剤の投与までは数時間の期間（例えば０．２５〜１２時間、好ましくは０．５〜３時間、最も好ましくは１〜２時間）の後である。
【００４９】
本発明の併用療法および同時投与は、しばしば「相乗作用」および「相乗効果」を提供し、すなわち、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターを一緒に使用する場合に達成される治療効果は、相加的な効果を超え、すなわち各剤を単独で使用した結果を合わせた効果よりも大きい。本発明において使用するための、ＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターまたはＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物の適切な用量は、いくつかのよく確立されたプロトコルのいずれかに従って決定してもよい。例えば、マウスラット、イヌ、および／またはサルを使用した研究などの動物研究は、医薬化合物の適切な用量を決定するために使用してもよい。動物研究からの結果は、例えば、ヒトなどの他の種において使用するための用量を決定するために外挿してもよい。
【００５０】
一般的に、本発明により、好ましいＰＰＡＲガンマアゴニストは好ましいＮｒｆ２アクチベーターとの組み合わせにおいて投与され、好ましくは経口で、それぞれのＰＰＡＲガンマアゴニストの活性および安全性に依存して、１日当たりの用量が体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇにおいて投与される。特に示されていない場合、本明細書中の所定の用量は、マレイン酸または他の酸付加塩の形態で使用する場合であっても、ＰＰＡＲガンマアゴニストの遊離塩基の量を示す。
【００５１】
好ましいＮｒｆ２アクチベーターはバルドキソロンメチルおよびジアルキルフマラート、例えばジメチルフマラートおよびジエチルフマラートである。
本発明に従って使用されるジアルキルフマラートは、当該技術分野で知られている方法によって製造される（例えばＥＰ０３１２６９７参照）。
【００５２】
好ましくは、活性成分、すなわち剤は、任意にカプセルまたはサシェに入れてもよい錠剤、マイクロ錠剤、ペレットまたは顆粒の形態の経口用製剤を製造するために使用される。任意にカプセルまたはサシェに充填してもよいマイクロ錠剤またはペレットの形態における製造も好ましく、また、本発明の主題である。好ましい態様によれば、ペレットまたはマイクロ錠剤それぞれのサイズまたは平均直径は、３００〜２，０００μｍの範囲であり、特に５００または１，０００μｍの範囲である。
経口製剤は、腸溶性コーティングを施してもよい。カプセルは、軟または硬ゼラチンカプセルであってもよい。
【００５３】
本発明に従って使用されるジアルキルフマラートは、単独で、または任意に慣用の担体および賦形剤との組み合わせにおいて、いくつかの化合物の混合物として使用してもよい。使用される量は、得られた錠剤などの製剤が、投与単位あたり１０〜３００ｍｇのフマル酸に相当する量の活性成分を含有するように選択される。本発明による好ましい製剤は、合計で１０〜３００ｍｇのジメチルフマラートおよび／またはジエチルフマラートを含有する。
【００５４】
ＰＰＡＲアゴニストおよび好ましくＰＰＡＲガンマアゴニストとＮｒｆ２アクチベーターの固定用量の組み合わせが好ましい。ロシグリタゾンとジメチルフマラートおよびロシグリタゾンとバルドキソロンメチルの固定用量の組み合わせが特に好ましい。ピオグリタゾンとジメチルフマラートおよびロシグリタゾンとバルドキソロンメチルの固定用量の組み合わせが特に好ましい。
【００５５】
特にロシグリタゾンは、好ましくは本発明により、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜０．２ｍｇの用量、より好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり０．０２〜０．１６ｍｇの用量、最も好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり０．０２５ｍｇ〜０．１４ｍｇの用量、例えば１日に体重１ｋｇ当たり０．０３ｍｇ、０．０６ｍｇまたは０．１２ｍｇの用量においてマレイン酸塩の形で投与される。１日に患者当たり２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇのロシグリタゾンの経口用量が特に好ましい。
【００５６】
特にピオグリタゾンは、好ましくは本発明により、１日に体重１ｋｇ当たり０．０５〜１ｍｇの用量、より好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり０．１〜０．８ｍｇの用量および最も好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり０．１５ｍｇ〜０．７ｍｇの用量、例えば１日に体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇまたは約０．６ｍｇの用量の塩酸塩の形で投与される。１日に患者当たり約１５ｍｇ、約３０ｍｇおよび約４５ｍｇのピオグリタゾンの経口用量が特に好ましい。
【００５７】
特にシグリタゾンまたはトログリタゾンは、好ましくは本発明により、１日に体重１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇの用量、より好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり２〜１５ｍｇの用量および最も好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり３ｍｇ〜１０ｍｇの用量で投与される。経口用量が特に好ましい。
【００５８】
一般的に、好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、好ましいＰＰＡＲガンマアゴニストとの組み合わせにおいて投与され、好ましくは経口で、それぞれのＮｒｆ２アクチベーターの活性および安全性に依存して、１日に体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜２０ｍｇの用量において投与される。
特に、バルドキソロンメチルは、好ましくは本発明により、１日に体重１ｋｇ当たり０．１〜３ｍｇの用量、より好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり０．２〜２．５ｍｇの用量および最も好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ〜２．２ｍｇの用量、例えば１日に体重１ｋｇ当たり約０．３５ｍｇ、約１．１ｍｇまたは約２ｍｇの用量において投与される。１日に患者当たり約２５ｍｇ、約７５ｍｇおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルの経口用量が特に好ましい。
【００５９】
特にジメチルフマラートは、好ましくは本発明により、１日に体重１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇの用量、より好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり２〜１５ｍｇの用量、最も好ましくは３ｍｇ〜１２ｍｇの用量、例えば１日に体重１ｋｇ当たり約３．４ｍｇ、約７ｍｇまたは約１０ｍｇの用量である。１日に患者当たり約２４０ｍｇ、約４８０ｍｇおよび約７２０ｍｇのジメチルフマラートの経口用量が特に好ましい。
【００６０】
本発明による組み合わせにおいて使用されるＰＰＡＲガンマアゴニストとＮｒｆ２アクチベーターの用量間の割合は、選択された具体的なＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２のアクチベーターの活性に依存する。
１日に患者当たり２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇのロシグリタゾンの経口用量が特に好ましい。
１日に患者当たり約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約７５ｍｇおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルの経口用量が特に好ましい。バルドキソロンメチルが非晶質形態において用いられる場合、１日に患者当たり約２０ｍｇの用量が最も好ましい。
【００６１】
患者あたり、１日当たりのジメチルフマラートの経口用量が約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇおよび約７２０ｍｇであるのが特に好ましい。
もし、Ｎｒｆ２アクチベーターがジメチルフマラートであるなら、１日に１回または２回の投薬が好ましい。
好ましい製剤および特に錠剤またはカプセルなどの経口製剤は以下を含有する：
【００６２】
１日当たりの投与のために、錠剤またはカプセルなどの製剤は、好ましくは約２ｍｇのロシグリタゾンおよび約２５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約２ｍｇのロシグリタゾンおよび約７５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約２ｍｇのロシグリタゾンおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４ｍｇのロシグリタゾンおよび約２５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４ｍｇのロシグリタゾンおよび約７５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４ｍｇのロシグリタゾンおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約２５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約７５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルを含有してもよい。最も好ましくは、製剤は約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルを含有してもよい。
【００６３】
１日３回の投与のために、好ましくは錠剤またはカプセルなどの製剤は、約０．７ｍｇ、好ましくは約０．６７ｍｇのロシグリタゾンおよび２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約１．３ｍｇ、好ましくは約１．３３ｍｇのロシグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約２．７ｍｇ、好ましくは約２．６７ｍｇのロシグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約０．７ｍｇ、好ましくは約０．６７ｍｇのロシグリタゾンおよび１２０ｍｇのジメチルフマラートまたは約１．３ｍｇ、好ましくは約１．３３ｍｇのロシグリタゾンおよび約１２０ｍｇのジメチルフマラートまたは約２．７ｍｇ、好ましくは約２．６７ｍｇのロシグリタゾンおよび約１２０ｍｇのジメチルフマラートを含有してもよい。最も好ましくは、製剤は約２．７ｍｇ、好ましくは約２．６７ｍｇのロシグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートを含有してもよい。
１日２回の投与のために、好ましくは錠剤またはカプセルなどの製剤は、約１ｍｇのロシグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約２ｍｇのロシグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約４ｍｇのロシグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートを含有してもよい。
【００６４】
１日当たりの投与のために、錠剤またはカプセルなどの製剤は、好ましくは約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約７５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約３０ｍｇのピオグリタゾンおよび約２５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約３０ｍｇのピオグリタゾンおよび約７５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約３０ｍｇのピオグリタゾンおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４５ｍｇのピオグリタゾンおよび約７５ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４５ｍｇのピオグリタゾンおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルを含有してもよい。最も好ましくは、製剤は約４５ｍｇのピオグリタゾンおよび約１５０ｍｇのバルドキソロンメチルを含有してもよい。
【００６５】
１日３回の投与のために、好ましくは錠剤またはカプセルなどの製剤は、約５ｍｇのピオグリタゾンおよび２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約１０ｍｇのピオグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約５ｍｇのピオグリタゾンおよび１２０ｍｇのジメチルフマラートまたは約１０ｍｇのピオグリタゾンおよび約１２０ｍｇのジメチルフマラートまたは約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約１２０ｍｇのジメチルフマラートを含んでもよく、最も好ましくは、製剤は約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートを含有でもよい。
１日２回の投与のために、好ましくは錠剤またはカプセルなどの製剤は、約７．５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートまたは約２２．５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートを含有でもよい。
【００６６】
さらに、本発明による医薬組成物は、ＰＰＡＲガンマアゴニストとして、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇまたは約２５ｍｇのピオグリタゾンを含むのが好ましい。また、本発明による医薬組成物はＰＰＡＲガンマアゴニストとして約０．７ｍｇ、約１ｍｇ、約１．３ｍｇ、約２ｍｇ、約２．７ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４または約５ｍｇのロシグリタゾンを含むのが好ましい。本発明による医薬組成物は約１２０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２４０ｍｇのジメチルフマラートを含むのが好ましい。
【００６７】
特に、アトルバスタチンは、好ましくは本発明により、患者あたり約１０、約２０、約４０または約８０ｍｇにおける１日の経口用量において、カルシウム塩の形で投与される。好ましくはアトルバスタチンは、上記用量において１日あたり約１２０、約２４０または約３６０、約４８０または約７２０ｍｇの用量のジメチルフマラートと組み合わせる。最も好ましくはカルシウム塩の形における約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのアトルバスタチン、および約２４０ｍｇのジメチルフマラート含有する組み合わせである。
【００６８】
さらなる態様において、アトルバスタチンは１日あたり約２０ｍｇの用量での非晶質形態におけるバルドキソロンメチルと上記の投与量で組み合わされる。最も好ましくは、カルシウム塩の形態における約４０ｍｇまたは約８０ｍｇのアトルバスタチンおよび非晶質形態における約２０ｍｇのバルドキソロンメチルを含有する組み合わせである。
【００６９】
特に、ロサルタンは好ましくは、本発明により患者あたり約２５、約５０、約７５または約１００ｍｇの１日経口用量で投与される。好ましくは、ロサルタンは１日あたり約１２０、約２４０または約３６０、約４８０または約７２０ｍｇ用量のジメチルフマラートと上記用量において組み合わされる。最も好ましくは、約２５ｍｇまたは約５０ｍｇのロサルタンおよび約２４０ｍｇジメチルフマラートを含有する組み合わせである。組み合わせは、好ましくは１日２回投与する。サルタンおよび好ましくはロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンおよびカンデサルタンのＮｒｆ２アクチベーターとの併用処置、例えばジメチルフマラートおよびバルドキソロンメチルは、糖尿病性腎症（糖尿病による腎損傷）および慢性腎臓病の処置だけでなく、多発性硬化症の処置のために特に効果的である。
【００７０】
さらなる例において、ロサルタンは１日あたり約２０ｍｇの非晶質形態におけるバルドキソロンメチルと上記用量において組み合わせる。最も好ましくは、約２５ｍｇまたは約５０ｍｇのロサルタンおよび約２０ｍｇの非晶質形態におけるバルドキソロンメチルを含有する組み合わせである。組み合わせは、好ましくは１日１回投与される。
【００７１】
特にイブプロフェンは好ましくは本発明に従い、イブプロフェンの単独療法に適用可能な１日当たりの用量、例えば患者あたり約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇまたは約２４００ｍｇで投与される。最も好ましくは約６００ｍｇのイブプロフェンおよび約２４０ｍｇのジメチルフマラートを含有する組み合わせである。組み合わせは、好ましくは１日２回投与する。
【００７２】
さらなる例において、イブプロフェンは１日あたり約２０ｍｇの用量での非晶質形態におけるバルドキソロンメチルと上記の投与量で組み合わされる。最も好ましくは、約８００ｍｇのイブプロフェンおよび約２０ｍｇの非晶質形態におけるバルドキソロンメチルを含有する組み合わせである。組み合わせは、好ましくは１日１回投与される。
好ましいロシグリタゾンとジメチルフマラートの割合は、１／２０〜１／４００（ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／ジメチルフマラート）、好ましくは１／２５〜３８０、より好ましくは１／２８〜１／３６０から選択される。最も好ましくは、割合は約１／３０、約１／４５、例えば約１／４４．４、約１／６０、約１／９０、例えば約１／８８．９または約１／９２．３、約１／１２０、約１／１８０、例えば１／１７１．４または１／１８４．６、約１／２４０、約１／３４０、例えば約１／３４２．９である。
【００７３】
好ましいピオグリタゾンとジメチルフマラートの割合は、１／３〜１／６０（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／ジメチルフマラート）、好ましくは１／４〜１／５５、より好ましくは１／５〜１／５２から選択される。最も好ましくは、割合は約１／５．３、約１／８、約１／１０、例えば１／１０．７、約１／１２、約１／１６、約１／２４、約１／３２、約１〜４８である。
【００７４】
一般的に、ロシグリタゾンとバルドキソロンメチルの割合は、１／１〜１／１００（ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／バルドキソロンメチル）、好ましくは１／１．５〜１／８０、より好ましくは１／２〜１／７５から選択される。最も好ましくは、割合は約１／２．５、例えば約１／３．１または約１／５、例えば１／６．３、約１／１０、例えば約１／９．４または約１／１２．５、約１／２０、例えば１／１８．８、約１／４０、例えば約１／３７．５、約１／７０、例えば約１／７５である。
【００７５】
一般的に、ピオグリタゾンとバルドキソロンメチルの割合は、１／０．１〜１／２０（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／バルドキソロンメチル）、好ましくは１／０．３〜１／１５、より好ましくは１／０．４〜１／１２から選択される。最も好ましくは、割合は、約１／０．５、例えば約１／０．４または約１／０．６または約１／０．７、または約１／０．８、約１／２、例えば約１／１．７または約１／２．５、約１／３、例えば約１／３．３、約１／５または約１／１０である。
【００７６】
本発明の好ましい態様は、非晶質バルドキソロンメチルがより好ましくは非晶質バルドキソロンメチルを含む医薬製剤において用いられ、好ましくはガラス成形賦形剤を伴う噴霧乾燥分散液として得られ、例えばメタクリル酸共重合体タイプＣ、ＵＳＰ、例えばメタクリル酸共重合体タイプＣ、ＵＳＰ（Eurdagit）に対して、４／６重量比におけるバルドキソロンメチル、より好ましくは、少なくとも１種の親水性結合剤からなる粒子と混合され、例えばＵＳ２０１２／０２２１５６によるヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明によるバルドキソロンメチルの好ましい組成は、また、界面活性剤、例えば硫酸ラウリルナトリウムを、好ましくは全組成の約１〜５重量％、好ましくは約３％、例えば２．７３％の量で含有する。
【００７７】
好ましい態様において、非晶質バルドキソロンメチルが本発明により１日に体重１ｋｇ当たり０．０５〜１ｍｇの用量、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１〜０．８ｍｇの用量、および最も好ましくは体重１ｋｇ当たり０．２ｍｇ〜０．６ｍｇの用量、例えば１日に体重１ｋｇ当たり約０．１５ｍｇ、約０．２５ｍｇまたは約０．３５ｍｇの用量で投与される。患者１日当たり約１０ｍｇ、約２０ｍｇおよび約３０ｍｇのバルドキソロンメチルの経口用量が好ましい。
【００７８】
非晶質バルドキソロンメチルの１日当たりの投与のために、患者あたり以下の用量：約２ｍｇのロシグリタゾンおよび約１０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約２ｍｇのロシグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約２ｍｇのロシグリタゾンおよび約３０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４ｍｇのロシグリタゾンおよび約１０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４ｍｇのロシグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４ｍｇのロシグリタゾンおよび約３０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約１０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約３０ｍｇのバルドキソロンメチルが用いられる。最も好ましくは、約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルが用いられる。特に、上記の量が固定用量の組み合わせ、すなわち固体経口剤形で使用される場合に好ましい。
【００７９】
また、非晶質バルドキソロンメチルの１日当たり投与のために、患者あたり以下の用量：約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約１０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約１５ｍｇのピオグリタゾンおよび約３０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約３０ｍｇのピオグリタゾンおよび約１０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約３０ｍｇのピオグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約３０ｍｇのピオグリタゾンおよび約３０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４５ｍｇのピオグリタゾンおよび約１０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルまたは約４５ｍｇのピオグリタゾンおよび約３０ｍｇのバルドキソロンメチルが用いられる。最も好ましくは、約４５ｍｇのピオグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルが用いられる。最も好ましくは、約８ｍｇのロシグリタゾンおよび約２０ｍｇのバルドキソロンメチルが用いられる。特に、上記の量が固定用量の組み合わせ、すなわち固体経口剤形で使用される場合に好ましい。
【００８０】
バルドキソロンメチルが非晶質の形態において用いられる本発明の好ましい態様において、ロシグリタゾンとバルドキソロンメチルの好ましい割合は、１／１〜１／２０（割合を考える場合「／」はこの出願を通して「対」を表し、ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／バルドキソロンメチル）、好ましくは１／１．１〜１／１７、より好ましくは１／１．２〜１／１６である。最も好ましくは、割合は約１／１．３、例えば約１／１．２５、約１／２．５、約１／３．５、例えば１／３．７５、約１／５、約７．５、約１／１０である。
【００８１】
バルドキソロンメチルが非晶質の形態において用いられる本発明のさらなる好ましい態様において、ピオグリタゾンとバルドキソロンメチルの好ましい割合は、１／０．１〜１／３（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／バルドキソロンメチル）、好ましくは１／０．１５〜１／２．５、より好ましくは１／０．２〜１／２．２である。最も好ましくは、割合は約１／０．２、例えば約１／０．２２、約１／０．３、例えば約１／０．３３、約１／０．４、例えば約１／０．４４、約１／０．７、例えば約１／０．６７、約１／１または約１／２である。
【００８２】
剤形、特に上記所定の割合の組成、特に非晶質バルドキソロンメチル含有する組成を含む固定用量の組み合わせにおいてＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの両方を含有する錠剤またはカプセル剤などの経口剤形が好ましい。
【００８３】
固定用量の組み合わせ、例えば、活性成分を上記用量および割合で含有する錠剤などが、最も好ましい。本開示によって提供される医薬組成物は、患者へ適切に投与するために、１または２以上の薬学的に許容可能なビヒクルの適切な量とともに、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの治療量を含んでもよい。好適な薬学的ビヒクルは、当技術分野において記載されている。
【００８４】
特定の態様において、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターはともに経口的に投与される医薬組成物へ組み込まれる。そのような医薬組成物の経口投与は、腸を通じて全身循環に入るＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの吸収につながる。このような口腔用組成物は、医薬分野で周知の方法で製造でき、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターおよび少なくとも一つの薬学的に許容されるビヒクルを含む。口腔用組成物は、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの治療的有効量および患者への投与に適切な形態を提供するために、薬学的に許容されるビヒクルの適切な量を含んでもよい。
【００８５】
ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターはともに、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所を含む、いかなる適切な投与経路によって投与される医薬組成物に組み込まれてもよい。
【００８６】
本発明の一態様において、ＰＰＡＲアゴニスト、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのようなグリタゾンおよびＮｒｆ２アクチベーター、好ましくはアレルギー性皮膚反応を起こさないＮｒｆ２アクチベーター、例えばバルドキソロンメチル、ＣＤＤＯ、ＣＤＤＯ−ＩＭ、ＣＤＤＯ−ＭＡ、ＴＰ−２２５、メナジオン、ビタミンＫ１、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔＢＨＱ、ｔＢＱ、クルクミン、レセルバトロール、ケイ皮酸アルデヒドまたはオルチプラズなどを含有する局所製剤が提供される。局所製剤は、好ましくは乾癬、にきび、酒さおよび皮膚発疹、例えばセツキシマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびラパチニブのようなＥＧＦＲ阻害剤により引き起こされる皮膚発疹などの処置において使用される。製剤は、当技術分野で既知のおよび／または本明細書に開示された慣用の成分および方法を用いて製造される。
【００８７】
ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成（dragee-making）、粉末化（levigating）、乳化、カプセル化、封入（entrapping）、または凍結乾燥プロセスの方法を用いて製造されてもよい。医薬組成物は、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターまたはそれらの結晶形態および１または２以上の薬学的に許容されるビヒクルを加工処理して薬学的に使用できる製剤にすることを容易にする、１または２以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用する従来の方法で処方してもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本開示によって提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、カプセルの形態、液体、粉末、持続放出製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液を含有するカプセルまたは患者への投与に適した他のいかなる形態をとってもよい。本開示により提供される医薬組成物は単位剤形において処方してもよい。単位剤形は、処置を受けている患者のための単位用量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、意図した治療効果をもたらすように計算されたＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの所定量を含む。単位剤形は、１日１回の用量、１日２回、または１日複数回、例えば１日３回または４回以上のための用量であってよい。複数の１日用量が使用される場合、単位剤形は、各用量について同じでも異なっていてもよい。１または２以上の剤形は、ある時点またはある時間間隔の間に患者に投与され得る用量を含んでもよい。
【００８８】
ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物は、即時放出または制御または持続または遅延放出のために策定され得る。特定の態様において、本開示により提供される経口剤形は、制御放出剤形であってもよい。制御された送達技術は、特定の領域または消化管領域における薬剤の吸収を改善することができる。制御された薬剤送達システムは、薬剤レベルが治療有効領域内に維持され、効果的で安全な血中レベルがシステムが消化管において特定の放出プロファイルで薬剤を送達し続ける限り維持されるような方法で薬剤を送達するように設計し得る。制御された薬剤送達は、即時放出剤形で観察される変動と比較して、ある期間にわたり実質的に一定のＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの血中濃度を生成することができる。いくつかのＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターにとって、治療過程を通して一定の血液および組織濃度を維持することは、処置の最も望ましいやり方である。ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの即時放出は、血中濃度が所望の応答を引き出すのに必要なレベルを超えたピークの原因となり、剤を無駄にして、毒性副作用を引き起こしまたは悪化させる可能性がある。制御された薬剤送達は、最適な治療をもたらすことができ、投与頻度を減らすことができるだけでなく、副作用の重症度を減少させることができる。制御放出剤形の例としては、溶解制御システム、拡散制御系、イオン交換樹脂、浸透圧制御システム、浸食性マトリックスシステム、ｐＨ非依存性製剤、胃内滞留システムなどが挙げられる。
【００８９】
本開示によって提供される特定の医薬組成物の適切な経口剤形は、少なくとも部分的に、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの消化管吸収特性、消化管におけるこれらの剤の安定性、これらの薬物動態および意図した治療プロファイルに依存してもよい。適切な制御放出経口剤形は、特定のＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターから選択されてよい。例えば、胃貯留経口剤形は、上部消化管から主に吸収される剤のための適切であり得、持続放出性経口剤形は、下部消化管から主に吸収される剤のための適切であり得る。
【００９０】
特定の態様において、本開示により提供される医薬組成物は、経口投与後にＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの持続放出を提供するのに適した剤形で実施し得る。持続放出性経口剤形は、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび／またはＮｒｆ２アクチベーターを長期間にわたって放出するために使用することができ、薬剤が下部消化管に送達することが望まれる場合に有用である。持続放出性経口剤形には、生体液、例えば血漿、血液、脳脊髄液などにおいて、または組織または器官において、長期間、剤の治療濃度を維持するいかなる経口剤形も含まれる。持続放出性経口剤形には、拡散制御システム、例えばリザーバーデバイスおよびマトリックスデバイスなど、溶解制御システム、浸透圧システムおよび浸食制御システムが含まれる。持続放出性経口剤形およびその製造方法は当該技術分野において周知である。
【００９１】
上記各剤形において、ＰＰＡＲガンマアゴニストは混合して一緒に処方されるか、または好ましくはＮｒｆ２アクチベーターとは別々に処方し得る。各ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターは、好ましくは剤形の中で別々の形態、例えば好ましくは錠剤またはカプセルである経口剤形などにおいて含有され得る。ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターが分離されているこのような経口投与形態において、各剤は、異なる賦形剤とともに処方し得る。ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターはまた、それぞれが異なる放出プロファイルを有する、すなわち即時、制御または遅延放出をする製剤に含有してもよい。
【００９２】
ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび／またはＮｒｆ２アクチベーターを含有する製剤は、特に、固体経口剤形は、医薬製剤の分野における従来の添加剤を含有してもよく、また、既知の方法に従って製造することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、徐放剤、安定化剤、酸味料、香料、流動促進剤などが挙げられる。これらの添加剤は、従来の医薬製剤の分野で用いられる量で使用される。
【００９３】
賦形剤として例えば、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ化デンプン、有孔デンプン等、糖および糖アルコール、例えばラクトース、フルクトース、グルコース、Ｄ−マンニトール、ソルビトールなど、無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
【００９４】
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が使用される。使用される崩壊剤の量は、固形製剤の１００重量部当たり好ましくは０．５〜２５重量部、より好ましくは１〜１５重量部である。
【００９５】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。使用される結合剤の量は、固形製剤の１００重量部当たり好ましくは０．１〜５０は重量部、より好ましくは０．５〜４０重量部である。
【００９６】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用色素、例えば食用色素黄色５号、食用色素赤色２号、食用色素青色２号等、食用レーキ顔料、酸化第二鉄などが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リン酸、炭酸、酒石酸、フマル酸、酢酸、アミノ酸塩等を挙げることができる。界面活性剤としては、硫酸ラウリルナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
【００９７】
徐放剤としては、例えば、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８等）、セルロースアセタート（好ましくは３９．３〜４０％のアセチル含量を有するセルロースアセタート）、セルロースジアセタート、セルローストリアセタート、セルロースアセタートプロピオナート、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等；アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー；アクリル酸ポリマー、例えばアミノアルキルメタクリル酸コポリマーＲＳ［Eudragit RS（登録商標）、Rohm Pharma社］、エチルアクリラート−メチルメタクリラートコポリマー懸濁液［Eudragit NE（登録商標）、Rohm Pharma社］等；などが挙げられる。徐放剤は、例えば、流動促進剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ポリエチレングリコール、（好ましくはポリエチレングリコール４００等）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ポリマー）、可塑剤（例えば、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、グレープシード油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチラート）等を含有することができる。徐放剤の好ましい例としては、（１）酢酸セルロースを含有する半透膜コーティング（好ましくは３９．３−４０％のアセチル含量を有するセルロースアセタート）、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレングリコール４００など）およびトリアセチン、（２）カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および微結晶セルロース等を含有する徐放剤組成物。
【００９８】
安定剤としては、例えば、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチンアミド、シクロデキストリン等が挙げられる。酸味剤としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。フレーバーとしては、例えば、メントール、ペパーミント油、レモン油、バニリン等が挙げられる。流動促進剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。上記添加剤は適宜の割合におけるそれらの２または３種類以上の混合物において使用し得る。
【００９９】
使用
各ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの適切な用量は、いくつかの要因に基づいて決定することができ、例えば、処置される患者の体重および／または状態、処置を受けている疾患の重症度、副作用の発生率および／または重症度、投与方法、処方する医師の判断が挙げられる。適切な用量範囲は、当業者に知られた方法によって決定してもよい。一態様において本発明は、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの組合せを提供する。
【０１００】
他の態様において、本発明は、フマル酸モノおよび／またはジエステルと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストを提供し、ＰＰＡＲガンマアゴニストは選択的であり、ＰＰＡＲアルファまたはデルタに対して実質的な活性を有しないことを特徴とする。ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの組合せの治療量は、免疫性、自己免疫性および／または乾癬を含む炎症性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患、左心室不全、心筋梗塞および狭心症を含む心不全、ミトコンドリア病および神経変性疾患、例えばパーキンソン病など、アルツハイマー病、ハンチントン病、認知症、網膜色素変性およびミトコンドリア脳筋症など、移植拒絶反応、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、虚血および再灌流傷害など、終末糖化産物（ＡＧＥ）誘発ゲノムおよびタンパク質損傷、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、甲状腺眼疾患に関連する炎症、肺線維症などの線維症、慢性リンパ性白血病、アフタ性口内炎、例えば再発性アフタ性口内炎、急性肺損傷、非アルコール性脂肪性肝炎急性腎損傷および老化関連の進行性腎傷害、糖尿病性心筋症と腎症の病歴および／または素因を有する患者への処置または予防手段として投与することができる。慢性腎臓病（ＣＫＤ）、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、大動脈弁狭窄、手術後の急性腎臓損傷（ＡＫＩ）。本発明はまた、心血管疾患の予防、プラークの安定化、炎症の低減、内皮機能不全の回復、および血栓形成の減少および糖尿病における創傷治癒のために使用することができる。また、本発明の併用処置は、アトピー性皮膚炎、認知症、胃炎、線維症、インスリン抵抗性、Ｉ型およびおよびＩＩ型糖尿病およびシンドロームＸの処置および予防において使用することができる。
【０１０１】
本発明の好ましい態様において、Ｎｒｆ２アクチベーターはスルファサラジン（２−ヒドロキシ−５−［４−（２−ピリジルスルファモイル）−フェニルジアゼニル］−安息香酸、５−［４−（２−ピリジルスルファモイル）−フェニルアゾ］サリチル酸）、メサラミン、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステルヒドロクロリド（ＡＴＢ−４２９）から選択される。本発明によると、これらのＮｒｆ２アクチベーターは、好ましくはグリタゾン、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わされる。さらに好ましくは、これらの組み合わせは、好ましくはＩＢＳおよび関節炎疾患の処置のために使用される。本発明の好ましい態様において、ジメチルフマラートなどのフマル酸エステルは、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の処置のためにグリタゾン、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わされる。
【０１０２】
本発明の一態様において、併用処置は、好ましくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防または処置に使用される。また、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの両方の化合物が単独療法剤として好適な効果を示すことが分かった。ＰＣＯＳの予防および処置に使用することができ、錠剤などの剤形において単独の有効成分として好ましい化合物は、バルドキソロンメチル、ＣＤＤＯ、ＣＤＤＯ−ＩＭ、ＣＤＤＯ−ＭＡまたはＴＰ−２２５である。したがって、本発明の他の目的は、ＰＣＯＳの予防および処置においてバルドキソロンメチル、ＣＤＤＯ、ＣＤＤＯ−ＩＭ、ＣＤＤＯ−ＭＡまたはＴＰ−２２５を使用すること、およびバルドキソロンメチル、ＣＤＤＯ、ＣＤＤＯ−ＩＭ、ＣＤＤＯ−ＭＡ、ＴＢＥ−３１またはＴＰ−２２５の薬理学的有効量、または他のＮｒｆ２アクチベーターをそれらを必要とする患者に投与することによりＰＣＯＳを処置する方法である。多くの場合において、上記のＮｒｆ２アクチベーターを用いた単剤療法は、ＰＰＡＲアゴニスト、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾン等のグリタゾンとの同時投与によってさらに改善することができる。
【０１０３】
ＮＦ−κＢ介在性および／または他の疾患は、以下で説明する。
本発明の他の態様によれば、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの組み合わせの投与または同時投与は、ヒト、これらに限定されない、を含む哺乳動物において、神経障害、眼科障害からなる疾患群のメンバーを処置するのに有効である。他の態様によると、神経障害、眼科障害またはそれらの組み合わせは、外傷、虚血、および低酸素症からなる群の少なくとも１つのメンバーに起因する。他の態様によると、神経障害、眼科障害またはそれらの組み合わせは、有痛性神経障害、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、薬物依存、薬物添加、薬物離脱、ニコチン離脱、アヘン剤耐性、アヘン剤離脱、うつ病、不安症、運動障害、遅発性ジスキネジア、血液脳関門を破壊する脳感染症、髄膜炎、髄膜脳炎、脳卒中、低血糖症、心停止、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、緑内障、網膜虚血、虚血性視神経症、黄斑変性症、多発性硬化症、高ホモシステイン血症の後遺症、けいれん、疼痛、統合失調症、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジア、ＡＩＤＳ誘発性認知症、眼損傷、網膜症、認知障害、およびＨＩＶ感染に関連する神経損傷からなる群から選択される。他の態様によると、神経障害、眼科障害またはそれらの組み合わせは、てんかん、アルツハイマー病、血管（多発梗塞）性認知症、ハンチントン病、パーキンソン症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および微小認知障害（ＭＣＩ）からなる群から選択される。
【０１０４】
乾癬は角質増殖および表皮の肥厚ならびに、真皮における血管分布の増加および炎症細胞の浸潤によって特徴付けられる。尋常性乾癬は一般的に頭皮、肘、膝、臀部に、銀色のうろこ状の、紅斑性プラークとして現れる。滴状乾癬は涙のしずく大の病変が生じる。ドイツにおいて、フマル酸エステルは乾癬の処置のために認識され、ジメチルフマラートは全身処置のために承認されている（Mrowietz and Asadullah, Trends MoI Med 2005, 11(1), 43-48、およびMrowietz et al, Br J Dermatology 1999, 141, 424-429)。乾癬を処置するための有効性は、動物モデルを使用して、臨床試験で決定することができる。フマル酸エステルとは逆に、ＰＰＡＲガンマアゴニストは乾癬の処置において有利ではないことが分かった（ロシグリタゾンに対して陰性である２つの長期無作為乾癬研究におけるプラセボ反応、Am J Clin Dermatol. 2007;8(2):93-102）。この結果とは反対に、本発明によるＰＰＡＲガンマアゴニストが乾癬の併用処置において治療上の利益を提供することが分かった。
【０１０５】
炎症性関節炎には、例えば関節リウマチ、若年性関節リウマチ（若年性特発性関節炎）、乾癬性関節炎および関節の炎症を生じる強直性脊椎炎などの疾患が挙げられる。炎症性関節炎を含む免疫介在性炎症性疾患の病変形成には、ＴＮＦおよびＮＫ−κＢシグナル伝達経路が関与すると考えられている(Tracey et al., Pharmacology  & Therapeutics 2008, 117, 244-279)。ジメチルフマラートは、ＴＮＦを阻害することが示され、炎症性関節炎を含む炎症性疾患は、ＴＮＦおよびＮＫ−κＢシグナル伝達に関与すると考えられ、したがって、炎症性関節炎の処置に有用であり得る(Lowewe et al.,、J Immunology 2002, 168, 4781-4787)。
【０１０６】
好ましくは本発明の処置方法および組合せは、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、多発性硬化症につながる臨床分離症候群（ＣＩＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、認知症、ミトコンドリア脳筋症および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の予防および処置において使用することができる。
【０１０７】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系を隔離する軸索ミエリン鞘に対する自己免疫攻撃により引き起こされる中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。脱髄は、伝導の破壊につながり、局所的な軸索の破壊と不可逆的な神経細胞死を伴う重篤な疾患につながる。ＭＳの症状は、運動、感知、および感覚障害の特定のパターンを示す個々の患者により非常に異なる。ＭＳは、多発する炎症性病巣、脱髄のプラーク、神経膠症および脳と脊髄内の軸索病変により病理学的に代表され、これらの全ては、神経障害の臨床症状に寄与する（例えばWingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263-281およびVirley, NeuroRx 2005, 2(4), 638-649を参照）。ＭＳ沈殿物の原因となる事象は完全には理解されていないが、証拠は、特定の遺伝的素因だけでなく、環境要因とともに自己免疫病因も暗示している。機能障害、身体障害、およびハンディキャップは、個人の生活の質に影響を与える麻痺、感覚障害やoctintive障害（octintive disturbances）けいれん、振戦、協調運動の欠如および視覚障害として表される。ＭＳの臨床経過は個人によって異なるが、常に疾患は３つの型：再発寛解型、二次進行型、および一次性進行型に分類できる。
【０１０８】
研究は、ＭＳを処置するためのフマル酸エステルの有効性を支持し、第ＩＩ相臨床試験を行っている(Schimrigk et ah, Eur J Neurology 2006, 13, 604-610およびWakkee and Thio, Current Opinion Investigational Drugs 2007, 8(11), 955-962)。ＭＳの臨床試験における治療効果の評価は、総合障害度評価尺度および多発性硬化症機能評価（MS Functional）ならびに磁気共鳴映像の病変負荷、バイオマーカー、自己報告の生活の質などのツールを使用して達成することができる。潜在的な治療薬を同定し、検証するのに有用であることが示されたＭＳの動物モデルには、ＭＳの臨床的および病理学的徴候および非ヒト霊長類ＥＡＥモデルをシミュレートする実験的自己免疫／アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）齧歯類モデルが挙げられる。
【０１０９】
炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む大腸の、場合によっては、小腸の一群の炎症状態である。クローン病は、正常な裏層領域との間の炎症領域を特徴とし、口から肛門までの消化管のあらゆる部分に影響を与えることができる。主な胃腸症状は、腹痛、下痢、便秘、嘔吐、体重減少、および／または体重増加である。また、クローン病は、皮膚の発疹、関節炎および目の炎症を引き起こすことが可能である。潰瘍性大腸炎は、大腸や結腸内における潰瘍または開放創を特徴としている。潰瘍性大腸炎の主な症状は、典型的には徐々に発症する血液が混ざった持続性の下痢である。他の腸の腸疾患には、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット大腸炎、および不確定大腸炎が挙げられる。喘息は、可逆性気道閉塞であり、気道が時々収縮し、炎症を起こし、過剰の粘液で埋め尽くされる。
【０１１０】
喘息の症状は、呼吸困難、喘鳴、胸苦しさ、および咳を含む。喘息の症状の発現は空中アレルゲン、食物アレルギー、投薬、吸入刺激物、身体的な運動、呼吸器感染症、精神的ストレス、ホルモンの変化、寒さ、またはその他の要因によって引き起こされる。
【０１１１】
動物実験（Joshi et ah, ＵＳ２００７／００２７０７６）に示されるように、フマル酸エステルは、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患などの治療において有用であり得る。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性閉塞性気道疾患としても知られ、完全には可逆的ではない気道における病理学的気流制限を特徴とする疾患群であり、例えば、慢性気管支炎、肺気腫ならびに他の肺障害、例えば石綿肺、塵肺および肺腫瘍（例えばBarnes, Pharmacological Reviews 2004, 56(4), 515-548参照）の状態を含む。気流制限は、通常進行性で、有害な粒子およびガスに対する肺の異常な炎症反応と関連する。ＣＯＰＤは、息切れが数ヶ月または数年続くことで特徴づけられ、喘鳴、および痰が出る持続性の咳を伴うこともある。ＣＯＰＤは、ほとんどの場合、喫煙によって引き起こされるが、他の空中刺激物、例えば炭塵、アスベスト、都市の大気汚染、あるいは溶媒によっても引き起こされ得る。ＣＯＰＤは、線維症および末梢気道の閉塞、および気空の拡大を伴う肺気腫および肺の柔組織の破壊、肺の弾性の損失、および末梢気道の閉塞を伴う慢性閉塞性気管支炎を包含する。
【０１１２】
神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症などは、進行性の機能障害および神経細胞死を特徴とする。パーキンソン病はゆっくりと進行する神経系の変性障害であり、筋肉が静止しているときの振戦（静止時振戦）、随意運動の緩慢さ、筋緊張の増大（硬直）を特徴とする。パーキンソン病において、大脳基底核、例えば黒質の神経細胞が変性し、それによってドーパミンの産生および大脳基底核における神経細胞間の接続の数が低下する。結果として、大脳基底核は、筋肉の動きを滑らかにし、通常のように姿勢の変化を調整することができず、振戦、協調運動障害、および緩慢で減少した動きにつながる（動作緩慢）(Blandini et ah., MoI. Neurobiol. 1996, 12, 73-94)。
【０１１３】
アルツハイマー病は、神経細胞の損失および老人斑と神経原線維変化の発生を含む脳組織の変性によって特徴づけられる進行性の精神機能の損失である。アルツハイマー病において、脳の一部が、神経細胞を破壊し、神経伝達物質に対する残っているニューロンの応答性を低下させながら変性する。脳組織における異常は、老人斑または神経突起班（senile or neuritic plaques）からなり、例えば異常なアミロイドと呼ばれる不溶性タンパク質を含有した死んだ神経細胞の凝集塊および神経細胞における不溶性タンパク質のねじれたストランドである神経原線維変化である。
【０１１４】
ハンチントン病は、常染色体優性の神経変性障害であり、特定の細胞死が新線条体および皮質で発生する(Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80)。発症は通常、人生の４０代または５０代の間に起き、発症年齢での平均生存期間は１４〜２０年である。ハンチントン病は、一般的に致命的であり、有効な処置法は存在しない。症状は、特徴的な運動障害（ハンチントン舞踏病）、認知機能障害および精神症状を含む。この疾患は、ハンチンチンタンパク質におけるＣＡＧでエンコードされたポリグルタミンリピートの異常な伸長をエンコードする突然変異により引き起こされる。
【０１１５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、進行性の神経変性障害であり、進行性および特定の脳、脳幹および脊髄における運動ニューロンの損失によって特徴付けられる (Rowland and Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700)。ＡＬＳは、頻繁に手に、まれに足における脱力に始まり、一般的に腕や脚にまで進行する。時間が経つにつれて、脱力が広がり痙攣が発生し、筋肉の単収縮（muscle twitching）や拘縮（tightening）を特徴とし、その後、筋痙攣（muscle spasms）および場合により振戦が生じる。発症の平均年齢は５５歳であり、臨床的発症後の平均余命は４年である。ＡＬＳのための唯一の認識された処置法は、リルゾールであり、生存期間をわずかに約３ヶ月延ばすことができる。
【０１１６】
重症筋無力症（ＭＧ）は、横紋筋の神経筋接合部に影響を与える古典的な自己免疫疾患である。アセチルコリンレセプター（ＡＣｈＲを）および完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を用いて異なる動物種を免疫することにより、実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）と呼ばれるＭＧの動物モデルが得られる。円形脱毛症は、一般的な病気であるが、倫理的な理由で、人間における病因を解明し、新たな治療的アプローチを開発するための大規模な研究を行うことが困難に思える。従って、適切な動物モデルを開発することは有用である。ダンディーの脱毛症実験ラット（ＤＥＢＲ）およびＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスは円形脱毛症のための十分に確立された動物モデルであり、遺伝的な側面の研究、疾患の病因と治療のために使用することができる(J Dtsch Dermatol Ges. 2004 Apr;2(4):260-73)。
【０１１７】
糖尿病性腎症のためのマウスモデルは、Kidney International 77, 749-750 (May 2010)に従い、本発明による組み合わせの効果を証明するために利用することができる。
【０１１８】
そのため、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの組み合わせを用いた処置が有用である疾患および状態には、例えばリウマチ、環状肉芽腫、ループス、自己免疫性心臓炎、湿疹、サルコイドーシス、および自己免疫疾患、例えば急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ＩｇＡニューロパチー、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群（stiff person syndrome）、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１１９】
投与
Ｎｒｆ２アクチベーターとＰＰＡＲガンマアゴニストとの組み合わせおよびそれらの医薬組成物は、経口または他の適切な経路により、例えば点滴またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚（例えば口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与されてもよい。他の適切な投与の経路としては、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所が挙げられる。投与は全身または局所であってもよい。化合物および／または医薬組成物を投与するために使用することが可能な様々な送達系、（例えばリポソームへのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなど）が知られている。
【０１２０】
全身投与のために、治療的有効量は、インビトロアッセイから最初に推定してもよい。例えば、用量は有益な循環組成濃度範囲を達成するように動物モデルにおいて策定されてもよい。初期投与量はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏデータ、例えば当該技術分野において知られた技術を使用する動物モデルから推定することができる。このような情報は、ヒトにおいてより正確に有用な用量を決定するために使用してもよい。当該技術分野で通常の知識を有するものは、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化し得る。
態様の「自己免疫および／または炎症性疾患の処置におけるフマル酸モノおよび／またはジエステルと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニスト」は、自己免疫および／または炎症性疾患の処置においてフマル酸モノおよび／またはジエステルと組み合わせた、少なくとも１つのＰＰＡＲガンマアゴニストの使用方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】ジメチルフマラート＋ピオグリタゾンを用いた併用処置は、平均臨床的スコアおよびまた疾患に関連した体重の変化に対して、単体処置としての個々の各薬剤またはビヒクルを用いた処置よりも有意により有効である。免疫化後０日目からビヒクル、ジメチルフマラート、ピオグリタゾンまたは両薬剤の組み合わせで処置されたＭＯＧ３５−５５マウスの平均臨床スコア（Ａ）および％での体重変化（Ｂ）。ＡにおいてはKruskal-Wallis（ノンパラメトリックＡＮＯＶＡ）とダンの多重検定補正（Dunn's multiple test correction）が、ＢにおいてはStudentのＴ検定が適用された。水平バーは、λ併用処置ｖｓビヒクル、Ψ併用処置ｖｓジメチルフマラートおよびФ併用処置ｖｓピオグリタゾンの比較におけるＰ＜０．０５を示す。
【図２】ジメチルフマラート＋ピオグリタゾンを用いた併用処置は、単独処置としての個々の各薬剤またはビヒクルの処置と比較して、疾患の発症の遅延をもたらす。免疫化後０日目からビヒクル、ジメチルフマラート、ピオグリタゾンまたは両薬剤の組み合わせで処置されたＭＯＧ３５−５５マウスの疾患の罹患率曲線のカプランマイヤー解析（Ａ）および疾患の発症日の平均（Ｂ）。マウスが≧１の臨床スコアを最初に示す日として疾患の発症を定義した。ＡにおいてはGehan-Breslow-Wilcoxon検定を、ＢにおいてはKruskal-Wallisに続きダンの多重検定補正を適用した。水平バーは、λ併用処置ｖｓビヒクル、Ψ併用処置ｖｓジメチルフマラートおよびФ併用処置ｖｓピオグリタゾンの比較におけるＰ＜０．０５を示す。
【図３Ａ−Ｅ】ピオグリタゾンまたはビヒクルではなく、ジメチルフマラートで慢性的に処置したマウスの胃の肉眼的外観の変化。４０のＣ５７ＢＬ／６マウスは、ＭＯＧ３５−５５で免疫化し、２２日間、１日２回のHPMC0.5%/Tween20 0.25%に加えて１日１回のKleptose 20%（Ａ、図３Ａ）、１日２回のジメチルフマラート６０ｍｇ／ｋｇに加えて１日１回のKleptose 20%（Ｂ）、１日１回のピオグリタゾン１０ｍｇ／ｋｇに加えて１日２回のHPMC 0.5%/Tween20 0.25%（Ｃ、図Ｃ）または１日２回のジメチルフマラートに加えて１日１回のピオグリタゾン１０ｍｇ／ｋｇ（Ｄ、図３Ｄ）の組み合わせで経口強制投与処置した。５匹のマウスの追加群は、偽免疫化（ＭＯＧ３５−５５が入っていないエマルジョン）し、１日２回のHPMC0.5%/Tween20 0.25%に加えて１日１回のKleptose 20%（Ｅ、図３Ｅ）で処置した。実験期間を通して３マウスはいずれも人道的エンドポイントのため安楽死させたか、疾患に屈した。４２の残りの動物をペントバルビタール終末麻酔下で安楽死させ、心臓の右心房を切開し、マウスを左心室を通じて4％パラホルムアルデヒドで灌流した。各マウスの胃を食道の近位部の切除により解剖し、十二指腸はその後十二指腸の残りの伸展と胃底を結ぶ可能な限り長い軸を通る縦切開によって切り開く。各片を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、オープン・マウントした。示される図は、各グループからの代表的な１匹のマウスからのものである。ジメチルフマラートに晒されなかったマウスのすべてのグループの胃が正常な外観を示し（それぞれＡ、Ｃ、Ｅ、図３Ａ、３Ｃ、３Ｅ）、厚くしわだらけの外観の、ジメチルフマラート単独処置またはピオグリタゾンとの併用処置それぞれとして処置したグループＢとＤの胃のマクロ粘性における一見病理学的な増加（それぞれ図３Ｂ、３Ｄ）が見られることが分かる。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
本発明の好ましい態様を、以下に記載する。
１．自己免疫および／または炎症性疾患の治療におけるフマル酸モノおよび／またはジエステルと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
２．自己免疫および／または炎症性疾患が乾癬であることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様１によるフマル酸モノおよび／またはジエステルとともに組み合わせて使用するための、ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
３．自己免疫および／または炎症性疾患が、乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝炎、脱毛、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病および重症筋無力症の群から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様１によるフマル酸モノおよび／またはジエステルとともに組み合わせて使用するための、ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１２３】
４．ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンの群から選択されることを特徴とする、前記態様によるフマル酸モノおよび／またはジエステルとともに組み合わせて使用するための、ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
５．フマル酸モノおよび／またはジエステルが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラートおよびジエチルフマラートの群から選択されることを特徴とする、前記態様によるフマル酸モノおよび／またはジエステルとともに組み合わせて使用するための、ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
６．ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸モノおよび／またはジエステルおよび任意に１または２以上の賦形剤を含む医薬組成物。
【０１２４】
７．ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはシグリタゾンおよびフマル酸モノおよび／またはジエステルおよび任意に１または２以上の賦形剤を含む医薬組成物。
８．フマル酸モノおよび／またはジエステルが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラートおよびジエチルフマラートの群から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様６または７による医薬組成物。
９．ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸モノおよび／またはジエステルを含む固体経口製剤。
１０．ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸モノおよび／またはジエステルとしてロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはシグリタゾンを含む固体経口製剤。
【０１２５】
１１．フマル酸モノおよび／またはジエステルが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラート、およびジエチルフマラートの群から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様９または１０による固体経口製剤。
１２．ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸モノおよび／またはジエステルが、該剤形中、任意に１または２以上の賦形剤を含有する別々の組成物においてそれぞれ含有されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様９〜１０による固体経口製剤。
１３．ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）フマル酸モノおよび／またはジエステルおよび任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
１４．ａ）ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはシグリタゾンｂ）フマル酸モノおよび／またはジエステルおよび任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
【０１２６】
１５．フマル酸モノおよび／またはジエステルが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラート、およびジエチルフマラートの群から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様１３または１４による部品キット。
１６．多発性硬化症の処置においてモノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
１７．多発性硬化症が再発寛解型（ＲＲ）、二次進行型（ＳＰ）、一次性進行型（ＰＰ）と再発進行型（ＰＲ）多発性硬化症およびＭＳを示唆する最初の脱髄性イベントまたは臨床分離症候群（ＣＩＳ）を含むことを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
１８．ＰＰＡＲガンマアゴニストがグリタゾンであることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１２７】
１９．ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンの群から選択されるグリタゾンであることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
２０．Ｎｒｆ２アクチベーターが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラートおよびバルドキソロンメチルの群から選択されることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
２１．ロシグリタゾンおよびジメチルフマラートの間の割合が１／２０〜１／４００（ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／ジメチルフマラート）から選択されることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
２２．ピオグリタゾンおよびジメチルフマラートの間の割合が１／３〜１／６０（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／ジメチルフマラート）から選択されることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１２８】
２３．ロシグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が１／１〜１／１００（ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／バルドキソロンメチル）から選択されることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
２４．バルドキソロンメチルが非晶質形態で用いられ、ロシグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が１／１〜１／２０（ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／バルドキソロンメチル）であることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
２５．ピオグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が１／０．１〜１／２０（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／バルドキソロンメチル）から選択されることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
２６．バルドキソロンメチルが非晶質形態で用いられ、ピオグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が１／０．１〜１／３（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／バルドキソロンメチル）であることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１２９】
２７．ＰＰＡＲガンマアゴニスト、およびモノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターおよび任意に１または２以上の賦形剤を含む医薬組成物。
２８．ＰＰＡＲガンマアゴニストがグリタゾンであることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２７による医薬組成物。
２９．グリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンの群から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２８による医薬組成物。
３０．Ｎｒｆ２アクチベーターが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラートおよびバルドキソロンメチルの群から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２８〜３０による医薬組成物。
【０１３０】
３１．ロシグリタゾンおよびジメチルフマラートの間の割合が１／２０〜１／４００（ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／ジメチルフマラート）から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２８〜３０による医薬組成物。
３２．ピオグリタゾンおよびジメチルフマラートの間の割合が１／３〜１／６０（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／ジメチルフマラート）から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２８〜３０による医薬組成物。
３３．ロシグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が１／１〜１／１００（ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／バルドキソロンメチル）から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２８〜３０による医薬組成物。
３４．バルドキソロンメチルが非晶質形態で用いられ、ロシグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が１／１〜１／２０（ｗ／ｗ、ロシグリタゾン／バルドキソロンメチル）であることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２８〜３０による医薬組成物。
【０１３１】
３５．ピオグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が１／０．１〜１／２０（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／バルドキソロンメチル）から選択されることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２８〜３０による医薬組成物。
３６．バルドキソロンメチルが非晶質形態で用いられ、ピオグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が１／０．１〜１／３（ｗ／ｗ、ピオグリタゾン／バルドキソロンメチル）であることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様２８〜３０による医薬組成物。
３７．１または２以上の前記態様および／または態様２７〜３６による医薬組成物を含む固体経口製剤。
３８．ＰＰＡＲガンマアゴニスト、およびモノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、および任意に１または２以上の賦形剤を含む固体経口製剤であって、ここでＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターがそれぞれ別々の医薬製剤において含有される、前記固体経口製剤。
【０１３２】
３９．ＰＰＡＲガンマアゴニストはグリタゾンであり、およびＮｒｆ２アクチベーターが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラートおよびバルドキソロンメチルの群から選択される１または２以上の前記態様および／または態様３８による固体経口製剤。
４０．Ｎｒｆ２アクチベーターが非晶質形態で含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
４１．Ｎｒｆ２アクチベーターが非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
４２．Ｎｒｆ２アクチベーターが噴霧乾燥または凍結乾燥によって得られた非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
４３．Ｎｒｆ２アクチベーターがメタクリル酸共重合体タイプＣ、ＵＳＰとともに非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
【０１３３】
４４．Ｎｒｆ２アクチベーターがメタクリル酸共重合体タイプＣ、ＵＳＰとともに４／６の重量比で非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
４５．Ｎｒｆ２アクチベーターが、少なくとも一つの親水性バインダーを含む非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
４６．親水性バインダーが、約１〜約４０％の間（製剤に使用される全医薬組成物の重量％）、好ましくは約２〜約２０％の間、より好ましくは約４〜約１０％の間、さらにより好ましくは約５〜約７．５％の間および最も好ましくは約７〜７．５％の間、例えば７％の量で用いられる前述の態様による固体経口製剤。
【０１３４】
４７．親水性バインダーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである前述の態様による固体経口製剤。
４８．Ｎｒｆ２アクチベーターが非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルであり、さらに製剤がラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を、好ましくは製剤の総重量の３％の量において含有する前述の態様による固体経口製剤。
４９．ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターおよび任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
５０．ａ）ＰＰＡＲアゴニストおよびｂ）モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターおよび任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
５１．ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンであることを特徴とする前記態様による部品キット。
【０１３５】
５２．Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジエチルフマラートまたはバルドキソロンメチルであることを特徴とする前記態様による部品キット。
５３．多発性硬化症の処置のためにＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、該ＰＰＡＲアゴニストが、例えばモノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターの患者への投与と同時にまたは２日前までまたは２日後までに患者に投与される、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
５４．多発性硬化症の処置のためにＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、該ＰＰＡＲアゴニストが１日に１回または２回投与される、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１３６】
５５．多発性硬化症の処置のためにＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、該Ｎｒｆ２アクチベーターが１日に１回または２回投与される、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
５６．乾癬以外の自己免疫および／または炎症性疾患の処置においてＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
５７．自己免疫および／または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置において、異なる化学分類に属するＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、好ましくはピオグリタゾン以外である、ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
５８．Ｎｒｆ２アクチベーターが有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト効果を有しない前述の態様に従い使用するための、好ましくはピオグリタゾン以外である、ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１３７】
５９．自己免疫および／または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置において、有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト効果を有しないＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、好ましくはピオグリタゾン以外であり、Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果を有しない、前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
６０．自己免疫および／または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置において、異なる化学分類に属するＮｒｆ２アクチベーター（ここで、Ｎｒｆ２アクチベーターはバルドキソロンメチルおよびその誘導体以外である）と組み合わせて使用するための、好ましくはピオグリタゾン以外である、ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
６１．ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび異なる化学分類に属するＮｒｆ２アクチベーターを含む、自己免疫および／または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置における使用のための組成物。
【０１３８】
６２．Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果を有しないＰＰＡＲガンマアゴニスト、および有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト効果を有しないＮｒｆ２アクチベーターを含む、自己免疫および／または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置における使用のための前記態様による組成物。
６３．ピオグリタゾンなどのＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターを含む組成物。
６４．ピオグリタゾンなどのＰＰＡＲガンマアゴニスト、および有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト効果を有しないＮｒｆ２アクチベーターを含む組成物。
６５．ピオグリタゾンおよび有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト効果を有しないＮｒｆ２アクチベーターを含む、乾癬および他の自己免疫および／または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置における使用のための組成物。
【０１３９】
６６．多発性硬化症の処置において、有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト効果を有しないＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
６７．ＣＫＤまたは多発性硬化症の処置において、バルドキソロンメチル以外のＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
６８．多発性硬化症が再発寛解型（ＲＲ）、二次進行型（ＳＰ）、一次性進行型（ＰＰ）と再発進行型（ＰＲ）多発性硬化症およびＭＳを示唆する最初の脱髄性イベントまたは臨床分離症候群（ＣＩＳ）を含むことを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
６９．ＰＰＡＲガンマアゴニストがグリタゾンであることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
７０．ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンの群から選択されるグリタゾンであることを特徴とする、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、いかなる前記態様によるＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１４０】
７１．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、いかなる前記態様のＰＰＡＲガンマアゴニストであって、Ｎｒｆ２アクチベーターが、マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバマート、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群に属する化合物から選択されることを特徴とし、ここで、１つまたは２つ以上、好ましくは１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子が、直鎖状または分枝状アルキルおよびペルフルオロアルキル、例えばメチル、エチルなど、トリフルオロメチル、ハロゲン、例えばＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩなど、ヒドロキシ、アルコキシおよびペルフルオロアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロで置換されていてもよく、化合物が多くて１または２個の５員または６員炭素環、または互いに融合していてもよい１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子を環原子として有する５員または６員複素環、好ましくは、０または１個のみの炭素環または複素環を有する。これらのＮｒｆ２アクチベーターを含有する組成物が好ましい。
本願発明および特に上記態様７１による、組み合わせて使用するのに好ましいＮｒｆ２アクチベーターは、３５個未満、好ましくは３０個未満、より好ましくは２５個未満および最も好ましくは２０個未満またはさらに１５個未満または１０個未満の炭素原子を含有し、および／または４００未満、好ましくは３００未満、最も好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ未満または１７０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト活性を有しない化合物である。これらのＮｒｆ２アクチベーターを含有する組成物が好ましい。
【０１４１】
７２．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、いかなる前記態様ののＰＰＡＲガンマアゴニストおよび組成物であって、Ｎｒｆ２アクチベーターが、２−ナフトキノン、シンナム酸アルデヒド、コーヒー酸およびそのエステル、クルクミン、レセルバトロール、アルテスナート、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＫ１、Ｋ２およびＫ３およびそれぞれのキノンまたは上記のキノンのヒドロキノン形態およびヒドロキノン誘導体、フマル酸エステル、すなわち、フマル酸モノおよび／またはジエステルであり、好ましくはモノアルキル水素フマラートおよびジアルキルフマラート、例えば、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラートおよびジエチルフマラートなどであり、イソチオシアナート、例えばスルホラファン、１，２−ジチオール−３−チオン、例えば、オルチプラズ、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン、３−ヒドロキシクマリン、４−ヒドロキシノネナール、４−オキソノネナール、マロンジアルデヒド、（Ｅ）−２−ヘキセナール、カプサイシン、アリシン、アリルイソチオシアナート、６−メチルチオヘキシルイソチオシアナート、７−メチルチオヘプチルイソチオシアナート、スルホラファン、８−メチルチオオクチルイソチオシアナート、８−イソプロスタグランジンＡ２、アルキルピルバート、例えばメチルおよびエチルピルバート、ジエチルまたはジメチルオキサロプロプリオナート、２−アセトアミドアクリラート、およびメチルまたはエチル−２−アセトアミドアクリラート、および前記剤の薬理学的に活性な立体異性体または誘導体の群から選択されることを特徴とする。
【０１４２】
７３．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様のいずれかによるＰＰＡＲガンマアゴニストおよび組成物であって、Ｎｒｆ２アクチベーターがモノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、オルチプラズ、１，２−ナフトキノン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、メチルまたはエチルピルバート、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン、ジエチルおよびジメチルオキサロプロプリオナートから選択されることを特徴とする。
７４．ａ）ピオグリタゾン以外のＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターおよび任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
７５．ａ）Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果を有しないＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターおよび任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
【０１４３】
７６．ａ）Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果を有しないＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト効果を有しないＮｒｆ２アクチベーターおよび任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
７７．ａ）Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果を有しないＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバマート、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群に属する化合物から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、ここで、１つまたは２つ以上、好ましくは１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子が、直鎖状または分枝状アルキルおよびペルフルオロアルキル、例えばメチル、エチルなど、トリフルオロメチル、ハロゲン、例えばＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩなど、ヒドロキシ、アルコキシおよびペルフルオロアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロで置換されていてもよく、化合物が多くて１または２個の５員または６員炭素環、または互いに融合していてもよい１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子を環原子として有する５員または６員複素環、または好ましくは、０または１個のみの炭素環または複素環を有する、および任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
７８．ａ）好ましくはピオグリタゾン以外のＰＰＡＲガンマアゴニスト、ｂ）モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターを含む組成物。
【０１４４】
７９．ａ）Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果を有しないＰＰＡＲガンマアゴニスト、ｂ）モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンの群から選択されるＮｒｆ２アクチベーターを含む組成物。
８０．ａ）Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果を有しないＰＰＡＲガンマアゴニスト、ｂ）有意なＰＰＡＲガンマアゴニスト効果を有しないＮｒｆ２アクチベーターを含む組成物。
８１．ａ）Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果を有しないＰＰＡＲガンマアゴニスト、ｂ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバマート、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群に属する化合物から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、ここで、１つまたは２つ以上、好ましくは１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子が、直鎖状または分枝状アルキルおよびペルフルオロアルキル、例えばメチル、エチルなど、トリフルオロメチル、ハロゲン、例えばＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩなど、ヒドロキシ、アルコキシおよびペルフルオロアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロで置換されていてもよく、化合物が多くて１または２個の５員または６員炭素環、または互いに融合していてもよい１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子を環原子として有する５員または６員複素環、または好ましくは、０または１個のみの炭素環または複素環を有する、を含む組成物。
【０１４５】
８２．がん、好ましくは白血病などの血液のがん、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置または予防する方法であって、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターをそれらを必要とする患者に投与することを含み、ここで該Ｎｒｆ２アクチベーターは刺激されたおよび／または増大したＮｒｆ２タンパク質の核移行を誘発または誘導することができ、
ａ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群から選択され、および
ｂ）３５未満の炭素原子を含有し、および／または
ｃ）６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、および／または
ｄ）０あるいは多くて１または２個の融合したあるいは単環式の５−または６−員炭素環、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の還原子を有する複素環を含有する、
前記がんを処置または予防する方法。
前記方法の一態様において、Ｎｒｆ２アクチベーターは好ましくは三酸化ヒ素以外である。好ましくはＮｒｆ２アクチベーターは、ジメチルフマラート、モノメチル水素フマラートまたはバルドキソロンメチルである。
【０１４６】
８３．糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病およびその合併症、例えば関節炎、慢性腎臓病およびシンドロームＸを処置または予防する方法であって、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターをそれらを必要とする患者に投与することを含み、ここで該Ｎｒｆ２アクチベーターは、Ｎｒｆ２タンパク質の刺激されたおよび／または増大した核移行を誘発または誘導することができ、
ａ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群から選択され、および
ｂ）３５未満の炭素原子を含有し、および／または
ｃ）６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、および／または
ｄ）０あるいは多くて１または２個の融合したあるいは単環式の５−または６−員炭素環、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の還原子を有する複素環を含有する、
前記糖尿病を処置または予防する方法。
前記方法の一態様において、Ｎｒｆ２アクチベーターは好ましくはバルドキソロンメチルおよび／またはコルチコステロイド以外である。好ましくはＮｒｆ２アクチベーターは、ジメチルフマラートまたはモノメチル水素フマラートである。
【０１４７】
８４．循環器疾患を処置または予防する方法であって、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターをそれらを必要とする患者に投与することを含み、ここで該Ｎｒｆ２アクチベーターは、Ｎｒｆ２タンパク質の刺激されたおよび／または増大した核移行を誘発または誘導することができ、
ａ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群から選択され、および
ｂ）３５未満の炭素原子を含有し、および／または
ｃ）６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、および／または
ｄ）０あるいは多くて１または２個の融合したあるいは単環式の５−または６−員炭素環、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の還原子を有する複素環を含有する、
前記循環器疾患を処置または予防する方法。
【０１４８】
８５．呼吸器疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患および線維症を処置または予防する方法であって、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターをそれらを必要とする患者に投与することを含み、ここで該Ｎｒｆ２アクチベーターは、Ｎｒｆ２タンパク質の刺激されたおよび／または増大した核移行を誘発または誘導することができ、
ａ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群から選択され、および
ｂ）３５未満の炭素原子を含有し、および／または
ｃ）６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、および／または
ｄ）０あるいは多くて１または２個の融合したあるいは単環式の５−または６−員炭素環、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の還原子を有する複素環を含有する、
前記呼吸器疾患を処置または予防する方法。
前記方法の一態様において、Ｎｒｆ２アクチベーターは好ましくはコルチコステロイド以外である。好ましくはＮｒｆ２アクチベーターは、ジメチルフマラート、モノメチル水素フマラートまたはバルドキソロンメチルである。
【０１４９】
８６．移植片拒絶および／または壊死を処置または予防する方法であって、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターをそれらを必要とする患者に投与することを含み、ここで該Ｎｒｆ２アクチベーターは、Ｎｒｆ２タンパク質の刺激されたおよび／または増大した核移行を誘発または誘導することができ、
ａ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群から選択され、および
ｂ）３５未満の炭素原子を含有し、および／または
ｃ）６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、および／または
ｄ）０あるいは多くて１または２個の融合したあるいは単環式の５−または６−員炭素環、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の還原子を有する複素環を含有する、
前記移植片拒絶および／または壊死を処置または予防する方法。
【０１５０】
８７．乾癬を処置または予防する方法であって、ＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターをそれらを必要とする患者に投与することを含み、ここで該Ｎｒｆ２アクチベーターは、Ｎｒｆ２タンパク質の刺激されたおよび／または増大した核移行を誘発または誘導することができ、
ａ）マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび１，２ジチオール−３−チオンの群から選択され、および
ｂ）３５未満の炭素原子を含有し、および／または
ｃ）６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、および／または
ｄ）０あるいは多くて１または２個の融合したあるいは単環式の５−または６−員炭素環、またはＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個の還原子を有する複素環を含有する、
前記乾癬を処置または予防する方法。
前記方法の一態様において、ヒドロキシ尿素の治療量が患者に同時投与されることはない。前記方法の他の態様において、モノメチル水素フマラートの治療量が患者に同時投与されることはない。前記方法の他の態様において、ジメチルフマラートの治療量が患者に同時投与されることはない。前記方法の他の態様において、Ｎｒｆ２アクチベーターはバルドキソロンメチルである。前記方法の他の態様において、ＰＰＡＲアゴニストはピオグリタゾン以外、例えばロシグリタゾンである。
【０１５１】
８８．ＰＰＡＲアゴニストおよびジアルキルフマラートおよび／またはモノアルキル水素フマラートをそれらを必要とする患者に投与することを含む、乾癬以外の自己免疫および／または炎症性疾患を処置または予防する方法。
８９．ＰＰＡＲアゴニストおよびバルドキソロンメチルをそれらを必要とする患者に投与することを含む、慢性腎疾患以外の自己免疫および／または炎症性疾患を処置または予防する方法。
９０．ＰＰＡＲアゴニストおよびジメチルフマラートおよび／またはモノメチル水素フマラートをそれらを必要とする患者に投与することを含む、循環器疾患、呼吸器疾患、移植片拒絶、がんおよび糖尿病およびその合併症を処置または予防する方法。
９１．ピオグリタゾン以外のＰＰＡＲアゴニストおよびジメチルフマラートおよび／またはモノメチル水素フマラートをそれらを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫／炎症性および循環器疾患、呼吸器障害、移植片拒絶、がんおよび糖尿病およびその合併症を処置または予防する方法。
【０１５２】
９２．自己免疫および／または炎症性疾患の処置において、Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニスト。
９３．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、Ｎｒｆ２アクチベーターがジメチルフマラートであることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様９２による前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
９４．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、Ｎｒｆ２アクチベーターがバルドキソロンメチルであることを特徴とする、１または２以上の前記態様および／または態様９２による前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
９５．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、ＰＰＡＲガンマアゴニストがピオグリタゾンであることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１５３】
９６．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンの群から選択されることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
９７．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、自己免疫および／または炎症性疾患が乾癬であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
９８．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、自己免疫および／または炎症性疾患が多発性硬化症であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
９９．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、自己免疫および／または炎症性疾患が潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１５４】
１００．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、自己免疫および／または炎症性疾患がクローン病であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
１０１．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、自己免疫および／または炎症性疾患が円形脱毛症や瘢痕性脱毛症であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
１０２．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、自己免疫および／または炎症性疾患が糖尿病腎症であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
【０１５５】
１０３．Ｎｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであって、自己免疫および／または炎症性疾患が重症筋無力症であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記ＰＰＡＲガンマアゴニスト。
１０４．ピオグリタゾン、ジメチルフマラートおよび任意に１または２以上の賦形剤を含む医薬組成物。
１０５．ジメチルフマラートおよびロシグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンから選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよび任意に１または２以上の賦形剤を含む医薬組成物。
１０６．バルドキソロンメチルおよびピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンから選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよび任意に１または２以上の賦形剤を含む医薬組成物。
【０１５６】
１０７．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸モノアルキルおよび／またはジアルキルエステルそれらを必要とする患者に投与することを含む、神経変性疾患を処置または予防する方法。
１０８．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートおよびジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラート およびモノエチル水素フマラートから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１０７による方法。
１０９．ＰＰＡＲガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１０７または１０８による方法。
１１０．神経変性疾患が、多発性硬化症である、１または２以上の前記態様および／または態様１０７、１０８または１０９による方法。
【０１５７】
１１１．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸モノアルキルおよび／またはジアルキルエステルおよび任意の１または２以上の賦形剤を含む、医薬組成物。
１１２．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートおよびジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラート およびモノエチル水素フマラートから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１１１による医薬組成物。
１１３．ＰＰＡＲガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１１１または１１２による医薬組成物。
１１４．１または２以上の前記態様および／または態様１１１、１１２または１１３による医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することを含む、神経変性疾患を処置または予防する方法。
【０１５８】
１１５．神経変性疾患が、多発性硬化症である、１または２以上の前記態様および／または態様１１４による方法。
１１６．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸モノアルキルおよび／またはジアルキルエステルおよび任意の１または２以上の賦形剤を含む、固体経口製剤。
１１７．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートおよびジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラート およびモノエチル水素フマラートから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１１６による固体経口製剤。
１１８．ＰＰＡＲガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１１６または１１７による固体経口製剤。
【０１５９】
１１９．、１または２以上の前記態様および／または態様１１６、１１７または１１８による固体経口製剤のそれらを必要とする患者に経口投与することを含む、神経変性疾患を処置または予防する方法。
１２０．神経変性疾患が、多発性硬化症である、１または２以上の前記態様および／または態様１１９による方法。
１２１．ａ）グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）フマル酸モノアルキルおよび／またはジアルキルエステルおよび任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
１２２．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートおよびジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラート およびモノエチル水素フマラートから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１２１による部品キット。
１２３．ＰＰＡＲガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１２１または１２２による部品キット。
【０１６０】
１２４．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびａ）フマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ、８ａＲ、１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、オーラノフィン、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択される単離されたＮｒｆ２アクチベーター、またはｂ）前記単離されたＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物を組み合わせて投与することを含む、
ただし、自己免疫および／または炎症性疾患が乾癬であり、ＰＰＡＲガンマアゴニストがピオグリタゾンであり、Ｎｒｆ２アクチベーターがフマル酸エステルである場合には、前記処置は、ヒドロキシ尿素と組み合わせない、
自己免疫および／または炎症性疾患の処置方法。
【０１６１】
１２５．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびａ）フマル酸エステル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、オーラノフィン、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択される単離されたＮｒｆ２アクチベーター、またはｂ）前記単離されたＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物を組み合わせて投与することを含む、
ただし、自己免疫および／または炎症性疾患が乾癬であり、ＰＰＡＲガンマアゴニストがピオグリタゾンであり、Ｎｒｆ２アクチベーターがフマル酸エステルである場合には、前記処置は、ヒドロキシ尿素と組み合わせない、
自己免疫および／または炎症性疾患のを処置方法。
【０１６２】
１２６．自己免疫および／または炎症性障害が、乾癬、強皮症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、神経変性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維症、炎症性関節炎疾患および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、前記態様による処置方法。
１２７．自己免疫および／または炎症性障害が、多発性硬化症、臨床分離症候群（ＣＩＳ）、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される神経変性疾患である、前記態様による処置方法。
【０１６３】
１２８．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびａ）フマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ、８ａＲ、１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、オーラノフィン、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択される単離されたＮｒｆ２アクチベーター、またはｂ）前記単離されたＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物を組み合わせて投与することを含む、
ただし、自己免疫および／または炎症性疾患が乾癬であり、ＰＰＡＲガンマアゴニストがピオグリタゾンであり、Ｎｒｆ２アクチベーターがフマル酸エステルである場合には、前記処置は、ヒドロキシ尿素と組み合わせない、
患者の炎症を抑制する方法。
【０１６４】
１２９．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびａ）フマル酸エステル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、オーラノフィン、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択される単離されたＮｒｆ２アクチベーター、またはｂ）前記単離されたＮｒｆ２アクチベーターを含む医薬組成物を組合わせて投与することを含む、
ただし、炎症が乾癬に伴いおよび／または乾癬の結果から生じ、ＰＰＡＲガンマアゴニストがピオグリタゾンであり、Ｎｒｆ２アクチベーターがフマル酸エステルである場合には、前記処置は、ヒドロキシ尿素と組み合わせない、
患者の炎症を抑制する方法。
【０１６５】
１３０．炎症が慢性炎症である、前記態様による方法。
１３１．ＰＰＡＲガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、前記態様による方法。
１３２．Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、前記態様による方法。
１３３．Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートである、前記態様による方法。
【０１６６】
１３４．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ、８ａＲ、１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、オーラノフィン、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、および任意に１または２以上の賦形剤を含む、医薬組成物。
【０１６７】
１３５．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびフマル酸エステル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、オーラノフィン、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、および任意に１または２以上の賦形剤を含む、医薬組成物。
【０１６８】
１３６．ＰＰＡＲガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、前記態様による医薬組成物。
１３７．Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、前記態様による医薬組成物。
１３８．Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートである、前記態様による医薬組成物。
１３９．前記態様による医薬組成物を含む、固体経口製剤。
【０１６９】
１４０．１または２以上の前記態様および／または態様１３４、１３５、１３６、１３７または１３８による医薬組成物を投与することを含む、自己免疫および／または炎症性障害の処置方法。
１４１．自己免疫および／または炎症性障害が、乾癬、強皮症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、神経変性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維症、炎症性関節炎疾患および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、前記態様による処置方法。
１４２．自己免疫および／または炎症性障害が、多発性硬化症、臨床分離症候群（ＣＩＳ）、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される神経変性疾患である、前記態様による処置方法。
１４３．１または２以上の前記態様および／または態様１３４、１３５、１３６、１３７または１３８による医薬組成物投与することを含む、患者における炎症の抑制方法。
１４４．炎症が、慢性炎症である、前記態様による方法。
【０１７０】
１４５．ａ）グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）フマル酸エステル、バルドキソロンメチル（メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート，ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＲＴＡ４０２）、エチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オアート、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）ジエン−２８−オイック酸（ＣＤＤＯ）、１［２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−Ｎ−メチル−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８アミド（ＣＤＤＯ−メチルアミド、ＣＤＤＯ−ＭＡ）、［（±）−（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−１０ａ−エチニル−４ｂ，８，８−トリメチル−３，７−ジオキソ−３，４ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−２，６−ジカルボニトリル］（ＴＢＥ−３１）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−オニトリル（ＴＰ−２２５）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、オーラノフィン、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、および任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
【０１７１】
１４６．ａ）グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびｂ）フマル酸エステル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、オーラノフィン、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩の群から選択されるＮｒｆ２アクチベーター、および任意にｃ）投与計画のための説明書を含む部品キット。
【０１７２】
１４７．ＰＰＡＲガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、前記態様による部品キット。
１４８．Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、前記態様によるキット。
１４９．Ｎｒｆ２アクチベーターが、ジアルキルフマラートである、前記態様によるキット。
１５０．グリタゾンおよびフマル酸モノアルキルエステルおよび／またはフマル酸ジアルキルエステルを多発性硬化症または臨床分離症候群（ＣＩＳ）を有する患者に含む医薬組成物を投与することを含む、多発性硬化症または臨床分離症候群（ＣＩＳ）を処置する方法。
１５１．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートまたはジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラートまたはモノエチル水素フマラートから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１５０による方法。
【０１７３】
１５２．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートである、１または２以上の前記態様および／または態様１５１による方法。
１５３．グリタゾンが、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである、１または２以上の前記態様および／または態様１５０による方法。
１５４．  前記組成物が、ジメチルフマラートまたはジエチルフマラートから選択されるフマル酸ジアルキルエステルを含む、１または２以上の前記態様および／または態様１５０による方法。
１５５．フマル酸ジアルキルエステルがジメチルフマラートである、１または２以上の前記態様および／または態様１５４による方法。
１５６．グリタゾンおよびフマル酸モノアルキルエステルおよび／またはフマル酸ジアルキルエステルおよび任意に１または２以上の賦形剤を含む組成物。
【０１７４】
１５７．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートまたはジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラートまたはモノエチル水素フマラートから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１５６による医薬組成物。
１５８．グリタゾンが、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである、１または２以上の前記態様および／または態様１５６による医薬組成物。
１５９．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートである、１または２以上の前記態様および／または態様１５７による医薬組成物。
１６０．医薬組成物が固体経口製剤を含む、１または２以上の前記態様および／または態様１５６による前記医薬組成物。
【０１７５】
１６１．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートまたはジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラートまたはモノエチル水素フマラートから選択され、グリタゾンが、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンであり、前記医薬組成物が固体経口製剤である、１または２以上の前記態様および／または態様１５６による医薬組成物。
１６２．フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートである、１または２以上の前記態様および／または態様１６１による医薬組成物。
１６３．患者が多発性硬化症である、１または２以上の前記態様および／または態様１５０による方法。
１６４．患者が臨床分離症候群を有する、１または２以上の前記態様および／または態様１５０による方法。
１６５．グリタゾンの群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよびバルドキソロンアルキルをそれらを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫および／または炎症性障害を処置または予防する方法。
【０１７６】
１６６．バルドキソロンアルキルが、バルドキソロンメチルである、１または２以上の前記態様および／または態様１６５による方法。
１６７．ＰＰＡＲガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、１または２以上の前記態様および／または態様１６５または１６６による方法。
１６８．自己免疫および／または炎症性障害が慢性腎臓病である、１または２以上の前記態様および／または態様１６５、１６６または１６７による方法。
１６９．自己免疫および／または炎症性障害が多発性硬化症である、１または２以上の前記態様および／または態様１６５、１６６または１６７による方法。
１７０．ａ）オーラノフィン、スルファサラジンまたは５−アミノサリチル酸（メサラミン）から選択される化合物およびｂ）グリタゾンを含む組成物。
【０１７７】
１７１．ａ）オーラノフィン、スルファサラジンまたは５−アミノサリチル酸（メサラミン）から選択される化合物およびｂ）ピオグリタゾンを含む組成物。
１７２．ａ）オーラノフィン、スルファサラジンまたは５−アミノサリチル酸（メサラミン）から選択される化合物およびｂ）ロシグリタゾンを含む組成物。
１７３．ａ）オーラノフィン、スルファサラジンまたは５−アミノサリチル酸（メサラミン）から選択される化合物およびｂ）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのグリタゾンｃ）１または２以上の賦形剤を含む医薬組成物。
１７４．態様１７０〜１７３による組成物、好ましくはａ）オーラノフィンまたはスルファサラジンおよびｂ）グリタゾンを含む組成物を患者に投与することを含む、関節リウマチを処置方法。
１７５．態様１７０〜１７３による組成物、好ましくはスルファサラジンまたは５−アミノサリチル酸（メサラミン）およびグリタゾンを含む組成物を患者に投与することを含み、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患から選択される状態を処置する方法。
【０１７８】
本発明の他の態様において、自己免疫および／または炎症性疾患は、口腔の炎症やのどの炎症、例えば歯肉炎、歯周炎または扁桃炎などである。好ましい態様において、このような疾患は、好ましくは、溶液を用いて口腔および／またはのどを漱ぐか、またはＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばグリタゾン、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾン、およびＮｒｆ２アクチベーター、例えばスルホラファン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよび／またはブチル化ヒドロキシアニソールまたは本明細書に記載した他のもの、好ましくは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートなど、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩を含むジェルまたはクリームを塗ることによって処置される。上記溶液またはジェルは、従来知られた賦形製剤、例えばポリビニルピロリドンを賦形剤として含む剤の水性製剤などに基づくことができる。さらに、溶液またはゲルを剤に加えてもよく、また、抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、例えばグルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、フッ化スズ、ヘキセチジン、安息香酸およびその塩、例えば安息香酸ナトリウム、サリチル酸塩、例えばサリチル酸メチル、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンおよび／または臭化ドミフェンを含有してもよい。
【０１７９】
そのため、本発明の好ましい態様は、ＰＰＡＲアゴニストおよび好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばグリタゾン、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンおよびＮｒｆ２アクチベーター、例えばスルホラファン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよび／またはブチル化ヒドロキシアニソールまたは本明細書に記載した他のもの、特に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルキノン（ｔＢＱ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレン−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルキノンメチド、ＢＨＴ−キノンメチド）、エトキシキン、没食子酸エステル、クルクミン、レスベラトロール、メナジオン、桂皮アルデヒド、桂皮酸エステル、コーヒー酸エステル、カフェストール、カーウェオール、リコペン、カルノソール、スルホラファン、オルチプラズ、５−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジチオール−３−チオン（ＡＤＴ）、５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸４−（５−チオキソ−５Ｈ−［１，２］ジチオール−３−イル）−フェニルエステル（ＡＴＢ−４２９）、アリシン、アリルイソチオシアナート、ゼルンボン、フェネチルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナートなど、ならびに前記剤のアルキルおよびアルカノイルエステル、アルキルエーテル、立体異性体、互変異性体および塩をを含有する溶液およびジェルまたはクリームである。さらなる好ましい態様において、各剤はこれらの溶液、ジェルまたはクリーム中、溶液、クリームまたはジェルの総重量の少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも０．５％または少なくとも１、２または３％（ｗ／ｗ）の量で用いられる。
【０１８０】
炎症性疾患における活性酸素種および抗酸化剤の役割はJournal of Clinical Periodontology Volume 24、Issue 5、1997年、287-296頁中において記載されている。
歯周炎および歯肉炎の動物モデルは、当該技術分野、例えばJournal of Biomedicine and Biotechnology Volume 2011, Article ID 754857, 8 頁doi:10.1155/2011/754857で周知である。
本発明の他の好ましい態様において、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾンは、自己免疫および／または炎症性疾患、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、および関節炎、例えば関節リウマチの処置のためにＮｒｆ２アクチベーターカプサイシンとともに投与される。その組み合わせはまた、神経障害性疼痛などの疼痛の処置のために使用することができる。カプサイシンとの組み合わせは、好ましくは、クリームまたはジェルまたはパッチの形態で局所的に適用される。より好ましくは、本発明は、カプサイシンおよびＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばグリタゾン、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンを含むクリームまたはジェルまたはパッチに関する。
【０１８１】
本発明によるカプサイシンを含むクリーム、ジェルまたはパッチは、本明細書に記載したような乾癬および関節リウマチのための動物モデルにおいて局所的に適用された場合に有利な結果を提供する。これらの動物モデルにおいて、カプサイシンおよびＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばグリタゾン、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンを含むクリーム、ジェルまたはパッチは、症状が現れている皮膚の接合部または他の領域に適用される。
【０１８２】
他の好ましい態様において、自己免疫および／または炎症性疾患、例えば喘息、アレルギー、例えば季節アレルギーや花粉症、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎を処置または予防するために、Ｎｒｆ２アクチベーターのクロモリンナトリウムまたはネドクロミルはＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばグリタゾン、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わされる。好ましくは、クロモリンナトリウムまたはそれらの他の塩またはネドクロミルまたはその塩、例えばナトリウム塩をＮｒｆ２アクチベーターとして含有する組み合わせは、ＰＰＡＲガンマアゴニストと溶液またはジェルまたはクリームまたはパッチ、特に従来の賦形剤を含む吸入のための溶液または点眼液において組み合わされる。ピオグリタゾンは、鏡像異性的に純粋または濃縮された形態で使用することができ、例えばＷＯ２０１１０１５８６８およびＷＯ２０１１０９８７４６において開示され、特に口内洗浄剤または経口ジェル製剤、吸入溶液、点眼剤および皮膚の処置のための局所クリームまたはジェルまたはパッチに有利である。
【０１８３】
好ましくは、本発明において使用されるＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターは化合物の同じ化学分類に属さない、すなわちＮｒｆ２アクチベーターは好ましくはＰＰＡＲアゴニストとしての化合物とは異なる分類に属する。炎症および／または自己免疫疾患の処置において使用するための本発明の組み合わせを含む固体経口剤形が好ましい。
固体経口剤形は、当該技術分野で周知であり、粉末、顆粒、トローチ剤、カプセル剤および錠剤、例えば圧縮錠剤（ＣＴ）、糖被覆錠剤（ＳＣＴ）、フィルム被覆錠剤（ＦＣＴ）、腸溶性被覆錠剤（ＥＣＴ）、複数の圧縮サイクルによって作成された圧縮錠剤である多重圧縮錠剤（ＭＣＴ）、既に圧縮造粒したものに追加のタブレット造粒を圧縮することにより製造する層錠剤、プレスコーティング錠、制御放出錠、発泡錠、圧縮坐剤、口腔および舌下錠、成形した錠剤（粉薬錠剤、ＴＴ）と皮下錠剤（ＨＴ）を含む。最も好ましくは、両薬剤を単一の医薬組成物中に一緒に含有する固体経口剤形である。
【０１８４】
また、好ましいのは、ジメチルフマラート、モノメチルフマラート、その亜鉛、マグネシウムおよび／またはカルシウム塩の形態およびＰＰＡＲアゴニストを含む組成物である。乾癬の処置におけるこの組成物の使用が特に好ましい。また、好ましいのは、上記態様のいずれかに記載の自己免疫および／または炎症性疾患の処置においてＮｒｆ２アクチベーターと組み合わせて使用するためのＰＰＡＲガンマアゴニストであり、特にＰＰＡＲアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターを混合物において、あるいは両剤を一緒に含有する単一の医薬製剤中において使用しないかあるいは投与しない場合、処置がヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）の投与を除外するかまたは含まないことを特徴とする。
【０１８５】
本発明の一態様において、本発明に従って処置される自己免疫および／または炎症性障害は、乾癬および／または乾癬に起因してまたは伴って生じる炎症である。好ましくは、本発明の処置は、乾癬および／または乾癬に起因してまたは伴って生じる炎症を処置するために、グリタゾンとジメチルフマラートを組み合わせる。この場合においてグリタゾンがピオグリタゾンであり、特にＮｒｆ２アクチベーターとの混合物において、あるいは両剤を一緒に含有する単一の医薬製剤中において使用しないかあるいは投与しないならば、処置される患者は、本発明の処置の前に好ましくは、ヒドロキシ尿素の治療量を受けない。本発明による処置と同時に、好ましくはその後においてもピオグリタゾン、ジメチルフマラートまたはその代謝物が、まだ体内に存在している間は、ヒドロキシ尿素を受けない。そのため、自己免疫および／または炎症性疾患が乾癬であり、ＰＰＡＲアゴニストがピオグリタゾンであり、Ｎｒｆ２アクチベーターがフマル酸エステルである場合、特にＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターを混合物において、あるいは両剤を一緒に含有する単一の医薬製剤中において使用しないかあるいは投与しない場合、処置は、好ましくはヒドロキシ尿素と組み合わされない。
【０１８６】
本発明に従って処置される自己免疫および／または炎症性疾患が、乾癬および／または乾癬に起因してまたは伴って生じる炎症である場合、グリタゾンは一態様において好ましくはピオグリタゾン以外、例えばロシグリタゾンであるか、またはＮｒｆ２アクチベーターがフマル酸エステル以外である。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン錠剤が市販されており、本発明による併用療法のためにそのまま使用することができる。
【０１８７】
一態様において、好ましい錠剤は、ロシグリタゾンと同等のロシグリタゾンマレアートを２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇを含有するフィルムコーティング錠であり、経口投与のための以下の不活性成分を伴う：ヒプロメロース２９１０、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール３０００、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化チタン、トリアセチン、および１または２以上の合成赤色および黄色酸化鉄およびタルク。一態様において、経口投与のための好ましい錠剤は１５ｍｇ、３０ｍｇまたは４５ｍｇのピオグリタゾン（塩基として）を含有し、以下の賦形剤：ラクトース一水和物ＮＦ、ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ、カルボキシメチルセルロースカルシウムＮＦ、およびステアリン酸マグネシウムＮＦとともに製剤化する。他の製剤は、ＵＳ６３５５６７６、ＵＳ７９７６８５３および６４０３１２１に準じて得ることができる。
【０１８８】
本明細書を通して、用語「有意でないＰＰＡＲガンマアゴニスト活性」または「有意でないＰＰＡＲガンマアゴニスト作用」は、治療上有用なＮｒｆ２アクチベーターの濃度で、治療上有用なＰＰＡＲガンマの活性化が得られないかまたは測定できないことを意味する。本明細書全体を通して、用語「Ｎｒｆ２に対して有意でない効果」または「Ｎｒｆ２に対して有意な活性化効果がない」または「Ｎｒｆ２活性に対して有意な効果がない」は、治療上有用なＰＰＡＲガンマアゴニストの濃度で、治療上有用なＮｒｆ２の活性化が得られないかまたは測定できないことを意味する。
用語モノアルキルフマラート、モノアルキル水素フマラートは、例えば、モノメチルフマラートおよびモノメチル水素フマラートとして、同義的に使用される。
【実施例】
【０１８９】
例１
ジメチルフマラート１２０．０ｍｇを含有するカプセル内の腸溶性コーティングマイクロ錠剤の製造
米国特許７３２０９９９に従い、ジメチルフマラート１２．０００ｋｇを粉砕、混合し、ふるい８００を用いて均質化した。次に、以下の組成を有する賦形剤混合物が製造される。でんぷん誘導体１７．５０ｋｇ（STA-RX（登録商標）1500）、微結晶性セルロース０．３０ｋｇ（Avicel（登録商標）PH101）、ＰＶＰ０．７５ｋｇ（Kollidon（登録商標）120）、プリモゲル４．００ｋｇ（登録商標）、コロイド状ケイ酸０．２５ｋｇ（Aerosil（登録商標））。ジメチルフマラートを全粉末混合物に添加し、混合し、ふるい２００を用いて均質化し、バインダー顆粒を得るために２％ポリビドンピロリドン（Kollidon（登録商標）K25）水溶液を用いて通常の方法で処理し、乾燥状態において外側相とともに混合した。
前記外側相はステアリン酸Ｍｇ０．５０ｋｇおよびタルクム１．５０ｋｇからなる。
粉末混合物は、１０ｍｇマイクロ錠剤コアへと通常の方法で圧縮される。胃酸に対する耐性を達成するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ、Pharmacoat（登録商標）HP50）２．２５０ｋｇの溶液を、以下の溶媒の混合物中に一部を溶解する：アセトン１３．００Ｌ、エタノール１３．５０Ｌ（９４重量％、２％ケトンで変性）および脱ミネラル水１．５０Ｌ。可塑剤として、ヒマシ油（０．２４０ｋｇ）を慣習的な方法でマイクロ錠剤コアに一部適用され、完成した溶液に添加する。
乾燥が完了した後、以下の組成の懸濁液は、同一装置内におけるフィルムコートとして適用する：タルク０．３４０ｋｇ、Cronus RN 56酸化チタン（ＶＩ）０．４００ｋｇ、L-Rot-lack 86837着色ラッカー０．３２４ｋｇ、１２．５％Eudragit E ４．８００ｋｇおよびポリエチレングリコール６０００を０．１２０ｋｇ、以下の組成の混合溶媒ｐＨ１１  ＸＩ：２−プロパノール８．１７０ｋｇ、脱ミネラル水０．２００ｋｇおよびグリセリントリアセタート（トリアセチン）０．６００ｋｇ。この手順により腸溶性コーティングマイクロ錠剤を得る。
続いて、腸溶性コーティングマイクロ錠剤は、硬ゼラチンカプセルに充填され、本発明に係る使用のために密封する。マイクロペレットは、US7320999に従い同様に得ることができる。
【０１９０】
例２
別個の錠剤層にピオグリタゾンおよびジメチルフマラートを含有する錠剤の製造
ＵＳ８０７１１３に従い、ピオグリタゾンヒドロクロリド（９９．２ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１３．２ｇ）およびラクトース（１８４．９ｇ）の混合物を、流動層造粒装置（パウレック社製、モデル：ＬＡＢ−１）中で、ヒドロキシプロピルセルロース（６．８１ｇ）の水溶液の１３６．２ｇをその上に噴霧することにより造粒する。
次いで、ラクトースでコーティングしたピオグリタゾンヒドロクロリド含有顆粒を得るために、得られた造粒粉末を、ヒドロキシプロピルセルロース（７．５９ｇ）の水溶液１４８．６ｇ中にラクトース（３６ｇ）を分散させることにより得た懸濁液を流動層造粒装置（パウレック社製、モデル：ＬＡＢ−１）中でその上に噴霧することにより造粒する。
このようにして得られた顆粒の一部（２３．１８ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（０．７２８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．０９６ｇ）を添加および混合し、ピオグリタゾンヒドロクロリド含有混合粉末を得る。ピオグリタゾンヒドロクロリド含有混合粉末は、例１に従って得られた、ジメチルフマラート、でんぷん誘導体（STA-RX（登録商標）1500）、微結晶性セルロース（Avicel（登録商標）PH101）、ＰＶＰ（Kollidon（登録商標）120）、プリモゲル（登録商標）、およびコロイド状ケイ酸（Aerosil（登録商標））を含有する粉末を用いて積層体の形態で圧縮される。
【０１９１】
例３
ＵＳ７９７６８５３に従い、ヒドロキシプロピルセルロース（２６．４ｇ、グレードＳＳＬ、日本曹達（株））（２０℃における５％水溶液の粘度：８ｍＰａ・ｓ）、ポリエチレングリコール６０００（１．３２ｇ）、酸化チタン（２．６４ｇ）およびピオグリタゾンヒドロクロリド（１６．５ｇ）を、水（２９７ｇ）中に分散させ、コーティング液を得る。例１において得られた腸溶性コーティングマイクロ錠剤を、フィルムコーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント産業製）に供給し、上記コーティング液でコーティングされ、コーティングされた製剤を得る。
続いて、ピオグリタゾンヒドロクロリドでコーティングされたこれらの腸溶性コーティングマイクロ錠剤は、硬ゼラチンカプセルに充填され、本発明に係る使用のために密封する。
あるいは、例１に従い、所望の量のジメチルフマラートを含有した腸溶性コーティング錠剤が得られ、続いて、上述したように、ピオグリタゾン製剤でコーティングする。錠剤は、本発明の併用処置のためにそのまま使用することができる。
【０１９２】
例４
ピオグリタゾンヒドロクロリド（９９．２ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１３．２ｇ）およびラクトース（１８４．９ｇ）の混合物を、流動層造粒装置（パウレック社製、モデル：ＬＡＢ−１）中でヒドロキシプロピルセルロース（６．８１ｇ）の水溶液１３６．２ｇをその上に噴霧することにより造粒する。
次いで、ラクトースでコーティングしたピオグリタゾンヒドロクロリド含有顆粒を得るために、得られた造粒粉末を、ヒドロキシプロピルセルロース（７．５９ｇ）の水溶液１４８．６ｇ中にラクトース（３６ｇ）を分散させることにより得た懸濁液を流動層造粒装置（パウレック社製、モデル：ＬＡＢ−１）中でその上に噴霧することにより造粒する。
このようにして得られた所望の量の顆粒を、例１に従って得られるジメチルフマラート腸溶性コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセルに充填し、その後密封する。
【０１９３】
例５
メタクリル酸コポリマータイプＣ  ＵＳＰに対してバルドキソロンメチル４／６重量比である以下の組成を有するメタクリル酸コポリマータイプＣ  ＵＳＰ中の非晶質バルドキソロンメチルの分散物２０ｍｇを充填したカプセルは、ＵＳ２０１２／０２２１５６に従って製造する：
非晶質バルドキソロンメチル４０％分散液：１１．３６％
ＳＭＣＣ（９０ＬＭ、ケイ化微結晶セルロース、ＦＤＡによって作成された非活性成分ガイドに掲載される通り）：３６．３６％
ラクトース一水和物：４０．９１％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：６．８２％
コロイド状二酸化ケイ素：０．９１％
ステアリン酸マグネシウム：０．９１％
ラウリル硫酸ナトリウム：２．７３％
また、カプセルは、ヒドロクロライドの形態のピオグリタゾン４５ｍｇ当量を例４の序盤に従って得られるラクトースでコーティングされた顆粒として充填される。カプセルを、その後の使用のために密封する。
あるいは、バルドキソロンメチル含有混合物およびピオグリタゾン含有混合物は、錠剤に圧縮することができ、好ましくは層をなした錠剤であり、ここで、製剤は、層状に配置されている。一態様において、腸溶性コーティングは、錠剤に応用される。
【０１９４】
一般的な実験プロトコール
特記しない限り、以下の動物モデルにおける処置は、蒸留水中の０．５％メチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解または分散させたヒドロクロリドの形態におけるジメチルフマラートおよびピオグリタゾンから成り、１日２回強制経口投与した。処置群は一般に以下のものである：ビヒクルのみ、単独ジメチルフマラート、ピオグリタゾン単独またはジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせ。本発明による組合せは、ビヒクルおよびそれぞれの薬剤単独における処置に対する改善した応答をもたらす。がんおよび好ましくは血液がん、例えばＣＬＬおよびＡＭＬなどの処置における本発明による組合せの効果は、Blood. 2006 Nov 15;108(10):3530-7 and Cancer Res June 15, 2010 70; 4949に見つけることができる。
【０１９５】
歯肉炎、歯周炎、扁桃炎を含む口腔の炎症および喉の炎症における、ＰＰＡＲガンマアゴニストとのＮｒｆ２アクチベーターの組み合わせの治療および予防効果を評価するための動物モデル
特定病原体を有しないＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスを、J. Periodontol. 2000 Jul; 71(7): 1167-73に従って感染させ、ピオグリタゾンヒドロクロリド、スルホラファンまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンで、またはピオグリタゾンヒドロクロリドとスルホラファン、またはピオグリタゾンヒドロクロリドとｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンとの組み合わせで、一般的な例に従い強制経口によって毎日処置する。組合せによる処置は、個々の薬剤および非処置動物と比較して、予防または発症遅延および炎症の減少の兆候をもたらす。毎日、薬剤溶液で２分間動物の口をすすぐ処置を適用することによって、同様の定性的な結果を得る。
【０１９６】
慢性関節リウマチにおける、ＰＰＡＲガンマアゴニストとのＮｒｆ２アクチベーターの組み合わせの治療および予防効果を評価するための動物モデル
動物はWilder, R. L. 2001 (Streptococcal Cell Wall Arthritis) Current Protocols in Immunology. 26: 15.10.1-15.10.12に従って製造し、ピオグリタゾンヒドロクロリド、ジメチルフマラートまたはそれら薬剤の組み合わせで、一般的な例に従い強制経口投与により毎日処置する。組合せによる処置は、個々の薬剤および非処置動物と比較して、予防または発症遅延および関節炎および炎症の減少の兆候をもたらす。
【０１９７】
乾癬の処置における効果を評価するための動物モデルの使用
重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルが、ヒトにおいて乾癬を処置するための化合物の有効性を評価するために使用することができる（Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34、およびBhagavathula et ah, J Pharmacol Expt 7 Therapeutics 2008, 324(3), 938-947）。ＳＣＩＤマウスは、組織のレシピエントとして使用する。正常または乾癬の各ボランティアにつき１つのバイオプシーをレシピエントマウスの背側表面に移植する。処置は移植１〜２週間後に開始される。ヒト皮膚移植片を有する動物を処置群に分ける。動物を１４日間１日２回処置する。処置の終わりに、動物を撮影し、その後、安楽死させる。移植されたヒト組織を周囲のマウス皮膚と一緒に外科的に除去し、１０％ホルマリンで固定し、顕微鏡観察のためのサンプルを得る。表皮の厚さを測定する。組織切片は、移植された組織におけるヒトＴリンパ球を検出するために、増殖関連抗原Ｋｉ−６７に対する抗体および抗ヒトＣＤ３＋モノクローナル抗体で染色する。切片はまた、Ｃ−ｍｙｃおよびβ−カテニンに対する抗体でプローブする。処置に対する陽性反応は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚の減少に反映する。陽性反応もケラチノサイトにおけるＫｉ−６７の発現の減少にも関連する。
【０１９８】
多発性硬化症を治療するためのＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの組み合わせの治療効果を評価するための一般的ＥＡＥ動物モデル
動物およびＥＡＥ誘導メスＣ５７ＢＬ／６マウス、８−１０週齢(Harlan Laboratories, Livermore, CA)に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（４ｍｇ／ｎＬのMycobacterium tuberculosisを含有）と乳化した（１：１の体積比）ミエリンオリゴデンドロサイト糖ペプチド２００μｇ（MOG3S-SS）（インビトロジェン社によって合成）を脇腹および中央肩甲骨領域における皮下で免疫化した。エマルジョンは、３方コックが接続された２つのガラスルアーロックシリンジを用いたシリンジ押し出し法によって製造する。また、免疫化当日および免疫化２日後にマウスに２００ｎｇの百日咳毒素（List Biological Laboratories, Inc, キャンベル、カリフォルニア）を腹腔内注射する。マウスを毎日、体重測定し、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の臨床的徴候について検査する。餌および水は自由に与えられ、一旦動物が病気を示し始めてからは、餌はケージの底部に与える。
【０１９９】
臨床評価
マウスは、免疫化後７日目から毎日の記録が開始される。臨床的スコアリング尺度は以下の通りである(Miller and Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18) ０＝正常、１＝尾の引きずりまたは後肢の脱力（歩行中、ケージ上部のバーの間で足を滑らすことによって定義する）、２＝尾の引きずりと後肢の脱力、３＝部分的な後肢麻痺（後肢では全く体重を支えられないが、ある程度まで一方または両方の後肢で移動することができることによって定義する）、４＝完全な後肢麻痺、５＝瀕死状態（前肢の麻痺を含む）または死亡。
【０２００】
多発性硬化症を治療するためのＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの組み合わせの治療効果を評価するための動物モデル
実験は、４〜６週齢でＣ５７ＢＬ／６系統に属し、体重１７〜２０ｇのメスのマウスで行った。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を、＞９５％純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（MOG35-55,  MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK）を使用して積極的に誘導する。各マウスを麻酔し、ＭＯＧペプチド２００μｇおよびリン酸緩衝生理食塩水１００μＬ中に乳化したキラヤバーク（Quilija bark）からのサポニン抽出物１５μｇを与える。２５μＬ量を４つの腹部領域にわたって皮下注射する。また、マウスに、２００μＬのＰＢＳ中の２００ｎｇの百日咳毒素を腹腔内に注射する。二回目は同じ百日咳毒素の注射を４８時間後に与える。毎日の処置は免疫化後２６日目から３６日目まで行う。臨床スコアは免疫化後０日目から６０日目まで毎日得る。臨床兆候は下記の手順を使用してスコアリングする：０、検知可能な兆候なし、；０．５、尾の末端の脱力、背中を丸めた様子および静かな態度；１、完全な尾の引きずり；１．５、尾の引きずりおよび後肢の脱力（不安定歩行および後肢の握力の弱さ）；２、片側の部分的な後肢麻痺；２．５、両側の後肢麻痺；３、完全な両側後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺および片側の前肢麻痺；４、後肢および前肢の完全な麻痺 (Eugster et al, Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312)。
【０２０１】
炎症および脱髄をＥＡＥマウスのＣＮＳの切片に対する組織診断により評価する。マウスを３０日または６０日後に安楽死させ、全脊髄を取り出し、そして０．３２Ｍスクロース溶液に４０Ｃで一晩置く。組織を調製し、薄片にする。ルクソールファストブルー（Luxol fast blue）染色を使用して、脱髄の領域を観察する。ヘマトキシリンおよびエオシン染色を使用して単核細胞の核を暗く染色することで炎症領域を強調する。Ｈ＆Ｅで染色された免疫細胞を光学顕微鏡下に盲検様式で計数する。切片をグレーおよび白質に分け、各セクターを手で計数し、その後、合わせて、切片の合計とする。Ｔ細胞を抗−ＣＤ３＋モノクロナール抗体で免疫標識する。洗浄後、切片をヤギの抗−ラットＨＲＰ二次抗体とともにインキュベートする。その後、切片を洗浄し、メチルグリーンで対比染色する。免疫化後３０日および６０日マウスから単離される脾細胞を溶解緩衝液で処理し、赤血球細胞を除去する。その後、細胞をＰＢＳ中に再懸濁し計数する。約３×１０６細胞／ｍＬの密度の細胞を、２０μｇ／ｍＬのＭＯＧペプチドとともに一晩インキュベートする。刺激された細胞からの上清を、適切なマウスＩＦＮ−γ免疫アッセイシステムを使用しＩＦＮ−γタンパク質レベルに関してアッセイする。
【０２０２】
炎症性腸疾患の処置における効果を評価するための動物モデルの使用
炎症性腸疾患の動物モデルはJurjus et al, J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al, Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; およびMurakami et al, Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261に記載されている。たとえば、下記のプロトコールを用いて、炎症性腸疾患、クローン病および大腸炎を処置するための化合物の本願発明による組合せの効果を評価することができる。雌のＩＣＲマウスを用いる。マウスを複数の処置群に別ける。それらの群に、水（対照）、水道水中５％ＤＳＳのいずれかを大腸炎を誘発させる、または処置するために実験の最初に与える。該処置を１週間投与した後に、水道水中５％ＤＳＳも、１週間処置を受けた群に投与する。実験の最後に、すべてのマウスを安楽死させ、大腸を取り出す。大腸粘膜サンプルを得てそして均一化する。炎症誘発性媒介物質（たとえば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２α）およびタンパク質濃度を定量化する。各切除した大腸を組織的に調べ、そして大腸への損傷をスコアリングする。
【０２０３】
喘息の処置における効果を評価するための臨床試験
安定した軽度から中程度の喘息をもった成人の対象（非喫煙者）が参加する（たとえば、Van Schoor and Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002を参照されたい）。ランダム化二重盲検プラセボ対照試験２期クロスオーバーデザインを用いる。プラセボは、ジメチルフマラート単独、ピオグリタゾン単独およびジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせは、異なる治療群において経口投与される。本発明による組合せは、ビヒクルおよび薬剤単独に対して改善された処置への応答をもたらす。
【０２０４】
慢性閉塞性肺疾患の処置における効果を評価するための動物モデルの使用
肺疾患
たばこの煙に慢性的に暴露されたマウスを用いた動物モデルを用いて肺気腫の処置における効果を評価することができる (たとえば、Martorana et al, Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; およびCavarra st al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890を参照されたい)。６週齢のＣ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスを用いる。急性試験では、マウスを２０分間、室内空気または５本のたばこの煙のいずれかに暴露する。慢性試験では、マウスを７ヶ月間、室内空気または週５日で１日当たり３本のたばこの煙のいずれかに暴露する。急性試験では、マウスを３つの群に分割する。その後、これらの群を各々１０匹の以下の４つのサブグループに分ける：（１）処置なし／空気暴露、（２）処置なし／煙暴露、（３）ジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせに煙暴露を加える、および（４）ピオグリタゾンに煙暴露を加える、および（５）ジメチルフマラートに煙暴露を加える。第一の群において、暴露の最後に気管支肺胞洗浄液中の酸素ラジカル吸収能を評価する。第二の群において、サイトカインおよびケモカインを、４時間で市販のサイトカインパネルを用いて、気管支肺胞洗浄液中で測定し、および第三の群において、気管支肺胞洗浄液の細胞計数を２４時間で評価する。
【０２０５】
パーキンソン病の処置のためのＰＰＡＲガンマアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターの組み合わせの治療効果を評価するための動物モデル
ＭＰＴＰ誘導神経毒性
ＭＰＴＰ、または１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは神経毒であり、人間および実験動物の両方にパーキンソン病を発症させる。ＭＰＴＰ神経毒の機構の研究は、それがＭＰＴＰに対するモノアミンオキシダーゼの活性により形成される主要代謝物質ＭＰＰ＋の発生に関与することを示す。モノアミンオキシダーゼ阻害剤はマウスおよび霊長類の両方においてＭＰＴＰの神経毒をブロックする。ドーパミン作動性ニューロンへのＭＰＰ＋の神経毒効果の特異性はシナプス性ドーパミン輸送体によるＭＰＰ＋の吸収に依存するようである。この輸送体のブロッカーはＭＰＰ＋神経毒性を防止する。ＭＰＰ＋は、ロテノン結合領域で複合体Ｉに結合して酸化的リン酸化を弱めるミトコンドリア複合体Ｉ活性の比較的に特異的な阻害剤であることが示されている。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、ＭＰＴＰはマウスにおける線条体ＡＴＰ濃度を枯渇させることができることを示している。ラットの線条体内へのＭＰＰ＋投与が有意なＡＴＰ枯渇ならびに注入場所の線条体に限定された乳酸塩濃度の上昇を生じることを示した。ＡＴＰ産生を向上させる化合物はマウスにおけるＭＰＴＰ毒性に対して保護することができる。マウスまたはラットは、ＭＰＴＰで処置する前にビヒクル単独、ジメチルフマラート単独、ピオグリタゾン単独またはジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせのいずれかで３週間処置する。ＭＰＴＰは、適切な用量、投与間隔および投与様式で安楽死させるまで１週間投与される。対照群は普通の生理食塩水またはＭＰＴＰヒドロクロリド単独のいずれかを受ける。安楽死させた後、２つの線条体をすばやく解剖し、冷却した０．１Ｍ過塩素酸中に置く。次いで、組織を超音波処理し、そしてアリコートをタンパク質含有量について蛍光光度計アッセイを用いて分析した。ドーパミン、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）およびホモバニリン酸（ＨＶＡ）も定量化する。ドーパミンおよび代謝物の濃度をｎｍｏｌ／ｍｇ蛋白として表す。
【０２０６】
ハロペリドール誘導自発運動の抑制（Hypolocomotion）
げっ歯類におけるハロペリドールなどのドーパミンアンタゴニストの行動抑制効果を逆行させる化合物の能力は潜在的抗パーキンソン病効果を有する薬剤をスクリーニングするための有効な方法と考えられている(Mandhane et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141)。それゆえ、マウスの自発運動におけるハロぺリドール誘導障害をブロックする処置の能力は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび潜在的抗パーキンソン病効果の両方を評価するために使用できる。実験において使用するマウスは、制御環境に入れ、実験に使用する前に順応させる。試験の１．５時間前に、マウスに０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドール、基礎自発運動活性を少なくとも５０％低下させる量を投与する。処置は試験に十分に先行して投与する。その後、動物を個々に、平らな穴あきの蓋を有するきれいで透明なポリカーボネートケージに入れる。ビーム遮断を表にするためにコンピュータにインターフェース接続された３×６配置のフォトセルを含むフレーム内にケージを入れることで水平自発運動量を測定する。マウスを１時間、干渉せずに探索させ、そしてこの間に作ったビーム遮断の数に自発運動活性のインジケータの役割をさせ、それを、対照動物のデータと比較し、統計的に有意な差異を求める。
【０２０７】
６−ヒドロキシドーパミン動物モデル
パーキンソン病に見られる神経化学的欠損はドーパミン神経毒である６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）を黒質線条体ニューロンの細胞体又は軸索線維のいずれかを含む脳の領域に局所注入することにより再現することができる。脳の片側のみで黒質線条体路を片側障害することにより、運動阻害における行動の非対称性を観察する。片側障害された動物はなおも動くことが可能でありそして自己維持することができるが、残りの障害された側のドーパミン感受性ニューロンは刺激に対して過敏になる。このことは、アポモルフィンなどのドーパミンアゴニストの全身投与の後に、動物が障害側とは反対側の方向に顕著な回転を示すことを観測することにより示される。６−ＯＨＤＡ障害ラットにおいて反対側回転を誘発する化合物の能力は、パーキンソン病の処置における医薬効力を予測するための感受性モデルであることを示している。雄のスプラーグドーリーラットを制御環境に入れ、そして実験使用前に順応させる。手術の１５分前に、動物にノルアデレナリン取り込み阻害剤であるデシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を行い非ドーパミンニューロンに対する損傷を防止する。その後、動物を麻酔チャンバーに入れ、酸素およびイソフルランの混合物を使用して麻酔する。意識がなくなったら、定位固定フレームに動物を輸送し、ここで、マスクを通して麻酔を維持する。頭の上部を剃り、ヨウ素溶液を用いて滅菌する。乾燥したら、頭皮の中央線にそって２ｃｍ長さで切開し、そして皮膚を避け、頭蓋骨が露出するようにして留める。その後、小さい穴を注入場所の上方の頭蓋骨にドリルで開ける。黒質線条体路を障害させるために、注入カニューラをゆっくりと右内側前脳束上方、十字縫合から前後方向−３．２ｍｍ、内側外側方向−１．５ｍｍ、硬膜の下方７．２ｍｍの深さの位置まで下ろした。カニューラを下げた２分後に、６−ＯＨＤＡを４分間にわたって０．５μＬ／ｍｉｎの速度で注入し、最終的に８μｇの用量を供給した。カニューラをさらに５分間配置して拡散を促進し、その後、ゆっくりと抜き出す。その後、皮膚を縫い合わせて閉じ、定位固定フレームから動物を取り出し、そしてそのハウジングに戻す。ラットは行動試験を行う前２週間、手術からの回復にあてられる。ステンレススチールボウル（４５ｃｍ直径×１５ｃｍ高さ）を有し、そのボウルがボウルの縁の周囲にありかつ２９ｃｍの高さまで延在している透明プレキシガラスカバーに包囲されているロータメータシステムを使用して回転行動を測定する。回転を評価するために、ボウルの上方にある光学ロータメータに接続されているバネロープ（spring tether）がついた布ジャケットにラットを入れ、右または左への部分回転（４５°）または完全回転（３６０°）のいずれかの運動を評価する。処置は試験に先立ち、適した期間に行なった。動物は閾値用量以下のアポモルフィンを皮下注射で与え、その後、装着帯（harness）に入れる。１時間、回転数を記録する。その１時間の試験時間の間の完全な反対側回転の合計数が抗パーキンソン薬剤効果の指標としての役割を果たす。
【０２０８】
アルツハイマー病の処置のための処置効果を評価するための動物モデル
スエーデンＡＤ突然変異遺伝子を発現するヘテロ接合トランスジェニックマウスhAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308)をアルツハイマー病の動物モデルとして使用する。動物を１２：１２明／暗サイクルで、食物および水が自由に入手可能な標準条件下に収容する。９ヶ月の月齢で始めて、マウスを２つの群に別ける。動物の第一の２つの群は６ヶ月にわたって処置を受ける。すべての実験群において２週間にわたって同一のシーケンスを使用して各薬剤用量で行動試験を行う：（１）空間逆転学習（spatial reversal learning）、（２）自発運動、（３）恐怖条件づけ、および（４）衝撃感度。空間学習パラダイムおよび逆転学習の獲得を、Bardgett et al., Brain Res Bull 2003, 60, 131-142に記載されるとおりＴ型水迷路を用いて、試験化合物の投与の最初の５日の間に試験する。マウスを第１〜３日の間、Ｔ型水迷路に住まわせ、そしてタスク獲得は第４日から始まる。第４日に、６〜８回の正しい選択が連続の移動跡でなされるまで迷路の１つの選択アームに避難台を見つけるようにマウスを訓練する。その後、逆転学習フェーズを第５日に行う。逆転学習フェーズの間に、第４日の逃避台の位置とは反対の選択アームに逃避台を見つけるようにマウスを訓練する。タスク獲得の間、同一の動作基準および期日間の間隔を使用する。空間逆転学習パラダイムの結果が歩行性能によって影響を受けないことを判断するために大歩行移動を評価する。残りの２日間の後に、垂直運動移動および微細運動移動を除く水平歩行移動を、第８日に、動作検出グリッド（a grid of motion-sensitive detectors）を装備したチャンバー内で評価する。水平方向にある検出器の遮断および非遮断を同時に伴う移動の回数を１時間の間に測定する。前後関係および合図記憶に関する動物の能力を、第９日に開始した恐怖条件づけパラダイムを用いて試験する。試験はグリッドフロアの下にあるミント抽出物などの臭い発散性溶液中に浸漬した吸収性綿片を含むチャンバー内で行う。動物を第９日に訓練するために、５分３回トライアル８０ｄｂ、２８００Ｈｚのトーンフットショックシーケンスを実施した。第１０日に、トーンおよびフットショックにさらすことなくチャンバーに各マウスを戻し、そして８分間、１０秒おきに凍結挙動の有無を記録することで前後関係記憶を試験する。凍結は歩行、嗅ぐ動作または常同などの呼吸以外の動作がないことと定義される。第１１日に、交互の前後関係および聴覚合図に対する動物の応答を試験する。ココナツの抽出物をカップに入れ、そして８０ｄＢトーンを出すが、フットショックを与えない。交互コンテクストに対する凍結の有無を、その後、トライアルの最初の２分間で測定する。その後、トライアルの残りの８分間にトーンを連続して出し、そしてトーンに対する応答における凍結の有無を測定する。第１２日に、条件刺激、すなわち、フットショックへの感受性を評価するように動物を試験する。行動試験の最後の日に次いで、動物に麻酔をかけ、脳を取り出し、一晩、固定させ（post-fixed）、海馬を区分するように切断する。セクションを染色し、β-アミロイドプラークを画像形成する。データを適切な統計法を使用して分析する。
【０２０９】
ハンチントン病を処置するための治療効果を評価するための動物モデル
ハンチントン病のトランスジェニックマウスモデルにおける神経保護効果
Ｎ１７１−８２Ｑ系のトランスジェニックＨＤマウスおよび非トランスジェニック同腹仔を週齢１０週間から処置する。マウスを回転ロッド（ロータロッド）上に置く。マウスがロータロッドから落下する時間長さを運動協調性の測定値として記録する。マウスが移動する合計距離も全体の自発運動の測定値として記録する。ジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせにより処置に対して改善された応答を示すマウスは、より長時間、ロータロッド上に留まり、ビヒクルまたはいずれかの剤の単体のみ投与したものよりもさらに移動する。
【０２１０】
ハンチントン病のマロネートモデル
エネルギー発生経路に関与する酵素の一連の可逆性および非可逆性阻害剤を用いて、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患のための動物モデルを生成する。特に、スクシネートデヒドロゲナーゼの阻害剤、細胞のエネルギーホメオスタシスに影響を及ぼす酵素を用いて、ハンチントン病のモデルを生成した。ハンチントン病に関するこのマロネートモデルにおいて、処置を適切な用量、投与間隔および経路で雄のスプラーグドーリーラットに投与する。マロネートの投与に先行して２週間、処置を投与し、その後、さらに１週間投与し、安楽死させる。マロネートを蒸留脱イオン水中に溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを７．４に調節する。１．５μＬの３μｍｏｌのマロネートの線条体内注入を、正中線から外側に２．４ｍｍ、硬膜から腹側に４．５ｍｍにある十字縫合の深さの左線条体中に行う。動物を頭切除により第７日に安楽死させ、脳をすばやく取り出し、そして氷冷された０．９％食塩水中に入れる。脳を、脳の型において２ｍｍ間隔で薄片にする。その後、スライスを２％２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド中に、後部側を下にして入れる。切片を室温で３０分間、暗所で染色し、その後、取り出し、そして４％パラホルムアルデヒドｐＨ７．３中に入れる。蒼白色の染色により示される損傷を、各切片の後部表面で評価する。隣接のニッスル染色部分で得られる測定値と比較することで、測定値を評価する。
【０２１１】
筋萎縮性側索硬化症の処置のための治療効力を評価するための動物モデル
マウスが、ヒトスーパーオキシドディスミューターゼ（ＳＯＤ）残基９３におけるグリシン−アラニン突然変異（ＳＯＤ１）を発現する、ＳＯＤ１突然変異関連ＡＬＳのマウスモデルを開発した。これらのＳＯＤ１マウスはＳＯＤの有害特性の優性獲得を示し、そして運動ニューロンの変性およびヒトＡＬＳと同様の機能不全にかかる。ＳＯＤ１トランスジェニックマウスは、約３ヶ月齢で後肢の脱力の兆候を示し、４ヶ月で死ぬ。ヒトＡＬＳに共通の特徴としてはアストロサイト増加、小神経膠細胞症、酸化ストレス、シクロオキシゲナーゼ／プロスタグランジンのレベル増加、そして病気が進行すると、重度の運動ニューロンの損失が挙げられる。ヒトＣｕ／Ｚｎ−ＳＯＤ  Ｇ９３Ａ突然変異（Ｂ６ＳＪＬ−ＴｇＮ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）１Ｇｕｒ）を過剰発現するトランスジェニックマウスおよび非トランスジェニックＢ６／ＳＪＬマウスおよびそれらの野生型同腹子(wild litter mates)に対して研究を行う。マウスを１日１２時間日照サイクルで収容し、そして（４５日齢で開始して）、同一のペレットに加工された、試験化合物補充固形飼料か、または、対照として、通常配合コールドプレス固形飼料のいずれかを自由に入手できるようにする。遺伝子型同定はGurney et ah, Science 1994, 264(5166), 1772-1775に記載されるとおりに２１日齢に行うことができる。ＳＯＤ１マウスを複数の群に分け、しかるべき期間、処置は投与される。
【０２１２】
マウスを毎日観察し、そして毎週重量計量する。健康状態を評価するために、マウスを毎週重量計量し、そして流涙／唾液分泌、眼瞼の閉鎖、耳のけいれん（ear twitch）および瞳孔反射、ひげの方向づけ、姿勢および正向反射ならびに全体としての身体状態のスコアの変化を調べる。一般的な病原学的試験を安楽死させる際に行う。動物の運動調整パフォーマンスは当業者に知られている１または２以上の方法により評価できる。たとえば、運動調整は神経学的スコアリング法を用いて評価できる。神経学的スコアリングにおいて、各肢の神経学的スコアをモニターし、そして規定の４ポイントスケールにより記録する：０−後肢の正常反射（動物はその尾で持ち上げたときに後肢を外へ開く）、１−後肢の異常反射（動物はその尾で持ち上げたときに後肢を外へ開かない）、２−肢の異常反射および麻痺の証拠、３−反射の欠如および完全な麻痺、および４−横向きに寝かせたときに３０秒以内に立て直す能力がないかまたは死亡。第一の最終ポイントは生き残りで、第二の最終ポイントは神経学的スコアおよび体重である。神経学的スコア観察および体重測定は週に５日行い、記録する。適切な統計法を使用してデータ分析を行う。ロータロッド試験は回転ドエル上に動物が滞在する能力を評価し、運動調整および固有感覚性の評価を行うことができる。その装置は直径３ｃｍの自動ロッドが、たとえば、１２回転／分で回転している。ロータロッド試験はどれくらい長くマウスが落ちることなくロッド上に維持することができるかを測定する。試験は１２０秒間の任意の制限の後に止めることができる。１２０秒より前に動物が落ちるならば、その性能を記録し、２回の追加のトライアルを行う。３回のトライアルの平均時間を計算する。歩行時間の減少により運動障害が示される。
【０２１３】
グリッド試験において、平面サポート上にあるグリッド（長さ：３７ｃｍ、幅：１０．５ｃｍ、メッシュサイズ：１×１ｃｍ２）上にマウスを置く。マウスが足でグリッドを通過した回数を計数し、それは運動調整の測定値としての役割を果たす。ぶら下がり試験は動物がワイヤにぶら下がる能力を評価する。装置はテーブルの４０ｃｍ上方に水平に延ばされたワイヤである。動物は前足によりワイヤに取り付けられる。動物がその後足でストリングを捕まえるのに要する３回の連続トライアルの間の時間を記録する（最大６０秒）。運動活性状態を評価するために電気生理学的測定（ＥＭＧ）も使用することができる。筋電図記録は筋電図装置を使用して行う。ＥＭＧモニタリングの間に、マウスを麻酔する。測定されるパラメータは複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）の振幅および潜時（latency）である。ＣＭＡＰは座骨神経の刺激の後に、腓腹筋において測定される。参照電極はアキレス腱付近に挿入され、そして活性針は尾の根元に配置される。グラウンド針はマウスの腰に挿入される。過最大強度（１２．９ｍＡ）で座骨神経を単一の０．２秒のパルスで刺激する。振幅（ｍＶ）および応答の潜時（ｍｓ）を測定する。振幅は活性運動単位数の指標であり、一方、遠位潜時は運動神経伝導速度を反映する。本発明による組合せの効果は、また、バイオマーカー分析を使用して評価できる。運動障害の開始の間に、ＳＯＤ１マウスにおけるタンパク質バイオマーカーの制御を評価するために、腰髄のサンプル（タンパク質抽出物）を異なる表面化学／生化学特性を有するプロテインチップアレイ（ProteinChip Array）に適用し、そして、たとえば、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析によって分析される。その後、積分タンパク質質量プロファイル分析法を使用して、種々の処理群のタンパク質発現プロファイルを比較するためにデータを使用する。分析は適切な統計方法を使用して行うことができる。
【０２１４】
重症筋無力症の治療効果を評価するための動物モデル
International Immunology, Vol. 10, No. 9, pp. 1359-1365による誘導およびＥＡＭＧの臨床評価
Ｂ６およびμＭＴマウスを肩および背に沿って全量１００μｌ中、ＣＦＡと２０μｇＡＣｈＲで免疫化し、ＣＦＡ中の２０μｇＡＣｈＲで肩および太ももの４つのサイトに毎月２回の間隔でブーストする。マウスは、ＥＡＭＧの筋力低下特性の兆候を盲検様式で、一日おきに観察する。臨床症状は、０と３（４）の間で段階評価される：０、明確な筋力低下なし；１、安静時には正常に強いが、あごを床に置くほど弱く、２０の連続した足のグリップ運動の後、頭をあげることができない；２、１の段階で安静時も弱い；３、瀕死、脱水および麻痺。臨床ＥＡＭＧは、ネオスチグミン臭化物およびアトロピン硫酸塩を注入することにより確認される。マウスをグループ化し、試験前に適切な期間にわたって処置が投与される。
【０２１５】
脱毛症の治療効果を評価するための動物モデル
ダンディーの脱毛症実験ラット（ＤＥＢＲ）およびＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、円形脱毛症のために十分に確立された動物モデルであり、遺伝的側面、病因および疾患の治療の研究のために使用することができる。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける円形脱毛症は、実験的に組織適合性レシピエントに罹患したマウスからの病変皮膚を移植することによって誘導することができ、疾患の発達に対する様々な要因の影響を研究するための可能性を提供する。マウスをグループ化し、試験前に適切な期間にわたって処置が投与される。
【０２１６】
一般的な実験プロトコール
以下の動物モデルにおける処置は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中に溶解および分散させたジメチルフマラートK4M/0.25% Tween 20および蒸留水中のKleptoseに溶解または分散させたピオグリタゾンからなる。処置は１日１回または２回、強制経口投与した。処置群は、一般に以下：適切なビヒクル、ジメチルフマラート、ピオグリタゾンまたはジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせである。本発明による組合せは、ビヒクルとそれぞれの薬剤単独に対して改善された処置への応答をもたらす。
【０２１７】
多発性硬化症の処置のためのＰＰＡＲガンマアゴニストとのＮｒｆ２アクチベーターの組み合わせの治療効果を評価するためのＥＡＥ動物モデル
雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを注文し（Janvier FranceまたはCharles River）、７〜８週齢で、馴化期間の後、９〜１１週の間に使用する。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を、＞９５％純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５、Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ref SC1272, NeoMPS）を使用して積極的に誘導する。各マウスを麻酔し、２００μｌのＭＯＧ３５−５５および２５０μｌの乾燥および死滅させたM. TuberculosH37 Ra、（Ref 231141 Difco）を含有する１００μｌの完全フロイントアジュバント（Ref 263810, Difco）エマルジョンを腰の皮下に注射する。エマルジョンは、ルアーロックチューブを介して接続された２つのシリンジを用いたシリンジ法により製造される。また、マウスに、２００μｌのＰＢＳで希釈した３００ｎｇの百日咳毒素（Ref BML-G100、Enzo Lifescience）を腹腔内注射する。百日咳毒素の注射は、４８時間後に繰り返される。マウスは、毎日体重を測定し、ＥＡＥの臨床的徴候を検査する。食糧および水は自由に与える。
【０２１８】
臨床評価
動物は、神経障害（臨床スコア）を評価し、毎日体重を測定した。臨床的スコアリング尺度は以下の通りである：０＝兆候なし、０．５＝尾の先の引きずり、１＝完全な尾の麻痺、１．５＝後肢の脱力、２＝片側の部分的後肢麻痺、２．５＝両側の部分的後肢麻痺、３＝完全な両側の後肢麻痺、３．５＝前肢脱力および完全な両側の後肢麻痺、４＝四肢麻痺／瀕死、５＝ＥＡＥによる死亡。結果：塩酸塩の形態のピオグリタゾンとの組み合わせにおいてジメチルフマラートを用いた処置の評価。８〜９週齢の４０の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、方法のセクションに記載したＥＡＥプロトコルにより免疫化した。マウスを４つの異なる処置群（ｎ＝１０）に分け、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）のＨＰＭＣ０．５％／Tween20 ０．２５％（ジメチルフマラートのためのビヒクル）に加えて１日１回（ｑ．ｄ．）のKleptose ２０％（ピオグリタゾンのためのビヒクル）、１日２回のジメチルフマラート６０ｍｇ／ｋｇに加えて１日１回のKleptose ２０％、１日１回のピオグリタゾン１０ｍｇ／ｋｇに加えて１日２回のＨＰＭＣ０．５％／Tween20 ０．２５％または１日２回のジメチルフマラート６０ｍｇ／ｋｇに加えて１日１回のピオグリタゾン１０ｍｇ／ｋｇで処置した。簡単に言うと、ビヒクル処理はグラフの説明文（ｌｅｇｅｎｄｓ）には記載していないが、上記群をそれぞれコントロール、１日２回のジメチルフマラート６０ｍｇ／ｋｇ、１日１回のピオグリタゾン１０ｍｇ／ｋｇまたはジメチルフマラート＋ピオグリタゾンと名付けた。薬物処置は免疫化後０日目に開始した。図１Ａに示すように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＭＯＧ３５−５５による免疫化は、免疫化後９日目頃に臨床的兆候を伴う運動障害を誘発する。
【０２１９】
組み合わせ（ジメチルフマラート＋ピオグリタゾン）処置の効果は、有意に毎日の臨床スコアの平均を減少させた（図１Ａ）。組み合わせの有効性はより顕著であり、個々の処置の効果とは統計的な差異があった。炎症誘発性の悪液質の抑制は、処置上の利益の信頼できるマーカーとして機能する。併用処置（ジメチルフマラート＋ピオグリタゾン）処置は、ビヒクルまたは単一薬物処置（図１Ｂ）と比較して、有意に体重を改善した。
【０２２０】
疾患の罹患率に対する薬物処置の効果は、図２で分析される。疾患の発症は、各マウスが、最初に臨床スコア≧１を示す点で定義される。図２Ａは、対照群のマウスが、免疫化後９日目から１４日目までに完全な感受性を伴うＥＡＥの発達開始を示すカプランマイヤー分析を示す。ジメチルフマラート＋ピオグリタゾンとの併用処置では、ＥＡＥの発症曲線がシフトした。薬剤の組み合わせで処置されたすべての動物が、実験終了まで、すなわち免疫化後２２日目までに、疾患の徴候を発達させたわけではない。併用処置の効果は、対照群との比較においてだけでなく、単独で投与された薬剤のそれぞれとの比較においても統計的な差異があった。図２Ｂは、同じデータについて異なる表現をしたものである。平均値においては、ビヒクル、ジメチルフマラートまたはピオグリタゾン単独で処置したマウスは、併用群においてＥＡＥの平均発症が免疫化後１７日目頃であったのに対し、免疫化後１２〜１３日目頃に疾患の最初の臨床的徴候を示した。併用処置の効果は再度、統計的に差異があり、他の処理群よりも強力であった。このデータは、個々の処置では観察されない相乗的な処置効果を、併用処置がもたらすことを示す。出血を含む胃腸の変化は、ジメチルフマラート処置の既知の副作用である。併用処置およびジメチルフマラート単独処置は、同様な胃の高粘度の過形成を生じた。全くの併用処置による症状の悪化は認められなかった。いくつかの観察を実証するために、ジメチルフマラート、ピオグリタゾンまたはそれらのビヒクルで２２日間慢性的に処置したマウスの胃の代表的な図を図３に示す。重要なのは、前の段落で述べた相乗効果は、増大した胃腸の有害事象と関連していなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【国際調査報告】
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