(57)【要約】  下記で示され、本明細書で定義されるような式Ｉの化合物：2015501793.tif 000144その医薬的に許容できる塩類、合成、中間体、配合物、およびそれを用いた癌、例えば少なくとも部分的にＲＳＫにより駆動または媒介される腫瘍の処置が含まれる疾患の処置の方法。この要約書は本発明を限定するものではない。【選択図】  なし
2015501793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015501793.tif 000141
またはその医薬的に許容できる塩であって、式中：
A1はNまたはC(R4)であり；
A2はC(O)またはC(R5)(R6)であり；
R1は場合により5〜10員環に縮合したフェニルであり、またはR1は場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により置換されており；
R2は場合により置換されたフェニルもしくは場合により置換された5〜6員ヘテロアリールであり；またはR2はHもしくは場合により置換されたC1-8脂肪族であり、それには場合により１個以上の複素原子が挟まれており；
R3は場合により5〜10員環に縮合したC4-8炭素環であり、または場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により置換されており；
R4はH、ハロ、C1-3脂肪族、または-OC1-3脂肪族であり；
それぞれのR5およびR6は独立してH、C1-6脂肪族、または3〜10員環であり、そのいずれも場合により置換されており、かつここでR5およびR6はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができ；かつR2およびR5はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができる、前記化合物または塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式中：
それぞれのR5およびR6は独立してHまたは場合により１個以上のハロ、-OH、-OC1-3脂肪族、-NR40R41、5〜6員ヘテロアリール、もしくは-C(O)NR40R41により置換されたC1-6脂肪族であり；かつここでR5およびR6はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR40およびR41は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、かつR40およびR41はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができる、前記化合物または塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物または塩であって、式中：
R1は場合により5〜10員環に縮合したフェニルであり、またはR1は場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合１個以上のR7により置換されており；
それぞれのR7は独立してハロ、ニトロ、-CN、-OR10、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-SR10、-R10、-NR12C(O)NR10R11、-OC(O)R10、-NR12C(O)R10、-NR12C(O)OR10、-OC(O)NR10R11、-C(O)-C(O)OR10、-S(O1-2)R10、-S(O1-2)NR10R11、-NR12S(O1-2)R10、-NR12S(O1-2)NR10R11、-NR12S(O1-2)OR10、もしくは-OS(O1-2)NR10R11であり；または-PR10R11、-P(OR10)(OR11)、-PR10(OR11)、-P(O)R10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)R10(OR11)、-BR10R11、-B(OR10)(OR11)、-NHS(O)(R10)=NR11、もしくは-R10-S(O)(R11)=NR12であり；ここで、非芳香族部分の場合、R7にはオキソも含まれることができ；
それぞれのR10、R11、およびR12は独立してHまたはC1-6脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、オキソ、ニトロ、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SR13、-R14、-NR15C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-OC(O)NR13R14、-C(O)-C(O)OR13、-S(O1-2)R13、-S(O1-2)NR13R14、もしくは-NR13S(O1-2)R14；-NR15S(O1-2)NR13R14、-NR15S(O1-2)OR13、もしくは-OS(O1-2)NR13R14により、または-PR13R14、-P(OR13)(OR14)、-PR13(OR14)、-P(O)R13R14、-P(O)(OR13)(OR14)、-P(O)R13(OR14)、-BR13R14、-B(OR13)(OR14)、-NHS(O)(R13)=NR14、もしくは-R13-S(O)(R14)=NR15により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR10/R11対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR18、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR13、R14、およびR15は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、-CN、-OR16、-NR16R17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16、または-OC(O)R16により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR13/R14対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR19、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR16、R17、R18、およびR19は独立してHまたはC1-3脂肪族である、前記化合物または塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、式中：
R2はフェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールであり、それぞれは場合により１個以上のR20により置換されており；
またはR2は、場合により１個以上の複素原子が挟まれ、かつ場合により１個以上のR21により置換されたC1-8脂肪族であり；
それぞれのR20およびR21は独立してオキソ、-R22、ハロ、-CN、-OR22、-SR22、-NR22R23、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22、-OC(O)R22、NR22C(O)R23、-S(O1-2)R22、-S(O1-2)NR22R23、または-NR22S(O1-2)R23であり；
それぞれのR22およびR23は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のオキソ、-R50、ハロ、-CN、-OR50、-SR50、-NR50R51、-C(O)R50、-C(O)OR50、-C(O)NR50、-OC(O)R50、NR50C(O)R51、-S(O1-2)R50、-S(O1-2)NR50R51、または-NR50S(O1-2)R51により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR22/R23対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR52、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；そして
それぞれのR50、R51およびR52は独立してHまたはC1-3脂肪族である、前記化合物または塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、式中：
R3は場合により5〜10員環に縮合したフェニルであり、またはR3は場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により１個以上のR8により置換されており；
それぞれのR8は独立してハロ、ニトロ、-CN、-OR30、-NR30R31、-C(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)NR30R31、-SR30、-R30、-NR32C(O)NR30R31、-OC(O)R30、-NR32C(O)R30、-NR32C(O)OR30、-OC(O)NR30R31、-C(O)-C(O)OR30、-S(O1-2)R30、-S(O1-2)NR30R31、-NR32S(O1-2)R30、-NR32S(O1-2)NR30R31、-NR31S(O1-2)OR32、もしくは-OS(O1-2)NR30R31であり；または-PR30R31、-P(OR30)(OR31)、-PR30(OR31)、-P(O)R30R31、-P(O)(OR30)(OR31)、-P(O)R30(OR31)、-BR30R31、-B(OR30)(OR31)、-NHS(O)(R30)=NR31、もしくは-R30-S(O)(R31)=NR32であり；ここで、非芳香族部分の場合、R7にはオキソも含まれることができ；
それぞれのR30、R31、およびR32は独立してHまたはC1-6脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、オキソ、ニトロ、-CN、-OR33、-NR33R34、-C(O)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-SR33、-R34、-OC(O)R33、-NR34C(O)R33、-NR34C(O)OR33、-N=CR33R34、-OC(O)NR33R34、-C(O)-C(O)OR33、-S(O1-2)R33、-S(O1-2)NR33R34、もしくは-NR33S(O1-2)R34により；または-PR33R34、-P(OR33)(OR34)、-PR33(OR34)、-P(O)R33R34、-P(O)(OR33)(OR34)、-P(O)R33(OR34)、-BR33R34、-B(OR33)(OR34)、-NHS(O)(R33)=NR34、もしくは-R33-S(O)(R34)=NR35により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR30/R31対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR38、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR33、R34、およびR35は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、-CN、-OR36、-NR36R37、-C(O)R36、-C(O)OR36、-C(O)NR36、または-OC(O)R36により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR33/R34対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR39、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR36、R37、R38、およびR39は独立してHまたはC1-3脂肪族である、前記化合物または塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物または塩であって、式中：
R8は独立してハロ、ニトロ、-CN、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-C(O)OR31、-C(O)NR31R32、-SR31、-R31、-NR33C(O)NR31R32、-OC(O)R31、-NR33C(O)R31、-NR33C(O)OR31、-、-OC(O)NR31R32、-C(O)-C(O)OR31、-S(O1-2)R31、-S(O1-2)NR31R32、-NR33S(O1-2)R31、-NR33S(O1-2)NR31R32、または-OS(O1-2)NR31R32であり；
非芳香族部分の場合、R8にはオキソも含まれることができ；
それぞれのR31、R32、およびR33は独立してHまたはC1-3脂肪族である、前記化合物または塩。
【請求項７】
A1がC(R4)である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
A1がNである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
A2がC(O)である、請求項１または３〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、式中：
A2はC(H)((R)-R5)であり、ここでR5は場合により１個のハロ、-OH、-OC1-3脂肪族、または-NR40R41により置換されたC1-3脂肪族であり；かつそれぞれのR40およびR41は独立してHまたはC1-3脂肪族である、前記化合物または塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、式中：
R2は場合により1〜3個の独立したR20により置換されたフェニルであり、またはR2は、少なくとも１個の環状または分枝状部分を含有し、場合により1〜2個の複素原子が挟まれており、かつ場合により1〜3個の独立したR20により置換されたC3-8脂肪族であり；
それぞれのR20は独立して-R22、ハロ、-OR22であり；
R22はHまたは場合により1〜3個のハロ、-OC1-3脂肪族により置換されたC1-3脂肪族である、前記化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１〜４または６〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、式中：
R3はフェニルまたは6員ヘテロアリールであり、どちらも場合により5〜6員環に縮合しており、かつ場合により１個以上のR8により置換されており；
それぞれのR8は独立してハロ、-CN、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-C(O)OR32、-C(O)NR31R32、-R31、もしくは-OC(O)R31であり、または非芳香族部分の場合、R8にはオキソも含まれることができ；
それぞれのR31およびR32は独立してHまたはC1-3脂肪族である、前記化合物または塩。
【請求項１３】
請求項１、２または４〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、式中：
R1はフェニルまたはピリジルであり、そのどちらも場合により1〜3個のR7により置換されており；
それぞれのR7は独立してハロ、ニトロ、-CN、-OR10、-R10、-SR、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-SO2NR10R11、-NR10SO2R11、-NR10C(O)NR11、または-SO2R10であり；
それぞれのR10およびR11は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、オキソ、-CN、-OR13、または-R14により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR10/R11対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、-NR18、またはS(O0-2)から選択される１個の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR13、R14およびR18は独立してHまたはC1-3脂肪族である、前記化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または塩であって、式中：
A1はNであり；
A2はCH((R)-メチル)であり；
R1はフェニルまたはピリジルであり、そのどちらも場合により1〜2個の独立したハロ、-CN、-CH3、または-OC1-3アルキルにより置換されており；
R2は、場合により1〜2個の複素原子が挟まれており、かつ場合により1〜2個の独立したハロ、-CH3、または-OCH3により置換された、分枝状および環状脂肪族から選択されるC3-6脂肪族であり；
R3は以下：
【化２】
2015501793.tif 000142
から選択され、ここでそれぞれのA3〜A6は独立してCHまたはNであり；
A7はCH2、O、またはSであり；
かつここで上記のどちらも場合により1〜3個の独立したハロ、-CH3、または-OCH3基により置換されている、前記化合物または塩。
【請求項１５】
式：
【化３】
2015501793.tif 000143
を有し、R5がC1-3脂肪族である、請求項１、３〜８または１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
R5がメチルである、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
実施例１〜１６１、１６４〜１６９、または１７１〜３１３のいずれか１つの化合物または塩。
【請求項１８】
実質的に立体化学的に純粋である物質として存在する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
生化学アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でのＲＳＫ１の阻害を示し、かつ生化学アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でのＲＳＫ２の阻害を示す、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
生化学アッセイにおいてＰＬＫ−１よりもＲＳＫ２に関して少なくとも約１００倍選択的である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
１種類以上の医薬用キャリヤーと共に配合された、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＲＳＫ１およびＲＳＫ２を発現する細胞を有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、細胞においてＲＳＫ１およびＲＳＫ２を阻害する方法。
【請求項２３】
それを必要とするヒトに療法上有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与することを含む、少なくとも部分的にＲＳＫ１およびＲＳＫ２により媒介される癌を処置する方法。
【請求項２４】
少なくとも部分的にＲＳＫ１およびＲＳＫ２により媒介されるヒトの癌の処置における使用のために配合された、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
それを必要とするヒトに療法上有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与することを含む、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、頭頸部扁平上皮癌、または急性骨髄性白血病から選択される癌を処置する方法。
【請求項２６】
それを必要とするヒトに療法上有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与することを含む、少なくとも部分的にＲＳＫ１またはＲＳＫ２により媒介される心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患、線維性疾患、または腎疾患を処置する方法。
【請求項２７】
さらに組み合わせにおいて有効であることが知られている療法上有効量の少なくとも１種類の追加の抗癌剤を投与することを含む、請求項２３、２５、または２６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも部分的に癌、化学化合物、それらの調製、配合、および癌のような病気の処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＳＫは抗癌標的として登場した。リボソーム性Ｓ６タンパク質キナーゼ（ＲＳＫ）は、サブファミリーｐ９０  ＲＳＫおよびｐ７０  ＲＳＫを含み、ＡＧＣスーパーファミリーに属する、高度に保存されたタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。T.L. Nguyen, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 8, 710-716 (2008); Y. Romeo et al., Expert Opin. Ther. Targets, 15(1):5-9 (2011)。
【０００３】
脊椎動物にはｐ９０  ＲＳＫの４種類のイソ型（ＲＳＫ１〜４）が存在し、それは様々な組織発現を示し、成長因子、ポリペプチドホルモン、神経伝達物質、およびケモカイン類に応答して活性化される。ＲＳＫはＭＡＰＫシグナル伝達経路の下流にあり、ＥＲＫ１／２により直接リン酸化される。ＲＳＫの活性化はｐ３８およびＥＲＫ５、およびＦＧＦＲ３により誘発されることも分かっている。ＲＳＫは細胞プロセス、例えば細胞増殖、運動性、生存、および増殖を制御している。Nguyen、Romeo、上記。
【０００４】
ＲＳＫはＢＡＤ、Ｃ／ＥＢＰβ、およびＤＡＰキナーゼをリン酸化することにより抗アポトーシスシグナル伝達に寄与している。ＲＳＫはＦＧＦＲ３の媒介因子であり、それによりリン酸化され、かつＲＳＫは腫瘍促進物質により誘導される細胞形質転換における制御因子である。一部のＲＳＫの基質、例えばＭｙｔ１およびＧＳＫ−３はそれら自体が興味深い癌標的である。Nguyen、Romeo、上記。
【０００５】
脱制御されたＲＳＫの発現または活性は、癌、例えば乳癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、手および頚部の癌、骨肉腫、および前立腺癌が含まれるいくつかの疾患と関係付けられてきた。ＲＳＫはＨＩＶおよびＲＳＫ２における変異により引き起こされるコフィン・ローリー症候群（ＣＬＳ）に結び付けられてきた。ＲＳＫの心血管標的はＮＨＥ１であり、従ってＲＳＫ阻害剤は心血管疾患の処置において有用である可能性がある。
【０００６】
ＲＳＫは発癌性Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達を特徴とする癌を処置するための有望な標的である可能性があり；ＲＳＫ２はヒトの癌と非常に密接に関連するイソ型であった。Nguyen、Romeo、上記。
【０００７】
ＲＳＫの阻害剤として開示された化合物は様々な化学型に由来している。J.A. Smith et al., Cancer Res., 65(3), 1027-1034 (2005)；Nguyen、上記。ジヒドロプテリジノンＢＩ−Ｄ１８７０はＲＳＫ１〜４の強力な阻害剤であることが分かった。G. P. Sapkota et al., Biochem J., 401, 29-38 (2007)。
【０００８】
読者は以下の文献に注目することもできる：米国特許第5424311号；米国特許第6806272号；米国特許第7169778号；米国特許第7759347号；米国特許出願公開第2002/0086866号；米国特許出願公開第2006/0047118号；米国特許出願公開第2007/0155730号；米国特許出願公開第2008/0194572号；米国特許出願公開第2009/0124628号；米国特許出願公開第2010/0216726号；米国特許出願公開第2011/0124634号；国際公開第2001/019825号；国際公開第2005/018531号；国際公開第2005/123736号；国際公開第2006/021547号；国際公開第2007/014838号；国際公開第2007/135374号；国際公開第2008/009909号；国際公開第2008/040951号；国際公開第2008/092831号；国際公開第2008/093075号；国際公開第2009/139834号；国際公開第2010/080712号；国際公開第2011/016472号；国際公開第2011/036566号；欧州特許第0590428号。
【０００９】
ＲＳＫ（その個々のイソ型を含む）のようなチロシンキナーゼの阻害剤が含まれる、原発癌に関する処置、転移性疾患の予防、および標的化療法が含まれる増殖性疾患における使用のための有効な療法に関する必要性が存在する。従って、本発明が取り組む問題には強力かつ選択的なＲＳＫ阻害剤の同定が含まれ、それはさらに好ましくは他の一般的に望ましい薬物様物理化学的および生物学的特性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第5424311号
【特許文献２】米国特許第6806272号
【特許文献３】米国特許第7169778号
【特許文献４】米国特許第7759347号
【特許文献５】米国特許出願公開第2002/0086866号
【特許文献６】米国特許出願公開第2006/0047118号
【特許文献７】米国特許出願公開第2007/0155730号
【特許文献８】米国特許出願公開第2008/0194572号
【特許文献９】米国特許出願公開第2009/0124628号
【特許文献１０】米国特許出願公開第2010/0216726号
【特許文献１１】米国特許出願公開第2011/0124634号
【特許文献１２】国際公開第2001/019825号
【特許文献１３】国際公開第2005/018531号
【特許文献１４】国際公開第2005/123736号
【特許文献１５】国際公開第2006/021547号
【特許文献１６】国際公開第2007/014838号
【特許文献１７】国際公開第2007/135374号
【特許文献１８】国際公開第2008/009909号
【特許文献１９】国際公開第2008/040951号
【特許文献２０】国際公開第2008/092831号
【特許文献２１】国際公開第2008/093075号
【特許文献２２】国際公開第2009/139834号
【特許文献２３】国際公開第2010/080712号
【特許文献２４】国際公開第2011/016472号
【特許文献２５】国際公開第2011/036566号
【特許文献２６】欧州特許第0590428号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】T.L. Nguyen, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 8, 710-716 (2008)
【非特許文献２】Y. Romeo et al., Expert Opin. Ther. Targets, 15(1):5-9 (2011)
【非特許文献３】J.A. Smith et al., Cancer Res., 65(3), 1027-1034 (2005)
【非特許文献４】G. P. Sapkota et al., Biochem J., 401, 29-38 (2007)
【発明の概要】
【００１２】
本発明には、化合物、それらの調製および中間体、その配合物および製品、ならびに癌および他の病気の処置における使用が含まれる疾患の処置における単独または他の合理的に選択された有効薬剤との組み合わせでのそれらの使用を含め、本明細書で開示される主題の全てが含まれる。
【００１３】
とりわけ、本発明は、新規の抗癌剤に関する、ＲＳＫを阻害し、ＲＳＫを選択的に阻害し、かつさらに経口医薬製品に適した物理化学的、ＰＫ、およびＰＤ特性が含まれる有効な医薬的使用に向いている（ｌｅｎｄｉｎｇ  ｔｏ）プロフィールを有する小分子薬剤に関する要望に取り組む。
【００１４】
一部の観点において、本発明は、下記で示され、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関し：
【００１５】
【化１】
2015501793.tif 000003
【００１６】
式中：
A1はNまたはC(R4)であり；A2はC(O)またはC(R5)(R6)であり；
R1は場合により5〜10員環に縮合したフェニルであり、またはR1は場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により置換されており；
R2は場合により置換されたフェニルもしくは場合により置換された5〜6員ヘテロアリールであり；またはR2はHもしくは場合により置換されたC1-8脂肪族であり、それには場合により１個以上の複素原子が挟まれており（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）；
R3は場合により5〜10員環に縮合したC4-8炭素環であり、または場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により置換されており；
R4はH、ハロ、C1-3脂肪族、または-OC1-3脂肪族であり；そして
それぞれのR5およびR6は独立してH、C1-6脂肪族、または3〜10員環であり、そのいずれも場合により置換されており、かつここでR5およびR6はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができ；かつR2およびR5はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができる。
【００１７】
一部の観点において、本発明の化合物はＲＳＫ１およびＲＳＫ２が含まれるキナーゼの阻害剤である。一部の観点において、本発明の化合物はＲＳＫ１〜４の１種類以上の、またはＲＳＫ１〜４の全部の選択的阻害剤である。
【００１８】
一部の観点において、本発明には、脱制御されたＲＳＫの発現、発癌性Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達を特徴とする、少なくとも部分的にＲＳＫにより媒介される癌が含まれる疾患、ヒトの疾患を、単独またはそのような組み合わせにおいて有効であることがいずれかの時点において（ａｔ  ａｎｙ  ｔｉｍｅ）既知である他の有効薬剤との組み合わせ投与計画で処置することが含まれる。
【００１９】
本発明には、その化合物およびその塩類、ならびにそれらの物理的形態、その化合物の調製、有用な中間体、ならびにその医薬組成物および配合物が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
化合物
一部の観点において、本発明は、下記で示され、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物およびそのあらゆる塩類に関し：
【００２１】
【化２】
2015501793.tif 000004
【００２２】
式中：
A1はNまたはC(R4)であり；A2はC(O)またはC(R5)(R6)であり；
R1は場合により5〜10員環に縮合したフェニルであり、またはR1は場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により置換されており；
R2は場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された5〜6員ヘテロアリールであり；またはR2はHもしくは場合により置換されたC1-8脂肪族であり、それには場合により１個以上の複素原子が挟まれており；
R3は場合により5〜10員環に縮合したC4-8炭素環であり、または場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により置換されており；
R4はH、ハロ、C1-3脂肪族、または-OC1-3脂肪族であり；そして
それぞれのR5およびR6は独立してH、C1-6脂肪族、または3〜10員環であり、そのいずれも場合により置換されており、かつここでR5およびR6はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができ；かつR2およびR5はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができる。
【００２３】
本発明には式Ｉの亜属１およびその塩類が含まれ、式中：
それぞれのR5およびR6は独立してHまたは場合により１個以上のハロ、-OH、-OC1-3脂肪族、-NR40R41、5〜6員ヘテロアリール、もしくは-C(O)NR40R41により置換されたC1-6脂肪族であり；かつここでR5およびR6はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができ；そして
それぞれのR40およびR41は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、かつR40およびR41はそれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上の複素原子が含まれる3〜6員環を形成していることができる。
【００２４】
本発明には式Ｉの、または亜属１の亜属２およびその塩類が含まれ、式中：
R1は場合により5〜10員環に縮合したフェニルであり、またはR1は場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合１個以上のR7により置換されており；
それぞれのR7は独立してハロ、ニトロ、-CN、-OR10、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-SR10、-R10、-NR12C(O)NR10R11、-OC(O)R10、-NR12C(O)R10、-NR12C(O)OR10、-OC(O)NR10R11、-C(O)-C(O)OR10、-S(O1-2)R10、-S(O1-2)NR10R11、-NR12S(O1-2)R10、-NR12S(O1-2)NR10R11、-NR12S(O1-2)OR10、もしくは-OS(O1-2)NR10R11であり；または-PR10R11、-P(OR10)(OR11)、-PR10(OR11)、-P(O)R10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)R10(OR11)、-BR10R11、-B(OR10)(OR11)、-NHS(O)(R10)=NR11、もしくは-R10-S(O)(R11)=NR12であり；ここで、非芳香族部分の場合、R7にはオキソも含まれることができ；
それぞれのR10、R11、およびR12は独立してHまたはC1-6脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、オキソ、ニトロ、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SR13、-R14、-NR15C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-OC(O)NR13R14、-C(O)-C(O)OR13、-S(O1-2)R13、-S(O1-2)NR13R14、もしくは-NR13S(O1-2)R14；-NR15S(O1-2)NR13R14、-NR15S(O1-2)OR13、もしくは-OS(O1-2)NR13R14により、または-PR13R14、-P(OR13)(OR14)、-PR13(OR14)、-P(O)R13R14、-P(O)(OR13)(OR14)、-P(O)R13(OR14)、-BR13R14、-B(OR13)(OR14)、-NHS(O)(R13)=NR14、もしくは-R13-S(O)(R14)=NR15により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR10/R11対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR18、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR13、R14、およびR15は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、-CN、-OR16、-NR16R17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR16、または-OC(O)R16により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR13/R14対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR19、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；そして
それぞれのR16、R17、R18、およびR19は独立してHまたはC1-3脂肪族である。
【００２５】
本発明には式Ｉの、または亜属１もしくは２の亜属３およびその塩類が含まれ、式中：
R2はフェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールであり、それぞれは場合により１個以上のR20により置換されており；
またはR2は、場合により１個以上の複素原子が挟まれ、かつ場合により１個以上のR21により置換されたC1-8脂肪族であり；
それぞれのR20およびR21は独立してオキソ、-R22、ハロ、-CN、-OR22、-SR22、-NR22R23、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22、-OC(O)R22、NR22C(O)R23、-S(O1-2)R22、-S(O1-2)NR22R23、または-NR22S(O1-2)R23であり；
それぞれのR22およびR23は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のオキソ、-R50、ハロ、-CN、-OR50、-SR50、-NR50R51、-C(O)R50、-C(O)OR50、-C(O)NR50、-OC(O)R50、NR50C(O)R51、-S(O1-2)R50、-S(O1-2)NR50R51、または-NR50S(O1-2)R51により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR22/R23対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR52、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；そして
それぞれのR50、R51およびR52は独立してHまたはC1-3脂肪族である。
【００２６】
本発明には式Ｉの、または亜属１〜３の亜属４およびその塩類が含まれ、式中：
R3は場合により5〜10員環に縮合したフェニルであり、またはR3は場合により5〜10員環に縮合した5〜6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により１個以上のR8により置換されており；
それぞれのR8は独立してハロ、ニトロ、-CN、-OR30、-NR30R31、-C(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)NR30R31、-SR30、-R30、-NR32C(O)NR30R31、-OC(O)R30、-NR32C(O)R30、-NR32C(O)OR30、-OC(O)NR30R31、-C(O)-C(O)OR30、-S(O1-2)R30、-S(O1-2)NR30R31、-NR32S(O1-2)R30、-NR32S(O1-2)NR30R31、-NR31S(O1-2)OR32、もしくは-OS(O1-2)NR30R31であり；または-PR30R31、-P(OR30)(OR31)、-PR30(OR31)、-P(O)R30R31、-P(O)(OR30)(OR31)、-P(O)R30(OR31)、-BR30R31、-B(OR30)(OR31)、-NHS(O)(R30)=NR31、もしくは-R30-S(O)(R31)=NR32であり；ここで、非芳香族部分の場合、R7にはオキソも含まれることができ；
それぞれのR30、R31、およびR32は独立してHまたはC1-6脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、オキソ、ニトロ、-CN、-OR33、-NR33R34、-C(O)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-SR33、-R34、-OC(O)R33、-NR34C(O)R33、-NR34C(O)OR33、-N=CR33R34、-OC(O)NR33R34、-C(O)-C(O)OR33、-S(O1-2)R33、-S(O1-2)NR33R34、もしくは-NR33S(O1-2)R34により；または-PR33R34、-P(OR33)(OR34)、-PR33(OR34)、-P(O)R33R34、-P(O)(OR33)(OR34)、-P(O)R33(OR34)、-BR33R34、-B(OR33)(OR34)、-NHS(O)(R33)=NR34、もしくは-R33-S(O)(R34)=NR35により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR30/R31対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR38、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR33、R34、およびR35は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、-CN、-OR36、-NR36R37、-C(O)R36、-C(O)OR36、-C(O)NR36、または-OC(O)R36により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR33/R34対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、NR39、またはS(O0-2)から選択される１個以上の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR36、R37、R38、およびR39は独立してHまたはC1-3脂肪族である。
【００２７】
本発明には亜属４の亜属５およびその塩類が含まれ、式中：
R8は独立してハロ、ニトロ、-CN、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-C(O)OR31、-C(O)NR31R32、-SR31、-R31、-NR33C(O)NR31R32、-OC(O)R31、-NR33C(O)R31、-NR33C(O)OR31、-、-OC(O)NR31R32、-C(O)-C(O)OR31、-S(O1-2)R31、-S(O1-2)NR31R32、-NR33S(O1-2)R31、-NR33S(O1-2)NR31R32、または-OS(O1-2)NR31R32であり；
非芳香族部分の場合、R8にはオキソも含まれることができ；
それぞれのR31、R32、およびR33は独立してHまたはC1-3脂肪族である。
【００２８】
本発明には式Ｉの、または亜属１〜５の亜属６およびその塩類が含まれ、式中：A1はC(R4)である。
【００２９】
本発明には式Ｉの、または亜属１〜５の亜属７およびその塩類が含まれ、式中：A1はNである。
【００３０】
本発明には式Ｉの、または亜属１〜７の亜属８およびその塩類が含まれ、式中：A2はC(O)である。
【００３１】
本発明には式Ｉの、または亜属１〜８の亜属９およびその塩類が含まれ、式中：A2はC(H)((R)-R5)であり、ここでR5は場合により１個のハロ、-OH、-OC1-3脂肪族、または-NR40R41により置換されたC1-3脂肪族であり；かつそれぞれのR40およびR41は独立してHまたはC1-3脂肪族である。
【００３２】
本発明には式Ｉの、または亜属１〜９の亜属１０およびその塩類が含まれ、式中：
R2は場合により1〜3個の独立したR20により置換されたフェニルであり、またはR2は、少なくとも１個の環状または分枝状部分を含有し、場合により1〜2個の複素原子が挟まれており、かつ場合により1〜3個の独立したR20により置換されたC3-8脂肪族であり；
それぞれのR20は独立して-R22、ハロ、-OR22であり；
R22はHまたは場合により1〜3個のハロ、-OC1-3脂肪族により置換されたC1-3脂肪族である。
【００３３】
本発明には式Ｉの、または亜属１〜１０の亜属１１およびその塩類が含まれ、式中：
R3はフェニルまたは6員ヘテロアリールであり、どちらも場合により5〜6員環に縮合しており、かつ場合により１個以上のR8により置換されており；
それぞれのR8は独立してハロ、-CN、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-C(O)OR32、-C(O)NR31R32、-R31、もしくは-OC(O)R31であり、または非芳香族部分の場合、R8にはオキソも含まれることができ；
それぞれのR31およびR32は独立してHまたはC1-3脂肪族である。
【００３４】
本発明には式Ｉの、または亜属１〜１１の亜属１２およびその塩類が含まれ、式中：
R1はフェニルまたはピリジルであり、そのどちらも場合により1〜3個のR7により置換されており；
それぞれのR7は独立してハロ、ニトロ、-CN、-OR10、-R10、-SR、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-SO2NR10R11、-NR10SO2R11、-NR10C(O)NR11、または-SO2R10であり；
それぞれのR10およびR11は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、それぞれは独立して場合により１個以上のハロ、オキソ、-CN、-OR13、または-R14により置換されており；
ここで同じ原子に結合したあらゆるR10/R11対は、前記のそれらが結合している原子と一緒に、O、-NR18、またはS(O0-2)から選択される１個の複素原子が含まれ得る3〜6員環を形成していることができ；
それぞれのR13、R14およびR18は独立してHまたはC1-3脂肪族である。
【００３５】
本発明には式Ｉの亜属１３およびその塩類が含まれ、式中：
A1はNであり；A2はCH((R)-メチル)であり；
R1はフェニルまたはピリジルであり、そのどちらも場合により1〜2個の独立したハロ、-CN、-CH3、または-OCH3により置換されており；
R2は、場合により1〜2個の複素原子が挟まれており、かつ場合により1〜2個の独立したハロ、-CH3、または-OCH3により置換された、分枝状および環状脂肪族から選択されるC3-6脂肪族であり；
R3は以下：
【００３６】
【化３】
2015501793.tif 000005
【００３７】
から選択され、ここでそれぞれのA3〜A6は独立してCHまたはNであり；
A7はCH2、O、またはSであり；
かつここで上記のどちらも場合により1〜3個の独立したハロ、-CH3、または-OCH3基により置換されている。
【００３８】
本発明には、式：
【００３９】
【化４】
2015501793.tif 000006
【００４０】
を有する式Ｉの、または亜属１〜１２の亜属１４およびその塩類が含まれ、式中、R5はC1-3脂肪族である。
【００４１】
本発明には亜属１４の亜属１５およびその塩類が含まれ、式中：R5はメチルである。
【００４２】
上記のそれぞれの変動可能な定義にはそのあらゆる亜集団が含まれ、式Ｉの化合物にはそのような可変要素（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）または変動可能な亜集団のあらゆる組み合わせが含まれる。
【００４３】
一部の観点において、本発明には、本明細書における化合物の実施例のいずれかおよびその医薬的に許容できる塩類が含まれる。
【００４４】
本発明には、実質的に立体化学的に純粋である物質として存在する本発明の化合物または塩が含まれる。
【００４５】
本発明には、その化合物およびその塩類自体、ならびにそれらの物理的形態、その化合物の調製、有用な中間体、ならびにその医薬組成物および配合物が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物および特許請求の範囲における用語“化合物”には、文脈において具体的に列挙されていてもいなくても、あらゆる医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物、およびあらゆる非晶形もしくは結晶形、または互変異性体が含まれる。
【００４７】
本発明にはその化合物の異性体が含まれる。化合物は１個以上の不斉炭素原子を有していてよく、２種類以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何（シス／トランス（またはＺ／Ｅ））異性体が可能である。その化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（‘互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）’）が起こり得る。単一の化合物が１タイプより多くの異性を示す可能性がある。
【００４８】
本発明には、たとえ個々に具体的に示されなくても、あらゆる立体異性体、ならびに混合物、幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる。化合物または立体異性体が明確な立体化学なしで記述されている、または示されている場合、それはあらゆる可能性のある個々の異性体、立体配置、およびそれらの混合物を包含するものと受け取られるべきである。従って、立体異性体の混合物を含有する物質試料は、その立体異性体のどちらかの列挙または明確な立体化学なしでの列挙に包含されるであろう。記述した化合物のあらゆるシス／トランス異性体または互変異性体も意図されている。
【００４９】
本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性型は、１タイプより多くの異性を示す化合物およびそれらの１種類以上の混合物を含め、本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物には、別途具体的に記載されている場合を除き、あらゆる可能性のある互変異性体およびそれらの医薬的に許容できる塩類、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物は、それらの原子の全てをそれらの天然の同位体存在度で含有する化合物に限定されない。本発明には、例えば標識または他の目的のために１個以上の水素、炭素または他の原子がその異なる同位体により置き換えられている化合物が含まれる。そのような化合物は、代謝薬物動態研究における、および結合アッセイにおける研究および診断手段として有用であり得る。化合物の、または化合物内の原子の列挙には、アイソトポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｓ）、すなわち原子または化合物が同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）に関して、および／または同位体濃縮の位置においてのみ異なっている種が含まれる。限定的でない例に関して、一部の場合において、１個以上の水素原子を重水素（Ｄ）に関して濃縮する（ｅｎｒｉｃｈ）、または炭素を１３Ｃに関して濃縮することが望ましい可能性がある。本発明の化合物中に含ませるのに適した同位体の他の例には、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、および硫黄の同位体が含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である可能性がある。より重い同位体、例えば重水素での置換は、より大きな代謝安定性の結果もたらされる特定の療法的利点、例えば生体内半減期の増大または必要投与量の低減を与える可能性があり、従って一部の状況において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射トポグラフィー（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。
【００５２】
さらに、その化合物は非晶質であってよく、または溶媒和物および水和物が含まれる様々な結晶形もしくは多形で存在していてよく、もしくは調製されてよい。本発明には、あらゆる純度レベルでの、本明細書で提供されるあらゆるそのような形態が含まれる。化合物それ自体の列挙は、あらゆる明記されていない立体化学、物理的形態、および溶媒もしくは水と会合しているか否かにかかわらず、その化合物を意味する。
【００５３】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、本明細書において、本発明の化合物および１個以上の医薬的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられている。用語‘水和物’は、その溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う医薬的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒を同位体置換することができる（例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）水和物および溶媒和物が含まれる。
【００５４】
クラスレート、薬物−宿主包接複合体（ｄｒｕｇ−ｈｏｓｔ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）のような複合体も本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、その薬物および宿主は化学量論量または非化学量論量で存在している。２種類以上の有機性および／または無機性構成要素を含有するその薬物の複合体も含まれ、それは化学量論量または非化学量論量であってよい。その結果として得られた複合体は、イオン化されていてよく、部分的にイオン化されていてよく、またはイオン化されていなくてよい。
【００５５】
本発明には、患者に投与された際に例えば加水分解的開裂により本発明の化合物に変換され得る本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。本発明に従うプロドラッグは、例えば本発明の化合物中に存在する適切な官能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）を当技術で既知であるような‘プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）’として当業者に既知の特定の部分で置き換えることにより生成することができる。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与された時にその化合物の生物学的利用能を増大させる、その親化合物の所与の生物学的区画への送達を増進する、可溶性を増大させて注射による投与を可能にする、代謝を変化させる、または排出の速度を変化させる誘導体およびプロドラッグである。
【００５６】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、その化合物および望ましい酸または塩基の溶液を適切であるように一緒に混合することにより容易に調製することができる。その塩は溶液から沈殿してそれを濾過により集めてよく、またはその溶媒の蒸発により回収してよい。その塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化する場合からほとんどイオン化しない場合まで様々であってよい。
【００５７】
塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩類を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩類を調製するために用いることができる酸は、許容できる酸付加塩類を形成する酸である。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機および有機酸が含まれる医薬的に許容できる非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。他の塩類は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／水素、リン酸塩／二水素、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００５８】
本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機塩基および有機塩基が含まれる医薬的に許容できる塩基から調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第２および第１）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第２および第１）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩類が含まれる。医薬的に許容できる有機塩基に由来する塩類には、第１級、第２級、および第３級アミン類、ならびに環状アミン類および置換されたアミン類、例えば天然存在の、および合成された置換されたアミン類が含まれる。それから塩を形成することができる他の医薬的に許容できる有機塩基には、例えば以下のようなイオン交換樹脂が含まれる：アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等。他の例には、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、およびオラミンが含まれる。
【００５９】
調製
一部の観点において、本発明には本明細書で記述される中間体、実施例、および合成法がそれらの態様の全てにおいて含まれる。
【００６０】
式Ｉの化合物は、有機化学の技術分野で既知の合成法または当業者によく知られている修飾および誘導体化と一緒での下記で記述される方法により調製することができる。本明細書で用いられる出発物質は商業的に入手可能であり、またはそれは当技術で既知のルーチン的な方法［例えば、標準的な参考書、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods, 第I〜VI巻(Wiley-Interscience)；またはR.C. LarockによるComprehensive Organic Transformations (Wiley-Interscience)において開示されているそれらの方法］により調製することができる。好ましい方法には下記で記述される方法が含まれるが、それらに限定されない。
【００６１】
以下の合成シークエンスのいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感受性または反応性の基を保護することが必要である、および／または望ましい可能性がある。これは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1981); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1991)、およびT.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999において記述されている保護基のような一般に用いられる保護基により達成することができ、それを本明細書にそのまま援用する。
【００６２】
式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩類、およびこの発明の化合物の合成において用いられる中間体は、本明細書において下記で論じられる反応スキームおよび当技術分野における一般的な技術に従って調製することができる。別途示さない限り、そのスキームにおける置換基は上記のように定義されている。その生成物の単離および精製は標準的な手順により成し遂げられ、それは通常の技術の化学者に既知である。
【００６３】
一般的または典型的な合成手順が言及される場合、当業者は適切な試薬を、示されていなくても、その一般的または典型的な手順から推定して容易に決定することができる。その一般的な手順の一部が特定の化合物を調製するための実施例として与えられている。当業者はそのような手順を他の化合物の合成に容易に適合させることができる。一般的な手順において示される、または言及される構造中の未置換の位置の表現は便宜のためのものであり、本明細書の他の箇所で記述されるような置換を除外しない。一般的な手順におけるＲ基としてまたは示されていない任意の置換基としてのどちらかで存在することができる特定の基に関して、特許請求の範囲、要約書および詳細な記述が含まれるこの文書の残りの部分における記述を参照する。
【００６４】
本発明の化合物を生成するためのプロセスは、好ましくはおよそ大気圧で実施されるが、望まれるならばより高い、またはより低い圧力を用いることができる。好ましくは実質的に等モル量の反応物が用いられるが、より高い、またはより低い量を用いることもできる。
【００６５】
一般的なスキーム
【００６６】
【化５】
2015501793.tif 000007
【００６７】
方法Ａを用いて、下記でスキーム１において示されるような式Ｉ−Ａの化合物を調製することができる：
【００６８】
【化６】
2015501793.tif 000008
【００６９】
式中、R1、R2、R3、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【００７０】
式Ｉ−Ａの化合物の典型的な調製では、式ＩＩ−Ａの化合物を適切な溶媒中でR3-NH2と反応させる。適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム（ｇｌｙｍｅ）等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCN；アルコール類、例えばMeOH、EtOH、IPA、トリフルオロエタノール、ブタノール等が含まれるが、それらに限定されず；望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられるが、好ましい溶媒はトリフルオロエタノールまたはブタノールである。特定の量のブレンステッド酸（触媒量、化学量論量または過剰量）をその反応混合物にその反応を促進するために添加することができる。適切なブレンステッド酸にはHCl、TFA等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約８０℃〜約１２０℃で実施される。上記のプロセスは好ましくは密封された反応容器、例えば壁の厚いガラス反応容器（それに限定されない）中で実施される。上記のプロセスは、マイクロ波反応器中で適切なマイクロ波反応条件下で実施することもできるであろう。
【００７１】
あるいは、式Ｉ−Ａの化合物は、式ＩＩ−Ａの化合物（Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTf）を適切な溶媒中で遷移金属触媒下でR3-NH2と反応させることにより調製することもできるであろう（例えば、ブッフバルト・ハートウィッグカップリング等）。適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMFが含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられるが、好ましい溶媒はDMFまたはトルエンである。適切な遷移金属触媒には、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3等が含まれるが、それらに限定されない。追加の配位子をその反応混合物に添加することができる。適切な配位子には、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、その反応は塩基、例えばCs2CO3、NaOtBu等（それらに限定されない）の存在下で実施される。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約８０℃〜約１２０℃で実施される。上記のプロセスは好ましくは密封された反応容器、例えば壁の厚いガラス反応容器（それに限定されない）中で実施される。上記のプロセスは、マイクロ波反応器中で適切なマイクロ波反応条件下で実施することもできるであろう。
【００７２】
スキーム１の式ＩＩ−Ａの化合物は、下記でスキーム２において示されるように調製することができる。
【００７３】
【化７】
2015501793.tif 000009
【００７４】
式中、R1、R2、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【００７５】
式ＩＩ−Ａの化合物の典型的な調製では、式ＩＩＩ−Ａ１の中間体を適切な溶媒中で適切な反応温度において金属カップリング試薬および塩基の存在下でR1-B(OH)2と反応させる。適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、および塩素系溶媒（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ  ｓｏｌｖｅｎｔｓ）、例えばDCM、1,2-ジクロロエタン(DCE)またはCHCl3等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はDCMまたはDCEである。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１２０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約２０℃〜約５０℃で実施される。適切な金属カップリング試薬には銅(II)試薬、例えばCu(OAc)2が含まれるが、それらに限定されず；適切な塩基にはTEA、DIPEAが含まれるが、それらに限定されない。モレキュラーシーブをその反応混合物にその反応を促進するために添加することもできる。
【００７６】
あるいは、スキーム１の式ＩＩ−Ａの化合物は、スキーム３において示されるように式ＩＩＩ−Ａ２の中間体から調製することもできるであろう。
【００７７】
【化８】
2015501793.tif 000010
【００７８】
式中、R1、R2、R5、R6は前に定義された通りである。XおよびXIはそれぞれ独立してハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【００７９】
式ＩＩ−Ａの化合物の典型的な調製では、式ＩＩＩ−Ａ２の中間体を適切な溶媒中で適切な反応温度において塩基の存在下でR2-XIと反応させる。適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；DMF、DMSOが含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はDMFである。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約２０℃〜約１２０℃で実施される。適切な塩基にはNaH、NaOtBu等が含まれるが、それらに限定されない。
【００８０】
当業者には、スキーム３の式ＩＩ−Ａの化合物は、式ＩＩＩ−Ａ２の中間体および適切なアルデヒドもしくはケトンの間の還元的アミノ化反応、または式ＩＩＩ−Ａ２の中間体およびR2-XIの間の遷移金属に触媒されるカップリング反応（例えば、ブッフバルト・ハートウィッグカップリング等）が含まれるがそれらに限定されない他の方法により調製することもできるであろうことは理解されるであろう。
【００８１】
スキーム２の式ＩＩＩ−Ａ１の化合物は、下記でスキーム４において示されるように調製することもできる。
【００８２】
【化９】
2015501793.tif 000011
【００８３】
式中、R2、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。XAはアルキル基、例えばメチル、エチル等である。
【００８４】
式ＩＩＩ−Ａ１の化合物の典型的な調製では、式ＩＶ−Ａ１の中間体を還元試薬と反応させる。適切な溶媒には、アルコール類、例えばMeOH、EtOH等が含まれるが、それらに限定されない。酸をその反応混合物に添加する。適切な酸には、HCl、酢酸(AcOH)等が含まれるが、それらに限定されない。その反応は、他の溶媒を一切含まないニート（ｎｅａｔ）AcOH中で実施することもできる。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約５０℃〜約１２０℃で実施される。適切な還元剤には鉄粉が含まれるが、それに限定されない。
【００８５】
スキーム４の式ＩＶ−Ａ１の化合物は、下記でスキーム５において示されるように調製することもできる。
【００８６】
【化１０】
2015501793.tif 000012
【００８７】
式中、R2、R5、R6は前に定義された通りである。X、XIはそれぞれ独立してハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基であり、XAはアルキル基、例えばメチル、エチル等である。当業者は、例えばR2およびR5が連結されている環状化合物が含まれるより多くの化合物Ｖ−Ａ１が商業的に入手可能である、または他の方法で利用可能であることを認識しているであろう。
【００８８】
式ＩＶ−Ａ１の化合物の典型的な調製では、（遊離塩基または塩の形態の）式Ｖ−Ａ１の中間体を式ＶＩの中間体と反応させる。適切な溶媒には、水、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCNが含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられるが、好ましい溶媒は水およびエーテル類である。塩基をその反応に反応を促進するために添加することができる。適切な塩基にはCs2CO3、K2CO3等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１００℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約−２０℃〜約５０℃で実施される。
【００８９】
スキーム５の式Ｖ−Ａ１の化合物は、下記でスキーム６において示されるように調製することができる。
【００９０】
【化１１】
2015501793.tif 000013
【００９１】
式中、R2、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基であり、XAはアルキル基、例えばメチル、エチル等である。
【００９２】
式Ｖ−Ａ１の化合物の典型的な調製では、式ＶＩＩ−Ａ１の中間体を（遊離塩基または塩の形態の）式ＶＩＩＩの中間体と反応させる。適切な溶媒には、水、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCN、酢酸エチルが含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はDMFである。塩基をその反応を促進するために添加することができる。適切な塩基にはCs2CO3、K2CO3等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１２０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約−２０℃〜約１００℃で実施される。
【００９３】
当業者には、スキーム５の式Ｖ−Ａ１の化合物は、スキーム７において示されるような式ＩＸ−Ａ１の中間体および適切なアルデヒドまたはケトンの間の還元的アミノ化反応が含まれるがそれに限定されない他の方法により調製することもできるであろうことは理解されるであろう。
【００９４】
【化１２】
2015501793.tif 000014
【００９５】
式中、R2、R5、R6は前に定義された通りである。XAはアルキル基、例えばメチル、エチル等である。当業者は、例えばR2およびR5が連結されている環状化合物が含まれるより多くの化合物ＩＸ−Ａ１が商業的に入手可能である、または他の方法で利用可能であることを認識しているであろう。
【００９６】
式Ｖ−Ａ１の化合物の典型的な調製では、（遊離塩基または塩の形態の）式ＩＸ−Ａ１の中間体を還元試薬の存在下で適切なアルデヒドまたはケトンと反応させる。適切な溶媒には、水、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、MeCN、酢酸エチル、アルコール類、例えばMeOH、EtOH等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はアルコール類である。適切な還元試薬には、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１００℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約−２０℃〜約５０℃で実施される。
【００９７】
スキーム３の式ＩＩＩ−Ａ２の化合物は、下記でスキーム８において示されるように調製することができる。
【００９８】
【化１３】
2015501793.tif 000015
【００９９】
式中、R1、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１００】
式ＩＩＩ−Ａ２の化合物の典型的な調製では、上記で記述された式ＩＩ−Ａの化合物の式ＩＩＩ−Ａ１の化合物からの合成に類似した反応条件に従って式ＩＶ−Ａ２の中間体をR1-B(OH)2と反応させる。
【０１０１】
スキーム８の式ＩＶ−Ａ２の化合物は、下記でスキーム９において示されるように調製することができる。
【０１０２】
【化１４】
2015501793.tif 000016
【０１０３】
式中、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。XAはアルキル基、例えばメチル、エチル等である。
【０１０４】
式ＩＶ−Ａ２の化合物の典型的な調製では、上記で記述された式ＩＩＩ−Ａ１の化合物の式ＩＶ−Ａ１の化合物からの合成に類似した反応条件に従って式Ｖ−Ａ２の中間体を還元試薬と反応させる。
【０１０５】
スキーム９の式Ｖ−Ａ２の化合物は、下記でスキーム１０において示されるように調製することができる。
【０１０６】
【化１５】
2015501793.tif 000017
【０１０７】
式中、R5、R6は前に定義された通りである。X、XIはそれぞれ独立してハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基であり、XAはアルキル基、例えばメチル、エチル等である。
【０１０８】
式Ｖ−Ａ２の化合物の典型的な調製では、上記で記述された式ＩＶ−Ａ１の化合物の式Ｖ−Ａ１の化合物からの合成に類似した反応条件に従って（遊離塩基または塩の形態の）式ＩＸ−Ａ１の中間体を式ＶＩの中間体と反応させる。
【０１０９】
方法Ｂを用いて、下記でスキーム１１において示されるように式Ｉ−Ｂの化合物を調製することができる。
【０１１０】
【化１６】
2015501793.tif 000018
【０１１１】
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。
【０１１２】
式Ｉ−Ｂの化合物の典型的な調製では、式ＩＩ−Ｂの化合物を適切な溶媒中で遷移金属触媒下でR3-NH2と反応させる（例えば、ブッフバルト・ハートウィッグカップリング等）。適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSOが含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられるが、好ましい溶媒はDMFまたはトルエンである。適切な遷移金属触媒には、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3等が含まれるが、それらに限定されない。追加の配位子をその反応混合物に添加することができる。適切な配位子には、BINAP、SPhos、XPhos等が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、その反応は塩基、例えばCs2CO3、NaOtBu等の存在下で実施される。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約８０℃〜約１２０℃で実施される。上記のプロセスは好ましくは密封された反応容器、例えば壁の厚いガラス反応容器（それに限定されない）中で実施される。上記のプロセスは、マイクロ波反応器中で適切なマイクロ波反応条件下で実施することもできるであろう。
【０１１３】
スキーム１１の式ＩＩ−Ｂの化合物は、下記でスキーム１２において示されるように調製することができる。
【０１１４】
【化１７】
2015501793.tif 000019
【０１１５】
式中、R1、R2、R4、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。
【０１１６】
式ＩＩ−Ｂの化合物の典型的な調製では、上記で記述された式ＩＩ−Ａの化合物の式ＩＩＩ−Ａ１の化合物からの合成に類似した反応条件に従って、式ＩＩＩ−Ｂの中間体をR1-B(OH)2と反応させる。
【０１１７】
スキーム１２の式ＩＩＩ−Ｂの化合物は、下記でスキーム１３において示されるように調製することができる。
【０１１８】
【化１８】
2015501793.tif 000020
【０１１９】
式中、R2、R4、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。XIはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１２０】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の典型的な調製では、式ＩＶ−Ｂの中間体を適切な溶媒中で適切な反応温度において塩基で処理する。適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCNおよび塩素系溶媒、例えばDCM、DCEまたはCHCl3等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はDMFである。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約５０℃〜約１３０℃で実施される。適切な塩基には、Cs2CO3、K3PO4、NaOtBu等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１２１】
スキーム１３の式ＩＶ−Ｂの化合物は、下記でスキーム１４において示されるように調製することができる。
【０１２２】
【化１９】
2015501793.tif 000021
【０１２３】
式中、R2、R4、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。XI、XIIはそれぞれ独立してハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１２４】
式ＩＶ−Ｂの化合物の典型的な調製では、式Ｖ−Ｂの中間体を（遊離塩基または塩の形態の）R2-NH2と反応させる。適切な溶媒には、水、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCN、酢酸エチル；塩素系溶媒、例えばDCM、DCEまたはCHCl3等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はDMFである。塩基をその反応を促進するために用いることができる。適切な塩基にはCs2CO3、K2CO3等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１２０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約−２０℃〜約１００℃で実施される。
【０１２５】
スキーム１４の式Ｖ−Ｂの化合物は、下記でスキーム１５において示されるように調製することができる。
【０１２６】
【化２０】
2015501793.tif 000022
【０１２７】
式中、R4、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。XI、XII、XIIIはそれぞれ独立してハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１２８】
式Ｖ−Ｂの化合物の典型的な調製では、式ＶＩ−Ｂの中間体を式ＶＩＩ−Ｂの中間体と反応させる。適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCN、酢酸エチル；塩素系溶媒、例えばDCM、DCEまたはCHCl3等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はDMFである。その反応を促進するために塩基を用いることができる。適切な塩基にはTEA、DIPEA等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１２０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約−２０℃〜約１００℃で実施される。
【０１２９】
当業者には、スキーム１５の式Ｖ−Ｂの化合物は、アミドカップリング試薬の存在下での式ＶＩ−Ｂの中間体および適切な酸の間のアミドカップリング反応が含まれるがそれに限定されない他の方法により調製することもできるであろうことは理解されるであろう。アミドカップリングに関する適切な反応条件は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 第２版; Wiley and Sons: ニューヨーク, 1999において、または他の類似の文献情報源（ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ｓｏｕｒｃｅｓ）において見付けることができる。
【０１３０】
当業者には、スキーム１４の式ＩＶ−Ｂの化合物は、スキーム１６において示されるように、式ＶＩＩＩ−Ｂの中間体および適切なアルデヒドまたはケトンの間の還元的アミノ化反応が含まれるがそれに限定されない他の方法により調製することもできるであろうことは理解されるであろう。
【０１３１】
【化２１】
2015501793.tif 000023
【０１３２】
式中、R2、R4、R5、R6は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。XIはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１３３】
式ＩＶ−Ｂの化合物の典型的な調製では、（遊離塩基または塩の形態の）式ＶＩＩＩ−Ｂの中間体を還元試薬の存在下で適切なアルデヒドまたはケトンと反応させる。適切な溶媒には、水、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCN、酢酸エチル、アルコール類、例えばMeOH、EtOH等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はアルコール類である。適切な還元試薬にはNaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１００℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約−２０℃〜約５０℃で実施される。
【０１３４】
当業者には、スキーム１６の式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物は、アミドカップリング試薬の存在下での式ＶＩ−Ｂの中間体および適切な酸の間のアミドカップリング反応が含まれるがそれに限定されない方法により調製することができるであろうことは理解されるであろう。アミドカップリングに関する適切な反応条件は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 第２版; Wiley and Sons: ニューヨーク, 1999において、または他の類似の文献情報源において見付けることができる。
【０１３５】
方法Ｃを用いて、下記でスキーム１７において示されるように式Ｉ−Ｃの化合物を調製することができる。
【０１３６】
【化２２】
2015501793.tif 000024
【０１３７】
式中、R1、R2、R3は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１３８】
式Ｉ−Ｃの化合物の典型的な調製では、上記で記述された式Ｉ−Ａの化合物の式ＩＩ−Ａの化合物からの合成に類似した反応条件に従って、式ＩＩ−Ｃの化合物をR3-NH2と反応させる。
【０１３９】
スキーム１７の式ＩＩ−Ｃの化合物は、下記でスキーム１８において示されるように調製することができる。
【０１４０】
【化２３】
2015501793.tif 000025
【０１４１】
式中、R1、R2は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１４２】
式ＩＩ−Ｃの化合物の典型的な調製では、上記で記述された式ＩＩ−Ａの化合物の式ＩＩＩ−Ａ１の化合物からの合成に類似した反応条件に従って、式ＩＩＩ−Ｃの中間体をR1-B(OH)2と反応させる。
【０１４３】
スキーム１８の式ＩＩＩ−Ｃの化合物は、下記でスキーム１９において示されるように調製することができる。
【０１４４】
【化２４】
2015501793.tif 000026
【０１４５】
式中、R2は前に定義された通りである。X、XIはそれぞれ独立してハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基であり、XAはアルキル基、例えばメチル、エチル等である。
【０１４６】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の典型的な調製では、式ＩＶ−Ｃの中間体を、適切な溶媒中で適切な反応温度において塩基の存在下で化合物ＩＶ−Ｃ１と反応させる。適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCNおよび塩素系溶媒、例えばDCM、DCEまたはCHCl3等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられ、または溶媒は用いられない。好ましい溶媒はトルエンである。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１２０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約２０℃〜約５０℃で実施される。適切な塩基にはTEA、DIPEAが含まれるが、それらに限定されない。
【０１４７】
スキーム１９の式ＩＶ−Ｃの化合物は、下記でスキーム２０において示されるように調製することができる。
【０１４８】
【化２５】
2015501793.tif 000027
【０１４９】
式中、R2は前に定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１５０】
式ＩＶ−Ｃの化合物の典型的な調製では、式Ｖ−Ｃの中間体を還元試薬としての鉄と反応させる。適切な溶媒には、アルコール類、例えばMeOH、EtOH等が含まれるが、それらに限定されない。酸をその反応混合物に添加する。適切な酸には、HCl、酢酸(AcOH)等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約５０℃〜約１２０℃で実施される。
【０１５１】
当業者には、スキーム２４における還元反応は、文献において記述されている様々な他の方法により、様々な還元試薬、例えばSnCl2、H2（水素化）（それらに限定されない）を用いて達成することもできるであろうことは理解されるであろう。
【０１５２】
スキーム２０の式Ｖ−Ｃの化合物は、下記でスキーム２１において示されるように調製することができる。
【０１５３】
【化２６】
2015501793.tif 000028
【０１５４】
式中、R2は前に定義された通りである。X、XIはそれぞれ独立してハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基である。
【０１５５】
式Ｖ−Ｃの化合物の典型的な調製では、式ＶＩの中間体を（遊離塩基または塩の形態の）R2-NH2と反応させる。適切な溶媒には、水、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSO、MeCNが含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられるが、好ましい溶媒は水およびエーテル類の混合物である。塩基をその反応に反応を促進するために添加することができる。適切な塩基にはCs2CO3、K2CO3等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１００℃の温度で実施することができる。好ましくは、その反応は約−２０℃〜約５０℃で実施される。
【０１５６】
方法Ｄを用いて、下記でスキーム２２において示されるように式Ｉ−Ｄの化合物を調製することができる。
【０１５７】
【化２７】
2015501793.tif 000029
【０１５８】
式中、R1、R2、R3、R4は前に式Ｉの化合物に関して定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。
【０１５９】
式Ｉ−Ｄの化合物の典型的な調製では、式ＩＩ−Ｄの化合物を適切な溶媒中で遷移金属触媒下でR3-NH2と反応させる（例えば、ブッフバルト・ハートウィッグカップリング等）。上記のプロセスにおける使用に関する適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、DMF、DMSOが含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。上記のプロセスにおける使用に関する適切な遷移金属触媒には、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3等が含まれるが、それらに限定されない。追加の配位子をその反応混合物に添加することができる。上記のプロセスにおける使用に関する適切な配位子には、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、その反応は塩基、例えばCs2CO3、NaOtBu等の存在下で実施される。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で実施される。好ましくは、その反応は約６０℃〜約１２０℃で実施される。上記のプロセスは好ましくは密封された反応容器、例えば壁の厚いガラス反応容器（それに限定されない）中で実施される。本発明の化合物を生成するための上記のプロセスは、マイクロ波反応器中で適切なマイクロ波反応条件下で実施することもできるであろう。
【０１６０】
スキーム２２の式ＩＩ−Ｄの化合物は、下記でスキーム２３において示されるように調製することができる。
【０１６１】
【化２８】
2015501793.tif 000030
【０１６２】
式中、R1、R2、R4は前に式Ｉの化合物に関して定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。
【０１６３】
式ＩＩ−Ｄの化合物の典型的な調製では、上記で記述された式ＩＩ−Ａの化合物の式ＩＩＩ−Ａ１の化合物からの合成に類似した反応条件に従って、式ＩＩＩ−Ｄの中間体をR1-B(OH)2と反応させる。
【０１６４】
スキーム２３の式ＩＩＩ−Ｄの化合物は、下記でスキーム２４において示されるように調製することができる。
【０１６５】
【化２９】
2015501793.tif 000031
【０１６６】
式中、R2、R4は前に式Ｉの化合物に関して定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。XIはハロゲン、例えばCl、Br、Iまたは他の適切な脱離基であり、XAはアルキル基、例えばメチル、エチル等である。
【０１６７】
式ＩＩＩ−Ｄの化合物の典型的な調製では、式ＩＶ−Ｄの中間体を、適切な溶媒中で適切な反応温度において塩基の存在下で化合物ＩＶ−Ｃ１と反応させる。上記のプロセスにおける使用に関する適切な溶媒には、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル（MeCN）および塩素系溶媒、例えばジクロロメタン（DCM）、1,2-ジクロロエタン(DCE)またはクロロホルム(CHCl3)等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられ、または溶媒は用いられない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１２０℃の温度で実施される。好ましくは、その反応は約２０℃〜約８０℃で実施される。上記のプロセスにおける使用に関する適切な塩基にはトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)が含まれるが、それらに限定されない。
【０１６８】
スキーム２４の式ＩＶ−Ｄの化合物は、下記でスキーム２５において示されるように調製される。
【０１６９】
【化３０】
2015501793.tif 000032
【０１７０】
式中、R2、R4は前に式Ｉの化合物に関して定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。
【０１７１】
式ＩＶ−Ｄの化合物の典型的な調製では、上記で記述された式ＩＶ−Ｃの化合物の式Ｖ−Ｃの化合物からの合成に類似した反応条件に従って、式Ｖ−Ｄの中間体を適切な還元試薬と反応させる。
【０１７２】
スキーム２５の式Ｖ−Ｄの化合物は、下記でスキーム２６において示されるように調製される。
【０１７３】
【化３１】
2015501793.tif 000033
【０１７４】
式中、R2、R4は前に式Ｉの化合物に関して定義された通りである。Xはハロゲン、例えばCl、Br、IまたはOTfである。
【０１７５】
式Ｖ−Ｄの化合物の典型的な調製では、式ＶＩ−Ｄの中間体を還元試薬の存在下で適切なアルデヒドまたはケトンと反応させる。上記のプロセスにおける使用に関する適切な溶媒には、水、エーテル類、例えばTHF、グライム等；トルエン、ベンゼン等、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリル（MeCN）、酢酸エチル、アルコール類、例えばMeOH、EtOH等が含まれるが、それらに限定されない。望まれるならば、これらの溶媒の混合物が用いられる。好ましい溶媒はアルコール類である。上記のプロセスにおける使用に関する適切な還元試薬には、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN等が含まれるが、それらに限定されない。上記のプロセスは、約−７８℃〜約１００℃の温度で実施される。好ましくは、その反応は約−２０℃〜約５０℃で実施される。
【実施例】
【０１７６】
別途言及しない限り、全ての材料／試薬は商業的供給業者から得て、それ以上精製せずに用いた。反応をシリカゲル60 F254 (0.2 mm)で予めコートされたアルミ箔上での薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視し、またはガラスで裏打ちされており（ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）、紫外線を用いて可視化した。フラッシュクロマトグラフィー（あるいは“ISCOクロマトグラフィー”と呼ばれる）はISCO CombiFlash Rf 4X有機物精製システムまたは均等物をRediSep順相シリカゲルカートリッジと共に用いて実施された。分取TLCは、1000μmの厚さを有するWhatman LK6Fシリカゲル60Åサイズ20 x 20 cmプレートまたは均等物上で実施された。Hydromatrix(＝珪藻土)はVarianから購入した。
【０１７７】
1H NMR (300または400 MHz)および13C NMR (100.6 MHz)スペクトルは、BrukerまたはVarian分光計上で室温においてTMSまたは残留溶媒のピークを内部標準として記録された。線の位置または多重（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）は(δ)で与えられ、結合定数(J)はヘルツ(Hz)での絶対値として与えられる。1H NMRスペクトルにおける多重度は、以下のように略記されている：s (一重線)、d (二重線)、t (三重線)、q (四重線)、quint (五重線)、m (多重線)、mc (中心のある多重線(ｃｅｎｔｅｒｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ))、brまたはbroad (広がっている)、AA’BB’。13C NMRスペクトルにおけるシグナル多重度はDEPT135実験を用いて決定され、以下のように略記されている：+ (CHまたはCH3)、- (CH2)、Cquart (C)。
【０１７８】
分取HPLC精製(“MDP”)は、2525二成分勾配モジュール、2767サンプルマネージャー、カラム流体工学オーガナイザー(CFO)、2996光ダイオードアレイ検出器、カラムの再生のための515ポンプ、流れを構成するための試薬マネージャー、カラムにおける希釈（ａｔ−ｃｏｌｕｍｎ−ｄｉｌｕｔｉｏｎ）のための515ポンプ、Z-スプレーエレクトロスプレー界面を備えたZQ（商標）シングル四重極型質量検出器を備え、FractionLynx（商標）ソフトウェアを伴うMassLynx（商標）バージョン4.1により制御されるWaters（登録商標）質量指向（Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ）精製システム上で実施された。全ての精製作業は、並行二重カラムLuna C18(2) 21x150mm、5μm LC/MSシステムおよびARW（加速された保持ウインドウ（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｗｉｎｄｏｗ））を用いて完了された。その移動相は水(0.1% TFA)およびアセトニトリル(0.1% TFA)であり；用いられた全ての試薬はHPLCグレードのものであった。その流速は30 mL/分であった。そのカラムの後、1:1000 LC packingsフロースプリッターがその溶離液のわずかな部分のUV検出器中への、続いて10%部分のZQ MS中への移動を可能にした。エレクトロスプレー源は、3.0 kVのキャピラリー電圧、30 Vのコーン電圧、110℃の源温度（ｓｏｕｒｃｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、350℃の脱溶媒和温度、600 L/hの脱溶媒和ガス流速、および60 L/hのコーンガス流速で設定された。分析器に関して、その乗数（ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ）は分取調整法（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｔｕｎｅ  ｍｅｔｈｏｄ）に関して550で設定された。
【０１７９】
分析的LC-MSデータは、ZQ3、TOF、またはUPLC機器上でアセトニトリル(A)およびHPLCグレードの水中0.01%ギ酸(B)の移動相を用いて収集された。
【０１８０】
ZQ3は、ESA CAD二次検出器およびイオン化のためのWaters Micromass ZQ2000を備えたAgilent 1100 HPLCである。そのシステムは、5分間または4分間のどちらかの運転時間に関して以下の条件を用いる。
【０１８１】
5分運転：Xterra MS C18カラム、5μm、4.6×50 mm。流速は1.3 mL/分であり、運転時間は5分間であり、勾配プロフィールは極性_5分に関して0.00分 5%A、3.00分 90%A、3.50分 90%A、4.00分 5%A、5.00分 5%A；および非極性_5分に関して0.00分 25%A、3.00分 99%A、3.50分 99%A、4.00分 25%A、5.00分 25%Aである。vv極性_5分に関して、流速は1.0 mL/分であり、運転時間は5分間であり、勾配プロフィールは0.00分 1%A、0.3分 1%A、3.00分 90%A、3.50分 90%A、4.00分 1%A、5.00分 1%Aである。Waters Micromass ZQ2000機器は陽性(ES+)または陰性(ES-)方式でのエレクトロスプレーイオン化を利用する。Waters Micromass ZQ2000機器は陽性(AP+)または陰性(AP-)方式での大気圧化学イオン化を利用することもできる。
【０１８２】
4分運転：Xterra MS C18カラム、3.5 μm、4.6×50mm。流速は1.0 mL/分であり、運転時間は4分間であり、勾配プロフィールは極性_4分に関して0.00分 5%A、2.00分 90%A、2.50分 90%A、3.00分 5%A、4.00分 5%A；および非極性_4分に関して0.00分 25%A、2.00分 99%A、2.50分 99%A、3.00分 25%A、4.00分 25%Aである。
【０１８３】
TOFはACQUITYサンプルマネージャーを備えたACQUITY UPLCおよびイオン化のためのLCT Premier XE MSで構成されるWaters UPLC-LCT Premierシステムである。それはACQUITY UPLC BEH（登録商標）C18 2.1×50mm, 1.7μmカラムをアセトニトリル(A)および水中0.01%ギ酸(B)の移動相と共に用いる。流速は0.6 mL/分であり、運転時間は3分間であり、勾配プロフィールは極性_3分に関して0.00分5%A、0.2分 5%A、1.50分 90%A、2分 90%A、2.2分 5%A、3分 5%A；および非極性_3分に関して0.00分 25%A、0.2分 25%A、1.50分 99%A、2分 99%A、2.2分 25%A、3分 25%Aである。または、流速は0.7 mL/分であり、運転時間は2分間であり、勾配プロフィールは極性_2分に関して0.00分10%A、1分 90%A、1.5分 90%A、1.6分 10%A、2分 10%A；および非極性_2分に関して0.00分 30%A、1分 90%A、1.5分 90%A、1.6分 30%A、2分 30%Aである。そのLCT Premier XE MSは、W方式において陽性(ES+)または陰性(ES-)、ならびに陽性(AP+)または陰性(AP-)でのエレクトロスプレーイオン化を利用した。
【０１８４】
UPLCは、ACQUITY SQ検出器に取り付けられたACQUITYサンプルマネージャーである。ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 1.7μm 2.1×50mmまたは2.1×100mmカラムを60℃に加熱し、254 nmにおいて検出し、陽性方式でのエレクトロスプレーイオン化を用いた。下記の表は、分析的UPLCプログラムに関する移動相の勾配（溶媒A：水中0.1%ギ酸；溶媒B：アセトニトリル中0.1%ギ酸）および流速を列挙している。
【０１８５】
【表１】
2015501793.tif 000034
【０１８６】
【表２】
2015501793.tif 000035
【０１８７】
別途言及しない限り、全てのＨＰＬＣ保持時間はZQ3 極性_5分勾配法を用いて報告されている。
【０１８８】
全ての融点はMel-Temp II装置を用いて決定され、未補正である。元素分析はAtlantic Microlab, Inc.（ジョージア州ノークロス）により得られた。旋光度はPerkin-Elmer 241旋光計上で室温において測定された。
【０１８９】
イオン化に関してWaters ZQ MSを備えた超臨界流体クロマトグラフィー（SFC、Thar/Waters）が、シスおよびトランス異性体の分離が含まれる化合物の精製のために用いられた。シスおよびトランス異性体の分離に関して、以下の条件または類似の条件に従った。
【０１９０】
SFC分析的クロマトグラフィーの条件：
カラム：CHIRALPACK IA 4.6 x 100mm、5u
調節剤（Ｍｏｄｉｆｉｅｒ）：MeOH中0.2% IPアミン
流速：4mL/分
勾配：5分間で10%〜60%の調節剤
SFCセミ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ）クロマトグラフィーの条件：
カラム：CHIRALPACK IA 21 x 250mm、5u
調節剤：MeOH中0.2% IPアミン
流速：30mL/分
勾配：5分間で35%〜50%の調節剤、続いて50%均一溶媒。
【０１９１】
実施例１〜１２の合成：
【０１９２】
【化３２】
2015501793.tif 000036
【０１９３】
実施例１: 2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-7-メチル-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
【０１９４】
【化３３】
2015501793.tif 000037
【０１９５】
工程ｅ: 2-クロロ-7-メチル-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(172 mg, 0.50 mmol)、5-アミノインダゾール(100 mg, 0.75 mmol)、トリフルオロ酢酸(2.0 mmol)のトリフルオロエタノール(2.0 ml)中における混合物を、マイクロ波反応器中で125℃において30分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチル(50 ml)で希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中2%メタノールを溶離液として用いて精製すると、表題生成物が得られた(収率：54%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 - 1.0 (m, 6H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.62-1.67 (m, 3H), 3.10-3.16 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.36 (q, J = 6.6 Hz, 1H ), 7.03 (s, 1H), 7.23-7.54 (m, 8H), 7.98 (s, 1H). 8.08 (s, 1H)および10.03 (s, 1H). MS(ES+): m/z = 442.00 [MH+]. HPLC: tR = 3.09 (ZQ3、極性_5分)。
【０１９６】
工程ｄ: 2-クロロ-7-メチル-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン:
2-クロロ-7-メチル-8-(3-メチルブチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(2.0 g, 7.4 mmol)のジクロロメタン(100 mL)中における攪拌溶液に、トリエチルアミン(10.4 ml, 74 mmol)、酢酸第２銅(2.70 g, 14.8 mmol)およびフェニルボロン酸(1.81 g, 14.8 mmol)を添加し、続いて4Åモレキュラーシーブ(3.0 g)を添加した。その反応混合物を、室温でエアバルーンを用いて48時間攪拌した。次いでその混合物をセライトで濾過した。その濾液を水性飽和重炭酸ナトリウム(2 x 50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中2%メタノールを溶離液として用いて精製すると、表題生成物が得られた(収率：39%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.91-1.01 (m, 6H), 1.49-1.75 (m, 6H), 3.12-3.20 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.39 (m, 2H), 7.42-7.65 (m, 3H)。
【０１９７】
工程ｃ: 2-クロロ-7-メチル-8-(3-メチルブチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-(3-メチルブチル)アラニネート(16.2 g, 49 mmol)、鉄粉(6.9 g, 123 mmol)および氷酢酸(165 mL)の混合物を60℃で2時間加熱した。次いでその反応混合物を熱い間にセライトで濾過し、熱い酢酸(40 mL)で洗浄し、続いて酢酸エチル(250 mL)で洗浄した。蒸発後の濾液を酢酸エチル中で溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回、続いてブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物を熱いイソプロピルエーテルで摩砕処理すると、表題生成物が得られた(収率：61 %)。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.92-1.01 (m, 7H), 1.43-1.75 (m, 5H), 3.01-3.20 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)。
【０１９８】
工程ｂ: メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-(3-メチルブチル)アラニネート
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(27.8 g, 144 mmol)のエーテル(350 mL)中における溶液を-10℃に冷却し、メチル N-(3-メチルブチル)アラニネート(20.8 g, 120 mmol)で処理した。重炭酸カリウム(180 mLの水中25.0 g)の溶液を、温度を0℃未満に維持して滴加した。次いで反応混合物を室温に至らせ、2時間攪拌した。エーテル層を分離し、水層をエーテルで抽出した(3 x 100mL)。エーテル溶液を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル-ヘキサン混合物(v:v =5:95)を用いて精製すると、表題生成物が得られた(収率：51%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.01 (m, 6H), 1.40-1.61 (m, 6H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.41-4.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)。
【０１９９】
工程ａ: メチル N-(3-メチルブチル)アラニネート
DL-アラニンメチルエステル塩酸塩(41.8 g, 300 mmol)の乾燥ジクロロメタン(650 mL)中における懸濁液を酢酸カリウム(30.0 g, 306 mmol)で処理し、その反応混合物を室温で10分間攪拌した。次いで反応フラスコを10℃に冷却し、3-メチルブタナール(25.8 g, 300 mmol)で処理した。これに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(82.5 g, 390 mmol)を10分間の期間をかけて一部ずつ添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をその反応に添加し、結果として得られた混合物をさらに30分間攪拌した。次いでその反応混合物を水性炭酸ナトリウムでさらにpH=約10に塩基性化した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(3 x 100 mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、表題生成物が無色の油として得られた(収率：72%)。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.92-0.98 (m, 6H), 1.28-1.41 (m, 5H), 2.48-2.68 (m, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。
【０２００】
実施例２〜１２を、上記の実施例１の調製と類似した手順に従って、2-クロロ-7-メチル-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンから対応するR3-NH2を用いて調製した。実施例１３を、上記の実施例１の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、アセトンを合成の工程ａにおいて用いた。
【０２０１】
【表３−１】
2015501793.tif 000038
【０２０２】
【表３−２】
2015501793.tif 000039
【０２０３】
【表３−３】
2015501793.tif 000040
【０２０４】
実施例１４: メチル 4-{[7-メチル-8-(3-メチルブチル)-6-オキソ-5-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イル]アミノ}ベンゾエート(46 mg, 0.1 mmol)のジオキサン(4N HClを含有、5.0 mL)中における攪拌溶液に、6N水性HCl (1.0 mL)を室温で添加した。結果として得られた溶液を70℃で3時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られ、それをアセトニトリル中での再結晶により精製すると、表題化合物が得られた(実施例１４、収率: 56%)。
【０２０５】
実施例１５を、実施例１４の調製と類似した手順に従って実施例１０から調製した。
【０２０６】
【表４】
2015501793.tif 000041
【０２０７】
実施例１６を、上記の実施例１の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、D-アラニンメチルエステル塩酸塩を合成の工程ａにおいて用いた。
【０２０８】
実施例１７を、上記の実施例１の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、L-アラニンメチルエステル塩酸塩を合成の工程ａにおいて用いた。
【０２０９】
【表５】
2015501793.tif 000042
【０２１０】
実施例１８〜５９の合成：
【０２１１】
【化３４】
2015501793.tif 000043
【０２１２】
実施例１８: (7R)-8-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-7-メチル-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
【０２１３】
【化３５】
2015501793.tif 000044
【０２１４】
工程ｅ：実施例１８の合成
(7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(114 mg, 0.32 mmol)、5-アミノインダゾール(53 mg, 0.40 mmol)、トリフルオロ酢酸(1.3 mmol)のトリフルオロエタノール(2.0 ml)中における混合物を、マイクロ波反応器中で125℃で30分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチル(50 ml)で希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中3%メタノールを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が得られた(収率：41%)。
【０２１５】
工程ｄ: (7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
(7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(280 mg, 1.0 mmol)の10 mLの乾燥ジクロロメタン中における溶液にトリエチルアミン(1.39 mL, 10 mmol)、酢酸第２銅(363mg, 2.0 mmol)、フェニルボロン酸(244 mg, 2.0 mmol)および4Åモレキュラーシーブ(2.0 g)を添加した。その反応混合物をエアバルーンを用いて（ｗｉｔｈ  ａｉｒ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｏｎ）室温で攪拌しておいた。次いでその反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機層を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン-メタノール混合物(v:v = 99:1)を溶離液として用いて精製すると、表題化合物(収率：39%)が得られた。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.22(m, 1H), 1.47-1.49 (m, 6H), 1.72-1.77 (m, 3H), 1.87-1.89 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H) ,7.48-7.56 (m, 3H)。
【０２１６】
工程ｃ: (7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-シクロヘキシル-D-アラニネート(9.9 g, 29 mmol)の100 mLのエタノール中における溶液に鉄粉(16.2 g, 290 mmol)を添加した。結果として得られた混合物を加熱還流し、次いで2N HCl (10 mL)を小さい割合で添加した。その反応混合物を、TLCにより監視した際の反応の完了まで還流状態で加熱した。その反応を室温に冷却し、濾過した。その濾液を蒸発させると残留物が得られ、それをイソプロピルエーテルを用いて摩砕処理すると表題化合物が得られた(収率：62%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11-1.20 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 6H), 1.59-1.60 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 3H), 4.05 (t, J = 11.7Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.9Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H)。
【０２１７】
工程ｂ: メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-シクロヘキシル-D-アラニネートの合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(28.5 g, 146.9 mmol)のエーテル(200 mL)中における溶液に、メチル N-シクロヘキシル-D-アラニネート(17.0 g, 91.8 mmol)を-10℃で添加した。次いで結果として得られた溶液に、温度を0℃未満で維持しながら水性炭酸カリウム(100 mLの水中19.0 g)を滴加した。次いで反応混合物を室温まで温め、室温で16時間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(3 x 75 mL)。エーテル溶液を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル-ヘキサン混合物(v:v = 5:95)を溶離液として用いて精製すると、表題化合物が得られた(収率、41%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.29 (m, 3H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.58 (s,1H), 1.64 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 3.09-3.01(m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.13 (q, J = 6.9Hz, 1H),  8.59 (s, 1H)。
【０２１８】
工程ａ: メチル N-シクロヘキシル-D-アラニネートの合成
D-アラニンメチルエステル塩酸塩(16.0 g, 114.6 mmol)の乾燥ジクロロメタン(150 mL)中における懸濁液に酢酸カリウム(11.2 g, 114.6 mmol)を添加し、その反応混合物を10分間攪拌した。次いでその反応混合物を10℃に冷却し、シクロヘキサノン(11.8 mL, 114.6 mmol)を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30.3 g, 143.2 mmol)を10分間の期間をかけて一部ずつ添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、その後重炭酸ナトリウムの飽和溶液(60 mL)を添加し、さらに30分間攪拌した。その反応混合物をさらに水性炭酸ナトリウムを用いてpH=約10に塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(3 x 75 mL)。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、表題化合物が得られた(収率：80%)。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.97-1.21 (m, 4H) , 1.26 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.57-1.59 (m, 2H) , 1.75-1.67 (m, 3H), 1.89-1.84 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 3.48 (q, J = 6.9Hz,1H), 3.70 (s, 3H)。
【０２１９】
実施例１９〜５９を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応するR1-B(OH)2およびR3-NH2を用いて調製した。
【０２２０】
実施例６０を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、DL-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いて、5-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを対応するR3-NH2としてその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０２２１】
実施例６１を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質を用いて調製した。より具体的には、DL-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いた。
【０２２２】
実施例６２を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質を用いて調製した。より具体的には、L-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いた。
【０２２３】
実施例６３の合成：メチル 4-[(7R)-8-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾエート(51 mg, 0.1 mmol)のジオキサン(4N HClを含有、5.0 mL)中における攪拌溶液に、6N水性HCl (1.0 mL)を室温で添加した。結果として得られた溶液を70℃で3時間攪拌した。次いでその溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られ、それをアセトニトリル中での再結晶により精製すると表題化合物が得られた(実施例６３、収率: 45%)。
【０２２４】
【表６−１】
2015501793.tif 000045
【０２２５】
【表６−２】
2015501793.tif 000046
【０２２６】
【表６−３】
2015501793.tif 000047
【０２２７】
【表６−４】
2015501793.tif 000048
【０２２８】
【表６−５】
2015501793.tif 000049
【０２２９】
【表６−６】
2015501793.tif 000050
【０２３０】
【表６−７】
2015501793.tif 000051
【０２３１】
【表６−８】
2015501793.tif 000052
【０２３２】
実施例６４を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、DL-アラニンメチルエステル塩酸塩およびシクロペンタノンをその合成の工程ａにおいて用いた。
【０２３３】
実施例６５を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、DL-アラニンメチルエステル塩酸塩およびシクロペンタノンをその合成の工程ａにおいて用いた。5-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを対応するR3-NH2としてその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０２３４】
実施例６６を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、シクロペンタノンをその合成の工程ａにおいて用いた。
【０２３５】
実施例６７を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、L-アラニンメチルエステル塩酸塩およびシクロペンタノンをその合成の工程ａにおいて用いた。
【０２３６】
実施例６８を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、シクロペンタノンをその合成の工程ａにおいて用いた。5-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを対応するR3-NH2としてその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０２３７】
実施例６９を、上記の実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、シクロペンタノンをその合成の工程ａにおいて用いた。(3-シアノフェニル)ボロン酸を対応するR1-B(OH)2としてその合成の工程ｄにおいて用いた。
【０２３８】
【表７−１】
2015501793.tif 000053
【０２３９】
【表７−２】
2015501793.tif 000054
【０２４０】
実施例７０を、下記で示す手順を用いてメチル 2-メチルアラニネート塩酸塩から調製した：
【０２４１】
【化３６】
2015501793.tif 000055
【０２４２】
工程ａ: メチル 2-メチル-N-(3-メチルブチル)アラニネート
メチル 2-メチルアラニネート塩酸塩(6.9 g, 45 mmol)の乾燥ジクロロメタン(180 mL)中における懸濁液を酢酸カリウム(4.4 g, 45 mmol)で処理し、その反応混合物を10分間攪拌した。次いでその反応混合物を10℃に冷却し、3-メチルブタナール(4.8 g, 56 mmol)で処理した。これに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(11.91 g, 56 mmol)を10分間の期間をかけて一部ずつ添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をその反応に添加し、結果として得られた混合物をさらに30分間攪拌した。その反応混合物をさらに水性炭酸ナトリウムを用いてpH=約10に塩基性化した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(3 x 50 mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、表題生成物が無色の油として得られ、それをそのまま次の工程に用いた。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.95 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.25-1.35 (m, 7H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 2.40-2.48 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H)。
【０２４３】
工程ｂ: メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチル-N-(3-メチルブチル)アラニネート
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(7.5 g, 38.5 mmol)、無水炭酸カリウム(10.0 g)の乾燥アセトン(150 mL)中における攪拌懸濁液に、メチル 2-メチル-N-(3-メチルブチル)アラニネート(5.6 g, 30.0 mmol)の乾燥アセトン(9 mL)中における溶液を0 ℃で添加した。次いでその反応を室温まで温まらせ、室温で16時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル-ヘキサン混合物(v : v = 5:95))により精製すると、表題生成物が得られた(収率：15%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.30-1.36 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 7H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.72 (s, 3H)および8.56 (s, 1H)。
【０２４４】
工程ｃ: 2-クロロ-7,7-ジメチル-8-(3-メチルブチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチル-N-(3-メチルブチル)アラニネート(2.0 g, 5.8 mmol)のエタノール(125 mL)中における攪拌溶液に鉄粉(3.2 g, 58 mmol)を添加し、結果として得られた混合物を加熱還流した。1N水性塩酸をその反応混合物に添加し（小部分ずつ添加、合計5.0 ml）、その反応混合物をTLCにより監視した際の反応の完了まで還流状態で加熱した。その反応を室温に冷却し、濾過した。その濾液を蒸発させると残留物が得られ、それをイソプロピルエーテルを用いて摩砕処理すると表題化合物が得られた(収率：65 %)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.37-1.56 (m, 7H), 1.65-1.80 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H)。
【０２４５】
工程ｄ: 2-クロロ-7,7-ジメチル-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
2-クロロ-7,7-ジメチル-8-(3-メチルブチル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(707 mg, 2.5 mmol)のジクロロメタン(50 mL)中における攪拌溶液にトリエチルアミン(25.0 mmol)、酢酸第２銅(908 mg, 5.0 mmol)およびフェニルボロン酸(610 mg, 5.0 mmol)を添加し、続いて4Åモレキュラーシーブ(2.0 g)を添加した。その反応混合物をエアバルーンを用いて室温で48時間攪拌した。次いでその反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を水性飽和重炭酸ナトリウム(2 x 30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、表題生成物が得られた(収率；46 %)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.0 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.61-1.65 (m, 9H), 3.64 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H)および7.48-7.57 (m, 3H)。
【０２４６】
工程ｅ: 2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-7,7-ジメチル-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(実施例７０）
【０２４７】
【化３７】
2015501793.tif 000056
【０２４８】
2-クロロ-7,7-ジメチル-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(89 mg, 0.25 mmol)、5-アミノインダゾール(41 mg, 0.31 mmol)、トリフルオロ酢酸(1.0 mmol)のトリフルオロエタノール(1.5 mL)中における混合物を、マイクロ波反応器中で125 ℃で35分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中2%メタノールを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が得られた(収率：30%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.64-1.85 (m, 9H), 3.64-3.69 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.04 (br. s,  1H). MS(ES+): m/z = 456.10 [MH+]. HPLC: tR = 2.76 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２４９】
【表８−１】
2015501793.tif 000057
【０２５０】
【表８−２】
2015501793.tif 000058
【０２５１】
【表８−３】
2015501793.tif 000059
【０２５２】
【表８−４】
2015501793.tif 000060
【０２５３】
【表８−５】
2015501793.tif 000061
【０２５４】
実施例７１を以下の手順により調製した：
【０２５５】
【化３８】
2015501793.tif 000062
【０２５６】
工程ａ: メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-D-アラニネートの合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(17.5 g, 90 mmol)のエーテル(100 mL)中における攪拌溶液に-10℃でD-アラニンメチルエステル塩酸塩(12 g, 85.96 mmol)の水(50 mL)中における溶液を添加した。結果として得られた混合物に、強く攪拌しながら炭酸カリウム(71.2 g, 515.5 mmol)を一部ずつ添加した。次いでその反応を室温まで温まらせ、16時間攪拌した。沈殿した固体を濾過すると望まれる生成物が黄色固体として得られた(4 g)。エーテル層を濾液から分離し、水層をエーテルで抽出した(50 mL x 3)。エーテル層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると粗製の残留物が得られ、次いでそれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、さらに2.7 gの望まれる生成物が得られた。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.90-5.0 (m, 1H), 8.75 (br s 1H)および9.07 (s, 1H)。
【０２５７】
工程ｂ: (7R)-2-クロロ-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-D-アラニネート(5 g, 19.2 mmol)のエタノール(400 mL)中における攪拌溶液に鉄粉(7.14 g, 127 mmol)を添加した。結果として得られた混合物を加熱還流し、続いて1M水性塩酸(15 ml)を小部分ずつ添加した。その混合物を2時間還流させた。次いでそれを室温まで冷却し、不溶性の物質を濾別すると、透明な溶液が得られた。溶媒を蒸発させると粗製の残留物が得られ、次いでそれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中5%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(収率：81%)。1HNMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)および10.59 (s, 1H)。
【０２５８】
工程ｃ: 3-[(7R)-2-クロロ-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリルの合成
(7R)-2-クロロ-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(4.2 g, 21.15 mmol)のジクロロメタン(350 mL)中における攪拌溶液にトリエチルアミン(29.61 ml, 211.5 mmol)、酢酸第２銅(7.69 g, 42.30 mmol)および3-シアノフェニルボロン酸(6.62 g, 42.30 mmol)を添加し、続いて4Åモレキュラーシーブ(2.0g)を添加した。その反応混合物を、上部にエアバルーンを付けて室温で24時間攪拌した。次いでその反応混合物をセライトで濾過すると、透明な溶液が得られた。その溶液を水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し(50 mL x 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製の物質が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(収率：39 %)。1HNMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.55 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 5.98 (br s 1H), 7.16 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H)および7.81-7.83 (m, 1H)。
【０２５９】
工程ｄ: 3-[(7R)-2-クロロ-8-(シクロブチルメチル)-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリルの合成
3-[(7R)-2-クロロ-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリル(120 mg, 0.4 mmol)の無水DMF (3 ml)中における攪拌溶液に、シクロブチルメチルブロミド(119 mg, 0.8 mmol)を0℃で窒素の下で添加した。結果として得られた溶液に水素化ナトリウム(32 mgの油中60%分散物、0.8 mmol)を0℃で添加した。次いでその反応を20分で室温まで温まらせ、次いで50℃で3時間加熱した。その反応混合物を水(20 ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(30mL x 3)。その有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると粗製の残留物が得られ、次いでそれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(収率：41 %)。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.96-2.21 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 1H), 3.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 1H)および7.79-7.81 (m, 1H)。
【０２６０】
工程ｅ: 3-[(7R)-8-(シクロブチルメチル)-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリル(実施例７１)の合成
【０２６１】
【化３９】
2015501793.tif 000063
【０２６２】
3-[(7R)-2-クロロ-8-(シクロブチルメチル)-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリル(60 mg, 0.16 mmol)および5-アミノインダゾール(22.3 mg, 0.17 mmol)のトリフルオロエタノール(2 mL)中における溶液に、マイクロ波反応バイアル中でトリフルオロ酢酸(55 mg)を添加した。次いでそのバイアルを密封し、マイクロ波反応器中で125℃で35分間加熱した。次いでその反応混合物を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、水性飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると粗製の残留物が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(収率：61%)。
【０２６３】
実施例７２〜８３を、実施例７１の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて合成した。例えば、実施例７２の合成に関して、フェニルボロン酸をその合成の工程ｃにおいて用いて、(ブロモメチル)シクロヘキサンをその合成の工程ｄにおいて用いた。
【０２６４】
実施例８４を以下のスキームにおいて示される化学に従って合成した。実施例８４の合成に関する工程ａ、ｂ、ｃ、ｄに関する手順は、それぞれ実施例１８の調製に関する工程ｂ、ｃ、ｄ、ｅの手順と類似している。
【０２６５】
【化４０】
2015501793.tif 000064
【０２６６】
実施例８５〜９４を、実施例１の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて合成した。例えば、実施例８５の合成に関して、D-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いて；(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０２６７】
【表９−１】
2015501793.tif 000065
【０２６８】
【表９−２】
2015501793.tif 000066
【０２６９】
【表９−３】
2015501793.tif 000067
【０２７０】
【表９−４】
2015501793.tif 000068
【０２７１】
【表９−５】
2015501793.tif 000069
【０２７２】
【表９−６】
2015501793.tif 000070
【０２７３】
【表９−７】
2015501793.tif 000071
【０２７４】
【表９−８】
2015501793.tif 000072
【０２７５】
【表９−９】
2015501793.tif 000073
【０２７６】
【表９−１０】
2015501793.tif 000074
【０２７７】
【表９−１１】
2015501793.tif 000075
【０２７８】
【表９−１２】
2015501793.tif 000076
【０２７９】
【表９−１３】
2015501793.tif 000077
【０２８０】
【表９−１４】
2015501793.tif 000078
【０２８１】
【表９−１５】
2015501793.tif 000079
【０２８２】
【表９−１６】
2015501793.tif 000080
【０２８３】
【表９−１７】
2015501793.tif 000081
【０２８４】
【表９−１８】
2015501793.tif 000082
【０２８５】
実施例９５〜１７７を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例１００の合成に関して、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、4-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０２８６】
実施例１７８を以下の手順により調製した：
【０２８７】
【化４１】
2015501793.tif 000083
【０２８８】
工程ａ: エチル 2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}プロパノエートの合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(30 mL, 170 mmol)の無水ジクロロメタン(50 mL)中における攪拌溶液に、2-ヒドロキシプロパン酸エチルエステル(20 g, 170 mmol)およびピリジン(14 mL)のジクロロメタン(50 mL)中における溶液を、0℃（氷浴）において1時間の期間をかけて窒素の下で滴加した。次いで氷浴を除去し、その反応混合物をさらに2時間攪拌した。次いでその無機塩を濾別し、有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、望まれる生成物が桃色の油として得られ(37.4 g, 88%)、それをそのまま次の工程に用いた。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.32-4.37 (m, 2H)および5.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H)。
【０２８９】
工程ｂ: エチル N-フェニルアラニネートの合成
アラニン(4.55 mL, 50 mmol)およびトリエチルアミン(7 mL, 50 mmol)の無水ジクロロメタン(120 mL)中における攪拌溶液に、エチル 2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}プロパノエート(12.5 g, 50 mmol)のジクロロメタン(60 mL)中における溶液を、0℃（氷浴）において窒素の下で30分間の期間をかけて添加した。次いで氷浴を取り外し、その反応混合物を35℃で2時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、望まれる生成物が油(8.9 g, 92%)として得られ、それをそのまま次の工程に用いた。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.19-1.67 (m, 6H), 4.17-4.38 (m, 3H), 6.65〜6.80 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 2H)。
【０２９０】
工程ｃ: エチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-フェニルアラニネートの合成
エチル N-フェニルアラニネート(9.65 g, 50 mmol)および2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(9.7 g, 50 mmol)の無水ジクロロメタン(100 mL)中における溶液を、室温で窒素の下で5分間攪拌した。次いでその溶液を0℃に冷却し（氷浴）、続いてイミダゾール(3.41 g, 50 mmol)を添加した。結果として得られた反応混合物を30分で室温まで温まらせ、さらに50℃で2時間加熱した。次いでその反応を室温まで冷却し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル-ヘキサン混合物(5:95))により精製すると、望まれる生成物が得られた(22%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H)および8.52 (s, 1H)。
【０２９１】
工程ｄ: 2-クロロ-7-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
エチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-フェニルアラニネート(1.6 g, 4.56 mmol)の氷酢酸(35 mL)中における攪拌溶液に鉄粉(1.6 g, 28.57 mmol)を添加した。結果として得られた混合物を70℃で2時間加熱した。次いでその不溶性の物質をセライトで濾別すると、透明な溶液が得られた。溶媒の大部分を蒸発させると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(75 %)。1HNMR (300MHz, DMSOd6): δ 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.58-4.60 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 5H), 7.70 (s, 1H)および10.94 (s, 1H)。
【０２９２】
工程ｅ: 2-クロロ-7-メチル-5,8-ジフェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
2-クロロ-7-メチル-8-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(1.59 g, 5.78 mmol)のジクロロメタン(75 mL)中における攪拌溶液にトリエチルアミン(8.07 ml, 57.8 mmol)、酢酸第２銅(2.09 g, 11.56 mmol)およびフェニルボロン酸(1.41 g, 11.56 mmol)を添加し、続いて4Åモレキュラーシーブ(2 g)を添加した。結果として得られた混合物を上部にエアバルーンを付けて室温で48時間攪拌した。次いでその反応混合物をセライトで濾過すると、透明な溶液が得られた。その溶液を水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し(50 mL x 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製の物質が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(750 mg, 37 %)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.82 (q, J = 6.9 Hz, 1H)および7.36-7.65 (m, 11H)。
【０２９３】
工程ｆ: 2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-7-メチル-5,8-ジフェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
【０２９４】
【化４２】
2015501793.tif 000084
【０２９５】
2-クロロ-7-メチル-5,8-ジフェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(175 mg, 0.5 mmol)、5-アミノインダゾール(99 mg, 0.75 mmol)のトリフルオロエタノール(2 mL)中における混合物に、マイクロ波反応バイアル中でトリフルオロ酢酸(171 mg)を添加した。次いでそのバイアルを密封し、マイクロ波反応器中で125℃で30分間加熱した。次いでその反応混合物を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、水性飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると粗製の物質が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(40%)。
【０２９６】
実施例１７９〜１８３を、実施例１７８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例１８０の合成に関して、エチル(2S)-2-ヒドロキシプロパノエートをその合成の工程ａにおいて用いて、4-フルオロアラニンをその合成の工程ｂにおいて用いて、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｅにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｆにおいて用いた。
【０２９７】
【表１０−１】
2015501793.tif 000085
【０２９８】
【表１０−２】
2015501793.tif 000086
【０２９９】
【表１０−３】
2015501793.tif 000087
【０３００】
【表１０−４】
2015501793.tif 000088
【０３０１】
【表１０−５】
2015501793.tif 000089
【０３０２】
実施例１８４〜２０６を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例１８６の合成に関して、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンおよびD-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いて、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０３０３】
【表１１−１】
2015501793.tif 000090
【０３０４】
【表１１−２】
2015501793.tif 000091
【０３０５】
【表１１−３】
2015501793.tif 000092
【０３０６】
実施例２０７〜２１５を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例２０９の合成に関して、4,4-ジメチルシクロヘキサノンおよびD-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いて、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０３０７】
【表１２−１】
2015501793.tif 000093
【０３０８】
【表１２−２】
2015501793.tif 000094
【０３０９】
実施例２１６〜２２０を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例２１８の合成に関して、メチル D-セリネート（ｍｅｔｈｙｌ  Ｄ−ｓｅｒｉｎａｔｅ）およびシクロペンタノンをその合成の工程ａにおいて用いて、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０３１０】
実施例２２１を下記で示した化学に従って調製した：
【０３１１】
【化４３】
2015501793.tif 000095
【０３１２】
工程ｆ: 3-[(7S)-8-シクロペンチル-2-[(7-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-7-(フルオロメチル)-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリル
【０３１３】
【化４４】
2015501793.tif 000096
【０３１４】
この化合物を、3-[(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-(フルオロメチル)-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリルおよび7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンから、実施例１８の調製に関する工程ｅと類似した手順に従って調製した。
【０３１５】
工程ｅ: 3-[(7S)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-(フルオロメチル)-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリル
3-[(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリル(94 mg, 0.24 mmol)の無水DCM (3 mL)中における攪拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(39 μL, 0.29 mmol)を-78℃で窒素の下で添加した。その混合物を室温まで温まらせ、18時間攪拌した。次いでその混合物を0℃に冷却し、NaHCO3の飽和水溶液により停止した（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。その混合物をDCMで抽出し(30mL x 2)、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[溶離液：0→50% EtOAc/ヘプタン]を用いて精製すると、望まれる化合物が得られた(24 mg, 25%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.89-7.94 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.31 (quin, J = 8.4 Hz, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 4H), 1.61-1.76 (m, 2H). MS (ES+): m/z = 386.32/388.29 [MH+]. UPLC: tR = 1.33分 (TOF: 極性_2分)。
【０３１６】
3-[(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリル：この中間体を、実施例２１８の合成の間に調製した。
【０３１７】
実施例２２２を、実施例２２１の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｆにおいて用いた。
【０３１８】
実施例２２３および２２４を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いてシス/トランス混合物として調製し、続いて超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離した。より具体的には、4-メトキシシクロヘキサノンおよびD-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０３１９】
実施例２２５〜２３５を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、4-メトキシシクロヘキサノン、D-アラニンメチルエステル塩酸塩ならびに他の対応する出発物質および中間体を用いて調製し、続いて超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を行って純粋な異性体を得た。例えば、実施例２２５の合成に関して、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸をその合成の間に用いた。
【０３２０】
【化４５】
2015501793.tif 000097
【０３２１】
【表１３−１】
2015501793.tif 000098
【０３２２】
【表１３−２】
2015501793.tif 000099
【０３２３】
【表１３−３】
2015501793.tif 000100
【０３２４】
【表１３−４】
2015501793.tif 000101
【０３２５】
実施例２３６〜２５２を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、4-メチルシクロヘキサノン、D-アラニンメチルエステル塩酸塩ならびに他の対応する出発物質および中間体を用いて調製し、続いて超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を行って純粋な異性体を得た。例えば、実施例２３８の合成に関して、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸および7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の間に用いた。
【０３２６】
【表１４−１】
2015501793.tif 000102
【０３２７】
【表１４−２】
2015501793.tif 000103
【０３２８】
【表１４−３】
2015501793.tif 000104
【０３２９】
【表１４−４】
2015501793.tif 000105
【０３３０】
実施例２５３〜２５９を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン、D-アラニンメチルエステル塩酸塩ならびに他の対応する出発物質および中間体を用いて調製し、続いて超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を行って純粋な異性体を得た。例えば、実施例２５７の合成に関して、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸および7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の間に用いた。
【０３３１】
【表１５−１】
2015501793.tif 000106
【０３３２】
【表１５−２】
2015501793.tif 000107
【０３３３】
実施例２６０を以下の手順により調製した：
【０３３４】
【化４６】
2015501793.tif 000108
【０３３５】
工程ａ: メチル N-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-D-アラニネートの合成
D-アラニンメチルエステル塩酸塩(1, 12 g, 85.9 mmol)の無水ジクロロメタン(120 mL)中における攪拌混合物に酢酸カリウム(8.5 g, 85.9 mmol)を添加し、結果として得られた反応混合物を室温で10分間攪拌した。次いでその反応を10℃に冷却し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(2, 13.4 g, 85.9 mmol)で処理し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22.6 g, 106.6 mmol)を10分間の期間をかけて一部ずつ添加した。結果として得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をその反応に添加し、その混合物をさらに30分間攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(100 mL x 3)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗製の生成物が無色の油として得られ(14 g)、それをそれ以上一切精製せずに次の工程に用いた。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, 3H), 1.40-1.61 (m, 4H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.42-2.55 (m, 1H), 3.42 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (s, 4H)。
【０３３６】
工程ｂ: メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-D-アラニネートの合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(4, 12 g, 62.1 mmol)、炭酸カリウム(11.7 g, 84.78 mmol)のアセトン(100 mL)中における攪拌混合物に、メチル N-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-D-アラニネート(13.8 g, 62.1 mmol)を室温で添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去すると残留物が得られ、それを酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると粗製の物質が得られ、次いでそれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル-ヘキサン混合物(v:v = 5:95))により精製すると、望まれる生成物が得られた(10.1 g)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.64 (m, 3H), 1.70-1.99 (m, 6H), 2.05-2.20 (m, 3H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.99 (t, 4H), 8.61 (s, 1H)。
【０３３７】
工程ｃ: メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-(4-オキソシクロヘキシル)-D-アラニネートの合成
メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-D-アラニネート(17 g, 42.5 mmol)のジオキサン(450 mL、1M HClを含有)中における攪拌溶液を16時間加熱還流した。次いで溶媒の大部分を減圧下で除去し、その粗製の物質を水性NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した(300 mL x 3)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製の物質が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、望まれる生成物が得られた(10 g)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.99-2.18 (m, 2H), 2.34-2.57 (m, 6H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (q, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)。
【０３３８】
工程ｄ: メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-D-アラニネートの合成
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(2.72 mL, 16.7 mmol)およびトリエチルアミン(1.17 mL, 8.41 mmol)のジクロロメタン(30 mL)中における攪拌溶液に、Xtalfluor-E (2.9 g, 12.6 mmol)を0℃で添加した。次いでその溶液にメチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-(4-オキソシクロヘキシル)-D-アラニネート(3 g, 8.37 mmol)をゆっくりと添加した。追加の量のXtalfluor-E (2.9 g, 12.6 mmol)を３時間後に添加し、結果として得られた混合物を室温で9時間攪拌した。その反応混合物を5%水性NaHCO3溶液で停止した。結果として得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(40 mL x 3)。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると粗製の物質が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、望まれる生成物が得られた(2.2 g)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.60-1.99 (m, 6H), 2.19-2.24 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０３３９】
工程ｅ: (7R)-2-クロロ-8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
メチル N-(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-D-アラニネート(3.9 g, 9.24 mmol)のエタノール(120 mL)中における攪拌溶液に鉄粉(5.12 g, 91.0 mmol)を添加した。次いで結果として得られた混合物を加熱還流した。次いで1N水性塩酸(8 ml)をその混合物に小部分ずつ（ｉｎ  ｓｍａｌｌ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）添加した。その反応混合物を8時間還流させた。室温まで冷却した後、不溶性の物質を濾過により除去し、エタノールの大部分を蒸発させると粗製の物質が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中5%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(2.3 g)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81-2.24 (m, 8H), 4.28 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 9.46 (s, 1H)。
【０３４０】
工程ｆ: 3-[(7R)-2-クロロ-8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリルの合成
(7R)-2-クロロ-8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(1.80 g, 5.7 mmol)のジクロロメタン(75 mL)中における攪拌溶液にトリエチルアミン(8.07 ml, 57.8 mmol)、酢酸第２銅(2.09 g, 11.56 mmol)および(3-シアノフェニル)ボロン酸(1.69 g, 11.56 mmol)を添加し、続いて4Åモレキュラーシーブ(2 g)を添加した。その反応混合物を、上部にエアバルーンを付けて室温で48時間攪拌した。次いでその反応混合物をセライトで濾過すると、透明な溶液が得られた。その溶液を水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し(50 mL x 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製の物質が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(51%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80-2.24 (m, 8H), 4.40-4.61 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
【０３４１】
工程ｇ: 3-[(7R)-8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-[(7-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリルの合成
【０３４２】
【化４７】
2015501793.tif 000109
【０３４３】
3-[(7R)-2-クロロ-8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-メチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル]ベンゾニトリル(208 mg, 0.5 mmol)、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミン(113 mg, 0.75 mmol)のトリフルオロエタノール(2 mL)中における溶液に、マイクロ波反応バイアル中でトリフルオロ酢酸(171 mg)を添加した。次いでそのバイアルを密封し、マイクロ波反応器中で125℃で30分間加熱した。次いでその反応混合物を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、水性飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると粗製の物質が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(40%)。
【０３４４】
実施例２６１〜２８６を、実施例２６０の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例２６２の合成に関して、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｆにおいて用いた。
【０３４５】
【表１６−１】
2015501793.tif 000110
【０３４６】
【表１６−２】
2015501793.tif 000111
【０３４７】
【表１６−３】
2015501793.tif 000112
【０３４８】
【表１６−４】
2015501793.tif 000113
【０３４９】
【表１６−５】
2015501793.tif 000114
【０３５０】
【表１６−６】
2015501793.tif 000115
【０３５１】
実施例２８７〜２９５を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例２８７の合成に関して、メチル (2R)-2-アミノブタノエート塩酸塩およびシクロヘキサノンをその合成の工程ａにおいて用いて、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０３５２】
実施例２９６を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。より具体的には、メチル (2R)-2-アミノブタノエート塩酸塩およびシクロペンタノンをその合成の工程ａにおいて用いて、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０３５３】
【表１７−１】
2015501793.tif 000116
【０３５４】
【表１７−２】
2015501793.tif 000117
【０３５５】
【表１７−３】
2015501793.tif 000118
【０３５６】
実施例２９７〜２９９を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例２９７の合成に関して、スピロ[2.5]オクタン-6-オンおよびD-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いて、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０３５７】
【表１８】
2015501793.tif 000119
【０３５８】
実施例３００〜３０２を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例３０２の合成に関して、(2H10)シクロヘキサノンおよびD-アラニンメチルエステル塩酸塩をその合成の工程ａにおいて用いて、(3-シアノフェニル)ボロン酸をその合成の工程ｄにおいて用いて、7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンをその合成の工程ｅにおいて用いた。
【０３５９】
【表１９−１】
2015501793.tif 000120
【０３６０】
【表１９−２】
2015501793.tif 000121
【０３６１】
実施例３０３を以下の手順により調製した：
【０３６２】
【化４８】
2015501793.tif 000122
【０３６３】
工程ｃ: (7R)-8-シクロヘキシル-2-[(7-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]-7-メチル-5-(1-オキシドピリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン
【０３６４】
【化４９】
2015501793.tif 000123
【０３６５】
(7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-5-(1-オキシドピリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(30.4 mg, 0.081 mmol)および7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミン(37.2 mg, 0.25 mmol)のトリフルオロエタノール(2.0 mL, 27 mmol)中における溶液に、マイクロ波反応バイアル中でトリフルオロ酢酸(42 mg, 0.37 mmol)を添加した。次いでそのバイアルを密封し、その混合物を100℃(油浴)で攪拌した。さらなる7-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミン(29.5 mg, 0.195 mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.025 mL, 0.32 mmol)を15時間後に添加し、100℃での加熱をさらに24時間継続した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性NaHCO3溶液(5 mL)で停止した。結果として得られた混合物をジクロロメタン中5% MeOHで抽出した(15 mL x 4)。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると粗製の残留物が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中8%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(24%)。
【０３６６】
工程ｂ: (7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-5-(1-オキシドピリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンの合成
(7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オン(51.2 mg, 0.143 mmol)のジクロロメタン(2.5 mL)中における攪拌溶液にmCPBA (最大77%, 33.7 mg, 0.150 mmol)を室温で添加し、その溶液を室温で攪拌した。2.5時間後にさらなるmCPBA (最大77%, 10.2 mg, 0.0455 mmol)を添加し、室温での攪拌をさらに4時間継続した。その反応溶液をジクロロメタン(15 mL)で希釈し、水性NaHCO3溶液で洗浄し(20mL x 2)、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製の残留物が得られ、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中5%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(0.116 mmol, 収率81%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49-4.39 (mc, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.14 (m, 1H). MS(ES+): m/z = 374.13/376.21 [MH+]。
【０３６７】
工程ａ: (7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンを、(7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンおよびピリジン-3-イルボロン酸から、実施例１８の調製に関する工程ｄと類似した手順に従って調製した。
【０３６８】
実施例３０４を、実施例３０３の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。
【０３６９】
【表２０】
2015501793.tif 000124
【０３７０】
実施例３０５を以下の手順により調製した：
【０３７１】
【化５０】
2015501793.tif 000125
【０３７２】
工程ａ: 2-クロロ-N-(3-メチルブチル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンの合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(13.8 g, 99.28 mmol)および3-メチルブタン-1-アミン(7.0 g, 80.45 mmol)のジクロロエタン(150 mL)中における攪拌溶液にイミダゾール(3.78 g, 55.58 mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中2%酢酸エチル)により精製すると、5.5 gの望まれる化合物が得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.98 (d, J = 6.8Hz, 6 H), 1.56-1.81 (m, 3 H), 3.60-3.75 (m, 2 H), 8.40 (br s, 1 H), 9.01 (s, 1 H)；MS m/z 245[M+H+]。
【０３７３】
工程ｂ: 2-クロロ-N4-(3-メチルブチル)ピリミジン-4,5-ジアミンの合成
2-クロロ-N-(3-メチルブチル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(800 mg, 3.27 mmol)のエタノール(40 ml)中における攪拌溶液に鉄粉(1.8 g)を添加した。結果として得られた混合物を加熱還流した後、2 N水性塩酸(4 mL)を小部分ずつ10分間かけて添加した。次いでその反応を2時間還流させた。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過して無機性物質を除去した。次いでその溶液を減圧下で濃縮すると望まれる化合物(500 mg)が得られ、それをそれ以上一切精製せずに次の工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.92 (d, J = 6.8Hz, 6 H), 1.42-1.80 (m, 3 H), 3.42-3.60 (m, 2 H), 5.01-5.15 (br s 1 H), 7.60 (s, 1 H)。
【０３７４】
工程ｃ: 2-クロロ-8-(3-メチルブチル)-5,8-ジヒドロプテリジン-6,7-ジオンの合成
2-クロロ-N4-(3-メチルブチル)ピリミジン-4,5-ジアミン(2.8 g, 13.08 mmol)のトルエン(40 mL)中における攪拌溶液に、トリエチルアミン(4.23 g, 41.88 mmol)およびエチル クロロオキソアセテート(1.95 g, 14.33)を添加した。次いでその混合物を16時間加熱還流した。次いでそれを室温まで冷却し、減圧下で溶媒の大部分を除去すると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中70%酢酸エチル)により精製すると、望まれる生成物が得られた(2.1 g)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.01 (d, J = 6.6Hz, 6 H), 1.60-1.82 (m, 3 H), 4.20-4.35 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H)。
【０３７５】
工程ｄ: 2-クロロ-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-5,8-ジヒドロプテリジン-6,7-ジオンの合成
2-クロロ-8-(3-メチルブチル)-5,8-ジヒドロプテリジン-6,7-ジオン(500 mg, 1.86 mmol)、トリエチルアミン(1.88 g, 18.61 mmol)のジクロロメタン(20 mL)中における攪拌溶液に、酢酸銅(678 mg, 3.73 mmol)、フェニルボロン酸(455 mg, 3.73 mmol)およびモレキュラーシーブ(4Å, 2 g)を添加した。結果として得られた混合物を、エアバルーンを用いて室温で60時間攪拌した。次いでその反応混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈し、セライトを通して濾過して不溶性の物質を除去した。次いで濾過からの溶媒の大部分を減圧下で除去すると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中40%酢酸エチル)により精製すると望まれる化合物が得られた(110 mg)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.05 (d, J = 6.8Hz, 6 H), 1.60-1.79 (m, 3 H), 4.38-4.42 (m, 2 H), 7.21-7.38 (m, 3 H), 7.48-7.65 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H)。
【０３７６】
工程ｅ: 2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-5,8-ジヒドロプテリジン-6,7-ジオンの合成
この化合物を、実施例１８の(7R)-2-クロロ-8-シクロヘキシル-7-メチル-5-フェニル-7,8-ジヒドロプテリジン-6(5H)-オンからの調製に類似した手順に従って、2-クロロ-8-(3-メチルブチル)-5-フェニル-5,8-ジヒドロプテリジン-6,7-ジオンおよび5-アミノインダゾールから調製した。
【０３７７】
実施例３０６および３０７を、実施例３０５の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。例えば、実施例３０７の合成に関して、シクロペンタンアミンを合成の工程ａにおいて用いた。
【０３７８】
【表２１】
2015501793.tif 000126
【０３７９】
実施例３０８および３０９を、実施例１８の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。
【０３８０】
【表２２】
2015501793.tif 000127
【０３８１】
実施例３１０を以下の手順に従って調製した。
【０３８２】
【化５１】
2015501793.tif 000128
【０３８３】
工程ａ: 2-ブロモ-N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパンアミドの合成
4,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル-アミン二塩酸塩(1.50 g, 3.08 mmol)のエーテル(6 mL)および酢酸エチル(5 mL)の混合物中における０℃の攪拌混合物に、炭酸カリウム(426 mg, 3.0 mmol)の水(4 mL)中における溶液、続いて2-ブロモプロピオン酸クロリド（２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）(2, 0.34 mL)を30分間の期間をかけて滴加した。次いでその反応混合物を室温で45分間攪拌した。形成された固体（望まれる生成物）を濾過し、溶媒層を酢酸エチルで抽出した(20 mL x 3)。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させ、蒸発させると粗生成物が得られ、それをエーテルからの再結晶から精製すると、望まれる化合物が得られた(収率：55%収率)。1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.01 (m, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H)。
【０３８４】
工程ｂ: N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)-N2-(3-メチルブチル)アラニンアミドの合成
2-ブロモ-N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパンアミド(500 mg, 1.68 mmol)のDMF (4 mL)中における攪拌溶液に炭酸カリウム(465 mg, 3.36 mmol)およびイソアミルアミン(4, 0.512 mg, 5.88 mmol)を添加し、次いでその反応混合物を80℃に加熱し、同じ温度で2時間攪拌した。次いでその反応混合物を室温まで冷却し、水(20 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(25 mL x 3)。有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中25%酢酸エチル)により精製すると望まれる生成物が得られた(収率：69%)。1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.91-0.98 (m, 6H), 1.39-1.43 (m, 3H), 1.60-1.75 (m, 2H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H)。
【０３８５】
工程ｃ: 7-クロロ-2-メチル-1-(3-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3(2H)-オンの合成
N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)-N2-(3-メチルブチル)アラニンアミド(350 mg, 1.15 mmol)のDMF (1.0 mL)中における攪拌溶液に三塩基性リン酸カリウム(250 mg, 1.20 mmol)を添加した。その反応混合物を125℃に加熱し、同じ温度で3時間攪拌した。次いでその反応を室温まで冷却し、水(5 mL)で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した(25 mL x 3)。有機相を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると望まれる生成物が得られ(収率：33%)、それをそれ以上一切精製せずに次の工程に用いた。1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.90-1.01 (m, 6H), 1.33 (d, 3H), 1.52-1.75 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 1H), 4.07 (q, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H)。
【０３８６】
工程ｄ: 7-クロロ-2-メチル-1-(3-メチルブチル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3(2H)-オンの合成
7-クロロ-2-メチル-1-(3-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3(2H)-オン(103 mg, 0.38 mmol)のジクロロメタン(7 mL)中における攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.53 mL, 3.8 mmol)、酢酸第２銅(140 mg, 0.77 mmol)およびフェニルボロン酸(94 mg, 0.77 mmol)を添加し、続いて4Åモレキュラーシーブ(2.0 g)を添加した。その反応混合物をエアバルーンを用いて室温で30時間攪拌した。次いでそれをセライトで濾過して無機性物質を除去し、その有機相を水性炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中40%酢酸エチル)により精製すると、望まれる生成物が得られた(収率：49%)。1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.07-1.18 (m, 6H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.69-1.86 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.32 (q, J = 6.9Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.87-7.05 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H)。
【０３８７】
工程ｅ: 2-メチル-1-(3-メチルブチル)-4-フェニル-7-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-1,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3(2H)-オンの合成
【０３８８】
【化５２】
2015501793.tif 000129
【０３８９】
7-クロロ-2-メチル-1-(3-メチルブチル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3(2H)-オン(25.00 mg, 0.073 mmol)および5-アミノ-1-(テトラヒドロピラニル)-1H-インダゾール(23 mg, 0.11 mmol)のトルエン(2.00 mL)中における攪拌混合物に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(10.0 mg, 0.011 mmol)、2,2'-ビス-ジフェニルホスファニル-[1,1']ビナフタレニル(13.5 mg, 0.022 mmol)およびCs2CO3(71mg, 0.22 mmol)を添加した。結果として得られた混合物を95℃で5時間加熱した。LC-MSは反応の完了を示した。溶媒の大部分を減圧下で除去すると粗製の残留物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(収率：65%)。MS(ES+): m/z 525.21 [MH+]. HPLC: tR = 3.26 (ZQ3, 極性_5分)。
【０３９０】
工程ｆ: 7-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-2-メチル-1-(3-メチルブチル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3(2H)-オンの合成
【０３９１】
【化５３】
2015501793.tif 000130
【０３９２】
2-メチル-1-(3-メチルブチル)-4-フェニル-7-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-1,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-3(2H)-オン(15 mg)のジオキサン(2 mL)中における攪拌溶液に、2N水性HCl (2 mL)を室温で添加した。結果として得られた混合物を室温で2時間攪拌した。LC-MSは反応の完了を示した。ジクロロメタン(30 mL)を反応混合物に添加し、有機相を水性NaHCO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると残留物が得られ、それを分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒：ジクロロメタン中2%メタノール)により精製すると、望まれる生成物が得られた(収率：60%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 1.55 - 1.65 (m, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m,1 H), 4.26 (q, J = 6.74 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 1.52 Hz, 1 H),7.97(s, 1 H). MS(ES+): m/z 441.19 [MH+]. HPLC: tR = 2.55(ZQ3, 極性_5分)。
【０３９３】
【表２３】
2015501793.tif 000131
【０３９４】
実施例３１１を、3,3-ジメチルシクロブタンアミン塩酸塩から、以下の化学（工程ａ〜ｅ）に基づいて、実施例１７８の合成に関する工程ｂ〜ｆにおいて記述された手順と類似の手順に従って合成した。
【０３９５】
【化５４】
2015501793.tif 000132
【０３９６】
実施例３１２および３１３を、実施例３１１の調製と類似した手順に従って、対応する出発物質および中間体を用いて調製した。組成物
本発明には、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物が含まれ、それは１種類以上の医薬的に許容できる有用なキャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで、望まれる投与方式のために配合される。
【０３９７】
その化合物を１種類以上の他の療法上有効な化合物との組み合わせで医薬組成物中に含ませることもできる。
【０３９８】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）、任意の医薬的に許容できるキャリヤー（単数または複数）、および場合により他の療法成分または佐剤を含む。その組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれるが、あらゆる所与の場合における最も適切な経路は、個々のホスト、ならびにそれに関してその有効成分が投与される病気の性質および重症度に依存するであろう。その医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。
【０３９９】
本発明の化合物は、有効成分として、一般に用いられる医薬調剤技法に従って、医薬用キャリヤーと密な混合物中で組み合わせることができる。キャリヤーは、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ予め決定された量の有効成分を含有する経口投与に適した個別の単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、その組成物は粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性の液体として、水中油型エマルジョンとして、または油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。上記で述べた一般的な剤形に加えて、式Ｉにより表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩を制御放出手段および／または送達デバイスにより投与することもできる。その組成物は調剤の方法のいずれかにより調製することができる。一般に、そのような方法には、その有効成分を１種類以上の必要な成分を構成するキャリヤーと一緒にする工程が含まれる。一般に、その組成物は、その有効成分を液体キャリヤーもしくは微細に分割された固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に混合することにより調製される。次いでその生成物を、好都合には望まれる提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）へと形作ることができる。
【０４００】
用いられる医薬用キャリヤーは、例えば固体、液体または気体であることができる。固体キャリヤーの例には、ラクトース、白土(ｔｅｒｒａ  ａｌｂａ)、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリヤーの例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体キャリヤーの例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０４０１】
この発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１種類以上の副成分または佐剤と共に圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠は、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒状の有効成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械において圧縮することにより調製することができる。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械において成形することにより作製することができる。それぞれの錠剤は好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇまでの有効成分を含有し、それぞれのカシェ剤またはカプセルは好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇまでの有効成分を含有する。
【０４０２】
ヒトへの経口投与を意図した配合物は、適切かつ好都合な量（組成物全体の約５から約９５パーセントまで変動してよい）のキャリヤー物質と調合された約０．５ｍｇから約５ｇまでの有効薬剤を含有することができる。単位剤形は、一般に約１ｍｇから約２ｇまで、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの有効成分を含有するであろう。
【０４０３】
本発明の化合物は、高い純度、例えば重量により少なくとも約９０％、９５％または９８％の純度での配合のために提供することができる。
【０４０４】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、その有効化合物の水中における溶液または懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適切な界面活性剤を含ませることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類、および油中のそれらの混合物中で調製することもできる。さらに、有害な微生物の増殖を防ぐために保存剤を含ませることができる。
【０４０５】
注射用に適した本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液または分散液が含まれる。さらに、その組成物は、そのような無菌の注射用溶液または分散液の即時の調製のための無菌の粉末の形態であることができる。すべての場合において、最終的な注射用の形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために有効に流動性でなければならない。その医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず；従って、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存処理されるべきである。そのキャリヤーは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。
【０４０６】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤等のような、局所使用に適した形態であることができる。さらに、その組成物は経皮デバイスにおける使用に適した形態であることができる。これらの配合物は、この発明の式Ｉにより表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩を利用して、一般に用いられる加工法により調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％のその化合物と一緒に混合して望まれる稠度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を有するクリームまたは軟膏を製造することにより調製される。
【０４０７】
この発明の医薬組成物は直腸投与に適した形態であることができ、その場合、そのキャリヤーは固体である。その混合物が単位用量の坐剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーには、カカオ脂および当技術分野で一般的に用いられる他の材料が含まれる。坐剤は、好都合には、まずその組成物を軟化または融解したキャリヤー（単数または複数）と混合し、続いて冷却し、型の中で形を与えることにより形成することができる。
【０４０８】
前記のキャリヤー成分に加えて、上記で記述した医薬配合物には、適宜１種類以上の追加のキャリヤー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤が含まれる）等が含まれていてよい。さらに、その配合物を意図される受容者の血液と等張にするために、他の佐剤を含ませることができる。式Ｉにより記述される化合物またはその医薬的に許容できる塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【０４０９】
生物学的特製
一部の態様において、本発明の化合物はキナーゼ類の阻害剤である。本発明を限定することなく、本発明の化合物はそれらのＲＳＫ阻害活性において有用性を有することが決定されている。一部の態様において、その化合物はＲＳＫ１〜４の１種類以上の阻害剤である。一部の態様において、その化合物はＲＳＫ１〜４の全てのイソ型の阻害剤である。一部の態様において、その化合物は少なくともＲＳＫ１〜２の阻害剤である。注目すべきことに、ＲＳＫ１およびＲＳＫ２に関してアッセイされた実施例の化合物は、両方のキナーゼに対する活性を有することが分かっている。
【０４１０】
一部の態様において、本発明の化合物は生化学アッセイにおいてＲＳＫ１および／またはＲＳＫ２を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０で阻害する。そのアッセイは、例えば本明細書において記述されるアッセイまたは別のアッセイであることができる。一部の態様において、そのＩＣ５０は約１０ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、または約１μＭ以下である可能性がある。
【０４１１】
一部の態様において、その化合物は特定の他の非ＲＳＫキナーゼに関してＲＳＫ１および／またはＲＳＫ２に関して選択的である。一部の態様において、その化合物は特定の他のキナーゼよりもＲＳＫ１〜４の全てに関して選択的である。一部の態様において、その選択性は以下の１種類以上に関してである：ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）、オーロラキナーゼ類、またはＫＤＲ。一部の態様において、この選択性は生化学または細胞アッセイのようなアッセイにおいて約１０倍以上、約２５倍以上、約５０倍以上、約１００倍以上、または約５００倍以上である。
【０４１２】
一部の態様において、その化合物は有効なヒトへの投与に関して十分に経口的に生物学的に利用可能である。一部の態様において、その化合物はヒトへの投与、経口または他の方法における適切な療法域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）を特徴とする。
【０４１３】
化合物のＩＣ５０の決定のためのＲＳＫ１およびＲＳＫ２のＯｍｎｉａアッセイのプロトコル
Ｏｍｎｉａアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、Ｈｉｓタグ化完全長ＲＳＫ１（ＲＰＳ６ＫＡ１，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  １４−５０９）に関して、およびＨｉｓタグ化完全長ＲＳＫ２（ＲＰＳ６ＫＡ３，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３３２３）に関して最適化されている。このアッセイ系において、Ｏｍｎｉａ  ＳＴペプチド６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＫＮＺ１０６１）はＲＳＫ１またはＲＳＫ２に関する基質として機能する。このＳＯＸ含有ペプチドのリン酸化は、結果として３６０ｎｍにおける励起の際に４８５ｎｍにおける蛍光の増大をもたらす。
【０４１４】
アッセイは、３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００７２９０）において、１％  ＤＭＳＯを含むＲＳＫアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  ＢＳＡ）中にＲＳＫ１（１２０ｐＭ）またはＲＳＫ２（１３５ｐＭ）、Ｏｍｎｉａ  ＳＴペプチド６（５μＭ）、ＡＴＰ（１５μＭ、Ｋｍ＝１６．３μＭ）、および試験化合物（変動可能）を含有する２０μＬの総体積で実施される。
【０４１５】
試験化合物に関するＩＣ５０は、典型的には１７０ｐＭ〜１０μＭまで、または１７ｐＭ〜１μＭまでのどちらかの範囲の最終アッセイ濃度での１１点３倍系列希釈を用いて決定される。全ての化合物濃度は２通りで（ｉｎ  ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）アッセイされる。最初の化合物希釈は１０ｍＭストック溶液から１００％ＤＭＳＯ中で１００倍濃度で調製される。化合物はアッセイ緩衝液中でさらに１：２５希釈され、結果として４倍濃縮溶液がもたらされる。
【０４１６】
アッセイを運転する（ｒｕｎ）ため、５μＬの上記の４倍濃縮化合物溶液（または陽性対照に関して４％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートに入れ、続いて５μＬのアッセイ緩衝液中にペプチド（２０μＭ）およびＡＴＰ（６０μＭ）を含有する溶液を添加する。１０μＬのアッセイ緩衝液中のＲＳＫ１（２４０ｐＭ）もしくはＲＳＫ２（２７０ｐＭ）、または陰性対照に関してアッセイ緩衝液のみの添加により、反応が開始される。ペプチドのリン酸化による蛍光の増大を、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏソフトウェアを備えたＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて時間の関数として連続的に監視する。
【０４１７】
進行曲線の線形部分からの傾きを用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）またはＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ）を用いた４パラメーター方程式への非線形曲線当てはめによりＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０は２通り（ｎ＝２）で決定され、Ｋｉ値をＩＣ５０値から競合阻害方式を仮定するチェン・プルソフ方程式を用いて計算した。
【０４１８】
本明細書で記述される化合物のＲＳＫ２生化学効力を表１において示す。結果を表１において以下の記号に従って示す：Ａ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｃ、ＩＣ５０＞１μＭ。
【０４１９】
【表２４−１】
2015501793.tif 000133
【０４２０】
【表２４−２】
2015501793.tif 000134
【０４２１】
【表２５−１】
2015501793.tif 000135
【０４２２】
【表２５−２】
2015501793.tif 000136
【０４２３】
【表２６−１】
2015501793.tif 000137
【０４２４】
【表２６−２】
2015501793.tif 000138
【０４２５】
【表２７】
2015501793.tif 000139
【０４２６】
実施例２３、２９、５７、６６のＲＳＫ１生化学効力を表２において示す。結果を表２において以下の記号に従って示す：Ａ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｃ、ＩＣ５０＞１μＭ。
【０４２７】
【表２８】
2015501793.tif 000140
【０４２８】
使用
それらの生物学的活性を考慮して、本発明の化合物およびその組成物は、ＲＳＫの阻害が有益であり得る場合であればいつでも有用である。その化合物は、様々な疾患および病気、例えば過剰増殖障害、例えば癌の処置および／または予防において有用である可能性がある。癌には充実性腫瘍、白血病、およびリンパ腫が含まれ得る。一部の態様において、その病気は癌以外である。
【０４２９】
一部の態様において、本発明には、細胞において少なくともＲＳＫ１およびＲＳＫ２を阻害する方法であって、その細胞を有効量のその化合物または塩と接触させることを含む方法が含まれる。一部の態様において、本発明には、細胞を有効量のその化合物または塩と接触させることにより細胞増殖または細胞成長を阻害することが含まれる。
【０４３０】
一部の態様において、本発明には、それを必要とするヒトに療法上有効量のその化合物を投与することを含む、少なくとも部分的にＲＳＫ１およびＲＳＫ２により媒介される癌を処置する方法が含まれる。
【０４３１】
一部の態様において、本発明には、ヒトの疾患、例えば少なくとも部分的にＲＳＫ１およびＲＳＫ２により媒介される癌（それに限定されない）の処置における使用のために配合されたその化合物またはその塩が含まれる。
【０４３２】
一部の態様において、その癌は充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水であってよい。より具体的には、その癌には肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、および神経膠芽細胞腫が含まれるが、それらに限定されない。
【０４３３】
一部の観点において、上記の方法は膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、または膵臓癌の１種類以上を処置するために用いられる。一部の観点において、上記の方法は卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎癌、神経膠腫、神経膠腫、または肉腫癌の１種類以上を処置するために用いられる。
【０４３４】
一部の態様において、本発明には、それを必要とするヒトに療法上有効量のその化合物またはその塩を投与することを含む、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される癌を処置する方法が含まれる。
【０４３５】
一部の態様において、本発明には、それを必要とするヒトに療法上有効量のその化合物またはその塩を投与することを含む、少なくとも部分的にＲＳＫ１および／またはＲＳＫ２により媒介される心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患、線維性疾患、または腎疾患を処置する方法が含まれる。
【０４３６】
一部の態様において、本発明には、さらにそのような組み合わせにおいて有効であることがいずれかの時点において知られている療法上有効量の少なくとも１種類の追加の抗癌剤を投与することを含む、上記で記述したような方法が含まれる。
【０４３７】
一部の態様において、本発明には、本明細書で記述される処置方法のいずれかにおける使用のための医薬品の製造における療法上有効量の本発明の化合物または塩の使用が含まれる。
【０４３８】
一般に、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、あるいは患者あたり１日につき約０．５ｍｇから約７ｇまでのような投与レベルが上記で示した病気の処置において有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および病気、中枢神経系の疾患および病気を、１キログラムの体重あたり１日につき約０．０１ｍｇから１ｇまで、約．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、約．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、あるいは患者あたり１日につき約０．５ｍｇ〜約３．５ｇのその化合物の投与により有効に処置し得る。
【０４３９】
しかし、あらゆる個々の患者に関する具体的な投与レベルは年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および療法を受けているその特定の疾患の重症度が含まれる様々な要因に依存するであろうことは理解されている。
【０４４０】
全般的な定義および略号
別途示した場合を除き、下記の全般的な取決めおよび定義が適用される。本明細書において別途示さない限り、言語および用語には当業者により理解されているようなそれらの最も広い妥当な解釈が与えられるべきである。示したあらゆる例は限定的ではない。
【０４４１】
本明細書におけるあらゆる節の表題または副題は読者の便宜および／または形式順守のためのものであり、限定的ではない。
【０４４２】
本明細書におけるある化合物の列挙は、その列挙された化合物を含むあらゆる材料または組成物（例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物等を含有する組成物）に対して開かれており、それらを包含する。ある化合物の塩、溶媒和物もしくは水和物、多形、または他の複合体にはその化合物自体が含まれる点で、ある化合物の列挙はそのような形態を含有する物質を包含する。同位体標識された化合物も、明確に除外された場合を除いて含まれる。例えば、水素はゼロ個の中性子を含有する水素に限定されない。
【０４４３】
本発明の“有効薬剤”という用語は、あらゆる塩、多形、結晶、溶媒和物または水和物の形態の本発明の化合物を意味する。
【０４４４】
用語“医薬的に許容できる塩（類）”は当技術分野で既知であり、その化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩類であって、医薬的に許容できる塩基または酸から調製される、またはそれらに由来する塩類を含む。
【０４４５】
本明細書における式中に含まれる用語“置換された”および置換は、所与の構造中の１個以上の水素基を明記された基で置き換えること、または明記されていない場合はいずれかの化学的に実現可能な基で置き換えることを指す。所与の構造中の１個より多い位置を明記された群から選択される１個より多い置換基で置換することができる場合、別途示さない限り、その置換基は全ての位置において同じであることも異なっていることもできる（独立して選択される）。一部の場合において、所与の構造中の２個の位置を１個の共有される置換基で置換することができる。当業者は理解しているであろうように、化学的に不可能または非常に不安定な配置は望ましくない、または意図されていないことは理解されている。
【０４４６】
記述および特許請求の範囲において、対象（例えば、所与の分子位置における置換）が可能性のあるものの群から選択されるものとして列挙されている場合、その列挙はその列挙された群のあらゆる亜集団を含むことを明確に意図している。多数の変動可能な位置または置換基の場合では、群または変動可能な亜集団のあらゆる組み合わせも意図されている。別途示さない限り、本明細書において言及する置換基、ジラジカルまたは他の基は、あらゆる適切な位置を通して参照された対象分子に結合していることができる。例えば、用語“インドリル”には１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル等が含まれる。
【０４４７】
ある部分の炭素含量を記述するための取決めは“（Ｃａ−ｂ）”または“Ｃａ〜Ｃｂ”であり、これはその部分が“ａ”から“ｂ”までのあらゆる数の炭素原子を含有することができることを意味する。Ｃ０アルキルは、それが連結部分である場合は一重の共有化学結合を意味し、それが末端部分である場合は水素を意味する。同様に、“ｘ−ｙ”はｘ個からｙ個までの原子を含有する部分を示すことができ、例えば５−６ヘテロシクロアルキルは５個または６個どちらかの環員を有するヘテロシクロアルキルを意味する。“Ｃｘ−ｙ”は、基の中の炭素の数を定めるために用いられてよい。例えば、“Ｃ０−１２アルキル”は０〜１２個の炭素を有するアルキルを意味し、ここでＣ０アルキルは連結基である場合には一重の共有化学結合を意味し、末端基である場合には水素を意味する。
【０４４８】
用語“存在しない”は、本明細書において構造的可変要素を記述するために用いられる際（例えば、“−Ｒ−は存在しない”）、別途示さない限り、ジラジカルＲが原子を有さず、単に他の隣接原子間の結合を表わすことを意味する。
【０４４９】
別途（例えば連結する“−”により）示さない限り、化合物名称部分の連結は最も右に列挙した部分においてである。すなわち、置換基の名称は末端部分で始まり、いずれかの架橋部分が続き、そして連結部分で終わる。例えば、“ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルはヘテロアリール基がチオ硫黄を通してＣ１−４アルキルに連結したものであり、そのアルキルはその置換基を有する化学種に連結されている。
【０４５０】
用語“脂肪族”はあらゆる炭化水素部分を意味し、線状、分枝状および環状部分を含有することができ、飽和していることができ、または不飽和であることができる。
【０４５１】
用語“アルキル”は、直鎖または分枝状であるあらゆる飽和した炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が含まれる。
【０４５２】
用語“アルケニル”は、あらゆるエチレン性（ｅｔｈｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和の直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。代表的な例にはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニル等が含まれるが、それらに限定されない。
【０４５３】
用語“アルキニル”は、あらゆるアセチレン性（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和の直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。代表的な例にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニル等が含まれるが、それらに限定されない。
【０４５４】
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。“ハロアルコキシ”は−−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表的な例にはトリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ等が含まれるが、それらに限定されない。
【０４５５】
“ハロアルキル”は、１個以上の同じまたは異なるハロ原子で置換されているアルキルを意味する。
【０４５６】
“ヒドロキシアルキル”は、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されているアルキルを意味する；例えばヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピル等。
【０４５７】
用語“アルカノイル”は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
【０４５８】
“アルキルチオ”は、−−Ｓ−（アルキル）または−−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を意味する。代表的な例にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれるが、それらに限定されない。
【０４５９】
用語“環”は、複素原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０−２）を含む、または含まないあらゆる環系を意味し、それは飽和していることができ、または不飽和であることができる。環系は架橋されていることができ、縮合環を含むことができる。環系の大きさは“ｘ〜ｙ員環”のような用語法を用いて記述することができ、それはｘ個からｙ個までの環原子を有することができる環式環系を意味する。例えば、用語“９〜１０員炭素環”は５，６または６，６縮合二環式炭素環式環系を意味し、それは飽和、不飽和または芳香族であることができる。それは１つの５または６員の飽和または不飽和炭素環式基に縮合したフェニルも意味する。そのような基の限定的でない例には、ナフチル、１，２，３，４  テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等が含まれる。
【０４６０】
用語“炭素環”は、芳香族性に関係なく、単環、縮合した、および架橋された系を含め、環（単数または複数）中に炭素原子のみを含有する環式環部分を意味する。例えば、３〜１０員炭素環は、３個から１０個までの環原子を有するあらゆる化学的に実現可能な環系を意味する。
【０４６１】
用語“シクロアルキル”は、非芳香族の３〜１２炭素の単環式、二環式または多環式脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋されているもの、またはスピロアルキルであることができる。その環の１個以上が１個以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したパイ電子系を有する環はない。限定ではないシクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等である。
【０４６２】
用語“不飽和炭素環”は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有するあらゆるシクロアルキルを意味する。用語“シクロアルケニル”は、環部分中に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキルを意味する。
【０４６３】
用語“ビシクロアルキル”および“ポリシクロアルキル”は、２個以上の原子を共有する２個以上のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。そのシクロアルキル部分がちょうど２個の原子を共有する場合、それらは“縮合している”と言われる。例にはビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が含まれるが、それらに限定されない。そのシクロアルキル部分が２個より多い原子を共有する場合、それらは“架橋されている”と言われる。例にはビシクロ［２．２．１］ヘプチル（“ノルボルニル”）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が含まれるが、それらに限定されない。
【０４６４】
用語“スピロアルキル”は、ちょうど１個の原子を共有する２個のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例にはスピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシル等が含まれるが、それらに限定されない。
【０４６５】
用語“芳香族”は、４ｎ＋２個のパイ電子を含有する平面環部分を意味し、ここでｎは整数である。
【０４６６】
用語“アリール”は、炭素原子のみをその環系中に含有する芳香族部分を意味する。限定的でない例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが含まれる。用語“アリール−アルキル”または“アリールアルキル”または“アラルキル”は、末端アリールとの架橋部分を形成するあらゆるアルキルを指す。
【０４６７】
“アラルキル”は、上記で定義したようなアリール基で置換されたアルキル；例えば、−−ＣＨ２フェニル、−−（ＣＨ２）２フェニル、−−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル等、およびそれらの誘導体を意味する。
【０４６８】
用語“複素環”は、少なくとも１個の複素原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０−２）を含有する環式環部分を意味し、それには不飽和複素環式環を含めたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルが含まれる。
【０４６９】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、１個以上の複素原子を有する少なくとも１個の環を含有する、環原子３〜１２個の非芳香族の単環式、二環式または多環式の複素環式環部分を意味する。その環は１個以上の二重結合を有していてもよい。しかし、その環は完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン（ｏｘｏｃａｎｅ）、チエタン（ｔｈｉｅｔａｎｅ）、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン（ｔｈｉｅｐａｎｅ）、チオカン（ｔｈｉｏｃａｎｅ）、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等が含まれる。他のヘテロシクロアルキル環の例には、硫黄を含有する環の酸化型が含まれる。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもヘテロシクロアルキル環であるとみなされる。用語“ヘテロシクロアルキル”には縮合環系も含まれ、部分的または完全に不飽和である炭素環式環、例えばベンゼン環がベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成したものも含めることができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等。用語“ヘテロシクロアルキル”にはヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルも含まれ、それらは１個以上の炭素原子（単数または複数）がＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上の複素原子により置き換えられたビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである。例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン等がそのようなヘテロシクロアルキルである。
【０４７０】
飽和複素環式基の例には、オキシラニル、チアラニル（ｔｈｉａｒａｎｙｌ）、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル（ｔｈｉａｔａｎｙｌ）、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル（１，４−ｏｘａｔｈｉａｎｙｌ）、モルホリニル、１，４−ジチアニル（１，４−ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、ピペラジニル、１，４−アザチアニル（１，４−ａｚａｔｈｉａｎｙｌ）、オキセパニル、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニルが含まれるが、それらに限定されない。
【０４７１】
非アリール複素環式基には飽和系および不飽和系が含まれ、それらの環系中に４個の原子のみを有する基が含まれ得る。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および１個以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。環硫黄の列挙には、実現可能な場合にはスルフィド、スルホキシドまたはスルホンが含まれることは理解されている。複素環式基には、部分的に不飽和の、または完全に飽和した４〜１０員環系、例えば４〜８原子の大きさの単環および二環式環系も含まれ、それには芳香族６員アリールまたはヘテロアリール環が非芳香族環に縮合したものが含まれる。４〜６員環系（“４〜６員複素環”）も含まれ、それには５〜６員ヘテロアリールが含まれ、アゼチジニルおよびピペリジニルのような基が含まれる。複素環は、そのようなことが可能である場合は複素原子で結合していることができる。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イル（Ｎで結合している）またはピロール−３−イル（Ｃで結合している）であることができる。他の複素環にはイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよびベンゾイミダゾール−１−イルが含まれる。
【０４７２】
複素環式基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル等が含まれる。
【０４７３】
用語“不飽和複素環”は、少なくとも１個の不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語“ヘテロビシクロアルキル”は、少なくとも１個の炭素原子が複素原子で置き換えられたビシクロアルキル構造を意味する。用語“ヘテロスピロアルキル”は、少なくとも１個の炭素原子が複素原子で置き換えられたスピロアルキル構造を意味する。
【０４７４】
部分的に不飽和のヘテロ脂環式基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、および１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル。
【０４７５】
用語“ヘテロアリール”または“ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）”は、５〜１２個の原子を含有する単環式、二環式、または多環式の芳香族複素環式環部分を意味する。そのようなヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれるが、それらに限定されない。用語“ヘテロアリール”には、部分的に、または完全に不飽和である炭素環式環系、例えばベンゼン環が縮合してベンゾ縮合ヘテロアリールを形成しているヘテロアリール環も含まれる。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等。さらに、用語“ヘテロアリール”には、場合により環の接合部において１個の窒素原子を有する縮合５−６、５−５、６−６環系が含まれる。そのようなヘテロアリール環の例には、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル等が含まれるが、それらに限定されない。ヘテロアリールには、適用可能である場合、Ｎ−オキシド部分も含まれる。ヘテロアリール基は、適用可能であればそれらの炭素原子または複素原子（単数または複数）により他の基に結合していてよい。例えば、ピロールは窒素原子において、または炭素原子のいずれかにおいて連結されていてよい。
【０４７６】
ヘテロアリールには、例えば５および６員単環、例えばピラジニルおよびピリジニル、ならびに９および１０員縮合二環式環部分、例えばキノリニルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。５〜６員ヘテロアリールの例には、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４  オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル等が含まれる。
【０４７７】
“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、例えば−−ＣＨ２ピリジニル，−−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−−（ＣＨ２）３イミダゾリル等、およびそれらの誘導体を意味する。
【０４７８】
医薬的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合させ、医薬組成物中に配合し、その後それを必要とする患者に投与するのに十分に安定であるヘテロアリールである。
【０４７９】
単環式ヘテロアリール基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル。
【０４８０】
縮合環ヘテロアリール基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない：ベンゾデュラニル（ｂｅｎｚｏｄｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル。
【０４８１】
“アリールチオ”は、本明細書において定義されるような−−Ｓ−アリールまたは−−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例にはフェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等およびそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
【０４８２】
用語“９〜１０員複素環”は、縮合した５，６または６，６二環式複素環式環部分を意味し、それは飽和、不飽和、または芳香族であることができる。用語“９〜１０員縮合二環式複素環”は、１個の５または６員複素環式基に縮合したフェニルも意味する。例には以下のものが含まれる：ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｈｔｈａｚｉｎｙｌ）、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３  ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３  ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６  テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８  ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，４−ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ｉヒドロ−１Ｈ−インドリル（２，３−ｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル  イミダゾリルピリジル、キノリイル（ｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナプチリジニル（１，５−ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナプチリジニル（１，７−ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリル等。
【０４８３】
“アリールオキシ”は、本明細書において定義されるような−−Ｏ−アリールまたは−−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等、およびそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
【０４８４】
当業者は、“オキソ”はそのオキソが結合している原子からの第２の結合を必要とすることを理解している。従って、オキソをアリールまたはヘテロアリール環上に置換することはできないことは理解されている。
【０４８５】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０４８６】
“アシル”は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでＲは水素または場合により置換されたアルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリールの限定的でない群から選択することができる。“チオアシル”または“チオカルボニル”は−−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基を意味し、Ｒは上記で定義された通りである。
【０４８７】
用語“保護基”は、官能基に結合させ、そして後の段階で除去して元のままの官能基を出現させることができる適切な化学基を意味する。様々な官能基に関する適切な保護基の例が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版, John Wiley and Sons (1991年版および後の版); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, (編者) Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)において記述されている。用語“ヒドロキシ保護基”には、本明細書で用いられる際、別途示さない限り、Ａｃ、ＣＢＺ、およびGreeneにおいて言及されている基を含む当業者によく知られている様々なヒドロキシ保護基が含まれる。
【０４８８】
本明細書で用いられる際、用語“医薬的に許容できる塩”は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ克服できない安全性または毒性の問題を生じさせない塩類を意味する。
【０４８９】
用語“医薬組成物”は、対象への有効な投与に適したあらゆる形態の有効化合物、例えばその化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーの混合物を意味する。
【０４９０】
本明細書で用いられる際、“生理的／医薬的に許容できるキャリヤー”は、生物に対して著しい刺激を引き起こさず、かつ投与される化合物の生物学的活性および特性を損なわないキャリヤーまたは希釈剤を意味する。
【０４９１】
“医薬的に許容できる賦形剤”は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。賦形剤の限定ではない例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコール類が含まれる。
【０４９２】
用語“癌”は、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴、例えば制御されない増殖、不死性、転移可能性、急速な成長および増殖速度、ならびに特定の特徴的な形態的特徴を有する細胞の存在を指す。しばしば癌細胞は腫瘍の形をとると考えられるが、そのような細胞は動物内に単独で存在する可能性があり、または白血病細胞のように独立した細胞として血流中を循環する可能性がある。
【０４９３】
用語“処置する”、“処置”、“処置すること”は、そのような用語が適用される障害もしくは病気、またはそのような障害もしくは病気の１種類以上の症状の進行を逆行させる、緩和する、抑制する、またはそれらを部分的もしくは完全に予防することを意味する。“予防すること”は、感染が起きる前に処置することを意味する。
【０４９４】
“療法上有効量”は、処置されている障害の症状の１種類以上をある程度軽減する、または結果としてその病気の進行の抑制もしくは少なくとも部分的な逆行をもたらすであろう、投与される化合物の量を意味する。
【０４９５】
以下の略号が用いられている：
ｍｉｎ．  分（単数または複数）
ｈ  時間（単数または複数）
ｄ  日（単数または複数）
ＲＴまたはｒｔ  室温
ｔＲ  保持時間
Ｌ  リットル
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
μｍｏｌ  マイクロモル
ｅｑｕｉｖ．またはｅｑ．  等量
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＭＤＰ（Ｓ）  質量分析に基づくＨＰＬＣ精製（システム）
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤまたはＭｅＯＤ  重水素化メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリマーに支持されたジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ  ポリマーに支持されたＰｄ（ＰＰｈ３）４
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＯＴｆ  トリフルオロメタンスルホネート
【国際調査報告】
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