(57)【要約】  本発明は、疾患の治療における使用、特に、慢性及び／又は急性神経変性疾患、好ましくは、多発性硬化症、炎症性疾患、免疫系が関与する病態、心血管疾患、腎疾患における使用のための、ＧＰＲ１７受容体を介して作用する化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用される、式（ＩＩＩ）
【化１】
2015515996.tif 000023
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ若しくは場合により置換されたフェニルであるか、或いはＲ１及びＲ２は、それらが連結されるＮとともに、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員までの単環、二環若しくは三環を形成し、Ａは、結合又はＣであり、点線は、局在化又は非局在化二重結合であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３は、場合により置換されたアルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３〜８員環、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、アリールから選ばれ、Ｒ４は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３〜８員環、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を最終的に含む、アリールから選ばれ、Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３〜８員環、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、アリールから選ばれ、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和又は不飽和の３〜８員環を形成し、Ｚは、Ｈであるか、或いは３つのＮを含む該５若しくは６員環上のＮで閉環することによって、又はＡがＣである場合に該Ｃで閉環することによって、該５若しくは６員環とともに二環を形成し、Ｚによって形成された該第２の環は、好ましくは５員環であり、縮合可能である］
の化合物又は薬理学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたフェニルであるか、或いはＲ１及びＲ２は、それらが連結されるＮとともに閉環して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ピロリジン、ピペリジン又は場合により置換されたピペラジンを形成し、Ａは、Ｃであり、形成された該６員環は、好ましくは芳香環であり、Ｚは、Ａで閉環することによって該６員環とともに二環を形成し、Ｚにより形成された該第２の環は、縮合可能な５員環であり、好ましくは、該５員環は、場合により置換されたフェニルと縮合して三環を形成し、好ましくは、該三環は、場合により置換された５Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６−ｂ］インドールであり、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アリールである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ａは結合であり、３つのＮを含む前記環が５員環であり、前記化合物が、式（ＩＩＩ）Ａ：
【化２】
2015515996.tif 000024
［式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが連結されるＮとともに閉環して、ピロリジン、場合により置換されたピロリジン、好ましくは、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−ピロリジニル、フェノチアジン、場合により置換されたピリジン、ピペリジン、場合により置換されたピペリジン、好ましくは、２−メチルピペリジン、４−ピペリジンカルボキシエステル、好ましくは、４−ピペリジン−カルボキシエチルエステル、４−ピペリジンカルボキサミド、３−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン、又は４−フェニルメチルピペリジン又は３−ピペリジンカルボン酸又は４−ピペリジンカルボン酸、又は４−ピペリジンカルボキサミド−Ｎ−フェニル、又は３，５−ジメチルピペリジン、又は２，６−ジメチルピペリジン、又は４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル、６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、４−モルホリン、場合により置換された４−モルホリン、好ましくは２，６−ジメチル−４−モルホリン、又は２−メチルモルホリン、インドリン、場合により置換されたインドリン、好ましくは、１−［２，３−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］、イソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２−メチル−１（２Ｈ）−キノリン、１−［３−（２−ベンゾフラニル）−５−（２−フラニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］、２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン−４−トリフルオロメチル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１イル、１−［４−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）スルホニル］−１−ピペラジニル］、ベンゾチアジン、ピペラジン、場合により置換されたピペラジン、好ましくは、４−ニトロフェニルピペラジン又は２−ニトロフェニルピペラジン、又は４−（２−ピリジニル）１−ピペラジン、又は４−（２−フルオロフェニル）スルホニル−１−ピペラジン又は４−フェニルスルホニル−１−ピペラジン、又は３−メチルフェニル−１ピペラジン、又は４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン又は４−フェニルピペラジン又は４−メチルフェニルピペラジン又は４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジン、３−トリフルオロメチルフェニル−１−ピペラジン、又は２−フルオロフェニル−１−ピペラジン、ピペリジンカルボキサミド−Ｎ−フェニル、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、４，５−ジヒドロ−３−（２−ナフタレニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］−１−ピペラジニル、ピロリドン、２（１Ｈ）キノキサリノン、［２，３，ジヒドロ−５（１−ピペリジニルスルホニル）１Ｈ−インドール−１イル］、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２−メチル−１（２Ｈ）キノリン、３，４−ジヒドロ−６（１−ピロリジニルスルホニル）１（２Ｈ）キノリン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルを形成し、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それらが連結されるＮとともに閉環して、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピロリジンを形成し、Ｒは、Ｈ、場合により置換されたベンジル又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたシクロヘキサンであるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になってピロリジンを形成し、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたフェニルであるか、或いは、Ｒ６及びＲ７は、閉環して、場合により置換されてＮ、Ｏ、Ｓから選択され、１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和又は不飽和の３員から８員までの環を形成し、好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、閉環して三環、好ましくは、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］プリン−６，８（５Ｈ、７Ｈ）−ジオン、好ましくは、５，７−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］プリン−６，８（５Ｈ、７Ｈ）−ジオン又は４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ベンズイミダゾールを形成する］
の群から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］チオ］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−９Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド、２−［９−（４−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−エタノン、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−［９−（４−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−［３−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルスルファニル）−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン、２−［９−（４−メチル−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、２−｛３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−［９−（２−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−［９−（４−メチル−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エタノン、２−｛３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−［９−（４−フルオロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、２−［９−（２−フルオロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファニル）−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル］−アセトアミド、２−［９−（４−フルオロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、２−［９−（４−メチル−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、２−［９−（４−メチル−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド
を含む群から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
医薬品としての使用のための、式（Ｉ）
【化３】
2015515996.tif 000025
［式中、Ｒは、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合により置換された、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、場合により置換されたフェニルであり、Ｒ２は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員までの単環、二環若しくは三環であり、Ｒ３は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合により置換されてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員までの単環、二環若しくは三環である］
の化合物又は薬理学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項６】
Ｒが、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、ベンジルを含む群から選択され、Ｒ２が、Ｈ、ナフタレン、フェニル、好ましくは４Ｃｌ−フェニル、ベンズイミダゾール、好ましくは２−メチルベンズイミダゾールを含む群から選択され、Ｒ３が、好ましくは、Ｈ、４−メチル、４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１を含む群から選択され、Ｒ１が、フェニル又は１、２又は３置換フェニルであり、該フェニル上の該置換基は、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、ニトロ、ＣＮから選択される、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
Ｒが、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２が、Ｈ、ナフタレン、フェニル、好ましくは４Ｃｌ−フェニル、ベンズイミダゾール、好ましくは２−メチルベンズイミダゾールであり、Ｒ３が、Ｈ、４−メチル、４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１が、フェニル、好ましくは４Ｃｌ−フェニルである、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
Ｎ−フェニル−２−（５−ｍ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、２−（５−ｍ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、Ｎ−ナフタレン−１−イル−２−（５−ｍ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、Ｎ−［４−［５−［［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］−ベンズアミド
を含む群から選択される、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、式（ＩＩ）
【化４】
2015515996.tif 000026
［式中、Ｒ２は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合により置換された、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員までの単環、二環若しくは三環であり、Ｒは、Ｈ、場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員までの単環、二環若しくは三環である］
の化合物又は薬理学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、フェニル、又は１、２若しくは３置換フェニルであり、該フェニル上の該置換基は、独立して、メチル、エチル、メチルエチル、アセチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシエチル、トリフロオロメチル、メチルチオ、ジメチルアミノから選択され、Ｒが、Ｈ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１、２若しくは３置換フェニルであり、該フェニル上の該置換基は、独立して、メチル、エチル、メチルエチル、アセチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシエチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、ジメチルアミノから選択されるか、又はＲは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２，３−ジヒドロ、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−フラニルメチル、シクロヘキサンである、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、フェニルであり、Ｒが、２，４−ジメトキシフェニル、ベンジル、２，３−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニルである、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−アセトアミド
を含む群から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
ＧＰＲ１７機能不全が関与する障害の治療において使用され、該障害が、好ましくは、慢性及び／又は急性の神経変性疾患、好ましくは、多発性硬化症、炎症性疾患、免疫系が関与する病態、心血管疾患、腎疾患から選択される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
慢性及び／又は急性の神経変性疾患、好ましくは、多発性硬化症、炎症性疾患、免疫系が関与する病態、心血管疾患、腎疾患の治療において活性な、追加の活性成分をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ハンチントン病、マシャド−ジョセフ病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、脆弱性Ｘ症候群、脆弱性ＸＥ精神遅滞、フリードライヒ運動失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳失調症（８、１０及び１２型）、脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルバーグ・ヴェランダー病）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ピック病、及び海綿状脳症、老人性記憶障害、嗜銀顆粒性認知症、皮質基底核変性症、脳血管発達不全による状態、認知症−多発梗塞性、認知症−皮質下、レビー小体型認知症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の認知症、明瞭な組織像を欠く認知症、ジスキネジア（発作性）、ジストニア、特発性振戦、前頭側頭型認知症、運動ニューロン疾患、多系統委縮症、多発性硬化症及び他の脱髄性状態（例えば、白質委縮症）、血管性認知症を含む群から選択される障害の治療における使用のための、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
多発性硬化症の治療のための、請求項１４から１６までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、疾患の治療における使用、特に、慢性及び／又は急性神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症）、炎症性疾患、免疫系が関与する病態、心血管疾患、腎疾患における使用のための、ＧＰＲ１７受容体を介して作用する化学化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
７回膜貫通へリックスＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーは、１，０００を超えるメンバーを含むと推定され、細胞間コミュニケーションにおいて、環境因子及びホルモンに対する応答において、並びに成長、分化及び死のような主要細胞機能の制御において決定的に関与する。そのような中心的役割によって、ＧＰＣＲの（又はそれらの情報伝達カスケードの）機能不全は疾患に関連する。実際に、（広く利用される降圧剤、抗凝固薬、向精神薬、抗ぜんそく薬及び抗潰瘍薬を含む）現在市販されている薬物の大多数は、ＧＰＣＲを介して作用する。
【０００３】
すべてのＧＰＣＲの中で、ＧＰＲ１７は、既知のプリン作動性Ｐ２Ｙとシステイニル−ロイコトリエン（ｃｙｓＬＴｓ）受容体（ＣｙｓＬＴＲｓ）との中間の系統発生学的位置にある。既に特徴付けられているＰ２Ｙ受容体及びＣｙｓＬＴＲは、組織中の損傷を感知し、局所的修復過程を活性化する「危険シグナル」（Ｌｅｃｃａら、２００８）として作用する２つの異なる炎症分子のファミリーである、細胞外ヌクレオチド（Ａｂｂｒａｃｃｈｉｏら、２００６）又はｃｙｓＬＴ（Ｂｒｉｎｋら、２００３）によってそれぞれ活性化される。これらの内因性情報伝達分子及びそれらの受容体は、免疫反応及び脳卒中を含む虚血／炎症状態及びいくつかの現在治癒不能な神経変性疾患を仲介する（Ａｂｂｒａｃｈｉｏら、２００９）。
【０００４】
ＧＰＲ１７は、Ｇ（ｉ）及びアデニリルシクラーゼの阻害を介して情報を伝達し、ＧＲＰ１７がウラシルヌクレオチド及びｃｙｓＬＴの両方に応答することが先に示されている（Ｃｉａｎａら、２００６；Ｌｅｃｃａら、２００８；Ｐｕｇｌｉｅｓｅら、２００９）。急性及び慢性神経変性障害の多様なインビボげっ歯類モデルを採用することによって、ＧＰＲ１７は、脳卒中、脳及び脊髄の外傷並びに多発性硬化症を含む、ニューロン及びミエリンの機能不全を特徴とするヒトの疾患で使用の可能性がある新しい薬物設計の新規標的として確認された（Ｌｅｃｃａら、２００８；Ｃｅｒｕｔｉら、２００９；Ｃｈｅｎら、２００９）。ラット局所脳虚血モデルにおいて、アンチセンス技術又はＰ２Ｙ／ＣｙｓＬＴＲアンタゴニストによるＧＰＲ１７の選択的なインビボノックダウンは、虚血性障害の進行を低減した（ＷＯ２００６／０４５４７６）。さらに、オリゴデンドロサイト前駆体からミエリン鞘形成表現型を発現する成熟オリゴデンドロサイトへの移行におけるＧＰＲ１７の関与が実証されている（Ｌｅｃｃａら、２００８；Ｃｈｅｎら、２００９；Ｆｕｍａｇａｌｌｉら、２０１１）。これらの成熟オリゴデンドロサイトは、ニューロン軸索を包む損傷されたミエリン鞘(damaged myelinic envelope)を再生することによってミエリンの損傷を修復することができる。ＧＰＲ１７に関するすべての発表実験データは、既に利用可能なアゴニスト及びほとんどの場合には他のＧＰＣＲのために意図的に開発されたアンタゴニストを用いて得られている。
【０００５】
多発性硬化症（ＭＳ）は慢性の進行性障害である。それは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷され、脱髄及び瘢痕並びに広範囲の兆候及び症状をもたらす、炎症性疾患である。ＭＳは、最も広まっている中枢神経系の病態の１つである。世界中で１３０万人が患い、そのうちの４００，０００人はヨーロッパ人である。この発生率は、まだ若い人々がＭＳを患い慢性の治療を必要とするという事実によって悪化し、大きな社会的及び経済的影響を有する。現在利用可能な薬理学的治療は、対症的であり、ＭＳの進行を妨げることはできない。免疫調節剤が実際に使用され、急性の治療においてある程度の有効性を示した。しかしながら、それらは、病状を解消できない。さらに、現在利用可能なすべての治療剤は、局所性及び全身性の両方で顕著な副作用を示す。
【０００６】
ミエリン化過程（Ｌｅｃｃａら、２００８；Ｃｈｅｎら、２００９；Ｆｕｍａｇａｌｌｉら、２０１１）及び虚血性障害の進行の低減におけるＧＰＲ１７の役割を考えると、ＧＰＲ１７受容体に特異的に結合することができ、虚血及びＭＳにおける又は脱ミエリン化を特徴とする他の症状における新規治療剤として使用され得る分子を見出すことが強く求められる。統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及びハンチントン病などの脱髄を特徴とする症状の多くにとって、治癒的な治療法が現在利用可能でないことは留意すべき事項である。これまで、非特異的な化合物のみがＧＰＲ１７について試験されてきた。特に、モンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ザフィルルカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）から選択されるＣｙｓＬＴＲアンタゴニストが使用されてきた。これらの化合物は、ぜんそくの治療のために市販されている。或いは、Ｐ２Ｙ受容体アンタゴニストが使用されてきた。これらの中でも、Ｃａｎｇｒｅｌｏｒ及びＴｉｃａｇｒｅｌｏｒが使用されている。Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒは、血小板凝集阻害剤としてＥＭＥＡ及びＦＤＡによって認可されている。
【０００７】
合理的薬物開発は、所望の活性を示す１つを見つけることをやみくもに望んで数千の分子をランダムにスクリーニングするのではなく、標的の活性部位を推定し、適切なやり方でその部位と相互作用する化合物を考案することによって、リード分子を開発するためのプロセスである。
【０００８】
ＧＰＲ１７の結晶学的構造は、これまで利用可能でない。しかしながら、ヒトＣＸＣケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ４）の結晶学的構造（Ｗｕら、２０１０）が知られており、本願で特許請求された発明の目的にとって特に興味深いものである。実際、Ｇタンパク質共役型ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４が、系統学的及び構造的にＧＲＰ１７に非常に近いことが実証されている。ＣＸＣＲ４の結晶学的構造は、情報伝達の制御に関与する可能性があるヘリックスＶ及びＶＩを含む接触面と一致するホモダイマーを明らかにした（Ｗｕら、２０１０）。リガンド結合部位の位置と形状は、他のＧタンパク質共役型受容体とは異なり、細胞外表面により近い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本明細書において、本発明者らは、ＧＰＲ１７受容体と特異的に相互作用することのできる化合物のファミリーを記載する。化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩は、脳卒中、心臓疾患、心不全、高血圧、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、白質ジストロフィー及びＭＳなどから選択される神経変性疾患のような病理学的状態の治療において有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＧＰＲ１７結合部位と相互作用することができ、それによって、一群の病理学的表現型、特に、慢性及び／又は急性の神経変性疾患（好ましくは多発性硬化症である）、免疫系が関与する病態、心血管疾患、腎疾患を緩和する、化合物のファミリーを対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】一群のＧＰＣＲ、中でもＧＰＲ１７及びＣＸＣＲ４の鎖におけるｃｙｓの配置を示す。
【図１Ｂ】一群のＧＰＣＲについて提案されたアラインメントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
溶媒和されたリン脂質二重層中に埋め込まれ、分子動力学シミュレーションによって精密化された、ＧＰＲ１７の３Ｄ分子モデルが得られている（Ｐａｒｒａｖｉｃｉｎｉら、２００８）。分子動力学シミュレーションは、ＧＰＲ１７ヌクレオチド結合ポケットが、他のＰ２Ｙ受容体に関して記載されたものに類似するが、リガンド認識に典型的に関与する３つの塩基性残基のうちの１つのみが保存されている（Ａｒｇ２２５）ことを示す。結合ポケットは、へリックスの束の間に収まっており、ＥＬ２により上が覆われている。相互作用を推進するのは、６．５５及び６．５２残基とリガンドのホスファート部位の間の水素結合及び塩橋である。ＥＬ２、ＥＬ３及びＮｔにより形成される領域に「アクセサリー」結合部位も見出された。
【００１３】
ＣＸＣＲ４受容体の結晶学的構造の開示に従って、ＧＰＲ１７結合部位モデルが実施された。ＣＸＣＲ４の結晶学的構造と、上記の複数テンプレートアプローチ（Ｐａｒｒａｖｉｃｉｎｉら、２０１０）を用いて先に得られたインシリコでモデル化されたＧＰＲ１７受容体（これまでに結晶化されたクラス−ＡのすべてのＧＰＣＲの最も類似した部分を参照して受容体の細胞外ループがモデル化された（Ｅｂｅｒｉｎｉら、２０１１））を比較することにより、著者らは、ＧＰＲ１７受容体の各ドメインをモデル化するための最良のテンプレートとしてＣＸＣＲ４の結晶学的構造を選択した。
【００１４】
図１は、テンプレートとして利用可能な一群のＧＰＣＲ、中でもＣＸＣＲ４のアラインメントを示す。図１Ａにおいては、各カラム中の値は、各列の鎖中の同一残基と対になる鎖の残基のパーセンテージを表し、図１Ｂは、得られた系統樹を示す。アラインメントにより示唆されるように、ＧＰＲ１７のための最良のテンプレートはＣＸＣＲ４であると考えられる。
【００１５】
このモデルのおかげで、最適のやり方でＧＰＲ１７受容体と相互作用することのできる化合物が、幾何学的観点及びエネルギー的観点の両方から同定された。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2015515996.tif 000002
［式中、Ｒは、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合により置換された、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、場合により置換されたフェニルであり、Ｒ２は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員の単環、二環若しくは三環であり、Ｒ３は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員の単環、二環若しくは三環である］
の化合物に関する。
【００１７】
第２の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
【化２】
2015515996.tif 000003
［式中、Ｒ２は、Ｈ、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合により置換された、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員の単環、二環若しくは三環であり、Ｒは、Ｈ、場合により置換された直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員の単環、二環若しくは三環である］
の化合物に関する。
【００１８】
第３の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2015515996.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ若しくは場合により置換されたフェニルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが連結されるＮとともに、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３員から１６員の単環、二環若しくは三環を形成し、Ａは、結合又はＣであり、点線は、局在化又は非局在化二重結合を表わし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたメチルフェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３は、場合により置換されたアルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３〜８員環、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、アリールから選ばれ、Ｒ４は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３〜８員環、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を最終的に含む、アリールから選ばれ、Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和若しくは不飽和の３〜８員環、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、アリールから選ばれ、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和又は不飽和の３〜８員環を形成してもよく、Ｚは、Ｈであるか、或いは３つのＮを含む前記５若しくは６員環上のＮで閉環することによって、又はＡがＣである場合に前記Ｃで閉環することによって、前記５若しくは６員環とともに二環を形成し、Ｚによって形成された前記第２の環は、好ましくは５員環であり、縮合可能である］
の化合物に関する。
【００１９】
第１の実施形態において、式（Ｉ）
【化４】
2015515996.tif 000005
の化合物は、好ましくは、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、ベンジルを含む群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、ナフタレン、フェニル（好ましくは４Ｃｌ−フェニル）、ベンズイミダゾール（好ましくは２−メチルベンズイミダゾール）を含む群から選択され、Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、４−メチル、４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１を含む群から選択され、Ｒ１は、フェニル又は１、２又は３置換フェニルであり、前記フェニル上の前記置換基は、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アセチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメチル、ニトロ、ＣＮから選択される、群から選択される。
【００２０】
好ましくは、Ｒは、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２は、Ｈ、ナフタレン、フェニル、好ましくは４Ｃｌ−フェニル、ベンズイミダゾール、好ましくは２−メチルベンズイミダゾールであり、Ｒ３は、Ｈ、４−メチル、４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、フェニル、好ましくは４Ｃｌ−フェニルである。
【００２１】
好ましくは、化合物は、Ｎ−フェニル−２−（５−ｍ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、２−（５−ｍ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、Ｎ−ナフタレン−１−イル−２−（５−ｍ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（５−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−アセトアミド、Ｎ−［４−［５−［［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］−ベンズアミドから選択される。最も好ましい一の実施形態において、前記化合物は、Ｎ−［４−［５−［［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］−ベンズアミドである。
【００２２】
第２の実施形態において、式（ＩＩ）
【化５】
2015515996.tif 000006
の化合物は、好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、フェニル、又は１、２若しくは３置換フェニルであり、前記フェニル上の前記置換基は、独立して、メチル、エチル、メチルエチル、アセチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシエチル、トリフロオロメチル、メチルチオ、ジメチルアミノから選択され、Ｒが、Ｈ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１、２若しくは３置換フェニルであり、前記フェニル上の前記置換基は、独立して、メチル、エチル、メチルエチル、アセチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシエチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、ジメチルアミノから選択されるか、又はＲは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２，３−ジヒドロ、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−フラニルメチル、シクロヘキサンである、群から選択される。
【００２３】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、フェニルであり、Ｒは、２，４−ジメトキシフェニル、ベンジル、２，３−ジメチルフェニル又は２，６−ジメチルフェニルである。
【００２４】
好ましくは、化合物は、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−アセトアミドを含む群から選択される。より好ましい化合物は、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミドである。
【００２５】
第３の実施形態において、式（ＩＩＩ）
【化６】
2015515996.tif 000007
の化合物は、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたフェニルであるか、或いはＲ１及びＲ２は、それらが連結されるＮとともに閉環して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ピロリジン、ピペリジン又は場合により置換されたピペラジンを形成し、Ａは、Ｃであり、６員環は芳香環であり、Ｚは、Ａで閉環することによって前記６員環とともに二環を形成し、Ｚにより形成された前記第２の環は、縮合可能な５員環であり、好ましくは、前記５員環は、場合により置換されたフェニルと縮合して三環を形成し、好ましくは、前記三環は、場合により置換された５Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６−ｂ］インドールであり、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アリールである、群から選択される。
【００２６】
Ａが結合であり、３つのＮを含む前記環が５員環である、好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）Ａ：
【化７】
2015515996.tif 000008
［式中、ＲはＨであり、Ｒ２は、場合により置換されたフェニルであるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが連結されるＮとともに閉環して、ピロリジン、場合により置換されたピロリジン（好ましくは、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−ピロリジニル）、フェノチアジン、場合により置換されたピリジン、ピペリジン、場合により置換されたピペリジン（好ましくは、２−メチルピペリジン）、４−ピペリジンカルボキシエステル（好ましくは４−ピペリジン−カルボキシエチルエステル）、４−ピペリジンカルボキサミド、３−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン若しくは４−フェニルメチルピペリジン又は３−ピペリジンカルボン酸若しくは４−ピペリジンカルボン酸、又は４−ピペリジンカルボキサミド−Ｎ−フェニル、又は３，５−ジメチルピペリジン若しくは２，６−ジメチルピペリジン、又は４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル、６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、４−モルホリン、場合により置換された４−モルホリン（好ましくは２，６−ジメチル−４−モルホリン）、又は２−メチルモルホリン、インドリン、場合により置換されたインドリン（好ましくは、１−［２，３−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］）、イソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２−メチル−１（２Ｈ）−キノリン、１−［３−（２−ベンゾフラニル）−５−（２−フラニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］、２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン−４−トリフルオロメチル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１イル、１−［４−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）スルホニル］−１−ピペラジニル］、ベンゾチアジン、ピペラジン、場合により置換されたピペラジン（好ましくは、４−ニトロフェニルピペラジン又は２−ニトロフェニルピペラジン）、又は４−（２−ピリジニル）１−ピペラジン、又は４−（２−フルオロフェニル）スルホニル−１−ピペラジン若しくは４−フェニルスルホニル−１−ピペラジン、又は３−メチルフェニル−１ピペラジン、又は４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン若しくは４−フェニルピペラジン若しくは４−メチルフェニルピペラジン又は４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジン、３−トリフルオロメチルフェニル−１−ピペラジン、又は２−フルオロフェニル−１−ピペラジン、ピペリジンカルボキサミド−Ｎ−フェニル、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、４，５−ジヒドロ−３−（２−ナフタレニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］−１−ピペラジニル、ピロリドン、２（１Ｈ）キノキサリノン、［２，３，ジヒドロ−５（１−ピペリジニルスルホニル）１Ｈ−インドール−１イル］、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２−メチル−１（２Ｈ）キノリン、３，４−ジヒドロ−６（１−ピロリジニルスルホニル）１（２Ｈ）キノリン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルを形成し、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それらが連結されるＮとともに閉環して、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピロリジンを形成し、Ｒは、Ｈ、場合により置換されたベンジル又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたシクロヘキサンであるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になってピロリジンを形成し、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたフェニルであるか、或いは、Ｒ６及びＲ７は、閉環して、場合により置換され、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個までのヘテロ原子を最終的に含む、飽和又は不飽和の３員から８員の環を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、閉環して三環を形成し、好ましくは、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］プリン−６，８（５Ｈ、７Ｈ）−ジオン、好ましくは、５，７−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］プリン−６，８（５Ｈ、７Ｈ）−ジオン又は４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ベンズイミダゾールを形成する］の群から選択される。
【００２７】
好ましくは、化合物は、３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］チオ］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−９Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド、２−［９−（４−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−エタノン、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−［９−（４−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−［３−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルスルファニル）−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン、２−［９−（４−メチル−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、２−｛３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−［９−（２−クロロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−［９−（４−メチル−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−エタノン、２−｛３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−［９−（４−フルオロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、２−［９−（２−フルオロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファニル）−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−９−イル］−アセトアミド、２−［９−（４−フルオロ−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、２−［９−（４−メチル−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−１−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、２−［９−（４−メチル−ベンジル）−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミド、２−（９−ベンジル−９Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アセトアミドを含む群から選択される。好ましい実施形態において、前記化合物は、３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］チオ］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−９Ｈ−１，２，４−トリアゾール［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−９−アセトアミドである。
【００２８】
特許請求されたファミリーのそれぞれについて範例となる化合物を調製するための合成プロセスが、以下の実施例１〜３に報告される。
【００２９】
化合物ファミリー（Ｉ）では、適切なアリールカルボキシラートをヒドラジンと反応させてヒドラジドを得て、次いで、これを適切なイソチオシアナートと反応させて、アリール−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを得る。最後に、該チオールを適切な２−クロロアセトアミドと反応させ、こうして所望の生成物（Ｉ）を提供する。
【００３０】
化合物ファミリー（ＩＩ）では、適切な［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル３−オキソプロパノアートを還流状態でキシレン中で加熱して、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンを得、次いで、これを適切な２−クロロアセトアミドと反応させて、所望の生成物（ＩＩ）を得る。
【００３１】
化合物ファミリー（ＩＩＩ）では、適切なヘテロアリールチオールを適切な２−クロロアセトアミドと反応させて、生成物（ＩＩＩ）を得る。
【００３２】
前記化合物のファミリーは、ＧＰＲ１７に高い親和性を有し、内因性リガンドに比較して顕著により高い親和性を有する。これらファミリーは、前記受容体と相互作用することが知られたリガンド、すなわち、Ｐ２Ｙ受容体及びＣｙｓＬＴＲのアゴニスト及びアンタゴニストとは関連しない。
【００３３】
以下の例において説明するとおり、本願で特許請求された化合物に関して評価されるＧＰＲ１７へのドッキングエネルギー(docking energy)は、試験したいずれの他の化合物に関して評価したドッキングエネルギーよりも顕著に優れる。
【００３４】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１７に関連した多様な病的状態、特に、多発性硬化症及び免疫系が関与する病態、心血管疾患、腎疾患の治療において有用であることが明らかとなった。
【００３５】
本発明の化合物の医薬品を調製するための方法及び技術は、本分野で周知である。代表的な医薬製剤及び送達経路を以下に記載する。当業者は、多数の具体的な実施形態を含む、本明細書に記載された任意の１つ又は複数の化合物が、標準的な医薬製造手順を適用することによって調製されることを理解する。そのような医薬品は、医薬分野において周知の送達方法を用いて対象に送達することができる。
【００３６】
本発明の対象は、ＧＰＲ１７活性化を伴う障害の治療において使用するため、特に慢性及び／又は急性の神経変性疾患、炎症性疾患、免疫系が関与する病態、心血管疾患、腎疾患を治療するための、上で定義された、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を含む群から選択される化合物である。前記障害は、ハンチントン病、マシャド−ジョセフ病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、脆弱性Ｘ症候群、脆弱性ＸＥ精神遅滞（Ｆｒａｇｉｌｅ  ＸＥ  ｍｅｎｔａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）、フリードライヒ運動失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳失調症（８、１０及び１２型）、脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルバーグ・ヴェランダー病）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ピック病、及び海綿状脳症、老人性記憶障害、嗜銀顆粒性認知症、皮質基底核変性症、脳血管発達不全による状態、認知症−多発梗塞性、認知症−皮質下、レビー小体型認知症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の認知症、区別し得る組織像を欠く認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）、ジスキネジア（発作性）、ジストニア、特発性振戦、前頭側頭型認知症、運動ニューロン疾患、多系統委縮症、多発性硬化症及び他の脱髄性状態（例えば、白質委縮症）、血管性認知症からなる群から選択される。
【００３７】
好ましい実施形態において、前記化合物は、虚血、脳外傷及びＭＳにおいて使用される。
【００３８】
さらなる好ましい実施形態において、上で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物群から選択される化合物は、ＭＳ、統合失調症、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＳＬＡから選択される脱髄性疾患又は神経炎症性疾患の治療において使用される。
【００３９】
さらなる実施形態において、前記化合物は、脳の、心臓の及び腎臓の虚血において使用される。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は単独で投与されるが、いくつかの他の実施形態においては、組成物は、固体担体とともに、或いは、１つ又は複数の薬学的に許容可能なキャリアー及び場合により他の治療剤とともに、上で定義された少なくとも１つの活性成分／活性物質を含む医薬製剤中に存在することが好ましい。各キャリアーは、製剤の他の成分と適合性であり、対象に有害でないという意味で「許容可能」でなくてはならない。
【００４１】
考慮される製剤は、経口及び非経口投与に好適なものを含み、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内投与も含む。いくつかの実施形態において、製剤は、便利な単位剤形として提供され、薬学の分野で知られた任意の方法で調製される。そのような方法は、活性成分を、１つ又は複数の副成分を構成するキャリアーと会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分をキャリアーと均一且つ密に会合させ（例えば、混合する）、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【００４２】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ又は錠剤のような個別の単位として提供されてよく、好ましくは、それぞれが所定量の活性成分を、粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；或いは水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして含む。他の実施形態において、活性成分は、丸薬、舐剤又はペースト剤などとして提示される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、錠剤は少なくとも１つの活性成分及び場合により１つ又は複数の副成分／キャリアーを含み、各物質を圧縮又は成型することによって調製される。好ましい実施形態において、圧縮された錠剤は、場合により、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動性の形態の活性成分を好適な機械中で圧縮することによって調製される。成型された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物（例えば、活性成分）の混合物を好適な機械中で成型することによって作られる。錠剤は、場合により、コーティング又は刻印がなされてよく、所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の活性成分の持続放出又は制御放出を提供するように製剤化されてよい。錠剤は、場合により、胃以外の消化管の部分における放出を提供するように腸溶性コーティングして提供してよい。
【００４４】
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性の等張性滅菌注射液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液、並びに該化合物が血液成分又は１つ若しくは複数の器官を標的とするように設計されたリポソーム又は他の微粒子系を包含する。いくつかの実施形態において、製剤は、単位用量又は複数用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアルで提供／製剤化され、使用直前に注射用水などの滅菌液体キャリアーを添加することだけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてよい。そのまま使用する注射液及び懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製されてよい。
【００４５】
上で具体的に述べた成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに鑑みて、本分野で慣用される他の作用物質を含んでよく、例えば、経口投与に好適な製剤では、甘味料、増粘剤及び香味料などのさらなる作用物質を含んでよいということは理解されるべきである。本発明の活性物質、組成物及び方法は、他の好適な組成物及び治療法と組み合わせることも意図される。
【実施例】
【００４６】
（例１）
式（Ｉ）のＮ−［４−［５−［［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］−ベンズアミドの合成
【化８】
2015515996.tif 000009
ＤＣＭ／水及びＫＯＨ中のａ）の溶液に等モル量のＤＣＭ中塩化ベンゾイルの溶液を添加して、生成物ｂ）を得、次いでこれをＥｔＯＨ中でＮＨ２ＮＨ２＊Ｈ２Ｏと反応させ、こうしてＮ−［４−（ヒドラジニルカルボニル）フェニル］ベンズアミドｃ）を得た。
【化９】
2015515996.tif 000010
【００４７】
次いで、ＫＯＨの存在下、ｃ）をＥｔＯＨ中でＭｅＮＣＳと反応させ、次いで、ＨＣｌによって酸性化し、こうしてＮ−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ベンズアミドｄ）を得て、
【化１０】
2015515996.tif 000011
ｄ）を、ＥｔＯＨ、ＫＯＨ及びＴＥＡ中で２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミドｅ）と反応させて、
【化１１】
2015515996.tif 000012
所望の生成物Ｎ−［４−［５−［［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル］−ベンズアミドを得た。
【００４８】
（例２）
式（ＩＩ）の１Ｈ−１，５−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニルベンゾジアゼピン−１−アセトアミドの合成
【化１２】
2015515996.tif 000013
［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル３−オキソ−３−フェニルプロパノアートａ）を１４０℃においてキシレン中で反応させて、４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンｂ）を得、次いでこれをＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ中で２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドｃ）と反応させて、所望の生成物、１Ｈ−１，５−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニルベンゾジアゼピン−１−アセトアミドを得た。２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドは、ＭｅＣＮ中、還流状態で２，４−ジメトキシベンゼンアミンを塩化クロロアセチルと反応させることによって得た。
【化１３】
2015515996.tif 000014
【００４９】
（例３）
式（ＩＩＩ）の３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］チオ］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−９Ｈ−１，２，４−トリアゾール［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−９−アセトアミドの合成
【化１４】
2015515996.tif 000015
ａ）をＭｅＣＮ中、還流状態でクロロアセチルクロリドと反応させて、ｂ）を得、次いで、これを、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ中で２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールと反応させてｄ）を得た。次いで、ｄ）をＥｔＯＨ中、ＮＨ２ＮＨ２＊Ｈ２Ｏと反応させて、ｅ）を得、これを２−クロロ−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタノンと反応させて、所望の３−［［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］チオ］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−９Ｈ−１，２，４−トリアゾール［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−９−アセトアミドを得た。
【化１５】
2015515996.tif 000016
【００５０】
（例４）
分子データベースの準備
Ａｓｉｎｅｘ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｉｎｅｘ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ−ｚｏｎｅ．ｈｔｍｌ）は、約１３０，０００の自社合成した化合物を含むリード様構造ライブラリーである。
【００５１】
すべての構造を含むＳＤファイルをダウンロードし、Ａｓｉｎｅｘ  ＳＤファイルに含まれる各推定リガンドについて１つの低エネルギーコンフォメーションを作成した。
【００５２】
（例５）
分子ドッキング
分子ドッキングアプローチによってインシリコのスクリーニングを実施した。それらの回転可能な結合をサンプリングすることによって、各リガンドについて１，０００のコンフォメーションを作成した。リガンド原子の三重項及び受容体部位ポイントの三重項を重ねることにより、選択された配置方法(selected placement methodology)を実施した。作成したすべてのポーズを点数化する前に、重複する複合体を除いた。承認されたポーズを、Ｌｏｎｄｏｎ  ｄＧスコアリングにしたがって点数化した。これは、所与のポーズ由来のリガンドの自由結合エネルギーを推定する。
【００５３】
Ｐｌａｔｉｎｕｍライブラリーに含まれるすべてのリガンドを、上記手順にしたがってスクリーニングした。上位１５個のスコアリング化合物を同じドッキング手順にかけ、それらのそれぞれについて３００のポーズをとっておいた。推定された結合親和性及びリガンド効率を計算し、Ｌｏｎｄｏｎ  ｄＧスコアリング関数によって推定した結合自由エネルギーを介してｐＫｉを算定した。ＣＸＣＲ４構造モデルのためにインシリコで試験した一群の化合物について得たドッキングエネルギーに関するデータを、表１に報告する。表の第１のセクションにおいて、本願で特許請求する３つの化合物ファミリーに属する化合物に関するデータを報告する。第２のセクションにおいて、特許請求する構造を共有しない化合物に関するデータを報告する。この第２の化合物群については、ドッキングエネルギーは、第１の化合物群に関して観察したものよりもかなり高く、受容体への低い親和性を意味する。
【００５４】
【表１−１】
2015515996.tif 000017
【表１−２】
2015515996.tif 000018
【表１−３】
2015515996.tif 000019
【表１−４】
2015515996.tif 000020
【００５５】
【化１６−１】
2015515996.tif 000021
【化１６−２】
2015515996.tif 000022
【図１Ｂ】
2015515996.tif 000027
【図１Ａ】
2015515996.tif 000028
【国際調査報告】
2015515996.tif 000029
2015515996.tif 000030
2015515996.tif 000031
2015515996.tif 000032
2015515996.tif 000033
2015515996.tif 000034