(57)【要約】本発明は、イソキノリン化合物を作製する方法、およびそれによって得られる中間化合物に関する。そうした化合物は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素活性を低下させ、それによって、低酸素症誘発因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を増大させることができる化合物および組成物を調製するために使用することができる。特に、本明細書で開示する方法は、クロマトグラフ分離を必要とせずに、所望の５−、６−、７−または８−置換イソキノリン化合物を単一の位置異性体として提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２０１】
2015524409.tif 000141
式ＩＩの化合物：
【化２０２】
2015524409.tif 000142
を、式ＩＩＩの化合物：
【化２０３】
2015524409.tif 000143
と、式Ｉの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、ここで、
ＺはＯ、ＮＲ１またはＳであり、
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１０とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができ、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成している
方法。
【請求項２】
式ＩＡの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２０４】
2015524409.tif 000144
式ＩＩＡの化合物：
【化２０５】
2015524409.tif 000145
を、式ＩＩＩの化合物：
【化２０６】
2015524409.tif 000146
と、式ＩＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、ここで、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成している
方法。
【請求項３】
前記反応条件が酸を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸が氷酢酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応を、約３０℃超の温度で実施する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記反応を、約５０℃〜約６０℃の温度で実施する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２０７】
2015524409.tif 000147
式Ｉの化合物：
【化２０８】
2015524409.tif 000148
を、次式の化合物
【化２０９】
2015524409.tif 000149
、続いて次式の化合物
【化２１０】
2015524409.tif 000150
；式Ｒ１２−Ｘ３の化合物、続いて次式の化合物
【化２１１】
2015524409.tif 000151
；または式Ｖの化合物：
【化２１２】
2015524409.tif 000152
と、式ＩＶの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、ここで、
ＺはＯ、ＮＲ１またはＳであり、
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるか、または２つのＲ１２が存在する場合、２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｘ３はハロである
方法。
【請求項９】
式ＩＶＡの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２１３】
2015524409.tif 000153
式ＩＡの化合物：
【化２１４】
2015524409.tif 000154
を、式Ｖの化合物：
【化２１５】
2015524409.tif 000155
と、式ＩＶＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、ここで、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるか、または２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成している
方法。
【請求項１０】
前記反応条件が式Ｖの化合物を含む、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応を、不活性雰囲気下で実施する、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応を、窒素雰囲気下で実施する、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応条件が無水反応条件である、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応を、約３０℃超の温度で実施する、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応を、約１００℃の温度で実施する、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１１およびＲ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１１およびＲ１２がメチルである、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応条件が、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｖの化合物を含み、前記反応を約１００℃の温度で実施する、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
さらに前記反応を、窒素雰囲気下で実施する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応条件が、式ＶＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に
【化２１６】
2015524409.tif 000156
転換するステップ、または式ＶＩＩＡの化合物を式ＩＶＡの化合物に
【化２１７】
2015524409.tif 000157
転換するステップをさらに含む、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応条件がアミンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アミンがモルホリンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応を、ジクロロメタン中で実施する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応を、２５℃未満の温度で実施する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記反応を、約０℃〜約１０℃の温度で実施する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記反応条件がモルホリンを含み、前記反応をジクロロメタン中、約０℃〜約１０℃の温度で実施する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
式ＶＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２１８】
2015524409.tif 000158
式ＩＶの化合物：
【化２１９】
2015524409.tif 000159
を、式ＶＩの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップを含み、ここで
ＺはＯ、ＮＲ１またはＳであり、
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される
方法。
【請求項２８】
式ＶＩＡの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２２０】
2015524409.tif 000160
式ＩＶＡの化合物：
【化２２１】
2015524409.tif 000161
を、式ＶＩＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップを含み、ここで
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される
方法。
【請求項２９】
前記反応条件が水素を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記反応条件が、塩基を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基が炭酸ナトリウムである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応条件が、酢酸エチルを含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記反応条件が、触媒を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記触媒がＰｄ／Ｃである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記反応条件が、加圧下条件を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記反応条件が、約６０ｐｓｉでの加圧下条件を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記反応条件が、水素、炭酸ナトリウム、酢酸エチル、Ｐｄ／Ｃおよび加圧下条件を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
前記反応条件が、水素、炭酸ナトリウム、酢酸エチル、Ｐｄ／Ｃおよび約６０ｐｓｉでの加圧下条件を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１２がメチルである、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
式ＶＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２２２】
2015524409.tif 000162
ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と、
【化２２３】
2015524409.tif 000163
式Ｉの化合物：
【化２２４】
2015524409.tif 000164
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を、次式の化合物
【化２２５】
2015524409.tif 000165
、続いて次式の化合物
【化２２６】
2015524409.tif 000166
；式Ｒ１２−Ｘ３の化合物、続いて次式の化合物
【化２２７】
2015524409.tif 000167
；または式Ｖの化合物：
【化２２８】
2015524409.tif 000168
と、式ＩＶの化合物：
【化２２９】
2015524409.tif 000169
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩの化合物：
【化２３０】
2015524409.tif 000170
を、式ＩＶの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと、
ｄ）式ＩＶの化合物を、式ＶＩの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと
を含み、ここで、
ＺはＯ、ＮＲ１またはＳであり、
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるか、または２つのＲ１２が存在する場合、２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｘ３はハロである
方法。
【請求項４２】
式ＶＩＡの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２３１】
2015524409.tif 000171
ａ）式ＩＩＡの化合物を式ＩＩＩの化合物と、
【化２３２】
2015524409.tif 000172
式ＩＡの化合物：
【化２３３】
2015524409.tif 000173
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式ＩＡの化合物を、式Ｖの化合物
【化２３４】
2015524409.tif 000174
と、式ＩＶＡの化合物：
【化２３５】
2015524409.tif 000175
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩＡの化合物：
【化２３６】
2015524409.tif 000176
を、式ＩＶＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと、
ｄ）式ＩＶＡの化合物を、式ＶＩＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと
を含み、ここで、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるか、または２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成している
方法。
【請求項４３】
ステップａ）およびｂ）の前記反応条件が酸を含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１１およびＲ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１１およびＲ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１１およびＲ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１１およびＲ１２がメチルである、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
式ＶＩＣの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２３７】
2015524409.tif 000177
ａ）式ＩＩＣの化合物を式ＩＩＩＡの化合物と、
【化２３８】
2015524409.tif 000178
式ＩＣの化合物：
【化２３９】
2015524409.tif 000179
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式ＩＣの化合物を、式ＶＡの化合物
【化２４０】
2015524409.tif 000180
と、式ＩＶＣの化合物：
【化２４１】
2015524409.tif 000181
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩＣの化合物：
【化２４２】
2015524409.tif 000182
を、式ＩＶＣの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと、
ｄ）式ＩＶＣの化合物を、式ＶＩＣの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと
を含み、ここで、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
各Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される
方法。
【請求項４９】
ｅ）式ＶＩＣの化合物をグリシンと、式ＸＣの化合物：
【化２４３】
2015524409.tif 000183
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップ
をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ４がフェノキシである、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２が水素であり、Ｒ４が４−メトキシフェノキシである、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ４が３，５−ジフルオロフェノキシである、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５３】
式ＶＩＤの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２４４】
2015524409.tif 000184
ａ）式ＩＩＤの化合物を式ＩＩＩＡの化合物と、
【化２４５】
2015524409.tif 000185
式ＩＤの化合物：
【化２４６】
2015524409.tif 000186
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式ＩＤの化合物を、式ＶＡの化合物
【化２４７】
2015524409.tif 000187
と、式ＩＶＤの化合物：
【化２４８】
2015524409.tif 000188
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩＤの化合物：
【化２４９】
2015524409.tif 000189
を、式ＩＶＤの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと、
ｄ）式ＩＶＤの化合物を、式ＶＩＤの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと
を含み、ここで、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
各Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される
方法。
【請求項５４】
ｅ）式ＶＩＤの化合物をグリシンと、式ＸＤの化合物：
【化２５０】
2015524409.tif 000190
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップ
をさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフェノキシである、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が４−メトキシフェノキシである、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が３，５−ジフルオロフェノキシである、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５８】
ステップａ）の前記反応条件が酸を含む、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記酸が氷酢酸である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ステップａ）を約３０℃超の温度で実施する、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
ステップａ）を約５０℃〜約６０℃の温度で実施する、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ステップｂ）を約３０℃超の温度で実施する、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ステップｂ）を約１００℃の温度で実施する、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
ステップｃ）を含む、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ステップｃ）の前記反応条件がアミンを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記アミンがモルホリンである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ステップｃ）をジクロロメタン中で実施する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
ステップｃ）を約２５℃未満の温度で実施する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
ステップｃ）を約０℃〜約１０℃の温度で実施する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
ステップｄ）の前記反応条件が水素を含む、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
ステップｄ）の前記反応条件が塩基を含む、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記塩基が炭酸ナトリウムである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ステップｄ）の前記反応条件が、約０．５〜約１モル当量の炭酸ナトリウムを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
ステップｄ）の前記反応条件が酢酸エチルを含む、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
ステップｄ）の前記反応条件が触媒を含む、請求項４１、４２、４８または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記触媒がＰｄ／Ｃである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
約１．１〜約１．５モル当量の式ＩＩＩの化合物を使用する、請求項１または請求項４１に記載の方法。
【請求項７８】
約１．１〜約１．５モル当量の式ＩＩＩの化合物を使用する、請求項２または請求項４２に記載の方法。
【請求項７９】
約１．１〜約１．５モル当量の式ＩＩＩＡの化合物を使用する、請求項４８または５３に記載の方法。
【請求項８０】
約２〜約３モル当量の式Ｖの化合物を使用する、請求項８または請求項４１に記載の方法。
【請求項８１】
約２〜約３モル当量の式Ｖの化合物を使用する、請求項９または請求項４２に記載の方法。
【請求項８２】
約２〜約３モル当量の式ＶＡの化合物を使用する、請求項４８または５３に記載の方法。
【請求項８３】
式ＶＩＩＩの化合物：
【化２５１】
2015524409.tif 000191
［式中、
ＺはＯ、ＮＲ１またはＳであり、
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１１）であるかまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］
であって、ただし、１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルではない化合物またはその塩、エステル、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
【請求項８４】
式ＶＩＩＩＡの化合物：
【化２５２】
2015524409.tif 000192
［式中、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０（Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、ｎは０、１または２である、またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる）からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１１）であるかまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９およびＲ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］
であって、ただし、１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルではない化合物またはその塩、エステル、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
【請求項８５】
Ｒ２が非置換アルキルである、請求項８３または請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項８３または請求項８４に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ２が、置換されていないか、またはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項８３または請求項８４に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ７が−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１１）であり、Ｒ１１がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項８３または請求項８４に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ７が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項８３または請求項８４に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ２が、置換されていないか、またはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４が、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６が水素であり、
Ｒ７が−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１１）であり、
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールから独立に選択される、請求項８３または請求項８４に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ２が、置換されていないか、またはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８（ｎは０、１または２である）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ１Ｒ８（Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、ｎは０、１または２である）からなる群から独立に選択されるか、またはＲ３、Ｒ４が、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６が水素であり、
Ｒ７が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１２が、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される、請求項８３または請求項８４に記載の化合物。
【請求項９２】
４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３ａ）：
【化２５３】
2015524409.tif 000193
である化合物。
【請求項９３】
メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３ｅ）：
【化２５４】
2015524409.tif 000194
である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、本明細書においてその全体が援用される、２０１２年７月１６日に出願された、米国第６１／６７２，１９１号明細書に対する利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
（分野）
本発明は、イソキノリン化合物を作製する方法、およびそれによって得られる中間化合物に関する。
【０００３】
（技術水準）
イソキノリン化合物が、虚血および／または低酸素症によって引き起こされる貧血および組織の損傷を含むＨＩＦに関連する状態および障害の処置および防止に有効であることは公知である（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（２００８年）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３４巻（１号）：１４５〜１５５頁；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒら（２００８年）Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２３巻（１１号）：３４７２〜３４７８頁を参照されたい）。特に、本明細書で開示する化合物および方法は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害し、それによって低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を増大させるためのイソキノリン化合物として、またはその調製において使用することができ、これは次いで、ＨＩＦに関連する状態および障害を処置および防止するのに使用することができる。
【０００４】
これまで、置換イソキノリン化合物を調製するためのいくつかの合成経路が公開されてきた。１９６６年に、Ｃａｓｗｅｌｌら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ  Ｃｈｅｍ  １９６６年、（３号）、３２８〜３３２頁）は、密封反応容器中、好ましくは高温（１０５℃）で、メタノール中でナトリウムを用いたフタルイミドアセテートのガブリエル・コールマン転位による、４−ヒドロキシ−３−カルボメトキシ−１（２Ｈ）−イソキノリンならびにその６−および８−メトキシ置換誘導体の合成を報告している。そうした方法が、１つの位置異性体を過剰にもたらす一方で、その置換は、化学者の望むところではない置換基の電子的性質によって決定づけられている。
【０００５】
１９７８年に、Ｓｕｚｕｋｉら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７８年（６巻）、４６１〜４６２頁）は、無水フタル酸およびメチルイソシアノアセテートから調製された４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾールの酸触媒的開環、続く分子内環化による、４−ヒドロキシ−３−カルボメトキシ−１（２Ｈ）−イソキノリンの合成を報告している。Ｓｕｚｕｋｉらは、ニトロ置換された４−ヒドロキシ−３−カルボメトキシ−１（２Ｈ）−イソキノリンの合成も報告しているが、そこで開示されている方法は、６−ニトロイソキノリン化合物と７−ニトロイソキノリン化合物の混合物を提供している。
Ｗｅｉｄｍａｎｎら（米国特許第６，０９３，７３０号）は、Ｃａｓｗｅｌｌらの合成法によって得られる４−ヒドロキシ−３−カルボメトキシ−１（２Ｈ）−イソキノリン異性体のクロマトグラフ分離、続く、メチルエステルの加水分解、対応する酸の酸ハロゲン化物への活性化、グリシンメチルエステルとの縮合による種々の置換イソキノリン−３−カルボキサミドの合成を報告している。
置換イソキノリン化合物の調製のための他の方法が米国特許第７，６２９，３５７号および米国特許第７，９２８，１２０号に報告されている。米国特許第７，９２８，１２０号は、ハロゲン化剤と反応して対応する２−（ハロメチル）安息香酸エステルを得、続いてＮ保護グリシンエステルと反応し、最後に塩基および任意選択で酸化剤を用いて環化／芳香族化することによる、任意選択で置換された２−メチル安息香酸エステルからの置換シアノイソキノリン化合物の調製を教示している。そうした方法は、開示されている方法が５−、６−、７−または８−置換イソキノリン化合物の単一の異性体のみをもたらすという点で、上述した文献に優る利点を有する。しかし、イソキノリンの１位でのハロおよびシアノ置換基しか得られていない。米国特許第７，６２９，３５７号は、１−メチルイソキノリン化合物を含む様々に置換されたイソキノリン化合物の１位における種々の置換基の合成のための方法を開示している。米国特許第７，６２９，３５７号の１−メチルイソキノリン化合物は、最初に対応する１，４−ジヒドロキシイソキノリン化合物をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンと反応して１−クロロまたは１−ブロモイソキノリン化合物を得、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとともにトリメチルボロキシンを用いるか、または過剰のｎ−ブチルリチウム、続いてヨウ化メチルを用いてメチル化することによって調製されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，０９３，７３０号明細書
【特許文献２】米国特許第７，６２９，３５７号明細書
【特許文献３】米国特許第７，９２８，１２０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（２００８年）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３４巻（１号）：１４５〜１５５頁；
【非特許文献２】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒら（２００８年）Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２３巻（１１号）：３４７２〜３４７８頁
【非特許文献３】Ｃａｓｗｅｌｌら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ  Ｃｈｅｍ  １９６６年、（３号）、３２８〜３３２頁
【非特許文献４】Ｓｕｚｕｋｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７８年（６巻）、４６１〜４６２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要約）
本発明は、大きな規模で安全かつ効率的に、種々の置換イソキノリン化合物を合成する方法、およびそれによって得られる中間化合物に関する。特に、本明細書で開示する方法は、クロマトグラフ分離を必要とせずに、所望の５−、６−、７−または８−置換イソキノリン化合物を単一の位置異性体として提供する。この方法は、大きな規模で使用する場合、危険でかつ／またはコストがかかる可能性があるオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、ｎ−ブチルリチウムまたはトリメチルボロキシンなどの試薬を必要としない。
【０００９】
この方法で得られる新規な中間化合物も提供する。本明細書で開示する化合物は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害し、それによって、低酸素症誘発因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を増大させるためのイソキノリン化合物として、またはその調製において使用することができる。そうした化合物は、虚血および低酸素症に関連する障害の処置、ならびにとりわけ、貧血を含むエリスロポエチン関連障害の処置に有用である（例えば、米国特許第７，６２９，３５７号を参照されたい）。
【００１０】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化１】
2015524409.tif 000002
式ＩＩの化合物：
【化２】
2015524409.tif 000003
を、式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2015524409.tif 000004
と、式Ｉの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、ここで、
ＺはＯ、ＮＲ１またはＳであり、
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１０とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができ、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成している
方法を対象とする。
【００１１】
他の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化４】
2015524409.tif 000005
式Ｉの化合物：
【化５】
2015524409.tif 000006
を、
（ａ）次式の化合物
【化６】
2015524409.tif 000007
、続いて次式の化合物
【化７】
2015524409.tif 000008
；
（ｂ）式Ｒ１２−Ｘ３の化合物、続いて次式の化合物
【化８】
2015524409.tif 000009
；または
（ｃ）式Ｖの化合物：
【化９】
2015524409.tif 000010
のうちの１つと、式ＩＶの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含む方法を対象とし、ここで、
Ｘ３はハロであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または２つのＲ１２が存在する場合、２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りである。
【００１２】
他の態様では、本発明は、式ＶＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化１０】
2015524409.tif 000011
式ＩＶの化合物：
【化１１】
2015524409.tif 000012
を、式ＶＩの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップを含む方法を対象とし、ここで、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００１３】
他の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化１２】
2015524409.tif 000013
［式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１１）または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される］
またはその塩、エステル、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を対象とするが、
ただし、その化合物は１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルではない。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態を全体にわたって説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（詳細な説明）
化合物および方法を説明する前に、本発明は、それらが変動する可能性があるので、説明される特定の化合物、組成物、方法論、プロトコル、細胞系、アッセイおよび試薬に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する専門用語は本発明の特定の実施形態の説明を目的とするものであり、添付の特許請求の範囲に示すような本発明の範囲を限定しようとするものでは全くないことも理解されたい。
定義
【００１６】
本明細書、および添付の特許請求の範囲で使用されるように、文脈による別段の明らかな記述のない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数形の参照を含むことに留意すべきである。
【００１７】
別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の技術者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明するのと同様または同等な任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において用いることができるが、その好ましい方法、デバイスおよび材料をここに記載する。本明細書で引用するすべての出版物を、本発明の関連で使用する可能性のある、これらの出版物において報告されている方法論、試薬および手段を説明および開示する目的のために、それらの全体において、参照により本明細書に組み込む。先行発明によるそうした開示に先行する資格が本発明にないということを認めるものと解釈されるべきでは全くない。
【００１８】
本発明の実践は、別段の指定のない限り、当技術分野の技術の範囲内で、化学、生物化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬理学の慣用的な方法を使用することになる。そうした技術は、文献に十分説明されている。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．Ｒ．編（１９９０年）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，  Ｓ．ら編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．；Ｄ．Ｍ．  ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編（１９８６年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、巻Ｉ〜ＩＶ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｍａｎｉａｔｉｓ，  Ｔ．ら編（１９８９年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、巻Ｉ〜ＩＩＩ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，  Ｆ．  Ｍ．ら編（１９９９年）Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍら編（１９９８年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：  Ａｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｕｒｓｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗｔｏｎ  ＆  Ｇｒａｈａｍ編（１９９７年）ＰＣＲ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ）、第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇを参照されたい。
【００１９】
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子、より特別には１〜５個の炭素原子、さらにより特別には１〜３個の炭素原子を有する飽和の一価ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基によって例示される。
【００２０】
「置換アルキル」という用語は、その置換基のそれぞれが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、スルホニル、置換スルホニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環および−ＯＳＯ２−ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−複素環および−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換複素環（各Ｒ４０は水素またはアルキルから独立に選択される）からなる群から独立に選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子、より特別には１〜５個の炭素原子のアルキル基を指す。この基は、例えばトリフルオロメチル、ベンジル、ピラゾール−１−イルメチル等の基によって例示される。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどを含む基「アルキル−Ｏ−」を指す。
【００２２】
「置換アルコキシ」という用語は、基「置換アルキル−Ｏ−」を指す。
【００２３】
「アシル」という用語は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指す。ただし、複素環または置換複素環の窒素原子は−Ｃ（Ｏ）−基と結合していないものとし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００２４】
「アミノアシル」もしくは「アミド」または接頭辞「カルバモイル」、「カルボキサミド」、「置換カルバモイル」もしくは「置換カルボキサミド」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４２を指し、ここで、各Ｒ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択されるか、あるいは、各Ｒ４２は、窒素原子と一緒に連結して複素環または置換複素環を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００２５】
「アシルオキシ」という用語は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個または１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有するビニル不飽和の一価ヒドロカルビル基を指す。そうした基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブタ−３−エニルなどで例示される。この用語は、必要に応じて、Ｅ（ｔｒａｎｓ）異性体とＺ（ｃｉｓ）異性体の両方を含む。これはＥ成分とＺ成分の両方の混合物も含む。
【００２７】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される、１〜３個の置換基または１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指す。この用語は、必要に応じて、Ｅ（ｔｒａｎｓ）異性体とＺ（ｃｉｓ）異性体の両方を含む。これはＥ成分とＺ成分の両方の混合物も含む。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子または２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個または１〜２個のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和の部位を有するアセチレン不飽和の一価ヒドロカルビル基を指す。この基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどによって例示される。
【００２９】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される、１〜３個の置換基または１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指す。この基は、例えばフェニルエチニル等の基によって例示される。
【００３０】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。
【００３１】
「置換アミノ」という用語は、基−ＮＲ４１Ｒ４１を指し、ここで、各Ｒ４１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ４１基は、窒素原子と一緒に連結して複素環式または置換複素環式環を形成していてよく、ただし、両方のＲ４１基が水素であることはない。この基は、フェニルアミノ、メチルフェニルアミノなどによって例示される。この基は、例えば（エタン酸−２−イル）アミノ等の基によってさらに例示される。
【００３２】
「アシルアミノ」という用語は、基−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換複素環を指し、ここで、Ｒ４５は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義されている。
【００３３】
「オキシカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、ここで、Ｒ４６は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３４】
「オキシチオカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−複素環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換複素環を指し、ここで、Ｒ４６は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３５】
「アミノカルボニルオキシ」または接頭辞「カルバモイルオキシ」もしくは「置換カルバモイルオキシ」という用語は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７を指し、ここで、各Ｒ４７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択されるか；または各Ｒ４７は窒素原子と一緒に連結して複素環または置換複素環を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３６】
「アミノカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９）２を指し、ここで、各Ｒ４９は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される。
【００３７】
「アミノチオカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＲ４９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４９）２を指し、ここで、各Ｒ４９は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される。
【００３８】
「アリール」または「Ａｒ」という用語は、単環（例えば、フェニル）、またはその縮合環が芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指す。ただし、その結合点はアリール基である。好ましいアリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３９】
「置換アリール」という用語は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ（−Ｃ（＝ＮＨ）−アミノまたは置換アミノ）、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ（−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−アミノまたは置換アミノ）、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環および−ＯＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−複素環、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換複素環からなる群から選択される１〜４個、特に１〜３個の置換基で置換されている本明細書で定義するようなアリール基を指し、ここで、各Ｒ５１は水素またはアルキルから独立に選択され、これらの用語のそれぞれは本明細書で定義する通りである。この基は、例えば４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、ビフェニル−４−イル等の基によって例示される。
【００４０】
「アリールオキシ」という用語は、例としてフェノキシ、ナフトキシなどを含む基アリール−Ｏ−を指す。
【００４１】
「置換アリールオキシ」という用語は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
【００４２】
「アリールオキシアリール」という用語は、基−アリール−Ｏ−アリールを指す。
【００４３】
「置換アリールオキシアリール」という用語は、置換アリールについて上記で定義したようなアリール環のいずれかまたはその両方において１〜３個の置換基で置換されているアリールオキシアリール基を指す。
【００４４】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００４５】
「カルボキシルエステル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指す。
【００４６】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを指す。
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、例としてアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロヘキセニルなどを含む単一または多重の環状環を有する、３〜１０個、３〜８個または３〜６個の炭素原子の飽和もしくは不飽和であるが芳香族ではない環状のアルキル基を指す。
【００４８】
「置換シクロアルキル」という用語は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００４９】
「シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【００５０】
「置換シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００５２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００５３】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜１５個の炭素原子または１〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるその環内の１〜４個のヘテロ原子からなる芳香族環を指す。そうしたヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル、フリルまたはチエニル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。ただし、結合点は、その環が芳香族であるヘテロ原子を含む環を介しているものとする。窒素および／または硫黄環原子は任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシドまたはスルホキシドおよびスルホン誘導体を提供していてよい。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、チオフェニル、チエニルおよびフリルが含まれる。
【００５４】
「置換ヘテロアリール」という用語は、置換アリールについて定義されている置換基の同じ基から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。この基は、例えば５−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、５−ブロモ−フラン−２−イル、トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル等の基によって例示される。
【００５５】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基−Ｏ−ヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は基−Ｏ−置換ヘテロアリールを指す。
【００５６】
「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、本明細書では互換的に使用される。本明細書で使用されるように、この用語は、１〜１０個の炭素原子、および窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるその環内の１〜４個のヘテロ原子の単環または多重の縮合環を有し、縮合環系において、その環の１つまたは複数がアリールまたはヘテロアリールであってよい（ただしその結合点は複素環においてである）飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）基を指す。窒素および／または硫黄環原子は任意選択で酸化されて、Ｎ−オキシドまたはスルホキシドおよびスルホン誘導体を提供していてよい。
【００５７】
「置換ヘテロシクリル」または「置換複素環」という用語は、置換シクロアルキルについて定義したのと同じ１〜３個の置換基で置換されている複素環基を指す。
【００５８】
複素環およびヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミジル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【００５９】
「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ２を指す。
【００６０】
「オキソ」という用語は、原子（＝Ｏ）または原子（−Ｏ−）を指す。
【００６１】
「スルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｈを指す。「置換スルホニル」という用語は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書で定義する通りである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。
【００６２】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、基−Ｏ−複素環を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は基−Ｏ−置換複素環を指す。
【００６３】
「チオ」または「メルカプト」という用語は、基−ＳＨを指す。
【００６４】
「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」または「チオエーテル」という用語は、アルキルが上記の定義通りである基−Ｓ−アルキルを指す。
【００６５】
「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルファニル」または「置換アルキルチオ」という用語は、置換アルキルが上記の定義通りである基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００６６】
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」という用語は、シクロアルキルが上記の定義通りである基−Ｓ−シクロアルキルを指す。
【００６７】
「置換シクロアルキルチオ」という用語は、置換シクロアルキルが上記の定義通りである基−Ｓ−置換シクロアルキルを指す。
【００６８】
「アリールチオ」または「アリールスルファニル」という用語は、基−Ｓ−アリールを指し、「置換アリールチオ」は基−Ｓ−置換アリールを指し、ここで、アリールおよび置換アリールは上記の定義通りである。
【００６９】
「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」という用語は、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−置換ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは上記の定義通りである。
【００７０】
「複素環チオ」または「複素環スルファニル」という用語は、基−Ｓ−複素環を指し、「置換複素環チオ」は基−Ｓ−置換複素環を指し、ここで、複素環および置換複素環は上記の定義通りである。
【００７１】
「エステル」という用語は、基−ＣＯＯＲ５４（Ｒ５４はアルキルまたは置換アルキルである）を含む本明細書で開示する化合物を指す。
【００７２】
「アミン」という用語は、孤立電子対を有する塩基性窒素原子を含む有機化合物を指す。アミンは、１個もしくは複数の水素原子がアルキルまたはアリール基などの置換基で置き換えられているアンモニアの誘導体である。塩基性窒素原子は、複素環またはヘテロアリール環の一部であってもよい。
【００７３】
上記の定義のすべての置換された基において、それら自体にさらなる置換基を含む置換基を定義することによって到達するポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基等で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書において含めようとするものではないことを理解されたい。その置換基が同じであっても異なっていても、無限数の置換基もやはり含まれない。そうした場合、そのような置換基の最大数は３である。したがって、上記の定義のそれぞれは、例えば置換アリール基が−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される限定によって制約される。
【００７４】
同様に、上記の定義は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル、またはエテニルまたはアセチレン不飽和へのヒドロキシル基のα位）は含まないものとすることを理解されたい。そうした許容できない置換パターンは当業者に周知である。
【００７５】
化合物および分子という用語は互換的に使用される。「分子」または「化合物」という言葉が使用されている場合に本発明で考慮される他の形態は、塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、立体異性体および立体異性体の混合物である。いくつかの実施形態では、その塩は、薬学的に許容される塩である。
【００７６】
「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という用語は、毒物学および／または安全上の観点から患者（例えば、ヒト患者）に許容されるそれらの特性および／または物質を指す。
【００７７】
「塩」という用語は、本明細書で説明する化合物に見られる具体的な置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基で調製できる本開示の化合物の塩を意味する。本開示の化合物が相対的に酸性の官能基（例えば、−ＣＯＯＨ基）を含む場合、塩基付加塩は、その化合物（例えば、そうした化合物の中性形態）を、そのままかまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウムおよびアルミニウムの塩などが含まれる。本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基（例えば、アミン）を含む場合、酸付加塩は、例えば化合物（例えば、そうした化合物の中性形態）を、そのままかまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、二リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸などの無機酸から誘導される塩、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸などの相対的に非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、６６巻：１〜１９頁を参照されたい）。本開示の特定の具体的な化合物は、その化合物を塩基または酸の付加塩に転換できるようにする塩基性と酸性の両方の官能基を含む。さらに、その対イオンを、当業界で公知の慣用的な方法を用いて交換することができる。
【００７８】
化合物の中性形態を、例えば、慣用的な仕方で、その塩を塩基または酸と接触させ、その親化合物を単離することによって再生させることができる。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性において種々の塩形態によって異なる可能性があるが、そのほかでは、その塩は、本開示の目的にはその化合物の親形態と同等である。
【００７９】
ある化合物が、例えば「−ＣＯＯ−」において、負の電荷をもつ酸素原子「Ｏ−」を含む場合、その式は、プロトンまたは有機もしくは無機カチオン性の対イオン（例えば、Ｎａ＋）を任意選択で含むことを意味する。一例では、その化合物の得られる塩形態は薬学的に許容される。さらに、本開示の化合物が、例えば置換基「−ＣＯＯＨ」、「−ＣＯ２Ｈ」または「−Ｃ（Ｏ）２Ｈ」と記されるカルボン酸基などの酸性基を含む場合、この式は、その酸性基の対応する「脱プロトン化された」形態、例えば「−ＣＯＯ−」、「−ＣＯ２−」または「−Ｃ（Ｏ）２−」をそれぞれ任意選択で含むことを意味する。
【００８０】
同様に、ある化合物が、正の電荷をもつ窒素原子「Ｎ＋」を含む場合、その式は、有機または無機アニオン性対イオン（例えば、Ｃｌ−）を任意選択で含むことを意味する。一例では、この化合物の得られる塩形態は薬学的に許容される。さらに、本開示の化合物がアミンなどの塩基性基を含む場合、その式は、その塩基性基の対応する「プロトン化された」形態、例えば「ＮＨ＋」を任意選択で含むことを意味する。
【００８１】
本開示の化合物は、すべての互変異性形態で存在することができ、したがって、すべての互変異性形態および互変異性体の混合物は本明細書で開示する化合物に含まれる。
【００８２】
本開示の化合物は、特定の幾何異性形態または立体異性形態で存在することもできる。本開示は、そのｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、ラセミ混合物ならびにそれらの他の混合物、例えば鏡像異性体的またはジアステレオマー的に濃縮された混合物を含むそうしたすべての化合物を、本開示の範囲に含まれるものとして考慮する。追加的な不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在していてよい。そうしたすべての異性体ならびにその混合物は本開示に含まれるものとする。本明細書で説明する化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、別段の指定のない限り、これらの化合物は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００８３】
光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにｄおよびｌ異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができる、または慣用的な技術を用いて分割することができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化；例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィー；または、ラセミ混合物を分割試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成し、クロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離し、分割剤を除去して、鏡像異性体的に濃縮された形態で元の化合物を生成する方法などの慣用的な方法によって遂行ことができる。化合物の鏡像異性体純度を高めるために、上記手順のいずれかを繰り返すことができる。例えば、本開示の化合物の特定の鏡像異性体を望む場合、それを、不斉合成またはキラル補助基を用いた誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、その補助基を切断して純粋な所望の鏡像異性体を提供する。あるいは、その分子が、アミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学的に活性な酸または塩基で形成させ、次いで分別結晶化または当業界で公知のクロマトグラフ的手段でこうして生成したジアステレオマーを分割し、続いて純粋な鏡像異性体を回収することができる。さらに、鏡像異性体とジアステレオマーの分離は、しばしば、キラル、固定相を使用したクロマトグラフィーを、任意選択で化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの生成）と組み合わせて用いて遂行される。
【００８４】
「反応条件」という用語は、そのもとで化学反応が進行する物理的および／または環境的な条件を指すものとする。反応条件の例には、これらに限定されないが、以下の：反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物のモル比、塩基もしくは酸または触媒の存在等の１つまたは複数が含まれる。反応条件は、例えばカップリング条件、水素化条件、アシル化条件、還元条件等のその条件が用いられる具体的な化学反応にちなんで名付けることができる。大部分の反応のための反応条件は一般に、当業者に公知であるか、または文献から容易に得ることができる。特定の反応において挙げられているものに加えて、その反応条件が、試薬を含み得ることも考慮される。
【００８５】
「アミノ−保護基」という用語は、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とするそれらの有機基を指し、これらに限定されないが、シリルエーテル、例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、またはアルコキシメチルエーテル、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル（ＢＵＭ）エーテル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテルまたはメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテルが含まれる。追加の保護基には、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルなどが含まれる。
【００８６】
特定の保護基は、それらの好都合さもしくは相対的な除去のし易さのため、またはそのプロセスの後続ステップにおけるそれらの立体特異的効果のために、他のものより好ましい可能性がある。追加の適切なアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそこに引用されている参考文献に教示されている。これらをすべて、その全体において、参照により本明細書に組み込む。
【００８７】
「無水反応条件」という用語は、水が排除されている反応条件を指すものとする。そうした条件は当業者に公知であり、一般にそれは、乾燥しているかまたは蒸留されている溶媒および試薬、乾燥された反応容器および／または乾燥剤、例えば活性化モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等の存在の１つまたは複数を含む。
【００８８】
「水素化条件」または「水素化反応条件」という用語は、１つまたは複数の新規のＣ−Ｈ結合を形成させるための適切な条件および触媒を指すものとする。水素化条件または水素化反応条件は典型的には、白金族金属（白金、パラジウム、ロジウムおよびルテニウム）をベースとしたものなどの触媒（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ２）を含む。
【００８９】
「不活性雰囲気」という用語は、所望の反応工程の間、反応物および試薬と反応しない気体を含む雰囲気を指すものとする。一般的には、不活性雰囲気は酸素および／または水分を排除する。例示的な気体には、窒素およびアルゴンが含まれる。
【００９０】
「加圧下」という用語は、１気圧超の圧力下で実施される反応条件を指すものとする。そうした反応は、ｐａｒ水添装置中か、または反応が加熱下で実施されるため溶媒蒸気が反応容器内の圧力を上昇させる他の密封反応容器（すなわち、スクリューキャップ付きフラスコ）で実施することができる。
【００９１】
「酸」という用語は、プロトンを供与するか、または他の種から電子対を受容することができる化学種を指すものとする。酸の例には、有機酸、例えばカルボン酸（例えば、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、尿酸等）およびスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸）、ルイス酸等が含まれる。本明細書で用いられる「ルイス酸」という用語は、第２の分子またはイオンからの２個の電子と共有結合を形成することによって、他の分子またはイオンと一緒になることができる分子またはイオンを指す。本発明のプロセスにおいて使用するためには、ルイス酸は、電子対を受容できる電子不足種と考えられる。本発明において使用できるルイス酸の例は、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、チタン、クロム、銅、ホウ素、スズ、水銀、鉄、マンガン、カドミウム、ガリウムおよびバリウムを含む金属およびそれらの錯体のカチオンである。それらの錯体は、水酸化物、アルキル、アルコキシド、ハロゲン化物、およびアセテートなどの有機酸配位子を含むことができる。本発明のプロセスにおいて有用なルイス酸の好ましい例は、追加的に脱水特性を有する、チタンアルコキシド、特にＴｉ（ＯＥｔ）４である。
【００９２】
「塩基」という用語は、プロトン受容体である化学種を指すものとする。本発明で使用するのに適した塩基には無機または有機塩基が含まれる。無機塩基の例には、これらに限定されないが、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）および水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）が含まれる。有機塩基は、一般にアミンおよび窒素含有複素環化合物などの窒素原子を含む、中性かまたは負の電荷をもつ化合物であってよい。中性の窒素含有有機塩基の例には、アンモニア、ピリジン、メチルアミン、イミダゾール、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどが含まれる。負の電荷をもつ有機塩基の例には、アルキルリチウム試薬、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルキル酸化物、アルキルマグネシウムハロゲン化物などが含まれる。
方法
【００９３】
本発明は、種々の置換イソキノリン化合物を合成する方法、およびそれによって得られる中間化合物を提供する。本方法は、そうした化合物の商業生産に望ましいように、イソキノリン化合物を大きな規模で安全かつ効率的に製造できるようにする。
【００９４】
従来開示されているものに優る本方法の１つの利点は、本明細書で開示する方法が位置異性体の分離を必要としない点である。例えば、Ｓｕｚｕｋｉら（上記）、Ｗｅｉｄｍａｎｎら（上記）および米国特許第７，６２９，３５７号に開示されている方法は、５−置換イソキノリン化合物と８−置換イソキノリン化合物または６−置換イソキノリン化合物と７−置換イソキノリン化合物の位置異性体混合物を提供し、次いでこれを、標準的なクロマトグラフ法を用いて分離している。しかし、そうした分離は、このステップの最大理論収率がわずか５０％しか可能ではないので望ましくない。
【００９５】
従来開示されているものに優る本方法の他の利点は、本明細書で開示する方法が、有害でかつ／または高価な試薬を使用しないという点である。特に、本明細書で開示する方法はハロゲン化ステップを回避し、したがって、オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンなどの試薬を回避する（例えば、本明細書のスキームＥ、Ｅ−４００〜Ｅ−５００に記載している、米国特許第７，３２３，４７５号において従来開示されている合成法を参照されたい）。これらの試薬は粘膜、上気道、目および皮膚の組織に対して極めて破壊的である。さらに上記方法は、水分との反応性が非常に高いためどちらも特別な取り扱い手順を必要とするｎ−ブチルリチウムおよびトリメチルボロキシンなどの試薬を回避する。したがって、本明細書で開示する方法は、望ましくない試薬を使用するそうした方法より有利である。
【００９６】
本発明の方法は、例えば以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発原料または本明細書で開示する化合物から調製できる出発化合物を使用する。典型的かまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の記述のない限り、他の工程条件も使用できることを理解されよう。最適反応条件は、使用する具体的な反応物または溶媒とともに変わる可能性があるが、当業者は、そうした条件を慣行的な最適化手法により決定することができる。
【００９７】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を被るのを防止するために、慣用的な保護基を必要とすることがあり得る。種々の官能基ための適切な保護基ならびに特定の官能基を保護し脱保護するための適切な条件は当業界で周知である。例えば、多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ（１９９９年）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋおよびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【００９８】
さらに、本発明の方法は、１つまたは複数のキラル中心を含む化合物を使用することができる。したがって、望むなら、そうした化合物を純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として調製または単離することができる。別段の指定のない限り、そうしたすべての立体異性体（および濃縮混合物）は本発明の範囲に包含される。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当業界で周知の光学的に活性な出発原料または立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、そうした化合物のラセミ混合物を、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【００９９】
以下の反応のための出発原料は一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくは明らかなその改変形態によって調製することができる。例えば、出発原料の多くはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｕ．Ｓ．Ａ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、Ｕ．Ｓ．Ａ）などの商業的な供給業者から入手できる。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻および補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第５版、２００１年）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的な参考書に記載されている手順または明らかなその改変形態によって調製することができる。
【０１００】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化１３】
2015524409.tif 000014
式ＩＩの化合物：
【化１４】
2015524409.tif 000015
を、式ＩＩＩの化合物：
【化１５】
2015524409.tif 000016
と、式Ｉの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、ここで、
ＺはＯ、ＮＲ１またはＳであり、
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１０とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができ、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成している
方法を対象とする。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＡの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化１６】
2015524409.tif 000017
式ＩＩＡの化合物：
【化１７】
2015524409.tif 000018
を式ＩＩＩの化合物：
【化１８】
2015524409.tif 000019
と、式ＩＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含む方法を対象とし、ここで、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りである。
【０１０２】
この反応を、氷酢酸または極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中で、酸触媒を用いるか用いないで実施して、式ＩまたはＩＡの化合物を得ることができる。特定の実施形態では、この反応条件は酸を含む。この酸は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸または酸性イオン交換樹脂から選択することができる。種々の実施形態では、約０．１〜１４モル当量の酸を使用することができる。いくつかの実施形態では、酸は氷酢酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも約２モル当量の氷酢酸を使用する。特定の実施形態では、約７〜約８モル当量の氷酢酸を使用する。
【０１０３】
特定の実施形態では、反応を、アルゴンまたは窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で実施する。いくつかの実施形態では、反応を窒素雰囲気下で実施する。
【０１０４】
特定の実施形態では、反応条件は無水反応条件である。そうした条件は一般に、試薬を乾燥すること（例えば、モレキュラーシーブ）、反応を不活性雰囲気下で実施することなどを含む。そうした方法は当業界で周知である。
【０１０５】
特定の実施形態では、反応を室温（約２５℃）〜１１０℃の温度および０〜６０ｐｓｉの圧力で実施する。いくつかの実施形態では、反応を高温、すなわち約３０℃超の温度で実施する。例えば、温度は約５０℃〜約６０℃の範囲であってよい。
【０１０６】
特定の実施形態では、約１．１〜約１．５モル当量の式ＩＩＩの化合物を使用する。
【０１０７】
特定の実施形態では、反応を氷酢酸中、約５０℃〜約６０℃の範囲の温度で実施する。式ＩＩＩの化合物のＲ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０８】
特定の実施形態では、反応を窒素雰囲気下、氷酢酸中、約５０℃〜約６０℃の範囲の温度で実施する。式ＩＩＩの化合物のＲ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０９】
特定の実施形態では、反応を約７〜約８モル当量の氷酢酸中、約５０℃〜約６０℃の範囲の温度で実施し、約１．１〜約１．５モル当量の式ＩＩＩの化合物を使用し、ここで、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１０】
特定の実施形態では、反応を窒素雰囲気下、約７〜約８モル当量の氷酢酸中、約５０℃〜約６０℃の範囲の温度で実施し、約１．１〜約１．５モル当量の式ＩＩＩの化合物を使用し、ここで、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１１】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物のＲ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩＡの化合物：
【化１９】
2015524409.tif 000020
を含む。
【０１１２】
他の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２０】
2015524409.tif 000021
式Ｉの化合物：
【化２１】
2015524409.tif 000022
を、
（ａ）次式の化合物
【化２２】
2015524409.tif 000023
、続いて次式の化合物
【化２３】
2015524409.tif 000024
；
（ｂ）式Ｒ１２−Ｘ３の化合物、続いて次式の化合物
【化２４】
2015524409.tif 000025
；または
（ｃ）式Ｖの化合物：
【化２５】
2015524409.tif 000026
のうちの１つと、式ＩＶの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含む方法を対象とし、ここで、
Ｘ３はハロであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または２つのＲ１２が存在する場合、２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りである。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＡの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化２６】
2015524409.tif 000027
式ＩＡの化合物：
【化２７】
2015524409.tif 000028
を式Ｖの化合物：
【化２８】
2015524409.tif 000029
と、式ＩＶＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップを含む方法を対象とし、ここで、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または２つのＲ１２が存在する場合、２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りである。
【０１１４】
この反応は、氷酢酸または極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＡｃ中で、酸触媒を用いるか用いないで実施することができる。特定の実施形態では、反応条件は酸を含む。この酸は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸または酸性イオン交換樹脂から選択することができる。種々の実施形態では、約０．１〜１４モル当量の酸を使用することができる。いくつかの実施形態では、酸は氷酢酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも約２モル当量の氷酢酸を使用する。特定の実施形態では、約７〜約８モル当量の氷酢酸を使用する。
【０１１５】
特定の実施形態では、反応を、アルゴンまたは窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で実施する。いくつかの実施形態では、反応を窒素雰囲気下で実施する。
【０１１６】
特定の実施形態では、反応条件は無水反応条件である。そうした条件は一般に、試薬を乾燥すること（例えば、モレキュラーシーブ）、反応を不活性雰囲気下で実施することなどを含む。そうした方法は当業界で周知である。
【０１１７】
特定の実施形態では、反応は高温、すなわち約３０℃超の温度で実施する。例えば、特定の実施形態では、温度は約１００℃である。
【０１１８】
種々の実施形態では、約１〜約４モル当量の式Ｖの化合物を使用する。特定の実施形態では、反応の前に式ＩまたはＩＡの化合物を単離する場合、約１モル当量の式Ｖの化合物を使用する。他の実施形態では、約２〜約３モル当量の式Ｖの化合物を使用する。特定の実施形態では、式Ｖの化合物は無水酢酸を含む。
【０１１９】
特定の実施形態では、反応条件は、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｖの化合物を含み、その反応を高温で実施する。
【０１２０】
特定の実施形態では、反応条件は、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｖの化合物を含み、その反応を約１００℃の温度で実施する。
【０１２１】
特定の実施形態では、反応条件は、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｖの化合物を含み、その反応を不活性雰囲気下、高温で実施する。特定の実施形態では、他の式Ｖの化合物は無水酢酸である。
【０１２２】
特定の実施形態では、反応条件は、約２〜約３モル当量の、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｖの化合物を含み、その反応を約１００℃の温度で実施する。特定の実施形態では、他の式Ｖの化合物は無水酢酸である。
【０１２３】
特定の実施形態では、反応条件は、約２〜約３モル当量の、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｖの化合物を含み、その反応を窒素雰囲気下、約１００℃の温度で実施する。特定の実施形態では、他の式Ｖの化合物は無水酢酸である。
【０１２４】
特定の実施形態では、反応条件は、式ＶＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に、
【化２９】
2015524409.tif 000030
式ＩＶの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップをさらに含み、ここで、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１２５】
特定の実施形態では、反応条件は、式ＶＩＩＡの化合物を式ＩＶＡの化合物に、
【化３０】
2015524409.tif 000031
式ＩＶＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップをさらに含み、ここで、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１２６】
特定の実施形態では、反応を、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはＴＨＦから選択される溶媒中で実施する。特定の実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。
【０１２７】
特定の実施形態では、反応条件はアミンを含む。いくつかの実施形態では、そのアミンはモルホリンである。特定の実施形態では、反応を約０℃〜約１０℃の温度で実施する。
【０１２８】
特定の実施形態では、反応条件はモルホリンを含み、反応をジクロロメタン中、約０℃〜約１０℃の温度で実施する。
【０１２９】
他の態様では、本発明は、式ＶＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化３１】
2015524409.tif 000032
式ＩＶの化合物：
【化３２】
2015524409.tif 000033
を、式ＶＩの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップを含む方法を対象とし、ここで、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１３０】
他の実施形態では、本発明は、式ＶＩＡの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化３３】
2015524409.tif 000034
式ＩＶＡの化合物：
【化３４】
2015524409.tif 000035
を、式ＶＩＡの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップを含む方法を対象とし、ここで、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１３１】
特定の実施形態では、ＶＩまたはＶＩＡを生成するための反応条件は水素化反応条件である。そうした条件は一般に水素を含む。そうした条件は一般に、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、活性炭担持型パラジウム（０）としても公知である）などの触媒も含む。あるいは、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃまたはラネーニッケルを使用することができる。
【０１３２】
特定の実施形態では、反応条件は、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはメタノールから選択される溶媒を含む。特定の実施形態では、反応条件はジクロロメタンを含む。特定の実施形態では、反応条件は酢酸エチルを含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、反応は、水素雰囲気下で加圧下、例えば約２０〜約３００ｐｓｉまたは約６０ｐｓｉで実施する。いくつかの実施形態では、反応条件は、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基を含む。いくつかの実施形態では、水素化反応条件は、約０．５〜約１モル当量の炭酸ナトリウムを含む。
【０１３４】
特定の実施形態では、反応条件は、水素、炭酸ナトリウム、酢酸エチル、Ｐｄ／Ｃおよび加圧下条件を含む。
【０１３５】
特定の実施形態では、反応条件は、水素、炭酸ナトリウム、酢酸エチル、Ｐｄ／Ｃおよび約６０ｐｓｉでの加圧下条件を含む。
【０１３６】
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化３５】
2015524409.tif 000036
ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と、
【化３６】
2015524409.tif 000037
式Ｉの化合物：
【化３７】
2015524409.tif 000038
を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を、
（ｉ）次式の化合物
【化３８】
2015524409.tif 000039
、続いて次式の化合物
【化３９】
2015524409.tif 000040
；
（ｉｉ）次式の化合物
【化４０】
2015524409.tif 000041
、続いて次式の化合物
【化４１】
2015524409.tif 000042
；または
（ｉｉｉ）式Ｖの化合物：
【化４２】
2015524409.tif 000043
のうちの１つと、式ＩＶの化合物：
【化４３】
2015524409.tif 000044
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩの化合物：
【化４４】
2015524409.tif 000045
を式ＩＶの化合物に転換するステップと、
ｄ）式ＩＶの化合物を、式ＶＩの化合物を生成するのに十分な条件下で転換するステップと
を含む方法を対象とし、ここで、
Ｘ３はハロであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または２つのＲ１２が存在する場合、２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りである。
【０１３７】
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＡの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化４５】
2015524409.tif 000046
ａ）式ＩＩＡの化合物を式ＩＩＩの化合物と、
【化４６】
2015524409.tif 000047
式ＩＡの化合物：
【化４７】
2015524409.tif 000048
を得る反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式ＩＡの化合物を式Ｖの化合物
【化４８】
2015524409.tif 000049
と、式ＩＶＡの化合物：
【化４９】
2015524409.tif 000050
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩＡの化合物
【化５０】
2015524409.tif 000051
を式ＩＶＡの化合物に転換するステップと、
ｄ）式ＩＶＡの化合物を、式ＶＩＡの化合物を生成するのに十分な条件下で転換するステップと
を含む方法を対象とし、ここで、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１３８】
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＣの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化５１】
2015524409.tif 000052
ａ）式ＩＩＣの化合物を式ＩＩＩＡの化合物と、
【化５２】
2015524409.tif 000053
式ＩＣの化合物：
【化５３】
2015524409.tif 000054
を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式ＩＣの化合物を式ＶＡの化合物
【化５４】
2015524409.tif 000055
と、式ＩＶＣの化合物：
【化５５】
2015524409.tif 000056
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩＣの化合物
【化５６】
2015524409.tif 000057
を式ＩＶＣの化合物に転換するステップと、
ｄ）式ＩＶＣの化合物を、式ＶＩＣの化合物を生成するのに十分な条件下で転換するステップと
を含む方法を対象とし、ここで、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−および−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０１３９】
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＤの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化５７】
2015524409.tif 000058
ａ）式ＩＩＤの化合物を式ＩＩＩＡの化合物と、
【化５８】
2015524409.tif 000059
式ＩＤの化合物：
【化５９】
2015524409.tif 000060
を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式ＩＤの化合物を式ＶＡの化合物
【化６０】
2015524409.tif 000061
と、式ＩＶＤの化合物：
【化６１】
2015524409.tif 000062
を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩＤの化合物
【化６２】
2015524409.tif 000063
を式ＩＶＤの化合物に転換するステップと、
ｄ）式ＩＶＤの化合物を、式ＶＩＤの化合物を生成するのに十分な条件下で転換するステップと
を含む方法を対象とし、ここで、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−および−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０１４０】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１４１】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
【０１４２】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ３はフェノキシである。
【０１４３】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ３は４−メトキシフェノキシである。
【０１４４】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ３は３，５−ジフルオロフェノキシである。
【０１４５】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ４はフェノキシである。
【０１４６】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ４は４−メトキシフェノキシである。
【０１４７】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ４は３，５−ジフルオロフェノキシである。
【０１４８】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフェノキシである。
【０１４９】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は４−メトキシフェノキシである。
【０１５０】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は３，５−ジフルオロフェノキシである。
【０１５１】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ４はフェノキシである。
【０１５２】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は４−メトキシフェノキシである。
【０１５３】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は３，５−ジフルオロフェノキシである。
【０１５４】
本明細書で説明する上記方法の特定の実施形態では、式ＶＩの化合物は式ＶＩＢ：
【化６３】
2015524409.tif 000064
で表され、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記式Ｉについて定義した通りである。
【０１５５】
上記方法の特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩＢ：
【化６４】
2015524409.tif 000065
で表され、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記式Ｉについて定義した通りである。
【０１５６】
上記方法の特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩＡ：
【化６５】
2015524409.tif 000066
で表される。
【０１５７】
上記方法の特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は：
【化６６】
2015524409.tif 000067
で表される。
【０１５８】
上記方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＢ：
【化６７】
2015524409.tif 000068
で表され、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は上記式Ｉについて定義した通りである。
【０１５９】
上記方法の特定の実施形態では、式Ｖの化合物は式ＶＡ：
【化６８】
2015524409.tif 000069
で表される。
【０１６０】
上記方法の特定の実施形態では、式Ｖの化合物は：
【化６９】
2015524409.tif 000070
で表される。
【０１６１】
上記方法の特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩＢ：
【化７０】
2015524409.tif 000071
で表され、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記式Ｉについて定義した通りであり、Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１６２】
上記方法の特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶＢ：
【化７１】
2015524409.tif 000072
で表され、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記式Ｉについて定義した通りであり、Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１６３】
代替の実施形態では、本発明は、式Ｘで表される化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を作製する方法であって、
【化７２】
2015524409.tif 000073
ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と、
【化７３】
2015524409.tif 000074
式Ｉの化合物：
【化７４】
2015524409.tif 000075
を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を、
（ｉｖ）次式の化合物
【化７５】
2015524409.tif 000076
、続いて次式の化合物
【化７６】
2015524409.tif 000077
；
（ｖ）式Ｒ１２−Ｘ３の化合物、続いて次式の化合物
【化７７】
2015524409.tif 000078
；または
（ｖｉ）式Ｖの化合物：
【化７８】
2015524409.tif 000079
のうちの１つと、式ＩＶの化合物
【化７９】
2015524409.tif 000080
を生成するのに十分な条件下で接触させるステップと、
ｃ）任意選択で、式ＶＩＩの化合物：
【化８０】
2015524409.tif 000081
を式ＩＶの化合物に転換するステップと、
ｄ）式ＩＶの化合物を、式ＶＩの化合物：
【化８１】
2015524409.tif 000082
を生成するのに十分な条件下で転換するステップと、
ｅ）式ＶＩの化合物を次式の化合物
【化８２】
2015524409.tif 000083
と、式Ｘの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、立体異性体の混合物およびエステルを得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含む方法を対象とし、ここで、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｘ３はハロであり、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または２つのＲ１２が存在する場合、２つのＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｒａが−ＣＯＯＨである場合、ｐは０であり、Ｒａが−ＷＲ１８である場合、ｐは１であり、
Ｗは、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ１９−からなる群から選択され、ｎは０、１または２であり、Ｒ１９は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＷが−ＮＲ１９−である場合、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒは、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ’は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；あるいは、ＲおよびＲ’と、それに懸垂している炭素は連結して、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ”は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ”はＲ’およびそれに懸垂している窒素と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる。
【０１６４】
他の実施形態では、本開示は、メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３ｅ）：
【化８３】
2015524409.tif 000084
を作製する方法であって、
ａ）式３ａの化合物を式ＩＩＩＡの化合物と、
【化８４】
2015524409.tif 000085
式３ｂの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
【化８５】
2015524409.tif 000086
ｂ）式３ｂの化合物を式ＶＡの化合物
【化８６】
2015524409.tif 000087
と、式３ｃの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
【化８７】
2015524409.tif 000088
ｃ）任意選択で、式３ｄの化合物：
【化８８】
2015524409.tif 000089
を、式３ｃの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと、
ｄ）式３ｃの化合物を、式３ｅの化合物を生成するのに十分な反応条件下で転換するステップと
を含む方法を対象とする。
【０１６５】
他の実施形態では、本開示は、２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸（３ｆ）
【化８９】
2015524409.tif 000090
を作製する方法であって、式３ｅの化合物をグリシンまたはグリシン酸ナトリウム
【化９０】
2015524409.tif 000091
と、式３ｆの化合物を生成するのに十分な反応条件下で接触させるステップ含む方法を対象とする。
【０１６６】
本明細書で開示する方法において使用するための式ＩＩの化合物：
【化９１】
2015524409.tif 000092
は、公開されている手順（例えば、米国特許第７，３２３，４７５号を参照されたい。これを、その全体において、参照により本明細書に組み込む）にしたがって調製することができる。
【０１６７】
本明細書に開示する上記方法の特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、以下に定義する通りである：
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１０は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１０とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリル基を形成することができ、
上記の各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１００で任意選択で置換されていてよく、
各Ｒ１００は、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、複素環式ヘテロシクリルチオ、スルホニル、ヘテロアリール、複素環式ヘテロシクリル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−ＯＳＯ２−ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロアリールおよび−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、各Ｒ４０は水素またはアルキルから独立に選択される。
【０１６８】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０１６９】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ２は水素またはアルキルである。
【０１７０】
上記方法の特定の実施形態では、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成している。
【０１７１】
上記方法の特定の実施形態では、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ８はアリールまたは置換アリールであり、
Ｒ９は水素、アルキルまたはアリールであるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成している。
【０１７２】
上記方法の特定の実施形態では、
Ｒ３およびＲ４は、水素および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、Ｘ１は酸素であり、Ｒ８はアリールまたは置換アリールである。
【０１７３】
上記方法の特定の実施形態では、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１０はアリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０１７４】
上記方法の特定の実施形態では、
Ｒ５およびＲ６は、水素および−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、Ｘ２は酸素であり、Ｒ１０はアリールまたは置換アリールである。
【０１７５】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０１７６】
上記方法の特定の実施形態では、
Ｒ２は水素またはアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯ−または−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１０はアリールまたは置換アリールであり、
Ｒ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【０１７７】
上記方法の特定の実施形態では、
Ｒ２は水素またはアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ８はアリールまたは置換アリールであり、
Ｒ９は水素、アルキルまたはアリールであるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素および−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、Ｘ２は酸素であり、Ｒ１０はアリールまたは置換アリールである。
【０１７８】
上記方法の特定の実施形態では、
Ｒ２は水素またはアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、水素および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、Ｘ１は酸素であり、Ｒ８はアリールまたは置換アリールであり、
Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０１７９】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１８０】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
【０１８１】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１８２】
上記方法の特定の実施形態では、Ｒ１２はメチルである。
【０１８３】
上記に開示した方法の特定の実施形態では、この方法は、化合物の対応する塩を形成するステップをさらに含む。そうした方法は当業界で周知である。
【０１８４】
本発明の化合物の到達するための他の改変は、十分に当技術分野の技術の範囲内である。例えば、Ｃ−４ヒドロキシ基の改変を、本発明の化合物を提供するための、対応するエーテル、アシルオキシ等への慣用的な手段によって行うことができる。具体的には、エステルは、適切な溶媒中、任意選択で高温でカルボン酸含有化合物を、アルコールを含む化合物と反応させることによる標準的なカップリング条件のもとで調製することができる。したがって、本明細書で開示する化合物のエステルを、任意のカルボン酸またはヒドロキシル官能基で形成させることができる。本発明の化合物を提供するための典型的なエステル形成反応を以下で示し、ここでＲ２は本明細書で定義する通りである。
【化９２】
2015524409.tif 000093
【０１８５】
上記で説明した化合物のＮ−オキシド誘導体はまた、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。したがって、本発明の化合物は式：
【化９３】
2015524409.tif 000094
のＮ−オキシド誘導体を含む。
本発明の化合物
【０１８６】
他の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化９４】
2015524409.tif 000095
［式中、
ＺはＯ、ＮＲ１またはＳであり、
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ならびに置換されていないかまたはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｘ１が−ＳＯまたは−ＳＯ２−である場合、Ｒ８は水素ではなく、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１０とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１１）であるかまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
各Ｒ１１は、アルキル、ベンジルもしくはアリールから独立に選択されるか、または２つのＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される］
またはその塩、エステル、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を対象とするが、
ただし、その化合物は１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルではない。
【０１８７】
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩＡの化合物：
【化９５】
2015524409.tif 000096
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、Ｘ１およびＸ２は上記式ＶＩＩＩについて定義した通りである］
またはその塩、エステル、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を対象とするが、
ただし、上記化合物は１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルではない。
【０１８８】
上記化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は水素、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１８９】
特定の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ８はアリールまたは置換アリールであり、
Ｒ９は水素、アルキルまたはアリールである、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成している。
【０１９１】
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０１９２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないか、またはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０１９３】
特定の実施形態では、Ｒ７は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２である。特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１１）である。特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１１）であり、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９４】
特定の実施形態では、ＺはＯである。
【０１９５】
上記に開示した化合物の特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０のそれぞれは以下に定義する通りである：
Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ１Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ９−であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
あるいはＲ３とＲ４は、それに懸垂している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成しており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｘ２Ｒ１０からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１３−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１０は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか、
またはＸ２が−ＮＲ１３−である場合、Ｒ１０とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリル基を形成することができ、
上記の各アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１００で任意選択で置換されていてよく、
各Ｒ１００は、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、複素環式ヘテロシクリルチオ、スルホニル、ヘテロアリール、複素環式ヘテロシクリル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−ＯＳＯ２−ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロアリールおよび−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、各Ｒ４０は水素またはアルキルから独立に選択されるが、
ただし、上記化合物は１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルではない。
【０１９６】
他の態様では、本発明は、４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３ａ）：
【化９６】
2015524409.tif 000097
を対象とする。
【０１９７】
他の態様では、本発明は、メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３ｅ）：
【化９７】
2015524409.tif 000098
を対象とする。
イソキノリン合成
【０１９８】
本発明の化合物および方法は、種々のイソキノリン化合物の合成のために使用することができる。そうした化合物は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害し、それによって低酸素症誘発因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を増大させるために有用であることは公知であり、ＨＩＦに関連する状態および障害を処置および防止するのに使用することができる（例えば、米国特許第７，３２３，４７５号を参照されたい）。本明細書で開示する方法を用いて調製できる例示的な置換イソキノリン化合物には、式Ｘ：
【化９８】
2015524409.tif 000099
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒａが−ＣＯＯＨである場合、ｐは０であり、Ｒａが−ＷＲ１８である場合、ｐは１であり、
Ｗは、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ１９−からなる群から選択され、ｎは０、１または２であり、Ｒ１９は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＷが−ＮＲ１９−である場合、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒは、水素、重水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ’は、水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；あるいは、ＲおよびＲ’と、それに懸垂している炭素は連結して、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ”は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ”はＲ’およびそれに懸垂している窒素と一緒に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成することができる］
で表されるもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、立体異性体の混合物およびエステルが含まれる。
【０１９９】
本明細書で説明する化合物の調製のための例示的な方法を、以下のスキームで示し、ここで、Ｚ、Ｘ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、ｐ、Ｒａ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は上記式Ｉおよび式Ｘについて定義した通りであり、ＰＧは標準的なアミン保護基である。
【化９９】
2015524409.tif 000100
【０２００】
スキームＡに記した反応で使用するための化合物Ａ−２００は、化合物Ａ−１００を、ジクロロトリフェニルホスホランおよび塩化チオニルなどのハロゲン化剤の存在下でホウ酸トリメチルなどの適切なルイス酸と接触させてアシルハロゲン化物を生成し、これをメタノールなどの式Ｒ２−ＯＨのアルコールと接触させて対応するハロゲン化エステルＡ−２００を生成することによって調製することができる。反応が完了したら、Ａ−２００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収するか、あるいは、精製および／または単離することなく次のステップで使用することができる。
【０２０１】
化合物Ａ−２００は、Ａ−２００を、おおよそ化学量論量の式Ａ−１０（ＰＧは適切な保護基、例えばメシル、トシル等を指す）の適切なαアミノ酸および触媒量のヨウ化ナトリウムと接触させることによってＡ−３００（式ＩＩ）に改変させることができる。反応は、当業界で周知の慣用的なカップリング条件下で実施する。次いで、メタノール、ＤＭＦまたは他の適切な溶媒中のナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは他の適切な塩基などの適切な塩基を加える。反応は、それが実質的に完了する（これは通常約１〜７２ｈ以内で起こる）まで続行する。反応が完了したら、化合物Ａ−３００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収することができる。
【０２０２】
化合物Ａ−３００は、スキームＢ
【化１００】
2015524409.tif 000101
に示すようにして本発明の方法で、Ｂ−１００（式Ｉ）に改変させることができる。
【０２０３】
例えば、Ａ−３００を、酢酸などの酸の存在下でおおよそ化学量論量またはその若干過剰量の式Ａ−２０（式ＩＩＩ）の化合物と接触させて化合物Ｂ−１００を得る。反応は、それが実質的に完了する（これは通常約１〜７２ｈ以内で起こる）まで続行する。反応が完了したら、化合物Ｂ−１００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収するか、あるいは、単離および／または精製することなく次のステップで使用することができる。
【０２０４】
化合物Ｂ−１００（式Ｉ）は、スキームＣで示すような本発明の方法によって、化合物Ｃ−１００（式ＶＩＩ）およびＣ−２００（式ＩＶ）に改変させることができる。
【化１０１】
2015524409.tif 000102
【０２０５】
例えば、Ｂ−１００を、酢酸などの酸の存在下で過剰量（例えば、２〜３当量）の化合物Ａ−３０（式Ｖ）と接触させて化合物Ｃ−１００およびＣ−２００を得る。あるいは、Ｂ−１００を、式Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）Ｘ３のアシルハロゲン化物または式Ｒ１２−Ｘ３のアルキルハロゲン化物と接触させ、続いて酢酸などの式Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸と接触させて化合物Ｃ−１００およびＣ−２００を得る。反応は一般に約１００℃の温度で実施し、それが実質的に完了する（これは通常約１〜７２ｈ以内で起こる）まで続行する。化合物Ｃ−２００は、ＤＭＦなどの適切な極性溶媒中での、化合物Ｃ−１００および化合物Ｃ−２００の混合物とモルホリンなどのアミンの反応などの本発明の方法で提供することができる。反応は通常、室温未満の温度（すなわち、０〜１０℃）で実施する。反応が完了したら、化合物Ｃ−２００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収することができる。
【０２０６】
化合物Ｃ−２００（式ＩＶ）は、本発明による反応条件下でＣ−３００（式ＶＩ）に改変させることができる。特定の実施形態では、反応条件は水素化反応条件である。そうした条件は一般に、水素雰囲気下で、パラジウム触媒（例えば、活性炭担持型パラジウム（０））などの触媒を含む。いくつかの実施形態では、水素化反応を加圧下で実行する。いくつかの実施形態では、水素化反応条件は炭酸ナトリウムなどの塩基を含む。いくつかの実施形態では、水素化反応条件は約０．５〜約１モル当量の炭酸ナトリウムを含む。
【０２０７】
化合物Ｃ−４００（式Ｘ）は、化合物Ｃ−３００（式ＶＩ）を、少なくとも化学量論量または過剰量の適切なアミノ酸またはその誘導体Ａ−４０（特に、これらに限定されないが、グリシンまたはその対応する塩）と接触させることによって合成することができる。この反応は、当業界で周知の慣用的なカップリング条件下で実施する。一実施形態では、この反応を、メタノール、ＤＭＦまたは他の適切な溶媒中、高い反応温度、特に還流下でナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは他の適切な塩基の存在下で実施する。反応は、それが実質的に完了する（これは通常約１〜７２ｈ以内で起こる）まで続行する。あるいは、反応を、マイクロ波オーブン中、高温で実施することができる。反応が完了したら、化合物Ｃ−４００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収することができる。
【０２０８】
そうした置換イソキノリン化合物の調製のための具体的な方法を以下のスキームＤに示し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、ｐ、Ｒａ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は本明細書で定義する通りであり、ＰＧは標準的なアミン保護基である。
【化１０２】
2015524409.tif 000103
【０２０９】
スキームＤに記した反応で使用するための化合物Ｄ−１００は、化合物Ａ−１００を、ジクロロトリフェニルホスホランおよび塩化チオニルの存在下でホウ酸トリメチルなどの適切なルイス酸と接触させて塩化アシルを生成し、これをメタノールなどのアルコールと接触させて対応するエステルＤ−１００を生成することによって調製することができる。反応が完了したら、Ｄ−１００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収するか、あるいは、精製および／または単離することなく次のステップで使用することができる。
【０２１０】
化合物Ｄ−１００は、Ｄ−１００を、おおよそ化学量論量の式Ｄ−１０（ＰＧは適切な保護基、例えばメシル、トシル等を指す）の適切なαアミノ酸および触媒量のヨウ化ナトリウムと接触させることによってＤ−２００（式ＩＩＡ）に改変させることができる。この反応は、当業界で周知の慣用的なカップリング条件下で実施する。次いで、メタノール、ＤＭＦまたは他の適切な溶媒中のナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは他の適切な塩基などの適切な塩基を加える。反応は、それが実質的に完了する（これは通常約１〜７２ｈ以内で起こる）まで続行する。反応が完了したら、化合物Ｄ−２００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収することができる。
【０２１１】
化合物Ｄ−２００を、本発明の方法によってＤ−３００（式ＩＡ）に改変させることができる。例えば、Ｄ−２００を、酢酸などの酸の存在下、おおよそ化学量論量またはその若干過剰量の式Ａ−２０の化合物と接触させて化合物Ｄ−３００を得る。反応は、それが実質的に完了する（これは通常約１〜７２ｈ以内で起こる）まで続行する。反応が完了したら、化合物Ｄ−３００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収することができる。
【０２１２】
化合物Ｄ−３００は、本発明の方法によって化合物Ｄ−４００（式ＶＩＩＡ）およびＤ−５００（式ＩＶＡ）に改変させることができる。例えば、酢酸などの酸の存在下、Ｄ−３００を、過剰量（例えば、２〜３当量）の化合物Ａ−３０と接触させることによって化合物Ｄ−４００およびＤ−５００を得る。反応は一般に、約１００℃の温度で実施し、それが実質的に完了する（これは通常約１〜７２ｈ以内で起こる）まで続行する。化合物Ｄ−５００は、ＤＭＦなどの適切な極性溶媒中での化合物Ｄ−４００およびＤ−５００の混合物とモルホリンなどのアミンの反応などの本発明の方法によって提供することができる。この反応は一般に、室温未満の温度（例えば、０〜１０℃）で実施する。反応が完了したら、化合物Ｄ−５００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収することができる。
【０２１３】
化合物Ｄ−５００は、本発明による反応条件下でＤ−６００（式ＶＩＡ）に改変させることができる。特定の実施形態では、反応条件は水素化反応条件である。そうした条件は一般に、水素雰囲気下で、パラジウム触媒（例えば、活性炭担持型パラジウム（０））などの触媒を含む。いくつかの実施形態では、水素化反応を加圧下で実行する。いくつかの実施形態では、水素化反応条件は炭酸ナトリウムなどの塩基を含む。いくつかの実施形態では、水素化反応条件は約０．５〜約１モル当量の炭酸ナトリウムを含む。
【０２１４】
化合物Ｃ−４００（式Ｘ）は、化合物Ｄ−６００を、少なくとも化学量論量または過剰量の適切なアミノ酸またはその誘導体Ａ−４０（特に、これらに限定されないがグリシンまたはその対応する塩）と接触させることによって合成することができる。この反応は、当業界で周知の慣用的なカップリング条件下で実施する。一実施形態では、この反応は、メタノール、ＤＭＦまたは他の適切な溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは他の適切な塩基の存在下、高い反応温度、特に還流下で実施する。反応は、それが実質的に完了する（これは通常約１〜７２ｈ以内で起こる）まで続行する。あるいは、反応を、マイクロ波オーブン中、高温で実施することができる。反応が完了したら、化合物Ｃ−４００を中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、ろ過などの慣用的な技術によって回収することができる。
【０２１５】
上記スキームに記した反応で使用するための化合物Ａ−１００、Ａ−１０、Ａ−２０、Ａ−３０、Ａ−４０およびＤ−１０は商業的供給業者から入手するか、または公知文献の手順にしたがって調製することができる。本発明によって提供される化合物への他の改変は、十分に当技術分野の技術の範囲内である。例えば、Ｃ−４ヒドロキシ基の改変を、対応するエーテル、アシルオキシなどへの慣用的な手段によって行うことができる。さらに、化合物Ａ−４０は、米国特許第７，３２３，４７５号に提供されているようにして使用することができる。
【０２１６】
当技術分野では、イソキノリン化合物は、大規模生産に適さない方法にしたがって製造されている（スキームＥ、ここでＲ２０は、本明細書で説明するような置換基（すなわち、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ等）を表す一般的省略形である）。例示的な置換基には、それぞれ本明細書で定義されるようなアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アリールオキシ等が含まれる。例えば、米国特許第７，３２３，４７５号にしたがって調製されるイソキノリン化合物は、位置異性体Ｅ−２００およびＥ−３００の、望ましくないクロマトグラフ分離を含む。そうしたプロセスは、大きな規模では非効率的であると考えられる。さらに、化合物Ｅ−６００のイソキノリン環上でのアルキル置換を提供するための、Ｅ−４００の対応臭化物Ｅ−５００への転換は、毒性でありかつ潜在的に爆発性であるオキシ臭化リンの使用を必要とする。有利なことに、従来開示されている方法とは対照的に、本発明の方法は、イソキノリン化合物の合成のために、そうした有害な試薬の使用を必要としない。
【化１０３】
2015524409.tif 000104
【０２１７】
無水ジクロロメタン中での４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨージドおよび炭酸カリウムの混合物を用いた、１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルの合成は、米国特許第７，３２３，４７５号に報告されている。しかし、１６％の所望の１−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステルしか得られていない。有利なことに、従来開示されている方法とは対照的に、本発明の方法は、本明細書で説明する化合物の合成について、良好な収率をもたらす。
【実施例】
【０２１８】
純粋に本発明の例示を目的とした以下の実施例を参照することによって、本発明をさらに理解されよう。本発明は、本発明の単一の態様の例示を目的としただけのものである、例示した実施形態による範囲に限定されるものではない。機能的に同等である任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書で説明したものに加えた本発明の様々な改変形態は、上記説明および添付の図から当業者に明らかになるであろう。そうした改変は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０２１９】
別段の記述のない限り、すべての温度は摂氏温度（℃）である。また、これらの実施例およびその他において略語は以下の意味を有する：
ＥｔＯＨ  ＝  エタノール
Ｅｔ      ＝  エチル
ｇ        ＝  グラム
ｈ        ＝  時間
ＨＰＬＣ  ＝  高速液体クロマトグラフィー
Ｌ        ＝  リットル
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
ｍｇ      ＝  ミリグラム
ｍｉｎ    ＝  分
ｍＬ      ＝  ミリリットル
ｍＭ      ＝  ミリモル
ｍｍｏｌ  ＝  ミリモル
Ａｃ      ＝  アセチル
ＮａＯＭｅ＝  ナトリウムメトキシド
（実施例１）
２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸の調製
ａ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−５−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｂ）の調製
【化１０４】
2015524409.tif 000105
【０２２０】
熱電対および凝縮器を取り付けた丸底フラスコに、１ａおよび酢酸（約７モル当量±５％）をチャージすることができる。酢酸中の１ａの懸濁液を、磁気撹拌で強く撹拌することができる（注記：大きな規模での作業のためにはオーバーヘッドスターラーによる撹拌をすべきである）。次いで若干過剰なビスジメチルアミノメタン（約１．２５モル当量）を混合物に徐々に加えることができる［注記：反応はやや発熱的であり、１５〜２０℃の温度上昇が観察され得る］。添加が完了した後、混合物を５５±５℃に加熱し、少なくとも８ｈ保持することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。１ａの量が０．５％超であったら、反応物を５５±５℃でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣで再度評価することができる。
ｂ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−５−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｃ）の調製
【化１０５】
2015524409.tif 000106
【０２２１】
実施例１ａ）からの１ｂの溶液を２５℃未満に冷却することができ、その時点で無水酢酸（約３モル当量）を、５０℃未満の温度で徐々に加えることができる［注記：反応は発熱的であり、２０〜２５℃の温度上昇が観察され得る。無水酢酸と１ｂのジメチルアミンの間の発熱反応を制御するために、添加速度が重要である。生じた過剰な熱は、ガス状のジメチルアミンの危険な急速な発生を引き起こすことになる］。添加が完了した後、混合物を１００±５℃に２０〜２４時間加熱することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。１ｂが２％超の量であったら、反応物をさらに２時間撹拌し、次いでＨＰＬＣで再度評価することができる。
【０２２２】
１ｄを、以下の手順で１ｃに転換することができる。上記手順による１ｃおよび１ｄの溶液を、良好な混合のもとで６５±５℃未満に冷却することができる。反応温度が３０℃未満になったら、この反応物は固化する可能性がある。水を徐々にかつ一定して加えることができる（最初の半分を１時間かけて添加し、残りを３０分間かけて添加することができる）。次いで、混合物を冷却し、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌することができ、その時点で、混合物をろ過し、ウェットケーキを水（３×）で洗浄し、機械撹拌機を取り付けた丸底フラスコに加えることができる。ジクロロメタンおよび水（容積で３：１）を加え、混合物を３０分間撹拌することができる。ジクロロメタンを分離し（界面または水層を含むことなく）、溶液をＨＰＬＣで評価することができる。
【０２２３】
１ｃを以下の手順にしたがってさらに精製することができる。上記溶液を、機械撹拌機を取り付けたフラスコに加え、５±５℃に冷却することができる。モルホリンを加え、混合物を５±５℃で３０〜６０分間撹拌し、ＨＰＬＣで評価することができる。１ｄの量が２％超であったら、反応物をさらに１時間撹拌することができる。反応が完了したら、１ｃを冷アセトン／メタノール溶液から沈澱させ、ろ過し、洗浄し、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｃ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｅ）の調製
【化１０６】
2015524409.tif 000107
【０２２４】
４枚羽根インペラーを備えたグラスライニング式のＰａｒｒ圧力反応容器に、１ｃ、Ｐｄ／Ｃ（約０．４〜０．５モル当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（約０．５モル当量）および酢酸エチルをチャージすることができる。次いで、フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージすることができる。次いでフラスコを、水素で設定点６０ｐｓｉまで加圧し、反応が完了するまで（１ｃ＜０．５％）、６０℃で６〜８ｈｒ撹拌することができる。次いでフラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、ガラス製マイクロファイバーろ紙でろ過することができる。ろ液を濃縮し、冷メタノールから沈澱させ、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｄ）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸（１ｆ）の調製
【化１０７】
2015524409.tif 000108
【０２２５】
２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸は、以下の手順にしたがって１ｅから調製することができる。
【０２２６】
スクリューキャップのふた用の頂部スレッドを備えた圧力ガラス製反応フラスコに、マグネチックスタ−ラーを取り付け、１ｅ、グリシン（約３モル当量）、メタノールおよびナトリウムメトキシド溶液（１．２モル当量のＮａＯＣＨ３で）をチャージし、密封することができる。次いで反応物を１１０℃に少なくとも６ｈ加熱することができる。その間、反応物は黄色の懸濁液を形成する。次いで反応物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣで評価することができる。反応を、ＨＰＬＣで判定して１％未満の１ｅしか残らなくなるまで続行し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を０．１％未満まで除去することができる。酢酸エチルを除去することができ、酢酸溶液（３モル当量の酢酸で）を１時間かけて加えることができる。懸濁液を室温で少なくとも３時間撹拌し、ろ過し、その固体を水（３×）、冷アセトン（５〜１０℃、２×）で洗浄し、ＨＰＬＣで不純物について評価することができる。アセトンで除去可能な不純物が存在する場合、フラスコにアセトンをチャージし、少なくとも８ｈ還流させ、５〜１０℃に徐々に冷却し、少なくとも２〜３ｈ撹拌し、ろ過し、冷アセトン（５〜１０℃、３×）で洗浄し、真空下で乾燥して２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸を得ることができる。
（実施例２）
２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸の調製
ａ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２ｂ）の調製
【化１０８】
2015524409.tif 000109
【０２２７】
熱電対および凝縮器を取り付けた丸底フラスコに、２ａおよび酢酸（約７モル当量±５％）をチャージすることができる。酢酸中の２ａの懸濁液を、磁気撹拌で強く撹拌することができる（注記：大きな規模での作業のためにはオーバーヘッドスターラーによる撹拌をすべきである）。次いで若干過剰なビスジメチルアミノメタン（約１．２５モル当量）を混合物に徐々に加えることができる［注記：反応はやや発熱的であり、１５〜２０℃の温度上昇が観察され得る］。添加が完了した後、混合物を５５±５℃に加熱し、少なくとも８ｈ保持することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。２ａの量が０．５％超であったら、反応物を５５±５℃でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣで再度評価することができる。
ｂ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２ｃ）の調製
【化１０９】
2015524409.tif 000110
【０２２８】
実施例２ａ）からの２ｂの溶液を２５℃未満に冷却することができ、その時点で無水酢酸（約３モル当量）を、５０℃未満の温度で徐々に加えることができる［注記：反応は発熱的であり、２０〜２５℃の温度上昇が観察され得る。無水酢酸とジメチルアミンまたは２ｂの間の発熱反応を制御するために、添加速度が重要である。生じた過剰な熱は、ガス状のジメチルアミンの危険な急速な発生を引き起こすことになる］。添加が完了した後、混合物を１００±５℃に２０〜２４時間加熱することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。２ｂが２％超の量であったら、反応物をさらに２時間撹拌し、次いでＨＰＬＣで再度評価することができる。
【０２２９】
２ｄを、以下の手順で２ｃに転換することができる。上記手順による２ｃおよび２ｄの溶液を、良好な混合のもとで６５±５℃未満に冷却することができる。反応温度が３０℃未満になったら、この反応物は固化する可能性がある。水を徐々にかつ一定して加えることができる（最初の半分を１時間かけて添加し、残りを３０分間かけて添加することができる）。次いで、混合物を冷却し、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌することができ、その時点で、混合物をろ過し、ウェットケーキを水（３×）で洗浄し、機械撹拌機を取り付けた丸底フラスコに加えることができる。ジクロロメタンおよび水（容積で３：１）を加え、混合物を３０分間撹拌することができる。ジクロロメタンを分離し（界面または水層を含むことなく）、溶液をＨＰＬＣで評価することができる。
【０２３０】
２ｃを以下の手順にしたがってさらに精製することができる。上記溶液を、機械撹拌機を取り付けたフラスコに加え、５±５℃に冷却することができる。モルホリンを加え、混合物を５±５℃で３０〜６０分間撹拌し、ＨＰＬＣで評価することができる。２ｄの量が２％超であったら、反応物をさらに１時間撹拌することができる。反応が完了したら、２ｃを冷アセトン／メタノール溶液から沈澱させ、ろ過し、洗浄し、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｃ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２ｅ）の調製
【化１１０】
2015524409.tif 000111
【０２３１】
４枚羽根インペラーを備えたグラスライニング式のＰａｒｒ圧力反応容器に、２ｃ、Ｐｄ／Ｃ（約０．４〜０．５モル当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（約０．５モル当量）および酢酸エチルをチャージすることができる。次いで、フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージすることができる。次いでフラスコを、水素で設定点６０ｐｓｉまで加圧し、反応が完了するまで（２ｃ＜０．５％）、６０℃で６〜８ｈｒ撹拌することができる。次いでフラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、ガラス製マイクロファイバーろ紙でろ過することができる。ろ液を濃縮し、冷メタノールから沈澱させ、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｄ）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸（２ｆ）の調製
【化１１１】
2015524409.tif 000112
【０２３２】
２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸は、以下の手順にしたがって２ｅから調製する。
【０２３３】
スクリューキャップのふた用の頂部スレッドを備えた圧力ガラス製反応フラスコに、マグネチックスタ−ラーを取り付け、２ｅ、グリシン（約３モル当量）、メタノールおよびナトリウムメトキシド溶液（１．２モル当量のＮａＯＣＨ３で）をチャージし、密封することができる。次いで反応物を１１０℃に少なくとも６ｈ加熱することができる。その間、反応物は黄色の懸濁液を形成する。次いで反応物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣで評価することができる。反応を、ＨＰＬＣで判定して１％未満の２ｅしか残らなくなるまで続行し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を０．１％未満まで除去することができる。酢酸エチルを除去することができ、酢酸溶液（３モル当量の酢酸で）を１時間かけて加えることができる。懸濁液を室温で少なくとも３時間撹拌し、ろ過し、その固体を水（３×）、冷アセトン（５〜１０℃、２×）で洗浄し、ＨＰＬＣで不純物について評価することができる。アセトンで除去可能な不純物が存在する場合、フラスコにアセトンをチャージし、少なくとも８ｈ還流させ、５〜１０℃に徐々に冷却し、少なくとも２〜３ｈ撹拌し、ろ過し、冷アセトン（５〜１０℃、３×）で洗浄し、真空下で乾燥して２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸を得ることができる。
（実施例３）
２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸の調製
ａ）５−フェノキシフタリドの調製
【化１１２】
2015524409.tif 000113
【０２３４】
反応器にＤＭＦ（６８Ｋｇ）をチャージし、撹拌を開始した。次いで反応器に、フェノール（５１Ｋｇ）、アセチルアセトン（８Ｋｇ）、５−ブロモフタリド（８５Ｋｇ）、臭化銅（９Ｋｇ）および炭酸カリウム（７７Ｋｇ）をチャージした。混合物を８５℃超に加熱し、反応が完了するまで維持し次いで冷却した。水を加えた。固体をろ過し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ水溶液、次いで水で洗浄した。溶媒を加圧下で除去し、メタノールを加えた。混合物を撹拌しろ過した。固体をメタノールで洗浄し、オーブン中で乾燥して５−フェノキシフタリド（収率：７２％、ＨＰＬＣ：９９．６％）を得た。
ｂ）２−クロロメチル−４−フェノキシ安息香酸メチルエステルの調製
【化１１３】
2015524409.tif 000114
【０２３５】
反応器に、トルエン（２４Ｋｇ）をチャージし、撹拌を開始した。次いで反応器に、５−フェノキシフタリド（５６Ｋｇ）、塩化チオニル（４１Ｋｇ）、ホウ酸トリメチル（１Ｋｇ）、ジクロロトリフェニルホスホラン（２．５Ｋｇ）および炭酸カリウム（７７Ｋｇ）をチャージした。混合物を、反応が完了するまで還流加熱し、溶媒を除去して２−クロロメチル−４−フェノキシベンゾイルクロリドを得た。メタノールをチャージし、混合物を５０℃超で反応が完了するまで加熱した。溶媒を除去し、ＤＭＦで置き換えた。ＤＭＦ中の生成物メチル２−クロロメチル−４−フェノキシ安息香酸メチルエステルのこの溶液を次のステップで直接使用した（ＨＰＬＣ：８５％）。
ｃ）４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３ａ）の調製
【化１１４】
2015524409.tif 000115
【０２３６】
反応器に、ＤＭＦ中の２−クロロメチル−４−フェノキシ安息香酸メチルエステル（約６８Ｋｇ）の溶液をチャージし、撹拌を開始した。次いで反応器に、ｐ−トルエンスルホニルグリシンメチルエステル（６６Ｋｇ）、炭酸カリウム（６０Ｋｇ）およびヨウ化ナトリウム（４Ｋｇ）をチャージした。混合物を、反応が完了するまで少なくとも５０℃に加熱した。混合物を冷却した。メタノール中のナトリウムメトキシドをチャージし、混合物を、反応が完了するまで撹拌した。酢酸および水を加え、混合物を撹拌し、ろ過し、水で洗浄した。固体をアセトン摩砕により精製し、オーブン中で乾燥して３ａ（ステップｂからの収率）：５８％；ＨＰＬＣ：９９．４％）を得た。1H  NMR  (200MHz,  DMSO-d6)  d  11.60  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.32  (d,  J=9.0Hz,  1H),  7.60  (dd,  J=2.3&9.0Hz,  1H),  7.49  (m,  3H),  7.24  (m,  3H),  3.96  (s,  3H);ＭＳ−（＋）−イオン  Ｍ＋１＝２９６．０９
ｄ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３ｂ）の調製
【化１１５】
2015524409.tif 000116
【０２３７】
フラスコに、３ａ（２９．５ｇ）および酢酸（４４．３ｇ±５％）をチャージし、次いで撹拌した。ビスジメチルアミノメタン（１２．８ｇ±２％）を徐々に加えた。混合物を５５±５℃に加熱し、反応が完了するまで維持した。反応生成物をＭＳ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲで評価した。1H  NMR  (200MHz,  DMSO-d6)  d  11.7  (S,  1H),  8.38  (d,  J=9.0Hz,  1H),  7.61  (dd,  J=9.0,  2.7Hz,  1H),  7.49  (m,  3H),  7.21  (m,  3H),  5.34  (s,  2H),  3.97  (s,  3H),  1.98  (s,  3H);ＭＳ−（＋）−イオン  Ｍ＋１＝３６８．１２。
ｅ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３ｃ）の調製
【化１１６】
2015524409.tif 000117
【０２３８】
上記ａ）からの３ｂの溶液を２５℃未満に冷却し、その時点で、無水酢酸（２８．６ｇ±３．５％）を加えて温度を５０℃未満に保持した。得られた混合物を反応が完了するまで１００±５℃に加熱した。
【０２３９】
上記からの３ｃおよび３ｄの溶液を６５±５℃未満に冷却した。水（２５０ｍＬ）を徐々に加えた。次いで混合物を２０±５℃未満に冷却し、ろ過した。ウェットケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、新しいフラスコに加えた。ジクロロメタン（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、ＨＰＬＣで評価した。
【０２４０】
有機層をフラスコに加え、５±５℃に冷却した。モルホリンを加え、混合物を、反応が完了するまで撹拌した。溶媒をアセトン／メタノール混合物で置き換えた。冷却した後、化合物３ｃを沈澱させ、ろ過し、洗浄しオーブン中で乾燥した（収率：８１％、ＨＰＬＣ：＞９９．７％）。1H  NMR  (200MHz,  DMSO-d6)  d  11.6  (S,  1H),  8.31  (d,  J=9.0Hz,  1H),  7.87  (d,  J=2.3Hz,  1H),  7.49  (m,  3H),  7.24  (m,  3H),  3.95  (s,  3H),  3.68  (s,  2H),  2.08  (s,  6H);ＭＳ−（＋）−イオン  Ｍ＋１＝３５７．１７。
ｆ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３ｅ）の調製
【化１１７】
2015524409.tif 000118
【０２４１】
反応器に、３ｃ（１６．０ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２．０８ｇ）、無水Ｎａ２ＣＯ３（２．５６ｇ）および酢酸エチル（１２０ｍＬ）をチャージした。フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージした。次いでフラスコを水素で加圧し、約６０℃で反応が完了するまで撹拌した。フラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。メタノールを加えた。混合物を撹拌し、次いで冷却した。生成物を沈澱させ、ろ過し、オーブン中で乾燥した（収率：９０％、ＨＰＬＣ：９９．７％）。
ｇ）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸（３ｆ）の調製
【化１１８】
2015524409.tif 000119
【０２４２】
以下の手順により、２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸を３ｅから調製した。
【０２４３】
圧力フラスコに、３ｅ（３０．９２ｇ）、グリシン（２２．５２ｇ）、メタノール（１５５ｍＬ）、ナトリウムメトキシド溶液（６４．８１ｇ）をチャージし、密封した（別の方法として、グリシンおよびナトリウムメトキシドの代わりにグリシン酸ナトリウムを使用した）。反応物を、反応が完了するまで約１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルを除去し、得られた水層に酢酸（１８．０ｇ）溶液を加えた。懸濁液を室温で撹拌し、ろ過し、固体を水（３×３０ｍＬ）、冷アセトン（５〜１０℃、２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸（収率：８６．１％、ＨＰＬＣ：９９．８％）を得た。
（実施例４）
２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸の調製
ａ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−８−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（４ｂ）の調製
【化１１９】
2015524409.tif 000120
【０２４４】
熱電対および凝縮器を取り付けた丸底フラスコに、４ａおよび酢酸（約７モル当量±５％）をチャージすることができる。酢酸中の４ａの懸濁液を、磁気撹拌で強く撹拌することができる（注記：大きな規模での作業のためにはオーバーヘッドスターラーによる撹拌をすべきである）。次いで若干過剰なビスジメチルアミノメタン（約１．２５モル当量）を混合物に徐々に加えることができる［注記：反応はやや発熱的であり、１５〜２０℃の温度上昇が観察され得る］。添加が完了した後、混合物を５５±５℃に加熱し、少なくとも８ｈ保持することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。４ａの量が０．５％超であったら、反応物を５５±５℃でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣで再度評価することができる。
ｂ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−８−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（４ｃ）の調製
【化１２０】
2015524409.tif 000121
【０２４５】
実施例４ａ）からの４ｂの溶液を２５℃未満に冷却することができ、その時点で無水酢酸（約３モル当量）を、５０℃未満の温度で徐々に加えることができる［注記：反応は発熱的であり、２０〜２５℃の温度上昇が観察され得る。無水酢酸とジメチルアミン４ｂの間の発熱反応を制御するために、添加速度が重要である。生じた過剰な熱は、ガス状のジメチルアミンの危険な急速な発生を引き起こすことになる］。添加が完了した後、混合物を１００±５℃に２０〜２４時間加熱することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。４ｂが２％超の量であったら、反応物をさらに２時間撹拌し、次いでＨＰＬＣで再度評価することができる。
【０２４６】
４ｄを、以下の手順で４ｃに転換することができる。上記手順による４ｃおよび４ｄの溶液を、良好な混合のもとで６５±５℃未満に冷却することができる。反応温度が３０℃未満になったら、この反応物は固化する可能性がある。水を徐々にかつ一定して加えることができる（最初の半分を１時間かけて添加し、残りを３０分間かけて添加することができる）。次いで、混合物を冷却し、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌することができ、その時点で、混合物をろ過し、ウェットケーキを水（３×）で洗浄し、機械撹拌機を取り付けた丸底フラスコに加えることができる。ジクロロメタンおよび水（容積で３：１）を加え、混合物を３０分間撹拌することができる。ジクロロメタンを分離し（界面または水層を含むことなく）、溶液をＨＰＬＣで評価することができる。
【０２４７】
４ｃを以下の手順にしたがってさらに精製することができる。上記溶液を、機械撹拌機を取り付けたフラスコに加え、５±５℃に冷却することができる。モルホリンを加え、混合物を５±５℃で３０〜６０分間撹拌し、ＨＰＬＣで評価することができる。４ｄの量が２％超であったら、反応物をさらに１時間撹拌することができる。反応が完了したら、４ｃを冷アセトン／メタノール溶液から沈澱させ、ろ過し、洗浄し、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｃ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（４ｅ）の調製
【化１２１】
2015524409.tif 000122
【０２４８】
４枚羽根インペラーを備えたグラスライニング式のＰａｒｒ圧力反応容器に、４ｃ、Ｐｄ／Ｃ（約０．４〜０．５モル当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（約０．５モル当量）および酢酸エチルをチャージすることができる。次いで、フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージすることができる。次いでフラスコを、水素で設定点６０ｐｓｉまで加圧し、反応が完了するまで（４ｃ＜０．５％）、６０℃で６〜８ｈｒ撹拌することができる。次いでフラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、ガラス製マイクロファイバーろ紙でろ過することができる。ろ液を濃縮し、冷メタノールから沈澱させ、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｄ）２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸（４ｆ）の調製
【化１２２】
2015524409.tif 000123
【０２４９】
２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸は、以下の手順にしたがって４ｅから調製する。
【０２５０】
スクリューキャップのふた用の頂部スレッドを備えた圧力ガラス製反応フラスコに、マグネチックスタ−ラーを取り付け、４ｅ、グリシン（約３モル当量）、メタノールおよびナトリウムメトキシド溶液（１．２モル当量のＮａＯＣＨ３で）をチャージし、密封することができる。次いで反応物を１１０℃に少なくとも６ｈ加熱することができる。その間、反応物は黄色の懸濁液を形成する。次いで反応物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣで評価することができる。反応を、ＨＰＬＣで判定して１％未満の４ｅしか残らなくなるまで続行し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を０．１％未満まで除去することができる。酢酸エチルを除去することができ、酢酸溶液（３モル当量の酢酸で）を１時間かけて加えることができる。懸濁液を室温で少なくとも３時間撹拌し、ろ過し、その固体を水（３×）、冷アセトン（５〜１０℃、２×）で洗浄し、ＨＰＬＣで不純物について評価することができる。アセトンで除去可能な不純物が存在する場合、フラスコにアセトンをチャージし、少なくとも８ｈ還流させ、５〜１０℃に徐々に冷却し、少なくとも２〜３ｈ撹拌し、ろ過し、冷アセトン（５〜１０℃、３×）で洗浄し、真空下で乾燥して２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−８−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシアミド）酢酸を得ることができる。
（実施例５）
２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸の調製
ａ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（５ｂ）の調製
【化１２３】
2015524409.tif 000124
【０２５１】
熱電対および凝縮器を取り付けた丸底フラスコに、５ａおよび酢酸（約７モル当量±５％）をチャージすることができる。酢酸中の５ａの懸濁液を、磁気撹拌で強く撹拌することができる（注記：大きな規模での作業のためにはオーバーヘッドスターラーによる撹拌をすべきである）。次いで若干過剰なビスジメチルアミノメタン（約１．２５モル当量）を混合物に徐々に加えることができる［注記：反応はやや発熱的であり、１５〜２０℃の温度上昇が観察され得る］。添加が完了した後、混合物を５５±５℃に加熱し、少なくとも８ｈ保持することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。５ａの量が０．５％超であったら、反応物を５５±５℃でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣで再度評価することができる。
ｂ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（５ｃ）の調製
【化１２４】
2015524409.tif 000125
【０２５２】
実施例５ａ）からの５ｂの溶液を２５℃未満に冷却することができ、その時点で無水酢酸（約３モル当量）を、５０℃未満の温度で徐々に加えることができる［注記：反応は発熱的であり、２０〜２５℃の温度上昇が観察され得る。無水酢酸とジメチルアミンまたは５ｂの間の発熱反応を制御するために、添加速度が重要である。生じた過剰な熱は、ガス状のジメチルアミンの危険な急速な発生を引き起こすことになる］。添加が完了した後、混合物を１００±５℃に２０〜２４時間加熱することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。５ｂが２％超の量であったら、反応物をさらに２時間撹拌し、次いでＨＰＬＣで再度評価することができる。
【０２５３】
５ｄを、以下の手順で５ｃに転換することができる。上記手順による５ｃおよび５ｄの溶液を、良好な混合のもとで６５±５℃未満に冷却することができる。反応温度が３０℃未満になったら、この反応物は固化する可能性がある。水を徐々にかつ一定して加えることができる（最初の半分を１時間かけて添加し、残りを３０分間かけて添加することができる）。次いで、混合物を冷却し、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌することができ、その時点で、混合物をろ過し、ウェットケーキを水（３×）で洗浄し、機械撹拌機を取り付けた丸底フラスコに加えることができる。ジクロロメタンおよび水（容積で３：１）を加え、混合物を３０分間撹拌することができる。ジクロロメタンを分離し（界面または水層を含むことなく）、溶液をＨＰＬＣで評価することができる。
【０２５４】
５ｃを以下の手順にしたがってさらに精製することができる。上記溶液を、機械撹拌機を取り付けたフラスコに加え、５±５℃に冷却することができる。モルホリンを加え、混合物を５±５℃で３０〜６０分間撹拌し、ＨＰＬＣで評価することができる。５ｄの量が２％超であったら、反応物をさらに１時間撹拌することができる。反応が完了したら、５ｃを冷アセトン／メタノール溶液から沈澱させ、ろ過し、洗浄し、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｃ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（５ｅ）の調製
【化１２５】
2015524409.tif 000126
【０２５５】
４枚羽根インペラーを備えたグラスライニング式のＰａｒｒ圧力反応容器に、５ｃ、Ｐｄ／Ｃ（約０．４〜０．５モル当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（約０．５モル当量）および酢酸エチルをチャージすることができる。次いで、フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージすることができる。次いでフラスコを、水素で設定点６０ｐｓｉまで加圧し、反応が完了するまで（５ｃ＜０．５％）、６０℃で６〜８ｈｒ撹拌することができる。次いでフラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、ガラス製マイクロファイバーろ紙でろ過することができる。ろ液を濃縮し、冷メタノールから沈澱させ、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｄ）２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸（５ｆ）の調製
【化１２６】
2015524409.tif 000127
【０２５６】
２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸は、以下の手順にしたがって５ｅから調製する。
【０２５７】
スクリューキャップのふた用の頂部スレッドを備えた圧力ガラス製反応フラスコに、マグネチックスタ−ラーを取り付け、５ｅ、グリシン（約３モル当量）、メタノールおよびナトリウムメトキシド溶液（１．２モル当量のＮａＯＣＨ３で）をチャージし、密封することができる。次いで反応物を１１０℃に少なくとも６ｈ加熱することができる。その間、反応物は黄色の懸濁液を形成する。次いで反応物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣで評価することができる。反応を、ＨＰＬＣで判定して１％未満の５ｅしか残らなくなるまで続行し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を０．１％未満まで除去することができる。酢酸エチルを除去することができ、酢酸溶液（３モル当量の酢酸で）を１時間かけて加えることができる。懸濁液を室温で少なくとも３時間撹拌し、ろ過し、その固体を水（３×）、冷アセトン（５〜１０℃、２×）で洗浄し、ＨＰＬＣで不純物について評価することができる。アセトンで除去可能な不純物が存在する場合、フラスコにアセトンをチャージし、少なくとも８ｈ還流させ、５〜１０℃に徐々に冷却し、少なくとも２〜３ｈ撹拌し、ろ過し、冷アセトン（５〜１０℃、３×）で洗浄し、真空下で乾燥して２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸を得ることができる。
（実施例６）
２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸の調製
ａ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（６ｂ）の調製
【化１２７】
2015524409.tif 000128
【０２５８】
熱電対および凝縮器を取り付けた丸底フラスコに、６ａおよび酢酸（約７モル当量±５％）をチャージすることができる。酢酸中の６ａの懸濁液を、磁気撹拌で強く撹拌することができる（注記：大きな規模での作業のためにはオーバーヘッドスターラーによる撹拌をすべきである）。次いで若干過剰なビスジメチルアミノメタン（約１．２５モル当量）を混合物に徐々に加えることができる［注記：反応はやや発熱的であり、１５〜２０℃の温度上昇が観察され得る］。添加が完了した後、混合物を５５±５℃に加熱し、少なくとも８ｈ保持することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。６ａの量が０．５％超であったら、反応物を５５±５℃でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣで再度評価することができる。
ｂ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（６ｃ）の調製
【化１２８】
2015524409.tif 000129
【０２５９】
実施例６ａ）からの６ｂの溶液を２５℃未満に冷却することができ、その時点で無水酢酸（約３モル当量）を、５０℃未満の温度で徐々に加えることができる［注記：反応は発熱的であり、２０〜２５℃の温度上昇が観察され得る。無水酢酸とジメチルアミンまたは６ｂの間の発熱反応を制御するために、添加速度が重要である。生じた過剰な熱は、ガス状のジメチルアミンの危険な急速な発生を引き起こすことになる］。添加が完了した後、混合物を１００±５℃に２０〜２４時間加熱することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。６ｂが２％超の量であったら、反応物をさらに２時間撹拌し、次いでＨＰＬＣで再度評価することができる。
【０２６０】
６ｄを、以下の手順で６ｃに転換することができる。上記手順による６ｃおよび６ｄの溶液を、良好な混合のもとで６５±５℃未満に冷却することができる。反応温度が３０℃未満になったら、この反応物は固化する可能性がある。水を徐々にかつ一定して加えることができる（最初の半分を１時間かけて添加し、残りを３０分間かけて添加することができる）。次いで、混合物を冷却し、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌することができ、その時点で、混合物をろ過し、ウェットケーキを水（３×）で洗浄し、機械撹拌機を取り付けた丸底フラスコに加えることができる。ジクロロメタンおよび水（容積で３：１）を加え、混合物を３０分間撹拌することができる。ジクロロメタンを分離し（界面または水層を含むことなく）、溶液をＨＰＬＣで評価することができる。
【０２６１】
６ｃを以下の手順にしたがってさらに精製することができる。上記溶液を、機械撹拌機を取り付けたフラスコに加え、５±５℃に冷却することができる。モルホリンを加え、混合物を５±５℃で３０〜６０分間撹拌し、ＨＰＬＣで評価することができる。６ｄの量が２％超であったら、反応物をさらに１時間撹拌することができる。反応が完了したら、６ｃを冷アセトン／メタノール溶液から沈澱させ、ろ過し、洗浄し、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｃ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（６ｅ）の調製
【化１２９】
2015524409.tif 000130
【０２６２】
４枚羽根インペラーを備えたグラスライニング式のＰａｒｒ圧力反応容器に、６ｃ、Ｐｄ／Ｃ（約０．４〜０．５モル当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（約０．５モル当量）および酢酸エチルをチャージすることができる。次いで、フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージすることができる。次いでフラスコを、水素で設定点６０ｐｓｉまで加圧し、反応が完了するまで（６ｃ＜０．５％）、６０℃で６〜８ｈｒ撹拌することができる。次いでフラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、ガラス製マイクロファイバーろ紙でろ過することができる。ろ液を濃縮し、冷メタノールから沈澱させ、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｄ）２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸（６ｆ）の調製
【化１３０】
2015524409.tif 000131
【０２６３】
２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸は、以下の手順にしたがって６ｅから調製する。
【０２６４】
スクリューキャップのふた用の頂部スレッドを備えた圧力ガラス製反応フラスコに、マグネチックスタ−ラーを取り付け、６ｅ、グリシン（約３モル当量）、メタノールおよびナトリウムメトキシド溶液（１．２モル当量のＮａＯＣＨ３で）をチャージし、密封することができる。次いで反応物を１１０℃に少なくとも６ｈ加熱することができる。その間、反応物は黄色の懸濁液を形成する。次いで反応物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣで評価することができる。反応を、ＨＰＬＣで判定して１％未満の６ｅしか残らなくなるまで続行し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を０．１％未満まで除去することができる。酢酸エチルを除去することができ、酢酸溶液（３モル当量の酢酸で）を１時間かけて加えることができる。懸濁液を室温で少なくとも３時間撹拌し、ろ過し、その固体を水（３×）、冷アセトン（５〜１０℃、２×）で洗浄し、ＨＰＬＣで不純物について評価することができる。アセトンで除去可能な不純物が存在する場合、フラスコにアセトンをチャージし、少なくとも８ｈ還流させ、５〜１０℃に徐々に冷却し、少なくとも２〜３ｈ撹拌し、ろ過し、冷アセトン（５〜１０℃、３×）で洗浄し、真空下で乾燥して２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸を得ることができる。
（実施例７）
２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸の調製
ａ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（７ｂ）の調製
【化１３１】
2015524409.tif 000132
【０２６５】
熱電対および凝縮器を取り付けた丸底フラスコに、７ａおよび酢酸（約７モル当量±５％）をチャージすることができる。酢酸中の７ａの懸濁液を、磁気撹拌で強く撹拌することができる（注記：大きな規模での作業のためにはオーバーヘッドスターラーによる撹拌をすべきである）。次いで若干過剰なビスジメチルアミノメタン（約１．２５モル当量）を混合物に徐々に加えることができる［注記：反応はやや発熱的であり、１５〜２０℃の温度上昇が観察され得る］。添加が完了した後、混合物を５５±５℃に加熱し、少なくとも８ｈ保持することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。７ａの量が０．５％超であったら、反応物を５５±５℃でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣで再度評価することができる。
ｂ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（７ｃ）の調製
【化１３２】
2015524409.tif 000133
【０２６６】
実施例７ａ）からの７ｂの溶液を２５℃未満に冷却することができ、その時点で無水酢酸（約３モル当量）を、５０℃未満の温度で徐々に加えることができる［注記：反応は発熱的であり、２０〜２５℃の温度上昇が観察され得る。無水酢酸とジメチルアミンまたは７ｂの間の発熱反応を制御するために、添加速度が重要である。生じた過剰な熱は、ガス状のジメチルアミンの危険な急速な発生を引き起こすことになる］。添加が完了した後、混合物を１００±５℃に２０〜２４時間加熱することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。７ｂが２％超の量であったら、反応物をさらに２時間撹拌し、次いでＨＰＬＣで再度評価することができる。
【０２６７】
７ｄを、以下の手順で７ｃに転換することができる。上記手順による７ｃおよび７ｄの溶液を、良好な混合のもとで６５±５℃未満に冷却することができる。反応温度が３０℃未満になったら、この反応物は固化する可能性がある。水を徐々にかつ一定して加えることができる（最初の半分を１時間かけて添加し、残りを３０分間かけて添加することができる）。次いで、混合物を冷却し、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌することができ、その時点で、混合物をろ過し、ウェットケーキを水（３×）で洗浄し、機械撹拌機を取り付けた丸底フラスコに加えることができる。ジクロロメタンおよび水（容積で３：１）を加え、混合物を３０分間撹拌することができる。ジクロロメタンを分離し（界面または水層を含むことなく）、溶液をＨＰＬＣで評価することができる。
【０２６８】
７ｃを以下の手順にしたがってさらに精製することができる。上記溶液を、機械撹拌機を取り付けたフラスコに加え、５±５℃に冷却することができる。モルホリンを加え、混合物を５±５℃で３０〜６０分間撹拌し、ＨＰＬＣで評価することができる。７ｄの量が２％超であったら、反応物をさらに１時間撹拌することができる。反応が完了したら、７ｃを冷アセトン／メタノール溶液から沈澱させ、ろ過し、洗浄し、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｃ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（７ｅ）の調製
【化１３３】
2015524409.tif 000134
【０２６９】
４枚羽根インペラーを備えたグラスライニング式のＰａｒｒ圧力反応容器に、７ｃ、Ｐｄ／Ｃ（約０．４〜０．５モル当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（約０．５モル当量）および酢酸エチルをチャージすることができる。次いで、フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージすることができる。次いでフラスコを、水素で設定点６０ｐｓｉまで加圧し、反応が完了するまで（７ｃ＜０．５％）、６０℃で６〜８ｈｒ撹拌することができる。次いでフラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、ガラス製マイクロファイバーろ紙でろ過することができる。ろ液を濃縮し、冷メタノールから沈澱させ、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｄ）２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸（７ｆ）の調製
【化１３４】
2015524409.tif 000135
【０２７０】
２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸は、以下の手順にしたがって７ｅから調製する。
【０２７１】
スクリューキャップのふた用の頂部スレッドを備えた圧力ガラス製反応フラスコに、マグネチックスタ−ラーを取り付け、７ｅ、グリシン（約３モル当量）、メタノールおよびナトリウムメトキシド溶液（１．２モル当量のＮａＯＣＨ３で）をチャージし、密封することができる。次いで反応物を１１０℃に少なくとも６ｈ加熱することができる。その間、反応物は黄色の懸濁液を形成する。次いで反応物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣで評価することができる。反応を、ＨＰＬＣで判定して１％未満の７ｅしか残らなくなるまで続行し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を０．１％未満まで除去することができる。酢酸エチルを除去することができ、酢酸溶液（３モル当量の酢酸で）を１時間かけて加えることができる。懸濁液を室温で少なくとも３時間撹拌し、ろ過し、その固体を水（３×）、冷アセトン（５〜１０℃、２×）で洗浄し、ＨＰＬＣで不純物について評価することができる。アセトンで除去可能な不純物が存在する場合、フラスコにアセトンをチャージし、少なくとも８ｈ還流させ、５〜１０℃に徐々に冷却し、少なくとも２〜３ｈ撹拌し、ろ過し、冷アセトン（５〜１０℃、３×）で洗浄し、真空下で乾燥して２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸を得ることができる。
（実施例８）
２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸の調製
ａ）メチル１−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（８ｂ）の調製
【化１３５】
2015524409.tif 000136
【０２７２】
熱電対および凝縮器を取り付けた丸底フラスコに、８ａおよび酢酸（約７モル当量±５％）をチャージすることができる。酢酸中の８ａの懸濁液を、磁気撹拌で強く撹拌することができる（注記：大きな規模での作業のためにはオーバーヘッドスターラーによる撹拌をすべきである）。次いで若干過剰なビスジメチルアミノメタン（約１．２５モル当量）を混合物に徐々に加えることができる［注記：反応はやや発熱的であり、１５〜２０℃の温度上昇が観察され得る］。添加が完了した後、混合物を５５±５℃に加熱し、少なくとも８ｈ保持することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。８ａの量が０．５％超であったら、反応物を５５±５℃でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣで再度評価することができる。
ｂ）メチル１−（（アセトキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（８ｃ）の調製
【化１３６】
2015524409.tif 000137
【０２７３】
実施例８ａ）からの８ｂの溶液を２５℃未満に冷却することができ、その時点で無水酢酸（約３モル当量）を、５０℃未満の温度で徐々に加えることができる［注記：反応は発熱的であり、２０〜２５℃の温度上昇が観察され得る。無水酢酸とジメチルアミンまたは８ｂの間の発熱反応を制御するために、添加速度が重要である。生じた過剰な熱は、ガス状のジメチルアミンの危険な急速な発生を引き起こすことになる］。添加が完了した後、混合物を１００±５℃に２０〜２４時間加熱することができる。次いで、反応をＨＰＬＣで評価することができる。８ｂが２％超の量であったら、反応物をさらに２時間撹拌し、次いでＨＰＬＣで再度評価することができる。
【０２７４】
８ｄを、以下の手順で８ｃに転換することができる。上記手順による８ｃおよび８ｄの溶液を、良好な混合のもとで６５±５℃未満に冷却することができる。反応温度が３０℃未満になったら、この反応物は固化する可能性がある。水を徐々にかつ一定して加えることができる（最初の半分を１時間かけて添加し、残りを３０分間かけて添加することができる）。次いで、混合物を冷却し、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌することができ、その時点で、混合物をろ過し、ウェットケーキを水（３×）で洗浄し、機械撹拌機を取り付けた丸底フラスコに加えることができる。ジクロロメタンおよび水（容積で３：１）を加え、混合物を３０分間撹拌することができる。ジクロロメタンを分離し（界面または水層を含むことなく）、溶液をＨＰＬＣで評価することができる。
【０２７５】
８ｃを以下の手順にしたがってさらに精製することができる。上記溶液を、機械撹拌機を取り付けたフラスコに加え、５±５℃に冷却することができる。モルホリンを加え、混合物を５±５℃で３０〜６０分間撹拌し、ＨＰＬＣで評価することができる。８ｄの量が２％超であったら、反応物をさらに１時間撹拌することができる。反応が完了したら、８ｃを冷アセトン／メタノール溶液から沈澱させ、ろ過し、洗浄し、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｃ）メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシレート（８ｅ）の調製
【化１３７】
2015524409.tif 000138
【０２７６】
４枚羽根インペラーを備えたグラスライニング式のＰａｒｒ圧力反応容器に、８ｃ、Ｐｄ／Ｃ（約０．４〜０．５モル当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（約０．５モル当量）および酢酸エチルをチャージすることができる。次いで、フラスコを窒素（３×）で真空パージし、水素（３×）で真空パージすることができる。次いでフラスコを、水素で設定点６０ｐｓｉまで加圧し、反応が完了するまで（８ｃ＜０．５％）、６０℃で６〜８ｈｒ撹拌することができる。次いでフラスコを２０〜２５℃に冷却し、圧力を周囲に解放し、上部空間を窒素で３回パージし、ガラス製マイクロファイバーろ紙でろ過することができる。ろ液を濃縮し、冷メタノールから沈澱させ、真空下、５０±５℃で乾燥することができる。
ｄ）２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸（８ｆ）の調製
【化１３８】
2015524409.tif 000139
【０２７７】
２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸は、以下の手順にしたがって８ｅから調製する。
【０２７８】
スクリューキャップのふた用の頂部スレッドを備えた圧力ガラス製反応フラスコに、マグネチックスタ−ラーを取り付け、８ｅ、グリシン（約３モル当量）、メタノールおよびナトリウムメトキシド溶液（１．２モル当量のＮａＯＣＨ３で）をチャージし、密封することができる。次いで反応物を１１０℃に少なくとも６ｈ加熱することができる。その間、反応物は黄色の懸濁液を形成する。次いで反応物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣで評価することができる。反応を、ＨＰＬＣで判定して１％未満の８ｅしか残らなくなるまで続行し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出して不純物を０．１％未満まで除去することができる。酢酸エチルを除去することができ、酢酸溶液（３モル当量の酢酸で）を１時間かけて加えることができる。懸濁液を室温で少なくとも３時間撹拌し、ろ過し、その固体を水（３×）、冷アセトン（５〜１０℃、２×）で洗浄し、ＨＰＬＣで不純物について評価することができる。アセトンで除去可能な不純物が存在する場合、フラスコにアセトンをチャージし、少なくとも８ｈ還流させ、５〜１０℃に徐々に冷却し、少なくとも２〜３ｈ撹拌し、ろ過し、冷アセトン（５〜１０℃、３×）で洗浄し、真空下で乾燥して２−［４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボキシアミド］酢酸を得ることができる。
（実施例９）
生物学的試験
【０２７９】
本発明の化合物および方法を、種々のイソキノリン化合物の合成のために使用することができる。そうした化合物は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害し、それによって低酸素症誘発因子（ＨＩＦ）の安定性および／または活性を増大させるのに有用であることが公知であり、ＨＩＦに関連する状態および障害を処置および防止するために使用することができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３２３，４７５号、米国特許出願公開第２００７／０００４６２７号、米国特許出願公開第２００６／０２７６４７７号および米国特許出願公開第２００７／０２５９９６０号を参照されたい）。
【０２８０】
例示の置換イソキノリン化合物の生物学的活性は、慣用的な公知の任意の方法を用いて評価することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物で刺激した場合にエリスロポエチンを発現することができる動物の組織、好ましくはヒト組織に由来する細胞を、内因性タンパク質のインビトロでの産生のために培養する。そうした方法で使用するために考慮した細胞には、これらに限定されないが、肝臓、造血、腎臓および神経の組織に由来する細胞が含まれる。
【０２８１】
細胞培養技術は、当業界で一般的に利用可能であり、それには、細胞の生存を維持し、内因性タンパク質の発現を容易にする任意の方法が含まれる。細胞は、一般に、細胞の成長、生存およびタンパク質産生のために最適化された成長培地中で培養する。細胞は懸濁液中にあっても、基質に付着されていてもよく、培地は、回分フィードまたは連続フロースルーレジメンにより供給することができる。本発明の化合物を、細胞の生存を損なうことなく、エリスロポエチン産生を刺激するレベルで培地に加える。細胞により産生されたエリスロポエチンは培地中に分泌される。次いで培地を収集し、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｏｐｏｉｅｔｉｎ）を、当業者に公知の方法（例えば、Laiら（１９８７年）米国特許第４，６６７，０１６号およびEgrie（１９８５年）米国特許第４，５５８，００６号を参照されたい）を用いて精製する。
【０２８２】
適切なアッセイ方法は当業界で周知である。以下は例として示すだけであり、限定しようとするものではない。
細胞に基づいたＨＩＦα安定化アッセイ
【０２８３】
種々の組織に由来するヒト細胞（例えば、肝細胞組織からのＨｅｐ３Ｂ細胞）を別々に３５ｍｍ培養皿へ播種し、３７℃、２０％Ｏ２、５％ＣＯ２で標準的な培地、例えばＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）の中で成長させた。細胞層がコンフルエンスに達したら、この培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）で置き換え、細胞層を、２０％Ｏ２、５％ＣＯ２中、３７℃で約２４時間インキュベートした。次いで化合物または０．０１３％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を既存の培地に加え、インキュベーションを終夜続行した。
【０２８４】
インキュベーションに続いて、培地を取り出し、遠心分離にかけ、分析用に貯蔵した（以下の細胞に基づいたＶＥＧＦおよびＥＰＯアッセイを参照されたい）。細胞を、冷却したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で２回洗浄し、次いで、氷上で、１ｍＬの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ＩＧＥＰＡＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）およびプロテアーゼ阻害剤ミックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の中で、１５分間溶解させた。細胞溶解物を、４℃で、３，０００×ｇで５分間遠心分離し、細胞質画分（上清）を収集した。細胞核（ペレット）を再懸濁し、１００μＬの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトールおよびプロテアーゼミックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に溶解し、４℃で、１３，０００×ｇで５分間遠心分離し、核タンパク質画分（上清）を収集した。
【０２８５】
収集した核タンパク質画分を、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ  ＭＮ）を用いて、製造業者の取扱説明書にしたがって、ＨＩＦ−１αについて分析した。
細胞に基づいたＥＰＯアッセイ
【０２８６】
Ｈｅｐ３Ｂ細胞（ＡＴＣＣからのヒト肝細胞癌腫細胞、カタログ番号ＨＢ−８０６４）を、ウェル当たり２５，０００個の細胞で、９６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞をＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号１０−０１３−ＣＭ）＋０．５％ウシ胎仔血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号３５−０１０−ＣＶ）で１回洗浄し、ＤＭＥＭ＋０．５％ウシ胎仔血清の中の様々な濃度の化合物またはビヒクル対照（０．１５％ＤＭＳＯ）で７２時間インキュベートした。円錐底（ｃｏｎｉｃａｌ  ｂｏｔｔｏｍ）９６ウェルプレートへ移すことによって細胞を含まない培養上清を生成し、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を、ヒトＥＰＯ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＥＰ００）を用いて、ＥＰＯについて定量した。
【０２８７】
本明細書で報告する化合物についてのＥＰＯ値（例えば、表１）は、（細胞＋化合物）についての測定値−同じ細胞調製のためのビヒクル対照についての値である。本明細書で報告する実験において使用される細胞調製のためのビヒクル対照についてのＥＰＯ値は０〜１２．５ｍＩＵ／ｍｌで変動した。
ＨＩＦ−ＰＨアッセイ
【０２８８】
ケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、α−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびＨＰＬＣ精製したペプチドを、商業的供給源、例えばそれぞれＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ  ＭＡ）、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐ．（Ｄｕｂｌｉｎ  ＣＡ）から入手した。アッセイで使用するペプチドは、上述しているかまたは国際公開ＷＯ２００５／１１８８３６（これを参照により本明細書に組み込む）に開示されているようなＨＩＦαの断片であった。例えば、ＨＩＦ−ＰＨアッセイで使用するＨＩＦペプチドは［メトキシクマリン］−ＤＬＤＬＥＡＬＡＰＹＩＰＡＤＤＤＦＱＬ−アミドであった。ＨＩＦ−ＰＨ、例えばＨＩＦ−ＰＨ２（ＥＧＬＮ１またはＰＨＤ２としても公知である）を、例えば昆虫のＨｉ５細胞中で発現させ、例えばＳＰイオン交換クロマトグラフィーカラムにより部分的に精製した。酵素活性を、ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｌａ（１９８２年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．８２巻：２４５〜３０４頁）により記載されているアッセイを用いて、１４ＣＯ２を捕捉することによって測定した。アッセイ反応は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭ  α−ケトグルタル酸ナトリウム塩、０．３０μＣｉ／ｍＬのα−ケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、４０μＭのＦｅＳＯ４、１ｍＭアスコルビン酸塩、１５４１．８単位／ｍＬのカタラーゼ（５０μＭペプチド基質を含むかまたは含まないで）および種々の濃度の本発明の化合物を含んだ。ＨＩＦ−ＰＨ酵素を添加して反応を開始させた。
【０２８９】
ペプチド依存性代謝回転率を、基質ペプチド存在下での代謝回転率から、ペプチドの非存在下での代謝回転率を減じて計算した。阻害率およびＩＣ５０を、所与の阻害剤濃度でのペプチド依存性代謝回転率を用いて計算した。各阻害剤につてのＩＣ５０値の計算を、ＧｒａＦｉｔソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．、Ｓｕｒｒｅｙ  ＵＫ）を用いて実施した。結果を表１にまとめる。
【０２９０】
以下の表１は、例示の置換イソキノリン化合物の薬理学的有用性を実証しようとしたものである。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素を阻害することによって、置換イソキノリン化合物はＨＩＦαを安定化させ、これは、次いでＨＩＦβと一緒になって、エリスロポエチン（ＥＰＯ）を含む低酸素および虚血状態への反応に関与する多くの遺伝子の発現を増進させる活性な転写因子を生成する。
【表１】
2015524409.tif 000140
【国際調査報告】
2015524409.tif 000195
2015524409.tif 000196