(57)【要約】  哺乳動物の癌、特に、ヒトの癌の治療に有用な、式Ｉ【化１】2015507606.tif 000111で表される化合物が開示される。本明細書に開示される化合物を用いる医薬組成物および治療の方法も開示される。
2015507606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2015507606.tif 000103
［式中：
Ｘ１がハロゲンであり；
Ｘ２がハロゲンであり；
Ｙが、Ｏ、−ＮＨであり；
各Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノであり；
各Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、当該アルキル部分が、部分的にまたは完全に重水素化され得る）、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、重水素化Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル（ここで、当該アルキル部分が、部分的にまたは完全に重水素化され得る）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｒ７）Ｒ６Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ６（Ｒ７）、−Ｒ４であり、ここで、各アルキル、分枝鎖状またはシクロアルキルが、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ４が、それぞれ独立して、
【化２】
2015507606.tif 000104
からなる群から選択され、ここで、記号（＃＃）が、前記Ｒ４部分の結合点であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり；
各シクロアルキルおよびＲ４が、独立してかつ任意選択で、−（Ｒ８）ｐで置換され；
各Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ６−ヘテロシクリルであり、ここで、各アルキルまたはアルキレンが、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され；
各ｍが、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｐが、０、１、２、３、または４である］
の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項２】
式Ｉａ、
【化３】
2015507606.tif 000105
の化合物である、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項３】
式Ｉｂ、
【化４】
2015507606.tif 000106
の化合物である、請求項２に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項４】
式Ｉｃ、
【化５】
2015507606.tif 000107
の化合物である、請求項３に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項６】
Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である、請求項４に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項７】
Ｒ１がフルオロまたはＨであり、ｎが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｄ、
【化６】
2015507606.tif 000108
の化合物である、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項１０】
式Ｉｅ、
【化７】
2015507606.tif 000109
の化合物である、請求項９に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項１１】
式Ｉｆ、
【化８】
2015507606.tif 000110
の化合物である、請求項１０に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である、請求項１１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体。
【請求項１４】
Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、ｎが１である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−イソブチルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１−（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素、
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（エトキシ−ｄ５）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または互変異性体。
【請求項１７】
化合物Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または互変異性体。
【請求項１８】
化合物Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または互変異性体。
【請求項１９】
化合物Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または互変異性体。
【請求項２０】
化合物Ｎ−（４−（（２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または互変異性体。
【請求項２１】
化合物Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−イソブチルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または互変異性体。
【請求項２２】
疾病の原因または進行がキナーゼ活性によって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物の疾病を治療する方法であって、前記キナーゼが、野生型、突然変異発癌形態、異常な融合タンパク質形態または多形体であり、前記方法が、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２３】
前記疾病の原因または進行が、ｃ−ＭＥＴ、突然変異発癌形態、異常な融合タンパク質、またはその多形体のキナーゼ活性によって少なくとも部分的に媒介される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
補助剤、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤をさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
癌、消化管間質腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、あるいは固形腫瘍、黒色腫、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、結腸癌、網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症を含む、失明につながる過剰増殖を特徴とする眼疾患、または好酸球増加症候群などの、血管新生を特徴とする疾病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
繊毛疾患または多発性嚢胞腎を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
前記化合物が、経口で、非経口で、吸入によって、または皮下に投与される、請求項２２、２３、２６または２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／５６２，６０２号の優先権の利益を主張するものである。この仮出願は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
電子的に提出されたテキストファイルの説明
添付される電子的に提出されたテキストファイルの内容は、全体が参照により本明細書に援用される：配列表のコンピュータ可読形式のコピー（ファイル名：DECP_051_01US_SeqList_ST25.txt、作成日：２０１２年１１月２１日、ファイルサイズ１７キロバイト）。
【０００３】
発明の分野
本発明は、過剰増殖性疾患および癌を含む様々な疾病の治療に有用な新規でかつ予想外の特性を示すキナーゼ阻害剤に関する。より具体的には、本発明は、このような化合物、疾病を治療する方法、およびこの化合物の合成の方法に関する。好ましくは、この化合物は、哺乳動物の疾病、特に、ヒトの過剰増殖性疾患およびヒトの癌の治療における、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ多形体、ｃ−ＭＥＴキナーゼ突然変異体、またはｃ−ＭＥＴキナーゼ融合タンパク質の活性の調節に有用である。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ｃ−ＭＥＴキナーゼ活性の調節に対する予想外の選択性を示す。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ｃ−ＭＥＴは、ヒト染色体７ｐによってコードされ、その天然の細胞外リガンド肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を介して活性化されるか、または過剰発現もしくは突然変異される場合、ＨＧＦの非存在下で活性化される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ−ＭＥＴは、様々な固形腫瘍中で突然変異された状態で見られる（Ma,P.C.et al.Cancer Metastatis(2003)22:309）。チロシンキナーゼドメインにおける突然変異は、遺伝性乳頭状腎細胞癌に関連している（Schmidt,L.et al.Nat.Genet.(1997)16:68;Schmidt,L.et al.Oncogene(1999)18:2343）一方、セマドメインおよび膜近傍ドメインにおける突然変異は、小細胞肺癌に見られることが多い（Ma,P.C.et al.Cancer Res.(2003)63:6272）。多くの活性化突然変異は、乳癌にも見られる（Nakopoulou,et al.Histopath.(2000)36(4):313）。ｃ−ＭＥＴ媒介性の増殖が関与している一連の腫瘍型は、これが、特定のｃ−ＭＥＴ小分子阻害剤による調節に適した標的であることを示唆している。
【０００５】
ＴＰＲ−ＭＥＴ癌遺伝子は、ｃ−ＭＥＴ  ＲＴＫの形質転換変異体であり、化学的発癌物質であるＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンによって形質転換されたヒト骨肉腫細胞株の治療の後に初めて同定された（Park,M..et al.Cell(1986)45:895）。ＴＰＲ−ＭＥＴ融合腫瘍性タンパク質は、第１染色体上のＴＰＲ３遺伝子座を、細胞質領域のみをコードする第７染色体上のｃ−ＭＥＴ遺伝子の一部の上流に配置する染色体転座の結果として生じるものである。種々の研究は、ＴＰＲ−ＭＥＴが実験癌において検出可能であることを示唆している（例えば、Yu,J.et al.Cancer(2000)88:1801）。ＴＰＲによってコードされるロイシンジッパーモチーフを介したＭｒ６５，０００のＴＰＲ−ＭＥＴ腫瘍性タンパク質の二量体化は、ｃ−ＭＥＴキナーゼの構成的活性化をもたらす（Zhen,Z.et al.Oncogene(1994)9:1691）。ＴＰＲ−ＭＥＴは、野生型ｃ−ＭＥＴ  ＲＴＫを活性化し、Ｒａｓ経路（Aklilu,F.et al.Am.J.Physiol.(1996)271:E277）およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路（Ponzetto,C.et al.Mol.Cell.Biol.(1993)13:4600）を含む、重要な細胞増殖経路を活性化することができる。逆に、ｃ−ＭＥＴ  ＲＴＫと対照的に、ＴＰＲ−ＭＥＴは、リガンド非依存性であり、ｃ−ＭＥＴの膜近傍領域におけるＣＢＬ様ＳＨ２ドメイン結合部位を欠いており、主に細胞質性である。ｃ−ＭＥＴ免疫組織化学的発現は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）の顕著な特徴である異常なβ−カテニン発現に関連しているようであり、乳癌患者の良好な予後因子および予測因子を提供する。
【０００６】
ｃＭＥＴキナーゼを介した持続的なシグナル伝達が、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）の疾病の原因を促進し得ることが最近報告されている（Quin,S.et al.J.Clin.Investigation(2010)120:3617-3628）。したがって、ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤は、ＰＫＤおよび他の関連する繊毛疾患の治療に有用性がある。
【０００７】
ヒトの治療では、近縁のタンパク質ファミリーメンバーを交差阻害（cross-inhibit）しない、タンパク質ファミリー内のタンパク質標的の小分子阻害剤を提供することが望ましい。これらの近縁のタンパク質ファミリーメンバーは、阻害剤の「オンターゲット（on target）」と呼ばれる対象とする必須の標的と区別するために、「オフターゲット（off-target）」と呼ばれることが多い。複数のタンパク質ファミリーメンバーを阻害する小分子は、対象とする標的に対して有効であるが、これらの「オフターゲット」の阻害の結果によりもたらされる意図せぬ副作用および毒性により、ヒトの治療としてのその有用性が制限され得る。
【０００８】
プロテインキナーゼは、重要な治療用タンパク質ファミリーである。約５１８のヒトプロテインキナーゼがある。所望のキナーゼの「オンターゲット」の阻害が、ヒトの治療に望ましい一方、多くの場合、このタンパク質ファミリー内の他のキナーゼ「オフターゲット」を実質的に阻害しない選択的なキナーゼ阻害剤を提供することも望ましい。モノクローナル抗体が、「オフターゲット」を阻害せずに、特定のキナーゼに対する特異的阻害剤を提供する一手法である。しかしながら、小分子阻害剤によるこのレベルの選択性を実現するのは、容易に達成可能でも簡単でもない。したがって、特定のプロテインキナーゼに対して選択的なキナーゼ阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本明細書に記載される化合物が、他のキナーゼと比べてｃ−ＭＥＴキナーゼの強力でかつ選択的な阻害を示すことが予想外にも分かった。したがって、本明細書に記載される化合物は、固形腫瘍、胃癌、黒色腫、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、結腸癌、骨髄増殖性疾患、多発性嚢胞腎を含む繊毛疾患、原因または進行が、ｃ−ＭＥＴキナーゼ活性、または発癌形態、異常な融合タンパク質形態、およびｃ−ＭＥＴキナーゼの突然変異型の活性に依存する疾病を含むがこれらに限定されない、哺乳動物の癌、特に、ヒトの癌の治療に有用性がある。
【００１０】
特に、上述した疾病の治療に有用性がある式Ｉ
【化１】
2015507606.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、Ｘ１、Ｘ２、およびＹが、式Ｉについて以下に定義されるとおりである）
のピリドンアミド化合物が開示される。
【００１１】
したがって、一実施形態において、本発明は、式Ｉ、
【化２】
2015507606.tif 000004
の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体を含み、式中：
Ｘ１がハロゲンであり；
Ｘ２がハロゲンであり；
Ｙが、Ｏ、−ＮＨであり；
各Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノであり；
各Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル部分が、部分的にまたは完全に重水素化され得る）、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、重水素化Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル（ここで、アルキル部分が、部分的にまたは完全に重水素化され得る）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｒ７）Ｒ６Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ６（Ｒ７）、−Ｒ４であり、ここで、各アルキル、分枝鎖状またはシクロアルキルが、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ４が、それぞれ独立して、
【化３】
2015507606.tif 000005
からなる群から選択され、ここで、記号（＃＃）が、Ｒ４部分の結合点であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり；
各シクロアルキルおよびＲ４が、独立してかつ任意選択で、−（Ｒ８）ｐで置換され；
各Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ６−ヘテロシクリルであり、ここで、各アルキルまたはアルキレンが、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され；
各ｍが、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり；
ｎが、０、１、２、または３であり；
ｐが、０、１、２、３、または４である。
【００１２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１がフルオロまたはＨであり、ｎが１である。
【００１３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである。
【００１４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００１５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００１６】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、
【化４】
2015507606.tif 000006
の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体である。
【００１７】
式Ｉａの化合物のある実施形態において、Ｒ１がフルオロまたはＨであり、ｎが１である。
【００１８】
式Ｉａの化合物のある実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである。
【００１９】
式Ｉａの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００２０】
式Ｉａの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００２１】
ある実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ、
【化５】
2015507606.tif 000007
の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体である。
【００２２】
式Ｉｂの化合物のある実施形態において、Ｒ１がフルオロまたはＨであり、ｎが１である。
【００２３】
式Ｉｂの化合物のある実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである。
【００２４】
式Ｉｂの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００２５】
式Ｉｂの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００２６】
ある実施形態において、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｃ、
【化６】
2015507606.tif 000008
の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体である。
【００２７】
式Ｉｃの化合物のある実施形態において、Ｒ１が、フルオロまたはＨである。
【００２８】
式Ｉｃの化合物のある実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである。
【００２９】
式Ｉｃの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００３０】
式Ｉｃの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００３１】
式Ｉｃの化合物のある実施形態において、Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００３２】
式Ｉｃの化合物のある実施形態において、Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００３３】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ、
【化７】
2015507606.tif 000009
の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体である。
【００３４】
式Ｉｄの化合物のある実施形態において、Ｒ１がフルオロまたはＨであり、ｎが１である。
【００３５】
式Ｉｄの化合物のある実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである。
【００３６】
式Ｉｄの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００３７】
式Ｉｄの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００３８】
ある実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｅ、
【化８】
2015507606.tif 000010
の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体である。
【００３９】
式Ｉｅの化合物のある実施形態において、Ｒ１がフルオロまたはＨであり、ｎが１である。
【００４０】
式Ｉｅの化合物のある実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである。
【００４１】
式Ｉｅの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００４２】
式Ｉｅの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００４３】
ある実施形態において、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｆ、
【化９】
2015507606.tif 000011
の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体または互変異性体である。
【００４４】
式Ｉｆの化合物のある実施形態において、Ｒ１が、フルオロまたはＨである。
【００４５】
式Ｉｆの化合物のある実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである。
【００４６】
式Ｉｆの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００４７】
式Ｉｆの化合物のある実施形態において、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００４８】
式Ｉｆの化合物のある実施形態において、Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００４９】
式Ｉｆの化合物のある実施形態において、Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である。
【００５０】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のアルキル置換基のいずれか１つ以上の水素が、重水素で置換され得る。
【００５１】
ある実施形態において、本発明は、Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−イソブチルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１−（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素、
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
またはＮ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（エトキシ−ｄ５）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物および互変異性体を含む。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明は、疾病の原因または進行がキナーゼ活性によって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物の疾病を治療する方法を含み、このキナーゼは、野生型、突然変異発癌形態、異常な融合タンパク質形態または多形体であり、この方法は、それを必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。
【００５３】
特定の実施形態において、疾病の原因または進行は、ｃ−ＭＥＴ、突然変異発癌形態、異常な融合タンパク質、またはその多形体のキナーゼ活性によって少なくとも部分的に媒介される。
【００５４】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を含む。
【００５５】
特定の実施形態において、組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤を含む。
【００５６】
ある実施形態において、本発明は、癌、消化管間質腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、あるいは固形腫瘍、黒色腫、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、結腸癌、網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症を含む、失明につながる過剰増殖を特徴とする眼疾患、好酸球増加症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、または肥満細胞白血病などの、血管新生を特徴とする疾病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法を含む。
【００５７】
ある実施形態において、本発明は、繊毛疾患または多発性嚢胞腎を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法を含む。
【００５８】
本発明の方法の特定の実施形態において、化合物は、経口で、非経口で、吸入によって、または皮下に投与される。
【００５９】
本発明の詳細が、以下の添付の説明に記載される。本明細書に記載されるものと同様または均等な方法および材料を、本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料が、ここでは記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点が、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上特に明記されない限り、複数形も含む。特に規定されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
発明の詳細な説明
本開示全体を通して、様々な特許、特許出願および刊行物が引用されている。これらの特許、特許出願および刊行物の開示内容は、本開示の時点で当業者に公知の従来技術をより完全に説明するために、全体が参照により本開示に援用される。これらの特許、特許出願および刊行物と、本開示との間に矛盾がある場合、本開示が優先される。
【００６１】
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲に用いられる特定の用語が、ここにまとめられる。特に規定されない限り、本開示に使用される全ての専門用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。特に示されない限り、本開示に提供される基または用語に与えられる最初の定義は、本開示全体を通して、個々にまたは別の基の一部として、該当する基または用語に適用される。
【００６２】
本開示の化合物は、その考えられるあらゆる異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および溶媒和物、ならびに開示される化合物およびその考えられるあらゆる異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および溶媒和物の結晶多形体を含む。したがって、本開示において使用される際の「化合物（compound）」、「化合物（compounds）」、「試験化合物（test compound）」または「試験化合物（test compounds）」という用語は、本開示の化合物およびその考えられるあらゆる異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびその結晶多形体を指す。
【００６３】
定義
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、アルキル鎖長が数字の範囲によって示される直鎖状アルキルを指す。例示的実施形態において、「アルキル」は、１、２、３、４、５、または６つの炭素を含有する上で定義されるアルキル鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を指す。アルキル基の例としては、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００６４】
本明細書において使用される際の「分枝鎖状アルキル」という用語は、鎖中の分岐点が存在し、鎖中の炭素の総数が数字の範囲によって示されるアルキル鎖を指す。例示的実施形態において、「分枝鎖状アルキル」は、３、４、５、６、７、または８つの炭素を含有する上で定義されるアルキル鎖（すなわち、分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ８アルキル）を指す。分枝鎖状アルキル基の例としては、以下に限定はされないが、イソ−プロピル、イソ−ブチル、第二級ブチル、および第三級ブチルが挙げられる。
【００６５】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキル）を指し、ここで、「アルキル」が上で定義されるとおりである。
【００６６】
本明細書において使用される際の「分枝鎖状アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（分枝鎖状アルキル）を指し、ここで、「分枝鎖状アルキル」が上で定義されるとおりである。
【００６７】
本明細書において使用される際の「アルキレン」という用語は、２つの他の原子間に挿入されるアルキル部分を指す。例示的実施形態において、「アルキレン」は、１、２、または３つの炭素を含有する上で定義されるアルキル部分を指す。アルキレン基の例としては、以下に限定はされないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。例示的実施形態において、アルキレン基は、分枝鎖状である。
【００６８】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素鎖を指す。例示的実施形態において、「アルキニル」は、２つまたは３つの炭素を含有する上述される炭素鎖（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル）を指す。アルキニル基の例としては、以下に限定はされないが、エチンおよびプロピンが挙げられる。
【００６９】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、環状炭化水素を指し、ここで、「環」は、環員間で共有される非局在化π電子（芳香族性）を特徴とし、環原子の数は、数字の範囲によって示される。例示的実施形態において、「アリール」は、６、７、８、９、または１０個の環原子を含有する上述される環状炭化水素（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）を指す。アリール基の例としては、以下に限定はされないが、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデン、およびインダンが挙げられる。
【００７０】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和炭素環を指し、ここで、環原子の数は、数字の範囲によって示される。例示的実施形態において、「シクロアルキル」は、３、４、５、６、７、または８つの環原子を含有する上で定義される炭素環（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）を指す。シクロアルキル基の例としては、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００７１】
本明細書において使用される際の「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００７２】
本明細書において使用される際の「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、環原子のうちの少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、またはＳである環状炭化水素を指し、ここで、環原子の数は、数字の範囲によって示される。本明細書において定義されるヘテロシクリル部分は、ＣまたはＮ結合手を有する。例えば、ある実施形態において、ヘテロシクリルの環Ｎ原子は、複素環部分の結合原子である。例示的実施形態において、「ヘテロシクリル」は、４、５、または６つの環原子を含有する上述される環状炭化水素（すなわち、Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル）を指す。複素環基の例としては、以下に限定はされないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラン、チオピラン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、オキサゾリン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、およびジオキサンが挙げられる。
【００７３】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、またはＳである環状炭化水素を指し、環は、環員間で共有される非局在化π電子（芳香族性）を特徴とし、環原子の数は、数字の範囲によって示される。本明細書において定義されるヘテロアリール部分は、ＣまたはＮ結合手を有する。例えば、ある実施形態において、ヘテロアリールの環Ｎ原子は、ヘテロアリール部分の結合原子である。例示的実施形態において、「ヘテロアリール」は、５または６つの環原子を含有する上述される環状炭化水素（すなわち、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）を指す。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定はされないが、ピロール、フラン、チエン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびトリアジンが挙げられる。
【００７４】
本明細書において使用される際の部分に関連した「置換される」という用語は、当該部分の任意の許容可能な位置において当該部分に結合されるさらなる置換基を指す。特に示されない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄、または任意の他の許容可能な原子を介して結合し得る。
【００７５】
本明細書において使用される際の「塩」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するため、および遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容可能な塩を包含する。薬学的に許容可能である限り、塩の性質は重要ではない。好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。例示的な医薬品塩が、Stahl,P.H.,Wermuth,C.G.,Eds.Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use;Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH:Zurich,2002に開示されており、この内容は、全体が、参照により本明細書に援用される。無機酸の特定の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸としては、以下に限定はされないが、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびヘテロシクリル含有カルボン酸およびスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミンスルホン酸、アルギン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸またはガラクツロン酸が挙げられる。本明細書に開示される遊離酸含有化合物の好適な薬学的に許容可能な塩としては、以下に限定はされないが、金属塩および有機塩が挙げられる。例示的な金属塩としては、以下に限定はされないが、適切なアルカリ金属（第Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（第ＩＩａ族）塩、および他の生理学的な許容可能な金属が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製され得る。例示的な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製され得る。
【００７６】
本明細書において使用される際の「投与する」、「投与（administering）」、または「投与（administration）」という用語は、化合物または化合物の薬学的に許容可能な塩または組成物のいずれかを被験体に直接投与することを指す。
【００７７】
本明細書において使用される際の「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、１つの器官、または身体の部分から、別の器官または身体の部分へと薬剤を運搬または輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの、材料、組成物または媒体を意味する。
【００７８】
本明細書において使用される際の「疾患」という用語は、本開示において、特に示されない限り、疾病、病態、または病気という用語を意味するように使用され、これらの用語と同義的に使用される。
【００７９】
「有効量」および「治療的に有効な量」という用語は、本開示において同義的に使用され、被験体に投与されるとき、被験体の疾患の症状を軽減することが可能な化合物の量を指す。「有効量」または「治療的に有効な量」を含む実際の量は、以下に限定はされないが、治療される特定の疾患、疾患の重症度、患者の体格および健康状態、および投与経路を含むいくつかの条件に応じて変化する。熟練した医師は、医療の技術分野で公知の方法を用いて、適切な量を容易に決定することができる。
【００８０】
本明細書において使用される際の「単離される」および「精製される」という用語は、反応混合物または天然源の他の成分から分離される成分を指す。特定の実施形態において、単離物は、単離物の重量基準で、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の化合物または化合物の薬学的に許容可能な塩を含有する。
【００８１】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容可能な」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００８２】
本開示において使用される際、「被験体」という用語は、以下に限定はされないが、ヒトまたは動物を含む。例示的な動物としては、以下に限定はされないが、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどの哺乳動物が挙げられる。
【００８３】
被験体に関連して本明細書において使用される際の「治療」という用語は、被験体の疾患の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、疾患の治癒、改善、または少なくとも部分的な緩和であり得る。
【００８４】
本明細書において使用される際の「水和物」という用語は、分子形態の水と結合された、すなわち、Ｈ−ＯＨ結合が分割されておらず、例えば、式Ｒ・Ｈ２Ｏ（ここで、Ｒが、本明細書に開示される化合物である）で表され得る本明細書に開示される化合物を指す。所与の化合物は、例えば、一水和物（Ｒ・Ｈ２Ｏ）、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）などを含む２つ以上の水和物を形成し得る。
【００８５】
本明細書において使用される際の「溶媒和物」という用語は、分子形態の溶媒と結合された、すなわち、溶媒が、配位結合されており、例えば、式Ｒ・（溶媒）（ここで、Ｒが、本明細書に開示される化合物である）で表され得る本明細書に開示される化合物を指す。所与の化合物は、例えば、一溶媒和物（Ｒ・（溶媒））または、例えば、二溶媒和物（Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和物（Ｒ・３（溶媒））などを含む多溶媒和物（Ｒ・ｎ（溶媒））（ここで、ｎが、１より大きい整数である）、または、例えば、Ｒ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）などの半溶媒和物（ここで、ｎが整数である）を含む２つ以上の溶媒和物を形成し得る。本明細書の溶媒は、混合溶媒、例えば、メタノール／水を含み、したがって、溶媒和物は、その中に１つ以上の溶媒を組み込み得る。
【００８６】
本明細書において使用される際の「酸水和物」という用語は、１つ以上の塩基部分を有する化合物の、１つ以上の酸部分を有する少なくとも１つの化合物との結合または１つ以上の酸部分を有する化合物の、１つ以上の塩基部分を有する少なくとも１つの化合物との結合によって形成され得る錯体であって、水和物を形成するように水分子とさらに結合された錯体を指し、ここで、当該水和物は、前に定義されたとおりであり、Ｒが、本明細書において上述された錯体を表す。
【００８７】
構造的、化学的および立体化学的定義は、ＩＵＰＡＣ勧告、より詳細には、Muellerによって要約されたGlossary of Terms used in Physical Organic Chemistry(IUPAC Recommendations 1994),P.Pure Appl.Chem.1994,66,pp.1077-1184からおよびMossによって要約されたBasic Terminology of Stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996),G.P.Pure Appl.Chem.1996,68,pp.2193-2222から広く抜粋されている。
【００８８】
アトロプ異性体は、別個の化学種として単離可能であり、単結合の周りの制限された回転から生じる配座異性体のサブクラスとして定義される。
【００８９】
位置異性体または構造異性体は、異なる配置にある同じ原子を含む異性体として定義される。
【００９０】
鏡像異性体は、互いに鏡像であり、重なり合わない分子実体の対の一方として定義される。
【００９１】
ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、鏡像異性体以外の立体異性体として定義される。ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、鏡像関係にない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、物理的特性の相違、およびアキラルならびにキラル試薬に対する化学的挙動のいくらかの相違を特徴とする。
【００９２】
本明細書において使用される際の「互変異性体」という用語は、分子における１つの原子のプロトンが別の原子に移動する現象によって生成される化合物を指す。March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures,4th Ed.,John Wiley & Sons,pp.69-74(1992)を参照されたい。互変異性は、一般式
Ｇ−Ｘ−Ｙ＝Ｚ⇔Ｘ＝Ｙ−Ｚ−Ｇ
の異性として定義され、ここで、異性体（互変異性体と呼ばれる）は、容易に相互転換可能であり；基Ｘ、ＹおよびＺを結合する原子は、典型的に、Ｃ、Ｈ、Ｏ、またはＳのいずれかであり、Ｇが、異性化の際にエレクトロフュージ（electrofuge）またはヌクレオフュージ（nucleofuge）になる基である。エレクトロフュージがＨ＋である最も一般的なケースは、「プロトトロピー」としても知られている。互変異性体は、異性体が単離可能であるかどうかにかかわらず、互変異性により生じる異性体として定義される。
【００９３】
ChemDrawバージョン８．０または１０（CambridgeSoft Corporation,Cambridge,MA）を、構造の命名に使用した。
【００９４】
以下の略語が、本開示において使用され、以下の定義を有する：ＡＤＰは、アデノシン二リン酸であり、ＡＴＰは、アデノシン三リン酸であり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＡＰは、４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＤＴＴは、ジチオスレイトールであり、ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ＥｔＯＨは、エタノールであり、ＧＳＴは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼであり、「ｈ」は、時間であり、Ｈｅｘは、ヘキサンであり、ＩＣ５０は、半数阻害濃度であり、ｍｉｎは、分であり、ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＭＨｚは、メガヘルツであり、ＭＳは、質量分析法であり、ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、ＮＡＤＨは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水であり、Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、分取ＨＰＬＣは、分取高性能液体クロマトグラフィーであり、ＲＴは、室温（これは「周囲温度」としても知られており、１５〜２５℃の範囲の標準的な実験室温度の範囲からなることが理解されよう）であり、ＴＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、トリスは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、キサントホスは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。
【００９５】
化合物
一実施形態において、式Ｉ：
【化１０】
2015507606.tif 000012
の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、および互変異性体が記載され；
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で定義されるとおりである。
【００９６】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ．１
【化１１】
2015507606.tif 000013
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１がフルオロまたはＨであり、ｎが１である）
の化合物である。
【００９７】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ．２、
【化１２】
2015507606.tif 000014
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【００９８】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ．３、
【化１３】
2015507606.tif 000015
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【００９９】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ．４、
【化１４】
2015507606.tif 000016
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１００】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、
式Ｉａ：
【化１５】
2015507606.tif 000017
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１０１】
ある実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ．１、
【化１６】
2015507606.tif 000018
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、ｎが１である）
の化合物である。
【０１０２】
ある実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ．２、
【化１７】
2015507606.tif 000019
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【０１０３】
ある実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ．３、
【化１８】
2015507606.tif 000020
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１０４】
ある実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉａ．４、
【化１９】
2015507606.tif 000021
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１０５】
ある実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ：
【化２０】
2015507606.tif 000022
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１０６】
ある実施形態において、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ．１：
【化２１】
2015507606.tif 000023
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、ｎが１である）
の化合物である。
【０１０７】
ある実施形態において、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ．２：
【化２２】
2015507606.tif 000024
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【０１０８】
ある実施形態において、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ．３：
【化２３】
2015507606.tif 000025
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１０９】
ある実施形態において、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ．４：
【化２４】
2015507606.tif 000026
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１１０】
ある実施形態において、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｃ：
【化２５】
2015507606.tif 000027
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１１１】
ある実施形態において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ．１：
【化２６】
2015507606.tif 000028
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１１２】
ある実施形態において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ．２：
【化２７】
2015507606.tif 000029
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１１３】
ある実施形態において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ．３：
【化２８】
2015507606.tif 000030
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ１が、フルオロまたはＨである）
の化合物である。
【０１１４】
ある実施形態において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ．４：
【化２９】
2015507606.tif 000031
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【０１１５】
ある実施形態において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ．５：
【化３０】
2015507606.tif 000032
（式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１１６】
ある実施形態において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ．５：
【化３１】
2015507606.tif 000033
（式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１１７】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ：
【化３２】
2015507606.tif 000034
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１１８】
ある実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ．１、
【化３３】
2015507606.tif 000035
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、ｎが１である）
の化合物である。
【０１１９】
ある実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ．２、
【化３４】
2015507606.tif 000036
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【０１２０】
ある実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ．３、
【化３５】
2015507606.tif 000037
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１２１】
ある実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ．４、
【化３６】
2015507606.tif 000038
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１２２】
さらなる実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｅ：
【化３７】
2015507606.tif 000039
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１２３】
ある実施形態において、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｅ．１：
【化３８】
2015507606.tif 000040
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、ｎが１である）
の化合物である。
【０１２４】
ある実施形態において、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｅ．２：
【化３９】
2015507606.tif 000041
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【０１２５】
ある実施形態において、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｅ．３：
【化４０】
2015507606.tif 000042
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１２６】
ある実施形態において、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｅ．４：
【化４１】
2015507606.tif 000043
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１２７】
ある実施形態において、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｆ：
【化４２】
2015507606.tif 000044
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１２８】
ある実施形態において、式Ｉｆの化合物は、式Ｉｆ．１：
【化４３】
2015507606.tif 000045
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１２９】
ある実施形態において、式Ｉｆの化合物は、式Ｉｆ．２：
【化４４】
2015507606.tif 000046
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１３０】
ある実施形態において、式Ｉｆの化合物は、式Ｉｆ．３：
【化４５】
2015507606.tif 000047
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ１が、フルオロまたはＨである）
の化合物である。
【０１３１】
ある実施形態において、式Ｉｆの化合物は、式Ｉｆ．４：
【化４６】
2015507606.tif 000048
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【０１３２】
ある実施形態において、式Ｉｆの化合物は、式Ｉｆ．５：
【化４７】
2015507606.tif 000049
（式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１３３】
ある実施形態において、式Ｉｆの化合物は、式Ｉｆ．６：
【化４８】
2015507606.tif 000050
（式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１３４】
ある実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉｇ：
【化４９】
2015507606.tif 000051
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１３５】
ある実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｇ．１：
【化５０】
2015507606.tif 000052
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１３６】
ある実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｇ．２：
【化５１】
2015507606.tif 000053
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１３７】
ある実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｇ．３：
【化５２】
2015507606.tif 000054
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１３８】
ある実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｇ．４：
【化５３】
2015507606.tif 000055
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨである）
の化合物である。
【０１３９】
ある実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｇ．５：
【化５４】
2015507606.tif 000056
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【０１４０】
ある実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｇ．６：
【化５５】
2015507606.tif 000057
（式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１４１】
ある実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｈ：
【化５６】
2015507606.tif 000058
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１４２】
ある実施形態において、式Ｉｈの化合物は、式Ｉｈ．１：
【化５７】
2015507606.tif 000059
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりである）
の化合物である。
【０１４３】
ある実施形態において、式Ｉｈの化合物は、式Ｉｈ．２：
【化５８】
2015507606.tif 000060
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）
の化合物である。
【０１４４】
ある実施形態において、式Ｉｈの化合物は、式Ｉｈ．３：
【化５９】
2015507606.tif 000061
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ３が、−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１４５】
ある実施形態において、式Ｉｈの化合物は、式Ｉｈ．４：
【化６０】
2015507606.tif 000062
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨである）
の化合物である。
【０１４６】
ある実施形態において、式Ｉｈの化合物は、式Ｉｈ．５：
【化６１】
2015507606.tif 000063
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルである）
の化合物である。
【０１４７】
ある実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｈ．６：
【化６２】
2015507606.tif 000064
（式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｐが、式Ｉについて上で広く定義されるとおりであり；Ｒ１が、フルオロまたはＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖状アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または−ＮＲ６（Ｒ７）またはＲ４である）
の化合物である。
【０１４８】
以下の実施形態は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉａ．１、式Ｉａ．２、式Ｉａ．３、式Ｉａ．４、式Ｉｄ、式Ｉｄ．１、式Ｉｄ．２、式Ｉｄ．３、式Ｉｄ．４を説明している。
【０１４９】
ある実施形態において、各Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ハロゲンである。他の実施形態において、各Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態において、各Ｘ１およびＸ２がＦである。
【０１５０】
ある実施形態において、各Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲンである。他の実施形態において、各Ｒ１が、それぞれ独立して、ＦまたはＨである。さらなる実施形態において、各Ｒ１がＦである。
【０１５１】
ある実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである。他の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が、ＦまたはＨである。さらなる実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＦである。
【０１５２】
ある実施形態において、各Ｒ１、Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ハロゲンである。他の実施形態において、各Ｒ１、Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態において、各Ｒ１、Ｘ１およびＸ２がＦである。
【０１５３】
ある実施形態において、ｎが１であり、各Ｒ１、Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ハロゲンである。他の実施形態において、ｎが１であり、各Ｒ１、Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態において、ｎが１であり、各Ｒ１、Ｘ１およびＸ２がＦである。
【０１５４】
有用性
本明細書に記載される化合物は、以下に限定はされないが、固形腫瘍、胃癌、黒色腫、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、結腸癌、骨髄増殖性疾患、原因または進行が、ｃ−ＭＥＴキナーゼ活性、またはｃ−ＭＥＴキナーゼの発癌形態、異常な融合タンパク質形態、および突然変異型の活性に依存する疾病を含む、哺乳動物の癌、特に、ヒトの癌の治療に有用性がある。
【０１５５】
本明細書に記載される化合物は、多発性嚢胞腎および他の関連する繊毛疾患の治療に有用性がある。
【０１５６】
化合物の投与
ある実施形態において、化合物は、経口、非経口、吸入、および皮下からなる群から選択される方法によって投与される。
【０１５７】
治療方法
開示される方法は、癌、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患または血管新生を特徴とする疾病からなる群から選択される病態に罹患した個体を治療することも含む。これらの方法は、このような個体に、本明細書に開示される化合物、特に、セクション１のものを投与する工程を含み、前記疾病は、以下に限定はされないが、固形腫瘍、悪性黒色腫、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、様々な網膜症、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症を含む、失明につながる過剰増殖を特徴とする眼疾患および好酸球増加症候群、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、その発癌形態、その異常な融合タンパク質およびその多形体によって引き起こされる疾病を含む。投与方法は重要ではなく、経口、非経口、吸入、および皮下からなる群からのものであり得る。
【０１５８】
医薬製剤
本明細書に開示される化合物は、１つ以上のこのような化合物を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって、医薬組成物の一部を形成し得る。さらに、組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、および安定剤からなる群から選択される添加剤を含み得る。
【０１５９】
作製方法
本発明の化合物は、以下のスキームおよび添付の実施例に示される一般的な合成方法によって入手可能である。
【０１６０】
本発明の化合物１は、スキーム１に示されるように結合される。一実施形態において、式２の酸は、当業者に周知の標準的なペプチド結合試薬の存在下で、式４のアミンと反応されて、式１のアミドが調製される。２から１への転化に好適な試薬としては、ＴＢＴＵ（Ｏ（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）およびＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド）が挙げられる。別の実施形態において、式２の酸は、例えば、塩化チオニルとの反応によって、式３の酸塩化物に転化され得る。酸塩化物３とアミン４とのさらなる反応により、式１の化合物が得られる。別の実施形態において、アミン５が、上述されるように、酸２または酸塩化物３と反応されて、中間体塩化物６が得られる。パラジウム触媒の存在下における塩化物６と式７のカルボニルアミンとのさらなる反応により、式１の化合物が得られる。６から１への変換に好適な条件は、任意選択でマイクロ波照射を用いた、周囲温度から２００℃の温度での、溶媒、例えばジオキサン中の、リガンド、例えばキサントホス、および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下における、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］による処理を含む。
【化６３】
2015507606.tif 000065
【０１６１】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、スキーム２に示されるように調製される。（スキーム１に記載されるように）パラジウム触媒の存在下における化合物６とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）との反応により、化合物９が得られる。酸、例えばトリフルオロ酢酸への曝露時のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル保護基の除去により、中間体１０が得られる。アミン１０と試薬１１（ここで、Ｚが、脱離基またはアシル化／カルボニル化反応のための他の活性化基である）との反応により、式１の化合物が得られる。一実施形態において、１１のＺ部分は、ハロゲン化物である。別の実施形態において、試薬１１は、活性化エステルまたはカルバメートまたは無水物または混合無水物である（Ｚは、酸素原子で１１の−（ＣＯ）Ｒ３部分に結合される断片である）。別の実施形態において、１１のＺ部分は、イミダゾールである。１０から１への変換のための条件は、塩基、例えばピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の任意選択の添加を含む。
【０１６２】
別の実施形態において、式１４［Ｒ３がＮＲ６（Ｒ７）である式１のサブセット］の化合物は、活性化カルバメート１２から調製され得、ここで、活性化カルバメート１２は、好適なクロロホルメート１６によるアミン１０の処理によって調製される。一実施形態において、１６および１２のＲ基は、２−プロペニルである。別の実施形態において、１６および１２のＲ基は、２，２，２−トリクロロエチルである。別の実施形態において、１６および１２のＲ基は、アリール、例えばフェニルまたは４−ニトロフェニルである。アミン１３による活性化カルバメート１２の処理により、式１４の尿素が得られる。１２から１４への変換に好適な条件は、任意選択で、さらなる塩基、例えばＮ−メチルピロリジンの存在下で、および任意選択で、加熱および／またはマイクロ波照射を用いて、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中でアミン１３と混合することを含む。別の実施形態において、式１４（式中、Ｒ６が水素である）の化合物は、イソシアネート１５による処理によって、アミン１０から直接調製され得る。
【化６４】
2015507606.tif 000066
【０１６３】
別の実施形態（スキーム３）において、式１の化合物は、試薬２０（ここで、Ｙが、ＮＨまたはＯである）との反応によって、式１９（Ｗがハロゲンである）のハロゲン化物から調製され得る。中間体１９は、スキーム１の条件を用いて、酸１７または酸塩化物１８から調製される。
【化６５】
2015507606.tif 000067
【０１６４】
同様に、式１の化合物はまた、式２０（スキーム４）の化合物との反応によって、式２１（ここで、Ｒ２＊がアルキルである）のエーテルから調製され得る。一実施形態（ここで、ＹがＯである）において、前記変換は、Ｒ２＊アルキル部分が異なるＲ２部分へと転化される純粋な「エーテル交換」を表す。別の実施形態（ＹがＮＨである）において、前記変換は、アルコキシからアミノアルキル部分への転化を表す。同様に、中間体２２は、２０と反応されて、化合物６が得られ、次に、化合物６は、スキーム１に記載されるように、式１に転化され得る。
【化６６】
2015507606.tif 000068
【０１６５】
本発明に有用なアミン４および５は、スキーム５において以下に示されるように合成される。一実施形態において、アミン４および５は、塩基の存在下における４−フルオロ−ニトロベンゼン２３と２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（２４）との反応から開始してニトロ−クロロピリジン２５を得る、段階的な手順（stepwise sequence）によって調製される。この求核置換反応は、典型的に、任意選択で、マイクロ波加熱を用いて、周囲温度から２００℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒中で行われる。さらなる条件は、塩基、例えば炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの添加を含む。標準的な還元条件下における、２５のニトロ基の還元により、アミン５が得られる。２５から５への転化に好適な条件の例としては、ラネーニッケルおよび水素、鉄粉末／塩化アンモニウム、または亜鉛粉末／塩化アンモニウムが挙げられる。パラジウム触媒の存在下における、クロロピリジン５と式７の化合物とのさらなる反応により、式４の化合物が得られる。あるいは、化合物４は、化合物２５から、まず化合物７と反応させて、２６を得ることによって、調製され得る。上記の２６のニトロ部分のその後の還元により、４が得られる。
【０１６６】
別の実施形態において、式５のアミンは、４−アミノフェノール２７と２，４−ジクロロピリジン（２８）との反応によって調製され得る。この求核置換反応は、典型的に、任意選択で、マイクロ波加熱を用いて、周囲温度から２００℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒中で行われる。さらなる条件は、塩基、例えば炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの添加を含む。
【化６７】
2015507606.tif 000069
【０１６７】
一般的なピリジン酸２は、スキーム６および７に示されるように調製される。一実施形態において、酸２は、スキーム６に示される手順によって調製され得る。オルトギ酸トリアルキル２９とのシアノ酢酸エチル（２８）の縮合により、式３０の化合物が得られる。ジメチルホルムアミド３１のジアルキルアセタール［例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｒ＝ＣＨ３）］と３０のさらなる反応により、３２が得られる。酸、例えば酢酸による処理時の３２の環化により、ピリドン３３が得られる。酢酸銅（ＩＩ）およびピリジンの存在下における、ピリドン３３とアリールボロン酸３４との反応により、Ｎ−アリールピリドン３５が得られる。標準的な条件（例えばエタノール水溶液中のＬｉＯＨ）下における３５の鹸化により、一般的な酸２の例である酸３６が得られ、ここで、Ｙ−Ｒ２がＯ−Ｒ２＊である（ここで、Ｒ２＊がアルキルである）。３６のＯＲ２＊部分から２のＹ−Ｒ２部分へのさらなる転化が、必要に応じて、任意選択で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下における、式２０の化合物による３６の処理によって行われる。
【化６８】
2015507606.tif 000070
【０１６８】
別の実施形態において、一般的な酸２は、スキーム７に示されるように、式４０の酸から調製され得る。したがって、４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒド（３７；国際公開第９５／２９９１７号を参照）が、例えば、ヨードトリメチルシランによる処理によって脱メチル化されて、２−ヒドロキシ−４−ヨードニコチンアルデヒド（３８）が得られる。酢酸銅（ＩＩ）およびピリジンの存在下における、３８とアリールボロン酸３４との反応により、Ｎ−アリールピリドンアルデヒド３９が得られる。亜塩素酸ナトリウムを用いた３９の酸化により、酸４０が得られる。あるいは、酢酸銅（ＩＩ）およびピリジンの存在下における、アリールボロン酸３４によるメチル２−ヒドロキシ−４−ヨードニコチネート（４１）の処理により、Ｎ−アリールピリドンエステル４２が得られる。標準的な条件（例えば水酸化ナトリウム）下における４２の鹸化により、酸４０が得られる。任意選択で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下における、および／または任意選択で、加熱を用いた、式２０の化合物によるヨード酸４０の処理により、酸２が得られる。さらに、酸４０は、酸１７（Ｗがヨードである、スキーム３）の一般的な例として使用され得る。
【化６９】
2015507606.tif 000071
【０１６９】
本明細書に記載される合成手順および方法ならびに当業者に公知の方法を用いて、以下の化合物を作製した：
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−イソブチルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素；
Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
およびＮ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（エトキシ−ｄ５）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
【実施例】
【０１７０】
実施例
本開示は、以下の実施例によってさらに例示され、実施例は、本開示の範囲または趣旨を、本明細書に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供され、それによる、本開示の範囲に対するいかなる限定も意図されないことが理解されるべきである。本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱せずに、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、変更形態、およびそれらの均等物が行われ得ることがさらに理解されるべきである。
【０１７１】
【化７０】
2015507606.tif 000072
実施例Ａ１：
無水ＤＭＦ（２Ｌ）中の２−クロロピリジン−４−オール（１００ｇ、７７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｇ、９２６ｍｍｏｌ）を、室温（ＲＴ）で一度に加えた。混合物を、室温で１０分間（ｍｉｎ）撹拌し、次に、１０分間にわたってゆっくりと１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（８８ｍＬ、７７２ｍｍｏｌ）で処理した。添加中、反応混合物の内部温度を、２４℃未満に維持した。反応物を、室温で１時間（ｈ）撹拌し、次に、氷／水（１０Ｌ）を加えることによって、反応を停止した。混合物を、２時間撹拌し、次に、ろ過して、固体を取り出した。固体を、水（５Ｌ）、ヘキサン（３Ｌ）で洗浄し、次に、５０℃で、減圧下で乾燥させたところ、１９４．７ｇの粗材料が得られた。固体を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で処理し、２時間撹拌し、ろ過によって収集し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で３時間にわたって減圧下で乾燥させたところ、２−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１６４．６ｇ、７４．５％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
【化７１】
2015507606.tif 000073
実施例Ａ２：
Parr Shakerフラスコ中で、アルゴン下で、実施例Ａ１（１１．６８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を組み合わせた。ラネーＮｉ（５０重量％、０．９５５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを除去し、水素（１０〜２０ｐｓｉ）と交換し、反応混合物を、水素下で４時間振とうした。完成した反応混合物を、珪藻土のパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮乾固させたところ、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロアニリン（８．２ｇ、７２％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
【化７２】
2015507606.tif 000074
実施例Ａ３：
無水１，４−ジオキサン（９００ｍＬ）中の実施例Ａ１（３５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間脱気し、それに、プロピオンアミド（１０．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、６．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣＳ２ＣＯ３（５８．４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．４７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素でさらに１５分間脱気し、次に、８５℃（内部温度）まで加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、珪藻土の床に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。組み合わされたろ液を、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、３０ｇが得られた。この材料を、ジイソプロピルエーテル（６００ｍＬ）を用いた研和および４０℃における減圧下での乾燥によってさらに精製したところ、Ｎ−（４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（２７．２ｇ、６９％の収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。この材料を、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１７４】
ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中のＮ−（４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（２７．２ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１８８ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１８ｇ、３３７ｍｍｏｌ）の溶液およびＦｅ粉末（９７％、３２５メッシュ、１８．８ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を、室温で一度に加えた。次に、混合物を、８０℃で１時間加熱し、周囲温度に冷まし、珪藻土の床に通してろ過し、ＭｅＯＨ（１Ｌ）で洗浄した。組み合わされたろ液を、濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、Ｎ−（４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（１７．４ｇ、７０．５％の収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３〜６．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
【化７３】
2015507606.tif 000075
実施例Ａ４：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、実施例Ａ２（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、キサントホス［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と、ＣＳ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ろ過して無機塩を除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、Ｎ−（４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５６ｍｇ、４７％の収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
【化７４】
2015507606.tif 000076
実施例Ａ５：
実施例Ａ４の手順を用いて、実施例Ａ２（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２０７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（７６４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を組み合わせたところ、Ｎ−（４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドが、白色の固体（２５０ｍｇ、７６．４％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
【化７５】
2015507606.tif 000077
実施例Ａ６：方法１：
ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロフェノール（５．０ｇ；３４ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸第二鉄（１４．０６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０〜５５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、水および塩水で洗浄し、濃縮乾固させた。トルエン（１５ｍＬ）を残渣に加え、混合物を、１０分間にわたって５０℃まで加熱したところ、透明の溶液が得られた。次に、ｎ−ヘプタンを溶液にゆっくりと加えて、温度を５０℃に維持しながら、沈殿を生じさせた。得られたスラリーを、５０〜５５℃で３０分間撹拌し、次に、ゆっくりと３０〜３５℃に冷却した。固体を収集し、ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄し、３０〜３５℃で、減圧下で乾燥させたところ、２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．９５ｇ、４５％の収率）がふんわりした固体として得られた。
【０１７８】
亜鉛粉末（１０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に何度かに分けて加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたろ液を、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェノール（２．５ｇ、１００％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０１７９】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェノール（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−ピリジン（５．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、窒素下で、８０℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製したところ、５−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニルアミンが白色の固体（３．０ｇ、３２％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、５．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１８０】
実施例Ａ６、方法２：
アルゴン下で、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．６２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で、２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（１．３４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で何度かに分けて処理した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に、ゆっくりと室温に温めた。ＤＭＦ（４．４ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、懸濁液に加え、混合物を、アルゴン下で、９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のＬｉＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジンが鮮黄色の油（１．４２ｇ、４５％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１．３１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０８ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（２．３１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、亜鉛粉末（２．８２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を、珪藻土に通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、５−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミンが褐色の固体として得られ、１００％の収率を仮定して、それを精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
【化７６】
2015507606.tif 000078
実施例Ｂ１：
氷酢酸（３３ｇ、０．５３ｍｏｌ）中のエチル２−シアノアセテート（１２０ｇ、１．０６ｍｏｌ）とオルト酢酸トリエチル（３５４ｇ、２．１２ｍｏｌ）との混合物を、一晩、１２０〜１３０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗エチル２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エノエートを得た。１００％の転化率を仮定して、残渣を、さらに精製せずに次の反応に持ち越した。
【０１８３】
エチル２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エノエート（１９４ｇ（理論量）、１．０６ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６０ｇ、１．３２５ｍｏｌ）との混合物を、７０℃で２時間加熱した。混合物を、高真空下で濃縮したところ、粗エチル２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−エトキシペンタ−２，４−ジエノエートが得られた。残渣を、さらに精製せずに直接使用した。
【０１８４】
エチル２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−エトキシペンタ−２，４−ジエノエート（１５０ｇ、０．６３ｍｏｌ）とＨＯＡｃ（６００ｍＬ）との混合物を、一晩還流させた。混合物を、高真空下で濃縮乾固させ、水（３００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、不純物を除去した。ＮａＨＣＯ３を用いて、水溶液のｐＨを、ｐＨ約９〜１０に調整した。混合物を、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、エチル４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（９０ｇ、６６．６％の収率）が得られた。
【０１８５】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の、エチル４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６０ｇ、０．２８４ｍｏｌ）と、４−フルオロフェニルボロン酸（１２０ｇ、０．８５３ｍｏｌ）と、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１３ｇ、０．５６８ｍｏｌ）と、ピリジン（８８ｇ、１．１３７ｍｏｌ）との混合物を、空気に開放しながら室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を水で洗浄した。ろ液を、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、エチル４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートが得られた。生成物を、さらに精製せずに持ち越した（７７ｇ、９５％の収率）。
【０１８６】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の、エチル４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６０ｇ、０．１９６ｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（３０ｇ、０．６ｍｏｌ）との混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、濃ＨＣｌを用いて、２未満のｐＨになるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。石油エーテル（ＰＥ）（２００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、ＰＥで洗浄し、乾燥させたところ、４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４３ｇ、７８．９％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
【化７７】
2015507606.tif 000079
実施例Ｂ２：
４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒド（２５ｇ、８３ｍｍｏｌ、国際公開第９５／２９９１７号にしたがって調製される）およびヨウ化ナトリウム（３７．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中で組み合わせた。クロロトリメチルシラン（３１．４ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃと、水と、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合物に懸濁させ、次に、ろ過したところ、暗褐色の固体が得られた。この固体を、ＭｅＣＮを用いて研和したところ、４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（１２ｇ、収率５０．５％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（１２．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２０．１ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１７．５５ｇ、９６．７５ｍｍｏｌ）、およびミリスチン酸（４４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を、トルエン（７００ｍＬ）中で組み合わせて、２，６−ルチジン（４５ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）で処理し、１日激しく撹拌した。さらなる４−フルオロフェニルボロン酸（５ｇ）を加え、反応物を、さらに３日間にわたって激しく撹拌した。反応混合物を濃縮し、次に、１０％のメタノール／ＥｔＯＡｃに懸濁させた。珪藻土を加え、混合物を、５分間撹拌した。混合物を、珪藻土のプラグに通してろ過した。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に懸濁させた。混合物を珪藻土に通して再びろ過し、ＥｔＯＡｃで順次すすいだ。ろ液を、１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃを用いて研和したところ、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（８．０ｇ、４２％の収率）が黄色の固体として得られた。
【０１８９】
１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（８ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびリン酸一ナトリウム（８ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（３５ｍＬ）と、ｔｅｒｔ−ブタノール（３５ｍＬ）と、水（３５ｍＬ）との混合物中で激しく撹拌した。２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３６．１ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた後、亜塩素酸ナトリウム（４．８ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温に温め、１時間激しく撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。固体をろ過によって収集し、水、ＥｔＯＡｃ、およびエーテルで洗浄した。ろ液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃに懸濁させ、ろ過し、ＥｔＯＡｃおよびエーテルで洗浄したところ、さらなる生成物が得られた。淡黄色の固体（８．２２ｇ）を組み合わせて、最小量の１ＮのＮａＯＨ水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃで処理し、５分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１になるまで酸性化した。溶液から沈殿した淡黄色の固体をろ過によって収集し、水、ＥｔＯＡｃ、およびエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５．４ｇ、６４．５％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １３．５（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９０】
【化７８】
2015507606.tif 000080
実施例１：
トルエン（４００ｍＬ）中の実施例Ｂ１（３５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＳＯＣｌ２（１２０ｇ、１．０１ｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理し、２時間にわたって加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮したところ、４−エトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリド（３３．５ｇ、１００％の収率）が得られた。残渣を、さらに精製せずに次の反応に持ち越した。
【０１９１】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の実施例Ａ２（２９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製した４−エトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリド（３３．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５１ｇ、８７％の収率）が得られた。
【０１９２】
ジオキサン（５００ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３６ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）と、アセトアミド（１２．４ｇ、２０９ｍｍｏｌ）と、キサントホス（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．８４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）との混合物を、２時間にわたって、窒素下で、１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ろ過して無機塩を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（３００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１５ｇ、４４％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
【化７９】
2015507606.tif 000081
実施例２：
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ、６８５ｍｍｏｌ）中の実施例Ｂ１（５．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間加熱した。混合物をトルエンで共沸し、濃縮乾固させた。固体を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、２０分間にわたって、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の実施例Ａ３（５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、２時間にわたって室温に温めた。水（５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（２００ｍＬ）を用いて研和し、固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。固体を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて研和し、ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させたところ、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７．５ｇ、８２．４％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
【化８０】
2015507606.tif 000082
実施例３：
ジオキサン（２ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、実施例１を参照）と、シクロプロパンカルボキサミド（０．０３３ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）と、ＣＳ２ＣＯ３（０．０９５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）と、キサントホス（５．０５ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンでスパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．６６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再びスパージし、次に、アルゴンを充填したバルーンで覆われた還流冷却器を取り付け、一晩、１００℃まで加熱した。混合物を室温に冷まし、水とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製したところ、Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、３０％の収率）が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中のＮ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃まで加熱し、メタンスルホン酸（３．３４μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）で処理し、次に、室温に冷まし、一晩撹拌した。固体が沈殿するまで、エーテルを滴下して加えた。混合物を数時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、エーテルですすぎ、減圧下で乾燥させたところ、Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドメタンスルホネート（１５ｍｇ、４４％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
【化８１】
2015507606.tif 000083
実施例４：
Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１を参照）を、ジオキサン（５ｍＬ）中で、ピバルアミド（０．１２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびＣＳ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と組み合わせた。混合物を、アルゴンで数分間スパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、ろ過し、ジオキサンで洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー［０．１％のＴＦＡとともに１０％〜４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ］によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、ＭｅＯＨとともに共蒸発させた。水層をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、２９．６％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，）７．５１〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
【化８２】
2015507606.tif 000084
実施例５：
実施例４の手順を用いて、Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、イソブチルアミド（０．１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を組み合わせたところ、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−イソブチルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５５ｍｇ、３５％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
【化８３】
2015507606.tif 000085
実施例６：
実施例Ｂ２（１２０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを、トルエン（２０ｍＬ）中で組み合わせて、２時間にわたって還流状態で加熱した。混合物を減圧下で濃縮したところ、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニルクロリド（１２０ｍｇ、９５％の収率）が得られ、それをさらに精製せずに使用した。
【０１９９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニルクロリド（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、実施例Ａ４（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩、室温で撹拌した。混合物を濃縮したところ、粗Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ）が得られた。この粗材料混合物を、エチルアミンのメタノール溶液（１０ｍＬ）で処理し、混合物を、８０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、２７．６％の収率、２工程）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １３．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
【化８４】
2015507606.tif 000086
実施例７：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニルクロリド（１３５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、実施例６を参照）と、実施例Ａ５（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩、室温で撹拌した。混合物を濃縮したところ、粗１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド（１８０ｍｇ、８１．１％の収率）が得られ、それをさらに精製せずに使用した。
【０２０１】
メチルアミンのメタノール溶液（１０ｍＬ）を、１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド（９０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、粗生成物を、ＭｅＯＨから再結晶化させたところ、Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６５ｍｇ、８５．５％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２１（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
【化８５】
2015507606.tif 000087
実施例８：
実施例７の手順を用いて、１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−アセチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド（９０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびエチルアミンのメタノール溶液（１０ｍＬ）を組み合わせたところ、Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、７６．９％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
【化８６】
2015507606.tif 000088
実施例９：
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の実施例１（０．４００ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．４００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で１時間加熱した。固体をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮乾固させた。残渣を、水（１５ｍＬ）中で撹拌し、残りの固体を収集し、ＭｅＣＮから結晶化させたところ、Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、（０．２９５ｇ、７１．９％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
【化８７】
2015507606.tif 000089
実施例１０：
イソプロパノール（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．２５０ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、実施例１を参照）とＫ２ＣＯ３（０．２５０ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、水（１０ｍＬ）中で撹拌し、ろ過し、洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１９０ｍｇ、７４．０％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）、プロピオンアミド（２００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中で組み合わせて、超音波処理下で、アルゴンでスパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩、９０℃まで加熱した。固体をろ過によって収集し、ＤＣＭおよびＭｅＣＮで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製したところ、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、４９．４％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
【化８８】
2015507606.tif 000090
実施例１１：
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の実施例１（１．００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．０００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を蒸発乾固させた。粗生成物を、数分間にわたって水（１５ｍＬ）中で撹拌し、ろ過によって収集した。残渣を、ＭｅＯＨおよびＭｅＣＮから、連続結晶化によってさらに精製したところ、Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、３８．０％の収率）が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、イソプロペニルクロロホルメート（０．０３０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩、室温で撹拌した。溶液を濃縮したところ、粗プロパ−１−エン−２−イル（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）カルバメートが得られ、（１００％の収率を仮定して）それを次の反応に使用した。
【０２０８】
プロパ−１−エン−２−イル（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（０．０２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で３時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製した。精製された残渣を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）で処理し、凍結させ、凍結乾燥させたところ、１−（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素（２３ｍｇ、１８％の収率）がオフホワイトの粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２１（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
【化８９】
2015507606.tif 000091
実施例１２：
実施例Ｂ１（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で塩化チオニル（４ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）と組み合わせて、１時間にわたって６０℃まで加熱した。混合物を濃縮乾固させ、次に、無水トルエンで処理し、濃縮乾固させた。このプロセスを２回以上繰り返したところ、粗４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニルクロリドが得られ、（１００％の収率を仮定して）それをさらに精製せずに使用した。アルゴン下で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例Ａ６（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で冷却されたＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニルクロリド（０．５２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。紫色の懸濁液を、０℃で３０分間撹拌し、次に、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．４８ｇ、８２％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の、アセトアミド（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）と組み合わせて、混合物を、数分間にわたってアルゴンでスパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、アルゴンで再びスパージした。反応容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。冷却された反応混合物を、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製された残渣を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）で処理し、凍結させ、凍結乾燥させたところ、Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、５０．５％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
【化９０】
2015507606.tif 000092
実施例１３：
実施例１２の手順を用いて、Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、プロピオンアミド（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を組み合わせたところ、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９ｍｇ、１６％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
【化９１】
2015507606.tif 000093
実施例１４：
実施例１２の手順を用いて、Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を組み合わせたところ、Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、４８．４％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
【化９２】
2015507606.tif 000094
実施例１５：
実施例４の手順を用いて、Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（０．１０２ｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５８ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を組み合わせたところ、Ｎ−（４−（（２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、３６．４％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１９（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
【化９３】
2015507606.tif 000095
実施例１６：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０７３ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エタノール−ｄ６（５ｇ、９６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、透明の溶液が得られるまで撹拌した。実施例２（０．２５２ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で９０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮですすいだ。ろ液からさらなる固体が沈殿した。これらもろ過によって収集し、Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮですすいだ。２つの生成物を、真空オーブン中で乾燥させ、組み合わせたところ、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（エトキシ−ｄ５）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２１３ｍｇ、８４％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
生物学的データ
ｃ−ＭＥＴキナーゼアッセイ
ｃ−ＭＥＴキナーゼ（配列番号２）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを介したキナーゼ反応からのＡＤＰの産生にしたがって測定した（例えば、Schindler et al.Science 2000,289,pp.1938-1942）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（ひいては、Ａ３４０ｎｍにおける減少）を、分光光度法によって連続的に監視した。反応混合物（１００μｌ）は、０．２５ｍＭのＤＴＴ、０．２％のオクチル−グルコシドおよび１％のＤＭＳＯを含有する９０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中の、ｃ−ＭＥＴ（ｃ−ＭＥＴ残基：９５６−１３９０、Invitrogen製、カタログ番号ＰＶ３１４３、６ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有していた。試験化合物を、２２℃で０．５時間、ｃ−ＭＥＴ（配列番号２）および他の反応試薬とともにインキュベートしてから、ＡＴＰ（１００μΜ）を加えて、反応を開始させた。３４０ｎｍにおける吸光度を、Polarstar Optimaプレートリーダー（ＢＭＧ）において、３０℃で２時間にわたって連続的に監視した。反応速度を、１．０〜２．０時間の時間枠を用いて算出した。対照（すなわち、試験化合物なし）の場合との反応速度の比較によって、阻害率（パーセント）を得た。GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実装されるようなソフトウェアルーチンを用いて、ある範囲の阻害剤濃度において求めた一連の阻害率（パーセント）の値からＩＣ５０値を算出した。
【０２１６】
ｃ−ＭＥＴキナーゼ（配列番号２）
【化９４】
2015507606.tif 000096
【０２１７】
ｃ−ＫＩＴキナーゼアッセイ
ｃ−ＫＩＴキナーゼ（配列番号１）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを介したキナーゼ反応からのＡＤＰの産生にしたがって測定した（例えば、Schindler et al.Science 2000,289,pp.1938-1942）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（ひいては、Ａ３４０ｎｍにおける減少）を、分光光度法によって連続的に監視した。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％のオクチル−グルコシドおよび１％のＤＭＳＯを含有する９０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中の、ｃ−ＫＩＴ（ｃＫＩＴ残基  Ｔ５４４−Ｖ９７６、ProQinase製、５．４ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有していた。試験化合物を、２２℃で２分間未満にわたって、ｃ−ＫＩＴ（配列番号１）および他の反応試薬とともにインキュベートしてから、ＡＴＰ（２００μΜ）を加えて、反応を開始させた。３４０ｎｍにおける吸光度を、Polarstar Optimaプレートリーダー（ＢＭＧ）において、３０℃で０．５時間にわたって連続的に監視した。反応速度を、０〜０．５時間の時間枠を用いて算出した。対照（すなわち、試験化合物なし）の場合との反応速度の比較によって、阻害率（パーセント）を得た。GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実装されるようなソフトウェアルーチンを用いて、ある範囲の阻害剤濃度において求めた一連の阻害率（パーセント）の値からＩＣ５０値を算出した。
【０２１８】
Ｎ末端ＧＳＴ融合を有するｃ−ＫＩＴ（配列番号１）
【化９５】
2015507606.tif 000097
【０２１９】
ＫＤＲキナーゼアッセイ
アッセイＫ１
ＫＤＲキナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを介したキナーゼ反応からのＡＤＰの産生にしたがって測定した（例えば、Schindler et al.Science 2000,289,pp.1938-1942）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（ひいては、Ａ３４０ｎｍにおける減少）を、分光光度法によって連続的に監視した。反応混合物（１００μｌ）は、０．１３％のオクチル−グルコシド、１３ｍＭのＭｇＣｌ２、６．８ｍＭのＤＴＴ、試験化合物、および３．５％のＤＭＳＯを含有する６０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中の、ＫＤＲ（配列番号３、１．５ｎＭ〜７．１ｎＭ、名目濃度）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５単位）、乳酸脱水素酵素（５．５単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有していた。ＡＴＰ（０．２ｍＭ、最終濃度）を加えることによって、反応を開始させた。３４０ｎｍにおける吸光度を、Polarstar Optimaプレートリーダー（ＢＭＧ）または同様の機能の機器において、３０℃で３時間にわたって連続的に監視した。反応速度を、１時間〜２時間の時間枠を用いて算出した。対照（すなわち、試験化合物なし）の場合との反応速度の比較によって、阻害率（パーセント）を得た。GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実装されるようなソフトウェアルーチンを用いて、ある範囲の阻害剤濃度において求めた一連の阻害率（パーセント）の値からＩＣ５０値を算出した。
【０２２０】
アッセイＫ２
ＫＤＲキナーゼアッセイＫ２は、（１）２．１ｎＭの酵素の名目濃度を用いたこと、（２）ＡＴＰによる開始の前に、反応物を、３０℃で２時間にわたって、試験化合物とともにプレインキュベートしたこと、および（３）１．０ｍＭのＡＴＰ（最終濃度）を用いて、反応を開始させたことを除いて、アッセイＫ１と同じである。
【０２２１】
アッセイＫ３
ＫＤＲキナーゼアッセイＫ３は、（１）１．１ｎＭの酵素の名目濃度を用いたこと、（２）１００μｌの反応混合物当たりの緩衝液成分は以下のとおりであったこと：０．０６６％のオクチル−グルコシド、１７ｍＭのＭｇＣｌ２、および１％のＤＭＳＯを含有する７５ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．５）、（３）ＤＴＴの最終濃度が０．６６ｍＭであったこと、（４）ＡＴＰによる開始の前に、反応物を、３０℃で１時間にわたって、試験化合物とともにプレインキュベートしたこと、および（５）１．０ｍＭのＡＴＰ（最終濃度）を用いて、反応を開始させたことを除いて、アッセイＫ１と同じである。
【０２２２】
スクリーニングに使用されるＫＤＲタンパク質配列（配列番号３）
【化９６】
2015507606.tif 000098
【０２２３】
ＦＭＳキナーゼアッセイ
ＦＭＳキナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを介した、基質としてのＡＴＰおよびポリＥ４ＹとのＦＭＳキナーゼ反応からのＡＤＰの産生にしたがって測定した（例えば、Schindler et al.Science(2000)289:1938-1942）。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（ひいては、Ａ３４０ｎｍにおける減少）を、分光光度法によって連続的に監視した。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％のオクチル−グルコシドおよび１％のＤＭＳＯを含有する９０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中の、ＦＭＳ（Milliporeから購入した）（１０ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（５００μΜ）を含有していた。直ぐに、連続希釈された試験化合物を、上記の反応混合物と混合することによって、阻害反応を開始させた。３４０ｎｍにおける吸光度を、Synergy 2プレートリーダーにおいて、３０℃で４時間にわたって連続的に監視した。反応速度を、３〜４時間の時間枠を用いて算出した。対照（すなわち、試験化合物なし）の場合との反応速度の比較によって、阻害率（パーセント）を得た。GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実装されるようなソフトウェアルーチンを用いて、ある範囲の阻害剤濃度において求めた一連の阻害率（パーセント）の値からＩＣ５０値を算出した。
【０２２４】
スクリーニングに使用されるｃＦＭＳタンパク質配列（Ｙ５３８−末端）（配列番号４）
【化９７】
2015507606.tif 000099
【０２２５】
ＥＢＣ−１細胞培養
ＥＢＣ−１細胞（カタログ番号ＪＣＲＢ０８２０）を、ヒューマンサイエンス研究資源バンク（Japan Health Science Research Resources Bank）（日本、大阪府）から入手した。簡潔には、細胞を、１０％のキャラクタライズされた（characterized）ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ（Invitrogen,Carlsbad,CA）中、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で成長させた。細胞を、７０〜９５％のコンフルエンシーに達するまで増殖させ、その時点で、アッセイでの使用のために継代培養または採取した。
【０２２６】
ＥＢＣ−１細胞増殖アッセイ
試験化合物の連続希釈系列を、９６ウェルの黒色透明底プレート（Corning,Corning,NY）に分注した。各細胞株について、１ウェル当たり５０００個の細胞を、２００μＬの完全増殖培地に添加した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、６７時間インキュベートした。インキュベート期間の終了時に、ＰＢＳ中のレザズリン（Sigma,St.Louis,MO）の４４０μΜの溶液４０μＬを各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、さらに５時間インキュベートした。５４０ｎＭの励起および６００ｎＭの発光を用いて、Synergy2リーダー（Biotek,Winooski,VT）においてプレートを読み取った。データを、Prismソフトウェア（GraphPad,San Diego,CA）を用いて分析して、ＩＣ５０値を算出した。
【０２２７】
ＥＢＣ−１ホスホ−ＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ
０．５％のキャラクタライズされたウシ胎仔血清（FBS;Invitrogen,Carlsbad,CA）を添加したＤＭＥＭ中の１ウェル当たり１５０００個の細胞を、９６ウェルの黒色透明底プレート（Corning,Corning,NY）に添加した。次に、細胞を、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、一晩インキュベートした。試験化合物の連続希釈系列を、０．５％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭを含む別の９６ウェルの黒色透明底プレート（Corning,Corning,NY）に分注した。次に、希釈された化合物を、細胞を含むプレートに添加し、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、６時間インキュベートした。細胞を、１０分間にわたって、４０ｎｇ／ｍＬのＨＧＦ（R&D Systems,Minneapolis,MN）で刺激し、次に、溶解させた。細胞溶解物中のホスホ−ＭＥＴを、DuoSet ICヒトホスホ−ＨＧＦ  Ｒ／ｃ−ＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ（R&D Systems,Minneapolis,MN）を用いて検出した。データを、Prismソフトウェア（GraphPad,San Diego,CA）を用いて分析して、ＩＣ５０値を算出した。
【０２２８】
ＭＫＮ−４５細胞培養
ＭＫＮ−４５細胞（カタログ番号ＪＣＲＢ０２５４）を、ヒューマンサイエンス研究資源バンク（Japan Health Science Research Resources Bank）（日本、大阪府）から入手した。簡潔には、細胞を、１０％のキャラクタライズされたウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（Invitrogen,Carlsbad,CA）中、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で成長させた。細胞を、７０〜９５％のコンフルエンシーに達するまで増殖させ、その時点で、アッセイでの使用のために継代培養または採取した。
【０２２９】
ＭＫＮ−４５細胞増殖アッセイ
試験化合物の連続希釈系列を、９６ウェルの黒色透明底プレート（Corning,Corning,NY）に分注した。１ウェル当たり５０００個の細胞を、２００μＬの完全増殖培地に添加した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、６７時間インキュベートした。インキュベート期間の終了時に、ＰＢＳ中のレザズリン（Sigma,St.Louis,MO）の４４０μΜの溶液４０μＬを、各ウェルに添加し、プレートを、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、さらに５時間インキュベートした。５４０ｎＭの励起および６００ｎＭの発光を用いて、Synergy2リーダー（Biotek,Winooski,VT）においてプレートを読み取った。データを、Prismソフトウェア（GraphPad,San Diego,CA）を用いて分析して、ＩＣ５０値を算出した。
【０２３０】
ＭＫＮ−４５ホスホ−ＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ
１０％のキャラクタライズされたウシ胎仔血清（Invitrogen,Carlsbad,CA）を添加したＲＰＭＩ−１６４０中の１ウェル当たり２５０００個の細胞を、９６ウェルの黒色透明底プレート（Corning,Corning,NY）に添加した。次に、細胞を、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、一晩インキュベートした。次に、培地を吸引し、細胞をＰＢＳで洗浄した。試験化合物の連続希釈系列を、無血清ＲＰＭＩ−１６４０を含む別の９６ウェルの黒色透明底プレート（Corning,Corning,NY）に分注した。化合物を、細胞を含むプレートに添加し、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、６時間インキュベートした。細胞を、１０分間にわたって、４０ｎｇ／ｍＬのＨＧＦ（R&D Systems,Minneapolis,MN）で刺激し、次に、溶解させた。細胞溶解物中のホスホ−ＭＥＴを、DuoSet ICヒトホスホ−ＨＧＦ  Ｒ／ｃ−ＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ（R&D Systems,Minneapolis,MN）を用いて検出した。データを、Prismソフトウェア（GraphPad,San Diego,CA）を用いて分析して、ＩＣ５０値を算出した。
【０２３１】
Ａ５４９細胞培養
Ａ５４９細胞（カタログ番号ＣＣＬ−１８５）を、米国培養細胞系統保存機関（the American Type Culture Collection）（ＡＴＣＣ、Manassas,VA）から入手した。簡潔には、細胞を、１０％のキャラクタライズされたウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ（Invitrogen,Carlsbad,CA）中、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で成長させた。細胞を、７０〜９５％のコンフルエンシーに達するまで増殖させ、その時点で、アッセイでの使用のために継代培養または採取した。
【０２３２】
Ａ５４９細胞遊走アッセイ
１０％のキャラクタライズされたウシ胎仔血清（FBS;Invitrogen,Carlsbad,CA）を添加したＤＭＥＭ中の１ウェル当たり４００００個の細胞を、細胞播種ストッパ（cell seeding stopper）を含む９６ウェルの黒色透明底のOrisのコラーゲンでコートされた細胞遊走プレート（Platypus Technologies,Madison,WI）に添加した。次に、細胞を、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、一晩インキュベートした。細胞播種ストッパを取り外し、プレートの各ウェルの中央に、細胞遊走のための領域を形成した。培地を、０．５％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭと交換した。試験化合物の連続希釈系列を、０．５％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭを含む別の９６ウェルの黒色透明底プレート（Corning,Corning,NY）に分注した。次に、希釈された化合物を、細胞を含むプレートに添加し、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度で、４時間インキュベートした。４時間後、４０ｎｇ／ｍＬのＨＧＦ（R&D Systems,Minneapolis,MN）を添加し、細胞を、４８時間遊走させた。４８時間後、培地を除去し、細胞を、無血清ＤＭＥＭ培地で洗浄した。カルセイン−ＡＭ（Invitrogen,Carlsbad,CA）を細胞に添加し、２０分間インキュベートして、細胞を蛍光標識した。培地を除去し、無血清ＤＭＥＭを添加した。ウェルの中央の細胞遊走のための領域を除いて各ウェルを覆うプレートマスク（Platypus Technologies,Madison,WI）を、遊走プレートの底部に取り付け、蛍光プレートリーダーを用いて、蛍光を検出した。データを、Prismソフトウェア（GraphPad,San Diego,CA）を用いて分析して、ＩＣ５０値を算出した。
【０２３３】
式Ｉの化合物は、１０μΜ以下の濃度で評価した際に、上記のアッセイのうちの１つ以上において阻害活性を示すことが分かった。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、ｃＫＩＴ、ＫＤＲ、またはＦＭＳの阻害より、ｃＭＥＴに対してより高い阻害活性を示す。
【０２３４】
本発明の化合物により、ｃＭＥＴキナーゼの選択的なまたは効力の高い阻害剤が予想外に得られる。以下に示されるように、本発明の実施例１および実施例２は、国際公開第２００８／０５８２２９号に開示される化合物（「‘２２９化合物」）（J.Med.Chem.(2009)52:1251-1254においてさらに説明される）と比較して、ｃＭＥＴキナーゼ阻害アッセイにおいて予想外に増加した効力を示した。本発明の範囲外である化合物Ａも以下に示され、それを合成し、実施例１および実施例２と比較した。
【化９８】
2015507606.tif 000100
本発明の実施例１、‘２２９化合物、および化合物Ａの比較生物学的データが、表１に示される。
【０２３５】
【表１】
2015507606.tif 000101
【０２３６】
実施例１は、野生型ＭＥＴ生化学的アッセイ（カラム２）において‘２２９化合物より３．９倍効力が高く、様々な発癌性の突然変異型ＭＥＴキナーゼ生化学的アッセイ（カラム３〜６）において‘２２９化合物より２．３〜８．５倍効力が高く、ＥＢＣ−１細胞ＭＥＴ癌細胞アッセイ（カラム７）において‘２２９化合物より２２．５倍効力が高く、ＭＫＮ−４５細胞ＭＥＴ癌細胞アッセイ（カラム８）において‘２２９化合物より７３．８倍効力が高く、Ａ５４９ＨＧＦ刺激ＭＥＴ依存性遊走アッセイ（カラム９）において‘２２９化合物より２．４倍効力が高い。
【０２３７】
実施例１と‘２２９化合物との間の３つの構造差は、１）‘２２９化合物のピリジン環の３位に塩素が存在し、実施例１にそれが存在しないこと；２）実施例１の中心環に２，５−ジ−フルオロ置換パターンが存在する一方、‘２２９化合物は、５−モノフルオロ置換基のみを有すること；および３）実施例１のピリジン環の２位にアミノアシル部分が存在する一方、‘２２９化合物には、第一級アミノ置換基を有するアシル残基がないことである。実施例１と‘２２９化合物との間のこれらの構造差が、‘２２９化合物を上回る実施例１のＭＥＴキナーゼに対する生化学的および全細胞効力の著しい増加を説明し得ることは予想外である。
【０２３８】
化合物Ａは、先行技術に開示されていないが、実施例１との比較のために作製した。化合物Ａは、本発明の範囲外であり、別の密接に関連する化合物に対する実施例１の予想外の効力をさらに示す。実施例１は、予想外にも、生化学的および細胞生物学的アッセイの両方において、ＭＥＴキナーゼ阻害剤として化合物Ａより効力が高い。実施例１は、野生型ＭＥＴ生化学的アッセイ（カラム２）において化合物Ａより２．４倍効力が高く、様々な発癌性の突然変異型ＭＥＴキナーゼ生化学的アッセイ（カラム３〜６）において化合物Ａより２．６〜６．７倍効力が高く、ＥＢＣ−１細胞ＭＥＴ癌細胞アッセイ（カラム７）において化合物Ａより１１．７倍効力が高く、ＭＫＮ−４５細胞ＭＥＴ癌細胞アッセイ（カラム８）において化合物Ａより１８．８倍効力が高く、Ａ５４９ＨＧＦ刺激ＭＥＴ依存性遊走アッセイ（カラム９）において化合物Ａより３．４倍効力が高い。実施例１と化合物Ａとの間の唯一の構造差は、実施例１のピリジン環の２位にアミノアシル部分が存在する一方、化合物Ａには、第一級アミノ置換基を有するアシル残基がないことである。実施例１と化合物Ａとの間のこの構造差が、化合物Ａを上回る実施例１のＭＥＴキナーゼに対する効力の著しい増加を説明し得ることは予想外である。
【０２３９】
本発明の実施例２、‘２２９化合物、および化合物Ａの比較生物学的データが、表２に示される。
【０２４０】
【表２】
2015507606.tif 000102
【０２４１】
実施例２は、野生型ＭＥＴ生化学的アッセイ（カラム２）において‘２２９化合物より４．４倍効力が高く、様々な発癌性の突然変異型ＭＥＴキナーゼ生化学的アッセイ（カラム３〜６）において‘２２９化合物より２．５〜１５．７倍効力が高く、ＥＢＣ−１細胞ＭＥＴ癌細胞アッセイ（カラム７）において‘２２９化合物より４１．５倍効力が高く、ＭＫＮ−４５細胞ＭＥＴ癌細胞アッセイ（カラム８）において‘２２９化合物より７３．７倍効力が高く、Ａ５４９ＨＧＦ刺激ＭＥＴ依存性遊走アッセイ（カラム９）において‘２２９化合物より６．３倍効力が高い。実施例２と‘２２９化合物との間の３つの構造差は、実施例１と‘２２９化合物との間の上記の比較と同じである：１）‘２２９化合物のピリジン環の３位に塩素が存在し、実施例２にそれが存在しないこと；２）実施例２の中心環に２，５−ジ−フルオロ置換パターンが存在する一方、‘２２９化合物は、５−モノフルオロ置換基のみを有すること；および３）実施例２のピリジン環の２位にアミノアシル部分が存在する一方、‘２２９化合物には、第一級アミノ置換基を有するアシル残基がないこと。実施例２と‘２２９化合物との間のこれらの構造差が、‘２２９化合物を上回る実施例２のＭＥＴキナーゼに対する効力の著しい増加を説明し得ることは予想外である。
【０２４２】
先行技術に明らかに開示されていない化合物Ａを、実施例１との比較のために上で作製された実施例２との比較のために作製した。化合物Ａは、本発明の範囲外であり、別の密接に関連する化合物に対する実施例２の予想外の効力をさらに示す。実施例２は、予想外にも、生化学的および細胞生物学的アッセイの両方において、ＭＥＴキナーゼ阻害剤として化合物Ａより効力が高い。実施例２は、野生型ＭＥＴ生化学的アッセイ（カラム２）において化合物Ａより２．７倍効力が高く、様々な発癌性の突然変異型ＭＥＴキナーゼ生化学的アッセイ（カラム３〜６）において化合物Ａより４〜１８．３倍効力が高く、ＥＢＣ−１細胞ＭＥＴ癌細胞アッセイ（カラム７）において化合物Ａより２１．５倍効力が高く、ＭＫＮ−４５細胞ＭＥＴ癌細胞アッセイ（カラム８）において化合物Ａより１８．８倍効力が高く、Ａ５４９ＨＧＦ刺激ＭＥＴ依存性遊走アッセイ（カラム９）において化合物Ａより８．９倍効力が高い。実施例２と化合物Ａとの間の唯一の構造差は、実施例２のピリジン環の２位にアミノアシル部分が存在する一方、化合物Ａには、第一級アミノ置換基を有するアシル残基がないことである。実施例２と化合物Ａとの間のこの構造差が、化合物Ａを上回る実施例２のＭＥＴキナーゼに対する効力の著しい増加を説明し得ることは予想外である。
【０２４３】
均等物
当業者は、単なる所定の実験を用いて、本開示に特に記載される特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
【配列表】
2015507606000001.app
【国際調査報告】
2015507606.tif 000112
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2015507606.tif 000114
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