(57)【要約】  本発明は、一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー８（ＴＲＰＭ８）の選択的拮抗薬として作用し、式（Ｉ）を有する化合物に関する。前記化合物は、疼痛、炎症、虚血、神経変性、卒中、精神障害、掻痒、過敏性腸疾患、冷気誘発性および／または増悪した呼吸器障害、泌尿器障害などの、ＴＲＰＭ８の活性と関連する疾患の治療において有用である。2015504874.tif 000133
2015504874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＰＭ８の活性と関連する疾患の予防および／または治療において使用するための、式Ｉを有する化合物：
【化１】
2015504874.tif 000131
および薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯから選択され、
Ｒ１は、
−ＯＲ５［Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンジル、（ハロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているシクロヘキシルオキシアセトイル、（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）メチル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ６は、Ｈおよび（フラン−２−イル）メチルから選択される］、
−ＮＨＲ７［Ｒ７は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、ＣＨ２Ｒ８から選択され、
Ｒ８は、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ピリジン−３−イル、（ピロリジン−１−イル）メチル、−ＣＨ２ＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロアルキルから選択される］
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−ＣＯＯＲ１０
［Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているシクロヘキシルオキシカルボニルから選択される］、
−ＯＨ；−ＣＯＮＨ２；ＣＮ、
−テトラゾール−５−イルまたは１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾール−５−イル、
−５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，２，４トリアゾール−３−イル、
−５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，２，４−オキサジアゾール−３イル、
−５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、ＦまたはＨから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ジメチルアミノ、ピリジン−４イル、フェニル、２−または４−（ハロ）ペニル、２−または４−（トリフルオロメチル）フェニル、ならびに２−および／または４−ハロベンジルオキシから選択される］。
【請求項２】
医薬として使用するための式Ｉの化合物：
【化２】
2015504874.tif 000132
および薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯから選択され、
Ｒ１は、
−ＯＲ５［Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンジル、（ハロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているシクロヘキシルオキシアセトイル、（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）メチル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ６は、Ｈおよび（フラン−２−イル）メチルから選択される］、
−ＮＨＲ７［Ｒ７は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、ＣＨ２Ｒ７から選択され、
Ｒ８は、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ピリジン−３−イル、（ピロリジン−１−イル）メチル、−ＣＨ２ＮＨＲ８から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロアルキルから選択される］
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−ＣＯＯＲ１０
［Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシルから選択される］、
−ＯＨ；−ＣＯＮＨ２；ＣＮ、
−テトラゾール−５−イルまたは１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾール−５−イル、
２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾール−５イル、
５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，２，４トリアゾール−３−イル、
−５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，２，４−オキサジアゾール−３イル、
５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、ＦまたはＨから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ジメチルアミノ、ピリジン−４イル、フェニル、２−または４−（ハロ）ペニル、２−または４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−および／または４−ハロベンジルオキシから選択され、
但し、ＸがＳである場合において、
Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＯＯＨであるとき、Ｒ４は、芳香族環上でメタ位にあるＣｌではなく、
Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＯＯＨであるとき、Ｒ３とＲ４は、同時にＨであることはできない］。
【請求項３】
Ｒ３がＦであるとき、Ｒ３が、芳香族環のオルト位にあり、Ｒ４が、芳香族環のパラ位にあるＦである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨであるとき、Ｒ４が、芳香族環のパラ位またはメタ位にある、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンジル、（クロロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているシクロヘキシルオキシアセトイル、（メトキシ）メチル、プロパノイル、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ６が、Ｈおよび（フラン−２−イル）メチルから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、ＣＨ２Ｒ８から選択され、
Ｒ８が、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ピリジン−３−イル、（ピロリジン−１−イル）メチル、−ＣＨ２ＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロペンチルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ジメチルアミノ、ピリジン−４イル、フェニル、２−Ｆ−ペニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−または４−ハロベンジルオキシから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
ＯＲ５［Ｒ５は、Ｈ、ベンジル、（クロロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイル、およびＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２から選択される］、および
ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｒ９［Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＨから選択される］
から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣＯＯＲ１０［Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される］である、請求項１から９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨである、請求項１から１０に記載の化合物。
【請求項１２】
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１）
４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２）
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（３）
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４）
メチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（５）
メチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６）
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８）
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１０）
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１１）
エチル４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１２）
エチル２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１３）
エチル２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１４）
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１５）
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１６）
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１７）
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１８）
エチル２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１９）
エチル２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２０）
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２１）
エチル４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２２）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２３）
エチル４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２４）
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２５）
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２６）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２７）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２８）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２９）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３０）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３１）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３２）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３３）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３４）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３５）
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３７）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３８）
エチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）アセトイルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３９）
エチル４−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４０）
エチル４−（２−アミノエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４１）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４３）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４４）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４５）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４６）
４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４７）
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４８）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４９）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５０）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５１）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５２）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５３）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５４）
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５５）
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５６）
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５７）
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５８）
２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５９）
４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０）
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６１）
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６２）
エチル４−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（６３）
エチル４−（アセチルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６４）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６５）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６６）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６７）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６８）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６９）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７０）
エチル４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７１）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７２）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７３）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７４）
エチル２−フェニル−４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７５）
エチル４−（ベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７６）
エチル４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７７）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７８）
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（７９）
４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０）
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８１）
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８３）
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８４）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８５）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８６）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８７）
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８８）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８９）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９０）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９１）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（９２）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（９３）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（９４）
２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９５）
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９６）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９７）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９８）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９９）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１００）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０１）
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１０２）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０３）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０４）
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０５）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０６）
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０７）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０８）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０９）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１１０）
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１１１）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１３）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１４）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−オール（１１５）
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１１６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１１７）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１１８）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１）
４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２）
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（３）
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４）
メチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（５）
メチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１０）
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１１）
エチル４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１２）
エチル２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１３）
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１５）
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１６）
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１７）
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１８）
エチル２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１９）
エチル２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２０）
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２１）
エチル４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２２）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２３）
エチル４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２４）
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２５）
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２６）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２９）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３０）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３２）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３３）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３４）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３５）
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３７）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３８）
エチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）アセトイルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３９）
エチル４−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４０）
エチル４−（２−アミノエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４１）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４３）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４４）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４５）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４６）
４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４７）
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４８）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４９）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５０）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５１）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５２）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５３）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５４）
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５５）
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５６）
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５７）
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５８）
２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５９）
４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０）
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６１）
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６２）
エチル４−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（６３）
エチル４−（アセチルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６４）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６５）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６６）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６７）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６８）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６９）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７０）
エチル４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７１）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７２）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７３）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７４）
エチル２−フェニル−４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７５）
エチル４−（ベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７６）
エチル４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７７）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７８）
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（７９）
４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０）
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８１）
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８３）
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８４）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８５）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８６）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８７）
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８８）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８９）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９０）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９１）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（９２）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（９３）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（９４）
２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９５）
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９６）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９７）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９８）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９９）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１００）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０１）
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１０２）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０３）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０４）
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０５）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０６）
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０７）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０８）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０９）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１１０）
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１１１）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１３）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１４）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−オール（１１５）
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１１６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１１７）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１１８）
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１）
４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２）
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（３）
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４）
メチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１０）
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１１）
エチル４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１２）
エチル２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１３）
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１５）
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１６）
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１７）
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１８）
エチル２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１９）
エチル２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２０）
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２１）
エチル４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２２）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２３）
エチル４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２４）
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２５）
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２６）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２９）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３０）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３２）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３３）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３４）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３５）
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３７）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３８）
エチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）アセトイルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３９）
エチル４−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４０）
エチル４−（２−アミノエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４１）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４３）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４４）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４５）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４６）
４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４７）
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４８）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４９）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５０）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５１）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５２）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５３）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５４）
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５５）
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５６）
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５７）
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５８）
２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５９）
４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０）
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６１）
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６２）
エチル４−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（６３）
エチル４−（アセチルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６４）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６５）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６６）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６７）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６８）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６９）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７０）
エチル４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７１）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７２）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７３）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７４）
エチル２−フェニル−４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７５）
エチル４−（ベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７６）
エチル４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７７）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７８）
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（７９）
４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０）
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８１）
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８３）
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８４）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８５）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８６）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８７）
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８８）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８９）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９０）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９１）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（９２）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（９３）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（９４）
２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９５）
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９６）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９７）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９８）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９９）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１００）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０１）
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１０２）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０３）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０４）
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０５）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０６）
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０７）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０８）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０９）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１１０）
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１１１）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１３）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１４）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−オール（１１５）
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１１６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１１７）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１１８）
から選択される化合物。
【請求項１５】
掻痒、過敏性腸疾患、冷気誘発性および／または増悪した呼吸器障害、虚血、疼痛、泌尿器障害、卒中、精神障害、および神経変性からなる群から選択される疾患の予防および／または治療において使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患が、慢性痛、神経因性疼痛、術後疼痛、がん性疼痛、骨関節炎痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、線維筋痛、ニューロパチー、線維筋痛、痛覚過敏、神経損傷、偏頭痛、頭痛、掻痒、過敏性腸疾患、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎、排尿筋過活動、尿失禁、神経性排尿筋過活動、特発性排尿筋過活動、良性前立腺肥大症、下部尿路障害および下部尿路症状、不安、うつ病、ならびに冷気誘発性および／または増悪した肺高血圧、ＣＯＰＤ、および喘息から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤と組み合わせて、請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、冷メントール受容体１（ＣＭＲ−１）としても知られる一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー８（以下ではＴＲＰＭ８）の活性と関連する疾患の予防、リスク低減、改善、および／または治療、詳細には、掻痒、過敏性腸疾患、冷気誘発性および／または増悪した呼吸器障害、虚血、疼痛、神経変性、精神障害、卒中、および泌尿器障害の予防、リスク低減、改善、および／または治療に有用である２−アリールオキサゾールおよびチアゾール誘導体に関する。本発明はさらに、上記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一過性受容器電位（ＴＲＰ）チャネルは、その配列相同性に基づく最も大きな集団のイオンチャネルの１つであり、６つのサブファミリー（ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＰ、およびＴＲＰＭＬ）に分類される。ＴＲＰチャネルは、いくつかの物理的刺激（温度、モル浸透圧濃度、機械刺激など）および化学的刺激によって活性化されるカチオン選択性チャネルである。２００２年にクローン化されたＴＲＰＭ８は、後根神経節および三叉神経節上にある体性感覚神経の亜集団において発現されるＴＲＰファミリーの非選択性カチオンチャネルであり、感覚神経を興奮させる。ＴＲＰＭ８は、穏やかな低温、およびメントール、オイカリプトール、イシリン（ｉｃｉｌｉｎ）などの合成の冷感模倣化合物によって活性化する［ＭｃＫｅｍｙ  Ｄ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１６、５２〜５８；Ｐｅｉｅｒ  Ａ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ（２００２）１０８、７０５〜７１５］。他のいくつかのＴＲＰチャネルのように、ＴＲＰＭ８も、電圧によって開口する［Ｎｉｌｉｕｓ  Ｂ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００５）５６７、３５〜４４］。ＴＲＰＭ８の電圧依存性は、脱分極した膜電位差における強力な外向きの整流作用、および負の膜電位における急速で電位依存的な閉鎖を特徴とする。冷却剤およびメントールの適用によって、活性化曲線は、より負の電位に変化して、生理的膜電位においてチャネルが開放され、内向きの電流が増強される可能性が高まる。ホスホリパーゼＡ２産物［Ｖａｎｄｅｎ  Ａｂｅｅｌｅ  Ｆ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００６）２８１、４０１７４〜４０１８２］、エンドカンナビノイド［Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  Ｌ．ら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．（２００７）３１３、１９１１〜１９２０］、ＰＩＰ２［Ｒｏｈａｃｓ  Ｔ．ら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００５）８、６２６〜６３４］などの他の内因性要素も、チャネル調節に関与する。
【０００３】
疼痛、虚血、掻痒、過敏性腸疾患、冷気誘発性および／または増悪した呼吸器障害などの疾患におけるＴＲＰＭ８チャネル活性の枢要な役割に関する直接的間接的証拠は数多い。さらに、ＴＲＰチャネルは、脊髄反射経路に損傷または異常のある患者の過活動膀胱に関与する反射シグナルを変換することが実証されている［Ｄｅ  Ｇｒｏａｔ  Ｗ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）５０、３６〜５２］。ＴＲＰＭ８は、８℃〜２８℃の間の温度によって活性化し、膀胱尿路上皮、後根神経節、ＡδおよびＣ線維を含めた一次侵害受容性ニューロン上に発現される。膀胱内の氷水またはメントールも、切迫尿失禁の患者において、Ｃ線維に仲介される脊髄排尿反射を誘発する［Ｅｖｅｒａｅｒｔｓ  Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．（２００８）２７、２６４〜７３］。
【０００４】
さらに、ＴＲＰＭ８は、低温または薬理学的刺激に応じて、流入Ｃａ２＋濃度を調節することがわかっている。最後に、最近の論文において、冷気誘発性喘息および喘息の増悪におけるＴＲＰＭ８の潜在的役割が提言されており、ＴＲＰＭ８が、こうした病態を管理するための関連ターゲットであることも示唆される［Ｘｉｎｇ  Ｈ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ（２００８）、４、２２〜３０］。
【０００５】
脳、肺、膀胱、胃腸管、血管、前立腺、および免疫細胞においてチャネルが発現されれば、広範な病態においてＴＲＰＭ８の活性が治療的にモジュレートされるさらなる可能性が生じる。詳細には、ＴＲＰＭ８のモジュレーションによる影響を受けることがわかっている障害または疾患は、疼痛、たとえば、慢性痛、冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含めた神経因性疼痛、術後疼痛、骨関節炎痛、関節リウマチ疼痛、がん性疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、線維筋痛、神経損傷、偏頭痛、頭痛；虚血、神経変性、卒中、不安およびうつ病を含めた精神障害、掻痒、過敏性腸疾患、冷気誘発性および／または増悪した呼吸器障害、たとえば、冷気誘発性および／または増悪した肺高血圧、喘息、およびＣＯＰＤ；泌尿器障害、たとえば、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎、排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経性排尿筋過活動（排尿筋反射亢進）、特発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、下部尿路障害および下部尿路症状である［Ｎｉｌｉｕｓ  Ｂ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＳＴＫＥ（２００５）、２９５、ｒｅ８；Ｖｏｅｔｓ  Ｔ．ら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００５）、１、８５〜９２；Ｍｕｋｅｒｊｉ  Ｇ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００６）、６、３１〜３６；Ｌａｚｚｅｒｉ  Ｍ．ら、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｕｒｏｌ．（２００９）、１、３３〜４２；Ｎｉｌｉｕｓ  Ｂ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２００７）、１７７２、８０５〜１２；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ  Ｕ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．（２００４）、９６、４７〜５４；Ｎｉｌｉｕｓ  Ｂ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（２００７）、８７、１６５〜２１７；Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ  Ｃ．Ｊ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．（２００６）、１６、１５９１〜１６０５］。
【０００６】
ここ数年来、いくつかのクラスの非ペプチドＴＲＰＭ８拮抗薬が開示されている。ＷＯ２００６／０４０１３６、ＷＯ２００７／０１７０９２、ＷＯ２００７／０１７０９３、ＷＯ２００７／０１７０９４、およびＷＯ２００７／０８０１０９は、泌尿器障害の治療用にＴＲＰＭ８拮抗薬としてのベンジルオキシ誘導体を記載しており、ＷＯ２００７／１３４１０７は、ＴＲＰＭ８関連障害の治療用にＴＲＰＭ８拮抗薬としての含リン化合物を記載しており、ＷＯ２００９／０１２４３０は、ＴＲＰＭ８と関連する疾患の治療用にスルホンアミドを記載しており、ＷＯ２０１０／１０３３８１は、ＴＲＰＭ８関連障害または疾患の予防または治療におけるスピロ環式ピペリジン誘導体のＴＲＰＭ８モジュレーターとしての使用を記載しており、ＷＯ２０１０／１２５８３１は、ＴＲＰＭ８受容体のモジュレーターとしてのスルファモイル安息香酸誘導体、ならびに炎症、疼痛、および泌尿器障害の治療におけるその使用を記載している。
【０００７】
ＴＲＰＭ８の拮抗薬を開発する必要性が特に高い治療分野は、泌尿器科に関連した障害の分野である。実際、尿失禁および泌尿器障害の治療に現在利用可能な伝統的な薬物および医薬品は、いくつかの副作用を特徴とする。たとえば、現時点では、過活動膀胱症候群の療法は、末梢神経の制御機構または膀胱排尿平滑筋の収縮に影響を及ぼす薬物、特に抗コリン薬の使用を主体とする。こうした薬物は、副交感神経を阻害して、膀胱の筋肉に対して直接の鎮痙効果を発揮する。この作用の結果として、膀胱内圧力が低下し、収容力が増大し、膀胱収縮の頻度が減少する。しかし、抗コリン薬の使用には、口内乾燥、視覚異常、便秘、ＣＮＳ障害などの重篤な副作用が伴い、これにより、全体としての患者の服薬遵守が損なわれる。現実の療法が不十分であるため、副作用のより少ない効果的で安全な新規薬物の必要性は強調される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０４０１３６
【特許文献２】ＷＯ２００７／０１７０９２
【特許文献３】ＷＯ２００７／０１７０９３
【特許文献４】ＷＯ２００７／０１７０９４
【特許文献５】ＷＯ２００７／０８０１０９
【特許文献６】ＷＯ２００７／１３４１０７
【特許文献７】ＷＯ２００９／０１２４３０
【特許文献８】ＷＯ２０１０／１０３３８１
【特許文献９】ＷＯ２０１０／１２５８３１
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＭｃＫｅｍｙ  Ｄ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１６、５２〜５８
【非特許文献２】Ｐｅｉｅｒ  Ａ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ（２００２）１０８、７０５〜７１５
【非特許文献３】Ｎｉｌｉｕｓ  Ｂ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００５）５６７、３５〜４４
【非特許文献４】Ｖａｎｄｅｎ  Ａｂｅｅｌｅ  Ｆ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００６）２８１、４０１７４〜４０１８２
【非特許文献５】Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  Ｌ．ら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．（２００７）３１３、１９１１〜１９２０
【非特許文献６】Ｒｏｈａｃｓ  Ｔ．ら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００５）８、６２６〜６３４
【非特許文献７】Ｄｅ  Ｇｒｏａｔ  Ｗ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）５０、３６〜５２
【非特許文献８】Ｅｖｅｒａｅｒｔｓ  Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．（２００８）２７、２６４〜７３
【非特許文献９】Ｘｉｎｇ  Ｈ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ（２００８）、４、２２〜３０
【非特許文献１０】Ｎｉｌｉｕｓ  Ｂ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＳＴＫＥ（２００５）、２９５、ｒｅ８
【非特許文献１１】Ｖｏｅｔｓ  Ｔ．ら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００５）、１、８５〜９２
【非特許文献１２】Ｍｕｋｅｒｊｉ  Ｇ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００６）、６、３１〜３６
【非特許文献１３】Ｌａｚｚｅｒｉ  Ｍ．ら、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｕｒｏｌ．（２００９）、１、３３〜４２
【非特許文献１４】Ｎｉｌｉｕｓ  Ｂ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２００７）、１７７２、８０５〜１２
【非特許文献１５】Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ  Ｕ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．（２００４）、９６、４７〜５４
【非特許文献１】Ｎｉｌｉｕｓ  Ｂ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（２００７）、８７、１６５〜２１７
【非特許文献１６】Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ  Ｃ．Ｊ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．（２００６）、１６、１５９１〜１６０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、特定の受容体ＴＲＰＭ８に対する選択性が高く、療法における使用に妥当な薬動学プロファイルを有する、ＴＲＰＭ８の新規拮抗薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
今回、本発明者らは、一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー８（以下ではＴＲＰＭ８と呼ぶ）の選択的拮抗薬として作用し、上記要件を満たす、２−アリールオキサゾールおよびチアゾール化合物のクラスを発見した。
【００１２】
こうした化合物は、ＴＲＰＭ８の活性と関連する病態の治療において有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１１９に記載のとおりの本発明の化合物の生物学的評価に使用した３８４ウェルの化合物希釈プレート配置を示すグラフ図である。図中、列１において、ウェルは、０．５％ＤＭＳＯを加えた検定緩衝液を含有し、列２において、ウェルは、初回注入時最大シグナル対照（ＥＣ１００に相当する１００μＭのＣｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０）と初回注入時最小シグナル対照（最終０．５％ＤＭＳＯを加えた検定緩衝液）が交互になっており、３〜２２列において、ウェルは、最終０．５％ＤＭＳＯを加えた検定緩衝液を含有し、これらのウェルそれぞれに、試験する化合物が３倍濃度で加えられ、列２３において、ウェルは、次回注入時最大シグナル対照（検定緩衝液）と次回注入時最小シグナル対照（ＩＣ１００に相当する５０ｍｍのカプサゼピン）が交互になっており、列２４において、ウェルは、実施例１１９で報告するとおり、異なる８濃度のカプサゼピンを二連で含有する。
【図２】実施例１１９に記載のとおりの本発明の化合物の生物学的評価に使用した３８４ウェル活性化薬プレート配置を示すグラフ図である。図中、列１において、ウェルは、実施例１１９で報告するとおり、異なる８濃度の用量反応の二通りのＣｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０を含有し、列２〜２４において、ウェルは、ＥＣ８０（３倍濃度、最終２０μＭである最高濃度）のＣｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０を含有する。
【図３】実施例１１９（ｂ）に記載の試験で、表１の化合物について得られた典型的な動的反応を示すグラフである。相対発光量（ｙ軸）として示すシグナルを、一定量の対照／試験化合物を注入した後の時間（秒（ｘ軸）に対して報告する。ＣＡは、化合物を加えた相を指し、ＴＡは、作動薬存在下で実施して最大シグナル対照を増大させた後、シグナルを完全に消失させるために参照阻害薬を注入し、最小シグナル対照を記録した、ターゲット活性化相を指す。
【図４】対照（１）、化合物１０（２）、または化合物４５（３）で処理してから２時間後に観察された、実施例１２０（ｂ）に記載のとおりに測定した最大可能効果の値を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第一の主題は、式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化１】
2015504874.tif 000003
【００１６】
および薬学的に許容されるその塩である
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯから選択され、
Ｒ１は、
−ＯＲ５［Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンジル、（ハロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているシクロヘキシルオキシアセトイル、（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）メチル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ６は、Ｈおよび（フラン−２−イル）メチルから選択される］、
−ＮＨＲ７［Ｒ７は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、ＣＨ２Ｒ８から選択され、
Ｒ８は、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ピリジン−３−イル、（ピロリジン−１−イル）メチル、−ＣＨ２ＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロアルキルから選択される］
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−ＣＯＯＲ１０
［Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシルから選択される］、
−ＯＨ；−ＣＯＮＨ２；ＣＮ；−テトラゾール−５−イル、１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾール−５−イル、２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾール−５−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，２，４トリアゾール−３−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，２，４−オキサジアゾール−３イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、ＦまたはＨから選択され、
Ｒ４は、Ｈ；ＣＨ３；ハロゲン；ジメチルアミノ；ピリジン−４イル；フェニル；２−または４−（ハロ）フェニル；２−または４−（トリフルオロメチル）フェニル；２−および／または４−ハロベンジルオキシから選択される］。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンジル、（クロロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているシクロヘキシルオキシアセトイル、（メトキシ）メチル、プロパノイル、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ６［Ｒ６は上記のとおりである］から選択されるものでよい。これらの化合物の中でも特に好ましいのは、Ｒ５が、Ｈ、メチル、イソブチル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル、（クロロ）ベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシアセトイル、（メトキシ）メチル、プロパノイル、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ６［Ｒ６は上記のとおりである］から選択される化合物である。
【００１８】
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、前述の実施形態のいずれか１つと組み合わせる場合も、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ７は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、ＣＨ２Ｒ８から選択されるものでよく、
Ｒ８は、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ピリジン−３−イル、（ピロリジン−１−イル）メチル、−ＣＨ２ＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロペンチルから選択される。
【００１９】
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、前述の実施形態のいずれか１つと組み合わせる場合も、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および２−イソプロピル−５−シクロヘキシルから選択されるものでよい。
【００２０】
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、前述の実施形態のいずれか１つと組み合わせる場合も、前記の式Ｉの化合物において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ジメチルアミノ（好ましくはパラ位で）、ピリジン−４イル、フェニル、２−Ｆ−ペニル、２−トリフルオロメチルフェニル、および２−または４−ハロベンジルオキシから選択されるものでよく、前記ハロは、好ましくはＦまたはＣｌである。
【００２１】
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、前記の式Ｉの化合物において、
Ｘは、ＳまたはＯから選択され、
Ｒ１は、
−ＯＲ５［Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンジル、（クロロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているシクロヘキシルオキシアセトイル、（メトキシ）メチル、プロパノイル、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ６から選択され、
Ｒ６は、Ｈおよび（フラン−２−イル）メチルから選択される］、
−ＮＨＲ７［Ｒ７は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、ＣＨ２Ｒ８から選択され、
Ｒ８は、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ピリジン−３−イル、（ピロリジン−１−イル）メチル、−ＣＨ２ＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロペンチルから選択される］
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−ＣＯＯＲ１０
［Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルから選択される］、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＮ、テトラゾール−５−イルまたは１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾール−５−イル、２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾール−５−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，２，４トリアゾール−３−イル、−５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，２，４−オキサジアゾール−３イル、−５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、ＦまたはＨから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ジメチルアミノ（好ましくはパラ位で）、ピリジン−４イル、フェニル、２−Ｆ−ペニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−および／または４−Ｆ−ベンジルオキシから選択される。
【００２２】
特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ１が、
−ＯＲ５［Ｒ５は、Ｈ、ベンジル、（クロロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイル、ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２から選択される］、および
−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｒ９［Ｒ９は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
から選択される式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の化合物の中でも特に好ましいのはまた、Ｒ２が、ＣＯＯＲ１０［Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される］から選択される式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の化合物の中でも特に好ましいのはまた、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物である。
【００２５】
上記化合物の中でも特に好ましいのは、
Ｒ１が、
ＯＲ５［Ｒ５は、Ｈ、ベンジル、（クロロ）ベンジル、（トリフルオロメチル）ベンゾイルおよびＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ２から選択される］、および
ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｒ９［Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＨから選択される］から選択され、
Ｒ２が、ＣＯＯＲ１０［Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される］であり、
Ｒ３がＨである式Ｉの化合物である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態によれば、前述のいずれかの実施形態と組み合わせる場合も、ＸがＳであるとき、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＯＯＨである場合の上記式Ｉの化合物において、Ｒ４は、芳香族環上でメタ位にあるＣｌとは異なる。本発明の別の好ましい実施形態によれば、前述のいずれかの実施形態と組み合わせる場合も、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＯＯＨまたはＣＯＯＥｔであるとき、Ｒ３とＲ４は、同時にＨであることはない。本発明のさらに好ましい実施形態によれば、前述のいずれかの実施形態と組み合わせる場合も、Ｒ３がＦである場合の前記式Ｉの化合物において、Ｒ３は、芳香族環のオルト位にあり、Ｒ４は、芳香族環のパラ位にあるＦであり、Ｒ３がＨであるとき、Ｒ４は、芳香族環上でパラ位またはメタ位にある。
【００２７】
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１）
４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号２）
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号３）
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４）
メチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号５）
メチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号６）
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号８）
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号９）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１０）
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１１）
エチル４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１２）
エチル２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１３）
エチル２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１４）
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１５）
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１６）
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１７）
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１８）
エチル２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１９）
エチル２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２０）
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２１）
エチル４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２２）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２３）
エチル４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２４）
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２５）
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２６）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２７）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２８）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号２９）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３０）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３１）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３２）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３３）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３４）
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３５）
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３７）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３８）
エチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）アセトイルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号３９）
エチル４−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号４０）
エチル４−（２−アミノエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号４１）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号４２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４３）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４４）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４５）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４６）
４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４７）
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４８）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４９）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５０）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５１）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５２）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５３）
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５４）
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５５）
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５６）
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５７）
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５８）
２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５９）
４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号６０）
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号６１）
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号６２）
エチル４−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（化合物番号６３）
エチル４−（アセチルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号６４）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号６５）
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号６６）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号６７）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号６８）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号６９）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７０）
エチル４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７１）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７２）
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７３）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７４）
エチル２−フェニル−４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７５）
エチル４−（ベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７６）
エチル４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７７）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号７８）
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号７９）
４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号８０）
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号８１）
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（化合物番号８２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（化合物番号８３）
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（化合物番号８４）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（化合物番号８５）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（化合物番号８６）
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（化合物番号８７）
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（化合物番号８８）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号８９）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号９０）
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（化合物番号９１）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号９２）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（化合物番号９３）
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（化合物番号９４）
２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号９５）
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号９６）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号９７）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号９８）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号９９）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号１００）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号１０１）
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（化合物番号１０２）
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号１０３）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号１０４）
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１０５）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１０６）
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１０７）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１０８）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１０９）
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１１０）
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物番号１１１）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（化合物番号１１２）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（化合物番号１１３）
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（化合物番号１１４）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−オール（化合物番号１１５）
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（化合物番号１１６）
エチル２−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物番号１１７）
２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号１１８）
から選択される。
【００２８】
実施例１１９で詳述するとおり、本発明者らは、上記化合物１〜１１８がＴＲＰＭ８の強力な拮抗薬であることを見出した。
【００２９】
詳細には、上記化合物すべてを、ヒトＴＲＰＭ８について高処理スクリーニング（ＨＴＳ）細胞系検定で試験し、ＩＣ５０が３０μＭを下回る拮抗薬活性が示された。化合物１０、４５および１１８は、カルシウム流入検定においても試験し、この検定により、試験した化合物の拮抗薬活性が確認された。
【００３０】
したがって、本発明の第二の主題は、ＴＲＰＭ８、好ましくはヒトＴＲＰＭ８の拮抗薬として使用するための上記式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで取得したデータの確証を得るために、化合物１０、４５および１１８は、２つのｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいても試験した。
【００３２】
詳細には、実施例１２０および１２１に記載するとおり、膀胱の収縮によって引き起こされる疼痛に対して活性のある薬物を評価するための動物モデルである等容性膀胱モデルにおいて、化合物１０および４５を試験し、神経因性疼痛の動物モデルである坐骨神経慢性絞縮傷（ＣＣＩ）において、化合物１０、４５および１１８を試験した。
【００３３】
最初のモデルにおいて、化合物は、律動的な膀胱収縮および排尿頻度の抑制において有意な有効性を示した。その上、化合物はどちらも、基底値と比べたとき排尿の振幅（ＡＭ）を変化させておらず、これら化合物が、排尿反射の求心路に選択的であり、遠心性経路には影響を及ぼさないことが示唆される。
【００３４】
二番目のモデルにおいて、試験した化合物は、機械アロディニアと冷アロディニア両方において、有意な抗アロディニア活性を示した。
【００３５】
実施例１２２で実証されるとおり、本発明の化合物は、ＴＲＰＭ８に対して高い選択性を示し、したがって、他のイオンチャネルおよびＧＰＣＲの妨げとなることによる副作用が全くない。実際に、１０、４５および１１８はいずれも、広範なイオンチャネルおよびＧＰＣＲの中で選択的であることが実証された。
【００３６】
さらに、実施例１２３に示すとおり、本発明の化合物は、最適な薬動学プロファイルを有する。
【００３７】
すなわち、本発明の化合物は、療法における使用に特に適する。
【００３８】
したがって、本発明の第三の主題は、医薬として使用するための上記化合物である。
【００３９】
本発明の第四の主題は、ＴＲＰＭ８の活性と関連する疾患の予防、リスク低減、改善、および／または治療において使用するための上記化合物である。
【００４０】
本発明によれば、「ＴＲＰＭ８の活性と関連する疾患」とは、疼痛、掻痒、過敏性腸疾患、冷気誘発性および／または増悪した呼吸器障害、虚血、神経変性、卒中、泌尿器障害、および精神障害から選択される疾患を意味することが好ましい。
【００４１】
前記疼痛は、慢性痛、がん性疼痛、神経因性疼痛（冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含めることとする）、術後疼痛、骨関節炎痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、ニューロパチー、線維筋痛、痛覚過敏、神経損傷、偏頭痛、頭痛から選択されることが好ましい。
【００４２】
前記の冷気誘発性および／または増悪した呼吸器障害は、冷気誘発性および／または増悪した肺高血圧、ＣＯＰＤ、および喘息から選択されることが好ましい。
【００４３】
前記泌尿器障害は、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎、排尿筋過活動（過活動膀胱としても知られる）、尿失禁、神経性排尿筋過活動（排尿筋反射亢進としても知られる）、特発性排尿筋過活動（排尿筋不安定としても知られる）、良性前立腺肥大症、下部尿路障害、および下部尿路症状から選択されることが好ましい。
【００４４】
前記精神障害は、不安およびうつ病から選択されることが好ましい。
【００４５】
本発明の第五の主題は、薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤と組み合わせて、前記式Ｉの化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物である。
【００４６】
好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、ＴＲＰＭ８の活性と関連する疾患の予防、リスク低減、改善、および／または治療のためのものである。
【００４７】
一実施形態によれば、前記医薬組成物は、上記式Ｉの化合物の少なくとも１種を単独の活性成分（複数可）として含有する。代替実施形態によれば、前記医薬組成物は、上記式Ｉの化合物の少なくとも１種を、少なくとも１種の他の活性成分と共に含有する。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態によれば、前述の実施形態と組み合わせる場合も、医薬組成物は、膀胱内、静脈内、局所、または経口投与用のものでよい。
【００４９】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、ＭＡＣＫ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、ニューヨーク、第１８版、１９９０に記載のものなどの従来の技術および医薬賦形剤を使用して、医薬組成物に製剤するのが好都合である。
【００５０】
本発明の第六の主題は、その必要のある対象において上記式Ｉの化合物を投与することを含む、ＴＲＰＭ８の活性と関連する前記疾患の予防、リスク低減、改善、および／または治療のための療法である。
【００５１】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、または治療活性のある他の化合物と組み合わせて投与することができる。
【００５２】
本発明の化合物の投与は、膀胱内薬液注入によって、静脈内注射によって、ボーラスとして、皮膚科用製剤（クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、および軟膏剤）にして、吸入によって、ならびにカプセル剤、錠剤、シロップ剤、徐放性製剤などの形態で経口的に、実施することができる。
【００５３】
平均日用量は、疾患の重症度、患者の状態、年齢、性別、および体重などのいくつかの要素に応じて決まる。用量は、一般に、場合に応じていくつもの投与に分けてもよい、１日あたり式（Ｉ）の化合物１ｍｇから１５００ｍｇまで、様々となる。
【００５４】
本発明は、本発明の範囲を限定する見方には解釈されない、以下の実施例によって例示されるものとする。
実施例
好ましい化合物の合成
表ＩＶに挙げた化合物を、以下の実施例に記載の手順に従って合成した。
材料および方法
試薬はすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、およびＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから購入し、さらに精製することなく使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、示した溶媒中で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ３  ４００ＭＨｚ機器において記録した。化学シフトは、内部標準に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。略語は、次のとおりに使用する。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重二重線、ｂｒ＝ブロード。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。分析ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ＤＥＣＡ  ＸＰ−ＰＬＵＳ装置に連結し、Ｃ１８（１０μＭ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ逆相カラムを備え付けた、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒにおいて記録した。１０ｍＭ（ｐＨ４．２）のギ酸アンモニウム／ギ酸緩衝液およびアセトニトリルからなる溶離液混合物を、９０：１０〜１０：９０の勾配に従い、０．２００ｍＬ／分の流量で使用した。ＭＳ実験はすべて、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を陽イオンモードで使用して実施した。
【００５５】
反応はすべて、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ  Ｄａｖｉｓｉｌシリカゲルプレート（厚さ２５０μｍ）６０Ｆ２５４で実施する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、ＵＶ（２５４ｎｍ）、またはＫＭｎＯ４、ｐ−アニスアルデヒド、モリブデン酸セリウムアンモニウム（ＣＡＭ）などの染色を使用して可視化した。クロマトグラフィー精製は、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ  Ｄａｖｉｓｉｌシリカ６０を用いたシリカゲルカラムで実施した。有機溶液はすべて、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生物系検定に使用した化合物はすべて、別段指摘しない限り、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長でモニターしたＨＰＬＣ分析結果により、少なくとも純度９８％である。
一般手順Ａ
【実施例１】
【００５６】
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１）の合成
エチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）（一般手順Ｂに従って調製したもの、以下を参照されたい）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、塩酸水溶液（３７％）（０．３ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間マイクロ波（２５０Ｗ、１５０℃）を照射し、その後真空中で溶媒を除去した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、酸（０．３４ｇ、７４％）を白色の固体として得た。
【００５７】
【数１】
2015504874.tif 000004
【実施例２】
【００５８】
４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２）の合成
手順Ａに従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）（一般手順Ｂに従って調製したもの、以下を参照されたい）から出発して、ＨＰＬＣ精製後、化合物２を白色の固体として得た（１５４ｍｇ、７０％）。
【００５９】
【数２】
2015504874.tif 000005
【実施例３】
【００６０】
２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（３）の合成
一般手順Ａに従い、またエチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１０（０．２ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）（一般手順Ｂに従って調製したもの、以下を参照されたい）から出発して、ＨＰＬＣ精製後、化合物３を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、６８％）。
【００６１】
【数３】
2015504874.tif 000006
【実施例４】
【００６２】
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４）の合成
一般手順Ａに従い、またエチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１１（１２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（一般手順Ｂに従って調製したもの、以下を参照されたい）から出発して、ＨＰＬＣ精製後、化合物４を黄色の固体として得た（７８ｍｇ、７１％）。
【００６３】
【数４】
2015504874.tif 000007
【００６４】
一般手順Ｂ
【実施例５】
【００６５】
メチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（５）の合成
ベンゼンカルボチオアミド（０．２９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および２−クロロマロン酸ジメチル（４４７μＬ、３．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌し、その後真空中で溶媒を除去した。粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、５を黄色の固体として得た（３４５ｍｇ、７０％）。
【００６６】
【数５】
2015504874.tif 000008
【実施例６】
【００６７】
メチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能な２，４−ジフルオロベンゼンカルボチオアミド（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と２−クロロマロン酸ジメチル（０．７５ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、６を淡黄色の固体として得た（８５ｍｇ、６８％）。
【００６８】
【数６】
2015504874.tif 000009
【実施例７】
【００６９】
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能なベンゼンカルボチオアミド（０．２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とクロロプロパン二酸ジエチル（０．３ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、７を黄色の固体として得た（２５３ｍｇ、７０％）。
【００７０】
【数７】
2015504874.tif 000010
【実施例８】
【００７１】
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能な４−クロロベンゼンカルボチオアミド（２．０４ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）と、対応する量のクロロプロパン二酸ジエチルから出発して、アセトニトリル中で摩砕することにより、８を黄色の固体として得た（２．４２ｇ、７１％）。
【００７２】
【数８】
2015504874.tif 000011
【実施例９】
【００７３】
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能な４−メチルベンゼンカルボチオアミド（１２３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、対応する量のクロロプロパン二酸ジエチルから出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、９を黄色の固体として得た（１４６ｍｇ、６８％）。
【００７４】
【数９】
2015504874.tif 000012
【実施例１０】
【００７５】
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１０）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能な３−フルオロベンゼンカルボチオアミド（２２３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、対応する量のクロロプロパン二酸ジエチルから出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、１０を白色の固体として得た（２５０ｍｇ、６５％）。
【００７６】
【数１０】
2015504874.tif 000013
【実施例１１】
【００７７】
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１１）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能な４−フルオロベンゼンカルボチオアミド（２４３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と、対応する量のクロロプロパン二酸ジエチルから出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、１１を白色の固体として得た（２８０ｍｇ、６７％）。
【００７８】
【数１１】
2015504874.tif 000014
【実施例１２】
【００７９】
エチル４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１２）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能なピリジン−４−カルボチオアミド（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と、対応する量のクロロプロパン二酸ジエチルから出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、１２を黄色の固体として得た（２７５ｍｇ、７０％）。
【００８０】
【数１２】
2015504874.tif 000015
【実施例１３】
【００８１】
エチル２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシチアゾール−５−カルボキシレート（１３）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能な４−（ジメチルアミノ）ベンゼンカルボチオアミド（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、対応する量のクロロプロパン二酸ジエチルから出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、１３を白色の固体として得た（１１７ｍｇ、８２％）。
【００８２】
【数１３】
2015504874.tif 000016
【実施例１４】
【００８３】
エチル２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１４）の合成
一般手順Ｂに従い、また市販品として入手可能な３−クロロベンゼンカルボチオアミド（１．４７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）と、対応する量のクロロプロパン二酸ジエチルから出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、１４を白色の固体として得た（１．７ｇ、７１％）。
【００８４】
【数１４】
2015504874.tif 000017
【実施例１５】
【００８５】
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１５）の合成
３−ブロモベンゼンカルボチオアミド（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびクロロプロパン二酸ジエチル（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で加熱し、終夜撹拌し、その後真空中で溶媒を除去した。アセトニトリル中で摩砕することにより、エチル２−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを黄色の固体（１．０９ｇ、７２％）として得た。磁気撹拌子を備え付けた、オーブン乾燥したシュレンク管に、１．５ｍＬのＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）を装入した。管にゴム製セプタムを被せ、８０℃の油浴に３０分間浸した。次いで、エチル２−（３’−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（２１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析により判断して出発材料が完全に消費された後（１２時間）、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層をブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、生成物を黄色の固体として単離した（５６ｍｇ、２５％）。
【００８６】
【数１５】
2015504874.tif 000018
【実施例１６】
【００８７】
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１６）の合成
この化合物は、化合物１５について記載した実験手順に従い、またエチル２−（３’−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と２フルオロフェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物１６を黄色の油状物として得た（１０６ｍｇ、７２％）。
【００８８】
【数１６】
2015504874.tif 000019
【実施例１７】
【００８９】
エチル４−ヒドロキシ−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１７）の合成
この化合物は、化合物１５について記載した実験手順に従い、またエチル２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して調製した。アセトニトリルでの摩砕によって粗生成物を精製した後、化合物１７を黄色の固体として得た（１０６ｍｇ、７５％）。
【００９０】
【数１７】
2015504874.tif 000020
【実施例１８】
【００９１】
エチル２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１８）の合成
この化合物は、化合物１５について記載した実験手順に従い、またエチル２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と２−フルオロフェニルボロン酸（０．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して調製した。アセトニトリルでの摩砕によって粗生成物を精製した後、化合物１８を白色の固体として得た（１０５ｍｇ、８５％）。
【００９２】
【数１８】
2015504874.tif 000021
【実施例１９】
【００９３】
エチル２−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１９）の合成
一般手順Ｂに従い、４−（２’−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−ベンゼンカルボチオアミド（０．４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とクロロプロパン二酸ジエチル（０．４５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、化合物１９を白色の固体として得た（４４６ｍｇ、７８％）。
【００９４】
【数１９】
2015504874.tif 000022
【実施例２０】
【００９５】
エチル２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２０）の合成
一般手順Ｂに従い、４−（４’−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−ベンゼンカルボチオアミド（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とクロロプロパン二酸ジエチル（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をアセトニトリル中での摩砕によって精製した後、化合物２０を白色の固体として得た（３５９ｍｇ、８１％）。
【００９６】
【数２０】
2015504874.tif 000023
【実施例２１】
【００９７】
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２１）の合成
エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１１（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで反応混合物を−１０℃に冷却し、温度を−５℃未満に保ちながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発化合物が完全に消費された後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインでさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、化合物２１を淡黄色の固体として単離した（３．０ｇ、８７％）。
【００９８】
【数２１】
2015504874.tif 000024
【実施例２２】
【００９９】
エチル４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２２）の合成
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９（０．１ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。１５分後、ヨードメタン（５９μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。室温で冷却した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、化合物２２を白色の固体として得た（０．０８０ｇ、７６％）。
【０１００】
【数２２】
2015504874.tif 000025
【実施例２３】
【０１０１】
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２３）の合成
化合物２３は、２２について記載した実験手順に従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と１−ヨード−２−メチルプロパン（１４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物２３を白色の固体として得た（８９ｍｇ、８７％）。
【０１０２】
【数２３】
2015504874.tif 000026
【０１０３】
一般手順Ｃ
【実施例２４】
【０１０４】
エチル４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２４）の合成
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート７（０．２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら６０℃で加熱した。１５分後、１−（ブロモメチル）ベンゼン（１６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、化合物２４を白色の固体として得た（２４１ｍｇ、８９％）。
【０１０５】
【数２４】
2015504874.tif 000027
【実施例２５】
【０１０６】
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２５）の合成
表題化合物は、エチル２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８（１１１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｃに従って調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物２５を淡黄色の固体として得た（１３８ｍｇ、８７％）。
【０１０７】
【数２５】
2015504874.tif 000028
【実施例２６】
【０１０８】
エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２６）の合成
表題化合物は、一般手順Ｃに従い、またエチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１０（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物２６を白色の固体として得た（１１３ｍｇ、７８％）。
【０１０９】
【数２６】
2015504874.tif 000029
【実施例２７】
【０１１０】
エチル４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２７）の合成
一般手順Ｃに従い、エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート７（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（９２．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ精製した後、化合物２７を白色の固体として得た（７５ｍｇ、８６％）。
【０１１１】
【数２７】
2015504874.tif 000030
【実施例２８】
【０１１２】
エチル４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２８）の合成
一般手順Ｃに従い、エチル２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１４（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（４２６．７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣ精製した後、化合物２８を白色の固体として得た（３０２ｍｇ、７０％）。
【０１１３】
【数２８】
2015504874.tif 000031
【実施例２９】
【０１１４】
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２９）の合成
一般手順Ｃに従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９（０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）と１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．１６１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、化合物２９を白色の固体として単離した（０．１１２ｇ、７２％）。
【０１１５】
【数２９】
2015504874.tif 000032
【実施例３０】
【０１１６】
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３０）の合成
表題化合物は、一般手順Ｃに従い、またエチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１０（０．１０５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌから出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物３０を黄色の固体として得た（１１９ｍｇ、７８％）。
【０１１７】
【数３０】
2015504874.tif 000033
【実施例３１】
【０１１８】
エチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３１）の合成
一般手順Ｃに従い、エチル２−フェニル−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート７（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣ精製した後、化合物３１を白色の固体として得た（１１７ｍｇ、６５％）。
【０１１９】
【数３１】
2015504874.tif 000034
【実施例３２】
【０１２０】
エチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３２）の合成
一般手順Ｃに従い、エチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１１（０．２７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（０．４１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣ精製した後、化合物３２を白色の固体として得た（２６１ｍｇ、６６％）。
【０１２１】
【数３２】
2015504874.tif 000035
【実施例３３】
【０１２２】
エチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３３）の合成
一般手順Ｃに従い、エチル２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ精製した後、化合物３３を白色の固体として得た（４０ｍｇ、７５％）。
【０１２３】
【数３３】
2015504874.tif 000036
【実施例３４】
【０１２４】
エチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３４）の合成
一般手順Ｃに従い、エチル２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１４（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（２５４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣ精製した後、化合物３４を白色の固体として得た（１６７ｍｇ、６５％）。
【０１２５】
【数３４】
2015504874.tif 000037
【実施例３５】
【０１２６】
エチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３５）の合成
一般手順Ｃに従い、エチル２−ｐ−トリル−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（２７３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣ精製した後、化合物３５を白色の固体として得た（１８１ｍｇ、７４％）。
【０１２７】
【数３５】
2015504874.tif 000038
【実施例３６】
【０１２８】
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３６）の合成
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート７（０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた。４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．１５４ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．１２６ｇ、７４％）。
【０１２９】
【数３６】
2015504874.tif 000039
【実施例３７】
【０１３０】
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３７）の合成
表題化合物は、化合物３６について記載した手順に従い、またエチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１０（８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物３７を黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、８１％）。
【０１３１】
【数３７】
2015504874.tif 000040
【実施例３８】
【０１３２】
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３８）の合成
表題化合物は、化合物３６について記載した手順に従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物３８を赤色の固体として得た（９９ｍｇ、８３％）。
【０１３３】
【数３８】
2015504874.tif 000041
【実施例３９】
【０１３４】
エチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）アセトイルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３９）の合成
化合物３６の調製に採用した手順に従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）アセチルクロリド（２６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した後、化合物３９を白色の固体として得た（１９６ｍｇ、７５％）。
【０１３５】
【数３９】
2015504874.tif 000042
【実施例４０】
【０１３６】
エチル４−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４０）の合成
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、１−（イソシアナトメチル）ベンゼン（２８．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中で摩砕して、化合物４０を白色の固体として得た（５７ｍｇ、６５％）。
【０１３７】
【数４０】
2015504874.tif 000043
【実施例４１】
【０１３８】
エチル４−（２−アミノエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４１）の合成
化合物３６の調製に採用した手順に従い、またエチル２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８（０．２ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタンアミン（２１８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４１を褐色がかった固体として得た（１７８ｍｇ、７７％）。
【０１３９】
【数４１】
2015504874.tif 000044
【実施例４２】
【０１４０】
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４２）の合成
窒素雰囲気下において、エチル４−（２−アミノエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート４１（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とフラン−２−カルボアルデヒド（４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中にて室温で混合した。アルジミン生成が完了するまで（分析ＨＰＬＣによって判断した）、混合物を室温で１時間撹拌した。アルジミンＭｅＯＨ溶液を固体ＮａＢＨ４（０．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）で慎重に処理した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で失活させた。水層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した。次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、化合物４２を白色の固体として得た（１７５ｍｇ、９８％）。
【０１４１】
【数４２】
2015504874.tif 000045
【０１４２】
一般手順Ｄ
【実施例４３】
【０１４３】
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４３）の合成
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２９（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析によって判断して出発材料が完全に消費された後、反応混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した後、水相を希ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインでさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で溶媒を除去して、酸４３（０．４３ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
【０１４４】
【数４３】
2015504874.tif 000046
【実施例４４】
【０１４５】
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４４）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２７（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４４を白色の固体として得た（１３５ｍｇ、９８％）。
【０１４６】
【数４４】
2015504874.tif 000047
【実施例４５】
【０１４７】
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４５）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４５を白色の固体として得た（９９ｍｇ、９６％）。
【０１４８】
【数４５】
2015504874.tif 000048
【実施例４６】
【０１４９】
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４６）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２８（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４６を白色の固体として得た（８７ｍｇ、９４％）。
【０１５０】
【数４６】
2015504874.tif 000049
【実施例４７】
【０１５１】
４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４７）の合成
手順Ｄに従い、またエチル４−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２４（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４７を白色の固体として得た（１３４ｍｇ、９０％）。
【０１５２】
【数４７】
2015504874.tif 000050
【実施例４８】
【０１５３】
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４８）の合成
表題化合物は、エチル４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２６（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｄに従って調製した。化合物４８を白色がかった固体として得た（４６ｍｇ、９１％）。
【０１５４】
【数４８】
2015504874.tif 000051
【実施例４９】
【０１５５】
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４９）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３１（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４９を白色の固体として得た（８１ｍｇ、９８％）。
【０１５６】
【数４９】
2015504874.tif 000052
【実施例５０】
【０１５７】
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５０）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３２（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、化合物５０を白色の固体として得た（９７ｍｇ、９５％）。
【０１５８】
【数５０】
2015504874.tif 000053
【実施例５１】
【０１５９】
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５１）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、化合物５１を黄色の固体として得た（４３ｍｇ、９２％）。
【０１６０】
【数５１】
2015504874.tif 000054
【実施例５２】
【０１６１】
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５２）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３４（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物５２を白色の固体として得た（９６ｍｇ、９８％）。
【０１６２】
【数５２】
2015504874.tif 000055
【実施例５３】
【０１６３】
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５３）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３５（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物５３を白色の固体として得た（７２ｍｇ、９７％）。
【０１６４】
【数５３】
2015504874.tif 000056
【実施例５４】
【０１６５】
４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５４）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、化合物５４を白色の固体として得た（７６ｍｇ、９２％）。
【０１６６】
【数５４】
2015504874.tif 000057
【実施例５５】
【０１６７】
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５５）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、化合物５５を褐色の固体として得た（７７ｍｇ、９３％）。
【０１６８】
【数５５】
2015504874.tif 000058
【実施例５６】
【０１６９】
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５６）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物５６を淡黄色の固体として得た（８２ｍｇ、９０％）。
【０１７０】
【数５６】
2015504874.tif 000059
【実施例５７】
【０１７１】
２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５７）の合成
化合物３６について記載した一般手順に従い、また４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ精製後、化合物５７を白色の固体として得た（１２４ｍｇ、７９％）。
【０１７２】
【数５７】
2015504874.tif 000060
【実施例５８】
【０１７３】
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５８）の合成
化合物５７について記載した手順に従い、また２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸３（９１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、ＨＰＬＣ精製後、化合物５８を黄色の固体として得た（１３６ｍｇ、８７％）。
【０１７４】
【数５８】
2015504874.tif 000061
【実施例５９】
【０１７５】
２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５９）の合成
化合物５７について記載した一般手順に従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した後、化合物５９を白色の固体として得た（１１０ｍｇ、７１％）。
【０１７６】
【数５９】
2015504874.tif 000062
【実施例６０】
【０１７７】
４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２２（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物６０を白色の固体として得た（４０ｍｇ、９４％）。
【０１７８】
【数６０】
2015504874.tif 000063
【実施例６１】
【０１７９】
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６１）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル２−（４−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロポキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２３（０．８５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物６１を白色の固体として得た（７３１ｍｇ、９４％）。
【０１８０】
【数６１】
2015504874.tif 000064
【０１８１】
一般手順Ｅ
【実施例６２】
【０１８２】
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６２）の合成
Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、０．１００ｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）のエチル２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２１（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、５分後、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１時間マイクロ波（２５０Ｗ、１３５℃）を照射し、その後、混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  極性が漸増するヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製して、化合物６２を黄色の固体として得た（１５７ｍｇ、８６％）。
【０１８３】
【数６２】
2015504874.tif 000065
【実施例６３】
【０１８４】
エチル４−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（６３）の合成
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６２（１５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１．２５ＭのＨＣｌ  ＣＨ３ＯＨ溶液に溶解させ、室温で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、化合物６３を橙色の固体として得た（１２１ｍｇ、９３％）。
【０１８５】
【数６３】
2015504874.tif 000066
【実施例６４】
【０１８６】
エチル４−アセトアミド−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６４）の合成
一般手順Ｅに従い、またエチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とアセトアミド（１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した後、化合物６４を白色の固体として得た（５６ｍｇ、７３％）。
【０１８７】
【数６４】
2015504874.tif 000067
【実施例６５】
【０１８８】
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６５）の合成
化合物３６について記載した手順に従い、またエチル４−アミノ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した後、化合物６５を白色の固体として得た（１１７ｍｇ、７１％）。
【０１８９】
【数６５】
2015504874.tif 000068
【実施例６６】
【０１９０】
エチル２−（４−メチルフェニル）−４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６６）の合成
化合物４０について記載した手順に従い、またエチル４−アミノ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．２３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（５５７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）から出発して、化合物６６を白色の固体（１．６３ｇ、８８％）として得た。
【０１９１】
【数６６】
2015504874.tif 000069
【実施例６７】
【０１９２】
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６７）の合成
一般手順Ｅに従い、またエチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とエタン−１，２−ジアミン（２７．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  極性が漸増するヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した後、化合物６７を淡黄色の固体として得た（８４．７ｍｇ、７３％）。
【０１９３】
【数６７】
2015504874.tif 000070
【実施例６８】
【０１９４】
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６８）の合成
一般手順Ｅに従い、エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルエタン−１，２−ジアミンから出発して、化合物６８を黄色の粉末（６０ｍｇ、７４％）として得た。
【０１９５】
【数６８】
2015504874.tif 000071
【実施例６９】
【０１９６】
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（６９）の合成
一般手順Ｅに従い、またエチル２−（４−クロロベンゼン）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮ−エチルエタン−１，２−ジアミン（２５．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  極性が漸増するヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した後、化合物６９を淡黄色の固体として得た（７５ｍｇ、７０％）。
【０１９７】
【数６９】
2015504874.tif 000072
【実施例７０】
【０１９８】
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７０）の合成
表題化合物は、一般手順Ｅに従い、またエチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物７０を淡黄色の油状物として得た（１２４ｍｇ、７２％）。ＭＳ  （ＥＳ１＋）  ｍ／ｚ：  ３２６．７８  （Ｍ＋１）．
【実施例７１】
【０１９９】
エチル４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７１）の合成
表題化合物は、一般手順Ｅに従い、またエチル２−（４−メチルフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物７１を白色がかった固体として収率８１％で得た（１３２ｍｇ）。ＭＳ  （ＥＳ１＋）  ｍ／ｚ：  ３２０．５５  （Ｍ＋１）．
【実施例７２】
【０２００】
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７２）の合成
表題化合物は、一般手順Ｅに従い、またエチル２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物７２を白色の固体として収率６１％で得た（９５ｍｇ）。ＭＳ  （ＥＳ１＋）  ｍ／ｚ：  ４３６．４１  （Ｍ＋１）．
【実施例７３】
【０２０１】
エチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７３）の合成
表題化合物は、一般手順Ｅに従い、またエチル２−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＨＰＬＣ精製後、化合物７３を濃黄色の油状物として得た（７２ｍｇ、５６％）。ＭＳ  （ＥＳ１＋）  ｍ／ｚ：  ４３６．３７  （Ｍ＋１）．
【実施例７４】
【０２０２】
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（シクロペンチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７４）の合成
化合物４２について記載した一般手順に従い、またエチル４−（２−アミノエチルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とシクロペンタンカルボアルデヒド（１６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物７４を黄色の油状物として得た（４４７ｍｇ、７４％）。
【０２０３】
【数７０】
2015504874.tif 000073
【実施例７５】
【０２０４】
エチル２−フェニル−４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７５）の合成
一般手順Ｅに従い、５−（エトキシカルボニル）−２−フェニルチアゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（５１．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  極性が漸増するヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した後、化合物７５を黄色の固体として得た（８３ｍｇ、６３％）。
【０２０５】
【数７１】
2015504874.tif 000074
【実施例７６】
【０２０６】
エチル４−（ベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７６）の合成
一般手順Ｅに従い、５−（エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とフェニルメタンアミン（４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  極性が漸増するヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した後、化合物７６を黄色の固体として得た（９６ｍｇ、７６％）。
【０２０７】
【数７２】
2015504874.tif 000075
【実施例７７】
【０２０８】
エチル４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７７）の合成
一般手順Ｅに従い、５−（エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  極性が漸増するヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した後、化合物７７を黄色の固体として得た（８２ｍｇ、６２％）。
【０２０９】
【数７３】
2015504874.tif 000076
【実施例７８】
【０２１０】
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（７８）の合成
一般手順Ｅに従い、５−（エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と（ピリジン−３−イル）メタンアミン（４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  極性が漸増するヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した後、化合物７８を黄色の固体として得た（８１ｍｇ、６９％）。
【０２１１】
【数７４】
2015504874.tif 000077
【実施例７９】
【０２１２】
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（７９）の合成
表題化合物は、一般手順Ｄに従い、またエチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６７（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して調製した。化合物７９を白色の固体として得た（６８ｍｇ、８１％）。
【０２１３】
【数７５】
2015504874.tif 000078
【実施例８０】
【０２１４】
４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート７１（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物８０を白色の固体として得た（７４ｍｇ、９１％）。ＭＳ  （ＥＳ１＋）  ｍ／ｚ：  ２９２．８  （Ｍ＋１）．
【実施例８１】
【０２１５】
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８１）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、化合物８１を白色の固体として得た（８０ｍｇ、８８％）。ＭＳ  （ＥＳ１＋）  ｍ／ｚ：  ２８２．４  （Ｍ＋１）．
一般手順Ｆ
【実施例８２】
【０２１６】
４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８２）の合成
５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸４８の３０ｍＭ溶液に、１当量のＮａＯＨを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧下で蒸発にかけた後、化合物８２をナトリウム塩の形態で単離した（１９ｍｇ、９５％）。
【０２１７】
【数７６】
2015504874.tif 000079
【実施例８３】
【０２１８】
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８３）の合成
手順Ｆに従い、また４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸４３から出発して、化合物８３を白色の固体として得た（５４ｍｇ、９５％）。
【０２１９】
【数７７】
2015504874.tif 000080
【実施例８４】
【０２２０】
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８４）の合成
一般手順Ｆに従い、また４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸４５（０．２ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物８４を黄色の固体として得た（２１２ｍｇ、９５％）。
【０２２１】
【数７８】
2015504874.tif 000081
【実施例８５】
【０２２２】
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８５）の合成
一般手順Ｆに従い、また４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸５１（０．１６ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物８５を黄色の固体として得た（１７０ｍｇ、９６％）。
【０２２３】
【数７９】
2015504874.tif 000082
【実施例８６】
【０２２４】
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８６）の合成
一般手順Ｆに従い、また４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸５３（０．４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物８６を白色の固体として得た（４２１ｍｇ、８９％）。
【０２２５】
【数８０】
2015504874.tif 000083
【実施例８７】
【０２２６】
４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８７）の合成
一般手順Ｆに従い、またエチル４−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート５４（７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物８７を白色の固体として得た（６９ｍｇ、９２％）。
【０２２７】
【数８１】
2015504874.tif 000084
【実施例８８】
【０２２８】
４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（８８）の合成
一般手順Ｆに従い、またエチル４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物８８を黄色の固体として得た（１００ｍｇ、９８％）。
【０２２９】
【数８２】
2015504874.tif 000085
【実施例８９】
【０２３０】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（８９）の合成
化合物３６について記載した一般手順に従い、また（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール（９１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニルクロリド（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（対応する酸をトルエン中にてＳＯＣｌ２（３．０当量）で処理して得たもの）から出発して、ＨＰＬＣによって精製した後、化合物８９を透明な油状物として得た（１１６ｍｇ、８７％）。
【０２３１】
【数８３】
2015504874.tif 000086
【実施例９０】
【０２３２】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９０）の合成
大気圧下、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８９（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を、Ｐｄ／Ｃの存在下で１時間水素化した。次いで混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物９０を透明な油状物として得た（７５ｍｇ、９５％）。
【０２３３】
【数８４】
2015504874.tif 000087
【実施例９１】
【０２３４】
エチル２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（９１）の合成
一般手順Ｃに従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート８（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とクロロ（メトキシ）メタン（５６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から出発して、化合物９１を白色の固体として得た（１１０ｍｇ、９６％）。
【０２３５】
【数８５】
2015504874.tif 000088
【実施例９２】
【０２３６】
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（９２）の合成
一般手順Ｄに従い、またエチル２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９１（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物９２を白色の固体として得た（８６ｍｇ、９５％）。
【０２３７】
【数８６】
2015504874.tif 000089
【実施例９３】
【０２３８】
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（９３）の合成
Ｎ２雰囲気下において、２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸９２（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４１ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を同じ温度で加えた。混合物を室温に温め、４０分間撹拌した。気体ＮＨ３を混合物中にバブルし、反応の経過をＬＣ−ＭＳ分析によってモニターした。反応の終盤に、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトンで摩砕した。得られる沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：極性が漸増するジクロロメタン／メタノール混合物）によって精製した。化合物９３を白色の固体として得た（７７ｍｇ、７８％）。
【０２３９】
【数８７】
2015504874.tif 000090
【実施例９４】
【０２４０】
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（９４）の合成
２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、温度計を備え付け、火炎乾燥し、Ｎ２および２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド９３（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を装入した。この溶液にＤＭＳＯ（２８４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる淡黄色の溶液を−７８℃に冷却した。次いで、（ＣＯＣｌ）２（２７０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後、−７８℃で撹拌しながら、混合物にＥｔ３Ｎ（８９２μＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。出発材料の消費を完了させるために、続いて、ＤＭＳＯ（２８４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）、（ＣＯＣｌ）２（２７０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５００μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を１時間間隔で加える必要があった。水（２０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、混合物を室温に温め、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセテート  ９／１〜１／１）によって精製すると、９４が淡黄色の固体として得られた（２７０ｍｇ、７４％）。
【０２４１】
【数８８】
2015504874.tif 000091
【実施例９５】
【０２４２】
２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−４−オール（９５）の合成
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル９４（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および８ｍＬの水を、２５ｍＬの丸底フラスコの中で混合した。反応混合物を１００℃で７２時間激しく撹拌した。出発材料が消費された後、６Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）および酢酸エチル（７ｍＬ）を加え、固体が存在しなくなり、水層がｐＨ１に達するまで撹拌を続けた。追加の酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で再び抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製後、化合物９５を淡黄色の固体として得た（２８ｍｇ、７５％）。
【０２４３】
【数８９】
2015504874.tif 000092
【実施例９６】
【０２４４】
２−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−４−オール（９６）の合成
２５ｍＬの三口丸底フラスコに、温度計を備え付け、火炎乾燥し、Ｎ２および２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−４−オール９５（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を装入した。この溶液に、シリンジでピリジン（１２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。温度を５℃未満に保ちながら、シリンジでヨウ化メチル（３４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、氷浴を取り外し、すべての出発材料が消費されるまで、溶液を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、０℃において０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応を慎重に失活させた。溶液を室温に温め、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で再び抽出した。有機層を合わせて無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる黄色の固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物９６を淡黄色の固体として得た（２７ｍｇ、６５％）。
【０２４５】
【数９０】
2015504874.tif 000093
【実施例９７】
【０２４６】
２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９７）の合成
化合物９６について記載した手順に従い、２−（３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オールから出発して、化合物９７を濃黄色の油状物として単離した（７３ｍｇ、４７％）。
【０２４７】
【数９１】
2015504874.tif 000094
【実施例９８】
【０２４８】
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９８）の合成
２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル９４（０．２５ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ａｌ（１２２μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液を滴下し、得られる混合物を室温で２０分間撹拌した。アセトヒドラジド（０．１６５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、（ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって確認して）出発材料が完全に消費されてしまうまで、混合物を９０℃で６時間加熱した。混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。油状物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波対応バイアルに加え、１７０℃で２０分間マイクロ波を照射した。出発材料が消費された後、２ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを加え、激しい撹拌を１時間続けた。有機層を単離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて蒸発にかけ、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ９０：１０〜７０：３０）によって精製して、９８を透明な油状物として得た（１２５ｍｇ、４８％）。
【０２４９】
【数９２】
2015504874.tif 000095
【実施例９９】
【０２５０】
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（９９）の合成
化合物９８について記載した手順に従い、また２−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルから出発して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０：１０）にかけた後、化合物９９をかすかに赤色の油状物として単離した（９７ｍｇ、３１％）。
【０２５１】
【数９３】
2015504874.tif 000096
【実施例１００】
【０２５２】
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１００）の合成
マイクロ波対応バイアルに、２−（４−クロロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル９４（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン（１１７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（１３１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を装入した。混合物に１３０℃で１０分間マイクロ波を照射し、次いで１０ｍＬの水で失活させ、沈殿を濾過し、真空中にて５０℃で乾燥させた。得られた固体を６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に溶解させ、１時間撹拌した。２つの相を分離用漏斗に入れて分離し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１００を濃黄色の固体として得た（１０７ｍｇ、４１％）。
【０２５３】
【数９４】
2015504874.tif 000097
【実施例１０１】
【０２５４】
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０１）の合成
化合物１００について記載した実験手順に従い、また２−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシメトキシ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルから出発して、化合物１０１を白色の固体として単離した（１７７ｍｇ、５２％）。
【０２５５】
【数９５】
2015504874.tif 000098
【実施例１０２】
【０２５６】
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１０２）の合成
表題化合物は、一般手順Ｃに従い、また２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−オール１０１（２２１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して調製した。化合物１０２を濃赤色の油状物として得た（２３４ｍｇ、７３％）。
【０２５７】
【数９６】
2015504874.tif 000099
【実施例１０３】
【０２５８】
２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０３）の合成
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸１（０．４３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かした冷却した溶液（０℃）に、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、アセトヒドラジド（１２４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびジアゾビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２６０μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。氷ＡｃＯＨ（２００μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して未精製残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）によって精製した後、Ｎ’−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジドが淡黄色の油状物として得られた。マイクロ波対応バイアルにおいてこの化合物をポリリン酸（５ｍＬ）に溶解させ、１５０℃で４０分間マイクロ波を照射した。溶液を氷／水混合物に加え、沈殿を濾過し、水で洗浄した。沈殿した固体を真空中にて５０℃で乾燥させて、化合物１０３を白色がかった固体として得た（１８２ｍｇ、３７％）。
【０２５９】
【数９７】
2015504874.tif 000100
【実施例１０４】
【０２６０】
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（１０４）の合成
表題化合物は、化合物１０３について記載した実験手順に従い、また２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸３から出発して調製した。化合物１０４を黄色の油状物として単離した（１０９ｍｇ、５９％）。
【０２６１】
【数９８】
2015504874.tif 000101
【実施例１０５】
【０２６２】
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０５）の合成
オーブン乾燥したマイクロ波対応バイアルを排気し、アルゴンを再充填し、最後にベンズアミド（０．３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ブロモプロパン二酸ジエチル（１．２７μＬ、７．４４ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を装入した。反応バイアルを密閉し、マイクロ波反応器に入れ、（ＴＬＣおよびＧＣ分析によって確認して）出発材料が完全に消費されるまで、２５０℃で２時間照射した。未精製材料を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）によって精製して、化合物１０５を無色の油状物として得た（８３％）。
【０２６３】
【数９９】
2015504874.tif 000102
【実施例１０６】
【０２６４】
エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０６）の合成
表題化合物は、化合物１０５について記載した実験手順に従い、また３−フルオロベンズアミドから出発して調製した。化合物１０６を黄色の油状物として単離した（９９ｍｇ、５９％）。
【０２６５】
【数１００】
2015504874.tif 000103
【実施例１０７】
【０２６６】
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０７）の合成
表題化合物は、化合物１０５について記載した実験手順に従い、またｐ−トリルベンズアミドから出発して調製した。化合物１０７を白色がかった油状物として単離した（３９ｍｇ、７９％）。
【０２６７】
【数１０１】
2015504874.tif 000104
【実施例１０８】
【０２６８】
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０８）の合成
一般手順Ｃに従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート１０５（０５５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（１．０７４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１０８を白色の固体として得た（０．８ｇ、８１％）。
【０２６９】
【数１０２】
2015504874.tif 000105
【実施例１０９】
【０２７０】
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１０９）の合成
一般手順Ｃに従い、またエチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート１０６（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１０９を白色の粉末として得た（１１４ｍｇ、７１％）。
【０２７１】
【数１０３】
2015504874.tif 000106
【実施例１１０】
【０２７２】
エチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１１０）の合成
一般手順Ｃに従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート１０７（９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１１０を白色の粉末として得た（１１４ｍｇ、７９％）。
【０２７３】
【数１０４】
2015504874.tif 000107
【実施例１１１】
【０２７４】
エチル２−フェニル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オキシ｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１１１）の合成
化合物３６について記載した手順に従い、またエチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート１０５（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１１１を無色の油状物として得た（７７ｍｇ、６７％）。
【０２７５】
【数１０５】
2015504874.tif 000108
【実施例１１２】
【０２７６】
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１２）の合成
表題化合物は、一般手順Ｄに従い、またエチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート１０８（１２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して調製した。化合物１１２をかすかに黒ずんだ油状物として得た（９９ｍｇ、８８％）。
【０２７７】
【数１０６】
2015504874.tif 000109
【実施例１１３】
【０２７８】
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１３）の合成
表題化合物は、一般手順Ｄに従い、またエチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート１０９（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して調製した。化合物１１３を白色の固体として得た（７０ｍｇ、８６％）。
【０２７９】
【数１０７】
2015504874.tif 000110
【実施例１１４】
【０２８０】
４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１１４）の合成
表題化合物は、一般手順Ｄに従い、またエチル４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート１１０（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して調製した。化合物１１４を白色がかった固体として得た（９８ｍｇ、８９％）。
【０２８１】
【数１０８】
2015504874.tif 000111
【実施例１１５】
【０２８２】
２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−オール（１１５）の合成
表題化合物は、化合物１００について記載した実験手順に従い、また２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−オキサゾール−５−カルボニトリル（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して調製した。化合物１１５を淡黄色の油状物として得た（５４ｍｇ、７９％）。
【０２８３】
【数１０９】
2015504874.tif 000112
【実施例１１６】
【０２８４】
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１１６）の合成
表題化合物は、実験手順Ｂに従い、また２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−オール１１５（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。化合物１１６を黄色の油状物として得た（８８ｍｇ、６１％）。
【０２８５】
【数１１０】
2015504874.tif 000113
【実施例１１７】
【０２８６】
エチル２−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１１７）の合成
２−アミノマロン酸ジエチル塩酸塩（２．２８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）および塩化４−メチルベンゾイル（１．５９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させて、中間体ジエチル［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンジオエートを黄色の固体（９６％）として得た。
【０２８７】
ジエチル［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンジオエート（３．０８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：極性が漸増するヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製して、中間体ジエチル｛［（４−メチルフェニル）カルボノチオイル］アミノ｝プロパンジオエート（８５％）を得た。
【０２８８】
ジエチル｛［（４−メチルフェニル）カルボノチオイル］アミノ｝プロパンジオエート（２．４７ｇ、８．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍＬ）に溶解させ、塩化ホスホリル（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波（２５０Ｗ、１００℃）を１５分間照射し、その後、真空中で溶媒を除去した。アセトニトリルで摩砕して化合物１１７を得た（１．６７ｇ、８４％）。
【０２８９】
【数１１１】
2015504874.tif 000114
【実施例１１８】
【０２９０】
２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物番号１１８）の合成
この化合物は、以下で述べる手順に従って合成した。
１．エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（中間体１）の調製
マイクロ波対応バイアルにおいて、市販の３−フルオロベンゼンカルボチオアミド（３９５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびブロモプロパン二酸ジエチル（４３５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解させた。混合物に１００℃で３０分間照射した。減圧下で溶媒を除去し、アセトニトリル中で摩砕した後、エチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを黄色の固体として得た（４７６ｍｇ、７０％）。
【０２９１】
【数１１２】
2015504874.tif 000115
【０２９２】
２．  ２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（中間体２）の調製
中間体１（４７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、２ｍＬの塩酸水溶液（３７％）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱した。真空中で溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を白色の固体として得た（０．３１５ｇ、７４％）。
【０２９３】
【数１１３】
2015504874.tif 000116
【０２９４】
３．  ２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（中間体３）の調製
中間体２（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、３０分間撹拌した。気体ＮＨ３を混合物中にバブルし、ＬＣ−ＭＳ分析によって反応の経過をモニターした。反応の終盤に、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトンで摩砕した。得られる固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製した。２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを白色の固体として得た（１０１ｍｇ、７８％）。
【０２９５】
【数１１４】
2015504874.tif 000117
【０２９６】
４．  ２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（中間体４）の調製
５０ｍＬの一首丸底フラスコに、中間体３（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）  溶液を装入し、塩化トリクロロアセチル（９４μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水（８ｍＬ）を加えて反応を失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を集めてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０）によって精製すると、中間体４が淡黄色の固体として得られた（６０ｍｇ、６５％）。
【０２９７】
【数１１５】
2015504874.tif 000118
【０２９８】
５．  ２−（３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オール（中間体５）の調製
マイクロ波対応バイアルに、中間体４（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＮ−メチルピロリドン／ＡｃＯＨ（５：２ｖ／ｖ）溶液を装入した。次いで、アジ化ナトリウムの５．２Ｍ溶液（１３０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物に２２０℃で５分間照射した。１０ｍＬの水で反応を失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再び二回抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製後、２−（３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−オールを白色の固体（６１ｍｇ、８６％）として得た。
【０２９９】
【数１１６】
2015504874.tif 000119
【０３００】
６．  ５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−オール（化合物１１８）の調製
２５ｍＬの一首丸底フラスコに、１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた中間体５（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を装入した。溶液にトリエチルアミン（７９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（９１μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、未精製材料を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる２種のＮ−エチル位置異性体を分取ＨＰＬＣによって分離した。化合物１を淡黄色の固体として得た（６６ｍｇ、４０％）。
【０３０１】
【数１１７】
2015504874.tif 000120
【実施例１１９】
【０３０２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の評価
ａ．ヒトＴＲＰＭ８を発現させる陽性クローンのクローン化、配列決定、形質移入、および選択
ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡでの高処理スクリーニングが可能になるように最適化された、ＴＲＰＭ８受容体拮抗薬を特定するための細胞系機能検定を、ＨＥＫ２９３細胞において、蛍光カルシウム感受性色素を用いた安定純粋クローンの選択および機能特性決定によって展開した。
【０３０３】
ＴＲＰＭ８を、ｐｃＤＮＡ３哺乳動物発現ベクターのいくつものクローン化部位にクローン化し、得られた構築物ｐｃＤＮＡ３／ｈＴＲＰＭ８の配列を十分に検証し、ＨＥＫ２９３細胞系への形質移入に使用した。ＴＲＰＭ８遺伝子が安定して形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を、最小必須培地において維持した。細胞には、電気穿孔法によってｐｃＤＮＡ３／ｈＴＲＰＭ８ベクターを形質移入し、次いで、０．８ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する培地で１０〜１５日間選別した。
【０３０４】
以下の市販化合物をＴＲＰＭ８チャネル参照化合物として使用して、ＨＥＫ２９３／ｈＴＲＰＭ８細胞系を、作動薬と拮抗薬両方の活性について試験した。
活性化薬：メントール（ＳＩＧＭＡカタログ番号Ｍ２７７２）ＷＳ−３、（Ｎ−エチル−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド）（ＳＩＧＭＡカタログ番号Ｗ３４５５０１）
遮断薬：カプサゼピン（ＳＩＧＭＡカタログ番号Ｃ１９１）
実験作業は、ＦＬＩＰＲ機器を使用して実施した。
【０３０５】
機能クローンは、ＦＬＩＰＲ３８４において、１ｍＭメントールに対する反応に基づき選択した。最も反応した２つのクローンを選択し、１細胞／ウェルの細胞密度で希釈し、ＦＬＩＰＲ３８４において１ｍＭのメントールを用いて分析した。
【０３０６】
カルシウム依存的蛍光シグナルを使用して、ＴＲＰＭ８受容体を、参照作動薬であるメントールに対する反応について分析した。
【０３０７】
受容体の薬理学を検証し、作動薬の用量反応曲線およびＥＣ５０値を求めるために、ＨＥＫ／ＴＲＰＭ８クローン上での電位固定配置において、パッチクランプ記録も取得した。ＨＥＫ２９３細胞は、室温で維持し、１．５〜２．５ＭΩの抵抗を有する先端熱加工したホウケイ酸ガラスピペットを使用して、薬物適用後の電流を記録した。メントールの適用により、選択されたＨＥＫ／ｈＴＲＰＭ８クローンにおいて、用量依存的な内向きの電流が誘発された（ＥＣ５０計算値＝５８μＭ）。形質移入されていないＨＥＫ２９３細胞では、メントールによって誘発された電流は記録されなかった。
【０３０８】
メントールの作動薬反応に対するカプサゼピンの拮抗薬活性を求め、異なる実験日全体にわたる拮抗薬反応の安定性を検証するために、選択されたＴＲＰＭ８クローンを、不定濃度（１００ｎＭ〜３１６μＭ）の拮抗薬の存在下、２４時間後にＦＬＩＰＲ３８４で分析した。選択されたクローンは、拮抗薬活性の非常に良好な安定性および再現性を示した（ＩＣ５０計算値＝２０μＭ）。
【０３０９】
要約すると、最良のクローンを、次の項目について特性決定した。
１−薬理学：異なる実験にわたる作動薬ＥＣ５０および拮抗薬ＩＣ５０の決定
２−最適細胞密度および播種時間
３−ＤＭＳＯ感受性
４−リガンド安定性
５−パッチクランプ分析
ｂ．ＴＲＰＭ８拮抗薬特定のためのスクリーニング準備
以下の市販化合物をリガンドとして使用した。
活性化薬：Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０（高砂、ＣＡＳ番号８７０６１−０４−９）
遮断薬：カプサゼピン（ＳＩＧＭＡカタログ番号Ｄ＿５８７９）
実験作業は、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ機器を使用して実施した。
【０３１０】
ＴＲＰＭ８遺伝子をしっかりと形質移入したＨＥＫ２９３細胞を、最小必須培地において維持した。
【０３１１】
３８４ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、Ｃａ２＋動員に依存的な蛍光シグナルを使用して、ＴＲＰＭ８細胞系を、化合物ライブラリーに対する反応について分析した。分析は、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（ＭＤＣ）を使用し、ＩＣＣＤカメラを用いて実施した。
【０３１２】
検定の実施には、次の３枚のマイクロタイタープレートの使用が必要となった。
１．検定プレート−次のとおりに色素を添加し、調製した細胞を含有する
ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、細胞を、完全培地（２５μｌ／ウェル）に１５０００ｃ／ウェルで播いた。
【０３１３】
播いてから２４時間後、細胞プレートをマイクロプレートウォッシャーによりＴｙｒｏｄｅ検定緩衝液で洗浄し、１０μＬのＴｙｒｏｄｅ検定緩衝液を各ウェルに残した。
【０３１４】
次いで、ＣｙＢｉ（登録商標）ウェルピペッターで、細胞に、１０μＬ／ウェルのＦｌｕｏ−４ＮＷ色素溶液を添加した。各ボトルのＦｌｕｏ４−ＮＷ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ｆ３６２０６、成分Ａ）を８ｍＬのＴｙｒｏｄｅ検定緩衝液に再懸濁し、１００μＬの水溶性プロベネシド（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓカタログ番号Ｆ３６２０６、成分Ｂ）を補充した。
【０３１５】
色素を添加した細胞プレートを、室温で１時間インキュベートした。
２．化合物希釈プレート（図１）−次のとおりに調合された、希釈された試験化合物を含有する
列１：最終０．５％ＤＭＳＯを加えた検定緩衝液を含有するウェル
列２：初回注入時最大シグナル対照（最大反応：ＥＣ１００、１００μＭのＣｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０）と初回注入時最小シグナル対照（最終０．５％ＤＭＳＯを加えた検定緩衝液）が交互になっているウェル
列３〜２２：最終０．５％ＤＭＳＯを加えた検定緩衝液を含有するウェル。これらのウェルに、試験する化合物を３倍濃度で加えた。
列２３：最終０．５％ＤＭＳＯを加えた検定緩衝液中次回注入時最大シグナル対照（検定緩衝液）と次回注入時最小シグナル対照（拮抗薬カプサゼピン、ＩＣ１００、５０μＭ）が交互になっているウェル
列２４：最終０．５％ＤＭＳＯを加えた検定緩衝液中最終濃度５０μＭ、２５μＭ、６．２５μＭ、３．１５μＭ、１．５６μＭ、７８０ｎＭ、３０９ｎＭの８濃度のカプサゼピン（拮抗薬）を二連で含有するウェル
３．活性化薬プレート（図２）−次のとおりに調合された、ＥＣ８０の作動薬Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０を含有する
列１：検定緩衝液中最終濃度１００μＭ、３１．６μＭ、１０μＭ、３．１６μＭ、１μＭ、３１６ｎＭ、１００ｎＭ、３１．６ｎＭの８濃度の用量反応の二通りのＣｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０（作動薬）。
列２〜２４：ＥＣ８０（３倍濃度、検定緩衝液中最終２０μＭ）のＣｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０（作動薬）。
【０３１６】
試験は、次のステップを含む手順に従って実施した。
１．化合物プレートのウェルに含まれるサンプルを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡによって、検定プレートの対応するウェルに加え、その結果、列３〜２２において、検定プレートの細胞に試験化合物が３倍濃度で加えられた。検定ウェルにおいて混合は行わず、発光した蛍光のシグナルを３００秒間記録した。
２．活性化薬プレートのウェルに含まれるサンプルを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡによって、検定プレートの対応するウェルに加え、その結果、検定プレートの列３〜２２に、試験化合物に加えて作動薬化合物が加えられた。発光した蛍光のシグナルを１８０秒間記録した。
【０３１７】
列１、２、２３および２４は、対照として使用した。詳細には、「初回注入時最大シグナル対照」は、ＥＣ１００でのＣｏｏｌｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ１０作動薬反応を示し、「次回注入時最大シグナル対照」は、予め注入された検定緩衝液存在下でのＥＣ８０（１０μＭ）の作動薬を示し、「初回注入時最小シグナル対照」は、検定緩衝液注入に相当し、「次回注入時最小シグナル対照」は、予め注入されたＩＣ１００（５０μＭ）の参照拮抗薬カパゼピン存在下でのＥＣ８０（２０μＭ）の作動薬を示す。
【０３１８】
図３は、表ＩＶのすべての化合物で得られた典型的な動的反応のグラフである。
【０３１９】
ターゲット活性化（ＴＡ）相の間、ＥＣ８０の参照作動薬の注入により、ＣＡにおける検定緩衝液が予め注入された最大シグナル対照ウェルでは蛍光シグナルが増大したが、最小シグナル対照ウェルでは、参照阻害薬カプサゼピンが予め注入されていたために、反応が完全に阻害された。
【０３２０】
検定の目標は、ＴＲＰＭ８活性の拮抗薬を見出すことであり、この目的のために、ＴＡ相の間の蛍光シグナルの変化を測定した。
【０３２１】
いくつかのパラメータをコンピューターで計算し、分析した（Ｚ’係数、プレート間のばらつき、プレート内のばらつき、日にちごとのばらつき、拮抗薬用量反応およびＩＣ５０の決定、作動薬用量反応およびＥＣ５０の決定）。
【０３２２】
拮抗薬用量反応およびＩＣ５０の決定に関しては、カプサゼピン（参照拮抗薬）を対照として含め、検定したすべての化合物のＩＣ５０値を算出した。
【０３２３】
化合物１〜１１８を試験し、すべてが３０μＭより小さいＩＣ５０値を示し、特に、化合物番号１、２、５、８、９、２７、３６、４１、４３、６７、６８、７０、８３、８４は、１０μＭより小さいＩＣ５０値を特徴とし、化合物番号１０および４５は、それぞれ１μＭおよび０．０００２μＭに相当するＩＣ５０値を示した。
ｃ．カルシウム流入検定
化合物番号１０および４５がＴＲＰＭ８拮抗薬として作用する能力を、カルシウム流入検定でも評価した。以下の実験手順を使用して、７濃度（０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、１、および１０μＭ）の化合物１０、４５および１１８の効果をＴＲＰＭ８に関して評価した。
【０３２４】
チャネルを陽性対照作動薬としてのメントールで活性化し、試験化合物がこのシグナルを阻害する能力を調べ、陽性対照拮抗薬２−ＡＰＢ（ｉｎｓｅｒｉｒｅ  ｄｅｔｔａｇｌｉ  ｃｏｍｐｏｓｔｏ）と比較した。陽性対照作動薬（１０μＭのメントール）の存在下で惹起されたシグナルを１００％に設定し、陽性対照拮抗薬（２００μＭの２−ＡＰＢ）存在下でのシグナルを０に設定した。化合物１０、４５および１１８のｐＩＣ５０値は、それぞれ、９．７、６、および７．７であった。試験化合物平均値が陽性対照作動薬平均値から３標準偏差以上大きく離れていた場合、値を有意とみなした。
【実施例１２０】
【０３２５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ活性の評価
ａ．等容性膀胱モデル
雌のラットをウレタンで麻酔した。尿管を結紮し、切断した。尿管を結紮する前に、カテーテルを尿道から膀胱に挿入した。膀胱を、最初に、５分毎に３回、０．１ｍｇの化合物番号１０もしくは４５を含有するｓｏｌｕｔｏｌ／ＮＭＰ溶液（２：１ｗ／ｗ）１００μＬまたは媒体１００μＬで満たし、次いで、律動的膀胱収縮（ＲＢＣ）が起こるまで、５分毎に１００μＬの生理食塩水で満たした。最大体積３ｍＬを注ぎ込んだ。ＲＢＣが出現した後１時間３０分の間、膀胱内圧を追跡した。各群について、期間全体の間、限界体積（ＴＶ）、排尿頻度（ＭＦ）、および排尿の振幅（ＡＭ）を測定した。化合物１０で処置した群では、限界値（ＴＶ）が、１．５ｍＬの体積に達し、溶媒で処置した群に比べて有意に増大したのに対し、媒体群では、すべてのラットでＲＢＣが起こり、平均体積は０．７±０．０９ｍＬであった。化合物１０は、ＡＭを変化させなかった。（９０分間測定した）合計ＭＦに対する影響は認められなかった。
【０３２６】
両方の分子が、律動的膀胱収縮および排尿頻度の抑制において、等容性モデルで有意な有効性を示した。詳細には、化合物１０（静脈内１０ｍｇ／ｋｇ）による全身処置では、実験の最初の３０分で約３６％と排尿頻度（ＭＦ）が有意に減少した。一方、膀胱内経路により２．３ｍｇ／ラットで投与したとき、化合物１０は、膀胱を生理食塩水で満たすことにより誘発した継続的なＲＢＣを完全に止めた。加えて、化合物１０（２．３ｍｇ／ラット）および化合物４５（０．３ｍｇ／ラット）は、限界体積（膀胱収容力と同等）を有意に増大させ、媒体群の体積０．７±０．９ｍＬと比較すると、より大きい体積１．５〜３．０ｍＬに達した。どちらの化合物も、基底値と比較したとき、排尿の振幅（ＡＭ）を変化させておらず、これら化合物が排尿反射の求心路に選択的であり、遠心性経路には影響を及ぼさないことが示唆される。
ｂ．疼痛の慢性収縮モデル−化合物１０および４５
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。ペントバルビタール麻酔下で、坐骨神経を中大腿レベルで露出させた（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪら、Ｐａｉｎ．３３：８７〜１０７、１９８８）。４本の結紮糸で左後脚の坐骨神経を緩く縛って、神経損傷によって引き起こされる疼痛を増強させた。手術から１８日後に、８本の手動式ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント一式（０．４、０．６、１、２、４、６、８、および１５ｇ）を使用して機械アロディニアを評価し、基底反応を記録した。
【０３２７】
１９日目に体重を記録し、化合物１０および４５を１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内経路により投与した。投薬してから６０、１２０、および１８０分後、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）の評価によって機械アロディニアを試験し、次式に従って最大可能効果％（ＭＰＥ）を算出した。
【０３２８】
【数１１８】
2015504874.tif 000121
【０３２９】
機械アロディニアを処置の１日前および投薬後２時間の時点で試験した。媒体対照と試験化合物処置群を比較するのに、一方向ＡＮＯＶＡに続いてＤｕｎｎｅｔｔ検定を適用した。＊ｐ＜０．０５を有意とみなす。
【０３３０】
化合物１０および４５は、ＣＣＩラットにおいて投薬後２時間の時点で有意な抗アロディニア活性を示した（図４を参照されたい）。
【実施例１２１】
【０３３１】
化合物１１８についてのｉｎ  ｖｉｖｏ活性の評価
疼痛の慢性収縮モデル
動物
雄のＷｉｓｔａｒラット（２２０〜２５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ、イタリア国）を使用した（ｎ＝６０）。動物は、使用する前に、温度（２２±１℃）、湿度（６０±１０％）、および明るさ（１日１２時間）が制御された部屋に少なくとも１週間収容した。ラットを偽群、対照群、および処置群に無作為に分け、１群あたり１０匹の動物を使用した。動物実験はすべて、Ｉｔａｌｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（Ｄ．Ｌ．ｎｏ．１１６  ｏｆ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２７，１９９２）およびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２４，１９８６，８６／６０９／ＥＣＣ）の関連指針を遵守した。
薬物処置
化合物１１８（１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ／静脈内／ラット）を、１０％ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ１５とＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（ＳＯＬＵＴＯＬ：ＮＭＰ  ２：１ｗ／ｖ）、および９０％リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）１倍に溶解させ、坐骨神経を結紮してから３日、７日、および１４日目に投与した。投薬後１時間および３時間の時点で抗アロディニア効果を評価した。対照動物には、媒体のみ（０．５ｍｌ／静脈内／ラット、１０％ｓｏｌｕｔｏｌ−ＮＭＰおよび９０％ＰＢＳ）を与えた。
神経因性疼痛の経慢性絞縮傷（ＣＣＩ）モデル
ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ［Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ  Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ、（１９８８）３３：８７〜１０７］が記載している方法に従い、坐骨神経を結紮することにより、神経因性疼痛挙動を誘発した。簡潔に述べると、ラットを麻酔し（１００ｍｇ／ｋｇのケタミンおよび１０ｍｇ／ｋｇのキシラジン、腹腔内）、大腿二頭筋を貫通する鈍的切開によって、左坐骨神経を大腿レベルで露出させた。坐骨神経三叉部の近位で、約１２ｍｍの神経を、付着する組織から外し、４本の結紮糸で、神経弓上の循環が保たれるように、約１ｍｍ間隔で緩く縛った。こうして侵害された神経の長さは、６〜８ｍｍであった。動物を回復させ、手術の翌日から使用した。偽群動物は、手術したが結紮していないラットである。
機械アロディニア
感覚または機械アロディニア発症の変化について評価するために、Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｌａｎｔａｒ  Ａｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＤＰＡ、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア国）を使用して、触覚刺激に対する感受性を測定した。動物が自由に歩行できるが、跳躍はできないようにした、金属メッシュ床にプラスチック製ドームが被せられたチャンバーに、結紮がなされた動物を入れた。次いで、後足の足底中央の皮膚において機械刺激を伝えた。カットオフを５０ｇに定め、力を増大させる速度（増強期間）を２０秒に設定した。ＤＰＡにより、足が引っ込められた時点の力、および足引っ込め潜時が自動的に記録される。１実験期間あたり、各足を２回試験した。この実験には、特別ないかなる事前訓練も必要でなく、環境および実験手順への順化期間だけが必要となった。試験は、結紮前（０日）、次いで結紮後３日目、７日目、および１４日目に、同側（結紮された）と対側（結紮していない）両方の足において実施した。
冷アロディニア
冷感受性は、足の背側表面にアセトンを適用した後の足引っ込め反応の回数として測定した。結紮がなされた足の背側表面に、細いポリエチレン管に接続されたシリンジで１滴のアセトン（１５〜２０℃）を適用したが、その間ラットは、金属メッシュ上で立ち上がっていた。足の背側表面にアセトンを塗り広げた後の活発な足引っ込め反応を、冷アロディニアの徴候とみなした。基底反応は、処置前の日（２日、６日、および１３日）に測定した。データは、約５分間隔で実施した３回の測定の平均±ＳＥＭである。
統計分析
データはすべて、平均±ＳＥＭとして示した。データの解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０１を使用して行った。統計分析は、適宜、２方向ＡＮＯＶＡ、続いて、多重比較についてはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によって行った。統計的有意性は、ｐ＜０．０５に設定した。
結果
神経性傷害（ｎｅｒｖｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｊｕｒｙ）後７日目に化合物１１８（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与すると、投薬後１時間で冷アロディニアおよび機械アロディニアが有意に弱められた。得られた結果は、予想どおり、冷刺激に対する化合物１の活性が機械刺激に対する活性に比べて高いことを反映していた（それぞれ、３９％の阻害および２６％の阻害）。
【０３３２】
手術後１４日目には、化合物１１８の阻害活性は、機械刺激に関して阻害を認めることができなかったものの、冷刺激に関しては投薬後１時間で依然として統計学的に有意であり（５２％の抑制）、一方、参照化合物は、冷アロディニアと機械アロディニアの両方に対して統計学的に有意な阻害効果を維持した（投与後１時間の時点でそれぞれ５１％および２６％）。
【実施例１２２】
【０３３３】
選択性分析
この研究の目的は、放射リガンド結合検定を使用して、ＨＥＫ２９３細胞またはＣＨＯ細胞中に発現させたクローン化ヒトＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）に対する化合物１０および４５のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの影響を評価することであった（化合物濃度＝１０μＭ）。
【０３３４】
各実験について３通りの実験を行った。
【０３３５】
各検定について、適切な参照化合物の濃度反応曲線を、各実験において作成した。シンチレーションカクテルＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加えた後、マイクロプレートシンチレーションβカウンターＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって、サンプル放射能含有量を測定した。βカウンターで評価された１分あたりの原子壊変は、γカウンターを使用して見出されたものの約１５倍の高さであった。データは、対照結合値に対する百分率（％Ｂ）として示し、１０μＭで％Ｂが７５％より低いとき、試験化合物阻害を有意とみなした。
【０３３６】
【表１】
2015504874.tif 000122
【０３３７】
表Ｉから指摘することが可能であるように、どちらの化合物も、疼痛制御に関与することがよく知られている、選択された広範なＧＰＣＲ（ムスカリンＭ３、ＣＢ２、ＢＫ１、αおよびβアドレナリンを始めとする）に対して結合を示さない。こうしたデータは、観察された、化合物１０、４５および１１８、一般には本発明のすべての化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果が、ＴＲＰＭ８の遮断に強く依存したものであることの裏付けとなる。
【０３３８】
潜在的な選択性の問題により明確に対処するために、１０、４５および１１８について、どちらも痛覚に関与するＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４イオンチャネルに対して、逆検定（ｃｏｕｎｔｅｒａｓｓａｙ）を実施した（Ｊｈａｖｅｒｉ  ＭＤら、２００５．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：３６１〜７０、Ｂｒｉｅｒｌｅｙ  ＳＭら、２００８、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８  Ｊｕｎ：１３４（７）：２０５９〜６９）。
【０３３９】
各試験化合物がＴＲＰＶ１の拮抗薬として作用する能力を、カルシウム流入検定で評価した。陽性対照作動薬（０．１μＭのカプサイシン）の存在下で惹起されたシグナルを１００％に設定し、拮抗薬（５μＭのルテニウムレッド）存在下でのシグナルを０に設定した。試験物の正規化阻害％を以下の表に示す。試験化合物平均値が陽性対照作動薬平均値から３標準偏差以上大きく離れていた場合、値を有意とみなした。
【０３４０】
並行して、各試験化合物がＴＲＰＶ４の拮抗薬として作用する能力を、カルシウム流入検定で評価した。陽性対照作動薬（１０μＭのＧＳＫ１０１６７９０Ａ）の存在下で惹起されたシグナルを１００％に設定し、拮抗薬（５μＭのルテニウムレッド）存在下でのシグナルを０に設定した。試験物の正規化阻害％を以下の表に示す。試験化合物平均値が陽性対照作動薬平均値から３標準偏差以上大きく離れていた（すなわち、プレート１については３１．７０％阻害、プレート２については２４．６０％阻害より大きい）場合、値を有意とみなした。
【０３４１】
【表２】
2015504874.tif 000123
【０３４２】
データから、分子１０、４５および１１８のＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４両方に対する高い選択性が著しく強調され、したがってその選択的な作用機序が立証される。
【実施例１２３】
【０３４３】
ＡＤＭＥ評価
化合物１０および４５の薬動学的プロファイルを評価した。結果を表ＩＩＩに要約する。
【０３４４】
【表３】
2015504874.tif 000124
【０３４５】
３つの分子すべてが、最大濃度１０μＭで、いずれのヒトシトクロムアイソフォームに対しても影響を示さず、したがって、潜在的な薬物間相互作用が除外された。
【０３４６】
加えて、ｈＥＲＧチャネルに対しての影響は認められず、したがって、臨床開発の際の潜在的な心臓毒性の影響が除外された。
【０３４７】
化合物１０および１１８は、ｌｏｇＤ値が低いために、特に泌尿器障害の治療において、腹腔内、静脈内、および膀胱内の適用が要求されるとき、とりわけ好適となる。同時に、血漿半減期が比較的長く（４時間）、経口生物学的利用能が高い（Ｆ＝６０％）ため、これら化合物は、炎症性疼痛および神経因性疼痛のような慢性疾患の治療に理想的な候補となりうるはずである。
【０３４８】
【表４−Ａ】
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【０３４９】
【表４−Ｂ】
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【０３５０】
【表４−Ｃ】
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【０３５１】
【表４−Ｄ】
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【０３５２】
【表４−Ｅ】
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【０３５３】
【表４−Ｆ】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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