(57)【要約】  本発明は、全般的に、抗レトロウイルス剤を、殺菌剤及び任意に抗真菌剤と組み合わせて含む、特に避妊薬として使用するための局所医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物。
【請求項２】
シクロピロックスを含む、請求項１記載の局所医薬組成物。
【請求項３】
テノホビル、前記少なくとも1種の抗菌剤、及びシクロピロックスの1つ以上が、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、錯体、水和物、無水物、異性体、エステル、互変異性体、エナンチオマー、多形体、又はプロドラッグを含む医薬として許容し得る誘導体の形態である、請求項１又は２記載の局所医薬組成物。
【請求項４】
テノホビルが、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩の形態である、請求項１〜３のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項５】
テノホビルが、組成物全体の約1%〜約5重量%の範囲の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項６】
前記抗菌剤が、乳酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、及び酢酸から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項７】
前記抗菌剤が乳酸を含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項８】
前記抗菌剤が、ラセミの乳酸、D(-)乳酸、又はL(+)乳酸の形態の乳酸を含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項９】
乳酸が、組成物全体の約1%〜約10重量%の範囲の量で存在する、請求項１〜８のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１０】
シクロピロックスがシクロピロックスオラミンの形態である、請求項１〜９のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１１】
シクロピロックスオラミンが、組成物全体の約0.05%〜約5重量%の範囲の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１２】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩並びに乳酸及び任意にシクロピロックスオラミンを含む、請求項１〜１１のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１３】
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩並びに乳酸及び任意にシクロピロックスオラミンを含む、請求項１〜１１のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１４】
シクロピロックスオラミンを含む、請求項１２又は１３記載の局所医薬組成物。
【請求項１５】
キレート剤、保存剤、生体接着剤、粘度調整剤、保水剤/軟化剤、界面活性剤及びpH調整剤、並びに張性調節剤の1種以上から選択される1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項１〜１４のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１６】
膣内又は直腸適用に好適な剤形である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が、ゲル剤、錠剤、カプセル剤、ペッサリー、タンポン、インプラント、クリーム剤、ペースト剤、ゼリー、フォーム、フィルム、リング、スプレー、坐剤、浣腸、軟膏、液剤、又は懸濁剤の形態で与えられる、請求項１〜１６のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１８】
ナノエマルション若しくはナノサスペンションの形態であるか、又は固体脂質ナノ粒子若しくはミセルとして存在する、請求項１〜１７のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項１９】
膣内又は直腸ゲルの形態である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が3.0〜4.5のpHを有する、請求項１〜１９のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項２１】
プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種の抗レトロウイルス剤をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の膣内ゲルの形態の局所医薬組成物を製造するプロセスであって、
a)テノホビル及び少なくとも1種の抗菌剤を、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共に含む薬物相を製造すること
b)1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共にシクロピロックス溶液を製造すること
c)工程b)のシクロピロックス溶液を、工程a)の該薬物相に分散させて、ゲルを形成すること
を含む、前記プロセス。
【請求項２３】
避妊を与え、又は避妊を容易にする方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項記載の局所医薬組成物の、その必要のある患者への適用を含む、前記方法。
【請求項２４】
レトロウイルス感染症又は細菌感染症、特に細菌性膣炎を治療する方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項記載の局所医薬組成物の、その必要のある患者への適用を含む、前記方法。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項２６】
避妊薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項２７】
レトロウイルス感染症、又は細菌感染症、特に細菌性膣炎の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の局所医薬組成物。
【請求項２８】
実施例に関連して本明細書において実質的に説明された局所医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗レトロウイルス剤を、殺菌剤及び任意に抗真菌剤と組み合わせて含む、特に避妊薬として使用するための局所医薬組成物に関する。本発明は、前記局所医薬組成物の製造プロセス及び該組成物の特定の用途も開示する。
【背景技術】
【０００２】
（背景及び従来技術）
経口避妊薬は、最も一般的な形態の可逆的避妊法である。出産可能年齢の女性のおよそ30%は現在経口避妊薬を使用しており、全女性の80%は、その出産可能な年の間のある時期に経口避妊薬を使用するだろう。経口避妊薬は、高度の避妊効能と、生理痛の減少、卵巣癌及び子宮内膜癌、子宮外妊娠、並びに骨盤内炎症性疾患に対する保護などの様々な非避妊の健康上の利益の両方を与える。100,000名のピル利用者あたり推定で1614名が、経口避妊薬の保護効果のおかげで、現在入院を回避している。該方法は、構成成分;エストロゲン及びプロゲスチンの一様な減少を反映する優れた安全性プロファイルも有する。
【０００３】
しかし、経口避妊薬は、カンジダ(Candida)種により起こる膣炎の罹患率を増加させる性感染症に対する保護のための隔離法の利用を必要とし、性交の頻度にかかわらず長期の利用を必要とし、比較的高価であり、性的衝動を減少させ、使用者が日光に曝露される場合不可逆な肝斑(顔面のまだらな色素沈着)を起こし、チロキシンレベルの上昇などの軽度な異常も起こす。
【０００４】
経口避妊薬の他に、物理的な方法から化学的な方法まで、さらには外科的方法まで種々の他の避妊の方式を採用することができる。男性用及び女性用コンドーム、ペッサリー、子宮内避妊器具、精管切除術、卵管切除術は、いくつかのそのような方法である。
【０００５】
さらに、後天性免疫不全症ウイルス(AIDS)は、最も恐ろしい致死的な疾患の一つであり、今や世界的流行病であると考えられてきた。それは、種々の方法により移り又は罹患し得るヒト免疫不全ウイルス(HIV)により起こるが、主な方式は、無防備な性交及び輸血によるものである。
【０００６】
避妊は、妊娠を防ぐために利用される方法であるが、同様に、性感染症(STD)、主にAIDSの伝染を防いでそれらを予防する目的にかなう。
膣内感染症(膣炎)はよくみられ、カンジダ(酵母菌感染)、クラミジア(Chlamydia)(性感染症)、ガードネレラ属(Gardnerella)細菌、又は淋病により起こる。ほとんどの膣内感染症は、酵母菌感染、トリコモナス症、又は細菌性膣炎に分類できる。これらの感染症の症状は、発赤、腫脹、刺激、かゆみ、及び異常な分泌物又は臭いを含み得る。
【０００７】
そのような膣内感染症は、抗真菌性の錠剤又はクリーム剤の使用により通常治療され得る。
しかし、上述の方法のいずれも、HIV伝染を予防する充分な確実性を有さず、AIDSに罹患するわずかな確率は常に存在する。抗レトロウイルス剤又は抗真菌剤などの特定の薬物部分(「薬物に誘発されたアポトーシスの再活性化はHIV-1感染を妨げる(Drug-Induced Reactivation of Apoptosis Abrogates HIV-1 Infection)」, Hartmut M. Hanauske-Abelらの文献, PLOS ONE, September 2013, Volume 8, Issue 9, e74414）は、HIVの複製プロセスを遮断することによりその産生を制限する能力を有する。次には、これによりウイルス濃度が一様に低下する。
【０００８】
テノホビルはそのような薬物部分の1つであり、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(又はPMPA)のそのプロドラッグ形態で、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤である抗レトロウイルス剤として使用されている。テノホビルは、ウイルス産生に必須である逆転写酵素を遮断して、ウイルス細胞の複製を妨げ、ウイルスの封じ込めを起こすことが知られている。それは、化学的には、({[(2R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル]オキシ}メチル)ホスホン酸として知られ、その化学構造は以下の通りである。
【化１】
2015528490.tif 000002
【０００９】
テノホビルは、錠剤及び経口散剤の形態であるViread(登録商標)として市販されている。Truvada(登録商標)は、テノホビルとエムトリシタビンの錠剤としての組み合わせであり、Atripla(登録商標)は、テノホビルと、エムトリシタビン及びエファビレンツの錠剤としての組み合わせである。これらの製剤中のテノホビルの推奨される１日量は、病態の重症度に応じて、150mg〜300mgの範囲である。
【００１０】
シクロピロックスは広域スペクトルの抗真菌剤であり、化学的には、6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、2-アミノエタノール塩として知られている。
【化２】
2015528490.tif 000003
シクロピロックスは、多価カチオン(Fe3+又はAl3+)のキレート化により、真菌細胞内の過酸化物の分解を担う金属依存性酵素の阻害を起こすことにより作用するヒドロキシピリドン抗真菌剤である。
【００１１】
EP1773296は、抗レトロウイルス剤として使用されるテノホビルを含む膣内ゲル製剤を開示している。
「膣内流体中で、細菌性膣炎と関連する細菌は乳酸により抑制され得るが、過酸化水素によっては抑制されない(In vaginal fluid, bacteria associated with bacterial vaginosis can be suppressed with lactic acid but not hydrogen peroxide)」Dierdre E O'Hanlon、Thomas R Moench、及びRichard A Coneの文献, BMC Infectious Diseases 2011, 11: 200は、細菌性膣炎に対する乳酸の使用を開示している。
【００１２】
「膣内薬物送達系としてのゲル総説記事(Gels as vaginal drug delivery systems Review Article)」International Journal of Pharmaceutics, Volume 318, Issues 1-2, 2 August 2006, Pages 1-14 J. das Neves, M.F. Bahiaの文献。
US20050037033は、性感染症及び/若しくは通常の膣内感染症の伝染を予防し、又はそれらを治療するためのシクロピロックスオラミンを含む殺菌組成物を開示している。
【００１３】
WO9602226は、シクロピロックス又はオクトピロックスなどの1-ヒドロキシ-2-ピリドンと、抗真菌剤活性増強剤としてのクロタミトンとの組み合わせを含む医薬組成物を開示している。
WO9717075は、オバルピチロスポルム(oval pityrosporum)により誘発される皮膚病を治療するための、シクロピロックス又はシクロピロックスオラミン及び界面活性剤の局所発泡性医薬組成物を開示している。
「二重区画殺菌剤として使用するための再配合されたテノホビルゲル(Reformulated tenofovir gel for use as a dual compartment microbicide)」, Charlene S. Dezzuttiらの文献、J Antimicrob Chemotherapy, 1-4, 2012。
【００１４】
「テノホビルのインビトロ及びエクスビボの試験はそれがHIV-1殺菌剤として効果的であることを示す(In Vitro and Ex Vivo Testing of Tenofovir Shows It Is Effective As an HIV-1 Microbicide)」, Lisa C. Rohanらの文献, PLoS ONE, February 2010, Volume 5, Issue 2, e9310。
従来技術は、膣内ゲル製剤における抗レトロウイルス用途のためのテノホビルを開示している。細菌性膣炎の治療のための乳酸も、別な従来技術に開示されている。真菌感染症の治療のためのシクロピロックスの製剤を開示する従来技術がある。
【００１５】
しかし、従来技術のいずれも、テノホビル、乳酸、及びシクロピロックスを組み合わせて開示していないことに注目される。さらに、具体的に避妊薬としてのこの組み合わせの使用は、従来技術のいずれによっても開示されていなかった。
発明者らは、上述の種類のウイルス及び細菌の感染症を治療するための改善された組成物の必要性があることを認識している。発明者らは、避妊を容易にし、又は避妊を与える改善された方法の必要性も認識している。
【００１６】
（発明の目的）
本発明の目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物を提供することである。
本発明の別な目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスと、任意に1種以上の医薬として許容し得る賦形剤との組み合わせを含む局所医薬組成物を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別な目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを、任意に、膣内適用のための1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共に含む局所医薬組成物を提供することである。
本発明の別な目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含み、高い効能を保証する局所医薬組成物を提供することである。
本発明の別な目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む安定な局所医薬組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の別な目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物を製造するプロセスを提供することである。
本発明の別な目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物を適用することによる、避妊の方法を提供することである。
本発明の別な目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物を適用することによる、避妊を容易にし、レトロウイルス感染症の伝染を予防し、及び細菌性膣炎を治療する方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別な目的は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物の避妊薬としての使用を提供することである。
本発明の別な目的は、避妊を容易にすること、レトロウイルス感染症の伝染を予防すること、及び細菌性膣炎を治療するための、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物の使用を提供することである。
【発明の概要】
【００２０】
本発明の一態様によると、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物が提供される。
好ましくは、該組成物はシクロピロックスも含む。
テノホビル、該少なくとも1種の抗菌剤、及びシクロピロックスは、例えば、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、錯体、水和物、無水物、異性体、エステル、互変異性体、エナンチオマー、多形体、又はプロドラッグを含む、医薬として許容し得る誘導体の形態であり得る。
好適には、本発明の組成物は、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。該組成物は、好ましくは、ゲルの形態である。膣内ゲル-すなわち、局所膣内適用に好適なゲル-が特に好ましい。
【００２１】
本発明は、別な態様において、膣内ゲルの形態である本発明の局所医薬組成物を製造するプロセスであって、
a)テノホビル及び少なくとも1種の抗菌剤を、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共に含む薬物相を製造すること、
b)1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共にシクロピロックス溶液を製造すること、
c)工程b)のシクロピロックス溶液を、工程a)の薬物相に分散させて、ゲルを形成すること
を含む方法もプロセスも提供する。
さらなる態様において、本発明は、避妊を提供又は容易にする方法であって、本発明の局所医薬組成物をその必要のある患者に適用することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明は、レトロウイルス感染症又は細菌感染症、特に細菌性膣炎を治療する方法であって、本発明の局所医薬組成物をその必要のある患者に適用することを含む方法も提供する。
本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、とりわけ避妊薬として使用するための、又は避妊を容易にするための、本明細書に定義される局所医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明は、レトロウイルス感染症、又は細菌感染症、特に細菌性膣炎を治療するのに使用するための、本明細書に定義される局所医薬組成物も提供する。
本発明の一態様によると、テノホビル又はその医薬として許容し得る誘導体のいずれか、並びに少なくとも1種以上の抗菌剤又はその医薬として許容し得る誘導体のいずれか、及び任意にシクロピロックス又はその医薬として許容し得る誘導体のいずれかを含む局所医薬組成物が提供される。
【００２４】
本発明の別な態様によると、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを、任意に1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共に含む局所医薬組成物の製造プロセスが提供される。
本発明のさらに別な態様によると、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物を適用することによる、避妊の方法が提供される。
【００２５】
本発明のさらに別な態様によると、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物を適用することによる、レトロウイルス感染症の伝染を防ぎ、細菌性膣炎を治療する方法が提供される。
本発明のさらに別な態様によると、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物の避妊薬としての使用が提供される。
本発明のさらに別な態様によると、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物の、レトロウイルス感染症の伝染を防ぎ、細菌性膣炎を治療するための使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
避妊は、妊娠並びに性感染症を防ぐために利用される。いくつかの方法が避妊のために利用可能であり、それぞれ利点及び欠点を有する。男性用及び女性用コンドーム、女性用ペッサリー、ホルモン剤丸薬、子宮内避妊器具、精管切除術、卵管切除術は避妊法のいくつかであるが、これらのいずれも、妊娠並びに性感染症の罹患を完全に防ぐことができるという充分な保証又は確実性を与えない。
【００２７】
本発明の発明者らは、テノホビルと、少なくとも1種以上の抗菌剤と、任意にシクロピロックスの組み合わせが、精液と混合される場合、酸緩衝性により殺精子傾向を示すことを見出した。さらに、この組み合わせは、避妊効果を増幅し、そのため、妊娠の機会又はそのような性感染症の移動を無効にし、且つ細菌性膣炎の治療を増幅する。
【００２８】
本発明によると、抗菌剤は、乳酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、これらの混合物などの1種以上を含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、抗菌剤は乳酸でよい。望まれる場合、2種以上の抗菌剤が使用され得る。
【００２９】
用語「テノホビル」、「抗菌剤」、及び「シクロピロックス」は広い意味で使用され、「テノホビル遊離塩基」又は「シクロピロックス遊離塩基」など自体のみならず、それらの医薬として許容し得る誘導体も含む。好適な医薬として許容し得る誘導体には、その医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る異性体、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る無水物、医薬として許容し得るエナンチオマー、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る互変異性体、及び/又は医薬として許容し得る錯体がある。
【００３０】
用語「乳酸」も広い意味で使用され、「乳酸部分」自体のみならず、その医薬として許容し得る誘導体も含む。好適な医薬として許容し得る誘導体には、その医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る異性体、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る無水物、医薬として許容し得るエナンチオマー、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る互変異性体、及び/又は医薬として許容し得る錯体がある。
【００３１】
本発明の組成物は、例えば、乳酸を、ラセミの乳酸、D(-)乳酸、若しくはL(+)乳酸、又は遊離酸形態の1つの医薬として許容し得る塩、又は遊離酸若しくは塩形態の1つの水和物若しくは溶媒和物の形態で含み得る。同じ原理が、該当する場合、例えば、クエン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、及び酢酸などの他の酸に当てはまる。
好ましくは、乳酸は、組成物全体の約1%〜約10重量%の範囲の量で存在し得る。
【００３２】
用語「シクロピロックス」も広い意味で使用され、「シクロピロックス」自体のみならず、その医薬として許容し得る誘導体も含む。好適な医薬として許容し得る誘導体には、その医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る異性体、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る無水物、医薬として許容し得るエナンチオマー、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る互変異性体、及び/又は医薬として許容し得る錯体がある。
【００３３】
用語「医薬として許容し得る誘導体」は、活性部分と比較する場合等価又はほぼ等価な生理学的機能性を有する医薬として活性な化合物を意味する。本明細書では、用語「医薬として許容し得る誘導体」は、任意の医薬として許容し得るエーテル、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は立体異性体的に富化された混合物若しくはラセミ混合物を含む立体異性体、及び受容者に投与されるとそのような化合物又は抗ウイルス的に活性なその代謝物若しくは残基を（直接又は間接的に）与えることができる任意の他の化合物を含む。
【００３４】
テノホビル及びその医薬として許容し得る誘導体の医薬として許容し得る塩の例には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)、アンモニウム、及びNX4+(式中、XはC1-C4アルキルである）など、適切な塩基から誘導された塩がある。水素原子又はアミノ基の医薬として許容し得る塩には、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、及びコハク酸などの有機カルボン酸;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸;並びに、塩化水素酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸などの無機酸の塩がある。ヒドロキシ基の化合物の医薬として許容し得る塩には、Na+及びNX4+(式中、Xは、H又はC1-C4アルキル基から独立に選択される)などの好適なカチオンと組み合わされた前記化合物のアニオンがある。
【００３５】
治療用途には、有効成分の塩は、医薬として許容し得るものであり、すなわち、それらは、医薬として許容し得る酸又は塩基から誘導された塩だろう。しかし、生理的に許容し得ない酸又は塩基の塩も、例えば、医薬として許容し得る化合物の製造又は精製に役立つことがある。全ての塩は、医薬として許容し得る酸又は塩基から誘導されたか否かを問わず、本発明の範囲内にある。
【００３６】
本明細書での用語「プロドラッグ」は、生物系に投与されると、自発的な化学反応（複数可）、酵素に触媒された化学反応（複数可）、及び/又は代謝による化学反応（複数可）の結果として、原薬、すなわち有効成分を発生させる任意の化合物を意味する。
【００３７】
「プロドラッグ部分」は、全身的に細胞内の代謝の間に、加水分解、酵素的切断、又の何らかの他の方法により、活性のある阻害化合物から分離する不安定な官能基を意味する。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収、及び親油性を高めるように作用でき、それにより、薬物送達、バイオアベイラビリティ、及び効能が向上する。「プロドラッグ」は、このように、治療上活性な化合物の、共有結合により修飾されたアナログである。
【００３８】
テノホビルは、そのプロドラッグ形態、すなわち、PMEA[9-(2-ホスホニルメトキシエチル)-アデニン)]、又はPMPA[(1R)-9-(2-ホスホニルメトキシプロピル)-アデニン]、又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩のいずれかで投与される場合、非常に効能が高い。
【００３９】
好ましい一態様において、テノホビルは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩の形態である。
好ましくは、テノホビルは、組成物全体の約1%〜約5重量%の範囲の量で存在し得る。
シクロピロックスは、好ましくは、シクロピロックスオラミンと称される、シクロピロックスのエタノールアミン塩の形態で提供される。そのため、本発明による好ましい局所医薬組成物は、シクロピロックスをシクロピロックスオラミンの形態で含む。
好ましくは、シクロピロックスは、組成物全体の約0.05%〜約5重量%の範囲の量で存在し得る。
【００４０】
前述の本発明による特に好ましい局所医薬組成物は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩並びに乳酸及び任意にシクロピロックスオラミンを、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共に含む。
本発明による特に好ましい別な局所医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩並びに乳酸及び任意にシクロピロックスオラミンを、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共に含む。
好ましくは、上述の各場合において、シクロピロックスオラミンが局所医薬組成物中に存在する。
【００４１】
好ましい一態様において、本発明の局所医薬組成物は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩並びに乳酸及び任意にシクロピロックスオラミンを、膣内適用に好適な剤形で含み得る。
別な態様において、本発明の局所医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩並びに乳酸及び任意にシクロピロックスオラミンを、膣内適用に好適な剤形で含み得る。
【００４２】
テノホビル並びに乳酸及び任意にシクロピロックスを含む本発明の局所医薬組成物は、ゲル剤、錠剤、カプセル剤、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ペースト剤、ゼリー、錠剤、フォーム、フィルム、リング、インプラント、又はスプレーなどがあるがこれらに限定されない膣内適用に好適な剤形であり得る。好ましくは、本発明による局所医薬組成物は、膣内ゲルの形態であり得る。
【００４３】
テノホビル並びに乳酸及び任意にシクロピロックスを含む本発明の局所医薬組成物は、制御放出製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、及び即放性と制御放出性の混合型製剤などの形態であり得る。組成物は、適用の部位で効果的な濃度をもたらすような速度で組成物が有効成分を放出するように製剤される。
【００４４】
好ましくは膣内ゲルの形態である局所医薬組成物の全般的な望ましい態様には、安全性(例えば、等浸透圧水性ゲル)、効能、安定性、及び患者受容性がある。より具体的な処方の態様には、最適な保持時間、適切な薬物拡散、及び標的に向けた薬物送達がある。
【００４５】
本発明による局所医薬組成物は、好ましくは、膣内又は直腸適用に好適な剤形である。そのため、例えば、局所医薬組成物は、膣内ゲル又は直腸ゲルの形態で提供され得る。
しかし、本発明による局所医薬組成物は、当業者により望まれる通り、例えば、ゲル剤、錠剤、カプセル剤、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ペースト剤、ゼリー、フォーム、フィルム、リング、スプレー、坐剤、浣腸、軟膏、液剤、又は懸濁剤の形態で提供され得る。
【００４６】
組成物のpHが、要求される通り当業者により変えられ得ることが理解されるだろう。本発明による局所医薬組成物は、好ましくは3.0〜4.5のpHを有する。
本発明の局所医薬組成物は、望まれる場合、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種の抗レトロウイルス剤をさらに含み得る。当業者は、利用可能な好適な薬剤を認識しているだろう。
【００４７】
膣内ゲルの形態の本発明による局所医薬組成物は、使用が簡単で、慎重で(discreet)、患者にとって痛みが無く、費用対効果が高く、連続的な投与に安全である。膣内ゲルの形態にある本発明による局所医薬組成物は、さらに、身体機能及び日常生活への干渉を最低限にしながら自己投与を可能とする。
【００４８】
ゲルのレオロジー的性質は、避妊の成功に著しい影響を有する。適用される製品の粘稠性が増加するにつれて、粘性が増し、精液の移動に対する抵抗性が増し、その結果精液が受精の部位に到達する能力を低下させる結果として、その効能も増加し得る。
本発明の一態様によると、膣内ゲルの形態の局所医薬組成物は、局部適用により高い効能を確実にする。
【００４９】
本発明による膣内ゲルは、その場での滞留時間を増加させる可能性を有し、そのため適用の数を減少させる。理想的には、製剤は生体表面で保持され、薬物は吸収膜近くに放出され、その結果バイオアベイラビリティが増大する。
本発明の局所医薬組成物は潤滑性を有し、そのため性交の間に便利になり得る。本発明の医薬組成物により与えられる潤滑の程度は、その受容性及び用途の重要な決定要素である。
【００５０】
本発明によると、膣内ゲルの形態の局所医薬組成物は、患者のコンプライアンスを確実にするように適切な潤滑を与える。
テノホビル並びに乳酸及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物は、本発明による膣内ゲル組成物を処方するのに使用できる好適な賦形剤をさらに含み得る。
【００５１】
本発明の組成物が、一般的に、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含むことが理解されるだろう。局所医薬組成物に使用できる好適な賦形剤には、ゲル化剤、キレート剤、保存剤、生体接着剤(bioadhesives)又はポリマー、粘度調整剤又は調節剤、保水剤/軟化剤、界面活性剤、pH調節剤、溶媒/共溶媒、及び張性調節剤又は浸透圧剤(osmolar agents)があるが、これらに限定されない。
【００５２】
局所医薬組成物に利用できる好適なゲル化剤には、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム(Manugel DMB)、Carbopol(登録商標)ETD 2020、ポリカルボフィル、多糖類、天然ゴム、アラビアゴム、トラガカント、スターチ、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel K4 M)、メタクリレートポリマー、ポリビニルピロリドン、ベントナイト、アルギン酸、カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、海藻抽出物、ゴム、多糖類、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、ペクチン、加水分解されたタンパク質、ペンダントカルボン酸基を含むポリマー、又はそのエステル、ジカルボン酸基のペンダント無水物を含むポリマー、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドに基づくブロックコポリマーなど、又はこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００５３】
好ましくは、1種以上のゲル化剤は、組成物全体の約0.05%〜約10重量%の範囲の量で存在し得る。
局所医薬組成物に利用できるキレート剤には、エデト酸二ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸など、又はこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
好ましくは、キレート剤は、組成物全体の約0.01%〜約1重量%の範囲の量で存在し得る。
【００５４】
局所医薬組成物に利用できる保存剤には、ヒドロキシ安息香酸エステル(メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラベン)、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルフェネシン、ソルビン酸、フェノキシエタノールなど、又はこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
好ましくは、1種以上の保存剤は、組成物全体の約0.05%〜約2重量%の範囲の量で存在し得る。
【００５５】
局所医薬組成物に利用できる生体接着剤又はポリマーには、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、カルボポール、ポリカルボフィル、架橋ポリメタクリル酸(polyrnethacrylic acid)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、多糖ヒアルロン酸(hyaluronic）、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、スターチなど、又はこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
好適な保水剤及び/又は軟化剤は、なめらかさ及び潤滑性を与え、それらは局所医薬組成物の充填及び分配を容易にする。
【００５６】
局所医薬組成物に利用できる軟化剤には、グリコールなどの多価アルコール、及びグリセリンなどの多糖類、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ソルビトール、マルビトール(malvitol)、トレハロース、ラフモース(raffmose)、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリグリセリン、コレステロール、スクアリン(squaline)、脂肪酸、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、尿素、ラノリン、乳酸、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及びラウリン酸イソプロピルなどのエステルなど、又はこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
好ましくは、軟化剤は、組成物全体の約2%〜約20重量%の範囲の量で存在し得る。
【００５７】
粘度調整剤又は調節剤は、ゲルの形成を改善する。局所医薬組成物に利用できる好適な粘度調整剤又は調節剤には、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアルファオレフィン、エチレン-プロピレンコポリマー、本明細書の材料のマレニート化された(maleneated)誘導体、ポリイソブチレン、無水マレイン酸及びそのジエン誘導体、ポリメタクリレート、無水マレイン酸-スチレンコポリマー並びにエステル及びそのジエン誘導体、スチレン-ブタジエンの水素化コポリマー、エチレン-プロピレンコポリマー、ポリイソブテン、水素化スチレン-イソプレンポリマー、水素化イソプレンポリマー、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリアルキルスチレン、アルケニルアリール共役ジエンコポリマー、ポリオレフィン、無水マレイン酸-スチレンコポリマーのエステル、無水マレイン酸とアミンの反応生成物により官能化されたエチレン-プロピレンコポリマー、アミンにより官能化されたポリメタクリレート、アミンと反応したスチレン-無水マレイン酸コポリマー、ポリメタクリレートポリマー、エステル化されたポリマー、ビニル芳香族モノマーと不飽和カルボン酸若しくはその誘導体のエステル化されたポリマー、オレフィンコポリマー、エチレン-プロピレンコポリマー、ポリイソブチレンなど、又はこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【００５８】
生理液のオスモル濃度(mosm)を合わせるための好適な張性調節剤又は浸透圧剤には、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストロース、無水デキストロース、プロピレングリコール、グリセロールなど、又はこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
好適な両性、非イオン性、カチオン性、又はアニオン性界面活性剤は、本発明の局所医薬組成物に含まれてよい。
【００５９】
本発明によると、界面活性剤は、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドキュセートナトリウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)、ポリエトキシ化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル(Polyoxyl)10ラウリルエーテル、Brij、胆汁酸塩(デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム)、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、メチルベンゼトニウムクロリド、カルボキシレート、スルホネート、石油スルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート、オレフィンスルホネート、アルキルサルフェート、サルフェート、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド、アルキルフェノール、エトキシ化及び硫酸化、エトキシ化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、アンヒドロソルビトールエステル及びその(it's)エトキシ化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、四級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキル及び脂環式アミン、N,N,N,Nテトラキス置換エチレンジアミン、2-アルキル1-ヒドロキシエチル2-イミダゾリン、N-ココ(coco)3-アミノプロピオン酸/ナトリウム塩、N-タロー(tallow)3-イミノジプロピオネート二ナトリウム塩、N-カルボキシメチルnジメチルn-9オクタデセニルアンモニウムヒドロキシド、n-ココアミドエチル(cocoamidethyl)n-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩など、又はこれらの組み合わせの1つ以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００６０】
好ましくは、1種以上の界面活性剤は、組成物全体の約0.05%〜約20重量%の範囲の量で存在し得る。
局所医薬組成物に利用できる好適なpH調整剤又は緩衝剤には、酸味剤、例えば、塩化水素酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、アンモニア溶液、トリエタノールアミン、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムなど、又はこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
好ましくは、1種以上の緩衝剤は、組成物全体の約0.1%〜約2重量%の範囲の量で存在し得る。
【００６１】
局所医薬組成物に利用可能な好適な溶媒/共溶媒、可溶化剤、又はビヒクルには、水、グリセリン、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド、中鎖及び/又は長鎖脂肪酸又はグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、構造化トリグリセリド、ダイズ油、落花生油、コーン油、コーン油モノグリセリド、コーン油ジグリセリド、コーン油トリグリセリド、ポリエチレングリコール、カプリロカプロイルマクログリセリド(macroglycerides)、カプロイル90、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ヒマシ油、綿実油、オリーブ油、紅花油、ハッカ油、ココナツ油、パーム核油、蜜蝋、オレイン酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、又はこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００６２】
好ましくは、1種以上の溶媒は、組成物全体の約0.05%〜約20重量%の範囲の量で存在し得る。
局所医薬組成物は、この状況において、膣内適用に好適な組成物のみならず、本発明の範囲において直腸及び経皮適用に好適な組成物も想定する。
直腸用途のための製剤は、好適な基剤と共に、坐剤、停留浣腸剤、軟膏、クリーム剤、液剤、錠剤、エアゾール剤、ゼリー、懸濁剤、ゲル、又はフォームとして、及び経皮的にパッチとして呈され得る。
【００６３】
本発明の状況において、用語局所が、体腔並びに皮膚への適用を含むことを理解されたい。
そのため、テノホビル並びに乳酸及び任意にシクロピロックスを含む本発明の局所医薬組成物は、肛門又は膣などの体腔に適用される。特に好ましい実施態様において、局所医薬組成物は膣に適用される。
【００６４】
テノホビル並びに乳酸及び任意にシクロピロックスを含む本発明の局所医薬組成物は、膣への局所投与を含み、膣内性交の間に、避妊を容易にし、レトロウイルス感染症の伝染を予防し、細菌性膣炎を治療し得る。そのため、本発明による組成物は、避妊を容易にすること、レトロウイルス感染症を予防すること、及び細菌性膣炎を予防又は治療することに使用するために提供される。
【００６５】
典型的には、局所適用は、膣内性交の始まる前に、好適には、膣内性交の始まる0〜60分、好ましくは0〜5分前に実施される。
本発明において、pHは、好適には、3.0〜4.5に保たれる。好ましくは、局所医薬組成物のpHは3.8〜4.2±0.2である。
本発明の局所医薬組成物は、甘味剤、芳香剤、及び前記組成物の美的魅力を向上させ得る任意の賦形剤をさらに含み得る。
【００６６】
本発明の別な態様において、局所医薬組成物は、ナノエマルションの形態にもなり得る。ナノエマルションは、平均液滴直径が50〜1000nmであり、液滴サイズが100〜500nmであるエマルションである。粒子は、油中水型形態としても、水中油型形態としても存在できる。ナノエマルションは、高圧均質化、転相温度技術、及びミクロ流動化(microfluidization)などがあるがこれらに限定されないプロセスのいずれによっても得ることができる。
【００６７】
ナノエマルションは、油類、乳化剤、酸化防止剤、張性調節剤、pH調整剤、及び保存剤などがあるがこれらに限定されない、ナノエマルションを製剤化するのに使用できる好適な賦形剤を含み得る。
本発明の別な態様において、局所医薬組成物は、ナノサスペンションの形態にもなり得る。ナノサスペンションは、水性ビヒクル中の、サイズが1μm未満の非常に微細なコロイド状の二相の分散された固体薬物粒子である。
【００６８】
本発明の別な態様において、局所医薬組成物は、固体脂質ナノ粒子の形態にもなり得る。
本発明の別な態様において、局所医薬組成物はミセルを含み得る。ミセルは、液体コロイド中に分散した界面活性剤分子の集合体である。界面活性剤がCMC(臨界ミセル濃度)を超えて存在する場合、それらは、通常（使用される溶媒に）不溶性である化合物を溶解させる乳化剤として作用できる。
【００６９】
本発明の別な態様において、局所医薬組成物は、活性部分が、膣内又は肛門性交などのなんらかの事象に反応して放出される形態にもなり得る。例えば、組成物は、ベシクル又はリポソーム中に組成物を含み得るが、これは性交の機械的作用により破壊される。リポソームは、種々の薬物が組み込まれて、リポソームの主成分と天然の膜の類似性のために非毒性で生分解性の製剤を形成できる微細なベシクルである。それは、高い細胞透過、マクロファージに富む組織の効率よい標的化、及び薬物動態(pharrnacokinetics)の著しい改善を可能にする。本発明による局所医薬組成物は、活性薬剤の感染した細胞への向上した送達を与え、この組成物に関連した毒性作用を低減し、それにより、向上した効能及び薬物の安全性を示して、避妊を容易にし、レトロウイルス感染症の伝染を予防し、細菌性膣炎の治療を行う。
【００７０】
本発明の一実施態様によると、局所医薬組成物は、ナノサイズ範囲の活性薬剤(actives)を含み得る。
ナノサイズ化により、粒子の表面積の曝露が増加するので、溶解速度が増加する。本発明のナノ粒子は、粉砕、沈殿、均質化、噴霧-凍結乾燥、超臨界流体技術、PRINT(非濡れテンプレート中の粒子複製)、キャピラリーエアゾール発生器、超音波処理、及び噴霧乾燥などがあるがこれらに限定されない任意のプロセスにより得ることができる。
【００７１】
本発明の一実施態様によると、膣内ゲルの形態の局所医薬組成物は、抗レトロウイルス剤クラスの1種以上の追加の有効成分と共に使用することもできる。これらの抗レトロウイルス剤は、下記のクラスのプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤のいずれに属していてもよい。
【００７２】
本発明の局所医薬組成物に利用できる好適なプロテアーゼ阻害剤(PI)は、サキナビル;リトナビル;ネルフィナビル;アンプレナビル;ロピナビル、インジナビル;ネルフィナビル;アタザナビル;ラシナビル;パリナビル;チルプラナビル(tirpranavir);ホスアンプレナビル;ダルナビル;チプラナビル;N-シクロアルキルグリシン、α-ヒドロキシアリールブタナミド;α-ヒドロキシ-γ-[[(炭素環-又は複素環-置換)アミノ)カルボニル]アルカンアミド誘導体;γ-ヒドロキシ-2-(フルオロアルキルアミノカルボニル)-1-ピペラジンペンタンアミド;ジヒドロピロン誘導体、並びにα-及びβ-アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド;並びにN-アミノ酸置換L-リジン誘導体を含み得る。
【００７３】
本発明の医薬組成物に利用できる好適なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)は、ジドブジン;ジダノシン;スタブジン;ラミブジン;アバカビル;アデホビル;ロブカビル;エンテカビル;アプリシタビン;エムトリシタビン;ザルシタビン;デキセルブシタビン;アロブジン;アムドキソビル;エルブシタビン;;ホスファジド(phosphazid);ラシビル;スタンピジン;β-L-FD4(β-L-D4Cとも呼ばれ、β-L-2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-シチジンと命名される);DAPD、プリンヌクレオシド、(-)-β-D-2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン;及びロデノシン(FddA)、9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-トレオ-ペントフラノシル)アデニンを含み得る。
【００７４】
本発明の医薬組成物に利用できる好適なヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)はアデホビルを含み得る。
本発明の医薬組成物に利用できる好適な非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)は、ネビラピン、リルピビリン、デラビルジン(delaviridine)、エファビレンツ、エタラビリン、フロピリジン-チオピリミド(thiopyrimide);カプラビリン;5-(3,5-ジクロロフェニル)-チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2--イルメチルカーボネート);エミビリン(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);(+)-カラノリドA及びB、クマリン誘導体;ダピビリン;4-{4-[4-((E)-2-シアノ-ビニル)-2,6-ジメチル-フェニルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル;12-エチル-8-[2-(1-ヒドロキシ-キノリン-4-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-11,12-ジヒドロ-5H-1,5,10,12-テトラアザ-ジベンゾ[a,e]シクロオクテン-6-オン;7-ブロモ-3-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a][-1,3,5]トリアジン-2-チオン、及び1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-3-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-チオウレアを含み得る。
【００７５】
本発明の医薬組成物に利用できる好適なインテグラーゼ阻害剤は、ラルテグラビル、エルビテグラビルを含み得る。
本発明の抗レトロウイルス剤は、無機酸又は有機酸から誘導された塩又はエステルの形態で使用できる。これらの塩には下記があるが、これらに限定されない:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩。また、塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド、及びヨージド;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル、長鎖ハライド、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルクロリド、ブロミド、及びヨージド、アラルキルハライド、例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド、及び他のものなどの作用剤により四級化され得る。
【００７６】
本発明は、膣内ゲルの形態の局所医薬組成物を製造するプロセスであって、
a)テノホビル及び少なくとも1種の抗菌剤を、ビヒクル、pH調整剤、キレート剤、及びゲル化剤からなる群から選択される1種以上の賦形剤と共に含む薬物相を製造すること
b)シクロピロックス、1種以上のビヒクル、保存剤を含む溶液を製造すること
c)工程b)のシクロピロックス溶液を、工程a)の薬物相に分散させて、ゲルを形成すること
を含むプロセスも提供する。
本発明は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物を適用することによる、避妊の方法も提供する。
【００７７】
本発明は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物を適用することによる、レトロウイルス感染症の伝染を予防し、細菌性膣炎を治療する方法も提供する。
本発明は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物の避妊薬としての使用も提供する。
【００７８】
本発明は、テノホビル並びに少なくとも1種の抗菌剤及び任意にシクロピロックスを含む局所医薬組成物の、レトロウイルス感染症の伝染を予防するため、及び細菌性膣炎の治療のための使用も提供する。
以下の実施例は、本発明を説明する目的のみのものであり、本発明の範囲を決して限定しないものとする。
【実施例】
【００７９】
（実施例1）
【表１】
2015528490.tif 000004
有機相の製造:
1.グリセリンを加熱した。
2.メチルパラベン及びプロピルパラベンを、加熱したグリセリンに加えて溶解させた。
3.工程2で得られた溶液を冷却した。
4.ヒドロキシエチルセルロースを、工程3から得られた溶液に加えて分散させて、濃い分散液を得た。
【００８０】
薬物相の製造:
1.エデト酸二ナトリウムを水に溶解させた。
2.乳酸を、工程1で得られた溶液に加えて溶解させた。
3.テノホビルを、工程2で得られた溶液に分散させた。
4.水酸化ナトリウム及び塩化水素酸を使用して、テノホビルの溶液が得られるまでpHを3.8〜4.5に調整した。
ゲルの製造:
1.連続的に撹拌しながら薬物相を有機相に加えて、ゲルを得た。
【００８１】
（実施例2）
【表２】
2015528490.tif 000005
有機相の製造:
1.グリセリンを加熱した。
2.メチルパラベン及びプロピルパラベンを、加熱したグリセリンに加えて溶解させた。
3.工程2で得られた溶液を冷却した。
4.ポリカルボフィルを、工程3から得られた溶液に加えて分散させて、濃い分散液を得た。
【００８２】
薬物相の製造:
1.エデト酸二ナトリウムを水に溶解させた。
2.乳酸を、工程1で得られた溶液に加えて分散させた。
3.テノホビルを、工程2で得られた溶液に分散させた。
4.水酸化ナトリウム及び塩化水素酸を使用して、テノホビルの溶液が得られるまでpHを3.8〜4.5に調整した。
ゲルの製造:
1.連続的に撹拌しながら薬物相を有機相に加えて、ゲルを得た。
【００８３】
（実施例3）
【表３】
2015528490.tif 000006
テノホビル薬物相の製造
1)エデト酸二ナトリウムを精製水に溶解させた。
2)クエン酸、乳酸、及びテノホビルを、工程(1)で得られた溶液に加えた。
3)塩化水素酸を、工程(2)で得られた溶液に加えて、テノホビルを溶解させた。
4)工程(3)で得られた溶液のpHを、水酸化ナトリウム溶液で調整した。
5)キサンタンガムを、工程(4)で得られた溶液に加えて、ダマのないゲルを形成した。
【００８４】
シクロピロックスオラミン溶液の製造
1)グリセリン及びプロピレングリコールを精製水に加えて、加熱した。
2)メチルパラベン、プロピルパラベン、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド、及びポリソルベート60を、工程(1)で得られた溶液に加えた。
ゲルの製造:
1)連続的に撹拌しながら薬物相を有機相に加えてゲルを得て、要求される体積まで精製水で埋め、pHを測定した。
【００８５】
本発明の範囲から逸脱せずに、種々の置換及び改良を本明細書に開示された本発明に加え得ることは、当業者には明らかだろう。そのため、本発明が好ましい実施態様及び任意の特徴により具体的に開示されてきたが、当業者が本明細書に開示される概念の改良及び変形に訴えることがあり、そのような改良及び変形が本発明の範囲内にあると考えられることを理解されたい。
【００８６】
本明細書で使用される言い回し及び術語が説明目的のものであり、限定的とみなすべきではないことを理解されたい。本明細書での「含んでいる(including)」、「含んでいる(comprising)」、又は「有する(having)」、及びこれらの変形の使用は、その後に列記される項目及びその等価物並びに追加の項目を包含するものとする。
【００８７】
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、単数形「a」、「an」及び「the」が、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り複数の指示を含むことに留意すべきである。そのため、例えば、「共溶媒」への言及は、単一の共溶媒又は2種以上の共溶媒の組み合わせなどを意味する。
【国際調査報告】
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