(57)【要約】本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病態、特に睡眠障害を治療するための、式（Ｉ）：2010534704.tif 000141で示される新規スピロシクロペンタン誘導体またはその医薬上許容される塩に関する。
2010534704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010534704.tif 000140
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
存在する場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択され、
存在する場合、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシおよびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群より独立に選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい６員のアザ二環式環を形成し、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ５は水素またはオキソである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨ２またはＯである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環が、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環が、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい６員のアザ二環式環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニルを形成し、該環が、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項１もしくは請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体１）；
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩；
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸；および
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体２）；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
医薬として用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｈ１受容体の拮抗作用によって媒介される疾患または病態の治療に用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
疾患または病態が睡眠障害である、請求項１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
ヒトを含む、哺乳動物におけるＨ１受容体の拮抗作用によって媒介される疾患または病態の治療または予防方法であって、治療上安全かつ有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
疾患または病態が睡眠障害である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
Ｈ１受容体の拮抗作用によって媒介される疾患または病態の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
疾患または病態が睡眠障害である、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１５記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を合することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規スピロシクロペンタン誘導体に関する。本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病態、特に睡眠障害を治療する際における該誘導体の使用にも関する。加えて、本発明は、該誘導体を含有する組成物およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠障害に罹患している人々の一般的症状は、異常睡眠行動、ならびに入眠、睡眠の維持、十分な時間の睡眠および回復睡眠の達成のうちの１つまたは複数における困難を含む。
【０００３】
睡眠障害に利用可能な治療は、処方睡眠薬、例えばベンゾジアゼピン系の使用を含む。しかしながら、これらは習慣性であり、長期の使用後はその有効性を失い、いくつかの指定群については代謝が遅くなり、持続的な薬効をもたらし得る。
【０００４】
その他の治療は、市販の抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミンおよびジメンヒドリナートを含む。これらは厳密に言えばその活性において鎮静薬となるように設計されてはおらず、そのため、この治療方法は、いくつかの有害な副作用、例えば所定の治療時間後の鎮静性投薬の持続、またはいわゆる「残存効果」に関連するとされている。これらの副作用の多くは、この長期投薬期間中の末梢およびＣＮＳの両方における非特異的活性に起因する。
【０００５】
脳ヒスタミンは、主としてＨ１受容体による睡眠覚醒サイクル、目覚め、認知および記憶の調節に関与し、睡眠潜時の減少を生じさせることが、前臨床（Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏら（２００４）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４９４（２〜３）：１６１〜５）および臨床研究（Ｓｉｍｏｎｓら（１９９６）、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２６（９）：１０９２〜７）の両方において示唆されている。
【０００６】
同時に、５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的遮断は、睡眠開始後の覚醒を減少させ、徐波睡眠および全睡眠時間を増大させる上で効果的であり、したがって睡眠の強化を提供することが、前臨床研究（Ｐｏｐａら（２００５）、Ｊ．Ｎｕｅｒｏｓｃ．、２５（４９）：１１２３１〜８）および臨床研究（Ｖｉｏｌａ  Ａ．ら（２００２）、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１１３（３）４２９〜４３４）の両方において証明されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏら（２００４）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４９４（２〜３）：１６１〜５
【非特許文献２】Ｓｉｍｏｎｓら（１９９６）、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２６（９）：１０９２〜７
【非特許文献３】Ｐｏｐａら（２００５）、Ｊ．Ｎｕｅｒｏｓｃ．、２５（４９）：１１２３１〜８
【非特許文献４】Ｖｉｏｌａ  Ａ．ら（２００２）、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１１３（３）４２９〜４３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、睡眠障害の治療に有用な改善された薬物療法の開発が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010534704.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
存在する場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択され、
存在する場合、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシおよびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群より独立に選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を所望により含有する４〜７員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている６員のアザ二環式環を形成し、
ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群より独立に選択され、
Ｒ５は水素またはオキソである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
用語「ハロゲン」およびその略称「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。一実施形態において、別段の指示がない限り、そのようなハロ置換基はフルオロまたはクロロである。
【００１１】
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜６アルキル置換基は、非環式Ｃ１〜６アルカンからの水素原子の除去によって誘導される一価の基である。そのようなＣ１〜６アルキル置換基は、メチルおよびエチルを含み、直鎖（すなわち、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）または分枝鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチル）であってよい。一実施形態において、別段の指示がない限り、任意のＣ１〜６アルキル置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１２】
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜４アルキル置換基は、非環式Ｃ１〜４アルカンからの水素原子の除去によって誘導される一価の基である。そのようなＣ１〜４アルキル置換基は、メチルおよびエチルを含み、直鎖（すなわち、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）または分枝鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル）であってよい。一実施形態において、別段の指示がない限り、任意のＣ１〜４アルキル置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１３】
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜４アルコキシ置換基は、式「Ｒ−Ｏ−」の基［式中、Ｒは上記で定義された通りのＣ１〜４アルキルである］である。そのようなアルコキシ置換基は、メトキシおよびエトキシを含み、直鎖（すなわち、ｎ−プロポキシおよびｎ−ブトキシ）または分枝鎖（例えば、イソプロポキシおよびイソブトキシ）であってよい。一実施形態において、別段の指示がない限り、任意のＣ１〜４アルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００１４】
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、カルボキシ置換基は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。
【００１５】
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、カルボキシＣ１〜６アルキル置換基は式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−の基である。例えば、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である。
【００１６】
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル置換基はＲ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［式中、ＲはＣ１〜３アルキルである］である。例えば、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００１７】
本明細書において使用される場合、用語「オキソ」は二価の基＝Ｏである。
【００１８】
本明細書において使用される場合、４〜７員の飽和または部分不飽和の環は、少なくとも１つの窒素原子を含有し、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する、飽和または部分不飽和であってよい単環式環である。一実施形態において、該環は、ピロリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジアゼパニルおよびアゼパニルから選択される。
【００１９】
本明細書において使用される場合、６員の飽和または部分不飽和の環は、少なくとも１つの窒素原子を含有し、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する、飽和または部分不飽和であってよい単環式環である。一実施形態において、該環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される。
【００２０】
本明細書において使用される場合、６員のアザ二環式環は、１つのみの窒素原子を含有する６員の飽和二環式環である。一実施形態において、該環は３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである。
【００２１】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）： 
【化２】
2010534704.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
存在する場合、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択され、
存在する場合、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシおよびカルボキシＣ１〜６アルキルからなる群より独立に選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を所望により含有する４〜７員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されており、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている６員のアザ二環式環を形成し、
Ｒ５は、水素およびオキソからなる群より選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
一実施形態において、Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＳである。さらなる実施形態において、ＸはＣＨ２またはＯである。
【００２３】
一実施形態において、ｎは０または１である。さらなる実施形態において、存在する場合、Ｒ１はフルオロまたはクロロである。
【００２４】
一実施形態において、ｍは０または１である。さらなる実施形態において、存在する場合、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
【００２５】
一実施形態において、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２はハロゲンである。さらなる実施形態において、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロのいずれかである。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４はカルボキシまたはカルボキシＣ１〜４アルキルである。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている。一実施形態において、該環は、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルから選択される。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲンおよびカルボキシから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている。一実施形態において、該環は、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルから選択される。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、カルボキシで適宜置換されている。一実施形態において、該環は、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルから選択される。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている。一実施形態において、該環は、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルから選択される。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲンおよびカルボキシから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている。一実施形態において、該環は、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルから選択される。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する５〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、カルボキシで置換されている。一実施形態において、該環は、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびチオモルホリニルから選択される。
【００３３】
さらなる実施形態において、該環は、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される。
【００３４】
好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、アゼチジニルを形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている。
【００３５】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、アゼチジニルを形成し、該環はカルボキシで置換されている。
【００３６】
またさらに好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、３−カルボキシアゼチジニルを形成する。
【００３７】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている。
【００３８】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲンまたはカルボキシから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている。
【００３９】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環はカルボキシで適宜置換されている。
【００４０】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている。
【００４１】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲンまたはカルボキシから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている。
【００４２】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含有する６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環はカルボキシで置換されている。
【００４３】
またさらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている。
【００４４】
またさらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲンまたはカルボキシから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている。
【００４５】
またさらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環はカルボキシで適宜置換されている。
【００４６】
またさらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている。
【００４７】
またさらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環は、ハロゲンまたはカルボキシから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている。
【００４８】
またさらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、該環はカルボキシで置換されている。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で適宜置換されている６員のアザ二環式環を形成する。一実施形態において、該アザ二環式環は３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、カルボキシまたはＣ１〜６アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている６員のアザ二環式環を形成する。一実施形態において、該アザ二環式環は３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００５２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−ｂ−アラニンホルメート塩（ジアステレオマー混合物１）；
Ｎ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−ｂ−アラニン  塩酸塩（ジアステレオマー混合物２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸  塩酸塩（ジアステレオマー混合物１）；
Ｎ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−Ｎ−メチル−β−アラニン（ジアステレオマー混合物１）；
Ｎ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−Ｎ−メチル−β−アラニン（ジアステレオマー混合物２）；
４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］ブタン酸（ジアステレオマー混合物１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸（異性体４）；
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸（異性体２）；
１−（２’−フルオロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（異性体１）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（異性体２）；
Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（ジアステレオマー混合物１）；
Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（ジアステレオマー混合物２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸（異性体２）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸（異性体１）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（ジアステレオマー混合物２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体３）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２）；
１−（２’−フルオロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（ジアステレオマー混合物２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体４）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（異性体１）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（異性体４）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（異性体３）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（異性体２）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体３）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体４）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体１）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体２）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体１）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体２）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（異性体１）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（異性体２）；
４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸メチル；
４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体１）；
４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸（異性体１）；
４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体３）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオマー混合物４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体３）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸（異性体２）；
４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルブタン酸（ジアステレオ異性体１）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸メチル；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸メチル（異性体１）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸メチル（異性体２）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸（異性体１）；
４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸（異性体２）；
１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物１）；
１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物２）；
１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体４）；
１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（ジアステレオマー混合物１）；
１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体２）；
１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル；
１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸；
１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル；
１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸−塩酸塩；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸；
（３Ｒ）−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル；
（３Ｒ）−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体３）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体４）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド（異性体２）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（エキソ）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（エキソ）（異性体１）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（エキソ）（異性体２）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（エキソ）（異性体１）；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸  塩酸塩（エキソ）（異性体２）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］酢酸（ジアステレオマー混合物３）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］酢酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（異性体１）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（異性体２）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体１）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体３）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体１）；
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体２）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］酢酸メチル；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］酢酸メチル（異性体１）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］酢酸メチル（異性体２）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］酢酸  ギ酸塩（異性体１）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］酢酸  ギ酸塩（異性体２）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸メチル；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸メチル（異性体１）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸メチル（異性体３）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸メチル（異性体２）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸メチル（異性体４）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸（異性体１）；
［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体４）；
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩；
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸；および
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸（異性体２）
またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００５３】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸；
３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（異性体２）；
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体１）；
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  塩酸塩；
（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸；および
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体２）
またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００５４】
好ましい実施形態において、該化合物は、１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸またはその医薬上許容される塩である。
【００５５】
さらに好ましい実施形態において、該化合物は、（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸またはその医薬上許容される塩である。
【００５６】
誤解を避けるために、別段の指示がない限り、置換されているという用語は、１つまたは複数の定義された基で置換されていることを意味する。基がいくつかの別の基から選択され得る場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００５７】
誤解を避けるために、独立にという用語は、複数の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、医薬上または獣医学上許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸と、カルボン酸と、または有機スルホン酸と形成される、非毒性酸付加塩を形成し得る。例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。加えて、医薬上許容される塩基付加塩は、所望により有機溶媒等の適当な溶媒中で、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシンまたはヒスチジン等の適当な無機または有機塩基と形成でき、例えば結晶化および濾過によって通常単離される塩基付加塩が得られる。他の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩等の薬学的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、式（Ｉ）の化合物中に存在し得る１つまたは複数のカルボン酸部分の医薬上許容される金属塩を含む。適当な医薬塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．、６６、１〜１９、１９７７；Ｐ  Ｌ  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３３（１９８６）、２０１〜２１７；およびＢｉｇｈｌｅｙら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６、１３巻、４５３〜４９７頁を参照されたい。
【００５９】
以後、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、「本発明の化合物」と称する。
【００６０】
最終脱保護段階の前に生成されうる、本発明の化合物のある保護誘導体それ自体は薬理活性を有していなくてもよいが、ある場合においては、経口または非経口投与し、その後、体内で代謝されて第一の態様に記載の薬理活性のある化合物を形成しうることが当業者には理解されよう。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と称されうる。第一の態様で定義された化合物のすべての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の適当なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ、１９巻、９号、１９８３、４９９〜５３８頁、およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３１章、３０６〜３１６頁、および「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５、１章（これらの文書における開示は、出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。「プロ部分」として当業者に既知のいくつかの部分は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書における開示は、出典明示により本明細書の一部とする）で記載されているように、第一の態様で定義された化合物中に適当な官能基が存在する場合、そのような官能基上に置いてよいことが当業者にはさらに理解されよう。
【００６１】
本発明の化合物は、溶媒和または水和した形態で存在し得る。
【００６２】
本発明の化合物、または該化合物もしくは塩の溶媒和物／水和物は、１つまたは複数の多形形態で存在し得る。
【００６３】
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含む。
【００６４】
本発明の化合物は、両性イオン形態で存在し得る。
【００６５】
本発明のいくつかの化合物は、１つまたは複数の互変異性体で存在し得る。すべての互変異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有するため、いくつかの立体異性形態で存在する。１つのキラル中心を有する化合物は、エナンチオマーまたはエナンチオマーを含有するラセミ混合物として存在し得る。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーとして存在し得る。すべての立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。キラル固定相を有するカラムを使用する分取ＨＰＬＣを使用しラセミ混合物を分離して、それらの個々のエナンチオマーを得ることができ、または当業者に既知の方法を利用しラセミ混合物を分割して個々のエナンチオマーを得ることができる。加えて、キラル中間体化合物を分割および使用して、個々のエナンチオマーを調製することができる。
【００６７】
本発明は、本発明の化合物のすべての適当な同位体変化も含む。本発明の化合物の同位体変化は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが自然界で通常見られる原子量とは異なる原子量の原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。本発明の特定の同位体変化、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因する特定の治療的利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらしうるので、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変化は、一般には、従来の製法、例えば、事例的方法によって、または適当な試薬の適当な同位体変化を使用する以下の実施例および調製例に記載の調製によって調製されうる。
【００６８】
本発明の化合物は、多様な手法で調製されうる。下記の反応スキームおよび以後において、特に指定のない限り、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、ｎおよびｍは、第一の態様で定義された通りである。これらの方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００６９】
本明細書全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等によって指定される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）等…（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として定義される。
【００７０】
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ５はＨである］および式（Ｉｂ）の化合物［式中、Ｒ５はオキソである］は、反応スキーム１にしたがって、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を式ＮＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩ）の化合物と、有機溶媒（例えばＤＣＥ）中、適当な還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）の存在下室温で約１２時間反応させることにより調製できる。
【化３】
2010534704.tif 000005
【００７１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の手順によって調製できるかのいずれかである。
【００７２】
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、式（ＩＶ）の化合物をガス状水素と、適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ／ＡｃＯＨ）中、適当な触媒（例えばＰｄ／Ｃ）上で反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物から調製できる。
【化４】
2010534704.tif 000006
【００７３】
式（ＩＶ）の化合物は、反応スキーム３にしたがって２工程で調製できる。最初に式（ＶＩ）の化合物をＢＨ３−ＴＨＦと反応させ、続いて有機溶媒（例えばＴＨＦ）中０℃でＨ２Ｏ２酸化させて、式（Ｖ）の化合物を得る。次いで、この混合物を適切な酸化剤（例えばデスマーチンペルヨージナン）とＤＣＭ中室温で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【化５】
2010534704.tif 000007
【００７４】
式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物をグラブス第二世代触媒と、有機溶媒（例えばＤＣＭ）中室温で約６時間反応させることにより調製できる。
【化６】
2010534704.tif 000008
【００７５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を適切な塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）およびハロゲン化アリルと適切な有機溶媒（例えばｔＢｕＯＨ）中５０℃で約６時間反応させることにより調製できる。
【化７】
2010534704.tif 000009
【００７６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の手順（Ｌｕｃｉｎｉ，Ｖ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４）、４７（１７）、４２０２〜４２１２；Ｔｒａｂａｎｃｏ，Ａ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２００４）、５２（２）、２６２〜２６５）によって調製できるかのいずれかである。
【００７７】
本発明の化合物は、Ｈ１受容体のアンタゴニストである。加えて、本発明の化合物のいくつかは、５ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストである。
【００７８】
本発明の化合物は、Ｈ１受容体の拮抗作用によっておよび所望により５ＨＴ２Ａ受容体の拮抗作用によって媒介される疾患および病態の治療に有用である。
【００７９】
したがって、一実施形態によれば、本発明は、薬剤、好ましくはヒトの薬剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００８０】
本発明の化合物は、以下のものからなる群より選択される疾患または病態を治療しうる［列挙された疾患の後の括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）の分類コードを示す］：
【００８１】
ｉ）精神病性障害、例えば、統合失調症（亜型である妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、非定型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（亜型である双極型および鬱型を含む）；妄想性障害（２９７．１）（亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および特定不能型を含む）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般的健康状態による精神病性障害（妄想および幻覚を伴う亜型を含む）；物質誘発性精神病性障害（妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む）；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００８２】
ｉｉ）鬱病および気分障害、例えば、鬱病エピソード（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む）；抑鬱障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑鬱障害（３１１）を含む）；双極性障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う反復性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）；その他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴う亜型を含む、一般的健康状態による気分障害（２９３．８３）を含む）；物質誘発性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴う亜型を含む）；ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）。
【００８３】
ｉｉｉ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖症、パニック障害；パニック障害の既往がない広場恐怖症（３００．２２）；特定の恐怖症（３００．２９）（亜型である動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型を含む）；社会恐怖症（３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的健康状態による不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；ならびに特定不能の不安障害（３００．００）。
【００８４】
ｉｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質渇望および物質乱用を含む）；物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）を含む）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）を含む）；大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）を含む）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）を含む）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）を含む）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）を含む）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）を含む）；オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）を含む）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を含む）；鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬関連障害（鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬関連障害（２９２．９）を含む）；多物質関連障害（多物質依存（３０４．８０）を含む）；ならびに他の（または未知の）物質関連障害（タンパク同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素を含む）。
【００８５】
ｖ）性機能不全、例えば、性的欲求障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）を含む）；性的興奮障害（女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）を含む）；オルガスム障害（女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）を含む）；性的疼痛障害（性交疼痛（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）を含む）；特定不能の性機能不全（３０２．７０）；性的倒錯（露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）を含む）；性同一性障害（小児における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）を含む）；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）。
【００８６】
ｖｉ）睡眠障害、例えば、睡眠異常症等の原発性睡眠障害（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）を含む）；睡眠時異常行動等の原発性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）を含む）；別の精神障害に関連する睡眠障害（別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）を含む）；一般的健康状態による睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時異常行動型および混合型を含む）。
【００８７】
ｖｉｉ）神経性食欲不振症（３０７．１）（亜型である制限型および過食／瀉下型を含む）；神経性過食症（３０７．５１）（亜型である瀉下型および非瀉下型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）等の摂食障害。
【００８８】
ｖｉｉｉ）自閉性障害（２９９．００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害を含む自閉症スペクトラム障害。
【００８９】
ｉｘ）注意力欠如／多動性障害（亜型である注意力欠如／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）を含む）；運動過剰障害；行為障害（亜型である小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症（３１２．８９）を含む、反抗的行為障害（３１３．８１）および特定不能の破壊行動障害等の破壊行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）等のチック障害。
【００９０】
ｘ）亜型である妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１．２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害。
【００９１】
ｘｉ）統合失調症、双極性障害、鬱病、他の精神障害および認識機能障害に関連する精神病的状態、例えばアルツハイマー病等の他の疾患における認知機能障害の治療を含む、認知の向上。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、睡眠障害を治療しまたは予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００９３】
一実施形態において、睡眠障害は、睡眠異常症等の原発性睡眠障害（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）を含む）；睡眠時異常行動等の原発性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）を含む）；別の精神障害に関連する睡眠障害（別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）を含む）；一般的健康状態による睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時異常行動型および混合型を含む）からなる群より選択される。
【００９４】
本発明の化合物は、精神病性障害を治療しまたは予防するために、下記の作用物質と組み合わせて使用してよい：ｉ）抗精神病剤；ｉｉ）錐体外路系副作用の薬物、例えば、抗コリン作用薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル等）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン等）およびドーパミン作動薬（アマンタジン等）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）抗不安薬；ならびにｖ）向知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミン等）。
【００９５】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害を治療しまたは予防するために、抗鬱剤と組み合わせて使用してよい。
【００９６】
本発明の化合物は、双極性疾患を治療しまたは予防するために、下記の作用物質と組み合わせて使用してよい：ｉ）気分安定剤、ｉｉ）抗精神病剤およびｉｉｉ）抗鬱剤。
【００９７】
本発明の化合物は、不安障害を治療しまたは予防するために、下記の作用物質と組み合わせて使用してよい：ｉ）抗不安薬およびｉｉ）抗鬱剤。
【００９８】
本発明の化合物は、男性の性機能不全を治療しまたは予防するために、下記の作用物質と組み合わせて使用してよい：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えばバルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミンアンタゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えばアポモルヒネおよびブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばフェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えばアルプロスタジル；ｖ）テストステロン等のアンドロゲン受容体モジュレーター；ｖｉ）セロトニンアゴニスト／アンタゴニスト／モジュレーター／セロトニントランスポーター阻害剤、例えばセロトニン再取り込み阻害剤；ｖｉｉ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えばレボキセチン；ｖｉｉｉ）オキシトシン受容体アンタゴニスト；（ｉｘ）ナトリウムおよびカルシウムチャネル阻害剤／遮断薬；ならびに（ｘ）オピオイド受容体アンタゴニスト。
【００９９】
本発明の化合物は、女性の性機能不全を治療しまたは予防するために、男性の性機能不全用に特定されたのと同じ作用物質、加えてエストラジオール等のエストロゲンアゴニストと組み合わせて使用してよい。
【０１００】
抗精神病剤は、定型抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；ならびに非定型抗精神病剤（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を含む。
【０１０１】
抗鬱剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピンおよびジメルジン等）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファクシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン等）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチンおよびベンラファクシン等）；三環系抗鬱剤（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン等）；モノアミン酸化酵素阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン等）；ならびにその他（ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン等）を含む。
【０１０２】
気分安定剤は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラマートおよびチアガビンを含む。
【０１０３】
抗不安薬は、アルプラゾラムおよびロラゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤を含む。
【０１０４】
化合物の組合せまたは組成物は、同時に（同じまたは異なる医薬処方のいずれかで）、別々にまたは連続的に投与できることが理解されよう。
【０１０５】
本明細書における「治療」への言及は、予防、再発防止および症状（軽度、中等度または重度にかかわらず）の抑制または寛解、ならびに確立した病態の治療にまで及ぶことが理解されよう。
【０１０６】
本発明の化合物は化学原料として投与できるが、活性成分は、適当には医薬処方として存在する。
【０１０７】
本発明の化合物は、通常は適当な経路による患者への投与の前に医薬組成物中に配合されるが、必ずしもそうではない。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたは複数の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「医薬上許容される賦形剤」は、医薬組成物または剤形中に存在する本発明の化合物または複数の化合物以外の任意の医薬上許容される物質を意味する。典型的に、該物質は、形態、粘度および性能を医薬組成物に与える。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの本発明の化合物を含有する。しかしながら、いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、複数の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる薬学的に活性な化合物を含み得る。
【０１１０】
そのような本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装され得、ここで、安全かつ治療有効量の本発明の化合物を調剤し、次いで粉末またはシロップ等で患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、剤形として調製および包装され得、ここで、物理的に不連続な剤形のそれぞれは安全かつ有効量の本発明の化合物を含有する。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を含む剤形を提供する。
【０１１１】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要としている正確な状態およびその重症度、組成物の性質ならびに投与経路を含むいくつかの要因によって決まり、最終的には担当医または獣医の裁量によることになる。しかしながら、Ｈ１アンタゴニスト活性に関連する障害または疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、概して、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０．１〜１００ｍｇの範囲内、さらに通常は１日当たり体重１ｋｇにつき１〜１０ｍｇの範囲内である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇとなり、この量を、１日当たりの単回量で、またはさらに通常は、総日用量が同じになるような、１日当たりいくつか（例えば、２、３、４、５または６つ）の分割量で与えてよい。その医薬上許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記で言及した他の病態の治療にも同様の用量が適していることが想定される。
【０１１２】
本発明の化合物の個々の用量の最適な分量および間隔は、治療されている病態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療されている特定の哺乳動物によって決定されること、またそのような最適条件は従来の技術によって決定できることが当業者には認識されよう。最適な治療過程、すなわち、定義された日数にわたって１日当たり与えられる本発明の化合物の投薬回数は、当業者が従来の治療決定試験の過程を使用して確認できることも当業者には理解されよう。
【０１１３】
本発明の組成物は、典型的に、剤形中に配合され、望ましい投与経路による患者への投与に適合される。例えば、剤形は、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、舐剤、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤およびカシェ剤など、経口投与；（２）滅菌溶液、懸濁液、移植片および再構成用粉末など、非経口投与；（３）経皮パッチなど、経皮投与；（４）坐薬、ペッサリーおよび泡状物など、直腸および膣内投与；（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液および溶液（スプレーおよび滴剤）など、吸入および鼻腔内；（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、滴剤、スプレー、泡状物およびゲルなど、局所投与；（７）滴剤、軟膏、スプレー、懸濁液および挿入片など、眼内投与；（８）舐剤、パッチ、スプレー、滴剤、チューインガムおよび錠剤など、口腔内および舌下投与に適合されるものを含む。
【０１１４】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選定される特定の剤形によって異なる。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、組成物中で有用でありうる特定の機能で選定されうる。例えば、いくつかの医薬上許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にするその能力で選定されうる。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、安定な剤形の生成を容易にするその能力で選定されうる。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、一度患者に投与された本発明の化合物または複数の化合物の、１つの臓器または体の部分から別の臓器または体の部分への運搬または輸送を容易にするその能力で選定されうる。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるその能力で選定されうる。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、病態を治療するために適当な速度での本発明の化合物の放出を容易にするその能力で選定されうる。
【０１１５】
適当な医薬上許容される賦形剤は、下記の種類の賦形剤を含む：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、速度調節剤、酸化防止剤、保存料、安定剤、界面活性物質および緩衝剤。当業者であれば、いくつかの医薬上許容される賦形剤は複数の機能を果たしてもよく、どのくらいの量の賦形剤が処方中に存在するかおよび他にどのような成分が処方中に存在するかによって代替機能を果たしてもよいことを理解するであろう。
【０１１６】
当業者は、本発明の化合物とともに使用するための適量の適当な医薬上許容される賦形剤を決定することを可能にするための、当該技術分野における知識および技量を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤について記載しており、適当な医薬上許容される賦形剤を選択する際に有用となりうる、当業者に利用可能な多数の資料が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を使用して調製できる。当該技術分野において一般に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１１７】
一態様において、本発明は、安全かつ有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含む錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形を対象としている。適当な希釈剤および増量剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基リン酸カルシウムを含む。経口固体剤形は、結合剤をさらに含みうる。適当な結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グァーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含みうる。適当な崩壊剤は、デンプン、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む。経口固体剤形は、滑剤をさらに含みうる。適当な滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびドデシル硫酸ナトリウムを含む。経口固体剤形は、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤をさらに含みうる。経口固体剤形は、美容的または機能的特性を有しうる外側コーティングをさらに含みうる。
【０１１８】
本発明は下記のさらなる態様を含むことが理解されよう。上記した疾患および病態は、適当な場合には、これらのさらなる態様にまで及ぶ。
ｉ）睡眠障害を治療しまたは予防する際に使用するための本発明の化合物。
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物における睡眠障害の治療または予防方法。
【０１１９】
支持化合物および中間体
本発明は、以下に記載する化合物により説明される。
【０１２０】
下記の製法において、各出発材料の後、典型的に中間体への言及がなされる。これは、熟練化学者を支援するために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも言及したバッチから調製したとは限らない。
【０１２１】
化合物は、ＡＣＤ／ネームプロ６．０２化学物質命名ソフト（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、Ｃａｎａｄａ）を使用して命名した。
【０１２２】
試薬は、商業的供給者（例えば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＬａｎｃａｓｔｅｒ）から入手し、さらに精製することなく使用した。溶媒は乾燥形態で入手するか、または標準的な手順にしたがって乾燥させた。例えば、ＤＣＭおよびＤＣＥは水素化カルシウムで乾燥させ、ＴＨＦ、トルエンおよびジエチルエーテルはＮａ／ベンゾフェノンで乾燥させ、ＥｔＯＨはＭｇ／Ｉ２で乾燥させた。無水反応は、乾燥Ｎ２またはアルゴンの陽圧下で実行した。
【０１２３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、５００もしくは６００ＭＨｚのバリアン機器、または３００、４００もしくは５００ＭＨｚのブルカー機器のいずれかで記録した。化学シフトは、残留溶媒線を内部標準として使用し、ｐｐｍ（δ）で報告される。分裂パターンは、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、広幅と指定される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。
【０１２４】
マススペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで動作するアジレントＭＳＤ１１００質量分析計上の４ＩＩトリプル四重極質量分析計で実行した。この方法論の利用は、「ＭＳ」によって示される。
【０１２５】
旋光度は、１０ｃｍの経路長がナトリウムＤ線で記録されるジャスコＤＩＰ−３６０デジタル偏光計を使用することによって計測した。
【０１２６】
ＨＰＬＣ−マススペクトル（ＨＰＬＣ−ＭＳ）は、ＨＰＬＣ機器アジレント１１００シリーズと連結された、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで動作するアジレントＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計で実行した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析は、スペルコシルＡＢＺ＋プラス（３３ｘ４．６ｍｍ、３ｍ）（移動相：１００％［水＋０．１％ギ酸］を１分間、次いで１００％［水＋０．１％ギ酸］〜５％［水＋０．１％ギ酸］および９５％［アセトニトリル］を５分以内、最後にこれらの条件下で２分間；温度＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分で実施し、ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析は、スペルコシルＡＢＺ＋プラス（３３ｘ４．６ｍｍ、３ｍ）（移動相：１００％［水＋０．０５％アンモニア］を１分間、次いで１００％［水＋０．０５％アンモニア］〜５％［水＋０．０５％アンモニア］および９５％［アセトニトリル］を５分以内、最後にこれらの条件下で２分間；温度＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分で実施した］。マススペクトルでは、分子イオンクラスター中１つのピークのみが報告される。記載されている化合物の分析特徴付けにおけるこの方法論の利用は、「ＨＰＬＣ−ＭＳ」によって示される。
【０１２７】
あるいは、マスダイレクテッド分析用ＨＰＬＣ（アジレントテクノロジーＨＰ１１００）は、固定相として１９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０ｍｍｘ１００ｍｍ、５μｍの逆相ウォーターズアトランティスカラムを、また溶離液として水＋０．１％ギ酸〜アセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を使用して行った。ＨＰＬＣ系を、ＤＡＤアレイ検出器およびアジレント１１０ＭＳＤ質量分析計によってモニターした。ＬＣ溶離法（ゾルバックスエクリプスＸＤＢ、４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍのＣ８カラムを使用）は下記とした：２５℃、異なるＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＨＣＯＯＨの０．１％混合物からなる移動相を１ｍＬ／分の流速で１５分間の方法（すべての溶媒はＨＰＬＣ等級、Ｆｌｕｋａのものとした）。
【０１２８】
あるいは、ＨＰＬＣスペクトルは、逆相液体クロマトグラフィー（プロスター２１０／２１５プレップスター２１８）およびＵＶ−ビス検出器（プロスター３２５）を使用して実施した。ＬＣ溶離法（バリアンポラリス５  Ｃ−１８、１５０ｘ４．６ｍｍを使用）は下記とした：２５℃、異なるＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＨＣＯＯＨの０．１％混合物からなる移動相を１ｍＬ／分の流速で１５分間の方法（すべての溶媒はＨＰＬＣ等級、Ｆｌｕｋａのものとした）。
【０１２９】
あるいは、ＨＰＬＣスペクトルは、固定相として３ｍｍｘ１００ｍｍ、３．５μｍ、逆相エクステラＣ−１８カラムを、また溶離液として水＋０．１％ギ酸５％〜アセトニトリル＋０．１％ギ酸９０％を１９．５分間、または水＋０．１％ギ酸２０％〜アセトニトリル＋０．１％ギ酸９５％を１９分間の勾配を使用するウォーターズ２６９０装置を２５℃で使用して実施した。流速は０．５ｍＬ／分であった（すべての溶媒はＨＰＬＣ等級、Ｍｅｒｃｋのものとした）。ＨＰＬＣ系を、２５４ｎｍのＤＡＤアレイ検出器およびマイクロマスクアトロマイクロ質量分析計によってモニターした。
【０１３０】
総イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィー追跡も、ピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルとともに、２９９６ＰＤＡ検出器が装備され、陽性または陰性のエレクトロスプレーイオン化モードで動作するウォーターズマイクロマスＺＱＴＭ質量分析計と連結されたＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで測定した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ、１．７μｍ粒径）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル＋０．０７５％ギ酸、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分３％のＢ、ｔ＝０．０５分６％のＢ、ｔ＝０．５７分７０％のＢ、ｔ＝１．４分９９％のＢ、ｔ＝１．４５分３％のＢ）を使用して実施した］。記載されている化合物の分析特徴付けにおけるこの方法論の利用は、「ＵＰＬＣ−ＭＳ」によって示される。
【０１３１】
ＧＣ−ＭＳ（バリアンサターン２０００）は、固定相としてバリアンクロムパックＣＰ−Ｓｉｌローブリード／ＭＳ３０ｍｘ０．２５ｍｍ、０．５μｍカラムを、またキャリアガスとしてヘリウム（２ｍＬ／分）を使用して行なった。注入器温度は２７０℃とし、カラム温度は、２００℃から３００℃まで１０℃／分の速度で上昇させ、次いで３００℃で５分間保った。質量検出は、２００ｍ／ｚ〜４５０ｍ／ｚの範囲の化学イオン化（ＣＨ３ＣＮ）を使用して実施した。
【０１３２】
マイクロ波照射を伴う反応には、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザーを使用した。
【０１３３】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙにより供給される）上で、またはバリアンメガＢｅ−Ｓｉプレパックトカートリッジ上で、またはプレパックトバイオタージもしくはＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）シリカカートリッジ上で行った。あるいは、クロマトグラフィー精製は、フラッシュ技術用のメルク６０シリカゲル、２３〜４００メッシュを詰めたカラム上で実施した。薄層クロマトグラフィーは、ＵＶ光で可視化されたメルクＴＬＣプレートキーセルゲル６０Ｆ−２５４、５％のリンモリブデン酸、過マンガン酸カリウム水溶液を使用して行った。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジとともに使用される溶離液は、メタノール、続いてメタノール中２Ｎのアンモニア溶液である。Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ抽出カートリッジは、Ｗａｔｅｒｓによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＨＬＢカートリッジとともに使用される溶離液は、水、続いてメタノールである。
【０１３４】
いくつかの調製において、精製は、バイオタージ手動フラッシュクロマトグラフィー（フラッシュ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムのいずれかを使用して実施した。これらの機器はすべて、標準的なバイオタージシリカカートリッジを用いて作業する。
【０１３５】
いくつかの調製において、精製は、ウォーターズ２９９６ＰＤＡ検出器が装備され、陽性および陰性のエレクトロスプレーイオン化モードＥＳ＋、ＥＳ−（質量範囲１００〜１０００）で動作するＺＱ（商標）質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）と連結されたマスダイレクテッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ（商標）で実施した。
【０１３６】
酸性および塩基性の準分取勾配のセットを使用した。
方法Ａ：最大３０ｍｇの粗製物のクロマトグラフィー酸性条件
カラム：１００ｘ２１．２ｍｍ  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋プラス（５μｍ粒径）
移動相：Ａ［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ［アセトニトリル＋０．１％ギ酸］
流速：２０ｍＬ／分
勾配：５％のＢを１分間、９５％のＢを９分以内、１００％のＢを３．５分以内
方法Ｂ：最大１００ｍｇの粗製物のクロマトグラフィー酸性条件
カラム：１５０ｘ３０ｍｍエクステラ分取ＭＳ  Ｃ１８（１０μｍ粒径）
移動相：Ａ［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ［アセトニトリル＋０．１％ギ酸］
流速：４０ｍＬ／分
勾配：１％のＢ〜１００％のＢを７分以内、７．５分間持続
方法Ｃ：最大１００ｍｇの粗製物のクロマトグラフィー塩基性条件
カラム：１５０ｘ３０エクステラ分取ＭＳ  Ｃ１８（１０μｍ粒径）
移動相：Ａ−水＋１０ｍＭの炭酸アンモニウム（アンモニアでｐＨ１０に調整した）／Ｂ−アセトニトリル
流速：４０ｍＬ／分
勾配：１０％のＢを０．５分間、９５％のＢを１２．５分以内
【０１３７】
略称
下記は、使用される略称を列挙するものである：
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＣＥ                    ジクロロエタン
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＰＰＡ                    ポリリン酸
ＤＭＳＯ−ｄ６            ジメチルスルホキシド−ｄ６
ｃＨｅｘ                  シクロヘキサン
ＢＯＣ２Ｏ                二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＳＣＸ                    強カチオン樹脂
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＡｃＯＨ                  酢酸
ｅ．ｅ．                  鏡像体過剰率
ｄ．ｅ．                  ジアステレオ過剰率
【０１３８】
命名法
ラセミ中間体５、２０、３５、１５または１９の、キラルまたはアキラルアミン（または誘導体）による還元的アミノ化反応（本明細書中のスキーム１）から、４つの生成物を得ることができる。
・７０／３０から９０／１０の間で通常構成される比率の２つのジアステレオ異性体および対応するエナンチオマー（例えば化合物７０）。
【０１３９】
主ジアステレオ異性体をジアステレオ異性体１と命名し、副ジアステレオ異性体をジアステレオ異性体２と命名する。
【０１４０】
２つのジアステレオ異性体の対応するエナンチオマーを命名するために、対応するキラルＨＰＬＣ分離における保持時間に応じてエナンチオマー１またはエナンチオマー２という用語を使用することに決めた（例えば化合物７０）。エナンチオマー１という用語は、キラル分離の条件において短い保持時間を有する単一の立体異性体に使用される。逆に、エナンチオマー２という用語は、キラル分離の条件において長い保持時間を有する単一の立体異性体に使用される。
【０１４１】
中間体５から出発する例示的なスキームを提供する。
【化８】
2010534704.tif 000010
【０１４２】
鏡像異性形態の中間体６、７または中間体３６、３７の、ラセミアミン（または誘導体）による還元的アミノ化反応（本明細書中のスキーム１）から、４つの生成物を得ることができる。
・７０／３０から９０／１０の間で通常構成される比率の２つのジアステレオ異性体および対応するエナンチオマー（例えば化合物４５）。
【０１４３】
主ジアステレオ異性体をジアステレオ異性体１と命名し、副ジアステレオ異性体をジアステレオ異性体２と命名する。
【０１４４】
この場合に採用される命名法は先に論じたものと同じであり、エナンチオマー１という用語は、キラル分離の条件において短い保持時間を有する単一の立体異性体に使用される。逆に、エナンチオマー２という用語は、キラル分離の条件において長い保持時間を有する単一の立体異性体に使用される。
【０１４５】
中間体６から出発する例示的なスキームを提供する。
【化９】
2010534704.tif 000011
【０１４６】
スキーム６およびスキーム７の両方について、次のことが推測される。
・（ジアステレオ異性体１、エナンチオマー１）および（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー１）が単一異性体として存在しない場合、それらはジアステレオ異性体混合物１と命名され、
・（ジアステレオ異性体１、エナンチオマー２）および（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー２）が単一異性体として存在しない場合、それらはジアステレオ異性体混合物２と命名され、
・（ジアステレオ異性体１、エナンチオマー１）、（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー１）  （ジアステレオ異性体２、エナンチオマー２）が単一異性体として存在しない場合、それらはジアステレオ異性体混合物３と命名され、
・（ジアステレオ異性体１、エナンチオマー２）、（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー１）、（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー２）が単一異性体として存在しない場合、それらはジアステレオ異性体混合物４と命名される。
【０１４７】
読みやすくするために、用語：
（ジアステレオ異性体１、エナンチオマー１）を今後は異性体１と命名し、
（ジアステレオ異性体１、エナンチオマー２）を今後は異性体２と命名し、
（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー１）を今後は異性体３と命名し、
（ジアステレオ異性体２、エナンチオマー２）を今後は異性体４と命名する。
【０１４８】
鏡像異性中間体６、７または中間体３６、３７の、キラルまたはアキラルアミン（または誘導体）による還元的アミノ化反応から、２つの生成物を得ることができる。
・７０／３０から９０／１０の間で通常構成される比率の２つのジアステレオ異性体（単一または混合物）（例えば化合物２１および化合物２２）。
【０１４９】
中間体６および７から出発する例示的なスキームを提供する。
【化１０】
2010534704.tif 000012
【０１５０】
この場合に採用される命名法は、スキーム６およびスキーム７の場合に適用された先の命名法に従う。
【実施例】
【０１５１】
中間体１：１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
【化１１】
2010534704.tif 000013
カリウム（０．０９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を（１２ｍＬ）ｔ−ＢｕＯＨおよび乾燥トルエン（３ｍＬ）の混合物に溶解することにより、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を調製した。この溶液に、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（０．２００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、４２０２〜４２１２に記載されている）および臭化アリル（０．２３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５５〜６０℃に１時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでジエチルエーテルを使用して水相を抽出した。主要な不純物をカラムクロマトグラフィーによって除去し、その後、化合物をメタノールから結晶化させて、１９６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７５〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、４．９２〜５．０４（ｍ，４Ｈ）、５．４２〜５．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ，８Ｈ）（７０３２−１８−０３）。
【０１５２】
中間体２：スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オン
【化１２】
2010534704.tif 000014
脱気ＤＣＭ（１Ｌ）中の１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体１、１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、第二世代グラブス触媒（１５ｍｏｌ％、０．４４ｇ）をアルゴン雰囲気下室温で添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、暗色溶液をシリカゲル上に吸着させ（触媒に対し１０当量重量）、シリカゲルのパッド（石油エーテル／ジエチルエーテル１／１）に通過させた。濾過した溶液を活性炭（生成物に対し５０当量重量）とともに１２時間攪拌した。炭素を濾過した後、濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９／１）により精製して、７４８ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９２〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、５．７１〜５．７４（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．７８〜７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
中間体３：３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オンおよび５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’−ジオールの混合物
【化１３】
2010534704.tif 000015
ＴＨＦ中１Ｍのボラン溶液（０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中のスピロ［シクロペント−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オン（中間体２、０．２００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２雰囲気下室温で滴下添加し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、水（０．０８ｍＬ）、続いて３Ｍの水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ）を滴下添加した。次いで、温度を３０から５０℃の間に維持する速度で過酸化水素（０．１２ｍＬ、３５％）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（１．６ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相をブラインおよび水で洗浄した。有機溶媒を蒸発させて残留物を得、これを分析目的でシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／１石油エーテル／ジエチルエーテル）により精製して、３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オン（０．０９１ｇ）および５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’−ジオール（０．０７９ｇ）を得た。
３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋１］＋、３０１［Ｍ＋Ｎａ］＋；２６１［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋；５７９［２Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．４４（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．９１〜７．９５（ｍ，１Ｈ）。
５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’−ジオール：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８３〜２．４３（ｍ，５Ｈ）、２．６１〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．４７〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、７．０３〜７．６１（ｍ，８Ｈ）。
【０１５４】
中間体４：３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’（５’Ｈ）−ジオン
【化１４】
2010534704.tif 000016
デスマーチントリアセトキシペルヨージナン（０．３８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オンおよび５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’−ジオールの混合物（中間体３、０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中で添加した。反応混合物を２５℃で３．５時間放置した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒蒸発後、９２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２６〜２．４９（ｍ，３Ｈ）、２．７６〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
中間体５：５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン
【化１５】
2010534704.tif 000017
パール装置内で、３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’（５’Ｈ）−ジオン（中間体４、２．２００ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ（１０．００ｍＬ）および湿潤Ｐｄ／Ｃ（１０％（ｗ／ｗ）、５０％ｗ／ｗの含水量）（４．２４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５気圧の圧力下で５日間水素化（０．０１６ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）した。この間に、２．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％（ｗ／ｗ）、５０％ｗ／ｗの含水量）を三部添加した。次いで、パラジウムをセライト上で濾過し、溶媒を蒸発させて、２．２ｇの表題化合物をラセミ混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２４〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．６２（ｍ，４Ｈ）、３．０９〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．３５（ｍ，８Ｈ）。
【０１５６】
５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５）のラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＩＡ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５ｕ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール５０／５０）９６／４％ｖ／ｖ；流速：１４ｍＬ／分；ＵＶ：２２５ｎｍ；ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール／メタノール／ヘキサン中１９ｍｇ／注入）に供して、２つのエナンチオマーを得た。
中間体６：（−）−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン
［α］Ｄ２０＝−８３°（ｃ＝０．８８、ＣＨＣｌ３）（旋光度は異なるバッチについて計測した）；保持時間＝１２．５分（６８３ｍｇ）。
中間体７：（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン
［α］Ｄ２０＝＋８３°（ｃ＝０．９３、ＣＨＣｌ３）（旋光度は異なるバッチについて計測した）；保持時間＝１４．０分（６５５ｍｇ）。
【０１５７】
中間体８：メチルＮ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−β−アラニネート（ジアステレオマー混合物１）
【化１６】
2010534704.tif 000018
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、３ｍＬ）中の（−）−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体６、４５ｍｇ）の溶液に、メチルβ−アラニネートＨＣｌ塩（２８．７ｍｇ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、アミノエステルの溶解が起こるまで反応混合物を１５分間攪拌しながら放置した。ＡｃＯＨ（３１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌させておいた。固体ＮａＣＮＢＨ３（１６ｍｇ）を少量ずつ添加し、反応物を終夜攪拌させておいた。さらなるＮａＣＮＢＨ３（１１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間（全体で４８時間）攪拌しながら放置した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ＳＣＸ（ＭｅＯＨ中２．０ＭのＮＨ３溶液／ＤＣＭの１／１混合物で溶離する）により精製して、２１ｍｇの表題生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６２；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
中間体９：メチルＮ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−β−アラニネート（ジアステレオマー混合物２）
【化１７】
2010534704.tif 000019
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、３ｍＬ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、５０ｍｇ）の溶液に、メチルβ−アラニネートＨＣｌ塩（３１．９ｍｇ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、アミノエステルの完全溶解が起こるまで反応物を１５分間攪拌しながら放置した。ＡｃＯＨ（５２５ｍｇ）を添加し、反応物を２時間攪拌しながら放置した。固体ＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ）を少量ずつ添加し、反応物を終夜攪拌させておいた。さらなるＮａＣＮＢＨ３（１１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２４時間（全体で４８時間）攪拌させておいた。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ＳＣＸ（ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中２．０ＭのＮＨ３溶液／ＤＣＭの１／１混合物で溶離する）により精製して、３０ｍｇの望ましい生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６４；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
中間体１０：４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］ブタン酸メチル（ジアステレオマー混合物１）
【化１８】
2010534704.tif 000020
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１／１比率）中のＮ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（ジアステレオマー混合物１、化合物１６、４５ｍｇ）の溶液に、４−オキソブタン酸メチル（０．０２４ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＯＨ（０．２７９ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１５．２９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を濾過し、溶媒を蒸発させた。ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３溶液で溶離する）を使用して粗混合物を精製した。ＭｅＯＨを除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、イソシアネート樹脂（１．６７ｍｍｏｌ／ｇ）（１００ｍｇ）を添加して、過剰な第二級アミンを除去した。この混合物を終夜攪拌しながら放置した。濾過および溶媒蒸発の後、４０ｍｇの表題生成物が得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９８〜７．５４（ｍ，８Ｈ）３．９８〜４．２７（ｍ，２Ｈ）３．６５〜３．７６（ｍ，３Ｈ）２．９８〜３．３７（ｍ，３Ｈ）２．５０〜２．７３（ｍ，２Ｈ）２．３２〜２．５０（ｍ，５Ｈ）１．８３〜２．３１（ｍ，８Ｈ）。
【０１６０】
中間体１１：２−フルオロ−１０−（２−プロペン−１−イル）−１１−（２−プロペン−１−イルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンおよび８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オンの混合物
【化１９】
2010534704.tif 000021
ｔＢｕＯＨ（５００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．３７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オン（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９６８、３３、１８３１〜１８４５を参照）および臭化アリル（９．３１ｍＬ、１０９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５０ｍＬ）を一度に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌させておいた。沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルを使用して水相を抽出した。収集した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、６ｇの粗製油状生成物を得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９／０．２）は、表題化合物の混合物の存在を示した。ＧＣ−ＭＳ：３２５［Ｍ＋１］＋
【０１６１】
中間体１２：８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オン
【化２０】
2010534704.tif 000022
２−フルオロ−１０−（２−プロペン−１−イル）−１１−（２−プロペン−１−イルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンおよび８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オンの混合物（中間体１１、５ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（３５ｍＬ）に溶解し、混合物をマイクロ波反応器中２５０℃、３００Ｗ、２０バールで１０分間加熱した。溶液を蒸発後、４．９ｇの粗製油が得られた。ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／０．２）により、１つのみの異性体の存在を確かめた。粗製油の試料（２００ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／０．２）により精製して、６５．８ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２５［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９５〜２．９９（ｑ，２Ｈ）、３．０７〜３．１（ｑ，２Ｈ）、５．０１〜５．１２（ｍ，４Ｈ）、５．４７〜５．５６（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜７．６３（ｍ，７Ｈ）。
【０１６２】
中間体１３：２’−フルオロ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−１１’−オン
【化２１】
2010534704.tif 000023
脱気ＤＣＭ（３Ｌ）中の８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オン（中間体１２、２．７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホベイダ−グラブス触媒（第二世代、１３ｍｏｌ％、０．４２５ｇ）をアルゴン雰囲気下室温で添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いでプレパックト１０ｇシリカゲルカートリッジ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）に通して濾過した。得られた濾液を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／０．２）により精製して、１．５８ｇの油状化合物を得た。ｎ−ヘキサンからの結晶化により、白色粉末（４５０ｍｇ）を得た。ＧＣ−ＭＳ：２９７［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣ−ＵＶ：純度９９％；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９７〜３．００（ｄ，２Ｈ）、３．７５〜３．７８（ｄ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、７．０９〜７．６９（ｍ，７Ｈ）。
【０１６３】
中間体１４：２’−フルオロ−３−ヒドロキシ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−１１’−オン
【化２２】
2010534704.tif 000024
ＢＨ３−ＴＨＦの１Ｍ溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２’−フルオロ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペント−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−１１’−オン（中間体１３、２．３４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下で滴下添加し、室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）および１０％のＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で処理し、続いてＨ２Ｏ２（３５％溶液、５ｍＬ）を添加した。攪拌を室温で終夜継続した。反応混合物を４０ｍＬの水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４（１：５比率）で乾燥させ、蒸発させて、２．１ｇの表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６４】
中間体１５：２’−フルオロ−３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−３，１１’−ジオン
【化２３】
2010534704.tif 000025
乾燥ＤＣＭ中の２’−フルオロ−３−ヒドロキシ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−１１’−オン（中間体１４、２．１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチン（トリアセトキシペルヨージナン）（９ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で４時間攪拌した。１ＭのＮａＯＨ溶液の添加によって反応を終了させた。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４（１：５比率）で乾燥させ、蒸発させて、１．９ｇの粗化合物を得た。粗化合物の試料（７８０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して、５１０ｍｇの分析的に純粋な化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．８９［Ｍ＋１］＋；ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０９〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜２．９１（ｄ，１Ｈ）、３．５４〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．７６（ｍ，７Ｈ）。
【０１６５】
中間体１６：モルホリン−２−カルボン酸メチル  トリフルオロ酢酸塩
【化２４】
2010534704.tif 000026
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の、４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６巻、６号、６８３〜６８９に記載されている手順にしたがって調製した）（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２７８ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で４回脱気し、次いでＨ２下で３回脱気した。反応混合物をＨ２下２５℃で４時間攪拌しながら放置した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、溶媒を除去して、表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １０．５（ｂｓ，１Ｈ）４．５３〜４．５０（ｍ，１Ｈ）４．３３〜４．２７（ｑ，２Ｈ）４．２２〜４．１９（ｍ，１Ｈ）４．０５〜３．９８（ｍ，１Ｈ）３．７９〜３．７４（ｍ，１Ｈ）３．６５〜３．６１（ｍ，１Ｈ）３．３４〜３．３１（ｍ，１Ｈ）３．２４〜３．１８（ｍ，１Ｈ）１．３５〜１．３２（ｔ，２Ｈ）１．２９〜１．２５（ｔ，１Ｈ）。
【０１６６】
中間体１７：８−クロロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン
【化２５】
2010534704.tif 000027
１００ｍｌのｔＢｕＯＨ中のＫＯｔＢｕ（２．４７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン流下室温で１０分間攪拌した。次いで、８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、調製についてはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８０）、２３（５）、４９４〜５０１を参照）および臭化アリル（９．３１ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５０ｍｌ）を一度に添加した。混合物を磁気下でさらに１５分間攪拌しながら放置した。沈殿物を濾過除去し、次いで酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）を使用して水相を抽出した。収集した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製油状生成物（１．８ｇ）を得た。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８５〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、５．０４〜５．１２（ｍ，４Ｈ）、５．６２〜５．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．３０（ｍ，７Ｈ）。
【０１６７】
中間体１８：２’−クロロ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−１１’−オン
【化２６】
2010534704.tif 000028
３Ｌの乾燥ＤＣＭをアルゴンで脱気し、８−クロロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン（中間体１７、６．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびホベイダ−グラブス触媒第二世代（１５．５ｍｏｌ％、１．２７５ｇ）を添加した。溶液をアルゴン雰囲気下で８時間攪拌し、次いで、これをプレパックトシリカゲルカラムに通過させ、蒸発させた。粗製油（６．５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：０．２）により精製し、得られた生成物の画分をヘキサンに懸濁後、沈殿物を得た（３．５ｇ）。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９２〜３．９５（ｄ，２Ｈ）、３．４２〜３．４６（ｄ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１６８】
中間体１９：２’−クロロ−３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３，１１’−ジオン
【化２７】
2010534704.tif 000029
２’−クロロ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペント−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−１１’−オン（中間体１８、２．１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に融解し、ＢＨ３−ＴＨＦの１Ｍ溶液（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４時間攪拌しながら放置した。４時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）および１０％のＮａＯＨ（１０ｍｌ）、続いて３０％のＨ２Ｏ２（５ｍｌ）を添加した。混合物を終夜攪拌し、次いでＨ２Ｏ（４０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗製フレーク状物質（約２ｇ）を得た。この物質を乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、デスマーチン（トリアセトキシペルヨージナン）（９ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で終夜攪拌した。ＮａＯＨ（１０％水溶液）で３回洗浄することにより、反応物をワークアップした。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗製油を得、これを高真空下でフレーク状物質（２．１３ｇ）に変化させた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．８９［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ：８．４４分；ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１８〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．７９（ｄ，１Ｈ）、３．０７〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜８．０２（ｄ，１Ｈ）。
【０１６９】
中間体２０：３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−オン
【化２８】
2010534704.tif 000030
ＴＨＦ（１０ｍｌ）および氷酢酸（５ｍｌ）をパールボトル中で混合し、２’−クロロ−３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３，１１’−オン（中間体１９、１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、パール装置内Ｈ２雰囲気（６バール）下室温で２日間振とうした。次いで、混合物を膜フィルターに通して濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、油（９１．２ｍｇ）を得た。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋１］＋；Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３３〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｄ，１Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｄ，１Ｈ）、３．０７〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．２７（ｍ，８Ｈ）。
【０１７０】
中間体２１：１，２−ピペラジンジカルボン酸２−メチル  １−（フェニルメチル）
【化２９】
2010534704.tif 000031
１，２−ピペラジンジカルボン酸２−メチル  １−（フェニルメチル）は、対応するＴＦＡ塩（その調製は、文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）、３３（１０）、２９１６〜２４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８９）、３０（３９）、５１９３〜６において既知である）から調製した。１，２，４−ピペラジントリカルボン酸４−（１，１−ジメチルエチル）  ２−メチル  １−（フェニルメチル）（５００ｍｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）に、０℃でＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、反応温度を２０℃にゆっくり到達させた。出発材料の完全変換後、ＤＣＭを蒸発させ、粗製物を水に溶解し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、次いで水相を固体ＮａＯＨで塩基性化（ｐＨ＞９）し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、無色油（９２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ  ＲＴ＝０．４７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２９〜７．４５（ｍ，５Ｈ）５．０９〜５．２５（ｍ，２Ｈ）４．６０〜４．８３（ｍ，２Ｈ）３．８５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）３．６９〜３．８４（ｍ，３Ｈ）３．４４〜３．６３（ｍ，１Ｈ）２．８７〜３．３３（ｍ，３Ｈ）２．６５〜２．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
中間体２２：３−アゼチジンカルボン酸メチル  塩酸塩
【化３０】
2010534704.tif 000032
３−アゼチジンカルボン酸（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁した。次いで、トリメチルクロロシラン（５００μｌ、３．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間攪拌し、その後終夜静置した。溶媒を除去し、得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕し、デカントした。試料を真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体（２７５ｍｇ）として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：１１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７０〜９．６２（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．６３〜３．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０１７２】
中間体２３：３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル  ＨＣｌ塩
【化３１】
2010534704.tif 000033
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）およびメタノール（１０ｍｌ）を添加した。ＴＭＳ−Ｃｌ（１ｍｌ）を添加し、反応物を窒素下室温で２時間攪拌した。ＭＳモニターは、反応が完了していないことを示したため、ＴＭＳ−Ｃｌ（４８４μｌ）を添加し、反応物をさらに２時間攪拌した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を最少量のＤＣＭに溶解し、次いでＥｔ２Ｏ（約４０ｍｌ）を添加し、白色沈殿物が形成され、これを終夜デカントした。過剰のＥｔ２Ｏをパスツールで除去し、固体を真空下で乾燥させて、表題化合物（６７０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：１４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １０．２４〜９．９０（ｂｓ，１Ｈ）；９．９９〜９．７４（ｂｓ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．６３〜３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２５〜３．０８（ｍ，１Ｈ）；２．５９〜２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．１０〜１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
中間体２４：４−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸メチル
【化３２】
2010534704.tif 000034
５０ｍＬの丸底フラスコ中、４−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸ＨＣｌ塩（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）をメタノール（１０ｍｌ）に入れた。ＴＭＳ−Ｃｌ（１．５２５ｍｌ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下室温で３６時間攪拌し、ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去して、粗表題化合物を白色固体（４１０ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：１４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）；２．９７〜２．９３（ｍ，２Ｈ）；１．９１〜１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｓ，６Ｈ）。
【０１７４】
中間体２５：１，３−ピペリジンジカルボン酸３−エチル  １−（フェニルメチル）
【化３３】
2010534704.tif 000035
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の３−ピペリジンカルボン酸エチル（１．９７６ｍｌ、１２．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２．６６ｍｌ、１９．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１．９９８ｍｌ、１３．９９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、ＴＥＡ（１．５当量、２．６６ｍｌ、１９．０８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．５当量）を添加した。混合物を３．５時間攪拌し、次いで水でクエンチおよび洗浄し、ＤＣＭで希釈した。有機相を水で、続いてＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相の蒸発により粗製物を得て、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５〜９０：１０を使用するＳｉＯ２上でこれを精製した。溶媒の蒸発により、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．５〜７．１５（ｍ，５Ｈ）；５．２〜５．０（ｍ，２Ｈ）；４．４０〜３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．０〜２．８（ｍ，１Ｈ）；２．６〜２．４（ｍ，１Ｈ）；２．１５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８５〜１．３５（ｍ，４Ｈ）；１．３０〜１．１５（ｍ，３Ｈ）
【０１７５】
中間体２６：３−フルオロ−１，３−ピペリジンジカルボン酸３−エチル  １−（フェニルメチル）
【化３４】
2010534704.tif 000036
１，３−ピペリジンジカルボン酸３−エチル  １−（フェニルメチル）（中間体２５、５００ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（２．５７ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、２時間の間に温度を−７８℃から０℃まで徐々に上昇させながら反応混合物を攪拌した。次いで、反応物を再度−４０℃に冷却し、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解されたＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１０８２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、温度を５時間かけて室温まで徐々に上昇させた。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、真空濃縮した。シリカ４０Ｍカートリッジ上、溶離液シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。溶媒の蒸発により、望ましい生成物を含有する混合物を得た。Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘを通すさらなる精製により、２つのエナンチオマーの混合物を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．７７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３１０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
このエナンチオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール８５／１５％ｖ／ｖ、流速：１ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ）に供して、２つのエナンチオマーを得た。
中間体２７：３−フルオロ−１，３−ピペリジンジカルボン酸３−エチル  １−（フェニルメチル）（エナンチオマー１）
保持時間＝１３．４９分（９０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）；ＱＣ保持時間＝１４．２分（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール８５／１５％ｖ／ｖ、流速：１ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４１〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．２４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）；４．４４〜４．０６（ｍ，４Ｈ）；３．４９〜３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．０６〜２．８４（ｍ，１Ｈ）；２．２１〜１．７７（ｍ，３Ｈ）；１．７１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．３７〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。
中間体２８：３−フルオロ−１，３−ピペリジンジカルボン酸３−エチル  １−（フェニルメチル）（エナンチオマー２）
保持時間＝１７．９分（９３．４ｍｇ、０．２７２ｍｏｌ）；ＱＣ保持時間＝１８．１２分（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール８５／１５％ｖ／ｖ、流速：１ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４１〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．２４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）；４．４４〜４．０６（ｍ，４Ｈ）；３．４９〜３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．０６〜２．８４（ｍ，１Ｈ）；２．２１〜１．７７（ｍ，３Ｈ）；１．７１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．３７〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０１７７】
中間体２７Ａ：３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸エチル（エナンチオマー１）
【化３５】
2010534704.tif 000037
エタノール（７ｍｌ）中の３−フルオロ−１，３−ピペリジンジカルボン酸３−エチル  １−（フェニルメチル）（エナンチオマー１、中間体２７、９０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７時間水素化（１気圧）した。濾過によって触媒を反応混合物から除去し、ＳＣＸカラム（５ｇ）により粗溶液を精製して、３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸エチル（エナンチオマー１、１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ４．２８（ｑ，２Ｈ）２．９７〜３．２１（ｍ，３Ｈ）２．６７〜２．７３（ｍ，１Ｈ）２．０１〜２．１２（ｍ，２Ｈ）１．６９〜１．８２（ｍ，１Ｈ）１．５８〜１．６７（ｍ，１Ｈ）１．３３（ｔ，３Ｈ）
【０１７８】
中間体２９：３−メチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル
【化３６】
2010534704.tif 000038
−３５℃のトルエン（５ｍｌ）中の３−ピペリジンカルボン酸エチル（０．９８８ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１３．３６ｍｌ、１３．３６ｍｍｏｌ）を極めてゆっくり添加した。添加中、内部温度を−２０℃未満に維持した。次いで、混合物を−２５℃から−２０℃の間で３０分間攪拌した。温度を−２５℃から−２０℃の間に維持しながら、ＭｅＩ（０．３９８ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、得られた混合物を−２０℃から−１５℃の間で１０分間攪拌し、その後室温に加温し、水（１ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、次いで水で２回洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させた。ＴＦＡ（４．９０ｍｌ、６３．６ｍｍｏｌ）を有機層に添加し、室温で１時間放置した。次いで、過剰のＴＦＡを真空下で除去し、トルエンの存在下でさらなる蒸発を３回行った。粗製物をＳＣＸ上で２回精製した。溶離液：ＤＣＭ、続いてＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３。この精製により、下記の望ましい生成物を得た。
トリフルオロ酢酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．６９〜６．３４（ｂｓ，２Ｈ）；４．２７〜３．９７（ｑ，２Ｈ）；３．５０〜３．２９（ｍ，１Ｈ）；３．１６〜３．０３（ｍ，１Ｈ）；２．８４〜２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．６６〜２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．２２〜２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．７２〜１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．６１〜１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．４４〜１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．１７〜１．２４（ｔ，３Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）
遊離塩基：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ４．２７〜４．０７（ｍ，２Ｈ）；３．４１〜３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．０２〜２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．６７〜２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．４８〜２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．２７〜２．１４（ｍ，３Ｈ）；１．６１〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．４７〜１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．３０〜１．２４（ｍ，３Ｈ）；１．０８〜１．１６（ｓ，３Ｈ）
【０１７９】
中間体３０：８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
【化３７】
2010534704.tif 000039
１００ｍＬの丸底フラスコ中、カリウム（０．９５０ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０．５ｍＬ）に添加した。カリウムが完全溶解するまで混合物を室温で攪拌して、淡黄色溶液を得た。８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（２．２ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、調製については国際特許公報ＷＯ２００３／０４８１４６Ａ１を参照）を予めトルエン（５ｍＬ）に溶解し、次いで臭化アリル（２．３５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を１５分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒蒸発後、ｃＨｅｘで溶離するバイオタージＳｉ（４０Ｍ）カートリッジにより粗製物を精製した。溶媒蒸発後、得られた生成物は、Ｃ−ジ−アリル化合物およびＯ／Ｃ−ジ−アリル化合物の無色油混合物（１．５４ｇ）であった。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｃ−ジ−アリル化合物  ＲＴ＝０．９７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．３０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）５．５８〜５．４６（ｍ，２Ｈ）５．０９〜４．９６（ｍ，４Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）２．９９〜２．７７（ｍ，４Ｈ）；
Ｏ／Ｃ−ジ−アリル化合物  ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．０４；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．３０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）６．０８〜５．９３（ｍ，２Ｈ）５．３０〜５．１５（ｍ，４Ｈ）４．４５〜４．３０（ｍ，２Ｈ）４．１０〜４．０３（ｍ，３Ｈ）３．５３〜３．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
中間体３１：８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
【化３８】
2010534704.tif 000040
８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体３０、１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中でトルエン（１０ｍＬｘ２）に溶解し、２００℃で３０分間のＭＷ照射に供した。溶媒を真空下で除去し、ｃＨｅｘ／ジエチルエーテル９９／１ｖ／ｖで溶離するバイオタージＳｉ（４０Ｍ）カートリッジにより粗製物を精製した。溶媒蒸発後、表題化合物が帯黄色油（１．３８６ｇ）として得られた。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．９７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．３０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）５．５８〜５．４６（ｍ，２Ｈ）５．０９〜４．９６（ｍ，４Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）２．９９〜２．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】
中間体３２：２’−フルオロスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オン
【化３９】
2010534704.tif 000041
１０００ｍＬの丸底フラスコ中、８−フルオロ−１１，１１−ジ−２−プロペン−１−イル−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体３１、１．３８６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３４８ｍＬ）に添加して、黄色溶液を得た。グラブスＩＩ触媒（５７６ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ｃＨｅｘ／ジエチルエーテル９９／１ｖ／ｖで溶離するバイオタージＳｉ（４０Ｍ）カートリッジにより粗製物を精製して、表題化合物を帯黄色油（１．１１ｇ）として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．９２；ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
中間体３３：２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’−ジオール
【化４０】
2010534704.tif 000042
１００ｍＬの丸底フラスコ中、２’−フルオロスピロ［シクロペント−３−エン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−１１’（５’Ｈ）−オン（中間体３２、１．３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解して、黄色溶液を得た。ボランテトラヒドロフラン錯体（４．６７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下添加した。４時間後、水酸化ナトリウムの３Ｍ溶液（０．６２ｍＬ）を添加し、続いて過酸化水素の３０％ｗ／ｗ溶液（７１６μＬ、７．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を室温で１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、ブラインおよび水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで溶媒を真空下で除去して、粗製の帯黄色泡状生成物を得た。１０ＣＶ中１００／０〜６０／４０のｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するバイオタージＳｉ（２５Ｍ）カートリッジにより粗製物を精製した。表題化合物を白色泡状物（６３４ｍｇ）として単離した。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．７３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：２８１．１１［Ｍ＋Ｈ−１８］＋
【０１８３】
中間体３４：２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オール
【化４１】
2010534704.tif 000043
ＴＨＦ／ＡｃＯＨ（４／１）（２０ｍＬ）中の２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３，１１’−ジオール（中間体３３、４３２ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−キューブ装置中Ｈ２雰囲気（３０気圧）下６０℃で８時間処理した。溶媒を真空下で除去し、１００／０〜７０／３０のｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーバイオタージＳｉ（２５Ｍ）カートリッジにより粗生成物を精製した。表題化合物が帯黄色泡状物（２００ｍｇ）として得られた。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．８０；ｍ／ｚ（ＥＳ）：２６５．１３［Ｍ＋Ｈ−１８］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．２４〜６．７７（ｍ，７Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）４．７７〜４．６２（ｍ，１Ｈ）４．２０〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜２．９５（ｄｄ，１Ｈ）、２．４〜１．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１８４】
中間体３５：２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン
【化４２】
2010534704.tif 000044
５０ｍＬの丸底フラスコ中、デスマーチンペルヨージナン（８４１ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．９ｍＬ）に添加して、白色懸濁液を得た。ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オール（中間体３４、２８０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを２０℃で２時間攪拌しながら放置した。反応物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒蒸発後、粗生成物（２９０ｍｇ）を得て、これをキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；ｎ−ヘキサン／エタノール／メタノール（５０／５０）６５／３５％ｖ／ｖ；流速＝０．８ｍｌ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２２０ｎｍ）に供して、２つのエナンチオマーを得た。
中間体３６：２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（エナンチオマー１）
保持時間１５．７分（７０ｍｇ）、ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．２１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．６０〜６．８０（ｍ，７Ｈ）４．１０〜４．３０（ｄｄ，２Ｈ）３．２０〜３．０５（ｄｄ，２Ｈ）２．７５〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）。
中間体３７：２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（エナンチオマー２）
保持時間２２．１分（７０ｍｇ）。ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝１．２１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ７．６０〜６．８０（ｍ，７Ｈ）４．１０〜４．３０（ｄｄ，２Ｈ）３．２０〜３．０５（ｄｄ，２Ｈ）２．７５〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
中間体３８：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２−ピペラジンジカルボン酸２−メチル  １−（フェニルメチル）
【化４３】
2010534704.tif 000045
窒素下ＤＣＥ（４ｍｌ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、６０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および１，２−ピペラジンジカルボン酸２−メチル  １−（フェニルメチル）（中間体２１、７６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０２６ｍｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（７２．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を終夜攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：００〜８０：２０を２５分間および８０：２０を４０分間）を使用するＳｉＯ２（レディセプカートリッジ１２ｇ）に通して粗混合物を精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
主ジアステレオ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４３〜６．９８（ｍ，８Ｈ）；５．２６〜５．１３（ｍ，２Ｈ）；４．６１〜４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．２４〜４．０１（ｍ，２Ｈ）；３．８４〜３．６２（ｍ，３Ｈ）；３．４８〜２．７４（ｍ，７Ｈ）；２．３２〜１．７５（ｍ，１０Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
中間体３９：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イルアミノ）−２，２−ジメチルブタン酸メチル
【化４４】
2010534704.tif 000046
５０ｍＬの丸底フラスコ中、５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５、２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸メチル（中間体２４、２６０ｍｇ、１．４２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８３ｍｌ、１．０４８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２７３ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に添加して、無色溶液を得た。溶液を室温で１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（３０３ｍｇ、１．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。ＮａＨＣＯ３を添加し、相を分離し、有機物を水で洗浄した。水性物をＤＣＭで抽出し、相分離カートリッジ上で相を分離した。合わせた有機抽出物を蒸発させて、粗生成物（５５６ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
主異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３５〜７．０（ｍ，８Ｈ）；４．３３〜３．９６（ｍ，３Ｈ）；３．９０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；３．３４〜２．７９（ｍ，３Ｈ）；２．４８〜１．７７（ｍ，１０Ｈ）；１．２２〜１．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８７】
中間体４０：４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルブタン酸メチル
【化４５】
2010534704.tif 000047
５０ｍＬの丸底フラスコ中、４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イルアミノ）−２，２−ジメチルブタン酸メチル（中間体３９、５５６ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド３７％水溶液（０．２１１ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に添加して、無色溶液を得た。ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（４５１ｍｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜攪拌した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。ＮａＨＣＯ３を添加し、相を分離し、有機物を水で洗浄した。水性物をＤＣＭで抽出した。相分離カートリッジ上で相を分離した。合わせた有機抽出物を蒸発させて、粗生成物（４５３ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６８；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール９５／５％ｖ／ｖ；流速＝１４ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ、ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、１つの単一異性体（中間体４１）および他３つの異性体の混合物を得た。
中間体４１：４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルブタン酸メチル（異性体４）
保持時間＝６．５２分（２４ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．５１〜７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．２７〜６．９７（ｍ，７Ｈ）；４．３〜３．９（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．２１〜３．０４（ｍ，３Ｈ）；２．５〜１．７５（ｍ，１３Ｈ）；１．２２（ｓ，６Ｈ）
【０１８９】
３つの異性体の混合物保持時間＝５．５５〜５．９０分、２５４ｍｇ）を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール８０／２０％ｖ／ｖ；流速＝１４ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ、ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、特徴付けされない１つの単一異性体（異性体３）、およびジアステレオ異性体１をラセミ体（中間体４２）として得た。
中間体４２：４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルブタン酸メチル（ジアステレオ異性体１）：
保持時間＝６．１５分（２０８ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４１〜６．９４（ｍ，８Ｈ）；４．３１〜４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．３６〜３．０（ｍ，３Ｈ）；２．５８〜１．５７（ｍ，１３Ｈ）；１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０１９０】
中間体４３：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］アセテート
【化４６】
2010534704.tif 000048
窒素下乾燥ＤＣＥ（４ｍｌ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、８０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および３−ピロリジニル酢酸メチル（６５．５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、一滴の酢酸を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）の勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物（９４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を得た。異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム：ウェルクＯ１（Ｒ，Ｒ）；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９７／３％ｖ／ｖ；流速：１．０ｍＬ／分；ＵＶ：２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
中間体４４：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］アセテート（ジアステレオマー混合物３）
（２４ｍｇ）、保持時間＝２２．２分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０２〜７．３３（ｍ，８Ｈ）４．２５（ｄ，１Ｈ）４．０３（ｄ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｄ，１Ｈ）３．１５（ｄ，１Ｈ）２．８５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）２．４０〜２．７５（ｍ，５Ｈ）１．８０〜２．２５（ｍ，８Ｈ）２．９７  １．４０〜１．５５（ｍ，１Ｈ）。
中間体４５：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］アセテート（異性体２）
（２８ｍｇ）、保持時間＝２４．１分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０２〜７．３３（ｍ，８Ｈ）４．２５（ｄ，１Ｈ）４．０３（ｄ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｄ，１Ｈ）３．１５（ｄ，１Ｈ）２．８５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）２．４０〜２．７５（ｍ，５Ｈ）１．８０〜２．２５（ｍ，８Ｈ）２．９７  １．４０〜１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
化合物１：Ｎ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−ｂ−アラニンホルメート塩（ジアステレオマー混合物１）
【化４７】
2010534704.tif 000049
メタノール／水（１．２／０．８、２ｍＬ）中のメチルＮ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−β−アラニネート（ジアステレオマー混合物１、中間体８、２１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７．２０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌させておき、次いで有機溶媒を真空下で蒸発させた。水相をＤＣＭで洗浄し、次いで１ＮのＨＣｌでゆっくり（ｐＨ１まで）酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、１７ｍｇの白色固体を得た。Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ（酸法）により固体を精製した。溶媒蒸発およびＥｔ２Ｏによる粉砕によって、表題化合物（８ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ８．１４〜８．２８（ｍ，１Ｈ）６．９０〜７．３３（ｍ，６Ｈ）３．９９〜４．１８（ｍ，２Ｈ）２．７８〜３．９２（ｍ，８Ｈ）１．６６〜２．３５（ｍ，８Ｈ）。
【０１９２】
化合物２：Ｎ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−ｂ−アラニン  塩酸塩（ジアステレオマー混合物２）
【化４８】
2010534704.tif 000050
メタノール／水３／２（２ｍＬ）中のメチルＮ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル−β−アラニネート（ジアステレオマー混合物２、中間体９、３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０．２８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間攪拌させておいた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、得られた水相をＤＣＭで洗浄し、次いで３ＮのＨＣｌでゆっくり（ｐＨ１まで）酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、２０ｍｇの白色固体をジアステレオ異性体の混合物として得た。
Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ／ＭＳ  Ｒｆ＝２．９７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９６〜７．６２（ｍ，８Ｈ）３．８５〜４．２５（ｍ，３Ｈ）２．９２〜３．５２（ｍ，５Ｈ）２．５９〜２．８３（ｍ，２Ｈ）１．７３〜２．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
化合物３：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸  塩酸塩（ジアステレオマー混合物１）
【化４９】
2010534704.tif 000051
メタノール／水３／１（２．４ｍＬ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物１、化合物２１、５５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６．９９ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間攪拌させておいた。さらなるＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜攪拌させておいた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、水相をＤＣＭで洗浄した。溶液のｐＨを確認しながら、反応混合物を３ＮのＨＣｌでゆっくり酸性化した。ｐＨ１で白色沈殿物が形成された。固体を濾過し、真空下で乾燥させた。固体をＥｔＯＡｃから粉砕して、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６２；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９５〜７．３７（ｍ，９Ｈ）４．１５〜４．３１（ｍ，１Ｈ）３．９２〜４．１３（ｍ，１Ｈ）３．６５〜３．８５（ｍ，３Ｈ）２．９９〜３．４７（ｍ，５Ｈ）２．５２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）１．７９〜２．５１（ｍ，８Ｈ）。
【０１９４】
化合物４：Ｎ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−Ｎ−メチル−β−アラニン（ジアステレオマー混合物１）
【化５０】
2010534704.tif 000052
メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（ジアステレオマー混合物１、化合物１６、４８ｍｇ）の溶液に、２−プロペン酸メチル（０．０３１ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で３０分間加熱した。次いでＬｉＯＨ（２０．７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、溶媒を真空下で除去し、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ分取クロマトグラフ条件：カラム：ジェミニＣ１８アクシア、５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１０％の（Ｂ）を１分間、１０％〜６０％の（Ｂ）を９分以内、６０％〜１００％の（Ｂ）を０．５分以内、１００％の（Ｂ）を２．５分間；流速：１７ｍＬ／分；ＵＶ範囲：２１０〜３５０ｎｍ；イオン化：ＥＳ＋；質量範囲：１００〜９００原子質量単位）により粗生成物を精製して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝１．７７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．０８〜７．４１（ｍ，７Ｈ）６．９６〜７．０６（ｍ，１Ｈ）３．９５〜４．２５（ｍ，２Ｈ）２．９９〜３．４７（ｍ，４Ｈ）２．６２〜２．７９（ｍ，２Ｈ）２．３１〜２．４２（ｍ，２Ｈ）２．２０〜２．２８（ｍ，３Ｈ）１．６７〜２．０８（ｍ，５Ｈ）。
【０１９５】
化合物５：Ｎ−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−Ｎ−メチル−β−アラニン（ジアステレオマー混合物２）
【化５１】
2010534704.tif 000053
メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（ジアステレオマー混合物２、化合物１７、４８ｍｇ）の溶液に、２−プロペン酸メチル（０．０３１ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で３０分間加熱した。次いでＬｉＯＨ（２０．７ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを３ＮのＨＣｌに溶解し、ＭｅＯＨで溶離するＨＬＢカートリッジを使用し精製して、８ｍｇの表題生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝１．７７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ６．９６〜７．４０（ｍ，８Ｈ）３．９５〜４．２７（ｍ，２Ｈ）２．９５〜３．３６（ｍ，４Ｈ）２．６５〜２．７８（ｍ，２Ｈ）２．３３〜２．４４（ｍ，２Ｈ）２．２２〜２．３３（ｍ，３Ｈ）１．６４〜２．０９（ｍ，５Ｈ）。
【０１９６】
化合物６：４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］ブタン酸（ジアステレオマー混合物１）
【化５２】
2010534704.tif 000054
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、３／１比率）中の４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］ブタン酸メチル（ジアステレオマー混合物１、中間体１０、４０ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．０７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＨＣｌ（３Ｎ）に溶解し、ＨＬＢカートリッジ（ＭｅＯＨで溶離した）を使用し精製して、表題生成物を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．２４〜７．２５（ｍ，８Ｈ）３．９８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）３．０１〜３．４９（ｍ，５Ｈ）２．５１〜２．６１（ｍ，４Ｈ）２．２５〜２．３６（ｍ，３Ｈ）１．６１〜２．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０１９７】
化合物７：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体２）
【化５３】
2010534704.tif 000055
メタノール（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物２３、７０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌させておいた。さらなるＬｉＯＨ（１．２当量）および水（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０°で６時間攪拌した。次いで、メタノールを真空下で蒸発させ、反応混合物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ約１まで）酸性化した。最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離することにより、ＨＬＢカートリッジ（５ｇ）を使用してこの溶液を精製して、表題化合物（５６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．０９〜７．２２（ｍ，５Ｈ）６．９６〜７．０７（ｍ，２Ｈ）３．９７〜４．２４（ｍ，２Ｈ）３．５９〜３．８５（ｍ，２Ｈ）３．４４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）２．９２〜３．０９（ｍ，２Ｈ）１．８４〜２．７５（ｍ，５Ｈ）。
【０１９８】
化合物８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体４）
【化５４】
2010534704.tif 000056
メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体４、化合物２４；１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３．４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜、次いで４０℃で４時間攪拌させておいた。メタノールを真空下で蒸発させ、溶液のｐＨを確認しながら、反応混合物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１まで）酸性化した。最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離することにより、ＨＬＢカートリッジ（２ｇ）を使用してこの溶液を精製して、表題化合物（５．８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）６．８６〜７．３３（ｍ，８Ｈ）３．９８〜４．２８（ｍ，２Ｈ）３．６０〜３．９６（ｍ，３Ｈ）２．８５〜３．３６（ｍ，４Ｈ）１．８６〜２．７４（ｍ，７Ｈ）１．１０〜１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
化合物９：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸（異性体４）
【化５５】
2010534704.tif 000057
ＬｉＯＨ（０．５９３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体４、化合物２７、１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で４時間、次いで室温で終夜攪拌させておいた。混合物を７０℃でさらに３時間攪拌した。エタノールを真空下で蒸発させ、反応混合物を３ＮのＨＣｌでｐＨ１に到達するまで酸性化した。最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離することにより、ＨＬＢカートリッジ（１ｇ）を使用して溶液を精製して、表題化合物（３．８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９１〜７．１９（ｍ，３Ｈ）６．４７〜６．７７（ｍ，７Ｈ）３．４７〜３．７７（ｍ，２Ｈ）２．７０〜３．２９（ｍ，４Ｈ）２．３８〜２．６７（ｍ，３Ｈ）１．３７〜２．２２（ｍ，１１Ｈ）。
【０２００】
化合物１０：（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸
【化５６】
2010534704.tif 000058
ＬｉＯＨ（１７．８０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２、化合物２６、６０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で４時間、室温で終夜、次いで７０℃でさらに３時間攪拌させておいた。エタノールを真空下で蒸発させ、混合物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１に到達するまで）酸性化した。最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離することにより、ＨＬＢカートリッジ（６ｇ）を使用して溶液を精製して、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。［α］Ｄ２０＝１８．６°（ｃ＝０．６３、ＭｅＯＨ）（旋光度は異なるバッチでＨＣｌ塩について計測した）。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６２；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）６．９９〜７．２３（ｍ，７Ｈ）３．９５〜４．２５（ｍ，２Ｈ）３．１４〜３．７１（ｍ，６Ｈ）１．８０〜２．７０（ｍ，１２Ｈ）。
【０２０１】
化合物１１：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸（異性体１）
【化５７】
2010534704.tif 000059
エタノール（４．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体１、化合物３１、３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（１９．４６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザー）内７０℃で３０分間攪拌した。エタノールを真空下で蒸発させ、混合物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１に到達するまで）酸性化した。最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離することにより、ＨＬＢカートリッジ（６ｇ）を使用して溶液を精製して、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄ  ｐｐｍ  ７．１２〜７．３３（ｍ，７Ｈ）７．０１〜７．１０（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｄ，１Ｈ）４．００〜４．１１（ｍ，２Ｈ）３．２９〜３．４２（ｍ，７Ｈ）３．１１〜３．２３（ｍ，１Ｈ）２．７１〜２．８８（ｍ，１Ｈ）２．３２〜２．５１（ｍ，２Ｈ）２．１２〜２．２９（ｍ，３Ｈ）１．８０〜２．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０２０２】
化合物１２：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸（異性体２）
【化５８】
2010534704.tif 000060
エタノール（４．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２、化合物３２、３１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（２１．５５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザー）内７０℃で３０分間攪拌した。エタノールを真空下で蒸発させ、混合物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１に到達するまで）酸性化した。最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離することにより、ＨＬＢカートリッジ（６ｇ）を使用して溶液を精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６４；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．１１〜７．３３（ｍ，７Ｈ）７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）４．０３〜４．２２（ｍ，２Ｈ）３．０８〜３．５１（ｍ，５Ｈ）２．７６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）２．３４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）１．６１〜２．３２（ｍ，９Ｈ）。
【０２０３】
化合物１３：１−（２’−フルオロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸
【化５９】
2010534704.tif 000061
密閉バイアル内、１−（２’−フルオロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物３３、１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、水中３ＮのＨＣｌ溶液（２ｍＬ）中８０℃で３時間加熱した。水を蒸発させ、固体をｃＨｅｘで粉砕した。溶媒を除去して、表題化合物をオフホワイトの固体（８ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６２；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １２．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．９３〜１０．２１（ｍ，１Ｈ）７．６３〜７．７７（ｍ，３Ｈ）７．４３〜７．６２（ｍ，３Ｈ）７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）３．４９〜３．６３（ｍ，１Ｈ）３．３８〜３．４８（ｍ，１Ｈ）３．１８〜３．２９（ｍ，１Ｈ）２．９６〜３．０８（ｍ，１Ｈ）２．７９〜２．９４（ｍ，２Ｈ）２．６０〜２．７５（ｍ，１Ｈ）２．２２〜２．３７（ｍ，１Ｈ）１．８４〜２．２０（ｍ，３Ｈ）１．５９〜１．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０２０４】
化合物１４：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（異性体１）
【化６０】
2010534704.tif 000062
エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体１、化合物４８、２８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（１５．６５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザー）内１００℃で３０分間、次いで１００℃で３０ｘ２分間加熱した。さらなるＫＯＨを添加し（１当量）、混合物を１００℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１に到達するまで）酸性化した。最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離するＨＬＢカートリッジ（６ｇ）により溶液を精製して、表題化合物（２１．８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９６〜７．２２（ｍ，８Ｈ）３．９７〜４．２１（ｍ，２Ｈ）３．０２〜３．７０（ｍ，８Ｈ）１．９９〜２．５１（ｍ，７Ｈ）１．７７〜１．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
化合物１５：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（異性体２）
【化６１】
2010534704.tif 000063
エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体２、化合物４９、２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（１４．５３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザー）内１００℃で３０分間加熱した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１に到達するまで）酸性化した。最初に水で、次いでＭｅＯＨで溶離するＨＬＢカートリッジ（６ｇ）により溶液を精製して、表題化合物（１８．８ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４０〜７．５７（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．２５（ｍ，５Ｈ）６．９７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）４．０２〜４．１９（ｍ，２Ｈ）３．８８〜４．０２（ｍ，１Ｈ）３．５２〜３．８４（ｍ，３Ｈ）３．２１〜３．３７（ｍ，２Ｈ）３．０５〜３．１８（ｍ，１Ｈ）２．５３〜２．７２（ｍ，１Ｈ）２．３４〜２．５３（ｍ，１Ｈ）２．０３〜２．２８（ｍ，４Ｈ）１．７３〜１．９７（ｍ，２Ｈ）１．５８〜１．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
化合物１６：Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（ジアステレオマー混合物１）。
【化６２】
2010534704.tif 000064
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（−）−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体６、１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（０．３２０ｍＬ）を添加した。ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１７０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜攪拌させておいた。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、有機相を分離し、真空下で蒸発させた。ＳＣＸカートリッジを使用し粗製物を精製して、１４８ｍｇの表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．５６；ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９２〜７．５６（ｍ，８Ｈ）３．９９〜４．３１（ｍ，２Ｈ）３．３４〜３．５４（ｍ，１Ｈ）３．０５〜３．３２（ｍ，２Ｈ）２．４３〜２．５５（ｍ，３Ｈ）１．６５〜２．３４（ｍ，６Ｈ）。
【０２０７】
化合物１７：Ｎ−メチル−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−アミン（ジアステレオマー混合物２）
【化６３】
2010534704.tif 000065
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（０．３２ｍＬ）を添加した。ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１７０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を室温で終夜放置した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、有機相を分離し、真空下で蒸発させた。ＳＣＸカートリッジを使用し粗混合物を精製して、１４６ｍｇの表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．５８；ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９２〜７．５６（ｍ，８Ｈ）、３．９９〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜２．３４（ｍ，６Ｈ）。
【０２０８】
化合物１８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸（異性体２）
【化６４】
2010534704.tif 000066
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２、化合物３６）（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４．７７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、次いでＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。この混合物をＣ１８カラム（１０ｇ）により精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．００〜７．４０（ｍ，８Ｈ）４．１５（ｄ，１Ｈ）４．０６（ｄ，１Ｈ）３．７１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．７０（ｍ，１Ｈ）３．２９〜３．４４（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｄ，１Ｈ）３．１７（ｄ，１Ｈ）２．８４〜３．０３（ｍ，２Ｈ）２．４９〜２．８３（ｍ，４Ｈ）２．１１〜２．３６（ｍ，５Ｈ）１．７９〜２．００（ｍ，１Ｈ）。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６４；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
化合物１９：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸（異性体１）
【化６５】
2010534704.tif 000067
丸底フラスコ中、４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチルの異性体（異性体１、化合物４１、２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（７．６８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌させておいた。エタノールを真空下で蒸発させ、溶液のｐＨを確認しながら残留物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１まで）酸性化した。最初に水で、二番目にＭｅＯＨで溶離するＨＬＢカートリッジ（５ｇ）を使用して混合物を精製した。ＭｅＯＨの蒸発により、表題化合物（２１．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。ＵＰＬＣ  Ｒｔ＝０．６０；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．６９〜６．９２（ｍ，８Ｈ）、４．３１〜３．４２（ｍ，８Ｈ）、４．２８〜２．８７（ｍ，３Ｈ）２．８６〜１．９５（ｍ，７Ｈ）。
【０２１０】
化合物２０：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸（異性体２）
【化６６】
2010534704.tif 000068
丸底フラスコ中、４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチルの異性体（異性体２、化合物４４、２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（８．２７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌しながら放置した。エタノールを真空下で蒸発させ、溶液のｐＨを確認しながら残留物を３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１まで）酸性化した。最初に水で、二番目にＭｅＯＨで溶離するＨＬＢカートリッジ（５ｇ）を使用して混合物を精製した。ＭｅＯＨの蒸発により、表題化合物（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。ＵＰＬＣ  Ｒｔ＝０．６１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３６〜７．０３（ｍ，８Ｈ）、４．５１〜３．７４（ｍ，８Ｈ）、３．５２〜３．４（ｍ，１Ｈ）３．２７〜３．１５（ｍ，２Ｈ）２．５〜１．９２（ｍ，７Ｈ）。
【０２１１】
化合物２１：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物１）
【化６７】
2010534704.tif 000069
１，２ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（−）−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体６、６０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（４０．６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌後、ＡｃＯＨ（０．０２６ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を真空下で蒸発させて黄色油を得、これをメタノールに溶解し、１ｇのＳＣＸカートリッジ（最初にＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶離する）を使用して精製した。溶媒の蒸発により、５５ｍｇの表題生成物をジアステレオ異性体の混合物である黄色泡状物として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９５〜７．３７（ｍ，９Ｈ）４．１５〜４．３１（ｍ，１Ｈ）３．９２〜４．１３（ｍ，１Ｈ）３．６５〜３．８５（ｍ，３Ｈ）２．９９〜３．４７（ｍ，５Ｈ）２．５２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）１．７９〜２．５１（ｍ，８Ｈ）。
【０２１２】
化合物２２：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物２）
【化６８】
2010534704.tif 000070
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル  塩酸塩（６７．７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌後、ＡｃＯＨ（０．０４４ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１２１ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。さらなるグバシンメチルエステル  塩酸塩（０．３当量）およびＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（０．５当量）を添加し、混合物をさらに４時間攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、有機相を分離し、真空下で濃縮した。最初にＤＣＭで、二番目にＭｅＯＨで、三番目にＭｅＯＨ中ＮＨ３（２Ｍ）で溶離するＳＣＸカートリッジを使用して粗生成物を精製した。溶媒蒸発後、９４ｍｇの望ましい化合物、化合物２２がジアステレオ異性体の混合物として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６６；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルのジアステレオマー混合物２（化合物２２）を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール７５／２５％ｖ／ｖ；流速＝０．８ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物２３：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝８分（７０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９８〜７．３７（ｍ，９Ｈ）４．２７（ｄ，２Ｈ）４．０２（ｄ，２Ｈ）３．７２〜３．７９（ｍ，３Ｈ）３．３６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）３．２１〜３．３４（ｍ，２Ｈ）３．０５〜３．１９（ｍ，２Ｈ）２．５５〜２．７３（ｍ，２Ｈ）２．３４〜２．５０（ｍ，２Ｈ）２．２０〜２．３３（ｍ，２Ｈ）２．０８〜２．１９（ｍ，１Ｈ）１．８０〜２．０５（ｍ，３Ｈ）。
化合物２４：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体４）
保持時間＝１０分（１１ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３９〜７．５２（ｍ，１Ｈ）７．０９〜７．２７（ｍ，６Ｈ）６．９９〜７．０９（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｄ，１Ｈ）４．０６（ｄ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．０１〜３．４０（ｍ，５Ｈ）２．５４〜２．７４（ｍ，２Ｈ）２．２５〜２．４６（ｍ，２Ｈ）１．８７〜２．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０２１４】
化合物２５：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（ジアステレオマー混合物２）
【化６９】
2010534704.tif 000071
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸エチル（０．０８２ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０７６ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（８５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を終夜攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄した。相を分離し、有機層を真空下で濃縮した。１２ｇのＳｉレディセプカートリッジ１２ｇ（ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１００：００〜８０：２０で溶離する）に通過させることにより粗混合物を精製して、表題化合物（８２ｍｇ）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
この１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルのジアステレオマー混合物（化合物２５）を、キラルクロマトグラフィー精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／イソプロパノール８５／１５％ｖ／ｖ；流速＝１ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物２６：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２）
保持時間＝７分（６０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．８４〜７．４８（ｍ，８Ｈ）３．８６〜４．４０（ｍ，３Ｈ）２．７４〜３．４４（ｍ，４Ｈ）１．６２〜２．４８（ｍ，１５Ｈ）１．１６〜１．３９（ｍ，３Ｈ）。
化合物２７：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体４）
保持時間＝１０分（１０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４０〜７．５２（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．３３（ｍ，７Ｈ）３．９１〜４．３２（ｍ，６Ｈ）３．４３〜３．５６（ｍ，１Ｈ）２．７８〜３．３０（ｍ，４Ｈ）１．６８〜２．４２（ｍ，１１Ｈ）１．１４〜１．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０２１６】
化合物２８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
【化７０】
2010534704.tif 000072
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、７０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびニペコチン酸エチル（０．０８３ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０７６ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（８５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、有機相を分離し、真空下で濃縮した。ｃ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１００：００〜８０：２０）で溶離するＳｉレディセプ（１２ｇ）カートリッジ上で粗混合物を精製して、１０２ｍｇの表題化合物を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝３．１６；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
この異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール９０／１０％ｖ／ｖ；流速：１４ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ）に供して、２つの単一異性体（化合物２９および３０）ならびに他２つ（化合物３１および３２）の混合物を得た。
化合物２９：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体３）
保持時間＝６．４６分（５．５ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９１〜７．０６（ｍ，１Ｈ）６．４８〜６．８４（ｍ，７Ｈ）３．５０〜３．８２（ｍ，３Ｈ）２．３９〜２．７８（ｍ，４Ｈ）２．０５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）０．９２〜１．８５（ｍ，１４Ｈ）０．７７（ｔ，３Ｈ）。
化合物３０：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体４）
保持時間＝８．６１分（３．９ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９６〜７．１２（ｍ，１Ｈ）６．５３〜６．８３（ｍ，７Ｈ）３．６８〜３．８８（ｍ，３Ｈ）３．５４〜３．６７（ｍ，１Ｈ）２．７２〜２．８７（ｍ，２Ｈ）２．５２〜２．６７（ｍ，２Ｈ）２．３９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）２．１２〜２．２９（ｍ，１Ｈ）０．９９〜１．９４（ｍ，１２Ｈ）０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０２１８】
２つの他の異性体（化合物３１および３２）の混合物を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／イソプロパノール８５／１５％ｖ／ｖ；流速＝１ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物３１：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体１）
保持時間＝５．６０分（３５ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．２６（ｍ，６Ｈ）７．０１〜７．０８（ｍ，３Ｈ）４．２８（ｄ，１Ｈ）４．０９〜４．１８（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄ，２Ｈ）３．２９（ｄ，２Ｈ）２．８８〜３．１７（ｍ，４Ｈ）２．５２〜２．７０（ｍ，１Ｈ）１．７６〜２．３０（ｍ，９Ｈ）１．６０〜１．７５（ｍ，１Ｈ）１．４１〜１．５７（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｔ，３Ｈ）。
化合物３２：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２）
保持時間＝８．７７分（３１ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．０９〜７．２６（ｍ，６Ｈ）７．０１〜７．０８（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｄ，１Ｈ）４．１３〜４．２３（ｍ，２Ｈ）３．９３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）３．１９〜３．３６（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｄ，１Ｈ）２．９３〜３．０６（ｍ，１Ｈ）２．７６〜２．９１（ｍ，１Ｈ）２．５８〜２．７２（ｍ，１Ｈ）１．８１〜２．２９（ｍ，９Ｈ）１．７１〜１．８０（ｍ，１Ｈ）１．５７〜１．７０（ｍ，１Ｈ）１．４２〜１．５６（ｍ，１Ｈ）１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】
化合物３３：１−（２’−フルオロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル
【化７１】
2010534704.tif 000073
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（５ｍＬ）中の２’−フルオロ−３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン］−３，１１’−ジオン（中間体１５、１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）および４−ピペリジンカルボン酸エチル（９１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０５５ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１２２ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間攪拌させておいた。混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、３０分間攪拌させておいた。混合物をＤＣＭで希釈し、水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒蒸発により粗生成物を得て、これをｃＨｅｘ／ＥｔＯＡＣ＝７／３で溶離するＳｉ２５カートリッジ（Ｈｏｒｉｚｏｎ）により精製して、表題化合物を黄色油（１０３ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６９；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄｄ，１Ｈ）７．５９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．３６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）７．１１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）４．０３〜４．２３（ｍ，２Ｈ）３．０１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）２．７７〜２．９４（ｍ，３Ｈ）２．６０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）２．１６〜２．３２（ｍ，２Ｈ）１．７７〜１．９９（ｍ，４Ｈ）１．４３〜１．７３（ｍ，４Ｈ）１．１６〜１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０２２０】
化合物３４：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（ジアステレオマー混合物２）
【化７２】
2010534704.tif 000074
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、５８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（ＷＯ０２／３２８９３に記載されている通りに調製した）（５８．１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に、一滴のＡｃＯＨを添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（７０．３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ジクロロメタン／メタノール９９．５／０．５〜９９／１の勾配で溶離するシリカゲル（２０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（３０ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物（約１０／９０）として得た。
【０２２１】
このジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８５／１５％ｖ／ｖ；流速＝０．８ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、２つのジアステレオ異性体を得た。
化合物３５：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体４）
保持時間＝１９．９分（６ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４６（ｄ，１Ｈ）７．１２〜７．２５（ｍ，６Ｈ）７．０３〜７．０７（ｍ，１Ｈ）４．２４〜４．２９（ｍ，３Ｈ）４．０３（ｄ，１Ｈ）３．２３（ｄ，１Ｈ）３．００〜３．０６（ｍ，３Ｈ）２．８３〜２．８７（ｍ  １Ｈ）１．８２〜２．４３（ｍ，１２Ｈ）１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．７１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３６：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２）
保持時間＝２１．９分（２１ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３１〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．１４〜７．２１（ｍ，６Ｈ）７．００〜７．０８（ｍ，１Ｈ）４．２０〜４．３５（ｍ，３Ｈ）４．０２（ｄ，１Ｈ）３．３１（ｄ，１Ｈ）３．１２（ｄ，１Ｈ）２．９７〜３．０８（ｍ，２Ｈ）２．７４〜２．９０（ｍ，１Ｈ）１．７８〜２．４９（ｍ，１２Ｈ）１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．７０；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
化合物３７：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物２）
【化７３】
2010534704.tif 000075
窒素下メタノール（５ｍｌ）中の塩化亜鉛（１４．８１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、５７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（ＷＯ０２／３２８９３に記載されている通りに調製した）（５７．１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＣＮＢＨ４（５４．６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌させておいた。この間に、混合物が浄化され、メチルエステルへの変換が観察された。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ジクロロメタン／メタノール１００％、９９．５／０．５〜９９／１の勾配で溶離するシリカゲル（２０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（７８ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物（約８０／２０）として得た。
【０２２３】
このジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／イソプロパノール９５／５％ｖ／ｖ；流速＝１ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、２つのジアステレオ異性体を得た。
化合物３８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝８．８分（５０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０９〜７．２５（ｍ，６Ｈ）６．９９〜７．０７（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｄ，１Ｈ）４．０２（ｄ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｄ，１Ｈ）３．１２（ｄ，１Ｈ）２．９６〜３．０７（ｍ，２Ｈ）２．７８〜２．８９（ｍ，１Ｈ）１．７８〜２．４７（ｍ，１２Ｈ）。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６９；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体４）
保持時間＝１３．１分（１１ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４１〜７．５０（ｍ，１Ｈ）６．９２〜７．２５（ｍ，７Ｈ）４．２６（ｄ，１Ｈ）４．０２（ｄ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｄ，１Ｈ）２．９５〜３．０８（ｍ，３Ｈ）２．７９〜２．８９（ｍ，１Ｈ）１．７７〜２．４７（ｍ，１２Ｈ）。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．７０；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
化合物４０：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル
【化７４】
2010534704.tif 000076
窒素下１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４ｍｌ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、７０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および２−モルホリンカルボン酸エチル（１４６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０３１ｍｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（８５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を終夜攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次いでブラインで洗浄した。相分離器を使用して混合物を乾燥させ、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：００〜８０：２０）で２５分間、次いで２０％のＥｔＯＡｃで３０分間溶離するＳｉＯ２（レジセプカートリッジ４ｇ）上で粗混合物を精製して、表題化合物（８９ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝０．６７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
この異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール９７／３％ｖ／ｖ、流速：１ｍＬ／分；ＵＶ：２２５ｎｍ）に供して、２つの単一異性体（化合物４１および４２ならびに他２つ（化合物４３および４４）の混合物を得た。
化合物４１：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（異性体１）
保持時間＝８．８７分（２８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．０２（ｍ，７Ｈ）４．３２〜４．２０（ｍ，４Ｈ）４．０９〜４．０１（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．６８（ｍ，１Ｈ）３．２３〜３．１４（ｍ，２Ｈ）３．０９〜３．０１（ｍ，１Ｈ）３．０〜２．９９（ｍ，１Ｈ）２．７１〜２．６４（ｍ，１Ｈ）２．３９〜１．７８（ｍ，８Ｈ）１．３７〜１．３０（ｔ，３Ｈ）。
化合物４２：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（異性体４）
保持時間＝１７．９９分（８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．００（ｍ，８Ｈ）４．３１〜４．１８（ｍ，４Ｈ）４．１３〜３．９７（ｍ，２Ｈ）３．８３〜３．７３（ｍ，１Ｈ）３．３３〜３．０８（ｍ，２Ｈ）３．０７〜２．９２（ｍ，２Ｈ）２．８１〜２．７８（ｍ，１Ｈ）２．３９〜１．８０（ｍ，８Ｈ）１．３５〜１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０２２６】
２つの異性体、保持時間＝１２．２８分（３５ｍｇ）（化合物４３および４４）の混合物を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール９７／３％ｖ／ｖ、流速：１ｍＬ／分；ＵＶ：２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物４３：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（異性体３）
保持時間＝９．４９分（４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．５７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３４〜６．６９（ｍ，７Ｈ）４．１５〜４．３７（ｍ，４Ｈ）４．１４〜４．０１（ｍ，２Ｈ）３．８６〜３．６２（ｍ，１Ｈ）３．２１〜３．１３（ｍ，１Ｈ）３．１４〜３．０９（ｍ，３Ｈ）２．８５〜２．７８（ｍ，１Ｈ）２．４０〜１．８３（ｍ，８Ｈ）１．３２〜１．２５（ｔ，３Ｈ）。
化合物４４：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−モルホリンカルボン酸エチル（異性体２）
保持時間＝１０．８１分（２８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．５２〜６．９２（ｍ，８Ｈ）４．３７〜４．１８（ｍ，４Ｈ）４．１５〜３．９７（ｍ，２Ｈ）３．８５〜３．７３（ｍ，１Ｈ）３．３３〜３．０８（ｍ，３Ｈ）３．０８〜２．９３（ｍ，１Ｈ）２．７５〜２．６２（ｍ，１Ｈ）２．４０〜１．８７（ｍ，８Ｈ）１．３６〜１．３２（ｔ，３Ｈ）。
【０２２７】
化合物４５：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル
【化７５】
2010534704.tif 000077
窒素下１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、７０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（８３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、調製についてはＷＯ２００７／０５５０９３を参照）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０７６ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間３０分攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（８５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、その後ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１００：００〜８０：２０）で溶離するＳｉレディセプカートリッジ（１２ｇ）に通し粗生成物を精製して、８２ｍｇの表題化合物を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
この混合物を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール／イソプロパノール９６／２／２％ｖ／ｖ’；流速＝１ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物４６：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体３）
保持時間＝９．７７分（４．５ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）７．０９〜７．２３（ｍ，６Ｈ）６．９７〜７．０７（ｍ，１Ｈ）４．０５〜４．２３（ｍ，４Ｈ）２．９１〜３．２０（ｍ，５Ｈ）２．６６〜２．７３（ｍ，１Ｈ）２．４４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）１．７７〜２．２４（ｍ，７Ｈ）１．４０〜１．５１（ｍ，１Ｈ）１．３０〜１．３７（ｍ，１Ｈ）１．２０〜１．２９（ｍ，３Ｈ）。
化合物４７：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体４）
保持時間＝１１．３５分（２．４ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４２〜７．５４（ｍ，１Ｈ）７．０９〜７．２５（ｍ，６Ｈ）６．９７〜７．０６（ｍ，１Ｈ）４．０３〜４．２５（ｍ，４Ｈ）２．９１〜３．２２（ｍ，５Ｈ）２．６５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）２．４０〜２．５２（ｍ，１Ｈ）１．７７〜２．２４（ｍ，７Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ，１Ｈ）１．３１〜１．３８（ｍ，１Ｈ）１．２２〜１．３１（ｍ，３Ｈ）。
化合物４８：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体１）
保持時間＝１３．６２分（２８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．２４（ｍ，６Ｈ）７．００〜７．０７（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｄ，１Ｈ）４．１４（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｄ，１Ｈ）３．２１〜３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０８〜３．１６（ｍ，３Ｈ）２．９６〜３．０６（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｄ，１Ｈ）２．４１〜２．５１（ｍ，１Ｈ）１．７７〜２．１５（ｍ，７Ｈ）１．４４〜１．５１（ｍ，１Ｈ）１．２９〜１．３７（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｔ，３Ｈ）。
化合物４９：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル（異性体２）
保持時間＝１７．７６分（２６ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．２５（ｍ，６Ｈ）６．９８〜７．０７（ｍ，１Ｈ）４．１２〜４．２６（ｍ，３Ｈ）４．０５（ｄ，１Ｈ）３．２１〜３．２９（ｍ，２Ｈ）３．１４（ｄ，１Ｈ）２．９７〜３．０７（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｄ，１Ｈ）２．３３〜２．４２（ｍ，１Ｈ）１．８０〜２．１３（ｍ，７Ｈ）１．４３〜１．５４（ｍ，１Ｈ）１．３３〜１．３９（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０２２９】
化合物５０：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
【化７６】
2010534704.tif 000078
ＤＣＥ（５ｍｌ）中の３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−オン（中間体２０、１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）に、１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（８１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）Ｈｃｌ塩およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１０８ｍｌ、１．８９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜攪拌しながら放置した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物（１５０ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
【０２３０】
この混合物を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）９３／７％ｖ／ｖ；流速＝１４ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物５１：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝１１．７０分（３３ｍｇ）
ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０１〜７．２３（ｍ，８Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．１８〜３．３９（ｍ，３Ｈ）３．０７〜３．１６（ｍ，１Ｈ）２．９１〜３．０２（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．４４〜２．５３（ｍ，１Ｈ）２．３５〜２．４２（ｍ，２Ｈ）２．０１〜２．２４（ｍ，３Ｈ）１．９３（ｓ，２Ｈ）。
化合物５２：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝２０．２７分（３２ｍｇ）
ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．０１〜７．２３（ｍ，８Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．１８〜３．３９（ｍ，３Ｈ）３．０７〜３．１６（ｍ，１Ｈ）２．９１〜３．０２（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．４４〜２．５３（ｍ，１Ｈ）２．３５〜２．４２（ｍ，２Ｈ）２．０１〜２．２４（ｍ，３Ｈ）１．９３（ｓ，２Ｈ）。
【０２３１】
化合物５３：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体１）
【化７７】
2010534704.tif 000079
メタノール（２ｍｌ）／水（１ｍｌ）中の１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物５１、３３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０．１５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水相をＨＣｌ（水中２Ｎ）でｐＨ＜１まで酸性化すると、白色固体が沈殿した。水、次いでＭｅＯＨを溶離剤として使用することにより、Ｃ１８カートリッジ（５ｇ）で懸濁液を精製し、溶媒蒸発後、表題化合物がオフホワイトの固体（１６．７ｍｇ）として得られた。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）６．９１〜７．２２（ｍ，８Ｈ）３．５１〜２．３６（ｍ，１５Ｈ）。
【０２３２】
化合物５４：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体２）
【化７８】
2010534704.tif 000080
メタノール（２ｍｌ）／水（１ｍｌ）中の１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物５２、３２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（９．８４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水相をＨＣｌ（水中２Ｎ）でｐＨ＜１まで酸性化した。得られた懸濁液を、水、次いでＭｅＯＨを溶離剤として使用することによりＣ１８カートリッジ（５ｇ）で精製して、溶媒蒸発後、表題化合物をオフホワイトの固体（１１ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０１〜７．２２（ｍ，７Ｈ）６．９１〜６．９６（ｍ，１Ｈ）３．５１〜２．３６（ｍ，１５Ｈ）。
【０２３３】
化合物５５：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル
【化７９】
2010534704.tif 000081
ＤＣＥ（５ｍｌ）中の３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−オン（中間体２０、１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）に、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（８１ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）ＨＣｌ塩およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１０８ｍｌ、１．８９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜攪拌しながら放置した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物（１５０ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
この混合物を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）９３／７％ｖ／ｖ；流速＝１４ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物５６：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝１７．２３分（２８ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）７．００〜７．２５（ｍ，７Ｈ）６．８７〜６．９４（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．０５〜３．３２（ｍ，４Ｈ）２．８５〜２．９９（ｍ，１Ｈ）２．５９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）２．３８〜２．５２（ｍ，３Ｈ）２．１４（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，５Ｈ）。
化合物５７：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝２６．４２分（２７ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．０１〜７．２４（ｍ，７Ｈ）６．８７〜６．９５（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．０６〜３．３１（ｍ，４Ｈ）２．８３〜２．９９（ｍ，１Ｈ）２．６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）２．３８〜２．５１（ｍ，３Ｈ）２．１４（ｓ，５Ｈ）。
【０２３５】
化合物５８：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（異性体１）
【化８０】
2010534704.tif 000082
メタノール（２ｍｌ）中の１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物５６、２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）および水酸化リチウム（１．７２２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水相をＨＣｌ（水中２Ｎ）でｐＨ＜１まで酸性化した。水、次いでＭｅＯＨを溶離剤として使用するＣ１８カートリッジ（５ｇ）により懸濁液を精製して、溶媒蒸発後、クリーム色固体（１８ｍｇ）を得た。Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  ＨＰＬＣにより生成物をさらに精製して、表題化合物を白色固体（７．５ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）７．０４〜７．３０（ｍ，７Ｈ）６．７４〜６．８４（ｍ，１Ｈ）３．４０〜２．２０（ｍ，１５Ｈ）。
【０２３６】
化合物５９：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（異性体２）
【化８１】
2010534704.tif 000083
メタノール（２ｍｌ）中の１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物５７、２７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）および水酸化リチウム（１．６６０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水相をＨＣｌ（水中２Ｎ）でｐＨ＜１まで酸性化した。水、次いでＭｅＯＨを溶離剤として使用することによりＣ１８カートリッジ（５ｇ）で懸濁液を精製して、溶媒蒸発後、クリーム色固体（１７ｍｇ）を得た。Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  ＨＰＬＣにより生成物をさらに精製して、表題化合物を白色固体（８．２ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）７．０４〜７．３０（ｍ，７Ｈ）６．７４〜６．８４（ｍ，１Ｈ）３．４０〜２．２０（ｍ，１５Ｈ）。
【０２３７】
化合物６０：４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸メチル
【化８２】
2010534704.tif 000084
メタノール（７ｍｌ）中の５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体２０、１１４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（１１４ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、調製については国際特許公報ＷＯ０２／３２８９３を参照）および塩化亜鉛（３０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間攪拌しながら放置し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間放置した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ中に希釈し、水相を分離し、ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒蒸発後、粗化合物が得られた（１１０ｍｇ）。分取ＨＰＬＣ（カラム＝ジェミニＣ１８アクシア、５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ；移動相＝Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、１０ｍＭ、ｐＨ１０、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５０％の（Ｂ）を１分間、５０％〜７０％の（Ｂ）を９分以内、７０％〜９５％の（Ｂ）を０．５分以内、９５％の（Ｂ）を２分間；流速＝１７ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３５０ｎＭ；質量範囲：１００〜９００原子質量単位）により精製を行って、表題化合物を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物である無色ワックス（６０ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
立体異性体混合物（化合物６０）を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール７０／３０％ｖ／ｖ；流速＝１４ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物６１：４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝１０．８分、明黄色油（１９．５ｍｇ）
ｍ／ｚ（ＥＳ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２５〜７．３３（ｍ，１Ｈ）６．９９〜７．２３（ｍ，７Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．０４〜３．３０（ｍ，２Ｈ）２．７８〜３．０１（ｍ，３Ｈ）１．６３〜２．４８（ｍ，１２Ｈ）。
化合物６２：４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝１５．１分、明黄色油（１８．５ｍｇ）
ｍ／ｚ（ＥＳ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）６．９９〜７．２３（ｍ，７Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．０４〜３．２９（ｍ，２Ｈ）２．７８〜３．０３（ｍ，３Ｈ）１．６３〜２．４９（ｍ，１２Ｈ）。
【０２３９】
化合物６３：４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸（異性体１）
【化８３】
2010534704.tif 000085
メタノール（２ｍｌ）中の４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物６１、１９．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）および水酸化リチウム（５．７０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水、次いでＭｅＯＨを溶離剤として使用することによりＣ１８カートリッジ（５ｇ）で粗製物を精製して、溶媒蒸発後、表題化合物を白色固体（１４．５ｍｇ、リチウム塩）として得た。
ＲＴ＝０．６０；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０１〜７．２３（ｍ，６Ｈ）１．４８〜３．４１（ｍ，１５Ｈ）。
【０２４０】
化合物６４：４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸（異性体２）
【化８４】
2010534704.tif 000086
メタノール（２ｍｌ）中の４−フルオロ−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物６２、１８．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）および水酸化リチウム（５．４１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水、次いでＭｅＯＨを溶離剤として使用することによりＣ１８カートリッジ（５ｇ）で粗製物を精製して、溶媒蒸発後、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ、リチウム塩）として得た。
ＲＴ＝０．６１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０４〜７．２３（ｍ，６Ｈ）１．４８〜３．４４（ｍ，１５Ｈ）。
【０２４１】
化合物６５：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル
【化８５】
2010534704.tif 000087
５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５、１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（０．９６９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（１．７１７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５６時間放置した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色固体を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ１、４０Ｍカートリッジ、溶離剤としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、表題化合物を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物（１．９ｇ）として得た。
【０２４２】
次いでこの混合物を、さらなる精製のためにキラルＨＰＬＣに供して、２つの単一の主異性体を得た（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９５／５％ｖ／ｖ；流速＝１４ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ）。
化合物６６：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝１２．８分（６１０ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０７〜７．３２（ｍ，７Ｈ）６．９８〜７．０５（ｍ，１Ｈ）６．８２〜６．９１（ｍ，１Ｈ）３．９５〜４．２７（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）２．９８〜３．３１（ｍ，５Ｈ）２．５５〜２．６３（ｍ，２Ｈ）２．２３〜２．３７（ｍ，２Ｈ）１．６７〜２．１３（ｍ，６Ｈ）。
化合物６７：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝１５．２分（５３０ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０８〜７．３２（ｍ，７Ｈ）６．９８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）６．８１〜６．９０（ｍ，１Ｈ）３．９３〜４．２７（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．００〜３．３１（ｍ，５Ｈ）２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）２．２４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）１．６７〜２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２４３】
化合物６８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（異性体２）
【化８６】
2010534704.tif 000088
メタノール（１０ｍｌ）／水（１０．００ｍｌ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物６７、２８０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２６．０ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で４８時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水、次いでＭｅＯＨを溶離剤として使用することによりＣ１８カートリッジ（５０ｇ）で水相を精製して、溶媒蒸発後、粗生成物（１３０ｍｇ）を薄褐色固体として得た。この固体をＥｔＯＨ中でさらに粉砕して、濾過後、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０８〜７．３３（ｍ，７Ｈ）６．９６〜７．０６（ｍ，１Ｈ）６．７２〜６．８３（ｍ，１Ｈ）３．９５〜４．２７（ｍ，２Ｈ）２．９７〜３．２８（ｍ，５Ｈ）２．５１（ｍ，９Ｈ）。
【０２４４】
化合物６９：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸（異性体１）
【化８７】
2010534704.tif 000089
メタノール（２０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物６６、６１０ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１８８ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水相をＨＣｌ（水中２Ｎ）でｐＨ約１まで酸性化すると、白色固体が沈殿した。水、次いでＭｅＯＨを溶離剤として使用することによりＣ１８カートリッジ（２５ｇ）でこの懸濁液を精製して、溶媒蒸発後、表題化合物を薄クリーム色粉末（１６３ｍｇ）として得た。
ＲＴ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０７〜７．３３（ｍ，７Ｈ）６．９５〜７．０７（ｍ，１Ｈ）６．７５〜６．８６（ｍ，１Ｈ）３．９５〜４．２７（ｍ，２Ｈ）２．９８〜３．２５（ｍ，２Ｈ）１．７９〜２．７２（ｍ，１２Ｈ）
【０２４５】
化合物７０：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル
【化８８】
2010534704.tif 000090
１００ｍＬの丸底フラスコ中、５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５、１２０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、３−アゼチジンカルボン酸メチル  塩酸塩（１０４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍｌ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１３１ｍｌ、２．２８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れて、無色溶液を得た。室温で１時間攪拌後、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１４５ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、相を分離し、有機物を水で洗浄した。水性物をＤＣＭで抽出した。相分離カートリッジ上で相を分離した。合わせた有機抽出物を蒸発させて、表題化合物を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物（２０６ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝１．０７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール９５／５％ｖ／ｖ；流速＝０．８ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２３０ｎｍ）に供して、２つの単一異性体および他２つの混合物を得た。
化合物７１：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝８．３６分（６６ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３５〜６．９２（ｍ，８Ｈ）；４．２５〜４．０（ｑ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．７〜３．０５（ｍ，８Ｈ）；２．１５〜１．６５（ｍ，６Ｈ）
化合物７２：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体４）
保持時間＝１２．０６分（１５ｍｇ）
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
２つの異性体の混合物：保持時間＝９．３５分（７６ｍｇ）を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９５／５％ｖ／ｖ；流速＝１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２３０ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物７３：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝８．３２分（５３ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３６〜６．９２（ｍ，８Ｈ）；４−２７〜４．０５（ｑ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．６８〜３．０６（ｍ，８Ｈ）；２．１９〜１．６４（ｍ，６Ｈ）
化合物７４：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体３）
保持時間＝９．７５分（１４．６ｍｇ）
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
化合物７５：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸ホルメート塩（異性体１）
【化８９】
2010534704.tif 000091
５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物７１、６６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）に溶解して、無色溶液を得た。ＫＯＨ（４１．０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。ＭＳモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させ、次いでＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ酸法により二度目の精製を行って、表題化合物を黄色固体（５７．９ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．５８；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３４８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３３〜６．９４（ｍ，８Ｈ）；４．１７〜３．９９（ｍ，２Ｈ）；３．４８〜３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．２６〜３．１５（ｍ，５Ｈ）；３．１４〜３．０６（ｍ，１Ｈ）；２．０１〜１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜１．６１（ｍ，４Ｈ）
【０２４９】
化合物７５Ａ：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸（異性体１）
【化９０】
2010534704.tif 000092
メタノール（８ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物７１、２０８ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ）（２．３０２ｍｌ、２．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、約２．５ｍｌ）で中和し、Ｃ１８カラム（２５ｇ）により生成物を精製して、表題化合物（１９９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．５８；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３４８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４１〜７．５１（ｍ，１Ｈ）６．９８〜７．２５（ｍ，７Ｈ）４．１１（ｍ，７Ｈ）３．６０〜３．８５（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝３．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．１４〜２．４４（ｍ，５Ｈ）１．９０〜２．０６（ｍ，１Ｈ）
【０２５０】
化合物７５Ｂ：（−）−１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸ＨＣｌ塩
【化９１】
2010534704.tif 000093
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸（異性体１、化合物７５Ａ、１５０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）（０．８６３ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、揮発物を除去して、表題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．５８；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、［α］Ｄ２０＝−１１．３°（ｃ＝０．５３，ＭｅＯＨ），
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９４〜７．５５（ｍ，８Ｈ）３．９６〜４．４５（ｍ，７Ｈ）３．５５〜３．７５（ｍ，１Ｈ）３．０７〜３．２７（ｍ，２Ｈ）１．７４〜２．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０２５１】
化合物７６：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸（異性体２）
【化９２】
2010534704.tif 000094
５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物７３、５３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）に溶解して、無色溶液を得た。ＫＯＨ（３２．９ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させて、表題化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．５９；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３４８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．５８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．２３〜６．９１（ｍ，７Ｈ）；４．８０〜３．６４（ｍ，８Ｈ）；３．３６〜３．１４（ｍ，２Ｈ）；２．４１〜１．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０２５２】
化合物７７：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル
【化９３】
2010534704.tif 000095
１００ｍＬの丸底フラスコ中、（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル  塩酸塩（中間体２３、５１．４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５５ｍｌ、０．９５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れて、無色溶液を得た。室温で１時間攪拌後、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（６０．６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜攪拌した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。ＮａＨＣＯ３を添加し、相を分離し、有機物を水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。次いで、相分離カートリッジ上で相を分離した。合わせた有機抽出物を蒸発させて粗製物を得、これをＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ酸法により精製して、表題化合物（９０ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝ウェルクＯ１（Ｒ，Ｒ）；移動相＝ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９６／４％ｖ／ｖ；流速＝１４．０ｍＬ／分；ＣＤ＝２１５ｎｍ）に供して、１つの単一異性体（化合物７８）および他３つの異性体の混合物（化合物７９）を得た。
化合物７８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝１６．３分（２５ｍｇ）
混合物の主異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３４〜７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．２６〜７．０１（ｍ，７Ｈ）；４．３０〜３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．３２〜３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．１１〜２．８３（ｍ，２Ｈ）；２．７７〜２．４１（ｍ，４Ｈ）；２．１９〜１．６３（ｍ，７Ｈ）；１．４１（ｓ，３Ｈ）
化合物７９：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物４）
保持時間＝１８．４２分（１８ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２６〜７．０１（ｍ，７Ｈ）；４．２９〜４．０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．３５〜３．０８（ｍ，３Ｈ）；２．９８〜２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．７４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．５２〜２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．４８〜２．４１（ｍ，１Ｈ）；２．１５〜１．８２（ｍ，６Ｈ）；１．７５〜１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）
【０２５４】
化合物８０：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（異性体１）
【化９４】
2010534704.tif 000096
５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物７８、２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１４．４０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）および水（０．３７５ｍｌ）に添加して、無色溶液を得た。反応混合物をマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）内９０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させて、表題化合物を白色固体（２１ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．２１〜６．９２（ｍ，７Ｈ）；４．１８〜３．８３（ｍ，３Ｈ）；３．４６〜２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．７３〜１．５７（ｍ，１０Ｈ）；１．４４（ｓ，３Ｈ）
【０２５５】
化合物８１：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオマー混合物４）
【化９５】
2010534704.tif 000097
５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物４、化合物７９、１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１０．３７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）および水（０．３７５ｍｌ）に添加して、無色溶液を得た。反応混合物をマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）内９０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させて、表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６４；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４４〜７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２５〜６．９７（ｍ，７Ｈ）；４．２１〜４．０３（ｍ，３Ｈ）；３．７６〜３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３７〜３．２０（ｍ，３Ｈ）；２．８４〜２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．３２〜２．０８（ｍ，３Ｈ）；１．９７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，３Ｈ）
【０２５６】
化合物８２：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル
【化９６】
2010534704.tif 000098
１００ｍＬの丸底フラスコ中、（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３−ピロリジンカルボン酸メチル（３６．９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５５ｍｌ、０．９５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れて、無色溶液を得た。室温で１時間攪拌後、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（６０．６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、相を分離し、有機物を水で洗浄した。水性物をＤＣＭで抽出した。次いで、相分離カートリッジ上で相を分離した。合わせた有機抽出物を蒸発させた。ワークアップ後のＭＳモニターが若干の酸形成を示したため、ＭｅＯＨ中１ＭのＨＣｌを１ｍｌ添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。ＭＳモニターは酸がもはや存在しないことを示したため、溶媒を除去し、ＮａＨＣＯ３を添加し、水性物をＤＣＭで抽出した。有機溶媒を除去して粗製物を得、これをＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ（分取クロマトグラフ条件：カラム＝ジェミニＣ１８アクシア、５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ；移動相＝ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ＝１０、アセトニトリル；流速＝１７．０ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３５０ｎｍ、イオン化：ＥＳ＋、質量範囲：１００〜９００原子質量単位）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール８０／２０％ｖ／ｖ；流速＝０．８ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ、ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、２つの単一異性体および他２つの異性体の混合物を得た。
化合物８３：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体３）
保持時間＝７．５２分（７．３ｍｇ）
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物８４：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体４）
保持時間＝８．２５分（８．２ｍｇ）
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
２つの異性体の混合物（保持時間＝６．８１分、４３ｍｇ）を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９６／４％ｖ／ｖ；流速＝１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物８５：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝１０．５１分（１８．７ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．２８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．２５〜７．００（ｍ，７Ｈ）；４．２９〜３．９８（ｑ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．３３〜２．８９（ｍ，５Ｈ）；２．８０〜２．４８（ｍ，３Ｈ）；２．２２〜１．８３（ｍ，８Ｈ）
化合物８６：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝１１．４４分（１６．６ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．２５〜７．０（ｍ，７Ｈ）；４．３３〜３．９５（ｑ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．３５〜２．８０（ｍ，６Ｈ）；２．７０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．２６〜１．８４（ｍ，８Ｈ）
【０２５９】
化合物８７：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸（異性体１）
【化９７】
2010534704.tif 000099
５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物８５、１８．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１１．１８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）および水（０．７５ｍｌ）に添加して、無色溶液を得た。反応物を室温で終夜攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させて、表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４８〜７．４（ｍ，１Ｈ）；７．２２〜７．０（ｍ，７Ｈ）；４．１９〜４．０（ｍ，２Ｈ）；３．８２〜３．１８（ｍ，８Ｈ）；２．６９〜１．８４（ｍ，８Ｈ）
【０２６０】
化合物８８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸（異性体２）
【化９８】
2010534704.tif 000100
５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物８６、１６．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９．９２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）および水（０．７５ｍｌ）に添加して、無色溶液を得た。反応物を室温で終夜攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させて、表題化合物（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．８６〜１．４９（ｔｗｏ  ｂｓ，１Ｈ）；７．６１〜７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２３〜６．９０（ｍ，７Ｈ）；４．２８〜２．９０（ｍ，１０Ｈ）；２．６９〜１．８３（ｍ，８Ｈ）
【０２６１】
化合物８９：４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルブタン酸（ジアステレオ異性体１）
【化９９】
2010534704.tif 000101
１００ｍＬの丸底フラスコ中、４−［５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルブタン酸メチル（ジアステレオ異性体１、中間体４２、２０８ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１５５ｍｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に添加して、無色懸濁液を得た。終夜攪拌後、反応が完了していなかったため、ＫＯＨ（２８ｍｇ、１当量）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去して粗製物を得、これをＨＬＢ６ｇカートリッジにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６４；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．６２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．２４〜７．０１（ｍ，７Ｈ）；４．２７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．８〜３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｓ，２Ｈ）；３．２６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．８０〜２．７１（ｍ，５Ｈ）；２．３６〜２．８２（ｍ，６Ｈ）；１．２９（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
化合物９０：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸メチル
【化１００】
2010534704.tif 000102
エタノール（１５ｍｌ）中の４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２−ピペラジンジカルボン酸２−メチル  １−（フェニルメチル）（中間体３８、１０６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２１５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０１３ｍｌ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下室温で２．５時間攪拌した。次いでパラジウムを濾過除去した。溶媒の蒸発により粗化合物（６０ｍｇ）を得、これを−ＮＨ２５ｇカートリッジ（溶離液１：９〜３：７のＥｔＯＡｃ／シクロエキサン勾配）により精製して、表題化合物（３４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６８；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
この異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール７０／３０％ｖ／ｖ、流速：１３ｍＬ／分；ＵＶ：２１５ｎｍ）に供して、２つの単一の主異性体を得た。
化合物９１：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝７．５分（６ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４０〜６．９０（ｍ，８Ｈ）；４．４７〜３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．７０〜３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．３９〜２．７４（ｍ，６Ｈ）；２．４５〜１．５（ｍ，１０Ｈ）。
化合物９２：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝９．５４分（４．６ｍｇ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．４０〜６．９０（ｍ，８Ｈ）；４．３５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．７０〜３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．２９〜２．８０（ｍ，６Ｈ）；２．７５〜１．６０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２６４】
化合物９３：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸（異性体１）
【化１０１】
2010534704.tif 000103
丸底フラスコ中、４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物９１、６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。次いでＬｉＯＨ（１．８４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌しながら放置した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、粗製物をＨＬＢカートリッジ１ｇ上に載せて溶液のｐＨを確認しながら３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１まで）酸性化した。最初に水で、二番目にＭｅＯＨで溶離を行った。イソプロパノール：ＮＨ３を７０：３０で溶離液として使用するＴＬＣにより、望ましい生成物を確認した。ＭｅＯＨの蒸発により、表題化合物（６ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．５０〜７．００（ｍ，８Ｈ）；４．８０〜５．１０（ｍ，１Ｈ）；４．７６〜４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．２８〜４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．１３〜４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．９６〜３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．５６〜３．２５（ｍ，３Ｈ）；２．６０〜２．１３（ｍ，５Ｈ）；２．１１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０２６５】
化合物９４：４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸（異性体２）
【化１０２】
2010534704.tif 000104
丸底フラスコ中、４−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−２−ピペラジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物９２、４．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。次いでＬｉＯＨ（１．４１０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌しながら放置した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、粗製物をＨＬＢカートリッジ１ｇ上に載せて溶液のｐＨを確認しながら３ＮのＨＣｌで（ｐＨ１まで）酸性化した。最初に水で、二番目にＭｅＯＨで溶離を行った。イソプロパノール：ＮＨ３を７０：３０で溶離液として使用するＴＬＣにより、望ましい生成物を確認した。ＭｅＯＨの蒸発により、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３９〜６．９５（ｍ，８Ｈ）；４．２５〜４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．１４〜４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．７１〜３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．６２〜３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．４５〜３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．３０〜３．０９（ｍ，４Ｈ）；３．０８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５４〜２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．０５〜２．２５（ｍ，３Ｈ）；２．０４〜１．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０２６６】
化合物９５：１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物１）
【化１０３】
2010534704.tif 000105
１０ｍＬの丸底バイアル中、２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（エナンチオマー１）（中間体３６、７０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、グバシンメチルエステル  塩酸塩（５３．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２．５ｍＬ）に溶解した。室温で１０分間攪拌後、酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、次いで有機相を分離し、溶媒を真空下で除去した。粗化合物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸカートリッジに通す精製に供した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（９１ｍｇ）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０２６７】
ジアステレオ異性体の混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：キラルセルＯＤ−Ｈ（２５ｘ０．４６ｃｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール８８／１２％ｖ／ｖ、流速：１．０ｍｌ／分、ＤＡＤ：２１０〜３４０ｎｍ、ＣＤ：２２５ｎｍ）に供した。分離は成功せず、画分の収集により、２つのジアステレオ異性体の混合物（３５ｍｇ、比率３０．６５／６９．３５）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．８１；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
化合物９６：１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物２）
【化１０４】
2010534704.tif 000106
１０ｍＬの丸底バイアル中、２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（エナンチオマー２）（中間体３７、７０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、グバシンメチルエステル  塩酸塩（５３．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２．５ｍＬ）に溶解した。室温で１０分間攪拌後、酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、次いで有機相を分離し、溶媒を真空下で除去した。粗化合物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶離するＳＣＸカートリッジに通す精製に供した。溶媒を蒸発させ、表題化合物が２つのジアステレオ異性体の混合物（９１ｍｇ、比率７３．６１／２６．３９）として得られた。
【０２６９】
ジアステレオ異性体の混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：キラルセルＯＤ−Ｈ（２５ｘ０．４６ｃｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール８５／１５％ｖ／ｖ；流速：１．０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ：２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物９７：１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間７．６５分（４４ｍｇ）
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．７２〜１．９９［ｍ，４Ｈ］、１．９９〜２．１２［ｍ，２Ｈ］、２．２６〜２．３８［ｍ，２Ｈ］、２．４８〜２．６０［ｍ，２Ｈ］、３．００〜３．１６［ｍ，２Ｈ］、３．１７〜３．４４［ｍ，３Ｈ］、３．６４〜３．６９［ｓ，３Ｈ］、３．９４〜４．０３［ｄ，１Ｈ］、４．１７〜４．２２［ｄ，１Ｈ］、６．９０〜６．９６［ｔｄ，１Ｈ］、６．９４〜６．９７［ｍ，１Ｈ］、６．９９〜７．０４［ｔｄ，１Ｈ］、７．０８〜７．１３［ｍ，２Ｈ］、７．１５〜７．２１［ｔｄ，１Ｈ］、７．２３〜７．２８［ｄｄ，１Ｈ］、７．２８〜７．３２［ｄ，１Ｈ］。
化合物９８：１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（異性体４）
保持時間１４．１１分（９ｍｇ）
【０２７０】
化合物９９：１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（ジアステレオマー混合物１）
【化１０５】
2010534704.tif 000107
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．７ｍｌ、２／１ｖ／ｖ）中の１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物１、化合物９５、３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（１０．０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で６時間攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、水溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。混合物を、水、次いでＭｅＯＨで溶離するＣ１８カートリッジに通す精製に供した。画分の収集により、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
化合物１００：１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（異性体２）
【化１０６】
2010534704.tif 000108
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３．２ｍｌ、２／１ｖ／ｖ）中の１−（２’−フルオロ−５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（主ジアステレオ異性体２、化合物９７、４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（１１．８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で６時間攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、水溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。混合物を、水、次いでＭｅＯＨで溶離するＣ１８カートリッジに通す精製に供した。画分の収集により、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）ｐｐｍ  １２．６８〜１２．０４［ｂｒ．ｓ．，１Ｈ］、７．３２〜７．２８［ｄ，１Ｈ］、７．２８〜７．２３［ｄｄ，１Ｈ］、７．２１〜７．１６［ｔｄ，１Ｈ］、７．１３〜７．０８［ｍ，２Ｈ］、７．１３〜７．０８［ｍ，２Ｈ］、７．０４〜６．９９［ｔｄ，１Ｈ］、６．９６〜６．８９［ｔｄ，１Ｈ］、６．９０〜６．８５［ｍ，１Ｈ］、４．２６〜４．１６［ｄ，１Ｈ］、４．０４〜３．９３［ｄ，１Ｈ］、３．４０〜３．１６［ｍ，１Ｈ］、３．２８〜３．１６［ｍ，２Ｈ］、３．１５〜２．９９［ｍ，２Ｈ］、２．６０〜２．５１［ｍ，２Ｈ］、２．３１〜２．２４［ｍ，２Ｈ］、２．１１〜１．９８［ｍ，２Ｈ］、１．９９〜１．７０［ｍ，４Ｈ］。
【０２７２】
化合物１０１：１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル
【化１０７】
2010534704.tif 000109
２’−クロロ−３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３，１１’−ジオン（中間体１９、１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１５０μｌ、２．２ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１日後、１ｍｌの反応混合物を別の反応のために取り出した。３０時間後、さらなる４−ピペリジンカルボン酸エチル（５０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ）を添加した。攪拌をさらに２時間継続し、次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、有機層を蒸発させて、粗製油（７４０ｍｇ）を得た。Ｓｉカートリッジ（５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して油を精製した。８ｍｌのｎＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１での洗浄により、表題化合物（７０ｍｇ）を油として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．０［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ：１２．９７分．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８〜１．２８（ｔ，３Ｈ）、１．５２〜２．０６（ｍ，８Ｈ）、２．１〜２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．５９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜４．１３（ｑ，２Ｈ）、７．１９〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６〜７．９７（ｄ，１Ｈ）；
【０２７３】
化合物１０２：１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸
【化１０８】
2010534704.tif 000110
１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１０１、４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器内７０℃および２５０Ｗで１時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を２ＮのＨＣｌに溶解した。若干の沈殿物が出現した。最初に水（１０ｍｌ）で、次いでＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で溶離するＨＬＢオアシスカラム（１ｇ）により懸濁液を精製した。ＭｅＯＨ画分を蒸発させて、表題化合物（２６．３ｍｇ）を油として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．０［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ：１２．１７分．
【０２７４】
化合物１０３：１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
【化１０９】
2010534704.tif 000111
２’−クロロ−３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３，１１’−ジオン（中間体１９、１１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−ピペリジンカルボン酸エチル（１１６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間攪拌した。その後、氷酢酸（１５０μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、さらなる４−ピペリジンカルボン酸エチル（５８ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ）を添加した。攪拌をさらに４時間継続した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、有機層を蒸発させて、油を得た。スペルコプレパックトカラム（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して油を精製した。油を可能な限り少量の系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９９：１：０．１に溶解し、カラム上に載せた。次いでこれを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９９：１：０．１（１３ｍｌ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９７：３：０．１（２ｍｌ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９５：５：０．１（５ｍｌ）およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９３：７：０．１（１７ｍｌ）で洗浄した。最後の２つの画分を統合し、蒸発させて、表題化合物（９０ｍｇ）を油として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ：１３．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１９〜１．２３（ｑ，３Ｈ）、１．３３〜１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，１Ｈ）、２．４２〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）  ７．２０〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．４５〜７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６〜７．９７（ｍ，１Ｈ）；
【０２７５】
化合物１０４：１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸−塩酸塩
【化１１０】
2010534704.tif 000112
１−（２’−クロロ−１１’−オキソ−１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１０３、４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器内７０℃および２５０Ｗで１時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を２ＮのＨＣｌに溶解した。アミンがＨＣｌ塩の形態で沈殿し、これを遠心分離により分離し、水（３ｘ６ｍｌ）で洗浄した。最後にこれを４０℃および低真空（１ｍｍＨｇ）で４時間乾燥させた。表題化合物（２１．３ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［４２６．２＋１］＋；Ｒｔ：１１．６６分．
【０２７６】
化合物１０５：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル
【化１１１】
2010534704.tif 000113
３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−オン（中間体２０、４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸エチル（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１００μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させた後蒸発させて、粗製油（４４．２ｍｇ）を得た。油を少量の系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９９：１：０．１に溶解し、スペルコプレパックトシリカカラム（２ｇ）上に載せた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９９：１：０．１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：２：０．１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９７：３：０．１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９５：５：０．１およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９３：７：０．１をそれぞれ含む溶媒勾配で分離を行った。表題化合物（１２．５ｍｇ）が油として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［４０６．２＋１］＋；Ｒｔ：１２．６３分．
【０２７７】
化合物１０６：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸
【化１１２】
2010534704.tif 000114
１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１０５、１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器内７０℃および２５０Ｗで１．５時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を２ＮのＨＣｌに溶解した。アミンがＨＣｌ塩の形態で沈殿し、これを遠心分離により分離し、水（３ｘ６ｍｌ）で洗浄した。最後にこれを４０℃および低真空（１ｍｍＨｇ）で４時間乾燥させた。表題化合物（７ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ：１１．２４分．
【０２７８】
化合物１０７：（３Ｒ）−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
【化１１３】
2010534704.tif 000115
３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−オン（中間体２０、４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−ピペリジンカルボン酸エチル−Ｌ−酒石酸塩（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチレンアミン（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１００μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させた後蒸発させて、粗製（４４．２ｍｇ）油を得た。油を少量の系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９９：１：０．１に溶解し、スペルコプレパックトシリカカラム（２ｇ）上に載せた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９９：１：０．１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：２：０．１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９７：３：０．１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９５：５：０．１およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９３：７：０．１をそれぞれ含む溶媒勾配で分離を行った。表題化合物（１５ｍｇ）が油として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［４０６．２＋１］＋；Ｒｔ：１２．１３分．純度：ＨＰＬＣ−ＵＶ：８４．５５％；ＨＰＬＣ−ＭＳ：８１．０４％；
【０２７９】
化合物１０８：（３Ｒ）−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸
【化１１４】
2010534704.tif 000116
（３Ｒ）−１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１０７、１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応器内７０℃および２５０Ｗで１．５時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を２ＮのＨＣｌに溶解した。アミンがＨＣｌ塩の形態で沈殿し、これを遠心分離により分離し、水（３ｘ６ｍｌ）で洗浄した。最後にこれを４０℃および低真空（１ｍｍＨｇ）で４時間乾燥させた。表題化合物（１０ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋１］＋；Ｒｔ：１１．９５分．
【０２８０】
化合物１０９：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル
【化１１５】
2010534704.tif 000117
５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５、１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（１９０ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｓｔｅｐから入手可能）をメタノール（６ｍＬ）に懸濁した。塩化亜鉛（３９．０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に添加し、次いでこれを２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ、２．２８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜放置した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により反応物をクエンチした。ＤＣＭを使用して化合物をこの混合物から抽出した。合わせた有機層を分離し、溶媒を蒸発させて油を得、これをジエチルエーテルで処理して、表題化合物（２２０ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物である白色固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
立体異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ（２５．０ｘ２．０ｃｍ）；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール８０／２０％ｖ／ｖ；流速＝１４．０ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１０〜３４０ｎｍ；ＣＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物１１０：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝１１．６４分（８４ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ／ｐｐｍ  ７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．２７〜７．１０（ｍ，６Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６ｈｚ）４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．０６〜３．００（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）２．４７〜２．３９（ｍ，２Ｈ）２．２５〜２．１１（ｍ，５Ｈ）１．９７〜１．８７（ｍ，３Ｈ）１．７４〜１．６６（ｍ，２Ｈ）。
化合物１１１：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝１３．６５分（７９ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ／ｐｐｍ  ７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．２６〜７．１２（ｍ，６Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）３．０８〜３．００（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）２．５０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）２．２５〜２．１１（ｍ，５Ｈ）１．９７〜１．８７（ｍ，３Ｈ）１．７５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）。
化合物１１２：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体３）
保持時間＝１７．２７分（８．８ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ／ｐｐｍ  ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．２３〜７．１２（ｍ，６Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｓ，１Ｈ）  ３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．０５〜２．９８（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）２．４５〜２．３７（ｍ，２Ｈ）２．２４〜２．１３（ｍ，５Ｈ）２．０５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｍ，１Ｈ）１．７３〜１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物１１３：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体４）
保持時間＝１８．７０分（１７．２ｍｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ／ｐｐｍ  ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．２０〜７．１２（ｍ，５Ｈ）７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｓ，１Ｈ）３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）３．０５〜２．９７（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）２．４７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）２．２６〜２．１５（ｍ，５Ｈ）２．１０〜１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｍ，１Ｈ）１．７２〜１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
化合物１１４：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸（異性体１）
【化１１６】
2010534704.tif 000118
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物１１０、８４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）の混合物に溶解した。この溶液に水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜（１２時間）攪拌した。溶媒蒸発により反応物をクエンチした。この固体を水に懸濁し、ｐＨ値を６〜７に調整した。得られた固体を水で洗浄し、次いでＥｔ２Ｏ中で粉砕して、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ／ｐｐｍ  ７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．２８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２１〜７．０２（ｍ，５Ｈ）４．１５〜４．１０（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．７０（ｍ，１Ｈ）３．６０〜３．５０（ｍ，１Ｈ）３．４０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）３．２０〜３．００（ｍ，２Ｈ）２．７５〜２．５０（ｍ，３Ｈ）２．３５〜２．３３（ｍ，１Ｈ）２．２５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）２．０５〜１．７５（ｍ，７Ｈ）。
【０２８３】
化合物１１５：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸（異性体２）
【化１１７】
2010534704.tif 000119
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物１１１、７９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５ｍｌ）に溶解した。溶液に水（２．５ｍｌ）および水酸化リチウム（３０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜放置した。次いで、溶媒を蒸発させて固体を得、これを水に懸濁し、ｐＨ値を６〜７に調整した。得られた固体を水で洗浄し、次いでＥｔ２Ｏ中で粉砕して、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ／ｐｐｍ  ７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２１〜７．０２（ｍ，６Ｈ）４．２５〜４．０５（ｍ，２Ｈ）  ３．７０（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｍ，１Ｈ）３．３０〜３．２４（ｍ，２Ｈ）３．２０〜２．９５（ｍ，２Ｈ）２．８０〜２．５０（ｍ，４Ｈ）２．３５〜２．３３（ｍ，１Ｈ）２．３５〜２．３０（ｍ，１Ｈ）２．００〜１．６０（ｍ，７Ｈ）。
【０２８４】
化合物１１６：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド（異性体２）
【化１１８】
2010534704.tif 000120
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピペリジンカルボン酸（異性体２、化合物１２、３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下および室温で、ＤＩＰＥＡ（２８μｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３０．８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＨＭＤＳ（２０．２３μｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）の勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０２〜７．３０（ｍ，９Ｈ）５．４６（ｂｓ，１Ｈ）４．２０（ｄ，１Ｈ）４．０８（ｄ，１Ｈ）３．２６（ｄ，１Ｈ）３．１０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）２．６０〜２．９５（ｍ，４Ｈ）１．７０〜２．３０（ｍ，１１Ｈ）。
【０２８５】
化合物１１７：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（エキソ）
【化１１９】
2010534704.tif 000121
窒素下乾燥ＤＣＥ（４ｍｌ）中の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（調製についてはＷＯ２００７／０５５０９３を参照）（エキソ、１１６ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）および５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５、１９６ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の溶液に、一滴のＡｃＯＨを添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１６時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ＤＣＭ／メタノール１００／０〜９２／２の勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物（２６６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２８６】
異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ｖ／ｖ；流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ：２１５ｎｍ）に供して、１つの単一異性体（化合物１１８）および混合物を得た。
化合物１１８：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（エキソ）（異性体１）
保持時間＝１１．３分（６９ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０〜７．３（ｍ，８Ｈ）４．２０（ｄ，１Ｈ）４．１６（ｑ，２Ｈ）４．０６（ｄ，１Ｈ）３．０８〜３．２４（ｍ，４Ｈ）２．９７（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｍ，１Ｈ）１．８０〜２．０７（ｍ，８Ｈ）１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０２８７】
混合物を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ｖ／ｖ；流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ：２１５ｎｍ）に供して、化合物１１９を単一異性体として得た。
化合物１１９：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（エキソ）（異性体２）
保持時間＝１３．２分（３５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０〜７．３（ｍ，８Ｈ）４．２０（ｄ，１Ｈ）４．１６（ｑ，２Ｈ）４．０６（ｄ，１Ｈ）３．０８〜３．２４（ｍ，４Ｈ）２．９７（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｍ，１Ｈ）１．８０〜２．０７（ｍ，８Ｈ）１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０２８８】
化合物１２０：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（エキソ）（異性体１）
【化１２０】
2010534704.tif 000122
メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（異性体１、化合物１１８、６９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２０．５８ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。この混合物をＣ１８カラム（１０ｇ）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０〜７．３（ｍ，８Ｈ）４．１８（ｄ，１Ｈ）４．０７（ｄ，１Ｈ）２．９５〜３．３５（ｍ，５Ｈ）２．５６（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）１．７５〜２．１３（ｍ，８Ｈ）。
【０２８９】
化合物１２１：３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸  塩酸塩（エキソ）（異性体２）
【化１２１】
2010534704.tif 000123
メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の３−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（異性体２、化合物１１９、３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０．４４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。この混合物をＣ１８カラム（１０ｇ）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １２．５１（ｂｓ，１Ｈ）１０．８０（ｂｓ，１Ｈ）７．０１〜７．５０（ｍ，８Ｈ）３．９５〜４．２５（ｍ，３Ｈ）３．７７（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｍ，２Ｈ）３．１５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）２．４５〜２．６５（ｍ，１Ｈ）１．９６〜２．３３（ｍ，７Ｈ）１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０２９０】
化合物１２２：［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］酢酸（ジアステレオマー混合物３）
【化１２２】
2010534704.tif 000124
メタノール（３ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中のメチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］アセテート（ジアステレオマー混合物３、中間体４４、２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７．３８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。この混合物をＣ１８カラム（５ｇ）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ６．９９〜７．２９（ｍ，８Ｈ）４．１８（ｄ，１Ｈ）４．０２（ｄ，１Ｈ）３．２１（ｄ，１Ｈ）３．０８（ｄ，１Ｈ）２．９３（ｍ，１Ｈ）２．７８（ｍ，１Ｈ）２．１５〜２．６０（ｍ，７Ｈ）１．７０〜２．０５（ｍ，６Ｈ）１．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０２９１】
化合物１２３：［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］酢酸（異性体２）
【化１２３】
2010534704.tif 000125
メタノール（３ｍｌ）および水（１．０００ｍｌ）中のメチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−ピロリジニル］アセテート（異性体２、中間体４５、２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８．６１ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。この混合物をＣ１８カラム（５ｇ）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ６．９９〜７．２９（ｍ，８Ｈ）４．１８（ｄ，１Ｈ）４．０２（ｄ，１Ｈ）３．２１（ｄ，１Ｈ）３．０８（ｄ，１Ｈ）２．９３（ｍ，１Ｈ）２．７８（ｍ，１Ｈ）２．３２〜２．６０（ｍ，６Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）１．７０〜２．０５（ｍ，６Ｈ）１．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
化合物１２４：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル
【化１２４】
2010534704.tif 000126
窒素下乾燥ＤＣＥ（３ｍｌ）中の５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５、１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（米国特許第６，７２０，３３８号実施例５３２Ｃを参照）（１４７ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の混合物に、一滴のＡｃＯＨを添加し、室温で３０分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４２ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を３日間攪拌し、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌させておき、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ＤＣＭ／メタノール１００〜９８／２の勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物（１６６ｍｇ）を得た。
【０２９３】
異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件。カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール９６／４％ｖ／ｖ；流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ：２２５ｎｍ）に供して、２つの異性体の混合物（保持時間＝６．８分）および単一異性体（保持時間＝８．６、化合物１２６）を得た。
【０２９４】
異性体の混合物を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件。カラム：ウェルクＯ１（Ｒ，Ｒ）；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９５／５％ｖ／ｖ；流速：１．０ｍＬ／分；ＵＶ：２２５ｎｍ）に供して、化合物１２５を単一異性体として得た。
化合物１２５：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体１）
保持時間（２回目）＝１２．６分（５５ｍｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０２〜７．３３（ｍ，８Ｈ）４．３０（ｄ，１Ｈ）４．１９（ｑ，２Ｈ）３．９８（ｄ，１Ｈ）３．３０（ｄ，１Ｈ）３．１０（ｄ，１Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｍ，１Ｈ）２．０８〜２．２３（ｍ，６Ｈ）１．７５〜１．９２（ｍ，３Ｈ）１．５０〜１．６５（ｍ，３Ｈ）１．３１（ｔ，３Ｈ）１．２２（ｓ，３Ｈ）。
化合物１２６：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２）
保持時間＝８．６分（６０ｍｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０２〜７．３３（ｍ，８Ｈ）４．３０（ｄ，１Ｈ）４．１９（ｑ，２Ｈ）３．９８（ｄ，１Ｈ）３．３０（ｄ，１Ｈ）３．１０（ｄ，１Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｍ，１Ｈ）２．０８〜２．２３（ｍ，６Ｈ）１．７５〜１．９２（ｍ，３Ｈ）１．５０〜１．６５（ｍ，３Ｈ）１．３１（ｔ，３Ｈ）１．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
化合物１２７：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（異性体１）
【化１２５】
2010534704.tif 000127
メタノール（４ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体１、化合物１２５、５５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５．７７ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。この混合物をＣ１８カラム（１０ｇ）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ７．０４〜７．３０（ｍ，８Ｈ）４．２７（ｄ，１Ｈ）４．０５（ｄ，１Ｈ）３．９５〜４．０７（ｍ，１Ｈ）３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．３８〜３．５４（ｍ，１Ｈ）３．３５（ｄ，１Ｈ）３．１８（ｄ，１Ｈ）２．９５〜３．２０（ｍ，２Ｈ）１．８５〜２．５０（ｍ，８Ｈ）１．５５〜１．８０（ｍ，２Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
化合物１２８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（異性体２）
【化１２６】
2010534704.tif 000128
メタノール（４ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）中の１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（異性体２、化合物１２６、６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１７．２０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。この混合物をＣ１８カラム（１０ｇ）により精製して、表題化合物（５１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ７．０４〜７．３０（ｍ，８Ｈ）４．２７（ｄ，１Ｈ）４．０５（ｄ，１Ｈ）３．９５〜４．０７（ｍ，１Ｈ）３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．３８〜３．５４（ｍ，１Ｈ）３．３５（ｄ，１Ｈ）３．１８（ｄ，１Ｈ）２．９５〜３．２０（ｍ，２Ｈ）１．８５〜２．５０（ｍ，８Ｈ）１．５５〜１．８０（ｍ，２Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
化合物１２９：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル
【化１２７】
2010534704.tif 000129
アセトニトリル（４ｍｌ）中の３Ｈ，１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−オン（中間体２０、７０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および３−アゼチジンカルボン酸メチル  塩酸塩（中間体２２、４８．２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌して、無色溶液を得た。室温で３０分間攪拌後、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（８４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜攪拌した。水を添加し、溶液を減圧下で濃縮し、水性物をＤＣＭで抽出した。疎水性フリット上で相を分離し、合わせた有機溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：９で溶離する−ＮＨ２  ５ｇカラムを使用し生成物を精製して、表題化合物（８５ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６５；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール９５／５％ｖ／ｖ；流速＝１３ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２１５ｎｍ）に供して、１つの単一異性体および他２つの混合物を得た。
化合物１３０：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体１）
保持時間＝１２．９７分（２１ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．０（ｍ，８Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．５９〜２．９５（ｍ，８Ｈ）；２．２２〜１．５９（ｍ，６Ｈ）。
【０２９９】
２つの異性体の混合物：保持時間＝１４．９５分（２８ｍｇ）を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＡＤ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）；移動相＝ｎ−ヘキサン／２−エタノール９０／１０％ｖ／ｖ；流速＝１３ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物１３１：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体３）
保持時間＝７．５分（３ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１３２：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体２）：
保持時間＝８．８２分（１９ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．２９〜７．００（ｍ，８Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．５８〜２．９４（ｍ，８Ｈ）；２．２１〜１．５８（ｍ，６Ｈ）。
【０３００】
化合物１３３：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体１）
【化１２８】
2010534704.tif 000130
メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体１、化合物１３０、２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の無色溶液に、ＫＯＨ（１２．９７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させて生成物を得、これをＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ酸法により精製して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．５７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｍ  ８．３６（ｂｓ，１Ｈ）；７．２５〜６．９３（ｍ，８Ｈ）；４．３７〜３．０５（ｍ，８Ｈ）；２．７２〜２．５８（ｍ，６Ｈ）；２．３７〜１．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０３０１】
化合物１３４：１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸  ギ酸塩（異性体２）
【化１２９】
2010534704.tif 000131
メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の１−（１１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン］−３−イル）−３−アゼチジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物１３２、１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の無色溶液に、ＫＯＨ（１１．７３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ酸法により生成物を精製して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．５７；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ８．４０（ｂｓ，１Ｈ）；７．２２〜６．９０（ｍ，８Ｈ）；４．３４〜２．９５（ｍ，８Ｈ）；２．７５〜１．８４（ｍ，６Ｈ）。
【０３０２】
化合物１３５：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］アセテート
【化１３０】
2010534704.tif 000132
乾燥アセトニトリル（４ｍｌ）中の５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５、１１０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および３−アゼチジニル酢酸メチル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６、４５（１９）、５９６４〜５９７３頁、１３０ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を窒素下で攪拌して、無色溶液を得た。室温で３０分間攪拌後、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１３３ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。水を添加し、溶液を減圧下で濃縮し、水性物をＤＣＭで抽出した。疎水性フリット上で相を分離し、合わせた有機物を蒸発させた。ＳＣＸ５ｇカラム（溶離するために、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３）により生成物を精製し、溶媒を除去して、表題化合物（６０ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．５６；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）；移動相＝ｎ−ヘキサン／２−プロパノール９２／８％ｖ／ｖ；流速＝１４ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ）に供して、２つの単一異性体を得た。
化合物１３６：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］アセテート（異性体１）：
保持時間＝９．７３分（２２ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３１〜６．９５（ｍ，８Ｈ）；４．２６〜４．００（ｄｄ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５８〜３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．３２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．１２〜３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９４〜２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．６９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．１２〜１．６５（ｍ，６Ｈ）。
化合物１３７：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］アセテート（異性体２）：
保持時間＝１０．７１分（２０ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３１〜６．９８（ｍ，８Ｈ）；４．２２〜４．０４（ｄｄ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５８〜３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．３２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．１２〜３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９４〜２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．６９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．１２〜１．６５（ｍ，６Ｈ）。
【０３０４】
化合物１３８：［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］酢酸  ギ酸塩（異性体１）
【化１３１】
2010534704.tif 000133
水（１ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中のメチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］アセテート（異性体１、化合物１３６、２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１３．１５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、室温で終夜攪拌した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ酸法により生成物を精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ８．５２（ｂｓ，１Ｈ）；７．３１〜７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．２１〜６．９５（ｍ，７Ｈ）；４．５５〜３．７５（ｍ，６Ｈ）；３．３２〜２．６４（ｍ，６Ｈ）；２．５４〜１．８４（ｍ，６Ｈ）。
【０３０５】
化合物１３９：［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］酢酸  ギ酸塩（異性体２）
【化１３２】
2010534704.tif 000134
水（１ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中のメチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−アゼチジニル］アセテート（異性体２、化合物１３７、２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１．９５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を室温で終夜攪拌した。ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ酸法により生成物を精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３６２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ８．４９（ｂｓ，１Ｈ）；７．３１〜７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．２１〜６．９５（ｍ，７Ｈ）；４．５５〜３．７５（ｍ，６Ｈ）；３．３２〜２．６４（ｍ，６Ｈ）；２．５４〜１．８４（ｍ，６Ｈ）。
【０３０６】
化合物１４０：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］アセテート
【化１３３】
2010534704.tif 000135
アセトニトリル（４ｍｌ）中の５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体５、１２０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニル酢酸メチル  塩酸塩（８９ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で３０分間攪拌して、無色溶液を得た。ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１９４ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳモニターは反応が完了していないことを示した。ＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍｌ、０．９１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１３１ｍｌ、２．２８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳモニターは反応が完了していないことを示したため、４−ピペリジニル酢酸メチル  塩酸塩を０．５当量および３０分後にＮａＢＨ（ＯＡＣ）３を７０ｍｇ添加し、反応混合物を翌日まで攪拌した。水を添加し、溶液を減圧下で濃縮し、次いで水性物をＤＣＭで抽出した。疎水性フリット上で相を分離し、合わせた有機溶媒を蒸発させた。−ＮＨ２  １０ｇカラム（溶離するためにＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：９〜１：１）を使用して生成物を精製し、溶媒を除去して、表題化合物（１８０ｍｇ）を２つのジアステレオ異性ラセミ体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６３；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＡＤ−Ｈ（２５ｘ０．４６ｃｍ）；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール＋０．１％イソプロピルアンミナ９３／７ｖ／ｖ；流速＝１４ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２０ｎｍ）に供して、ジアステレオ異性体混合物１（保持時間＝６．２５分、７７ｍｇ）およびジアステレオ異性体混合物２（保持時間＝７．４９分、７５ｍｇ）を得た。
【０３０８】
２つの混合物を、さらなるキラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＪ−Ｈ；移動相＝ｎ−ヘキサン／２−エタノール＋０．１％イソプロピルアンミナ７０／３０ｖ／ｖおよび７５／２５ｖ／ｖ；流速＝１３ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２０ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物１４１：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］アセテート（異性体１）
保持時間＝１０．１８分（６２ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３５〜６．９８（ｍ，８Ｈ）；４．３２〜３．９７（ｄｄ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．３３〜２．８５（ｍ，５Ｈ）；２．３０〜１．３０（ｍ，１５Ｈ）。
化合物１４２：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］アセテート（異性体３）
保持時間＝８．６４分（６．６ｍｇ）；ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６５；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１４３：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］アセテート（異性体２）
保持時間＝１１．７４分（５８ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３５〜６．９８（ｍ，８Ｈ）；４．３２〜３．９７（ｄｄ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．３３〜２．８５（ｍ，５Ｈ）；２．３０〜１．３０（ｍ，１５Ｈ）。
化合物１４４：メチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］アセテート（異性体４）
保持時間＝１３．１６分（４．５ｍｇ）；ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．６５；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
化合物１４５：［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸（異性体１）
【化１３４】
2010534704.tif 000136
メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のメチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］アセテート（異性体１、化合物１４１、６２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３４．５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を終夜攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させて、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．５８；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．５５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．２４〜６．９８（ｍ，７Ｈ）；４．１５〜４．０５（ｄｄ，２Ｈ）；３．８６〜３．２５（ｍ，５Ｈ）；２．９２〜１．７３（ｍ，１５Ｈ）。
【０３１０】
化合物１４６：［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］酢酸（異性体２）
【化１３５】
2010534704.tif 000137
メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のメチル［１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−４−ピペリジニル］アセテート（異性体２、化合物１４３、５８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３２．３ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を終夜攪拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳモニターは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残留物を１ＭのＨＣｌで溶かし、ＨＬＢ６ｇカラム（溶離するために水およびＭｅＯＨ）に通過させて、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｒｆ＝０．５８；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．５９〜７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．２４〜６．９６（ｍ，７Ｈ）；４．２１〜４．０１（ｄｄ，２Ｈ）；３．９１〜３．２４（ｍ，５Ｈ）；２．８５〜１．８１（ｍ，１５Ｈ）。
【０３１１】
化合物１４７：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸メチル（ジアステレオマー混合物２）
【化１３６】
2010534704.tif 000138
メタノール（２ｍｌ）中の（＋）５’，１１’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−オン（中間体７、２２．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸エチル（エナンチオマー１、中間体２７Ａ、１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（５．８３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を得た。反応混合物を１．５時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。８４時間後、溶媒を蒸発させ、ＳＣＸにより粗生成物を精製して、メチルエステルおよび対応する酸の混合物（２６ｍｇ）を得た（反応中にエステル交換および部分加水分解が起こった）。この混合物をＤＣＭ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、次いでトリメチルシリルジアゾメタン（０．１５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発物の蒸発後、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜３％）の勾配で溶離するシリカゲル（５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０３１２】
ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ精製（分取クロマトグラフ条件：カラム＝キラルセルＯＤ−Ｈ（２５ｘ０．４６ｃｍ）；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール７０／３０ｖ／ｖ；流速＝１ｍＬ／分；ＤＡＤ＝２２５ｎｍ）に供して、次のものを得た。
化合物１４８：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２）
保持時間＝５．７分（１３．２ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ６．９９〜７．３０（ｍ，８Ｈ）４．２５（ｄ，１Ｈ）４．０３（ｄ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｄ，１Ｈ）３．１３（ｄ，１Ｈ）３．０６（ｍ，３Ｈ）２．５１〜２．６７（ｍ，１Ｈ）１．５７〜２．２６（ｍ，１１Ｈ）
化合物１４９：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体４）
保持時間＝６．９分（３．２ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３１３】
化合物１５０：１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸（異性体２）
【化１３７】
2010534704.tif 000139
１−（５’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン］−３−イル）−３−フルオロ−３−ピペリジンカルボン酸メチル（異性体２、化合物１４８、１３．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（３．８８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（２ｍｌ）を添加した。１ＮのＨＣｌ溶液を使用して、懸濁液のｐＨを６〜７に調整した。白色エマルションが得られた。このエマルションをＣ１８カラム上で精製して、ジエチルエーテルによる粉砕後、表題化合物（６ｍｇ）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．０４〜７．３５（ｍ，８Ｈ）４．０４〜４．２９（ｍ，２Ｈ）３．５３〜３．６７（ｍ，１Ｈ）３．３７〜３．５１（ｍ，１Ｈ）３．０５〜３．２９（ｍ，３Ｈ）１．２９〜２．６６（ｍ，１２Ｈ）
【０３１４】
生物学的アッセイ
ａ）Ｈ１アンタゴニストアッセイ
組換えヒトＨ１受容体を安定発現する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンを補充したリボヌクレオシド不含アルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、５％のＣＯ２下３７℃で培養維持した。ヒトＨ１受容体を発現するこれらの細胞を、スナップ凍結し、アッセイの準備を整えて保存した。アッセイの２４または７２時間前、壁面が黒色で底面が透明の３８４ウェルプレートに細胞をウェル当たり（それぞれ）１２，０００または４０００細胞の密度で播種し、５％のＣＯ２下３７℃で培養した。細胞播種密度は、１２００細胞では約２４時間、または４０００細胞では７２時間の時点において、細胞の融合性単層をもたらした。吸引により培地を除去し、次いで細胞を、細胞質カルシウム指示薬、アセチルメチル形態のフルオ−４（４ｍＭ）、２．５ｍＭのプロベネシドおよび２５０ｕＭのブリリアントブラックを含有するＨＢＳＳ培地（ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ  １．２６Ｍｍ、グルコース  ５．５５ｍＭ、ＫＣｌ  ５．３６ｍＭ、ＭｇＳＯ４（無水）０．８１ｍＭ、ＮａＣｌ  １３６．８９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４（無水）０．４１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ４．１６ｍＭ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）とともに３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、充填された細胞を試験化合物とともに３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、プレートをアンタゴニストモードで試験するためのＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）に入れ、ここで、細胞の蛍光（λｅｘ４８８ｎｍ、λｅｍ５４０ｎｍ）をモニターしながら所定濃度のヒスタミン（約４ｘＥＣ５０）を添加した。
【０３１５】
支持化合物１〜２０、３１、３２、５３、５４、５８、５９、６３、６４、６８、６９、７５、７６、８０、８１、８７〜８９、９３、９４、９９、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１４〜１１６、１２０〜１２３、１２７，１２８、１３３、１３４、１３８、１３９、１４５、１４６および１５０は、Ｈ１に対して６．０〜９．２の範囲のｆｐＫｉを示した。
【０３１６】
ｂ）５ＨＴ２Ａアンタゴニストアッセイ
組換えヒト５−ＨＴ２Ａを安定発現する接着性ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清および４００マイクログラムのジェネティシンを補充したアルファ最小必須培地＋リボヌクレオシド（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、５％のＣＯ２下３７℃で培養維持した。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は神経芽細胞腫であり、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から市販されている。５−ＨＴ２Ａ受容体を発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、壁面が黒色で底面が透明の３８４ウェルプレートにウェル当たり１６，０００細胞の密度で播種し、５％のＣＯ２下３７℃で培養した。吸引により培地を除去し、次いで細胞を、細胞質カルシウム指示薬、アセチルメチル形態のフルオ−４（４ｍＭ）、２．５ｍＭのプロベネシドおよび２５０μＭのブリリアントブラックを含有するＨＢＳＳ培地（ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ  １．２６ｍＭ、グルコース  ５．５５ｍＭ、ＫＣｌ  ５．３６ｍＭ、ＭｇＳＯ４（無水）０．８１ｍＭ、ＮａＣｌ  １３６．８９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４（無水）０．４１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ４．１６ｍＭ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）とともに３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、充填された細胞を試験化合物とともに３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、プレートをアンタゴニストモードで試験するためのＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）に入れ、ここで、細胞の蛍光（λｅｘ４８８ｎｍ、λｅｍ５４０ｎｍ）をモニターしながら所定濃度の５−ＨＴ（約４ｘＥＣ５０）を添加した。
【０３１７】
支持化合物１〜７、９〜１８、２０、３１、３２、５９、６９、７５、８８、９４、１００、１０２、１０６、１０８、１２２および１２３は、５ＨＴ２Ａに対して５．８〜８．８の範囲のｆｐＫｉを示した。
【０３１８】
あるいは、支持化合物のいくつかを下記の５ＨＴ２Ａアンタゴニストアッセイで試験した。
【０３１９】
ヒト５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体を安定発現している凍結したヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞およびエクオリンアポタンパク質を解凍し、１０％の透析したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；０５−４０１１ＤＫ）を含有する適当な容量の温ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；４１９６５−０３９）に滴下添加した。次いで、細胞を室温で５分間、１０００ｒｐｍで遠沈した。上清を捨て、ヘペス（Ｓｉｇｍａ；Ｈ０８８７）、０．１％のプルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ）Ｆ６８溶液（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；２４０４０−０３２）を含有するＮａＨＣＯ３（Ｓｉｇｍａ；Ｓ８７６１））および０．１％のウシ血清アルブミン（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ；１２６６０９））を補ったＨＢＳＳ緩衝液（シグマキットＨ１３８７）にペレットを再懸濁した。試料を取り出し、細胞計数を実施した。細胞を充填緩衝液中で２．５ｅ６細胞／ｍｌまで希釈し、セレンテラジン［５ｕＭ］（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ６７８０）を細胞懸濁液に添加し、細胞容器を箔に包んだ。細胞容器をウィンドミルロテーター（Ｂｉｂｂｙ  Ｓｔｕａｒｔ）上に載せ、室温で終夜放置した。アッセイの前に、試料を取り出し、細胞計数を実施した。アッセイ直前、細胞を適当な最終密度に希釈した。化合物（０．５ｕｌ）を含有するプレートをルミルックスに入れ、化合物を緩衝液（２０ｕｌ）中で希釈した後、発光をモニターしながら細胞（２０ｕｌ）および所定の準最大濃度の５−ＨＴ（２０ｕｌ）を添加した。全時間経過の曲線下面積を使用してデータを分析し、インプレート公称値（ｉｎ−ｐｌａｔｅ  ｎｏｍｉｎａｌ）が高い対照および低い対照に対して正規化し、４パラメーターロジスティック方程式に当てはめた。
【０３２０】
支持化合物１、３〜５、７、１０〜１５、１８、２０、５３、５４、５８、５９、６４、６９、７５、７６、８０、８１、８７〜８９、９３、９４、１００、１０２、１０６、１０８、１１５、１１６、１２１〜１２３、１２７、１２８、１３３、１３４、１３８、１３９、１４６および１５０は、５ＨＴ２Ａに対して５．６〜９．０の範囲のｆｐＫｉを示した。
【国際調査報告】
2010534704.tif 000142
2010534704.tif 000143
2010534704.tif 000144
2010534704.tif 000145