(57)【要約】  本発明は、イソインドリン-1,3-ジオン化合物、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスを提供する。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物;
【化１】
2015524811.tif 000052
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;
式Iaの化合物を、
【化２】
2015524811.tif 000053
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物、又はその塩と反応させて、式Iの化合物を形成するステップを含むプロセス(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)。
【請求項２】
R1は水素である、請求項1記載のプロセス。
【請求項３】
R1はヒドロキシルである、請求項1記載のプロセス。
【請求項４】
R1は-OR1aである、請求項1記載のプロセス。
【請求項５】
R1aは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、シリル(sily)又はアリルである、請求項1又は4記載のプロセス。
【請求項６】
更にヒドロキシル保護基を脱保護するステップを含む、請求項4又は5記載のプロセス。
【請求項７】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項1記載のプロセス。
【請求項８】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項1記載のプロセス。
【請求項９】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項1記載のプロセス。
【請求項１０】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項1記載のプロセス。
【請求項１１】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項1記載のプロセス。
【請求項１２】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項1記載のプロセス。
【請求項１３】
式Iaの化合物は、3-アミノ-フタル酸、3-アミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸、3-アミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸、又は3-アミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸である、請求項1記載のプロセス。
【請求項１４】
式Iaの化合物は、3-アミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸、3-アミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸、又は3-アミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸である、請求項1記載のプロセス。
【請求項１５】
前記反応は、カップリング試薬存在下で行われる請求項1〜14いずれか1項記載のプロセス。
【請求項１６】
前記反応は、酸存在下で行われる請求項1〜15いずれか1項記載のプロセス。
【請求項１７】
前記酸は酢酸である、請求項16記載のプロセス。
【請求項１８】
前記反応は、約30〜約200℃の範囲の加熱温度で行われる、請求項1〜17いずれか1項記載のプロセス。
【請求項１９】
更に、下記複数のステップを含む請求項10記載のプロセス:
(i)4-ヒドロキシフタル酸をカルボキシル保護基で保護し、カルボキシル保護された4-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ;
(ii)カルボキシル保護された4-ヒドロキシフタル酸をニトロ化試薬と反応させて、カルボキシル保護された4-ヒドロキシ-3-ニトロフタル酸を形成するステップ;
(iii)カルボキシル保護された4-ヒドロキシ-3-ニトロフタル酸を還元して、カルボキシル保護された3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ;並びに
(iv)カルボキシル保護された3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を脱保護して、3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ。
【請求項２０】
式Iの化合物:
【化３】
2015524811.tif 000054
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;下記複数のステップを含むプロセス;
(i)式IIaの化合物(式中、R2はアミノ保護基であり;かつ、R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はカルボキシル保護基である)を、
【化４】
2015524811.tif 000055
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物、又はその塩と反応させて、式IIの化合物
【化５】
2015524811.tif 000056
を形成するステップ;並びに、
(ii)式IIの化合物を脱保護して式Iの化合物を形成するステップ(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)。
【請求項２１】
R1は水素である、請求項20記載のプロセス。
【請求項２２】
R1はヒドロキシルである、請求項20記載のプロセス。
【請求項２３】
R1は-OR1aである、請求項20記載のプロセス。
【請求項２４】
R1aは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、シリル又はアリルである、請求項20又は23記載のプロセス。
【請求項２５】
更にヒドロキシル保護基を脱保護するステップを含む、請求項23又は24記載のプロセス。
【請求項２６】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項20記載のプロセス。
【請求項２７】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項20記載のプロセス。
【請求項２８】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項20記載のプロセス。
【請求項２９】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項20記載のプロセス。
【請求項３０】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項20記載のプロセス。
【請求項３１】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項20記載のプロセス。
【請求項３２】
R2は、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はフルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項20〜31いずれか1項記載のプロセス。
【請求項３３】
R2はtert-ブトキシカルボニルである、請求項32記載のプロセス。
【請求項３４】
R3は、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである、請求項20〜33いずれか1項記載のプロセス。
【請求項３５】
R3はメチルである、請求項34記載のプロセス。
【請求項３６】
R4は、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである、請求項20〜35いずれか1項記載のプロセス。
【請求項３７】
R4はメチルである、請求項36記載のプロセス。
【請求項３８】
式IIaの化合物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノフタル酸ジメチルエステル、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステル、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステル、又は3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステルである、請求項20記載のプロセス。
【請求項３９】
式IIaの化合物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステル、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステル、又は3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステルである、請求項20記載のプロセス。
【請求項４０】
式IIの化合物は、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又は(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である、請求項20記載のプロセス。
【請求項４１】
式IIの化合物は、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又は(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である、請求項20記載のプロセス。
【請求項４２】
式IIaの化合物の、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物、又はその塩との前記反応は、塩基存在下で行われる、請求項20〜41いずれか1項記載のプロセス。
【請求項４３】
前記塩基はピリジンである、請求項42記載のプロセス。
【請求項４４】
式IIaの化合物の、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物、又はその塩との前記反応は、加熱温度で行われる約30〜約150℃の範囲で行われる、請求項20〜41いずれか1項記載のプロセス。
【請求項４５】
更に、下記複数のステップを含む請求項31記載のプロセス:
(i)アルコール存在下でフラン-2-カルボン酸をアジド化合物と反応させて、2位保護されたアミノフランを形成するステップ;
(ii)ディールスアルダー反応を経由して、2位保護されたアミノフランをカルボキシル保護されたブト-2-イン二酸と反応させて、カルボキシル保護された3位保護されたアミノ-6-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ;並びに
(iii)カルボキシル保護された3位保護されたアミノ-6-ヒドロキシフタル酸を3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と反応させて、4位保護されたアミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【請求項４６】
式Iの化合物:
【化６】
2015524811.tif 000057
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;
式IIIの化合物
【化７】
2015524811.tif 000058
を還元して、式Iの化合物を形成するステップを含むプロセス(式中、R1は、ヒドロキシル又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)。
【請求項４７】
R1はヒドロキシルである、請求項46記載のプロセス。
【請求項４８】
R1は-OR1aである、請求項46記載のプロセス。
【請求項４９】
R1aは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、シリル又はアリルである、請求項46又は48記載のプロセス。
【請求項５０】
更にヒドロキシル保護基を脱保護するステップを含む、請求項48又は49記載のプロセス。
【請求項５１】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項46記載のプロセス。
【請求項５２】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項46記載のプロセス。
【請求項５３】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項46記載のプロセス。
【請求項５４】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項46記載のプロセス。
【請求項５５】
式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である、請求項46記載のプロセス。
【請求項５６】
式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である、請求項46記載のプロセス。
【請求項５７】
式IIIの化合物の還元は、触媒的水素化を経由して行われる、請求項46〜56いずれか1項記載のプロセス。
【請求項５８】
下記複数のステップを含む請求項52記載のプロセス:
(i)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを還元して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;及び
(ii)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンを脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【請求項５９】
更に、下記複数のステップを含む請求項58記載のプロセス:
(i)1-ニトロ-ナフタレン-2-オールを保護し、2位保護されたヒドロキシル-1-ニトロ-ナフタレンを形成するステップ;
(ii)2位保護されたヒドロキシル-1-ニトロ-ナフタレンを酸化剤で酸化し、4位保護されたヒドロキシル-3-ニトロ-フタル酸を形成するステップ;及び
(iii)4位保護されたヒドロキシル-3-ニトロ-フタル酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【請求項６０】
更に、下記複数のステップを含む請求項53記載のプロセス:
(i)2-メチル-3-ニトロ安息香酸を臭素化剤と反応させて、5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(ii)5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸をカルボキシル保護基で保護し、カルボキシル保護された5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(iii)カルボキシル保護された5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を、ホウ素化試薬と反応させて、カルボキシル保護された5-ホウ素化-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(iv)カルボキシル保護された5-ホウ素化-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を、酸化剤と反応させて、カルボキシル保護された5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(v)カルボキシル保護された5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を、ヒドロキシル保護基で保護し、カルボキシル保護された5位保護されたヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(vi)カルボキシル保護された5位保護されたヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を酸化剤と反応させて、5位保護されたヒドロキシル-3-ニトロフタル酸を形成するステップ;
(vii)5位保護されたヒドロキシル-3-ニトロフタル酸をカップリング試薬と反応させて、6位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(viii)6位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;及び
(ix)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを脱保護して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【請求項６１】
式Iの化合物;
【化８】
2015524811.tif 000059
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;
式IVの化合物
【化９】
2015524811.tif 000060
のカルボキシル基をアミノ基へ転換して、式Iの化合物を形成するステップを含むプロセス(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である）。
【請求項６２】
R1は水素である、請求項61記載のプロセス。
【請求項６３】
R1はヒドロキシルである、請求項61記載のプロセス。
【請求項６４】
R1は-OR1aである、請求項61記載のプロセス。
【請求項６５】
R1aは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、シリル又はアリルである、請求項61又は64記載のプロセス。
【請求項６６】
更にヒドロキシル保護基を脱保護するステップを含む、請求項64又は65記載のプロセス。
【請求項６７】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項61記載のプロセス。
【請求項６８】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項61記載のプロセス。
【請求項６９】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項61記載のプロセス。
【請求項７０】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項61記載のプロセス。
【請求項７１】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項61記載のプロセス。
【請求項７２】
式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である、請求項61記載のプロセス。
【請求項７３】
式IVの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、又は2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である、請求項61記載のプロセス。
【請求項７４】
前記転換はアジド化合物を使用して行われる、請求項61〜73いずれか1項記載のプロセス。
【請求項７５】
前記アジド化合物はジフェニルリン酸アジドである、請求項74記載のプロセス。
【請求項７６】
下記複数のステップを含む請求項71記載のプロセス:
(i)2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を、アジド化合物と反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-イソインドール-1,3-ジオンを形成するステップ;及び
(ii)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-イソインドール-1,3-ジオンを脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【請求項７７】
更に、下記複数のステップを含む請求項76記載のプロセス:
(i)4位保護されたヒドロキシル-2,6-ジメチル-ベンズアルデヒドを酸化剤と反応させて、5位保護されたヒドロキシル-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸を形成するステップ;及び
(ii)5位保護されたヒドロキシル-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を形成するステップ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(I.関連出願の相互参照)
本出願は、2012年7月27日出願の米国仮出願番号61/676,759の優先権を主張し、その公開はその全体を本明細書で参照として組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
(II.技術分野)
本出願は、イソインドリン-1,3-ジオン化合物、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスを提供する。
【０００３】
(III.背景技術)
多種の癌は、血管形成として知られるプロセスである、新規の血脈管の形成に関連している。腫瘍により誘発された血管形成に含まれる幾つかの機構が、明らかにされてきている。これら機構の最も直接的指標は、腫瘍壊死因子α(TNF-α)を含む、血管形成性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。
【０００４】
様々な種類の他の病気及び障害もやはり、好ましくない血管形成に関連するか、それにより特徴づけられる。例えば、増強され又は制御できない血管形成は、多くの病気や病状に関係し、それらは眼内血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、虹彩血管新生(隅角の血管新生)、ウィルス性疾患、遺伝病、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含むが、これらに限られない。これら病気及び症状の例として、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、新生血管緑内障、後水晶体線維増殖症、関節炎、及び増殖硝子体網膜症が挙げられるが、これらに限られない。
【０００５】
ある種のイソインドール-1,3-ジオン化合物、例えば、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンは、血管形成を制御し、又はTNF-αの産生を抑制することが可能であり、種々の病気や症状の治療及び予防に有用であることが報告されている。米国特許第5,635,517号を参照し、その公開の全体を本明細書に組み込む。
【０００６】
ある種のイソインドリン-1,3-ジオン化合物の調製プロセスが、例えば米国特許第5,635,517、6,395,754、及び7,994,327号に記載されており、それらの公開の全体を参照し、本明細書に組み込む。イソインドリン-1,3-ジオン化合物の効率的な調製プロセスへの要求は、依然として存在する。
【特許文献１】米国特許第5635517号
【特許文献２】米国特許第6395754号
【特許文献３】米国特許第7994327号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
(IV.総論)
本発明が提供するのは、
式Iの化合物;
【化１】
2015524811.tif 000002
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;
式Iaの化合物を、
【化２】
2015524811.tif 000003
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物、又はその塩と反応させて、式Iの化合物を形成するステップを含むプロセス(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)である。
【０００８】
同様に、本発明が提供するのは、以下のステップを含む、式Iの化合物:
【化３】
2015524811.tif 000004
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスである：
(i)式IIaの化合物(式中、R2はアミノ保護基であり;かつ、R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はカルボキシル保護基である)を、
【化４】
2015524811.tif 000005
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物、又はその塩と反応させて、式IIの化合物
【化５】
2015524811.tif 000006
を形成するステップ;並びに、
(ii)式IIの化合物を脱保護して式Iの化合物を形成するステップ(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)。
【０００９】
更に、本発明が提供するのは、式Iの化合物:
【化６】
2015524811.tif 000007
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;
式IIIの化合物
【化７】
2015524811.tif 000008
を還元して、式Iの化合物を形成するステップを含むプロセス(式中、R1は、ヒドロキシル又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)である。
【００１０】
更に又、本発明が提供するのは、式Iの化合物;
【化８】
2015524811.tif 000009
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;
式IVの化合物
【化９】
2015524811.tif 000010
のカルボキシル基をアミノ基へ転換して、式Iの化合物を形成するステップを含むプロセス(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
(V.詳細な説明)
他に特記されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者が通常理解する同じ意味を有する。ここで参照される全ての公開文書及び特許は、その全体を本明細書に組み込む。
【００１２】
(A.定義)
本明細書の公開内容がよく理解されるために、多くの用語を下記に定義した。一般的に、本明細書の有機化学的命名法及び実験操作は、当分野で公知であり通常採用されるものである。
【００１３】
用語「プロセス」及び「方法」は、本発明の化合物調製のための方法を表すために区別なく使用される。本発明のプロセス及び方法への、当業者に公知の修正(例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、及び/又は精製)も、同様に本明細書の範囲内である。
【００１４】
用語「添加」、「反応」及び「混合」は区別なく、１の反応物、試薬、溶媒、触媒、又は反応基を、別の反応物、試薬、溶媒、触媒、又は反応基と接触させることを意味する。特記されない限り、反応物、試薬、溶媒、触媒、及び反応基は、個別に、同時に、又は別々に添加されてもよく、及び/又は、特記されない限りどんな順序で添加されてもよい。それらは、加熱されてもされなくても添加でき、任意で不活性雰囲気(例えば、N2又はAr)下で添加されてもよい。ある実施態様では、用語「反応」は同様に、in situ形成又は、反応基が同一分子内にある分子内反応を表すことがある。
【００１５】
用語「保護」は、アミノ基、ヒドロキシル基、及びカルボキシル基等の官能基を試薬と接触させて、その官能基上に保護基を形成することを表す。
【００１６】
用語「脱保護」は、官能基上の保護基を除去することにより、化合物上にアミノ基、ヒドロキシル基、及びカルボキシル基等の官能基を復元するプロセスを意味する。
【００１７】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基での好ましくない反応を防止するために適切な保護基を表す。アミノ保護基の例として、限定するものではないが、ホルミル、アセチル(Ac)、トリフルオロアセチル、ニトロフェニルアセチル、ベンゾイル(Bz)、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)-エトキシ-カルボニル(Bpoc)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)、トシル(Ts)、及びニトロベンゼンスルホニルが挙げられる。アミノ保護基の追加的例は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、4th edition、John Wiley & Sons、New York、2007に記載されている。
【００１８】
用語「カルボキシル保護基」は、カルボキシル基での好ましくない反応を防止するために適切な保護基を表す。カルボキシル保護基の例として、限定するものではないが、メチル、9-フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-メチルチオエチル、t-ブチル(tBu)、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、シンナミル、フェニル、ベンジル(Bn)、トリフェニルメチル(トリチル)、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、及びジ-t-ブチルメチルシリルが挙げられる。カルボキシル保護基の追加的例は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、4th edition、John Wiley & Sons、New York、2007に記載されている。
【００１９】
用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基での好ましくない反応を防止するために適切な保護基を表す。ヒドロキシル保護基の例として、限定するものではないが、アリル、メチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、メトキシメチル(MOM)、メトキシチオメチル、t-ブトキシメチル、tri-イソプロピルシリルオキシメチル(TOM)、エチル、1-エトキシエチル(1-ethoxyehtyl)、イソプロピル、t-ブチル、ベンジル、トリチル(Tr)、ジメトキシトリチル(DMT)、モノメトキシトリチル(MMT)、p-メトキシベンジル(PMB)、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル(Piv)、ベンゾイル、p-フェニルベンゾイル、トリメチルシリル(TMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、及びテトラヒドロピラニルが挙げられる。ヒドロキシル保護基の追加的例は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、4th edition、John Wiley & Sons、New York、2007に記載されている。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はシリル基であり、限定するものではないが、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、及びt-ブチルジメチルシリルが挙げられる。
【００２０】
用語「溶媒和物」は、イソインドリン-1,3-ジオン化合物等の１又はそれ以上の溶質分子、及び１又はそれ以上の溶媒分子であって、化学量論的又は非化学量論的量で存在するものにより形成された複合体又は集合体を表す。適切な溶媒として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が挙げられる。ある実施態様では、溶媒は医薬として許容できるものである。一実施態様では、複合体又は集合体は結晶形である。別の実施態様では、複合体又は集合体は非結晶形である。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例として、限定するものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が挙げられる。
【００２１】
用語「約」又は「およそ」は、当業者の決定する特定の値に許容可能な誤差であって、その値がどのように測定され又は決定されたかにある程度影響される範囲が含まれることを意味する。ある実施態様では、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差内を意味する。ある実施態様では、用語「約」又は「およそ」は、表示値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内であることを意味する。
【００２２】
反応に関しての用語「実質的な完了」とは、反応物が、約50％以下、約40％以下、約30％以下、約20％以下、約10％以下、約5％以下、約4％以下、約3％以下、約2％以下、約1％以下、約0.5％以下、約0.1％以下、又は約0.05％以下の出発材料を含む事を意味する。
【００２３】
化合物が「実質的にフリー」である組成物に関しての用語「実質的フリー」とは、その組成物が、約20重量％以下、約10重量％以下、約5重量％以下、約3重量％以下、約1重量％以下、約0.5重量％以下、約0.2重量％以下、約0.1重量％以下、約0.01重量％以下、約0.001重量％以下、又は約0.0001重量％以下の化合物を含むことを意味する。
【００２４】
化合物又は組成物に関しての用語「実質的に純粋」は、その化合物又は組成物が、約80重量％以上、約90重量％以上、約95重量％以上、約96重量％以上、約97重量％以上、約98重量％以上、約99重量％以上、約99.5重量％以上、約99.9重量％以上、約99.95重量％以上、約99.99重量％以上、約99.995重量％以上、約99.999重量％以上、約99.9995重量％以上、又は約99.9999重量％以上の純度を有することを意味する。
【００２５】
文言「そのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマー;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形」は、文言「本明細書に記載された化合物の、エナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;本明細書に記載された化合物の、医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形;又は、本明細書に記載された化合物のエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物の、医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形」と同意である。
【００２６】
文言「エナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又はその塩」は、文言「本明細書に記載された化合物の、エナンチオマー若しくは複数のエナンチオマーの混合物;本明細書に記載された化合物の塩;又は、本明細書に記載された化合物の、エナンチオマー若しくは複数のエナンチオマーの混合物の塩」と同意である。
【００２７】
その構造又は部分の立体配置が、例えば太線又は断続線で明示されていない場合、その構造又は部分は、全ての構造の立体異性体を含むと解釈される。
【００２８】
(B.合成プロセス)
一実施態様では、提供される本発明は、式Iのイソインドリン-1,3-ジオン化合物;
【化１０】
2015524811.tif 000011
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;
式Iaの化合物を、
【化１１】
2015524811.tif 000012
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物、又はその塩と反応させて、式Iの化合物を形成するステップを含むプロセス(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)である。
【００２９】
ある実施態様では、本発明が提供するプロセスで使用される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物には、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンフリー塩基が含まれる。ある実施態様では、本発明が提供する合成プロセスで使用される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンフリー塩基である。ある実施態様では、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンフリー塩基は、(i)3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を、(ii)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではトリエチルアミンで中和して形成される。ある実施態様では、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンフリー塩基は、(i)3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を、(ii)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではトリエチルアミンで、in situ中和して形成される。ある実施態様では、前記3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。ある実施態様では、前記塩基は有機塩基、例えばアミンである。ある実施態様では、前記塩基は、トリエチルアミン又はピリジンである。ある実施態様では、前記塩基はトリエチルアミンである。ある実施態様では、前記塩基はピリジンである。
【００３０】
ある実施態様では、本発明で提供される合成プロセスで使用される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩を含む。ある実施態様では、本発明で提供される合成プロセスで使用される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩である。ある実施態様では、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの有機塩である。ある実施態様では、前記3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの酢酸塩である。ある実施態様では、前記3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの無機塩である。ある実施態様では、前記3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である。
【００３１】
ある実施態様では、式Iaの化合物と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物との前記反応は、カップリング試薬存在下で行われる。適切なカップリング試薬には、限定するものではないが、カルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC又はEDCI)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC塩酸塩)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメチオジド(EDCメチオジド)、1-シクロヘキシル-3-(2-モルフォリノエチル)カルボジイミドメソ-p-トルエンスルホナート、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP-Cl)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU),(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyAOP),(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP),(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBPyU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート、無水酢酸、SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、及びそれらの混合物が含まれる。ある実施態様では、カップリング試薬は、カルボジイミドである。ある実施態様では、カップリング試薬はCDIである。ある実施態様では、カップリング試薬はEDCIである。
【００３２】
ある実施態様では、式Iaの化合物と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物との前記反応は、塩基存在下で行われる。ある実施態様では、塩基は無機塩基である。ある実施態様では、塩基は有機塩基である。ある実施態様では、塩基は、トリエチルアミン又はピリジンである。ある実施態様では、塩基はトリエチルアミンである。ある実施態様では、塩基はピリジンである。
【００３３】
ある実施態様では、式Iaの化合物と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物との前記反応は、溶媒中で行われる。適切な溶媒には、限定するものではないが、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、bi(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、プロピル酢酸塩、イソプロピル酢酸塩、イソ酢酸ブチル、酢酸ブチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリンドン(pyrrolindone)、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、水、及びそれらの混合物が含まれる。ある実施態様では、溶媒は無機溶媒である。ある実施態様では、は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒は酸である。ある実施態様では、溶媒は有機酸である。ある実施態様では、溶媒は酢酸である。
【００３４】
ある実施態様では、式Iaの化合物と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物との前記反応は、加熱温度で行われる。ある実施態様では、前記反応温度は、約30〜約200℃、約50〜約150℃、又は約100〜約150℃の範囲である。ある実施態様では、前記反応温度は、約90、約100、約110、約120、約130、約140、又は約150℃である。ある実施態様では、前記反応温度は、約110、約120、又は約130℃である。ある実施態様では、前記反応温度は約120℃である。
【００３５】
ある実施態様では、R1は水素である。ある実施態様では、R1はヒドロキシルである。ある実施態様では、R1は-OR1aであって、R1aはヒドロキシル保護基である。ある実施態様では、R1aはC1−6アルキルである。ある実施態様では、R1aはメチル、エチル、プロピル、t-ブチル、又はベンジルである。ある実施態様では、R1aはメチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、R1aはメチルである。ある実施態様では、R1aはイソプロピルである。ある実施態様では、R1は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシ、又はベンジルオキシである。ある実施態様では、R1は水素、ヒドロキシル、メトキシ、又はイソプロポキシである。ある実施態様では、R1はヒドロキシル、メトキシ、又はイソプロポキシである。ある実施態様では、R1はヒドロキシルである。ある実施態様では、R1はメトキシである。ある実施態様では、R1はイソプロポキシである。
【００３６】
ある実施態様では、式Iaの化合物は、3-アミノ-フタル酸、3-アミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸、3-アミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸、又は3-アミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸である。ある実施態様では、式Iaの化合物は、3-アミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸、3-アミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸、又は3-アミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸である。ある実施態様では、式Iaの化合物は、3-アミノ-フタル酸である。ある実施態様では、式Iaの化合物は、3-アミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸である。ある実施態様では、式Iaの化合物は、3-アミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸である。ある実施態様では、式Iaの化合物は、3-アミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸である。
【００３７】
ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。
【００３８】
ある実施態様では、R1が保護されたヒドロキシルの場合、本発明で提供されるプロセスは更に、ヒドロキシル保護基を除去してヒドロキシルを形成するステップを含む。ある実施態様では、脱保護は酸で行われる。ある実施態様では、前記酸はルイス酸である。ある実施態様では、前記酸は、AlCl3、AlBr3、BCl3、又はBBr3である。ある実施態様では、前記酸は、BCl3又はBBr3である。
【００３９】
一実施態様では、本発明で提供される、式Iのイソインドリン-1,3-ジオン化合物、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、反応式Iaの化合物を、(i)3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と;(ii)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではトリエチルアミン存在下で;(iii)溶媒、例えば有機酸、更なる例では酢酸中で;(iv)加熱温度、例えば約120℃で;反応させて、式Iの化合物を形成するステップを含む。
【００４０】
別の実施態様では、本発明で提供される、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン:
【化１２】
2015524811.tif 000013
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形;の調製プロセスは、3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を
【化１３】
2015524811.tif 000014
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップを含む。
【００４１】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形;の調製プロセスは、3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と;(i)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではトリエチルアミン存在下で;(ii)溶媒、例えば有機酸、更なる例では酢酸中で;(iii)加熱温度、例えば約120℃で;反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップを含む。
【００４２】
一実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更に3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸の調製プロセスを含み、そのプロセスはジメチル3-アミノ-4-ヒドロキシフタレートを加水分解して3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を形成するステップを含む(ここで、それぞれのメチル基はカルボキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なカルボキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。
【００４３】
ある実施態様では、前記加水分解は塩基存在下で行われる。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。ある実施態様では、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムである。ある実施態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。ある実施態様では、塩基は有機塩基である。ある実施態様では、塩基はトリエチルアミンである。
【００４４】
ある実施態様では、加水分解は酸存在下で行われる。ある実施態様では、前記酸は有機酸である。ある実施態様では、酸は無機酸である。ある実施態様では、酸は塩酸又は硫酸である。ある実施態様では、酸は塩酸である。
【００４５】
ある実施態様では、加水分解は、溶媒存在下で行われる。ある実施態様では、溶媒は無機溶媒を含む。ある実施態様では、溶媒は有機溶媒を含む。ある実施態様では、溶媒は有機溶媒及び無機溶媒を含む。ある実施態様では、溶媒は水を含む。ある実施態様では、溶媒はエタノールを含む。ある実施態様では、溶媒は水及びエタノールを含む。ある実施態様では、溶媒は水とエタノールの混合物である。
【００４６】
ある実施態様では、加水分解は加熱温度で行われる。ある実施態様では、前記温度は、約30〜約150℃、約40〜約125℃、又は約50〜約100℃の範囲である。ある実施態様では、前記温度は、約50、約60、約70、約80、又は約90℃である。ある実施態様では、温度は約70℃である。
【００４７】
別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更にジメチル3-アミノ-4-ヒドロキシフタレートの調製プロセスを含み、そのプロセスはジメチル4-ヒドロキシ-3-ニトロフタレートを還元してジメチル3-アミノ-4-ヒドロキシフタレートを形成するステップを含む(ここで、それぞれのメチル基はカルボキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なカルボキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。
【００４８】
ある実施態様では、前記還元は、触媒存在下で触媒的水素化を経由して行われる。ある実施態様では、前記触媒は不均一系水素化触媒である。ある実施態様では、触媒はラネーニッケル、パラジウム、パラジウム黒、炭素担持パラジウム(Pd/C)、パラジウムオキシド、リンドラー触媒、白金、白金黒、炭素担持白金(Pt/C)、又は二酸化白金(アダムス触媒)である。ある実施態様では、触媒は均一系水素化触媒である。ある実施態様では、均一系触媒はイリジウム-ベース触媒である。ある実施態様では、均一系触媒はパラジウム-ベース触媒である。ある実施態様では、均一系触媒は白金-ベース触媒である。ある実施態様では、均一系触媒はロジウム-ベース触媒である。ある実施態様では、均一系触媒はクロロ-トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(ウィルキンソン触媒)である。ある実施態様では、均一系触媒はイリジウム-ベース触媒である。ある実施態様では、均一系触媒はクラブトリー触媒である。
【００４９】
ある実施態様では、前記触媒は貴金属触媒である。ある実施態様では、触媒はイリジウム、パラジウム、白金、ロジウム、又はルテニウム触媒である。ある実施態様では、触媒はイリジウム触媒である。ある実施態様では、触媒はパラジウム触媒である。ある実施態様では、触媒は、パラジウム、パラジウム黒、炭素担持パラジウム(Pd/C)、パラジウムオキシド、又はリンドラー触媒である。ある実施態様では、触媒はパラジウムである。ある実施態様では、触媒はパラジウム黒である。ある実施態様では、触媒は炭素担持パラジウム(Pd/C)である。ある実施態様では、触媒はパラジウムオキシドである。ある実施態様では、触媒はリンドラー触媒である。ある実施態様では、触媒は白金触媒である。ある実施態様では、触媒は白金、白金黒、炭素担持白金(Pt/C)、又は二酸化白金(PtO2)である。ある実施態様では、触媒は白金である。ある実施態様では、触媒は白金黒である。ある実施態様では、触媒は炭素担持白金(Pt/C)である。ある実施態様では、触媒は二酸化白金である。ある実施態様では、触媒はロジウム触媒である。ある実施態様では、触媒はルテニウム触媒である。
【００５０】
ある実施態様では、触媒は非貴金属触媒である。ある実施態様では、触媒はニッケル触媒である。ある実施態様では、触媒はラネーニッケルである。
【００５１】
ある実施態様では、前記還元は、還元剤を使用して行われる。ある実施態様では、前記還元剤は鉄及び酸を含む。ある実施態様では、還元剤はFe/HClである。ある実施態様では、還元剤は亜鉛及び酸を含む。ある実施態様では、還元剤はZn/HOAcである。ある実施態様では、還元剤は二ヨウ化サマリウムである。ある実施態様では、還元剤は、水素(H2)、ギ酸、ギ酸アンモニウム、次亜リン酸、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ジイミド、又は一酸化炭素である。
【００５２】
ある実施態様では、前記還元は溶媒存在下で行われる。ある実施態様では、溶媒はメタノールである。
【００５３】
ある実施態様では、前記還元は、約0〜約150℃、約10〜約100℃、又は約15〜約50℃の範囲の温度で行われる。ある実施態様では、温度は約10、約20、約30、約40、又は約50℃である。ある実施態様では、温度は約25℃である。ある実施態様では、温度は室温である。
【００５４】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更にジメチル4-ヒドロキシ-3-ニトロフタレートの調製プロセスを含み、そのプロセスはジメチル4-ヒドロキシフタレートをニトロ化試薬と反応させてジメチル4-ヒドロキシ-3-ニトロフタレートを形成するステップを含む(ここで、それぞれのメチル基はカルボキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なカルボキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。
【００５５】
ある実施態様では、前記ニトロ化試薬は硝酸を含む。ある実施態様では、ニトロ化試薬は、硝酸及び硫酸を含む。ある実施態様では、ニトロ化試薬は、硝酸と硫酸の混合物である。
【００５６】
ある実施態様では、前記ニトロ化は、約0〜約150℃、約10〜約100℃、又は約15〜約50℃の範囲の温度で行われる。ある実施態様では、温度は、約10、約15、約20、約25、約30、約35、又は約40℃である。ある実施態様では、温度は約25℃である。ある実施態様では、温度は室温である。
【００５７】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更にジメチル4-ヒドロキシフタレートの調製プロセスを含み、そのプロセスは4-ヒドロキシフタル酸をメタノールと反応させてジメチル4-ヒドロキシフタレートを形成するステップを含む(ここで、それぞれのメチル基はカルボキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なカルボキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。
【００５８】
ある実施態様では、前記カルボキシル基保護は、カップリング試薬存在下で行われる。ある実施態様では、カップリング試薬は、SOCl2、POCl3、又はEDCIである。ある実施態様では、カップリング試薬はSOCl2である。
【００５９】
ある実施態様では、前記カルボキシル基保護は、エステル化反応を経由して行われる。ある実施態様では、カルボキシル基保護は、酸存在下で行われる。ある実施態様では、カルボキシル基保護は、フィッシャーエステル化を経由して行われる。
【００６０】
ある実施態様では、前記カルボキシル基保護は、は、溶媒存在下で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は、メタノール、エタノール、フェノール、又はベンジルアルコールであり、それぞれメチル、エチル、フェニル、又はベンジル保護基を形成する。ある実施態様では、溶媒はメタノールである。
【００６１】
ある実施態様では、前記カルボキシル基保護は、加熱温度で行われる。ある実施態様では、温度は約30〜約150℃、約40〜約125℃、又は約50〜約100℃の範囲である。ある実施態様では、温度は、約60、約70、約80、約90、約100、又は約110℃である。ある実施態様では、温度は約80℃である。
【００６２】
更に別の実施態様では、本発明で提供される、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)4-ヒドロキシフタル酸を保護し、カルボキシル保護された4-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ;
(ii)カルボキシル保護された4-ヒドロキシフタル酸をニトロ化試薬、例えば硝酸/硫酸と反応させて、カルボキシル保護された4-ヒドロキシ-3-ニトロフタル酸を形成するステップ;
(iii)カルボキシル保護された4-ヒドロキシ-3-ニトロフタル酸を、例えば触媒的水素化を経由して還元し、カルボキシル保護された3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ;
(iv)カルボキシル保護された3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を、例えば塩基、更なる例では水酸化ナトリウムで脱保護して、3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ;並びに
(v)3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【００６３】
更に別の実施態様では、本発明で提供される、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)4-ヒドロキシフタル酸をメタノールと、カップリング試薬、例えばカップリング試薬、更なる例ではSOCl2存在下で反応させ、ジメチル4-ヒドロキシフタレートを形成するステップ;
(ii)ジメチル4-ヒドロキシフタレートをニトロ化試薬、例えば硝酸/硫酸と反応させて、ジメチル4-ヒドロキシ-3-ニトロフタレートを形成するステップ;
(iii)ジメチル4-ヒドロキシ-3-ニトロフタレートを、例えば触媒的水素化を経由して還元し、ジメチル3-アミノ-4-ヒドロキシフタレートを形成するステップ;
(iv)ジメチル3-アミノ-4-ヒドロキシフタレートを、例えば水酸化ナトリウムで加水分解し、3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ;並びに
(v)3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【００６４】
別の実施態様では、本発明で提供される、式Iのイソインドリン-1,3-ジオン化合物:
【化１４】
2015524811.tif 000015
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)式IIaの化合物(式中、R2はアミノ保護基であり;かつ、R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はカルボキシル保護基である)を;
【化１５】
2015524811.tif 000016
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物、又はその塩と反応させて、式IIの化合物を形成するステップ
【化１６】
2015524811.tif 000017
;並びに
(ii)式IIの化合物を脱保護して式Iの化合物を形成するステップ(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)。
【００６５】
ある実施態様では、本発明が提供するプロセスで使用される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物には、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンフリー塩基が含まれる。ある実施態様では、本発明が提供する合成プロセスで使用される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンフリー塩基である。ある実施態様では、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンフリー塩基は、(i)3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を、(ii)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではトリエチルアミンで中和して形成される。ある実施態様では、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンフリー塩基は、(i)3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を、(ii)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではトリエチルアミンで、in situ中和して形成される。ある実施態様では、前記3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。ある実施態様では、前記塩基は有機塩基、例えばアミンである。ある実施態様では、前記塩基は、トリエチルアミン又はピリジンである。ある実施態様では、前記塩基はトリエチルアミンである。ある実施態様では、前記塩基はピリジンである。
【００６６】
ある実施態様では、本発明で提供される合成プロセスで使用される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩を含む。ある実施態様では、本発明で提供される合成プロセスで使用される3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩である。ある実施態様では、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの有機塩である。ある実施態様では、前記3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの酢酸塩である。ある実施態様では、前記3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンの無機塩である。ある実施態様では、前記3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩は、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である。
【００６７】
ある実施態様では、式IIaの化合物と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物との前記反応は、カップリング試薬存在下で行われる。
【００６８】
ある実施態様では、式IIaの化合物と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物との前記反応は、塩基存在下で行われる。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。ある実施態様では、前記塩基は有機塩基である。ある実施態様では、前記塩基は、トリエチルアミン又はピリジンである。ある実施態様では、前記塩基はピリジンである。
【００６９】
ある実施態様では、式IIaの化合物と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物との前記反応は、溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はピリジンである。
【００７０】
ある実施態様では、式IIaの化合物と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン化合物との前記反応は、加熱温度で行われる。ある実施態様では、前記反応温度は、約30〜約150℃、約50〜約150℃、又は約75〜約125℃の範囲である。ある実施態様では、前記反応温度は、約70、約80、約90、約100、約110、約120、又は約130℃である。ある実施態様では、前記反応温度は、約90、約100、又は約110℃である。ある実施態様では、前記反応温度は、約100℃である。
【００７１】
ある実施態様では、式IIの化合物の脱保護は、アミノ保護基用脱保護試薬の存在下で行われる。ある実施態様では、前記脱保護試薬はBoc基除去用である。ある実施態様では、脱保護試薬は酸である。ある実施態様では、脱保護試薬は有機酸である。ある実施態様では、脱保護試薬はトリフルオロ酢酸である。ある実施態様では、脱保護試薬は無機酸である。ある実施態様では、脱保護試薬は塩酸である。
【００７２】
ある実施態様では、前記脱保護は、溶媒存在下で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は無機溶媒である。ある実施態様では、溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はジクロロメタン(DCM)である。
【００７３】
ある実施態様では、前記脱保護は、約0〜約150℃、約10〜約100℃、又は約15〜約50℃の範囲の温度で行われる。ある実施態様では、前記温度は、約10、約15、約20、約25、約30、約35、又は約40℃である。ある実施態様では、温度は約25℃である。ある実施態様では、温度は室温である。
【００７４】
ある実施態様では、R1は水素である。ある実施態様では、R1はヒドロキシルである。ある実施態様では、R1は-OR1aであり、R1aはヒドロキシル保護基である。ある実施態様では、R1aはC1−6アルキルである。ある実施態様では、R1aは、メチル、エチル、プロピル、t-ブチル、又はベンジルである。ある実施態様では、R1aは、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、R1aは、メチルである。ある実施態様では、R1aは、イソプロピルである。ある実施態様では、R1は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はベンジルである。ある実施態様では、R1は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、又はイソプロポキシである。ある実施態様では、R1は、ヒドロキシル、メトキシ、又はイソプロポキシである。ある実施態様では、R1はヒドロキシルである。ある実施態様では、R1はメトキシである。ある実施態様では、R1はイソプロポキシである。
【００７５】
ある実施態様では、R2は、アミノ保護基である。ある実施態様では、R2は、Boc、Cbz、又はFmocである。ある実施態様では、R2はBocである。ある実施態様では、R2はCbzである。ある実施態様では、R2はFmocである。
【００７６】
ある実施態様では、R3は水素である。ある実施態様では、R3はカルボキシル保護基である。ある実施態様では、R3は、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、R3はメチルである。ある実施態様では、R3はエチルである。ある実施態様では、R3はフェニルである。ある実施態様では、R3はベンジルである。
【００７７】
ある実施態様では、R4は水素である。ある実施態様では、R4はカルボキシル保護基である。ある実施態様では、R4は、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、R4はメチルである。ある実施態様では、R4はエチルである。ある実施態様では、R4はフェニルである。ある実施態様では、R4はベンジルである。
【００７８】
ある実施態様では、R3及びR4は互いに異なる。ある実施態様では、R3及びR4は、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。
【００７９】
ある実施態様では、R3及びR4は同一である。ある実施態様では、R3及びR4は共に水素である。ある実施態様では、R3及びR4は同一で、共にメチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、R3及びR4は共にメチルである。ある実施態様では、R3及びR4は共にエチルである。ある実施態様では、R3及びR4は共にフェニルである。ある実施態様では、R3及びR4は共にベンジルである。
【００８０】
ある実施態様では、式IIaの化合物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノフタル酸ジメチルエステル、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステル、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステル、又は3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステルである。ある実施態様では、式IIaの化合物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステル、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステル、又は3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステルである。ある実施態様では、式IIaの化合物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノフタル酸ジメチルエステルである。ある実施態様では、式IIaの化合物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステルである。ある実施態様では、式IIaの化合物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステルである。ある実施態様では、式IIaの化合物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステルである。
【００８１】
ある実施態様では、式IIの化合物は、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又は(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIの化合物は、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又は(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIの化合物は、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIの化合物は、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIの化合物は、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIの化合物は、(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。
【００８２】
ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。
【００８３】
ある実施態様では、R1が保護されたヒドロキシルの場合、本発明で提供されるプロセスは更に、ヒドロキシル保護基を除去してヒドロキシルを形成するステップを含む。ある実施態様では、脱保護は酸で行われる。ある実施態様では、前記酸はルイス酸である。ある実施態様では、前記酸は、AlCl3、AlBr3、BCl3、又はBBr3である。ある実施態様では、前記酸は、BCl3又はBBr3である。
【００８４】
一実施態様では、本発明で提供される、式Iのイソインドリン-1,3-ジオン化合物、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形;の調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)反応式IIaの化合物を、(a)3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と;(b)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではピリジン存在下で;(c)加熱温度、例えば約100℃で;反応させて、式IIの化合物を形成するステップ;及び
(ii)式IIの化合物を脱保護して式Iの化合物を形成するステップ。
【００８５】
別の実施態様では、本発明で提供される、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン:
【化１７】
2015524811.tif 000018
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形;の調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)ジメチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ヒドロキシフタレートを
【化１８】
2015524811.tif 000019
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と反応させて、tert-ブチル2-(2、6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルカルバメートを形成するステップ:
【化１９】
2015524811.tif 000020
;並びに
(ii)tert-ブチル2-(2、6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルカルバメートを脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【００８６】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形;の調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)ジメチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ヒドロキシフタレートを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と;(a)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではピリジン存在下で;(b)加熱温度、例えば約100℃で反応させ;tert-ブチル2-(2、6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルカルバメートを形成するステップ;並びに
(ii)tert-ブチル2-(2、6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルカルバメートを、酸、例えばトリフルオロ酢酸で脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【００８７】
一実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更に、ジメチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ヒドロキシフタレートの調製プロセスであって;tert-ブチルフラン-2-イルカルバメートを、ジメチルブタ-2-インジオエート(dimethylbut-2-ynedioate)と、ディールスアルダー反応を経由して反応させ、ジメチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ヒドロキシフタレートを形成するステップを含むプロセスを含む(ここで、それぞれのメチル基はカルボキシル保護基として機能し、Boc基はアミノ保護基として機能する)。従って、別の適切なカルボキシル保護基も、メチル基の代わりに採用でき;別の適切なアミノ保護基も、Boc基の代わりに使用できる。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、アミノ保護基は、Boc、Cbz、又はFmocである。ある実施態様では、アミノ保護基はBocである。
【００８８】
ある実施態様では、ディールスアルダー反応は溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はトルエンである。
【００８９】
ある実施態様では、ディールスアルダー反応は、約0〜約150℃、約10〜約100℃、又は約25〜約75℃の範囲の温度で行われる。ある実施態様では、ディールスアルダー反応は、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、又は約60℃で行われる。ある実施態様では、ディールスアルダー反応は約45℃で行われる。
【００９０】
別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更に、tert-ブチルフラン-2-イルカルバメートの調製プロセスであって;フラン-2-カルボン酸を、アジド試薬、例えばジフェニルリン酸アジド(DPPA)と,tert-ブチルアルコール存在下で反応させ、tert-ブチルフラン-2-イルカルバメートを形成するステップを含むプロセスを含む(それぞれのBoc基はアミノ保護基として機能する)。従って、別の適切なアミノ保護基も同様に、Boc基の代わりに使用できる。ある実施態様では、アミノ保護基は、Boc、Cbz、又はFmocである。例えば、Cbz及びFmocは、前記反応中のtert-ブタノールの代わりに、それぞれベンジルアルコール又は(9H-フルオレン-9-イル)メタノールを使用することにより形成できる。
【００９１】
ある実施態様では、フラン-2-カルボン酸とアジド試薬との前記反応は、溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はアルコールである。ある実施態様では、溶媒は、tert-ブタノール、ベンジルアルコール、又は(9H-フルオレン-9-イル)メタノールである。ある実施態様では、溶媒はtert-ブタノールである。ある実施態様では、溶媒はベンジルアルコールである。ある実施態様では、溶媒は(9H-フルオレン-9-イル)メタノールである。
【００９２】
ある実施態様では、フラン-2-カルボン酸とアジド試薬との前記反応は、加熱温度で行われる。ある実施態様では、前記温度は、約30〜約150℃、約40〜約125℃、又は約50〜約100℃の範囲である。ある実施態様では、温度は、約50、約60、約70、約80、約85、約90、約100℃である。ある実施態様では、温度は、約80又は約85℃である。
【００９３】
更に別の実施態様では、本発明で提供される、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)フラン-2-カルボン酸をジフェニルリン酸アジドと、アルコール、例えばt-ブタノール存在下で反応させて、2位保護されたアミノフランを形成するステップ;
(ii)2位保護されたアミノフランを、ディールスアルダー反応を経由してカルボキシル保護されたブト-2-イン二酸と反応させて、カルボキシル保護された3位保護されたアミノ-6-ヒドロキシフタル酸を形成するステップ;
(iii)カルボキシル保護された3位保護されたアミノ-6-ヒドロキシフタル酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と反応させて、4位保護されたアミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;並びに
(iv)4位保護されたアミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【００９４】
更に別の実施態様では、本発明で提供される、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)フラン-2-カルボン酸を、ジフェニルリン酸アジド及びtert-ブチルアルコールと反応させて、tert-ブチルフラン-2-イルカルバメートを形成するステップ;
(ii)tert-ブチルフラン-2-イルカルバメートを、ディールスアルダー反応を経由してジメチルブタ-2-インジオエートと反応させて、ジメチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ヒドロキシフタレートを形成するステップ;
(iii)ジメチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ヒドロキシフタレートを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物と;(a)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではピリジン存在下で;(b)溶媒、例えばピリジン中;(c)加熱温度、例えば約100℃で反応させ;tert-ブチル2-(2、6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルカルバメートを形成するステップ;並びに
(iv)tert-ブチル2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルカルバメートを、トリフルオロ酢酸で脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【００９５】
更に別の実施態様では、本発明が提供するのは、式Iのイソインドリン-1,3-ジオン化合物:
【化２０】
2015524811.tif 000021
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであって;
式IIIの化合物
【化２１】
2015524811.tif 000022
を還元し:式Iの化合物を形成するステップを含むプロセス(式中、R1は、ヒドロキシル又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)である。
【００９６】
ある実施態様では、式IIIの化合物の還元は、触媒的水素化を経由して行われる。ある実施態様では、式IIIの化合物の還元は、還元剤を使用して行われる。
【００９７】
ある実施態様では、前記還元は溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００９８】
ある実施態様では、還元は、約0〜約150℃、約10〜約100℃、約15〜約50℃の範囲の温度で行われる。ある実施態様では、前記温度は、約10、約15、約20、約25、約30約35、約40、約45、又は約50℃である。ある実施態様では、温度は約25℃である。ある実施態様では、温度は室温である。
【００９９】
ある実施態様では、R1はヒドロキシルである。ある実施態様では、R1は-OR1aであり、R1aはヒドロキシル保護基である。ある実施態様では、R1aはC1−6アルキルである。ある実施態様では、R1aは、メチル、エチル、プロピル、t-ブチル、又はベンジルである。ある実施態様では、R1aは、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、R1aはメチルである。ある実施態様では、R1aはイソプロピルである。ある実施態様では、R1は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシ、又はベンジルオキシである。ある実施態様では、R1は、ヒドロキシル又はイソプロポキシである。ある実施態様では、R1はヒドロキシルである。ある実施態様では、R1はイソプロポキシである。
【０１００】
ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。
【０１０１】
ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。
【０１０２】
ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IIIの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。
【０１０３】
ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。
【０１０４】
ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。
【０１０５】
ある実施態様では、R1が保護されたヒドロキシルの場合、本発明で提供されるプロセスは更に、ヒドロキシル保護基を除去してヒドロキシルを形成するステップを含む。ある実施態様では、脱保護は酸で行われる。ある実施態様では、前記酸はルイス酸である。ある実施態様では、前記酸は、AlCl3、AlBr3、BCl3、又はBBr3である。ある実施態様では、前記酸は、BCl3又はBBr3である。
【０１０６】
一実施態様では、本発明で提供される式Iのイソインドリン-1,3-ジオン化合物、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、式IIIの化合物を、(i)触媒、例えばPd/C存在下;(ii)溶媒、例えばTHF中で;水素還元して、式Iの化合物を形成するステップを含む。
【０１０７】
別の実施態様では、本発明で提供される4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン:
【化２２】
2015524811.tif 000023
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを還元して:
【化２３】
2015524811.tif 000024
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップを含む。
【０１０８】
更に別の実施態様では、本発明で提供される4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスは、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを、(i)触媒、例えばPd/C存在下で;(ii)溶媒、例えばTHF中で水素還元して;4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップを含む。
【０１０９】
一実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更に2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスを含み、そのプロセスは;下記複数のステップを含む:(i)6-イソプロポキシ-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンでカップリングし、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-イソプロポキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;及び(ii)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-イソプロポキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを、例えばBCl3存在下で脱保護して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ(ここで、イソプロピル基はヒドロキシル基として機能する)。従って、別の適切なヒドロキシル保護基も同様に、イソプロピル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。
【０１１０】
ある実施態様では、前記カップリング反応は、溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒は酸である。ある実施態様では、溶媒は酢酸である。
【０１１１】
ある実施態様では、カップリング反応は、加熱温度で行われる。ある実施態様では、前記温度は、約30〜約150℃、約50〜約125℃、又は約75〜約125℃の範囲である。ある実施態様では、カップリング温度は、約80、約90、約100、約110、約120℃である。ある実施態様では、カップリング温度は約100℃である。
【０１１２】
ある実施態様では、前記脱保護は溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はジクロロメタンである。
【０１１３】
ある実施態様では、脱保護は、約0〜約150℃;約10〜約100℃、又は約15〜約50℃の範囲の温度で行われる。ある実施態様では、前記温度は、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、又は約50℃である。ある実施態様では、温度は約25℃である。ある実施態様では、温度は室温である。
【０１１４】
別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更に6-イソプロポキシ-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンの調製プロセスを含み、そのプロセスは、5-イソプロポキシ-3-ニトロフタル酸を、カップリング試薬と反応させて、6-イソプロポキシ-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを形成するステップを含む(ここで、イソプロピル基はヒドロキシル基として機能する)。従って、別の適切なヒドロキシル保護基も同様に、イソプロピル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。
【０１１５】
ある実施態様では、前記カップリング試薬は、無水物である。ある実施態様では、カップリング試薬は無水酢酸である。ある実施態様では、カップリング試薬は、CDI又はEDCIである。
【０１１６】
ある実施態様では、前記環化反応は、溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒は無水酢酸である。
【０１１７】
ある実施態様では、環化反応は加熱温度で行われる。ある実施態様では、前記反応温度は、約50〜約200℃、約75〜約150℃、又は約100〜約150℃の範囲である。ある実施態様では、前記反応温度は、約100、約110、約120、約130、約140、又は約150℃である。ある実施態様では、前記反応温度は約130℃である。
【０１１８】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更に-イソプロポキシ-3-ニトロフタル酸の調製プロセスを含み、そのプロセスは、メチル5-イソプロポキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを酸化剤と反応させて、5-イソプロポキシ-3-ニトロフタル酸を形成するステップを含む(ここで、カルボキシ基上のメチル基は、カルボキシル保護基として機能し、イソプロピル基はヒドロキシル基として機能する)。従って、別の適切なカルボキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、カルボキシル保護基は、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。別の適切なヒドロキシル保護基も同様に、イソプロピル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。
【０１１９】
ある実施態様では、前記酸化剤はKMnO4である。
【０１２０】
ある実施態様では、前記酸化は、塩基存在下で行われる。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。ある実施態様では、塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。ある実施態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。ある実施態様では、塩基は有機塩基である。
【０１２１】
ある実施態様では、酸化は溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は無機溶媒である。ある実施態様では、溶媒は水である。ある実施態様では、溶媒は有機溶媒である。
【０１２２】
ある実施態様では、酸化は加熱温度で行われる。ある実施態様では、前記温度は、約50〜約200℃、約50〜約150℃、又は約75〜約125℃の範囲である。ある実施態様では、反応温度は、約80、約90、約100、約110、又は約120℃である。ある実施態様では、反応温度は約100℃である。
【０１２３】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、更にメチル5-イソプロポキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートの調製プロセスを含み、そのプロセスは下記複数のステップを含む;(i)5-ホウ素化メチル2-メチル-3-ニトロベンゾエート、例えばメチル2-メチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートを、酸化剤と反応させて、メチル5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ;及び(ii)メチル5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを、2-ヨードプロパンと、塩基存在下で反応させ、メチル5-イソプロポキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ(ここで、イソプロピル基はヒドロキシル基として機能する)。従って、別の適切なヒドロキシル保護基も同様に、イソプロピル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。
【０１２４】
ある実施態様では、前記酸化剤はOXONE(登録商標)、過酸化水素、又は3-クロロ過安息香酸(mCPBA)である。ある実施態様では、酸化剤はOXONE(登録商標)である。
【０１２５】
ある実施態様では、前記酸化は、溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はアセトンである。
【０１２６】
ある実施態様では、酸化は約0〜約150℃、約10〜約100℃、又は約15〜約50℃の範囲の温度で行われる。ある実施態様では、温度は、約10、約20、約30、約40、又は約50℃である。ある実施態様では、温度は、約25℃である。ある実施態様では、温度は室温である。
【０１２７】
ある実施態様では、前記アルキル化反応中に使用される塩基は、無機塩基である。ある実施態様では、前記塩基は炭酸カリウムである。ある実施態様では、アルキル化反応中に使用される塩基は、有機塩基である。
【０１２８】
ある実施態様では、アルキル化は、溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はアセトニトリルである。
【０１２９】
ある実施態様では、アルキル化は加熱温度で行われる。ある実施態様では、温度は、約30〜約150℃、約30〜約100℃、又は約30〜約50℃の範囲である。ある実施態様では、温度は、約30、約35、約40、約45、約50、約55、又は約60℃である。ある実施態様では、温度は約45℃である。
【０１３０】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは更に、5-ホウ素化メチル2-メチル-3-ニトロベンゾエート、例えばメチル2-メチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートの調製プロセスを含み、そのプロセスは、メチル5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを、ホウ素化試薬と反応させて、5-ホウ素化メチル2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップを含む。
【０１３１】
ある実施態様では、前記ホウ素化試薬は、ビス(ピナコラート)ジボロン、ビス(ヘキシレングリコラート)ジボロン、ビス(カテコラート)ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン、4,6,6-トリメチル-1,3,2-ジオキサボリナン、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、又はカテコールボランである。ある実施態様では、ホウ素化試薬はビス(ピナコラート)ジボロンである。
【０１３２】
ある実施態様では、前記ホウ素化は、触媒存在下で行われる。ある実施態様では、前記触媒は不均一系水素化触媒である。ある実施態様では、触媒は均一系水素化触媒である。ある実施態様では、均一系触媒はイリジウム-ベース触媒である。ある実施態様では、均一系触媒はパラジウム-ベース触媒である。ある実施態様では、触媒はPd(dppf)Cl2である。ある実施態様では、均一系触媒は白金-ベース触媒である。ある実施態様では、均一系触媒はロジウム-ベース触媒である。ある実施態様では、触媒はパラジウム-ベース触媒である。
【０１３３】
ある実施態様では、前記ホウ素化は塩基存在下で行われる。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。ある実施態様では、前記塩基は有機塩基である。ある実施態様では、前記塩基はカリウム酢酸塩である。
【０１３４】
ある実施態様では、ホウ素化は、溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒はジオキサンである。
【０１３５】
ある実施態様では、ホウ素化は加熱温度で行われる。ある実施態様では、前記温度は、約30〜約200℃、約50〜約150℃、又は約75〜約125℃の範囲である。ある実施態様では、温度は、約80、約90、約100、約110、又は約120℃である。ある実施態様では、温度は約100℃である。
【０１３６】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは更に、メチル5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートの調製プロセスを含み、そのプロセスは下記複数のステップを含む;(i)2-メチル-3-ニトロ安息香酸を臭素化剤と反応させて、5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;及び(ii)5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸をメタノールと反応させて、メチル5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ(ここで、メチル基は、カルボキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なカルボキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、カルボキシル保護基は、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基は、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。
【０１３７】
ある実施態様では、前記臭素化剤は、臭素、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、又は1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)である。ある実施態様では、臭素化剤はDBDMHである。
【０１３８】
ある実施態様では、前記臭素化は溶媒中で行われる。ある実施態様では、前記溶媒は無機溶媒である。ある実施態様では、溶媒は硫酸である。ある実施態様では、溶媒は有機溶媒である。
【０１３９】
ある実施態様では、臭素化は、約0〜約150℃、約10〜約100℃、又は約15〜約50℃の範囲の温度で行われる。ある実施態様では、温度は、約10、約20、約30、約40、又は約50℃である。ある実施態様では、温度は約25℃である。ある実施態様では、温度は室温である。
【０１４０】
ある実施態様では、前記カルボキシル基保護は、カップリング試薬存在下で行われる。ある実施態様では、カップリング試薬は、SOCl2、POCl3、又はEDCIである。ある実施態様では、カップリング試薬はSOCl2である。ある実施態様では、カップリング試薬は、PCl5、COCl2、又はC2O2Cl2(オキサリルクロライド)である。
【０１４１】
ある実施態様では、前記カルボキシル基保護は加熱温度で行われる。ある実施態様では、温度は、約30〜約150℃、約40〜約100℃、又は約50〜約105℃の範囲である。ある実施態様では、反応温度は、約40、約50、約60、約65、約70、約80、又は約90℃である。ある実施態様では、反応温度は約65℃である。
【０１４２】
更に別の実施態様では、本発明が提供するのは、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであり;そのプロセスは下記複数のステップを含む:
(i)2-メチル-3-ニトロ安息香酸を臭素化剤と反応させて、5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(ii)5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を保護し、カルボキシル保護された5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(iii)カルボキシル保護された5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を、ホウ素化試薬と反応させて、カルボキシル保護された5-ホウ素化-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(iv)カルボキシル保護された5-ホウ素化-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を、酸化剤と反応させて、カルボキシル保護された5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(v)カルボキシル保護された5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を保護し、カルボキシル保護された5位保護されたヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(vi)カルボキシル保護された5位保護されたヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を、酸化剤と反応させて、5位保護されたヒドロキシル-3-ニトロフタル酸を形成するステップ;
(vii)5位保護されたヒドロキシル-3-ニトロフタル酸をカップリング試薬と反応させて、6位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(viii)6位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(ix)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを脱保護して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;及び
(x)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを還元して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１４３】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)2-メチル-3-ニトロ安息香酸を臭素化剤、例えば1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインと反応させて、5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(ii)5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸をメタノールと反応させて、メチル5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ;
(iii)メチル5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートをホウ素化試薬と反応させて、メチル5-ホウ素化-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ;
(iv)メチル5-ホウ素化-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを、酸化剤、例えばOXONE(登録商標)と反応させて、メチル5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ;
(v)メチル5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを、塩基存在下で2-ヨードプロパンと反応させて、メチル5-イソプロポキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ;
(vi)メチル5-イソプロポキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを、酸化剤、例えばKMnO4と反応させて、5-イソプロポキシ-3-ニトロフタル酸を形成するステップ;
(vii)5-イソプロポキシ-3-ニトロフタル酸を、カップリング試薬、例えば無水酢酸と反応させて、6-イソプロポキシ-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(viii)6-イソプロポキシ-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-イソプロポキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(ix)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-イソプロポキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを、例えばBCl3で脱保護して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;並びに
(x)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを還元して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１４４】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)2-メチル-3-ニトロ安息香酸を臭素化剤、例えば1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインと反応させて、5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸を形成するステップ;
(ii)5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸をメタノールと反応させて、メチル5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ;
(iii)メチル5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートをビス(ピナコラート)ジボロンと反応させて、メチル2-メチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートを形成するステップ;
(iv)メチル2-メチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートを、酸化剤、例えばOXONE(登録商標)と反応させて、メチル5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ;
(v)メチル5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを、塩基存在下で2-ヨードプロパンと反応させて、メチル5-イソプロポキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを形成するステップ;
(vi)メチル5-イソプロポキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートを酸化剤、例えばKMnO4と反応させて、5-イソプロポキシ-3-ニトロフタル酸を形成するステップ;
(vii)5-イソプロポキシ-3-ニトロフタル酸を、カップリング試薬、例えば無水酢酸と反応させて、6-イソプロポキシ-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(viii)6-イソプロポキシ-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-イソプロポキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(ix)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-イソプロポキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを、例えばBCl3で脱保護して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;並びに
(x)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを還元して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１４５】
更に別の実施態様では、本発明で提供されるプロセスは、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン:
【化２４】
2015524811.tif 000025
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであり;下記複数のステップを含む:
(i)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを還元して:
【化２５】
2015524811.tif 000026
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;並びに
(ii)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンを、例えばBBr3で脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１４６】
更に別の実施態様では、本発明で提供されるプロセスは、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであり;下記複数のステップを含む(i)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを、(a)触媒、例えばPd/C存在下で;b)溶媒、例えばDMF中;で水素還元して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;及び(ii)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンを、BBr3と反応させ、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１４７】
一実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは更に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスを含み、そのプロセスは、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと、例えばカップリング試薬存在下で反応させ、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成することを含む(ここで、メトキシ基上のメチル基は、ヒドロキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なヒドロキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに採用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。
【０１４８】
ある実施態様では、前記カップリング反応は塩基存在下で行われる。ある実施態様では、前記塩基は有機塩基である。ある実施態様では、前記塩基はトリエチルアミンである。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。
【０１４９】
ある実施態様では、カップリング反応はカップリング試薬存在下で行われる。ある実施態様では、前記カップリング試薬は無水物である。ある実施態様では、カップリング試薬は無水酢酸である。ある実施態様では、カップリング試薬は、CDI又はEDCIである。
【０１５０】
別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは更に、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸の調製プロセスを含み、そのプロセスは4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸ジメチルエステルを加水分解して、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸を形成することを含む(ここで、メトキシ基上のメチル基は、ヒドロキシル保護基として機能し、メチルエステル基上の2個のメチル基はそれぞれ、カルボキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なヒドロキシル保護及びカルボキシル保護基も、メチル基の代わりに使用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。
【０１５１】
ある実施態様では、前記加水分解は塩基存在下で行われる。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。ある実施態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。ある実施態様では、塩基は有機塩基である。
【０１５２】
ある実施態様では、加水分解は、溶媒中で行われる。ある実施態様では、溶媒は無機溶媒である。ある実施態様では、前記溶媒は有機溶媒である。ある実施態様では、溶媒は水とメタノールの混合物である。
【０１５３】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは更に、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸ジメチルエステルの調製プロセスを含み、そのプロセスは(i)2-メトキシ-1-ニトロ-ナフタレンを、酸化剤、例えばRuO4及びNaIO4の混合物で酸化して、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸を形成すること;及び(ii)4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸をヨウ化メチルと、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム存在下で反応させ、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸ジメチルエステルを形成することを含む(ここで、カルボキシル基上のメチル基は、カルボキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なカルボキシル保護基も、メチル基の代わりに使用できる。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様では、カルボキシル保護基はメチルである。
【０１５４】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは更に、2-メトキシ-1-ニトロ-ナフタレンの調製プロセスを含み、そのプロセスは、1-ニトロ-ナフタレン-2-オールをヨウ化メチルと、例えば塩基存在下で、更なる例では炭酸カリウム存在下で反応させて、2-メトキシ-1-ニトロ-ナフタレンを形成するステップを含む(ここで、メチル基は、ヒドロキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なヒドロキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに使用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。
【０１５５】
更に別の実施態様では、本発明が提供するのは、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであり;そのプロセスは下記複数のステップを含む:
(i)1-ニトロ-ナフタレン-2-オールを保護して、2位保護されたヒドロキシル-1-ニトロ-ナフタレンを形成するステップ;
(ii)2位保護されたヒドロキシル-1-ニトロ-ナフタレンを酸化剤で酸化し、4位保護されたヒドロキシル-3-ニトロ-フタル酸を形成するステップ;
(iii)4位保護されたヒドロキシル-3-ニトロ-フタル酸を3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(iv)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5位保護されたヒドロキシル-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを還元して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5位保護されたヒドロキシル-イソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;並びに
(v)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5位保護されたヒドロキシル-イソインドリン-1,3-ジオンを、例えばBBr3との反応で脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１５６】
更に別の実施態様では、本発明が提供するのは、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであり;そのプロセスは下記複数のステップを含む:
(i)1-ニトロ-ナフタレン-2-オールを、ヨウ化メチルと、例えば塩基存在下で、更なる例では炭酸カリウム存在下で反応させて、2-メトキシ-1-ニトロ-ナフタレンを形成する;
(ii)2-メトキシ-1-ニトロ-ナフタレンを、酸化剤、例えばRuO4及びNaIO4の混合物で酸化させて、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸を形成するステップ;
(iii)4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと、例えばカップリング試薬存在下で、反応させて、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;
(iv)2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンを還元して4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ;並びに
(v)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-メトキシイソインドリン-1,3-ジオンを、例えばBBr3と反応させて脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１５７】
更に別の実施態様では、本発明が提供するのは、式Iのイソインドリン-1,3-ジオン化合物:
【化２６】
2015524811.tif 000027
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであり;
そのプロセスは、式IVの化合物のカルボキシル基を:
【化２７】
2015524811.tif 000028
アミノ基へ転換して、式Iの化合物を形成するステップを含む(式中、R1は水素、ヒドロキシル、又は-OR1aであり;かつ、R1aはヒドロキシル保護基である)。
【０１５８】
ある実施態様では、前記カルボキシル基からアミノ基への転換は、シュミット転位を経由して行われる。ある実施態様では、カルボキシル基からアミノ基への転換は、クルチウス転位を経由して行われる。ある実施態様では、クルチウス転位は、アジド化合物で行われる。ある実施態様では、アジド化合物は、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)である。
【０１５９】
ある実施態様では、カルボキシル基からアミノ基への転換は、塩基存在下で行われる。ある実施態様では、前記塩基は無機塩基である。ある実施態様では、塩基は有機塩基である。ある実施態様では、塩基はトリエチルアミンである。
【０１６０】
ある実施態様では、R1は水素である。ある実施態様では、R1はヒドロキシルである。ある実施態様では、R1は-OR1aである(式中、R1aはヒドロキシル保護基である)。ある実施態様では、R1aはC1−6アルキルである。ある実施態様では、R1aは、メチル、エチル、プロピル、又はt-ブチルである。ある実施態様では、R1aは、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、R1aはメチルである。ある実施態様では、R1aはイソプロピルである。ある実施態様では、R1は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシである。ある実施態様では、R1は、水素、ヒドロキシル、又はイソプロポキシである。ある実施態様では、R1は、ヒドロキシル又はイソプロポキシである。ある実施態様では、R1はヒドロキシルである。ある実施態様では、R1はイソプロポキシである。
【０１６１】
ある実施態様では、式IVの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、又は2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IVの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、又は2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IVの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IVの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IVの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。ある実施態様では、式IVの化合物は、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物である。
【０１６２】
ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、若しくは4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン;又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。ある実施態様では、式Iの化合物は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形である。
【０１６３】
ある実施態様では、R1が保護されたヒドロキシルの場合、本発明で提供されるプロセスは更に、ヒドロキシル保護基を除去してヒドロキシルを形成するステップを含む。ある実施態様では、脱保護は酸で行われる。ある実施態様では、前記酸はルイス酸である。ある実施態様では、前記酸は、AlCl3、AlBr3、BCl3、又はBBr3である。ある実施態様では、前記酸は、BCl3又はBBr3である。
【０１６４】
一実施態様では、本発明で提供されるプロセスは、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン:
【化２８】
2015524811.tif 000029
又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであり;そのプロセスは下記複数のステップを含む:
(i)2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を:
【化２９】
2015524811.tif 000030
例えばクルチウス転位を経由して、更なる例ではアジド化合物との反応により、より更なる例ではDPPAとの反応により:4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオンへ転換するステップ;並びに
【化３０】
2015524811.tif 000031
(ii)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオンを、例えばBBr3により脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１６５】
別の実施態様では、本発明で提供されるプロセスは、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくは複数のそのエナンチオマーの混合物;又は医薬として許容できるその塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形の調製プロセスであり;そのプロセスは下記複数のステップを含む:
(i)2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を、(a)アジド化合物、例えばDPPAと;(b)塩基、例えば有機塩基、更なる例ではトリエチルアミン存在下で反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオンを形成するステップ;並びに
(ii)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオンを、脱保護試薬、例えばBBr3と反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１６６】
一実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは更に、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸の調製プロセスを含み、そのプロセスは、5-メトキシ-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を形成するステップを含む(ここで、メチル基は、ヒドロキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なヒドロキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに使用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。
【０１６７】
ある実施態様では、カップリング反応(即ち、5-メトキシ-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸の、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンとの反応)は、カップリング試薬存在下で行われる。ある実施態様では、カップリング試薬は無水物である。ある実施態様では、カップリング試薬は無水酢酸である。ある実施態様では、カップリング試薬は、CDI又はEDCIである。
【０１６８】
別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは更に、5-メトキシ-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸の調製プロセスを含み、そのプロセスは4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンズアルデヒドを、酸化剤、例えばKMnO4、と反応させて、5-メトキシ-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸を形成するステップを含む(ここで、メトキシ基上のメチル基は、ヒドロキシル保護基として機能する)。従って、別の適切なヒドロキシル保護基も同様に、メチル基の代わりに使用できる。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、又はシリル基である。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基は、メチル又はイソプロピルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はメチルである。ある実施態様では、ヒドロキシル保護基はイソプロピルである。
【０１６９】
更に別の実施態様では、本発明で提供される4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)4位保護されたヒドロキシル-2,6-ジメチル-ベンズアルデヒドを、酸化剤と反応させて、5位保護されたヒドロキシル-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸を形成するステップ;
(ii)5位保護されたヒドロキシル-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと反応させて、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を形成するステップ;
(iii)2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を、アジド化合物と反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-イソインドール-1,3-ジオンを形成するステップ;並びに
(iv)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6位保護されたヒドロキシル-イソインドール-1,3-ジオンを脱保護して、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【０１７０】
更に別の実施態様では、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製プロセスは、下記複数のステップを含む:
(i)4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンズアルデヒドを、酸化剤、例えばKMnO4と反応させて、5-メトキシ-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸を形成するステップ;
(ii)5-メトキシ-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸を、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと、例えばカップリング試薬存在下で反応させて、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を形成するステップ;
(iii)2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸を、例えばクルチウス転位を経由して、更なる例ではアジド化合物との反応により、より更なる例ではDPPAとの反応により、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオンへ転換するステップ;並びに
(iv)4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオンを、脱保護試薬、例えばBBr3と反応させて、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを形成するステップ。
【実施例】
【０１７１】
(VI.実施例)
いくつかの実施態様を、下記に非限定例として示す。
【０１７２】
下記実施例中、特記されない限り、全ての温度は摂氏であり、全ての部及びパーセントは重量基準である。試薬は、Sigma-Aldrich(登録商標)Chemical Co.等の商業的供給元から購入でき、特記されない限り更なる精製なしに使用できる。試薬は、又、当業者に公知の下記標準的文献手順に従い調製できる。溶媒は、特記されない限り、購入品を使用しても良く、当業者に公知の標準的方法を使用して精製しても良い。
【０１７３】
特記されない限り、下記記載の反応は、周囲温度又は室温で行われた。反応は、TLC、LCMS又はHPLCで監視し、出発材料の消費量により判断して終了した。
【０１７４】
下記実施例中の化合物構造及び純度は、１又はそれ以上の下記方法により確認した:陽子核磁気共鳴(1H-NMR)スペクトル、13C-NMRスペクトル、質量分析、赤外線スペクトル、融点、X線結晶解析、及び/又はHPLC。1H-NMRスペクトルは、NMR分光計を使用して測定した。化学シフトは、標準、例えばTMS等の内部標準から低磁場側(downfield)を100万分の1部(ppm、δ)で記録した。或いは、1H-NMRスペクトルは、下記重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを基準とした。CDCl3＝7.25ppm;DMSOd6＝2.49ppm;C6D6＝7.16ppm;及びCD3OD＝3.30ppm。ピーク多重度に関しては下記のとおりである:s、シングレット;d、ダブレット;dd、ダブルダブレット;t、トリプレット;dt、ダブルトリプレット;q、クアルテット;br、ブロード;及びm、マルチプレット。カップリング定数は、Hertz(Hz)であらわされる。質量分析(MS)データは、APCI又はESIイオン化による質量分析計を使用して得られた。
【０１７５】
(実施例1)
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1)の調製
【化３１】
2015524811.tif 000032
化合物(1)の合成を、スキーム1中に例示する。
【０１７６】
ジメチル4-ヒドロキシフタレートC1-2の調製
4-ヒドロキシフタル酸(20g、110mmol)のCH3OH(100mL)溶液中へ、SOCl2(20mL)を添加した。得られた溶液を、80℃で4時間撹拌した。揮発物を真空除去し、化合物C1-2を白色固体として得た(23g、収率:99％)。これを、更に精製せずに直接次のステップで使用した。
【化３２】
2015524811.tif 000033
スキーム1
【化３３】
2015524811.tif 000034
【０１７７】
ジメチル4-ヒドロキシ-3-ニトロフタレートC1-3の調製
氷水バス中で攪拌しているジメチル4-ヒドロキシフタレートC1-2(21g、100mmol)のH2SO4(100mL)溶液中へ、HNO3(6.3g)を滴下した。前記反応混合物を、次に室温で2時間撹拌した。LCMSで、前記反応が完了したことを確認した。混合物を氷水(300mL)中に投入した。得られた溶液を、酢酸エチル(500mL×4)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、濃縮して、化合物C1-3及びジメチル4-ヒドロキシ-5-ニトロフタレート)を6:4の割合で含む黄色固体を得た(26.4g、収率:95％)。この混合物を、更に精製せずに直接次のステップで使用した。
【化３４】
2015524811.tif 000035
【０１７８】
ジメチル3-アミノ-4-ヒドロキシフタレートC1-4の調製
CH3OH(400mL)中の、粗ジメチル4-ヒドロキシ-3-ニトロフタレートC1-3(25g、98mmol)の混合物及びPd/C(1.0g)を、室温で一晩、H2雰囲気下で攪拌した。LCMSで、前記反応が完了したことを確認した。前記反応混合物を、セライト(celite、商標)パッドでろ過し、ろ液を減圧エバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA(1:1、v:v))で精製し、化合物C1-4を黄色固体として得た(11.5g、収率:52％)。
【化３５】
2015524811.tif 000036
【０１７９】
3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸C1-5の調製
ジメチル3-アミノ-4-ヒドロキシフタレートC1-4(11.25g、50mmol)及びNaOH(14.0g、350mmol)のエタノール(140mL)及びH2O(50mL)溶液を、70℃で一晩攪拌した。LCMSで、前記反応が完了したことを確認した。前記反応混合物を、減圧濃縮して、pH＜3まで中和し、ろ過して3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸C1-5を、白色固体として得た(9.6g、収率:97％)。これを、更に精製せずに直接次のステップで使用した。
【０１８０】
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1)
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(9.58g、58.4mmol)をトリエチルアミン(TEA)(14.7g)中に溶解し、その混合物を、室温で4時間攪拌した。HOAc(150mL)及び3-アミノ-4-ヒドロキシフタル酸C1-5(9.6g、48.7mmol)を添加した。得られた混合物を、120℃で20分間攪拌した。TEAを、白色固体が完全に溶解するまで添加した。混合物を、120℃で2時間攪拌した。冷却後、溶液を、酢酸エチル(500mL×4)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗色固体を得た。該暗色固体をEA(300mL)で洗浄して乾燥させ、暗色固体として、化合物1を得た。(7.2g、収率:51％)。
【化３６】
2015524811.tif 000037
元素分析C13H11N3O5:計算値C:53.98、H:3.83、N:14.53;測定値:C:53.67、H:3.80、N:14.44。
【０１８１】
(実施例2)
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(2)の調製
【化３７】
2015524811.tif 000038
化合物(2)の合成を、スキーム2中に例示する。
【０１８２】
5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸C2-1の調製
氷水バス中の、化合物C2-0(15g、82.8mmol)と濃H2SO4(60mL)の混合物へ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)(13.4g、46.8mmol)を、30分間かけて滴下した。前記混合物を、室温で一晩攪拌後に、前記反応混合物を、ゆっくり氷水(400mL)へ滴下した。沈殿物を回収して乾燥し、化合物C2-1を白色固体として得た(21.2g、収率:98％)。これを、更に精製せずに直接次のステップで使用した。MS(ESI-):m/z257.9及び259.9(M-1)
スキーム2
【化３８】
2015524811.tif 000039
【０１８３】
メチル5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートC2-2の調製
5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸C2-1(21.2g、81.5mmol)とSOCl2(100mL)の混合物を、混合物が透明になるまで加熱リフラックスした(約1.5時間)。前記反応混合物を、冷却し、減圧濃縮した。残留物を、250mLのMeOHへ滴下した。得られた混合物を、リフラックスしながら、一晩攪拌した。前記反応混合物を、冷却し、濃縮した。残留物を、300mLのEAへ溶解させ、飽和水性NaHCO3の次に塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーで(シリカゲル、PE:EA(20:1、v:v))精製して、化合物C2-2を淡黄色固体として得た(21.2g、収率:95％)。
【０１８４】
メチル2-メチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートC2-3の調製
ジオキサン(250mL)中の、化合物C2-2(25.4g、92.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(B2pin2)(24.0g、93mmol)、KOAc(18.0g、185mmol)、及びPd(dppf)Cl2(1.0g)の混合物を、一晩N2雰囲気でリフラックスした。次に、前記反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA(5:1、v:v))で精製し、化合物C2-3をホウ酸及びピナコールエステルの混合物として得た(21.8g)。これを、更に精製せずに直接次のステップで使用した。
【０１８５】
メチル5-ヒドロキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートC2-4の調製
氷水バス中の化合物C2-3(24.2g、68.5mmol)のアセトン(250mL)溶液中へ、飽和水性OXONE(登録商標)(100mL)を激しく攪拌しながら滴下した。混合物を、室温で更に1時間撹拌した。次に反応を、飽和水性NaHSO3でクエンチした。混合物を減圧濃縮し、EAで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物C2-4を灰白色固体として得た(11.2g、収率:78％)。
【化３９】
2015524811.tif 000040
【０１８６】
メチル5-イソプロポキシ-2-メチル-3-ニトロベンゾエートC2-5の調製
化合物C2-4(22.0g、100mmol)のCH3CN(300mL)溶液中へ、K2CO3(27.6g、200mmol)を添加し、次に2-ヨードプロパン(15mL、120mmol)を添加した。次に混合物を、一晩リフラックスした。混合物を、ろ過し、ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA(15:1、v:v))で精製して、化合物C2-5を黄色オイルとして得た(22.5g、収率:89％)。MS(ESI+):m/z254(M+1)
【０１８７】
5-イソプロポキシ-3-ニトロフタル酸C2-6の調製
化合物C2-5(10.0g、50mmol)のH2O(100mL)溶液中へ、NaOH(6g、0.15mol)を添加した。反応物を透明になるまで加熱し、KMnO4を少しずつゆっくりと添加した。反応混合物を、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を、100℃で2時間攪拌した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液をpH4まで酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。併せた有機層を、乾燥し、濃縮して、化合物C2-6を得た(1.7g、収率:15％)。MS(ESI+):m/z269(M+1)
【０１８８】
6-イソプロポキシ-4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオンC2-7の調製
化合物C2-6(1.7g、6.3mmol)及び無水酢酸(20mL)の混合物を、130℃で2時間、N2雰囲気下で攪拌した。前記反応混合物を、冷却し、濃縮して、化合物C2-7をオイルとして得た(1.3g、収率:82％)。これを、更に精製せずに直接次のステップで使用した。MS(ESI+):m/z251(M+1)
【０１８９】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-イソプロポキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンC2-8の調製
化合物C2-7(1.3g、5.1mmol)のAcOH(10mL)溶液中へ、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(0.66g、5.1mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で4時間攪拌した。次に、混合物を冷却し、濃縮して化合物C2-8を得た(1.0g、収率:54％)。MS(ESI+):m/z361(M+1)
【０１９０】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシ-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオンC2-9の調製
化合物C2-8(1.0g、2.7mmol)のDCM(20mL)溶液中へ、BCl3(27mL、27mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応を、DCM(10mL)及びH2O(20mL)の添加でクエンチした。有機層を、分離し、ろ過し、濃縮して、化合物C2-9を得た(0.7g、収率:81％)。MS(ESI+):m/z319(M+1)
【０１９１】
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(2)
THF(20mL)中の化合物C2-9(0.7g、2.2mmol)及びPd/C(70mg)の混合物を、水素雰囲気下、周囲圧、25℃で30分間攪拌した。混合物をセライトプラグでろ過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。有機相を、乾燥し、濃縮し、プレHPLC(水(0.1％TFA):ACN)で精製して、化合物2を得た(0.3g、収率:47.0％、純度:＞99％)。
【化４０】
2015524811.tif 000041
【０１９２】
(実施例3)
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(3)の調製
【化４１】
2015524811.tif 000042
化合物(3)の合成を、スキーム3中に例示する。
スキーム3
【化４２】
2015524811.tif 000043
【０１９３】
tert-ブチルフラン-2-イルカルバメートC3-2の調製
フラン-2-カルボン酸(35.0g、312.2mmol)、トリエチルアミン(86mL、624.5mmol)、及びジフェニルリン酸アジド(DPPA)(135mL、624.5mmol)のtert-ブチルアルコール(400mL)溶液を、一晩リフラックスした。揮発物を、減圧除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE〜EA:PE(1:30、v:v))で精製し、化合物C3-2を白色固体として得た(55.0g、収率:96％)。
【化４３】
2015524811.tif 000044
【０１９４】
ジメチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ヒドロキシフタレートC3-3の調製
tert-ブチルフラン-2-イルカルバメートC3-2(55.0g、300.2mmol)及びジメチルブタ-2-インジオエート(73.5mL、600.4mmol)のトルエン(100mL)溶液を、45℃で4時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE〜EA:PE(1:20、v:v))で精製して、化合物C3-2を淡黄色固体として得た(36.1g、収率:37％)。
【化４４】
2015524811.tif 000045
【０１９５】
tert-ブチル2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルカルバメートC3-4の調製
ジメチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ヒドロキシフタレートC3-3(7.68g、23.6mmol)及び3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(7.77g、47.2mmol)のピリジン(150mL)溶液を、100℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH:PE)で精製して、化合物C3-4を黄色固体として得た(6.73g、収率:73％)。
【化４５】
2015524811.tif 000046
【０１９６】
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(3)の調製
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イルカルバメートC3-4(6.73g、17.2mmol)のDCM(200mL)溶液中へ、TFA(20mL)をゆっくりと添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。水(20mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を、EA(100mL×3)で抽出した。有機層を併せて回収し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH:PE)で精製し、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(3)を黄色固体として得た(4.05g、収率:81％)。
【化４６】
2015524811.tif 000047
元素分析C13H11N3O5:計算値C:53.98、H:3.83、N:14.53;測定値C:53.96、H:3.74、N:14.45。
【０１９７】
(実施例4)
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1)の調製
【化４７】
2015524811.tif 000048
化合物(4)の合成を、スキーム4中に例示する。
スキーム4
【化４８】
2015524811.tif 000049
【０１９８】
1-ニトロ-ナフタレン-2-オールC4-1の、ヨウ化メチルとの、塩基、例えば炭酸カリウム存在下での反応は、2-メトキシ-1-ニトロ-ナフタレンC4-2を形成する。化合物C4-2の、酸化剤、例えばRuO4及びNaIO4の混合物による酸化、それに続くヨウ化メチルとの反応は、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸ジメチルエステルC4-3を形成する。化合物C4-3の加水分解は、4-メトキシ-3-ニトロ-フタル酸C4-4を形成する。化合物C4-4の、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンとのカップリングは、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-4-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオンC4-5を形成する。化合物C4-5の、還元剤、例えば水素での還元は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-5-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオンC4-6を形成する。化合物C4-6のヒドロキシル保護基(Me)の、脱保護試薬、例えばBBr3での脱保護は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1)を形成する。
【０１９９】
(実施例5)
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(2)の調製
【化４９】
2015524811.tif 000050
化合物(2)の合成を、スキーム5中に例示する。
スキーム5
【化５０】
2015524811.tif 000051
【０２００】
4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンズアルデヒドC5-1の、酸化剤、例えばKMnO4での酸化は、5-メトキシ-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸C5-2を形成する。Djerassi J. Am.Chem. Soc. 1946、68、1862参照のこと。化合物C5-2の3-アミノピペリジン-2,6-ジオンとのカップリングは、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボン酸C5-3を形成する。化合物C5-3の、ジフェニルリン酸アジドとの反応は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-6-メトキシ-イソインドール-1,3-ジオンC5-4を形成する。化合物C5-4のヒドロキシル保護基(Me)の、脱保護試薬、例えばBBr3での脱保護は、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(2)を形成する。
【０２０１】
本明細書に記載された実施態様は、例示のみを意図しており、当業者は、通常の実験や、特定の化合物、材料、及び手順の数多くの等価物にすぎないものの使用を、認識又は確認できる。全てのこれらの均等物は、本公開の範囲内であると考えられる。
【０２０２】
本明細書で参照された、全ての特許、特許出願及び公開は、それぞれ全体として本明細書に組み込まれる。本出願での全ての文献の引用又は特定は、それら文献が本出願の先行技術であることを自認するものではない。本公開の全ての範囲は、本明細書に添付された請求項を参照することにより、より良く理解される。
【国際調査報告】
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